【手続補正書】
【提出日】令和1年5月13日(2019.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非小細胞肺がんに罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを判定するための方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することを含み、
前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の５％以上におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、前記患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す、前記方法。
【請求項２】
非小細胞肺がんに罹患している患者が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかを判定するための方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞及び腫瘍細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することを含み、
前記腫瘍試料の５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベル、及び前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の５０％未満におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、前記患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す、前記方法。
【請求項３】
非小細胞肺がんに罹患している患者の、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に対する応答性を予測するための方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することを含み、
前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の５％以上におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、前記患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す、前記方法。
【請求項４】
非小細胞肺がんに罹患している患者の、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に対する応答性を予測するための方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞及び腫瘍細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することを含み、
前記腫瘍試料の５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベル、及び前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の５０％未満におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、前記患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す、前記方法。
【請求項５】
（ｉ）前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の１０％以上、２０％以上、または５０％以上におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルが、前記患者がＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いことを示す；または
（ｉｉ）前記患者から得られた前記腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することをさらに含み、任意選択的に前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記試料の１０％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有する、
請求項１または３に記載の方法。
【請求項６】
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されている、請求項２または４に記載の方法。
【請求項７】
非小細胞肺がんに罹患している患者のための療法を選択するための方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することと、
前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の５％以上におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、前記患者のためのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することと、を含む、前記方法。
【請求項８】
（ｉ）前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の１０％以上、２０％以上、または５０％以上におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、前記患者のためのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することを含み；かつ／または
（ｉｉ）前記患者から得られた前記腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することをさらに含む、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
非小細胞肺がんに罹患している患者のための療法を選択するための方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞及び腫瘍細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルを判定することと、
前記腫瘍試料の５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベル、及び前記腫瘍試料中の腫瘍細胞の５０％未満におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルに基づいて、前記患者のためのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することであって、任意選択的に腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現レベルが、前記腫瘍試料の少なくとも１０％を構成する腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能であると判定される、選択することと
を含む、前記方法。
【請求項１０】
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、参照腫瘍試料と比べて増加した数の上皮内及び／または間質性免疫細胞を含む、請求項２、４、６、及び９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
（ｉ）前記患者から得られた前記腫瘍試料が、参照腫瘍試料と比べて増加した数のＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；かつ／または
（ｉｉ）前記患者から得られた前記腫瘍試料が、参照腫瘍試料と比べて、１つ以上のＢ細胞関連遺伝子またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞関連遺伝子の発現レベルの増加を有し、任意選択的に前記１つ以上のＢ細胞関連遺伝子が、ＣＤ１９、ＭＳ４Ａ１、及びＣＤ７９Ａからなる群から選択されるか、または前記１つ以上のＮＫ細胞関連遺伝子が、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＣ１、ＫＬＲＣ２、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＦ１、ＫＬＲＧ１、ＫＬＲＫ１、ＮＣＡＭ１、ＰＲＦ１、ＮＣＲ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＦＣＧＲ３Ａ、ＭＩＣＡ、及びＭＩＣＢからなる群から選択される、
請求項２、４、６、９、及び１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、線維芽細胞及び／または筋線維芽細胞の集団を含む、請求項１、２、５、７、及び８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
（ｉ）前記患者から得られた前記腫瘍試料が、細胞希薄及び／または膠原化間質を含み；かつ／または
（ｉｉ）前記腫瘍試料が、参照腫瘍試料と比べて、コラーゲン、ＳＴＡＴ１、またはＭＥＫの発現レベルの増加を有する、
請求項１、２、５、７、８、及び１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害し、任意選択的に前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１、Ｂ７−１、またはＰＤ−Ｌ１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、抗体である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体が、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニストである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害し、任意選択的に前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、またはＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、抗体またはＦｃ融合タンパク質であり、任意選択的に前記Ｆｃ融合タンパク質がＡＭＰ−２２４である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体が、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記非小細胞肺がんが、局所進行性または転移性非小細胞肺がんである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記腫瘍試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管用腫瘍試料、新鮮腫瘍試料、または凍結腫瘍試料である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが、タンパク質発現レベルである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
