【手続補正書】
【提出日】令和1年5月10日(2019.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記ＴＦＰが、
（ａ）            （ｉ）ＴＣＲの細胞外ドメインの少なくとも一部、及び
（ｉｉ）ＣＤ３イプシロンの細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含むＴＣＲの細胞内ドメインを含むＴＣＲサブユニット；ならびに
（ｂ）抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含み；
前記ＴＣＲサブユニット及び前記抗体ドメインが作動可能に連結され、前記ＴＦＰがＴ細胞で発現される際にＴＣＲに合体する単離された組み換え核酸分子。
【請求項２】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記ＴＦＰが、
（ａ）            （ｉ）ＴＣＲの細胞外ドメインの少なくとも一部、及び
（ｉｉ）ＣＤ３ガンマの細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含むＴＣＲの細胞内ドメインを含むＴＣＲサブユニット；ならびに
（ｂ）抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含み；
前記ＴＣＲサブユニット及び前記抗体ドメインが作動可能に連結され、前記ＴＦＰがＴ細胞で発現される際にＴＣＲに合体する単離された組み換え核酸分子。
【請求項３】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記ＴＦＰが、
（ａ）            （ｉ）ＴＣＲの細胞外ドメインの少なくとも一部、及び
（ｉｉ）ＣＤ３デルタの細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含むＴＣＲの細胞内ドメインを含むＴＣＲサブユニット；ならびに
（ｂ）抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含み；
前記ＴＣＲサブユニット及び前記抗体ドメインが作動可能に連結され、前記ＴＦＰがＴ細胞で発現される際にＴＣＲに合体する単離された組み換え核酸分子。
【請求項４】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記ＴＦＰが、
（ａ）            （ｉ）ＴＣＲの細胞外ドメインの少なくとも一部、及び
（ｉｉ）ＴＣＲアルファの細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含むＴＣＲの細胞内ドメインを含むＴＣＲサブユニット；ならびに
（ｂ）抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含み；
前記ＴＣＲサブユニット及び前記抗体ドメインが作動可能に連結され、前記ＴＦＰがＴ細胞で発現される際にＴＣＲに合体する単離された組み換え核酸分子。
【請求項５】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記ＴＦＰが、
（ａ）            （ｉ）ＴＣＲの細胞外ドメインの少なくとも一部、及び
（ｉｉ）ＴＣＲベータの細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含むＴＣＲの細胞内ドメインを含むＴＣＲサブユニット；ならびに
（ｂ）抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含み；
前記ＴＣＲサブユニット及び前記抗体ドメインが作動可能に連結され、前記ＴＦＰがＴ細胞で発現される際にＴＣＲに合体する単離された組み換え核酸分子。
【請求項６】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記ＴＦＰが、ＴＣＲサブユニット及び、抗ＣＤ１９結合ドメインである抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含む単離された組み換え核酸分子。
【請求項７】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）融合タンパク質（ＴＦＰ）をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記ＴＦＰが、ＴＣＲサブユニット及び、抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）結合ドメインである抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含む単離された組み換え核酸分子。
【請求項８】
前記ＴＣＲサブユニット及び前記抗体ドメインが作動可能に連結される、請求項６または７に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項９】
前記ＴＦＰがＴ細胞で発現される際にＴＣＲに合体する、請求項６〜８のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項１０】
前記コードされた抗原結合ドメインが、リンカー配列によって前記ＴＣＲの細胞外ドメインにつながれる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項１１】
前記コードされたリンカー配列が、（Ｇ４Ｓ）ｎを含み、ｎ＝１〜４である、請求項１０に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項１２】
前記ＴＣＲサブユニットが、ＴＣＲの細胞外ドメインを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項１３】
前記ＴＣＲサブユニットが、ＴＣＲの膜貫通ドメインを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項１４】
