(57)【要約】  本発明は、式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤を提供する。［式中、環Ｑ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール等を表し；Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子等を表し；Ｗ１は、Ｃ１−４アルキレン（該基は、１〜３個のフッ素原子またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；Ｗ２は、−ＮＲ４ａＣ（Ｏ）−等（ここにおいて、Ｒ４ａは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す）を表し；環Ｑ２は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール等を表す］2018117196.tif 000117
2018117196.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2018117196.tif 000113
［式中、Ｑ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ、置換されていてもよいＣ６−１０アリールチオ、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ１は、Ｃ１−４アルキレン（該基は、１〜３個のフッ素原子またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；
Ｗ２−Ｑ２は、−ＮＲ3ａＣ（Ｏ）−Ｑ２、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｏ−Ｑ２、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−Ｑ２、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ−Ｑ２、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂＣＨ２−Ｑ２、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−Ｑ２、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｑ２、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＣＨ２−Ｑ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＣＨ２ＣＨ２−Ｑ２、または−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−Ｑ２（ここにおいて、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１−６アルキルを表す）を表し；
環Ｑ２は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表す]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤。
【請求項２】
Ｑ１がフェニル（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｗ１がメチレンであり；
Ｗ２−Ｑ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｑ２、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−Ｑ２であり；
Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子であり； 
環Ｑ２が、
（１）フェニル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）シアノ、
（ｇ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、および
（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）下記式（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、または（１６）：
【化２】
2018117196.tif 000114
（式中、環Ｑ３は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリミジン環、置換されていてもよいピリダジン環、または置換されていてもよいピラジン環を表し；
環Ｑ４は、置換されていてもよい５員のヘテロアリール環を表し；
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；
ここにおいて、ｎおよびｍが同時に０であることはなく；
ＸおよびＺは、それぞれ独立して、ＮＲ５、−ＮＲ３ｅＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｅ−、またはＯを表し（ここにおいて、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルキルカルボニルを表し；Ｒ３ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す。）；
ｐは、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルコキシ（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）で表される基である、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】
環Ｑ２が、
（１）フェニル（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）、
（２）下記式（２）：
【化３】
2018117196.tif 000115
（式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、または
（ｄ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）を表す）で表される基、または
（３）下記式（２１）：
【化４】
2018117196.tif 000116
（式中、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１４を表し；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１５を表し；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ１６を表し；
ここにおいて、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が同時にＮであることはなく；
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；
ここにおいて、ｎおよびｍが同時に０であることはなく；
ｐは、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ４ａは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）で表される基である、請求項１または２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】
Ｒ１１、およびＲ１２がいずれも水素原子であり；
Ｒ１３が水素原子、Ｃ１−４アルキル（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、またはアミノであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素原子であり；
ｎが１であり；
ｍが０または１であり；
ｐが１または２であり；
Ｒ４ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子またはメチルである、請求項３に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
Ｗ２−Ｑ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｑ２であり；
環Ｑ２が、式（２）または（２１）で表される基である、請求項３または４に記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】
Ｗ２−Ｑ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ２であり；
環Ｑ２が式（２）で表される基である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項７】
式（１）で表される化合物が以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の抗腫瘍剤：
（２Ｅ）−３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロプ−２−エナミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エナミド、
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド、
６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド、
Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
８−フルオロ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド、
６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド、
５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド、および
５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド。
【請求項８】
式（１）で表される化合物が以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の抗腫瘍剤：
（２Ｅ）−３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エナミド、
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾロ−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド、および
Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド。
【請求項９】
抗がん剤が、化学療法剤、ホルモン療法剤、血管新生阻害剤、免疫調整剤、キナーゼ阻害剤、抗体医薬品、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、サリドマイド類似物質、レチノイン酸類似物質およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１０】
化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金製剤およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項９に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１１】
化学療法剤が、アルキル化剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項９または１０に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１２】
化学療法剤が、代謝拮抗剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項９または１０に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１３】
化学療法剤が、抗がん性抗生物質およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項９または１０に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１４】
化学療法剤が、微小管阻害剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項９または１０に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１５】
化学療法剤が、トポイソメラーゼ阻害剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項９または１０に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１６】
化学療法剤が、白金製剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項９または１０に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１７】
ホルモン療法剤が、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、ＬＨ−ＲＨ作動剤、ＬＨ−ＲＨ拮抗剤、アロマターゼ阻害剤、アンドロゲン合成阻害剤およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項９〜１６のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１８】
ホルモン療法剤が、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１９】
抗がん剤が、化学療法剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項９〜１６のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２０】
抗がん剤が、ホルモン療法剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項９および１７〜１８のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２１】
抗がん剤が、血管新生阻害剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項９に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２２】
抗がん剤が、免疫調整剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項９に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２３】
抗がん剤が、キナーゼ阻害剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項９に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２４】
抗がん剤が、抗体医薬品からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項９に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２５】
糖尿病治療薬が、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン誘導体およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２６】
脂質異常症治療薬が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２７】
抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤が、抗がん剤である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２８】
抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤が、糖尿病治療薬である、請求項１〜８および２５のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項２９】
抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤が、脂質異常症治療薬である、請求項１〜８および２６のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項３０】
抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項３１】
がんの治療における、同時に、別々にまたは時間差をおいて投与するための組み合わせ製剤としての請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物もしくはその製薬学的に許容される塩、および抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤を含有する製剤。
【請求項３２】
抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種と組み合わせてがんを治療するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３３】
治療上の有効量の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせて患者に投与することを特徴とする、がんの治療方法。
【請求項３４】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する、Ｗｎｔ／β−ｃａｔｅｎｉｎ経路の遺伝子変異を有する腫瘍の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がん幹細胞を標的とする医薬と、がんなどの疾患の治療または予防に用いられる各種薬剤とを組み合わせることを特徴とする、がんを治療、または予防するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来のがん治療は、がん腫瘍を退縮できても、悪性腫瘍の持続的増殖、がんの転移・再発及び抗腫瘍剤への耐性により、意味のある生存効果が期待できないことがあり、近年その理由の一つとして、がん幹細胞（cancer stem cell (以下、"CSC"と表記することがある）が悪性腫瘍の持続的増殖等に密接に関与していることが示唆されている。現在、乳がん、結腸がん、肺がん、血液悪性腫瘍など、ヒトの主要ながん種のほぼすべてにおいてCSCが同定されている（非特許文献１）。CSCとCSCから分化した通常のがん細胞では、その生物学的特性が著しく異なっており、CSCを標的とした抗腫瘍剤の創製は、これまでにない新しいがん治療のターゲットとして期待されている（非特許文献２）。【０００３】
CSCの特性の一つは自己複製能を有することである（非特許文献３）。細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる（非特許文献４）。【０００４】
CSCのさらなる特性の一つは既存の抗がん剤に対して抵抗性を示すことである。CSCを標的とした薬剤と既存の抗がん剤とを併用することによって、優れた抗腫瘍作用を発揮することが期待されている（非特許文献５）。【０００５】
非特許文献６には、Ｎ−イミダゾリルアミド骨格を有するＰＦ−０３０８４０１４と、抗がん剤として使用されているドセタキセルとを併用することで、優れた抗腫瘍作用を発揮することが示されている。【０００６】
非特許文献７および８には、抗肥満薬として有用な４−アミノイミダゾール誘導体等が開示されている。
しかしながら、本発明の式（１）で表される化合物が抗腫瘍作用を有すること、また、既存の薬剤を併用することによって抗腫瘍作用が増強されることは、今まで報告されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Boman et al., Journal of Clinical Oncology 26(17): 2795-2799. 2008
【非特許文献２】Lobo et al., Annu Rev Cell Dev Biol 23:675-99. 2007
【非特許文献３】Al-Hajj et al., Oncogene 23(43):7274-82. 2004
【非特許文献４】Ponti et al., Cancer Res 65(13):5506-11. 2005
【非特許文献５】Carmero et al. Camcer Treatment reviews 49:25-36. 2016
【非特許文献６】Zhang et al., Stem Cells Translational Medicine 2:233-242. 2013
【非特許文献７】第２７回メディシナルケミストリーシンポジウム講演要旨集、166-167頁
【非特許文献８】月刊ファインケミカル ２００９年８月号、シーエムシー出版、12-24頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする課題は、悪性腫瘍の持続的増殖、がんの転移、再発及び抗腫瘍剤への耐性に重要であるがん幹細胞の自己複製能を抑制し、優れた抗腫瘍作用を発揮する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」と称することもある。）が、がん細胞スフィア形成能（以下、「スフィア形成能」と称することもある。）の抑制作用を有することを見出した。さらに、式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩と他の薬剤とを組み合わせることにより、式（１）で表される化合物が有するスフィア形成能の抑制作用が増強されること、および、動物モデルにおいて、式（１）で表される化合物が有する抗腫瘍作用が増強されることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕  式（１）：
【化１】
2018117196.tif 000003
［式中、Ｑ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ、置換されていてもよいＣ６−１０アリールチオ、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｗ１は、Ｃ１−４アルキレン（該基は、１〜３個のフッ素原子またはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；
Ｗ２−Ｑ２は、−ＮＲ3ａＣ（Ｏ）−Ｑ２、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｏ−Ｑ２、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−Ｑ２、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ−Ｑ２、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂＣＨ２−Ｑ２、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−Ｑ２、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｑ２、−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＣＨ２−Ｑ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａＣＨ２ＣＨ２−Ｑ２、または−ＮＲ３ａＣ（Ｏ）−ＣＲ４ｃ＝ＣＲ４ｄ−Ｑ２（ここにおいて、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１−６アルキルを表す）を表し；
環Ｑ２は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表す]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤。【００１１】
〔２〕  Ｑ１がフェニル（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｗ１がメチレンであり；
Ｗ２−Ｑ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｑ２、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−Ｑ２であり；
Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子であり； 
環Ｑ２が、
（１）フェニル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）シアノ、
（ｇ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、および
（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）下記式（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、または（１６）：
【化２】
2018117196.tif 000004
（式中、環Ｑ３は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリミジン環、置換されていてもよいピリダジン環、または置換されていてもよいピラジン環を表し；
環Ｑ４は、置換されていてもよい５員のヘテロアリール環を表し；
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；
ここにおいて、ｎおよびｍが同時に０であることはなく；
ＸおよびＺは、それぞれ独立して、ＮＲ５、−ＮＲ３ｅＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｅ−、またはＯを表し（ここにおいて、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルキルカルボニルを表し；Ｒ３ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す。）；
ｐは、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルコキシ（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）で表される基である、〔１〕に記載の抗腫瘍剤。【００１２】
〔３〕  環Ｑ２が、
（１）フェニル（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）、
（２）下記式（２）：
【化３】
2018117196.tif 000005
（式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、または
（ｄ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）を表す）で表される基、または
（３）下記式（２１）：
【化４】
2018117196.tif 000006
