(57)【要約】  本発明は、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドを、高収率で、より安価且つ安全に製造可能な、工業的に優れた製造方法を提供する。本出願の製造方法は、ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを溶媒中で反応させて、Ｎ−ベンジルアクリルアミドを得るアミド化工程；Ｎ−ベンジルアクリルアミドと臭素とを溶媒中で反応させて、Ｎ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドを得る臭素化工程；及びＮ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドとメタノールとを、塩基存在下、反応させて、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドを得るメトキシ化工程；をこの順に有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを溶媒中で反応させて、Ｎ−ベンジルアクリルアミドを得るアミド化工程；
Ｎ−ベンジルアクリルアミドと臭素とを溶媒中で反応させて、Ｎ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドを得る臭素化工程；及び
Ｎ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドとメタノールとを、塩基存在下、反応させて、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドを得るメトキシ化工程；
をこの順に有することを特徴とするＮ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
【請求項２】
前記アミド化工程に供するジアクリル酸無水物が、アクリル酸と縮合剤とを溶媒中で反応させて得られたものであることを特徴とする請求項１に記載のＮ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
【請求項３】
前記アミド化工程において用いる前記溶媒が、有機溶媒と水との混合溶媒であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のＮ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
【請求項４】
前記アミド化工程において用いる前記溶媒中に塩基を存在させることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＮ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
【請求項５】
ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを溶媒中で反応させて、Ｎ−ベンジルアクリルアミドを得るアミド化工程；及び
Ｎ−ベンジルアクリルアミドと臭素とを溶媒中で反応させて、Ｎ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドを得る臭素化工程；
をこの順に有することを特徴とするＮ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
【請求項６】
前記アミド化工程に供するジアクリル酸無水物が、アクリル酸と縮合剤とを溶媒中で反応させて得られたものであることを特徴とする、請求項５に記載のＮ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
【請求項７】
前記縮合剤が、カルボジイミド系縮合剤であることを特徴とする、請求項６に記載のＮ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
【請求項８】
前記アミド化工程において用いる前記溶媒が、有機溶媒と水との混合溶媒であることを特徴とする、請求項５〜７のいずれか１項に記載のＮ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
【請求項９】
前記アミド化工程において用いる前記溶媒中に塩基を存在させることを特徴とする、請求項５〜８のいずれか１項に記載のＮ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
【請求項１０】
ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを溶媒中で反応させて、Ｎ−ベンジルアクリルアミドを得るアミド化工程；
を有することを特徴とする、Ｎ−ベンジルアクリルアミドの製造方法。
【請求項１１】
前記アミド化工程に供するジアクリル酸無水物が、アクリル酸と縮合剤とを溶媒中で反応させて得られたものであることを特徴とする、請求項１０に記載のＮ−ベンジルアクリルアミドの製造方法。
【請求項１２】
前記縮合剤がカルボジイミド系縮合剤であることを特徴とする、請求項１１に記載のＮ−ベンジルアクリルアミドの製造方法。
【請求項１３】
前記アミド化工程において用いる前記溶媒が、有機溶媒と水との混合溶媒であることを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載のＮ−ベンジルアクリルアミドの製造方法。
【請求項１４】
前記アミド化工程において用いる前記溶媒中に塩基を存在させることを特徴とする、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載のＮ−ベンジルアクリルアミドの製造方法。
【請求項１５】
前記アミド化工程において用いる前記溶媒が、疎水性有機溶媒と水との混合溶媒であり、水相に塩基を存在させることを特徴とする、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載のＮ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミド、及びその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミド（以下、「ＢＭＢＡ」と称する場合がある。）は、抗てんかん剤の医薬として有用なラコサミドの合成中間体として利用されており、各種の製造方法が知られている。【０００３】
特許文献１には、２，３−ジブロモプロピオン酸アルキル又はその誘導体を出発原料として、中間体である２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸を合成している。更に、クロロギ酸アルキルを使用して、２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸から混合酸無水物を合成した後に、ベンジルアミンと反応させてＢＭＢＡを得る製造方法が開示されている。【０００４】
しかし、特許文献１に記載の方法では、高価な２，３−ジブロモプロピオン酸アルキル又はその誘導体、及びクロロギ酸アルキルを使用しているため、工業的により安価な製造方法が望まれている。また、中間体である２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸は水への溶解度が高いため、その回収率を高くするためには、反応液を濃縮した後に、強酸性条件下、酢酸イソブチルを用いて、水相から複数回、抽出操作を行う必要があり、生産効率の面から工業的な製造方法として満足できるものではない。【０００５】
