【手続補正書】
【提出日】平成30年11月30日(2018.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおけるデルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を治療するための医薬組成物であって、有効成分として１日あたりチピファルニブを約１００ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、または約３００ｍｇ ＢＩＤの量で含み、少なくとも約６０日間投与するものである、医薬組成物。
【請求項２】
ＨＤＶに感染したヒトにおいてデルタ肝炎ウイルスリボ核酸（ＨＤＶ−ＲＮＡ）を減らすための医薬組成物であって、有効成分として１日あたりチピファルニブを約１００ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、または約３００ｍｇ ＢＩＤの量で含み、少なくとも約６０日間投与し、それによりＨＤＶのウイルス負荷を少なくともＨＤＶ−ＲＮＡ  １logコピー／ｍＬ減らすものである、医薬組成物。
【請求項３】
チピファルニブが１００ｍｇの用量にてＢＩＤ（２００ｍｇ／日）で投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
チピファルニブが１５０ｍｇの用量にてＢＩＤ（３００ｍｇ／日）で投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
チピファルニブが２００ｍｇの用量にてＢＩＤ（４００ｍｇ／日）で投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
チピファルニブが２５０ｍｇの用量にてＢＩＤ（５００ｍｇ／日）で投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
チピファルニブが３００ｍｇの用量にてＢＩＤ（６００ｍｇ／日）で投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
投与が少なくとも６０日間ないし少なくとも１年間の期間にわたって続けられる、請求項１−７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ヒトにおけるデルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を治療するための医薬組成物であって、有効成分としてチピファルニブおよびインターフェロン−αを含み、
ここで、チピファルニブの１日量が約１００ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、または約３００ｍｇ ＢＩＤであり、
少なくとも約３０日間投与するものである、医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトにおいてデルタ肝炎ウイルスリボ核酸（ＨＤＶ−ＲＮＡ）を減らすための医薬組成物であって、有効成分としてチピファルニブおよびインターフェロン−αを含み、
ここで、チピファルニブの１日量が約１００ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、または約３００ｍｇ ＢＩＤであり、
少なくとも約３０日間投与し、それによりＨＤＶのウイルス負荷を少なくともＨＤＶ−ＲＮＡ  ２logコピー／ｍＬ減らすものである、医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトにおけるデルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を治療するための医薬組成物であって、有効成分としてチピファルニブおよびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含み、
ここで、チピファルニブの１日量が約１００ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、または約３００ｍｇ ＢＩＤであり、
少なくとも約３０日間投与するものである、医薬組成物。
【請求項１２】
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がリトナビルおよびコビシスタットからなる群より選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
チピファルニブが１００ｍｇのＢＩＤで投与される、請求項９〜１２の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
チピファルニブが１５０ｍｇのＢＩＤで投与される、請求項９〜１２の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
チピファルニブが２００ｍｇのＢＩＤで投与される、請求項９〜１２の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
チピファルニブが２５０ｍｇのＢＩＤで投与される、請求項９〜１２の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
チピファルニブが３００ｍｇのＢＩＤで投与される、請求項９〜１２の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
リトナビルが１００ｍｇのＱＤで投与される、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
チピファルニブが１５０ｍｇのＱＤで投与される、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
チピファルニブが２００ｍｇのＱＤで投与される、１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
チピファルニブが２５０ｍｇのＱＤで投与される、１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
チピファルニブが３００ｍｇのＱＤで投与される、１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
リトナビルが１００ｍｇのＱＤで投与される、請求項１８〜２２の何れかにに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
リトナビルが５０ｍｇのＢＩＤで投与される、請求項１８〜２２の何れかにに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
投与が少なくとも３０日間ないし少なくとも１年間の期間にわたって続けられる、請求項９−２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ヒトにおけるデルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を治療するための医薬組成物であって、有効成分として１日あたり２０ｍｇのＲ２０８１７６をＢＩＤの量で含み、少なくとも約６０日間投与するものである、医薬組成物。
【請求項２７】
ヒトにおけるデルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を治療するための医薬組成物であって、有効成分としてＲ２０８１７６およびインターフェロン−αを含み、
ここで、Ｒ２０８１７６の１日量が約２０ｍｇ ＢＩＤであり、
少なくとも約３０日間投与するものである、医薬組成物。
【請求項２８】
ヒトにおけるデルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を治療するための医薬組成物であって、有効成分としてＲ２０８１７６およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含み、
ここで、Ｒ２０８１７６の１日量が約２０ｍｇ ＢＩＤであり、
少なくとも約３０日間投与するものである、医薬組成物。
【請求項２９】
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がリトナビルおよびコビシスタットからなる群より選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ＨＤＶに感染したヒトにおいてデルタ肝炎ウイルスリボ核酸（ＨＤＶ−ＲＮＡ）を減らすための医薬組成物であって、１日あたり約２０ｍｇのＲ２０８１７６をＢＩＤで少なくとも約６０日間投与し、それによりＨＤＶのウイルス負荷を少なくともＨＤＶ−ＲＮＡ  １logコピー／ｍＬ減らすものである、医薬組成物。
【請求項３１】
ヒトにおいてデルタ肝炎ウイルスリボ核酸（ＨＤＶ−ＲＮＡ）を、減少を必要とするヒトにおいて減らすための医薬組成物であって、
有効成分としてＲ２０８１７６およびインターフェロン−αを含み、
ここで、Ｒ２０８１７６の１日量が約２０ｍｇ ＢＩＤであり、
少なくとも約３０日間投与し、それによりＨＤＶのウイルス負荷を少なくともＨＤＶ−ＲＮＡ  ２logコピー／ｍＬ減らすものである、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】デルタ肝炎ウイルス感染の治療
【技術分野】
【０００１】
本願は２０１４年１２月４日出願の米国特許出願番号６２／０８７,６９２の利益を主張するものであり、出典明示によりその内容のすべてを本明細書に組み込むものとする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染に起因するウイルス性肝炎を治療するための方法を提供するものであり、そのために化学、医薬品化学、医学、分子生物学および薬理学の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＤＶは最も重篤な形態のウイルス性肝炎を惹起し、効果的な薬物療法はない（Lau、1999, Hepatology 30: 546-549を参照のこと）。ＨＤＶのラージデルタ抗原のタンパク質は、プレニル脂質ファルネシルによるプレニル化のための基質とする（ZhangおよびCasey、1996, Annu. Rev. Biochem. 65: 241-269を参照のこと）ＣＸＸＸボックスを含有する（Glennら、1992, Science 256: 1331-1333、ならびにOttoおよびCasey、1996, J. Biol. Chem. 271: 4569-4572を参照のこと）。ＦＴａｓｅによる触媒作用に供されるタンパク質のファルネシル化は、種々のタンパク質のプロセシングにおいて必須工程であり、ファルネシルピロリン酸のファルネシル基が、時にＣＡＡＸボックスとも称される構造モチーフにおいて、タンパク質のＣ−末端テトラペプチドのシステインに移ることにより起こる。一般に、ファルネシル化に続いて、ファルネシル化タンパク質のさらなる翻訳後修飾（ＣＡＡＸボックスのシステイン残基でのタンパク質分解的切断およびシステインカルボキシルのメチル化を含む）が起こる。分子遺伝学的実験は、ラージデルタ抗原におけるプレニル化部位の特異的変異はそのプレニル化およびＨＤＶ粒子形成の両方を防止することを証明した（Glennら、1992、前掲を参照のこと）。ＰＣＴ公開番号  ＷＯ２０１１／０８８１２６（出典明示により本明細書の一部とする）は、ヒトにてＨＤＶ感染を治療するのにプレニルトランスフェラーゼ阻害剤を用いる可能性を記載し、効能を達成するための多くの異なる用量、投与頻度および併用療法を示唆する。引き続き継続して、ＨＤＶ感染を治療するための薬剤に対する要求がある。２０１４年１０月３１日付け出願の米国仮出願番号６２／０７３４１３（出典明示により本明細書の一部とする）は、ヒトにてＨＤＶ感染を治療するのにプレニルトランスフェラーゼ阻害剤であるロナファルニブ（lonafarnib）の使用を記載する。しかしながら、依然として、この致死的感染を治療するために、単剤療法として、およびロナファルニブ、インターフェロンおよびリトナビル（ritonavir）などの他の薬剤を組み合わせた療法として、その両方に関してさらなる治療法に対する要求がある。本発明はこの要求に合致する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、一部に、ＨＤＶ感染を治療するのに、すべてのプレニルトランスフェラーゼ阻害剤が効果的とは限らず、チピファルニブ（tipifarnib）（Ｒ１１５７７７）およびチピファルニブ誘導体（Ｒ２０８１７６など）がヒトにて有効な用量で投与され得るとの、意外な知見から生じている。従って、本発明は、治療的に効果的な用量のチピファルニブ、Ｒ２０８１７６、および他の治療的に効果的なチピファルニブ誘導体、ならびに医薬的に許容される塩および他の形態を投与することにより、ＨＢＶとＨＤＶに重感染していることが知られているヒト対象にてＨＤＶの複製を阻害する方法を提供する。
【０００５】
一の実施態様において、該方法は、ＨＢＶとＨＤＶに重感染していることが知られているヒト対象に、１日の総用量を２００ｍｇ〜６００ｍｇで、少なくとも３０日間継続的に、あるいは少なくとも約６０日または９０日間以上、治療的に効果的な用量のチピファルニブを経口的に投与することを含む。様々な実施態様にて、チピファルニブはＢＩＤで投与され；例えば、限定されるものではなく、チピファルニブは、２００ｍｇの１日の総用量について１００ｍｇの用量をＢＩＤで；３００ｍｇの１日の総用量について１５０ｍｇのＢＩＤで；４００ｍｇの１日の総用量について２００ｍｇのＢＩＤで；５００ｍｇの１日の総用量について２５０ｍｇのＢＩＤで；および６００ｍｇの１日の総用量について３００ｍｇのＢＩＤで投与され得る。様々な実施態様にて、チピファルニブは、ロナファルニブおよび／またはＨＢＶまたはＨＤＶの治療に現在承認されている、あるいはそうでなくても使用されている１または複数の薬物と共投与される。様々な実施態様において、チピファルニブ療法は、ロナファルニブ療法、または最近承認された、もしくは別に使用される療法に続いて、または先行して行われる。
