【誤訳訂正書】
【提出日】平成31年2月4日(2019.2.4)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０４６５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０４６５】
ＣＤ３３のＩｇ様Ｖドメインは、ＣＤ３３に対する抗体の結合に影響しうる、二つのＮ結合グリコシル化部位（ＮＸＳ／Ｔ）とＣＤ３３の６９位のＳＮＰ（Ｒ６９Ｇ；ｒ２４５５０６９）とを含有する。これら二つのＮ結合グリコシル化部位の影響を試験するために、Ｓ１０２位及びＳ１１５位におけるセリン残基を、標準的な部位特異的突然変異誘発（ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ  ＩＩ，Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてアラニンで置換し、完全長ｈｕＣＤ３３膜コンストラクトのＩｇ様ＶドメインにおいてＮ１００位及びＮ１１３位それぞれのＮ−結合型グリコシル化を低減又は破壊した。コンストラクトは、単一の変異（Ｓ１１５Ａ）又は二重変異（Ｓ１０２Ａ／Ｓ１１５Ａ）を含んでおり、ポリフェクト（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いた一過性のトランスフェクションにより２９３ＡＤ細胞に発現された（図１３Ａ）。Ｄｙｌｉｇｈｔ−６５０にコンジュゲートした１μｇ／ｍｌの抗体を用いたＦＡＣＳを４８時間後に実行した。図１３Ｂは、代表的な実施例であるクローン１５Ｇ１５の結果を示し、このクローンは、アイソタイプコントロールと比較して１８〜４４倍高い蛍光光度に示されるように、部分的に又は完全に脱グリコシル化されたｈｕＣＤ３３のＩｇ様Ｖ形態を発現する一時的にトランスフェクトされた細胞に対する有意な結合を呈した。この実験は、抗体の結合が、Ｉｇ様Ｖドメイン内のＮ−結合型グリコシル化とは無関係であることを実証するものである。（安定的に高レベルのｒｈＣＤ３３を発現するＨＥＫ  ２９３ＡＤは、ポジティブコントロール染色として使用されたものであり、一時的にトランスフェクトされた細胞による発現の定量化のための基準として適さない。）
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、ＣＤ３３に結合する単離された抗体。
【請求項２】
（ａ）配列番号２３又は配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号２４、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、又は配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号６、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、又は配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
（ｉ）（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｉｉ）（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｉｉｉ）（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｉｖ）（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｖ）（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｖｉ）（ａ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｖｉｉ）（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｖｉｉｉ）（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｉｘ）（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｘ）（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；又は
（ｘｉ）（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
ａ）配列番号８０の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域；
ｂ）配列番号８２の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８１の配列を含む軽鎖可変領域；
ｃ）配列番号８４の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８３の配列を含む軽鎖可変領域；
ｄ）配列番号８６の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８５の配列を含む軽鎖可変領域；
ｅ）配列番号８８の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８７の配列を含む軽鎖可変領域；
ｆ）配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８９の配列を含む軽鎖可変領域；
ｇ）配列番号９２の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号９１の配列を含む軽鎖可変領域；
ｈ）配列番号９４の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号９３の配列を含む軽鎖可変領域；
ｉ）配列番号９６の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号９５の配列を含む軽鎖可変領域；
ｊ）配列番号９８の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号９７の配列を含む軽鎖可変領域；又は
