【手続補正書】
【提出日】令和1年10月2日(2019.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化２９】
2019501133.tif 000001
［式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）から選択され；
各Ｒ２は、存在する場合には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルである］またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ１がニトロである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１がアミノである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物：
【化３０】
2019501133.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択される］またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｒ１が、水素、メチル、メトキシ、アミノ、ニトロおよびクロロから選択される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ１が水素である、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒ１がアミノである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
式１の化合物
【化３１】
2019501133.tif 000003
またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
前記化合物が（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（２−（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）−オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
β−グルクロニダーゼ酵素と接触すると、式２の化合物：
【化３２】
2019501133.tif 000004
またはその塩が生成される、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
薬学的に許容され得るキャリアと、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩とを含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセスであって、式（Ｉ−Ａ）の化合物：
【化３３】
2019501133.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、請求項１で定義されるとおりであり；各ＰＧａは独立して、ヒドロキシル保護基であり；ＰＧｂは、カルボキシル保護基である］またはその塩を脱保護して、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する工程を含む、プロセス。
【請求項１６】
Ｒ１がニトロであり；Ｒ３およびＲ４がメチルであり；各ＰＧａがアセチルであり；ＰＧｂがメチルであり；ｎが０である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式１２’の化合物：
【化３４】
2019501133.tif 000006
［式中、各ＰＧａは独立して、ヒドロキシル保護基である］またはその塩を式１３の化合物：
【化３５】
2019501133.tif 000007
と反応させて、式１４’の化合物：
【化３６】
2019501133.tif 000008
を提供する工程
および
（ｂ）式１４’の化合物を脱保護して、式１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する工程
を含む、プロセス。
【請求項１８】
式１３の化合物：
【化３７】
2019501133.tif 000009
またはその塩。
【請求項１９】
哺乳動物における胃腸炎症性疾患の処置において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物。
【請求項２０】
前記胃腸炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記胃腸炎症性疾患がクローン病である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記胃腸炎症性疾患が、免疫チェックポイント阻害剤療法に関連する大腸炎である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
哺乳動物における胃腸炎症性疾患の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物の使用。
【請求項２４】
前記胃腸炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記胃腸炎症性疾患がクローン病である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
前記胃腸炎症性疾患が、免疫チェックポイント阻害剤療法に関連する大腸炎である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２７】
哺乳動物における胃腸炎症性疾患を処置するための請求項１４に記載の薬学的組成物であって、前記薬学的組成物が、前記哺乳動物に投与されることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項２８】
前記胃腸炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記胃腸炎症性疾患がクローン病である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記胃腸炎症性疾患が、免疫チェックポイント阻害剤療法に関連する大腸炎である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
トファシチニブを哺乳動物の結腸に送達するための組成物であって、トファシチニブのグルクロニド含有プロドラッグを含み、前記結腸においてβ−グルクロニダーゼによって前記プロドラッグが切断されて、トファシチニブが放出され、前記組成物が、前記哺乳動物に経口投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３２】
トファシチニブの前記グルクロニド含有プロドラッグが、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物である、請求項３１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２４】
その特定の態様または実施形態を参照して本発明を説明したが、当業者であれば、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱せずに種々の変更を行うことができ、または均等物を代わりに用いることができると理解されよう。加えて、適用可能な特許法および特許規則によって許容される程度に、本明細書で引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、各文献が参照により本明細書に個別に援用されているのと同程度に、その全体が参照により本明細書に援用される。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化２９】
2019501133.tif 000010
［式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）から選択され；
各Ｒ２は、存在する場合には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルである］またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
Ｒ１が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１がニトロである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１がアミノである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ｎが０である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
ｎが１である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
式（ＩＩ）の化合物：
【化３０】
2019501133.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択される］またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目８）
Ｒ１が、水素、メチル、メトキシ、アミノ、ニトロおよびクロロから選択される、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１が水素である、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１がアミノである、項目７に記載の化合物。
（項目１１）
式１の化合物
【化３１】
2019501133.tif 000012
またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１２）
前記化合物が（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（２−（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）−オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
β−グルクロニダーゼ酵素と接触すると、式２の化合物：
【化３２】
2019501133.tif 000013
またはその塩が生成される、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
薬学的に許容され得るキャリアと、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
（項目１５）
項目１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、式（Ｉ−Ａ）の化合物：
【化３３】
2019501133.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、項目１で定義されるとおりであり；各ＰＧａは独立して、ヒドロキシル保護基であり；ＰＧｂは、カルボキシル保護基である］またはその塩を脱保護して、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する工程を含む、プロセス。
（項目１６）
Ｒ１がニトロであり；Ｒ３およびＲ４がメチルであり；各ＰＧａがアセチルであり；ＰＧｂがメチルであり；ｎが０である、項目１５に記載のプロセス。
（項目１７）
項目１１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式１２’の化合物：
【化３４】
2019501133.tif 000015
［式中、各ＰＧａは独立して、ヒドロキシル保護基である］またはその塩を式１３の化合物：
【化３５】
2019501133.tif 000016
と反応させて、式１４’の化合物：
【化３６】
2019501133.tif 000017
を提供する工程
および
（ｂ）式１４’の化合物を脱保護して、式１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する工程
を含む、プロセス。
（項目１８）
式１３の化合物：
【化３７】
2019501133.tif 000018
またはその塩。
（項目１９）
哺乳動物における胃腸炎症性疾患の処置において使用するための、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
前記胃腸炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
前記胃腸炎症性疾患がクローン病である、項目１９に記載の化合物。
（項目２２）
前記胃腸炎症性疾患が、免疫チェックポイント阻害剤療法に関連する大腸炎である、項目１９に記載の化合物。
（項目２３）
哺乳動物における胃腸炎症性疾患の処置のための医薬を製造するための、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目２４）
前記胃腸炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である、項目２３に記載の使用。
（項目２５）
前記胃腸炎症性疾患がクローン病である、項目２３に記載の使用。
（項目２６）
前記胃腸炎症性疾患が、免疫チェックポイント阻害剤療法に関連する大腸炎である、項目２３に記載の使用。
（項目２７）
哺乳動物における胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、薬学的に許容され得るキャリアと、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学的組成物を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目２８）
前記胃腸炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記胃腸炎症性疾患がクローン病である、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記胃腸炎症性疾患が、免疫チェックポイント阻害剤療法に関連する大腸炎である、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
トファシチニブを哺乳動物の結腸に送達する方法であって、トファシチニブのグルクロニド含有プロドラッグを前記哺乳動物に経口投与する工程を含み、前記結腸においてβ−グルクロニダーゼによって前記プロドラッグが切断されて、トファシチニブが放出される、方法。
（項目３２）
トファシチニブの前記グルクロニド含有プロドラッグが、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物である、項目３１に記載の方法。