(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）：2018124179.tif 000095（式中、Ｘは、本明細書及び特許請求の範囲に記載のとおりである）で示される化合物又はその薬理上許容される塩；及びそれを含有する医薬組成物を提供する。
2018124179.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2018124179.tif 000093
（式中、
Ｘは、ＣＲ１Ｒ２、カルボニル基又は下記式（Ｉａ）：
【化２】
2018124179.tif 000094
であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、ここで「置換」は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されていることを意味し、
ｐ及びｑは、互いに独立して、０乃至３の整数であり、但しｐ＋ｑが２以上である）
で示される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ３アルキル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又は少なくとも１個の重水素原子で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基である、請求項２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
ｐ及びｑが、互いに独立して、１乃至２の整数である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
以下の化合物：
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
３−［６−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（２−フルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−プロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−｛３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
３−［６−（アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
３−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロ−ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
３−［６−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−｛３−メチル−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、又は
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート
である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマートである、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマートである、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマートである、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマートである、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマートである、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマートである、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
薬理上許容される塩が、有機酸の塩である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の薬理上許容される塩。
【請求項１３】
薬理上許容される塩が、ジカルボン酸の塩である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の薬理上許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩と、少なくとも１種の薬理上許容しうる添加剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
ＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
疾患が糖尿病性腎症である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置に使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１９】
ＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換グアニジン化合物及びそれを含有する医薬組成物、特にＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置のための、置換グアニジン化合物及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病は、生活習慣病の一種であり、近年その患者数は増加の一途を辿っている。長期にわたる高血糖状態は、体中の微小血管を徐々に破壊し、眼、腎臓を含む様々な臓器に重大な障害をもたらす恐れがある。そのような重大な障害は、糖尿病合併症と称され、中でも糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症は、糖尿病の三大合併症として、その発症予防と進展の抑制が大きな課題となっている。【０００３】
糖尿病合併症の発症予防と進展の抑制は、先ず血糖のコントロールが基本であるが、近年、糖尿病患者において血中ＶＡＰ−１（Vascular Adhesion Protein-1；ＳＳＡＯ（Semicarbazide-Sensitive Amine Oxidase）とも称される）活性が増加していること、さらにはそれが血漿中糖化ヘモグロビンの量と相関していることが明らかになった。血管組織に選択的に局在するこの酵素は、メチルアミンやアミノアセトンの脱アミノ化を触媒し、それぞれ、Ｈ２Ｏ２やアンモニアに加えて、ホルムアルデヒドやメチルグリオキサールを産生する。これらはいずれも細胞障害性を有することから、血中ＶＡＰ−１活性の増加は、炎症性疾患や糖尿病合併症の発症の原因の１つとして注目されている（例えば、非特許文献１及び２参照。）。【０００４】
これまでに種々のＶＡＰ−１酵素阻害剤が報告されている。下記式：
【化１】
2018124179.tif 000003
で示される化合物が、ＶＡＰ−１阻害活性を有し、各種の炎症性疾患や糖尿病合併症をはじめとするＶＡＰ−１関連疾患、特に糖尿病性腎症もしくは糖尿病性黄斑浮腫の予防及び／又は治療に有用である旨が記載されている（例えば、特許文献１参照）。【０００５】
さらに、下記式：
【化２】
2018124179.tif 000004
で示される化合物が、ＶＡＰ−１阻害活性を有し、各種の炎症性疾患や糖尿病合併症をはじめとするＶＡＰ−１関連疾患、特に糖尿病性腎症もしくは糖尿病性黄斑浮腫の予防及び／又は治療に有用である旨が記載されている（例えば、特許文献２参照）。【０００６】
一方、慢性肝疾患を有する患者の肝臓のＶＡＰ−１発現が増加していること、非アルコール性脂肪性肝疾患を有する患者の血清中の可溶性ＶＡＰ−１濃度及び肝臓のＶＡＰ−１発現が、非アルコール性脂肪性肝疾患を有していない患者のものと比較して上昇していること、さらに、非アルコール性脂肪性肝疾患を有する患者の肝生検から血清中の可溶性ＶＡＰ−１濃度と線維症の重篤度に相関があるとこが報告されている（例えば、非特許文献３参照）。このことから、ＶＡＰ−１阻害により、上述の糖尿病合併症に加え、非アルコール性脂肪性肝疾患、特に非アルコール性脂肪性肝炎の予防、緩和及び／又は治療が期待される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０３４０７８号公報
【特許文献２】国際公開第２０１２／１２４６９６号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Diabetologia (1997) 40: 1243-1250
【非特許文献２】Diabetologia (2002) 45: 1255-1262
【非特許文献３】The Journal of Clinical Investigation (2015) 2: 501-520
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置に有用な新規化合物及びそれを含有する医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、ＶＡＰ−１阻害活性を有する化合物について鋭意研究を重ねた結果、分子内の所定の位置にフルオロピリジン環を有する一連の置換グアニジン化合物又はその塩が、優れたＶＡＰ−１阻害活性を有し、ＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患、特に糖尿病性腎症や非アルコール性脂肪性肝炎の処置に有用であることを見出し、本発明を完成させた。【００１１】
本発明は、以下の［１］〜［２０］を提供する。
［１］  一般式（Ｉ）：
【化３】
2018124179.tif 000005
（式中、
Ｘは、ＣＲ１Ｒ２、カルボニル基又は下記式（Ｉａ）：
【化４】
2018124179.tif 000006
であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、ここで「置換」は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されていることを意味し、
ｐ及びｑは、互いに独立して、０乃至３の整数であり、但しｐ＋ｑが２以上である）
で示される化合物又はその薬理上許容される塩。
［２］  Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ３アルキル基である、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［３］  Ｒ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又は少なくとも１個の重水素原子で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基である、［２］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［４］  ｐ及びｑが、互いに独立して、１乃至２の整数である、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［５］  以下の化合物：
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
３−［６−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（２−フルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−プロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−｛３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
３−［６−（アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
３−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロ−ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
３−［６−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−｛３−メチル−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、又は
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート
である、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［６］  ２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマートである、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［７］  ２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマートである、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［８］  ２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマートである、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
「９」  ２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマートである、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［１０］  ２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマートである、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［１１］  ２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマートである、［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［１２］  薬理上許容される塩が、有機酸の塩である、［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物の薬理上許容される塩。
［１３］  薬理上許容される塩が、ジカルボン酸の塩である、［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物の薬理上許容される塩。
［１４］  ［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩と、少なくとも１種の薬理上許容しうる添加剤とを含有する、医薬組成物。
［１５］  ＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置のための、［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］  疾患が糖尿病性腎症である、［１５］に記載の医薬組成物。
［１７］  疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、［１５］に記載の医薬組成物。
［１８］  ＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置に使用するための、［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［１９］  ＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置用の医薬を製造するための、［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
［２０］  治療有効量の［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩は、高いＶＡＰ−１阻害活性及び優れた薬物動態特性を有することから、ＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患、典型的には、非アルコール性脂肪性肝炎等の非アルコール性脂肪性肝疾患；アトピー性皮膚炎、乾癬等の炎症性疾患；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症（特に、糖尿病性黄斑浮腫）、糖尿病性腎症等の糖尿病合併症；アテローム性動脈硬化症等の血管疾患；心筋梗塞等の心疾患；肥満等の代謝性疾患の処置に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書及び特許請求の範囲で用いられる用語の意味を、以下に説明する。別に記載のない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる用語は、以下の意義を有する。
【００１４】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
【００１５】
本発明において、一般式（Ｉ）の化合物は、その同位体異性体を包含する。すなわち、一般式（Ｉ）の化合物において、各原子の全て又は一部が、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよい。同位体原子とは、天然に見出される質量数と異なる質量数を有する原子を指す。そのような同位体原子の例としては、水素原子（２Ｈ、３Ｈ）、炭素原子（１３Ｃ、１４Ｃ）、窒素原子（１５Ｎ）、酸素原子（１７Ｏ、１８Ｏ）等が挙げられる。特に、重水素原子（２Ｈ）は、「Ｄ」と表記する場合がある。そのような場合、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｄで表記した特定箇所の水素原子の全部が重水素原子で置き換わり、天然に見出される質量数より算出される分子量とは異なる分子量を示す。
【００１６】
「ハロゲン原子」又は「ハロ」とは、単独で又は他の基との組み合わせで、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００１７】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、単独で又は他の基との組み合わせで、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例として、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基（各種異性体を含む）等が挙げられる。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の好ましい態様は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より好ましい態様は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【００１８】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、単独で又は他の基との組み合わせで、基−Ｏ−Ｒ′（ここで、Ｒ′は、上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基である）を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基の例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基（各種異性体を含む）等が挙げられる。Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基の好ましい態様は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基であり、より好ましい態様は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基である。
【００１９】
「アリール基」とは、６〜１０個の炭素原子を有する、芳香族炭化水素の一価の基を意味する。アリール基の例は、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
【００２０】
「Ｃ１−Ｃ７アシル基」とは、基−ＣＯ−Ｒ″（ここで、Ｒ″は、水素原子、上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はフェニル基である）を意味する。Ｃ１−Ｃ７アシル基の例として、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
【００２１】
