【手続補正書】
【提出日】令和1年9月2日(2019.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩; 1つまたは複数の崩壊剤; 1つまたは複数の希釈剤; および1つまたは複数の結合剤
を含む、湿式造粒固体製剤である内相と；
1つもしくは複数の滑剤および/または1つもしくは複数の潤滑剤を含む、 外相と
を含む、固体の薬学的組成物。
【請求項２】
ニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩; クロスポビドン; 乳糖一水和物;およびポビドン
を含む、湿式造粒固体製剤である内相と；
ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含む、外相と
を含む、請求項1に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項３】
約40重量パーセント〜約80重量パーセントのニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩と;
約0.5重量パーセント〜約5重量パーセントのクロスポビドンと;
約0.5重量パーセント〜約5重量パーセントのポビドンと;
約10重量パーセント〜約50重量パーセントの乳糖一水和物と;
約0.5重量パーセント〜約5重量パーセントのタルクと;
約0.05重量パーセント〜約1重量パーセントのステアリン酸マグネシウムと
を含む、請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
以下：
2018529762.tif 000001
を含む、請求項2に記載の組成物。
【請求項５】
別々に収容された第1の成分および別々に収容された第2の成分を含む、浣腸製剤であって、
(i) 該第1の成分が、
ニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩; 1つまたは複数の崩壊剤; 1つまたは複数の希釈剤; および1つまたは複数の結合剤
を含む、湿式造粒固体製剤である内相と；
1つもしくは複数の滑剤および/または1つもしくは複数の潤滑剤を含む、外相と
を含む、固体の薬学的組成物を含み、かつ
(ii) 該第2の成分が、
1つまたは複数の液体、および任意で、一緒になって液体担体を形成する1つまたは複数の他の薬学的に許容される賦形剤を含む、
浣腸製剤。
【請求項６】
前記成分(ii)が、水および1つまたは複数の以下の賦形剤：
(a') 1つまたは複数の増粘剤、粘度向上剤、結合剤、および/または粘膜付着剤と;
(b') 1つまたは複数の保存料と;
(c') 1つまたは複数の緩衝剤と
を含む、請求項5に記載の浣腸製剤。
【請求項７】
前記成分(ii)が、水および1つまたは複数の以下の賦形剤：
(a'') 第1の増粘剤、粘度向上剤、 結合剤、および/または粘膜付着剤と;
(a''') 第2の増粘剤、粘度向上剤、結合剤、および/または粘膜付着剤と;
(b'') 第1の保存料と;
(b'') 第2の保存料と;
(c'') 第1の緩衝剤と;
(c''')  第2の緩衝剤と
を含む、請求項5に記載の浣腸製剤。
【請求項８】
前記(a'')および(a''')が、セルロースまたはセルロースエステルもしくはエーテルあるいはその誘導体もしくは塩、およびポリビニルポリマーからなる群より独立して選択され；
前記(b'')および(b'')がそれぞれ独立して選択されたパラベンであり;
前記(c'')および(c''')がそれぞれ独立して選択されたリン酸緩衝系である、
請求項7に記載の浣腸製剤。
【請求項９】
前記成分(ii)が、水;メチルセルロース;ポビドン;4-ヒドロキシ安息香酸プロピル;4-ヒドロキシ安息香酸メチル;リン酸二ナトリウム十二水和物;およびリン酸二水素ナトリウム二水和物を含む、請求項5に記載の浣腸製剤。
【請求項１０】
前記成分(ii)が、
約0.05重量パーセント〜約5重量パーセントのメチルセルロースと;
約0.05重量パーセント〜約5重量パーセントのポビドンと;
約0.005重量パーセント〜約0.1重量パーセントの4-ヒドロキシ安息香酸プロピルと;
約0.05重量パーセント〜約1重量パーセントの4-ヒドロキシ安息香酸メチルと;
約0.05重量パーセント〜約1重量パーセントのリン酸二ナトリウム十二水和物と;
約0.005重量パーセント〜約0.5重量パーセントのリン酸二水素ナトリウム二水和物と; 
100%までの水と
を含む、請求項9に記載の浣腸製剤。
【請求項１１】
前記成分(ii)が、以下：
2018529762.tif 000002
を含む、請求項9の浣腸製剤。
【請求項１２】
前記第1の成分が、請求項1、2、3、または4に記載の固体の薬学的組成物を含む、請求項5の浣腸製剤。
【請求項１３】
水;メチルセルロース;ポビドン;メチルパラベン;プロピルパラベン;リン酸二水素ナトリウム二水和物;リン酸二ナトリウム十二水和物;クロスポビドン;乳糖一水和物;ステアリン酸マグネシウム;タルク;およびニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩
を含む、浣腸製剤。
【請求項１４】
対象における炎症性腸疾患を処置するための方法における使用のための組成物であって、該方法が、請求項5〜13のいずれか一項に記載の浣腸製剤の有効量を浣腸によって該対象に投与する段階を含む、組成物。
【請求項１５】
炎症性腸疾患が、クローン病、自己免疫性大腸炎、医原性自己免疫性大腸炎、潰瘍性大腸炎、1つまたは複数の化学療法剤により誘導される大腸炎、養子細胞療法での処置により誘導される大腸炎、および1つまたは複数の同種免疫疾患に関連する大腸炎（急性または慢性の移植片対宿主病など）からなる群より選択される、請求項14に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
炎症性腸疾患が医原性自己免疫性大腸炎である、請求項15に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
