(57)【要約】  優れたトリプトファナーゼ阻害作用を有し、血中のインドシル硫酸の産生を低減することによって腎機能の悪化を抑制し、腎臓を温存する新しい医薬を見出すこと。【化１】2018066646.tif 000110［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等、Ａrは、置換されてよいフェニル基又は置換されてよいチエニル基である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
2018066646.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2018066646.tif 000096
［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ａrは、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基である。）又は置換されてよいチエニル基（当該置換基は、ハロゲン原子、シアノ基又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化２】
2018066646.tif 000097
［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ａrは、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基である。）又は５位がハロゲン原子で置換された２−若しくは３−チエニル基である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
【化３】
2018066646.tif 000098
［上記式中、（Ａ）Ａrは、式
【化４】
2018066646.tif 000099
で表される基であり、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２はエチル基又はＣ４−Ｃ６アルキル基であり、ｎは１又は２であり、Ｘは、互いに独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基である；
（Ｂ）Ａｒは、式
【化５】
2018066646.tif 000100
で表される基であり、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、ｎは０、１又は２であり、Ｘは、互いに独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基である；
（Ｃ）Ａｒは、式
【化６】
2018066646.tif 000101
で表される基であり、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であり、ｎは１又は２であり、Ｘは、互いに独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ２−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基であり、但し、ｎが１の場合、Ｘはハロゲン原子又はシアノ基ではない；又は、
（Ｄ）Ａｒは、式
【化７】
2018066646.tif 000102
で表される基であり、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ５は、水素原子であり、Ｒ６は、ハロゲン原子である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ−１）
【化８】
2018066646.tif 000103
［上記式中、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２はエチル基又はＣ４−Ｃ６アルキル基であり、ｎは１又は２であり、Ｘは、互いに独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基である。］で表される、請求項３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ−２）
【化９】
2018066646.tif 000104
［上記式中、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２はエチル基又はＣ４−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基であり、Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基である。］で表される、請求項４に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、エチル基である、請求項４又は５に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子又はシアノ基である、請求項５又は６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、２，２，２−トリフルオロエチル基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である、請求項５〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
一般式（Ｉ−３）
【化１０】
2018066646.tif 000105
［上記式中、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、ｎは０、１又は２であり、Ｘは、互いに独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基である。］で表される、請求項３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
一般式（Ｉ−４）
【化１１】
2018066646.tif 000106
［上記式中、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基であり、Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基である。］で表される、請求項９に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、シクロプロピル基である、請求項９又は１０に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、エチル基又はシクロプロピル基である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、フッ素原子、シアノ基、シアノメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、シアノ基であり、Ｒ４が、水素原子である、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１５】
一般式（Ｉ−５）
【化１２】
2018066646.tif 000107
［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であり、ｎは１又は２であり、Ｘは、互いに独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ２−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基である。但し、ｎが１の場合、Ｘはハロゲン原子又はシアノ基ではない。］で表される、請求項３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１６】
一般式（Ｉ−６）
【化１３】
2018066646.tif 000108
［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基であり、Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ２−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基である。但し、Ｒ３が水素原子である場合、Ｒ４はハロゲン原子又はシアノ基ではない。］で表される、請求項１５に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基である、請求項１５又は１６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ２が、エチル基とエチル基、又は、エチル基とプロピル基、である、請求項１５又は１６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２が、共にエチル基である、請求項１５又は１６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、水素原子である、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４が、トリフルオロメチル基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、フェニル基又は２−フルオロフェニル基である、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２２】
一般式（Ｉ−７）
【化１４】
2018066646.tif 000109
［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ５は、水素原子であり、Ｒ６は、ハロゲン原子である。］で表される、請求項３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１及びＲ２が、共にエチル基である、請求項２２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ６が、塩素原子である、請求項２２又は２３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２５】
ジシクロプロピル（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）酢酸、
２−シクロプロピル−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ブタン酸、
Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
２−シクロプロピル−２−（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ブタン酸、
Ｎ−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
２−シクロプロピル−２−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ブタン酸、
２−シクロプロピル−２−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ブタン酸、
Ｎ−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
２−｛［（５−クロロチオフェン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸、
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−［（４−ヨードフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、及び、
２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸からなる群から選ばれる、請求項３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２６】
Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−［（４−ヨードフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
（２Ｒ）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸、及び
２−｛［（５−クロロチオフェン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝−2−エチルブタン酸からなる群から選ばれる、請求項３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２７】
請求項３〜２６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２８】
銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、
面間隔ｄが７．５１、７．３３、６．６７、６．１５、５．３２、 ５．２４、 ４．９８、 ４．７９、３．９６、及び、 ３．５９オングストロームに特徴的なピークを示す、Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリンの結晶、
面間隔が９．５２、６．１０、５．４５、 ５．２９、 ４．９４、 ４．８９、４．７５、３．８０、３．４８、及び、 ３．４４オングストロームに特徴的なピークを示す、Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリンの結晶、
面間隔が１５．６０、６．２３、５．６８、 ５．３４、５．２０、 ４．５９、４．５３、３．８３、 ３．３７、及び、３．１５オングストロームに特徴的なピークを示す、Ｎ−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリンの結晶、
面間隔が１５．８２、 ６．５０、６．２５、 ５．３９、 ４．６７、 ３．９２、 ３．８６、３．５９、３．３９、及び、３．１６オングストロームに特徴的なピークを示す、Ｎ−［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリンの結晶、
面間隔が１６．９２、 ６．６２、 ４．９９、４．４４、 ４．３０、 ４．１８、 ３．３０、 ３．２１、 ３．０７、及び、３．０２オングストロームに特徴的なピークを示す、Ｎ−［（４−ヨードフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリンの結晶、
面間隔が１１．３０、 ８．３５、 ７．６６、 ５．６４、 ５．４６、 ５．２２、 ４．７３、 ４．５０、 ４．３５、及び、４．０２オングストロームに特徴的な主ピークを示す、（＋）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸の結晶、
面間隔が１５．６６、１１．６２、 １１．３０、 ８．３５、 ７．８０、 ６．８４、 ５．４５、５．２２、 ４．５、及び、 ４．０２ングストロームに特徴的なピークを示す、（−）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸の結晶、および
面間隔が１５．８２、 ９．４２、 ６．５３、 ５．８５、 ５．４８、 ５．２４、 ４．６９、４．４６、３．５８、及び、 ３．１２オングストロームに特徴的なピークを示す、２−｛［（５−クロロチオフェン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸の結晶からなる群から選ばれる、請求項３に記載の化合物の結晶。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物の結晶のいずれか１つを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項３０】
２−エチル−２−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ブタン酸、
２−｛［３−（クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸、
２−｛［４−（クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸、
２−エチル−２−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ブタン酸、
２−エチル−２−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ブタン酸、
２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸、
２−（｛［４−（シアノメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−２−エチルブタン酸、及び、
２−エチル−２−［（チオフェン−３−イルカルバモイル）アミノ］ブタン酸からなる群から選ばれる化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
医薬組成物が、トリプトファナーゼ阻害薬である、請求項１、２、２７、２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
医薬組成物が、血中のインドキシル硫酸を低減するための医薬組成物である、請求項１、２、２７、２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
医薬組成物が、腎機能の悪化を抑制するための医薬組成物である、請求項１、２、２７、２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
医薬組成物が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための、請求項１、２、２７、２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
医薬組成物が、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行を遅延させるための医薬組成物である、請求項１、２、２７、２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
医薬組成物が、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化を抑制するための医薬組成物である、請求項１、２、２７、２９又は３０に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３〜２６のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、請求項２７に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、血中のインドキシル硫酸の低減剤。
【請求項３８】
請求項３〜２６のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、（２７）に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤。
【請求項３９】
請求項３〜２６のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、（２７）に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行遅延剤。
【請求項４０】
請求項３〜２６のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、（２７）に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化抑制剤。
【請求項４１】
医薬組成物の製造のための、請求項３〜２６のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、（２７）に記載の化合物の結晶の使用。
【請求項４２】
血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行の遅延のための医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の使用。
【請求項４４】
腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化の抑制のための医薬組成物の製造のための、請求項４１に記載の使用。
【請求項４５】
請求項３〜２６のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、（２７）に記載の化合物の結晶の有効量を、哺乳動物に投与することからなる、血中のインドキシル硫酸の低減方法。
【請求項４６】
哺乳動物が、ヒトである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
請求項３〜２６のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、（２７）に記載の化合物の結晶の有効量を、哺乳動物に投与することからなる、疾患の予防若しくは治療のための方法。
【請求項４８】
哺乳動物が、ヒトである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
疾患が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患である、請求項４７又は４８に記載の方法。
【請求項５０】
疾患の予防若しくは治療のための方法における使用のための、請求項３〜２６のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、（２７）に記載の化合物の結晶。
【請求項５１】
疾患が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患である、請求項５０に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたトリプトファナーゼ阻害作用を有する尿素誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎臓病は、社会の大きな問題である。慢性腎臓病患者に対する現在の薬物療法はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬をはじめとするレニン−アンジオテンシン系の阻害薬が第一選択薬、カルシウム拮抗薬や利尿薬が第２または第３選択薬になっており、さらに合併している疾患や原疾患をもとに高尿酸血症治療薬、高脂血症治療薬、糖尿病治療薬、ステロイド・免疫抑制薬、抗血小板薬・抗凝固薬、高リン血症治療薬、赤血球造血刺激因子製剤、鎮痛剤、抗不整脈薬、抗うつ薬、アルツハイマー型認知症治療薬、パーキンソン病薬、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）、抗アレルギー薬、抗菌薬等多くの経口薬が処方されている。しかしながら、より優れたこれらの疾患の治療薬の開発が望まれている。【０００３】
腸内細菌のトリプトファナーゼによってトリプトファンを基質として生成するインドールは慢性腎臓病（Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）の病態進行を加速化させる尿毒素インドキシル硫酸（ＩＳ）の前駆体である。インドールから水酸化・硫酸化を経て生成するインドキシル硫酸は腎臓の機能を悪化させ末期腎不全（腎代替療法移行や腎移植）への移行を促進するばかりでなく、血管の劣化や機能障害を引き起こすことによって心血管疾患さらには死亡率の上昇を招き、更に神経、骨、血球、骨格筋等各種臓器の障害や尿毒症症状に深く関連する尿毒素である。血中インドキシル硫酸を低減可能な医薬品としては、トリプトファナーゼによって生成するインドールを消化管管腔内で吸着し、糞とともにこれを排泄させる球形吸着炭が販売されている。しかしながら球形吸着炭の血中インドキシル硫酸低下作用は特にヒトにおいて弱く、血中のインドキシル硫酸の濃度を健常者の濃度レベルまで下げることは不可能であり、不十分である（非特許文献１）。【０００４】
腎臓の機能障害に基づく腎移植もしくは透析への移行は世界レベルで増加しており、例えば日本における透析患者数は現在３１万人を超え、なお増加を続けている。透析は一般的に週３回の通院が必要で透析そのものにも時間を要する。また透析は医療経済の面でも負担が大きい。透析の代わりに腎移植も考慮されるがドナー数には限りがあるので、腎機能を少しでも長く温存することは患者の生命維持に関わる重要な解決すべき課題である。つまり慢性腎不全の保存療法期患者の腎代替療法移行を遅延すること、さらに腎移植のドナーが現れるまで時間を稼ぐことが非常に重要になっている。また腎代替療法移行後においても残存腎機能の悪化を抑制し、尿量を確保することは水分調節等の意味においても重要になっている。インドキシル硫酸は腎臓の尿細管上皮細胞でＲＯＳ（Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ）の生成を促進し細胞老化を促進する（非特許文献２）。更に腎糸球体の上皮細胞においてもＡｈＲ（Aryl hydrocarbon receptor）を介して障害を及ぼすことが知られている（非特許文献３）ことから、インドキシル硫酸の産生を低減し、これら腎臓の細胞への影響を高度に減じることによって腎機能の悪化を抑制し、腎臓を温存することが期待される。【０００５】
特許文献１及び２に、Ｎ−ホルミルペプチド受容体のモジュレーター作用を有するアリール尿素誘導体が記載されているが、後記の本願発明の式（Ｉ）の化合物、又は、その塩の具体的な化合物の開示や示唆はない。【０００６】
【化１】
2018066646.tif 000003
【０００７】
また、特許文献３に、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）４及び／又は５を阻害する尿素誘導体が記載されているが、後記の本願発明の式（Ｉ）の化合物、又は、その塩の具体的な化合物の開示や示唆はない。【０００８】
【化２】
2018066646.tif 000004
【０００９】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成する。］