「保護されたヒドロキシ基」は、任意の保護基で保護されたヒドロキシ基を意味し、そのような保護基は、当業者であれば、公知技術、例えばProtective Groups in Organic Synthesis 第４版、T. W. Greene、P. G. M. Wuts著、John Wiley & Sons Inc.（2006年）などに記載されたヒドロキシ基の保護基の中から任意に選択できる。そのようなヒドロキシ基の保護基としては、Ｃ１−Ｃ７アシル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基）等のアシル系保護基；メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等のアセタール系保護基；トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ジアリールシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基）、トリアリールシリル基（例えば、トリフェニルシリル基）、トリベンジルシリル等のシリル系保護基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル等のベンジル系保護基等が挙げられる。保護基の好ましい態様は、Ｃ１−Ｃ７アシル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等である。すなわち、「保護されたヒドロキシ基」の好ましい態様は、Ｃ１−Ｃ７アシルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリルオキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基、トリフェニルメチルオキシ基等である。
【００２２】
本発明において、「置換もしくは非置換」とは、当該基が、非置換であるか、あるいは所与の置換基群、例えば、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されていることを意味する。
【００２３】
本発明において、「置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基」の好ましい態様は、（非置換の）Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいは重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基である。「置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基」のより好ましい態様は、（非置換の）Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいは重水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基である。「置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基」のさらに好ましい態様は、（非置換の）Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、あるいは重水素原子及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基である。「置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル基」の特に好ましい態様は、（非置換の）Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、又は重水素原子及びフッ素原子からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００２４】
本発明において、「置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基」の好ましい態様は、（非置換の）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基であるか、あるいは重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。「置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基」のより好ましい態様は、（非置換の）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又は重水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。「置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基」のさらに好ましい態様は、（非置換の）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基であるか、あるいは重水素原子及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。「置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基」の特に好ましい態様は、（非置換の）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基であるか、又は重水素原子及びフッ素原子からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。
【００２５】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、（存在する場合には）その立体異性体を含む。立体異性体は、空間における原子の配置が異なる異性体を意味し、ジアステレオマー、エナンチオマー等の光学異性体や幾何異性体等が挙げられる。例えば、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物が１個以上のキラル中心を有する場合には、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体等のエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、ジアステレオマーのラセミ体の混合物等の形態で存在できる。
【００２６】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理上許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくはリン酸塩等の無機酸塩；又は酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩もしくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。有機酸塩の好ましい態様は、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等のジカルボン酸の塩である。
【００２７】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理上許容される塩としては、他に例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩等の金属塩：アンモニウム塩等の無機塩：又はトリエチルアミン塩もしくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
【００２８】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩は、薬理上許容される溶媒和物を含む。溶媒和物の好ましい態様は、水和物である。なお水和物は、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩の吸湿の結果として生じたものであってもよい。
【００２９】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩が結晶である場合、結晶多形を示すことがある。結晶多形は、同一の物質で結晶構造が異なるものを意味する。各々の結晶又は任意の割合のそれらの混合物は本発明に包含される。
【００３０】
以下に本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化５】
2018124179.tif 000007
（式中、
Ｘは、ＣＲ１Ｒ２、カルボニル基又は下記式（Ｉａ）：
【化６】
2018124179.tif 000008
であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、ここで「置換」は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されていることを意味し、
ｐ及びｑは、互いに独立して、０乃至３の整数であり、但しｐ＋ｑが２以上である）
で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【００３１】
特定の実施態様において、本発明は、ＸがＣＲ１Ｒ２である、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。具体的には、下記一般式（ＩＩ）で示される。
一般式（ＩＩ）：
【化７】
2018124179.tif 000009
一般式（ＩＩ）において、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉ）における定義と同じである。
【００３２】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基である、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。ここで「置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基」又は「置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、好ましくは重水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、より好ましくは重水素原子及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、さらに好ましくは重水素原子及びフッ素原子からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。
【００３３】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基である、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。
【００３４】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又は少なくとも１個の重水素原子で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基である、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。
【００３５】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ３アルキル基である、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。
【００３６】
Ｒ１及びＲ２において「置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基」又は「置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、好ましくは重水素原子、ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、より好ましくは重水素原子及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、さらに好ましくは重水素原子及びフッ素原子からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。
【００３７】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ３アルキル基であり、ここで「置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基」又は「置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、重水素原子及びハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。
【００３８】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又は少なくとも１個の重水素原子で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ３アルキル基である、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。
【００３９】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素原子；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子；ヒドロキシ基；アセチルオキシ基、ピバロイルオキシ基、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基、トリフェニルメチルオキシ基；メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基；重水素化メチル基；２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３−フルオロプロピル基；ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−プロピル基、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル基、３，４−ジヒドロキシブチル基；メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブチルオキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、ブチルオキシエチル基、ペンチルオキシエチル基、ヘキシルオキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、ブトキシブチル基；３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル基、２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル基；２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル基、３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル基、３−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）プロピル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシブチル基、２−メトキシ−３−（トリチルオキシ）プロピル基、２−アセチルオキシ−３−メトキシプロピル基；重水素化メトキシ基；２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基；ヒドロキシメトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−ヒドロキシプロポキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基、３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ基、４−ヒドロキシブトキシ基、３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ基、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ基、２，３−ジヒドロキシプロポキシ基、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−プロポキシ基、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロポキシ基、３，４−ジヒドロキシブチルオキシ基；メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、プロポキシメトキシ基、ブチルオキシメトキシ基、ペンチルオキシメトキシ基、ヘキシルオキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシエトキシ基、ブチルオキシエトキシ基、ペンチルオキシエトキシ基、ヘキシルオキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシプロポキシ基、プロポキシプロポキシ基、ブチルオキシブチルオキシ基；３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ基、２−フルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ基；又は２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ基、３−ヒドロキシ−２−メトキシプロポキシ基、３−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）プロポキシ基、４−ヒドロキシ−３−メトキシブチルオキシ基、２−メトキシ−３−（トリチルオキシ）プロポキシ基もしくは２−アセチルオキシ−３−メトキシプロポキシ基である、本発明の一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【００４０】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素原子；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子；ヒドロキシ基；テトラヒドロピラン−２−イルオキシ基；メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチルオキシ基；重水素化メチル基；２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基；ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基；メトキシメチル基、メトキシエチル基；重水素化メトキシ基；２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基；ヒドロキシメトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基；又はメトキシメトキシ基もしくはメトキシエトキシ基である、本発明の一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【００４１】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素原子；フッ素原子；ヒドロキシ基；テトラヒドロピラン−２−イルオキシ基；メチル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基；重水素化メトキシ基；又は２−フルオロエトキシ基である、本発明の一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【００４２】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、フッ素原子；ヒドロキシ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基；又は重水素化メトキシ基であり、Ｒ２が、水素原子；フッ素原子；又はメチル基である、本発明の一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、Ｘがカルボニル基である、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。具体的には、下記一般式（ＩＩＩ）で示される。
一般式（ＩＩＩ）：
【化８】
2018124179.tif 000010
【００４４】
さらに別の実施態様において、本発明は、Ｘが式（Ｉａ）である、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物あるいはその薬理上許容される塩に関する。具体的には、下記一般式（ＩＶ）で示される。
一般式（ＩＶ）：
【化９】
2018124179.tif 000011
一般式（ＩＶ）において、ｐ及びｑは、一般式（Ｉ）における定義と同じである。
【００４５】
さらに別の実施態様において、本発明は、ｐ及びｑが１である、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【００４６】
さらに別の実施態様において、本発明は、ｐが０であり、ｑが２である（又はｐが２であり、ｑが０である）、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【００４７】
さらに別の実施態様において、本発明は、ｐが１であり、ｑが２である（又はｐが２であり、ｑが１である）、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【００４８】