医原性自己免疫性大腸炎が、1つまたは複数の化学療法剤により誘導される大腸炎であり、任意で、1つまたは複数の化学療法剤のうち少なくとも１つが化学療法的免疫調節剤であり、さらに任意で、化学療法的免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤であり、さらに任意で、免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、インターロイキン2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリン・ムチン3(T cell immunoglobulin and mucin 3)(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9 - TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII - LAG3、4-1BB - 4-1BBリガンド、OX40 - OX40リガンド、GITR、GITRリガンド - GITR、CD27、CD70 - CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40 - CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS - ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR類、ILT類およびLIR類、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、CD39、CD73  アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155からなる群より選択される免疫チェックポイント受容体を標的とし、例えば、免疫チェックポイント阻害剤が、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ(Varlilumab)、CP-870893、ペンブロリズマブ(PD1)、ニボルマブ(PD1)、アテゾリズマブ(旧称MPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、アベルマブ(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、リリルマブ(Lirilumab)、IPH2201、エマクツズマブ(Emactuzumab)、INCB024360、ガルニセルチブ(Galunisertib)、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、およびMNRP1685A、およびMGA271からなる群より選択される、
請求項16に記載の使用のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
[本発明1001]
対象の胃腸管(GI)において1種または複数種のT細胞の細胞死を誘導するための方法であって、該1種または複数種のT細胞を有効量のミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物に接触させる段階を含む、方法。
[本発明1002]
1種または複数種のT細胞の細胞死を誘導することが、該1種または複数種のT細胞の壊死またはアポトーシスを誘導することを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
1種または複数種のT細胞が、1種または複数種の活性化T細胞を含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
1種または複数種の活性化T細胞のそれぞれが、
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+CD62L-TCRγδ+CTLA4+; および
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+
からなる群より独立して選択される、本発明1003の方法。
[本発明1005]
1種または複数種のT細胞が、腸管上皮内、および/または粘膜固有層内、および/またはパイエル板(PP)内、および/またはGALT(腸管関連リンパ組織)内、および/または腸管粘膜内、および/または腸管粘膜下層内、および/または腸管筋層内、および/または腸管漿膜内に存在する、本発明1001の方法。
[本発明1006]
1種または複数種のT細胞が、1種または複数種の腸管指向性T細胞を含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
1種または複数種の腸管指向性T細胞のそれぞれが、
CD3+CCR9+;
CD3+α4+またはCD3+β7+;
CD3+α4+β7+;
CD3+β1+;
CD3+α4+β1+;
CD3+LFA1;
CD3+CCR4+; および
CD3+CCR10+
からなる群より選択される1種または複数種の腸管ホーミング受容体を独立して発現する、本発明1006の方法。
[本発明1008]
対象の胃腸管(GI)における1種または複数種のT細胞の動員および/または保持の非制御(例えば異常または上昇)に関連する状態を有する対象を処置するための方法であって、該1種または複数種のT細胞を有効量のミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物に接触させる段階を含む、方法。
[本発明1009]
1種または複数種のT細胞が、腸管上皮内、および/または粘膜固有層内、および/またはパイエル板(PP)内、および/またはGALT(腸管関連リンパ組織)内、および/または腸管粘膜内、および/または腸管粘膜下層内、および/または腸管筋層内、および/または腸管漿膜内に存在する、本発明1008の方法。
[本発明1010]
1種または複数種のT細胞が、1種または複数種の活性化T細胞を含む、本発明1008の方法。
[本発明1011]
1種または複数種の活性化T細胞のそれぞれが、
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+CD62L-TCRγδ+CTLA4+; および
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+
からなる群より独立して選択される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
1種または複数種のT細胞が、1種または複数種の腸管指向性T細胞を含む、本発明1008の方法。