また、AKos Consulting and Solutions Deutschland GmbH、又は、Aldlab Chemicals, LLC、又は、Aurora Fine Chemicals LLC、又は、Shanghai Chemhere Co., Ltd.などにより、種々の試薬が市販されているが、本願発明のトリプトファナーゼ阻害作用などの医薬用途は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２０１４／１３８０３７号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ２０１３／０７０６００号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２０１４／１４６９９５号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Schulman-G AJKD,VOL 47, NO 4,2006
【非特許文献２】Shimizu-H, Am J Physiol Cell Physiol 299: C1110-C1117, 2010
【非特許文献３】Ichii-O, PLOS ONE 9(9), e108448, 2014
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
現在知られているトリプトファナーゼ阻害作用を有する化合物は、有効性の面で満足できるものではなく、有効性に優れたトリプトファナーゼ阻害薬が切望されていた。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、優れたトリプトファナーゼ阻害作用を有し、インドキシル硫酸の前駆体であるインドールの産生を阻害することによって血中並びに腎臓中のインドキシル硫酸濃度を高度に低減することによって腎機能の悪化を抑制し、腎臓を温存することによる新しい医薬を目指して種々の合成検討を行った。その結果、特定の構造を有する尿素誘導体又はその薬理上許容される塩が、優れたトリプトファナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。【００１４】
本発明は、優れたトリプトファナーゼ阻害作用を有する尿素誘導体又はその薬理上許容される塩及びこれらを含有する医薬組成物を提供する。【００１５】
すなわち、本発明は、
（１）  一般式（Ｉ）【００１６】
【化３】
2018066646.tif 000005
【００１７】
［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ａrは、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基である。）又は置換されてよいチエニル基（当該置換基は、ハロゲン原子、シアノ基又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、【００１８】
（２）  一般式（Ｉ）【００１９】
【化４】
2018066646.tif 000006
【００２０】
［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ａrは、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基である。）又は５位がハロゲン原子で置換された２−若しくは３−チエニル基である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する（１）に記載の医薬組成物、【００２１】
（３）  一般式（Ｉ）【００２２】
【化５】
2018066646.tif 000007
【００２３】
［上記式中、（Ａ）Ａrは、式【００２４】
【化６】
2018066646.tif 000008
【００２５】
で表される基であり、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２はエチル基又はＣ４−Ｃ６アルキル基であり、ｎは１又は２であり、Ｘは、互いに独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基である；【００２６】
（Ｂ）Ａｒは、式【００２７】
【化７】
2018066646.tif 000009
【００２８】
で表される基であり、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、ｎは０、１又は２であり、Ｘは、互いに独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基である；【００２９】
（Ｃ）Ａｒは、式【００３０】
【化８】
2018066646.tif 000010
【００３１】
で表される基であり、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であり、ｎは１又は２であり、Ｘは、互いに独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ２−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基であり、但し、ｎが１の場合、Ｘはハロゲン原子又はシアノ基ではない；又は、【００３２】
（Ｄ）Ａｒは、式【００３３】
【化９】
2018066646.tif 000011
【００３４】
で表される基であり、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ５は、水素原子であり、Ｒ６は、ハロゲン原子である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩、【００３５】
（４）  一般式（Ｉ−１）【００３６】
【化１０】
2018066646.tif 000012
【００３７】
［上記式中、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２はエチル基又はＣ４−Ｃ６アルキル基であり、ｎは１又は２であり、Ｘは、互いに独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基である。］で表される、（３）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、【００３８】
（５）  一般式（Ｉ−２）【００３９】
【化１１】
2018066646.tif 000013
【００４０】
［上記式中、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２はエチル基又はＣ４−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基であり、Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基である。］で表される、（４）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（６）  Ｒ２が、エチル基である、（４）又は（５）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）  Ｒ３が、水素原子、フッ素原子又はシアノ基である、（５）又は（６）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（８）  Ｒ４が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、２，２，２−トリフルオロエチル基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である、（５）〜（７）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、【００４１】
（９）  一般式（Ｉ−３）【００４２】
【化１２】
2018066646.tif 000014
【００４３】
［上記式中、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、ｎは０、１又は２であり、Ｘは、互いに独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基である。］で表される、（３）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、【００４４】
（１０）  一般式（Ｉ−４）【００４５】
【化１３】
2018066646.tif 000015
【００４６】
［上記式中、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ２はＣ２−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基であり、Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基である。］で表される、（９）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１１）  Ｒ１が、シクロプロピル基である、（９）又は（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１２）  Ｒ２が、エチル基又はシクロプロピル基である、（９）〜（１１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１３）  Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、フッ素原子、シアノ基、シアノメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である、（１０）〜（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１４）  Ｒ３が、シアノ基であり、Ｒ４が、水素原子である、（１０）〜（１２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、【００４７】
（１５）  一般式（Ｉ−５）【００４８】
【化１４】
2018066646.tif 000016
【００４９】
［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であり、ｎは１又は２であり、Ｘは、互いに独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ２−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基である。但し、ｎが１の場合、Ｘはハロゲン原子又はシアノ基ではない。］で表される、（３）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、【００５０】
（１６）  一般式（Ｉ−６）【００５１】
【化１５】
2018066646.tif 000017
【００５２】
［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ２−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基であり、Ｒ４は、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ２−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基である。但し、Ｒ３が水素原子である場合、Ｒ４はハロゲン原子又はシアノ基ではない。］で表される、（１５）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１７）  Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基である、（１５）又は（１６）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１８）  Ｒ１及びＲ２が、エチル基とエチル基、又は、エチル基とプロピル基、である、（１５）又は（１６）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（１９）  Ｒ１及びＲ２が、共にエチル基である、（１５）又は（１６）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２０）  Ｒ３が、水素原子である、（１６）〜（１９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２１）  Ｒ４が、トリフルオロメチル基、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、フェニル基又は２−フルオロフェニル基である、（１６）〜（１９）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、【００５３】
（２２）  一般式（Ｉ−７）【００５４】
【化１６】
2018066646.tif 000018
【００５５】
［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ５は、水素原子であり、Ｒ６は、ハロゲン原子である。］で表される、（３）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２３）  Ｒ１及びＲ２が、共にエチル基である、（２２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２４）  Ｒ６が、塩素原子である、（２２）又は（２３）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２５）  ジシクロプロピル（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）酢酸、
２−シクロプロピル−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ブタン酸、
Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
２−シクロプロピル−２−（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ブタン酸、
Ｎ−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
２−シクロプロピル−２−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ブタン酸、
２−シクロプロピル−２−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ブタン酸、
Ｎ−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
２−｛［（５−クロロチオフェン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸、
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−［（４−ヨードフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、及び、
２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸からなる群から選ばれる、（３）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２６）  Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−［（４−ヨードフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
（２Ｒ）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸、及び
２−｛［（５−クロロチオフェン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝−2−エチルブタン酸からなる群から選ばれる、（３）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（２７）  （３）〜（２６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（２８）銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、
面間隔ｄが７．５１、７．３３、６．６７、６．１５、５．３２、 ５．２４、 ４．９８、 ４．７９、３．９６、及び、 ３．５９オングストロームに特徴的なピークを示す、Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリンの結晶、
面間隔が９．５２、６．１０、５．４５、 ５．２９、 ４．９４、 ４．８９、４．７５、３．８０、３．４８、及び、 ３．４４オングストロームに特徴的なピークを示す、Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリンの結晶、
面間隔が１５．６０、６．２３、５．６８、 ５．３４、５．２０、 ４．５９、４．５３、３．８３、 ３．３７、及び、３．１５オングストロームに特徴的なピークを示す、Ｎ−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリンの結晶、
面間隔が１５．８２、 ６．５０、６．２５、 ５．３９、 ４．６７、 ３．９２、 ３．８６、３．５９、３．３９、及び、３．１６オングストロームに特徴的なピークを示す、Ｎ−［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリンの結晶、
面間隔が１６．９２、 ６．６２、 ４．９９、４．４４、 ４．３０、 ４．１８、 ３．３０、 ３．２１、 ３．０７、及び、３．０２オングストロームに特徴的なピークを示す、Ｎ−［（４−ヨードフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリンの結晶、
面間隔が１１．３０、 ８．３５、 ７．６６、 ５．６４、 ５．４６、 ５．２２、 ４．７３、 ４．５０、 ４．３５、及び、４．０２オングストロームに特徴的な主ピークを示す、（＋）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸の結晶、
面間隔が１５．６６、１１．６２、 １１．３０、 ８．３５、 ７．８０、 ６．８４、 ５．４５、５．２２、 ４．５、及び、 ４．０２ングストロームに特徴的なピークを示す、（−）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸の結晶、および
面間隔が１５．８２、 ９．４２、 ６．５３、 ５．８５、 ５．４８、 ５．２４、 ４．６９、４．４６、３．５８、及び、 ３．１２オングストロームに特徴的なピークを示す、２−｛［（５−クロロチオフェン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸の結晶からなる群から選ばれる、（３）に記載の化合物の結晶、
（２９）  （２８）に記載の化合物の結晶のいずれか１つを有効成分として含有する医薬組成物、
（３０）  ２−エチル−２−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ブタン酸、
２−｛［３−（クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸、
２−｛［４−（クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸、
２−エチル−２−｛［４−（フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ブタン酸、
２−エチル−２−｛［３−（フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ブタン酸、
２−｛［３−（シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸、
２−（｛［４−（シアノメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−２−エチルブタン酸、及び、
２−エチル−２−［（チオフェン−３−イルカルバモイル）アミノ］ブタン酸からなる群から選ばれる化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する（１）又は（２）に記載の医薬組成物、
（３１）  医薬組成物が、トリプトファナーゼ阻害薬である、（１）、（２）、（２７）、（２９）又は（３０）に記載の医薬組成物、
（３２）  医薬組成物が、血中のインドキシル硫酸を低減するための医薬組成物である、（１）、（２）、（２７）、（２９）又は（３０）に記載の医薬組成物、
（３３）  医薬組成物が、腎機能の悪化を抑制するための医薬組成物である、（１）、（２）、（２７）、（２９）又は（３０）に記載の医薬組成物、
（３４）  医薬組成物が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための、（１）、（２）、（２７）、（２９）又は（３０）に記載の医薬組成物、
（３５）  医薬組成物が、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行を遅延させるための医薬組成物である、（１）、（２）、（２７）、（２９）又は（３０）に記載の医薬組成物、
（３６）  医薬組成物が、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化を抑制するための医薬組成物である、（１）、（２）、（２７）、（２９）又は（３０）に記載の医薬組成物、
（３７）  （３）〜（２６）のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、（２７）に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、血中のインドキシル硫酸の低減剤、
（３８）  （３）〜（２６）のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、（２７）に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、
（３９）  （３）〜（２６）のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、（２７）に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行遅延剤、
（４０）  （３）〜（２６）のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、（２７）に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化抑制剤、
（４１）  医薬組成物の製造のための、（３）〜（２６）のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、（２７）に記載の化合物の結晶の使用、
（４２）  血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための医薬組成物の製造のための、（４１）に記載の使用、
（４３）  慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行の遅延のための医薬組成物の製造のための、（４１）に記載の使用、
（４４）  腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化の抑制のための医薬組成物の製造のための、（４１）に記載の使用、
（４５）  （３）〜（２６）のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、（２７）に記載の化合物の結晶の有効量を、哺乳動物に投与することからなる、血中のインドキシル硫酸の低減方法、
（４６）  哺乳動物が、ヒトである、（４５）に記載の方法、
（４７）  （３）〜（２６）のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、（２７）に記載の化合物の結晶の有効量を、哺乳動物に投与することからなる、疾患の予防若しくは治療のための方法、
（４８）  哺乳動物が、ヒトである、（４７）に記載の方法、
（４９）  疾患が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患である、（４７）又は（４８）に記載の方法、
（５０）  疾患の予防若しくは治療のための方法における使用のための、（３）〜（２６）のいずれか１項に記載の化合物、若しくは、その薬理上許容される塩、又は、（２７）に記載の化合物の結晶、及び、
（５１）  疾患が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患である、（５０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。【００５６】
以下に、本発明化合物（Ｉ）における置換基の定義を説明する。【００５７】
本発明化合物（Ｉ）において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１〜６個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基又はヘキシル基であり得、好適には、炭素数１〜３個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基（Ｃ１−Ｃ３アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基である。【００５８】
本発明化合物（Ｉ）において「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。【００５９】
