(57)【要約】ＡＭＰＫ活性化剤として有用な化合物を提供する。式：2017200068.tif 000063（式中、Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｔは−ＣＲ５＝または−Ｎ＝であり、Ｘは単結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｙは置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、ＺはＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ２ｆ−、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−Ｒ２ｆ−、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−等であり、ｎは、１または２の整数であり、ＲＳおよびＲＳ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル等であり、Ｒ２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンであり、ＲＮはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル等であり、ＲＮ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル等であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル等である。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
2017200068.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017200068.tif 000056
（式中、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔは−ＣＲ５＝または−Ｎ＝であり、
Ｘは単結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
ＺはＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ２ｆ−、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−Ｒ２ｆ−、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−、（ＲＮＲＮ´）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ２ｆ−、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）−、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）−Ｒ２ｆ−、ＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ−、
【化２】
2017200068.tif 000057
であり、
ｎは、１または２の整数であり、
ＲＳおよびＲＳ´はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＳ´´は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
ＲＮはそれぞれ独立して、水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−の場合、同一の硫黄原子に結合している２つの（ＲＮ）Ｎ＝は、当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＮ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
同一の窒素原子に結合しているＲＮおよびＲＮ´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＮ´´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
ＲＯは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換も
しくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
ＲＰ１およびＲＰ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、
Ｒ２が
【化３】
2017200068.tif 000058
であり、かつ、
Ｔが−Ｎ＝である場合、
Ｒ３はフルオロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
以下に示される化合物：
【化４】
2017200068.tif 000059
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２がハロゲン、-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルおよび置換もしくは非置換のアミノから選択される少なくとも１つの基で置換され、
更にヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルで置換されていてもよい、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロサイクリルである、請求項２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がハロゲン、-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルおよび置換もしくは非置換のアミノから選択される少なくとも１つの基で置換され、
更にヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルで置換されていてもよい、
シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである、請求項４記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が少なくとも１つのハロゲンで置換され、
更に-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルで置換されていてもよい、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロサイクリルである、請求項２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が少なくとも１つのハロゲンで置換され、
更に-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルで置換されていてもよい、
シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである、請求項６記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が
【化５】
2017200068.tif 000060
（ここで、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ａは１〜３の整数であり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
ｂは０〜８の整数であり、
ｃは０〜６の整数であり、
ｄは０〜８の整数であり、
ｅは０〜１０の整数であり、
ｆは０〜６の整数である。）である、請求項５記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が
【化６】
2017200068.tif 000061
（ここで、Ｒ６およびａは請求項８と同意義である。）である、請求項８記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
ａが１または２であり、
Ｒ６がそれぞれ独立して、ハロゲンである、請求項８記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
ａが１または２であり、
Ｒ６がそれぞれ独立して、ハロゲンである、請求項９記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３がフルオロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２が
【化７】
2017200068.tif 000062
である、請求項１４記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ３がフルオロである、請求項１４または１５記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｘが単結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１８】
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１９】
ＺがＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−またはＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２０】
Ｔが−Ｎ＝である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１が水素である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ４が水素である、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２３】
化合物（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−１−４）、（Ｉ−１−５）、（Ｉ−１−６）、（Ｉ−１−７）、（Ｉ−１−８）、（Ｉ−１−９）、（Ｉ−１−１０）、（Ｉ−１−１１）または（Ｉ−１−１２）から選択される請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２４】
化合物（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）、（Ｉ−２−４）、（Ｉ−２−５）、（Ｉ−２−６）、（Ｉ−２−７）、（Ｉ−２−８）、（Ｉ−２−９）、（Ｉ−２−１０）、（Ｉ−２−１１）、（Ｉ−２−１２）、（Ｉ−２−１３）、（Ｉ−２−１４）または（Ｉ−２−１５）から選択される請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２６】
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
糖尿病の治療および／または予防のための、請求項２５または２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
【請求項２９】
糖尿病の治療および／または予防のための、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（Adenosine monophosphate-activated protein kinase、以下ＡＭＰＫとする。）活性化作用を有し、医薬として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＭＰＫはＡＭＰ によって活性化するセリン・スレオニンキナーゼで、3つのサブユニットα、β、γを持ち、各サブユニットには複数のアイソフォーム（α1，α2，β1，β2，γ1，γ2，γ3）が存在する。
ＡＭＰＫは生体内のエネルギーセンサーとして、肝臓での糖新生抑制や脂肪酸合成阻害、骨格筋での糖取り込みおよび脂肪酸酸化亢進等の様々な生理機能に関与しており、糖尿病治療薬のターゲット分子として注目されている。従って、ＡＭＰＫ活性化剤は、インスリン非依存的な血糖低下や脂質改善作用を持つインスリン抵抗性改善薬として糖尿病治療への有効性が期待されている（非特許文献１）。【０００３】
特許文献１〜１８には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のようなベンズイミダゾールまたはアザベンズイミダゾール誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
特許文献１９〜２１には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する化合物として、例えば、以下に示すようなアザベンズイミダゾールの５位末端がスルホキシイミン基やカーバメート基などで置換され、２位がイソマンニド基で置換され、６位がクロロで置換された化合物が記載されている。
【化１】
2017200068.tif 000003
特許文献２２には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する化合物として、例えば、以下に示すような化合物が記載されている。
【化２】
2017200068.tif 000004
特許文献２３には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する化合物として、例えば、以下に示すような化合物が記載されている。
【化３】
2017200068.tif 000005
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０３６６１３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１０／０４７９８２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１０／０５１１７６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１０／０５１２０６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１１／１０６２７３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１２／１１６１４５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１２／０３３１４９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１３／０１１９３２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１４／０３１４４１号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２０１４／０３１４４５号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２０１４／０３１４６８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２０１４／０３１５１７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２０１４／０３１５１５号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２０１４／０６９４２６号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２０１４／１３９３８８号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２０１４／１３３００８号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２０１４／１７５３３０号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２０１６／０６８０９９号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２０１５／００７６６９号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２０１５／０６３０１１号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２０１６／０２３７８９号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２０１４／０３１４６５号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２０１６／１１３２９９号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Cell Metabolism Vol.9, Issue 5, 407-416, 2009
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、優れたＡＭＰＫ活性化剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究の結果、ＡＭＰＫ活性化作用を有する優れた化合物の合成に成功した。
本発明は、以下に関する。
（１）
式（Ｉ）：
【化４】
2017200068.tif 000006
（式中、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔは−ＣＲ５＝または−Ｎ＝であり、
Ｘは単結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
ＺはＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ２ｆ−、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−Ｒ２ｆ−、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−、（ＲＮＲＮ´）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ２ｆ−、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）−、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）−Ｒ２ｆ−、ＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ−、
【化５】
2017200068.tif 000007
であり、
ｎは、１または２の整数であり、
ＲＳおよびＲＳ´はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＳ´´は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
ＲＮはそれぞれ独立して、水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−の場合、同一の硫黄原子に結合している２つの（ＲＮ）Ｎ＝は、当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＮ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
同一の窒素原子に結合しているＲＮおよびＲＮ´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＮ´´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
ＲＯは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換も
しくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
ＲＰ１およびＲＰ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、
Ｒ２が
【化６】
2017200068.tif 000008
であり、かつ、
Ｔが−Ｎ＝である場合、
Ｒ３はフルオロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
以下に示される化合物：
【化７】
2017200068.tif 000009
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２）
Ｒ２が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３）
Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（２）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４）
Ｒ２がハロゲン、-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルおよび置換もしくは非置換のアミノから選択される少なくとも１つの基で置換され、
更にヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルで置換されていてもよい、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロサイクリルである、前記（２）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５）
Ｒ２がハロゲン、-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルおよび置換もしくは非置換のアミノから選択される少なくとも１つの基で置換され、
更にヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルで置換されていてもよい、
シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである、前記（４）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６）
Ｒ２が少なくとも１つのハロゲンで置換され、
更に-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルで置換されていてもよい、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロサイクリルである、前記（２）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７）
Ｒ２が少なくとも１つのハロゲンで置換され、
更に-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルで置換されていてもよい、
シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである、前記（６）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８）
Ｒ２が
【化８】
2017200068.tif 000010
（ここで、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ａは１〜３の整数であり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
ｂは０〜８の整数であり、
ｃは０〜６の整数であり、
ｄは０〜８の整数であり、
ｅは０〜１０の整数であり、
ｆは０〜６の整数である。）である、前記（５）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９）
Ｒ２が
【化９】
2017200068.tif 000011
（ここで、Ｒ６およびａは前記（８）と同意義である。）である、前記（８）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０）
ａが１または２であり、
Ｒ６がそれぞれ独立して、ハロゲンである、前記（８）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１）
ａが１または２であり、
Ｒ６がそれぞれ独立して、ハロゲンである、前記（９）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２）
Ｒ３がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３）
Ｒ３がハロゲンである、前記（１２）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４）
Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３がフルオロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５）
Ｒ２が
【化１０】
2017200068.tif 000012
である、前記（１４）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６）
Ｒ３がフルオロである、前記（１４）または（１５）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１７）
Ｘが単結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１）〜（１６）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１８）
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１９）
ＺがＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−またはＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−である、前記（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２０）
Ｔが−Ｎ＝である、前記（１）〜（１９）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２１）
Ｒ１が水素である、前記（１）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２２）
Ｒ４が水素である、前記（１）〜（２１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２３）
化合物（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−１−４）、（Ｉ−１−５）、（Ｉ−１−６）、（Ｉ−１−７）、（Ｉ−１−８）、（Ｉ−１−９）、（Ｉ−１−１０）、（Ｉ−１−１１）または（Ｉ−１−１２）から選択される前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２４）
