(57)【要約】  本発明は、医薬品原薬として有用である３，５−二置換トリアジン化合物の工業的に有利な製造方法を提供する。より具体的には、本発明は、変異原性を有する可能性のある中間体を単離することなく、水中にて、３−オキソ−５−置換トリアジンを効率よく製造することができ、また複数の工程において生成物を単離することなく行うことが可能である製造方法を提供する。すなわち本発明は、下記式ＩＶで表される化合物又はその塩を水中で塩基と反応させ、要すれば塩を形成させる工程を含む、式Ｉで表される化合物、又はその塩を製造する方法を提供する。具体的には、式ＩＩで表される化合物又はその塩を、対応する式ＩＩＩで表される化合物又はその塩又はその誘導体へと誘導した後、水中で、アミノ尿素又はその塩と反応させ、次いで得られた式ＩＶで表される化合物又はその塩を塩基の存在下に反応させることを含む、式Ｉで表される化合物又はその塩を製造する方法を提供する。2018101312.tif 000028（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。）
2018101312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ：
【化１】
2018101312.tif 000022
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。）で表される化合物又はその塩を水中で塩基と反応させ、要すれば塩を形成させる工程を含む、式Ｉ：
【化２】
2018101312.tif 000023
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。）で表される化合物、又はその塩を製造する方法。
【請求項２】
式ＩＩＩ：
【化３】
2018101312.tif 000024
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。）で表される化合物又はその塩又はその誘導体を水中でアミノ尿素又はその塩と反応させて、式ＩＶで表される化合物又はその塩を得、次いで請求項１に記載の工程に供することを含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式ＩＶで表される化合物又はその塩を単離することなく請求項１に記載の工程に供することを含む、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
式ＩＶで表される化合物又はその塩を濾取することを含む、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化４】
2018101312.tif 000025
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。）で表される化合物又はその塩をグリオキサール化試薬と反応させて式ＩＩＩで表される化合物又はその塩又はその誘導体を得、次いで請求項２に記載の工程に供することを含む、請求項２〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
式ＩＩＩで表される化合物又はその塩又はその誘導体を単離することなく請求項２に記載の工程に供することを含む、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
環Ａが置換されていてもよい単環式又は二環式アリール基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
環Ａがハロゲン原子、アルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい単環式又は二環式アリール基である請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法により式Ｉで表される化合物又はその塩を製造し、次いで公知の方法に従って式Ｖ：
【化５】
2018101312.tif 000026
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、ＲＢは置換されていてもよい脂肪族複素環基を表す。）で表される化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を製造する方法。
【請求項１０】
環Ａが置換されていてもよい単環式又は二環式アリール基であり、
ＲＢが式ＶＩ：
【化６】
2018101312.tif 000027
（式中、ＸａはＣＲ３ａ又はＮを表し、
（ｉ）ＸａがＣＲ３ａを表す場合には、
ＸｂはＣＨＲ３ｂを表し、ＸｃはＯ、又はＮＲ４ｃを表すか、
ＸｂはＯを表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＯ、ＮＲ４ｃ、又はＣＨＲ３ｃを表し、
（ｉｉ）ＸａがＮを表す場合には、
ＸｂはＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＣＨＲ３ｃを表し；
Ｒ３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し；
Ｒ１は水素原子、又はアルキル基を表し；
Ｒ２は
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は
（ｖ）水素原子を表すか、あるいは、
ＸｃがＮＲ４ｃを表す場合には、Ｒ２とＲ４ｃは、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
波線は分子の残部との結合点を示す。）で表される基である請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
