(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、それを含むレチノイド代謝経路の阻害剤、メモリーＴ細胞の割合を増大させるための剤、癌または感染症の予防および／または治療剤、癌の免疫療法の補助剤、免疫力増強剤、ならびに式（Ｉ）の化合物を用いるメモリーＴ細胞の割合が増大したＴ細胞集団の作成方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018088439.tif 000054
［式中、Ａは５員環または６員環、
------は一重結合または二重結合、
ｍは０〜２の整数、
ｎは０〜２の整数、
Ｒ１はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい−ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１４、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１５、
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Ｒ３は−Ｈ、＝Ｏ、または−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ４は非存在、−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ５はＯＨで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
Ｒ６は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ７は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ８は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ９は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ１０は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ１１は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ１２は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基
Ｒ１３はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基、カルボキシ基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、またはモルホリノ基、
Ｒ１４はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基および／またはフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
Ｒ１５はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいピロリジノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいピペリジノ基、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
【請求項２】
環Ａが６員環、
------が一重結合または二重結合
ｍが２
ｎが２
Ｒ１がメチル基で置換されていてもよい−ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１４、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１５、
Ｒ２が−メチル基、−Ｃ（−メチル基）＝ＣＨ２、メチル基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、メチル基で置換されていてもよい−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Ｒ３が＝Ｏ、
Ｒ４が非存在、
Ｒ５が−メチル基、
Ｒ６が−メチル基、
Ｒ７が−メチル基、
Ｒ８が−Ｈ、
Ｒ９が−Ｈ、
Ｒ１０が−メチル基、
Ｒ１１が−メチル基、
Ｒ１２が−Ｈ、
Ｒ１３がメチル基、メチル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基、カルボキシ基で置換されていてもよいエチレン基、またはモルホリノ基
Ｒ１４がメチル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基、エチル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいメチル基、またはメチル基で置換されていてもよいカルボキシ基およびフェニル基で置換されていてもよいエチル基、
Ｒ１５がメチル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいピロリジノ基、メチル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいピペリジノ基、またはカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
【請求項３】
(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート  （化合物番号１（ＲＤＨＩ−０１２））、
(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-メチル 10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート  （化合物番号２（ＲＤＨＩ−０１３））、
2-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルカルバモイル)安息香酸  （化合物番号３（ＲＤＨＩ−０１４））、
2-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,12a,14b-オクタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルカルバモイル)安息香酸  （化合物番号４（ＲＤＨＩ−０１５））、
(Z)-4-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルアミノ)-4-オキソブト-2-エノイックアシッド  （化合物番号５（ＲＤＨＩ０１６））、
(Z)-4-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルアミノ)-4-オキソブト-2-エノイックアシッド  （化合物番号６（ＲＤＨＩ０１７））、
1-(3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル 2-メチル ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート  （化合物番号７（ＲＤＨＩ−０２１））、
1-(3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル 2-メチル ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート  （化合物番号８（ＲＤＨＩ−０２２））、
(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-(3-(2-(メトキシカルボニル)フェニル)ウレイド)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート  （化合物番号９（ＲＤＨＩ−０２３））、
(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-(3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ウレイド)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート  （化合物番号１０（ＲＤＨＩ−０２４））、
(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-(3-((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)ウレイド)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート  （化合物番号１１（ＲＤＨＩ−０２５））、
2-(3-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル)ウレイド)安息香酸  化合物番号１２（ＲＤＨＩ−０２６））、
2-(3-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル)ウレイド)酢酸  （化合物番号１３（ＲＤＨＩ−０２７））、
(2S)-2-(3-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル)ウレイド)-3-フェニルプロパン酸  （化合物番号１４（ＲＤＨＩ−０２８））、
2-(((3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニルアミノ)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルオキシ)カルボニル)安息香酸  （化合物番号１５（ＲＤＨＩ−０３１））、
(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド  （化合物番号１６（ＲＤＨＩ−０３２））、
(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-アセトアミド-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド  （化合物番号１７（ＲＤＨＩ−０３３））、および
(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-ベンズアミド-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド  （化合物番号１８（ＲＤＨＩ−０３４））
からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
【請求項４】
(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート  （化合物番号１（ＲＤＨＩ−０１２））、
(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-メチル 10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート  （化合物番号２（ＲＤＨＩ−０１３））、
(Z)-4-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルアミノ)-4-オキソブト-2-エノイックアシッド  （化合物番号５（ＲＤＨＩ−０１６））、
(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-(3-(2-(メトキシカルボニル)フェニル)ウレイド)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート  （化合物番号９（ＲＤＨＩ−０２３））、
(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-(3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ウレイド)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート  （化合物番号１０（ＲＤＨＩ−０２４））、
(2S)-2-(3-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル)ウレイド)-3-フェニルプロパン酸  （化合物番号１４（ＲＤＨＩ−０２８））、
(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド  （化合物番号１６（ＲＤＨＩ−０３２））、
(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-アセトアミド-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド  （化合物番号１７（ＲＤＨＩ−０３３））、および
(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-ベンズアミド-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド  （化合物番号１８（ＲＤＨＩ−０３４））
からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含む、レチノイド代謝経路の阻害剤。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含む、メモリーＴ細胞の割合を増大させるための剤。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含む、癌または感染症の予防および／または治療剤。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含む、癌の免疫療法の補助剤。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含む、免疫力増強剤。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物をＴ細胞集団に添加することを含む、メモリーＴ細胞の割合が増大したＴ細胞集団の作成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫細胞、特にＴ細胞の分化を調節し、Ｔ細胞の集団を改変する方法に関する。詳細には、本発明は、Ｔ細胞の集団中のメモリーＴ細胞の割合を増大させる化合物、およびそれを用いるＴ細胞の集団中のメモリーＴ細胞の割合を増大させる方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫療法とは、一般に、患者の免疫系を種々の方法によって活性化すること、あるいは患者の体外で活性化された免疫細胞を患者の体内に導入すること等により、疾患を治療する方法をいう。免疫療法としては、免疫細胞療法、ペプチドワクチン療法、サイトカイン療法、抗体療法等、様々な方法がこれまでに開発されている。【０００３】
近年、癌遺伝子産物ＷＴ１由来の部分ペプチド（ＷＴ１ペプチド）を用いて免疫細胞（特に抗原提示細胞やＴ細胞）を刺激することにより、腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の誘導やヘルパーＴ細胞の活性化を達成し得ることが見出され（特許文献１〜４および非特許文献１）、ＷＴ１ペプチドワクチンによる癌免疫療法として実用化に向けた研究が進められている。【０００４】
しかし、上記ＷＴ１ペプチドワクチンのように臨床試験において有効性が示されている免疫療法は数少ない。また、免疫療法は患者における免疫の状態（免疫抑制、免疫細胞の分化ステージおよび活性）によっては効果が十分に得られない場合もあり、免疫療法の効果を高める方法の開発が望まれている。【０００５】
本発明者らは、レチノイド代謝経路またはレチノイン酸シグナル伝達系を調節することにより、Ｔ細胞集団におけるメモリーＴ細胞の割合を増大させ、対象における免疫応答を増強し得ることを見出している（特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開２００３／１０６６８２号公報
【特許文献２】国際公開２００５／０９５５９８号公報
【特許文献３】国際公開２００７／０９７３５８号公報
【特許文献４】国際公開２０１２／０４６７３０号公報
