【手続補正書】
【提出日】平成30年11月21日(2018.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンチセンス−オリゴヌクレオチド、並びに前記アンチセンス−オリゴヌクレオチドの塩、および光学異性体であって、
前記アンチセンス−オリゴヌクレオチドは、１０個〜２８個のヌクレオチドからなり、前記１０個〜２８個のヌクレオチドのうちの少なくとも２個はＬＮＡ（ＬＮＡの塩基配列は『』で囲まれるか、又は太字で示した。）であり、前記アンチセンス−オリゴヌクレオチドは、ＴＧＦ−ＲＩＩをコードする遺伝子領域、またはＴＧＦ−ＲＩＩをコードするｍＲＮＡ領域とハイブリダイズすることができ、ここで、前記ＴＧＦ−ＲＩＩをコードする遺伝子領域、または前記ＴＧＦ−ＲＩＩをコードするｍＲＮＡ領域は、配列『ＴＧＧＴＣＣＡＴＴＣ』（Ｓｅｑ．ＩＤ  Ｎｏ．４）、または配列『ＣＣＣＴＡＡＡＣＡＣ』（Ｓｅｑ．ＩＤ  Ｎｏ．５）、または配列『ＡＣＴＡＣＣＡＡＡＴ』（Ｓｅｑ．ＩＤ  Ｎｏ．６）、または配列『ＧＧＡＣＧＣＧＴＡＴ』（Ｓｅｑ．ＩＤ  Ｎｏ．７）、または配列『ＧＴＣＴＡＴＧＡＣＧ』（Ｓｅｑ．ＩＤ  Ｎｏ．８）、または配列『ＴＴＡＴＴＡＡＴＧＣ』（Ｓｅｑ．ＩＤ  Ｎｏ．９）を含み、前記アンチセンス−オリゴヌクレオチドは、前記配列『ＴＧＧＴＣＣＡＴＴＣ』（Ｓｅｑ．ＩＤ  Ｎｏ．４）、または配列『ＣＣＣＴＡＡＡＣＡＣ』（Ｓｅｑ．ＩＤ  Ｎｏ．５）、または配列『ＡＣＴＡＣＣＡＡＡＴ』（Ｓｅｑ．ＩＤ  Ｎｏ．６）、または配列『ＧＧＡＣＧＣＧＴＡＴ』（Ｓｅｑ．ＩＤ  Ｎｏ．７）、または配列『ＧＴＣＴＡＴＧＡＣＧ』（Ｓｅｑ．ＩＤ  Ｎｏ．８）、または配列『ＴＴＡＴＴＡＡＴＧＣ』（Ｓｅｑ．ＩＤ  Ｎｏ．９）それぞれとハイブリダイズすることができる配列を含む、アンチセンス−オリゴヌクレオチド、並びに前記アンチセンス−オリゴヌクレオチドの塩、および光学異性体。
【請求項２】
前記アンチセンス−オリゴヌクレオチドは、前記ＴＧＦ−ＲＩＩをコードする遺伝子領域、または前記ＴＧＦ−ＲＩＩをコードするｍＲＮＡ領域の配列『ＴＧＧＴＣＣＡＴＴＣ』（Ｓｅｑ．ＩＤ  Ｎｏ．４）、または配列『ＣＣＣＴＡＡＡＣＡＣ』（Ｓｅｑ．ＩＤ  Ｎｏ．５）、または配列『ＡＣＴＡＣＣＡＡＡＴ』（Ｓｅｑ．ＩＤ  Ｎｏ．６）、または配列『ＧＧＡＣＧＣＧＴＡＴ』（Ｓｅｑ．ＩＤ  Ｎｏ．７）、または配列『ＧＴＣＴＡＴＧＡＣＧ』（配列ＩＤ  Ｎｏ．８）、または配列『ＴＴＡＴＴＡＡＴＧＣ』（Ｓｅｑ．Ｉ
Ｄ  Ｎｏ．９）とのみ選択的にハイブリダイズする、請求項１に記載のアンチセンス−オリゴヌクレオチド。
【請求項３】
前記アンチセンス−オリゴヌクレオチドは、１２個〜２０個のヌクレオチドの長さを有し、ここで、前記アンチセンス−オリゴヌクレオチドは、３’末端で１個〜５個のＬＮＡユニット、５’末端で１個〜５個のＬＮＡユニットを有するギャップマー（ＧＡＰｍｅｒ）構造を有し、および／または、ここで、前記アンチセンス−オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド間結合としてホスフェート、ホスホロチオエート、および／またはホスホロジチオエートを有する、請求項１または請求項２に記載のアンチセンス−オリゴヌクレオチド。
【請求項４】
前記アンチセンス−オリゴヌクレオチドは、次の配列：
【表１】
2018501816.tif 000001
によって表され、
ここで、
Ｎ１は、ＣＡＴＧＧＣＡＧＡＣＣＣＣＧＣＴＧＣＴＣ−、ＡＴＧＧＣＡＧＡＣＣＣＣＧＣＴＧＣＴＣ−、ＴＧＧＣＡＧＡＣＣＣＣＧＣＴＧＣＴＣ−、ＧＧＣＡＧＡＣＣＣＣＧＣＴＧＣＴＣ−、ＧＣＡＧＡＣＣＣＣＧＣＴＧＣＴＣ−、ＣＡＧＡＣＣＣＣＧＣＴＧＣＴＣ−、ＡＧＡＣＣＣＣＧＣＴＧＣＴＣ−、ＧＡＣＣＣＣＧＣＴＧＣＴＣ−、ＡＣＣＣＣＧＣＴＧＣＴＣ−、ＣＣＣＣＧＣＴＧＣＴＣ−、ＣＣＣＧＣＴＧＣＴＣ−、ＣＣＧＣＴＧＣＴＣ−、ＣＧＣＴＧＣＴＣ−、ＧＣＴＧＣＴＣ−、ＣＴＧＣＴＣ−、ＴＧＣＴＣ−、ＧＣＴＣ−、ＣＴＣ−、ＴＣ−、またはＣ−、を表し、
