【手続補正書】
【提出日】平成31年3月8日(2019.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における前立腺がんの進行を追跡する方法であって、
（ａ）患者からの前立腺腫瘍試料への第１の結合体及び第２の結合体の結合を顕微鏡によって検出する工程であって、第１の結合体がアンドロゲン受容体（ＡＲ）のＮ末端ドメインに特異的に結合し、第２の結合体がＡＲのＣ末端リガンド結合ドメインに特異的に結合する、工程、
（ｂ）Ｂ１／Ｂ２の比を計算する工程であって、
Ｂ１が第１の結合体の前立腺腫瘍試料への結合であり、
Ｂ２が第２の結合体の前立腺腫瘍試料への結合である、工程、及び
（ｃ）（ｂ）の比を、より早い時点で患者から採取した同じ腫瘍の試料について（ｂ）に従って計算した参照比と比較する工程
を含み、参照比と比較して前記比が増大していることが、前立腺がんの進行を示す、方法。
【請求項２】
患者における前立腺がんを予測する方法であって、
（ａ）患者からの前立腺腫瘍試料への第１の結合体及び第２の結合体の結合を顕微鏡によって検出する工程であって、第１の結合体がアンドロゲン受容体（ＡＲ）のＮ末端ドメインに特異的に結合し、第２の結合体がＡＲのＣ末端リガンド結合ドメインに特異的に結合する、工程、
（ｂ）Ｂ１／Ｂ２の比を計算する工程であって、
Ｂ１が第１の結合体の前立腺腫瘍試料への結合であり、
Ｂ２が第２の結合体の前立腺腫瘍試料への結合である、工程、及び
（ｃ）（ｂ）の比を参照比と比較する工程
を含み、参照比と比較して（ｂ）の比が高いことが、予後不良を示し、とりわけ（ｉ）参照比が、より早い時点で患者から採取した同じ腫瘍の試料について（ｂ）に従って計算した比であるか、又は（ｉｉ）参照比が、一般的な患者集団から採取した代表的な数の前立腺腫瘍について（ｂ）に従って計算した比であり、
好ましくは（ｉｉ）の場合に参照比が、とりわけＡＲアンタゴニスト若しくはアンドロゲン合成阻害剤であって、好ましくはアビラテロン、エンザルタミド、オルテロネル、ガレテロン、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、ＡＺＤ３５１４、ＥＺＮ−４１７６、及びＢＭＳ−６４１９８８からなる群から選択され、より好ましくはアビラテロン若しくはエンザルタミドであるＡＲ標的治療剤、又はとりわけタキサンであって、好ましくはパクリタキセル若しくはドセタキセルである化学療法剤に反応すると予想される患者を同じＡＲ標的治療剤及び／又は化学療法剤に抵抗すると予想される患者から区別するカットオフである、方法。
【請求項３】
前立腺がんを有する患者のアンドロゲン受容体（ＡＲ）標的治療剤及び／又は化学療法剤に対する抵抗性を予測する方法であって、
（ａ）患者からの前立腺腫瘍試料への第１の結合体及び第２の結合体の結合を顕微鏡によって検出する工程であって、第１の結合体がアンドロゲン受容体のＮ末端ドメインに特異的に結合し、第２の結合体がアンドロゲン受容体のＣ末端リガンド結合ドメインに特異的に結合する、工程、
（ｂ）Ｂ１／Ｂ２の比を計算する工程であって、
Ｂ１が第１の結合体の前立腺腫瘍試料への結合であり、
Ｂ２が第２の結合体の前立腺腫瘍試料への結合である、工程、及び
（ｃ）（ｂ）の比を参照比と比較する工程
を含み、参照比と比較して（ｂ）による比が高いことが、前立腺がんがＡＲ標的治療剤及び／又は化学療法剤に反応する可能性が低いことを示し、とりわけ（ｉ）参照比が、より早い時点で患者から採取した同じ腫瘍の試料について（ｂ）に従って計算した比であるか、又は（ｉｉ）参照比が、一般的な患者集団から採取した代表的な数の前立腺腫瘍について（ｂ）に従って計算した比であり、
好ましくはＡＲ指向治療剤が、ＡＲアンタゴニスト若しくはアンドロゲン合成阻害剤であり、好ましくはアビラテロン、エンザルタミド、オルテロネル、ガレテロン、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、ＡＺＤ３５１４、ＥＺＮ−４１７６、及びＢＭＳ−６４１９８８からなる群から選択され、より好ましくはアビラテロン若しくはエンザルタミドであり、かつ／又はとりわけ化学療法剤が、タキサン、好ましくはパクリタキセル若しくはドセタキセルである、方法。
【請求項４】
前立腺がんを有する患者のための治療コースを選択する方法であって、
（ａ）アンドロゲン受容体のＣ末端欠失スプライス変異体の存在に関して前立腺がんを特徴付ける工程であって、
（ａ１）患者からの前立腺腫瘍試料への第１の結合体及び第２の結合体の結合を顕微鏡によって検出する工程であって、第１の結合体がアンドロゲン受容体のＮ末端ドメインに特異的に結合し、第２の結合体がアンドロゲン受容体のＣ末端リガンド結合ドメインに特異的に結合する、工程、
（ａ２）Ｂ１／Ｂ２の比を計算する工程であって、
Ｂ１が第１の結合体の前立腺腫瘍試料への結合であり、
Ｂ２が第２の結合体の前立腺腫瘍試料への結合である、工程、及び
（ａ３）（ａ２）の比を参照比と比較する工程
によってなされる、特徴付ける工程、並びに
（ｂ）（ａ）に基づいて治療コースを選択する工程であって、
（ｂ１）（ａ２）の比が参照比より大きい場合には積極的な治療コースが選択され、かつ
