【手続補正書】
【提出日】平成31年4月9日(2019.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝子改変非ヒト動物であって、そのゲノム中に、
（ａ）ヒトＣＤ４ポリペプチドの細胞外部分並びに非ヒトＣＤ４ポリペプチドの少なくとも膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含むキメラＣＤ４共受容体をコードする第１のヌクレオチド配列を含み、
前記非ヒト動物は前記キメラＣＤ４共受容体を発現する、
（ｂ）キメラＣＤ８αポリペプチド及びキメラＣＤ８βポリペプチドをそれぞれコードする第２のヌクレオチド配列及び第３のヌクレオチド配列を含み、
前記キメラＣＤ８αポリペプチドが、ヒトＣＤ８αポリペプチドの細胞外部分並びに非ヒトＣＤ８αポリペプチドの少なくとも膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含み、
前記キメラＣＤ８βポリペプチドが、ヒトＣＤ８βポリペプチドの細胞外部分並びに非ヒトＣＤ８βポリペプチドの少なくとも膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含み、
前記非ヒト動物は、前記キメラＣＤ８αポリペプチド及び前記キメラＣＤ８βポリペプチドを含むキメラＣＤ８共受容体を発現する、
（ｃ）キメラＭＨＣ  ＩＩαポリペプチド及びキメラＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドをそれぞれコードする第１の核酸配列及び第２の核酸配列を含み、
前記キメラＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドが、ヒトＨＬＡクラスＩＩαポリペプチドの細胞外部分並びに非ヒトＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドの少なくとも膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含み、
前記キメラＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドが、ヒトＨＬＡクラスＩＩβポリペプチドの細胞外部分並びに非ヒトＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドの少なくとも膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含み、
前記非ヒト動物は、前記キメラＭＨＣ  ＩＩαポリペプチド及び前記キメラＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドを含むキメラＭＨＣ  ＩＩ複合体を発現し、
前記キメラＭＨＣ  ＩＩ複合体は、前記キメラＣＤ４共受容体と会合している、
（ｄ）キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドをコードする第３の核酸配列を含み、
前記キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドが、ヒトＨＬＡクラスＩポリペプチドの細胞外部分並びに非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドの膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含み、
前記キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドが、前記キメラＣＤ８共受容体と会合している、かつ
（ｅ）再配列して非ヒトＴＣＲα定常領域配列に操作可能に連結している再配列ヒトＶα／Ｊα配列を形成する少なくとも１つのヒトＶαセグメント及びび少なくとも１つのヒトＪαセグメントを含む非再配列Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）α可変領域配列、並びに再配列して非ヒトＴＣＲβ定常領域配列に操作可能に連結している再配列ヒトＶβ／Ｄβ／Ｊβ配列を形成する少なくとも１つのヒトＶβセグメント、少なくとも１つのヒトＤβセグメント及び少なくとも１つのヒトＪβセグメントを含む非再配列ＴＣＲβ可変領域配列を含み、
非ヒトＴＣＲα定常領域配列に操作可能に連結している前記再配列ヒトＶα／Ｊα配列は、非ヒト動物ＴＣＲα定常ドメインに操作可能に連結しているヒトＴＣＲα可変ドメインを含むヒト化ＴＣＲα鎖をコードし、
非ヒトＴＣＲβ定常領域配列に操作可能に連結している前記再配列ヒトＶβ／Ｄβ／Ｊβ配列は、非ヒト動物ＴＣＲβ定常ドメインに操作可能に連結しているヒトＴＣＲβ可変ドメインを含むヒト化ＴＣＲβ鎖をコードし、
前記非ヒト動物は、Ｔ細胞の表面に前記ヒト化ＴＣＲα鎖及び前記ヒト化ＴＣＲβ鎖を含むＴ細胞受容体を発現する、
遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項２】
生殖細胞系ゲノム中に、
（ａ）前記第１のヌクレオチド配列と、
（ｂ）前記第２及び第３のヌクレオチド配列と、
（ｃ）前記第１及び第２の核酸配列と、
（ｄ）第３の核酸配列と、
（ｅ）非ヒトＴＣＲα定常領域配列に操作可能に連結している前記非再配列ＴＣＲα可変領域配列、及び非ヒトＴＣＲβ定常領域配列に操作可能に連結している前記非再配列ＴＣＲβ可変領域配列と、
を含む、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項３】
（ａ）前記第１のヌクレオチド配列が、内在性ＣＤ４  Ｔ細胞共受容体座に存在する、
（ｂ）前記第２のヌクレオチド配列が、内在性ＣＤ８α  Ｔ細胞共受容体座に存在し、前記第３のヌクレオチド配列が、内在性ＣＤ８β  Ｔ細胞共受容体座に存在する、
（ｃ）前記第１の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩα座に存在し、前記第２の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩβ座に存在する、
（ｄ）前記第３の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉ座に存在する、かつ／又は
（ｅ）前記非再配列ＴＣＲα可変領域配列が、内在性ＴＣＲα可変領域座に存在し、前記非再配列ＴＣＲβ可変領域配列が、内在性ＴＣＲβ可変領域座に存在する、
請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項４】
（ａ）前記第１のヌクレオチド配列が、内在性非ヒトＣＤ４共受容体プロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現される、
（ｂ）前記第２のヌクレオチド配列が、内在性非ヒトＣＤ８αポリペプチドプロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現され、前記第３のヌクレオチド配列が、内在性非ヒトＣＤ８βポリペプチドプロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現される、
（ｃ）前記第１の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩαプロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現され、前記第２の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩβプロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現される、
（ｄ）前記第３の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉプロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現される、かつ／又は
（ｅ）前記非再配列ＴＣＲα可変領域配列が、内在性ＴＣＲαプロモータ及び／又は調節エレメントの制御調節下で発現され、前記非再配列ＴＣＲβ可変領域配列が、内在性ＴＣＲβプロモータ及び／又は調節エレメントの制御調節下で発現される、
請求項３に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項５】
（ａ）前記キメラＣＤ４共受容体が、内在性非ヒトＣＤ４ポリペプチドの膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインに操作可能に連結している前記ヒトＣＤ４ポリペプチドのＤ１、Ｄ２、及びＤ３ドメインを含む、
（ｂ）前記キメラＣＤ８αポリペプチドが、内在性非ヒトＣＤ８αポリペプチドの膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインに操作可能に連結している前記ヒトＣＤ８αポリペプチドのＩｇＶ様ドメインを含み、前記キメラＣＤ８βポリペプチドが、内在性非ヒトＣＤ８βポリペプチドの膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインに操作可能に連結している前記ヒトＣＤ８βポリペプチドのＩｇＶ様ドメインを含む、
（ｃ）前記キメラＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドが、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドの非ヒト膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインに操作可能に連結しているヒトＨＬＡクラスＩＩα１及びα２ドメインを含み、前記キメラＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドが、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドの膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインに操作可能に連結しているヒトＨＬＡクラスＩＩβ１及びβ２ドメインを含む、かつ／又は
