【手続補正書】
【提出日】平成30年12月11日(2018.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＸＣＬ１２に特異的に結合し、そしてＣＸＣＬ１２仲介性生物学的活性を阻害する、単離抗ＣＸＣＬ１２抗体分子であって、
（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列、または１、２、３若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、ならびに
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列、または１、２、３若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、ならびに
（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列、または１、２、３若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号１５のアミノ酸配列、または１若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号１５の配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、ならびに
（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列、または１、２、３若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号１６の配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、ならびに
（ｆ）配列番号１７のアミノ酸配列、または１、２、３若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号１７の配列を有するＣＤＲ−Ｌ３
を含む、前記抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
【請求項２】
ＣＸＣＬ１２誘導性癌細胞増殖阻害、癌細胞遊走阻害、癌細胞接着阻害および／または癌転移阻害より選択される１またはそれより多い生物学的活性を有し、場合により、ＶＥＧＦ誘導性血管形成等の血管形成阻害の生物学的活性を有する、請求項１の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
【請求項３】
抗体分子のＣＤＲのアミノ酸配列が、配列番号１２〜１７のいずれか１つに比較した際、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のアミノ酸置換、欠失または挿入を含む、請求項１または請求項２の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
【請求項４】
ＣＸＣＬ１２に結合し、そして：
１１３＿１Ｈ１２  ＶＨドメイン（配列番号１８）、ならびに、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、および場合によって配列番号１２および配列番号１３より選択されるアミノ酸配列を含む１またはそれより多いＶＨ  ＣＤＲを含むＶＨドメイン、からなる群より選択される、抗体ＶＨドメイン；ならびに／あるいは
１１３＿１Ｈ１２  ＶＬドメイン（配列番号２０）、ならびに、配列番号１５、１６および１７より選択されるアミノ酸配列を含む１またはそれより多いＶＬ  ＣＤＲを含むＶＬドメイン、からなる群より選択される、抗体ＶＬドメイン
を含む、請求項１−３のいずれか一項の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
【請求項５】
（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列に、少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、（ｂ）配列番号２０のアミノ酸配列に、少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、または（ｃ）（ａ）におけるようなＶＨ配列および（ｂ）におけるようなＶＬ配列を含む、請求項１〜４のいずれか一項記載の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
【請求項６】
完全抗体、モノクローナル抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、イントラボディ、ナノボディ、ディアボディ、トリアボディ、二重特異性抗体およびキメラ抗体である、請求項１〜５のいずれか一項の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
【請求項７】
ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項１〜６のいずれか一項の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載の抗体分子を含む、イムノコンジュゲート。
【請求項９】
抗体分子が、療法的活性部分、例えば細胞傷害性部分または免疫刺激性部分にコンジュゲート化されており、場合により、細胞傷害性部分が、アルキル化剤、アルカロイド、白金配位化合物、細胞傷害性ペプチド、放射性剤、または細胞傷害性部分への変換が可能なプロドラッグである、請求項８のイムノコンジュゲート。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載の抗体分子またはイムノコンジュゲートおよび薬学的に許容されうる賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
ヒトまたは動物の身体の治療方法において使用するための、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
治療方法が、ＣＸＣＬ１２仲介性疾患の治療のためである、例えば、ＣＸＣＬ１２仲介性癌の治療のため、またはＷＨＩＭ症候群の治療のためである、請求項１１記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
ＣＸＣＬ１２仲介性癌がＣＸＣＬ１２を過剰発現する、請求項１２記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
