【事件の表示】
　平成５年特許願第５６８５２号「高眼圧症あるいは緑内障の治療剤」拒絶査定不服審判事件〔平成６年２月１５日出願公開、特開平６−４０９１９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯　
　本願は、平成５年３月１７日（優先権主張、平成４年３月１９日）の出願であって、平成１６年４月１３日付け拒絶理由通知に対して平成１６年６月１７日付けで意見書とともに手続補正書が提出され、平成１６年９月２１日付けで拒絶査定がなされ、平成１６年１０月２８日付けで拒絶査定に対する審判請求がなされるとともに、平成１６年１１月２９日付けで手続補正がなされたものである。　
　
２．本願発明
　本願請求項１に係る発明は、上記平成１６年１１月２９日付け手続補正書により補正された本願明細書の記載からみて、以下のとおりのものであると認める。　
 「房水産生昂進期に投与する式
Ａ−ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＮＨＣ(ＣＨ３)２(Ｒ)
[式中、Ａは芳香性の基、Ｒは水素またはメチル基を示す]
で表されるベーターアドレナリン遮断剤と、
房水産生抑制期に投与する式（Ｉ）
【化１】　
[式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ（ただし、ＸおよびＹの基のうち少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）、ＡはＣＯＯＨ、その塩類またはエステル、Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−、Ｚは
【化２】　　
（ただし、Ｒ３は低級アルキル基またはアシル基）、Ｒ１は非置換またはハロ、オキソまたはアリールで置換された、二価の飽和または不飽和、低−中級脂肪族炭化水素残基、Ｒ２は非置換またはオキソ、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、アリールまたはアリールオキシで置換された、飽和または不飽和、低−中級脂肪族炭化水素残基である］
で表されるプロスタン酸化合物を別個の製剤として含む、高眼圧症あるいは緑内障の治療用キット。」　
　なお、本願請求項１には、ベーターアドレナリン遮断剤を表す式として、
「Ａ−ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＮＨＣ(ＣＨ３)(Ｒ)」
が記載されているが、該一般式は、「…ＮＨ
Ｃ
(ＣＨ
３
)
３
(ＣＨ
３
)
２
２
 　
３．原査定の理由の概要
　原査定の理由の概要は、本願発明は、その優先日前に日本国内又は外国において頒布された下記の刊行物１〜５に記載された発明に基いて、その優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、というものである。　
　
　　　　　　　　　　　　　　　　記　
　
　１．特開昭６３−３１３７２８号公報　
　２．あたらしい眼科, 1991年, Vol.8, No.5, pp. 747-748　
　３．OPHTHALMOLOGY, 1991年, Vol.98, No.7, pp.1079-1082　
　４．Arch. Ophthalmol., 1990年, Vol.108, pp.1102-1105　
　５．特開平２−１０８号公報　
　
４．刊行物の記載事項　
　上記刊行物１及び刊行物５には、以下の事項が記載されている。　
　
（１）刊行物１の記載事項 
　刊行物１には、以下の事項＜１Ａ＞〜＜１Ｈ＞が記載されている。　
＜１Ａ＞　「（１９）アドレナリン性遮断剤とプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体との混合物を、眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下有効量で含む眼圧亢進または緑内障の局所治療用組成物。　
（２０）アドレナリン性遮断剤がβ遮断薬である請求項１９記載の組成物。
（２１）β遮断薬がマレイン酸チモロールである請求項２０記載の組成物。
（２２）β遮断薬が塩酸ベタキソロールである請求項２０記載の組成物。
（２３）β遮断薬が塩酸レボブノロールである請求項２０記載の組成物。
（２４）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体がＡ型、Ｅ型またはＦ型である請求項１９記載の組成物。　
（２５）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体がＰＧＦ２αまたはＰＧＦ２α誘導体である請求項２４記載の組成物。　
