【手続補正書】
【提出日】令和1年8月13日(2019.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃまたはＩＶｄ
【化５４】
2018529648.tif 000001
の化合物、そのラセミ混合物、または上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩。（式中、
Ｒ１は、−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ２は−Ｈであり、
Ｒ３は、−ＮＲａＲｂであり、
Ｒａは、−Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒｂは、水素、カルボキシルもしくはカルボキシレートで置換されたアルキル、アミノ酸、またはジペプチドから選択され、前記アミノ酸または前記ジペプチドは、カルボキシ基を介してＲ３の窒素原子に結合しているか、または
ＲａとＲｂは互いに結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成するか、
または
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり、
Ｒａは、−Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒｂは、水素、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されたアルキルから選択されるか、または
ＲａとＲｂは互いに結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成するか、
または
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、
Ｒｚは、アミノ基を介して炭素原子に結合している、アミノ酸もしくはジペプチドから選択されるか、または任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ｎは、１または２であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ２は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ３は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である）
【請求項２】
Ｒ１は−ＳＯ３Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４は−Ｈである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａは、−Ｈ、非置換アルキル、およびヒドロキシ置換アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１、Ａ２およびＡ３は各々−ＣＨ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１およびＡ２は各々−ＣＨ２−であり、Ａ３は−ＮＨ−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式中、
Ｒ３は、−ＮＲａＲｂであり、かつ
Ｒｂは、水素、末端が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣＨ３で置換されたアルキル、およびＲ３の窒素原子にカルボキシ基を介して結合しているα−アミノ酸から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式中、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり、かつ
Ｒｂは、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、および任意選択でさらに置換されたアルキルアミノもしくはジアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、および任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルの中から選択されるか、または
ＲａとＲｂは互いに結合して、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式中、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、
Ｒｚは、アミノ基を介して炭素原子に結合している、アミノ酸もしくはジペプチドから選択されるか、または任意選択で置換されたアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、式（ＩＶ−１）：
【化５５】
2018529648.tif 000002
（ＩＶ−１）、
（式中、
Ｒｂ１は、水素、−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−２−ＮＨ−ＲＢ、または−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−２−ＮＨ−ＲＢから選択され、
各Ｒ７と各Ｒ８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
各ＲｘとＲｙはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
各ＲＡは互いに独立して、水素または、天然もしくは非天然アミノ酸の側基から選択され、かつ
ＲＢは、水素または保護基から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
各Ｒ７と各Ｒ８は水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、
Ｒｂ１は、水素、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−２−ＮＨ−ＲＢから選択され、
各ＲＡは、存在する場合、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル、４−ヒドロキシベンジル、および１Ｈ−インドリル−３−イルメチルから選択され、かつ
ＲＢは、水素およびＣｂｚから選択される、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、図２の化合物２０００〜２０２７のいずれかから１つ選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、式ＩＶ−２ａ：
【化５６】
2018529648.tif 000003
（ＩＶ−２ａ）、
または式ＩＶ−２ｂ：
【化５７】
2018529648.tif 000004
（ＩＶ−２ｂ）（式中、
Ｒｂ１は、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、およびアリールアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、ならびに任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ７と各Ｒ８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））
ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
各ＲｘとＲｙはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、かつ
環Ａは、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
各Ｒ７と各Ｒ８は水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式中、
Ｒｂ１は、存在する場合、水素、４−アミノシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、２−（ベンジルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル、５−アミノ−１−（ヒドロキシカルボニル）ペンチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１，２−ビスヒドロキシカルボニルエチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−（メチルチオ）−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−メチル−１−ヒドロキシカルボニルブチル、２−メチル−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−フェニル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１−ヒドロキシカルボニルエチル、ヒドロキシカルボニルメチル、およびベンジルから選択され、かつ
環Ａは、存在する場合、３−アミノピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、および２−アミノピペリジン−１−イルから選択される、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、図２の化合物２０３０〜２０５３のいずれかから１つ選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＶ−３ａ：
【化５８】
2018529648.tif 000005
（ＩＶ−３ａ）、または
式ＩＶ−３ｂ：
【化５９】
2018529648.tif 000006
（ＩＶ−３ｂ）
（式中、
Ｒａ１は、水素、および任意選択で１つ以上のヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒｂ１は、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、およびアリールアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、ならびに任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ７と各Ｒ８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
各ＲｘとＲｙはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、かつ
環Ａは、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルから選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物またはその鏡像異性体もしくは立体異性体、および上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
各Ｒ７と各Ｒ８は水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式中、
Ｒａ１は、存在する場合、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、および２−ヒドロキシエチルから選択され、
Ｒｂ１は、存在する場合、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、４−アミノシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、２−（ベンジルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル、５−アミノ−１−（ヒドロキシカルボニル）ペンチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−カルバミル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１，２−ビスヒドロキシカルボニルエチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−（メチルチオ）−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−メチル−１−ヒドロキシカルボニルブチル、２−メチル−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−フェニル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１−ヒドロキシカルボニルエチル、ヒドロキシカルボニルメチル、およびベンジルから選択され、かつ
環Ａは、存在する場合、３−アミノピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、および２−アミノピペリジン−１−イルから選択される、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、図２の化合物２０５４〜２１１０のいずれかから１つ選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物は、式：
【化５９ｂ】
2018529648.tif 000007
の化合物またはその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または
【化６０】
2018529648.tif 000008
もしくは
【化６１】
2018529648.tif 000009
から選択される化合物、および薬理学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
患者におけるアルツハイマー病を治療するための組成物であって、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２３に記載の組成物を含む、前記組成物。
【請求項２５】
前記患者はＡｐｏＥ４陽性である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記患者はホモ接合のＡｐｏＥ４を有する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物の投与は、プラセボ対照患者と比較した場合に前記患者の認知機能の低下を抑制する、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶ−１、ＩＶ−２ａ、ＩＶ−２ｂ、Ｖ、Ｖｉａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩｄ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏ、およびＶＩＩＩａａ−ＶＩＩＩｏｏの各変数について個々別々に、さまざまな実施形態とその態様が記載されている（または先行段落で考察されているように、黙示されている）が、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶ−１、ＩＶ−２ａ、ＩＶ−２ｂ、Ｖ、Ｖｉａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩｄ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｏ、およびＶＩＩＩａａ−ＶＩＩＩｏｏにおける変数の各々についての各種実施形態および態様の可能な組み合わせすべてを包含する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃまたはＩＶｄ
【化５４】
2018529648.tif 000010
の化合物、そのラセミ混合物、または上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩。（式中、
Ｒ１は、−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈであり、
Ｒ３は、−ＮＲａＲｂであり、
Ｒａは、−Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒｂは、水素、カルボキシルもしくはカルボキシレートで置換されたアルキル、アミノ酸、またはジペプチドから選択され、前記アミノ酸または前記ジペプチドは、カルボキシ基を介してＲ３の窒素原子に結合しているか、または
ＲａとＲｂは互いに結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ｒｚは、アミノ酸またはジペプチドであるか、
または
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり、
Ｒａは、−Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒｂは、水素、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されたアルキルから選択されるか、または
ＲａとＲｂは互いに結合して、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成するか、
または
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、
Ｒｚは、アミノ基を介して炭素原子に結合している、アミノ酸もしくはジペプチドから選択されるか、または任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ｎは、１または２であり、
Ａ１は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ２は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ３は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−である）
（項目２）
Ｒ１は−ＳＯ３Ｈである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ２は−Ｈである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ４は−Ｈである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒａは、−Ｈ、非置換アルキル、およびヒドロキシ置換アルキルから選択される、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ａ１、Ａ２およびＡ３は各々−ＣＨ２である、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ａ１およびＡ２は各々−ＣＨ２−であり、Ａ３は−ＮＨ−である、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
式中、
Ｒ３は、−ＮＲａＲｂであり、かつ
Ｒｂは、水素、末端が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣＨ３で置換されたアルキル、およびＲ３の窒素原子にカルボキシ基を介して結合しているα−アミノ酸から選択される、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
式中、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり、かつ
Ｒｂは、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、および任意選択でさらに置換されたアルキルアミノもしくはジアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、および任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルの中から選択されるか、または
ＲａとＲｂは互いに結合して、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成する、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
式中、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、
