【事件の表示】
　特願２０００−５７７３１７「炎症性サイトカインのシグナル伝達を阻害する化合物をスクリーニングする方法」拒絶査定不服審判事件〔平成１２年　４月２７日国際公開、ＷＯ００／２３６１０〕について、次のとおり審決する。
【結論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理由】
第１　手続の経緯
　本願は、平成１１年１０月２１日（優先権主張１９９８年１０月２１日、日本国）を国際出願日とする出願であって、平成１６年６月１７日付で拒絶査定がなされ、平成１６年７月２３日にこれを不服とする審判請求がなされるとともに、同年８月２０日付で願書に添付した明細書について一部の請求項を削除する手続補正がなされたものである。
第２　本願発明
　本願の請求項１３（補正前の請求項１６）に係る発明は、平成１６年８月２０日付手続補正書の請求項１３に記載された事項により特定される次のとおりのものである（以下、「本願発明」という。）。
「【請求項１３】炎症性サイトカインの産生を阻害する化合物をスクリーニングする方法であって、
　（ａ）ＴＡＫ１、ＴＡＢ１及び被験試料を接触させる工程、
　（ｂ）ＴＡＫ１によるリン酸化反応を検出する工程、および
　（ｃ）ＴＡＫ１によるリン酸化反応を阻害する化合物を選択する工程、を含む方法。」
第３　引用例に記載の発明
　原査定の拒絶の理由に引用文献１として引用された「平成９年度　がん研究に係る重点領域研究（がん重点）研究報告集録，平成１０年３月３１日，編集・発行　文部省　がん研究に係る重点領域研究　総合がん　総括班，ｐ．７２０−７２３」（以下、「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている。
　（１−１）「昨年度、我々はＴＧＦ−βにより活性化されるＴＡＫ１キナーゼと、その活性化因子ＴＡＢ１を分離し、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１がＴＧＦ−βシグナル伝達経路を制御することを明らかにした。今年度は、ＴＡＢ１とＴＧＦ−β受容体の間で作用する因子として、ＩＡＰ３（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｐｒｏｔｅｉｎ）を同定した。他のＩＡＰが、ＴＲＡＦ２と相互作用することから、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１とＴＲＡＦファミリーとの関係を解析した結果、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１がＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ６と結合し、ＮＩＫ−ＩＫＫカスケードの上流で、ＮＦκＢの活性化に関与することが明らかとなった。このようにＴＡＢ１／ＴＡＫ１は、ＩＡＰ３、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ６などのアダプター蛋白質と相互作用することにより、それぞれＴＧＦ−β、ＴＮＦ、ＩＬ−１のシグナル伝達経路を制御しているものと考えられる。」（第７２０頁「Ａ．要約」の項　第３〜１７行）
　（１−２）「ＴＡＢ１は５０４アミノ酸からなるが、Ｃ末端の６８アミノ酸のみでＴＡＫ１の結合及び活性化に十分である。・・・ＴＡＢ１のＣ末端側ＴＡＫ１との結合領域を欠失したＴＡＢ１（１−４１８）を多量発現させると、ＴＧＦ−β刺激によるＰＡＩ−Ｉの発現誘導が抑制された。また、ＴＡＢ１（１−４１８）は、ＴＧＦ−β刺激によるＴＡＫ１キナーゼの活性化も阻害した。従って、ＴＡＢ１（１−４１８）はＴＧＦ−βによるシグナル伝達系でＤｏｍｉｎａｎｔ　ｎｅｇａｔｉｖｅに働き、ＴＡＢ１のＮ末端側は制御領域として機能していると考えられる。」（第７２０頁「Ｄ．方法と結果」の項　第１３〜２４行）
　（１−３）「ＴＡＢ１／ＴＡＫ１はＩＬ−１シグナル伝達系において、ＮＩＫ−ＩＫＫカスケードの上流で機能する：・・・ＴＲＡＦ６は、ＩＬ−１によるＮＦκＢの活性化に関与することが知られている。そこで、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１がＮＦκＢの活性化に関与するか検討した。ＴＡＫ１、ＴＡＢ１をそれぞれ単独で発現させた場合、特にＮＦκＢの活性化は起こらなかった。しかし、ＴＡＫ１とＴＡＢ１を同時に発現させた場合は、ＮＦκＢが活性化されることが明らかになった。」（第７２１頁左欄第２８行〜右欄第１行）
