(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式中、すべての記号は、明細書記載の記号と同じ意味を表す。）で示されるＢｒｋ阻害化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグに関する。2018117177.tif 000074
2018117177.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2018117177.tif 000071
（式中、
ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ２は、それぞれ独立して、Ｃ５−１０炭素環または５−１０員複素環を表し、
Ｒ1は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−６員ヘテロシクロアルキルを表し、該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−６員ヘテロシクロアルキルは、１〜５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ4、ＮＲ5Ｒ6、またはオキソを表し、該Ｃ１−４アルキルは１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ4は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、またはベンゼン環を表し、該Ｃ１−４アルキルまたはベンゼン環は１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ3は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ7、ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＲ11、ベンゼン環、４−６員複素環、またはオキソを表し、該Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン、水酸基、４−６員複素環、およびＣＯＮＲ12Ｒ13からなる群より選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7は、水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、該Ｃ１−４アルキルは、１〜５個のハロゲンまたはＮＲ14Ｒ15で置換されていてもよく、
Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、またはアセチルを表し、
Ｒ10は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲ１６Ｒ１７を表し、
Ｒ11は、水酸基、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ１８Ｒ１９、または４−６員複素環を表し、該４−６員複素環は、ハロゲン、水酸基、およびＣ１−４アルキルからなる群より選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、または４−６員複素環を表し、該Ｃ１−４アルキルは、１〜５個の水酸基、Ｃ１−３アルコキシ、またはＮＲ２０Ｒ２１で置換されていてもよく、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、
ｐは、０〜７の整数を表し、
ｑは、０〜７の整数を表す。
ただし、ｐおよびｑがそれぞれ２以上の整数を表す場合、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ1が、１〜５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−６員ヘテロシクロアルキルである請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
ｒｉｎｇ１が９−１０員含窒素二環式芳香族複素環である請求項１または請求項２記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
ｒｉｎｇ２がベンゼン環である請求項１乃至請求項３のいずれか一項に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
ｑが１以上であって、Ｒ3が少なくとも１つはハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、ＳＯ2Ｒ10、またはＣＯＲ11である請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項６】
一般式（Ｉ−１）
【化２】
2018117177.tif 000072
（式中、ｒｉｎｇ１−１はインドール環またはインダゾール環を表し、Ｒ1-1はイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロシクロペンチル、オキセタニル、またはテトラヒドロフラニルを表し、Ｘはハロゲンを表し、ｐ−１は０〜６の整数を表し、ｑ−１は０〜４の整数を表し、その他の記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項７】
一般式（Ｉ−１’）
【化３】
2018117177.tif 000073
（式中、Ｒ3’はＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11を表し、その他の記号は請求項１または請求項６記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項８】
（１）  ６−アミノ−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２）  ６−アミノ−７−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（３）  ６−アミノ−７−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（４）  ６−アミノ−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−（２−メチル−２−プロパニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（５）  ２−［（４−アセチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−アミノ−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（６）  ６−アミノ−９−シクロペンチル−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（７）  ６−アミノ−９−シクロブチル−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（８）  ６−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−（２−メチル−２−プロパニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（９）  ６−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１０）  ６−アミノ−９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１１）  ６−アミノ−７−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−イソプロピル−２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１２）  ６−アミノ−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−（２−メチル−２−プロパニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１３）  ６−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−９−（テトラヒドロ−３−フラニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１４）  ６−アミノ−９−シクロペンチル−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（３−ヒドロキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１５）  ６−アミノ−２−｛［２，３−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１６）  ６−アミノ−２−｛［２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１７）  ６−アミノ−７−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１８）  ６−アミノ−７−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１９）  ６−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロパニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２０）  ６−アミノ−９−［（２Ｓ）−２−ブタニル］−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２１）  ６−アミノ−７−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−｛［２−フルオロ−４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２２）  ６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−２−［（２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２３）  ６−アミノ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２４）  ４−｛［６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（２５）  ６−アミノ−９−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（｛４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２６）  ４−｛［６−アミノ−９−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（２７）  ４−｛［６−アミノ−７−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−イソプロピル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロベンズアミド、
（２８）  ６−アミノ−９−シクロペンチル−２−｛［２−フルオロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］アミノ｝−７−（３−ヒドロキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２９）  ４−｛［６−アミノ−９−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド、
（３０）  ６−アミノ−９−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（３１）  ４−｛［６−アミノ−９−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
（３２）  ６−アミノ−２−（｛２−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシ−１−ピぺリジニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−（テトラヒドロ−３−フラニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（３３）  ５−｛［６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキサミド、
（３４）  ６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（３５）  ６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−２−［（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（３６）  ７−｛［６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、または
（３７）  ４−｛［６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−３−フラニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
である請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物。
【請求項１０】
Ｂｒｋ阻害剤である請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の一般式（I）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するＢｒｋ関連疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１２】
Ｂｒｋ関連疾患ががんである請求項１１記載の治療剤。
【請求項１３】
がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、脳腫瘍、神経膠腫、下垂体腺腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、または多発性骨髄腫である請求項１２記載の治療剤。
【請求項１４】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、免疫調節剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、キナーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、および抗ＶＥＧＦ抗体から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬。
【請求項１５】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を、がんの治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、がんの治療方法。
【請求項１６】
がんの治療のための、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項１７】
がんの治療剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂｒｋ阻害化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。詳しくは、一般式（Ｉ）
【化１】
2018117177.tif 000003
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される、Ｂｒｋ阻害化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物という。）、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂｒｋ（Ｂｒｅａｓｔ  ｔｕｍｏｒ  ｋｉｎａｓｅ）は、ＰＴＫ６（タンパク質チロシンキナーゼ６）とも称され、チロシンキナーゼであるＦＲＫ（Ｆｙｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ）／ＰＴＫ６ファミリーキナーゼに属す、非受容体型チロシンキナーゼである。Ｂｒｋは４５１個のアミノ酸でコードされている。Ｂｒｋは、まずヒト正常メラニン細胞から同定され、その直後、乳がんにおいて同定された。Ｂｒｋは、乳がん、卵巣がん、結腸がん、膵臓がん、膀胱がん、食道がん、胃がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、口腔扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮がん、メラノーマ、Ｂ細胞リンパ腫、およびＴ細胞リンパ腫を含む多くの腫瘍に高発現している。とりわけ、乳がん、前立腺がん、上咽頭がん、および非小細胞肺がんにおいて、Ｂｒｋは予後不良因子である。また、Ｂｒｋはがん細胞の増殖、遊走、および浸潤を促進したり、細胞死を回避したりするような腫瘍形成において重要な役割を果たしていると考えられている（非特許文献１−７参照）。【０００３】
したがって、Ｂｒｋの活性化を阻害する化合物は、各種のがんの治療に有用であると考えられる。【０００４】
一方、特許文献１には、Ｓｙｋおよび／またはＪＡＫが関連する疾患、例えば、心疾患、炎症性疾患、免疫関連疾患、および細胞増殖障害などの治療のために、下記式（ＩＡ）の化合物またはその互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩が使用されることが記載されている。【０００５】
一般式（ＩＡ）は、
【化２】
2018117177.tif 000004
（式中、
Ｙ1Aは、Ｎ、ＣＨ、およびＣからなる群から選択され；
Ｚ1Aは、結合、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＳＯ2−、および−ＣＯ−などからなる群から選択され；
Ｒ1Aは、水素および置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルなどから選択され；
Ｒ2Aは、水素およびＣ１−８アルキルなどから選択され；
Ｒ3Aは、水素およびＣ１−８アルキルなどから選択され；
Ｒ4Aは、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルカルボニル、およびアミノカルボニルＣ１−８アルコキシから各々独立に選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいアリールなどから選択され；
Ｒ4’Aは、水素およびＣ１−８アルキルなどから選択され；
Ｒ5Aは、水素、Ｃ１−８アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルなどから選択され；
Ｒ6Aは、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、およびオキソからなる群から選択され；
Ｒ7Aは、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロおよびアリールなどからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは各々、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリールで置換されていてもよく；
および破線は二重結合または単結合を示す。（基の定義を一部抜粋した。））である。【０００６】
また、特許文献２には、下記式（ＩＢ）の化合物がトールライクレセプター（Ｔｏｌｌ  Ｌｉｋｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）アゴニストであり、これらの化合物が自己免疫疾患およびがんなどの治療のために使用されることが記載されている。【０００７】
一般式（ＩＢ）は、
【化３】
2018117177.tif 000005
（式中、
ＸBは窒素またはＣＲ8Bであり；
破線は任意の二重結合であり；
【化４】
2018117177.tif 000006
が二重結合であるとき、Ｑ1Bは酸素または硫黄などであり；
ＺBは酸素、硫黄、またはＮＹ5Bであり、Ｙ5Bは水素またはアルキルなどであり；
Ｑ2Bは置換されたまたは無置換のアリールもしくはヘテロアリールなどであり；
Ｑ4Bは水素などであり；
Ｒ2Bは水素、アルキル、またはＮＹ6BＹ7Bであり、Ｙ6BおよびＹ7Bは、それぞれ独立して、水素、置換されたまたは無置換のアリールもしくはヘテロアリールなどである。（基の定義を一部抜粋した。））である。【０００８】
さらに、特許文献３には、下記式（ＩＣ）の化合物がｐ３８阻害剤であり、これらの化合物が自己免疫疾患および炎症性疾患などの治療のために使用されることが記載されている。【０００９】