特許文献２には、アクリロニトリルを硫酸存在下でアクリルアミドへ誘導し、ベンジルアルコールと反応させて、中間体であるＮ−ベンジルアクリルアミドを合成している。そして、Ｎ−ベンジルアクリルアミドをＢＭＢＡへと誘導する製造方法が開示されている。【０００６】
しかし、特許文献２に記載の方法では、アクリロニトリルを原料兼溶媒として使用しなければならないため、工業的にバッチ反応プロセスで実施する場合には、アクリロニトリル及び生成するアクリルアミドの滞留時間が長くなり、意図しない重合反応が起きやすく、重合反応に伴う反応熱の制御が困難である。更に、余剰のアクリロニトリルを減圧濃縮によって留去する際に、無酸素状態や加熱条件下では重合反応が進みやすく、粘性の高い重合反応物によるコンデンサーの閉塞が起こるおそれがある。このため、工業的により安全な製造方法が望まれている。また、特許文献２の実施例１の結果から算出すると、ベンジルアルコールに対するＮ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドの収率は６４％、ベンジルアルコールに対するＢＭＢＡの収率は６２％に留まる。加えて、特許文献２に記載の方法では、濃硫酸を大量に使用するため、高級材質の反応器が必要となり、大量の強酸性の廃液の処理が必要となるため、より環境にやさしい製造方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０５２０１１号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０６９８５５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、かかる課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドを、高収率で、安価且つ安全に製造可能な、工業的に優れた合成ルートを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討した結果、ジアクリル酸無水物とベンジルアミンと反応させて、Ｎ−ベンジルアクリルアミドを得る工程を経ることにより、高収率で、安価且つ安全にＮ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドを製造し得ることを見出し、本発明を完成した。【００１０】
すなわち、本発明は、以下の具体的態様を提供する。
［１］ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを溶媒中で反応させて、Ｎ−ベンジルアクリルアミドを得るアミド化工程；Ｎ−ベンジルアクリルアミドと臭素とを溶媒中で反応させて、Ｎ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドを得る臭素化工程；及びＮ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドとメタノールとを、塩基存在下、反応させて、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドを得るメトキシ化工程；をこの順に有することを特徴とするＮ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。【００１１】
［２］前記アミド化工程に供するジアクリル酸無水物が、アクリル酸と縮合剤とを溶媒中で反応させて得られたものであることを特徴とする［１］に記載のＮ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
［３］前記アミド化工程において用いる前記溶媒が、有機溶媒と水との混合溶媒であることを特徴とする、［１］又は［２］に記載のＮ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
［４］前記アミド化工程において用いる前記溶媒中に塩基を存在させることを特徴とする、［１］〜［３］のいずれか１項に記載のＮ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。【００１２】
［５］ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを溶媒中で反応させて、Ｎ−ベンジルアクリルアミドを得るアミド化工程；及びＮ−ベンジルアクリルアミドと臭素とを溶媒中で反応させて、Ｎ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドを得る臭素化工程；をこの順に有することを特徴とするＮ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。【００１３】
［６］前記アミド化工程に供するジアクリル酸無水物が、アクリル酸と縮合剤とを溶媒中で反応させて得られたものであることを特徴とする［５］に記載のＮ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
［７］前記縮合剤が、カルボジイミド系縮合剤であることを特徴とする、［６］に記載のＮ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
［８］前記アミド化工程において用いる前記溶媒が、有機溶媒と水との混合溶媒であることを特徴とする、［５］〜［７］のいずれか１項に記載のＮ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
［９］前記アミド化工程において用いる前記溶媒中に塩基を存在させることを特徴とする、［５］〜［８］のいずれか１項に記載のＮ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。【００１４】
［１０］ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを溶媒中で反応させて、Ｎ−ベンジルアクリルアミドを得るアミド化工程；を有することを特徴とする、Ｎ−ベンジルアクリルアミドの製造方法。【００１５】
［１１］前記アミド化工程に供するジアクリル酸無水物が、アクリル酸と縮合剤とを溶媒中で反応させて得られたものであることを特徴とする、［１０］に記載のＮ−ベンジルアクリルアミドの製造方法。
［１２］前記縮合剤がカルボジイミド系縮合剤であることを特徴とする、［１１］に記載のＮ−ベンジルアクリルアミドの製造方法。
［１３］前記アミド化工程において用いる前記溶媒が、有機溶媒と水との混合溶媒であることを特徴とする、［１０］〜［１２］のいずれか１項に記載のＮ−ベンジルアクリルアミドの製造方法。
［１４］前記アミド化工程において用いる前記溶媒中に塩基を存在させることを特徴とする、［１０］〜［１３］のいずれか１項に記載のＮ−ベンジルアクリルアミドの製造方法。