化合物（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）、（Ｉ−２−４）、（Ｉ−２−５）、（Ｉ−２−６）、（Ｉ−２−７）、（Ｉ−２−８）、（Ｉ−２−９）、（Ｉ−２−１０）、（Ｉ−２−１１）、（Ｉ−２−１２）、（Ｉ−２−１３）、（Ｉ−２−１４）または（Ｉ−２−１５）から選択される前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２５）
前記（１）〜（２４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２６）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（２５）記載の医薬組成物。
（２７）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（２５）または（２６）記載の医薬組成物。
（２８）
前記（１）〜（２４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２９）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１）〜（２４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３０）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（３１）
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記（３０）記載の医薬組成物。
（３２）
糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記（３１）記載の医薬組成物。
（３３）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（３４）
経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、前記（３３）記載の医薬組成物。
（３５）
注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記（３３）または（３４）記載の医薬組成物。
（３６）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
（３７）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
（３８）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
（１Ａ）
式（Ｉ）：
【化１１】
2017200068.tif 000013
（式中、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔは−ＣＲ５＝または−Ｎ＝であり、
Ｘは単結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
ＺはＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ２ｆ−、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−Ｒ２ｆ−、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−、（ＲＮＲＮ´）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ２ｆ−、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）−、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）−Ｒ２ｆ−、
【化１２】
2017200068.tif 000014
であり、
ｎは、１または２の整数であり、
ＲＳおよびＲＳ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＳ´´は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
ＲＮはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−の場合、同一の硫黄原子に結合している２つの（ＲＮ）Ｎ＝は、当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＮ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
同一の窒素原子に結合しているＲＮおよびＲＮ´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＮ´´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
ＲＯは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換も
しくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
但し、
Ｒ２が
【化１３】
2017200068.tif 000015
であり、かつ、
Ｔが−Ｎ＝である場合、
Ｒ３はフルオロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２Ａ）
Ｒ２が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３Ａ）
Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（２Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４Ａ）
Ｒ２がハロゲン、-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルおよび置換もしくは非置換のアミノから選択される少なくとも１つの基で置換され、
更にヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルで置換されていてもよい、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロサイクリルである、前記（２Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５Ａ）
Ｒ２がハロゲン、-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルおよび置換もしくは非置換のアミノから選択される少なくとも１つの基で置換され、
更にヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルで置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである、前記（４Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６Ａ）
Ｒ２が少なくとも１つのハロゲンで置換され、
更に-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルで置換されていてもよい、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロサイクリルである、前記（２Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７Ａ）
Ｒ２が少なくとも１つのハロゲンで置換され、
更に-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルで置換されていてもよい、
シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである、前記（６Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８Ａ）
Ｒ２が
【化１４】
2017200068.tif 000016
（ここで、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
ａは１〜３の整数であり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
ｂは０〜８の整数であり、
ｃは０〜６の整数であり、
ｄは０〜８の整数であり、
ｅは０〜１０の整数であり、
ｆは０〜６の整数である。）である、前記（７Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９Ａ）
Ｒ２が
【化１５】
2017200068.tif 000017
（ここで、Ｒ６およびａは前記（８Ａ）と同意義である。）である、前記（８Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０Ａ）
ａが１または２であり、
Ｒ６がそれぞれ独立して、ハロゲンである、前記（８Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１Ａ）
ａが１または２であり、
Ｒ６がそれぞれ独立して、ハロゲンである、前記（９Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２Ａ）
Ｒ３がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、前記（１Ａ）〜（１１Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３Ａ）
Ｒ３がハロゲンである、前記（１２Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４Ａ）
Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３がフルオロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、前記（１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５Ａ）
Ｒ２が
【化１６】
2017200068.tif 000018
である、前記（１４Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６Ａ）
Ｒ３がフルオロである、前記（１４Ａ）または（１５Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１７Ａ）
Ｘが単結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１８Ａ）
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ａ）〜（１７Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１９Ａ）
ＺがＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−またはＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−である、前記（１Ａ）〜（１８Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２０Ａ）
Ｔが−Ｎ＝である、前記（１Ａ）〜（１９Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２１Ａ）
Ｒ１が水素である、前記（１Ａ）〜（２０Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２２Ａ）
Ｒ４が水素である、前記（１Ａ）〜（２１Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２３Ａ）
化合物（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−１−４）、（Ｉ−１−５）、（Ｉ−１−６）、（Ｉ−１−７）、（Ｉ−１−８）、（Ｉ−１−９）、（Ｉ−１−１０）、（Ｉ−１−１１）または（Ｉ−１−１２）から選択される前記（１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２４Ａ）
前記（１Ａ）〜（２３Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２５Ａ）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（２４Ａ）記載の医薬組成物。
（２６Ａ）
前記（１Ａ）〜（２３Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２７Ａ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１Ａ）〜（２３Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２８Ａ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（２４Ａ）または（２５Ａ）記載の医薬組成物。
（２９Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（３０Ａ）
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記（２９Ａ）記載の医薬組成物。
（３１Ａ）
糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記（３０Ａ）記載の医薬組成物。
（３２Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（３３Ａ）
経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、前記（３２Ａ）記載の医薬組成物。
（３４Ａ）
注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記（３２Ａ）または（３３Ａ）記載の医薬組成物。
（３５Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
（３６Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
（３７Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明化合物はＡＭＰＫ活性化作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧の治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、半減期が薬効を発現するために十分長い点、酵素活性が強い点、最大活性化率が高い点、タンパク結合率が低い点、標的組織への移行性が高い点、溶解性が高い点、安全性が高い点、エネルギー消費亢進に基づくインスリン抵抗性改善作用を有する点、ヘモグロビンA1C（HbA1c）低下作用を有する点または脂肪肝改善作用を有する点などが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。
【００１０】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００１１】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
【００１２】
「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
【００１３】
「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。
【００１４】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。
【００１５】
「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。
【００１６】
「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。
【００１７】
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜１０の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。シクロアルケニルには、上記シクロアルキルにシクロアルケンやベンゼン環が縮合した環式基も包含される。たとえば、以下に示す基も、シクロアルケニルに包含される。
【化１７】
2017200068.tif 000019
【００１８】
「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
【００１９】
「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
【００２０】
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、チエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例：１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例：３−フラザニル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾピラゾリル、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例：３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例：２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例：１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
【００２１】
「ヘテロサイクリル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環、または、そのような環にシクロアルカン（５〜６員が好ましい）、ベンゼン環および／または窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環が縮合した環に、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜１０員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-5-イルまたは以下の基等が挙げられる。
【化１８】
2017200068.tif 000020
さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化１９】
2017200068.tif 000021
【００２２】
「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを意味する。「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」および「ヘテロサイクリルカルボニル」の「アルキル」部分、「アルケニル」部分、「シクロアルキル」部分、「シクロアルケニル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分および「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクリル」を意味する。
【００２３】
「アルキルカルボニル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルオキシ」および「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アリールカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールスルホニル」、「アリールオキシ」および「アリールチオ」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルカルボニル」、「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
【００２４】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換ヘテロサイクリル」、「同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´が当該硫黄原子と一緒になって形成する環」、「置換アルキレン」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換シクロアルキルカルボニル」、「置換ヘテロサイクリルカルボニル」、「置換アリールカルボニル」、「置換ヘテロアリールカルボニル」、「式：（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−における同一の硫黄原子に結合している２つの（ＲＮ）Ｎ＝が当該硫黄原子と一緒になって形成する環」、「同一の窒素原子に結合しているＲＮおよびＲＮ´が当該窒素原子と一緒になって形成する環」、「置換アルキルカルバモイル」、「置換シクロアルキニル」、「置換アシル」、「置換アリールオキシカルボニル」、「置換アリールスルホニル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換ヘテロサイクリルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換シクロアルキルチオ」、「置換シクロアルケニルチオ」、「置換ヘテロサイクリルチオ」、「置換ヘテロアリールスルホニル」、「置換シクロアルキルスルホニル」、「置換シクロアルケニルスルホニル」または「置換ヘテロサイクリルスルホニル」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルカルボニルアミノ。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：エチニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ベンジル）、
置換もしくは非置換のシリルオキシ、
置換もしくは非置換のアミノ（例：アミノ、アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルケニルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、ヘテロアリールアルキルカルバモイル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
ニトロソ、
置換もしくは非置換のアルキリデン（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
アジド、
-ＰＯ（ＯＨ）２、
-ＰＯ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等からなる群から選択される基があげられる。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」または「置換アミノ」の置換基としては、好ましくは、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノなどが挙げられる。
【００２６】
「アリールアルキル」、「アルキルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「アルキルチオ」および「アルキルスルフィニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アリールアルキル」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」および「アリールスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルホニルアミノ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「シクロアルケニルアミノ」、「シクロアルケニルスルホニルアミノ」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルスルフィニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
「ヘテロサイクリルアミノ」、「ヘテロサイクリルスルホニルアミノ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
【００２７】
本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。
【００２８】
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。好ましくは、水素である。
【００２９】
Ｒ２は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
さらに好ましくは、ハロゲン、-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルおよび置換もしくは非置換のアミノから選択される少なくとも１つの基で置換され、
更にヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルで置換されていてもよい、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロサイクリルである。
特に好ましくは、少なくとも１つのハロゲンで置換され、
更に-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルで置換されていてもよい、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロサイクリルである。
最も好ましくは、少なくとも１つのハロゲンで置換され、
更に-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルで置換されていてもよい、
シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである。
Ｒ２の好ましい態様としては、例えば、以下の環が挙げられる。
【化２０】
2017200068.tif 000022
（ここで、Ｒ６、Ｒ７、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは前記と同意義である。）
Ｒ２のさらに好ましい態様としては、例えば、以下の環が挙げられる。
【化２１】
2017200068.tif 000023
（ここで、Ｒ６およびａは前記と同意義である。）
【００３０】
Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ３がフルオロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである態様も好ましい。
さらにＲ２が
【化２２】
2017200068.tif 000024
であり、Ｒ３がフルオロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである態様も好ましい。
【００３１】
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、ハロゲンである。
【００３２】
ａは１〜３の整数である。好ましくは、１または２である。
【００３３】
Ｒ７はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアシルである。
好ましくは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
【００３４】
ｂは０〜８の整数である。好ましくは、０〜３の整数である。さらに好ましくは、１または２である。特に好ましくは、１である。
【００３５】
ｃは０〜６の整数である。好ましくは、０〜３の整数である。さらに好ましくは、１または２である。特に好ましくは、１である。
【００３６】
ｄは０〜８の整数である。好ましくは、０〜３の整数である。さらに好ましくは、０〜２の整数である。
【００３７】
ｅは０〜１０の整数である。好ましくは、０〜３の整数である。さらに好ましくは、１である。
【００３８】
ｆは０〜６の整数である。好ましくは、０〜３の整数である。さらに好ましくは、１である。
【００３９】
Ｔは−ＣＲ５＝または−Ｎ＝である。好ましくは、−Ｎ＝である。
【００４０】
Ｘは単結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは、単結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
さらに好ましくは、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００４１】
Ｙは置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
さらに好ましくは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
特に好ましくは、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
【００４２】
ＺはＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ２ｆ−、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−Ｒ２ｆ−、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´−Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ−、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−、（ＲＮＲＮ´）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−Ｒ２ｆ−、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）−、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）−Ｒ２ｆ−、ＲＰ１ＲＰ２（Ｏ＝）Ｐ−、
【化２３】
2017200068.tif 000025
である。
好ましくは、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−またはＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−である。
【００４３】
ｎは、１または２の整数である。
【００４４】
ＲＳおよびＲＳ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
好ましくは、それぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルである。
【００４５】
同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´が当該硫黄原子と一緒になって形成する環としては、該硫黄原子以外に、酸素原子、窒素原子、及び／又は硫黄原子を環内に１〜４個含んでいてもよい３〜１５員の飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましく、そのような非芳香環がさらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５〜６員が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。例えば、以下のものが挙げられる。
【化２４】
2017200068.tif 000026
【００４６】
ＲＳ´´は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアルキルである。
【００４７】
Ｒ２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンである。
【００４８】
ＲＮはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−の場合、同一の硫黄原子に結合している２つの（ＲＮ）Ｎ＝は、当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
好ましくは、それぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。
さらに好ましくは、それぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
【００４９】
（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−の場合、同一の硫黄原子に結合している２つの（ＲＮ）Ｎ＝が当該硫黄原子と一緒になって形成する環としては、例えば、以下のものが挙げられる。
【化２５】
2017200068.tif 000027
【００５０】
ＲＮ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
同一の窒素原子に結合しているＲＮおよびＲＮ´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
好ましくは、水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
さらに好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
【００５１】
ＲＮ´´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルである。
好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
【００５２】
ＲＯは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアルキルである。
【００５３】
ＲＰ１およびＲＰ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
ＲＰ１として、好ましくは、置換もしくは非置換のアルキルである。
ＲＰ２として、好ましくは、置換もしくは非置換のアルキルである。
【００５４】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
【００５５】
Ｒ３として、好ましくは、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
Ｒ３として、さらに好ましくは、フルオロ、クロロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである。
Ｒ３として、特に好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【００５６】
Ｒ４として、好ましくは、水素である。
【００５７】
Ｒ５として、好ましくは、水素である。
【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の１）〜６）が挙げられる。
１）
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２がハロゲン、-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルおよび置換もしくは非置換のアミノから選択される少なくとも１つの基で置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロサイクリルであり、
Ｔが−Ｎ＝であり、
Ｘが単結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
ＺがＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−またはＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−であり、
Ｒ３がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素である化合物。
２）
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が少なくとも１つのハロゲンで置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロサイクリルであり、
Ｔが−Ｎ＝であり、
Ｘが単結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
ＺがＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−またはＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−であり、
Ｒ３がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素である化合物。
３）
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２がハロゲン、-ＰＯ（ＯＨ）２、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルおよび置換もしくは非置換のアミノから選択される少なくとも１つの基で置換されたシクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり、
Ｔが−Ｎ＝であり、
Ｘが単結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
ＺがＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−またはＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−であり、
Ｒ３がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素である化合物。
４）
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が少なくとも１つのハロゲンで置換されたシクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり、
Ｔが−Ｎ＝であり、
Ｘが単結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
ＺがＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−またはＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−であり、
Ｒ３がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素である化合物。
５）
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔが−Ｎ＝であり、
Ｘが単結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
ＺがＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−またはＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−であり、
Ｒ３がフルオロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ４が水素である化合物。
６）
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｔが−Ｎ＝であり、
Ｘが単結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｙが置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
ＺがＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）−、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ´´）−、ＲＯＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−またはＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ−であり、
Ｒ３がフルオロであり、
Ｒ４が水素である化合物。
【００５９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．  １，  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），  Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【００６０】
本発明化合物の製薬上許容される塩および／または塩としては、以下の塩が含まれる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩；ベリリウム塩、マグネシウム塩；亜鉛塩などの遷移金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。
【００６１】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
【００６２】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【００６３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３Ｏ−ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【００６４】
「活性化」なる用語は、本発明化合物が、ＡＭＰＫの働きを活性化することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
【００６５】
本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
【００６６】
式（Ｉ−１）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
【化２６】
2017200068.tif 000028
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）等が挙げられる。）
【００６７】
第１工程
式（Ａ−１）で示される化合物と、式：Ｈ−Ｏ−Ｒ２で示される化合物とを反応させ、式（Ａ−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、２，６−ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
更に好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させればよい。
（イミダゾール環に結合しているＨａｌが臭素またはヨウ素の場合）
ウルマン反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
反応溶媒としては、上記溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
塩基としては、上記塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
更に好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
触媒としては、ヨウ化銅を用いればよい。
室温〜１００℃で０．５〜１２時間反応させればよい。
【００６８】
第２工程
式（Ａ−２）で示される化合物と、式（Ａ−３）で示される化合物とをパラジウム触媒下で反応させ、式（Ａ−４）で示される化合物を製造する工程である。なお、式（Ａ−３）で示される化合物については、ボロン酸エステルを用いてもよい。
溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）を用いればよい。
塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。
反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ等）の存在下、使用する溶媒が還流する温度で０．５〜１２時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０〜２００℃で５分〜１時間反応させればよい。
【００６９】
第３工程
式（Ａ−４）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ−１）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）等が挙げられる。
反応は、塩酸、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）またはＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオライド）等の存在下、０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
【００７０】
式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルである化合物は、例えば、式（Ｉ−１）で示される化合物から水素化ナトリウムとアルキルハライドを用いたアルキル化反応により、合成することができる。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物のうち、置換基Ｒ３およびＲ４の導入は、上記第１〜第３工程のいずれの工程でも行うことができる。
【００７２】
本発明化合物の各種の置換基は、（１）  Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ    （２）  Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ    （３）  ＲＯＤＤ’Ｓ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＯＦ  ＣＡＲＢＯＮ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＶＯＬＵＭＥ  ＩＶ  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考にして、導入することができる。
【００７３】
本発明化合物は、優れたＡＭＰＫ活性化作用を有する。従って、ＡＭＰＫが関与する疾患、特に、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧などの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドロームおよび肥満の治療または予防おいては、有用である。
【００７４】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
【００７５】
経口投与は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられているいずれの剤型に調製して投与してもよい。ここで、錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
【００７６】
非経口投与は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。ここで、注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
【００７７】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳または１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
【００７８】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【００７９】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、インスリン分泌促進薬（例えば、スルホニル尿素（SU）薬）、速効型インスリン分泌促進薬（例えば、フェニルアラニン誘導体薬）、ブドウ糖吸収阻害薬（例えば、αグルコシダーゼ阻害薬（αＧＩ薬））、インスリン抵抗性改善薬（例えば、ビグアナイド系薬剤（ＢＧ薬）、チアゾリジン系誘導体（ＴＺＤ薬））、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ１）阻害薬、２型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ２）阻害薬等（以下、併用薬剤と略記する）等と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。 
【００８０】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００８１】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
本発明化合物およびその中間体のＮＭＲスペクトルデータを示した。各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）を用いて測定した。
【００８２】
ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
（Method A）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Method B）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．３．０ｘ５０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Method C）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【００８３】
実施例中の各用語の意味は以下のとおりである。
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
PdCl2(dtbpf)：[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：N,N-ジメチルホルムアミド
ＰＰＴＳ：ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸
ＳＥＭ：トリメチルシリルエトキシメチル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
Pd(Ph3P)4：テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＡＰ：N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
PdCl2(dppf)CH2Cl2 : [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物
ＤＭＳＯ :ジメチルスルホキシド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：ジイソブチルアルミニウムハイドライド
ＴＢＤＰＳ:ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＤＡＳＴ:（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド
Pd(PPh3)4:テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)
Ｂｎ：ベンジル
Pd2(dba)3：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Xantphos：4,5'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン
【実施例１】
【００８４】
【化２７】
2017200068.tif 000029
化合物１(200 mg, 0.652 mmol)及び化合物２(187 mg, 0.718 mmol)のTHF(2 mL)溶液を氷冷し、t-ブトキシカリウム(88 mg, 0.783 mmol)を加え氷冷下で撹拌を行った。反応終了後に、酢酸エチル及び飽和の塩化アンモニウムの水溶液を加え、分液操作を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物３を得た。化合物３(75 mg, 0.141 mmol)及び化合物４(61.1 mg, 0.170 mmol)の1,4-ジオキサン(0.75 mL)溶液に、 PdCl2(dtbpf) (18.4 mg, 0.028 mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液 (141 μL, 0.283 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で加熱撹拌を行った。得られた反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物５を得た。
化合物５；Method B
LC/MS retention time =3.11 min.
