【誤訳訂正書】
【提出日】平成31年4月19日(2019.4.19)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において転移性乳がん（ここで該転移性乳がんは、がん幹細胞（ＣＳＣ）およびＣＳＣ以外の腫瘍細胞を含む）を処置または予防するためのプロテインキナーゼＣシータ（ＰＫＣ−θ）阻害剤を含む医薬であって、該ＰＫＣ−θ阻害剤がＣＳＣの形成、増殖、維持または上皮間葉転換（ＥＭＴ）を阻害するか、あるいはＣＳＣの間葉上皮転換（ＭＥＴ）を刺激または誘発するものであり、ＣＳＣ以外の腫瘍細胞の増殖、残存または生存能を阻害するがんの療法または薬剤と同時に適用することを特徴とする、医薬。
【請求項２】
がんの療法または薬剤が放射線療法、手術、化学療法、ホルモン除去療法、アポトーシス促進療法、幹細胞移植および免疫療法より選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
がんの療法または薬剤が抗体療法である、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
がんの療法または薬剤が、迅速に分裂する細胞を標的とするか、または細胞周期または細胞分裂を中断させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
がんの療法または薬剤が化学療法薬または放射線照射である、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
ＰＫＣ−θ阻害剤が選択的ＰＫＣ−θ阻害剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
ＰＫＣ−θ阻害剤が非選択的ＰＫＣ−θ阻害剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般には、がん幹細胞を調節する組成物および方法に関する。より具体的には、本発明は、がん幹細胞を含むＰＫＣ−θ過剰発現細胞の増殖を阻害するための、化学療法薬または放射線照射のがん細胞に対する生物学的作用を強化するための、転移性がんを含むがんを治療するための、および／またはがんの再発を防止するための、タンパク質キナーゼＣ−θ（ＰＫＣ−θ）阻害剤の使用に関する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
正常な体性幹細胞は化学療法剤に対して必然的に耐性であり、薬物をポンプアウトする種々のポンプ（多剤耐性（ＭＤＲ）タンパク質など）および効果的なＤＮＡ修復機構を有する。さらには、それらはまた、細胞回転速度が遅く、一方で化学療法剤は迅速に複製する細胞を標的とする。ＣＳＣは、正常な幹細胞の変異したカウンターパートであり、薬物療法および放射線治療から生き残れるように同様の機構も有するかもしれない。言い換えれば、従来の化学療法および放射線療法は、腫瘍の大部分を形成し、腫瘍を再生できない、分化した細胞または分化している細胞を殺す。他方、分化した、および分化している細胞を産生するＣＳＣの集団は手つかずのままで、疾患を再発させる。従来の抗がん療法でのさらなる脅威は、例えば化学療法による治療により化学療法耐性のＣＳＣだけが残り、その結果として生じる再発性腫瘍もまた化学療法に対して耐性である可能性のあることである。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１１】
限定されるものではないが、適切なＰＫＣ−θ阻害剤の例として、核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド模倣体、炭水化物、脂質あるいは他の有機（含炭素）または無機分子が挙げられる。特定の実施態様において、ＰＫＣ阻害剤は、小型分子阻害剤および核酸分子（例、ＰＫＣ−θ遺伝子の転写または翻訳を阻害する分子、あるいはＲＮＡ干渉を介在する分子）より選択される。ある実施態様において、ＰＫＣ−θ阻害剤は、阻害剤が不在の場合の、ＰＫＣ−θ遺伝子の発現の、あるいは対応するＰＫＣ−θ発現産物のレベルまたは機能活性の約９／１０、４／５、７／１０、３／５、１／２、２／５、３／１０、１／５、１／１０、１／２０、１／５０、１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３、１０−１４または約１０−１５未満にまで、ＰＫＣ−θ遺伝子の発現を、あるいはＰＫＣ−θ発現産物のレベルまたは機能活性を減少させる（例えば、ＰＫＣ−θポリペプチドのレベルを減少させ、ＰＫＣ−θ介在性リン酸化を減少させ、ＰＫＣ−θとＣＤ４４またはｕＰＡＲのプロモータとの結合を阻害し、ＰＫＣ−θ（例、活性ＰＫＣ−θ）とクロマチンとの結合を減少させ、グアニン交換因子、ＧＩＶ／ギルジン（Girdin）のＰＫＣ−θ介在性阻害を減少させ、制御性Ｔ細胞機能のＰＫＣ−θ介在性阻害を減少させ、またはＰＫＣ−θ介在性ＥＭＴを減少させる）。ある実施態様において、ＰＫＣ−θ阻害剤は選択的ＰＫＣ−θ阻害剤である。他の実施態様において、ＰＫＣ−θ阻害剤は非選択的ＰＫＣ−θ阻害剤である。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１３】
ある実施態様において、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞の（ｉ）形成；（ｉｉ）増殖；（ｉｉｉ）維持；（ｉｖ）ＥＭＴ；または（ｖ）ＭＥＴの少なくとも１つを改変する方法は、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞をＰＫＣ−θ阻害剤と接触させる前に、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞の核中でのＰＫＣ−θの存在または増加した量（例えば、正常細胞（例、正常な乳腺細胞）の核中におけるＰＫＣ−θの量と比べた量）を検出することをさらに含む。この型の典型的な例では、該方法はＣＳＣの核中のＰＫＣ−θの存在または増加量を検出することを含む。他の典型例では、該方法はＣＳＣ以外の腫瘍細胞の核中のＰＫＣ−θの存在または増加量を検出することを含む。さらに別の典型例では、該方法はＣＳＣおよびＣＳＣ以外の腫瘍細胞の核中のＰＫＣ−θの存在または増加量を検出することを含む。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
ある実施態様において、がんは、乳がん、前立腺がん、肺がん、膀胱がん、膵臓がん、結腸がん、黒色腫、肝臓がんまたは神経膠腫より選択される。適切には、がんは乳がんである。ある実施態様において、ＣＳＣはホルモン耐性であるＣＳＣ以外の腫瘍細胞を発生させる。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
本発明のさらにもう一つ別の態様は、対象においてがん（例、転移性がん）を治療または予防する方法であって、そのがんがＣＳＣおよびＣＳＣ以外の腫瘍細胞を含む方法を提供する。これらの方法は、一般に、対象に、（１）ＰＫＣ−θ阻害剤をＣＳＣおよび／またはＣＳＣ以外の腫瘍細胞の（ｉ）形成；（ｉｉ）増殖；または（ｉｉｉ）維持の少なくとも１つを阻害するのに；および／またはＣＳＣの（ｉｖ）ＥＭＴを阻害するのに；および／またはＣＳＣの（ｖ）ＭＥＴを刺激または誘発するのに効果的な量にて投与し、（２）がんを治療または予防するために、ＣＳＣ以外の腫瘍細胞の増殖、残存または生存能を阻害するがんの治療法または薬剤を投与することを含むか、投与することからなるか、あるいは本質的に投与することからなる。適切には、ＰＫＣ−θ阻害剤は、ＣＳＣおよび／またはＣＳＣ以外の腫瘍細胞の（ｉ）形成、（ｉｉ）増殖、または（ｉｉｉ）維持を阻害するのに、および／またはＣＳＣの（ｉｖ）ＥＭＴを阻害するのに、および／またはＣＳＣの（ｖ）ＭＥＴを刺激または誘発するのに効果的な量にて対象に投与される。ある実施態様において、ＰＫＣ−θ阻害剤は選択的ＰＫＣ−θ阻害剤である。他の実施態様において、ＰＫＣ−θ阻害剤は非選択的ＰＫＣ−θ阻害剤である。ある実施態様において、がんの治療法または薬剤は、放射線療法、手術、化学療法、ホルモン除去療法、アポトーシス促進療法および免疫療法より選択される。この型の実例において、がんの治療法または薬剤は、迅速に分裂する細胞を標的とするか、細胞サイクルまたは細胞分裂を混乱させる。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
適切には、該方法は、共同投与を行う前に、対象にて、ＣＳＣおよびＣＳＣ以外の腫瘍細胞を含むがんを有するか、あるいは発症するリスクがあるかを同定することをさらに含む。ある実施態様において、がんは、乳がん、前立腺がん、肺がん、膀胱がん、膵臓がん、結腸がん、黒色腫、肝臓がんまたは神経膠腫より選択される。適切には、がんは、乳がん、前立腺がん、肺がん、膀胱がん、膵臓がん、結腸がん、黒色腫、肝臓がんまたは脳がんより選択される。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２９】
典型的には、ＰＫＣ−θ阻害剤と、がん療法またはがん治療剤とは、その一方または両方が、慣用的投与計画に基づき、例えば毎日、週に少なくとも二回、週に少なくとも三回、週に少なくとも四回、週に少なくとも五回、週に少なくとも六回、毎週、隔週毎に、３週毎に、４週毎に、毎月、２ヶ月に一回、３ヶ月に一回、４ヶ月に一回、および６ヶ月に一回投与される。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３１】