本発明化合物（Ｉ）において「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基」は、同一又は異なった１〜３個の前記「ハロゲン原子」により置換された前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」であり、例えば、モノフルオロメチル基、モノクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、クロロフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であり得、好適には、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基若しくはエチル基であり、より好適には、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であり、特に好適には、トリフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である。【００６０】
本発明化合物（Ｉ）において「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基のような炭素数３〜６個の環状飽和炭化水素基であり、好適には、シクロプロピル基である。【００６１】
本発明化合物（Ｉ）において「シアノＣ１−Ｃ６アルキル基」は、１個のシアノ基が置換し、かつ、１個のＣ１−Ｃ５アルキル基が置換してよいメチル基であり、例えば、シアノメチル基、１−シアノエチル基、１−シアノプロピル基、１−シアノイソプロピル基又は１−シアノブチル基であり得、好適には、シアノメチル基又は１−シアノエチル基である。【００６２】
本発明化合物（Ｉ）において「シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、１個のシアノ基が置換した前記「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」であり、好適には、１個のシアノ基が置換したシクロプロピル基であり、より好適には、１−シアノシクロプロピル基である。【００６３】
本発明化合物（Ｉ）において「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合した酸素原子であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はブトキシ基であり得、好適には、前記「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」が結合した酸素原子（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基又はエトキシ基である。【００６４】
本発明化合物（Ｉ）において「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基」は、前記「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基」が置換した酸素原子であり、例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり得、好適には、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である。【００６５】
本発明化合物（Ｉ）において「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合した硫黄原子であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基又はブチルチオ基であり得、好適には、前記「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」が結合した硫黄原子（Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ基）であり、より好適には、メチルチオ基又はエチルチオ基である。【００６６】
本発明化合物（Ｉ）において「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基」は、前記「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基」が置換した硫黄原子であり、例えば、モノフルオロメチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基又はトリフルオロメチルチオ基であり得、好適には、ジフルオロメチルチオ基又はトリフルオロメチルチオ基である。【００６７】
本発明化合物（Ｉ）において「ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」が結合した窒素原子であり、例えば、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基であり得る。【００６８】
本発明化合物（Ｉ）において「飽和環状アミノ基」は、５又は６員の飽和環状アミノ基であり、好適には、１−ピロリジニル基又は１−ピペリジニル基である。【００６９】
本発明化合物（Ｉ）において「ハロゲノ飽和環状アミノ基」は、同一又は異なった１〜４個の前記「ハロゲン原子」が置換した前記「飽和環状アミノ基」であり、好適には、３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル基である。【００７０】
本発明化合物（Ｉ）において「ハロゲノフェニル基」は、同一又は異なった１〜５個の前記「ハロゲン原子」が置換したフェニル基であり、好適には、同一又は異なった１〜２個の前記「ハロゲン原子」が置換したフェニル基であり、より好適には、２−フルオロフェニル基である。【００７１】
本発明化合物（Ｉ）のＡｒにおいて「置換されたフェニル基」の置換基は、好適には、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ１−Ｃ６アルキル基、シアノＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基、フェニル基又はハロゲノフェニル基から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、２，２，２−トリフルオロエチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、、トリフルオロメチルチオ基、フェニル基又は２−フルオロフェニル基であり、更により好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシアノ基である。【００７２】
本発明化合物（Ｉ）において「チエニル基」は、２−チエニル基又は３−チエニル基である。【００７３】
本発明化合物（Ｉ）のＡｒにおいて「置換されたチエニル基の置換基」は、好適には前記「ハロゲン原子」であり、より好適には、塩素原子である。【００７４】
本発明化合物（Ｉ）の中で、好適な化合物の具体例としては、
ジシクロプロピル（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）酢酸、
２−シクロプロピル−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ブタン酸、
Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
２−シクロプロピル−２−（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ブタン酸、
Ｎ−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
２−シクロプロピル−２−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ブタン酸、
２−シクロプロピル−２−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ブタン酸、
Ｎ−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
２−｛［（５−クロロチオフェン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸、
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−［（４−ヨードフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、及び、
２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸を挙げることができる。さらに好適な化合物の具体例としては、
Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−［（４−ヨードフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
（２Ｒ）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸、
（２Ｓ）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸、及び
２−｛［（５−クロロチオフェン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸を挙げることができる。【００７５】
本発明化合物（Ｉ）において「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、「塩基との塩」又は「酸付加塩」にすることができるので、その塩を示す。【００７６】
化合物の薬理上許容される「塩基との塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩である。【００７７】
化合物の薬理上許容される「酸付加塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。【００７８】
本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置されることにより水分を吸収し、水和物になる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。【００７９】
本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。【００８０】
本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩には、それらの結晶も含まれる。本発明の結晶は、その内部構造が三次元的に構成原始（又はその集団）の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の個体とは区別される。【００８１】
同じ化合物の結晶であっても、結晶化の条件によって、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）が生成することがあるが、本発明の結晶は、これら結晶多形のいずれであってもよく、２以上の結晶多形の混合物であってもよい。【００８２】
本発明の結晶は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、付着水がつく場合や通常の大気条件下において２５乃至１５０℃に加熱すること等により、水和物を形成する場合がある。さらに、本発明の結晶は付着残留溶媒又は溶媒和物中に、結晶化時の溶媒を含む場合もある。【００８３】
本明細書においては、本発明の結晶を粉末Ｘ線回折のデータに基づき表すことがある。粉末Ｘ線回折は、通常、当該分野において用いられる受賞により測定・回折を行えばよく、例えば、実施例に記載の方法により行うことができる。また、一般に、水和物や脱水物は結晶水の着脱によって、その格子定数が変化し、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ）に変化を与えることがある。また、ピークの強度は、結晶の成長面等の違い（晶癖）等によって変化することがある。従って、本発明の結晶を粉末Ｘ線回折のデータに基づき表した場合、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角及びＸ線回折図が一致する結晶のほか、それらから得られる水和物および脱水物も本発明の範囲に包含される。【００８４】
本発明化合物（Ｉ）の一形態として、
Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
Ｎ−［（４−ヨードフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン、
（＋）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸、
（−）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸、及び
２−｛［（５−クロロチオフェン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸の結晶を挙げることができる。【００８５】
好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが７．５１、７．３３、６．６７、６．１５、５．３２、 ５．２４、 ４．９８、 ４．７９、３．９６、及び、 ３．５９オングストロームに特徴的なピークを示す、Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリンの結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図１の粉末Ｘ線回折図を示す。【００８６】
尚、図１および、以下に示す図２〜図８の粉末Ｘ線回折パターンにおいて縦軸は回折強度をカウント／秒（ＣＰＳ）単位で示し、横軸は回折角度２θ（度）を示している。また、面間隔ｄ（単位：オングストローム）は、式２ｄｓｉｎθ＝ｎλにおいてｎ＝１として算出することができる。  【００８７】
さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが９．５２、６．１０、５．４５、 ５．２９、 ４．９４、 ４．８９、４．７５、３．８０、３．４８、及び、 ３．４４オングストロームに特徴的なピークを示す、Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリンの結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図２の粉末Ｘ線回折図を示す。【００８８】
さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが１５．６０、６．２３、５．６８、 ５．３４、５．２０、 ４．５９、４．５３、３．８３、 ３．３７、及び、３．１５オングストロームに特徴的なピークを示す、Ｎ−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリンの結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図３の粉末Ｘ線回折図を示す。【００８９】
さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが１５．８２、 ９．４２、 ６．５３、 ５．８５、 ５．４８、 ５．２４、 ４．６９、４．４６、３．５８、及び、 ３．１２オングストロームに特徴的なピークを示す、２−｛［（５−クロロチオフェン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸の結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図４の粉末Ｘ線回折図を示す。【００９０】
さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが１５．８２、 ６．５０、６．２５、 ５．３９、 ４．６７、 ３．９２、 ３．８６、３．５９、３．３９、及び、３．１６オングストロームに特徴的なピークを示す、Ｎ−［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリンの結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図５の粉末Ｘ線回折図を示す。【００９１】
さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが１６．９２、 ６．６２、 ４．９９、４．４４、 ４．３０、 ４．１８、 ３．３０、 ３．２１、 ３．０７、及び、３．０２オングストロームに特徴的なピークを示す、Ｎ−［（４−ヨードフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリンの結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図６の粉末Ｘ線回折図を示す。、
さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが１１．３０、 ８．３５、 ７．６６、 ５．６４、 ５．４６、 ５．２２、 ４．７３、 ４．５０、 ４．３５、及び、４．０２オングストロームに特徴的な主ピークを示す、（＋）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸の結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図７の粉末Ｘ線回折図を示す。【００９２】
さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが１５．６６、１１．６２、 １１．３０、 ８．３５、 ７．８０、 ６．８４、 ５．４５、５．２２、 ４．５、及び、 ４．０２ングストロームに特徴的なピークを示す、（−）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸の結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図８の粉末Ｘ線回折図を示す。【００９３】
本発明化合物（Ｉ）はカルボキシル基を有するため、そのカルボキシル基を薬理上許容されるプロドラッグに変換した化合物も本発明に包含される。「薬理上許容されるプロドラッグ」とは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物（Ｉ）に変化される化合物、又は、胃酸等により加水分解などを起こして本発明化合物（Ｉ）に変化される化合物である。【００９４】
そのようなプロドラッグとしては、本発明化合物（Ｉ）のカルボキル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、硫酸エステル化、グルクロニド化、グリコシド化、ガラクトシド化、メチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。【００９５】
本発明化合物（Ｉ）の薬理上許容されるプロドラッグは公知の方法によって本発明の化合物（Ｉ）から容易に製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明化合物（Ｉ）に変化するものも含まれる。【００９６】
本発明化合物（Ｉ）は、選択された置換基によっては、幾何異性体や互変異性体を生じる場合があるが、これらの異性体の単離化合物や任意の比率の混合物も本発明に包含される。【００９７】
本発明化合物（Ｉ）には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する。特に断りのない限り、本発明の化合物においては、これらの異性体及びこれらの異性体の混合物が全て単一の式、すなわち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物をも全て含むものとする。【００９８】
これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。【００９９】
本発明化合物（Ｉ）は、化合物を構成する原子の１個以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）等が挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
【発明の効果】
【０１００】
本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、優れたトリプトファナーゼ阻害作用を有し、血中のインドキシル硫酸の低減剤、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行遅延剤、及び、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化抑制剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１】実施例８で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図２】実施例１５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図３】実施例２５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図４】実施例２７で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図５】実施例３０で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図６】実施例３１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図７】実施例３３で得られた（＋）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸の結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図８】実施例３３で得られた（−）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸の結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
以下に、本発明化合物（Ｉ）及び本発明の化合物（Ｉ）の製造に使用する原料化合物の代表的な製造方法について説明するが、本発明はこれらの方法に限定されるものではない。
【０１０３】
製造法１
発明の化合物及びその薬理上許容される塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。
【０１０４】
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ（P.G.M.Wuts）及びグリーン（T.W.Greene）著、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis（第４版、２００６年）に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
【０１０５】
このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で、特定の基を導入、あるいは得られた化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等の方法を適用することにより行うことができる。
【０１０６】
［Ａ法］
Ａ法は、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【０１０７】
【化１７】
2018066646.tif 000019
【０１０８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、上記定義のとおりである。］
【０１０９】
（Ａ工程）ウレアを形成する工程
本工程は、化合物（ＩＩ）を、塩基の存在下、化合物（ＩＩＩ）と反応させて、本発明化合物（Ｉ）を製造する工程である。
【０１１０】
本工程において、通常、反応温度は０℃−室温であり、反応時間は１−２４時間である。
【０１１１】
本工程に使用する塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミン；炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の水溶液；又は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液であり、好適には、アルカリ金属水酸化物の水溶液である。
【０１１２】
本工程に使用する溶媒としては、ジクロロメタン等のハロゲン類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル；又は、それらの混合溶媒が好ましい。
【０１１３】
本工程は、塩基の非存在下で反応を行うこともできる。例えば、化合物（ＩＩＩ）のアセトニトリル懸濁液に、室温にて化合物（ＩＩ）加えて反応を行う。通常、反応温度は、０℃−８０℃程度であり、反応時間は、１時間−２４時間程度である。
【０１１４】
なお、化合物（ＩＩ）は市販品として入手でき、又は、後記記載の方法により製造することができる。
【０１１５】
また、化合物（ＩＩＩ）は市販品として入手でき、又は、公知の方法（例えば、Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 569-623）、若しくは、それに準じた方法により製造することができる。
【０１１６】
［Ｂ法］
Ｂ法は、Ａ法で使用される化合物（ＩＩ）を製造する方法である。
【０１１７】
【化１８】
2018066646.tif 000020
【０１１８】
［式中、Ａｒは、上記定義のとおりである。］
【０１１９】
（Ｂ−１工程）イソシアネート化工程
本工程は、化合物（ＩＶ）を、塩基の存在下、又は、非存在下、ホスゲン、トリホスゲン等と反応させてイソシアネート化する工程である。
【０１２０】
本工程に使用される塩基としては、トリエチルアミン等が好適であり、溶媒としては、通常、トルエン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、又は、それらの混合溶媒が使用される。
【０１２１】
本工程において、反応温度は、通常、０℃−１００℃であり、反応時間は、通常、１時間−２４時間程度である。
【０１２２】
（Ｂ−２工程）Ｃｕｒｔｉｕｓ転移によるイソシアネート化工程
化合物（Ｖ）のカルボン酸を、塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドと反応させてアシルアジド化してから、熱分解により化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
【０１２３】