さらに別の実施態様において、本発明は、ｐが０であり、ｑが３である（又はｐが３であり、ｑが０である）、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【００４９】
さらに別の実施態様において、本発明は、ｐ及びｑが２である、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【００５０】
さらに別の実施態様において、本発明は、ｐが１であり、ｑが３である（又はｐが３であり、ｑが１である）、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【００５１】
さらに別の実施態様において、本発明は、ｐが２であり、ｑが３である（又はｐが３であり、ｑが２である）、本発明の一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【００５２】
特定の実施態様において、本発明は、下記：
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-1）、
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-2）、
３−［６−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-3）、
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（２−フルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-4）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−プロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-5）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-6）、
３−［６−（３−ブチルオキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-7）、
３−｛６−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-8）、
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-9）、
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-10）、
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（２−メトキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-11）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-12）、
３−［６−（アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-13）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-14）、
３−［６−（３−クロロアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-15）、
３−［６−（３−ブロモアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-16）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヨードアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-17）、
３−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロ−ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-18）、
３−［６−（３−クロロ−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-19）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-20）、
３−［６−（３−エチルアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-21）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−プロピルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-22）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−イソプロピルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-23）、
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-24）、
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-25）、
３−［６−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-26）、
３−［６−（３−エチル−３−メチルアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-27）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-28）、
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（メトキシ−ｄ３）−３−メチルアゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-29）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-30）、
３−［６−（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-31）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-32）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−オキソアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-33）、
３−［６−（３，３−ジヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-34）、
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−ヒドロキシ−３−メトキシアゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-35）、
３−［６−（３，３−ジメトキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-36）、
３−［６−（３−エトキシ−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-37）、
３−［６−（３−エトキシ−３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-38）、
３−［６−（３，３−ジエトキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-39）、
２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−｛３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-40）、
２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−｛３−メチル−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-41）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-42）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-43）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-44）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-45）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-46）、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-47）、又は
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．６］デカン−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（I-48）
である、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【００５３】
特定の実施態様において、本発明は、下記：
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
３−［６−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（２−フルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−プロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−｛３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
３−［６−（アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
３−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロ−ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
３−［６−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−｛３−メチル−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、又は
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート
である、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【００５４】
特定の実施態様において、本発明は、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
【００５５】
特定の実施態様において、本発明は、
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
【００５６】
特定の実施態様において、本発明は、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
【００５７】
特定の実施態様において、本発明は、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
【００５８】
特定の実施態様において、本発明は、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
【００５９】
特定の実施態様において、本発明は、
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート、又はその薬理上許容される塩に関する。
【００６０】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物として、［表１］乃至［表４］の化合物を例示する。なお、下記式Ｉ−１〜Ｉ−４８において、Ｄは重水素原子を示す。
【００６１】
【表１】
2018124179.tif 000012
【００６２】
【表２】
2018124179.tif 000013
【００６３】
【表３】
2018124179.tif 000014
【００６４】
【表４】
2018124179.tif 000015
【００６５】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩の一般的な製造方法を以下に示す。なお、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、以下の製造方法によって製造された化合物又はその薬理上許容される塩に限定されるものではない。
【００６６】
以下に示す製造法において、化合物中に所望の反応を阻害するか、あるいは副反応を受ける部分構造（例えば、ヒドロキシ基等）が存在する場合、それらの部分構造に保護基を導入して所望の反応を行い、その後に当該保護基を除去することによって目的物を得ることができる。それら保護基の導入反応及び除去反応は有機合成化学で常用される方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第４版、T. W. Greene、P. G. M. Wuts著、John Wiley & Sons Inc.（2006年）等に記載の方法）に準じて実施できる。また、本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例で詳細に説明する。
【００６７】
（製法１）
【化１０】
2018124179.tif 000016
【００６８】
Ｘは、ＣＲ１Ｒ２、カルボニル基又は下記式（Ｉａ）：
【化１１】
2018124179.tif 000017
であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、ここで「置換」は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されていることを意味し、
ｐ及びｑは、互いに独立して、０乃至３の整数であり、但しｐ＋ｑが２以上である。
【００６９】
製法１の工程１は、溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下、化合物（１）と化合物（２）のグアニジン又はグアニジンの酸塩を反応させて、一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
化合物（１）は、後述する合成１〜３及び本明細書の参考例等に準じて製造できる。
化合物（２）のグアニジンの酸塩としては、例えば、塩酸グアニジン、硫酸グアニジン、炭酸グアニジン等が挙げられる。
化合物（２）は、公知であり、例えば東京化成工業（株）等の試薬供給業者より入手できる。グアニジン又はグアニジンの酸塩の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、０．９〜５倍モル量、好ましくは１．１〜３倍モル量である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムもしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリルもしくはプロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが使用される。溶媒の使用量は、特に制限はないが、化合物（１）の質量に対して、通常、１〜２０倍量であり、好ましくは、２〜１０倍量である。
１，１’−カルボニルジイミダゾールの使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、０．９〜５倍モル量であり、好ましくは、１．１〜３倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、−２０℃〜１５０℃であり、好ましくは、０℃〜４０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１分間〜４８時間であり、好ましくは、１時間〜２４時間である。
反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよいが、好ましくは、大気圧である。反応雰囲気は、必要に応じて適宜選ばれた雰囲気で行うことができるが、好ましくは、空気雰囲気、又は窒素もしくはアルゴン等の不活性気体雰囲気である。
【００７０】
化合物（Ｉ）に保護基が存在する場合、化合物（Ｉ）を必要に応じて脱保護工程に付すことができる。
化合物（Ｉ）が少なくとも２種の異なる保護基を有する場合、脱保護条件を選択することにより、１種の保護基のみを選択的に除去することもできる。
脱保護条件は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第４版、T. W. Greene、P. G. M. Wuts著、John Wiley & Sons Inc.（2006年）等に記載の方法）又は本明細書の実施例に準じて、適宜実施できる。
【００７１】
上記化合物（１）は、例えば、以下の合成１〜３及び本明細書の参考例等に準じて、適宜調製できる。
（合成１）
【化１２】
2018124179.tif 000018
Ｘは、上記のとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子である。
【００７２】
合成１の工程２は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（３）と化合物（４）を反応させて、化合物（５）を得る工程である。
化合物（３）は、公知であり、試薬供給業者より入手できる。そのような例としては、５−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジン等が挙げられる。あるいは化合物（３）は、公知の化合物より公知の方法に準じて製造できる。
化合物（４）は、公知であり、試薬供給業者より入手できる。そのような例としては、アゼチジン、アゼチジン−３−オール、３−メチルアゼチジン、３，３−ジメチルアゼチジン、３−フルオロアゼチジン、３，３−ジフルオロアゼチジン、２−オキサ−６−アザスピロ［３，３］ヘプタン、又はそれらの酸塩等が挙げられる。あるいは化合物（４）は、公知の化合物より公知の方法に準じて製造できる。
化合物（４）の酸塩には、例えば、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩等が挙げられる。
化合物（４）の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常、０．９〜５倍モル量、好ましくは１．１〜３倍モル量である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムもしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリルもしくはプロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類が使用される。溶媒の使用量は、特に制限はないが、化合物（３）の質量に対して、通常、１〜５０倍量であり、好ましくは、５〜２０倍量である。
使用される塩基としては、例えば、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；又はトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常、０．９〜１０倍モル量であり、好ましくは、１〜５倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、０℃〜１５０℃であり、好ましくは、４０℃〜１２０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１分間〜４８時間であり、好ましくは、０．５時間〜２４時間である。
反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよいが、好ましくは、大気圧である。反応雰囲気は、必要に応じて適宜選ばれた雰囲気で行うことができるが、好ましくは、空気雰囲気、又は窒素もしくはアルゴン等の不活性気体雰囲気である。
また、化合物（５）に官能基（例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボニル基等）が存在する場合、それらの官能基を適切な反応試剤と公知の方法に準じて反応させることにより、さらなる所望の化合物（５）を製造できる（例えば、参考例２−１〜２−５、８、９、１２〜１４参照）。
【００７３】
（合成２）
【化１３】
2018124179.tif 000019
ＰＧは、保護基であり、Ｙは、ボロン酸基又はボロン酸エステル置換基である。ここでボロン酸エステル置換基Ｙの例としては、ボロン酸ジイソプロピルエステル基、ボロン酸ピナコールエステル基、ボロン酸ネオペンチルグリコールエステル基、ボロン酸カテコールエステル基等が挙げられる。
【００７４】
