【事件の表示】
　平成　６年特許願第１１７５２４号「修飾炭水化物補完体を有する二機能性糖タンパク質と腫瘍選択療法におけるそれらの用途」拒絶査定不服審判事件〔平成　６年１１月２２日出願公開、特開平　６−３１９５５４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯 
　本願は、平成６年５月６日（パリ条約による優先権主張１９９３年５月４日、独国）の出願であって、平成１６年２月２４日付で拒絶査定がなされ、これに対し、同年５月２７日に拒絶査定に対する審判請求がなされるとともに、同年６月２８日付で特許請求の範囲について手続補正がなされ、平成１９年７月２５日に、平成１６年６月２８日付の手続補正が却下されるとともに、当審より拒絶理由が通知され、平成２０年１月２８日付で特許請求の範囲について手続補正がなされたものである。
　
第２　本願発明
　本願の請求項１、１０及び１３に係る発明は、平成２０年１月２８日付の手続補正書により補正された明細書の記載からみて、特許請求の範囲の請求項１、１０及び１３に記載された、以下のとおりのものである（以下、それぞれ、「本願発明１」、「本願発明１０」及び「本願発明１３」という。）。 　 
「【請求項１】二機能性融合糖タンパク質または二機能性糖タンパク質複合体を含んでなる化合物であって、 
　上記化合物が、 
　ａ．酵素活性を有する少くとも１つの第一部分と； 
　ｂ．腫瘍特異性抗原のエピトープと特異的に結合する少くとも１つの第二部分と；かつ　ｃ．炭水化物補完体と 
を含んでなり、 
　ここで、該タンパク質が一本鎖であり、
　炭水化物補完体が、マンノース、ガラクトース、Ｎ−アセチルグルコサミン、ラクトース、およびフコースからなる群より選択される少くとも１つの露出末端炭水化物残基を含んでなるものであり、かつ 
　第一部分と第二部分とが、リンカー分子で連結されて、式ｈｕＴｕＭａｂ−Ｌ−β−Ｇｌｕｃ（ここでｈｕＴｕＭａｂはヒト腫瘍特異性モノクローナル抗体またはその腫瘍結合性断片であり、Ｌはリンカー分子でありおよびβ−Ｇｌｕｃはヒトβ−グルクロニダーゼである）を有し、かつ、リンカーがヒンジエキソンのコード領域である、化合物。
　
【請求項１０】
薬学上許容されるビヒクル中に、請求項１に記載の化合物を含んでなる、医薬製剤。
　
【請求項１３】
ａ．第一段階として腫瘍を有する被治療体に投与するための、請求項１０に記載の医薬製剤と、
ｂ．腫瘍を退行させるために第二段階として投与するための、前記第一部分によって腫瘍部位で細胞毒性薬物に開裂される無毒性プロドラックと、
を含んでなる、被治療体における腫瘍を治療するための医薬組合せ物。」 
　
第３　引用例
　本願の優先日前に頒布された刊行物である「British Journal of Cancer, 1992, Vol.65, p.234-238」（以下、「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている。 
（１−１）「抗ＣＥＡモノクローナル抗体ＢＷ４３１のヒト化Ｆａｂフラグメントとヒトβ−グルクロニダーゼからなる融合タンパク質が、ＢＨＫ細胞で発現された。機能テストによって、ヒト化Ｖ領域の選択性及び親和性は、もとのマウスモノクローナル抗体ＢＷ４３１と同様であることが判明した。さらに、融合タンパク質中のβ−グルクロニダーゼの酵素活性、ｐＨ感受性、及び安定性は、組換えヒトβ−グルクロニダーゼのそれに匹敵するものであった。抗イディオタイプアフィニティクロマトグラフィーを用いて、１２５ｋＤ及び２５０ｋＤの分子量の二つの分子が、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにおける非還元条件下で可視化することができた。還元条件で、２５ｋＤの軽鎖及び１００ｋＤの重鎖が存在することが明らかとなった。その好ましい生物学的特徴から、この融合タンパク質は、インビボにおける、部位特異的抗体指向酵素プロドラック療法（ＡＤＥＰＴ）のための好適な分子であるかもしれない。」（要約） 
