【手続補正書】
【提出日】令和1年6月3日(2019.6.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５’−ｌＣｓ．ｄＡｓ．ｌＣｓ．ｄＧｓ．ｄＡｓ．ｌＴｓ．ｌＴｓ．ｄＡｓ．ｌＧｓ．ｄＣｓ．ｌＡｓ．ｌＴｓ．ｌＴｓ．ｌＡ−３’（配列番号２５）の配列を含む、ｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤であって、ｌはロックトヌクレオチドを表し、ｄはデオキシリボヌクレオチドを表し、ｓはホスホロチオエート連結を表す、オリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項２】
５’−ｌＣｓ．ｄＡｓ．ｌＣｓ．ｄＧｓ．ｄＡｓ．ｌＴｓ．ｌＴｓ．ｄＡｓ．ｌＧｓ．ｄＣｓ．ｌＡｓ．ｌＴｓ．ｌＴｓ．ｌＡ−３’（配列番号２５）の配列からなる、ｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤であって、ｌはロックトヌクレオチドを表し、ｄはデオキシリボヌクレオチドを表し、ｓはホスホロチオエート連結を表す、オリゴヌクレオチド阻害剤。
【請求項３】
請求項１から２のいずれか一項に記載のｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤を含む組成物。
【請求項４】
医薬組成物であり、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
第２の治療剤をさらに含む、請求項３または４に記載の組成物。
【請求項６】
前記第２の治療剤が、レチノイドまたはヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記レチノイドがベキサロテンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
がんの処置を必要とする被験体におけるがんの処置における使用のための、請求項３から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記がんがリンパ腫である、請求項８に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記リンパ腫がＴ細胞リンパ腫である、請求項９に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記リンパ腫が皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）である、請求項９に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記ＣＴＣＬが菌状息肉症（ＭＦ）サブタイプである、請求項１１に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記ＣＴＣＬがセザリー症候群（ＳＳ）サブタイプである、請求項１１に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
Ｔ細胞の増殖の低減もしくは阻害における使用のための、請求項３から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記Ｔ細胞の増殖の低減もしくは阻害が用量依存的である、請求項１４に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
がん細胞の増殖の低減もしくは阻害における使用のための、請求項３から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記がん細胞が悪性Ｔ細胞である、請求項１６に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
前記悪性Ｔ細胞が皮膚Ｔ細胞リンパ腫細胞である、請求項１７に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
前記オリゴヌクレオチド阻害剤または前記組成物が、がん細胞の増殖を、処置されない細胞と比較して約３０％〜９０％低減もしくは阻害する、請求項８から１３および１６から１８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
前記オリゴヌクレオチド阻害剤または前記組成物の投与が、がん細胞のアポトーシスを誘導する、請求項８から１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２１】
前記オリゴヌクレオチド阻害剤または前記組成物の投与が、がん細胞におけるカスパーゼ活性を、処置されない細胞と比較して少なくとも約２倍増加させる、請求項８から１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
一実施形態では、本発明は、本発明に従うｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤を投与するステップを含む、悪性Ｔ細胞の増殖を低減または阻害するための方法を提供する。ｍｉＲ−１５５の活性または機能は、オリゴヌクレオチド阻害剤の投与後に悪性Ｔ細胞において低減される。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
１１〜１６ヌクレオチドの配列を含むｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤であって、
前記オリゴヌクレオチド阻害剤は、ｍｉＲ−１５５の成熟配列に対して完全に相補的であり、かつ完全ホスホロチオエート骨格を有し；
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から少なくとも最初の３ヌクレオチドが、ロックトヌクレオチドであり、前記オリゴヌクレオチド阻害剤の５’末端から少なくとも２番目のヌクレオチドが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオチドである、オリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から４番目のヌクレオチドがロックトヌクレオチドである、項目１に記載のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目３）
少なくとも９個のロックトヌクレオチドを含有する、項目１に記載のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目４）
１２ヌクレオチドの長さを有する、項目１に記載のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目５）
１４ヌクレオチドの長さを有する、項目１に記載のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目６）
配列番号２５の配列を有する、項目１に記載のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目７）
配列番号２２の配列を有する、項目１に記載のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目８）
配列番号２３の配列を有する、項目１に記載のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目９）
ｍｉＲ−１５５の活性または機能を低減する、項目１に記載のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１０）
がん細胞の増殖を低減する、項目１から９のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１１）