（ｄ）前記キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドが、内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドの膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインに操作可能に連結しているヒトＨＬＡクラスＩα１、α２及びα３ドメインを含む、
請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項６】
前記キメラＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドの前記ヒト細胞外部分が、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ及びＨＬＡ−ＤＰの任意のα鎖遺伝子からなる群から選択されるヒト白血球抗原（ＨＬＡ）クラスＩＩ遺伝子にコードされ、
前記キメラＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドの前記ヒト細胞外部分が、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ及びＨＬＡ−ＤＰの任意のβ鎖遺伝子からなる群から選択されるＨＬＡクラスＩＩ遺伝子にコードされ、
前記キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドの前記細胞外部分が、ヒトＨＬＡ−Ａ遺伝子、ヒトＨＬＡ−Ｂ遺伝子またはヒトＨＬＡ−Ｃ遺伝子にコードされる、
請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項７】
前記キメラＭＨＣ  ＩＩαポリペプチド及び前記キメラＭＨＣ  βポリペプチドの前記ヒト細胞外部分が、それぞれＨＬＡ−ＤＲの前記α鎖遺伝子及びβ鎖遺伝子にコードされ、
前記キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞外部分が、ヒトＨＬＡ−Ａ遺伝子にコードされる、
請求項６に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項８】
前記キメラＭＨＣ  ＩＩ複合体が、ヒトＨＬＡ−ＤＲ２タンパク質のα１、α２、β１及びβ２ドメインを含む、請求項７に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項９】
前記キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドが、ヒトＨＬＡ−Ａ２タンパク質のα１、α２及びα３ドメインを含む、請求項７に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１０】
前記非再配列ＴＣＲα可変領域配列が、ヒトＶα遺伝子セグメントの完全なレパートリ及びヒトＪα遺伝子セグメントの完全なレパートリを含み、かつ／又は前記非再配列ＴＣＲβ可変領域配列が、ヒトＶβ遺伝子セグメントの完全なレパートリ、ヒトＤβ遺伝子セグメントの完全なレパートリ、及びヒトＪβ遺伝子セグメントの完全なレパートリを含む、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１１】
内在性非ヒトＴＣＲα可変座が、全て若しくは実質的に全ての機能的な内在性Ｖα遺伝子セグメントを欠いており、かつ／又は全て若しくは実質的に全ての機能的な内在性Ｊα遺伝子セグメントを欠いており、かつ／又は、
内在性非ヒトＴＣＲβ可変座が、（ａ）全て若しくは実質的に全ての機能的な内在性Ｖβ遺伝子セグメントを欠いており、（ｂ）全て若しくは実質的に全ての機能的な内在性Ｄβ遺伝子セグメントを欠いており、（ｃ）全て若しくは実質的に全ての機能的な内在性Ｊβ遺伝子セグメントを欠いており、又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の任意の組み合わせである、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１２】
（ａ）前記第１のヌクレオチド配列が、（ｉ）内在性非ヒトＣＤ４共受容体ポリペプチドの細胞外部分をコードする配列を置き換え、（ｉｉ）内在性非ヒトＣＤ４共受容体座において、内在性非ヒトＣＤ４膜貫通及び細胞質ドメインコード配列に操作可能に連結している、前記ヒトＣＤ４ポリペプチドの細胞外部分をコードする配列を含む、
（ｂ）前記第２のヌクレオチド配列が、（ｉ）内在性非ヒトＣＤ８αポリペプチドの細胞外部分をコードする配列を置き換え、内在性非ヒトＣＤ８αポリペプチド座において、（ｉｉ）内在性非ヒトＣＤ８α膜貫通及び細胞質ドメインコード配列に操作可能に連結している、ヒトＣＤ８αポリペプチドの細胞外部分をコードする配列を含み、かつ
前記第３のヌクレオチド配列が、（ｉ）内在性非ヒトＣＤ８βポリペプチドの細胞外部分をコードする配列を置き換え、（ｉｉ）内在性ＣＤ８βポリペプチド座において、内在性非ヒトＣＤ８β膜貫通及び細胞質ドメインコード配列に操作可能に連結している、ヒトＣＤ８βポリペプチドの細胞外部分をコードするヌクレオチド配列を含む、
（ｃ）前記第１の核酸配列が、（ｉ）内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドの細胞外部分をコードする配列を置き換え、（ｉｉ）内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩα座において、内在性ＭＨＣ  ＩＩαポリペプチド膜貫通及び細胞質ドメインコード配列に操作可能に連結している、ヒトＨＬＡクラスＩＩαポリペプチドの細胞外部分をコードする配列を含み、かつ
前記第２の核酸が、（ｉ）内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドの細胞外部分をコードする配列を置き換え、（ｉｉ）内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩβ座において、内在性ＭＨＣ  ＩＩβポリペプチド膜貫通及び細胞質ドメインコード配列に操作可能に連結している、ヒトＨＬＡクラスＩＩβポリペプチドの細胞外部分をコードする配列を含む、
（ｄ）前記第３の核酸配列が、（ｉ）内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞外部分をコードする配列を置き換え、（ｉｉ）内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉ座において、内在性ＭＨＣ  Ｉポリペプチド膜貫通及び細胞質ドメインコード配列に操作可能に連結している、ヒトＨＬＡクラスＩポリペプチドの細胞外部分をコードする配列を含む、かつ／又は
（ｅ）前記非再配列ＴＣＲα可変領域配列が、１つ又は２つ以上の内在性Ｖα及び／又はＪα遺伝子セグメントを、内在性ＴＣＲα可変領域座において置き換え、前記非再配列ＴＣＲβ可変領域配列が、１つ又は２つ以上の内在性Ｖβ、Ｄβ、及び／又はＪβ遺伝子セグメントを、内在性ＴＣＲβ可変領域座において置き換える、
請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１３】
前記動物が、（ａ）内在性ＣＤ４及び／若しくはＣＤ８共受容体座それぞれからの機能的な内在性非ヒトＣＤ４及び／若しくはＣＤ８共受容体、（ｂ）内在性ＴＣＲα座からの内在性ＴＣＲα可変ドメイン、（ｃ）内在性ＴＣＲβ座からの内在性ＴＣＲβ可変ドメイン、並びに／又は（ｄ）その内在性ＭＨＣ座からの内在性古典的ＭＨＣクラスＩ及び／又はクラスＩＩポリペプチドの細胞外ドメインを、細胞表面上で発現していない、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１４】
ヒトβ２ミクログロブリンのアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするβ２ミクログロブリン座を更に含み、前記非ヒト動物が、ヒト又はヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドを発現している、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１５】
前記非ヒト動物が、内在性非ヒトβ２ミクログロブリン座からの機能的な内在性非ヒト動物β２ミクログロブリンポリペプチドを発現していない、請求項１４に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１６】
前記β２ミクログロブリン座が、内在性非ヒトβ２ミクログロブリン調節エレメントに操作可能に連結している、請求項１４に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１７】
前記β２ミクログロブリン座が、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエキソン２、エキソン３、及びエキソン４で示されるヌクレオチド配列を含む、請求項１４に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１８】
前記β２ミクログロブリン座が、非ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエキソン１で示されるヌクレオチド配列を更に含む、請求項１７に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１９】
前記動物が、げっ歯類である、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項２０】
前記動物が、マウスである、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項２１】
