【手続補正書】
【提出日】平成31年1月23日(2019.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000001
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000002
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000003
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000004
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000005
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000006
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
PLGL(SEQ ID NO:37)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000007
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000008
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000009
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000010
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000011
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000012
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000013
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000014
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
RGPA(SEQ ID NO:29)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000015
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000016
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000017
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000018
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000019
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000020
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000021
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000022
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000023
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000024
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000025
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000026
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000027
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000028
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000029
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000030
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
2018520091.tif 000031
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列および/または
2018520091.tif 000032
を含む。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
いくつかの態様において、CMはCM1〜CM2基質であり、以下の配列を含む：
2018520091.tif 000033
、これは本明細書において基質2001ともいわれる;
2018520091.tif 000034
、これは本明細書において基質3001ともいわれる;
2018520091.tif 000035
、これは本明細書において基質2003ともいわれる;
2018520091.tif 000036
、これは本明細書において基質2004ともいわれる;
2018520091.tif 000037
、これは本明細書において基質2005ともいわれる;
2018520091.tif 000038
、これは本明細書において基質2006ともいわれる;
2018520091.tif 000039
、これは本明細書において基質2007ともいわれる;
2018520091.tif 000040
、これは本明細書において基質2008ともいわれる;
2018520091.tif 000041
、これは本明細書において基質2009ともいわれる;
2018520091.tif 000042
、これは本明細書において基質2010ともいわれる;
2018520091.tif 000043
、これは本明細書において基質2011ともいわれる;
2018520091.tif 000044
、これは本明細書において基質2012ともいわれる;
2018520091.tif 000045
、これは本明細書において基質2013ともいわれる;
2018520091.tif 000046
、これは本明細書において基質3006ともいわれる;
2018520091.tif 000047
、これは本明細書において基質3007ともいわれる;
2018520091.tif 000048
、これは本明細書において基質3008ともいわれる;
2018520091.tif 000049
、これは本明細書において基質3009ともいわれる;
2018520091.tif 000050
、これは本明細書において基質3010ともいわれる;
2018520091.tif 000051
、これは本明細書において基質3011ともいわれる;
2018520091.tif 000052
、これは本明細書において基質3012ともいわれる;
2018520091.tif 000053
、これは本明細書において基質3013ともいわれる;
2018520091.tif 000054
、これは本明細書において基質2014ともいわれる; および/または
2018520091.tif 000055
、これは本明細書において基質3014ともいわれる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
（表Ｂ）抗CD166活性化可能抗体の構成要素
2018520091.tif 000056
2018520091.tif 000057
2018520091.tif 000058
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０７】