抗体が、ＶＥＧＦ誘導性血管形成を阻害し、そして／またはＣＸＣＬ１２誘導性癌細胞遊走を阻害する、請求項１２又は請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
癌が、卵巣癌、乳癌、骨癌、前立腺癌、甲状腺癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、眼内リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、ＣＭＬ、結腸直腸癌、口腔扁平上皮癌、子宮頸癌、神経芽腫、腎臓癌、脳癌、例えば神経膠腫および星状細胞腫、横紋筋肉腫、肺癌、例えば小細胞肺癌、黒色腫、Ｂ細胞悪性腫瘍、例えばＢ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、および白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ芽球性白血病である、請求項１２〜１４のいずれか一項の薬学的組成物。
【請求項１６】
化学療法剤、抗体療法、免疫調節療法、手術と組み合わせて、あるいは、放射療法と組み合わせて、細胞仲介性療法と組み合わせて、または血管形成阻害剤と組み合わせて、抗体を投与する、請求項１２〜１５のいずれか一項の薬学的組成物。
【請求項１７】
血管形成阻害剤が、血管形成促進性増殖因子受容体をターゲットとする、抗体またはペプチド−抗体融合体、例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））、ラムシルマブ（シラムザ（登録商標））、イクルクマブ、ＨｕＭＶ８３３、２Ｃ３、アフリベルセプト（ザルトラップ（登録商標））およびＩＭＣ−１Ｃ１１；小分子キナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ネキサバール（登録商標））、スニチニブ（スーテント（登録商標））、パゾパニブ（ボトリエント（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、ＡＥＥ７８８、ＡＡＬ８８１、ＡＡＬ９９３、ＺＤ４１９０、ＡＢＴ−８６９（リニファニブ）、ＰＴＫ７８７（バタラニブ）、ＡＭＧ７０６（モテサニブ）、セディラニブ（レセンチン）、アキシチニブ（インライタ（登録商標））、バンデタニブ（カプレルサ（登録商標））、ＳＵ６６６８、ＺＤ１８３９、テラチニブ、ニンテダニブ（バルガテフ（登録商標））、ブリバニブ・アラニネート、ＢＭＳ−６０５５４１、ＢＭＳ−６４５７３７、ＣＥＰ−７０５５、ドビチニブ、ＣＰ−５４７，６３２、Ｅ７０８０、ＧＷ６５４６５２、ＫＲＮ６３３、チボザニブ、ＯＳＩ−９３０、ＰＤ１７３０７４、ＰＦ−００３３７２１０、ＳＵ１４９８、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）、ＳＵ５６１４、ＳＵ１１６５７、ＳＵ１４８１３、ＴＫＩ−２８、ＴＫＩ−３１およびＺＭ３２３８８１；天然血管形成阻害剤、例えばエンドスタチンおよびアンギオスタチン；ならびに血管形成を阻害可能な薬剤、例えばサリドマイド、スクアラミンおよびアンギオザイムより選択される、請求項１６の薬学的組成物。
【請求項１８】
ＣＸＣＬ１２仲介性状態を有する患者の診断または予後のための方法において使用するための、場合により、方法は、抗体を用いて、試料中のＣＸＣＬ１２の存在または量を決定し、そしてＣＸＣＬ１２阻害剤で患者を治療するありうる転帰と、ＣＸＣＬ１２の存在または量を相関させる工程を含む、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１〜８のいずれか一項記載の抗体分子またはイムノコンジュゲートの画像化法における使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
参照：
本明細書に言及するすべての文書は、その全体が本明細書に援用される。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
［態様１］
ヒトＣＸＣＬ１２に特異的に結合し、そしてＣＸＣＬ１２仲介性生物学的活性を阻害する、単離抗ＣＸＣＬ１２抗体分子であって、抗体分子が、アミノ酸（ａ）Ｐ１０およびＲ１２、ならびに場合によって、Ｅ１５、Ｉ２８、Ｐ３２、Ｎ４５および／またはＫ５４の１またはそれより多く、あるいは（ｂ）Ｐ１０およびＱ４８、ならびに場合によってＫ５４およびＮ４５の１またはそれより多くを含む、配列番号２４に示すようなアミノ酸配列を有するＣＸＣＬ１２のエピトープに結合する、前記抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
［態様２］
ＣＸＣＬ１２誘導性癌細胞増殖阻害、癌細胞遊走阻害、癌細胞接着阻害および／または癌転移阻害より選択される１またはそれより多い生物学的活性を有する、態様１の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
［態様３］
血管形成阻害の生物学的活性を有する、態様１または態様２の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
［態様４］
血管形成がＶＥＧＦ誘導性血管形成である、態様３の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
［態様５］
ヒトＣＸＣＬ１２に特異的に結合し、そしてＣＸＣＬ１２仲介性生物学的活性を阻害する、単離抗ＣＸＣＬ１２抗体分子であって、（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列、または１、２、３若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、ならびに（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列、または１、２、３若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、ならびに（ｃ）配列番号１４のアミノ酸配列、または１、２、３若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む、前記抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
［態様６］
