【手続補正書】
【提出日】平成31年3月25日(2019.3.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化６２】
2018515581.tif 000001
（式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または
−ＣＮ、
−ＯＣ１−３アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）、
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）、
テトラヒドロピラニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−３アルキルであるか、またはＲａは、水素であり、Ｒｂは、
【化６３】
2018515581.tif 000002
である）および
【化６４】
2018515581.tif 000003
から選択される基
から選択される置換基で必要に応じて置換される）、
（ｂ）
【化６５】
2018515581.tif 000004
（式中、ｍは、１または２である）から選択される基；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、フェニルおよび−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素またはＣ１−３アルキルである）から選択される置換基で必要に応じて置換される）；
Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；および
【化６６】
2018515581.tif 000005
（式中、Ｒ７は、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である）
から選択される）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８（式中、Ｒ８は、
Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ＯＲｍ（式中、Ｒｍは、水素またはＣ１−３アルキルである）で必要に応じて置換される）；および
Ｃ１−４アルケニル
から選択される）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、
Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）、
Ｃ１−４アルケニル、
Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）、
フェニル、
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）、
１つの窒素原子を含む４〜６個の環原子を含む複素環（ここで、該複素環は、−ＣＮまたはＣ１−３アルキル（ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮまたは−ＯＣ１−３アルキルで必要に応じて置換される）で必要に応じて置換される）；および
【化６７】
2018515581.tif 000006
から選択される）
から選択され；
Ｒ２は、水素、−ＯＣ１−３アルキルおよび−ＣＨ２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、−ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、２つのフルオロで必要に応じて置換される）およびピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される）から選択される）から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルおよび−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素または−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
ｎは、１または２であるが；
但し、
Ｒ３が、−ＯＣ１−３アルキルであり、かつＲ２、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素であるとき、Ｒ９は、フェニルではなく；
Ｒ５が、フルオロであり、ｎが、１であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素であるとき、Ｒ９は、フェニルではなく；
Ｒ５が、フルオロであり、Ｒ３が、メチルであり、かつＲ２およびＲ４が、それぞれ水素であるとき、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ではない）
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、
（ａ）Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＣＮ；−ＯＣ１−３アルキル；フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；テトラヒドロピラニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３；および
【化６８】
2018515581.tif 000007
から選択される置換基で必要に応じて置換される）；
（ｂ）
【化６９】
2018515581.tif 000008
（式中、ｍは、１である）から選択される基；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される）；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；および
【化７０】
2018515581.tif 000009
（式中、Ｒ７は、−ＣＮまたは−ＣＦ３である）から選択される）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ＯＲｍ（式中、Ｒｍは、水素またはＣ１−３アルキルである）で必要に応じて置換される）；およびＣ１−４アルケニルから選択される）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）；Ｃ１−４アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）；１つの窒素原子を含む４または５個の環原子を含む複素環（ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−ＣＮまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３で必要に応じて置換される）；および
【化７１】
2018515581.tif 000010
から選択される）
から選択され；
Ｒ２が、水素、−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、−ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、４位において２つのフルオロで置換されている）およびピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、４位においてメチルで置換されている）から選択される）から選択され；
Ｒ３が、水素、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ４が、水素または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、水素またはフルオロであり；
ｎが、１または２であるが、
但し、Ｒ５が、フルオロであるとき、Ｒ３は、水素である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＣＮ；−ＯＣ１−３アルキル；フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；テトラヒドロピラニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３および
【化７２】
2018515581.tif 000011
から選択される置換基で必要に応じて置換される）である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される）；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；および
【化７３】
2018515581.tif 000012
（式中、Ｒ７は、−ＣＮまたは−ＣＦ３である）から選択される）である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ１が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）；Ｃ１−４アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）；１つの窒素原子を含む４または５個の環原子を含む複素環（ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−ＣＮまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３で必要に応じて置換される）；および
【化７４】
2018515581.tif 000013
から選択される）である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
Ｒ１が、
（ａ）Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロでまたは−ＣＮもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３で置換されている）；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２または３つのフルオロで置換されている）である）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、ピリジニルである）
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である、
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ２および−Ｓ（Ｏ）２−ピリジン−３−イルから選択される、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
前記化合物が、
