【手続補正書】
【提出日】平成30年12月17日(2018.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に純粋な、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶であって、
【化１】
2018506514.tif 000001
以下の少なくとも１つを示す、化合物：
ａ．銅Ｋα線を用いて得られる、約５．９°の２θ角ピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
ｂ．メタノールを希釈溶媒として用いて得られる、実質的に図２に示すようなものである紫外吸収スペクトル；
ｃ．実質的に図３に示すようなものである、赤外スペクトル；
ｄ．実質的に図６に示すようなものである、熱重量分析曲線；
ｅ．実質的に図７に示すようなものである、示差熱走査熱量測定のサーモグラム。
【請求項２】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、約５．９°および約８．８°の２θ角ピークを有する、請求１に記載の化合物。
【請求項３】
前記粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１Ａに示すようなものである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物についての前記熱重量分析曲線が実質的に図６に示すようなものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物についての前記熱重量分析曲線が、約２５０℃までの約０．１６％の重量減少に相当するものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物についての前記示差熱走査熱量測定のサーモグラムが、約１２４℃の吸熱ピークを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物についての前記示差熱走査熱量測定のサーモグラムが、実質的に図７に示すようなものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも９５％より高い純度を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
実質的に請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物からなる有効成分を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、Ｘ９０粒子径が約１０μｍ以下の粒子状態である、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記Ｘ９０粒子径が、約３μｍから約６μｍの間である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記Ｘ９０粒子径が、約４．５μｍである、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
錠剤またはカプセルの形態である、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
約１０μｍ以下のＸ９０粒子径を有する化合物（Ｉ）の粒子を含む、医薬組成物。
【化２】
2018506514.tif 000002
【請求項１６】
前記Ｘ９０粒子径が約３μｍから約６μｍの間である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記Ｘ９０粒子径が約４．５μｍである、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
錠剤あるいはカプセルの形態である、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（１）非ステロイド性抗炎症剤；（２）ＣＯＸ−２阻害剤；（３）ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬；（４）ナトリウムチャネル遮断薬および拮抗薬；（５）一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤；（６）グリシンサイト拮抗薬；（７）カリウムチャネル開口薬；（８）ＡＰＭＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；（９）カルシウムチャネル拮抗薬；（１０）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節薬（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体作動薬）；（１１）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；（１２）血栓溶解剤；（１３）モルヒネなどのオピオイド；（１４）好中球阻害因子（ＮＩＦ）；（１５）Ｌ−ドーパ；（１６）カルビドパ；（１７）レボドパ／カルビドパ；（１８）ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペクソール、ロピニロールなどのドーパミン作動薬；（１９）抗コリン作用薬；（２０）アマンタジン；（２１）カルビドパ；（２２）エンタカポン、トルカポンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤；（２３）モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤；（２４）オピエート作動薬あるいは拮抗薬；（２５）５ＨＴ受容体作動薬あるいは拮抗薬；（２６）ＮＭＤＡ受容体作動薬あるいは拮抗薬；（２７）ＮＫ１拮抗薬；（２８）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）並びに選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＳＮＲＩ）；（２９）三環系抗うつ薬；（３０）ノルエピネフリン作動薬；（３１）リチウム；（３２）バルプロ酸；（３３）Ｄ−セリン；（３４）ニューロンチン（ガバペンチン）；（３５）鎮咳剤；（３６）抗ヒスタミン剤（例えば第一世代抗ヒスタミン剤）；（３７）充血除去剤；（３８）去痰薬；（３９）粘液溶解剤；（４０）解熱剤；並びに（４１）鎮痛剤から選択される補助薬をさらに含む、請求項９〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＮＲ２Ｂ拮抗薬応答性である症状を治療する方法において使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または、請求項９〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む薬剤であって、
