(57)【要約】  ｓＧＣ活性化作用を有する新たな緑内障治療薬の提供。  式（Ｉ−ａ）または式（Ｉ−ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する緑内障治療薬又は眼圧降下剤。2018016611.tif 000067［式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）中の記号は、明細書中の意味を示す。］
2018016611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−ａ）または式（Ｉ−ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する緑内障治療薬。
【化１】
2018016611.tif 000042
〔ＡはＣ1−Ｃ3アルキレン鎖を示し、ここでメチレン基１個が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく；
Ｒaは下式
【化２】
2018016611.tif 000043
から選択される基を示し；
Ｒbは下式
【化３】
2018016611.tif 000044
から選択される基を示し；
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示し、；
Ａｒbはアリール基、又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５−６員環のヘテロアリール基を示し；
Ｘ1a及びＸ2aは互いに独立してＣＨ又は窒素原子を示し；
Ｘbは水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｙ1a及びＹ2aは互いに独立してメチレン、酸素原子又は硫黄原子を示し、ただし同時に硫黄原子でなく；
Ｙbは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
ＷbはＣＨ又は窒素原子を示し；
ｌは１から３の整数を示し、ｌが２以上のときＲ1bは互いに異なっていても良く；
ｍは１又は２を示し；
ｎは３から５の整数を示す。〕
【請求項２】
式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物のＬｏｇＤ値が、１．６以上２．３以下である請求項１記載の緑内障治療薬。
【請求項３】
式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物のＬｏｇＤ値が、１．８以上２．２以下である請求項１又は２記載の緑内障治療薬。
【請求項４】
式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物のＬｏｇＤ値が、１．８以上２．１以下である請求項１〜３のいずれか１項記載の緑内障治療薬。
【請求項５】
式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物が、式（Ｉ−ｃ）又は（Ｉ−ｄ）で表される化合物である請求項１〜４のいずれか１項記載の緑内障治療薬。
【化４】
2018016611.tif 000045
（式（１−ｃ）においてＸcはメチレン基、単結合又は酸素原子を示し、ＲCは以下の式で表される基を示し；
【化５】
2018016611.tif 000046
Ｒ1cは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示す。）
【化６】
2018016611.tif 000047
（式（１−ｄ）においてＡｒ1dは以下の式で表される基で示し；
【化７】
2018016611.tif 000048
Ａｒ2dは以下の式で表される基を示し；
【化８】
2018016611.tif 000049
Ｒ1d、Ｒ2dは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
Ｒ3d、Ｒ4dは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示す。ただし、Ｒ1d又はＲ2dがシアノ基を示す場合、Ｒ3dは芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基ではなく；
ｋは１又は２を示す。ただし、ｋが２のとき、Ｒ3dは互いに別の置換基を示してもよく、また、ｋが２のとき、Ｒ3dの少なくとも一方が水素原子またはハロゲン原子を示す。）
【請求項６】
式（Ｉ−ａ）または式（Ｉ−ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する眼圧降下剤。
【化９】
2018016611.tif 000050
〔ＡはＣ1−Ｃ3アルキレン鎖を示し、ここでメチレン基１個が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく；
Ｒaは下式
【化１０】
2018016611.tif 000051
から選択される基を示し；
Ｒbは下式
【化１１】
2018016611.tif 000052
から選択される基を示し；
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示し、；
Ａｒbはアリール基、又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５−６員環のヘテロアリール基を示し；
Ｘ1a及びＸ2aは互いに独立してＣＨ又は窒素原子を示し；
Ｘbは水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｙ1a及びＹ2aは互いに独立してメチレン、酸素原子又は硫黄原子を示し、ただし同時に硫黄原子でなく；
Ｙbは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
ＷbはＣＨ又は窒素原子を示し；
ｌは１から３の整数を示し、ｌが２以上のときＲ1bは互いに異なっていても良く；
ｍは１又は２を示し；
ｎは３から５の整数を示す。〕
【請求項７】
式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物のＬｏｇＤ値が、１．６以上２．３以下である請求項６記載の眼圧降下剤。
【請求項８】
式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物のＬｏｇＤ値が、１．８以上２．２以下である請求項６又は７記載の眼圧降下剤。
【請求項９】
式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物のＬｏｇＤ値が、１．８以上２．１以下である請求項６〜８のいずれか１項記載の眼圧降下剤。
【請求項１０】
式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）で表される化合物が、式（Ｉ−ｃ）又は（Ｉ−ｄ）で表される化合物である請求項６〜９のいずれか１項記載の眼圧降下剤。
【化１２】
2018016611.tif 000053
（式（１−ｃ）においてＸcはメチレン基、単結合又は酸素原子を示し、ＲCは以下の式で表される基を示し；
【化１３】
2018016611.tif 000054
Ｒ1cは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示す。）
【化１４】
2018016611.tif 000055
（式（１−ｄ）においてＡｒ1dは以下の式で表される基で示し；
【化１５】
2018016611.tif 000056
Ａｒ2dは以下の式で表される基を示し；
【化１６】
2018016611.tif 000057
Ｒ1d、Ｒ2dは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
Ｒ3d、Ｒ4dは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示す。ただし、Ｒ1d又はＲ2dがシアノ基を示す場合、Ｒ3dは芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基ではなく；
ｋは１又は２を示す。ただし、ｋが２のとき、Ｒ3dは互いに別の置換基を示してもよく、また、ｋが２のとき、Ｒ3dの少なくとも一方が水素原子またはハロゲン原子を示す。）
【請求項１１】
緑内障治療薬又は眼圧降下剤製造のための、下記式（Ｉ−ａ）または式（Ｉ−ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【化１７】
2018016611.tif 000058
〔ＡはＣ1−Ｃ3アルキレン鎖を示し、ここでメチレン基１個が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく；
Ｒaは下式
【化１８】
2018016611.tif 000059
から選択される基を示し；
Ｒbは下式
【化１９】
2018016611.tif 000060
から選択される基を示し；
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示し、；
Ａｒbはアリール基、又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５−６員環のヘテロアリール基を示し；
Ｘ1a及びＸ2aは互いに独立してＣＨ又は窒素原子を示し；
Ｘbは水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｙ1a及びＹ2aは互いに独立してメチレン、酸素原子又は硫黄原子を示し、ただし同時に硫黄原子でなく；
Ｙbは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
ＷbはＣＨ又は窒素原子を示し；
ｌは１から３の整数を示し、ｌが２以上のときＲ1bは互いに異なっていても良く；
ｍは１又は２を示し；
ｎは３から５の整数を示す。〕
【請求項１２】
緑内障治療又は眼圧を降下させるための、下記式（Ｉ−ａ）または式（Ｉ−ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化２０】
2018016611.tif 000061
〔ＡはＣ1−Ｃ3アルキレン鎖を示し、ここでメチレン基１個が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく；
Ｒaは下式
【化２１】
2018016611.tif 000062
から選択される基を示し；
Ｒbは下式
【化２２】
2018016611.tif 000063
から選択される基を示し；
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示し、；
Ａｒbはアリール基、又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５−６員環のヘテロアリール基を示し；
Ｘ1a及びＸ2aは互いに独立してＣＨ又は窒素原子を示し；
Ｘbは水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｙ1a及びＹ2aは互いに独立してメチレン、酸素原子又は硫黄原子を示し、ただし同時に硫黄原子でなく；
Ｙbは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
ＷbはＣＨ又は窒素原子を示し；
ｌは１から３の整数を示し、ｌが２以上のときＲ1bは互いに異なっていても良く；
ｍは１又は２を示し；
ｎは３から５の整数を示す。〕
【請求項１３】
下記式（Ｉ−ａ）または式（Ｉ−ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする緑内障治療法又は眼圧降下方法。
【化２３】
2018016611.tif 000064
〔ＡはＣ1−Ｃ3アルキレン鎖を示し、ここでメチレン基１個が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく；
Ｒaは下式
【化２４】
2018016611.tif 000065
から選択される基を示し；
Ｒbは下式
【化２５】
2018016611.tif 000066
