【手続補正書】
【提出日】令和1年9月11日(2019.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１１７５】
本開示の例示的実施態様が本明細書に示され、記載されているが、そのような実施態様はほんの一例として提供されていることが当業者には明白であろう。多くの変化、変更、及び置換が、本開示を逸脱することなく、当業者に思い浮かぶであろう。本明細書に記載される実施態様に対する様々な改変を本開示の主題を実施する際に利用することができることが理解されるべきである。そのような等価物は全て、特許請求された主題の範囲内にあると考えられ、付随する特許請求の範囲に包含される。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式(I)の化合物:
（化１）
2018529682.tif 000001
又はその塩、もしくは溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物、或いはこれらの混合物を含む固体形態。
（構成２）
結晶性である、構成1記載の固体形態。
（構成３）
前記化合物が、式(I)の化合物の遊離塩基である、構成1又は2記載の固体形態。
（構成４）
前記化合物が、式(I)の化合物の前記遊離塩基の多形形態1である、構成3記載の固体形態。
（構成５）
16.8、23.6、及び25.6±0.2度の2θにおけるピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、構成4記載の固体形態。
（構成６）
14.6及び21.2±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークをさらに含むXRPDパターンを有する、構成5記載の固体形態。
（構成７）
14.6、16.8、21.2、25.6、及び23.6度の2θにおけるピークを、11.3、15.4、16.2、18.4、20.5、22.6、24.3、26.6、27.1、及び29.5±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークと組み合わせて含むXRPDパターンを有する、構成4記載の固体形態。
（構成８）
概ね図1に示されているようなXRPDパターンを有する、構成4記載の固体形態。
（構成９）
DSCによって特徴解析したとき、約255℃の開始温度及び/又は約257℃のピーク温度を有する吸熱事象を示す、構成4〜8のいずれか一項記載の固体形態。
（構成１０）
約230℃から約310℃に加熱したとき、約0.6％の重量損失を示す、構成4〜9のいずれか一項記載の固体形態。
（構成１１）
約0％相対湿度から約90％相対湿度への相対湿度の増加に供したとき、約0.5％の重量増加を示す、構成4〜10のいずれか一項記載の固体形態。
（構成１２）
近似的に: a＝11.1Å、b＝12.8Å、c＝16.1Å、α＝90°、β＝90°、及びγ＝90°の単位胞寸法を有する、構成4〜11のいずれか一項記載の固体形態。
（構成１３）
無水である、構成4〜12のいずれか一項記載の固体形態。
（構成１４）
非吸湿性である、構成4〜13のいずれか一項記載の固体形態。
（構成１５）
前記化合物が、式(I)の化合物の前記遊離塩基の多形形態2である、構成3記載の固体形態。
（構成１６）
13.6、14.9、及び21.0±0.2度の2θにおけるピークを含むXRPDパターンを有する、構成15記載の固体形態。
（構成１７）
7.4及び16.7±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークをさらに含むXRPDパターンを有する、構成16記載の固体形態。
（構成１８）
7.4、13.6、14.9、16.7、及び21.0度の2θにおけるピークを、9.5、18.1、18.4、19.7、20.8、22.4、23.2、24.5、26.2、及び26.8±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークと組み合わせて含むXRPDパターンを有する、構成15記載の固体形態。
（構成１９）
概ね図4に示されているようなXRPDパターンを有する、構成15記載の固体形態。
（構成２０）
形態2が約47℃に吸熱ピークを有する、構成15〜19のいずれか一項記載の固体形態。
（構成２１）
DSCによって特徴解析したとき、約168℃の開始温度及び/又は約182℃のピーク温度を有する吸熱事象を示す、構成15〜20のいずれか一項記載の固体形態。
（構成２２）
約80℃から約240℃に加熱したとき、約12.9％の重量損失を示す、構成15〜21のいずれか一項記載の固体形態。
（構成２３）
約0％相対湿度から約90％相対湿度への相対湿度の増加に供したとき、約1.3％の重量増加を示す、構成15〜22のいずれか一項記載の固体形態。
（構成２４）
近似的にa＝8.7Å、b＝13.2Å、c＝26.0Å、α＝90°、β＝90°、及びγ＝90°:の単位胞寸法を有する、構成15〜23のいずれか一項記載の固体形態。
（構成２５）
非吸湿性である、構成15〜24のいずれか一項記載の固体形態。
（構成２６）
前記化合物が、式(I)の化合物の前記遊離塩基の多形形態3である、構成3記載の固体形態。
（構成２７）
17.9、20.6、及び25.8±0.2度の2θにおけるピークを含むXRPDパターンを有する、構成26記載の固体形態。
（構成２８）
11.7及び23.5±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークをさらに含むXRPDパターンを有する、構成27記載の固体形態。
（構成２９）
11.7、17.9、20.6、23.5、及び25.8度の2θにおけるピークを、7.4、10.2、13.5、19.3、19.5、21.0、21.5、22.4、23.7、及び26.5±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークと組み合わせて含むXRPDパターンを有する、構成26記載の固体形態。
（構成３０）
