(57)【要約】  式（Ｉ）で表される化合物を含有するＴＲＰＡ１の活性抑制剤。2018180460.tif 000018〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子又はメチル基、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素原子、メチル基又は−Ｏ−Ｒ９−ＯＨ（式中、Ｒ９は置換基を有していてもよいアルキレン基を示す）を示す。ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１つの基は−Ｏ−Ｒ９−ＯＨである〕
2018180460.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制剤であって、式（Ｉ）：
【化１】
2018180460.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子又はメチル基、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素原子、メチル基又は式（ＩＩ）：
−Ｏ−Ｒ９−ＯＨ                            （ＩＩ）
（式中、Ｒ９は置換基を有していてもよいアルキレン基を示す）
で表される基を示す。ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１つの基は式（ＩＩ）で表される基である〕
で表される化合物を含有することを特徴とするＴＲＰＡ１の活性抑制剤。
【請求項２】
前記式（ＩＩ）で表される基において、Ｒ９が置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン基である請求項１に記載のＴＲＰＡ１の活性抑制剤。
【請求項３】
ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制剤であって、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2018180460.tif 000015
で表される化合物を含有することを特徴とするＴＲＰＡ１の活性抑制剤。
【請求項４】
ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制方法であって、式（Ｉ）：
【化３】
2018180460.tif 000016
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子又はメチル基、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素原子、メチル基又は式（ＩＩ）：
−Ｏ−Ｒ９−ＯＨ                            （ＩＩ）
（式中、Ｒ９は置換基を有していてもよいアルキレン基を示す）
で表される基を示す。ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１つの基は式（ＩＩ）で表される基である〕
で表される化合物をＴＲＰＡ１と接触させることを特徴とするＴＲＰＡ１の活性抑制方法。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）で表される基において、Ｒ９が置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン基である請求項４に記載のＴＲＰＡ１の活性抑制方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）で表される化合物が式（ＩＩＩ）：
【化４】
2018180460.tif 000017
で表される化合物である請求項４又は５に記載のＴＲＰＡ１の活性抑制方法。
【請求項７】
ＴＲＰＡ１を活性化する成分が配合された外用剤であって、前記成分によるＴＲＰＡ１の活性化を抑制する有効成分として請求項１〜３のいずれかに記載のＴＲＰＡ１の活性抑制剤を含有することを特徴とする外用剤。
【請求項８】
ＴＲＰＡ１の活性化に起因する刺激感を緩和する刺激感緩和剤であって、ＴＲＰＡ１の活性化に起因する刺激感を緩和する有効成分として請求項１〜３のいずれかに記載のＴＲＰＡ１の活性抑制剤を含有することを特徴とする刺激感緩和剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＡ１の活性抑制剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、ＴＲＰＡ１の活性抑制剤、ＴＲＰＡ１の活性抑制方法、外用剤及び刺激感緩和剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚外用剤、頭髪外用剤等の外用剤には、例えば、清涼化剤、パラベン類、アルカリ剤等が配合されている。これらの清涼化剤、パラベン類及びアルカリ剤は、一過性受容体電位チャネルの１つであるＴＲＰＡ１を活性化し、活性化されたＴＲＰＡ１を介して不快な刺激を引き起こすことが、本発明者らによって見出されている（例えば、特許文献１〜５参照）。しかし、近年、使用者の安全意識の高まりから、不快な刺激を与えないか、又は不快な刺激が弱い外用剤が好まれる傾向にある。【０００３】
また、ＴＲＰＡ１の活性を抑制する種々の化合物が、本発明者らによって見出されている（特許文献４及び５参照）。しかし、これらの化合物は、独特の臭いを有するため、これらの化合物を外用剤等に配合する場合、他の成分による臭いのマスキング等の臭い対策が望まれることがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００８−７９５２８号公報
【特許文献２】特開２００９−８２０５３号公報
【特許文献３】特開２００９−２２５７３３号公報
【特許文献４】特開２０１２−６２３０４号公報
【特許文献５】特開２０１４−６５６９０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、臭いが弱く、ＴＲＰＡ１の活性を効果的に抑制するＴＲＰＡ１の活性抑制剤及びＴＲＰＡ１の活性抑制方法、皮膚に対する刺激が弱い外用剤並びに刺激感を効果的に緩和することができる刺激緩和剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の要旨は、
（１）ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制剤であって、式（Ｉ）：【０００７】
【化１】
2018180460.tif 000003
【０００８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子又はメチル基、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素原子、メチル基又は式（ＩＩ）：
−Ｏ−Ｒ９−ＯＨ                            （ＩＩ）
（式中、Ｒ９は置換基を有していてもよいアルキレン基を示す）
で表される基を示す。ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１つの基は式（ＩＩ）で表される基である〕
で表される化合物を含有することを特徴とするＴＲＰＡ１の活性抑制剤、
（２）前記式（ＩＩ）で表される基において、Ｒ９が置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン基である前記（１）に記載のＴＲＰＡ１の活性抑制剤、
（３）ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制剤であって、式（ＩＩＩ）：【０００９】
【化２】
2018180460.tif 000004
【００１０】
で表される化合物を含有することを特徴とするＴＲＰＡ１の活性抑制剤、
（４）ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制方法であって、式（Ｉ）：【００１１】
【化３】
2018180460.tif 000005
【００１２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子又はメチル基、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素原子、メチル基又は式（ＩＩ）：
−Ｏ−Ｒ９−ＯＨ                            （ＩＩ）
（式中、Ｒ９は置換基を有していてもよいアルキレン基を示す）
で表される基を示す。ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１つの基は式（ＩＩ）で表される基である〕
で表される化合物をＴＲＰＡ１と接触させることを特徴とするＴＲＰＡ１の活性抑制方法、
（５）前記式（ＩＩ）で表される基において、Ｒ９が置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン基である前記（４）に記載のＴＲＰＡ１の活性抑制方法、
（６）前記式（Ｉ）で表される化合物が式（ＩＩＩ）：【００１３】
【化４】
2018180460.tif 000006
【００１４】
で表される化合物である前記（４）又は（５）に記載のＴＲＰＡ１の活性抑制方法、
（７）ＴＲＰＡ１を活性化する成分が配合された外用剤であって、前記成分によるＴＲＰＡ１の活性化を抑制する有効成分として前記（１）〜（３）のいずれかに記載のＴＲＰＡ１の活性抑制剤を含有することを特徴とする外用剤、並びに
（８）ＴＲＰＡ１の活性化に起因する刺激感を緩和する刺激感緩和剤であって、ＴＲＰＡ１の活性化に起因する刺激感を緩和する有効成分として前記（１）〜（３）のいずれかに記載のＴＲＰＡ１の活性抑制剤を含有することを特徴とする刺激感緩和剤
に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明のＴＲＰＡ１の活性抑制剤及びＴＲＰＡ１の活性抑制方法は、臭いが弱く、ＴＲＰＡ１の活性を効果的に抑制するという優れた効果を奏する。また、本発明の外用剤は、皮膚に対する不快な刺激が弱いという優れた効果を奏する。さらに、本発明の刺激感緩和剤は、刺激感を効果的に緩和することができるという優れた効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】試験例１において、被験試料の種類とＴＲＰＡ１活性抑制率との関係を調べた結果を示すグラフである。
【図２】試験例２において、被験試料の種類とＴＲＰＭ８活性促進度との関係を調べた結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
１．ＴＲＰＡ１の活性抑制剤
本発明のＴＲＰＡ１の活性抑制剤（以下、「活性抑制剤」という）は、ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制剤であって、式（Ｉ）：
【００１８】
【化５】
2018180460.tif 000007
【００１９】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子又はメチル基、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素原子、メチル基又は式（ＩＩ）：