［１５］前記アミド化工程において用いる前記溶媒が、疎水性有機溶媒と水との混合溶媒であり、水相に塩基を存在させることを特徴とする、［１０］〜［１４］のいずれか１項に記載のＮ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドを高収率で、安価且つ安全に製造することができ、工業的に有利である。また、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドの製造において有用な中間体についても、高収率で、安価且つ安全に製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。以下の実施の形態は、本発明の実施態様の例示であり、本発明はその実施の形態のみに限定されるものではない。また、本発明は、その要旨を逸脱しない範囲内で任意に変更して実施することができる。なお、本明細書において、例えば「１〜１００」との数値範囲の表記は、その下限値「１」及び上限値「１００」の双方を包含するものとする。また、他の数値範囲の表記も同様である。
【００１８】
［１．Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミドの製造方法］
本発明のＢＭＢＡの製造方法は、下記の合成スキームに示すとおりである。すなわち、式（２）で表されるジアクリル酸無水物とベンジルアミンとから、式（３）で表されるＮ−ベンジルアクリルアミド（以下、「ＮＢＡ」と称する場合がある。）を得るアミド化工程、ＮＢＡと臭素とから、式（４）で表されるＮ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミド（以下、「ＢＢＡ」と称する場合がある。）を得る臭素化工程、ＢＢＡとメタノールと塩基とから、式（５）で表されるＮ−ベンジル−２−ブロモ−３−メトキシプロピオン酸アミド（以下、「ＢＭＢＡ」と称する場合がある。）を得るメトキシ化工程の少なくとも３つの工程をこの順に含むものである。さらに、本発明のＢＭＢＡの製造方法は、アミド化工程の前に、式（１）で表されるアクリル酸と縮合剤とから、ジアクリル酸無水物を得る縮合工程を有するものであってもよい。
【００１９】
【化１】
2018159028.tif 000002
【００２０】
＜縮合工程＞
まず、縮合工程について説明する。縮合工程は、アクリル酸と縮合剤とを溶媒中で反応させて、ジアクリル酸無水物を得る工程である。
【００２１】
（原料）
縮合工程に用いられるアクリル酸は、市販品のアクリル酸を用いることができる。アクリル酸の純度は、工業的に使用可能であれば特に限定されないが、通常９０％以上、好ましくは９９％以上である。
【００２２】
縮合工程に用いられる縮合剤は、アクリル酸を縮合して二量化させるためのものであって、好ましくは脱水縮合剤である。縮合剤としては、カルボジイミド系縮合剤、イミダゾール系縮合剤、トリアジン系縮合剤、ホスホニウム系縮合剤、ハロニウム系縮合剤、ウロニウム系縮合剤、ハロウロニウム系縮合剤等が挙げられる。カルボジイミド系縮合剤の具体例としては、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである。イミダゾール系縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。トリアジン系縮合剤の具体例としては、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム=クロリド等が挙げられる。ホスホニウム系縮合剤の具体例としては、トリフルオロメタンスルホン酸（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−（２−オクトキシ−２−オキソエチル）ジメチルアンモニウム等が挙げられる。ハロニウム系縮合剤の具体例としては、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロリン酸塩、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、クロロトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロリン酸塩、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン等が挙げられる。ウロニウム系縮合剤の具体例としては、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロほう酸塩、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロほう酸塩、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロほう酸塩、Ｏ−［２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロほう酸塩、｛｛［（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝−４−モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩等が挙げられる。ハロウロニウム系縮合剤の具体例としては、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロリン酸塩、１−（クロロ−１−ピロリジニルメチレン）ピロリジニウム��キサフルオロリン酸塩、２−フルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロリン酸塩、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩等が挙げられる。これらの中でも、カルボジイミド系縮合剤、イミダゾール系縮合剤、トリアジン系縮合剤が好ましく、カルボジイミド系縮合剤がより好ましい。縮合工程に用いられる縮合剤は、１種を単独で用いても、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
【００２３】
アクリル酸と縮合剤との使用量の割合は、アクリル酸１モルに対して縮合剤が、通常０．３モル以上、好ましくは０．４モル以上、より好ましくは０．４５モル以上であり、また、通常１モル以下、好ましくは０．８モル以下、より好ましくは０．６モル以下である。縮合剤の使用量が少なすぎると、反応が良好に行われないことがあり、一方、多すぎると、未反応の縮合剤の残留量が多くなり、縮合工程での反応終了後に得られる反応液をそのままアミド化工程に用いる場合において、反応液とベンジルアミンとがうまく混ざらず、反応に影響を与えることがある。
【００２４】
縮合工程では、通常、溶媒を使用する。縮合工程に用いられる溶媒としては、アクリル酸と縮合剤とを溶解又は分散でき、これらの原料の反応が進行する限り特に限定されないが、疎水性又は親水性の有機溶媒を用いることができる。これらの有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル；メチル−ｔ−ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；等が挙げられる。これらの中でも、疎水性の有機溶媒である芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素が好ましく、コスト及び生産性の観点から、トルエン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンがより好ましく、トルエンがさらに好ましい。