概ね図9に示されているようなXRPDパターンを有する、構成26記載の固体形態。
（構成３１）
前記化合物が、式(I)の化合物の前記遊離塩基の多形形態4である、構成3記載の固体形態。
（構成３２）
7.4、18.0、及び20.7±0.2度の2θにおけるピークを含むXRPDパターンを有する、構成31記載の固体形態。
（構成３３）
11.9及び13.6±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークをさらに含むXRPDパターンを有する、構成32記載の固体形態。
（構成３４）
7.4、11.9、13.6、18.0、及び20.7度の2θにおけるピークを、10.3、19.3、19.6、19.8、21.0、21.8、23.6、23.8、26.0、及び26.6±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークと組み合わせて含むXRPDパターンを有する、構成31記載の固体形態。
（構成３５）
概ね図11に示されているようなXRPDパターンを有する、構成31記載の固体形態。
（構成３６）
前記化合物が、式(I)の化合物の前記遊離塩基の多形形態5である、構成3記載の固体形態。
（構成３７）
21.0、22.1、及び25.2±0.2度の2θにおけるピークを含むXRPDパターンを有する、構成36記載の固体形態。
（構成３８）
14.5及び19.2±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークをさらに含むXRPDパターンを有する、構成37記載の固体形態。
（構成３９）
14.5、19.2、21.0、22.1、及び25.2度の2θにおけるピークを、7.9、11.0、12.7、16.6、18.0、23.3、27.7、28.5、29.1、及び29.2±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークと組み合わせて含むXRPDパターンを有する、構成36記載の固体形態。
（構成４０）
概ね図13に示されているようなXRPDパターンを有する、構成36記載の固体形態。
（構成４１）
前記化合物が、式(I)の化合物の前記遊離塩基の多形形態6である、構成3記載の固体形態。
（構成４２）
4.8、19.9、及び26.7±0.2度の2θにおけるピークを含むXRPDパターンを有する、構成41記載の固体形態。
（構成４３）
11.9及び24.8±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークをさらに含むXRPDパターンを有する、構成42記載の固体形態。
（構成４４）
4.8、11.9、19.9、24.8、及び26.7度の2θにおけるピークを、12.2、12.4、14.1、16.0、17.7、18.1、18.9、20.9、24.0、及び27.1±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークと組み合わせて含むXRPDパターンを有する、構成41記載の固体形態。
（構成４５）
概ね図15に示されているようなXRPDパターンを有する、構成41記載の固体形態。
（構成４６）
前記化合物が、式(I)の化合物の前記遊離塩基の多形形態7である、構成3記載の固体形態。
（構成４７）
7.5、12.3、及び20.7±0.2度の2θにおけるピークを含むXRPDパターンを有する、構成46記載の固体形態。
（構成４８）
13.7及び17.2±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークをさらに含むXRPDパターンを有する、構成47記載の固体形態。
（構成４９）
7.5、12.3、13.7、17.2、及び20.7度の2θにおけるピークを、11.8、14.9、18.0、18.4、19.6、20.2、21.1、23.5、23.6、及び25.9±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークと組み合わせて含むXRPDパターンを有する、構成46記載の固体形態。
（構成５０）
概ね図18に示されているようなXRPDパターンを有する、構成46記載の固体形態。
（構成５１）
前記化合物が、式(I)の化合物の前記遊離塩基の多形形態8である、構成3記載の固体形態。
（構成５２）
18.8、20.8、及び24.5±0.2度の2θにおけるピークを含むXRPDパターンを有する、構成51記載の固体形態。
（構成５３）
16.0及び17.9±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークをさらに含むXRPDパターンを有する、構成52記載の固体形態。
（構成５４）
16.0、17.9、18.8、20.8、及び24.5度の2θにおけるピークを、5.4、9.4、11.0、12.3、12.7、14.2、16.4、及び22.0±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークと組み合わせて含むXRPDパターンを有する、構成51記載の固体形態。
（構成５５）
概ね図20に示されているようなXRPDパターンを有する、構成51記載の固体形態。
（構成５６）
共形成物をさらに含む、構成3記載の固体形態。
（構成５７）
共結晶である、構成56記載の固体形態。
（構成５８）
前記共形成物がL-酒石酸又はサリチル酸である、構成56又は構成57記載の固体形態。
（構成５９）
式(I)の化合物及びL-酒石酸を含む固体形態の形態P1C3である、構成58記載の固体形態。
（構成６０）
11.2、17.4、及び17.7±0.2度の2θにおけるピークを含むXRPDパターンを有する、構成59記載の固体形態。
（構成６１）
21.2及び22.5±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークをさらに含むXRPDパターンを有する、構成60記載の固体形態。
（構成６２）