合成２の工程３は、溶媒中、化合物（６）のヒドロキシ基に保護基を導入し、化合物（７）を得る工程である。
化合物（６）、すなわち（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノールは、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造できる。
ヒドロキシ基への保護基の導入は、公知技術、例えば、上記のProtective Groups in Organic Synthesis 第４版、T. W. Greene、P. G. M. Wuts著、John Wiley & Sons Inc.の記載又は本明細書の実施例に準じて、適宜実施できる。
【００７５】
合成２の工程４は、溶媒中、不活性気体雰囲気下、パラジウム触媒及び塩基の存在下、化合物（７）とボロン酸化試薬とを反応させて、ボロン酸基又はボロン酸エステル置換基を導入し、化合物（８）を得る工程である。
ボロン酸化試薬は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に準じて製造できる。ボロン酸化試薬の例としては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル、ビス（ピナコラト）ジボラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボラン、ビス（カテコラト）ジボラン等が挙げられる。ボロン酸化試薬の使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常、０．９〜５倍モル量、好ましくは１．１〜３倍モル量である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料、塩基及び触媒をある程度溶解する溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；水；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルである。
使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム又はアルゴン等が挙げられる。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドもしくは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の有機パラジウム錯体等が挙げられ、好ましくは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドである。触媒としてのパラジウムの使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常、０．０００１乃至１倍モル量であり、好ましくは、０．００５乃至０．３倍モル量である。
使用される塩基としては、例えば、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；又はトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくは、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム又はトリエチルアミンである。塩基の使用量は、化合物（７）１モルに対して、通常、１乃至１０倍モル量であり、好ましくは、１乃至５倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好ましくは、３０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃至１２０時間であり、好ましくは、０．５時間乃至４８時間である。
反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよいが、好ましくは、大気圧である。
【００７６】
（合成３）
【化１４】
2018124179.tif 000020
Ｘ、Ｙ及びＰＧは、上記のとおりである。
【００７７】
合成３の工程５は、いわゆる鈴木（Suzuki）反応であり、溶媒中、不活性気体雰囲気下、塩基もしくはフッ化物のいずれかとパラジウム触媒の存在下に、化合物（５）と化合物（８）を反応させて、化合物（９）を得る工程である。
化合物（５）は、上記合成１に準じて製造できる。化合物（８）は、上記合成２に準じて製造できる。化合物（８）の使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常、０．８〜３倍モル量、好ましくは０．９〜１．５倍モル量である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料、触媒及び塩基（又はフッ化物）をある程度溶解する溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチルもしくは酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；水；又はこれらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジメトキシエタン−水混合溶媒、１，４−ジオキサン、１，４−ジオキサン−水混合溶媒、トルエン、トルエン−エタノール−水混合溶媒又はトルエン−水混合溶媒である。
使用される不活性気体としては、例えば、窒素、ヘリウム又はアルゴン等が挙げられる。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素もしくはパラジウム黒等の金属パラジウム類；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドもしくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の有機パラジウム錯体；又は塩化パラジウムもしくは酢酸パラジウム等のパラジウム塩類等が挙げられ、好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又は酢酸パラジウムである。触媒としてのパラジウムの使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常、０．０００１〜１倍モル量であり、好ましくは、０．００５乃至０．３倍モル量である。
触媒としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化パラジウム又は酢酸パラジウムを用いる場合は、有機ホスフィン化合物を共存させることが好ましい。使用される有機ホスフィン化合物としては、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン等が挙げられ、好ましくは、トリシクロヘキシルホスフィン、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルである。有機ホスフィン化合物の使用量は、パラジウム１モルに対して、通常、１〜５倍モル量であり、好ましくは、１．５〜２．５倍モル量である。
使用される塩基又はフッ化物としては、例えば、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；リン酸三ナトリウムもしくはリン酸三カリウム等のアルカリ金属リン酸塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウムもしくは水酸化テトラブチルアンモニウム等の四級アンモニウム水酸化物；又はフッ化セシウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウムもしくはフッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化物等が挙げられ、好ましくは、炭酸ナトリウム又はリン酸三カリウムである。塩基又はフッ化物の使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常、１〜１０倍モル量であり、好ましくは、１．５〜５倍モル量である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、０℃〜２００℃であり、好ましくは、５０℃〜１５０℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間〜１２０時間であり、好ましくは、０．５時間〜４８時間である。
反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよいが、好ましくは、大気圧である。
【００７８】
合成３の工程６は、化合物（９）を脱保護に付し、化合物（９）の保護基ＰＧを除去し、化合物（１）を得る工程である。
脱保護条件は、公知技術、例えば、上記のProtective Groups in Organic Synthesis 第４版、T. W. Greene、P. G. M. Wuts著、John Wiley & Sons Inc.の記載又は本明細書の実施例に準じて、適宜実施できる。
なお、化合物（９）が、保護基ＰＧ以外の保護基を有する場合、脱保護条件を適宜選択し、保護基ＰＧのみを除去することが好ましい。
【００７９】
上記合成１〜３により、製法１に使用する化合物（１）が得られる。しかしながら、上記合成１〜３に示した各工程及び原料の適切な組み合わせ及び／又は適切な反応順序の入れ替え、適切な保護基の導入及び／又は除去等により、上記合成１〜３に示した反応スキーム以外にも、製法１に使用する化合物（１）が得られる。
【００８０】
各工程において、得られた化合物は、公知の手段により単離・精製してもよいが、そのまま次の工程に付してもよい。単離・精製は、通常の操作、例えば、ろ過、抽出、結晶化、各種カラムクロマトグラフィー等を用いて実施され得る。
【００８１】
特定の実施態様において、本発明は、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物に関し、好ましくは、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩と、少なくとも１種の薬理上許容しうる添加剤とを含有する医薬組成物に関する。
【００８２】
特定の実施態様において、本発明は、ＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置のための、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物に関し、好ましくは、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩と、少なくとも１種の薬理上許容しうる添加剤とを含有する医薬組成物に関する。
【００８３】
特定の実施態様において、本発明は、糖尿病性腎症の処置のための、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物に関し、好ましくは、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩と、少なくとも１種の薬理上許容しうる添加剤とを含有する医薬組成物に関する。
【００８４】
特定の実施態様において、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎の処置のための、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物に関し、好ましくは、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩と、少なくとも１種の薬理上許容しうる添加剤とを含有する医薬組成物に関する。
【００８５】
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、化合物自体で（原末のままで）あってもよく、或いは適宜の薬理上許容しうる添加剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、経皮吸収剤、座剤、軟膏剤、ローション、吸入剤、点眼剤又は注射剤等の製剤の形態であってもよく、経口又は非経口（静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与、経鼻投与、経気道投与、経肺投与、点眼投与、皮内投与又は皮下投与等）で投与できる。
これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤、分散剤、保存剤（防腐剤）等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。
【００８６】
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤又は無機系賦形剤が挙げられる。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールもしくはソルビトール等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプンもしくはデキストリン等のデンプン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルラン等が挙げられる。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸；又は硫酸カルシウム等の硫酸塩等が挙げられる。
【００８７】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックスもしくはゲイロウ等のワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム；無水珪酸もしくは珪酸水和物等の珪酸類；又は上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等が挙げられる。
【００８８】
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール又は上記の賦形剤で示された化合物等が挙げられる。
【００８９】
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムもしくは内部架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又はカルボキシメチルスターチもしくはカルボキシメチルスターチナトリウム等の化学修飾されたデンプンもしくはセルロース誘導体等が挙げられる。
【００９０】
乳化剤は、例えば、ベントナイトもしくはビーガム等のコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤；又はポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルもしくはショ糖脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤等が挙げられる。
【００９１】
安定剤は、例えば、メチルパラベンもしくはプロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコールもしくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノールもしくはクレゾール等のフェノール類；チメロサール；無水酢酸；又はソルビン酸等が挙げられる。
【００９２】
矯味矯臭剤は、例えば、サッカリンナトリウムもしくはアスパラテーム等の甘味料；クエン酸、リンゴ酸もしくは酒石酸等の酸味料；又はメントール、レモンエキスもしくはオレンジエキス等の香料等が挙げられる。
【００９３】
希釈剤は、通常希釈剤として使用される化合物であり、例えば、水、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ショ糖、硫酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン又はこれらの混合物等が挙げられる。
【００９４】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
【００９５】
緩衝剤としては例えば、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸等を挙げることができる。
【００９６】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００９７】
可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
【００９８】
増粘剤及び分散剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を、また、安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００９９】
保存剤（防腐剤）としては、例えば汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
【０１００】
その他、投与形態に応じて、適切な添加剤を使用できる。例えば、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩を、経鼻投与又は経気道投与用にエアロゾル剤とする場合は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン等のクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）類、又は二酸化炭素等を噴射剤として使用できる。
【０１０１】
本発明の医薬組成物の有効成分の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ／Ｋｇ）、上限２０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは１０ｍｇ／Ｋｇ）を、非経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．０００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０００５ｍｇ／Ｋｇ）、上限１０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは５ｍｇ／Ｋｇ）を、成人に対して１日当たり１〜６回、症状に応じて投与できる。
【０１０２】
特定の実施態様において、本発明は、ＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置に使用するための、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【０１０３】
特定の実施態様において、本発明は、ＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置用の医薬を製造するための、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩の使用に関する。
【０１０４】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の、上記各特定の実施態様で示したような一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患の処置方法に関する。
【０１０５】
本発明において、疾患を「処置する」又は疾患の「処置」とは、（１）疾患を妨げること、すなわち疾患に曝されているか又は罹りやすくなっている可能性があるが、まだ疾患の症状を経験していないか又は示していない被検体において、疾患の臨床症状を発生させないこと、（２）疾患を阻害すること、すなわち疾患又はその臨床症状の発生を抑えること、あるいは（３）疾患を軽減すること、すなわち疾患又はその臨床症状の一時的又は永久的な後退を引き起こすことを含む。
【０１０６】
本発明において、「治療有効量」とは、被検体に投与される場合、（ｉ）疾患を治療又は予防するか、（ii）疾患の１つ以上の症状を減ずるか、改善するか又は除去するか、あるいは（iii）疾患の１つ以上の症状の発症を妨げるか又は遅らせる、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の量を意味する。治療有効量は、使用される本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、処置される病態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断ならびに他の要因に応じて変化する。
【実施例】
【０１０７】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおけるＤＩＯＬシリカゲルとは、富士シリシア化学（株）製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（商品名）ＤＩＯＬ  ＭＢ  １００−４０／７５を示す。【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲは、特記しない限り、テトラメチルシランを内部標準（０ｐｐｍ）とする化学シフト（δ）で表示され、カップリング定数（Ｊ値）はＨｚ単位で表記する。また、各ピークの分裂パターンの略号は、次のとおりの意味である。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｓｅｘｔ：セクテット、ｓｅｐ：セプテット、ｂｒ  ｓ：ブロードシングレット、ｍ：マルチプレット。【０１０９】