【００２５】
溶媒の使用量は、アクリル酸に１ｇに対して、下限としては通常１ｍＬ以上、好ましくは２ｍＬ以上、より好ましくは３ｍＬ以上であり、また、上限としては通常２０ｍＬ以下、好ましくは１５ｍＬ以下、より好ましくは１０ｍＬ以下である。
【００２６】
（反応条件）
縮合工程の反応温度は、下限としては通常−３０℃以上、好ましくは−１０℃以上、より好ましくは−５℃以上であり、また、上限としては通常３０℃以下、好ましくは１０℃以下、より好ましくは５℃以下である。
反応温度が低すぎると、反応が十分に進行しない場合があり、一方、反応温度が高すぎると、生成物が分解することがある。
【００２７】
反応時の圧力は、常圧又は加圧で行うことができるが、通常、常圧でよい。
反応時間は、適宜設定することができ特に限定されないが、通常０．５時間〜２４時間である。
【００２８】
縮合工程においては、アクリル酸及び縮合剤の供給順序は、ジアクリル酸無水物が生成する限り特に限定されないが、例えば、反応器内にアクリル酸及び縮合剤のいずれかの一方の成分を溶媒と共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下にて、他方の成分を供給することで行うことができる。中でも、反応器内に縮合剤と溶媒との混合液を仕込んでこれを敷液とし、これに対して内温を制御しながらアクリル酸を供給することが好ましい。
【００２９】
反応系にアクリル酸を供給する際には、アクリル酸を溶媒と混合したものを供給してもよく、アクリル酸単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよい。同様に、反応系に縮合剤を供給する際には、縮合剤を溶媒と混合したものを供給してもよく、縮合剤単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよい。アクリル酸又は縮合剤を溶媒と混合するときの溶媒は、縮合工程において用いる溶媒と同様のものを用いることができる。
【００３０】
縮合工程においては、反応時に発熱を伴うため、内温を制御しながら反応を行うことが好ましい。このため、縮合工程は例えば、撹拌槽及び加熱・冷却が可能なジャケット等の温調設備を有する反応器を用いることが好ましい。
【００３１】
縮合工程は、不活性ガス雰囲気下で行われることが好ましい。不活性ガスとしては、特に制限されないが、窒素、アルゴン、ヘリウム等が挙げられる。中でも、窒素が好ましい。
【００３２】
上記のように、アクリル酸と縮合剤とを反応させる縮合工程によって、ジアクリル酸無水物を含む反応液を得ることができる。縮合工程によって得られたジアクリル酸無水物は、アミド化工程に用いることができる。また、縮合工程による反応後、ジアクリル酸無水物を含む反応液をアミド化工程に用いることができる。このとき、反応液は、反応中に生成する縮合剤由来の副生成物を含んでいる場合があるため、この副生成物を分液や固液分離等によって適宜除去してもよい。例えば、縮合剤としてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用した場合には、ジシクロヘキシル尿素が副生成物として析出するため、この副生成物を固液分離することが好ましい。この際、固液分離の際の温度を５℃以下とするのが、析出した副生成物の分離上好ましい。なお、分離した副生成物を洗浄して、付着しているジアクリル酸無水物を回収してもよい。洗浄に用いる溶媒は特に限定されないが、上述した縮合工程に用いられる溶媒を用いることができる。副生成物を固液分離した後の反応液に含まれるジアクリル酸無水物を、抽出、濃縮、留去、クロマトグラフィー等の公知の手段により、単離精製することができる。
【００３３】
＜アミド化工程＞
次に、アミド化工程について説明する。アミド化工程は、ジアクリル酸無水物とベンジルアミンを溶媒中で反応させて、ＮＢＡを得る工程である。
【００３４】
（原料）
アミド化工程で用いられるジアクリル酸無水物は、縮合工程で得られた反応液をそのまま用いてもよく、縮合工程で得られた反応液に対して固液分離をした後の反応液を用いてもよく、縮合工程で得られた反応液から単離したジアクリル酸無水物を用いてもよく、市販のジアクリル酸無水物を用いてもよい。中でも、縮合工程で得られた反応液を用いることが好ましく、縮合工程で得られた反応液に対して固液分離をした後の反応液を用いることがより好ましい。
【００３５】
ベンジルアミンの使用量は、ジアクリル酸無水物１モルに対して、下限としては、通常０．２モル以上、好ましくは０．５モル以上、より好ましくは０．７モル以上、特に好ましくは０．９モル以上であり、また、上限としては、通常３モル以下、好ましくは１．５モル以下、より好ましくは１．３モル以下、特に好ましくは１．１モル以下である。
ベンジルアミンの使用量が少なすぎると、収率が低下することがあり、一方、多すぎると、副生成物が生成することがある。
【００３６】
アミド化工程では、通常、溶媒を使用する。アミド化工程に用いられる溶媒としては、ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを溶解又は分散でき、これらの原料の反応が進行する限り特に限定されないが、通常、有機溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、疎水性有機溶媒及び親水性有機溶媒のいずれでもよいが、特には疎水性有機溶媒を含むことが好ましい。
【００３７】
疎水性有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル等が挙げられる。これらの中でも、コスト及び生産性の観点から、トルエン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンが好ましく、トルエンがさらに好ましい。
【００３８】
親水性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン等のエーテル；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの中でも、エーテルが好ましく、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサンがさらに好ましい。
【００３９】
本発明においては、アミド化工程の溶媒として、水を有機溶媒と併用して用いることができる。すなわち、アミド化工程では、溶媒として、上記有機溶媒と水、特に疎水性有機溶媒と水との混合溶媒を用いることが好ましい。この場合、有機溶媒相と水相との二相系でアミド化工程を行うこととなる。アミド化工程を二相系で行うことにより、ベンジルアミンの使用量を抑えることができ、生産コストを下げることができる。また、アミド化工程において副生するアクリル酸を有機溶媒相から水相に除去することで、ベンジルアミンの反応性を向上させて、ＮＢＡの収率を高めることができる。
【００４０】
アミド化工程を二相系で行う場合、有機溶媒に対する水の使用割合は、有機溶媒に対して、下限としては、通常０．１質量倍以上、好ましくは０．２質量倍以上、さらに好ましくは０．３質量倍以上であり、上限としては、通常１質量倍以下、好ましくは０．９質量倍以下、さらに好ましくは０．８質量倍以下である。
【００４１】
