(57)【要約】  （Ａ）（Ａ−１）ビタミンＡ及び（Ａ−２）ビタミンＥから選ばれる１種以上と、（Ｂ）非イオン界面活性剤を含有し、これらの配合質量比が、（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］≦０．１、０．０５＜［（Ｂ−１）＋（Ｂ−２）＋（Ｂ−３）］／（Ａ）、［（Ｂ−１）／０．２５＋（Ｂ−２）／０．０１＋（Ｂ−３）／０．１］／    ［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］＋［（Ｂ−１）／０．１＋（Ｂ−２）／０．２＋（Ｂ−３）／０．０５］／    ［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−２）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］）≦１０を満たし、透過率が７０％以上である眼科用組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）（Ａ−１）ビタミンＡ及び（Ａ−２）ビタミンＥから選ばれる１種以上と、
（Ｂ）（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油、（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び（Ｂ−３）その他の非イオン界面活性剤から選ばれる１種以上の非イオン界面活性剤を含有し、これらの配合質量比が、
（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］≦０．１、
０．０５＜［（Ｂ−１）＋（Ｂ−２）＋（Ｂ−３）］／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］、
［（Ｂ−１）／０．２５＋（Ｂ−２）／０．０１＋（Ｂ−３）／０．１］／
［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］＋
［（Ｂ−１）／０．１＋（Ｂ−２）／０．２＋（Ｂ−３）／０．０５］／
［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−２）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］）≦１０
を満たし、透過率が７０％以上である眼科用組成物。
【請求項２】
（Ａ）成分が、（Ａ−２）ビタミンＥである請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
（Ｂ）非イオン界面活性剤が、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上を含む請求項１又は２記載の眼科用組成物。
【請求項４】
さらに、（Ｃ）テルペノイドを含む請求項１〜３のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項５】
点眼剤である請求項１〜４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項６】
涙液油層の過酸化脂質発生抑制用又は過酸化脂質による眼の不快症状の予防用である請求項１〜５のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項７】
高圧乳化による微細化工程を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の眼科用組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＡ及びビタミンＥから選ばれる１種以上を含有する眼科用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
涙液油層は、涙の水分の蒸発を防いだり、異物を除去するため眼の機能維持にはなくてはならないものであり、その役割を十分に果たすためには眼表面で安定であることが必要である。この涙液油層はマイボーム腺から分泌される脂質（マイバム）から構成されており、主な成分はワックスエステル、コレステロールエステル、リン脂質等である。一方、これら成分は加齢やホルモン変化によって飽和脂質の割合が増加し、涙液油層の安定化に影響して、涙液水層の蒸発が亢進されドライアイ症状が誘発される原因ともなる。さらに眼疲労とも深い関係があると言われている。特に、マイボーム腺機能不全では、脂質の飽和化が過度に進行し、上記症状が悪化することが知られている。一方、涙液油層から過酸化脂質が発生することによっても眼の不快症状を誘発することが報告されている。涙液油層から過酸化脂質が発生する原因は、紫外線やブルーライト等の短波長の光による酸化等が挙げられる。近年ブルーライトの発生源であるＶＤＴ機器での作業時間が長時間化しているため、酸化のリスクが増加していると考えられる。【０００３】
涙液油層における過酸化脂質発生を抑制するには、点眼剤等の眼科用組成物により抗酸化成分を涙液油層に供給することが考えられる。しかしながら、従来の眼科用組成物では涙液油層へ抗酸化成分が十分に移行されずに結膜嚢から排出されてしまい、過酸化脂質発生を抑制する効果は不十分であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１３−２５３０６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、脂溶性抗酸化成分であるビタミンＡやビタミンＥが涙液希釈によって組成物から放出（以下、（Ａ）成分の組成物からの放出性と記載する場合がある）されやすく、それらを涙液油層に供給でき、過酸化脂質の発生を抑制でき、さらには、過酸化脂質に起因する不快症状を予防できる組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、非イオン界面活性剤の種類と比率を限定した組成物とすることにより、点眼後に涙液に希釈されることでビタミンＡ及び／又はビタミンＥが組成物から放出（分離・浮遊）し、これらを涙液油層に供給できることを見出した。さらに、本発明の組成物は過酸化脂質の発生を抑制でき、さらには、過酸化脂質に起因する眼の疲れ、眼のぼやけ・かすみ、眼の乾き、異物感、眼の痛み、眼がまぶしい、眼が重い、眼のかゆみ、眼の不快感、眼脂、流涙、充血等の眼の不快症状を予防することができることを知見し、本発明をなすに至ったものである。【０００７】
従って、本発明は下記眼科用組成物及びその製造方法を提供する。
［１］．（Ａ）（Ａ−１）ビタミンＡ及び（Ａ−２）ビタミンＥから選ばれる１種以上と、
（Ｂ）（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油、（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び（Ｂ−３）その他の非イオン界面活性剤から選ばれる１種以上の非イオン界面活性剤を含有し、これらの配合質量比が、
（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］≦０．１、
０．０５＜［（Ｂ−１）＋（Ｂ−２）＋（Ｂ−３）］／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］、
［（Ｂ−１）／０．２５＋（Ｂ−２）／０．０１＋（Ｂ−３）／０．１］／
［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］＋
［（Ｂ−１）／０．１＋（Ｂ−２）／０．２＋（Ｂ−３）／０．０５］／
［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−２）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］）≦１０
を満たし、透過率が７０％以上である眼科用組成物。
［２］．（Ａ）成分が、（Ａ−２）ビタミンＥである［１］記載の眼科用組成物。
［３］．（Ｂ）非イオン界面活性剤が、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上を含む［１］又は［２］記載の眼科用組成物。
［４］．さらに、（Ｃ）テルペノイドを含む［１］〜［３］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［５］．点眼剤である［１］〜［４］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［６］．涙液油層の過酸化脂質発生抑制用又は過酸化脂質による眼の不快症状の予防用である［１］〜［５］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［７］．高圧乳化による微細化工程を含む、［１］〜［６］のいずれかに記載の眼科用組成物を製造する方法。
【発明の効果】
【０００８】
ビタミンＡ、ビタミンＥ等が涙液希釈によって放出され、それらを涙液油層に十分に供給でき、過酸化脂質の発生を抑制し、さらには、過酸化脂質に起因する眼の不快症状を予防できる眼科用組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明する。
（Ａ）（Ａ−１）ビタミンＡ及び（Ａ−２）ビタミンＥから選ばれる１種以上
これらは脂溶性ビタミンとして知られている成分である。
（Ａ−１）ビタミンＡ
ビタミンＡとしては、例えば、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステルが好ましい。
【００１０】
（Ａ−２）ビタミンＥ
ビタミンＥとしては、例えば、トコフェロール、トコトリエノール、これらの塩、誘導体（エステル）を総称する意味で使用される。具体的には、例えば、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等があり、これらの誘導体としては、例えば、ビタミンＥ酢酸エステル（酢酸トコフェロール）、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビタミンＥリノレン酸エステル等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、酢酸トコフェロール（酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール等）が好ましい。（Ａ）成分としては、（Ａ−２）ビタミンＥが好ましい。
【００１１】
（Ａ−１）成分と（Ａ−２）成分の合計量は、眼科用組成物中０．０００１〜１Ｗ／Ｖ％（質量／容積％，ｇ／１００ｍＬ、以下同じ。）が好ましく、０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０１〜０．１Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。０．０００１Ｗ／Ｖ％以上とすることで、抗酸化効果がより発揮され、１Ｗ／Ｖ％以上では眼刺激を感じやすくなる。
【００１２】
本発明において、（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］≦０．１である。この比率が０．１を超えると、（Ａ）成分の組成物からの放出性が不十分となる。
【００１３】
