【事件の表示】
　特願２０００−５８６７７４「ＧＬＰ−１の類似体」拒絶査定不服審判事件〔平成１２年　６月１５日国際公開、ＷＯ００／３４３３２、平成１４年１１月１２日国内公表、特表２００２−５３８０８１〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、平成１１年１２月７日（パリ条約による優先権主張　１９９８年１２月７日、米国）に国際出願されたものであって、平成１７年６月２３日付けで拒絶査定がなされ、平成１７年９月２６日にこれを不服とする審判請求がなされるとともに、同年１０月１３日付で願書に添付した明細書について手続補正がなされたものである。
　
第２　本願発明
　本願の請求項１に係る発明は、平成１７年１０月１３日付手続補正書の請求項１に記載された事項により特定される次のとおりのものである（以下、「本願発明」という。）。
「【請求項１】　以下の群から選択されるいずれか１つの化合物：
又はその製剤的に許容される塩。」
　
第３　引用例に記載の発明
　原査定の拒絶の理由に引用された「特表平５−５０６４２７号公報」（以下、「引用例」という。）には、以下の事項が記載されている。
（１）「１．ＩＩ型糖尿病の治療薬として有用なペプチドであって、該ペプチドが、島細胞からのインシュリンの放出を刺激するのに、グルカゴンよりも強力であり、該ペプチドが、実質的に、ＧＬＰ−１（７−３４）、ＧＬＰ−１（７−３５）、ＧＬＰ−１（７−３６）またはＧＬＰ−１（７−３７）あるいはそのＣ末端アミド形態からなり、以下よりなる群から選択される少なくとも１つの改変を有する、ペプチド：
（ａ）２６位および／または３４位のリシンを、中性アミノ酸、アルギニンまたはＤ形リシンに置換、および／または３６位のアルギニンを、中性アミノ酸、リシンまたはＤ形アルギニンに置換；
（ｂ）３１位のトリプトファンを、酸化耐性アミノ酸に置換；
（ｃ）以下の少なくとも１つの置換：
１６位のＶをＹに；
１８位のＳをＫに；
２１位のＥをＤに；
２２位のＧをＳに；
２３位のＱをＲに；
２４位のＡをＲに；および
２６位のＫをＱに；
（ｄ）以下の少なくとも１つを含む置換：
８位のＡを、他の小中性アミノ酸に；
９位のＥを、他の酸性アミノ酸または中性アミノ酸に；
１０位のＧを、他の中性アミノ酸に；および
１５位のＤを、他の酸性アミノ酸に；ならびに
（ｅ）７位のヒスチジンを、他の中性アミノ酸、あるいはＤまたはＮアシル化またはアルキル化形のヒスチジンに置換、
ここで、（ａ）、（ｂ）、（ｄ）および（ｅ）において、置換するアミノ酸は、必要に応じて、Ｄ形であり得、そして７位に置換するアミノ酸は、必要に応じて、Ｎアシル化またはＮアルキル化形であり得る。」（特許請求の範囲第１項）
（２）「５．唯一の改変が、請求項１のパラグラフ（ｄ）に記載されるものであり、８位のアラニンを置換する小さい中性アミノ酸が、Ｓ、Ｓ＋、Ｇ、Ｃ、Ｃ＋、Ｓａｒ、Ａ＋、ｂｅｔａ−ａｌａおよびＡｉｂからなる群から選択され、そして９位のグルタミン酸を置換する酸性または中性アミノ酸が、Ｅ＋、Ｄ、Ｄ＋、Ｃｙａ、Ｔ、Ｔ＋、Ｎ、Ｎ＋、Ｑ、Ｑ＋、Ｃｉｔ、ＭＳＯおよびアセチル−Ｋからなる群から選択され、そして１０位のグリシンを置換する代替の中性アミノ酸が、Ｓ、Ｓ＋、Ｙ、Ｙ＋、Ｔ、Ｔ＋、Ｎ、Ｎ＋、Ｑ、Ｑ＋、Ｃｉｔ、ＭＳＯ、アセチル−Ｋ、ＦおよびＦ＋からなる群から選択され、
　必要に応じて、請求項１のもう１つの別のパラグラフに記載の改変と組合わされる、請求項１に記載のペプチド。」（特許請求の範囲第５項）
（３）「本発明は、ＧＬＰ−１（７−３４）；（７−３５）；（７−３６）もしくは（７−３７）ヒトペプチドの改変型またはこれらのＣ末端がアミド化された形態の改変型を提供する。天然ペプチドは、
Ｈ−Ａ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｖ−Ｓ−Ｓ−Ｙ−Ｌ−Ｅ−Ｇ−Ｑ−Ａ−Ａ−Ｋ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ａ−Ｗ−Ｌ−Ｖ−Ｋ−（Ｇ）−（Ｒ）−（Ｇ）
のアミノ酸配列を有しており、この配列中の（Ｇ）、（Ｒ）および（Ｇ）が存在するかどうかは、指示された鎖長による。
