(57)【要約】  本発明の課題は、１ −（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の先苦味及び後苦味の両方を抑制した固体医薬組成物を提供することである。本発明によれば、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と、少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩とを含む、固体医薬組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と、少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩とを含む、固体医薬組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩の含有量が、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の質量に対して、１〜１００質量％である、請求項１に記載の固体医薬組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩が、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１または２に記載の固体医薬組成物。
【請求項４】
１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と、少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩とを含む細粒を含む組成物である、請求項１から３の何れか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項５】
前記細粒が、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と結合剤とを含むコアと、前記コアの表面にコーティングされたポリマー層とを有する細粒である、請求項４に記載の固体医薬組成物。
【請求項６】
前記ポリマー層が、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルセルロースおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む、請求項５に記載の固体医薬組成物。
【請求項７】
前記ポリマー層の表面にコーティングされたオーバーコート層をさらに有する、請求項５または６に記載の固体医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩が、細粒の最も外側の層に存在する、請求項４から７の何れか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩の含有量が、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の質量に対して、１〜５０質量％である、請求項４から８の何れか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１０】
細粒剤または錠剤である、請求項１から９の何れか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１１】
口腔内崩壊錠である、請求項１から９の何れか一項に記載の固体医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、所定の薬物と、少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩とを含む固体医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オール（以下、化合物Ａとも言う）またはその塩は、神経保護作用、神経再生促進作用および神経突起伸展作用を有し、中枢および末梢神経の疾病の治療薬として有用な化合物である（特許文献１）。【０００３】
化合物Ａまたはその塩は、経口投与される。これまで、化合物Ａまたはその塩、乳糖、結晶セルロースおよび賦形剤を含む錠剤が知られている（特許文献２）。【０００４】
化合物Ａは特有の苦みを有している。苦味を抑制する方法として、界面活性剤を添加する方法（特許文献３）、有機酸を添加する方法（特許文献４）、並びにラウリル硫酸ナトリウムを添加する方法（特許文献５）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００３／０３５６４７号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２０１３／１２５６１７号パンフレット
【特許文献３】特開２０１０−２０８９８７号公報
【特許文献４】特開２００９−２６３２９８号公報
【特許文献５】特表２００６−５１９２０２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
化合物Ａまたはその塩を必要とする患者は主に高齢者であり、より服用性の高い製剤が望まれている。服用性の高い製剤として細粒や口腔内崩壊錠剤が知られているが、化合物Ａが特有の苦みを有しているという問題がある。【０００７】