なお、（Ａ−１）成分の配合量は、組成物からの放出性の観点からは上記比率を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０〜０．１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０Ｗ／Ｖ％でもよい。一方、過酸化脂質抑制の観点からは、０．００５Ｗ／Ｖ％以上含むことが好ましい。（Ａ−２）成分の配合量は、上記比率を満たしていれば特に限定されないが、０．００００９〜１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０１〜０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００１４】
（Ｂ）非イオン界面活性剤
本発明の（Ｂ）非イオン界面活性剤は、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油と記載する場合がある）、（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油と記載する場合がある）、（Ｂ−３）その他の非イオン界面活性剤に分類され、これらから選ばれる１種以上の非イオン界面活性剤である。（Ｂ）成分としては、比較的高濃度配合しても組成物からの放出性を維持できるため、組成物の澄明性に有利である点から（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上を用いることが好ましい。さらに、組成物安定性の点から、非イオン界面活性剤は２種以上配合されていることがより好ましい。
【００１５】
（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油
ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）は、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、３〜６０モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３（数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油２０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油５０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０等が挙げられる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を用いることが好ましい。
【００１６】
（Ｂ−１）成分を配合する場合の配合量は、下記比率を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０．０００００１Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、０．００００１Ｗ／Ｖ％以上がより好ましい。上記以上とすることで、組成物がより均一になる。安全性の点からは１．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。
【００１７】
（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５〜１００モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００等が挙げられる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を用いることが好ましい。
【００１８】
（Ｂ−２）成分を配合する場合の配合量は、下記比率を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０．０００００１Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、０．００００１Ｗ／Ｖ％以上がより好ましい。上記以上とすることで、組成物がより均一になる。安全性の点からは１．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。
【００１９】
（Ｂ−３）その他の非イオン界面活性剤
（Ｂ−１）及び（Ｂ−２）以外の非イオン界面活性剤としては、ポリソルベート８０（モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）（（）内数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）に代表されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＰＯＥＰＯＰグリコール）に代表されるポロクサマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０）に代表されるモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。ただし、界面から脱着しにくいレシチンや水添レシチン、ホスファチジルコリンやホスファチジルグリセロール等のリン脂質類は涙液希釈によってビタミンＡ又は／及びビタミンＥから分離せず、涙液油層へ移行されにくくなるため、実質的に含まれないことが好ましい。
【００２０】
（Ｂ−３）成分を配合する場合の配合量は、下記比率を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０．０００００１Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．００００１Ｗ／Ｖ％以上であり、上記以上とすることで、組成物がより均一になる。安全性の点からは０．５Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。
【００２１】
（Ｂ）成分の非イオン界面活性剤は下記のような比率で配合する。なお、下記比率はＷ／Ｖ％比であるが、質量比と同じ値となる。
０．０５＜［（Ｂ−１）＋（Ｂ−２）＋（Ｂ−３）］／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］、
［（Ｂ−１）／０．２５＋（Ｂ−２）／０．０１＋（Ｂ−３）／０．１］／
［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］＋
［（Ｂ−１）／０．１＋（Ｂ−２）／０．２＋（Ｂ−３）／０．０５］／
［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−２）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］）≦１０、
（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油
（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（Ｂ−３）その他の非イオン界面活性剤
【００２２】
［（Ｂ−１）＋（Ｂ−２）＋（Ｂ−３）］／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］は（Ｂ）成分の配合下限であり、（Ａ）成分に対する（Ｂ）非イオン界面活性剤の量を規定したものである。０．０５＜［（Ｂ−１）＋（Ｂ−２）＋（Ｂ−３）］／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］を満たさないと、均一な組成物にならず、目的とする透過率が得られない。なお、上記比率は０．１≦がより好ましく、０．５≦がさらに好ましい。なお、［（Ｂ−１）＋（Ｂ−２）＋（Ｂ−３）］／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］の上限は特に限定されないが、（Ａ）成分の組成物からの放出性の観点から２．０以下が好ましい。
【００２３】
一方、配合上限は、
［（Ｂ−１）／０．２５＋（Ｂ−２）／０．０１＋（Ｂ−３）／０．１］／
［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］＋
［（Ｂ−１）／０．１＋（Ｂ−２）／０．２＋（Ｂ−３）／０．０５］／
［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−２）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］）≦１０、
であり、これを満たさないと目的とする（Ａ）成分の放出性が得られない。上記比率は≦８が好ましい。なお、
［（Ｂ−１）／０．２５＋（Ｂ−２）／０．０１＋（Ｂ−３）／０．１］／
［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］＋
［（Ｂ−１）／０．１＋（Ｂ−２）／０．２＋（Ｂ−３）／０．０５］／
［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−２）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］）
の下限は特に限定されないが、透過率の観点から０．２５超が好ましい。
【００２４】
配合条件を決定する上記式は、（Ａ−１）、（Ａ−２）に対する（Ｂ−１）、（Ｂ−２）、（Ｂ−３）の量を規定したものである。（Ｂ）非イオン界面活性剤の種類により（Ａ）の配合条件が異なるため、（Ｂ）成分の種類に対してそれぞれ固有の係数で除している。固有の係数は、例えば、（Ｂ−１）／０．２５と（Ｂ−３）／０．１に関して比較すると、（Ｂ−１）の配合上限が（Ｂ−３）の２．５倍高いことを意味している。また、（Ａ）成分の種類によって、（Ｂ）成分の各活性剤配合上限が異なるため、［（Ｂ−１）／０．２５＋（Ｂ−２）／０．０１＋（Ｂ−３）／０．１］は、（Ａ−１）に対する各（Ｂ）成分の配合上限に関する式を表し、［（Ｂ−１）／０．１＋（Ｂ−２）／０．２＋（Ｂ−３）／０．０５］は、（Ａ−２）に対する各（Ｂ）成分の配合上限に関する式を表す。それらを（Ａ）成分の和（Ａ−１）＋（Ａ−２）で除している。さらに、（Ａ−１）と（Ａ−２）の両者を含む場合その配合割合によって影響力が大小するため、その重み付けとして（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］と（Ａ−２）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］をかけている。
【００２５】
例えば、（Ａ−２）成分１．０Ｗ／Ｖ％の場合、（Ｂ−１）単独であれば、０．０５Ｗ／Ｖ％超、１．０Ｗ／Ｖ％以下、（Ｂ−２）単独であれば、０．０５Ｗ／Ｖ％超、２．０Ｗ／Ｖ％以下、（Ｂ−３）単独であれば、０．０５Ｗ／Ｖ％超、０．５Ｗ／Ｖ％以下とする必要がある。（Ａ−１）と（Ａ−２）の複合組成の場合、例えば、（Ａ−１）成分０．１Ｗ／Ｖ％、（Ａ−２）成分０．９Ｗ／Ｖ％の場合、（Ｂ−１）単独であれば、０．０５Ｗ／Ｖ％超、１．１Ｗ／Ｖ％以下、（Ｂ−２）単独であれば０．０５Ｗ／Ｖ％超、０．７Ｗ／Ｖ％以下、（Ｂ−３）単独であれば０．０５Ｗ／Ｖ％超、０．５Ｗ／Ｖ％以下とする必要がある。
【００２６】