（式中、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１４を表し；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１５を表し；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ１６を表し；
ここにおいて、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が同時にＮであることはなく；
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；
ここにおいて、ｎおよびｍが同時に０であることはなく；
ｐは、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ４ａは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）で表される基である、〔１〕または〔２〕に記載の抗腫瘍剤。【００１３】
〔４〕  Ｒ１１およびＲ１２がいずれも水素原子であり；
Ｒ１３が水素原子、Ｃ１−４アルキル（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、またはアミノであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素原子であり；
ｎが１であり；
ｍが０または１であり；
ｐが１または２であり；
Ｒ４ａが、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子またはメチルである、〔３〕に記載の抗腫瘍剤。【００１４】
〔５〕  Ｗ２−Ｑ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｑ２であり；
環Ｑ２が、式（２）または（２１）で表される基である、〔３〕または〔４〕に記載の抗腫瘍剤。【００１５】
〔６〕  Ｗ２−Ｑ２が、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ２であり；
環Ｑ２が式（２）で表される基である、〔３〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。【００１６】
〔７〕  式（１）で表される化合物が以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩から選択される、〔１〕に記載の抗腫瘍剤：
（２Ｅ）−３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロプ−２−エナミド（実施例１−１）、
（２Ｅ）−Ｎ−（１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エナミド（実施例９−１）、
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド（実施例１０−１）、
Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド（実施例１１−１）、
Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド（実施例１２−１）、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド（実施例１３−１）、
６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例２２）、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例２３）、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド（実施例２４）、
Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例３２）、
８−フルオロ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例３４）、
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド（実施例３５）、
Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（実施例３９）、
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（実施例４０）、
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例４１）、
Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例４２）、
６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド（実施例５５）、
５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド（実施例５８）、および
５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド（実施例５９）。【００１７】
〔８〕  式（１）で表される化合物が以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩から選択される、〔１〕に記載の抗腫瘍剤：
（２Ｅ）−３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エナミド（実施例１−１）、
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾロ−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド（実施例１０−１）、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド（実施例１３−１）、
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例２４）、および
Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例４２）。【００１８】
〔９〕  抗がん剤が、化学療法剤、ホルモン療法剤、血管新生阻害剤、免疫調整剤、キナーゼ阻害剤、抗体医薬品、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、サリドマイド類似物質、レチノイン酸類似物質およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。【００１９】
〔１０〕  化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金製剤およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕に記載の抗腫瘍剤。【００２０】
〔１１〕  化学療法剤が、アルキル化剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕または〔１０〕に記載の抗腫瘍剤。【００２１】
〔１２〕  化学療法剤が、代謝拮抗剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕または〔１０〕に記載の抗腫瘍剤。【００２２】
〔１３〕  化学療法剤が、抗がん性抗生物質およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕または〔１０〕に記載の抗腫瘍剤。【００２３】
〔１４〕  化学療法剤が、微小管阻害剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕または〔１０〕に記載の抗腫瘍剤。【００２４】
〔１５〕  化学療法剤が、トポイソメラーゼ阻害剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕または〔１０〕に記載の抗腫瘍剤。【００２５】
〔１６〕  化学療法剤が、白金製剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕または〔１０〕に記載の抗腫瘍剤。【００２６】
〔１７〕  ホルモン療法剤が、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、ＬＨ−ＲＨ作動剤、ＬＨ−ＲＨ拮抗剤、アロマターゼ阻害剤、アンドロゲン合成阻害剤およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕〜〔１６〕のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。【００２７】
〔１８〕  ホルモン療法剤が、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕〜〔１７〕のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。【００２８】
〔１９〕  抗がん剤が、化学療法剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕〜〔１６〕のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。【００２９】
〔２０〕  抗がん剤が、ホルモン療法剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕および〔１７〕〜〔１８〕のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。【００３０】
〔２１〕  抗がん剤が、血管新生阻害剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕に記載の抗腫瘍剤。【００３１】
〔２２〕  抗がん剤が、免疫調整剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕に記載の抗腫瘍剤。【００３２】
〔２３〕  抗がん剤が、キナーゼ阻害剤およびその製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕に記載の抗腫瘍剤。【００３３】
〔２４〕  抗がん剤が、抗体医薬品からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕に記載の抗腫瘍剤。【００３４】
〔２５〕  糖尿病治療薬が、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン誘導体およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。【００３５】
〔２６〕  脂質異常症治療薬が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１〕〜〔２５〕のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。【００３６】
〔２７〕  抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤が、抗がん剤である、〔１〕〜〔２４〕のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。【００３７】
〔２８〕  抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤が、糖尿病治療薬である、〔１〕〜〔８〕および〔２５〕のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。【００３８】
〔２９〕  抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤が、脂質異常症治療薬である、〔１〕〜〔８〕および〔２６〕のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。【００３９】
〔３０〕  抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。【００４０】
〔３１〕  がんの治療における、同時に、別々にまたは時間差をおいて投与するための組み合わせ製剤としての〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物もしくはその製薬学的に許容される塩、および抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤を含有する製剤。【００４１】
〔３２〕  抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種と組み合わせてがんを治療するための医薬の製造における、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。【００４２】
〔３３〕  治療上の有効量の、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤とを組み合わせて患者に投与することを特徴とする、がんの治療方法。【００４３】
〔３４〕  〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を含有する、Ｗｎｔ／β−ｃａｔｅｎｉｎ経路の遺伝子変異を有する腫瘍の治療剤。【００４４】
〔３５〕  Ｗｎｔ／β−ｃａｔｅｎｉｎ経路の遺伝子変異が、ＡＰＣ遺伝子の変異、ＣＴＮＮＢ１遺伝子の変異、ＡＸＩＮ１遺伝子の変異、およびＡＸＩＮ２遺伝子の変異からなる群より選ばれる少なくとも一つの変異である、〔３４〕に記載の治療剤。【００４５】
〔３６〕  アルキル化剤が、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、ダカルバジン、プロカルバジン、イホスファミド、メルファラン、ニムスチン、ラニムスチンおよびテモゾロミドからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１１〕に記載の抗腫瘍剤。【００４６】
〔３７〕  代謝拮抗剤が、アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ドキソフルリジン、エノシタビン、フルダラビン、５−フルオロウラシル系薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、トリフルリジンなど）、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、フォロデシンおよびペントスタチンからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１２〕に記載の抗腫瘍剤。【００４７】
〔３８〕  代謝拮抗剤が、アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ドキソフルリジン、エノシタビン、フルダラビン、５−フルオロウラシル系薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、トリフルリジンなど）、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビンおよびペメトレキセドからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１２〕に記載の抗腫瘍剤。【００４８】
〔３９〕  代謝拮抗剤が、ゲムシタビンおよび５−フルオロウラシル系薬剤からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１２〕に記載の抗腫瘍剤。【００４９】
〔４０〕  抗がん性抗生物質が、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ペプロマイシンおよびピラルビシンからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１３〕に記載の抗腫瘍剤。【００５０】
〔４１〕  微小管阻害剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、エリブリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１４〕に記載の抗腫瘍剤。【００５１】
〔４２〕  微小管阻害剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、エリブリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１４〕に記載の抗腫瘍剤。【００５２】
〔４３〕  微小管阻害剤が、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１４〕に記載の抗腫瘍剤。【００５３】
〔４４〕  微小管阻害剤が、ドセタキセルである、〔１４〕に記載の抗腫瘍剤。【００５４】
〔４５〕  トポイソメラーゼ阻害剤が、エトポシド、イリノテカン、ノギテカンおよびソブゾキサンからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１５〕に記載の抗腫瘍剤。【００５５】
〔４６〕  白金製剤が、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチンおよびミリプラチンからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１６〕に記載の抗腫瘍剤。【００５６】
〔４７〕  エストロゲン受容体調節剤が、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェンおよびフルベストラントからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１８〕に記載の抗腫瘍剤。【００５７】
〔４８〕  アンドロゲン受容体調節剤が、クロルマジノン、ビカルタミド、フルタミドおよびエンザルタミドからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１８〕に記載の抗腫瘍剤。【００５８】
〔４９〕  アンドロゲン受容体調節剤が、ビカルタミド、フルタミドおよびエンザルタミドからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１８〕に記載の抗腫瘍剤。【００５９】
〔５０〕  アンドロゲン受容体調節剤が、ビカルタミドおよびエンザルタミドからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔１８〕に記載の抗腫瘍剤。【００６０】
〔５１〕  アンドロゲン受容体調節剤が、ビカルタミドである、〔１８〕に記載の抗腫瘍剤。【００６１】
〔５２〕  血管新生阻害剤が、ベバシズマブ、ラムシルマブおよびアフリベルセプトからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔２１〕に記載の抗腫瘍剤。【００６２】
〔５３〕  血管新生阻害剤が、ベバシズマブおよびラムシルマブからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔２１〕に記載の抗腫瘍剤。【００６３】
〔５４〕  免疫調整剤が、クレスチン、ピシバニール、ウベニメクス、レンチナン、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブなど）、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブなど）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アベルマブ、アテゾリズマブなど）およびＴｏｌｌ様受容体作動薬からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤、好ましくは抗ＰＤ−１抗体である、〔２２〕に記載の抗腫瘍剤。【００６４】
〔５５〕  キナーゼ阻害剤が、アレクチニブ、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ルキソリチニブ、ニロチニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セリチニブ、バンデタニブ、テムシロリムスおよびトラメチニブからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔２３〕に記載の抗腫瘍剤。【００６５】
〔５６〕  キナーゼ阻害剤が、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ルキソリチニブ、ニロチニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セリチニブ、バンデタニブ、テムシロリムスおよびトラメチニブからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔２３〕に記載の抗腫瘍剤。【００６６】
〔５７〕  キナーゼ阻害剤が、スニチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ダサチニブ、イマチニブおよびラパチニブからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔２３〕に記載の抗腫瘍剤。【００６７】
〔５８〕  キナーゼ阻害剤が、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、ダサチニブ、イマチニブおよびラパチニブからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔２３〕に記載の抗腫瘍剤。【００６８】
〔５９〕  抗体医薬品が、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、モガムリズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ダラツムマブ、エロツズマブ、ブレンツキシマブおよびネシツムマブからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔２４〕に記載の抗腫瘍剤。【００６９】
〔６０〕  抗体医薬品が、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、モガムリズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブおよびアレムツズマブからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔２４〕に記載の抗腫瘍剤。【００７０】
〔６１〕  プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブおよびイキサゾミブからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕に記載の抗腫瘍剤。【００７１】
〔６２〕  ＨＤＡＣ阻害剤が、ボリノスタット、エンチノスタット、ベリノスタット、パノビノスタットおよびロミデプシンからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕に記載の抗腫瘍剤。【００７２】
〔６３〕  ＨＤＡＣ阻害剤が、ボリノスタット、エンチノスタット、ベリノスタットおよびパノビノスタットからなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤である、〔９〕に記載の抗腫瘍剤。
【発明の効果】
【００７３】
本発明の医薬組成物は、がん細胞スフィア形成能抑制作用を有し、悪性腫瘍の持続的増殖、がんの転移、再発及び抗腫瘍剤への耐性に重要であるがん幹細胞の自己複製能を抑制することから、新規で有用ながん治療薬となり得る。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１−１】ヒト大腸がん細胞株HCT116移植マウス担がんモデルにおけるスフィア形成能抑制剤と5-FUとの併用による薬効評価の結果である。
【図１−２】ヒト大腸がん細胞株HCT116移植マウス担がんモデルにおけるスフィア形成能抑制剤と5-FUとの併用による薬効評価の結果である。
【図１−３】ヒト大腸がん細胞株HCT116移植マウス担がんモデルにおけるスフィア形成能抑制剤とイリノテカンとの併用による薬効評価の結果である。
【図１−４】ヒト大腸がん細胞株HCT116移植マウス担がんモデルにおけるスフィア形成能抑制剤とイリノテカンとの併用による薬効評価の結果である。
【図１−５】ヒト肺がん細胞株H460移植マウス担がんモデルにおけるスフィア形成能抑制剤とシスプラチンとの併用による薬効評価の結果である。
【図１−６】ヒト大腸がん細胞株HCT116移植マウス担がんモデルにおけるスフィア形成能抑制剤とスニチニブとの併用による薬効評価の結果である。
【図１−７】ヒト大腸がん細胞株Colo205移植マウス担がんモデルにおけるスフィア形成能抑制剤とベバシズマブとの併用による薬効評価の結果である。
【図１−８】ヒト大腸がん細胞株HCT116移植マウス担がんモデルにおけるスフィア形成能抑制剤とフルバスタチンとの併用による薬効評価の結果である。
【図１−９】マウス大腸がん細胞株CT26移植マウス担がんモデルにおけるスフィア形成能抑制剤と抗マウスＰＤ−１抗体との併用による薬効評価の結果である。
【図１−１０】ヒト大腸がん細胞株HCT116移植マウス担がんモデルにおけるスフィア形成能抑制剤とイリノテカンとの併用による薬効評価の結果である。
【図１−１１】ヒト肺がん細胞株H460移植マウス担がんモデルにおけるスフィア形成能抑制剤とドセタキセルとの併用による薬効評価の結果である。
【図１−１２】ヒト大腸がん細胞株HCT116移植マウス担がんモデルにおけるスフィア形成能抑制剤とレゴラフェニブとの併用による薬効評価の結果である。
【図１−１３】マウス大腸がん細胞株CT26移植マウス担がんモデルにおけるスフィア形成能抑制剤と抗マウスＰＤ−１抗体との併用による薬効評価の結果である。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキルと同義である。
【００７６】
「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子である。
【００７７】
「Ｃ１−６アルキル」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル」である。「Ｃ１−６アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００７８】
「Ｃ２−６アルケニル」は、１〜３個の炭素−炭素二重結合を含有する、炭素数２〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ２−４アルケニル」である。「Ｃ２−６アルケニル」の具体例としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
【００７９】
「Ｃ１−４アルキレン」は、炭素数１〜４個を有する直鎖状もしくは分枝状の二価の飽和炭化水素基、または炭素数３〜４個を有する環状構造を含む二価の飽和炭化水素基を意味する。
直鎖状もしくは分枝状「Ｃ１−４アルキレン」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、１−メチルメチレン、１−エチルメチレン、１−プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−エチルエチレン等が挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられる。
環状構造を含む「Ｃ１−４アルキレン」の具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
