【手続補正書】
【提出日】平成31年4月11日(2019.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリカンおよび少なくとも１つのペプチドを含むバイオコンジュゲートであって、前記ペプチドは、コラーゲン結合単位、ヒアルロン酸結合単位、ＩＣＡＭ結合単位、ＶＣＡＭ結合単位および／またはセレクチン結合単位を含み、ヒドラジド−カルボニル連結を介して前記グリカンに結合している、バイオコンジュゲート。
【請求項２】
前記グリカンが、アルギネート、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパラン、ヘパラン硫酸、ヘパリン、デキストラン、デキストラン硫酸およびヒアルロナン、またはそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項３】
前記ペプチドがコラーゲン結合単位を含む、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項４】
前記ペプチドの前記コラーゲン結合単位が、約１ｍＭ未満の解離定数（Ｋｄ）でコラーゲンに結合する、請求項３に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項５】
前記ペプチドがヒアルロン酸結合単位を含む、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項６】
前記ペプチドの前記ヒアルロン酸結合単位が、約１ｍＭ未満の解離定数（Ｋｄ）でヒアルロン酸に結合する、請求項５に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項７】
少なくとも１つのコラーゲン結合単位を含むペプチド、ならびに少なくとも１つのヒアルロン酸結合単位を含むペプチド、ならびに／またはコラーゲン結合単位およびヒアルロン酸結合単位の両方を含む少なくとも１つのペプチドを含む、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項８】
ＩＣＡＭ結合単位を含む少なくとも１つのペプチドおよびセレクチン結合単位を含む少なくとも１つのペプチドを含む、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項９】
前記ペプチドが、最大で約１２０個のアミノ酸、または最大で約１００個のアミノ酸、または最大で約５０個のアミノ酸、または最大で約４０個のアミノ酸を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１０】
前記ペプチドが最大で約２５個のアミノ酸を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１１】
１から約２５ペプチド、または約５から約２５ペプチド、または約１１から約１４ペプチドを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１２】
１から約１０ペプチド、または約７〜８ペプチドを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１３】
前記グリカンが約１から約７５パーセント（％）の官能基化を含み、前記パーセント（％）官能基化は、ペプチドと官能基化する前記グリカン上の二糖単位のパーセントによって判定される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１４】
前記グリカンが約５から約３０パーセント（％）の官能基化、または約１０から約４０パーセント（％）の官能基化を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１５】
前記グリカンが約２５パーセント（％）の官能基化、または約３０パーセント（％）の官能基化を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１６】
前記グリカンが、酸化的に切断されたサッカライド単位を含有しない、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１７】
前記グリカンが、誘導体化されたグリカンである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１８】
前記誘導体化されたグリカンが、部分的Ｎ−脱硫酸化誘導体、部分的Ｏ−脱硫酸化誘導体、部分的Ｏ−カルボキシメチル化誘導体またはその任意の組合せである、請求項１７に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項１９】
前記ペプチドが、
【化８４】
2018513879.tif 000001
またはこれらと少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、少なくとも１つのＹＫＳ配列を含む配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２０】
前記ペプチドが、
【化８５】
2018513879.tif 000002
またはこれらと少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、少なくとも１つのＹＫＳ配列を含む配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２１】
前記ペプチドが、アミノ酸配列
【化８６】
2018513879.tif 000003
またはこの配列と少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、ヒアルロン酸に結合することが可能である配列を含む、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２２】
前記ペプチドが、アミノ酸配列
【化８７】
2018513879.tif 000004
またはこの配列と少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、ヒアルロン酸に結合することが可能である配列を含む、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２３】