　改変型では、天然の構造に１箇所またはそれ以上の改変が加えられており、治療に有用な能力が向上している。これらの改変型では、グルカゴンよりもインスリン分泌を促進するための有効性が高いか、もしくは血漿中での安定性が向上しているか、またはその両方である。この有効性および向上した安定性は、以下に記載するように分析され得る。
　アミノ酸には標準一文字略記コードを使用する。
　インスリン刺激特性の向上を呈する本発明のアナログは、前記の配列またはそのＣ末端アミド化物に、以下からなる群から選択される少なくともひとつの改変を加えた配列を有する：
（ａ）２６位および／もしくは３４位のリシンを、中性アミノ酸、アルギニンもしくはＤ型のリシンに、ならびに／または３６位のアルギニンを中性アミノ酸、リシンもしくはＤ型のアルギニンに置換：
（ｂ）３１位のトリプトファンを耐酸化性アミノ酸に置換
（ｃ）以下の内の少なくともひとつの置換：
　　　　１６位のＶをＹに；　
　　　　１８位のＳをＫに；
　　　　２１位のＥをＤに；
　　　　２２位のＧをＳに；
　　　　２３位のＧをＲに；
　　　　２４位のＡをＲに；および
　　　　２６位のＫをＱに；
（ｄ）以下の内の少なくともひとつの置換：
　　　　８位のＡを他の小型中性アミノ酸に；
　　　　９位のＥを他の酸性アミノ酸または中性アミノ酸に；
　　　　１０位のＧを他の中性アミノ酸に；および
　　　　１５位のＤを他の酸性アミノ酸に；ならびに
（ｅ）７位のヒスチジンを、他の中性アミノ酸、あるいはＤあるいはＮアシル化またはＤあるいはＮアルキル化型のヒスチジンに置換。
（ａ）、（ｂ）、（ｄ）および（ｅ）の改変に関しては、置換するアミノ酸は、Ｄ型であり得る。これは、例えばＣ＋などのように上付き文字＋で示される。７位において置換するアミノ酸はＮアシル化またはアルキル化型でもあり得る。
　したがって、本発明は、そのひとつの局面において、上記のように向上したインスリン刺激特性を有し、上述のＧＬＰ−１（７−３４）からＧＬＰ−１（７−３７）までの切断型と相同性のあるペプチドに関する。
　他の局面においては、本発明は、ＧＬＰ−１（７−３７）と比較して、血漿中で耐分解性が向上したペプチドに関する。この向上した耐分解性は、以下に記載のように定義される。これらのアナログでは、上記の切断型のＧＬＰ−１（７−３４）からＧＬＰ−１（７−３７）またはこれらのＣ末端アミド化型の内の何れかが、以下のように改変される。
（ａ）７位のＨをＤ中性もしくはＤ酸性アミノ酸に置換、
または
（ｂ）８位のＡをＤアミノ酸に置換、または
（ｃ）上記の双方の置換、または
（ｄ）７位のＨを任意の自然のアミノ酸のＮアシル化型もしくはＮアルキル化型に置換。」（第４頁左上欄第９行〜左下欄第２２行）
（４）「Ｂ．
向上した安定性を有するアナログ
　以下に実証されるように、ある特定のアナログの中には向上したインスリン放出刺激活性と向上した安定性との両方を呈するものがあることが理解される。」（第１１頁左上欄第１２行〜右上欄第１３行）
（５）「
実施例２ＧＬＰ−１アナログの向上した安定性
不活性化形態の証明
Ｂ．
ラジオラベルシーケンシングによりテストされたＧＬＰ−１（７−３７）アナログ
　
第４　対比・判断
　本願発明は、上記「第２」で示したとおり、３０個の化合物からなる群から選択されるいずれか１つの化合物であり、その２番目に記載された[Ｄ−Ａｌａ８．２３．２７，３−Ｐａｌ１９．３１]ｈＧＬＰ−１（７−３５）−ＮＨ２を明らかにその態様として含むものである（以下、「本願発明１」という。）。
　引用例には、上記摘記事項（１）に示されるように、ＧＬＰ−（７−３５）のＣ末端アミド形態からなり、少なくとも１つの改変を有するペプチドが記載されており、当該改変として「（ｂ）３１位のトリプトファンを、酸化耐性アミノ酸に置換」すること、および、「（ｄ）８位のＡを、他の小中性アミノ酸に」置換することが挙げられている。
　また、上記摘記事項（３）に「本発明は、ＧＬＰ−１（７−３４）；（７−３５）；（７−３６）もしくは（７−３７）ヒトペプチドの改変型またはこれらのＣ末端がアミド化された形態の改変型を提供する。」と記載されるように、引用例１に記載のＧＬＰ−（７−３５）のＣ末端がアミド化された形態は、ヒトペプチドの改変型である。