【化５】
2018117196.tif 000007
【００８０】
「Ｃ１−６アルコキシ」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ」である。「Ｃ１−６アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００８１】
「Ｃ３−１０シクロアルキル」は、３員〜１０員の単環式もしくは多環式環状の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−７シクロアルキル」である。「Ｃ３−１０シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカリニル、アダマンチル、ノルボルニル等が挙げられる。
【００８２】
「Ｃ６−１０アリール」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ６アリール」（フェニル）である。「Ｃ６−１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
【００８３】
前記「Ｃ６−１０アリール」には、フェニルと５員〜７員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環、または５員〜７員の飽和炭化水素環（シクロペンタン、またはシクロヘキサン）と縮環した基も包含される。但し、芳香族環と非芳香族環とが縮環する多環式「Ｃ６−１０アリール」の場合には、芳香族環のみが「基」の結合手を有する。
該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。下記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。
【化６】
2018117196.tif 000008
【００８４】
「５員〜１０員のヘテロアリール」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香族ヘテロ環基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）含有する。二環式のヘテロアリールには、前記単環式のへテロアリールと芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン等）とが縮環したものも含む。「ヘテロアリール」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【化７】
2018117196.tif 000009
【００８５】
前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
【化８】
2018117196.tif 000010
のヘテロアリールの場合には、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであることを意味する。
【００８６】
また、「ヘテロアリール」が二環式の基である場合において、例えば、下記式
【化９】
2018117196.tif 000011
で表される場合には、１−ベンゾイミダゾリル、または２−ベンゾイミダゾリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリルであってもよい。
【００８７】
但し、芳香族環と非芳香族環（シクロヘキサン、ピペリジン等）とが縮環する多環式へテロアリールの場合には、芳香族環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
【化１０】
2018117196.tif 000012
で表される「多環式のヘテロアリール」の場合には、「基」が２−、３−、または４−位で結合することを意味する。
【００８８】
前記〔２〕の式（１１）〜（１６）で表される基において、環Ｑ２または環Ｑ３と、それらが縮環する環とが共有している矢印で示した２つの原子は、炭素である。
【化１１】
2018117196.tif 000013
【００８９】
「Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは「Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ」が挙げられ、より好ましくはメチルカルボニルアミノ（アセチルアミノ）が挙げられる。
【００９０】
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールチオ」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル」、「置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール」、「置換されていてもよいベンゼン環」、「置換されていてもよいピリジン環」、置換されていてもよいピリミジン環」、「置換されていてもよいピリダジン環」、「置換されていてもよいピラジン環」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）フェノキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、および
（ｊ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）等が挙げられる。
好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、またはシアノが挙げられる。
より好ましくは、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル（該基は１〜３個フッ素で置換されていてもよい）が挙げられる。
なお、芳香族環と非芳香族環とが縮環する多環式のアリールまたはヘテロアリールの場合、上記の置換基は、芳香族環と非芳香族環のどちらに置換していてもよい。
【００９１】
式（１）で表される本発明化合物の中でも、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、環Ｑ１、および環Ｑ２で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００９２】
Ｗ１として好ましくはメチレンである。
【００９３】
Ｗ２−Ｑ２として好ましくは、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｑ２、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−Ｑ２である。より好ましくは、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ２、または−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ２であり；さらに好ましくは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｑ２である。
【００９４】
Ｒ１およびＲ２として好ましくは、水素原子、塩素原子、またはメチルが挙げられる。より好ましくは水素原子である。
【００９５】
環Ｑ１として好ましくは、フェニル（該基は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、（３）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（４）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
（５）Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ６−１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（７）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。
【００９６】
環Ｑ１としてより好ましくは、フェニル（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；更に好ましくは、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されているフェニル、またはトリフルオロメチルフェニルである。
【００９７】
環Ｑ２として好ましくは、
（１）フェニル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｆ）シアノ、
（ｇ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、および
（ｈ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）下記式（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、または（１６）：
【化１２】
2018117196.tif 000014
（式中、環Ｑ３は、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピリミジン環、置換されていてもよいピリダジン環、または置換されていてもよいピラジン環を表し；
環Ｑ４は、置換されていてもよい５員のヘテロアリール環を表し；
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；
ここにおいて、ｎおよびｍが同時に０であることはなく；
ＸおよびＺは、それぞれ独立して、ＮＲ５、−ＮＲ３ｅＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｅ−、またはＯを表し（ここにおいて、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルキルカルボニルを表し；Ｒ３ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す。）；
ｐは、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ４は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルコキシ（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）で表される基が挙げられる。
環Ｑ３として好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環が挙げられる。
環Ｑ４として好ましくは、イミダゾール環、オキサゾール環、またはチアゾール環が挙げられ；より好ましくはチアゾール環が挙げられる。
【００９８】
環Ｑ２としてより好ましくは、
（１）フェニル（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキル−カルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）、
（２）下記式（２）：
【化１３】
2018117196.tif 000015
（式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、または
（ｄ）アミノ（該基は同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）を表す）で表される基、または
（３）下記式（２１）：
【化１４】
2018117196.tif 000016
（式中、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１４を表し；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１５を表し；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ１６を表し；
ここにおいて、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が同時にＮであることはなく；
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１または２を表し；
ここにおいて、ｎおよびｍが同時に０であることはなく；
ｐは、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ４ａは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）で表される基が挙げられる。
【００９９】
環Ｑ２として更に好ましくは、
（１）アセチルアミノフェニル、
（２）６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル（該ピリジンは、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはアミノで更に置換されていてもよい）、
（３）下記式（２１）：
【化１５】
2018117196.tif 000017
（式中、Ｘ１は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦを表し；
Ｘ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦを表し；
Ｘ３はＮ、ＣＨ、またはＣＦを表し；
ここにおいて、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が同時にＮであることはなく；
ｎは１を表し；
ｍは０または１を表し；
ｐは１または２を表し；
Ｒ４ａは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子またはメチルを表す）で表される基が挙げられる。
【０１００】
環Ｑ２として最も好ましくは、５−ジフルオロメチル−６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルである。
【０１０１】
本発明化合物は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
【０１０２】
式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。
【０１０３】
式（１）で表される化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。
【０１０４】
式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。式（１）で表される化合物が２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物や単離されたものも包含する。
また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
【０１０５】
以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
【０１０６】
式（１）で表される化合物は、例えば下記に示す製造法、および公知化合物と公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
【０１０７】
原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いられることもある。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
【０１０８】
下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
【０１０９】
保護基としては、文献（T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)）等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。
【０１１０】
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
【０１１１】
製造法１
式（１）で表される化合物のうち、式（１−７）で表される化合物は、ａ、ｂの部分でそれぞれの部分構造を結合させることにより製造される。
【化１６】
2018117196.tif 000018
［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ｑ１、環Ｑ２は、前記〔１〕と同義である。］
【０１１２】
ａ、ｂの部分の結合形成方法は、下記のように例示することができるが、結合形成の順番については適宜変更することができる。
【化１７】
2018117196.tif 000019
［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ｑ１、環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１０１はＣ１−６アルキルを表し；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）等）を表す。］
【０１１３】
化合物（１−１）は、市販品もしくは既知の合成法（例えば、新編ヘテロ環化合物応用編（講談社サイエンティフィク編））により製造したものを用いることができる。
【０１１４】
工程１−１：化合物（１−２）の製造工程
化合物（１−２）は、化合物（１−１）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc．，  １９８９等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
【０１１５】
工程１−２：化合物（１−５）の製造工程
化合物（１−５）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１−３）と化合物（１−４）とを用いたアルキル化反応によって製造される。
【０１１６】
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
【０１１７】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン等の塩基性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１１８】
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは２０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から４８時間、好ましくは３０分から１０時間である。
【０１１９】
工程１−３：化合物（１−６）の製造工程
化合物（１−６）は、化合物（１−５）のニトロ基を還元することにより製造される。例えば、亜鉛、鉄、スズなどの金属または塩化スズ（ＩＩ）などの金属塩を用いた酸性条件下での還元；亜二チオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）などの硫化物を用いた還元；水素雰囲気下でのパラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素などの金属触媒を用いた接触還元などが適用される。
【０１２０】
金属または金属塩を用いた還元反応では、金属または金属塩の使用量は化合物（１−５）の１モルに対して、通常約１モル〜１００モル、好ましくは約１０モル〜３０モルである。また、酸の使用量は、化合物（１−５）１モルに対して、通常約１モル〜１００モル、好ましくは約１０モル〜３０モルである。還元反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、エタノール）中で行われる。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分間から８時間である。
【０１２１】
接触還元反応では、金属触媒の使用量は化合物（１−５）に対して、通常０．１重量％から１０００重量％、好ましくは１重量％から１００重量％である。本反応は、例えば、メタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類中で行うことができる。水素圧は通常１気圧から１００気圧、好ましくは１気圧から５気圧である。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１２０℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から７２時間、好ましくは１時間から４８時間である。
【０１２２】
また本反応は、必要に応じて酸触媒の存在下で行うことができる。酸触媒としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸などが用いられる。酸の使用量は、化合物（１−５）の１モルに対し、０．１モル以上である。
【０１２３】
工程１−４：化合物（１−７）の製造工程
化合物（１−７）は、不活性溶媒中、化合物（１−２）と化合物（１−６）とを縮合剤の存在下で反応させることにより製造される。
【０１２４】
当該反応はさらに塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は、特に限定されないが、通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
【０１２５】
縮合剤の具体例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル-３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジミイダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、クロロリン酸ジフェニル等が挙げられる。必要に応じて、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）等の添加剤を加えて当該反応を行うことができる。
【０１２６】
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
【０１２７】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン等の塩基性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１２８】
化合物（１−７）は、不活性溶媒中、化合物（１−６）と化合物（１−２）から誘導される酸ハロゲン化物または酸無水物等とを塩基の存在下で反応させることによっても製造される。
【０１２９】
製造法２
式（１）で表される化合物のうち、式（２−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化１８】
2018117196.tif 000020
［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ｑ１、環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１０１はＣ１−６アルキルを表す。］
【０１３０】
化合物（２−１）は、市販品もしくは既知の合成法（例えば、国際公開第２０１４／１２５４４４号等）により製造したものを用いることができる。
【０１３１】
工程２−１：化合物（２−２）の製造工程
化合物（２−２）は、化合物（２−１）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
【０１３２】
工程２−２：化合物（２−４）の製造工程
化合物（２−４）は、化合物（２−２）と化合物（２−３）より、工程１−４に記載の方法に準じて製造される。
【０１３３】
製造法３
式（１）で表される化合物のうち、式（１−７）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化１９】
2018117196.tif 000021
［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ｑ１、環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１０２は保護基を表し；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）等）を表す。］
【０１３４】
工程３−１：化合物（３−１）の製造工程
化合物（３−１）は、不活性溶媒中、化合物（１−３）のイミダゾール窒素原子に保護基を導入することにより製造される。保護基としては、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を挙げることができる。
【０１３５】
例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを導入する反応では、不活性溶媒中、塩基存在下、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを反応させることにより製造される。
【０１３６】
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１０分から２４時間、好ましくは２０分から６時間である。
【０１３７】
工程３−２：化合物（３−２）の製造工程
化合物（３−２）は、化合物（３−１）より、工程１−３に記載の方法に準じて製造される。
【０１３８】
工程３−３：化合物（３−３）の製造工程
化合物（３−３）は、化合物（３−２）と化合物（１−２）より、工程１−４に記載の方法に準じて製造される。
【０１３９】
工程３−４：化合物（３−４）の製造工程
化合物（３−４）は、不活性溶媒中、化合物（３−３）のイミダゾール窒素原子の保護基を脱保護することにより製造される。
【０１４０】
例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを脱保護する反応では、不活性溶媒中、酸またはフッ素試薬を作用させることにより製造される。
【０１４１】
酸としては、例えば、ＴＦＡ、ギ酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、（±）１０−カンファ―スルホン酸等が挙げられる。
フッ素試薬としては、例えば、フッ化水素酸、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１５０℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常５分間から２４時間、好ましくは１時間から９時間である。
【０１４２】
工程３−５：化合物（１−７）の製造工程
化合物（１−７）は、化合物（３−４）と化合物（１−４）より、工程１−２に記載の方法に準じて製造される。
【０１４３】
製造法４
式（１）で表される化合物のうち、式（４−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化２０】
2018117196.tif 000022
［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ｑ１、環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１０１はＣ１−６アルキルを表し；Ｘはハロゲン原子を表す。］
【０１４４】
工程４−１：化合物（４−２）の製造工程
化合物（４−２）は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下、化合物（４−１）とアクリル酸エステルとを反応させることにより製造される。
【０１４５】
パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロジ（トリ（ｏ−トリルホスフィン））パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、アセトニトリル、プロピオニトリル、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常５０℃から１５０℃、好ましくは８０℃から１２０℃の範囲から選択され、マイクロ波照射下での反応も実施可能である。反応時間は、通常１時間から２４時間、好ましくは２時間から１２時間である。