【特許文献５】国際公開２０１６／１０４４８６号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Oka Y et al., Immunogenetics. 2000 Feb;51(2):99-107
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、レチノイド代謝経路またはレチノイン酸シグナル伝達系を調節することにより、Ｔ細胞集団におけるメモリーＴ細胞の割合を増大させ、対象における免疫応答を増強し得る化合物を検索することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、レチノイド代謝経路またはレチノイン酸シグナル伝達系を調節することにより、Ｔ細胞集団におけるメモリーＴ細胞の割合を増大させ、対象における免疫応答を増強し得る化合物を検索したところ、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物が、レチノイド代謝経路を阻害することにより、Ｔ細胞集団におけるメモリーＴ細胞の割合を増大させ、対象における免疫応答を増強し得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。【００１０】
すなわち、本発明は下記のものを提供する：
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2018088439.tif 000002
［式中、Ａは５員環または６員環、
------は一重結合または二重結合、
ｍは０〜２の整数、
ｎは０〜２の整数、
Ｒ１はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい−ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１４、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１５、
Ｒ２は−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Ｒ３は−Ｈ、＝Ｏ、または−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ４は非存在、−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ５はＯＨで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
Ｒ６は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ７は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ８は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ９は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ１０は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ１１は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ１２は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基
Ｒ１３はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基、カルボキシ基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、またはモルホリノ基、
Ｒ１４はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基および／またはフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
Ｒ１５はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいピロリジノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいピペリジノ基、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
（２）環Ａが６員環、
------が一重結合または二重結合、
ｍが２、
ｎが２、
Ｒ１がメチル基で置換されていてもよい−ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１４、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１５、
Ｒ２が−メチル基、−Ｃ（−メチル基）＝ＣＨ２、メチル基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、メチル基で置換されていてもよい−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Ｒ３が＝Ｏ、
Ｒ４が非存在、
Ｒ５が−メチル基、
Ｒ６が−メチル基、
Ｒ７が−メチル基、
Ｒ８が−Ｈ、
Ｒ９が−Ｈ、
Ｒ１０が−メチル基、
Ｒ１１が−メチル基、
Ｒ１２が−Ｈ、
Ｒ１３がメチル基、メチル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基、カルボキシ基で置換されていてもよいエチレン基、またはモルホリノ基
Ｒ１４がメチル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基、エチル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいメチル基、またはメチル基で置換されていてもよいカルボキシ基およびフェニル基で置換されていてもよいエチル基、
Ｒ１５がメチル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいピロリジノ基、メチル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいピペリジノ基、またはカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基
である（１）記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
（３）化合物番号１（ＲＤＨＩ０１２）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号２（ＲＤＨＩ０１３）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-メチル 10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号３（ＲＤＨＩ０１４）：2-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルカルバモイル)安息香酸、
化合物番号４（ＲＤＨＩ０１５）：2-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,12a,14b-オクタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルカルバモイル)安息香酸、
化合物番号５（ＲＤＨＩ０１６）：(Z)-4-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルアミノ)-4-オキソブト-2-エノイックアシッド、
化合物番号６（ＲＤＨＩ０１７）：(Z)-4-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルアミノ)-4-オキソブト-2-エノイックアシッド、
化合物番号７（ＲＤＨＩ０２１）：1-(3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル 2-メチル ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート、
化合物番号８（ＲＤＨＩ０２２）：1-(3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル 2-メチル ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート、
化合物番号９（ＲＤＨＩ０２３）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-(3-(2-(メトキシカルボニル)フェニル)ウレイド)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号１０（ＲＤＨＩ０２４）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-(3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ウレイド)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号１１（ＲＤＨＩ０２５）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-(3-((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)ウレイド)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号１２（ＲＤＨＩ０２６）：2-(3-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル)ウレイド)安息香酸、
化合物番号１３（ＲＤＨＩ０２７）：2-(3-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル)ウレイド)酢酸、
化合物番号１４（ＲＤＨＩ０２８）：(2S)-2-(3-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル)ウレイド)-3-フェニルプロパン酸、
化合物番号１５（ＲＤＨＩ０３１）：2-(((3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニルアミノ)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルオキシ)カルボニル)安息香酸、
化合物番号１６（ＲＤＨＩ０３２）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド、
化合物番号１７（ＲＤＨＩ０３３）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-アセトアミド-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド、および
化合物番号１８（ＲＤＨＩ０３４）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-ベンズアミド-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド
からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
（４）化合物番号１（ＲＤＨＩ−０１２）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号２（ＲＤＨＩ−０１３）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-メチル 10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号５（ＲＤＨＩ−０１６）：(Z)-4-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルアミノ)-4-オキソブト-2-エノイックアシッド、
化合物番号９（ＲＤＨＩ−０２３）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-(3-(2-(メトキシカルボニル)フェニル)ウレイド)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号１０（ＲＤＨＩ−０２４）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-(3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ウレイド)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号１４（ＲＤＨＩ−０２８）：(2S)-2-(3-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル)ウレイド)-3-フェニルプロパン酸、
化合物番号１６（ＲＤＨＩ−０３２）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド、
化合物番号１７（ＲＤＨＩ−０３３）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-アセトアミド-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド、
化合物番号１８（ＲＤＨＩ−０３４）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-ベンズアミド-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド
からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
（５）（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含む、レチノイド代謝経路の阻害剤。
（６）（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含む、メモリーＴ細胞の割合を増大させるための剤。
（７）（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含む、癌または感染症の予防および／または治療剤。
（８）（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含む、癌の免疫療法の補助剤。
（９）（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含む、免疫力増強剤。
（１０）（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物をＴ細胞集団に添加することを含む、メモリーＴ細胞の割合が増大したＴ細胞集団の作成方法。
さらに本発明は以下のものを提供する。
（１１）レチノイド代謝経路の阻害剤の製造における（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物の使用。
（１２）メモリーＴ細胞の割合を増大させるための剤の製造における（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物の使用。
（１３）癌または感染症の予防および／または治療剤の製造における（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物の使用。
（１４）癌の免疫療法の補助剤の製造における（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物の使用。
（１５）免疫力増強剤の製造における（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物の使用。
さらに本発明は以下のものを提供する。
（１６）レチノイド代謝経路を阻害するための（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物の使用。
（１７）メモリーＴ細胞の割合を増大させるための（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物の使用。
