【手続補正書】
【提出日】令和1年8月16日(2019.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤｃＲ３の発現若しくは分泌の低減、又はＤｃＲ３のリガンド結合活性の低減に関連する、
ｒｓ１５１２１４６７５におけるＡからなるＳＮＶ；
ｒｓ７２６０７４０におけるＣからなるＳＮＶ；
ｒｓ７２６０７４１におけるＴからなるＳＮＶ；
ｒｓ１８３２４６７７６におけるＡからなるＳＮＶ；
ｒｓ４１３０２９５４におけるＡからなるＳＮＶ；
ｒｓ１８９４３４８７１におけるＡからなるＳＮＶ；
ｒｓ３７５０５２５８６におけるＴからなるＳＮＶ；
ｒｓ１４３２０００８０におけるＴからなるＳＮＶ；
ｒｓ３５６４０７７８におけるＡからなるＳＮＶ；
ｒｓ６１７３６６１４におけるＣからなるＳＮＶ；
ｒｓ４１３０８０９２におけるＧからなるＳＮＶ；
ｒｓ１１７２３８６８９におけるＴからなるＳＮＶ；
ｒｓ４１３０８０９０におけるＡからなるＳＮＶ；
ｒｓ１１５４６４６３２におけるＣからなるＳＮＶ；
ｒｓ１３９１３３１１２におけるＴからなるＳＮＶ；
ｒｓ１１５３０３４３５におけるＡからなるＳＮＶ；
ｒｓ１８２５１８８０２におけるＣからなるＳＮＶ；
ｒｓ４１３０６７９６におけるＡからなるＳＮＶ；
ｒｓ１８１０８０８３１におけるＡからなるＳＮＶ；
ｒｓ３７５２６９９６６におけるＡからなるＳＮＶ；
ｒｓ４１３０４８２６におけるＧからなるＳＮＶ；及び
ｒｓ７２６７３３７におけるＧからＡからなるＳＮＶ、からなる群から選択される少なくとも１つのＴＮＦＲＳＦ６Ｂの遺伝子改変を有する患者における、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、又はクローン病（ＣＤ）の治療における使用のための抗ＬＩＧＨＴ抗体であって、
治療が、抗ＬＩＧＨＴ抗体の有効量を投与することを含む、抗ＬＩＧＨＴ抗体。
【請求項２】
患者が、ＤｃＲ３、ＤＲ３、ＴＬ１Ａ、ＬＩＧＨＴ、ＦａｓＬ、ＨＶＥＭ、ＬＴＡ、ＬＴＢ、ＦａｓＲ（ＣＤ９５）、及びＬＩＧＨＴ受容体をコードする遺伝子のうちの１つ又は複数に、
ｒｓ３５７７１３７１におけるＴからなるＴＮＦＲＳＦ２５におけるＳＮＶ；ｒｓ２７３８７７４におけるＣからなるＴＮＦＲＳＦ２５におけるＳＮＶ；ｒｓ２２２９０９４におけるＣからなるＬＴＡにおけるＳＮＶ；ｒｓ２２２９０９２におけるＣからなるＬＴＡにおけるＳＮＶ；ｒｓ４６４５８４３におけるＴからなるＴＮＦにおけるＳＮＶ；ｒｓ４６４７１８７におけるＡからなるＬＴＢにおけるＳＮＶ；ｒｓ３０９３５５４におけるＴからなるＬＴＢにおけるＳＮＶ；ｒｓ３２１８６１４におけるＴからなるＦＡＳにおけるＳＮＶ；ｒｓ５６００６１２８におけるＡからなるＦＡＳにおけるＳＮＶ；ｒｓ３４４５６０におけるＴからなるＴＮＦＳＦ１４におけるＳＮＶ；及びｒｓ１４３３８９８８８におけるＡからなるＴＮＦＳＦ１４におけるＳＮＶ、からなる群から選択される、少なくとも１つの遺伝子改変を更に有する、請求項１に記載の抗ＬＩＧＨＴ抗体。
【請求項３】
患者が、小児又は成人患者である、請求項１又は２に記載の抗ＬＩＧＨＴ抗体。
【請求項４】
遺伝子改変の存在が、ＴＮＦＲＳＦ６Ｂ遺伝子若しくは遺伝子の転写産物の増幅及び配列決定を含むか、又はＴＮＦＲＳＦ６Ｂ遺伝子への１つ若しくは複数の核酸プローブのハイブリダイゼーションを含む方法により決定される、請求項１から３のいずれか一項に記載の抗ＬＩＧＨＴ抗体。
【請求項５】
ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、ＣＤＲ−Ｈ３、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及びＣＤＲ−Ｌ３のアミノ酸配列の以下のセット：
配列番号２、３、４、５、６、及び７
をともに含む、重鎖及び軽鎖を含む、請求項１に記載の抗ＬＩＧＨＴ抗体。
