(57)【要約】  本発明の薬物含有脂肪乳剤は、水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が２〜１２０ｍｇ／ｍＬ（但し２ｍｇ／ｍＬを除く）、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．００１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１２５ｍｇ／ｍＬ）、乳化剤としてのレシチンの含量が５０〜２００ｍｇ／ｍＬ（用いるレシチンの５０重量％以下をレシチン以外の乳化剤に置き換えてもよい）であり、濁度が０．５以下であることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が２〜１２０ｍｇ／ｍＬ（但し２ｍｇ／ｍＬを除く）、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．００１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１２５ｍｇ／ｍＬ）、乳化剤としてのレシチンの含量が５０〜２００ｍｇ／ｍＬ（用いるレシチンの５０重量％以下をレシチン以外の乳化剤に置き換えてもよい）であり、濁度が０．５以下であることを特徴とする薬物含有脂肪乳剤。
【請求項２】
脂肪粒子の平均粒子径が１〜２００ｎｍであることを特徴とする請求項１記載の薬物含有脂肪乳剤。
【請求項３】
プロピレングリコール、グリセリン、マクロゴール、乳酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩、ヒアルロン酸またはその塩、グリチルリチン酸またはその塩から選ばれる少なくとも１つをさらに構成成分とすることを特徴とする請求項１記載の薬物含有脂肪乳剤。
【請求項４】
糖類をさらに構成成分とすることを特徴とする請求項１記載の薬物含有脂肪乳剤。
【請求項５】
水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする、濁度が０．５以下である薬物含有脂肪乳剤の製造方法であって、油脂の含量を２〜１２０ｍｇ／ｍＬ（但し２ｍｇ／ｍＬを除く）、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）を０．００１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１２５ｍｇ／ｍＬ）、乳化剤としてのレシチンの含量を５０〜２００ｍｇ／ｍＬ（用いるレシチンの５０重量％以下をレシチン以外の乳化剤に置き換えてもよい）として構成成分を乳化することを特徴とする製造方法。
【請求項６】
乳化を３５０〜１５００バールの圧力で行うことを特徴とする請求項５記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、透明性を有するとともに安定性と安全性に優れる薬物含有脂肪乳剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  薬物含有脂肪乳剤は、例えばステロイド（パルミチン酸デキサメサゾン）含有脂肪乳剤やプロスタグランジン（ＰＧＥ１）含有脂肪乳剤をはじめとするいくつかのものがすでに上市され、汎用されていることは当業者によく知られた事実である。しかしながら、それらはいずれも薬物の含量に比較して大量の油脂（その含量は少なく見積もっても例えば１０ｍｇ／ｍＬ以上である）が用いられた乳白状の製剤であり、変質や異物混入の有無、配合変化を目視で容易に確認できないことから使用の可否判断が困難である、製剤によっては安定性が劣るので冷所保存が必要であるといった制約を有している。そこで、本発明者は、このような制約が緩和された、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を、特許文献１において提案している。【０００３】  特許文献１において本発明者が提案した薬物含有脂肪乳剤は、油脂の含量を最大で２ｍｇ／ｍＬにすることで製造することができるものであり、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤として評価されている。しかしながら、この薬物含有脂肪乳剤は、油脂の含量が最大で２ｍｇ／ｍＬと少ないため、脂肪乳剤が担持することができる薬物の量に制限があることから、脂肪乳剤がより多くの量の薬物を担持することができるようにより多くの量の油脂が用いられ、それでいて透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤が要望されている。加えて、その製造に際しては、脂肪乳剤を製造するための乳化剤として知られているものの中でも、レシチンを用いることが、乳化力が弱く、また、高濃度において粘度が高いことから取り扱いが必ずしも容易でないものの、安全性が高いことから期待されており、こうした要求に応えるべく、本発明者はその開発を試みてきたが、これまで有効な解決手段を見出すには至らなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第５３４０９５４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  そこで本発明は、これまでに知られている透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤よりも、脂肪乳剤が多くの量の薬物を担持することができるように油脂の含量が多いにもかかわらず、透明性を有するとともに安定性に優れ、加えて乳化剤としてレシチンを用いることで安全性に優れる薬物含有脂肪乳剤およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明者は上記の点に鑑みて鋭意研究を行った結果、油脂の含量、油脂に対する薬物の重量比率、薬物と油脂の合計含量、乳化剤としてのレシチンの含量を好適な数値範囲とすることにより、２ｍｇ／ｍＬを超える量の油脂を用いた薬物含有脂肪乳剤であるにもかかわらず、透明性を有するとともに安定性に優れ、加えて乳化剤としてレシチンを用いていることで安全性に優れる薬物含有脂肪乳剤を製造することができることを知見した。