【手続補正書】
【提出日】令和1年5月10日(2019.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
黄斑部毛細血管拡張症に罹患した患者においてそれを処置するための生体適合性カプセルであって、前記生体適合性カプセルは、
ａ）治療有効量の毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）を分泌するように遺伝子操作された０．５×１０６の間のＡＲＰＥ−１９細胞を含むコアであって、前記治療有効量のＣＮＴＦが０．１ｎｇ／眼／日から５０ｎｇ／眼／日の間である、コア、
ｂ）前記コアを取り囲む半透膜であって、公称分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）が１〜１５０ｋＤであり、前記ＣＮＴＦのそれを通る拡散を許容し、９０〜１２０μｍの間の厚さである、半透膜、および
ｃ）撚られて不織糸中にあるヤーンとなった複数のモノフィラメントを含むマトリックスであって、前記細胞は前記モノフィラメント上に分散されており、前記モノフィラメントはポリエチレンテレフタレートを含む、マトリックス
を含み、
前記生体適合性カプセルは、前記患者の眼に埋め込まれることを特徴とし、
前記生体適合性カプセルは、移植後少なくとも１２カ月の間、治療有効量の前記ＣＮＴＦを生成する、生体適合性カプセル。
【請求項２】
前記生体適合性カプセルが、移植後少なくとも２年の間、治療有効量の前記ＣＮＴＦを生成する、請求項１に記載の生体適合性カプセル。
【請求項３】
緑内障に罹患した患者においてそれを処置するための生体適合性カプセルであって、前記生体適合性カプセルは、
ａ）埋め込まれたときに、治療有効量の毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）を分泌するように遺伝子操作された０．５×１０６〜１×１０６の間のＡＲＰＥ−１９細胞を含むコアであって、前記治療有効量が０．１ｎｇ／日から２０ｎｇ／日の間である、コア、
ｂ）前記コアを取り囲む半透膜であって、分子量カットオフが５０ｋＤであり、前記ＣＮＴＦのそれを通る拡散を許容し、９０〜１２０μｍの間の厚さである、半透膜、および
ｃ）前記半透膜内に配置されたマトリックスであって、前記マトリックスは、撚られて不織糸中にあるヤーンとなったモノフィラメントを含み、前記細胞は前記モノフィラメント上に分散されており、前記モノフィラメントは前記カプセルの内部体積の４０〜８５％を占めるポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）繊維を含む、マトリックス
を含み、
前記生体適合性カプセルは、前記患者の眼に埋め込まれることを特徴とし、
眼の障害は、異常な血管新生、炎症、網膜変性、またはそれらの任意の組合せを特徴とし、前記生体適合性カプセルは、移植後少なくとも１２カ月の間、０．６〜５．０ｎｇ／日の間のＣＮＴＦを生成し、
前記カプセルは、０．９ｍｍ〜１．２ｍｍの内径および４ｍｍ〜１１ｍｍの間の長さを有する中空繊維として構成されている、
生体適合性カプセル。
【請求項４】
前記生体適合性カプセルが、移植後少なくとも２年の間、０．６〜５．０ｎｇ／日の間のＣＮＴＦを生成する、請求項３に記載の生体適合性カプセル。
【請求項５】
前記処置が、視神経再生を改善する、視野感度、コントラスト感度、Ｇａｒｗａｙ−Ｈｅａｔｈトータル偏差を保存もしくは改善する、神経節細胞複合体および／もしくは外側網膜層の厚さを保存もしくは改善する、網膜繊維層を保存もしくは改善する、またはそれらの任意の組合せである、請求項３に記載の生体適合性カプセル。
【請求項６】
視野感度またはコントラスト感度の保存または改善が、網膜の解剖学的構造の保存または改善と対応する、請求項５に記載の生体適合性カプセル。
【請求項７】
硝子体、房水、眼周囲空間、前眼房、後眼房、またはテノン嚢下空間に埋め込まれることを特徴とする、請求項１または請求項３に記載の生体適合性カプセル。
【請求項８】
前記モノフィラメントが、前記カプセルの内部体積の４０〜８５％を占める、請求項１に記載の生体適合性カプセル。
【請求項９】
埋め込みの後に眼の構造に固着される、請求項１または３に記載の生体適合性カプセル。
【請求項１０】
前記半透膜が、選択透過性、免疫防御性の膜を含む、請求項１または３に記載の生体適合性カプセル。
【請求項１１】
前記半透膜が、１００ｎｍの孔サイズの中央値を有する、請求項１０に記載の生体適合性カプセル。
【請求項１２】