【請求項６】
配列番号８及び９に対して少なくとも９５％の同一性を有する、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項５に記載の抗ＬＩＧＨＴ抗体。
【請求項７】
方法が、ＳＮＶの存在を決定するために、ＤｃＲ３、ＤＲ３、ＴＬ１Ａ、ＬＩＧＨＴ、ＦａｓＬ、ＨＶＥＭ、ＬＴＡ、ＬＴＢ、ＦａｓＲ（ＣＤ９５）、及びＬＩＧＨＴ受容体遺伝子の各々を評価することを更に含む、請求項４に記載の抗ＬＩＧＨＴ抗体。
【請求項８】
遺伝子改変が、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、サザンハイブリダイゼーション、定量ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、微小液滴ＰＣＲ、ＴａｑＭａｎプローブハイブリダイゼーション、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、単一ヌクレオチド変異（ＳＮＶ）／単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ジェノタイピング、比較ゲノムハイブリダイゼーション、全ゲノム配列決定、及び全エクソーム配列決定からなる群から選択される方法によって決定される、請求項１から７のいずれか一項に記載の抗ＬＩＧＨＴ抗体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９７】
ＡＩＤを罹患している個体、特に、その疾患のより重度の形態を罹患している個体において、ＡＩＤ治療剤の投与は、例えば、そのような疾患を治療するための従来的な薬剤と組み合わせて投与した場合に、特に有用であり得る。当業者であれば、ＡＩＤ治療剤（１つ又は複数）を、単独又は組み合わせて投与することができ、肺、腸、甲状腺、炎症性機能判定、放射線学、免疫学的アッセイなどの常套的な方法、又は示される場合には組織病理学的方法を使用して、そのような治療の有効性を監視することができる。
＜本発明の更なる実施態様＞
［実施態様１］
自己免疫疾患の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、
（ａ）前記患者が、ＤｃＲ３ネットワーク遺伝子に少なくとも１つの遺伝子改変、例えば、ＴＮＦＲＳＦ６Ｂに、ＤｃＲ３の発現若しくは分泌の低減又はＤｃＲ３リガンド結合活性の低減と関連するものなど、ＤｃＲ３のレベル又は活性の低減と関連する少なくとも１つの遺伝子改変を有するかどうかを決定することと、前記患者がそのような突然変異を有する場合には、
（ｂ）前記患者に、有効量のＤｃＲ３リガンド阻害剤を投与することと
を含む方法。
［実施態様２］
部分（ａ）は、前記患者が、ＴＮＦＲＳＦ６Ｂに、ＤｃＲ３の発現若しくは分泌又はＤｃＲ３リガンド結合活性の低減と関連するものなど、ＤｃＲ３のレベル又は活性の低減と関連する少なくとも１つの遺伝子改変を有するかどうかを決定することを含む、実施態様１に記載の方法。
［実施態様３］
部分（ａ）は、前記患者が、ＤｃＲ３、ＤＲ３、ＴＬ１Ａ、ＬＩＧＨＴ、ＦａｓＬ、ＨＶＥＭ、ＬＴＡ、ＬＴＢ、ＦａｓＲ（ＣＤ９５）、及びＬＩＧＨＴ受容体をコードする遺伝子のうちの１つ又は複数に、少なくとも１つの遺伝子改変を有するかどうかを決定することを含む、実施態様１に記載の方法。
［実施態様４］
前記少なくとも１つの遺伝子改変が、Ｔ細胞活性の増大及び／又はＩＦＮ−ガンマ産生の増大と関連している、実施態様３に記載の方法。
［実施態様５］
前記患者が、小児患者である、実施態様１から４のいずれか一に記載の方法。
［実施態様６］
前記患者が、成人である、実施態様１から４のいずれか一に記載の方法。
［実施態様７］