から選択される基を示し；
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示し、；
Ａｒbはアリール基、又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５−６員環のヘテロアリール基を示し；
Ｘ1a及びＸ2aは互いに独立してＣＨ又は窒素原子を示し；
Ｘbは水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｙ1a及びＹ2aは互いに独立してメチレン、酸素原子又は硫黄原子を示し、ただし同時に硫黄原子でなく；
Ｙbは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
ＷbはＣＨ又は窒素原子を示し；
ｌは１から３の整数を示し、ｌが２以上のときＲ1bは互いに異なっていても良く；
ｍは１又は２を示し；
ｎは３から５の整数を示す。〕
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｓＧＣ活性化剤を含有してなる緑内障治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、視覚情報を脳に伝達する視神経に障害が起こって視神経が萎縮し、視野が狭くなる疾患である。その種類として、原発開放隅角緑内障（ｐｒｉｍａｒｙ  ｏｐｅｎ−ａｎｇｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ；ＰＯＡＧ）、正常眼圧緑内障（ｎｏｒｍａｌ  ｔｅｎｓｉｏｎ  ｇｌａｕｃｏｍａ）、原発閉塞隅角緑内障（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｇｌｅ−ｃｌｏｓｕｒｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ）、発達緑内障、続発緑内障などが知られている。また、視野は正常なものの、眼圧が慢性的に高い状態である高眼圧症は緑内障の危険因子の一つである。【０００３】
原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）の発症メカニズムは、眼房水の出口である線維柱帯が徐々に目詰まりし、眼圧（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ；ＩＯＰ）が上昇することとされている。正常眼圧緑内障は、眼圧が正常範囲（１０〜２１  ｍｍＨｇ）にも関わらず緑内障を発症する疾患で、開放隅角緑内障に分類される。原発閉塞隅角緑内障は、隅角が狭くなり、眼房水の流れが妨げられることで眼圧が上昇する疾患である。【０００４】
緑内障の治療においては、眼圧を下げ、これ以上視野障害が進行しないようにすることが最優先とされ、眼圧を下げるために、薬物治療、レーザー治療、手術が行われるが、これら既存の治療は全ての患者において満足が得られているものではなく、既存の治療薬にない新たな作用機序や新たな構造の有効成分を含む緑内障治療薬が求められている。【０００５】
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）はグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）から環状グアノシン１リン酸（ｃＧＭＰ）を産生する酵素であり、αサブユニットとβサブユニットの二量体から構成されている。βサブユニットはヘムと結合しており、通常はヘムに配位している鉄と１０５番目のアミノ酸であるヒスチジン残基とが相互作用し、不活性化構造をとる。一酸化窒素（ＮＯ）は生体内の主たるｓＧＣの活性化因子と知られており、ｓＧＣのβサブユニットに存在するヘム鉄と相互作用し、ヘム鉄とβサブユニットのヒスチジン残基との相互作用を解除することで活性化型の構造へと移行させる。活性化されたｓＧＣにより産生されたｃＧＭＰは、タンパク質キナーゼやイオンチャネルなどを活性化させ、血管平滑筋の弛緩や血小板活性化の抑制、細胞増殖の抑制、嗅覚の神経伝達など様々な役割を果たしている（非特許文献１，２）。【０００６】
ｓＧＣは眼圧の調整にも関与しており、非特許文献３においてｓＧＣ活性化剤が眼房水の出口である線維柱帯やシュレム管の細胞容積を減らすことによって、眼房水の排出を促進して、眼圧降下を示すことが示唆されている。このため、ｓＧＣ活性化剤は緑内障治療薬として期待される。一方、緑内障では酸化ストレスが亢進していると考えられており、また、酸化ストレスが亢進した病態下ではヘム鉄の酸化やヘムの分解が亢進するために、緑内障に対する治療剤としてはヘム非依存的なｓＧＣ活性化剤であることが望ましい（非特許文献４、５）。さらに、酸化ストレスの亢進の程度は患者ごとに異なり、薬効のバラツキや副作用の要因となるため、ヘム鉄の酸化状態による活性化効果の変化が少ない方が望ましい。【０００７】
特許文献１にはピラゾールカルボン酸及びイミダゾールカルボン酸誘導体がサル高眼圧モデルで高い効果を示すことが記載されている。しかし、これら誘導体はヘム非依存的であることが示唆されているものの、ヘム鉄の酸化状態による活性化効果の変化の程度については検討されていない。また、特許文献１は代表的なヘム非依存的なｓＧＣ活性化剤であるシナシグアトについて眼圧降下作用が低いことを示している。
一方、ヘム非依存的なｓＧＣ活性化剤として、特許文献２に一般式Ａ：【０００８】
【化１】
2018016611.tif 000003
【０００９】
で表される化合物（式中の記号は、当該公報参照）が、また、特許文献３に一般式Ｂ：【００１０】
【化２】
2018016611.tif 000004
【００１１】
で表される化合物（式中の記号は、当該公報参照）が開示されている。これらの化合物の活性はシナシグアトよりもヘム鉄の酸化状態により非依存的であることが示されているが、眼圧降下作用についてはなんら検討がされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２０１５／０９５５１５号
【特許文献２】国際公開第２０１３／１５７５２８号
【特許文献３】国際公開第２０１５／０５６６６３号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】ハンドブック・オブ・エクスペリメンタル・ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），ドイツ，シュプリンガー・フェアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ），２００９年，１９１巻，ｐ．３０９−３３９
【非特許文献２】ハンドブック・オブ・エクスペリメンタル・ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），ドイツ，シュプリンガー・フェアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ），２００９年，１９１巻，ｐ．２７７−３０８
【非特許文献３】セルラー・フィジオロジー・アンド・バイオケミストリー（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），スイス，エス・カルガー社（Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ  ＡＧ），２０１１年，２８巻，ｐ．１１４５−１１５４
【非特許文献４】ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），米国，アメリカン・ソサエティ・フォー・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），２００６年，１１６巻，ｐ．２５５２−２５６１
【非特許文献５】ヨーロピアン・レスピラトリー・ジャーナル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ），スイス，ヨーロピアン・レスピラトリー・ソサイエティー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ），２００８年，３２巻，ｐ．８８１−８９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、ｓＧＣ活性化作用を有する新たな緑内障治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者は、ｓＧＣ活性化作用を有する化合物を対象として眼圧降下作用を有する化合物を検討したところ、前記特許文献２及び３に記載の化合物のうち、特定の化学構造を有し、かつＬｏｇＤ値が一定の範囲内にある化合物が、ヘム非依存的であり、優れた眼圧降下作用を有し、緑内障治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。【００１６】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔５〕に関する。【００１７】
〔１〕式（Ｉ−ａ）または式（Ｉ−ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する緑内障治療薬又は眼圧降下剤。【００１８】
【化３】
2018016611.tif 000005
【００１９】
〔ＡはＣ1−Ｃ3アルキレン鎖を示し、ここでメチレン基１個が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく；
Ｒaは下式【００２０】
【化４】
2018016611.tif 000006
【００２１】
から選択される基を示し；
Ｒbは下式【００２２】
【化５】
2018016611.tif 000007
【００２３】
から選択される基を示し；
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示し、；
Ａｒbはアリール基、又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５−６員環のヘテロアリール基を示し；
Ｘ1a及びＸ2aは互いに独立してＣＨ又は窒素原子を示し；
Ｘbは水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｙ1a及びＹ2aは互いに独立してメチレン、酸素原子又は硫黄原子を示し、ただし同時に硫黄原子でなく；
Ｙbは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
ＷbはＣＨ又は窒素原子を示し；
ｌは１から３の整数を示し、ｌが２以上のときＲ1bは互いに異なっていても良く；
ｍは１又は２を示し；
ｎは３から５の整数を示す。〕【００２４】
〔２〕前記式（Ｉ−ａ）または式（Ｉ−ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する眼圧降下剤。
〔３〕緑内障治療薬又は眼圧降下剤製造のための、前記式（Ｉ−ａ）または式（Ｉ−ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
〔４〕緑内障治療又は眼圧を降下させるための、前記式（Ｉ−ａ）または式（Ｉ−ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩。
〔５〕前記式（Ｉ−ａ）または式（Ｉ−ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする緑内障治療法又は眼圧降下方法。
【発明の効果】
【００２５】
本発明に用いる前記式（１−ａ）または式（１−ｂ）で表され、かつｌｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩は、ヘム鉄の酸化状態による影響が少ないｓＧＣ活性化作用を有し、かつ優れた眼圧降下作用を有するため、広範囲の緑内障患者の眼圧を降下させ、緑内障治療薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中「Ｃ1−Ｃ3アルキレン鎖」とは、炭素数１〜３の直鎖状のアルキレン基を示す。具体的には−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−が挙げられる。
