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　平成　７年特許願第５１６４３１号「哺乳類脳組織及びそれに対する抗体由来の高密度ミクロスフィアの単離組成物」拒絶査定不服審判事件〔平成　７年　６月２２日国際公開、ＷＯ９５／１６９１７、平成　９年　８月１２日国内公表、特表平　９−５０７７４８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　本願は、１９９４年１２月１９日（パリ条約による優先権主張１９９３年１２月１７日、米国）を国際出願日とする出願であって、その請求項１及び３に係る発明（以下、「本願発明１」及び「本願発明３」という。）は、平成１６年４月６日付けの手続補正書により補正された明細書及び図面の記載からみて、以下のとおりのものである。
　
「１．哺乳類の脳組織由来の高密度ミクロスフィアー構成物から本質的になる組成物であって、
（ａ）高密度ミクロスフィアーの懸濁液を消化して高密度ミクロスフィアー構成物を含有する溶液を調製するステップと、
（ｂ）ポリアクリルアミドゲル電気泳動により前記消化された懸濁液の構成物を分離するステップと、
（ｃ）前記構成物が、５，８，10，12，16，19，21，25，28，30，31，33，40，45，48，52，60，66，70，80，100，110，及び120 キロダルトンからなる群から選択される分子量を有することにより、前記電気泳動のバンドから前記構成物を単離するステップと、
  を含む製造方法の産物である前記組成物。
  ３．請求項１に記載の単離された高密度ミクロスフィアーの構成物に特異的に結合する抗体から本質的になる、前記組成物。」
　
　なお、請求項３において、「前記組成物」とされているが、抗体から本質的になる組成物は前記されていないので「前記」は誤記と認められる。
　
２．引用例
　原査定の拒絶の理由に引用された、本願優先日前に頒布された刊行物である特表平４−５０５００６号公報（以下、「引用例」という。）は、本願明細書において均一な形態における高密度ミクロスフィアー（以下、本願明細書におけると同じく「ＤＭＳ」という。）の産生の手順が開示されるとする米国特許第５，２３１，１７０号に対応するものであり、そこには、
　「本発明で使用されるミクロスフェア体は哺乳動物の脳組織から誘導され、本質的に均質な状態で、約0.1μｍ〜約15μｍの直径範囲、上述の外膜／蛋白質性コア構造のDMS、及びある種の染色可能な性質に特徴がある。（ここで、「均質な」というのは、DMSが光学顕微鏡レベルで被験組成物において識別し得るDMS構造のみを表わすことを意味する。）例えば本発明のミクロスフェア体は、オスミウム及び鉛で染色する場合に電子密度が均一であり、薄切片電子顕微鏡で見ることが可能であり、また、光学顕微鏡下の試験の際には、それらはエオシン好性及びフロキシン好性の性質を示し、コンゴーレッドで染色した場合に非複屈折である。本発明のミクロスフェア体が破砕されると、コンゴー好性屈折を現出させる物質が生成される。すなわち、コンゴーレッドで染色すると、該物質は、入射光線波を互いに垂直な振動面を持った２つの波に分離する程度まで光学的に異方性となる。
  DMSは球形であり、膜に結合し、細胞内構造体であり、直径約0.1〜15μｍであり、ヒト及び他の哺乳動物の脳に見出される。更に詳細には、DMSの正常な位置は灰白質神経網中であり、ここでは、球形構造体は小さな神経細胞突起の中に包括されている。DMSは孤立性、非細胞体及び非融合性であり、かつ、小脳中又は白質中には見られない。DMS間の距離に関しては、灰白質領域中のDMSの空間的な分布は無作為である。物質形態のDMS組成物は、本発明により抽出により製造することができ、球状体の均質な試料が得られる。
  脳組織からのDMSの抽出の後に、以下の工程が続けられる。
（１）  ヒト又は動物に対する標準の死後技術を用いて死後の頭蓋から全脳を取り出す。ヒト又は動物が循環停止してから６時間以内に脳を摘出するか、あるいは死後できるだけ早く死体を冷蔵すると良好な結果が得られる。DMSは死後６時間以上経ても依然抽出可能であり、また死体の冷却が遅れたり、冷却しない場合であっても抽出可能であるが、これら２つの因子は個々の脳あたりの全DMS平均収量を通常非常に減少させる。DMSに及ぼす、循環停止後の時間間隔及び温度の影響に加えて、脳あたりのDMS含量にはかなり個体差があり、また、DMS抽出能力においても個体間で変化があり、それは臨死時の（agonal）代謝状態、すべての病状及び他の因子にも関係する。脳あたりの全DMS終了を決定する全ての因子がDMS抽出に影響するが、これは、均質なDMSの量は抽出能力の割合の減少に比例して減少するためである。このような減少は、抽出工程の間正確な認識を妨げるのに十分であると思われる。更に、本発明による、推定される抗アミロイド症療法のスクリーニング及び単離したDMS試料の特徴付けは、相応して更に困難となりかつコスト高となり、結局極めて少量のDMSでは不可能であると考えられる。
