(57)【要約】高齢者や嚥下困難な患者にも服用しやすく、かつ服薬時の苦味が低減された、メマンチンまたはその薬学上許容される塩および腸溶性ポリマーを含有する顆粒剤、散剤またはシロップ用剤である医薬組成物、特に、顆粒内にメマンチンまたはその薬学上許容される塩と腸溶性ポリマーが混在している顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メマンチンまたはその薬学上許容される塩および腸溶性ポリマーを含み、剤形が顆粒剤、散剤またはシロップ用剤である医薬組成物。
【請求項２】
剤形が顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤であって、顆粒内にメマンチンまたはその薬学上許容される塩と腸溶性ポリマーが混在している請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
メマンチンまたはその薬学上許容される塩と腸溶性ポリマーが実質的に均質に混在している請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
メマンチンまたはその薬学上許容される塩が、メマンチン塩酸塩である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
腸溶性ポリマーが、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬおよびメタクリル酸コポリマーＳからなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
腸溶性ポリマーが、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤである請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
腸溶性ポリマーの配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩１重量部に対して０．５〜１５重量部である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
腸溶性ポリマーの配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩１重量部に対して２〜１０重量部である請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
さらに、アスパルテーム、サッカリンナトリウム水和物、グリセリン、バニリン、デキストリンおよびスクラロースからなる群から選ばれる１種または２種以上の矯味剤が配合されている請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
矯味剤がアスパルテームである請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
矯味剤の配合量が、腸溶性ポリマー１重量部に対して０．０５〜５重量部である請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
矯味剤の配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩１重量部に対して１〜３重量部である請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
さらに、糖アルコール、崩壊剤、結合剤および流動化剤から選ばれる１種以上の添加剤を含有する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
日本薬局方の溶出試験パドル法（試験液：水、パドル回転数：50rpm、試験液量：900mL）において、メマンチンまたはその薬学上許容される塩の溶出率が１５分で８５％以上である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
下記の試験において、３０分後の試験液上層に含まれる主薬であるメマンチンまたはその薬学上許容される塩の含量が理論含量の８０％以上である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
水に懸濁した後の試験液中の主薬含量の均一性試験：
直径３cmの５０mLの自立型遠沈管を用いて、医薬組成物４ｇを３７mLの水に加えて1分間振とうして懸濁させた後、静置させる。規定時間経過後の試験液上層２０mLを採取して主薬の含量を測定する。懸濁直後の均一な試験液上層２０mL中に含まれる主薬の理論含量を１００％とする。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、メマンチンまたはその薬学上許容される塩を腸溶性ポリマーと均質に混合する工程を含む、方法。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、剤形が顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤であり、以下の工程１〜３の工程を含む方法：
工程１：メマンチンまたはその薬学上許容される塩、腸溶性ポリマー、および所望により矯味剤および／または他の添加剤を均質に混合する工程；
工程２：得られた混合物を造粒する工程；および、
工程３：得られた造粒物に所望により矯味剤および／または他の添加剤を混合する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、服用性、溶出性、及び安定性に優れたメマンチンまたはその薬学上許容される塩を含有する顆粒剤、散剤またはシロップ用剤である医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
メマンチン塩酸塩は、グルタミン酸受容体サブタイプの1つであるN-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体拮抗を作用機序とするアルツハイマー型認知症の治療剤である。本剤は、2002年に欧州医薬品庁（EMA）、2003年に米国食品医薬品局（FDA）よりアルツハイマー型認知症を適応として承認され、日本においても、「中等度及び高度アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制」の効能・効果で2011年に承認され、「メマリー（登録商標）錠」として販売されている。
