【手続補正書】
【提出日】令和1年7月22日(2019.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者においてヘプシジン媒介性障害を治療するための組成物であって、
治療有効量のIL-6アンタゴニストを含み、
ここで、患者は、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することが決定されている、組成物。
【請求項２】
患者が、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することが以前に決定されている、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
患者は、IL-6の処置前血清レベルが上昇している、請求項1〜2のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
患者は、CRPの処置前血清レベルが上昇している、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
ヘプシジン媒介性障害が慢性疾患の貧血である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
患者は男性であり、処置前ヘモグロビン(Hb)レベルが14g/dl未満である、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
患者は女性であり、処置前Hbレベルが12g/dl未満である、請求項5に記載の組成物。
【請求項８】
患者は男性であり、処置前ヘマトクリットが40%未満である、請求項5〜6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
患者は、処置前ヘマトクリットが36%未満である、請求項5及び7のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
患者は、ESAの少なくとも1回の処置前投与を受けている、請求項5〜9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
患者は、ESAの少なくとも1回の処置前投与を受けていて、正常なHbレベル又は正常なヘマトクリットを有する、請求項5に記載の組成物。
【請求項１２】
患者は、鉄補給の少なくとも1回の処置前投与を受けている、請求項5〜9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
患者は、鉄補給の少なくとも1回の処置前投与を受けていて、正常なHbレベル又は正常なヘマトクリットを有する、請求項5に記載の組成物。
【請求項１４】
患者は、血液又は濃厚赤血球の少なくとも1回の処置前輸血を受けている、請求項5〜9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
患者は、血液又は濃厚赤血球の少なくとも1回の処置前輸血を受けていて、正常なHbレベル又は正常なヘマトクリットを有する、請求項5に記載の組成物。
【請求項１６】
患者のHbレベルを処置前レベルを上回るように増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与するためのIL-6アンタゴニストを含む、請求項5〜15のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
患者のヘマトクリットを処置前レベルを上回るように増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与するためのIL-6アンタゴニストを含む、請求項5〜16のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
患者のHbレベルを処置直前に存在するレベルを下回るように減少させることなく、患者のESA用量の減少を可能にするのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与するためのIL-6アンタゴニストを含む、請求項10又は11に記載の組成物。
【請求項１９】
患者のヘマトクリットを処置直前に存在するレベルを下回るように減少させることなく、患者のESA用量の減少を可能にするのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与するためのIL-6アンタゴニストを含む、請求項10又は11に記載の組成物。
【請求項２０】
機能的鉄分欠乏を回復するのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与するためのIL-6アンタゴニストを含む、請求項5〜19のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
慢性疾患は、慢性腎疾患(CKD)である、請求項5〜20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
患者は、KDOQIステージ1慢性腎疾患、KDOQIステージ2慢性腎疾患、KDOQIステージ3慢性腎疾患、KDOQIステージ4慢性腎疾患、又はKDOQIステージ5慢性腎疾患を有する、請求項21に記載の組成物。
【請求項２３】
患者は、KDOQIステージ5慢性腎疾患を有する、請求項22に記載の組成物。
【請求項２４】
患者は、心腎臓症候群(CRS)を有する、請求項21に記載の組成物。
【請求項２５】
患者は、CRSタイプ4を有する、請求項24に記載の組成物。
【請求項２６】
患者は、少なくとも1回の処置前透析治療を受けている、請求項21〜25のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
年齢が合致し、疾患が合致した歴史的対照と比較して、心血管(CV)死亡率を減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与するためのIL-6アンタゴニストを含む、請求項21〜26のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
慢性疾患は、慢性炎症性疾患である、請求項5〜20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
慢性炎症性疾患は、関節リウマチ(RA)である、請求項28に記載の組成物。
【請求項３０】
患者は、5.1を超える処置前DAS28スコアを有する、請求項29に記載の組成物。
