(57)【要約】  本発明は、ラパマイシン又はその誘導体の酸化や分解に伴う有効成分含量の低減を抑制し、長期安定性が確保でき、且つ安全性が高い固体分散体を提供することを課題とする。本発明によれば、ラパマイシン又はその誘導体を有効成分とする固体分散体の製造方法であって、プロトン性極性溶媒である第１溶媒、非プロトン性溶媒である第２溶媒、水溶性高分子担体及びラパマイシン又はその誘導体を混合する工程であり、第１溶媒の割合が第１溶媒と第２溶媒の総容量の５０容量％よりも高い第１工程、溶媒を除去する第２工程、を包含する固体分散体の製造方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラパマイシン又はその誘導体を有効成分とする固体分散体の製造方法であって、
（１）プロトン性極性溶媒である第１溶媒、非プロトン性溶媒である第２溶媒、水溶性高分子担体及びラパマイシン又はその誘導体を混合する工程であり、第１溶媒の割合が第１溶媒と第２溶媒の総容量の５０容量％よりも高い第１工程
（２）溶媒を除去する第２工程、を包含する固体分散体の製造方法。
【請求項２】
プロトン性極性溶媒である第１溶媒が、水、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、Ｃ１及びＣ２カルボン酸からなる群から選択される１種以上である請求項１に記載の固体分散体の製造方法。
【請求項３】
非プロトン性溶媒である第２溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルムからなる群から選択される１種以上である請求項１又は請求項２に記載の固体分散体の製造方法。
【請求項４】
第２溶媒１容量部に対して、第１溶媒の容量部が２容量部よりも多く５０容量部よりも少ない請求項１〜請求項３の何れか一項に記載の固体分散体の製造方法。
【請求項５】
プロトン性極性溶媒である第１溶媒がエタノールであり、非プロトン性溶媒である第２溶媒がアセトンである、請求項１〜請求項４の何れか一項に記載の固体分散体の製造方法。
【請求項６】
水溶性高分子担体１質量部に対して、第１溶媒を１５容量部以上使用する第１工程を包含する請求項１〜請求項５の何れか一項に記載の固体分散体の製造方法。
【請求項７】
水溶性高分子担体が、水溶性合成高分子誘導体担体若しくは水溶性セルロース誘導体担体である、請求項１〜請求項６の何れか一項に記載の固体分散体の製造方法。
【請求項８】
第１工程において、水溶性高分子担体を第１溶媒及び／又は第２溶媒に混合した混合液と、ラパマイシン又はその誘導体を第１溶媒及び／又は第２溶媒に溶解した溶液とを混合する、請求項１〜請求項７の何れか一項に記載の固体分散体の製造方法。
【請求項９】
第１工程において安定化剤を添加する請求項１〜請求項８の何れか一項に記載の固体分散体の製造方法。
【請求項１０】
安定化剤がトコフェロールである、請求項９に記載の固体分散体の製造方法。
【請求項１１】
第１工程において、水溶性高分子担体を第１溶媒及び／又は第２溶媒に混合した混合液と、安定化剤を第１溶媒及び／又は第２溶媒に溶解した溶液と、ラパマイシン又はその誘導体を第１溶媒及び／又は第２溶媒に溶解した溶液とを混合する、請求項９又は請求項１０に記載の固体分散体の製造方法。
【請求項１２】
第１工程において、糖類を添加する、請求項１〜請求項１１の何れか一項に記載の固体分散体の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜請求項１２の何れか一項に記載の製造方法により製造された固体分散体を含有する医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を向上させた固体分散体に関する。ラパマイシン又はその誘導体は、酸素、光及び水分に対して非常に不安定であり、保存安定性に課題がある。そのような化合物に対する保存安定性を、固体分散体の製造方法を最適化することにより、現在報告されているあらゆる製造方法で得られる固体分散体よりも、長期安定性に優れた医薬製剤用固体分散体を提供する技術である。
【背景技術】
【０００２】
ラパマイシン（シロリムス）は、放線菌の代謝産物から見出されたマクロライド系抗生物質であり、免疫抑制作用を有することが知られている。ラパマイシンは細胞の分裂や増殖、生存などを調節する哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ；ｍＴＯＲ）の阻害作用を有する。このｍＴＯＲは、増殖因子や栄養素などによる刺激により蛋白質の合成を調節する主要なセリン・スレオニンキナーゼであり、細胞の成長、増殖、生存及び血管新生を調節することが知られている。そこで、ラパマイシンのｍＴＯＲ阻害作用に着目して、その誘導体合成が試みられ、エベロリムスとテムシロリムスが抗腫瘍剤として見出されている。【０００３】
ラパマイシン又はその誘導体を含む医薬品を提供するための、医薬製剤が報告されている。特許文献１は、ラパマイシン類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び乳糖等の混合物を含む溶液を調製し、溶媒溜去することで得られる固体分散体を製剤化することを記載している。また、特許文献２には、ラパマイシン類であるエベロリムス、崩壊剤であるクロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素及び乳糖を含有する錠剤が記載されている。【０００４】
ラパマイシン又はその誘導体は、酸化に対して非常に不安定な物性であることが知られている。そこで、ラパマイシン類を有効成分とする医薬製剤には、抗酸化剤が添加されている。例えば、ラパマイシン製剤（ラパリムス（登録商標）錠）及びテムシロリムス製剤（トーリセル（登録商標）点滴静注液）ではトコフェロールが添加されている。また、エベロリムス製剤（アフィニト−ル（登録商標）錠及びサーティカン（登録商標）錠）には、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が使用されている。
ラパマイシン誘導体の安定化方法について、特許文献３では、エベロリムスと抗酸化剤であるＢＨＴを含む混合溶液を調製し、その後溶媒を除去することで、安定化されたエベロリムス固体が得られることが報告されている。