アルツハイマー型認知症の患者は高齢者や嚥下困難な人が多いことから、服薬アドヒアランスの向上、服薬を管理する介護者の負担軽減のために、服用しやすい製剤であることが望ましい。また、メマンチンは特有の苦味を有するため、口中で苦味が残ると服薬コンプライアンスが低下するおそれがある。そこで、メマンチン塩酸塩を含有する製剤を開発するうえでは、服用しやすいことに加えて、服薬時の苦味が低減されていることが求められる。【０００３】
これまでに、メマンチン塩酸塩の製剤として、口腔内崩壊の技術の適用が試みられた。例えば、特許文献１には、メマンチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠または口腔内崩壊フィルムが記載され、メマンチンの苦味を低減する方法として、メマンチン塩酸塩を顆粒にした後、メチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー（オイドラギットEPO）で被覆する方法やメマンチン塩酸塩をヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンとの複合体とする方法が提案されている（特許文献１）。また、特許文献２には、メマンチンの迅速溶解組成物を製造する場合に、組成物自体をアクリレート系またはセルロース系ポリマーで味マスクコーティングをすることが記載されている（特許文献２）。【０００４】
特許文献３には、メマンチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠を製造する場合に、メマンチン塩酸塩を含む顆粒をメタクリル酸コポリマーLD、クエン酸トリエチルおよびタルクを含むコーティング液でコーティングし、D-マンニトール、結晶セルロースおよびアルファー化デンプンからなる造粒物並びにクロスポビドン、アスパルテーム等を混合して打錠することが記載されている。【０００５】
口腔内崩壊錠や口腔内崩壊フィルムは、口腔内で速やかに崩壊し、水なしでも服用が可能な剤形であるため、アルツハイマー型認知症治療薬の製剤として好ましく、日本では2013年にメマンチン塩酸塩の口腔内崩壊錠が承認され、販売されている。しかしなお、錠剤の服用を好まない、あるいは嚥下困難により錠剤の服用が困難であることなどにより、メマンチン塩酸塩の服薬をあきらめざるをえない場合もあるのが実情である。
一方、錠剤以外の医薬品の剤形として、顆粒剤、散剤やドライシロップ剤が知られている。特にドライシロップ剤は、用時に水へ溶解または懸濁させることによって、高齢者、小児や嚥下困難な患者にも服用しやすいというメリットがある。しかしながら、これまで苦味のあるメマンチン塩酸塩の顆粒剤、散剤やドライシロップ剤は開発されていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開WO2008/005534号パンフレット
【特許文献２】国際公開WO2009/004440号パンフレット
【特許文献３】国際公開WO2013/161823号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、高齢者や嚥下困難な患者にも服用しやすく、かつ服薬時の苦味が低減されたメマンチンまたはその薬学上許容される塩の新たな医薬組成物、特に顆粒剤、散剤やドライシロップ剤を提供することにある。
本発明の他の課題は、苦味が低減された顆粒剤、散剤またはドライシロップ剤を簡便に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
苦味を有する原薬を含む顆粒剤、散剤やシロップ用剤（ドライシロップ剤ともいう）は、苦味抑制のために顆粒をコーティング剤で被覆する方法を用いることが一般的であるが、コーティングした顆粒の溶出性低下、水に懸濁した後の懸濁安定性、及び水分が高い環境で保存した際の顆粒同士の凝集が懸念される。本発明者らは、これらの問題を解決すべく鋭意検討した結果、カルボキシル基を持つ腸溶性ポリマーをメマンチンまたはその薬学上許容される塩の医薬組成物に配合すること、具体的には粉末状の医薬組成物中に両成分を配合するか、顆粒内に両成分を配合することで、顆粒のコーティング工程を必要とせずにメマンチンまたはその薬学上許容される塩の苦味が低減でき、溶出性、懸濁安定性及び懸濁後の液中の主薬含量の均一性が良好であり、かつ水分が高い環境で保存した際の粉末や顆粒同士の凝集が抑制できることを見出した。そして、従来のメマンチン塩酸塩の錠剤と同様の溶出特性（速溶性）を持ち、製剤学的に安定な、顆粒剤、散剤やドライシロップ剤などの医薬組成物とすることができることを見出し、本発明を完成させた。【０００９】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（２１）に関する。
（１）メマンチンまたはその薬学上許容される塩および腸溶性ポリマーを含み、剤形が顆粒剤、散剤またはシロップ用剤である医薬組成物。
（２）剤形が顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤であって、顆粒内にメマンチンまたはその薬学上許容される塩と腸溶性ポリマーが混在している（１）に記載の医薬組成物。
（３）メマンチンまたはその薬学上許容される塩と腸溶性ポリマーが実質的に均質に混在している（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（４）メマンチンまたはその薬学上許容される塩が、メマンチン塩酸塩である（１）〜（３）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（５）腸溶性ポリマーが、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬおよびメタクリル酸コポリマーＳからなる群から選ばれる１種または２種以上である（１）〜（４）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（６）腸溶性ポリマーが、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤである（１）〜（４）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（７）腸溶性ポリマーの配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩１重量部に対して０．５〜１５重量部である（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（８）腸溶性ポリマーの配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩１重量部に対して２〜１０重量部である（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（９）さらに、アスパルテーム、サッカリンナトリウム水和物、グリセリン、バニリン、デキストリンおよびスクラロースからなる群から選ばれる１種または２種以上の矯味剤が配合されている（１）〜（８）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１０）矯味剤がアスパルテームである（９）に記載の医薬組成物。
