【手続補正書】
【提出日】平成31年2月1日(2019.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ−ＩＩ）による化合物
【化１】
2018535203.tif 000001
（式中、
Ｒ４は１、２又は３個の
−ハロゲン、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアルコキシ、及び
−カルボキシル基
からなる群から独立に選択され得る任意の置換基を示し；
Ｘ１はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｘ３はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ４はＣ、Ｎ又はＳであり、
但し、１〜３個のヘテロ原子Ｘが存在し、
Ｃ又はＮの意味を有する場合のＸ１、Ｘ３及びＸ４はさらなる置換基を有していてもよく；
Ｒ１は
−水素及び
−置換されていてもよいアルキル
からなる群から選択され；
Ｃｙｃｌは
−置換アリール及び
−置換又は非置換ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｑは
−水素又は
−Ｃｙｃｌと縮合５員又は６員環を形成してもよいＣ１〜Ｃ４−アルキル
であり；
ｎは０又は１〜８の整数であり、好ましくはｎは０又は１〜４であり、好ましくはｎは０、１、２又は３であり；
Ａ１は
−非置換の直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルカンジイル
であり；
Ａ２は
−ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ基及びアミノ基から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ４−アルカンジイル又は
−直接結合
であり；
Ｒ３は
−水素、又は
−置換されていてもよいアルキル
である；或いは
Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜６員の単環式又は二環式環を形成する；或いは
Ｒ３及びＡ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜７員環を形成する）
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｃｙｃｌが置換又は非置換ヘテロアリール、例えば好ましくは式（Ａ−ＩＩＩｂ）
【化２】
2018535203.tif 000002
好ましくは式（Ａ−ＩＶｂ）
【化３】
2018535203.tif 000003
による化合物
（式中、
Ｒ５は１〜４個の
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、
−ヒドロキシ、
−アルコキシ、好ましくはメトキシ、
−式
【化４】
2018535203.tif 000004
の置換ピリジニル基を形成する、オキソ基（＝Ｏ）
−アミノ基、例えば−ＮＨ２、モノ−又はジアルキルアミノ、好ましくはジアルキルアミノ
−アミノカルボニル基、好ましくはＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−、
−シアノ、及び
−ヘテロシクリル基、好ましくはモルホリニル基
からなる群から独立に選択され得る任意の置換基を示し、
好ましくは
Ｒ５が１〜３個の、より好ましくは１個の
−ハロゲン
−置換されていてもよいアルキル、
−ヒドロキシ、及び
−アルコキシ
からなる群から独立に選択され得る置換基を示す）
を形成する、置換又は非置換ピリジニルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ａ−ＩＶｄ）
【化５】
2018535203.tif 000005
を有する、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５が
−ハロゲン、及び
−置換されていてもよいアルキル、
からなる群から選択され、
好ましくはＲ５がハロゲンであり、
より好ましくはＲ５がＣｌ及びＦから選択され、更に好ましくはＲ５がＦである、請求項２又は３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｃｙｃｌが１〜３個の
−ヒドロキシ、
−ハロゲン、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアミノ、
−置換されていてもよいアシル、
−置換されていてもよいアルコキシ、
−置換されていてもよいアリールオキシ、
−置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、
−置換されていてもよいアリール、及び
−置換されていてもよいヘテロシクリル、
からなる群から選択される置換基で置換されたアリール基であり、
好ましくはＣｙｃｌが、式（Ａ−Ｖｂ）による化合物
【化６】
2018535203.tif 000006
（式中、Ｒ６は１、２又は３個の
−ヒドロキシ、
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアミノ、例えば（−ＮＨ２）又はモノ−もしくはジアルキルアミノ、好ましくはジメチルアミノ、
−置換されていてもよいアシル、
−置換されていてもよいアルコキシ、好ましくはメトキシ、ジ−フルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシ、
−置換されていてもよいアリールオキシ、
−置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、
−置換されていてもよいアリール、及び
−置換されていてもよいヘテロシクリリル、好ましくは置換されていてもよいピロリニニル、モルホリニル及びピペラジニル、及び
−置換されていてもよいスルホニル基、例えば好ましくはヘテロシクリル置換スルホニル、好ましくは式
【化７】
2018535203.tif 000007
のヘテロシクリル置換スルホニル
からなる群から独立に選択される置換基を示す）
を形成する、置換フェニル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ１がＮであり、
１個又は２個のさらなるヘテロ原子Ｘ（Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４）が存在し、
Ｘ２がＣ又はＮであり；
Ｘ３がＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ４がＣ又はＮであり、
基
【化８】
2018535203.tif 000008
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を示す）
を形成し、
但し、２個のさらなるヘテロ原子の場合、両方がＮであるように選択される、又は１個がＮであり、１個（Ｘ２を除く）がＯであり；
Ｃ又はＮの意味を有する場合のＸ３及びＸ４がさらなる置換基を有していてもよい、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ２がＣであり；
Ｘ３がＯ又はＳであり；
Ｘ４がＮ又はＣ、好ましくはＣであり、
基
【化８】
2018535203.tif 000009
又は
【化１０】
2018535203.tif 000010
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を示す）
をそれぞれ形成し；
Ｘ４がさらなる置換基を有していてもよい、
請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
以下の式
【化１１】
2018535203.tif 000011
による化合物を形成する、請求項３から７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ２及びＸ３が共にＮであり；
基
【化１２】
2018535203.tif 000012
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を
示す）
を形成し；
Ｘ１及びＸ４がＣであり；
Ｘ１及び／又はＸ４がさらなる置換基を有していてもよく；
又は
Ｘ４もまたＮであり、
基
【化１３】
2018535203.tif 000013
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を
示す）
を形成し；