環Ａがハロゲン原子、アルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい単環式又は二環式アリール基であり、
ＲＢが式ＶＩで表される基であり、
ＸａがＮを表し、
ＸｂがＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、
ＸｃがＮＲ４ｃを表し；
Ｒ３ｂが水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ４ｃが水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し；
Ｒ１が水素原子、又はアルキル基を表し；
Ｒ２が
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は
（ｖ）水素原子を表すか、あるいは、
Ｒ２とＲ４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する、請求項１０に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，５−二置換トリアジン化合物の効率的な製造方法に関する。特に医薬等の中間体として有用な３−オキソ−５−置換トリアジンを高純度に得ることができる、工業的に有利な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−オキソ−５−置換トリアジンは、医薬等の中間体として有用な化合物である。例えば、アルドステロン合成酵素阻害活性を有する３，５−二置換トリアジン化合物（特許文献１）等の合成に用いることができる。【０００３】
３，５−二置換トリアジン化合物の合成における鍵中間体である３−オキソ−５−置換トリアジンは対応するイミンを閉環させることにより得ることができる（非特許文献１）。また、これらのイミン誘導体は、対応する原料のアルカノイル基をグリオキサール基へと変換し（非特許文献２）、アミノ尿素と反応させることにより得ることができる（非特許文献３）。しかし、これらの方法により高純度のイミン誘導体を得るためには、グリオキサール誘導体を精製、乾燥し、単離したグリオキサール誘導体１モルに対してアミノ尿素を正確に１モル加えることや、得られたイミン誘導体の精製を行うことが必須である。イミン誘導体での精製なしに閉環を行った場合、残存するアミノ尿素等による副反応が進行し、閉環後に副生した不純物をクロマトグラフィー等により精製することが必要となる（特許文献２及び非特許文献４）。つまり、従来技術は、最終物である３−オキソ−５−置換トリアジンのクロマトグラフィー等による精製や、各種中間体における乾燥、精製等の単離作業が必須であるため、アルカノイル基を有する対応原料から３−オキソ−５−置換トリアジンを高純度で得る工業的な生産に適した方法とは言い難い。また、各工程で単離を行うこれらの手法は、グリオキサール基を持つ各種中間体やアミノ尿素等が変異原性及び／又は昇華性を有する場合もあり、大量生産における作業者への安全性に問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１５／１６３４２７
【特許文献２】ＷＯ２０１０／００１２２０
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Chinese J. Org. Chem., 2001, 21, 392.
【非特許文献２】J. Org. Chem., 1985, 50, 5022.
【非特許文献３】J. Indian Chem. Soc., 1993, 70, 539.
【非特許文献４】J. Med. Chem., 2013, 56, 1418.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、３，５−二置換トリアジン化合物の製造方法に関する。特に、鍵中間体である３−オキソ−５−置換トリアジンを高純度で得られる工業的に有利な製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、鋭意研究の結果、式Ｉ：
【化１】
2018101312.tif 000003
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。）で表される化合物、又はその塩を高純度かつ高効率的に製造する方法を見出し、発明を完成させた。すなわち本発明は、式ＩＶ：
【化２】
2018101312.tif 000004
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。）で表される化合物又はその塩を水中で塩基と反応させ、要すれば塩を形成させる工程を含む、式Ｉ：
【化３】
2018101312.tif 000005
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。）で表される化合物、又はその塩を製造する方法を提供する。【０００８】
より具体的には、本発明は、式ＩＩ：
【化４】
2018101312.tif 000006
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。）で表される化合物又はその塩をグリオキサール化試薬と反応させて、式ＩＩＩ：
【化５】
2018101312.tif 000007
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。）で表される化合物又はその塩又はその誘導体を得、これを水中でのアミノ尿素又はその塩との反応に用い、式ＩＶ：
【化６】
2018101312.tif 000008