前記方法が、前記治療を必要とする患者に前記薬剤の有効量を投与することを含む、薬剤。
【請求項２１】
前記症状が抑うつ障害である、請求項２０に記載の薬剤。
【請求項２２】
前記症状が大うつ病性障害である、請求項２０に記載の薬剤。
【請求項２３】
前記症状が治療抵抗性大うつ病性障害である、請求項２０に記載の薬剤。
【請求項２４】
前記薬剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤の補助薬として投与される、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２５】
前記薬剤が間欠的に投与される、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２６】
前記有効量が、前記化合物換算で、１日当たりまたは間欠的に４ｍｇから約６０ｍｇの間である、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２７】
前記薬剤が、食物なしで投与される、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２８】
前記薬剤が、食物とともに投与される、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２９】
自殺念慮を治療する方法に使用するための、化合物（Ｉ）を含む薬剤であって、
前記方法が、自殺念慮を有する、または有することが疑われる、または有すると診断されている患者に前記薬剤の有効量を投与することを含む、薬剤。
【化３】
2018506514.tif 000003
【請求項３０】
前記患者が、化合物投与前の約４週間以内に自殺念慮を有すると診断されている、請求項２９に記載の薬剤。
【請求項３１】
前記患者が、さらに抑うつ障害を有すると診断されている、請求項２９または３０に記載の薬剤。
【請求項３２】
前記患者が、さらに大うつ病性障害を有すると診断されている、請求項２９または３０に記載の薬剤。
【請求項３３】
前記患者が、さらに治療抵抗性大うつ病性障害であると診断されている、請求項２９または３０に記載の薬剤。
【請求項３４】
前記化合物（Ｉ）が、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物である、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３５】
請求項９〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物の形態である、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３６】
前記薬剤が、食物なしで投与される、請求項２９〜３５のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３７】
前記薬剤が、食物とともに投与される、請求項２９〜３５のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３８】
前記化合物（Ｉ）換算で、１日当たりの投与量または間欠的な投与量が４ｍｇから約６０ｍｇの間である、請求項２９〜３７のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項３９】
前記化合物（Ｉ）換算で、１日当たりの投与量または間欠的な投与量が４ｍｇから約２０ｍｇの間である、請求項２０〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
細胞上に発現しているＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体サブユニット２Ｂ（ＧｌｕＮ２Ｂ）を標的化する方法に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または、請求項９〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む薬剤であって、
前記方法が、前記標的化を必要とする患者に前記薬剤の有効量を投与することを含む、薬剤。
【請求項４１】
前記患者が、パーキンソン病、神経障害性疼痛、骨関節痛、反復運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋膜痛、周術期疼痛、慢性疼痛、月経困難症、狭心症に伴う疼痛、様々な起源の炎症性疼痛、頭痛、片頭痛およびクラスター頭痛、統合失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、脳虚血、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン秒、感音性難聴、耳鳴り、緑内障、てんかん発作または神経毒中毒または脳へのグルコースおよび／または酸素の障害によって引き起こされる神経学的損傷、視覚経路の神経変性によって引き起こされる視力喪失、下肢静止不能症候群、多系統萎縮症、非血管性頭痛、慢性、亜慢性または急性咳、一次性痛覚過敏、二次性痛覚過敏、一次性アロジニア、二次性アロジニア、集中感作、ジスキネジア、うつ病、外傷およびストレッサー関連障害、抑うつ症状を伴う双極性障害、不安障害および強迫神経症および関連障害によって引き起こされる他の疼痛から選択される症状を患っている、請求項４０に記載の薬剤。 