（表Ｃ）抗CD166 ADCおよび抗CD166活性化可能ADCの組み合わせ
2018520091.tif 000059
2018520091.tif 000060
2018520091.tif 000061
2018520091.tif 000062
2018520091.tif 000063
2018520091.tif 000064
2018520091.tif 000065
2018520091.tif 000066
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５４】
本発明による薬学的組成物は本発明の抗体と担体を含んでもよい。これらの薬学的組成物は、例えば、診断キットなどのキットに含まれてもよい。
[本発明1001]
哺乳動物CD166に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABがヒトCD166およびカニクイザルCD166に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB)。
[本発明1002]
前記抗体またはその抗原結合断片が、
VH CDR1アミノ酸配列
2018520091.tif 000067
; VH CDR2アミノ酸配列
2018520091.tif 000068
; VH CDR3アミノ酸配列
2018520091.tif 000069
; VL CDR1アミノ酸配列
2018520091.tif 000070
; VL CDR2アミノ酸配列
2018520091.tif 000071
; および
VL CDR3アミノ酸配列
2018520091.tif 000072
を含む、本発明1001の単離された抗体。
[本発明1003]
前記抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 121またはSEQ ID NO: 122のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO: 123〜126からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、本発明1001または本発明1002の単離された抗体。
[本発明1004]
ヒトCD166および/またはカニクイザルCD166上の、本発明1001〜1003のいずれかの単離された抗体と同じエピトープに結合する、単離された抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1005]
ヒトCD166および/またはカニクイザルCD166に対する結合について、本発明1001〜1004のいずれかの単離された抗体と交差競合する、単離された抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1006]
哺乳動物CD166に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABがヒトCD166およびカニクイザルCD166に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
活性化可能抗体が非切断状態にある場合にCD166に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM); ならびに
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記CM
を含む、活性化状態ではCD166に結合する活性化可能抗体。
[本発明1007]
MMが、ABに対する結合について、CD166に対するABの解離定数よりも大きい解離定数を有する、本発明1006の活性化可能抗体。
[本発明1008]
活性化可能抗体が切断状態にある場合、MMがCD166に対する結合についてABに干渉も競合もしない、本発明1006または本発明1007の活性化可能抗体。
[本発明1009]
MMが、長さが40アミノ酸以下のポリペプチドである、本発明1006〜1008のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1010]
MMのポリペプチド配列がヒトCD166のポリペプチド配列とは異なる、本発明1006〜1009のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1011]
MMのポリペプチド配列の、ABのあらゆる天然の結合パートナーに対する同一性が、50%以下である、本発明1006〜1010のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1012]
MMが、SEQ ID NO: 135〜238からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1006〜1011のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1013]
MMが、SEQ ID NO: 219〜238からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1006〜1012のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1014]
CMが、罹患組織において活性のあるプロテアーゼの基質である、本発明1006〜1013のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1015]
CMが、SEQ ID NO: 18〜87および318〜358からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1006〜1014のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1016]
CMが、SEQ ID NO: 70〜87および336〜358からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1006〜1015のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1017]
その抗原結合断片が、Fab断片、F(ab')2断片、scFv、scAb、dAb、単一ドメイン重鎖抗体、および単一ドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される、本発明1001〜1005のいずれかの抗体または本発明1006〜1016のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1018]
ABがヒトCD166に特異的に結合する、本発明1001〜1005のいずれかの抗体または本発明1006〜1017のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1019]
ABが、
VH CDR1アミノ酸配列
2018520091.tif 000073
; VH CDR2アミノ酸配列
2018520091.tif 000074
; VH CDR3アミノ酸配列
2018520091.tif 000075
; VL CDR1アミノ酸配列
2018520091.tif 000076
; VL CDR2アミノ酸配列
2018520091.tif 000077
; および
VL CDR3アミノ酸配列
2018520091.tif 000078
を含む、本発明1001〜1005のいずれかの抗体または本発明1006〜1018のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1020]