Ｎ２は、−Ｃ、−ＣＣ、−ＣＣＧ、−ＣＣＧＡ、−ＣＣＧＡＧ、−ＣＣＧＡＧＣ、−ＣＣＧＡＧＣＣ、−ＣＣＧＡＧＣＣＣ、−ＣＣＧＡＧＣＣＣＣ、−ＣＣＧＡＧＣＣＣＣＣ、−ＣＣＧＡＧＣＣＣＣＣＡ、−ＣＣＧＡＧＣＣＣＣＣＡＧ、−ＣＣＧＡＧＣＣＣＣＣＡＧＣ、−ＣＣＧＡＧＣＣＣＣＣＡＧＣＧ、−ＣＣＧＡＧＣＣＣＣＣＡＧＣＧＣ、−ＣＣＧＡＧＣＣＣＣＣＡＧＣＧＣＡ、−ＣＣＧＡＧＣＣＣＣＣＡＧＣＧＣＡＧ、−ＣＣＧＡＧＣＣＣＣＣＡＧＣＧＣＡＧＣ、−ＣＣＧＡＧＣＣＣＣＣＡＧＣＧＣＡＧＣＧ、または、−ＣＣＧＡＧＣＣＣＣＣＡＧＣＧＣＡＧＣＧＧ、を表し、
Ｎ３は、ＧＧＴＧＧＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＧＣＧＡＴ−、ＧＴＧＧＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＧＣＧＡＴ−、ＴＧＧＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＧＣＧＡＴ−、ＧＧＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＧＣＧＡＴ−、ＧＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＧＣＧＡＴ−、ＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＧＣＧＡＴ−、ＡＴＣＧＴＧＣＴＧＧＣＧＡＴ−、ＴＣＧＴＧＣＴＧＧＣＧＡＴ−、ＣＧＴＧＣＴＧＧＣＧＡＴ−、ＧＴＧＣＴＧＧＣＧＡＴ−、ＴＧＣＴＧＧＣＧＡＴ−、ＧＣＴＧＧＣＧＡＴ−、ＣＴＧＧＣＧＡＴ−、ＴＧＧＣＧＡＴ−、ＧＧＣＧＡＴ−、ＧＣＧＡＴ−、ＣＧＡＴ−、ＧＡＴ−、ＡＴ−、またはＴ−、を表し、
Ｎ４は、−ＡＣＡＧＧＡＣＧＡＴＧＴＧＣＡＧＣＧＧＣ、−ＡＣＡＧＧＡＣＧＡＴＧＴＧＣＡＧＣＧＧ、−ＡＣＡＧＧＡＣＧＡＴＧＴＧＣＡＧＣＧ、−ＡＣＡＧＧＡＣＧＡＴＧＴＧＣＡＧＣ、−ＡＣＡＧＧＡＣＧＡＴＧＴＧＣＡＧ、−ＡＣＡＧＧＡＣＧＡＴＧＴＧＣＡ、−ＡＣＡＧＧＡＣＧＡＴＧＴＧＣ、−ＡＣＡＧＧＡＣＧＡＴＧＴＧ、−ＡＣＡＧＧＡ
ＣＧＡＴＧＴ、−ＡＣＡＧＧＡＣＧＡＴＧ、−ＡＣＡＧＧＡＣＧＡＴ、−ＡＣＡＧＧＡＣＧＡ、−ＡＣＡＧＧＡＣＧ、−ＡＣＡＧＧＡＣ、−ＡＣＡＧＧＡ、−ＡＣＡＧＧ、−ＡＣＡＧ、−ＡＣＡ、−ＡＣ、または、−Ａ、を表し、
Ｎ５は、ＧＣＣＣＡＧＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＣＣＣＡＧＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＣＣＡＧＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＣＡＧＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＡＧＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＧＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＣＴＧＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＴＧＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＧＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＧＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＡＡＧＡＧＣＴＡ−、ＡＧＡＧＣＴＡ−、ＧＡＧＣＴＡ−、ＡＧＣＴＡ−、ＧＣＴＡ−、ＣＴＡ−、ＴＡ−、またはＡ−、を表し、
