(57)【要約】  ５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含む安定な医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを含み、類縁物質の増加を抑制する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、並びに
（２）塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを含む医薬組成物。
【請求項２】
塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムの配合割合が、５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して０．５重量％以上８０重量％以下である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムの配合割合が、医薬組成物の重量に対して０．１重量％以上８５重量％以下である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物が錠剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
（１）５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、並びに
（２）塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを配合し、圧縮成形することを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
【請求項６】
塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムの配合割合が、５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して０．５重量％以上８０重量％以下である、請求項５に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項７】
塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムの配合割合が、医薬組成物の重量に対して０．１重量％以上８５重量％以下である、請求項５又は６に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項８】
（ａ）（１）５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、（２）塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウム、並びに（３）医薬品添加物を混合する工程、
（ｂ）塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを溶媒に溶解又は分散して結合剤液を調製する工程、並びに
（ｃ）（ａ）の混合物に（ｂ）を配合し造粒する工程、
を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物において、塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを使用することによる医薬組成物の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、並びに塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを含む、安定な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（以下、「化合物Ａ」と言うことがある。）は、以下の化学構造式で示される化合物であり、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、癌治療用医薬組成物の有効成分として有用であることが知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４）。【０００３】
【化１】
2018079570.tif 000002
【０００４】
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、特許文献１において、実施例５４としてそのフリー体が、実施例２６１としてそのモノメタンスルホン酸塩が開示されており、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異キナーゼに対する阻害作用が確認されている。【０００５】
医療の進歩が目覚ましい今日においても、とりわけ癌については治療満足度が低く、さらなる医薬品の貢献が求められている。医療現場ひいては病気の治療を必要とする人々に、安定な医薬品を提供することは、世界の人々の健康に貢献する重要な役割である。【０００６】
薬物の不安定化機構は様々である。薬物それ自体の安定性に問題があったり、また医薬組成物、特に固形医薬組成物において、例えば、薬物と種々の医薬品添加物との間の相互作用が問題であったり、また製造工程に薬物の不安定化の原因があったり、さらにまた、医薬組成物中で、薬物が医薬品添加物等に含まれる水分と反応する（例えば、特許文献５）等、医薬品という性質上、類縁物質の生成又は類縁物質量の増大の抑制は極めて重要である。しかしながら、薬物の安定化には一般的な方法は確立されておらず、その薬物に適した安定化方法について模索されているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１０８７５４号
【特許文献２】国際公開第２０１５／１８２６２８号
【特許文献３】国際公開第２０１６／１７５２５２号
【特許文献４】国際公開第２０１７／０９０６９９号
【特許文献５】特開平１０−１４７５２４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有し、安定な医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩が、それ自体は安定であるにも拘らず、一般的な製法により、医薬品添加物と共に医薬組成物とし、あるいは各種製剤化工程を経て、医薬組成物とし、その医薬組成物を、苛酷条件下に保存したとき、類縁物質及び類縁物質量が経時的に増大することを知った。また、後記試験例１に記載した（類縁物質試験）により測定したときに、化合物Ａに対する相対保持時間が約１．４２に検出される類縁物質（以下、「類縁物質Ａ」と言うことがある。）は、化合物Ａの主な類縁物質であり、化合物Ａの二量体であること、また、当該二量体は、医薬組成物中の医薬品添加物が有する水分によって生成が促進されること等を知った。
化合物Ａの二量体は、以下の化学構造式で示される。
【化２】
2018079570.tif 000003
【００１０】