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。）で表される化合物又はその塩を得、これを水中で塩基と反応させることにより、式Ｉで表される化合物又はその塩を製造する方法を提供する。本発明の方法により、式Ｉで表される化合物又はその塩を効率よく得ることができる。また、最終工程の反応終了後、生成した沈殿を反応混合物から濾取するだけで高純度にて式Ｉで表される化合物又はその塩を得ることができる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、医薬等の中間体として有用な３−オキソ−５−置換トリアジンを工業的生産に適した方法で製造することができる。より具体的には、式ＩＩで表される化合物又はその塩から誘導される式ＩＩＩで表される化合物又はその塩又はその誘導体を、水中でアミノ尿素と反応させることにより式ＩＶで表されるイミン誘導体又はその塩に高効率的に誘導し、引き続き水中にて塩基性条件下閉環反応を行うことによって、高純度かつ高効率的に３−オキソ−５−置換トリアジンを得ることができる。これらの反応は水を溶媒として行うことができるため、安全性及びコストの両面で工業的に有利である。また、変異原性及び／又は昇華性を有する可能性のある中間体を単離する必要がない点でも安全性の高い製法である。さらに、イミン誘導体又はその塩は必要に応じて濾取した後に次工程に用いることで目的とする３−オキソ−５−置換トリアジンの純度を簡便に向上させることができるが、その場合であっても精製や乾燥等、手間と時間を要する単離作業が全行程を通じて一切不要である点でも工業的に有利である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書における各基の定義は、特に明記しない限り、自由に組み合わせることができる。
【００１１】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、フッ素原子及び塩素原子が好ましく、特に塩素原子が好ましい。
【００１２】
本明細書において、「アルキル基」としては、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。特にメチル基が好ましい。
【００１３】
本明細書において、「アルコキシ基」としては、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖状、及び分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられる。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、及びｔ−ブトキシ基等が挙げられる。特にメトキシ基が好ましい。
【００１４】
本明細書において、「シクロアルキル基」としては、炭素数３〜８（Ｃ３〜８）の単環式飽和炭化水素基及びアダマンチル基が挙げられる。また、シクロアルキル基は、環を構成する２個の炭素原子がアルキレン基で架橋されてビシクロ環を形成しているものも含む。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンチル基等が挙げられる。
【００１５】
本明細書において、「アリール基」としては、６〜１０員の芳香族炭素環式基が挙げられる。具体的には単環式又は二環式アリール基、例えばフェニル基及びナフチル基が挙げられる。特にフェニル基が好ましい。
【００１６】
本明細書において、「ヘテロアリール基」としては、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む５〜１０員の芳香族性複素環式基が挙げられ、単環式又は二環式のヘテロアリール基が好ましい。より好ましくは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む５〜１０員単環式又は二環式のヘテロアリール基である。また、他に好ましくは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい、５〜１０員単環式又は二環式ヘテロアリール基である。具体的には、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾピラニル基等が挙げられる。
【００１７】
本明細書において、「部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基」のうち部分的に水素化されたヘテロアリール基としては、上記のヘテロアリール基が部分的に水素化されたものが挙げられ、フェニル基と脂肪族複素環基が縮合して形成する環状基等も含まれる。具体的には、イミダゾリニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾピラニル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、イソインドリニル基等が挙げられる。
部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基としては、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ベンゾピラニル基、ジヒドロベンゾピラニル基等が挙げられ、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、インダゾリル基、イソキノリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾピラニル基、及びベンゾチアゾリル基が好ましい。
【００１８】
