(57)【要約】  ペンタフルオロスルファニル芳香族化合物を製造する方法を提供する。  一般式（２）：Ａｒ−（ＳＦ4Ｈａｌ）k    （２）  （式中、Ａｒは置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基であり、ＨａｌはＣｌ基、Ｂｒ基、またはＩ基であり、ｋは１〜３の整数であり）で表されるハロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物とＩＦ5を反応させることを含む、  一般式（３）：Ａｒ−（ＳＦ5）k    （３）  （式中、Ａｒ、ｋは前述のとおり定義される）で表されるペンタフルオロスルファニル芳香族化合物の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）：
Ａｒ−（ＳＦ4Ｈａｌ）k    （２）
（式中、Ａｒは置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基であり、
ＨａｌはＣｌ基、Ｂｒ基、またはＩ基であり、
ｋは１〜３の整数であり）
で表されるハロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物とＩＦ5を反応させることを含む、
一般式（３）：
Ａｒ−（ＳＦ5）k    （３）
（式中、Ａｒ、ｋは前述のとおり定義される）
で表されるペンタフルオロスルファニル芳香族化合物の製造方法。
【請求項２】
前記アリール基またはヘテロアリール基が、ハロゲン基、ハロゲン基を除く電子吸引基、およびハロゲン基を除く電子供与基からなる群から選択される置換基を有する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記ハロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物およびペンタフルオロスルファニル芳香族化合物が、それぞれ一般式（２’）および（３’）で表される、
【化１】
2018159515.tif 000018
（式中、ＨａｌはＣｌ基、Ｂｒ基、またはＩ基であり、
ＸはＣまたはＮであり、
ＹはＣまたはＮであり、
Ｒは独立に、ハロゲン基、ハロゲン基を除く電子吸引基、またはハロゲン基を除く電子供与基であり、
ｋは１〜３の整数であり、
ｍは０〜（５−ｋ−ｎ）で表される整数であり、
ｎは前記Ｎの個数である）
請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記置換基がハロゲン基を除く電子吸引基であり、前記反応を５０℃以上において行う、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記置換基がハロゲン基を除く電子吸引基であり、一般式（２）で表されるハロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物中のＳＦ4Ｈａｌ基に対して１当量以上のＩＦ5を用いる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
前記ＸおよびＹの少なくとも１つがＮであり、
前記Ｒのうち少なくとも１つは、環上の３位に存在するハロゲン基を除く電子吸引基である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
前記ハロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物およびペンタフルオロスルファニル芳香族化合物が、それぞれ一般式（２”）および（３”）で表される、
【化２】
2018159515.tif 000019
（式中、ＨａｌはＣｌ基、Ｂｒ基、またはＩ基でありであり、
ＺはＮまたはＳであり、
ｐは０〜２の整数であり、
Ｒ’は独立に、ハロゲン基、ハロゲン基を除く電子吸引基、またはハロゲン基を除く電子供与基であり、
ｑは０〜（４−ｐ）で表される整数である）
請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペンタフルオロスルファニル芳香族化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペンタフルオロスルファニル基（以下ＳＦ5基）は将来が期待される材料として注目を集めいている。ＳＦ5基はその独特の物理化学的特性から特に製薬分野において注目されている。ＳＦ5基はよく知られているＣＦ3基としばしば比較されるが、ＳＦ5基の電気陰性度は３．６５でありニトロ基の電気陰性度に近いが、ＣＦ3基の電気陰性度は３．３６である。またＳＦ5基の大きさはＣＦ3基とｔ−ブチル基の中間程度である。ＳＦ5基とＣＦ3基は高い電気陰性度と疎水性（Ｈａｎｓｈ疎水性定数はπ（ＣＦ3）が１．０９、π（ＳＦ5）は１．５１）を有するが、概して異なる性質を有する。ＳＦ5基は水溶性、膜透過性、代謝安定性を示す。これらの特性から、ＳＦ5基は新薬候補化合物、除草剤、殺虫剤、抗うつ病剤、抗マラリア剤等として有用である可能性がある。非特許文献１にはアリールジスルフィドを酸化的に塩素フッ素化し、次いでＡｒ−ＳＦ4Ｃｌを、ＺｎＦ2、ＨＦ、Ｓｂ（ＩＩＩ／Ｖ）フッ化物等のフッ素化剤と反応させてＣｌ−Ｆ交換反応（ＳN反応）させてＡｒ−ＳＦ5を得る二段階反応（スキーム１ａ）が開示されている。この方法は現在、実用化されている。【０００３】