前記ＴＣＲサブユニットが、ＴＣＲの細胞内ドメインを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項１５】
前記ＴＣＲサブユニットが、（ｉ）ＴＣＲの細胞外ドメイン、（ｉｉ）ＴＣＲの膜貫通ドメイン、及び（ｉｉｉ）ＴＣＲの細胞内ドメインを含むとともに、（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つが同じＴＣＲサブユニット由来である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項１６】
前記ＴＣＲサブユニットが、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、もしくはＣＤ３デルタの細胞内シグナル伝達ドメインから選択される刺激ドメイン、または少なくとも１つの修飾を有するアミノ酸配列を含むＴＣＲの細胞内ドメインを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項１７】
前記ＴＣＲサブユニットが、４−１ＢＢの機能的シグナル伝達ドメイン及び／またはＣＤ３ゼータの機能的シグナル伝達ドメインから選択される刺激ドメイン、または少なくとも１つの修飾を有するアミノ酸配列を含む細胞内ドメインを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項１８】
前記ヒトまたはヒト化抗体ドメインが、抗体フラグメントを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項１９】
前記ヒトまたはヒト化抗体ドメインが、ｓｃＦｖまたはＶＨドメインを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項２０】
（ｉ）それぞれ配列番号２５、配列番号２７、及び配列番号２９に７０〜１００％の配列同一性がある、抗ＣＤ１９軽鎖結合ドメインのアミノ酸配列の軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、及びＬＣ  ＣＤＲ３、及び／または（ｉｉ）それぞれ配列番号３１、配列番号３３、及び配列番号３５に７０〜１００％の配列同一性がある、抗ＣＤ１９重鎖結合ドメインのアミノ酸配列の重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、及びＨＣ  ＣＤＲ３をコードする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項２１】
軽鎖可変領域をコードし、前記軽鎖可変領域が、配列番号４９の軽鎖可変領域アミノ酸配列の少なくとも１つから最大３０までの修飾を有するアミノ酸配列、または、配列番号４９の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対して９５〜９９％の同一性がある配列を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項２２】
重鎖可変領域をコードし、前記重鎖可変領域が、配列番号５１の重鎖可変領域アミノ酸配列の少なくとも１つから最大３０までの修飾を有するアミノ酸配列、または、配列番号５１の重鎖可変領域アミノ酸配列に対して９５〜９９％の同一性がある配列を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項２３】
（ｉ）それぞれ配列番号３７、配列番号３９、及び配列番号４１に７０〜１００％の配列同一性がある、抗ＢＣＭＡ軽鎖結合ドメインのアミノ酸配列の軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、及びＬＣ  ＣＤＲ３、及び／または（ｉｉ）それぞれ配列番号４３、配列番号４５、及び配列番号４７に７０〜１００％の配列同一性がある、抗ＢＣＭＡ重鎖結合ドメインのアミノ酸配列の重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、及びＨＣ  ＣＤＲ３をコードする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項２４】
軽鎖可変領域をコードし、前記軽鎖可変領域が、配列番号５３の軽鎖可変領域アミノ酸配列の少なくとも１つから最大３０までの修飾を有するアミノ酸配列、または、配列番号５３の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対して９５〜９９％の同一性がある配列を含む、請求項１〜１９及び２３のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項２５】
重鎖可変領域をコードし、前記重鎖可変領域が、配列番号５５の重鎖可変領域アミノ酸配列の少なくとも１つから最大３０までの修飾を有するアミノ酸配列、または、配列番号５５の重鎖可変領域アミノ酸配列に対して９５〜９９％の同一性がある配列を含む、請求項１〜１９、２３、及び２４のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項２６】
前記ＴＦＰが、ＴＣＲアルファ鎖、ＴＣＲベータ鎖、ＣＤ３イプシロンのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３ガンマのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３デルタのＴＣＲサブユニット、それらの機能的フラグメント、及び少なくとも１つから最大２０までの修飾を有するそれらのアミノ酸配列からなる群から選択されるタンパク質の細胞外ドメインまたはその一部を含むＴＣＲサブユニットの細胞外ドメインを含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項２７】
