【手続補正書】
【提出日】平成31年3月15日(2019.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄レベル上昇、鉄吸収増加及び／又は鉄過剰をもたらす鉄代謝障害の予防及び／又は治療において使用するためのフェロポーチン阻害剤としての活性を有する一般式（ＩＶｄ）の化合物
【化１】
2018536641.tif 000001
又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１及びＲ２は同じである又は異なり、
−水素、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよいヘテロアリール、
からなる群から独立に選択される、或いは
−Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜６員環を形成する、或いは
−Ｒ１及びＲ２の一方がアルカノイル基であり、アミノ基（−ＮＨ−）であるＺと一緒になって２個の窒素原子を含む５員又は６員複素環式ジケトンを形成し；
Ｚは環式基又は直鎖基であり、
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール、
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロシクリル、
−アミノ（−ＮＨ−）、
−アルキルアミノカルボニル基［−（ＣＨ２）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］、又は
−アルキルカルボニルアミノ基［−（ＣＨ２）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−］
から選択され；
Ａ１は置換されていてもよいアルカンジイルであり；
Ａ２は
−置換されていてもよいアルカンジイル、
−直接結合、又は
−スルホニル基
であり；
Ｒ３は
−水素、又は
−置換されていてもよいアルキル
である；或いは
Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜６員の単環式又は二環式環を形成する；或いは
Ｒ３及びＡ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員環を形成し；
ここで、式中の二環式ヘテロアリール環は１〜３の置換基、好ましくは１又は２の置換基を有していてもよく；かつ
二環式ヘテロアリール環は、Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合していてもよい）。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が同じである又は異なり、
−水素、
−置換されていてもよいアルキル、
からなる群から独立に選択される、或いは
−Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜６員環を形成し；
Ｚが環式基又は直鎖基であり、
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール、
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロシクリル、
−アミノ（−ＮＨ−）、
−アルキルアミノカルボニル基［−（ＣＨ２）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］、又は
−アルキルカルボニルアミノ基［−（ＣＨ２）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−］
から選択され；
Ａ１が置換されていてもよいアルカンジイルであり；
Ａ２が
−置換されていてもよいアルカンジイル、又は
−直接結合
であり；
Ｒ３が
−水素、又は
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル
である；或いは
Ａ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員単環式環を形成する；或いは
Ｒ３及びＡ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員脂肪族環を形成する、
請求項１に記載の使用するための化合物。
【請求項３】
Ｚが
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロアリール、
−置換されていてもよいアリール、及び
−置換されていてもよい５員又は６員ヘテロシクリル
から選択される、
請求項１又は２のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項４】
Ｚが式（ＩＩａ）の化合物
【化２】
2018536641.tif 000002
（式中、１〜３個のヘテロ原子Ｘが存在し、
Ｘ１〜Ｘ４は同じであっても異なっていてもよく、Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から独立に選択され、
好ましくは式（ＩＩａ）中、１〜３個のヘテロ原子Ｘが存在し、
Ｘ１はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｘ３はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ４はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり、
Ｃ又はＮの意味を有するＸ１、Ｘ３及びＸ４はさらなる置換基を有していてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが請求項１から３で定義される意味を有する）、
式（ＩＩａ−ａ）の化合物
【化３】
2018536641.tif 000003
（式中、１個又は２個のさらなるヘテロ原子Ｘ（Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４）が存在し、
Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｘ３はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ４はＣ又はＮであり、
但し、２個のさらなるヘテロ原子の場合、両方がＮから選択される、又は一方がＮであり、一方（Ｘ２を除く）がＯであり；
Ｃ又はＮの意味を有するＸ３及びＸ４はさらなる置換基を有していてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが請求項１から３で定義される意味を有する）、
式（ＩＩａ−ｄ）
【化４】
2018536641.tif 000004
（Ｘ４はさらなる置換基を有していてもよいＣであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から３で定義される意味を有する）