特許文献３及び４に記載の技術では、化合物Ａまたはその塩の特有の苦みを抑制するには不十分であった。また特許文献５においては、特定の化合物エピナスチンおよびキニンの苦味に対する効果しか示されておらず、さらに後苦味の抑制に関しては記載されていない。【０００８】
本発明の課題は、化合物Ａまたはその塩の先苦味及び後苦味の両方を抑制した固体医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、化合物Ａまたはその塩と、少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩とを組み合わせることにより、化合物Ａに特有の先苦味および後苦味の両方の苦味が軽減された固体医薬組成物を製造できることを見出した。さらに、本発明者らは、化合物Ａまたはその塩を含む細粒中に、少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩を配合することによって苦味が改善され、かつ消化管内での溶出性が維持された固体医薬組成物を製造できることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて完成したものである。【００１０】
すなわち、本発明は、下記を提供する。
（１）  １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と、少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩とを含む、固体医薬組成物。
（２）  上記少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩の含有量が、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の質量に対して、１〜１００質量％である、（１）に記載の固体医薬組成物。
（３）  上記少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩が、ラウリル硫酸ナトリウムである、（１）または（２）に記載の固体医薬組成物。
（４）  １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と、少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩とを含む細粒を含む組成物である、（１）から（３）の何れか一に記載の固体医薬組成物。
（５）  上記細粒が、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と結合剤とを含むコアと、上記コアの表面にコーティングされたポリマー層とを有する細粒である、（４）に記載の固体医薬組成物。
（６）  上記ポリマー層が、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルセルロースおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む、（５）に記載の固体医薬組成物。
（７）  上記ポリマー層の表面にコーティングされたオーバーコート層をさらに有する、（５）または（６）に記載の固体医薬組成物。
（８）  少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩が、細粒の最も外側の層に存在する、（４）から（７）の何れか一に記載の固体医薬組成物。
（９）  上記少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩の含有量が、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の質量に対して、１〜５０質量％である、（４）から（８）の何れか一に記載の固体医薬組成物。
（１０）  細粒剤または錠剤である、（１）から（９）の何れか一に記載の固体医薬組成物。
（１１）  口腔内崩壊錠である、（１）から（９）の何れか一に記載の固体医薬組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、化合物Ａまたはその塩の先苦味及び後苦味の両方を抑制した固体医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、本発明の細粒の一例の模式図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を意味する。
本明細書において、組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
【００１４】
本明細書において「平均粒子径」とは、体積平均粒子径（Ｍｖ）をいい、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製品名：ＬＳ １３ ３２０、ベックマンコールター社）を用いて測定される値であるが、平均粒子径の測定方法は特に限定されない。
本明細書において「層」との語は、被覆対象物の全体を被覆している構成に加え、被覆対象物の一部を被覆している構成も、本用語に含まれる。
【００１５】
［固体医薬組成物］
本発明の固体医薬組成物は、化合物Ａまたはその塩と、少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩とを含む固体医薬組成物である。