前記ペプチドが、
【化８８】
2018513879.tif 000005
またはこれらの配列と少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、ヒアルロン酸に結合することが可能である配列のうちの少なくとも１つの配列、および
【化８９】
2018513879.tif 000006
またはこれらと少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、コラーゲンに結合することが可能である配列のうちの少なくとも１つの配列を含む、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２４】
前記ペプチドが、
【化９０】
2018513879.tif 000007
またはこれらの配列と少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、ヒアルロン酸に結合することが可能である配列のうちの少なくとも１つの配列、および
【化９１】
2018513879.tif 000008
またはこれらの配列と少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、コラーゲンに結合することが可能である配列のうちの少なくとも１つの配列を含む、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２５】
前記ペプチドが、ｉ）
【化９２】
2018513879.tif 000009
またはこれらの配列と少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、セレクチン、ＩＣＡＭおよび／またはＶＣＡＭに結合することが可能である配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２６】
前記ヒドラジド基が、任意選択でスペーサーを介して、前記ペプチドＣ末端に結合している、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２７】
前記ヒドラジド基が、任意選択でスペーサーを介して、前記ペプチドＮ末端に結合している、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２８】
前記ヒドラジド基が、グリシン、アラニン、アルギニン、リシンおよびセリンからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸を含むスペーサーを介してＣ末端に結合している、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項２９】
前記スペーサーが、グリシン、グリシン−グリシン、セリン−グリシン、リシン−アルギニン、アルギニン−アルギニンおよびグリシン−セリン−グリシンからなる群から選択される、請求項２７に記載のバイオコンジュゲート。
【請求項３０】
１グリカンあたりのペプチドの平均数が約３０未満である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
【請求項３１】
１グリカンあたりのペプチドの平均数が約５から約３０である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
【請求項３２】
１グリカンあたりのペプチドの平均数が約７である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
【請求項３３】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の組成物、ならびにコラーゲン結合単位、ヒアルロン酸結合単位、ＩＣＡＭ結合単位、ＶＣＡＭ結合単位および／またはセレクチン結合単位を含む追加のペプチドを含む組成物であって、前記ペプチドが前記バイオコンジュゲートに非共有結合によって結合しており、さらに、前記組成物が前記グリカン中の二糖単位の数に対して１％から約２００％のペプチドを含む、組成物。
【請求項３４】
前記追加のペプチドが前記バイオコンジュゲートにイオン結合している、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物を含む、血管傷害または介入の前、その間および／またはその後に、患者において血管を治療するための組成物であって、前記組成物は、前記血管に適用されることを特徴とする、組成物。
【請求項３６】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物を含む、患者において血管アクセスを確立するための組成物であって、前記組成物は、血管アクセスの血管壁に適用されて、前記血管アクセスで血流を回復または開始させることを特徴とする、組成物。
【請求項３７】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物を含む、患者における関節炎の治療のための組成物。
【請求項３８】
グリカンおよび１から５０ペプチドを含むバイオコンジュゲートを作製する方法であって、任意選択で活性化剤の存在下で前記グリカンをペプチドの十分な量と接触させることを含み、前記ペプチドは、ヒドラジド基を含み、カップリング反応条件下で前記バイオコンジュゲートを提供し、ペプチドは、コラーゲン結合単位、ヒアルロン酸結合単位、ＩＣＡＭ結合単位、ＶＣＡＭ結合単位および／またはセレクチン結合単位を含み、ペプチドの末端ヒドラジド基とグリカンのカルボニル基の間にあるヒドラジド−カルボニル連結を介してグリカンに結合している、方法。
【請求項３９】