前記非ヒト動物が、全ての機能的なヒトＴＣＲＶα遺伝子セグメントの少なくとも５０％、及び／又は全ての機能的なヒトＴＣＲＶβ遺伝子セグメントの少なくとも５０％を発現する、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項２２】
遺伝子改変マウスであって、
キメラヒト／マウスＣＤ４、ＣＤ８α、及びＣＤ８β共受容体ポリペプチドであって、各々がそれぞれ、マウスＣＤ４、ＣＤ８α、及びＣＤ８β膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインにそれぞれ操作可能に連結しているヒトＣＤ４、ＣＤ８α、及びＣＤ８β共受容体ポリペプチド細胞外部分を含む、共受容体ポリペプチドと、
Ｔ細胞の表面上で各々がそれぞれマウスＴＣＲα定常領域及びマウスＴＣＲβ定常領域に操作可能に連結しているヒトＴＣＲα可変ドメイン及びヒトＴＣＲβ可変ドメインを含むキメラヒト／マウスＴ細胞受容体と、
キメラヒト／マウスＭＨＣ  ＩＩα、ＭＨＣ  ＩＩβ、及びＭＨＣ  Ｉポリペプチドであって、各々がそれぞれ、マウスＭＨＣクラスＩＩα、ＭＨＣクラスＩＩβ、及びＭＨＣクラスＩポリペプチドのマウス膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインにそれぞれ操作可能に連結しているヒトＨＬＡクラスＩＩα、ＨＬＡクラスＩＩβ、及びＨＬＡクラスＩポリペプチドの細胞外部分を含む、ポリペプチドと、ヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドと、
を含む、遺伝子改変マウス。
【請求項２３】
前記キメラヒト/マウスＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドが、キメラＨＬＡ−ＤＲ／Ｈ−２Ｅαポリペプチドであり、前記キメラＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドが、キメラヒト／マウスＨＬＡ−ＤＲ／Ｈ−２Ｅβポリペプチドであり、前記キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドが、キメラヒト／マウスＨＬＡ−Ａ／Ｈ−２Ｋポリペプチドであり、前記マウスが、ＨＬＡ−Ａ／Ｈ−２Ｋ及びＨＬＡ−ＤＲ／Ｈ−２Ｅタンパク質を発現する、請求項２２に記載の遺伝子改変マウス。
【請求項２４】
（ａ）前記第１のヌクレオチド配列、
（ｂ）前記第２及び第３のヌクレオチド配列、
（ｃ）前記第１及び第２の核酸配列、
（ｄ）第３の核酸配列、及び
（ｅ）非ヒトＴＣＲα定常領域配列に操作可能に連結している前記非再配列ＴＣＲα可変領域配列、及び非ヒトＴＣＲβ定常領域配列に操作可能に連結している前記非再配列ＴＣＲβ可変領域配列、及び
（ｆ）任意選択で、ヒトまたはヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードするβ２ミクログロブリン核酸配列を含むβ２ミクログロブリン座、
を含むように前記非ヒト動物のゲノムを改変する工程を含む、
請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物を作製する方法。
【請求項２５】
前記ゲノムを改変する工程が、１つまたは２つ以上の非ヒトＥＳ細胞における相同組換えを含み、これにより、任意の順序で、前記１つまたは２つ以上の非ヒトＥＳ細胞のゲノム内に、前記第１、第２、及び第３のヌクレオチド配列と、前記非再配列ＴＣＲα可変領域配列及び非再配列ＴＣＲβ可変領域配列と、前記第１、第２、及び第３の核酸配列と、任意選択で、前記β２ミクログロブリン核酸配列とが付加される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
非ヒト動物を、前記１つまたは２つ以上の非ヒトＥＳ細胞から生じさせることを更に含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記非ヒト動物が、マウスである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
抗原に特異的なヒトＴＣＲ可変ドメインを含むＴＣＲタンパク質またはそれをコードする核酸配列を得る方法であって、
請求項１に記載の非ヒト動物から、前記抗原に結合するＴ細胞、ＴＣＲタンパク質、並びに/又は前記抗原に結合する前記ＴＣＲタンパク質のＴＣＲα可変ドメインをコードする核酸配列及び前記抗原に結合する前記ＴＣＲタンパク質のＴＣＲβ可変ドメインをコードする核酸配列を単離する工程を含む、
方法。
【請求項２９】
（ｉ）ヒトＴＣＲα定常領域に操作可能に連結しているＴＣＲα可変ドメインをコードする核酸配列、（ｉｉ）ヒトＴＣＲβ定常領域に操作可能に連結しているＴＣＲβ可変ドメインをコードする核酸配列を発現させるための十分な条件で宿主細胞を培養することを更に含み、
前記ＴＣＲα可変ドメイン及びＴＣＲβ可変ドメインをコードする前記核酸配列が、同じ又は異なる発現ベクター上にある、
請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗原が、腫瘍抗原、ウイルス抗原または細菌抗原である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記非ヒト動物が、マウスである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
請求項２８に記載の方法によって単離されたT細胞。
【請求項３３】
請求項２８に記載の方法により単離された前記Ｔ細胞から生成されたハイブリドーマ。
【請求項３４】
請求項２８に記載の方法により単離されたヒトＴ細胞受容体可変ドメイン。
【請求項３５】
請求項２８に記載の方法により単離された前記ＴＣＲα可変ドメイン及び/又は前記ＴＣＲβ可変ドメインをコードする前記核酸配列を含む核酸。
【請求項３６】
請求項３５に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項３７】
請求項３５に記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項３８】
前記発現ベクターが、ヒトＴＣＲα定常領域をコードする配列に操作可能に連結しているヒトＴＣＲα可変ドメインをコードする核酸配列、及び／又はヒトＴＣＲβ定常領域をコードする配列に操作可能に連結しているヒトＴＣＲβ可変ドメインをコードする核酸配列を含む、請求項３７に記載の発現ベクター。
【請求項３９】
非ヒト動物の第１及び第２の細胞を含む組成物であって、
前記第１の細胞が、
（ａ）非ヒトＴ細胞共受容体の膜貫通及び細胞質ドメインに操作可能に連結しているヒトＴ細胞共受容体の細胞外部分を含むキメラヒト／非ヒトＴ細胞共受容体、及び
（ｂ）（ｉ）非ヒトＴＣＲα定常ドメインに操作可能に連結しているヒトＴＣＲα可変ドメインを含むキメラヒト／非ヒトＴＣＲα鎖、及び（ｉｉ）非ヒトＴＣＲβ定常ドメインに操作可能に連結しているヒトＴＣＲβ可変ドメインを含むキメラヒト／非ヒトＴＣＲβ鎖のうちのいずれかまたは両方を含むキメラヒト／非ヒトＴＣＲ
を発現し、
前記第２の細胞は、非ヒトＭＨＣポリペプチドの膜貫通及び細胞質ドメインに操作可能に連結しているヒトＭＨＣポリペプチドの細胞外部分を含むキメラヒト／非ヒトＭＨＣポリペプチドを発現し、
前記キメラヒト／非ヒトＭＨＣポリペプチドは、前記キメラヒト／非ヒトＴ細胞共受容体と会合する、組成物。
【請求項４０】
前記第１の細胞が、非ヒトＴ細胞である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記第２の細胞が、非ヒト抗原提示細胞である、請求項４０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
また、例えば、非ヒト動物の第１及び第２の細胞を含む組成物であって、第１の細胞が、キメラヒト／非ヒトＴ細胞共受容体、並びに場合により、（ｉ）キメラヒト／非ヒトＴＣＲα鎖及び（ｉｉ）キメラヒト／非ヒトＴＣＲβ鎖のいずれか又は両方を発現しており、第２の細胞が、キメラヒト／非ヒトＴ細胞共受容体と会合するキメラヒト／非ヒトＭＨＣポリペプチドを発現している、組成物が提供される。いくつかの実施形態では、第１の細胞は、非ヒトＴ細胞である。他の実施形態では、第２の細胞は、非ヒト抗原提示細胞である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
遺伝子改変非ヒト動物であって、
（ａ）キメラＣＤ４共受容体、並びに／又はキメラＣＤ８αポリペプチド及びキメラＣＤ８βポリペプチドを含むキメラＣＤ８共受容体であって、
前記キメラＣＤ４共受容体が、第１のヌクレオチド配列によりコードされ、前記キメラＣＤ８αポリペプチドが、第２のヌクレオチド配列によりコードされ、前記キメラＣＤ８βポリペプチドが、第３のヌクレオチド配列によりコードされ、
前記キメラＣＤ４共受容体が、ヒトＣＤ４の細胞外部分又はその一部並びに非ヒトＣＤ４共受容体の少なくとも膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含み、
前記キメラＣＤ８αポリペプチドが、ヒトＣＤ８αの細胞外部分又はその一部並びに非ヒトＣＤ８αの少なくとも膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含み、
前記キメラＣＤ８βポリペプチドが、ヒトＣＤ８βの細胞外部分又はその一部並びに非ヒトＣＤ８βの少なくとも膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含む、キメラＣＤ４共受容体及び／又はキメラＣＤ８共受容体と、
（ｂ）ヒト化ＴＣＲα鎖及びヒト化ＴＣＲβ鎖であって、
前記ヒト化ＴＣＲα鎖が、少なくとも１つのヒトＶαセグメント及び少なくとも１つのヒトＪαセグメントを含み、非ヒトＴＣＲα定常遺伝子配列に操作可能に連結している非再配列Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）α可変遺伝子座に由来し、前記ヒト化ＴＣＲβ鎖が、少なくとも１つのヒトＶβセグメント、少なくとも１つのヒトＤβセグメント、及び少なくとも１つのヒトＪβセグメントを含み、非ヒトＴＣＲβ定常遺伝子配列に操作可能に連結している非再配列ＴＣＲβ可変遺伝子座に由来する、ヒト化ＴＣＲα鎖及びヒト化ＴＣＲβ鎖と、任意選択で、