【０００７】  以上の知見に基づいてなされた本発明は、請求項１記載の通り、水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が２〜１２０ｍｇ／ｍＬ（但し２ｍｇ／ｍＬを除く）、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．００１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１２５ｍｇ／ｍＬ）、乳化剤としてのレシチンの含量が５０〜２００ｍｇ／ｍＬ（用いるレシチンの５０重量％以下をレシチン以外の乳化剤に置き換えてもよい）であり、濁度が０．５以下であることを特徴とする。  また、請求項２記載の薬物含有脂肪乳剤は、請求項１記載の薬物含有脂肪乳剤において、脂肪粒子の平均粒子径が１〜２００ｎｍであることを特徴とする。  また、請求項３記載の薬物含有脂肪乳剤は、請求項１記載の薬物含有脂肪乳剤において、プロピレングリコール、グリセリン、マクロゴール、乳酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩、ヒアルロン酸またはその塩、グリチルリチン酸またはその塩から選ばれる少なくとも１つをさらに構成成分とすることを特徴とする。  また、請求項４記載の薬物含有脂肪乳剤は、請求項１記載の薬物含有脂肪乳剤において、糖類をさらに構成成分とすることを特徴とする。  また、本発明は、請求項５記載の通り、水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする、濁度が０．５以下である薬物含有脂肪乳剤の製造方法であって、油脂の含量を２〜１２０ｍｇ／ｍＬ（但し２ｍｇ／ｍＬを除く）、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）を０．００１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１２５ｍｇ／ｍＬ）、乳化剤としてのレシチンの含量を５０〜２００ｍｇ／ｍＬ（用いるレシチンの５０重量％以下をレシチン以外の乳化剤に置き換えてもよい）として構成成分を乳化することを特徴とする。  また、請求項６記載の製造方法は、請求項５記載の製造方法において、乳化を３５０〜１５００バールの圧力で行うことを特徴とする。
【発明の効果】
【０００８】  本発明によれば、これまでに知られている透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤よりも、脂肪乳剤が多くの量の薬物を担持することができるように油脂の含量が多いにもかかわらず、透明性を有するとともに安定性に優れ、加えて乳化剤としてレシチンを用いることで安全性に優れる薬物含有脂肪乳剤およびその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】  本発明は、水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が２〜１２０ｍｇ／ｍＬ（但し２ｍｇ／ｍＬを除く）、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．００１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１２５ｍｇ／ｍＬ）、乳化剤としてのレシチンの含量が５０〜２００ｍｇ／ｍＬ（用いるレシチンの５０重量％以下をレシチン以外の乳化剤に置き換えてもよい）であり、濁度が０．５以下であることを特徴とするものである。【００１０】  本発明において、水難溶性薬物としては、日本薬局方・通則に規定の水への溶解性が「やや溶けにくい」（溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすために要する溶媒量が３０ｍＬ以上１００ｍＬ未満：溶質が薬物に相当し溶媒が水に相当）とされる以上に水難溶性のものが挙げられるが、より好適には「溶けにくい」（同、溶媒量が１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満）とされる以上に水難溶性のものが挙げられ、さらに好適には「極めて溶けにくい」（同、溶媒量が１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満）とされる以上に水難溶性のものが挙げられ、最も好適には「ほとんど溶けない」（同、溶媒量が１００００ｍＬ以上）とされる以上に水難溶性のものが挙げられる。薬物は水難溶性であるとともに油難溶性であってもよい。薬物の種類は特段限定されるものではなく、シクロスポリンやタクロリムスなどの免疫抑制剤、エリスロマイシンやクラリスロマイシンなどの抗生物質、インドメタシンやアスピリンやイブプロフェンやケトプロフェンやジクロフェナックやアンピロキシカムやアセトアミノフェンなどの消炎鎮痛剤、パルミチン酸デキサメサゾンやフルオロメトロンやベタメサゾンやプロピオン酸ベクロメサゾンなどの合成副腎皮質ホルモン剤、ノルフロキサシンやレボフロキサシンなどの抗菌剤、ニコチン酸トコフェロールなどの循環器官用剤、エダラボンなどの脳保護薬、グリチンに例示されるグリチルリチン酸系化合物などの肝臓疾患用剤、酢酸トコフェロールなどのビタミンＥ剤、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルなどの造影剤、ビダラビン、アシクロビル、アデホピポキシルなどの抗ウィルス薬、マイトマイシン、イリノテカン、エトポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ウベニメクス、カルプラチン、シスプラチンなどの抗悪性腫瘍薬などを例示することができる。【００１１】  本発明において、油脂としては、大豆油、トウモロコシ油、ヤシ油、サフラワー油、エゴマ油、オリーブ油、ヒマシ油、綿実油などの植物油の他、ラノリンなどの動物油、卵黄油、魚油、流動パラフィンなどの鉱物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、化学合成トリグリセリド、ゲル化炭化水素など、油脂として用いることができる公知の油脂が挙げられる。【００１２】  本発明において、乳化剤として用いるのはレシチンである。具体的には、卵黄レシチン、大豆レシチン、水素添加卵黄レシチン、水素添加大豆レシチンなど、乳化剤として用いることができる公知のレシチンであってよい。