（２６）ＰＧＦ２α誘導体がＰＧＦ２α−１−イソプロピルエステルである請求項２５記載の組成物。」（特許請求の範囲第１９〜２６項） 
＜１Ｂ＞　「最近受け入れられている考え方によると、目からの房水の流出部位は２カ所あり、すなわち、小柱網目（trabecular meshwork）を介する通常の流出と、毛様筋を介する上述のブドウ膜強膜流とがある。」（第４頁右上欄第９〜１３行）　
＜１Ｃ＞　「ＰＧ類がブドウ膜強膜流出を増大させることによって眼圧を低下させるという証拠が次第に蓄積されて来ている。」（第３頁左下欄第１５〜１７行）　
＜１Ｄ＞　「これらのアドレナリン性遮断剤は房水の分泌を低下させることによって作用し、一方ＰＧ類は上述したようにブドウ膜強膜を介する流出を増大せしめることによって作用する」（第４頁右下欄第７〜１１行）　
＜１Ｅ＞　「アドレナリン性遮断剤とＰＧ類との組合せのように、房水の分泌を低下させることによって作用する薬剤を組合せて使用すること、すなわち投薬療法が理想的であろう。」(第４頁左下欄第９〜１２行)　
＜１Ｆ＞　「緑内障の治療においては、単独の薬剤では有効な眼圧コントロールが維持できない場合が多いので通常併用療法が必要となる。」（第４頁左下欄第１６行〜同頁右上欄第１行）　
＜１Ｇ＞　「β遮断薬のマレイン酸チモロールはＰＧＦ２α−１−イソプロピルエステルの眼圧降下効果を遮断しなかった。第１図に示してあるように、適当な水性ベヒクルに溶かした２％チモロール溶液をネコの両目に投与したとき、２時間後両目の眼圧は多少降下した。しかし、その後ＰＧＦ２α−１−イソブロピルエステル０．５μｇ（これはこの種ではＰＧＦ２αの眼圧降下に有効な閾値投与量である）で処置した目では、眼圧は１時間以内にさらに大幅に降下した。２時間前にチモロールを投与しただけの残りの目では、最初の２時間内に見られた圧力低下と比較して眼圧はほんの少しだけさらに降下した。」（第７頁左下欄第１２行〜同頁右下欄第７行）　
＜１Ｈ＞　第９頁の第１図（Figure 1）には、上記＜１Ｇ＞に記載の試験結果に対応するグラフが示されている。　
　 
（２）刊行物５の記載事項 
　刊行物５には、以下の事項＜５Ａ＞〜＜５Ｅ＞が記載されている。 
＜５Ａ＞　「１．１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン類を有効成分として含有することを特徴とする眼圧降下剤。
２．１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン類のうちα鎖末端のカルボキシル基がアルキルエステル体である第１項記載の眼圧降下剤。
３．１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン類のうち２０位の炭素にアルキル基が置換した２０−アルキル体である第１項記載の眼圧降下剤。
　…………
９．有効成分が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジンＦ類である第１項記載の眼圧降下剤。」（特許請求の範囲第１〜３、９項） 
＜５Ｂ＞　「例えば、特開昭５９１４１８号公報にはＰＧＦ２αが高い眼圧降下作用を有することおよび１５−ケト−ＰＧＦ２αがわずかではあるが同じく眼圧降下作用を有することが記載され、　…………　しかしながら、これらのＰＧ類をウサギ等に点眼した場合には、一過性の眼圧上昇を伴い、また結膜、虹彩に強い充血が認められ、さらに流涙、眼脂、閉眼などの副作用が認められる。」（第２頁右下欄第１３行〜第３頁左上欄第３行）
＜５Ｃ＞　「これら１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類は、ＰＧ類が示す一過性の眼圧上昇を示すことなく、強い眼圧降下作用を発現し、なお、かつＰＧ類で見られる結膜、虹彩に強い充血や閉眼、流涙などの副作用も全く認められないかあるいは著しく軽減されているので、これら１３，１４ヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類は眼圧降下剤として極めて有効である。またこの様な眼圧降下作用に基づき緑内障治療薬として用いることができる。」（第４頁右上欄第１４行〜同頁左下欄第２行）　
＜５Ｄ＞　「試験例２
　眼圧測定のため、日本内色種雄性ウサギ（体重２．５〜３．０ｋｇ）を固定器に固定し、０．４％塩酸オキシブプロ力インで点眼麻酔したのち、日本アルコン社製空圧圧平電子眼圧計を用いて眼圧を測定した。片眼に生理食塩水に被験薬を懸濁した液を５０μｌ点眼し、眼圧を測定し、各々の被験薬の眼圧降下度（％）を求めた。同時に目の充血度合を観察した。結果を表−１に示す。」（第１３頁右上欄第４〜１２行）
＜５Ｅ＞　「表−１（８）
　…………
被験薬：