またＳＦ5基を有するピリジン（Ｐｙ）について、非特許文献２は、ピリジンジスルフィドを酸化的に塩素フッ素化し、次いでｏ−Ｐｙ−ＳＦ4ＣｌをＡｇＦと反応させてＣｌ−Ｆ交換反応によりｏ−Ｐｙ−ＳＦ5を得る方法を開示する（スキーム１ｂ）。非特許文献２においては、５−ＮＯ2または５−ＣＦ3基を有するｏ−Ｐｙ−ＳＦ4ＣｌのＡｇＦを用いたフッ素化が試みられたが、Ｐｙ−ＳＦ5はほとんどあるいはまったく合成されなかった。【０００４】
非特許文献３は、ｍ−Ｐｙ−ＳＦ5およびｐ−Ｐｙ−ＳＦ5の合成方法を開示する（スキーム１ｃ）。ｏ−Ｐｙ−ＳＦ4ＣｌにおいてＣｌ−Ｆ交換反応が進行しない原因は、競争的求核芳香族置換（ＳNＡｒ）反応によるＣ−Ｓ結合開裂（スキーム１ｃの経路ａ）が、ＳN反応を経由するＣｌ−Ｆ交換反応（スキーム１ｃの経路ｂ）よりも優先して起こるためと考えられる。電子が不足しているＳＦ4Ｃｌ基含有芳香族化合物におけるＣｌ−Ｆ交換反応は困難であることが知られており、非特許文献１は、ｐ−ＮＯ2−フェニル−ＳＦ4Ｃｌを高温でＺｎＦ2と反応させてもＣｌ−Ｆ交換反応があまり進行せず、ｐ−ＮＯ2−フェニル−ＳＦ5の収率が３６％であったことを開示する。【０００５】
【化１】
2018159515.tif 000002
【０００６】
非特許文献４は置換基としてＣｌを有するチオピリジンとＩＦ5を反応させることを開示する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】T. Umemoto, L. Garrick, N. Saito, Beilstein J. Org. Chem.,2012, 8, 461.
【非特許文献２】O. S. Kanishchev, W. R. Dolbier, Jr., Angew.Chem. Int. Ed., 2015, 54, 280.
【非特許文献３】M. Kosobokov, B. Cui, A. Balia,K. Matsuzaki, E. Tokunaga, N. Saito, N. Shibata, Angew. Chem.Int. Ed., 2016, 55, 10781
【非特許文献４】A. Sipyagin, I. Pomytkin, S. Paltsun, N. Aleinikov and V. Kartsev, J. Fluorine Chem., 1991, 54, 115.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来の方法では効率よくペンタフルオロスルファニル芳香族化合物を製造する場合には置換基等の制約があった。非特許文献４は、ピリジンチオールとＩＦ5を反応させてペンタフルオロスルファニルピリジンを製造するスキームを開示するが、後述するとおり発明者らが実際にこの反応を試みたところ反応が進行しないことを確認した。かかる事情を鑑み、本発明は置換基によらずにＳＦ5基を有する芳香族化合物を効率よく製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明者らはＩＦ5が前記反応を円滑に進行させることを見出した。すなわち前記課題は以下の本発明によって解決される。
［１］一般式（２）で表されるハロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物とＩＦ5を反応させることを含む、
一般式（３）で表されるペンタフルオロスルファニル芳香族化合物の製造方法。
［２］前記アリール基またはヘテロアリール基が、ハロゲン基、ハロゲン基を除く電子吸引基、およびハロゲン基を除く電子供与基からなる群から選択される置換基を有する、［１］に記載の製造方法。
［３］前記ハロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物およびペンタフルオロスルファニル芳香族化合物が、それぞれ一般式（２’）および（３’）で表される、［１］に記載の製造方法。
［４］前記置換基がハロゲン基を除く電子吸引基であり、前記反応を５０℃以上において行う、［１］に記載の製造方法。
［５］前記置換基がハロゲン基を除く電子吸引基であり、一般式（２）で表されるハロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物中のＳＦ4Ｈａｌ基に対して１当量以上のＩＦ5を用いる、［１］に記載の製造方法。
