【手続補正書】
【提出日】平成31年4月26日(2019.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式によってさらに定義される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、アルツハイマー病を有する哺乳動物対象を処置するための薬学的組成物：
2018515507.tif 000001
式中、
各R1はアミノ、シアノ、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、もしくはニトロ；またはアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジシクロアルキルアミノ(C≦8)、もしくは任意のこれらの基の置換型から独立に選択され；
xは1、2、3、4、または5であり；
R2は水素、アルキル(C≦8)、または置換アルキル(C≦8)であり；
nは1、2、3、4、または5であり；
各R3はアミノ、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、もしくはニトロ；またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アシル(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくは任意のこれらの基の置換型から独立に選択され；かつ
yは1、2、3、4、または5である。
【請求項２】
化合物が、以下：
2018515507.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、R1、x、R2、n、およびR3は上で定義したとおりである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
化合物が、以下：
2018515507.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、R1、x、n、およびR3は上で定義したとおりである、請求項1または請求項2記載の薬学的組成物。
【請求項４】
化合物が、以下：
2018515507.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、R1、n、およびR3は上で定義したとおりである、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項５】
R1がニトロである、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項６】
R1がアミノ、アルキルアミノ(C≦8)、置換アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、または置換ジアルキルアミノ(C≦8)である、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項７】
nが2または3である、請求項1〜6のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項８】
nが2である、請求項7記載の薬学的組成物。
【請求項９】
R3がハロである、請求項1〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
R3がクロロである、請求項9記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
R3がアミド(C≦8)または置換アミド(C≦8)である、請求項1〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
R3が-NHC(O)CH3である、請求項11記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
化合物が、以下：
2018515507.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
アルツハイマー病を有する哺乳動物対象を処置するための薬学的組成物であって、アゴニストまたはTRPC6もしくはOrai2を含み、該アゴニストがハイパーフォリンでもハイパーフォリン誘導体でもない、薬学的組成物。
【請求項１５】
アルツハイマー病を有する哺乳動物対象を処置するための薬学的組成物であって、nSOC経路のアゴニストを含み、該アゴニストがハイパーフォリンでもハイパーフォリン誘導体でもハイパーフォリン類縁体でもない、薬学的組成物。
【請求項１６】
アルツハイマー病を有する哺乳動物対象を処置するための薬学的組成物であって、ジアシルグリセロール（DAG）誘導性TRPC6活性化の増強剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
前記対象が、少なくとも1つの第二のアルツハイマー病療法でさらに処置されている、請求項1〜16のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
第二のアルツハイマー病療法が、コリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリンアゴニスト、抗酸化剤、抗炎症剤、ガランタミン（レミニール）、タクリン（コグネックス（Cognex））、セレギリン、フィゾスチグミン、レビスチグミン（revistigmin）、ドネペジル、（アリセプト）、リバスチグミン（イクセロン）、メトリホナート、ミラメリン、キサノメリン、サエルゾール（saeluzole）、アセチル-L-カルニチン、イデベノン、ENA-713、メムリック（memric）、クエチアピン、ニューレストロール（neurestrol）またはニューロミダール（neuromidal）である、請求項17記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
処置が、記憶、認知もしくは学習の改善、症状もしくは病態生理の進行の遅延、生活の質の改善、または寿命の延長のうちの1つまたは複数を含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
経口で、または静脈内、皮内、 動脈内、腹腔内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、筋肉内、もしくは皮下を含む注射により投与されるように用いられる、請求項1〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
1日に1、2、3または4回投与されるように用いられる、請求項1〜20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
慢性的に投与されるように用いられる、請求項1〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記哺乳動物対象がヒトである、請求項1〜22のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記ヒトが早発性アルツハイマー病を患っている、請求項23記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記ヒトが晩発性アルツハイマー病を患っている、請求項23記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記哺乳動物対象が非ヒト動物対象である、請求項1〜22のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
以下の式：
2018515507.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的緩衝液、希釈剤または賦形剤中とを含む、薬学的組成物：
式中、
各R1はアミノ、シアノ、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、もしくはニトロ；またはアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジシクロアルキルアミノ(C≦8)、もしくは任意のこれらの基の置換型から独立に選択され；
xは1、2、3、4、または5であり；
R2は水素、アルキル(C≦8)、または置換アルキル(C≦8)であり；
nは1、2、3、4、または5であり；
各R3はアミノ、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、もしくはニトロ；またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アシル(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくは任意のこれらの基の置換型から独立に選択され；かつ
yは1、2、3、4、または5である。
【請求項２８】
化合物が以下：
2018515507.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、請求項27記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
固体剤形である、請求項27記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
固体剤形が錠剤、カプセル剤、または散剤である、請求項29記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
経口液体剤形である、請求項27記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
注射用液体剤形である、請求項27記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
