【手続補正書】
【提出日】令和1年10月9日(2019.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
2018536635.tif 000001
式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ２は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、−ＳＯｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＡｒ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルから選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ３−８シクロアルキルは、−ＣＦ３で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により１〜３回置換されていてもよく、
ｋは、０または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、１または２である、
前記化合物、またはその酸化物、その薬学上許容される塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉａ）
2018536635.tif 000002
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
2018536635.tif 000003
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｃ）
2018536635.tif 000004
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
アルキルが、Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
アルケニルが、Ｃ２−６アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
2018536635.tif 000005
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
2018536635.tif 000006
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、
2018536635.tif 000007
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈ、
2018536635.tif 000008
からなる群より選択され、
Ｒは、Ｃ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、
2018536635.tif 000009
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、
2018536635.tif 000010
2018536635.tif 000011
2018536635.tif 000012
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
対象のがん、免疫疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、または炎症性疾患を治療する、あるいは対象の移植臓器または組織の免疫抑制を提供するための医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその酸化物、その薬学上許容される塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
自己免疫疾患が、関節炎、大腸炎、多発性硬化症、ループス、全身性硬化症、シェーグレン症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性骨髄腫、リンパ腫、および他の血液がんからなる群より選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
免疫抑制が、移植臓器または組織のために提供され、前記免疫抑制は、移植拒絶反応および移植片対宿主病を予防するために用いられる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその酸化物、その薬学上許容される塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグを含む、対象の感染性疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１７】
前記感染性疾患が、細菌性、ウイルス性、寄生虫性、および真菌性の感染病原体を原因とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記感染性疾患が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、Ｂ溶血性連鎖球菌、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、ウレアプラズマ属（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ）、ボレリア・バーグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、回帰熱ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）、リケッチア病原体、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ）、放線菌類（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｃｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｕｔｕｓ）、藻菌類（Ｐｈｙｃｏｍｙｃｅｔｅｓ）（クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ））、スポロトリックス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、クロモミコーシス（Ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｏｓｉｓ）、マズラミコーシス（Ｍａｄｕｒｏｍｙｃｏｓｉｓ）、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトＴ細胞リンパ増殖性（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｏｔｒｏｐｈｉｃ）ウイルス���肝炎ウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトパピローマウイルス、オルソミクソウイルス、パラミクソウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、ラブドウイルス、ポリオウイルス、トガウイルス、ブニヤウイルス、アレナウイルス、風疹ウイルス、レオウイルス、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、四日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａ）、三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ）、オンコベルバ・ボルブルス（Ｏｎｃｈｏｖｅｒｖａ  ｖｏｌｖｕｌｕｓ）、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、トリパノソーマ属種（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）、住血吸虫属種（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）、エントアメーバ・ヒストリチカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、クリプトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｕｍ）、ジアルジア属種（Ｇｉａｒｄｉａ  ｓｐｐ．）、トリコモナス属種（Ｔｒｉｃｈｉｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、大腸バランチジウム（Ｂａｌａｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ）、バンクロフト糸状虫（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ）、トキソプラズマ属種（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．）