【００１６】
本発明においては、化合物Ａまたはその塩の苦味は、口腔内に含んだ際に感じられる苦味（先苦味）に加え、嚥下後も持続する苦味（後苦味）を有することが分かった。即ち、化合物Ａまたはその塩は、先苦味と後苦味の両方を有する化合物である。
【００１７】
本発明においては、化合物Ａまたはその塩に対して、少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩を配合することによって、口腔内で感じる先苦味だけでなく、後に残る後苦味をも低減できるという新たな効果が認められた。さらに、化合物Ａまたはその塩を含有する細粒とすることによって、化合物Ａまたはその塩の溶出性に影響することなく顕著な苦味マスキング効果が得られることが見出された。
【００１８】
＜化合物Ａ＞
本発明においては、化合物Ａ（即ち、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オール）またはその塩を有効成分として使用する。
【００１９】
化合物Ａは環状のアミノ基を有するので、その塩としては、通常知られている塩基性基における塩を挙げることができる。
【００２０】
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
【００２１】
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられ、より好ましい塩としては、マレイン酸との塩が挙げられる。
【００２２】
化合物Ａまたはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、それらすべての異性体の何れでもよく、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形の何れでもよい。
【００２３】
化合物Ａまたはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることにより、また、特許文献１に記載の方法により製造することができる。
【００２４】
細粒における化合物Ａまたはその塩の含有量は３０〜９０質量％であり、好ましくは４０〜９０質量％であり、より好ましくは５０〜９０質量％である。
【００２５】
＜少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩＞
本発明において使用する「少なくとも１個の炭素数８〜１８の炭化水素基とスルホ基とを有する化合物」（以下、炭化水素基とスルホ基とを有する化合物とも言う）の種類は特に限定されない。一分子内における炭素数８〜１８の炭化水素基の数は１個または２個以上でもよく、好ましくは１〜３個であり、より好ましくは１〜２個である。炭化水素基の炭素数は、好ましくは炭素数８〜１６であり、より好ましくは８〜１２であり、例えば、炭素数８又は炭素数１２である。炭化水素基は、直鎖、分岐鎖、環状又はこれらの組み合わせでもよいが、好ましくは直鎖又は分岐鎖である。炭素数８〜１８の炭化水素基の具体例としては、オクチル基（例えば、２−エチルヘキシル基）、ラウリル基などが挙げられるが、特に限定されない。
【００２６】
上記の炭化水素基とスルホ基とは直接結合していてもよいし、リンカー構造を介して結合していてもよい。
炭化水素基とスルホ基とを有する化合物又はその塩は、好ましくは、以下の式１又は式２で示される化合物である。
【００２７】
【化１】
2018124284.tif 000002
【００２８】
式１において、Ｒ1は炭素数８〜１８の炭化水素基を示し、Ｌ1は２価の連結基を示し、ＸはＨ又は対イオンを示す。
式２において、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に炭素数８〜１８の炭化水素基を示し、Ｌ2は３価の連結基を示し、ＸはＨ又は対イオンを示す。
対イオンとしてはナトリウムイオンおよびカリウムイオンを挙げることができる。
【００２９】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が示す炭素数８〜１８の炭化水素基の好ましい例は上記した通りである。
Ｌ1が示す２価の連結基及びＬ3が示す３価の連結基としては、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ2−、
【化２】
2018124284.tif 000003
で示される基、又はそれらの組み合わせからなる基を挙げることができる、
【００３０】
炭化水素基とスルホ基とを有する化合物の具体例としては、以下の化合物を挙げることができる。
【００３１】
ラウリル硫酸ナトリウム
【化３】
2018124284.tif 000004
【００３２】
ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム
【化４】
2018124284.tif 000005
【００３３】
炭化水素基とスルホ基とを有する化合物の使用量は、化合物Ａまたはその塩の質量に対して、一般的には１質量％〜１５０質量％であり、好ましくは１質量％〜１００質量％であり、より好ましくは１質量％〜５０質量％である。
【００３４】
＜細粒＞
本発明の固体医薬組成物は、好ましくは、化合物Ａまたはその塩と、炭化水素基とスルホ基とを有する化合物を含む細粒を含む組成物である。