前記自己免疫疾患が、強直性脊椎炎（ＡＳ）、乾癬（ＰＳ又はＰＳＯＲ）、セリアック病（ＣＥＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、Ｉ型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、クローン病（ＣＤ）、円形脱毛症（ＡＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群（ＳＪＯ）、全身性硬化症（ＳＳＣ）、脊椎関節症（ＳＰＡ）、白斑（ＶＩＴ）、喘息、又は甲状腺炎（ＡＩＴＤ、ＴＨＹ、又はＴＨ）のうちの１つ又は複数である、実施態様１から６のいずれか一に記載の方法。
［実施態様８］
治療を受ける対象が、ＴＮＦアルファモノクローナル療法に対して低応答性であるか、又はそれに対する耐性を有するか若しくは発症している、実施態様１から６のいずれか一に記載の方法。
［実施態様９］
前記自己免疫疾患が、ＩＢＤである、実施態様７に記載の方法。
［実施態様１０］
前記患者が少なくとも１つの遺伝子改変を有するかどうかを決定することが、少なくとも１つのＤｃＲ３ネットワーク遺伝子若しくは前記遺伝子の転写産物の増幅及び配列決定を含むか、又は少なくとも１つのＤｃＲ３ネットワーク遺伝子への１つ若しくは複数の核酸プローブのハイブリダイゼーションを含む、実施態様１から９のいずれか一に記載の方法。
［実施態様１１］
前記遺伝子改変が、以下のＤｃＲ３突然変異：Ｇｌｙ６Ａｒｇ、Ｐｒｏ２３Ｌｅｕ、Ｇｌｙ２９Ａｒｇ、Ａｌａ１０２Ｔｈｒ、Ａｒｇ１０３Ｇｌｎ、Ａｒｇ１１６Ｈｉｓ、Ｇｌｙ１２４Ｖａｌ、Ａｒｇ１７２Ｈｉｓ、Ｇｌｙ１７８Ａｓｐ、Ｇｌｙ１７８Ｇｌｕ、Ｃｙｓ２１１Ｇｌｙ、Ｖａｌ２１５Ｉｌｅ、Ａｌａ２２０Ｖａｌ、Ａｒｇ２５８Ｃｙｓ、Ａｒｇ２８１Ｃｙｓ、及びＶａｌ２８２Ｍｅｔのうちの１つ又は複数を含む、実施態様１から１０のいずれか一に記載の方法。
［実施態様１２］
前記遺伝子改変が、ＤｃＲ３分泌欠損型突然変異を含む、実施態様１から１１のいずれか一に記載の方法。
［実施態様１３］
前記ＤｃＲ３リガンド阻害剤が、ＬＩＧＨＴ、ＴＬ１Ａ、又はＦａｓＬの阻害剤である、実施態様１から１２のいずれか一に記載の方法。
［実施態様１４］
前記ＤｃＲ３リガンド阻害剤が、抗体、リガンドトラップ、アンチセンス核酸若しくはｓｉＲＮＡなどの核酸、又はアプタマーである、実施態様１から１３のいずれか一に記載の方法。
［実施態様１５］
前記ＤｃＲ３リガンド阻害剤が、抗ＬＩＧＨＴ抗体、抗ＴＬ１Ａ抗体、又は抗ＦａｓＬ抗体などの抗体である、実施態様１４に記載の方法。
［実施態様１６］
前記抗体が、抗ＬＩＧＨＴ抗体である、実施態様１５に記載の方法。
［実施態様１７］
前記抗ＬＩＧＨＴ抗体が、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、ＣＤＲ−Ｈ３、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及びＣＤＲ−Ｌ３アミノ酸配列の以下のセット：
（ａ）配列番号２、３、４、５、６、及び７；
（ｂ）配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５；
（ｃ）配列番号１６、１７、１８、１９、２０、及び２１；
（ｄ）配列番号２２、２３、２４、２５、２６、及び２７；
（ｅ）配列番号２８、２９、３０、３１、３２、及び３３；
（ｆ）配列番号３４、３５、３６、３７、３８、及び３９；
（ｇ）配列番号４０、４１、４２、４３、４４、及び４５；
（ｈ）配列番号４６、４７、４８、４９、５０、及び５１；並びに
（ｉ）配列番号５２、５３、５４、５５、５６、及び５７
のうちの１つをともに含む、重鎖及び軽鎖を含む、実施態様１６に記載の方法。
［実施態様１８］
前記抗ＬＩＧＨＴ抗体が、配列番号２、３、４、５、６、及び７をともに含む、重鎖及び軽鎖を含む、実施態様１６に記載の方法。
［実施態様１９］
