【手続補正書】
【提出日】平成31年4月17日(2019.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫媒介性炎症疾患に罹患する患者における間葉系幹細胞(MSC)の投与に基づく療法に対する臨床応答を予測するための方法であって、
患者由来試料中で、
i)単球レベル、
ii)Treg細胞レベル、
iii)Treg細胞に対するCD4+T細胞の比(CD4+/Treg)、及び
iv)T細胞増殖能力
から成る群より選択される少なくとも1つのパラメータを決定することを含み、
-  参照値に対する前記試料中の単球レベルの増加が、MSCの投与に基づく前記療法に対する臨床応答を示し、
-  参照値に対するTreg細胞レベルの減少が、MSCの投与に基づく前記療法に対する臨床応答を示し、
-  参照値に対する、Treg細胞に対するCD4+T細胞の比(CD4+/Treg)の増大が、MSCの投与に基づく前記療法に対する臨床応答を示し、
-  参照値に対するT細胞増殖能力の増大が、MSCの投与に基づく前記療法に対する臨床応答を示す、
前記方法。
【請求項２】
MSCの投与に基づく療法を受けるべき免疫媒介性炎症疾患に罹患する患者を選択するための方法であって、
患者由来試料中で、
i)単球レベル、
ii)Treg細胞レベル、
iii)Treg細胞に対するCD4+T細胞の比(CD4+/Treg)、及び
iv)T細胞増殖能力
から成る群より選択される少なくとも1つのパラメータを決定することを含み、
-  参照値に対する前記試料中の単球レベルの増加が、前記患者がMSCの投与に基づく前記療法を受ける候補者であることを示し、
-  参照値に対するTreg細胞レベルの減少が、前記患者がMSCの投与に基づく前記療法を受ける候補者であることを示し、
-  参照値に対する、Treg細胞に対するCD4+T細胞の比(CD4+/Treg)の増大が、前記患者がMSCの投与に基づく前記療法を受ける候補者であることを示し、
-  参照値に対するT細胞増殖能力の増大が、前記患者がMSCの投与に基づく前記療法を受ける候補者であることを示す、
前記方法。
【請求項３】
免疫媒介性炎症疾患に罹患する患者を処置するための療法を選択する方法であって、
患者由来試料中で、
i)単球レベル、
ii)Treg細胞レベル、
iii)Treg細胞に対するCD4+T細胞の比(CD4+/Treg)、及び
iv)T細胞増殖能力
から成る群より選択される少なくとも１つのパラメータを決定することを含み、
-  参照値に対する前記試料中の単球レベルの増加が、MSCの投与に基づく前記療法が前記患者の処置のために選択されることを示し、
-  参照値に対するTreg細胞レベルの減少が、MSCの投与に基づく前記療法が前記患者の処置のために選択されることを示し、
-  参照値に対する、Treg細胞に対するCD4+T細胞の比(CD4+/Treg)の増大が、MSCの投与に基づく前記療法が前記患者の処置のために選択されることを示し、
-  参照値に対するT細胞増殖能力の増大が、MSCの投与に基づく前記療法が前記患者の処置のために選択されることを示す、
前記方法。
【請求項４】
免疫媒介性炎症疾患に罹患する患者におけるMSCの投与に基づく療法に対する臨床応答を予測するため、及び/又はMSCの投与に基づく療法を受けるべき免疫媒介性炎症疾患に罹患する患者を選択するため、及び/又は免疫媒介性炎症疾患に罹患する患者を処置するための療法を選択するための、
i)単球レベル、
ii)Treg細胞レベル、
iii)Treg細胞に対するCD4+T細胞の比(CD4+/Treg)、及び
iv)T細胞増殖能力
から成る群より選択される少なくとも1つのパラメータを決定するのに好適な試薬を含むキットの使用。
【請求項５】
前記免疫媒介性炎症疾患が関節リウマチである、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法又は請求項４記載の使用。
【請求項６】
前記関節リウマチが不応性である、請求項５記載の方法又は使用。
【請求項７】
MSCが同種異系幹細胞である、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法又は請求項４記載の使用。
【請求項８】
幹細胞が脂肪組織由来間質幹細胞(ASC)である、請求項７記載の方法又は使用。
【請求項９】
ASCが増殖したASCである、請求項８記載の方法又は使用。
【請求項１０】
