【手続補正書】
【提出日】令和1年5月20日(2019.5.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂質コンジュゲート型白金化合物を調製する方法であって、
式ＩＩの化合物である脂質の水溶性の塩を水溶性白金化合物と実質的に水性の溶液中で反応させ、前記脂質コンジュゲート型白金化合物を析出物として得る工程を有し、
2018520206.tif 000001
式中、
ＸはＮＨまたはＮ−ＣＨ２ＣＯＯ−であり、
Ｘ１は、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯ、（ＣＨ２）ｎＣ＝ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ、または（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり、ｎ＝０〜２であり、
前記方法は、前記脂質コンジュゲート型白金化合物の>５０％の収率を提供し、
前記方法は、前記脂質コンジュゲート型白金化合物の>７０％の純度を提供し、
前記式ＩＩの脂質の水溶性の塩は、
ａ．２つの工程で式ＩＩに基づいて脂質に共有結合したリンカーを得る工程と、
ｂ．前記得られた脂質に共有結合したリンカーを、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＲｂＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｓｒ（ＯＨ）２、またはＢａ（ＯＨ）２である塩基、酸、またはそれらの組合せと反応させて、前記式ＩＩの脂質の水溶性の塩を得る工程と
を有する方法によって調製される、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、さらに、濾過または遠心分離して前記析出物を前記実質的に水性の溶液から分離する工程、及び選択的に前記析出物を水で洗浄する工程；またはＨＰＬＣを用いて前記脂質コンジュゲート型白金化合物を精製する工程を有する方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、前記ＨＰＬＣ精製工程は、前記脂質コンジュゲート型白金化合物の>９９．５％の純度を提供する方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、前記方法は、前記脂質コンジュゲート型白金化合物の>７０％の収率を提供する方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、前記実質的に水性の溶液は、少なくとも９０％の水、少なくとも９５％の水、または少なくとも９９％の水を有する方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、前記脂質コンジュゲート型白金化合物の反応は室温で行われ、約１気圧で行われる方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法において、前記脂質の水溶性の塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ルビジウム塩、セシウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、バリウム塩、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩、またはそれらの組合せである方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法において、前記脂質の水溶性の塩は、脂肪、ワックス、ステロール、ステロイド、胆汁酸、脂溶性ビタミン、モノグリセリド、ジグリセリド、リン脂質、糖脂質、スルホ脂質、アミノ脂質、クロモ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質、ポリケチド、脂肪酸、またはそれらの組合せである脂質を有する方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法において、前記脂質はコレステロール、そのコレステロール誘導体、またはα−トコフェロールである方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法において、前記脂質の水溶性の塩は、さらに、前記脂質に共有結合したリンカーを有する方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法において、前記水溶性白金化合物は、式Ｖ：
2018520206.tif 000002
で表されるものであり、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立して、ハライド、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、Ｈ２Ｏ、アルコキシ、チオール、チオアルキル、またはＯ−アシルである方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、Ｘ１およびＸ２は、（ｉ）単座配位子または二座配位子、（ｉｉ）アミノ、または（ｉｉｉ）ジアミノシクロヘキシルである方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法において、Ｘ３およびＸ４は各々、Ｈ２Ｏである方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法において、前記水溶性白金化合物は、式Ｖの白金化合物を、ＡｇＮＯ３およびＨ２Ｏと反応させることによって調製され、Ｘ１およびＸ２は二座配位のアミノ配位子を有し、Ｘ３およびＸ４は各々、ハライドを有する方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、Ｘ１およびＸ２はＤＡＣＨであり、Ｘ３およびＸ４は各々、Ｃｌである方法。
【請求項１６】
ナノ粒子を調製する方法であって、
