【事件の表示】
　特願２００１−５６３４９８「抗新生物薬としての２，４，ジ（ヘテロ−）アリールアミノ（−オキシ）−５−置換ピリミジン」拒絶査定不服審判事件〔平成１３年　９月　７日国際公開、ＷＯ０１／６４６５６、平成１５年　８月２６日国内公表、特表２００３−５２５２７９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明 
　本願は、平成１３年２月２６日（パリ条約による優先権主張２０００年３月１日、イギリス国）を国際出願日とする出願であって、本願請求項１〜９に係る発明は、平成２０年２月８日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜９に記載されたとおりのものであって、請求項９には、次のとおり記載されている。
「請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む、抗癌作用をもたらすための医薬組成物。」
　
２．当審における拒絶理由
　一方、当審における、平成１９年８月２１日付けで通知した拒絶の理由は、「この出願は、特許請求の範囲の記載が、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。」
という理由を含み、以下の点を指摘している。
　 
　ピリミジン誘導体化合物の医薬用途に関する発明について、医薬用途に関してはＣＤＫ４又はＦＡＫの酵素阻害活性についてのin vitroの酵素阻害試験結果しか記載されていないが、これらは、直ちに該医薬用途を裏付ける薬理試験又は薬理試験と同視しうるものであるとは認められないものであり、医薬用途に関する発明は、発明の詳細な説明に記載したものとはいえない。 
 　 
３．当審の判断
　特許法第３６条第６項第１号の規定によれば、特許請求の範囲に記載された特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものでなければならないところ、医薬についての用途発明においては、一般に、有効成分の物質名、化学構造だけからその有用性を予測することは困難であり、発明の詳細な説明に有効量、投与方法、製剤化のための事項がある程度記載されている場合であっても、それだけでは当業者が当該医薬が実際にその用途において有用性があるか否かを知ることができないから、特許を受けようとする発明が、発明の詳細な説明に記載したものであるというためには、発明の詳細な説明において、薬理データ又はそれと同視すべき程度の記載をすることにより、その用途の有用性が裏付けられている必要があり、発明の詳細な説明にそれがなされていないならば、特許請求の範囲の記載は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たさないものであるといわなければならない。
　
　これを本願明細書についてみると、本願の請求項９に係る発明は、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル（以下、「式（Ｉ）のピリミジン誘導体類」という。）の抗癌作用を見いだし、この発見に基づいてなされた医薬用途発明に関するものと認められるから、本願発明が、本願明細書の発明の詳細な説明に記載されてものであるというためには、発明の詳細な説明において、式（Ｉ）のピリミジン誘導体類の抗癌作用を裏付ける薬理データ又はそれと同視すべき程度の記載をすることにより、その用途の有用性が裏付けられている必要がある。
　
　そこで、本願明細書の記載を検討すると、式（Ｉ）のピリミジン誘導体類の抗癌作用を裏付ける薬理データといえるものは、本願明細書の発明の詳細な説明には何ら記載されていない。 
　そうすると、本願明細書の発明の詳細な説明に、薬理データと同視すべき程度の記載がなされているか否か、が問題となる。
　本願明細書には、（Ｉ）のピリミジン誘導体類の医薬としての用途に関しては以下の記載がある。
（ａ）（１）「【０００１】
　本発明は、細胞周期阻害活性を有し、したがって、それらの抗癌（抗細胞増殖、抗細胞移動および／またはアポトーシスのような）活性について有用であり、したがって、ヒトなどの温血動物の処置方法において有用であるピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性（hydrolysable）エステルに関する。本発明は、更に、これらピリミジン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および薬剤の製造におけるそれらの使用またはヒトなどの温血動物での抗癌（抗細胞増殖／移動および／またはアポトーシス）作用の産生における使用に関する。
　　　【０００２】
　サイクリンと称される細胞内タンパク質ファミリーは、細胞周期において中心的役割を果たしている。サイクリンの合成および分解は、それらの発現レベルが細胞周期中に変動するように厳密に制御される。サイクリンは、サイクリン依存性セリン／トレオニンキナーゼ（ＣＤＫ）に結合し、この結合は、細胞中のＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６など）活性に不可欠である。これら因子の各々が一緒になってＣＤＫ活性を調節する方法の正確な詳細はまだ充分に理解されていないが、二つの因子間のバランスが、細胞周期中に細胞が進行するか否かを指示している。