本明細書において、「脂肪族複素環基」としては、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む４〜９員の環式基が挙げられる。また、脂肪族複素環基は、環を構成する２個の炭素原子がアルキレン基で架橋されてビシクロ環を形成しているものも含む。具体的には、アゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモモルホリニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピラニル基、アザビシクロ［２．２．２］オクチル基（キヌクリジニル基）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、オキサビシクロ［３．３．１］ノニル基、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル基等が好ましい。
【００１９】
また、他に好ましくは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい、４〜９員脂肪族複素環基が挙げられる。具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモモルホリニル基、アザビシクロ［２．２．２］オクチル基（キヌクリジニル基）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基等が挙げられる。
【００２０】
さらにまた他の好ましい例としては、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１〜２個の異項原子を含む４〜９員脂肪族複素環基が挙げられる。具体的には、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びホモピペリジニル基等が挙げられる。
【００２１】
本明細書において、「単離」とは、再結晶、各種クロマトグラフィー等による精製を行うことや、得られた生成物を乾燥させること等をいう。本明細書においては、濾取は単離に含まれない。
本明細書において、「濾取」とは、濾過や遠心分離等の操作により反応混合物から固体成分を分離することをいう。このとき、濾取した固体成分を水で洗浄してもよい。
【００２２】
本明細書において、式Ｉの化合物は互変異性を有し、以下のいずれの表記の状態をも含む。
【化７】
2018101312.tif 000009
そのため、本明細書において「式Ｉで表される化合物のカルボニル基」といった場合には、「式Ｉで表される化合物のヒドロキシル基」と同じ置換基を指す。
【００２３】
また、本明細書において、式ＩＶの化合物は互変異性を有し、以下のいずれの表記の状態をも含む。
【化８】
2018101312.tif 000010
【００２４】
さらに、式ＩＩＩで表される化合物は、水の存在下で式ＩＩＩ’：
【化９】
2018101312.tif 000011
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。）で表される化合物と平衡状態であるため、本明細書において、式ＩＩＩで表される化合物の誘導体としては式ＩＩＩ’で表される化合物を含む。
【００２５】
本発明は、以下の製造方法（１）〜（６）に関する。
（１）本発明は１つの実施態様として、式ＩＶ：
【化１０】
2018101312.tif 000012
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。）で表される化合物又はその塩を水中で塩基と反応させ、要すれば塩を形成させる工程を含む、式Ｉ：
【化１１】
2018101312.tif 000013
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。）で表される化合物、又はその塩の製造方法を含む。
【００２６】
塩基としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの如き水酸化アルカリ金属類、水酸化カルシウムの如き水酸化アルカリ土類金属類等を用いることができる。水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの如き水酸化アルカリ金属類が好ましく、水酸化ナトリウムがとりわけ好ましい。
【００２７】
塩基の使用量は、例えば、式ＩＶで表される化合物又はその塩１モルに対して１モル〜２モルが好適である。
【００２８】
反応は、４０℃〜１００℃で好適に進行し、５０℃〜７０℃が特に好適である。
反応終了後は、要すれば反応液を中和等し、生成した沈殿物を反応混合物から濾取することだけで式Ｉの化合物又はその塩を高純度に得ることができる。所望により、中和等行う前の反応液を有機溶媒で洗浄することで、式Ｉの化合物又はその塩をより高純度に得ることが可能である。
【００２９】
（２）本発明は、他の実施態様として、式ＩＩＩ：
【化１２】
2018101312.tif 000014
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。）で表される化合物又はその塩又はその誘導体を水中でアミノ尿素又はその塩と反応させて、式ＩＶで表される化合物又はその塩を得、次いで（１）に記載の工程に供することを含む、（１）に記載の製造方法を含む。
【００３０】
本反応は酸性条件下に好適に進行する。用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、及び硫酸の如き無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸の如き有機酸類等が好ましく、塩化水素酸及び臭化水素酸がとりわけ好ましい。酸の使用量は、例えば、式ＩＩＩで表される化合物又はその塩又はその誘導体１モルに対して０．１モル〜１．０モルが好適である。
【００３１】