実施例及び参考例中に記載される略号は、通常、有機化学、薬学の分野で一般的に使用される意味で使用される。各略号は、具体的には、以下のように当業者に理解されるものである。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン【０１１０】
（実施例１）
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ−１）
【化１５】
2018124179.tif 000021
参考例６−１と同様に合成した｛２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール２８０ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ３００ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン３３１ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体に酢酸エチルを加え、６０℃で攪拌し、固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物２６２ｍｇ（０．６６９ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.43 - 4.20 (m, 3H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.26 (s, 3H)。【０１１１】
（実施例２）
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ−２）
【化１６】
2018124179.tif 000022
参考例６−２と同様に合成した（２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）メタノール３０８ｍｇ（０．９９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ３３０ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン３６８ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物３２６ｍｇ（０．８２７ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.37 -4.29 (m, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 2H)。【０１１２】
（実施例３）
３−［６−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ−３）
【化１７】
2018124179.tif 000023
参考例６−３と同様に合成した｛３−［６−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝メタノール３２８ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ３３５ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン３６９ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２７時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物３７５ｍｇ（０．９２５ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.50 -4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。【０１１３】
（実施例４）
２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（２−フルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ−４）
【化１８】
2018124179.tif 000024
参考例６−４と同様に合成した（２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（２−フルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）メタノール１５６ｍｇ（０．４６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ１５０ｍｇ（０．９２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン１６６ｍｇ（０．９２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物１７０ｍｇ（０．４０２ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.65 -4.59 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H)。【０１１４】
（実施例５）
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−プロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ−５）
【化１９】
2018124179.tif 000025
参考例６−５と同様に合成した｛２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−プロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール１８７ｍｇ（０．５５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ１８１ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン２０２ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物１９７ｍｇ（０．４７０ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.47 -4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 3.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。【０１１５】
（実施例６）
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ−６）
【化２０】
2018124179.tif 000026
参考例６−６と同様に合成した｛２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール５３４ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ５１８ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン５７３ｍｇ（３．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物５２４ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.56 -4.50 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。【０１１６】
（実施例７）
２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−｛３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ−４０）
【化２１】
2018124179.tif 000027
参考例６−７と同様に合成した［２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−｛３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］メタノール３４０ｍｇ（０．９０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ３３０ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン３３０ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体にトルエンを加えて、減圧濃縮し、次いで減圧乾燥することにより標記化合物３１７ｍｇ（０．６８７ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.71 -4.63 (m, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 1.85 - 1.39 (m, 6H)。【０１１７】
（実施例８）
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ−１２）
【化２２】
2018124179.tif 000028
実施例７と同様に合成した２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−｛３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ベンジル  カルバミミドイルカルバマート３１７ｍｇ（０．６８７ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）懸濁液に、２Ｎ  ＨＣｌ／エタノール１．４０ｍｌ（２．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン０．４００ｍｌ（２．８７ｍｍｏｌ）を加えて、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロエタン：メタノール）で精製し、標記化合物を含む画分を減圧濃縮した。次いで濃縮残渣に酢酸エチルを加えて室温で攪拌し、固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物１８７ｍｇ（０．４９６ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H)。【０１１８】
（実施例９）
３−［６−（アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ−１３）
【化２３】
2018124179.tif 000029
参考例６−８と同様に合成した｛３−［６−（アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝メタノール２５７ｍｇ（０．９３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ３０２ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン３３５ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物３０６ｍｇ（０．８４７ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.20 - 4.01 (m, 4H), 2.45 - 2.24 (m, 2H)。【０１１９】
（実施例１０）
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ−１４）
【化２４】
2018124179.tif 000030
参考例６−９と同様に合成した｛２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール１５８ｍｇ（０．５３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ１８０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン２０１ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物１８２ｍｇ（０．４８０ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.18 - 8.12 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.69 - 5.36 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 4.26 - 4.09 (m, 2H)。【０１２０】
（実施例１１）
３−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ−１８）
【化２５】
2018124179.tif 000031
参考例６−１０と同様に合成した(３−(６−(３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)−５−フルオロピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル)メタノール１５７ｍｇ（０．５０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ１６３ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン１８１ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物１４３ｍｇ（０．３６０ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.66 - 4.43 (m, 4H)。【０１２１】
（実施例１２）
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ−２０）
【化２６】
2018124179.tif 000032
参考例６−１１と同様に合成した｛２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール２５５ｍｇ（０．８７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ２８５ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン３１７ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、次いで塩化メチレンを加え、室温で攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物２７２ｍｇ（０．７２５ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。【０１２２】
（実施例１３）
３−［６−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロベンジル  カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ−２６）
【化２７】
2018124179.tif 000033
参考例６−１２と同様に合成した｛３−［６−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝メタノール２６２ｍｇ（０．８６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ２７９ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン３１０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＩＯＬシリカゲル，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２５５ｍｇ（０．６５５ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 1.30 (s, 6H)。【０１２３】
（実施例１４）
２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−｛３−メチル−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ−４１）
【化２８】
2018124179.tif 000034
参考例６−１３と同様に合成した［２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−｛３−メチル−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］メタノール３３８ｍｇ（０．８６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ２８１ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン３１３ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物３１１ｍｇ（０．６５４ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 2H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 1.90 - 1.35 (m, 9H)。【０１２４】
（実施例１５）
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ−３０）
【化２９】
2018124179.tif 000035
実施例１４と同様に合成した２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−｛３−メチル−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ベンジル  カルバミミドイルカルバマート３１１ｍｇ（０．６５４ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）懸濁液に、２Ｎ  ＨＣｌ／エタノール１．６ｍｌ（３．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミンを０．５５ｍｌ（３．９５ｍｍｏｌ）、水を加えて、攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物２１１ｍｇ（０．５３９ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 4H), 1.47 (s, 3H)。【０１２５】
（実施例１６）
２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル］ベンジル  カルバミミドイルカルバマート（化合物Ｉ−４２）
【化３０】
2018124179.tif 000036
参考例６−１４と同様に合成した｛２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール１０２ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ１０４ｍｇ（０．６４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸グアニジン１１５ｍｇ（０．６３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧乾燥することにより標記化合物１０２ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 4.34 - 4.26 (m, 4H)。【０１２６】
（参考例１）
１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール（参考化合物１）
【化３１】
2018124179.tif 000037
５−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジン７．５６ｇ（３９．０ｍｍｏｌ）及びアゼチジン−３−オール  塩酸塩５．００ｇ（４５．６ｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン１４ｍＬ（１００ｍｏｌ）を加え、５５℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液に水７０ｍＬを加え、溶媒を約半分量減圧濃縮し、室温で攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより標記化合物８．０６ｇ（３２．６ｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 5.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 3.86 - 3.68 (m, 2H)。【０１２７】
（参考例２−１）
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン（参考化合物２−１）