更に、化合物Ａの二量体の増大に伴い、化合物Ａに対する相対保持時間が約１．５８に検出される類縁物質（以下、「類縁物質Ｂ」と言うことがある。）も増大することを知った。【００１１】
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する安定な医薬組成物に関して、出願人は国際出願番号第ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／０６３００４号を出願している。前記出願の実施例では、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の粉砕、混合、カプセル充填等の工程を含む製造方法により製造された安定な医薬組成物（カプセル剤）を開示する。一方、本発明は、錠剤化の開発も望まれる中、水を使用して医薬組成物を製する際の安定化に関するものである。例えば、造粒方法の一つである湿式造粒では、水又は結合剤を溶解した溶液を粉末に噴霧し湿潤させ、その水分を乾燥することによって粒を造る方法である。流動性や打錠性を改善する一方、化合物Ａのように、水分によって類縁物質の生成が促進される薬物の場合、水を使用して医薬組成物を製するには更なる安定化技術が望まれる。
そこで、本発明者らは、化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩の安定性に着目して検討を行ったところ、本発明を完成させるに至った。【００１２】
すなわち、本発明は、
［１］（１）５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、並びに（２）塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを含む医薬組成物、
［２］塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムの配合割合が、５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して０．５重量％以上８０重量％以下である、［１］の医薬組成物、
［３］塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムの配合割合が、医薬組成物の重量に対して０．１重量％以上８５重量％以下である、［１］又は［２］の医薬組成物、
［４］医薬組成物が錠剤である、［１］〜［３］のいずれかの医薬組成物、
［５］（１）５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、並びに（２）塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを配合し、圧縮成形することを特徴とする、医薬組成物の製造方法、
［６］塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムの配合割合が、５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して０．５重量％以上８０％以下である、［５］の医薬組成物の製造方法、
［７］塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムの配合割合が、医薬組成物の重量に対して０．１重量％以上８５％以下である、［５］又は［６］の医薬組成物の製造方法、
［８］（ａ）（１）５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、（２）塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウム、並びに（３）医薬品添加物を混合する工程、
（ｂ）塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを溶媒に溶解又は分散して結合剤液を調製する工程、並びに
（ｃ）（ａ）の混合物に（ｂ）を配合し造粒する工程、
を含む、医薬組成物の製造方法、
［９］（ａ）（１）５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、（２）塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウム、並びに（３）医薬品添加物を混合する工程、
（ｂ）溶媒を結合剤液として調製する工程、並びに
（ｃ）（ａ）の混合物に（ｂ）を配合し造粒する工程、
を含む、医薬組成物の製造方法、
［１０］（ａ）（１）５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、（２）塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウム、並びに（３）医薬品添加物を混合する工程、
（ｂ）医薬品添加物を含む液に塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウム溶媒を溶解又は分散して結合剤液として調製する工程、並びに
（ｃ）（ａ）の混合物に（ｂ）を配合し造粒する工程、
を含む、医薬組成物の製造方法、
［１１］５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物において、塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを使用することによる医薬組成物の安定化方法、
に関するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含み、安定な医薬組成物、例えば、湿度、水分、温度に対して安定な医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において、「安定な」「医薬組成物の安定化」とは、医薬品添加物と化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩とが共に含まれる医薬組成物（製剤）中において、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩が安定化されてなる状態を意味する。当該状態については、例えば、試験開始時と比較して、経時的に、類縁物質量（百分率％）等を算出することにより評価することができる。また、その指標として、医療現場に医薬組成物として提供できる程度に安定であると規定する。
【００１５】
例えば、医薬組成物中の水分により変化が認められる類縁物質の百分率については、例えば、医薬組成物を４０℃・相対湿度（以下、％ＲＨと略記することもある）７５％・開放、密閉、又は密封条件下で１箇月保存した後、高速液体クロマトグラフ法（以下、ＨＰＬＣ法と略記することもある）により測定される。当該類縁物質は、例えば、後記試験例１に記載した類縁物質試験により測定される。なお、類縁物質Ａ或いは類縁物質Ｂの割合は、医薬組成物に含まれる各類縁物質のピーク面積をＨＰＬＣ法により測定し、化合物Ａのピーク面積で、類縁物質Ａのピーク面積又は類縁物質Ｂのピーク面積を除することにより算出される。
【００１６】
