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　平成　８年特許願第５１７６９８号「白血球の濃縮法および濃縮用バッグセット」拒絶査定不服審判事件〔平成　８年　６月１３日国際公開、ＷＯ９６／１７５１４、平成１０年　８月１８日国内公表、特表平１０−５０８３１４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　本願は，平成７年１２月５日（パリ条約による優先権主張１９９４年１２月５日，米国）を国際出願日とする出願であって，その請求項１〜２９に係る発明は，平成１８年４月２８日付け手続補正書によって補正された特許請求の範囲の請求項１〜２９に記載された事項により特定される次のとおりのものである。（以下，請求項１に記載された事項により特定される発明を「本願発明」という。）
　
「【請求項１】胎盤及び／又は臍帯血液及び抗凝固剤を含むための第１の血液バッグ；
　　結合システムを介して前記第１のバッグに分離可能に結合され，赤血球細胞沈殿剤を含むための容器；
　　結合システムを介して前記第１のバッグに分離可能に結合され，前記第１のバッグに含まれる白血球細胞の少なくとも８０％を含有する第１の上清を，前記血液が前記赤血球細胞沈殿剤と混合された後，そして，前記第１の上清と前記第１のバッグに含まれる前記赤血球細胞の少なくとも９０％を含有する第１の沈殿物とを得るために正確な速度で第１のバッグが遠心分離された後に，前記第１のバッグから受け取るための第２のバッグ；
　　前記第１のバッグから上清を分離し，かつ，該上清を前記第２のバッグ中へと移す手段；
　　前記第２のバッグ中の血漿から白血球を分離する手段；
　　結合システムを介して前記第２のバッグに分離可能に結合され，前記第２のバッグに含まれる第２の上清を，第２の上清及び第２の沈殿物を得るために正確な速度で前記第２のバッグが遠心分離された後に，前記第２のバッグから受け取るための第３のバッグ；
　　結合システムを介して前記第２のバッグに分離可能に結合され，前記第２のバッグからの内容を移送されるための凍結バッグ；
　　冷凍保存剤を含み，結合システムを介して前記第２のバッグに分離可能に結合され，
前記冷凍保存剤を前記第２のバッグに導入するための第２の容器
を含む，白血球細胞を濃縮するためのシステム。
【請求項２】　前記結合システムが，クランプによって調節される少なくとも１つの管を含む，請求項１記載のシステム。
【請求項３】　前記凍結バッグがその内部に複数の区画を含み，該区画が相互に連結している，請求項１又は２記載のシステム。
【請求項４】　前記区画が熱封止可能領域で分けられている，請求項３記載のシステム。
【請求項５】　前記凍結バッグにおける前記複数の区画が大チャンバと小チャンバとを含む，請求項３又は４記載のシステム。
【請求項６】　前記凍結バッグがさらに，前記大チャンバのための第１の導入口と，
前記小チャンバのための第２の導入口とを含む，請求項５記載のシステム。
【請求項７】　前記凍結バッグがさらに，複数の直立管区画を有する直立管を含み，該直立管区画のそれぞれは，該直立管の熱封止可能領域によって，隣接する直立管区画から分離されている，請求項１〜６のいずれか１項記載のシステム。
【請求項８】　さらに，前記第２のバッグへの前記冷凍保存剤の流れを調整するための抵抗要素もしくは計測器を含む，請求項１〜７のいずれか１項記載のシステム。
【請求項９】　前記計測器がポンプ又は注射器である，請求項８記載のシステム。
【請求項１０】　前記赤血球細胞沈殿剤がヒドロキシエチル澱粉を含む，請求項１〜９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１１】　前記薬剤がヒドロキシエチル澱粉の６％溶液である，請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】　前記冷凍保存剤がジメチルスルフォキシドを含む，請求項１〜１１のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１３】　前記冷凍保存剤がデキストランを含む，請求項１又は１２記載のシステム。
【請求項１４】　前記ジメチルスルフォキシドがデキストランによって５０％に希釈されている，請求項１２に記載のシステム。
【請求項１５】　無菌条件下で，分離可能に結合され相互に連結した複数のバッグ中で：
　　抗凝固剤と共に，臍帯血及び／又は末梢供与血を第１のバッグに導入し；
　　容器から，赤血球細胞沈殿剤を前記第１のバッグに導入し；
　　最初に採取された血液に含まれる少なくとも９０％の前記赤血球細胞を含む第１の沈殿物と，最初に採取された血液に含まれる少なくとも８０％の白血球細胞を含む第１の上清とを得るために正確な速度で，前記第１のバッグを遠心分離し；