前記抗ＬＩＧＨＴ抗体が、配列番号８及び９又は配列番号５８及び５９に対して少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有する、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、実施態様１６に記載の方法。
［実施態様２０］
前記抗体が、国際公開第２０１５／１０７３３１号に記載されている１Ｃ０２抗体、１３Ｈ０４抗体、３１Ａ１０抗体、１Ｃ０６抗体、９８Ｃ０７抗体、１８Ｅ０４抗体、４２Ａ０２抗体、２９Ｃ０９抗体、１４Ｂ０９抗体、１１７Ｃ０６抗体、１１４Ｆ０５抗体、又は６２Ｃ０１抗体のうちのいずれか１つのＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、ＣＤＲ−Ｈ３、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及びＣＤＲ−Ｌ３アミノ酸配列を含む、実施態様１６に記載の方法。
［実施態様２１］
自己免疫疾患の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、前記患者が、ＤｃＲ３ネットワーク遺伝子に少なくとも１つの遺伝子改変、例えば、ＴＮＦＲＳＦ６Ｂに、ＤｃＲ３の発現若しくは分泌の低減又はＤｃＲ３リガンド結合活性の低減と関連するものなど、ＤｃＲ３のレベル又は活性の低減と関連する少なくとも１つの遺伝子改変を有し、前記患者に、有効量のＤｃＲ３リガンド阻害剤を投与することを含む、方法。
［実施態様２２］
前記ＤｃＲ３ネットワーク遺伝子が、ＤｃＲ３、ＤＲ３、ＴＬ１Ａ、ＬＩＧＨＴ、ＦａｓＬ、ＨＶＥＭ、ＬＴＡ、ＬＴＢ、ＦａｓＲ（ＣＤ９５）、及びＬＩＧＨＴ受容体のうちの１つ又は複数である、実施態様２１に記載の方法。
［実施態様２３］
前記少なくとも１つの遺伝子改変が、Ｔ細胞活性の増大及び／又はＩＦＮ−ガンマ産生の増大と関連している、実施態様２１又は２２に記載の方法。
［実施態様２４］
前記患者が、小児患者である、実施態様２１から２３のいずれか一に記載の方法。
［実施態様２５］
前記患者が、成人である、実施態様２１から２３のいずれか一に記載の方法。
［実施態様２６］
前記自己免疫疾患が、強直性脊椎炎（ＡＳ）、乾癬（ＰＳ又はＰＳＯＲ）、セリアック病（ＣＥＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、Ｉ型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、クローン病（ＣＤ）、円形脱毛症（ＡＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群（ＳＪＯ）、全身性硬化症（ＳＳＣ）、脊椎関節症（ＳＰＡ）、白斑（ＶＩＴ）、喘息、又は甲状腺炎（ＡＩＴＤ、ＴＨＹ、又はＴＨ）のうちの１つ又は複数である、実施態様２１から２５のいずれか一に記載の方法。
［実施態様２７］
前記自己免疫疾患が、ＩＢＤである、実施態様２６に記載の方法。
［実施態様２８］
前記遺伝子改変が、ＴＮＦＲＳＦ６Ｂにおけるものであり、Ｇｌｙ６Ａｒｇ、Ｐｒｏ２３Ｌｅｕ、Ｇｌｙ２９Ａｒｇ、Ａｌａ１０２Ｔｈｒ、Ａｒｇ１０３Ｇｌｎ、Ａｒｇ１１６Ｈｉｓ、Ｇｌｙ１２４Ｖａｌ、Ａｒｇ１７２Ｈｉｓ、Ｇｌｙ１７８Ａｓｐ、Ｇｌｙ１７８Ｇｌｕ、Ｃｙｓ２１１Ｇｌｙ、Ｖａｌ２１５Ｉｌｅ、Ａｌａ２２０Ｖａｌ、Ａｒｇ２５８Ｃｙｓ、Ａｒｇ２８１Ｃｙｓ、及びＶａｌ２８２Ｍｅｔのうちの１つ又は複数を含む、実施態様２１から２７のいずれか一に記載の方法。
［実施態様２９］
前記ＤｃＲ３リガンド阻害剤が、ＬＩＧＨＴ、ＴＬ１Ａ、又はＦａｓＬの阻害剤である、実施態様２１から２８のいずれか一に記載の方法。
［実施態様３０］
前記ＤｃＲ３リガンド阻害剤が、抗体、リガンドトラップ、アンチセンス核酸若しくはｓｉＲＮＡなどの核酸、又はアプタマーである、実施態様２１から２９のいずれか一に記載の方法。