コードされたＴＦＰが、ＴＣＲアルファ鎖、ＴＣＲベータ鎖、ＣＤ３イプシロンのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３ガンマのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３デルタのＴＣＲサブユニット、それらの機能的フラグメント、及び少なくとも１つから最大２０までの修飾を有するそれらのアミノ酸配列からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項２８】
コードされたＴＦＰが、ＴＣＲアルファ鎖、ＴＣＲベータ鎖、ＴＣＲゼータ鎖、ＣＤ３イプシロンのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３ガンマのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３デルタのＴＣＲサブユニット、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ２８、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、それらの機能的フラグメント、及び少なくとも１つから最大２０までの修飾を有するそれらのアミノ酸配列からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項２９】
さらに、共刺激ドメインをコードする配列を含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項３０】
前記共刺激ドメインが、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、及び４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ならびに少なくとも１つから最大２０までの修飾を有するそれらのアミノ酸配列からなる群から選択されるタンパク質から得られる機能的シグナル伝達ドメインである、請求項２９に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項３１】
前記少なくとも１つから最大２０までの修飾が、細胞のシグナル伝達を媒介するアミノ酸の修飾、または前記ＴＦＰへのリガンド結合に反応してリン酸化されるアミノ酸の修飾を含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項３２】
ｍＲＮＡである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項３３】
前記ＴＦＰが、ＴＣＲサブユニットの免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）を含み、前記サブユニットが、ＣＤ３ゼータのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３イプシロンのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３ガンマのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３デルタのＴＣＲサブユニット、ＴＣＲゼータ鎖、Ｆｃイプシロン受容体１鎖、Ｆｃイプシロン受容体２鎖、Ｆｃガンマ受容体１鎖、Ｆｃガンマ受容体２ａ鎖、Ｆｃガンマ受容体２ｂ１鎖、Ｆｃガンマ受容体２ｂ２鎖、Ｆｃガンマ受容体３ａ鎖、Ｆｃガンマ受容体３ｂ鎖、Ｆｃベータ受容体１鎖、ＴＹＲＯＢＰ（ＤＡＰ１２）、ＣＤ５、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ３２、ＣＤ６４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８９、ＣＤ２７８、ＣＤ６６ｄ、それらの機能的フラグメント、及び少なくとも１つから最大２０までの修飾を有するそれらのアミノ酸配列からなる群から選択されるタンパク質のＩＴＡＭまたはその一部を含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項３４】
前記ＩＴＡＭが、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、またはＣＤ３イプシロンのＩＴＡＭを置き換える、請求項３３に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項３５】
前記ＩＴＡＭが、ＣＤ３ゼータのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３イプシロンのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３ガンマのＴＣＲサブユニット、及びＣＤ３デルタのＴＣＲサブユニットからなる群から選択されるとともに、ＣＤ３ゼータのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３イプシロンのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３ガンマのＴＣＲサブユニット、及びＣＤ３デルタのＴＣＲサブユニットからなる群から選択される異なるＩＴＡＭを置き換える、請求項３３に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項３６】
前記核酸がヌクレオチド類似体を含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項３７】
前記ヌクレオチド類似体が、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル、２’−デオキシ、Ｔ−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、Ｔ−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）修飾、ロックド核酸（ＬＮＡ）、エチレン核酸（ＥＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、１’，５’−アンヒドロヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、モルホリノ、メチルホスホン酸ヌクレオチド、チオールホスホン酸ヌクレオチド、及び２’−フルオロＮ３−Ｐ５’−ホスホルアミダイトからなる群から選択される、請求項３６に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項３８】