ABが、SEQ ID NO: 121またはSEQ ID NO: 122のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO: 123〜126からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、本発明1001〜1005のいずれかの抗体または本発明1006〜1019のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1021]
ABがCMに連結されている、本発明1006〜1020のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1022]
ABがCMに直接連結されている、本発明1006〜1021のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1023]
ABが連結ペプチドを介してCMに連結されている、本発明1006〜1022のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1024]
活性化可能抗体が、非切断状態では、N末端からC末端に向かってMM-CM-ABまたはAB-CM-MMのような構造的配置を含むように、MMがCMに連結されている、本発明1006〜1023のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1025]
MMとCMとの間に連結ペプチドを含む、本発明1006〜1024のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1026]
CMとABとの間に連結ペプチドを含む、本発明1006〜1025のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1027]
第1の連結ペプチド(LP1)および第2の連結ペプチド(LP2)を含み、かつ非切断状態では、N末端からC末端に向かって、MM-LP1-CM-LP2-ABまたはAB-LP2-CM-LP1-MMのような構造的配置を有する、本発明1006〜1026のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1028]
2つの連結ペプチドが互いに同一である必要はない、本発明1027の活性化可能抗体。
[本発明1029]
LP1およびLP2の各々が、約1〜20アミノ酸長のペプチドである、本発明1027または本発明1028の活性化可能抗体。
[本発明1030]
SEQ ID NO: 121、122または239のアミノ酸配列を含む重鎖と、SEQ ID NO: 123〜126、242、244、246、248、303、310、312、314、316および363〜474からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、本発明1006〜1029のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1031]
前記活性化可能抗体がアミノ酸配列の組み合わせを含み、該アミノ酸配列の組み合わせが表Aの単一列から選択され、
ここで所与の組み合わせについて
(a) ABの重鎖が、表Aに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するVH CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(b) ABの軽鎖が、表Aに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するVL CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(c) MMが、表Aに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するマスク配列(MM)のアミノ酸配列を含み、かつ
(d) CMが、表Aに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応する基質配列(CM)のアミノ酸配列を含む、
本発明1006〜1030のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1032]
前記活性化可能抗体がアミノ酸配列の組み合わせを含み、ここでアミノ酸配列の所与の組み合わせについて
(a) ABの重鎖が、表Bの対応する縦列に列挙されたVH配列またはVH CDR配列からなる群より選択されるVH配列またはVH CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(b) ABの軽鎖が、表Bの対応する縦列に列挙されたVL配列またはVL CDR配列からなる群より選択されるVL配列またはVL CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(c) MMが、表Bの対応する縦列に列挙されたMM配列からなる群より選択されるマスク配列(MM)のアミノ酸配列を含み、かつ
(d) CMが、表Bの対応する縦列に列挙されたCM配列からなる群より選択される基質配列(CM)のアミノ酸配列を含む、
本発明1006〜1030のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1033]
哺乳動物CD166に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)と、MMと、CMとを含む活性化可能抗体であって、
SEQ ID NO: 121、122または239のアミノ酸配列を含む重鎖と;
SEQ ID NO: 123〜126、242、244、246、248、303、310、312、314、316および363〜474からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖配列と
を含む、前記活性化可能抗体。
[本発明1034]
哺乳動物CD166に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB);
SEQ ID NO: 135〜238からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むMM; ならびに
SEQ ID NO: 18〜87および318〜358からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCM
を含む活性化可能抗体。
[本発明1035]
MMが、SEQ ID NO: 219〜238からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつCMが、SEQ ID NO: 70〜87および336〜358からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1034の活性化可能抗体。
[本発明1036]
ABが、
VH CDR1アミノ酸配列
2018520091.tif 000079
; VH CDR2アミノ酸配列
2018520091.tif 000080
; VH CDR3アミノ酸配列
2018520091.tif 000081
; VL CDR1アミノ酸配列
2018520091.tif 000082
; VL CDR2アミノ酸配列
2018520091.tif 000083
; および
VL CDR3アミノ酸配列
2018520091.tif 000084
を含む、本発明1034または本発明1035の活性化可能抗体。
[本発明1037]