【化３２】
2018124179.tif 000038
参考例１と同様にして合成した１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル)アゼチジン−３−オール３００ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、５５％水素化ナトリウム９１ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加し、０℃で３０分間攪拌した。次いで、ヨードメタン０．１５ｍＬ（２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２９７ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 4.45 - 4.12 (m, 3H), 3.95 - 3.77 (m,2H), 3.24 (s, 3H)。【０１２８】
（参考例２−２）
５−ブロモ−３−フルオロ−２−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］ピリジン（参考化合物２−２）
【化３３】
2018124179.tif 000039
ヨードメタンの代わりに、ヨードメタン−ｄ３を用いる他は、参考例２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６４，２６６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 2H)。【０１２９】
（参考例２−３）
５−ブロモ−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−３−フルオロピリジン（参考化合物２−３）
【化３４】
2018124179.tif 000040
ヨードメタンの代わりに、ヨードエタンを用いる他は、参考例２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７５，２７７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。【０１３０】
（参考例２−４）
５−ブロモ−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−３−フルオロピリジン（参考化合物２−４）
【化３５】
2018124179.tif 000041
ヨードメタンの代わりに、参考例７と同様に合成した２−フルオロエチル メタンスルホナートを用いる他は、参考例２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率４７％）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９３，２９５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 2H)。【０１３１】
（参考例２−５）
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（３−プロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン（参考化合物２−５）
【化３６】
2018124179.tif 000042
ヨードメタンの代わりに、ヨードプロパンを用いる他は、参考例２−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率５３％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８９，２９１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 1.52 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。【０１３２】
（参考例３）
［（３−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（参考化合物３）
【化３７】
2018124179.tif 000043
（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール２５ｇ（０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシリルクロリド２２ｇ（０．１５ｍｏｌ）及びイミダゾール１４ｇ（０．２１ｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌し、２日間室温で静置した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３５ｇ（０．１１ｍｏｌ、収率９２％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３１９，３２１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。【０１３３】
（参考例４）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オキシ｝ジメチルシラン（参考化合物４）
【化３８】
2018124179.tif 000044
参考例３と同様にして合成した［（３−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン１４．４ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボラン１２．６ｇ（４９．６ｍｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム６．００ｇ（６１．１ｍｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を脱気、窒素置換し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド１．８４ｇ（２．２５ｍｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下１００℃で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物９．６４ｇ（２６．３ｍｍｏｌ、収率４３％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 1.29 (s, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。【０１３４】
（参考例５−１）
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン（参考化合物５−１）
【化３９】
2018124179.tif 000045
参考例２−１と同様にして合成した５−ブロモ−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン２９７ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、参考例４と同様に合成したｔｅｒｔ−ブチル｛［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オキシ｝ジメチルシラン４２０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１．４５ｍＬ（２．９０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）懸濁液を脱気、窒素置換し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１３１ｍｇ（０．１１３ｍｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下８０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３９９ｍｇ（０．９４９ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 3H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。【０１３５】
（参考例５−２）
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］ピリジン（参考化合物５−２）
【化４０】
2018124179.tif 000046
参考例２−２と同様にして合成した５−ブロモ−３−フルオロ−２−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］２９８ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、参考例４と同様に合成したｔｅｒｔ−ブチル｛［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オキシ｝ジメチルシラン４８０ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム３５５ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）−水（７ｍｌ）懸濁液を脱気、窒素置換し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６７ｍｇ（０．０５８ｍｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下８０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物４６４ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 3H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。【０１３６】
（参考例５−３）
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−３−フルオロピリジン（参考化合物５−３）
【化４１】
2018124179.tif 000047
５−ブロモ−３−フルオロ−２−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］の代わりに参考例２−３と同様にして合成した５−ブロモ−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−３−フルオロピリジンを用いた他は、参考例５−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９８％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。【０１３７】
（参考例５−４）
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−［３−（２−フルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン（参考化合物５−４）
【化４２】
2018124179.tif 000048
５−ブロモ−３−フルオロ−２−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］の代わりに参考例２−４と同様にして合成した５−ブロモ−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−３−フルオロピリジンを用いた他は、参考例５−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８６％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。【０１３８】
（参考例５−５）
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−プロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン（参考化合物５−５）
【化４３】
2018124179.tif 000049
５−ブロモ−３−フルオロ−２−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］の代わりに参考例２−５と同様にして合成した５−ブロモ−３−フルオロ−２−（３−プロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジンを用いた他は、参考例５−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９１％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 1.54 (sext, J = 7.1 Hz, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 12H), 0.11 (s, 6H)。【０１３９】
（参考例５−６）
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン（参考化合物５−６）
【化４４】
2018124179.tif 000050
５−ブロモ−３−フルオロ−２−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］の代わりに参考例８と同様にして合成した５−ブロモ−３−フルオロ−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジンを用いた他は、参考例５−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９６％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.65 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。【０１４０】
（参考例５−７）
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−｛３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン（参考化合物５−７）
【化４５】
2018124179.tif 000051
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジンの代わりに参考例９と同様にして合成した５−ブロモ−３−フルオロ−２−｛３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジンを用いた他は、参考例５−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率定量的）を微黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.88 - 4.82 (m, 2H), 4.76 - 4.65 (m, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 1.94 - 1.42 (m, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.13 (s, 6H)。【０１４１】
（参考例５−８）
２−（アゼチジン−１−イル）−５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロピリジン（参考化合物５−８）
【化４６】
2018124179.tif 000052
５−ブロモ−３−フルオロ−２−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］の代わりに参考例１０−１と同様にして合成した２−（アゼチジン-1-イル）−５−ブロモ−３−フルオロピリジンを用いた他は、参考例５−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。【０１４２】
（参考例５−９）
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン（参考化合物５−９）
【化４７】
2018124179.tif 000053
５−ブロモ−３−フルオロ−２−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］の代わりに参考例１１−１と同様にして合成した５−ブロモ−３−フルオロ−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジンを用いた他は、参考例５−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率６３％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 5.71 - 5.38 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.56 - 4.37 (m, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。【０１４３】
（参考例５−１０）
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−フルオロピリジン（参考化合物５−１０）
【化４８】
2018124179.tif 000054
５−ブロモ−３−フルオロ−２−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］の代わりに参考例１１−２と同様にして合成した５−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−フルオロピリジンを用いた他は、参考例５−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７５％）を微黄色油状物として得た。【０１４４】
（参考例５−１１）
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン（参考化合物５−１１）
【化４９】
2018124179.tif 000055
５−ブロモ−３−フルオロ−２−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］の代わりに参考例１０−２と同様にして合成した５−ブロモ−３−フルオロ−２−(３−メチルアゼチジン−１−イル)ピリジンを用いた他は、参考例５−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８６％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。【０１４５】
（参考例５−１２）
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−２−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−３−フルオロピリジン（参考化合物５−１２）
【化５０】
2018124179.tif 000056
５−ブロモ−３−フルオロ−２−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］の代わりに参考例１０−３と同様にして合成した５−ブロモ−２−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−３−フルオロピリジンを用いた他は、参考例５−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７５％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。【０１４６】
（参考例５−１３）
５−(３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル)−３−フルオロ−２−｛３−メチル−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン（参考化合物５−１３）
【化５１】
2018124179.tif 000057
５−ブロモ−３−フルオロ−２−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］の代わりに参考例１４と同様にして合成した５−ブロモ−３−フルオロ−２−｛３−メチル−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジンを用いた他は、参考例５−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９０％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 1.89 - 1.27 (m, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。【０１４７】
（参考例５−１４）
６−［５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（参考化合物５−１４）
【化５２】
2018124179.tif 000058