【０１４６】
工程４−２：化合物（４−３）の製造工程
化合物（４−３）は、化合物（４−２）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
【０１４７】
工程４−３：化合物（４−４）の製造工程
化合物（４−４）は、化合物（４−３）と化合物（１−６）より、工程１−４に記載の方法に準じて製造される。
【０１４８】
製造法５
式（１−１）で表される化合物のうち、式（５−５）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化２１】
2018117196.tif 000023
［式中、環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ａはボロン酸またはボロン酸エステルを表し；Ｒ１０１は、Ｃ１−６アルキルを表し；ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子またはメチルを表し；Ｘはハロゲン原子を表し、Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ-トルエンスルホニル等）等）を表す。］
【０１４９】
工程５−１：化合物（５−３）の製造工程
化合物（５−３）は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下、化合物（５−１）と化合物（５−２）とを反応させることにより製造される。
【０１５０】
パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、[１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（II）ジクロライド等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常５０℃から１５０℃、好ましくは８０℃から１２０℃の範囲から選択され、マイクロ波照射下での反応も実施可能である。反応時間は、通常１時間から２４時間、好ましくは２時間から１２時間である。
【０１５１】
工程５−２：化合物（５−４）の製造工程
化合物（５−４）は、化合物（５−３）と四酸化オスミウム溶液（固定化触媒、マイクロカプセル化含む）またはカリウム  オスメート（ＩＶ）二水和物とを、過ヨウ素酸ナトリウム共存下で反応させることにより製造される。
【０１５２】
用いられる溶媒としては、例えば、アセトン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブタノール、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは２５℃から５０℃での範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間である。
【０１５３】
また、化合物（５−４）は、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール等の溶媒中、オゾンを含む酸素気流を通じた後、ジメチルスルフィド等の還元剤を反応させることによっても製造される。反応温度は、特に限定されないが、通常−７８℃から室温の範囲から選択される。反応時間は、１時間から７２時間、好ましくは６時間から２４時間である。
【０１５４】
工程５−３：化合物（５−５）の製造工程
化合物（５−５）は、化合物（５−４）にヒドリド還元剤または有機金属試薬を作用させることによって製造される。
【０１５５】
ヒドリド還元剤の具体例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
【０１５６】
ヒドリド還元剤との反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−７８℃から５０℃、好ましくは０℃から２５℃の範囲から選択される。反応時間は、通常５分から１２時間、好ましくは３０分から６時間である。
有機金属試薬の具体例としては、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、メチルリチウム等が挙げられる。
有機金属試薬との反応に用いられる溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−７８℃から２５℃、好ましくは−４０℃から０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常５分から１２時間、好ましくは３０分から６時間である。
【０１５７】
製造法６
式（６−５）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化２２】
2018117196.tif 000024
［式中、環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１０１はＣ１−６アルキルを表し；Ｘはハロゲン原子を表し；Ｙは、臭素原子またはヨウ素原子を表す］
【０１５８】
工程６−１：化合物（６−２）の製造工程
化合物（６−２）は、不活性溶媒中、化合物（６−１）にラジカルイニシエーター存在下、ブロモ化剤を反応させることにより製造される。
【０１５９】
ラジカルイニシエーターの具体例としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）等が挙げられる。
ブロモ化剤の具体例としては、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常５０℃から１５０℃、好ましくは８０℃から１２０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３時間から４８時間、好ましくは４時間から１２時間である。
【０１６０】
工程６−２：化合物（６−４）の製造工程
化合物（６−４）は、不活性溶媒中、化合物（６−２）に硝酸銀を作用させることにより製造される。
【０１６１】
不活性溶媒の具体例としては、例えば含水条件下、アセトニトリル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常５０℃から１５０℃、好ましくは８０℃から１２０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３時間から４８時間、好ましくは４時間から１２時間である。
【０１６２】
工程６−３：化合物（６−４）の製造工程
化合物（６−４）は、化合物（６−３）に、有機金属試薬を反応させた後、ホルミル化剤で処理することによっても製造される。
有機金属試薬としては、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
ホルミル化剤としては、例えば、ＤＭＦ、Ｎ−ホルミルモルホリン等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃から５０℃、好ましくは−３０℃から２５℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分間から２４時間、好ましくは１時間から６時間である。
【０１６３】
工程６−４：化合物（６−５）の製造工程
化合物（６−５）は、不活性溶媒中、化合物（６−４）に脱酸素的フッ素化剤を作用させることにより製造される。
脱酸素的フッ素化剤の具体例としては、例えば、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標））、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標）、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｍ（登録商標）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニルサルファートリフルオリド（Ｆｌｕｏｌｅａｄ（登録商標））等が挙げられる。必要に応じて、プロモーターとして、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩、トリエチルアミン二フッ化水素酸塩等を用いることが可能である。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−２０℃から５０℃、好ましくは０℃から２５℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１０分から１２時間、好ましくは３０分から３時間である。
【０１６４】
また、化合物（６−５）は、化合物（６−４）に四フッ化硫黄を反応させることによっても製造される。
【０１６５】
製造法７
式（１）で表される化合物のうち、式（７−３）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化２３】
2018117196.tif 000025
［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ｑ１、環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１０１は、Ｃ１−６アルキルを表し；ＲｃおよびＲｄは、同一または異なって、水素原子、重水素原子またはメチルを表す］
【０１６６】
工程７−１：化合物（７−２）の製造工程
化合物（７−２）は、化合物（７−１）と化合物（１−６）より、工程１−４に記載の方法に準じて製造される。
【０１６７】
工程７−２：化合物（７−３）の製造工程
化合物（７−３）は、不活性溶媒中、化合物（７−２）にヒドリド還元剤または有機金属試薬を作用させることによって製造される。
【０１６８】
ヒドリド還元剤の具体例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、重水素化ホウ素リチウム、重水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１６９】
反応温度は、特に限定されないが、通常−７８℃から２５℃、好ましくは０℃から２５℃の範囲から選択される。反応時間は、通常５分から１２時間、好ましくは３０分から６時間である。
有機金属試薬の具体例としては、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、メチルリチウム等があげられる。
有機金属試薬との反応に用いられる溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−７８℃から５０℃、好ましくは０℃から２５℃の範囲から選択される。反応時間は、通常５分から１２時間、好ましくは３０分から６時間である。
【０１７０】
製造法８
式（１）で表される化合物のうち、式（８−５）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化２４】
2018117196.tif 000026
［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、環Ｑ１、および環Ｑ２は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１０１は、Ｃ１−６アルキルを表し；ＲｃおよびＲｄは、同一または異なって、水素原子、重水素原子またはメチルを表す］
【０１７１】
工程８−１：化合物（８−２）の製造工程
化合物（８−２）は、不活性溶媒中、化合物（８−１）に塩基存在下、ハロ酢酸エステルを反応させることにより製造される。
【０１７２】
ハロ酢酸エステルの具体例としては、例えば、クロロ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチル、ブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチル、ヨード酢酸−ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常２５℃から１５０℃、好ましくは７０℃から１００℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１０分から１２時間、好ましくは２０分から６時間である。
【０１７３】
工程８−２：化合物（８−３）の製造工程
化合物（８−３）は、酸性条件下、化合物（８−２）のｔｅｒｔ−ブチルエステル基を脱保護することにより製造される。
脱保護に用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、ＨＢｒ、ＨＩ、ＴＦＡ等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１００℃、好ましくは２５℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常１時間から２４時間、好ましくは２時間から１２時間である。
【０１７４】
工程８−３：化合物（８−４）の製造工程
化合物（８−４）は、化合物（８−３）と化合物（１−６）より、工程１−４に記載の方法に準じて製造される。
【０１７５】
工程８−４：化合物（８−５）の製造工程
化合物（８−５）は、化合物（８−４）より、工程７−２に記載の方法に準じて製造される。
【０１７６】
製造法９
式（９−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化２５】
2018117196.tif 000027
［式中、Ｒ４、ｐ、および環Ｑ３は、前記〔２〕と同義であり；；Ｒ１０１はＣ１−６アルキルを表し；Ｒ１０３は、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはＦｍｏｃ等を表す。］
【０１７７】
化合物（９−１）は、市販品を用いることができる。
【０１７８】
工程９−１：化合物（９−２）の製造工程
化合物（９−２）は、不活性溶媒中、化合物（９−１）にヒドリド還元剤を作用させることにより製造される。
【０１７９】
ヒドリド還元剤の具体例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。
【０１８０】
ヒドリド還元剤との反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフランおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−７８℃から１００℃、好ましくは０℃から５０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常５分から１２時間、好ましくは３０分から６時間である。
【０１８１】
工程９−２：化合物（９−３）の製造工程
化合物（９−３）は、保護基を導入する試薬存在下、化合物（９−２）のオレフィンを還元することにより製造される。例えば、Ｂｏｃ２Ｏ存在下、水素雰囲気下で、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素等の金属触媒を用いた接触還元などが適用される。
【０１８２】
接触還元反応では、金属触媒の使用量は化合物（９−２）に対して、通常０．１重量％から１０００重量％、好ましくは１重量％から１００重量％である。本反応は、例えば、メタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類中で行うことができる。水素圧は通常１気圧から１００気圧、好ましくは１気圧から５気圧である。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から１２０℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から７２時間、好ましくは１時間から４８時間である。
【０１８３】
なお、Ｒ１０３が、ベンジル、４−メトキシベンジル等である場合は、化合物（９−１）のピリジニウム塩中間体を経て、直接、化合物（９−３）を製造することもできる。例えば、化合物（９−１）とベンジルブロミド等を反応させて合成できる化合物（９−１）のピリジニウム塩を還元することにより製造される。還元反応としては、ヒドリド還元剤を用いた還元、水素雰囲気下でパラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素等の金属触媒を用いた接触還元などが適用される。
【０１８４】
工程９−３：化合物（９−４）の製造工程
化合物（９−４）は、化合物（９−３）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
【０１８５】
製造法１０
式（１０−５）で表される化合物は、例えば下記に示す方法により製造される。
【化２６】
2018117196.tif 000028
［式中、Ｒ４、ｎ、ｍ、ｐ、および環Ｑ３は、前記〔２〕と同義であり；Ｒ１０１はＣ１−６アルキルを表し；ＸａはＯまたはＮＲ１０３を表し；Ｒ１０３は、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、ベンジル、４−メトキシベンジル、またはＦｍｏｃ等を表し；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等）等）を表す。］
【０１８６】
化合物（１０−１）は、市販品もしくは既知の合成法（例えば、国際公開第２００９／０５６５５６号、国際公開第２００６／０６５２１５号等）により製造したものを用いることができる。
【０１８７】
工程１０−１：化合物（１０−３）の製造工程
化合物（１０−３）は、不活性溶媒中、一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒、リン配位子及び式（１０−２）で表されるアルコール存在下、化合物（１０−１）にエステル基を導入することにより製造される。
【０１８８】
一酸化炭素の圧力は反応温度、原料及び溶媒などの条件によって適宜選択されるが、通常１気圧から１００気圧、好ましくは１気圧から５気圧の範囲から選択される。反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、使用される試薬、反応温度、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
【０１８９】
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基を添加してもよい。
【０１９０】
工程１０−２：化合物（１０−５）の製造工程
化合物（１０−５）は、化合物（２−３）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で加水分解することにより製造される。
【０１９１】
工程１０−３：化合物（１０−４）の製造工程
化合物（１０−４）は、化合物（１０−１）を不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン配位子及びシアノ化剤存在下、シアノ化することにより製造される。
【０１９２】
反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。また、マイクロウエーブ反応装置を用いて、反応を行うこともできる。反応時間は、反応温度、使用される試薬、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
【０１９３】
シアノ化剤としては、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化銅（Ｉ）などが挙げられ、好ましくはシアン化亜鉛が挙げられる。
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１９４】
工程１０−４：化合物（１０−５）の製造工程
化合物（１０−５）は、化合物（１０−４）を適切な溶媒中、塩基存在下、シアノ基を加水分解することで得られる。
【０１９５】
反応温度は通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
【０１９６】
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１９７】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０１９８】
光学活性な出発原料や中間体を用いることにより、あるいは最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、光学活性カラムを用いた物理的な分離方法、分別結晶化法等の化学的な分離方法が挙げられる。本発明化合物のジアステレオマーは、例えば、分別結晶化法によって製造される。
【０１９９】
式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、式（１）で表される化合物と、製薬学的に許容される酸とを混合することにより製造される。
【０２００】
本発明の抗腫瘍剤に適用されるがん種は問わないが、例えば、造血器腫瘍、固形がん等が挙げられる。具体的には、造血器腫瘍としては急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫を挙げることができ、固形がんとしては脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟部肉腫等が挙げられる。
【０２０１】
抗腫瘍剤の提供は、がんを予防／又は治療する目的で、がん腫を縮小若しくは消滅させるか又はがん腫の増大を一定以下に抑制する効果を期待するものである。なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患や症状を軽減すること、がん腫を増大させないこと又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止又はがん腫の増大防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。
【０２０２】
本発明の医薬組成物中の式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する製剤は、単剤だけでなく、がんなどの疾患の治療または予防を目的として使用される他の薬剤（例えば、抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬等）との併用により優れた抗腫瘍作用を示す。
【０２０３】
併用する抗がん剤の例としては、例えば、化学療法剤、ホルモン療法剤、血管新生阻害剤、免疫調整剤、キナーゼ阻害剤、抗体医薬品、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、サリドマイド類似物質、レチノイン酸類似物質などが挙げられる。
【０２０４】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金製剤、その他の化学療法剤が挙げられる。
【０２０５】
アルキル化剤としては、例えば、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、シクロホスファミド、ストレプトゾシン、ダカルバジン、プロカルバジン、イホスファミド、メルファラン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミドなどが挙げられる。好ましくは、テモゾロミドが挙げられる。
代謝拮抗剤としては、例えば、アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ドキソフルリジン、エノシタビン、フルダラビン、５−フルオロウラシル系薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、トリフルリジンなど）、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、フォロデシン、ペントスタチンなどが挙げられる。好ましくは、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル系薬剤が挙げられる。
抗がん性抗生物質としては、例えば、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ペプロマイシン、ピラルビシンなどが挙げられる。
微小管阻害剤としては、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、エリブリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどが挙げれらる。好ましくは、ドセタキセル、パクリタキセルが挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤としては、例えば、エトポシド、イリノテカン、ノギテカン、ソブゾキサンなどが挙げられる。好ましくは、イリノテカンが挙げられる。
白金製剤としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ミリプラチンなどが挙げられる。好ましくは、シスプラチンが挙げられる。
その他の化学療法剤としては、例えば、ミトキサントロン、トラベクテジン、Ｌ−アスパラギナーゼなどが挙げられる。
【０２０６】
ホルモン療法剤としては、例えば、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、ＬＨ−ＲＨ作動剤、ＬＨ−ＲＨ拮抗剤、アロマターゼ阻害剤、アンドロゲン合成阻害剤、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン、メピチオスタン、オクトレチドなどが挙げられる。
【０２０７】
エストロゲン受容体調節剤としては、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラントなどが挙げられる。好ましくは、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェンが挙げられる。
アンドロゲン受容体調節剤としては、例えば、クロルマジノン、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミドなどが挙げられる。好ましくは、ビカルタミド、エンザルタミドが挙げられる。
ＬＨ−ＲＨ作動剤としては、例えば、ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなどが挙げられる。
ＬＨ−ＲＨ阻害剤としては、例えば、デガレリクスなどが挙げられる。
アロマターゼ阻害剤としては、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタンなどが挙げられる。
アンドロゲン合成阻害剤としては、例えば、アビラテロンなどが挙げられる。
【０２０８】
血管新生阻害剤としては、例えば、ベバシズマブ、ラムシルマブ、アフリベルセプトなどが挙げられる。好ましくは、ベバシズマブが挙げられる。
【０２０９】
免疫調整剤としては、例えば、クレスチン、ピシバニール、ウベニメクス、レンチナン、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブなど）、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブなど）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アベルマブ、アテゾリズマブなど）、Ｔｏｌｌ様受容体作動薬などが挙げられる。好ましくは、抗ＰＤ−１抗体が挙げられる。
【０２１０】
キナーゼ阻害剤としては、例えば、アレクチニブ、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ルキソリチニブ、ニロチニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セリチニブ、バンデタニブ、テムシロリムス、トラメチニブなどが挙げられる。好ましくは、スニチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ラパチニブが挙げられる。