MS (ESI) m/z =728.55 (M+H)+.【００８５】
化合物５(26mg, 0.036mmol)にTFA(1.5mL)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、残渣にメタノールを加え、2 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、2 mol/Lの塩酸水溶液で弱酸性にした後、クロロホルム及びメタノールの混合溶媒で抽出を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−１−１）(16.1mg, 76.7%)を得た。
化合物（Ｉ−１−１）；Method B
LC/MS retention time =1.75 min.
MS (ESI) m/z =588.55 (M+H)+.
【実施例２】
【００８６】
【化２８】
2017200068.tif 000030
化合物１及び２から化合物３を合成した方法と同様にして、化合物６及び７から化合物８を合成した。化合物３及び４から化合物５を合成した方法と同様にして、化合物８及び９から化合物１０を合成した。化合物１０(110mg, 0.143mmol)にTFA(2mL)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、残渣にクロロホルムとメタノールの混合溶媒を加え、2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液で中和し、分液操作を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び逆相のカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−１−２）(41.0mg, 54.6%)を得た。
化合物（Ｉ−１−２）；Method B
LC/MS retention time =1.36 min.
MS (ESI) m/z =525.35 (M+H)+.
【実施例３】
【００８７】
【化２９】
2017200068.tif 000031
化合物１及び２から化合物３を合成した方法と同様にして、化合物１及び１１から化合物１２を合成した。化合物３及び４から化合物５を合成した方法と同様にして、化合物１２及び９から化合物１３を合成した。化合物１０から化合物（Ｉ−１−２）を合成した方法と同様にして、化合物１３から化合物（Ｉ−１−３）を合成した。
化合物（Ｉ−１−３）；Method B
LC/MS retention time =1.41 min.
MS (ESI) m/z =457.2 (M+H)+.
【実施例４】
【００８８】
【化３０】
2017200068.tif 000032
化合物１４(100 mg, 0.196 mmol)及び化合物９(87 mg, 0.236 mmol)の1,4-ジオキサン(0.75 mL)溶液に、 Pd(Ph3P)4 (45.4 mg, 0.039 mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液 (196 μL, 0.393 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で加熱撹拌を行った。得られた反応液をクロロホルムで抽出し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１５を得た。
化合物１５；Method B
LC/MS retention time =2.52 min.
MS (ESI) m/z =718.40 (M+H)+.【００８９】
化合物１０から化合物（Ｉ−１−２）を合成した方法と同様にして、化合物１５から化合物（Ｉ−１−４）を合成した。
化合物（Ｉ−１−４）；Method B
LC/MS retention time =1.76 min.
MS (ESI) m/z =588.35 (M+H)+.
【実施例５】
【００９０】
【化３１】
2017200068.tif 000033
化合物１６は以下の論文に記載の方法に従い合成した。
Heterocycles, 2003 ,  vol. 59,  # 2  p. 793 - 804
【００９１】
化合物１６（純度92.1%, 6.16 g, 5.20 mmol)のアセトニトリル(62 mL)溶液にヘキサクロロエタン(8.52 g，36.0 mmol)、トリエチルアミン (6.66 ml, 48.0 mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.67 g, 6.35 mmol)を加え、80 ℃で2時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル及び水を加え分液操作を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル（20 mL)及びヘキサン (20 mL)を加え、不溶物をろ過した。母液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１７（5.85 g，95.6 %）を得た。
化合物１７；
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.64 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.91 (1H, t, J = 8.3 Hz), 4.07-4.15 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.21 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.32 (1H, s), 4.57 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.61 (1H, s), 4.78 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.80 (1H, s), 7.26-7.40 (6H, m).【００９２】
化合物１７(772 mg, 3.03 mmol)のDMSO (15 mL)溶液に、t-ブトキシカリウム (340 mg, 3.03 mmol)を加え室温で30分撹拌を行った。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１８（649.3 mg，98.1 %）を得た。
化合物１８；
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.31 (1H, dd, J = 9.8, 8.5 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 8.5, 6.5 Hz), 4.09 (1H, dt, J = 11.0, 5.1 Hz), 4.62 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.76 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.80 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.05 (1H, t, J = 2.6 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 6.3, 2.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.28-7.42 (5H, m).【００９３】
化合物１８(3.03 g, 13.9 mmol)の ジクロロメタン (121 mL) 及び メタノール (24 mL)混合溶液に炭酸水素ナトリウム(1.17 g, 13.9 mmol)を加え、-78℃に冷却し、オゾンガスを通気した。反応終了後、酸素ガスを通気し、水素化ホウ素ナトリウム (1.58 g, 41.6 mmol)を加え、氷冷下にて撹拌を行った。反応終了後、2 mol/Lの塩酸水溶液 (27 mL)を加え、クロロホルムで抽出操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物１９（3.43 g， 97.9 %）を得た。
化合物１９；
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.58-3.65 (1H, m), 3.83-4.21 (7H, m), 4.55-4.62 (2H, m), 4.74 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.27-7.42 (5H, m).【００９４】
化合物１９(3.43 g, 13.4mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液を-78℃に冷却し、1.03 mol/L のDIBAL-Hヘキサン溶液（29.6 ml, 30.5 mmol）を滴下し、-78℃にて撹拌を行った。反応終了後、水(30mL)を加え、反応液をヘキサン、酢酸エチルで希釈し、析出した固体をろ過した。母液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２０（2.50 g，80.4 %）を得た。
化合物２０；
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.06 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 9.7, 5.5 Hz), 3.87 (2H, dd, J = 6.2, 4.3 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 9.7, 4.6 Hz), 3.95 (1H, q, J = 4.5 Hz), 4.13 (1H, q, J = 5.1 Hz), 4.39 (1H, q, J = 5.6 Hz), 4.64 (2H, t, J = 12.4 Hz), 7.30-7.41 (5H, m)【００９５】
化合物２０(2.50 g, 11.2 mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を氷冷し、トリエチルアミン(1.85 mL, 13.4 mmol)、DMAP (0.136 g, 1.115 mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル クロライド (3.01 mL, 11.7 mmol)を加え室温にて撹拌を行った。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル、水を加えて分液操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２１（4.17 g，80.9 %）を得た。
化合物２１；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (9H, s), 3.81-3.96 (4H, m), 4.02 (1H, dd, J = 10.3, 5.5 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 11.5, 6.7 Hz), 4.30 (1H, q, J = 4.4 Hz), 4.57 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.65 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.31-7.43 (11H, m), 7.69 (4H, td, J = 7.6, 1.4 Hz).【００９６】
化合物２１(88.2 mg, 0.191 mmol)のジクロロメタン（１２ｍL）溶液を-78℃に冷却し、DAST (0.151 ml, 1.14 mmol)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後、炭酸水素ナトリウム、水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２２（48.3 mg，54.5 %）を得た。
化合物２２；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 3.75 (1H, dd, J = 10.4, 7.5 Hz), 3.81 (1H, ddd, J = 10.4, 5.5, 1.8 Hz), 3.94-4.02 (2H, m), 4.07-4.24 (2H, m), 4.51 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.57 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.17 (1H, dt, J = 52.4, 1.7 Hz), 7.26-7.44 (11H, m), 7.64-7.68 (4H, m).【００９７】
化合物２２(59.2 mg, 0.127 mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を-78℃に冷却し、1.0 mol/Lの三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(0.510 ml, 0.510 mmol)を加え、-78℃にて撹拌を行った。反応終了後、炭酸水素ナトリウム(161 mg, 1.91 mmol)及び水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２３（32.1 mg，67.3 %）を得た。
化合物２３；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (10H, s), 3.75 (1H, dd, J = 11.3, 1.8 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.3, 2.8 Hz), 3.93-4.02 (2H, m), 4.04-4.15 (2H, m), 4.28 (1H, td, J = 11.0, 2.5 Hz), 5.06 (1H, d, J = 52.1 Hz), 7.39-7.49 (6H, m), 7.65-7.72 (4H, m).【００９８】
化合物２３(32.1 mg, 0.086 mmol)及び化合物１(36.8 mg, 0.120 mmol)のTHF(2 mL)溶液を氷冷し、t-ブトキシカリウム(11.5 mg, 0.103 mmol)を加え室温で撹拌を行った。反応終了後に、水及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２４（61.8 mg，71.4 %）を得た。
化合物２４；Method C
LC/MS retention time =3.29 min.
MS (ESI) m/z =644.20 (M+H)+.【００９９】
化合物２４(58. 4 mg, 0.090 mmol) のトルエン(6mL)溶液を調製し2分割した。片方のトルエン溶液に化合物９(61.1 mg, 0.170 mmol)、 PdCl2(dtbpf) (5.9 mg, 9.1 μmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液 (45 μL, 0.090 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で13分間加熱撹拌を行ったが、未反応であったため減圧濃縮によりトルエンを留去し、1,4-ジオキサン(3 mL)を加えて再度130℃で10分間加熱撹拌を行った。また、もう片方のトルエン溶液には化合物９(61.1 mg, 0.170 mmol)、 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (3.8 mg, 4.7 μmol)及び2 mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液 (45 μL, 0.090 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で15分間加熱撹拌を行ったが、未反応であったため減圧濃縮によりトルエンを留去し、1,4-ジオキサン(3 mL)、PdCl2(dtbpf) (3.0 mg, 4.5 μmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液 (23 μL, 0.046 mmol)を加えマイクロウェーブ反応装置を用いて再度130℃で15分間加熱撹拌を行った。2つの反応液を合わせて減圧濃縮し、残渣に水、酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物２５(37.4 mg)を得た。
化合物２５；Method C
LC/MS retention time =3.15 min.