細粒は、好ましくは、化合物Ａまたはその塩と結合剤とを含むコアと、上記コアの表面にコーティングされたポリマー層とを有する細粒である。
【００３５】
上記した細粒の一例の模式図を図１に示す。図１に示す細粒においては、化合物Ａである原薬を含むコア５の表面にポリマー層６がコーティングされ、さらにポリマー層６の表面にオーバーコート層７がコーティングされている。ポリマー層６は、苦味マスキング層として機能する層である。図１に示す細粒によれば、一個の細粒に含まれる原薬の含有量を高くすることができる。
【００３６】
コアは、化合物Ａまたはその塩と結合剤とを少なくとも含むことが好ましい。コアは、化合物Ａまたはその塩と結合剤とを含む核粒子のみから構成されていることが好ましく、化合物Ａまたはその塩を含まない核粒子を含まないことが好ましい。コアの調製方法は特に限定されないが、湿式攪拌法などが好ましい。コアの調製方法については後記する。
【００３７】
コアの表面には、ポリマー層がコーティングされている。ポリマー層のコーティング方法は特に限定されないが、コアに対してポリマーを含むコーティング液を噴霧コーティングする方法などが好ましい。ポリマー層の形成方法については後記する。
【００３８】
細粒の円形度は０．８以上であり、好ましくは０．８２以上であり、より好ましくは０．８３以上であり、より一層好ましくは０．８４以上であり、さらに好ましくは０．８６以上であり、特に好ましくは０．８７以上である。なお、細粒の円形度の上限は特に限定されないが、最大で１．０である。
【００３９】
円形度は、５〜１５個の粒子を顕微鏡観察し、ソフトウェア（ImageJ、アメリカ国立衛生研究所）を用いて、コアについて４π×（面積）／（周長の２乗）を計算して求め、その平均値で示したものである。真円の場合、円形度は１．０となる。
【００４０】
＜結合剤＞
コアを形成するのに使用する結合剤は、化合物Ａまたはその塩と混合してコアを形成できる物質であればその種類は特に限定されない。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、およびポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトポリマーなどを使用することができる。結合剤は、１種を使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。上記の中でも、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、アルファー化でんぷん、ＰＶＡが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
【００４１】
結合剤の使用量は特に限定されないが、化合物Ａまたはその塩の質量に対して、好ましくは２〜３０質量％であり、より好ましくは３〜３０質量％であり、より一層好ましくは３〜２０質量％であり、さらに好ましくは５〜２０質量％であり、特に好ましくは５〜１５質量％である。
【００４２】
＜コアにおける添加物＞
コアは、化合物Ａまたはその塩と結合剤のみから構成されていてもよいし、化合物Ａまたはその塩と結合剤に加えて、賦形剤等の添加物を添加してもよい。添加物としては、結晶セルロース、乳糖一水和物、白糖およびブドウ糖などから選ばれる糖類；マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、キシリトールおよびイソマルなどから選ばれる糖アルコール；エチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチナトリウムおよびアルファー化デンプンなどのデンプン誘導体；クロスポビドンなどのポリピロリドン誘導体；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよび部分アルファー化デンプンなどのでんぷん類；リン酸水素カルシウムおよび無水リン酸水素カルシウムなどのリン酸塩類；ならびに、沈降炭酸カルシウムなどの炭酸塩類などを挙げることができるが、乳糖一水和物が特に好ましい。
【００４３】
コアにおける賦形剤等の添加物の含有量は特に限定されないが、化合物Ａまたはその塩の質量に対して、一般的には１０〜１００質量％である。
【００４４】
＜ポリマー層＞
コアの表面にはポリマー層をコーティングすることができる。ポリマー層を構成するポリマーの種類は、医薬組成物において使用できるもの、即ち、薬学的に許容できるものであれば特に限定されず、例えば、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（ｐＨ非依存型徐放性コーティングである商品名オイドラギット（登録商標）  ＲＳ１００など）、メタクリル酸コポリマー、エチルセルロースおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（ｐＨ非依存型徐放性コーティングである商品名オイドラギット（登録商標）  ＮＥ３０Ｄ）などを使用することができる。ポリマーとしては、１種類を単独で使用してもよいし、２種以上のポリマーを組み合わせて使用してもよい。
【００４５】
ポリマーの使用量は、特に限定されないが、化合物Ａまたはその塩の質量に対して、好ましくは５〜１００質量％であり、より好ましくは１０〜９０質量％であり、さらに好ましくは２０〜８０質量％である。
【００４６】