ＰＤ−Ｌ１の前記タンパク質発現レベルが、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、及びウェスタンブロットからなる群から選択される方法を使用して判定され、任意選択的にＰＤ−Ｌ１の前記タンパク質発現レベルが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用して検出される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
ＰＤ−Ｌ１の前記ｍＲＮＡ発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、逆転写ｑＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＲＮＡ配列決定、マイクロアレイ分析、インサイツハイブリダイゼーション、及び遺伝子発現連続分析（ＳＡＧＥ）からなる群から選択される方法を使用して判定される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む、非小細胞肺がんに罹患している患者を治療するための医薬であって、前記患者から得られた腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の腫瘍細胞の５％以上においてＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されている、医薬。
【請求項３２】
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、腫瘍試料中の前記腫瘍細胞の１０％以上、２０％以上、または５０％以上においてＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されており、任意選択的に前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記試料の１０％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有する、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、線維芽細胞及び／または筋線維芽細胞の集団を含む、請求項３１または３２に記載の医薬。
【請求項３４】
（ｉ）前記患者から得られた前記腫瘍試料が、細胞希薄及び／または膠原化間質を含み、；かつ／または
（ｉｉ）前記腫瘍試料が、参照腫瘍試料と比べて、コラーゲン、ＳＴＡＴ１、またはＭＥＫの発現レベルの増加を有する
請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３５】
治療有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む、非小細胞肺がんに罹患している患者を治療するための医薬であって、前記患者から得られた腫瘍試料が、前記腫瘍試料の５％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベル、及び前記腫瘍試料中の腫瘍細胞の５０％未満におけるＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されている、医薬。
【請求項３６】
前記患者から得られた前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると判定されている、請求項３３に記載の医薬。
【請求項３７】
（ｉ）前記患者から得られた前記腫瘍試料が、参照腫瘍試料と比べて増加した数のＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；かつ／または
（ｉｉ）前記患者から得られた前記腫瘍試料が、参照腫瘍試料と比べて、１つ以上のＢ細胞関連遺伝子またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞関連遺伝子の発現レベルの増加を有し、任意選択的に前記１つ以上のＢ細胞関連遺伝子が、ＣＤ１９、ＭＳ４Ａ１、及びＣＤ７９Ａからなる群から選択されるか、または前記１つ以上のＮＫ細胞関連遺伝子が、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＣ１、ＫＬＲＣ２、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＬＲＦ１、ＫＬＲＧ１、ＫＬＲＫ１、ＮＣＡＭ１、ＰＲＦ１、ＮＣＲ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＦＣＧＲ３Ａ、ＭＩＣＡ、及びＭＩＣＢからなる群から選択される、
請求項３５または３６に記載の医薬。
【請求項３８】
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３９】
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４０】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害し、任意選択的に前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１、Ｂ７−１、またはＰＤ−Ｌ１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する、請求項３９に記載の医薬。
【請求項４１】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、抗体である、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗体が、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群から選択される、請求項４１に記載の医薬。
【請求項４３】
前記抗体が、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、請求項４１に記載の医薬。
【請求項４４】
前記抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項４１に記載の医薬。
【請求項４５】
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニストである、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４６】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害し、任意選択的に前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、またはＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する、請求項４５に記載の医薬。
【請求項４７】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、抗体またはＦｃ融合タンパク質であり、任意選択的に前記Ｆｃ融合タンパク質がＡＭＰ−２２４である、請求項４５または４６に記載の医薬。
【請求項４８】
前記抗体が、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される、請求項４７に記載の医薬。
【請求項４９】
前記非小細胞肺がんが、局所進行性または転移性非小細胞肺がんである、請求項３１〜４８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５０】
前記腫瘍試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管用腫瘍試料、新鮮腫瘍試料、または凍結腫瘍試料である、請求項３１〜４９のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５１】
ＰＤ−Ｌ１の前記発現レベルが、タンパク質発現レベルである、請求項３１〜５０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５２】
ＰＤ−Ｌ１の前記タンパク質発現レベルが、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、及びウェスタンブロットからなる群から選択される方法を使用して判定され、任意選択的にＰＤ−Ｌ１の前記タンパク質発現レベルが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用して検出される、請求項５１に記載の医薬。
【請求項５３】
ＰＤ−Ｌ１の前記発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルである、請求項３１〜５０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５４】
ＰＤ−Ｌ１の前記ｍＲＮＡ発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、逆転写ｑＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＲＮＡ配列決定、マイクロアレイ分析、インサイツハイブリダイゼーション、及び遺伝子発現連続分析（ＳＡＧＥ）からなる群から選択される方法を使用して判定される、請求項５３に記載の医薬。
【請求項５５】
第２の治療剤と組み合わせて製剤化または投与される、請求項３１〜５４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５６】
前記第２の治療剤が、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５５に記載の医薬。