（１−２）「融合遺伝子は、ヒトＩｇＧプロモーター領域とシグナルペプチドをコードするエキソン、ＭａｂＢＷ４３１の再構築されたＶＨ遺伝子、ヒトＩｇＧ３のＣＨ１エキソン、ヒトＩｇＧ３由来のヒンジエキソン、合成リンカーペプチド、及び成熟ヒトβ−グルクロニダーゼのｃＤＮＡコード領域とから構成された。この構造物は、ＨｉｎｄIII及びＳａII制限部位で、ｐＡＢベクターに挿入された（チャート１）。・・・これら二つのベクターを、ネオマイシン耐性遺伝子を保有するプラスミドｐＲＭＨ１４０、およびメトトレキセートによるポジティブセレクションを可能にすべくデハイドロフォレートレダクターゼ遺伝子を保有するプラスミドｐＳＶｄｈｆｒを有するＢＨＫ細胞に共にトランスフェクトした。」（第２３５頁左欄、ＤＮＡ構造物の簡単な説明、第１〜１８行） 
（１−３）「この研究は、ヒト化された抗ＣＥＡＭａｂ４３１の結合領域と、ヒトの内因性のリソソーム酵素であるβ−グルクロニダーゼとの構造物が、発現され、非常に有効な融合タンパク質を均一になるまで精製することができたことを示すものである。融合タンパク質の活性試験によって、我々は、８つのＢＨＫ形質転換細胞であって、ＣＥＡに結合し、かつ、融合タンパク質のβ−グルクロニダーゼ活性によって、４−メチルウンベリフェリルβ−グルクロニドプロドラックから、４−メチルウンベレリフェロンとβ−グルクロン酸への開裂を触媒することのできる融合タンパク質を相当量分泌するものを得ることができた。」（第２３７頁右欄、ディスカッション、第１〜１１行） 
 　 
　本願の優先日前に頒布された刊行物である「特開平１−２２１４００号公報」（以下、「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている。（２−１）「（１）腫瘍または感染病によって生産され又はこれに附随するマーカー物質に特異的に結合する抗体または抗体フラグメントであって、ラジオアイソトープ、磁気共鳴撮像増感剤、毒素または薬剤に結合され或いは結合に適用され、更にヒト肝細胞アシアロ糖蛋白受容体に結合する複数の末端グリコシド残基がその上に結合され或いは露出しているものを具備する修飾結合抗体。」（特許請求の範囲第１項） 
（２−２）「全身的に投与された抗体もしくは抗体フラグメント又は結合抗体もしくは結合抗体フラグメントを用いる他の診断法および治療法において、この薬剤が所定の時間は全くあるいは殆どクリアランスを生じないでターゲット組織による最大の取込みを起させ、次いで循環系に残存する薬剤の迅速なクリアランスを生じるように、前記薬剤の血液クリアランス速度を操作することが可能であるならば、診断および治療の効率を向上することができる。」（第２頁右下欄第１４行〜第３頁左上欄第３行） 
（２−３）「本発明によれば、抗体および結合抗体のクリアランスの促進は、肝レクチンに結合するグリコシドをこれに結合するか、又はこのようなグリコシドを、抗体に存在する複合炭水化物上に末端残基として露出させることによって達成される。・・・典型的には、上記の肝レクチンはガラクトース、グルコース及びＮ−アセチルグルコサミン残基に強く結合する。これらの糖は一般的にはＤ−ガラクトシド及びＤ−グリコシドで、通常はβ−グリコピラノシドの形であるが、レクチンに結合する或る種のα−グリコシドも知られている。比較的良好な親和性で結合する他のグリコシドが知られており、これも本発明の方法および合成物に用いるのに適している。このグリコシド残基こそが、レクチンに結合するための末端残基にちがいない。 
　グリコシドは、適当な処理によって抗体の表面に露出され得る。抗体は、アスパラギンでリンクされた複合炭水化物を含む炭水化物領域を有する糖蛋白である。これらの複合炭水化物は数種の異なったタイプの糖からなっており、一般的には通常ガラクトース残基に結合した末端シアル酸、即ちＮ−アセチルノイラミン酸残基を含む。 
　ノイラミニダーゼと呼ばれる酵素を用いることによってシアル酸残基は除去することができ、これによりガラクトース残基が露出される。」（第６頁左下欄第１８行〜第７頁左上欄第１４行） 
（２−４）「実施例１（放射性ヨウ素結合体による治療） 
