【手続補正書】
【提出日】令和1年9月2日(2019.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018526421.tif 000001
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、または互変異性体であって、式中：
ＲＡ１は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または−ＣＮである；
ＲＡ２は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または−ＣＮである；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ５であり、ここでＲ５は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または−ＣＮである；
ＲＢは、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または−ＣＮである；
環Ｃは、アリールまたはヘテロアリールである；
ＲＣの各々は、独立して、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、任意置換スルホニル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または−ＣＮである；
ｃは、０、１、２、３、または４である；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＬであり、ここでｎは、０、１、２、３、または４であり、およびＬは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または任意置換アシル、酸素保護基、または窒素保護基であるか、または、Ｒ３およびＲ４が、結び合って、任意置換複素環または任意置換ヘテロアリール環を形成する；および
Ｒｆの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、任意置換スルホニル、酸素保護基、または窒素保護基であるか、または、２個のＲｆが、結び合って、任意置換複素環または任意置換ヘテロアリール環を形成する；
ただし、化合物は、
【化２】
2018526421.tif 000002
ではない、
前記化合物またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、または互変異性体。
【請求項２】
化合物が、式（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ａ−２）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｃ−１）、（Ｉ−Ｄ−１）、または（Ｉ−Ｅ−１）：
【化３】
2018526421.tif 000003
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、または互変異性体。
【請求項３】
環Ｃが、式：
【化４】
2018526421.tif 000004
、
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
ＲＡ１およびＲＡ２がともに、水素または任意置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
以下の記載（Ａ）〜（Ｆ）
Ａ）Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ３であり、任意にｎが１である；
Ｂ）Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２Ｒ３であり、任意にｎが１である；
Ｃ）Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４であり、任意にｎが１である；
Ｄ）Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎＬであり、Ｌは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、任意にｎが１である；
Ｅ）Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、任意にｎが１であり、
任意にＲ３が、水素であり、Ｒ４が、任意置換Ｃ１〜６アルキルまたは任意置換アリールであるか、または
式中、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキルまたは置換Ｃ１〜６アルキルであり、
ここで置換基は水素、ヒドロキシル、および任意置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、または
式中、Ｒ３およびＲ４が、結び合って、任意置換複素環を形成する、または
式中、Ｒ３およびＲ４が、結び合って、任意置換のピペリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環を形成する；
Ｆ）Ｒ１が、式：
【化５】
2018526421.tif 000005
で表され、
Ｒ３ａは、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｇ）２、または−ＮＯ２である；
Ｒｇは、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基である；および
Ａは、０、１、２、３、４、または５である、
の１が該当する、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ａ）Ｒ１が、
【化６】
2018526421.tif 000006
である、
および／あるいは
Ｂ）以下の記載（ｉ）〜（ｖ）
（ｉ）Ｒ２が、水素である；
（ｉｉ）Ｘ１が、Ｎである；
（ｉｉｉ）ＲＢが、水素または任意置換Ｃ１〜６アルキルである；
（ｉｖ）ＲＢが、非置換Ｃ１〜６アルキルである；
（ｖ）ＲＢが、メチルである；
の１以上が該当する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
化合物が、式：
【化７】
2018526421.tif 000007
【化８】
2018526421.tif 000008
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、または互変異性体。
【請求項８】
式（ＩＩ）：
【化９】
2018526421.tif 000009
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、または互変異性体であって、式中：
ＲＭは、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｆ）２、または−ＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２である；
ＲＡ２は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または−ＣＮである；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ５であり、ここでＲ５は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または−ＣＮである；
ＲＢは、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または−ＣＮである；
環Ｃは、アリールまたはヘテロアリールである；
ＲＣの各々は、独立して、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、任意置換スルホニル、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＮＯ２、または−ＣＮである；
ｃは、０、１、２、３、または４である；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＬであり、ここでｎは、０、１、２、３、または４であり、およびＬは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または任意置換アシル、酸素保護基、または窒素保護基であるか、または、Ｒ３およびＲ４が、結び合って、任意置換複素環または任意置換ヘテロアリール環を形成する；および
Ｒｆの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換アシル、任意置換スルホニル、酸素保護基、または窒素保護基であるか、または、２個のＲｆが、結び合って、任意置換複素環または任意置換ヘテロアリール環を形成する、
前記化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、または互変異性体。
