【手続補正書】
【提出日】平成31年1月31日(2019.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒ素を含む凍結乾燥組成物（LCCA）を製造するための方法であって：
(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程；および
(B)該As2O3溶液を凍結乾燥する工程
を含む、方法。
【請求項２】
該As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化する工程が：
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程；
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程；
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
該アルカリ化剤が、水酸化ナトリウム（NaOH）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、またはそれらの混合物を含む、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
該加えられるアルカリ化剤の量が、As2O3粉末の量の約10％〜約100％である、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
該酸が、塩酸（HCl）を含む、請求項2に記載の方法。
【請求項６】
該HClが、約6M HClである、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
該酸を該ベッセルに加えて、pHを約7.2に調整する、請求項2に記載の方法。
【請求項８】
該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム；ツイーン80（登録商標）；βシクロデキストリン；ポロキサマー；トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（TPGS）の少なくとも1つを含む、請求項2に記載の方法。
【請求項９】
該界面活性剤が、約0.5％v/v〜約4.0％v/vまで加えられるが、As2O3濃度の約50％を越えない、請求項2に記載の方法。
【請求項１０】
該凍結乾燥工程が：
(A)該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程；および
(B)該As2O3産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
該凍結工程が、約-50℃〜約0℃の範囲の温度で該As2O3溶液を凍結することを含む、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
該As2O3溶液を約-40℃で少なくとも約6時間凍結する、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
該乾燥工程が、3つの条件：
(I)該As2O3産物を、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの温度で、約5分〜約500分の範囲の時間乾燥する；
(II)約5分〜約500分の範囲の時間、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第1温度から約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第2温度まで温度を漸次上昇させることにより、該凍結As2O3を乾燥し、ここで該少なくとも1つの第2温度が、該少なくとも1つの第1温度より高い；および
(III)の該凍結As2O3産物に約300 mTorr〜約1000 mTorrの範囲で約5分〜約500分の範囲の時間真空を適用する
のうち少なくとも1つを含む、請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
該乾燥工程が、該As2O3産物を約-30℃および約800 mTorrにて約60分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を-20℃および500 mTorrにて約120分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-5℃および約500 mTorrにて約120分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を約10℃および約500 mTorrにて約60分間加熱すること；ならびに該前の工程からのAs2O3産物を約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間加熱することを含む、請求項10に記載の方法。
【請求項１５】
該乾燥工程が、該As2O3産物を約-30℃および約800 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-30℃および約800 mTorrにて約60分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-20℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-20℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-5℃および約500 mTorrに約300分間かけて加熱し、約-5℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約10℃および約500 mTorrに約120分間かけて加熱し、約10℃および約500 mTorrにて約60分間保持すること；ならびに該前の工程からのAs2O3産物を約25℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間保持することを含む、請求項10に記載の方法。
【請求項１６】
ヒ素を含む凍結乾燥組成物（LCCA）を含む、組成物。
【請求項１７】
少なくとも1つの充填剤および少なくとも1つの滑沢剤をさらに含む、請求項16に記載の組成物。
【請求項１８】
該組成物が：
(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程；
(B)該As2O3溶液を凍結乾燥して、リオプレミックスを生成する工程；
(C)該リオプレミックスを篩過して、凍結乾燥As2O3粉末を生成する工程；
(D)適宜、少なくとも1つの充填剤を該凍結乾燥As2O3粉末に加える工程；
(E)適宜、1以上の滑沢剤を該凍結乾燥As2O3粉末に加えて、該As2O3の経口製剤を生成する工程
を含む方法により製造される、請求項17に記載の組成物。
【請求項１９】
該As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化する工程が：
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程；
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程；
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、請求項18に記載の組成物。
【請求項２０】
該アルカリ化剤が、水酸化ナトリウム（NaOH）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、またはそれらの混合物を含む、請求項19に記載の組成物。
【請求項２１】
該加えられるアルカリ化剤の量が、As2O3粉末の量の約10％〜約100％である、請求項19に記載の組成物。
【請求項２２】
該酸が、塩酸（HCl）を含む、請求項19に記載の組成物。
【請求項２３】
該HClが、約6M HClである、請求項22に記載の組成物。
【請求項２４】