ABが、SEQ ID NO: 121またはSEQ ID NO: 122のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO: 123〜126、363〜370、373、374、377、378、381、382、385、386、389、390、393、394、397、398、401、402、405、406、409、410、413、414、417、418、421、422、425、426、429、430、433、434、437、438、441、442、445、446、449、450、453、454、457、458、461、462、465、466、469、470、473および474からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、本発明1034〜1036のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1038]
哺乳動物CD166に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABが、ヒトCD166および/またはカニクイザルCD166上の、本発明1001〜1005のいずれかの単離された抗体と同じエピトープに特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
活性化可能抗体が非切断状態にある場合にCD166に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM); ならびに
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記CM
を含む、活性化可能抗CD166抗体。
[本発明1039]
哺乳動物CD166に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABが、ヒトCD166および/またはカニクイザルCD166に対する結合について、本発明1001〜1005のいずれかの単離された抗体と特異的に交差競合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
活性化可能抗体が非切断状態にある場合にCD166に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM); ならびに
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記CM
を含む、活性化可能抗CD166抗体。
[本発明1040]
作用物質にコンジュゲートされた本発明1001〜1005のいずれかの抗体または作用物質にコンジュゲートされた本発明1006〜1039のいずれかの活性化可能抗体を含む、コンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1041]
作用物質が毒素またはその断片である、本発明1040のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1042]
作用物質が微小管阻害物質である、本発明1040または本発明1041の活性化可能抗体。
[本発明1043]
作用物質が核酸損傷性作用物質である、本発明1040または本発明1041の活性化可能抗体。
[本発明1044]
作用物質が、ドラスタチンまたはその誘導体、アウリスタチンまたはその誘導体、メイタンシノイドまたはその誘導体、デュオカルマイシンまたはその誘導体、カリケアマイシンまたはその誘導体、およびピロロベンゾジアゼピンまたはその誘導体からなる群より選択される、本発明1040または本発明1041のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1045]
作用物質がアウリスタチンEまたはその誘導体である、本発明1040〜1042および1044のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1046]
作用物質がモノメチルアウリスタチンE (MMAE)である、本発明1040〜1042および1044のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1047]
作用物質がモノメチルアウリスタチンD (MMAD)である、本発明1040〜1042および1044のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1048]
作用物質が、DM1およびDM4からなる群より選択されるメイタンシノイドである、本発明1040〜1042および1044のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1049]
作用物質がメイタンシノイドDM4である、本発明1040〜1042および1044のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1050]
作用物質がデュオカルマイシンである、本発明1040、1041、1043および1044のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1051]
作用物質がリンカーを介してABにコンジュゲートされている、本発明1040〜1050のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1052]
作用物質をABにコンジュゲートするリンカーが、SPDB部分、vc部分またはPEG2-vc部分を含む、本発明1040〜1051のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1053]
リンカーおよびABコンジュゲート毒素が、SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-デュオカルマイシン部分、またはPEG2-vc-MMAD部分を含む、本発明1040〜1051のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1054]
リンカーが切断可能リンカーである、本発明1051のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1055]
リンカーが非切断可能リンカーである、本発明1051のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1056]
作用物質が検出可能部分である、本発明1040〜1055のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1057]
検出可能部分が診断用作用物質である、本発明1056のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1058]
哺乳動物CD166に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABがヒトCD166およびカニクイザルCD166に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
活性化可能抗体が非切断状態にある場合にCD166に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM);
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記CM; ならびに
ABにコンジュゲートされた作用物質
を含む、活性化状態ではCD166に結合するコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1059]
作用物質が、ドラスタチンまたはその誘導体、アウリスタチンまたはその誘導体、メイタンシノイドまたはその誘導体、デュオカルマイシンまたはその誘導体、カリケアマイシンまたはその誘導体、およびピロロベンゾジアゼピンまたはその誘導体からなる群より選択される、本発明1058のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1060]