本工程に使用する溶媒は、トルエン等の芳香族炭化水素系の他にも、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような各種溶媒を用いることができる。
【０１２４】
本工程において、通常、反応温度は、室温−１１０℃程度であり、反応時間は、１時間−１２時間である。
【０１２５】
なお、化合物（ＩＶ）、及び、（Ｖ）は市販品として入手でき、又は、公知の方法（例えば、日本化学会編  第４版  実験化学講座２０、及び、２２）、若しくは、それに準じた方法により、製造することができる。
【０１２６】
［Ｃ法］
Ｃ法は、本発明の化合物（Ｉ）を製造する方法であり、Ａ法の別法である。
【０１２７】
【化１９】
2018066646.tif 000021
【０１２８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは、上記定義のとおりであり、Ｒは、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル基又はベンジル基を示す。］
（Ｃ−１工程）ウレアを形成する工程
本工程は、化合物（ＩＩ）を、カルボン酸部分が保護された化合物（ＶＩ）と反応させて、化合物（ＶＩＩ）を得る工程である。
【０１２９】
本工程に使用される溶媒は、テトラヒドロフラン等のエーテル類のほか、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルのような各種溶媒を用いることができる。
【０１３０】
本工程において、反応温度は、通常、０℃−７０℃程度であり、反応時間は、通常、０．２時間−１２時間程度である。
【０１３１】
なお、化合物（ＩＩ）は市販品として入手でき、又は、上記記載のＢ法により製造することができる。
【０１３２】
また、化合物（ＶＩ）は市販品として入手でき、又は、後記記載の方法により製造することができる。
【０１３３】
（Ｃ−２工程）エステルを加水分解する工程
本工程は、化合物（ＶＩＩ）のエステル基を塩基の存在下、溶媒中で加水分解して、本発明化合物（Ｉ）を得る工程である。
【０１３４】
本工程に使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が好適であり、使用される溶媒は、水とテトラヒドロフラン／メタノールの混合溶媒等が好適である。
【０１３５】
本工程において、反応温度は、通常、室温−８０℃程度であり、反応時間は、通常、１時間−２４時間程度である。
【０１３６】
本工程において、基Ｒがベンジル基の場合には、通常、メタノール等のアルコール溶液中で、水素雰囲気下、１０％パラジウム／炭素等の触媒の存在下、反応を行うことができる。
【０１３７】
本工程において、基Ｒが、ｔ−ブチル基の場合には、ジクロロメタン溶液中で、トリフルオロ酢酸を添加して、反応を行うことができる。
【０１３８】
［Ｄ法］
Ｄ法は、Ｃ法で使用される化合物（ＶＩ）に相当する化合物を製造する方法である。
【０１３９】
【化２０】
2018066646.tif 000022
【０１４０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲは、上記定義のとおりであり、Ｐｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を示す。］
（Ｄ工程）脱保護基化工程
本工程は、通常のアミノ基の脱保護の条件で反応を行い、化合物（ＶＩ）を得る工程である。
【０１４１】
本工程において、アミノ基の保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、通常、塩化メチレン溶液中で、トリフルオロ酢酸を添加して、反応を行う。
【０１４２】
本工程において、反応温度は、通常、室温程度であり、反応時間は、通常、1時間程度である。
【０１４３】
なお、化合物（ＶＩＩＩ）は市販品として入手でき、又は、化合物（ＩＩＩ）をウッツ（P.G.M.Wuts）及びグリーン（T.W.Greene）著、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis（第４版、２００６年）に記載の方法で適切に保護することで、製造することができる。
【０１４４】
［Ｅ法］
Ｅ法は、本発明化合物（Ｉ−ａ）を製造する方法であり、Ａ法、Ｃ法の別法である。原料化合物（ＩＸ）のベンゼン環の４位の置換基が臭素原子である場合、Ｅ−１工程、Ｅ−２工程、Ｅ−３工程、Ｅ−４工程のような工程を経て置換することによって、Ｃ3−Ｃ5飽和環状アミノ基、ハロゲノＣ３−Ｃ５飽和環状アミノ基又はジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ基のような基を導入することができる。
【０１４５】
【化２１】
2018066646.tif 000023
【０１４６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ及びＸは、上記定義のとおりであり、ｎは１又は２であり、基ＮＲａＲｂは飽和環状アミノ基、ハロゲノ飽和環状アミノ基又はジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ基を示す。］
（Ｅ−１工程）ウレアを形成する工程
本工程は、Ｃ法Ｃ−１工程と同様の条件により、製造を行う工程である。
（Ｅ−２工程）環化体を形成する工程
本工程は、化合物（Ｘ）を塩基の存在下、分子内で環化させて、化合物（ＸＩ）を得る工程である。
【０１４７】
本工程に使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が好適であり、使用される溶媒は、水とテトラヒドロフラン／メタノールの混合溶媒等が好適である。
【０１４８】
本工程において、反応温度は、通常、室温程度であり、反応時間は、通常、１時間−２４時間程度である。
（Ｅ−３工程）カップリング反応により化合物（ＸＩＩＩ）を製造する工程
本工程は、化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＩ）から、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ反応により、化合物（ＸＩＩＩ）を製造する工程である。
【０１４９】
本工程では、触媒、配位子、塩基の存在下、溶媒中で反応を行う。
【０１５０】
本工程に使用される触媒は、例えば、クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル)［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等である。
【０１５１】
本工程に使用される配位子は、例えば、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等である。
【０１５２】
本工程に使用される塩基は、例えば、炭酸セシウム、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等である。
【０１５３】
本工程に使用される溶媒は、例えば、トルエン等の芳香族炭化水素類；又は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類である。
【０１５４】
本工程において、反応温度は、通常、室温−１１０℃であり、反応時間は、通常、１時間−２４時間程度である。
【０１５５】
なお、化合物（ＸＩＩ）は、市販品として入手できる。
【０１５６】
（Ｅ−４工程）ヒダントインを加水分解する工程
本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）を塩基の存在下、溶媒中で加水分解して、本発明化合物（Ｉ−ａ）を得る工程である。
【０１５７】
本工程に使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が好適であり、使用される溶媒は、水とテトラヒドロフラン／メタノールの混合溶媒等が好適である。
【０１５８】
本工程において、反応温度は、通常、室温−８０℃程度であり、反応時間は、通常、１時間−２４時間程度である。
【０１５９】
［Ｆ法］
Ｆ法は、本発明化合物（Ｉ−ｂ）を製造する方法であり、Ａ法、Ｃ法の別法である。原料化合物（ＩＸ）のベンゼン環の４位の置換基が臭素原子である場合、Ｅ−１工程、Ｅ−２工程、Ｆ−１工程、Ｆ−２工程のような工程を経て置換することによって、フェニル基又はハロゲノフェニル基のような基を導入することができる。
【０１６０】
【化２２】
2018066646.tif 000024
【０１６１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びｎは、上記定義のとおりであり、Ｙはハロゲン原子を示し、ｍは０、１、２、３、４又は５を示す。］
【０１６２】
（Ｆ−１工程）カップリング反応により化合物（ＸＶ）を製造する工程
本工程は、化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＶ）から、鈴木−宮浦Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ反応により、化合物（ＸＶ）を製造する工程である。
【０１６３】
本工程は、触媒、塩基の存在下、溶媒中で反応を行う。
【０１６４】
本工程に、使用される触媒としては、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０）、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、クロロ（２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）等、各種遷移金属および各種配位子からなる触媒が挙げられる。
【０１６５】
本工程に使用される塩基は、例えば、リン酸カリウム、酢酸カリウム又は炭酸カリウム等である。
【０１６６】
本工程に使用される溶媒としては、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類と水との混合溶媒が挙げられる。
【０１６７】
本工程において、反応温度は、室温−１００℃である。
【０１６８】
本工程において、反応時間は、１時間−２４時間程度である。
【０１６９】
なお、化合物（ＸＩＶ）は、市販品として入手できる。
【０１７０】
（Ｆ−２工程）ヒダントインを加水分解する工程
Ｅ法Ｅ−４工程と同様の条件により、製造を行う工程である。
【０１７１】
上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
【０１７２】
また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
【０１７３】
本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、血中のインドキシル硫酸を低減することができる。本発明において、「血中のインドキシル硫酸を低減する」とは、ヒト血中インドキシル硫酸濃度を本発明化合物投与前値に対して低下させることであり、好適には、ヒト血中インドキシル硫酸濃度を本発明化合物投与前値に対して0.1 mg/dL以上の下げ幅で低下させることである。例えばCKD-stage4にある腎臓病患者の血中インドキシル硫酸濃度は平均0.45 mg/dLであるが、CKD-stage3にある腎臓病患者の濃度である0.24 mg/dLまで低下させることが望ましく、CKD-stage2にある腎臓病患者の濃度である0.13 mg/dLまで低下させることがより望ましく、腎臓病を罹患していないヒトのレベルである0.075 mg/dL以下まで低下させることが最も望ましい。CKD-stage5にある透析患者を含む末期腎臓病患者の血中インドキシル硫酸濃度は平均1.30 mg/dLであるが、CKD-stage4にある腎臓病患者の濃度である0.45 mg/dLまで低下させることが望ましく、CKD-stage3にある腎臓病患者の濃度である0.24 mg/dLまで低下させることがより望ましく、CKD-stage2にある腎臓病患者の濃度である0.13 mg/dLまで低下させることが更により望ましく、腎臓病を罹患していないヒトのレベルである0.075 mg/dL以下まで低下させることが最も望ましい（ELLIS-RJ Nephrology 21 170-177 (2016)）。血中インドキシル硫酸の濃度は液体クロマトグラフィー（蛍光検出）単独又はそれに続く質量分析計と組み合わせて用いることにより定量できる。
【０１７４】
本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、腎機能の悪化を抑制することができる。本発明において、「腎機能の悪化を抑制する」とは、アルブミンをはじめ蛋白質の尿中への漏出を低減すること、ＧＦＲ（Glomerular filtration rate）の低下を抑制すること、又は、腎臓の機能障害を反映する血中および尿中の生化学マーカーの上昇を抑制することを示す。
【０１７５】
本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患を予防若しくは治療することができる。本発明において、「血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患」とは、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、腎性貧血、閉塞性動脈硬化症又は虚血性心疾患であり、特に慢性腎臓病である。
【０１７６】
本発明において、「予防」とは血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の発症確率を低下させることをいう。血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患がＣＫＤの場合、例えば血中可溶性ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベータ受容体（suPAR）濃度が4020pg/mLより高い腎機能正常者の血中suPAR濃度が2373pg/mLより低い腎機能正常者に対する将来的なＣＫＤ発症確率（３倍以上、HR：3.13：Hayek-SS, N Engl J Med 373: 1916-1925, 2015）を低減することによって示される。ＣＫＤの発症は推定ＧＦＲ：＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２であることで確認することができる。
【０１７７】
本発明において、「治療」とは、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の病態の進展または進行を抑制すること、又は、病態を改善することをいう。
【０１７８】
血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患がＣＫＤの場合、「進展または進行を抑制すること」とは、アルブミンを初め蛋白質の尿中への漏出を上昇させないこと、ＧＦＲを維持すること、腎臓の機能障害を反映する血中および尿中生化学マーカーの維持もしくは上昇を抑制することをいう。例えばＣＫＤ患者の0.3 g/gCrの蛋白尿、100 mg/gCr以上のアルブミン尿を6ヶ月から１年間そのまま維持することで、またＣＫＤ患者の３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを6ヶ月から１年間そのまま維持することで確認することができる。「病態を改善」とは、ＣＫＤの重症度を下のランクにさげることをいう。例えば0.6 g/gCrの尿中アルブミンを0.3 g/gCrに低下させること（ＣＫＤの重症度はＡ３からＡ２に低下）によって確認することができる。さらに２５ｍＬ／分／１．７３ｍ２のＧＦＲを３５ｍＬ／分／１．７３ｍ２に上昇させること（ＣＫＤの重症度はＧ４からＧ３ｂに低下）によっても確認することができる。
【０１７９】
本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行を遅延させることができる。
【０１８０】
本発明において、「慢性腎臓病の保存療法」とは、慢性腎臓病と診断された患者において機能の低下した腎臓への負担を軽減することで、診断以降徐々に低下する腎機能をそれ以上低下させないようにすること、もしくは腎機能低下によってもたらされる他臓器への障害を軽減することをいう。
【０１８１】
本発明において、「慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行を遅延させる」とは、血液透析の導入、腹膜透析の導入、先行的腎移植の実施においてその基準を満たすまでの期間を延長させることをいう。例えば腹膜透析の導入を予定している慢性腎臓病患者の場合は、その導入推奨基準であるGFRが6 mL/min/1.73m2程度に低下するまでの期間を延長することをいう。
【０１８２】
本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化を抑制することができる。本発明において、「腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化」とは、例えば透析導入前と導入後で１日あたりの尿量が低下することを指し、例えば透析導入前に１日400mL以上あった尿量が導入後に400mL未満になることをいう。残存腎機能の悪化はクレアチニン・クリアランス値やKt/V値｛（尿中の尿素濃度）／（血液中の尿素濃度）×（1日の尿量）×7日間｝を測定することによっても評価することができる。
【０１８３】
本発明において、「腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化を抑制する」とは、無尿の状態を回避することを示す。例えば20mL/日の尿量を6ヶ月から１年間そのまま保持し低下させない、あるいは残存腎機能をより保持することを目的として血液透析（ＨＤ）の前に腹膜透析（ＰＤ）を実施する場合、ＨＤに移行するまでのＰＤ期間をより延長することができるかどうかによって確認することができる。
【０１８４】
本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩の投与形態としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤若しくはシロップ剤等による経口投与を挙げることができる。
【０１８５】
本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩の経口用の医薬の形態としては、錠剤（口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤（スプレー剤を含む）、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、ペースト剤又はエリキシル剤等が挙げられる。これらの形態の医薬は、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、防腐剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、又は湿潤化剤等の薬学的に許容される添加剤から、必要に応じて適宜選択した添加剤を用いて、常法に従って調製することができる。
【０１８６】
本発明の製剤の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、１日１〜数回、成人一人一回当たり、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜３００ｍｇ、である。本発明の製剤は、ヒト以外の哺乳類にも投与することができる。
【０１８７】
本発明化合物又はその薬理上許容される塩は他の薬剤と併用することが可能である。用いることのできる併用薬としては、例えば、慢性腎臓病患者の薬物療法に使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、球形吸着炭製剤等の循環器系作用薬をはじめ、合併している疾患や原疾患をもとに処方される高尿酸血症治療薬、高脂血症治療薬、糖尿病治療薬、ステロイド・免疫抑制薬、抗血小板薬・抗凝固薬、高リン血症治療薬、赤血球造血刺激因子製剤、鎮痛剤、抗不整脈薬、抗うつ薬、アルツハイマー型認知症治療薬、パーキンソン病薬、プロトンポンプ阻害薬（PPI）、抗アレルギー薬、抗菌薬からＯＴＣ医薬品まで多くの内服薬が該当する。
【０１８８】
「アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬」とは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン等が該当する。
【０１８９】
「アンジオテンシン変換酵素阻害薬」とは、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、テモカプリル、キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン等が該当する。
【０１９０】
「カルシウム拮抗薬」とは、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、シルニジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、バルニジピン、フェロジピン、ベニジピン、マニジピン、アゼルニジピン、アラニジピン、ジルチアゼム等が該当する。
【０１９１】
「利尿薬」とは、トリクロルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチクラン、インダバミド、トリパミド、メフルシド、フロセミド、トリアムテレン等が該当する。
【０１９２】
また、本発明化合物又はその薬理上許容される塩は上述の併用対照の治療薬との配合剤とすることもできる。併用薬の配合割合は任意に設定でき、通常、本発明化合物又はその薬理上許容される塩と併用対象の治療薬の配合比はそれぞれ重量比で通常１：０．０００１〜２００の範囲であり、特に好ましくは１：０．００１〜１０の範囲である。
【０１９３】
以下、実施例、試験例及び製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１９４】
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【０１９５】
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、TLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Merck)社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラムクロマトグラフィーは、昭光サイエンティフィック社の自動クロマトグラフィー装置（Purif-α2)を使用した。溶出溶媒はTLC観察を基に決定した。【０１９６】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。【０１９７】
質量分析（以下、MS)は、API（Atmospheric Pressure Ionization)法で行った。【０１９８】
（実施例１）
２−エチル−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ブタン酸【０１９９】
【化２３】
2018066646.tif 000025
【０２００】
２−アミノ−２−エチルブタン酸（CAS Registry Number: 2566-29-2）（０．６５ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）懸濁液に、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５．００ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び１−イソシアネート−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（CAS Registry Number: 35037-73-1）（２．００ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離後、水層を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣物に酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの混合溶媒を加えて生じた固体を、ろ過し、減圧乾燥して、標記化合物４９８ｍｇ（３０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-D6) δ: 13.02 (1H, br s), 9.11 (1H, s), 7.44-7.41 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.37 (1H, s), 2.25-2.17 (2H, m), 1.73-1.65 (2H, m), 0.71 (6H, t, J = 7.3 Hz).
MS m/z: 335 (M+H)+。【０２０１】
（実施例２）
２−シクロプロピル−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）プロパン酸【０２０２】
【化２４】
2018066646.tif 000026
【０２０３】
実施例１と同様の方法で、２−アミノ−２−シクロプロピルプロパン酸（CAS Registry Number: 5687-72-9）（０．３９ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３．００ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）及び１−イソシアネート−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（CAS Registry Number: 35037-73-1）（０．８４ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）から、標記化合物０．４３ｇ（４３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.29 (1H, br s), 8.70 (1H, s), 7.42-7.38 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.39 (1H, s), 1.25 (3H, s), 1.25-1.17 (1H, m), 0.44-0.34 (4H, m).