さらに、リーダー配列を含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子によってコードされる単離されたポリペプチド分子。
【請求項４０】
ヒトまたはヒト化抗ＣＤ１９結合ドメイン、ＴＣＲの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含む単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項４１】
ヒトまたはヒト化抗ＣＤ１９結合ドメイン、ＴＣＲの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む単離された組み換えＴＦＰ分子であって、内因性ＴＣＲ複合体及び／または少なくとも１つの内因性ＴＣＲポリペプチドと機能的に相互作用することが可能な単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項４２】
ヒトまたはヒト化抗ＣＤ１９結合ドメイン、ＴＣＲの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む単離された組み換えＴＦＰ分子であって、内因性ＴＣＲ複合体に機能的に統合することが可能な単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項４３】
ヒトまたはヒト化抗ＣＤ１９結合ドメイン、ＴＣＲの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含む抗体または抗体フラグメントを含む、請求項４０に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項４４】
前記抗ＣＤ１９結合ドメインが、ｓｃＦｖまたはＶＨドメインである、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項４５】
前記抗ＣＤ１９結合ドメインが、配列番号５１のアミノ酸配列に対して９５〜１００％の同一性がある重鎖、その機能的フラグメント、または少なくとも１つから最大３０までの修飾を有するそのアミノ酸配列を含む、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項４６】
前記抗ＣＤ１９結合ドメインが、配列番号４９のアミノ酸配列に対して９５〜１００％の同一性がある軽鎖、その機能的フラグメント、または少なくとも１つから最大３０までの修飾を有するそのアミノ酸配列を含む、請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項４７】
ＴＣＲアルファ鎖、ＴＣＲベータ鎖、ＣＤ３イプシロンのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３ガンマのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３デルタのＴＣＲサブユニット、それらの機能的フラグメント、及び少なくとも１つから最大２０までの修飾を有するそれらのアミノ酸配列からなる群から選択されるタンパク質の細胞外ドメインまたはその一部を含むＴＣＲの細胞外ドメインを含む、請求項４０〜４６のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項４８】
前記抗ＣＤ１９結合ドメインが、リンカー配列によって前記ＴＣＲの細胞外ドメインにつながれる、請求項４０〜４７のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項４９】
リンカー領域が、（Ｇ４Ｓ）ｎを含み、ｎ＝１〜４である、請求項４８に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項５０】
ヒトまたはヒト化抗ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＴＣＲの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含む、単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項５１】
ヒトまたはヒト化抗ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＴＣＲの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む単離された組み換えＴＦＰ分子であって、内因性ＴＣＲ複合体及び／または少なくとも１つの内因性ＴＣＲポリペプチドと機能的に相互作用することが可能な単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項５２】
ヒトまたはヒト化抗ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＴＣＲの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む単離された組み換えＴＦＰ分子であって、内因性ＴＣＲ複合体に機能的に統合することが可能な単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項５３】
ヒトまたはヒト化抗ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＴＣＲの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含む抗体または抗体フラグメントを含む、請求項５２に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項５４】
