【手続補正書】
【提出日】平成31年4月22日(2019.4.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、および／または上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤を含む、ヒトの患者における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法における使用のための組成物であって、該方法が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を投薬量約３〜約１０ｍｇ／ｋｇにて２週ごとに、かつ上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤を約２５０ｍｇ／日にて、前記患者に投与し、それによって前記患者における前記ＮＳＣＬＣを治療することを含む、組成物。
【請求項２】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、および／またはＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を含む、ヒトの患者における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法における使用のための組成物であって、該方法が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を投薬量約３ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇにて２週ごとに、かつＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を約２５０ｍｇ／日にて、前記患者に投与し、それによって前記患者における前記ＮＳＣＬＣを治療することを含む、組成物。
【請求項３】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、および／またはＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を含む、ヒトの患者における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法における使用のための組成物であって、該方法が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を投薬量約３〜約１０ｍｇ／ｋｇにて２週ごとに、かつＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を約２５０ｍｇ／日にて、前記患者に投与することを含み、前記患者が、ＥＧＦＲ活性化変異に陽性である非小細胞肺癌を有すると同定される、組成物。
【請求項４】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、および／またはＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を含む、ヒトの患者における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法における使用のための組成物であって、該方法が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を投薬量約３ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇにて２週ごとに、かつＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を約２５０ｍｇ／日にて、前記患者に投与することを含み、前記患者が、ＥＧＦＲ活性化変異に陽性である非小細胞肺癌を有すると同定される、組成物。
【請求項５】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳ（配列番号３）を含む重鎖ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号４）を含む重鎖ＣＤＲ２；アミノ酸配列ＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹ（配列番号５）を含む重鎖ＣＤＲ３；アミノ酸配列ＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号６）を含む軽鎖ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＤＡＳＳＲＡＴ（配列番号７）を含む軽鎖ＣＤＲ２；およびアミノ酸配列ＱＱＹＧＳＬＰＷＴ（配列番号８）を含む軽鎖ＣＤＲ３；のうちの１つまたは複数を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アミノ酸配列：
【化１】
2018513178.tif 000001
を含む軽鎖；およびアミノ酸配列：
【化２】
2018513178.tif 000002
を含む重鎖；のうちの１つまたは複数を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、ロシレチニブ、およびＡＺＤ９２９１のうちの１つまたは複数である、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片、および／またはゲフィチニブを含む、ヒトの患者における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法における使用のための組成物であって、該方法が、ＥＧＦＲ活性化変異に陽性である非小細胞肺癌を有すると同定される患者に、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片を約３〜約１０ｍｇ／ｋｇにて２週ごとに、かつゲフィチニブを２５０ｍｇ／日にて投与することを含む、組成物。
【請求項１０】
前記非小細胞肺癌が、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌腫および肉腫様癌からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＭＥＤＩ４７３６が、２週ごとに３ｍｇ／ｋｇにて投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＭＥＤＩ４７３６が、２週ごとに１０ｍｇ／ｋｇにて投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＭＥＤＩ４７３６およびゲフィチニブが、８週、１２週、１６週、２０週以上の間投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記方法が、腫瘍直径、腫瘍容積、腫瘍質量、および全身腫瘍組織量のうちの１つまたは複数を安定化または低減する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＥＧＦＲ活性化変異が、ＥＧＦＲキナーゼドメインにおける変異である、請求項３から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記活性化変異が、前記ＥＧＦＲキナーゼドメインにおける欠失である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記欠失が、ＥＧＦＲポリペプチドの７４６〜７５０番目の位置のアミノ酸（ＥＬＲＥＡ）（配列番号１３）を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記欠失が、ＥＧＦＲ核酸分子のエクソン１９によってコードされる領域にある、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片の前記投与が、静脈内注入による投与である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブの前記投与が、経口投与である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記患者が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤での治療に反応性と同定される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記患者が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブでの治療を受けている、または受けたことがある、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＥＧＦＲポリペプチドが、７９０番目の位置のメチオニンを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記方法が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブ単独での投与と比較して、全生存期間を増加する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片が、ゲフィチニブの投与前、投与中、または投与後に投与される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片が、ゲフィチニブと同時に投与される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