ポリマー層は、上記ポリマーのみから構成されていてもよく、上記ポリマー以外の添加物を含んでいてもよい。
ポリマー層における添加物としては、可塑剤（例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル等）、界面活性剤（モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０等）等を挙げることができるが、特に限定されない。
上記添加物の使用量は特に限定されないが、各々の添加物の含有量は、ポリマーの質量に対して、一般的には２〜３０質量％である。
【００４７】
＜オーバーコート層＞
細粒は、ポリマー層の表面にコーティングされたオーバーコート層をさらに有していてもよい。細粒がオーバーコート層を有することにより、細粒同士の付着または凝集をより抑制することができる。
オーバーコート層を構成する成分の種類は、医薬組成物において使用できるもの、即ち、薬学的に許容できるものであれば特に限定されず、例えば、マンニトール、無水ケイ酸（軽質無水ケイ酸など）などの賦形剤を使用することができる。
オーバーコート層の含有量は、コアとポリマー層とオーバーコート層の合計の質量に対して一般的には０．５質量％〜２０質量％である。
【００４８】
＜細粒中における炭化水素基とスルホ基とを有する化合物の含有量＞
本発明の固体医薬組成物が細粒を含む場合、細粒中における炭化水素基とスルホ基とを有する化合物の含有量は、化合物Ａまたはその塩の質量に対して、一般的には１質量％〜５０質量％であり、好ましくは１質量％〜３０質量％であり、より好ましくは２質量％〜２０質量％であり、さらに好ましくは３質量％〜１５質量％である。
【００４９】
＜細粒の平均粒子径＞
本発明における細粒の平均粒子径は、例えば、１００μｍ〜１０００μｍであることが好ましく、１００μｍ〜７５０μｍであることがより好ましく、１００μｍ〜５００μｍであることが更に好ましい。細粒の平均粒子径を上記の範囲内とすることにより、口腔内で医薬組成物が崩壊した際、口腔内でのざらつきをより低減することができるため、不快な服用感を避けることができる。
【００５０】
［固体医薬組成物の製造方法］
本発明の固体医薬組成物が、化合物Ａまたはその塩と、炭化水素基とスルホ基とを有する化合物を含む細粒を含む組成物である場合、本発明の固体医薬組成物は、化合物Ａまたはその塩と、炭化水素基とスルホ基とを有する化合物とを用いて、一般的な造粒法（例えば、湿式撹拌造粒法など）により製造することができる。
【００５１】
上記細粒が、化合物Ａまたはその塩と結合剤とを少なくとも含むコアと、上記コアの表面にコーティングされたポリマー層とを有する細粒である場合、本発明の固体医薬組成物は、化合物Ａまたはその塩と結合剤とを用いて湿式撹拌造粒法により化合物Ａまたはその塩と結合剤とを含むコアを製造する工程と、上記コアの表面にポリマー層を形成する工程とを含む製造方法により製造することができる。
【００５２】
＜化合物Ａまたはその塩と結合剤とを含むコアの製造＞
コアは、化合物Ａまたはその塩と、結合剤とを用いて湿式撹拌造粒法により製造することができる。湿式撹拌造粒法とは、細かい粉体に適当な液体結合剤を添加しつつ撹拌し、粉体の凝集粒を製造する方法である。
【００５３】
湿式撹拌造粒法は、撹拌造粒機を用いて行うことができる。撹拌造粒機としては、パウレック製、バーチカルグラニュレーター  ＦＭ−ＶＧ−０１型等を挙げることができるが、特には限定されない。
【００５４】
撹拌造粒機内において化合物Ａまたはその塩と結合剤とを撹拌しながら結合剤の水溶液をスプレーすることができる。その後、さらに撹拌を行い、造粒物を得ることができる。
【００５５】
結合剤の水溶液をスプレーする際の撹拌速度は特に限定されないが、ブレード回転数は好ましくは２００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍ、より好ましくは２５０ｒｐｍ〜３００ｒｐｍとすることができ、クロススクリュー回転数は好ましくは１０００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍ、より好ましくは２０００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍとすることができる。
結合剤の水溶液をスプレーした後における撹拌の撹拌速度は特に限定されないが、ブレード回転数は好ましくは６００ｒｐｍ〜１０００ｒｐｍ、より好ましくは７００ｒｐｍ〜９００ｒｐｍとすることができ、クロススクリュー回転数は好ましくは１０００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍ、より好ましくは２０００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍとすることができる。
【００５６】
上記で得られた造粒物を乾燥することによって、化合物Ａまたはその塩と結合剤とを含むコアを製造することができる。乾燥は、流動層造粒機（例えば、パウレック製、ＦＤ−ＭＰ−０１型など）を用いて行うことができる。
【００５７】
＜コアの表面にポリマー層を形成する工程＞
コアの表面にポリマー層を形成する工程は、一般的なコーティング方法により行なうことができる。例えば、ポリマー層を構成する成分を溶媒に溶解したポリマー層用コーティング液を調製し、コアに噴霧すればよい。
【００５８】