MS (ESI) m/z =854.20 (M+H)+.【０１００】
化合物２５(37.4 mg)のメタノール（2.5mL）及び水(0.5mL)混合溶液に、PPTS (7.5 mg, 0.030 mmol)を加え2時間加熱還流した後、PPTS(5.5 mg, 0.022 mmol)を加えさらに3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル、水を加えて分液操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた化合物２６を含む濃縮残渣のTHF (2mL)溶液に、1 mol/Lの TBAF THF溶液(35 μL, 0.035 mmol)を加え室温にて撹拌を行った。反応液を減圧濃縮してTHFを留去し、残渣に酢酸エチル、水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び逆相のカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−１−５）(7.6 mg, 15.8%)を得た。
化合物（Ｉ−１−５）；Method C
LC/MS retention time =1.56 min.
MS (ESI) m/z =531.00 (M+H)+.
【実施例６】
【０１０１】
【化３２】
2017200068.tif 000034
化合物２１(919 mg, 1.99 mmol)、4-ニトロ安息香酸(0.498 g, 2.98 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.782 g, 2.98 mmol)のTHF (10 mL)溶液を氷冷し、1.9 mol/Lの DIADトルエン溶液(1.57 mL, 2.98 mmol)を滴下し、室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２７(1.15 g，94.8 %)を得た。
化合物２７；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (9H, s), 3.87 (1H, dd, J = 10.5, 7.1 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 10.4, 5.6 Hz), 4.03 (2H, d, J = 3.5 Hz), 4.14-4.20 (2H, m), 4.59 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.71 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.64 (1H, s), 7.29-7.41 (11H, m), 7.67 (4H, d, J = 6.7 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (2H, d, J = 8.8 Hz).【０１０２】
化合物２７(451 mg, 0.737 mmol)のTHF (4 mL)及びメタノール(2 ｍL)溶液に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.737 ml, 1.47 mmol)を加え、室温にて撹拌を行った。反応液を減圧濃縮してTHF及びメタノールを留去し、得られた残渣に水、酢酸エチルを加えて分液操作を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２８(339 mg，99.5 %)を得た。
化合物２８；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 1.87 (1H, s), 3.73-3.92 (4H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.32 (1H, s), 4.53 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.59 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.27-7.46 (11H, m), 7.66 (4H, d, J = 7.3 Hz).【０１０３】
化合物２１から化合物２２を合成した方法と同様にして、化合物２８から化合物２９を合成した。
化合物２９；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 3.73-4.25 (6H, m), 4.48-4.70 (2H, m), 5.15 (1H, dd, J = 52.6, 13.7 Hz), 7.26-7.45 (11H, m), 7.64-7.71 (4H, m).【０１０４】
化合物２２から化合物２３を合成した方法と同様にして、化合物２９から化合物３０を合成した。
化合物３０；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 3.72-3.89 (1H, m), 3.93-4.14 (4H, m), 4.22-4.53 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 52.5 Hz), 7.39-7.49 (6H, m), 7.66-7.74 (4H, m).【０１０５】
化合物２３及び化合物１から化合物２４を合成した方法と同様にして、化合物３０及び１から化合物３１を合成した。
化合物３１；Method C
LC/MS retention time =3.26 min.
MS (ESI) m/z =644.05 (M+H)+.【０１０６】
化合物３１(94.2mg)の1，4-ジオキサン(6.6mL)溶液を調製し、そのうちの2.2mLに化合物９(21.7 mg, 0.058 mmol)、 Pd(Ph3P)4 (11.3 mg, 9.74 μmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液 (49 μL, 0.098 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で45分間加熱撹拌を行った。また、残りの4.4mLに化合物９(43.4 mg, 0.117 mmol)、 Pd(Ph3P)4 (22.5 mg, 0.019 mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液 (97 μL, 0.194 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で90分間加熱撹拌を行った。2つの反応液を合わせて減圧濃縮してトルエンを留去し、残渣に水、酢酸エチルを加えて分液操作を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物３２(124 mg)を得た。
化合物３２；Method C
LC/MS retention time =3.13 min.
MS (ESI) m/z =853.15 (M+H)+.【０１０７】
化合物２５から化合物２６を合成した方法と同様にして、化合物３２から化合物３３を合成した。化合物２６から化合物（Ｉ−１−５）を合成した方法と同様にして、化合物３３から化合物（Ｉ−１−６）を合成した。
化合物（Ｉ−１−６）；Method C
LC/MS retention time =1.66 min.
MS (ESI) m/z =531.00 (M+H)+.
【実施例７】
【０１０８】
【化３３】
2017200068.tif 000035
化合物２１(464 mg, 1.00 mmol)のジクロロメタン(8ｍL)溶液に，1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン(510 mg, 1.20 mmol)を加え、室温にて撹拌を行った。反応液をろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物３４(451 mg，97.7 %)を得た。
化合物３４；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (9H, s), 3.89 (1H, dd, J = 11.9, 3.6 Hz), 3.98-4.03 (2H, m), 4.16-4.25 (2H, m), 4.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.69 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.96 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.29-7.45 (11H, m), 7.66-7.71 (4H, m).【０１０９】
化合物３４(451 mg, 0.979 mmol)の1,2-ジクロロエタン(8ｍL)溶液にDAST (0.517 ml, 3.91 mmol)を加え、室温にて24時間撹拌し、さらに80℃にて7時間加熱還流した。室温まで冷却した反応液を炭酸水素ナトリウム (822 mg, 9.79 mmol)と氷水の混合物に注ぎ、酢酸エチルを加えて分液操作を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物３５(300 mg，63.5 %)を得た。
化合物３５；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 3.78-4.15 (6H, m), 4.54 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.79 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.27-7.47 (11H, m), 7.65-7.72 (4H, m).【０１１０】
化合物２２から化合物２３を合成した方法と同様にして、化合物３５から化合物３６を合成した。
化合物２３及び化合物１から化合物２４を合成した方法と同様にして、化合物３６及び１から化合物３７を合成した。化合物３１及び化合物９から化合物３２を合成した方法と同様にして、化合物３７及び９から化合物３８を合成した。化合物２５から化合物２６を合成した方法と同様にして、化合物３８から化合物３９を合成した。化合物２６から化合物（Ｉ−１−５）を合成した方法と同様にして、化合物３９から化合物（Ｉ−１−７）を合成した。
化合物（Ｉ−１−７）；Method C
LC/MS retention time =1.75 min.
MS (ESI) m/z =549.00 (M+H)+.
【実施例８】
【０１１１】
【化３４】
2017200068.tif 000036
化合物３１及び化合物９から化合物３２を合成した方法と同様にして、化合物２４及び４０から化合物４１を合成した。化合物２５から化合物２６を合成した方法と同様にして、化合物４１から化合物４２を合成した。化合物２６から化合物（Ｉ−１−５）を合成した方法と同様にして、化合物４２から化合物（Ｉ−１−８）を合成した。
化合物（Ｉ−１−８）；Method C
LC/MS retention time =1.76 min.
MS (ESI) m/z =517.10 (M+H)+.
【実施例９】
【０１１２】
【化３５】
2017200068.tif 000037
化合物３１及び化合物９から化合物３２を合成した方法と同様にして、化合物３７及び４０から化合物４３を合成した。化合物２５から化合物２６を合成した方法と同様にして、化合物４３から化合物４４を合成した。化合物２６から化合物（Ｉ−１−５）を合成した方法と同様にして、化合物４４から化合物（Ｉ−１−９）を合成した。
化合物（Ｉ−１−９）；Method C 
LC/MS retention time =1.69 min.
MS (ESI) m/z =535.05 (M+H)+.
【実施例１０】
【０１１３】
【化３６】
2017200068.tif 000038
化合物２０(10.0 g, 44.6 mmol)及びトリフェニルメチルクロライド (14.3 g, 51.3 mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、トリエチルアミン(8.65 ml, 62.4 mmol)、DMAP (0.545 g, 4.46 mmol)を加え室温にて撹拌を行った。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル、水を加えて分液操作を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに酢酸エチル-ヘキサンより晶析を行い化合物４５（16.4 g, 79.0 %）を得た。
化合物45;
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 9.8, 6.3 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 9.8, 5.0 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 9.2, 6.3 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 9.2, 6.7 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 10.3, 4.9 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 11.6, 6.2 Hz), 4.26 (1H, q, J = 4.6 Hz), 4.56 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.63 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 7.24-7.38 (10H, m), 7.47 (6H, d, J = 7.4 Hz).【０１１４】
化合物２１から化合物２２を合成した方法と同様にして、化合物４５から化合物４６を合成した。
化合物４６；Method C 
LC/MS retention time =2.84 min.
