【手続補正書】
【提出日】平成31年1月17日(2019.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）−（Ｉｄ）：
【化１】
2018505163.tif 000001
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル−低級アルキル、フェニル、（フェニル）−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、（（低級アルキル）フェニル）−低級アルキル、（（低級アルコキシ）フェニル）−低級アルキル、（ナフチル）−低級アルキル、又は（ピリジル）−低級アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシル−低級アルキル、フェニル、（フェニル）−低級アルキル、（ハロフェニル）−低級アルキル、（（低級アルキル）フェニル）−低級アルキル、（（低級アルコキシ）フェニル）−低級アルキル、（ナフチル）−低級アルキル、又は（ピリジル）−低級アルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換又は置換フェニル、低級アルキル−チオ、フェニル−低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、又はフェニル−低級アルキル−スルホニル、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ８、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＨ２ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｏ−グルクロニド、−Ｏ−グルコース、
【化２】
2018505163.tif 000002
−連結−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−連結−（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＡＰ、−連結−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２−ＣＡＰ、−連結−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＡＰ、−連結−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、−連結−（ＣＨ２）ｎ（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−連結−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）（ＣＨＯＲ８）ｎ−ＣＡＰ、−連結−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＲ８）ｍＣＨ２−ＮＲ１３−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、−連結−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＯＲ８）ｎＣＨ２ＮＲ１３−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、−連結−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−連結−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−連結−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰ、−連結−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｇ−ＣＡＰ、又は−連結−Ｚｇ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＡＰであり、
ただし、少なくとも１つのＲ５基は、少なくとも１つの塩基性窒素を含有し；
各Ｒ６は、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、又は天然立体配置のアミノアシルであり；
各Ｒ７は、独立して、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、低級アルキルフェニル、−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＨ２ＯＲ８；２−フリル又は３−フリルであり；
各Ｒ８は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルキルフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、グルクロニド、２−テトラヒドロピラニル、又は
【化３】
2018505163.tif 000003
であり；
各Ｒ９は、独立して、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、−ＳＯ２ＣＨ２Ｒ１３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３であり；
各Ｒ１０は、独立して、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、又は−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨであり；
各Ｚは、独立して、−（ＣＨＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＮＲ７Ｒ１０）−、−（Ｃ＝ＮＲ１０）−、−ＮＲ１０−、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＮＲ１３Ｒ１３）−、−（Ｃ＝ＮＲ１３）−、又は−ＮＲ１３、−ＣＯ２Ｈであり；
各Ｒ１１は、独立して、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル又は置換フェニル低級アルキルであり；
各Ｒ１３は、独立して、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル又は−ＣＨ２（ＣＨＯＲ８）ｍ−ＣＨ２ＯＲ８、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＲ１１Ｒ１１Ｒ１１）＋、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍ−（ＮＲ１１Ｒ１１Ｒ１１）＋、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＯＲ８）ｍ−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ７であり；
各ｇは、独立して、１〜６の整数であり；
各ｍは、独立して、１〜７の整数であり；
各ｎは、独立して、０〜７の整数であり；
各−Ｈｅｔ−は、独立して、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−；−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ７−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２ＮＲ１３−、−ＮＲ１３ＣＯ−、又は−ＣＯＮＲ１３−であり；
