【手続補正書】
【提出日】令和1年7月22日(2019.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩。
【化１】
2018526405.tif 000001
I
［式中、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ2Ｎ−、ＨＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−ＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール
（アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、且つＣｌ、Ｃ1-3−アルキル、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；
フェニルおよびヘテロアリール基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＦ2Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリル基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、
１個のＣＨ2基が、−ＮＲN−または−Ｏ−により置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−により置き換えられているか、且つ／または１個のＣＨ基がＮにより置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；
１個のＣＨ2基が、−ＮＲN−もしくは−Ｏ−により置き換えられており、第２のＣＨ2基が、−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−により置き換えられており、且つ／または１個のＣＨ基がＮにより置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；および、
２個のＣＨ2が−ＮＲN−により、または１個のＣＨ2基が−ＮＲN−により、且つもう１つが−Ｏ−により置き換えられており、第３のＣＨ2基が−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−により置き換えられており、且つ／または１個のＣＨ基がＮにより置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリール基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれは、
＝Ｎ−、−ＮＲN−、−Ｏ−、および−Ｓ−から互いに独立して選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有するテトラゾリル環および５員環または６員環の芳香族複素環
（−ＨＣ＝Ｎ−単位を含有する芳香族複素基では、この基は−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−により置き換えられてもよい）
から選択され；
１つまたは複数のＮＨ基を有するヘテロアリール環およびヘテロシクリル環では、前記ＮＨ基のそれぞれはＮＲNにより置き換えられている）
からなる群から選択され；
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−
（任意のアルキル基およびシクロアルキル基またはＲ1を形成する基内の部分基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、ｍが２、３もしくは４である場合は、複数のＲ1は同一でも異なってもよい）
からなる群から選択され；
ｍは、１、２、３、および４から選択される整数であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、またはＣ1-4−アルキルオキシ
（任意のアルキル基またはＲ2を形成する基内の部分基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、ｎが２もしくは３である場合は、複数のＲ2は同一でも異なってもよい）
であり；
ｎは、１、２、および３から選択される整数であり；
ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−(Ｃ1-4−アルキル)−Ｈ2Ｃ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｎ（Ｃ1-4−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−
（アルキル基またはＲNを形成する基内の部分基のそれぞれは、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい）
からなる群から互いに独立して選択され、
上述の任意の定義において、特に明記されない限り、任意のアルキル基または部分基は、直鎖もしくは分岐であってもよい]
【請求項２】
Ｒが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、ＨＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＲN−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、ＨＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−ＲNＮ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲN−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、ＨＯＯＣ−Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
（アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれが、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、且つＣｌ、Ｈ3Ｃ−、ＮＣ−、ＲNＨＮ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１個〜２個の基で置換されていてもよく；
ヘテロアリール基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、（ＲN）2Ｎ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリル基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれが、
１個のＣＨ2基が、−ＮＲN−または−Ｏ−により置き換えられているシクロブチル基、
１個のＣＨ2基が、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−により置き換えられており、且つ／または１個のＣＨ基がＮにより置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基；