11.2、17.4、17.7、21.2、及び22.5度の2θにおけるピークを、10.7、11.6、17.0、20.6、20.8、21.4、22.2、23.2、23.6、及び24.2±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークと組み合わせて含むXRPDパターンを有する、構成59記載の固体形態。
（構成６３）
概ね図22に示されているようなXRPDパターンを有する、構成59記載の固体形態。
（構成６４）
DSCによって特徴解析したとき、約129℃の開始温度及び/又は約149℃のピーク温度を有する吸熱事象を示す、構成59〜63のいずれか一項記載の固体形態。
（構成６５）
前記式(I)の化合物とL-酒石酸のモル比が約1:1である、構成59〜64のいずれか一項記載の固体形態。
（構成６６）
水をさらに含む、構成59〜65のいずれか一項記載の固体形態。
（構成６７）
前記式(I)の化合物と水のモル比が約1:1である、構成66記載の固体形態。
（構成６８）
式(I)の化合物及びサリチル酸を含む固体形態の形態P1C9である、構成58記載の固体形態。
（構成６９）
6.9、10.1、及び12.0±0.2度の2θにおけるピークを含むXRPDパターンを有する、構成68記載の固体形態。
（構成７０）
17.8及び20.0±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークをさらに含むXRPDパターンを有する、構成69記載の固体形態。
（構成７１）
6.9、10.1、12.0、17.8、及び20.0度の2θにおけるピークを、4.7、6.0、12.7、13.7、15.0、16.2、24.2、24.6、26.1、及び28.3±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークと組み合わせて含むXRPDパターンを有する、構成68記載の固体形態。
（構成７２）
概ね図24に示されているようなXRPDパターンを有する、構成68記載の固体形態。
（構成７３）
DSCによって特徴解析したとき、約43℃の開始温度及び/又は約75℃のピーク温度を有する吸熱事象を示す、構成68〜72のいずれか一項記載の固体形態。
（構成７４）
DSCによって特徴解析したとき、約120℃の開始温度及び/又は約127℃のピーク温度を有する吸熱事象を示す、構成68〜73のいずれか一項記載の固体形態。
（構成７５）
前記式(I)の化合物とサリチル酸のモル比が約1:0.5である、構成68〜74のいずれか一項記載の固体形態。
（構成７６）
水をさらに含む、構成68〜75のいずれか一項記載の固体形態。
（構成７７）
前記式(I)の化合物と水のモル比が約1:4である、構成76記載の固体形態。
（構成７８）
式(I)の化合物及びサリチル酸を含む固体形態の形態P2C9である、構成58記載の固体形態。
（構成７９）
11.4、13.4、及び24.0±0.2度の2θにおけるピークを含むXRPDパターンを有する、構成78記載の固体形態。
（構成８０）
25.1及び26.9±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークをさらに含むXRPDパターンを有する、構成79記載の固体形態。
（構成８１）
11.4、13.4、24.0、25.1、及び26.9度の2θにおけるピークを、8.5、12.7、16.0、16.8、18.7、19.9、21.7、23.6、28.3、及び28.7±0.2度の2θから選択される少なくとも1つのピークと組み合わせて含むXRPDパターンを有する、構成78記載の固体形態。
（構成８２）
概ね図26に示されているようなXRPDパターンを有する、構成78記載の固体形態。
（構成８３）
DSCによって特徴解析したとき、約78℃の開始温度及び/又は約96℃のピーク温度を有する吸熱事象を示す、構成78〜82のいずれか一項記載の固体形態。
（構成８４）
前記式(I)の化合物とサリチル酸のモル比が約1:1である、構成78〜83のいずれか一項記載の固体形態。
（構成８５）
アセトニトリルをさらに含む、構成78〜84のいずれか一項記載の固体形態。
（構成８６）
前記式(I)の化合物とアセトニトリルのモル比が約1:1である、構成85記載の固体形態。
（構成８７）
前記化合物の粒子の直径が、約0.1μm〜約150μm、約0.1μm〜約125μm、約0.1μm〜約100μm、約0.1μm〜約75μm、約0.1μm〜約50μm、約1μm〜約50μm、約1μm〜約50μm、約0.1μm〜約10μm、約0.1μm〜約7μm、又は約0.5μm〜約5μmである、構成1〜86のいずれか一項記載の固体形態。
（構成８８）
前記直径が約0.5μm〜約5μmである、構成87記載の固体形態。
（構成８９）
前記直径が約0.6μm〜約4.8μmである、構成88記載の固体形態。
（構成９０）
実質的に純粋である、構成1〜89のいずれか一項記載の固体形態。
（構成９１）
構成1〜90のいずれか一項記載の固体形態及びその医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
（構成９２）
構成1〜90のいずれか一項記載の固体形態を含む医薬組成物であって、該固体形態が、該組成物中に、少なくとも約80重量％、又は少なくとも約90重量％の量で存在する、前記医薬組成物。
（構成９３）
構成1〜90のいずれか一項記載の固体形態から本質的になる、医薬組成物。
（構成９４）
医薬組成物を調製する方法であって:
式(I)の化合物:
（化２）
2018529682.tif 000002
を医薬として許容し得る賦形剤又は担体と混合することを含み;ここで、該化合物が、多形形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、形態8、形態P1C3、形態P1C9、又は形態P2C9である、前記方法。
（構成９５）
構成94記載の方法によって調製される医薬組成物。
（構成９６）
対象のPI3K媒介性障害を治療する方法であって、治療的有効量の構成1〜90のいずれか一項記載の固体形態、又は構成91〜93及び95のいずれか一項記載の医薬組成物を該対象に投与することを含む、前記方法。
（構成９７）
前記PI3K媒介性障害が、癌、炎症性疾患、又は自己免疫疾患である、構成96記載の方法。