［実施態様３１］
前記ＤｃＲ３リガンド阻害剤が、抗体である、実施態様３０に記載の方法。
［実施態様３２］
前記抗体が、抗ＬＩＧＨＴ抗体である、実施態様３１に記載の方法。
［実施態様３３］
前記抗ＬＩＧＨＴ抗体が、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、ＣＤＲ−Ｈ３、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及びＣＤＲ−Ｌ３アミノ酸配列の以下のセット：
（ａ）配列番号２、３、４、５、６、及び７；
（ｂ）配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５；
（ｃ）配列番号１６、１７、１８、１９、２０、及び２１；
（ｄ）配列番号２２、２３、２４、２５、２６、及び２７；
（ｅ）配列番号２８、２９、３０、３１、３２、及び３３；
（ｆ）配列番号３４、３５、３６、３７、３８、及び３９；
（ｇ）配列番号４０、４１、４２、４３、４４、及び４５；
（ｈ）配列番号４６、４７、４８、４９、５０、及び５１；並びに
（ｉ）配列番号５２、５３、５４、５５、５６、及び５７
のうちの１つをともに含む、重鎖及び軽鎖を含む、実施態様３２に記載の方法。
［実施態様３４］
前記抗ＬＩＧＨＴ抗体が、配列番号２、３、４、５、６、及び７をともに含む、重鎖及び軽鎖を含む、実施態様３２に記載の方法。
［実施態様３５］
前記抗ＬＩＧＨＴ抗体が、配列番号８及び９又は配列番号５８及び５９に対して少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有する、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、実施態様３２に記載の方法。
［実施態様３６］
前記抗体が、国際公開第２０１５／１０７３３１号に記載されている１Ｃ０２抗体、１３Ｈ０４抗体、３１Ａ１０抗体、１Ｃ０６抗体、９８Ｃ０７抗体、１８Ｅ０４抗体、４２Ａ０２抗体、２９Ｃ０９抗体、１４Ｂ０９抗体、１１７Ｃ０６抗体、１１４Ｆ０５抗体、又は６２Ｃ０１抗体のうちのいずれか１つのＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、ＣＤＲ−Ｈ３、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及びＣＤＲ−Ｌ３アミノ酸配列を含む、実施態様３２に記載の方法。
［実施態様３７］
自己免疫疾患の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、前記患者が、ＤｃＲ３ネットワーク遺伝子に少なくとも１つの遺伝子改変、例えば、ＴＮＦＲＳＦ６Ｂに、ＤｃＲ３の発現若しくは分泌の低減又はＤｃＲ３リガンド結合活性の低減と関連するものなど、ＤｃＲ３のレベル又は活性の低減と関連する少なくとも１つの遺伝子改変を有し、前記患者に、有効量の非カノニカルＮＦ−κＢ阻害剤を投与することを含む、方法。
［実施態様３８］
前記ＤｃＲ３ネットワーク遺伝子が、ＤｃＲ３、ＤＲ３、ＴＬ１Ａ、ＬＩＧＨＴ、ＦａｓＬ、ＨＶＥＭ、ＬＴＡ、ＬＴＢ、ＦａｓＲ（ＣＤ９５）、及びＬＩＧＨＴ受容体のうちの１つ又は複数である、実施態様３７に記載の方法。
［実施態様３９］
前記少なくとも１つの遺伝子改変が、Ｔ細胞活性の増大及び／又はＩＦＮ−ガンマ産生の増大と関連している、実施態様３７又は３８に記載の方法。
［実施態様４０］
前記患者が、小児患者である、実施態様３７から３９のいずれか一に記載の方法。
［実施態様４１］
前記患者が、成人である、実施態様３７から３９のいずれか一に記載の方法。
［実施態様４２］