５−ブロモ−３−フルオロ−２−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］の代わりに参考例１０−４と同様にして合成した６−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを用いた他は、参考例５−２に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７１％）を微黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.32 - 4.26 (m, 4H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。【０１４８】
（参考例６−１）
｛２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール（参考化合物６−１）
【化５３】
2018124179.tif 000059
参考例５−１と同様にして合成した５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン３９９ｍｇ（０．９４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウム  フルオリド／ＴＨＦ溶液１．２ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２８０ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 5.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 3H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.26 (s, 3H)。【０１４９】
（参考例６−２）
（２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）メタノール（参考化合物６−２）
【化５４】
2018124179.tif 000060
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジンの代わりに参考例５−２と同様にして合成した５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−［３−（メトキシ−ｄ３）アゼチジン−１−イル］ピリジンを用いた他は、参考例６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９１％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 3H), 3.99 - 3.87 (m, 2H)。【０１５０】
（参考例６−３）
｛３−［６−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝メタノール（参考化合物６−３）
【化５５】
2018124179.tif 000061
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジンの代わりに参考例５−３と同様にして合成した５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−３−フルオロピリジンを用いた他は、参考例６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。【０１５１】
（参考例６−４）
（２−フルオロ−３−｛５−フルオロ−６−［３−（２−フルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）メタノール（参考化合物６−４）
【化５６】
2018124179.tif 000062
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジンの代わりに参考例５−４と同様にして合成した５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−［３−（２−フルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリジンを用いた他は、参考例６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.13 - 8.11 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 5.34 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 3H), 4.55 - 4.47 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H)。【０１５２】
（参考例６−５）
｛２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−プロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール（参考化合物６−５）
【化５７】
2018124179.tif 000063
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジンの代わりに参考例５−５と同様にして合成した５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−プロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジンを用いた他は、参考例６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 1.54 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。【０１５３】
（参考例６−６）
｛２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール（参考化合物６−６）
【化５８】
2018124179.tif 000064
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジンの代わりに参考例５−６と同様にして合成した５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）ピリジンを用いた他は、参考例６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８２％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.65 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。【０１５４】
（参考例６−７）
［２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−｛３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］メタノール（参考化合物６−７）
【化５９】
2018124179.tif 000065
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジンの代わりに参考例５−７と同様にして合成した５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−｛３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジンを用いた他は、参考例６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９４％）を微黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 2H), 4.78 - 4.65 (m, 2H), 4.50 - 4.35 (m, 2H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 1.91 - 1.50 (m, 6H)。【０１５５】
（参考例６−８）
｛３−［６−（アゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝メタノール（参考化合物６−８）
【化６０】
2018124179.tif 000066
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジンの代わりに参考例５−８と同様にして合成した２−（アゼチジン−１−イル）−５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロピリジンを用いた他は、参考例６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８８％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.25 - 3.99 (m, 4H), 2.45 - 2.28 (m, 2H)。【０１５６】
（参考例６−９）
｛２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール（参考化合物６−９）
【化６１】
2018124179.tif 000067
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジンの代わりに参考例５−９と同様にして合成した５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジンを用いた他は、参考例６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 5.67 - 5.41 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 2H)。【０１５７】
（参考例６−１０）
｛３−［６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝メタノール（参考化合物６−１０）
【化６２】
2018124179.tif 000068
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジンの代わりに参考例５−１０と同様にして合成した５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−フルオロピリジンを用いた他は、参考例６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８３％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.22 - 8.15 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 6H)。【０１５８】
（参考例６−１１）
(２−フルオロ−３−(５−フルオロ−６−(３−メチルアゼチジン−１−イル)ピリジン−３−イル)フェニル)メタノール（参考化合物６−１１）
【化６３】
2018124179.tif 000069
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジンの代わりに参考例５−１１と同様にして合成した５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジンを用いた他は、参考例６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。【０１５９】
（参考例６−１２）
｛３−［６−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝メタノール（参考化合物６−１２）
【化６４】
2018124179.tif 000070
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジンの代わりに参考例５−１２と同様にして合成した５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−２−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−３−フルオロピリジンを用いた他は、参考例６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率定量的）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 4H), 1.30 (s, 6H)。【０１６０】
（参考例６−１３）
［２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−｛３−メチル−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］メタノール（参考化合物６−１３）
【化６５】
2018124179.tif 000071
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジンの代わりに参考例５−１３と同様にして合成した５−(３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル)−３−フルオロ−２−｛３−メチル−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジンを用いた他は、参考例６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率８５％）を無色油状物として得た。【０１６１】
（参考例６−１４）
｛２−フルオロ−３−［５−フルオロ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール（参考化合物６−１４）
【化６６】
2018124179.tif 000072
５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジンの代わりに参考例５−１４と同様にして合成した６−［５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−フルオロフェニル）−３−フルオロピリジン−２−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを用いた他は、参考例６−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率９４％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 5.41 - 5.23 (m, 1H), 4.73 (s, 4H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 4H)。【０１６２】
（参考例７）
２−フルオロエチル メタンスルホナート（参考化合物７）
【化６７】
2018124179.tif 000073
２−フルオロメタノール０．５００ｍｌ（８．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン１．８１ｍｌ（１３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで塩化メチレン５ｍｌに溶解させたメタンスルホニル  クロリド０．７４０ｍｌ（９．５６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、１時間攪拌した。次いで室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧乾燥することにより標記化合物を含む粗体１．２５ｇを黄色油状物として得た。【０１６３】
（参考例８）
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン（参考化合物８）
【化６８】
2018124179.tif 000074
参考例１と同様にして合成した１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル)アゼチジン−３−オール１．００ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、酸化銀２．８１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン２．０２ｍＬ（２０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物５８３ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ、収率５０％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８９，２９１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.63 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。【０１６４】
（参考例９）
５−ブロモ−３−フルオロ−２−｛３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン（参考化合物９）
【化６９】
2018124179.tif 000075
参考例１と同様にして合成した１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル)アゼチジン−３−オール３００ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン０．１８ｍｌ（１．９９ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホン酸ピリジニウム６１ｍｇ（０．２４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３１０ｍｇ（０．９３６ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 1.96 - 1.42 (m, 6H)。【０１６５】
（参考例１０−１）
２−(アゼチジン−１−イル)−５−ブロモ−３−フルオロピリジン（参考化合物１０−１）
【化７０】
2018124179.tif 000076
５−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジン３００ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に、アゼチジン  塩酸塩２８９ｍｇ（３．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．９０ｍｌ（６．４６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３４２ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３１，２３３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 4H), 2.44 - 2.23 (m, 2H)。【０１６６】
（参考例１０−２）
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン（参考化合物１０−２）
【化７１】
2018124179.tif 000077
アゼチジン  塩酸塩の代わりに３−メチルアゼチジン  塩酸塩を用いた他は、参考例１０−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率定量的）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４５，２４７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。【０１６７】
（参考例１０−３）
５−ブロモ−２−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）−３−フルオロピリジン（参考化合物１０−３）
【化７２】
2018124179.tif 000078
アゼチジン  塩酸塩の代わりに３，３−ジメチルアゼチジン  塩酸塩を用いた他は、参考例１０−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率定量的）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５９，２６１［Ｍ＋１］＋。【０１６８】
（参考例１０−４）
６−(５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル)−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（参考化合物１０−４）
【化７３】
2018124179.tif 000079
アゼチジン  塩酸塩の代わりに２−オキサ−６−アザスピロ［３，３］ヘプタン  シュウ塩を用いた他は、参考例１０−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率４７％）を白色固体として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７３，２７５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.26 - 4.20 (m, 4H)。【０１６９】