【０２１１】
抗体医薬品としては、例えば、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、モガムリズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ダラツムマブ、エロツズマブ、ブレンツキシマブ、ネシツムマブなどが挙げられる。
【０２１２】
プロテアソーム阻害剤としては、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブなどが挙げられる。
【０２１３】
ＨＤＡＣ阻害剤としては、例えば、ボリノスタット、エンチノスタット、ベリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシンなどが挙げられる。
【０２１４】
ＰＡＲＰ阻害剤としては、例えば、オラパリブ、イニパリブ、ベリパリブなどが挙げられる。
【０２１５】
サリドマイド類似物質としては、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミドなどが挙げられる。
【０２１６】
レチノイン酸類似物質としては、例えば、トレチノイン、ベキサロテン、タミバロテンなどが挙げられる。
【０２１７】
糖尿病治療薬としては、例えば、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン誘導体などが挙げられる。
ビグアナイド系薬剤としては、例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンが挙げられる。
チアゾリジン誘導体としては、例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンが挙げられる。
【０２１８】
脂質異常症治療薬としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤などが挙げられる。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えばロスバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチンなどが挙げられる。好ましくは、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチンが挙げられる。
コレステロール吸収阻害薬としては、例えばエゼチミブなどが挙げられる。
【０２１９】
多発性硬化症治療薬としては、例えば、フィンゴリモド、ナタリズマブなどが挙げられる。好ましくは、フィンゴリモドが挙げられる。
【０２２０】
ステロイド性抗炎症薬としては、例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾンなどが挙げられる。
【０２２１】
非ステロイド性抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、エテンザミド、ジフルニサル、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、メロキシカム、エトドラク、セレコキシブなどが挙げられる。
【０２２２】
抗真菌薬としては、例えば、イソコナゾール、ビホナゾール、ラノコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、クロトリマゾール、テルビナフィン、ブテナフィン、ネチコナゾール、ミコナゾール、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、ミカファンギン、サリノマイシンなどが挙げられる。
【０２２３】
併用する抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、および抗真菌薬は、その製薬学的に許容される塩の形態であってもよい。それらの製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。
【０２２４】
併用する抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬またはそれらの製薬学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、溶媒和物が存在する場合には、その溶媒和物であってもよい。溶媒和物としては、水和物、非水和物のいずれであってもよいが、水和物が好ましい。非水和物としては、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、及びジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
【０２２５】
併用する抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬またはそれらの製薬学的に許容される塩など、商業上入手可能なものは、化学メーカーなどから容易に入手することができる。
【０２２６】
式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬またはそれらの製薬学的に許容される塩とは、どの様な組合せで処方されてもよい。例えば、式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩の１または複数と、抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる１または複数といった組合せであってもよい。
また、抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩は、各々、二種以上組み合わせてもよい。例えば、式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩と、二種以上の抗がん剤、二種以上の糖尿病治療薬、二種以上の脂質異常症治療薬、二種以上の多発性硬化症治療薬、二種以上のステロイド性抗炎症薬、二種以上の非ステロイド性抗炎症薬、二種以上の抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる１または複数の組合せであってもよい。
【０２２７】
本発明の医薬組成物は、経口投与または非経口投与により、適当な剤形を用いて製剤にし、投与できる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
【０２２８】
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【０２２９】
式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、および併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。式（１）で化合物またはその製薬学的に許容される塩を、併用薬剤に対して先に、同時に、または後に投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。
【０２３０】
用量は、個々の薬剤により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
【０２３１】
本発明によればまた、抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤と、式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩とを組み合わせてなる併用剤、および当該併用剤の使用に関する指示事項が記載されたラベル、説明書及び／又は添付文書とを含んでなる医薬品；または
抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬およびそれらの製薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも一種の薬剤、および式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩が、がん治療用途に使用されることが記載されたラベル、説明書及び／又は添付文書とを含んでなる医薬品が提供される。
【０２３２】
この場合、式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する薬剤と、抗がん剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬、多発性硬化症治療薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗真菌薬またはそれらの製薬学的に許容される塩を含有する薬剤は、それぞれ別個の製剤として、好ましくは、それぞれ別個の単位投与剤形として、本発明による医薬品に包含されていてもよい。
【０２３３】
併用される両薬剤の組み合わせに関する指示事項としては、それぞれの薬剤の１日当たりの投与量、投与回数、投与経路など、用法、用量に関する情報が挙げられる。本発明による医薬品が一方の薬剤のみを含む場合には、併用すべきもう一方の薬剤に関する情報を添付文書に記載することができる。
【０２３４】
本発明の医薬組成物は、優れたCSCの自己複製能阻害作用を有することから、CSCに起因する、悪性腫瘍の持続的増殖、転移、および再発を抑制可能な新規抗腫瘍剤として期待できる。
【０２３５】
本発明において、複数の薬剤を併用した場合の薬剤間の相互作用の判定は、以下の計算方法に従い行った。
薬剤Ａを添加した際の細胞生存率、またはスフィア形成率をＬａ、薬剤Ｂを添加した際の細胞生存率、またはスフィア形成率をＬｂとした。この時、ＬａとＬｂを乗じることで、薬剤Ａと薬剤Ｂとを併用した際の理論上の細胞生存率、またはスフィア形成率が得られると考えられる。すなわち、理論上の併用時細胞生存率、またはスフィア形成率（Ｌｃ）は以下の式で表すことができる。
（Ｌｃ）＝（Ｌａ）×（Ｌｂ）
一方で、実際に薬剤Ａと薬剤Ｂを併用した際の細胞生存率、またはスフィア形成率を測定することで、併用時の実測細胞生存率、またはスフィア形成率（Ｌｄ）が得られる。このとき、（Ｌｃ）を（Ｌｄ）で除した値を用いることによって、複数の薬剤を併用した場合の薬剤間の相互作用を判定することが可能となる。すなわち、
（Ｌｄ）／（Ｌｃ）が１となる場合、薬剤ＡとＢは互いに相互作用せず、相加的に作用すると考えられる。
（Ｌｄ）／（Ｌｃ）が１を下回る場合（好ましくは０．８を下回る場合）、理論上よりも高い薬効を示していることから、薬剤ＡとＢは相乗的に作用していると考えられる。
（Ｌｄ）／（Ｌｃ）が１を上回る場合、理論上よりも薬効が減弱していることから、薬剤ＡとＢは拮抗的に作用していると考えられる。
【０２３６】
また、がん細胞スフィア形成能を有する本発明化合物は、以下の例示に代表される、Ｗｎｔ／β−ｃａｔｅｎｉｎ経路の遺伝子変異を有するがん細胞において、特に優れたスフィア形成能抑制作用を示した。
【０２３７】
Ｗｎｔ／β−ｃａｔｅｎｉｎ経路の遺伝子変異としては、例えば、ＡＰＣ遺伝子の変異（アミノ酸変異 p.Q789*, p.Q1338*, p.T1556fs*3, p.R2333K, p.K1561N, p.E853*, p.M1431fs*42, p.Q1429*; p.R1450*, p.R876*, p.R213*, p.R1114*, p.E1309fs*4, p.Q1378*, p.R232*, p.E1309fs*4, p.R216*, p.Q1367*等を含むがこれに限定されない）、ＣＴＮＮＢ１遺伝子の変異（アミノ酸変異 p.S45del; p.T41A, p.S45F, p.S45P, p.S37F, p.S33C, p.S37C, p.D32Y, p.S45F, p.S33F, p.T41I等を含むがこれに限定されない）、ＡＸＩＮ１遺伝子の変異（アミノ酸変異 p.L396M; p.R146*, p.G508fs*197, p.S611*, p.G265*, p.E406*, p.W85*, p.R533*, p.Q190*, p.R395C, p.E465*等を含むがこれに限定されない）、ＡＸＩＮ２遺伝子の変異（アミノ酸変異 p.R538W; p.G665fs*24, p.N666fs*41, p.E19fs*19, p.E405fs*56, p.R659W, p.A603P, p.V40M, p.T107A, p.F805L, p.R671H等を含むがこれに限定されない）、ＴＣＦ４遺伝子の変異(p.P647fs*21, p.R174*, p.R174Q, p.D197N, p.P177S, p.R385Q, p.S464Iを含むがこれに限定されない)などが挙げられる。
【０２３８】
これらの遺伝子変異を有するがん種としては、例えば、結腸直腸がん、小腸がん、肺がん、乳がん、胃がん、軟部組織腫瘍、膵がん、肝がん、子宮体がん、卵巣がん、副腎がん、尿路上皮がん、胆管がん、腎細胞がん、脳腫瘍、下垂体腺腫などが挙げられるが、これらに限定されず、上記の遺伝子変異をもつがん種であればよい。
【０２３９】
後述の試験例１０の結果より、本発明化合物は、前記の遺伝子変異を有するがんの治療において、特に優れた抗腫瘍効果を示すことが分かった。
【実施例】
【０２４０】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。【０２４１】
本明細書において、以下の略語を使用することがある。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン
ＤＡＳＴ：三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール-1-イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ａｃ：アセチル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン【０２４２】
化合物同定のＬＣ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。参考例または実施例に記載の化合物については、下記に記載のＬＣ／ＭＳ分析条件Ａ、Ｂ、またはＣによって分析を行った。【０２４３】
【表１】
2018117196.tif 000029
【０２４４】
【表２】
2018117196.tif 000030
【０２４５】
【表３】
2018117196.tif 000031
【０２４６】
参考例１
１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン塩酸塩
【化２７】
2018117196.tif 000032
４−ニトロイミダゾール（２０ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２６．９ｇ）、ヨウ化カリウム（０．０７４ｇ）を加えた後、室温にて臭化３−トリフルオロメチルベンジル（４２．３ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を滴下した。８０℃にて４時間撹拌した後、室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後、ろ過、減圧濃縮した。得られた粗生成物（４６．１ｇ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）溶液に、ロジウム−炭素（２３．１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で撹拌した。２０時間後、セライトろ過をした。得られた濾液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（５５．３ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。析出した固体を濾取して酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（２２．８ｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 242.1/0.529 【０２４７】
参考例２〜６
対応する原料化合物を用い、参考例１に記載の方法と同様に反応・処理して参考例２〜６の化合物を得た。
【表４】
2018117196.tif 000033
【０２４８】
参考例７−１
２−（２−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化２８】
2018117196.tif 000034
５−ブロモ−２−メトキシフェノール（１０．０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．８ｇ）、炭酸カリウム（８．８６ｇ）を加え、８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（１５．１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.72 (1H, t, J = 3.6 Hz), 4.26-4.19 (2H, m), 4.14-4.03 (1H, m), 3.92-3.82 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.57-3.50 (1H, m), 1.90-1.78 (1H, m), 1.78-1.70 (1H, m), 1.68-1.53 (4H, m).【０２４９】
参考例７−２
エチル  （Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）アクリレート
【化２９】
2018117196.tif 000035
参考例７−１の化合物（１４．０ｇ）のプロピオニトリル（１２０ｍＬ）溶液に、アクリル酸エチル（６．９ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．７ｍＬ）、酢酸パラジウム（０．４８ｇ）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（１．２９ｇ）を加え１００℃で１３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.62 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.31 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.73 (1H, t, J = 3.6 Hz), 4.31-4.22 (4H, m), 4.15-4.08 (1H, m), 3.93-3.86 (5H, m), 3.57-3.51 (1H, m), 1.88-1.81 (1H, m), 1.78-1.71 (1H, m), 1.68-1.53 (4H, m), 1.35 (3H, t, J = 6.8 Hz).【０２５０】
参考例７−３
（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）アクリル酸
【化３０】
2018117196.tif 000036
参考例７−２の化合物（３．６ｇ）のＴＨＦ／メタノール（２０ｍＬ／２０ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え６０℃で７時間撹拌した。反応混合物に塩酸水溶液を加えｐＨを５．０にし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（３．１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.72 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.74 (1H, t, J = 3.6 Hz), 4.33-4.25 (2H, m), 4.15-4.07 (1H, m), 3.95-3.86 (5H, m), 3.58-3.53 (1H, m), 1.88-1.81 (1H, m), 1.79-1.71 (1H, m), 1.69-1.51 (4H, m).【０２５１】
参考例８
対応する原料化合物を用い、参考例７に記載の方法と同様に反応・処理して参考例８の化合物を得た。 
【表５】
2018117196.tif 000037
【０２５２】
参考例９
（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（４−メトキシ−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）アクリルアミド
【化３１】
2018117196.tif 000038
参考例２の化合物（１．２０ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、参考例７−３の化合物（１．９０ｇ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１．１３ｇ）、ＨＯＢｔ（０．８０ｇ）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して表題化合物（１．２５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.84 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.48-7.43 (2H, m), 7.35-7.29 (2H, m), 7.23-7.17 (2H, m), 7.14-7.10 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.43 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.10 (2H, s), 4.72-4.69 (1H, m), 4.29-4.24 (2H, m), 4.16-4.07 (1H, m), 3.94-3.85 (5H, m), 3.56-3.51 (1H, m), 1.88-1.80 (1H, m), 1.78-1.71 (1H, m), 1.64-1.52 (4H, m).【０２５３】
参考例１０〜１２
対応する原料化合物を用い、参考例９に記載の方法と同様に反応・処理して参考例１０〜１２の化合物を得た。
【表６】
2018117196.tif 000039
【０２５４】
参考例１３
６−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）ニコチン酸メチル
【化３２】
2018117196.tif 000040
参考例１の化合物と対応する原料化合物を用いて、参考例９に記載の方法と同様に反応・処理し表題化合物を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 404.9/0.901【０２５５】
参考例１４−１
メチル  １−（３，４，５−トリフルオロベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化３３】
2018117196.tif 000041
メチル  １Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１４．０ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１９．９ｇ）、ヨウ化カリウム（０．０９２ｇ）を加えた後、室温にて３，４，５−トリフルオロベンジルブロミド（１４．６ｍＬ）を滴下し、７０℃にて６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（１／２、６０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（１４．０ｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 271.4/0.725【０２５６】
参考例１４−２
１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化３４】
2018117196.tif 000042
参考例１４−１の化合物（４．７５ｇ）のメタノール／ＴＨＦ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１３．２ｍＬ）を加え、５０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に溶解後、塩酸水溶液によってｐＨを５に調整した。沈殿した固体を濾取し、水、ヘキサンで洗浄後、５０℃で減圧乾燥して表題化合物（４．５２ｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 257.1/0.513【０２５７】
参考例１５
６−（｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝メチル）ピリジン−３−アミン
【化３５】
2018117196.tif 000043
（５−アミノピリジン−２−イル）メタノール（１３５ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ）、ＴＢＳＣｌ（３２８ｍｇ）を加え室温にて６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して表題化合物（９９ｍｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 239.2/0.726【０２５８】
参考例１６
２−（｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝メチル）キノリン−６−アミン
【化３６】
2018117196.tif 000044
参考例１５に記載の方法に準じ、（６−アミノキノリン−２−イル）メタノールより表題化合物を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 289.9/0.836【０２５９】
参考例１７
参考例９に記載の方法に準じ、参考例１４−２と対応する原料化合物を用い、参考例１７の化合物を得た。
【表７】
2018117196.tif 000045
【０２６０】
参考例１８−１
５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−ピコリン酸メチル
【化３７】
2018117196.tif 000046
５−ヒドロキシ−ピコリン酸メチル（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３６１ｍｇ）、ブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、７０℃で２０分間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 268.2/0.777【０２６１】
参考例１８−２
｛［６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝酢酸
【化３８】
2018117196.tif 000047
参考例１８−１の化合物（３２０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して表題化合物（２５３ｍｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 212.1/0.394【０２６２】
参考例１８−３
５−（２−オキソ−２−｛［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アミノ｝エトキシ）−ピコリン酸メチル
【化３９】
2018117196.tif 000048
参考例９に記載の方法に準じ、参考例４と参考例１８−２の化合物を用い、表題化合物を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 421.2/0.731【０２６３】
参考例１９−１
６−クロロ−５−（ジブロモメチル）−ニコチン酸メチル
【化４０】
2018117196.tif 000049
