【手続補正書】
【提出日】令和1年10月23日(2019.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＤ８０  細胞外ドメイン（ＥＣＤ）ポリペプチドと、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメインとを含むＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子であって、１５〜６０分子のシアル酸（ＳＡ）を含む、融合分子。
【請求項２】
１５〜４０分子のＳＡを含む、請求項１に記載の融合分子。
【請求項３】
１５〜３０分子のＳＡを含む、請求項１に記載の融合分子。
【請求項４】
２０〜３０分子のＳＡを含む、請求項１に記載の融合分子。
【請求項５】
前記ヒトＣＤ８０ポリペプチドが、配列番号５のアミノ酸配列を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の融合分子。
【請求項６】
前記ヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号１４のアミノ酸配列を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の融合分子。
【請求項７】
配列番号２０のアミノ酸配列を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の融合分子。
【請求項８】
配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子。
【請求項９】
インビトロにおいてＴ細胞からのインターフェロンγまたはＴＮＦ−αの顕著な放出を単独では引き起こさない、請求項１〜８のいずれか１項に記載の融合分子。
【請求項１０】
前記融合分子単独が、ＴＧＮ１４１２単独より少ない、インビトロにおけるＴ細胞からのインターフェロンγまたはＴＮＦ−αの放出を引き起こす、請求項１〜９のいずれか１項に記載の融合分子。
【請求項１１】
前記融合分子単独は、ＴＧＮ１４１２単独と比較して、インターフェロンγまたはＴＮＦ−αの放出を誘導する強さが少なくとも１０００分の１である、請求項１０に記載の融合分子。
【請求項１２】
少なくとも１つのマウス同系がんモデルにおいて、前記融合分子の０．３〜０．６ｍｇ／ｋｇでの１用量の投与後に、少なくとも１週間、１０日間、２週間または３週間の期間にわたる少なくとも９０％の腫瘍成長阻害の能力がある、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の融合分子。
【請求項１３】
前記マウス同系モデルが、ＣＴ２６腫瘍モデルである、請求項１２に記載の融合分子。
【請求項１４】
（ｉ）ヒトＣＤ８０  ＥＣＤポリペプチドと、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメインとを含むＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子、および（ｉｉ）少なくとも１つの製薬学的に許容可能な担体を含む組成物であって、前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、１５〜６０モルのＳＡ／１モルのＣＤ８０  ＥＣＤ融合タンパク質を含む、組成物。
【請求項１５】
前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、１５〜４０モルのＳＡ／１モルのＣＤ８０  ＥＣＤ融合タンパク質を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、１５〜３０モルのＳＡ／１モルのＣＤ８０  ＥＣＤ融合タンパク質を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、２０〜３０モルのＳＡ／１モルのＣＤ８０  ＥＣＤ融合タンパク質を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、少なくとも１５モルのＳＡ／１モルのＣＤ８０  ＥＣＤ融合タンパク質を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、少なくとも２０モルのＳＡ／１モルのＣＤ８０  ＥＣＤ融合タンパク質を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ヒトＣＤ８０  ＥＣＤポリペプチドが、配列番号５のアミノ酸配列を含む、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号１４のアミノ酸配列を含む、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
インビトロにおいてＴ細胞からのインターフェロンγまたはＴＮＦ−αの顕著な放出を単独では引き起こさない、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物単独が、ＴＧＮ１４１２単独より少ない、インビトロにおけるＴ細胞からのインターフェロンγまたはＴＮＦ−αの放出を引き起こす、請求項１４〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物単独は、ＴＧＮ１４１２単独と比較して、インターフェロンγまたはＴＮＦ−αの放出を誘導する強さが少なくとも１０００分の１である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
追加の治療剤をさらに含む、請求項１４〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記追加の治療剤が、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）／プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビターを含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
少なくとも１つのマウス同系がんモデルにおいて、前記組成物の０．３〜０．６ｍｇ／ｋｇでの１用量の投与後に、少なくとも１週間、１０日間、２週間または３週間の期間にわたる少なくとも９０％の腫瘍成長阻害の能力がある、請求項１４〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記マウス同系モデルが、ＣＴ２６腫瘍モデルである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
ヒトＣＤ８０  ＥＣＤポリペプチドと、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ及びＰ３３１Ｓというアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメインとを含むＣＤ８０ ＥＣＤ融合分子。
【請求項３１】
配列番号２１のアミノ酸配列を含む、請求項３０に記載の融合分子。
【請求項３２】
（ｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子、および（ｉｉ）少なくとも１つの製薬学的に許容可能な担体を含む組成物であって、前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、少なくとも１５モルのＳＡ／１モルのＣＤ８０  ＥＣＤ融合タンパク質を含む、組成物。