　したがって、引用例１には、ｈＧＬＰ−１（７−３５）−ＮＨ２の改変型のペプチドが記載されているといえる。
　そこで、本願発明１と、引用例１に記載の発明とを対比すると、両者は、ｈＧＬＰ−１（７−３５）−ＮＨ２の改変型である点で一致し、本願発明１においては、８位、２３位、および２７位がＤ−Ａｌａに、１９位および３１位が３−Ｐａｌに置換されているのに対し、引用例１に記載の発明においては、このような置換の組合せについては記載されていない点で相違する。
　上記相違点について検討する。
　引用例１には、上記摘記事項（３）に示されるように、治療に有用な能力の向上、すなわち、グルカゴンよりもインスリン分泌を促進するための有効性が高いか、もしくは血漿中での安定性が向上しているか、またはその両方、という、本願発明１と共通する目的のために、天然の構造に１箇所またはそれ以上の改変を加えることが記載されている。そして、その改変部位および置換するアミノ酸についても、上記摘記事項（１）および（３）に示されるように、改変部位が、「（ｂ）３１位のトリプトファンを耐酸化性アミノ酸に置換」すること、および「（ｄ）８位のＡを他の小型中性アミノ酸に」置換することが記載されている。
　特に、上記摘記事項（２）には、８位のアラニンを置換する小さい中性アミノ酸として「Ａ＋」、すなわち、Ｄ型のアラニンが挙げられることも記載され、上記摘記事項（４）に示されるように、８位のアラニンに代えてＤ型のアラニンで置換した場合には、向上した安定性を有することが記載され、さらに、その安定性向上の効果について、上記摘記事項（５）に示されるように、実施例をもって示されている。
　また、上記８位および３１位以外の部位のアミノ酸についても、上記引用例１の摘記事項（３）には、活性の向上あるいは、代謝安定性の向上のために、天然ペプチドの様々な部位を様々なアミノ酸で置換することを行っており、このことからみても、本願優先日前に、天然のＧＬＰ−１に、活性の向上あるいは、代謝安定性の向上のため、様々な改変を加えることは、本願優先日前から、当業者が種々行ってきたことであるといえるから、上記引用例１に記載されていない部位のアミノ酸についても、同様の目的で、適宜置換してみることは当業者が容易に想起し得たことである。
　さらに、アミノ酸置換により、ペプチドを改変するに際し、「３−Ｐａｌ」で置換することは、本願出願前周知の技術である（要すれば、国際公開９７／０２８３４号（対応する国内公表公報である特表平１１−５０９２０１号の第２８頁第１６〜２６行）、国際公開９８／５４２２２号（対応する国内公表公報である特表２００２−５１１０６７号の第２３頁第２６行〜第２４頁第１６行）等を参照）。
　してみれば、引用例１に記載の発明において、安定性の向上等の目的で、置換の候補として挙げられた８位を含む置換部位を、Ｄ−Ａｌａに置換し、また、置換の候補として挙げられた３１位を含む置換部位を本願出願前周知の３−Ｐａｌで置換してみることは、当業者が容易に想到し得たことである。
　そして、その効果も、本願出願時の明細書には、何ら実験データが示されておらず、引用例１に記載の発明と比較して格別な効果を奏するものであるとすることはできない。
　
第５　審判請求人の主張について
　審判請求人は、審判請求書において、本願発明に係る４７個のペプチドは、実際に本発明者らが合成した新規なペプチドであり、これらのＧＬＰ−１類似体のＧＬＰ−１受容体結合活性については、本願明細書中段落００４８に記載の手法を用いて調べた結果を、意見書中に示していることから、引用例記載のペプチドに比べて有利な効果を有するものである旨主張する。
　また、審判請求人は平成１８年１月１１日付上申書において、本発明の化合物の代表的なものについて、血漿中の半減期を測定した結果である表１を示し、本発明の化合物のうち代表的なものは、天然のＧＬＰ−１と比べて血漿中の半減期が長いことが明らかであると主張する。
　しかしながら、第一に、審判請求人が提出した上記データは、本願出願時の明細書に記載されておらず、かつ、当該明細書又は図面の記載から当業者が推論できない効果であるので、参酌できない。
