(57)【要約】本発明は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害し、乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮するグアニジン骨格を有する化合物を提供することを目的としている。本発明は、下式に代表されるグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。2018159650.tif 000120
2018159650.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2018159650.tif 000119
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基又はヒドロキシ基を表し、
Ｒ３は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又はヒドロキシ基を表し、
Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２又はＣ（＝Ｏ）を表し、
Ｒ５は、炭素数３〜６のシクロアルキル基、１個の水素原子がハロゲン原子若しくは炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよいアリール基又は１個の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。］
【請求項２】
Ｒ１は、塩素原子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、メトキシカルボニル基又はヒドロキシ基であり、
Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はシアノ基であり、
Ｒ３は、水素原子又はフッ素原子であり、
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、メトキシ基又はヒドロキシ基であり、
Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ５は、１個の水素原子が炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基又は５員環ヘテロアリール基であり、
Ｒ６は、水素原子又はメチル基である、請求項１記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、塩素原子、メトキシ基又はメトキシカルボニル基であり、
Ｒ２は、塩素原子、メトキシ基又シアノ基であり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２であり、
Ｒ５は、フェニル基、３−メトキシフェニル基、２−チエニル基又は２−フリル基であり、
Ｒ６は、水素原子である、請求項１記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １阻害剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、乾癬の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グアニジン誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １（以下、ＭＡＬＴ１）は、システインプロテアーゼであり、ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｋａｐｐａ−ｌｉｇｈｔ−ｃｈａｉｎ−ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｂ  ｃｅｌｌｓ（以下、ＮＦ−κＢ）の転写活性のネガティブフィードバック機構を司るＡ２０やＣＹＬＤ等のタンパク質を分解することにより、ＮＦ−κＢのシグナル伝達を活性化する（非特許文献１及び２）。【０００３】
ＮＦ−κＢシグナルは、Ｂ細胞及びＴ細胞の生存、分化、活性化等の免疫応答を制御するが、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性の亢進によってＮＦ−κＢシグナルが過剰に活性化すると、様々な自己免疫疾患を発症し得ることが知られている。例えば、ＭＡＬＴリンパ腫や活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）では、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性が亢進しており、免疫異常を伴う疾患の発症に関与している（非特許文献３）。【０００４】
また、多発性硬化症の代表的な動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルでは、ＭＡＬＴ１遺伝子（Ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅ  １；以下、ＭＡＬＴ１遺伝子）を欠損させると、その病態が完全に抑制されることが報告されている。このため、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性の阻害は、多発性硬化症の治療や予防に有効であるとの報告もある（非特許文献４）。【０００５】
さらに、ＭＡＬＴ１によって分解され、不活化するＡ２０やＣＹＬＤ等のタンパク質と自己免疫疾患との関連性についても報告されており、例えば、Ａ２０をコードする遺伝子を欠損したマウスでは、リウマチや乾癬、大腸炎といった自己免疫疾患様病態が自然発症することが報告されている（非特許文献５）。【０００６】
ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害する化合物としては、例えば、オリゴペプチド化合物であるＺ−ＶＲＰＲ−ｆｍｋ（非特許文献６）、フェニルフラン誘導体（特許文献１）、フェノチアジン誘導体（特許文献２）、トリアゾール誘導体（非特許文献７）、β−ラパコン誘導体（非特許文献８）及びピラゾロピリミジン誘導体（特許文献３）が知られている。【０００７】
一方、テルフェニル骨格を有する化合物としては、例えば、カンナビノイド１受容体拮抗作用を有する化合物として、テルフェニルカルボキサミド誘導体（特許文献４）が、シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物として、テルフェニルメタンスルホン誘導体（特許文献５）が、γ−セクレターゼ阻害作用を有する化合物として、テルフェニル酢酸誘導体（特許文献６）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００９／０６５８９７号
【特許文献２】国際公開第２０１３／０１７６３７号
【特許文献３】国際公開第２０１５／１８１７４７号
【特許文献４】国際公開第２００３／０８４９４３号
【特許文献５】国際公開第１９９６／０１００１２号
【特許文献６】国際公開第２００６／００８５５８号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂｅｙａｅｒｔら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００８年、第９巻、ｐ．２６３―２７１
【非特許文献２】Ｂｅｙａｅｒｔら、Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１１年、第３０巻、ｐ．１７４２―１７５２
【非特許文献３】Ｓｔａｕｄｔら、Ｎａｔｕｒｅ、２００６年、第４４１巻、ｐ．１０６−１１０
【非特許文献４】Ｍａｋら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２０１２年、第１２２巻、ｐ．４６９８―４７０９
【非特許文献５】Ｍａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年、第２８９巻、ｐ．２３５０−２３５４
【非特許文献６】Ｔｈｏｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００８年、第９巻、ｐ．２７２―２８１
【非特許文献７】Ｍｅｌｎｉｃｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２０１２年、第２２巻、ｐ．８１２―８２４
【非特許文献８】Ｌｉｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１５年、第５８巻、ｐ．８４９１−８５０２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、特許文献１〜６及び非特許文献１〜８には、テルフェニル骨格を有するグアニジン誘導体がＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することについての記載はなく、その可能性についての示唆もされていない。【００１１】
そこで本発明は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害し、乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害する作用を有する新規なグアニジン誘導体を見出すに至った。【００１３】
すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2018159650.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基又はヒドロキシ基を表し、Ｒ３は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又はヒドロキシ基を表し、Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２又はＣ（＝Ｏ）を表し、Ｒ５は、炭素数３〜６のシクロアルキル基、１個の水素原子がハロゲン原子若しくは炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよいアリール基又は１個の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。］【００１４】
上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体において、Ｒ１は、塩素原子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、メトキシカルボニル基又はヒドロキシ基であり、Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はシアノ基であり、Ｒ３は、水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、メトキシ基又はヒドロキシ基であり、Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２であり、Ｒ５は、１個の水素原子が炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基又は５員環ヘテロアリール基であり、Ｒ６は、水素原子又はメチル基であることが好ましい。【００１５】
この場合、高いＭＡＬＴ１阻害活性が期待できる。【００１６】
また、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体において、Ｒ１は、塩素原子、メトキシ基又はメトキシカルボニル基であり、Ｒ２は、塩素原子、メトキシ基又シアノ基であり、Ｒ３は、水素原子であり、Ｒ４は、水素原子であり、Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２であり、Ｒ５は、フェニル基、３−メトキシフェニル基、２−チエニル基又は２−フリル基であり、Ｒ６は、水素原子であることがより好ましい。【００１７】
この場合、高いＭＡＬＴ１阻害活性が期待でき、さらに自己免疫疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。【００１８】
また、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬及びＭＡＬＴ１阻害剤を提供する。【００１９】
上記の医薬は、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤であることが好ましく、上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤としては、乾癬の治療剤又は予防剤であることがより好ましい。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を強力に阻害する作用を有し、乾癬等の自己免疫疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮できる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】イミキモド誘発乾癬モデルマウスにおける耳介の厚みに対する実施例１の化合物の作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明のグアニジン誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化２】
2018159650.tif 000004
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基又はヒドロキシ基を表し、Ｒ３は、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルコキシ基又はヒドロキシ基を表し、Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２又はＣ（＝Ｏ）を表し、Ｒ５は、炭素数３〜６のシクロアルキル基、１個の水素原子がハロゲン原子若しくは炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよいアリール基又は１個の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。］
【００２３】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
【００２４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２５】
「炭素数１〜３のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
【００２６】
「炭素数３〜６のシクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味する。
【００２７】
「炭素数１〜３のアルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基を意味する。
【００２８】
「炭素数１〜３のアルキルチオ基」とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基又はイソプロピルチオ基を意味する。
【００２９】
「アリール基」とは、単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基又はナフチル基（例えば、１−ナフチル基又は２−ナフチル基）が挙げられる。
【００３０】
「ヘテロアリール基」とは、環構成原子として窒素原子、酸素原子及び酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個〜４個含有する、４員〜７員の、単環式芳香族複素環基又は縮合芳香族複素環基を意味する。例えば、フリル基（例えば、２−フリル基又は３−フリル基）、チエニル基（例えば、２−チエニル基又は３−チエニル基）、ピリジル基（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基）、ピリミジニル基（例えば、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基又は６−ピリミジニル基）、ピロリル基（例えば、１−ピロリル基、２−ピロリル基又は３−ピロリル基）、イミダゾリル基（例えば、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基又は５−イミダゾリル基）、ピラゾリル基（例えば、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基又は４−ピラゾリル基）、チアゾリル基（例えば、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基又は５−チアゾリル基）、イソチアゾリル基（例えば、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基又は５−イソチアゾリル基）、オキサゾリル基（例えば、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基又は５−オキサゾリル基）、イソオキサゾリル基（例えば、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基又は５−イソオキサゾリル基）、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基）、チアジアゾリル基（例えば、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，３−トリアゾール−２−イル基又は１，２，３−トリアゾール−４−イル基）、テトラゾリル基（例えば、テトラゾール−１−イル基又はテトラゾール−５−イル基）、トリアジニル基（例えば、１，２，４−トリアジン−１−イル基又は１，２，４−トリアジン−３−イル基）、キノリル基（例えば、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基又は６−キノリル基）、イソキノリル基（例えば、３−イソキノリル基）、キナゾリル基（例えば、２−キナゾリル基又は４−キナゾリル基）、ベンゾフリル基（例えば、２−ベンゾフリル基又は３−ベンゾフリル基）、ベンゾチエニル基（例えば、２−ベンゾチエニル基又は３−ベンゾチエニル基）、ベンズオキサゾリル基（例えば、２−ベンズオキサゾリル基）、ベンゾチアゾリル基（例えば、２−ベンゾチアゾリル基）、ベンズイミダゾリル基（例えば、ベンズイミダゾール−１−イル基、ベンズイミダゾール−２−イル基又はベンズイミダゾール−５−イル基）、インドリル基（例えば、インドール−１−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基又はインドール−５−イル基）、インダゾリル基（例えば、１Ｈ−インダゾール−３−イル基）、ピロロピラジニル基（例えば、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル基又は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル基）、イミダゾピリジル基（例えば、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル基、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基又は２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル基）、イミダゾピラジニル基（例えば、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル基）、ピラゾロピリジル基（例えば、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル基）又はピラゾロチエニル基（例えば、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル基）が挙げられる。
【００３１】
「１個の水素原子がハロゲン原子若しくは炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよいアリール基」とは、基の置換可能な位置が置換されていない場合と置換されている場合を含む単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル基、ナフチル基（例えば、１−ナフチル基又は２−ナフチル基）、フルオロフェニル基（例えば、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基又は４−フルオロフェニル基）、クロロフェニル基（例えば、２−クロロフェニル基又は３−クロロフェニル基）、ブロモフェニル基（例えば、２−ブロモフェニル基）、ヨードフェニル基（例えば、２−ヨードフェニル基）、メトキシフェニル基（例えば、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基又は４−メトキシフェニル基）、エトキシフェニル基（例えば、２−エトキシフェニル基又は３−メトキシフェニル基）、プロポキシフェニル基（例えば、２−プロポキシフェニル基）、イソプロポキシフェニル基（例えば、２−イソプロポキシフェニル基又は３−イソプロポキシフェニル基）、フルオロナフチル基（例えば、２−フルオロナフタレン−１−イル基又は１−フルオロナフタレン−２−イル基）、クロロナフチル基（例えば、２−クロロナフタレン−１−イル基）、ブロモナフチル基（例えば、２−ブロモナフタレン−１−イル基）、メトキシナフチル基（例えば、２−メトキシナフタレン−１−イル基）又はエトキシナフチル基（例えば、２−エトキシナフタレン−１−イル基）などが挙げられる。
【００３２】