なお、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムに代表される陽イオン性界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムやソルビン酸又はその塩に代表される陰イオン性界面活性剤、ラウラミンオキシドに代表される両性界面活性剤は、涙液希釈による（Ａ）成分と界面活性剤の分離を阻害し、（Ａ）成分が涙液油層へ移行されにくくなるため、組成物中に０．１Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、０．０１Ｗ／Ｖ％以下とすることがさらに好ましく、実質的に含まないことが特に好ましい。
【００２７】
本発明の眼科用組成物は、さらに（Ｃ）テルペノイドを含有するとよい。テルペノイドの配合により、（Ａ）成分の組成物からの放出性を高める等、放出性を調整することができ、さらに過酸化脂質の発生を抑制する効果を高めることができる。本発明におけるテルペノイドとは、イソプレンユニットを構成単位とする構造を有するもので、例えば、テルペン炭化水素、テルペンアルコール、テルペンアルデヒド、テルペンケトン等が挙げられる。また、炭素数により、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、トリテルペン、テトラテルペンがある。具体的には、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、リュウノウ、ゲラニオール、シネオール、リナロール、シトロネロール及びリモネン等のモノテルペン、レチノール及びレチナール等のジテルペン、カロチノイド等のテトラテルペン等が挙げられる。中でも、モノテルペンを使用することが好ましい。これらのテルペノイドは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでも使用することができる。中でも、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールが好ましく、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールがより好ましい。なお、本発明において、テルペノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、及びフタバガキ科植物の精油、ロズマリン油、ラベンダー油等が挙げられる。（Ａ）成分の組成物からの放出性を高める点から、ベルガモット油、ユーカリ油が好ましい。
【００２８】
（Ｃ）成分の配合量は、組成物中０．０００１〜０．２Ｗ／Ｖ％であり、（Ｃ）成分の種類、（Ｂ）成分等の他の配合成分及びその配合量等から適宜選定され、０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％が好ましい。この配合濃度範囲では、他の配合成分の種類や配合量に関わらず、（Ｃ）テルペノイドが析出するおそれが少ない。また、過酸化脂質発生抑制の観点から０．００５Ｗ／Ｖ％以上がさらに好ましく、刺激感を低減する観点から０．０７５Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましい。
【００２９】
［その他の成分］
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、油成分、防腐剤、糖類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、張化剤、安定化剤、多価アルコール、粘稠剤、薬物等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。下記に示す成分の配合量は、配合する場合の好ましい範囲である。
【００３０】
油成分として、ヒマシ油、大豆油、オリーブ油、ゴマ油、コーン油、ヤシ油、アーモンド油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、白色ワセリン、精製ラノリン、コレステロール、ミックストコフェロール、流動パラフィン等が挙げられる。油成分の配合量は組成物中０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．２５Ｗ／Ｖ％が最も好ましい。
【００３１】
防腐剤の中でもアルキル鎖やベンゼン環等の疎水部を有する防腐剤として、チロメサール、フェニルエチルアルコール、アルキルアミノエチルグリシン、クロルヘキシジングルコン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられるが、（Ａ）成分が、涙液油層へ移行されにくくなるため、組成物中に０．１Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．０１Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましく、実質的に含まないことがより好ましい。
【００３２】
糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。糖類の配合量は、組成物中０．００１〜５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００３３】
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤の配合量は、組成物中０．００１〜５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００３４】
ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。組成物のｐＨは３．５〜８．０が好ましく、５．５〜８．０がより好ましい。なお、ｐＨの測定は、２５℃でｐＨメータ（ＨＭ−２５Ｒ、東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。
【００３５】
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられ、等張化されていることが好ましい。組成物の対生理食塩水浸透圧比は、０．６０〜２．００が好ましく、０．６０〜１．５５がより好ましく、０．８３〜１．２０が最も好ましい。なお、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスドインストルメンツ社）を用いて行う。
【００３６】
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。安定化剤の配合量は、組成物中０．００１〜５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。ジブチルヒドロキシトルエンは涙液希釈による（Ａ）成分と界面活性剤との分離を阻害し、（Ａ）成分が涙液油層へ供給されにくくなるため、実質的に含まないことがより好ましい。
【００３７】
多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールを配合する場合、多価アルコールの配合量は、組成物中０．００１〜５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００３８】
粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００３９】
薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去成分（例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、フェニレフリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン−アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、アミノ酸類（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の含有量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが組成物中０．００１〜５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００４０】
［製造方法］
本発明の組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、（Ａ）成分等の油性成分と（Ｂ）成分等の界面活性剤成分との混合溶液を、水性成分を含む水溶液と混合して乳化し、ｐＨ調整後、総体積を水により調製することにより得ることができる。各液体の混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。各液体の混合温度は特に限定しないが、油性成分と界面活性剤成分が共に融解温度以上であることが好ましく、具体的には４０〜９５℃の範囲から適宜選定される。より好ましくは高圧乳化による微細化工程を行う。高圧乳化条件は、組成物の澄明性を向上させる観点からは高圧でパス回数を多くすることが好ましく、生産効率を向上させる観点からは低圧でパス回数を少なくすることが好ましく、噴射圧は１００〜２４５ＭＰａが好ましく、１５０〜２４５ＭＰａがより好ましく、２００〜２４５ＭＰａがさらに好ましい。さらに背圧を印加することが好ましく、１〜１０ＭＰａが好ましく、２〜５ＭＰａがより好ましい。さらにパス回数は１〜１０回が好ましく、１〜５回がより好ましい。高圧乳化時の温度は２０〜９０℃の範囲から適宜選定される。
【００４１】
また、得られた組成物を樹脂製容器に充填後、さらに包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間に不活性ガス濃度を封入してもよく、眼科用組成物を樹脂製容器に充填し、脱酸素剤と共に包装体により密封してもよい。
【００４２】
［眼科用組成物］
本発明の組成物は、「水性眼科用組成物」であることが好ましい。本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。なお、水の配合量は、涙液との混合を容易にし（Ａ）成分の涙液への移行を容易にする点から、組成物中９０．０〜９９．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、９５．０〜９８．０Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
【００４３】
本発明の組成物は目への適応を容易にする点から液体が好ましく、２５℃における粘度は、涙液との混合を容易にし（Ａ）成分の涙液への移行を容易にする点から２０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、１０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、５ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましく、２ｍＰａ・ｓ以下が特に好ましい。なお、粘度の測定方法はコーンプレート型粘度計（ＤＶ２Ｔ、英弘精機（株））を用いて行う。
【００４４】
本発明の組成物は異物混入時の発見を容易にする点から、澄明であることが好ましい。具体的には分光光度計（ＵＶ−１８００、（株）島津製作所）を用いて測定した波長６００ｎｍの透過率が７０％以上であり、７０〜１００％が好ましく、７５〜１００％がより好ましく、９０〜１００％がさらに好ましい。