一方、特許文献４は、エベロリムスのエタノール溶液をヒプロメロース等の水溶性高分子に添加し造粒して調製した固体分散体をエベロリムス製剤に適用することを記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表平１１−５０９２２３号公報
【特許文献２】特表２００５−５０７８９７号公報
【特許文献３】特表２００２−５３１５２７号公報
【特許文献４】国際公開ＷＯ２０１３／０２２２０１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤に用いる、ラパマイシン又はその誘導体の酸化や分解に伴う有効成分含量の低減を抑制し、長期安定性が確保できる固体分散体の製造方法を提供することである。また、医薬品として流通保存条件下における長期安定性が確保できるラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、ラパマイシン又はその誘導体を用いて、プロトン性極性溶媒である第１溶媒、非プロトン性溶媒である第２溶媒、水溶性高分子担体及びラパマイシン又はその誘導体を混合する工程であり、第１溶媒の割合が第１溶媒と第２溶媒の総容量の５０容量％よりも高い第１工程、溶媒を除去する第２工程を包含する固体分散体の製造方法で製造された固体分散体が、ラパマイシン又はその誘導体の安定化効果を長期間示すことを見出し、発明を完成させるに至った。すなわち、本願は以下［１］〜［８］の発明を要旨とする。【０００８】
［１］  ラパマイシン又はその誘導体を有効成分とする固体分散体の製造方法であって、
（１）プロトン性極性溶媒である第１溶媒、非プロトン性溶媒である第２溶媒、水溶性高分子担体及びラパマイシン又はその誘導体を混合する工程であり、第１溶媒の割合が第１溶媒と第２溶媒の総容量の５０容量％よりも高い第１工程、（２）溶媒を除去する第２工程、を包含する固体分散体の製造方法。
第１工程で第１溶媒、第２溶媒、水溶性高分子担体及びラパマイシン又はその誘導体を混合することが、固体分散体中のラパマイシン又はその誘導体の安定性を保つために重要である。【０００９】
［２］  プロトン性極性溶媒である第１溶媒が、水、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、Ｃ１及びＣ２カルボン酸からなる群から選択される１種以上である［１］に記載の固体分散体の製造方法。
［３］  非プロトン性溶媒である第２溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルムからなる群から選択される１種以上である［１］又は［２］に記載の固体分散体の製造方法。
［４］  第２溶媒１容量部に対して、第１溶媒の容量部が２容量部よりも多く５０容量部よりも少ない［１］〜［３］の何れか一項に記載の固体分散体の製造方法。
［５］  プロトン性極性溶媒である第１溶媒がエタノールであり、非プロトン性溶媒である第２溶媒がアセトンである、［１］〜［４］の何れか一項に記載の固体分散体の製造方法。
［６］  水溶性高分子担体１質量部に対して、第１溶媒を１５容量部以上使用する第１工程を包含する［１］〜［５］の何れか一項に記載の固体分散体の製造方法。
［７］  水溶性高分子担体が、水溶性合成高分子誘導体担体若しくは水溶性セルロース誘導体担体である、［１］〜［６］の何れか一項に記載の固体分散体の製造方法。
［８］  第１工程において、水溶性高分子担体を第１溶媒及び／又は第２溶媒に混合した混合液と、ラパマイシン又はその誘導体を第１溶媒及び／又は第２溶媒に溶解した溶液とを混合する、［１］〜［７］の何れか一項に記載の固体分散体の製造方法。
［９］  第１工程において安定化剤を添加する［１］〜［８］の何れか一項に記載の固体分散体の製造方法。
［１０］  安定化剤がトコフェロールである、［９］に記載の固体分散体の製造方法。
［１１］  第１工程において、水溶性高分子担体を第１溶媒及び／又は第２溶媒に混合した混合液と、安定化剤を第１溶媒及び／又は第２溶媒に溶解した溶液と、ラパマイシン又はその誘導体を第１溶媒及び／又は第２溶媒に溶解した溶液とを混合する、［９］又は［１０］に記載の固体分散体の製造方法。
［１２］  第１工程において、糖類を添加する、［１］〜［１１］の何れか一項に記載の固体分散体の製造方法。
［１３］  ［１］〜［１２］の何れか一項に記載の製造方法により製造された固体分散体を含有する医薬製剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、ラパマイシン又はその誘導体の酸化や分解に伴う有効成分含量の低減を抑制することで、長期安定性が確保できるラパマイシン又はその誘導体を含有する固体分散体を製造することができる。また、医薬品として流通保存条件下における長期安定性が確保できるラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、遮光下４０℃／飽和食塩水（相対湿度約７５％）にて調湿したデシケータ内で保存した本発明の製造方法により製造される固体分散体中のエベロリムスの残存量を経時的にプロットした結果である。
【図２】図２は、エベロリムスに各混合溶媒を添加し、エベロリムス換算１ｍｇ／ｍＬに調製した溶液を２５℃で保存した場合における、エベロリムスの残存量を経時的にプロットした結果である。
【図３】図３は、エタノール：アセトン＝９：１混合溶液中にエベロリムスを含む混合物を２５℃で保存した場合におけるエベロリムスの残存量を経時的にプロットした結果である。
【図４】図４は、エタノール中にエベロリムスを含む混合物を２５℃で保存した場合におけるエベロリムスの残存量を経時的にプロットした結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、ラパマイシン又はその誘導体を有効成分とする固体分散体の製造方法であって、プロトン性極性溶媒である第１溶媒、非プロトン性溶媒である第２溶媒、水溶性高分子担体及びラパマイシン又はその誘導体を混合する工程であり、第１溶媒の割合が第２溶媒の割合と比較して５０容量％よりも高い第１工程、溶媒を除去する第２工程を包含する固体分散体の製造方法に関する。以下にその詳細を説明する。
【００１３】
本発明は、有効成分としてラパマイシン又はその誘導体を含有する。