前記抗ＢＣＭＡ結合ドメインがｓｃＦｖまたはＶＨドメインである、請求項５０〜５３のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項５５】
前記抗ＢＣＭＡ結合ドメインが、配列番号５５のアミノ酸配列に対して９５〜１００％の同一性がある重鎖、その機能的フラグメント、または少なくとも１つから最大３０までの修飾を有するそのアミノ酸配列を含む、請求項５０〜５４のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項５６】
前記抗ＢＣＭＡ結合ドメインが、配列番号５３のアミノ酸配列に対して９５〜１００％の同一性がある軽鎖、その機能的フラグメント、または少なくとも１つから最大３０までの修飾を有するそのアミノ酸配列を含む、請求項５０〜５５のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項５７】
ＴＣＲアルファ鎖、ＴＣＲベータ鎖、ＣＤ３イプシロンのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３ガンマのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３デルタのＴＣＲサブユニット、それらの機能的フラグメント、及び少なくとも１つから最大２０までの修飾を有するそれらのアミノ酸配列からなる群から選択されるタンパク質の細胞外ドメインまたはその一部を含むＴＣＲの細胞外ドメインを含む、請求項５０〜５６のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子
【請求項５８】
前記抗ＢＣＭＡ結合ドメインが、リンカー配列によって前記ＴＣＲの細胞外ドメインにつながれる、請求項５０〜５７のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項５９】
リンカー領域が、（Ｇ４Ｓ）ｎを含み、ｎ＝１〜４である、請求項５８に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項６０】
さらに、共刺激ドメインをコードする配列を含む、請求項４０〜５９のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項６１】
さらに、細胞内シグナル伝達ドメインをコードする配列を含む、請求項４０〜６０のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項６２】
さらにリーダー配列を含む、請求項４０〜６１のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子。
【請求項６３】
請求項４０〜６２のいずれか一項に記載のＴＦＰをコードする配列を含む核酸。
【請求項６４】
ＤＮＡ及びＲＮＡからなる群から選択される、請求項６３に記載の核酸。
【請求項６５】
前記核酸がｍＲＮＡである、請求項６３または６４に記載の核酸。
【請求項６６】
ヌクレオチド類似体を含む、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項６７】
前記ヌクレオチド類似体が、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル、２’−デオキシ、Ｔ−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、Ｔ−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）修飾、ロックド核酸（ＬＮＡ）、エチレン核酸（ＥＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、１’，５’−アンヒドロヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、モルホリノ、メチルホスホン酸ヌクレオチド、チオールホスホン酸ヌクレオチド、及び２’−フルオロＮ３−Ｐ５’−ホスホルアミダイトからなる群から選択される、請求項６６に記載の核酸。
【請求項６８】
さらに、プロモーターを含む、請求項６３〜６７のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項６９】
インビトロで転写された核酸である、請求項６３〜６８のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項７０】
さらに、ポリ（Ａ）尾部をコードする配列を含む、請求項６３〜６９のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項７１】
さらに、３’ＵＴＲ配列を含む、請求項６３〜７０のいずれか一項に記載の核酸。
【請求項７２】
請求項４０〜６２のいずれか一項に記載のＴＦＰをコードする核酸分子を含むベクター。
【請求項７３】
ＤＮＡ、ＲＮＡ、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）ベクター、またはレトロウイルスベクターからなる群から選択される、請求項７２に記載のベクター。
【請求項７４】
さらに、プロモーターを含む、請求項７２または７３に記載のベクター。
【請求項７５】
インビトロで転写されたベクターである、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載のベクター。
【請求項７６】
前記ベクターの核酸配列がさらにポリ（Ａ）尾部を含む、請求項７２〜７５のいずれか一項に記載のベクター。
【請求項７７】
前記ベクターの核酸配列がさらに３’ＵＴＲを含む、請求項７２〜７６のいずれか一項に記載のベクター。
【請求項７８】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子、請求項３９に記載の単離されたポリペプチド分子、請求項４０〜６２のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子、請求項６３〜７１のいずれか一項に記載の核酸、請求項７２〜７７のいずれか一項に記載のベクターを含む細胞。