「１個の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基」とは、基の置換可能な位置が置換されていない場合と置換されている場合を含む環構成原子として窒素原子、酸素原子及び酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個〜４個含有する、４員〜７員の、単環式芳香族複素環基又は縮合芳香族複素環基を意味する。例えば、フリル基（例えば、２−フリル基又は３−フリル基）、チエニル基（例えば、２−チエニル基又は３−チエニル基）、ピリジル基（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基）、ピリミジニル基（例えば、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基又は６−ピリミジニル基）、ピロリル基（例えば、１−ピロリル基、２−ピロリル基又は３−ピロリル基）、イミダゾリル基（例えば、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基又は５−イミダゾリル基）、ピラゾリル基（例えば、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基又は４−ピラゾリル基）、チアゾリル基（例えば、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基又は５−チアゾリル基）、イソチアゾリル基（例えば、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基又は５−イソチアゾリル基）、オキサゾリル基（例えば、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基又は５−オキサゾリル基）、イソオキサゾリル基（例えば、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基又は５−イソオキサゾリル基）、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基）、チアジアゾリル基（例えば、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，３−トリアゾール−２−イル基又は１，２，３−トリアゾール−４−イル基）、テトラゾリル基（例えば、テトラゾール−１−イル基又はテトラゾール−５−イル基）、トリアジニル基（例えば、１，２，４−トリアジン−１−イル基又は１，２，４−トリアジン−３−イル基）、キノリル基（例えば、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基又は６−キノリル基）、イソキノリル基（例えば、３−イソキノリル基）、キナゾリル基（例えば、２−キナゾリル基又は４−キナゾリル基）、ベンゾフリル基（例えば、２−ベンゾフリル基又は３−ベンゾフリル基）、ベンゾチエニル基（例えば、２−ベンゾチエニル基又は３−ベンゾチエニル基）、ベンズオキサゾリル基（例えば、２−ベンズオキサゾリル基）、ベンゾチアゾリル基（例えば、２−ベンゾチアゾリル基）、ベンズイミダゾリル基（例えば、ベンズイミダゾール−１−イル基、ベンズイミダゾール−２−イル基又はベンズイミダゾール−５−イル基）、インドリル基（例えば、インドール−１−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基又はインドール−５−イル基）、インダゾリル基（例えば、１Ｈ−インダゾール−３−イル基）、ピロロピラジニル基（例えば、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル基又は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル基）、イミダゾピリジル基（例えば、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル基、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基又は２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル基）、イミダゾピラジニル基（例えば、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル基）、ピラゾロピリジル基（例えば、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル基）、ピラゾロチエニル基（例えば、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル基）、クロロフリル基（例えば、３−クロロフラン−２−イル基、４−クロロフラン−２−イル基又は５−クロロフラン−２−イル基）、クロロチエニル基（例えば、３−クロロチオフェン−２−イル基、４−クロロチオフェン−２−イル基、５−クロロチオフェン−２−イル基）、フルオロピリジル基（例えば、３−フルオロピリジン−２−イル基、４−フルオロピリジン−２−イル基、５−フルオロピリジン−２−イル基又は６−フルオロピリジン−２−イル基）、クロロピリジル基（例えば、３−クロロピリジン−２−イル基）、クロロピリミジニル基（例えば、２−クロロピリミジン−４−イル基）又はクロロキノリル基（例えば、３−クロロキノリン−２−イル基）などが挙げられる。
【００３３】
「１個の水素原子が炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基」とは、フェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、３−プロポキシフェニル基、４−プロポキシフェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、３−イソプロポキシフェニル基又は４−イソプロポキシフェニル基を意味する。
【００３４】
「５員環へテロアリール基」とは、環構成原子として窒素原子、酸素原子及び酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個〜４個含有する、５員環芳香族複素環基を意味する。例えば、フリル基（例えば、２−フリル基又は３−フリル基）、チエニル基（例えば、２−チエニル基又は３−チエニル基）、ピロリル基（例えば、１−ピロリル基、２−ピロリル基又は３−ピロリル基）、イミダゾリル基（例えば、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基又は５−イミダゾリル基）、ピラゾリル基（例えば、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基又は４−ピラゾリル基）、チアゾリル基（例えば、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基又は５−チアゾリル基）、イソチアゾリル基（例えば、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基又は５−イソチアゾリル基）、オキサゾリル基（例えば、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基又は５−オキサゾリル基）、イソオキサゾリル基（例えば、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基又は５−イソオキサゾリル基）、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基）、チアジアゾリル基（例えば、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，３−トリアゾール−２−イル基又は１，２，３−トリアゾール−４−イル基）、テトラゾリル基（例えば、テトラゾール−１−イル基又はテトラゾール−５−イル基）が挙げられる。
【００３５】
上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体において、Ｒ１は、塩素原子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、メトキシカルボニル基又はヒドロキシ基であることが好ましく、塩素原子、メトキシ基又はメトキシカルボニル基であることがさらに好ましい。
【００３６】
Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はシアノ基であることが好ましく、塩素原子、メトキシ基又シアノ基であることがより好ましい。
【００３７】
Ｒ３は、水素原子又はフッ素原子であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
【００３８】
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、メトキシ基又はヒドロキシ基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
【００３９】
Ａは、Ｓ（＝Ｏ）２であることが好ましい。
【００４０】
Ｒ５は、１個の水素原子が炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基又は５員環ヘテロアリール基であることが好ましく、フェニル基、３−メトキシフェニル基、２−チエニル基又は２−フリル基であることがより好ましい。
【００４１】
Ｒ６は、水素原子又はメチル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
【００４２】
上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体の好ましい化合物の具体例を表１−１及び表１−２に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４３】
【表１−１】
2018159650.tif 000005
【００４４】
【表１−２】
2018159650.tif 000006
【００４５】
表１−１及び表１−２に記載される化合物は、その薬理学的に許容される塩も包含する。
【００４６】
上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体は、光学異性体又はジアステレオマーが存在する場合があるが、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体は、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する。
【００４７】
また、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体には、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合もある。本明細書中、それらの異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、あるいは混合物も包含する。例えば、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体のグアニジン部位においては、以下のスキーム１に示す、二重結合の位置が異なる３つの異性体が存在しうる。更に、各々の異性体において、二重結合の幾何配置に基づくＥ-異性体及びＺ-異性体が存在しうる。本発明は、これらの全ての異性体を包含する。
【化３】
2018159650.tif 000007
（式中の構造は、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体のグアニジン部位を部分的に表記したものである。波線で記載した結合はＥ体、Ｚ体いずれの配置も取りうることを示す。）
【００４８】
また、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体のプロドラッグが含まれる。上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体のプロドラッグとは、生体内で酵素的又は化学的に、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体に変換される化合物である。上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体のプロドラッグの活性本体は、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体であるが、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体のプロドラッグそのものが活性を有していてもよい。
【００４９】
上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体のプロドラッグを形成する基としては、公知文献（例えば、「医薬品の開発」、広川書店、１９９０年、第７巻、ｐ．１６３―１９８及びＰｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５巻、１９８５年、ｐ．２１５７―２１６１）に記載の基が挙げられる。
【００５０】
上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられるが、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましい。
【００５１】
上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体に包含される。
【００５２】
上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体は、薬学的に許容され得る共結晶又は共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶又は共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性又は安定性）を持つ、室温で二種又はそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶又は共結晶塩は、公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【００５３】
上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物又は溶媒和物を形成してもよい。
【００５４】
上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体は、一つ以上の同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。
【００５５】
上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
【００５６】
上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
【００５７】
上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００５８】
以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。なお、以下のスキーム中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体における塩と同様のものが用いられる。本発明の製造方法は以下に示した例には限定されない。
【００５９】
製造方法１
上記の一般式（Ｉ）で示されるグアニジン誘導体（以下、グアニジン誘導体（Ｉ））において、Ｒ１＝Ｒ２であるグアニジン誘導体（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｃ）は、例えば、スキーム２に記載の方法により得ることができる。
【化４】
2018159650.tif 000008
［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ｌは、それぞれ独立して、脱離基を表し、その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
【００６０】
Ｌは、脱離基であり、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルチオ基、エチルチオ基若しくはドデシルチオ基等の炭素数１〜１２のアルキルチオ基、フェノキシ基等のアリールオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルアミノ基等のアルキルスルホニルアミノ基又はイミダゾール−１−イル基若しくはピラゾール−１−イル基等のアゾリル基が挙げられる。
【００６１】
（工程１−１）
テルフェニル誘導体（ＩＶ−ａ）は、金属触媒及び塩基存在下、ジハロベンゼン誘導体（ＩＩ）とフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ−ａ）とのカップリング反応により得ることができる。
【００６２】
カップリング反応に用いるフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ−ａ）の量は、ジハロベンゼン誘導体（ＩＩ）に対して１〜２０当量が好ましく、２〜５当量がより好ましい。
【００６３】
カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が挙げられるが、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が好ましい。
【００６４】
カップリング反応に用いる金属触媒の量は、ジハロベンゼン誘導体（ＩＩ）に対して０．０１〜５当量が好ましく、０．０２５〜０．５当量がより好ましい。
【００６５】
カップリング反応は、さらに配位子を用いてもよい。用いる配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルが挙げられる。
【００６６】
カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の無機塩基、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の無機塩基が好ましい。
【００６７】
カップリング反応に用いる塩基の量は、ジハロベンゼン誘導体（ＩＩ）に対して１〜２０当量が好ましく、２〜６当量がより好ましい。
【００６８】
カップリング反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡ）若しくはジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒又はベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
【００６９】
カップリング反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。
【００７０】
カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【００７１】
カップリング反応に用いるジハロベンゼン誘導体（ＩＩ）及びフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ−ａ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【００７２】
（工程１−２）
テルフェニル誘導体（Ｖ−ａ）は、テルフェニル誘導体（ＩＶ−ａ）のハロゲン化反応により得ることができる。
【００７３】
ハロゲン化反応に用いるハロゲン化剤としては、例えば、臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド又は１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインが挙げられるが、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−クロロスクシンイミドが好ましい。
【００７４】
ハロゲン化反応に用いるハロゲン化剤の量は、テルフェニル誘導体（ＩＶ−ａ）に対して０．５〜１０００当量が好ましく、０．８〜１００当量がより好ましい。
【００７５】
ハロゲン化反応は、所望によりラジカル開始剤を用いてもよい。用いるラジカル開始剤としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、トリエチルボラン又はジエチル亜鉛が挙げられるが、アゾビスイソブチロニトリル又は過酸化ベンゾイルが好ましい。
【００７６】
ハロゲン化反応は、所望により反応溶媒を用いてもよい。用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ベンゼン若しくはフルオロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、四塩化炭素、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、四塩化炭素、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【００７７】
ハロゲン化反応の反応温度は、−５０℃〜２００℃が好ましく、０℃〜１５０℃がより好ましい。
【００７８】
ハロゲン化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【００７９】
（工程１−３）
Ｎ−（テルフェニルメチル）フタルイミド誘導体（ＶＩ）は、テルフェニル誘導体（Ｖ−ａ）とフタルイミドカリウムとの置換反応により得ることができる。
【００８０】
置換反応に用いるフタルイミドカリウムの量は、テルフェニル誘導体（Ｖ−ａ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましい。
【００８１】
置換反応に用いる反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【００８２】
置換反応の反応温度は、−３０℃〜３００℃が好ましく、０℃〜１５０℃がより好ましい。
【００８３】
置換反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【００８４】
（工程１−４）
テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）は、ヒドラジン一水和物存在下、Ｎ−（テルフェニルメチル）フタルイミド誘導体（ＶＩ）の脱保護反応により得ることができる。
【００８５】
脱保護反応に用いるヒドラジン一水和物の量は、Ｎ−（テルフェニルメチル）フタルイミド誘導体（ＶＩ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましい。
【００８６】
脱保護反応に用いる反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒が好ましい。
【００８７】
脱保護反応の反応温度は、−３０℃〜３００℃が好ましく、０℃〜１５０℃がより好ましい。
【００８８】
脱保護反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【００８９】
（工程１−５）
テルフェニルメチルアジド誘導体（ＶＩＩＩ−ａ）は、テルフェニル誘導体（Ｖ−ａ）とアジ化ナトリウムとの置換反応により得ることができる。
【００９０】
置換反応に用いるアジ化ナトリウムの量は、テルフェニル誘導体（Ｖ−ａ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、０．８〜１０当量がより好ましい。
【００９１】
置換反応に用いる反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＤＭＡ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【００９２】
置換反応の反応温度は、−３０℃〜３００℃が好ましく、０℃〜１５０℃がより好ましい。
【００９３】
置換反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【００９４】
（工程１−６）
テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）は、テルフェニルメチルアジド誘導体（ＶＩＩＩ−ａ）の還元反応により得ることができる。
【００９５】
還元反応に用いる試薬としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンが挙げられるが、トリフェニルホスフィンが好ましい。
【００９６】
還元反応に用いる試薬の量は、テルフェニルメチルアジド誘導体（ＶＩＩＩ−ａ）に対して０．２５〜１００当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましい。
【００９７】
還元反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル又はジメトキシエタン等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒が好ましい。
【００９８】
還元反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、１０〜１００℃がより好ましい。
【００９９】
還元反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１００】
（工程１−７）
グアニジン誘導体（Ｘ−ａ）は、テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）とグアニジノ化剤（ＩＸ）とのグアニジノ化反応により得ることができる。
【０１０１】
グアニジノ化反応に用いるグアニジノ化剤（ＩＸ）の量は、テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１０２】
グアニジノ化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の有機塩基が好ましい。
【０１０３】
グアニジノ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１０４】
グアニジノ化反応の反応温度は、０〜３００℃が好ましく、３０〜２００℃がより好ましい。
【０１０５】
グアニジノ化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１０６】
グアニジノ化反応に用いるグアニジノ化剤（ＩＸ）は、購入することができるか又は公知の方法（例えば、Ｎｉｋｏｌａら、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ、２０１１年、第６巻、１７２７−１７３８）若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【０１０７】
（工程１−８）