ｋ）配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域と、配列番号９９の配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項５】
以下の特性：
ａ）組み換えヒトＣＤ３３に結合する；
ｂ）組み換えカニクイザルＣＤ３３に結合する；
ｃ）ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の表面上の内因性ＣＤ３３に結合する；
ｄ）カニクイザルＰＢＭＣの表面上の内因性ＣＤ３３に結合する；
ｅ）がん細胞の表面上の内因性ＣＤ３３に結合する；
ｆ）ＡＭＬがん細胞の表面上の内因性ＣＤ３３に結合する；
ｇ）Ｍｏｌｍ−１３細胞の表面上の内因性ＣＤ３３に結合する；
ｈ）Ｒ６９Ｇの突然変異を含むＣＤ３３に結合する；
ｉ）ＣＤ３３のＩｇ  Ｖドメインに結合する；
ｊ）Ｎ１００にＮ−結合型グリコシル化を欠くＣＤ３３に結合する；
ｋ）Ｎ１１３にＮ−結合型グリコシル化を欠くＣＤ３３に結合する；
ｌ）Ｓ１０２Ａの突然変異を含むＣＤ３３に結合する；
ｍ）Ｓ１１５Ａの突然変異を含むＣＤ３３に結合する；
ｎ）ＣＤ３３のＩｇ  Ｃ２ドメインに結合しない；
ｏ）ヒトＣＤ３３への結合についてＭｙ９．６抗体と競合する；
ｐ）ヒトＣＤ３３への結合について抗体３３Ｈ４と競合する；
ｑ）ヒトＣＤ３３への結合について抗体２３Ｅ４と競合する；
ｒ）１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、７ｎＭ未満、５ｎＭ未満、又は３ｎＭ未満のＫｄで内因性のヒトＣＤ３３に結合する；
ｓ）１０ｎＭ未満、７ｎＭ未満、５ｎＭ未満、又は３ｎＭ未満のＫｄで組み換えヒトＣＤ３３に結合する；及び／又は
ｔ）１０ｎＭ未満、７ｎＭ未満、５ｎＭ未満、又は３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、又は１ｎＭ未満のＫｄで組み換えカニクイザルＣＤ３３に結合する
のうちの一又は複数を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項６】
モノクローナル抗体である、請求項１から５のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項７】
ヒト又はキメラ抗体である、請求項１から６のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項８】
ＣＤ３３に結合する抗体断片である、請求項１から７のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項９】
ＣＤ３３が、配列番号１のアミノ酸１８から３６４を含むヒトＣＤ３３である、請求項１から８のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１０】
（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、ＣＤ３３に結合する単離された抗体。
【請求項１１】
（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；（ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｄ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｆ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、ＣＤ３３に結合する単離された抗体。
【請求項１２】
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ又はＩｇＧ２ｂ抗体である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離された核酸。
【請求項１４】
請求項１３に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項１５】
抗体が生成されるように請求項１４に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体生成方法。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の抗体と細胞傷害性剤とを含むイムノコンジュゲート。
【請求項１７】
式Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐを有する請求項１６に記載のイムノコンジュゲートであって、式中：
（ａ）Ａｂは請求項１から１２のいずれか一項に記載の抗体であり；
（ｂ）Ｌはリンカーであり；
（ｃ）Ｄは細胞傷害性剤であり；且つ
（ｄ）ｐは１〜８である、
イムノコンジュゲート。
【請求項１８】
細胞傷害性剤が、メイタンシノイド、カリケアマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、及びネモルビシン誘導体から選択される、請求項１６又は１７に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項１９】
Ｄが式Ａ：
2017505604.tif 000001
Ａ；
［上式中、点線は、Ｃ１とＣ２又はＣ２とＣ３が二重結合していてもよいことを示し；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲＤ、＝Ｃ（ＲＤ）２、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ、ＣＯ２Ｒ及びＣＯＲから選択され、任意選択的に、更にハロ又はジハロから選択され、ここでＲＤは、独立して、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロから選択され；
Ｒ６及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｑは、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され；
Ｒ１１はＨ又はＲであり、ここでＱは、Ｏ、ＳＯ３Ｍであり、Ｍはメタルカチオンであり；