試料が生物流体又はT細胞を含有する試料である、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法又は使用。
【請求項１１】
MSCを含む、それを必要とする患者における免疫媒介性炎症疾患の処置用医薬組成物であって、
前記患者が、
-  参照値に対する単球レベルの増加、
-  参照値に対するTreg細胞レベルの減少、
-  参照値に対するCD4+/Treg比の増大、
-  参照値に対するT細胞増殖能力の増大
を有する、前記処置用医薬組成物。
【請求項１２】
患者が請求項２又は５〜１０のいずれか１項記載の方法を用いて選択された、請求項１１記載の処置用医薬組成物。
【請求項１３】
使用が請求項２又は５〜１０のいずれか１項記載の方法を用いて患者を選択することを含む、請求項１１記載の処置用医薬組成物。
【請求項１４】
MSCが同種異系幹細胞である、請求項１３記載の処置用医薬組成物。
【請求項１５】
幹細胞が脂肪組織由来間質幹細胞(ASC)である、請求項１１〜１４のいずれか１項記載の処置用医薬組成物。
【請求項１６】
ASCが増殖したASCである、請求項１５記載の処置用医薬組成物。
【請求項１７】
MSC又は幹細胞に基づく療法が全身的又は局所的に投与される、請求項１１〜１６のいずれか１項記載の処置用医薬組成物。
【請求項１８】
前記免疫媒介性炎症疾患が関節リウマチである、請求項１１〜１７のいずれか１項記載の処置用医薬組成物。
【請求項１９】
前記関節リウマチが不応性である、請求項１８記載の処置用医薬組成物。
【請求項２０】
患者が少なくとも1つの生物学的処置に対して不応性である、請求項１９記載の処置用医薬組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも1つの生物学的処置が、TNF-α、IL-1、IL-6又はT細胞共刺激阻害剤、又は抗CD20抗体である、請求項２０記載の処置用医薬組成物。
【請求項２２】
前記TNF-α阻害剤がアダリムマブ(Humira)、セルトリズマブ(Cimzia)、エタネルセプト(Enbrel)、ゴリムマブ(Simponi)、リツキシマブ(Rituxan)及びインフリキシマブ(Remicade)から成る群より選択されるか、又は前記IL-1阻害剤がアナキンラであるか、又は前記IL-6阻害剤がトシリズマブであるか、又は前記T細胞共刺激阻害剤がアバタセプト(orencia)であるか、又は前記抗CD20抗体がリツキシマブ(Rituxan)である、請求項２１記載の処置用医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
以下、本発明の実施形態を示す。
（１）免疫媒介性炎症疾患に罹患する患者における間葉系幹細胞(MSC)の投与に基づく療法に対する臨床応答を予測するための方法であって、
患者由来試料中で、
i)単球レベル、
ii)Treg細胞レベル、
iii)Treg細胞に対するCD4+T細胞の比(CD4+/Treg)、及び
iv)T細胞増殖能力
から成る群より選択される少なくとも1つのパラメータを決定することを含み、
-  参照値に対する前記試料中の単球レベルの増加が、MSCの投与に基づく前記療法に対する臨床応答を示し、
-  参照値に対するTreg細胞レベルの減少が、MSCの投与に基づく前記療法に対する臨床応答を示し、
-  参照値に対する、Treg細胞に対するCD4+T細胞の比(CD4+/Treg)の増大が、MSCの投与に基づく前記療法に対する臨床応答を示し、
-  参照値に対するT細胞増殖能力の増大が、MSCの投与に基づく前記療法に対する臨床応答を示す、
前記方法。
（２）MSCの投与に基づく療法を受けるべき免疫媒介性炎症疾患に罹患する患者を選択するための方法であって、
患者由来試料中で、
i)単球レベル、
ii)Treg細胞レベル、
iii)Treg細胞に対するCD4+T細胞の比(CD4+/Treg)、及び
iv)T細胞増殖能力
から成る群より選択される少なくとも1つのパラメータを決定することを含み、
-  参照値に対する前記試料中の単球レベルの増加が、MSCの投与に基づく前記療法に対する臨床応答を示し、
-  参照値に対するTreg細胞レベルの減少が、MSCの投与に基づく前記療法に対する臨床応答を示し、
-  参照値に対する、Treg細胞に対するCD4+T細胞の比(CD4+/Treg)の増大が、MSCの投与に基づく前記療法に対する臨床応答を示し、
-  参照値に対するT細胞増殖能力の増大が、MSCの投与に基づく前記療法に対する臨床応答を示す、