（１８）癌または感染症の予防および／または治療のための（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物の使用。
（１９）癌の免疫療法を補助するための（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物の使用。
（２０）免疫力増強のための（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物の使用。
さらに本発明は以下のものを提供する。
（２１）レチノイド代謝経路を阻害することを必要とする対象におけるレチノイド代謝経路の阻害方法であって、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を該対象に投与することを含む方法。
（２２）メモリーＴ細胞の割合を増大させることを必要とする対象におけるメモリーＴ細胞の割合の増大方法であって、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を該対象に投与することを含む方法。
（２３）癌または感染症の予防および／または治療を必要とする対象における癌または感染症の予防および／または治療方法であって、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を該対象に投与することを含む方法。
（２４）癌の免疫療法の補助を必要とする対象における癌の免疫療法の補助方法であって、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を該対象に投与することを含む方法。
（２５）免疫力増強を必要とする対象にける免疫力増強方法であって、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を該対象に投与することを含む方法。
さらに本発明は以下のものを提供する。
（２６）レチノイド代謝経路の阻害用キットであって、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含むキット。
（２７）メモリーＴ細胞の割合を増大させるためのキットであって、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含むキット。
（２８）癌または感染症の予防および／または治療のためのキットであって、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含むキット。
（２９）癌の免疫療法のためのキットであって、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含むキット。
（３０）免疫力を増強させるためのキットあって、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物を含むキット。
【発明の効果】
【００１１】
本発明において見出された化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物は、Ｔ細胞集団におけるメモリーＴ細胞の割合の増大を介して、対象における抗原に対する免疫応答を増強し得る。したがって、本発明のメモリーＴ細胞割合増大方法、癌／感染症の予防／治療剤、癌免疫療法補助剤、免疫力増強剤、Ｔ細胞集団作成方法および該方法により作成されるＴ細胞集団等は、癌および感染症を含む種々の疾患の予防／治療のために用いることができる。また、これらを癌および感染症を含む種々の疾患に対する免疫療法と組み合わせることにより、該免疫療法の効果を高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、本発明の化合物によるＲＤＨ１０酵素活性の阻害効果を示すグラフである。化合物は出願人における整理番号（ＲＤＨＩ−Ｎｏ．）で示す。
【図２】図２は、本発明の化合物によりメモリーＴ細胞の増幅と、エフェクターT細胞の減少を示すグラフである。化合物は出願人における整理番号（ＲＤＨＩ−Ｎｏ．）で示す。
【図３】図３は、本発明の化合物のインビボでの効果を調べる実験の手順を示すスキームである。
【図４】図４は、本発明の化合物によるインビボでの腫瘍増殖抑制効果を経時的に示すグラフである。化合物は出願人における整理番号（ＲＤＨＩ−Ｎｏ．）で示す。
【図５】図５は、本発明の化合物によるインビボでのＣＤ４５．１＋ＯＴ−１細胞（ＯＶＡ特異的ＣＤ８＋細胞）の増幅を示すフローサイトメトリーの結果を示す図である。化合物は出願人における整理番号（ＲＤＨＩ−Ｎｏ．）で示す。
【図６】図６は、図５に示すＯＴ‐Ｉ細胞におけるＣＤ６２ＬおよびＣＤ１２７の発現強度をフローサイトメトリーで解析した結果を示すグラフである。化合物は出願人における整理番号（ＲＤＨＩ−Ｎｏ．）で示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
Ｔ細胞は、未分化な状態のナイーブＴ細胞から、様々な機能をもったＴ細胞のサブセットへと分化する。分化したＴ細胞のうち、免疫応答において大きな役割を果たすものがＣＤ４陽性Ｔ細胞（ヘルパーＴ細胞）およびＣＤ８陽性Ｔ細胞（キラーＴ細胞）である。ＣＤ４陽性Ｔ細胞およびＣＤ８陽性Ｔ細胞のいずれも、分化の段階によってメモリー細胞（セントラルメモリー細胞およびエフェクターメモリー細胞）およびエフェクター細胞（エフェクター細胞およびターミナルエフェクター細胞）に分類することができる。なお、本明細書において、ＣＤ抗原発現の陽性を「＋」、陰性を「−」の記号で表す。例えば、ＣＤ４陽性Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞と表す。
【００１４】
これらのＴ細胞サブセットは、細胞が発現する表面抗原、産生するサイトカインやインターフェロン等を同定することにより決定できる。例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞は、表面抗原ＣＤ１２７およびＣＤ６２Ｌの発現によって、セントラルメモリー細胞（ＣＤ１２７＋、ＣＤ６２Ｌ＋）、エフェクターメモリー細胞（ＣＤ１２７＋、ＣＤ６２Ｌ−）、エフェクター細胞（ＣＤ１２７−、ＣＤ６２Ｌ＋）またはターミナルエフェクター細胞（ＣＤ１２７−、ＣＤ６２Ｌ−）のいずれかに分類することができる。刺激されたＴ細胞は、セントラルメモリー細胞、エフェクターメモリー細胞、エフェクター細胞、ターミナルエフェクター細胞の順に分化する。これらの細胞のうち、セントラルメモリー細胞は最も高い増殖能を有し、最もＩＬ−２産生量が多い。ターミナルエフェクター細胞に向かって分化が進むにつれてＩＬ−２産生量が減少し、ＩＦＮ−γ産生量が増加し、かつ、アポトーシスを起こしやすくなる。メモリーＴ細胞の特徴として、アポトーシスを起こしにくいこと、および強い増殖能を有することが挙げられる。したがって、本発明の方法によるＴ細胞集団におけるメモリーＴ細胞の割合の増大は、より強い免疫の達成に寄与する。
【００１５】
本発明において、メモリーＴ細胞の割合の増大は、レチノイド代謝経路を阻害する化合物を用いて行われる。詳細には、レチノイド代謝経路を阻害することにより、Ｔ細胞集団におけるメモリーＴ細胞、特にセントラルメモリーＴ細胞の割合を増大させるものである。本明細書において、レチノイド代謝経路の阻害とは、レチノールやβ-カロテン等のビタミンＡ（レチノイド）またはプロビタミンＡ（レチノイド前駆体）からレチノイン酸が生成される代謝経路中のいずれかの反応を阻害することをいう。本発明の一つの態様において、レチノイド代謝経路の阻害物質は、レチノールをレチナールへ変換する反応、レチナールをレチノイン酸へ変換する反応、β-カロテンをレチナールへ変換する反応、β-カロテンをβ-アポカロテナールへ変換する反応、およびβ-アポカロテナールをレチナールおよびレチノイン酸へ変換する反応のいずれか１つ以上を阻害するものである。
【００１６】
レチノイド代謝経路の阻害物質は、レチノイド代謝経路中のいずれかの反応を触媒する酵素（以下、「レチノイド代謝酵素」とも称する）、例えば、レチノールデヒドロゲナーゼ、レチナールオキシダーゼ、レチナールデヒドロゲナーゼ、β−カロテン−１５，１５’−モノオキシゲナーゼ１（ＢＣＭＯ１）、β−カロテンオキシゲナーゼ２（ＢＣＯ２）等の発現または作用を阻害するものである。一つの好ましい態様において、レチノイド代謝経路の阻害物質はレチノールデヒドロゲナーゼの阻害物質であり、より好ましくは配列番号１のアミノ酸配列からなるレチノールデヒドロゲナーゼ１０（該酵素をコードするＤＮＡの配列を配列番号２として示す）またはそのホモログの阻害物質である。ここで、レチノールデヒドロゲナーゼ１０のホモログとは、配列番号１のアミノ酸配列と８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、または９９％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるタンパク質、あるいは配列番号１のアミノ酸配列において１個または数個、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個のアミノ酸が置換、欠失、挿入および／または付加されたアミノ酸配列からなるタンパク質をいう。
【００１７】
本発明において、レチノイド代謝経路の阻害物質は、以下に示す式（Ｉ）で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物である。式（Ｉ）で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を、レチノイド代謝酵素に結合する抗体またはその抗原結合性断片（例えばＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２等）またはＳｃＦｖなど、あるいはレチノイド代謝酵素をコードする遺伝子の発現を抑制する分子（例えばｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｔＲＮＡおよびアンチセンスＲＮＡ等）、あるいはレチノイン酸シグナル伝達系阻害剤などと併用してもよい。
【００１８】
本発明において、メモリーＴ細胞の割合の増大は、レチノイド代謝経路を阻害する化合物をＴ細胞集団に添加することによって行われる。そのような添加は、インビトロで行われるものであってもよく、インビボで行われるものであってもよい。インビトロにおける添加の例としては、Ｔ細胞集団を培養している培地へ該調節剤を添加することが挙げられる。インビボにおける添加の例としては、対象の体内へ該調節剤を注入することが挙げられる。
【００１９】
本発明におけるレチノイド代謝経路の阻害物質は、レチノールデヒドロゲナーゼの作用を阻害する化合物であり、好ましくはレチノールデヒドロゲナーゼ１０（配列番号１）の作用を阻害する化合物（以下、「ＲＤＨ１０阻害剤」とも称する）である。一つの態様において、ＲＤＨ１０阻害剤は、以下の式（Ｉ）で表される構造を有する化合物レチノールデヒドロゲナーゼの作用を阻害する化合物であり、好ましくはレチノールデヒドロゲナーゼ１０（配列番号１）の作用を阻害する化合物（以下、「ＲＤＨ１０阻害剤」とも称する）である。ＲＤＨ１０阻害剤は、以下の式（Ｉ）で表される構造を有する化合物またはその塩であってもよい。
【００２０】
したがって、本発明は、１の態様において、式（Ｉ）
【化２】
2018088439.tif 000003
［式中、Ａは５員環または６員環、------は一重結合または二重結合、ｍは０〜２の整数、ｎは０〜２の整数、Ｒ１はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい−ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１４、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１５、Ｒ２は−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｒ３は−Ｈ、＝Ｏ、または−Ｃ１−６アルキル基、Ｒ４は非存在、−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、Ｒ５はＯＨで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ６は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、Ｒ７は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、Ｒ８は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、Ｒ９は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、Ｒ１０は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、Ｒ１１は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、Ｒ１２は−Ｈ、または−Ｃ１−６アルキル基、Ｒ１３はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基、カルボキシ基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、またはモルホリノ基、Ｒ１４はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基および／またはフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｒ１５はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいピロリジノ基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいピペリジノ基、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基である］で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物のなかでも、環Ａが６員環、------が一重結合または二重結合、ｍが２、ｎが２、Ｒ１がメチル基で置換されていてもよい−ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１４、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１５、Ｒ２が−メチル基、−Ｃ（−メチル基）＝ＣＨ２、メチル基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、メチル基で置換されていてもよい−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｒ３が＝Ｏ、Ｒ４が非存在、Ｒ５が−メチル基、Ｒ６が−メチル基、Ｒ７が−メチル基、Ｒ８が−Ｈ、Ｒ９が−Ｈ、Ｒ１０が−メチル基、Ｒ１１が−メチル基、Ｒ１２が−Ｈ、Ｒ１３がメチル基、メチル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基、カルボキシ基で置換されていてもよいエチレン基、またはモルホリノ基、Ｒ１４がメチル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基、エチル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいメチル基、またはメチル基で置換されていてもよいカルボキシ基およびフェニル基で置換されていてもよいエチル基、Ｒ１５がメチル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいピロリジノ基、メチル基で置換されていてもよいカルボキシ基で置換されていてもよいピペリジノ基、またはカルボキシ基で置換されていてもよいフェニル基であるものが好ましい。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、特に断らない限り、構造異性体、立体異性体を問わず、すべての種類の異性体を包含する。式（Ｉ）で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物は、レチノイド代謝経路を阻害することによって、Ｔ細胞集団におけるメモリーＴ細胞の割合を増加させることができる。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法にて合成することができる。例えば、１８α−または１８β−グリチルレチン酸を出発材料として、公知の方法にて本発明の化合物を合成することができる。