さらにもう一つ別の態様において、本発明は、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣおよび／またはＣＳＣ以外の腫瘍細胞）の（ｉ）形成、（ｉｉ）増殖、または（ｉｉｉ）維持を阻害するのに、またはＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣ）の（ｉｖ）ＥＭＴを阻害するのに、あるいはＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣ）の（ｖ）ＭＥＴを刺激または誘発し、あるいは対象にてがんを治療または予防するのに有用な薬剤を同定する方法であって、ここでがんがＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣおよび／またはＣＳＣ以外の腫瘍細胞）を含む、方法を提供する。これらの方法は、一般に、調製物を試験薬剤と接触させることを含み、ここで該調製物は（ｉ）ＰＫＣ−θの少なくとも１の生物学的に活性なフラグメントまたはその変異体もしくは誘導体に対応するアミノ酸配列を含ポリペプチド；または（ｉｉ）ＰＫＣ−θ遺伝子の転写物またはその一部が産生可能であるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド；または（ｉｉｉ）ＰＫＣ−θ遺伝子の発現を制御し、レポータ遺伝子に作動可能に連結する遺伝的配列の少なくとも一部（例、転写因子）を含むポリヌクレオチドを含む。試験剤の不存在下での正常なまたは対照となるレベルおよび／または機能的活性と比較したポリペプチド、転写物または転写物の一部、あるいはレポータ遺伝子の発現産物のレベルおよび／または機能的活性（例えば、上記にて大まかに示される）にて検出される減少は、該試験剤がＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣおよび／またはＣＳＣ以外の腫瘍細胞）の（ｉ）形成、（ｉｉ）増殖、または（ｉｉｉ）維持を阻害するのに、またはＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣ）の（ｉｖ）ＥＭＴを阻害するのに、またはＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣ）の（ｖ）ＭＥＴを刺激または誘発し、あるいはがんを治療または予防するのに有用であることを示す。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３２】
本発明のさらに別の態様は、一の対象において、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣおよび／またはＣＳＣ以外の腫瘍細胞）の（ｉ）形成、（ｉｉ）増殖、または（ｉｉｉ）維持を阻害するための、またはＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣ）の（ｉｖ）ＥＭＴを阻害するための、またはＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣ）の（ｖ）ＭＥＴを刺激または誘発するための、あるいはがんを治療または予防するための薬剤の製造方法であって、該がんが上記に大まかに示されるようにＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣおよび／またはＣＳＣ以外の腫瘍細胞）を含む、方法を提供する。これらの方法は、一般に、上記にて大まかに示されるようにＰＫＣ−θを阻害すると考えられる薬剤を試験し；その試験で阻害について陽性であることに基づいて薬剤を合成することを含む。適切には、該方法は、対象において、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣおよび／またはＣＳＣ以外の腫瘍細胞）の（ｉ）形成、（ｉｉ）増殖、または（ｉｉｉ）維持を阻害する、またはＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣ）の（ｉｖ）ＥＭＴを阻害する、またはＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣ）の（ｖ）ＭＥＴを刺激または誘発する、あるいはがんを治療または予防する薬剤の効能を改善するために、がんがＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣおよび／またはＣＳＣ以外の腫瘍細胞）を含むところであって、該薬剤を誘導体化し、その誘導体化された薬剤を医薬的に許容される担体および／または希釈剤で所望により処方してもよい。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３３】
本発明のもう一つ別の態様は、ＣＳＣおよび／またはＣＳＣ以外の腫瘍細胞の（ｉ）形成、（ｉｉ）増殖、または（ｉｉｉ）維持の少なくとも１つを阻害するか；および／またはＣＳＣの（ｉｖ）ＥＭＴを阻害するか；および／またはＣＳＣの（ｖ）ＭＥＴを刺激するか；および／またはがん（上記に大まかに示されるようなＣＳＣおよび／またはＣＳＣ以外の腫瘍細胞を含むがん）を治療または予防するための医薬組成物を提供する。これらの組成物は、一般に、ＰＫＣ−θ阻害剤と、ＣＳＣ以外の腫瘍細胞の増殖、残存または生存能を阻害する第２薬剤／助剤を含むか、第２薬剤／助剤からなるか、または本質的に第２薬剤／助剤からなる。ある実施態様において、ＰＫＣ−θ阻害剤は選択的ＰＫＣ−θ阻害剤である。他の実施態様において、ＰＫＣ−θ阻害剤は非選択的ＰＫＣ−θ阻害剤である。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４０】
【図１Ｄ】ＭＣＦ−ＩＭおよび基底／転移性がんモデルにおいてより高いＰＫＣキナーゼ活性を示すグラフ表示である。ＭＣＦ−７細胞は刺激されていない（ＮＳ）か、ＰＭＡ（０.６５ｎｇ／ｍＬ）で刺激される（ＳＴ）かのいずれかであった。ＰＫＣエライザ（ELISA）をベースとするキナーゼアッセイが、ＮＳおよびＳＴ処理のＭＣＦ−７細胞およびＭＤＡ−ＭＤ２３１細胞の両方から由来の全細胞溶解液（ＷＣＬ）、細胞質抽出液（ＣＥ）または核抽出液（ＮＥ）のいずれかで行われた。吸光度を４５０ｎｍで測定した。陰性対照と比較した相対的キナーゼ活性としてデータをプロットする。データは独立した３回の実験の平均値±ＳＥで表され、統計的有意性はGraph Pad Prism 5.03を用いる両側対応ｔ−検定により決定された。
【誤訳訂正１４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４１】
【図１Ｅ】ＭＣＦ−ＩＭモデルにおいてＣＤ４４ｈｉｇｈ／ＣＤ２４ｌｏｗ−がん幹様細胞（ＣＳＣ）部分母集団を分類するためのＦＡＣＳゲート方法を示すグラフ表示である。ＭＣＦ−７細胞は未処理のままで刺激されない（ＮＳ）か、ＰＭＡ（０.６５ｎｇ／ｍＬ）で６０時間刺激される（ＳＴ）かのいずれかであった。細胞は、その後で、ＦＡＣＳ分類に付される前に、ヘキスト製ＡＰＣ−抗ＣＤ４４およびＰＥ−抗ＣＤ２４カクテルで染色された。がん幹様細胞（ＣＳＣ）集団はＣＤ４４ｈｉｇｈ／ＣＤ２４ｌｏｗ染色剤により特定された。ＣＳＣ様およびＮＣＳＣ部分母集団のゲートをＰＭＡ刺激の集団でまず作り、これらのゲートを刺激されていない集団にコピーし、ＣＳＣ様集団が刺激されていない細胞で０.１％未満であることを確かめた。独立した１０回の実験の代表的なＦＡＣＳプロットをゲート方法を強調するのに示した。
【誤訳訂正１５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４４】
【図１Ｈ】誘発されたＣＳＣ様部分母集団がＭＣＦ−ＩＭモデルにおいて別個の転写プロフィールを有することを示すグラフ表示である。転写分析は、刺激されない（ＮＳ）か、あるいはＰＭＡ（０.６５ｎｇ／ｍＬで６０時間）で刺激され、ＦＡＣＳ分類で部分母集団−がん幹様細胞（ＣＳＣ様）および非がん幹様細胞（ＮＣＳＣ）であるいずれかのＭＣＦ−７細胞で、遺伝子ＣＤ４４、ラミニン−５、ｕＰＡＲ、フィブロネクチンおよびインテグリン−βについて実施された。ＴａｑＭａｎ（登録商標）リアルタイムＰＣＲは、上記の３つの母集団から単離された全ＲＮＡより合成のｃＤＮＡで実施された。各時点で得られる閾値サイクル（Ｃｔ）値を任意のコピー数に換算し、シクロフィリン（Cyclophilin）Ａリファレンスレベルに正規化した。ｍＲＮＡレベルは任意のコピー数で表され、刺激されない細胞と比べた変化の倍数をエラーバーの上に示す。データは独立した３回の実験の平均±標準誤差（ＳＥ）を表す。
【誤訳訂正１６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４６】
【図２Ａ】広域スペクトルのＰＫＣ阻害剤であるビスインドリルマレイミド−ＩがＭＣＦ−ＩＭモデルにおいてＥＭＴを阻害することを示すフォトグラフ表示である。刺激されない（ＮＳ）およびＰＭＡ（０.６５ｎｇ／ｍＬで６０時間）刺激（ＳＴ）のＭＣＦ−７細胞の位相差顕微鏡画像を、ＰＫＣ特異的阻害剤で前処理することなく（ＳＴ−ＢＩＳ）、あるいはＰＭＡ刺激の前にビスインドリルマレイミド（１μＭ）で１時間前処理して（ＳＴ＋ＢＩＳ）とらえた。
【誤訳訂正１７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５８】
【図３Ｂ】ＰＫＣ−θペプチド阻害剤が、ＭＣＦ−ＩＭモデルにおいて、ＣＤ４４ｈｉｇｈＣＤ２４ｌｏｗ−ＣＳＣ様部分母集団を阻害することを示すグラフ表示である。ＭＣＦ−７細胞は、ＰＭＡ（０.６５ｎｇ／μＬで６０時間）刺激（ＳＴ）の前に、ビヒクル単独で、あるいはＰＫＣ−θ特異的ペプチド（３０μＭ）のいずれかと一緒にプレインキュベートされた。細胞は、その後で、ヘキスト３３５２８、ＡＰＣ−抗ＣＤ４４およびＰＥ−抗ＣＤ２４で氷上にて２０分間染色され、ＦＡＣＳ分析に供された。ＣＤ４４ｈｉｇｈ／ＣＤ２４ｌｏｗＣＳＣ様部分母集団の適切なゲート化を行い、棒グラフをプロットした。データは独立した２回の実験の平均±標準誤差（ＳＥ）を表す。
【誤訳訂正１８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６４】
【図３Ｈ】ＰＫＣ−θ  ＮＬＳ（核局在化シグナル）の過剰発現の変異がＭＣＦ−ＩＭモデルにおいてＣＳＣ％を減少させることを示すグラフ表示である。Ｍｏｃｋベクター、ＰＫＣ−θ  ＷＴ（野生型）またはＰＫＣ−θ  ＮＬＳの過剰発現は、細胞を刺激する（０.６５ｎｇ／μＬで６０時間）前に７２時間、ＭＣＦ−ＩＭモデルにおいて行われた。その後で、細胞をヘキスト、ＡＰＣ−抗ＣＤ４４およびＰＥ−抗ＣＤ２４抗体染色カクテルで染色することにより、ＦＡＣＳ分析が実施された。ＣＳＣ様部分母集団を適切なゲート化に付し、ＣＳＣ様部分母集団のモック以上の増加％を計算し、棒グラフに示す。データは独立した２回の実験の平均±標準誤差（ＳＥ）を表す。
【誤訳訂正１９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６５】
【図３Ｉ】ＰＫＣ−θ  ＮＬＳ（核局在化シグナル）の過剰発現の変異が、ＭＣＦ−ＩＭモデルにおいて、鍵となる誘発性ＥＭＴ／ＣＳＣ遺伝子の転写の阻害をもたらすことを示すグラフ表示である。Ｍｏｃｋベクター、ＰＫＣ−θ  ＷＴ（野生型）またはＰＫＣ−θ  ＮＬＳの過剰発現は、細胞を刺激する（０.６５ｎｇ／μＬで６０時間）前に７２時間、ＭＣＦ−ＩＭモデルにおいて行われた。ＴａｑＭａｎ（登録商標）リアルタイムＰＣＲ分析を、ＥＭＴ／ＣＳＣ遺伝子−ｕＰＡＲおよびＣＤ４４について、全ＲＮＡより合成されたｃＤＮＡで行った。各時点で得られる閾値サイクル（Ｃｔ）値を任意のコピー数に換算し、シクロフィリンＡリファレンスレベルに正規化した。ｍＲＮＡレベルは刺激されない細胞と比べた変化の倍数で表される。データは独立した２回の実験の平均±標準誤差（ＳＥ）を表す。