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル、
Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（２−フルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
２−（ジメチルアミノ）−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）エタン−１−オン、
２，２−ジフルオロ−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタン−１−オン、
Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−（ピリジン−３−イルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
イソブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（２−（ヒドロキシメチル）−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、
Ｎ−メチル−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化７５】
2018515581.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
式：
【化４５】
2018515581.tif 000015
の化合物。
【請求項１１】
式：
【化７６】
2018515581.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶形態であって、ここで、該結晶形態は、７．８７±０．２０、１２．７８±０．２０、１５．７８±０．２０および２０．４１±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶形態。
【請求項１３】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１０．８０±０．２０、１３．４７±０．２０、１３．６４±０．２０、１４．６６±０．２０、１５．１１±０．２０、１５．５４±０．２０、１７．７５±０．２０、２１．００±０．２０、２２．２２±０．２０、２２．９３±０．２０および２３．６５±０．２０から選択される２θ値において２つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項１２に記載の結晶形態。
【請求項１４】
前記結晶形態が、ピーク位置が図１に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２に記載の結晶形態。
【請求項１５】
前記結晶形態が、２４３℃〜２５３℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１２に記載の結晶形態。
【請求項１６】
前記結晶形態が、図２に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項１７】
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水を含む結晶性溶媒和物であって、ここで、該結晶性溶媒和物は、９．７６±０．２０、１５．０６±０．２０、１６．６１±０．２０、２０．４０±０．２０および２１．９９±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶性溶媒和物。
【請求項１８】
前記溶媒和物が、約６％〜約７％のメタノール、約２％〜約２．５％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび約１〜約１．５％の水を含む、請求項１７に記載の結晶性溶媒和物。
【請求項１９】
前記結晶性溶媒和物が、ピーク位置が図５に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１７に記載の結晶性溶媒和物。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の結晶性溶媒和物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
胃腸炎症性疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤をさらに含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項１において定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、式（ＩＶ）：
【化７７】
2018515581.tif 000017
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、請求項１に定義される）の化合物を、
（ｉ）式Ｌ−ＲＡの化合物（式中、Ｌは、脱離基であり、ＲＡは、請求項１においてＲ１の選択肢（ａ）について定義された必要に応じて置換されるアルキルであるか、またはＲＡは、請求項１に定義されたＲ１の選択肢（ｂ）の置換基である）；または
（ｉｉ）ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；または
（ｉｉｉ）Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；または
（ｉｖ）Ｃｌ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、請求項１に定義される）
と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む、プロセス。
【請求項２３】
式（ＩＶ）：
【化７８】
2018515581.tif 000018
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、請求項１に定義される）の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１２に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、
（ａ）ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンから選択される溶媒において３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶性溶媒和物のスラリーを形成する工程；
（ｂ）該スラリーを約４０℃〜約１１０℃の温度で約４時間〜約３日間加熱する工程；および
（ｃ）該スラリーから該結晶形態を単離する工程
を含む、方法。
【請求項２６】
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の結晶性溶媒和物を含む、組成物。
【請求項２７】
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記潰瘍性大腸炎が、直腸Ｓ状結腸炎、汎大腸炎、潰瘍性直腸炎および左側大腸炎から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記胃腸炎症性疾患が、クローン病である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
前記胃腸炎症性疾患が、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、セリアック病、チェックポイントがん処置によって誘発される大腸炎、ＣＴＬＡ−４阻害剤によって誘発される大腸炎、回腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主病関連大腸炎および感染性大腸炎からなる群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤をさらに含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３２】
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬を製造するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の結晶性溶媒和物の使用。
【請求項３３】
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記潰瘍性大腸炎が、直腸Ｓ状結腸炎、汎大腸炎、潰瘍性直腸炎および左側大腸炎から選択される、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記胃腸炎症性疾患が、クローン病である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３６】
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬学的組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の結晶性溶媒和物、および薬学的に許容され得るキャリアを含み、該薬学的組成物は該哺乳動物に投与されることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項３７】
胃腸炎症性疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤がさらに投与されることを特徴とする、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記潰瘍性大腸炎が、直腸Ｓ状結腸炎、汎大腸炎、潰瘍性直腸炎および左側大腸炎から選択される、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記胃腸炎症性疾患が、クローン病である、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記胃腸炎症性疾患が、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、セリアック病、チェックポイントがん処置によって誘発される大腸炎、ＣＴＬＡ−４阻害剤によって誘発される大腸炎、回腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主病関連大腸炎および感染性大腸炎からなる群から選択される、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１４】