【００２７】
本明細書中「Ｃ1−Ｃ3アルキレン鎖」の「メチレン基１個が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい」とは、Ｃ1−Ｃ3アルキレン鎖の任意のメチレン基がＯ又はＳで置換されていることを示す。「Ｃ1−Ｃ3アルキレン鎖」が炭素数１個のメチレン基である場合には、−Ｏ−、−Ｓ−も含まれる。具体的には、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−（ＣＨ2）2Ｓ−、−（ＣＨ2）2Ｏ−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−などが挙げられる。
【００２８】
本明細書中、「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００２９】
本明細書中、「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基又は炭素数３〜６の分岐鎖状のアルキル基を示す。Ｃ1−Ｃ6アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００３０】
本明細書中、「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」は、上記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。具体的には炭素数１〜６の直鎖状アルコキシ基又は炭素数３〜６の分岐鎖アルコキシ基であり、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中、「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６の環状のアルキル基を示す。具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００３２】
本明細書中、「Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基」は、上記「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。具体的にはシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００３３】
本明細書中、「ハロＣ1−Ｃ4アルキル基」とは、炭素数１〜４の直鎖状又は炭素数３又は４の分岐鎖状のアルキル基であるＣ1−Ｃ4アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子に置換した基を示す。ハロＣ1−Ｃ4アルキル基の例としてはクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２−ブロモエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、３，３，３−トリクロロプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、３，３，３−トリブロモプロピル基、４，４，４−トリクロロブチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基が挙げられる。
【００３４】
本明細書中、「ハロＣ1−Ｃ4アルコキシ基」とは、上記「ハロＣ１−Ｃ４アルキル基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。ハロＣ1−Ｃ4アルコキシ基の例として、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２−ジクロロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、１，１，２，２，２―ペンタフルオロエトキシ基、３，３，３−トリクロロプロポキシ基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基、４，４，４−トリクロロブトキシ基、４，４，４−トリフルオロブトキシ基等が挙げられる。
【００３５】
本明細書中、「アリール基」とは、炭素数６〜１０の単環式又は多環式の芳香族炭化水素基を示す。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、より具体的にはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられる。
【００３６】
本明細書中、「アリールオキシ基」とは、上記「アリール基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられ、より具体的には、フェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基が挙げられる。
【００３７】
本明細書中、「窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む５−６員環のヘテロアリール基」としては窒素原子、酸素原子又は硫黄原子等を１〜２個含む炭素数４〜５個の単環式ヘテロアリール基を示す。具体的にはフリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基等が挙げられる。
【００３８】
本明細書中、「置換基を有しても良い」とは、無置換であるか又は置換可能な位置に同一又は異なる置換基を１個以上、好ましくは１〜２個、より好ましくは１個有していることを示す。当該置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、アリール基などが挙げられる。各置換基の定義は上記と同義であり、さらに置換基を有しても良い。
【００３９】
以下、式（Ｉ−ａ）で表される化合物の好ましい態様を示す。
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示されるハロゲン原子として好ましくはフッ素原子、塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
【００４０】
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示される置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基が挙げられ、中でもＣ3−Ｃ6シクロアルキル基が好ましく、シクロヘキシル基が特に好ましい。置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基として好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−メトキシエチル基、２−シクロプロピルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基であり、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましく、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基がさらに好ましい。
【００４１】
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示されるＣ1−Ｃ6アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が好ましく、イソプロポキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基がより好ましい。
【００４２】
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示されるＣ3−Ｃ6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましく、シクロプロピル基、シクロブチル基がより好ましい。
【００４３】
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示されるＣ3−Ｃ6シクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられ、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基がより好ましい。
【００４４】
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示されるハロＣ1−Ｃ4アルキル基として好ましくは、１個以上のフッ素原子が置換したＣ1−Ｃ4アルキル基であり、より好ましくは１〜５個のフッ素原子が置換したＣ1−Ｃ4アルキル基である。具体的にはトリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基などが挙げられ、より好ましくはトリフルオロメチル基である。
【００４５】
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示される置換基を有しても良いエチニル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基又はアリール基が好ましく、アリール基としてはフェニル基が好ましく、当該アリール基はさらにハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はハロＣ1−Ｃ4アルキル基などの置換基を有していても良い。置換基を有しても良いエチニル基としては無置換であるか又は１個の置換基を有しているものが好ましく、スチリル基、エチニル基、３−メチル−１−ブチン−１−イル基、シクロプロピルエチニル基、シクロヘキシルエチニル基、フェニルエチニル基などが挙げられ、３−メチル−１−ブチン−１−イル基、シクロプロピルエチニル基が好ましい。
【００４６】
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示される芳香環に置換基を有しても良いアリール基又は芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基の芳香環として好ましくはベンゼン環である。芳香環が置換基を有する場合、置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基としては、無置換であるか又は１〜２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものがより好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基として具体的にはフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、フェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基などが挙げられ、フェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、フェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ基が好ましく、フェニル基、フェノキシ基がより好ましい。
【００４７】