【００２４】
本発明の化合物の塩も本発明に包含される。当該塩は、本発明によって提供される式（Ｉ）で示される化合物を用いて、常法にしたがって製造することができる。
【００２５】
具体的には、上記式（Ｉ）の化合物が、アミノ基、ピリジル基等の塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、酸付加塩に変換することができる。
【００２６】
本発明の化合物の酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００２７】
また、本発明の化合物が、例えばカルボキシル基等の酸性基を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することにより、塩基付加塩に変換することができる。
【００２８】
そような塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
さらに本発明の化合物は、遊離化合物またはその塩の任意の溶媒和物として存在してもよい。そのような本発明の化合物の溶媒和物の例としては水和物が挙げられるが、これに限定されない。
【００３０】
本明細書において、「本発明の化合物」という場合には、特に断らないかぎり、式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物を包含するものとする。
【００３１】
本発明の化合物は可能性のある異性体として存在してもよい。例えば、幾何(シスまたはトランス)異性体、光学異性体（エナンチオマー、アンチポード）、ラセミ体として存在してもよく、それらの混合物として存在してよい。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【００３２】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１個、２個、３個、４個、５個または６個の直鎖または分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書中のその他の用語は、当該分野において通常使用されている意味を有するものとする。
【００３４】
本発明の式（Ｉ）で示される好ましい化合物の具体例としては、表１に示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。表２は、表１の化合物のＩＵＰＡＣ名を示す。
【表１−１】
2018088439.tif 000004
【表１−２】
2018088439.tif 000005
【表１−３】
2018088439.tif 000006
【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
2018088439.tif 000009
【表１−７】
2018088439.tif 000010
【００３５】
【表２−１】
2018088439.tif 000011
2018088439.tif 000012
2018088439.tif 000013
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【００３６】
表１に挙げた化合物のなかで、より好ましいＲＤＨ１０酵素活性阻害剤としては、
化合物番号１（ＲＤＨＩ０１２）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号２（ＲＤＨＩ０１３）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-メチル 10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号３（ＲＤＨＩ０１４）：2-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルカルバモイル)安息香酸、
化合物番号４（ＲＤＨＩ０１５）：2-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,12a,14b-オクタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルカルバモイル)安息香酸、
化合物番号５（ＲＤＨＩ０１６）：(Z)-4-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルアミノ)-4-オキソブト-2-エノイックアシッド、
化合物番号６（ＲＤＨＩ０１７）：(Z)-4-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aR,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルアミノ)-4-オキソブト-2-エノイックアシッド、
化合物番号７（ＲＤＨＩ０２１）：1-(3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル 2-メチル ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート、
化合物番号８（ＲＤＨＩ０２２）：1-(3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル 2-メチル ピペリジン-1,2-ジカルボキシラート、
化合物番号９（ＲＤＨＩ０２３）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-(3-(2-(メトキシカルボニル)フェニル)ウレイド)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号１０（ＲＤＨＩ０２４）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-(3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ウレイド)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号１１（ＲＤＨＩ０２５）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-(3-((S)-1-メトキシ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)ウレイド)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号１２（ＲＤＨＩ０２６）：2-(3-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル)ウレイド)安息香酸、
化合物番号１３（ＲＤＨＩ０２７）：2-(3-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル)ウレイド)酢酸、
化合物番号１４（ＲＤＨＩ０２８）：(2S)-2-(3-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル)ウレイド)-3-フェニルプロパン酸、
化合物番号１５（ＲＤＨＩ０３１）：2-(((3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニルアミノ)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルオキシ)カルボニル)安息香酸、
化合物番号１６（ＲＤＨＩ０３２）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド、
化合物番号１７（ＲＤＨＩ０３３）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-アセトアミド-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド、および
化合物番号１８（ＲＤＨＩ０３４）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-ベンズアミド-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド
からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物が挙げられる。
【００３７】
表１に挙げた化合物のなかで、さらに好ましいＲＤＨ１０酵素活性阻害剤としては、
化合物番号−１（ＲＤＨＩ−０１２）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号２（ＲＤＨＩ−０１３）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-メチル 10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号５（ＲＤＨＩ−０１６）：(Z)-4-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イルアミノ)-4-オキソブト-2-エノイックアシッド、
化合物番号９（ＲＤＨＩ−０２３）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-(3-(2-(メトキシカルボニル)フェニル)ウレイド)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号１０（ＲＤＨＩ−０２４）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-(3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ウレイド)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号１４（ＲＤＨＩ−０２８）：(2S)-2-(3-((4aR,6aR,6bS,8aS,11S,12aS,14aR,14bS)-11-(メトキシカルボニル)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-ヘプタメチル-14-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-イコサヒドロピセン-3-イル)ウレイド)-3-フェニルプロパン酸、
化合物番号１６（ＲＤＨＩ−０３２）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド、
化合物番号１７（ＲＤＨＩ−０３３）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-アセトアミド-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド、
化合物番号１８（ＲＤＨＩ−０３４）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-ベンズアミド-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド
およびその医薬上許容される塩および溶媒和物が挙げられる。
【００３８】
表１に挙げた化合物のなかで、さらにより好ましいＲＤＨ１０酵素活性阻害剤としては、
化合物番号１（ＲＤＨＩ−０１２）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-メチル 10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号２（ＲＤＨＩ−０１３）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-メチル 10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシラート、
化合物番号１６（ＲＤＨＩ−０３２）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-アミノ-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド、
化合物番号１７（ＲＤＨＩ−０３３）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-アセトアミド-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド、
化合物番号１８（ＲＤＨＩ−０３４）：(2S,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bR)-10-ベンズアミド-2,4a,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-13-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-2-カルボキシアミド
およびその医薬上許容される塩および溶媒和物が挙げられる。
【００３９】
癌および／または感染症の予防および／または治療剤
本発明の癌および／または感染症の予防および／または治療剤は、レチノイド代謝経路の阻害物質を有効成分として含むものである。レチノイド代謝経路の阻害により、Ｔ細胞集団におけるメモリーＴ細胞の割合が増大する。一つの好ましい態様において、本発明の癌および／または感染症の予防および／または治療剤は、免疫療法、特に癌抗原ペプチドを用いる免疫療法による癌の治療効果を増大させるものである。癌免疫療法に用いる癌抗原ペプチドとしては、これらに限定されないが、各種のＷＴ１ペプチド、例えばヒトＷＴ１３３２（配列番号：３、国際公開２０１２／０４６７３０号等に記載）、ＭＡＧＥ−Ａ４２７８−２９９（配列番号４）、サバイビン９７−１１１（配列番号５）、ならびにそれらと同等の活性を有する変異ペプチド等が挙げられる。
【００４０】
また、レチノイド代謝経路の阻害は、メモリーＴ細胞の割合の増大のみならず、Ｔ細胞の数自体の増加をももたらす。したがって、レチノイド代謝経路またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤は、感染症の予防（例えばワクチン）および治療（例えば免疫療法）における補助剤としても有効である。
【００４１】
本発明の癌／感染症の予防／治療剤の適用対象となる癌は、特に限定されず、癌腫、肉腫、造血器腫瘍等を含む。一つの好ましい態様において、該剤の適用対象は、ＷＴ１遺伝子を発現する各種の癌ないし腫瘍、例えば、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫などの造血器腫瘍、ならびに胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、脳腫瘍などの固形癌ないし固形腫瘍である。
【００４２】
本発明の癌／感染症の予防／治療剤の適用対象となる感染症は、特に限定されない。これは、レチノイド代謝経路の阻害物質により、Ｔ細胞数の増加とメモリーＴ細胞割合の増大を介して、感染症の種類を問わず強い免疫がもたらされるためである。一つの態様において、該剤の適用対象は、細菌、ウイルス、原生動物等による感染症であり得る。
【００４３】
免疫力増強剤
上述の通り、レチノイド代謝経路の阻害物質は、メモリーＴ細胞の割合の増大およびＴ細胞の数自体の増加をもたらす。したがって、レチノイド代謝経路の阻害物質は、非特異的に対象の免疫力を向上させる免疫力増強剤の有効成分として用いることができる。
【００４４】
上で説明した本発明の癌および／または感染症の予防および／または治療剤、癌免疫療法補助剤および免疫力増強剤などの剤は、有効成分であるレチノイド代謝経路の阻害物質以外に、例えば、担体、賦形剤などを含んでいてもよい。本発明の癌および／または感染症の予防および／または治療剤、癌免疫療法補助剤および免疫力増強剤の投与方法は、疾患の種類、対象の状態、標的部位などの条件に応じて適宜選択することができる。当該方法としては、例えば、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経鼻投与、経口投与などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の癌および／または感染症の予防および／または治療剤、癌免疫療法補助剤および免疫力増強剤に含まれる上記有効成分の量、これらの剤の剤形、投与回数などは、疾患の種類、対象の状態、標的部位などの条件に応じて適宜選択することができる。