【０００６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、該化合物の医薬製剤および単位剤形、ならびに該発明の方法にて有用な医薬製剤を提供する。
【０００７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、チピファルニブおよびＲ２０８１７６などのチピファルニブ誘導体を、インターフェロンアルファおよびリトナビル（ノービア（Norvir））などの他の薬剤と組み合わせて投与することに関する。かかる薬剤と共に、効果的な治療は、チピファルニブを１００ｍｇの用量で１日に１回（ＱＤ）または２回（ＢＩＤ）、１５０ｍｇで１日に１回（ＱＤ）または２回（ＢＩＤ）、２００ｍｇで１日に１回（ＱＤ）または２回（ＢＩＤ）、２５０ｍｇで１日に１回（ＱＤ）または２回（ＢＩＤ）、あるいは３００ｍｇで１日に１回（ＱＤ）または２回（ＢＩＤ）で達成され得る。
【０００８】
このように、一の態様において、本発明は、ヒトのＨＤＶ感染を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、約１００〜３００ｍｇのＱＤまたはＢＩＤの日用量のチピファルニブまたはチピファルニブ誘導体（Ｒ２０８１７６など）、またはその医薬的に許容される塩、あるいはその医薬的に許容される溶媒和物、および治療的に効果的な量のインターフェロン−αを、少なくとも約３０日間、あるいは少なくとも約６０日または９０日間投与することを含み、それによってＨＤＶ感染を治療する、方法を提供する。もう一つ別の態様において、本発明は、ヒトでのＨＤＶ−ＲＮＡウイルス負荷を減らす方法であって、そのような減少を必要とするヒトに、約１００ｍｇ〜３００ｍｇのＱＤまたはＢＩＤの日用量のチピファルニブまたはチピファルニブ誘導体（Ｒ２０８１７６など）、またはその医薬的に許容される塩、あるいはその各々の医薬的に許容される溶媒和物を、少なくとも約６０日間または少なくとも約９０日間投与することを含み、ここでＨＤＶ−ＲＮＡのウイルス負荷が少なくともＨＤＶ−ＲＮＡ  １、少なくとも１.５、または少なくとも２logコピー／ｍＬ減少し、それによってＨＤＶ−ＲＮＡウイルス負荷を減らす、方法を提供する。
【０００９】
もう一つ別の態様において、本発明は、ヒトでのＨＤＶ−ＲＮＡウイルス負荷を減らす方法であって、そのような減少を必要とするヒトに、約１００ｍｇ〜３００ｍｇのＱＤまたはＢＩＤの日用量のチピファルニブまたはチピファルニブ誘導体（Ｒ２０８１７６など）、またはその医薬的に許容される塩、あるいはその各々の医薬的に許容される溶媒和物、および治療的に効果的な量のインターフェロン−αを、少なくとも約３０日間、または少なくとも約６０もしくは少なくとも約９０日間投与することを含み、ここでＨＤＶ−ＲＮＡの負荷が少なくとも１、少なくとも１.５、または少なくともＨＤＶ−ＲＮＡ  ２logコピー／ｍＬ減少し、それによってＨＤＶ−ＲＮＡウイルス負荷を減らす、方法を提供する。
【００１０】
ある実施態様において、チピファルニブ（またはＲ２０８１７６などのチピファルニブ誘導体）治療を、ＨＤＶ−ＲＮＡレベルがＨＤＶ−ＲＮＡ  ３logコピー／ｍＬまたは１０００コピー／ｍＬより低くなるまでの期間にわたって続ける。ある実施態様において、その治療を、少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、少なくとも約９０日間、少なくとも約１２０日間、またはＨＤＶ患者の余命期間にわたって続ける。ある実施態様において、チピファルニブ（またはＲ２０８１７６などのチピファルニブ誘導体）は１００ｍｇのＢＩＤの日用量で投与される。ある実施態様において、チピファルニブは１５０ｍｇのＢＩＤの日用量で投与される。ある実施態様において、チピファルニブ（またはＲ２０８１７６などのチピファルニブ誘導体）は２００ｍｇのＢＩＤの日用量で投与される。ある実施態様において、チピファルニブ（またはＲ２０８１７６などのチピファルニブ誘導体）は２５０ｍｇのＢＩＤの日用量で投与される。ある実施態様において、チピファルニブ（またはＲ２０８１７６などのチピファルニブ誘導体）は３００ｍｇのＢＩＤの日用量で投与される。
【００１１】
ある実施態様において、チピファルニブとインターフェロン−αの両方が患者に投与される。ある実施態様において、チピファルニブ用量は１００ｍｇ〜３００ｍｇのＱＤまたはＢＩＤである。ある実施態様において、チピファルニブとインターフェロン−αは同時に投与される。ある実施態様において、チピファルニブとインターフェロン−αは連続的に投与される。ある実施態様において、インターフェロン−αはペガシス（Pegasys）である。ある実施態様において、ペガシスは毎週投与される。ある実施態様において、ペガシスは一週間に１８０μｇの用量で投与される。これらの実施態様において、チピファルニブとインターフェロンの投与は少なくとも３０日間、通常は、少なくとも約６０日または９０日以上（６ヶ月または１年以上）にわたっても続けられる。ある実施態様において、ウイルスレベルが一定期間（１〜３ヶ月またはそれ以上などの期間）にわたって検出できないレベルにまで減少した後に、投与は打ち切られるであろう。
【００１２】
ある実施態様において、チピファルニブ（またはＲ２０８１７６などのチピファルニブ誘導体）とリトナビルまたは同様のブースティング剤との両方を患者に投与し；ある実施態様において、チピファルニブ用量は１００ｍｇ〜３００ｍｇのＱＤまたはＢＩＤであって、リトナビル用量は１００ｍｇのＱＤであり；ある実施態様において、チピファルニブ用量は１００〜３００ｍｇのＱＤまたはＢＩＤであって、リトナビル用量は５０ｍｇのＢＩＤである。これらの実施態様において、チピファルニブおよびリトナビルまたは他のブースティング剤の投与を少なくとも３０日間、通常は、少なくとも約６０または９０日間以上（６ヶ月ないし１年またはそれ以上を含む）にわたって続けられる。ある実施態様において、ウイルスレベルが一定期間（１ないし３ヶ月またはそれ以上の期間など）にわたって検出できないレベルにまで低下した後に投与は中断されるであろう。
【００１３】
本発明のこれらおよび他の態様および実施態様は以下においてさらに詳細に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のこの詳細な記載は読み手にとって利便になるように複数のセクションに分類される。セクションＩでは、本明細書に用いられる用語の定義を記載する。セクションＩＩでは、本発明の方法に係るＨＤＶ感染の治療を記載する。セクションＩＩＩでは、本発明の方法に従って有用である医薬組成物および単位剤形を記載する。セクションＩＶでは、本発明の方法に従って有用なチピファルニブ（およびＲ２０８１７６などのチピファルニブ誘導体）、医薬組成物および単位剤形を投与する方法を記載する。セクションＶでは、本発明の併用療法を記載する。セクションＶＩでは、チピファルニブ（またはＲ２０８１７６などのチピファルニブ誘導体）の投与で起こる可能性のあるＧＩ障害を改善する併用療法を記載する。このセクションの後に、本発明に従って使用される場合の、チピファルニブの抗ウイルス活性を説明する実施例が続く。
【００１５】
本明細書に引用されるすべての公報および特許は、個々の各公報および特許が具体的かつ個別的に引用により組み込まれると示されているように、出典明示により本明細書の一部とされ、その公報が引用された方法および／または材料と関連して方法および／または材料を開示および記載するために出典明示により本明細書に組み込まれる。
【００１６】
この開示を読めば当業者に明らかなように、本明細書にて記載かつ説明されている個々の実施態様は、各々、本発明の範囲または精神より逸脱することなく、他の数種のいずれかの実施態様の特徴から容易に分離されるか、あるいはその特徴と容易に合わされる別個の構成要素を有する。引用されるいずれの方法も、引用される事象の順序で、あるいは論理的に可能な他のいずれの順序で実施することもできる。本発明の実施態様は、特記されない限り、当該分野の範囲内にある、合成有機化学、生化学、生物学、分子生物学、組換えＤＮＡ技法、薬理学等の技法を利用するであろう。かかる技法は文献に十分に説明されている。この開示は記載される特定の実施態様を限定するものではなく、本発明の実施態様は、実際のところ、もちろん、本明細書に記載の実施態様と違っているかもしれない。
【００１７】
Ｉ．定義
本明細書で使用される用語は、本発明の範囲は添付した特許請求の範囲によってのみ限定されるであろうから、特定の実施態様を記載することだけを目的とし、限定することを意図とするものではない。特記されない限り、本明細書で使用される技術的かつ科学的用語はすべて、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書および添付した特許請求の範囲において、反対の意図が明らかでない限り、次の意味を有するように定義される多数の用語に言及する。ある場合には、一般に理解される意味を有する用語は、明確にするために、および／または容易に参照できるように本明細書にて定義され、そのような定義の本明細書への組み入れは、当該分野にて一般的に理解される用語の定義を越えて実質的に異なることを示すものと解釈されるべきではない。
【００１８】
特記されない限り、本明細書で使用される技術的かつ科学的用語はすべて、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法および材料と同様または均等ないずれの方法および材料も本発明を実施または試験するのに用いることができるが、好ましい方法、装置および材料はここに記載される。本明細書に引用されるすべての技術文献および特許公報は出典明示によりその全ての内容を本明細書の一部とする。本明細書の全て、本発明が先行発明のためにこのような開示に先行する権利がないと認めるとして解釈されるべきではない。
【００１９】
あらゆる数字表示、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、分子量は、範囲を含め、適宜、０.１または１.０の増分で（＋）または（−）に変化する。いつでも明確に述べられるものではないが、数字表示はすべて「約」なる語が先行すると、理解されるべきである。
【００２０】
「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」の単数形は、文脈にてそうでないと明記されない限り、複数の指示対象を包含する。かくして、例えば、「化合物」への言及は複数の化合物を包含する。
【００２１】
「投与」なる語は、本発明の化合物、組成物または薬剤を、ヒトなどの宿主に導入することをいう。薬剤の一の好ましい投与経路は経口投与である。もう一つ別の好ましい経路は静脈内投与である。しかしながら、局所、皮下、腹膜、動脈内、吸入、膣、直腸、鼻、脳脊髄液への導入、体区画への点滴注入などのいずれの投与経路を用いることもできる。
【００２２】
「含む」なる語は、化合物、組成物および方法が、引用される構成要素を包含するが、他の構成要素を排除するものではない、ことを意味するものとする。「本質的に構成する」が、化合物、組成物および方法を規定するのに用いられる場合、それは、特許請求の範囲に係る発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼすであろう他の構成要素を排除する、ことを意味するものとする。「構成する」は、特許請求の範囲にて特定されないいずれの構成要素、工程または成分も排除することを意味する。これらの接続句で限定される実施態様も本発明の範囲内にある。
【００２３】
「チピファルニブ」（ザルネストラ（Zarnestra）（登録商標）（J&JPRD）の商品名でも知られる）は、下記の構造式：
【化１】
2017536403.tif 000001
で示される、ＦＴａｓｅ阻害剤の（Ｒ）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｒ１１５７７７とも称される）をいう。チピファルニブは、分子式がＣ２７Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏで、分子量が４８９.４０のメチルキノリノンである。チピファルニブは、水、クエン酸−ＮａＯＨバッファーおよびリン酸バッファーに不溶であり、クエン酸−ＨＣｌに難溶であって、０.１Ｎ  ＨＣｌにやや溶けやすい。チピファルニブを錠剤にて投与するのに適する医薬製剤は、原薬の他に、次の不活性成分：ラクトース・一水和物、トウモロコシ澱粉、ヒプロメロース、微結晶セルロース、クロスポビドン、コロイド状無水シリカおよびステアリン酸マグネシウムを含有する。これらは、市販製品によく用いられる安全で十分に試験された賦形剤である。錠剤のフィルムコーティングは、ヒプロメロース、二酸化チタン、ラクトース・一水和物、ポリエチレングリコール、およびトリアセチンを含有する。本明細書で使用されるような「チピファルニブ誘導体」は、Ｒ２０８１７６だけでなく、ＨＤＶに対して同様の薬理活性を有する、構造的に密接にチピファルニブまたはＲ２０８１７６のいずれかと関連付けられる分子をもいい；この用語は、例えば、限定するものではなく、米国特許第６,１６９,０９６号;第６,３６５,６００号;第６,４２０,３８７号;第６,７３４,１９４号;第６,７４３,８０５号;第６,８３８,４６７号;および第７,２５３,１８３号に記載の化合物を包含する。
【００２４】
チピファルニブ誘導体のＲ２０８１７６（「ＪＮＪ−１７３０５４５７」としても知られる）は、下記の構造式：
【化２】
2017536403.tif 000002
