【手続補正書】
【提出日】平成30年11月21日(2018.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における血液関連障害を治療する方法における使用のためのアクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターであって、該方法は、
(a)該対象における環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージを決定すること;及び
(b)該対象における赤芽球の少なくとも10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、又は20％が環状鉄芽球である場合、該ActRIIシグナル伝達インヒビターの0.1mg/kg〜2.0mg/kgの医薬有効用量を該対象に投与すること
を含み、かつ、任意に、該対象がヒトである、前記ActRIIシグナル伝達インヒビター。
【請求項２】
対象における血液関連障害を治療する方法における使用のためのActRIIシグナル伝達インヒビターであって、該方法は、
(a)該対象における環状鉄芽球である赤芽球の初期のパーセンテージと比較したときの該対象における環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージの長期低下;及び/又は
(b)該対象における初期のヘモグロビンレベルと比較したときの該対象におけるヘモグロビンレベルの長期増大であって、ここで、該対象における該初期のヘモグロビンレベルは、該対象に該ActRIIシグナル伝達インヒビターの初期用量を投与する前の期間の該対象におけるヘモグロビンのレベルである、前記長期増大
を達成するために、該対象に該ActRIIシグナル伝達インヒビターを医薬有効用量でかつ一定期間投与することを含み;
ここで、該医薬有効用量が0.1mg/kg〜2.0mg/kgであり、かつ該対象における環状鉄芽球である赤芽球の初期のパーセンテージが、少なくとも10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、又は少なくとも20％であり、かつ、任意に、該対象がヒトである、前記ActRIIシグナル伝達インヒビター。
【請求項３】
対象における血液関連障害を治療する方法における使用のためのActRIIシグナル伝達インヒビターであって、該方法は:
(a)該対象における環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージを決定すること;及び
(b)(i)該対象における環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージが、少なくとも10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、もしくは少なくとも20％である場合、該ActRIIシグナル伝達インヒビターを該対象に0.1mg/kg〜2.0mg/kgの医薬有効用量で短期間投与すること、又は(ii)該対象における環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージが10％未満である場合、該ActRIIシグナル伝達インヒビターを該対象に0.1mg/kg〜2.0mg/kgの医薬有効用量で長期間投与すること
を含み、任意に、該短期間が、1、2、3、4、又は5カ月であり、任意に、該長期間が、少なくとも6、12、18、又は24カ月であり、かつ、任意に、該対象がヒトである、前記ActRIIシグナル伝達インヒビター。
【請求項４】
対象における血液関連障害を治療する方法における使用のためのActRIIシグナル伝達インヒビターであって、該方法は:
(a)該対象が、少なくとも10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、又は少なくとも20％の該対象における環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージを有することを決定すること;
(b)該対象に該ActRIIシグナル伝達インヒビターの0.1mg/kg〜2.0mg/kgの初期用量を投与すること;
(c)一定期間後、該対象における環状鉄芽球である赤芽球の第2のパーセンテージを決定することであって、任意に、該期間が、1、2、3、4、5、又は6カ月である、前記決定すること;及び
(d)任意に、該対象に該ActRIIシグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること
を含み、かつ、任意に、該対象がヒトである、前記ActRIIシグナル伝達インヒビター。
【請求項５】
対象における血液関連障害を治療する方法における使用のためのActRIIシグナル伝達インヒビターであって、該方法は:
(a)該対象における環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージを決定すること;
(b)該対象における環状鉄芽球である該対象における赤芽球のパーセンテージが、少なくとも10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、又は少なくとも20％である場合、該ActRIIシグナル伝達インヒビターを該対象に0.1mg/kg〜2.0mg/kgの医薬有効用量で投与すること;
(c)該ActRIIシグナル伝達インヒビターが該対象に投与された後の該対象におけるヘモグロビンのレベルを決定することであって、任意に、該ヘモグロビンのレベルが、該ActRIIシグナル伝達インヒビターが投与された後、6、12、18、及び/又は24カ月以内に決定される、前記決定すること;及び
(d)該対象におけるヘモグロビンのレベルが少なくとも11g/dLである場合、該対象への該ActRIIシグナル伝達インヒビターの投与を中止すること
を含み、かつ、任意に、該対象がヒトである、前記ActRIIシグナル伝達インヒビター。
【請求項６】
血液関連障害を有する対象における赤血球産生を促進する方法における使用のためのActRIIシグナル伝達インヒビターであって、該方法は:
(a)該対象における環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージを決定すること;
(b)該ActRIIシグナル伝達インヒビターの医薬有効用量を該対象に第1の期間投与すること;
(c)該第1の期間の後、工程(a)の該対象における環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージが、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、又は20％を上回っていた場合、該対象に投与される該ActRIIシグナル伝達インヒビターの用量を低下させるか、該対象への該ActRIIシグナル伝達インヒビターの投与の頻度を低下させるか、又は該ActRIIシグナル伝達インヒビターの投与を中止すること