溶媒の使用量は、ジアクリル酸無水物１ｇに対して、下限としては、通常１ｍＬ以上、好ましくは２ｍＬ以上、より好ましくは３ｍＬ以上であり、また、上限としては、通常２５ｍＬ以下、好ましくは２０ｍＬ以下、より好ましくは１５ｍＬ以下である。
【００４２】
アミド化工程は、塩基の存在下で行うことが、反応性を高める観点から好ましい。すなわち、溶媒中に塩基を存在させることが好ましい。中でも、溶媒が有機溶媒と水との混合溶媒であり、溶媒中に塩基を存在させることが好ましい。特には、溶媒が疎水性有機溶媒と水との混合溶媒であり、水相に塩基を存在させることが好ましい。これは例えば、溶媒が、疎水性有機溶媒を含む有機溶媒と塩基を含む水溶液との混合溶媒であって、有機溶媒相と水相との二相系で反応させることで行うことができる。この場合、アミド化工程において副生するアクリル酸を有機溶媒相から水相に除去するとともに、水相に含まれるアクリル酸を塩基で中和することで、ベンジルアミンの反応性を向上させて、ＮＢＡの収率をさらに高めることができる。
【００４３】
塩基としては、無機塩基及び有機塩基からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を用いることができるが、通常、無機塩基が一般的に使用される。無機塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩、等の無機塩基系化合物が挙げられる。有機塩基としては、特に限定されないが、例えば、ピロリジン、ピロール、ピペリジン、ピリジン等の複素環式アミン；ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等の有機アミン、等の有機塩系化合物が挙げられる。これらの中でも、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基であり、より好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムである。アミド化工程に用いられる塩基は、１種を単独で用いても、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
【００４４】
上記塩基は溶媒中に存在し、生成するアクリル酸を中和するが、塩基強度が強すぎると原料ジアクリル酸無水物が分解する可能性があるので、通常、弱塩基を用いることが好ましい。但し、溶媒として疎水性有機溶媒と水との混合溶媒を用いて反応を二相系で行う場合には、強塩基を用いても良好な結果が得られる。
反応混合物中における水相のｐＨは、下限としては、通常７．２以上であり、特に、弱塩基を用いた場合には、通常７．２以上、好ましくは７．５以上、より好ましくは８以上であり、上限としては、通常１１以下、好ましくは１０．５以下、より好ましくは１０以下である。また、強塩基を用いた場合には、通常１１以上、好ましくは１１．５以上、より好ましくは１２以上である。なお、溶媒として疎水性有機溶媒のみを用いる場合には、疎水性有機溶媒を１０質量倍の水と混合して、分離した水相のｐＨが上記範囲内であればよい。
【００４５】
塩基の使用量としては、用いる塩基の種類によって多少異なるが、ジアクリル酸無水物１モルに対して、下限としては、通常０．５モル以上、好ましくは０．７モル以上、より好ましくは０．９モル以上であり、また、上限としては、通常３モル以下、好ましくは２モル以下、より好ましくは１．２モル以下である。使用量がこれらの範囲内であることにより、分解生成物の生成を抑えることができる。
【００４６】
（反応条件）
アミド化工程の反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、下限としては、通常０℃以上、好ましくは１０℃以上、より好ましくは２０℃以上であり、また、上限としては、通常５０℃以下、好ましくは４０℃以下、より好ましくは３０℃以下である。
反応温度が低すぎると、反応が十分に進行しない場合があり、一方、反応温度が高すぎると、生成物の分解が生じることがある。なお、反応中における反応混合物の温度は、一定に保つことが好ましい。
【００４７】
反応時の圧力は、常圧又は加圧で行うことができるが、通常、常圧でよい。
反応時間は、適宜設定することができ特に限定されないが、通常０．５時間〜２４時間である。
【００４８】
アミド化工程においては、ジアクリル酸無水物及びベンジルアミンの供給順序は特に限定されないが、例えば、反応器内にジアクリル酸無水物及びベンジルアミンのいずれかの一方の成分を溶媒と共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下にて、他方の成分を供給することで行うことができる。中でも、反応器内にベンジルアミンと溶媒との混合液と、塩基を含む水溶液と攪拌してこれを敷液とし、これに対してジアクリル酸無水物を供給することが好ましい。これにより、ジアクリル酸無水物の分解を抑えて、ＮＢＡの収率を高めることができる。また、敷液の内温を制御しながらジアクリル酸無水物を供給することがより好ましい。
【００４９】
反応系にジアクリル酸無水物を供給する際には、ジアクリル酸無水物を溶媒と混合したものを供給してもよく、ジアクリル酸無水物単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよい。同様に、反応系にベンジルアミンを供給する際には、ベンジルアミンを溶媒と混合したものを供給してもよく、ベンジルアミン単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよい。ジアクリル酸無水物酸又はベンジルアミンを溶媒と混合するときの溶媒は、アミド化工程において用いる溶媒と同様のものを用いることができ、疎水性有機溶媒を用いることが好ましい。
【００５０】
アミド化工程において、塩基は、溶媒と混合したものを供給してもよく、塩基単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよい。中でも、塩基と水とを混合した水溶液を供給することが好ましい。塩基を水と混合して供給する場合、例えば、塩基の濃度を５質量％〜２０質量％に調整した水溶液を用いることができる。溶媒が有機溶媒と水との混合溶媒である場合には、水中に塩基を存在させることができる。このとき、攪拌条件下で反応を行うことが好ましい。
【００５１】
アミド化工程は、不活性ガス雰囲気下で行われることが好ましい。不活性ガスとしては、特に制限されないが、窒素、アルゴン、ヘリウム等が挙げられる。中でも、窒素が好ましい。
【００５２】
アミド化工程によって得られたＮＢＡは、臭素化工程に用いることができる。アミド化工程による反応後、通常、ＮＢＡを含む反応液を臭素化工程にそのまま用いることができる。または、反応液からＮＢＡを単離して、単離したＮＢＡを臭素化工程に用いてもよい。工業生産的な観点からは、アミド化工程によって得られた反応液を臭素化工程にそのまま用いることが好ましい。
【００５３】
アミド化工程を有機溶媒相のみの単相系で、且つ塩基の非存在下で反応を行った場合には、反応液を臭素化工程にそのまま用いることができる。有機溶媒相のみの単相系で、且つ塩基存在下で反応を行った場合は、反応終了後、例えば塩酸などの酸性水溶液で洗浄することで残留塩基を中和し、水相を分液操作によって除いて、有機溶媒相を臭素化工程に用いることができる。有機溶媒相と水相との二相系で反応を行った場合は、反応終了後、水相を分液操作によって除いて、有機溶媒相を臭素化工程に用いることができる。有機溶媒相に含まれるＮＢＡは、抽出、濃縮、留去、晶析、カラムクロマトグラフィー等の公知の手段により、単離精製することができる。例えば、反応終了後の反応液を減圧濃縮して有機溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、ＮＢＡを得ることができる。