MS m/z: 333 (M+H)+。【０２０４】
（実施例３）
２−メチル−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝ロイシン【０２０５】
【化２５】
2018066646.tif 000027
【０２０６】
２−メチルロイシン（CAS Registry Number: 144-24-1）（１００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（０．８３ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）溶液に、１−イソシアネート−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（CAS Registry Number: 35037-73-1）（２８０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル、水、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．８３ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物１９９ｍｇ（８３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ : 12.93 (1H, br s), 9.00 (1H, s), 7.46-7.41 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.52 (1H, s), 2.08 (1H, dd, J = 13.3, 4.7 Hz), 1.66-1.56 (2H, m), 1.47 (3H, s), 0.86 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS m/z: 349 (M+H)+。【０２０７】
（実施例４）
（−）−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン【０２０８】
【化２６】
2018066646.tif 000028
【０２０９】
Ｄ−イソバリン（CAS Registry Number: 3059-97-0）（１００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）溶液に、１−イソシアネート−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（CAS Registry Number: 35037-73-1）（３４７ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．０２ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物１８７ｍｇ（６８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.66 (1H, br s), 8.87 (1H, s), 7.48-7.44 (2H, m), 7.23-7.22 (2H, m), 6.47 (1H, s), 2.01-1.92 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 1.45 (3H, s), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 321 (M+H)+.
[α]D25 -8.12 ° (c 0.5, Methanol)。【０２１０】
（実施例５）
ジシクロプロピル（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）酢酸【０２１１】
【化２７】
2018066646.tif 000029
【０２１２】
アミノ（ジシクロプロピル）酢酸（CAS Registry Number: 6321-21-7）（１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（０．７７ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）溶液に、１−イソシアネート−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（CAS Registry Number: 35037-73-1）（２６２ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．７７ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物１４３ｍｇ（６２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.23 (1H, br s), 8.69 (1H, s), 7.41-7.37 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.12 (1H, s), 1.26-1.19 (2H, m), 0.45-0.30 (8H, m).
MS m/z: 359 (M+H)+。【０２１３】
（実施例６）
２−エチル−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝ノルバリン【０２１４】
【化２８】
2018066646.tif 000030
【０２１５】
２−エチルノルバリン  塩酸塩（CAS Registry Number: 1129277-25-3）（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（１．２１ｍＬ，１．２１ｍｍｏｌ）溶液に、１−イソシアネート−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（CAS Registry Number: 35037-73-1）（２２４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で２．５時間攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．６６ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物８８ｍｇ（４６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.05 (1H, br s), 9.10 (1H, s), 7.45-7.39 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.38 (1H, s), 2.26-2.14 (2H, m), 1.71-1.58 (2H, m), 1.27-1.18 (1H, m), 1.07-0.97 (1H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.69 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 349 (M+H)+。【０２１６】
（実施例７）
２−シクロプロピル−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ブタン酸【０２１７】
【化２９】
2018066646.tif 000031
【０２１８】
２−アミノ−２−シクロプロピルブタン酸  塩酸塩（CAS Registry Number: 1864016-20-5）（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（０．６１ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）溶液に、１−イソシアネート−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（CAS Registry Number: 35037-73-1）（１７０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．３３ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物５９ｍｇ（６１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.74 (1H, br s), 8.93 (1H, s), 7.42-7.38 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.18 (1H, s), 2.25-2.16 (1H, m), 1.98-1.90 (1H, m), 1.30-1.23 (1H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.42-0.27 (4H, m).
MS m/z: 347 (M+H)+。【０２１９】
（実施例８）
（−）−Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン【０２２０】
【化３０】
2018066646.tif 000032
【０２２１】
Ｄ−イソバリン（CAS Registry Number: 3059-97-0）（１００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）溶液に、１−（ジフルオロメトキシ）−４−イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 58417-15-5）（３１６ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で３．５時間攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．０２ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離後、水層を２Ｎの塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／１０−１／１（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物１６６ｍｇ（６４％)を白色固体として得た。得られた白色固体は結晶であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.65 (1H, br s), 8.75 (1H, s), 7.43-7.40 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 74.7 Hz), 7.10-7.06 (2H, m), 6.44 (1H, s), 2.03-1.94 (1H, m), 1.83-1.74 (1H, m), 1.47 (3H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 303 (M+H)+.
[α]D25 -7.89 ° (c 1.0, Methanol)。【０２２２】
本結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。図１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２０以上のピークを表１に示す。【０２２３】
【表１】
2018066646.tif 000033
【０２２４】
（実施例９）
２−（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−２−エチルブタン酸【０２２５】
【化３１】
2018066646.tif 000034
【０２２６】
２−アミノ−２−エチルブタン酸（CAS Registry Number: 2566-29-2）（１００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（０．９２ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）溶液に、１−（ジフルオロメトキシ）−４−イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 58417-15-5）（２８２ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、有機層と水層を分離後、水層を２Ｎの塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣物を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液に溶かし、不溶物をろ過した。２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物１４３ｍｇ（５９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.97 (1H, br s), 8.94 (1H, s), 7.37-7.32 (2H, m), 7.03 (1H, t, J = 74.7 Hz), 7.02-6.97 (2H, m), 6.84 (1H, s), 2.23-2.15 (2H, m), 1.72-1.63 (2H, m), 0.70 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 317 (M+H)+。【０２２７】
（実施例１０）
ジシクロプロピル（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）酢酸【０２２８】
【化３２】
2018066646.tif 000035
【０２２９】
アミノ（ジシクロプロピル）酢酸（CAS Registry Number: 6321-21-7）（１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（０．７７ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）溶液に、１−（ジフルオロメトキシ）−４−イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 58417-15-5）（２３９ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で５時間攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．７７ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体をろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥することで、標記化合物１５０ｍｇ（６８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.55 (1H, s), 7.34-7.30 (2H, m), 7.04 (1H, t, J = 74.7 Hz), 7.02-6.98 (2H, m), 6.05 (1H, s), 1.25-1.18 (2H, m), 0.44-0.30 (8H, m).
MS m/z: 341 (M+H)+。【０２３０】
（実施例１１）
２−シクロプロピル−２−（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ブタン酸【０２３１】
【化３３】
2018066646.tif 000036
【０２３２】
２−アミノ−２−シクロプロピルブタン酸  塩酸塩（CAS Registry Number: 1864016-20-5）（６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（０．７４ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）溶液に、１−（ジフルオロメトキシ）−４−イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 58417-15-5）（１８５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．４  ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物７８ｍｇ（７１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.70 (1H, br s), 8.79 (1H, s), 7.35-7.31 (2H, m), 7.04 (1H, t, J = 74.7 Hz), 7.02-6.98 (2H, m), 6.12 (1H, s), 2.24-2.15 (1H, m), 1.98-1.89 (1H, m), 1.30-1.23 (1H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.42-0.27 (4H, m).
MS m/z: 329 (M+H)+。【０２３３】
（実施例１２）
２−エチル−（｛［４−（フルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ブタン酸【０２３４】
【化３４】
2018066646.tif 000037
【０２３５】
４−（フルオロメトキシ）アニリン（CAS Registry Number: 1359823-67-8）（５００ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１９ｍＬ，８．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（３５．４ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（５４７ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。トルエンで不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮して、１−（フルオロメトキシ）−４−イソシアネートベンゼンを薄茶色オイルの粗生成物として得た。【０２３６】
得られた粗生成物のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、２−アミノ−２−エチルブタン酸（CAS Registry Number: 2566-29-2）（２００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（１．８３ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）溶液に加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．８３ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物１２ｍｇ（３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.02 (1H, br s), 8.86 (1H, s), 7.34-7.30 (2H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 6.29 (1H, s), 5.75 (2H, d, J = 55.1 Hz), 2.26-2.17 (2H, m), 1.77-1.65 (2H, m), 0.72 (6H, t, J = 7.2 Hz).
MS m/z: 299 (M+H)+。【０２３７】
（実施例１３）
Ｎ−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン【０２３８】
【化３５】
2018066646.tif 000038
【０２３９】
４−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（CAS Registry Number: 131395-17-0）（４００ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７６４μＬ，５．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（１１．４ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（３５２ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌後、７０℃で１．５時間攪拌した。室温まで冷却し、トルエンで不溶物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、１−イソシアネート−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンを薄茶色オイルの粗生成物として得た。【０２４０】
得られた粗生成物のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を、Ｄ−イソバリン（CAS Registry Number: 3059-97-0）（１００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）溶液に加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．０２ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物７０ｍｇ（２６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.66 (1H, s), 7.32-7.30 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.38 (1H, s), 3.48 (2H, q, J = 11.6 Hz), 1.95-1.86 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.40 (3H, s), 0.76 (3H, t, J = 7.6 Hz).
MS m/z: 319 (M+H)+。【０２４１】
（実施例１４）
２−エチル−２−［（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝カルバモイル）アミノ］ブタン酸【０２４２】
【化３６】
2018066646.tif 000039
【０２４３】
４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］アニリン（CAS Registry Number: 372-16-7）（４００ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６９３μＬ，４．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．４ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（３１９ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌後、７０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却し、トルエンで不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮して、１−イソシアネート−４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼンを薄茶色オイルの粗生成物として得た。【０２４４】
得られた粗生成物のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を、２−アミノ−２−エチルブタン酸（CAS Registry Number: 2566-29-2）（１００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（０．９２ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）溶液に加え、室温で２．５時間攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．９２ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥することで、標記化合物１６８ｍｇ（６３％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.08 (1H, br s), 9.31 (1H, s), 7.53-7.46 (4H, m), 6.48 (1H, s), 2.25-2.16 (2H, m), 1.73-1.64 (2H, m), 0.70 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 351 (M+H)+。【０２４５】
（実施例１５）
（−）−Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン【０２４６】
【化３７】
2018066646.tif 000040
【０２４７】
４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロアニリン（CAS Registry Number: 83190-01-6）（４００ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７５５μＬ，５．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（１１．３ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（３４８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌後、７０℃で８０分間攪拌した。室温まで冷却し、トルエンで不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮して、１−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−４−イソシアネートベンゼンを薄茶色オイルの粗生成物として得た。【０２４８】
得られた粗生成物のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を、Ｄ−イソバリン（CAS Registry Number: 3059-97-0）（１００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）溶液に加え、室温で３．５時間攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．０２ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離後、水層を２Ｎの塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／１０−１／２（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物４９ｍｇ（１８％)を白色固体として得た。得られた白色固体は結晶であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.65 (1H, br s), 8.91 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J = 13.5, 2.5 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, t, J = 73.5 Hz), 6.96 (1H, dq, J = 8.9, 1.2 Hz), 6.47 (1H, s), 1.96-1.87 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.40 (3H, s), 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 321 (M+H)+.
[α]D25-8.82 ° (c 1.0, Methanol)。【０２４９】
本結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。図２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３０以上のピークを表２に示す。【０２５０】
【表２】
2018066646.tif 000041
【０２５１】
（実施例１６）
２−（｛［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］カルバモイル｝アミノ）−２−エチルブタン酸【０２５２】
【化３８】
2018066646.tif 000042
【０２５３】
４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロアニリン（CAS Registry Number: 1003865-65-3）（４００ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７５５μＬ，５．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（１１．３ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（３４８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。トルエンで不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−１−イソシアネートベンゼンを薄黄色オイルの粗生成物として得た。【０２５４】
得られた粗生成物のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を、２−アミノ−２−エチルブタン酸（CAS Registry Number: 2566-29-2）（１００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（０．９２ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）溶液に加え、室温で５時間攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．９２ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物１８ｍｇ（７％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.87 (1H, br s), 8.76 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.07 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.14 (1H, t, J = 74.1 Hz), 7.14-7.10 (1H, m), 6.92-6.90 (1H, m), 6.87 (1H, s), 2.20-2.11 (2H, m), 1.76-1.67 (2H, m), 0.73 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 335 (M+H)+。【０２５５】
（実施例１７）
Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン【０２５６】
【化３９】
2018066646.tif 000043
【０２５７】
４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロアニリン（CAS Registry Number: 1003865-65-3）（４００ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７５５ｍＬ，５．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（１１．３ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（３４８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却し、トルエンで不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮して、４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−１−イソシアネートベンゼンを薄黄色オイルの粗生成物として得た。【０２５８】
得られた粗生成物のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を、Ｄ−イソバリン（CAS Registry Number: 3059-97-0）（１００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）溶液に加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．０２ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離後、水層を２Ｎの塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／１０−１／１（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物８９ｍｇ（３３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.50 (1H, br s), 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.08 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.14 (1H, t, J = 74.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 12.1, 2.7 Hz), 6.93-6.90 (1H, m), 6.88 (1H, s), 1.89-1.82 (1H, m), 1.78-1.69 (1H, m), 1.41 (3H, s), 0.80 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 321 (M+H)+。【０２５９】
（実施例１８）
Ｎ−｛［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン【０２６０】
【化４０】
2018066646.tif 000044
【０２６１】
（１８ａ）
ベンジル  Ｄ−イソバリネート
ベンジル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−イソバリネート（CAS Registry Number: 141345-74-6，Journal of the American Chemical Society, 1992, 114, 4095-4106）（１．９８ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．９２ｍＬ，６４．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５０分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して、標記化合物１．２５ｇ（９４％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.27 (5H, m), 5.11 (2H, s), 1.76-1.73 (1H, m), 1.60-1.54 (1H, m), 1.30 (3H, s), 0.80 (3H, t, J = 7.4 Hz)。【０２６２】
（１８ｂ）
ベンジル  Ｎ−｛［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリネート
３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）アニリン（２００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４６μＬ，２．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（５．１７ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（１５９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。トルエンで不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、２−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−４−イソシアネートベンゼンを茶色オイルの粗生成物として得た。【０２６３】
得られた粗生成物を、実施例１８ａで得られたベンジル  Ｄ−イソバリネート（２００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．６５ｍＬ）溶液に加え、室温で２５分間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１−１／１（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物３９０ｍｇ（９５％)を薄茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.32-7.31 (5H, m), 7.09-7.07 (2H, m), 6.42 (1H, t, J = 73.7 Hz), 6.36 (1H, br s), 5.42 (1H, br s), 5.19 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.26-2.17 (1H, m), 1.89-1.80 (1H, m), 1.61 (3H, s), 0.76 (3H, t, J = 7.4 Hz)。【０２６４】
（１８ｃ）
Ｎ−｛［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン
実施例１８ｂで得られたベンジル  Ｎ−｛［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリネート（３９０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン（１：１，２０ｍＬ）溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（９．１４ｍＬ，９．１４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２．５時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。減圧濃縮し、酢酸エチル及び水を加え、有機層と水層を分離後、水層を２Ｎの塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／１０−１／１（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物８０ｍｇ（２６％)を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.67 (1H, br s), 8.97 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.29-6.90 (3H, m), 6.54 (1H, s), 1.97-1.88 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.40 (3H, s), 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 337, 339 (M+H)+。【０２６５】
（実施例１９）
Ｎ−｛［３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｄ−イソバリン【０２６６】
【化４１】
2018066646.tif 000045
【０２６７】
トリホスゲン（２９５ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（２．９７ｍＬ）溶液に、５−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（CAS Registry Number: 1261523-71-0）（３００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．９７ｍＬ）溶液を加え、１００℃で２．５時間攪拌した。室温まで冷却し、トルエンで不溶物をろ過後、減圧濃縮して、５−イソシアネート−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルを薄茶色オイルの粗生成物として得た。【０２６８】
得られた粗生成物のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を、Ｄ−イソバリン（CAS Registry Number: 3059-97-0）（１００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１４３ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）溶液に加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．０２ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離後、水層を２Ｎの塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／２０−３／２（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物１７９ｍｇ（６１％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.74 (1H, br s), 9.48 (1H, br s), 8.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 9.2, 1.4 Hz), 6.84 (1H, br s), 2.00-1.91 (1H, m), 1.77-1.68 (1H, m), 1.40 (3H, s), 0.73 (3H, t, J = 7.4 Hz)。【０２６９】
（実施例２０）
２−エチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ブタン酸【０２７０】
【化４２】
2018066646.tif 000046
【０２７１】
２−アミノ−２−エチルブタン酸（CAS Registry Number: 2566-29-2）（２００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（１．８３ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）溶液に、１−イソシアネート−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（CAS Registry Number: 1548-13-6）（８５６ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．８３ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離後、水層を２Ｎの塩酸で酸性にした。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物３６４ｍｇ（７５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.13 (1H, br s), 9.36 (1H, s), 7.56 (4H, s), 6.51 (1H, s), 2.30-2.21 (2H, m), 1.77-1.68 (2H, m), 0.74 (6H, t, J = 7.6 Hz).