【００４５】
本発明の組成物中に含有される界面活性剤と（Ａ）成分の会合体の中位径は粒子径測定装置（ＥＬＳＺ−２００ＺＳ、大塚電子（株）製）にて測定し、組成物安定性の点から１〜２００ｎｍが好ましく、１〜１００ｎｍがより好ましく、１〜６０ｎｍがさらに好ましく、１〜４０ｎｍが特に好ましい。
【００４６】
本発明の組成物は、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤、洗眼剤等として好適に使用できるが、涙液希釈倍率が高く、（Ａ）成分からの界面活性剤の離脱がより促進され、（Ａ）成分の組成物からの放出性が向上し、（Ａ）成分の涙液油層への供給が効率的に行われる点から、特に点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤（コンタクトレンズ装着者用点眼剤）等の点眼剤として好適に使用できる。コンタクトレンズとしては、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ等特に限定されない。
【００４７】
点眼剤又はコンタクトレンズ用点眼剤として使用する場合、１回につき１０〜１００μＬを１〜３滴１日につき１〜６回点眼することが好ましく、目からあふれ出すことにより過酸化脂質発生抑制効果が減ずるおそれがあるため、１回につき１０〜５０μＬを１〜３滴１日につき１〜６回がより好ましく、１回につき１０〜３０μＬを１〜３滴１日につき１〜６回がさらに好ましい。洗眼剤として使用する場合、１回につき３〜６ｍＬ、１日につき３〜６回洗眼することが好ましい。
【００４８】
本発明の組成物はＶＤＴ作業や紫外線等による涙液脂質の酸化を防ぎ、過酸化脂質による眼の不快症状（眼の疲れ、眼のぼやけ・かすみ、眼の乾き、異物感、眼の痛み、眼がまぶしい、眼が重い、眼のかゆみ、眼の不快感、眼脂、流涙、充血等）の予防効果があるため、涙液油層の過酸化脂質発生抑制用、過酸化脂質による眼の不快症状予防用として有効であり、特に眼の疲れ、異物感、眼の痛み、眼の不快感の症状の改善用に有効である。
【００４９】
有効量、投与方法、製剤化等は上記に記載した通りであり、例えば、（Ａ）成分量として、成人１人当たり０．０００１〜１ｍｇを、１日１〜６回に分けて、眼に投与する。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」はＷ／Ｖ％である。比率はＷ／Ｖ％比であり、質量比と同じ値となる。【００５１】
［実施例、比較例］
下記表に記載の各水性成分を９０ｍＬの水に溶解し、９０℃・１５分間加温混合した。同時に、（Ａ）成分と（Ｂ）成分のプレミックスを作製し、９０℃・１５分間加熱混合した。次に、プレミックスを水溶液に所定量加え、さらに９０℃・１５分間加熱混合した。その後、室温まで冷却し、ｐＨ調整を行い、１００ｍＬになるように水を加えた。さらに、高圧乳化機（スターバーストミニ、（株）スギノマシン）を用い、噴射圧２００ＭＰａ・背圧３ＭＰａにて５回処理を行い、点眼剤（眼科用組成物）を調製した。得られた点眼剤について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。なお、各実施例で得られた点眼剤の２５℃における粘度は０．５〜２．０ｍＰａ・ｓの範囲であった。【００５２】
［希釈による（Ａ）成分の放出性］
ヒトの涙液は平均７μＬと言われており点眼剤３０〜６０μＬを点眼した場合、約１．１２〜１．２３倍希釈されることになる。本試験では組成物の涙液希釈によって可溶化していた（Ａ）成分が、気液界面に浮遊してくること（放出性）を評価するため、モデル涙液として生理食塩水を使用し、希釈倍率約１．２倍で組成物を希釈した時の水面上への（Ａ）成分遊離を観察した。観察を容易にするため開口部の狭いメスフラスコを使用した。具体的には、５０ｍＬメスフラスコに生理食塩水１０ｍＬを加え、さらに点眼剤を開口部まで注いだ。なお、開口部まで注いだときの希釈率が１．２倍となるメスフラスコを使用し、開口部の面積は１５２ｍｍ2であった。水面上の（Ａ）成分の観察は、蛍光灯を光源として光を液面にあて、液面に浮かんでいる油の干渉光を観察し、水面に占める油の干渉光の面積の割合を算出し、以下の基準で評価した。なお、いずれの実施例と比較例において非希釈の場合は油の干渉光は観察されなかった。○及び◎を合格とする。
［評価基準］
◎：水面の１０％以上に油の干渉光が観察される
○：水面の１０％未満に油の干渉光が観察される
×：油の干渉光は観察されない【００５３】
［紫外線照射による涙液油層からの過酸化脂質の発生抑制率（％）］
モデル涙液油層としては、ウサギマイバムクロロホルム溶液を生理食塩水で模した水槽上に展開することで作製した油膜を使用した。マイバムの種によって脂質組成の違いはあるものの、膜の安定性はヒトマイバムとウサギマイバムで相違がないことが確認できたため入手の容易なウサギマイバムを用いることとした。ウサギから切り出した眼瞼（フナコシ（株））のマイボーム腺開口部付近を指で圧迫し、圧出されたマイバムをキムワイプ（日本製紙クレシア（株）製）にて採取した。その後、そのキムワイプをガラスバイアルに入れ、クロロホルムとメタノールの１：１混液（容積比）に浸し、超音波１０分処理し、液を別のガラスバイアルに移した。この操作を３回繰り返した。その後、上記クロロホルム・メタノール混液にて洗浄したテルモシリンジ（テルモ（株）製、５０ｍＬ）とメンブランフィルター（メルクミリポア（株）製、Ｍｉｌｌｅｘ  ＧＰ、０．２２μｍ）を用いろ過し、乾燥重量を精密天秤（（株）島津製作所製、ＸＳ−１０４）にて測定した。その後、クロロホルムをマイクロシリンジ（ハミルトン社製）にて０．５ｍｇ／ｍＬになるように加え、ウサギマイバムを溶解し、−２０℃冷凍庫にて保存した。使用の際は室温まで戻し、析出物がないことを確認した。３５ｍｍディッシュに生理食塩水１ｍＬで水層を形成させ、ウサギマイバムクロロホルム溶液（０．５ｍｇ／ｍＬ）を１００μＬ水面に展開し、各点眼剤を１６５μＬ添加し、ＵＶ（２５４ｎｍ）で１時間照射後、この溶液をバイアルに全量回収し、これに３５％ＴＣＡ（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）溶液を０．５ｍＬ、０．５％ＴＢＡ（Ｔｈｉｏｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）溶液を１．０ｍＬ、０．２％ＢＨＴ（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ）溶液０．０５ｍＬ、０．５％ＳＤＳ（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｄｅｃｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）溶液を０．０５ｍＬ加えた後、１００℃で３０分加熱した。冷却後、酢酸０．５ｍＬ、クロロホルム１．０ｍＬを加えて攪拌後、遠心分離（３，０００ｒｐｍ×１０分）を行い、上層の吸光度を５３２ｎｍで測定した。ブランクは上記方法においてウサギマイバムクロロホルム溶液を展開しない以外は同等の操作を行ったときの吸光度とした。得られた吸光度から、下記式に基づき、涙液油層からの過酸化脂質の発生抑制率（％）を算出した。結果を下記評価基準で示す。●、○及び◎を合格とする。
涙液油層からの過酸化脂質の発生抑制率（％）＝
（１−（点眼剤添加時の吸光度−ブランク）／（点眼剤非添加時の吸光度−ブランク））×１００
［評価基準］
◎：５０％以上
○：３０％以上５０％未満
●：１０％以上３０％未満
×：１０％未満【００５４】
［ＶＤＴ作業による症状予防効果］
健常人３名に各点眼剤を３０μＬずつ両眼に点眼し、ＶＤＴ作業（コンピューター作業）を課し、点眼前、点眼１０分後、点眼６０分後における眼の疲れ、異物感、眼の痛み、眼の不快感の自覚症状を０（全く感じない）〜１０（非常に感じる）でスコア化した。結果を、３人の平均から下記評価基準で示す。●、○及び◎を合格とする。
［評価基準］
◎：６０分後５点未満（１０分後５点未満の中で６０分後も５点未満のもの）
○：１０分後５点未満
●：１０分後５点以上７点未満
×：１０分後７点以上【００５５】
［透過率］
製造直後の点眼剤を、日立分光光度計Ｕ−３３１０を用いて、波長６００ｎｍの透過率を測定した。７０％以上を合格とする。【００５６】
【表１】
2018117014.tif 000002
【００５７】
【表２】
2018117014.tif 000003
【００５８】
【表３】
2018117014.tif 000004
【００５９】
【表４】
2018117014.tif 000005
【００６０】
【表５】
2018117014.tif 000006
【００６１】
【表６】
2018117014.tif 000007
【００６２】
【表７】
2018117014.tif 000008
【００６３】
【表８】
2018117014.tif 000009
【００６４】
【表９】
2018117014.tif 000010
【００６５】
上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
レチノールパルミチン酸エステル（ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製）
酢酸ｄ−α−トコフェロール（理研Ｅアセテートα、理研ビタミン（株）製）
流動パラフィン（ＫＡＹＤＯＬ、島貿易（株）製）
ヒマシ油（マルトクＡ、伊藤製油（株）製）
ゴマ油（（株）カネダ製）
ポリオキシエチレンヒマシ油３５：酸化エチレンの平均付加モル数３５（ユニオックスＣ３５、日油（株）製）
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ４０、日本サーファクタント工業（株）製）
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ６０、日本サーファクタント工業（株）製）
モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊１：酸化エチレンの平均付加モル数１０（ＭＹＳ１０Ｖ、日本サーファクタント工業（株）製）
モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊２：酸化エチレンの平均付加モル数４０（ＭＹＳ４０ＭＶ、日本サーファクタント工業（株）製）
モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊３：酸化エチレンの平均付加モル数１００（ＥＭＡＬＥＸ８１００、日本エマルション（株）製）
ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０、花王（株）製）
ＰＯＥＰＯＰグリコール（ポリオキシエチレン（１９６）−ポリオキシプロピレン（６７）ブロックコポリマー（ＬｕｔｒｏｌＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン（株）製）
ホウ酸（小堺製薬（株）製）
トロメタモール（関東化学（株）製）
エデト酸ナトリウム水和物（クワレットＮ、ナガセケムテックス（株）製）
塩化ナトリウム（富田製薬（株）製）
水酸化ナトリウム（和光純薬工業（株）製）
メントール（ｌ−メントール、鈴木薄荷（株）製）
ｄｌ−カンフル（日本精化（株）製）
ボルネオール（ｄ−ボルネオール、柳沢正巳商店（株）製）
ゲラニオール（高砂香料工業（株）製）