【請求項３１】
患者は、3.2〜5.1の処置前DAS28スコアを有する、請求項29に記載の組成物。
【請求項３２】
患者は、2.6未満の処置前DAS28スコアを有する、請求項29に記載の組成物。
【請求項３３】
患者の処置前RAは、中程度に活性であるから重度に活性である、請求項29に記載の組成物。
【請求項３４】
患者は、メトトレキセートの少なくとも1回の処置前投与を受けている、請求項29〜33のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
患者は、TNFαアンタゴニストの少なくとも1回の処置前投与を受けている、請求項29〜34のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
TNFαアンタゴニストは、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブ、及びゴリムマブからなる群から選択される、請求項35に記載の組成物。
【請求項３７】
患者は、IL-6アンタゴニストの少なくとも1回の処置前投与を受けている、請求項29〜33のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
処置前IL-6アンタゴニストは、トシリズマブである、請求項37に記載の組成物。
【請求項３９】
処置前IL-6アンタゴニストは、トファシチニブである、請求項37に記載の組成物。
【請求項４０】
処置前IL-6アンタゴニストがMEDI5117である、請求項37〜39のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
慢性炎症性疾患は、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、プラーク乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、請求項28に記載の組成物。
【請求項４２】
慢性疾患は、癌である、請求項5〜20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
癌は、固形腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、血液癌、多発性骨髄腫、白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び肝臓腺腫からなる群から選択される、請求項42に記載の組成物。
【請求項４４】
慢性疾患は、慢性感染症である、請求項5〜20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
慢性疾患は、うっ血性心不全(CHF)である、請求項5〜20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
ヘプシジン媒介性障害は、鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
ヘプシジン媒介性障害は、急性冠症候群である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
患者は、組成物の初回投与に先立って60日以内に心筋梗塞(MI)に罹患している、請求項47に記載の組成物。
【請求項４９】
患者は、組成物の初回投与に先立って30日以内にMIに罹患している、請求項48に記載の組成物。
【請求項５０】
患者は、組成物の初回投与に先立って48時間以内にMIに罹患している、請求項49に記載の組成物。
【請求項５１】
患者は、組成物の初回投与に先立って24時間以内にMIに罹患している、請求項50に記載の組成物。
【請求項５２】
処置前レベルと比較して、心筋収縮性を改善するのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与するためのIL-6アンタゴニストを含む、請求項47〜51のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
処置前レベルと比較して、心臓駆出率を改善するのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与するためのIL-6アンタゴニストを含む、請求項47〜52のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５４】
処置前レベルと比較して、心臓線維症を減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与するためのIL-6アンタゴニストを含む、請求項47〜53のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５５】
ヘプシジン媒介性障害は、キャッスルマン病である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
貧血を伴わないIL-6媒介性炎症性疾患を有する患者におけるIL-6媒介性炎症性障害を治療するための組成物であって、
治療有効量のIL-6アンタゴニストを含み、
ここで、患者は、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することが決定されている、組成物。
【請求項５７】
患者は、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することが以前に決定されている、請求項56に記載の組成物。
【請求項５８】
患者は、IL-6の処置前血清レベルが上昇している、請求項1〜57のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５９】
患者は、2.5pg/mlを超える処置前血清IL-6レベルを有する、請求項58に記載の組成物。
【請求項６０】
患者の血清中の遊離IL-6レベルを処置前レベルを下回るように減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与するためのIL-6アンタゴニストを含む、請求項58〜59のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６１】
患者は、C反応性タンパク質(CRP)の処置前レベルが上昇している、請求項1〜60のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６２】
患者は、2mg/mlを超える処置前CRPレベルを有する、請求項61に記載の組成物。