（参考例１１−１）
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン（参考化合物１１−１）
【化７４】
2018124179.tif 000080
５−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジン２００ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（６ｍＬ）溶液に、３−フルオロアゼチジン  塩酸塩２３０ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム１．０ｇ（３．０７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物２５２ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４９，２５１［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 5.67 - 5.33 (m, 1H), 4.51 - 4.28 (m, 2H), 4.22 - 3.95 (m, 2H)。【０１７０】
（参考例１１−２）
５−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−フルオロピリジン（参考化合物１１−２）
【化７５】
2018124179.tif 000081
３−フルオロアゼチジン  塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロアゼチジン  塩酸塩を用いた他は、参考例１１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標記化合物（収率７８％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７，２６９［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 4.62 - 4.37 (m, 4H)。【０１７１】
（参考例１２）
１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オン（参考化合物１２）
【化７６】
2018124179.tif 000082
参考例１と同様に合成した１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール１．００ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にアザドール４０ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセタート１．８０ｇ（５．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水、チオ硫酸ナトリウムを加え、１時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にＴＢＭＥ、ヘキサンを加え、室温で攪拌し、固体を濾取することにより標記化合物５０４ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.16 - 8.12 (m, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 4H)。【０１７２】
（参考例１３）
１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（参考化合物１３）
【化７７】
2018124179.tif 000083
参考例１２と同様にして合成した１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オン１．０ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１ＭメチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液４．９０ｍｌ（４．９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物９９０ｍｇ（３．７９ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６１，２６３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 5.61 (br s, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 1.44 (s, 3H)。【０１７３】
（参考例１４）
５−ブロモ−３−フルオロ−２−｛３−メチル−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝ピリジン（参考化合物１４）
【化７８】
2018124179.tif 000084
参考例１３と同様にして合成した１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール３４０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン０．２ｍｌ（２．２１ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホン酸ピリジニウム３３ｍｇ（０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で７時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより標記化合物３９６ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４５，３４７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 4.95 - 4.76 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 1.89 - 1.26 (m, 9H)。【０１７４】
（試験例１）
ヒトＶＡＰ−１酵素阻害試験
本試験は、P.H. Yuらの方法（Diabetologia 40 1243 (1997)）を改変して実施した。ヒトＶＡＰ−１酵素（R&D Systems）を９６ウェルプレート中で、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物とともに、室温で２０分間プレインキュベートした。次いで、酵素反応液を最終液量２００μＬで、１４Ｃ−ベンジルアミン（終濃度１００μＭ）とともに３７℃で１時間インキュベートした。反応溶液に２Ｍクエン酸溶液を１００μＬ加えて反応を停止させた。生成した酸化物をトルエン／酢酸エチル混合液で抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。被験化合物の阻害率は、下記の計算式から算出した。
【数１】
2018124179.tif 000085
本試験において本発明の化合物は優れたヒトＶＡＰ−１阻害活性を示し、例えば実施例１、２、３、４、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１５及び１６の化合物は、３０ｎＭで阻害率が５０％以上であった。【０１７５】
（試験例２）
ヒト血漿中ＶＡＰ−１阻害試験
本試験は、P.H. Yuらの方法（Diabetologia 40 1243 (1997)）を改変して実施した。ヒトの血液を健常人ドナーからヘパリン採血し、３０００ｒｐｍ、４℃で、１０分間遠心し、血漿を得た。得られた血漿を９６ウェルマイクロプレート中で、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物とPargyline（終濃度１００μＭ）とともに室温で２０分間プレインキュベートした。次いで、血漿反応液を最終液量２００μＬで、１４Ｃ−ベンジルアミン（終濃度５０μＭ）とともに３７℃で１時間インキュベートした。反応溶液に２Ｍクエン酸溶液を１００μＬ加えて反応を停止させた。生成した酸化物をトルエン／酢酸エチル混合液で抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。被験化合物の阻害率は、下記の計算式から算出した。
【数２】
2018124179.tif 000086
【０１７６】
（試験例３）
ラット血漿中ＶＡＰ−１阻害試験
本試験は、P.H. Yuらの方法（Diabetologia 40 1243 (1997)）を改変して実施した。７週から１２週齢のＳＤ雄性ラットの血液をヘパリン採血し、３０００ｒｐｍ、４℃で、１０分間遠心し、血漿を得た。得られた血漿を９６ウェルマイクロプレート中で、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物とPargyline（終濃度１００μＭ）とともに室温で２０分間プレインキュベートした。次いで、血漿反応液を最終液量２００μＬで、１４Ｃ−ベンジルアミン（終濃度２．５μＭ）ともに３７℃で３時間インキュベートした。反応溶液に２Ｍクエン酸溶液を１００μＬ加えて反応を停止させた。生成した酸化物をトルエン／酢酸エチル混合液で抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。被験化合物の阻害率は、下記の計算式から算出した。
【数３】
2018124179.tif 000087
【０１７７】
（試験例４）
被験化合物経口投与後のラット血漿中ＶＡＰ−１阻害（Ｅｘ  ｖｉｖｏ）試験
７週から１２週令のＳＤ雄性ラットを用い，非絶食下にて被験化合物を経口投与（０．３−１０ｍｇ／ｋｇ）した。麻酔下にて投与前及び投与後３時間、８時間及び２４時間後に頚静脈よりヘパリン採血を実施した。得られた血液は、１４０００ｒｐｍで１０分間遠心処理して血漿を分離し、得られた血漿中のＶＡＰ−１酵素活性を放射化学酵素アッセイにより測定した。
放射化学酵素アッセイはP.H. Yuらの方法（Diabetologia 40 1243 (1997)）を改変して実施した。得られた血漿に１４Ｃ−ベンジルアミン（２．５μＭ）を加え、３７℃で３時間インキュベートした。反応溶液に２Ｍクエン酸溶液を１００μＬ加えて反応を停止させた。生成した酸化物をトルエン／酢酸エチル混合液で抽出し、その放射活性をシンチレーション分光計で測定した。被験化合物の阻害率は、下記の計算式から算出した。
【数４】
2018124179.tif 000088
本試験において本発明の化合物は優れたＶＡＰ−１阻害活性を示し、例えば、０．３ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例１、２、３、４、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１５及び１６の化合物は、投与３時間後で５０％以上の阻害率を示した。【０１７８】
（試験例５）
糖尿病ラットのアルブミン尿に対する抑制効果試験
７〜８週齢（体重１８０〜２５０ｇ）のＳＤラットを用い、２ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ  ４．５）にて調製するStreptozotocin（ＳＴＺ）５０ｍｇ／ｍＬ／ｋｇを静脈内投与して糖尿病を惹起する。同時に、コントロールラットには同量の２ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ  ４．５）注入する。血糖値は酵素電極法を用いて測定し、ＳＴＺ処理の４日目に血糖値が３５０ｍｇ／ｄＬ以上の値を示すラットを糖尿病発症と診断する。被験化合物はＳＴＺ処理日から連日４週間投与する。被験化合物処理後、４週間目に代謝ケージを用いて、２４時間採尿を実施し、尿中のアルブミン濃度を測定する。【０１７９】
（試験例６）
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）モデルの肝臓に対する薬効評価試験
ステリック社のＮＡＳＨモデルマウス／ＳＴＡＭ（登録商標）モデルマウス（Medical Molecular Morphology, 46, 141 (2013)）を用いて、試験を実施する。
妊娠１４日目のＣ５７ＢＬ６Ｊ／ＪｃＬマウス（日本クレア（株）供給）を飼育、出産させる。出生後２日齢時にストレプトゾトシン（シグマアルドリッチジャパン（株））を生理食塩液（日本薬局方、（株）大塚製薬工場）にて溶解し背部皮下に１回投与する。生後４週齢時から高脂肪食（High Fat Diet 32（放射線滅菌、日本クレア（株）））にて飼育する。
被験化合物は生後５あるいは６週齢から毎日経口投与する。９あるいは１１週齢時に麻酔下にて動物を致死させ、肝臓を採取し湿重量を測定する。肝臓の一部からパラフィン切片あるいは凍結切片を作成して病理組織学的検査を実施し、ＮＡＦＬＤ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｓｃｏｒｅａｒｅａを測定する。さらに肝臓の一部からＲＮＡを抽出し、線維化のマーカー遺伝子の発現を定量ＰＣＲ法にて測定する。結果は、ＥＸＳＵＳあるいはＰｒｉｓｍ４（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社製）を使用して統計学的解析を行う。【０１８０】
（試験例７）
ヒト正常糸球体毛細血管内皮細胞障害抑制試験
ヒト正常糸球体毛細血管内皮細胞をコラーゲンコート９６ウェル培養プレートに６０００個／ウェル播種する。一日培養後、培地を全て吸引除去し、基礎培地で希釈した被験物質液５０μＬずつ所定のウェルに加える。対照のウェルには０．１％ＤＭＳＯを含む基礎培地を加える。添加後ＣＯ２インキュベーターへ戻し３０分間静置する。陰性対照（０％抑制）及び被験化合物添加ウェルには、基礎培地で希釈した２ｍＭのMethylamineを５０μＬずつ添加し（終濃度１ｍＭ）、陽性対照（１００％抑制）のウェルには基礎培地を５０μＬ添加する。ＣＯ２インキュベーターへ戻し２日間培養後、各ウェルにＣＣＫ−８を１０μＬずつ添加する。プレートシェーカーで攪拌後、３７℃のプレートインキュベーターで約２時間静置し、４５０ｎｍの吸光度をマルチプレートリーダーで測定する。被験化合物の細胞障害抑制作用は下記の計算式から抑制率を算出する。
【数５】
2018124179.tif 000089
【０１８１】
（試験例８）
ヒト正常肝類洞様毛細血管内皮細胞障害抑制試験
ヒト正常肝類洞様毛細血管内皮細胞をコラーゲンコート９６ウェル培養プレートに６０００個／ウェル播種する。一日培養後、培地を全て吸引除去し、基礎培地で希釈した被験物質液５０μＬずつ所定のウェルに加える。対照のウェルには０．１％ＤＭＳＯを含む基礎培地を加える。添加後ＣＯ２インキュベーターへ戻し３０分間静置する。陰性対照（０％抑制）及び被験化合物添加ウェルには、基礎培地で希釈した２ｍＭのMethylamineを５０μＬずつ添加し（終濃度１ｍＭ)、陽性対照（１００％抑制）のウェルには基礎培地を５０μＬ添加する。ＣＯ２インキュベーターへ戻し２日間培養後、各ウェルにＣＣＫ−８を１０μＬずつ添加する。プレートシェーカーで攪拌後、３７℃のプレートインキュベーターで約２時間静置し、４５０ｎｍの吸光度をマルチプレートリーダーで測定する。被験化合物の細胞障害抑制作用は下記の計算式から抑制率を算出する。
【数６】
2018124179.tif 000090
【０１８２】
（試験例９）
ラット薬物動態（ＰＫ）試験（化合物経口投与後の血漿中濃度）
７〜８週齢（体重１８０〜２５０ｇ）のＳＤラットに、被験化合物を０．５Ｗ／Ｖ％ メチルセルロース ４００溶液にて懸濁調製し、経口投与した。被験化合物投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間後に麻酔下頚静脈よりＥＤＴＡ採血を実施した。得られた血液を４℃，６０００ｇで３分間遠心処理し、血漿を得た。得られた血漿にアセトニトリルを添加後、振とう器にて７５０ｒｐｍ，３分間混和し、遠心機を用い３７００ｒｐｍ、２分間 遠心分離し除タンパク処理を行った。得られたサンプルを以下の測定条件でＬＣ／ＭＳ測定を行った。
内部標準法により、各採血時間における血漿中の化合物濃度を求め、台形法により、ＡＵＣａｌｌ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ Ｃｕｒｖｅ）を算出した。
用いたＬＣ及びＭＳのシステムは以下のとおりである。
ＬＣ：島津製ＣＢＭ３０シリーズ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ，２．６μｍ）
カラム温度：４０℃
流速；０．３ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：０．１％ギ酸、５０％アセトニトリル／メタノール混液
グラジエント：０−２分：Ａ／Ｂ＝９０／１０〜１０／９０、２−３分：Ａ／Ｂ＝１０／９０、３−３．０１分：Ａ／Ｂ＝１０／９０〜９０／１０
ＭＳ：サイエックス製３２００
イオン化：ＥＳＩ
モード：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
本試験において本発明の化合物は優れたＰＫを示し、例えば、３ｍｇ／ｋｇの投与で、実施例８、１５及び１６の化合物は、ＡＵＣが１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ以上であり、血中に確認できる代謝物の生成量は少なかった。【０１８３】
（試験例１０）
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）代謝試験
被代謝能測定系は、１００ ｍｍｏｌ/Ｌリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）１ｍＬ中に２ｍｇ蛋白／ｍＬのヒト組換ＣＹＰ酵素３Ａ４、２Ｄ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、１Ａ２又は２Ｃ８、コファクターとして１ｍｇ/ｍＬのグルコース６リン酸（Ｇ−６−Ｐ）、０．４ｕｎｉｔ/ｍＬのグルコース−６−リン酸脱水素酵素（Ｇ−６−Ｐ−ＤＨ）、０．６６５ｍｇ/ｍＬの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、１ｍｇ/ｍＬのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＰ＋Ｎａ）を終濃度が各表示濃度となるように混合したものを反応液とした。ここで用いたヒト組換ＣＹＰ酵素は、日本農産工業（株）を介してＣｙｐｅｘ社（英国）より入手した。
上記反応液を３７℃で５分間プレインキュベーションし、終濃度５μｍｏｌ/Ｌとなるように被験化合物を添加することにより反応開始した。代謝反応開始後０、５、１０、１５、２０、３０分に反応系から１００μＬ取り出し、３００μＬのメタノールに添加することにより反応を停止した。反応終了後は除蛋白など操作の後、ＵＶ−ＨＰＬＣ分析に供し、以下の解析を実施した。【０１８４】
解析方法
被験化合物のピーク面積をＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎソフトウェア（島津製作所）にて算出し、被験物質の各培養時間における残存率（％）を以下の式を用いて求めた。
【数７】
2018124179.tif 000091
次に、被験物質の各培養時間における残存量（ｎｍｏｌ/ｍＬ）を以下の式を用いて求めた。
【数８】
2018124179.tif 000092
最後に、横軸に反応時間、縦軸に残存量をプロットしたグラフをエクセル上で作成し、直線性が認められる時間範囲で傾きを消失速度（ｎｍｏｌ/ｍｉｎ/２００ｐｍｏｌ−ＣＹＰ）として算出した。
用いたＬＣのシステムは以下のとおりである。
ＬＣ：島津製ＬＣ２０  ＨＰＬＣシステム
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（１００ｘ２．１ｍｍ、２．６μｍ）
カラム温度：４０℃
流速；０．２５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：０．１％ギ酸、５０％アセトニトリル／メタノール混液
グラジエント：０〜３分：Ａ／Ｂ＝９０／１０、３〜１１分：９０／１０〜５／９５、１１〜１５分：Ａ／Ｂ＝５／９５、１５〜１５．１分：Ａ／Ｂ＝５／９５〜９０／１０
測定ＵＶ波長；２００〜３５０ｎｍ
本試験において本発明の化合物は優れた代謝安定性を示し、例えば、実施例８、１５及び１６の化合物は、すべてのＣＹＰにおいて、消失速度が０．０３０ｎｍｏｌ/ｍｉｎ/２００ｐｍｏｌ−ＣＹＰ以下であった。
【産業上の利用可能性】
【０１８５】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩は、高いＶＡＰ−１阻害活性及び優れた薬物動態特性を有することから、ＶＡＰ−１阻害により予防、緩和及び／又は治療される疾患、典型的には、非アルコール性脂肪性肝炎等の非アルコール性脂肪性肝疾患；アトピー性皮膚炎、乾癬等の炎症性疾患；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症（特に、糖尿病性黄斑浮腫）、糖尿病性腎症等の糖尿病合併症；アテローム性動脈硬化症等の血管疾患；心筋梗塞等の心疾患；肥満等の代謝性疾患の処置に有用である。
【国際調査報告】
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