シネオール（高砂香料工業（株）製）
リナロール（高砂香料工業（株）製）
ベルガモット油（山本香料（株）製）
ユーカリ油（小川香料（株）製）
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月2日(2019.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）（Ａ−１）ビタミンＡ及び（Ａ−２）ビタミンＥから選ばれる１種以上と、（Ｂ）（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油、（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び（Ｂ−３）その他の非イオン界面活性剤から選ばれる１種以上の非イオン界面活性剤を含有し、これらの配合質量比が、（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］≦０．１、０．０５＜［（Ｂ−１）＋（Ｂ−２）＋（Ｂ−３）］／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］、［（Ｂ−１）／０．２５＋（Ｂ−２）／０．０１＋（Ｂ−３）／０．１］／    ［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］＋［（Ｂ−１）／０．１＋（Ｂ−２）／０．２＋（Ｂ−３）／０．０５］／    ［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−２）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］≦１０を満たし、透過率が７０％以上である眼科用組成物。
【請求項２】
（Ａ）成分が、（Ａ−２）ビタミンＥである請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
（Ｂ）非イオン界面活性剤が、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上を含む請求項１又は２記載の眼科用組成物。
【請求項４】
さらに、（Ｃ）テルペノイドを含む請求項１〜３のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項５】
点眼剤である請求項１〜４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項６】
涙液油層の過酸化脂質発生抑制用又は過酸化脂質による眼の不快症状の予防用である請求項１〜５のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項７】
高圧乳化による微細化工程を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の眼科用組成物を製造する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ビタミンＡ及びビタミンＥから選ばれる１種以上を含有する眼科用組成物、及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  涙液油層は、涙の水分の蒸発を防いだり、異物を除去するため眼の機能維持にはなくてはならないものであり、その役割を十分に果たすためには眼表面で安定であることが必要である。この涙液油層はマイボーム腺から分泌される脂質（マイバム）から構成されており、主な成分はワックスエステル、コレステロールエステル、リン脂質等である。一方、これら成分は加齢やホルモン変化によって飽和脂質の割合が増加し、涙液油層の安定化に影響して、涙液水層の蒸発が亢進されドライアイ症状が誘発される原因ともなる。さらに眼疲労とも深い関係があると言われている。特に、マイボーム腺機能不全では、脂質の飽和化が過度に進行し、上記症状が悪化することが知られている。一方、涙液油層から過酸化脂質が発生することによっても眼の不快症状を誘発することが報告されている。涙液油層から過酸化脂質が発生する原因は、紫外線やブルーライト等の短波長の光による酸化等が挙げられる。近年ブルーライトの発生源であるＶＤＴ機器での作業時間が長時間化しているため、酸化のリスクが増加していると考えられる。【０００３】  涙液油層における過酸化脂質発生を抑制するには、点眼剤等の眼科用組成物により抗酸化成分を涙液油層に供給することが考えられる。しかしながら、従来の眼科用組成物では涙液油層へ抗酸化成分が十分に移行されずに結膜嚢から排出されてしまい、過酸化脂質発生を抑制する効果は不十分であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１３−２５３０６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  本発明は上記事情に鑑みなされたもので、脂溶性抗酸化成分であるビタミンＡやビタミンＥが涙液希釈によって組成物から放出（以下、（Ａ）成分の組成物からの放出性と記載する場合がある）されやすく、それらを涙液油層に供給でき、過酸化脂質の発生を抑制でき、さらには、過酸化脂質に起因する眼の不快症状を予防できる組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、非イオン界面活性剤の種類と比率を限定した組成物とすることにより、点眼後に涙液に希釈されることでビタミンＡ及び／又はビタミンＥが組成物から放出（分離・浮遊）し、これらを涙液油層に供給できることを見出した。さらに、本発明の組成物は過酸化脂質の発生を抑制でき、さらには、過酸化脂質に起因する眼の疲れ、眼のぼやけ・かすみ、眼の乾き、異物感、眼の痛み、眼がまぶしい、眼が重い、眼のかゆみ、眼の不快感、眼脂、流涙、充血等の眼の不快症状を予防することができることを知見し、本発明をなすに至ったものである。【０００７】  従って、本発明は下記眼科用組成物及びその製造方法を提供する。［１］．（Ａ）（Ａ−１）ビタミンＡ及び（Ａ−２）ビタミンＥから選ばれる１種以上と、（Ｂ）（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油、（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び（Ｂ−３）その他の非イオン界面活性剤から選ばれる１種以上の非イオン界面活性剤を含有し、これらの配合質量比が、（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］≦０．１、０．０５＜［（Ｂ−１）＋（Ｂ−２）＋（Ｂ−３）］／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］、［（Ｂ−１）／０．２５＋（Ｂ−２）／０．０１＋（Ｂ−３）／０．１］／    ［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］＋［（Ｂ−１）／０．１＋（Ｂ−２）／０．２＋（Ｂ−３）／０．０５］／    ［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−２）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］≦１０を満たし、透過率が７０％以上である眼科用組成物。［２］．（Ａ）成分が、（Ａ−２）ビタミンＥである［１］記載の眼科用組成物。［３］．（Ｂ）非イオン界面活性剤が、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上を含む［１］又は［２］記載の眼科用組成物。［４］．さらに、（Ｃ）テルペノイドを含む［１］〜［３］のいずれかに記載の眼科用組成物。［５］．点眼剤である［１］〜［４］のいずれかに記載の眼科用組成物。［６］．涙液油層の過酸化脂質発生抑制用又は過酸化脂質による眼の不快症状の予防用である［１］〜［５］のいずれかに記載の眼科用組成物。［７］．高圧乳化による微細化工程を含む、［１］〜［６］のいずれかに記載の眼科用組成物を製造する方法。
【発明の効果】
【０００８】  ビタミンＡ、ビタミンＥ等が涙液希釈によって放出され、それらを涙液油層に十分に供給でき、過酸化脂質の発生を抑制し、さらには、過酸化脂質に起因する眼の不快症状を予防できる眼科用組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【発明を実施するための形態】
【０００９】  以下、本発明について詳細に説明する。（Ａ）（Ａ−１）ビタミンＡ及び（Ａ−２）ビタミンＥから選ばれる１種以上  これらは脂溶性ビタミンとして知られている成分である。（Ａ−１）ビタミンＡ  ビタミンＡとしては、例えば、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステルが好ましい。
【００１０】（Ａ−２）ビタミンＥ  ビタミンＥとしては、例えば、トコフェロール、トコトリエノール、これらの塩、誘導体（エステル）を総称する意味で使用される。具体的には、例えば、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等があり、これらの誘導体としては、例えば、ビタミンＥ酢酸エステル（酢酸トコフェロール）、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビタミンＥリノレン酸エステル等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、酢酸トコフェロール（酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール等）が好ましい。（Ａ）成分としては、（Ａ−２）ビタミンＥが好ましい。
【００１１】  （Ａ−１）成分と（Ａ−２）成分の合計量は、眼科用組成物中０．０００１〜１Ｗ／Ｖ％（質量／容積％，ｇ／１００ｍＬ、以下同じ。）が好ましく、０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０１〜０．１Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。０．０００１Ｗ／Ｖ％以上とすることで、抗酸化効果がより発揮され、１Ｗ／Ｖ％以上では眼刺激を感じやすくなる。
【００１２】  本発明において、（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］≦０．１である。この比率が０．１を超えると、（Ａ）成分の組成物からの放出性が不十分となる。
【００１３】  なお、（Ａ−１）成分の配合量は、組成物からの放出性の観点からは上記比率を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０〜０．１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０Ｗ／Ｖ％でもよい。一方、過酸化脂質抑制の観点からは、０．００５Ｗ／Ｖ％以上含むことが好ましい。（Ａ−２）成分の配合量は、上記比率を満たしていれば特に限定されないが、０．００００９〜１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０１〜０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００１４】（Ｂ）非イオン界面活性剤  本発明の（Ｂ）非イオン界面活性剤は、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油と記載する場合がある）、（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油と記載する場合がある）、（Ｂ−３）その他の非イオン界面活性剤に分類され、これらから選ばれる１種以上の非イオン界面活性剤である。（Ｂ）成分としては、比較的高濃度配合しても組成物からの放出性を維持できるため、組成物の澄明性に有利である点から（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上を用いることが好ましい。さらに、組成物安定性の点から、非イオン界面活性剤は２種以上配合されていることがより好ましい。