該酸を該ベッセルに加えて、pHを約7.2に調整する、請求項19に記載の組成物。
【請求項２５】
該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム；ツイーン80（登録商標）；βシクロデキストリン；ポロキサマー；トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（TPGS）の少なくとも1つを含む、請求項19に記載の組成物。
【請求項２６】
該界面活性剤が、約0.5％v/v〜約4.0％v/vまで加えられるが、As2O3濃度の約50％を越えない、請求項19に記載の組成物。
【請求項２７】
該凍結乾燥工程が：
(A)該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程；および
(B)該As2O3産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、請求項18に記載の組成物。
【請求項２８】
該凍結工程が、約-50℃〜約0℃の範囲の温度で該As2O3溶液を凍結することを含む、請求項27に記載の組成物。
【請求項２９】
該As2O3溶液を約-40℃で少なくとも約6時間凍結する、請求項28に記載の組成物。
【請求項３０】
該乾燥工程が、3つの条件：
(I)該As2O3産物を、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの温度で、約5分〜約500分の範囲の時間乾燥する；
(II)約5分〜約500分の範囲の時間、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第1温度から約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第2温度まで温度を漸次上昇させることにより、該凍結As2O3を乾燥し、ここで該少なくとも1つの第2温度が、該少なくとも1つの第1温度より高い；および
(III)該凍結As2O3産物に約300 mTorr〜約1000 mTorrの範囲で約5分〜約500分の範囲の時間真空を適用する
のうち少なくとも1つを含む、請求項27に記載の組成物。
【請求項３１】
該乾燥工程が、該As2O3産物を約-30℃および約800 mTorrにて約60分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を-20℃および500 mTorrにて約120分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-5℃および約500 mTorrにて約120分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を約10℃および約500 mTorrにて約60分間加熱すること；ならびに該前の工程からのAs2O3産物を約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間加熱することを含む、請求項27に記載の組成物。
【請求項３２】
該乾燥工程が、該As2O3産物を約-30℃および約800 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-30℃および約800 mTorrにて約60分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-20℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-20℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-5℃および約500 mTorrに約300分間かけて加熱し、約-5℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約10℃および約500 mTorrに約120分間かけて加熱し、約10℃および約500 mTorrにて約60分間保持すること；ならびに該前の工程からのAs2O3産物を約25℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間保持することを含む、請求項27に記載の組成物。
【請求項３３】
該充填剤がマンニトールを含み；および／または該1以上の滑沢剤がタルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムを含む、請求項17に記載の組成物。
【請求項３４】
該組成物が制御放出性、経口、固形、組成物である、請求項16に記載の組成物。
【請求項３５】
カプセルに封入された、請求項16に記載の組成物。
【請求項３６】
ヒ素まはた凍結乾燥三酸化ヒ素（As2O3）を含む、凍結乾燥組成物を含む経口医薬製剤を製造するための方法であって：
(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程；
(B)該As2O3溶液を凍結乾燥して、リオプレミックスを生成する工程；
(C)該リオプレミックスを篩過して、凍結乾燥As2O3粉末を生成する工程；
(D)適宜、少なくとも1つの充填剤を該凍結乾燥As2O3粉末に加える工程；
(E)適宜、1以上の滑沢剤を該凍結乾燥As2O3粉末に加えて、該As2O3の経口製剤を生成する工程
を含む、方法。
【請求項３７】
該As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化する工程が：
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程；
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程；
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
該アルカリ化剤が、水酸化ナトリウム（NaOH）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、またはそれらの混合物を含む、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
該加えられるアルカリ化剤の量が、As2O3粉末の量の約10％〜約100％である、請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
該酸が、塩酸（HCl）を含む、請求項37に記載の方法。
【請求項４１】
該HClが、約6M HClである、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
該酸を該ベッセルに加えて、pHを約7.2に調整する、請求項37に記載の方法。
【請求項４３】
該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム；ツイーン80（登録商標）；βシクロデキストリン；ポロキサマー；トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（TPGS）の少なくとも1つを含む、請求項37に記載の方法。
【請求項４４】
該界面活性剤が、約0.5％v/v〜約4.0％v/vまで加えられるが、As2O3濃度の約50％を越えない、請求項37に記載の方法。
【請求項４５】
該凍結乾燥工程が：
(A)該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程；および
(B)該As2O3産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、請求項36に記載の方法。
【請求項４６】
該凍結工程が、約-50℃〜約0℃の範囲の温度で該As2O3溶液を凍結することを含む、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
該As2O3溶液を約-40℃で少なくとも約6時間凍結する、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
該乾燥工程が、3つの条件：