【００５４】
＜臭素化工程＞
続いて、臭素化工程について説明する。臭素化工程は、ＮＢＡと臭素とを溶媒中で反応させて、ＢＢＡを得る工程である。
【００５５】
（原料）
臭素化工程で用いられるＮＢＡは、アミド化工程で得られた反応液をそのまま用いてもよく、アミド化工程で得られた反応液から単離したＮＢＡを用いてもよく、市販のＮＢＡを用いてもよい。中でも、工業生産的な観点からは、アミド化工程で得られた反応液をそのまま用いることが好ましい。また、アミド化工程を有機溶媒相と水相との二相系で反応を行った場合は、水相を除いた有機溶媒相を用いることが好ましい。
【００５６】
臭素の使用量は、ＮＢＡ１モルに対して、下限としては、通常０．３モル以上、好ましくは０．５モル以上、より好ましくは０．７モル以上であり、また、上限としては、通常３モル以下、好ましくは２モル以下、より好ましくは１．５モル以下である。
【００５７】
臭素化工程では、通常、溶媒を使用する。臭素化工程に用いられる溶媒としては、ＮＢＡと臭素とを溶解又は分散でき、これらの原料の反応が進行する限り特に限定されないが、縮合工程と同様の有機溶媒を用いることができる。また、有機溶媒を水と混合して反応に用いてもよい。
【００５８】
溶媒の使用量は、ＮＢＡ１ｇに対して、下限としては、通常１ｍＬ以上、好ましくは３ｍＬ以上、より好ましくは５ｍＬ以上であり、また、上限としては、通常２５ｍＬ以下、好ましくは２０ｍＬ以下、より好ましくは１５ｍＬ以下である。
【００５９】
臭素化反応は、酸性条件下で行うことが好ましい。これにより、ＮＢＡの分解を抑えることができる。臭素反応の際の反応系内のｐＨは、下限としては、通常ｐＨ２以上、好ましくはｐＨ３以上、上限としては、通常ｐＨ７未満、好ましくはｐＨ６以下である。ｐＨの調整は、特に限定されないが、例えば酢酸、塩酸、硫酸等の酸を混合することで行うことができる。
【００６０】
（反応条件）
臭素化工程の反応温度は、下限としては、通常０℃以上、好ましくは１０℃以上、より好ましくは２０℃以上であり、また、上限としては、通常５０℃以下、好ましくは４０℃以下、より好ましくは３０℃以下である。
【００６１】
反応時の圧力は、常圧又は加圧で行うことができるが、通常、常圧でよい。
反応時間は、適宜設定することができ特に限定されないが、通常０．５時間〜２４時間である。
【００６２】
臭素化工程の反応は、ＮＢＡと溶媒とを含む混合液を敷液とし、これに対して臭素を供給することにより行うことが好ましい。反応系に臭素を供給する際には、臭素を溶媒と混合したものを供給してもよく、臭素単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよい。
【００６３】
臭素化工程において、酸は、酸を水と混合した水溶液を供給してもよく、酸単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよいが、通常、水溶液として供給する。これにより、臭素化工程は、有機溶媒相と水相との二相系で臭素化の反応が行われてもよい。このとき、攪拌条件下で反応を行うことが好ましい。
【００６４】
反応終了後は、通常、脱ハロゲン化剤を用いて、未反応の臭素を不活性化する脱ハロゲン処理を行うことが好ましい。
脱ハロゲン剤としては、特に限定されないが、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸アンモニウム、亜硫酸鉄等の亜硫酸塩；チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、チオ硫酸カルシウム、チオ硫酸アンモニウム等のチオ硫酸塩、等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは亜硫酸塩、中でも亜硫酸ナトリウムである。
【００６５】
脱ハロゲン剤の使用量は、使用した臭素１モルに対して、下限としては、通常０．１モル以上、好ましくは０．３モル以上であり、また、上限としては、通常１モル以下、好ましくは０．７モル以下である。
脱ハロゲン剤の使用量が多すぎると、液性が強塩基性となり、副生成物が増加することがある。
【００６６】
脱ハロゲン剤の反応系への供給方法としては、単独で供給してもよく、あらかじめ水と混合したものを供給してもよいが、通常、水溶液を使用する。脱ハロゲン剤は通常、臭素とＮＢＡが反応した後に供給する。
【００６７】
なお、脱ハロゲン処理は、酸性条件下で行うことが好ましい。これにより、ＢＢＡの分解を抑えることができる。脱ハロゲン処理を行う際の反応系内のｐＨは、下限としては、通常ｐＨ２以上、好ましくはｐＨ３以上、また、上限としては、通常ｐＨ７未満、好ましくはｐＨ６以下である。ｐＨの調整は、特に限定されないが、例えば酢酸、塩酸、硫酸等の酸を混合することで行うことができる。酸、及び脱ハロゲン剤の供給順序は特に限定されず、酸の供給後に脱ハロゲン剤を供給してもよく、脱ハロゲン剤の供給後に酸を供給してもよいが、酸の供給後に脱ハロゲン剤を供給することが好ましい。
【００６８】
有機溶媒相と水相との二相系で反応した場合は、反応終了後、水相を分液操作によって除く。有機溶媒相に含まれるＢＢＡを、抽出、濃縮、留去、晶析、カラムクロマトグラフィー等の公知の手段により、単離精製することができる。例えば、反応終了後の反応系を冷却することで結晶を析出させて、析出した結晶を固液分離し、さらにトルエンで洗浄して、減圧乾燥することにより、ＢＢＡを得ることができる。
【００６９】
＜メトキシ化工程＞
更に続いて、メトキシ化工程について説明する。メトキシ化工程は、ＢＢＡとメタノールとを、塩基存在下で反応させて、ＢＭＢＡを得る工程である。
【００７０】
（原料）
メトキシ化工程で用いられるＢＢＡは、臭素化工程で得られたＢＢＡを用いることができる。
【００７１】
メトキシ化工程に用いられる塩基としては、特に限定されないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩等の無機塩基系化合物；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属メトキシド、等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムであり、より好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００７２】
塩基の使用量は、ＢＢＡ１モルに対して、下限としては、通常１モル以上、好ましくは２モル以上であり、また、上限としては、通常１０モル以下、好ましくは５モル以下である。
【００７３】
メトキシ化工程は、塩基として無機塩系化合物を用いる場合には、メタノール中で反応を行う。塩基としてアルカリ金属メトキシドを用いる場合には、通常、メタノール中で反応を行うが、メトキシ化の反応が進行する限り、他の溶媒をさらに用いてもよい。この溶媒としては、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール；テトラヒドロフラン等のエーテル；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン含有炭化水素；ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素、等が挙げられる。
