【手続補正書】
【提出日】令和1年8月1日(2019.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
β−ｋｌｏｔｈｏのエピトープに結合する単離抗体またはその抗原結合性断片であって、前記エピトープが、前記β−ｋｌｏｔｈｏ配列（配列番号２６２）の残基２４６〜２６５、３４３〜３４７、５３６〜５５０、８３４〜８５７、および９５９〜９８６のうちの１つまたは複数のアミノ酸を含み、前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号６、２６、４６、および６６からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ１；配列番号７、２７、４７、および６７からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ２；配列番号８、２８、４８、および６８からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ３；配列番号１６、３６、５６、および７６からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１７、３７、５７、および７７からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ２；ならびに配列番号１８、３８、５８、および７８からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ３；
（ｉｉ）配列番号２６３および２６８からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ１；配列番号４、２４、４４、および６４からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ２；配列番号５、２５、および４５からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ３；配列番号１３、３３、５３、および７３からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１４、３４、５４、および７４からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ２；ならびに配列番号１５、３５、５５、および７５からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ３；
（ｉｉｉ）配列番号２６４および２６９からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ１；配列番号２６５および２７０からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ２；配列番号２６６および２７１からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ３；配列番号２６７および２７２からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１７、２７３および５７からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ２；ならびに配列番号１５、３５、５５、および７５からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ３；または
（ｉｖ）配列番号３、２３、４３、および６３からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ１；配列番号４、２４、４４、および６４からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ２；配列番号５、２５、４５、および６５からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ３；配列番号１３、３３、５３、および７３からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１４、３４、５４、および７４からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ２；ならびに配列番号１５、３５、５５、および７５からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ３
を含む、単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２】
溶液平衡滴定アッセイ（ＳＥＴ）により測定した場合に、１０ｐＭ以下のＫＤでヒトβ−ｋｌｏｔｈｏタンパク質に結合する、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項３】
ｐＥＲＫ細胞アッセイにより測定した場合に、５０ｎＭ以下のＥＣ５０でカニクイザルＦＧＦＲ１ｃ＿β−ｋｌｏｔｈｏ受容体複合体を活性化させる、請求項１または２に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項４】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号９、２９、４９、６９からなる群から選択されるＶＨ、またはその８０％もしくは９０％の同一性を有するアミノ酸配列と；配列番号１９、３９、５９、および７９からなる群から選択されるＶＬ、またはその８０％もしくは９０％の同一性を有するアミノ酸配列とを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項５】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号９、２９、４９、および６９からなる群から選択されるＶＨ、またはその９５％もしくは９７％の同一性を有するアミノ酸配列と；配列番号１９、３９、５９、および７９からなる群から選択されるＶＬ、またはその９５％もしくは９７％の同一性を有するアミノ酸配列とを含む、請求項４に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項６】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
−配列番号９の可変重鎖配列および配列番号１９の可変軽鎖配列を含む抗体またはその抗原結合性断片；
−配列番号２９の可変重鎖配列および配列番号３９の可変軽鎖配列を含む抗体またはその抗原結合性断片；
−配列番号４９の可変重鎖配列および配列番号５９の可変軽鎖配列を含む抗体またはその抗原結合性断片；ならびに
−配列番号６９の可変重鎖配列および配列番号７９の可変軽鎖配列を含む抗体またはその抗原結合性断片
からなる群から選択される、請求項５に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項７】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号３の重鎖ＣＤＲ１；配列番号４の重鎖ＣＤＲ２；配列番号５の重鎖ＣＤＲ３；配列番号１３の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１４の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号１５の軽鎖ＣＤＲ３；
（ｉｉ）配列番号２３の重鎖ＣＤＲ１；配列番号２４の重鎖ＣＤＲ２；配列番号２５の重鎖ＣＤＲ３；配列番号３３の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号３４の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号３５の軽鎖ＣＤＲ３；
（ｉｉｉ）配列番号４３の重鎖ＣＤＲ１；配列番号４４の重鎖ＣＤＲ２；配列番号４５の重鎖ＣＤＲ３；配列番号５３の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号５４の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号５５の軽鎖ＣＤＲ３；