(I)該As2O3産物を、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの温度で、約5分〜約500分の範囲の時間乾燥する；
(II)約5分〜約500分の範囲の時間、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第1温度から約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第2温度まで温度を漸次上昇させることにより、該凍結As2O3を乾燥し、ここで該少なくとも1つの第2温度が、該少なくとも1つの第1温度より高い；および
(III)該凍結As2O3産物に約300 mTorr〜約1000 mTorrの範囲で約5分〜約500分の範囲の時間真空を適用する
のうち少なくとも1つを含む、請求項45に記載の方法。
【請求項４９】
該乾燥工程が、該As2O3産物を約-30℃および約800 mTorrにて約60分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を-20℃および500 mTorrにて約120分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-5℃および約500 mTorrにて約120分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を約10℃および約500 mTorrにて約60分間加熱すること；ならびに該前の工程からのAs2O3産物を約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間加熱することを含む、請求項45に記載の方法。
【請求項５０】
該乾燥工程が、該As2O3産物を約-30℃および約800 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-30℃および約800 mTorrにて約60分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-20℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-20℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-5℃および約500 mTorrに約300分間かけて加熱し、約-5℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約10℃および約500 mTorrに約120分間かけて加熱し、約10℃および約500 mTorrにて約60分間保持すること；ならびに該前の工程からのAs2O3産物を約25℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間保持することを含む、請求項45に記載の方法。
【請求項５１】
該充填剤がマンニトールを含み；および／または該1以上の滑沢剤がタルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムを含む、請求項36に記載の方法。
【請求項５２】
カプセルに該経口製剤を充填することをさらに含む、請求項36に記載の方法。
【請求項５３】
請求項16〜35いずれか一項に記載の組成物を含む、医薬組成物。
【請求項５４】
約1 mgの請求項53に記載の医薬組成物を含む、カプセル。
【請求項５５】
約5 mgの請求項53に記載の医薬組成物を含む、カプセル。
【請求項５６】
約10 mgの請求項53に記載の医薬組成物を含む、カプセル。
【請求項５７】
約20 mgの請求項53に記載の医薬組成物を含む、カプセル。
【請求項５８】
請求項53に記載の医薬組成物およびその使用説明書を含む、キット。
【請求項５９】
処置を必要とする患者において癌を処置するための請求項53に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
該癌が造血器腫瘍である、請求項59に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
該造血器腫瘍が、急性骨髄性白血病；急性非リンパ性白血病；骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病；慢性骨髄単球性白血病；単球性白血病；赤白血病；急性好中球性白血病；骨髄異形成症候群；急性前骨髄球性白血病；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；有毛細胞白血病；骨髄増殖性新生物；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；骨髄腫；巨細胞骨髄腫；無症候性骨髄腫；局所性骨髄腫；多発性骨髄腫；形質細胞性骨髄腫；硬化性骨髄腫；孤立性骨髄腫；くすぶり型多発性骨髄腫；非分泌性骨髄腫；骨硬化性骨髄腫；形質細胞性白血病；孤立性形質細胞腫；および髄外性形質細胞腫の少なくとも1つである、請求項60に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
該造血器腫瘍が、急性前骨髄球性白血病（APL）である、請求項61に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
該APLが、新たに診断されたAPLである、請求項62に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
該APLが、再発性または難治性APLである、請求項62に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
該骨髄増殖性新生物が、骨髄繊維症真性多血症および本態性血小板血症の1つである、請求項61に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
該医薬組成物が、毎日投与される、請求項59に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
該医薬組成物が、約1 mg〜約50 mgの範囲の単回投与量で投与される、請求項59に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
該医薬組成物が、約0.1 mg/kg体重〜約0.3 mg/kg体重の範囲の単回投与量で投与される、請求項59に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
該患者が、化学療法および／または放射線で以前処置されたかまたは現在処置されている、請求項59に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
1以上の化学療法剤を該患者に投与することをさらに含む、請求項69に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
該化学療法剤が、該医薬組成物の前に、後にまたは同時に投与される、請求項69に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
三酸化ヒ素を含む元のAPI粉末の表面積を約5倍から約80倍に増加させるための方法であって：：
(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程であって：
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程；
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程；
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、工程；ならびに
(B)該As2O3溶液を凍結乾燥する工程であって：
(V)該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程；および
(VI)該As2O3産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、工程