ラパマイシン（一般名  シロリムス）は、イースター島の土壌から分離された放線菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  Ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓの代謝産物から単離されたマクロライド骨格を有する化合物である。
ラパマイシン誘導体とは、ラパマイシンを母格として化学修飾を施したものを指す。ラパマイシン誘導体としては、例えば、１６−Ｏ−置換ラパマイシン（例えばＷＯ９４／０２２１３６を参照）、４０−Ｏ−置換ラパマイシン（例えばＵＳ５２５８３８９、ＷＯ９４／０９０１０を参照）、カルボン酸エステル置換ラパマイシン（例えばＷＯ９２／０５１７９を参照）、アミド置換ラパマイシン（例えばＵＳ５１１８６７７を参照）、フッ素置換ラパマイシン（例えばＵＳ５１００８８３を参照）、アセタール置換ラパマイシン（例えばＵＳ５１５１４１３を参照）等が挙げられる。本発明のラパマイシン又はその誘導体は、これらの化合物に限定されるものではないが、適用する好ましい化合物として挙げることができる。
ラパマイシン誘導体としては、ラパマイシンのシクロヘキシル基の４０位ヒドロキシル基がヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、アシルアミノアルキル基及びアミノアルキル基、ヒロドキシ置換アシル基で置換されている４０−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体が好ましい。
より好ましいラパマイシン誘導体としては、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシン（エベロリムス）であり、４０−Ｏ−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル］プロパノエートラパマイシン（テムシロリムス）である。
【００１４】
本発明において用いられるラパマイシン又はその誘導体としては、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、テムシロリムスを用いることが好ましい。
ラパマイシン又はその誘導体は、医薬品として用いることができる品質レベルの化合物を用いることが好ましい。
【００１５】
本発明の製造方法により製造される固体分散体とは、後述する水溶性高分子担体中にラパマイシン又はその誘導体が分散した固体である。該固体分散体中には、その他の医薬添加物が含まれていても良い。
【００１６】
本発明の固体分散体の製造方法は、プロトン性極性溶媒である第１溶媒、プロトン性極性溶媒以外である第２溶媒、水溶性高分子担体及びラパマイシン又はその誘導体を混合する工程であり、第１溶媒の割合が第２溶媒の割合と比較して５０容量％よりも高い第１工程を含むことを特徴とする。
【００１７】
前記プロトン性極性溶媒である第１溶媒としては、水、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、Ｃ１及びＣ２カルボン酸等が挙げられ、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ペンタノール、エチレングリコール、グリセリン、ギ酸、酢酸等が挙げられる。水、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ペンタノール、エチレングリコール、グリセリン等を用いることが好ましい。
これらの溶媒は単独で用いても良く、２種類以上の溶媒を用いた混合溶媒でもよい。本発明は上記の溶媒の使用に限定されるものではないが、適用する好ましい溶媒として挙げることができる。
【００１８】
前記第１溶媒は後に除去することを考慮すると、温和な条件で溜去することが可能である沸点が１２０℃以下の溶媒を用いることが好ましい。例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールが好ましい。メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールを用いることが特に好ましい。これらの溶媒をそれぞれ単独で用いても良く、併用して用いても良い。
【００１９】
前記非プロトン性溶媒である第２溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。
これらの溶媒は単独で用いても良く、２種類以上の溶媒を用いた混合溶媒でもよい。本発明は上記の溶媒の使用に限定されるものではないが、適用する好ましい溶媒として挙げることができる。
【００２０】
前記第２溶媒は後に除去することを考慮すると、温和な条件で溜去することが可能である沸点が１２０℃以下の溶媒を用いることが好ましい。例えば、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、へプタン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルが好ましい。アセトン、酢酸イソプロピル、酢酸エチルを用いることが特に好ましい。これらの溶媒をそれぞれ単独で用いても良く、併用して用いても良い。
【００２１】
前記第１溶媒と前記第２溶媒は、均一に混合できることが好ましい。該第１溶媒と該第２溶媒の組み合わせは特に限定されないが、第１溶媒をエタノール、第２溶媒をアセトンとする組み合わせが殊更好ましい。
【００２２】
本発明中の前記第１溶媒の割合は、第１溶媒と第２溶媒の総容量の５０容量％よりも高いことが望ましい。該第１溶媒１００容量％の場合、ラパマイシン又はその誘導体の安定性が低下する。そのため、該第１溶媒の割合が、第１溶媒と第２溶媒の総容量の６０容量％以上で１００容量％よりも低いことがより好ましく、６５容量％以上９５容量％以下であることがより好ましい。該第１溶媒の割合は、第１溶媒と第２溶媒の総容量の７０容量％以上９５容量％以下、７５容量％以上９５容量％以下、８０容量％以上９５容量％以下、又は８５容量％以上９５容量％以下でもよい。該第１溶媒の割合は、例えば、第１溶媒と第２溶媒の総容量の７０容量％、８０容量％または９０容量％などでもよい。
【００２３】
