【手続補正書】
【提出日】令和1年6月21日(2019.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
精巣核タンパク質（ＮＵＴ）正中線癌（ＮＭＣ）に罹患している患者における治療応答の監視方法において使用するためのブロモドメイン阻害薬であって、前記方法は、
ａ）複数のサイクルを有し、各サイクルが服薬中及び服薬中止区分を含む治療計画を使用して、ブロモドメイン阻害薬の所定の量を患者に投与することと、
ｂ）前記患者から採取した試料中の単球上のＣＤ１１ｂ発現のレベルを測定することと、
を含み、前記ブロモドメイン阻害薬が、
（１）構造式（ＩＶ）：
【化１】
2018520124.tif 000001
（式中、
Ｘが、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｒ３が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、
ＲＢが、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されており、
環Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
各ＲＡが、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、あるいは任意の２つのＲＡが、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒが、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、
Ｒ９が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、及び−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレンが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、
Ｒ１０が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレンが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合する窒素原子と一緒になり、４〜１０員環を形成し、
Ｒ１１が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１２が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、
ｍが、０、１、２、または３である）
によって表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩；または
（２）構造式（ＩＸ）：
【化２】
2018520124.tif 000002
（式中、
Ａが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、及び（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、部分Ａは、１〜４個のＲ２基で任意に置換されており、
Ｒ２０が、各出現に独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、または（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が、各出現に独立して、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、及び（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、各出現に独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ１２）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、オキソ、または−ＯＨであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各ｍ、ｎ、及びｐが、独立して、０、１、２、３、または４である）
によって表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩
である、ブロモドメイン阻害薬。
【請求項２】
前記ＣＤ１１ｂ発現のレベルが、以前のサイクルの服薬中止区分の間に測定される、請求項１に記載のブロモドメイン阻害薬。
【請求項３】
前記ＣＤ１１ｂ発現のレベルが、現在のサイクルの服薬中区分の間に測定される、請求項１に記載のブロモドメイン阻害薬。
【請求項４】
前記ＣＤ１１ｂ発現のレベルが、少なくとも１つのサイクルの服薬中止区分の間に測定される、請求項１に記載のブロモドメイン阻害薬。
【請求項５】
精巣核タンパク質（ＮＵＴ）正中線癌（ＮＭＣ）に罹患している患者における治療計画の判定方法において使用するためのブロモドメイン阻害薬であって、前記方法が、
ａ）複数のサイクルを有し、各サイクルが服薬中及び服薬中止区分を含む治療計画の第１のサイクルにおいて、ブロモドメイン阻害薬の所定の量を患者に投与することと、
ｂ）前記第１のサイクル中に前記患者から採取した試料中の単球上のＣＤ１１ｂ発現のレベルを測定することと、
ｃ）試料中のＣＤ１１ｂ発現のレベルを、投与前に前記患者で測定されたＣＤ１１ｂ発現のレベルの約５０％の値と比較することにより、前記治療計画の前記第１のサイクルまたは後続のサイクルを変更するかどうかを判定することと
を含み、前記ブロモドメイン阻害薬が、
（１）構造式（ＩＶ）：
【化２Ａ】
2018520124.tif 000003
（式中、
Ｘが、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｒ３が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、
ＲＢが、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されており、
環Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
各ＲＡが、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、あるいは任意の２つのＲＡが、それぞれが結合する原子と一緒になり、縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒが、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、
Ｒ９が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、及び−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレンが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、
Ｒ１０が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレンが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、各−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、及び−ヘテロアリールが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合する窒素原子と一緒になり、４〜１０員環を形成し、
Ｒ１１が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−ＯＨからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１２が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールが、１〜４個の置換基で任意にかつ独立して置換されており、
ｍが、０、１、２、または３である）
によって表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩；または
（２）構造式（ＩＸ）：
【化２Ｂ】
2018520124.tif 000004
（式中、
Ａが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、及び（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、部分Ａは、１〜４個のＲ２基で任意に置換されており、
Ｒ２０が、各出現に独立して、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、または（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１が、各出現に独立して、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、及び（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、各出現に独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ１２）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、オキソ、または−ＯＨであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各ｍ、ｎ、及びｐが、独立して、０、１、２、３、または４である）
によって表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩
である、ブロモドメイン阻害薬。
【請求項６】
前記第１のサイクルまたは前記後続のサイクルが、服薬中区分の長さを長くすること、服薬中止区分の長さを短くすること、前記ブロモドメイン阻害薬の所定の量を増加させること、またはこれらの組み合わせによって変更される、請求項５に記載のブロモドメイン阻害薬。
【請求項７】
前記ブロモドメイン阻害薬の用量が、維持されるか、または低減される、請求項５に記載のブロモドメイン阻害薬。
【請求項８】
前記ＣＤ１１ｂ発現のレベルが、前記第１または後続のサイクルの服薬中止区分の間に測定される、請求項５に記載のブロモドメイン阻害薬。
【請求項９】
前記ＣＤ１１ｂ発現のレベルが、前記第１のサイクルの服薬中区分の間に測定される、請求項５に記載のブロモドメイン阻害薬。
【請求項１０】
前記ブロモドメイン阻害薬が、以下の構造式：
【化３】
2018520124.tif 000005
のうちのいずれか１つによって表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のブロモドメイン阻害薬。
【請求項１１】
前記ブロドドメイン阻害薬が、構造式：
【化４】
2018520124.tif 000006
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のブロモドメイン阻害薬。
【請求項１２】
前記ブロモドメイン阻害薬が、以下の構造式：
【化５】
2018520124.tif 000007
のうちのいずれか１つによって表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のブロモドメイン阻害薬。
【請求項１３】
前記ブロモドメイン阻害薬が、以下の式：
【化６】
2018520124.tif 000008
【化７】
2018520124.tif 000009
のうちのいずれか１つによって表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のブロモドメイン阻害薬。