MS (ESI) m/z =491.05 (M+Na)+.【０１１５】
化合物４６(282.0 mg, 0.602 mmol)の四塩化炭素(5.6mL)、アセトニトリル（5.1mL）及び蒸留水(7.2mL)溶液に室温にて過ヨウ素酸ナトリウム(282.0 mg, 0.602 mmol)及び酸化ルテニウム（IV）水和物(14.6 mg, 0.097 mmol)を加え、室温にて撹拌を行った。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル、水を加えて分液操作を行った。得られた有機層をろ過、減圧濃縮し、化合物４７を含む残渣をTHF (2 mL) 及びメタノール（１ｍL）で希釈し、室温にて2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(451 μl, 0.903 mmol)を加え、室温にて撹拌を行った。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた残渣に水、酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物４８（129.6 mg，46.0 %）を得た。
化合物４８；
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.25 (1H, dd, J = 10.4, 2.1 Hz), 3.53 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.61-3.66 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.04-4.15 (2H, m), 4.22-4.30 (1H, m), 4.84 (1H, d, J = 52.2 Hz), 7.23-7.29 (8H, m), 7.33 (6H, t, J = 7.4 Hz), 7.42 (6H, d, J = 7.9 Hz).【０１１６】
化合物４８(33.9 mg, 0.090 mmol)及び化合物６(26.2 mg, 0.069 mmol)のTHF (2 mL)溶液を氷冷し、t-ブトキシカリウム(10.1 mg, 0.090 mmol)を加え室温30分で撹拌を行ない、化合物６(13.1 mg, 0.034 mmol)を加えさらに1.5時間撹拌を行った。反応終了後に水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物４９（57.5 mg，88.8 %）を得た。
化合物４９；
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.09 (9H, s), 0.80 (2H, dd, J = 10.4, 5.7 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 9.5, 6.3 Hz), 3.31 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 9.3, 5.3 Hz), 3.71-3.77 (1H, m), 4.20-4.34 (3H, m), 4.97 (2H, s), 5.30 (1H, d, J = 50.7 Hz), 5.68 (1H, d, J = 14.6 Hz), 7.24-7.31 (9H, m), 7.38-7.45 (7H, m).【０１１７】
化合物３１及び９から化合物３２を合成した方法と同様にして、化合物４９及び９から化合物５０を合成した。【０１１８】
化合物５０(17.8 mg, 0.020 mmol)及びTFA（１ｍL）溶液を室温にて撹拌し、反応終了後、窒素ガスを吹き付けてTFAを留去した。化合物５０(25.3 mg, 0.029 mmol)も同様の操作を行い、メタノールを用いて2つの濃縮残渣を合わせ、減圧濃縮して得られた残渣にメタノール(2ｍL)を加え、室温にて2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液(250 μl, 0.500 mmol)を加え室温にて撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、酢酸エチル及び水で希釈し分液操作を行った。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで（Ｉ−１−１０）（6.9 mg，27.4 %）を得た。（収率は化合物４９からの通算収率）
化合物（Ｉ−１−１０）；Method C
LC/MS retention time =1.59 min.
MS (ESI) m/z =515.10 (M+H)+.
【実施例１１】
【０１１９】
【化３７】
2017200068.tif 000039
化合物２１から化合物３４を合成した方法と同様にして、化合物４５から化合物５１を合成した。
化合物５１；Method C 
LC/MS retention time =2.77 min.
MS (ESI) m/z =487.30 (M+Na)+.【０１２０】
化合物３４から化合物３５を合成した方法と同様にして、化合物５１から化合物５２を合成した。
化合物５２；Method C 
LC/MS retention time =2.86 min.
MS (ESI) m/z =509.00 (M+Na)+.【０１２１】
化合物４６から化合物４７を合成した方法と同様にして、化合物５２から化合物５３を合成した。
化合物４７から化合物４８を合成した方法と同様にして、化合物５３から化合物５４を合成した。
化合物５４；
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.25 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.52 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.00-4.21 (4H, m), 7.22-7.28 (3H, m), 7.32 (6H, t, J = 7.2 Hz), 7.45 (6H, d, J = 7.4 Hz).【０１２２】
化合物４８及び６から化合物４９を合成した方法と同様にして、化合物５４及び６から化合物５５を合成した。
化合物５５；
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.11--0.04 (9H, m), 0.80-0.88 (2H, m), 3.34-3.45 (4H, m), 4.16-4.26 (2H, m), 4.35 (1H, dd, J = 11.5, 4.5 Hz), 5.14 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.18 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.62-5.70 (1H, m), 7.22-7.34 (9H, m), 7.40-7.50 (7H, m).【０１２３】
化合物４９及び９から化合物５０を合成した方法と同様にして、化合物５５及び９から化合物５６を合成した。
化合物５０から化合物（Ｉ−１−１０）を合成した方法と同様にして、化合物５６から化合物（Ｉ−１−１１）を合成した。
化合物（Ｉ−１−１１）；Method C 
LC/MS retention time =1.65 min.
MS (ESI) m/z =533.15 (M+H)+.
【実施例１２】
【０１２４】
【化３８】
2017200068.tif 000040
化合物５７(500 mg, 1.90 mmol)及び化合物５８(1881 mg, 5.70 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)溶液に、 PdCl2(dtbpf) (186 mg, 0.285 mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液 (1.425 mL, 2.85 mmol)を加え、80℃で加熱撹拌を行った。得られた反応液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物５９を得た。
化合物５９；Method B
LC/MS retention time =2.20 min.
MS (ESI) m/z =387.00 (M+H)+.【０１２５】
化合物９から化合物（Ｉ−１−７）を合成した方法と同様にして、化合物５９から化合物（Ｉ−１−１２）を合成した。
化合物（Ｉ−１−１２）；Method C
LC/MS retention time =1.73 min.
MS (ESI) m/z =564.15 (M+H)+.
【実施例１３】
【０１２６】
【化３９】
2017200068.tif 000041
化合物５４(581 mg, 98.0wt%, 1.44 mmol)及び化合物１(400 mg, 1.31 mmol)のTHF(6 mL)溶液に、t-ブトキシカリウム(176 mg, 1.57 mmol)を加え室温で撹拌を行った。反応終了後、水及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物６０（688 mg，79.1 %）を得た。
化合物６０；Method C
LC/MS retention time =3.15 min.【０１２７】
化合物６０(100 mg, 0.150 mmol)及び化合物６１(64.3 mg, 0.180 mmol)の1,4-ジオキサン(1.2 mL)溶液に、 Pd(Ph3P)4 (17.3 mg, 0.015 mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液 (300 μL, 0.600 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で加熱撹拌を行った。得られた反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物６２（108 mg, 83.6%）を得た。
化合物６２；Method C
LC/MS retention time =2.92 min.
MS (ESI) m/z =860.10 (M+H)+.【０１２８】
化合物６２(108 mg, 0.125 mmol)のTFA（1.3 ｍL）溶液を室温にて撹拌し、反応終了後TFAを減圧濃縮して得られた残渣にTHF(2 mL)及びメタノール(1 ｍL)を加え、室温にて2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液(627 μl, 1.26 mmol)を加え室温にて撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、酢酸エチル及び水で希釈し分液操作を行った。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（Ｉ−２−１）（25.1 mg，37.4 %）を得た。
化合物（Ｉ−２−１）；Method C
LC/MS retention time =1.57 min.
MS (ESI) m/z =535.15 (M+H)+.
【実施例１４】
【０１２９】
【化４０】
2017200068.tif 000042
化合物６１から化合物６２を合成した方法と同様にして、化合物６３から化合物６４を合成した。
化合物６４；Method C
LC/MS retention time =2.47 min.
MS (ESI) m/z =874.30 (M+H)+.【０１３０】
化合物６４(理論量79.0 mg, 0.090 mmol)及びTFA（1 ｍL）溶液を室温にて撹拌し、反応終了後TFAを減圧濃縮して得られた残渣にTHF(2 mL)及びメタノール(1 ｍL)を加え、室温にて2mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液(675 μl, 1.35 mmol)を加え室温にて撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、酢酸エチル及び水で希釈し分液操作を行った。有機層を濃縮した残渣に2mol/Lの塩酸メタノール溶液(135 μl, 0.270 mmol)及び2mol/Lの塩酸水溶液(225 μl, 0.450 mmol)を加え，60℃で加熱撹拌を行った。反応液に炭酸水素ナトリウム (76.0 mg, 0.900 mmol)を加えて中和し、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物（Ｉ−２−２）（5.3 mg，10.7 %）を得た。
化合物（Ｉ−２−２）；Method C
LC/MS retention time =1.39 min.
MS (ESI) m/z =548.15 (M+H)+.
【実施例１５】
【０１３１】
【化４１】
2017200068.tif 000043
化合物６５(213 mg, 0.721 mmol)及び1-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨードベンゼン(249 mg, 0.829 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)溶液に、 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (58.8 mg, 0.072 mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液 (0.721 mL, 1.44 mmol)を加え、加熱還流を行った。得られた反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに酢酸エチル-ヘキサンより晶析を行い化合物６６（137 mg, 55.5 %）を得た。
化合物６６；Method C
LC/MS retention time =2.07 min.
MS (ESI) m/z =342.00 (M+H)+.【０１３２】
化合物６６(137 mg, 0.400 mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(144 mg, 0.567 mmol)の1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に、 酢酸カリウム (151 mg, 1.54 mmol)，PdCl2(dppf) (18.0 mg, 0.025 mmol)を加え、80℃で加熱撹拌を行った。得られた反応液をセライト濾過した後に減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物６７（152 mg, 83.4wt%, 81.2 %）を得た。
化合物６７；Method C
LC/MS retention time =2.17 min.
MS (ESI) m/z =390.20 (M+H)+.【０１３３】
化合物６７ (64.6 mg, 0.144 mmol)及び化合物６０(80.0 mg, 0.120 mmol)の1,4-ジオキサン(1.36 mL)溶液に、 Pd(Ph3P)4 (13.9 mg, 0.012 mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液 (240 μL, 0.480 mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で加熱撹拌を行った。得られた反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物６８（理論量107 mg, 0.120 mmol）及びトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。この段階ではさらなる精製を行わず、全量を次の工程に使用した。
化合物６８；Method C
LC/MS retention time =2.98 min.