を含む、方法。
【請求項７３】
水またはアルコール中の三酸化ヒ素粉末の溶解性を約2倍〜約30倍増加させるための方法であって：
(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程であって：
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程；
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程；
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、工程；ならびに
(B)該As2O3溶液を凍結乾燥する工程であって：
(V)該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程；および
(VI)該As2O3産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、工程
を含む、方法。
【請求項７４】
ヒ素を含む医薬組成物の溶出を、三酸化ヒ素を含む元のAPIより少なくとも5倍増加させるための方法であって：
(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程であって：
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程；
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程；
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、工程；ならびに
(B)該As2O3溶液を凍結乾燥する工程であって：
(V)該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程；および
(VI)該As2O3産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、工程
を含む、方法。
【請求項７５】
ヒ素を含む医薬組成物の静脈内投与のバイオアベイラビリティの約50％〜約100％の範囲である、対象体へのヒ素の経口バイオアベイラビリティを提供するための方法であって：
(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程であって：
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程；
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程；
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、工程；ならびに
(B)該As2O3溶液を凍結乾燥する工程であって：
(V)該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程；および
(VI)該As2O3産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、工程
を含む、方法。
【請求項７６】
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、約2μm〜10μmのD(90)サイズ範囲の粒子を含む、請求項16〜35いずれか一項に記載の組成物または請求項53に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、三酸化ヒ素を含む元のAPI粉末の粒子径より約10倍〜約50倍小さいD(90)サイズを有する粒子を含む、請求項16〜35いずれか一項に記載の組成物または請求項53に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、約0.5 m2/g〜5 m2/gの範囲のBET表面積を有する粒子を含む、請求項16〜35いずれか一項に記載の組成物または請求項53に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、三酸化ヒ素を含む元のAPI粉末の表面積より約2倍〜約80倍大きいBET表面積を有する粒子を含む、請求項16〜35いずれか一項に記載の組成物または請求項53に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、三酸化ヒ素を含む元のAPI粉末より冷水またはアルコールに約2倍〜約30倍溶解する、請求項16〜35いずれか一項に記載の組成物または請求項53に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、約4 g/100 g〜約60 g/100 gの凍結乾燥組成物対冷水またはアルコールの範囲で冷水またはアルコールに溶解する、請求項16〜35いずれか一項に記載の組成物または請求項53に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
ICP-OESによって測定される医薬組成物の溶出が、三酸化ヒ素を含む元のAPI粉末の溶出の約5倍〜約15倍である、請求項53に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
100単位の重量であり；組成物の総重量を100単位にする：
(I)10単位の三酸化ヒ素および5単位のラウリル硫酸ナトリウムを提供する量の、ヒ素を含む凍結乾燥組成物；
(II)73単位の量のマンニトール；
(III)1の量のタルク；および
(IV)1 mgの量のステアリン酸マグネシウム
を含む、カプセルの形態の経口剤形。
【請求項８４】
該カプセルの重量が、10 mg、50 mg、100 mgまたは200 mgである、請求項82に記載のカプセル。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２９】
多形研究は、製造プロセス中およびその安定性を示す最終製剤においてAPIが変化しないままであることを示した。図7のSEM画像は、API粒子径が凍結乾燥中に劇的に低下することを示す。最終混合物は他の添加剤を含有し、それ故にそのサイズはより粗く見える。すべての強度の製剤、1、2、5、10、20 mgカプセル剤の科化学特性は、最終製剤の規格を満たし、適合することが分かった。溶出の顕著な向上は、APIと比較して製剤で観察され、これは製剤中の三酸化ヒ素の溶解性の何倍かの向上を示した。
本発明は、下記の発明を包含する。
発明1
ヒ素を含む凍結乾燥組成物（LCCA）を製造するための方法であって：
(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程；および
(B)該As2O3溶液を凍結乾燥する工程
を含む、方法。
発明2
該As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化する工程が：
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程；
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程；
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、発明1に記載の方法。
発明3
該アルカリ化剤が、水酸化ナトリウム（NaOH）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、またはそれらの混合物を含む、発明2に記載の方法。
発明4
該加えられるアルカリ化剤の量が、As2O3粉末の量の約10％〜約100％である、発明2に記載の方法。
発明5
該酸が、塩酸（HCl）を含む、発明2に記載の方法。
発明6
該HClが、約6M HClである、発明5に記載の方法。
発明7
該酸を該ベッセルに加えて、pHを約7.2に調整する、発明2に記載の方法。
発明8