アミノ尿素又はその塩の使用量は、例えば、式ＩＩＩで表される化合物又はその塩又はその誘導体１モルに対して０．９５モル〜１．２モルが好適である。ただし、通常、グリオキサールからイミン誘導体、例えば式ＩＶの化合物又はその塩への変換反応は、過剰のアミノ尿素が系中に存在すると生成物であるイミン誘導体、例えば式ＩＶの化合物又はその塩とアミノ尿素又はその塩がさらに反応して副生成物を生じるため、アミノ尿素又はその塩の使用量は厳密に制御する必要があるが、本反応は水中で行うことから、水不溶性である式ＩＶの化合物又はその塩は生成すると同時に析出し、水溶性のアミノ尿素又はその塩との副反応が進行する恐れがないため、アミノ尿素又はその塩の使用量を厳密に制御する必要はない。
【００３２】
アミノ尿素は塩として用いることができる。アミノ尿素の塩を用いることは、変異原性を有するアミノ尿素の取り扱いを容易にし、また、アミノ尿素と塩を形成する酸が本反応の進行を促進するため、好ましい。アミノ尿素の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩等が好適であり、とりわけ塩酸塩が好ましい。
反応は、３０℃〜１００℃で好適に進行し、５０℃〜７０℃が特に好適である。
【００３３】
得られた式ＩＶで表される化合物又はその塩を濾取した後に次工程に用いると、式Ｉで表される化合物又はその塩をより高純度に得ることができるため好ましい。特に、過剰量のアミノ尿素又はその塩を用いた場合には、本工程終了後に生成物を濾取し、次工程に供することが好ましい。すなわち、式ＩＶの化合物又はその塩は水不溶性であるため、濾取した後に水で洗浄するだけで、水溶性の不純物、特に残存するアミノ尿素を除くことができる。このことにより、次工程の反応が高効率的に進行するのみならず、次工程の反応終了後に水溶性の不純物を除去するための精製作業が不要となる。式ＩＶの化合物又はその塩を濾取する場合であっても、本工程において精製や乾燥等の単離作業を行う必要はない。
【００３４】
また、式ＩＶで表される化合物又はその塩は、単離することなく（１）に記載の工程に供してもよく、また単離した後に（１）に記載の工程に供してもよい。好ましい実施態様では、式ＩＶで表される化合物又はその塩は、単離することなく（１）に記載の工程に供される。
【００３５】
（３）本発明は、他の実施態様として、式ＩＩ：
【化１３】
2018101312.tif 000015
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。）で表される化合物又はその塩をグリオキサール化試薬と反応させて、式ＩＩＩで表される化合物又はその塩又はその誘導体を得、次いで（２）に記載の工程に供することを含む、（２）に記載の製造方法を含む。
【００３６】
式ＩＩで表される化合物又はその塩から式ＩＩＩで表される化合物又はその塩又はその誘導体への誘導は、適当な溶媒中、又は無溶媒で、グリオキサール化試薬の存在下に実施することができ、例えば特許文献２、非特許文献２に記載の方法等に従って行うことができる。
【００３７】
無溶媒での反応が好ましいが、溶媒を用いる場合には、本反応に支障のないものであればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ヘプタンの如き脂肪族炭化水素類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、アセトニトリルの如きニトリル類、ジメチルスルホキシドの如きスルホキシド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、水、又はそれらの混合物等が好適である。試薬として用いるスルホキシドや水等を過剰量で用いて溶媒に代用してもよい。溶媒を用いる場合における溶媒の量は、式ＩＩで示される化合物又はその塩の重量に対して、体積比で５倍量〜１０倍量が好適である。
【００３８】
グリオキサール化試薬としては、臭化水素酸とスルホキシド類の混合液、酸化セレン等を用いることができ、臭化水素酸とジメチルスルホキシドの混合液が好ましい。グリオキサール化試薬の使用量は、例えば、式ＩＩで表される化合物又はその塩１モルに対して３モル〜５モルが好適である。
【００３９】
反応は、４０℃〜１００℃で好適に進行し、５０℃〜７０℃が特に好適である。反応の促進と生成物の分解抑制を両立するためには、６０℃がとりわけ好適である。
反応の系中に副生物が貯留し、反応の進行を妨げる場合には副生物を系中から除去することが好ましい。例えば、ジメチルスルフィド等反応温度にて気体で存在する化合物が副生する場合には、反応容器に反応に影響を及ぼさないガスを流し、容器内の換気をすると転換率及び反応の収率が向上する。
得られた式ＩＩＩの化合物又はその塩又はその誘導体を濾取した後に次工程に用いると、式Ｉの化合物又はその塩をより高純度に得ることができる。ただし、この場合であっても、精製や乾燥等の単離作業を行う必要はない。
【００４０】
また、式ＩＩＩで表される化合物又はその塩又はその誘導体は、単離することなく（２）に記載の工程に供してもよく、また単離した後に（２）に記載の工程に供してもよい。好ましい実施態様では、式ＩＩＩで表される化合物又はその塩又はその誘導体は、単離することなく（２）に記載の工程に供される。
【００４１】
（４）本発明は、他の実施態様として、式ＩＶで表される化合物又はその塩を濾取することを含む、（２）又は（３）に記載の製造方法を含む。また、他の実施態様として、本発明は、式ＩＩＩで表される化合物又はその塩又はその誘導体を濾取することを含む、（３）に記載の製造方法を含む。さらに、他の実施態様として、本発明は、式ＩＩで表される化合物又はその塩をグリオキサール化試薬と反応させて式ＩＩＩで表される化合物又はその塩又はその誘導体を得、次いでこれを単離することなく水中でアミノ尿素又はその塩と反応させて式ＩＶで表される化合物又はその塩を得、次いでこれを単離することなく水中で塩基と反応させて、要すれば塩を形成させて式Ｉで表される化合物又はその塩を得ることを含む、（１）〜（３）のいずれか１つに記載の製造方法を含む。ただし、これらの場合であっても、本発明の全ての工程は無溶媒又は水という共通溶媒中で行われるため、濾取した中間体の乾燥は一切不要である。