前記バイオコンジュゲートがＹＫＳまたはＹＫＣの少なくとも１つの配列を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記活性化剤がカルボジイミド試薬である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記活性化剤が、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記ヒドラジド基が、任意選択でスペーサーを介して、前記ペプチドＣ末端に結合している、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記スペーサーが、グリシン、アラニン、アルギニン、リシンおよびセリンからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記スペーサーが、グリシン、グリシン−グリシン、セリン−グリシン、アルギニン−アルギニン、リシン−アルギニン、リシン−アルギニン−アルギニンおよびグリシン−セリン−グリシンからなる群から選択される、請求項４２または４３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本明細書では、グリカンおよび１から５０ペプチドを含むバイオコンジュゲートを作製する方法であって、任意選択で活性化剤の存在下でグリカンを、ペプチドの十分な量と接触させることを含み、ここで、ペプチドがヒドラジド基を含み、カップリング反応条件下でバイオコンジュゲートを提供し、ペプチドは、コラーゲン結合単位、ヒアルロン酸結合単位、ＩＣＡＭ結合単位、ＶＣＡＭ結合単位および／またはセレクチン結合単位を含み、ペプチドの末端ヒドラジド基とグリカンのカルボニル基の間にあるヒドラジド−カルボニル連結を介してグリカンに結合している、方法も提供される。ある特定の実施形態では、本方法は、グリカンを活性化剤と接触させて、少なくとも１つの活性化カルボン酸部分を有する活性化グリカンを提供することを含む。他の実施形態では、ヒドラジド−カルボニル連結は、ペプチドの末端カルボニル基とグリカンのヒドラジド基の間にある。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
グリカンおよび少なくとも１つのペプチドを含むバイオコンジュゲートであって、前記ペプチドは、コラーゲン結合単位、ヒアルロン酸結合単位、ＩＣＡＭ結合単位、ＶＣＡＭ結合単位および／またはセレクチン結合単位を含み、ヒドラジド−カルボニル連結を介して前記グリカンに結合している、バイオコンジュゲート。
（項目２）
前記グリカンが、アルギネート、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパラン、ヘパラン硫酸、ヘパリン、デキストラン、デキストラン硫酸およびヒアルロナン、またはそれらの誘導体からなる群から選択される、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
（項目３）
前記ペプチドがコラーゲン結合単位を含む、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
（項目４）
前記ペプチドの前記コラーゲン結合単位が、約１ｍＭ未満の解離定数（Ｋｄ）でコラーゲンに結合する、項目３に記載のバイオコンジュゲート。
（項目５）
前記ペプチドがヒアルロン酸結合単位を含む、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
（項目６）
前記ペプチドの前記ヒアルロン酸結合単位が、約１ｍＭ未満の解離定数（Ｋｄ）でヒアルロン酸に結合する、項目５に記載のバイオコンジュゲート。
（項目７）
少なくとも１つのコラーゲン結合単位を含むペプチド、ならびに少なくとも１つのヒアルロン酸結合単位を含むペプチド、ならびに／またはコラーゲン結合単位およびヒアルロン酸結合単位の両方を含む少なくとも１つのペプチドを含む、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
（項目８）
ＩＣＡＭ結合単位を含む少なくとも１つのペプチドおよびセレクチン結合単位を含む少なくとも１つのペプチドを含む、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
（項目９）
前記ペプチドが、最大で約１２０個のアミノ酸、または最大で約１００個のアミノ酸、または最大で約５０個のアミノ酸、または最大で約４０個のアミノ酸を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
（項目１０）
前記ペプチドが最大で約２５個のアミノ酸を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
（項目１１）
１から約２５ペプチド、または約５から約２５ペプチド、または約１１から約１４ペプチドを含む、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
（項目１２）
１から約１０ペプチド、または約７〜８ペプチドを含む、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
（項目１３）
前記グリカンが約１から約７５パーセント（％）の官能基化を含み、前記パーセント（％）官能基化は、ペプチドと官能基化する前記グリカン上の二糖単位のパーセントによって判定される、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
（項目１４）
前記グリカンが約５から約３０パーセント（％）の官能基化、または約１０から約４０パーセント（％）の官能基化を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
（項目１５）
前記グリカンが約２５パーセント（％）の官能基化、または約３０パーセント（％）の官能基化を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
（項目１６）
前記グリカンが、酸化的に切断されたサッカライド単位を含有しない、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
（項目１７）
前記グリカンが、誘導体化されたグリカンである、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
（項目１８）
前記誘導体化されたグリカンが、部分的Ｎ−脱硫酸化誘導体、部分的Ｏ−脱硫酸化誘導体、部分的Ｏ−カルボキシメチル化誘導体またはその任意の組合せである、項目１７に記載のバイオコンジュゲート。
（項目１９）
前記ペプチドが、
【化８４】