本発明は、その特定の実施形態を参照して説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得、等価物で置換され得ることを当業者は理解するべきである。さらに、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセス工程（単数または複数）を本発明の客観的な趣旨および範囲に適合させるために、多くの改変が行われ得る。そのような改変のすべてが、本明細書に添付の請求項の範囲内にあることが意図されている。さらに、上記の本明細書に引用されたすべての刊行物、特許および特許文書が、個別に参照により援用されたかのように、参照により本明細書中に完全に援用される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化６２】
2018515581.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または
−ＣＮ、
−ＯＣ１−３アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、
フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）、
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）、
テトラヒドロピラニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１−３アルキルであるか、またはＲａは、水素であり、Ｒｂは、
【化６３】
2018515581.tif 000020
である）および
【化６４】
2018515581.tif 000021
から選択される基
から選択される置換基で必要に応じて置換される）、
（ｂ）
【化６５】
2018515581.tif 000022
（式中、ｍは、１または２である）から選択される基；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、フェニルおよび−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素またはＣ１−３アルキルである）から選択される置換基で必要に応じて置換される）；
Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；および
【化６６】
2018515581.tif 000023
（式中、Ｒ７は、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である）
から選択される）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８（式中、Ｒ８は、
Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ＯＲｍ（式中、Ｒｍは、水素またはＣ１−３アルキルである）で必要に応じて置換される）；および
Ｃ１−４アルケニル
から選択される）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、
Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）、
Ｃ１−４アルケニル、
Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）、
フェニル、
ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）、
１つの窒素原子を含む４〜６個の環原子を含む複素環（ここで、該複素環は、−ＣＮまたはＣ１−３アルキル（ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＣＮまたは−ＯＣ１−３アルキルで必要に応じて置換される）で必要に応じて置換される）；および
【化６７】
2018515581.tif 000024
から選択される）
から選択され；
Ｒ２は、水素、−ＯＣ１−３アルキルおよび−ＣＨ２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、−ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、２つのフルオロで必要に応じて置換される）およびピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、メチルで必要に応じて置換される）から選択される）から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルおよび−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素または−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはフルオロであり；
ｎは、１または２であるが；
但し、
Ｒ３が、−ＯＣ１−３アルキルであり、かつＲ２、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素であるとき、Ｒ９は、フェニルではなく；
Ｒ５が、フルオロであり、ｎが、１であり、かつＲ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素であるとき、Ｒ９は、フェニルではなく；
Ｒ５が、フルオロであり、Ｒ３が、メチルであり、かつＲ２およびＲ４が、それぞれ水素であるとき、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ではない）
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
（項目２）
Ｒ１が、
（ａ）Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＣＮ；−ＯＣ１−３アルキル；フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；テトラヒドロピラニル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３；および
【化６８】
2018515581.tif 000025
から選択される置換基で必要に応じて置換される）；
（ｂ）
【化６９】
2018515581.tif 000026
（式中、ｍは、１である）から選択される基；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される）；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；および
【化７０】
2018515581.tif 000027
（式中、Ｒ７は、−ＣＮまたは−ＣＦ３である）から選択される）；
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたは−ＯＲｍ（式中、Ｒｍは、水素またはＣ１−３アルキルである）で必要に応じて置換される）；およびＣ１−４アルケニルから選択される）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）；Ｃ１−４アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）；１つの窒素原子を含む４または５個の環原子を含む複素環（ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−ＣＮまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３で必要に応じて置換される）；および
【化７１】
2018515581.tif 000028
から選択される）
から選択され；
Ｒ２が、水素、−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、−ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニル（ここで、ピペリジニルは、４位において２つのフルオロで置換されている）およびピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、４位においてメチルで置換されている）から選択される）から選択され；
Ｒ３が、水素、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ４が、水素または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、水素またはフルオロであり；
ｎが、１または２であるが、
但し、Ｒ５が、フルオロであるとき、Ｒ３は、水素である、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＣＮ；−ＯＣ１−３アルキル；フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、−ＣＮで必要に応じて置換される）；テトラヒドロピラニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３および
【化７２】
2018515581.tif 000029
から選択される置換基で必要に応じて置換される）である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロで必要に応じて置換されるか、または−ＯＨおよびフェニルから選択される置換基で必要に応じて置換される）；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；および
【化７３】
2018515581.tif 000030
（式中、Ｒ７は、−ＣＮまたは−ＣＦ３である）から選択される）である、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、フェニル、ピリジニルまたはＣ３−６シクロアルキルで必要に応じて置換される）；Ｃ１−４アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−３アルキルで必要に応じて置換される）；ピリジニル（ここで、ピリジニルは、フルオロで必要に応じて置換される）；１つの窒素原子を含む４または５個の環原子を含む複素環（ここで、該複素環は、該窒素原子を介して硫黄に結合し、該複素環は、−ＣＮまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３で必要に応じて置換される）；および
【化７４】
2018515581.tif 000031
から選択される）である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、