【００４５】
Ｔ細胞集団の作成方法
本発明のＴ細胞集団作成方法は、レチノイド代謝経路の阻害物質をＴ細胞集団へ添加することにより、通常用いられるＴ細胞の培養法と比較してメモリーＴ細胞の割合が増大したＴ細胞集団を得るものである。該方法において、レチノイド代謝経路の阻害物質のＴ細胞集団への添加は、インビトロまたはインビボで行い得るものであるが、好ましくはインビトロで行われるものである。インビトロにおける添加の例としては、Ｔ細胞集団を培養している培地へレチノイド代謝経路の阻害物質を添加することが挙げられる。インビボにおける添加の例としては、対象の体内へレチノイド代謝経路の阻害物質を投与することが挙げられる。
【００４６】
本発明のＴ細胞集団作成方法によって作成されるＴ細胞集団は、種々の疾患、好ましくは癌または感染症の予防および／または治療、特に癌または感染症の免疫療法において、該予防および／または治療の効果を増大させるために使用することができる。
【００４７】
治療方法およびキット
本発明の癌および／または感染症の予防および／または治療方法、ならびに癌および／または感染症の予防および／または治療用キットは、レチノイド代謝経路の阻害物質と、癌または感染症の予防および／または治療、特に癌または感染症の免疫療法における他の有効成分とを併用するものである。かかる有効成分としては、例えば、癌抗原、感染症の病原体もしくは該病原体の抗原、これらの抗原もしくは病原体により刺激または活性化された免疫細胞等が挙げられる。
【００４８】
癌抗原とは、癌細胞または腫瘍細胞特異的に発現する表面抗原（いわゆる腫瘍特異抗原）および該抗原の部分ペプチドを意味し、例えば癌遺伝子ＷＴ１の産物であるＷＴ１タンパク質、該タンパク質の部分ペプチドであるＷＴ１３３２等のＷＴ１ペプチドが挙げられる。感染症の病原体としては、細菌、真菌、ウイルス、原生動物等が挙げられる。病原体の抗原としては、細菌、真菌、ウイルス等の表面に発現するタンパク質、糖タンパク質および糖鎖等、ならびに細菌または真菌の細胞壁およびその構成成分（リポ多糖など）が挙げられる。抗原もしくは病原体により刺激または活性化される免疫細胞としては、抗原提示細胞（例えば樹状細胞、マクロファージおよびＢ細胞）、および該抗原提示細胞によって活性化されるＴ細胞等が挙げられる。
【００４９】
本発明の癌および／または感染症の予防および／または治療剤、癌免疫療法補助剤および免疫力増強剤は、種々の疾患、好ましくは癌または感染症の予防および／または治療、特に癌または感染症の免疫療法における有効成分と併用し得る。かかる有効成分としては、上記した癌抗原、感染症の病原体もしくは該病原体の抗原、これらの抗原もしくは病原体により刺激または活性化された免疫細胞等が挙げられる。
【００５０】
本発明のメモリーＴ細胞割合増大方法、癌および／または感染症の予防および／または治療剤、癌免疫療法補助剤、免疫力増強剤、癌および／または感染症の予防および／または治療用キット、癌および／または感染症の予防および／または治療方法、感染症予防および／または治療方法および免疫力増強方法を適用し得る対象は、免疫系、特に獲得免疫系を有する動物、即ち脊椎動物であれば特に限定されない。かかる対象としては、例えばヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、サル等が挙げられる。一つの好ましい態様において、かかる対象はヒトである。
【００５１】
本発明の癌および／または感染症の予防および／または治療方法、感染症予防および／または治療方法および免疫力増強方法において、対象に投与するレチノイド代謝経路の阻害物質の有効量、ならびに癌抗原、感染症の病原体もしくは該病原体の抗原、またはこれらの抗原もしくは病原体により刺激または活性化された免疫細胞の有効量は、疾患の種類、対象の状態、標的部位などの条件に応じて、また、当業者に周知の方法（各種の非臨床および／または臨床試験を含む）を用いて、適宜決定することができる。本発明の癌および／または感染症の予防および／または治療方法、感染症予防および／または治療方法および免疫力増強方法において用い得る癌抗原、感染症の病原体もしくは該病原体の抗原、これらの抗原もしくは病原体により刺激または活性化された免疫細胞の例は、上述した通りである。
【００５２】
本発明のレチノイド代謝経路の阻害物質を、レチノイン酸シグナル伝達系の阻害物質（例えば、レチノイン酸受容体アンタゴニスト、レチノイン酸受容体のドミナントネガティブ変異体タンパク質、レチノイン酸受容体をコードする遺伝子の発現を抑制するＲＮＡ分子、該ＲＮＡ分子を生じさせる核酸分子、および該核酸分子を含むベクターなど）などと併用してもよい。
【００５３】
以下に実施例を示して本発明を具体的かつ詳細に説明するが、実施例は本発明を限定するものと解してはならない。
【実施例１】
【００５４】
実施例１：化合物番号−１  ＲＤＨＩ−０１２（α）の合成
１８α−グリチルレチン酸メチルエステル２の合成
2018088439.tif 000017
１８α−グリチルレチン酸１（２ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＴＭＳジアゾメタン（９．５６ｍＬ）を滴下して室温で２０分撹拌した。さらに室温下、ＴＭＳジアゾメタン（１４．５６ｍＬ）を滴下し、室温で３時間撹拌後、酢酸を加え、減圧濃縮した。濃縮固体をｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１でスラリー洗浄後、ろ取し、減圧乾燥することにより、化合物２を得た（１．７８ｇ）。
化合物３の合成
2018088439.tif 000018
化合物２（１．７８ｇ）をジメチルスルホキシド（２７ｍＬ）および塩化メチレン（２７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．５６  ｍＬ）、ピリジン−三酸化硫黄コンプレックス（１．７５ｇ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた固体をジイソプロピルエーテルでスラリー洗浄し、減圧乾燥することにより、化合物３を得た（１．５６ｇ）。
化合物４の合成
2018088439.tif 000019
化合物３（１．５６ｇ）にピリジン（１８ｍＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０１ｇ）を加え、５０℃で４５分加熱した。放冷後、１Ｍ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を２Ｍ塩酸および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた固体をジイソプロピルエーテルでスラリー洗浄し、減圧乾燥することにより、化合物４を得た（１．４２ｇ）。
化合物番号−１（ＲＤＨＩ−０１２）（α）の合成
2018088439.tif 000020
化合物４（１．４２ｇ）にメタノール（７０ｍＬ）、酢酸アンモニウム（３．６ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７１ｇ）を加え、氷冷下、２０％三塩化チタン溶液（７．７６ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。さらに２０％三塩化チタン溶液（７．７６ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが約１０になるまで加え、クロロホルムを加えてセライトろ過した。ろ液の有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６／１）で精製し、化合物番号−１（ＲＤＨＩ−０１２）（α）を得た（１．０１ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.76 (3H, s), 0.81 (3H, s), 0.90 (1H, d, J = 3.6Hz), 0.96 (3H, s), 1.00 (1H, tt, J = 2.4Hz, 13.6Hz), 1.13 - 1.21 (11H, m), 1.30 - 1.56 (9H, m), 1.56 - 1.72 (2H, m), 1.83 (2H, dt, J = 4.4Hz, 14.0Hz), 1.90 (1H, dd, J = 2.8Hz, 4.4Hz), 1.93 (1H, dd, J = 2.8Hz, 4.8Hz), 1.98 - 2.10 (3H, m), 2.33 (1H, d, J = 8.4Hz), 2.36 (1H, s), 2.76 (1H, dt, J = 4.0Hz, 13.6Hz), 3.69 (3H, s), 5.66 (1H, s)
Calcd for C31H49NO3 : 483.37, Found : 484.43, [M+H], (positive-ESI)
【実施例２】
【００５５】
実施例２：化合物番号−２  ＲＤＨＩ−０１３（β）の合成
１８β−グリチルレチン酸メチルエステル６の合成
2018088439.tif 000021
１８β−グリチルレチン酸５（５ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＴＭＳジアゾメタン（１０．６ｍＬ）を滴下して室温で２時間撹拌した。さらに室温下、ＴＭＳジアゾメタン（１０．６ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌後、酢酸を加え、減圧濃縮した。濃縮固体をｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１でスラリー洗浄後、ろ取し、減圧乾燥することにより、化合物６を得た（２．３ｇ）。
化合物７の合成
2018088439.tif 000022
化合物６（０．５０ｇ）をジメチルスルホキシド（７．６ｍＬ）および塩化メチレン（７．６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７２ｍＬ）、ピリジン−三酸化硫黄コンプレックス（０．４９ｇ）を加えて、室温で４時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた固体をジイソプロピルエーテルでスラリー洗浄し、減圧乾燥することにより、化合物７を得た（０．４０ｇ）。
化合物８の合成
2018088439.tif 000023
化合物７（０．４０ｇ）にピリジン（４．５ｍＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２６ｇ）を加え、５０℃で１時間加熱した。放冷後、２Ｍ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を２Ｍ塩酸および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた固体をジイソプロピルエーテルでスラリー洗浄し、減圧乾燥することにより、化合物８を得た（０．３５ｇ）。
化合物番号−２  ＲＤＨＩ−０１３（β）の合成
2018088439.tif 000024
化合物８（０．３０ｇ）にメタノール（１５ｍＬ）、酢酸アンモニウム（０．７５ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８１ｇ）を加え、氷冷下、２０％三塩化チタン溶液（１．６２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらに２０％三塩化チタン溶液（１．６２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが約１０になるまで加え、クロロホルムを加えてセライトろ過した。ろ液の有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６／１）で精製し、化合物番号−２  ＲＤＨＩ−０１３（β）を得た（０．１７ｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.76 (3H, s), 0.81 (3H, s), 0.91 (1H, d, J = 6.4Hz), 0.97 (3H, s), 1.00 (1H, tt, J = 2.4Hz, 13.6Hz), 1.13 - 1.24 (11H, m), 1.30 - 1.54 (9H, m), 1.58 - 1.72 (2H, m), 1.83 (2H, dt, J = 4.4Hz, 14.0Hz), 1.90 (1H, dd, J = 2.8Hz, 4.4Hz), 1.94 (1H, dd, J = 2.8Hz, 4.4Hz), 1.98 - 2.03 (2H, m), 2.07 (1H, dd, J = 3.6Hz, 12.0Hz), 2.36 (2H, s), 2.76 (1H, dt, J = 3.6Hz, 13.2Hz), 3.69 (3H, s), 5.66 (1H, s)
Calcd for C31H49NO3 : 483.37, Found : 484.43, [M+H], (positive-ESI)
【実施例３】
【００５６】
実施例３：化合物番号−３  ＲＤＨＩ−０１４（α）の合成
2018088439.tif 000025
化合物番号−１（ＲＤＨＩ−０１２）（α）（１００ｍｇ）にフタル酸無水物（３４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えて氷冷した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、化合物番号−３  ＲＤＨＩ−０１４（α）を得た（０．９０ｍｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.82 (3H, s), 0.84 (3H, s), 0.80 - 0.90 (2H, m), 1.03 (3H, s), 0.99 - 1.15 (2H, m), 1.16 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.10 - 1.50 (8H, m), 1.50 - 1.75 (2H, m), 1.84 (2H, dt, J = 4.4Hz, 13.6Hz), 1.91 - 2.10 (3H, m), 2.43 (1H, s), 2.85 (1H, dt, J = 3.6Hz, 13.6Hz), 3.69 (3H, s), 3.75 (1H, dd, J = 4.4Hz, 12.0Hz), 5.68 (1H, s), 7.69 (1H, dt, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.77 (1H, dt, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.95 (2H, ddt, J = 0.8Hz, 7.6Hz, 14.8Hz)
Calcd for C39H53NO6 : 631.39, Found : 632.57, [M+H], (positive-ESI)
【実施例４】
【００５７】
実施例４：化合物番号−４  ＲＤＨＩ−０１５（β）の合成
2018088439.tif 000026
化合物番号−２（ＲＤＨＩ−０１３）（β）（１００ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、フタル酸無水物（３４ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（８７ｍｇ）およびジイソプロプルエチルアミン（５３ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１）で精製し、化合物