MS (ESI) m/z =893.35 (M+H)+.【０１３４】
化合物６８(理論量107 mg, 0.120 mmol) 及びトリフェニルホスフィンオキシドの混合物の80%エタノール水溶液  (5 ｍL)にPPTS (60.3 mg, 0.240 mmol)を加え2時間半加熱還流した。PPTS(60.3 mg, 0.240 mmol)を加えさらに1時間半加熱還流した後、反応液に酢酸エチル、水を加えて分液操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物（Ｉ−２−３）(23.3 mg, 34.2%)を得た。
化合物（Ｉ−２−３）；Method C
LC/MS retention time =1.73 min.
MS (ESI) m/z =567.10 (M+H)+.
【実施例１６】
【０１３５】
【化４２】
2017200068.tif 000044
化合物６９（965 mg, 4.03 mmol）、ジメチルスルホキシイミン(450 mg, 4.83 mmol)及び炭酸セシウム（1.84 g, 5.64 mmol）の 1,4-ジオキサン(10 mL)溶液を脱気し、xantphos (175 mg, 0.302 mmol)及びPd2(dba)3 (92.0 mg, 0.101 mmol)の 1,4-ジオキサン(2 mL)溶液を加え、加熱還流を行った。得られた反応液をセライト濾過した後に減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物７０（541 mg, 65.6 %）を得た。
化合物７０；Method C
LC/MS retention time =1.06 min.
MS (ESI) m/z =205.00 (M+H)+.【０１３６】
化合物７０(173 mg, 0.845 mmol)及び化合物５８(1.69 g, 5.13 mmol)の1,4-ジオキサン(6 mL)溶液に、 Pd(PPh3)4 (98.0 mg, 0.084 mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液 (1.27 mL, 2.53 mmol)を加え、100℃で2時間加熱撹拌を行った後、1,4-ジオキサン(6 mL)で希釈しマイクロウェーブ反応装置を用いて130℃でさらに0.5時間加熱撹拌を行った。得られた反応液をセライト濾過した後、酢酸エチル及び飽和食塩水を加え分液操作を行った。有機層を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、さらに酢酸エチル-ヘキサンより晶析を行い化合物７１（137 mg, 55.5 %）を得た。
化合物７１；
1H-NMR (CDCl3) δ:1.36 (13H, s), 3.21 (7H, s), 7.49 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０１３７】
化合物６７から化合物６８を合成した方法と同様にして、化合物７１から化合物７２を合成した。
化合物７２；Method C
LC/MS retention time =2.82 min.
MS (ESI) m/z =876.30 (M+H)+.【０１３８】
化合物６８から化合物（Ｉ−２−３）を合成した方法と同様にして、化合物７２から化合物（Ｉ−２−４）を合成した。
化合物（Ｉ−２−４）；Method C
LC/MS retention time =1.42 min.
MS (ESI) m/z =550.10 (M+H)+.
【実施例１７】
【０１３９】
【化４３】
2017200068.tif 000045
化合物６７から化合物６８を合成した方法と同様にして、化合物７３から化合物７４を合成した。
化合物７４；Method C
LC/MS retention time =3.11 min.
MS (ESI) m/z =903.20 (M+H)+.【０１４０】
化合物６８から化合物（Ｉ−２−３）を合成した方法と同様にして、化合物７４から化合物（Ｉ−２−５）を合成した。
化合物（Ｉ−２−５）；Method C
LC/MS retention time =1.70 min.
MS (ESI) m/z =577.10 (M+H)+.
【実施例１８】
【０１４１】
【化４４】
2017200068.tif 000046
化合物６９から化合物７０を合成した方法と同様にして、化合物７５から化合物７７を合成した。
化合物７７；Method C
LC/MS retention time =1.65 min.
MS (ESI) m/z =289.85 (M+H)+.【０１４２】
化合物７０から化合物７１を合成した方法と同様にして、化合物７７から化合物７８を合成した。
化合物７８；Method C
LC/MS retention time =2.29 min.
MS (ESI) m/z =414.15 (M+H)+.【０１４３】
化合物７１から化合物７２を合成した方法と同様にして、化合物７８から化合物７９を合成した。
化合物７９；Method C
LC/MS retention time =3.22 min.
MS (ESI) m/z =913.40 (M+H)+.【０１４４】
化合物７９(62.9 mg)のエタノール（2 mL）及び水(0.5mL)混合溶液に、PPTS (34.6 mg, 0.138 mmol)を加え加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル、水を加えて分液操作を行った後、有機層を減圧濃縮して得られた化合物８０を含む濃縮残渣のTHF (1mL)溶液に、1 mol/Lの TBAF THF溶液(69 μL, 0.069 mmol)を加え室温にて1時間撹拌を行った後、1 mol/Lの TBAF THF溶液(34 μL, 0.034 mmol)を加え室温にて1時間撹拌を行った。反応液に酢酸エチル、水を加えて分液操作を行った後、得られた有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，さらに酢酸エチル，ヘキサンにて懸濁精製を行って化合物（Ｉ−２−６）(16.4 mg, 40.3%)を得た．
化合物（Ｉ−２−６）；Method C
LC/MS retention time =1.82 min.
MS (ESI) m/z =591.10 (M+H)+.
【実施例１９】
【０１４５】
【化４５】
2017200068.tif 000047
化合物６７から化合物６８を合成した方法と同様にして、化合物７１から化合物８１を合成した。
化合物８１；Method C
LC/MS retention time =3.11 min.
MS (ESI) m/z =903.20 (M+H)+.【０１４６】
化合物６２から化合物（Ｉ−２−１）を合成した方法と同様にして、化合物８１から化合物（Ｉ−２−７）を合成した。
化合物（Ｉ−２−７）；Method C
LC/MS retention time =1.35 min.
MS (ESI) m/z =534.10 (M+H)+.
【実施例２０】
【０１４７】
【化４６】
2017200068.tif 000048
化合物６７から化合物６８を合成した方法と同様にして、化合物６７から化合物８２を合成した。
化合物８２；Method C
LC/MS retention time =3.08 min.
MS (ESI) m/z =923.15 (M+H)+.【０１４８】
化合物６２から化合物（Ｉ−２−１）を合成した方法と同様にして、化合物８２から化合物（Ｉ−２−８）を合成した。
化合物（Ｉ−２−８）；Method C
LC/MS retention time =1.65 min.
MS (ESI) m/z =551.10 (M+H)+.
【実施例２１】
【０１４９】
【化４７】
2017200068.tif 000049
化合物６７から化合物６８を合成した方法と同様にして、化合物８３から化合物８４を合成した。
化合物８４；Method C
LC/MS retention time =2.92 min.
MS (ESI) m/z =875.25 (M+H)+.【０１５０】
化合物８０から化合物（Ｉ−２−６）を合成した方法と同様にして、化合物８４から化合物８５を合成した。
化合物８５；Method C
LC/MS retention time =1.77 min.
MS (ESI) m/z =637.15 (M+H)+.【０１５１】
化合物６２から化合物（Ｉ−２−１）を合成した方法と同様にして、化合物８５から化合物（Ｉ−２−９）を合成した。
化合物（Ｉ−２−９）；Method C
LC/MS retention time =1.33 min.
MS (ESI) m/z =553.10 (M+H)+.
【実施例２２】
【０１５２】
【化４８】
2017200068.tif 000050
化合物６７から化合物６８を合成した方法と同様にして、化合物８３から化合物８６を合成した。
化合物８６；Method C
LC/MS retention time =2.86 min.
MS (ESI) m/z =909.45 (M+H)+.【０１５３】
化合物６２から化合物（Ｉ−２−１）を合成した方法と同様にして、化合物８６から化合物（Ｉ−２−１０）を合成した。
化合物（Ｉ−２−１０）；Method C
LC/MS retention time =1.47 min.
MS (ESI) m/z =537.15 (M+H)+.
【実施例２３】
【０１５４】
【化４９】
2017200068.tif 000051
化合物７７から化合物７８を合成した方法と同様にして、化合物８７から化合物８８を合成した。
化合物８８；Method C
LC/MS retention time =1.69 min.
MS (ESI) m/z =371.15 (M+H)+.【０１５５】
化合物６７から化合物６８を合成した方法と同様にして、化合物８８から化合物８９を合成した。
化合物８９；Method C
LC/MS retention time =2.55 min.
MS (ESI) m/z =904.30 (M+H)+.【０１５６】
化合物６８から化合物（Ｉ−２−３）を合成した方法と同様にして、化合物８９から化合物９０を合成した。
化合物９０；Method C
LC/MS retention time =1.62 min.
MS (ESI) m/z =662.25 (M+H)+.【０１５７】
化合物６２から化合物（Ｉ−２−１）を合成した方法と同様にして、化合物９０から化合物（Ｉ−２−１１）を合成した。
化合物（Ｉ−２−１１）；Method C
LC/MS retention time =1.42 min.
MS (ESI) m/z =532.10 (M+H)+.
【実施例２４】
【０１５８】
【化５０】
2017200068.tif 000052
化合物６７から化合物６８を合成した方法と同様にして、化合物７３から化合物９１を合成した。
化合物９１；Method C
LC/MS retention time =3.18 min.【０１５９】
化合物６２から化合物（Ｉ−２−１）を合成した方法と同様にして、化合物９１から化合物（Ｉ−２−１２）を合成した。
化合物（Ｉ−２−１２）；Method C
LC/MS retention time =1.84 min.
MS (ESI) m/z =561.15 (M+H)+.
【実施例２５】
【０１６０】
【化５１】
2017200068.tif 000053
化合物６７から化合物６８を合成した方法と同様にして、化合物７８から化合物９２を合成した。
化合物９２；Method C
LC/MS retention time =3.12 min.
MS (ESI) m/z =947.30 (M+H)+.【０１６１】
化合物６２から化合物（Ｉ−２−１）を合成した方法と同様にして、化合物９２から化合物（Ｉ−２−１３）を合成した。
化合物（Ｉ−２−１３）；Method C
LC/MS retention time =1.76 min.