（１１）矯味剤の配合量が、腸溶性ポリマー１重量部に対して０．０５〜５重量部である（９）または（１０）に記載の医薬組成物。
（１２）矯味剤の配合量が、メマンチンまたはその薬学上許容される塩１重量部に対して１〜３重量部である（９）または（１０）に記載の医薬組成物。
（１３）さらに、糖アルコール、崩壊剤、結合剤および流動化剤から選ばれる１種以上の添加剤を含有する（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１４）糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである（１３）に記載の医薬組成物。
（１５）崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種または２種以上である（１３）または（１４）に記載の医薬組成物。
（１６）結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる１種または２種以上である（１３）〜（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１７）流動化剤が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸およびタルクからなる群から選ばれる１種または２種以上である（１３）〜（１６）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１８）日本薬局方の溶出試験パドル法（試験液：水、パドル回転数：50rpm、試験液量：900mL）において、メマンチンまたはその薬学上許容される塩の溶出率が１５分で８５％以上である（１）〜（１７）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１９）下記の試験において、３０分後の試験液上層に含まれる主薬であるメマンチンまたはその薬学上許容される塩の含量が理論含量の８０％以上である（１）〜（１８）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
水に懸濁した後の試験液中の主薬含量の均一性試験：
直径３cmの５０mLの自立型遠沈管を用いて、医薬組成物４ｇを３７mLの水に加えて1分間振とうして懸濁させた後、静置させる。規定時間経過後の試験液上層２０mLを採取して主薬の含量を測定する。懸濁直後の均一な試験液上層２０mL中に含まれる主薬の理論含量を１００％とする。
（２０）（１）〜（１９）のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、メマンチンまたはその薬学上許容される塩を腸溶性ポリマーと均質に混合する工程を含む、方法。
（２１）（１）〜（１９）のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、剤形が顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤であり、以下の工程１〜３の工程を含む方法：
工程１：メマンチンまたはその薬学上許容される塩、腸溶性ポリマー、および所望により矯味剤および／または他の添加剤を均質に混合する工程；
工程２：得られた混合物を造粒する工程；および、
工程３：得られた造粒物に所望により矯味剤および／または他の添加剤を混合する工程。【００１０】
また、本発明は以下の（１ａ）〜（２０ａ）に関する。
（１ａ）メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを含有する医薬組成物。
（２ａ）メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを含有する医薬組成物であって、メマンチン塩酸塩が乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤと実質的に均質に混合されている（１ａ）に記載の医薬組成物。
（３ａ）メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを含有する医薬組成物であって、メマンチン塩酸塩と乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤが医薬組成物中に均質に存在する（１ａ）または（２ａ）に記載の医薬組成物。
（４ａ）乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤの配合量が、メマンチン塩酸塩１重量部に対して０．５〜１５重量部である（１ａ）〜（３ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（５ａ）乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤの配合量が、メマンチン塩酸塩１重量部に対して２〜１０重量部である（１ａ）〜（３ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（６ａ）さらに、アスパルテーム、サッカリンナトリウム水和物、グリセリン、バニリン、デキストリンおよびスクラロースからなる群から選ばれる１種または２種以上の矯味剤が配合されている（１ａ）〜（５ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（７ａ）矯味剤がアスパルテームである（６ａ）に記載の医薬組成物。
（８ａ）矯味剤の配合量が、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ１重量部に対して０．０５〜５重量部（好ましくは、０．１〜１．５重量部）である（６ａ）または（７ａ）に記載の医薬組成物。
（９ａ）さらに、糖アルコール、崩壊剤、結合剤および流動化剤から選ばれる１種以上を含有する（１ａ）〜（８ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１０ａ）糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである（９ａ）に記載の医薬組成物。