（構成９８）
前記癌が固形腫瘍である、構成97記載の方法。
（構成９９）
材料を、構成1〜90のいずれか一項記載の多形形態の存在又は量について分析する方法であって:
式(I)の化合物、又はその塩、もしくは溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物、或いはこれらの混合物を含む材料を提供すること;及び
特徴解析法を用いて、該材料から得られた特徴を参照署名特徴と比較することにより、該固体形態と関連する署名特徴が該材料中に存在するかどうかを決定すること;
を含み、
ここで、該参照署名特徴と実質的に同一な特徴の存在が該材料中の該固体形態の存在を示す、前記方法。
（構成１００）
前記参照標準との比較に基づく決定の結果としてバッチを選択することをさらに含む、構成99記載の方法。
（構成１０１）
前記材料の品質に関する決定を下すことをさらに含む、構成99又は構成100記載の方法。
（構成１０２）
前記材料を医薬組成物の製造において使用するかどうかの決定を下すことをさらに含む、構成99〜101のいずれか一項記載の方法。
（構成１０３）
前記材料をPI3K媒介性障害の治療に使用するかどうかの決定を下すことをさらに含む、構成99〜101のいずれか一項記載の方法。
（構成１０４）
前記特徴解析法が、XRPD、TGA、DSC、GVS、FT-IR、又はNMRのうちの1つ又は複数である、構成99〜103のいずれか一項記載の方法。
（構成１０５）
式(I)の化合物
（化３）
2018529682.tif 000003
又はその塩、もしくは溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物、或いはこれらの混合物の固体形態を含む組成物であって、該化合物が、HPLCにより決定したとき、約98.0％を超える純度を有する、前記組成物。
（構成１０６）
前記式(I)の化合物が、約98.5％、約99.0％、約99.5％、約99.6％、約99.9％、又は約99.91％の純度を有する、構成105記載の組成物。
（構成１０７）
式(I)の化合物:
（化４）
2018529682.tif 000004
又はその塩、もしくは溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物、或いはこれらの混合物の多形形態1を調製する方法であって:
(i)式(I)の化合物、又はその塩、もしくは溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物、或いはこれらの混合物の少なくとも1つの非形態1多形を含む組成物を、1以上の溶媒に、非形態1多形の総量の少なくとも約50％を式(I)の化合物の形態1に変換するのに十分な期間、曝露すること;及び
(ii)該多形形態1を回収すること
を含む、前記方法。
（構成１０８）
式(I)の化合物の前記非形態1多形が1つの溶媒に曝露される、構成107記載の方法。
（構成１０９）
前記溶媒がアルコールである、構成108記載の方法。
（構成１１０）
前記溶媒が、エタノール、2-メトキシエタノール、メタノール、エチレングリコール、又はイソプロピルアルコールである、構成109記載の方法。
（構成１１１）
前記溶媒が、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エチレングリコール、アニソール、又は水である、構成108記載の方法。
（構成１１２）
式(I)の化合物の前記非形態1多形が、2つの溶媒の混合物を含む溶媒に曝露される、構成107記載の方法。
（構成１１３）
前記2つの溶媒の混合物が、アニソールとイソプロピルアルコールの混合物、アニソールとエタノールの混合物、アニソールとトルエンの混合物、アセトニトリルと水の混合物、トルエンとエタノールの混合物、アセトンと水の混合物、イソプロピルアルコールと水の混合物、エタノールと水の混合物、N,N-ジメチルホルムアミドと水の混合物、N,N-アセトアミドと水の混合物、ジメチルスルホキシドと水の混合物、又はアニソールとメタノールの混合物である、構成112記載の方法。
（構成１１４）
前記2つの溶媒の混合物がイソプロピルアルコールと水の混合物である、構成112記載の方法。
（構成１１５）
前記2つの溶媒の混合物がアセトニトリルと水の混合物である、構成112記載の方法。
（構成１１６）
前記2つの溶媒の混合物がエタノールと水の混合物である、構成112記載の方法。
（構成１１７）
前記非形態1多形が式(I)の非晶質化合物である、構成107〜116のいずれか一項記載の方法。
（構成１１８）
前記非形態1多形が式(I)の化合物の形態2である、構成107〜116のいずれか一項記載の方法。
（構成１１９）
非形態1多形の総量の少なくとも約50％を式(I)の化合物の形態1に変換するのに十分な前記期間が、約1時間、約2時間、約5時間、約10時間、約12時間、約20時間、約24時間、約30時間、約40時間、約48時間、又は約72時間である、構成107〜118のいずれか一項記載の方法。
（構成１２０）
式(I)の化合物:
（化５）
2018529682.tif 000005
又はその塩、もしくは溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物、或いはこれらの混合物の多形形態1を調製する方法であって、1以上の溶媒からの式(I)の化合物の結晶化又は再結晶化を含む、前記方法。
（構成１２１）
前記溶媒が2つの溶媒の混合物を含む、構成120記載の方法。
（構成１２２）
前記2つの溶媒の混合物が、アニソールとイソプロピルアルコールの混合物、アニソールとエタノールの混合物、アニソールとトルエンの混合物、アセトニトリルと水の混合物、トルエンとエタノールの混合物、アセトンと水の混合物、イソプロピルアルコールと水の混合物、エタノールと水の混合物、N,N-ジメチルホルムアミドと水の混合物、N,N-アセトアミドと水の混合物、ジメチルスルホキシドと水の混合物、又はアニソールとメタノールと水の混合物である、構成121記載の方法。
（構成１２３）
前記溶媒がイソプロピルアルコールと水の混合物である、構成120記載の方法。