によって定義される化合物、又は
式（ＩＩａ−ｃ）
【化５】
2018536641.tif 000005
（Ｘ４はさらなる置換基を有していてもよいＣであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から３で定義される意味を有する）
によって定義されるか、
式（ＩＩａ−ｂ）
【化６】
2018536641.tif 000006
（Ｘ１及びＸ４はＣであり、Ｘ１及び／又はＸ４はさらなる置換基を有していてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から３で定義される意味を有する）
によって定義されるか、若しくは
式（ＩＩａ−ｅ）
【化７】
2018536641.tif 000007
（Ｘ１はさらなる置換基を有していてもよいＣであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から３で定義される意味を有する）
によって定義される化合物、を形成する、置換されていてもよい５員ヘテロアリールから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項５】
Ｚが、式（ＩＩｂ）の化合物
【化８】
2018536641.tif 000008
（式中、ＹはＮ又はＣであり、少なくとも１つのＹはＮであり、好ましくは１つのＹはＮであり、  Ｃの意味を有する任意のＹはさらなる置換基を有していてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から４で定義される意味を有する）
又は
−式（ＩＩｂ−ａ）
【化９】
2018536641.tif 000009
−式（ＩＩｂ−ｂ）
【化１０】
2018536641.tif 000010
−式（ＩＩｂ−ｃ）
【化１１】
2018536641.tif 000011
若しくは
−式（ＩＩｂ−ｄ）
【化１２】
2018536641.tif 000012
（式中、各場合で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から４で定義される意味を有し、各場合で、ピリジニル環は１個又は複数のさらなる置換基を有していてもよい）
によって定義される化合物を形成する、置換されていてもよい６員ヘテロアリールから選択される、請求項１から4のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項６】
Ｚが式（ＩＩｃ）の化合物
【化１３】
2018536641.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から５で定義される意味を有し、フェニル環は１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
を形成する、置換されていてもよい６員ヘテロアリールから選択されるか、又は、
Ｚが
式（ＩＩｄ−ａ）又は（ＩＩｄ−ｂ）による化合物
【化１４】
2018536641.tif 000014
（式中、ヘテロシクリル環は１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
を形成する、５員又は６員複素環式基である、請求項１から5のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、Ｒ２＊と呼ばれる、環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された、直鎖又は分岐のアルキル基−［ＣＱ］ｎ−（Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル及びｎ＝１、２又は３）であり、
Ｃｙｃｌが
−置換されていてもよいアリール、及び
−置換されていてもよいヘテロアリール
から選択され、
ｎが１〜３の整数であり、
Ｒ１＊と呼ばれる、Ｒ１又はＲ２の残りが、  
−水素、及び
−置換されていてもよいアルキル
から選択され；
Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが請求項１から６で定義される意味を有し、
前記置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールが、
式（Ａ−ＩＩＩａ）
【化１５】
2018536641.tif 000015
（式中、Ｑ、ｎ、Ｒ１＊、Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から６のいずれか一項で定義される意味を有する）
の化合物、
式（Ａ−ＩＩＩｂ−ｆ）
【化１６】
2018536641.tif 000016
（式中、Ｒ５は１〜３個、好ましくは１個又は２個の、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル及びハロゲンから選択され得る任意の置換基、好ましくはフッ素を示す）
によって定義される化合物、
式（Ａ−ＩＩＩｂ−ｇ）
【化１７】
2018536641.tif 000017
（式中、Ｒ５は好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル及びハロゲン、好ましくはフッ素から選択され；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｒ１＊と呼ばれるＲ１又はＲ２の残りは、
−水素、及び
−置換されていてもよいアルキル
から選択され；
Ｑ、Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から６で定義される意味を有する）
によって定義される化合物、又は
−式（Ａ−ＩＩＩｂ−ｄ）
【化１８】
2018536641.tif 000018
若しくは
−式（Ａ−ＩＩＩｂ−ｃ）
【化１９】
2018536641.tif 000019
（式中、ピリミジニル及びピリダジニル環はそれぞれ、１〜３個、好ましくは１個又は２個のさらなる置換基を有してもよく、
各場合で、ｎは１〜３の整数であり；
Ｒ１＊と呼ばれるＲ１又はＲ２の残りは、
−水素、及び
−置換されていてもよいアルキル
から選択され；
Ｑ、Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは請求項１から６で定義される意味を有する）
によって定義される化合物、
を形成する、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項８】
Ａ１及びＡ２が置換されていてもよいアルカンジイルであり、同じである又は異なり、置換されていてもよい
−メチレン及び
−エタン−１，２−ジイル
から独立に選択される、又は
−Ａ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員脂肪族単環式環を形成する、
請求項１から７のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項９】