【誤訳訂正２０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７２】
【図６Ｂ】Ｃ２７阻害剤を含まない（−）または含む（＋）ＭＣＦ−ＩＭから由来の核抽出物または細胞質抽出物のＰＫＣ  ＥＬＩＳＡをベースとするキナーゼアッセイを示すグラフを表示する。アッセイは、包括的なＰＫＣ活性についての特定の免疫沈降物を用いずに行われた。
【誤訳訂正２１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００７５】
【図６Ｅ−Ｆ】ビヒクル単独で、またはＰＫＣ−θ特異的阻害剤である化合物２７（Ｃ２７）のいずれかでＭＣＦ−ＩＭを処理した後の核ｐ５０または核ｐ６５活性を示すグラフを表示する。
【誤訳訂正２２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８２】
「同時投与」または「同時に投与する」あるいは「共同投与」等なる語は、２またはそれ以上の活性物を含有する単一の組成物を投与すること、または各活性物を別々の組成物として投与すること、および／またはその効果の結果がかかる活性物を単一の組成物として投与した場合に得られる結果と均等であるように十分に短期間の間で、同じ期間の間に、同時に、連続するかのいずれかで別々の経路で送達することをいう。「同時に」とは、活性剤が実質的に同時に投与されること、所望により同じ製剤中で一緒に投与されてもよいことを意味する。「同じ期間の間に」とは、活性剤が時間的に近接して投与されること、例えば、一の活性剤がもう一つ別の活性剤を投与する前後で約１分の範囲内から約１日の範囲内までで投与されることを意味する。同じ期間の間のいずれの時間も有用である。しかしながら、同時に投与されない場合は、薬剤は約１分の範囲内から約８時間の範囲内で、適切には約１時間から約４時間未満の範囲内で投与されることが多いであろう。同じ期間の間に投与される場合、薬剤は適切には対象の同じ部位に投与される。「同じ部位」なる語は厳密に同じ位置であることを含むが、約０.５〜約１５ｃｍの範囲内、好ましくは約０.５〜約５ｃｍの範囲内とすることができる。本明細書中に使用されるような「別個に」なる語は、薬剤が、一定間隔で、例えば約１日ないし約数週間または数ヶ月の間隔で投与されることを意味する。活性剤はどの順序で投与されてもよい。本明細書中に使用されるような「連続して」なる語は、薬剤が、順序通りに、例えば一定間隔で、または数分、数時間、数日または数週間の間隔で投与されることを意味する。適切ならば、活性剤は規則正しい繰り返しサイクルで投与されてもよい。
【誤訳訂正２３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８３】
「薬剤」または「調節剤」なる語は、所望の薬理学的および／または生理学的作用を誘発する化合物を包含する。該用語はまた、本明細書中に具体的に言及される、限定されるものではないが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、アナログ等を含む、それらの化合物の医薬的に許容され、薬理学的に活性な成分を包含する。上記の用語が使用される場合、その時には、この用語は、活性剤それ自体を、ならびに医薬的に許容される、薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、アナログなどを包含すると認識されるべきである。「薬剤」なる語は、狭義に解釈されるべきではなく、小型分子、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質などのタンパク性分子、ならびにそれらを含む組成物、およびＲＮＡ、ＤＮＡなどの遺伝性分子、およびその模倣体および化学的アナログ、ならびに細胞性薬剤にまで及ぶと理解されるべきである。「薬剤」なる語は、本明細書にて言及されるポリペプチドの、ならびにそのポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドの産生能および分泌能を有する細胞を包含する。かくして、「薬剤」なる語は、ウイルス性または非ウイルス性ベクター、発現ベクターおよび一連の細胞において発現および分泌に関与するプラスミドなどのベクターを含む核酸構築物にまで及ぶ。
【誤訳訂正２４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９０】
本明細書にて使用されるように、抗原結合分子に言及する場合で「特異的に結合する」、「特異的に免疫相互作用性である」等の用語は、タンパク質および他の生物物質の不均一な集団の存在下で抗原の存在を決定するような結合反応をいう。かくして、特定の免疫アッセイ条件下では、所定の抗原結合分子は特有の抗原と結合し、サンプル中に存在する他のタンパク質または抗原とは有意な量で結合しない。そのような条件下で抗原と特異的に結合するには、抗原結合分子が特定の抗原に対する特異性があるように選択される必要がある。例えば、抗原に結合するが、サンプル中に存在する他のタンパク質と結合しない、選択される抗原タンパク質に対する抗原結合分子が産生され得る。種々の免疫アッセイフォーマットを用いて、特有のタンパク質と特異的に免疫相互作用性である抗原結合分子を選択してもよい。例えば、タンパク質と特異的に免疫相互作用性であるモノクローナル抗体を選択するには、固相エライザ免疫アッセイの使用が慣用的である。特異的免疫反応性を測定するのに用いることのできる、免疫アッセイフォーマットおよび条件の記載については、HarlowおよびLane（1988）抗体・実験室マニュアル（Antibodies、A Laboratory Manual）、Cold Spring Harbor Publications、New Yorkを参照のこと。
【誤訳訂正２５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９８】
症状を治療または予防するとの文脈において、「効果的な量」とは、かかる治療または予防を必要する個体に、単回用量にて、または一連の投与の一部として、その症状の、一の徴候の発生を防止するために、かかる徴候を抑制するために、および／または存在する徴候を治療するために効果的な一定量の薬剤または組成物を投与することを意味する。効果的な量は、治療されるべき個体の健康状態および体調に、治療されるべき個体の分類群に、組成物の製剤に、医療状況の評価に、および他の関連する因子に応じて変化するであろう。量は、通常の治験を通して決定され得る比較的広範囲となると考えられる。
【誤訳訂正２６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０３】
「発現」なる語は遺伝子産物を生合成することをいう。例えば、コード配列の場合には、発現はコード配列をｍＲＮＡに転写し、ｍＲＮＡを１または複数のポリペプチドに翻訳することを含む。反対に、非コード配列の発現は、非コード配列を転写産物に転写することのみを含む。
【誤訳訂正２７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０７】
化学種に用いられる「基」なる語は、分子の一部を形成する一連の原子をいう。ある場合には、基は相互に結合して分子の一部を形成する２またはそれ以上の原子を含んでもよい。一の基は一価であっても、分子の１または複数のさらなる基と結合することを可能とする多価（例、二価）とすることもできる。例えば、一価の基は、分子の別の基と結合することができるように、その水素原子の一が取り除かれている分子であると認識され得る。一の基は正にまたは負に荷電され得る。例えば、正に荷電する基は１または複数のプロトン（すなわち、Ｈ＋）が付加する中性基として認識され得、負に荷電する基は１または複数のプロトンが除去される中性基として認識され得る。該基の例として、限定されるものではないが、アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルケニレン基、アルキニル基、アルキニレン基、アリール基、アリーレン基、イミニル基、イミニレン基、ヒドリド基、ハロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、チオ基、アルキルチオ基、ジスルフィド基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シリル基、およびシロキシ基が挙げられる。アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロサイクリルなどの基は、単独で、化合物名の中で、あるいは基の定義の中で使用されるとしても、１または複数の置換基により所望により置換されてもよい。本明細書にて使用されるような「所望により置換されてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ヒドラジノ、アシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクルアミノ、ハロヘテロシクリル、カルボキシエステル、カルボキシ、カルボキシアミド、メルカプト、アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、および含リン基より選択される１または複数の基でさらに置換されても、されなくてもよい基をいう。本明細書にて使用されるような「所望により置換されてもよい」なる語はまた、ＣＨ２基をカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基で置換されるものもいう。