【００７４】
メタノールの使用量は、ＢＢＡ１ｇに対して、下限としては、通常１ｍＬ以上、好ましくは１．５ｍＬ以上、より好ましくは２ｍＬ以上であり、また、上限としては、通常２０ｍＬ以下、好ましくは１５ｍＬ以下、より好ましくは１０ｍＬ以下である。
【００７５】
（反応条件）
メトキシ化工程の反応温度は、下限としては、通常−２０℃以上、好ましくは−１０℃以上、より好ましくは０℃以上であり、また、上限としては、通常８０℃以下、好ましくは７０℃以下、より好ましくは５０℃以下である。
反応時の圧力は、常圧又は加圧で行うことができるが、通常、常圧でよい。
反応時間は、適宜設定することができ特に限定されないが、通常０．１時間〜１００時間、好ましくは０．２時間〜８０時間、より好ましくは０．３時間〜２４時間である。
【００７６】
ＢＢＡ、塩基、及びメタノールの供給順序は、ＢＭＢＡが生成する限り特に限定されないが、例えば、反応器内にＢＢＡ及び塩基のいずれかの一方の成分をメタノールと共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下にて、他方の成分を供給することで行うことができる。中でも、反応器内にＢＢＡとメタノールとの混合液を仕込んでこれを敷液とし、これに対して内温を制御しながら塩基を供給することが好ましい。
【００７７】
反応系にＢＢＡを供給する際には、ＢＢＡをメタノールと混合したものを供給してもよく、ＢＢＡ単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよい。同様に、反応系に塩基を供給する際には、塩基をメタノールと混合したものを供給してもよく、塩基単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよい。
【００７８】
ＢＢＡは、一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。また、塩基は、一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。
【００７９】
メトキシ化工程は、不活性ガス雰囲気下で行われることが好ましい。不活性ガスとしては、特に制限されないが、窒素、アルゴン、ヘリウム等が挙げられる。中でも、窒素が好ましい。
【００８０】
反応終了後は、反応液に含まれるＢＭＢＡを、抽出、濃縮、留去、晶析、カラムクロマトグラフィー等の公知の手段により、単離精製することができる。例えば、反応終了後にメタノールを減圧留去又は水を供給して、反応系を冷却することで結晶を析出させて、析出した結晶を固液分離し、さらに水で洗浄して、減圧乾燥することにより、ＢＭＢＡを得ることができる。
【００８１】
上記説明の通り、本発明のＢＭＢＡの製造方法は、アミド化工程、臭素化工程、及びメトキシ化工程を含み、ラコサミドの合成中間体として利用されるＢＭＢＡを得ることができる。本製造方法では、ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを反応させてＮＢＡを得るアミド化工程を経ることにより、アクリロニトリル及びベンジルアルコールを用いてＮＢＡを合成する場合（例えば、特許文献２）と比べて、ＢＢＡ及びＢＭＢＡを高収率で得ることができる。また、本製造方法では、市場に広く流通するアクリル酸を出発原料として用いることができ、また大量の濃硫酸を用いることもないので、強酸性の廃液の処理の必要が無く、生産効率に優れるとともに環境負荷が少ない工業的に優れた製造方法を提供するものである。
【００８２】
［２．Ｎ−ベンジル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法］
本発明のＢＢＡの製造方法は、上述したアミド化工程、及び臭素化工程を少なくとも含むものである。さらに、本発明のＢＢＡの製造方法は、アミド化工程の前に、上述した縮合工程を有するものであってもよい。
【００８３】
本発明の製造方法によれば、上述したＢＭＢＡの製造方法と同様に、ＢＢＡを、高収率で、安価且つ安全に製造することができる。また、ＢＢＡは、ＢＭＢＡ、及びラコサミドの合成中間体として利用することができる。本製造方法によって得られたＢＢＡを用いて、例えば、続くメトキシ化工程を経ることで、ＢＭＢＡを得ることが可能である。
【００８４】
［３．Ｎ−ベンジルアクリルアミドの製造方法］
本発明のＮＢＡの製造方法は、上述したアミド化工程を少なくとも含むものである。さらに、本発明のＮＢＡの製造方法は、アミド化工程の前に、上述した縮合工程を有するものであってもよい。
【００８５】
本製造方法によれば、ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを反応させてＮＢＡを得るため、アクリロニトリルを出発原料とする場合（例えば、特許文献２）に生じる、重合反応及び重合反応に伴う重合反応熱の発生を抑えて、ＮＢＡを高収率で、安全に製造することができる。また、ＮＢＡは、ＢＢＡ、ＢＭＢＡ、及びラコサミドの合成中間体として利用することができる。本製造方法によって得られたＮＢＡを用いて、例えば、続く臭素化工程、及びメトキシ化工程を経ることで、ＢＭＢＡを得ることが可能である。
【実施例】
【００８６】
［実施例１（ＢＢＡの製造方法）］
＜ステップ１：ジアクリル酸無水物の合成＞
【化２】
2018159028.tif 000003
窒素ガス供給管、温度計、攪拌機を備えた１００ｍＬ反応器に、窒素雰囲気下、縮合剤としてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、「ＤＣＣ」と称する場合がある。）（２０．５ｇ，０．１０モル）、溶媒としてトルエン（６４．８ｇ，７５ｍＬ）を供給し、反応液を５００ｒｐｍで撹拌しながら、内温が−５℃〜５℃の温度範囲になるように冷却した。冷却後、ＤＣＣのトルエン溶液を撹拌下、原料としてアクリル酸（１５．１ｇ，０．２１モル）を、内温を前記温度範囲内に制御しながら滴下した。滴下終了後、更に、反応液を内温０℃で３０分間撹拌し、反応を行った。
撹拌終了後、析出したジシクロヘキシル尿素の白色固体を、吸引濾過して濾別し、前記ジシクロヘキシル尿素をトルエン（２５．９ｇ，３０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を得た。次に、濾液と洗浄液を１つに合わせて、ジアクリル酸無水物のトルエン溶液を得た。【００８７】
＜ステップ２  ＮＢＡの合成＞
【化３】
2018159028.tif 000004
窒素ガス供給管、温度計、攪拌機を備えた５００ｍＬ反応器に、窒素雰囲気下、原料としてベンジルアミン（１１．７ｇ，０．１１モル）、溶媒としてトルエン（２５．９ｇ，３０ｍＬ）、塩基として９％水酸化ナトリウム水溶液（８７．９ｇ，０．２０モル）を供給し、反応液を３００ｒｐｍで撹拌しながら、内温が０℃になるように冷却した。冷却後、前記反応液を敷液として、撹拌下、ステップ１で得られたジアクリル酸無水物のトルエン溶液を内温が５℃を超えないよう、０〜５℃の温度範囲に制御しながら滴下した。滴下終了後、ジャケット温度を２５℃に昇温し、３０分間撹拌した。