（ａ）ＭｏＡＢのグリコシレーション 
　シアノメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（シグマケミカル社製）を０．１Ｍでメタノール中に溶解し、メタノール中の０．１Ｍナトリウムメトキシドの０．１容量と混合する。一部を蒸発させ、精製した抗卵巣表面抗体１ｇＧを含有するｐＨ８．５の０．２５Ｍホウ酸ナトリウム緩衝液中に溶解する。室温下に２時間放置した後、サンプルをＰＢＳ中で透析する。結合抗体は、その上に約２５のβ−Ｄ−ガラクトース残基を有している。」（第１２頁右上欄第２０行〜左下欄第１１行） 
 　 
　本願の優先日前に頒布された刊行物である「国際公開第８９／１０１４０号」（以下、「引用例３」という。対応する公表公報である特表平３−５０３８９８号に基いて摘記する。） 
（３−１）「１．悪性疾患の処置において互いに関連して使用するための３成分系であって、（ａ）第１成分が悪性細胞の部位に選択的に局在化する傾向を有するような悪性細胞に関連した分子配置に対して相補的な１個又はそれより多くの分子配置と、（ｂ）それに追加して１個又はそれより多くの触媒部位とにより特徴付けられる物質又は物質の結合体である第１成分と、第１成分のこのような部分に結合することができ、それにより第１成分の触媒部位を不活性化させ及び／又は第１成分及び第２成分が臨床的に投与されるとき第１成分の血液からのクリアランスを促進する第２成分と、第１成分の触媒部位に対する基質である第３成分であって、この触媒作用の最終生成物の１つが悪性細胞に対して第３成分よりも細胞毒性が大きい物質であるような第３成分、とを含有して成る３成分系。」（請求の範囲第１項） 
（３−２）「３．第１成分が腫瘍関連抗原に対する抗体の結合体又は該抗体の抗原結合部位を含む該抗体のフラグメントの結合体であり、該抗体又はそのフラグメントは、酵素又は触媒機能を持った抗体もしくは抗体のフラグメントに、直接に又は連結成分を介して間接に結合している、請求の範囲第１項記載の系。」（請求の範囲第３項） 
（３−３）「１０．第２成分は、該第２成分が血漿中の酵素に結合することができるがしかし血漿から前記酵素又は抗体−酵素結合体と一緒に除去されうるように、十分な数の共有結合で結合したガラクトース残基又は、ラクトースもしくはマンノースの如き他の糖の残基を含んでおり、この除去は、肝臓においてガラクトース又は他の糖に対する受容体によりなされ、この除去は、それが腫瘍局在化酵素を不活性化することができるところの腫瘍の血管外空間に、該抗体が留められる程には入って行かないような期間になされる、請求の範囲第９項記載の系。」（請求の範囲第１０項） 
（３−４）「１１．第２成分中のガラクトース残基は、末端シアル酸残基を除去することにより露出される、請求の範囲第１０項記載の系。」（請求の範囲第１１項） 
（３−５）「本出願人の現存の系は、新生物細胞増殖部位を標的として細胞毒性プロドラッグを使用する。しかしながら、この２成分系は、腫瘍の制御には有用であるけれども、ヒトにおいて腫瘍１グラム当たりに局在化する第１成分の量は投与した第１成分の総量の０．１％未満であることがある。相当な割合の、活性酵素を含む非局在化第１成分が、循環血液中に残留する。故に、プロドラッグの投与の前にこの自由に循環している抗体−酵素第１成分の量を減少させ、それにより、血液中に活性薬剤が形成されてそれが血液から普通の組織に運ばれるのを制限することが望ましい。第１成分が全抗体（ｗｈｏｌｅ　ａｎｔｉｂｏｄｙ）から調製される場合に、同様な問題が生じる。　本発明は、残留する前記酵素の結合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）を血液から除去する方法、又は第１成分が腫瘍部位に局在化した後、全抗体又は抗体フラグメント又は同等な成分を有する残留第１成分中の酵素を不活性化させる方法を提供する。　本発明は、本出願人の上記２成分系を臨床的に使用する際に、非局在化第１成分が患者中に存在することから生じる問題を減少させることに関するものであり、そして第１成分の性質を更に拡大することを可能とする。」（第２頁右下欄第１７行〜第３頁左上欄第１１行） 