【請求項７９】
ヒトＴ細胞である、請求項７８に記載の細胞。
【請求項８０】
前記Ｔ細胞が、ＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞である、請求項７９に記載の細胞。
【請求項８１】
さらに、細胞内シグナル伝達ドメインからの陽性シグナルを含む第二のポリペプチドに会合した、抑制分子の少なくとも一部を含む第一のポリペプチドを含む抑制分子をコードする核酸を含む、請求項７８〜８０のいずれか一項に記載の細胞。
【請求項８２】
前記抑制分子が、ＰＤ１の少なくとも一部を含む第一のポリペプチドならびに共刺激ドメイン及び一次シグナル伝達ドメインを含む第二のポリペプチドを含む、請求項８１に記載の細胞。
【請求項８３】
ヒトＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞であって、少なくとも２つのＴＦＰ分子を含み、前記ＴＦＰ分子がヒトまたはヒト化抗ＣＤ１９もしくは抗ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＴＣＲの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含み、前記ＴＦＰ分子が前記ヒトＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞の中で、前記ヒトＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞において、及び／または前記ヒトＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞の表面で、内因性ＴＣＲ複合体及び／または少なくとも１つの内因性ＴＣＲポリペプチドと機能的に相互作用することが可能である、ヒトＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞。
【請求項８４】
ｉ）ヒトまたはヒト化抗ＣＤ１９結合ドメイン、ＴＣＲの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含むＴＦＰ分子；ならびに
ｉｉ）少なくとも１つの内因性ＴＣＲサブユニットまたは内因性ＴＣＲ複合体を含むタンパク質複合体。
【請求項８５】
前記ＴＣＲが、ＴＣＲアルファ鎖、ＴＣＲベータ鎖、ＣＤ３イプシロンのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３ガンマのＴＣＲサブユニット、及びＣＤ３デルタのＴＣＲサブユニットからなる群から選択されるタンパク質の細胞外ドメインまたはその一部を含む、請求項８４に記載のタンパク質複合体。
【請求項８６】
前記抗ＣＤ１９結合ドメインが、リンカー配列によって前記ＴＣＲの細胞外ドメインにつながれる、請求項８４または８５に記載のタンパク質複合体。
【請求項８７】
リンカー領域が、（Ｇ４Ｓ）ｎを含み、ｎ＝１〜４である、請求項８６に記載のタンパク質複合体
【請求項８８】
（ａ）請求項１〜３８のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子によってコードされるＴＦＰ、及び
（ｂ）少なくとも１つの内因性ＴＣＲサブユニットまたは内因性ＴＣＲ複合体を含むタンパク質複合体。
【請求項８９】
ｉ）ヒトまたはヒト化抗ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＴＣＲの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含むＴＦＰ分子；ならびに
ｉｉ）少なくとも１つの内因性ＴＣＲサブユニットまたは内因性ＴＣＲ複合体を含むタンパク質複合体。
【請求項９０】
前記ＴＣＲが、ＴＣＲアルファ鎖、ＴＣＲベータ鎖、ＣＤ３イプシロンのＴＣＲサブユニット、ＣＤ３ガンマのＴＣＲサブユニット、及びＣＤ３デルタのＴＣＲサブユニットからなる群から選択されるタンパク質の細胞外ドメインまたはその一部を含む、請求項８９に記載のタンパク質複合体。
【請求項９１】
前記抗ＢＣＭＡ結合ドメインが、リンカー配列によって前記ＴＣＲの細胞外ドメインにつながれる、請求項８９または９０に記載のタンパク質複合体。
【請求項９２】
リンカー領域が、（Ｇ４Ｓ）ｎを含み、ｎ＝１〜４である、請求項９１に記載のタンパク質複合体。
【請求項９３】
請求項８４〜９２のいずれか一項に記載のタンパク質複合体あたり、少なくとも２つの異なるＴＦＰタンパク質を含むヒトＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞。
【請求項９４】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の単離された核酸分子によってコードされる少なくとも２つの異なるＴＦＰ分子を含むヒトＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞。
【請求項９５】
ヒトＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞の集団であって、ヒトＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞の集団のＴ細胞が個々にまたは集合的に少なくとも２つのＴＦＰ分子を含み、前記ＴＦＰ分子がヒトまたはヒト化抗ＣＤ１９もしくは抗ＢＣＭＡ結合ドメイン、ＴＣＲの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含み、前記ＴＦＰ分子が前記ヒトＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞の中で、前記ヒトＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞において、及び／または前記ヒトＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞の表面で、内因性ＴＣＲ複合体及び／または少なくとも１つの内因性ＴＣＲポリペプチドと機能的に相互作用することが可能である、ヒトＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞の集団。