【請求項３３】
前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、少なくとも２０モルのＳＡ／１モルのＣＤ８０  ＥＣＤ融合タンパク質を含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
がんの治療のための、請求項１〜１３、３０または３１のいずれか１項に記載のＣＤ８０細胞外ドメイン（ＥＣＤ）融合分子を含む組成物あるいは請求項１４〜２９、３２または３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記がんが固形腫瘍である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記がんが、大腸がん、乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、メラノーマ、頭頚部扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱がん及び子宮体がんから選択されている、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記がんが、手術、化学療法、放射線療法またはこれらを組み合わせたものから選択した療法後、再発性または進行性のものである、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
請求項１〜１３、３０および３１のいずれか１項に記載の融合分子をコードするコード配列。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
上記の大まかな説明と、下記の詳細な説明はいずれも、例示と説明のためのものに過ぎず、請求項を制限するものではないことを理解されたい。本明細書で使用されている項の見出しは、構成上のためのものに過ぎず、説明されている主題を限定するものとして解釈すべきではない。本明細書で引用されているすべての参照文献は、特許出願及び刊行物を含め、参照により、あらゆる目的のために、その全体が本明細書に援用される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ヒトＣＤ８０  細胞外ドメイン（ＥＣＤ）ポリペプチドと、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメインとを含むＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子であって、１０〜６０モルのＳＡ／１モルのＣＤ８０  ＥＣＤ  Ｆｃタンパク質を含むとともに、少なくとも１つのマウス同系または異種移植がんモデルにおいて、少なくとも２週間にわたって、腫瘍細胞の成長を少なくとも８０％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９８％阻害できる前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子。
（項目２）
少なくとも１５モルのＳＡ／１モルのタンパク質、例えば少なくとも２０モルのＳＡ／１モルのタンパク質を含む、項目１に記載のＣＤ８０細胞外ドメイン（ＥＣＤ）融合分子。
（項目３）
１５〜３０モルのＳＡ／１モルのタンパク質を含む、項目１または２に記載のＣＤ８０  ＥＣＤ  Ｆｃ融合分子。
（項目４）
１５〜２５モルのＳＡ／１モルのタンパク質を含む、項目１または２に記載のＣＤ８０  ＥＣＤ  Ｆｃ融合分子。
（項目５）
２０〜３０モルのＳＡ／１モルのタンパク質を含む、項目１または２に記載のＣＤ８０  ＥＣＤ  Ｆｃ融合分子。
（項目６）
前記Ｆｃドメインが、配列番号１４のアミノ酸配列を含む、項目１〜５のいずれか１項に記載のＣＤ８０  ＥＣＤ  Ｆｃ融合分子。
（項目７）
２または３週間の期間にわたって、マウスのＣＴ２６腫瘍細胞の成長を少なくとも８０％、例えば少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％低下させることができる、項目１〜６のいずれか１項に記載のＣＤ８０  ＥＣＤ  Ｆｃ融合分子。
（項目８）
前記マウスに、前記ＥＣＤ  Ｆｃ融合分子が０．３〜０．６ｍｇ／ｋｇ、１用量、２用量または３用量で投与されている、項目７に記載のＣＤ８０  ＥＣＤ  Ｆｃ融合分子。
（項目９）
項目１〜８のいずれか１項に記載のＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子を含むとともに、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な担体をさらに含む組成物。
（項目１０）
追加の治療剤をさらに含む、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
前記追加の治療剤が、少なくとも１つの免疫刺激剤である、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
前記少なくとも１つの免疫刺激剤が、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）／プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビターを含む、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターが抗体である、項目１２に記載の組成物。
（項目１４）
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターが抗ＰＤ−１抗体である、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ピジリズマブ及びペムブロリズマブから選択した抗体の重鎖ＣＤＲ及び軽鎖ＣＤＲを含む、項目１４に記載の組成物。
（項目１６）
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ピジリズマブ及びペムブロリズマブから選択した抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、項目１４に記載の組成物。
（項目１７）
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ピジリズマブ及びペムブロリズマブから選択されている、項目１４に記載の組成物。
（項目１８）
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターが抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、項目１２に記載の組成物。
（項目１９）
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択した抗体の重鎖ＣＤＲ及び軽鎖ＣＤＲを含む、項目１８に記載の組成物。
（項目２０）
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択した抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、項目１８に記載の組成物。
（項目２１）
前記抗ＰＤ−１抗体が、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択されている、項目１８に記載の組成物。
（項目２２）
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターがＰＤ−１融合分子である、項目１２に記載の組成物。