MS m/z: 319 (M+H)+。【０２７２】
（実施例２１）
ジシクロプロピル［（フェニルカルバモイル）アミノ］酢酸【０２７３】
【化４３】
2018066646.tif 000047
【０２７４】
アミノ（ジシクロプロピル）酢酸（CAS Registry Number: 6321-21-7）（１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（７７３μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）溶液に、イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 103-71-9）（１５４ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で４．５時間攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（７７３μＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物７２ｍｇ（４１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.18 (1H, br s), 8.46 (1H, s), 7.29-7.27 (2H, m), 7.19-7.14 (2H, m), 6.86-6.82 (1H, m), 6.04 (1H, s), 1.25-1.18 (2H, m), 0.43-0.30 (8H, m).
MS m/z: 275 (M+H)+。【０２７５】
（実施例２２）
２−シクロプロピル−２−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ブタン酸【０２７６】
【化４４】
2018066646.tif 000048
【０２７７】
２−アミノ−２−シクロプロピルブタン酸  塩酸塩（CAS Registry Number: 1864016-20-5）（５３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（６４９μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）溶液に、イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 103-71-9）（１０５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．３５ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物４２ｍｇ（５４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.66 (1H, br s), 8.70 (1H, s), 7.31-7.28 (2H, m), 7.18-7.14 (2H, m), 6.86-6.81 (1H, m), 6.11 (1H, s), 2.23-2.14 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.30-1.23 (1H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.42-0.27 (4H, m).
MS m/z: 263 (M+H)+。【０２７８】
（実施例２３）
２−シクロプロピル−２−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ブタン酸【０２７９】
【化４５】
2018066646.tif 000049
【０２８０】
２−アミノ−２−シクロプロピルブタン酸  塩酸塩（CAS Registry Number: 1864016-20-5）（５６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（６８６μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）溶液に、１−フルオロ−４−イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 1195-45-5）（１２８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．３７ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体をろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物５７ｍｇ（６５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.68 (1H, br s), 8.74 (1H, s), 7.33-7.28 (2H, m), 7.04-6.97 (2H, m), 6.09 (1H, s), 2.24-2.15 (1H, m), 1.98-1.89 (1H, m), 1.30-1.23 (1H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.42-0.27 (4H, m).
MS m/z: 281 (M+H)+。【０２８１】
（実施例２４）
Ｎ−［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン【０２８２】
【化４６】
2018066646.tif 000050
【０２８３】
Ｄ−イソバリン（CAS Registry Number: 3059-97-0）（１００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）溶液に、１−フルオロ−３−イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 404-71-7）（２３４ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．０２ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物１６６ｍｇ（７７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.60 (1H, br s), 8.84 (1H, s), 7.40-7.36 (1H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 6.94-6.91 (1H, m), 6.68-6.62 (1H, m), 6.44 (1H, s), 1.96-1.87 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.41 (3H, s), 0.76 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 255 (M+H)+。【０２８４】
（実施例２５）
（−）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン【０２８５】
【化４７】
2018066646.tif 000051
【０２８６】
Ｄ−イソバリン（CAS Registry Number: 3059-97-0）（１００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）溶液に、１−クロロ−４−イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 104-12-1）（２６２ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で４．５時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え、不溶物をろ過した。ろ液を有機層と水層に分離後、水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物１７７ｍｇ（７７％)を白色固体として得た。得られた白色固体は結晶であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.56 (1H, br s), 8.74 (1H, s), 7.36-7.32 (2H, m), 7.23-7.19 (2H, m), 6.39 (1H, s), 1.96-1.87 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.40 (3H, s), 0.76 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 271, 273 (M+H)+.
[α]D25-9.95 ° (c 1.0, Methanol)。【０２８７】
本結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。図３において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３４以上のピークを表３に示す。【０２８８】
【表３】
2018066646.tif 000052
【０２８９】
（実施例２６）
Ｎ−［（３−クロロフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン【０２９０】
【化４８】
2018066646.tif 000053
【０２９１】
Ｄ−イソバリン（CAS Registry Number: 3059-97-0）（１００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）溶液に、１−クロロ−３−イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number:  2909-38-8）（２６２ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え、不溶物をろ過後、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物１６５ｍｇ（７１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.61 (1H, br s), 8.82 (1H, s), 7.62 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.08-7.05 (1H, m), 6.90-6.87 (1H, m), 6.44 (1H, s), 1.96-1.87 (1H, m), 1.77-1.68 (1H, m), 1.40 (3H, s), 0.76 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 271, 273 (M+H)+。【０２９２】
（実施例２７）
２−｛［（５−クロロチオフェン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝−2−エチルブタン酸【０２９３】
【化４９】
2018066646.tif 000054
【０２９４】
（２７ａ）
ベンジル  ２−｛［（５−クロロチオフェン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸
５−クロロチオフェン−３−カルボン酸（CAS Registry Number: 36157-42-3）（２５０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９８μＬ，２．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（５０８ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で７分間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、室温で８０分間攪拌した。ベンジル  ２−アミノ−２−エチルブタン酸（CAS Registry Number: 1413936-87-4，Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2012, 8, 1265-1270）（４０８ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４．５時間攪拌した。室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１−３／１（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物１６２ｍｇ（２８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.30 (5H, m), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.40 (1H, s), 5.64 (1H, s), 5.16 (2H, s), 2.46-2.37 (2H, m), 1.85-1.76 (2H, m), 0.70 (6H, t, J = 7.4 Hz)。【０２９５】
（２７ｂ）
２−｛［（５−クロロチオフェン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸
実施例２７ａで得られたベンジル  ２−｛［（５−クロロチオフェン−３−イル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸（１６０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン（１：１，４ｍＬ）溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（４．２０ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌後、５０−６０℃で１０時間攪拌した。減圧濃縮し、ジエチルエーテル及び水を加え、有機層と水層を分離後した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物１０６ｍｇ（８７％）を白色固体として得た。得られた白色固体は結晶であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.02 (1H, s), 9.18 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.28 (1H, s), 2.22-2.13 (2H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 1.05 (6H, t, J = 7.0 Hz).
MS m/z: 291, 293 (M+H)+。【０２９６】
本結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図４に示す。図４において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２０以上のピークを表４に示す。【０２９７】
【表４】
2018066646.tif 000055
【０２９８】
（実施例２８）
２−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸【０２９９】
【化５０】
2018066646.tif 000056
【０３００】
（２８ａ）
ベンジル  ２−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（CAS Registry Number: 24065-33-6）（２００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３９μＬ，１．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（４．９ｍＬ）溶液に、０℃でジフェニルホスホリルアジド（４０６ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、ベンジル  ２−アミノ−２−エチルブタン酸（CAS Registry Number: 1413936-87-4）（Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2012, 8, 1265-1270）（２７２ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３．５時間攪拌した。室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１−２／１（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物３４２ｍｇ（７３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.27 (5H, m), 6.86 (1H, br s), 6.63 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.33 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.87 (1H, s), 5.14 (2H, s), 2.47-2.38 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 0.68 (6H, t, J = 7.4 Hz)。【０３０１】
（２８ｂ）
２−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸
実施例２８ａで得られたベンジル  ２−｛［（５−クロロチオフェン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン（２：１，３ｍＬ）溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．０５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。減圧濃縮し、酢酸エチル及び水を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物７ｍｇ（１８％）を黒色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.15 (1H, br s), 10.01 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.47 (1H, s), 6.11 (1H, d, J = 4.3 Hz), 2.21-2.12 (2H, m), 1.71-1.63 (2H, m), 0.68 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 291, 293 (M+H)+。【０３０２】
（実施例２９）
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン【０３０３】
【化５１】
2018066646.tif 000057
【０３０４】
実施例２５と同様の方法で、Ｄ−イソバリン（CAS Registry Number: 3059-97-0）（１００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロ−４−イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 102-36-3）（３２１ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）から、標記化合物１０５ｍｇ（４０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.75 (1H, br s), 9.03 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.58 (1H, s), 2.04-1.95 (1H, m), 1.83-1.74 (1H, m), 1.48 (3H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 305, 307 (M+H)+。【０３０５】
（実施例３０）
（−）−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン【０３０６】
【化５２】
2018066646.tif 000058
【０３０７】
Ｄ−イソバリン（CAS Registry Number: 3059-97-0）（１００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）溶液に、１−ブロモ−４−イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 2493-02-9）（３３８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、不溶物をろ過した。ろ液を有機層と水層に分離後、水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物２２８ｍｇ（８５％）を白色固体として得た。得られた白色固体は結晶であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.69 (1H, s), 8.83 (1H, s), 7.42-7.35 (4H, m), 6.49 (1H, s), 2.03-1.94 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m), 1.47 (3H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 315, 317 (M+H)+.
[α]D25-8.70 ° (c 1.0, Methanol)。【０３０８】
本結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図５に示す。図５において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２０以上のピークを表５に示す。【０３０９】
【表５】
2018066646.tif 000059
【０３１０】
（実施例３１）
（−）−Ｎ−［（４−ヨードフェニル）カルバモイル］−Ｄ−イソバリン【０３１１】
【化５３】
2018066646.tif 000060
【０３１２】
Ｄ−イソバリン（CAS Registry Number: 3059-97-0）（１００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）溶液に、１−ヨード−４−イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 15845-62-2）（４１８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、不溶物をろ過した。ろ液を有機層と水層に分離後、水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物１９３ｍｇ（６２％）を白色固体として得た。得られた白色固体は結晶であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.60 (1H, br s), 8.73 (1H, s), 7.50-7.46 (2H, m), 7.19-7.15 (2H, m), 6.41 (1H, s), 1.95-1.86 (1H, m), 1.75-1.66 (1H, m), 1.39 (3H, s), 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 363 (M+H)+.
[α]D25-8.04 ° (c 1.0, Methanol)。【０３１３】
本結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図６に示す。図６において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２９以上のピークを表６に示す。【０３１４】
【表６】
2018066646.tif 000061
【０３１５】
（実施例３２）
２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸【０３１６】
【化５４】
2018066646.tif 000062
【０３１７】
２−アミノ−２−シクロプロピルブタン酸  モノ塩酸塩（CAS Registry Number: 1864016-20-5）（６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム（７３５μＬ）溶液に、３−イソシアネートベンゾニトリル（CAS Registry Number: 16413-26-6）（１４４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／テトラヒドロフラン（３：１，４ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル、水及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．４ｍＬ）を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びｎ−ヘキサンで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物２２ｍｇ（２３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.79 (1H, s), 9.10 (1H, s), 7.88 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, dq, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 7.6, 1.4 Hz), 6.30 (1H, s), 2.26-2.17 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.31-1.24 (1H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.43-0.29 (4H, m).
MS m/z: 288 (M+H)+。【０３１８】
（実施例３３）
（＋）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸及び（−）−２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸【０３１９】
【化５５】
2018066646.tif 000063
【０３２０】
日本分光（ＪＡＳＣＯ）の超臨界ＣＯ２クロマトグラフィーシステムを用いて２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−シクロプロピルブタン酸（６１５  ｍｇ，２．１４  ｍｍｏｌ）の光学分割を行い、以下に示すＷａｔｅｒｓ社のＵＰＣ２システムを用いた分析条件下で、３．７５４分に保持時間を示す（＋）体の標記化合物２３９  ｍｇ（３９％）を白色固体として得、６．７３７分に保持時間を示す（−）体の標記化合物２４５ｍｇ（４０％）を白色固体として得た。得られた（＋）体の標記化合物の白色固体と（−）体の標記化合物の白色固体は、いずれも結晶であった。【０３２１】
分析条件：
カラム：Ａｃｙｏｎ  ＳＦＣ  ＣＳＰ  Ａｍｙｌｏｓｅ−ｃ（５μｍ）２５０ｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ．
溶離液：ＣＯ２／エタノール（７５／２５）
流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃
背圧：１３．８ＭＰａ（２０００ｐｓｉ）
背圧：１０ＭＰａ
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
注入量：５μＬ（１．０ｍｇ／ｍＬ）。【０３２２】
分取条件：
カラム：Ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃ（５μｍ）２５０ｘ３０ｍｍＩ．Ｄ．
溶離液：ＣＯ２／エタノール（７５／２５）
流量：１２０ｍＬ／分
温度：２５℃
背圧：１０ＭＰａ。【０３２３】
３．７５４分に保持時間を示す（＋）体：
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.79 (1H, s), 9.10 (1H, s), 7.88 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, dq, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 7.6, 1.4 Hz), 6.30 (1H, s), 2.26-2.17 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.31-1.24 (1H, m), 0.77 (3H, t, J= 7.4 Hz), 0.43-0.29 (4H, m).