、蟯虫（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ）、回虫（Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ）、鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｉｕｒａ）、メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ  ｍｅｄｉｎｅｓｉｓ）、吸虫、広節裂頭条虫（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ  ｌａｔｕｍ）、条虫属種（Ｔａｅｎｉａ  ｓｐｐ．）、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、またはアメリカ鉤虫（Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｉｓ）からなる群より選択される任意の感染病原体を原因とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本願は、アスパラギン−エチレンジアミン（ＡｓｎＤＥＡ）が、プロテアソーム阻害剤の汎用的な足場として働くことができることを説明する。代表的な化合物の動態試験では、阻害の非競合的な様式が示された。構造−活性関係の試験から、ヒトの構成型プロテアソームよりも免疫プロテアソームのほうに高い選択性を有する、強力で非共有結合的かつ可逆的な細胞浸透性阻害剤の開発が導かれた。選択的ＡｓｎＤＥＡ免疫プロテアソーム阻害剤は、肝癌細胞株よりも多発性骨髄腫およびリンパ腫の腫瘍細胞株に対し選択的に細胞傷害性があり、多発性骨髄腫または他の血液がんに対するそのような化合物の将来性を示している。
[本発明1001]
式（Ｉ）の化合物であって、
2018536635.tif 000013
式中、
Ｒは、ＨまたはＣ1−6アルキルであり、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣ1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により1〜3回置換されていてもよく、
Ｒ2は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ4、からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣ1−6アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により1〜3回置換されていてもよく、
Ｒ3は、Ｈ、−ＳＯｐＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｋＡｒ、−ＳＯ2Ａｒ、−ＳＯ2Ｃ3−8シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−6アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−6アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ1−6アルキルから選択される置換基で任意選択により1〜3回置換されていてもよく、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−6アルキル、およびＣ3−8シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ3−8シクロアルキルは、−ＣＦ3で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ5は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣ1−6アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により1〜3回置換されていてもよく、
ｋは、0または2であり、
ｍは、1または2であり、
ｎは、1、2、または3であり、
ｐは、1または2である、
前記化合物、またはその酸化物、その薬学上許容される塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグ。
[本発明1002]
式（Ｉａ）
2018536635.tif 000014
を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
式（Ｉｂ）
2018536635.tif 000015
を有する、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
式（Ｉｃ）
2018536635.tif 000016
を有する、本発明1002の化合物。
[本発明1005]
アルキルが、Ｃ1−6アルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
アルケニルが、Ｃ2−6アルケニルである、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
Ｒ1が、
2018536635.tif 000017
である、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
Ｒ1が、
2018536635.tif 000018
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
Ｒ2が、Ｈ、ＣＨ3、
2018536635.tif 000019
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
Ｒ3が、Ｈ、
2018536635.tif 000020
からなる群より選択され、
Ｒは、Ｃ1−6アルキルである、
本発明1001の化合物。
[本発明1011]
式（Ｉ）の化合物が、
2018536635.tif 000021
である、本発明1001の化合物。
[本発明1012]
式（Ｉ）の化合物が、
2018536635.tif 000022
2018536635.tif 000023
2018536635.tif 000024
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1013]
対象のがん、免疫疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、または炎症性疾患を治療する、あるいは対象の移植臓器または組織の免疫抑制を提供するための方法であって、
それを必要とする該対象に、式（Ｉ）の化合物またはその酸化物、その薬学上許容される塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグを投与する工程を含み、
2018536635.tif 000025
式中、
Ｒは、ＨまたはＣ1−6アルキルであり、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣ1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により1〜3回置換されていてもよく、
Ｒ2は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ4からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣ1−6アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により1〜3回置換されていてもよく、
Ｒ3は、Ｈ、−ＳＯｐＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｋＡｒ、−ＳＯ2Ａｒ、−ＳＯ2Ｃ3−8シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−6アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−6アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ1−6アルキルから選択される置換基で任意選択により1〜3回置換されていてもよく、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−6アルキル、およびＣ3−8シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ3−8シクロアルキルは、−ＣＦ3で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ5は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣ1−6アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により1〜3回置換されていてもよく、
ｋは、0または2であり、
ｍは、1または2であり、
ｎは、1、2、または3であり、
ｐは、1または2である、
前記方法。
