【手続補正書】
【提出日】令和1年7月4日(2019.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの結晶多形体。
【請求項２】
前記結晶形態が、前記（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの遊離塩基の多形体である、請求項１に記載の結晶多形体。
【請求項３】
前記結晶多形体が、２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１または２に記載の結晶多形体。
【請求項４】
前記結晶多形体が、９．４±０．１および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶多形体。
【請求項５】
前記結晶多形体が、９．４±０．１、１８．８±０．１、および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶多形体。
【請求項６】
前記結晶多形体が、９．４±０．１、１６．５±０．１、１８．８±０．１、および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶多形体。
【請求項７】
前記結晶多形体が、９．４±０．１、１６．５±０．１、１８．８±０．１、２２．８±０．１、および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶多形体。
【請求項８】
前記結晶多形体が、９．４±０．１、１６．１±０．１、１６．５±０．１、１８．８±０．１、２２．８±０．１、および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶多形体。
【請求項９】
前記結晶多形体が、９．４±０．１、１６．１±０．１、１６．５±０．１、１８．８±０．１、２１．２±０．１、２２．８±０．１、および２７．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の結晶多形体。
【請求項１０】
（７Ｓ，１３Ｒ）−１１−フルオロ−７，１３−ジメチル−６，７，１３，１４−テトラヒドロ−１，１５−エテノピラゾロ［４，３−ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン−４（５Ｈ）−オンの結晶多形体であって、粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示されるものと実質的に同じである、結晶多形体。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の結晶多形体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の結晶多形体を有効成分として含む、哺乳動物における疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
疾患が、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫疾患、および炎症からなる群より選択される、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
疾患が癌である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記癌は、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、肝細胞癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、胃・食道胃癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、未分化大細胞型リンパ腫などのリンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物（ＣＮＳ）、膠芽腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記癌は、非小細胞肺癌である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式ＩＩの化合物、
【化１】
2018529633.tif 000001
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＨまたはＰＧであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立にＣ１−Ｃ４アルキルである、化合物。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２がＰＧである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がＨである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＨである、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がＰＧである、請求項１８または２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２がＰＧである、請求項１８または２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３およびＲ４がメチルである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＰＧは、ＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓよりなる群から選ばれる、請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＰＧがＢｏｃである、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
下記式の化合物。
【化２】
2018529633.tif 000002
【請求項２８】
式Ｉの化合物を調製する方法であって、
【化３】
2018529633.tif 000003
（ａ）式Ａの化合物を、
【化４】
2018529633.tif 000004
式Ｂ−１４の化合物と塩基の存在下で接触させて、
【化５】
2018529633.tif 000005
式Ｃの化合物を得る、または
【化６】
2018529633.tif 000006
（ｂ）式Ｃの化合物を無機塩基と接触させて式Ｄの化合物を得る、または
【化７】
2018529633.tif 000007
（ｃ）式Ｄの化合物を酸と接触させて式Ｅの化合物を得る、または
【化８】
2018529633.tif 000008
（ｄ）式Ｅの化合物をホスフィナート試薬の存在下で塩基と接触させて式Ｉの化合物を得ることを含む、方法。
【請求項２９】
式Ｂの化合物を調製する方法であって、
【化９】
2018529633.tif 000009
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
（ａ）式Ｂ−１の化合物を
【化１０】
2018529633.tif 000010
式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、式Ｂ−２Ｒの化合物と接触させて、
【化１１】
2018529633.tif 000011
式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、アゾジカルボン酸試薬およびホスフィン試薬の存在下で、式Ｂ−３の化合物を得る、
【化１２】
2018529633.tif 000012
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、または
（ｂ）式Ｂ−３の化合物を、
【化１３】
2018529633.tif 000013
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドと接触させて、式Ｂ−５の化合物を得る、
【化１４】
2018529633.tif 000014
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、または
（ｃ）式Ｂ−５の化合物を、
【化１５】
2018529633.tif 000015
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、還元剤と接触させて、式Ｂ−６の化合物を得る、
【化１６】
2018529633.tif 000016
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、または
（ｄ）式Ｂ−６の化合物を、
【化１７】
2018529633.tif 000017
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、ヨウ素試薬と接触させて式Ｂの化合物を得る、方法。
【請求項３０】
式Ｂの化合物を調製する方法であって、
【化１８】
2018529633.tif 000018
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
（ａ）式Ｂ−７の化合物を、
【化１９】
2018529633.tif 000019
式中、Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキルであり、式Ｂ−８の化合物を調製するのに適した条件下で反応させ、
【化２０】
2018529633.tif 000020
式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧは、ＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、または
（ｂ）式Ｂ−８の化合物を、
【化２１】
2018529633.tif 000021
式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、前記式Ｂ−２Ｒの化合物と接触させて、
【化２２】
2018529633.tif 000022
式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、アゾジカルボン酸試薬およびホスフィン試薬の存在下で、式Ｂ−９の化合物を得る、
【化２３】
2018529633.tif 000023
式中、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、または
（ｃ）式Ｂ−９の化合物を、
【化２４】
2018529633.tif 000024
式中、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、無機塩基と接触させて式Ｂの化合物を得る、方法。
【請求項３１】
式Ｂの化合物を調製する方法であって、
【化２５】
2018529633.tif 000025
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
（ａ）式Ｂ−１０の化合物を、
【化２６】
2018529633.tif 000026
式Ｂ−２Ｓの化合物と反応させ、
【化２７】
2018529633.tif 000027
式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、塩基の存在下で式Ｂ−１１の化合物を得る、
【化２８】
2018529633.tif 000028
式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択される、または
（ｂ）式Ｂ−１１の化合物を、
【化２９】
2018529633.tif 000029
式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧは、ＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、求核剤と接触させて式Ｂ−１２の化合物を得る、
【化３０】
2018529633.tif 000030
式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデンおよびＴｓからなる群より選択される、または
（ｃ）式Ｂ−１２の化合物を、
【化３１】
2018529633.tif 000031
式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデンおよびＴｓからなる群より選択され、還元剤と接触させて式Ｂの化合物を得る、方法。
【請求項３２】
式Ｂの化合物を調製する方法であって、
【化３２】
2018529633.tif 000032
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
（ａ）式Ｂ−１２の化合物を、
【化３３】
2018529633.tif 000033
式中、ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群より選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、式Ｂ−１３の化合物を調整するのに適した条件下で、反応させ、
【化３４】
2018529633.tif 000034
式中、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり、または
（ｂ）式Ｂ−１３の化合物を、
【化３５】
2018529633.tif 000035
式中、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルであり、還元剤と接触させて式Ｂ−９の化合物を得る、
【化３６】
2018529633.tif 000036
式中、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、または、
（ｃ）式Ｂ−９の化合物を、
【化３７】
2018529633.tif 000037
式中、各ＰＧが異なっている場合、各ＰＧはＦＭＯＣ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデン、およびＴｓからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、無機塩基と接触させて前記式Ｂの化合物を得る、方法。