MS (ESI) m/z =575.15 (M+H)+.
【実施例２６】
【０１６２】
【化５２】
2017200068.tif 000054
化合物９３（105 mg，0.418 mmol）及び化合物７６ (66.5 mg, 0.418 mmol)のメタノール（4 mL）及び酢酸(0.4 mL)混合溶液にα-ピコリン-ボラン錯体（44.7 mg, 0.418 mmol）を加え室温にて撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に2.88 mol/Lの 塩酸水溶液(2.25 mL, 6.48 mmol)を加えて撹拌した後、2 mol/Lの 炭酸ナトリウム水溶液(3.7 mL, 7.40 mmol)を加えて中和した。
同様に，化合物９３（379 mg，1.51 mmol）及び化合物７６ (200 mg, 1.26 mmol)のメタノール（4 mL）及び酢酸(0.4 mL)混合溶液にα-ピコリン-ボラン錯体（202 mg, 1.89 mmol）を加え室温にて撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に2.88 mol/Lの 塩酸水溶液(6.76 mL, 19.5 mmol)を加えて撹拌した後、2 mol/Lの 炭酸ナトリウム水溶液(3.7 mL, 7.40 mmol)を加えて中和した。2つの反応液を酢酸エチルを用いて混合し、分液操作を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物９４(134 mg, 21.6 %)を得た。
化合物９４；Method C
LC/MS retention time =2.00 min.
MS (ESI) m/z =370.00 (M+H)+.【０１６３】
化合物９４(134 mg, 0.362 mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(110 mg, 0.435 mmol)の1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に、 酢酸カリウム (107 mg, 1.09 mmol)、PdCl2(dtbpf) (23.6 mg, 0.036 mmol)を加え、100℃で加熱撹拌を行った。得られた反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに酢酸エチル、ヘキサンにて懸濁精製し、化合物９５（71.3 mg, 47.2 %）を得た。
化合物９５；Method C
LC/MS retention time =2.16 min.
MS (ESI) m/z =418.15 (M+H)+.【０１６４】
化合物６７から化合物６８を合成した方法と同様にして、化合物９５から化合物９６を合成した。
化合物９６；Method C
LC/MS retention time =3.09 min.
MS (ESI) m/z =951.35 (M+H)+.【０１６５】
化合物６２から化合物（Ｉ−２−１）を合成した方法と同様にして、化合物９６から化合物（Ｉ−２−１４）を合成した。
化合物（Ｉ−２−１４）；Method C
LC/MS retention time =1.68 min.
MS (ESI) m/z =579.10 (M+H)+.
【実施例２７】
【０１６６】
【化５３】
2017200068.tif 000055
化合物９７(284 mg, 1.22 mmol)及び化合物５８(1.21 g, 3.65 mmol)の1,4-ジオキサン(6 mL)溶液に、 PdCl2(dtbpf) (159 mg, 0.243 mmol)及び2 mol/Lの炭酸カリウム水溶液 (913 μL, 1.83 mmol)を加え、100℃で2時間加熱撹拌を行った。反応液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物９８（302 mg, 69.7 %）を得た。
化合物９８；Method C
LC/MS retention time =2.07 min.
MS (ESI) m/z =357.15 (M+H)+.【０１６７】
化合物６７から化合物６８を合成した方法と同様にして、化合物９８から化合物９９を合成した。
化合物９９；Method C
LC/MS retention time =3.04 min.
MS (ESI) m/z =890.40 (M+H)+.【０１６８】
化合物６２から化合物（Ｉ−２−１）を合成した方法と同様にして、化合物９９から化合物（Ｉ−２−１５）を合成した。
化合物（Ｉ−２−１５）；Method C
LC/MS retention time =1.62 min.
MS (ESI) m/z =518.10 (M+H)+.
【０１６９】
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例１）
50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl、 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトールからなる緩衝液に2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα1β1γ1酵素（カルナバイオサイエンス社製）を添加し、DMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 ｍM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。【０１７０】
ヒトAMPKα2β2γ1の調製法
ヒトAMPKβ2 (NM_005399.3)とヒトAMPKα2 (NM_006252.3)の全長cDNAをpETDuet-1ベクターのMCS1、MCS2へ挿入し、ヒトAMPKβ2とヒトAMPKα2（5'末端に6xHisタグ付加）発現プラスミドを作製した。ヒトAMPKγ1(NM_002733.3)全長cDNAをpET28b(+)へ挿入した発現プラスミドと合わせてBL21 CodonPlus(DE3)-RILへ共導入し、発現菌株を得た。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収しHistrap FFカラム（GE）、RESOUECE Qカラム（GE）に供し、1.8L培養液から3種のサブユニットを含む精製試料12.5mgを調製した。【０１７１】
AMPKに活性を付与するために使用するヒトCaMKK2の調製法
ヒトCAMKKβ全長cDNA (NM_172226.1)をpGEX-6P-3に挿入した発現ベクターをBL21 Star(DE3)へ導入した。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収し、GSTrapFFカラム（GE）に供し、720ml培養液から、14mgのGST融合CAMKKβを調製した。【０１７２】
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例２）
大腸菌で調製されたヒトAMPKα2β2γ1はリン酸化されておらず活性を示さないため、前処理としてリン酸化処理を行った。
2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα2β2γ1と1時間でAMPKに十分活性を付与できる量のCaMKK2を50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 5 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、1 mM ジチオスレイトール、0.2 mM ATPからなる緩衝液中に混合し、25℃で1〜1.5時間静置し、十分にAMPKのリン酸化を行なった。
次にリン酸化処理を行なった酵素液にDMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。【０１７３】
試験例２の結果を以下に示す。
化合物（Ｉ−１−２）：ＥＣ１５０＝０．９３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５６％
化合物（Ｉ−１−３）：ＥＣ１５０＝１９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２３５％
化合物（Ｉ−１−４）：ＥＣ１５０＝３．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３６４％
化合物（Ｉ−１−５）：ＥＣ１５０＝１．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５３９％
化合物（Ｉ−１−６）：ＥＣ１５０＝７．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１４％
化合物（Ｉ−１−７）：ＥＣ１５０＝２．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５０４％
化合物（Ｉ−１−８）：ＥＣ１５０＝２１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４１２％
化合物（Ｉ−１−９）：ＥＣ１５０＝９．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３８９％
化合物（Ｉ−１−１０）：ＥＣ１５０＝３．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３９９％
化合物（Ｉ−１−１１）：ＥＣ１５０＝１．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０１％
化合物（Ｉ−１−１２）：ＥＣ１５０＝２．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６４９％
化合物（Ｉ−２−１）：ＥＣ１５０＝１．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６１７％
化合物（Ｉ−２−２）：ＥＣ１５０＝３．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０４％
化合物（Ｉ−２−３）：ＥＣ１５０＝４．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０９％
化合物（Ｉ−２−４）：ＥＣ１５０＝９．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４９３％
化合物（Ｉ−２−５）：ＥＣ１５０＝６．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５７５％
化合物（Ｉ−２−６）：ＥＣ１５０＝３．０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５７８％
化合物（Ｉ−２−７）：ＥＣ１５０＝３．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４４５％
化合物（Ｉ−２−８）：ＥＣ１５０＝０．７５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６１９％
化合物（Ｉ−２−９）：ＥＣ１５０＝１．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６５２％
化合物（Ｉ−２−１０）：ＥＣ１５０＝２．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０４％
化合物（Ｉ−２−１１）：ＥＣ１５０＝１．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６４９％
化合物（Ｉ−２−１２）：ＥＣ１５０＝０．５４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９５％
化合物（Ｉ−２−１３）：ＥＣ１５０＝２．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１７％
化合物（Ｉ−２−１４）：ＥＣ１５０＝１．０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５７０％
化合物（Ｉ−２−１５）：ＥＣ１５０＝０．６７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５８３％【０１７４】
本発明化合物は、AMPKα1トリマーおよび／またはAMPKα２トリマーに対して優れた活性化作用を有する。【０１７５】
医薬としての有用性については、以下の試験などで調べることができる。【０１７６】
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１−水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。【０１７７】
反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ  ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【０１７８】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１−水酸化ミダゾラム  をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。【０１７９】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出した。「プレ反応開始時のＩＣ値／プレ反応開始３０分後のＩＣ値」を、Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣ値とし、Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣが１．５以上の場合を（＋）、Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣが１．０以下の場合を（−）とした。【０１８０】
ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。【０１８１】
反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ  S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。【０１８２】
96穴プレートに反応溶液として、50mM  Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止させた。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。【０１８３】
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。【０１８４】
ＦＡＴ試験
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養する。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。【０１８５】
溶解性試験
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L  NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした） 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。【０１８６】
代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。【０１８７】
ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50ｍｍｏｌ／Ｌ tris-HCl  pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mM UDP-グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。【０１８８】
ｈＥＲＧ試験
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH2PO4: 0.3 mmol/L、CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。【０１８９】
粉末溶解度試験
適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加する。密閉し37℃で1時間振とうする。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行う。【０１９０】
ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用した。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与 １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与 ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。【０１９１】
以下に製剤例を示す。
製剤例１  錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０１９２】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０１９３】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。【０１９４】
製剤例４  口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後、打錠して口腔内崩壊錠とする。【０１９５】
製剤例５  ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。【０１９６】
製剤例６  注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。【０１９７】
製剤例７  点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。【０１９８】
製剤例８  吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。【０１９９】
製剤例９  軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。【０２００】
製剤例１０  貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０２０１】
以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はＡＭＰＫ活性化作用を示す。従って、本発明に係る化合物は、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧治療薬として非常に有用である。
【国際調査報告】
2017200068.tif 000064
2017200068.tif 000065
2017200068.tif 000066
2017200068.tif 000067