（１１ａ）崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選ばれる１種または２種以上である（９ａ）または（１０ａ）に記載の医薬組成物。
（１２ａ）結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる１種または２種以上である（９ａ）〜（１１ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１３ａ）流動化剤が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸およびタルクからなる群から選ばれる１種または２種以上である（９ａ）〜（１２ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１４ａ）医薬組成物が、顆粒剤、散剤またはシロップ用剤である（１ａ）〜（１３ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１５ａ）日本薬局方の溶出試験において、水を用いた場合のメマンチン塩酸塩の溶出率が１５分で８５％以上である（１ａ）〜（１４ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１６ａ）（１ａ）〜（１５ａ）のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、乾燥メマンチン塩酸塩をメタクリル酸コポリマーＬＤと均質に混合する工程を含む、方法。
（１７ａ）メマンチン塩酸塩を乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤと均質に混合する工程を含む、メマンチン塩酸塩の苦味の低減方法。
（１８ａ）メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを含有する顆粒。
（１９ａ）メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを含有する顆粒であって、メマンチン塩酸塩が乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤと均質に混合されている顆粒。
（２０ａ）メマンチン塩酸塩および乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを含有する顆粒であって、メマンチン塩酸塩と乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤが顆粒中に均質に存在する顆粒。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のメマンチンまたはその薬学上許容される塩および腸溶性ポリマーを含有する医薬組成物（顆粒剤、散剤またはドライシロップ剤）は、従来の錠剤と同様の溶出特性を持ち、生物学的に同等であることに加え、水とともに服用する場合も、水に懸濁して服用する場合もともに、メマンチン特有の苦味が低減されており、服用性に優れている。また、製剤としての保存安定性および水に懸濁した場合の分散性や一定時間経過後の液中の主薬含量の均一性にも優れており、医療従事者および介護者の服薬管理上の負担も軽減することができる。
また、本発明の医薬組成物の製造方法は、メマンチンまたはその薬学上許容される塩を腸溶性ポリマーと混合する工程を含むものであればよいため、複雑な装置、手順を必要とせず、製剤製造上の利点を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の「メマンチンまたはその薬学上許容される塩および腸溶性ポリマーを含み、剤形が顆粒剤、散剤またはシロップ用剤である医薬組成物。」（以下、単に「本発明の医薬組成物」と称する場合がある。）およびその製造方法について、詳細に説明する。
主薬であるメマンチンは、その化学名を3,5-Dimethyltricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylamineという。薬学上許容される塩としては、無機酸塩、有機酸塩のいずれでもよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、または、フマル酸、マレイン酸、クエン酸またはリン酸との酸付加塩が挙げられる。中でも、下記式
【００１３】
【化１】
2018079734.tif 000002
で示されるメマンチン塩酸塩（化学名：3,5-Dimethyltricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylamine monohydrochloride）が好ましい。以下、本明細書において、「メマンチンまたはその薬学上許容される塩」を「主薬」と称することがある。
【００１４】
腸溶性ポリマーは、一般的には腸で放出するためのコーティング基剤として用いられるものであるが、本発明においては速溶性の顆粒剤、散剤またはドライシロップ剤における苦味の低減効果を発揮する添加剤である。本発明の腸溶性ポリマーは、カルボキシル基を有するものであればよく、例えば、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬおよびメタクリル酸コポリマーＳからなる群から選ばれる１種または２種以上の組み合わせが挙げられる。
【００１５】
乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤとは、メタクリル酸コポリマーＬＤを乾燥し、粉末としたものであり、日本の医薬品添加物規格2013に掲載されている。また米国薬局方（USP/NF）ではMethacrylic Acid and Ethyl Acrylate Copolymerとして、欧州薬局方（Ph.Eur.）では、Methacrylic Acid-Ethyl Acrylate Copolymer(1:1)Type Aとして掲載されている。なお、メタクリル酸コポリマーＬＤは、メタクリル酸とアクリル酸エチルの、ポリソルベート80（日局）及びラウリル硫酸ナトリウム（日局）水溶液中で得られた共重合体の乳濁液である（医薬品添加物規格2013）。乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤは市販されており、例えば、オイドラギット（登録商標）L100-55（Evonik）、Kollicoat（登録商標）MAE 100-55（BASF）などを用いることができる。
【００１６】