なお、用いるレシチンの５０重量％以下を乳化剤として用いることができる他の物質（ポリソルベート、ＰＥＧ−水添ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油���ど）に置き換えてもよい。【００１３】  本発明において、油脂の含量を２〜１２０ｍｇ／ｍＬ（但し２ｍｇ／ｍＬを除く）と規定するのは、２ｍｇ／ｍＬ以下であると脂肪乳剤が担持できる薬物の量が少なくなってしまう一方、１２０ｍｇ／ｍＬよりも多いと油脂の量が多すぎることで乳化が困難になるからである。油脂の含量は１０〜１１０ｍｇ／ｍＬが望ましく、２０〜１０５ｍｇ／ｍＬがより望ましく、２５〜１００ｍｇ／ｍＬがさらに望ましい。油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）を０．００１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１２５ｍｇ／ｍＬ）と規定するのは、０．００１よりも小さいと薬物に対して油脂が過多となり、患者に対して無用な油脂を投与することになってしまう一方、２０よりも大きいと油脂に対して薬物が過多となり、薬物の安定性が損なわれ、薬物が凝集や析出しやすくなるからである。油脂に対する薬物の重量比率は０．０１〜１０が望ましい。薬物と油脂の合計含量を最大で１２５ｍｇ／ｍＬと規定するのは、１２５ｍｇ／ｍＬよりも多いと透明性を有する脂肪乳剤を得るための乳化が困難になるからである。薬物と油脂の合計含量は３〜１２０ｍｇ／ｍＬが望ましい。乳化剤としてのレシチンの含量を５０〜２００ｍｇ／ｍＬと規定するのは、５０ｍｇ／ｍＬよりも少ないとレシチンの量に対する油脂の量が多すぎることで乳化が困難になる一方、２００ｍｇ／ｍＬよりも多いとレシチンの粘度が高くなることで乳化が困難になるからである。用いるレシチンの５０重量％以下をレシチン以外の乳化剤に置き換えてもよいことは、前述の通りである。この場合、レシチンとレシチン以外の乳化剤の合計含量が５０〜２００ｍｇ／ｍＬであり、５０重量％以上のレシチンと５０重量％以下のレシチン以外の乳化剤からなる。レシチンの含量は７５〜１８０ｍｇ／ｍＬが望ましく、１００〜１６０ｍｇ／ｍＬがより望ましい。油脂に対するレシチンの重量比率（レシチン／油脂）を１〜３００とすることで、透明性を有するとともに安定性に優れる脂肪乳剤が得やすくなる。なお、薬物の含量は例えば０．１〜５０ｍｇ／ｍＬであってよい。２ｍｇ／ｍＬを超える量の油脂を用いることで、脂溶性がある薬物は油脂に溶解することにより、脂溶性がない薬物は水と油脂の界面においてレシチンと共存することにより、より多くの量が脂肪乳剤に担持される。【００１４】  本発明の薬物含有脂肪乳剤は、油脂の含量、油脂に対する薬物の重量比率、薬物と油脂の合計含量、乳化剤としてのレシチンの含量を上記の数値範囲に設定し、自体公知の手順、例えば、薬物、油脂、レシチンをいったん均一に混合して溶解させて油相とし、これに水を加えた後、あるいは水を加えながら、超音波乳化機を用いて乳化したり、また、強力に撹拌して粗乳化液を調製し（例えば回転数が１００００〜１５０００ｒｐｍで５〜３０分間の攪拌による）、次いで粗乳化液をマントンゴーリンホモジナイザーなどの高圧乳化機を用いて乳化したりすることにより製造することができる。乳化機の運転条件や乳化時間を調節すれば、脂肪粒子の粒子径分布を狭くすることができる。また、脂肪粒子の粒子径分布を狭くするために、乳化は複数回行ってもよい（例えば３〜５０回）。特筆すべきは、油脂の含量、油脂に対する薬物の重量比率、薬物と油脂の合計含量、レシチンの含量を上記の数値範囲に設定することで、超音波乳化機を用いて乳化することによって、また、高圧乳化機を用いて例えば１５００バール以下、望ましくは３５０〜１０００バールの圧力で乳化することによって、脂肪粒子の平均粒子径が２００ｎｍ以下、好適には１８０ｎｍ以下、より好適には１２０ｎｍ以下、さらに好適には１００ｎｍ以下であり（下限は例えば１ｎｍ）、濁度が０．５以下、好適には０．４以下、より好適には０．３以下、さらに好適には０．２以下の、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤が得やすくなる点にある。【００１５】  なお、本発明の薬物含有脂肪乳剤の構成成分としてプロピレングリコール、グリセリン、マクロゴール、乳酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩（ナトリウム塩など）、ヒアルロン酸またはその塩（ナトリウム塩など）、グリチルリチン酸またはその塩（ナトリウム塩やアンモニウム塩など）などをさらに用いることで、薬物の溶解性の向上、脂肪乳剤や薬物の安定性の向上、脂肪乳剤の等張化などを図ってもよい。これらの含量は０．０２〜３００ｍｇ／ｍＬが望ましく、０．２〜１００ｍｇ／ｍＬがより望ましい。０．０２ｍｇ／ｍＬよりも少ないと効果が発揮されにくくなる一方、３００ｍｇ／ｍＬよりも多いと粘度の上昇によって乳化が困難になったり、脂肪乳剤が酸性化されて不安定になったりしやすくなる。【００１６】  また、本発明の薬物含有脂肪乳剤の構成成分としてオレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ミリスチン酸などの高級脂肪酸をさらに用いることで、脂肪乳剤の安定化を図ってもよい。高級脂肪酸の含量は０．００１〜１０ｍｇ／ｍＬが望ましく、０．０１〜５ｍｇ／ｍＬがより望ましい。０．００１ｍｇ／ｍＬよりも少ないと効果が発揮されにくくなる一方、１０ｍｇ／ｍＬよりも多いと薬物に対して劣化を招く危険性が生じる。【００１７】  また、本発明の薬物含有脂肪乳剤の構成成分として糖類をさらに用いることで、時として発生しうる析出浮遊物の発生を効果的に抑制することができる。好適な糖類としては、イノシトール、グルコース、ソルビトール、フルクトース、マンニトールなどの単糖類、トレハロース、ラクトース、スクロース、マルトースなどの二糖類の他、デキストリン、シクロデキストリン、デキストラン、キシリトールなどが挙げられる。糖類の含量は１０〜６００ｍｇ／ｍＬが望ましい。【００１８】  また、本発明の薬物含有脂肪乳剤の構成成分として自体公知のｐＨ調整剤や浸透圧調整剤をさらに用い、ｐＨを調整したり（例えば３．