Ｒ及びＲ’の各々は、独立して、置換されてもよいＣ１−８アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリル及びＣ５−２０アリール基から選択され、任意選択的に基ＮＲＲ’に関連して、Ｒ及びＲ’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい４、５、６又は７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１９及びＲ１７は、それぞれＲ２、Ｒ６、Ｒ９及びＲ７について定義された通りであり；
Ｒ″はＣ３−１２アルキレン基であり、この鎖は、一又は複数のヘテロ原子及び／又は置換されていてもよい芳香族環によって中断されていてもよく；且つ
Ｘ及びＸ’は、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から選択される］
のピロロベンゾジアゼピンである、請求項１７に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２０】
Ｄが構造：
2017505604.tif 000002
；
［上の構造中、ｎは０又は１である］
を有する、請求項１９に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２１】
Ｄがネモルビシン誘導体である、請求項１７に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２２】
Ｄが：
2017505604.tif 000003
から選択される構造を有する、請求項２１に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２３】
リンカーがプロテアーゼによって切断可能である、請求項１７から２２のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２４】
リンカーが酸不安定性である、請求項１７から２２のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２５】
リンカーがヒドラゾンを含む、請求項２４に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２６】
2017505604.tif 000004
；
及び
2017505604.tif 000005
から選択される式を有する、請求項２２に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２７】
ｐが２から５にわたる、請求項１７から２６のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２８】
請求項１０又は１１に記載の抗体を含む、請求項１７から２７のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項２９】
請求項１７から２８のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的製剤。
【請求項３０】
更に追加的治療剤を含む、請求項２９に記載の薬学的製剤。
【請求項３１】
ＣＤ３３陽性がんを有する個体を治療するための医薬であって、請求項１７から２８のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート又は請求項２９に記載の薬学的製剤の有効量を含む、医薬。
【請求項３２】
ＣＤ３３陽性がんがＡＭＬである、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】
追加的治療剤を更に含む、請求項３１又は３２に記載の医薬。
【請求項３４】
ＣＤ３３陽性細胞の増殖を阻害するための薬剤であって、請求項１７から２８のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートを含み、該細胞が、該細胞の表面上のＣＤ３３に対する該イムノコンジュゲートの結合を許容する条件下において、該イムノコンジュゲートに曝露されることにより、細胞の増殖が阻害される、薬剤。
【請求項３５】
細胞がＡＭＬがん細胞である、請求項３４に記載の薬剤。
【請求項３６】
標識にコンジュゲートした、請求項１から１２のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３７】
標識が陽電子放射体である、請求項３６に記載の抗体。
【請求項３８】
陽電子放射体が８９Ｚｒである、請求項３７に記載の抗体。
【請求項３９】
生物学的試料中のヒトＣＤ３３を検出するためのキットであって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の抗ＣＤ３３抗体を含み、該生物学的試料が、天然に存在するヒトＣＤ３３に対する抗ＣＤ３３抗体の結合を許容する条件下において、該抗ＣＤ３３抗体と接触させられ、及び該生物学的試料中において該抗ＣＤ３３抗体と該天然に存在するヒトＣＤ３３の間に複合体が形成されるかどうかが検出される、キット。
【請求項４０】
抗ＣＤ３３抗体が請求項１０又は１１に記載の抗体である、請求項３９に記載のキット。
【請求項４１】
生物学的試料がＡＭＬ子宮内膜がん試料である、請求項４０に記載のキット。
【請求項４２】
ＣＤ３３陽性がんを検出するためのキットであって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の抗ＣＤ３３抗体を含む標識された抗ＣＤ３３抗体を含み、（ｉ）該標識された抗ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３陽性がんを有する又は有すると疑われる対象に投与され、及び（ｉｉ）対象において標識された抗ＣＤ３３抗体が検出され、標識された抗ＣＤ３３抗体の検出によって対象におけるＣＤ３３陽性がんが示される、キット。
【請求項４３】
標識された抗ＣＤ３３抗体が、標識された、請求項１０又は１１に記載の抗体である、請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
標識された抗ＣＤ３３抗体が、陽電子放射体にコンジュゲートした抗ＣＤ３３抗体を含む、請求項４２又は４３に記載のキット。
【請求項４５】
陽電子放射体が８９Ｚｒである、請求項４４に記載のキット。