で示される、ＦＴａｓｅ阻害剤の（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１−［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１,５−ａ］キナゾリン−７−イル］−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン（およびその医薬的に許容される塩および溶媒和物）をいう。Ｒ２０８１７６は、オフホワイトの非吸湿性の結晶粉末である。それは分子量が５０１.４ダルトンで、分子式がＣ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ８である。Ｒ２０８１７６は、水、クエン酸−ＮａＯＨバッファー（ｐＨ６）、ホウ酸−ＨＣｌバッファー（ｐＨ８）、ホウ酸−ＫＣｌ−ＮａＯＨバッファー（ｐＨ１０）、０.１Ｎ  ＮａＯＨ、腸液に実際には不溶であり；クエン酸−ＨＣｌバッファー（ｐＨ４）に極めて難溶であり；クエン酸−ＨＣｌバッファー（ｐＨ２）に難溶であり；０.１Ｎ  ＨＣｌおよび胃液にやや溶けにくい。実際には不溶とは＜０.１ｍｇ／ｍＬであり；極めて難溶とは０.１〜１ｍｇ／ｍＬであり；難溶とは１−１０ｍｇ／ｍＬであって；やや溶けにくいとは１０−３３ｍｇ／ｍＬである。
【００２５】
ヒト血清または血漿サンプルの「ＨＤＶ−ＲＮＡウイルス負荷」なる語は、所定量のヒト血清または血漿サンプル中のヒトＨＤＶ−ＲＮＡのコピー数をいう。近頃、合衆国にて、ＨＤＶ−ＲＮＡおよびＨＤＶ抗体を定性的に検出するために利用可能な一の試験装置が市販されているが（Quest Therapeutics）、臨床サンプル中でのＨＤＶ−ＲＮＡを定量するために利用可能な臨床試験装置は市販されていない。しかしながら、文献（例えば、Kodaniら、2013, J. Virol. Methods, 193(2), 531；およびKaratayliら、2014, J. Clin. Virol, 60(1), 11）において報告されるそのようなアッセイのいくつかは、本発明の方法に従って用いるのに適する血清または血漿中のＨＤＶ−ＲＮＡを定量するのに、定量的リアルタイム逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）アッセイを利用する。該アッセイの間に生成されるシグナルの量はサンプル中のＨＤＶ−ＲＮＡの量と比例する。試験サンプルから由来のシグナルを希釈系列の定量したデルタ肝炎ＲＮＡ標体のシグナルと比較し、ゲノムコピーのコピー数を計算する。
【００２６】
ヒト（宿主）に関して「ＨＤＶ感染」なる語は、宿主がＨＤＶ感染に罹患しているという事実をいう。典型的には、ＨＤＶ感染のヒト宿主は、少なくともＨＤＶ−ＲＮＡ  約２ｌogコピー／ｍＬ（宿主血清または血漿）のＨＤＶ−ＲＮＡウイルス負荷、あるいはＨＤＶ−ＲＮＡ  １０２コピー／ｍＬ（宿主血清または血漿）またはＨＤＶ−ＲＮＡ  １０３コピー／ｍＬ（宿主血清または血漿）を有し、時に、とりわけいずれの治療も受けていない患者で、ＨＤＶ−ＲＮＡ  約４ｌogコピー／ｍＬ（宿主血清または血漿）ないしＨＤＶ−ＲＮＡ  ７ｌogコピー／ｍＬ（宿主血清または血漿）あるいはＨＤＶ−ＲＮＡ  １０４−１０７コピー／ｍＬ（宿主血清または血漿）などの、少なくともＨＤＶ−ＲＮＡ  約４ｌogコピー／ｍＬ（宿主血清または血漿）またはＨＤＶ−ＲＮＡ  １０４コピー／ｍＬ（宿主血清または血漿）を有するであろう。
【００２７】
「宿主」、「対象」、「患者」または「有機体」なる語は、ヒトおよび哺乳類（例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌおよびウマ）を包含する。本発明の化合物が投与され得る典型的な宿主は、哺乳類、特に霊長類、とりわけヒトであろう。獣医学的な用途では、多種多様な対象、例えば畜牛、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタ等などの家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウ等などの家禽類；およびイヌ、およびネコなどの家畜化した動物、特にペットが適するであろう。研究の用途では、齧歯動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、近交系ブタ等などのブタを含め、多種多様な哺乳類が適切な対象であろう。「生きている宿主」なる語は、生存している上記の宿主または他の有機体をいい、無傷の宿主または有機体であって、その生きている宿主から切除された単なる一部（例えば、肝臓または他の臓器）ではない。
【００２８】
「医薬組成物」なる語は、哺乳類、特にヒトなどの対象に投与するのに適する組成物を包含するものとする。一般に、「医薬組成物」は滅菌状態であり、好ましくは、その対象内に望ましくない応答の惹起能がある汚染物がない（例えば、医薬組成物中の化合物は医薬品等級である）。医薬組成物は、経口、静脈内、バッカル、経直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内、筋肉内、皮下、吸入等を含む、多数の異なる投与経路を介してその必要とする対象または患者に投与されるように設計され得る。
【００２９】
「医薬的に許容される賦形剤」、「医薬的に許容される希釈剤」、「医薬的に許容される担体」または「医薬的に許容されるアジュバント」なる語は、一般に、安全で、毒性がなく、生物学的に望ましくないか、あるいは他の点で望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバントを意味し、獣医学的な使用および／またはヒト用の医薬的使用に適する賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバントを包含する。明細書および特許請求の範囲にて使用されるような「医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバント」は、１または複数のそのような賦形剤、希釈剤、担体およびアジュバントを包含する。
【００３０】
「医薬的に許容される塩」なる語は、遊離塩基の生物学的効能および所望により他の特性を保持し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸等などの無機または有機酸との反応により得られる、それらの塩をいう。開示される薬剤が塩を形成する実施態様の事象において、これらの塩は本発明の範囲内にある。本明細書に記載のいずれの製剤への言及も、特記されない限り、その塩への言及を包含するものと理解される。本明細書にて利用されるような「塩」なる語は、無機および／または有機酸および塩基で形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。さらには、薬剤が塩基性部分および酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成されてもよく、本明細書にて使用されるような「塩」なる語に含まれる。医薬的に許容される（例えば、毒性のない、生理学的に許容される）塩が好ましいが、例えば、調製の間に利用され得る単離または精製工程において、他の塩も有用である。薬剤の化合物の塩は、例えば、薬剤を、塩を沈殿させる溶媒中にて一当量などの一定量の酸または塩基と反応させ、あるいは水性媒体中に反応させ、つづいて凍結乾燥させることで形成されてもよい。塩基性部分を含有する薬剤の実施態様は種々の有機および無機酸との塩を形成してもよい。典型的な酸付加塩は、アセタート（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で形成される塩など）、アジパート、アルギナート、アスコルバート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ビスルファート、ボラート、ブチラート、シトラート、カンホナート、カンフルスルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルサルファート、エタンスルホナート、フマラート、グルコヘプタノアート、グリセロホスファート、ヘミサルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロクロリド（塩化水素酸で形成）、ヒドロブロミド（臭化水素で形成）、ヒドロヨーダイド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ラクタート、マレアート（マレイン酸で形成）、メタンスルホナート（メタンスルホン酸で形成）、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、ペクチナート、ペルスルファート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、サリチラート、スクシナート、サルファート（硫酸で形成される塩など）、スルホナート（本明細書に記載のスルホナートなど）、タートラート、トシラートなどのトルエンスルホナート、ウンデカノアート等を包含する。酸性部分を含有する薬剤の実施態様は、種々の有機および無機塩基との塩を形成してもよい。典型的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ,Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミ��）との塩、およびアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩を包含する。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルハライド、ブロミドおよびヨーダイド）、ジアルキルサルファート（例、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルファート）、長鎖ハライド（例、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、アラルキルハライド（例、ベンジルおよびフェネチルブロミド）等などの薬剤で四級化されてもよい。本発明の薬剤の溶媒和物もここでは考慮される。開示される活性な化合物およびその塩がその互変異性体の形態にて存在してもよいという点で、かかる互変異性体の形態はすべて本発明の一部を形成すると考えられる。開示される活性な化合物およびその塩がそのＮ−オキシドとして存在してもよいという点で、かかるＮ−オキシドはすべて本発明の一部を形成すると考えられ；そのようなＮ−オキシドの調製方法は当該分野の技術の範囲内である。
【００３１】
本明細書で使用されるところの「治療的に効果的な量」なる語は、一の実施態様の投与される薬剤（化合物、阻害剤、および／または薬物と称されてもよい）の疾患、障害または症状をある程度まで治療する、例えば、治療する疾患、すなわち感染の１または複数の症候を緩和する量および／または治療される宿主が発症するリスクを有するまたはリスクにある宿主における疾患、すなわち感染の１または複数の症候をある程度まで防止する量をいう。
【００３２】
「治療」、「治療している」および「治療する」なる語は、疾患、障害または症状および／またはその症候の薬理学的および／または生理学的作用を軽減または改善するように、薬剤が疾患、障害または症状に対して作用することと定義される。本明細書にて使用されるところの「治療」は、宿主（例えば、哺乳類、典型的にはヒトまたは獣医学的に関心のあるヒト以外の動物）における疾患のいずれの治療にも及び、（ａ）疾患に罹りやすいと決定されたが、未だ該疾患に感染していないと診断された対象にて該疾患を発症する危険を減少させること、（ｂ）該疾患の発症を遅らせること、および／または（ｃ）該疾患を緩和すること、すなわち、該疾患の退行を惹起するか、および／または１または複数の症候を緩和すること、を包含する。「治療」はまた、疾患または症状に罹患していない場合でも、阻害剤を送達して薬理学的作用を提供することを含むものとする。例えば、「治療」は、対象において作用の強化、または望ましい作用（例えば、病原体ウイルス負荷の減少、疾患症候の低下等）を提供する疾患または病原体阻害剤の送達を包含する。
【００３３】
本明細書にて使用されるところの「単位剤形」なる語は、ヒトおよび／または動物の対象用の単位投与量として適する物理的に別個の単位をいい、各単位は、医薬的に許容される希釈剤、担体またはベヒクルと合わせて所望の治療効果を生じさせるのに十分な量にて算定された所定量の化合物（例えば、本明細書にて記載されるところの抗ウイルス化合物）を含有する。言い換えれば、本明細書にて使用されるところの「単位剤形」は、ヒトおよび／または動物の対象用の単位投与量として適する物理的に別個の単位をいい、各単位は、所定量の化合物を含む医薬的に許容される組成物を含有する。単位剤形の明細は、利用される特定の化合物、投与経路および頻度、および達成される効果、ならびに宿主にて各化合物と関連する薬力学に依存する。
【００３４】
本明細書に記載されるあらゆる活性な医薬成分（限定されないが、チピファルニブ、Ｒ２０８１７６、リトナビルおよびコビシスタット（cobicistat）を含む）の重水素化されたアナログ（ある化合物がもう一つ別の化合物と、１または複数の水素原子が１または複数の重水素原子で置換されるだけで異なるとすれば、その化合物はもう一つ別の化合物である「親化合物」の重水素化アナログである）はすべて、本発明の目的で、親化合物に言及することで包含される。
【００３５】
限定されないが、チピファルニブ、Ｒ２０８１７６、リトナビル、コビシスタット、および種々の置換基にある不斉炭素によって存在しうる治療剤などの本明細書に記載の他の活性なあらゆる治療剤（エナンチオマー形態（不斉炭素のない場合でも存在する可能性がある）およびジアステレオマー形態を含む）を含む、本明細書に記載のいずれの薬剤のすべての立体異性体は、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的に含まれなくてもよく、あるいはラセミ体として、または他のあらゆる、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明の化合物の立体中心は、IUPAC 1974 Recommendations により定義されるように、ＳまたはＲ配置を取り得る。
【００３６】
ＩＩ．ＨＤＶ治療