［６］前記ＸおよびＹの少なくとも１つがＮであり、
前記Ｒのうち少なくとも１つは、環上の３位に存在するハロゲン基を除く電子吸引基である、［３］に記載の製造方法。
［７］前記ハロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物およびペンタフルオロスルファニル芳香族化合物が、それぞれ一般式（２”）および（３”）で表される、［１］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、ペンタフルオロスルファニル芳香族化合物を製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明において「Ｘ〜Ｙ」はその端値であるＸおよびＹを含む。また、「ＸまたはＹ」はＸ、Ｙのいずれかあるいはその両方を含む。以下、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
１．本発明の製造方法
本発明は以下の反応工程を含む。
Ａｒ−（ＳＦ4Ｈａｌ）k＋ＩＦ5  →  Ａｒ−（ＳＦ5）k
【００１３】
（１）ハロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物
ハロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物は一般式（２）：Ａｒ−（ＳＦ4Ｈａｌ）kで表される。Ａｒは置換または非置換のアリール基あるいは置換または非置換のヘテロアリール基である。アリール基とは芳香族炭化水素基であり、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。ヘテロアリール基とは複素芳香族炭化水素基であり、例えばピリジル基、ピリミジル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基等が挙げられる。
【００１４】
アリール基およびヘテロアリール基（以下まとめて「Ａｒ基」ともいう）における置換基としては、（i）ハロゲン基、（ii）ハロゲン基を除く電子吸引基、および（iii）ハロゲン基を除く電子供与基が挙げられる。ハロゲン基としてはＦ基、Ｃｌ基、Ｂｒ基、Ｉ基が挙げられるが、入手容易性の観点からＦ基、Ｃｌ基、Ｂｒ基が好ましい。
【００１５】
電子吸引基とは水素に比べて電子をひきつけやすい性質を有する基であり、本発明においては、好ましくはＨａｍｍｅｔｔ則にしたがって決定される置換基定数σが正の値となる基をいう。電子吸引基としては、ＣＦ3基、ＣＣｌ3基、ＣＢｒ3基、ＣＩ3基、ニトロ基（ＮＯ2基）、シアノ基（ＣＮ基）、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯＲ1基（Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基）、ＳＯ3Ｈ基、ＳＯ3Ｒ2基（Ｒ2は炭素数１〜３のアルキル基、または炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基）が挙げられる。これらの中でもフッ素含有基が好ましい。フッ素含有基としては、ＣＦ3基、ＳＯ3ＣＦ3基が挙げられる。これらの中でも、ニトロ基、ＣＦ3基、またはシアノ基が好ましい。一般にハロゲン基も電子吸引基に分類されるが、ハロゲン基はメソメリー効果等によって電子供与基的にふるまう場合があるので、本発明おいて電子吸引基はハロゲン基を除く。以下、ハロゲン基を除く電子吸引基を単に「電子吸引基」ともいう。
【００１６】
電子供与基とは水素に比べて電子を与えやすい性質を有する基であり、本発明においては、好ましくはＨａｍｍｅｔｔ則にしたがって決定される置換基定数σが負の値となる基をいう。電子供与基としてはアルキル基、アルコキシル基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。アルキル基は直鎖状、分岐状、または環状の炭素数１〜１８であるアルキル基が好ましく、炭素数１〜５のアルキル基が好ましい。アルコシキル基におけるアルキル基についても同様である。前記理由と同様に、本発明おいて電子供与基はハロゲン基を除く。以下、ハロゲン基を除く電子供与基を単に「電子供与基」ともいう。
【００１７】
置換基（i）、（ii）、（iii）は化合物内に併存していてもよい。しかしながら後述するとおり、置換基の特性によって好ましい反応条件は異なるので、一態様において化合物内にこれらの置換基は併存しない。ただし、置換基（i）と（iii）は類似の特性を有するので他の態様において、化合物内に置換基は（i）と（iii）は併存する。
【００１８】
ＨａｌはＣｌ基、Ｂｒ基、またはＩ基であり、入手容易性の観点からはＣｌ基が好ましい。
【００１９】
ｋはＳＦ4Ｈａｌ基の個数を表し、１〜３の整数であり、好ましくは１または２、より好ましくは１である。
【００２０】
ハロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物は好ましくは、一般式（２’）で表される。
【００２１】
【化２】
2018159515.tif 000003
【００２２】
ＸはＣまたはＮであり、ＹはＣまたはＮである。環上のＮの個数をｎとする。ｎは０〜２の整数である。ｋは前述のとおり定義される。
【００２３】
Ｒは環上の置換基であり、ｍはその個数を表す。Ｒは、前述の置換基（i）、（ii）、または（iii）であることが好ましい。ｍが０でない場合、複数のＲは同じであってもよいし異なっていてもよい。ｍは０〜（５−ｋ−ｎ）で表される。すなわちｍは０〜５の値をとりうる。
【００２４】
式（２’）においてＮが存在する場合、Ｎを基準として３位に電子吸引基が存在すると本発明の効果がより顕著となる。
【００２５】
別の態様において、ハロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物は、好ましくは一般式（２”）で表される。
【００２６】
【化３】
2018159515.tif 000004
【００２７】
ＺはＮまたはＳであり、Ｈａｌは前述のとおり定義される。ｐは６員環上のＳＦ4Ｈａｌ基の個数を表し、０〜２の整数であり、好ましくは０または１、より好ましくは０である。
【００２８】
Ｒ’は６員環上の置換基であり、ｑはその個数を表す。Ｒ’は、前述の置換基（i）、（ii）、または（iii）であることが好ましい。ｑが０でない場合、複数のＲ’は同じであってもよいし異なっていてもよい。ｑは０〜（４−ｐ）で表される整数であり、０〜４をとりうる。
【００２９】
（２）ＩＦ5
五フッ化ヨウ素（ＩＦ5）はハロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物のＳＦ4Ｈａｌ基をＦ基に変換する。ＩＦ5の使用量は、目的化合物が得られる量であれば限定されないが、ＳＦ4Ｈａｌ基に対して好ましくは０．１当量以上、より好ましくは２当量以上である。使用量の上限は、コスト等の観点から１０当量以下であることが好ましい。
【００３０】
（３）ペンタフルオロスルファニル芳香族化合物
本発明の製造方法で得られるペンタフルオロスルファニル芳香族化合物は一般式（３）：Ａｒ−（ＳＦ5）kで表される。Ａｒは一般式（２）におけるＡｒと同じである。ｋはＳＦ5基の個数を示し、１〜３の整数であり、好ましくは１または２、より好ましくは１である。ペンタフルオロスルファニル芳香族化合物は好ましくは一般式（３’）で表される。
【００３１】
【化４】
2018159515.tif 000005
【００３２】
Ｘ、Ｙ、Ｒ、ｍ、ｋは、一般式（２’）のとおり定義される。
【００３３】
別の態様において、ペンタフルオロスルファニル芳香族化合物は好ましくは一般式（３”）で表される。
【００３４】
【化５】
2018159515.tif 000006
【００３５】
Ｚ、Ｒ’、ｐ、ｑは一般式（２”）のとおり定義される。
【００３６】
ペンタフルオロスルファニル芳香族化合物の具体例を以下に示す。
【００３７】
【化６】
2018159515.tif 000007
【００３８】
【化７】
2018159515.tif 000008
【００３９】
【化８】
2018159515.tif 000009
【００４０】
（４）反応条件
反応条件は所望の収率を達成するために適宜調整できる。以下に好ましい条件を説明する。
【００４１】
１）Ａｒ基が置換基を持たない、あるいは、（i）ハロゲン基または（iii）前記電子供与基を置換基として有する場合
反応温度は特に限定されず、室温（２０℃）以上とすることが好ましい。温度の上限も限定されないが、１００℃以下とすることが好ましい。
【００４２】
ＩＦ5の使用量も限定されないが、ＳＦ4Ｈａｌ基に対して０．１当量以上であることが好ましく、１当量以上であることがより好ましく、２当量以上であることがより好ましい。上限も限定されないが、経済性等の観点から１０当量以下が好ましく、８当量以下がより好ましい。
【００４３】
反応は無溶媒で実施してもよいし、溶媒を用いて実施してもよい。ＩＦ5は液体であるので無溶媒で反応を行うことができる。溶媒としては、非ハロゲン溶媒が好ましく、ヘキサン等の非極性溶媒がより好ましい。
【００４４】
２）Ａｒ基が（ii）前記電子吸引基を置換基として有する場合
反応温度は５０℃以上が好ましく、６０℃以上がより好ましい。反応温度の上限は１００℃以下が好ましく、８０℃以下がより好ましい。
【００４５】
ＩＦ5の使用量も限定されないが、ＳＦ4Ｈａｌ基に対して２当量以上であることが好ましく、３当量以上であることがより好ましく、５当量以上であることがより好ましい。上限も限定されないが、コスト等の観点から１０当量以下が好ましく、８当量以下がより好ましい。
【００４６】