５〜９）、浸透圧を調整したりすることで、脂肪乳剤の安定化を図ってもよい。なお、必要に応じて防腐剤や抗酸化剤などを構成成分としてもよいことは言うまでもない。また、本発明の薬物含有脂肪乳剤は、水溶性薬物を構成成分とすることを妨げるものではない。【００１９】  本発明の薬物含有脂肪乳剤は、例えば平均粒子径を２００ｎｍ以下に設定することで、ろ過滅菌を容易に行うことができる他、高圧蒸気滅��を行うこともできる。高圧蒸気滅菌は、本発明の薬物含有脂肪乳剤をガラス製アンプルや合成樹脂製容器などに充填した後、一般的な条件（例えば１２０〜１２２℃×１０〜１５分）で行えばよい。【００２０】  本発明の薬物含有脂肪乳剤は、安定性に優れるので、室温（例えば５〜３０℃）で保存することができる（但し薬物自体が非常に不安定なものである場合はこの限りでない）。また、透明性を有することは、変質や異物混入の有無、配合変化の目視での確認を容易にする他、投与される患者に対して安心感を与える。これらの作用は、とりわけ本発明の薬物含有脂肪乳剤を、注射剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤などとして用いる場合に有効に機能する。
【実施例】
【００２１】  以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載に限定して解釈されるものではない。【００２２】実施例１：パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（その１）  パルミチン酸デキサメサゾン４０ｍｇと市販の精製大豆油５００ｍｇを、加温下（６０℃）で撹拌溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８Ｎ：キユーピー社製、以下同じ）４ｇとプロピレングリコール２６０ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１４ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機（ＳＭＴ社製、以下同じ）で３０分間乳化した。乳化後、精製水で２０ｍＬに秤量してから、０．２２μｍφのセルロースアセテート膜（ＣＡ膜、以下同じ）でろ過滅菌を行い、目的とする透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００２３】実施例２：パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（その２）  パルミチン酸デキサメサゾン２０ｍｇと市販の精製大豆油８００ｍｇを、加温下（６０℃）で撹拌溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８Ｎ）４ｇとグリセリン２００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１４ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で２０ｍＬに秤量してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００２４】実施例３：タクロリムス含有脂肪乳剤（その１）  タクロリムス１００ｍｇ、市販の精製大豆油５００ｍｇ、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド５００ｍｇを、加温下（６０℃）で撹拌溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ：キユーピー社製、以下同じ）２．６ｇとグリセリン２００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１５ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で２０ｍＬに秤量してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のタクロリムス含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す（ｐＨ：５．６）。【００２５】実施例４：ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル含有脂肪乳剤  ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル４００ｍｇ（ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルは薬物であるとともに油脂であるため、この量は薬物と油脂の合計量とする）を加温（６０℃）し、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）２．６ｇとグリセリン４００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１６ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で２０ｍＬに秤量してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す（ｐＨ：６．３）。【００２６】実施例５：パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（その３）  パルミチン酸デキサメサゾン２０ｍｇと市販の精製大豆油６００ｍｇを、加温下（６０℃）で撹拌溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）１．６ｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８Ｎ）２．４ｇ、グリセリン２００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１５ｍＬを分割添加しながら、超音波��化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で２０ｍＬに秤量してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００２７】実施例６：パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（その４）  パルミチン酸デキサメサゾン１４ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド２ｇを、加温下（６０℃）で撹拌溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）２．