該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム；ツイーン80（登録商標）；βシクロデキストリン；ポロキサマー；トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（TPGS）の少なくとも1つを含む、発明2に記載の方法。
発明9
該界面活性剤が、約0.5％v/v〜約4.0％v/vまで加えられるが、As2O3濃度の約50％を越えない、発明2に記載の方法。
発明10
該凍結乾燥工程が：
(A)該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程；および
(B)該As2O3産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、発明1に記載の方法。
発明11
該凍結工程が、約-50℃〜約0℃の範囲の温度で該As2O3溶液を凍結することを含む、発明10に記載の方法。
発明12
該As2O3溶液を約-40℃で少なくとも約6時間凍結する、発明11に記載の方法。
発明13
該乾燥工程が、3つの条件：
(I)該As2O3産物を、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの温度で、約5分〜約500分の範囲の時間乾燥する；
(II)約5分〜約500分の範囲の時間、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第1温度から約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第2温度まで温度を漸次上昇させることにより、該凍結As2O3を乾燥し、ここで該少なくとも1つの第2温度が、該少なくとも1つの第1温度より高い；および
(III)の該凍結As2O3産物に約300 mTorr〜約1000 mTorrの範囲で約5分〜約500分の範囲の時間真空を適用する
のうち少なくとも1つを含む、発明10に記載の方法。
発明14
該乾燥工程が、該As2O3産物を約-30℃および約800 mTorrにて約60分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を-20℃および500 mTorrにて約120分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-5℃および約500 mTorrにて約120分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を約10℃および約500 mTorrにて約60分間加熱すること；ならびに該前の工程からのAs2O3産物を約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間加熱することを含む、発明10に記載の方法。
発明15
該乾燥工程が、該As2O3産物を約-30℃および約800 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-30℃および約800 mTorrにて約60分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-20℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-20℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-5℃および約500 mTorrに約300分間かけて加熱し、約-5℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約10℃および約500 mTorrに約120分間かけて加熱し、約10℃および約500 mTorrにて約60分間保持すること；ならびに該前の工程からのAs2O3産物を約25℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間保持することを含む、発明10に記載の方法。
発明16
ヒ素を含む凍結乾燥組成物（LCCA）を含む、組成物。
発明17
少なくとも1つの充填剤および少なくとも1つの滑沢剤をさらに含む、発明16に記載の組成物。
発明18
該組成物が：
(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程；
(B)該As2O3溶液を凍結乾燥して、リオプレミックスを生成する工程；
(C)該リオプレミックスを篩過して、凍結乾燥As2O3粉末を生成する工程；
(D)適宜、少なくとも1つの充填剤を該凍結乾燥As2O3粉末に加える工程；
(E)適宜、1以上の滑沢剤を該凍結乾燥As2O3粉末に加えて、該As2O3の経口製剤を生成する工程
を含む方法により製造される、発明17に記載の組成物。
発明19
該As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化する工程が：
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程；
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程；
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、発明18に記載の組成物。
発明20
該アルカリ化剤が、水酸化ナトリウム（NaOH）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、またはそれらの混合物を含む、発明19に記載の組成物。
発明21
該加えられるアルカリ化剤の量が、As2O3粉末の量の約10％〜約100％である、発明19に記載の組成物。
発明22
該酸が、塩酸（HCl）を含む、発明19に記載の組成物。
発明23
該HClが、約6M HClである、発明22に記載の組成物。
発明24
該酸を該ベッセルに加えて、pHを約7.2に調整する、発明19に記載の組成物。
発明25
該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム；ツイーン80（登録商標）；βシクロデキストリン；ポロキサマー；トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（TPGS）の少なくとも1つを含む、発明19に記載の組成物。
発明26
該界面活性剤が、約0.5％v/v〜約4.0％v/vまで加えられるが、As2O3濃度の約50％を越えない、発明19に記載の組成物。
発明27
該凍結乾燥工程が：
(A)該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程；および
(B)該As2O3産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、発明18に記載の組成物。
発明28
該凍結工程が、約-50℃〜約0℃の範囲の温度で該As2O3溶液を凍結することを含む、発明27に記載の組成物。
発明29
該As2O3溶液を約-40℃で少なくとも約6時間凍結する、発明28に記載の組成物。
発明30
該乾燥工程が、3つの条件：
(I)該As2O3産物を、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの温度で、約5分〜約500分の範囲の時間乾燥する；
(II)約5分〜約500分の範囲の時間、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第1温度から約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第2温度まで温度を漸次上昇させることにより、該凍結As2O3を乾燥し、ここで該少なくとも1つの第2温度が、該少なくとも1つの第1温度より高い；および
(III)該凍結As2O3産物に約300 mTorr〜約1000 mTorrの範囲で約5分〜約500分の範囲の時間真空を適用する
のうち少なくとも1つを含む、発明27に記載の組成物。
発明31