６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸メチル（４６７ｍｇ）の四塩化炭素（２５ｍＬ）懸濁液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．３４ｇ）、過酸化ベンゾイル（２１８ｍｇ）を加え、１００℃にて７．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（８３３ｍｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 341.9/1.011【０２６４】
参考例１９−２
６−クロロ−５−ホルミル−ニコチン酸メチル
【化４１】
2018117196.tif 000050
参考例１９−１の化合物（２．７１ｇ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）溶液に硝酸銀（６．７０ｇ）を加え、１００℃にて３時間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを８に調整した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（０．８４ｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 200.0/0.671【０２６５】
参考例１９−３
６−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−ニコチン酸メチル
【化４２】
2018117196.tif 000051
参考例１９−２の化合物（０．８４ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、ＤＡＳＴ（１．１１ｍＬ）を加え、氷冷下にて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８に調整し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．４５ｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 222.0/0.828【０２６６】
参考例１９−４
５−（ジフルオロメチル）−６−（エテニル）−ニコチン酸メチル
【化４３】
2018117196.tif 000052
参考例１９−３の化合物（４５０ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）混合液に、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．５２１ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３５ｍｇ）、炭酸カリウム（７０２ｍｇ）を加え、１００℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 214.1/0.842【０２６７】
参考例１９−５
５−（ジフルオロメチル）−６−（ホルミル）−ニコチン酸メチル
【化４４】
2018117196.tif 000053
参考例１９−４の化合物（２４３ｍｇ）のアセトン（５ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）混合液に過ヨウ素酸ナトリウム（４８８ｍｇ）、四酸化オスミウム（２．５ｗｔ％  ｉｎ  ｔｅｒｔ−ブタノール，０．７１６ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 216.1/0.736【０２６８】
参考例１９−６
５−（ジフルオロメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−ニコチン酸メチル
【化４５】
2018117196.tif 000054
参考例１９−５の化合物（１２０ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物（１１６ｍｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 218.1/0.564【０２６９】
参考例２０
６−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸メチル
【化４６】
2018117196.tif 000055
参考例１９−４、参考例１９−５、参考例１９−６に記載の方法に準じ、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸メチルより表題化合物を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 236.1/0.649【０２７０】
参考例２１
メチル  ５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボキシレート
【化４７】
2018117196.tif 000056
参考例１９−４、参考例１９−５、および参考例１９−６に記載の方法に準じ、メチル  ５−クロロピラジン−２−カルボキシレートより表題化合物を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 169.0/0.334【０２７１】
参考例２２
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化４８】
2018117196.tif 000057
参考例１４−１および参考例１４−２に記載の方法に準じ、３，４−ジフルオロベンジルブロミドから表題化合物を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 239.1/0.460【０２７２】
参考例２３
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化４９】
2018117196.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−２−カルボキシレート（１．７３ｇ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２８ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１．７２ｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 383.2/1.112【０２７３】
参考例２４
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化５０】
2018117196.tif 000059
酢酸（１５ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（３４０ｍｇ）を室温にて加えた。反応液に６−ブロモ−５−フルオロイソキノリン（１．０ｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（３４５ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。そこに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０４ｇ）、トリエチルアミン（３．１ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１．１７ｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 330.2/1.213【０２７４】
参考例２５〜２６
参考例２４に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２５および２６の化合物を得た。
【表８】
2018117196.tif 000060
【０２７５】
参考例２７−１
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−シアノ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化５１】
2018117196.tif 000061
参考例２５の化合物（１２４ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５ｍｇ）、シアン化亜鉛（５７ｍｇ）を加え、１２０℃にて８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４８ｍｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 277.2/1.048【０２７６】
参考例２７−２
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸
【化５２】
2018117196.tif 000062
参考例２７−１の化合物（２．１３ｇ）の２−プロパノール（４０ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（５ｇ）を加えて１１０℃にて１１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を飽和重曹水で抽出した。水層を硫酸水素ナトリウムで酸性に調整し、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物（２．５４ｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 296.2/0.907【０２７７】
参考例２８
６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−ニコチン酸メチル
【化５３】
2018117196.tif 000063
参考例１９−４、参考例１９−５、および参考例１９−６に記載の方法に準じ、６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸メチルから表題化合物を得た。LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 182.0/0.354【０２７８】
参考例２９−１
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−クロロ−ニコチン酸メチル
【化５４】
2018117196.tif 000064
５−アミノ−６−クロロ−ニコチン酸メチル（３２５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７６０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ）を加え、室温にて１５．５時間撹拌した。さらに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｍｇ）を加え、６０℃にて４５分間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を留去した。残渣にメタノール（５ｍＬ）、炭酸カリウム（４８１ｍｇ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３２１ｍｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 287.1/0.985【０２７９】
参考例２９−２
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（ヒドロキシメチル）−ニコチン酸メチル
【化５５】
2018117196.tif 000065
参考例１９−４、参考例１９−５、および参考例１９−６に記載の方法に準じ、参考例２９−１の化合物から表題化合物を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 282.8/0.761【０２８０】
参考例２９−３
２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボン酸
【化５６】
2018117196.tif 000066
参考例２９−２の化合物（１１１ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３９ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２５ｍＬ）を加え、ｐＨを７に調整した。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物（７６ｍｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 195.1/0.325【０２８１】
参考例３０〜３２
参考例２７−１および２７−２に記載の方法に準じ、参考例２３、参考例２４、および参考例２６の化合物を用いて、参考例３０〜３２の化合物を得た。
【表９】
2018117196.tif 000067
【０２８２】
実施例１−１
（２Ｅ）−３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エナミド
【化５７】
2018117196.tif 000068
参考例１の化合物（２．０ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に（Ｅ）−３−（４−アセチルアミノフェニル）アクリル酸（１．４１ｇ）、ＨＡＴＵ（２．８８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．９７ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、析出した固体をろ過し、水とアセトニトリルにて洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（０．７０６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.51 (1H, s), 10.09 (1H, s), 7.71-7.66 (3H, m), 7.63-7.59 (4H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.28 (2H, s), 2.05 (3H, s).
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 429.5/0.88【０２８３】
実施例１−２
（２Ｅ）−３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エナミド  塩酸塩
実施例１−１の化合物（５００ｍｇ）のエタノール懸濁液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（３５０μＬ）を６０℃で加え、同温で５分間撹拌した。オイルバスを除去し、種晶を加えた後、室温で４０分間、氷冷下３５分間撹拌した。析出した固体をろ取し、冷エタノールで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物（４７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.13 (1H, brs), 10.20 (1H, s), 8.62 (1H, brs), 7.85 (1H, s), 7.74-7.62 (5H, m), 7.57-7.49 (4H, m), 6.74 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.42 (2H, s), 2.05 (3H, s).【０２８４】
実施例２〜４
対応する原料化合物を用い、実施例１−１に記載の方法と同様に反応・処理して実施例２〜４の化合物を得た。
【表１０】
2018117196.tif 000069
【０２８５】
実施例５
（Ｅ）−３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリルアミド
【化５８】
2018117196.tif 000070
参考例１１の化合物（１２５ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン（８８μＬ）を加え、８０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して表題化合物（７２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.39 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.42-7.30 (4H, m), 7.15-7.11 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.15 (2H, s), 4.85 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.02-3.98 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.74-3.70 (2H, m).
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 448.3/0.758【０２８６】
実施例６
（２Ｅ）−Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］プロプ−２−エナミド
【化５９】
2018117196.tif 000071
参考例９の化合物（１．２５ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にトシル酸一水和物（０．４６ｇ）を加え、４０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、析出した固体を水洗し乾燥した。ろ液をクロロホルムにて抽出し飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、反応混合物を減圧濃縮して得られた固体をメタノール、酢酸エチルで洗浄し、上記の固体とあわせて表題化合物（０．８４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.40 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.43-7.36 (4H, m), 7.33 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.27-7.24 (1H, m), 7.16-7.10 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.18 (2H, s), 4.87 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.02-3.98 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.75-3.70 (2H, m).
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 428.2/0.772【０２８７】
実施例７〜８
参考例１０、１２の化合物を用い、実施例６に記載の方法と同様に反応・処理して実施例７および８の化合物を得た。
【表１１】
2018117196.tif 000072
【０２８８】
実施例９−１
（２Ｅ）−Ｎ−（１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エナミド
【化６０】
2018117196.tif 000073
参考例２の化合物と対応する原料化合物を用い、参考例９に記載の方法と同様に反応・処理して表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.7 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.56-8.55 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.55-7.38 (6H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.19 (2H, s).【０２８９】
実施例９−２
（２Ｅ）−Ｎ−（１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エナミド  二塩酸塩
【化６１】
2018117196.tif 000074
実施例９−１の化合物（２．００ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍL）溶液に４mol/L塩酸-ジオキサン（２．２７ｍL）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（１．７０ｇ）を得た（収率１００％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.6 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 8.65 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J =6.0 Hz), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 21.0 Hz), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.16 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.34 (s, 2H).【０２９０】
実施例１０−１
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾロ−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド
【化６２】
2018117196.tif 000075
参考例２の化合物（１１．０ｇ）の塩化メチレン（２４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５．８ｍＬ）、３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（９．０４ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄して濾取することで表題化合物（９．７ｇ）を得た。
LC-MS, 条件C ([M+H]＋/Rt (min))： 372.0/2.69
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.64 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.60-7.56 (2H, m), 7.39-7.31 (4H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.16 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.76 (3H, s).【０２９１】
実施例１０−２
Ｎ−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾロ−４−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド  塩酸塩
実施例１０−１の化合物（７０．０ｇ）の１，４−ジオキサン（１．５Ｌ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸ジオキサン（９４ｍＬ）、種晶を加えて超音波洗浄機にかけた。溶媒を留去し、残渣にエタノール（５００ｍＬ）を加え、再度超音波洗浄機にかけ、析出した固体をろ取、減圧乾燥して表題化合物（７２．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.53 (1H, s), 8.87 (1H, s), 7.68-7.64 (3H, m), 7.58 (1H, s), 7.46-7.40 (3H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.40 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.82 (3H, s).【０２９２】
実施例１１〜１２
対応する原料化合物を用い、実施例１０−１に記載の方法と同様に反応・処理して実施例１１および１２の化合物を得た。
【表１２】
2018117196.tif 000076
【０２９３】
実施例１３〜１４
対応する原料化合物を用い、参考例９に記載の方法と同様に反応・処理して実施例１３および１４の化合物を得た。
【表１３】
2018117196.tif 000077
【０２９４】
実施例１１−２〜１３−２
対応する原料化合物を用いて、実施例１０−２に記載の方法と同様に反応・処理して実施例１１−２〜１３−２の化合物を得た。
【表１４】
2018117196.tif 000078
【０２９５】
実施例１５
５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピコリンアミド
【化６３】
2018117196.tif 000079
参考例１３の化合物（１００ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（３ｍｏｌ／Ｌ  ｉｎ  ＴＨＦ，０．０８ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた固体に酢酸エチル（２ｍＬ）、ヘキサン（２ｍＬ）を加えて超音波洗浄機にかけ、固体をろ取し、ヘキサン／酢酸エチル（１／１，１ｍＬ×２）で洗浄後、４０℃で減圧乾燥し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 377.2/0.733【０２９６】
実施例１６〜１７
実施例１５に記載の方法に準じ、参考例１７、１８−３の化合物より実施例１６および１７の化合物を得た。
【表１５】
2018117196.tif 000080
【０２９７】
実施例１８〜１９
参考例９に記載の方法に準じ、参考例１、４の化合物と対応する原料化合物より実施例１８および１９の化合物を得た。
【表１６】
2018117196.tif 000081
【０２９８】
実施例２０
６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド
【化６４】
2018117196.tif 000082
６−（ヒドロキシメチル）−ニコチン酸メチル(０．９２４ｇ)のＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２．２ｍｌ）を加えた。室温にて終夜撹拌した後、溶媒を減圧濃縮により留去し、減圧乾燥した。得られた固体のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に参考例４の化合物（１．６１ｇ）、ＨＡＴＵ（２．５２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．３８ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、析出した固体をろ過した。水とアセトニトリル、酢酸エチルにて洗浄した後、減圧乾燥し、表題化合物（１．３７５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.00 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.38-7.30 (2H, m), 5.52 (1H, t, J = 6.1 Hz), 5.18 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.1 Hz). 