（構成１２４）
前記溶媒がエタノールと水の混合物である、構成120記載の方法。
（構成１２５）
前記溶媒がアセトニトリルと水の混合物である、構成120記載の方法。
（構成１２６）
式(I)の化合物:
（化６）
2018529682.tif 000006
又はその塩、もしくは溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物、或いはこれらの混合物の多形形態2を調製する方法であって:
(i)式(I)の化合物の少なくとも1つの非形態2多形、又はその塩、もしくは溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物、或いはこれらの混合物を含む組成物を、1以上の溶媒に、非形態2多形の総量の少なくとも約50％を式(I)の化合物の形態6に変換するのに十分な時間、曝露すること;及び
(ii)該多形形態2を回収すること
を含む、前記方法。
（構成１２７）
式(I)の化合物の前記非形態2多形が1つの溶媒に曝露される、構成126記載の方法。
（構成１２８）
前記溶媒が、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、水、1-プロパノール、又はクロロホルムである、構成127記載の方法。
（構成１２９）
式(I)の化合物の前記非形態2多形が2つの溶媒の混合物に曝露される、構成126記載の方法。
（構成１３０）
前記2つの溶媒の混合物が、ジクロロメタンとアセトンの混合物、テトラヒドロフランと水の混合物、ジクロロメタンとエタノールの混合物、又はジクロロメタンとメタノールの混合物である、構成129記載の方法。
（構成１３１）
前記2つの溶媒の混合物がジクロロメタンとアセトンの混合物である、構成130記載の方法。
（構成１３２）
式(I)の化合物の前記非形態2多形が3つの溶媒の混合物に曝露される、構成126記載の方法。
（構成１３３）
前記3つの溶媒の混合物がジクロロメタンとエタノールと水の混合物である、構成132記載の方法。
（構成１３４）
前記非形態2多形が式(I)の非晶質化合物である、構成126〜133のいずれか一項記載の方法。
（構成１３５）
式(I)の化合物:
（化７）
2018529682.tif 000007
又はその塩、もしくは溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物、或いはこれらの混合物の多形形態6を調製する方法であって、
(i)式(I)の化合物、又はその塩、もしくは溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物、或いはこれらの混合物の少なくとも1つの非形態6多形を含む組成物を、1以上の溶媒に、非形態6多形の総量の少なくとも約50％を式(I)の化合物の形態6に変換するのに十分な時間、曝露すること;及び
(ii)該多形形態6を回収すること
を含む、前記方法。
（構成１３６）
式(I)の化合物の前記非形態6多形が1つの溶媒に曝露される、構成135記載の方法。
（構成１３７）
式(I)の化合物の前記非形態6多形が2つの溶媒の混合物に曝露される、構成135記載の方法。
（構成１３８）
前記溶媒が有機溶媒である、構成135〜137のいずれか一項記載の方法。
（構成１３９）
前記溶媒が、ニトロメタン、アセトニトリル、又は水である、構成135〜137のいずれか一項記載の方法。
（構成１４０）
前記2つの溶媒の混合物が、ニトロメタンと水の混合物又はアセトニトリルと水の混合物である、構成137記載の方法。
（構成１４１）
前記非形態6多形が式(I)の非晶質化合物である、構成135〜140のいずれか一項記載の方法。
（構成１４２）
式(I)の化合物:
（化８）
2018529682.tif 000008
又はその塩、もしくは溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物、或いはこれらの混合物を調製する方法であって、
次式の化合物C:
（化９）
2018529682.tif 000009
を、式Gのカルボン酸:
（化１０）
2018529682.tif 000010
とカップリングさせて、該式(I)の化合物を形成させることを含む、前記方法。
（構成１４３）
前記カップリングがカップリング試薬の存在下で行われる、構成142記載の方法。
（構成１４４）
前記カップリング試薬が、カルボジイミド、トリアジン、ホスホニウム、ウロニウム、もしくは混合無水物、又はこれらの混合物である、構成143記載の方法。
（構成１４５）
前記カップリング試薬が、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジミド(DCC)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)、2-プロパンホスホン酸無水物(T3P)、1-[(ジメチルアミノ)(モルホリノ)メチレン]-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HDMA)、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ジエチルホスホロシアニデート(DECP)、ジエチルホスホロクロリデート(DEPC)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、リン酸ビス(2-オキサゾリジド)クロリド(BOPCl)、クロロジメトキシトリアジンもしくはそのN-メチルモルホリニウム付加物、3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(DEPBT)、ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)(BroP)、(EtO)2P(O)-Cl,(EtO)2P(O)-オキシマ、塩化ピバロイル、イソ-ブチルクロロフォルメート、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)、又は4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)もしくはそのBF4類似体、或いはこれらの混合物である、構成143記載の方法。