【請求項９６】
ヒトＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞の集団であって、ヒトＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞の集団のＴ細胞が個々にまたは集合的に、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子によってコードされる少なくとも２つのＴＦＰ分子を含む、ヒトＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞の集団。
【請求項９７】
Ｔ細胞に請求項１〜３８のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子、請求項６３〜７１のいずれか一項に記載の核酸、または請求項７２〜７７のいずれか一項に記載のベクターで形質導入することを含む細胞の作製方法。
【請求項９８】
インビトロで転写されたＲＮＡまたは合成ＲＮＡを細胞に導入することを含む、ＲＮＡ改変細胞集団の生成方法であって、前記ＲＮＡが請求項４０〜６２のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子をコードする核酸を含む、方法。
【請求項９９】
哺乳類の癌を治療するための薬剤の製造における、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子、請求項３９に記載の単離されたポリペプチド分子、請求項３９に記載の単離されたポリペプチド分子を発現する細胞、請求項４０〜６２のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子、請求項６３〜７１のいずれか一項に記載の核酸、請求項７２〜７７のいずれか一項に記載のベクター、または請求項７８〜８３及び９３〜９７のいずれか一項に記載の細胞の使用。
【請求項１００】
細胞が自己Ｔ細胞である、請求項９９に記載の使用。
【請求項１０１】
細胞が同種異系Ｔ細胞である、請求項９９に記載の使用。
【請求項１０２】
前記哺乳類がヒトである、請求項９９〜１０１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０３】
ＣＤ１９またはＢＣＭＡの発現を伴う疾患を有する哺乳類を治療するための薬剤の製造における、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子、請求項３９に記載の単離されたポリペプチド分子、請求項３９に記載の単離されたポリペプチド分子を発現する細胞、請求項４０〜６２のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子、請求項６３〜７１のいずれか一項に記載の核酸、請求項７２〜７７のいずれか一項に記載のベクター、または請求項７８〜８３及び９３〜９７のいずれか一項に記載の細胞の使用。
【請求項１０４】
ＣＤ１９またはＢＣＭＡの発現を伴う前記疾患が、増殖性疾患、がん、悪性腫瘍、骨髄異形成、骨髄異形成症候群、前白血病、ＣＤ１９の発現を伴う非がん関連の適応症からなる群から選択される、請求項１０３に記載の使用。
【請求項１０５】
前記疾患が、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞濾胞性リンパ腫、大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性疾患、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、前白血病、ＣＤ１９またはＢＣＭＡの発現を伴う疾患、及びこれらの組合せからなる群から選択される血液がんである、請求項１０３に記載の使用。
【請求項１０６】
ＴＦＰ分子を発現する前記細胞が、ＴＦＰ分子を発現する細胞の効果を高める薬剤と組み合わせて投与される、請求項１０３に記載の使用。
【請求項１０７】
前記哺乳類では、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）または抗ＢＣＭＡ  ＣＡＲを発現するＴ細胞の有効量を投与された哺乳類と比較して、サイトカインの放出が少ない、請求項１０３〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０８】
ＴＦＰ分子を発現する前記細胞が、ＴＦＰ分子を発現する細胞の投与に伴う１つ以上の副作用を改善する薬剤と組み合わせて投与される、請求項１０３〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
ＴＦＰ分子を発現する前記細胞が、ＣＤ１９またはＢＣＭＡに関連する疾患を治療する薬剤と組み合わせて投与される、請求項１０３〜１０８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１０】
ＣＤ１９またはＢＣＭＡの発現を伴う疾患を有する哺乳類を治療するための薬剤の製造における、有効量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子、請求項３９に記載の単離されたポリペプチド分子、請求項３９に記載の単離されたポリペプチド分子を発現する細胞、請求項４０〜６２のいずれか一項に記載の単離された組み換えＴＦＰ分子、請求項６３〜７１のいずれか一項に記載の核酸、請求項７２〜７７のいずれか一項に記載のベクター、または請求項７８〜８３及び９３〜９７のいずれか一項に記載の細胞の使用であって、前記哺乳類では、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）または抗ＢＣＭＡ  ＣＡＲを発現するＴ細胞の有効量を投与された哺乳類と比較して、サイトカインの放出が少ない、使用。