　　前記第１の上清を第２のバッグに導入し；
　　前記第２のバッグを遠心分離して，第２の上清及び第２の沈殿物を得て；
　　前記第２の上清を第３のバッグに排出させる
ことを含む，臍帯血及び／又は末梢供与血に含まれる白血球細胞を濃縮する方法。
【請求項１６】　さらに，冷凍保存剤を前記第２のバッグへ導入することを含む，請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】　さらに，前記第２のバッグの内容を凍結バッグに移送し，前記凍結バッグを凍結させることを含む，請求項１６記載の方法。
【請求項１８】　前記凍結バッグがその中に複数の区画を含み，前記区画は相互に連結している，請求項１７記載の方法。
【請求項１９】　前記区画が熱封止可能領域によって分かれている請求項１８記載の方法。
【請求項２０】　前記凍結バッグ中の前記複数の区画が，大チャンバと小チャンバとを含む，請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】　前記凍結バッグが前記大チャンバのための第１の導入口と前記小チャンバのための第２の導入口とをさらに含む，請求項１７記載の方法。
【請求項２２】　前記凍結バッグがさらに，複数の直立管区画を有する直立管を含み，該直立管区画のそれぞれが隣接する直立管区画から該直立管の熱封止可能領域によって分けられている，請求項１７記載の方法。
【請求項２３】　前記凍結保存剤の添加速度が，抵抗要素又は計測器によって調整されている，請求項１６記載の方法。
【請求項２４】　前記赤血球細胞沈殿剤がヒドロキシエチル澱粉を含む，請求項１５記載の方法。
【請求項２５】　前記赤血球細胞沈殿剤が６％のヒドロキシエチル澱粉である，請求項１５記載の方法。
【請求項２６】　前記冷凍保存剤がジメチルスルフォキシドを含む，請求項１６記載の方法。
【請求項２７】　前記冷凍保存剤がデキストランを含む，請求項１６記載の方法。
【請求項２８】　前記ジメチルスルフォキシドがデキストランによって５０％に希釈されている，請求項２６記載の方法。
【請求項２９】　ジメチルスルフォキシドの最終濃度が１０％を超えない，請求項２６記載の方法。」
　
３．特許法第１６２条の規定による審査における拒絶の理由
　特許法第１６２条の規定による審査（以下，「前置審査」という。）において，審査官が平成１５年８月６日付けで通知した拒絶の理由（２）は，本願発明の特定事項である第１の上清が，血液中の白血球細胞の少なくとも８０％を含有するという回収率に係る課題を達成するための濃縮条件が記載されていないから，本願の発明の詳細な説明は，当業者がその実施をできる程度に明確かつ十分に記載されておらず，本願は特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていないというものである。
　
４．当審の判断
 　上記の前置審査で通知した拒絶の理由により，本願は拒絶されるべきものか否かを以下に検討する。
　
　本願発明は，第１のバッグにおいて，胎盤及び／又は臍帯血液及び抗凝固剤に，赤血球細胞沈殿剤を混合した後に，第１のバッグが遠心分離され，得られた第１の上清を受け取るための第２のバッグを有することを含む白血球細胞を濃縮するためのシステムであり，「第１の上清が，第１のバッグに含まれる白血球細胞の少なくとも８０％を含有する」ことを特許を受けようとする発明を特定するために必要と認める事項（以下。「発明特定事項」という。）とするものである。
　
　ところで，本願発明は，胎盤血，臍帯血由来の造血幹細胞，前駆細胞を含む白血球成分を高濃度で調製するものである（本願明細書第５頁下から７行〜５行）が，胎盤血，臍帯血の全血に抗血液凝固剤及び赤血球細胞沈殿剤を添加して遠心分離を行い，造血幹細胞，前駆細胞を含む白血球成分を分離する従来方法では，造血幹細胞，その前駆細胞の半数はこの分離工程で失われてしまっていた。（特表平３−５０１２０７号公報（前置審査における引用例１），第２６頁，第４表実験例２，３及びその説明参照）
　これに対し，本願発明は，胎盤血，臍帯血の全血に抗血液凝固剤及び赤血球細胞沈殿剤を添加して遠心分離を行い，白血球成分の８０％以上を回収するというものである。なお，審判請求人も，この高い回収率が引用例との違いであり，本願発明が進歩性を有する理由である旨主張している。（平成１６年２月１２日付け意見書，（II）（１）参照）　
　そこで，本願発明の詳細な説明に，当業者が，第１のバッグに含まれる白血球細胞の少なくとも８０％を含有する第１の上清を得ることができる程度に明確かつ十分に記載されているか否かを検討する。
　