（ｄ）配列番号１５のアミノ酸配列、または１若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号１５の配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、ならびに（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列、または１、２、３若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号１６の配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、ならびに（ｆ）配列番号１７のアミノ酸配列、または１、２、３若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号１７の配列を有するＣＤＲ−Ｌ３をさらに含む、態様５の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
［態様７］
ヒトＣＸＣＬ１２に特異的に結合し、そしてＣＸＣＬ１２仲介性生物学的活性を阻害する、単離抗ＣＸＣＬ１２抗体分子であって：（ａ）配列番号１のアミノ酸配列、または１、２、３若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列、または１、２、３若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、ならびに（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列、または１、２、３若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む、前記抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
［態様８］
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列、または１、２、３若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号４の配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列、または１、２、３若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号５の配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、ならびに（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列、または１、２、３若しくはそれより多いアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を含む配列番号６の配列を有するＣＤＲ−Ｌ３をさらに含む、態様７の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
［態様９］
抗体分子のＣＤＲのアミノ酸配列が、配列番号１〜６または配列番号１２〜１７のいずれか１つに比較した際、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のアミノ酸置換、欠失または挿入を含む、態様５〜８のいずれか一項の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
［態様１０］
ＣＸＣＬ１２に結合し、そして：
１１４＿３Ｈ１  ＶＨドメイン（配列番号７）、ならびに、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、および場合によって配列番号１および配列番号２より選択されるアミノ酸配列を含む１またはそれより多いＶＨ  ＣＤＲを含むＶＨドメイン、からなる群より選択される、抗体ＶＨドメイン；ならびに／あるいは
１１４＿３Ｈ１  ＶＬドメイン（配列番号９）、ならびに、配列番号４、５および６より選択されるアミノ酸配列を含む１またはそれより多いＶＬ  ＣＤＲを含むＶＬドメイン、からなる群より選択される、抗体ＶＬドメイン
を含む、先行する態様のいずれか一項の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
［態様１１］
ＣＸＣＬ１２に結合し、そして：
１１３＿１Ｈ１２  ＶＨドメイン（配列番号１８）、ならびに、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３、および場合によって配列番号１２および配列番号１３より選択されるアミノ酸配列を含む１またはそれより多いＶＨ  ＣＤＲを含むＶＨドメイン、からなる群より選択される、抗体ＶＨドメイン；ならびに／あるいは
１１３＿１Ｈ１２  ＶＬドメイン（配列番号２０）、ならびに、配列番号１５、１６および１７より選択されるアミノ酸配列を含む１またはそれより多いＶＬ  ＣＤＲを含むＶＬドメイン、からなる群より選択される、抗体ＶＬドメイン
を含む、先行する態様のいずれか一項の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
［態様１２］
（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に、少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列に、少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、または（ｃ）（ａ）におけるようなＶＨ配列および（ｂ）におけるようなＶＬ配列を含む、態様１〜１１のいずれか一項記載の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
［態様１３］
（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列に、少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列、（ｂ）配列番号２０のアミノ酸配列に、少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬ配列、または（ｃ）（ａ）におけるようなＶＨ配列および（ｂ）におけるようなＶＬ配列を含む、態様１〜１１のいずれか一項記載の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
［態様１４］