Ｎ６は、−ＴＧＴＴＴＡＧＧＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡＧＧＡＡ、−ＴＧＴＴＴＡＧＧＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡＧＧＡ、−ＴＧＴＴＴＡＧＧＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡＧＧ、−ＴＧＴＴＴＡＧＧＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡＧ、−ＴＧＴＴＴＡＧＧＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡ、−ＴＧＴＴＴＡＧＧＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣ、−ＴＧＴＴＴＡＧＧＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴ、−ＴＧＴＴＴＡＧＧＧＡＧＣＣＧＴＣＴ、−ＴＧＴＴＴＡＧＧＧＡＧＣＣＧＴＣ、−ＴＧＴＴＴＡＧＧＧＡＧＣＣＧＴ、−ＴＧＴＴＴＡＧＧＧＡＧＣＣＧ、−ＴＧＴＴＴＡＧＧＧＡＧＣＣ、−ＴＧＴＴＴＡＧＧＧＡＧＣ、−ＴＧＴＴＴＡＧＧＧＡＧ、−ＴＧＴＴＴＡＧＧＧＡ、−ＴＧＴＴＴＡＧＧＧ、−ＴＧＴＴＴＡＧＧ、−ＴＧＴＴＴＡＧ、−ＴＧＴＴＴＡ、−ＴＧＴＴＴ、−ＴＧＴＴ、−ＴＧＴ、−ＴＧ、または、−Ｔ、を表し、
Ｎ７は、ＴＧＡＡＴＣＴＴＧＡＡＴＡＴＣＴＣＡＴＧ−、ＧＡＡＴＣＴＴＧＡＡＴＡＴＣＴＣＡＴＧ−、ＡＡＴＣＴＴＧＡＡＴＡＴＣＴＣＡＴＧ−、ＡＴＣＴＴＧＡＡＴＡＴＣＴＣＡＴＧ−、ＴＣＴＴＧＡＡＴＡＴＣＴＣＡＴＧ−、ＣＴＴＧＡＡＴＡＴＣＴＣＡＴＧ−、ＴＴＧＡＡＴＡＴＣＴＣＡＴＧ−、ＴＧＡＡＴＡＴＣＴＣＡＴＧ−、ＧＡＡＴＡＴＣＴＣＡＴＧ−、ＡＡＴＡＴＣＴＣＡＴＧ−、ＡＴＡＴＣＴＣＡＴＧ−、ＴＡＴＣＴＣＡＴＧ−、ＡＴＣＴＣＡＴＧ−、ＴＣＴＣＡＴＧ−、ＣＴＣＡＴＧ−、ＴＣＡＴＧ−、ＣＡＴＧ−、ＡＴＧ−、ＴＧ−、またはＧ−、を表し、
および
Ｎ８は、−ＡＧＴＡＴＴＣＴＡＧＡＡＡＣＴＣＡＣＣＡ、−ＡＧＴＡＴＴＣＴＡＧＡＡＡＣＴＣＡＣＣ、−ＡＧＴＡＴＴＣＴＡＧＡＡＡＣＴＣＡＣ、−ＡＧＴＡＴＴＣＴＡＧＡＡＡＣＴＣＡ、−ＡＧＴＡＴＴＣＴＡＧＡＡＡＣＴＣ、−ＡＧＴＡＴＴＣＴＡＧＡＡＡＣＴ、−ＡＧＴＡＴＴＣＴＡＧＡＡＡＣ、−ＡＧＴＡＴＴＣＴＡＧＡＡＡ、−ＡＧＴＡＴＴＣＴＡＧＡＡ、−ＡＧＴＡＴＴＣＴＡＧＡ、−ＡＧＴＡＴＴＣＴＡＧ、−ＡＧＴＡＴＴＣＴＡ、−ＡＧＴＡＴＴＣＴ、−ＡＧＴＡＴＴＣ、−ＡＧＴＡＴＴ、−ＡＧＴＡＴ、−ＡＧＴＡ、−ＡＧＴ、−ＡＧ、または、−Ａから選択され、
Ｎ９は、ＡＴＴＣＡＴＡＴＴＴＡＴＡＴＡＣＡＧＧＣ−、ＴＴＣＡＴＡＴＴＴＡＴＡＴＡＣＡＧＧＣ−、ＴＣＡＴＡＴＴＴＡＴＡＴＡＣＡＧＧＣ−、ＣＡＴＡＴＴＴＡＴＡＴＡＣＡＧＧＣ−、ＡＴＡＴＴＴＡＴＡＴＡＣＡＧＧＣ−、ＴＡＴＴＴＡＴＡＴＡＣＡＧＧＣ−、ＡＴＴＴＡＴＡＴＡＣＡＧＧＣ−、ＴＴＴＡＴＡＴＡＣＡＧＧＣ−、ＴＴＡＴＡＴＡＣＡＧＧＣ−、ＴＡＴＡＴＡＣＡＧＧＣ−、ＡＴＡＴＡＣＡＧＧＣ−、ＴＡＴＡＣＡＧＧＣ−、ＡＴＡＣＡＧＧＣ−、ＴＡＣＡＧＧＣ−、ＡＣＡＧＧＣ−、ＣＡＧＧＣ−、ＡＧＧＣ−、ＧＧＣ−、ＧＣ−、またはＣ−、を表し、
Ｎ１０は、−ＡＧＴＧＣＡＡＡＴＧＴＴＡＴＴＧＧＣＴＡ、−ＡＧＴＧＣＡＡＡＴＧＴＴＡＴＴＧＧＣＴ、−ＡＧＴＧＣＡＡＡＴＧＴＴＡＴＴＧＧＣ、−ＡＧＴＧＣＡＡＡＴＧＴＴＡＴＴＧＧ、−ＡＧＴＧＣＡＡＡＴＧＴＴＡＴＴＧ、−ＡＧＴＧＣＡＡＡＴＧＴＴＡＴＴ、−ＡＧＴＧＣＡＡＡＴＧＴＴＡＴ、−ＡＧＴＧＣＡＡＡＴＧＴＴＡ、−ＡＧＴＧＣＡＡＡＴＧＴＴ、−ＡＧＴＧＣＡＡＡＴＧＴ、−ＡＧＴＧＣＡＡＡＴＧ、−ＡＧＴＧＣＡＡＡＴ、−ＡＧＴＧＣＡＡＡ、−ＡＧＴＧＣＡＡ、−ＡＧＴＧＣＡ、−ＡＧＴＧＣ、−Ａ