中空繊維またはフラットシートとして構成されている、請求項１に記載の生体適合性カプセル。
【請求項１３】
中空繊維として構成されている、請求項１２に記載の生体適合性カプセル。
【請求項１４】
長さが、４ｍｍ〜１１ｍｍの間である、請求項１に記載の生体適合性カプセル。
【請求項１５】
０．９ｍｍ〜１．２ｍｍの間の内径を有する、請求項１に記載の生体適合性カプセル。
【請求項１６】
少なくとも１種の追加の生物学的に活性な分子が、前記デバイスから共送達される、請求項１または３に記載の生体適合性カプセル。
【請求項１７】
前記少なくとも１種の追加の生物学的に活性な分子が、非細胞源からである、請求項１６に記載の生体適合性カプセル。
【請求項１８】
前記少なくとも１種の追加の生物学的に活性な分子が、細胞源からである、請求項１６に記載の生体適合性カプセル。
【請求項１９】
前記少なくとも１種の追加の生物学的に活性な分子が、前記コア中の１つまたは複数の遺伝子操作されたＡＲＰＥ−１９細胞によって産生される、請求項１８に記載の生体適合性カプセル。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
ａ）サイトカインを分泌するように少なくとも１つのＡＲＰＥ−１９細胞を遺伝子操作するステップ、およびｂ）半透膜内に前記遺伝子操作されたＡＲＰＥ−１９細胞をカプセル化するステップであって、前記膜が、前記サイトカインのそれを通る拡散を可能にする、ステップによって本明細書に記載の眼用の生体適合性デバイスを作製する方法もまた提供される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
眼の障害に罹患した患者においてそれを処置する方法であって、
ａ）生物学的に活性な分子の細胞源を含むコア、および
ｂ）前記コアを取り囲む膜であって、前記生物学的に活性な分子のそれを通る拡散を許容する半透膜を含む生体適合性カプセルを、前記患者の眼に埋め込むステップを含み、
前記眼の障害は、異常な血管新生、炎症、網膜変性、またはそれらの任意の組合せを特徴とし、前記生体適合性デバイスは、移植後少なくとも１２カ月の間、治療有効量の前記生物学的に活性な分子を生成する、方法。
（項目２）
前記生体適合性デバイスが、移植後少なくとも２年の間、治療有効量の前記生物学的に活性な分子を生成する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記生物学的に活性な分子の前記細胞源が、前記生物学的に活性な分子を分泌するように遺伝子操作された０．５×１０６〜１×１０６個の間のＡＲＰＥ−１９細胞である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記眼の障害が緑内障である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記眼の障害が網膜色素変性症（ＲＰ）である、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記眼の障害が、地図状萎縮または加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）である、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記眼の障害が黄斑部毛細血管拡張症である、項目３に記載の方法。
（項目８）
前記処置が、視神経再生を改善する、視野感度、コントラスト感度、Ｇａｒｗａｙ−Ｈｅａｔｈトータル偏差を保存もしくは改善する、神経節細胞複合体および／もしくは外側網膜層の厚さを保存もしくは改善する、網膜繊維層を保存もしくは改善する、またはそれらの任意の組合せである、項目４に記載の方法。
（項目９）
視野感度またはコントラスト感度の保存または改善が、網膜の解剖学的構造の保存または改善と対応する、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記処置が、視力を改善する、黄斑部体積を増加させる、網膜の厚さを増加させる、またはそれらの任意の組合せである、項目５に記載の方法。
（項目１１）
前記処置が、対象において視力喪失を安定化する、最良矯正視力の喪失を減少させる、地図状萎縮を減少させる、またはそれらの任意の組合せである、項目６に記載の方法。
（項目１２）
前記処置が、最良矯正視力を増加させる、項目６に記載の方法。
（項目１３）