本発明はＨＤＶ感染に関する疾患の治療方法を提供する。ＨＤＶは常にＨＢＶとの重感染として見つかるが、重感染の患者はＨＢＶに単独で感染した患者よりもウイルス感染の合併症で死亡する可能性がずっと高い。現在入手可能な抗ＨＢＶ剤は、次の、ヌクレオチドまたはスクレオシド逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤：ラミブジン（Lamivudine）、アデホビル（Adefovir）、エンテカビル（Entecavir）、テルビブジン（Telbivudine）、クレブジン（Clevudine）およびテノホビル（Tenofovir）を含むが、これらに限定されない、ＨＢＶ逆転写酵素阻害剤を包含する。ＨＢＶ／ＨＤＶの重感染は、アルファインターフェロン療法またはペグ化インターフェロンアルファ２ａを用いる療法（単独で、または上記のＨＢＶ逆転写酵素阻害剤の一つと組み合わせて用いる療法）で治療することができる。本発明の方法によれば、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体は、単独で、あるいはもう一つ別のプレニルトランスフェラーゼ阻害剤、またはＨＢＶおよび／またはＨＤＶ感染の治療（１または複数の上記したＨＢＶ逆転写酵素阻害剤および／またはインターフェロンおよび／またはミルクルデックス（myrcludex）および／またはリトナビルまたはコビシスタットと組み合わせて用いる療法を包含する）のための他の治療剤と組み合わせて投与される（下記の併用療法のセクションを参照のこと）。１の実施態様において、対象はがんに罹患しているとは分かっておらず、および／または治療を必要とするＨＤＶおよびＨＢＶ以外のウイルスに感染しているとは知られていない。
【００３７】
実施態様において、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体は、ＨＤＶ感染を治療するのに、インターフェロンなどの有効量のもう一つ別の薬剤と組み合わせて使用される。実施態様において、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体の有効量は、その必要とするヒトに１または複数の用量で投与された場合に、個体におけるＨＤＶウイルス負荷を、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体で治療されない個体におけるウイルス負荷と比べて、少なくともＨＤＶ−ＲＮＡ  約１logコピー／ｍＬ（宿主血清または血漿）（または１０１倍）、ＨＤＶ−ＲＮＡ  約１.５logコピー／ｍＬ（宿主血清または血漿）（または１０１.５倍）、ＨＤＶ−ＲＮＡ  約２logコピー／ｍＬ（宿主血清または血漿）（または１０２倍）、ＨＤＶ−ＲＮＡ  約２.５logコピー／ｍＬ（宿主血清または血漿）（１０２.５倍）、またはＨＤＶ−ＲＮＡ  約３logコピー／ｍＬ（宿主血清または血漿）（または１０３倍）あるいはそれ以上まで減少させる量である。
【００３８】
ＨＤＶは感染した患者の肝臓を激しく損傷しうる。従って、本発明は、肝臓損傷を防止する方法、一部の患者において、肝機能を回復させる方法を提供する。かくして、ある実施態様において、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体の有効量は、その必要とする宿主（例、ヒト）に１または複数の用量で投与された場合に、個体における肝機能を、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体で治療されない個体における肝機能と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％またはそれ以上まで向上させる量である。他の実施態様において、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体、および／またはそれと組み合わせて投与される薬剤の有効量は、その必要とする宿主（例、ヒト）に１または複数の用量で投与された場合に、宿主における肝線維化を、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体で治療されない個体における肝線維化の程度と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％またはそれ以上まで減少させる量である。
【００３９】
肝線維化の減少は肝生検試料を分析することにより決定される。肝生検の分析は、２つの主な構成要素：重篤度および進行中の疾患活動の指標として壊死炎症を評価する「等級」、および長期に及ぶ疾患進行を反映するものとして線維化の病変および実質組織または血管のリモデリングを評価する「段階」を評価することを含む。例えば、Brunt、2000, Hepatol. 31: 241-246；およびMETAVIR (1994) Hepatology 20: 15-20を参照のこと。肝生検の分析に基づき、評点が付与される。線維化の程度および重度の定量的評価を提供する標準化評点システムが多数存在する。これらは、トランジエント・エラストグラフィー（Transient elastography）、メタビル（METAVIR）、クノデル（Knodell）、ショイエル（Scheuer）、ルードブィッヒ（Ludwig）、およびイスハーク（Ishak）評点システムを包含する。
【００４０】
ＩＩＩ．  医薬組成物および単位用量形態
本発明は、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体、および任意の１または複数の本明細書にて同定されるような他の抗ウイルス剤を含むか、本質的に構成されるか、または構成され、１または複数の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバントと共に製剤化される、医薬組成物を提供する。さらに、本発明の医薬組成物の実施態様は、１または複数の医薬的に許容される補助物質と共に製剤化されるチピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体を包含する。特に、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体は、１または複数の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバントと共に製剤化され、本発明の医薬組成物の実施態様を提供しうる。
【００４１】
多種多様な医薬的に許容される賦形剤が当該分野にて知られている。医薬的に許容される賦形剤は、例えば、A. Gennaro (2000)「レミントン：科学および薬学の実務（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Anselら編, 第７版, Lippincott, Williams, & Wilkins；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbeら編, 第３版，Amer. Pharmaceutical Assoc を含む、種々の刊行物に十分に記載される。
【００４２】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの医薬的に許容される賦形剤は公的に容易に利用可能である。その上、ｐＨ調整剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤等などの医薬的に許容される補助物質は公的に容易に利用可能である。
【００４３】
医薬剤形では、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体は、その医薬的に許容される塩の形態にて、あるいはチピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体およびその塩の医薬的に許容される溶媒和物の形態にて投与されてもよく、あるいは単独で、または他の医薬的に活性な化合物と適宜組み合わせてならびに併用して使用されてもよい。次の医薬製剤、単位用量形態、その調製方法、および賦形剤は単なる例示であり、何ら限定するものではない。
【００４４】
経口製剤の場合、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体は、単独で、あるいはチピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体を錠剤、散剤、顆粒またはカプセル剤を製造するのに適切な添加剤と合わせ、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシ澱粉またはイモ澱粉などの従来の添加剤と；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンなどの結合剤と；トウモロコシ澱粉、イモ澱粉またはナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤と；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と；所望により、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、保存剤および矯味矯臭剤と合わせて、含むか、本質的に構成されるか、または構成される本発明の医薬製剤にて使用され得る。
【００４５】
一の実施態様にて、本発明の医薬製剤は、経口投与用に処方されたチピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体を含有する。種々の実施態様において、本発明の方法において有用な単位投与形態は、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２５０ｍｇおよび３００ｍｇの遊離塩基当量のチピファルニブを含有する。種々の実施態様にて、本発明の方法にて有用な単位用量形態は、２０ｍｇの遊離塩基当量のＲ２０８１７６を含有する。塩または溶媒和物が用いられるならば、当業者であれば容易に理解されるように、等価に多くの量が必要とされるであろう。
【００４６】
経口投与に適する医薬製剤および単位用量形態は、患者が薬物を自己管理する、慢性症状および療法の治療に特に有用である。急性感染症および生命を脅かす症状、特に入院を必要とする症状の場合、静脈内製剤が望ましく、本発明はそのような製剤も同様に提供する。
【００４７】
本発明は、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体が、所望により、可溶化剤、等張剤、沈殿防止剤、乳化剤、安定化剤および保存剤などの通常の添加剤と一緒に、植物油または他の類似する油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステルまたはプロピレングリコールなどの水性または非水性溶媒に溶解するか、懸濁するか、または乳化することにより、それらが本発明に係る注射用調製物に製剤化され得る、医薬製剤を提供する。
【００４８】
シロップ、エリキシルおよび懸濁液などの経口投与用の単位剤形は、各投与単位が、例えば、小さじ一杯分の量、大さじ一杯分の量、錠剤または坐剤が、所定量のチピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体を有する組成物として提供されてもよい。同様に、注射または静脈内投与用の単位剤形は、組成物を、滅菌水、生理食塩水または他の医薬的に許容される担体中の溶液として含んでもよい。チピファルニブまたはＲ２０８１７６の単位剤形について活性な医薬成分の適切な量は上記にて提供される。
【００４９】
かくして、本発明は、本発明の方法に従って、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体を投与するための種々の医薬製剤、単位剤形、および薬物送達装置を提供する。これらは、経口投与に適する錠剤、カプセル剤、懸濁液および遅延放出性製剤を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００５０】
ＩＶ．  投与
上記のセクションから明らかなように、本発明は、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体を、単独で、インターフェロンと合わせて、ＨＤＶ感染を治療するのにヒトに投与するための方法および組成物を提供する。種々の実施態様において、本発明のこれらの方法は、インビボおよびエクスビボ方法、ならびに全身的および局所的投与経路を含め、薬物送達に適するほとんどの利用可能な方法および経路にも及ぶ。しかしながら、一般に、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体は経口的に投与される。これらの投与スケジュールについて典型的な経口用投与スケジュールは、ＱＤまたはＢＩＤ投与スケジュールである。しかしながら、ＧＩ副作用が予測されるか、問題であると証明されている患者に対して、または便宜のため、本発明の方法は、パッチ技術、特にマイクロ針を利用するパッチ技術を用い、薬物を皮下投与することにより行い、それによりＧＩ副作用および他の副作用を回避または少なくとも改善することができる。
【００５１】
本発明の種々の実施態様において、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体は、毎日連続して、少なくとも１日に１回、様々な実施態様では、１日に２回（ＢＩＤ）または３回（ＴＩＤ）経口的に投与されるであろう。典型的には、治療的に効果的な１日用量は、１００−３００ｍｇのチピファルニブ、または２０ｍｇのＲ２０８１７６であり、ＢＩＤで投与される。
【００５２】
かくして、１の実施態様において、チピファルニブが１００ｍｇの用量でＢＩＤにて経口投与される。もう一つ別の実施態様において、チピファルニブが１５０ｍｇの用量でＢＩＤにて経口投与される。もう一つ別の実施態様において、チピファルニブが２００ｍｇの用量でＢＩＤにて経口投与される。もう一つ別の実施態様において、チピファルニブが２５０ｍｇの用量でＢＩＤにて経口投与される。もう一つ別の実施態様において、チピファルニブが３００ｍｇの用量でＢＩＤにて経口投与される。１の実施態様において、Ｒ２０８１７６が２０ｍｇの用量でＢＩＤにて経口投与される。治療は、毎日連続して、少なくとも２ないし３ヶ月続けられる。ある実施態様では、治療が少なくとも６ヶ月ないし１年続けられる。他の実施態様において、患者の一生にわたって治療を続けるか、または有意義な治療的利益を提供するのに投与がウイルスを低レベルに維持するのにもはや効果的でなくなるまで治療を続ける。