ＧＴＧ、−ＡＧＴ、−ＡＧ、または、−Ａ、を表し、
Ｎ１１は、ＴＧＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＧＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＣＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＣＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＡＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＡＡＧＡＧＣＴＡＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＡＧＡＧＣＴＡＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＧＡＧＣＴＡＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＡＧＣＴＡＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＧＣＴＡＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＣＴＡＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＴＡＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＡＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＴＴＴＧＧＴＡＧ−、ＴＴＧＧＴＡＧ−、ＴＧＧＴＡＧ−、ＧＧＴＡＧ−、ＧＴＡＧ−、ＴＡＧ−、ＡＧ−、またはＧ−、を表し、
Ｎ１２は、−ＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡＧＧＡＡＴＣＴＴＣＴＣＣ、−ＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡＧＧＡＡＴＣＴＴＣＴＣ、−ＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡＧＧＡＡＴＣＴＴＣＴ、−ＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡＧＧＡＡＴＣＴＴＣ、−ＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡＧＧＡＡＴＣＴＴ、−ＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡＧＧＡＡＴＣＴ、−ＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡＧＧＡＡＴＣ、−ＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡＧＧＡＡＴ、−ＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡＧＧＡＡ、−ＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡＧＧＡ、−ＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡＧＧ、−ＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡＧ、−ＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣＡ、−ＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴＣ、−ＧＡＧＣＣＧＴＣＴＴ、−ＧＡＧＣＣＧＴＣＴ、−ＧＡＧＣＣＧＴＣ、−ＧＡＧＣＣＧＴ、−ＧＡＧＣＣＧ、−ＧＡＧＣＣ、−ＧＡＧＣ、−ＧＡＧ、−ＧＡ、または、−Ｇを表す、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載のアンチセンス−オリゴヌクレオチド。