（ｂ２）（ａ２）の比が参照比より小さい場合には保存的な治療コースが選択され、
とりわけ（ｉ）積極的な治療コースが、腫瘍及び／若しくは前立腺の外科的切除、去勢、及び／若しくは放射線治療を含み、又は（ｉｉ）保存的な治療コースが、観察若しくはＡＲ指向治療剤及び／若しくは化学療法剤の投与を含み、好ましくは（ｉｉ）の場合に、ＡＲ指向治療剤がＡＲアンタゴニスト又はアンドロゲン合成阻害剤であって、好ましくはアビラテロン、エンザルタミド、オルテロネル、ガレテロン、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、ＡＺＤ３５１４、ＥＺＮ−４１７６、及びＢＭＳ−６４１９８８からなる群から選択され、より好ましくはアビラテロン若しくはエンザルタミドであり、又はとりわけ化学療法剤がタキサンであり、好ましくはパクリタキセル若しくはドセタキセルである工程
を含む、方法。
【請求項５】
患者における前立腺がんの治療コースをモニターする方法であって、
（ａ）患者からの前立腺腫瘍試料への第１の結合体及び第２の結合体の結合を顕微鏡によって検出する工程であって、第１の結合体がアンドロゲン受容体（ＡＲ）のＮ末端ドメインに特異的に結合し、第２の結合体がＡＲのＣ末端リガンド結合ドメインに特異的に結合する、工程、
（ｂ）治療コースの間の複数の時点におけるＢ１／Ｂ２の比を計算する工程であって、
Ｂ１が第１の結合体の前立腺腫瘍試料への結合であり、
Ｂ２が第２の結合体の前立腺腫瘍試料への結合である、工程、及び
（ｃ）（ｂ）の比を比較する工程
を含み、治療コースの間の前記比の増大が、前立腺がんの進行及び／又は治療コースへの抵抗を示し、
とりわけ治療コースが、観察又はＡＲ指向治療剤及び／若しくは化学療法剤の投与を含み、好ましくはＡＲ指向治療剤が、ＡＲアンタゴニスト若しくはアンドロゲン合成阻害剤であって、より好ましくはＡＲ指向治療剤が、アビラテロン、エンザルタミド、オルテロネル、ガレテロン、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、ＡＺＤ３５１４、ＥＺＮ−４１７６、及びＢＭＳ−６４１９８８からなる群から選択され、とりわけアビラテロン若しくはエンザルタミドであり、又はとりわけ化学療法剤がタキサンであり、好ましくはパクリタキセル若しくはドセタキセルであり、かつ任意選択的に前記比が増大する場合にはさらなる治療コースが選択され、さらなる治療コースは、腫瘍及び／又は前立腺の外科的切除、去勢、及び／又は放射線治療を含み、とりわけさらにさらなる治療コースの間に（ａ）及び（ｂ）を繰り返すことをさらに含み、さらなる治療コースの間に前記比が増大する場合にさらなる治療が中止される、
方法。
【請求項６】
第１及び第２の結合剤の結合が免疫組織化学的に検出され、とりわけＢ１及びＢ２がシグナル強度の尺度であり、好ましくは第１及び第２の結合剤についてＨスコアが計算され、前記比がＨスコアの比であり、より好ましくはＨスコアが第１及び第２の結合剤の核及びサイトゾルの染色に基づいて計算されるか、又はＨスコアが第１及び第２の結合剤の染色強度に基づいて計算され、とりわけＨスコアが腫瘍組織の試料のデジタル画像を用いて自動的に計算され、好ましくはＨスコアがポジティブピクセル選択的アルゴリズムを用いて計算される、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
第１の結合体及び／又は第２の結合体が抗体であり、とりわけ第１の結合体がモノクローナル抗体ＳＰ１０７であるか、又は第１の結合体がアンドロゲン受容体への結合に関してＳＰ１０７と競合する抗体である、請求項１から６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
第２の結合体がモノクローナル抗体ＳＰ２４２であり、とりわけ第２の結合体がアンドロゲン受容体への結合に関してＳＰ２４２と競合する抗体である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
第１の結合体及び第２の結合体がクロモゲン剤又は蛍光剤で標識されており、とりわけクロモゲン剤又は蛍光剤が、第１の結合体に特異的に結合し得る第３の結合体及び第２の結合体に結合し得る第４の結合体に結合しており、好ましくは第１の結合体及び第２の結合体が非内因性ハプテンを含み、第３の結合体及び第４の結合体が非内因性ハプテンに特異的に結合し得る抗体又はその断片である、請求項１から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）プロセッサー及びプロセッサーに連結されたメモリーを含む分析的イメージング解析システム
を含むシステムであって、
メモリーは、プロセッサーによって実行されると、請求項１から９の何れか一項に記載の方法を含む操作をプロセッサーに実行させるコンピューターで実行可能な命令を保存するためのものである、システム。
【請求項１１】
（ｂ）前立腺腫瘍試料のデジタル化された画像を取り込み、デジタル化された画像を分析的イメージング解析システムに通信するように適合された分析的イメージングハードウェアシステム
をさらに含む、請求項１０に記載のシステム。