該乾燥工程が、該As2O3産物を約-30℃および約800 mTorrにて約60分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を-20℃および500 mTorrにて約120分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-5℃および約500 mTorrにて約120分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を約10℃および約500 mTorrにて約60分間加熱すること；ならびに該前の工程からのAs2O3産物を約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間加熱することを含む、発明27に記載の組成物。
発明32
該乾燥工程が、該As2O3産物を約-30℃および約800 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-30℃および約800 mTorrにて約60分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-20℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-20℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-5℃および約500 mTorrに約300分間かけて加熱し、約-5℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約10℃および約500 mTorrに約120分間かけて加熱し、約10℃および約500 mTorrにて約60分間保持すること；ならびに該前の工程からのAs2O3産物を約25℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間保持することを含む、発明27に記載の組成物。
発明33
該充填剤がマンニトールを含み；および／または該1以上の滑沢剤がタルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムを含む、発明17に記載の組成物。
発明34
該組成物が制御放出性、経口、固形、組成物である、発明16に記載の組成物。
発明35
カプセルに封入された、発明16に記載の組成物。
発明36
ヒ素まはた凍結乾燥三酸化ヒ素（As2O3）を含む、凍結乾燥組成物を含む経口医薬製剤を製造するための方法であって：
(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程；
(B)該As2O3溶液を凍結乾燥して、リオプレミックスを生成する工程；
(C)該リオプレミックスを篩過して、凍結乾燥As2O3粉末を生成する工程；
(D)適宜、少なくとも1つの充填剤を該凍結乾燥As2O3粉末に加える工程；
(E)適宜、1以上の滑沢剤を該凍結乾燥As2O3粉末に加えて、該As2O3の経口製剤を生成する工程
を含む、方法。
発明37
該As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化する工程が：
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程；
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程；
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、発明36に記載の方法。
発明38
該アルカリ化剤が、水酸化ナトリウム（NaOH）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、またはそれらの混合物を含む、発明37に記載の方法。
発明39
該加えられるアルカリ化剤の量が、As2O3粉末の量の約10％〜約100％である、発明37に記載の方法。
発明40
該酸が、塩酸（HCl）を含む、発明37に記載の方法。
発明41
該HClが、約6M HClである、発明40に記載の方法。
発明42
該酸を該ベッセルに加えて、pHを約7.2に調整する、発明37に記載の方法。
発明43
該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム；ツイーン80（登録商標）；βシクロデキストリン；ポロキサマー；トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（TPGS）の少なくとも1つを含む、発明37に記載の方法。
発明44
該界面活性剤が、約0.5％v/v〜約4.0％v/vまで加えられるが、As2O3濃度の約50％を越えない、発明37に記載の方法。
発明45
該凍結乾燥工程が：
(A)該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程；および
(B)該As2O3産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、発明36に記載の方法。
発明46
該凍結工程が、約-50℃〜約0℃の範囲の温度で該As2O3溶液を凍結することを含む、発明45に記載の方法。
発明47
該As2O3溶液を約-40℃で少なくとも約6時間凍結する、発明46に記載の方法。
発明48
該乾燥工程が、3つの条件：
(I)該As2O3産物を、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの温度で、約5分〜約500分の範囲の時間乾燥する；
(II)約5分〜約500分の範囲の時間、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第1温度から約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第2温度まで温度を漸次上昇させることにより、該凍結As2O3を乾燥し、ここで該少なくとも1つの第2温度が、該少なくとも1つの第1温度より高い；および
(III)該凍結As2O3産物に約300 mTorr〜約1000 mTorrの範囲で約5分〜約500分の範囲の時間真空を適用する
のうち少なくとも1つを含む、発明45に記載の方法。
発明49
該乾燥工程が、該As2O3産物を約-30℃および約800 mTorrにて約60分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を-20℃および500 mTorrにて約120分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-5℃および約500 mTorrにて約120分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を約10℃および約500 mTorrにて約60分間加熱すること；ならびに該前の工程からのAs2O3産物を約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間加熱することを含む、発明45に記載の方法。
発明50
該乾燥工程が、該As2O3産物を約-30℃および約800 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-30℃および約800 mTorrにて約60分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-20℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-20℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-5℃および約500 mTorrに約300分間かけて加熱し、約-5℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約10℃および約500 mTorrに約120分間かけて加熱し、約10℃および約500 mTorrにて約60分間保持すること；ならびに該前の工程からのAs2O3産物を約25℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間保持することを含む、発明45に記載の方法。
発明51