を含み、かつ、任意に、該対象がヒトである、前記ActRIIシグナル伝達インヒビター。
【請求項７】
前記血液関連障害が、貧血、輸血を必要とする貧血、骨髄異形成症候群(MDS)、又は非増殖性慢性骨髄単球性白血病(CMML)である、請求項1〜6のいずれか一項記載のActRIIシグナル伝達インヒビター。
【請求項８】
前記対象における環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージが初回で決定され、かつ、任意に、該初回が、該対象への前記ActRIIシグナル伝達インヒビターの医薬有効用量の投与から1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、3カ月、4カ月、5カ月、又は6カ月以内である、請求項1又は7記載のActRIIシグナル伝達インヒビター。
【請求項９】
前記対象における環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージの長期低下が：
(a)前記ActRIIシグナル伝達インヒビター投与の期間後、少なくとも1、2、3、4、5、6、12、18、又は24カ月間維持され；かつ／又は
(b)前記ActRIIシグナル伝達インヒビター投与の期間後、少なくとも6、12、18、又は24カ月間、該対象における環状鉄芽球である赤芽球の初期のパーセンテージを少なくとも1.5、2.5、5.0、7.5、又は10.0倍下回るものである、
請求項2記載のActRIIシグナル伝達インヒビター。
【請求項１０】
前記対象におけるヘモグロビンレベルの長期増大が：
(a)前記ActRIIシグナル伝達インヒビター投与の期間後、少なくとも3、4、5、6、12、18、又は24カ月間維持され；かつ／又は
(b)前記ActRIIシグナル伝達インヒビター投与の期間後、少なくとも3、4、5、6、12、18、又は24カ月間の該対象における約11g/dL〜18g/dLのヘモグロビンレベルである、
請求項2又は9記載のActRIIシグナル伝達インヒビター。
【請求項１１】
(a)前記ActRIIシグナル伝達インヒビターが短期間投与された前記対象における環状鉄芽球である赤芽球の第1のパーセンテージが、該短期間のActRIIシグナル伝達インヒビターの投与後、少なくとも6、12、18、もしくは24カ月間、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％未満、又は1％未満にまで低下し、かつ／又は
(b)前記ActRIIシグナル伝達インヒビターが短期間投与された前記対象におけるヘモグロビンレベルが、該ActRIIシグナル伝達インヒビター投与の期間から少なくとも3、4、5、6、12、18、又は24カ月後、約11g/dL〜18g/dLである、
請求項3記載のActRIIシグナル伝達インヒビター。
【請求項１２】
前記使用が：
(i)前記第1の期間中の前記対象における血液学的パラメータをモニタリングすること;及び
(ii)該対象における血液学的パラメータが正常化している場合、該対象への該ActRIIシグナル伝達インヒビターの投与を低下させるか又は中止すること
をさらに含み、任意に、該血液学的パラメータが、ヘモグロビンレベル、ヘマトクリット、赤血球数、又は前記対象における環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージであり、任意に、該工程(ii)における低下させることが、該対象への該ActRIIシグナル伝達インヒビターの投与の頻度の低下、又は、該対象へ投与される該ActRIIシグナル伝達インヒビターの用量の低下である、請求項6記載のActRIIシグナル伝達インヒビター。
【請求項１３】
前記対象における赤芽球の少なくとも10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、又は20％が環状鉄芽球である場合、該対象が、1以上の血液学的パラメータの正常化を達成する増大した可能性を有し、任意に、該血液学的パラメータが、ヘモグロビンレベル、ヘマトクリット、赤血球数、又は前記対象における環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージである、請求項1〜12のいずれか一項記載のActRIIシグナル伝達インヒビター。
【請求項１４】
前記対象が、前記ActRIIシグナル伝達インヒビター投与の期間後、少なくとも3、4、5、6、12、18、又は24カ月間、赤血球輸血を必要としない、請求項2〜4のいずれか一項記載のActRIIシグナル伝達インヒビター。
【請求項１５】
前記ActRIIシグナル伝達インヒビターが：
(a)(i)3週間に1回、(ii)28日に1回、又は(iii)42日に1回；かつ／又は
(b)注射によって
投与され、任意に、該注射が皮下に行われる、請求項1〜14のいずれか一項記載のActRIIシグナル伝達インヒビター。
【請求項１６】
前記ActRIIシグナル伝達インヒビターが:
(a)配列番号2と90％同一のもの;
(b)配列番号2と95％同一のもの;
(c)配列番号2と98％同一のもの;
(d)配列番号2;
(e)配列番号3と90％同一のもの;
(f)配列番号3と95％同一のもの;
(g)配列番号3と98％同一のもの;
(h)配列番号3;
(i)配列番号6と90％同一のもの;
(j)配列番号6と95％同一のもの;
(k)配列番号6と98％同一のもの;
(l)配列番号6;
(m)配列番号7と90％同一のもの;
(n)配列番号7と95％同一のもの;
(o)配列番号7と98％同一のもの;
(p)配列番号7;
(q)配列番号12と90％同一のもの;
(r)配列番号12と95％同一のもの;
(s)配列番号12と98％同一のもの;
(t)配列番号12;
(u)配列番号17と90％同一のもの;
(v)配列番号17と95％同一のもの;
(w)配列番号17と98％同一のもの;
(x)配列番号17;
(y)配列番号20と90％同一のもの;
(z)配列番号20と95％同一のもの;
(aa)配列番号20と98％同一のもの;
(bb)配列番号20;
(cc)配列番号21と90％同一のもの;
(dd)配列番号21と95％同一のもの;
(ee)配列番号21と98％同一のもの;
(ff)配列番号21;
(gg)配列番号25と90％同一のもの;
(hh)配列番号25と95％同一のもの;
(ii)配列番号25と98％同一のもの;及び
(jj)配列番号25
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項1〜15のいずれか一項記載のActRIIシグナル伝達インヒビター。