グアニジン誘導体（Ｉ−ａ）は、酸存在下、グアニジン誘導体（Ｘ−ａ）の脱保護反応により得ることができる。
【０１０８】
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、１０重量％塩化水素／メタノール溶液、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸が挙げられるが、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
【０１０９】
脱保護反応に用いる酸の量は、グアニジン誘導体（Ｘ−ａ）に対して０．５〜１０００当量が好ましく、１〜１００当量がより好ましい。
【０１１０】
脱保護反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒又はジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【０１１１】
脱保護反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１１２】
脱保護反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜５０時間が好ましい。
【０１１３】
（工程１−９）
カルバムイミド酸誘導体（ＸＩＩ）は、テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）とカルボンイミド酸誘導体（ＸＩ）とのカルバムイミド化反応により得ることができる。
【０１１４】
カルバムイミド化反応に用いるカルボンイミド酸誘導体（ＸＩ）の量は、テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１１５】
カルバムイミド化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の有機塩基が好ましい。
【０１１６】
カルバムイミド化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１１７】
カルバムイミド化反応の反応温度は、０〜３００℃が好ましく、３０〜２００℃がより好ましい。
【０１１８】
カルバムイミド化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１１９】
カルバムイミド化反応に用いるカルボンイミド酸誘導体（ＸＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【０１２０】
（工程１−１０）
グアニジン誘導体（Ｉ−ｂ）は、カルバムイミド酸誘導体（ＸＩＩ）とアミン誘導体（ＸＩＩＩ）とのグアニジノ化反応により得ることができる。
【０１２１】
グアニジノ化反応に用いるアミン誘導体（ＸＩＩＩ）の量は、カルバムイミド酸誘導体（ＸＩＩ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜２０当量がより好ましい。
【０１２２】
グアニジノ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アセトニトリル又はプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が好ましい。
【０１２３】
グアニジノ化反応の反応温度は、０〜３００℃が好ましく、３０〜２００℃がより好ましい。
【０１２４】
グアニジノ化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１２５】
グアニジノ化反応に用いるアミン誘導体（ＸＩＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【０１２６】
（工程１−１１）
グアニジン誘導体（ＸＶ）は、テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）とグアニジノ化剤（ＸＩＶ）とのグアニジノ化反応により得ることができる。
【０１２７】
グアニジノ化反応に用いるグアニジノ化剤（ＸＩＶ）の量は、テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ−ａ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１２８】
グアニジノ化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の有機塩基が好ましい。
【０１２９】
グアニジノ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１３０】
グアニジノ化反応の反応温度は、０〜３００℃が好ましく、３０〜２００℃がより好ましい。
【０１３１】
グアニジノ化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１３２】
グアニジノ化反応に用いるグアニジノ化剤（ＸＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【０１３３】
（工程１−１２）
グアニジン誘導体（ＸＶＩ）は、酸存在下、グアニジン誘導体（ＸＶ）の脱保護反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１−８と同様である。
（工程１−１３）
グアニジン誘導体（Ｉ−ｃ）は、グアニジン誘導体（ＸＶＩ）とアシル化剤（ＸＶＩＩ）とのアシル化反応により得ることができる。
【０１３４】
アシル化反応に用いるアシル化剤（ＸＶＩＩ）の量は、グアニジン誘導体（ＸＶＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１３５】
アシル化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又はそれらの混合物が挙げられるが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物が好ましい。
【０１３６】
アシル化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒と水の混合溶媒が好ましい。
【０１３７】
アシル化反応の反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−２０℃〜５０℃がより好ましい。
【０１３８】
アシル化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１３９】
アシル化反応に用いるアシル化剤（ＸＶＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【０１４０】
製造方法２
グアニジン誘導体（Ｉ）において、Ｒ６＝Ｈであるグアニジン誘導体（Ｉ−ｄ）は、例えば、スキーム３に記載の方法により得ることができる。
【化５】
2018159650.tif 000009
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
【０１４１】
（工程２−１）
ビフェニルアニリン誘導体（ＸＩＸ）は、金属触媒及び塩基存在下、アニリン誘導体（ＸＶＩＩＩ）とフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ−ｂ）とのカップリング反応により得ることができる。
【０１４２】
カップリング反応に用いるフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ−ｂ）の量は、アニリン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１４３】
カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が挙げられるが、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が好ましい。
【０１４４】
カップリング反応に用いる金属触媒の量は、アニリン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．０１〜２．５当量が好ましく、０．０２５〜０．５当量がより好ましい。
【０１４５】
カップリング反応は、さらに配位子を用いてもよい。用いる配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン又はトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンが挙げられる。
【０１４６】
カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の無機塩基、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の無機塩基が好ましい。
【０１４７】
カップリング反応に用いる塩基の量は、アニリン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．５〜２０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【０１４８】
カップリング反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒と水の混合溶媒が好ましい。
【０１４９】
カップリング反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。
【０１５０】
カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１５１】
カップリング反応に用いるアニリン誘導体（ＸＶＩＩＩ）及びフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ−ｂ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【０１５２】
（工程２−２）
ビフェニル誘導体（ＸＸ）は、ビフェニルアニリン誘導体（ＸＩＸ）のザンドマイヤー反応により得ることができる。
【０１５３】
ザンドマイヤー反応に用いるジアゾニウム化試薬としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル又は亜硝酸アミルなどが挙げられる。
【０１５４】
ザンドマイヤー反応に用いるジアゾニウム化試薬の量は、ビフェニルアニリン誘導体（ＸＩＸ）に対して０．５〜１０００当量が好ましく、０．８〜１００当量がより好ましい。
【０１５５】
ザンドマイヤー反応に用いるハロゲン化剤としては、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）又は塩化銅（Ｉ）などが挙げられる。
【０１５６】
ザンドマイヤー反応に用いるハロゲン化剤の量は、ビフェニルアニリン誘導体（ＸＩＸ）に対して０．５〜１０００当量が好ましく、０．８〜１００当量がより好ましい。
【０１５７】
ザンドマイヤー反応は、所望により酸を用いてもよい。用いる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸又はテトラフルオロホウ酸が挙げられる。
【０１５８】
ザンドマイヤー反応は、所望により反応溶媒を用いてもよい。用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又は水が好ましい。
【０１５９】
ザンドマイヤー反応の反応温度は、−５０℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。
【０１６０】
ザンドマイヤー反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１６１】
（工程２−３）
ビフェニル誘導体（ＸＸＩ）は、ビフェニル誘導体（ＸＸ）のハロゲン化反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１−２と同様である。
【０１６２】
（工程２−４）
ビフェニルメチルアジド誘導体（ＸＸＩＶ）は、ビフェニル誘導体（ＸＸＩ）とアジ化ナトリウムとの置換反応により得ることができる。本工程における、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１−５と同様である。
【０１６３】
（工程２−５）
ビフェニルメチルアルコール誘導体（ＸＸＩＩＩ）は、金属触媒及び塩基存在下、ベンジルアルコール誘導体（ＸＸＩＩ）とフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ−ｂ）とのカップリング反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程２−１と同様である。
【０１６４】
カップリング反応に用いるベンジルアルコール誘導体（ＸＸＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【０１６５】
（工程２−６）
ビフェニルメチルアジド誘導体（ＸＸＩＶ）は、ジアザビシクロウンデセン存在下、ビフェニルメチルアルコール誘導体（ＸＸＩＩＩ）とジフェニルリン酸アジド又はビス（ｐ−ニトロフェニル）リン酸アジドとのアジド化反応により得ることができる。
【０１６６】
アジド化反応に用いるジアザビシクロウンデセンの量は、ビフェニルメチルアルコール誘導体（ＸＸＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、２〜５当量がより好ましい。
【０１６７】
アジド化反応に用いるジフェニルリン酸アジド又はビス（ｐ−ニトロフェニル）リン酸アジドの量は、ビフェニルメチルアルコール誘導体（ＸＸＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、２〜５当量がより好ましい。
【０１６８】
アジド化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
【０１６９】
アジド化反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、２０〜１００℃がより好ましい。
【０１７０】
アジド化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。
【０１７１】
（工程２−７）
ビフェニルメチルアミン誘導体（ＸＸＶ−ａ）は、ビフェニルメチルアジド誘導体（ＸＸＩＶ）の還元反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１−６と同様である。
【０１７２】
（工程２−８）
グアニジン誘導体（ＸＸＶＩ−ａ）は、ビフェニルメチルアミン誘導体（ＸＸＶ−ａ）とグアニジノ化剤（ＩＸ）とのグアニジノ化反応により得ることができる。本工程における、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１−７と同様である。
【０１７３】
（工程２−９）
グアニジン誘導体（ＸＸＶＩＩ−ａ）は、酸存在下、グアニジン誘導体（ＸＸＶＩ−ａ）の脱保護反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１−８と同様である。
【０１７４】
（工程２−１０）
グアニジン誘導体（Ｉ−ｄ）は、金属触媒及び塩基存在下、グアニジン誘導体（ＸＸＶＩＩ−ａ）とフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ−ａ）とのカップリング反応により得ることができる。フェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ−ｂ）の代わりにフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ−ａ）を用いる以外は、工程２−１と同様の方法である。
【０１７５】
製造方法３
グアニジン誘導体（Ｉ）において、Ｒ６＝Ｈであるグアニジン誘導体（Ｉ−ｅ）は、例えば、スキーム４に記載の方法により得ることができる。
【化６】
2018159650.tif 000010
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］
【０１７６】
（工程３−１）
ビフェニルアニリン誘導体（ＸＸＩＸ）は、金属触媒及び塩基存在下、ハロアニリン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）とフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ−ａ）とのカップリング反応により得ることができる。フェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ−ｂ）の代わりにフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ−ａ）を用いる以外は、工程２−１と同様の方法である。
【０１７７】
カップリング反応に用いるハロアニリン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。
【０１７８】
（工程３−２）
ビフェニルニトリル誘導体（ＸＸＸ）は、ビフェニルアニリン誘導体（ＸＸＩＸ）のザンドマイヤー反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程２−２と同様である。
【０１７９】
（工程３−３）
ビフェニルメチルアミン誘導体（ＸＸＶ−ｂ）は、ビフェニルニトリル誘導体（ＸＸＸ）の還元反応により得ることができる。
【０１８０】
還元反応に用いる試薬としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物と水素化ホウ素ナトリウムの組み合わせ又は塩化ニッケルと水素化ホウ素ナトリウムの組み合わせが挙げられる。
【０１８１】
還元反応に用いる試薬の量は、ビフェニルニトリル誘導体（ＸＸＸ）に対して０．２５〜１００当量が好ましく、０．５〜１０当量がより好ましい。
【０１８２】
還元反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒又はメタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
【０１８３】
還元反応の反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−３０℃〜５０℃がより好ましい。
【０１８４】
還元反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１０分間〜１０時間が好ましい。
【０１８５】
（工程３−４）
グアニジン誘導体（ＸＸＶＩ−ｂ）は、ビフェニルメチルアミン誘導体（ＸＸＶ−ｂ）とグアニジノ化剤（ＩＸ）とのグアニジノ化反応により得ることができる。本工程における、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１−７と同様である。
【０１８６】
（工程３−５）
グアニジン誘導体（ＸＸＶＩＩ−ｂ）は、酸存在下、グアニジン誘導体（ＸＸＶＩ−ｂ）の脱保護反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１−８と同様である。
【０１８７】
（工程３−６）
グアニジン誘導体（Ｉ−ｅ）は、金属触媒及び塩基存在下、グアニジン誘導体（ＸＸＶＩＩ−ｂ）とフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ−ｂ）とのカップリング反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程２−１と同様である。
【０１８８】
（工程３−７）
テルフェニルニトリル誘導体（ＸＸＸＩ）は、金属触媒及び塩基存在下、ビフェニルニトリル誘導体（ＸＸＸ）とフェニルボロン酸誘導体（ＩＩＩ−ｂ）とのカップリング反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程２−１と同様である。
【０１８９】
（工程３−８）
テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ−ｂ）は、テルフェニルニトリル誘導体（ＸＸＸＩ）の還元反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程３−３と同様である。
【０１９０】
（工程３−９）
グアニジン誘導体（Ｘ−ｂ）は、テルフェニルメチルアミン誘導体（ＶＩＩ−ｂ）とグアニジノ化剤（ＩＸ）とのグアニジノ化反応により得ることができる。本工程における、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１−７と同様である。
【０１９１】
（工程３−１０）
グアニジン誘導体（Ｉ−ｅ）は、酸存在下、グアニジン誘導体（Ｘ−ｂ）の脱保護反応により得ることができる。本工程における、試薬、試薬の量、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程１−８と同様である。
【０１９２】
本発明の医薬及びＭＡＬＴ１阻害剤は、グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
【０１９３】
「ＭＡＬＴ１阻害」とは、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することを意味する。
【０１９４】
「ＭＡＬＴ１阻害剤」とは、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害して、その活性を消失又は減弱する作用を有する化合物を意味する。
【０１９５】
「自己免疫疾患」とは、免疫系が自身の正常な細胞や組織に対してまで過剰に反応し攻撃を加えてしまうことで症状を来す疾患の総称であり、例えば、乾癬、多発性硬化症、リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症が挙げられる。
【０１９６】
「乾癬」とは、免疫細胞の浸潤及び活性化とそれに伴う表皮肥厚を伴う皮膚の炎症性疾患である。典型的には、全身の色々な場所で赤い発疹の上に白色の鱗屑が厚く付着し、それがはがれ落ちる落屑という症状が起こる。乾癬としては、例えば、尋常性乾癬、膿庖性乾癬、関節症性乾癬、滴状乾癬、乾癬性紅皮症が挙げられる。
【０１９７】
グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性、すなわち、基質切断活性を阻害することにより、ＭＡＬＴ１の機能を抑制することを特徴としている。したがって、グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬、特に、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として用いることができ、乾癬の治療剤又は予防剤として好適に用いることができる。
【０１９８】
グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害する作用を有することは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価できる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、ＭＡＬＴ１による基質（例えば、ＢＣＬ１０タンパク質）の切断を評価する方法（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２０１２年、第２２巻、ｐ．８２５―８３７）が挙げられる。また、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することによって引き起こされるＮＦ−κＢ転写活性阻害作用は、レポータージーンアッセイを用いて評価することができる（国際公開第２００９／０６５８９７号）。
【０１９９】
グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、ＭＡＬＴ１の機能を抑制することは、リンパ球細胞株（例えば、Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ  ｃｅｌｌ）を用いて、ＩＬ−２（インターロイキン−２）の産生量を指標に評価することができる。ＩＬ−２産生を指標にした方法としては、例えば、Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ  ｃｅｌｌを、Ｐｈｏｒｂｏｌ  １２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ  １３−ａｃｅｔａｔｅとＩｏｎｏｍｙｃｉｎとで共刺激すること、又は、ＣＤ３とＣＤ２８とで共刺激することによって、ＭＡＬＴ１依存的に誘発されるＩＬ−２産生を測定する方法が挙げられる（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２０１２年、第２２巻、ｐ．８２５―８３７）。
