【手続補正書】
【提出日】平成31年4月1日(2019.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトソルチリンに結合する単離された抗ソルチリン抗体であって、抗ソルチリン抗体が、プログラニュリンの細胞外レベルを増加し、かつソルチリンの細胞中レベルを減少し、ソルチリンの細胞中レベルの減少がソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、ソルチリンの総レベル、又はこれらの任意の組み合わせの減少である、単離された抗ソルチリン抗体。
【請求項２】
ソルチリン分解、ソルチリン切断、ソルチリン内在化、ソルチリン下方制御を誘導、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害、又はこれらの任意の組み合わせで誘導若しくは阻害する、請求項１に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項３】
ａ）１つ又は複数のタンパク質との相互作用を可能とするソルチリンの有効レベルを減少させること、ｂ）ソルチリンの分解を誘導すること、又はこれらの両方によって、ソルチリンと１つ又は複数のタンパク質との間の相互作用を更に阻害する、請求項１又は２に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項４】
ソルチリンとプロ神経成長因子（ｐｒｏ−ＮＧＦ）との間の相互作用を更に阻害する、請求項３に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項５】
ヒトソルチリン及びマウスソルチリンに特異的に結合する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項６】
ヒトソルチリンに対して、約１００ｎＭ〜約０．００５ｎＭの範囲、又は０．００５ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）を有する、請求項５に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項７】
マウスソルチリンに対して、約１００ｎＭ〜約０．００５ｎＭの範囲、又は０．００５ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）を有する、請求項５に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項８】
ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、又はキメラ抗体である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項９】
第２の抗原を認識する多価抗体である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項１０】
第２の抗原が血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原である、請求項９に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項１１】
第２の抗原が、トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ−１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ＴＭＥＭ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ−Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンジオペプペプチド、ならびにＡＮＧ１００５からなる群から選択される、請求項１０に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項１２】
抗ソルチリン抗体が、ヒトソルチリン又は哺乳類ソルチリンタンパク質上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片であり、とりわけ抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ又はｓｃＦｖ断片である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項１３】
（ａ）１つ又は複数のプログラニュリンの活性を誘導すること；
（ｂ）プログラニュリン又はその断片のエンドソーム性内在化を減少すること；及び
（ｃ）プログラニュリンの有効濃度を上昇させること
からなる群から選択される１つ又は複数の活性を更に含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項１４】
ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項１５】
ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害しない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項１６】
軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、
（a）軽鎖可変ドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号１００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、重鎖可変ドメインが、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含むか；又は
（ｂ）軽鎖可変ドメインが配列番号４３０のアミノ酸配列を含み、かつ重鎖可変ドメインが配列番号４３１のアミノ酸配列を含む、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項１７】
抗ソルチリン抗体がヒトソルチリンに結合することについて参照抗ソルチリン抗体と競合し、参照抗ソルチリン抗体が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、
（a）軽鎖可変ドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号１００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、重鎖可変ドメインが、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含むか；又は
（ｂ）軽鎖可変ドメインが配列番号４３０のアミノ酸配列を含み、かつ重鎖可変ドメインが配列番号４３１のアミノ酸配列を含む、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項１８】
抗ソルチリン抗体が、参照抗ソルチリン抗体に結合されるソルチリンエピトープと同一であるヒトソルチリンエピトープに結合し、参照抗ソルチリン抗体が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、かつ
（a）軽鎖可変ドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号１００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、重鎖可変ドメインが、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含むか；又は
（ｂ）軽鎖可変ドメインが配列番号４３０のアミノ酸配列を含み、かつ重鎖可変ドメインが配列番号４３１のアミノ酸配列を含む、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項１９】
軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、