【請求項６３】
患者のCRPレベルを処置前レベルを下回るように減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与するためのIL-6アンタゴニストを含む、請求項61〜62のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
患者のCRPレベルを、処置前レベルと比較して少なくとも50%減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与するためのIL-6アンタゴニストを含む、請求項63に記載の組成物。
【請求項６５】
患者は、TaqMan(登録商標)リアルタイムPCRアッセイを使用して、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することが決定されている、請求項1〜64のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６６】
IL-6アンタゴニストは、抗IL-6抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体である、請求項1〜65のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６７】
抗IL-6抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体は、ヒトIL-6への結合について100nM未満のKDを有する、請求項66に記載の組成物。
【請求項６８】
抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、少なくとも7日間の静脈内投与後の排泄半減期を有する、請求項66〜67のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６９】
IL-6アンタゴニストは、全長モノクローナル抗IL-6抗体である、請求項66〜68のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７０】
抗体は、IgG1又はIgG4抗体である、請求項69に記載の組成物。
【請求項７１】
抗体は、IgG1抗体である、請求項70に記載の組成物。
【請求項７２】
抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、完全にヒトである、請求項66〜71のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７３】
抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、ヒト化されている、請求項66〜71のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７４】
抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、MED5117の6つの可変領域CDRをすべて含む、請求項66〜73のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７５】
抗体は、MED5117のVH及びVLを含む、請求項74に記載の組成物。
【請求項７６】
抗体は、MED5117である、請求項75に記載の組成物。
【請求項７７】
抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、VX30(VOP-R003、Vaccinex)、EB-007(EBI-029、Eleven Bio)、ARGX-109(ArGEN-X)、FM101(Femta Pharmaceuticals、Lonza)及びALD518/BMS-945429(Alder Biopharmaceuticals、 Bristol-Myers Squibb)からなる群から選択される抗体の6つの可変領域CDRをすべて含む、請求項66〜73のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７８】
抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30(VOP-R003、Vaccinex)、EB-007(EBI-029、Eleven Bio)、ARGX-109(ArGEN-X)、FM101(Femta Pharmaceuticals、 Lonza)及びALD518/BMS-945429(Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb)からなる群から選択される抗体由来の重鎖V領域及び軽鎖V領域を含む、請求項77に記載の組成物。
【請求項７９】
抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30(VOP-R003、Vaccinex)、EB-007(EBI-029、Eleven Bio)、ARGX-109(ArGEN-X)、FM101(Femta Pharmaceuticals、 Lonza)及びALD518/BMS-945429(Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb)からなる群から選択される抗体である、請求項78に記載の組成物。
【請求項８０】
IL-6アンタゴニストは、単一ドメイン抗体、VHHナノボディ、Fab、又はscFvである、請求項66〜68のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８１】
IL-6アンタゴニストは、抗IL-6R抗体、又はその抗原結合断片若しくは誘導体である、請求項1〜65のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８２】
抗IL-6R抗体、抗原結合断片又は誘導体は、トシリズマブである、請求項81に記載の組成物。
【請求項８３】
抗IL-6R抗体、抗原結合断片又は誘導体は、ボバリリズマブである、請求項81に記載の組成物。
【請求項８４】
IL-6アンタゴニストは、JAK阻害剤である、請求項1〜65のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８５】
JAK阻害剤は、トファシチニブ(Xeljanz)、デセルノチニブ、ルキソリチニブ、ウパダシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、INCB-039110、ABT-494、INCB-047986及びAC-410からなる群から選択される、請求項84に記載の組成物。