−Ｏ−Ｒ９−ＯＨ                            （ＩＩ）
（式中、Ｒ９は置換基を有していてもよいアルキレン基を示す）
で表される基を示す。ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１つの基は式（ＩＩ）で表される基である〕
で表される化合物を含有することを特徴とする。
【００２０】
式（Ｉ）で表される化合物は、臭いが弱く、ＴＲＰＡ１アゴニストによるＴＲＰＡ１の活性化を抑制してＴＲＰＡ１の活性を抑制する。したがって、本発明の活性抑制剤は、式（Ｉ）で表される化合物を含有しているので、当該活性抑制剤をＴＲＰＡ１と接触させることにより、ＴＲＰＡ１の活性を抑制することができる。
【００２１】
式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子又はメチル基である。また、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して水素原子、メチル基又は式（ＩＩ）で表される基を示す。ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１つの基は、式（ＩＩ）で表される基である。なお、Ｒ３〜Ｒ８で置換されたシクロヘキサン環上の炭素は、不斉炭素になる場合があるが、式（Ｉ）で表される化合物の立体構造は、特に限定されるものではなく、Ｒ体、Ｓ体及びＲ体とＳ体との混合物のいずれでもよい。
【００２２】
式（ＩＩ）において、Ｒ９は、置換基を有していてもよいアルキレン基である。Ｒ９は、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制作用（以下、「ＴＲＰＡ１活性抑制作用」ともいう）を十分に発現させるとともに、本発明のＴＲＰＡ１の活性抑制剤をヒトに用いる場合において、ヒトの皮膚に対する十分な親和性を確保する観点から、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン基であることが好ましい。
【００２３】
前記アルキレン基の炭素数は、ＴＲＰＡ１活性抑制作用を十分に発現させる観点から、１以上が好ましく、より好ましくは２以上である。また、アルキレン基の炭素数は、当該活性抑制剤をヒトに用いる場合において、ヒトの皮膚に対する十分な親和性を確保する観点から、６以下が好ましく、より好ましくは４以下である。
【００２４】
炭素数が２以上のアルキレン基は、直鎖状であっても、分岐鎖状であってもよい。ヒトの皮膚への浸透性を向上させる観点から、炭素数が２以上のアルキレン基は、直鎖を有することが好ましい。また、前記アルキレン基が有していてもよい置換基としては、例えば、ビニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等の炭素数２〜６のアルケニル基；フェニル基、キシリル基等の炭素数６〜１２のアリール基；ベンジル基、フェネチル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基；３−クロロプロピル基等の炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基；メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基等が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００２５】
式（Ｉ）で表される化合物のなかでは、特に臭いが弱く、より効果的にＴＲＰＡ１の活性を抑制することができることから、式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がメチル基であり、Ｒ６が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである化合物、すなわち式（ＩＩＩ）：
【００２６】
【化６】
2018180460.tif 000008
【００２７】
で表される化合物が好ましい。式（ＩＩＩ）で表される化合物は、２−イソボルニルオキシエタノールとも称され、商品名：セダノール  エキストラ（Ｃｅｄａｎｏｌ  Ｅｘｔｒａ、ＣＡＳ番号：７０７０−１５−７）として商業的に容易に入手することができる化合物である。
【００２８】
式（Ｉ）で表される化合物は、単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよく、ラセミ混合物であってもよい。
【００２９】
式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法は、式（Ｉ）で表される化合物の種類等によって異なることから一概には決定することができないので、式（Ｉ）で表される化合物の種類に応じて適宜選択することが好ましい。前記方法としては、例えば、植物の抽出物、藍藻類等の代謝産物等から式（Ｉ）で表される化合物を単離する製造方法、式（Ｉ）で表される化合物を化学合成する製造方法等が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。２−イソボルニルオキシエタノールは、パラトルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、酸性イオン交換樹脂等の酸触媒下において、カンフェンにエチレングリコールを反応させ、常法にて後処理を行った後、精密蒸留により単離すること等によって製造することができる。
【００３０】
本発明の活性抑制剤における式（Ｉ）で表される化合物の含有率は、式（Ｉ）で表される化合物の種類、本発明の活性抑制剤の用途等によって異なることから、一概には決定することができないので、式（Ｉ）で表される化合物の種類、本発明の活性抑制剤の用途等に応じて適宜設定することが好ましい。本発明の活性抑制剤における式（Ｉ）で表される化合物の含有率は、通常、ＴＲＰＡ１活性抑制作用を十分に発現させる観点から、好ましくは０．０００１質量％以上、より好ましくは０．００１質量％以上、さらに好ましくは０．０１質量％以上であり、ヒトの皮膚に対する十分な新和性を確保する観点から、１００質量％以下である。
【００３１】
本発明の活性抑制剤は、本発明の目的が妨げられない範囲内で、例えば、水、ｐＨ調整剤、キレート化剤、安定化剤等の他の成分を含有していてもよい。なお、本発明の活性抑制剤が他の成分を含有する場合、本発明の目的が妨げられない範囲で、本発明の活性抑制剤中において、式（Ｉ）で表される化合物と他の成分とが複合体を形成していてもよい。
【００３２】
本発明の活性抑制剤は、その含有量等次第では、皮膚における冷覚に関与するＴＲＰＭ８の活性を促進する作用（以下、「ＴＲＰＭ８活性促進作用」ともいう）を有する場合がある。このように、本発明の活性抑制剤は、その含有量等次第でＴＲＰＭ８活性促進作用を有することから、皮膚に対して冷感を付与することができる。したがって、本発明の活性抑制剤は、ＴＲＰＡ１の活性化に起因する不快な刺激を抑制する効果と、皮膚に冷感を付与する効果とを併せて発現する場合がある。
【００３３】
また、本発明の活性抑制剤によれば、皮膚における不快な刺激感との関連性があるＴＲＰＡ１の活性を抑制することから、皮膚における不快な刺激を抑制することができる。したがって、本発明の活性抑制剤は、ＴＲＰＡ１の活性化に起因する刺激感を緩和する刺激感緩和剤として用いることができる。
【００３４】
前記ＴＲＰＡ１は、刺激受容体としての機能を発現する一過性受容体電位チャネル（ＴＲＰチャネル）の１つである。前記ＴＲＰＡ１のアミノ酸配列は、配列番号：２（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００７３３２）に示される。なお、本発明においては、ＴＲＰＡ１は、配列番号：２に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドの活性と同等の活性（以下、「ＴＲＰＡ１活性」という）を示すものであれば、配列番号：２に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドの変異体であってもよい。前記変異体としては、（Ａ）配列番号：２に示される配列において、１又は数個のアミノ酸残基の置換、欠失又は挿入を有し、前記ＴＲＰＡ１活性を示すポリペプチド、（Ｂ）配列番号：２に示される配列に対する配列同一性が８０％以上であるアミノ酸配列からなり、前記ＴＲＰＡ１活性を示すポリペプチド等が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。なお、前記（Ａ）において、前記「１個又は数個」とは、１〜３０個であるが、好ましくは１〜２０個、より好ましくは１〜１０個、さらに好ましくは１〜３個、特に好ましくは１個又は２個をいう。また、「配列同一性」は、配列番号：２に示されるアミノ酸配列（参照配列）に対して、評価対象のアミノ酸配列（クエリー配列）を、デフォルトの条件〔Ｅｘｐｅｃｔ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ：１０、ｗｏｒｄ  ｓｉｚｅ：３、Ｇａｐ  Ｃｏｓｔｓ（Ｅｘｉｓｔｅｎｃｅ  １１、Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  １）及びＭａｔｒｉｘ：ＢＬＳＵＭ６２〕でＢＬＡＳＴアルゴリズムに基づくＰＲＯＴＥＩＮ  ＢＬＡＳＴを用いてアライメントして算出された値をいう。前記（Ｂ）において、配列同一性は、前記ＴＲＰＡ１活性を示す範囲であればよく、８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、さらに好ましくは９８％以上、特に好ましくは１００％である。
【００３５】
前記ＴＲＰＡ１活性としては、例えば、細胞におけるイオン流束の調節能、細胞における膜電位の調節能等が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。細胞におけるイオン流束の調節能としては、例えば、細胞外から細胞内への陽イオンの輸送能等が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。また、細胞における膜電位の調節能としては、例えば、電流の発生能等が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのＴＲＰＡ１活性は、ＴＲＰＡ１アゴニストがＴＲＰＡ１に結合して当該ＴＲＰＡ１が活性化することによって発現される。前記陽イオンとしては、例えば、カルシウムイオン、ナトリウムイオン等が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００３６】
前記ＴＲＰＡ１アゴニストとしては、例えば、メントール、エタノール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、アルカリ剤（例えば、アンモニア、モノエタノールアミン、水酸化カリウム等）、アリルイソチオシアネート、メチルパラベン、アリシン、イシリン、過酸化水素、ブラジキニン、アクロレイン、香油成分（例えば、シトラール、オイゲノール、シンナムアルデヒド等）等が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００３７】
