【手続補正書】
【提出日】令和1年5月14日(2019.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合変異関連疾患または状態に罹患しているかまたはその危険性のある対象を、野生型ＢＲＡＦを有する細胞におけるＭＡＰＫ経路を活性化しないか、またはＭＡＰＫ経路遺伝子の発現を誘導することなく治療するための、式ＩもしくはＩＩの化合物、
【化１】
2018515570.tif 000001
またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、互変異性体、もしくは重水素化形態を含む薬学的組成物。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉの化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記化合物が、式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
野生型ＢＲＡＦを有する細胞における前記ＭＡＰＫ経路を活性化しないか、またはＭＡＰＫ経路遺伝子の発現を誘導しないことが、ＢＲＡＦ野生型細胞におけるリン−ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）の阻害を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ＭＡＰＫ経路を活性化しないかまたは前記ＭＡＰＫ経路の発現を誘導しないことが、ＢＲＡＦ野生型細胞におけるｐＥＲＫ及びｐＭＥＫの阻害を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
野生型ＢＲＡＦを有する細胞における前記ＭＡＰＫ経路を活性化しないか、またはＭＡＰＫ経路遺伝子の発現を誘導しないことが、細胞成長の刺激を予防する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
野生型ＢＲＡＦを有する細胞における前記ＭＡＰＫ経路を活性化しないか、またはＭＡＰＫ経路遺伝子の発現を誘導しないことが、皮膚新生物の刺激を予防する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
野生型ＢＲＡＦを有する細胞における前記ＭＡＰＫ経路を活性化しないか、またはＭＡＰＫ経路遺伝子の発現を誘導しないことが、他の悪性腫瘍の刺激を予防する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む、請求項１〜２及び４〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記式Ｉの化合物、及び別の治療剤を含む、請求項１〜２及び４〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合変異関連疾患または状態が、黒色腫、大腸癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺未分化癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、胃癌、胆管細胞癌、バレット食道癌、頭頚部癌、肝細胞癌、ランゲルハンス細胞組織球症、消化管間質腫瘍、多発性骨髄腫、小児星細胞腫、多形黄色星細胞腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、二重表現型Ｂ骨髄単球性白血病（ｂｉｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  Ｂ  ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、母斑、エルドハイム・チェスター病、悪性末梢神経鞘腫瘍、炎症性及び自己免疫疾患、腱鞘巨細胞腫（ｔｅｎｏｓｙｎｏｖｉａｌ  ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、色素性絨毛性結節性滑膜炎、腱鞘巨細胞腫（ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ  ｏｆ  ｔｅｎｄｏｎ  ｓｈｅａｔｈ）、骨巨細胞腫、子宮頸癌、子宮内膜癌、胚細胞腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、筋周皮腫、後腎性腺腫、膵臓新生物、神経内分泌腫瘍、内分泌腫瘍、副腎腫瘍、副腎髄質腫瘍、耳下腺の嚢胞腺癌、多形膠芽細胞腫、胆管腺腫を含む胆管癌、胆管細胞癌、Ｂ細胞慢性リンパ増殖性疾患、樹状細胞肉腫、組織球性肉腫、またはリンパ腫である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合変異関連疾患または状態が、肝細胞癌、ランゲルハンス細胞組織球症、消化管間質腫瘍、多発性骨髄腫、小児星細胞腫、多形黄色星細胞腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、二重表現型Ｂ骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、または母斑である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異またはＢＲＡＦ融合変異関連疾患または状態が、黒色腫、大腸癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺未分化癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、胃癌、胆管細胞癌、バレット食道癌、または頭頚部癌である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態が、エルドハイム・チェスター病である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態が、黒色腫である、請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態が、転移性黒色腫である、請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態が、大腸癌である、請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態が、甲状腺乳頭癌である、請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態が、甲状腺未分化癌である、請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態が、卵巣癌である、請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態が、非小細胞肺癌である、請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態が、胃癌である、請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態が、ランゲルハンス細胞組織球症である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態が、急性骨髄性白血病である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態が、多発性骨髄腫である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異関連疾患または状態が、悪性末梢神経鞘腫である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記ＢＲＡＦ融合変異関連疾患または状態が、小児星細胞腫である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異が、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｄ、Ｖ６００Ａ、Ｖ６００Ｇ、Ｖ６００Ｍ、及びＶ６００Ｒからなる群から選択される１種以上の変異である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異が、Ｖ６００Ｅ変異及びＶ６００Ｋ変異を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異が、Ｖ６００Ｅ変異を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
以下の薬剤：アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグルシド、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、イムプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロホスファミド、ウラムスチン、アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、ミトマイシン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシン、ゾルビシン、アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロキシウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、アザチオプリン、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサート、ビダラビン、アレムツズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、トレメリヌイマブ、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ  ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡ−パクリタキセル、テセタキセル、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、トレチノイン、デメコルシン、ホモハリントニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、限定されないが、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、サリドマイド、アムサクリン、エドテカリン、エトポシド、リン酸エトポシド、エキサテカン、イリノテカン、ルカントン、ミトキサントロン、ピキサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、アキシチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、カボザンチニブ、ラパリニブ、モテサニブ二リン酸塩、ニロチニブ、セリシクリブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、ＡＥＥ−７８８、ＢＭＳ−５９９６２６、７−ヒドロキシタウロスポリン、バタラニブ、ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、ラパマイ���ン、イミキモド、インターフェロン−α、インターロイキン−２、３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンジチド、エレスクロニオール、エリブリンメシル酸塩、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｃｄｋ４阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ファメシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＡＳ７０３０２６、セルメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＢＩＸ０２１８８、ＰＤ１８４３５２、Ｄ−８７５０３、ＧＳ１  １２０２１２、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ３  １８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤＥＡｌ  １９、またはＴＡＫ−７３３を含む抗血管新生薬のうちの１種以上と組み合わせて使用するための、請求項１〜９及び１１〜３０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記別の治療剤が、アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグルシド、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、イムプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロホスファミド、ウラムスチン、アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、ミトマイシン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシン、ゾルビシン、アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロキシウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、アザチオプリン、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサート、ビダラビン、アレムツズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、トレメリヌイマブ、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ  ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡ−パクリタキセル、テセタキセル、アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、トレチノイン、デメコルシン、ホモハリントニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、限定されないが、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイド、サリドマイド、アムサクリン、エドテカリン、エトポシド、リン酸エトポシド、エキサテカン、イリノテカン、ルカントン、ミトキサントロン、ピキサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、アキシチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、カボザンチニブ、ラパリニブ、モテサニブ二リン酸塩、ニロチニブ、セリシクリブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、ＡＥＥ−７８８、ＢＭＳ−５９９６２６、７−ヒドロキシタウロスポリン、バタラニブ、ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、ラ���マイシン、イミキモド、インターフェロン−α、インターロイキン−２、３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンジチド、エレスクロニオール、エリブリンメシル酸塩、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｃｄｋ４阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ファメシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、ＡＳ７０３０２６、セルメチニブ、ＡＺＤ８３３０、ＢＩＸ０２１８８、ＰＤ１８４３５２、Ｄ−８７５０３、ＧＳ１  １２０２１２、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ３  １８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤＥＡｌ  １９、またはＴＡＫ−７３３を含む抗血管新生薬である、請求項１０に記載の薬学的組成物。