1〜100mg/kgの前記化合物を含む、請求項27記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本出願の全体を通して、「約」なる用語は、値が、その値をもとめるために用いている装置、方法の誤差の固有の変動、または試験対象の間に存在する変動を含むことを示すために用いられる。
[本発明1001]
アルツハイマー病を有する哺乳動物対象を処置する方法であって、該対象に以下の式によってさらに定義される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、方法：
2018515507.tif 000008
式中、
各R1はアミノ、シアノ、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、もしくはニトロ；またはアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジシクロアルキルアミノ(C≦8)、もしくは任意のこれらの基の置換型から独立に選択され；
xは1、2、3、4、または5であり；
R2は水素、アルキル(C≦8)、または置換アルキル(C≦8)であり；
nは1、2、3、4、または5であり；
各R3はアミノ、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、もしくはニトロ；またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アシル(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくは任意のこれらの基の置換型から独立に選択され；かつ
yは1、2、3、4、または5である。
[本発明1002]
化合物が、以下：
2018515507.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、R1、x、R2、n、およびR3は上で定義したとおりである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
化合物が、以下：
2018515507.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、R1、x、n、およびR3は上で定義したとおりである、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
化合物が、以下：
2018515507.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義され、
式中、R1、n、およびR3は上で定義したとおりである、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
R1がニトロである、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
R1がアミノ、アルキルアミノ(C≦8)、置換アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、または置換ジアルキルアミノ(C≦8)である、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1007]
nが2または3である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
nが2である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
R3がハロである、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
R3がクロロである、本発明1009の方法。
[本発明1011]
R3がアミド(C≦8)または置換アミド(C≦8)である、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1012]
R3が-NHC(O)CH3である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
化合物が、以下：
2018515507.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
アルツハイマー病を有する哺乳動物対象を処置する方法であって、該対象にアゴニストまたはTRPC6もしくはOrai2を投与する段階を含み、該アゴニストがハイパーフォリンでもハイパーフォリン誘導体でもない、方法。
[本発明1015]
アルツハイマー病を有する哺乳動物対象を処置する方法であって、該対象にnSOC経路のアゴニストを投与する段階を含み、該アゴニストがハイパーフォリンでもハイパーフォリン誘導体でもハイパーフォリン類縁体でもない、方法。
[本発明1016]
アルツハイマー病を有する哺乳動物対象を処置する方法であって、該対象にジアシルグリセロール（DAG）誘導性TRPC6活性化の増強剤を投与する段階を含む、方法。
[本発明1017]
前記対象を、少なくとも1つの第二のアルツハイマー病療法でさらに処置する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
第二のアルツハイマー病療法が、コリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリンアゴニスト、抗酸化剤、抗炎症剤、ガランタミン（レミニール）、タクリン（コグネックス（Cognex））、セレギリン、フィゾスチグミン、レビスチグミン（revistigmin）、ドネペジル、（アリセプト）、リバスチグミン（イクセロン）、メトリホナート、ミラメリン、キサノメリン、サエルゾール（saeluzole）、アセチル-L-カルニチン、イデベノン、ENA-713、メムリック（memric）、クエチアピン、ニューレストロール（neurestrol）またはニューロミダール（neuromidal）である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
処置が、記憶、認知もしくは学習の改善、症状もしくは病態生理の進行の遅延、生活の質の改善、または寿命の延長のうちの1つまたは複数を含む、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記化合物またはアゴニストを、経口で、または静脈内、皮内、 動脈内、腹腔内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、筋肉内、もしくは皮下を含む注射により投与する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記化合物またはアゴニストを、1日に1、2、3または4回投与する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記化合物またはアゴニストを、慢性的に投与する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記化合物またはアゴニストの投与の前および/または後に前記対象の認知または記憶を測定する段階をさらに含む、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記哺乳動物対象がヒトである、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記ヒトが早発性アルツハイマー病を患っている、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記ヒトが晩発性アルツハイマー病を患っている、本発明1024の方法。
[本発明1027]
前記哺乳動物対象が非ヒト動物対象である、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1028]
薬学的緩衝液、希釈剤または賦形剤中で製剤化された、以下の式：
2018515507.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物：
式中、
各R1はアミノ、シアノ、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、もしくはニトロ；またはアルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、シクロアルキルアミノ(C≦8)、ジシクロアルキルアミノ(C≦8)、もしくは任意のこれらの基の置換型から独立に選択され；
xは1、2、3、4、または5であり；
R2は水素、アルキル(C≦8)、または置換アルキル(C≦8)であり；
nは1、2、3、4、または5であり；
各R3はアミノ、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、もしくはニトロ；またはアルキル(C≦8)、シクロアルキル(C≦8)、アルケニル(C≦8)、アルキニル(C≦8)、アシル(C≦8)、アミド(C≦8)、もしくは任意のこれらの基の置換型から独立に選択され；かつ
yは1、2、3、4、または5である。
[本発明1029]
以下の式：
2018515507.tif 000014
によってさらに定義される化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、本発明1028の薬学的組成物。
[本発明1030]
錠剤、カプセル剤、または散剤などの、固体剤形である、本発明1028の薬学的組成物。
[本発明1031]
経口液体剤形である、本発明1028の薬学的組成物。
[本発明1032]
注射用液体剤形である、本発明1028の薬学的組成物。
[本発明1033]
1〜100mg/kgの前記化合物を含む、本発明1028の薬学的組成物。