本発明の活性抑制剤が有するＴＲＰＡ１活性抑制作用は、例えば、ＴＲＰＡ１を発現する細胞（以下、「ＴＲＰＡ１発現細胞」という）内におけるカルシウムイオン濃度、前記ＴＲＰＡ１発現細胞内における電流等に基づいて評価することができる。
【００３８】
ＴＲＰＡ１発現細胞内におけるカルシウムイオン濃度を用いる場合、前記ＴＲＰＡ１活性抑制作用は、例えば、
（Ａ１）  ＴＲＰＡ１発現細胞と被験物質（活性抑制剤）とＴＲＰＡ１アゴニストとを接触させ、前記ＴＲＰＡ１発現細胞内におけるカルシウムイオン濃度〔「カルシウムイオン濃度（Ａ）」という〕を測定するステップ、
（Ａ２）  ＴＲＰＡ１発現細胞とＴＲＰＡ１アゴニストとを接触させ、前記ＴＲＰＡ１発現細胞内におけるカルシウムイオン濃度〔「カルシウムイオン濃度（Ｂ）」という〕を測定するステップ、及び
（Ａ３）  前記ステップ（Ａ１）で得られたカルシウムイオン濃度（Ａ）と前記ステップ（Ａ２）で得られたカルシウムイオン濃度（Ｂ）とを比較するステップ
を行うことにより評価することができる（「評価法Ａ」という）。前記ステップ（Ａ３）において、カルシウムイオン濃度（Ｂ）と比べてカルシウムイオン濃度（Ａ）が減少している場合、当該被験物質は、ＴＲＰＡ１活性抑制作用を有すると評価することができる。また、前記カルシウムイオン濃度（Ａ）とカルシウムイオン濃度（Ｂ）との間の差が大きいほど、当該被験物質は、高いＴＲＰＡ１活性抑制作用を有すると評価することができる。
【００３９】
前記カルシウムイオン濃度は、例えば、カルシウムキレート化剤に基づく蛍光試薬（以下、「蛍光カルシウム指示薬」ともいう）をＴＲＰＡ１発現細胞に導入し、当該細胞内のカルシウムイオンに前記蛍光カルシウム指示薬を結合させ、カルシウムイオンと結合した蛍光カルシウム指示薬の蛍光強度を調べる方法等によって測定することができる。前記蛍光カルシウム指示薬としては、カルシウムイオンと結合し、蛍光カルシウム指示薬の量によってその蛍光特性が変化するのであればよく、例えば、ＦＵＲＡ  ２、ＦＵＲＡ  ２−ＡＭ、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４等が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００４０】
ＴＲＰＡ１発現細胞内における電流を用いる場合、前記ＴＲＰＡ１活性抑制作用は、例えば、
（Ｂ１）  ＴＲＰＡ１発現細胞と被験物質（活性抑制剤）とＴＲＰＡ１アゴニストとを接触させ、前記ＴＲＰＡ１発現細胞内における一定電位下での電流〔「電流（Ａ）」という〕を測定するステップ、
（Ｂ２）  ＴＲＰＡ１発現細胞とＴＲＰＡ１アゴニストとを接触させ、前記ＴＲＰＡ１発現細胞内における前記ステップ（Ｂ１）に用いられた電位と同じ電位下での電流〔「電流（Ｂ）」という〕を測定するステップ、及び
（Ｂ３）  前記ステップ（Ｂ１）で得られた電流（Ａ）と前記ステップ（Ｂ２）で得られた電流（Ｂ）とを比較するステップ
を行うことにより評価することができる（「評価法Ｂ」という）。前記ステップ（Ｂ３）において、電流（Ｂ）と比べて電流（Ａ）が小さい場合、当該被験物質は、ＴＲＰＡ１活性抑制作用を有すると評価することができる。また、前記電流（Ａ）と電流（Ｂ）との間の差が大きいほど、当該被験物質は、高いＴＲＰＡ１活性抑制作用を有すると評価することができる。前記電流は、例えば、パッチクランプ法等によって測定することができる。
【００４１】
２．ＴＲＰＡ１の活性抑制方法
式（Ｉ）で表される化合物によれば、ＴＲＰＡ１の活性を抑制することができる。本発明のＴＲＰＡ１の活性抑制方法（以下、「活性抑制方法」という）は、ＴＲＰＡ１の活性を抑制する活性抑制方法であって、式（Ｉ）で表される化合物をＴＲＰＡ１と接触させることを特徴とする。
【００４２】
本発明の活性抑制方法によれば、式（Ｉ）で表される化合物が用いられているので、例えば、ヒトの皮膚に存在する感覚神経に含まれるＴＲＰＡ１、口腔等の粘膜下に存在する感覚神経に含まれるＴＲＰＡ１等の活性を効果的に抑制することができる。
【００４３】
式（Ｉ）で表される化合物のなかでは、より効果的にＴＲＰＡ１の活性を抑制することができ、しかも臭いが弱いことから、式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がメチル基であり、Ｒ６が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである化合物、すなわち式（ＩＩＩ）で表される化合物（２−イソボルニルオキシエタノール）が好ましい。
【００４４】
式（Ｉ）で表される化合物とＴＲＰＡ１との接触は、ＴＲＰＡ１を含む部位、例えば、皮膚を構成する細胞等に式（Ｉ）で表される化合物を供給することによって行うことができる。
【００４５】
前記ＴＲＰＡ１と接触させる式（Ｉ）で表される化合物の量は、本発明の活性抑制方法の適用対象等によって異なることから、一概には決定することができないので、本発明の活性抑制方法の適用対象等に応じて適宜設定することが好ましい。前記ＴＲＰＡ１と接触させる式（Ｉ）で表される化合物の量は、例えば、本発明の活性抑制方法の適用対象が皮膚に存在する感覚神経に含まれるＴＲＰＡ１である場合、通常、ＴＲＰＡ１活性抑制作用を十分に発現させる観点から、皮膚１０ｃｍ２あたり、好ましくは１０μｇ以上、より好ましくは１００μｇ以上であり、皮膚への負荷を抑制する観点から、好ましくは１００ｍｇ以下、より好ましくは１０ｍｇ以下である。
【００４６】
本発明の活性抑制方法によるＴＲＰＡ１活性抑制作用は、前記活性抑制剤によるＴＲＰＡ１活性抑制作用の評価と同様の手法によって評価することができる。
【００４７】
本発明の活性抑制方法によれば、皮膚における不快な刺激感との関連性があるＴＲＰＡ１の活性を抑制することができる。したがって、例えば、皮膚と接触したときにＴＲＰＡ１の活性化に起因する不快な刺激を与える可能性がある成分を含む外用剤を使用するときに、式（Ｉ）で表される化合物と前記外用剤とを併用して当該活性抑制方法を行うことにより、皮膚における細胞に含まれるＴＲＰＡ１の活性を抑制し、ＴＲＰＡ１の活性化に起因する不快な刺激を抑制することができる。したがって、本発明の活性抑制方法は、敏感肌を有するヒトが、ＴＲＰＡ１の活性化に起因する不快な刺激を与える可能性がある成分を含む外用剤を使用する際に適用するのに好適である。
【００４８】
３．外用剤
本発明の外用剤は、１つの側面では、ＴＲＰＡ１を活性化する成分が配合された外用剤であって、前記成分によるＴＲＰＡ１の活性化を抑制する有効成分として前記ＴＲＰＡ１の活性抑制剤を含有することを特徴とする（以下、「実施態様１の外用剤」ともいう）。前記ＴＲＰＡ１の活性抑制剤によれば、皮膚における不快な刺激感との関連性があるＴＲＰＡ１の活性を抑制することから、ＴＲＰＡ１の活性化に起因する皮膚における不快な刺激を抑制することができる。したがって、前記実施態様１の外用剤は、前記ＴＲＰＡ１の活性抑制剤を含有しているので、当該外用剤に配合された前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分による不快な刺激等のＴＲＰＡ１の活性化に起因する不快な刺激を低減することができる。前記実施態様１の外用剤は、好ましくは敏感肌用外用剤である。
【００４９】
本明細書において、「敏感肌」とは、皮膚のバリア機能が低下しており、平均的な肌では反応しない物質、刺激等に対しても過敏に反応し、肌のかゆみ、肌のかさつき等の状態が生じやすい傾向がある肌をいう。
【００５０】
また、本明細書において、「ＴＲＰＡ１を活性化する成分」とは、ＴＲＰＡ１アゴニストのうち、外用剤に用いることができる成分をいう。かかるＴＲＰＡ１を活性化する成分としては、例えば、前記評価法Ａと同様の操作を行ったときに、ステップ（Ａ３）において、カルシウムイオン濃度（Ｂ）と比べ、カルシウムイオン濃度（Ａ）が増加していることを示す成分、前記評価法Ｂを行ったときに、ステップ（Ｂ３）において、電流（Ｂ）と比べ、電流（Ａ）が大きいことを示す成分等が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分としては、例えば、メントール、エタノール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、アルカリ剤（例えば、アンモニア、モノエタノールアミン、水酸化カリウム等）、アリルイソチオシアネート、メチルパラベン、アリシン、イシリン、過酸化水素、ブラジキニン、アクロレイン、香油成分（例えば、シトラール、オイゲノール、シンナムアルデヒド等）等が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００５１】
前記実施態様１の外用剤中の前記活性抑制剤に含まれる式（Ｉ）で表される化合物のなかでは、より効果的にＴＲＰＡ１の活性を抑制することができ、しかも臭いが弱いことから、式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がメチル基であり、Ｒ６が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである化合物、すなわち式（ＩＩＩ）で表される化合物（２−イソボルニルオキシエタノール）が好ましい。
【００５２】
前記実施態様１の外用剤における前記活性抑制剤の含有率は、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分の種類及びその量、前記ＴＲＰＡ１活性抑制剤の種類、外用剤の用途等によって異なることから、一概には決定することができないので、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分の種類及びその量、前記ＴＲＰＡ１活性抑制剤の種類、外用剤の用途等に応じて適宜設定することが好ましい。通常、前記実施態様１の外用剤における前記活性抑制剤の含有率は、実施態様１の外用剤における式（Ｉ）で表される化合物の含有率が、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分による不快な刺激を抑制する観点から、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．０５質量％以上、さらに好ましくは０．０８質量％以上、特に好ましくは０．１質量％以上となり、皮膚に対する負荷を抑制する観点から、好ましくは８質量％以下、より好ましくは５質量％以下となるように調整されることが望ましい。
【００５３】