（構成１４６）
前記カップリング試薬がEDCIである、構成145記載の方法。
（構成１４７）
前記カップリング試薬がDMTMMである、構成145記載の方法。
（構成１４８）
前記カップリングが活性化剤の存在下で行われる、構成142〜147のいずれか一項記載の方法。
（構成１４９）
前記活性化剤が、HOBt、HBトリアジノン、エチル 2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)アセテート(オキシマ)、NHS、又はエチル(ヒドロキシイミノ)シアノアセテートカリウム塩(K-オキシマ)である、構成148記載の方法。
（構成１５０）
前記活性化剤がHOBtである、構成149記載の方法。
（構成１５１）
前記カップリングが塩基の存在下で行われる、構成142〜150のいずれか一項記載の方法。
（構成１５２）
前記塩基が、Et3N、DIPEA、ピリジン、NMM、DBU、NaOH、又はDMAPである、構成151記載の方法。
（構成１５３）
前記カップリングが、DMF、NMP、アセトニトリル、EtOH、アセトン、DCM、MeOH、もしくは水、又はこれらの混合物の溶媒の存在下で行われる、構成142〜152のいずれか一項記載の方法。
（構成１５４）
式(I)の化合物:
（化１１）
2018529682.tif 000011
又はその塩、もしくは溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物、或いはこれらの混合物を調製する方法であって、次式の化合物C:
（化１２）
2018529682.tif 000012
を、式Dのエステル:
（化１３）
2018529682.tif 000013
とカップリングさせて、該式(I)の化合物を形成させることを含む、前記方法。
（構成１５５）
前記カップリングが塩基及び溶媒の存在下で行われる、構成154記載の方法。
（構成１５６）
前記塩基がアミンである、構成155記載の方法。
（構成１５７）
前記アミンがN,N-ジイソプロピルエチルアミンである、構成156記載の方法。
（構成１５８）
前記溶媒が有機溶媒である、構成155〜157のいずれか一項記載の方法。
（構成１５９）
前記有機溶媒がアセトニトリルである、構成158記載の方法。
（構成１６０）
前記有機溶媒がDCMとエタノールの混合物である、構成158記載の方法。
（構成１６１）
前記カップリングが、約30℃〜約80℃、約40℃〜約70℃、又は約55℃〜約65℃の温度で行われる、構成154〜160のいずれか一項記載の方法。
（構成１６２）
前記温度が約60℃である、構成161記載の方法。
（構成１６３）
前記式Dのエステルが、式Gのカルボン酸:
（化１４）
2018529682.tif 000014
を、N-ヒドロキシスクシンイミドとカップリングさせることを含む方法によって調製される、構成154〜162のいずれか一項記載の方法。
（構成１６４）
化合物Cが、次式の化合物A:
（化１５）
2018529682.tif 000015
を、式Eのアルキン:
（化１６）
2018529682.tif 000016
とカップリングさせることにより調製される、構成142〜163のいずれか一項記載の方法。
（構成１６５）
次式の化合物C:
（化１７）
2018529682.tif 000017
を調製する方法であって、次式の化合物A:
（化１８）
2018529682.tif 000018
を、式Eのアルキン:
（化１９）
2018529682.tif 000019
とカップリングさせることを含む、前記方法。
（構成１６６）
前記カップリングが、触媒、配位子、又は触媒/配位子錯体;塩基;及び溶媒の存在下で行われる、構成164又は構成165記載の方法。
（構成１６７）
前記触媒がPd触媒である、構成166記載の方法。
（構成１６８）
前記Pd触媒が、Pd-G3、Pd2(dba)3、PdCl2(MeCN)2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、又はPdCl2(PPh3)2である、構成167記載の方法。
（構成１６９）
前記パラジウム触媒がPdCl2(MeCN)2である、構成168記載の方法。
（構成１７０）
前記パラジウム触媒がPd2(dba)3である、構成168記載の方法。
（構成１７１）
前記触媒がNi触媒又はCu触媒である、構成166記載の方法。
（構成１７２）
前記配位子がホスフィン配位子又はビスホスフィン配位子である、構成166〜171のいずれか一項記載の方法。
（構成１７３）
前記配位子が、XPhos、PCy3、PCy2Ph、PiPr3、PCy2tBu、CataCXium A、P(MeOC6H4)3、PPh2(C6H4CO2H)、PPh2(C6H4SO3H)、SPhos、JohnPhos、DavePhos、MePhos、cBRIDP、Cy-vBRIDP、Cy-cBRIDP、iBuトリプルケージ、PtBu2Cy、PtBu3、CataCXium PICy、PtBu2(PhNMe2)、PPh3、dppp、dppe、dppb、BINAP、DPEPhos、dppf、dbpf、XantPhos、N-tBu2Pアゼチン、dppm、dmpe、dippe、DIPAMP、Chiraphos、SPANphos、SEGPHOS、Me-DuPhos、又はJosiphosである、構成172記載の方法。
（構成１７４）
前記配位子が、XPhos、CataCXium A、JohnPhos、DavePhos、MePhos、cBRIDP、CataCXium PICy、又はdbpfである、構成173記載の方法。
（構成１７５）
前記配位子がXPhosである、構成174記載の方法。
（構成１７６）
前記配位子と前記触媒のモル比が約5:1〜約1:5である、構成166〜175のいずれか一項記載の方法。
（構成１７７）
前記配位子と前記触媒のモル比が約2:1〜約1:1である、構成176記載の方法。
（構成１７８）