【請求項５】
前記５’末端の最後から２〜４個のヌクレオチドは、ＬＮＡヌクレオチドであり、前記３’末端の最後から２〜４個のヌクレオチドは、ＬＮＡヌクレオチドであり、前記５’末端の前記ＬＮＡヌクレオチドと前記３’末端の前記ＬＮＡヌクレオチドとの間は、少なくとも６個の連続するヌクレオチドが存在しており、前記少なくとも６個の連続するヌクレオチドは、非ＬＮＡヌクレオチド、またはＤＮＡヌクレオチドである、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のアンチセンス−オリゴヌクレオチド。
【請求項６】
前記ＬＮＡヌクレオチドは、ホスホロチオエート基、またはホスホロジチオエート基を介して互いに連結される、または全てのヌクレオチドは、ホスフェート基、ホスホロチオエート基、またはホスホロジチオエート基を介して互いに連結される、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載のアンチセンス−オリゴヌクレオチド。
【請求項７】
前記ＬＮＡヌクレオチドは、次の基：
【化１】
2018501816.tif 000002
から選択され、
式中、
ＩＬ’は、−Ｘ’’−Ｐ（＝Ｘ’）（Ｘ−）−を表し、
Ｘ’は、＝Ｏ、または＝Ｓを表し、
Ｘ−は、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＯＲＨ、−ＮＨＲＨ、−Ｎ（ＲＨ）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＲＨ、−ＢＨ３−、−ＲＨ、−ＳＨ、−ＳＲＨ、または−Ｓ−を表し、
Ｘ’’は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲＨ−、−ＣＨ２−、または−Ｓ−を表し、
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲＨ−、−ＣＨ２−、または−Ｓ−であり、
ＲｃおよびＲＨは、互いに独立して、水素およびＣ１〜４−アルキルから選択され、
Ｂは、次の基：
アデニン、チミン、グアニン、シトシン、ウラシル、５−メチルシトシン、５−ヒドロキ
シメチルシトシン、Ｎ４−メチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、７−デアザキサンチン、２−アミノアデニン、６−メチルアデニン、６−メチルグアニン、６−エチルアデニン、６−エチルグアニン、２−プロピルアデニン、２−プロピルグアニン、６−カルボキシウラシル、５，６−ジヒドロウラシル、５−プロピニルウラシル、５−プロピニルシトシン、６−アザウラシル、６−アザシトシン、６−アザチミン、５−ウラシル、４−チオウラシル、８−フルオロアデニン、８−クロロアデニン、８−ブロモアデニン、８−ヨードアデニン、８−アミノアデニン、８−チオールアデニン、８−チオアルキルアデニン、８−ヒドロキシルアデニン、８−フルオログアニン、８−クロログアニン、８−ブロモグアニン、８−ヨードグアニン、８−アミノグアニン、８−チオールグアニン、８−チオアルキルグアニン、８−ヒドロキシルグアニン、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、５−トリフルオロメチルウラシル、５−フルオロシトシン、５−ブロモシトシン、５−クロロシトシン、５−ヨードシトシン、５−トリフルオロメチルシトシン、７−メチルグアニン、７−メチルアデニン、８−アザグアニン、８−アザアデニン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、７−デアザ−８−アザアデニン、３−デアザグアニン、３−デアザアデニン、２−チオウラシル、２−チオチミン、および２−チオシトシン、