各連結は、独立して、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚ）ｇ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、又は−Ｈｅｔ−であり；
各ＣＡＰは、独立して、
【化４−１】
2018505163.tif 000004
【化４−２】
2018505163.tif 000005
【化４−３】
2018505163.tif 000006
であり；
ただし、任意の−ＣＨＯＲ８−又は−ＣＨ２ＯＲ８基が互いに対して１，２−又は１，３−位に位置する場合、Ｒ８基は、任意選択により、一緒になって、環式一置換又は二置換１，３−ジオキサン又は１，３−ジオキソランを形成してもよい）により表される化合物；
ならびにそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、擬似多形体及び薬学的に許容される塩。
【請求項２】
粘膜表面から粘液を液化させる方法であって、
有効量の請求項１に記載の化合物を、対象の粘膜表面に投与する工程を含む方法。
【請求項３】
慢性気管支炎を処置する、気管支拡張症を処置する、嚢胞性線維症を処置する、慢性閉塞性肺疾患を処置する、喘息を処置する、肺線維症を処置する、副鼻腔炎を処置する、膣の乾燥を処置する、ドライアイを処置する、目の湿潤を促進する、角膜の湿潤を促進する、粘膜表面における粘液排除を促進する、シェーグレン病を処置する、遠位腸閉塞症候群を処置する、乾燥肌を処置する、食道炎を処置する、口の乾燥を処置する、鼻の脱水症を処置する、人工呼吸器誘発性肺炎を処置する、喘息を処置する、原発性線毛運動障害を処置する、中耳炎を処置する、診断目的のために痰を誘発する、シスチン症を処置する、肺気腫を処置する、肺炎を処置する、便秘を処置する、慢性憩室炎を処置する、及び／又は鼻副鼻腔炎を処置する方法であって、
有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
【請求項４】
眼漏の存在を特徴とする眼疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
【請求項５】
眼疾患が、眼瞼炎、アレルギー、結膜炎、角膜潰瘍、トラコーマ、先天性単純ヘルペス、角膜剥離、眼瞼外反、眼瞼疾患、淋菌性結膜炎、ヘルペス性角膜炎、眼炎、シェーグレン症候群、スティーブンス−ジョンソン症候群からなる群から選択される１つ又は複数の状態である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
粘液線毛排除及び粘膜湿潤の増加により和らげられた疾患を処置する方法であって、粘液線毛排除及び粘膜湿潤の増加を必要とする対象に、有効量のオスモライト及び請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項７】
疾患が、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺線維症、嚢胞性線維症、喘息、副鼻腔炎、膣の乾燥、ドライアイ、シェーグレン疾患、遠位腸閉塞症候群、乾燥肌、食道炎、口の乾燥（口内乾燥）、鼻の脱水症、喘息、原発性線毛運動障害、中耳炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺炎、憩室炎、鼻副鼻腔炎、及び空気感染症からなる群から選択される１つ又は複数の状態である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
化合物が、オスモライトの投与に先立って投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
化合物が、オスモライトの投与と同時に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
化合物が、オスモライトの投与の後に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
オスモライトが、高張食塩水又はマンニトールである、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
オスモライトが、呼吸可能なサイズの微粉化粒子として送達される塩化ナトリウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
有効量のオスモライト及び式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物が、鼻腔又は肺気道に製剤を送達することができるデバイスを使用して、エアロゾル化により投与され、エアロゾルは、呼吸可能なサイズである、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）請求項１に記載の化合物及び（ｂ）浸透圧的に活性な化合物を含む組成物。
【請求項１５】
痰を誘発する方法であって、粘液線毛排除及び粘膜湿潤の増加を必要とする対象に、有効量のオスモライト及び請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項１６】
病原体により引き起こされる疾患又は状態に対する、予防的、曝露後予防的、防止的又は治療的処置の方法であって、粘液線毛排除及び粘膜湿潤の増加を必要とする対象に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項１７】
病原体が、炭疽菌又はペストである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
必要とするヒトにおいて、放射性核種を含有する呼吸可能なエアロゾルにより引き起こされる呼吸気管及び／又は他の身体器官への確定的健康影響を防止、軽減及び／又は処置するための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記ヒトに投与する工程を含む方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
治療薬剤の粘液貫通を改善するための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物及び第２の治療薬剤を投与する工程を含む方法。
【請求項２１】
治療薬剤が、オスモライト、ナトリウムチャネル遮断薬、分泌促進物質、気管支拡張剤、抗感染症薬、抗炎症薬、又は遺伝子担体である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
粘膜炎症を減少させるための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２３】
粘膜酸素フリーラジカルを減少させるための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
式：
【化５−１】
2018505163.tif 000007
【化５−２】
2018505163.tif 000008
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル（furmaric）酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、及び乳酸からなる群から選択される無機酸又は有機酸の酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式：
【化６−１】
2018505163.tif 000009
【化６−２】
2018505163.tif 000010
【化６−３】
2018505163.tif 000011
【化６−４】
2018505163.tif 000012
により表されるプロドラッグ化合物。