　　　【０００３】
　癌遺伝子および腫瘍サプレッサー遺伝子研究の最近の集束点は、腫瘍における有糸分裂誘発の主要な制御点として細胞周期中へのエントリーの調節を識別している。更に、ＣＤＫは、多数の癌遺伝子シグナリング経路の下流にあると考えられる。サイクリンのアップレギュレーションおよび／または内因性阻害剤の欠失によるＣＤＫ活性の無調節は、マイトジェンシグナリング経路と腫瘍細胞の増殖との間の重要な軸であると考えられる。
　　　【０００４】
　したがって、細胞周期キナーゼの阻害剤、具体的には、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６（それぞれ、Ｓ期、Ｇ１−Ｓ期およびＧ１−Ｓ期で機能する）の阻害剤は、哺乳動物癌細胞の成長のような細胞増殖の選択的阻害剤として価値があるはずであると認識されている。
　　　【０００５】
　更に、フォーカルアドヒージョンキナーゼ（ＦＡＫ）の阻害は、シグナル伝達経路に関与しているが、アポトーシス（細胞死）を誘発するおよび／または細胞移動を阻害すると考えられるので、ＦＡＫの阻害剤は、抗癌剤として価値があるかもしれない。
　　　【０００６】
　本発明は、ある２，４−ピリミジン化合物が、驚くべきことに、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に選択性を示す細胞周期キナーゼの作用を阻害し、そして更に、ＦＡＫを阻害し、したがって、抗癌（抗細胞移動／増殖および／またはアポトーシス）性を有するという発見に基づいている。このような性質は、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、異常な細胞周期および細胞増殖に関連した疾患状態の処置において価値があると考えられる。」
（ｂ）「　　【００７０】
　
検定
（ｃ）「　　【００７１】
　
ＣＤＫ４阻害活性
　　　【００７６】
　酵素および基質配合物を希釈するのに用いらたインキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　ｐＨ７．５、１０ｍＭ　ＭｎＣｌ2、１ｍＭ　ＤＴＴ、１００μＭバナジン酸ナトリウム、１００μＭ　ＮａＦ、１０ｍＭ　グリセロリン酸ナトリウム、ＢＳＡ（１ｍｇ／ｍｌ最終）を含有していた。」
（ｄ）「　　【００７７】
　対照として、ｐ１６の代わりに別の既知のＣＤＫ４阻害剤を用いてもよい。
　
試験基質
・・・・・・
　　　【００８０】
　
ＣＤＫ４およびサイクリンＤ１
　　【００８３】
　
サイクリンＤ１／ＣＤＫ４の産生例
　　【００８８】
　
ｐ１６対照（Nature 366,:704707; 1993; Serrano M, Hannon GJ, Beach D）
　　【００８９】
　ｐＴＢ　ＮＢＳＥは、ｐＴＢ３７５　ＮＢＰＥから次のように構築した。
　
ｐＴＢ３７５
　　　【００９０】
　
ｐＴＢ３７５　ＮＢＰＥ
　　【００９１】
　
ｐＴＢ３７５　ＮＢＳＥ
　　【００９３】
・・・・・・抗ＣＤＫ２および抗サイクリンＥ抗体（Santa Cruz Biotechnology, California, US）を用いて検査する。」
（ｅ）「　　　【００９４】
　
ＦＡＫ３キナーゼ阻害検定
・・・・・・
　　【００９８】
　
ＦＡＫ３：in vitro 酵素検定プロトコール
　　　【０１０５】
　式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は、構造変化に伴って異なるが、概して、上の検定において式（Ｉ）の化合物が有する活性は、２５０μＭ〜１ｎＭの範囲内の用量またはＩＣ50濃度で示すことができる。」
（ｆ）「　　【０１０６】
　上の in vitro 検定で試験された場合、実施例３１のＣＤＫ４阻害活性は、ＩＣ50＝０．６７９μＭとして測定された。上の in vitro 検定で試験された場合、実施例２５のＦＡＫ阻害活性は、ＩＣ50＝０．２１８μＭとして測定された。」
（ｇ）「　　　【０１０７】
　本発明の化合物の in vivo 活性は、標準的な技法によって、例えば、細胞成長の阻害を測定し且つ細胞障害性を評価することによって評価することができる。例えば、追加の詳細は、次の参考文献で見出されうる。
　　　【０１０８】
　（ａ）Attenution of the Expression of the Focal Adhesion Kinase induces Apoptosis in Tumor Cells. Xu Lh et al. Cell Growth  Differentiation (1996) 7, p413418；
・・・・・・
　（ｄ）Inhibition of Focal Adhesion Kinase (FAK) Signalling in Focal Adhesions Decreases Cell Motility and Proliferation. Gilmore A.P and Romer L.H. Molecular Biology of the Cell (1996) 7, p12091224。」
（ｈ）「　　　【０１０９】