前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分に対する前記活性抑制剤の量は、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分の種類及びその量、前記ＴＲＰＡ１活性抑制剤の種類、外用剤の用途等によって異なることから、一概には決定することができないので、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分の種類及びその量、前記ＴＲＰＡ１活性抑制剤の種類、外用剤の用途等に応じて適宜設定することが好ましい。通常、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分に対する前記活性抑制剤の量は、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分１００質量部あたりの式（Ｉ）に示される化合物の量が、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分による不快な刺激を抑制する観点から、好ましくは１質量部以上、より好ましくは１０質量部以上となり、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分が有する所望の作用を適度に発現させる観点から、好ましくは５００質量部以下、より好ましくは２００質量部以下となるように調整されることが望ましい。
【００５４】
前記実施態様１の外用剤には、前記「ＴＲＰＡ１を活性化する成分」の他に、本発明の目的が妨げられない範囲で、例えば、ＴＲＰＡ１を活性化する成分以外の高級アルコール、ロウ、炭化水素油、脂肪酸、油脂、エステル油、シリコーン油等の油剤；陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤等の界面活性剤；ＴＲＰＡ１を活性化する成分以外の多価アルコール、糖、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体等の保湿剤；増粘剤、酸化防止剤、キレート剤、ＴＲＰＡ１を活性化する成分以外のｐＨ調整剤、ＴＲＰＡ１を活性化する成分以外の香料、色素、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、ビタミン、アミノ酸、ＴＲＰＡ１を活性化する成分以外の防腐剤、水等の成分が配合されていてもよい。
【００５５】
なお、前記活性抑制剤に含まれる式（Ｉ）で表される化合物が、２−イソボルニルオキシエタノールである場合、前記活性抑制剤は、ＴＲＰＡ１の活性化に起因する不快な刺激を抑制し、しかもヒトの皮膚において、ＴＲＰＭ８を活性化に起因する清涼感を与えることができる。したがって、２−イソボルニルオキシエタノールを含有する活性抑制剤は、前記実施態様１の外用剤において、メントール等のＴＲＰＡ１を活性化する成分の代わりに清涼化剤として用いることもできる。
【００５６】
前記実施態様１の外用剤の剤形は、外用剤の用途等に応じて適宜選択することができる。外用剤の剤形としては、例えば、ローション、クリーム、フォーム、乳液、ジェル、パック、粉剤、エアゾール剤、貼付剤等が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００５７】
前記実施態様１の外用剤には、皮膚に直接適用される化粧料等の皮膚外用剤、皮膚に接触することがある頭髪外用剤等が包含される。
【００５８】
前記皮膚外用剤としては、例えば、ボディーローション、デオドラント化粧料（例えば、デオドラントローション、デオドラントジェル、デオドラントスプレー、デオドラントロールオン、デオドラントペーパー等）、化粧水、乳液、スキンケアクリーム、トニック、スティック化粧料、リップ、皮膚脱色剤（ボディーブリーチング剤）、洗浄料（例えば、ボディーシャンプー、クレンジング剤、洗顔剤、固形石鹸等）、シート化粧料（例えば、拭き取り用シート、シートパック剤等）、貼付剤（例えば、パップ剤等）、髭剃り用化粧料（例えば、シェービングジェル等）等が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００５９】
また、前記頭髪外用剤としては、例えば、洗髪用化粧料（例えば、シャンプー、リンス等）、育毛剤、ヘアカラー、ヘアブリーチ、パーマ液、ヘアスタイリング剤（例えば、ヘアトニック等）等が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００６０】
以上説明したように、前記実施態様１の外用剤は、ヒトの皮膚に対する不快な刺激を低減することができることから、不快な刺激を感じやすい敏感肌用の外用剤として有用である。
【００６１】
本発明の外用剤は、他の側面では、メントール、エタノール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、アルカリ剤、アリルイソチオシアネート、メチルパラベン、アリシン、イシリン、過酸化水素、ブラジキニン、アクロレイン、シトラール、オイゲノール及びシンナムアルデヒドからなる群より選ばれた少なくとも１種の成分が配合された外用剤であって、前記成分による刺激を抑制する有効成分として式（Ｉ）で表される化合物を含有し、式（Ｉ）で表される化合物の含有率が０．０１〜８質量％であることを特徴とする（以下、「実施態様２の外用剤」ともいう）。前記実施態様２の外用剤によれば、式（Ｉ）で表される化合物を含有しているので、外用剤に配合された前記成分による刺激を低減することができる。したがって、前記実施態様２の外用剤は、前記実施態様１の外用剤と同様に、敏感肌用外用剤として用いることができる。
【００６２】
前記実施態様２の外用剤に含まれる式（Ｉ）で表される化合物のなかでは、前記成分による刺激をより効果的に抑制することができ、しかも特に臭いが弱いことから、式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がメチル基であり、Ｒ６が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである化合物、すなわち式（ＩＩＩ）で表される化合物（２−イソボルニルオキシエタノール）が好ましい。
【００６３】
前記実施態様２の外用剤における式（Ｉ）で表される化合物の含有率は、前記成分による刺激に対する抑制作用を十分に発現させる観点から、０．０１質量％以上、好ましくは０．０５質量％以上、より好ましくは０．０８質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上であり、皮膚に対する負荷を抑制する観点から、８質量％以下、好ましくは５質量％以下である。
【００６４】
前記成分１００質量部あたりの式（Ｉ）で表される化合物の量は、前記成分の種類及びその量、式（Ｉ）で表される化合物の種類、外用剤の用途等によって異なることから、一概には決定することができないので、前記成分の種類及びその量、式（Ｉ）で表される化合物の種類、外用剤の用途等に応じて適宜設定することが好ましい。通常、前記成分１００質量部あたりの式（Ｉ）で表される化合物の量は、前記成分による刺激を抑制する観点から、好ましくは１質量部以上、より好ましくは１０質量部以上であり、前記成分が有する所望の作用を適度に発現させる観点から、好ましくは５００質量部以下、より好ましくは２００質量部以下であることが望ましい。
【００６５】
前記実施態様２の外用剤には、前記成分の他に、本発明の目的が妨げられない範囲で、例えば、高級アルコール、ロウ、炭化水素油、脂肪酸、油脂、エステル油、シリコーン油等の油剤；陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤等の界面活性剤；多価アルコール、糖、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体等の保湿剤；増粘剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、色素、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、ビタミン、アミノ酸、防腐剤、水等の成分が配合されていてもよい。
【００６６】
前記実施態様２の外用剤の剤形は、前記実施態様１の外用剤と同様である。前記実施態様２の外用剤には、前記実施態様１の外用剤と同様に、皮膚に直接適用される化粧料等の皮膚外用剤、皮膚に接触することがある頭髪外用剤等が包含される。
【００６７】
以上説明したように、前記実施態様２の外用剤は、前記成分によるヒトの皮膚に対する刺激を低減することができることから、刺激を感じやすい敏感肌用の外用剤として有用である。
【００６８】
４．刺激感緩和剤
本発明の活性抑制剤によれば、皮膚における不快な刺激感との関連性があるＴＲＰＡ１の活性を抑制することから、皮膚における不快な刺激を抑制することができる。したがって、本発明の活性抑制剤は、ＴＲＰＡ１の活性化に起因する刺激感の緩和に用いることができる。
【００６９】
本発明の刺激感緩和剤は、ＴＲＰＡ１の活性化に起因する刺激感を緩和する刺激感緩和剤であって、ＴＲＰＡ１の活性化に起因する刺激感を緩和する有効成分として前記ＴＲＰＡ１の活性抑制剤を含有することを特徴とする。本発明の刺激感緩和剤は、前記ＴＲＰＡ１の活性抑制剤を含有しているので、ＴＲＰＡ１の活性化に起因する刺激感を緩和することができる。
【００７０】
本発明の刺激感緩和剤における前記ＴＲＰＡ１の活性抑制剤の含有率は、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分の種類及びその量、前記ＴＲＰＡ１の活性抑制剤の種類、刺激感緩和剤の用途等によって異なることから、一概には決定することができないので、前記ＴＲＰＡ１を活性化する成分の種類及びその量、前記ＴＲＰＡ１の活性抑制剤の種類、刺激感緩和剤の用途等に応じて適宜設定することが好ましい。通常、本発明の刺激感緩和剤における前記活性抑制剤の含有率は、本発明の刺激感緩和剤における式（Ｉ）で表される化合物の含有率が、前記ＴＲＰＡ１の活性化に起因する刺激感を緩和する観点から、好ましくは、好ましくは０．０００１質量％以上、より好ましくは０．００１質量％以上、さらに好ましくは０．０１質量％以上であり、ヒトの皮膚に対する十分な新和性を確保する観点から、１００質量％以下である。
【００７１】
本発明の刺激感緩和剤には、本発明の目的が妨げられない範囲で、例えば、高級アルコール、ロウ、炭化水素油、脂肪酸、油脂、エステル油、シリコーン油等の油剤；陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤等の界面活性剤；多価アルコール、糖、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体等の保湿剤；増粘剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、色素、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、ビタミン、アミノ酸、防腐剤、水等の成分が配合されていてもよい。
【実施例】
【００７２】
以下に実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。【００７３】
実施例１
２−イソボルニルオキシエタノール〔高砂香料（株）製、商品名：セダノール、ＣＡＳ番号：７０７０−１５−７〕をその濃度が１ｍＭとなるように２５℃で溶媒Ａ〔組成：１４０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１０ｍＭグルコース及び１０ｍＭヘペス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）〕に溶解させ、ＴＲＰＡ１活性抑制剤を得た。【００７４】