2018513879.tif 000010
またはこれらと少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、少なくとも１つのＹＫＳ配列を含む配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
（項目２０）
前記ペプチドが、
【化８５】
2018513879.tif 000011
またはこれらと少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、少なくとも１つのＹＫＳ配列を含む配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
（項目２１）
前記ペプチドが、アミノ酸配列
【化８６】
2018513879.tif 000012
またはこの配列と少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、ヒアルロン酸に結合することが可能である配列を含む、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
（項目２２）
前記ペプチドが、アミノ酸配列
【化８７】
2018513879.tif 000013
またはこの配列と少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、ヒアルロン酸に結合することが可能である配列を含む、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
（項目２３）
前記ペプチドが、
【化８８】
2018513879.tif 000014
またはこれらの配列と少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、ヒアルロン酸に結合することが可能である配列のうちの少なくとも１つの配列、および
【化８９】
2018513879.tif 000015
またはこれらと少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、コラーゲンに結合することが可能である配列のうちの少なくとも１つの配列を含む、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
（項目２４）
前記ペプチドが、
【化９０】
2018513879.tif 000016
またはこれらの配列と少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、ヒアルロン酸に結合することが可能である配列のうちの少なくとも１つの配列、および
【化９１】
2018513879.tif 000017
またはこれらの配列と少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、コラーゲンに結合することが可能である配列のうちの少なくとも１つの配列を含む、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
（項目２５）
前記ペプチドが、ｉ）
【化９２】
2018513879.tif 000018
またはこれらの配列と少なくとも約８０％の配列同一性を有し、ただし、セレクチン、ＩＣＡＭおよび／またはＶＣＡＭに結合することが可能である配列から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１に記載のバイオコンジュゲート。
（項目２６）
前記ヒドラジド基が、任意選択でスペーサーを介して、前記ペプチドＣ末端に結合している、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
（項目２７）
前記ヒドラジド基が、任意選択でスペーサーを介して、前記ペプチドＮ末端に結合している、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
（項目２８）
前記ヒドラジド基が、グリシン、アラニン、アルギニン、リシンおよびセリンからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸を含むスペーサーを介してＣ末端に結合している、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲート。
（項目２９）
前記スペーサーが、グリシン、グリシン−グリシン、セリン−グリシン、リシン−アルギニン、アルギニン−アルギニンおよびグリシン−セリン−グリシンからなる群から選択される、項目２７に記載のバイオコンジュゲート。
（項目３０）
１グリカンあたりのペプチドの平均数が約３０未満である、前記項目のいずれかに記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
（項目３１）
１グリカンあたりのペプチドの平均数が約５から約３０である、項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
（項目３２）
１グリカンあたりのペプチドの平均数が約７である、項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートを含む組成物。
（項目３３）
項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３２のいずれか一項に記載の組成物、ならびにコラーゲン結合単位、ヒアルロン酸結合単位、ＩＣＡＭ結合単位、ＶＣＡＭ結合単位および／またはセレクチン結合単位を含む追加のペプチドを含む組成物であって、前記ペプチドが前記バイオコンジュゲートに非共有結合によって結合しており、さらに、前記組成物が前記グリカン中の二糖単位の数に対して１％から約２００％のペプチドを含む、組成物。
（項目３４）
前記追加のペプチドが前記バイオコンジュゲートにイオン結合している、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
血管傷害または介入の前、その間および／またはその後に、患者において血管を治療するための方法であって、項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物の有効量を前記血管に適用することを含む方法。