前記塩基が、Cs2CO3、K2CO3、又はK3PO4である、構成166〜177のいずれか一項記載の方法。
（構成１７９）
前記溶媒が、MeCN、iPrOAc、n-プロピルアセテート、2-MeTHF、EtCN、MEK、又はトルエンである、構成166〜178のいずれか一項記載の方法。
（構成１８０）
前記溶媒がMeCNである、構成179記載の方法。
（構成１８１）
前記式Eのアルキンが、式Fの化合物:
（化２０）
2018529682.tif 000020
を脱保護することを含む方法によって調製される、構成164〜180のいずれか一項記載の方法。
（構成１８２）
式Eのアルキン:
（化２１）
2018529682.tif 000021
を調製する方法であって、式Fの化合物:
（化２２）
2018529682.tif 000022
を脱保護することを含む、前記方法。
（構成１８３）
前記脱保護が塩基及び溶媒の存在下で行われる、構成181又は182記載の方法。
（構成１８４）
前記塩基が、KOH、NaOH、NaHCO3、K3PO4、又はK2CO3である、構成183記載の方法。
（構成１８５）
前記溶媒が有機溶媒である、構成183又は184記載の方法。
（構成１８６）
前記有機溶媒がMeOHである、構成185記載の方法。
（構成１８７）
前記溶媒が水と水不混和性溶媒の混合物である、構成183又は184記載の方法。
（構成１８８）
前記水不混和性溶媒がMTBE又はDCMである、構成187記載の方法。
（構成１８９）
前記脱保護が約10wt％KOH水溶液とMTBEの混合物の存在下で行われる、構成183記載の方法。
（構成１９０）
前記式Fの化合物が、4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾールをトリメチルシリルアセチレンとカップリングさせることを含む方法によって調製される、構成181〜189のいずれか一項記載の方法。
（構成１９１）
式Fの化合物:
（化２３）
2018529682.tif 000023
を調製する方法であって、4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾールをトリメチルシリルアセチレンとカップリングさせることを含む、前記方法。
（構成１９２）
前記カップリングが、Cu触媒、Pd触媒、及び塩基の存在下で行われる、構成190又は191記載の方法。
（構成１９３）
前記Cu触媒がCuIである、構成192記載の方法。
（構成１９４）
前記Pd触媒がPdCl2(PPh3)2である、構成192又は193記載の方法。
（構成１９５）
前記Pd触媒と前記Cu触媒のモル比が約1:20〜約10:1である、構成192〜194のいずれか一項記載の方法。
（構成１９６）
前記Pd触媒の投入量が約0.01当量であり、かつ前記Cu触媒の投入量が約0.02当量である、構成192〜195のいずれか一項記載の方法。
（構成１９７）
前記Pd触媒の投入量が約0.003当量であり、かつ前記Cu触媒の投入量が約0.0175当量である、構成192〜195のいずれか一項記載の方法。
（構成１９８）
前記塩基が、DIPA、DIPEA、又はNMMである、構成192〜197のいずれか一項記載の方法。
（構成１９９）
前記カップリングが、DCM、トルエン、2-メチル-テトラヒドロフラン、もしくはDIPA、又はこれらの混合物の溶媒中で行われる、構成192〜198のいずれか一項記載の方法。
（構成２００）
前記式Fの化合物が、精製せずに、前記式Eのアルキン化合物の調製で使用される、構成190〜199のいずれか一項記載の方法。
（構成２０１）
前記式Fの化合物が、精製された後、前記式Eのアルキン化合物の調製で使用される、構成190〜199のいずれか一項記載の方法。
（構成２０２）
前記式Gのカルボン酸が、式Hの化合物:
（化２４）
2018529682.tif 000024
を加水分解することを含む方法によって調製される、構成1〜201のいずれか一項記載の方法。
（構成２０３）
前記式Hの化合物が、式Jの化合物:
（化２５）
2018529682.tif 000025
を1,1,3,3-テトラメトキシプロパンと反応させることを含む方法によって調製される、構成202記載の方法。
（構成２０４）
前記式Jの化合物と1,1,3,3-テトラメトキシプロパンの反応がAcOHの溶媒中で行われる、構成203記載の方法。
（構成２０５）
前記式Hの化合物が、前記AcOHの溶媒の除去後、それ以上精製せずに、式Gの化合物の調製で使用される、構成204記載の方法。
（構成２０６）
前記式Jの化合物と1,1,3,3-テトラメトキシプロパンの反応がHClの存在下で行われる、構成203記載の方法。
（構成２０７）
前記式Jの化合物が、式Kの化合物:
（化２６）
2018529682.tif 000026
を環化することを含む方法によって調製される、構成203〜206のいずれか一項記載の方法。
（構成２０８）
式Jの化合物:
（化２７）
2018529682.tif 000027
を調製する方法であって、式Kの化合物:
（化２８）
2018529682.tif 000028
を環化することを含む、前記方法。
（構成２０９）
前記環化が、1-プロパノールの溶媒中で、約2日〜約4日間還流させることにより行われる、構成207又は208記載の方法。
（構成２１０）
前記環化が、1-ブタノールの溶媒中で、約24時間〜約48時間還流させることにより行われる、構成207又は208記載の方法。
（構成２１１）
前記式Kの化合物が、式Lの化合物:
（化２９）
2018529682.tif 000029
をヒドラジンは抱水ヒドラジンと反応させることを含む方法によって調製される、構成207〜210のいずれか一項記載の方法。
（構成２１２）
前記式Lの化合物とヒドラジン又は抱水ヒドラジンの反応が、1-プロパノールの溶媒中で還流させることにより行われる、構成211記載の方法。
（構成２１３）
前記式Lの化合物とヒドラジン又は抱水ヒドラジンの反応が、1-ブタノールの溶媒中、約60℃〜約80℃で加熱することにより行われる、構成211記載の方法。
（構成２１４）
前記式Lの化合物が、式Mの化合物:
（化３０）