前記自己免疫疾患が、強直性脊椎炎（ＡＳ）、乾癬（ＰＳ又はＰＳＯＲ）、セリアック病（ＣＥＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、Ｉ型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、クローン病（ＣＤ）、円形脱毛症（ＡＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群（ＳＪＯ）、全身性硬化症（ＳＳＣ）、脊椎関節症（ＳＰＡ）、白斑（ＶＩＴ）、喘息、又は甲状腺炎（ＡＩＴＤ、ＴＨＹ、又はＴＨ）のうちの１つ又は複数である、実施態様３７から４１のいずれか一に記載の方法。
［実施態様４３］
前記自己免疫疾患が、ＩＢＤである、実施態様４２に記載の方法。
［実施態様４４］
前記遺伝子改変が、ＴＮＦＲＳＦ６Ｂにおけるものであり、Ｇｌｙ６Ａｒｇ、Ｐｒｏ２３Ｌｅｕ、Ｇｌｙ２９Ａｒｇ、Ａｌａ１０２Ｔｈｒ、Ａｒｇ１０３Ｇｌｎ、Ａｒｇ１１６Ｈｉｓ、Ｇｌｙ１２４Ｖａｌ、Ａｒｇ１７２Ｈｉｓ、Ｇｌｙ１７８Ａｓｐ、Ｇｌｙ１７８Ｇｌｕ、Ｃｙｓ２１１Ｇｌｙ、Ｖａｌ２１５Ｉｌｅ、Ａｌａ２２０Ｖａｌ、Ａｒｇ２５８Ｃｙｓ、Ａｒｇ２８１Ｃｙｓ、及びＶａｌ２８２Ｍｅｔのうちの１つ又は複数を含む、実施態様３７から４３のいずれか一に記載の方法。
［実施態様４５］
治療剤を特定するための方法であって、
ａ）ＴＮＦＲＳＦ６Ｂに、ＤｃＲ３の発現若しくは分泌の低減又はＤｃＲ３リガンド結合活性の低減と関連するものなど、ＤｃＲ３のレベル又は活性の低減と関連する少なくとも１つの遺伝子改変を発現する、細胞を提供することと、
ｂ）野生型ＴＮＦＲＳＦ６Ｂ対立遺伝子を含む細胞を提供することと、
ｃ）ａ）の細胞及びｂ）の細胞を試験薬剤と接触させることと、
ｄ）前記薬剤が、ａ）の細胞の免疫シグナル伝達を、ｂ）の細胞と比べて改変するかどうかを決定することと
を含む方法。
［実施態様４６］
前記薬剤が、ＩκＢホメオスタシス、ＦａｓＬによって誘導されるアポトーシス、ＤｃＲ３−ＬＩＧＨＴ結合、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ、ＬＴβＲ、ＴＬ１Ａ、又はＣＤ１６０機能、及び非カノニカルＮＦ−κＢシグナル伝達から選択される少なくとも１つのパラメーターを改変する、実施態様４５に記載の方法。
［実施態様４７］
自己免疫疾患の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、前記患者が、ＴＮＦａモノクローナル抗体療法に低応答性又は非応答性であり、前記患者に有効量のＤｃＲ３リガンド阻害剤を投与することを含む、方法。
［実施態様４８］
前記患者が、ＤｃＲ３ネットワーク遺伝子に少なくとも１つの遺伝子改変、例えば、ＴＮＦＲＳＦ６Ｂに、ＤｃＲ３の発現若しくは分泌の低減又はＤｃＲ３リガンド結合活性の低減と関連するものなど、ＤｃＲ３レベル又は活性の低減と関連する少なくとも１つの遺伝子改変を有する、実施態様４７に記載の方法。
［実施態様４９］
前記ＤｃＲ３ネットワーク遺伝子が、ＤｃＲ３、ＤＲ３、ＴＬ１Ａ、ＬＩＧＨＴ、ＦａｓＬ、ＨＶＥＭ、ＬＴＡ、ＬＴＢ、ＦａｓＲ（ＣＤ９５）、及びＬＩＧＨＴ受容体のうちの１つ又は複数である、実施態様４８に記載の方法。
［実施態様５０］
前記少なくとも１つの遺伝子改変が、Ｔ細胞活性の増大及び／又はＩＦＮ−ガンマ産生の増大と関連している、実施態様４８又は４９に記載の方法。
［実施態様５１］
前記患者が、小児患者である、実施態様４７から５０のいずれか一に記載の方法。
［実施態様５２］
前記患者が、成人である、実施態様４７から５０のいずれか一に記載の方法。
［実施態様５３］