（ｃ）キメラＭＨＣ  ＩＩαポリペプチド及びキメラＭＨＣ  ＩＩβポリペプチド、並びに／又はキメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドを含むキメラＭＨＣ  ＩＩ複合体であって、
前記キメラＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドが、第１の核酸配列によりコードされ、前記キメラＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドが、第２の核酸配列によりコードされ、前記キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドが、第３の核酸配列によりコードされ、
前記キメラＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドが、ヒトＨＬＡクラスＩＩαポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）並びに非ヒトＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドの少なくとも膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含み、
前記キメラＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドが、ヒトＨＬＡクラスＩＩβポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）並びに非ヒトＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドの少なくとも膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含み、
前記キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドが、ヒトＨＬＡクラスＩポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）並びに非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドの膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含み、
前記キメラＭＨＣ  ＩＩ複合体が、前記キメラＣＤ４共受容体と会合し、かつ／又は前記キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドが、前記キメラＣＤ８共受容体と会合している、キメラＭＨＣ  ＩＩ複合体と、を含む、遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２）
生殖細胞系ゲノム中に、
（ａ）前記第１、第２、及び第３のヌクレオチド配列と、
（ｂ）非ヒトＴＣＲα定常遺伝子配列に操作可能に連結している前記非再配列Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）α可変遺伝子座、及び非ヒトＴＣＲβ定常遺伝子配列に操作可能に連結している前記非再配列ＴＣＲβ可変遺伝子座と、
（ｃ）前記第１、第２、及び第３の核酸配列と、を含む、項目１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目３）
前記第１のヌクレオチド配列が、内在性ＣＤ４  Ｔ細胞共受容体座に存在し、かつ／又は前記第２のヌクレオチド配列が、内在性ＣＤ８α  Ｔ細胞共受容体座に存在し、前記第３のヌクレオチド配列が、内在性ＣＤ８β  Ｔ細胞共受容体座に存在する、項目１又は２に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目４）
前記キメラＣＤ４ポリペプチドが、ヒトＣＤ４ポリペプチドのＤ１、Ｄ２、及びＤ３ドメインを含み、かつ／又は前記キメラＣＤ８αポリペプチドが、ヒトＣＤ８αポリペプチドのＩｇＶ様ドメインを含み、前記キメラＣＤ８βポリペプチドが、ヒトＣＤ８βポリペプチドのＩｇＶ様ドメインを含む、項目１〜３のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目５）
前記第１の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩα座に存在し、前記第２の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩβ座に存在し、かつ／又は前記第３の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉ座に存在する、項目１〜４のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目６）
前記キメラＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドが、ヒトＨＬＡクラスＩＩα１及びα２ドメインを含み、前記キメラＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドが、ヒトＨＬＡクラスＩＩβ１及びβ２ドメインを含み、かつ／又は前記ＭＨＣ  Ｉポリペプチドが、ヒトＨＬＡクラスＩα１、α２、及びα３ドメインを含む、項目１〜５のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目７）
前記第１の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩαプロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現され、前記第２の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩβプロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現され、かつ／又は前記第３の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉプロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現される、項目１〜６のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目８）
前記キメラＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドが、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドの膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含み、前記キメラＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドが、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドの膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含み、かつ／又は、前記キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドが、内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドの膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含む、項目１〜７のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目９）
前記キメラＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドが、ヒトＨＬＡ−ＤＲαタンパク質、ヒトＨＬＡ−ＤＱαタンパク質、又はヒトＨＬＡ−ＤＰαタンパク質の細胞外部分又はその一部を含み、
前記キメラＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドが、ヒトＨＬＡ−ＤＲβタンパク質、ヒトＨＬＡ−ＤＱβタンパク質、若しくはヒトＨＬＡ−ＤＰβタンパク質の細胞外部分又はその一部を含み、かつ／又は、
前記キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドが、ヒトＨＬＡ−Ａタンパク質、ヒトＨＬＡ−Ｂタンパク質、又はヒトＨＬＡ−Ｃタンパク質の細胞外部分若しくはその一部を含む、項目１〜８のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１０）
前記キメラＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドが、ヒトＨＬＡ−ＤＲαタンパク質の細胞外部分若しくはその一部を含み、
前記キメラＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドが、ヒトＨＬＡ−ＤＲβタンパク質の細胞外部分若しくはその一部を含み、かつ／又は、
前記キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドが、ヒトＨＬＡ−Ａポリペプチドの細胞外部分若しくはその一部を含む、項目１〜９のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１１）
前記キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドが、ヒトＨＬＡ−Ａ２ポリペプチドのα１、α２、及びα３ドメインを含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１２）