該第１溶媒の使用量は、特に限定されず、適宜、使用量を調整することができるが、後述する水溶性高分子担体１質量部に対して、該第１溶媒を１５容量部以上使用することが好ましく、１８容量部以上であることがより好ましい。
【００２４】
該第１溶媒の容量は、前記第２溶媒１容量部に対して、２容量部以上５０容量部以下であることが好ましく、２容量部以上１０容量部以下であることがより好ましい。
【００２５】
前記水溶性高分子担体とは、医薬品の添加剤として適用な可能な水溶性高分子担体であれば特に限定されるものではなく、適用することができる。固体分散体に含まれる有効成分であるラパマイシン又はその誘導体の溶出性は、高分子担体の溶解速度に依存する。脂溶性高分子担体を用いると、生体内に投与された時、脂溶性高分子担体の溶解性が良くないためにラパマイシン又はその誘導体の溶出性が低下することが考えられる。一方、水溶性高分子を用いた場合、生体内に投与された時水溶性高分子担体が速やかに溶解することによりラパマイシン又はその誘導体の水への溶出性が確保される。速やかに薬効成分が溶出することは薬効成分の効果を発現するために重要である。そのため、水溶性高分子担体を用いることが好ましい。
【００２６】
ラパマイシン又はその誘導体は水溶性高分子誘導体と、水素結合により相互作用することが考えられる。これによりラパマイシン又はその誘導体の構造が安定化され、他の担体より高い安定性を示すことが考えられる。
該水溶性高分子担体としては、例えば水溶性合成高分子誘導体担体、水溶性セルロース誘導体担体、等が挙げられる。ラパマイシン又はその誘導体と水溶性高分子担体が水素結合により相互作用することが安定性を維持するために重要であると考えられるため、水溶性合成高分子誘導体担体及び水溶性セルロース誘導体担体は、ラパマイシン又はその誘導体の水酸基の水素と水素結合できるような官能基、例えば、水酸基、カルボキシ基、アミド基、エーテル基、エステル基、カルボニル基、アミノ基等を有していることが好ましい。
水溶性合成高分子誘導体担体としては、ポビドン、コポリビドン、マクロゴール、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー等が挙げられる。これらの水溶性合成高分子誘導体担体は、それぞれ単独で用いても良く、併用して用いても良い。
【００２７】
本発明における前記水溶性高分子担体は、水溶性セルロース誘導体を用いることが好ましい。前記水溶性セルロース誘導体とは、セルロースの水酸基の水素原子の一部を、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシプロピル基、カルボキシメチル基等の置換基で置換した水溶性高分子である。
本発明で使用される水溶性セルロース誘導体としては、医薬品添加剤として許容されるものであることが好ましく、具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、セラセフェート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒプロメロースアセテートスクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルセルロース、及びこれらのナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロースコハク酸エステルが挙げられ、最も好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）である。
【００２８】
本発明における水溶性高分子担体の添加量は、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、０．５質量部以上を用いることが好ましい。より好ましくは、１質量部以上を用いることが良い。すなわち、前記水溶性高分子担体は、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を損なわない程度の量で適宜用いることができる。前記水溶性高分子担体の添加量としては、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、該水溶性高分子担体は０．５〜５０質量部で用いることが好ましい。より好ましくは０．５〜３０質量部であり、更に好ましくは１〜２０質量部である。
なお、前記水溶性高分子担体は前記第１溶媒及び第２溶媒と混合され、完全に溶解した状態であっても良く、該水溶性高分子担体が懸濁した状態であっても良く、何れの態様で用いても良い。
【００２９】
ラパマイシン又はその誘導体は粉体のまま添加しても、溶解させた後溶液として添加しても良い。ラパマイシン又はその誘導体を溶解する溶媒は、ラパマイシン又はその誘導体が溶解すれば良く特に限定されないが、第１工程の第１溶媒と第２溶媒を用いることが好ましく、第１溶媒の割合は、５０容量％よりも高いことが望ましい。第１溶媒の割合が６５容量％よりも高く１００容量％よりも低いことがより好ましい。また、第１溶媒又は第２溶媒を用いてもよい。第１溶媒又は第２溶媒のいずれかを用いてラパマイシン又はその誘導体を溶解する場合、第１工程で調製する混合物中の最終的な第１溶媒の割合は第２溶媒に対して５０容量％よりも高くなるように調節することが好ましく、６５容量％よりも高く１００容量％よりも低いことがより好ましい。第１溶媒のみを用いるとラパマイシン又はその誘導体の安定性が低下することが考えられることから、第１溶媒又は第２溶媒のいずれかを用いてラパマイシン又はその誘導体を溶解する場合、第２溶媒のみを用いることが好ましい。
該第１溶媒と該第２溶媒の使用量の合計量は、ラパマイシン又はその誘導体が完全に溶解すれば良く、適宜、使用量を調整することができる。好ましくはラパマイシン又はその誘導体含有濃度として、０．１〜１０００ｍｇ／ｍＬ以下の溶液を調製することであり、好ましくは、０．５〜５００ｍｇ／ｍＬの溶液である。
また溶液調製において、適宜加温を行いラパマイシン又はその誘導体の溶解を促しても良い。溶液調製時の溶液温度は、特に限定されるものではないが、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を考慮して０〜８０℃で溶液を調製することが好ましい。
【００３０】