前記自己免疫疾患が、強直性脊椎炎（ＡＳ）、乾癬（ＰＳ又はＰＳＯＲ）、セリアック病（ＣＥＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、Ｉ型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、クローン病（ＣＤ）、円形脱毛症（ＡＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群（ＳＪＯ）、全身性硬化症（ＳＳＣ）、脊椎関節症（ＳＰＡ）、白斑（ＶＩＴ）、喘息、又は甲状腺炎（ＡＩＴＤ、ＴＨＹ、又はＴＨ）のうちの１つ又は複数である、実施態様４７から５０のいずれか一に記載の方法。
［実施態様５４］
前記自己免疫疾患が、ＩＢＤである、実施態様４７から５０のいずれか一に記載の方法。
［実施態様５５］
前記遺伝子改変が、ＴＮＦＲＳＦ６Ｂにおけるものであり、Ｇｌｙ６Ａｒｇ、Ｐｒｏ２３Ｌｅｕ、Ｇｌｙ２９Ａｒｇ、Ａｌａ１０２Ｔｈｒ、Ａｒｇ１０３Ｇｌｎ、Ａｒｇ１１６Ｈｉｓ、Ｇｌｙ１２４Ｖａｌ、Ａｒｇ１７２Ｈｉｓ、Ｇｌｙ１７８Ａｓｐ、Ｇｌｙ１７８Ｇｌｕ、Ｃｙｓ２１１Ｇｌｙ、Ｖａｌ２１５Ｉｌｅ、Ａｌａ２２０Ｖａｌ、Ａｒｇ２５８Ｃｙｓ、Ａｒｇ２８１Ｃｙｓ、及びＶａｌ２８２Ｍｅｔのうちの１つ又は複数を含む、実施態様４７から５０のいずれか一に記載の方法。
［実施態様５６］
前記ＤｃＲ３リガンド阻害剤が、ＬＩＧＨＴ、ＴＬ１Ａ、又はＦａｓＬの阻害剤である、実施態様４７から５０のいずれか一に記載の方法。
［実施態様５７］
前記ＤｃＲ３リガンド阻害剤が、抗体、リガンドトラップ、アンチセンス核酸若しくはｓｉＲＮＡなどの核酸、又はアプタマーである、実施態様４７から５０のいずれか一に記載の方法。
［実施態様５８］
前記ＤｃＲ３リガンド阻害剤が、抗体である、実施態様５７に記載の方法。
［実施態様５９］
前記抗体が、抗ＬＩＧＨＴ抗体である、実施態様５８に記載の方法。
［実施態様６０］
前記抗ＬＩＧＨＴ抗体が、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、ＣＤＲ−Ｈ３、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及びＣＤＲ−Ｌ３アミノ酸配列の以下のセット：
（ａ）配列番号２、３、４、５、６、及び７；
（ｂ）配列番号１０、１１、１２、１３、１４、及び１５；
（ｃ）配列番号１６、１７、１８、１９、２０、及び２１；
（ｄ）配列番号２２、２３、２４、２５、２６、及び２７；
（ｅ）配列番号２８、２９、３０、３１、３２、及び３３；
（ｆ）配列番号３４、３５、３６、３７、３８、及び３９；
（ｇ）配列番号４０、４１、４２、４３、４４、及び４５；
（ｈ）配列番号４６、４７、４８、４９、５０、及び５１；並びに
（ｉ）配列番号５２、５３、５４、５５、５６、及び５７
のうちの１つをともに含む、重鎖及び軽鎖を含む、実施態様５９に記載の方法。
［実施態様６１］
前記抗ＬＩＧＨＴ抗体が、配列番号２、３、４、５、６、及び７をともに含む、重鎖及び軽鎖を含む、実施態様６０に記載の方法。
［実施態様６２］
前記抗ＬＩＧＨＴ抗体が、配列番号８及び９又は配列番号５８及び５９に対して少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有する、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、実施態様６０に記載の方法。
［実施態様６３］
前記抗体が、国際公開第２０１５／１０７３３１号に記載されている１Ｃ０２抗体、１３Ｈ０４抗体、３１Ａ１０抗体、１Ｃ０６抗体、９８Ｃ０７抗体、１８Ｅ０４抗体、４２Ａ０２抗体、２９Ｃ０９抗体、１４Ｂ０９抗体、１１７Ｃ０６抗体、１１４Ｆ０５抗体、又は６２Ｃ０１抗体のうちのいずれか１つのＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、ＣＤＲ−Ｈ３、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及びＣＤＲ−Ｌ３アミノ酸配列を含む、実施態様６０に記載の方法。