前記キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドが、ヒトＨＬＡ−Ａ２．１ポリペプチドのα１、α２、及びα３ドメインを含む、項目１〜１１のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１３）
前記キメラＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドが、マウスＨ−２Ｅαポリペプチドの膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含み、
前記キメラＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドが、マウスＨ−２Ｅβポリペプチドの膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含み、かつ／又は、
前記キメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドが、マウスＨ−２Ｋポリペプチドの膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含む、項目１〜１２のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１４）
前記非再配列ＴＣＲα可変遺伝子座が、ヒトＶα遺伝子セグメントの完全なレパートリ及びヒトＪα遺伝子セグメントの完全なレパートリを含み、かつ／又は前記非再配列ＴＣＲβ可変遺伝子座が、ヒトＶβ遺伝子セグメントの完全なレパートリ、ヒトＤβ遺伝子セグメントの完全なレパートリ、及びヒトＪβ遺伝子セグメントの完全なレパートリを含む、項目１〜１３のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１５）
前記ヒトＶα及びＪα遺伝子セグメントが再配列して、再配列ヒトＶα／Ｊα配列を形成し、かつ／又は前記ヒトＶβ、Ｄβ、及びＪβ遺伝子セグメントが再配列して、再配列ヒトＶβ／Ｄβ／Ｊβ配列を形成している、項目１〜１４のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１６）
前記非ヒト動物が、Ｔ細胞の表面において、ヒトＴＣＲα可変領域及び／又はヒトＴＣＲβ可変領域を含むＴ細胞受容体を発現している、項目１〜１５のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１７）
内在性非ヒトＶα及びＪαセグメントが再配列して、再配列Ｖα／Ｊα配列を形成することができず、かつ／又は内在性非ヒトＶβ、Ｄβ、及びＪβセグメントが再配列して、再配列Ｖβ／Ｄβ／Ｊβ配列を形成することができない、項目１〜１６のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１８）
前記動物が、機能的な内在性非ヒトＴＣＲα可変座を欠いており、かつ／又は機能的な内在性非ヒトＴＣＲβ可変座を欠いている、項目１〜１７のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１９）
前記内在性非ヒトＴＣＲα可変座が、全て若しくは実質的に全ての機能的な内在性Ｖα遺伝子セグメントを欠いており、かつ／又は全て若しくは実質的に全ての機能的な内在性Ｊα遺伝子セグメントを欠いており、かつ／又は、
前記内在性非ヒトＴＣＲβ可変座が、（ａ）全て若しくは実質的に全ての機能的な内在性Ｖβ遺伝子セグメントを欠いており、（ｂ）全て若しくは実質的に全ての機能的な内在性Ｄβ遺伝子セグメントを欠いており、（ｃ）全て若しくは実質的に全ての機能的な内在性Ｊβ遺伝子セグメントを欠いており、又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の任意の組み合わせである、項目１〜１８のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２０）
前記第１のヌクレオチド配列が、内在性ＣＤ４  Ｔ細胞共受容体座に存在し、前記第２のヌクレオチド配列が、内在性ＣＤ８α  Ｔ細胞共受容体座に存在し、前記第３のヌクレオチド配列が、内在性ＣＤ８β  Ｔ細胞共受容体座に存在し、
前記非再配列ＴＣＲα可変遺伝子座が、内在性ＴＣＲα可変遺伝子座に存在し、前記非再配列ＴＣＲβ可変遺伝子座が、内在性ＴＣＲβ可変遺伝子座に存在し、
前記第１の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩα座に存在し、前記第２の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩβ座に存在し、前記第３の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉ座に存在する、項目１〜１９のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２１）
前記第１のヌクレオチド配列が、内在性非ヒトＣＤ４プロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現され、前記第２のヌクレオチド配列が、内在性非ヒトＣＤ８αプロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現され、前記第３のヌクレオチド配列が、内在性非ヒトＣＤ８βプロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現され、
前記非再配列ＴＣＲα可変遺伝子座が、内在性ＴＣＲαプロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現され、前記非再配列ＴＣＲβ可変遺伝子座が、内在性ＴＣＲβプロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現され、
前記第１の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩαプロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現され、前記第２の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩβプロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現され、前記第３の核酸配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉプロモータ及び調節エレメントの制御調節下で発現される、項目２０に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２２）
（ａ）前記ヒトＣＤ４ポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする配列が、内在性非ヒトＣＤ４共受容体ポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする配列を置き換え、内在性非ヒトＣＤ４共受容体座において、内在性非ヒトＣＤ４膜貫通及び細胞質ドメインコード配列に操作可能に連結して、前記第１のヌクレオチド配列を形成しており、
ヒトＣＤ８αポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする配列が、内在性非ヒトＴ細胞ＣＤ８αポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする配列を置き換え、内在性非ヒトＣＤ８α座において、内在性非ヒトＣＤ８α膜貫通及び細胞質ドメインコード配列に操作可能に連結して、前記第２のヌクレオチド配列を形成しており、かつ／又は、
ヒトＣＤ８βポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列が、内在性非ヒトＴ細胞ＣＤ８βポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする配列を置き換え、内在性ＣＤ８β座において、内在性非ヒトＣＤ８β膜貫通及び細胞質ドメインコード配列に操作可能に連結して、前記第３のヌクレオチド配列を形成しており、
（Ｂ）前記非再配列ＴＣＲα可変遺伝子座が、１つ又は２つ以上の内在性Ｖα及び／又はＪα遺伝子セグメントを、内在性ＴＣＲα可変遺伝子座において置き換え、前記非再配列ＴＣＲβ可変遺伝子座が、１つ又は２つ以上の内在性Ｖβ、Ｄβ、及び／又はＪβ遺伝子セグメントを、内在性ＴＣＲβ可変遺伝子座において置き換え、かつ／又は、
（Ｃ）ヒトＨＬＡクラスＩＩαポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする配列を置き換え、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩα座において、内在性ＭＨＣ  ＩＩαポリペプチド膜貫通及び細胞質ドメインコード配列に操作可能に連結して、前記第１の核酸配列を形成しており、
ヒトＨＬＡクラスＩＩβポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする配列を置き換え、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩβ座において、内在性ＭＨＣ  ＩＩβポリペプチド膜貫通及び細胞質ドメインコード配列に操作可能に連結して、前記第２の核酸配列を形成しており、かつ／又は
ヒトＨＬＡクラスＩポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする配列が、内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする配列を置き換え、内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉ座において、内在性ＭＨＣ  Ｉポリペプチド膜貫通及び細胞質ドメインコード配列に操作可能に連結して、前記第３の核酸配列を形成している、項目１〜２１のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２３）