【０２００】
グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、自己免疫疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、イミキモド誘発乾癬モデル（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年、第７１巻、第１号、ｐ．２９―３６）、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００６年、第８４巻、ｐ．１２２５―１２３４）、コラーゲン関節炎モデル（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９８４年、第２巻、ｐ．１９９―２１８）、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデル（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、１９９３年、第６９巻、ｐ．２３８―２４９）、全身性エリテマトーデスの自然発症モデル（Ｎａｔｕｒｅ、２０００年、第４０４巻、ｐ．９９５―９９９）、強直性脊椎炎モデル（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、第１４巻、ｐ．２５３―２６５）又は実験的自己免疫性ぶどう膜炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６年、第３６巻、ｐ．３０７１―３０８１）が挙げられる。
【０２０１】
グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の、自己免疫疾患の治療又は予防に対する有効性は、上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて、例えば、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性の低下、又は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することによって引き起こされるＮＦ−κＢ転写活性の低下若しくはＭＡＬＴ１の機能の指標であるＩＬ−２産生量の低下を指標に評価することができる。また、自己免疫疾患の一つである、乾癬の治療又は予防に対する有効性は、上記のイミキモド誘発乾癬モデルを用いて、例えば、乾癬モデルの症状進行に伴って増加する耳介の厚みの低下を指標に評価することができる。
【０２０２】
グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤）として用いることができる。グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの薬理学的に許容される担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための、軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【０２０３】
上記の医薬は、グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する１日の有効成分量として、注射剤の場合１日あたり０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合１日あたり１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合１日あたり１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【０２０４】
上記の医薬の薬理学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）を挙げることができる。
【０２０５】
上記の医薬は、その治療効果若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
【実施例】
【０２０６】
以下、実施例及び参考例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。【０２０７】
なお、実施例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。以下の実施例及び参考例中の「室温」は通常約１０〜約３５℃を意味する。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示す。また、４００ＭＨｚＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置又はＪＮＭ−ＥＣＺ４００Ｓ型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。１Ｈ−ＮＭＲにおいて、水酸基、アミノ基、カルボキシル基等のプロトンが非常に緩やかなピークであった場合は記載していない。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を用いて測定した。シリカゲルは、シリカゲル６０（メルク社）を用い、アミンシリカゲルは、アミンシリカゲルＤＭ１０２０（富士シリシア化学社）を用い、フラッシュクロマトグラフィーは、ＹＦＬＣＷ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。マイクロウェーブ合成装置は、Ｍｏｎｏｗａｖｅ３００（アントンパール社）を用いた。【０２０８】
（参考例１）４，４’’−ジクロロ−４’−メチル−１，１’：２’，１’’−テルフェニルの合成：
【化７】
2018159650.tif 000011
３，４−ジブロモトルエン（５．０ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（７．８ｇ）、炭酸カリウム（８．３ｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（０．７０ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．５３ｇ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に懸濁させ、系中をアルゴン置換した後、１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（５．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），７．０１−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．３４−７．５７（２Ｈ，ｍ）．【０２０９】
（参考例２）４，４’’−ジメトキシ−４’−メチル−１，１’：２’，１’’−テルフェニルの合成：
【化８】
2018159650.tif 000012
３，４−ジブロモトルエン（０．５０ｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．７３ｇ）、リン酸カリウム（１．０６ｇ）、酢酸パラジウム（０．００９ｇ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０３３ｇ）をトルエン（８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に懸濁させ、系中をアルゴン置換した後、１００℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．６１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．７５−６．７７（４Ｈ，ｍ），７．０５−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（３Ｈ，ｍ）．【０２１０】
（参考例３）４’−（ブロモメチル）−４，４’’−ジクロロ−１，１’：２’，１’’−テルフェニルの合成：
【化９】
2018159650.tif 000013
参考例１で合成した４，４’’−ジクロロ−４’−メチル−１，１’：２’，１’’−テルフェニル（５．０ｇ）、アゾビスイソブチロニトリル（０．０７８ｇ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（３．１ｇ）を四塩化炭素（８０ｍＬ）に懸濁させ、７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（６．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５７（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．４７（３Ｈ，ｍ）．【０２１１】
（参考例４）４’−（ブロモメチル）−４，４’’−ジメトキシ−１，１’：２’，１’’−テルフェニルの合成：
【化１０】
2018159650.tif 000014
参考例２で合成した４，４’’−ジメトキシ−４’−メチル−１，１’：２’，１’’−テルフェニル（０．６１ｇ）を用い、実施例３と同様にして、表題化合物（０．６８ｇ）を得た。【０２１２】
（参考例５）２−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成：
【化１１】
2018159650.tif 000015
参考例３で合成した４’−（ブロモメチル）−４，４’’−ジクロロ−１，１’：２’，１’’−テルフェニル（６．０ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた後、フタルイミドカリウム（３．７ｇ）を加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチルで洗浄することで表題化合物（４．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．９１（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．７２−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８８(２Ｈ，ｍ)．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．【０２１３】
（参考例６）２−（（４，４’’−ジメトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成：
【化１２】
2018159650.tif 000016
参考例４で合成した４’−（ブロモメチル）−４，４’’−ジメトキシ−１，１’：２’，１’’−テルフェニル（０．６８ｇ）を用い、参考例５と同様にして、表題化合物（０．５０ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．７６（４Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．【０２１４】
（参考例７）（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メタンアミンの合成：
【化１３】
2018159650.tif 000017
参考例５で合成した２−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１０ｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させた後、ヒドラジン一水和物（０．０３２ｇ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジクロロメタンを加え、析出した固体をろ別した。ろ液を濃縮し、クロロホルムを加えた後に、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで表題化合物（０．０７１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．０７（４Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（３Ｈ，ｍ）．【０２１５】
（参考例８）（４，４’’−ジメトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メタンアミンの合成：
【化１４】
2018159650.tif 000018
参考例６で合成した２−（（４，４’’−ジメトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．６８ｇ）をエタノール（２ｍＬ）及び１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解させた後、ヒドラジン一水和物（０．１５ｇ）を加え、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジクロロメタンを加え、析出した固体をろ別した。ろ液を濃縮し、クロロホルムを加えた後に、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで表題化合物（０．２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．７８（４Ｈ，ｍ），７．０５−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０．【０２１６】
（参考例９）Ｓ−メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩の合成：
【化１５】
2018159650.tif 000019
チオアミド（１０．０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた後、ヨウ化メチル（１９．０ｇ）を加えた。１時間加熱還流した後、反応混合物を減圧濃縮することで表題化合物（２７．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ），８．８９（４Ｈ，ｓ）．【０２１７】
（参考例１０）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成：
【化１６】
2018159650.tif 000020
参考例９で合成したＳ−メチルイソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（２８．０ｇ）及びトリエチルアミン（１８ｍＬ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させた後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄することで表題化合物（２４．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．【０２１８】
（参考例１１）Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成：
【化１７】
2018159650.tif 000021
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中５５重量％，２．５ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁させた後、参考例１０で合成したＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（１０．０ｇ）を加えた。４℃に冷却した後、塩化ベンゼンスルホニル（８．１ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応混合物を室温まで昇温させた後、３時間撹拌した。反応混合物を氷水／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ／５０ｍＬ／５０ｍＬ）に加え、有機層を分液した。水層を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１、ｖ／ｖ）で抽出し、有機層をあわせた後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（４．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），７．５０−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９３−７．９６（２Ｈ，ｍ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．【０２１９】
（参考例１２）Ｎ−（３−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成：
【化１８】
2018159650.tif 000022
参考例１０で合成したＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．５０ｇ）及び塩化３−メトキシベンゼンスルホニル（０．２９ｇ）を用い、参考例１１と同様にして、表題化合物（０．９０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３８３．【０２２０】
（参考例１３）Ｎ−（（チオフェン−２−イル）スルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成：
【化１９】
2018159650.tif 000023
参考例１０で合成したＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．２０ｇ）と塩化２−チオフェンスルホニル（０．２３ｇ）を用い、参考例１１と同様にして、表題化合物（０．１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．３Ｈｚ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０２２１】
（参考例１４）Ｎ−（（２−フリル）スルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成：
【化２０】
2018159650.tif 000024
参考例１０で合成したＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．２０ｇ）と塩化フラン−２−スルホニル（０．２１ｇ）を用い、参考例１１と同様にして、表題化合物（０．１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）．【０２２２】
（参考例１５）２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジンの合成：
【化２１】
2018159650.tif 000025
参考例７で合成した（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メタンアミン（０．０３０ｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた後、参考例１１で合成したＮ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．０３３ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．０４８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９４−６．９７（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．２８−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．【０２２３】
（参考例１６）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−２−（チオフェン−２−スルホニル）グアニジンの合成：
【化２２】
2018159650.tif 000026
参考例７で合成した（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メタンアミン（０．０５０ｇ）及び参考例１３で合成したＮ−（（チオフェン−２−イル）スルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．０６２ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．０９４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ）４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７６−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（４Ｈ，ｍ），７．０５−７．５１（９Ｈ，ｍ）．【０２２４】
（参考例１７）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−２−（フラン−２−スルホニル）グアニジンの合成：
【化２３】
2018159650.tif 000027
参考例７で合成した（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メタンアミン（０．０３５ｇ）及び参考例１４で合成したＮ−（（２−フリル）スルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．０３８ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．０６６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．２７（８Ｈ，ｍ）．【０２２５】
（参考例１８）２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４，４’’−ジメトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジンの合成：
【化２４】
2018159650.tif 000028
参考例８で合成した（４，４’’−ジメトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メタンアミン（０．０８３ｇ）及び参考例１１で合成したＮ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．０８４ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．１６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２．【０２２６】
（実施例１）Ｎ−（アミノ（（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化２５】
2018159650.tif 000029
参考例１５で合成した２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジン（０．０４８ｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで表題化合物（以下、実施例１の化合物）（０．０４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（６Ｈ，ｍ），７．２９−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．７９−７．８０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．【０２２７】
（実施例２）Ｎ−（アミノ（（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）チオフェン−２−スルホンアミドの合成：