炭化水素基とスルホ基とを有する化合物またはその塩は、細粒の最も外側の層に存在することが好ましい。
ポリマー層が細粒の最も外側の層になる場合には、ポリマー層に炭化水素基とスルホ基とを有する化合物を含めることができる。
ポリマー層用コーティング液の噴霧速度、噴霧時間、液温度、乾燥条件等は、特に制限されるものではなく、ポリマー層用コーティング液の組成、粘度、粒子サイズ等に応じて、適宜設定することができる。
【００５９】
＜ポリマー層の表面にオーバーコート層を形成する工程＞
ポリマー層の表面にオーバーコート層を形成することによって、ポリマー層の表面にコーティングされたオーバーコート層を有する細粒を製造することができる。但し、オーバーコート層は設けてもよいし、設けなくてもよい。
【００６０】
オーバーコート層を設け、オーバーコート層が細粒の最も外側の層になる場合には、オーバーコート層に炭化水素基とスルホ基とを有する化合物を含めることができる。
【００６１】
オーバーコート層を形成する工程は、一般的なコーティング方法および粉末添加法により行なうことができる。例えば、オーバーコート層を構成する成分を溶媒に溶解したオーバーコート層用コーティング液を調製し、ポリマー層の表面に噴霧すればよい。オーバーコート層用コーティング液の噴霧速度、噴霧時間、液温度、乾燥条件等は、特に制限されるものではなく、オーバーコート層用コーティング液の組成、粘度、粒子サイズ等に応じて、適宜設定することができる。粉末添加法はオーバーコート層を構成する成分を粉末のまま添加し混合すればよい。
【００６２】
［固体医薬組成物の形態］
本発明の固体医薬組成物の形態は特に限定されないが、好ましくは細粒剤、錠剤、顆粒剤などの経口用固形製剤であり、より好ましくは細粒剤または錠剤である。錠剤は、好ましくは口腔内崩壊錠剤である。
錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
【００６３】
錠剤は、好ましくは口腔内崩壊錠剤とすることができる。
口腔内崩壊錠剤は、細粒に対して外側にさらに賦形成分を含むものでもよい。ここでいう賦形成分は、細粒を含む錠剤の成形性および服用性の向上に寄与し得る成分である。賦形成分は、薬理学的に許容し得る製剤用添加物として、苦味抑制剤、臭い吸着剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤、甘味料、香料、着色料等を、本発明の効果を阻害しない範囲において、含んでもよい。製剤用添加物は、１つの成分が２つ以上の機能を担うものであってもよい。賦形成分の具体例としては、特開２０１６−１４１６３０号公報の段落番号００８５〜００９５に記載されているものを挙げることができる。
【００６４】
製剤用添加物としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
細粒に対して外側に含まれる賦形成分中における製剤用添加物の含有量は、口腔内崩壊錠剤中の細粒の含有比率、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜設定することができる。
【００６５】
［固体医薬組成物の性状］
本発明の固体医薬組成物が錠剤である場合、錠剤１錠あたり、４０〜１０００ｍｇの化合物Ａまたはその塩が含まれていることが好ましい。
【００６６】
本発明の固体医薬組成物の形状は、医薬上許容されるものであれば、特に制限されない。
本発明の固体医薬組成物が錠剤である場合、錠剤の形状は、例えば、円形錠であってもよく、変形錠であってもよく、服薬コンプライアンスを考慮して、適宜設定することができる。
本発明の固体医薬組成物が錠剤である場合、錠剤の大きさは、医薬上許容されるものであれば、特に制限されない。錠剤が嚥下困難な患者に用いられることが多いことに鑑みると、本発明の錠剤の大きさは、薬効を考慮した上で、極力小さいことが好ましい。
【００６７】
本発明の固体医薬組成物は、薬物の有効性の観点から、胃での薬物の溶出を想定した日本薬局方溶出試験（パドル法：パドル回転数５０ｒｐｍ、溶出試験液：０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸）での６０分後の溶出率が４０％以上であることが好ましく、４５％以上であることがより好ましく、５０％以上であることがより一層好ましく、６０％以上であることがさらに好ましく、７０％以上であることが更に一層好ましく、８０％以上であることが特に好ましい。
【００６８】
［錠剤の製造方法］
本発明の固体医薬組成物が錠剤である場合、錠剤の製造方法は、特に限定されず、公知の方法を用いることができる。本発明の錠剤は、例えば、細粒と所望により賦形成分とを混合し、得られた混合末を打錠し、乾燥することで得ることができる。
【００６９】
細粒と賦形成分とを混合する方法は、特に制限されない。細粒と賦形成分とを混合する方法としては、例えば、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（株））、流動層造粒機（パウレック（株））等の公知の混合器を用いて混合する方法が挙げられる。
混合に要する時間等の条件は、細粒および賦形成分の種類により、適宜調整することができる。
細粒と賦形成分との混合末を打錠する方法は、特に制限されない。打錠する際の温度は、特に制限されるものではなく、適宜設定することができる。
【００７０】