【請求項４２】
前記患者が、大うつ病性障害を患っている、請求項４０に記載の薬剤。
【請求項４３】
前記患者が、治療抵抗性大うつ病性障害を患っている、請求項４０に記載の薬剤。
【請求項４４】
前記薬剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬並びに選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬の補助薬として投与される、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項４５】
化合物（Ｉ）の生物学的利用能を向上させる方法に使用するための、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む薬剤であって、
前記方法が、前記向上を必要とする患者に前記薬剤の有効量を投与することを含む、薬剤。
【化４】
2018506514.tif 000004
【請求項４６】
Ｘ９０粒子径が約１０μｍより大きい化合物（Ｉ）を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きい結果となる、請求項４５に記載の薬剤。
【請求項４７】
化合物（Ｉ）の吸収速度を低下させる方法に使用するための、前記化合物（Ｉ）を含む薬剤であって、
前記方法が、前記低下を必要とする患者に前記薬剤の有効量を食事とともに投与することを含み、この際、前記投与が、摂食と実質的に同時に、または摂食の約２時間後以内までに、または摂食の約３０分前以内までに行われる、薬剤。
【化５】
2018506514.tif 000005
【請求項４８】
前記薬剤を食物なしで投与することを含む方法と比較して、より低いＣｍａｘまたはより高いＴｍａｘの結果となる、請求項４７に記載の薬剤。
【請求項４９】
前記薬剤を、摂食と実質的に同時に、または摂食の９０分後以内までに、または摂食の１５分前以内までに投与する、請求項４７に記載の薬剤。
【請求項５０】
前記薬剤を、摂食と実質的に同時に、または摂食の６０分後以内までに、または摂食の１０分前以内までに投与する、請求項４７に記載の薬剤。
【請求項５１】
前記薬剤を摂食と実質的に同時に投与する、請求項４７に記載の薬剤。
【請求項５２】
前記薬剤を経口で投与する、請求項４７〜５１のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項５３】
前記化合物（Ｉ）が、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物である、請求項４７〜５１のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項５４】
請求項９〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物の形態である、請求項４７〜５１のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項５５】
前記化合物（Ｉ）換算で、１日当たりの投与量または間欠的な投与量が約４ｍｇから約６０ｍｇの間である、請求項４７〜５４のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項５６】
前記患者に抗高血圧剤を投与することをさらに含む、請求項２０〜５５のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項５７】
前記抗高血圧剤が、α１−アドレナリン受容体拮抗薬、α２−アドレナリン受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項５６に記載の薬剤。
【請求項５８】
前記抗高血圧剤を、前記薬剤の投与から３０分以内に投与する、請求項５６または５７に記載の薬剤。
【請求項５９】
前記抗高血圧剤は、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、インドラミン、クロニジン、グアナベンズおよびグアノキサベンツから選択される、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項６０】
前記抗高血圧剤の有効成分は、実質的にα１−アドレナリン受容体拮抗薬からなる、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項６１】
前記α１−アドレナリン受容体拮抗剤がプラゾシンである、請求項５７〜６０のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項６２】
ａ．化合物（８）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、トリフラートを得て；
【化６】
2018506514.tif 000006
ｂ．前記トリフラートをアンモニアと反応させて化合物（９）を得て；
【化７】
2018506514.tif 000007
ｃ．前記化合物（９）を２−クロロピリミジンと反応させて粗製の化合物（Ｉ）を得て；
【化８】
2018506514.tif 000008
ｄ．前記粗製の化合物（Ｉ）を精製工程に供し（この際、前記精製工程は化合物（Ｉ）を３５℃より高い温度で酢酸エチルに溶かして、溶媒の一部またはすべてをヘプタンに置換することを含む）；そして、
ｅ．精製されたＩ型の化合物（Ｉ）を回収する、
ことを含む、化合物（Ｉ）の製造方法。
【請求項６３】
ヘプタンを５０℃より高温に加熱して、ヘプタンを室温に冷却することをさらに含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
精製されたＩ型の化合物（Ｉ）を、十分な時間水に分散させることを含む、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の製造方法。
【請求項６５】
固体状態のＩ型の化合物（Ｉ）を、十分な時間５０℃を超える温度に加熱することを含む、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の製造方法。
【請求項６６】
前記温度が約１００℃を超える、請求項６５に記載の方法。