Ｒｚは、アミノ基を介して炭素原子に結合している、アミノ酸もしくはジペプチドから選択されるか、または任意選択で置換されたアルキルである、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が、式（ＩＶ−１）：
【化５５】
2018529648.tif 000011
（ＩＶ−１）、
（式中、
Ｒｂ１は、水素、−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−２−ＮＨ−ＲＢ、または−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−２−ＮＨ−ＲＢから選択され、
各Ｒ７と各Ｒ８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ
３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、
各ＲＡは互いに独立して、水素または、天然もしくは非天然アミノ酸の側基から選択され、かつ
ＲＢは、水素または保護基から選択される）
を有する、項目１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
（項目１２）
各Ｒ７と各Ｒ８は水素である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
式中、
Ｒａ１は、水素、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（ＲＡ）］１−２−ＮＨ−ＲＢから選択され、
各ＲＡは、存在する場合、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル、４−ヒドロキシベンジル、および１Ｈ−インドリル−３−イルメチルから選択され、かつ
ＲＢは、水素およびＣｂｚから選択される、項目１１または１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物は、図２の化合物２０００〜２０２７のいずれかから１つ選択される、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物は、式ＩＶ−２ａ：
【化５６】
2018529648.tif 000012
（ＩＶ−２ａ）、
または式ＩＶ−２ｂ：
【化５７】
2018529648.tif 000013
（ＩＶ−２ｂ）（式中、
Ｒｂ１は、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、およびアリールアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、ならびに任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ７と各Ｒ８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））
ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、かつ
環Ａは、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される）
を有する、項目１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（項目１６）
各Ｒ７と各Ｒ８は水素である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
式中、
Ｒａ１は、存在する場合、水素、４−アミノシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、２−（ベンジルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル、５−アミノ−１−（ヒドロキシカルボニル）ペンチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１，２−ビスヒドロキシカルボニルエチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−（メチルチオ）−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−メチル−１−ヒドロキシカルボニルブチル、２−メチル−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−フェニル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１−ヒドロキシカルボニルエチル、ヒドロキシカルボニルメチル、およびベンジルから選択され、かつ
環Ａは、存在する場合、３−アミノピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、および２−アミノピペリジン−１−イルから選択される、項目１５または１６に記載の化合物。
（項目１８）
前記化合物は、図２の化合物２０３０〜２０５３のいずれかから１つ選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
式ＩＶ−３ａ：
【化５８】
2018529648.tif 000014
（ＩＶ−３ａ）、または
式ＩＶ−３ｂ：
【化５９】
2018529648.tif 000015
（ＩＶ−３ｂ）
（式中、
Ｒａ１は、水素、および任意選択で１つ以上のヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒｂ１は、水素；カルボキシ、アミノ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール、アルキルチオ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、およびアリールアルキルアミノから互いに独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル；任意選択でアミノで置換されたシクロアルキル、ならびに任意選択でアミノで置換されたヘテロシクリルから選択され、
各Ｒ７と各Ｒ８は互いに独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＨ２、−（Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ））ｎＮＲａＲｂ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、もしくは−（Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ））ｎＳＯ３Ｈ；重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、かつ
環Ａは、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルから選択される）
を有する、項目１に記載の化合物またはその鏡像異性体もしくは立体異性体、および上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩。
（項目２０）
各Ｒ７と各Ｒ８は水素である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
式中、
Ｒａ１は、存在する場合、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、および２−ヒドロキシエチルから選択され、
Ｒｂ１は、存在する場合、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、４−アミノシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、２−（ベンジルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル、５−アミノ−１−（ヒドロキシカルボニル）ペンチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−カルバミル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１，２−ビスヒドロキシカルボニルエチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−（メチルチオ）−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニルエチル、３−メチル−１−ヒドロキシカルボニルブチル、２−メチル−１−ヒドロキシカルボニルプロピル、２−フェニル−１−ヒドロキシカルボニルエチル、１−ヒドロキシカルボニルエチル、ヒドロキシカルボニルメチル、およびベンジルから選択され、かつ
環Ａは、存在する場合、３−アミノピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、および２−アミノピペリジン−１−イルから選択される、項目１９または２０に記載の化合物。
（項目２２）
前記化合物は、図２の化合物２０５４〜２１１０のいずれかから１つ選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または
【化６０】
2018529648.tif 000016
もしくは
【化６１】
2018529648.tif 000017
から選択される化合物、および薬理学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目２４）
アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする患者に対し、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または項目２２に記載の組成物を投与するステップ含む、前記方法。
（項目２５）
前記患者はＡｐｏＥ４陽性である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記患者はホモ接合のＡｐｏＥ４を有する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記方法は、プラセボ対照患者と比較した場合に前記患者の認知機能の低下を抑制する、項目２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。