【００５３】
チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体の投薬は、経口投与用のカプセル剤、錠剤または経口懸濁液を用い、本発明の方法に従って達成され得る。ＨＤＶ感染を治療するための本発明の種々の併用療法は、下記のセクションＶにて記載される。
【００５４】
チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体のＨＤＶに対する抗ウイルス作用を証明する概念実証（ＰＯＣ）試験は、慢性ＨＤＶ感染の１５ないし２５人の患者のコホートにて実施され得る。患者は、以下の評価：試験を登録してから１年以内の肝生検；試験中の血液学的評価およびモニター観察；試験中の血液化学評価およびモニター観察；ＨＢＶ、ＨＣＶおよびＨＩＶ、ならびにＨＤＶウイルス負荷を含む、同時ウイルス感染についてのスクリーニング；肝がんを含むがん評価およびスクリーニングを含む、試験前スクリーニングを受け；ＨＣＶ、ＨＩＶに重感染した患者、または６ヶ月以内に実験薬物を投与された患者、あるいは最近になってがんと診断され／がんの治療を受けた患者は、本明細書に記載の治療の際に健康の改善の立証を容易にするために、該試験から排除され得る。
【００５５】
患者が臨床試験に入る資格を得たならば、基線ＨＤＶウイルス負荷レベルが決定されるであろう。患者は、次に、チピファルニブまたはＲ２０８１７６の活性な用量を受ける。チピファルニブについては、第１のコホートの患者は、チピファルニブを１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは３００ｍｇの用量でＢＩＤにて少なくとも３０日間受ける。Ｒ２０８１７６については、第１のコホートの患者は、チピファルニブを２０ｍｇの用量でＢＩＤにて少なくとも３０日間受ける。投与は、例えば、ＨＤＶウイルス負荷の減少を含む、治療結果に基づいて、延長することができる。
【００５６】
ＨＤＶウイルス負荷レベルは該試験の活動療法期を通して評価することができ、初期ウイルス学的応答を正確に測定するために、高度のウイルス観察を、治療を始めてから７２時間の間に６カ所で行う。追跡調査のＨＤＶウイルス負荷評価は活動療法の最後の２４日間でおよそ４日毎に行われる。安全性および薬物動態データは、投薬期の間に集められ、ならびにＰＢＭＣファルネシルトランスフェラーゼ活性も検査される。さらには、ＨＤＶウイルス負荷を評価し、ならびに安全性の評価を査定するために、患者は治療後に６ヶ月間のモニター観察を受ける。
【００５７】
Ｖ．  併用療法
本明細書に記載の医薬的に許容される組成物または医薬製剤および単位剤形はインターフェロンと組み合わせて使用され得る。ＨＢＶ感染および／またはＨＢＶおよびＨＤＶ重感染を治療する現在の医療行為は、時に、インターフェロン−アルファ単剤療法（インターフェロン−アルファ−２ｂまたはロシュ（Roche）により販売されるペガシスなどのペグ化インターフェロン、またはメルク（Merck）により販売されるＰＥＧ−イントロン（PEG-Intron）を用いる治療を含む）、またはインターフェロン−アルファと、アデホビル（Hepsera）（登録商標）、エンテカビル（Baraclude（登録商標））、ラミブジン（Epivir-HBV（登録商標）、Heptovir（登録商標）、Heptodin（登録商標））、テルビブジン（Tyzeka（登録商標））、テノフィビル（Tenofivir）（Viread（登録商標））およびリバビリン（ribavirin）（Rebetol（登録商標）またはCopegus（登録商標））などのヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログとの併用療法のいずれかを利用する。本発明の方法によれば、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体は、これらの標準的な療法の一つと併用してＨＤＶ感染（すなわち、ＨＢＶおよびＨＤＶ重感染）を治療するのに使用される。
【００５８】
インターフェロン
シグナルを伝達する受容体の型に基づいて，ヒトインターフェロンは大きく３つの型に分類される。種々の実施形態において、Ｉ−ＩＩＩのいずれの型のインターフェロンもチピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体と組み合わせて使用され、ＨＤＶ感染を治療する。すべてのＩ型ＩＦＮは、ＩＦＮＡＲ１鎖とＩＦＮＡＲ２鎖とからなるＩＦＮ−アルファ受容体（ＩＦＮＡＲ）として知られる、特異的な細胞表面受容体の複合体と結合する。ヒトに存在するＩ型インターフェロンは、ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ、ＩＦＮ−エプシロン、およびＩＦＮ−オメガである。ＩＩ型ＩＦＮは、ＩＦＮＧＲ１鎖とＩＦＮＧＲ２鎖とからなるＩＦＮ−ガンマ受容体（ＩＦＮＧＲ）に結合する。ヒトでのＩＩ型インターフェロンはＩＦＮ−ガンマである。最近になって分類されたＩＩＩ型インターフェロン群は、ＩＦＮ−ラムダ１、ＩＦＮ−ラムダ２、およびＩＦＮ−ラムダ３（各々、ＩＬ２９、ＩＬ２８Ａ、およびＩＬ２８Ｂとも称される）と称される３つのＩＦＮ−ラムダ分子からなる。これらのＩＦＮはＩＬ１０Ｒ２（ＣＲＦ２−４とも称される）およびＩＦＮＬＲ１（ＣＲＦ２−１２とも称される）からなる受容体複合体を通してシグナルを伝達する。
【００５９】
かくして、本発明は、インターフェロン−アルファまたはインターフェロン−ラムダが、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体と組み合わせて使用される、併用療法を提供する。本明細書にて使用されるような「インターフェロン−アルファ」または「インターフェロン−α」および「インターフェロン−ラムダ」または「インターフェロン−λ」なる語は、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調整する、関連性のあるポリペプチドのファミリーをいう。「ＩＦＮ−α」なる語は、ＩＦＮ−α；合成ＩＦＮ−α；誘導化ＩＦＮ−α（例えば、ＰＥＧ化ＩＦＮ−α、グリコシル化ＩＦＮ−α等）；および天然に存在するか、合成のＩＦＮ−αのアナログを包含する。「ＩＦＮ−α」なる語はまた、コンセンサスＩＦＮ−αを包含する。かくして、基本的に、天然に存するＩＦＮ−αについて記載されるように、抗ウイルス特性を有するいずれのＩＦＮ−αまたはＩＦＮ−λも本発明の併用療法にて使用され得る。
【００６０】
本発明の目的に適するインターフェロンは、ペグ化ＩＦＮ−α−２ａ、ペグ化ＩＦＮ−α−２ｂ、コンセンサスＩＦＮおよびＩＦＮ−λを包含するが、これらに限定されない。
【００６１】
「ＩＦＮ−α」なる語は、血清の半減期などの特定の特性を改変するのに誘導化される（例えば、天然に存するペプチドに関連して化学的に修飾される）ＩＦＮ−αの誘導体を包含する。「ＩＦＮ−α」なる語それ自体も、ポリエチレングリコールで誘導化されたＩＦＮ−α（「ＰＥＧ化ＩＦＮ−α」）等を包含する。ＰＥＧ化ＩＦＮ−αおよびその製造方法は、例えば、米国特許第５,３８２,６５７号；第５,９５１,９７４号；および第５,９８１,７０９号に開示されている。ＰＥＧ化ＩＦＮ−αは、ＰＥＧと上記したいずれかのＩＦＮ−α分子との複合体（インターフェロン−アルファ−２ａ（Roferon, Hoffman La-Roche, Nutley, N.J.）、インターフェロン−アルファ−２ｂ（Intron, Schering-Plough, Madison, N.J.）、インターフェロン−アルファ−２ｃ（Berofor Alpha, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany）；および天然に存するインターフェロン−アルファのコンセンサス配列の決定により定められるコンセンサスインターフェロン（Infergen（登録商標）, InterMune, Inc., Brisbane, CA.）とコンジュゲートしたＰＥＧを含むが、これらに限定されない）を包含する。
【００６２】
かくして、本発明の併用療法のある実施態様において、ＩＦＮ−αは１または複数のポリエチレングリコール部分で修飾されても、すなわちペグ化されてもよい。ペグ化インターフェロンの２つの形態、すなわちペグインターフェロンアルファ−２ａ（４０ＫＤ）（ペガシス、Hoffmann-La Roche）およびペグインターフェロンアルファ−２ｂ（１２ＫＤ）（ペグイントロン, Merck）が市販されており、それらはその薬物動態学、ウイルス動態学、耐性プロファイルの観点で異なり、したがって投与の点で異なる。
【００６３】
ペグインターフェロンアルファ−２ａ（ペガシス）は、４０ｋｄの分岐したポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と共有結合したインターフェロンアルファ−２ａ（約２０ｋｄ）から構成される。ＰＥＧ部分は、リジンと結合した安定したアミド結合を介して、インターフェロンアルファ部分に単一部位にて連結される。ペグインターフェロンアルファ−２ａは、およそ６０,０００ダルトンの分子量を有する。ペグインターフェロン−アルファ−２ａの生物学的活性は、特定のウイルスに対して適応的および先天的免疫応答の両方に影響を及ぼす、そのインターフェロンアルファ−２ａ部分より由来する。このアルファインターフェロンは、複数の細胞内シグナル伝達経路を活性化する肝細胞にあるヒト１型インターフェロン受容体と結合して、これを活性化し、結果的に、ウイルスタンパク質合成を遮断し、ウイルスＲＮＡ変異誘発を誘導するなどの一連の抗ウイルス作用を産生するインターフェロン刺激の遺伝子の発現をもたらす。天然のインターフェロンアルファ−２ａと比べて、ペグインターフェロンアルファ−２ａは持続的吸収および遅延クリアランスを有する。ペグインターフェロンアルファ−２ａは固定された週１回投与で使用される。ペグインターフェロンアルファ−２ａは注射後に相対的に一定の速度で吸収され、大部分は血中および器官に分配される。
【００６４】
ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグイントロン）は、１２ｋｄの線形ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と共有結合したインターフェロンアルファ−２ｂから構成される。該分子の平均分子量はおよそ３１,３００ダルトンである。ペグインターフェロンアルファ−２ｂは、主に、モノペグ化された種（１のＰＥＧ分子が１のインターフェロン分子と結合する種）からなり、ほんの少量のジペグ化された種を有する。インターフェロン分子上に１４個の異なるＰＥＧ結合部位が同定されている。ペグインターフェロン−アルファ−２ｂの生物学的活性は、特定のウイルスに対して適応的および先天的免疫応答の両方に影響を及ぼす、そのインターフェロンアルファ−２ｂ部分より由来する。このアルファインターフェロンは、複数の細胞内シグナル伝達経路を活性化する肝細胞にあるヒト１型インターフェロン受容体と結合して、これを活性化し、結果的に、ウイルスタンパク質合成を遮断し、ウイルスＲＮＡ変異誘発を誘導するなどの一連の抗ウイルス作用を産生するインターフェロン刺激の遺伝子の発現をもたらす。天然のインターフェロンアルファ−２ｂと比べて、ペグインターフェロンアルファ−２ｂは持続的吸収、遅延クリアランスおよび長い半減期を有する。ペグインターフェロンアルファ−２ｂは、患者の体重に基づいて、週１回投与で使用される。ペグインターフェロンアルファ−２ｂは急速に吸収され、体内により広く分配される。
【００６５】
ＰＥＧ化ＩＦＮ−αポリペプチドのＰＥＧ分子は、ＩＦＮ−αポリペプチドの１または複数のアミノ酸側鎖とコンジュゲートする。１の実施態様において、ＰＥＧ化ＩＦＮ−αはアミノ酸１個だけに１つのＰＥＧ部分を含有する。もう一つ別の実施態様において、ＰＥＧ化ＩＦＮ−αは２個以上のアミノ酸に１つのＰＥＧ部分を含有し、例えば、ＩＦＮ−αは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の異なるアミノ酸残基に結合した１つのＰＥＧ部分を含有する。ＩＦＮ−αは、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を介して、ＰＥＧと直接（すなわち、連結基なしで）結合してもよい。
【００６６】
ペグ化インターフェロンは、治療をうける患者の４分の１未満でＨＤＶのクリアランスであるが、単剤療法としてＨＤＶの管理に使用されてきた。本発明により提供される併用療法は、抗ウイルス剤として直接的に作用する本明細書に記載の、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体を、インターフェロンなどの免疫調整剤と一緒に（所望により他の抗ウイルス薬と組み合わせて）投与することを含む。インターフェロンの例示として、上記されるものが挙げられる。これらの併用療法の１の実施態様において、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（ペガシス）は、週に１８０マイクログラム（ｍｃｇ）または１３５ｍｃｇ（高用量に陰性反応を示す患者に使用される）の投与量で皮下（ＳＱ）的に投与される。これらの併用療法のもう１つ別の実施態様において、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ（ペグイントロン）は、週に１.５ｍｃｇ／ｋｇ／ｗｋＳＱの投与量で投与される。これらの方法の他の実施態様において、アルファ−インターフェロンは次のように使用される：コンセンサスインターフェロン（インフェルゲン（Infergen））は９ｍｃｇないし１５ｍｃｇＳＱで毎日または週に３回投与され；インターフェロン−アルファ２ａ組換え体は３ＭＩＵないし９ＭＩＵ  ＳＱで週に３回投与され；インターフェロン−アルファ２ｂ（イントロンＡ）組換え体は３ＭＩＵないし２５ＭＩＵ  ＳＱで週に３回投与され；およびペグ化インターフェロンラムダ（ＩＬ−２８）は８０ｍｃｇないし２４０ｍｃｇ  ＳＱで毎週投与される。