一般式（ＩＣ）は、
【化５】
2018117177.tif 000007
（式中、
ＶCは、酸素または硫黄であり；
ＸC、ＷC、およびＺCは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ4C）および窒素であり、ただし、ＸC、ＹC、およびＺCのうち少なくとも１つは窒素であり；
ＹCは、結合、−Ｏ−、または−ＮＨ−などであり；
Ｒ1Cは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールなどであり；
Ｒ2Cは、水素、アシル、アルキル、またはヘテロシクロアルキルなどであり；
Ｒ4Cは、水素、アシル、アルキル、アルキルアミノ、またはアミノなどであり；
ＰCは、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｇ1CおよびＧ2Cは、それぞれ独立して、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ2−などであり；
Ｇ3Cは、水素またはアルキルなどである。（基の定義を一部抜粋した。））である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００９／１３１６８７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１４２７５５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／０１５８７７号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ブレスト・キャンサー  カレント・アンド・オールターナティブ・セラピューティック・モダリティス（Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ−Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ）、４１３−４３４ページ、２０１１年
【非特許文献２】バイオチミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ）、第１８０６巻、６６−７３ページ、２０１０年
【非特許文献３】セル・サイクル（Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ）、第８巻、２７２８−２７３２ページ、２００９年
【非特許文献４】キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第７３巻、５８１０−５８２０ページ、２０１３年
【非特許文献５】キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第７３巻、５４２６−５４３７ページ、２０１３年
【非特許文献６】オンコターゲット・アンド・セラピー（ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、第６巻、１８３−１８８ページ、２０１３年
【非特許文献７】ジャーナル・オブ・トランスレーショナル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第１１巻、５９、２０１３年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、Ｂｒｋに対して阻害活性を有した化合物を創製し、Ｂｒｋ関連疾患、特に各種がん疾患の治療薬として有用である化合物を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、前記課題を解決するため、Ｂｒｋに対して阻害活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される化合物を見出し、本発明を完成した。【００１４】
すなわち、本発明は、
〔１〕  一般式（Ｉ）
【化６】
2018117177.tif 000008
（式中、
ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ２は、それぞれ独立して、Ｃ５−１０炭素環または５−１０員複素環を表し、
Ｒ1は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−６員ヘテロシクロアルキルを表し、該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−６員ヘテロシクロアルキルは、１〜５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ4、ＮＲ5Ｒ6、またはオキソを表し、該Ｃ１−４アルキルは１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ4は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、またはベンゼン環を表し、該Ｃ１−４アルキルまたはベンゼン環は１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ3は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ7、ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＲ11、ベンゼン環、４−６員複素環、またはオキソを表し、該Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン、水酸基、４−６員複素環、およびＣＯＮＲ12Ｒ13からなる群より選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7は、水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、該Ｃ１−４アルキルは、１〜５個のハロゲンまたはＮＲ14Ｒ15で置換されていてもよく、
Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、またはアセチルを表し、
Ｒ10は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲ１６Ｒ１７を表し、
Ｒ11は、水酸基、Ｃ１−４アルキル、ＮＲ１８Ｒ１９、または４−６員複素環を表し、該４−６員複素環は、ハロゲン、水酸基、およびＣ１−４アルキルからなる群より選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、または４−６員複素環を表し、該Ｃ１−４アルキルは、１〜５個の水酸基、Ｃ１−３アルコキシ、またはＮＲ２０Ｒ２１で置換されていてもよく、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、
ｐは、０〜７の整数を表し、
ｑは、０〜７の整数を表す。
ただし、ｐおよびｑがそれぞれ２以上の整数を表す場合、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔２〕  Ｒ1が、１〜５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−６員ヘテロシクロアルキルである前記〔１〕記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔３〕  ｒｉｎｇ１が９−１０員含窒素二環式芳香族複素環である前記〔１〕または〔２〕記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔４〕  ｒｉｎｇ２がベンゼン環である前記〔１〕乃至〔３〕のいずれかに記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔５〕  ｑが１以上であって、Ｒ3が少なくとも１つはハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、ＳＯ2Ｒ10、またはＣＯＲ11である前記〔１〕乃至〔４〕のいずれかに記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔６〕  一般式（Ｉ−１）
【化７】
2018117177.tif 000009
（式中、ｒｉｎｇ１−１はインドール環またはインダゾール環を表し、Ｒ1-1はイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロシクロペンチル、オキセタニル、またはテトラヒドロフラニルを表し、Ｘはハロゲンを表し、ｐ−１は０〜６の整数を表し、ｑ−１は０〜４の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される前記〔１〕記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔７〕  一般式（Ｉ−１’）
【化８】
2018117177.tif 000010
（式中、Ｒ3’はＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11を表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される前記〔１〕記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔８〕
（１）  ６−アミノ−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２）  ６−アミノ−７−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（３）  ６−アミノ−７−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（４）  ６−アミノ−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−（２−メチル−２−プロパニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（５）  ２−［（４−アセチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−アミノ−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（６）  ６−アミノ−９−シクロペンチル−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（７）  ６−アミノ−９−シクロブチル−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（８）  ６−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−（２−メチル−２−プロパニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（９）  ６−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１０）  ６−アミノ−９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１１）  ６−アミノ−７−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−イソプロピル−２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１２）  ６−アミノ−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−（２−メチル−２−プロパニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１３）  ６−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−９−（テトラヒドロ−３−フラニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１４）  ６−アミノ−９−シクロペンチル−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（３−ヒドロキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１５）  ６−アミノ−２−｛［２，３−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１６）  ６−アミノ−２−｛［２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１７）  ６−アミノ−７−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１８）  ６−アミノ−７−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（１９）  ６−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロパニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２０）  ６−アミノ−９−［（２Ｓ）−２−ブタニル］−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２１）  ６−アミノ−７−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−｛［２−フルオロ−４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２２）  ６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−２−［（２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２３）  ６−アミノ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２４）  ４−｛［６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（２５）  ６−アミノ−９−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（｛４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２６）  ４−｛［６−アミノ−９−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
（２７）  ４−｛［６−アミノ−７−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−イソプロピル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロベンズアミド、
（２８）  ６−アミノ−９−シクロペンチル−２−｛［２−フルオロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］アミノ｝−７−（３−ヒドロキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（２９）  ４−｛［６−アミノ−９−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド、
（３０）  ６−アミノ−９−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（３１）  ４−｛［６−アミノ−９−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
（３２）  ６−アミノ−２−（｛２−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシ−１−ピぺリジニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−（テトラヒドロ−３−フラニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（３３）  ５−｛［６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキサミド、
（３４）  ６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（３５）  ６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−２−［（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、
（３６）  ７−｛［６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン、または
（３７）  ４−｛［６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−３−フラニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
である前記〔１〕記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔９〕  前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物、
〔１０〕  Ｂｒｋ阻害剤である前記〔９〕記載の組成物、
〔１１〕  がんの治療剤である前記〔９〕記載の組成物、
〔１２〕  がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、脳腫瘍、神経膠腫、下垂体腺腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、または多発性骨髄腫である前記〔１１〕記載の組成物、
〔１３〕  前記〔１〕記載の一般式（I）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するＢｒｋ関連疾患の予防および／または治療剤、
〔１４〕  Ｂｒｋ関連疾患ががんである前記〔１３〕記載の治療剤、
〔１５〕  がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、脳腫瘍、神経膠腫、下垂体腺腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、または多発性骨髄腫である前記〔１４〕記載の治療剤、
〔１６〕  前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、免疫調節剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、キナーゼ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、および抗ＶＥＧＦ抗体から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬、
〔１７〕  前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を、がんの治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、がんの治療方法、
〔１８〕  がんの治療のための、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔１９〕  がんの治療剤を製造するための前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、および
〔２０〕  前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を、Ｂｒｋ阻害を必要とする患者に投与することを特徴とするＢｒｋ阻害方法に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明化合物は、Ｂｒｋ阻害活性およびキナーゼ選択性を有することから、Ｂｒｋが関与する疾患、例えば、がんに対して安全性に優れた治療薬となる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
本発明において、「Ｃ５−１０炭素環」とは、Ｃ５−１０単環式または二環式飽和炭素環、Ｃ５−１０単環式または二環式不飽和炭素環、およびＣ５−１０単環式または二環式部分不飽和炭素環などを表す。「Ｃ５−１０炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、およびパーヒドロナフタレン環などである。
【００１８】