（ａ）Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２もしくは３つのフルオロでまたは−ＣＮもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３で置換されている）；
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル（ここで、Ｃ１−４アルキルは、１、２または３つのフルオロで置換されている）である）；および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は、ピリジニルである）
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素である、
項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ２および−Ｓ（Ｏ）２−ピリジン−３−イルから選択される、項目６に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物が、
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル、
Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（２−フルオロエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
２−（ジメチルアミノ）−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）エタン−１−オン、
２，２−ジフルオロ−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタン−１−オン、
Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（（２−メトキシエチル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
Ｎ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−（ピリジン−３−イルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミン、
イソブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（２−（ヒドロキシメチル）−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、
Ｎ−メチル−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）アセトアミド、および
それらの薬学的に許容され得る塩
から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目９）
式：
【化７５】
2018515581.tif 000032
の３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルまたはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１０）
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル。
（項目１１）
式：
【化７６】
2018515581.tif 000033
のＮ７−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−（ピリジン−３−イルスルホニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５，７−ジアミンまたはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１２）
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶形態であって、ここで、該結晶形態は、７．８７±０．２０、１２．７８±０．２０、１５．７８±０．２０および２０．４１±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶形態。
（項目１３）
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１０．８０±０．２０、１３．４７±０．２０、１３．６４±０．２０、１４．６６±０．２０、１５．１１±０．２０、１５．５４±０．２０、１７．７５±０．２０、２１．００±０．２０、２２．２２±０．２０、２２．９３±０．２０および２３．６５±０．２０から選択される２θ値において２つまたはそれを超えるさらなる回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目１２に記載の結晶形態。
（項目１４）
前記結晶形態が、ピーク位置が図１に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目１２に記載の結晶形態。
（項目１５）
前記結晶形態が、約２４３℃〜約２５３℃の温度において吸熱熱流の最大値を示す、１０℃／分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目１２に記載の結晶形態。
（項目１６）
前記結晶形態が、図２に示されている示差走査熱量測定トレースと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目１５に記載の結晶形態。
（項目１７）
３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリル、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水を含む結晶性溶媒和物であって、ここで、該結晶性溶媒和物は、９．７６±０．２０、１５．０６±０．２０、１６．６１±０．２０、２０．４０±０．２０および２１．９９±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶性溶媒和物。
（項目１８）
前記溶媒和物が、約６％〜約７％のメタノール、約２％〜約２．５％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび約１〜約１．５％の水を含む、項目１７に記載の結晶性溶媒和物。
（項目１９）
前記結晶性溶媒和物が、ピーク位置が図５に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目１７に記載の結晶性溶媒和物。
（項目２０）
項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目２１）
胃腸炎症性疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤をさらに含む、項目２０に記載の薬学的組成物。
（項目２２）
項目１において定義されたような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するプロセスであって、該プロセスは、式（ＩＶ）：
【化７７】
2018515581.tif 000034
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、項目１におけるように定義される）の化合物を、
（ｉ）式Ｌ−ＲＡの化合物（式中、Ｌは、脱離基であり、ＲＡは、項目１においてＲ１の選択肢（ａ）について定義されたような必要に応じて置換されるアルキルであるか、またはＲＡは、選択肢（ｂ）の置換基である）；または
（ｉｉ）ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；または
（ｉｉｉ）Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；または
（ｉｖ）Ｃｌ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、項目１におけるように定義される）
と反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を形成する工程を含む、プロセス。
（項目２３）
式（ＩＶ）：
【化７８】
2018515581.tif 000035
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、項目１におけるように定義される）の化合物。
（項目２４）
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
項目１２に記載の結晶形態を調製する方法であって、該方法は、
（ａ）ジオキサン、トルエン、酢酸ブチルおよびアセトンから選択される溶媒において３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−５−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパンニトリルの結晶性溶媒和物のスラリーを形成する工程；
（ｂ）該スラリーを約４０℃〜約１１０℃の温度で約４時間〜約３日間加熱する工程；および
（ｃ）該スラリーから該結晶形態を単離する工程
を含む、方法。
（項目２６）
哺乳動物の胃腸炎症性疾患の処置において使用するための、項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
前記胃腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
前記化合物が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤との併用において使用するためのものである、項目２６に記載の化合物。
（項目２９）
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置するための薬を製造するための項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目３０）
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、項目２９に記載の使用。
（項目３１）
哺乳動物の胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目３２）
前記方法が、胃腸炎症性疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える他の治療剤を投与する工程をさらに含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記胃腸炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、項目３１に記載の方法。