６６ｇとグリセリン２６０ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１５ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で２０ｍＬに秤量してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００２８】実施例７：パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（その５）  パルミチン酸デキサメサゾン４０ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド２．４ｇを、加温下（６０℃）で撹拌溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）３ｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１４ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で２０ｍＬに秤量してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００２９】実施例８：パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（その６）  パルミチン酸デキサメサゾン８０ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド２ｇを、加温下（６０℃）で撹拌溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）１．８ｇとグリセリン４００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１５ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で２０ｍＬに秤量してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３０】実施例９：シクロスポリン含有脂肪乳剤  シクロスポリン４０ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド５００ｍｇを、加温下（６０℃）で撹拌溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）１ｇとプロピレングリコール４６０ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１８ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で２０ｍＬに秤量してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のシクロスポリン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す（ｐＨ：５．３）。【００３１】実施例１０：酢酸トコフェロール含有脂肪乳剤  酢酸トコフェロール５００ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド５００ｍｇを、加温下（６０℃）で撹拌溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）２．６ｇとプロピレングリコール４００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１６ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で２０ｍＬに秤量してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明の酢酸トコフェロール含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す（ｐ���：６．８）。【００３２】実施例１１：タクロリムス含有脂肪乳剤（その２）  タクロリムス４０ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド１ｇを、加温下（６０℃）で撹拌溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８Ｎ）４ｇとグリセリン２００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１４ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で２０ｍＬに秤量してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のタクロリムス含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３３】実施例１２：タクロリムス含有脂肪乳剤（その３）  タクロリムス４０ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド２ｇを、加温下（６０℃）で撹拌溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８Ｎ）４ｇとグリセリン２００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１３ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で２０ｍＬに秤量してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のタクロリムス含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３４】実施例１３：パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（その７）  パルミチン酸デキサメサゾン８０ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド２ｇを、加温下（６０℃）で撹拌溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）１．