本発明において、「５−１０員複素環」とは、５−１０員単環式または二環式飽和複素環、５−１０員単環式または二環式不飽和複素環、および５−１０員単環式または二環式部分不飽和複素環などを表す。「５−１０員複素環」としては、例えば、ピロリジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソ−ル、ベンゾオキサチオール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロトリアゾロピラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、チオクロマン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾオキサチイン、クロマン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、ベンゾピラン、フタラン、ジヒドロベンズオキサジン、およびアザインドール環などである。
【００１９】
本発明において、「Ｃ１−４アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソブチル基である。
【００２０】
本発明において、「Ｃ２−４アルケニル基」とは、例えば、ビニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、および３−ブテニル基などである。
【００２１】
本発明において、「Ｃ２−４アルキニル基」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニル基などである。
【００２２】
本発明において、「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基である。
【００２３】
本発明において、「３−６員ヘテロシクロアルキル基」とは、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびピペリジニル基などである。
【００２４】
本発明において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素である。
【００２５】
本発明において、「４−６員複素環」とは、４−６員単環式飽和複素環、４−６員単環式不飽和複素環、および４−６員単環式部分不飽和複素環などを表す。「４−６員複素環」としては、例えば、オキセタン、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、およびチアジアジン環などである。
【００２６】
本発明において、「Ｃ１−３アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシ基である。
【００２７】
本発明において、「９−１０員含窒素二環式芳香族複素環」とは、炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子含み、さらに窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよい９−１０員二環式芳香族複素環を表す。「９−１０員含窒素二環式芳香族複素環」としては、例えば、インドール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、アザインドール、ピラゾロピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、およびシンノリン環である。
【００２８】
本発明において、ｒｉｎｇ１として好ましくは９−１０員含窒素二環式芳香族複素環であり、より好ましくはインドール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、アザインドール、ピラゾロピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、またはシンノリン環であり、さらに好ましくはインドール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、アザインドール、ピラゾロピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、またはベンゾチアジアゾール環であり、特に好ましくはインドールまたはインダゾール環である。
【００２９】
また、ｒｉｎｇ１としてベンゼン、またはベンゾフラン環も好ましい。
【００３０】
本発明において、ｒｉｎｇ２として好ましくはベンゼン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イソインドリン、またはピリダジン環であり、より好ましくはベンゼン環である。
【００３１】
本発明において、Ｒ1として好ましくはハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−６員ヘテロシクロアルキル基であり、より好ましくはイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロシクロペンチル、オキセタニル、またはテトラヒドロフラニル基であり、さらに好ましくはイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、またはジフルオロシクロペンチル基であり、特に好ましくはイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００３２】
本発明において、Ｒ2として好ましくはハロゲン、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、水酸基、アミノ基、またはオキソであり、より好ましくはハロゲンまたは水酸基である。
【００３３】
本発明において、Ｒ3として好ましくはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＳＯ2Ｒ10、またはＣＯＲ11であり、より好ましくはハロゲン、ＳＯ2Ｒ10、またはＣＯＲ11である。Ｒ3としてさらに好ましくはハロゲンである。またはＲ3としてさらに好ましくはＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11である。
【００３４】
本発明において、Ｒ4として好ましくは水素原子、メチル、ジフルオロメチル、またはベンゼン環である。
【００３５】
本発明において、Ｒ5およびＲ6として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル、またはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
【００３６】
本発明において、Ｒ7として好ましくは水素原子、メチル、ジフルオロメチル、またはジメチルアミノエチルである。
【００３７】
本発明において、Ｒ8およびＲ9として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはアセチルである。
【００３８】
本発明において、Ｒ10として好ましくはＣ１−４アルキル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、またはアミノであり、より好ましくはＣ１−４アルキルであり、特に好ましくはメチルである。
【００３９】
本発明において、Ｒ11として好ましくは水酸基、Ｃ１−４アルキル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ（−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2）、ヒドロキシエチルアミノ（−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）、ヒドロキシエチルメチルアミノ（−ＮＭｅＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）、メトキシエチルアミノ（−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ）、メトキシエチルメチルアミノ（−ＮＭｅＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ（−ＮＨＣＨ2ＣＭｅ（ＯＨ）（Ｍｅ））、ピペリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、ピロリジン、またはアゼチジンであり、より好ましくはＣ１−４アルキルであり、特に好ましくはメチルである。
【００４０】
本発明において、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ１６およびＲ１７として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはメチルである。
【００４１】
本発明において、Ｒ18およびＲ19として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル、オキセタン、ジメチルアミノエチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2）、ヒドロキシエチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）、メトキシエチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル（−ＣＨ2ＣＭｅ（ＯＨ）（Ｍｅ））である。
【００４２】
本発明において、Ｒ２０およびＲ２１として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはメチルである。
【００４３】
本発明において、ｐとして好ましくは０〜４の整数であり、より好ましくは０〜２の整数である。
【００４４】
本発明において、ｑとして好ましくは０〜４の整数であり、より好ましくは０〜３の整数である。
【００４５】
本発明において、９−１０員含窒素二環式芳香族複素環として好ましくはインドール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、アザインドール、ピラゾロピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、またはシンノリン環であり、より好ましくはインドール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、アザインドール、ピラゾロピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、またはベンゾチアジアゾール環であり、さらに好ましくはインドールまたはインダゾール環である。
【００４６】
本発明において、Ｒ1-1として好ましくはイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、またはジフルオロシクロペンチル基であり、より好ましくはイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００４７】
本発明において、Ｘとして好ましくはフッ素または塩素であり、より好ましくはフッ素である。
【００４８】
本発明において、一般式（Ｉ）として好ましくは、前記のｒｉｎｇ１、ｒｉｎｇ２、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、ｐ、およびｑの各々の好ましい定義の組み合わせである。
【００４９】
本発明において、一般式（Ｉ）として好ましくは、一般式（Ｉ−ａ）
【化９】
2018117177.tif 000011
（式中、Ｒ1-aは、１〜５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−６員ヘテロシクロアルキルを表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
【００５０】
本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様として好ましくは、一般式（Ｉ−ｂ）
【化１０】
2018117177.tif 000012
（式中、ｒｉｎｇ１−ｂは、９−１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
【００５１】
本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様として好ましくは、一般式（Ｉ−ｃ）
【化１１】
2018117177.tif 000013
（式中、ｑ−２は０〜５の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
【００５２】
本発明において、一般式（Ｉ）としてより好ましくは、一般式（Ｉ−ｄ）
【化１２】
2018117177.tif 000014
（式中、Ｒ1-dは、１〜５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−６員ヘテロシクロアルキルを表し、ｒｉｎｇ１−ｄは９−１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
【００５３】
本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様としてより好ましくは、一般式（Ｉ−ｅ）
【化１３】
2018117177.tif 000015
（式中、Ｒ1-eは、１〜５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−６員ヘテロシクロアルキルを表し、ｑ−２は０〜５の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
【００５４】
本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様としてより好ましくは、一般式（Ｉ−ｆ）
【化１４】
2018117177.tif 000016
（式中、ｒｉｎｇ１−ｆは、９−１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、ｑ−２は０〜５の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
【００５５】
本発明において、一般式（Ｉ）としてさらに好ましくは、一般式（Ｉ−ｇ）
【化１５】
2018117177.tif 000017
（式中、Ｒ1-gは、１〜５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−６員ヘテロシクロアルキルを表し、ｒｉｎｇ１−ｇは９−１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、ｑ−３は０〜６の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、一般式（Ｉ）としてなお好ましくは、一般式（Ｉ−ｇ’）
【化１６】
2018117177.tif 000018
（式中、Ｒ1-gは、１〜５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−６員ヘテロシクロアルキルを表し、ｒｉｎｇ１−ｇは９−１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、Ｒ3’はＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11を表し、ｑ−４は０〜５の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
【００５６】
本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様としてさらに好ましくは、一般式（Ｉ−ｈ）
【化１７】
2018117177.tif 000019
（式中、Ｒ1-hは、１〜５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−６員ヘテロシクロアルキルを表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、一般式（Ｉ）としてなお好ましくは、一般式（Ｉ−ｈ’）
【化１８】
2018117177.tif 000020
（式中、Ｒ1-hは、１〜５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−６員ヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ3’はＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11を表し、ｑ−５は０〜３の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
【００５７】
本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様としてさらに好ましくは、一般式（Ｉ−ｊ）
【化１９】
2018117177.tif 000021
（式中、ｒｉｎｇ１−ｊは９−１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、一般式（Ｉ）としてなお好ましくは、一般式（Ｉ−ｊ’）
【化２０】
2018117177.tif 000022
（式中、ｒｉｎｇ１−ｊは９−１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、Ｒ3’はＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11を表し、ｑ−５は０〜３の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
【００５８】
本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様としてさらに好ましくは、一般式（Ｉ−ｋ）
【化２１】
2018117177.tif 000023
（式中、Ｒ1-kは、１〜５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−６員ヘテロシクロアルキルを表し、ｒｉｎｇ１−ｋは９−１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、ｑ−２は０〜５の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、一般式（Ｉ）としてなお好ましくは、一般式（Ｉ−ｋ’）
【化２２】
2018117177.tif 000024
（式中、Ｒ1-kは、１〜５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、Ｃ３−６シクロアルキル、または３−６員ヘテロシクロアルキルを表し、ｒｉｎｇ１−ｋは９−１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、Ｒ3’はＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11を表し、ｑ−５は０〜３の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
【００５９】
本発明において、一般式（Ｉ）として特に好ましくは、一般式（Ｉ−１）
【化２３】
2018117177.tif 000025
（式中、すべての記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。一般式（Ｉ−１）としてさらに好ましくは、ｑ−１が１以上であって、Ｒ3のうち、少なくともひとつがＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11を表す。
【００６０】
本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様として特に好ましくは、一般式（Ｉ−１’）
【化２４】
2018117177.tif 000026
（式中、Ｒ3’はＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11を表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。一般式（Ｉ−１’）としてさらに好ましくは、ｑ−１が１以上であって、Ｒ3のうち、少なくともひとつがハロゲンを表す。
【００６１】
本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様として好ましくは、上記の一般式（Ｉ−ａ）、一般式（Ｉ−ｂ）、一般式（Ｉ−ｃ）、一般式（Ｉ−ｄ）、一般式（Ｉ−ｅ）、および一般式（Ｉ−ｆ）の群から選択される一般式において、それぞれ独立して、Ｒ3が複数の場合、それらのＲ3のうち、少なくともふたつはハロゲンおよびＳＯ2Ｒ10、またはハロゲンおよびＣＯＲ11を表す。
【００６２】
本発明において、一般式（Ｉ）の別の態様として最も好ましくは、後記の実施例１の本発明化合物、実施例２−１〜実施例２−２の本発明化合物、実施例３〜実施例４の本発明化合物、もしくは実施例５−１〜実施例５−３２の本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
【００６３】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルコキシ基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在などによる異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。