以下から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用するための化合物
【表１】
2018536641.tif 000020
2018536641.tif 000021
2018536641.tif 000022
2018536641.tif 000023
2018536641.tif 000024
2018536641.tif 000025
2018536641.tif 000026
2018536641.tif 000027
2018536641.tif 000028
2018536641.tif 000029
2018536641.tif 000030
2018536641.tif 000031
2018536641.tif 000032
2018536641.tif 000033
2018536641.tif 000034
2018536641.tif 000035
2018536641.tif 000036
2018536641.tif 000037
2018536641.tif 000038
2018536641.tif 000039
2018536641.tif 000040
2018536641.tif 000041
2018536641.tif 000042
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
下記式
【化２０】
2018536641.tif 000043
の構造を有する請求項１から９のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１１】
フェロポーチンによって媒介される鉄輸送の阻害に使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１２】
鉄レベル上昇、鉄吸収増加もしくは鉄過剰に関連する又はこれによって引き起こされる疾患の予防及び／又は治療における使用のための請求項１から１１のいずれか一項に定義された化合物。
【請求項１３】
鉄レベル上昇、鉄吸収増加もしくは鉄過剰に関連する又はこれによって引き起こされる疾患が、好ましくは骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、骨髄異形成）、真性多血症及び先天性赤血球異形成貧血などの無効な赤血球生成を伴う疾患である、請求項１２に記載の使用するための化合物。
【請求項１４】
ヘプシジンレベル低下によって引き起こされる疾患の予防及び／又は治療に使用するための請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
細菌ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）などの病原性微生物に利用可能な鉄の量を制限し、それによって前記病原性微生物によって引き起こされる感染症を治療することによる補助療法に使用するための請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
鉄レベル上昇、鉄吸収増加もしくは鉄過剰に関連する又はこれによって引き起こされる前記疾患が、α−サラセミア、β−サラセミア及びδ−サラセミアを含むサラセミア、異常ヘモグロビン症、ヘモグロビンＥ症、ヘモグロビンＨ症、ヘモクロマトーシス、並びに、鎌状赤血球貧血及び先天性赤血球異形成貧血を含む溶血性貧血から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１７】
鉄レベル上昇、鉄吸収増加もしくは鉄過剰に関連する又はこれによって引き起こされる前記疾患が、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変性疾患から選択され、組織又は細胞内の鉄の沈着又は増加を制限する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の使用するための化合物。
【請求項１８】
ラジカル、活性酸素種（ＲＯＳ）及び酸化ストレスの形成の予防及び／又は治療に使用するための請求項１から１７のいずれか一項に定義された化合物。
【請求項１９】
鉄過剰によって引き起こされる心臓、肝臓及び内分泌損傷並びに／又は過剰な鉄によって誘因される炎症の予防及び／又は治療に使用するための請求項１から１８のいずれか一項に定義された化合物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の使用のための請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物の１つ又は複数を含む医薬品であって、１種又は複数の医薬担体及び／又は補助剤及び／又は溶媒及び／又は好ましくは鉄過剰、サラセミア又はヘモクロマトーシスを予防及び治療するための活性化合物から選択される少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物、アルツハイマー病又はパーキンソン病などの神経変性疾患、及び関連する症状を予防及び治療するための活性化合物、及び鉄キレート化合物を更に含んでいてもよい、前記医薬品。
【請求項２１】
経口又は非経口投与のための製剤の形態である、請求項２０に記載の医薬品。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与を含む、併用療法における請求項１から２１のいずれか一項に記載の使用するための化合物であって、前記併用療法の前記同時投与が、固定用量製剤での請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与による固定用量併用療法で行われるか、前記併用療法の前記同時投与が、個々の化合物の同時の投与又は一定時間にわたって分布した個々の化合物の逐次使用による、それぞれの化合物の自由用量での請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物と前記少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与による自由用量併用療法で行われてもよく、前記１種又は複数の他の薬学的に活性な化合物が、好ましくはＴｍｐｒｓｓ６−ＡＳＯ、鉄キレート剤、クルクミン、ＳＳＰ−００４１８４、デフェリトリン、デフェラシロクス、デフェロキサミン及び／又はデフェリプロンから選択される鉄過剰を減少させるための活性な化合物及び／又は抗酸化剤（ｎ−アセチルシステインなど）；抗糖尿病薬（ＧＬＰ−１受容体アゴニストなど）；抗生物質（バンコマイシン（Ｖａｎ）又はトブラマイシンなど）；マラリア治療薬；抗癌剤；抗真菌薬；神経変性疾患（アルツハイマー病及びパーキンソン病など）の治療薬（例えば、レボドパなどのドーパミンアゴニストを含む）；抗ウイルス薬（インターフェロンα又はリバビリンなど）；免疫抑制薬（シクロスポリンＡ又はシクロスポリンＡ誘導体など）；鉄サプリメント；ビタミンサプリメント；赤血球産生刺激薬；抗炎症性生物薬；抗血栓薬；スタチン；昇圧薬；及び変力作用化合物である、前記化合物。