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示されるベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基（以下、ベンジル基からフェニルオキシメチル基までをまとめて式（Ｉ−ａ）のベンジル基等という）としては、無置換であるか又はベンゼン環に１〜２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものが特に好ましい。当該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましく、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基がより好ましく、トリフルオロメチル基が最も好ましい。ベンジル基等としては、フェネチル基、ベンジルオキシ基が好ましく、ベンジルオキシ基が特に好ましい。ベンゼン環に置換基を有しても良い式（Ｉ−ａ）のベンジル基等として、具体的にはベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基、（４−フルオロ）フェネチル基、（４−フルオロ）ベンジルオキシ基、（４−トリフルオロメチル）フェネチル基、（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ基、（４−ｔｅｒｔ−ブチル）フェネチル基、（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシ基などが挙げられ、フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基が好ましく、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基がより好ましい。
【００４８】
ｎは４が最も好ましい。
Ｘ1aおよびＸ2aはＣＨが最も好ましい。
Ｒaで示される基が下式
【００４９】
【化６】
2018016611.tif 000008
【００５０】
（式中、ｍは１又は２の整数であり、
Ｙ1a及びＹ2aは互いに独立してメチレン基、Ｏ又はＳであり、ただし同時にＳでない）
である場合、具体的には下式で示す基が挙げられる。
【００５１】
【化７】
2018016611.tif 000009
【００５２】
中でも下式から選択される基が好ましい。
【００５３】
【化８】
2018016611.tif 000010
【００５４】
Ｒaで示される基としては、下式
【００５５】
【化９】
2018016611.tif 000011
【００５６】
から選択される基が好ましく、
【００５７】
【化１０】
2018016611.tif 000012
【００５８】
が特に好ましい。
【００５９】
Ｒ1aとしては置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基が好ましい。より好ましくは、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基である。Ｒ1aの置換位置としてはメタ位もしくはパラ位が好ましい。ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキル基上の置換基としては、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基が好ましい。ビニル基又はエチニル基上の置換基としては、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルフェニル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキルフェニル基が好ましい。アリール基としては、フェニル基が、アリールオキシ基としては、フェノキシ基が好ましく、これらのアリール又はアリールオキシ上の置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましい。ベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましい。
【００６０】
Ｒ2aとしては、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基が好ましく、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基がより好ましい。最も好ましくはベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基である。ここで、エチニル基上の置換基としては、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルフェニル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキルフェニル基が好ましい。ベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましい。
【００６１】
Ｒ3aとしては水素原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましい。最も好ましくは水素原子である。Ｒ3aの置換位置はパラ位が最も好ましい。ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキル基上の置換基としては、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基が好ましい。
【００６２】
Ｒ4aとしては水素原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、又は芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基が好ましい。最も好ましくは水素原子である。Ｒ4aの置換位置は６位が好ましい。ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキル基上の置換基としては、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基が好ましい。アリール基としては、フェニル基が、アリールオキシ基としては、フェノキシ基が好ましく、これらのアリール又はアリールオキシ上の置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましい。
【００６３】
Ｒ5aとしては水素原子、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基が好ましく、水素原子及びフェネチル基がより好ましい。Ｒ5aの置換位置は６位が好ましい。ここで、ベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましい。
【００６４】
一般式（Ｉ−ａ）中、Ａがメチレン基、−Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−であり；
ｎが３から５の整数であり；
Ｒaが
【００６５】
【化１１】
2018016611.tif 000013
【００６６】
であるのが好ましい。ここで、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｙ1a、Ｙ2a及びｍは、前記と同じである。
【００６７】
一般式（Ｉ―ａ）中、Ａがメチレン基、−Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−であり；
ｎが４であり；
Ｒaが
【００６８】
【化１２】
2018016611.tif 000014
【００６９】
であるのがより好ましい。ここで、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｙ1a、Ｙ2a及びｍは、前記と同じである。
【００７０】
当該好ましい態様において、Ｒ1aとしては置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基が好ましい。より好ましくは、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基である。ここで、アルキル基、エチニル基、アリール基、アリールオキシ基及びベンゼン環上の置換基は、前記と同じものが好ましい。
【００７１】
Ｒ2aとしては、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基が好ましく、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基がより好ましい。最も好ましくはベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基である。ここで、エチニル基及びベンゼン環上の置換基は、前記と同じものが好ましい。
【００７２】
当該好ましい態様において、Ｒaが
【００７３】
【化１３】
2018016611.tif 000015
【００７４】
である場合、
【００７５】
【化１４】
2018016611.tif 000016
【００７６】
から選択される基であるのが好ましく、
【００７７】
【化１５】
2018016611.tif 000017
【００７８】
が最も好ましい。
【００７９】
本発明医薬の有効成分である式（Ｉ−ａ）の化合物における別の好ましい態様を以下に示す。
式（１−ｃ）で表される化合物が好ましい。
【００８０】
【化１６】
2018016611.tif 000018
【００８１】
式（１−ｃ）においてＸcはメチレン基、単結合又は酸素原子を示し、好ましくはメチレン基を示す。ＲCは以下の式で表される基を示す。
【００８２】
【化１７】
2018016611.tif 000019
【００８３】
好ましくは以下の式で表される基を示す。
【００８４】
【化１８】
2018016611.tif 000020
【００８５】
Ｒ1cは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示す。
Ｒ1cとしては、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基が好ましい。中でも置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基が好ましい。
Ｒ1cで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
Ｒ1cで表される置換基を有していても良いＣ1−Ｃ6アルキル基としては、無置換のＣ1−Ｃ6アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましく、中でもイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい。
Ｒ1cで示されるＣ1−Ｃ6アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が好ましく、イソプロポキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基がより好ましい。
Ｒ1cで示されるＣ3−Ｃ6シクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が好ましく、シクロプロピルオキシ基がより好ましい。
Ｒ1cで示されるＣ3−Ｃ6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基が好ましく、中でもシクロプロピル基がより好ましい。
Ｒ1cで示されるハロＣ1−Ｃ4アルキル基としては、１個以上のフッ素原子が置換したＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましく、中でも１〜５個のフッ素原子が置換したＣ1−Ｃ4アルキル基がより好ましい。具体的にはトリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、中でもトリフルオロメチル基が特に好ましい。
Ｒ1cで示される置換基を有しても良いエチニル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基又はアリール基が好ましく、アリール基としてはフェニル基が好ましく、当該アリール基はさらにハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はハロＣ1−Ｃ4アルキル基などの置換基を有していても良い。置換基を有しても良いエチニル基としては無置換であるか又は１個の置換基を有しているものが好ましく、スチリル基、エチニル基、３−メチル−１−ブチン−１−イル基、シクロプロピルエチニル基、シクロヘキシルエチニル基、フェニルエチニル基などが挙げられ、３−メチル−１−ブチン−１−イル基、シクロプロピルエチニル基が好ましい。