　第二に、上記データは、本願発明に係る化合物のすべてについての、ラット血漿中の半減期および結合アッセイについての結果ではなく、また、引用例１に記載のペプチドのそれとの比較がされていないので、本願発明が全体として、引用例１に記載のペプチドと比較して有利な効果を有することを示すものでもない。
　特に、本願発明１については、ラット血漿中の半減期についてのデータは示されておらず、また、結合アッセイの結果であるＫｉ値（結合定数）についても、５．５（ｎＭ）であり、この値は、平成１８年２月６日付上申書に、天然のｈＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２のＫｉ値（結合係数）が、１．０９３（ｎＭ）、天然のｈＧＬＰ−１（７−３４）−ＮＨ２のＫｉ値が２．５３３（ｎＭ）と記載されていることからみて、むしろ受容体結合能が低いものであり、格別顕著な効果を奏するものであるとは言い難い。
　第三に、意見書において示された「結合アッセイ」の結果は、ペプチドと受容体の結合活性を示したものであるが、たとえ受容体との結合能が増加しても、本願発明に係るＧＬＰ−１誘導体の、インスリン放出促進作用が向上するとは直ちには認められず、逆にアンタゴニストとして作用して、天然のＧＬＰ−１としての作用が減少することも考えられるので、審判請求人の示したデータ中に、本願発明に係るペプチドのいくつかについての受容体への結合活性が、天然のものと比較して増加するものが存在しても、このデータのみをもって、本願発明に係るペプチドが天然のものと比較して優れた効果を有するものであるとはいえないし、まして、引用例に記載のペプチドと比較して格別顕著な効果を奏するとは認められない。
　また、審判請求人は、平成１８年２月６日付上申書において、「仮に、ＧＬＰ−１類似体であって、ネーティブなＧＬＰ−１より活性の高いもの、『又は』、代謝的に安定なものを得るために、ＧＬＰ−１に様々な変異を導入することは、当業者が数多く行ってきたと言えるとしても、ＧＬＰ−１誘導体であって、ネーティブなＧＬＰ−１より活性の高く、『かつ』、代謝的に安定なものを得ることの両方の課題を、本願出願前に当業者が解決するものとはいえない。そして、本願発明は、そのような技術的課題を解決することを目的とするものである。」と主張する。
　しかしながら、 引用例の上記摘記事項（４）に「以下に実証されるように、ある特定のアナログの中には向上したインスリン放出刺激活性と向上した安定性との両方を呈するものがあることが理解される。」と記載されているように、ＧＬＰ−１を改変し、より活性の高く、かつ、安定性が向上したものを得るという両方の課題を解決した類似体が存在することは本願優先日前に公知であった。また、本願発明がその両方の課題を解決したものということもできないので、審判請求人の上記主張は採用できない。
　さらに、審判請求人は「また、たとえ引用例中で本願発明の解決しようとする課題が認識されていたとしても、その課題を解決するために本願発明の構成を採用することについて、引用例中には全く記載も示唆もない。例えば
、引用例４は、７又は８位の天然アミノ酸をＤアミノ酸で置換することにより、類似体の安定性が向上したとはっきり述べている。このような引用例４の記載に反し、本願発明に係る発明の多くは、７／８位にＬアミノ酸を有する。
　このように、本願発明と引用発明とは、課題を解決するために特定の構成を採用する際の方向性が全く異なる。」旨主張する。
　しかしながら、本願の出願当初の明細書には、７／８位にＬアミノ酸を有することが、類似体の安定性を向上させるうえで必須の要件であるなどとは何ら記載されておらず、むしろ、本願の請求項１には、８位のアラニンが、Ｄ−Ａｌａで置換された複数の化合物が記載されていることから、本願発明と引用発明とが、課題を解決するために特定の構成を採用する際の方向性が全く異なるなどとはいえない。
　したがって、審判請求人の主張はいずれも採用できない。
　
第６　むすび
　以上のとおりであるから、本願発明は特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本特許出願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。