【手続補正書】
【提出日】平成30年11月28日(2018.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤ−１に特異的に結合し、
配列番号３、配列番号４、配列番号５、および配列番号６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）のＶＨ相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２、およびＶＨ  ＣＤＲ３を含むＶＨ；ならびに
配列番号２、配列番号７、配列番号８、および配列番号９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）のＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、およびＶＬ  ＣＤＲ３を含むＶＬ
を含む、単離アンタゴニスト抗体。
【請求項２】
配列番号１３、１４、または１５のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号１６、１７、２４、２５、２７、２８、３５、または３６のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号１８、２３、２６、または３７に示したアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号１０、２２、３０、または３２に示したアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号１１、２０、または３３に示したアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号１２、２１、３１、または３４に示したアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の単離アンタゴニスト抗体。
【請求項３】
配列番号３、４、５、もしくは６に示したアミノ酸配列、またはＣＤＲ内にない残基中に１つもしくはいくつかの保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含むＶＨを含む、請求項１または２に記載の単離アンタゴニスト抗体。
【請求項４】
配列番号２、７、８、もしくは９に示したアミノ酸配列、またはＣＤＲ内にないアミノ酸中に１つもしくはいくつかのアミノ酸置換を有するそのバリアントを含むＶＬを含む、請求項３に記載の単離アンタゴニスト抗体。
【請求項５】
配列番号３、４、５、または６に示したアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号２、７、８、または９に示したアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の単離アンタゴニスト抗体。
【請求項６】
配列番号２９または３８に示したアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３９に示したアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の単離アンタゴニスト抗体。
【請求項７】
定常領域を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の単離アンタゴニスト抗体。
【請求項８】
ＩｇＧ２、ＩｇＧ２Δａ、ＩｇＧ４、ＩｇＧ４Δｂ、ＩｇＧ４Δｃ、ＩｇＧ４  Ｓ２２８Ｐ、ＩｇＧ４Δｂ  Ｓ２２８Ｐ、およびＩｇＧ４Δｃ  Ｓ２２８Ｐからなる群から選択されるアイソタイプを有する、請求項７に記載の単離アンタゴニスト抗体。
【請求項９】
定常領域がＩｇＧ４  Ｓ２２８Ｐである、請求項７に記載の単離アンタゴニスト抗体。
【請求項１０】
抗体のそれぞれのＣＤＲが、ＣＤＲのＫａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、Ｋａｂａｔ定義とＣｈｏｔｈｉａ定義の組合せ、ＡｂＭ定義、または接触定義によって定義される、請求項１に記載の単離アンタゴニスト抗体。
【請求項１１】
配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号２３に示したアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号１０に示したアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号２０に示したアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２、および配列番号２１に示したアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３を含む、単離抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１２】
Ｔ細胞からのＩＦＮγおよび／またはＴＮＦ分泌を促進する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項１３】
Ｔ細胞の増殖を促進する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項１４】
腫瘍増殖を阻害する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項１５】
ヒトＰＤ−１およびマウスＰＤ−１に結合する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項１６】
表面プラズモン共鳴によって測定される場合、２５℃で約０．７３ｎＭの親和性でヒトＰＤ−１に結合する、請求項１５に記載の単離抗体。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の抗体を産生する単離細胞株。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の抗体をコードする単離核酸。
【請求項１９】
請求項１８に記載の核酸を含む組換え発現ベクター。
【請求項２０】
請求項１９に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の抗体を産生することができるハイブリドーマ。
【請求項２２】
抗ＰＤ−１アンタゴニスト抗体を産生させる方法であって、抗体が産生される条件下で、請求項１から２１のいずれか一項に記載の抗体を組換え産生する細胞株を培養するステップと、抗体を回収するステップとを含む、方法。
【請求項２３】
抗ＰＤ−１アンタゴニスト抗体を産生させる方法であって、抗体が産生される条件下で、配列番号２９または３８に示したアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号３９に示したアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体をコードする核酸を含む細胞株を培養するステップと、抗体を回収するステップとを含む、方法。
【請求項２４】
抗体の重鎖および軽鎖が、別個のベクターでコードされる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
抗体の重鎖および軽鎖が、同じベクターでコードされる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の抗体および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の医薬組成物を含む、がんを治療するためのキット。
【請求項２８】
有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の抗ＰＤ−１抗体または請求項２６に記載の医薬組成物を含み、がんに関連した１つまたは複数の症状を、個体において緩和する、がんの治療剤。
【請求項２９】
がんが、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、肉腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、頭頸部がん、扁平細胞頭頸部がん、胸腺がん、上皮がん、唾液腺がん、肝がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺がん、肺がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、食道がん、膵がん、神経膠腫、白血病、多発性骨髄腫、腎細胞癌、膀胱がん、子宮頸がん、絨毛癌、大腸がん、口腔がん、皮膚がん、および黒色腫からなる群から選択される、請求項２８に記載の治療剤。
【請求項３０】
個体が、局所進行性もしくは転移性黒色腫、扁平細胞頭頸部がん（ＳＣＨＮＣ）、卵巣癌、肉腫、または再発もしくは難治性古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）を有する、以前に治療された成人患者である、請求項２８または２９に記載の治療剤。
【請求項３１】
抗ＰＤ−１抗体が、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項３２】
抗ＰＤ−１抗体が、７、１４、２１、または２８日毎に１回投与される、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項３３】
抗ＰＤ−１抗体が、静脈内または皮下に投与される、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項３４】
有効量の第２の治療剤と共に用いる、請求項２８から３３のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項３５】
第２の治療剤が、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗４−１ＢＢ抗体、第２のＰＤ−１アンタゴニスト、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、およびＡＬＫ阻害剤からなる群から選択される、請求項３４に記載の治療剤。
【請求項３６】
チロシンキナーゼ阻害剤が、アキシチニブまたはパルボシクリブである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＡＬＫ阻害剤が、スニチニブまたはクリゾチニブである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
（１）有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の抗ＰＤ−１抗体または請求項２６に記載の医薬組成物、および（２）有効量のがんの細胞に対して免疫応答を誘発することができるワクチンを含む、がんの治療剤。
【請求項３９】
がんを治療するためのワクチンを受けている対象のための、有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の抗ＰＤ−１抗体または請求項２６に記載の医薬組成物を含む、ワクチンの免疫原性または治療効果の増強剤。
【請求項４０】
がんが、乳がん、胃がん、肝がん、肺がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、および結腸直腸がんから選択される、請求項３８に記載の治療剤または請求項３９に記載の増強剤。
【請求項４１】
有効量の１種または複数の他の免疫モジュレーターと共に用いる、請求項３８に記載の治療剤または請求項３９に記載の増強剤。
【請求項４２】
他の免疫モジュレーターが、プロテインキナーゼ受容体阻害剤、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、およびＴＬＲ９アゴニストからなる群から選択される、請求項４１に記載の治療剤または増強剤。