【００６７】
「ＩＦＮ−α」なる語はまた、コンセンサスＩＦＮ−αを包含する。コンセンサスＩＦＮ−α（「ＣＩＦＮ」、「ＩＦＮ−ｃｏｎ」および「コンセンサスインターフェロン」とも称される）は、米国特許第４,６９５,６２３号および第４,８９７,４７１号に開示されるＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＩＦＮ−ｃｏｎ２およびＩＦＮ−ｃｏｎ３で示されるアミノ酸配列；天然に存するインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定因子により定められるコンセンサスインターフェロン（例えば、インフェルゲン（登録商標）、Three Rivers Pharmaceuticals、Warrendale, PA）を包含するが、これらに限定されない。ＩＦＮ−ｃｏｎ１はインフェルゲン（登録商標）アルファコン−１製品のコンセンサスインターフェロン剤である。インフェルゲン（登録商標）コンセンサスインターフェロン製品は、本明細書にて、そのブランド名（インフェルゲン（登録商標））で、あるいはその一般名（インターフェロンアルファコン−１）で称される。ＩＦＮ−ｃｏｎをコードするＤＮＡ配列は、上記の特許に記載されるように、あるいは他の標準的方法により合成されてもよい。１の実施態様において、少なくとも１つのさらなる治療剤はＣＩＦＮである。
【００６８】
「ＩＦＮ−λ」なる語は、ＩＦＮ−ラムダ１、ＩＦＮ−ラムダ２、およびＩＦＮ−ラムダ３を包含する。これらのタンパク質はまた、各々、インターロイキン−２９（ＩＬ−２９）、ＩＬ−２８Ａ、およびＩＬ−２８Ｂとしても知られている。集合的に、これらの３種のサイトカインは、ＩＦＮのＩＩＩ型サブセットを含む。ＩＩＩ型ＩＦＮは、それらがＩ型またはＩＩ型ＩＦＮにより使用される受容体とは異なるヘテロ二量体受容体複合体を介してシグナル伝達を行うとの事実を含む、多くの理由から、Ｉ型およびＩＩ型ＩＦＮの両方と異なる。Ｉ型ＩＦＮ（ＩＦＮ−アルファ／ベータ）およびＩＩＩ型ＩＦＮ（ＩＦＮ−ラムダ）は、異なる受容体複合体を介してシグナル伝達を行うが、多種多様な標的細胞にて、同じ細胞内シグナル伝達経路を活性化し、抗ウイルス活性を含む、多くの同じ生物学的活性を活性化する。
【００６９】
本発明の併用療法の様々な実施態様において、ＩＦＮ−αと異種ポリペプチドとを含む融合ポリペプチドが用いられる。適切なＩＦＮ−α融合ポリペプチドは、アルブフェロン−アルファ（Albuferon-alpha）（登録商標）（ヒトアルブミンとＩＦＮ−αとの融合産物；Human Genome Sciences；例えば、Osbornら、2002, J. Pharmacol. Exp. Therap. 303：540-548を参照のこと）を包含するが、これに限定されない。また、ＩＦＮ−αの遺伝子シャッフル形態も本発明の方法にて用いるのに適している。例えば、Masciら、2003, Curr. Oncol. Rep. 5：108-113を参照のこと。他の適切なインターフェロンとして、マルチフェロン（Multiferon）（Viragen）、メドゥーサ（Medusa）インターフェロン（Flamel Technology）、レクテロン（Locteron）（Octopus）およびオメガインターフェロン（Intarcia/Boehringer Ingelheim）が挙げられる。
【００７０】
かくして、種々の実施態様において、チピファルニブが、インターフェロンと組み合わせて本発明に従ってＨＤＶ感染を治療するのに投与される。種々の実施態様において、インターフェロンはペグ化ＩＦＮアルファ２ａまたはペグ化ＩＦＮアルファ２ｂである。チピファルニブ／ペグ化ＩＦＮアルファ２ａの適切な用量は１００ｍｇ  ＢＩＤ／１８０ｍｃｇ  ＱＷ、１５０ｍｇ  ＢＩＤ／１８０ｍｃｇ  ＱＷ、２００ｍｇ  ＢＩＤ／１８０ｍｃｇ  ＱＷ、２５０ｍｇ  ＢＩＤ／１８０ｍｃｇ  ＱＷ、および３００ｍｇ  ＢＩＤ／１８０ｍｃｇ  ＱＷである。チピファルニブ／ペグ化ＩＦＮアルファ２ｂの適切な用量は１００ｍｇ  ＢＩＤ／１.５ｍｃｇ／ｋｇ患者体重ＱＷ、１５０ｍｇ  ＢＩＤ／１.５ｍｃｇ／ｋｇ患者体重ＱＷ、２００ｍｇ  ＢＩＤ／１.５ｍｃｇ／ｋｇ患者体重ＱＷ、２５０ｍｇ  ＢＩＤ／１.５ｍｃｇ／ｋｇ患者体重ＱＷ、および３００ｍｇ  ＢＩＤ／１.５ｍｃｇ／ｋｇ患者体重ＱＷである。投与は、約３０日間、より典型的には３０または６０日間、しばしば、６ヶ月、９ヶ月および１２ヶ月の長きにわたって続くであろう。
【００７１】
かくして、種々の実施態様において、Ｒ２０８１７６が、インターフェロンと組み合わせて本発明に従ってＨＤＶ感染を治療するのに投与される。種々の実施態様において、インターフェロンはペグ化ＩＦＮアルファ２ａまたはペグ化ＩＦＮアルファ２ｂである。チピファルニブ／ペグ化ＩＦＮアルファ２ａの適切な用量は２０ｍｇ  ＢＩＤ／１８０ｍｃｇ  ＱＷである。Ｒ２０８１７６／ペグ化ＩＦＮアルファ２ｂの適切な用量は２０ｍｇ  ＢＩＤ／１.５ｍｃｇ／ｋｇ患者体重ＱＷである。投与は、約３０日間、より典型的には３０または６０日間、しばしば、６ヶ月、９ヶ月および１２ヶ月の長きにわたって続くであろう。
【００７２】
ブースティング剤
薬物動態学的「ブースティング」は、経口投与した薬物をより効果的にする薬理学的エンハンサーとの共投与を通して、これらの投与した薬物作用を薬理学的に強化することである。リトナビル（ノルビル（Norvir）（登録商標）の商品名で、AbbVie, Inc.より市販される）は薬理学的エンハンサーであり、代謝作用の鍵となる２つの段階を阻害する。一つは、吸収の際の初回通過代謝作用を阻害する。腸管を覆う腸細胞は、薬物代謝作用と関連付けられる重要なシトクロムＰ４５０イソ酵素の一つであるＣＹＰ３Ａ４と、薬物を消化管壁の外に効果的に送り出し、腸管内に戻すことのできる排出輸送体であるＰ−糖タンパク質との両方を含有する。リトナビルはこれらの両方のタンパク質を阻害し、その結果、共同投与される薬物のＣｍａｘを増加させるかもしれない。二つ目は、リトナビルが肝臓にてＣＹＰ３Ａ４を阻害し、それにより薬物の血漿中半減期が維持されることである。リトナビルがＣＤ４＋細胞に見られるＰ−糖タンパク質を阻害することも可能である。結果として、ほとんどの薬物は細胞外から戻って輸送されず、薬物の細胞内半減期が増大する。
【００７３】
コビシスタット（チボスト（Tybost）の商品名で、Gilead Sciencesより市販される）はＣＹＰ３Ａのもう一つ別の強力な阻害剤である。リトナビルと同様に、コビシスタットはこの酵素の他の基質の血中レベルを「ブースト」するが、リトナビルと異なり、抗ＨＩＶ活性を有しない。加えて、特定の薬物の分解に関与する酵素系（ＣＹＰ３Ａ）に対して顕著な効果を有するが、多数の潜在的に有害な薬物相互作用に寄与するかもしれない他の多くの医薬により用いられる別の酵素系に影響を及ぼさない。コビシスタットは、ノルビル（登録商標）が行うように、脂肪細胞機能をインビトロにて害さず、それはコビシスタットが副作用として脂肪蓄積およびインスリン感受性の問題を考慮する可能性が低いことを意味する。コビシスタットは、その承認されている用量またはより低い用量にて、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体と本明細書に記載のいずれかの用量および投与頻度で組み合わせた、本発明の併用療法にて用いるのに有用である。
【００７４】
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤とのこれらの併用療法の１の実施態様において、リトナビル（ノビル（Novir（登録商標）））は、１００ｍｇを１日１回、最大５０ｍｇまでを１日２回、最大３００ｍｇまでを１日２回で２〜３日の間隔で１００ｍｇずつを１日２回増加させ、最大６００ｍｇまでを１日２回投与される。これらの併用療法のもう一つ別の実施態様において、コビシスタット（チボスト（登録商標））は１５０ｍｇを１日１回で投与される。本発明のこれらの実施態様において、チピファルニブまたは他のチピファルニブ誘導体は、１００ｍｇ  ＱＤ、１００ｍｇ  ＢＩＤ、１５０ｍｇ  ＱＤ、１５０ｍｇ  ＢＩＤ、２００ｍｇ  ＱＤ、２００ｍｇ  ＢＩＤ、２５０ｍｇ  ＱＤ、２５０ｍｇ  ＢＩＤ、３００ｍｇ  ＱＤ、または３００ｍｇ  ＢＩＤで、所望により上記のインターフェロンと組み合わせてもよく、投与されてもよい。かくして、チピファルニブ／リトナビルの適切な用量は（あらゆるＱＤ投与、あらゆるＢＩＤ投与ならびにＱＤおよびＢＩＤ投与の組み合わせにて）１００ｍｇ／５０ｍｇ、１００ｍｇ／１００ｍｇ、１５０ｍｇ／５０ｍｇ、１５０ｍｇ／１００ｍｇ、２００ｍｇ／５０ｍｇ、２００ｍｇ／１００ｍｇ、２５０ｍｇ／５０ｍｇ、２５０ｍｇ／１００ｍｇ、３００ｍｇ／５０ｍｇ、３００ｍｇ／１００ｍｇを包含する。これらのあらゆる実施態様において、投与は、少なくとも３０日間、より多くは少なくとも６０日間、典型的には少なくとも９０日間続けられるが、上記されるように、ある患者にとって、より長期にわたる治療期間が利益となりうる。
【００７５】
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤とのこれらの併用療法の１の実施態様において、リトナビル（ノビル（Novir（登録商標）））は、１００ｍｇを１日１回、最大５０ｍｇまでを１日２回、最大３００ｍｇまでを１日２回で２〜３日の間隔で１００ｍｇずつを１日２回増加させ、最大６００ｍｇまでを１日２回投与される。これらの併用療法のもう一つ別の実施態様において、コビシスタット（チボスト（登録商標））は１５０ｍｇを１日１回で投与される。本発明のこれらの実施態様において、Ｒ２０８１７６は、２０ｍｇ  ＱＤまたは２０ｍｇ  ＢＩＤで、所望により上記のインターフェロンと組み合わせてもよく、投与されてもよい。かくして、Ｒ２０８１７６／リトナビルの適切な用量は（あらゆるＱＤ投与、あらゆるＢＩＤ投与ならびにＱＤおよびＢＩＤ投与の組み合わせにて）２０ｍｇ／５０ｍｇおよび２０ｍｇ／１００ｍｇを包含する。これらのあらゆる実施態様において、投与は、少なくとも３０日間、より多くは少なくとも６０日間、典型的には少なくとも９０日間続けられるが、上記されるように、ある患者にとって、より長期にわたる治療期間が利益となりうる。
【００７６】
他のＨＤＶ治療用化合物
肝細胞の側底膜に見られるタウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）受容体を不活化する侵入阻害剤として、ミルクルデックス（Myrcludex）Ｂが開発中である。ミルクルデックスＢである、Ｎ−アシル化プレＳ１誘導の合成リポペプチドは、ＮＴＣＰ受容体、ナトリウム／胆汁酸共輸送体と結合し、それによりＨＢＶ／ＨＤＶ侵入を阻害する。ナトリウム／胆汁酸共輸送体は胆汁酸の腸肝循環に関与する内在性膜糖タンパク質である。２つの相同輸送体が胆汁酸の再吸収に関与しており、一方は腸管腔、胆管および腎臓から頂端局在で吸収され（ＳＬＣ１０Ａ２）、他方は肝細胞の側底膜に見られる（ＳＬＣ１０Ａ１；ＮＴＣＰ）。種々の実施態様において、ミルクルデックスＢがチピファルニブと組み合わせて用いられ、ＨＤＶ感染を治療する。
【００７７】
他の治療用化合物
本発明に従って治療されるＨＤＶ感染の患者に有益な効果をもって投与され得る他の治療剤として、ヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログ；チアゾリド；プロテアーゼ阻害剤；ポリメラーゼ阻害剤；ヘリカーゼ阻害剤；クラスＣ  ＣｐＧトル様受容体７および／または９アンタゴニスト；両親媒性ヘリックス攪乱物質またはＮＳ４Ｂ阻害剤；スタチンまたは他のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；免疫調整剤；抗炎症剤；第２プレニル化阻害剤；シクロフィリン阻害剤、およびアルファ−グリコシダーゼ阻害剤が挙げられる。
【００７８】
ＨＢＶの治療に使用される化合物
本発明の種々の併用療法において、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体はＨＢＶと拮抗する抗ウイルス薬と組み合わされる。現在、承認されている抗ＨＢＶ薬は、インターフェロンを除いて、逆転写酵素を阻害し、ヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログである。これらの薬剤は、ＨＢｓＡｇを下げず、ＨＤＶがそれを複製する必要があるため、ＨＢＶに対しては効果的であるが、ＨＤＶに対しては効果的でない；しかしながら、本発明の併用療法にて使用されると、患者の転帰の改善が達成され得る。現在承認されている抗ＨＢＶ薬として、インターフェロンアルファ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロン（ペガシス（登録商標））、ラミブジン（lamivudine）（エピビル−ＨＢＶ（登録商標）、ゼフィックス（登録商標）またはヘプトジン（登録商標））、アデホビル・ジピボキシル（adefovir dipivoxil）（登録商標）(Hepsera)、エンテカビル（entecavir）（バラクルード（登録商標））、テルビブジン（telbivudine）（タイデカ（登録商標）、セビボ（登録商標））、クレブジン（clevudine）（韓国／アジア）、テノホビル（tenofovir）（ビレアド（登録商標））が挙げられる。トルバダ（登録商標）は、テノホビルとエムトリシタビン（emtricitabine）の組み合わせであり、まだ承認されていないが、初期の臨床試験にてＨＢＶウイルス力価を下げるのに効果的であることが明らかにされており、本発明の併用療法にて有用である。
【００７９】
これまで本発明の方法および組成物について詳細に説明してきたが、以下の実施例は、本発明にて利用されるチピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体の抗ウイルス活性が実証され得る、方法を説明するために提供される。
【００８０】