本明細書において、「化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の安定性を改善させる」とは、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を保存するときに、「保存中の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の類縁物質の生成を抑制する」ことを意味する。
【００１７】
安定性試験条件については、上記４０℃・７５％ＲＨ・開放、密閉、又は密封条件下で１箇月間の他に、同条件下で２箇月間、３箇月間、あるいは６箇月間の条件を採用することもできる。また、２５℃・６０％ＲＨ・開放、密閉、又は密封条件下で１箇月間から２４箇月間、あるいは３６箇月間までの条件から適宜選択して設定することができる。更に、短期間の評価が可能なように、例えば、７０℃・９日間（開放、密閉、又は密封条件下、例えばアルミニウム−アルミニウム（Ａｌ−Ａｌ）包装密閉条件下）で評価することもできる。この場合、当該条件が熱力学的に、４０℃・６箇月間における保存条件の結果に相当するように、本明細書における「安定であること」の評価については、例えば、科学的に妥当と判断される手法、例えば外挿法等を用いて行ってもよい。
【００１８】
水分により変化が認められる類縁物質は、例えば、後記試験例１に記載した類縁物質試験に記載のＨＰＬＣ法の測定条件において、類縁物質Ａ或いは類縁物質Ｂとして規定される。また、安定性評価は、当該類縁物質の量について経時的な量を評価する絶対的評価を行うか、又は当該類縁物質の量について試験開始時と当該測定時とを比較する相対的評価を行うことができる。「安定である」とは、相対的評価を行うときの試験開始時からの１箇月間、２箇月間、又は３箇月間の類縁物質Ａ増加量が、０．４０％以下、かつ類縁物質Ｂ増加量が０．０５％未満である。
【００１９】
本明細書における「類縁物質の生成の抑制」、「類縁物質量の増大の抑制」又は「安定性の改善」とは、上記の「安定な」状態と同じ意味と見做すことができる。
【００２０】
本発明の医薬組成物を説明する。
本発明に用いられる化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、例えば特許文献１に記載の方法、或いはそれに準じて製造することにより容易に入手可能である。
【００２１】
化合物Ａはフリー体の態様以外に、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を形成する場合がある。なお、「化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩」には、化合物Ａの溶媒和物、具体的には、例えば水和物やエタノール和物を含み、さらに、化合物Ａの酸付加塩の溶媒和物を含む。ある態様としては、５−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−エチル−３−（｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド  モノメタンスルホン酸塩である。
これらの塩は常法により製造できる。
【００２２】
通常経口投与の場合は、１日の投与量は、ある態様としては体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、ある態様としては０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、ある態様としては０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２回〜４回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００２３】
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の配合割合は、例えば、医薬組成物あたり、ある態様としては約０．１重量％以上約９９．９重量％以下、ある態様としては約４重量％以上約６０重量％以下、ある態様としては約４重量％以上約５５重量％以下、ある態様としては約４重量％以上約５０重量％以下である。
【００２４】
本発明に用いられる塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムとしては、医薬品添加物として許容される、塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムであれば特に制限されない。
【００２５】
塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムの配合割合は、医薬組成物中の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の類縁物質の生成を抑制する量であれば特に制限されない。具体的には、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の重量に対する配合割合としては、０．５重量％以上８０重量％以下、ある態様としては２重量％以上５５重量％以下、ある態様としては５重量％以上３５重量％以下である。また、医薬組成物中の配合割合としては、０．１重量％以上８５重量％以下、ある態様としては０．５重量％以上３０重量％以下、ある態様としては２重量％以上１５重量％以下、ある態様としては４重量％以上１５重量％以下である。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等の各種医薬組成物が挙げられる。ある態様として錠剤である。
【００２７】
本発明の医薬組成物には、発明の所望の効果が達成される範囲で更に各種医薬品添加物が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬品添加物としては、製薬学的に許容され、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、賦形剤、矯味剤、結合剤、崩壊剤、発泡剤、滑沢剤、流動化剤、甘味剤、香料、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤等が使用される。
【００２８】
賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、無水リン酸水素カルシウム、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストラン、デキストリン、結晶セルロース、コーンスターチ、炭酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどを挙げることができる。ある態様として、デキストラン、デキストリン、結晶セルロース、コーンスターチ、炭酸カルシウム、乳糖水和物、無水リン酸水素カルシウム、Ｄ−マンニトールである。
【００２９】
矯味剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などを挙げることができる。