【００６４】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化２５】
2018117177.tif 000027
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、
【化２６】
2018117177.tif 000028
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、
【化２７】
2018117177.tif 000029
は、α−配置とβ−配置の任意の混合物であることを表す。
【００６５】
［塩］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
【００６６】
塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。
【００６７】
塩は、水溶性のものが好ましい。
【００６８】
塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはアミン塩などが挙げられる。
【００６９】
酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【００７０】
アルカリ金属塩としては、例えば、カリウム塩およびナトリウム塩などが挙げられる。
【００７１】
アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩などが挙げられる。
【００７２】
アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
【００７３】
アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩などが挙げられる。
【００７４】
また、本発明化合物は、任意の方法でＮ−オキシド体にすることができる。Ｎ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物を構成する窒素原子が、酸化されたものを表す。
【００７５】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。
【００７６】
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、またはアルコール系の溶媒（例えば、エタノールなど）のような溶媒和物が挙げられる。溶媒和物には一般式（Ｉ）の塩の溶媒和物も含む。
【００７７】
［共結晶］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、典型的に、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、又は成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００６／００７４４８に記載のものを含む。
【００７８】
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）が挙げられ；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。
【００７９】
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物を構成する各原子は、その同位元素（例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、16Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ，35Ｓ、36Ｃｌ、77Ｂｒ、125Ｉなど）などで置換されていてもよい。
【００８０】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、一般式（Ｉ）の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いられる。
【００８１】
一般式（Ｉ）である本発明化合物は、例えば、以下の反応工程式に示す方法で製造することができる。
【化２８】
2018117177.tif 000030
（式中、Ｐ1はベンジルまたはｐ−メトキシベンジル基を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
【００８２】
また、アミノ基、カルボキシ基、または水酸基を有する本発明化合物は、必要に応じて、これらの基に対して汎用される保護基、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された保護基で保護された化合物を用いて、上記の反応工程式に記載されたウルマン反応までの反応を行った後、公知の脱保護反応、あるいは、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された脱保護反応を行って製造することができる。
【００８３】
反応工程式中、式（ＩＩ）で示される化合物から一般式（Ｖ）で示される化合物を製造する反応工程は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。この反応により得られる一般式（Ｖ）で示される化合物は、例えば、２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（式（ＩＩ）、ＣＡＳ  Ｎｏ．４３５９−８７−９）および一般式（ＩＩＩ）で示されるアミン化合物を用いて、有機溶媒（例えば、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールなど）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化物系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルオキシド、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）存在下または非存在下、約−２０℃〜１８０℃の温度で反応させることにより製造された化合物、および一般式（ＩＶ）で示されるアミン化合物を用いて、有機溶媒（例えば、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールなど）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化物系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルオキシド、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）存在下または非存在下、約−２０℃〜１８０℃の温度で反応させることにより製造される。
【００８４】
反応工程式中、一般式（Ｖ）で示される化合物から一般式（ＶＩ）で示される化合物を製造する反応工程は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。この反応により得られる一般式（ＶＩ）で示される化合物は、例えば、一般式（Ｖ）で示される化合物を用いて、有機溶媒（例えば、酢酸、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、トルエン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、触媒（例えば、鉄触媒（例えば、鉄、塩化鉄、鉄−塩化アンモニウムなど）、亜鉛触媒（例えば、亜鉛、亜鉛−塩化アンモニウムなど）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケルなど）、インジウム触媒（例えば、インジウムなど）、スズ触媒（例えば、スズ、塩化スズなど）、またはこれらの触媒を適宜混合した触媒など）存在下、室温〜約８０℃の温度で反応させることにより製造された化合物（５−アミノピリミジン誘導体）か、または、水素雰囲気下、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、１，２−ジメトキシエタン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、触媒（例えば、銀触媒（例えば、酢酸銀など）、白金触媒（例えば、白金−カーボン、酸化白金など）、ロジウム触媒（例えば、ロジウム−カーボンなど）、鉄触媒（例えば、酢酸鉄など）、ルテニウム触媒（例えば、ルテニウム−カーボンなど）、パラジウム触媒（例えば、パラジウム−カーボンなど）、亜鉛触媒（臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、酢酸亜鉛など）、ラネーニッケル、またはこれらの触媒を適宜混合した触媒など）存在下、室温〜約８０℃の温度で反応させることにより製造された化合物（５−アミノピリミジン誘導体）、およびカルボニル化合物誘導体（例えば、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジピロール、ウレア、ジメチルカルボナート、ジエチルカルボナートなど）を用いて、有機溶媒（例えば、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、クロロベンゼン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）中、酸（例えば、塩酸、酢酸など）または塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシドなど）存在下または非存在下、約−２０℃〜１５０℃の温度で反応させることにより製造される。
【００８５】
反応工程式中、一般式（ＶＩ）で示される化合物から一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を製造する反応工程（ブッフバルト・ハートウィッグ反応）は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。この反応により得られる一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、例えば、一般式（ＶＩ）で示される化合物および一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を用いて、有機溶媒（例えば、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）中、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、アリルパラジウム（ＩＩ）  クロライド  ダイマー（Ｐｄ2Ｃｌ2（ａｌｌｙｌ）2）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）など）およびリン触媒（例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなど）存在下、塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムブトキシド、リン酸三カリウムなど）存在下、室温〜約１８０℃の温度で反応させることにより製造される。
【００８６】
反応工程式中、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物から一般式（ＩＸ）で示される化合物を製造する反応工程（アミノ基の保護基の脱保護反応）は、本明細書に記載の方法、または公知の方法、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective  Groups  in  Organic  Synthesis）（T.W.Greene著、John  Wiley  &  Sons  Inc.  (1999））に記載されている方法で行うことができる。この反応により得られる一般式（ＩＸ）で示される化合物は、例えば、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を用いて、酸性条件下における脱保護反応または加水素分解による脱保護反応により製造される。具体的には、酸性条件下での脱保護反応（例えば、tert-ブトキシカルボニル基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基などの脱保護反応）は、例えば、水または有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソールなど）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸など）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸など）中、約０℃〜１００℃の温度で行なわれる。一方、加水素分解による脱保護反応（例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などの脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（例えば、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）、ベンゼン系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリルなど）、アミド系溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）、水、酢酸エチル、酢酸、またはそれらの２つ以上の混合溶媒など）中、触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなど）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０℃〜２００℃の温度で行なわれる。
【００８７】
反応工程式中、一般式（ＩＸ）で示される化合物から一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する反応工程（ウルマン反応）は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。この反応により得られる一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、一般式（ＩＸ）で示される化合物および一般式（Ｘ）で示される化合物を用いて、溶媒（例えば、アセトン、メタノール、プロパノール、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルオキシド、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、銅触媒（例えば、酸化銅、酢酸銅、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、硝酸銅など）存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、酢酸ナトリウム、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミンなど）存在下、室温〜約１５０℃の温度で反応させることにより製造される。なお、このウルマン反応の後、必要に応じて脱保護反応を行うことにより製造される一般式（Ｉ）で示される化合物がある。この脱保護反応は、本明細書に記載の方法、または公知の方法、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）（T.W.Greene著、John Wiley & Sons Inc. (1999））に記載されている方法で行うことができる。脱保護反応としては、具体的には、（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、（２）酸性条件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反応、（４）金属錯体を用いた脱保護反応、（５）金属を用いた脱保護反応、（６）シリル基の脱保護反応などが挙げられる。これらの方法を具体的にそれぞれ説明すると、アルカリ加水分解による脱保護反応（例えば、トリフルオロアセチル基の脱保護反応など）は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約０℃〜４０℃の温度で行なわれる。酸条件下での脱保護反応（例えば、ブトキシカルボニル基、トリチル基などの脱保護反応）は、例えば、水または有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソールなど）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸など）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸など）中、約０℃〜１００℃の温度で行なわれる。加水素分解による脱保護反応（例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などの脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（例えば、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）、ベンゼン系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリルなど）、アミド系溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２つ以上の混合溶媒など）中、触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなど）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０℃〜２００℃の温度で行なわれる。金属錯体を用いる脱保護反応（例えば、アリルオキシカルボニル基などの脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノールなど）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジンなど）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸など）および／または有機酸塩（例えば、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウムなど）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィンなど）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）を用いて、約０℃〜４０℃の温度で行なわれる。金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフランなどの有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約０℃〜４０℃の温度で行なわれる。シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、約０℃〜４０℃の温度で行なわれる。さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の塩に変換する操作を行なってもよい。
【００８８】
反応工程式中、出発原料として用いる一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、および（Ｘ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。
【００８９】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、上記に示した化合物以外の化合物については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
【００９０】
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴、またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
【００９１】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコールなど）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【００９２】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【００９３】
［毒性］
本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
【００９４】
［医薬品への適用］
本発明化合物は、Ｂｒｋ阻害活性を示すため、Ｂｒｋ関連疾患、例えば、がんなどの治療剤として有用である。
【００９５】