ＨＤＶに対する活性は、チピファルニブ単独で、次に他の抗ウイルス性化合物と組み合わせた、細胞毒性およびＥＣ５０を評価する細胞をベースとするアッセイを介してインビトロにて実証され得る。これらのアッセイ用に使用される細胞株は、実験室由来の、および／または患者由来の細胞株であってもよい。本明細書に記載の実施例は、当業者が、本明細書または特許請求の範囲に開示の方法および化合物をどのように実施し、用いるかを例示的に開示および説明するために提供される。（例えば、量、温度等の）数値に関して正確性を確保するための努力はなされるが、ある程度の誤差および偏位は考慮してしかるべきである。特記されない限り、部は重量部であり、温度は℃であり、圧力は大気圧またはそれ付近である。標準温度および圧力は２０℃および１気圧と定義される。本明細書に記載の方法および材料と同様または均等な方法および材料はいずれも本発明の実施または試験にも使用され得る。
【００８１】
ＶＩ．  胃腸の修飾療法
医薬的に許容される組成物または医薬製剤、および本明細書に記載される単位剤形は、胃腸の修飾療法と組み合わせて使用され得る。胃腸刺激を治療するために、現在の医療行為は、時々、制吐剤、Ｈ２−受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、および下痢止め剤を利用する。制吐療法は、５−ＨＴ３アンタゴニスト（オンダンセトロン（ゾフラン（登録商標））、トロピセトロン（ナボバン（登録商標））、グラニセトロン（カイトリル（登録商標））、パロノセトロン（アロキシ（登録商標））およびドラセトロン（アンゼメット（登録商標））など）およびＮＫ１受容体アンタゴニスト（アプレプリタント（エメンド（登録商標））、カソピタントおよびホサプレピタント（エメンド（登録商標）ＩＶ）など）を包含する。Ｈ２−受容体アンタゴニストは、ラニチジン（ザンタック（登録商標））、ファモチジン（レプシド（登録商標））、シメチジン（タガメット（登録商標））およびニザチジン（アキシド（登録商標））を包含する。プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール（プリロセック（登録商標））、オメプラゾール／炭酸水素ナトリウム（ネキシウム（登録商標））、エソメプラゾールストロンチウム、ランソプラゾール（プラバシド（登録商標））、デキサランソプラゾール（デキシラント（登録商標））およびパントプラゾールナトリウム（プロトニクス（登録商標））を包含する。下痢止め剤は、アトロピン／ジフェノキシラート（ロモチル（登録商標）、ロノックス（登録商標））、ロペラミドＨＣｌ（イモジウム（登録商標））およびサリチル酸ビスマス（カオペクタート（登録商標）、ペプト−ビスモール（登録商標））を包含する。本発明の方法によれば、ＨＤＶ感染および潜在的ＧＩ刺激を治療するのに、チピファルニブまたはＲ２０８１７６が、少なくとも１つであるが、大抵の場合には、２以上のこれらの標準的ＧＩ−修飾療法と組み合わせて使用される。制吐剤、制酸剤（Ｈ２−受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤）および／または下痢止め剤の予防的ＧＩカクテルを固執することを介するＧＩ刺激（吐き気、嘔吐、下痢等）の改善は、患者のチピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体の療法に対する連続したコンプライアンスを可能とするであろう。
【００８２】
５−ＨＴ３アンタゴニスト
５−ＨＴ３アンタゴニストは、迷走神経求心性神経、弧束核（ＳＴＮ）および最後野その自体を含む、嘔吐に関与するいくつかの臨界的部位で見つかった亜型のセロトニン受容体である、５−ＨＴ３受容体で受容体アンタゴニストとして作用する一連の薬物である。セロトニンは、化学療法剤に応じて、小腸のクロム親和性細胞により放出され、迷走神経求心性神経を（５−ＨＴ３受容体を介して）刺激し、嘔吐反射を開始することができる。５−ＨＴ３受容体アンタゴニストは、セロトニンの５−ＨＴ３受容体との結合を阻害することにより嘔吐および吐き気を抑制する。中枢神経系（ＣＮＳ）で最高濃度の５−ＨＴ３受容体がＳＴＮおよび化学受容体誘発帯（ＣＴＺ）で見つかり、５−ＨＴ３受容体もまたこれらの部位で作用することにより嘔吐および吐き気を抑制する可能性がある。
【００８３】
これらのＧＩ修飾療法の１の実施態様において、この療法は５−ＨＴ３受容体アンタゴニストを用いる。これらのＧＩ修飾療法の１の実施態様において、オンダンセトロン（ゾフラン（登録商標））が、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体の療法を開始する３０分間ないし２時間前に１日に１回８ｍｇで、１日に２回最大８ｍｇまでで、１日に３回最大８ｍｇまでで投与される。この実施態様において、投与はチピファルニブまたはＲ２０８１７６治療の期間は少なくとも持続される。これらのＧＩ修飾療法のもう一つ別の実施態様において、トロピセトロン（ナボバン（登録商標））が１個の５ｍｇのアンプルで６日間の治療コースで投与され、それはチピファルニブまたはＲ２０８１７６を投与する直前の１日目に静脈内投与され、つづいて２日目ないし６日目に経口投与される。これらのＧＩ修飾療法のもう一つ別の実施態様において、グラニセトロン（経口用キトリル（登録商標））がチピファルニブまたはＲ２０８１７６療法を開始する１時間前までに２ｍｇの用量で投与されるか、１日に２回１ｍｇで投与される。この実施態様において、投与はチピファルニブまたはＲ２０８１７６治療の期間は少なくとも持続される。これらのＧＩ修飾療法のもう一つ別の実施態様において、パロノセトロン（アロキシ（登録商標））が、チピファルニブまたはＲ２０８１７６療法を開始する３０分前に単回で０.２５ｍｇの静脈内用量で、または１日１回で最大０.７５ｍｇまでのＩＶで投与される。これらのＧＩ修飾療法のもう一つ別の実施態様において、ドラセトロン（アンゼメット（登録商標））が、チピファルニブまたはＲ２０８１７６療法を開始する３０分前に単回で１２.５ｍｇの静脈内用量で、最大で１.８ｍｇ／ｋｇまでの用量で、または単回で１００ｍｇの用量で投与される。
【００８４】
ＮＫ−１受容体アンタゴニスト
ＮＫ１は中枢および末梢神経系に位置するＧタンパク質結合受容体である。この受容体はサブスタンスＰ（ＳＰ）として知られる優勢的リガンドである。ＳＰは、脳からインパルスおよびメッセージを送受信する、１１個のアミノ酸からなる神経ペプチドである。該物質は脳の嘔吐中枢に高濃度で存在し、活性化されると、嘔吐性逆流（vomiting reflux）をもたらすことが判明した。ＮＫ−１受容体アンタゴニストはＮＫ１受容体が発するシグナルを遮断する。
【００８５】
これらのＧＩ修飾療法の１の実施態様において、このＧＩ修飾療法はＮＫ１受容体アンタゴニストを用いる。これらのＧＩ修飾療法の１の実施態様において、アプレプリタント（エメンド（登録商標））が、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドと組み合わせて、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体の療法を開始する１時間前に、１日目に１２５ｍｇの用量で、つづいて２日および３日目に８０ｍｇの用量からなる３日治療として投与される。これらのＧＩ修飾療法のもう一つ別の実施態様において、ホサプレピタント（エメンド（登録商標）ＩＶ）が、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイド（デキサメタゾン）と組み合わせて、チピファルニブまたはＲ２０８１７６の療法を開始する最大３０分前までに、ホサプレピタントを１５０ｍｇの単回用量で投与し、続いてデキサメタゾンを１２ｍｇの単回投与で、オダンセトロンなどの５−ＨＴ３受容体アンタゴニストを単回用量からなり、チピファルニブまたはＲ２０８１７６療法を開始する最大３０分前までにホサプレピタントを最大１５０ｍｇまでの単回投与で、つづいて１日目にデキサメタゾンを８ｍｇの単回投与で、オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３受容体アンタゴニストを単回用量で、および２日目〜４日目にデキサメタゾンを８ｍｇの単回投与で投与することからなる、１日治療として投与される。
【００８６】
Ｈ２受容体アンタゴニスト
Ｈ２受容体アンタゴニストは、胃中の壁細胞（特にヒスタミンＨ２受容体）に対するヒスタミンの作用を遮断し、これら細胞による酸の産生を減らすのに使用される一連の薬物である。Ｈ２アンタゴニストは消化不良の治療に使用される。
【００８７】
これらのＧＩ修飾療法の１の実施態様において、このＧＩ修飾療法はＨ２受容体アンタゴニストを用いる。これらのＧＩ修飾療法の１の実施態様において、ラニチジン（ザンタック（登録商標）が、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体の療法の期間にわたって、１日に２回１５０ｍｇの用量で、１日に４回最大１５０ｍｇまでの用量で投与される。これらのＧＩ修飾療法のもう一つ別の実施態様において、ファモチジン（ペプシド（登録商標））が、チピファルニブまたはＲ２０８１７６の療法の期間にわたって、１日に１回４０ｍｇの用量で、１日に２回最大２０ｍｇまでの用量で、１日に２回最大４０ｍｇまでの用量で投与される。これらのＧＩ修飾療法のもう一つ別の実施態様において、シメチジン（タガメット（登録商標））が、チピファルニブまたはＲ２０８１７６の療法の期間にわたって、１日に１回４００ｍｇの用量で、１日に１回最大８００ｍｇまでの用量で、１日に１回最大１６００ｍｇまでの用量で、１日に２回最大８００ｍｇまでの用量で、１日に４回最大３００ｍｇまでの用量で、１日に４回最大４００ｍｇまでの用量で、１日に４回最大６００ｍｇまでの用量で投与される。これらのＧＩ修飾療法のもう一つ別の実施態様において、ニザチジン（アキシド）が、チピファルニブまたはＲ２０８１７６の療法の期間にわたって、１日に１回１５０ｍｇの用量で、１日に１回最大３００ｍｇまでの用量で、１日に２回最大１５０ｍｇまでの用量で投与される。
【００８８】
プロトンポンプ阻害剤
プロトンポンプ阻害剤は、胃壁細胞の分泌細胞表面でＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰase酵素系の特異的阻害により胃酸分泌を抑制する一連の抗分泌性化合物である。この酵素系は胃粘膜内で酸（プロトン）ポンプとみなされるため、このシステムの阻害剤は、それらが酸産生の最終工程を遮断するという点で、胃酸−ポンプ阻害剤として特徴付けられる。この効果は用量依存的であり、刺激と無関係の、基底および刺激の両方の酸分泌の阻害をもたらす。
【００８９】
これらのＧＩ修飾療法の１の実施態様において、このＧＩ修飾療法は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を用いる。これらのＧＩ修飾療法の１の実施態様において、オメプラゾール（プリロセック（登録商標））が、チピファルニブまたはＲ２０８１７６あるいは他のチピファルニブ誘導体の療法を開始する最大４日前までに、制酸剤と、チピファルニブまたはＲ２０８１７６の療法で治療する間、１日に１回２０ｍｇの用量で、１日に１回最大４０ｍｇの用量で組み合わせて投与される。これらのＧＩ修飾療法のもう一つ別の実施態様において、オメプラゾール／炭酸ナトリウム（ゼゲリッド（登録商標））が、チピファルニブまたはＲ２０８１７６の療法を開始する１日または数日前までに、チピファルニブで治療する間、１日に１回２０ｍｇの用量で、１日に１回最大４０ｍｇまでの用量で投与される。これらのＧＩ修飾療法のもう一つ別の実施態様において、エソメプラゾールマグネシウム（ネキシウム（登録商標））が、チピファルニブまたはＲ２０８１７６の療法を開始する少なくとも１時間前に、チピファルニブまたはＲ２０８１７６で治療する間、１日に１回２０ｍｇの用量で、１日に１回最大４０ｍｇまでの用量で、１日に２回最大４０ｍｇまでの用量で投与される。これらのＧＩ修飾療法のもう一つ別の実施態様において、エソメプラゾールストロンチウムが、チピファルニブまたはＲ２０８１７６の治療を開始する少なくとも１時間前に、チピファルニブまたはＲ２０８１７６で治療する間、１日に１回２４.６５ｍｇの用量で、１日に１回最大４９.３ｍｇまでの用量で、１日に２回最大４９.３ｍｇまでの用量で投与される。これらのＧＩ修飾療法のもう一つ別の実施態様において、ランソプラゾール（プレバシド（登録商標））が、チピファルニブまたはＲ２０８１７６の療法を開始する最大２時間前までに、チピファルニブまたはＲ２０８１７６で治療する間、ランソプラゾールを１日に１回１５ｍｇの用量で、１日に１回最大３０ｍｇまでの用量で、１日に１回最大６０ｍｇまでの用量で、１日に２回最大３０ｍｇまでの用量で投与される。これらのＧＩ修飾療法のもう一つ別の実施態様において、デキシランソプラゾール（デキシラント（登録商標））が、チピファルニブまたはＲ２０８１７６の療法の最大２時間前までに、チピファルニブまたはＲ２０８１７６で治療する間、デキシランソプラゾールを１日に１回３０ｍｇの用量で、１日に１回最大６０ｍｇまでの用量で投与される。これらのＧＩ修飾療法のもう一つ別の実施態様において、パントプラゾール（プロトニクス（登録商標））が、チピファルニブまたはＲ２０８１７６の療法の最大７日前までに、チピファルニブまたはＲ２０８１７６で治療する間、１日に１回４０ｍｇの用量で、１日に２回最大４０ｍｇまでの用量で投与される。
【００９０】
下痢止め剤
下痢止め剤には２つの型があり、糞便の粘性を高めるものと、腸けいれんを遅くするものがある。増粘混合物（オオバコなど）は水分を吸収する。このことは糞便の嵩を大きくする助けとなり、糞便をより堅いものとする。抗けいれん性下痢止め剤は大腸の腸筋神経叢にあるμ−オピオイド受容体に作用することにより腸のけいれんを遅らせる。腸筋神経叢の活動を抑え、それが次に腸壁の縦走平滑筋と輪状平滑筋の緊張を下げることにより、物質が腸に留まる時間が増え、より多くの水分が糞便より吸収されることを可能とする。抗けいれん剤もまた結腸の運動を低下させ、胃結腸反射を抑制する。
【００９１】