Ｒ1cで示される芳香環に置換基を有しても良いアリール基又は芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基の芳香環として好ましくはベンゼン環である。芳香環が置換基を有する場合、置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基としては、無置換であるか又は１〜２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものがより好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基として具体的にはフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、フェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基などが挙げられ、フェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、フェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ基が好ましく、フェニル基、フェノキシ基がより好ましい。
Ｒ1cで示されるベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基（以下、ベンジル基からフェニルオキシメチル基までをまとめて式（Ｉ−ｃ）のベンジル基等という）としては、無置換であるか又はベンゼン環に１〜２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものが特に好ましい。当該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましく、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基がより好ましく、トリフルオロメチル基が最も好ましい。ベンジル基等としては、フェネチル基、ベンジルオキシ基が好ましく、ベンジルオキシ基が特に好ましい。ベンゼン環に置換基を有しても良い式（Ｉ−ｃ）のベンジル基等として、具体的にはベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基、（４−フルオロ）フェネチル基、（４−フルオロ）ベンジルオキシ基、（４−トリフルオロメチル）フェネチル基、（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ基、（４−ｔｅｒｔ−ブチル）フェネチル基、（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシ基などが挙げられ、フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基が好ましく、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基がより好ましい。
【００８６】
次に、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の好ましい態様を示す。
【００８７】
Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bで示されるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子が好ましい。
【００８８】
Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bで示される置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基が挙げられ、中でもＣ3−Ｃ6シクロアルキル基が好ましく、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が特に好ましい。置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−シクロペンチルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましく、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基がさらに好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい。
【００８９】
Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bで示されるＣ3−Ｃ6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましく、中でもシクロプロピル基がより好ましい。
Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bで示されるＣ3−Ｃ6シクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられ、シクロプロピルオキシ基がより好ましい。
【００９０】
Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bで示されるハロＣ1−Ｃ4アルキル基としては、１個以上のフッ素原子が置換したＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましく、中でも１〜５個のフッ素原子が置換したＣ1−Ｃ4アルキル基がより好ましい。具体的にはトリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、中でもトリフルオロメチル基が特に好ましい。
【００９１】
Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bで示される置換基を有しても良いエチニル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基又はアリール基が好ましく、アリール基としてはフェニル基が好ましく、当該アリール基はさらにハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はハロＣ1−Ｃ4アルキル基などの置換基を有していても良い。置換基を有しても良いエチニル基としては無置換であるか又は１個の置換基を有しているものが好ましく、スチリル基、エチニル基、３−メチル−１−ブチン−１−イル基、シクロプロピルエチニル基、シクロヘキシルエチニル基、フェニルエチニル基などが挙げられ、３−メチル−１−ブチン−１−イル基、シクロプロピルエチニル基が好ましい。
【００９２】
Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bで示される芳香環に置換基を有しても良いアリール基又は芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基の芳香環として好ましくはベンゼン環である。芳香環が置換基を有する場合、置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基としては、無置換であるか又は１〜２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものがより好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基として具体的にはフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、フェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基などが挙げられ、フェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、フェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ基が好ましく、フェニル基、フェノキシ基、４−クロロフェノキシ基がより好ましい。
【００９３】
Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bで示されるベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基（以下、ベンジル基からフェニルオキシメチル基までをまとめて式（Ｉ−ｂ）のベンジル基等という）としては、無置換であるか又はベンゼン環に１〜２個の置換基を有しているものが好ましく、中でも１個の置換基をパラ位に有するものが特に好ましい。当該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましく、中でも塩素原子、トリフルオロメチル基がより好ましく、塩素原子がさらに好ましい。式（Ｉ−ｂ）のベンジル基等としては、フェネチル基、ベンジルオキシ基が好ましく、フェネチル基がより好ましい。ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基等として、具体的にはベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基、（４−フルオロ）フェネチル基、（４−クロロ）フェネチル基、（４−フルオロ）ベンジルオキシ基、（４−トリフルオロメチル）フェネチル基、（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ基、（４−ｔｅｒｔ−ブチル）フェネチル基、（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシ基などが挙げられ、フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基、（４−クロロ）フェネチル基が好ましく、フェネチル基、ベンジルオキシ基、（４−クロロ）フェネチル基がより好ましく、フェネチル基、（４−クロロ）フェネチル基がさらに好ましい。
【００９４】
Ａｒbで示されるＣ6−Ｃ10アリール基又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５−６員環のヘテロアリール基としては、具体的にはフェニル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジル基等が挙げられ、中でもフェニル基、チエニル基が好ましい。
Ｙbは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子である。
【００９５】
Ｙbで示されるＣ1−Ｃ6アルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。中でもメチル基、エチル基が好ましく、メチル基が最も好ましい。
【００９６】
Ｙbで示されるハロＣ1−Ｃ4アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基が好ましい。
【００９７】
Ｙbで示されるハロゲン原子として、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。中でも塩素原子又はフッ素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。
【００９８】
Ｙbは、メチル基、シアノ基、フッ素原子が特に好ましい。Ａｒbが６員環のとき、これらＹbのＡｒbに対する置換位置としてはメタ位又はパラ位が好ましく、メタ位が最も好ましい。Ａｒbがヘテロアリール基のとき、これらＹbのＡｒbに対する置換位置としてはヘテロ原子に隣接する炭素原子が好ましい。
【００９９】
Ｘbは水素原子又はハロゲン原子である。中でもＸbは水素原子又はフッ素原子が好ましい。これらＸbの置換位置としてはカルボキシル基に対してオルト位が好ましい。
【０１００】
Ｒbで示される基が下式
【０１０１】
【化１９】
2018016611.tif 000021
【０１０２】
である場合、ｌは１又は２が特に好ましい。
Ｒbで示される基が下式
【０１０３】
【化２０】
2018016611.tif 000022