メタクリル酸コポリマーＬおよびメタクリル酸コポリマーＳは、どちらもメタクリル酸とメタクリル酸メチルを、ラウリル硫酸ナトリウムを乳化剤として、水溶液中で重合して得られた共重合樹脂の乳濁液を乾燥し、粉末としたものである。メタクリル酸コポリマーLは、共重合体構成成分メタクリル酸38.0〜52.0％を含み、メタクリル酸コポリマーＳは、共重合体構成成分メタクリル酸11.5〜15.5％を含む（医薬品添加物規格2013）。市販のメタクリル酸コポリマーＬとしては、例えばオイドラギット（登録商標）L100（Evonik）が挙げられ、メタクリル酸コポリマーＳとしては、例えばオイドラギット（登録商標）S100（Evonik）が挙げられる。
本発明の医薬組成物において、腸溶性ポリマーの配合量は、好ましくは、主薬１重量部に対して０．５〜１５重量部であり、更に好ましくは、２〜１０重量部である。腸溶性ポリマーは、主薬と混合し、そのまま散剤または散剤状のドライシロップ剤として用いるか、あるいは、主薬と混合した物を造粒して、顆粒剤または顆粒状のドライシロップ剤とすることができる。
【００１７】
本発明において、主薬は腸溶性ポリマーと混合されていること、即ち、医薬組成物中の主薬の全量が腸溶性ポリマーとともに混在していることにより、効果を発揮する。主薬を粉末のまま、あるいは主薬を含む顆粒を得た後に腸溶性ポリマー（水懸濁液）でコーティングして乾燥させた場合には、両成分は離れて存在し、混在している状態にはならない。主薬が腸溶性ポリマーと混在している医薬組成物を得るには、粉末状態の主薬（組成物中の全量）と粉末状態の腸溶性ポリマーを、通常の流動層乾燥造粒機や攪拌混合装置等で混合する工程を含めばよい。また、通常の流動層乾燥造粒機や攪拌混合装置等を用いて、主薬を含む添加剤の粉末に腸溶性ポリマー（水懸濁液）を加え（水懸濁液を均質に噴霧するかまたは水懸濁液を加えて混合する等）、その後、乾燥させることで本発明の医薬組成物を得ることもできる。本発明の主薬および腸溶性ポリマーを含有する医薬組成物は、当該組成物のどの部分においても上記各成分の含有量比が一致する（すなわち「均質に混在する」）態様を取り得るが、当該含有量比が完全には一致しなくとも一定の狭い範囲内におさまる（すなわち「実質的に均質に混在する」）態様も取り得る。
【００１８】
本発明で用いられる矯味剤は、アスパルテーム、サッカリンナトリウム水和物、グリセリン、バニリン、デキストリンおよびスクラロースからなる群から選ばれる１種または２種以上である。好ましくは、アスパルテームである。
【００１９】
本発明において、アスパルテームは、化学名をα−L−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルといい、日本の医薬品添加物規格2013に掲載されている。アスパルテームは市販されており、例えば味の素 KK アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ株式会社）などが挙げられる。
【００２０】
本発明の医薬組成物において、矯味剤（たとえばアスパルテーム）の配合量は、通常、腸溶性ポリマー（例えば乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ）１重量部に対して０．０５〜５重量部であり、更に好ましくは、０．１〜１．５重量部である。矯味剤は、主薬および腸溶性ポリマーと混合してそのまま散剤として用いるか、配合する矯味剤の一部または全部を主薬および腸溶性ポリマーと混合し造粒してから、医薬組成物の製造に用いることができる。造粒して用いる場合、腸溶性ポリマー１重量部に対し、顆粒内の矯味剤量を０．０３〜０．５、顆粒外の矯味剤量を０．０７〜１重量部とすることが好ましい。
【００２１】
また、医薬組成物全体における矯味剤の配合量としては、主薬１重量部に対して１〜３重量部であることが好ましい。
【００２２】
本発明の医薬組成物には、さらに糖アルコール、崩壊剤、結合剤および流動化剤から選ばれる１種以上を含有させることができる。
【００２３】
本発明で用いられる糖アルコールとは、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール等が挙げられ、好ましくは、Ｄ−マンニトールである。Ｄ−マンニトールは、日本、欧州および米国の薬局方に適合するものを通常に用いることができる。配合するＤ−マンニトールの結晶形、粒子径および比表面積は特に限定されないが、結晶形はα型、β型、δ型、非晶質のいずれでも良く、粒子径は10μm以上、250μm以下が好ましく、より好ましくは20μm以上、150μm以下であり、比表面積は0.1m2/g以上、4m2/g以下が好ましく、より好ましくは0.1m2/g以上、2m2/g以下であり、結晶形、粒子径および比表面積は、例えば、X線回折法、レーザー回折式粒度測定法、BET式比表面積測定法（多点法）によりそれぞれ測定できる。市販のものとしては、例えば、メルク社、ロケット社、東和化成社、花王社等のＤ−マンニトールが挙げられる。
【００２４】
糖アルコールの配合量としては、目的とする医薬組成物の剤形、例えば顆粒剤、散剤またはシロップ用剤に応じて、適宜、決定することができる。通常、医薬組成物全量に対し、10〜90重量％、好ましくは40〜80重量％である。
【００２５】
本発明において、主薬と腸溶性ポリマーを造粒して医薬組成物とする場合は、顆粒内に崩壊剤および／または結合剤を配合することが好ましく、また顆粒外には流動化剤を配合することが好ましい。
【００２６】
本発明で用いられる崩壊剤の例としては、クロスポビドン（例えば、医薬品添加物規格適合品）、カルメロースカルシウム（例えば、日本薬局方適合品）、カルメロース（例えば、日本薬局方適合品）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、日本薬局方適合品）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、日本薬局方適合品）、トウモロコシデンプン（例えば、日本薬局方適合品）、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、日本薬局方適合品）から選ばれる1種または2種以上の組み合わせが挙げられ、特に好ましくは、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００２７】
崩壊剤の配合量としては、目的とする医薬組成物の剤形、例えば顆粒剤またはシロップ用剤（顆粒状）に応じて、適宜、決定することができる。通常、医薬組成物全量に対し、1〜10重量％、好ましくは3〜8重量％である。
【００２８】
本発明で用いられる結合剤の例としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びマクロゴールから選ばれる1種又は2種以上の組み合わせが挙げられ、特に好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００２９】