参考例１
ボルネオール〔和光純薬工業（株）製〕をその濃度が１ｍＭとなるように２５℃で溶媒Ａ〔組成：１４０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１０ｍＭグルコース及び１０ｍＭヘペス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）〕に溶解させ、試料を得た。【００７５】
参考例２
参考例１において、ボルネオールを用いる代わりに、１，８−シネオールを用いたことを除き、参考例１と同様に操作を行い、試料を得た。【００７６】
比較例１
グリセリンをその濃度が５ｍＭとなるように２５℃で溶媒Ａ〔組成：１４０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１０ｍＭグルコース及び１０ｍＭヘペス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）〕に溶解させ、試料を得た。【００７７】
調製例１（ＴＲＰＡ１発現細胞の調製）
ヒトＴＲＰＡ１をコードするｃＤＮＡ〔配列番号：１（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＮＭ＿００７３３２）に示される塩基配列の６３位〜３８８８位のポリヌクレオチド〕を、哺乳動物細胞用ベクター〔インビトロジェン社製、商品名：ｐｃＤＮＡ３．１（＋）〕のクローニングサイトに挿入し、ヒトＴＲＰＡ１発現ベクターを得た。得られたヒトＴＲＰＡ１発現ベクター１μｇと、遺伝子導入用試薬〔インビトロジェン社製、商品名：ＰＬＵＳ  Ｒｅａｇｅｎｔ（プラスリージェント）、カタログ番号：１１５１４−０１５〕６μＬとを混合し、混合物Ｉを得た。また、遺伝子導入用カチオン性脂質〔インビトロジェン社製、商品名：リポフェクタミン（登録商標）、カタログ番号：１８３２４−０１２〕４μＬと、血清使用量低減培地〔インビトロジェン社製、商品名：ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ（カタログ番号：１１０５８０２１）〕２００μＬとを混合し、混合物ＩＩを得た。【００７８】
また、５体積％二酸化炭素雰囲気中、３７℃に維持された直径３５ｍｍのシャーレ上の１０質量％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）含有ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中において、５×１０５細胞のＨＥＫ２９３細胞を７０％のコンフルエンシーになるまで培養した。【００７９】
得られた細胞培養物に、前記混合物Ｉと混合物ＩＩとを添加することにより、ＨＥＫ２９３細胞に前記ヒトＴＲＰＡ１発現ベクターを導入し、ＴＲＰＡ１発現細胞を得た。【００８０】
調製例２（ＴＲＰＭ８発現細胞の製造）
ヒトＴＲＰＭ８をコードするｃＤＮＡ〔配列番号：３（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＮＭ＿０２４０８０）に示される塩基配列の４１位〜３３５５位のポリヌクレオチド〕を、哺乳動物細胞用ベクター〔インビトロジェン社製、商品名：ｐｃＤＮＡ３．１（＋）〕のクローニングサイトに挿入し、ヒトＴＲＰＭ８発現ベクターを得た。得られたヒトＴＲＰＭ８発現ベクター１μｇと、遺伝子導入用試薬〔インビトロジェン社製、商品名：ＰＬＵＳ  Ｒｅａｇｅｎｔ（プラスリージェント）、カタログ番号：１１５１４−０１５〕６μＬとを混合し、混合物ＩＩＩを得た。また、調製例１と同様に、遺伝子導入用カチオン性脂質〔インビトロジェン社製、商品名：リポフェクタミン（登録商標）、カタログ番号：１８３２４−０１２〕４μＬと、血清使用量低減培地〔インビトロジェン社製、商品名：ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ（カタログ番号：１１０５８０２１）〕２００μＬとを混合し、混合物ＩＩを得た。【００８１】
また、５体積％二酸化炭素雰囲気中、３７℃に維持された直径３５ｍｍのシャーレ上の１０質量％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地中において、５×１０５細胞のＨＥＫ２９３細胞を７０％のコンフルエンシーになるまで培養した。【００８２】
得られた細胞培養物に、前記混合物ＩＩＩと混合物ＩＩとを添加することにより、ＨＥＫ２９３細胞に前記ヒトＴＲＰＭ８発現ベクターを導入し、ＴＲＰＭ８発現細胞を得た。【００８３】
試験例１
調製例１で得られたＴＲＰＡ１発現細胞を、細胞内カルシウムイオン測定用試薬であるＦＵＲＡ  ２−ＡＭ（インビトロジェン社製）を最終濃度５μＭで含む１０質量％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地中、室温で６０分間インキュベーションすることにより、前記ＴＲＰＡ１発現細胞にＦＵＲＡ  ２−ＡＭを導入し、ＦＵＲＡ  ２−ＡＭ導入ＴＲＰＡ１発現細胞を得た。【００８４】
得られたＦＵＲＡ  ２−ＡＭ導入ＴＲＰＡ１発現細胞を循環定温チャンバー付蛍光測定装置〔浜松ホトニクス（株）製、商品名：ＡＲＧＵＳ−５０〕の各チャンバーに入れた。その後、チャンバー中のＦＵＲＡ  ２−ＡＭ導入ＴＲＰＡ１発現細胞を、溶媒Ａ〔組成：１４０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１０ｍＭグルコース及び１０ｍＭヘペス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）〕で洗浄した。【００８５】
つぎに、洗浄後のＦＵＲＡ  ２−ＡＭ導入ＴＲＰＡ１発現細胞が入ったチャンバーにＴＲＰＡ１のアゴニストを入れ、ＦＵＲＡ  ２−ＡＭ導入ＴＲＰＡ１発現細胞と前記アゴニストとを混合した。なお、前記アゴニストとして、１ｍＭメントールを含有する溶媒Ａを用いた。【００８６】
その後、チャンバーにおいて、励起波長３４０ｎｍにおけるＴＲＰＡ１発現細胞に導入され、かつ細胞内のカルシウムイオンに結合したＦＵＲＡ  ２−ＡＭに基づく蛍光の強度Ａ及び励起波長３８０ｎｍにおけるＴＲＰＡ１発現細胞に導入されたＦＵＲＡ  ２−ＡＭに基づく蛍光の強度Ｂを測定した。【００８７】
測定された蛍光の強度Ａ及びＢを用い、Δ蛍光強度比アゴニストを算出した。前記Δ蛍光強度比アゴニストは、式（ＩＶ）：【００８８】
【数１】
2018180460.tif 000009
【００８９】
に基づいて算出した。なお、式（ＩＶ）において、蛍光強度３４０ｎｍとして前記蛍光の強度Ａを用い、蛍光強度３８０ｎｍとして前記蛍光の強度Ｂを用いた。式（ＩＶ）において、対照は、溶媒Ａである。【００９０】
また、前記アゴニストを単独で用いる代わりに、被験試料として、実施例１で得られたＴＲＰＡ１活性抑制剤実施例１で得られたＴＲＰＡ１活性抑制剤、参考例１で得られた試料、参考例２で得られた試料又は比較例１で得られた試料と、前記アゴニストとを混合して用いたことを除き、前記アゴニストを単独で用いた場合と同様の操作を行い、励起波長３４０ｎｍにおけるＴＲＰＡ１発現細胞に導入され、かつ細胞内のカルシウムイオンに結合したＦＵＲＡ  ２−ＡＭに基づく蛍光の強度Ｃ及び励起波長３８０ｎｍにおけるＴＲＰＡ１発現細胞に導入されたＦＵＲＡ  ２−ＡＭに基づく蛍光の強度Ｄを測定した。【００９１】
測定された蛍光の強度Ｃ及びＤを用い、Δ蛍光強度比被験試料を算出した。前記Δ蛍光強度比被験試料は、式（Ｖ）：【００９２】
【数２】
2018180460.tif 000010
【００９３】
に基づいて算出した。なお、式（Ｖ）において、蛍光強度３４０ｎｍとして前記蛍光の強度Ｃを用い、蛍光強度３８０ｎｍとして前記蛍光の強度Ｄを用いた。式（Ｖ）において、対照は、溶媒Ａである。【００９４】
算出されたΔ蛍光強度比アゴニストとΔ蛍光強度比被験試料とから、ＴＲＰＡ１の活性に対する抑制率（ＴＲＰＡ１活性抑制率）を算出した。なお、ＴＲＰＡ１活性抑制率は、式（ＶＩ）：【００９５】
【数３】
2018180460.tif 000011
【００９６】
に基づいて算出した。【００９７】
試験例１において、被験試料の種類とＴＲＰＡ１活性抑制率との関係を調べた結果を図１に示す。図中、レーン１は被験試料として実施例１で得られたＴＲＰＡ１活性抑制剤を用いたときのＴＲＰＡ１活性抑制率、レーン２は被験試料として参考例１で得られた試料を用いたときのＴＲＰＡ１活性抑制率、レーン３は被験試料として参考例２で得られた試料を用いたときのＴＲＰＡ１活性抑制率、レーン４は被験試料として比較例１で得られた試料を用いたときのＴＲＰＡ１活性抑制率を示す。【００９８】
図１に示された結果から、実施例１で得られたＴＲＰＡ１活性抑制剤を用いたときのＴＲＰＡ１活性抑制率（図１中、レーン１）は、約９９％であることがわかる。また、参考例１で得られたＴＲＰＡ１活性抑制剤を用いたときのＴＲＰＡ１活性抑制率（図１中、レーン２）及び参考例２で得られたＴＲＰＡ１活性抑制剤を用いたときのＴＲＰＡ１活性抑制率（図１中、レーン３）は、それぞれ、約９６％及び７１％であることがわかる。一方、対照としてのグリセリンが含まれた比較例１で得られた試料を用いたときのＴＲＰＡ１活性抑制率（図１中、レーン４）は、０％以下であることから、実施例１で得られた活性抑制剤に含まれる２−イソボルニルオキシエタノールは、ブロッカーとして働き、メントールによって引き起こされるＴＲＰＡ１の活性化によって発現するＴＲＰＡ１の活性を抑制することが示唆される。また、実施例１で得られた活性抑制剤に含まれる２−イソボルニルオキシエタノールは、ボルネオール及び１，８−シネオールと同様にＴＲＰＡ１の活性を抑制することがわかる。【００９９】
また、式（Ｉ）で表される化合物として、２−イソボルニルオキシエタノール以外の式（Ｉ）で表される化合物を用いたときも、２−イソボルニルオキシエタノールを用いたときと同様の傾向が見られる。式（Ｉ）で表される化合物は、臭いが弱い化合物である。これらの結果から、式（Ｉ）で表される化合物は、臭いが弱く、ＴＲＰＡ１の活性を効果的に抑制することから、ＴＲＰＡ１の活性抑制剤として用いることができることがわかる。また、式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＡ１を活性化する成分が配合された外用剤における前記成分によるＴＲＰＡ１の活性化に起因する不快な刺激を抑制することができる。したがって、式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＡ１を活性化する成分が配合された外用剤における有効成分として用いることができることがわかる。さらに、式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＡ１の活性を効果的に抑制することから、ＴＲＰＡ１の活性化に起因する刺激感を効果的に緩和することができる。したがって、式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＡ１の活性化に起因する刺激感を緩和する刺激感緩和剤の有効成分として用いることができることがわかる。【０１００】
試験例２