【０１０４】
である場合、式中のＷbはＣＨ又は窒素原子であり、中でもＣＨが好ましい。
Ｒbで示される基としては、下式
【０１０５】
【化２１】
2018016611.tif 000023
【０１０６】
から選択される基が好ましく、中でも
【０１０７】
【化２２】
2018016611.tif 000024
【０１０８】
が特に好ましい。
【０１０９】
Ｒ1bとしてはハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良い式（Ｉ−ｂ）のベンジル基等が好ましい。中でも置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基又はベンジルオキシ基がより好ましい。Ｒ1bの置換位置としてはメタ位もしくはパラ位が好ましい。またｎが２である場合、オルト位とパラ位の組み合わせ又はメタ位同士の組み合わせが好ましい。ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキル基上の置換基としては、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基が好ましい。アリール基としてはフェニル基が、アリールオキシ基としてはフェノキシ基が好ましく、これらのアリール基又はアリールオキシ基上の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基又はシアノ基が好ましい。ベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン原子、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましい。
【０１１０】
Ｒ2bとしては置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有してもよいアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基が好ましい。中でもベンゼン環に置換基を有してもよいフェネチル基が最も好ましい。ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキル基上の置換基としては無置換が好ましい。アリール基としては、フェニル基が、アリールオキシ基としては、フェノキシ基が好ましく、これらのアリール基又はフェネチル基上の置換基としては無置換が、アリールオキシ基上の置換基としてはＣ1−Ｃ6アルキル基が好ましい。
【０１１１】
Ｒ3bとしてはハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基又はＣ3−Ｃ6のシクロアルキル基が好ましい。Ｒ3bの置換位置は６位が最も好ましい。ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基上の置換基としては、無置換が好ましい。
【０１１２】
ｎは４が最も好ましい。
【０１１３】
一般式（Ｉ−ｂ）中、Ａｒbはフェニル基又はチエニル基であり；
Ｘbは水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｙbは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子であり；
ｎは３から５の整数であり；
Ｒbが
【０１１４】
【化２３】
2018016611.tif 000025
【０１１５】
であるのが好ましい。ここで、Ｒ1b、Ｒ2b、Ｒ3b、Ｗb及びｌは前記と同じである。
【０１１６】
一般式（Ｉ−ｂ）中、Ａｒbはフェニル基又はチエニル基であり；
Ｘbは水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｙbは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子であり；
ｎは４であり；
Ｒbが
【０１１７】
【化２４】
2018016611.tif 000026
【０１１８】
であるのが好ましい。ここで、Ｒ1b、Ｒ2b、Ｒ3b、Ｗb及びｌは前記と同じである。
【０１１９】
当該好ましい態様において、Ｒ1bとしてはハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基が好ましい。中でも置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基がより好ましく、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基がさらに好ましい。ここで、アルキル基、アリールオキシ基及びベンゼン環上置換基は、前記と同じものが好ましい。
【０１２０】
Ｒ2bとしては置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、芳香環に置換基を有してもよいアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有してもよいフェネチル基が好ましい。中でもベンゼン環に置換基を有してもよいフェネチル基が最も好ましい。ここで、アルキル基、アリール基、アリールオキシ基及びベンゼン環上の置換基は、前記と同じものが好ましい。
【０１２１】
Ｒ3bとしてはハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基が好ましい。ここで、アルキル基の置換基は、前記と同じものが好ましい。
【０１２２】
本発明医薬の有効成分である式（Ｉ−ｂ）の化合物における別の好ましい態様を以下に示す。
【０１２３】
式（１−ｄ）で表される化合物が好ましい。
【０１２４】
【化２５】
2018016611.tif 000027
【０１２５】
式（１−ｄ）においてＡｒ1dは以下の式で表される基で示し、
【０１２６】
【化２６】
2018016611.tif 000028
【０１２７】
好ましくは以下の式で表される基を示す。
【０１２８】
【化２７】
2018016611.tif 000029
【０１２９】
Ａｒ2dは以下の式で表される基を示し、
【０１３０】
【化２８】
2018016611.tif 000030
【０１３１】
好ましくは以下の式で表される基を示す。
【０１３２】
【化２９】
2018016611.tif 000031
【０１３３】
Ｒ1d、Ｒ2dは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。
Ｒ1d、Ｒ2dとしては、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子が好ましく、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子がより好ましく、水素原子、ハロゲン原子がさらに好ましい。
ここで、Ｒ1d、Ｒ2dで表されるＣ1−Ｃ6アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
Ｒ1d、Ｒ2dで表されるハロＣ1−Ｃ4アルキル基としては、１個以上のフッ素原子が置換したＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましく、中でも１〜５個のフッ素原子が置換したＣ1−Ｃ4アルキル基がより好ましい。具体的にはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、トリフルオロメチル基が好ましい。
Ｒ1d、Ｒ2dで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましく、フッ素原子、塩素原子がより好ましく、フッ素原子がさらに好ましい。
Ｒ3d、Ｒ4dは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示す。ただし、Ｒ1d又はＲ2dがシアノ基を示す場合、Ｒ3dは芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基ではない。
Ｒ3d、Ｒ4dとしては、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基が好ましい。中でも置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基がより好ましく、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基がさらに好ましい。
Ｒ3d、Ｒ4dで示されるハロゲン原子としてフッ素原子、塩素原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。
Ｒ3d、Ｒ4dで表される置換基を有していても良いＣ1−Ｃ6アルキル基としては、無置換のＣ1−Ｃ6アルキル基が好ましく、より具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、中でもイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基がさらに好ましい。
Ｒ3d、Ｒ4dで示されるＣ3−Ｃ6シクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられ、シクロプロピルオキシ基がより好ましい。
Ｒ3d、Ｒ4dで示されるＣ3−Ｃ6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基が好ましく、中でもシクロプロピル基がより好ましい。
Ｒ3d、Ｒ4dで示されるハロＣ1−Ｃ4アルキル基としては、１個以上のフッ素原子が置換したＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましく、中でも１〜５個のフッ素原子が置換したＣ1−Ｃ4アルキル基がより好ましい。具体的にはトリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、中でもトリフルオロメチル基が特に好ましい。
Ｒ3d、Ｒ4dで示される置換基を有しても良いエチニル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基又はアリール基が好ましく、アリール基としてはフェニル基が好ましく、当該アリール基はさらにハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はハロＣ1−Ｃ4アルキル基などの置換基を有していても良い。置換基を有しても良いエチニル基としては無置換であるか又は１個の置換基を有しているものが好ましく、スチリル基、エチニル基、３−メチル−１−ブチン−１−イル基、シクロプロピルエチニル基、シクロヘキシルエチニル基、フェニルエチニル基などが挙げられ、３−メチル−１−ブチン−１−イル基、シクロプロピルエチニル基が好ましい。
Ｒ3d、Ｒ4dで示される芳香環に置換基を有しても良いアリール基又は芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基の芳香環として好ましくはベンゼン環である。芳香環が置換基を有する場合、置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基としては、無置換であるか又は１〜２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものがより好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基として具体的にはフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、フェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基などが挙げられ、フェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、フェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ基が好ましく、フェニル基、フェノキシ基、４−クロロフェノキシ基がより好ましい。