【請求項８６】
IL-6アンタゴニストは、STAT3阻害剤である、請求項1〜65のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８７】
組成物は、非経口投与される、請求項66〜83のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８８】
組成物は、皮下投与される、請求項87に記載の組成物。
【請求項８９】
組成物が経口投与される、請求項84又は85に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５６】
本発明は、例えば以下の実施形態を包含する：
［実施形態１］ヘプシジン媒介性障害を治療するための方法であって、
治療有効量のIL-6アンタゴニストを、ヘプシジン媒介性障害を有する患者に投与することを含み、
ここで、患者は、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することが決定されている、方法。
［実施形態２］患者が、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することが以前に決定されている、実施形態1に記載の方法。
［実施形態３］患者が、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することを決定する初期ステップをさらに含む、実施形態1に記載の方法。
［実施形態４］患者は、IL-6の処置前血清レベルが上昇している、実施形態1〜3のいずれかに記載の方法。
［実施形態５］患者は、CRPの処置前血清レベルが上昇している、実施形態1〜4のいずれかに記載の方法。
［実施形態６］ヘプシジン媒介性障害が慢性疾患の貧血である、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態７］患者は男性であり、処置前ヘモグロビン(Hb)レベルが14g/dl未満である、実施形態6に記載の方法。
［実施形態８］患者は、処置前Hbレベルが13g/dl未満である、実施形態7に記載の方法。
［実施形態９］患者は、処置前Hbレベルが12g/dl未満である、実施形態8に記載の方法。
［実施形態１０］患者は、処置前Hbレベルが11g/dl未満である、実施形態9に記載の方法。
［実施形態１１］患者は女性であり、処置前Hbレベルが12g/dl未満である、実施形態6に記載の方法。
［実施形態１２］患者は、処置前Hbレベルが11g/dl未満である、実施形態11に記載の方法。
［実施形態１３］患者は、処置前Hbレベルが10g/dl未満である、実施形態12に記載の方法。
［実施形態１４］患者は、処置前Hbレベルが9g/dl未満である、実施形態13に記載の方法。
［実施形態１５］患者は男性であり、処置前ヘマトクリットが40%未満である、実施形態6〜10のいずれかに記載の方法。
［実施形態１６］患者は、処置前ヘマトクリットが35%未満である、実施形態15に記載の方法。
［実施形態１７］患者は、処置前ヘマトクリットが30〜34%である、実施形態16に記載の方法。
［実施形態１８］患者は、処置前ヘマトクリットが36%未満である、実施形態6及び11〜14のいずれかに記載の方法。
［実施形態１９］患者は、処置前ヘマトクリットが30%未満である、実施形態18に記載の方法。
［実施形態２０］患者は、処置前ヘマトクリットが26〜29%である、実施形態19に記載の方法。
［実施形態２１］患者は、ESAの少なくとも1回の処置前投与を受けている、実施形態6〜20のいずれかに記載の方法。
［実施形態２２］患者は、ESAの少なくとも1回の処置前投与を受けていて、正常なHbレベル又は正常なヘマトクリットを有する、実施形態6に記載の方法。
［実施形態２３］患者は、鉄補給の少なくとも1回の処置前投与を受けている、実施形態6〜20のいずれかに記載の方法。
［実施形態２４］患者は、鉄補給の少なくとも1回の処置前投与を受けていて、正常なHbレベル又は正常なヘマトクリットを有する、実施形態6に記載の方法。
［実施形態２５］患者は、血液又は濃厚赤血球の少なくとも1回の処置前輸血を受けている、実施形態6〜20のいずれかに記載の方法。
［実施形態２６］患者は、血液又は濃厚赤血球の少なくとも1回の処置前輸血を受けていて、正常なHbレベル又は正常なヘマトクリットを有する、実施形態6に記載の方法。
［実施形態２７］IL-6アンタゴニストは、患者のHbレベルを処置前レベルを上回るように増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態6〜26のいずれかに記載の方法。
［実施形態２８］IL-6アンタゴニストは、患者のヘマトクリットを処置前レベルを上回るように増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態6〜27のいずれかに記載の方法。
［実施形態２９］IL-6アンタゴニストは、患者のHbレベルを処置直前に存在するレベルを下回るように減少させることなく、患者のESA用量の減少を可能にするのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態21又は22に記載の方法。
［実施形態３０］IL-6アンタゴニストは、患者のヘマトクリットを処置直前に存在するレベルを下回るように減少させることなく、患者のESA用量の減少を可能にするのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態21又は22に記載の方法。
［実施形態３１］IL-6アンタゴニストは、処置前のESA用量と比較して、患者のESA用量の少なくとも10%減少を可能にするのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態21、22、29、又は30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３２］IL-6アンタゴニストは、処置前のESA用量と比較して、患者のESA用量の少なくとも20%減少を可能にするのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態31に記載の方法。
［実施形態３３］IL-6アンタゴニストは、処置前のESA用量と比較して、患者のESA用量の少なくとも50%減少を可能にするのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態32に記載の方法。