８ｇとグリセリン４００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１５ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で２０ｍＬに秤量してから、グルコースを１００ｍｇ／ｍＬで添加し、超音波乳化機で５分間混合溶解させた後、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３５】実施例１４：タクロリムス含有脂肪乳剤（その４）  タクロリムス４０ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド２ｇを、加温下（６０℃）で撹拌溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８Ｎ）４ｇとグリセリン２００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１３ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で２０ｍＬに秤量してから、トレハロースを１００ｍｇ／ｍＬで添加し、超音波乳化機で５分間混合溶解させた後、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のタクロリムス含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３６】実施例１５：パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（その８）  パルミチン酸デキサメサゾン７５０ｍｇ、市販の精製大豆油１．５ｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）１８ｇ、グリセリン３ｇを、加温下（６０℃）で汎用ミキサーを用いて均一に混合して溶解させて油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサー（ＳＭＴ社製、以下同じ）を用いて攪拌下、精製水１２０ｍＬを少しずつ添加し、添加終了後、１２０００ｒｐｍで１０分間粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１５０ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ２０００：ＳＭＴ社製、以下同じ）を用いて精密乳化した。乳化圧力は１４５０バールとし、乳化回数は２０回とし��（循環乳化）。乳化後、ｐＨ調整剤として１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを７．０に調整してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３７】実施例１６：パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（その９）  パルミチン酸デキサメサゾン６００ｍｇ、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド３．７５ｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）１９．５ｇ、プロピレングリコール３ｇを、加温下（６０℃）で汎用ミキサーを用いて均一に混合して溶解させて油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、精製水１２０ｍＬを少しずつ添加し、添加終了後、１２０００ｒｐｍで１０分間粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１５０ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザーを用いて精密乳化した。乳化圧力は１４５０バールとし、乳化回数は２０回とした（循環乳化）。乳化後、ｐＨ調整剤として１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを７．０に調整してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３８】実施例１７：パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（その１０）  パルミチン酸デキサメサゾン１００ｍｇと市販の精製大豆油４００ｍｇを、加温下（６０℃）で小型超音波洗浄器（アズワン社製、以下同じ）を用いて溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８Ｎ）１ｇ、ポリソルベート８０（日油社製、以下同じ）１ｇ、グリセリン１００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水７ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で２０分間乳化した。乳化後、精製水で１０ｍＬに秤量してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００３９】実施例１８：インドメタシン含有脂肪乳剤  インドメタシン１００ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド１ｇを、加温下（６０℃）で小型超音波洗浄器を用いて溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８Ｎ）１ｇ、ポリソルベート８０  １ｇ、プロピレングリコール９００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水６ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で２０分間乳化した。