（２）  清潔な器具を用いて、取り出したばかりの脳は即座に解体される。解体は10 1/2Cの低温室で行うのが好ましい。注意深く、しかし速やかで、鋭く、そして粗野な解体によって、内包、放射冠、半卵円中心、脳幹、小脳、軟及び硬髄膜、くも膜肉芽、脈絡膜叢及び血管が分離、廃棄され、そして残った脳の塊はすばやく次の階段に使用される。（顕微鏡研究用の標準ブロックはこの段階で取り出され、組織固定液に別に貯蔵される。）解体した脳の塊（「DBM」）は、解体後すぐに使用するのが好ましい。また、−10 1/2C〜−70 1/2Cの温度で冷凍保存しても良いが、冷凍すると個々の脳当りのDMSの全平均終了は減少する。
（３）  DBMからのDMS物質の抽出は、遠心分離工程と組み合わせて実施し得る。抽出の１例においては、DBM対0.5M  Tris−HCl緩衝液（pH7.5）の容量比2:1で、該緩衝液中で機械的に均質化されたDBMは、約200rpmで約10分間遠心分離される。（すべての操作は約4 1/2Cで実施される。）このようにして得られた沈殿物（「沈殿物Ｉ」）を、26,000rpm、30分間でショ糖密度勾配（1.589M,即ち45％;1.895M,即ち52％;2.3895M,即ち62.5％）遠心分離する。1.895Mと2.1015M（56.7％ショ糖）との間に位置する物質はDMS含有画分であることを見出し、従ってこの画分はエオシンで染色し顕微鏡試験によって確認され得る。
  沈殿物Ｉから得られるDMS含有画分は、実質的に上述のデンスミクロスフェアからなり、本発明によるスリーニング法に使用し得る。しかしながら、この画分はDMS濃度を増すために付加的操作に掛けるのが好ましい。この目的のために、例えばDMS含有画分を緩衝液中−−上述のホモジナイゼーション緩衝液がこの目的のために適している−−で洗浄し、また、得られた混合物を再度（10,000rpmで７分間）回転させてDMSに富む沈殿物（「沈殿物II」）を得るのが有利であることが判明した。
  沈殿物Ｉと同様に、沈殿物IIも密度勾配操作によってDMSの量を更に増すようにし得る。このような場合においては炭水化物Percoll（Pharmacia）が、特に有用である。0.15M  NaCl中80％Percoll（1.13g/ml）の市販調製物は等浸透圧勾配を与え、沈殿物IIをこの勾配遠心（30,000rpmで15分間）に掛けることができる。連続した試料はそれぞれ0.25〜1ccの量で勾配の長さ方向に沿って採取され、DMSに富む画分が単離される。これらの画分を緩衝液中で再度洗浄後、再び（15,000rpmで10分間）１度回転させて実質的に純粋なDMSである沈殿物（「沈殿物III」）を得ることができる。」（３頁右下欄１６行〜５頁左上欄５行）と、ＤＭＳの産生方法が記載され、
「DMS蛋白質は標準実験動物の免疫原であるので、本発明のDMS物質はまた、デンスミクロフェアに対するポリクローナル及びモノクローナル抗体を調製するために使用される。引き続き、これらの抗体は、ELISA−型アッセイ、例えば、VOLLERら、THE ENZYME LINKED IMMUNOSORBENT ASSAY（ELISA）（Dynatech Laboratories 1979）参照、及び生物学的試料中のDMSを検出するためのラジオイムノアッセイのような他の免疫学的テストに使用され得る。例えば、Kennetら、Curr.Top.Microbiol.Immunol.81:77−91（1978）に記載されているような一般的な技術により、抗DMS抗体は本発明のDMS物質を用いて調製され、次いで放射性核種、比色定量剤又は螢光標識を用いて該抗体に「標識」をつける。標識をつけた抗体は、該抗体がデンスミクロスフェアを反応してそれを視覚化させ、該成分の存在を検出するための診断テストに使用し得る。」（７頁左下欄１４行〜右下欄８行）と、ＤＭＳに対する抗体が記載されている。
　
　以上からすれば、引用例には哺乳類の脳組織由来のＤＭＳ構成物から本質的になる組成物の産生方法と産生されたＤＭＳの発明及びＤＭＳに対する抗体の発明が記載されているということができる。
　
３．対比
　本願発明と上記引用例に記載された発明を対比する。
（１）本願発明１について
　本願発明１においては、
（ａ）高密度ミクロスフィアーの懸濁液を消化して高密度ミクロスフィアー構成物を含有する溶液を調製するステップと、
（ｂ）ポリアクリルアミドゲル電気泳動により前記消化された懸濁液の構成物を分離するステップと、
（ｃ）前記構成物が、５，８，10，12，16，19，21，25，28，30，31，33，40，45，48，52，60，66，70，80，100，110，及び120 キロダルトンからなる群から選択される分子量を有することにより、前記電気泳動のバンドから前記構成物を単離するステップと、
  を含む製造方法の産物であるのに対し、引用例に記載されるものは、そのようなステップを含む製造方法について記載されていない点において相違している。