【００４２】
（５）本発明は、他の実施態様として、環Ａが置換されていてもよい単環式又は二環式アリール基である（１）〜（４）のいずれか１つに記載の製造方法を含む。とりわけ、環Ａはハロゲン原子、アルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい単環式又は二環式アリール基が好適である。
【００４３】
（６）本発明は、他の実施態様として、（１）〜（５）のいずれか１つに記載の方法により式Ｉで表される化合物又はその塩を製造し、次いで公知の方法又はその組み合せ等により式Ｖ：
【化１４】
2018101312.tif 000016
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、ＲＢは置換されていてもよい脂肪族複素環基を表す。）で表される化合物、又はその薬理的に許容し得る塩を製造する方法を含む。
【００４４】
ここにおいて、環Ａが置換されていてもよい単環式又は二環式アリール基であり、
ＲＢが式ＶＩ：
【化１５】
2018101312.tif 000017
（式中、ＸａはＣＲ３ａ又はＮを表し、
（ｉ）ＸａがＣＲ３ａを表す場合には、
ＸｂはＣＨＲ３ｂを表し、ＸｃはＯ、又はＮＲ４ｃを表すか、
ＸｂはＯを表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＯ、ＮＲ４ｃ、又はＣＨＲ３ｃを表し、
（ｉｉ）ＸａがＮを表す場合には、
ＸｂはＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＣＨＲ３ｃを表し；
Ｒ３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し；
Ｒ１は水素原子、又はアルキル基を表し；
Ｒ２は
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は
（ｖ）水素原子を表すか、あるいは、
ＸｃがＮＲ４ｃを表す場合には、Ｒ２とＲ４ｃは、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
波線は分子の残部との結合点を示す。）で表される基である化合物Ｖ又はその薬理的に許容し得る塩を製造する方法が好ましい。
【００４５】
環Ａとしては、ハロゲン原子、アルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい単環式又は二環式アリール基が好ましく、ハロゲン原子、アルキル基、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基がとりわけ好ましい。
【００４６】
ＲＢは式ＶＩで表される基が好ましく、
ＸａがＮを表し、
ＸｂがＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、
ＸｃがＮＲ４ｃを表し；
Ｒ３ｂが水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ４ｃが水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し；
Ｒ１が水素原子、又はアルキル基を表し；
Ｒ２が
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は
（ｖ）水素原子を表すか、あるいは、
Ｒ２とＲ４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する基が好ましい。
【００４７】
式Ｉで表される化合物又はその塩から式Ｖで表される化合物又はその薬理的に許容し得る塩への変換方法は、当業者に周知の公知の方法又はその組み合せ、例えば、前記特許文献１や特許文献２に記載の方法等に従って行うことができる。例えば、式Ｉで表される化合物又はその塩のヒドロキシル基（又はカルボニル基）を、公知の方法に従って適当な脱離基、例えばハロゲン又はアルコキシ基に変換し、ＲＢ−Ｈで示される化合物（式中、ＲＢは置換されていてもよい脂肪族複素環基を表す。）又はその誘導体と反応させることにより、式Ｖで表される化合物又はその薬理的に許容し得る塩へ変換することができる。
【００４８】
一例として、式Ｉで表される化合物又はその塩のカルボニル基（又はヒドロキシル基）を公知の方法に従って脱離基へと変換し、次いで式ＶＩＩ：
【化１６】
2018101312.tif 000018
（式中、ＸａはＣＲ３ａ又はＮを表し、
（ｉ）ＸａがＣＲ３ａを表す場合には、
ＸｂはＣＨＲ３ｂを表し、ＸｃはＯ、又はＮＲ４ｃを表すか、
ＸｂはＯを表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＯ、ＮＲ４ｃ、又はＣＨＲ３ｃを表し、
（ｉｉ）ＸａがＮを表す場合には、
ＸｂはＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＣＨＲ３ｃを表し；
Ｒ３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し；
Ｒ１は水素原子、又はアルキル基を表し；
Ｒ２は
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は
（ｖ）水素原子を表すか、あるいは、
ＸｃがＮＲ４ｃを表す場合には、Ｒ２とＲ４ｃは、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する。）で表される化合物又はその塩と反応させ、生成した化合物又はその塩に適宜、官能基の保護・脱保護等を行って、式Ｖで表される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を得る方法が挙げられる。保護基及びそれらの使用の一般的な記述については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００６に記載されている。