任意の置換基の例は、限定されるものではなく、アルキル、好ましくはＣ１−８アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ１−６アルキル）、ヒドロキシＣ１−８アルキル（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル）、アルコキシアルキル（例、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル等）、Ｃ１−８アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシなどのＣ１−６アルコキシ）、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、ヒドロキシ、フェニル（ここで、それ自体は本明細書中に記載されるような任意の置換基、例えば、ヒドロキシ、ハロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、アセトキシ、アミノによってさらに置換されてもよい）、ベンジル（ここで、ＣＨ２および／またはフェニル基は本明細書中に記載されるようにさらに置換されてもよい）、フェノキシ（ここで、ＣＨ２および／またはフェニル基は本明細書中に記載されるようにさらに置換されてもよい）、ベンジルオキシ（ここで、ＣＨ２および／またはフェニル基は本明細書中に記載されるようにさらに置換されてもよい）、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどのＣ１−６アルキルアミノ）、ジＣ１−８アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノなどのジＣ１−６アルキルアミノ）、アシルアミノ（例、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、フェニルアミノ（ここで、フェニルそれ自体は本明細書中に記載されるようにさらに置換されてもよい）、ニトロ、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル（例、アセチルなどの−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例、アセチルオキシなどの−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル）、ベンゾイル（ここで、ＣＨ２および／またはフェニル基それ自体はさらに置換されてもよい）、ＣＨ２をＣ＝Ｏで置換されるもの、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル（例、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステルなどのＣ１−６アルキルエステル）、−ＣＯ２フェニル（ここで、フェニルはさらに置換されてもよい）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨフェニル（ここで、フェニルそれ自体は本明細書中に記載されるようにさらに置換されてもよい）、−ＣＯＮＨベンジル（ここで、ＣＨ２および／またはフェニル基は本明細書中に記載されるようにさらに置換されてもよい）、−ＣＯＮＨＣ１−８アルキル（例、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、ブチルアミドなどの−ＣＯＮＨＣ１−６アルキル）、−ＣＯＮＨジＣ１−８アルキル（例、−ＣＯＮＨジＣ１−６アルキル）を包含する。
【誤訳訂正２８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２０】
本明細書で使用されるような「ホルモン療法」または「内分泌療法」なる語は、ホルモンの遮断または除去と関連する治療法として定義される。該治療は、ホルモンまたはプロホルモンを合成する腺を取り除いても、ホルモン合成を遮断または阻害しても、ホルモンがその受容体と結合することを防止または阻害しても、あるいはホルモン受容体をダウンレギュレートまたは分解させてもよい。
【誤訳訂正２９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１２４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１２４】
本明細書中で「免疫相互作用」への言及は、分子間の、特に分子の一方が免疫系の成分であるか、またはそれを模倣する場合に、いずれの相互作用、反応または他の結合形成に対する言及も包含する。
【誤訳訂正３０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３２】
本明細書で使用されるような「作動可能に結合した」または「作動可能に連結した」なる語は、構造遺伝子を、限定されるものではないが、プロモータを含む調節因子（これがその後遺伝子の転写を、所望によって翻訳を調節する）の制御調節下に置くことを意味する。異種プロモータ／構造遺伝子の組み合わせを構築するにおいて、遺伝的配列またはプロモータを遺伝子転写開始部位から一定の距離に（天然の状況における遺伝的配列またはプロモータとそれが調節する遺伝子、すなわち遺伝的配列またはプロモータが由来する遺伝子との間とほぼ同じである距離に）配置することが一般に好ましい。当該分野にて知られているように、この距離のある程度の変動は機能を喪失することなく適用され得る。同様に、調節配列因子の、その制御下に置くべき異種遺伝子に対する好ましい配置は、その天然の状況における要素、すなわち、それが由来する遺伝子の配置により定められる。
【誤訳訂正３１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３５】
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない物質を含む医薬用ビヒクルを意味し、すなわち該物質は、どのような副作用も、または実質的な副作用も惹起することなく、選択される活性剤と一緒に対象に投与され得る。担体は、賦形剤および希釈剤、崩壊剤、着色剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、保存剤、トランスフェクション剤等などの他の添加剤を包含してもよい。
【誤訳訂正３２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１３６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１３６】
同様に、本明細書にて提供されるような化合物の「薬理学的に許容される」塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは誘導体は、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは誘導体である。
【誤訳訂正３３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４５】
「塩」および「プロドラッグ」なる語は、受容者に投与すると、（直接または間接的に
）本発明の化合物を提供する能力を有する医薬的に許容されるいずれの塩、エステル、水和物またはいずれか他の化合物、あるいはその活性な代謝産物または残留物を包含する。適切な医薬的に許容される塩は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸などの医薬的に許容される無機酸の塩、あるいは酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの医薬的に許容される有機酸の塩を包含する。塩基性塩は、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの医薬的に許容されるカチオンで形成される塩を包含する。また、塩基性含窒素基は、塩化、臭化およびヨウ化のメチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド；ジメチルおよびジエチルサルファートなどのジアルキルサルファート等で四級化されてもよい。しかしながら、医薬的に許容されない塩も医薬的に許容される塩の調製において有用である可能性があるために、それらも本発明の範囲内にあることが理解されよう。塩およびプロドラッグの調製は当該分野で公知の方法により実施され得る。例えば、金属塩は本発明の化合物を金属水酸化物と反応させることにより調製され得る。酸付加塩は適切な酸を本発明の化合物と反応させることにより調製され得る。
【誤訳訂正３４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４９】
類似性はＧＡＰなどの配列比較プログラムを用いて決定されてもよい（Deverauxら、1984、Nucleic Acids Research 12, 387-395）。このように、本明細書に引用される配列と、類似するまたは実質的に異なる長さの配列は、ギャップを該整列に挿入することで比較されてもよく、かかるギャップは、例えば、ＧＡＰにより使用される比較アルゴリズムにより決定される。
【誤訳訂正３５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５０】
２またはそれ以上のポリヌクレオチドまたはポリペプチドの間の配列の関係を記載するのに使用される用語として、「リファレンス配列」、「比較ウィンドウ」、「配列同一性」、「配列同一性％」および「実質的同一性」が挙げられる。「リファレンス配列」は、ヌクレオチドおよびアミノ酸残基を含み、長さでモノマー単位が少なくとも１２個であるが、１５〜１８個（両端を含む）であることも度々あり、少なくとも２５個であることもしばしばである。２個のポリヌクレオチドは、各々、（１）２個のポリヌクレオチド間で類似する配列（すなわち、全長ポリヌクレオチド配列の一部だけ）、および（２）２個のポリヌクレオチド間で異なる配列を含むため、２個（またはそれ以上）のポリヌクレオチド間の配列比較は、典型的には、２個のポリヌクレオチドの配列を「比較ウィンドウ」にわたって比較し、配列類似性の局所領域を同定して比較することにより行われる。「比較ウィンドウ」は、２個の配列を最適に配置した後に、配列を同数の連続ポジションのリファレンス配列と比較して、少なくとも６個の、通常は約５０ないし約１００個の、より一般的には約１００ないし約１５０個のポジションが連続している概念的セグメントをいう。比較ウィンドウは、２個の配列を最適に整列させるのに、リファレンス配列（付加または欠失を含まない配列）と比べて約２０％以下の付加または欠失（すなわち、ギャップ）を含んでもよい。比較ウィンドウを整列するための配列の最適整列は、コンピュータ化されたアルゴリズム（Wisconsin Genetics Software Package Release 7.0、Genetics ComputerGroup、575 Science Drive Madison、WI、USAのＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡおよびＴＦＡＳＴＡ）の履行により、あるいは選択される種々のいずれかの方法により作成される最良の整列を精査すること（すなわち、比較ウィンドウにわたって最高の相同性％を得ること）により行うことができる。例えば、Altschulらにより、1997, Nucl. AcidsRes. 25: 3389に開示されるようなＢＬＡＳＴファミリーのプログラムを参考にしてもよい。配列分析の詳細な検討は、Ausubelら、「Current Protocols in Molecular Biology」 John Wiley & Sons Inc, 1994-1998, Chapter 15のユニット１９.３に記載される。