細粒と賦形成分との混合末を打錠する方法としては、例えば、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））、高速回転式打錠剤機（製品名：ＡＱＵＡＲＩＵＳ Ｇ、菊水製作所（株））等の打錠機を用いて打錠する方法が挙げられる。
混合末を打錠した打錠物を乾燥する方法は、特に制限されない。混合末を打錠した打錠物を乾燥する方法としては、真空乾燥、流動層乾燥等により乾燥する方法が挙げられる。
【００７１】
［固体医薬組成物の投与］
本発明の固体医薬組成物の投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して投与すればよく、通常成人に対して化合物Ａまたはその塩として、１日、たとえば、４０〜１０００ｍｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００７２】
以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
【実施例】
【００７３】
実施例１および２、比較例１〜７
表１および表２に示す組成に従い、化合物Ａのマレイン酸塩と添加剤とを混合した固体医薬組成物について、以下の評価を行った。上記の評価の結果を、表１および表２に示す。【００７４】
＜苦味（先苦味および後苦味）の評価＞
味認識装置（（株）インセント：ＳＡ４０２Ｂ）を用いて評価した。この味認識装置は、人工脂質膜の膜電位の変化を信号として取り出すことが可能な装置であり、先味に相当する相対値、後味に相当するＣＰＡ値が得られる。なお、相対値およびＣＰＡ値とは次のように定義される。【００７５】
相対値：Ｖｓ−Ｖｒ
ＣＰＡ値：Ｖｒ’−Ｖｒ。Ｃｈａｎｇｅ  ｏｆ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ。
Ｖｒ（ｍＶ）：コントロール溶液またはサンプル溶液を測定する前の基準液の測定値
Ｖｓ（ｍＶ）：コントロール溶液またはサンプル溶液の測定値
Ｖｒ’（ｍＶ）：コントロール溶液またはサンプル溶液を測定した後に再び測定した基準液の測定値【００７６】
測定は３回行い、コントロール溶液と各サンプル溶液の各相対値およびＣＰＡ値について平均値を算出した。
味認識装置では、基準液（３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌと０．３ｍｍｏｌ／Ｌ酒石酸）で安定化した後、コントロール溶液、各サンプル溶液における相対値、ＣＰＡ値を測定した。測定に使用するセンサーは塩基性の苦味に特異的なＡＣ０を用いた。【００７７】
別途、官能試験を行い官能の苦味スコアと、相対値およびＣＰＡ値との相関性から、検量線を作成した。相対値およびＣＰＡ値について検量線から内挿し、苦味スコアを算出した。先苦味スコアは相対値から、後苦味スコアはＣＰＡ値からそれぞれ算出した。
官能の苦味スコア：
１  やっと感知できる苦味
２  苦味がわかる
３  楽に感知できる苦味
４  強い苦味
５  耐えられない苦味【００７８】
試験方法は次の通りである。
細粒を化合物Ａのマレイン酸塩の濃度が１ｍｇ／ｍＬとなるように１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ溶液に加え、スターラーで３０分撹拌し、サンプル溶液とした。また、コントロール溶液として、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ溶液を用いた。【００７９】
苦味（先苦味および後苦味）の評価基準は以下の通りである。
Ａ  ０．５未満
Ｂ  ０．５以上１．５未満
Ｃ  １．５以上２．５未満
Ｄ  ２．５以上【００８０】
【表１】
2018124284.tif 000006
【００８１】
【表２】
2018124284.tif 000007
【００８２】
実施例３および４（湿式撹拌）
（コアの形成）
撹拌造粒機（パウレック製、バーチカルグラニュレーター  ＦＭ−ＶＧ−０１型）に、化合物Ａのマレイン酸塩２６８．８ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：商品名、日本曹達（株））２５．２ｇを投入し、ブレード回転数２７０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数２５００ｒｐｍで撹拌しながら１０質量％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：商品名、日本曹達（株））水溶液を６０．０ｇスプレーした。その後、ブレード回転数８００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数２５００ｒｐｍで９分間撹拌した。得られた造粒物の全量を、流動層造粒機（パウレック製、ＦＤ−ＭＰ−０１型）を用いて給気温度６０℃で乾燥させ、コアを得た。【００８３】
（ポリマー層の形成）
得られたコアの内、粒子径が１００μｍ〜３５５μｍのコアを篩を用いて回収し、流動層造粒機である微少量流動装置（ダルトン製）に１０ｇ投入して、給気温度を室温（３０〜４０℃） にし、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液（オイドラギットＲＳ３０Ｄ：商品名、Ｅｖｏｎｉｋ）、クエン酸トリエチル（シトロフレックス２：商品名、森村商事）、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン）、ポリソルベート８０（日油）および精製水を含有するコーティング液を０．２〜０．３ｇ／分の速度で微少流動装置内に供給して、噴霧コーティングし、ポリマー層を形成した。【００８４】