結合剤の配合量は、目的とする医薬組成物の剤形、例えば顆粒剤またはシロップ用剤（顆粒状）に応じて、適宜、決定することができるが、通常、医薬組成物全量に対して、1〜10重量％、好ましくは、2〜7重量％である。
【００３０】
本発明で用いられる流動化剤は、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸およびタルクからなる群から選ばれる１種または２種以上の組合せが挙げられる。好ましくは、軽質無水ケイ酸、タルク（例えば、日本薬局方適合品）である。
【００３１】
流動化剤の配合量は、通常、医薬組成物全量に対して、0.1〜1重量％である。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、発明の効果に支障のない限り、医薬組成物の製造に一般に用いられる種々の添加剤を含むこともできる。
【００３３】
添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、発泡剤および界面活性剤等を挙げることができる。
【００３４】
賦形剤としては、例えば、糖類、糖アルコール、デンプン類およびセルロース類から選ばれる有機賦形剤、並びに無機賦形剤を挙げることができる。糖類としては、例えば、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、パラチノース、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、果糖、異性化乳糖及び蜂蜜糖から選択される１つ又は２つ以上組み合わせを挙げることができる。糖アルコールとしては、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール等が挙げられる。デンプン類としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン及びアルファー化デンプンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。セルロース類としては、結晶セルロースに加え、例えば、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択される１つ又は２つ以上組み合わせを挙げることができる。無機賦形剤としては、例えば、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及び水酸化マグネシウムから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３５】
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びマクロゴールから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３６】
着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、β−カロチン及びリボフラビンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
着香剤としては、例えば、オレンジ、レモン、ストロベリー、ハッカ、メントール、メントールミクロン及び各種香料から選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３７】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン酸二カリウム、スクラロース、ステビア及びソーマチンから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせなどを挙げることができる。
矯味剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、イノシン酸二ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム及びハチミツから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３８】
界面活性剤としては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００３９】
発泡剤としては、例えば、酒石酸及び／又は無水クエン酸を挙げることができる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸及びタルクから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、顆粒剤、散剤またはシロップ用剤である。
【００４１】
顆粒剤とは、経口投与される粒状に造粒した製剤であり、このうち、日本薬局方の粒度の試験を行うとき、18号（850μｍ）のふるいを全量通過し、30号（500μｍ）のふるいに残留するものが10％以下のものは細粒剤と称することができる。
【００４２】
散剤は、粉末状の製剤である。
【００４３】
シロップ用剤は、ドライシロップ剤ともいい、水を加えるとき、甘味のあるシロップ剤となる、顆粒状または粉末状の製剤である。ドライシロップ剤は用時に水に懸濁または溶解して服用するか、またはそのままの製剤を水とともに服用することができるので、本発明の剤形として特に好ましい。
【００４４】
本発明の医薬組成物が、散剤または粉末状のシロップ用剤の場合は、主薬と腸溶性ポリマーを均一に混合して医薬組成物とすることができる。所望により、矯味剤、糖アルコール、および他の添加剤を加えることもできる。
【００４５】
本発明の医薬組成物が、顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤の場合は、主薬と腸溶性ポリマーを均一に混合してから造粒して医薬組成物とすることができる。造粒は、慣用の押し出し造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法などを用いて行うことができる。例えば、流動層造粒法を用いる場合には、主薬および腸溶性ポリマー、所望により他の添加剤（矯味剤、糖アルコール、崩壊剤、結合剤）を加えて均一に混合し、水または結合剤溶液を噴霧しながら流動層造粒し、得られた造粒物を乾燥後、整粒し、任意に流動化剤、矯味剤等を加えて、顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤を得ることができる。
【００４６】
