【手続補正書】
【提出日】平成31年1月9日(2019.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
特に、以下の化合物の少なくとも一つ、またはその立体異性体、互変異性体、酸化窒素、溶媒和化合物、代謝産物、医薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される：
【表１】
2018536652.tif 000001
2018536652.tif 000002
2018536652.tif 000003
2018536652.tif 000004
2018536652.tif 000005
2018536652.tif 000006
2018536652.tif 000007
2018536652.tif 000008
2018536652.tif 000009
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
合成の実施例
実施例１
【化１】
2018536652.tif 000010
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
実施例２
【化２】
2018536652.tif 000011
２−クロロアセチルクロリドの代わりに、３−クロロプロピオニルクロリドを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
実施例３
【化３】
2018536652.tif 000012
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
実施例４
【化４】
2018536652.tif 000013
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
実施例５
【化５】
2018536652.tif 000014
２−クロロアセチルクロリドの代わりに、４−クロロブチリルクロリドを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
実施例６
【化６】
2018536652.tif 000015
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例５の目標化合物を使用して、実施例３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
実施例７
【化７】
2018536652.tif 000016
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例５の目標化合物を使用して、実施例４の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
実施例８
【化８】
2018536652.tif 000017
２−クロロアセチルクロリドの代わりに、５−クロロバレリルクロリドを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
実施例９
【化９】
2018536652.tif 000018
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
実施例１０
【化１０】
2018536652.tif 000019
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例９の目標化合物を使用して、実施例４の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
実施例１１
【化１１】
2018536652.tif 000020
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに、インドリンを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
実施例１２
【化１２】
2018536652.tif 000021
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりにインドリンを、２−クロロアセチルクロリドの代わりに３−クロロプロピオニルクロリドを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
実施例１３
【化１３】
2018536652.tif 000022
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例１２の目標化合物を使用して、実施例３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
実施例１４
【化１４】
2018536652.tif 000023
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例１２の目標化合物を使用して、実施例４の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
実施例１５
【化１５】
2018536652.tif 000024
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりにインドリンを、２−クロロアセチルクロリドの代わりに４−クロロブチリルクロリドを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
実施例１６
【化１６】
2018536652.tif 000025
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例１５の目標化合物を使用して、実施例３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
実施例１７
【化１７】
2018536652.tif 000026
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例１５の目標化合物を使用して、実施例４の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
実施例１８
【化１８】
2018536652.tif 000027
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりにインドリンを、２−クロロアセチルクロリドの代わりに５−クロロバレリルクロリドを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
実施例１９
【化１９】
2018536652.tif 000028
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例１８の目標化合物を使用して、実施例３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
実施例２０
【化２０】
2018536652.tif 000029
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例１８の目標化合物を使用して、実施例４の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
実施例２１
【化２１】
2018536652.tif 000030
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに４−フルオロインドリンを、２−クロロアセチルクロリドの代わりに４−クロロブチリルクロリドを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
実施例２２
【化２２】
2018536652.tif 000031
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに６−フルオロインドリンを、２−クロロアセチルクロリドの代わりに４−クロロブチリルクロリドを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
実施例２３
【化２３】
2018536652.tif 000032
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
実施例２４
【化２４】
2018536652.tif 000033
１−フェニルピペラジンの代わりに、１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
実施例２５
【化２５】
2018536652.tif 000034
１−フェニルピペラジンの代わりに、１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジンを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
実施例２６
【化２６】
2018536652.tif 000035
１−フェニルピペラジンの代わりに、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
実施例２７
【化２７】
2018536652.tif 000036
１−フェニルピペラジンの代わりに、１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
実施例２８
【化２８】
2018536652.tif 000037
１−フェニルピペラジンの代わりに、１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンヒドロクロリドを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
実施例２９
【化２９】
2018536652.tif 000038
１−フェニルピペラジンの代わりに、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンヒドロクロリドを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
実施例３０
【化３０】
2018536652.tif 000039
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
実施例２９の目標化合物（０．５ｇ）を、無水メタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を、氷水浴中で０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ）を混合物に添加し、更に１時間撹拌しながら反応を続けた。１０ｍＬの水を添加することにより反応をクエンチした。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、適切な量のジクロロメタンを添加した。水洗浄を実施し、次いで、水層を分離して廃棄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィーを実施して、０．４０ｇの白色の固体を得た。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
実施例３１
【化３１】
2018536652.tif 000040
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