作用物質が、アウリスタチンE、モノメチルアウリスタチンF (MMAF)、モノメチルアウリスタチンE (MMAE)、モノメチルアウリスタチンD (MMAD)、メイタンシノイドDM4、メイタンシノイドDM1、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、およびピロロベンゾジアゼピン二量体からなる群より選択される、本発明1058または1059のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1061]
作用物質がリンカーを介してABにコンジュゲートされている、本発明1058〜1060のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1062]
作用物質をABにコンジュゲートするリンカーが、SPDB部分、vc部分またはPEG2-vc部分を含む、本発明1058〜1061のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1063]
リンカーおよびABコンジュゲート毒素が、SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-デュオカルマイシン部分、またはPEG2-vc-MMAD部分を含む、本発明1058〜1062のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1064]
前記抗体またはその抗原結合断片が、
VH CDR1配列
2018520091.tif 000085
; VH CDR2アミノ酸配列
2018520091.tif 000086
; VH CDR3アミノ酸配列
2018520091.tif 000087
; VL CDR1アミノ酸配列
2018520091.tif 000088
; VL CDR2アミノ酸配列
2018520091.tif 000089
; および
VL CDR3アミノ酸配列
2018520091.tif 000090
を含む、本発明1058〜1063のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1065]
前記抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 121および122からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO: 123〜126、363〜370、373、374、377、378、381、382、385、386、389、390、393、394、397、398、401、402、405、406、409、410、413、414、417、418、421、422、425、426、429、430、433、434、437、438、441、442、445、446、449、450、453、454、457、458、461、462、465、466、469、470、473および474からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、本発明1058〜1064のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1066]
MMが、SEQ ID NO: 135〜238からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1058〜1065のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1067]
MMが、SEQ ID NO: 219〜238からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1058〜1066のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1068]
CMが、SEQ ID NO: 18〜87および318〜358からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1058〜1067のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1069]
CMが、SEQ ID NO: 70〜87および336〜358からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1058〜1068のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1070]
前記活性化可能抗体がアミノ酸配列の組み合わせを含み、該アミノ酸配列の組み合わせが表Aの単一列から選択され、
ここで所与の組み合わせについて
(a) ABの重鎖が、表Aに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するVH CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(b) ABの軽鎖が、表Aに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するVL CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(c) MMが、表Aに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するマスク配列(MM)のアミノ酸配列を含み、かつ
(d) CMが、表Aに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応する基質配列(CM)のアミノ酸配列を含む、
本発明1058〜1069のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1071]
前記活性化可能抗体がアミノ酸配列の組み合わせを含み、ここでアミノ酸配列の所与の組み合わせについて
(a) ABの重鎖が、表Bの対応する縦列に列挙されたVH配列またはVH CDR配列からなる群より選択されるVH配列またはVH CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(b) ABの軽鎖が、表Bの対応する縦列に列挙されたVL配列またはVL CDR配列からなる群より選択されるVL配列またはVL CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(c) MMが、表Bの対応する縦列に列挙されたMM配列からなる群より選択されるマスク配列(MM)のアミノ酸配列を含み、かつ
(d) CMが、表Bの対応する縦列に列挙されたCM配列からなる群より選択される基質配列(CM)のアミノ酸配列を含む、
本発明1058〜1070のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1072]
SEQ ID NO: 121、122または239のアミノ酸配列を含む重鎖; ならびに
SEQ ID NO: 123〜126、242、244、246、248、303、310、312、314、316および363〜474からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、本発明1058〜1071のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1073]
以下を含む、コンジュゲートされた抗体：
(a) 哺乳動物CD166に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABが、
(i) VH CDR1アミノ酸配列
2018520091.tif 000091
; VH CDR2アミノ酸配列
2018520091.tif 000092
; VH CDR3アミノ酸配列