　本願明細書の発明の詳細な説明には，第１の上清の取得に関して，以下の記載がある。
（ａ）「臍帯血（すなわち，胎盤と臍帯からの血液）は，血液バッグ 10 に導かれる。このバッグにはあらかじめ抗凝固剤が投与されてある。次に，第 2列を，血液バッグ 10 に接続する。分離用試薬を，試薬バッグ 20 からの導管 26 を通じて血液バッグに導く。血液バッグ 10 の遠心を次に行なう。白血球を含む上清が排除されて，白血球バッグ 30 の中に入る。」（本願明細書第７頁下から８行−下から４行）
（ｂ）「第 1 図を参照しながらさらに詳細に言うと，全血，胎盤血，および，臍帯血は，クエン酸，リン酸およびデキストロース（CPD）のような抗凝固剤を備えた血液バッグ 10 に収納される。」（本願明細書第８頁３行−５行）
（ｃ）「血液バッグ 10 は，少なくとも二つの導入口を備えている。第 1の導入口が臍帯血を受け入れると同時に，第 2の導入口は，封印される。通常，封印は，無菌性を確保するために，加熱封印が行なわれる。第 2 の導入口 4 は，結合されたスパイク 22 により，導管 26 を介して，前述した第 2 列目バッグの内の分離用試薬バッグ 20 と，さらに，導管 32 を介して白血球バッグ 30 と連絡する。血液バッグ 10 にはさらに，第 3 の導入部 6 が設けられている。これは，最初に抽出した臍帯血の標本を保存しておくことが好ましいと考えられる場合には，標本用試験管を備えるようにしてもよい。導入部 6 は，バッグ 10 に対して，また別の連結を形成してもよい。」（本願明細書第８頁下から１２行−下から２行）
（ｄ）「 一旦，臍帯血が血液バッグ 10 に導入されると，CPDのような抗凝固剤と混合することにより，胎盤血の凝固が防止され，血液は，いつでも試薬バッグ 20 中に含まれる試薬との混合ができるようになる。試薬を血液バッグに導入し，混合させてから，バッグを正確なスピードで遠心し，白血球富裕上清を，白血球バッグ 30 に排出する。この試薬は，赤血球の沈降を促進するためのものである。すなわち，赤血球の沈降は，ごく軽い遠心段階（50 x G x 5 分）で急激に加速される。分離用試薬の添加と，遠心の作用によって，80〜95％ の白血球を含むが，赤血球は，最初に採取した血液中の赤血球の 10％ 未満しか含まない，そのような上清が得られる。これによって，赤血球の存在は，（白血球に比べて）約90％ 減少する。白血球バッグの中では，いまや，白血球数に対する赤血球数の比は，約 1 対 100 に減少している。
　通常，白血球からの，赤血球の有効分離を促進する試薬の作用機構については，臆説の域を出ておらず，その物理過程に関しては仮説があり，その分離過程を記述するモデルがあるにすぎない。そのような試薬のある特長から，次のような仮説が導かれている。すなわち，その試薬の添加により，懸濁液溶媒の誘電強度が増し，したがって，電荷分散性が増し，そのため，赤血球が均一な懸濁状態を保とうとする性向が阻害される。もう一つの考えでは，試薬の高分子が，２個以上の赤血球に結合し，それらの赤血球を凝集させ，独特の「綿棒」を形成する，という。すなわち，赤血球円板の平面で重なりあったゆるい集塊を形成する，という。しかしながら，この作用によって，それについて考えられる物理モデルの如何によらず，赤血球と白血球の分離，比較的軽度の，弱い，短い遠心で可能となる。この遠心は，赤血球の沈殿を加速し，白血球を，浮遊した，もとのままの状態に保とうとする。ある好ましい実施態様においては，一旦，バッグ 20 の試薬を血液バッグ 10 の中に導き，50gs で約 5 分遠心すると，有効な分離を実現することができた。
　電荷分散性を変える，すなわち，構成成分の誘電強度を変える試薬は，比較的広範囲の有効物質の中から選ぶことができる。6% 濃度のヘプタスターチは，臨床血処理においては，その効力，コスト，広範囲な利用度の点で今のところ好適例として挙げることができる。一方，デキストラン，ゼラチン，変性又は未変性澱粉のような天然高分子，または，ポリエチレングリコールやポリビニール・ピロリドンのような合成薬品，および，その他の多くのものが，条件の許すかぎり，代用可能である。同様の効果は，抗体類や，レクチン類のように，その分子が 2 個以上の赤血球に強烈に結合する物質をによっても実現される。いずれにしろ，試薬バッグの中に収められた，これら，赤血球冷凍沈殿試薬のいずれか一つを，試薬バッグ 20 から，出口 24 から枝管 26 を通じ，さらに出口スパイク 22 を経て導入口 4 から，または，さらに別のやり方として，導入口 6 から血液バッグ 10 内に滴下する。」（本願明細書第８頁下から２行−第１０頁６行）