Ｒ3d、Ｒ4dで示されるベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基（以下、ベンジル基からフェニルオキシメチル基までをまとめて式（Ｉ−ｄ）のベンジル基等という）としては、無置換であるか又はベンゼン環に１〜２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものが特に好ましい。当該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましく、ハロゲン原子がより好ましく、塩素原子が最も好ましい。式（Ｉ−ｄ）のベンジル基等としては、フェネチル基、ベンジルオキシ基が好ましく、フェネチル基が特に好ましい。ベンゼン環に置換基を有しても良い式（Ｉ−ｄ）のベンジル基等として、具体的にはベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基、（４−フルオロ）フェネチル基、（４−クロロ）フェネチル基、（４−フルオロ）ベンジルオキシ基、（４−トリフルオロメチル）フェネチル基、（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ基、（４−ｔｅｒｔ−ブチル）フェネチル基、（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシ基などが挙げられ、フェネチル基、（４−クロロ）フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基が好ましく、フェネチル基、（４−クロロ）フェネチル基、ベンジルオキシ基がより好ましく、フェネチル基、（４−クロロ）フェネチル基がさらに好ましい。
ｋは１又は２を示す。ただし、ｋが２のとき、Ｒ3dは互いに別の置換基を示してもよく、また、ｋが２のとき、Ｒ3dの少なくとも一方が水素原子またはハロゲン原子を示す。
ｋとしては１が好ましい。
【０１３４】
本発明医薬の有効成分である式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）で表される化合物のＬｏｇＤは、優れた眼圧降下作用を示す点から、好ましくは１．５より大きく２．５未満であり、より好ましくは１．６以上、さらに好ましくは１．８以上であり、またより好ましくは２．３以下、さらに好ましくは２．２以下であり、特に好ましくは２．１以下である。より具体的にはＬｏｇＤは、１．６以上２．３以下がより好ましく、１．８以上２．２以下がさらに好ましく、１．８以上２．１以下が特に好ましい。ここで、本発明におけるＬｏｇＤ値は、ｎ−オクタノールと第１６改正日本薬局方崩壊試験第２液間の化合物の分配係数である。
【０１３５】
前記式（Ｉ−ａ）又（Ｉ−ｂ）で表され、かつＬｏｇＤが１．５より大きく２．５未満である化合物の具体例としては、次の化合物が挙げられる。
【０１３６】
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-(3-シアノフェニル)-2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]エチル]アミノ]メチル)安息香酸 (化合物番号１)
(-)-4-([N-[2-(3-tert-ブチルベンジロキシ)-(2R)-2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-(4-カルボキシブチル)アミノ]メチル)安息香酸  (化合物番号２)
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[2-フルオロ-4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸  (化合物番号３)
(-)-4-[(N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[5-(2-フェニルエチル)チオフェン-2-イルメトキシ]-2-フェニルエチル]アミノ)メチル]安息香酸  (化合物番号４)
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[4-(4-クロロフェニロキシ)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸  (化合物番号５)
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[4-[2-(4-クロロフェニル)エチル]ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸  (化合物番号６)
4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-(2-チエニル)エチル]アミノ]メチル)安息香酸  (化合物番号７)
(+)-(5S)-5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸  (化合物番号８)
(+)-(5S)-5-[N-[2-[2-(3-tert-ブチルベンジロキシ)フェニル]エチル]-N-(4-カルボキシブチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸  (化合物番号９)
(+)-(5S)-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(4-イソプロピルベンジロキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸  (化合物番号１０)
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[3-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸  (化合物番号１１)
(-)-1-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシフェニル]エチル]アミノ]インダン-5-カルボン酸  (化合物番号１２)
4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)-2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]エチル]アミノ]メチル)安息香酸  (化合物番号１３)
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸  (化合物番号１４)
5-[N-[2-[2-(2-tert-ブチルベンジロキシ)フェニル]エチル]-N-(4-カルボキシブチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸  (化合物番号１５)
5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-((2R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸  (化合物番号１６)
【０１３７】
5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-((2S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸  (化合物番号１７)
4-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-クロマン-7-カルボン酸  (化合物番号１８)
5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸  (化合物番号１９)
5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸  (化合物番号２０)
5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-[4-(2-シクロプロピルエチニル)ベンジロキシ]フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸  (化合物番号２１)
5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(4-フェノキシメチルベンジロキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸  (化合物番号２２)
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-[4-(フェニロキシ)ベンジロキシ]エチル]アミノ]メチル)安息香酸  (化合物番号２３)
4-[N-[2-[2-(4-ベンジロキシベンジロキシ)フェニル]エチル]-N-(4-カルボキシブチル)アミノ]-クロマン-7-カルボン酸  (化合物番号２４)
5-[N-[2-[2-(4-tert-ブチルベンジロキシ)フェニル]エチル]-N-(4-カルボキシブチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸  (化合物番号２５)
5-[N-[2-[2-(4-ベンジロキシベンジロキシ)フェニル]エチル]アミノ-N-(4-カルボキシブチル)]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸  (化合物番号２６)
上記化合物の中で、次の化合物がより好ましい。
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-(3-シアノフェニル)-2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]エチル]アミノ]メチル)安息香酸
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[2-フルオロ-4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[4-[2-(4-クロロフェニル)エチル]ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸
(+)-(5S)-5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸
(+)-(5S)-5-[N-[2-[2-(3-tert-ブチルベンジロキシ)フェニル]エチル]-N-(4-カルボキシブチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸
(+)-(5S)-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(4-イソプロピルベンジロキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[3-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸
【０１３８】
眼圧降下作用の点から、次の化合物がさらに好ましい。
【０１３９】
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[4-[2-(4-クロロフェニル)エチル]ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸
(+)-(5S)-5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸
眼圧降下作用の点から、次の化合物が特に好ましい。
(+)-(5S)-5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸
【０１４０】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）で表される化合物及び製薬学的に許容されるそれらの塩は、特許文献２および特許文献３に記載された方法に従って製造できる。