[本発明1014]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）
2018536635.tif 000026
を有する、本発明1013の方法。
[本発明1015]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）
2018536635.tif 000027
を有する、本発明1014の方法。
[本発明1016]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）
2018536635.tif 000028
を有する、本発明1014の方法。
[本発明1017]
Ｒ1が、
2018536635.tif 000029
である、本発明1013の方法。
[本発明1018]
Ｒ1が、
2018536635.tif 000030
からなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1019]
Ｒ2が、Ｈ、ＣＨ3、
2018536635.tif 000031
からなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1020]
Ｒ3が、Ｈ、
2018536635.tif 000032
からなる群より選択され、
Ｒは、Ｃ1−6アルキルである、
本発明1013の方法。
[本発明1021]
式（Ｉ）の化合物が、
2018536635.tif 000033
である、本発明1013の方法。
[本発明1022]
式（Ｉ）の化合物が、
2018536635.tif 000034
2018536635.tif 000035
2018536635.tif 000036
からなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1023]
関節炎、大腸炎、多発性硬化症、ループス、全身性硬化症、およびシェーグレン症候群からなる群より選択される自己免疫疾患が治療される、本発明1013の方法。
[本発明1024]
免疫抑制が、移植臓器または組織のために提供され、前記免疫抑制は、移植拒絶反応および移植片対宿主病を予防するために用いられる、本発明1013の方法。
[本発明1025]
クローン病および潰瘍性大腸炎である炎症性疾患が治療される、本発明1013の方法。
[本発明1026]
多発性骨髄腫、リンパ腫、および他の血液がんからなる群より選択されるがんが治療される、本発明1013の方法。
[本発明1027]
前記投与する工程が、経口、局所、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、点鼻、腔内もしくは膀胱内注入、眼内、動脈内、病巣内、または粘膜塗布により実施される、本発明1013の方法。
[本発明1028]
治療有効量の本発明1001の化合物と、薬学上許容される担体とを含む、医薬組成物。
[本発明1029]
細胞または組織においてキモトリプシンβ5ｉを阻害する方法であって、
式（Ｉ）の化合物を提供する工程と、
2018536635.tif 000037
式中、
Ｒは、ＨまたはＣ1−6アルキルであり、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣ1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により1〜3回置換されていてもよく、
Ｒ2は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ4からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣ1−6アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により1〜3回置換されていてもよく、
Ｒ3は、Ｈ、−ＳＯｐＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｋＡｒ、−ＳＯ2Ａｒ、−ＳＯ2Ｃ3−8シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−6アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−6アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ1−6アルキルから選択される置換基で任意選択により1〜3回置換されていてもよく、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−6アルキル、およびＣ3−8シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ3−8シクロアルキルは、−ＣＦ3で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ5は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣ1−6アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により1〜3回置換されていてもよく、
ｋは、0または2であり、
ｍは、1または2であり、
ｎは、1、2、または3であり、
ｐは、1または2である、
該化合物を、キモトリプシンβ5ｉの阻害に有効な条件下で細胞または組織に接触させる工程と
を含む、前記方法。
[本発明1030]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）
2018536635.tif 000038
を有する、本発明1029の方法。
[本発明1031]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）
2018536635.tif 000039
を有する、本発明1030の方法。
[本発明1032]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）
2018536635.tif 000040
を有する、本発明1030の方法。
[本発明1033]
Ｒ1が、
2018536635.tif 000041
である、本発明1029の方法。
[本発明1034]
Ｒ1が、
2018536635.tif 000042
からなる群より選択される、本発明1029の方法。
[本発明1035]
Ｒ2が、Ｈ、ＣＨ3、
2018536635.tif 000043
からなる群より選択される、本発明1029の方法。
[本発明1036]
Ｒ3が、Ｈ、
2018536635.tif 000044
からなる群より選択され、
Ｒは、Ｃ1−6アルキルである、
本発明1029の方法。
[本発明1037]
式（Ｉ）の化合物が、
2018536635.tif 000045
である、本発明1029の方法。
[本発明1038]
式（Ｉ）の化合物が、
2018536635.tif 000046
2018536635.tif 000047
2018536635.tif 000048
からなる群より選択される、本発明1029の方法。
[本発明1039]
対象の感染性疾患を治療する方法であって、
それを必要とする該対象に、式（Ｉ）の化合物またはその酸化物、その薬学上許容される塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグを投与する工程を含み、
2018536635.tif 000049
式中、
Ｒは、ＨまたはＣ1−6アルキルであり、
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、ビフェニル、単環式および二環式ヘテロアリールおよびビヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルおよびビヘテロシクリル、ならびに単環式および二環式非芳香族ヘテロ環は、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣ1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、および＝Ｏで置換されている非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される置換基で任意選択により1〜3回置換されていてもよく、
Ｒ2は、各出現で独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリル、ならびに−（ＣＨ2）ｍＣ（Ｏ）ＮＨＲ4からなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣ1−6アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により1〜3回置換されていてもよく、