乳化後、精製水で１０ｍＬに秤量してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする透明のインドメタシン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００４０】実施例１９：パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（その１１）  パルミチン酸デキサメサゾン４０ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド１ｇを、加温下（７０℃）で小型超音波洗浄器を用いて溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）４５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４５０ｍｇ、グリセリン２００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水７．５ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で１０ｍＬに秤量してから、０．４５μｍφのＣＡ膜でのろ過と０．２２μｍφのＣＡ膜でのろ過滅菌を連続的に行って、目的とする透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂��乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００４１】実施例２０：パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（その１２）  パルミチン酸デキサメサゾン４０ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド１ｇを、加温下（７０℃）で小型超音波洗浄器を用いて溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）４５０ｍｇ、ポリオキシエチレンヒマシ油（ユニオックスＣ−３５：日油社製、以下同じ）４５０ｍｇ、グリセリン２００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水７．５ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で１０ｍＬに秤量してから、０．４５μｍφのＣＡ膜でのろ過と０．２２μｍφのＣＡ膜でのろ過滅菌を連続的に行って、目的とする透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００４２】実施例２１：パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（その１３）  パルミチン酸デキサメサゾン４０ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド１ｇを、加温下（７０℃）で小型超音波洗浄器を用いて溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）１ｇ、ポリオキシエチレンヒマシ油５００ｍｇ、グリセリン２００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水７ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で１０ｍＬに秤量してから、０．４５μｍφのＣＡ膜でのろ過と０．２２μｍφのＣＡ膜でのろ過滅菌を連続的に行って、目的とする透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００４３】実施例２２：パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（その１４）  パルミチン酸デキサメサゾン４０ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド１ｇを、加温下（７０℃）で小型超音波洗浄器を用いて溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）６００ｍｇ、ポリソルベート８０  ６００ｍｇ、グリセリン２００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水７．５ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で１０ｍＬに秤量してから、０．４５μｍφのＣＡ膜でのろ過と０．２２μｍφのＣＡ膜でのろ過滅菌を連続的に行って、目的とする透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００４４】実施例２３：パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（その１５）  パルミチン酸デキサメサゾン４０ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド２００ｍｇを、加温下（７０℃）で小型超音波洗浄器を用いて溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）１ｇ、ポリソルベート８０  ５００ｍｇ、グリセリン２００ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水８ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で１０ｍＬに秤量してから、０．４５μｍφのＣＡ膜でのろ過と０．２２μｍφのＣＡ膜でのろ過滅菌を連続的に行って、目的とする透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得た。その物性値を表１に示す。【００４５】比較例１：  シクロスポリン２００ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド２．