2018529682.tif 000030
をNH3又はNH4OHと反応させることを含む方法によって調製される、構成211〜213のいずれか一項記載の方法。
（構成２１５）
前記式Mの化合物とNH3又はNH4OHの反応が室温で行われる、構成214記載の方法。
（構成２１６）
前記式Lの化合物、前記式Kの化合物、及び前記式Jの化合物の調製がワンポットで行われる、構成214又は215記載の方法。
（構成２１７）
前記式Mの化合物が、エチル 2-シアノアセテートを2-クロロエチルクロロフォルメートと反応させることを含む方法によって調製される、構成214〜216のいずれか一項記載の方法。
（構成２１８）
前記2-シアノアセテートと2-クロロエチルクロロフォルメートの反応が塩基の存在下で行われる、構成217記載の方法。
（構成２１９）
前記塩基がNaOHである、構成218記載の方法。
（構成２２０）
前記2-シアノアセテートと2-クロロエチルクロロフォルメートの反応がMeCNの溶媒中で行われる、構成217〜219のいずれか一項記載の方法。
（構成２２１）
前記式Mの化合物がMeOHからの再結晶化によって精製される、構成217〜220のいずれか一項記載の方法。
（構成２２２）
前記式Mの化合物が1-プロパノール中での再スラリー化によって精製される、構成217〜220のいずれか一項記載の方法。
（構成２２３）
前記式Mの化合物が1-ブタノールからの結晶化によって精製される、構成217〜220のいずれか一項記載の方法。
（構成２２４）
式(I)の化合物:
（化３１）
2018529682.tif 000031
の非晶質形態を調製する方法であって:
(i)該式(I)の化合物、又はその塩、もしくは溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物、或いはこれらの混合物の多形形態を含む固体形態を1以上の溶媒に溶解させて、溶液を形成させること;及び
(ii)該溶液の溶媒を除去して、該式(I)の化合物の非晶質形態を提供することを含む、前記方法。
（構成２２５）
前記多形形態が多形形態1である、構成224記載の方法。
（構成２２６）
前記固体形態が式(I)の化合物の非晶質形態をさらに含む、構成224又は225記載の方法。
（構成２２７）
前記方法が:
(i)式(I)の化合物、又はその塩、もしくは溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物、或いはこれらの混合物の少なくとも1つの非形態1多形もしくは非晶質形態を含む組成物を、1以上の溶媒に、非形態1多形の総量の少なくとも約50％を式(I)の化合物の形態1に変換するのに十分な期間、曝露すること;
(ii)該多形形態1を回収すること;
(iii)該多形形態1を1以上の溶媒に溶解させて、溶液を形成させること;及び
(iv)該溶液の溶媒を除去して、該式(I)の化合物の非晶質形態を提供すること
を含む、構成224記載の方法。
（構成２２８）
前記溶液の溶媒が凍結乾燥によって除去される、構成224〜227のいずれか一項記載の方法。
（構成２２９）
前記溶液の溶媒が噴霧乾燥によって除去される、構成224〜227のいずれか一項記載の方法。
（構成２３０）
式(I)の化合物:
（化３２）
2018529682.tif 000032
を含む固体形態、並びに充填剤、並びに任意に崩壊剤及び滑沢剤を含む、医薬組成物。
（構成２３１）
前記固体形態が前記式(I)の化合物の形態1である、構成230記載の組成物。
（構成２３２）
前記固体形態が前記式(I)の化合物の非晶質形態である、構成230記載の組成物。
（構成２３３）
前記医薬組成物中の前記化合物の量が約1％〜約10％w/wである、構成230〜232のいずれか一項記載の組成物。
（構成２３４）
医薬組成物中の前記充填剤の量が約80％〜約95％w/wである、構成230〜233のいずれか一項記載の組成物。
（構成２３５）
前記充填剤がデンプンとマンニトールの混合物である、構成234記載の組成物。
（構成２３６）
前記充填剤がデンプンとマンニトールの約1:1混合物である、構成235記載の組成物。
（構成２３７）
前記医薬組成物中の前記崩壊剤の量が約2.5％〜約7.5％w/wである、構成230〜236のいずれか一項記載の組成物。
（構成２３８）
前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、構成237記載の組成物。
（構成２３９）
前記医薬組成物中の前記滑沢剤の量が約0.1％〜約1％w/wである、構成230〜238のいずれか一項記載の組成物。
（構成２４０）
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、構成239記載の組成物。
（構成２４１）
約1％〜約10％w/wの式(I)の化合物の非晶質形態、約80％〜約95％w/wの充填剤、約2.5％〜約7.5％w/wの崩壊剤、及び約0.1％〜約1％w/wの滑沢剤を含む、構成230〜240のいずれか一項記載の組成物。
（構成２４２）
約5〜30mgの式(I)の化合物の非晶質形態、アルファ化デンプン、及びマンニトールを含む、構成230記載の組成物。
（構成２４３）
クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムをさらに含む、構成242記載の組成物。
（構成２４４）
約5mgの式(I)の非晶質化合物、約120mgのアルファ化デンプン、約120mgのマンニトール、約13mgのクロスカルメロースナトリウム、及び約1.3mgのステアリン酸マグネシウムを含む、構成243記載の組成物。
（構成２４５）
約30mgの式(I)の非晶質化合物、約136mgのアルファ化デンプン、約136mgのマンニトール、約16mgのクロスカルメロースナトリウム、及び約1.6mgのステアリン酸マグネシウムを含む、構成243記載の組成物。
（構成２４６）
経口剤形である、構成230〜245のいずれか一項記載の組成物。
（構成２４７）
前記経口剤形がカプセル剤である、構成246記載の組成物。
（構成２４８）
第2の活性剤をさらに含む、構成230〜247のいずれか一項記載の組成物。