番号−４  ＲＤＨＩ−０１５（β）を得た（１１０ｍｇ）。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.82 (3H, s), 0.84 (3H, s), 0.80 - 0.90 (2H, m), 1.03 (3H, s), 0.99 - 1.15 (2H, m), 1.16 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.10 - 1.50 (8H, m), 1.50 - 1.75 (2H, m), 1.84 (2H, dt, J = 4.4Hz, 13.6Hz), 1.91 - 2.10 (3H, m), 2.43 (1H, s), 2.85 (1H, dt, J = 3.6Hz, 13.6Hz), 3.69 (3H, s), 3.75 (1H, dd, J = 4.4Hz, 12.0Hz), 5.68 (1H, s), 7.69 (1H, dt, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.77 (1H, dt, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.95 (2H, ddt, J = 0.8Hz, 7.6Hz, 14.8Hz)
Calcd for C39H53NO6 : 631.39, Found : 632.57, [M+H], (positive-ESI)
【実施例５】
【００５８】
実施例５：化合物番号−５  ＲＤＨＩ−０１６（α）の合成
2018088439.tif 000027
化合物番号−１  （ＲＤＨＩ−０１２）（α）（１００ｍｇ）にマレイン酸無水物（２２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えて氷冷した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜メタノール）で精製し、化合物番号−５  ＲＤＨＩ−０１６（α）を得た（６０ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.76 (3H, s), 0.80 (3H, s), 0.81 (3H, s), 0.81 - 1.02 (2H, m), 1.06 (3H, m), 1.11 (3H, s), 1.02 - 1.30 (5H, m), 1.38 (3H, s), 1.30 - 1.50 (6H, m), 1.50 - 1.60 (2H, m), 1.73 (2H, d, J = 9.2Hz), 1.60 -1.90 (3H, m), 2.02 (1H, t, J = 13.2Hz), 2.11 (1H, t, J = 9.2Hz), 2.41 (1H, s), 2.52 - 2.70 (1H, m), 3.51 (1H, s), 5.44 (2H, d, J = 2.8Hz), 6.03 (1H, d, J = 13.2Hz)
Calcd for C35H51NO6 : 581.37, Found : 582.47, [M+H], (positive-ESI)
【実施例６】
【００５９】
実施例６：化合物番号−６  ＲＤＨＩ−０１７（β）の合成
2018088439.tif 000028
化合物番号−２  ＲＤＨＩ−０１３（β）（１００ｍｇ）にマレイン酸無水物（２２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えて氷冷した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ）を加えて室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた固体をヘキサン／酢酸エチル＝１／１でスラリー洗浄することにより、化合物番号−６  ＲＤＨＩ−０１７（β）を得た（６７ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.76 (3H, s), 0.79 (3H, s), 0.82 (3H, s), 0.89 - 0.98 (2H, m), 1.04 (3H, s), 1.07 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.18 (2H, t, J = 6.8Hz), 1.39 (3H, s), 1.32 - 1.50 (6H, m), 1.54 (2H, d, J = 10.4Hz), 1.73 (2H, d, J = 9.6Hz), 1.59 - 1.88 (3H, m), 2.11 (2H, t, J = 10.8Hz), 2.43 (1H, s), 2.65 (1H, m), 3.64 (1H, s), 5.32 (1H, s), 6.23 (1H, d, J = 9.2Hz), 6.47 (1H, d, J = 6.0Hz)
Calcd for C35H51NO6 : 581.37, Found : 582.47, [M+H], (positive-ESI)
【実施例７】
【００６０】
実施例７：化合物番号−７  ＲＤＨＩ−０２１（α）の合成
2018088439.tif 000029
化合物２（４０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、トリホスゲン（９８ｍｇ）および活性炭（３．２ｍｇ）を加え、終夜撹拌した。反応液を濾過して活性炭を除き、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（１６ｍｇ）およびトリエチルアミン（２５ｍｇ）を加えて室温で４．５時間撹拌した。反応液に５％クエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）およびＯＤＳカラムによるＨＰＬＣ分取（水［０．０５％ＴＦＡ］／アセトニトリル［０．０５％ＴＦＡ］＝９０／１０〜１／９９）で精製することにより、化合物番号−７  ＲＤＨＩ−０２１（α）を得た（２２ｍｇ）。
Calcd for C38H57NO7 : 639.41, Found : 640.51, [M+H], (positive-ESI)
【実施例８】
【００６１】
実施例８：化合物番号−８  ＲＤＨＩ−０２２（α）の合成
2018088439.tif 000030
化合物２（４０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、トリホスゲン（９８ｍｇ）および活性炭（３．２ｍｇ）を加え、終夜撹拌した。反応液を濾過して活性炭を除き、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）、ピペリジン−２−カルボン酸メチル（１４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１７μＬ）を加えて室温で３．５時間撹拌した。反応液に５％クエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた固体をＯＤＳカラムによるＨＰＬＣ分取（水／アセトニトリル＝９０／１０〜１／９９）で精製することにより、化合物番号−８  ＲＤＨＩ−０２２（α）を得た（２１ｍｇ）。
Calcd for C39H59NO7 : 653.43, Found : 654.56, [M+H], (positive-ESI)
【実施例９】
【００６２】
実施例９：化合物番号−９  ＲＤＨＩ−０２３（α）の合成
2018088439.tif 000031
化合物番号−１（ＲＤＨＩ−０１２）（α）（５０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および２−イソシアナト安息香酸メチル（１８ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水（１ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して化合物番号−９  ＲＤＨＩ−０２３（α）を得た（１５ｍｇ）。
Calcd for C40H56N2O6 : 660.41, Found : 661.74, [M+H], (positive-ESI)
【実施例１０】
【００６３】
実施例１０：化合物番号−１０  ＲＤＨＩ−０２４（α）の合成
2018088439.tif 000032
化合物番号−１（ＲＤＨＩ−０１２）（α）（５０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびイソシアナト酢酸エチル（１３ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水（１ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して化合物番号−１０  ＲＤＨＩ−０２４（α）を得た（１７ｍｇ）。
Calcd for C36H56N2O6 : 612.41, Found : 613.64, [M+H], (positive-ESI)
【実施例１１】
【００６４】
実施例１１：化合物番号−１１  ＲＤＨＩ−０２５（α）の合成
2018088439.tif 000033
化合物番号−１（ＲＤＨＩ−０１２）（α）（５０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および（Ｓ）−２−イソシアナト−３−フェニルプロピオン酸メチル（２１ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水（１ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜０／１）で精製して化合物番号−１１  ＲＤＨＩ−０２５（α）を得た（２８ｍｇ）。
Calcd for C42H60N2O6 : 688.45, Found : 689.82, [M+H], (positive-ESI)
【実施例１２】
【００６５】
実施例１２：化合物番号−１２  ＲＤＨＩ−０２６（α）の合成
2018088439.tif 000034
化合物番号−９  ＲＤＨＩ−０２３（α）（４６ｍｇ）にメタノール（１ｍＬ）および５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５６μＬ）を加えて４０℃で終夜撹拌した。さらに５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５６μＬ）を加えて４０℃で終夜撹拌した。反応液に３Ｍ塩酸を加えて減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して化合物番号−１２  ＲＤＨＩ−０２６（α）を得た（４３ｍｇ）。
Calcd for C39H54N2O6 : 646.40, Found : 647.69, [M+H], (positive-ESI)
【実施例１３】
【００６６】
実施例１３：化合物番号−１３  ＲＤＨＩ−０２７（α）の合成
2018088439.tif 000035
化合物番号−１０  ＲＤＨＩ−０２４（α）（４２ｍｇ）にメタノール（３ｍＬ）および５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１１１μＬ）を加えて４０℃で終夜撹拌した。反応液に３Ｍ塩酸を加えて減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜０／１）で精製して化合物番号−１３  ＲＤＨＩ−０２７（α）を得た（１２ｍｇ）。
Calcd for C34H52N2O6 : 584.38, Found : 585.62, [M+H], (positive-ESI)
【実施例１４】
【００６７】
実施例１４：化合物番号−１４  ＲＤＨＩ−０２８（α）の合成
2018088439.tif 000036
化合物番号−１１  ＲＤＨＩ−０２５（α）（６２ｍｇ）にメタノール（３ｍＬ）および５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４６μＬ）を加えて４０℃で終夜撹拌した。反応液に３Ｍ塩酸および水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜０／１）で精製して化合物番号−１４  ＲＤＨＩ−０２８（α）を得た（６４ｍｇ）。
Calcd for C41H58N2O6 : 674.43, Found : 675.71, [M+H], (positive-ESI)
【実施例１５】
【００６８】
実施例１５：化合物番号−１５  ＲＤＨＩ−０３１（α）の合成
化合物１０の合成
2018088439.tif 000037
１８α−グリチルレチン酸１（１００ｍｇ）にトルエン（２．５ｍＬ）、トリエチルアミン（３３ｍｇ）およびジフェニルリン酸アジド（８８ｍｇ）を加えて１０５℃で２０分撹拌した。反応液にメタノールを加えて室温で終夜撹拌し、反応液を減圧濃縮した。濃縮物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた固体をヘキサンでスラリー洗浄することにより化合物１０を得た（９６ｍｇ）。
化合物番号−１５  ＲＤＨＩ−０３１（α）の合成
2018088439.tif 000038
化合物１０（９０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（７ｍＬ）、フタル酸無水物（３５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（３ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。さらに水およびエタノールでスラリー洗浄し、化合物番号−１５  ＲＤＨＩ−０３１（α）を得た（９３ｍｇ）。
Calcd for C39H53NO7 : 647.38, Found : 648.55, [M+H], (positive-ESI)
【実施例１６】
【００６９】
実施例１６：化合物番号−１６  ＲＤＨＩ−０３２    （β）  の合成
化合物  １１の合成
2018088439.tif 000039
１８β−グリチルレチン酸５（１．５０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５３７．４ｍｇ）を加え、氷冷下、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６７２．９ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらに室温下、７Ｍアンモニア／メタノール（６．８ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。水および酢酸エチルにてスラリー洗浄後、ろ取し、減圧乾燥することにより、化合物１１を得た（１．６１ｇ）。
化合物１２の合成
2018088439.tif 000040
化合物１１（１．５０ｇ）をジメチルスルホキシド（２３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．２ｍＬ）、ピリジン−三酸化硫黄コンプレックス（１．５２ｇ）を加えて、室温で３時間半撹拌し、その後、３０℃で４日撹拌した。水および酢酸エチルにてスラリー洗浄後、ろ取し、減圧乾燥することにより、化合物１２を得た（１．３９ｇ）。
化合物１３の合成
2018088439.tif 000041
化合物１２（１．３９ｇ）にピリジン（１５ｍＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９３ｇ）を加え、５０℃で１時間加熱した。放冷後、１Ｍ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥することにより、化合物１３を得た（０．７６ｇ）。
化合物番号−１６  ＲＤＨＩ−０３２（β）の合成
2018088439.tif 000042
上記工程（３）で得られた化合物ｃ（０．７６ｇ）にメタノール（４０ｍＬ）、酢酸アンモニウム（１．９８ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３９４．６ｍｇ）を加え、氷冷下、２０％三塩化チタン溶液（４．１２ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。さらに２０％三塩化チタン溶液（４．１２ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが約１０になるまで加え、クロロホルムを加えてセライトろ過した。ろ液の有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物番号−１６  ＲＤＨＩ−０３２（β）を得た（０．４２ｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.66 (3H, s), 0.70 (2H, d, J = 12.4Hz), 0.74 (3H, s), 0.90 (3H, s), 1.03 - 1.12 (11H, m), 1.23 - 1.42 (9H, m), 1.56 (5H, m), 1.75 -1.87 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.20 (1H, dd, J = 4.4Hz, 10.0Hz), 2.33 (1H, s), 2.58 (1H, d, J = 12.4Hz), 5.47 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.13 (1H, s), 8.32 (1H, s)
