【手続補正書】
【提出日】平成30年12月10日(2018.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体異性体混合物のキラル分割（ｃｈｉｒａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）方法であって、
下記の化学式１で示される構造を持つ化合物の立体異性体混合物を、
（ｉ）キラル補助体（ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）及び
（ｉｉ）塩形成補助化合物（ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓａｌｔ−ｆｏｒｍｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）と溶媒下で混合して、化学式１で示される構造を持つ化合物とキラル補助体の部分立体異性体塩を鏡像超過量で沈殿させる段階を含み、
【化１】
2018506503.tif 000001
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ；−ＮＨ２；Ｃ１−６のアルキル基；Ｃ２−６のアルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）基；Ｃ２−６のアルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）基；及びハロゲンからなる群より選択された一つであり、
前記Ｒ１及びＲ２はそれぞれ異なる置換基を有する、方法。
【請求項２】
前記キラル補助体は、２,３−ジベンゾイル酒石酸、Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上であり；
前記塩形成補助化合物は、マンデル酸、カンファースルホン酸、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２は水素であり、
前記方法は、キラル補助体が（＋）−２,３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（＋）−Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つである場合、化学式１で示される化合物のＲ型光学異性体を鏡像超過量で得る、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２は水素であり、
前記方法は、キラル補助体が（−）−２,３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つである場合、化学式１で示される化合物のＳ型光学異性体を鏡像超過量で得る、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記塩形成補助化合物は、Ｄ−マンデル酸、Ｌ−マンデル酸、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、または、それらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群より選択された一つ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、及びペンチル基からなる群より選択された一つであり、
Ｒ２は水素である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１はメチル基であり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７は水素であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基、及びプロピル基からなる群より選択された一つである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化学式１で示される構造を持つ化合物は、Ｎ−{４−[（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒は、水、Ｃ１〜１４のアルコール、酢酸、ニトロメタン、プロピオン酸、ギ酸、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコールからなる群より選択された一つ以上である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒は、メタノール、イソプロピルアルコール、またはそれらの組み合わせである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒は、全ての混合物を溶解させる量で添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒は、前記化学式１で示される構造を持つ立体異性体混合物の総重量に対して５〜１５倍数（ｖ／ｗ）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法において混合は、４０℃〜７０℃、または、溶媒または溶媒混合物の沸点で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記立体異性体混合物１当量に対するキラル補助体の当量比は０．１０〜０．５当量である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記立体異性体混合物１当量に対するキラル補助体の当量比は０．２〜０．３当量である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記立体異性体混合物１当量に対する塩形成補助化合物の当量比は０．５〜１．５当量である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記立体異性体混合物１当量に対する塩形成補助化合物の当量比は０．７５〜１．５当量である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記立体異性体混合物１当量に対するキラル補助体及び塩形成補助化合物を合わせた当量比は０．７５〜２．０当量である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
９６％〜９９％の鏡像超過量を有する化学式１で示される化合物の立体異性体：
【化２】
2018506503.tif 000002
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ；−ＮＨ２；Ｃ１−６のアルキル基；Ｃ２−６のアルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）基；Ｃ２−６のアルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）基；及びハロゲンからなる群より選択された一つであり、
前記Ｒ１及びＲ２はそれぞれ異なる置換基を有する。
【請求項２２】
前記立体異性体は、Ｎ−{４−[（１R）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドまたはＮ−{４−[（１Ｓ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドである、請求項２１に記載の立体異性体。
【請求項２３】
化学式３ａまたは３ｂで示される構造を持つ化合物の製造方法であって、
前記方法は、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法により、前記化学式１で示される構造を持つ化合物の立体異性体混合物をキラル分割する段階；及び
前記分割された立体異性体を化学式３ａまたは３ｂで示される構造を持つ化合物に変換する段階を含み、
【化３】
2018506503.tif 000003
【化４】
2018506503.tif 000004
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ；−ＮＨ２；Ｃ１−６のアルキル基；Ｃ２−６のアルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）基；Ｃ２−６のアルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）基；及びハロゲンからなる群より選択された一つであり、
前記Ｒ１及びＲ２はそれぞれ異なる置換基を有する、方法。
【請求項２４】
前記化学式３ａで示される構造を持つ化合物は、（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミドであり、
前記化学式１で示される構造を持つ化合物は、Ｎ−{４−[（１Ｒ／Ｓ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記分割された立体異性体を化学式３ａまたは３ｂで示される構造を持つ化合物に変換する段階は、Ｎ−{４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２,６−ジフルオロフェニル}メタンスルホンアミド（ＩＮＴ−３）と３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリル酸（ＩＮＴ−７）をカップリングさせる段階を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
請求項２３に記載の方法で製造された９６％〜９９％の鏡像超過量を有する（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド。
【請求項２７】
キラル補助体及び塩形成補助化合物を含み、
前記キラル補助体は、２,３−ジベンゾイル酒石酸、Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上であり、
前記塩形成補助化合物は、マンデル酸、カンファースルホン酸、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上である、組成物。
【請求項２８】
前記組成物は、分割しようとする立体異性体混合物１当量に対してキラル補助体を０．１０〜０．５当量で含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物は、光学分割しようとする立体異性体混合物１当量に対して塩形成補助化合物を０．７５〜１．５当量で含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
２,３−ジベンゾイル酒石酸、Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上であるキラル補助体；及び
マンデル酸、カンファースルホン酸、それらの立体異性体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された一つ以上である塩形成補助化合物；を含む、光学分割キット。
【請求項３１】
キラル補助体は、分割しようとする立体異性体混合物１当量に対して０．１０〜０．５当量である、請求項３０に記載のキット。
【請求項３２】
塩形成補助化合物は、分割しようとする立体異性体混合物１当量に対して０．７５〜１．５当量である、請求項３０に記載のキット。
【請求項３３】
前記キットは、立体異性体混合物を分割するためのキラル補助体及び塩形成補助化合物の使用説明書をさらに含む、請求項３０に記載のキット。
【請求項３４】
前記キットは、請求項１に記載の化学式１で示される構造を有する化合物の立体異性体混合物を分割するための用途である、請求項３０に記載のキット。