【００４９】
本発明の各工程で得られる全ての化合物は塩として得ることもできる。塩としては、工業的に通常使用することができるものであればよく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩及び臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、及びマレイン酸塩の如き有機酸塩、ならびにナトリウム塩及びカリウム塩の如きアルカリ金属塩等が挙げられる。このような塩への変換は、常法に従って実施することができる。
【００５０】
本明細書において、「薬理的に許容し得る塩」とは、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、及び臭化水素酸塩等の無機酸塩、ならびに酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、及びマレイン酸塩等の有機酸塩等をいう。
【実施例】
【００５１】
以下、実施例等で本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
なお、実施例に記載したＭＳは、以下の条件によって測定した。
（１）ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００
操作条件：[カラム]ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＣＫ  Ｃ１８  ＭＧＩＩＩ  ５μ  ４．６ｘ５０ｍｍ，[溶媒]Ａ：１０ｍＭ（ＮＨ４）２ＣＯ３水溶液，Ｂ：ＣＨ３ＣＮ，［グラジエント］Ａ：Ｂ＝９０：１０→０：１００，５ｍｉｎ，［流速］２ｍＬ／ｍｉｎ
測定範囲：０〜８分【００５２】
実施例１
【化１７】
2018101312.tif 000019
（１）化合物１（４．６１ｇ）のジメチルスルホキシド（３２．３ｍＬ）溶液に、室温にて臭化水素酸（４７％水溶液、１３．８ｍＬ）を添加した。更にジメチルスルホキシド（１３．８ｍＬ）を追加し、６０〜７０℃で終夜撹拌した後、室温まで冷却し、水を加えて生じた化合物２を濾取し、水で洗浄した。
（２）上記（１）で得た化合物２の湿体を乾燥させることなく、そのまま水に懸濁させ、アミノ尿素塩酸塩（化合物３、１．５１ｇ）の水溶液を加えて５５〜６５℃で終夜撹拌した後、同温度で生成した化合物４を濾取し、水で洗浄した。
（３）上記（２）で得た化合物４の湿体を乾燥させることなく、そのまま水に懸濁させ、室温にて８ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（４．２７ｍＬ）を添加し、６０〜６２℃で１時間撹拌した。水を追加し、同温度で終夜撹拌した。更に水を追加し、同温度で６時間撹拌した。反応終了後に系中にトルエンと水を添加し、室温にて不溶物をろ過し、その後有機層を分離した。同温度で水層に酢酸（８ｍＬ）を添加し、室温にて終夜撹拌した。生じた沈殿を濾取し、乾燥することにより、化合物５（１．１２ｇ）を淡黄白色の粉体として得た（化合物３を基準として４０％収率）。（１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），１３．４（ｓ，１Ｈ），ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２０８／２１０  Ｆｏｕｎｄ：２０７．９／２０９．９．）【００５３】
実施例２
【化１８】
2018101312.tif 000020
（１）化合物６（１００．７７ｇ）のジメチルスルホキシド（７００ｍＬ）溶液に、室温にて臭化水素酸（４８％水溶液、３００ｍＬ）を添加し、６０℃で４時間４０分撹拌した後、室温まで冷却し、水を加えて生じた沈殿を濾取することにより、化合物７を湿体として得た。
（２）上記（１）で得た化合物７の湿体を乾燥させることなく、そのまま水に懸濁させ、アミノ尿素塩酸塩（化合物３、１４９．７３ｇ）の水溶液を加えて５９〜６０℃で１時間撹拌した後、同温度で生成した化合物８を濾取し、水で洗浄した。
（３）上記（２）で得た化合物８の湿体を乾燥させることなく、そのまま水に懸濁させ、５５〜６０℃で８ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１６４．８９ｍＬ）を添加し、５９〜６０℃で２時間４０分撹拌した。反応終了後に系中にトルエンを添加し、有機層を分離した。同温度で水層に酢酸（１００ｍＬ）を添加し、室温にて撹拌した。生じた沈殿を濾取し、乾燥することにより、化合物９（９２．８１ｇ）を淡黄白色の粉体として得た（化合物３を基準として７５％収率）。（１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３１（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），１３．３（ｂｓ，１Ｈ），ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋１８８  Ｆｏｕｎｄ：１８７．９．）【００５４】
実施例３〜５
対応原料化合物を、前記実施例１と同様に処理することにより、下記表１に記載の化合物を得た。
【表１】
2018101312.tif 000021
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明の製造方法は、医薬品原薬の中間体として有用な３，５−二置換トリアジン化合物又はその合成中間体の製法として有用である。
【国際調査報告】
2018101312.tif 000029
2018101312.tif 000030
2018101312.tif 000031
2018101312.tif 000032