【誤訳訂正３６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５２】
本明細書で使用されるような「ストリージェンシー」は、ハイブリッド形成の間の、温度およびイオン強度条件、および特定の有機溶媒の有無をいう。ストリージェンシーが高ければ高いほど、配列間で観察される相補性の度合いは高くなる。本明細書で使用されるような「ストリンジェントな条件」は、その条件下で、高割合の相補的塩基を有するポリヌクレオチドだけが、好ましくは厳格な相補性のあるポリヌクレオチドだけがハイブリッド形成するであろう、温度およびイオン条件をいう。必要とされるストリージェンシーはヌクレオチド配列依存的であり、ハイブリッド形成の間に存在する種々の成分に依存し、ヌクレオチドアナログが使用されると大きく変化する。一般に、ストリンジェントな条件は、所定のイオン強度およびｐＨで、特定の配列に関して熱融解点（Ｔｍ）未満の約１０℃ないし２０℃であるように選択される。Ｔｍは、標的配列の５０％が相補的プローブとハイブリッド形成する（特的のイオン強度およびｐＨの下での）温度である。ポリヌクレオチドは、少なくとも低ストリンジェンシー条件下で、好ましくは少なくとも中ストリンジェンシー条件下で、より好ましくは高ストリンジェンシー条件下で標的配列とハイブリッド形成すると理解されるであろう。本明細書中での低ストリンジェンシー条件への言及は、少なくとも約１％ｖ／ｖないし少なくとも約１５％ｖ／ｖのホルムアミドと、少なくとも約１Ｍないし少なくとも約２Ｍのハイブリッド形成に用いるための塩とを４２℃で、および少なくとも約１Ｍないし少なくとも約２Ｍの洗浄に用いるための塩を４２℃で用いることを包含する。低ストリンジェンシー条件はまた、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.５Ｍ  ＮａＨＰＯ４（ｐＨ７.２）、ハイブリッド形成のための７％ＳＤＳを６５℃で、および（ｉ）２ｘＳＳＣ、０.１％ＳＤＳ；または（ｉｉ）０.５％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、４０ｍＭ  ＮａＨＰＯ４（ｐＨ７.２）、洗浄のための５％ＳＤＳを室温で用いることを包含してもよい。中ストリンジェンシー条件は、少なくとも約１６％ｖ／ｖないし少なくとも約３０％ｖ／ｖのホルムアミドと、少なくとも約０.５Ｍないし少なくとも約０.９Ｍのハイブリッド形成に用いるための塩とを４２℃で、および少なくとも約０.５Ｍないし少なくとも約０.９Ｍの洗浄に用いるための塩を４２℃で用いることを包含する。中ストリンジェンシー条件はまた、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.５Ｍ  ＮａＨＰＯ４（ｐＨ７.２）、ハイブリッド形成のための７％ＳＤＳを６５℃で、および（ｉ）２ｘＳＳＣ、０.１％ＳＤＳ；または（ｉｉ）０.５％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、４０ｍＭ  ＮａＨＰＯ４（ｐＨ７.２）、洗浄のための５％ＳＤＳを４２℃で用いることを包含してもよい。高ストリンジェンシー条件は、少なくとも約３１％ｖ／ｖないし少なくとも約５０％ｖ／ｖのホルムアミドと、少なくとも約０.０１Ｍないし少なくとも約０.１５Ｍのハイブリッド形成に用いるための塩とを４２℃で、および少なくとも約０.０１Ｍないし少なくとも約０.１５Ｍの洗浄に用いるための塩を４２℃で用いることを包含する。高ストリンジェンシー条件はまた、１％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.５Ｍ  ＮａＨＰＯ４（ｐＨ７.２）、ハイブリッド形成のための７％ＳＤＳを６５℃で、および（ｉ）０.２ｘＳＳＣ、０.１％ＳＤＳ；または（ｉｉ）０.５％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、４０ｍＭ  ＮａＨＰＯ４（ｐＨ７.２）、洗浄のための１％ＳＤＳを６５℃を超えて室温で用いることを包含してもよい。高ストリンジェンシー条件の一の実施態様は、６ｘＳＳＣ中、約４５℃でハイブリッド形成し、つづいて０.２ｘＳＳＣ、０.１％ＳＤＳ中、６５℃で１回以上洗浄することを包含する。超高ストリンジェンシー条件の一の実施態様は、０.５Ｍリン酸ナトリウム、７％ＳＤＳと６５℃でハイブリッド形成し、つづいて０.２ｘＳＳＣ、０.１％ＳＤＳ中、６５℃で１回以上洗浄することを包含する。他のストリンジェントな条件は当該分野にて周知である。種々の因子を操作してハイブリッド形成の特異性を最適化し得ることを当業者は認識するであろう。最終洗浄のストリンジェンシーの最適化は、高度のハイブリッド形成を確保するのに供することができる。詳細な例に関しては、ＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ（前掲）セクション２.１０.１〜２.１０.１６、およびＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＬＯＮＩＮＧ  Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ（Sambrookら編）（Cold Spring Harbor Press 1989）セクション１.１０１〜１.１０４を参照のこと。
【誤訳訂正３７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５４】
本明細書で使用されるような「相乗的」なる語は、がん治療薬または治療剤と組み合わせて投与した場合に（逆もまた同様で）、ＰＫＣ−θ阻害剤の治療効果が、ＰＫＣ−θ阻害剤およびがん治療薬または治療剤を単独で投与した場合に予測されるその相加的治療効果よりも大きいことを意味する。ＰＫＣ−θ阻害剤およびがん治療薬または治療剤に適用されるような「相乗的に効果的な量」なる語は、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣ）の（ｉ）形成、（ｉｉ）増殖、（ｉｉｉ）維持、または（ｉｖ）ＥＭＴを阻害するか、またはＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣ）の（ｖ）ＭＥＴを刺激または誘発し、ＣＳＣ以外の腫瘍細胞の増殖、残存または生存能を阻害し、それによってがんを治療または予防するのに効果的であり、かつＰＫＣ−θ阻害剤の用量、ｖｓ．がん治療薬または治療剤の用量、ｖｓ．ＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣ）の（ｉ）形成、（ｉｉ）増殖、（ｉｉｉ）維持、または（ｉｖ）ＥＭＴの阻害、またはＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣ）の（ｖ）ＭＥＴの刺激または誘発、およびＣＳＣ以外の腫瘍細胞の増殖、残存または生存能の阻害についての用量応答プロット（ＰＫＣ−θ阻害剤の用量を軸とするか、がん治療薬または治療剤の用量を軸とするかのいずれかである）にて交差しない効果を得る、組成物（一般に、医薬組成物）中の各成分の量をいう。当該分野にて相乗作用を決定するのに使用される用量応答曲線は、例えば、Sandeらによって記載されている（頁１０８０−１１０５、A. Goodmanら編、the Pharmacological Basis of Therapeutics、MacMillan Publishing Co., Inc., New York（1980）を参照のこと）。相乗作用の最適量は、９５％の信頼限界を用い、用量レベル、投与計画および応答などの因子を変え、そしてＰＫＣ−θ阻害剤およびがん治療薬または治療剤の種々の組み合わせについての用量応答曲線からのアイソボログラムを生成するコンピュータ発生モデルを利用することにより決定され得る。ＣＳＣおよびＣＳＣ以外の腫瘍細胞の用量応答曲線での増殖、残存または生存能の最大の阻害は最適用量レベルと相関関係にある。
【誤訳訂正３８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５６】
本明細書で使用されるような「腫瘍」なる語は、悪性または良性であろうとなかろうと、あらゆる前がん状態の、およびがん性細胞および組織の新生物の細胞成長および増殖をいう。「がん」および「がん性」なる語は、典型的には、細胞増殖の非制御によってある程度は特徴付けられる哺乳動物の生理的状態をいうか、または示す。本明細書で使用されるような「がん」なる語は、早期がんおよび末期がんを含め、非転移性がんおよび転移性がんをいう。「前がん状態」なる語は、典型的には、がんに進行するか、がんを発症する状態または増殖をいう。「非転移性」とは、良性であるか、あるいは原発部位で留まっており、リンパ系または血管系に、または原発部位以外の組織に浸潤していないがんを意味する。一般に、非転移性がんは、ステージ０、ＩまたはＩＩのがん、場合によってはステージＩＩＩのがんである、いずれのがんでもある。「早期がん」とは、浸潤していない、または転移していないか、ステージ０、ＩまたはＩＩに分類されるがんを意味する。「末期がん」なる語は、一般に、ステージＩＩＩまたはステージＩＶのがんをいうが、ステージＩＩのがん、またはステージＩＩの前段階のがんをいうこともできる。当業者であれば、ステージＩＩのがんを早期がんまたは末期がんのいずれに分類するかはがんの個々の型に依存することが分かるであろう。がんの典型例として、限定されるものではないが、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、結直腸がん、肺がん、肝細胞がん、胃がん、肝臓がん、膀胱がん、尿路がん、甲状腺がん、腎臓がん、癌腫、黒色腫、脳がん、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、子宮内膜がん、多発性骨髄腫、直腸がん、および食道がんが挙げられる。典型例において、がんは乳がんである。