本発明の医薬組成物は速溶性であることが好ましい。速溶性であることは、例えば、日本薬局方パドル法（試験液：水、パドル回転数：50rpm、試験液量：900mL）の溶出試験によって確認することができる。主薬の溶出率が、３０分で８５％以上であればよく、好ましくは１５分で８５％以上である。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、製造工程及び流通過程、並びに高温高湿度下での保存における保存安定性にも優れている。また、本発明の医薬組成物の中でも、特に、顆粒剤または顆粒状のシロップ用剤は、水分が高い環境で保存した際でも顆粒同士の凝集がないという優れた保存安定性を有している。また、懸濁安定性に優れるため、シロップ用剤として水に懸濁して服用する際にも、患者や介護者にとって取り扱いがしやすい製剤である。
【実施例】
【００４８】
以下の実施例は例証目的であって本発明をこれら実施例に限定することを意図しない。
乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤは、30％水分散液である「メタクリル酸コポリマーＬＤ」を乾燥して粉末としたものであり、固形分としては両者は全く同一である。顆粒のコーティングを実施した比較例では、コーティング液の調製が容易なメタクリル酸コポリマーＬＤを使用し、顆粒のコーティングを実施しない実施例では、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを使用した。【００４９】
［比較例１］
メマンチン塩酸塩30g、D-マンニトール（ロケット製）1122g、カルメロースカルシウム（五徳薬品製）102g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）15gを混合し、サンプルミル（KIIWG-1）にて篩過後、さらに混合することで、混合物を得た。得られた混合物846gを流動層造粒機（フロイント製、FLO-2型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）40gを精製水666.7gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒708.8gを整粒機（パウレック製、QC U-5）に投入した後、流動層造粒機（フロイント製、FLO-2型）にて、コーティング液257.3g（組成：メタクリル酸コポリマーLD（エボニック製、オイドラギットL30D-55）51.8%、クエン酸トリエチル（森村商事製、シトロフレックス）1.6%、タルク（松村産業製）7.8%、精製水（38.8%））を噴霧し、乾燥することでコーティング顆粒を得た。得られたコーティング顆粒193.2gを18号篩を通した後、軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ製）0.8g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）6gと混合することで顆粒状の医薬組成物を得た。【００５０】
［比較例２］
メマンチン塩酸塩40g、D-マンニトール（ロケット製）1016g、カルメロースカルシウム（五徳薬品製）136g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）20gを混合し、サンプルミル（KIIWG-1）にて篩過後、さらに混合することで、混合物を得た。得られた混合物727.2gを流動層造粒機（パウレック製、GPCG-1型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）40gを精製水666.7gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒775.2gを整粒機（パウレック製、QC U-5）に投入した後、流動層造粒機（パウレック製、GPCG-1型）にて、コーティング液1158g（組成：メタクリル酸コポリマーLD（エボニック製、オイドラギットL30D-55）51.8%、クエン酸トリエチル（森村商事製、シトロフレックス）1.6%、タルク（松村産業製）7.8%、精製水（38.8%））を噴霧し、乾燥することでコーティング顆粒を得た。得られたコーティング顆粒193.2gを18号篩を通した後、軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ製）0.8g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）6gと混合することで顆粒状の医薬組成物を得た。【００５１】
比較例１および２の処方を表１に示す。【００５２】
【表１】
2018079734.tif 000003
【００５３】
［実施例１］
メマンチン塩酸塩40g、D-マンニトール（ロケット製）1556g、カルメロースカルシウム（五徳薬品製）136g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）20g、乾燥メタクリル酸コポリマーLD（エボニック製、オイドラギットL100-55）100gを混合し、サンプルミル（KIIWG-1）にて篩過後、さらに混合することで、混合物を得た。得られた混合物926gを流動層造粒機（パウレック製、GPCG-1）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製）40gを精製水666.7gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒193.2gを整粒機（パウレック製、QC U-5）に投入し、その後、軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ製）0.8g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）6gと混合することで顆粒状の医薬組成物を得た。【００５４】
［実施例２］
メマンチン塩酸塩30g、D-マンニトール（ロケット製）1092g、カルメロースカルシウム（五徳薬品製）102g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）15g、乾燥メタクリル酸コポリマーLD（エボニック製、オイドラギットL100-55）150gを混合し、サンプルミル（KIIWG-1）にて篩過後、さらに混合することで、混合物を得た。得られた混合物926gを流動層造粒機（パウレック製、GPCG-1）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製）40gを精製水666.7gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒193.2gを整粒機（パウレック製、QC U-5）に投入し、その後、軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ製）0.8g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）6gと混合することで顆粒状の医薬組成物を得た。【００５５】