４ｇを、加温下（６０℃）で撹拌溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）３．６ｇを加���、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１３ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化したところ、得られた乳化液はすぐに固化してしまった。【００４６】比較例２：  ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル４００ｍｇと市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド２．４ｇを、加温下（６０℃）で撹拌溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）３．６ｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１３ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で２０ｍＬに秤量してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル含有脂肪乳剤を得たが、この脂肪乳剤は白色であった。【００４７】比較例３：  パルミチン酸デキサメサゾン１００ｍｇと市販の精製大豆油２ｇを、加温下（６０℃）で撹拌溶解後、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ）４．４ｇとグリセリン４４０ｍｇを加え、均一に混合して油相とした。この油相に、精製水１３ｍＬを分割添加しながら、超音波乳化機で３０分間乳化した。乳化後、精製水で２０ｍＬに秤量してから、０．２２μｍφのＣＡでろ過滅菌を行い、パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得たが、この脂肪乳剤は白濁していた。【００４８】
【表１】
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【００４９】  なお、濁度の測定は、紫外分光光度計（ＵＶ１８００：島津製作所社製）を用い、サンプルをセル幅が１ｃｍの測定セルに入れて波長λ＝６２０ｎｍで行った（ブランクは水）。サンプルが透けて見え、凝集や沈殿などの変質や異物混入の有無、配合変化を目視で容易に確認できる透明〜半透明領域はＡｂｓ（吸光度）＝０．５以下であるので、この濁度を合否の境界とした。平均粒子径の測定は、光子相関法を用いた粒子径測定装置（ゼータサイザー  ナノＺＳ：マルバーン社製）を用いて行った。【００５０】  表１から明らかなように、実施例１〜２３のいずれの薬物含有脂肪乳剤も、平均粒子径が１００ｎｍ以下であって透明性が極めて高いものであり、室温で１ヶ月間保存した後も、実用上において支障となるような変化が認められない保存安定性に優れるものであった（相分離、沈殿、析出、相変化の有無などの目視観察による）。一方、比較例１と比較例２において目的とする透明の薬物含有脂肪乳剤が得られなかったのは、薬物と油脂の合計含量が多すぎることに起因すると考えられた。また、比較例３において目的とする透明の薬物含有脂肪乳剤が得られなかったのは、レシチンの含量が多すぎることに起因すると考えられた。
【産業上の利用可能性】
【００５１】  本発明は、これまでに知られている透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤よりも、脂肪乳剤が多くの量の薬物を担持することができるように油脂の含量が多いにもかかわらず、透明性を有するとともに安定性に優れ、加えて乳化剤としてレシチンを用いることで安全性に優れる薬物含有脂肪乳剤およびその製造方法を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月10日(2018.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤注射剤であって、油脂の含量が２５〜１２０ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．００１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１２５ｍｇ／ｍＬ）、乳化剤としてのレシチンの含量が５０〜２００ｍｇ／ｍＬ（用いるレシチンの５０重量％以下をレシチン以外の乳化剤に置き換えてもよい）、油脂に対するレシチンの重量比率（レシチン／油脂）が２．６〜３００であり、濁度が０．５以下であることを特徴とする薬物含有脂肪乳剤注射剤。
【請求項２】
脂肪粒子の平均粒子径が１〜２００ｎｍであることを特徴とする請求項１記載の薬物含有脂肪乳剤注射剤。
【請求項３】
プロピレングリコール、グリセリン、マクロゴール、乳酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩、ヒアルロン酸またはその塩、グリチルリチン酸またはその塩から選ばれる少なくとも１つをさらに構成成分とすることを特徴とする請求項１記載の薬物含有脂肪乳剤注射剤。
【請求項４】
糖類をさらに構成成分とすることを特徴とする請求項１記載の薬物含有脂肪乳剤注射剤。
【請求項５】
水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする、濁度が０．５以下である薬物含有脂肪乳剤注射剤の製造方法であって、油脂の含量を２５〜１２０ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）を０．００１〜２０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１２５ｍｇ／ｍＬ）、乳化剤としてのレシチンの含量を５０〜２００ｍｇ／ｍＬ（用いるレシチンの５０重量％以下をレシチン以外の乳化剤に置き換えてもよい）、油脂に対するレシチンの重量比率（レシチン／油脂）を２．６〜３００として構成成分を乳化することを特徴とする製造方法。
【請求項６】
乳化を３５０〜１５００バールの圧力で行うことを特徴とする請求項５記載の製造方法。
【国際調査報告】
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