　
（２）本願発明２について
　本願発明２においては、抗体が請求項１に記載の単離された高密度ミクロスフィアーの構成物に特異的に結合するものであるのに対し、引用例には、特定の分子量を有する単離されたＤＭＳ構成物に結合するものとして記載されていない点、及び、具体的に抗体を製造したことが記載されていない点において相違している。
　
４．判断
　上記相違点について検討する。
　
（１）本願発明１について
　引用例に接し、ＤＭＳに対して興味を抱いた当業者であれば、より詳細にＤＭＳについて調べてみようとするものであり、そのときに蛋白質の研究の手段として慣用の方法を適用する程度のことには、何の困難もないし、創造力も全く必要としないものである。
　本願の実施例で行われているβ−メルカプトエタノール、ＳＤＳを用いて消化し、ポリアクリルアミド電気泳動する方法は、タンパク質の分子量を見積もることのできる方法として１９６７年にＳｈａｐｉｒｏ等により発表されて以来、タンパク質研究者に慣用されている周知の技術であり、これをＤＭＳに適用することも、当然、当業者が適宜行うことであるし、電気泳動にかけた後、ゲルからバンドを切り出してタンパク質を単離することも慣用の技術であり、当業者が容易になし得ることである。
　本願発明１においては、５，８，10，12，16，19，21，25，28，30，31，33，40，45，48，52，60，66，70，80，100，110，及び120 キロダルトンからなる群から選択される分子量を有することにより、前記電気泳動のバンドから構成物を単離するものであるが、本願においては、その実施例１において、電気泳動をし、バンドの位置を確認しているが、「実施例１に従って製造されたゲルを、別個のバンドの間で切断してDMS 構成物を分離することができる。その後、溶媒沈殿等のような慣習的な手段により、個々のDMS 構成物をゲルから回収することができる。」とされるだけであり、単離物の詳細はもとより、構成物を実際に単離したことさえ記載されていない。そうであるから、特定のバンドから構成物を単離したことに、格別顕著な効果を認めようもないものである。
　なお、請求人は平成１６年１１月５日提出の補正書において、「本願発明は、本願出願当初明細書中の実施例２において、アルツハイマー症患者の脳脊髄液中のＤＭＳ抗原の同定、及び同実施例３において、アルツハイマー症患者由来の血清及び脊髄液中の抗ＤＭＳ抗体の同定を実際に実施している。それにより、循環体液中の前記の特定のＤＭＳ構成物の存在が脳のアミロイド・プラーク形成に関連していること、並びにアルツハイマー症の診断において本願発明の特定のＤＭＳ構成物を用いた免疫学的分析方法が有効であることを実証した点が、先行発明には開示されていない本発明の格別顕著な効果である」と主張しているが、実施例２及び３で用いられているＤＭＳは特定の分子量に単離された物でなく、引用例に記載されるＤＭＳと違わないものであるから、実施例２及び３を検討しても格別顕著な効果があることにはならない。
　
（２）本願発明３について
　抗体はタンパク質の研究の道具としてもよく知られた物であり、引用例にＤＭＳに対する抗体の示唆も記載されているのであるから、当業者にとって、引用例に記載のＤＭＳを免疫源として、慣用の方法によりポリクローナル及びモノクローナル抗体を調製することは容易になし得ることである。そして、本願の実施例２のごとく、ポリクローナル抗体を製造すれば、ＤＭＳから単離された特定の分子量のものにも特異的に結合する本願発明３のものが容易に得られるであろうし、モノクローナル抗体を製造すれば、多くの場合に、ＤＭＳから単離された特定の分子量のいずれかのものに特異的に結合する本願発明３のものが容易に得られるのである。
　請求人は上述したように、実施例２及び３において、循環体液中の前記の特定のＤＭＳ構成物の存在が脳のアミロイド・プラーク形成に関連していること、並びにアルツハイマー症の診断において本願発明の特定のＤＭＳ構成物を用いた免疫学的分析方法が有効であることを実証したことを主張しているが、本願発明３のものは、必ずしも疫学的分析方法に用いるなどの限定が付されたものではなく、ＤＭＳの研究にも用いられるものであるから、請求人の主張する効果は、本願発明３において必ず奏される特有の効果ということにはならない。また、実施例２及び３において、ＤＭＳが存在するとされる正常のヒトとの比較も行っていないのであるから、アルツハイマー症の診断において免疫学的分析方法が有効であることも十分に確認できないものである。
　
５．むすび
　
　以上のとおり、本願発明１及び本願発明３は、引用例に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明できたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
　したがって、本出願に係る他の請求項について検討するまでもなく、本出願は拒絶すべきものである。
　
　よって、結論のとおり審決する。