［実施形態３４］IL-6アンタゴニストは、機能的鉄分欠乏を回復するのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態6〜33のいずれかに記載の方法。
［実施形態３５］慢性疾患は、慢性腎疾患(CKD)である、実施形態6〜34のいずれかに記載の方法。
［実施形態３６］患者は、KDOQIステージ1慢性腎疾患、KDOQIステージ2慢性腎疾患、KDOQIステージ3慢性腎疾患、KDOQIステージ4慢性腎疾患、又はKDOQIステージ5慢性腎疾患を有する、実施形態35に記載の方法。
［実施形態３７］患者は、KDOQIステージ5慢性腎疾患を有する、実施形態36に記載の方法。
［実施形態３８］患者は、心腎臓症候群(CRS)を有する、実施形態35に記載の方法。
［実施形態３９］患者は、CRSタイプ4を有する、実施形態38に記載の方法。
［実施形態４０］患者は、少なくとも1回の処置前透析治療を受けている、実施形態35〜39のいずれかに記載の方法。
［実施形態４１］IL-6アンタゴニストは、年齢が合致し、疾患が合致した歴史的対照と比較して、心血管(CV)死亡率を減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態35〜40のいずれかに記載の方法。
［実施形態４２］慢性疾患は、慢性炎症性疾患である、実施形態6〜34のいずれかに記載の方法。
［実施形態４３］慢性炎症性疾患は、関節リウマチ(RA)である、実施形態42に記載の方法。
［実施形態４４］患者は、5.1を超える処置前DAS28スコアを有する、実施形態43に記載の方法。
［実施形態４５］患者は、3.2〜5.1の処置前DAS28スコアを有する、実施形態43に記載の方法。
［実施形態４６］患者は、2.6未満の処置前DAS28スコアを有する、実施形態43に記載の方法。
［実施形態４７］患者の処置前RAは、中程度に活性であるから重度に活性である、実施形態43に記載の方法。
［実施形態４８］患者は、メトトレキセートの少なくとも1回の処置前投与を受けている、実施形態43〜47のいずれかに記載の方法。
［実施形態４９］患者は、TNFαアンタゴニストの少なくとも1回の処置前投与を受けている、実施形態43〜48のいずれかに記載の方法。
［実施形態５０］TNFαアンタゴニストは、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブ、及びゴリムマブからなる群から選択される、実施形態49に記載の方法。
［実施形態５１］患者は、IL-6アンタゴニストの少なくとも1回の処置前投与を受けている、実施形態43〜47のいずれかに記載の方法。
［実施形態５２］処置前IL-6アンタゴニストは、トシリズマブである、実施形態51に記載の方法。
［実施形態５３］処置前IL-6アンタゴニストは、トファシチニブである、実施形態51に記載の方法。
［実施形態５４］処置IL-6アンタゴニストがMEDI5117である、実施形態51〜53のいずれかに記載の方法。
［実施形態５５］慢性炎症性疾患は、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、プラーク乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、実施形態42に記載の方法。
［実施形態５６］慢性疾患は、癌である、実施形態6〜34のいずれかに記載の方法。
［実施形態５７］癌は、固形腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、血液癌、多発性骨髄腫、白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び肝臓腺腫からなる群から選択される、実施形態56に記載の方法。
［実施形態５８］慢性疾患は、慢性感染症である、実施形態6〜34のいずれかに記載の方法。
［実施形態５９］慢性疾患は、うっ血性心不全(CHF)である、実施形態6〜34のいずれかに記載の方法。
［実施形態６０］ヘプシジン媒介性障害は、鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)である、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態６１］ヘプシジン媒介性障害は、急性冠症候群である、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態６２］患者は、IL-6アンタゴニストの初回投与に先立って60日以内に心筋梗塞(MI)に罹患している、実施形態61に記載の方法。
［実施形態６３］患者は、IL-6アンタゴニストの初回投与に先立って30日以内にMIに罹患している、実施形態62に記載の方法。
［実施形態６４］患者は、IL-6アンタゴニストの初回投与に先立って48時間以内にMIに罹患している、実施形態63に記載の方法。
［実施形態６５］患者は、IL-6アンタゴニストの初回投与に先立って24時間以内にMIに罹患している、実施形態64に記載の方法。
［実施形態６６］IL-6アンタゴニストが、処置前レベルと比較して、心筋収縮性を改善するのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態61〜65のいずれかに記載の方法。
［実施形態６７］IL-6アンタゴニストは、処置前レベルと比較して、心臓駆出率を改善するのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態61〜66のいずれかに記載の方法。
［実施形態６８］IL-6アンタゴニストは、処置前レベルと比較して、心臓線維症を減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態61〜67のいずれかに記載の方法。
［実施形態６９］ヘプシジン媒介性障害は、キャッスルマン病である、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態７０］ヘプシジン媒介性障害の治療を改善するための方法であって、
ヘプシジン媒介性障害を有する患者にIL-6アンタゴニストの投与を中止することを含み、
ここで、患者は、TMPRSS6 rs855791マイナー対立遺伝子に対してホモ接合性であると決定されている、方法。
［実施形態７１］患者は、TMPRSS6 rs855791マイナー対立遺伝子に対してホモ接合性であると以前に決定されている、実施形態70に記載の方法。