［実施例３］
メマンチン塩酸塩30g、D-マンニトール（ロケット製）942g、カルメロースカルシウム（五徳薬品製）102g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）15g、乾燥メタクリル酸コポリマーLD（エボニック製、オイドラギットL100-55）300gを混合し、サンプルミル（KIIWG-1）にて篩過後、さらに混合することで、混合物を得た。得られた混合物926gを流動層造粒機（パウレック製、GPCG-1）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製）40gを精製水666.7gに分散した液を噴霧後、乾燥することで造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒193.2gを整粒機（パウレック製、QC U-5）に投入し、その後、軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ製）0.8g、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ製）6gと混合することで顆粒状の医薬組成物を得た。
実施例１〜３の処方を表２に示す。【００５６】
【表２】
2018079734.tif 000004
【００５７】
［試験例１］
比較例１、比較例２、実施例１、実施例２、実施例３の顆粒状の医薬組成物をサンプルとして、凝集性の評価を行った。40℃75%RH開放条件下で2日間保存した時の凝集の程度を３段階で評価した。その結果を表３に示す。【００５８】
凝集の程度
＋＋：重度の凝集、＋：軽度の凝集、−：凝集していない【００５９】
【表３】
2018079734.tif 000005
【００６０】
凝集性を評価した結果、メマンチン塩酸塩と乾燥メタクリル酸コポリマーLDが顆粒内に混在する医薬組成物である実施例１、実施例２、実施例３の医薬組成物は、凝集しないことを確認した。【００６１】
［試験例２］
比較例１、比較例２、実施例１、実施例２、実施例３の顆粒状の医薬組成物をサンプルとして、懸濁安定性の評価を行った。直径3cmの50mLの自立型遠沈管を用いて、顆粒6gに30mLの水を加えて1分間振とうして懸濁させた後、30分間静置させた。懸濁安定性は、懸濁前の顆粒状の医薬組成物6gの体積を1とした時、懸濁30分後の沈殿物の体積の比率より評価した。その結果を表４に示す。【００６２】
【表４】
2018079734.tif 000006
【００６３】
懸濁安定性を評価した結果、メマンチン塩酸塩と乾燥メタクリル酸コポリマーLDが顆粒内に混在する医薬組成物である実施例１、実施例２、実施例３は、メタクリル酸コポリマーLDをコーティングした顆粒状の医薬組成物である比較例１、比較例２よりも、懸濁前の顆粒の体積に対する懸濁30分後の沈殿量が相対的に少なく、懸濁安定性に優れることを確認した。沈殿量が少ないことは、本発明の医薬組成物を水に懸濁させたときに顆粒が速やかに崩壊して水中に分散することを示している。このことは、主薬が速やかに溶出して液中の主薬含量の均一性に優れることを示す後記試験例４の結果とも相関する。この特性により、本発明の顆粒状の医薬組成物は、水に懸濁してシロップ剤に調製するシロップ用剤として優れた特性を有していることが示された。【００６４】
［試験例３］
比較例１、比較例２、実施例１、実施例２、実施例３の顆粒状の医薬組成物をサンプルとして、溶出試験を行った。溶出試験の条件は、日本薬局方溶出試験法パドル法にて、試験液：水、回転数：50rpm、試験液量：900mLを用いた。その結果を表５に示す。【００６５】
【表５】
2018079734.tif 000007
【００６６】
溶出試験の結果、市販されているメマリー錠の15分間の溶出率が85%以上であり、メマンチン塩酸塩と乾燥メタクリル酸コポリマーLDが顆粒内に混在する医薬組成物である実施例１、実施例２、実施例３の溶出率は、15分間で85%以上と、市販されているメマリー錠同様、速やかな溶出性を示した。【００６７】
［試験例４］
実施例１の処方の顆粒状の医薬組成物をサンプルとして、22名を対象に官能試験を行った。官能試験の評価項目は、苦味とし、その程度を３段階で評価した。また、服用方法は水とともに服用する方法、水へ懸濁させて服用する方法の２通りで評価を行った。結果を表６に示す。【００６８】
苦味の程度
＋＋：苦味が強く、できればもう服用したくない
＋：多少の苦味はあるが、服薬に問題なし
−：苦味は気にならない【００６９】
【表６】
2018079734.tif 000008
【００７０】
官能試験の結果、特有の苦味を有するメマンチン塩酸塩に対し、実施例１の顆粒状の医薬組成物は、いずれの服用方法でも苦味を抑制できることが判明した。【００７１】
［試験例５］
比較例１、比較例２、実施例１、実施例３の顆粒状の医薬組成物をサンプルとして、水に懸濁した後の試験液中の主薬含量の均一性の評価を行った。直径3cmの50mLの自立型遠沈管を用いて、顆粒4gを37mLの水に加えて1分間振とうして懸濁させた後、静置させた。試験液中の主薬含量の均一性は、規定時間経過後の試験液上層20mLを採取してメマンチン塩酸塩の含量を測定し評価した。懸濁直後の均一な試験液上層20mL中に含まれるメマンチン塩酸塩の理論含量（即ち、試験液の体積は40mLであるため、20mL中に顆粒2g、メマンチン塩酸塩として40mg存在している時の含量）を100%とした。その結果を表７に示す。【００７２】
【表７】
2018079734.tif 000009
【００７３】
懸濁してから規定時間（15分、30分、60分）が経過した後の試験液中の主薬含量の均一性を評価した結果、メマンチン塩酸塩と乾燥メタクリル酸コポリマーLDが顆粒内に混在する顆粒状の医薬組成物である実施例１、実施例３は、メタクリル酸コポリマーLDをコーティングした顆粒状の医薬組成物である比較例１、比較例２よりも、懸濁後の試験液上層の主薬含量が100%に近く、［試験例２］の沈殿量との相関も認められ、試験液中の主薬含量の均一性に優れることが確認された。この結果から、本発明の顆粒状の医薬組成物は、水に懸濁してシロップ剤に調製するシロップ用剤として優れた特性を有していることが示された。
【国際調査報告】
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