（３−６）「本出願人は、処置されるべき腫瘍の領域において第１成分の最大局在化が起こった後、望ましくない循環第１成分となるものを除去する幾つかの異なる方法を開発した。第２成分の正確な性質は、非局在化第１成分の除去のために使用される特定の方法に依存するが、第２成分は、常に、第１成分中の触媒部位を不活性化する及び／又は血液からのその消散を促進するものであろう。１つの態様に従えば、第２成分は、第１成分の抗体の抗原結合部位又は第１成分の酵素の活性部位又は第１成分の他の構成部分に対する親和性を有する抗体又はそのフラグメントである。　更なる態様に従えば、第２成分は、腫瘍部位からの酵素活性の有意な損失を招くことなく、血漿中の第１成分の酵素活性の急速な損失を引き起こす成分である。　更なる態様に従えば、第２成分は、第２成分が血漿中の酵素に結合することができるがしかし血漿から酵素又は抗体−酵素結合体と一緒に除去されるように、十分な数の共有結合で結合したガラクトース残基又は、ラクトースもしくはマンノースの如き他の糖の残基を含み、この除去は、肝臓においてガラクトース又は他の糖に対する受容体によりなされ、この除去は、それが腫瘍局在化酵素を不活性化することができるところの腫瘍の血管外空間に、該抗体が認められる程には入って行かないような期間になされる。この場合には、第２成分中のガラクトース残基は、化学的に付加されるか、又は末端シアル酸残基を除去することにより露出される。末端シアル酸残基は、血液中の糖タンパク質の存在を維持することにおいて役割を果たす。ノイラミニダーゼによる末端シアル酸の除去は、ガラクトースのような近接糖残基を露出させる。・・・次いでノイラミニダーゼを除去した。シア口及びアシアロ調製物をＡ２Ｇマウス中でのクリアランスについて比較した。シアル酸つき（ｓｉａｌｙｔｅｄ）ｈＣＧのＴ１／２は、２４時間以上であったが、脱シアル酸形態のＴ１／２は＜５分であった。」（第４頁左上欄第１３行〜左下欄第１行）
 　 
　本願の優先日前に頒布された刊行物である「The Journal of Cell Biology, 1986, Vol.103, p.1817-1827」（以下、「引用例４」という。）には、以下の事項が記載されている。 
（４−１）「細胞表面マンノース６−リン酸（Ｍａｎ６−Ｐ）受容体を介した、酸加水分解酵素のエンドサイトーシスは、結果として、これら酵素をリソゾームに運搬する。リガンドに関連した、リン酸化された高マンノースオリゴ糖のその後の挙動について調べるために、我々は、Ｍａｎ６−Ｐ受容体陽性マウスＬ細胞によって、取り込まれ、プロセシングされた後の、アスパラギンを介してβ−グルクロニダーゼに結合したオリゴ糖について解析した。・・・３種のリン酸化されたオリゴ糖が同定された。１つあるいは２つのホスホモノエステルを有する高マンノース型のユニットと、１つのホスホモノエステルと１つのシアル酸残基を有するハイブリッド型のユニットである。」（Ａｂｓｔｒａｃｔ） 
　 
　本願の優先日前に頒布された刊行物である「The Journal of Biological Chemistry, 1988, Vol.263, No.36, p.19303-19317」（以下、「引用例５」という。）には、以下の事項が記載されている。 
（５−１）「シンドビスウイルスの糖タンパク質であるＥ１及びＥ２は、ゴルジ体酵素によるＮ−結合オリゴ糖のプロセシングに対するタンパク質局所構造の影響を評価するための有用なモデルシステムである。・・・これに対して、（ＢＨＫ細胞）ハイブリッドグルカンへのシアル酸及びガラクトースの転移はＥ２−Ａｓｎ３１８においても実質量存在した。Ｅ２−Ａｓｎ３１８は複合型オリゴ糖を有しないが、Ｅ１−Ａｓｎ２４５は、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ：α−Ｄ−マンノシドβ１→２−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩ（ＧｌｃＮＡｃ　トランスフェラーゼＩＩ）により、完全なＧｌｃＮＡｃ転移、ガラクトシル化、及びシアリル化が行われたことを示すものである。・・・最後に、部位特異的効果に加えて、ウイルスのオリゴ糖のプロセシングは、ホスト及び細胞の成長段階によって変化した。例えば、α−マンノシダーゼIのプロセシングは、ＣＥＦと比較して、ＢＨＫ細胞における方が完全であり、コンフルエントのＮｉｌ−８細胞は、コンフルエントでない、あるいは、ＨＳＶにより形質転換したＮｉｌ−８細胞に比較してより完全であった。」（Ａｂｓｔｒａｃｔ） 