　細胞成長の阻害は、タンパク質を染色する蛍光染料であるスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）で細胞を染色することによって測定することができるので、ウェル中のタンパク質（すなわち、細胞）の量を推定し得る（Boyd, M. R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:112 を参照されたい）。したがって、以下の詳細説明は、細胞成長の阻害を測定するために提供される。
・・・・・・
　　　【０１１２】
　ＳＲＢ検定で試験された場合の本発明の化合物の典型的なＩＣ50値は、１ｍＭ〜１ｎＭの範囲内である。」
（ｉ）「　　　【０１１６】
　本発明者は、本発明において定義されるピリミジン誘導体、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルが、有効な細胞周期阻害剤（抗細胞増殖薬）であるということを発見したが、この性質は（理論によって拘束されることなく）、それらのＣＤＫ阻害活性によって生じると考えられる。これら化合物は、有効なＦＡＫ阻害剤でもある。したがって、本発明の化合物は、ＣＤＫおよび／またはＦＡＫ酵素によって単独でまたは部分的に媒介される疾患または医学的状態の処置において有用であると考えられる、すなわち、これら化合物は、ＣＤＫおよび／またはＦＡＫ阻害作用を生じる処置を必要としている温血動物においてこのような作用を生じるのに用いることができる。したがって、本発明の化合物は、ＣＤＫおよび／またはＦＡＫ酵素の阻害を特徴とする悪性細胞の増殖および／または移動を処置する方法を提供する、すなわち、これら化合物は、ＣＤＫおよび／またはＦＡＫの阻害によって単独でまたは部分的に媒介される抗増殖／移動作用を生じるのに用いることができる。これら化合物は、細胞死（アポトーシス）を誘発することによってＦＡＫ阻害剤としても有用でありうる。ＣＤＫおよび／またはＦＡＫは、白血病、および乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌および卵巣癌のような多数の一般的なヒト癌に関与しているので、本発明のこのようなピリミジン誘導体は、広範囲の抗癌性を有すると考えられる。したがって、本発明のピリミジン誘導体は、これら癌に対して抗癌活性を有するであろうと考えられる。更に、本発明のピリミジン誘導体は、一定範囲の白血病、リンパ性悪性疾患、および肝、腎臓、前立腺および膵臓のような組織での癌および肉腫のような充実性腫瘍に対して活性を有するであろうと考えられる。具体的には、本発明のこのような化合物は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を好都合に遅らせると考えられる。より具体的には、本発明のこのような化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルは、ＣＤＫおよび／またはＦＡＫに関連したそれら原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散についてＣＤＫおよび／またはＦＡＫに有意に依存している、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部および皮膚の若干の腫瘍を含めたそれら腫瘍の成長を阻害すると考えられる。
　　　【０１１７】
　更に、本発明のピリミジン誘導体は、白血病、線維増殖性および分化性障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の他の疾患状態における他の細胞増殖／移動疾患に対して活性を有するであろうと考えられる。」
（ｊ）「　　　【０１２３】
　治療薬中でのそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物での細胞周期活性の阻害剤の作用の評価のための in vitro および in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。」
　
　そこで、これらの記載について、本願発明の医薬として有用性を裏付ける薬理データと同視すべき程度の記載といえるかどうかを検討する。
ア．まず、上記の（ａ）、（ｉ）について検討する。上記の（ａ）には、サイクリンと称される細胞内タンパク質ファミリーは、細胞周期において中心的役割を果たしており、サイクリンの合成および分解は、それらの発現レベルが細胞周期中に変動するように厳密に制御されること、サイクリンは、ＣＤＫに結合し、この結合は、細胞中のＣＤＫ活性に不可欠であること、癌遺伝子および腫瘍サプレッサー遺伝子研究の最近の研究は、腫瘍における細胞周期の調節に焦点が当てられていること、更に、ＣＤＫは、多数の癌遺伝子シグナリング経路の下流にあると考えられており、サイクリンのアップレギュレーションおよび／または内因性阻害剤の欠失によるＣＤＫ活性の調節がうまくいかないことが、腫瘍細胞の増殖に重要な要素であると考えられることが記載されている。そして、ＣＤＫの阻害剤は、哺乳動物癌細胞の成長のような細胞増殖の選択的阻害剤として価値があるはずであると認識されていること、ＦＡＫの阻害は、シグナル伝達経路に関与しているが、アポトーシス（細胞死）を誘発するおよび／または細胞移動を阻害すると考えられるのでＦＡＫの阻害剤は、抗癌剤として価値があるかもしれないこと、そして、これらは、癌（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化性障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、異常な細胞周期および細胞増殖に関連した疾患状態の処置において価値があると考えられることが記載されている。