から選択される核酸塩基を表す、
請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載のアンチセンス−オリゴヌクレオチド。
【請求項８】
次のギャップマー構造：３−８−３、４−８−２、２−８−４、３−８−４、４−８−３、４−８−４、３−９−３、４−９−２、２−９−４、４−９−３、３−９−４、４−９−４、３−１０−３、２−１０−４、４−１０−２、３−１０−４、４−１０−３、４−１０−４、２−１１−４、４−１１−２、３−１１−４、４−１１−３、
の一つを有する、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載のアンチセンス−オリゴヌクレオチド。
【請求項９】
前記アンチセンス−オリゴヌクレオチドは、ＴＧＦ−ＲＩＩをコードするｍＲＮＡに対して１００％相補性を有して結合しており、ヒトのトランスクリプトームの他の領域には結合していない、請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載のアンチセンス−オリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
次の基：
【表２−１】
2018501816.tif 000003
【表２−２】
2018501816.tif 000004
【表２−３】
2018501816.tif 000005
【表２−４】
2018501816.tif 000006
【表２−５】
2018501816.tif 000007
【表２−６】
2018501816.tif 000008
【表２−７】
2018501816.tif 000009
【表２−８】
2018501816.tif 000010
【表２−９】
2018501816.tif 000011
【表２−１０】
2018501816.tif 000012
【表２−１１】
2018501816.tif 000013
【表２−１２】
2018501816.tif 000014
【表２−１３】
2018501816.tif 000015
【表２−１４】
2018501816.tif 000016
【表２−１５】
2018501816.tif 000017
【表２−１６】
2018501816.tif 000018
【表２−１７】
2018501816.tif 000019
【表２−１８】
2018501816.tif 000020
【表２−１９】
2018501816.tif 000021
【表２−２０】
2018501816.tif 000022
【表２−２１】
2018501816.tif 000023
【表２−２２】
2018501816.tif 000024
【表２−２３】
2018501816.tif 000025
【表２−２４】
2018501816.tif 000026
【表２−２５】
2018501816.tif 000027
【表２−２６】
2018501816.tif 000028
【表２−２７】
2018501816.tif 000029
【表２−２８】
2018501816.tif 000030
【表２−２９】
2018501816.tif 000031
【表２−３０】
2018501816.tif 000032
【表２−３１】
2018501816.tif 000033
【表２−３２】
2018501816.tif 000034