（５−２）「ＳＣＨＥＭＥ　１，鳥類あるいは哺乳類細胞における、初期段階のＮ−結合オリゴ糖プロセシング」 
 　 
第４　対比・判断 
　引用例１には、上記摘記事項（１−２）に示されるように、ヒトＩｇＧプロモーター領域とシグナルペプチドをコードするエキソン、ＭａｂＢＷ４３１の再構築されたＶＨ遺伝子、ヒトＩｇＧ３のＣＨ１エキソン、ヒトＩｇＧ３由来のヒンジエキソン、合成リンカーペプチド、及び成熟ヒトβ−グルクロニダーゼのｃＤＮＡコード領域とから構成された融合遺伝子を、ＢＨＫ細胞にトランスフェクトしたことが記載され、これにより、上記摘記事項（１−３）に示されるように、ＢＨＫ細胞において、ヒト化された抗ＣＥＡＭａｂ４３１の結合領域と、ヒトの内因性のリソソーム酵素であるβ−グルクロニダーゼとの融合タンパク質が発現されたことが記載されている。さらに、上記摘記事項（１−１）に示されるように、このようにしてＢＨＫ細胞で発現された、抗ＣＥＡモノクローナル抗体ＢＷ４３１のヒト化Ｆａｂフラグメントとヒトβ−グルクロニダーゼからなる融合タンパク質が、機能テストによって、ヒト化Ｖ領域の選択性及び親和性は、もとのマウスモノクローナル抗体ＢＷ４３１と同様であり、かつ、融合タンパク質中のβ−グルクロニダーゼの酵素活性、ｐＨ感受性、及び安定性は、組換えヒトβ−グルクロニダーゼのそれに匹敵するものであって、当該融合タンパク質は、インビボにおける、部位特異的抗体指向酵素プロドラック療法（ＡＤＥＰＴ）のための好適な分子である可能性について記載されている。　
　本願発明１と、引用例１に記載の事項とを対比すると、引用例１に記載の融合タンパク質は、ハムスター胎仔腎臓に由来するＢＨＫ細胞、つまり真核細胞において発現された融合タンパク質であって、かつ、融合タンパク質を構成するβ−グルクロニダーゼが糖タンパク質であることは周知（要すれば、引用例４の摘記事項（４−１）を参照のこと）であるので、引用例１に記載の融合タンパク質が、糖タンパク質であることは技術常識から明らかである。また、引用例１に記載の「ＣＥＡ」は、腫瘍特異性抗原に相当するから、両者は、「二機能性融合糖タンパク質または二機能性糖タンパク質複合体を含んでなる化合物であって、 
　上記化合物が、 
　ａ．酵素活性を有する少くとも１つの第一部分と； 
　ｂ．腫瘍特異性抗原のエピトープと特異的に結合する少くとも１つの第二部分とを含んでなり、 
　第一部分と第二部分とが、リンカー分子で連結されて、式ｈｕＴｕＭａｂ−Ｌ−β−Ｇｌｕｃ（ここでｈｕＴｕＭａｂはヒト腫瘍特異性モノクローナル抗体またはその腫瘍結合性断片であり、Ｌはリンカー分子でありおよびβ−Ｇｌｕｃはヒトβ−グルクロニダーゼである）を有する、化合物。」である点で一致し、以下の点で相違する。
相違点１：本願発明１は、マンノース、ガラクトース、Ｎ−アセチルグルコサミン、ラクトース、およびフコースからなる群より選択される少くとも１つの露出末端炭水化物残基を含んでなる炭水化物補完体を含むものであるのに対し、引用例１にはその明示が無い点、
相違点２：本願発明１は、タンパク質が一本鎖であるのに対して、引用例１に記載のものは、タンパク質が、Ｆａｂフラグメント、即ち、二本鎖である点、
相違点３：本願発明１においては、リンカーが、ヒンジエキソンのコード領域であるのに対し、引用例１に記載のものにおいては、合成ペプチドである点、
で相違する。 
　
　上記相違点について検討する。 
　
相違点１について
　引用例１に記載の融合タンパク質は、上記摘記事項（１−１）に、部位特異的抗体指向酵素プロドラック療法（ＡＤＥＰＴ）への適用が示されるように、腫瘍の治療に適用することを目的とするものである。 