【化２６】
2018159650.tif 000030
参考例１６で合成した１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−２−（チオフェン−２−スルホニル）グアニジン（０．０９４ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例２の化合物）（０．０７２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．４７（３Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．０７−７．５３（９Ｈ，ｍ）．【０２２８】
（実施例３）Ｎ−（アミノ（（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）フラン−２−スルホンアミドの合成：
【化２７】
2018159650.tif 000031
参考例１７で合成した１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−２−（フラン−２−スルホニル）グアニジン（０．０６５ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例３の化合物）（０．０５１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），６．９８−６．９９（４Ｈ，ｍ），７．１７−７．２７（８Ｈ，ｍ）．【０２２９】
（実施例４）Ｎ−（アミノ（（（４，４’’−ジメトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化２８】
2018159650.tif 000032
参考例１８で合成した２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４，４’’−ジメトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジン（０．１６ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例４の化合物）（０．０５２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５−６．７７（４Ｈ，ｍ），６．９６−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．８５−７．８６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２．【０２３０】
（参考例１９）ベンゼンスルホニルカルボンイミド酸ジフェニルの合成：
【化２９】
2018159650.tif 000033
ジクロロジフェノキシメタン（５．７ｇ）及びベンゼンスルホンアミド（７．３ｇ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に懸濁させた後、反応混合物を２５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに懸濁し、不溶物をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、得られた固体を再結晶（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）することで表題化合物（２．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０７−７．０９（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．２９（２Ｈ，ｍ）７．３５−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）．【０２３１】
（参考例２０）Ｎ−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−Ｎ’−（ベンゼンスルホニル）カルバムイミド酸フェニルの合成：
【化３０】
2018159650.tif 000034
参考例７で合成した（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メタンアミン（０．０５０ｇ）をテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）に溶解させた後、参考例１９で合成したベンゼンスルホニルカルボンイミド酸ジフェニル（０．０５７ｇ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．０９４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９２−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０７（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．２４（５Ｈ，ｍ），７．２９−７．４１（７Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．【０２３２】
（実施例５）Ｎ−（（（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）（メチルアミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化３１】
2018159650.tif 000035
参考例２０で合成したＮ−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−Ｎ’−（ベンゼンスルホニル）カルバムイミド酸フェニル（０．０８９ｇ）をアセトニトリル（１．６ｍＬ）に溶解させた後、２ｍｏｌ／Ｌメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液（０．０４ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ照射下１５０℃で３０分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄することで表題化合物（以下、実施例５の化合物）（０．０５９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（７Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６１−７．６８（３Ｈ，ｍ）．【０２３３】
（参考例２１）１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジンの合成：
【化３２】
2018159650.tif 000036
参考例７で合成した（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メタンアミン（０．１５ｇ）及び（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ）をアセトニトリル（４．０ｍＬ）に溶解させ、４５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５４（１８Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．０３−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（４Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．【０２３４】
（参考例２２）１−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジンの合成：
【化３３】
2018159650.tif 000037
参考例２１で合成した１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジン（０．２６ｇ）をジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９２−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．【０２３５】
（実施例６）Ｎ−（アミノ（（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）シクロプロパンカルボン酸アミドの合成：
【化３４】
2018159650.tif 000038
参考例２２で合成した１−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジン（０．０３２ｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解させた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３５ｍＬ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０１９ｇ）を加えた。３時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで表題化合物（以下、実施例６の化合物）（０．０１８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７７−０．７９（２Ｈ，ｍ），０．９３−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（３Ｈ，ｍ）．【０２３６】
（参考例２３）４’−クロロ−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミンの合成：
【化３５】
2018159650.tif 000039
３−アミノ−４−ブロモトルエン（２．０ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（２．２ｇ）、炭酸カリウム（４．５ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．６２ｇ）を１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）に懸濁させ、系中をアルゴン置換した後、９０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（２．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３８−７．４０（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１８．【０２３７】
（参考例２４）４’−クロロ−２−ヨード−４−メチル−１，１’−ビフェニルの合成：
【化３６】
2018159650.tif 000040
参考例２３で合成した４’−クロロ−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（２．０ｇ）をアセトン（１８ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）に溶解させた。０℃に冷却した後、硫酸（６．２ｇ）及び亜硝酸ナトリウム（１．９ｇ）を加え、０℃で１時間撹拌した。ヨウ化カリウム（７．４ｇ）を加え、さらに０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（２．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ）．【０２３８】
（参考例２５）４−（ブロモメチル）−４’−クロロ−２−ヨード−１，１’−ビフェニルの合成：
【化３７】
2018159650.tif 000041
参考例２４で合成した４’−クロロ−２−ヨード−４−メチル−１，１’−ビフェニル（２．５ｇ）を用い、参考例３と同様にして、表題化合物（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４６（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．【０２３９】
（参考例２６）４−（アジドメチル）−４’−クロロ−２−ヨード−１，１’−ビフェニルの合成：
【化３８】
2018159650.tif 000042
参考例２５で合成した４−（ブロモメチル）−４’−クロロ−２−ヨード−１，１’−ビフェニル（１．８ｇ）及びアジ化ナトリウム（０．５６ｇ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に懸濁させ、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで表題化合物（１．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３６（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．【０２４０】
（参考例２７）２’−ブロモ−４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成：
【化３９】
2018159650.tif 000043
（３−ブロモ−４−ヨードフェニル）メタノール（０．６０ｇ）、４−シアノフェニルボロン酸（０．３０ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．０７８ｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液（２．９ｍＬ）に懸濁させ、系中をアルゴン置換した後、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、得られた固体をエタノールで洗浄することで表題化合物（０．３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ），７．５１−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７４（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８．【０２４１】
（参考例２８）（２−ブロモ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノールの合成：
【化４０】
2018159650.tif 000044
（３−ブロモ−４−ヨードフェニル）メタノール（０．５０ｇ）及び４−フルオロフェニルボロン酸（０．２４ｇ）を用い、参考例２７と同様にして、表題化合物（０．３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０２４２】
（参考例２９）（２−ブロモ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノールの合成：
【化４１】
2018159650.tif 000045
（３−ブロモ−４−ヨードフェニル）メタノール（０．３０ｇ）、４−メチルフェニルボロン酸（０．１４ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）に懸濁させ、系中をアルゴン置換した後、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題混合物（０．２５ｇ）を得た。【０２４３】
（参考例３０）４’−（アジドメチル）−２’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの合成：
【化４２】
2018159650.tif 000046
参考例２７で合成した２’−ブロモ−４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル（０．２４ｇ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解させた後、ジフェニルリン酸アジド（０．２７ｍＬ）及びジアザビシクロウンデセン（０．１９ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、有機層を分液した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．５６（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）．【０２４４】
（参考例３１）４−（アジドメチル）−２−ブロモ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニルの合成：
【化４３】
2018159650.tif 000047
参考例２８で合成した（２−ブロモ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノール（０．３８ｇ）を用い、参考例３０と同様にして、表題化合物（０．３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５４（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０２４５】
（参考例３２）４−（アジドメチル）−２−ブロモ−４’−メチル−１，１’−ビフェニルの合成：
【化４４】
2018159650.tif 000048
参考例２９で合成した（２−ブロモ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノール（０．２５ｇ）を用い、参考例３０と同様にして、表題化合物（０．１９ｇ）を得た。【０２４６】
（参考例３３）２−ベンゼンスルホニル−３−（（２−ブロモ−４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジンの合成：
【化４５】
2018159650.tif 000049
参考例３０で合成した４’−（アジドメチル）−２’−ブロモ−［１，１’−ジフェニル］−４−カルボニトリル（０．１７ｇ）をテトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）に溶解させた後、トリフェニルホスフィン（０．２８ｇ）及び水（０．５４ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。さらに、参考例１１で合成したＮ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．２０ｇ）を加え、６０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），７．４２−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．７１−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８６（２Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．【０２４７】
（参考例３４）２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４’−クロロ−２−ヨード−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）グアニジンの合成：
【化４６】
2018159650.tif 000050
参考例２６で合成した４−（アジドメチル）−４’−クロロ−２−ヨード−１，１’−ビフェニル（１．６ｇ）及び参考例１１で合成したＮ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（１．６ｇ）を用い、参考例３３と同様にして、表題化合物（２．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１３−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８４−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）【０２４８】
（参考例３５）２−ベンゼンスルホニル−３−（（２−ブロモ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジンの合成：
【化４７】
2018159650.tif 000051
参考例３１で合成した４−（アジドメチル）−２−ブロモ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル（０．３７ｇ）及び参考例１１で合成したＮ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．４０ｇ）を用い、参考例３３と同様にして、表題化合物（０．５３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０９−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．【０２４９】
（参考例３６）２−ベンゼンスルホニル−３−（（２−ブロモ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジンの合成：
【化４８】
2018159650.tif 000052
参考例３２で合成した４−（アジドメチル）−２−ブロモ−４’−メチル−１，１’−ビフェニル（０．１９ｇ）及び参考例１１で合成したＮ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．２１ｇ）を用い、参考例３３と同様にして、表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．１８−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．【０２５０】
（参考例３７）Ｎ−（アミノ（（（２−ブロモ−４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化４９】
2018159650.tif 000053
参考例３３で合成した２−ベンゼンスルホニル−３−（（２−ブロモ−４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジン（０．３０ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（０．２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．０５（３Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．【０２５１】
（参考例３８）Ｎ−（アミノ（（（４’−クロロ−２−ヨード−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化５０】
2018159650.tif 000054
参考例３４で合成した２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４’−クロロ−２−ヨード−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）グアニジン（２．１ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（１．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）．【０２５２】
（参考例３９）Ｎ−（アミノ（（（２−ブロモ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化５１】
2018159650.tif 000055
参考例３５で合成した２−ベンゼンスルホニル−３−（（２−ブロモ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジン（０．５３ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（０．２９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０８−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．８３−７．８４（２Ｈ，ｍ）． 
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．【０２５３】
