【手続補正書】
【提出日】令和1年5月28日(2019.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
【化１】
2018520145.tif 000001
［式中：
ＲおよびＲ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（５−または６−員の）ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＮＲ６Ｒ７、および−ＯＲ８からなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、Ｏ、ＮＲ９、Ｓ、ＣＲ１０、およびＣＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＲ９）、およびＣＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、およびＳからなる群より選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
ここで該アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、置換されないか、あるいはハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ４Ｒ５、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、およびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルより選択される置換基で置換される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）で示される化合物であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）で示される化合物であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）で示される化合物であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（５−または６−員の）ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリール、およびアリールが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（５−または６−員の）ヘテロアリール、またはフェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリール、およびフェニルが置換されていないか、または１、２または３個の置換基で置換されるところの、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが水素、メチル、およびフェニルからなる群より選択されるところの、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（５−または６−員の）ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、およびシクロアルキルが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、請求項２および請求項５ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、（５−または６−員の）ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、およびシクロアルキルが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、請求項２、および請求項５ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルまたはフェニルであり、ここで該フェニルが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、求項２、および請求項５ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１およびＸ２が、独立して、ＯまたはＮＲ９であるところの、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１およびＸ２がＯであるところの、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１およびＸ２がＮＲ９であるところの、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
ＺがＯまたはＳであるところの、請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
ＺがＯであるところの、請求項４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＺがＳであるところの、請求項４に記載の化合物。
【請求項１７】
ＹがＣ（＝Ｏ）またはＣＲ１０Ｒ１１であるところの、請求項上記３、４および請求項１１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＹがＣ（＝Ｏ）であるところの、請求項３、４および請求項１１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＹがＣＲ１０Ｒ１１であるところの、請求項３、４および請求項１１ないし１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４、Ｃ（＝ＮＲ４）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群より選択され、ここで該アリールが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、（５−または６−員の）ヘテロアリール、およびフェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルが置換されていないか、１、２または３個の置換基で置換されるところの、請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がメチル、−Ｃ（＝ＮＯＲ４）Ｒ５、およびフェニルであり；およびＲ４およびＲ５が、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択されるところの、請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−ＮＲ６Ｒ７、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群より選択され、ここでＲ６およびＲ７が、独立して、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択されるところの、請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるところの、請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８が水素であるところの、請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物が
【化２】
2018520145.tif 000002
であるところの、請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
式（ＩＩ）の化合物が
【化３】
2018520145.tif 000003
であるところの、請求項３に記載の化合物。
【請求項２８】
式（ＩＩＩ）の化合物が
【化４】
2018520145.tif 000004
であるところの、請求項４に記載の化合物。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
メチル  ヒドロキシ（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート；
メチル  ヒドロキシ（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート；
１−ヒドロキシ−１−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３,３−ジメチル尿素；
１−ヒドロキシ−１−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３,３−ジメチル尿素；
１−（３,４−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル尿素；
tert−ブチル  ヒドロキシ（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート；
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−（１,３,４−トリメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
tert−ブチル  ヒドロキシ（１,３,４−トリメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバマート；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３,４−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１,３−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−１,４−ジフェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１,３−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−１,４−ジフェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド；
１−（１,３−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル尿素；
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−（３−メチル−５−オキソ−１,４−ジフェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（１,４−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
メチル  （１,４−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ヒドロキシ）カルバマート；および
１−（１,４−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル尿素
からなる群より選択されるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
式（ＩＩ）の化合物が、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１,３,５−トリメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１,３,５−トリメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）ベンズアミド；
メチル  ヒドロキシ（５−メチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）カルバマート；
メチル  ヒドロキシ（１,３,５−トリメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）カルバマート；
メチル  ヒドロキシ（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）カルバマート；
メチル  ヒドロキシ（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）カルバマート；
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−（５−メチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）尿素；
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−（１,３,５−トリメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）尿素；
１−ヒドロキシ−１−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）−３,３−ジメチル尿素；および
１−ヒドロキシ−１−（５−（１−（メトキシイミノ）エチル）−１,３−ジメチル−２,４,６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）−３,３−ジメチル尿素
からなる群より選択されるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）ベンズアミド；
メチル  ヒドロキシ（３−メチル−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）カルバマート；
１−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−（３−メチル−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）尿素；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）ベンズアミド；
メチル  ヒドロキシ（３−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）カルバマート；および
１−ヒドロキシ−１−（３−（１−（メトキシイミノ）エチル）−２,４−ジオキソクロマン−３−イル）−３,３−ジメチル尿素
からなる群より選択されるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３３】
医薬組成物が経口投与に適するところの、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
医薬組成物が固形での投与用に処方されるところの、請求項３２または３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
医薬的に許容される賦形剤が、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロース、またはそれらのいずれかの混合物より選択されるところの、請求項３２ないし３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物を含む、ニトロキシル療法に応答する疾患または症状の治療剤および／または予防剤。
【請求項３７】
疾患または症状が、心血管疾患、虚血性／再灌流損傷、がん性疾患、および肺高血圧症より選択されるところの、請求項３６に記載の治療剤および／または予防剤。
【請求項３８】
請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物を含む、ニトロキシル濃度の制御剤。
【請求項３９】
請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物を含む、心血管疾患の治療剤および／または予防剤。
【請求項４０】
心血管疾患が心不全であるところの、請求項３９に記載の治療剤および／または予防剤。
【請求項４１】
心血管疾患が急性代償性心不全であるところの、請求項４０に記載の治療剤および／または予防剤。
【請求項４２】
経口投与するための、請求項３６ないし４１のいずれか一項に記載の剤。
【請求項４３】
心血管疾患の治療に有用な医薬を製造するための、請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４４】
心不全の治療に有用な医薬を製造するための、請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４５】
急性代償性心不全の治療に有用な医薬を製造するための、請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物、または請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４６】
心血管疾患の治療において使用するための、請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
心不全の治療において使用するための、請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
急性代償性心不全の治療において使用するための、請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ニトロキシル療法に応答する疾患または症状を治療および／または予防するためのキットであって、請求項１ないし３１のいずれか一項に記載の化合物、あるいは請求項３２ないし３５のいずれか一項に記載の医薬組成物と、そのキットの使用説明書とを含む、キット。
【請求項５０】
疾患または症状が、心血管疾患、虚血性／再灌流損傷、がん性疾患、および肺高血圧症より選択されるところの、請求項４９に記載のキット。
【請求項５１】
心血管疾患が心不全であるところの、請求項５０に記載のキット。