　引用例１に記載のＡＤＥＰＴとは、本願明細書に開示されている治療方法と同様に、腫瘍特異性抗原上のエピトープに向けられた抗体と、無毒性薬物を腫瘍細胞毒性薬物に変換する能力を有する酵素との複合体の有効量を患者に投与し、酵素により腫瘍細胞毒性薬物に開裂される無毒性薬物の有効量を同時にまたはその後で患者に投与することからなる腫瘍の治療法である。 
　一方、引用例３には、上記摘記事項（３−２）及び（３−５）に示されるように、ＡＤＥＰＴと同様の療法において、相当な割合の非局在化した抗体−酵素第１成分が、循環血液中に残留すること、そして、当該非局在化した抗体−酵素第１成分によって、血液中に活性薬剤が形成され、それが血液から普通の組織に運ばれるのを制限するために、プロドラッグの投与の前に、この自由に循環している抗体−酵素第１成分の量を減少させることが望ましいことが記載されている。 
　そして、引用例３には、上記課題を解決すべく、上記摘記事項（３−１）、（３−３）、及び（３−４）に示されるように、抗体−酵素第１成分の血液からのクリアランスを促進すべく、十分な数の共有結合で結合したガラクトース残基又は、ラクトースもしくはマンノースの如き他の糖の残基を含んでなる第２成分を含有させることが記載されており、摘記事項（３−６）には、上記クリアランスが、肝臓におけるガラクトース又は他の糖に対する受容体によりなされることが記載され、そして、インビボにおける、当該第２成分を用いることの効果が具体的に記載されている。
　また、引用例２にも、上記摘記事項（２−２）に示されるように、全身的に投与された抗体もしくは抗体フラグメント又は結合抗体もしくは結合抗体フラグメントを用いる治療法において、薬剤のターゲット組織による最大の取込み後、次いで循環系に残存する薬剤の迅速なクリアランスを生じさせようとする課題が記載されており、摘記事項（２−１）、（２−３）に示されるように、抗体および結合抗体のクリアランスを促進させるために、肝レクチンに結合するグリコシドをこれに結合するか、又はこのようなグリコシドを、抗体に存在する複合炭水化物上に末端残基として露出させることが記載されている。具体的には、（２−３）に示されるように、抗体は、アスパラギンでリンクされた複合炭水化物を含む炭水化物領域を有する糖蛋白であって、これらの複合炭水化物は数種の異なったタイプの糖からなっており、一般的には通常ガラクトース残基に結合した末端シアル酸、即ちＮ−アセチルノイラミン酸残基を含むので、ノイラミニダーゼと呼ばれる酵素を用いることによってシアル酸残基は除去することができ、これによりガラクトース残基が露出されること、あるいは、（２−４）に示されるように、ガラクトース残基を化学的に抗体に結合させることが記載されている。
　また、上記摘記事項（２−３）には、Ｎ−アセチルグルコサミン残基も、ガラクトース残基と並び、肝レクチンに強く結合することについても記載されている。 
　そして、天然のβ−グルクロニダーゼが、糖タンパク質であって、アスパラギンを介したオリゴ糖を有することは、引用例４の摘記事項（４−１）に示されるように周知であり、かつ、一般に、糖タンパク質をＢＨＫ細胞で発現させた場合に、アスパラギンを介してオリゴ糖を有することも引用例５の摘記事項（５−１）に示されるとおりであるから、引用例１に記載のＢＨＫ細胞に発現させたβ−グルクロニダーゼとＦａｂとの融合タンパク質においても、炭水化物である糖鎖を有すると考えられ、その際に、ＡＤＥＰＴへの適用を視野にいれ、肝臓の代謝機能を介し、循環血液から速やかにクリアランスさせて副作用の防止を図るべく、引用例２及び３の記載から、マンノース、ガラクトース、Ｎ−アセチルグルコサミン、ラクトースからなる群より選択される少くとも１つの露出末端炭水化物残基を含んでなる炭水化物補完体を備えるものとすることは当業者が容易に想到し得たことである。 
　そして、その効果も、本願明細書には、脱シアリル化、あるいはガラクトシル化することによって、融合タンパク質が、
腫瘍を含む
　
相違点２について