前記第１溶媒、前記第２溶媒、前記水溶性高分子担体及びラパマイシン又はその誘導体を混合する順番は特に限定されず、第１溶媒、第２溶媒、水溶性高分子担体の混合後ラパマイシン又はその誘導体を混合しても、第１溶媒、第２溶媒、ラパマイシン又はその誘導体の混合後水溶性高分子担体を混合しても、第１溶媒、水溶性高分子担体、ラパマイシン又はその誘導体の混合後第２溶媒を混合しても、第２溶媒、水溶性高分子担体、ラパマイシン又はその誘導体の混合後第１溶媒を混合しても良い。第１溶媒、第２溶媒、水溶性高分子担体を混合した後に、ラパマイシン又はその誘導体を混合することが好ましい。また、第１溶媒、第２溶媒は使用総量を分割して混合しても良い。すなわち、第１工程で使用する第１溶媒及び第２溶媒の総量の一部を水溶性高分子担体又はラパマイシン又はその誘導体の一方と混合し、残りを水溶性高分子又はラパマイシン又はその誘導体のもう片方と混合し、それぞれの混合物を混合してもよい。
【００３１】
前記第１工程において、第１溶媒及び／又は第２溶媒と前記水溶性高分子担体を混合した後に、ラパマイシン又はその誘導体を混合することが好ましい。水溶性高分子担体とラパマイシン又はその誘導体が水素結合により相互作用することによりラパマイシン又はその誘導体の構造が安定化され、高い安定性を示すことが考えられる。そのため、予めプロトン性極性溶媒である第１溶媒が第２溶媒に対して５０容量％よりも多い混合溶媒と水溶性高分子担体を混合することにより、水溶性高分子担体同士の水素結合を弱め、そこにラパマイシン又はその誘導体を入れることで、水溶性高分子担体とラパマイシン又はその誘導体の相互作用が容易になると考えられる。
【００３２】
前記第１工程において、第１溶媒及び／又は第２溶媒と前記水溶性高分子担体を混合した後に、第１溶媒及び／又は第２溶媒に溶解したラパマイシン又はその誘導体を混合することが好ましい。水溶性高分子担体とラパマイシン又はその誘導体が水素結合により相互作用することによりラパマイシン又はその誘導体の構造が安定化され、高い安定性を示すことが考えられる。そのため、水溶性高分子担体及びラパマイシン又はその誘導体をそれぞれ第１溶媒及び／又は第２溶媒と混合した後に、それぞれの混合物又は溶液を混合することで混ざりやすくなり、水溶性高分子担体とラパマイシン又はその誘導体の相互作用が容易になると考えられる。
【００３３】
本発明の固体分散体の製造方法は、溶媒を除去する第２工程を含む。溶媒を除去する方法としては、例えば、前記混合溶液を加熱することで溶媒除去することができるが、その際、減圧条件とすること、あるいは、混合液を気体中に微細な液滴として噴霧することで温和な温度条件で溶媒を除去することが好ましい。また、乾燥機の中に空気や窒素等の不活性ガスを送風し乾燥させる、通風乾燥によっても固体分散体を得ることができる。
【００３４】
本発明の固体分散体の製造方法は、前記第１工程において安定化剤を添加してもよい。
安定化剤とは、ラパマイシン又はその誘導体に添加することでラパマイシン又はその誘導体の酸化や光分解、加水分解を抑制して、安定性を持続させるものであれば特に限定されない。このような安定化剤としては、ラパマイシン及びその誘導体の安定化効果を示す公知の抗酸化剤や安定化剤を用いることができる。
例えば、亜硝酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、亜硫酸、アルファチオグリセリン、エデト酸、エリソルビン酸、塩酸システイン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、ジクロルイソシアヌール酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、チオグリコール酸、チオリンゴ酸、トコフェロール、トレハロース、ピロ亜硫酸、ブチルヒドロキシアニソール、１，３−ブチレングリコール、ペンタエリトリトールテトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル４−ヒドロキシフェニル）プロピオナート］ベンゾトリアゾール、没食子酸イソプロピル、２−メルカプトベンズイミダゾール、レシチン等が挙げられる。該安定化剤としては、これらの化合物に限定されるものではないが、本発明に適用することが好ましい安定化剤として挙げることができる。前記安定化剤をそれぞれ単独で用いても良く、併用して用いても良い。
安定化剤としてより好ましくは、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、トレハロース、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸イソプロピル、レシチンが挙げられる。最も好ましくはアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、クエン酸水素二ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、トレハロース、レシチンが挙げられる。
【００３５】
前記安定化剤は、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を損なわない程度の量で適宜用いることができる。前記安定化剤の添加量としては、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、安定化剤は０．０００１〜１０質量部で用いることが好ましい。より好ましくは０．０００５〜１．０質量部であり、更に好ましくは０．００１〜１．０質量部である。
なお、前記安定化剤は、完全に溶解した状態で適用することが好ましく、前記第１溶媒、前記第２溶媒以外の溶媒に溶解した後に用いても良い。安定化剤を溶解する溶媒は、安定化剤を溶解できれば特に限定されることなく適用することができる。例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ペンタノール、エチレングリコール、グリセリン、ギ酸、酢酸、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。
これらの溶媒は単独で用いても良く、２種類以上の溶媒を用いた混合溶媒でもよい。本発明は上記の溶媒の使用に限定されるものではないが、適用する好ましい溶媒として挙げることができる。
【００３６】