調製例２で得られたＴＲＰＭ８発現細胞を、細胞内カルシウムイオン測定用試薬であるＦＵＲＡ  ２−ＡＭ（インビトロジェン社製）を最終濃度５μＭで含む１０質量％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地中、室温で６０分間インキュベーションすることにより、前記ＴＲＰＭ８発現細胞にＦＵＲＡ  ２−ＡＭを導入し、ＦＵＲＡ  ２−ＡＭ導入ＴＲＰＭ８発現細胞を得た。【０１０１】
得られたＦＵＲＡ  ２−ＡＭ導入ＴＲＰＭ８発現細胞を循環定温チャンバー付蛍光測定装置〔浜松ホトニクス（株）製、商品名：ＡＲＧＵＳ−５０〕の各チャンバーに入れた。その後、チャンバー中のＦＵＲＡ  ２−ＡＭ導入ＴＲＰＭ８発現細胞を、溶媒Ａ〔組成：１４０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１０ｍＭグルコース及び１０ｍＭヘペス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）〕で洗浄した。【０１０２】
つぎに、洗浄後のＦＵＲＡ  ２−ＡＭ導入ＴＲＰＭ８発現細胞が入ったチャンバーに、被験試料を入れ、ＦＵＲＡ  ２−ＡＭ導入ＴＲＰＭ８発現細胞と前記前記被験試料とを混合した。なお、前記被験試料として、２−イソボルニルオキシエタノールの濃度を０．５ｍＭとしたことを除き実施例１と同様の操作を行うことにより調製したＴＲＰＡ１活性抑制剤（０．５ｍＭ）、又はボルネオールの濃度を０．５ｍＭとしたことを除き参考例１と同様の操作を行うことにより調製した試料（０．５ｍＭ）を用いた。【０１０３】
その後、チャンバーにおいて、励起波長３４０ｎｍにおけるＴＲＰＭ８発現細胞に導入され、かつ細胞内のカルシウムイオンに結合したＦＵＲＡ  ２−ＡＭに基づく蛍光の強度Ｅ及び励起波長３８０ｎｍにおけるＴＲＰＭ８発現細胞に導入されたＦＵＲＡ  ２−ＡＭに基づく蛍光の強度Ｆを測定した。【０１０４】
測定された蛍光の強度Ｅ及びＦを用い、式（Ｖ）に基づいてΔ蛍光強度比被験試料を算出した。なお、式（Ｖ）において、蛍光強度３４０ｎｍとして前記蛍光の強度Ｅを用い、蛍光強度３８０ｎｍとして前記蛍光の強度Ｆを用いた。式（Ｖ）において、対照は、溶媒Ａである。【０１０５】
また、前記被験試料の代わりに、ＴＲＰＭ８のアゴニストを単独で用いたことを除き、前記被験試料を用いた場合と同様の操作を行い、励起波長３４０ｎｍにおけるＴＲＰＭ８発現細胞に導入され、かつ細胞内のカルシウムイオンに結合したＦＵＲＡ  ２−ＡＭに基づく蛍光の強度Ｇ及び励起波長３８０ｎｍにおけるＴＲＰＭ８発現細胞に導入されたＦＵＲＡ  ２−ＡＭに基づく蛍光の強度Ｈを測定した。なお、前記アゴニストとして、１ｍＭメントールを含有する溶媒Ａを用いた。【０１０６】
測定された蛍光の強度Ｇ及びＨを用い、式（ＩＶ）に基づいてΔ蛍光強度比アゴニストを算出した。なお、式（ＩＶ）において、蛍光強度３４０ｎｍとして前記蛍光の強度Ｇを用い、蛍光強度３８０ｎｍとして前記蛍光の強度Ｈを用いた。前記（ＩＶ）において、対照は、溶媒Ａである。【０１０７】
算出されたΔ蛍光強度比被験試料とΔ蛍光強度比アゴニストとから、アゴニストによるＴＲＰＭ８の活性促進に対する被験試料によるＴＲＰＭ８の活性促進の割合（以下、「ＴＲＰＭ８活性促進度」ともいう）を算出した。なお、前記ＴＲＰＭ８活性促進度は、式（ＶＩＩ）：
ＴＲＰＭ８活性促進度
＝Δ蛍光強度比被験試料／Δ蛍光強度比アゴニスト          （ＶＩＩ）
に基づいて算出した。【０１０８】
試験例２において、被験試料の種類とＴＲＰＭ８活性促進度との関係を調べた結果を図２に示す。図中、レーン１は被験試料として実施例１で得られたＴＲＰＡ１活性抑制剤を用いたときのＴＲＰＭ８活性促進度、レーン２は被験試料として参考例１で得られた試料を用いたときのＴＲＰＭ８活性促進度を示す。【０１０９】
図２に示された結果から、実施例１で得られたＴＲＰＡ１活性抑制剤を用いたときのＴＲＰＭ８活性促進度（図２中、レーン１参照）は、約０．６９であることがわかる。一方、参考例１で得られたＴＲＰＡ１活性抑制剤を用いたときのＴＲＰＭ８活性促進度（図２中、レーン２参照）は、約０．３５であることがわかる。図１及び２に示された結果から、実施例１で得られたＴＲＰＡ１活性抑制剤に含まれる２−イソボルニルオキシエタノールは、ＴＲＰＡ１活性抑制作用と、皮膚に冷刺激を与えるＴＲＰＭ８の活性の促進作用（ＴＲＰＭ８活性促進作用）との両方を有しており、しかもボルネオールよりも高いＴＲＰＭ８活性促進作用を有することがわかる。したがって、これらの結果から、実施例１で得られたＴＲＰＡ１活性抑制剤は、ＴＲＰＡ１の活性化に起因する不快な刺激を抑制する効果と、皮膚に冷感を付与する効果とを併せて発現することがわかる。【０１１０】
実施例２、３、比較例２及び３
エタノール、メントール、２−イソボルニルオキシエタノール及び精製水を、表１に示される組成となるように混合することにより、実施例２、３、比較例２及び３の試験用外用剤を得た。【０１１１】
試験例３
皮膚外用剤が適用される被験者の頸部の耳下部を濡れタオルで拭き、皮脂汚れなどを除去した。つぎに、被験者を室温２２±１℃及び湿度４５±５％に保たれた評価室内で約１０分間安静にさせた。その後、実施例２で得られた試験用外用剤７５０μＬを浸み込ませた不織布〔三昭紙業（株）製、品番ＫＰ９５６０、縦３ｃｍ×横３ｃｍ〕を被験者の頸部の耳下部に貼り付けた。被験者の頸部の耳下部への不織布の貼り付けから１、３、５、７、及び１０分間経過時における刺激感を被験者に評価させた。また、前記において、実施例２で得られた試験用外用剤を用いる代わりに実施例３、比較例４又は比較例５で得られた試験用外用剤を用いたことを除き、前記と同様の操作を行い、被験者に刺激感を評価させた。刺激感の評価は、評価項目のうち、痛みを中心としたチクチク、ヒリヒリ感の刺激、痒み、灼熱感及び違和感の５項目を刺激感として用い、０〜５の６段階で刺激感の強度スコアを採点することで行った。なお、強度スコアは、点数が高いほど刺激感が強いことを示す。各経過時間における強度スコアの合計を表１に示す。【０１１２】
【表１】
2018180460.tif 000012
【０１１３】
表１に示された結果から、エタノール（実施例２）又はメントールとエタノールとの混合物（実施例３）とともに２−イソボルニルオキシエタノールを用いることにより、２−イソボルニルオキシエタノールを用いずにエタノール（比較例２）又はメントールとエタノールとの混合物（比較例３）を用いた場合と比べ、スティンギングスコア（最大値）の強度スコアの合計点が低いことがわかる。したがって、これらの結果から、２−イソボルニルオキシエタノール等の式（Ｉ）で表される化合物を含む外用剤によれば、メントール、エタノール等の成分による刺激を抑制することができることがわかる。【０１１４】
実施例４、５、比較例４及び５
エタノール、メントール、香料、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０）〔オキシエチレン基の付加モル数：４０〕、２−イソボルニルオキシエタノール、ボルネオール及び精製水を、表２に示される組成となるように混合することにより、実施例４及び５並びに比較例４及び５の試験用外用剤を得た。【０１１５】
試験例４
実施例４で得られた試験用外用剤を充填した容器を芳香剤評価用ブース中に２０分間静置した。その後、香りの嗜好度を評価専門パネラー１５名に評価させた。また、前記において、実施例４で得られた試験用外用剤を充填した容器を用いる代わりに実施例５、比較例４又は比較例５で得られた試験用外用剤を充填した容器を用いたことを除き、前記と同様の操作を行い、香りの嗜好度を評価専門パネラー１５名に評価させた。嗜好度は、−３〜３点の７段階で採点することで行った。なお、嗜好度は、得点が高いほど「試験用外用剤の香りが好きである」ことを示し、得点が低いほど「試験用外用剤の香りが嫌いである」ことを示す。嗜好度の評価結果として得点の平均値を表２に示す。【０１１６】
試験例５
実施例４で得られた試験用外用剤を充填した容器を芳香剤評価用ブース中に２０分間静置した。その後、香りの快−不快度を評価専門パネラー１５名に評価させた。また、前記において、実施例４で得られた試験用外用剤を充填した容器を用いる代わりに実施例５、比較例４又は比較例５で得られた試験用外用剤を充填した容器を用いたことを除き、前記と同様の操作を行い、香りの快−不快度を評価専門パネラー１５名に評価させた。快−不快度の評価は、各試験用外用剤について１位〜４位までの順位（１位＝快、４位＝不快）をつけることで行った。快−不快度は、各順位のパネラー数を表２に示す。【０１１７】
【表２】
2018180460.tif 000013
【０１１８】
表２に示された結果から、２−イソボルニルオキシエタノールを用いることにより、ボルネオールを用いた場合に比べ、嗜好度（得点の平均値）が高いことがわかる。また、快−不快度の結果から、２−イソボルニルオキシエタノールを用いた方が、ボルネオールを用いた場合に比べ、１位又は２位とした人数が多いことがわかる。したがって、これらの結果から、２−イソボルニルオキシエタノール等の式（Ｉ）で表される化合物は、臭いが弱いことから、香料成分と併用する場合であっても、当該香料の香りを阻害しないことがわかる。【０１１９】
処方例
以下、本発明に係る外用剤の処方例を示す。なお、原料名中のカッコ内の「Ｅ．Ｏ．」はオキシエチレン基を示す。また、「Ｅ．Ｏ．」の前に記載されている数字はオキシエチレン基の付加モル数を示す。【０１２０】
処方例１  化粧水
１，８−シネオール                                ０．１質量％
２−イソボルニルオキシエタノール                  ０．１質量％
ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．）    １．０質量％
グリセリン                                        １．５質量％
１，３−ブチレングリコール                      １５．０質量％
クエン酸                                          ０．０５質量％
クエン酸ナトリウム                                ０．１質量％
１，２−オクタンジオール                          ０．２質量％
精製水                                            残部
合計                                          １００．０質量％【０１２１】
処方例２  デオドラントジェル
２−イソボルニルオキシエタノール                  ０．５質量％
メントール                                        ０．５質量％
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体          ０．２質量％
水酸化カリウム                                    ０．０２質量％
イソノナン酸イソノニル                            １．５質量％
トリクロサン                                      ０．１質量％