前記動物が、（ａ）内在性ＣＤ４及び／若しくはＣＤ８共受容体座それぞれからの機能的な内在性非ヒトＣＤ４及び／若しくはＣＤ８共受容体、（ｂ）内在性ＴＣＲα座からの内在性ＴＣＲα可変ドメイン、（ｃ）内在性ＴＣＲβ座からの内在性ＴＣＲβ可変ドメイン、並びに／又は（ｄ）内在性ＭＨＣ座からの内在性ＭＨＣポリペプチドの細胞外ドメインを、細胞表面上で発現していない、項目１〜２２のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２４）
ヒトβ２ミクログロブリンのアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするβ２ミクログロブリン座を更に含み、前記非ヒト動物が、ヒト又はヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドを発現している、項目１〜２３のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２５）
前記非ヒト動物が、内在性非ヒトβ２ミクログロブリン座からの機能的な内在性非ヒト動物β２ミクログロブリンポリペプチドを発現していない、項目１〜２４のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２６）
前記β２ミクログロブリン座が、内在性非ヒトβ２ミクログロブリン調節エレメントに操作可能に連結している、項目２４又は２５に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２７）
前記β２ミクログロブリン座が、ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエキソン２、エキソン３、及びエキソン４で示されるヌクレオチド配列を含む、項目２４〜２６のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２８）
前記β２ミクログロブリン座が、非ヒトβ２ミクログロブリン遺伝子のエキソン１で示されるヌクレオチド配列を更に含む、項目２４〜２７のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２９）
前記ヌクレオチド配列が、げっ歯類のβ２ミクログロブリン遺伝子のエキソン１で示されるヌクレオチド配列を更に含む、項目２４〜２８のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目３０）
前記動物が、げっ歯類である、項目１〜２９のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目３１）
前記動物が、マウスである、項目１〜３０のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目３２）
前記動物が、マウスであり、前記マウスが、
キメラＴ細胞ＣＤ４、ＣＤ８α、及びＣＤ８β共受容体ポリペプチドであって、各々がそれぞれ、ＣＤ４、ＣＤ８α、及びＣＤ８βマウス膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含む、キメラＴ細胞ＣＤ４、ＣＤ８α、及びＣＤ８β共受容体ポリペプチドと、
Ｔ細胞の表面上における、ヒトＴＣＲα可変領域及びヒトＴＣＲβ可変領域を含むＴ細胞受容体と、
キメラＭＨＣ  ＩＩα、ＭＨＣ  ＩＩβ、及びＭＨＣ  Ｉポリペプチドであって、各々がそれぞれ、ヒトＨＬＡクラスＩＩα、ＨＬＡクラスＩＩβ、及びＨＬＡクラスＩポリペプチドの細胞外部分を含む、キメラＭＨＣ  ＩＩα、ＭＨＣ  ＩＩβ、及びＭＨＣ  Ｉポリペプチドと、ヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドと、を発現している、項目２４〜３１のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目３３）
前記第１の核酸配列が、キメラヒト／マウスＨＬＡ−ＤＲ／Ｈ−２Ｅポリペプチドのα鎖をコードし、前記第２のヌクレオチド配列が、キメラヒト／マウスＨＬＡ−ＤＲ／Ｈ−２Ｅポリペプチドのβ鎖をコードし、前記第３の核酸配列が、キメラヒト／マウスＨＬＡ−Ａ／Ｈ−２Ｋポリペプチドをコードし、前記マウスが、ＨＬＡ−Ａ／Ｈ−２Ｋ及びＨＬＡ−ＤＲ／Ｈ−２Ｅタンパク質を発現している、項目３１又は項目３２に記載の遺伝子改変マウス。
（項目３４）
（ａ）前記非ヒト動物のゲノム内に、キメラＣＤ４共受容体をコードする第１のヌクレオチド配列、並びに／又はキメラＣＤ８α共受容体をコードする第２のヌクレオチド配列、及びキメラＣＤ８βポリペプチドをコードする第３のヌクレオチド配列を導入することであって、
前記第１のヌクレオチド配列が、非ヒトＣＤ４共受容体の少なくとも膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインに操作可能に連結しているヒトＣＤ４の細胞外部分又はその一部をコードし、
前記第２のヌクレオチド配列が、ヒトＣＤ８αの細胞外部分若しくはその一部並びに非ヒトＣＤ８αの少なくとも膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードし、
前記第３のヌクレオチド配列が、ヒトＣＤ８βの細胞外部分若しくはその一部並びに非ヒトＣＤ８βの少なくとも膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードする、ことと、
（ｂ）前記非ヒト動物のゲノム内に、少なくとも１つのヒトＶαセグメント及び少なくとも１つのヒトＪαセグメントを含み、非ヒトＴＣＲα定常遺伝子配列に操作可能に連結している非再配列Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）α可変遺伝子座、並びに／又は少なくとも１つのヒトＶβセグメント、少なくとも１つのヒトＤβセグメント、及び少なくとも１つのヒトＪβセグメントを含み、非ヒトＴＣＲβ定常遺伝子配列に操作可能に連結している非再配列ＴＣＲβ可変遺伝子座を挿入することと、任意選択で、
（ｃ）前記ゲノム内に、キメラＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドをコードする第１の核酸配列、キメラＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドをコードする第２の核酸配列、及び／又はキメラＭＨＣ  Ｉポリペプチドをコードする第３の核酸配列を配置することであって、
前記第１の核酸配列が、ヒトＨＬＡクラスＩＩαポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）並びに非ヒトＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドの少なくとも膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードし、
前記第２の核酸配列が、ヒトＨＬＡクラスＩＩβポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）並びに非ヒトＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドの少なくとも膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードし、
前記第３の核酸配列が、ヒトＨＬＡクラスＩポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）並びに非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドの膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードする、こと、並びに／又は、
（ｄ）前記非ヒト動物の前記ゲノム内に、ヒト又はヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードするβ２ミクログロブリン座を付加すること、を含む、項目１〜３３のいずれか一項に記載の遺伝子改変非ヒト動物を生産する方法。
（項目３５）
（ａ）前記第１、第２、及び／又は第３のヌクレオチド配列それぞれを前記非ヒト動物のゲノム内に導入することが、（ｉ）内在性ＣＤ４座において、内在性非ヒトＣＤ４ポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＣＤ４ポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列により、前記ヒトＣＤ４ポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする前記ヌクレオチド配列が前記内在性非ヒトＣＤ４膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードする配列と操作可能に連結している状態にあるように、置き換えること、（ｉｉ）内在性ＣＤ８α座において、内在性非ヒトＣＤ８αポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＣＤ８αポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列により、前記ヒトＣＤ８αポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする前記ヌクレオチド配列が前記内在性非ヒトＣＤ８α膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードする配列と操作可能に連結している状態にあるように、置き換えること、並びに／又は（ｉｉｉ）内在性ＣＤ８β座において、内在性非ヒトＣＤ８βポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＣＤ８βポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列により、前記ヒトＣＤ８βポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする前記ヌクレオチド配列が前記内在性非ヒトＣＤ８β膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードする配列と操作可能に連結している状態にあるように、置き換えることを含み、