　（１−４）「ＴＲＡＦ６によるＮＦκＢの活性化は、ＮＩＫ−ＩＫＫキナーゼカスケードにより制御されている。ＴＡＢ１／ＴＡＫ１とＮＩＫ−ＩＫＫキナーゼカスケードとの関係を知る目的で、ＮＩＫ−ｋｉｎａｓｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅ、ＩＫＫ−α−ｋｉｎａｓｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅを同時に発現させ、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１によるＮＦκＢの活性化に対する効果について検討した。その結果、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１によるＮＦκＢの活性化は、ＮＩＫ−ｋｉｎａｓｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅ、ＩＫＫ−α−ｋｉｎａｓｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅにより抑制された。以上の結果から、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１はＮＩＫ−ＩＫＫキナーゼカスケードの上流で機能するものと考えられる。
　ＴＡＫ１がＮＩＫ−ＩＫＫカスケードの上流で機能するのであれば、ＴＡＫ１はＮＩＫをリン酸化していることが予想される。この可能性について検討を行った。・・・また、ＩＬ−１刺激によるＮＩＫのリン酸化が、ＴＡＫ１−ｋｉｎａｓｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅによりブロックされた。以上の結果から、ＮＩＫはＴＡＫ１を介したリン酸化により、その活性が制御されているものと思われる。」（第７２１頁右欄第２〜３３行）
　（１−５）「果たして、ＴＡＫ１によるＮＩＫのリン酸化が、ひいてはＩＫＫの活性化につながるのか検討した。・・・その結果、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１によるＩＫＫ−αの活性化が、ＮＩＫ−ｋｉｎａｓｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅを同時に発現させることにより、ブロックされた。従って、ＴＡＫ１はＮＩＫを介してＩＫＫを活性化していると結論される。」（第７２２頁右欄第４４行〜第７２３頁左欄第１３行）
　原査定の拒絶の理由に引用文献４として引用された、平成１０年１月１３日に出願公開された「特開平１０−４９７６号公報」（以下、「引用例４」という。）には、以下の事項が記載されている。
　（２−１）「【請求項１５】（Ａ）請求項１〜６のいずれか１項に記載のＴＡＢ１蛋白質又はポリペプチドとＴＡＫ１蛋白質を発現する細胞にＴＧＦ−βシグナル伝達系阻害物質を含む試料を接触させるか又は導入し、そして（Ｂ）ＴＡＫ１蛋白質キナーゼ活性を測定する、ことを特徴とするＴＧＦ−βシグナル伝達系阻害物質のスクリーニング方法。」
第４　対比・判断
　引用例１には、上記摘記事項（１−１）に示されるように、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１がＴＧＦ−βシグナル伝達経路を制御すること、及び、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１が、ＮＩＫ−ＩＫＫカスケードの上流で、ＮＦκＢの活性化に関与することが記載されている。
　引用例１には、さらに、上記摘記事項（１−２）に示されるように、ＴＡＢ１のＣ末端側のＴＡＫ１との結合領域を欠失したＴＡＢ１（１−４１８）は、ＴＧＦ−β刺激によるＴＡＫ１キナーゼの活性化を阻害することについても記載されている。
　また、引用例１には、上記摘記事項（１−３）に示されるように、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１はＩＬ−１シグナル伝達系において、ＮＩＫ−ＩＫＫカスケードの上流で機能すること、そして、ＴＡＫ１とＴＡＢ１を同時に発現させた場合には、ＮＦκＢが活性化されることが記載されている。
　引用例１には、さらに、上記摘記事項（１−４）及び（１−５）にそれぞれ示されるように、ＴＡＫ１がＮＩＫをリン酸化し、そして、さらに当該ＮＩＫを介してＩＫＫを活性化していることも記載されている。
　してみれば、引用例１には、ＴＡＫ１とＴＡＢ１が結合することにより、ＮＩＫをリン酸化し、ＮＩＫ−ＩＫＫカスケードを活性化して、結果としてＮＦκＢを活性化していることが記載されている。
　そこで、本願発明と、引用例１に記載の事項とを対比すると、両者は、ＴＡＫ１及びＴＡＢ１により生ずるＴＡＫ１のリン酸化反応に関する事項である点で一致し、本願発明は、炎症性サイトカインの産生を阻害する化合物をスクリーニングする方法であって、
　（ａ）ＴＡＫ１、ＴＡＢ１及び被験試料を接触させる工程、
　（ｂ）ＴＡＫ１によるリン酸化反応を検出する工程、および
　（ｃ）ＴＡＫ１によるリン酸化反応を阻害する化合物を選択する工程、を含む方法であるのに対し、引用例１には、ＴＡＫ１及びＴＡＢ１により生ずるＴＡＫ１のリン酸化反応によって、ＮＦκＢが活性化するというシグナル伝達系が記載されているにとどまり、炎症性サイトカインの産生を阻害する化合物をスクリーニングすることについては記載されていない点で相違する。
　そこで、上記相違点について検討する。