　そして、上記の（ｉ）には、ＣＤＫおよび／またはＦＡＫは、白血病、および乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌および卵巣癌のような多数の一般的なヒト癌に関与しているので、本発明のこのようなピリミジン誘導体は、広範囲の抗癌性を有すると考えられると記載されている。
　ＣＤＫに関する上記（ａ）及び（ｉ）の記載は、ＣＤＫは細胞周期の進行の制御に関係し、ＣＤＫの機能の調整が効かずに、細胞の増殖が無秩序に進むことが癌細胞の増殖に重要な要素と考えられていること、ＣＤＫの阻害剤は、癌細胞の増殖を抑える可能性があるので、ＣＤＫの阻害剤を探索し、抗癌剤として有効かどうかの研究が進められていることを示すものである。生体に投与した場合に、生体の正常細胞の必要な細胞周期の進行を許容量を越えて阻害せず、腫瘍細胞の増殖を治療効果が奏される程度に抑制することが必要であり、単にＣＤＫの阻害剤であるというだけでは抗癌剤として有用とはいえないことを勘案すれば、これらの記載は、式（Ｉ）のピリミジン誘導体類は今後の抗癌剤と研究の対象となり得ることを示すものであるとしても、到底、式（Ｉ）のピリミジン誘導体類が抗癌剤として有用であることを裏付ける薬理データと同視すべき程度の記載とはいえない。
　次に、ＦＡＫに関する上記（ａ）及び（ｉ）の記載は、単に、ＦＡＫの阻害は、シグナル伝達経路に関与しているが、アポトーシス（細胞死）を誘発するおよび／または細胞移動を阻害すると考えられるので、ＦＡＫの阻害剤は、抗癌剤として価値があるかもしれないといったものであり、この記載は、到底、式（Ｉ）のピリミジン誘導体類が抗癌剤として有用であることを裏付ける薬理データと同視すべき程度の記載とはいえない。
　
　なお、上記（ａ）には、「本発明は、ある２，４−ピリミジン化合物が、驚くべきことに、・・・抗癌（抗細胞移動／増殖および／またはアポトーシス）性を有するという発見に基づいている。」と記載されているが、具体的な試験データとしては、上記の（ｆ）のin vitro 検定で試験された実施例３１のＣＤＫ４阻害活性、実施例２５のＦＡＫ阻害活性に関するデータがあるに過ぎず、抗癌性を有すること発見したという根拠はなんら記載されていない。
　
イ．次に、上記の（ｂ）には、検定の手順を以下に示すと記載され、（ｃ）〜（ｅ）、（ｇ）〜（ｈ）に検定方法が記載され、（ｆ）に検定結果が記載されている。これらについて検討する。
　（ｃ）〜（ｅ）、（ｇ）は、種々のin vitro 検定の手順が文献を引用しつつ記載されている。
　しかしながら、検定結果が記載されているのは、「上（（ｃ）に記載された手順）の in vitro 検定で試験された場合、実施例３１（の化合物）のＣＤＫ４阻害活性が、ＩＣ50＝０．６７９μＭとして測定された。上（（ｅ）に記載された手順）の in vitro 検定で試験された場合、実施例２５（の化合物）のＦＡＫ阻害活性は、ＩＣ50＝０．２１８μＭとして測定された。」（括弧書きは審決で付加した）との記載だけである。これらの記載は、in vitro 検定での、ＣＤＫ４阻害活性、ＦＡＫ阻害活性を示すだけであり、上記アで述べたとおり、実施例３１、あるいは実施例２５の化合物が、今後の抗癌剤と研究の対象となり得ることを示すものであるとしても、到底、これらの化合物が抗癌剤として有用であることを裏付ける薬理データと同視すべき程度の記載とはいえない。
　（ｈ）は、in vivo 活性に関するものであるが、参考文献が示されているだけであり、検定結果はなんら記載されておらず、到底、式（Ｉ）のピリミジン誘導体類が抗癌剤として有用であることを裏付ける薬理データと同視すべき程度の記載とはいえない。。
　
ウ．次に上記の（ｊ）について検討する。（ｊ）には、式（Ｉ）のピリミジン誘導体類が、「新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物での細胞周期活性の阻害剤の作用の評価のための in vitro および in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である」と、すなわち今後の医薬の研究のために使用できることが記載されているに過ぎず、到底、式（Ｉ）のピリミジン誘導体類が抗癌剤として有用であることを裏付ける薬理データと同視すべき程度の記載とはいえない。
　
　以上のとおり、本願明細書の発明の詳細な説明には、本願発明の医薬として有用性を裏付ける薬理データも薬理データと同視すべき程度の記載もなされていない。
　
４．むすび
　したがって、本願は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。
　
　よって、結論のとおり審決する。