　低分子化抗体として、Ｆａｂフラグメントも、一本鎖タンパク質であるｓＦｖも、ともに、本願優先日前よく知られており（要すれば、Cancer Research, Vol.53, 1.May.1993, p.2123-2127のアブストラクト及び第１図、Cancer Research, Vol.52, 1992, p.3407-3408のアブストラクト、The Jouranl of Biological Chemistry, Vol.266, No.29, 1991, p.19717-19724のアブストラクト及び第１９７１８頁左欄第１〜１１行等を参照のこと。）、引用例１に記載の事項において、Ｆａｂフラグメントに代えて、一本鎖タンパク質であるｓＦｖとすることに格別の技術的困難性を見いだせない。
　そして、特に一本鎖タンパク質とすることの効果も、本願明細書の記載をみても、二本鎖抗体を用いた場合と比較して、格別優れた効果を奏すると認めるに足るデータも記載されておらず、格別なものとは認められない。　
　
相違点３について
　引用例１には、上記摘記事項（１−２）に示されるように、「融合遺伝子は、ヒトＩｇＧプロモーター領域とシグナルペプチドをコードするエキソン、ＭａｂＢＷ４３１の再構築されたＶＨ遺伝子、ヒトＩｇＧ３のＣＨ１エキソン、ヒトＩｇＧ３由来のヒンジエキソン、合成リンカーペプチド、及び成熟ヒトβ−グルクロニダーゼのｃＤＮＡコード領域とから構成された。」と記載されており、ヒトＩｇＧ３由来のヒンジエキソンも、隣接する合成リンカーペプチドとともに、ヒト腫瘍特異性モノクローナル抗体と、ヒトβ−グルクロニダーゼを結合する、リンカーとしての機能を果たしていると当業者であれば容易に認識でき、合成リンカーペプチドを用いず、ヒンジエキソンのみをリンカーとして用いることは当業者が容易に想到し得ることである。
　また、抗体フラグメントと酵素の融合タンパク質について、ＣＨ１エキソンと酵素を合成リンカーペプチドを用いず、ヒンジエキソンを介して結合したものは、本願出願前周知であったことから（要すれば、Gene, Vol.43, 1986, p.319-324の第３図、Nature, Vol.312, 1984,p.604-608の第１図等を参照のこと。）、この点からも、引用例１に記載の発明において、合成リンカーペプチドを用いず、ヒンジエキソンのみをリンカーとすることは、当業者が適宜なし得たことである。
　そして、合成リンカーペプチドを用いた場合と比較して、ヒンジエキソンのみをリンカーとしたことによる効果も、本願の明細書には何ら記載されていないので、格別なものであるとすることはできない。
　
　したがって、本件発明１は、引用例１〜５に記載の発明に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 
　審判請求人は、平成２０年３月３日付上申書において、引用例４には、β−グルクロニダーゼがアスパラギンを介して結合したオリゴ糖を有することが開示されているものの、引用例４において実際に使用されているのはマウスＬ細胞（マウスの胎児繊維芽細胞）であり、引用例１で使用されているのは、ＢＨＫ細胞（ハムスター胎仔腎臓細胞）であって、由来が異なり、マウス胎児線維芽細胞から誘導された炭水化物の修飾パターンを、他の種であるハムスターから誘導された結果と結びつけることは、種が異なることから、当業者には容易ではなく、さらに、グルクロニダーゼで観察された炭水化物の発現パターンが、可変抗体ドメインを運ぶ誘導タンパク質と同じであると当業者が直ちに理解できるとは考えられない旨主張する。
　しかしながら、一般に、糖蛋白をコードする遺伝子を、哺乳類細胞にトランスフェクトすれば、糖鎖付加、リン酸化、アシル化などの翻訳後修飾を受けるため、炭水化物で修飾された蛋白質が発現されるのは常識であり、哺乳類細胞であるマウスＬ細胞において、アスパラギン基を介してオリゴ糖、即ち炭水化物が結合していることが、引用例４に記載のとおり知られたβ−グルクロニダーゼについて、同じ哺乳類細胞であるＢＨＫ細胞で発現させた場合にも、同様に、アスパラギンを介して結合した炭水化物を有することは、当業者であれば当然予測し得たことであり、さらに、抗体と融合した場合においても、β−グルクロニダーゼに炭水化物が結合するアスパラギン基が存在する以上、その基に炭水化物が結合していると考えるのが自然である。