【００３０】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどを挙げることができる。
【００３１】
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムなどを挙げることができる。
【００３２】
発泡剤としては、例えば、重曹などを挙げることができる。
【００３３】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムなどを挙げることができる。
【００３４】
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸などを挙げることができる。
【００３５】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどを挙げることができる。
【００３６】
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどを挙げることができる。
【００３７】
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類などを挙げることができる。
【００３８】
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどを挙げることができる。
【００３９】
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを挙げることができる。
【００４０】
これらの医薬品添加物は、１種又は２種以上組合せることができる。医薬品添加物の配合量については、いずれの医薬品添加物についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用することが可能である。
【００４１】
本発明の医薬組成物の製造方法について説明する。
本発明の医薬組成物は、公知の製法により製造することができる。
具体的には、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の解砕、混合、造粒、乾燥、成形（打錠）、フィルムコーティング、包装等の各種製剤化工程を含む。
本発明の医薬組成物の製造方法について、以下に説明する。
【００４２】
解砕工程
解砕工程は、薬物及び／又は適切な医薬品添加物を通常製薬学的に解砕できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。解砕装置としては、例えばハンマーミル、ボールミル、コーミル、コロイドミル等が挙げられる。解砕条件は適宜選択されれば特に制限されない。
【００４３】
混合工程
化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩、塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウム、並びに医薬品添加物を混合する方法、或いは後記造粒工程で得られた造粒物と医薬品添加物とを混合する方法、或いは、後記造粒工程で得られた造粒物、塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウム、並びに医薬品添加物とを混合する方法としては、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、流動層混合機、Ｖ型混合機、リボン型混合機、コンテナミキサー、高速攪拌混合機などを挙げることができる。
【００４４】
造粒工程
混合物を造粒する方法としては、通常製薬学的に造粒できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、流動層造粒機、溶融攪拌造粒機、高速攪拌造粒機、解砕（粉砕）造粒機、押出造粒機、転動流動層造粒機、噴霧造粒機、乾式造粒機、二軸エクストルーダーなどを挙げることができ、ある態様として流動層造粒機、高速攪拌造粒機であり、ある態様として流動層造粒機である。
【００４５】
造粒工程において、塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを配合する態様については、例えば、（１）塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを精製水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解又は分散して結合剤液を調製し、化合物Ａ又は製薬学的に許容される塩、及び／又は医薬品添加物に噴霧して造粒する態様、（２）塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを粉末状態のまま造粒機に投入し、精製水、エタノール、メタノール等の溶媒を結合剤液として調製又は加えながら、化合物Ａ又は製薬学的に許容される塩、及び／又は医薬品添加物とともに造粒する態様、（３）結合剤等の医薬品添加物を含む液に塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを溶解又は分散して結合剤液を調製し、化合物Ａ又は製薬学的に許容される塩、及び／又は医薬品添加物とともに造粒する態様が挙げられる。塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを溶媒に溶解又は分散した結合剤液を用いて造粒することにより、より安定な医薬組成物を得ることができる。
造粒中の造粒物の水分値を低くコントロールすることにより、更に安定な医薬組成物を得ることができる。
【００４６】
乾燥工程
造粒工程で得られた造粒物を乾燥する方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、通風乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、流動層乾燥機などを挙げることができる。
所望により、乾燥後に篩、コーミルなどで篩過、整粒することができる。
【００４７】
成形（打錠）工程
成形する方法としては、通常製薬学的に成形できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、ロータリー式打錠機、単発打錠機、オイルプレスなどを挙げることができる。
成形工程では、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩、並びに塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを含有する混合品、造粒品、又は造粒品に塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムや滑沢剤等の各種医薬品添加物を配合した配合品（圧縮成形前混合品、特には打錠前混合品）を圧縮成形して、錠剤とする方法、あるいは、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩、塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウム、並びに適切な医薬品添加物を混合後に圧縮成形し錠剤を得る直接打錠法などを用いることができる。