前記カプセルが、中空繊維として構成されている、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記デバイスが、硝子体、房水、眼周囲空間、前眼房、後眼房、またはテノン嚢下空間に埋め込まれる、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記コアが、前記半透膜内に配置されたマトリックスをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記マトリックスが、複数のモノフィラメントを含み、前記モノフィラメントが、
ａ）撚られてヤーンとなっており、もしくは織られてメッシュとなっており、または
ｂ）撚られて、不織糸中にあるヤーンとなっており、その上に前記細胞が分散されている、
項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記モノフィラメントが、アクリル、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリロニトリル、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリブトエステル、絹、綿、キチン、カーボン、および生体適合性の金属からなる群から選択される生体適合性材料を含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記モノフィラメントが、前記デバイスの内部体積の４０〜８５％を占めるポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）繊維を含む、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記生物学的に活性な分子がサイトカインである、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記サイトカインが、ＣＮＴＦ、ＢＤＮＦ、ＴＧＦ−β、ＧＤＮＦ、ＮＧＦ、ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＩＬ−１β、ＩＬ−１０、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−α、およびＶＥＧＦ阻害剤からなる群から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記サイトカインがＣＮＴＦである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
ＣＮＴＦの治療有効量が、５０ｐｇ／眼／日から５００ｎｇ／眼／日の間である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
ＣＮＴＦの治療有効量が、０．１ｎｇ／眼／日から５０ｎｇ／眼／日の間である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
ａ）生物学的に活性な分子の細胞源を含むコアと
ｂ）前記コアを取り囲む半透膜であって、前記生物学的に活性な分子のそれを通る拡散を許容する半透膜とを含む移植型細胞培養デバイスであって、
前記デバイスは、埋め込まれたときに、０．１ｎｇ／日から２０ｎｇ／日の間の前記生物学的に活性な分子を分泌し；
治療有効レベルでの生物学的に活性な分子の分泌が、移植後少なくとも２年にわたって維持される、移植型細胞培養デバイス。
（項目２５）
前記生物学的に活性な分子の前記細胞源が、前記生物学的に活性な分子を分泌するように遺伝子操作された０．５×１０６〜１×１０６個の間のＡＲＰＥ−１９細胞である、項目２４に記載のデバイス。
（項目２６）
前記生物学的に活性な分子がＣＮＴＦである、項目２５に記載のデバイス。
（項目２７）
埋め込まれたときに、０．１ｎｇ／日から２０ｎｇ／日の間のＣＮＴＦを分泌し、移植後少なくとも２年にわたって、外殖すると０．１ｎｇ／日から０．４ｎｇ／日の間のＣＮＴＦを分泌する、項目２６に記載のデバイス。
（項目２８）
埋め込まれたときに、０．１ｎｇ／日から２０ｎｇ／日の間のＣＮＴＦを分泌し、移植後少なくとも２年にわたって０．６ｎｇ／日から２．８ｎｇ／日の間のＣＮＴＦを分泌する、項目２６に記載のデバイス。
（項目２９）
前記コアが、前記半透膜内に配置されたマトリックスをさらに含む、項目２６に記載のデバイス。
（項目３０）
前記マトリックスが、複数のモノフィラメントを含み、前記モノフィラメントが、
ａ）撚られてヤーンとなっており、もしくは織られてメッシュとなっており、または
ｂ）撚られて、不織糸中にあるヤーンとなっており、その上に前記細胞が分散されている、