これらのＧＩ修飾療法の１の実施態様において、この療法が下痢止め剤を用いることである。これらのＧＩ修飾療法の１の実施態様において、アトロピン／ジフェノキシラート（ロモチル（登録商標）、ロノックス（登録商標））が、１日に４回ロモチル錠を２錠、あるいは１日に４回ロモチル（登録商標）液を１０ｍｌの用量（２０ｍｇ／日）で初期制御が達成されるまで投与され、その後は、投与量を１日にわずか５ｍｇ（２錠または液剤で１０ｍｌ）まで減らしてもよい。これらのＧＩ修飾療法のもう一つ別の実施態様において、ロペラミドＨＣｌ（イモジウム（登録商標））が４ｍｇ（カプセル２錠）の用量で、つづいて２ｍｇ（カプセル１錠）の用量で投与され、その後で糞便が形成されない場合に、最大１６ｍｇ（カプセル８錠）までの用量で投与される。これらのＧＩ修飾療法のもう一つ別の実施態様において、サリチル酸ビスマス（カオペクタート（登録商標）、ペプト−ビスモール（登録商標））が、必要に応じて、２錠または３０ｍＬで３０分ないし１時間毎に投与され、２４時間で最大８回までの用量で投与される。
【００９２】
実施例
実施例１：チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）を用いるＨＤＶ感染患者の治療
１３人のがん患者による以前の研究では、チピファルニブで３００ｍｇを、最大５６日間までの連続投与での経口ＢＩＤ投与のＭＴＤとして同定した。用量制限毒性は、１３人の患者のうち４人で認められる顆粒球減少症および神経障害であり、有害事象（グレード３または４）により処置を停止した。２００ｍｇの用量でＢＩＤにて２００日間投与した場合にＤＬＴは何ら観察されなかった。最も頻度の高いＡＥは胃腸関連であると報告された。
【００９３】
チピファルニブまたはチピファルニブ誘導体のインビボでの効能を、投与する少なくとも６ヶ月前に患者の血清中に存在するＨＤＶ−ＲＮＡにより立証されるように、ＨＤＶに慢性的に感染した患者の治療にて実証するために、ＨＤＶに慢性的に感染した１２人の患者を２００  ＢＩＤのチピファルニブまたは２５０ｍｇのＢＩＤのチピファルニブのいずれかで２４週間治療する。効能は、１）４週間後に患者の血清中のＨＤＶ−ＲＮＡが＞１log降下し、治療して２４週間後に完全に、またはほとんど検出できなくなるか、あるいは２）４週間後に患者の血清中のＨＤＶ−ＲＮＡが＞１log降下し、同時に第１２週でＡＬＴ値が正常化すること、のいずれかで実証される。
【００９４】
実施例２：リトナビルと組み合わせたチピファルニブ（Ｒ１１５７７７）でのＨＤＶ感染患者の治療
実施例１に記載される等の研究結果は、有意な治療的利益のためには、少なくともある患者で、さらなる効能が必要とされる可能性のあることを示唆する。そのような患者のために、有意な治療的利益はチピファルニブまたはチピファルニブ誘導体をブースティング剤と組み合わせて投与することにより本発明に従って達成され得る。ブースティング剤の使用は、患者におけるチピファルニブの血清中濃度を上げ、チピファルニブの肝臓への暴露を増大させることによって、患者が有意な治療的利益を達成できるようにする。
【００９５】
ＨＤＶに感染した患者の治療において、リトナビルと組み合わせたチピファルニブのインビボでの効能を実証するために、１２人のＨＤＶに慢性的に感染した患者を、次のいずれか：２００ｍｇ  ＢＩＤ  チピファルニブ＋１００ｍｇ  ＱＤ  リトナビル、２５０ｍｇ  ＢＩＤ  チピファルニブ＋１００ｍｇ  ＱＤ  リトナビル、１００ｍｇ  ＱＤ  チピファルニブ＋１００ｍｇ  ＱＤ  リトナビル、１５０ｍｇ  ＱＤ  チピファルニブ＋１００ｍｇ  ＱＤ  リトナビル、２００ｍｇ  ＱＤ  チピファルニブ＋１００ｍｇ  ＱＤ  リトナビル、または２５０ｍｇ  ＱＤ  チピファルニブ＋１００ｍｇ  ＱＤ  リトナビルで２４時間治療する。効能は、１）４週間後に患者の血清中のＨＤＶ−ＲＮＡが＞１log降下し、治療して２４週間後に完全に、またはほとんど検出できなくなるか、あるいは２）４週間後に患者の血清中のＨＤＶ−ＲＮＡが＞１log降下し、同時に第１２週でＡＬＴ値が正常化すること、のいずれかで実証される。
【００９６】
実施例３：チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）およびリトナビルの多剤混合剤を用いるＨＤＶ感染患者の治療
ＨＤＶに感染した患者の治療において、チピファルニブとリトナビルの固定用量混合剤のインビボでの効能を実証するために、ＨＤＶに慢性的に感染した患者を、１００−３００ｍｇのチピファルニブ＋１００ｍｇのリトナビルを含有する錠剤またはカプセルを１日に１回服用するか、または２００−２５０ｍｇのチピファルニブ＋５０ｍｇのリトナビルを含有する錠剤またはカプセルを１日に２回服用するかのいずれかで２４週間治療する。効能は、１）４週間後に患者の血清中のＨＤＶ−ＲＮＡが＞１log降下し、治療して２４週間後に完全に、またはほとんど検出できなくなるか、あるいは２）４週間後に患者の血清中のＨＤＶ−ＲＮＡが＞１log降下し、同時に第１２週でＡＬＴ値が正常化すること、のいずれかで実証される。
【００９７】
実施例４：チピファルニブ（Ｒ２０８１７６）を用いるＨＤＶ感染患者の治療
ＨＤＶに感染した患者の治療において、Ｒ２０８１７６のインビボでの効能を実証するために、臨床試験を、実施例１に記載されるとおりであるが、Ｒ２０８１７６を２０ｍｇの用量にてＢＩＤで２４週間服用して行う。
【００９８】
実施例５：チピファルニブ（Ｒ２０８１７６）をリトナビルと組み合わせて用いるＨＤＶ感染患者の治療
ＨＤＶに感染した患者の治療において、Ｒ２０８１７６をリトナビルと組み合わせたインビボでの効能を実証するために、臨床試験を、実施例２に記載されるとおりであるが、Ｒ２０８１７６を２０ｍｇの用量にてＱＤまたはＢＩＤで、リトナビルを１００ｍｇにてＱＤで２４週間服用して行う。
【００９９】
実施例６：チピファルニブ（Ｒ２０８１７６）およびリトナビルの多剤混合剤を用いるＨＤＶ感染患者の治療
ＨＤＶに感染した患者の治療において、Ｒ２０８１７６とリトナビルの多剤混合物のインビボでの効能を実証するために、臨床試験を、実施例３に記載されるとおりであるが、２０ｍｇのＲ２０８１７６と１００ｍｇのリトナビルとを含有する錠剤またはカプセルを１日に１回服用するか、２０ｍｇのＲ２０８１７６と５０ｍｇのリトナビルとを含有する錠剤またはカプセルを１日に２回服用するかのいずれかで２４週間行う。
【０１００】
本発明は、特定の態様、実施態様、および任意の特徴により具体的に開示されており、かかる態様、実施態様、および任意の特徴の修飾、改善および変形は当業者であれば用いることができ、そのような修飾、改善および変形は本発明の範囲内にあると考えられる。
【０１０１】
本発明は本明細書中に広範かつ一般的に記載される。一般的開示の範囲内にあるより狭小のスピーシーズおよび下位群のグルーピングも本発明の一部を形成する。さらには、本発明の特徴または態様がマーカッシュ形式の基で記載される場合、当業者であれば、本発明がマーカッシュ形式の基の個々のメンバーまたは下位群のメンバーによっても記載されていることを認識するであろう。
【０１０２】
さらに、本願発明は次の態様を含む。
１. ヒトにおけるデルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、約１００ｍｇ  ＢＩＤ、１５０ｍｇ  ＢＩＤ、２００ｍｇ  ＢＩＤで、２５０ｍｇ  ＢＩＤ、または約３００ｍｇ  ＢＩＤの１日用量のチピファルニブを少なくとも約６０日間投与し、それによりＨＤＶ感染を治療することを含む、方法。
２. ヒトにおけるデルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、
約１００ｍｇのＢＩＤ、１５０ｍｇ  ＢＩＤ、２００ｍｇ  ＢＩＤ、２５０ｍｇ  ＢＩＤ、または約３００ｍｇ  ＢＩＤの１日用量のチピファルニブ、および
治療的に効果的な量のインターフェロン−αを
少なくとも約３０日間投与し、それによりＨＤＶ感染を治療することを含む、方法。
３. ヒトにおけるデルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、
約１００ｍｇ  ＢＩＤまたはＱＤ、１５０ｍｇ  ＢＩＤまたはＱＤ、２００ｍｇ  ＢＩＤまたはＱＤ、２５０ｍｇ  ＢＩＤまたはＱＤ、または約３００ｍｇ  ＢＩＤまたはＱＤの１日用量のチピファルニブ、および
治療的に効果的な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を
少なくとも約３０日間投与し、それによりＨＤＶ感染を治療することを含む、方法。
４. ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がリトナビルおよびコビシスタットからなる群より選択される、項３に記載の方法。
５. ＨＤＶに感染したヒトにおいてデルタ肝炎ウイルスリボ核酸（ＨＤＶ−ＲＮＡ）を減らす方法であって、そのヒトに、約１００ｍｇ  ＢＩＤ、１５０ｍｇ  ＢＩＤ、２００ｍｇ  ＢＩＤ、２５０ｍｇ  ＢＩＤ、または約３００ｍｇ  ＢＩＤの１日用量のチピファルニブを少なくとも約６０日間投与し、それによりＨＤＶのウイルス負荷を少なくともＨＤＶ−ＲＮＡ  １logコピー／ｍＬ減らすことを含む、方法。
６. ヒトにおいてデルタ肝炎ウイルスリボ核酸（ＨＤＶ−ＲＮＡ）を減らす方法であって、そのような減少を必要とするヒトに、
約１００ｍｇ  ＢＩＤ、１５０ｍｇ  ＢＩＤ、２００ｍｇ  ＢＩＤ、２５０ｍｇ  ＢＩＤ、または約３００ｍｇ  ＢＩＤのチピファルニブ、および
治療的に効果的な量のインターフェロン−αを
少なくとも約３０日間投与し、それによりＨＤＶのウイルス負荷を少なくともＨＤＶ−ＲＮＡ  ２logコピー／ｍＬ減らすことを含む、方法。
７. チピファルニブが１００ｍｇの用量にてＢＩＤ（２００ｍｇ／日）で投与される、項１−６のいずれか一項に記載の方法。
８. チピファルニブが１５０ｍｇの用量にてＢＩＤ（３００ｍｇ／日）で投与される、項１−６のいずれか一項に記載の方法。
９. チピファルニブが２００ｍｇの用量にてＢＩＤ（４００ｍｇ／日）で投与される、項１−６のいずれか一項に記載の方法。
１０. チピファルニブが２５０ｍｇの用量にてＢＩＤ（５００ｍｇ／日）で投与される、項１−６のいずれか一項に記載の方法。
１１. チピファルニブが３００ｍｇの用量にてＢＩＤ（６００ｍｇ／日）で投与される、項１−６のいずれか一項に記載の方法。
１２. リトナビルが１００ｍｇのＱＤで投与される、項３または４に記載の方法。
１３. チピファルニブが１００ｍｇのＢＩＤで投与される、項１２に記載の方法。
１４. チピファルニブが１００ｍｇのＱＤで投与される、項１２に記載の方法。
１５. チピファルニブが１５０ｍｇのＱＤで投与される、項１２に記載の方法。
１６. チピファルニブが１５０ｍｇのＢＩＤで投与される、項１２に記載の方法。
１７. チピファルニブが２００ｍｇのＱＤで投与される、項１２に記載の方法。
１８. チピファルニブが２００ｍｇのＢＩＤで投与される、項１２に記載の方法。
１９. チピファルニブが２５０ｍｇのＱＤで投与される、項１２に記載の方法。
２０. チピファルニブが２５０ｍｇのＢＩＤで投与される、項１２に記載の方法。
２１. チピファルニブが３００ｍｇのＱＤで投与される、項１２に記載の方法。
２２. チピファルニブが３００ｍｇのＢＩＤで投与される、項１２に記載の方法。
２３. リトナビルが５０ｍｇのＢＩＤで投与される、項３または４に記載の方法。
２４. チピファルニブが１００ｍｇのＢＩＤで投与される、項２３に記載の方法。
２５. チピファルニブが１００ｍｇのＱＤで投与される、項２３に記載の方法。
２６. チピファルニブが１５０ｍｇのＢＩＤで投与される、項２３に記載の方法。
２７. チピファルニブが１５０ｍｇのＱＤで投与される、項２３に記載の方法。
２８. チピファルニブが２００ｍｇのＢＩＤで投与される、項２３に記載の方法。
２９. チピファルニブが２００ｍｇのＱＤで投与される、項２３に記載の方法。
３０. チピファルニブが２５０ｍｇのＢＩＤで投与される、項２３に記載の方法。
３１. チピファルニブが２５０ｍｇのＱＤで投与される、項２３に記載の方法。
３２. チピファルニブが３００ｍｇのＢＩＤで投与される、項２３に記載の方法。
３３. チピファルニブが３００ｍｇのＱＤで投与される、項２３に記載の方法。
３４. 投与が少なくとも３０日間ないし少なくとも１年間の期間にわたって続けられる、項１−３３のいずれか一項に記載の方法。
３５. ヒトにおけるデルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、２０ｍｇ  ＢＩＤの１日用量のＲ２０８１７６を少なくとも約６０日間投与し、それによりＨＤＶ感染を治療することを含む、方法。
３６. ヒトにおけるデルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、
約２０ｍｇ  ＢＩＤの１日用量のＲ２０８１７６、および
治療的に効果的な量のインターフェロン−αを
少なくとも約３０日間投与し、それによりＨＤＶ感染を治療することを含む、方法。
３７. ヒトにおけるデルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、
約２０ｍｇ  ＢＩＤの１日用量のＲ２０８１７６、および
治療的に効果的な量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤を
少なくとも約３０日間投与し、それによりＨＤＶ感染を治療することを含む、方法。
３８. ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がリトナビルおよびコビシスタットからなる群より選択される、項３７に記載の方法。
３９. ＨＤＶに感染したヒトにおいてデルタ肝炎ウイルスリボ核酸（ＨＤＶ−ＲＮＡ）を減らす方法であって、そのヒトに、約２０ｍｇ  ＢＩＤの１日用量のＲ２０８１７６を少なくとも約６０日間投与し、それによりＨＤＶのウイルス負荷を少なくともＨＤＶ−ＲＮＡ  １logコピー／ｍＬ減らすことを含む、方法。
４０. ヒトにおいてデルタ肝炎ウイルスリボ核酸（ＨＤＶ−ＲＮＡ）を減らす方法であって、そのような減少を必要とするヒトに、
約２０ｍｇ  ＢＩＤの１日用量のＲ２０８１７６、および
治療的に効果的な量のインターフェロン−αを
少なくとも約３０日間投与し、それによりＨＤＶのウイルス負荷を少なくともＨＤＶ−ＲＮＡ  ２logコピー／ｍＬ減らすことを含む、方法。