［実施形態７２］患者が、TMPRSS6 rs855791マイナー対立遺伝子に対してホモ接合性であることを決定する初期ステップをさらに含む、実施形態70に記載の方法。
［実施形態７３］慢性炎症性の貧血を伴わない患者におけるIL-6媒介性炎症性障害を治療するための方法であって、
貧血を伴わないIL-6媒介性炎症性疾患を有する患者に治療有効量のIL-6アンタゴニストを投与することを含み、
ここで、患者は、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することが決定されている、方法。
［実施形態７４］患者は、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することが以前に決定されている、実施形態73に記載の方法。
［実施形態７５］患者が、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することを決定する初期ステップをさらに含む、実施形態73に記載の方法。
［実施形態７６］患者は、IL-6の処置前血清レベルが上昇している、実施形態1〜75のいずれかに記載の方法。
［実施形態７７］患者は、2.5pg/mlを超える処置前血清IL-6レベルを有する、実施形態76に記載の方法。
［実施形態７８］患者は、5pg/mlを超える処置前血清IL-6レベルを有する、実施形態77に記載の方法。
［実施形態７９］患者は、7.5pg/mlを超える処置前血清IL-6レベルを有する、実施形態78に記載の方法。
［実施形態８０］患者は、10pg/mlを超える処置前血清IL-6レベルを有する、実施形態79に記載の方法。
［実施形態８１］患者は、12.5pg/mlを超える処置前血清IL-6レベルを有する、実施形態80に記載の方法。
［実施形態８２］IL-6アンタゴニストは、患者の血清中の遊離IL-6レベルを処置前レベルを下回るように減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態76〜81のいずれかに記載の方法。
［実施形態８３］IL-6アンタゴニストは、遊離IL-6レベルを、処置前レベルと比較して少なくとも10%減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態82に記載の方法。
［実施形態８４］IL-6アンタゴニストは、患者の血清中の遊離IL-6レベルを、処置前レベルと比較して少なくとも20%減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態83に記載の方法。
［実施形態８５］IL-6アンタゴニストは、患者の血清中の遊離IL-6レベルを、処置前レベルと比較して少なくとも50%減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態84に記載の方法。
［実施形態８６］患者は、C反応性タンパク質(CRP)の処置前レベルが上昇している、実施形態1〜85のいずれかに記載の方法。
［実施形態８７］患者は、2mg/mlを超える処置前CRPレベルを有する、実施形態86に記載の方法。
［実施形態８８］患者は、3mg/mlを超える処置前CRPレベルを有する、実施形態87に記載の方法。
［実施形態８９］患者は、5mg/mlを超える処置前CRPレベルを有する、実施形態88に記載の方法。
［実施形態９０］患者は、7.5mg/mlを超える処置前CRPレベルを有する、実施形態89に記載の方法。
［実施形態９１］患者は、10mg/mlを超える処置前CRPレベルを有する、実施形態90に記載の方法。
［実施形態９２］IL-6アンタゴニストは、患者のCRPレベルを処置前レベルを下回るように減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態86〜91のいずれかに記載の方法。
［実施形態９３］IL-6アンタゴニストは、患者のCRPレベルを、処置前レベルと比較して少なくとも50%減少させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態92に記載の方法。
［実施形態９４］患者は、TaqMan(登録商標)リアルタイムPCRアッセイを使用して、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することが決定されている、実施形態1〜93のいずれかに記載の方法。
［実施形態９５］IL-6アンタゴニストは、抗IL-6抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体である、実施形態1〜94のいずれかに記載の方法。
［実施形態９６］抗IL-6抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体は、ヒトIL-6への結合について100nM未満のKDを有する、実施形態95に記載の方法。
［実施形態９７］抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、ヒトIL-6への結合について50nM未満のKDを有する、実施形態96に記載の方法。
［実施形態９８］抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、ヒトIL-6への結合について10nM未満のKDを有する、実施形態97に記載の方法。
［実施形態９９］抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、ヒトIL-6への結合について1nM未満のKDを有する、実施形態98に記載の方法。
［実施形態１００］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、少なくとも7日間の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態95〜99のいずれかに記載の方法。
［実施形態１０１］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、少なくとも14日間の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態100に記載の方法。
［実施形態１０２］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、少なくとも21日間の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態101に記載の方法。