本発明の製造方法により製造される固体分散体は、担体として糖類を用いても良く、前記第１工程で添加しても良い。担体として例えば、単糖類、オリゴ糖等があり、糖アルコール又は二糖類が好ましく、マンニトール、乳糖、トレハロース及びマルトースからなる群から選択される１種以上の糖類が好ましい。これらの糖類はそれぞれ単独で用いても良く、２種類以上を併用して用いても良い。乳糖を用いることが特に好ましい。
【００３７】
本発明における糖類の添加量は、ラパマイシン又はその誘導体が１質量部に対し、０．１質量部以上を用いれば良い。好ましくは、０．５質量部以上を用いれば良く、更に好ましくは１質量部以上の使用である。５質量部以上を用いれば十分量である。本発明において、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類は安全上特に問題ないことから、その使用量の上限は特になく、医薬品として実用可能な使用量において設定されるべきである。
ラパマイシン又はその誘導体の安定性確保と、医薬品添加剤の現実的な使用量を考慮すると、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、当該糖類は０．１〜１００質量部で用いることが好ましい。好ましくは０．１〜５０質量部であり、より好ましくは０．５〜５０質量部であり、更に好ましくは１〜５０質量部である。
【００３８】
本発明の製造方法において、前記糖類は、前記水溶性高分子担体及び前記ラパマイシン又はその誘導体を混合した後に添加することが好ましい。本発明の製造方法により得られる固体分散体は、水溶性高分子担体とラパマイシン又はその誘導体の相互作用によりラパマイシン又はその誘導体の高い安定性を示すことが考えられる。そのため、水溶性高分子担体とラパマイシン又はその誘導体とが相互作用する際に、他の添加剤よりも添加量の多くなることが考えられる前記糖類が混合物中に存在すると、水溶性高分子担体とラパマイシン又はその誘導体の相互作用の阻害になることが考えられる。そのため、前記糖類は、前記水溶性高分子担体及び前記ラパマイシン又はその誘導体を混合した後に添加することが好ましい。
【００３９】
本発明の製造方法の好ましい具体例としては、
水溶性高分子担体（ヒプロメロースなど）を第１溶媒（エタノール等）及び／又は第２溶媒（アセトンなど）に混合した混合液と、安定化剤（トコフェロールなど）を第１溶媒（エタノール等）及び／又は第２溶媒（アセトンなど）に溶解した溶液と、ラパマイシン又はその誘導体を第１溶媒（エタノール等）及び／又は第２溶媒（アセトンなど）に溶解した溶液とを混合する工程（但し、使用する第１溶媒の合計量の割合は、使用する第１溶媒と第２溶媒の合計容量の５０容量％よりも高い）：
上記で得た混合溶液に糖類（乳糖水和物など）を添加する工程；及び
上記で得た混合液を乾燥して溶媒を除去する第２工程、
を含む、固体分散体の製造方法を挙げることができる。
【００４０】
本発明の製造方法により製造される固体分散体は、本発明の効果を妨げない範囲で医薬製剤を調製するために通常用いられる他の添加剤を含んでいても良く、該他の添加剤は第１工程で添加されても良い。
前記他の添加剤を用いる場合は、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、０．０１〜１０質量部で用いることが好ましい。
なお、他の添加剤は前記第１溶媒及び前記第２溶媒の混合溶媒に第１工程で加えられ、完全に溶解した状態であっても良く、懸濁した状態であっても良く、何れの態様で用いても良い。
【００４１】
他の添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、無機塩類等を適用しても良い。
賦形剤としては、スクロース、エリスリトール、ソルビトール、フコース、キシリトール、フルクトース、イノシトール、デンプン等の糖類を挙げることができる。
崩壊剤としては、カルメロース、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ピプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。
ｐＨ調整剤としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸等を挙げることができる。これらの酸性添加剤を主成分として、これにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を含んだ緩衝剤を用いても良い。
無機塩類としては塩化カルシウム、塩化ナトリウム、酸化カルシウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。
これらの添加剤は、医薬製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該固体分散体を調製する際に、任意に使用される。
【００４２】
上述した方法により調製される本発明の固体分散体を用いて、該固体分散体を含有する医薬製剤を調製することができる。すなわち、本発明の固体分散体に、医薬製剤を調製するために通常用いられる添加剤を併せて、医薬製剤を調製することができる。他の添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、無機塩類、溶剤等を適用しても良い。
賦形剤としては、ラクトース、マルトース、マンニトール、スクロース、エリスリトール、ソルビトール、フコース、キシリトール、フルクトース、イノシトール、デンプン等の糖類を挙げることができる。
崩壊剤としては、カルメロース、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ピプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。
ｐＨ調整剤としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸等を挙げることができる。これらの酸性添加剤を主成分として、これにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を含んだ緩衝剤を用いても良い。
無機塩類としては塩化カルシウム、塩化ナトリウム、酸化カルシウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。