2018520091.tif 000093
; VL CDR1アミノ酸配列
2018520091.tif 000094
; VL CDR2アミノ酸配列
2018520091.tif 000095
; および
VL CDR3アミノ酸配列
2018520091.tif 000096
または
(ii) SEQ ID NO: 121および122からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO: 123〜126、363〜370、373、374、377、378、381、382、385、386、389、390、393、394、397、398、401、402、405、406、409、410、413、414、417、418、421、422、425、426、429、430、433、434、437、438、441、442、445、446、449、450、453、454、457、458、461、462、465、466、469、470、473および474からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
(iii) SEQ ID NO: 121、122および239からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、ならびにSEQ ID NO: 123〜126、242、244、246、248、303、310、312、314、316および363〜474からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、前記抗体またはその抗原結合断片(AB); ならびに
(b) アウリスタチンE、モノメチルアウリスタチンF (MMAF)、モノメチルアウリスタチンE (MMAE)、モノメチルアウリスタチンD (MMAD)、メイタンシノイドDM4、メイタンシノイドDM1、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体およびデュオカルマイシンからなる群より選択される、ABにコンジュゲートされた作用物質。
[本発明1074]
哺乳動物CD166に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABがヒトCD166およびカニクイザルCD166に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
活性化可能抗体が非切断状態にある場合にCD166に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM);
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記CM; ならびに
ABにコンジュゲートされた作用物質
を含む、活性化状態ではCD166に結合するコンジュゲートされた活性化可能抗体であって、
ABが以下:
(i) VH CDR1アミノ酸配列
2018520091.tif 000097
; VH CDR2アミノ酸配列
2018520091.tif 000098
; VH CDR3アミノ酸配列
2018520091.tif 000099
; VL CDR1アミノ酸配列
2018520091.tif 000100
; VL CDR2アミノ酸配列
2018520091.tif 000101
; および
VL CDR3アミノ酸配列
2018520091.tif 000102
または
(ii) SEQ ID NO: 121および122からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO: 123〜126、363〜370、373、374、377、378、381、382、385、386、389、390、393、394、397、398、401、402、405、406、409、410、413、414、417、418、421、422、425、426、429、430、433、434、437、438、441、442、445、446、449、450、453、454、457、458、461、462、465、466、469、470、473および474からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
(iii) SEQ ID NO: 121、122および239からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、ならびにSEQ ID NO: 123〜126、242、244、246、248、303、310、312、314、316および363〜474からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖
を含み; かつ
作用物質が、アウリスタチンE、モノメチルアウリスタチンF (MMAF)、モノメチルアウリスタチンE (MMAE)、モノメチルアウリスタチンD (MMAD)、メイタンシノイドDM4、メイタンシノイドDM1、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体およびデュオカルマイシンからなる群より選択される、
前記活性化可能抗体。
[本発明1075]
MMが、SEQ ID NO: 135〜238からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1074のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1076]
MMが、SEQ ID NO: 219〜238からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1074または本発明1075のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1077]
CMが、SEQ ID NO: 18〜87および318〜358からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1074〜1076のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1078]
CMが、SEQ ID NO: 70〜87および336〜358からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1074〜1077のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1079]
作用物質がリンカーを介してABにコンジュゲートされており、かつ作用物質をABにコンジュゲートするリンカーが、SPDB部分、vc部分またはPEG2-vc部分を含む、本発明1074〜1078のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1080]
リンカーおよびABコンジュゲート毒素が、SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-デュオカルマイシン部分、またはPEG2-vc-MMAD部分を含む、本発明1074〜1078のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1081]
活性化状態ではCD166に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB); および
リンカーを介してABにコンジュゲートされた毒素
を含むコンジュゲートされた活性化可能抗体またはコンジュゲートされた抗体であって、
該コンジュゲートされた活性化可能抗体またはコンジュゲートされた抗体が、表Cの単一列から選択されるアミノ酸配列、リンカーおよび毒素を含み、ここで所与の組み合わせについて、