［実施形態１０３］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、少なくとも30日間の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態102に記載の方法。
［実施形態１０４］IL-6アンタゴニストは、全長モノクローナル抗IL-6抗体である、実施形態95〜103のいずれかに記載の方法。
［実施形態１０５］抗体は、IgG1又はIgG4抗体である、実施形態104に記載の方法。
［実施形態１０６］抗体は、IgG1抗体である、実施形態105に記載の方法。
［実施形態１０７］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、完全にヒトである、実施形態95〜106のいずれかに記載の方法。
［実施形態１０８］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、ヒト化されている、実施形態95〜106のいずれかに記載の方法。
［実施形態１０９］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、MED5117の6つの可変領域CDRをすべて含む、実施形態95〜108のいずれかに記載の方法。
［実施形態１１０］抗体は、MED5117のVH及びVLを含む、実施形態109に記載の方法。
［実施形態１１１］抗体は、MED5117である、実施形態110に記載の方法。
［実施形態１１２］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、VX30(VOP-R003、Vaccinex)、EB-007(EBI-029、Eleven Bio)、ARGX-109(ArGEN-X)、FM101(Femta Pharmaceuticals、Lonza)及びALD518/BMS-945429(Alder Biopharmaceuticals、 Bristol-Myers Squibb)からなる群から選択される抗体の6つの可変領域CDRをすべて含む、実施形態95〜108のいずれかに記載の方法。
［実施形態１１３］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30(VOP-R003、Vaccinex)、EB-007(EBI-029、Eleven Bio)、ARGX-109(ArGEN-X)、FM101(Femta Pharmaceuticals、 Lonza)及びALD518/BMS-945429(Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb)からなる群から選択される抗体由来の重鎖V領域及び軽鎖V領域を含む、実施形態112に記載の方法。具体的な実施形態において、抗IL-6抗体は、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30(VOP-R003、Vaccinex)、EB-007(EBI-029、Eleven Bio)、ARGX-109(ArGEN-X)、FM101(Femta Pharmaceuticals、Lonza)及びALD518/BMS-945429(Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb)からなる群から選択される抗体である。
［実施形態１１４］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体は、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30(VOP-R003、Vaccinex)、EB-007(EBI-029、Eleven Bio)、ARGX-109(ArGEN-X)、FM101(Femta Pharmaceuticals、 Lonza)及びALD518/BMS-945429(Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb)からなる群から選択される抗体である、実施形態113に記載の方法。具体的な実施形態において、抗IL-6抗体は、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30(VOP-R003、Vaccinex)、EB-007(EBI-029、Eleven Bio)、ARGX-109(ArGEN-X)、FM101(Femta Pharmaceuticals、Lonza)及びALD518/BMS-945429(Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb)からなる群から選択される抗体である。
［実施形態１１５］IL-6アンタゴニストは、単一ドメイン抗体、VHHナノボディ、Fab、又はscFvである、実施形態95〜103のいずれかに記載の方法。
［実施形態１１６］IL-6アンタゴニストは、抗IL-6R抗体、又はその抗原結合断片若しくは誘導体である、実施形態1〜94のいずれかに記載の方法。
［実施形態１１７］抗IL-6R抗体、抗原結合断片又は誘導体は、トシリズマブである、実施形態116に記載の方法。
［実施形態１１８］抗IL-6R抗体、抗原結合断片又は誘導体は、ボバリリズマブである、実施形態116に記載の方法。
［実施形態１１９］IL-6アンタゴニストは、JAK阻害剤である、実施形態1〜94のいずれかに記載の方法。
［実施形態１２０］JAK阻害剤は、トファシチニブ(Xeljanz)、デセルノチニブ、ルキソリチニブ、ウパダシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、INCB-039110、ABT-494、INCB-047986及びAC-410からなる群から選択される、実施形態119に記載の方法。
［実施形態１２１］IL-6アンタゴニストは、STAT3阻害剤である、実施形態1〜94のいずれかに記載の方法。
［実施形態１２２］IL-6アンタゴニストは、非経口投与される、実施形態95〜118のいずれかに記載の方法。
［実施形態１２３］IL-6アンタゴニストは、皮下投与される、実施形態122に記載の方法。
［実施形態１２４］IL-6アンタゴニストが経口投与される、実施形態119又は120に記載の方法。
6. 参照による組み込み
本出願に引用されたすべての刊行物、特許、特許出願及び他の書面は、個々の刊行物、特許、特許出願又は他の書面の各々がすべての目的で参照により組み込まれるように個別に示されているかのように同程度にすべての目的で、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。