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 363.1/0.66【０２９９】
実施例２１〜２７
実施例２０に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より実施例２１〜２７の化合物を得た。
【表１７−１】
2018117196.tif 000083
【表１７−２】
2018117196.tif 000084
【０３００】
実施例２８
Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド 
【化６５】
2018117196.tif 000085
参考例１４−２の化合物（１３８ｍｇ）と参考例１５の化合物（１４１ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１２４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８８ｍL）を加え８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物に水、水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸メタノール（０．８１ｍＬ）を加え４０℃にて５時間撹拌した。反応混合物に水、水酸化ナトリウム水溶液を順に加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、表題化合物（８６．４ｍｇ）を得た。
LC-MS，  条件B  ([M+H]＋/Rt (min)) 363.2/0.640
1H-NMR  (400 MHz, DMSO-d6)δ10.06 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.19-8.14 (1H, m), 7.97-7.95 (2H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 5.31-5.26 (1H, m), 5.24 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 4.8 Hz).【０３０１】
実施例２９
実施例２８に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より実施例２９の化合物を得た。
【表１８】
2018117196.tif 000086
【０３０２】
実施例３０
Ｎ−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−1−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【化６６】
2018117196.tif 000087
参考例９に記載の方法に準じ、参考例１４−２の化合物およびｔｅｒｔ−ブチル  ６−アミノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−フルオロ−６−（｛［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得た。前記化合物のメタノール溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサンを加え室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水と２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。沈殿した固体をろ取し、水、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 405.2/0.665
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.27 (1H, s), 7.96-7.93 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43-7.34 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.23 (2H, s), 3.75 (2H, s), 2.90-2.86 (2H, m), 2.62-2.57 (2H, m).【０３０３】
実施例３１〜３２
実施例３０に記載の方法に準じ、参考例１４−２、参考例２２および対応する原料化合物を用い、実施例３１および３２の化合物を得た。
【表１９】
2018117196.tif 000088
【０３０４】
実施例３３
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  二塩酸塩
【化６７】
2018117196.tif 000089
参考例９に記載の方法に準じ、参考例１４−２の化合物およびｔｅｒｔ−ブチル  ６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（｛［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１H）−カルボキシレートを得た。前記化合物のメタノール溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサンを加え８０℃にて撹拌した。沈殿した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 387.2/0.615【０３０５】
実施例３４〜４９
実施例３３に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物および原料化合物を用い、実施例３４〜４９の化合物を得た。
【表２０】
2018117196.tif 000090
【表２１】
2018117196.tif 000091
【表２２】
2018117196.tif 000092
【表２３】
2018117196.tif 000093
【０３０６】
実施例５０
Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩
【化６８】
2018117196.tif 000094
参考例９に記載の方法に準じ、参考例４の化合物および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシレートを用いてＮ−（１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキサミドを得た。前記化合物のクロロホルム溶液にトリフルオロ酢酸を加え室温で撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にヘキサン・酢酸エチル混合溶媒を加え、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物を得た。
LC-MS, 条件B ([M+2H]2＋/Rt (min)): 194.1/0.580
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.85-7.83 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 8.4, 6.8 Hz), 5.26 (2H, s), 4.44 (2H, s), 3.55 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.4 Hz).【０３０７】
実施例５１〜５４
実施例５０に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物および原料化合物を用い、実施例５１〜５４の化合物を得た。
【表２４】
2018117196.tif 000095
【０３０８】
実施例５５
６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−Ｎ−［１−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ニコチンアミド
【化６９】
2018117196.tif 000096
実施例２０に記載の方法に準じ、参考例２８の化合物から表題化合物を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 377.2/0.631
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.97 (1H, s), 8.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.38-7.31 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.11 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.35 (3H, s).【０３０９】
実施例５６〜５７
参考例９に記載の方法に準じ、参考例１、参考例４、および参考例２９−３の化合物より実施例５６および５７の化合物を得た。
【表２５】
2018117196.tif 000097
【０３１０】
実施例５８
５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ニコチンアミド
【化７０】
2018117196.tif 000098
実施例５６の化合物（１３ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）／メタノール（０．５ｍＬ）懸濁液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０３１ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌し、９０℃でさらに６．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、室温で５分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、５０℃で減圧乾燥して表題化合物（７ｍｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 392.2/0.647
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.79 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72-7.68 (3H, m), 7.64-7.581 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.36 (2H, s), 5.30 (2H, s), 5.18 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.5 Hz)【０３１１】
実施例５９
実施例５８に記載の方法に準じ、実施例５７の化合物から実施例５９の化合物を得た。
【表２６】
2018117196.tif 000099
【０３１２】
実施例６０
（Ｅ）−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３−（（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）プロプ−１−エン−１−イル）フェノールアセテート
【化７１】
2018117196.tif 000100
（Ｅ）−３−（３−アセトキシ−４−メトキシフェニル）アクリル酸（７１．０ｍｇ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液にオキサリルクロリド（３９μＬ）、ＤＭＦ（２μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して乾燥して酸クロリドを得た。参考例１の化合物（７０．０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０５μＬ）を加えた後、上記の酸クロリドを滴下した。終夜撹拌し、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
LC-MS, 条件B ([M+H]＋/Rt (min))： 460.2/1.01【０３１３】
試験例１：がん細胞スフィア形成能抑制試験
ＣＳＣの特性の一つである、細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる（Cancer Res 65, 5506-5511 (2005)）。HCT-116細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。HCT-116細胞は10%ウシ胎児血清（FBS）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ/ｍｌストレプトマイシン含有McCoy’s 5a培地を用い、37℃、5% CO2存在下にて培養した。HCT-116細胞を、2% B27 supplement(GIBCO)、20 ng/mL 上皮細胞成長因子(EGF) (peprotech)、10 ng/mL 塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF) (peprotech)、5μg/mL インスリン(Sigma)、1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12培地にて、350-800 cells/wellとなるように384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (Corning Cat. No.3827)に播種した。DMSO終濃度が0.1%となるように被験物質を添加し4日間培養した。その後、CellTiter-Glo（登録商標） Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Sphere IC50値；μmol/L）を算出した。【０３１４】
実施例で得られた各化合物について、試験例１に示す試験を行った。各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（Sphere IC50値；μmol/L）について下表に示す。％で示した値は、１μmol/Lでの（１００％−細胞増殖抑制率）を示す。
【表２７】
2018117196.tif 000101
【０３１５】
試験例２：HCT-116を細胞移植した担がんマウスを用いた薬効評価試験
本発明化合物を処置し、抗腫瘍作用を評価することができる。４〜７週齢のヌードマウス（BALB/cAnNCrj-nu/nu、雌性、日本チャールス・リバー）にHCT-116細胞（ATCC）を3×106 cells/mouseとなるように腹側部周辺に皮内移植した。移植５〜１４日後にHCT-116細胞の生着を確認した後、0.5% メチルセルロース溶液等の溶媒に懸濁した化合物を1〜200 mg/kgの用量で１日１〜２回経口投与した。投与開始から経時的に腫瘍容積を測定し、化合物投与による腫瘍容積の縮小作用を評価する。腫瘍容積は電子ノギス（Mitutoyo）にて計測した腫瘍の短径、長径を用いて、次式にて算出することができる。
腫瘍容積[mm３] = 0.5×短径[mm]×(長径[mm])２
0.5% メチルセルロース溶液等の溶媒のみを投与した対照投与群と、本発明化合物投与群を比較し、以下の式でT/Cを算出し、抗腫瘍作用を評価した。
T/C（％）＝（本発明化合物投与群の投与終了時の腫瘍容積−本発明化合物投与群の投与開始時の腫瘍容積）／（対照投与群の投与終了時の腫瘍容積−対照投与群の投与開始時の腫瘍容積）×１００
以下に、本発明化合物の各投与量、投与期間における、HCT-116を細胞移植した担がんマウス対するT/C（％）を示す。
【表２８】
2018117196.tif 000102
【０３１６】
試験例３：スフィア形成能抑制作用を増強する併用薬の探索
各種培養がん細胞（大腸がん由来ＨＣＴ１１６細胞、肺がん由来Ｈ４６０細胞）を、トリプシン処理を行った後に回収し、スフィア形成用培地（ＤＭＥＭ−Ｆ１２培地：２％  Ｂ２７（登録商標）サプリメント、２０ｎｇ／ｍＬ  ｂＦＧＦ、２０ｎｇ／ｍＬ  ＥＧＦ、５μｇ／ｍＬ  ヒトインスリン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ/ｍｌストレプトマイシン）に懸濁し、３×１０３〜８×１０３個／ウェルとなるように超低接着表面３８４ウェルプレート（コーニング社製）に播種した。その後、各ウェルに終濃度が１０〜１０００ｎｍｏｌ／Ｌとなるように実施例２４の化合物を添加した。次いで、様々な濃度の被験物質を添加し、３７℃、５％の二酸化炭素雰囲気下、インキュベーターで４日間培養した。培養後、全てのウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を添加し、室温で１０分静置した後、各ウェルの発光量を測定した。化合物を添加した各ウェルの発光量（Ｌｓａｍｐｌｅ）を、いずれの化合物も添加していない細胞のみのウェルの発光量（Ｌｃｏｎｔｒｏｌ）で除し、スフィア形成率を算出した。計算式を以下に示す。
スフィア形成率（％）＝（Ｌｓａｍｐｌｅ）／（Ｌｃｏｎｔｒｏｌ）×１００