本発明の実施では、別段の指定がない限り、当業者の認識範囲内に十分にある、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、免疫組織化学および免疫学の従来の技術が用いられる。かかる技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，１９８９）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｇａｉｔ，１９８４）；Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，１９８７）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｗｅｉｒ，１９９６）；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｌｏｓ，１９８７）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔいずれか  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｃｏｌｉｇａｎ，１９９１）などの文献に完全に説明されている。これらの技術は、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドの生成に適用することができ、本発明の作製および実施において、そのようなものとしてみなされ得る。特定の実施形態に特に有用な技術は、以下のセクションにおいて説明される。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．ヒトの患者における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を投薬量約３〜約１０ｍｇ／ｋｇにて２週ごとに、かつ上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤を約２５０ｍｇ／日にて、前記患者に投与し、それによって前記患者における前記ＮＳＣＬＣを治療することを含む、方法。
２．ヒトの患者における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を投薬量約３ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇにて２週ごとに、かつＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を約２５０ｍｇ／日にて、前記患者に投与し、それによって前記患者における前記ＮＳＣＬＣを治療することを含む、方法。
３．ヒトの患者における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を投薬量約３〜約１０ｍｇ／ｋｇにて２週ごとに、かつＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を約２５０ｍｇ／日にて、前記患者に投与することを含み、前記患者が、ＥＧＦＲ活性化変異に陽性である非小細胞肺癌を有すると同定される、方法。
４．ヒトの患者における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を投薬量約３ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇにて２週ごとに、かつＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を約２５０ｍｇ／日にて、前記患者に投与することを含み、前記患者が、ＥＧＦＲ活性化変異に陽性である非小細胞肺癌を有すると同定される、方法。
５．前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳ（配列番号３）を含む重鎖ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号４）を含む重鎖ＣＤＲ２；アミノ酸配列ＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹ（配列番号５）を含む重鎖ＣＤＲ３；アミノ酸配列ＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号６）を含む軽鎖ＣＤＲ１；アミノ酸配列ＤＡＳＳＲＡＴ（配列番号７）を含む軽鎖ＣＤＲ２；およびアミノ酸配列ＱＱＹＧＳＬＰＷＴ（配列番号８）を含む軽鎖ＣＤＲ３；のうちの１つまたは複数を有する、上記１から４のいずれかに記載の方法。
６．前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アミノ酸配列：
【化１４】
2018513178.tif 000003
を含む軽鎖；およびアミノ酸配列：
【化１５】
2018513178.tif 000004
を含む重鎖；のうちの１つまたは複数を有する、上記１から４のいずれか一項に記載の方法。
７．前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される、上記１から６のいずれかに記載の方法。
８．前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、ロシレチニブ、およびＡＺＤ９２９１のうちの１つまたは複数である、上記１から６のいずれかに記載の方法。
９．ヒトの患者における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ＥＧＦＲ活性化変異に陽性である非小細胞肺癌を有すると同定される患者に、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合性断片を約３〜約１０ｍｇ／ｋｇにて２週ごとに、かつゲフィチニブを２５０ｍｇ／日にて投与することを含む、方法。
１０．前記非小細胞肺癌が、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌腫および肉腫様癌からなる群から選択される、上記１から９のいずれかに記載の方法。
１１．前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＭＥＤＩ４７３６が、２週ごとに３ｍｇ／ｋｇにて投与される、上記１から１０のいずれかに記載の方法。
１２．前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＭＥＤＩ４７３６が、２週ごとに１０ｍｇ／ｋｇにて投与される、上記１から１０のいずれかに記載の方法。
１３．前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＭＥＤＩ４７３６およびゲフィチニブが、８週、１２週、１６週、２０週以上の間投与される、上記１から１２のいずれかに記載の方法。
１４．腫瘍直径、腫瘍容積、腫瘍質量、および全身腫瘍組織量のうちの１つまたは複数を安定化または低減する、上記１から１３のいずれかに記載の方法。
１５．前記ＥＧＦＲ活性化変異が、ＥＧＦＲキナーゼドメインにおける変異である、上記３から１４のいずれかに記載の方法。
１６．前記活性化変異が、前記ＥＧＦＲキナーゼドメインにおける欠失である、上記１５に記載の方法。
１７．前記欠失が、ＥＧＦＲポリペプチドの７４６〜７５０番目の位置のアミノ酸（ＥＬＲＥＡ）（配列番号１３）を含む、上記１６に記載の方法。
１８．前記欠失が、ＥＧＦＲ核酸分子のエクソン１９によってコードされる領域にある、上記１６に記載の方法。
１９．前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片の前記投与が、静脈内注入による投与である、上記１から１８のいずれかに記載の方法。
２０．前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブの前記投与が、経口投与である、上記１から１８のいずれかに記載の方法。
２１．前記患者が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤での治療に反応性と同定される、上記１から１８のいずれかに記載の方法。
２２．前記患者が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブでの治療を受けている、または受けたことがある、上記１から１８のいずれかに記載の方法。
２３．前記ＥＧＦＲポリペプチドが、７９０番目の位置のメチオニンを含む、上記１から１８のいずれかに記載の方法。
２４．ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはゲフィチニブ単独での投与と比較して、全生存期間を増加する、上記１から１８のいずれかに記載の方法。
２５．前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片が、ゲフィチニブの投与前、投与中、または投与後に投与される、上記１から１８のいずれかに記載の方法。
２６．前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＭＥＤＩ４７３６、またはその抗原結合性断片が、ゲフィチニブと同時に投与される、上記１から１８のいずれかに記載の方法。