がん細胞のアポトーシスを誘導する、項目１から１０のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１２）
前記がん細胞が悪性Ｔ細胞である、項目１から１１のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１３）
前記がん細胞が皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）細胞である、項目１０から１２のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１４）
悪性Ｔ細胞においてｍｉＲ−１５５の１個または複数の標的遺伝子の発現または活性を上方調節する、項目１から１３のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１５）
項目１から１４のいずれか一項に記載のｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目１６）
レチノイドまたはヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である第２の治療剤をさらに含む、項目１５に記載の医薬組成物。
（項目１７）
１１〜１４ヌクレオチドの配列を含むｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤であって、
前記オリゴヌクレオチド阻害剤は、ｍｉＲ−１５５の成熟配列に対して完全に相補的であり、かつ完全ホスホロチオエート骨格を有し；
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から少なくとも最初の３ヌクレオチドが、改変型ヌクレオチドであり、前記オリゴヌクレオチド阻害剤の５’末端から少なくとも２番目のヌクレオチドが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオチドである、ｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１８）
少なくとも７個の改変型ヌクレオチドを含有する、項目１７に記載のｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目１９）
前記改変型ヌクレオチドが、ロックトヌクレオチド、エチレン架橋ヌクレオチド、２’−Ｃ架橋二環式ヌクレオチドおよび２’置換ヌクレオチドからなる群から選択される、項目１７または１８に記載のｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２０）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の５’末端から２番目のヌクレオチドが未改変のＤＮＡヌクレオチドである、項目１７に記載のｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２１）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から最初の３ヌクレオチドがロックトヌクレオチドである、項目１７に記載のｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２２）
配列番号３９、５８、８４、９９、１１１、１１５および１２０からなる群から選択される配列を有する、項目１７に記載のｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２３）
１１〜１４ヌクレオチドの配列を含むｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤であって、
前記オリゴヌクレオチド阻害剤は、ｍｉＲ−１５５の成熟配列に対して完全に相補的であり、かつ完全ホスホロチオエート骨格を有し；
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の少なくとも７ヌクレオチドが改変型ヌクレオチドであり、前記オリゴヌクレオチド阻害剤の５’末端から少なくとも２番目のヌクレオチドが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオチドである、ｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２４）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から少なくとも最初の３ヌクレオチドが、改変型ヌクレオチドである、項目２３に記載のｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２５）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から２番目または３番目のヌクレオチドがＤＮＡヌクレオチドである、項目２３に記載のｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２６）
前記改変型ヌクレオチドが、ロックトヌクレオチド、エチレン架橋ヌクレオチド、２’−Ｃ架橋二環式ヌクレオチドおよび２’置換ヌクレオチドからなる群から選択される、項目２３に記載のｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２７）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の５’末端から２番目のヌクレオチドが未改変のＤＮＡヌクレオチドである、項目２３に記載のｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２８）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から最初の３ヌクレオチドがロックトヌクレオチドである、項目２３に記載のｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目２９）
配列番号３９、４３、４４、５８、８４、９９、１１１、１１５および１２０からなる群から選択される配列を有する、項目２３に記載のｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤。
（項目３０）
がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置するための方法であって、項目１、１７または２３に記載のオリゴヌクレオチド阻害剤を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目３１）
前記がんがリンパ腫である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記がんが皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）である、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から４番目のヌクレオチドが、ロックトヌクレオチドである、項目３０に記載の方法。
（項目３４）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、少なくとも９個のロックトヌクレオチドを含有する、項目３０から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が１２ヌクレオチドの長さを有する、項目３０から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が１４ヌクレオチドの長さを有する、項目３０から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が配列番号２５の配列を有する、項目３０に記載の方法。