ナノ粒子を得るために、請求項１に記載の方法によって調製される脂質コンジュゲート型白金化合物を、溶媒の存在下でコリピドと混合する工程を有する方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法において、前記コリピドは、ダイズホスファチジルコリン（完全水添型）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−ＯＭｅ、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、またはそれらの組合せである方法。
【請求項１８】
請求項１６または１７に記載の方法であって、さらに、乾燥する工程と、インキュベートする工程と、選択的に、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−ＯＭｅ、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−ＮＨ２、ＰＥＧ、無機塩、糖質、またはそれらの組合せである安定剤を添加する工程とを有し、
前記無機塩は、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、またはそれらの組合せであり、
前記糖質は、グルコース、デキストロース、スクロース、トレハロース、マンニトール、ラクトース、またはそれらの組合せである方法。
【請求項１９】
請求項１６に記載の方法において、前記コリピドは、（ｉ）ダイズホスファチジルコリン（水添型）および１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］、または（ｉｉ）ダイズホスファチジルコリン（水添型）、コレステロール、および１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］を有する方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法において、
前記脂質コンジュゲート型白金化合物と前記（ｉ）のコリピドのｍｏｌ％比は３０：５５：４〜３８：５７：５であり、または
前記白金化合物と前記（ｉｉ）のコリピドのｍｏｌ％比は２０：６０：３：１〜約３５：７０：１５：５５である方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の方法において、前記白金化合物と前記（ｉ）のコリピドのｍｏｌ％比は３０：５５：４〜３８：５７：５である方法。
【請求項２２】
請求項１９に記載の方法において、前記白金化合物と前記（ｉｉ）のコリピドの比は２０〜３５：６０〜７０：３〜１５：１〜５である方法。
【請求項２３】
請求項１９に記載の方法において、前記白金化合物と前記（ｉｉ）のコリピドの比は３８：５５：４：３である方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の方法によって調製された脂質コンジュゲート型白金化合物とＤＯＰＥとを有する組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の組成物において、前記脂質コンジュゲート型白金化合物とＤＯＰＥのｍｏｌ％比は約２０：３０〜約３０：５０である組成物。
【請求項２６】
請求項１に記載の方法において、前記脂質コンジュゲート型白金化合物はコレステロールコンジュゲート型白金化合物であり、前記コレステロールコンジュゲート型白金化合物は、
コレステロールの水溶性の塩を水溶性白金化合物と実質的に水性の溶液中で反応させ、前記コレステロールコンジュゲート型白金化合物を析出物として得る工程によって調製され、
前記コレステロールの水溶性の塩は、
ａ．コレステロールまたはコレステロール誘導体を、
2018520206.tif 000003
である化合物と反応させて
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を得る工程と、
ｂ．前記工程ａで得られた産物を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＲｂＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｓｒ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２である塩基、酸、またはそれらの組合せと反応させて、前記コレステロールの水溶性の塩を得る工程と
によって調製される、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明は、先行技術の欠点を解決し、相応に良好な純度の粗製脂質コンジュゲート型白金化合物（医薬品有効成分（ＡＰＩｓ））を高収率で得るための改善された合成手順を提供することを目的とするものである。また、本発明の一部の特定の態様により、脂質コンジュゲート型白金化合物の精製のためのロバストな分取ＨＰＬＣ法を提供する。本発明の一部の特定の態様により、がん化学療法において安定で効力があり、より安全なナノ白金酸塩を提供する。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  国際公開第２０１４／２０１３７６号
（特許文献２）  国際公開第２０１４／１９９３５２号
（特許文献３）  国際公開第２０１０／０９１１９２号
（非特許文献）
（非特許文献１）  Ｐ．ＳＥＮＧＵＰＴＡ  ＥＴ  ＡＬ："Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−ｔｅｔｈｅｒｅｄ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  ＩＩ−ｂａｓｅｄ  ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ"，ＰＲＯＣＥＥＤＩＮＧＳ  ＯＦ  ＴＨＥ  ＮＡＴＩＯＮＡＬ  ＡＣＡＤＥＭＹ  ＯＦ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，ｖｏｌ．１０９，ｎｏ．２８，２５  Ｊｕｎｅ  ２０１２（２０１２−０６−２５），ｐａｇｅｓ  １１２９４−１１２９９