【００１５】（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油  ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）は、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、３〜６０モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３（数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油２０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油５０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０等が挙げられる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を用いることが好ましい。
【００１６】  （Ｂ−１）成分を配合する場合の配合量は、下記比率を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０．０００００１Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、０．００００１Ｗ／Ｖ％以上がより好ましい。上記以上とすることで、組成物がより均一になる。安全性の点からは１．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。
【００１７】（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油  ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５〜１００モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００等が挙げられる。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を用いることが好ましい。
【００１８】  （Ｂ−２）成分を配合する場合の配合量は、下記比率を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０．０００００１Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、０．００００１Ｗ／Ｖ％以上がより好ましい。上記以上とすることで、組成物がより均一になる。安全性の点からは１．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。
【００１９】（Ｂ−３）その他の非イオン界面活性剤  （Ｂ−１）及び（Ｂ−２）以外の非イオン界面活性剤としては、ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）（（）内数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）に代表されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＰＯＥＰＯＰグリコール）に代表されるポロクサマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０）に代表されるモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。ただし、界面から脱着しにくいレシチンや水添レシチン、ホスファチジルコリンやホスファチジルグリセロール等のリン脂質類は涙液希釈によってビタミンＡ又は／及びビタミンＥから分離せず、涙液油層へ移行されにくくなるため、実質的に含まれないことが好ましい。
【００２０】  （Ｂ−３）成分を配合する場合の配合量は、下記比率を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０．０００００１Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．００００１Ｗ／Ｖ％以上であり、上記以上とすることで、組成物がより均一になる。安全性の点からは０．５Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。
【００２１】  （Ｂ）成分の非イオン界面活性剤は下記のような比率で配合する。なお、下記比率はＷ／Ｖ％比であるが、質量比と同じ値となる。０．０５＜［（Ｂ−１）＋（Ｂ−２）＋（Ｂ−３）］／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］、［（Ｂ−１）／０．２５＋（Ｂ−２）／０．０１＋（Ｂ−３）／０．１］／    ［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］＋［（Ｂ−１）／０．１＋（Ｂ−２）／０．２＋（Ｂ−３）／０．０５］／    ［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−２）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］≦１０、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｂ−３）その他の非イオン界面活性剤
【００２２】  ［（Ｂ−１）＋（Ｂ−２）＋（Ｂ−３）］／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］は（Ｂ）成分の配合下限であり、（Ａ）成分に対する（Ｂ）非イオン界面活性剤の量を規定したものである。０．０５＜［（Ｂ−１）＋（Ｂ−２）＋（Ｂ−３）］／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］を満たさないと、均一な組成物にならず、目的とする透過率が得られない。なお、上記比率は０．１≦がより好ましく、０．５≦がさらに好ましい。なお、［（Ｂ−１）＋（Ｂ−２）＋（Ｂ−３）］／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］の上限は特に限定されないが、（Ａ）成分の組成物からの放出性の観点から２．０以下が好ましい。
【００２３】  一方、配合上限は、［（Ｂ−１）／０．２５＋（Ｂ−２）／０．０１＋（Ｂ−３）／０．１］／    ［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］＋［（Ｂ−１）／０．１＋（Ｂ−２）／０．２＋（Ｂ−３）／０．０５］／    ［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−２）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］≦１０、であり、これを満たさないと目的とする（Ａ）成分の放出性が得られない。上記比率は≦８が好ましい。なお、［（Ｂ−１）／０．２５＋（Ｂ−２）／０．０１＋（Ｂ−３）／０．１］／    ［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］＋［（Ｂ−１）／０．１＋（Ｂ−２）／０．２＋（Ｂ−３）／０．０５］／    ［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］×（Ａ−２）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］の下限は特に限定されないが、透過率の観点から０．２５超が好ましい。
【００２４】  配合条件を決定する上記式は、（Ａ−１）、（Ａ−２）に対する（Ｂ−１）、（Ｂ−２）、（Ｂ−３）の量を規定したものである。（Ｂ）非イオン界面活性剤の種類により（Ａ）の配合条件が異なるため、（Ｂ）成分の種類に対してそれぞれ固有の係数で除している。固有の係数は、例えば、（Ｂ−１）／０．２５と（Ｂ−３）／０．１に関して比較すると、（Ｂ−１）の配合上限が（Ｂ−３）の２．５倍高いことを意味している。また、（Ａ）成分の種類によって、（Ｂ）成分の各活性剤配合上限が異なるため、［（Ｂ−１）／０．２５＋（Ｂ−２）／０．０１＋（Ｂ−３）／０．１］は、（Ａ−１）に対する各（Ｂ）成分の配合上限に関する式を表し、［（Ｂ−１）／０．１＋（Ｂ−２）／０．２＋（Ｂ−３）／０．０５］は、（Ａ−２）に対する各（Ｂ）成分の配合上限に関する式を表す。それらを（Ａ）成分の和（Ａ−１）＋（Ａ−２）で除している。さらに、（Ａ−１）と（Ａ−２）の両者を含む場合その配合割合によって影響力が大小するため、その重み付けとして（Ａ−１）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］と（Ａ−２）／［（Ａ−１）＋（Ａ−２）］をかけている。
【００２５】  例えば、（Ａ−２）成分１．０Ｗ／Ｖ％の場合、（Ｂ−１）単独であれば、０．０５Ｗ／Ｖ％超、１．０Ｗ／Ｖ％以下、（Ｂ−２）単独であれば、０．０５Ｗ／Ｖ％超、２．０Ｗ／Ｖ％以下、（Ｂ−３）単独であれば、０．０５Ｗ／Ｖ％超、０．５Ｗ／Ｖ％以下とする必要がある。（Ａ−１）と（Ａ−２）の複合組成の場合、例えば、（Ａ−１）成分０．１Ｗ／Ｖ％、（Ａ−２）成分０．９Ｗ／Ｖ％の場合、（Ｂ−１）単独であれば、０．０５Ｗ／Ｖ％超、１．１Ｗ／Ｖ％以下、（Ｂ−２）単独であれば０．０５Ｗ／Ｖ％超、０．７Ｗ／Ｖ％以下、（Ｂ−３）単独であれば０．０５Ｗ／Ｖ％超、０．５Ｗ／Ｖ％以下とする必要がある。
【００２６】  なお、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムに代表される陽イオン性界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムやソルビン酸又はその塩に代表される陰イオン性界面活性剤、ラウラミンオキシドに代表される両性界面活性剤は、涙液希釈による（Ａ）成分と界面活性剤の分離を阻害し、（Ａ）成分が涙液油層へ移行されにくくなるため、組成物中に０．１Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、０．０１Ｗ／Ｖ％以下とすることがさらに好ましく、実質的に含まないことが特に好ましい。