（a）軽鎖可変ドメインが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、重鎖可変ドメインが、配列番号５２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号５３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号５５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含むか；又は、
（ｂ）軽鎖可変ドメインが配列番号３４３のアミノ酸配列を含み、かつ重鎖可変ドメインが配列番号６４８のアミノ酸配列を含む、
請求項１〜１３及び１５の何れか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項２０】
抗ソルチリン抗体がヒトソルチリンに結合することについて参照抗ソルチリン抗体と競合し、参照抗ソルチリン抗体が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、
（a）軽鎖可変ドメインが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、重鎖可変ドメインが、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含むか；又は、
（ｂ）軽鎖可変ドメインが配列番号３４３のアミノ酸配列を含み、かつ重鎖可変ドメインが配列番号３４２のアミノ酸配列を含む、
請求項１〜１３及び１５の何れか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項２１】
抗ソルチリン抗体が、参照抗ソルチリン抗体に結合されるソルチリンエピトープと同一であるヒトソルチリンエピトープに結合し、参照抗ソルチリン抗体が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、かつ
（a）軽鎖可変ドメインが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、重鎖可変ドメインが、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含むか；又は、
（ｂ）軽鎖可変ドメインが配列番号３４３のアミノ酸配列を含み、かつ重鎖可変ドメインが配列番号３４２のアミノ酸配列を含む、
請求項１〜１３及び１５のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項２２】
ＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項２３】
（ａ）ヒトＩｇＧ１がアイソタイプを有し、Ｆｃ領域中にＮ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｄ２６５Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｐ２３８Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｔ３９４Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置での１つ又は複数のアミノ酸置換を含み、ここで残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うものであるか；又は
（ｂ）ヒトＩｇＧ４アイソタイプを有し、Ｆｃ領域中にＥ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ、Ｔ３９４Ｄ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置での１つ以上のアミノ酸置換を含み、ここで残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うものである、
請求項２２に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項２４】
（ａ）ＩｇＧ１  Ｆｃ領域が、Ａ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置での１つ又は複数の追加のアミノ酸置換を更に含み、ここで残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うものであるか；
（ｂ）ＩｇＧ１又はＩｇＧ４  Ｆｃ領域が、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置での１つ又は複数の追加のアミノ酸置換を更に含み、ここで残基のナンバリングは、ＥＵナンバリングに従うものであるか；又は、
（ｃ）ＩｇＧ４  Ｆｃ領域が、ＥＵナンバリングに従うＳ２２８Ｐのアミノ酸置換を更に含む、請求項２３に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項２５】
ヒトＩｇＧ４アイソタイプを有し、かつＳ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａの残基位置にアミノ酸置換を含み、ここで残基位置はＥＵナンバリングに従う、請求項２２に記載の抗ソルチリン抗体。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体をコードする核酸配列を含む単離された核酸。
【請求項２７】
請求項２６に記載の核酸を含むベクター。
【請求項２８】
請求項２７に記載のベクターを含む単離された宿主細胞。
【請求項２９】
抗ソルチリン抗体が生産されるように請求項２８に記載の宿主細胞を培養することを含み、任意選択的に宿主細胞により生産される抗ソルチリン抗体を回収することを更に含む、抗ソルチリン抗体を生産する方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法により生産される単離された抗ソルチリン抗体。
【請求項３１】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体と薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物。
【請求項３２】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体を含む、プログラニュリンの細胞外レベルを増大する、１つ又は複数の細胞からソルチリンの細胞中レベルを減少する、かつ／又は１つ又は複数の炎症促進性メディエータの発現を減少するための医薬であって、任意選択的に１つ又は複数の炎症促進性メディエータが、ＩＬ−６、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４及びＣＣＬ５からなる群から選択される医薬。
【請求項３３】
治療有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体を含む、必要とする個体において疾病、障害、若しくは傷害の危険性を予防、軽減するか、又は疾病、障害、若しくは傷害を治療するするための医薬であって、疾病、障害、又は傷害が、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性散在性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性症、緑内障、多発性硬化症、敗血性ショック、細菌感染症、関節炎及び変形性関節症からなる群から選択される医薬。
【請求項３４】
治療有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体を含む、必要とする個体において前頭側頭型認知症の危険性を予防、軽減するか、又は前頭側頭型認知症を治療するための医薬。
【請求項３５】
治療有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体を含む、必要とする個体においてアルツハイマー病の危険性を予防、軽減するか、又はアルツハイマー病を治療するするための医薬。
【請求項３６】
治療有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の抗ソルチリン抗体を含む、神経炎症、短い軸索伸長及び異常分岐を特徴とする軸索障害、ミクログリア活性化ならびに炎症反応のうちの１つ又は複数を阻害する、かつ／又は創傷治癒、オートファジー及び凝集タンパク質のクリアランスのうちの１つ又は複数を促進するための医薬。