　一般に、シグナル伝達系が判明している場合、当該伝達系を阻害する化合物をスクリーニングしようとすることは、引用例４の上記摘記事項（２−１）にも示されるように周知の課題であり、また、シグナル伝達系に被験試料を接触させて、当該シグナル伝達系において生じる反応を指標として、シグナル伝達系を阻害する化合物をスクリーニングすることも、例えば、引用例４の上記摘記事項（２−１）に示されるように、広く一般に行われる事項であった。
　してみれば、引用例１に記載の事項において、ＴＡＫ１及びＴＡＢ１に、被験試料を接触させ、ＴＡＫ１によるリン酸化反応を検出し、当該反応を阻害する化合物を選択することにより、ＴＡＫ１及びＴＡＢ１により生ずるＴＡＫ１のシグナル伝達系を阻害する化合物をスクリーニングすることは、当業者が容易に想起し得たことである。そして、当該ＴＡＫ１及びＴＡＢ１により生ずるＴＡＫ１のシグナル伝達系を阻害する化合物が、結果として、炎症性サイトカイン産生を阻害する化合物である点も、引用例１の上記事項（１−１）に示されるように、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１が、ＮＦκＢを活性化するものであって、ＮＦκＢが活性化されれば、炎症性サイトカインが産生されることは、本願優先日前周知であった（要すれば、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ａｎｄ　Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９３，ｐ．６２３１−６２４０」の第６２３２頁左欄第２７〜４８行、「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅ　１７１，１９９０，ｐ．３５−４７」の第４４頁第２７〜３３行）ことから、当業者にとって明らかであるので、上記スクリーニング工程によって、炎症性サイトカイン産生を阻害する化合物をスクリーニングすることは、当業者が容易に想起し得たことである。
　そして、それによる効果について、本願明細書の実施例１〜３を見ても、これらの実施例には、ＴＡＫ１のドミナント・ネガティブ・インヒビターを発現するマウスの腹腔マクロファージでは、炎症性刺激に対して、炎症性サイトカインであるＴＮＦ、ＩＬ−１もしくはＩＬ−６の産生が少ないことが示されるにとどまり、ＴＡＫ１／ＴＡＢ１シグナル伝達系を阻害することにより、これらの炎症性サイトカインの産生が完全に阻害されることが示されたわけでもなく、そもそも、本願発明に係るスクリーニング方法により有用な化合物がスクリーニングされた例は記載されていない。また、本願発明に係るスクリーニング方法によって、上記のＴＮＦ、ＩＬ−１もしくはＩＬ−６にとどまらず、あらゆる炎症性サイトカインの産生を阻害する化合物をスクリーニングし得ることが示されているわけでもない。
　してみれば、本願発明の効果は、ＴＡＫ１のシグナル伝達の結果ＮＦκＢが活性化することの示された引用例１、及び、ＮＦκＢが活性化されれば炎症性サイトカインが産生されるという周知の事項から、当業者が予測し得るものであって、格別な効果であるとはいえない。
第５　審判請求人の主張について
　審判請求人は、前置審尋に対する平成１９年３月２０日付回答書において、（１）平成１７年２月２８日付の上申書に添付した「Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｓｏｃ　Ｓｙｍｐ　６４：６３−７７，１９９９」の図１からも明らかなように、ＩＬ−１やＴＮＦの刺激によるシグナルはいくつもの経路に分かれて伝達されていくことから、これらのシグナル伝達系の下流にある１つの経路を阻害しても、最初の刺激の結果として生じる細胞応答の一部のみが阻害されるので、当業者であっても、「ある刺激の下流に位置する複数のシグナル伝達経路の『一部』を阻害した場合に、最初の刺激によって生じる細胞応答のどの『一部』が阻害されるのか」は予測不可能であること、及び（２）ある刺激に対する複数のシグナル伝達経路は、それぞれが別々の細胞応答を担っているとは限らず、互いに補完的に機能する場合もあるので、複数のシグナル経路の「一部」を阻害したとしても、細胞応答には全く影響のない可能性すらあり、添付書類（Ａ）として示された「Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ　２８２：６０７５−６０８９，２００７」には、「ＴＡＫ１非依存性ＮＦκＢ活性化経路」の存在が示唆され、「ＴＡＫ１及びＭＥＫＫ３の両方が欠損した場合にのみＩＬ−１誘導ＩκＢαリン酸化が完全に消失すること」が示唆されているように、ＩＬ−１等の刺激によるＮＦκＢの活性化を阻害する目的でＴＡＫ１シグナル伝達経路を阻害したとしても、ＭＥＫＫ３シグナル伝達経路を介してＮＦκＢを活性化する可能性もあり、ＮＦκＢの活性化が本当に阻害されるかどうかは実際に実験を行って確認するまで予測不可能であり、同様に、ＴＡＫ１のシグナル伝達経路を阻害することで炎症性サイトカインの産生が抑制されることを合理的に予見することは、当業者であっても不可能であったこと、を主張する。