【００２７】  本発明の眼科用組成物は、さらに（Ｃ）テルペノイドを含有するとよい。テルペノイドの配合により、（Ａ）成分の組成物からの放出性を高める等、放出性を調整することができ、さらに過酸化脂質の発生を抑制する効果を高めることができる。本発明におけるテルペノイドとは、イソプレンユニットを構成単位とする構造を有するもので、例えば、テルペン炭化水素、テルペンアルコール、テルペンアルデヒド、テルペンケトン等が挙げられる。また、炭素数により、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、トリテルペン、テトラテルペンがある。具体的には、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、リュウノウ、ゲラニオール、シネオール、リナロール、シトロネロール及びリモネン等のモノテルペン、レチノール及びレチナール等のジテルペン、カロチノイド等のテトラテルペン等が挙げられる。中でも、モノテルペンを使用することが好ましい。これらのテルペノイドは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでも使用することができる。中でも、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールが好ましく、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールがより好ましい。なお、本発明において、テルペノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、及びフタバガキ科植物の精油、ロズマリン油、ラベンダー油等が挙げられる。（Ａ）成分の組成物からの放出性を高める点から、ベルガモット油、ユーカリ油が好ましい。
【００２８】  （Ｃ）成分の配合量は、組成物中０．０００１〜０．２Ｗ／Ｖ％であり、（Ｃ）成分の種類、（Ｂ）成分等の他の配合成分及びその配合量等から適宜選定され、０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％が好ましい。この配合濃度範囲では、他の配合成分の種類や配合量に関わらず、（Ｃ）テルペノイドが析出するおそれが少ない。また、過酸化脂質発生抑制の観点から０．００５Ｗ／Ｖ％以上がさらに好ましく、刺激感を低減する観点から０．０７５Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましい。
【００２９】［その他の成分］  本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、油成分、防腐剤、糖類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、多価アルコール、粘稠剤、薬物等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。下記に示す成分の配合量は、配合する場合の好ましい範囲である。
【００３０】  油成分として、ヒマシ油、大豆油、オリーブ油、ゴマ油、コーン油、ヤシ油、アーモンド油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、白色ワセリン、精製ラノリン、コレステロール、ミックストコフェロール、流動パラフィン等が挙げられる。油成分の配合量は組成物中０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．２５Ｗ／Ｖ％が最も好ましい。
【００３１】  防腐剤の中でもアルキル鎖やベンゼン環等の疎水部を有する防腐剤として、チメロサール、フェニルエチルアルコール、アルキルアミノエチルグリシン、クロルヘキシジングルコン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられるが、（Ａ）成分が、涙液油層へ移行されにくくなるため、組成物中に０．１Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．０１Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましく、実質的に含まないことがより好ましい。
【００３２】  糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。糖類の配合量は、組成物中０．００１〜５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００３３】  緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤の配合量は、組成物中０．００１〜５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００３４】  ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。組成物のｐＨは３．５〜８．０が好ましく、５．５〜８．０がより好ましい。なお、ｐＨの測定は、２５℃でｐＨメータ（ＨＭ−２５Ｒ、東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。
【００３５】  等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられ、等張化されていることが好ましい。組成物の対生理食塩水浸透圧比は、０．６０〜２．００が好ましく、０．６０〜１．５５がより好ましく、０．８３〜１．２０が最も好ましい。なお、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスドインストルメンツ社）を用いて行う。
【００３６】  安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。安定化剤の配合量は、組成物中０．００１〜５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。ジブチルヒドロキシトルエンは涙液希釈による（Ａ）成分と界面活性剤との分離を阻害し、（Ａ）成分が涙液油層へ供給されにくくなるため、実質的に含まないことがより好ましい。
【００３７】  多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールを配合する場合、多価アルコールの配合量は、組成物中０．００１〜５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００３８】  粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００３９】  薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去成分（例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、フェニレフリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン−アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、アミノ酸類（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の含有量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが組成物中０．００１〜５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００４０】［製造方法］  本発明の組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、（Ａ）成分等の油性成分と（Ｂ）成分等の界面活性剤成分との混合溶液を、水性成分を含む水溶液と混合して乳化し、ｐＨ調整後、総体積を水により調整することにより得ることができる。各液体の混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。各液体の混合温度は特に限定しないが、油性成分と界面活性剤成分が共に融解温度以上であることが好ましく、具体的には４０〜９５℃の範囲から適宜選定される。より好ましくは高圧乳化による微細化工程を行う。高圧乳化条件は、組成物の澄明性を向上させる観点からは高圧でパス回数を多くすることが好ましく、生産効率を向上させる観点からは低圧でパス回数を少なくすることが好ましく、噴射圧は１００〜２４５ＭＰａが好ましく、１５０〜２４５ＭＰａがより好ましく、２００〜２４５ＭＰａがさらに好ましい。さらに背圧を印加することが好ましく、１〜１０ＭＰａが好ましく、２〜５ＭＰａがより好ましい。さらにパス回数は１〜１０回が好ましく、１〜５回がより好ましい。高圧乳化時の温度は２０〜９０℃の範囲から適宜選定される。
【００４１】  また、得られた組成物を樹脂製容器に充填後、さらに包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間に不活性ガスを封入してもよく、眼科用組成物を樹脂製容器に充填し、脱酸素剤と共に包装体により密封してもよい。
【００４２】［眼科用組成物］  本発明の組成物は、「水性眼科用組成物」であることが好ましい。本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。なお、水の配合量は、涙液との混合を容易にし（Ａ）成分の涙液への移行を容易にする点から、組成物中９０．０〜９９．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、９５．０〜９８．０Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
【００４３】  本発明の組成物は目への適応を容易にする点から液体が好ましく、２５℃における粘度は、涙液との混合を容易にし（Ａ）成分の涙液への移行を容易にする点から２０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、１０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、５ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましく、２ｍＰａ・ｓ以下が特に好ましい。なお、粘度の測定方法はコーンプレート型粘度計（ＤＶ２Ｔ、英弘精機（株））を用いて行う。
【００４４】  本発明の組成物は異物混入時の発見を容易にする点から、澄明であることが好ましい。具体的には分光光度計（ＵＶ−１８００、（株）島津製作所）を用いて測定した波長６００ｎｍの透過率が７０％以上であり、７０〜１００％が好ましく、７５〜１００％がより好ましく、９０〜１００％がさらに好ましい。
【００４５】  本発明の組成物中に含有される界面活性剤と（Ａ）成分の会合体の中位径は粒子径測定装置（ＥＬＳＺ−２００ＺＳ、大塚電子（株）製）にて測定し、組成物安定性の点から１〜２００ｎｍが好ましく、１〜１００ｎｍがより好ましく、１〜６０ｎｍがさらに好ましく、１〜４０ｎｍが特に好ましい。
【００４６】  本発明の組成物は、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤、洗眼剤等として好適に使用できるが、涙液希釈倍率が高く、（Ａ）成分からの界面活性剤の離脱がより促進され、（Ａ）成分の組成物からの放出性が向上し、（Ａ）成分の涙液油層への供給が効率的に行われる点から、特に点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤（コンタクトレンズ装着者用点眼剤）等の点眼剤として好適に使用できる。コンタクトレンズとしては、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ等特に限定されない。