前記方法。
（３）免疫媒介性炎症疾患に罹患する患者を処置するための療法を選択する方法であって、
患者由来試料中で、
i)単球レベル、
ii)Treg細胞レベル、
iii)Treg細胞に対するCD4+T細胞の比(CD4+/Treg)、及び
iv)T細胞増殖能力
から成る群より選択される少なくとも１つのパラメータを決定することを含み、
-  参照値に対する前記試料中の単球レベルの増加が、MSCの投与に基づく前記療法に対する臨床応答を示し、
-  参照値に対するTreg細胞レベルの減少が、MSCの投与に基づく前記療法に対する臨床応答を示し、
-  参照値に対する、Treg細胞に対するCD4+T細胞の比(CD4+/Treg)の増大が、MSCの投与に基づく前記療法に対する臨床応答を示し、
-  参照値に対するT細胞増殖能力の増大が、MSCの投与に基づく前記療法に対する臨床応答を示す、
前記方法。
（４）免疫媒介性炎症疾患に罹患する患者におけるMSCの投与に基づく療法に対する臨床応答を予測するため、及び/又はMSCの投与に基づく療法を受けるべき免疫媒介性炎症疾患に罹患する患者を選択するため、及び/又は免疫媒介性炎症疾患に罹患する患者を処置するための療法を選択するための、
i)単球レベル、
ii)Treg細胞レベル、
iii)Treg細胞に対するCD4+T細胞の比(CD4+/Treg)、及び
iv)T細胞増殖能力
から成る群より選択される少なくとも1つのパラメータを決定するのに好適な試薬を含むキットの使用。
（５）前記免疫媒介性炎症疾患が関節リウマチである、（１）〜（３）のいずれか１記載の方法又は（４）記載の使用。
（６）前記関節リウマチが不応性である、（５）記載の方法又は使用。
（７）MSCが同種異系幹細胞である、（１）〜（３）のいずれか１記載の方法又は（４）記載の使用。
（８）幹細胞が脂肪組織由来間質幹細胞(ASC)である、（７）記載の方法又は使用。
（９）ASCが増殖したASCである、（８）記載の方法又は使用。
（１０）試料が生物流体又はT細胞を含有する試料である、（１）〜（９）のいずれか１記載の方法又は使用。
（１１）それを必要とする患者における免疫媒介性炎症疾患の処置における使用のためのMSCであって、
前記患者が、
-  参照値に対する単球レベルの増加、
-  参照値に対するTreg細胞レベルの減少、
-  参照値に対するCD4+/Treg比の増大、
-  参照値に対するT細胞増殖能力の増大
を有する、前記MSC。
（１２）患者が（２）又は（５）〜（１０）のいずれか１記載の方法を用いて選択された、（１１）記載の使用のためのMSC。
（１３）使用が（２）又は（５）〜（１０）のいずれか１記載の方法を用いて患者を選択することを含む、（１１）記載の使用のためのMSC。
（１４）MSCが同種異系幹細胞である、（１３）記載の使用のためのMSC。
（１５）幹細胞が脂肪組織由来間質幹細胞(ASC)である、（１１）〜（１４）のいずれか１記載の使用のためのMSC。
（１６）ASCが増殖したASCである、（１５）記載の使用のためのMSC。
（１７）MSC又は幹細胞に基づく療法が全身的又は局所的に投与される、（１１）〜（１６）のいずれか１記載の使用のためのMSC。
（１８）前記免疫媒介性炎症疾患が関節リウマチである、（１１）〜（１７）のいずれか１記載の使用のためのMSC。
（１９）前記関節リウマチが不応性である、（１８）記載の使用のためのMSC。
（２０）患者が少なくとも1つの生物学的処置に対して不応性である、（１９）記載の使用のためのMSC。
（２１）前記少なくとも1つの生物学的処置が、TNF-α、IL-1、IL-6又はT細胞共刺激阻害剤、又は抗CD20抗体である、（２０）記載の使用のためのMSC。
（２２）前記TNF-α阻害剤がアダリムマブ(Humira)、セルトリズマブ(Cimzia)、エタネルセプト(Enbrel)、ゴリムマブ(Simponi)、リツキシマブ(Rituxan)及びインフリキシマブ(Remicade)から成る群より選択されるか、又は前記IL-1阻害剤がアナキンラであるか、又は前記IL-6阻害剤がトシリズマブであるか、又は前記T細胞共刺激阻害剤がアバタセプト(orencia)であるか、又は前記抗CD20抗体がリツキシマブ(Rituxan)である、（２１）記載の使用のためのMSC。
本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載の発明を限定するものではなく、例示すると取られるべき以下の実施例によって例示される。