（ｂ）前記非再配列ＴＣＲα座及び／又は非再配列ＴＣＲβ座をそれぞれ、前記動物の前記ゲノム内に挿入することが、（ｉ）内在性非ヒトＴＣＲα可変遺伝子座を、少なくとも１つのヒトＶαセグメント及び少なくとも１つのヒトＪαセグメントを含む非再配列ＴＣＲα可変遺伝子座により置き換えて、ヒト化ＴＣＲα可変遺伝子座を生成することであって、前記ヒト化ＴＣＲα可変遺伝子座が、内在性非ヒトＴＣＲα定常領域に操作可能に連結している、こと、並びに／又は（ｉｉ）内在性非ヒトＴＣＲβ可変遺伝子座を、少なくとも１つのヒトＶβセグメント、少なくとも１つのヒトＤβセグメント、及び少なくとも１つのヒトＪβセグメントを含む非再配列ＴＣＲβ可変遺伝子座により置き換えて、ヒト化ＴＣＲβ可変遺伝子座を生成することであって、前記ヒト化ＴＣＲβ可変遺伝子座が、内在性非ヒトＴＣＲβ定常領域に操作可能に連結していること、を含み、
（ｃ）前記第１、第２、及び／又は第３の核酸配列をそれぞれ、前記非ヒト動物の前記ゲノム内に配置することが、（ｉ）内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩα座において、非ヒトＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＨＬＡクラスＩＩαポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列により、前記ヒトＨＬＡクラスＩＩαポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする前記ヌクレオチド配列が、前記内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩα膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードする配列と操作可能に連結している状態にあるように、置き換えること、（ｉｉ）内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩβ座において、非ヒトＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＨＬＡクラスＩＩβポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列により、前記ヒトＨＬＡクラスＩＩβポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする前記ヌクレオチド配列が、前記内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩβ膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードする配列と操作可能に連結している状態にあるように、置き換えること、並びに／又は（ｉｉｉ）内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉ座において、非ヒトＭＨＣ
Ｉポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＨＬＡクラスＩポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列により、前記ヒトＨＬＡクラスＩポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする前記ヌクレオチド配列が、前記内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉ膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードする配列と操作可能に連結している状態にあるように、置き換えることを含み、かつ／又は、
（ｄ）ヒト又はヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードする前記β２ミクログロブリン座を前記非ヒト動物のゲノム内に付加することが、前記内在性非ヒトβ２ミクログロブリン座において、非ヒトβ２ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を、前記ヒト又はヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列により置き換えることを含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記置き換える工程が、非ヒトＥＳ細胞における相同組換えを含み、これにより、任意の順序で、前記非ヒトＥＳ細胞のゲノム内に、前記第１、第２、及び第３のヌクレオチド配列が導入され、前記非再配列ＴＣＲα座及び非再配列ＴＣＲβ座が挿入され、前記第１、第２、及び第３の核酸配列が配置され、前記β２ミクログロブリン座が付加される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
非ヒト動物を前記非ヒトＥＳ細胞から生じさせることを更に含む、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記導入する工程が、任意の順序で、
第１の非ヒト動物において、内在性ＣＤ４座で、内在性非ヒトＣＤ４ポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＣＤ４ポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列により、前記ヒトＣＤ４ポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする前記ヌクレオチド配列が前記内在性非ヒトＣＤ４膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードする配列と操作可能に連結している状態にあるように、置き換えることと、
第２の非ヒト動物において、内在性ＣＤ８α座で、内在性非ヒトＣＤ８αポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＣＤ８αポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列により、前記ヒトＣＤ８αポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする前記ヌクレオチド配列が前記内在性非ヒトＣＤ８α膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードする配列と操作可能に連結している状態にあるように、置き換えることと、内在性ＣＤ８β座において、内在性非ヒトＣＤ８βポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＣＤ８βポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列により、前記ヒトＣＤ８βポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする前記ヌクレオチド配列が前記内在性非ヒトＣＤ８β膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードする配列と操作可能に連結している状態にあるように、置き換えることとを含み、
前記挿入する工程が、任意の順序で、
第３の非ヒト動物において、内在性非ヒトＴＣＲα可変遺伝子座を、少なくとも１つのヒトＶαセグメント及び少なくとも１つのヒトＪαセグメントを含む非再配列ヒト化ＴＣＲα可変遺伝子座により置き換えて、ヒト化ＴＣＲα可変遺伝子座を生成することであって、前記ヒト化ＴＣＲα可変遺伝子座が、内在性非ヒトＴＣＲα定常領域に操作可能に連結している、ことと、
第４の非ヒト動物において、内在性非ヒトＴＣＲβ可変遺伝子座を、少なくとも１つのヒトＶβセグメント、少なくとも１つのヒトＤβセグメント、及び少なくとも１つのヒトＪβセグメントを含む非再配列ヒト化ＴＣＲβ可変遺伝子座により置き換えて、ヒト化ＴＣＲβ可変遺伝子座を生成することであって、前記ヒト化ＴＣＲβ可変遺伝子座が、内在性非ヒトＴＣＲβ定常領域に操作可能に連結している、ことと、を含み、
前記配置する工程が、任意の順序で、
第５の非ヒト動物において、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩα座で、非ヒトＭＨＣ  ＩＩαポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＨＬＡクラスＩＩαポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列により、前記ヒトＨＬＡクラスＩＩαポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする前記ヌクレオチド配列が前記内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩα膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードする配列と操作可能に連結している状態にあるように、置き換えることと、