【００４７】  点眼剤又はコンタクトレンズ用点眼剤として使用する場合、１回につき１０〜１００μＬを１〜３滴１日につき１〜６回点眼することが好ましく、目からあふれ出すことにより過酸化脂質発生抑制効果が減ずるおそれがあるため、１回につき１０〜５０μＬを１〜３滴１日につき１〜６回がより好ましく、１回につき１０〜３０μＬを１〜３滴１日につき１〜６回がさらに好ましい。洗眼剤として使用する場合、１回につき３〜６ｍＬ、１日につき３〜６回洗眼することが好ましい。
【００４８】  本発明の組成物はＶＤＴ作業や紫外線等による涙液脂質の酸化を防ぎ、過酸化脂質による眼の不快症状（眼の疲れ、眼のぼやけ・かすみ、眼の乾き、異物感、眼の痛み、眼がまぶしい、眼が重い、眼のかゆみ、眼の不快感、眼脂、流涙、充血等）の予防効果があるため、涙液油層の過酸化脂質発生抑制用、過酸化脂質による眼の不快症状予防用として有効であり、特に眼の疲れ、異物感、眼の痛み、眼の不快感の症状の改善用に有効である。
【００４９】  有効量、投与方法、製剤化等は上記に記載した通りであり、例えば、（Ａ）成分量として、成人１人当たり０．０００１〜１ｍｇを、１日１〜６回に分けて、眼に投与する。
【実施例】
【００５０】  以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」はＷ／Ｖ％である。比率はＷ／Ｖ％比であり、質量比と同じ値となる。【００５１】    ［実施例、比較例］  下記表に記載の各水性成分を９０ｍＬの水に溶解し、９０℃・１５分間加温混合した。同時に、（Ａ）成分と（Ｂ）成分のプレミックスを作製し、９０℃・１５分間加熱混合した。次に、プレミックスを水溶液に所定量加え、さらに９０℃・１５分間加熱混合した。その後、室温まで冷却し、ｐＨ調整を行い、１００ｍＬになるように水を加えた。さらに、高圧乳化機（スターバーストミニ、（株）スギノマシン）を用い、噴射圧２００ＭＰａ・背圧３ＭＰａにて５回処理を行い、点眼剤（眼科用組成物）を調製した。得られた点眼剤について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。なお、各実施例で得られた点眼剤の２５℃における粘度は０．５〜２．０ｍＰａ・ｓの範囲であった。【００５２】［希釈による（Ａ）成分の放出性］  ヒトの涙液は平均７μＬと言われており点眼剤３０〜６０μＬを点眼した場合、約１．１２〜１．２３倍希釈されることになる。本試験では組成物の涙液希釈によって可溶化していた（Ａ）成分が、気液界面に浮遊してくること（放出性）を評価するため、モデル涙液として生理食塩水を使用し、希釈倍率約１．２倍で組成物を希釈した時の水面上への（Ａ）成分遊離を観察した。観察を容易にするため開口部の狭いメスフラスコを使用した。具体的には、５０ｍＬメスフラスコに生理食塩水１０ｍＬを加え、さらに点眼剤を開口部まで注いだ。なお、開口部まで注いだときの希釈率が１．２倍となるメスフラスコを使用し、開口部の面積は１５２ｍｍ2であった。水面上の（Ａ）成分の観察は、蛍光灯を光源として光を液面にあて、液面に浮かんでいる油の干渉光を観察し、水面に占める油の干渉光の面積の割合を算出し、以下の基準で評価した。なお、いずれの実施例と比較例において非希釈の場合は油の干渉光は観察されなかった。○及び◎を合格とする。［評価基準］◎：水面の１０％以上に油の干渉光が観察される○：水面の１０％未満に油の干渉光が観察される×：油の干渉光は観察されない【００５３】［紫外線照射による涙液油層からの過酸化脂質の発生抑制率（％）］  モデル涙液油層としては、ウサギマイバムクロロホルム溶液を生理食塩水で模した水槽上に展開することで作製した油膜を使用した。マイバムの種によって脂質組成の違いはあるものの、膜の安定性はヒトマイバムとウサギマイバムで相違がないことが確認できたため入手の容易なウサギマイバムを用いることとした。ウサギから切り出した眼瞼（フナコシ（株））のマイボーム腺開口部付近を指で圧迫し、圧出されたマイバムをキムワイプ（日本製紙クレシア（株）製）にて採取した。その後、そのキムワイプをガラスバイアルに入れ、クロロホルムとメタノールの１：１混液（容積比）に浸し、超音波１０分処理し、液を別のガラスバイアルに移した。この操作を３回繰り返した。その後、上記クロロホルム・メタノール混液にて洗浄したテルモシリンジ（テルモ（株）製、５０ｍＬ）とメンブランフ��ルター（メルクミリポア（株）製、Ｍｉｌｌｅｘ  ＧＰ、０．２２μｍ）を用いろ過し、乾燥重量を精密天秤（（株）島津製作所製、ＸＳ−１０４）にて測定した。その後、クロロホルムをマイクロシリンジ（ハミルトン社製）にて０．５ｍｇ／ｍＬになるように加え、ウサギマイバムを溶解し、−２０℃冷凍庫にて保存した。使用の際は室温まで戻し、析出物がないことを確認した。３５ｍｍディッシュに生理食塩水１ｍＬで水層を形成させ、ウサギマイバムクロロホルム溶液（０．５ｍｇ／ｍＬ）を１００μＬ水面に展開し、各点眼剤を１６５μＬ添加し、ＵＶ（２５４ｎｍ）で１時間照射後、この溶液をバイアルに全量回収し、これに３５％ＴＣＡ（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）溶液を０．５ｍＬ、０．５％ＴＢＡ（Ｔｈｉｏｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）溶液を１．０ｍＬ、０．２％ＢＨＴ（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ）溶液０．０５ｍＬ、０．５％ＳＤＳ（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｄｅｃｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）溶液を０．０５ｍＬ加えた後、１００℃で３０分加熱した。冷却後、酢酸０．５ｍＬ、クロロホルム１．０ｍＬを加えて攪拌後、遠心分離（３，０００ｒｐｍ×１０分）を行い、上層の吸光度を５３２ｎｍで測定した。ブランクは上記方法においてウサギマイバムクロロホルム溶液を展開しない以外は同等の操作を行ったときの吸光度とした。得られた吸光度から、下記式に基づき、涙液油層からの過酸化脂質の発生抑制率（％）を算出した。結果を下記評価基準で示す。●、○及び◎を合格とする。涙液油層からの過酸化脂質の発生抑制率（％）＝（１−（点眼剤添加時の吸光度−ブランク）／（点眼剤非添加時の吸光度−ブランク））×１００［評価基準］◎：５０％以上○：３０％以上５０％未満●：１０％以上３０％未満×：１０％未満【００５４】［ＶＤＴ作業による症状予防効果］  健常人３名に各点眼剤を３０μＬずつ両眼に点眼し、ＶＤＴ作業（コンピューター作業）を課し、点眼前、点眼１０分後、点眼６０分後における眼の疲れ、異物感、眼の痛み、眼の不快感の自覚症状を０（全く感じない）〜１０（非常に感じる）でスコア化した。結果を、３人の平均から下記評価基準で示す。●、○及び◎を合格とする。［評価基準］◎：６０分後５点未満（１０分後５点未満の中で６０分後も５点未満のもの）○：１０分後５点未満●：１０分後５点以上７点未満×：１０分後７点以上【００５５】［透過率］  製造直後の点眼剤を、日立分光光度計Ｕ−３３１０を用いて、波長６００ｎｍの透過率を測定した。７０％以上を合格とする。【００５６】
【表１】
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【００５７】
【表２】
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【００５８】
【表３】
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【００５９】
【表４】
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【００６０】
【表５】
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【００６１】
【表６】
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【００６２】
【表７】
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【００６３】
【表８】
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【００６４】
【表９】
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【００６５】  上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。レチノールパルミチン酸エステル（ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製）酢酸ｄ−α−トコフェロール（理研Ｅアセテートα、理研ビタミン（株）製）流動パラフィン（ＫＡＹＤＯＬ、島貿易（株）製）ヒマシ油（マルトクＡ、伊藤製油（株）製）ゴマ油（（株）カネダ製）ポリオキシエチレンヒマシ油３５：酸化エチレンの平均付加モル数３５（ユニオックスＣ３５、日油（株）製）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ４０、日本サーファクタント工業（株）製）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ６０、日本サーファクタント工業（株）製）モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊１：酸化エチレンの平均付加モル数１０（ＭＹＳ１０Ｖ、日本サーファクタント工業（株）製）モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊２：酸化エチレンの平均付加モル数４０（ＭＹＳ４０ＭＶ、日本サーファクタント工業（株）製）モノステアリン酸ポリエチレングリコール＊３：酸化エチレンの平均付加モル数１００（ＥＭＡＬＥＸ８１００、日本エマルション（株）製）ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０、花王（株）製）ＰＯＥＰＯＰグリコール（ポリオキシエチレン（１９６）−ポリオキシプロピレン（６７）ブロックコポリマー（ＬｕｔｒｏｌＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン（株）製）ホウ酸（小堺製薬（株）製）トロメタモール（関東化学（株）製）エデト酸ナトリウム水和物（クレワットＮ、ナガセケムテックス（株）製）塩化ナトリウム（富田製薬（株）製）水酸化ナトリウム（和光純薬工業（株）製）メントール（ｌ−メントール、鈴木薄荷（株）製）ｄｌ−カンフル（日本精化（株）製）ボルネオール（ｄ−ボルネオール、柳沢正巳商店（株）製）ゲラニオール（高砂香料工業（株）製）シネオール（高砂香料工業（株）製）リナロール（高砂香料工業（株）製）ベルガモット油（山本香料（株）製）ユーカリ油（小川香料（株）製）
【国際調査報告】
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