（参考例４０）Ｎ−（アミノ（（（２−ブロモ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化５２】
2018159650.tif 000056
参考例３６で合成した２−ベンゼンスルホニル−３−（（２−ブロモ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジン（０．１６ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（０．１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．２６（７Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．【０２５４】
（実施例７）Ｎ−（アミノ（（（４−シアノ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化５３】
2018159650.tif 000057
参考例３７で合成したＮ−（アミノ（（（２−ブロモ−４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．０２９ｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．０１９ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４ｇ）を１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液（０．０９ｍＬ）に懸濁させ、系中をアルゴン置換した後、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した後、得られた固体を再結晶（メタノール）することで表題化合物（以下、実施例７の化合物）（０．０１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ），６．９０−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ），７．２４−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ），７．８１−７．８４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７．【０２５５】
（実施例８）Ｎ−（アミノ（（（４−シアノ−４’’−メチル−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化５４】
2018159650.tif 000058
参考例３７で合成したＮ−（アミノ（（（２−ブロモ−４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．０５０ｇ）及び４−メチルフェニルボロン酸（０．０２９ｇ）を用い、実施例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例８の化合物）（０．０３６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．２０（３Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１．【０２５６】
（実施例９）Ｎ−（アミノ（（（４’’−クロロ−４−シアノ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化５５】
2018159650.tif 000059
参考例３７で合成したＮ−（アミノ（（（２−ブロモ−４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．０５０ｇ）及び４−クロロフェニルボロン酸（０．０３３ｇ）を用い、実施例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例９の化合物）（０．０１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．０６（３Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），７．１６−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．２４−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．【０２５７】
（実施例１０）Ｎ−（アミノ（（（４−クロロ−４’’−（メチルチオ）−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化５６】
2018159650.tif 000060
参考例３８で合成したＮ−（アミノ（（（４’−クロロ−２−ヨード−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．０６０ｇ）及び４−メチルチオフェニルボロン酸（０．０３８ｇ）を用い、実施例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例１０の化合物）（０．０５４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９２−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．７９−７．８０（２Ｈ，ｍ）．【０２５８】
（実施例１１）４’’−クロロ−５’−（（２−（ベンゼンスルホニル）グアニジノ）メチル）−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−カルボン酸メチルの合成：
【化５７】
2018159650.tif 000061
参考例３８で合成したＮ−（アミノ（（（４’−クロロ−２−ヨード−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ）及び４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．３４ｇ）を用い、実施例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例１１の化合物）（０．３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１６（３Ｈ，ｂｒｓ），６．９５−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．２５−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．【０２５９】
（実施例１２）Ｎ−（アミノ（（（４−クロロ−４’’−ヒドロキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化５８】
2018159650.tif 000062
参考例３８で合成したＮ−（アミノ（（（４’−クロロ−２−ヨード−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．２０ｇ）及び４−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．１１ｇ）を用い、実施例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例１２の化合物）（０．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７７（３Ｈ，ｂｒｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．【０２６０】
（実施例１３）Ｎ−（アミノ（（（４’’−クロロ−４−フルオロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化５９】
2018159650.tif 000063
参考例３９で合成したＮ−（アミノ（（（２−ブロモ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．０６０ｇ）及び４−クロロフェニルボロン酸（０．０２８ｇ）を用いて、実施例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例１３の化合物）（０．０５３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８９−７．０３（６Ｈ，ｍ），７．１５−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．４２−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．７８（２Ｈ，ｍ）． 
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．【０２６１】
（実施例１４）Ｎ−（アミノ（（（４’’−クロロ−４−メチル−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化６０】
2018159650.tif 000064
参考例４０で合成したＮ−（アミノ（（（２−ブロモ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．０３０ｇ）及び４−クロロフェニルボロン酸（０．０２１ｇ）を用い、実施例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例１４の化合物）（０．０１８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．０１（３Ｈ，ｂｒｓ），６．９４−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．３２−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．【０２６２】
（参考例４１）６−アミノ−４’−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−３−カルボニトリルの合成：
【化６１】
2018159650.tif 000065
４−アミノ−３−ヨードベンゾニトリル（２．０ｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１．５ｇ）、炭酸カリウム（２．８ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．２４ｇ）を１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）に懸濁させ、系中をアルゴン置換した後、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチルにより、再結晶させることで表題化合物（１．７ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９９−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（３Ｈ，ｍ）．【０２６３】
（参考例４２）６−ヨード−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリルの合成：
【化６２】
2018159650.tif 000066
参考例４１で合成した６−アミノ−４’−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−３−カルボニトリル（０．５０ｇ）をアセトン（４ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）、硫酸（０．８０ｍＬ）加えた後、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．４６ｇ）水溶液（５ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで昇温させた後、４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、ｎ−ヘキサンを加え、有機層を水、飽和重曹水、１０重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．５７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２４−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０２６４】
（参考例４３）４−クロロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−カルボニトリルの合成：
【化６３】
2018159650.tif 000067
参考例４２で合成した６−ヨード−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（０．３０ｇ）及び４−クロロフェニルボロン酸（０．１８ｇ）を用い、参考例４１と同様にして、表題化合物（０．２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），６．７９−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．【０２６５】
（参考例４４）４’’−メトキシ−４−メチル−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−カルボニトリルの合成：
【化６４】
2018159650.tif 000068
参考例４２で合成した６’−ヨード−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（０．２０ｇ）及び４−メチルフェニルボロン酸（０．１１ｇ）を用い、参考例４１と同様にして、表題化合物（０．１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０８（６Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．【０２６６】
（参考例４５）４−フルオロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−カルボニトリルの合成：
【化６５】
2018159650.tif 000069
参考例４２で合成した６−ヨード−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（０．３ｇ）及び４−フルオロフェニルボロン酸（０．２５ｇ）を用い、参考例４１と同様にして、表題化合物（０．２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ），６．９２−７．０１（４Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４．【０２６７】
（参考例４６）４’’−クロロ−４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−カルボニトリルの合成：
【化６６】
2018159650.tif 000070
参考例２７で合成した２’−ブロモ−４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル（０．３１ｇ）及び４−クロロフェニルボロン酸（０．２３ｇ）を用い、参考例４１と同様にして、表題化合物（０．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．５４（５Ｈ，ｍ）．【０２６８】
（参考例４７）４’−（アジドメチル）−４’’−クロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−カルボニトリルの合成：
【化６７】
2018159650.tif 000071
参考例４６で合成した４’’−クロロ−４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−カルボニトリル（０．２９ｇ）を用い、参考例３０と同様にして、表題化合物（０．２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３６（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．５３（５Ｈ，ｍ）．【０２６９】
（参考例４８）４’−（アミノメチル）−４’’−クロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−カルボニトリルの合成：
【化６８】
2018159650.tif 000072
参考例４７で合成した４’−（アジドメチル）−４’’−クロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−カルボニトリル（０．０７０ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた後、トリフェニルホスフィン（０．１１ｇ）及び水（０．１８ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで表題化合物（０．０５５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．２１−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９．【０２７０】
（参考例４９）２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４−クロロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジンの合成：
【化６９】
2018159650.tif 000073
１．還元反応
参考例４３で合成した４−クロロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−カルボニトリル（０．２２ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（０．３３ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ）を加えた後、０℃で１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、室温で１時間撹拌した。分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで（４−クロロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’、１’’−テルフェニル］−４’−イル）メタンアミンを得た。
２．グアニジノ化反応
還元反応の粗生成物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた後、参考例１１で合成したＮ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．０６７ｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．０８７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．３７−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．【０２７１】
（参考例５０）２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４’’−メトキシ−４−メチル−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジンの合成：
【化７０】
2018159650.tif 000074
参考例４４で合成した４’’−メトキシ−４−メチル−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−カルボニトリル（０．１５ｇ）及び参考例１１で合成したＮ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．０８４ｇ）を用い、参考例４９と同様にして、表題化合物（０．０８９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６．【０２７２】
（参考例５１）（４−フルオロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メタンアミンの合成：
【化７１】
2018159650.tif 000075
参考例４５で合成した４−フルオロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−カルボニトリル（０．２７ｇ）をメタノール（４．４ｍＬ）に溶解させた後、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（０．２３ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物に酒石酸カリウムナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することで表題化合物（０．２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４．【０２７３】
（参考例５２）２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４−フルオロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジンの合成：
【化７２】
2018159650.tif 000076
参考例５１で合成した（４−フルオロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メタンアミン（０．２７ｇ）及び参考例１１で合成したＮ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．０５９ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．０６５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ），６．８９−６．９７（４Ｈ，ｍ），７．０３−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（２Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．【０２７４】
（参考例５３）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４−クロロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−２−（３−メトキシベンゼンスルホニル）グアニジンの合成：
【化７３】
2018159650.tif 000077
参考例４３で合成した４−クロロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−カルボニトリル（０．０５３ｇ）及び参考例１２で合成したＮ−（３−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．０７１ｇ）を用い、参考例４９と同様にして、表題化合物（０．０６９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．７９（６Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７４−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ），７．００−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（２Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６３６．【０２７５】
（参考例５４）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４’’−クロロ−４−シアノ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−２−（３−メトキシベンゼンスルホニル）グアニジンの合成：
【化７４】
2018159650.tif 000078