　…………
（８７）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル」（第１７頁右上欄第１行〜同頁右下欄第１０行）　
 　 
５．刊行物１に記載された発明　
　刊行物１の特許請求の範囲第１９項には「アドレナリン性遮断剤とプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体との混合物を、眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下有効量で含む眼圧亢進または緑内障の局所治療用組成物。」が記載されており、同第２０項には該「アドレナリン性遮断剤」が「β遮断薬」である上記組成物が、さらに同第２１項には該「β遮断薬」が「マレイン酸チモロール」である上記組成物が記載されている。
　したがって、刊行物１には、特許請求の範囲第２１項として、「マレイン酸チモロールと、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体との混合物を、眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下有効量で含む眼圧亢進または緑内障の局所治療用組成物」の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されていると認められる。（上記摘記事項＜１Ａ＞を参照。）　
　
６．対比 
　引用発明における「マレイン酸チモロール」は、本願発明におけるベーターアドレナリン遮断剤を表す式
　Ａ−ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＮＨＣ(ＣＨ３)２(Ｒ)
において、Ａが「４−（４−モルホリニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル」であり、Ｒがメチル基である化合物（チモロール）のマレイン酸塩に該当するものである。また、本願発明における式（Ｉ）で表されるプロスタン酸化合物は、その構造からみてプロスタグランジン誘導体に該当するものであることは明らかである。
　そこで、本願発明と引用発明とを対比すると、両者は、
「マレイン酸チモロールと、プロスタグランジン誘導体とを含む、高眼圧症あるいは緑内障の治療用の医薬。」　
である点で一致し、以下の３点で相違している。
＜相違点１＞　本願発明は、プロスタグランジン誘導体として、式（Ｉ）で表される特定構造のプロスタン酸化合物を用いるものであるのに対し、引用発明は、該特定構造のプロスタグランジン誘導体に該当する化合物を明示していない点。　
＜相違点２＞　本願発明は、マレイン酸チモロールとプロスタグランジン誘導体とを別個の製剤として含む治療用キットであるのに対し、引用発明は、そのような治療用キットとするものとはされていない点。　
＜相違点３＞　本願発明は、マレイン酸チモロールを房水産生昂進期に投与するものとし、プロスタグランジン誘導体を房水産生抑制期に投与するものとされているのに対し、引用発明は、上記両有効成分の投与時期について特に限定していない点。　
　
７．当審の判断 
（ｉ）相違点１について　
　刊行物５には、「１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン類」が、眼圧降下作用を有することが知られていた従来のＰＧＦ２α等のプロスタグランジン（ＰＧ）類と比べて、一過性の眼圧上昇を示さず副作用も少ないという優れた性質を有し、眼圧降下剤又は緑内障治療薬として用いられることが記載され（摘記事項＜５Ｂ＞〜＜５Ｃ＞を参照）、その具体例として、「１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル」を用いて眼圧降下活性を確認した試験結果が記載されている（摘記事項＜５Ｄ＞〜＜５Ｅ＞を参照）。　
　上記刊行物５に記載の「１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル」は、本願発明におけるプロスタン酸化合物を表す式（Ｉ）に包含されるものである。（なお、「１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル」は、本願明細書に記載の製剤例２及び試験例１〜２において、プロスタン酸化合物の具体例として用いられているものである。）