反応は無溶媒で実施してもよいし、溶媒を用いて実施してもよい。ＩＦ5は液体であるので無溶媒で反応を行うことができる。溶媒としては、非極性溶媒が好ましく、その例としては非ハロゲン溶媒やヘキサン等の炭化水素溶媒が挙げられる。
【実施例】
【００４７】
［実施例１および比較例１］置換基として電子吸引基を有する化合物
フッ素化剤を用いて以下の反応を行った。【００４８】
【化９】
2018159515.tif 000010
【００４９】
具体的には、公知の方法で合成した５−ニトロ−ｏ−クロロテトラフルオロスルファニルピリジン（０．７２ｍｍｏｌ）を、グローブボックス内でフッ素樹脂製容器に仕込んだ。窒素ガス気流下において、表１に示す量のＩＦ5をシリンダーに仕込み、テフロン（登録商標）チューブを介して前記フッ素樹脂製容器に仕込んだ。混合物を撹拌して、表１に示す条件で反応を行った。反応終了後、反応混合物を冷水中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和した。当該反応液を３ｍＬのヘキサンを用いた抽出に３回供し、有機相を得て、硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて有機相をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ジクロロメタン）で精製して目的化合物を得た。19Ｆ−ＮＭＲ分析（内部標準としてフルオロベンゼンを使用）によって収率を求めた。【００５０】
【表１】
2018159515.tif 000011
【００５１】
［実施例２］置換基として電子吸引基を有する化合物
種々のクロロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物（０．７２ｍｍｏｌ）を原料に用い、実施例１と同様にして以下の反応を行った。ただしｎｅａｔにて、すなわち溶媒は用いずに反応を行った。スキームと結果を表２に示す。【００５２】
【表２】
2018159515.tif 000012
【００５３】
単離後の収率を示す。かっこ内の数値は19Ｆ−ＮＭＲ分析（内部標準としてフルオロベンゼンを使用）により求めた収率を示す。表２から高収率で目的化合物を得られることが明らかである。【００５４】
［実施例３］置換基としてハロゲン基を有する化合物
種々のクロロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物を原料に用い、実施例２と同様にして以下の反応を行った。スキームと結果を表３に示す。【００５５】
【表３】
2018159515.tif 000013
【００５６】
単離後の収率を示す。かっこ内の数値は19Ｆ−ＮＭＲ分析（内部標準としてフルオロベンゼンを使用）により求めた収率を示す。表３から高収率で目的化合物を得られることが明らかである。【００５７】
［実施例４］置換基としてハロゲン基を有する化合物
種々のクロロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物を原料に用い、実施例１と同様にして以下の反応を行った。スキームと結果を表４以下に示す。【００５８】
【表４】
2018159515.tif 000014
【００５９】
単離後の収率を示す。かっこ内の数値は19Ｆ−ＮＭＲ分析（内部標準としてフルオロベンゼンを使用）により求めた収率を示す。表４から高収率で目的化合物を得られることが明らかである。【００６０】
［実施例５］置換基として電子供与基を有する化合物
種々のクロロテトラフルオロスルファニル芳香族化合物を原料に用い、実施例４と同様にして以下の反応を行った。スキームと結果を表５以下に示す。【００６１】
【表５】
2018159515.tif 000015
【００６２】
単離後の収率を示す。かっこ内の数値は19Ｆ−ＮＭＲ分析（内部標準としてフルオロベンゼンを使用）により求めた収率を示す。表５から高収率で目的化合物を得られることが明らかである。化合物３ｌの合成においては、０．５当量の炭酸銀の存在下でも反応を行ったところ、副反応が抑制でき収率が向上した。【００６３】
［実施例６］
以下の反応を行った。条件等は実施例２と同様とした。スキームおよび結果を表６に示す。【００６４】
【表６】
2018159515.tif 000016
【００６５】
［比較例２］
非特許文献４に記載の反応を試みた。具体的には、９９．６ｍｇの下記に示すピリジンチオールと１０当量のＩＦ5を無溶媒にて７０℃で１晩撹拌した。しかしながらＳＨ基がＳＦ5基に変換された化合物はほとんど確認できなかった。【００６６】
【化１０】
2018159515.tif 000017
【００６７】
本発明の製造方法により、効率よくペンタフルオロスルファニル芳香族化合物を製造できる。
【国際調査報告】
2018159515.tif 000020
2018159515.tif 000021
2018159515.tif 000022
2018159515.tif 000023