（ｉｖ）配列番号６３の重鎖ＣＤＲ１；配列番号６４の重鎖ＣＤＲ２；配列番号６５の重鎖ＣＤＲ３；配列番号７３の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号７４の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号７５の軽鎖ＣＤＲ３；
（ｖ）配列番号６の重鎖ＣＤＲ１；配列番号７の重鎖ＣＤＲ２；配列番号８の重鎖ＣＤＲ３；配列番号１６の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１７の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号１８の軽鎖ＣＤＲ３；
（ｖｉ）配列番号２６の重鎖ＣＤＲ１；配列番号２７の重鎖ＣＤＲ２；配列番号２８の重鎖ＣＤＲ３；配列番号３６の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号３７の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号３８の軽鎖ＣＤＲ３；
（ｖｉｉ）配列番号４６の重鎖ＣＤＲ１；配列番号４７の重鎖ＣＤＲ２；配列番号４８の重鎖ＣＤＲ３；配列番号５６の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号５７の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号５８の軽鎖ＣＤＲ３；または
（ｖｉｉｉ）配列番号６６の重鎖ＣＤＲ１；配列番号６７の重鎖ＣＤＲ２；配列番号６８の重鎖ＣＤＲ３；配列番号７６の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号７７の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号７８の軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項８】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号２６８の重鎖ＣＤＲ１；配列番号６４の重鎖ＣＤＲ２；配列番号２５の重鎖ＣＤＲ３；配列番号７３の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号７４の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号７５の軽鎖ＣＤＲ３；または
（ｉｉ）配列番号２６３の重鎖ＣＤＲ１；配列番号４４の重鎖ＣＤＲ２；配列番号４５の重鎖ＣＤＲ３；配列番号５３の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号５４の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号５５の軽鎖ＣＤＲ３
を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
医薬としての使用のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
代謝障害を処置するための医薬組成物であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
肥満、１型および２型糖尿病、膵炎、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能異常、高血糖症、ならびにメタボリックシンドロームのうちの１つまたは複数を処置するための医薬組成物であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
アテローム性動脈硬化、末梢動脈疾患、脳卒中、心不全、および冠動脈性心疾患のうちの１つまたは複数を処置するための医薬組成物であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片のうちの１つまたは複数をコードする核酸であって、前記核酸が、表１に示されるヌクレオチド配列のうちの１つと少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む、核酸。
【請求項１５】
請求項１４に記載の核酸を含むベクター。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８７】
同等物
前出の明細書は、当業者が、本発明を実施することを可能とするのに十分であると考えられる。前出の記載および実施例は、本発明のある種の好ましい実施形態について詳述し、本発明者らにより企図される最良の方式について記載する。しかし、前出の記載および実施例が、本文中でいかに詳述されているように見えるとしても、本発明は、多くの様式で実施することができ、本発明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの任意の同等物に従うとみなされるべきであることが察知されるであろう。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
β−ｋｌｏｔｈｏのエピトープに結合する単離抗体またはその抗原結合性断片であって、前記エピトープが、表２に示された配列番号のうちの１つまたは複数を含む、単離抗体またはその抗原結合性断片。
［２］
前記単離抗体またはその抗原結合性断片が、水素−重水素交換（ＨＤｘ）により決定した場合に、以下のβ−ｋｌｏｔｈｏのペプチド（配列番号２６２）：アミノ酸２４５〜２６６、２４６〜２６５、３４３〜３４９、３４４〜３４９、４２１〜４２９、４８８〜４９８、５０９〜５２４、５３６〜５５０、５６８〜５７６、６４６〜６６９、６４６〜６７０、６９６〜７００、７７３〜８０４、８３４〜８５７、および９５９〜９８６のうちの、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上を保護する、上記［２］に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
［３］
前記単離抗体または断片が、β−ｋｌｏｔｈｏおよびＦＧＦＲ１ｃの活性を増大させる、上記［１］または［２］に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
［４］
溶液平衡滴定アッセイ（ＳＥＴ）により測定した場合に、１０ｐＭ以下のＫＤでヒトβ−ｋｌｏｔｈｏタンパク質に結合する、上記［１］または［２］に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
［５］
β−ｋｌｏｔｈｏのエピトープに結合する単離抗体またはその抗原結合性断片であって、前記エピトープが、前記β−ｋｌｏｔｈｏ配列（配列番号２６２）の残基２４６〜２６５、５３６〜５５０、８３４〜８５７、および９５９〜９８６のうちの１つまたは複数のアミノ酸を含む、単離抗体またはその抗原結合性断片。
［６］
β−ｋｌｏｔｈｏの１つまたは複数のエピトープに結合する単離抗体またはその抗原結合性断片であって、前記エピトープが、前記β−ｋｌｏｔｈｏ配列（配列番号２６２）の残基６４６〜６７０、６９６〜７００、および６４６〜６８９のアミノ酸のうちの１つまたは複数を含む、単離抗体またはその抗原結合性断片。
［７］
ｐＥＲＫ細胞アッセイにより測定した場合に、５０ｎＭ以下のＥＣ５０でカニクイザルＦＧＦＲ１ｃ＿β−ｋｌｏｔｈｏ受容体複合体を活性化させる、単離抗体またはその抗原結合性断片。
［８］
前記抗体または断片が、表１に列挙されたＣＤＲのうちの少なくとも１つに対して、少なくとも９５％、９８％、または９９％の同一性を有する少なくとも１つの相補性決定領域を含む、上記［１］に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
［９］