（項目２３）
前記融合分子がＡＭＰ−２２４である、項目２２に記載の組成物。
（項目２４）
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、ポリペプチド、例えばＡＵＲ−０１２である、項目１２に記載の組成物。
（項目２５）
対象のがんの治療方法であって、項目１〜８のいずれか１項に記載のＣＤ８０細胞外ドメイン（ＥＣＤ）融合分子または項目９に記載の組成物を有効量、前記対象に投与することを含む前記方法。
（項目２６）
前記がんが固形腫瘍である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記がんが、大腸がん、乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、メラノーマ、頭頚部扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱がん及び子宮体がんから選択されている、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記がんが、手術、化学療法、放射線療法またはこれらを組み合わせたものから選択した療法後、再発性または進行性のものである、項目２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、ＣＤ８０  ＥＣＤ  Ｆｃ融合分子であり、（ａ）前記ＣＤ８０  ＥＣＤ  Ｆｃ融合分子が、少なくとも２週間の期間にわたって、同じアミノ酸配列であるが、１０モル未満のＳＡ／１モルのＣＤ８０  ＥＣＤ  Ｆｃタンパク質を含むＣＤ８０  ＥＣＤ  Ｆｃタンパク質よりも、マウスのＣＴ２６腫瘍細胞の成長を大きく低下させ、及び／または（ｂ）前記ＣＤ８０  ＥＣＤ  Ｆｃ融合分子が、少なくとも２週間の期間にわたって、抗ＣＴＬＡ４抗体よりも、マウスのＣＴ２６腫瘍細胞の成長を大きく低下させる、項目２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記融合分子が、少なくとも１５モルのＳＡ／１モルのタンパク質、例えば、少なくとも２０モルのＳＡ／１モルのタンパク質を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記融合分子が、１５〜４０モル、１５〜３０モル、１５〜２５モルまたは２０〜３０モルのＳＡ／１モルのタンパク質を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
ＣＤ８０  ＥＣＤ融合タンパク質が、対象のがんを治療する効力の増強方法であって、向上したレベルのＳＡを含む前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合タンパク質を前記対象に投与することによって、前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合タンパク質におけるシアル酸（ＳＡ）のレベルを向上させることを含む前記方法。
（項目３３）
前記ＳＡレベルを、５モル、１０モル、２０モル、３０モル、４０モルまたは５０モル／１モルのＣＤ８０  ＥＣＤタンパク質向上させる、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
ＳＡレベルの向上していない前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子を投与したときと比較した場合の、マウス同系または異種移植モデルにおける全生存率の向上、無病生存率の向上または少なくとも１つの腫瘍の成長の低下度の向上として、効力の増強を測定する、項目３２または３３に記載の方法。
（項目３５）
ＳＡレベルの向上していない前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子を投与したときと比較した場合の、マウス同系もしくは異種移植モデル、例えばＣＴ２６マウスモデルにおける腫瘍の成長の低下度の向上、または動物もしくはヒト対象におけるクリアランス速度の低下として、前記効力の増強を測定する、項目３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
（ａ）ＳＡレベルの向上していない前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子を投与したときと比較した場合の、動物もしくはヒト対象における少なくとも１つの腫瘍の成長のさらなる低下、及び／または（ｂ）ＳＡレベルの向上していない前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子を投与したときと比較した場合の、マウス同系もしくは異種移植モデルにおける腫瘍の成長のさらなる低下として、前記効力の増強を測定し、ＳＡレベルの向上した前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子を投与すると、前記腫瘍の成長が、ＳＡレベルの向上していない前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子を投与したときと比べて、少なくとも１０％、例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％さらに低下する、項目３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
対象のがんの治療方法であって、ＣＤ８０細胞外ドメイン（ＥＣＤ）またはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子と、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）／プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビターとを組み合わせたものを有効量、前記対象に投与することを含む前記方法。
（項目３８）
前記ＣＤ８０  ＥＣＤまたはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子と、前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターとを組み合わせたものが、マウス同系または異種移植モデルにおいて、前記ＣＤ８０  ＥＣＤもしくはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子、または前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビター単独による治療と比べて、腫瘍の成長を相乗的または相加的に低下させる、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記マウスモデルが、マウス大腸癌ＣＴ２６細胞を含む大腸がんモデルである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記がんが固形腫瘍である、項目３７または３８に記載の方法。
（項目４１）