１個のＣＨ2基が、−ＮＲN−もしくは−Ｏ−により置き換えられており、第２のＣＨ2が−ＮＲN−、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−により置き換えられており、且つ／または１個のＣＨ基がＮにより置き換えられているＣ5-6−シクロアルキル基
から選択され；
ヘテロアリール基またはＲを形成する基内の部分基のそれぞれが、
＝Ｎ−、−ＮＨ−、ＯおよびＳから互いに独立して選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含有するテトラゾリル環および５員環の芳香族複素環、ならびに１個または２個の＝Ｎ−原子を含有する６員環の芳香族複素環
（−ＨＣ＝Ｎ−単位は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−により置き換えられてもよい）
から選択され；
１つまたは複数のＮＨを含有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル基または部分基のそれぞれが、前記基がＮＲNにより置き換えられている）
からなる群から選択されるか、
またはそれらの塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、Ｈ2Ｎ−、ＨＯ−；
１つまたは複数のＦで置換されていてもよく、またはＨＯ−で一置換されていてもよいＣ1-3−アルキル；
ＮＣ−で一置換されていてもよいシクロプロピル；
Ｃ1-4−アルキル、ＨＯＯＣ−、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、またはフェニルで一置換されていてもよいＨ3Ｃ−Ｏ−
（前記Ｃ1-4−アルキル基が、ＮＣ−、ＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−で一置換されていてもよく、前記オキセタニル（ｅｏｘｅｔａｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基のそれぞれが、Ｈ3Ｃ−またはＨＯ−で一置換されていてもよい）；
シクロプロピル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−およびテトラヒドロピラニル−Ｏ−；ならびに
ピラゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン−２−オニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリミジン−４−オニル、（前記ヘテロアリール基のそれぞれは、Ｈ3Ｃ−で一置換されていてもよく、前記ヘテロアリール基のＨ−Ｎ基のそれぞれは、Ｈ3Ｃ−Ｎまたは（Ｈ3Ｃ）2Ｃ（ＯＨ）−Ｈ2Ｃ−Ｎで置き換えられてもよい）
から選択されるヘテロアリール基
からなる群から選択されるか、
またはそれらの塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、およびＨ3Ｃ−Ｏ−であり；
Ｒ2は、ＨまたはＦであり；
ｍが、２であり、
ｎが、１である
化合物またはそれらの塩である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｈ3Ｃ−である化合物；またはそれらの塩である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、Ｈ2Ｎ−、ＨＯ−；
１つもしくは複数のＦで置換されていてもよく、またはＨＯ−で一置換されていてもよいＣ1-3−アルキル；
ＮＣ−で一置換されていてもよいシクロプロピル；
Ｃ1-4−アルキル、ＨＯＯＣ−、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、またはフェニルで一置換されていてもよいＨ3Ｃ−Ｏ−
（Ｈ3Ｃ−アルキル−Ｏ−に結合していてもよいＣ1-4−アルキル基は、ＮＣ−、ＨＯ−またはＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−で一置換されていてもよく、
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基は、Ｈ3Ｃ−またはＨＯ−で一置換されていてもよい）；シクロプロピル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−およびテトラヒドロピラニル−Ｏ−；
ピラゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジン−２−オニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリミジン−４−オニルから選択されるヘテロアリール基
（前記ヘテロアリール基のそれぞれは、Ｈ3Ｃ−で一置換されていてもよく、
前記ヘテロアリール基のＨ−Ｎ基のそれぞれは、Ｈ3Ｃ−Ｎまたは（Ｈ3Ｃ）2Ｃ（ＯＨ）−Ｈ2Ｃ−Ｎで置き換えられてもよい）
からなる群から選択され；
Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、およびＨ3Ｃ−Ｏ−であり；
ｍが、２であり；
Ｒ2が、ＨまたはＦであり；
ｎが、１である
化合物；またはそれらの塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）2ＣＨ−、
【化２】
2018526405.tif 000002
Ｆ3Ｃ−、ＨＯＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯＯＣ−、Ｈ2Ｎ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、シクロプロピル−Ｏ−
【化３】
2018526405.tif 000003
（アステリスク（−*）は、結合部位／点を示す）；
からなる群から選択され；
Ｒ1が、Ｈ3Ｃ−であり；
ｍが、２であり；
Ｒ2は、Ｆであり；
ｎが、１である
化合物；またはそれらの塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉ．１、Ｉ．２、もしくはＩ．３で示される構造および立体化学を有するか、
【化４】
2018526405.tif 000004
またはそれらの塩である、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造の１つを有するか、
【化５】
2018526405.tif 000005
2018526405.tif 000006
2018526405.tif 000007
2018526405.tif 000008
またはそれらの塩である、化合物。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物または１種もしくは複数の薬学的に許容されるそれらの塩を含み、且つ任意に１種もしくは複数の不活性の担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。
【請求項１２】
２型真性糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、心疾患または脂質異常症の予防および／または治療における使用のための、請求項１１に記載の医薬組成物。