前記抗体またはその抗原結合性断片が、水素−重水素交換（ＨＤｘ）により決定した場合に、表２に示される以下：配列番号１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４１、１４２、１４３、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６３、１６４、１６５、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１９５、１９６、１９７、１９８、２０４、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、および２６１由来の、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上のペプチドを保護する、上記［１］に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
［１０］
前記抗体または断片が、水素−重水素交換（ＨＤｘ）により決定した場合に、表２に示される以下：配列番号１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４１、１４２、１４３、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６３、１６４、１６５、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１９５、１９６、１９７、１９８、２０４、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、および２６１由来の、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、またはそれ以上のペプチドを保護する、上記［９］に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
［１１］
前記抗体または断片が、表１の重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、および重鎖ＣＤＲ３、ならびに／または表１の軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、および軽鎖ＣＤＲ３を含む、前記項目のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
［１２］
前記抗体または断片が、ヒトβ−ｋｌｏｔｈｏ（配列番号２６２）の残基７０１（Ｔｙｒ）または７０３（Ａｒｇ）に接触しない、上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
［１３］
前記抗体または断片が、配列番号２６３および２６８からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ１；配列番号４  ２４、４４、および６４からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ２；５、２５、および４５からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ３；配列番号１３、３３、５３、および７３からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１４、３４、５４、および７４からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ２；ならびに配列番号１５、３５、５５、および７５からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ３を含む、上記［１］から［１２］のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
［１４］
前記抗体または断片が、配列番号９、２９、４９、６９からなる群から選択されるＶＨ、またはその８０％もしくは９０％の同一性を有するアミノ酸配列と；配列番号１９、３９、５９、および７９からなる群から選択されるＶＬ、またはその８０％もしくは９０％の同一性を有するアミノ酸配列とを含む、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
［１５］
前記抗体または断片が、配列番号９、２９、４９、および２９からなる群から選択されるＶＨ、またはその９５％もしくは９７％の同一性を有するアミノ酸配列と；配列番号１９、３９、５９、および７９からなる群から選択されるＶＬ、またはその９５％もしくは９７％の同一性を有するアミノ酸配列とを含む、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
［１６］
前記抗体または断片が、配列番号２６８の重鎖ＣＤＲ１；配列番号６４の重鎖ＣＤＲ２；配列番号２５の重鎖ＣＤＲ３；配列番号７３の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号７４の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号７５の軽鎖ＣＤＲ３を含む、上記［１］から［１２］のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
［１７］
前記抗体または断片が、配列番号９、２９、４９、および６９からなる群から選択される可変重鎖配列を含む、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
［１８］
前記抗体または断片が、配列番号１９、３９、５９、および７９からなる群から選択される可変軽鎖配列を含む、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
［１９］
前記抗体または断片が、配列番号９、２９、４９、および６９からなる群から選択される可変重鎖と；配列番号１９、３９、５９、および７９からなる群から選択される可変軽鎖配列とを含む、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
［２０］
前記抗体または断片が、配列番号９の可変重鎖、および配列番号１９の可変軽鎖配列を含む抗体または断片、配列番号２９の可変重鎖、および配列番号３９の可変軽鎖配列を含む抗体または断片；配列番号４９の可変重鎖、および配列番号５９の可変軽鎖配列を含む抗体または断片；ならびに配列番号６９の可変重鎖、および配列番号７９の可変軽鎖配列を含む抗体または断片からなる群から選択される、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
［２１］
前記抗体または断片が、配列番号３、２３、４３、および６３からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ１；配列番号４、２４、４４、および６４からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ２；５、２５、４５、および６５からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ３；配列番号１３、３３、５３、および７３からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１４、３４、５４、および７４からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ２；ならびに配列番号１５、３５、５５、および７５からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ３を含む、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
［２２］