参考例４８で合成した４’−（アミノメチル）−４’’−クロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−カルボニトリル（０．０２７ｇ）及び参考例１２で合成したＮ−（３−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．０３７ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．０４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．００−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｓ）．【０２７６】
（参考例５５）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４−クロロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−２−（チオフェン−２−スルホニル）グアニジンの合成：
【化７５】
2018159650.tif 000079
参考例４３で合成した４−クロロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−カルボニトリル（０．０５ｇ）及び参考例１３で合成したＮ−（（チオフェン−２−イル）スルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．０６２ｇ）を用い、参考例４９と同様にして、表題化合物（０．０４５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ），６．９５−７．００（３Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），７．２６−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．４Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．８６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：６３４．【０２７７】
（参考例５６）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４’’−クロロ−４−シアノ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−２−（チオフェン−２−スルホニル）グアニジンの合成：
【化７６】
2018159650.tif 000080
参考例４８で合成した４’−（アミノメチル）−４’’−クロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−カルボニトリル（０．０２８ｇ）及び参考例１３で合成したＮ−（（チオフェン−２−イル）スルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．０３６ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．０３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９５−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．１Ｈｚ），７．５２−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｓ）．【０２７８】
（実施例１５）Ｎ−（アミノ（（（４−クロロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化７７】
2018159650.tif 000081
参考例４９で合成した２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４−クロロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジン（０．０８５ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例１５の化合物）（０．０５６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ）４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．３３−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．８２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．【０２７９】
（実施例１６）Ｎ−（アミノ（（（４’’−メトキシ−４−メチル−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化７８】
2018159650.tif 000082
参考例５０で合成した２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４−フルオロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジン（０．０８５ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例１６の化合物）（０．０６０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０２（６Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．【０２８０】
（実施例１７）Ｎ−（アミノ（（（４−フルオロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化７９】
2018159650.tif 000083
参考例５２で合成した２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４−フルオロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジン（０．０６５ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例１７の化合物）（０．０３５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０４（３Ｈ，ｂｒｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８９−６．９５（４Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ），７．１９−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．【０２８１】
（実施例１８）Ｎ−（アミノ（（（４−クロロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）−３−メトキシベンゼンスルホンアミドの合成：
【化８０】
2018159650.tif 000084
参考例５３で合成した１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４−クロロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−２−（３−メトキシベンゼンスルホニル）グアニジン（０．０３２ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例１８の化合物）（０．０２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．０５（３Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９２−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５３６．【０２８２】
（実施例１９）Ｎ−（アミノ（（（４’’−クロロ−４−シアノ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）−３−メトキシベンゼンスルホンアミドの合成：
【化８１】
2018159650.tif 000085
参考例５４で合成した１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４’’−クロロ−４−シアノ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−２−（３−メトキシベンゼンスルホニル）グアニジン（０．０４１ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例１９の化合物）（０．０２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．９８（３Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），６．９９−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．【０２８３】
（実施例２０）Ｎ−（アミノ（（（４−クロロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）チオフェン−２−スルホンアミドの合成：
【化８２】
2018159650.tif 000086
参考例５５で合成した１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４−クロロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−２−（チオフェン−２−スルホニル）グアニジン（０．０４５ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例２０の化合物）（０．０２１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．０８（３Ｈ，ｂｒｓ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．９Ｈｚ），６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．【０２８４】
（実施例２１）Ｎ−（アミノ（（（４’’−クロロ−４−シアノ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）チオフェン−２−スルホンアミドの合成：
【化８３】
2018159650.tif 000087
参考例５６で合成した１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４’’−クロロ−４−シアノ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−２−（チオフェン−２−スルホニル）グアニジン（０．０３７ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例２１の化合物）（０．０２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．９４（３Ｈ，ｂｒｓ），６．９４−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ），７．５１−７．５５（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．【０２８５】
（参考例５７）６−アミノ−５−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリルの合成：
【化８４】
2018159650.tif 000088
４−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（１．５ｇ）及び４−メトキシフェニルボロン酸（１．１ｇ）を用い、参考例４１と同様にして、表題化合物（１．３６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ），７．２１−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．【０２８６】
（参考例５８）５−フルオロ−６−ヨード−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリルの合成：
【化８５】
2018159650.tif 000089
参考例５７で合成した６−アミノ−５−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（１．３６ｇ）を用い、参考例４２と同様にして、表題化合物（０．６２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０２８７】
（参考例５９）（５−フルオロ−６−ヨード−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンアミンの合成：
【化８６】
2018159650.tif 000090
参考例５８で合成した５−フルオロ−６−ヨード−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（０．２０ｇ）をテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）に溶解させた後、１ｍｏｌ／Ｌボランテトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。４０℃で１時間撹拌した後、２時間加熱還流した。反応溶液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．７ｍＬ）を加え、７５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、２．７ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することで、表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．９，３．６Ｈｚ），７．０１−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．【０２８８】
（参考例６０）２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（５−フルオロ−６−ヨード−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）グアニジンの合成：
【化８７】
2018159650.tif 000091
参考例５９で合成した（５−フルオロ−６−ヨード−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンアミン（０．１７ｇ）と参考例１１で合成したＮ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．１０ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．９３−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ），７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６４０．【０２８９】
（参考例６１）Ｎ−（アミノ（（（５−フルオロ−６−ヨード−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化８８】
2018159650.tif 000092
参考例６０で合成した２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（５−フルオロ−６−ヨード−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）グアニジン（０．２０ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．１９（３Ｈ，ｂｒｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９１−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．【０２９０】
（実施例２２）Ｎ−（アミノ（（（４−クロロ−６’−フルオロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化８９】
2018159650.tif 000093
参考例６１で合成したＮ−（アミノ（（（５−フルオロ−６−ヨード−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．０５０ｇ）及び４−クロロフェニルボロン酸（０．０２９ｇ）を用い、実施例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例２２の化合物）（０．０２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１６（３Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．４Ｈｚ），６．９８−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７９−７．８３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．【０２９１】
（実施例２３）Ｎ−（アミノ（（（４−シアノ−６’−フルオロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化９０】
2018159650.tif 000094
参考例６１で合成したＮ−（アミノ（（（５−フルオロ−６−ヨード−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（０．０５０ｇ）及び４−シアノフェニルボロン酸（０．０２７ｇ）を用い、参考例７と同様にして、表題化合物（以下、実施例２３の化合物）（０．０３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１５（３Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．【０２９２】
（参考例６２）４−フルオロ−４’−メトキシ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミンの合成：
【化９１】
2018159650.tif 000095
２−ブロモ−５−フロオロ−４−メチルアニリン（１．０ｇ）及び４−メトキシフェニルボロン酸（０．８９ｇ）を用いて参考例４１と同様にして、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．【０２９３】
（参考例６３）４−フルオロ−２−ヨード−４’−メトキシ−５−メチル−１，１’−ビフェニルの合成：
【化９２】
2018159650.tif 000096
参考例６２で合成した４−フルオロ−４’−メトキシ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（１．０ｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁させた後、亜硝酸アミル（０．７６ｇ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ液に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和重曹水、１０重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．３１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．【０２９４】
（参考例６４）４−クロロ−５’−フルオロ−４’’−メトキシ−４’−メチル−１，１’：２’，１’’−テルフェニルの合成：
【化９３】
2018159650.tif 000097
参考例６３で合成した４−フルオロ−２−ヨード−４’−メトキシ−５−メチル−１，１’−ビフェニル（０．３１ｇ）及び４−クロロフェニルボロン酸（０．２０ｇ）を用い、参考例４１と同様にして、表題化合物（０．３２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【０２９５】
（参考例６５）４’−アジドメチル−４−クロロ−５’−フルオロ−４’’−メトキシ−１，１’：２’，１’’−テルフェニルの合成：
【化９４】
2018159650.tif 000098
参考例６４で合成した４−クロロ−５’−フルオロ−４’’−メトキシ−４’−メチル−１，１’：２’，１’’−テルフェニル（０．３０ｇ）、アゾビスイソブチロニトリル（０．０１５ｇ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（０．２０ｇ）を四塩化炭素（４．５ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（０．０９０ｇ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及びｎ−ヘキサンを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．１９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０７（４Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．【０２９６】
（参考例６６）２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４−クロロ−５’−フルオロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジンの合成：
【化９５】
2018159650.tif 000099
参考例６５で合成した４’−アジドメチル−４−クロロ−５’−フルオロ−４’’−メトキシ−１，１’：２’，１’’−テルフェニル（０．０７０ｇ）及び参考例１１で合成したＮ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．０６３ｇ）を用いて、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．１８−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９５，（１Ｈ，ｓ）． 【０２９７】
（実施例２４）Ｎ−（アミノ（（（４−クロロ−５’−フルオロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化９６】
2018159650.tif 000100
参考例６６で合成した２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４−クロロ−５’−フルオロ−４’’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジン（０．１０ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例２４の化合物）（０．０５６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．１９−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｍ）． 
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．【０２９８】
（参考例６７）４，４''−ジクロロ−［１，１'：２'，１''−テルフェニル］−４'−カルボアルデヒドの合成：
【化９７】
2018159650.tif 000101