【００４８】
フィルムコーティング工程
成形工程で製造した錠剤をフィルムコーティング剤でフィルムコーティングする方法としては、通常製薬学的にフィルムコーティングする方法であれば、特に制限されない。
装置としては、例えば、パンコーティング機、流動層コーティング機などを挙げることができる。フィルムコーティング剤には、ヒプロメロース、タルク、マクロゴール６０００、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、及び三二酸化鉄などを用いることができる。
フィルムコーティングする際は、錠剤表面が湿潤状態にならず、フィルムコーティング液が乾燥しやすくなる条件で行うのが好ましい。
【００４９】
本発明には、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物において、塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを使用することによる医薬組成物の安定化方法が含まれる。
本発明の安定化方法で用いる「化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩」、「塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウム」については、本発明の医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明の安定化方法では、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を製造するときに、塩化カリウム、及び／又は塩化ナトリウムを含むことにより、類縁物質（特に医薬組成物中の水分により変化が認められる類縁物質）の生成を抑制することができる。
本発明の安定化方法における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例、及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
なお、以下、実施例で用いた化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩は、国際公開第２０１３／１０８７５４号に記載の製法に準じて製造されたものを用いた。【００５１】
（実施例１）
解砕した化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩１１７．１部、乳糖水和物７７．３部及び、塩化カリウム（ＭＥＲＣＫ製、以下特に断りが無い場合は同様）１４．４部を流動層造粒機を用いて混合した。塩化カリウム９．６部及び、ヒドロキシプロピルセルロース７．２部を水に溶解し固形分１４重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物２２５．６部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４．０部及び、ステアリン酸マグネシウム２．４部を加え、混合機を用いて混合し、打錠前混合品を得た。
得られた打錠前混合品をロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠剤（素錠）を得た。
得られた素錠をフィルムコーティング機を用いて、フィルムコーティングして、錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。なお、フィルムコーティング剤には、ヒプロメロース、タルク、マクロゴール６０００、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、及び三二酸化鉄を含む（以下、同様）。【００５２】
（実施例２）
解砕した化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩１１７．１部、乳糖水和物７７．６部及び、塩化カリウム１０．５６部を流動層造粒機を用いて混合した。塩化カリウム５．９４部及び、ヒドロキシプロピルセルロース６．６部を水に溶解し固形分１５．２重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物２１７．８部にステアリン酸マグネシウム２．２部を加え、混合機を用いて混合し、打錠前混合品を得た。
得られた打錠前混合品を用いて打錠し、錠剤（素錠）を得た。
得られた素錠をフィルムコーティング機を用いて、フィルムコーティングして、錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。【００５３】
（比較例１）
解砕した化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩１１７．１部及び、乳糖水和物７４．９部を流動層造粒機を用いて混合した。ヒドロキシプロピルセルロース６．０部を水に溶解し固形分８重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物１９８．０部にステアリン酸マグネシウム２．０部を加え、混合機を用いて混合し、打錠前混合品を得た。
得られた打錠前混合品をロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠剤（素錠）を得た。
得られた素錠をフィルムコーティング機を用いて、フィルムコーティングして、錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。【００５４】
（比較例２）
解砕した化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩１１７．１部及び、乳糖水和物１０１．３部を流動層造粒機を用いて混合した。ヒドロキシプロピルセルロース７．２部を水に溶解し固形分６重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物２２５．６部にステアリン酸マグネシウム２．４部を加え、混合機を用いて混合し、打錠前混合品を得た。
得られた打錠前混合品をロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠剤（素錠）を得た。
得られた素錠をフィルムコーティング機を用いて、フィルムコーティングして、錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。【００５５】
【表１】
2018079570.tif 000004
【００５６】
（実施例３）
解砕した化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩１１７．１部、乳糖水和物８３．３部及び、塩化カリウム０．６部を流動層造粒機を用いて混合した。塩化カリウム５．４部及び、ヒドロキシプロピルセルロース７．２部を水に溶解し固形分１４重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物２１３．６部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４．０部及び、ステアリン酸マグネシウム２．４部を加え、混合機を用いて混合し、打錠前混合品を得た。