該充填剤がマンニトールを含み；および／または該1以上の滑沢剤がタルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムを含む、発明36に記載の方法。
発明52
カプセルに該経口製剤を充填することをさらに含む、発明36に記載の方法。
発明53
経口投与に適した固形剤形の医薬組成物であって、ヒ素を含む凍結乾燥組成物を含む、医薬組成物。
発明54
少なくとも1つの充填剤および少なくとも1つの滑沢剤をさらに含む、発明53に記載の医薬組成物。
発明55
該組成物が：
(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程；
(B)該As2O3溶液を凍結乾燥して、リオプレミックスを生成する工程；
(C)該リオプレミックスを篩過して、凍結乾燥As2O3粉末を生成する工程；
(D)適宜、少なくとも1つの充填剤を該凍結乾燥As2O3粉末に加える工程；
(E)適宜、1以上の滑沢剤を該凍結乾燥As2O3粉末に加えて、該As2O3の経口製剤を生成する工程
を含む方法により製造される、発明53に記載の医薬組成物。
発明56
該As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化する工程が：
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程；
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程；
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、ならびに
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、発明55に記載の医薬組成物。
発明57
該アルカリ化剤が、水酸化ナトリウム（NaOH）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、またはそれらの混合物を含む、発明56に記載の医薬組成物。
発明58
該加えられるアルカリ化剤の量が、As2O3粉末の量の約10％〜約100％である、発明56に記載の医薬組成物。
発明59
該酸が、塩酸（HCl）を含む、発明56に記載の医薬組成物。
発明60
該HClが、約6M HClである、発明59に記載の医薬組成物。
発明61
該酸を該ベッセルに加えて、pHを約7.2に調整する、発明56に記載の医薬組成物。
発明62
該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム；ツイーン80（登録商標）；βシクロデキストリン；ポロキサマー；トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（TPGS）の少なくとも1つを含む、発明56に記載の医薬組成物。
発明63
該界面活性剤が、約0.5％v/v〜約4.0％v/vまで加えられるが、As2O3濃度の約50％を越えない、発明56に記載の医薬組成物。
発明64
該凍結乾燥工程が：
(A)該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程；および
(B)該As2O3産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、発明55に記載の医薬組成物。
発明65
該凍結工程が、約-50℃〜約0℃の範囲の温度で該As2O3溶液を凍結することを含む、発明64に記載の医薬組成物。
発明66
該As2O3溶液を約-40℃で少なくとも約6時間凍結する、発明65に記載の医薬組成物。
発明67
該乾燥工程が、3つの条件：
(I)該As2O3産物を、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの温度で、約5分〜約500分の範囲の時間乾燥する；
(II)約5分〜約500分の範囲の時間、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第1温度から約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第2温度まで温度を漸次上昇させることにより、該凍結As2O3を乾燥し、ここで該少なくとも1つの第2温度が、該少なくとも1つの第1温度より高い；および
(III)該凍結As2O3産物に約300 mTorr〜約1000 mTorrの範囲で約5分〜約500分の範囲の時間真空を適用する
のうち少なくとも1つを含む、発明64に記載の医薬組成物。
発明68
該乾燥工程が、該As2O3産物を約-30℃および約800 mTorrにて約60分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を-20℃および500 mTorrにて約120分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-5℃および約500 mTorrにて約120分間加熱すること；該前の工程からのAs2O3産物を約10℃および約500 mTorrにて約60分間加熱すること；ならびに該前の工程からのAs2O3産物を約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間加熱することを含む、発明64に記載の医薬組成物。
発明69
該乾燥工程が、該As2O3産物を約-30℃および約800 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-30℃および約800 mTorrにて約60分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-20℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-20℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約-5℃および約500 mTorrに約300分間かけて加熱し、約-5℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること；該前の工程からのAs2O3産物を約10℃および約500 mTorrに約120分間かけて加熱し、約10℃および約500 mTorrにて約60分間保持すること；ならびに該前の工程からのAs2O3産物を約25℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間保持することを含む、発明64に記載の医薬組成物。
発明70
該充填剤がマンニトールを含み；および／または該1以上の滑沢剤がタルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムを含む、発明55に記載の医薬組成物。
発明71
該組成物が制御放出性、経口、固形、医薬組成物である、発明53に記載の医薬組成物。
発明72
カプセルに封入された、発明53に記載の医薬組成物。
発明73
約1 mgの発明53に記載の医薬組成物を含む、カプセル。
発明74
約5 mgの発明53に記載の医薬組成物を含む、カプセル。
発明75
約10 mgの発明53に記載の医薬組成物を含む、カプセル。
発明76
約20 mgの発明53に記載の医薬組成物を含む、カプセル。
発明77
発明53に記載の医薬組成物およびその使用説明書を含む、キット。
発明78
対象体に、ヒ素を含む凍結乾燥組成物を含む医薬組成物を経口投与する方法であって、該医薬組成物を提供する工程、および該医薬組成物を該対象体に経口投与することを含む、方法。
発明79
処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、ヒ素を含む凍結乾燥組成物を含む医薬組成物の治療上有効量を患者に投与することを含む、方法。
発明80
該癌が造血器腫瘍である、発明79に記載の方法。
発明81