MS m/z: 288 (M+H)+.
[α]D25+25.81 ° (c 0.5, Methanol)。【０３２４】
（＋）体の結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図７に示す。図７において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度８以上のピークを表７に示す。【０３２５】
【表７】
2018066646.tif 000064
【０３２６】
６．７３７分に保持時間を示す（−）体：
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.79 (1H, s), 9.10 (1H, s), 7.88 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, dq, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 7.6, 1.4 Hz), 6.30 (1H, s), 2.26-2.17 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.31-1.24 (1H, m), 0.77 (3H, t, J= 7.4 Hz), 0.43-0.29 (4H, m).
MS m/z: 288 (M+H)+.
[α]D25-25.46 ° (c 0.5, Methanol)。【０３２７】
（−）体の結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図８に示す。図８において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１５以上のピークを表８に示す。【０３２８】
【表８】
2018066646.tif 000065
【０３２９】
（実施例３４）
｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝（ジシクロプロピル）酢酸【０３３０】
【化５６】
2018066646.tif 000066
【０３３１】
実施例３２と同様の方法で、アミノ（ジシクロプロピル）酢酸（CAS Registry Number: 6321-21-7）（１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（７７３μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）及び３−イソシアネートベンゾニトリル（CAS Registry Number: 16413-26-6）（１８６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）から、標記化合物８０ｍｇ（４２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.83 (1H, s), 7.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.47-7.43 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 7.4, 1.4 Hz), 6.24 (1H, s), 1.26-1.19 (2H, m), 0.45-0.31 (8H, m).
MS m/z: 300 (M+H)+。【０３３２】
（実施例３５）
｛［（４−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝（ジシクロプロピル）酢酸【０３３３】
【化５７】
2018066646.tif 000067
【０３３４】
実施例３２と同様の方法で、アミノ（ジシクロプロピル）酢酸（CAS Registry Number: 6321-21-7）（１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（７７３μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）、４−イソシアネートベンゾニトリル（CAS Registry Number: 40465-45-0）（１８６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）から、標記化合物２４ｍｇ（１２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.33 (1H, s), 9.02 (1H, s), 7.66-7.63 (2H, m), 7.50-7.47 (2H, m), 6.31 (1H, s), 1.29-1.21 (2H, m), 0.48-0.33 (8H, m).
MS m/z: 300 (M+H)+。【０３３５】
（実施例３６）
２−｛［（３−シアノ−５−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸【０３３６】
【化５８】
2018066646.tif 000068
【０３３７】
実施例３２と同様の方法で、２−アミノ−２−エチルブタン酸（CAS Registry Number: 2566-29-2）（１００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（９１５μＬ，０．９２ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−５−イソシアネートベンゾニトリル（CAS Registry Number: 1261862-00-3，ACS Chemical Neuroscience, 2013，4, 1217-1228）（２３８ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）から、標記化合物２０ｍｇ（９％）を薄黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.14 (1H, br s), 9.49 (1H, s), 7.57-7.52 (2H, m), 7.30-7.27 (1H, m), 6.56 (1H, s), 2.24-2.15 (2H, m), 1.73-1.64 (2H, m), 0.70 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 294 (M+H)+。【０３３８】
（実施例３７）
２−｛［（４−クロロ−３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸【０３３９】
【化５９】
2018066646.tif 000069
【０３４０】
実施例３２と同様の方法で、２−アミノ−２−エチルブタン酸（CAS Registry Number: 2566-29-2）（１００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．８３ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−イソシアネートベンゾニトリル（CAS Registry Number: 1261672-37-0）（４６８ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）から、標記化合物６ｍｇ（３％）を薄黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.18 (1H, br s), 8.18 (1H, br s), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, br s), 2.14-2.06 (2H, m), 1.69-1.61 (2H, m), 0.66 (6H, t, J = 7.2 Hz).
MS m/z: 310, 312 (M+H)+。【０３４１】
（実施例３８）
（｛［４−（シアノメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）（ジシクロプロピル）酢酸【０３４２】
【化６０】
2018066646.tif 000070
【０３４３】
実施例３２と同様の方法で、アミノ（ジシクロプロピル）酢酸（CAS Registry Number: 6321-21-7）（１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（７７３μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）及び（４−イソシアネートフェニル）アセトニトリル（CAS Registry Number: 59513-89-2）（２０４ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）から、標記化合物１３７ｍｇ（６８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.21 (1H, br s), 8.55 (1H, s), 7.32-7.30 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.07 (1H, s), 3.88 (2H, s), 1.25-1.18 (2H, m), 0.44-0.30 (8H, m).
MS m/z: 314 (M+H)+。【０３４４】
（実施例３９）
２−（｛［４−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−２−エチルブタン酸【０３４５】
【化６１】
2018066646.tif 000071
【０３４６】
トリホスゲン（３７７ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．７９ｍＬ）溶液に、１−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（CAS Registry Number: 108858-86-2）（３００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．７９ｍＬ）溶液を加え、１００℃で４時間攪拌した。室温まで冷却し、トルエンで不溶物をろ過後、減圧濃縮して、１−（４−イソシアネートフェニル）シクロプロパンカルボニトリルを薄茶色固体の粗生成物として得た。【０３４７】
得られた粗生成物、２−アミノ−２−エチルブタン酸（CAS Registry Number: 2566-29-2）（１００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．９２ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１２８ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）から、実施例１９と同様の方法で、標記化合物２０１ｍｇ（８４％）を薄黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.99 (1H, br s), 8.97 (1H, s), 7.35-7.31 (2H, m), 7.15-7.12 (2H, m), 6.33 (1H, s), 2.23-2.14 (2H, m), 1.72-1.61 (4H, m), 1.35 (2H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 0.70 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 316 (M+H)+。【０３４８】
（実施例４０）
２−（｛［４−（１−シアノエチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−２−エチルブタン酸【０３４９】
【化６２】
2018066646.tif 000072
【０３５０】
トリホスゲン（４０８ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（４．１ｍＬ）溶液に、２−（４−アミノフェニル）プロパンニトリル（CAS Registry Number: 28694-90-8）（３００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）溶液を加え、１００℃で３．５時間攪拌した。室温まで冷却し、トルエンで不溶物をろ過後、減圧濃縮して、１−（４−イソシアネートフェニル）プロパンニトリルを薄茶色オイルの粗生成物として得た。【０３５１】
得られた粗生成物、２−アミノ−２−エチルブタン酸（CAS Registry Number: 2566-29-2）（１００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（９１５μＬ，０．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１２８ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）から、実施例１９と同様の方法で、標記化合物１７８ｍｇ（７７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.00 (1H, br s), 8.97 (1H, s), 7.36-7.33 (2H, m), 7.21-7.18 (2H, m), 6.34 (1H, s), 4.14 (1H, q, J = 7.3 Hz), 2.24-2.15 (2H, m), 1.72-1.63 (2H, m), 1.45 (3H, d, J = 7.4 Hz), 0.70 (6H, t, J = 7.2 Hz).
MS m/z: 304 (M+H)+。【０３５２】
（実施例４１）
２−［（ビフェニル−４−イルカルバモイル）アミノ］−２−エチルブタン酸【０３５３】
【化６３】
2018066646.tif 000073
【０３５４】
（４１ａ）
メチル  ２−［（ビフェニル−４−イルカルバモイル）アミノ］−２−エチルブタン酸
４−イソシアネートビフェニル（CAS Registry Number: 92-95-5）（２００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．１２ｍＬ）懸濁液に、メチル  ２−アミノ−２−エチルブタン酸（CAS Registry Number: 70974-26-4）（２２３ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で８時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−１／１（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物２２２ｍｇ（６４％)を無色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.54-7.50 (4H, m), 7.41-7.34 (4H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 6.40 (1H, s), 5.74 (1H, s), 3.75 (3H, s), 2.53-2.43 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 0.77 (6H, t, J = 7.4 Hz)。【０３５５】
（４１ｂ）
３−（ビフェニル−４−イル）−５，５−ジエチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４１ａで得られたメチル  ２−［（ビフェニル−４−イルカルバモイル）アミノ］−２−エチルブタン酸（２２２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン（２：３，５ｍＬ）懸濁液に、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．３０ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。１Ｎの塩酸を加えて酸性にし、減圧濃縮した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣に、ジイソプロピルエーテルを加えて生じた固体を、ろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物１８３ｍｇ（９１％)を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.65-7.62 (2H, m), 7.56-7.53 (2H, m), 7.44-7.40 (4H, m), 7.36-7.31 (1H, m), 5.19 (1H, br s), 2.02-1.93 (2H, m), 1.77-1.68 (2H, m), 0.97 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 309 (M+H)+。【０３５６】
（４１ｃ）
２−［（ビフェニル−４−イルカルバモイル）アミノ］−２−エチルブタン酸
実施例４１ｂで得られた３−（ビフェニル−４−イル）−５，５−ジエチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１８０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン（２：１，６ｍＬ）溶液に、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．１７ｍＬ，５．８４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１３時間攪拌した。室温まで冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチル及び水を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物１６５ｍｇ（８７％)を無色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.02 (1H, br s), 9.00 (1H, s), 7.58-7.56 (2H, m), 7.51-7.48 (2H, m), 7.44-7.37 (4H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 6.37 (1H, s), 2.29-2.17 (2H, m), 1.73-1.65 (2H, m), 0.72 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 327 (M+H)+。【０３５７】
（実施例４２）
２−エチル−２−｛［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）カルバモイル］アミノ｝ブタン酸【０３５８】
【化６４】
2018066646.tif 000074
【０３５９】
（４２ａ）
３−（４−ブロモフェニル）−５，５−ジエチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１−ブロモ−４−イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 2493-02-9）（２．１８ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）溶液に、メチル  ２−アミノ−２−エチルブタン酸（CAS Registry Number: 70974-26-4）（２．４０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。メタノール（１５ｍＬ）、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（４．４０ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間攪拌した。２Ｎの塩酸で中和し、減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して生じた固体を、ろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物３．１５ｇ（９２％)を無色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.57-7.53 (2H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 5.34 (1H, br s), 1.98-1.89 (2H, m), 1.75-1.66 (2H, m), 0.93 (6H, t, J = 7.4 Hz)。【０３６０】
（４２ｂ）
５，５−ジエチル−３−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４２ａで得られた３−（４−ブロモフェニル）−５，５−ジエチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（CAS Registry Number: 1993-03-9）（３９．８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（５：２，２．７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６５．５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１−１／２（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物５３ｍｇ（８６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.63-7.59 (2H, m), 7.46-7.38 (3H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 7.21-7.10 (2H, m), 5.22 (1H, br s), 2.02-1.93 (2H, m), 1.77-1.68 (2H, m), 0.97 (6H, t, J = 7.4 Hz)。【０３６１】
（４２ｃ）
２−エチル−２−｛［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）カルバモイル］アミノ｝ブタン酸
実施例４２ｂで得られた５，５−ジエチル−３−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン（１：１，２ｍＬ）溶液に、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．６５ｍＬ，３．２５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮し、ジエチルエーテル及び水を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物４６ｍｇ（８２％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.04 (1H, br s), 9.05 (1H, s), 7.47-7.20 (8H, m), 6.38 (1H, s), 2.26-2.17 (2H, m), 1.74-1.65 (2H, m), 0.72 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 345 (M+H)+。【０３６２】
（実施例４３）
２−エチル−２−（｛［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ブタン酸【０３６３】
【化６５】
2018066646.tif 000075
【０３６４】
（４３ａ）
２−エチル−２−（｛［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ブタン酸
実施例４２ａで得られた３−（４−ブロモフェニル）−５，５−ジエチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１５２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１３５μＬ，１．３７ｍｍｏｌ）、  クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル)［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）  メチル−ｔeｒｔ−ブチルエーテル付加物（CAS Registry Number: 1028206-60-1）（１９．９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウム  ｔeｒｔ−ブトキシド（１４１ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（CAS Registry Number: 787618-22-8）（１１．４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．８８ｍL）懸濁液を、窒素雰囲気下、１００℃で５時間攪拌した。室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１−１／２（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物１４３ｍｇ（９３％）を無色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.16-7.12 (2H, m), 6.94-6.90 (2H, m), 5.31 (1H, br s), 3.16-3.13 (4H, m), 1.97-1.88 (2H, m), 1.72-1.63 (6H, m), 1.57-1.51 (2H, m), 0.93 (6H, t, J = 7.4 Hz)。【０３６５】
（４３ｂ）
２−エチル−２−（｛［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ブタン酸
実施例４３aで得られた２−エチル−２−（｛［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ブタン酸（１４３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン（１：１，２ｍＬ）溶液に、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（９０７μＬ，４．５３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で８．５時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル及び水を加え、有機層と水層を分離した。水層を２Ｎの塩酸で酸性にして生じた固体を、ろ過し、水及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物１１９ｍｇ（７９％)を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.90 (1H, br s), 8.56 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.16 (1H, s), 2.96-2.93 (4H, m), 2.22-2.13 (2H, m), 1.71-1.62 (2H, m), 1.60-1.54 (4H, m), 1.48-1.42 (2H, m), 0.70 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 334 (M+H)+。【０３６６】
（実施例４４）
２−（｛［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−２−エチルブタン酸【０３６７】
【化６６】
2018066646.tif 000076
【０３６８】
（４４ａ）
３−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−５，５−ジエチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例４３aと同様の方法で、実施例４２ａで得られた３−（４−ブロモフェニル）−５，５−ジエチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１５２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（CAS Registry Number: 163457-23-6）（１９６ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、  クロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル)［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）  メチル−ｔeｒｔ−ブチルエーテル付加物（CAS Registry Number: 1028206-60-1）（１９．９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウム  ｔeｒｔ−ブトキシド（２７２ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（CAS Registry Number: 787618-22-8）（１１．４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）から、標記化合物１１７ｍｇ（７１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.18-7.15 (2H, m), 6.57-6.54 (2H, m), 5.22 (1H, br s), 3.65 (2H, t, J = 13.3 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.52-2.41 (2H, m), 1.98-1.89 (2H, m), 1.73-1.64 (2H, m), 0.93 (6H, t, J = 7.4 Hz)。【０３６９】
（４４ｂ）
２−（｛［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−２−エチルブタン酸
実施例４３ｂと同様の方法で、実施例４４aで得られた３−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−５，５−ジエチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１１７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及び５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（６９４μＬ，３．４７ｍｍｏｌ）から、標記化合物６０ｍｇ（４９％)を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.92 (1H, br s), 8.56 (1H, s), 7.23-7.19 (2H, m), 6.56-6.52 (2H, m), 6.18 (1H, s), 3.61 (2H, t, J = 13.7 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.57-2.45 (2H, m), 2.26-2.17 (2H, m), 1.75-1.66 (2H, m), 0.74 (6H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 356 (M+H)+。【０３７０】
（実施例４５）
（＋）−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｌ−イソバリン【０３７１】
【化６７】
2018066646.tif 000077
【０３７２】
実施例４と同様の方法で、Ｌ−イソバリン（CAS Registry Number: 595-40-4）（１００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）及び１−イソシアネート−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（CAS Registry Number: 35037-73-1）（３４７ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）から、標記化合物２０８ｍｇ（７１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.66 (1H, br s), 8.87 (1H, s), 7.48-7.44 (2H, m), 7.23-7.22 (2H, m), 6.47 (1H, s), 2.01-1.92 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 1.45 (3H, s), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 321 (M+H)+.