　しかしながら、上記（１）についてみると、例えば、引用例１の上記摘記事項（１−４）に、「ＴＡＢ１／ＴＡＫ１とＮＩＫ−ＩＫＫキナーゼカスケードとの関係を知る目的で、ＮＩＫ−ｋｉｎａｓｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅ、ＩＫＫ−α−ｋｉｎａｓｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅを同時に発現させ、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１によるＮＦκＢの活性化に対する効果について検討した。その結果、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１によるＮＦκＢの活性化は、ＮＩＫ−ｋｉｎａｓｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅ、ＩＫＫ−α−ｋｉｎａｓｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅにより抑制された。以上の結果から、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１はＮＩＫ−ＩＫＫキナーゼカスケードの上流で機能するものと考えられる。」と記載されるように、ある刺激（この場合は、ＩＬ−１による刺激）、の下流に位置する複数のシグナル伝達経路の『一部』（この場合は、ＮＩＫ−ＩＫＫキナーゼカスケード）を阻害した場合に、最初の刺激によって生じる細胞応答の『一部』（ＮＦκＢの活性化）が阻害されていることから、ＩＬ−１による刺激の下流に位置するシグナル伝達経路が、複数存在するにせよ、その一つのシグナル伝達経路であるＴＡＢ１／ＴＡＫ１シグナル伝達経路を阻害した場合に、ＮＦκＢの活性化が阻害されるであろうことは当業者が当然予測し得たことであり、ＮＦκＢの活性化が阻害されれば、炎症性サイトカインの産生も抑制されることは、上記第４において述べたとおりである。
　次に、上記（２）についてみると、まず、添付書類（Ａ）として示された「Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ　２８２：６０７５−６０８９，２００７」は、本願の出願後８年も経過した後の文献であるので、本願発明の進歩性の判断において、参酌すべきものではない。
　しかも、たとえそれを参酌し、ＴＡＫ１非依存性ＮＦκＢ活性化経路が存在することが本願優先日当時に公知であったとしても、「ＴＡＫ１及びＭＥＫＫ３の両方が欠損した場合にのみＩＬ−１誘導ＩκＢαリン酸化が完全に消失する」ことが、審判請求人の主張するように、ＴＡＫ１／ＴＡＢ１シグナル伝達系が阻害されても、細胞応答に全く影響のない程度に、ＴＡＫ１非依存性ＮＦκＢ活性化経路のＭＥＫＫ３が補完的に機能することを、直ちに意味するものではない。
　また、引用例１の上記摘記事項（１−４）には、上述のとおり、２９３細胞にＮＩＫ−ｋｉｎａｓｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅ、ＩＫＫ−α−ｋｉｎａｓｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅを同時に発現させたところ、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１によるＮＦκＢの活性化は、ＮＩＫ−ｋｉｎａｓｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅ、ＩＫＫ−α−ｋｉｎａｓｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅにより抑制されたことが示されており、一方で、２９３細胞が、内在的にＴＡＫ１もＭＥＫＫ３も有することは添付資料Ａの６０８７頁左欄６〜７行の記載から明らかである。このことは、とりもなおさず、審判請求人の主張するようなＴＡＫ１非依存性ＮＦκＢ活性化経路が存在しても、ＴＡＫ１／ＴＡＢ１シグナル伝達系の阻害によって、ＮＦκＢの活性化という細胞応答に抑制という影響が及ぼされたことに他ならない。
　してみれば、ＩＬ−１等の刺激によるＮＦκＢの活性化を阻害する目的でＴＡＢ１／ＴＡＫ１シグナル伝達経路を阻害し、ＮＦκＢの活性化が阻害されるかどうかを予測し、これを試験・確認すること、また、同様に、ＴＡＢ１／ＴＡＫ１のシグナル伝達経路を阻害することで炎症性サイトカインの産生が抑制されることを合理的に予見し、これを試験・確認することは、当業者が容易に想起し得たことであり、実際にそのようなことが確認できたことをもって格別なこととはいえない。
　したがって、審判請求人の主張は採用できない。
第６　むすび
　以上のとおりであるから、本願発明は特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、他の請求項について検討するまでもなく、本特許出願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。