前記がんが、大腸がん、乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、メラノーマ、頭頚部扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱がん及び子宮体がんから選択されている、項目３７〜４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記がんが、手術、化学療法、放射線療法またはこれらを組み合わせたものから選択した療法後、再発性または進行性のものである、項目３７〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
前記組み合わせたものが、ＩｇＧ  Ｆｃドメイン、アルブミン及びＰＥＧから選択した融合パートナーを有するＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子を含む、項目３７〜４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
前記融合パートナーが、Ｆｃドメイン、例えば、配列番号９〜１６のうちの１つを含むＦｃドメインである、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ＣＤ８０  ＥＣＤまたはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、配列番号１の３５番目から最後までのアミノ酸、配列番号３、配列番号４及び配列番号５から選択したアミノ酸配列を含むか、または、配列番号２０もしくは配列番号２１の配列を含む、項目３７〜４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターが抗ＰＤ−１抗体である、項目３７〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ピジリズマブ及びペムブロリズマブから選択した抗体の重鎖ＣＤＲ及び軽鎖ＣＤＲを含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ピジリズマブ及びペムブロリズマブから選択した抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ピジリズマブ及びペムブロリズマブから選択されている、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターが抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、項目３７〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択した抗体の重鎖ＣＤＲ及び軽鎖ＣＤＲを含む、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択した抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記抗ＰＤ−１抗体が、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択されている、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターがＰＤ−１融合分子である、項目３７〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記融合分子がＡＭＰ−２２４である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、ポリペプチド、例えばＡＵＲ−０１２である、項目３７〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
前記ＣＤ８０  ＥＣＤまたはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子と、前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターを同時または順次に投与する、項目３７〜５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
前記ＣＤ８０  ＥＣＤまたはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子を投与する前に、１用量以上の前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターを投与する、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記対象が、前記ＣＤ８０  ＥＣＤまたはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子の投与前に、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターによる治療クールを完了した者である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターによる治療の２クール目の最中に、前記ＣＤ８０  ＥＣＤまたはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子を投与する、項目５８に記載の方法。
（項目６１）
前記ＣＤ８０  ＥＣＤまたはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子の投与前に、前記対象に、少なくとも１用量、少なくとも２用量、少なくとも３用量または少なくとも４用量の前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターが投与された、項目５８〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
少なくとも１用量の前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターを前記ＣＤ８０  ＥＣＤまたはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子と同時に投与する、項目５８〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターを投与する前に、１用量以上の前記ＣＤ８０  ＥＣＤまたはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子を投与する、項目３７〜６２のいずれか１項に記載の方法。
（項目６４）
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターの投与前に、前記対象に、少なくとも２用量、少なくとも３用量、少なくとも３用量または少なくとも４用量の前記ＣＤ８０  ＥＣＤまたはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が投与された、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
少なくとも１用量の前記ＣＤ８０  ＥＣＤまたはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子を前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターと同時に投与する、項目６３または６４に記載の方法。
（項目６６）
前記対象が、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターによる治療に耐性のある者である、項目３７〜６５のいずれか１項に記載の方法。
（項目６７）