　そして、上記刊行物５に記載の「１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル」は、引用発明におけるプロスタグランジン誘導体の具体例として刊行物１に記載されている「ＰＧＦ２α−１−イソプロピルエステル」と、プロスタン酸骨格のω鎖において、１３〜１４位（本願発明における式（Ｉ）中のＢの部分に相当する）が−ＣＨ＝ＣＨ−に代えて−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、１５位（本願発明における式（Ｉ）中のＣ−Ｚの部分に相当する）がＣＨＯＨに代えてＣ＝Ｏであり、２０位が無置換に代えてエチル置換である（本願発明における式（Ｉ）のＲ２に相当する部分が−(ＣＨ２)４−ＣＨ３に代えて−(ＣＨ２)６−ＣＨ３である）点のみにおいて相違する、構造類似のプロスタグランジン誘導体である。
　そこで、引用発明の医薬におけるプロスタグランジン誘導体として、上記刊行物５に記載の「１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル」を用いることは、当業者であれば容易に想到し得ることであるといえる。　
　したがって、引用発明の医薬において、プロスタグランジン誘導体として本願発明における式（Ｉ）で表されるプロスタン酸化合物に該当する化合物を採用することは、当業者が容易に想到し得ることである。
　
（ii）相違点２について
　引用発明の医薬における眼圧降下の作用機序に関し、ベーターアドレナリン遮断剤であるマレイン酸チモロールは房水の分泌を低下させるものである一方、プロスタグランジン誘導体はブドウ膜強膜を介する房水の流出を増大させるものであり、両有効成分の作用機序は異なるものである（摘記事項＜１Ｂ＞〜＜１Ｄ＞を参照）。
　そして、一般的に緑内障治療用点眼薬等の点眼薬の分野においては、作用機序が異なる複数の有効成分を別個の製剤として含むキットとすることは、通常行われていることである（例えば、特開平３−３４９３４号公報の請求項７、国際公開第９０／１１７５８号の請求項１３〜１８、及び特開平３−８１２５７号公報の請求項１５を参照）。
　そこで、引用発明の医薬において、作用機序が異なる２つの有効成分である、マレイン酸チモロールと、プロスタグランジン誘導体とを、それぞれ別個の製剤として含む、高眼圧症あるいは緑内障の治療用キットとする程度のことは、当業者ならば容易に想到し得ることである。　
　
（iii）相違点３について
　眼圧は日内変動するものであって、ヒトにおいては、日中又は活動時は房水産生昂進期であり眼圧も高い一方、夜間又は睡眠時は房水産生抑制期であり眼圧は低いこと、ウサギにおいては、逆に、夜間が房水産生昂進期であり日中が房水産生抑制期であることは、本願優先日前に周知であり、房水産生低下の作用機序に基づく高眼圧症又は緑内障の治療薬として汎用されているベーターアドレナリン遮断剤の１つであるチモロールは、房水産生昂進期には顕著な眼圧降下作用を示す一方で、房水産生抑制期には殆ど眼圧降下作用が認められないことも、本願優先日前に既によく知られていたことである。（例えば、房水に関する総説である、Brubaker, R. F., Flow of Aqueous Humor in Humans, Investigative Ophthalmology  Visual Science, (1991 Dec.), Vol.32, No.13, pp.3145-66 の、第3151頁, 第3153頁右欄〜第3154頁右欄, Table 17. を参照。なお、このことについては、本願明細書の段落【０００２】にも「従来の技術」として記載されている。）　
　そうすると、房水産生抑制期にベーターアドレナリン遮断剤であるマレイン酸チモロールを投与しても眼圧降下作用が期待できないということは、本願優先日前において技術常識であったと認められる。　
　その一方、プロスタグランジン誘導体については、先に「（ii）相違点２について」で指摘したように、房水産生の日内変動とは直接関係しない、ブドウ膜強膜を介する房水の流出の増大という別異の作用機序に基づいて眼圧降下作用を発揮するものであることが知られていたのであるから、房水産生抑制期においてもプロスタグランジン誘導体の投与によって眼圧降下作用が得られるものと当業者は認識していたと解される。
　そこで、引用発明の医薬において、作用機序の異なる２つの有効成分の効果を効率的に発揮させるために、マレイン酸チモロールについては、その眼圧降下作用が顕著となる房水産生昂進期に投与するものとし、プロスタグランジン誘導体については、ベーターアドレナリン遮断剤による眼圧下降作用が殆ど認められない房水産生抑制期に投与するものとすることは、当業者ならば容易に想到し得たことであるといえる。　
　
８．むすび 
　したがって、本願発明は、刊行物１及び刊行物５に記載された発明、並びに、本願優先日前の技術常識に基いて、その優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 
　よって、結論のとおり審決する。