項目２９に記載のデバイス。
（項目３１）
前記モノフィラメントが、アクリル、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアセトニトリル、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリブトエステル、絹、綿、キチン、カーボン、および生体適合性の金属からなる群から選択される生体適合性材料を含む、項目３０に記載のデバイス。
（項目３２）
前記モノフィラメントが、前記デバイスの内部体積の４０〜８５％を占めるポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）繊維を含む、項目３１に記載のデバイス。
（項目３３）
テザーアンカーをさらに含む、項目２４に記載のデバイス。
（項目３４）
前記テザーアンカーが、アンカーループを含む、項目３３に記載のデバイス。
（項目３５）
前記アンカーループが、前記デバイスを眼の構造に固着させるように適合されている、項目３４に記載のデバイス。
（項目３６）
眼の硝子体、房水、テノン嚢下空間、眼周囲空間、後眼房、または前眼房に埋め込まれる、項目２４に記載のデバイス。
（項目３７）
前記半透膜が、選択透過性、免疫防御性の膜を含む、項目２４に記載のデバイス。
（項目３８）
前記半透膜が、限外濾過膜または精密濾過膜を含む、項目２４に記載のデバイス。
（項目３９）
前記半透膜が、１００ｎｍの孔サイズの中央値を有する、項目３７または３８に記載のデバイス。
（項目４０）
前記半透膜が、非多孔質膜材料を含む、項目２４に記載のデバイス。
（項目４１）
前記非多孔質膜材料が、ヒドロゲルまたはポリウレタンである、項目４０に記載のデバイス。
（項目４２）
前記半透膜の公称分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）が５００ｋＤである、項目２４に記載のデバイス。
（項目４３）
前記半透膜が、９０〜１２０μｍの間の厚さである、項目２４に記載のデバイス。
（項目４４）
カプセルが、中空繊維またはフラットシートとして構成されている、項目２４に記載のデバイス。
（項目４５）
長さが、４ｍｍ〜１１ｍｍの間である、項目２４に記載のデバイス。
（項目４６）
０．９ｍｍ〜１．２ｍｍの間の内径を有する、項目２４に記載のデバイス。
（項目４７）
前記デバイスの端部が、メタクリル酸メチルを使用してシールされている、項目２４に記載のデバイス。
（項目４８）
少なくとも１種の追加の生物学的に活性な分子が、前記デバイスから共送達される、項目２４に記載のデバイス。
（項目４９）
前記少なくとも１種の追加の生物学的に活性な分子が、非細胞源からである、項目２４に記載のデバイス。
（項目５０）
前記少なくとも１種の追加の生物学的に活性な分子が、細胞源からである、項目２４に記載のデバイス。
（項目５１）
前記少なくとも１種の追加の生物学的に活性な分子が、前記コア中の１つまたは複数の遺伝子操作されたＡＲＰＥ−１９細胞によって産生される、項目５０に記載のデバイス。
（項目５２）
ａ）前記コアが、０．５×１０６〜１．０×１０６個の間のＡＲＰＥ−１９細胞を含む；
ｂ）前記デバイスの長さが、０．４ｍｍ〜１１ｍｍの間である；
ｃ）前記デバイスの内径が、０．９ｍｍ〜１．２ｍｍの間である；
ｄ）前記デバイスの端部が、メタクリル酸メチルを使用してシールされている；
ｅ）前記半透膜が、約１００ｎｍの孔サイズの中央値を有する；
ｆ）前記半透膜の公称分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）が５００ＫＤである；
ｇ）前記半透膜が、９０〜１２０μｍの間の厚さである；
ｈ）コアが、前記デバイスの内部体積の４０〜８５％を占めるポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）繊維を含む内部の足場を含む；および
ｉ）それらの組合せ
からなる群から選択される２個またはそれより多くの追加の特徴をさらに含む、項目２４に記載のデバイス。
（項目５３）
追加の特徴ａ）〜ｉ）のうち３個、４個、５個、６個、７個または全てを含む、項目５２に記載のデバイス。
（項目５４）
項目２５に記載の眼用の生体適合性デバイスを作製する方法であって、
ａ）サイトカインを分泌するように少なくとも１つのＡＲＰＥ−１９細胞を遺伝子操作するステップ、および
ｂ）半透膜内に前記遺伝子操作されたＡＲＰＥ−１９細胞をカプセル化するステップであって、前記膜が、前記サイトカインのそれを通る拡散を可能にする、ステップ
を含む方法。