前記第５の非ヒト動物において、内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩβ座で、非ヒトＭＨＣ  ＩＩβポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＨＬＡクラスＩＩβポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列により、前記ヒトＨＬＡクラスＩＩβポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする前記ヌクレオチド配列が前記内在性非ヒトＭＨＣ  ＩＩβ膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードする配列と操作可能に連結している状態にあるように、置き換えて、第７の非ヒト動物を生じさせることと、
前記第５の非ヒト動物において、内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉ座で、非ヒトＭＨＣ  Ｉポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＨＬＡクラスＩポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードするヌクレオチド配列により、前記ヒトＨＬＡクラスＩポリペプチドの細胞外部分（又はその一部）をコードする前記ヌクレオチド配列が前記内在性非ヒトＭＨＣ  Ｉ膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインをコードする配列と操作可能に連結している状態にあるように、置き換えて、第８の非ヒト動物を生じさせることとを含み、かつ／又は、
前記付加する工程が、
第６の非ヒト動物において、内在性非ヒトβ２ミクログロブリン座で、非ヒトβ２ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を、ヒト又はヒト化β２ミクログロブリンポリペプチドをコードするヌクレオチド配列により置き換えることを含み、任意の順序で、前記第１、第２、第３、第４、第５、及び第６の非ヒト動物を育種することにより、非ヒト動物のゲノム内に、前記第１、第２、及び第３のヌクレオチド配列が導入され、前記非再配列ＴＣＲα座及び非再配列ＴＣＲβ座が挿入され、前記第１、第２、及び第３の核酸配列が配置され、かつ／又は前記β２ミクログロブリン座が付加される、項目３４又は３５に記載の方法。
（項目３９）
前記内在性ＣＤ４座における前記置換えが、第１の非ヒトＥＳ細胞の内在性ＣＤ４座における相同組換えを含み、
前記内在性ＣＤ８α及びＣＤ８β座における前記置換えが、任意の順序で、第２の非ヒトＥＳ細胞内の内在性ＣＤ８α及びＣＤ８β座における連続的な相同組換えを含み、
前記内在性ＴＣＲα可変遺伝子座における前記置換えが、第３の非ヒトＥＳ細胞内の内在性ＴＣＲα可変遺伝子座における相同組換えを含み、
前記内在性ＴＣＲβ可変遺伝子座における前記置換えが、第４の非ヒトＥＳ細胞内の内在性ＴＣＲβ可変遺伝子座における相同組換えを含み、
前記内在性ＭＨＣ  ＩＩα、ＭＨＣ  ＩＩβ、及びＭＨＣ  Ｉ座における置換えが、任意の順序で、第５の非ヒトＥＳ細胞内の内在性ＭＨＣ  ＩＩα、ＭＨＣ  ＩＩβ、及びＭＨＣ  Ｉ座における相同組換えを含み、
前記β２ミクログロブリン座における置換えが、第６の非ヒトＥＳ細胞内の内在性β２ミクログロブリン座における相同組換えを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
育種前に、前記第１、第２、第３、第４、第５、及び第６の非ヒト動物を、前記第１、第２、第３、第４、第５、及び第６の非ヒトＥＳ細胞からそれぞれ生じさせることを更に含む、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記非ヒト動物が、マウスである、項目３４〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
抗原に特異的なヒトＴＣＲ可変ドメインを非ヒト動物から得る方法であって、項目１〜３３のいずれか一項に記載の非ヒト動物又は項目３４〜４１のいずれか一項に記載の方法により生産された非ヒト動物から、前記抗原に結合するＴ細胞又はＴＣＲタンパク質を単離することを含む、方法。
（項目４３）
ＴＣＲα可変ドメインをコードする第１の核酸、及び／又はＴＣＲβ可変ドメインをコードする第２の核酸を特定することを更に含み、それらの各可変ドメインが、Ｔ細胞により発現されるか、又は前記ＴＣＲタンパク質の抗原結合部位の一部を形成している、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
項目４３において特定された前記第１の核酸と同一若しくは実質的に同一の第３の核酸、及び／又は項目４３において特定された前記第２の核酸と同一若しくは実質的に同一の第４の核酸の発現に十分な条件において、細胞を培養することを更に含み、前記第３及び第４の核酸が、同じか又は異なる発現ベクターに存在している、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
抗原に対して特異的なヒトＴＣＲ可変ドメインを生成するｉｎ  ｖｉｔｒｏ法であって、（ａ）非ヒト動物の非ヒト抗原提示細胞との接触、及び（ｂ）前記抗原とのインキュベーションの後に、非ヒトＴ細胞の活性化を検出することを含み、前記非ヒトＴ細胞が、キメラヒト／非ヒトＴ細胞共受容体、並びに（ｉ）キメラヒト／非ヒトＴＣＲα鎖及び（ｉｉ）キメラヒト／非ヒトＴＣＲβ鎖のいずれか一方又は両方を発現しており、前記非ヒト抗原提示細胞が、キメラヒト／非ヒトＭＨＣポリペプチドを発現している、方法。
（項目４６）
前記Ｔ細胞からの、ヒトＴＣＲα可変ドメイン及び／若しくはヒトＴＣＲβ可変ドメイン、又は前記ヒトＴＣＲα可変ドメイン及び／若しくはヒトＴＣＲβ可変ドメインをそれぞれコードする第１及び／若しくは第２の核酸を単離することを更に含む、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記抗原が、腫瘍抗原である、項目４２〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記抗原が、ウイルス抗原である、項目４２〜４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記非ヒト動物が、マウスである、項目４２〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
項目４２〜４９のいずれか一項に記載の方法により単離又は検出された前記Ｔ細胞から生成されたハイブリドーマ。
（項目５１）
項目４２〜４９のいずれか一項に記載の方法により取得又は生成されたヒトＴ細胞受容体可変ドメイン。
（項目５２）
項目４３〜４４及び項目４６〜４９のいずれか一項に記載の方法により単離された核酸。
（項目５３）
項目５２に記載の核酸と同一又は実質的に同一の核酸を含む細胞。
（項目５４）
項目５２に記載の核酸を含み、前記核酸が、ヒトＴＣＲβ可変ドメインをコードする配列を含む、発現ベクター。
（項目５５）
前記発現ベクターが、ヒトＴＣＲα可変ドメインをコードする核酸に操作可能に連結している状態にある、ＴＣＲα定常遺伝子をコードする配列を更に含む、項目５４に記載の発現ベクター。
（項目５６）
項目５２に記載の核酸を含み、前記核酸が、ヒトＴＣＲβ可変ドメインをコードする配列を含む、発現ベクター。
（項目５７）
前記発現ベクターが、前記ヒトＴＣＲβ可変ドメインをコードする前記核酸に操作可能に連結している状態にある、ＴＣＲβ定常遺伝子をコードする配列を更に含む、項目５６に記載の発現ベクター。
（項目５８）
非ヒト動物の第１及び第２の細胞を含む組成物であって、前記第１の細胞が、キメラヒト／非ヒトＴ細胞共受容体、並びに、任意選択で、（ｉ）キメラヒト／非ヒトＴＣＲα鎖及び（ｉｉ）キメラヒト／非ヒトＴＣＲβ鎖のいずれか一方又は両方を発現しており、前記第２の細胞が、前記キメラヒト／非ヒトＴ細胞共受容体と会合するキメラヒト／非ヒトＭＨＣポリペプチドを発現している、組成物。
（項目５９）
前記第１の細胞が、非ヒトＴ細胞である、項目５８に記載の組成物。
（項目６０）
前記第２の細胞が、非ヒト抗原提示細胞である、項目５８又は５９に記載の組成物。
（項目６１）
抗原を更に含む、項目５８〜６０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６２）
項目１〜３３のいずれか一項に記載の非ヒト動物、又は、項目３４〜４１のいずれか一項に記載の方法により生産された非ヒト動物から単離された細胞。
（項目６３）
前記細胞が、Ｔ細胞である、項目６２に記載の細胞。
（項目６４）
前記細胞が、抗原提示細胞である、項目６２に記載の細胞。
（項目６５）
核酸配列が、ＴＣＲ可変ドメイン又はＭＨＣ細胞外ドメインをコードする配列を含む、項目６２〜６４のいずれか一項に記載の細胞から単離された、核酸配列。
（項目６６）
非ヒト動物においてヒト化Ｔ細胞応答を生じさせる方法であって、項目１〜３３のいずれか一項に記載の非ヒト動物、又は項目３４〜４１のいずれか一項に記載の方法により生産された非ヒト動物を、抗原により免疫化することを含む、方法。
（項目６７）
前記抗原が、ヒト抗原又はヒト腫瘍抗原である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記非ヒト動物が、全ての機能的なヒトＴＣＲＶα遺伝子セグメントの少なくとも５０％、及び／又は全ての機能的なヒトＴＣＲＶβ遺伝子セグメントの少なくとも５０％を発現する、項目６６又は６７に記載の方法。
（項目６９）
前記非ヒト動物のＴ細胞受容体レパートリが、全て若しくは実質的に全ての機能的なヒトＴＣＲＶα遺伝子セグメント、及び／又は全て若しくは実質的に全ての機能的なヒトＴＣＲＶβ遺伝子セグメントを含む、項目６６〜６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記ＴＣＲα定常領域遺伝子又はＴＣＲβ定常領域遺伝子がそれぞれ、ヒトＴＣＲα定常領域遺伝子又はヒトＴＣＲβ定常領域遺伝子である、項目５５又は項目５７に記載の発現ベクター。