【０１４１】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）で表され、ＬｏｇＤが１．５より大きく２．５未満の化合物又は製薬学的に許容されるそれらの塩は、ヘム非依存性の優れたｓＧＣ活性化作用を有し、後記実施例に示すように優れた眼圧降下作用を有する。従って、ヒトを含む動物における眼圧降下剤、緑内障治療薬として有用である。
【０１４２】
本発明医薬は、経口投与又は非経口投与により投与することができる。前記式（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の化合物の投与量は症状、投与対象の年齢、体重、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常、経口投与の場合、成人（体重約６０ｋｇ）１日当たりの前記化合物の投与量は、１〜１０００ｍｇ、好ましくは３〜３００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜２００ｍｇであり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。また、静脈内投与される場合は、通常、成人１日の投与量は体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜２０ｍｇであり、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、点眼により投与される場合、成人に対して０．００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．００５〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１〜１ｗ／ｖ％の有効成分濃度のものを１日１回または数回に分けて投与する。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は、１種以上の前記化合物と、薬学的に許容される添加剤を用いて、通常の方法により製造することができる。
【０１４４】
経口投与のための本発明の医薬組成物としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はエリキシル剤などが挙げられる。これらは、通常、１種以上の本発明化合物と、薬学上許容される希釈剤、賦形剤、担体などの添加剤を混合した医薬組成物として製造できる。また、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤等の添加剤を含んでいてもよい。
非経口投与のための本発明の医薬組成物としては、注射剤、坐剤、点眼剤、吸入剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤などが挙げられる。この中で、特に点眼剤が好ましい。これらは、通常、１種以上の本発明化合物と、薬学上許容される希釈剤、賦形剤、担体などの添加剤を混合した医薬組成物として製造できる。また、安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等の添加剤を含んでいてもよい。
点眼剤としては、水性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤、眼軟膏等のいずれでもよい。
例えば、点眼剤を調製する場合には、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）で表され、ＬｏｇＤが１．５より大きく２．５未満の化合物又は製薬学的に許容されるそれらの塩に、必要に応じて塩化ナトリウム、グリセリン等の等張化剤；エデト酸ナトリウム等の安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベン類等の防腐剤；リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ホウ酸、四ホウ酸ナトリウム（ホウ砂）、塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤などを用い、常法により点眼剤とすればよい。
【実施例】
【０１４５】
以下、実施例に基づき、本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。【０１４６】
実施例１
（ＬｏｇＤ値の決定）
ＬｏｇＤ値の決定は、フラスコ振盪法を使用して実施し、ｎ−オクタノールと第１６改正日本薬局方崩壊試験第２液間の試験化合物の分配係数を求めることで行った。具体的には、試験化合物２ｍｇを含有するマイクロチューブにおいて、ｎ−オクタノール（０．２５ｍＬ）と崩壊試験第２液（０．２５ｍＬ）を混合した。チューブをマルチシェーカーにおいて室温で６０分間振盪し、２相が完全に分離するまで静置した。マイクロチューブ管から、ｎ−オクタノール相１０μＬを、８５％メタノール１９０μＬにて希釈し、混合させることにより有機相試験液とした。崩壊試験第２液相１００μＬを５０％メタノール１００μＬにて希釈し、混合させることにより水相試験液とした。有機相試験液と水相試験液をそれぞれ濾過して、高速液体クロマトグラフィーを用いて試験液中の試験化合物の濃度を測定した。次に、測定された濃度および希釈率からＬｏｇＤを算出した。
つまり本明細書中のＬｏｇＤは以下の式で表される。【０１４７】
【数１】
2018016611.tif 000032
【０１４８】
ここで崩壊試験第２液とは第１６回改正日本薬局方に定められているように０．２ｍｏｌ／Ｌりん酸二水素カリウム試液２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム試液１１８ｍＬおよび水を加えて１０００ｍＬとして得られる液体のことを言う。【０１４９】
実施例２
（ｓＧＣ活性化作用の測定）
試験にはヒトｓＧＣ  αサブユニット及びβサブユニット、マウス環状ヌクレオチド感受性チャネル（ＣＮＧＡ２）を安定発現させたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１細胞）を用いた。【０１５０】
ヒトｓＧＣ及びマウスＣＮＧＡ２が安定発現したＣＨＯ−Ｋ１細胞は３７℃で１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｇ４１８（２５０μｇ／ｍＬ）、ゼオシン（２５０μｇ／ｍＬ）を加えたＦ−１２培地にて培養した。細胞は培養液で懸濁し、９６穴プレ−トに播種した後、３７℃で２４時間培養した。アッセイバッファー１（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌグルコース、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ硫酸マグネシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルエタンスルホン酸、１２５μｍｏｌ／Ｌスルフィンピラゾン、ｐＨ７．４）にて洗浄した後、蛍光Ｃａ２＋指示薬であるＦｕｒａ２−ＡＭを５μｍｏｌ／Ｌの濃度でアッセイバッファー１に溶解した指示薬溶液を加え、３７℃で６０分間培養した。培養液を除き、アッセイバッファー１にて洗浄した後、試験化合物溶液を加え、室温で１０分間培養した。蛍光測定装置（ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）にプレートを設置し、励起波長３４０ｎｍ及び３８０ｎｍ、検出波長５１０ｎｍとして、各励起波長より得られる蛍光強度比として細胞内カルシウム濃度を測定した。【０１５１】
なお、試験化合物溶液は、各試験化合物を１０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳＯに溶解した後、試験濃度が１０μｍｏｌ／Ｌとなるようにアッセイバッファー２（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、１ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌグルコース、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ硫酸マグネシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルエタンスルホン酸、１２５μｍｏｌ／Ｌスルフィンピラゾン、１００μｍｏｌ／Ｌイソブチルメチルキサンチン、１０μｍｏｌ／Ｌ  １Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾール［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（以下ＯＤＱ）、ｐＨ７．４）により希釈し、調製した。コントロール溶液には試験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯ希釈溶液を用いた。【０１５２】
試験化合物の活性は、コントロール溶液添加時のｓＧＣ活性に対する試験化合物溶液添加時のｓＧＣ活性の増加率（％）として、試験化合物を添加した際の蛍光強度比をコントロール溶液の蛍光強度比で除し、コントロール溶液添加時のｓＧＣ活性（１００％）を減じることで算出した。ＥＣ50値はそれぞれ０．０００１、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、１、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度における被験化合物の活性を算出し、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ダッソー・システムズ・バイオビア社）にて４パラメーターロジスティックモデルにより算出した。【０１５３】
以下、ＬｏｇＤおよびＥＣ50を測定した結果を表１〜表８に示す。【０１５４】
【表１】
2018016611.tif 000033
【０１５５】
【表２】
2018016611.tif 000034
【０１５６】
【表３】
2018016611.tif 000035
【０１５７】
【表４】
2018016611.tif 000036
【０１５８】
【表５】
2018016611.tif 000037
【０１５９】
【表６】
2018016611.tif 000038
【０１６０】
【表７】
2018016611.tif 000039
【０１６１】
【表８】
2018016611.tif 000040
【０１６２】
実施例３
正常眼圧のウサギの眼圧に及ぼす影響の検討
（実験動物）
３週間以上飼育環境に馴化させた正常眼圧のウサギ（系統：Ｓｔｄ：ＮＺＷ、性別：雄）を用いた（一群３匹）。【０１６３】
（試料作製）
試験化合物を秤量し、マイクロピペットで必要量の１０ｍｍｏｌ／Ｌまたは２０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸緩衝液を加えて溶解した。必要に応じて、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸または１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液で生理的ｐＨに調製することにより、試験化合物溶液（０．１ w/v％溶液）を作製した。【０１６４】
（試験方法）
試験化合物溶液を一方の眼に５０μＬ点眼し、逆眼には生理食塩液５０μＬを点眼して陰性対照とした。投与後３時間後に眼圧測定を行った。なお、眼圧測定は、右眼→左眼→右眼→左眼→…、という方式で繰り返し、３連続で右目と左目の眼圧の範囲がそれぞれ１ｍｍＨｇ以内となるまで継続した。その際の３回分の眼圧の平均をその時の眼圧とした。また、Ｓａｌｉｎｅを点眼した眼の眼圧から試験化合物溶液を点眼した眼の眼圧を差し引くことにより、ΔＩＯＰ（ｍｍＨｇ）を算出した。【０１６５】
（試験結果）
試験結果を表９に示す。また、データは１群３匹の平均値を示す。【０１６６】
【表９】
2018016611.tif 000041
【国際調査報告】
2018016611.tif 000068
2018016611.tif 000069
2018016611.tif 000070
2018016611.tif 000071