Ｒ3は、Ｈ、−ＳＯｐＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｋＡｒ、−ＳＯ2Ａｒ、−ＳＯ2Ｃ3−8シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）ｋＨｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−6アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−6アルキルからなる群より選択され、ここでアリール（Ａｒ）およびヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、各出現で独立して、ハロゲンまたはＣ1−6アルキルから選択される置換基で任意選択により1〜3回置換されていてもよく、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−6アルキル、およびＣ3−8シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ3−8シクロアルキルは、−ＣＦ3で任意選択により置換されていてもよく、
Ｒ5は、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルは、各出現で独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣ1−6アルキル、アルキル、アルケニル、単環式および二環式アリール、単環式および二環式ヘテロアリール、ならびに単環式および二環式ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で任意選択により1〜3回置換されていてもよく、
ｋは、0または2であり、
ｍは、1または2であり、
ｎは、1、2、または3であり、
ｐは、1または2である、
前記方法。
[本発明1040]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）
2018536635.tif 000050
を有する、本発明1039の方法。
[本発明1041]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）
2018536635.tif 000051
を有する、本発明1040の方法。
[本発明1042]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）
2018536635.tif 000052
を有する、本発明1040の方法。
[本発明1043]
Ｒ1が、
2018536635.tif 000053
からなる群より選択される、本発明1039の方法。
[本発明1044]
Ｒ2が、Ｈ、ＣＨ3、
2018536635.tif 000054
からなる群より選択される、本発明1039の方法。
[本発明1045]
Ｒ3が、Ｈ、
2018536635.tif 000055
からなる群より選択され、
Ｒは、Ｃ1−6アルキルである、
本発明1039の方法。
[本発明1046]
式（Ｉ）の化合物が、
2018536635.tif 000056
2018536635.tif 000057
2018536635.tif 000058
からなる群より選択される、本発明1039の方法。
[本発明1047]
前記投与する工程が、経口、局所、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、点鼻、腔内または膀胱内注入、眼内、動脈内、病巣内、および粘膜塗布により実施される、本発明1039の方法。
[本発明1048]
前記感染性疾患が、細菌性、ウイルス性、寄生虫性、および真菌性の感染病原体を原因とする、本発明1039の方法。
[本発明1049]
前記感染性疾患が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、Ｂ溶血性連鎖球菌、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、ウレアプラズマ属（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ）、ボレリア・バーグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、回帰熱ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）、リケッチア病原体、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ）、および放線菌類（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）からなる群より選択される細菌を原因とする、本発明1039の方法。
[本発明1050]
前記感染性疾患が、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｃｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｕｔｕｓ）、藻菌類（Ｐｈｙｃｏｍｙｃｅｔｅｓ）（クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ））、スポロトリックス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、クロモミコーシス（Ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｏｓｉｓ）、およびマズラミコーシス（Ｍａｄｕｒｏｍｙｃｏｓｉｓ）からなる群より選択される真菌感染病原体を原因とする、本発明1039の方法。
[本発明1051]
前記感染性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトＴ細胞リンパ増殖性（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｏｔｒｏｐｈｉｃ）ウイルス、肝炎ウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトパピローマウイルス、オルソミクソウイルス、パラミクソウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、ラブドウイルス、ポリオウイルス、トガウイルス、ブニヤウイルス、アレナウイルス、風疹ウイルス、およびレオウイルスからなる群より選択されるウイルス感染病原体を原因とする、本発明1039の方法。
[本発明1052]
前記感染性疾患が、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、四日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａ）、三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ）、オンコベルバ・ボルブルス（Ｏｎｃｈｏｖｅｒｖａ  ｖｏｌｖｕｌｕｓ）、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、トリパノソーマ属種（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）、住血吸虫属種（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）、エントアメーバ・ヒストリチカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、クリプトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｕｍ）、ジアルジア属種（Ｇｉａｒｄｉａ  ｓｐｐ．）、トリコモナス属種（Ｔｒｉｃｈｉｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、大腸バランチジウム（Ｂａｌａｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ）、バンクロフト糸状虫（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ）、トキソプラズマ属種（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．）、蟯虫（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ）、回虫（Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ）、鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｉｕｒａ）、メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ  ｍｅｄｉｎｅｓｉｓ）、吸虫、広節裂頭条虫（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ  ｌａｔｕｍ）、条虫属種（Ｔａｅｎｉａ  ｓｐｐ．）、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、およびアメリカ鉤虫（Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｉｓ）からなる群より選択される寄生虫感染病原体を原因とする、本発明1039の方法。
[本発明1053]
前記感染性疾患がマラリアである、本発明1039の方法。