　また、審判請求人は、上記上申書において、引用例５には、シンドビス・ウイルスの糖タンパクのＮ−結合オリゴ糖のプロセッシングについて記載されているものの、ウイルスの糖タンパクと、抗体とでは、別個の目的を有しているため、両者が同じ炭水化物を示すことはほとんど無いと考えられ、引用例５の開示のみからでは、これを引用例１の開示と結びつけることは当業者には容易ではなかった旨主張する。
　しかしながら、引用例５には、上記（５−１）に示されるように、シンドビスウイルスの糖タンパク質であるＥ１及びＥ２のＮ−結合オリゴ糖のプロセシングにつき、ＢＨＫ細胞で発現された当該タンパク質が、アスパラギン基を介してオリゴ糖、即ち、炭水化物を有することが記載されているので、糖タンパク質をコードする遺伝子を、ＢＨＫにトランスフェクトすれば、翻訳後修飾を受け、炭水化物で修飾されたタンパク質が発現されることを、少なくとも裏付けるものであるので、同じＢＨＫ細胞で発現された、引用例１に記載の、抗ＣＥＡモノクローナル抗体ＢＷ４３１のヒト化Ｆａｂフラグメントとヒトβ−グルクロニダーゼからなる融合タンパク質が、炭水化物で修飾されていることの証左となるものである。
　したがって、審判請求人の主張は採用できない。
 　 
第５　特許法第３６条第４項について 　 
　本願明細書の発明の詳細な説明に記載された実施例では、ヒト腫瘍特異性モノクローナル抗体である二本鎖抗体とヒトβ−グルクロニダーゼとの融合糖タンパク質について、ガラクトシル化あるいは脱シアリル化といった修飾によって、未修飾のものに比し、腫瘍を含む種々の組織から、速やかに除去されることを示す薬物動態データ（段落番号【００７３】〜【００８６】）が示されているものの、当該データによれば、投与後０．０５ｈｒの時点で、既に腫瘍部位において融合糖タンパク質の検出がｎ．ｄ．である一方、他組織においては融合タンパク質が検出されている場合が存在する。 
　このような場合、腫瘍部位において、無毒性プロドラックを細胞毒性薬物に開裂できず、逆に他組織においては、無毒性プロドラックが細胞組織薬物に開裂するため、本願の所期の効果を奏し得ないと考えられ、融合タンパク質自体の有用性も不明である。
　特に、本願発明１０を引用する本願発明１３のような、腫瘍の治療用途に適用する医薬において、腫瘍部位にβグルクロニダーゼが存在しなければ、当該部位において、無毒性プロドラックが、抗腫瘍作用を奏し得ないので、当該医薬用途に適用し得ない。
　この点についても、当審から、平成１９年７月２５日付で、拒絶理由を通知したが、審判請求人は、平成２０年３月３日付上申書において「実施可能要件に関しては、当業者であれば、本願明細書（実施例等）を参照することにより、補正後の本願発明が実施し得るものであることを容易に理解し得ると考えます。」と述べるにとどまり、何ら具体的な釈明をしなかった。
　まして、タンパク質が一本鎖である旨特定された本願発明１、１０及び１３については、このような一本鎖の融合タンパク質を具体的にＢＨＫ細胞やＣＨＯ細胞に発現させて実際に産生された例すら記載されておらず、したがって、その薬物動態についてのデータもない。
　よって、本願明細書の発明の詳細な説明には、本願発明１、１０及び１３について、当業者が容易に実施できる程度に、その目的、構成、効果が記載されているとは認められないから、本願は、特許法第３６条第４項の規定に違反するものである。 
　
第６　むすび
　以上のとおりであるから、本願発明１は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本特許出願は拒絶すべきものである。
　また、本願は、特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていないので、本特許出願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。