実施例２９の目標化合物（０．５ｇ）を、トリフルオロ酢酸（２０ｍL）中に溶解させ、次いで、トリエチルシリカン（０．１０ｇ）をゆっくりと添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、適切な量のジクロロメタンを添加した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液による洗浄を実施した。水層を分離し、廃棄した。有機層は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の油状物を得た。
カラムクロマトグラフィーを実施して、０．３５ｇの無色透明の油状物を得た。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
実施例３２
【化３２】
2018536652.tif 000041
１−フェニルピペラジンの代わりに、１−（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジンを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
実施例３３
【化３３】
2018536652.tif 000042
３−クロロプロピオニルクロリドの代わりに４−クロロブチリルクロリドを、１−フェニルピペラジンの代わりに１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンヒドロクロリドを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
実施例３４
【化３４】
2018536652.tif 000043
１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンヒドロクロリドの代わりに、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンヒドロクロリドを使用して、実施例３３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
実施例３５
【化３５】
2018536652.tif 000044
実施例２９の目標化合物の代わりに、実施例３４の目標化合物を使用して、実施例３１の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
実施例３６
【化３６】
2018536652.tif 000045
１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンヒドロクロリドの代わりに、１−（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジンヒドロクロリドを使用して、実施例３３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
実施例３７
【化３７】
2018536652.tif 000046
実施例２９の目標化合物の代わりに、実施例３６の目標化合物を使用して、実施例３１の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
実施例３８
【化３８】
2018536652.tif 000047
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりにインドリンを、１−フェニルピペラジンの代わりに１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
実施例３９
【化３９】
2018536652.tif 000048
１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンの代わりに、３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを使用して、実施例３８の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
実施例４０
【化４０】
2018536652.tif 000049
１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンの代わりに、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンを使用して、実施例３８の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
実施例４１
【化４１】
2018536652.tif 000050
実施例２９の目標化合物の代わりに、実施例４０の目標化合物を使用して、実施例３１の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
実施例４２
【化４２】
2018536652.tif 000051
１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンの代わりに、１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジンを使用して、実施例３８の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
実施例４３
【化４３】
2018536652.tif 000052
３−クロロプロピオニルクロリドの代わりに、４−クロロブチリルクロリドを、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりにインドリンを、１−フェニルピペラジンの代わりに１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
実施例４４
【化４４】
2018536652.tif 000053
実施例２９の目標化合物の代わりに、実施例４３の目標化合物を使用して、実施例３１の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
実施例４５
【化４５】
2018536652.tif 000054
３−クロロプロピオニルクロリドの代わりに、４−クロロブチリルクロリドを、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりにインドリンを、１−フェニルピペラジンの代わりに１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジンを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
実施例４６
【化４６】
2018536652.tif 000055
実施例２９の目標化合物の代わりに、実施例４５の目標化合物を使用して、実施例３１の方法に従って目標化合物を調製した。
【手続補正５０】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ：
【化１】
2018536652.tif 000056
〔式中、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、これは非置換であるか、ヒドロキシ、カルボニルおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ｍは２〜５の整数であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
ｎ＝１、２または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルであり、ここで、Ｃ１−５アルキルは非置換であるか、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており；
Ｒは、フェニル、または式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の基であり、上記の基は、非置換であるか、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており；
【化２】
2018536652.tif 000057
式（ＩＩ）のＸはＯまたはＳであり；Ｒ５はＨまたはハロゲンである〕。
【請求項２】
Ｚが−（ＣＨ２）ｍ−であり、これは非置換であるか、ヒドロキシ、カルボニルおよびメチルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ｍが２〜５の整数であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
ハロゲンがフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒが式（ＩＩ）の基であり、ここで、ＸがＯであるとき、Ｒ５はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択され；ＸがＳであるとき、Ｒ５は水素であるか；あるいは
Ｒはフェニルであり、これはメトキシ、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびシアノからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がそれぞれ独立に、水素、フェニル、ハロゲン化されたフェニル、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン化されたＣ１−５アルキルまたはＣ１−５ヒドロキシアルキルであり；好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がそれぞれ独立に、水素、フッ素、フェニル、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｚが−（ＣＨ２）ｍ−であり、これは非置換であるか、ヒドロキシおよびカルボニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ｍが２〜５の整数であり；
Ｙが、ＯまたはＳであり；
Ｑが、ＮまたはＣＨであり；
ｎ＝１、２または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が、それぞれ独立に、水素、フッ素、フェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒが、フェニル、式（ＩＩＩ）の基または式（ＩＶ）の基であるか；あるいは、
Ｒは、式（ＩＩ）の基であり、ここで、ＸがＯであるとき、Ｒ５はフッ素および塩素からなる群から選択され、または、ＸがＳであるとき、Ｒ５は水素であるか；あるいは、  Ｒはフェニルであり、これはメトキシ、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素およびシアノからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
化合物が以下から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【表１】
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【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含んでなり、任意選択で、医薬上許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒またはそれらの組合せをさらに含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項９】
精神疾患の治療または予防のための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記精神疾患が統合失調症であることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。