【表２−３３】
2018501816.tif 000035
【表２−３４】
2018501816.tif 000036
【表２−３５】
2018501816.tif 000037
【表２−３６】
2018501816.tif 000038
【表２−３７】
2018501816.tif 000039
【表２−３８】
2018501816.tif 000040
から選択されるアンチセンス−オリゴヌクレオチド。
【請求項１１】
損傷した神経経路の再生および機能的再接続を促進するための、並びに／または神経幹細胞再生における年齢誘導性減少の治療および補償のための、請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載のアンチセンス−オリゴヌクレオチド。
【請求項１２】
神経変性疾患、神経炎症性疾患、外傷性または外傷後疾患、神経血管性疾患、低酸素性疾患、感染後中枢神経系疾患、線維性疾患、過剰増殖性疾患、癌、腫瘍、老人性難聴、および老眼の予防および治療に使用するための請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載のアンチセンス−オリゴヌクレオチド。
【請求項１３】
前記神経変性疾患、および前記神経炎症性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルトヤコブ病、クロイツフェルトヤコブ病の新しい変異体、ハレルフォルデン（Ｈａｌｌｅｒｖｏｒｄｅｎ）スパッツ病、ハンチントン病、多系統萎縮症、認知症、前頭側頭型認知症、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、脊髄
小脳萎縮症、統合失調症、情動障害、大うつ病、髄膜脳炎、細菌性髄膜脳炎、ウイルス性髄膜脳炎、ＣＮＳ自己免疫疾患、多発性硬化症、急性虚血性／低酸素性病変、脳卒中、ＣＮＳおよび脊髄の外傷、頭部および脊髄外傷、脳外傷性損傷、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、細小血管性認知症、ビンスワンガー（Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ）病、網膜変性症、蝸牛変性症、黄斑変性症、蝸牛性難聴、エイズ関連認知症、網膜色素変性症、脆弱Ｘ関連震え／失調症候群、進行性核上麻痺、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳変性症、シャイ（Ｓｈｙ）ドレーガー（Ｄｒａｇｅｒ）症候群、年齢依存性記憶障害、認知症と関連する神経発達障害、ダウン症候群、シヌクレイン症、スーパーオキシドディスムターゼ変異、トリヌクレオチド反復障害、外傷、低酸素症、血管疾患、血管炎症、およびＣＮＳ老化から成る群から選択され、前記線維性疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、肝硬変、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、心房線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、全身性硬化症、関節線維症、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮、および全身性エリテマトーデス後残留物（ｒｅｓｉｄｕｕｍ）から成る群から選択される、請求項１２に記載の使用のためのアンチセンス−オリゴヌクレオチド。
【請求項１４】
少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、アジュバント、溶媒、または希釈剤と共に請求項１〜請求項１０のいずれか一項に記載のアンチセンス−オリゴヌクレオチドを少なくとも一つ含む医薬組成物。