【誤訳訂正３９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５８】
「ベクター」なる語は、ポリヌクレオチド分子、好ましくは、例えばプラスミド、バクテリオファージ、酵母またはウイルスより誘導され、その中にポリヌクレオチドが挿入され得るか、またはクローン化され得るＤＮＡ分子を意味する。ベクターは、好ましくは、１または複数の独特な制限部位を有し、標的細胞または組織あるいはその始原細胞または組織を含む所定の宿主細胞において自律複製能を有するか、またはクローン配列が再生されるそのような所定の宿主のゲノムと一体化され得る。従って、ベクターは、自律複製ベクター、すなわち、その複製が染色体複製から独立する染色体外物、例えば線状または閉鎖環状プラスミド、染色体外因子、ミニ染色体、または人工染色体として存在するベクターであり得る。ベクターは自己複製を保証する何らかの手段を有し得る。あるいはまた、ベクターは、宿主細胞に導入されると、ゲノムに組み込まれ、それが組み込まれた染色体と一緒に複製されるベクターとすることもできる。ベクター系は、単一のベクターまたはプラスミド、２個またはそれ以上のベクターまたはプラスミドを含み、それと一緒に宿主細胞のゲノムに導入される全ＤＮＡまたはトランスポゾンを含有しうる。ベクターの選択は、典型的には、ベクターと、そのベクターがその中に導入されるはずの宿主細胞との適合性に依存するであろう。本発明においては、ベクターは、好ましくは、ウイルスまたはウイルス誘導ベクターであり、動物細胞、好ましくは哺乳動物細胞にて作動可能に機能的である。かかるベクターはポックスウイルス、アデノウイルスまたは酵母より誘導されてもよい。ベクターはまた、適切な形質転換体の選択に使用され得る抗生物質耐性遺伝子などの選択マーカーを含み得る。かかる耐性遺伝子の例は当業者に公知であり、抗生物質のカナマイシンおよびＧ４１８（ジェネテシン（登録商標））に対する耐性を付与するｎｐｔＩＩ遺伝子、および抗生物質のヒグロマイシンＢに対する耐性を付与するｈｐｈ遺伝子を包含する。
【誤訳訂正４０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６８】
ある実施態様において、アンチセンスＲＮＡまたはＤＮＡ分子は、標的とされるｍＲＮＡと結合し、タンパク質の翻訳を妨げることによってＰＫＣ−θの翻訳を直接的に遮断するように使用される。アンチセンス分子は、カノニカルまたは非カノニカルのいずれかの塩基対合を介して標的核酸分子と相互作用するように設計される。アンチセンス分子と標的分子の相互作用が、例えば、ＲＮＡｓｅＨ介在ＲＮＡ−ＤＮＡハイブリッド分解を介して、標的分子の崩壊を促進するように設計されてもよい。別法として、アンチセンス分子が、転写または複製などの、通常では標的分子で生じるであろうプロセシング機能を中断するように設計されてもよい。アンチセンス分子は標的分子の配列に基づき設計され得る。最も利用できる標的分子の領域を見つけることでアンチセンス効率を最適とする方法が多数存在する。限定されるものではないが、その方法として、ＤＭＳおよびＤＥＰＣを用いる、インビトロ選択実験およびＤＮＡ修飾実験が挙げられる。具体的な例において、アンチセンス分子は、１０−６、１０−８、１０−１０、または１０−１２以下の解離定数（Ｋｄ）で標的分子と結合する。具体的な実施態様において、例えば−１０と＋１０の間の領域にある翻訳開始部位より誘導されるアンチセンスオリゴデオキシリボヌクレオチドが利用される。
【誤訳訂正４１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７０】
他の実施態様において、抗ＰＫＣ−θリボザイムを用いてＰＫＣ−θ  ＲＮＡの特異的切断に触媒作用を生じさせる。リボザイムの作用機構は、リボザイム分子を相補的標的ＲＮＡとの配列特異的ハイブリッド形成に付し、つづいてヌクレオチド鎖切断に供することを含む。ヌクレアーゼまたは核酸ポリメラーゼ型反応に触媒作用を及ぼすリボザイムには、ハンマーヘッド型リボザイム、ヘアピン型リボザイム、およびテトラヒメナ系リボザイムなどの天然系に見られるリボザイムに基づいて、数種の異なる型がある。天然系では見られない多数のリボザイムもあるが、それらは新たに特異的反応に触媒作用を及ぼすように遺伝子操作される。典型的なリボザイムはＲＮＡまたはＤＮＡ基質を切断する。ある実施態様においては、ＲＮＡ基質を切断するリボザイムが利用される。潜在的ＲＮＡ標的内にある特異的リボザイム切断部位は、最初に、標的分子を、次の配列、ＧＵＡ、ＧＵＵおよびＧＵＣを含む、リボザイム切断部位についてスキャンすることにより確認される。そして確認されるとすぐに、切断部位を含有する標的遺伝子の領域に相当する１５〜２０個のリボヌクレオチドのショートＲＮＡ配列が、オリゴヌクレオチド配列を不適切とする可能性のある第２構造などの予測される構造的特徴について評価され得る。候補標的の適合性はまた、リボヌクレアーゼ保護アッセイを用い、相補的オリゴヌクレオチドとのハイブリッド形成に対するその許容性を試験することによっても評価され得る。
【誤訳訂正４２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７２】
外部ガイドシーケンス（ＥＧＳ）は、複合体を形成する標的核酸分子と結合する分子であり、この複合体は標的分子を切断するＲＮＡｓｅＰにより認識される。ＥＧＳは選択のＲＮＡ分子を特異的に標的とするように設計され得る。ＲＮＡｓｅＰは細胞内でトランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）のプロセシングの手助けをする。標的ＲＮＡ：ＥＧＳ複合体が天然のｔＲＮＡ基質を模倣させるＥＧＳを用いることにより、細菌性ＲＮＡｓｅＰを補充していずれかのＲＮＡ配列を実質的に切断させることができる。同様に、真核性ＥＧＳ／ＲＮＡｓｅＰ指向性のＲＮＡの切断を利用し、真核生物の細胞内で所望の標的を切断することができる。
【誤訳訂正４３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７４】
特定の実施態様において、ｄｓＲＮＡそれ自体と、特にＰＫＣ−θ遺伝子の少なくとも一部に相当するｄｓＲＮＡ産生構築物とは、その発現を減少させるのに、または抑止するのに使用される。遺伝子発現のＲＮＡｉ介在性阻害は、当該分野にて報告されているいずれかの技法を用いて、例えば、ステムループまたはヘアピンＲＮＡ構造物をコードする核酸構築物を標的細胞のゲノムにトランスフェクトすることにより、または収束プロモータ間でＰＫＣ−θ遺伝子について相同性を有するトランスフェクトされた核酸構築物を発現することにより、あるいはシングルプロモータの後方からヘッドツーヘッドまたはテイルツーテイルのデュプリケーションとして達成されてもよい。類似するいずれの構築物もそれ自体が折りたたまれてｄｓＲＮＡを産生する能力を有するシングルＲＮＡを産生する限り、あるいはそれが２つの別個のＲＮＡ転写物を産生し、ついでアニールして標的遺伝子と相同性を有するｄｓＲＮＡを形成する限り、あらゆる類似する構築物が使用されてもよい。
【誤訳訂正４４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７５】
ＲＮＡｉでは絶対的相同性は必要とされず、約２００の塩基対のｄｓＲＮＡで約８５％のより低い閾値の相同性が記載されている（PlasterkおよびKetting、2000, Current Opinion in Genetics and Dev. 10: 562-67）。従って、ｄｓＲＮＡの長さに応じて、ＲＮＡｉをコードする核酸は、標的とする遺伝子転写物に向かって含有する相同性のレベルが変化しうる；すなわち１００〜２００の塩基対のｄｓＲＮＡは標的遺伝子と少なくとも約８５％の相同性を有し、より長いｄｓＲＮＡ、すなわち３００〜１００の塩基対のｄｓＲＮＡは標的遺伝子と少なくとも約７５％の相同性を有し得る。別個に発現されるＲＮＡとアニールするように設計されるシングルＲＮＡ転写物を発現するＲＮＡコード化構築物、または収束プロモータから転写物を別個に発現するシングル構築物は、適切には、長さが少なくとも１００個のヌクレオチドである。内折りを介してｄｓＲＮＡを形成するように設計されるシングルＲＮＡを発現するＲＮＡコード化構築物は、通常、長さが少なくとも約２００個のヌクレオチドである。
【誤訳訂正４５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１８６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１８６】
ある実施態様において、輸送タンパク質またはペプチドは、例えば、アミノ酸配列  ＣＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ［配列番号：１６］を含むドロソフィラ・アンテナペディア（Drosophila Antennapedia）ホメオドメイン由来の配列であり、Ｎ−末端のＣｙｓ−Ｃｙｓ結合を介して架橋結合により阻害剤と結合してもよい（例えば、Theodoreら、1995. J. Neurosci. 15: 7158-7167；Johnsonら、1996. Circ. Res 79: 1086を参照のこと）。別法として、阻害剤は、Vivesら、1997. J. Biol. Chem, 272: 16010-16017、米国特許第５,８０４,６０４号に記載されるような、およびジンバンク受入番号ＡＡＴ４８０７０であるヒト免疫不全ウイルス・１型からのトランス活性化調節タンパク質（Ｔａｔ）誘導性輸送ポリペプチド（配列番号：１７  ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲで示されるＴａｔのアミノ酸４７−５７など）で；あるいはMitchellら、2000. J. Peptide Res. 56: 318-325およびRolhbardら、2000. Nature Med. 6: 1253-1257に記載されるようなポリアルギニンで修飾されてもよい。阻害剤は、細胞による阻害剤の取り込みを増加させるために、当業者に公知の他の方法で修飾されてもよい。
【誤訳訂正４６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２２７】