完全抗体、モノクローナル抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、イントラボディ、ナノボディ、ディアボディ、トリアボディ、二重特異性抗体およびキメラ抗体である、先行する態様のいずれか一項の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
［態様１５］
ヒト抗体またはヒト化抗体である、先行する態様のいずれか一項の抗ＣＸＣＬ１２抗体分子。
［態様１６］
態様１〜１５のいずれか一項記載の抗体分子を含む、イムノコンジュゲート。
［態様１７］
抗体分子が、療法的活性部分、例えば細胞傷害性部分または免疫刺激性部分にコンジュゲート化されている、態様１６のイムノコンジュゲート。
［態様１８］
細胞傷害性部分が、アルキル化剤、アルカロイド、白金配位化合物、細胞傷害性ペプチド、放射性剤、または細胞傷害性部分への変換が可能なプロドラッグである、態様１６または態様１７のイムノコンジュゲート。
［態様１９］
態様１〜１８のいずれか一項記載の抗体分子またはイムノコンジュゲートおよび薬学的に許容されうる賦形剤を含む、薬学的組成物。
［態様２０］
ヒトまたは動物の身体の治療法において使用するための、態様１〜１８のいずれか一項記載の抗体分子またはイムノコンジュゲート。
［態様２１］
ＣＸＣＬ１２仲介性疾患の治療のためである、態様２０記載の、ヒトまたは動物の身体の治療法において使用するための、抗体分子またはイムノコンジュゲート。
［態様２２］
ＣＸＣＬ１２仲介性癌の治療法において使用するための、またはＷＨＩＭ症候群の治療のための、態様１〜１８のいずれか一項記載の抗体分子またはイムノコンジュゲート。
［態様２３］
ＣＸＣＬ１２仲介性癌がＣＸＣＬ１２を過剰発現する、態様２２記載の抗体分子またはイムノコンジュゲート。
［態様２４］
ＣＸＣＬ１２仲介性癌の治療において使用するための薬剤製造における、態様１〜１８のいずれか一項記載の抗体分子またはイムノコンジュゲートの使用。
［態様２５］
態様１〜１８のいずれか一項記載の抗体分子またはイムノコンジュゲートを、治療の必要がある個体に投与する工程を含む、ＣＸＣＬ１２仲介性癌を有する個体を治療する方法。
［態様２６］
態様２２〜２５のいずれか一項の、治療法において使用するための抗体またはイムノコンジュゲート、使用あるいは方法であって、ＣＸＣＬ１２仲介性癌がＣＸＣＬ１２を過剰発現する、前記抗体またはイムノコンジュゲート、使用あるいは方法。
［態様２７］
態様２２〜２５のいずれか一項の、治療法において使用するための抗体またはイムノコンジュゲート、使用あるいは方法であって、抗体が、ＶＥＧＦ誘導性血管形成を阻害し、そして／またはＣＸＣＬ１２誘導性癌細胞遊走を阻害する、前記抗体またはイムノコンジュゲート、使用あるいは方法。
［態様２８］
態様２２〜２７のいずれか一項の、治療法において使用するための抗体、使用または方法であって、癌が、卵巣癌、乳癌、骨癌、前立腺癌、甲状腺癌、膵臓癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、眼内リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、ＣＭＬ、結腸直腸癌、口腔扁平上皮癌、子宮頸癌、神経芽腫、腎臓癌、脳癌、例えば神経膠腫および星状細胞腫、横紋筋肉腫、肺癌、例えば小細胞肺癌、黒色腫、Ｂ細胞悪性腫瘍、例えばＢ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、および白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ芽球性白血病である、前記抗体、使用または方法。
［態様２９］
態様２２〜２８のいずれか一項の、治療法において使用するための抗体、使用または方法であって、抗体を、化学療法剤、抗体療法、免疫調節療法、手術と組み合わせて、または放射療法と組み合わせて、または細胞仲介性療法と組み合わせて投与する、前記抗体、使用または方法。
［態様３０］
態様２２〜２９のいずれか一項の、治療法において使用するための抗体、使用または方法であって、抗体を血管形成阻害剤と組み合わせて投与する、前記抗体、使用または方法。
［態様３１］
態様３０の、治療法において使用するための抗体、使用または方法であって、血管形成阻害剤が、血管形成促進性増殖因子受容体をターゲットとする、抗体またはペプチド−抗体融合体、例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））、ラムシルマブ（シラムザ（登録商標））、イクルクマブ、ＨｕＭＶ８３３、２Ｃ３、アフリベルセプト（ザルトラップ（登録商標））およびＩＭＣ−１Ｃ１１；小分子キナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ネキサバール（登録商標））、スニチニブ（スーテント（登録商標））、パゾパニブ（ボトリエント（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、ＡＥＥ７８８、ＡＡＬ８８１、ＡＡＬ９９３、ＺＤ４１９０、ＡＢＴ−８６９（リニファニブ）、ＰＴＫ７８７（バタラニブ）、ＡＭＧ７０６（モテサニブ）、セディラニブ（レセンチン）、アキシチニブ（インライタ（登録商標））、バンデタニブ（カプレルサ（登録商標））、ＳＵ６６６８、ＺＤ１８３９、テラチニブ、ニンテダニブ（バルガテフ（登録商標））、ブリバニブ・アラニネート、ＢＭＳ−６０５５４１、ＢＭＳ−６４５７３７、ＣＥＰ−７０５５、ドビチニブ、ＣＰ−５４７，６３２、Ｅ７０８０、ＧＷ６５４６５２、ＫＲＮ６３３、チボザニブ、ＯＳＩ−９３０、ＰＤ１７３０７４、ＰＦ−００３３７２１０、ＳＵ１４９８、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）、ＳＵ５６１４、ＳＵ１１６５７、ＳＵ１４８１３、ＴＫＩ−２８、ＴＫＩ−３１およびＺＭ３２３８８１；天然血管形成阻害剤、例えばエンドスタチンおよびアンギオスタチン；ならびに血管形成を阻害可能な薬剤、例えばサリドマイド、スクアラミンおよびアンギオザイムより選択される、前記抗体、使用または方法。
［態様３２］
ＣＸＣＬ１２仲介性状態を有する患者の診断または予後のための方法において使用するための、態様１〜１５のいずれか一項記載の抗体分子。
［態様３３］
態様３２の、診断または予後のための方法において使用するための抗体分子であって、方法が、抗体を用いて、試料中のＣＸＣＬ１２の存在または量を決定し、そしてＣＸＣＬ１２阻害剤で患者を治療するありうる転帰と、ＣＸＣＬ１２の存在または量を相関させる工程を含む、前記抗体分子。
［態様３４］
画像化法において使用するための、態様１〜１８のいずれか一項記載の抗体分子またはイムノコンジュゲート。