（ｅ）「一つの例として，最初に，100ml の PB が，血液バッグ 10 に収められたと仮定しよう。好ましい実施例では，十分な容量のヒドキシエチル澱粉（ヘプタスターチ，デュポン (Dupont)）を，試薬バッグ 20 に供給する。すなわち，バッグ10 の PB 採集液の 1/5 容量に等しい容量を添加するだけの容量が供給されている。この実施例においては，100ml の 1/5 は，20ml に等しい。通常，70ml の白血球富裕上清血漿（試薬液を含む）が形成され，これが，白血球バッグ 30 に排出される。」（本願明細書第１０頁１６行−２２行）
　
　上記のとおり，本願明細書の発明の詳細な説明には，第１の上清を取得する工程に関し，抗凝固剤については，クエン酸，リン酸およびデキストロース（CPD）のような抗凝固剤が使用されること（上記記載事項（ｂ）），遠心分離の操作条件については，正確なスピードで遠心することや赤血球の沈降はごく軽い遠心段階（50 x G x 5 分）で急激に加速され，ある好ましい実施態様においては，50gs で約 5 分遠心すると，有効な分離を実現することができたこと（上記記載事項（ｄ）），赤血球細胞沈降剤については，比較的広範囲の有効物質の中から選ぶことができ，6%濃度のヘプタスターチが臨床血処理においては，その効力，コスト，広範囲な利用度の点で今のところ好適例であること（上記記載事項（ｄ））が記載されており，抗凝固剤，遠心分離，赤血球細胞沈降剤について，それぞれ個別に，一般的な説明はあるものの，本願発明の発明特定事項になっている遠心分離の「正確な速度」については何等説明がない。また，赤血球の沈降はごく軽い遠心段階（50 x G x 5 分）で急激に加速されると記載されているが，通常，遠心分離速度が大きく，遠心時間が長い程沈降は進むものであり，このような急速な沈降が実現できるための条件（赤血球細胞沈降剤の種類や濃度，正確な速度の正確さの程度の組み合わせ等）についての記載なくして本願発明を実施しうるものとは認められないが，当該条件については，何も記載されていない。
　そして，遠心分離についての説明をみても，「ある好ましい実施態様においては，50gs で約 5 分遠心すると，有効な分離を実現することができた」との説明があるが，「ある好ましい実施態様」の具体的な内容は記載されていないし，赤血球細胞沈降剤については，6%濃度のヘプタスターチが臨床血処理においては，その効力，コスト，広範囲な利用度の点で今のところ好適例であると説明しているが，これは，6%濃度のヘプタスターチが臨床血処理において一般的によく使われているものであることを示すにとどまり，本願発明の実施において，どのような場合に有用であるかといったことについては一切言及がない。　このように，本願発明を実施するに際し，種々の胎盤及び／又は臍帯血液の種類に応じ，抗凝固剤及び赤血球細胞沈殿剤の種類や濃度，遠心分離の条件（速度や時間，それらの正確さ）をどのように組み合わせればよいかということについては具体的な説明はない。
　また，本願発明の実施例に相当する記載としては，「１つの例」として，血液がPB（末梢血）100ml，赤血球細胞沈殿剤がヒドキシエチル澱粉20ml，の事例が挙げられ，通常，70mlの白血球富裕上清血漿（試薬液を含む）が形成されること（上記記載（ｅ））が記載されているが，そもそも，この「１つの例」には，使用した抗凝固剤，遠心分離の操作条件，第１の上清中の白血球の量について記載されていないし，実際に得られた白血球細胞の回収率を示す具体的な記載もない。
　
　一方，理論的な説明の面からは，白血球と赤血球の有効分離を促進する試薬の作用機構について，「憶測の域を出て」いない幾つか仮説が記載されているだけである（上記記載事項（ｄ））。
　
　そうすると，当業者が，本願明細書の発明に詳細な説明の記載から，第１のバッグに含まれる白血球細胞の少なくとも８０％を含有する第１の上清を得ることができる蓋然性の高い具体的な実施条件を想定することができず，本願発明を実施するためには，個々の胎盤及び／又は臍帯血液の種類に応じ，抗凝固剤及び赤血球細胞沈殿剤の種類や濃度，遠心分離の条件（速度や時間，それらの正確さ）の種々の組み合わせについて，試行錯誤を繰り返して第１のバッグに含まれる白血球細胞の少なくとも８０％を含有する第１の上清を得ることができる具体的な実施の条件を選定しなければならず，そのような明細書の記載は，結局，当業者に過度の負担を求めるものである。
　
　したがって，本願明細書の発明の詳細な説明は，当業者が，本願発明を実施できる程度に明確かつ十分に記載したものとはいえない。　
　
４．むすび
　以上のとおり，本願は，発明の詳細な説明の記載が，特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていないので，拒絶をすべきものである。 
 　よって，結論のとおり審決する。