（項目３６）
前記バイオコンジュゲートが前記患者に非経口的に投与される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記非経口投与が、血管内、静脈内、動脈内、筋肉内、皮膚、皮下、経皮、皮内および表皮内からなる群から選択される経路による、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記バイオコンジュゲートが針または注入用器具を使用して非経口的に投与される、項目３６または３７に記載の方法。
（項目３９）
前記バイオコンジュゲートが、前記患者にカテーテルで、バルーンに対するコーティングとして、多孔質バルーンにより、またはステントに対するコーティングとして投与される、項目３５〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記介入が血管形成術、アテレクトミー、ステントまたは他の外科的処置からなる群から選択される、項目３５に記載の方法。
（項目４１）
前記バイオコンジュゲートが前記患者の剥離した血管に結合する、項目３５に記載の方法。
（項目４２）
前記バイオコンジュゲートが血小板の活性化を阻害する、項目３５に記載の方法。
（項目４３）
前記バイオコンジュゲートが、剥離した血管への血小板結合を阻害する、項目４１または４２に記載の方法。
（項目４４）
前記バイオコンジュゲートが内膜過形成を阻害する、項目４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記バイオコンジュゲートが血栓形成を阻害する、項目４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記バイオコンジュゲートが血管痙攣を阻害する、項目４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記バイオコンジュゲートが内皮細胞増殖を刺激する、項目４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記バイオコンジュゲートが、剥離した血管の露出したコラーゲンに結合する、項目４０〜４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
患者において血管アクセスを確立するための方法であって、
溶液を血管アクセスの血管壁に適用すること；および
前記血管アクセスで血流を回復または開始すること
を含み、
前記溶液は、項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物の有効量を含む、方法。
（項目５０）
血液透析を必要とする患者において動静脈瘻（ＡＶＦ）の成熟を改善するための方法であって、
溶液をＡＶＦの内腔の内壁に適用すること；および
ＡＶＦ内の血流を回復または開始すること
を含み、
前記溶液は、項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物の有効量を含む、方法。
（項目５１）
それを必要とする患者において組織接着を治療および／または予防する方法であって、器官の露出した組織に医薬組成物を適用することを含み、前記医薬組成物は、項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物を含む、方法。
（項目５２）
それを必要とする患者において腹部または骨盤接着を治療および／または予防する方法であって、腹部または骨盤器官の露出した組織に医薬組成物を適用することを含み、前記医薬組成物は、項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物を含む、方法。
（項目５３）
内皮機能不全に関連した疾患を患っている患者を治療するための方法であって、前記患者に項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
（項目５４）
内皮機能不全に関連した前記疾患が、アテローム硬化症、冠状動脈疾患、真性糖尿病、高血圧、高コレステロール血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、緑内障、尿毒症、敗血症および器官不全からなる群から選択される、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
患者の血管部位において炎症を予防または低減するための方法であって、前記部位は、（ａ）透過した内皮内膜または損傷を受けた内皮細胞を含み、（ｂ）血管介入手順からの回復を受けておらず、前記方法は、前記患者に項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
（項目５６）
前記血管介入手順が経皮的冠動脈介入（ＰＣＩ）手順を含む、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記疾患が、血管疾患、腎臓疾患、肺疾患、皮膚の疾患、リウマチ性疾患、胃腸疾患、腫瘍、血液疾患、感染性疾患、神経学的疾患、眼科疾患および内分泌疾患からなる群から選択される、項目５３に記載の方法。
（項目５８）
前記疾患が、関節リウマチ、糖尿病、尿毒症、細菌またはウイルスの感染症、アテローム硬化症、皮膚炎、糸球体腎炎、急性肺傷害、線維症、虚血性急性腎不全および喫煙による血管損傷からなる群から選択される、項目５３に記載の方法。
（項目５９）
それを必要とする患者において角膜創傷治癒を促進する方法であって、前記患者に項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
（項目６０）
胃食道傷害を患っている患者において、食道開存性を維持する、再狭窄を低減する、創傷治癒を改善する、再発性の狭窄症を低減する、経口食事への移行を早める、または消化性潰瘍疾患（ＰＵＤ）症状を寛解させるための方法であって、医薬組成物を前記患者の傷害を受けた胃食道組織に局所的に適用することを含み、前記医薬組成物は、項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物の有効量を含む、方法。
（項目６１）