前記対象が、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターによる治療を以前受けた者である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記対象に、少なくとも１つの追加の治療剤、例えば、少なくとも１つの化学療法剤、増殖阻害剤、血管新生阻害剤及び／または抗腫瘍組成物を投与する、項目３７〜６７のいずれか１項に記載の方法。
（項目６９）
前記ＣＤ８０  ＥＣＤまたはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、１０〜６０モルのシアル酸（ＳＡ）／１モルのＣＤ８０  ＥＣＤタンパク質を含むＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子である、項目３７〜６８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７０）
前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、少なくとも１５モルのＳＡ／１モルのタンパク質、例えば、少なくとも２０モルのＳＡ／１モルのタンパク質を含む、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、１５〜３０モルのＳＡ／１モルのタンパク質を含む、項目６９に記載の方法。
（項目７２）
前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、１５〜２５モルのＳＡ／１モルのタンパク質を含む、項目６９に記載の方法。
（項目７３）
前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、２０〜３０モルのＳＡ／１モルのタンパク質を含む、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、融合パートナーとしてＦｃドメインを含む、項目６９〜７３のいずれか１項に記載の方法。
（項目７５）
前記融合パートナーが、野生型ＩｇＧ１  Ｆｃドメインである、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記ＣＤ８０  ＥＣＤまたはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、少なくとも１つのマウス同系または異種移植モデルにおいて、２または３週間の期間にわたって、腫瘍細胞の成長を少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低下させることができる、項目３７〜７５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７７）
前記ＣＤ８０  ＥＣＤまたはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、２または３週間の期間にわたって、マウスのＣＴ２６腫瘍細胞の成長を少なくとも９５％、例えば少なくとも９８％低下させることができる、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
マウスに、前記ＣＤ８０  ＥＣＤまたはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が０．３〜０．６ｍｇ／ｋｇ、１用量、２用量または３用量投与された、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記ＣＤ８０  ＥＣＤまたはＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子が、項目１〜８のいずれか１項に記載のＣＤ８０  ＥＣＤ  Ｆｃ融合分子である、項目３７〜７８のいずれか１項に記載の方法。
（項目８０）
ヒトＣＤ８０  ＥＣＤポリペプチドと、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ及びＰ３３１Ｓというアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメインとを含むＣＤ８０細胞外ドメイン（ＥＣＤ）融合分子。
（項目８１）
配列番号５、配列番号１２及び配列番号２１から選択したアミノ酸配列を含む、項目８０に記載のＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子。
（項目８２）
前記Ｆｃドメインアミノ酸配列が、前記ＣＤ８０  ＥＣＤアミノ酸配列のＣ末端アミノ酸に直接結合している、項目８０または８１に記載のＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子。
（項目８３）
前記Ｆｃドメインアミノ酸配列が、リンカーペプチド、例えばＧＳリンカーを介して、前記ＣＤ８０  ＥＣＤアミノ酸配列のＣ末端アミノ酸に結合している、項目８０または８１に記載のＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子。
（項目８４）
項目８０〜８３のいずれか１項に記載のＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子を含むとともに、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な担体をさらに含む組成物。
（項目８５）
追加の治療剤、例えば、少なくとも１つの免疫刺激剤をさらに含む、項目８４に記載の組成物。
（項目８６）
前記少なくとも１つの免疫刺激剤が、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）／プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビター、例えばＰＤ−１融合分子（すなわちＡＭＰ２２４）、例えばポリペプチド（すなわちＡＵＲ−０１２）、あるいは例えば抗体、例えば抗ＰＤ−１抗体（すなわち、ニボルマブ、ピジリズマブもしくはペムブロリズマブ）、または抗ＰＤ−Ｌ１抗体（すなわち、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６もしくはＭＳＢ００１０７１８Ｃ）である、項目８５に記載の組成物。
（項目８７）
対象のがんの治療方法であって、項目８０〜８３のいずれか１項に記載のＣＤ８０細胞外ドメイン（ＥＣＤ）融合分子または項目８４〜８６のいずれか１項に記載の組成物を有効量、前記対象に投与することを含む前記方法。
（項目８８）
前記がんが固形腫瘍である、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記がんが、大腸がん、乳がん、胃がん、非小細胞肺がん、メラノーマ、頭頚部扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱がん及び子宮体がんから選択されている、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記がんが、手術、化学療法、放射線療法またはこれらを組み合わせたものから選択した療法後、再発性または進行性のものである、項目８７〜８９のいずれか１項に記載の方法。
（項目９１）
前記ＣＤ８０  ＥＣＤ融合分子または組成物を少なくとも１つの追加の治療剤、例えば項目８６に記載の治療剤と組み合わせて投与する、項目８７〜９０のいずれか１項に記載の方法。
（項目９２）
前記追加の治療剤が、少なくとも１つの化学療法剤、増殖阻害剤、血管新生阻害剤及び／または抗腫瘍組成物を含む、項目９１に記載の方法。