実施例２４の化合物単独添加時のスフィア形成率（Ｌａ）と被験物質単独添加時のスフィア形成率（Ｌｂ）を乗じたものを、理論上の併用時スフィア形成率（Ｌｃ）とした。また併用時の実測スフィア形成率を（Ｌｄ）とした。
実施例２４の化合物、被験物質の濃度の組み合わせすべてに対して（Ｌｄ）／（Ｌｃ）を算出し、このうち最小値（以下、ｓＣＩと称することもある）をスクリーニングの判定基準とした。各被験物質のｓＣＩの最小値を下表に示す。
【表２９】
2018117196.tif 000103
【表３０】
2018117196.tif 000104
【表３１】
2018117196.tif 000105
【表３２】
2018117196.tif 000106
【０３１７】
試験例４：スフィア形成能抑制作用の増強作用の評価
以下に示す試験を行うことで、被験物質の併用による、スフィア形成能抑制剤が有するスフィア形成能抑制作用の増強作用を評価することができる。
培養がん細胞株をスフィア形成用培地（試験例３に記載のＤＭＥＭ−Ｆ１２培地を使用した）に懸濁し、３×１０３〜１０×１０３個／ウェルとなるよう超低接着表面３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）に播種し、各ウェルに終濃度が２〜１０００ｎｍｏｌ／Ｌとなるようにスフィア形成能抑制剤を添加した後、様々な濃度の被験物質を各ウェルに添加し、３７℃、５％の二酸化炭素雰囲気下、インキュベーターで４日間培養する。培養後、全てのウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を添加し、室温で１０分静置した後、各ウェルの発光量を測定する。化合物を添加した各ウェルの発光量（Ｌｓａｍｐｌｅ）を、いずれの化合物も添加していない、細胞のみのウェルの発光量（Ｌｃｏｎｔｒｏｌ）で除し、スフィア形成率を算出する。計算式を以下に示す。
スフィア形成率（％）＝（Ｌｓａｍｐｌｅ）／（Ｌｃｏｎｔｒｏｌ）×１００
スフィア形成率の値を１００で除した値を１から減じ、スフィア形成抑制作用とする。計算式を以下に示す。
スフィア形成抑制作用＝１−（スフィア形成率／１００）
算出したスフィア形成抑制作用をもとに、Ｃａｌｃｕｓｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ社製）を用いてＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎＩｎｄｅｘ（ＣＩ）を算出する。被験物質単独でのスフィア形成抑制作用が０．５に満たず、ＣＩを算出することが出来ない被験物質についてはスフィア形成能抑制剤単独添加時のスフィア形成率（Ｌａ）と被験物質単独添加時のスフィア形成率（Ｌｂ）を乗じたものを、理論上の併用時スフィア形成率（Ｌｃ）とする。また併用時のスフィア形成率を（Ｌｄ）とする
スフィア形成能抑制剤、被験物質の濃度の組み合わせすべてに対して（Ｌｄ）／（Ｌｃ）を算出し、このうちの最小値（ｓＣＩ）を判定基準とする。【０３１８】
試験例５：細胞増殖抑制作用を増強する併用薬の探索
各種培養がん細胞（大腸がん由来ＨＣＴ１１６細胞、肺がん由来Ｈ４６０細胞）を１０％ＦＢＳ含有培地に懸濁し、３×１０３〜８×１０３個／ウェルとなるように３８４ウェル培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ社製）に播種した。その後、各ウェルに終濃度が１０〜１０００ｎｍｏｌ／Ｌとなるように実施例２４の化合物を添加した。次いで、様々な濃度の被験物質を添加し、３７℃、５％の二酸化炭素雰囲気下、インキュベーターで４日間培養した。培養後、全てのウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を添加し、室温で１０分静置した後、各ウェルの発光量を測定した。化合物を添加した各ウェルの発光量（Ｌｓａｍｐｌｅ）を、いずれの化合物も添加していない、細胞のみのウェルの発光量（Ｌｃｏｎｔｒｏｌ）で除し、細胞生存率を算出した。計算式を以下に示す。
細胞生存率（％）＝（Ｌｓａｍｐｌｅ）／（Ｌｃｏｎｔｒｏｌ）×１００
実施例２４の化合物単独添加時の細胞生存率（Ｌａ）と被験物質単独添加時の細胞生存率（Ｌｂ）を乗じたものを、理論上の併用時細胞生存率（Ｌｃ）とした。また併用時の実測細胞生存率を（Ｌｄ）とした。
実施例２４の化合物、被験物質の濃度の組み合わせすべてに対して（Ｌｄ）／（Ｌｃ）を算出し、このうち最小値（ｓＣＩ）をスクリーニングの判定基準とした。各被験物質のｓＣＩの最小値を下表に示す。
【表３３】
2018117196.tif 000107
【表３４】
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【表３５】
2018117196.tif 000109
【表３６】
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【０３１９】
試験例６：スフィア形成能抑制作用を増強する併用薬の探索
ＨＣＴ１１６細胞、Ｈ４６０細胞またはＬＮＣａｐ細胞をスフィア形成用培地（試験例３に記載のＤＭＥＭ−Ｆ１２培地を使用した）に懸濁し、５×１０３〜１０×１０３個／ウェルとなるよう超低接着表面３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）に播種し、各ウェルに終濃度が２〜１０００ｎｍｏｌ／Ｌとなるように実施例２４の化合物を添加した後、様々な濃度の被験物質を各ウェルに添加し、３７℃、５％の二酸化炭素雰囲気下、インキュベーターで４日間培養した。培養後、全てのウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を添加し、室温で１０分静置した後、各ウェルの発光量を測定した。化合物を添加した各ウェルの発光量（Ｌｓａｍｐｌｅ）を、いずれの化合物も添加していない、細胞のみのウェルの発光量（Ｌｃｏｎｔｒｏｌ）で除し、スフィア形成率を算出とした。計算式を以下に示す。
スフィア形成率（％）＝（Ｌｓａｍｐｌｅ）／（Ｌｃｏｎｔｒｏｌ）×１００
スフィア形成率の値を１００で除した値を１から減じ、スフィア形成抑制作用とした。計算式を以下に示す。
スフィア形成抑制作用＝１−（スフィア形成率／１００）
実施例２４の化合物単独添加時の細胞生存率（Ｌａ）と被験物質単独添加時の細胞生存率（Ｌｂ）を乗じたものを、理論上の併用時細胞生存率（Ｌｃ）とした。また併用時の実測細胞生存率を（Ｌｄ）とした。
実施例２４の化合物、被験物質の濃度の組み合わせすべてに対して（Ｌｄ）／（Ｌｃ）を算出し、このうち最小値（ｓＣＩ）をスクリーニングの判定基準とした。各被験物質のｓＣＩを下表に示す。
【表３７】
2018117196.tif 000111
【０３２０】
試験例７：担がんマウスモデルにおける腫瘍増大抑制作用を増強する併用剤の探索
各種培養がん細胞（ヒト大腸がん由来ＨＣＴ１１６細胞、ヒト大腸がん由来Ｃｏｌｏ２０５細胞、ヒト肺がん由来Ｈ４６０細胞、マウス大腸がん由来ＣＴ２６細胞）を、トリプシン処理後に回収し、ＰＢＳ、ＨＢＳＳ、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）含有ＰＢＳ、または５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ含有ＨＢＳＳに懸濁させ、ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスまたはＢＡＬＢ／ｃマウスに、一個体当たり２×１０５〜５×１０６個の細胞を腹側部皮下に移植し、触知可能になるまで増大させた。その後３〜４日間隔で腫瘍塊の長径及び短径をノギスで計測し、（短径）２×（長径）／２の式に代入して腫瘍体積を算出した。腫瘍が約８０〜２３０ｍｍ３に達した時点から、下記の４群に群分けし、投薬を行った。投与期間中、３〜４日間隔で腫瘍体積を測定した。
（１）      無処置群
（２）      スフィア形成能抑制剤  単独投与群
（３）      被験物質  単独投与群
（４）      スフィア形成能抑制剤、被験物質  併用群
投与期間中、３〜４日間隔で腫瘍塊の長径及び短径をノギスで計測し、（短径）２×（長径）／２の式に代入して腫瘍体積を算出した。評価結果を図１に示す。【０３２１】
試験例８−１：担がんマウスモデルにおける腫瘍増大抑制作用の増強作用の評価
以下に示す試験を行うことで、被験物質の併用による、担がんマウスモデルにおけるスフィア形成能抑制剤の腫瘍増大抑制作用の増強作用を評価することができる。
各種培養がん細胞株を、トリプシン処理後に回収し、ＰＢＳ、ＨＢＳＳ、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）含有ＰＢＳ、または５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ含有ＨＢＳＳに懸濁させ、雌性または雄性の免疫不全マウスまたは野生型マウスに、一個体当たり０．２〜１０×１０６個の細胞を腹側部皮下に移植し、触知可能になるまで増大させる。その後３〜４日間隔で腫瘍塊の長径及び短径をノギスで計測し、（短径）２×（長径）／２の式に代入して腫瘍体積を算出した。腫瘍が約８０〜２３０ｍｍ３に達した時点から、下記の４群に群分けし、投薬を行う。
（１）      無処置群
（２）      スフィア形成能抑制剤  単独投与群
（３）      被験物質  単独投与群
（４）      スフィア形成能抑制剤、被験物質  併用群
投与期間中、３〜４日間隔で腫瘍塊の長径及び短径をノギスで計測し、（短径）２×（長径）／２の式に代入して腫瘍体積を算出する。投与開始から経時的に腫瘍体積を測定し、化合物投与による腫瘍体積の縮小作用を評価する。【０３２２】
試験例８−２：担がんマウスモデルにおける腫瘍増大抑制作用の増強作用の評価
以下に示す試験を行うことで、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、クロルマジノン、ビカルタミド、エンザルタミド、ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン、デガレリクス、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、アビラテロン、ラムシルマブ、アフリベルセプトを被験物質として、被験物質の併用による担がんマウスモデルにおけるスフィア形成能抑制剤の腫瘍増大抑制作用の増強作用を評価することができる。
各種培養がん細胞株を、トリプシン処理後に回収し、ＰＢＳ、ＨＢＳＳ、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）含有ＰＢＳ、または５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ含有ＨＢＳＳに懸濁させ、（事前にエストロゲン含有ペレットを移植した、または事前処置なしの、）雌性または雄性の免疫不全マウスまたは野生型マウスに、一個体当たり０．２〜１０×１０６個の細胞を腹側部皮下に移植し、触知可能になるまで増大させる。（移植に供するマウスに対して、事前にエストロゲン含有ペレットを皮下に留置することもある。）その後３〜４日間隔で腫瘍塊の長径及び短径をノギスで計測し、（短径）２×（長径）／２の式に代入して腫瘍体積を算出した。腫瘍が約８０〜２３０ｍｍ３に達した時点から、下記の４群に群分けし、投薬を行う。
（１）      無処置群
（２）      スフィア形成能抑制剤  単独投与群
（３）      被験物質  単独投与群
（４）      スフィア形成能抑制剤、被験物質  併用群
投与期間中、３〜４日間隔で腫瘍塊の長径及び短径をノギスで計測し、（短径）２×（長径）／２の式に代入して腫瘍体積を算出する。投与開始から経時的に腫瘍体積を測定し、化合物投与による腫瘍体積の縮小作用を評価する。【０３２３】
試験例９：神経膠腫細胞株同所移植マウスモデルにおける抗腫瘍作用の評価
以下に示す試験を行うことで、被験物質の併用による、神経膠細胞株同所移植マウスモデルにおけるスフィア形成能抑制剤の抗腫瘍作用の増強作用を評価することができる。
ヒト神経膠腫細胞株Ｕ８７−ＭＧに、ホタルルシフェラーゼ遺伝子をコードしたプラスミドを導入し、ルシフェラーゼ発現株を樹立する（以下、ホタルルシフェラーゼ発現Ｕ８７−ＭＧ細胞株をＵ８７−ＭＧ−Ｌｕｃを称することもある）。ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスに、一個体当たり１×１０６〜５×１０６個のＵ８７−ＭＧ−Ｌｕｃ細胞を、ＨＢＳＳに懸濁させて脳内に移植する。移植後から１週間おきにＶｉｖｏＧｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）をマウスの尾静脈から投与し、ＩＶＩＳ  Ｌｕｍｉｎａ（パーキンエルマー社）を用いてマウス頭部の発光量を測定する。移植から１〜３週間後に下記の４群に群分けし、投薬を行う。
（１）      無処置群
（２）      スフィア形成能抑制剤  単独投与群
（３）      被験物質  単独投与群
（４）      スフィア形成能抑制剤、被験物質  併用群
投与期間中、１週間おきに頭部の発光量を測定する。経時的に頭部の発光量を測定し、化合物投与による抗腫瘍作用を評価する。【０３２４】
試験例１０：培養がん細胞株におけるスフィア形成能抑制作用の評価
大腸がん細胞株ＳＷ４８０、ＤＬＤ１、ＨＣＴ１５、ＨＴ２９、ＳＷ９４８、ＬＳ１７４Ｔ、ＬＳ４１１Ｎ、ＳＷ６２０、ＬｏＶｏ、ＨＣＴ１１６、Ｃｏｌｏ２０５、Ｈｓ６９８Ｔ、膵臓がん細胞株ＭｉａＰａｃａ２、ＨＰＡＦＩＩ、Ｃａｐａｎ２、Ｐａｎｃ１、頭頚部がん細胞株ＦａＤｕ、乳がん細胞株ＨＣＣ１９５４、Ｔ４７Ｄ、膀胱がん細胞株ＳＷ７８０、肝がん細胞株ＨｅｐＧ２、神経芽細胞種Ｕ８７ＭＧ、Ｕ２５１、肺がん細胞株Ｈ４６０，Ｈ１４３７、Ａ５４９、前立腺がん細胞株ＤＵ１４５、ＰＣ３、軟部腫瘍細胞株ＨＴ１０８０、清掃がん細胞株ＮＴＥＲＡ２、卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ３をスフィア形成用培地（試験例３に記載のＤＭＥＭ−Ｆ１２培地を使用した）に懸濁し、５×１０３〜１０×１０３個／ウェルとなるよう超低接着表面３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）に播種した。その後、各ウェルに終濃度が１〜１００００ｎｍｏｌ／Ｌとなるように実施例２４の化合物を添加した後、３７℃、５％の二酸化炭素雰囲気下、インキュベーターで４日間培養した。培養後、全てのウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を添加し、室温で１０分静置した後、各ウェルの発光量を測定し、細胞株に対して５０％細胞増殖を抑制する濃度（Sphere IC50値；μmol/L）を算出した。それぞれの細胞株におけるSphere IC50値、および各細胞株におけるＷｎｔ／β−ｃａｔｅｎｉｎ経路の遺伝子変異について下表に示す。表中の各遺伝子の変異が報告されている場合、＋で示す（遺伝子変異情報はＡＴＣＣ社  ホームページ（https://www.atcc.org/en/Products/Cells_and_Microorganisms/Cell_Lines/Cell_lines_by_genetic_mutation.aspx）、Cancer Cell Line Encyclopedia（https://portals.broadinstitute.org/ccle_legacy/home）、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997) 10330-10334より引用）。【０３２５】
本試験例の結果より、本発明化合物は、ＡＰＣ遺伝子の変異、ＣＴＮＮＢ１遺伝子の変異、ＡＸＩＮ１遺伝子の変異、またはＡｘｉｎ２遺伝子の変異などのＷｎｔ／β−ｃａｔｅｎｉｎ経路の遺伝子変異を有するがん細胞において、特に優れたスフィア形成能抑制作用を示すことが分かった。その結果、本発明化合物は、前記の遺伝子変異を有するがんの治療において、特に優れた抗腫瘍効果を示すことが分かった。
【表３８】
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【０３２６】
また、以下の臨床試験により、本発明の抗腫瘍剤が、がんの治療に有用であることが確認できる。【０３２７】
がんと診断された患者を対象に行う。被験者はプラセボ投与群と被験物質投与群に無作為に割り付け、連続投与する。投与開始後から、腫瘍縮小効果、無増悪生存期間、全生存期間などの評価項目にて有効性の評価を行い、プラセボ投与群よりも被験物質投与群で統計学的に有意に改善した場合、がんに対して有効性を示したと判断される。
腫瘍縮小効果の評価基準としては、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST）に従い、完全奏功（ＣＲ）、部分奏功（ＰＲ）、安定（ＳＤ）、進行（ＰＤ）の病変評価がなされている。
【産業上の利用可能性】
【０３２８】
本発明の医薬組成物は、がん幹細胞の自己複製能抑制作用を有し、抗腫瘍剤として有用である。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図１−１３】
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【国際調査報告】
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