より具体的には、がんとして、例えば、乳がん、卵巣がん、大腸がん（例えば、結腸がんなど）、肺がん（例えば、非小細胞肺がんなど）、前立腺がん、頭頸部がん（例えば、口腔扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮がん、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、甲状腺がん、聴神経鞘腫など）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫など）、脳腫瘍、神経膠腫、下垂体腺腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫（メラノーマ）など）、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など）、骨髄異形成症候群、および多発性骨髄腫などが挙げられる。
【００９６】
本発明において、がんの治療は、腫瘍サイズの低下、腫瘍の成長の抑制（遅延または停止）、腫瘍の転移の抑制（遅延または停止）、再発の抑制（防止または遅延）、およびがんと関連する一つ又は複数の症状の緩和のうち少なくとも１つを生じさせることを含む。
【００９７】
本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００９８】
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００９９】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【０１００】
本発明化合物のがんに対する治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、免疫調節剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、キナーゼ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体などの抗がん剤が挙げられる。
【０１０１】
アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン、塩酸ニムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、チオテパ、およびカルボコンなどが挙げられる。
【０１０２】
代謝拮抗剤としては、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、塩酸ゲムシタビン、フルダラビン、ネララビン、カルモフール、および塩酸プロカルバジンなどが挙げられる。
【０１０３】
抗がん性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、エピルビシン、クロモマイシンＡ３、ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、およびテラルビシンなどが挙げられる。
【０１０４】
植物性製剤としては、例えば、塩酸イリノテカン、エトポシド、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、エリブリンメシル酸塩、およびパクリタキセルなどが挙げられる。
【０１０５】
ホルモン剤としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、フルタミド、ビカルタミド、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロレリン、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、メピチオスタン、酢酸メドロキシプロゲステロン、エピチオスタノール、ホスフェストロール、塩酸ファドロゾール水和物、アビラテロン、フルベストラント、およびアミノグルテチミドなどが挙げられる。
【０１０６】
白金化合物としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、およびオキサリプラチンなどが挙げられる。
【０１０７】
免疫調節剤としては、例えば、レナリドミドなどが挙げられる。
【０１０８】
トポイソメラーゼ阻害剤としては、例えば、トポテカンおよびソブゾキサンなどが挙げられる。
【０１０９】
生物学的応答調節剤としては、例えばインターフェロンγ―１ａ、およびテセロイキンなどが挙げられる。
【０１１０】
キナーゼ阻害剤としては、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤であるイデラリシブ、ＪＡＫ阻害剤であるルクソリチニブ、トファシチニブ、ＣＤＫ阻害剤であるパルボシクリブ、ＨＥＲ２阻害剤であるラパチニブ、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤であるイマチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤であるエベロリムス、テムシロリムス、ラパマイシン、ＡＬＫ阻害剤であるクリゾチニブ、マルチキナーゼ阻害剤であるレゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびダサチニブなどが挙げられる。
【０１１１】
免疫チェックポイント阻害剤としては、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体であるイピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ−１８８４、抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＲＥＧＮ−２８１０、ＰＤＲ−００１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ−１００、ＩＢＩ−３０８、ＪＳ−００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＴＳＲ−０４２、抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるアテゾリズマブ（ＲＧ７４４６／ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＡ−１７０、ＬＹ−３３０００５４、抗ＰＤ−Ｌ２抗体であるｒＨＩｇＭ１２Ｂ７、ＰＤ−Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ−Ｌ２融合タンパク質であるＡＭＰ−２２４、抗Ｔｉｍ−３抗体であるＭＢＧ４５３、抗ＬＡＧ−３抗体であるＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５、抗ＫＩＲ抗体であるＬｉｒｉｌｕｍａｂなどが挙げられる。
【０１１２】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤としては、例えば、ボリノスタット、パノビノスタットなどが挙げられる。
【０１１３】
プロテアソーム阻害剤としては、例えば、ボルテゾミブなどが挙げられる。
【０１１４】
抗ＣＤ２０抗体としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、およびオクレリズマブなどが挙げられる。
【０１１５】
抗ＨＥＲ２抗体としては、例えば、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、およびペルツズマブなどが挙げられる。
【０１１６】
抗ＥＧＦＲ抗体としては、例えば、セツキシマブおよびパニツムマブなどが挙げられる。
【０１１７】
抗ＶＥＧＦ抗体としては、例えば、ベバシズマブなどが挙げられる。
【０１１８】
本発明化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
【０１１９】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【０１２０】
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０１２１】
本発明化合物を単剤として、あるいは本発明化合物と他の薬剤とを組み合わせた併用剤として、上記の疾患の予防および／または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
【０１２２】
投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など）、注射用製剤（例：注射剤など）、透析用製剤（例：透析用剤など）、吸入用製剤（例：吸入剤など）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤など）、耳科用製剤（例：点耳剤など）、鼻科用製剤（例：点鼻剤など）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤など）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など）などが挙げられる。
【０１２３】
［経口投与用製剤］
経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤などが含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤などの放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させるなどの目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図るなどの目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤などでは、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐなどの目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物など適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
【０１２４】
（１）錠剤
錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠などの一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などが含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤などを加えて混和し、圧縮成形する；
（ｂ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤などを加えて混和して均質とした後、圧縮成形する；
（ｃ）有効成分に賦形剤、結合剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する；
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物などの適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を；チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を；発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を；分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を；溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。
【０１２５】
（２）カプセル剤
カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤などが含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、Ｄ−ソルビトールなどを加えて塑性を増したゼラチンなどの適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤などを加えることもできる。
【０１２６】
（３）顆粒剤
顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤なども含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする；
（ｂ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、均質とする；
（ｃ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする；
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。
【０１２７】
（４）散剤
散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。
【０１２８】
（５）経口液剤
経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などが含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。
【０１２９】
（６）シロップ剤
シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤などが含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。
【０１３０】
（７）経口ゼリー剤
経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。
【０１３１】
［口腔用製剤］
（１）口腔用錠剤
口腔用錠剤は、口腔内に適用する一定の形状の固形の製剤であり、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤などが含まれる。口腔用錠剤は、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、トローチ剤とは、口腔内で徐々に溶解または崩壊させ、口腔、咽頭などの局所に適用する口腔用錠剤を；舌下錠とは、有効成分を舌下で速やかに溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；バッカル錠とは、有効成分を臼歯と頬の間で徐々に溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；付着錠とは、口腔粘膜に付着させて用いる口腔用錠剤を；ガム剤とは、咀嚼により有効成分を放出する口腔用錠剤をいう。
【０１３２】
（２）口腔用スプレー剤
口腔用スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして噴霧する製剤であり、通常、溶剤などに有効成分および添加剤を溶解または懸濁させ、必要に応じて濾過した後、液化ガスまたは圧縮ガスと共に容器に充填するか、あるいは、有効成分および添加剤を用いて溶液または懸濁液を調製し、容器に充填後、スプレー用ポンプを装着することにより製造することができる。
【０１３３】
（３）口腔用半固形剤
口腔用半固形剤は、口腔粘膜に適用する製剤であり、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤などが含まれる。口腔用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。クリーム剤とは、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤をいい、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることがある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
【０１３４】
（４）含嗽剤
含嗽剤は、口腔、咽頭などの局所に適用する液状の製剤であり、用時溶解して用いる固形の製剤なども含まれる。含嗽剤は、通常、有効成分に溶剤および添加剤を加えて混和して均質に溶解し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。用時溶解して用いる固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
【０１３５】
［注射用製剤］
（１）注射剤
注射剤は、皮下、筋肉内、または血管などの体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤などが含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）または（ｂ）の手法：
（ａ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する；
（ｂ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する；
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤などの添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常１００ｍＬ以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内などに埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内などに適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油などに溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。
【０１３６】
［透析用製剤］
（１）透析用剤
透析用剤は、腹膜透析または血液透析に用いる液状もしくは用時溶解する固形の製剤であり、腹膜透析用剤、血液透析用剤が含まれる。腹膜透析用剤とは、腹膜透析に用いる無菌の透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填し、密封し、必要に応じて滅菌処理を施すことにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。血液透析用剤とは、血液透析に用いる透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
【０１３７】
［吸入用製剤］
（１）吸入剤
吸入剤は、有効成分をエアゾールとして吸入し、気管支または肺に適用する製剤であり、粉末吸入剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤などが含まれる。粉末吸入剤とは、吸入量が一定となるように調製された、固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤をいい、通常、有効成分を微細な粒子とし、必要に応じて乳糖などの添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。吸入液剤とは、ネブライザなどにより適用する液状の吸入剤をいい、通常、有効成分に溶剤および適切な等張化剤、ｐＨ調節剤などを加え、混和して均質に溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。吸入エアゾール剤とは、容器に充填した噴射剤と共に、一定量の有効成分を噴霧する定量噴霧式吸入剤をいう。吸入エアゾール剤は、通常、有効成分に溶剤および適切な分散剤、安定化剤などを加えて、溶液または懸濁液とし、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、定量バルブを装着することにより製造することができる。
【０１３８】
［眼科用製剤］
（１）点眼剤
点眼剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する、液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤である。点眼剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
【０１３９】
（２）眼軟膏剤
眼軟膏剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する半固形の無菌製剤であり、通常、ワセリンなどの基剤と有効成分の溶液または微細な粉末を混和して均質とし、容器に充填することにより製造することができる。
【０１４０】
［耳科用製剤］
（１）点耳剤
点耳剤は、外耳または中耳に投与する、液状、半固形、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の製剤である。点耳剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
【０１４１】
［鼻科用製剤］
（１）点鼻剤