[α]D25+8.67 ° (c 0.5, Methanol)。【０３７３】
（実施例４６）
（＋）−Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝−Ｌ−イソバリン【０３７４】
【化６８】
2018066646.tif 000078
【０３７５】
実施例４と同様の方法で、Ｌ−イソバリン（CAS Registry Number: 595-40-4）（１００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）、及び１−（ジフルオロメトキシ）−４−イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 58417-15-5）（３１６ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）から、標記化合物１０３ｍｇ（４０％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.65 (1H, br s), 8.75 (1H, s), 7.43-7.40 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 74.7 Hz), 7.10-7.06 (2H, m), 6.44 (1H, s), 2.03-1.94 (1H, m), 1.83-1.74 (1H, m), 1.47 (3H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 303 (M+H)+。
[α]D25+8.11 ° (c 1.0, Methanol)。【０３７６】
（実施例４７）
（＋）−Ｎ−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］カルバモイル｝−Ｌ−イソバリン【０３７７】
【化６９】
2018066646.tif 000079
【０３７８】
４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロアニリン（CAS Registry Number: 83190-01-6）（５００ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９４４μＬ，６．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（１４．１ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（４３６ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。トルエンで不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮して、１−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−４−イソシアネートベンゼンを薄茶色オイルの粗生成物として得た。【０３７９】
実施例４と同様の方法で、得られた粗生成物、Ｌ−イソバリン（CAS Registry Number: 595-40-4）（１１０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、及び１Ｎの水酸化ナトリウム（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）から、標記化合物１０ｍｇ（３％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.65 (1H, br s), 8.91 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J = 13.5, 2.5 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, t, J = 73.5 Hz), 6.96 (1H, dq, J = 8.9, 1.2 Hz), 6.47 (1H, s), 1.96-1.87 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.40 (3H, s), 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 321 (M+H)+.
[α]D25+9.05 ° (c 1.0, Methanol)。【０３８０】
（実施例４８）
（＋）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］−Ｌ−イソバリン【０３８１】
【化７０】
2018066646.tif 000080
【０３８２】
実施例４と同様の方法で、Ｌ−イソバリン（CAS Registry Number: 595-40-4）（２００ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム（２．０５ｍＬ，２．０５ｍｍｏｌ）、及び１−クロロ−４−イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 104-12-1）（５２４ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）から、標記化合物２９２ｍｇ（６３％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.56 (1H, br s), 8.74 (1H, s), 7.36-7.32 (2H, m), 7.23-7.19 (2H, m), 6.39 (1H, s), 1.96-1.87 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.40 (3H, s), 0.76 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 271, 273 (M+H)+。
[α]D25+9.26 ° (c 1.0, Methanol)。【０３８３】
（実施例４９）
（＋）−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］−Ｌ−イソバリン【０３８４】
【化７１】
2018066646.tif 000081
【０３８５】
実施例４と同様の方法で、Ｌ−イソバリン（CAS Registry Number: 595-40-4）（１１５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム（１．１８ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）、及び１−ブロモ−４−イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 2493-02-9）（３８９ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）から、標記化合物１９３ｍｇ（６２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.69 (1H, s), 8.83 (1H, s), 7.42-7.35 (4H, m), 6.49 (1H, s), 2.03-1.94 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m), 1.47 (3H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 315, 317 (M+H)+.
[α]D25+9.10 ° (c 1.0, Methanol)。【０３８６】
（実施例５０）
（＋）−Ｎ−［（４−ヨードフェニル）カルバモイル］−Ｌ−イソバリン【０３８７】
【化７２】
2018066646.tif 000082
【０３８８】
実施例４と同様の方法で、Ｌ−イソバリン（CAS Registry Number: 595-40-4）（１１５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム（１．１８ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−４−イソシアネートベンゼン（CAS Registry Number: 15845-62-2）（４８１ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）から、標記化合物１９４ｍｇ（５５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.60 (1H, br s), 8.73 (1H, s), 7.50-7.46 (2H, m), 7.19-7.15 (2H, m), 6.41 (1H, s), 1.95-1.86 (1H, m), 1.75-1.66 (1H, m), 1.39 (3H, s), 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS m/z: 363 (M+H)+.
[α]D25+8.52 ° (c 0.89, Methanol)。【０３８９】
（試験例１）トリプトファナーゼ酵素阻害活性
乳酸脱水素酵素(LDH)を用いる方法によって、トリプトファナーゼ阻害活性を評価した。基質をL-トリプトファンとして、トリプトファナーゼと酵素反応させることで生じるピルビン酸をLDHと酵素反応させることで共役する反応時間依存的なNADH減少速度を分光光度計で測定した(Phillips-RS et al., Biochemistry, 23, 6228-6234 (1984))。トリプトファナーゼ存在下で試験化合物未添加時(DMSOのみ)の酵素阻害活性を対照とした。酵素は、Bacteroides tetaiotaomicronのトリプトファナーゼ（Genbank accession number: HC914434.1）を使用した。【０３９０】
試験化合物をDMSOで任意の濃度に溶解し(30 mMから30 nMまで10倍公比)、試験化合物溶液を調製した。LDH、NADH及びL-トリプトファンを蒸留水でそれぞれ80 units/mL, 10 mM及び50 mMの濃度になるように調製した。Bacteroidesトリプトファナーゼは30 mg/mLになるように調製した。緩衝液にはカリウム−リン酸緩衝液を用いた。反応液の組成を表９に示す。【０３９１】
【表９】
2018066646.tif 000083
【０３９２】
反応液Ａを96 well plateに1 wellにつき284.8 μL分注し、試験化合物溶液を最終濃度で1/100になるように1 wellにつき3.2 μLずつ添加した(反応液B)。反応液Bを37℃で30分間インキュベーションした後、L-トリプトファンを最終濃度で10 mMになるように1 wellにつき32 μL添加し(反応液C)、37℃で30分間にわたってNADHの消失速度をモニタするために340 nmの吸光度を測定しつつ酵素反応を行った。NADHの消失速度をもとに化合物のトリプトファナーゼ阻害活性を評価した。また、試験化合物の代わりに次の化合物を同様に試験した。
化合物Ａ：２−エチル−２−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ブタン酸【０３９３】
【化７３】
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【０３９４】
化合物Ｂ：２−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸【０３９５】
【化７４】
2018066646.tif 000085
【０３９６】
化合物Ｃ：２−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸【０３９７】
【化７５】
2018066646.tif 000086
【０３９８】
化合物Ｄ：２−エチル−２−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ブタン酸【０３９９】
【化７６】
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【０４００】
化合物Ｅ：２−エチル−２−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ブタン酸【０４０１】
【化７７】
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【０４０２】
化合物Ｆ：２−｛［（３−シアノフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−エチルブタン酸【０４０３】
【化７８】
2018066646.tif 000089
【０４０４】
化合物Ｇ：２−（｛［４−（シアノメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−２−エチルブタン酸【０４０５】
【化７９】
2018066646.tif 000090
【０４０６】
及び、化合物Ｈ：２−エチル−２−［（チオフェン−３−イルカルバモイル）アミノ］ブタン酸【０４０７】
【化８０】
2018066646.tif 000091
【０４０８】
これら試験化合物の阻害活性(IC50, μM)を表１０−１及び表１０−２に示す。【０４０９】
【表１０−１】
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【０４１０】
【表１０−２】
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【０４１１】
以上のように、本発明の化合物は、優れたトリプトファナーゼ阻害活性を示した。従って、本発明の化合物は、血中のインドキシル硫酸の低減剤、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行遅延剤、及び、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化抑制剤のための医薬として有用である。【０４１２】
（試験例２）インドール産生抑制効果
トリプトファナーゼ阻害化合物の生菌からのインドール産生抑制効果を評価するためには以下のような操作によって行うことができる。【０４１３】
インドールを産生することが知られている菌株、例えば大腸菌（Eschelicia Coli）の場合はLB培地にて、37℃、嫌気的条件下１２〜１８時間前培養した後、O.D.が約0.3になるようにアッセイ培地（5mM L-Tryptophan/PBS(+)/25mM HEPES (pH8)）に懸濁する。Bacteroidesの場合は変法GAM培地にて、37℃、嫌気的条件下１２〜１８時間前培養した後、O.D.が約1.1になるようにアッセイ培地（5mM L-Tryptophan/PBS(+)/25mM HEPES (pH8)）に懸濁する。化合物の最終濃度が１μMから10mMになるように調製した上述の生菌懸濁液を200μLずつ96wellプレートに分注し、37℃で2〜4時間嫌気的に培養した後、O.D.、ATP濃度（BacTiter-Glo（Promega社）で定量することができる）、培養上清中のインドール濃度（エルリッヒ反応を利用して定量することができる）を測定する。トリプトファナーゼ阻害化合物の生菌からのインドール産生抑制効果は培養上清中のインドール濃度低下度によって評価できる。トリプトファナーゼ阻害作用を介さない作用、例えば殺菌作用や菌の増殖阻害作用によるものかどうかはO.D.の低下、ATP濃度の減少、さらにLevofloxacin等を陽性対照に、一般的に実施されている抗菌活性試験（MIC（最小発育阻止濃度）試験）によって確認することができる。【０４１４】
Bacteroidesを用いて、表１１に示す実施例化合物について、上述の方法によりインドール産生阻害活性を測定して、インドール産生抑制効果を評価した。結果を表１１に示す。【０４１５】
【表１１】
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【０４１６】
以上のように、本発明の化合物は、優れたインドール産生阻害活性を示した。従って、本発明の化合物は、血中のインドキシル硫酸の低減剤、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行遅延剤、及び、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化抑制剤のための医薬として有用である。【０４１７】
（試験例３）マウスにおける血漿中インドキシル硫酸濃度低下作用効果
マウスにおけるトリプトファナーゼ阻害化合物の血漿中インドキシル硫酸濃度低下作用効果を評価するためには以下のような操作によって行うことができる。【０４１８】
雄性BALB/cマウスを一晩絶食後、試験化合物投与群は0.5%メチルセルロース(MC)溶液を溶媒として用い、0.01〜10mg/mLになるように溶解または懸濁したトリプトファナーゼ化合物を、溶媒対照群は0.5% MC溶液を、それぞれ10mL/kgの容量で強制経口投与する。試験化合物または溶媒投与30分後に、トリプトファナーゼの基質であるL-トリプトファンを1〜3g/kgの用量で強制経口投与する。L-トリプトファンは、0.5%トラガカント溶液で懸濁する。L-トリプトファン投与後12時間にわたって経時的に尾静脈からヘマトクリット管を用いて採血する。得られた血液を11,000 rpmで5分間遠心分離することで血漿を回収し、血漿中インドキシル硫酸の濃度を液体クロマトグラフィー（蛍光検出）単独又はそれに続く質量分析計と組み合わせて用いることにより測定する。溶媒対照群の血漿中インドキシル硫酸濃度に対する被験物質投与群の血漿中インドキシル硫酸濃度を、例えばインドキシル硫酸濃度の曲線下面積比を算出することで化合物毎の生体内での効力を比較することができる。【０４１９】
以下の表１２に示す実施例化合物について、上述の方法により、血漿中インドキシル硫酸濃度を測定し、インドール産生抑制効果を評価した。結果を表１２に示す。【０４２０】
【表１２】
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【０４２１】
以上のように、本発明の化合物は、優れた血漿中インドキシル硫酸低下作用を示した。従って、本発明の化合物は、血中のインドキシル硫酸の低減剤、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行遅延剤、及び、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化抑制剤のための医薬として有用である。【０４２２】
（製剤例１）ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状の実施例１の化合物、１５０ｍｇのラクト−ス、５０ｍｇのセルロ−ス及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。【０４２３】
（製剤例２）ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例２の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。【０４２４】
（製剤例３）錠剤
常法に従って、１００ｍｇの実施例３の化合物、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロ−ス、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクト−スを用いて製造する。【０４２５】
なお、所望により、剤皮を塗布する。【０４２６】
（製剤例４）懸濁剤
５ｍＬ中に、１００ｍｇの微粉化した実施例４の化合物、１００ｍｇのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビト−ル溶液（日本薬局方）及び０．０２５ｍＬのバニリンを含有するように製造する。
【産業上の利用可能性】
【０４２７】
本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、優れたトリプトファナーゼ阻害作用を有し、血中のインドキシル硫酸の低減剤、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行遅延剤、及び、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化抑制剤として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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