式（Ｉ）で示される化合物の典型例として：リン酸モノ−［３−［３−（４,７−ジアザ−スピロ［２.５］オクタ−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２,５−ジオキソ−２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル］エステル・一水和物；３−［３−（４,７−ジアザ−スピロ［２.５］オクタ−７−イル）−イソキノリン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２,５−ジオンまたはその医薬的に許容される塩；およびリン酸モノ−｛３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−イル］−２,５−ジオキソ−２,５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル｝エステルまたはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
【誤訳訂正４７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２５８】
Ｒ１は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３脂肪族基、ＦまたはＣｌである。環Ｂは５または６員の単環のヘテロ芳香族環である。Ｘは−ＣＨ−、−Ｓ−または−ＮＲ２−である。Ｒ２は不在か、または−Ｈである。Ｙは−Ｙ１または−Ｑ１である。Ｙ１は１または複数のＦで所望によりかつ独立して置換されてもよいＣ１−１０脂肪族基であり；
【誤訳訂正４８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３４８】
Ｒ４はＨ、Ｆ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｎ（Ｒａ）２であるか；あるいはＲ３とＲ４がそれらの結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；ここでＲａは、各々の場合で、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであり；
【誤訳訂正４９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３４９】
環Ａは、１または２の独立したＲ５で所望により置換されてもよく、ここでＲ５は、各々、ハロ、Ｃ１−４脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲＣ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＲｂＣＯ２ＲＣ、−ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｂＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＲｂＳＯ２ＲＣ、またはＣ１−４脂肪族基（ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲＣ、−Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＲｂＣＯ２ＲＣ、−ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｂＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＮＲｂＳＯ２ＲＣで所望により置換されてもよい）より独立して選択され、ここで各々の場合で、Ｒｂは、独立して、ＨまたはＣ１−４脂肪族基であるか；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲｂがその窒素原子と一緒になって５−８員の、その窒素原子の他にＮ、ＯまたはＳより選択される０−２個の環ヘテロ原子を有する芳香族または非芳香族環を形成し；各々の場合で、ＲＣは独立してＣ１−４脂肪族であり；
【誤訳訂正５０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３５１】
ここで、Ｃｙ１は、１ないし３個の独立して存するＲ６で所望によりさらに置換されてもよく、ここで各々の場合で存するＲ６は、−ハロ、Ｃ１−８脂肪族、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲＤ、−Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣＯ２ＲＤ、−ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−ＮＲＥＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＳＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＥ）２、またはＣ１−８脂肪族基（ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲＤ、−Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＣＯ２ＲＤ、−ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＤ、−ＮＲＥＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、−ＮＲＥＳＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＥ）２で所望により置換されてもよい）より独立して選択され、ここで各々で存するＲＤはＣ１−６脂肪族基であり、各々で存するＲＥは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂまたは−ＳＯ２Ｒｂであるか；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲＥがその窒素原子と一緒になって５−８員の、その窒素原子の他にＮ、ＯまたはＳより選択される０−２個の環ヘテロ原子を有する芳香族または非芳香族環を形成し；
【誤訳訂正５１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３５２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３５２】
Ｗは−Ｒ８、Ｖ−Ｒ８、Ｌ１−Ｒ７、Ｖ−Ｌ１−Ｒ７、Ｌ１−Ｖ−Ｒ８、またはＬ１−Ｖ−Ｌ２−Ｒ７であり；ここで、Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、所望により置換されてもよいＣ１−６アルキレン鎖であり；Ｖは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＮＲＥ−ＮＲＥＣ（Ｏ）−、−ＮＲＥＣＯ２−、−ＮＲＥＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）−、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；Ｒ７はＨ、ハロ、−ＯＨ、−Ｎ（ＲＦ）２、−ＣＮ、−ＯＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＲＧ、−ＳＲＧ、−Ｓ（Ｏ）ＲＧ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）ＣＯ２ＲＧ、−Ｎ（ＲＥ）ＳＯ２ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＦ）２、−Ｎ（ＲＥ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＲＦ、あるいはＣ１−１０脂肪族、Ｃ６−１０アリール、３−１４員のヘテロシクリルまたは５−１４員のヘテロアリールより選択される所望により置換されてもよい基であり、ここで、各々で存するＲＦは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、３−１４員のヘテロシクリル、５−１４員のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂまたは−ＳＯ２Ｒｂであるか；あるいは同じ窒素原子上の２個のＲＦがその窒素原子と一緒になって５−８員の、その窒素原子の他にＮ、ＯまたはＳより選択される０−２個の環ヘテロ原子を有する所望により置換されてもよい芳香族または非芳香族環を形成し、各々で存するＲＧはＣ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、３−１４員のヘテロシクリル、または５−１４員のヘテロアリールであり；Ｒ８はＣ１−１０脂肪族基、Ｃ６−１０アリール、３−１４員のヘテロシクリルまたは５−１４員のヘテロアリールより選択される所望により置換されてもよい基であり；
【誤訳訂正５２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３５４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３５４】
Ｃｙ２はＣ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリール、または５−１０員のヘテロシクリル環であり、ここで各環は、１ないし３個の独立して存するＲ９および１個の存するＲ１０で所望により置換されてもよく；
【誤訳訂正５３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３５５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３５５】
ここで、各々で存するＲ９は、Ｃ１−４脂肪族基、−Ｎ（Ｒｂ）２、ハロ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ−、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、またはＣ１−４脂肪族基（−Ｎ（Ｒｂ）２、ハロ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒａで所望により置換されてもよい）より独立して選択され；および