Calcd for C30H48N2O2 : 468.37, Found : 469.24, [M+H], (positive-ESI)
【実施例１７】
【００７０】
実施例１７：化合物番号−１７  ＲＤＨＩ−０３３（β）の合成
2018088439.tif 000043
化合物番号−１６  ＲＤＨＩ−０３２（β）（１００ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、酢酸（１３．２μＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３８．３ｍｇ）を加え、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４４．１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５．７μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥することにより、得られた固体を逆相分取で精製し、化合物番号−１７  ＲＤＨＩ−０３３（β）を得た（６６．２ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.74 (6H, s), 0.77 (2H, s), 0.87 (3H, s), 0.93 - 1.15 (11H, m), 1.29 - 1.43 (9H, m), 1.55 (2H, m), 1.75 (2H, s), 1.82 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.08 (2H, s), 2.41 (1H, s), 2.62 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.49 (1H x 5/7, d, J = 8.0Hz), 3.63 (1H x 2/7, d, J = 3.6Hz), 5.48 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.41 (1H x 5/7, d, J = 8.4Hz), 7.65 (1H x2/7, d, J = 9.6Hz)
Calcd for C32H50N2O3 : 510.38, Found : 511.65, [M+H], (positive-ESI)
【実施例１８】
【００７１】
実施例１８：化合物番号−１８  ＲＤＨＩ−０３４（β）の合成
2018088439.tif 000044
化合物番号−１６  ＲＤＨＩ−０３２（β）（１００ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、安息香酸（２８．１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３８．３ｍｇ）を加え、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４４．１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５．７μＬ）を加え、室温で１時間半撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥することにより、得られたオイルを逆相分取で精製し、化合物番号−１８  ＲＤＨＩ−０３４（β）を得た（５５．５ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.75 (3H, s), 0.84 (5H, s), 0.95 (3H, s), 1.04 - 1.18 (11H, m), 1.30 - 1.39 (9H, m), 1.59 (2H, m), 1.71 - 1.88 (5H, m), 2.10 (2H, d, J = 8.8Hz), 2.43 (1H, s), 2.68 (1H, d, J = 9.2Hz), 3.81 (1H, t, J = 8.8Hz), 5.50 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.45 -7.51 (5H x 1/2, m), 7.81 - 7.89 (5H x 1/2, m)
Calcd for C37H52N2O3 : 572.40, Found : 573.64, [M+H], (positive-ESI)
【実施例１９】
【００７２】
実施例１９：化合物番号−１９  ＲＤＨＩ−０３５（α）の合成
2018088439.tif 000045
１８α−グリチルレチン酸１より化合物番号−１６  ＲＤＨＩ−０３２（β）と同様の方法により化合物番号−１９  ＲＤＨＩ−０３５（α）を合成した（２５．１ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.66 (3H, s), 0.70 (2H, d, J = 12.4Hz), 0.74 (3H, s), 0.90 (3H, s), 1.03 - 1.12 (11H, m), 1.23 - 1.42 (9H, m), 1.56 (5H, m), 1.75 -1.87 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.20 (1H, dd, J = 4.4Hz, 10.0Hz), 2.33 (1H, s), 2.58 (1H, d, J = 12.4Hz), 5.47 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.13 (1H, s)
Calcd for C30H48N2O2 : 468.37, Found : 469.49, [M+H], (positive-ESI)
【実施例２０】
【００７３】
実施例２０：化合物番号−２０  ＲＤＨＩ−０３９（α）の合成
2018088439.tif 000046
化合物番号−１  （ＲＤＨＩ−０１２）（α）（７５ｍｇ）にジオキサン（１．５ｍＬ）、水（０．７５ｍＬ）および濃塩酸（０．７５ｍＬ）を加えて密閉し、９５℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、アセトニトリルでスラリー洗浄して化合物番号−２０  ＲＤＨＩ−０３９（α）を得た（４６ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.65 (3H, s), 0.72 (1H, s), 0.77 (1H, s), 0.78 (3H, s), 0.85 - 0.92 (3H, m), 1.01 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.22 - 1.47 (5H, m), 1.34 (3H, s), 1.50 - 1.56 (2H, m), 1.61 - 1.69 (2H, m), 1.75 - 1.79 (1H, m), 1.89 - 1.91 (1H, m), 1.99 - 2.10 (1H, m), 2.27 - 2.33 (2H, m), 2.73 - 2.83 (1H, m), 2.90 - 3.01 (1H, m), 3.08 - 3.17 (1H, m), 5.35 (1H, s), 7.83 (2H, s)
Calcd for C30H47NO3(Free base) : 469.71, Found : 470.45, [M+H], (positive-ESI)
【実施例２１】
【００７４】
実施例２１：化合物番号−２１  ＲＤＨＩ−０４０（β）の合成
2018088439.tif 000047
化合物番号−２より化合物番号−２０  ＲＤＨＩ−０３９（α）と同様の方法により化合物番号−２１  ＲＤＨＩ−０４０（β）を合成した（５４ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.65 (3H, s), 0.72 (1H, s), 0.75 - 0.78 (1H, m), 0.78 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.19 - 1.49 (5H, m), 1.35 (3H, s), 1.49 - 1.59 (2H, m), 1.59 - 1.72 (2H, m), 1.73 - 1.84 (1H, m), 1.84 - 1.96 (1H, m), 1.98 - 2.13 (1H, m), 2.25 - 2.37 (2H, m), 2.72 - 2.85 (2H, m), 2.88 - 3.02 (1H, m), 5.35 (1H, s), 7.79 (2H, s), 12.18 (1H, s) 
Calcd for C30H47NO3 : 469.71(Free base), Found : 470.45, [M+H], (positive-ESI)
【実施例２２】
【００７５】
実施例２２：化合物番号−２２  ＲＤＨＩ−０４１（α）の合成
2018088439.tif 000048
化合物番号−１（ＲＤＨＩ−０１２）（α）（５０ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１２．５ｍｇ）および４−モルフォリニルカルボニルクロライド（１８．５ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、粗体を得た。粗体をＯＤＳカラムによるＨＰＬＣ分取（水［０．０５％ＴＦＡ］／アセトニトリル［０．０５％ＴＦＡ］＝９０／１０〜１／９９）で精製することにより、化合物番号−２２  ＲＤＨＩ−０４１（α）を得た（４５ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.73 (3H, s), 0.75 (3H, s), 0.77 (3H, s), 0.81 - 0.90 (2H, m), 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.13 - 1.30 (2H, m), 1.30 - 1.59 (6H, m), 1.38 (3H, s), 1.59 - 1.79 (4H, m), 1.83 (1H, d, J = 12.8Hz), 2.00 (1H, t, J = 8.4Hz), 2.10 (1H, dt, J = 4.0Hz, 12.8Hz), 2.40 (1H, s), 2.61 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.15 - 3.49 (8H, m), 3.53 (1H, t, J = 5.2Hz), 3.64 (3H, s), 5.43 (1H, s), 5.83 (1H, d, J = 9.2Hz)
Calcd for C36H56N2O5 : 596.85, Found : 597.63, [M+H], (positive-ESI)
【実施例２３】
【００７６】
実施例２３：化合物番号−２３  ＲＤＨＩ−０４２（β）の合成
2018088439.tif 000049
化合物番号−２より化合物番号−２２  ＲＤＨＩ−０４１（α）と同様の方法により化合物番号−２３  ＲＤＨＩ−０４２（β）を合成した（４４ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.73 (3H, s), 0.75 (3H, s), 0.77 (3H, s), 0.81 - 0.90 (2H, m), 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.13 - 1.30 (2H, m), 1.30 - 1.59 (6H, m), 1.38 (3H, s), 1.59 - 1.79 (4H, m), 1.83 (1H, d, J = 12.8Hz), 2.00 (1H, t, J = 8.0Hz), 2.10 (1H, dt, J = 4.4Hz, 8.8Hz), 2.40 (1H, s), 2.61 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.15 - 3.49 (8H, m), 3.53 (1H, t, J = 5.6Hz) , 3.64 (3H, s), 5.43 (1H, s), 5.82 (1H, d, J = 9.2Hz)
Calcd for C36H56N2O5 : 596.85, Found : 597.63, [M+H], (positive-ESI)
【実施例２４】
【００７７】
実施例２４：化合物番号−２４  ＲＤＨＩ−０４３（α）の合成
2018088439.tif 000050
化合物番号−１（ＲＤＨＩ-０１２）（α）（７５ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．１５０ｍＬ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０３０２ｍＬ）および２−ピコリンボラン（４９．７ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、飽和重曹水を加え、生じた固体を水および酢酸エチルで洗浄し、化合物番号−２４  ＲＤＨＩ−０４３（α）を得た（５８ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.75 (3H, s), 0.79 - 1.01 (5H, m), 1.05 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.12 - 1.28 (5H, m), 1.29 - 1.60 (6H, m), 1.35 (3H, s), 1.60 -1.90 (5H, m), 1.72 (2H, d, J = 8.8Hz), 2.01 (1H, t, J = 7.2Hz), 2.10 (1H, dt, J = 3.2Hz, 10.0Hz), 2.36 (1H, s), 2.67 (3H, t, J = 2.4Hz), 2.71 - 2.80 (1H, m), 2.83 (3H, d, J = 3.2Hz), 2.95 - 3.05 (1H, m), 3.64 (3H, s), 5.45 (1H, s)
Calcd for C33H53NO3 : 511.79, Found : 512.51, [M+H], (positive-ESI)
【実施例２５】
【００７８】
実施例２５：化合物番号-２５  ＲＤＨＩ-０４４（β）の合成
2018088439.tif 000051
化合物番号−２  より化合物番号−２４  ＲＤＨＩ−０４３（α）と同様の方法により化合物番号−２５  ＲＤＨＩ−０４４（β）を合成した（３７ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.75 (3H, s), 0.79 - 1.00 (2H, m), 1.02 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.12 -1.29 (5H, m), 1.29 - 1.60 (6H, m), 1.35 (3H, s), 1.60 -1.88 (5H, m), 1.72 (2H, d, J = 9.2Hz), 2.01 (1H, t, J = 8.4Hz), 2.05 - 2.15 (1H, m), 2.35 (1H, s), 2.67 (3H, t, J = 2.0Hz), 2.71 - 2.79 (1H, m), 2.79 - 2.92 (3H, m), 2.95 - 3.06 (1H, m), 3.64 (3H, s), 5.44 (1H, s)
Calcd for C33H53NO3 : 511.79, Found : 512.51, [M+H], (positive-ESI)
【実施例２６】
【００７９】
実施例２６：化合物番号-２６  ＲＤＨＩ-０４５（α）の合成
2018088439.tif 000052