前記抗体または断片が、配列番号６、２６、４６、および６６からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ１；配列番号７、２７、４７、および６７からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ２；８、２８、４８、および６８からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ３；配列番号１６、３６、５６、および７６からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１７、３７、５７、および７７からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ２；ならびに配列番号１８、３８、５８、および７８からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ３を含む、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
［２３］
前記抗体または断片が、
（ｉ）配列番号３の重鎖ＣＤＲ１；配列番号４の重鎖ＣＤＲ２；配列番号５の重鎖ＣＤＲ３；配列番号１３の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１４の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号１５の軽鎖ＣＤＲ３；
（ｉｉ）配列番号２３の重鎖ＣＤＲ１；配列番号２４の重鎖ＣＤＲ２；配列番号２５の重鎖ＣＤＲ３；配列番号３３の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号３４の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号３５の軽鎖ＣＤＲ３；
（ｉｉｉ）配列番号４３の重鎖ＣＤＲ１；配列番号４４の重鎖ＣＤＲ２；配列番号４５の重鎖ＣＤＲ３；配列番号５３の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号５４の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号５５の軽鎖ＣＤＲ３；
（ｉｖ）配列番号６３の重鎖ＣＤＲ１；配列番号６４の重鎖ＣＤＲ２；配列番号６５の重鎖ＣＤＲ３；配列番号７３の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号７４の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号７５の軽鎖ＣＤＲ３；
（ｖ）配列番号６の重鎖ＣＤＲ１；配列番号７の重鎖ＣＤＲ２；配列番号８の重鎖ＣＤＲ３；配列番号１６の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１７の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号１８の軽鎖ＣＤＲ３；
（ｖｉ）配列番号２６の重鎖ＣＤＲ１；配列番号２７の重鎖ＣＤＲ２；配列番号２８の重鎖ＣＤＲ３；配列番号３６の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号３７の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号３８の軽鎖ＣＤＲ３；
（ｖｉｉ）配列番号４６の重鎖ＣＤＲ１；配列番号４７の重鎖ＣＤＲ２；配列番号４８の重鎖ＣＤＲ３；配列番号５６の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号５７の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号５８の軽鎖ＣＤＲ３；または
（ｖｉｉｉ）配列番号６６の重鎖ＣＤＲ１；配列番号６７の重鎖ＣＤＲ２；配列番号６８の重鎖ＣＤＲ３；配列番号７６の軽鎖ＣＤＲ１；配列番号７７の軽鎖ＣＤＲ２；および配列番号７８の軽鎖ＣＤＲ３
を含む、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
［２４］
単離抗体またはその抗原結合性断片であって、前記抗体または断片が、上記［１２］から［２３］のいずれか一項に記載の単離抗体または断片と同じエピトープに結合する、単離抗体またはその抗原結合性断片。
［２５］
単離抗体またはその抗原結合性断片であって、前記抗体または断片が、β−ｋｌｏｔｈｏへの結合について、上記［１２］から［２３］のいずれか一項に記載の単離抗体または断片と競合する、単離抗体またはその抗原結合性断片。
［２６］
前記抗体または断片が、ＮＯＶ００１、ＮＯＶ００２、ＮＯＶ００３、およびＮＯＶ００４からなる群から選択される、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
［２７］
上記項目の一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
［２８］
代謝障害を処置する方法であって、代謝障害に罹患している対象に、有効量の、上記［１］から［２６］のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
［２９］
前記対象が、肥満、１型および２型糖尿病、膵炎、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能異常、高血糖症、ならびにメタボリックシンドロームのうちの１つまたは複数に罹患している、上記［２８］に記載の方法。
［３０］
前記対象が、肥満、糖尿病、および脂質異常症のうちの１つまたは複数に罹患している、上記［２８］に記載の方法。
［３１］
心血管障害を処置する方法であって、心血管障害に罹患している対象に、有効量の、前記項目のいずれかに記載の抗体または断片を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
［３２］
前記対象が、アテローム性動脈硬化、末梢動脈疾患、脳卒中、心不全、および冠動脈性心疾患のうちの１つまたは複数に罹患している、上記［３１］に記載の方法。
［３３］
医薬としての使用のための、上記［１］から［２６］のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
［３４］
体重を低減する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、上記［１］から［２６］のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
［３５］
食欲または食物摂取を低減する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、上記［１］から［２６］のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
［３６］
対象における血漿トリグリセリド（ＴＧ）濃度または血漿総コレステロール（ＴＣ）濃度を低減する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、上記［１］から［２６］のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
［３７］
前記対象が、代謝障害に罹患している、上記［３４］、［３５］、または［３６］に記載の方法。
［３８］
前記対象が、肥満、１型および２型糖尿病、膵炎、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能異常、高血糖症、ならびにメタボリックシンドロームのうちの１つまたは複数に罹患している、上記［３７］に記載の方法。
［３９］
前記項目のいずれかに記載の抗体のうちの１つまたは複数をコードする核酸。
［４０］
表１に示される配列と、少なくとも９０％の同一性を有する配列を含む核酸。
［４１］
表１に示される配列と、少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む核酸。
［４２］
上記［３９］に記載の核酸を含むベクター。
［４３］
上記［４２］に記載のベクターを含む宿主細胞。
［４４］
代謝障害の処置における使用のための、上記［１］から［２６］のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片を含む医薬組成物。
［４５］
β−ｋｌｏｔｈｏに結合する抗体またはその抗原結合性断片を作製する方法であって、前記抗体またはその断片の発現に適する条件下で、宿主細胞を培養するステップを含む、方法。