【誤訳訂正５４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０３７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０３７２】
【化２４−５】
2016537400.tif 000001
【誤訳訂正５５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４８２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４８２】
ここで、式ＸＸ中のＸはアリールまたはヘテロアリールであり、各々、１−５個のＲ１基で置換される。式ＸＸ中のＹは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−および−Ｃ（Ｒ４）２−であり、ここで下付のｎは０−２である。式ＸＸ中のＺは−Ｎ＝または−ＣＨ＝である。式ＸＸ中のＲ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より独立して選択される。式ＸＸ中のＲ１ａおよびＲ１ｂは、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。式ＸＸ中のＲ２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ１ａ−（ＣＨ２）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＮＲ１ａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、または−ＮＲ１ａ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであるか、あるいはまた隣接するＲ１基と隣接するＲ２基が合わさってシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを形成することができる。式ＸＸ中のＲ３は−ＮＲ３ａＲ３ｂまたは−ＮＣＯである。式ＸＸ中のＲ３ａおよびＲ３ｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｓ）ＣＮ、アミノ酸残基、ペプチドまたはオリゴペプチドである。式ＸＸ中のＲ４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか、あるいは複数のＲ４基が同じ原子に結合している場合、そのＲ４基は所望により合わさってＣ５−８シクロアルキルを形成してもよい。式ＸＸの化合物はその塩、水和物およびプロドラッグも包含する。
【誤訳訂正５６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０５３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０５３２】
［式中、Ｒ９は、３位にてメチルまたはエチルで置換され、４位にてエチルで所望により置換されてもよい４,７−ジアザ−スピロ［２.５］オクタ−７−イル；またはピペラジン−１−イルである］
で示される基のいずれかである。
【誤訳訂正５７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０５６４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０５６４】
Ｒ１は、各々独立して、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロペンチル、ピロリル、およびＣＯ２Ｈからなる群より選択される］
で示される、ＰＫＣ−θを選択的に阻害する化合物、およびその塩、水和物およびプロドラッグである。
【誤訳訂正５８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０５６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０５６７】
候補となる薬剤は、典型的には、分子量が５０ダルトン以上で、約２５００ダルトン未満の有機分子、好ましくは小有機化合物であるが、多数の化学種を包含する。候補薬剤はタンパク質との構造的相互作用に、特に水素結合に不可欠な官能基を含み、典型的には少なくとも１個のアミン、カルボニル、ヒドロキシルまたはカルボキシル基、望ましくは少なくとも２個の該官能基を含む。候補薬剤は、しばしば、１または複数の上記した官能基で置換されている炭素環またはヘテロ環構造あるいは芳香族または多芳香族構造を有する。候補薬剤はまた、限定されるものではないが、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、それらの誘導体、構造的アナログまたは組み合わせを含む、生体分子の間で見つかる。
【誤訳訂正５９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０５８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０５８０】
ある実施態様においては、意図する投与方法に応じて、ＰＫＣ−θ阻害剤を含有する組成物は、一般に、約０.０００００１重量％〜９０重量％、約０.０００１重量％〜５０重量％、または約０.０１重量％〜約２５重量％のＰＫＣ−θ阻害剤を含有し、残りは適当な医薬担体または希釈体等である。ＰＫＣ−θ阻害剤の投与量は、投与方法、治療を受ける対象の種類、年齢、性別、体重および一般的健康状態などの種々の因子に応じて変化し、当業者であれば標準的プロトコルを用いて容易に決定しうる。投与量はＰＫＣ−θ阻害剤とその標的分子との結合アフィニティ、その生物学的利用能、およびそのインビボおよび薬理学的特性を考慮する必要もあろう。これに関して、薬剤の投与に関する正確な量はまた、当業者の判断に委ねられ得る。がん（例、転移性がん）を治療または予防するのに投与されるべき薬剤の有効量を決定するにおいて、医師または獣医は疾患または症状の進行を経時的に評価してもよい。いずれにしても、当業者は、過度の実験を行うことなく、ＰＫＣ−θ阻害剤の適切な投与量を容易に決定することができる。患者に投与される活性体の投与量は、患者において経時的に、ＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣ）の（ｉ）形成；（ｉｉ）増殖；（ｉｉｉ）維持；または（ｉｖ）ＥＭＴの減少、阻害、消滅、または予防、および／またはＰＫＣ−θ過剰発現細胞（例、ＣＳＣ）の（ｖ）ＭＥＴの強化、および／またはがん（例、転移性がん）の治療および／または予防などの有益な応答をもたらすのに十分な量とすべきである。投与量は、血液学的悪性腫瘍の徴候を改善するのに、適切な間隔で投与されてもよい。かかる間隔は当業者に公知のルーチン操作を用いて確かめることができ、使用される活性剤の型およびその処方に応じて変化しうる。例えば、その間隔は、毎日、隔日、毎週、二週間毎、毎月、二ヶ月毎、三ヶ月毎、半年毎または毎年とすることができる。
【誤訳訂正６０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０５８１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０５８１】
投与量および間隔は、ＰＫＣ−θ阻害剤の効果を維持するのに十分である、活性剤の血漿中レベルを提供するように個々に調整されてもよい。全身性投与での患者に対する用量は、通常、１−２０００ｍｇ／日、一般に１−２５０ｍｇ／日、典型的には１０−１５０ｍｇ／日の範囲である。患者の体重の観点から述べると、通常の用量は０.０２−２５ｍｇ／ｋｇ／日、一般には０.０２−３ｍｇ／ｋｇ／日、典型的には０.２−１.５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。患者の体表面積の観点から述べると、通常の用量は０.５−１２００ｍｇ／ｍ２／日、一般には０.５−１５０ｍｇ／ｍ２／日、典型的には５−１００ｍｇ／ｍ２／日の範囲内にある。
【誤訳訂正６１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０６２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０６２６】
ＭＣＦ−ＩＭからの核抽出物の免疫ブロット分析を抗ホスホｐ６５（セリン４６８）抗体を用いて行った。セリン４６８でのｐ６５リン酸化（ｐ６５−Ｐ−４６８）は刺激につづいて誘発され、このリン酸化はＣ２７の存在下で阻害された（図６Ｇ）。しかしながら、ｐａｎ−ｐ６５抗体での免疫ブロットはＣ２７もまた、核中にて上皮および間葉の両方の状態でｐ６５の豊かさを阻害することを明らかにした（図６Ｈ）。他方で、ｐ６５の広範囲に及ぶ蓄積がＭＣＦ−ＩＭより誘導されたＣ２７処理の上皮および間葉細胞の細胞質フラクションにて観察された（図６Ｉ）。集合的には、このことは、ＰＫＣ−θ活性が、場合によっては、ｐ６５の核中での維持、かつこの転写因子の鍵となる活性部位（セリン４６８）でのそのリン酸化の両方に全体的に必要であることを示唆する。
【誤訳訂正６２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０６２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０６２９】
実験操作
細胞培養およびＣＳＣのＮＣＳＣからの分離
接着性ヒト哺乳動物腺がんＭＣＦ−７およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、低グルコースＤＭＥＭ（Gibco）中で、１０％ＦＣＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび０.１％ＰＳＮ抗生物質を補足して培養した。細胞を０.６５ｎｇ／ｍｌのホルボール１２−ミリスチン酸１３−アセタート（ＰＭＡ）（Sigma-Aldrich）で、または２０ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−β（R&D systems）で指定される回数刺激した。ビスインドリルマレイミド−Ｉ（Calbiochem）またはＰＫＣ−θペプチド阻害剤（Calbiochem）の研究のために、ＭＣＦ−７細胞を刺激する１時間前に、細胞を、各々、１μＭまたは３０μＭの阻害剤で前処理した。ＭＤＡＭＢ−２３１細胞では、該細胞を、各々、４μＭまたは３０μＭのビスインドリルマレイミド−ＩまたはＰＫＣ−θペプチド阻害剤でそれぞれ処理した。