３，４−ジブロモベンズアルデヒド（２．０ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（３．０ｇ）、炭酸ナトリウム（２．２ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．７０ｇ）を１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）と水（４．０ｍＬ）に懸濁させ、系中をアルゴン置換した後、１００℃で６６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０６−７．０９（４Ｈ，ｍ），７．２４−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）．【０２９９】
（参考例６８）４，４''−ジクロロ−［１，１'：２'，１''−テルフェニル］−４'−オールの合成：
【化９８】
2018159650.tif 000102
参考例６７で合成した４，４''−ジクロロ−［１，１'：２'，１''−テルフェニル］−４'−カルボアルデヒド（０．４０ｇ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させ、メタクロロ過安息香酸（０．４２ｇ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応混合物に１０重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．３４ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．０７（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．２６（１Ｈ，ｍ）．【０３００】
（参考例６９）４，４''−ジクロロ−４'−メトキシ−１，１'：２'，１''−テルフェニルの合成：
【化９９】
2018159650.tif 000103
参考例６８で合成した４，４''−ジクロロ−［１，１'：２'，１''−テルフェニル］−４'−オール（０．１８ｇ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．１５ｇ）及びヨウ化メチル（０．１０ｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．【０３０１】
（参考例７０）４'−ブロモ−４，４''−ジクロロ−５'−メトキシ−１，１'：２'，１''−テルフェニルの合成：
【化１００】
2018159650.tif 000104
参考例６９で合成した４，４''−ジクロロ−４'−メトキシ−１，１'：２'，１''−テルフェニル（０．０９０ｇ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０５３ｇ）を０℃で加え、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．０８７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ）６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ）．【０３０２】
（参考例７１）４，４''−ジクロロ−５'−メトキシ−［１，１'：２'，１''−テルフェニル］−４'−カルボン酸の合成：
【化１０１】
2018159650.tif 000105
参考例７０で合成した４'−ブロモ−４，４''−ジクロロ−５'−メトキシ−１，１'：２'，１''−テルフェニル（０．０８５ｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解させ、ｎ−ブチルリチウム（２．６ｍｏｌ／Ｌ、ｎ−ヘキサン溶液、０．０９６ｍＬ）を−７８℃で加え、−７８℃で１０分間撹拌した。反応溶液に二酸化炭素をバブリングした後、室温に昇温し、３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した固体をろ取し、表題化合物（０．０６３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１５（３Ｈ，ｓ），７．０１−７．０９（５Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．【０３０３】
（参考例７２）（４，４''−ジクロロ−５'−メトキシ−［１，１'：２'，１''−テルフェニル］−４'−イル）メタノールの合成：
【化１０２】
2018159650.tif 000106
参考例７１で合成した４，４''−ジクロロ−５'−メトキシ−［１，１'：２'，１''−テルフェニル］−４'−カルボン酸（０．０６３ｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解させ、ボランテトラヒドロフラン錯体（０．９２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．３７ｍＬ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．０４２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｄ，５．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ）． 【０３０４】
（参考例７３）４'−（アジドメチル）−４，４''−ジクロロ−５'−メトキシ−１，１'：２'，１''−テルフェニルの合成：
【化１０３】
2018159650.tif 000107
参考例７２で合成した（４，４''−ジクロロ−５'−メトキシ−［１，１'：２'，１''−テルフェニル］−４'−イル）メタノール（０．０４２ｇ）をトルエン（２．０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ｐ−ニトロフェニル）リン酸アジド（０．０６４ｇ）とジアザビシクロウンデセン（０．０２７ｇ）を加え、７０℃で２３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．０３３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ）．【０３０５】
（参考例７４）（４，４''−ジクロロ−５'−メトキシ−［１，１'：２'，１''−テルフェニル］−４'−イル）メタンアミンの合成：
【化１０４】
2018159650.tif 000108
参考例７３で合成した４'−（アジドメチル）−４，４''−ジクロロ−５'−メトキシ−１，１'：２'，１''−テルフェニル（０．０２３ｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（０．０２４ｇ）と水（０．０２２ｇ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することで表題化合物（０．０２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ）． 【０３０６】
（参考例７５）２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４，４’’−ジクロロ−５’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジンの合成：
【化１０５】
2018159650.tif 000109
参考例７４で合成した（４，４''−ジクロロ−５'−メトキシ−［１，１'：２'，１''−テルフェニル］−４'−イル）メタンアミン（０．０２２ｇ）及び参考例１１で合成したＮ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．０８４ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．０１８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６４０．【０３０７】
（実施例２５）Ｎ−（アミノ（（（４，４''−ジクロロ−５'−メトキシ−［１，１'：２'，１''−テルフェニル］−４'−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化１０６】
2018159650.tif 000110
参考例７５で合成した２−ベンゼンスルホニル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４，４’’−ジクロロ−５’−メトキシ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）グアニジン（０．０１８ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例２５の化合物）（０．０１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８１−８．８４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．【０３０８】
（実施例２６）Ｎ−（アミノ（（（４，４''−ジクロロ−５'−ヒドロキシ−［１，１'：２'，１''−テルフェニル］−４'−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンゼンスルホンアミドの合成：
【化１０７】
2018159650.tif 000111
実施例２５の化合物（０．０１０ｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ／Ｌジクロロメタン溶液、０．１２ｍＬ）を−７８℃で加え、０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（以下、実施例２６の化合物）（０．００２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０５−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６６−７．６９（２Ｈ，ｍ）． 
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．【０３０９】
（参考例７６）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成：
【化１０８】
2018159650.tif 000112
参考例１０で合成したＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．２０ｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ）及び塩化ベンゾイル（０．１５ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで表題化合物（０．０９１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．２７−８．２９（２Ｈ，ｍ）．【０３１０】
（参考例７７）Ｎ−（２−チオフェンカルボニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の合成：
【化１０９】
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参考例１０で合成したＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．２０ｇ）と塩化チオフェン−２−カルボニル（０．１９ｇ）を用い、参考例７６と同様にして、表題化合物（０．２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），７．１１−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．２Ｈｚ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０３１１】
（参考例７８）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−２−ベンゾイルグアニジンの合成：
【化１１０】
2018159650.tif 000114
参考例７で合成した（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メタンアミン（０．０８０ｇ）及び参考例７６で合成したＮ−ベンゾイル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．０７９ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．【０３１２】
（参考例７９）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−２−（２−チオフェンカルボニル）グアニジンの合成：
【化１１１】
2018159650.tif 000115
参考例７で合成した（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メタンアミン（０．０５０ｇ）及び参考例７７で合成したＮ−（２−チオフェンカルボニル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．０５０ｇ）を用い、参考例１５と同様にして、表題化合物（０．０５６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８０．【０３１３】
（実施例２７）Ｎ−（アミノ（（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）ベンズアミドの合成：
【化１１２】
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参考例７８で合成した１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−２−ベンゾイルグアニジン（０．１４ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例２７の化合物）（０．１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５２（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．４８（６Ｈ，ｍ），８．１７−８．１８（２Ｈ，ｍ）．【０３１４】
（実施例２８）Ｎ−（アミノ（（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）アミノ）メチレン）チオフェン−２−カルボン酸アミドの合成：
【化１１３】
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参考例７８で合成した１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（４，４’’−ジクロロ−［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４’−イル）メチル）−２−（２−チオフェンカルボニル）グアニジン（０．０５３ｇ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物（以下、実施例２８の化合物）（０．０３６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０１−７．０６（５Ｈ，ｍ），７．２０−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．【０３１５】
（実施例２９）ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性阻害評価：
グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害することは、文献（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２０１２年、第２２巻、ｐ．８２５―８３７）記載の方法に準じ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験系で評価した。すなわち、リコンビナントＭＡＬＴ１が蛍光標識した人工ペプチド基質を切断することで生じる蛍光値の上昇に対する、化合物による蛍光値の低下の度合いを測定することで評価した。【０３１６】
Ａ）リコンビナントＧＳＴ融合ＭＡＬＴ１の作製：
ＰＣＲにて増幅したヒトＭＡＬＴ１遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＡＢ０２６１１８．１）の全長ｃＤＮＡを、ｐＧＥＸ６Ｐ３ベクター（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）のＧＳＴ遺伝子の下流に存在するＳａｌＩサイトにインフレームとなるよう組み込んだベクター（以下、ｐＧＥＸ６Ｐ３―ＭＡＬＴ１ベクター）を作製した。次いで、ｐＧＥＸ６Ｐ３―ＭＡＬＴ１ベクターをタンパク質発現用大腸菌（ＢＬ２１−ＲＩＬ−ｃｏｄｏｎ  ｐｌｕｓ−ＤＥ３、Ａｇｉｌｅｎｔ）にトランスフォームした後、アンピシリン耐性スクリーニング及びコロニーＰＣＲによる解析を行って、リコンビナントＧＳＴ融合ＭＡＬＴ１を発現する大腸菌株を得た。タンパク質の発現誘導はイソプロピル−β−チオガラクトピラノシドで行った。発現誘導後、大腸菌の培養液から遠心により大腸菌沈殿物を回収し、大腸菌沈殿物を破砕後、遠心して上清を得た。上清を、ＧＳＴｒａｐ  ＦＦカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ）を用いて精製し、リコンビナントＧＳＴ融合ＭＡＬＴ１を得た。【０３１７】
Ｂ）ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性阻害評価：
１検体当たり、８９μＬの酵素溶液（４．８μｇ／ｍＬ  ＧＳＴ融合ＭＡＬＴ１、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭＥＳ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、１０％  ｓｕｃｒｏｓｅ、０．１％  ＣＨＡＰＳ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ジチオトレイトール、１ｍｏｌ／Ｌ  ｔｒｉ−ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｉｔｒａｔｅ）に、各濃度の被験化合物（ＤＭＳＯ希釈溶液）を１μＬずつ添加し、混合液とした。混合液を、室温で３０分間インキュベートした後、混合液の蛍光値を測定した（１回目測定の蛍光値）（Ｅｘ：３８０ｎｍ、Ｅｍ：４６０ｎｍ；Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））。次に、混合液に２００μｍｏｌ／Ｌの基質（Ａｃ−ＬＲＳＲ−ＡＭＣ、ＳＭ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を１０μＬ添加し(最終濃度：２０μｍｏｌ／Ｌ)、３０℃で８０分間インキュベートして反応させた後、その反応液の蛍光値を測定した（２回目測定の蛍光値）（Ｅｘ：３８０ｎｍ、Ｅｍ：４６０ｎｍ；Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））。なお、「被験化合物非添加（ＤＭＳＯのみ添加）、酵素非添加かつ基質添加のウェル」、及び、「被験化合物非添加（ＤＭＳＯのみ添加）、酵素添加かつ基質添加のウェル」を設けた。【０３１８】
１回目測定の蛍光値を「Ｆ１」、２回目測定の蛍光値を「Ｆ２」とした。「被験化合物非添加（ＤＭＳＯのみ添加）、酵素非添加かつ基質添加のウェル」のＦ２―Ｆ１を「Ｆｂａｃｋ」とし、「被験化合物非添加（ＤＭＳＯのみ添加）、酵素添加かつ基質添加のウェル」のＦ２―Ｆ１を「Ｆｐｏｓｉｔｉｖｅ」、「被験化合物添加、酵素添加かつ基質添加のウェル」のＦ２―Ｆ１を「Ｆｓａｍｐｌｅ」として、被験化合物によるＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性阻害率（％）を次の式で算出した。
阻害率（％）＝１００×（１―（Ｆｓａｍｐｌｅ―Ｆｂａｃｋ）／（Ｆｐｏｓｉｔｉｖｅ―Ｆｂａｃｋ））【０３１９】
各被験化合物のＩＣ５０値を表２に示す。表２の結果から明らかな通り、本発明のグアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を阻害する作用を有することが示された。【０３２０】
【表２】
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【０３２１】
（実施例３０）イミキモド誘発乾癬モデルマウスにおける耳介の肥厚の抑制効果：
グアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、自己免疫疾患の一つである乾癬に対して治療効果を発揮することは、文献（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１４年、第７６巻、第２号、ｐ．９６−１０３）に準じた方法により、イミキモド誘発乾癬モデルマウスを用いたｉｎ  ｖｉｖｏの実験系で評価した。すなわち、イミキモド誘発乾癬モデルの症状進行に伴って増加する耳介の厚みを指標として、耳介の肥厚に対する化合物による抑制効果を検証することで評価した。【０３２２】
７週齢のＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（日本チャールス・リバー株式会社）を、予備飼育の後、８週齢で使用した。乾癬様症状の誘発の為、イミキモド初回投与日（以下、誘発後０日目）から、誘発後７日目までの８日間、１日１回、マウスの両耳に５ｍｇずつ、ベセルナクリーム５％を、塗布した（イミキモド投与量０．２５ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）。投与溶媒は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に最終濃度０．０２５％（ｖ／ｖ）となるようＴｗｅｅｎ２０を加え作製した。被験化合物は、投与溶媒に懸濁し、投与薬液とした。投与薬液を、誘発後４日目から７日目までの４日間、午前に１日１回、経口投与した（投与容量は１０ｍＬ／ｋｇ）。被験化合物として、実施例１の化合物を用い、実施例１の化合物を投与した群を実施例１の化合物投与群とした。なお、投与溶媒のみを同様に投与した群を溶媒投与群として設けた。【０３２３】
誘発日のイミキモド投与前（誘発前）の耳介の厚みと、誘発後８日目の耳介の厚みを、デジタルマイクロメーター（株式会社ミツトヨ）を用いて測定し、その変化（誘発後８日目の耳介の厚み−誘発前の耳介の厚み）を薬効評価の指標とした。統計解析は、統計解析ソフトＥＸＳＡＳ（ｖｅｒ．９．３）を用い実施した。溶媒投与群と実施例１の化合物の各群間ではＢａｒｔｌｅｔ検定により等分散を確認後、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（片側）を実施した。【０３２４】
実施例１の化合物の評価結果を図１に示す。図の縦軸は、耳介の厚み変化（μｍ）を示し、横軸の「溶媒」は溶媒投与群を示し、「実施例１の化合物」は実施例１の化合物投与群を示す。図中の「＊」は、溶媒投与群と比較して統計学的に有意（Ｐ＜０．０２５）な差であることを示す。【０３２５】
溶媒投与群の耳介の厚みは１９２μｍ増加した。これに対し、実施例１の化合物を３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回）、又は１００ｍｇ／ｋｇ（１日１回）で経口投与した群の耳介の厚み変化はそれぞれ１７０μｍ、１３３μｍの増加に留まり、１００ｍｇ／ｋｇ（１日１回）投与群では、溶媒投与群の耳介の厚み変化と比較して、統計学的に有意に減少した。【０３２６】
この結果から、本発明のグアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、乾癬に対する治療効果を発揮することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０３２７】
本発明のグアニジン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性を強力に阻害する作用を有するため、乾癬等の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
【図１】
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【国際調査報告】
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