(オーバーコート層の形成)
ポリマー層を形成した後に、マンニトールを含有するコーティング液（マンニトールの含有量は、１４％）０．３ｇ／分の速度で微少流動装置内に供給して、ポリマー層の表面にオーバーコート層を含む粒子を得た。得られた粒子に、ラウリル硫酸ナトリウムを含有するコーティング液（ラウリル硫酸ナトリウムの含有量は５％）０．３ｇ／分の速度で微少流動装置内に供給して、ラウリル硫酸ナトリウムを含む粒子を得た。得られた粒子の内、粒子径が１００μｍ〜４２５μｍの粒子を篩を用いて回収し、各種評価に用いた。【００８５】
実施例５（湿式撹拌）
コアの形成は、実施例３と同様に行った。
ポリマー層の形成は、コーティング液として、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、トリアセチンおよび精製水を含有するコーティング液を用いること以外は、実施例３と同様に行った。
オーバーコート層の形成は、実施例３と同様に行った。【００８６】
比較例８（湿式撹拌）
コアの形成及びポリマー層の形成は、実施例３と同様に行った。
オーバーコート層の形成は、マンニトールと精製水とを含有するコーティング液（ラウリル硫酸ナトリウムが含有しない）を用いること以外は、実施例３と同様に行った。【００８７】
［評価］
実施例および比較例で製造した医薬組成物について、以下の項目を評価した。評価の結果を表３に示す。【００８８】
＜苦味の評価＞
実施例１および２、比較例１〜７と同様に評価した。
但し、測定方法は以下の通りである。医薬組成物を化合物Ａのマレイン酸塩の濃度が９ｍｇ／ｍＬとなるように日局精製水に加え、３０秒間転倒混和する。ただちにポリシリケートグラスファイバーでろ過し、ろ液中のＫＣｌ濃度が１０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＫＣｌを加えたものをサンプル溶液とした。また、コントロール溶液として、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ溶液を用いた。【００８９】
評価の基準は以下の通りである。
Ａ：０．５未満
Ｂ：０．６以上１．５未満
Ｃ：１．５以上２．５未満
Ｄ：２．５以上【００９０】
＜溶出＞
第１６改正日本薬局方に記載の溶出試験に準じて行った。溶出試験は、日本分光（株）の溶出試験機ＤＴ−８１０を用い、パドル法（パドル回転数：５０ｒｐｍ）で実施した。溶出試験液としては０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（容積：９００ｍＬ）を使用し、日本バリデーション・テクノロジーズ（株）のメディアプレップで脱気後、温度を３７±０．５℃に維持した。試験時間３０分における検体から放出される化合物Ａの量を、紫外分光光度計を用いて２５７ｎｍと５００ｎｍの波長を測定し、その差から溶出率（％）を算出した。【００９１】
【表３】
2018124284.tif 000008
【００９２】
実施例６
（コアの形成）
コアの形成及びポリマー層の形成は、実施例３と同様に行った。
オーバーコート層の形成は、マンニトールと精製水とを含有するコーティング液（ラウリル硫酸ナトリウムを含有しない）を用いること以外は、実施例３と同様に行った。
表４に示す組成になるように、上記で得た細粒と賦形成分とを混合し、打錠末（混合末）を得た。３錠中に化合物Ａのマレイン酸塩が４４８ｍｇ含まれるように得られた打錠末（混合末）を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、１２ｍｍφ、シングルＲ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、硬度５０Ｎとなるように圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。【００９３】
【表４】
2018124284.tif 000009
【００９４】
［口腔内崩壊錠の評価］
＜苦味遮蔽の評価＞
口腔内崩壊錠１錠を、被験者の口腔内に投入した。投入６０分後に化合物Ａに由来する苦味が残存しているかについて、下記評価基準に従って評価を行った。
評価基準：
Ｂ   投入６０分後にわずかに苦味を感じる。
Ａ  投入６０分後に苦味を感じない。【００９５】
得られた実施例６の口腔内崩壊錠について、苦味遮蔽の官能評価を行った。その結果、実施例６の口腔内崩壊錠については苦味を感じず、化合物Ａに由来する苦味が十分に遮蔽されていた。【００９６】
＜口腔内崩壊時間＞
成人男性１名の口腔内に口腔内崩壊錠１錠を投薬し、錠剤の芯を感じなくなるまでの時間を測定した。【００９７】
実施例６の口腔内崩壊錠について、口腔内崩壊時間 を測定した。その結果 、実施例６の口腔内崩壊時間は、４１秒であった。
【符号の説明】
【００９８】
５  コア
６  ポリマー層
７  オーバーコート層
【図１】
2018124284.tif 000010
【国際調査報告】
2018124284.tif 000011
2018124284.tif 000012
2018124284.tif 000013
2018124284.tif 000014