（項目３８）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が配列番号２２の配列を有する、項目３０に記載の方法。
（項目３９）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が配列番号２３の配列を有する、項目３０に記載の方法。
（項目４０）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、配列番号３９、４３、４４、５８、８４、９９、１１１、１１５および１２０からなる群から選択される配列を有する、項目３０に記載の方法。
（項目４１）
第２の治療または薬剤を前記被験体に投与するステップをさらに含む、項目３０から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記第２の治療または薬剤が、ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド、インターフェロン、葉酸代謝拮抗剤、外用ステロイド、外用レチノイド、外用ナイトロジェンマスタード、光線療法、紫外線、ソラレンおよび紫外線、放射線療法、電子線治療、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＣＲ４抗体、抗ＰＤ−１抗体ならびに抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記第２の治療または薬剤が、レチノイドまたはＨＤＡＣ阻害剤である、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記レチノイドがベキサロテンである、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、モセチノスタット、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、アベキシノスタット、ＣＩ−９９４（タセジナリン）およびＭＳ−２７５（エンチノスタット）からなる群から選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
ｍｉＲ−１５５の活性または機能が、前記オリゴヌクレオチド阻害剤の投与後に前記被験体のがん細胞において低減される、項目３０から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、がん細胞の増殖を低減する、項目３０から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、がん細胞のアポトーシスを誘導する、項目３０から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、悪性Ｔ細胞においてｍｉＲ−１５５の機能または活性を阻害する、項目３０に記載の方法。
（項目５０）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、悪性Ｔ細胞においてｍｉＲ−１５５の１個または複数の標的遺伝子の発現または活性を上方調節する、項目３０に記載の方法。
（項目５１）
項目１、１７または２３に記載のオリゴヌクレオチド阻害剤を投与するステップを含む、悪性Ｔ細胞の増殖を低減または阻害するための方法。
（項目５２）
前記悪性Ｔ細胞が皮膚Ｔ細胞リンパ腫細胞である、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記悪性Ｔ細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞である、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から４番目のヌクレオチドが、ロックトヌクレオチドである、項目５１に記載の方法。
（項目５５）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、少なくとも９個のロックトヌクレオチドを含有する、項目５１から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が１２ヌクレオチドの長さを有する、項目５１から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が１４ヌクレオチドの長さを有する、項目５１から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が配列番号２５の配列を有する、項目５１に記載の方法。
（項目５９）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が配列番号２２の配列を有する、項目５１に記載の方法。
（項目６０）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が配列番号２３の配列を有する、項目５１に記載の方法。
（項目６１）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、配列番号３９、４３、４４、５８、８４、９９、１１１、１１５および１２０からなる群から選択される配列を有する、項目５１に記載の方法。
（項目６２）
第２の治療または薬剤を前記被験体に投与するステップをさらに含む、項目５１から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記第２の治療または薬剤が、ＨＤＡＣ阻害剤、レチノイド、インターフェロン、葉酸代謝拮抗剤、外用ステロイド、外用レチノイド、外用ナイトロジェンマスタード、光線療法、紫外線、ソラレンおよび紫外線、放射線療法、電子線治療、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＣＲ４抗体、抗ＰＤ−１抗体ならびに抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記第２の治療または薬剤が、レチノイドまたはＨＤＡＣ阻害剤である、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記レチノイドがベキサロテンである、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、モセチノスタット、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、アベキシノスタット、ＣＩ−９９４（タセジナリン）およびＭＳ−２７５（エンチノスタット）からなる群から選択される、項目６４に記載の方法。
（項目６７）
ｍｉＲ−１５５の活性または機能が、前記オリゴヌクレオチド阻害剤の投与後に悪性Ｔ細胞において低減される、項目５１から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、がん細胞のアポトーシスを誘導する、項目５１から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、悪性Ｔ細胞においてｍｉＲ−１５５の機能または活性を阻害する、項目５１に記載の方法。
（項目７０）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、悪性Ｔ細胞においてｍｉＲ−１５５の１個または複数の標的遺伝子の発現または活性を上方調節する、項目５１に記載の方法。
（項目７１）
ＣＴＣＬの処置のために被験体を選択するための方法であって、前記被験体の細胞において、表２に列挙された遺伝子から選択される１個または複数の遺伝子の発現のレベルを決定するステップ；前記被験体の前記細胞における前記１個または複数の遺伝子の前記レベルを、前記１個または複数の遺伝子の参照レベルと比較するステップ；ならびに前記参照レベルと比較して、前記細胞における前記１個または複数の遺伝子の前記レベルにおける増加および／または減少を有する被験体をＣＴＣＬの処置のために選択するステップを含む、方法。