得られた打錠前混合品をロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠剤（素錠）を得た。
得られた素錠をフィルムコーティング機を用いて、フィルムコーティングして、錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。【００５７】
（実施例４）
解砕した化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩１１７．１部、乳糖水和物６５．３部及び、塩化カリウム１８．６部を流動層造粒機を用いて混合した。塩化カリウム５．４部及びヒドロキシプロピルセルロース７．２部を水に溶解し固形分１４重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物２１３．６部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４．０部及び、ステアリン酸マグネシウム２．４部を加え、混合機を用いて混合し、打錠前混合品を得た。
得られた打錠前混合品をロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠剤（素錠）を得た。
得られた素錠をフィルムコーティング機を用いて、フィルムコーティングして、錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。【００５８】
【表２】
2018079570.tif 000005
【００５９】
（実施例５）
解砕した化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩１１７．１部及び、乳糖水和物１０１．３部を流動層造粒機を用いて混合した。ヒドロキシプロピルセルロース７．２部を水に溶解し固形分６重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物２２５．６部に塩化カリウム１０．６部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２６．７部及び、ステアリン酸マグネシウム２．４部を混合し、打錠をして錠剤（素錠）を得た。【００６０】
（実施例６）
解砕した化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩１１７．１部及び、乳糖水和物１０１．３部を流動層造粒機を用いて混合した。ヒドロキシプロピルセルロース７．２部を水に溶解し固形分６重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物２２５．６部に塩化カリウム４０．１部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２６．７部及び、ステアリン酸マグネシウム２．４部を混合し、打錠をして錠剤（素錠）を得た。【００６１】
【表３】
2018079570.tif 000006
【００６２】
（実施例７）
解砕した化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩１１７．１部、乳糖水和物７７．６部及び、塩化ナトリウム（ＭＥＲＣＫ製、以下特に断りが無い場合は同様）１０．５６部を流動層造粒機を用いて混合した。塩化ナトリウム５．９４部及び、ヒドロキシプロピルセルロース６．６部を水に溶解し固形分１５．２重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物２１７．８部にステアリン酸マグネシウム２．２部を加え、混合機を用いて混合し、打錠前混合品を得た。
得られた打錠前混合品を用いて打錠し、錠剤（素錠）を得た。
得られた素錠をフィルムコーティング機を用いて、フィルムコーティングして、錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。【００６３】
【表４】
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【００６４】
（試験例１：安定性試験）
実施例１〜４、７、及び比較例１〜２で得られた錠剤を、アルミニウム−アルミニウム（Ａｌ−Ａｌ）包装の包装形態で４０℃・７５％ＲＨの保存条件下に３箇月間保存した後、後記類縁物質試験により、類縁物質量（相対保持時間約１．４２である類縁物質Ａ、及び相対保持時間約１．５８である類縁物質Ｂ）を測定し、１箇月、２箇月、３箇月時点での類縁物質量から試験開始時の類縁物質量を引いた増加量を算出する相対的評価により、試験開始時と比較して経時的な安定性を評価した。結果を表５及び表６に示す。【００６５】
（類縁物質試験）
生成する類縁物質量は高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により測定した。なお類縁物質量は、医薬組成物に含まれる各類縁物質のピーク面積をＨＰＬＣ法により測定し、化合物Ａのピーク面積で、類縁物質Ａのピーク面積又は類縁物質Ｂのピーク面積を除することにより算出した。
・測定波長  ：２１０ｎｍ
・カラム    ：CAPCELL PAK C18 AQ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，３μｍ）
・カラム温度：４５℃付近の一定温度
・移動相    ：過塩素酸水溶液及びアセトニトリルとメタノールの混液
・流速      ：約１．２ｍＬ／ｍｉｎ
・注入量    ：１０μＬ【００６６】
【表５】
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【００６７】
【表６】
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【００６８】
（試験例２：溶出試験）
実施例１〜４で得られたフィルムコーティング錠、実施例５、６で得られた素錠について、日本薬局方溶出試験パドル法（５０回転）に従って溶出率測定を実施した。試験液は３７℃の０．１規定 塩酸９００ｍLを用い、紫外可視吸光度測定法（ＵＶ法（測定波長：３０６ｎｍ））により測定した。結果を表７に示す。
なお、実施例１〜６の錠剤は速やかな溶出性を示した。【００６９】
【表７】
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【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩（例えば、化合物Ａ モノメタンスルホン酸塩）を含有してなる安定な医薬組成物を提供する製剤技術として有用である。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
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