溶剤としては、通常、水、生理食塩水、５％ブドウ糖又はマンニトール水溶液、水溶性有機溶媒（例えば、グリセロール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、クレモフォア等の単一溶媒又はこれらの混合溶媒）、ポリエチレングリコール類（例えば、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール４０００等）が挙げられる。
これらの添加剤は、医薬製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。
【００４３】
前記医薬製剤としての製剤形は、錠剤、分散錠、チュアブル錠、発泡錠、トローチ剤、ドロップ剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤、浸剤・煎剤、舐剤、シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤、口腔内崩壊錠、ゼリー剤、等の内用剤、坐剤、パップ剤、プラスター剤、軟膏剤、クリーム剤、ムース剤液、液剤、点眼剤、エアゾール剤、噴霧剤等の外用剤が挙げることができる。これらの製剤形に限定されるものではないが、適用する好ましい製剤形として挙げることができる。
また、本発明の固体分散体を注射剤として用いる場合、水性注射剤、非水性注射剤、懸濁性注射剤、乳濁性注射剤、用時溶解又は懸濁して用いる製剤形として、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、中心静脈内注射、動脈内注射、脊髄腔内注射等が挙げられる。これらに限定されるものではないが、適用する好ましい製剤形、投与経路として挙げることができる。
【００４４】
本発明の固体分散体を用いた医薬製剤は、疾患の治療に適用することができる。適用できる疾患としては、例えば、心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜等の移植における拒絶反応の抑制、例えば、関節炎、リウマチ疾患、全身性エリテマトーデス、多軟骨炎、硬皮症、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性大腸炎、内分泌性眼病、グレーブス病、結節炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝炎、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎、乾燥性角結膜炎、春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、若年性皮膚筋炎等の自己免疫疾患及び炎症性疾患、喘息、例えば乳癌、腎癌、神経内分泌腫瘍、リンパ増殖性疾患、Ｂ細胞リンパ腺癌、結節性硬化症、増殖性皮膚疾患等の癌や過増殖性疾患等が挙げられる。これらの疾患に限定されるものではないが、適用する好ましい疾患として挙げることができる。
【００４５】
本発明の固体分散体を用いた医薬製剤の投与量は、患者の性別、年齢、生理的状態、病態等により当然変更されうるが、例えば成人１日当たり、ラパマイシン又はその誘導体として０．０１〜１００ｍｇ／ｍ2（体表面積）を投与する。この投与量に限定されるものではないが、適用する好ましい投与量として挙げることができる。
【実施例】
【００４６】
以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、本試験例における液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた分析においては、以下の条件にて測定した。
測定カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，Ｒａｐｉｄ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＨＴ，  １００ｍｍ  ×  ４．６ｍｍ，１．８μｍ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長 ２７８ｎｍ）
カラム温度：４５℃
移動相Ａ：０．１％ギ酸，移動相Ｂ：メタノール／アセトニトリル  ＝  ５０／５０
移動相の濃度勾配：【００４７】
【表１】
2018066551.tif 000002
【００４８】
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
ピーク解析開始時間：５分
ピーク解析終了時間：２１．５分【００４９】
［実施例１］
三角フラスコにヒプロメロース（ＴＣ−５  Ｅ  Ｔｙｐｅ、信越化学社製）５００ｍｇを秤量し、エタノール：アセトン＝９：１混合溶液を１４ｍＬ加え撹拌した。この混合溶液にトコフェロール（理研ビタミン社製）エタノール：アセトン＝９：１  １０ｍｇ／ｍＬ溶液  １０μＬおよびレシチン（純正化学社製）  へプタン  １００ｍｇ／ｍＬ溶液  １０μＬ  を加えた後、エベロリムス  ５０ｍｇをエタノール：アセトン＝９：１  ５００μＬに溶解した溶液を加え撹拌した。この混合溶液中に乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）、  ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）５０ｍｇを添加し撹拌後、この混合液をスプレードライヤー（Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−２９０、ＢＵＣＨＩ社製）にて噴霧乾燥し実施例１に係る固体分散体を調製した。【００５０】
［実施例２］
