【手続補正書】
【提出日】令和1年9月30日(2019.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2018529721.tif 000001
式中、各出現に関して独立して、
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、または−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄを表すか、あるいはＲ１の２つのジェミナル出現が、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、あるいはＲ１の２つのビシナルもしくはジェミナル出現が、一緒になって、任意選択で置換された縮合またはスピロ環式炭素環式もしくは複素環式環を形成し、
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または結合であり、
Ｒ２が、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル）、または（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表し、
Ｖが、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｚが、存在しないか、またはハロ、ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）ｐ（Ｒｃ）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（Ｒｃ）、及び−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｐ（Ｒｃ）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｘが、−Ｃ（ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨ（Ｒｃ））−、−Ｃ（ＮＲｃＲｄ）−、−Ｃ（ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）−、−Ｃ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ（アルキル））−、−Ｃ（Ｎ３）−、−Ｃ（ＣＮ）−、−Ｃ（ＮＯ２）−、−Ｃ（Ｓ（Ｏ）ｎＲａ）−、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］−、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ］−、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ］−、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ］−、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ］−、−Ｃ［Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）］−、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｃ）］−、−Ｃ［−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ］−、−Ｃ（ハロゲン）−、−Ｃ（アルキル）、−Ｃ（（シクロアルキル）アルキル）、−Ｃ（アルケニル）−、−Ｃ（アルキニル）−、または−Ｃ（アラルキル）−を表し、
Ｒ３が、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ３ａが、存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲａ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２アルキル、−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−ＮＨＣＨ２Ｒａ、−ＯＣＨ２Ｒａ、−ＳＣＨ２Ｒａ、−ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、もしくは−Ｓ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｙが、結合を表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４が、任意選択で置換された−アルキレン−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ（（シクロアルキル）アルキル）Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、
Ｒ４が、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（アルキル）２、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＨ２Ｓ（アルキル）、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−（ＣＲａＲｂ）ｒ（ＣＲａＲｂ）ｐ−を表すか、あるいは
Ｒ３がフェニルである場合、Ｒ４が、フェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＲａ−を表し得、
各Ｒａ及びＲｂが、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、（シクロアルキル）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）、または−ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり、
Ｒｃ及びＲｄが、各出現に関して独立して、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル）を表すか、あるいはＲｃ及びＲｄが、一緒になって、任意選択で置換された複素環式環を形成し得、
【化２】
2018529721.tif 000002
が、
【化３】
2018529721.tif 000003
を表し得、
ｒが、０、１、２、または３であり、
ｎは、０〜６の整数であり、
ｐが、０、１、または２である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ、または−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄを表すか、あるいはＲ１の２つのジェミナル出現が、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を表すか、あるいはＲ１の２つのビシナルまたはジェミナル出現が、一緒になって、任意選択で置換された縮合またはスピロ環式炭素環式もしくは複素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃを表し、ｎが１または２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１であり、Ｒ１が、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが２であり、前記Ｒ１の２つの出現がジェミナルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ａ）Ｒ１の一方の出現が−ＯＨまたは−ＯＲｃを表し、Ｒ１の他方の出現がアリールまたはヘテロアリールを表すか、
ｂ）Ｒ１の一方の出現が−ＯＨまたは−ＯＲｃを表し、Ｒ１の他方の出現がハロアルキルを表すか、
ｃ）Ｒ１の両方の出現がハロであるか、または
ｄ）前記Ｒ１の２つのジェミナル出現が、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２であり、前記Ｒ１の２つの出現がビシナルであり、前記Ｒ１の２つのビシナル出現が、一緒になって、任意選択で置換された縮合炭素環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されるアリールまたはヘテロアリールを表し、任意選択でＲ２が（ハロ）アリールまたは（ハロ）ヘテロアリールを表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、任意選択で置換されたアラルキルまたはヘテロアラルキルを表す、請求項２４に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｖが、任意選択で置換されたアリールを表す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが存在しないか、またはＺが、ハロ、ハロアルキル、−ＮＯ２、及び−ＣＮからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表す、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚがハロの一例を表すか、またはＺがフルオロの一例を表す、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｘが、−Ｃ（ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨ（Ｒｃ））−、−Ｃ（ＮＲｃＲｄ）−、−Ｃ（ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｃ）−、または−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）−を表す、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、−Ｃ（ＮＨ２）−、−Ｃ（ＮＨ（シクロアルキル）アルキル）−、−Ｃ（ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、−Ｃ（ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（式中、ｐは１または２である）、任意選択で置換された−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール））−またはＣ（ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール））−、または−Ｃ（ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル））を表す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す、請求項１〜１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換されたフェニルを表すか、またはＲ３がピリジルを表す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３ａが、存在しないか、またはハロ、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２アルキル、−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、もしくは−（ＣＦ２）ｒＣＦ３を表す、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが結合を表す、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４がＨ、（シクロアルキル）アルキル、または（シクロプロピル）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の表
【表１】
2018529721.tif 000004
【表２】
2018529721.tif 000005
【表３】
2018529721.tif 000006
【表４】
2018529721.tif 000007
【表５】
2018529721.tif 000008
【表６】
2018529721.tif 000009
【表７】
2018529721.tif 000010
【表８】
2018529721.tif 000011
【表９】
2018529721.tif 000012
【表１０】
2018529721.tif 000013
【表１１】
2018529721.tif 000014
【表１２】
2018529721.tif 000015
【表１３】
2018529721.tif 000016
【表１４】
2018529721.tif 000017
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項２５】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項２６】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が、卒中、炎症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、深部静脈血栓、線維素溶解性治療後の病態、扁桃炎、浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫、敗血症、関節炎、出血、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、真性糖尿病、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、増殖性網膜症、神経障害、高血圧症、脳浮腫、増加したアルブミン排泄、顕性アルブミン尿、及び腎症からなる群から選択される、請求項２５に記載の薬学的組成物。