エタノール                                      ３０．０質量％
香料                                              適量
精製水                                            残部
合計                                          １００．０質量％【０１２２】
処方例３  デオドラントロールオン
１，８−シネオール                                ０．３質量％
２−イソボルニルオキシエタノール                  ０．３質量％
メントール                                        ０．１質量％
トリクロサン                                      ０．１質量％
クロルヒドロキシルアルミニウム                  １０．０質量％
イソノナン酸イソノニル                            １．０質量％
ヒドロキシプロピルセルロース                      １．０質量％
エタノール                                      ６０．０質量％
香料                                              適量
精製水                                            残部
合計                                          １００．０質量％【０１２３】
処方例４  デオドラントスプレー
（原液の組成）
タルク                                          ２０．０質量％
無水ケイ酸                                      ２０．０質量％
クロルヒドロキシアルミニウム                    １０．０質量％
１，８−シネオール                                ０．５質量％
２−イソボルニルオキシエタノール                  ０．５質量％
メントール                                        １．５質量％
トリクロサン                                      ０．１質量％
ジメチルポリシロキサン                          １５．０質量％
香料                                              適量
ミリスチン酸イソプロピル                          残部
（噴射剤の組成）
液化石油ガス（ＬＰＧ）                        １００．０質量％【０１２４】
処方例５  デオドラントスティック
イソプロピルメチルフェノール                      ０．２質量％
硫酸アルミニウムカリウム                        ２０．０質量％
クロロヒドロキシアルミニウム                    １０．０質量％
ステアリルアルコール                              ５．０質量％
モノステアリン酸グリセリン                        ３．０質量％
無水ケイ酸                                      ３５．０質量％
キャンデリラロウ                                  ０．５質量％
ヒマシ油                                          ０．１質量％
２−イソボルニルオキシエタノール                  ０．５質量％
シトラール                                        ０．０４質量％
オイゲノール                                      ０．０５質量％
デカメチルシクロペンタシロキサン                  残部
合計                                          １００．０質量％【０１２５】
処方例６  クレンジング剤
ポリオキシエチレン（カプリル／カプリン酸）グリセリル  
３．０質量％
ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸グリセリル          ２．０質量％
Ｎ−［３−アルキル（１２，１４）オキシ−２−ヒドロキシプロピル］
−Ｌ−アルギニン塩酸塩
０．２質量％
１，３−ブチレングリコール                        ５．０質量％
１，２−オクタンジオール                          ０．１質量％
１，８−シネオール                                ０．３質量％
２−イソボルニルオキシエタノール                  ０．３質量％
リン酸二水素ナトリウム                            適量
リン酸水素二ナトリウム                            適量
酢酸トコフェロール                                適量
フェノキシエタノール                              適量
精製水                                            残部
合計                                          １００．０質量％【０１２６】
処方例７  ボディーシャンプー
ラウリン酸                                        ５．０質量％
ミリスチン酸                                      ７．０質量％
プロピレングリコール                              ４．０質量％
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン                ３．５質量％
水酸化カリウム                                    ３．６質量％
亜硫酸ソーダ                                      ０．０３質量％
パラオキシ安息香酸メチル                          ０．３質量％
フェノキシエタノール                              ０．８質量％
２−イソボルニルオキシエタノール                  ０．５質量％
エデト酸塩                                        適量
香料                                              適量
精製水                                            残部
合計                                          １００．０質量％【０１２７】
処方例８  美白化粧水
２−イソボルニルオキシエタノール                  ０．１質量％
イソプロピルメチルフェノール                      ０．１質量％
メントール                                        ０．０５質量％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．）    ０．５質量％
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド                  １．０質量％
トラネキサム酸                                    １．０質量％
ジブチレングリコール                              ５．０質量％
クエン酸                                          ０．０５質量％
クエン酸ナトリウム                                ０．１質量％
１，２−オクタンジオール                          ０．２質量％
精製水                                            残部
合計                                          １００．０質量％【０１２８】
処方例９  抗炎症化粧水
２−イソボルニルオキシエタノール                  ０．１質量％
イソプロピルメチルフェノール                      ０．１質量％
メントール                                        ０．１質量％
エタノール                                        ５．０質量％
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル
０．３質量％
グリチルリチン酸ジカリウム                        ０．１質量％
グリセリン                                        ２．０質量％
ジプロピレングリコール                            ３．０質量％
クエン酸                                          ０．０５質量％
クエン酸ナトリウム                                ０．１質量％
１，２−オクタンジオール                          ０．２質量％
精製水                                            残部
合計                                          １００．０質量％【０１２９】
処方例１０  薬用育毛トニック
以下の組成からなる原液と、以下の組成からなる噴射剤とを質量比（原液／噴射剤）が８５／１５となるように容器に充填し、医薬部外品のスカルプケア剤として用いられる育毛トニックとした。
（原液）
エタノール                                      ５０質量％
イソプロピルメチルフェノール                      ０．１質量％
メントール                                        ０．５質量％
ニコチン酸アミド                                  ０．１質量％
２−イソボルニルオキシエタノール                  ０．５質量％
ＰＥＧ−５０水添ヒマシ油                          ０．３質量％