三角フラスコにヒプロメロース（ＴＣ−５  Ｅ  Ｔｙｐｅ、信越化学社製）５００ｍｇを秤量し、エタノール：アセトン＝７：３混合溶液を１４ｍＬ加え撹拌した。この混合溶液にトコフェロール（理研ビタミン社製）エタノール：アセトン＝７：３  １０ｍｇ／ｍＬ溶液  １０μＬおよびレシチン（純正化学社製）  へプタン  １００ｍｇ／ｍＬ溶液  １０μＬ  を加えた後、エベロリムス  ５０ｍｇをエタノール：アセトン＝７：３  ５００μＬに溶解した溶液を加え撹拌した。この混合溶液中に乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）、  ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）５０ｍｇを添加し撹拌後、この混合液をスプレードライヤー（Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−２９０、ＢＵＣＨＩ社製）にて噴霧乾燥し実施例２に係る固体分散体を調製した。【００５１】
［比較例１］
三角フラスコにヒプロメロース（ＴＣ−５  Ｅ  Ｔｙｐｅ、信越化学社製）５００ｍｇを秤量し、エタノール：アセトン＝１：１混合溶液を１４ｍＬ加え撹拌した。この混合溶液にトコフェロール（理研ビタミン社製）エタノール：アセトン＝１：１  １０ｍｇ／ｍＬ溶液  １０μＬおよびレシチン（純正化学社製）  へプタン  １００ｍｇ／ｍＬ溶液  １０μＬ  を加えた後、エベロリムス  ５０ｍｇをエタノール：アセトン＝１：１  ５００μＬに溶解した溶液を加え撹拌した。この混合溶液中に乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）、  ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）５０ｍｇを添加し撹拌後、この混合液をスプレードライヤー（Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−２９０、ＢＵＣＨＩ社製）にて噴霧乾燥し比較例１に係る固体分散体を調製した。【００５２】
［試験例１]
実施例１〜２及び比較例１の方法で得られた固体分散体約３００ｍｇをそれぞれ褐色サンプル瓶に採取し蓋をしないで、遮光下４０℃／飽和食塩水（相対湿度約７５％）にて調湿したデシケータ内に保存した。
保存試験７日後、１４日後および３０日後のエベロリムスの残存量を液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、各時点におけるエベロリムスのピーク面積比を算出した。エベロリムスの残存率の測定結果を図１に示した。【００５３】
図１の結果より、エベロリムスを含有する固体分散体は、固体分散体の調製溶媒によって安定性が大きく変化することが明らかとなった。比較例１では、特許文献１（特表平１１−５０９２２３号公報）にて公知である溶媒組成を用いて固体分散体を調製したが、４０℃／飽和食塩水（相対湿度約７５％）下での安定性は悪く、ＨＰＬＣにおけるエベロリムス純度が２％程度、１４日においては４％程度低下した。一方で、調製溶媒のエタノール含量を増加した実施例１および実施例２は、公知の医薬組成物と比較してエベロリムスの酸化等を抑制して、高い安定性を奏することが示された。この結果は、固体分散体中におけるエベロリムスの安定性は、添加剤組成のみならず、その調製溶媒にも大きく影響を受けることを示すものである。すなわち、固体分散体の調製溶媒であるエタノール／アセトン混合溶媒中のエタノール含量が５０％よりも多いことで、安定性の向上を達成することができる。本発明に係る実施例１および２は、薬効発現に基づく有効成分含量が担保され、また分解物に起因すると懸念される副作用の発現を防止することができる。したがって、本発明によってエベロリムス等の有効成分の安定性が高く、さらに安全性が高い医薬製剤を提供することができることが示された。【００５４】
［参考例１］
エベロリムスの各混合溶媒中の安定性試験を行った。エベロリムスに各混合溶媒を添加し、エベロリムス換算１ｍｇ／ｍＬに調製した溶液を２５℃で保存した。
保存試験開始から、開始直後、１時間後、３時間後、６時間後および２４時間後のエベロリムスの残存量を液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、各時点におけるエベロリムスのピーク面積比を算出した。各サンプルに使用した溶媒の比率を表２に示し、エベロリムスの残存率の測定結果を図２に示した。【００５５】
【表２】
2018066551.tif 000003
【００５６】
図２の結果より、エタノールの割合を増加させるとエベロリムスの純度が低下することが示された。【００５７】
［参考例２］
水溶性高分子担体を含んだエベロリムスのエタノール：アセトン＝９：１混合溶液中の安定性試験を行った。ヒプロメロース（ＴＣ−５  Ｅ  Ｔｙｐｅ、信越化学社製）１５０ｍｇにエタノール：アセトン＝９：１混合溶液を１０ｍＬ加え撹拌した。この混合物にエベロリムス  １０ｍｇを加え撹拌し調製した混合物を２５℃で保存した。
保存試験開始から、開始直後、１時間後、３時間後および６時間後のエベロリムスの残存量を液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、各時点におけるエベロリムスのピーク面積比を算出した。エベロリムスの残存率の測定結果を図３に示す。【００５８】
図３の結果より、ヒプロメロースが存在することで、エタノール：アセトン＝９：１の混合溶媒中においてエベロリムスの安定性が向上することが示された。【００５９】
［参考例３］
水溶性高分子担体を含んだエベロリムスのエタノール溶液中の安定性試験を行った。ヒプロメロース（ＴＣ−５  Ｅ  Ｔｙｐｅ、信越化学社製）１５０ｍｇにエタノールを１０ｍＬ加え撹拌した。この混合物にエベロリムス  １０ｍｇを加え撹拌し、無水乳糖  １５ｍｇを加えさらに撹拌し調製した混合物を２５℃で保存した。
保存試験開始から、開始直後、０．７５時間後および２時間後のエベロリムスの残存量を液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、各時点におけるエベロリムスのピーク面積比を算出した。エベロリムスの残存率の測定結果を図４に示す。【００６０】
図４の結果より、エタノール溶液中では製造直後においてもエベロリムスの残存率が９６％未満であることが示された。
【図１】
2018066551.tif 000004
【図２】
2018066551.tif 000005
【図３】
2018066551.tif 000006
【図４】
2018066551.tif 000007
【国際調査報告】
2018066551.tif 000008
2018066551.tif 000009