(a) ABが、表Cに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応する重鎖配列または重鎖可変ドメイン配列のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、
(b) ABが、表Cに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応する軽鎖配列または軽鎖可変ドメイン配列のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、かつ
(c) リンカーおよび毒素が、表Cに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するリンカーおよび毒素を含む、
前記コンジュゲートされた活性化可能抗体またはコンジュゲートされた抗体。
[本発明1082]
本発明1001〜1005のいずれかの抗体、本発明1006〜1039のいずれかの活性化可能抗体、または本発明1040〜1081のいずれかのコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体、および担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1083]
さらなる作用物質を含む、本発明1082の薬学的組成物。
[本発明1084]
さらなる作用物質が治療用作用物質である、本発明1083の薬学的組成物。
[本発明1085]
本発明1001〜1005のいずれかの単離された抗体または本発明1006〜1081のいずれかの活性化可能抗体をコードする、単離された核酸分子。
[本発明1086]
本発明1085の単離された核酸分子を含む、ベクター。
[本発明1087]
本発明1085の核酸分子または本発明1086のベクターを含む細胞を、抗体または活性化可能抗体の発現をもたらす条件下で培養することによって、抗体または活性化可能抗体を産生する方法。
[本発明1088]
活性化状態ではCD166に結合する活性化可能抗体を製造する方法であって、
(a) 本発明1006〜1039のいずれかの活性化可能抗体を含む活性化可能抗体の発現をもたらす条件下で、活性化可能抗体をコードする核酸構築体を含む細胞を培養する段階; および
(b) 活性化可能抗体を回収する段階
を含む、前記方法。
[本発明1089]
治療的有効量の本発明1001〜1005のいずれかの抗体、本発明1006〜1039のいずれかの活性化可能抗体、本発明1040〜1081のいずれかのコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体、または本発明1082〜1084のいずれかの薬学的組成物を、その必要のある対象に投与する段階を含む、罹患細胞がCD166を発現する障害または疾患を処置するか、その症状を緩和するか、またはその進行を遅らせる方法。
[本発明1090]
障害または疾患が、がんである、本発明1089の方法。
[本発明1091]
治療的有効量の本発明1001〜1005のいずれかの抗体、本発明1006〜1039のいずれかの活性化可能抗体、本発明1040〜1081のいずれかのコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体、または本発明1082〜1084のいずれかの薬学的組成物を、その必要のある対象に投与する段階を含む、CD166を発現する細胞に関連した障害または疾患を処置するか、その症状を緩和するか、またはその進行を遅らせる方法。
[本発明1092]
CD166を発現する細胞に関連した障害または疾患が、がんである、本発明1091の方法。
[本発明1093]
がんが、腺癌、胆管(胆道)癌、膀胱癌、骨がん、乳癌、Her2陰性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、カルチノイド、子宮頸癌、胆管癌、大腸癌、結腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、黒色腫、口腔咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、腎臓癌、肉腫、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、泌尿生殖器癌、または尿路上皮癌である、本発明1090または本発明1092の方法。
[本発明1094]
がんが、胆管癌、子宮内膜癌、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、エストロゲン受容体陽性乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、前立腺癌(prostate carcinoma)、小細胞肺癌(SCLC)、口腔咽頭癌、子宮頸癌、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、および前立腺癌(prostate cancer)からなる群より選択される、本発明1090または本発明1092の方法。
[本発明1095]
治療的有効量の本発明1001〜1005のいずれかの抗体、本発明1006〜1039のいずれかの活性化可能抗体、本発明1040〜1081のいずれかのコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体、または本発明1082〜1084のいずれかの薬学的組成物を、その必要のある対象に投与する段階を含む、哺乳動物CD166を発現する細胞の成長、増殖または転移を阻害または低減する方法。
[本発明1096]
治療的有効量の本発明1001〜1005のいずれかの抗体、本発明1006〜1039のいずれかの活性化可能抗体、本発明1040〜1081のいずれかのコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体、または本発明1082〜1084のいずれかの薬学的組成物を、その必要のある対象に投与する段階を含む、哺乳動物CD166に対する天然リガンドまたは受容体の結合を阻害する、ブロックするまたは阻止する方法。
[本発明1097]
天然リガンドまたは受容体が哺乳動物CD6である、本発明1096の方法。
[本発明1098]
哺乳動物CD166の発現および/または活性が異常である、本発明1089〜1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
さらなる作用物質を投与する段階を含む、本発明1089〜1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
さらなる作用物質が治療用作用物質である、本発明1099の方法。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３３】
（表１１）抗CD166活性化可能抗体の配列
抗CD166活性化可能抗体の重鎖(HuCD166_HcC):
アミノ酸配列
2018520091.tif 000103
2018520091.tif 000104
2018520091.tif 000105
2018520091.tif 000106
2018520091.tif 000107
2018520091.tif 000108
2018520091.tif 000109
2018520091.tif 000110
2018520091.tif 000111
2018520091.tif 000112
2018520091.tif 000113
2018520091.tif 000114
2018520091.tif 000115
2018520091.tif 000116
2018520091.tif 000117
2018520091.tif 000118
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2018520091000001.app