該造血器腫瘍が、急性骨髄性白血病；急性非リンパ性白血病；骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病；慢性骨髄単球性白血病；単球性白血病；赤白血病；急性好中球性白血病；骨髄異形成症候群；急性前骨髄球性白血病；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；有毛細胞白血病；骨髄増殖性新生物；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；骨髄腫；巨細胞骨髄腫；無症候性骨髄腫；局所性骨髄腫；多発性骨髄腫；形質細胞性骨髄腫；硬化性骨髄腫；孤立性骨髄腫；くすぶり型多発性骨髄腫；非分泌性骨髄腫；骨硬化性骨髄腫；形質細胞性白血病；孤立性形質細胞腫；および髄外性形質細胞腫の少なくとも1つである、発明80に記載の方法。
発明82
該造血器腫瘍が、急性前骨髄球性白血病（APL）である、発明80に記載の方法。
発明83
該APLが、新たに診断されたAPLである、発明82に記載の方法。
発明84
該APLが、再発性または難治性APLである、発明82に記載の方法。
発明85
該骨髄増殖性新生物が、骨髄繊維症真性多血症および本態性血小板血症の1つである、発明81に記載の方法。
発明86
該医薬組成物が、毎日投与される、発明79に記載の方法。
発明87
該医薬組成物が、約1 mg〜約50 mgの範囲の単回投与量で投与される、発明79に記載の方法。
発明88
該医薬組成物が、約0.1 mg/kg体重〜約0.3 mg/kg体重の範囲の単回投与量で投与される、発明79に記載の方法。
発明89
該患者が、化学療法および／または放射線で以前処置されたかまたは現在処置されている、発明79に記載の方法。
発明90
1以上の化学療法剤を該患者に投与することをさらに含む、発明89に記載の方法。
発明91
該化学療法剤が、該医薬組成物の前に、後にまたは同時に投与される、発明89に記載の方法。
発明92
三酸化ヒ素を含む元のAPI粉末の表面積を約5倍から約80倍に増加させるための方法であって：：
(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程であって：
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程；
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程；
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、工程；ならびに
(B)該As2O3溶液を凍結乾燥する工程であって：
(V)該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程；および
(VI)該As2O3産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、工程
を含む、方法。
発明93
水またはアルコール中の三酸化ヒ素粉末の溶解性を約2倍〜約30倍増加させるための方法であって：
(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程であって：
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程；
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程；
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、工程；ならびに
(B)該As2O3溶液を凍結乾燥する工程であって：
(V)該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程；および
(VI)該As2O3産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、工程
を含む、方法。
発明94
ヒ素を含む医薬組成物の溶出を、三酸化ヒ素を含む元のAPIより少なくとも5倍増加させるための方法であって：
(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程であって：
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程；
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程；
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、工程；ならびに
(B)該As2O3溶液を凍結乾燥する工程であって：
(V)該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程；および
(VI)該As2O3産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、工程
を含む、方法。
発明95
ヒ素を含む医薬組成物の静脈内投与のバイオアベイラビリティの約50％〜約100％の範囲である、対象体へのヒ素の経口バイオアベイラビリティを提供するための方法であって：
(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程であって：
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程；
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程；
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、工程；ならびに
(B)該As2O3溶液を凍結乾燥する工程であって：
(V)該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程；および
(VI)該As2O3産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、工程
を含む、方法。
発明96
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、約2μm〜10μmのD(90)サイズ範囲の粒子を含む、発明16に記載の組成物。
発明97
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、三酸化ヒ素を含む元のAPI粉末の粒子径より約10倍〜約50倍小さいD(90)サイズを有する粒子を含む、発明16に記載の組成物。
発明98
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、約0.5 m2/g〜5 m2/gの範囲のBET表面積を有する粒子を含む、発明16に記載の組成物。
発明99
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、三酸化ヒ素を含む元のAPI粉末の表面積より約2倍〜約80倍大きいBET表面積を有する粒子を含む、発明16に記載の組成物。
発明100
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、三酸化ヒ素を含む元のAPI粉末より冷水またはアルコールに約2倍〜約30倍溶解する、発明16に記載の組成物。
発明101
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、約4 g/100 g〜約60 g/100 gの凍結乾燥組成物対冷水またはアルコールの範囲で冷水またはアルコールに溶解する、発明16に記載の組成物。
発明102
ICP-OESによって測定される医薬組成物の溶出が、三酸化ヒ素を含む元のAPI粉末の溶出の約5倍〜約15倍である、発明53に記載の医薬組成物。
発明103
100単位の重量であり；組成物の総重量を100単位にする：
(I)10単位の三酸化ヒ素および5単位のラウリル硫酸ナトリウムを提供する量の、ヒ素を含む凍結乾燥組成物；
(II)73単位の量のマンニトール；
(III)1の量のタルク；および
(IV)1 mgの量のステアリン酸マグネシウム
を含む、カプセルの形態の経口剤形。
発明104
該カプセルの重量が、10 mg、50 mg、100 mgまたは200 mgである、発明102に記載のカプセル。