化合物番号-２０（ＲＤＨＩ-０３９）（α）（６０ｍｇ）にジオキサン（１．０ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１８ｍＬ）およびフタル酸無水物（１９．５ｍｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸で約ｐＨ３に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、粗体を得た。粗体をＯＤＳカラムによるＨＰＬＣ分取（水［０．０５％ＴＦＡ］／アセトニトリル［０．０５％ＴＦＡ］＝９０／１０〜１／９９）で精製することにより、化合物番号-２６  ＲＤＨＩ-０４５（α）を得た（６４．４ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.61 (3H, s), 0.73 (3H, s), 0.85 - 0.92 (2H, m), 0.90 (3H, s), 1.02 - 1.32 (2H, m), 1.06 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.32 - 1.45 (9H, m), 1.49 - 1.61 (3H, m), 1.61 - 1.73 (3H, m), 1.74 - 1.85 (1H, m), 1.85 - 1.97 (1H, m), 2.00 - 2.15 (1H, m), 2.24 - 2.35 (1H, m), 2.38 (1H, s), 3.69 (1H, dt, J = 4.4Hz, 12.0Hz), 5.35 (1H, s), 5.42 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.48 (1H, dt, J = 1.6Hz, 7.2Hz), 7.56 (1H, dt, J = 2.0Hz, 7.6Hz), 7.76 (1H, dd, J = 2.0Hz, 8.0Hz), 7.89 (1H, d, J = 10.0Hz)
Calcd for C38H51NO6 : 617.83, Found : 618.81, [M+H], (positive-ESI)
【実施例２７】
【００８０】
実施例２７：化合物番号-２７  ＲＤＨＩ-０４６（β）の合成
2018088439.tif 000053
化合物番号−２１（ＲＤＨＩ−０４０）（β）（４０ｍｇ）にジオキサン（１．０ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２３９ｍＬ）およびフタル酸無水物（１２．９ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸で約ｐＨ３に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、粗体を得た。粗体をＯＤＳカラムによるＨＰＬＣ分取（水［０．０５％ＴＦＡ］／アセトニトリル［０．０５％ＴＦＡ］＝９０／１０〜１／９９）で精製することにより、化合物番号−２７  ＲＤＨＩ−０４６（β）を得た（２２ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.66 (3H, s), 0.76 (3H, s), 0.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 0.93 (3H, s), 1.01 - 1.27 (2H, m), 1.05 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.32 - 1.45 (9H, m), 1.45 - 1.60 (3H, m), 1.60 - 1.72 (3H, m), 1.74 - 1.84 (1H, m), 1.88 - 2.01 (1H, m), 2.03 - 2.13 (1H, m), 2.25 - 2.36 (1H, m), 2.38 (1H, s), 3.63 - 3.75 (1H, m), 5.35 (1H, s), 5.39 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.47 (1H, dt, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.54 (1H, dt, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.76 (1H, dd, J = 2.4Hz, 7.6Hz), 7.89 (1H, d, J = 10.0Hz)
Calcd for C38H51NO6 : 617.83, Found : 618.58, [M+H], (positive-ESI)
【実施例２８】
【００８１】
実施例２８：本発明の化合物によるレチノールデヒドロゲナーゼ１０（RDH10）酵素活性の阻害
（１）ＲＤＨ１０阻害活性の測定方法
（ａ）ミクロソーム画分におけるＲＤＨ１０の存在確認
２９３Ｔ細胞株（１×１０６個）および活性化ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞（１×１０７個）をＰＢＳでよく洗浄した後、６００μｌの０．２５Ｍスクロース・０．１Ｍリン酸Ｎａバッファー（ｐＨ７．４）に懸濁させた。細胞懸濁液をホモジナイズし１００００ｇ、１０分、４℃の条件で遠心した後、上清を１０００００ｇ、１時間、４℃の条件で遠心することでミクロソーム画分を得た。ミクロソーム画分は２０μｌの０．１Ｍリン酸Ｎａバッファー（ｐＨ７．４）に懸濁しウェスタンブロットに用いた。
ミクロソーム画分に含まれるＲＤＨ１０タンパクは、ＳＤＳ-ＰＡＧＥで分離した後、ＰＶＤＦメンブレンに転写・ブロッキングを行ったのち、一次抗体として抗−ＲＤＨ１０抗体（ａｂ８７５８６）、二次抗体として抗−ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ抗体と反応させ、Luminata Forte Western HRP Substrate（ミリポア社製）を用いて検出した。【００８２】
（ｂ）ＲＤＨ１０酵素活性の測定
反応用バッファー（９０ｍＭ  リン酸カリウムバッファー，ｐＨ７．４，４０ｍＭ  ＫＣｌ）にａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノール、ＢＳＡおよび補酵素としてＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）をそれぞれ終濃度１０μＭ、１０μＭおよび１ｍＭになるように加えた。この混合液を２００μｌずつシリコナイズドチューブに取り、２９３ＴおよびＲＤＨ１０発現２９３Ｔから分離したミクロソーム画分を１０μｌずつ別々のチューブに加え、３７℃、１５分反応させた。反応を停止させるためにメタノールを２００μｌ加えたのち、ヘキサンを用いてレチノイドを抽出・濃縮した。濃縮したレチノイドを１５０μｌのアセトニトリルに溶解後、ＨＰＬＣを用いて分離、波長３５０ｎｍの紫外光吸収を検出することで、基質（ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノール）と生成物（ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチナール）を検出した。また、予め、標準サンプル（ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノールおよびａｌｌ−ｔｒａｎｓレチナール）をＨＰＬＣで分離し、各標準サンプルの保持時間を決定した。ＨＰＬＣの溶媒はアセトニトリル：５０ｍＭ  酢酸アンモニウム＝７５：２５。分離カラムはSyhergi 4μm Hydro-RP 80A（Phenomenex社製）を用いた。また、流速は２．０ｍｌ／分で行った。一定時間あたりの生成物量をＨＰＬＣのチャートから読み取ることによりＲＤＨ１０酵素活性を算出した。【００８３】
（ｃ）本発明の化合物によるＲＤＨ１０酵素活性の阻害
反応用バッファー（９０ｍＭ  リン酸カリウムＢｕｆｆｅｒ，ｐＨ７．４，４０ｍＭ  ＫＣｌ）にａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノール、ＢＳＡおよび補酵素としてＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）をそれぞれ終濃度１０μＭ、１０μＭおよび１ｍＭになるように加えた。この混合液を２００μｌずつシリコナイズドチューブに取り、ＲＤＨ１０発現２９３Ｔから分離したミクロソーム画分を１０μｌずつ別々のチューブに加えた。それぞれのチューブにＤＭＳＯに溶解したＲＤＨ１０阻害剤を終濃度２０μＭになるように添加し、また、コントロールのチューブにはＤＭＳＯを同量添加した。３７℃、１５-３０分反応させメタノールを２００μｌ加えたのち、ヘキサンを用いてレチノイドを抽出・濃縮した。濃縮したレチノイドを１５０μｌのアセトニトリルに溶解後、ＨＰＬＣを用いて分離、波長３５０ｎｍの紫外光吸収を検出することで、基質（ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノール）と生成物（ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチナール）を検出した。また、予め、標準サンプル（ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノールおよびａｌｌ−ｔｒａｎｓレチナール）をＨＰＬＣで分離し、各標準サンプルの保持時間を決定した。ＨＰＬＣの溶媒はアセトニトリル：５０ｍＭ  酢酸アンモニウム＝７５：２５。分離カラムはSyhergi 4μm Hydro-RP 80A（Phenomenex社製）を用いた。流速は２．０ｍｌ／分で行った。
酵素活性は、反応していない基質（ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノール）の波形面積に対する生成物（ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチナール）の波形面積で求め、コントロールにおける酵素活性に対する相対値を図１に示す。エラーバーはＳＤ（標準偏差）を示す。
本発明の化合物はＲＤＨ１０酵素活性阻害することが確認された。なかでも化合物番号−１（ＲＤＨＩ−０１２）、２（ＲＤＨＩ−０１３）、５（ＲＤＨＩ−０１６）、９（ＲＤＨＩ−０２３）、１０（ＲＤＨＩ−０２４）、１４（ＲＤＨＩ−０２８）、１６（ＲＤＨＩ−０３２）、１７（ＲＤＨＩ−０３３）、１８（ＲＤＨＩ−０３４）の化合物が比較的強いＲＤＨ酵素活性阻害作用を示し、特に化合物番号１（ＲＤＨＩ−０１２）および２（ＲＤＨＩ−０１３）の化合物が強力なＲＤＨ１０酵素活性阻害作用を示した。また、化合物ＲＤＨＩ−０４１および０４２についてもＲＤＨ１０酵素活性阻害作用が見られた。
【実施例２９】
【００８４】
実施例２９：インビトロでの本発明の化合物の効果
健常人由来ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞（１×１０５個）を抗−ＣＤ３抗体（２μｇ／ｍｌ）、抗−ＣＤ２８抗体（２μｇ／ｍｌ）、ＩＬ−２（２０ＩＵ／ｍｌ）、およびＲＤＨ１０阻害剤（化合物番号−１６（ＲＤＨＩ−０３２）、化合物番号１７（ＲＤＨＩ−０３３）および化合物番号−１８（ＲＤＨＩ−０３４））（各２０μＭ）の存在下で培養した。また、ＲＤＨ１０阻害剤のコントロールとしてＤＭＳＯを用いた。培養開始から７日後に、細胞を回収し、ＰＢＳで洗浄したのち、ＩＬ−２を添加していない新鮮培養液に再浮遊させ、さらに１日培養した。その後、フローサイトメトリーを用いて、Ｔ細胞におけるＣＤ６２ＬおよびＣＤ１２７の発現を解析した。培養液は終濃度１０％  ＡＢ  ｓｅｒｕｍ添加Ｘ−ＶＩＶＯ  １５を用いた。
結果を図２に示す。ＲＤＨ１０阻害剤（化合物番号−１６（ＲＤＨＩ−０３２）、化合物番号１７（ＲＤＨＩ−０３３）および化合物番号−１８（ＲＤＨＩ−０３４））はいずれもメモリーＴ細胞（ＣＤ６２Ｌ＋ＣＤ１２７＋Ｔ細胞）を増幅させ、その結果、エフェクターＴ細胞（ＣＤ６２Ｌ−ＣＤ１２７−Ｔ細胞）が減少した。また、化合物ＲＤＨＩ−０１４、０１６、０１７、０２５、０２６、０３５、０３６、０３８、０３９、０４０、０４１、０４２、０４６についてもメモリー細胞を増幅させる傾向が見られた。
【実施例３０】
【００８５】
実施例３０：インビボでの本発明の化合物の効果
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｂ６マウス）にＯＶＡ（ニワトリ卵白アルブミン（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ））を発現するマウス癌細胞株ＥＧ７（２×１０６個）を皮下に注入し、腫瘍を形成させた。５日後に、腫瘍を形成されたマウスに３Ｇｙの放射線を照射したのち、ＣＤ４５．１陽性ＯＴ-ＩトランスジェニックマウスよりＯＶＡ抗原に特異的なＴ細胞受ＯＴＣＤ８＋Ｔ細胞（ＯＴ-１細胞）を分離し、これを２×１０５個、尾静脈より移入した。翌日から隔日で計３回、ＲＤＨ１０阻害剤（化合物番号−１（ＲＤＨＩ−０１２）および化合物番号−２（ＲＤＨＩ-０１３））を各１００μｇ／マウスで尾静脈より投与した。ＲＤＨ１０阻害剤は、予めＤＭＳＯで１００μｇ／５０μｌでストックしておき、そこへＰＢＳを１５０μｌ加え、計２００μｌとしマウスに投与した。これらの手順を図３にまとめた。
上記実験において、経時的に腫瘍体積を測定した。２０日目での末梢血におけるＯＴ-１細胞（ＯＶＡ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞）の頻度を測定した。さらにメモリーＴ細胞のマーカーである細胞表面抗原分子（ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７）の発現強度を解析した。【００８６】
腫瘍を移植してからの腫瘍体積の平均値の経時的変化を図４に示す。エラーバーは標準誤差を示す。腫瘍体積は、長径×短径×高さ／２で求めた。腫瘍移植後１２日目までは腫瘍体積が増加したが、その後、ＲＤＨ１０阻害剤（化合物番号−１（ＲＤＨＩ-０１２）および化合物番号-２（ＲＤＨＩ-０１３））を投与した動物における腫瘍体積が減少し、移植２１日目には腫瘍体積が数十分の１ないし数百分の１となった。これらの結果から、ＲＤＨ１０阻害剤（化合物番号−１（ＲＤＨＩ-０１２）および化合物番号−２（ＲＤＨＩ-０１３））は、インビボにおいて腫瘍の増殖を抑制することが確認された。【００８７】
腫瘍移植後２０日目に、末梢血に含まれる移入したＯＴ-Ｉ細胞の頻度をフローサイトメトリーで解析した。ＯＴ-Ｉ細胞は、ＣＤ４５．１陽性であるため、宿主であるＢ６マウス（ＣＤ４５．２陽性）由来Ｔ細胞と明確に区別できた。代表的な結果を図５に示す。これらの結果から、ＲＤＨ１０阻害剤（化合物番号-１（ＲＤＨＩ-０１２）および化合物番号−２（ＲＤＨＩ-０１３））は、インビボにおいてＣＤ４５．１＋ＯＴ-１細胞（ＯＶＡ特異的ＣＤ８＋細胞）を増幅させることが確認された。【００８８】
図５に示すＯＴ-Ｉ細胞におけるＣＤ６２ＬおよびＣＤ１２７の発現強度をフローサイトメトリーで解析した。それぞれの発現強度の平均値と標準誤差を図６に示す。これらの結果から、ＲＤＨ１０阻害剤（化合物番号-１（ＲＤＨＩ-０１２）および化合物番号−２（ＲＤＨＩ-０１３））は、インビボにおいて増幅されたＣＤ４５．１＋ＯＴ-１細胞（ＯＶＡ特異的ＣＤ８＋細胞）でのメモリー型Ｔ細胞の分子マーカーであるＣＤ６２ＬとＣＤ１２７の発現を亢進させることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００８９】
本発明により、レチノイド代謝経路の阻害物質を用いてＴ細胞集団におけるメモリーＴ細胞の割合を増大させる方法、該阻害物質を含む癌または感染症の予防および／または治療剤、該阻害物質を含む癌の免疫療法の補助剤、該阻害物質を含む免疫力増強剤等が提供される。これらは、医薬品等の分野、例えば、癌および感染症を含む種々の疾患の予防および／または治療のための医薬の開発および製造、ならびに該疾患の治療方法、特に免疫療法の開発等の分野において利用可能である。
【図１】
2018088439.tif 000055
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
2018088439000001.app
【国際調査報告】
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