パンテノール                                      ０．３質量％
カンフル                                          ０．１質量％
酢酸トコフェロール                                ０．１質量％
センブリ抽出リキッド                              ０．１質量％
精製水                                            残部
原液の合計                                    １００．０質量％
（噴射剤）
ジメチルエーテル                                １０質量％
ＬＰＧ                                          ９０質量％
噴射剤の合計                                  １００．０質量％【０１３０】
処方例１１  フェイスマスク
マスク用不織布１ｇに以下の組成からなるフェイスマスク組成物４ｇを含浸させて、フェイスマスクとした。
（フェイスマスク組成物）
２−イソボルニルオキシエタノール                  ０．１質量％
ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油（５０Ｅ．Ｏ．）    １．０質量％
ジプロピレングリコール                            ５．０質量％
グリセリン                                        ５．０質量％
１，３−ブチレングリコール                        ５．０質量％
クエン酸                                          ０．０５質量％
クエン酸ナトリウム                                ０．１質量％
ソルビトール                                      １．０質量％
エタノール                                        １．０質量％
キサンタンガム                                    ０．０１質量％
ヒアルロン酸ナトリウム                            ０．００１質量％
加水分解コラーゲン                                ０．００１質量％
精製水                                            残部
合計                                          １００．０質量％【０１３１】
処方例１２  洗顔剤
ラウリン酸                                        ６．５質量％
ミリスチン酸                                    １２．０質量％
ステアリン酸                                    １２．５質量％
グリセリン                                      １０．０質量％
プロピレングリコール                              ９．０質量％
ポリエチレングリコール１５００                    ８．０質量％
ラウリン酸アミドプロピルベタイン                  ０．４質量％
水酸化カリウム                                    ６．０質量％
メントール                                        ０．５質量％
２−イソボルニルオキシエタノール                  ０．５質量％
香料                                              ０．２質量％
精製水                                            残部
合計                                          １００．０質量％【０１３２】
処方例１３  スキンケアクリーム
流動パラフィン                                    ５．０質量％
パラフィン                                        ５．０質量％
水素添加パーム油                                  ３．０質量％
ベヘニルアルコール                                ３．０質量％
ステアリン酸                                      １．０質量％
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                ５．０質量％
キサンタンガム                                    ０．０５質量％
カルボキシビニルポリマー                          ０．４質量％
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン      １．５質量％
ステアリン酸グリセリル                            ０．５質量％
１，３−ブチレングリコール                      １０．０質量％
１，２−オクタンジオール                          ０．２質量％
２−イソボルニルオキシエタノール                  ０．３質量％
グリセリンモノ−２−エチルヘキシルエーテル        ０．３５質量％
グリセリン                                        ５．０質量％
水酸化カリウム                                    適量
トコフェロール                                    適量
エデト酸ニナトリウム                              適量
香料                                              適量
精製水                                            残部
合計                                          １００．０質量％【０１３３】
処方例１４  拭き取り用シート化粧料
不織布１ｇに以下の組成からなる拭き取り用シート組成物４ｇを含浸させて、拭き取り用シート化粧料とした。
（拭き取り用シート組成物）
２−イソボルニルオキシエタノール                  ０．３質量％
メントール                                        ０．３質量％
タルク                                          １０．０質量％
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン  ２−デシルテトラデシルエーテル
０．２質量％
エタノール                                      ４０．０質量％
香料                                              適量
精製水                                            残部
合計                                          １００．０質量％【０１３４】
処方例１５  ヘアカラー
以下の原料を以下の組成となるように混合し、ヘアカラーの第１剤および第２剤とした。使用時には、第１剤と第２剤とを、質量比（第１剤／第２剤）が８０／２０となるように混合し、ヘアカラーとした。なお、以下において、各成分のパーセンテージは、ヘアカラー（第１剤と第２剤との混合物）における各成分のパーセンテージを意味する。
（第１剤）
セチルアルコール                                  ５．０質量％
ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）  ５．０質量％
１，３−ブチレングリコール                        ３．０質量％
モノエタノールアミン                            １４．０質量％
２−イソボルニルオキシエタノール                  ０．５質量％
パラアミノフェノール                              適量
レゾルシン                                        適量
精製水                                            残部
第１剤の合計                                    ８０．０質量％
（第２剤）
３５体積％過酸化水素                              ９．０質量％
精製水                                          １１．０質量％
第２剤の合計                                    ２０．０質量％
（ヘアカラー）
第１剤と第２剤との合計                        １００．０質量％【０１３５】
処方例１６  貼付剤
以下の組成からなる膏体を支持体上に、塗布し、貼付剤とした。
（膏体）
ポリアクリル酸                                    ５．０質量％
ポリアクリル酸ナトリウム                          ２．０質量％
グリセリン                                      １５．０質量％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                    ０．７質量％
サリチル酸メチル                                  ０．２質量％
メントール                                        ０．５質量％
２−イソボルニルオキシエタノール                  ０．５質量％
精製水                                            残部
合計                                          １００．０質量％
【図１】
2018180460.tif 000019
【図２】
2018180460.tif 000020
【配列表】
2018180460000001.app
【国際調査報告】
2018180460.tif 000021
2018180460.tif 000022
2018180460.tif 000023
2018180460.tif 000024