Ｘ１がさらなる置換基を有していてもよい、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ４がＮであり、
Ｘ３がＣであり、
基
【化１４】
2018535203.tif 000014
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を
示す）
を形成し；
Ｘ３がさらなる置換基を有していてもよい、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｘ１がＯ又はＳであり、
Ｘ２がＣであり；
Ｘ３がＮであり；
Ｘ４がＣであり、
Ｙ１が
−水素、又は
−Ｘ４への任意の置換基
を示し；
基
【化１５】
2018535203.tif 000015
又は
【化１６】
2018535203.tif 000016
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を
示す）
をそれぞれ形成する、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｘ１、Ｘ３及びＸ４の前記さらなる置換基が
−ハロゲン、好ましくはＣｌ及び
−置換されていてもよいアルキル、好ましくは、１〜３個のハロゲン又はメチレン基で置換されていてもよい、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；例えば好ましくはメチル基、イソプロピル基、ＣＦ３基又はメチレン置換エチル基
からなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ｎが１であり、及び／又は
ＱがＨであり、及び／又は
Ｒ１がＨである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ａ１及びＡ２が置換されていてもよいアルカンジイルであり、同じであるか又は異なっており、そして、置換されていてもよい
−メチレン及び
−エタン−１，２−ジイル
から独立に選択される、又は
Ａ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員脂肪族単環式環を形成する、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物
【表１】
2018535203.tif 000017
【表２】
2018535203.tif 000018
2018535203.tif 000019
2018535203.tif 000020
2018535203.tif 000021
2018535203.tif 000022
2018535203.tif 000023
2018535203.tif 000024
2018535203.tif 000025
2018535203.tif 000026
2018535203.tif 000027
2018535203.tif 000028
2018535203.tif 000029
2018535203.tif 000030
2018535203.tif 000031
2018535203.tif 000032
2018535203.tif 000033
2018535203.tif 000034
2018535203.tif 000035
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式
【化１７】
2018535203.tif 000036
を有する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
医薬品として使用するための請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
フェロポーチン阻害剤として使用するための、又はフェロポーチンによって媒介される鉄輸送の阻害に使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
鉄レベル上昇又は鉄吸収増加をもたらす鉄代謝障害、及び／又は鉄過剰の予防及び／又は治療に使用するための請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
サラセミア（α−サラセミア、β−サラセミア及びδ−サラセミアが含まれる）、異常ヘモグロビン症、ヘモグロビンＥ症、ヘモグロビンＨ症、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血（特に鎌状赤血球貧血又は先天性赤血球異形成貧血が含まれる）から選択される、鉄レベル上昇、鉄吸収増加もしくは鉄過剰に関連する又は鉄レベル上昇、鉄吸収増加もしくは鉄過剰によって引き起こされる疾患の予防及び／又は治療に使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、骨髄異形成）、真性多血症及び先天性赤血球異形成貧血などの無効な赤血球生成を伴う疾患；及び／又は
ヘプシジンレベル低下によって引き起こされる疾患；及び／又は
細菌ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）などの病原性
微生物に利用可能な鉄の量を制限することによる補助療法において、前記病原性微生物によって引き起こされる感染症；及び／又は
組織又は細胞内の鉄の沈着又は増加を制限することによるアルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変性疾患
の予防及び／又は治療に使用するための請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ラジカル、活性酸素種（ＲＯＳ）及び酸化ストレスの形成；及び／又は
鉄過剰によって引き起こされる心臓、肝臓及び内分泌損傷；及び／又は
過剰な鉄によって誘因される炎症
の予防及び／又は治療に使用するための請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物の１つ又は複数を含む医薬品であって、
１種又は複数の医薬担体及び／又は補助剤及び／又は
溶媒、及び／又は
少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物、好ましくは鉄過剰、サラセミア又はヘモクロマトーシスを予防及び治療するための活性化合物、アルツハイマー病又はパーキンソン病などの神経変性疾患、及び関連する症状を予防及び治療するための活性化合物、及び鉄キレート化合物から選択されるもの
を更に含んでいてもよい、医薬品。
【請求項２４】
経口又は非経口投与のための製剤の形態である、請求項２３に記載の医薬品。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与を含む、併用療法に使用するための請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物であって、
前記併用療法の前記同時投与が、固定用量製剤での請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与による固定用量併用療法で行われてもよいし；又は
前記併用療法の前記同時投与が、個々の化合物の同時の投与又は一定時間にわたって分布した個々の化合物の逐次使用による、それぞれの化合物の自由用量での請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物と前記少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与による自由用量併用療法で行われてもよいし；そして
１種又は複数の他の薬学的に活性な化合物が、好ましくは、Ｔｍｐｒｓｓ６−ＡＳＯ、鉄キレート剤、クルクミン、ＳＳＰ−００４１８４、デフェリトリン、デフェラシロクス、デフェロキサミン及び／又はデフェリプロンから選択される、鉄過剰を減少させるための活性な化合物；及び／又は抗酸化剤（ｎ−アセチルシステインなど）；抗糖尿病薬（ＧＬＰ−１受容体アゴニストなど）；抗生物質（バンコマイシン（Ｖａｎ）又はトブラマイシンなど）；マラリア治療薬；抗癌剤；抗真菌薬；神経変性疾患（アルツハイマー病及びパーキンソン病など）の治療薬（例えば、レボドパなどのドーパミンアゴニストを含む）；抗ウイルス薬（インターフェロンα又はリバビリンなど）；免疫抑制薬（シクロスポリンＡ又はシクロスポリンＡ誘導体など）；鉄サプリメント；ビタミンサプリメント；赤血球産生刺激薬；抗炎症性生物薬；抗血栓薬；スタチン；昇圧薬；及び変力作用化合物から選択される薬学的に活性な化合物である、化合物。