【請求項９】
化合物が、以下の式（ＩＩ−Ａ−１）、（ＩＩ−Ａ−２）、（ＩＩ−Ｂ−１）、（ＩＩ−Ｃ−１）、（ＩＩ−Ｄ−１）、（ＩＩ−Ｅ−１）、（ＩＩ−Ｆ−１）、または（ＩＩ−Ｇ−１）：
【化１０】
2018526421.tif 000010
の１つで表される請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、または互変異性体。
【請求項１０】
ＲＭが、−ＣＮであるか、またはＲＭが、−ＮＨＲｆであり、ここでＲｆは、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、スルホニル、または窒素保護基である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ａ）Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２Ｒ３または−（ＣＨ２）ｎＬであり、Ｌは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、ｎが１である；
あるいは
Ｂ）Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４または−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、任意にｎが１であり、さらに任意に
ａ．Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、任意置換Ｃ１〜６アルキルまたは任意置換アリールである；または
ｂ．Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜６アルキルまたは置換Ｃ１〜６アルキルである、ここで置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、および任意置換ヘテロシクリルからなる群から選択される；または
ｃ．Ｒ３およびＲ４が、結び合って、任意置換複素環を形成する；
あるいは
Ｃ）Ｒ１が、
【化１１】
2018526421.tif 000011
；
および／あるいは
Ｄ）ＲＡ２が、水素または任意置換Ｃ１〜６アルキルである；
および／あるいは
Ｅ）環Ｃが、式：
【化１２】
2018526421.tif 000012
例えば、式：
【化１３】
2018526421.tif 000013
で表される、
および／あるいは
Ｆ）Ｒ２が、水素である；
および／あるいは
Ｇ）Ｘ１が、Ｎである；
および／あるいは
Ｈ）ＲＢが、水素または任意置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
化合物が、式：
【化１４】
2018526421.tif 000014
【化１５】
2018526421.tif 000015
で表される請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、または互変異性体。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、または互変異性体、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
容器、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、または互変異性体、または請求項１３に記載の医薬組成物、および化合物または医薬組成物を対象へ投与するための指示を含む、キット。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、あるいは互変異性体、あるいは
Ａ）対象において、ブロモドメイン含有タンパク質に関連する疾患の処置における使用のための； 
または
Ｂ）対象において、ブロモドメインに関連する疾患の処置における使用のための；
または
Ｃ）対象において、ブロモドメイン含有タンパク質の異常な活性に関連する疾患の処置における使用のための；
または
Ｄ）対象において、ブロモドメインの異常な活性に関連する疾患の処置における使用のための；
または
Ｅ）男性避妊における使用のための；
または
Ｆ）対象における、ブロモドメイン含有タンパク質の活性の阻害における使用のための；
または
Ｇ）生体試料における、ブロモドメイン含有タンパク質の活性の阻害における使用のための；
または
Ｈ）対象における、ブロモドメインの活性の阻害における使用のための；
または
Ｉ）生体試料における、ブロモドメインの活性の阻害における使用のための；
または
Ｊ）対象における、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、第２タンパク質のアセチル−リシン残基への結合の阻害、任意にここで第２タンパク質はヒストンである、における使用のための；
または
Ｋ）生体試料における、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、第２タンパク質のアセチル−リシン残基への結合の阻害、任意にここで第２タンパク質はヒストンである、における使用のための；
または
Ｌ）対象における、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現の阻害における使用のための；
または
Ｍ）生体試料における、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の発現の阻害、における使用のための；
または
Ｎ）対象における、細胞におけるアポトーシスの誘導における使用のための；
または
Ｏ）生体試料中の細胞における、アポトーシスの誘導における使用のための；
または
Ｐ）対象における細胞のＧ１期停止の誘導における使用のための；
または
Ｑ）生体試料における細胞のＧ１期停止の誘導における使用のための；
ならびに任意に
（Ｉ）以下の記載（ｉ）〜（ｖｉ）
（ｉ）ブロモドメイン含有タンパク質が、ブロモおよび特異的末端（ＢＥＴ）タンパク質である；
（ｉｉ）ブロモドメイン含有タンパク質が、ブロモドメイン含有タンパク質２（ＢＲＤ２）、ブロモドメイン含有タンパク質３（ＢＲＤ３）、またはブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）である；
（ｉｉｉ）ブロモドメイン含有タンパク質が、ＴＢＰ（ＴＡＴＡボックス結合タンパク質）関連因子タンパク質（ＴＡＦ）である；
（ｉｖ）ブロモドメイン含有タンパク質が、ＴＡＦ１またはＴＡＦ１Ｌである；
（ｖ）ブロモドメイン含有タンパク質が、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）である；
（ｖｉ）ブロモドメイン含有タンパク質が、Ｅ１Ａ結合タンパク質ｐ３００（ＥＰ３００）である；
の１以上が該当する、および／または
ＩＩ）以下の記載（ｉ）〜（ｘｖ）
（ｉ）疾患が、増殖性疾患である；
（ｉｉ）疾患が、がんである；
（ｉｉｉ）疾患が、肺がん、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、結腸がん、精巣がん、卵巣がん、ＮＵＴ正中線癌、混合系統型白血病（ＭＬＬ）、前立腺がん、髄芽細胞腫、または急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）である；
（ｉｖ）疾患が、良性新生物である；
（ｖ）疾患が、病的血管新生に関連する；
（ｖｉ）疾患が、炎症性疾患である；
（ｖｉｉ）疾患が、心血管疾患である；
（ｖｉｉｉ）疾患が、自己免疫疾患である；
（ｉｘ）疾患が、ウイルス感染症である；
（ｘ）疾患が、線維性疾患である；
（ｘｉ）疾患が、神経疾患である；
（ｘｉｉ）疾患が、代謝性疾患である；
（ｘｉｉｉ）疾患が、内分泌疾患である；
（ｘｉｖ）疾患が、リウマチ性関節炎、敗血症、アテローム発生、アテローム性動脈硬化、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる感染症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）によって引き起こされる感染症、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる感染症、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）によって引き起こされる感染症、エボラウイルスによって引き起こされる感染症、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、放射能中毒、強皮症、特発性肺線維症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、糖尿病、または肥満である；
（ｘｖ）疾患が、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である、
の１以上が該当する、請求項１３に記載の医薬組成物。