点鼻剤は、鼻腔または鼻粘膜に投与する製剤であり、点鼻粉末剤、点鼻液剤などが含まれる。点鼻粉末剤とは、鼻腔に投与する微粉状の点鼻剤をいい、通常、有効成分を適度に微細な粒子とし、必要に応じて添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。点鼻液剤とは、鼻腔に投与する液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の点鼻剤をいい、通常、有効成分に溶剤および添加剤などを加え、溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。点鼻液剤の添加剤としては、等張化剤、ｐＨ調節剤などを用いることができる。
【０１４２】
［直腸用製剤］
（１）坐剤
坐剤は、直腸内に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤である。坐剤は、通常、有効成分に分散剤、乳化剤などの添加剤を加えて混和して均一としたものを、加熱するなどして液状化させた基剤中に溶解または均一に分散させ、容器に一定量充填し、固化／成形することにより製造することができる。坐剤の基剤としては、通常、油脂性基剤または親水性基剤が用いられる。
【０１４３】
（２）直腸用半固形剤
直腸用半固形剤は、肛門周囲または肛門内に適用する製剤であり、直腸用クリーム剤、直腸用ゲル剤、直腸用軟膏剤などが含まれる。直腸用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。直腸用クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。直腸用ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。直腸用軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
【０１４４】
（３）注腸剤
腸注剤は、肛門を通して適用する液状または粘稠なゲル状の製剤であり、通常、精製水または適切な水性溶剤を用い、有効成分を溶剤などに溶解または懸濁して一定容量とし、容器に充填することにより製造することができる。腸注剤の添加剤としては、分散剤、安定化剤、ｐＨ調節剤などを用いることができる。
【０１４５】
［腟用製剤］
（１）腟錠
腟錠は、腟に適用する、水に徐々に溶解または分散することにより有効成分を放出する一定の形状の固形の製剤であり、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。
【０１４６】
（２）腟用坐剤
腟用坐剤は、腟に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤であり、通常、前記直腸用坐剤などの製造手法に準じて製造することができる。
【０１４７】
［皮膚用製剤］
（１）外用固形剤
外用固形剤は、頭皮を含む皮膚または爪に、塗布または散布する固形の製剤であり、外用散剤などが含まれる。外用散剤とは、粉末状の外用固形剤をいい、通常、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質とした後、粉末状とすることにより製造することができる。
【０１４８】
（２）外用液剤
外用液剤は、頭皮を含む皮膚または爪に塗布する液状の製剤であり、リニメント剤、ローション剤などが含まれる。外用液剤は、通常、有効成分に溶剤、添加剤などを加え、溶解、乳化、または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。リニメント剤とは、皮膚にすり込んで用いる液状または泥状の外用液剤をいう。ローション剤とは、有効成分を水性の液に溶解または乳化もしくは微細に分散させた外用液剤をいい、通常、有効成分、添加剤、および精製水を用いて、溶液、懸濁液、または乳濁液として全体を均質とすることにより製造することができる。
【０１４９】
（３）スプレー剤
スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして皮膚に噴霧する製剤であり、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤などが含まれる。スプレー剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、必要に応じて濾過した後、容器に充填することにより製造することができる。外用エアゾール剤とは、容器に充填した液化ガスまたは圧縮ガスと共に有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。外用エアゾール剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、連続噴射バルブを装着することにより製造することができる。外用エアゾール剤には、必要に応じて、分散剤、安定化剤などの添加剤を加えることもできる。ポンプスプレー剤とは、ポンプにより容器内の有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。ポンプスプレー剤は、通常、有効成分および添加剤を溶解または懸濁し、充填後の容器にポンプを装着して製造することができる。
【０１５０】
（４）軟膏剤
軟膏剤は、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤であり、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
【０１５１】
（５）クリーム剤
クリーム剤は、皮膚に塗布する、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤であり、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることもある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。
【０１５２】
（６）ゲル剤
ゲル剤は、皮膚に塗布するゲル状の製剤であり、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。
【０１５３】
（７）貼付剤
貼付剤は、皮膚に貼付する製剤であり、テープ剤、バップ剤などが含まれる。貼付剤は、通常、高分子化合物またはこれらの混合物を基剤とし、有効成分を基剤と混和し均質として、支持体またはライナー（剥離体）に展延して成形することにより製造することができる。また、放出調節膜を用いて経皮吸収型製剤とすることもできる。貼付剤には、必要に応じて、粘着剤や吸収促進剤などの添加剤を用いることもできる。テープ剤とは、ほとんど水を含まない基剤を用いる貼付剤をいい、プラスター剤、硬膏剤などが含まれる。テープ剤は、通常、樹脂、プラスチック、ゴムなどの非水溶性の天然または合成高分子化合物を基剤とし、有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加え、全体を均質とし、布に展延またはプラスチック製フィルムなどに展延もしくは封入して成形することにより製造することができる。また、有効成分と基剤またはその他の添加剤からなる混合物を放出調節膜、支持体およびライナー（剥離体）でできた放出体に封入して成形することにより製造することもできる。バップ剤とは、水を含む基剤を用いる貼付剤をいい、通常、有効成分を精製水、グリセリンなどの液状の物質と混和し、全体を均質にするか、水溶性高分子、吸水性高分子などの天然または合成高分子化合物を精製水と混ぜて練り合わせ、有効成分を加え、全体を均質にし、布などに展延して成形することにより製造することができる。
【実施例】
【０１５４】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１５５】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。【０１５６】
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件：
条件１
｛カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｃ18（粒子径：1.7 × 10-6 m；カラム長：30 × 2.1 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％ぎ酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％ぎ酸−アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝
条件２
｛カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ18（粒子径：1.9 × 10-6 m；カラム長：30 × 2.0 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝で行った。【０１５７】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、Ｃｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（バージョン１２．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。【０１５８】
参考例１：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４，６−ジアミン
【化２９】
2018117177.tif 000031
２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（ＣＡＳ  Ｎｏ．４３５９−８７−９、２２．８ｇ）の塩化メチレン（１７０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン(７．３ｇ)の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を、０℃でゆっくり滴下した。反応混合物にジイソプロピルエチルアミン（１７．３ｍＬ）を０℃でゆっくり滴下した。反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた中間体（２７．８ｇ）の内１２．７ｇを塩化メチレン（１７０ｍＬ）に溶解した。その溶液にジベンジルアミン（１９．２ｍＬ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を、０℃で滴下した。反応混合物にジイソプロピルエチルアミン（１７．３ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残りの中間体（１５．０９ｇ）も同様に反応した。得られた粗目的物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することより、以下の物性値を有する標題化合物（２７．２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.51, 4.52, 7.06-7.14, 7.23-7.38, 8.41。【０１５９】
参考例２：９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−６−（ジベンジルアミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化３０】
2018117177.tif 000032
塩化アンモニウム（２０．８ｇ）を水（１５６ｍＬ）に溶解し、亜鉛（４２．４ｇ）と混合した。この懸濁液に参考例１で製造された化合物（２７．６ｇ）の酢酸エチル（４６７ｍＬ）溶液を室温で滴下し、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）でろ過し、セライトを水および酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（２７６ｍＬ）を加えた。得られた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール(２２．３ｇ)とジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ；１０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄して、ろ取した。ろ取物を乾燥することより、以下の物性値を有する標題化合物（２３．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.70, 4.76, 7.22-7.40, 8.16。【０１６０】
参考例３：９−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ジベンジルアミノ）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化３１】
2018117177.tif 000033
参考例２で製造された化合物（１２７ｍｇ）、２−フルオロ−４−メチルスルホニルアニリン（６２ｍｇ）、および炭酸セシウム（２９３ｍｇ）のジメトキシエタン（０．９ｍＬ）溶液を脱気して、アルゴン置換した。２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２９ｍｇ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ）を加えた。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（１５３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.72, 3.02, 4.82, 7.15-7.18, 7.22-7.39, 7.41-7.45, 7.57-7.62, 8.45-8.52, 9.07。【０１６１】
参考例４：６−アミノ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化３２】
2018117177.tif 000034
窒素雰囲気下、参考例３で製造された化合物（１６３ｍｇ）をエタノール（１．１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）に溶解して、２０％水酸化パラジウム炭素（８０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、反応混合物を６０℃で６時間撹拌させた後、セライト（商品名）でろ過して、セライトを塩化メチレン／メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで固化させて、固体をろ取した。ろ取物を乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  1.70, 3.20, 6.35, 7.59-7.64, 7.67-7.72, 8.41-8.48, 9.92。【０１６２】
参考例５：４−ブロモ−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化３３】
2018117177.tif 000035
４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール(９１８ｍｇ)の塩化メチレン(１４ｍＬ)溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１．５６ｍＬ)およびパラトルエンスルホン酸・１水和物(８１ｍｇ)を加えた。反応混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（１．２４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６１（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.48-1.82, 2.03-2.23, 2.51-2.68, 3.69-3.80, 4.00-4.08, 5.83-5.90, 6.91-7.00, 7.17-7.23, 8.03-8.06。【０１６３】
参考例６：［７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ボロン酸
【化３４】
2018117177.tif 000036
窒素雰囲気下、参考例５で製造された化合物（１．２４ｇ）およびトリイソプロピルボレート（３．８ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１６．６ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。その溶液にｎ−ブチルリチウム（８．０２ｍＬ、１．５５Ｍ／ヘキサン）を滴下した。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した。得られた水層に酢酸アンモニウム（１．３９ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却した。反応混合物にリン酸二水素ナトリウムを加え、ｐＨを４〜５に調整した。析出した固体をろ取した。ろ取物を冷水で洗浄し、乾燥後、下記物性値を有する本発明化合物（７１０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  1.47-1.60, 1.63-1.82, 1.97-2.10, 2.35-2.54, 3.58-3.69, 3.83-3.94, 5.79-5.85, 7.18-7.27, 7.58-7.64, 8.27, 8.34-8.37。【０１６４】
参考例７：６−アミノ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−［７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化３５】
2018117177.tif 000037
参考例４で製造された化合物（４５ｍｇ）、参考例６で製造された化合物（６０ｍｇ）、酢酸銅（Ｃｕ（ＯＡｃ）2）（４１ｍｇ）、およびトリエチルアミン（６４μＬ）のアセトニトリル（０．５７ｍＬ）溶液を４０℃で２０時間撹拌した。反応混合物にアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.55-1.84, 1.89, 2.04-2.24, 2.48-2.69, 3.06, 3.69-3.86, 3.97-4.16, 4.18-4.29, 5.88-5.97, 7.03-7.12, 7.16-7.27, 7.62-7.74, 7.92-8.01, 8.73-8.80。【０１６５】
実施例１：６−アミノ−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−（２−メチル−２−プロパニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化３６】
2018117177.tif 000038
参考例７で製造された化合物（４０ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解した。その溶液に４Ｎ塩酸／ジオキサン（１ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、ろ取した。ろ取物を乾燥することにより、下記物性値を有する本発明化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.91, 3.07, 4.24, 7.07-7.12, 7.17-7.24, 7.63-7.76, 8.02-8.05, 8.73-8.81。【０１６６】
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりに、イソプロピルアミンを用い、参考例６で製造した化合物の代わりに、相当するボロン酸を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例７→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。【０１６７】
実施例２−１：６−アミノ−７−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化３７】
2018117177.tif 000039
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.62-1.74, 3.07, 4.35, 4.78-4.88, 7.08-7.14, 7.28-7.35, 7.49-7.54, 7.64-7.80, 8.11, 8.80-8.87。【０１６８】
実施例２−２：６−アミノ−７−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化３８】
2018117177.tif 000040
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０（酢酸エチル）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.60-1.80, 3.07, 4.41, 4.77-4.91, 7.03-7.11, 7.30-7.38, 7.62-7.68, 7.69-7.78, 7.98-8.02, 8.78-8.85。【０１６９】