撹拌終了後、反応液を５分間静置し、水相を分液操作によって除き、ＮＢＡのトルエン溶液を得た。【００８８】
＜ステップ３  ＢＢＡの合成＞
【化４】
2018159028.tif 000005
ステップ２で得られたＮＢＡのトルエン溶液に水（７．５ｇ）を供給し、酸として２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて水相のｐＨが３になるように調整した。ｐＨ調整後、３００ｒｐｍで撹拌しながら、臭素（１７．９ｇ，０．１１モル）を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、更に内温２５℃で２時間の撹拌下、反応を行った。
撹拌終了後、反応液に脱ハロゲン剤として１５％亜硫酸ナトリウム水溶液（９５．５ｇ，０．１１モル）を供給し、酸として２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて水相のｐＨが４になるように調整した。ｐＨ調整後、反応液の内温を６５℃に昇温し、反応液を２分間静置し、水相を分液操作によって除いた。
水相を除いた後、ＢＢＡのトルエン溶液を３００ｒｐｍで撹拌しながら、反応器のジャケット温度を５２℃に冷却し、結晶の析出を確認した。結晶析出後、内温を０℃に冷却し、更に０℃でＢＢＡのスラリーを２時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を吸引濾過して濾別し、濾別した固体をトルエン１３．０ｇで洗浄し、ＢＢＡの湿結晶を得た。得られた湿結晶を外温４５℃で減圧乾燥することにより、白色固体としてＢＢＡ（２３．４ｇ，ベンジルアミンに対する収率６７％）を得た。以下に示すＢＢＡのＮＭＲ測定の結果、及び融点の測定の結果から、生成物がＢＢＡであることが確認された。本明細書の実施例において、ＮＭＲ測定はＢｒｕｋｅｒ社製  ＡＶ４００Ｎを用いて行った。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ；３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，５．８Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ），４．４８−４．５３（３Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ），７．３０−７．３６（５Ｈ，ｍ）
融点：１２０℃【００８９】
［実施例２（ＢＭＢＡの製造方法）］
【化５】
2018159028.tif 000006
窒素ガス供給管、温度計、攪拌機を備えた１００ｍＬ反応器に、窒素雰囲気下、実施例１で得られたＢＢＡ（２２．０ｇ，０．０６９モル）と、メタノール（６６．１ｇ，８３ｍＬ）を供給し、４００ｒｐｍで撹拌しながら、内温が２０℃になるように冷却した。冷却後、塩基として粉状の水酸化ナトリウム（５．５０ｇ，０．１３８モル）を、内温が３０℃を超えないように６回に分けて供給した。供給後、内温２０℃で３０分間の撹拌下、反応を行った。撹拌終了後、水（６６．０ｇ）を滴下し、結晶の析出を確認した。結晶析出後、外温を−２℃に冷却した。冷却後、更に内温０℃で１．５時間撹拌した。
撹拌終了後、析出した固体を吸引濾過し、得られた結晶を水（２２．０ｇ）で洗浄した。洗浄後、得られた固体を４５℃で減圧乾燥し、白色固体としてＢＭＢＡ（１８．０ｇ，ＢＢＡに対する収率９６％，化学純度９７．６面積％）を得た。化学純度（面積％）の測定は、アジレント・テクノロジー社製のＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０を用いて、以下の条件でのＨＰＬＣにより行った。
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ  ＣＤ−Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ）
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
グラジェント  Ｂ液濃度：（１５％／０分）→（５０％／１５分）→（５０％／２０分）
流量：１ｍＬ／分
注入量：５μＬ
検出波長：２１５ｎｍ
カラム温度：４０℃
分析時間：２０分【００９０】
以下に示すＢＭＢＡのＮＭＲ測定の結果、及び融点の測定の結果から、生成物がＢＭＢＡであることが確認された。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ；３．４３（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，５．９Ｈｚ，４．８Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ），７．２６−７．３２（５Ｈ，ｍ）
融点：７９℃【００９１】
［実施例３（ＮＢＡの製造方法）］
実施例１のステップ１において、各成分の使用量を、ＤＣＣを７．１６ｇ（０．０３５モル）、トルエンを４１．５ｇ、アクリル酸を５．０４ｇ（０．０７０モル）に変更し、ステップ２においてベンジルアミンを３．７５ｇ（０．０３５モル）に変更し、９％水酸化ナトリウム水溶液を炭酸水素ナトリウム３．００ｇ（０．０３６モル）に変更した以外は同様に操作して、ＮＢＡのトルエン溶液を得た。
得られたＮＢＡのトルエン溶液を減圧濃縮してトルエンを留去した。濃縮後、４５℃で減圧乾燥し、白色固体としてＮＢＡ５．６５ｇ（化学純度９７面積％）を得た。化学純度（面積％）の測定は、アジレント・テクノロジー社製のＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０を用いて、以下の条件でのＨＰＬＣにより行った。
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ  ＣＤ−Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ）
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
グラジェント  Ｂ液濃度：（１５％／０分）→（５０％／１５分）→（５０％／２０分）
流量：１ｍＬ／分
注入量：５μＬ
検出波長：２１５ｎｍ
カラム温度：４０℃
分析時間：２０分【００９２】
以下に示すＮＢＡのＮＭＲ測定の結果、及び融点の測定の結果から、生成物がＮＢＡであることが確認された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２５−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，１５．４Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１０．２Ｈｚ），５．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ），４．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）
融点：６５℃
【国際調査報告】
2018159028.tif 000007
2018159028.tif 000008
2018159028.tif 000009
2018159028.tif 000010