患者において胃食道傷害を治療するための方法であって、医薬組成物を胃食道組織の病変に局所的に適用することを含み、前記医薬組成物は、項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物の有効量を含む、方法。
（項目６２）
患者において関節炎を治療する方法であって、前記患者に項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
（項目６３）
前記関節炎が変形性関節炎および関節リウマチからなる群から選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
瘢痕形成を減少させる方法であって、それを必要とする個体に項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
（項目６５）
創傷治癒を促進するための方法であって、それを必要とする患者に項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
（項目６６）
血管介入を受けた患者において狭窄症を治療する方法であって、患者に項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
（項目６７）
患者においてヒアルロン酸の豊富な組織の分解を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
（項目６８）
患者において軟骨変性を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
（項目６９）
患者において軟骨変性を治療および／または予防する方法であって、項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする患者の滑膜空に注入することを含む方法。
（項目７０）
患者において硝子体液変性を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
（項目７１）
患者において髄核変性を治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
（項目７２）
それを必要とする患者において大腿膝窩動脈の中の狭窄または閉塞を治療する方法であって、バルーン血管形成術の前、その間および／またはその後に、溶液を内腔の内壁に適用することを含み、前記溶液は、項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物の有効量を含む方法。
（項目７３）
患者において冠状動脈疾患および／または末梢動脈疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
（項目７４）
バイパス手術のために血管グラフトを調製する方法であって、血管の切片の内壁を、項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物の有効量を含む溶液と接触させることを含む方法。
（項目７５）
前記血管が静脈である、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記接触させることが、前記バイオコンジュゲートが前記内壁に結合することを可能にする条件下で実行される、項目７４に記載の方法。
（項目７７）
項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物の有効量に結合した内壁を含む血管の切片を含む血管グラフト。
（項目７８）
バイパスグラフト術を受けている患者においてグラフト不全を予防または低減するための方法であって、前記患者の循環系にグラフトを移植することを含み、前記グラフトは、項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物の有効量に結合した内壁を含む、方法。
（項目７９）
バイパスグラフト術を受けている患者においてグラフト不全を予防または低減するための方法であって、前記患者の循環系にグラフトを移植すること、および移植の前、その間またはその後に、前記グラフトの内部に、項目１〜２９のいずれか一項に記載のバイオコンジュゲートまたは項目３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物の有効量を含む溶液を注入することを含む、方法。
（項目８０）
グリカンおよび１から５０ペプチドを含むバイオコンジュゲートを作製する方法であって、任意選択で活性化剤の存在下で前記グリカンをペプチドの十分な量と接触させることを含み、前記ペプチドは、ヒドラジド基を含み、カップリング反応条件下で前記バイオコンジュゲートを提供し、ペプチドは、コラーゲン結合単位、ヒアルロン酸結合単位、ＩＣＡＭ結合単位、ＶＣＡＭ結合単位および／またはセレクチン結合単位を含み、ペプチドの末端ヒドラジド基とグリカンのカルボニル基の間にあるヒドラジド−カルボニル連結を介してグリカンに結合している、方法。
（項目８１）
前記バイオコンジュゲートがＹＫＳまたはＹＫＣの少なくとも１つの配列を含む、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記活性化剤がカルボジイミド試薬である、項目８０に記載の方法。
（項目８３）
前記活性化剤が、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドからなる群から選択される、項目８０に記載の方法。
（項目８４）
前記ヒドラジド基が、任意選択でスペーサーを介して、前記ペプチドＣ末端に結合している、項目８０に記載の方法。
（項目８５）
前記スペーサーが、グリシン、アラニン、アルギニン、リシンおよびセリンからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸を含む、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記スペーサーが、グリシン、グリシン−グリシン、セリン−グリシン、アルギニン−アルギニン、リシン−アルギニン、リシン−アルギニン−アルギニンおよびグリシン−セリン−グリシンからなる群から選択される、項目８４または８５に記載の方法。