実施例３：６−アミノ−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりに、イソプロピルアミンを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例７→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【化３９】
2018117177.tif 000041
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.62-1.72, 3.07, 4.33, 4.79-4.92, 7.07-7.14, 7.17-7.25, 7.30-7.35, 7.64-7.69, 7.72-7.78, 8.04-8.08, 8.80-8.88。【０１７０】
参考例８：２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−Ｎ’−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
【化４０】
2018117177.tif 000042
２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（４ｇ）の塩化メチレン（１３０ｍＬ）溶液に、ビス（４−メトキシベンジル）アミン(４．５ｇ)およびトリエチルアミン（２．４ｍＬ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にイソプロピルアミン（１．７ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を１２０分間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン／ＭＴＢＥ（４／１）中で３０分撹拌した。析出した固体をろ取した。ろ取物を乾燥することより、以下の物性値を有する標題化合物（７．８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.24-1.30, 3.80, 4.37-4.50, 6.79-6.85, 6.97-7.03, 8.18-8.24。【０１７１】
参考例９：２−クロロ−６−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−９−（プロパン−２−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４１】
2018117177.tif 000043
塩化アンモニウム（５．４ｇ）を水（３０ｍＬ）に溶解し、亜鉛（１１ｇ）と混合した。この懸濁液に参考例８で製造された化合物（７．８ｇ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液を室温で滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）にてろ過し、セライトを水および酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール(５ｇ)とＤＢＵ（２．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（２／１）中で２０分撹拌し、ろ取した。ろ取物を乾燥することより、以下の物性値を有する標題化合物（５．９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.38-1.48, 3.80, 4.55-4.74, 6.80-6.92, 7.09-7.21, 8.39。【０１７２】
参考例１０：２−［（４−アセチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−９−（プロパン−２−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４２】
2018117177.tif 000044
参考例９で製造された化合物（３ｇ）、１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）エタノン（１．１ｇ）および炭酸セシウム（６．３ｇ）のジメトキシエタン（２１ｍＬ）／ｔｅｒｔ-ブタノール（２１ｍＬ）溶液を脱気してアルゴン置換した。この反応混合物に２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３１０ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９０ｍｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。さらに２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１５５ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４５ｍｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）にてろ過した。セライトを酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粗生成物をＭＴＢＥで洗浄し、ろ取した。ろ取物を乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（２．４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.54-1.61, 2.54, 3.81, 4.60-4.78, 6.86-6.93, 7.16-7.26, 7.56-7.61, 7.65-7.71, 8.48-8.56。【０１７３】
参考例１１：２−［（４−アセチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−アミノ−９−（プロパン−２−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４３】
2018117177.tif 000045
参考例１０で製造された化合物（１．７ｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で洗浄し、ろ取した。ろ取物を塩化メチレンで洗浄して、ろ取した。ろ取物を乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（０．５５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（酢酸エチル）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  1.42-1.49, 2.54, 4.42-4.56, 6.36, 7.65-7.78, 8.35-8.40, 8.42-8.51, 9.88。【０１７４】
実施例４：２−［（４−アセチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−アミノ−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４４】
2018117177.tif 000046
参考例４で製造した化合物の代わりに、参考例１１で製造した化合物を用い、参考例６で製造した化合物の代わりに、［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］ボロン酸を用いて、参考例７→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  1.53-1.60, 2.53, 4.60-4.72, 5.49, 7.06-7.10, 7.44-7.51, 7.61-7.65, 7.69-7.79, 7.95, 8.44-8.52, 8.60-8.62, 13.32。【０１７５】
実施例５
ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりに、相当するアミンを用い、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに、相当するアミン化合物を用い、参考例６で製造した化合物の代わりに、相当するボロン酸を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例７→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。なお、実施例５−１、５−５、および５−１７は、トリフルオロ酢酸を含む溶離液でＨＰＬＣ分取精製（移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル）したことから、本発明化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。【０１７６】
実施例５−１：６−アミノ−９−シクロペンチル−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン  トリフルオロ酢酸塩
【化４５】
2018117177.tif 000047
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：７０％（保持時間：０．８５分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２３（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  1.55-1.69, 1.80-2.02, 2.16-2.35, 3.22, 4.71-4.84, 5.53, 7.04-7.09, 7.44-7.51, 7.61-7.66, 7.71-7.76, 7.96, 8.51-8.58, 8.78。【０１７７】
実施例５−２：６−アミノ−９−シクロブチル−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．８％（保持時間：０．８４分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０９（Ｍ＋Ｈ）+。【０１７８】
実施例５−３：６−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−（２−メチル−２−プロパニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９７．５％（保持時間：０．８５分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１１（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.92, 3.07, 4.29, 7.15-7.18, 7.23-7.28, 7.46-7.58, 7.63-7.76, 8.02, 8.74-8.82。【０１７９】
実施例５−４：６−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．６％（保持時間：０．８３分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１１（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  1.63-1.70, 2.65, 3.12, 4.77-4.95, 7.08-7.11, 7.30-7.35, 7.65-7.75, 7.96, 8.86-8.94。【０１８０】
実施例５−５：６−アミノ−９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン  トリフルオロ酢酸塩
【化４６】
2018117177.tif 000048
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．９％（保持時間：０．８５分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５９（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  2.12-2.23, 2.48-2.58, 2.97-3.12, 3.21, 4.94-5.02, 5.57, 7.08-7.11, 7.47-7.52, 7.62-7.66, 7.73-7.76, 8.00, 8.51-8.54, 8.83, 13.35。【０１８１】
実施例５−６：６−アミノ−７−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−イソプロピル−２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２５（酢酸エチル）；
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９６．５％（保持時間：０．８８分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４３（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.66-1.72, 3.07, 4.01, 4.32, 4.78-4.91, 7.08-7.12, 7.38-7.40, 7.49-7.52, 7.58-7.62, 7.72, 8.11, 8.77-8.80。【０１８２】
実施例５−７：６−アミノ−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−（２−メチル−２−プロパニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４７】
2018117177.tif 000049
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．９％（保持時間：０．８８分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４１（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.92, 3.07, 4.01, 4.22, 7.07-7.12, 7.16-7.23, 7.37-7.39, 7.55-7.60, 7.66, 8.03-8.05, 8.68-8.72。【０１８３】
実施例５−８：６−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−９−（テトラヒドロ−３−フラニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（酢酸エチル）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  2.33-2.45, 2.51-2.63, 3.11, 3.87-3.97, 4.05-4.14, 4.24-4.34, 5.17-5.27, 6.56-6.58, 7.06-7.11, 7.39-7.41, 7.52-7.54, 7.63-7.75, 8.94-9.01。【０１８４】
実施例５−９：６−アミノ−９−シクロペンチル−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（３−ヒドロキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４８】
2018117177.tif 000050
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．８％（保持時間：０．８９分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４９９（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.69-1.80, 1.99-2.11, 2.31-2.43, 3.07, 4.48, 4.83-4.94, 5.81, 6.87-6.96, 6.97, 7.35-7.40, 7.64-7.74, 8.80-8.85。【０１８５】
実施例５−１０：６−アミノ−２−｛［２，３−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０（酢酸エチル）；
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９７．５％（保持時間：０．８６分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５３３（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.64-1.71, 3.23, 4.34, 4.78-4.90, 7.06-7.15, 7.18-7.25, 7.27-7.32, 7.66-7.74, 8.04-8.08, 8.56-8.63。【０１８６】
実施例５−１１：６−アミノ−２−｛［２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．６％（保持時間：０．８６分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５３３（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.64-1.73, 3.23, 4.35, 4.78-4.88, 7.07-7.13, 7.18-7.23, 7.29-7.39, 7.61-7.69, 8.05-8.08, 8.64-8.73, 10.48-10.65。【０１８７】
実施例５−１２：６−アミノ−７−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４９】
2018117177.tif 000051
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  1.57-1.63, 3.11, 4.69-4.82, 6.61-6.69, 6.85-6.91, 7.07-7.16, 7.63-7.73, 8.83-8.92。【０１８８】
実施例５−１３：６−アミノ−７−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化５０】
2018117177.tif 000052
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.63-1.72, 3.07, 4.36, 4.76-4.89, 6.83-6.86, 7.24-7.31, 7.34-7.39, 7.61-7.78, 8.81-8.89。【０１８９】
実施例５−１４：６−アミノ−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−（１，１，１−トリフルオロ−２−プロパニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（酢酸エチル）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  1.94-2.02, 3.14, 5.20-5.32, 7.20-7.24, 7.55-7.62, 7.66-7.76, 7.96-8.02, 8.83-8.90。【０１９０】
実施例５−１５：６−アミノ−９−［（２Ｓ）−２−ブタニル］−７−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化５１】
2018117177.tif 000053
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：１００％（保持時間：０．８６分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２９（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  0.92-1.01, 1.64-1.69, 1.86-2.02, 2.19-2.37, 3.07, 4.34, 4.50-4.63, 7.08-7.15, 7.18-7.25, 7.28-7.34, 7.62-7.68, 7.70-7.79, 8.00-8.07, 8.79-8.86。【０１９１】
実施例５−１６：６−アミノ−７−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−｛［２−フルオロ−４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化５２】
2018117177.tif 000054
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２７（酢酸エチル：メタノール＝３：１）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  2.10-2.32, 2.42-2.73, 2.81-2.99, 3.08-3.25, 3.43-3.80, 4.49, 4.99-5.12, 6.96-7.00, 7.07-7.18, 7.19-7.40, 7.43-7.51, 8.42-8.50。【０１９２】
実施例５−１７：６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−２−［（２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン  トリフルオロ酢酸塩
【化５３】
2018117177.tif 000055
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：１００％（保持時間：０．７８分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４６９（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  1.47-1.60, 3.02, 4.38, 4.60-4.70, 5.25-5.50, 6.51-6.55, 7.00-7.04, 7.43-7.50, 7.63-7.68, 7.72-7.79, 8.17, 9.36, 11.35。【０１９３】
実施例５−１８：６−アミノ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化５４】
2018117177.tif 000056
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２（酢酸エチル）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.60-1.68, 2.25, 3.84, 4.28, 4.71-4.82, 6.16, 6.58-6.61, 7.09-7.15, 7.29-7.32, 7.54, 7.71-7.75, 7.78, 8.41-8.55。【０１９４】
実施例５−１９：４−｛［６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化５５】
2018117177.tif 000057
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．８％（保持時間：１．０３分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８９（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.58-1.66, 3.09, 4.71-4.86, 6.52-6.59, 7.02-7.08, 7.20-7.29, 7.38, 7.51-7.58, 7.67-7.73, 8.42-8.50, 9.05。【０１９５】
実施例５−２０：６−アミノ−９−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（｛４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化５６】
2018117177.tif 000058
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９７％（保持時間：０．６４分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５００（Ｍ＋Ｈ）+。【０１９６】
実施例５−２１：４−｛［６−アミノ−９−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．８％（保持時間：０．８３分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０４（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ1.61-1.69, 1.86-1.98, 2.15-2.30, 2.98, 3.91, 4.70-4.79, 5.64, 6.78-6.84, 6.95-7.00, 7.05, 7.30-7.35, 7.47, 8.46-8.49, 9.86。【０１９７】
実施例５−２２：４−｛［６−アミノ−７−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−イソプロピル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロベンズアミド
【化５７】
2018117177.tif 000059
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（酢酸エチル：メタノール＝１：４）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  1.58-1.67, 2.33, 2.56-2.63, 3.49-3.57, 4.68-4.80, 6.78-6.84, 6.94, 7.41-7.47, 7.60-7.71, 7.75-7.84, 8.60-8.68。【０１９８】
実施例５−２３：６−アミノ−９−シクロペンチル−２−｛［２−フルオロ−４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］アミノ｝−７−（３−ヒドロキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．４％（保持時間：０．８４分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５３４（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.67-1.77, 1.96-2.09, 2.30-2.42, 3.59-3.78, 4.45, 4.82-4.95, 6.23, 6.85-6.94, 7.08, 7.19-7.24, 7.34-7.39, 8.54-8.61。【０１９９】
実施例５−２４：４−｛［６−アミノ−９−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．７％（保持時間：０．９３分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４４６（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  1.65-1.75, 1.90-2.10, 2.23-2.38, 4.72-4.85, 5.54, 6.80-6.95, 7.09, 7.31-7.38, 7.71-7.95, 9.27, 9.89。【０２００】
実施例５−２５：６−アミノ−９−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化５８】
2018117177.tif 000060
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９％（保持時間：０．７５分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８８（Ｍ＋Ｈ）+。【０２０１】
実施例５−２６：４−｛［６−アミノ−９−シクロペンチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
【化５９】
2018117177.tif 000061
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．８％（保持時間：０．７７分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０８（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  1.65-1.66, 1.83-1.96, 2.16-2.28, 3.24-3.36, 3.47-3.55, 4.69-4.78, 5.55, 6.78-6.87, 7.29-7.34, 7.64-7.72, 8.25-8.30, 8.35-8.41, 9.91。【０２０２】
実施例５−２７：６−アミノ−２−（｛２−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシ−１−ピぺリジニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−（テトラヒドロ−３−フラニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．９％（保持時間：０．６７分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５７３（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  1.32-1.42, 1.72-1.81, 2.18-2.27, 3.16-3.23, 3.72-3.85, 3.93-4.07, 4.77, 4.96-5.04, 5.28, 6.53, 7.12-7.15, 7.21-7.25, 7.48-7.55, 7.64, 8.11-8.18, 8.36, 11.39。【０２０３】
実施例５−２８：５−｛［６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキサミド
【化６０】
2018117177.tif 000062
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件２：１００％（保持時間：０．７２分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７２（Ｍ＋Ｈ）+。【０２０４】
実施例５−２９：６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６１】
2018117177.tif 000063
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件２：１００％（保持時間：０．８９分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８２（Ｍ＋Ｈ）+。【０２０５】
実施例５−３０：６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−２−［（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６２】
2018117177.tif 000064
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件２：９９％（保持時間：０．８７分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４５６（Ｍ＋Ｈ）+。【０２０６】
実施例５−３１：７−｛［６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−イソプロピル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化６３】
2018117177.tif 000065
純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：１００％（保持時間：０．８１分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８５（Ｍ＋Ｈ）+。【０２０７】
実施例５−３２：４−｛［６−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−３−フラニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］アミノ｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化６４】
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純度（ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９％（保持時間：０．７２分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２５（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  2.20-2.29, 2.45-2.55, 3.82-3.89, 3.99-4.03, 4.08-4.12, 4.99-5.07, 5.34, 6.53, 7.12-7.15, 7.32, 7.48-7.59, 7.65, 8.42-8.47, 8.50, 11.40。【０２０８】
薬理実験例：
薬理実験例１：Ｂｒｋ阻害活性の測定
Ｂｒｋ酵素阻害活性の測定は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）により、添付の説明書に準じて実施した。使用した試薬を以下に示した。
反応緩衝液：５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％Ｂｒｉｊ３５、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ2および１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＧＴＡを含む溶液を、精製水を用いて調製した。
被験物質（本発明化合物）溶液：各濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液を反応緩衝液にて２０倍希釈し、最終濃度の５倍濃度の被験化合物を含む溶液を調製した。
酵素液：４８０ｎｇ／ｍＬ  Ｂｒｋ酵素を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。
基質液：５７μｍｏｌ／Ｌ  ＡＴＰおよび５００ｎｍｏｌ／Ｌ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ−Ｐｏｌｙ  ＧＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。
検出液：２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡおよび４ｎｍｏｌ／Ｌ  ＰＹ２０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含む溶液を、Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて調製した。【０２０９】
９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ社）に１０ｍｍｏｌ／Ｌの被験化合物のＤＭＳＯ溶液を分注し、さらにＤＭＳＯで３倍公比の希釈系列を調製した。測定用の９６ウェルプレートの各ウェルに、ブランク群および媒体群にはＤＭＳＯを含む反応緩衝液を、被験物質群には被験物質溶液を５μＬずつ添加した。次に、ブランク群には反応緩衝液を、媒体群および被験化合物群には酵素液を各ウェル１０μＬずつ添加後、室温にて１０分間撹拌した。撹拌終了後、基質液を各ウェルに１０μＬずつ添加し、室温・遮光下にて１時間撹拌した。反応終了後、各ウェルに検出液を２５μＬずつ添加し、室温・遮光下にて３０分間静置した。静置後、Ａｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて励起光３４０ｎｍを照射した時の５２０ｎｍおよび４９５ｎｍの蛍光強度を測定し、人工基質のリン酸化を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により定量化した。ウェル毎に５２０ｎｍ蛍光シグナルを４９５ｎｍ蛍光シグナルで除算してＴＲ−ＦＲＥＴ比を算出し、以下の数式１により被験化合物群での阻害率（％）を算出した。
【数１】
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Ａ：ブランク群のＴＲ−ＦＲＥＴ比の平均値
Ｂ：媒体群のＴＲ−ＦＲＥＴ比の平均値【０２１０】
被験化合物の５０％阻害率の値（ＩＣ50値）は、被験化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。【０２１１】
その結果、本発明化合物のＩＣ50値は０．１μｍｏｌ／Ｌ以下であり、本発明化合物は強いＢｒｋ阻害活性を有することが分かった。例えば、いくつかの本発明化合物のＩＣ50値は、下記の表１に示したとおりであった。
【表１】
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【０２１２】
薬理実験例２：Ｂｒｋ以外の他のキナーゼに対する酵素阻害活性試験（選択性実験）
本発明化合物をＤＭＳＯに溶解し、１μｍｏｌ／Ｌの試験濃度の１００倍濃度の溶液を調製した。その溶液をさらにアッセイバッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ，  ０．０１％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，  ２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ，  ｐＨ７．５）にて２５倍希釈して被験物質溶液とした。陽性対照物質もこれと同様にして陽性対照物質溶液を調製した。【０２１３】
アッセイバッファーにて調製した５μＬの４倍濃度被験物質溶液、５μＬの４倍濃度基質／ＡＴＰ／金属溶液（Ｍｇ）および１０μＬの２倍濃度キナーゼ溶液をポリプロピレン製３８４ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて１時間反応させた。６０μＬのＴｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｓｓｉｓｔ  ＭＳＡ；  Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加して反応を停止させた。反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドを分離、定量した。キナーゼ反応を基質ペプチドピーク高さ（Ｓ）とリン酸化ペプチドピーク高さ（Ｐ）から計算される生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））にて評価した。他のキナーゼとして、例えば、ｐ３８αおよびＳｙｋのキナーゼを用いてキナーゼ選択性実験を行った。以下の表２に各々のキナーゼ酵素阻害活性試験に使用した基質、基質濃度、ＡＴＰ濃度、および陽性対照物質を示した。
【表２】
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【０２１４】
全ての反応コンポーネントを含むコントロールウェルの平均シグナルを０％阻害、バックグランドウェル（酵素非添加）の平均シグナルを１００％阻害とし、各被験物質試験ウェルの平均シグナルから阻害率を計算した。例えば、１μｍｏｌ／Ｌの濃度における実施例３および実施例４の本発明化合物の各キナーゼに対する阻害率は以下の表３に示すとおりであった。
【表３】
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【０２１５】
本発明化合物は、Ｂｒｋに対して強い阻害活性を有し、優れたキナーゼ選択性を有することが分かった。例えば、上記の表３で示されたとおり、本発明化合物の実施例３および実施例４は、ｐ３８αおよびＳｙｋのキナーゼに対して２４％以下の阻害（１μｍｏｌ／Ｌの化合物濃度）であるのに対して、Ｂｒｋに対する阻害活性のＩＣ50がそれぞれ０．００５μｍｏｌ／Ｌおよび０．０１１μｍｏｌ／Ｌであった（薬理実験例１より）。【０２１６】
［製剤例］
以下の各成分を常法により混合した後打錠することにより、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠が得られる。
・２−［（４−アセチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−アミノ−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−イソプロピル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン                                                    ……１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）                ……  ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                            ……  １０ｇ
・微結晶セルロース                                              ……８７０ｇ
【産業上の利用可能性】
【０２１７】
本発明の化合物は、Ｂｒｋ阻害活性を有し、Ｂｒｋが関与する疾患、例えば、がんなどの疾患の治療に有効である。
【国際調査報告】
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