[本発明1013]
1種または複数種の腸管指向性T細胞のそれぞれが、
CD3+CCR9+;
CD3+α4+またはCD3+β7+;
CD3+α4+β7+;
CD3+β1+;
CD3+α4+β1+;
CD3+LFA1;
CD3+CCR4+; および
CD3+CCR10+
からなる群より選択される1種または複数種の腸管ホーミング受容体を独立して発現する、本発明1012の方法。
[本発明1014]
対象の胃腸管(GI)における1種または複数種のT細胞の活性化の非制御(例えば異常または上昇)に関連する状態を有する対象を処置するための方法であって、該1種または複数種の活性化T細胞を有効量のミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物に接触させる段階を含む、方法。
[本発明1015]
1種または複数種の活性化T細胞が、腸管上皮内、および/または粘膜固有層内、および/またはパイエル板(PP)内、および/またはGALT(腸管関連リンパ組織)内、および/または腸管粘膜内、および/または腸管粘膜下層内、および/または腸管筋層内、および/または腸管漿膜内に存在する、本発明1014の方法。
[本発明1016]
1種または複数種の活性化T細胞のそれぞれが、
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+CD62L-TCRγδ+CTLA4+; および
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+
からなる群より独立して選択される、本発明1014の方法。
[本発明1017]
1種または複数種の活性化T細胞が、1種または複数種の活性化腸管指向性T細胞を含む、本発明1014の方法。
[本発明1018]
1種または複数種の活性化腸管指向性T細胞のそれぞれが、
CD3+CCR9+;
CD3+α4+またはCD3+β7+;
CD3+α4+β7+;
CD3+β1+;
CD3+α4+β1+;
CD3+LFA1;
CD3+CCR4+; および
CD3+CCR10+
からなる群より選択される1種または複数種の腸管ホーミング受容体を独立して発現する、本発明1017の方法。
[本発明1019]
有効量が、1種または複数種のT細胞のうち少なくとも1種の細胞死を誘導するために十分な量である、本発明1008〜1013のいずれかの方法。
[本発明1020]
有効量が、1種または複数種のT細胞のうち少なくとも1種の壊死またはアポトーシスを誘導するために十分な量である、本発明1019の方法。
[本発明1021]
有効量が、1種または複数種の活性化T細胞のうち少なくとも1種の細胞死を誘導するために十分な量である、本発明1014〜1018のいずれかの方法。
[本発明1022]
有効量が、1種または複数種の活性化T細胞のうち少なくとも1種の壊死またはアポトーシスを誘導するために十分な量である、本発明1022の方法。
[本発明1023]
前記状態が炎症性腸疾患である、本発明1008〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
炎症性腸疾患が医原性自己免疫性大腸炎である、本発明1023の方法。
[本発明1026]
医原性自己免疫性大腸炎が、1つまたは複数の化学療法剤により誘導される大腸炎、養子細胞療法での処置により誘導される大腸炎、および1つまたは複数の同種免疫疾患(例えば急性または慢性移植片対宿主病)に関連する大腸炎からなる群より選択される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
医原性自己免疫性大腸炎が、1つまたは複数の化学療法剤により誘導される大腸炎である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
1つまたは複数の化学療法剤のうち少なくとも1つが化学療法的免疫調節剤である、本発明1027の方法。
[本発明1029]
化学療法的免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、インターロイキン2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリン・ムチン3(T cell immunoglobulin and mucin 3)(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9 - TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII - LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド - GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR類、ILT類およびLIR類、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、CD39、CD73  アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155からなる群より選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする、本発明1029の方法。
[本発明1031]
免疫チェックポイント阻害剤が、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ(Varlilumab)、CP-870893、ペンブロリズマブ(PD1)、ニボルマブ(PD1)、アテゾリズマブ(旧称MPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、アベルマブ(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、リリルマブ(Lirilumab)、IPH2201、エマクツズマブ(Emactuzumab)、INCB024360、ガルニセルチブ(Galunisertib)、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、およびMNRP1685A、およびMGA271からなる群より選択される、本発明1029の方法。
[本発明1032]
免疫チェックポイント阻害剤がCTLA-4を標的とする、本発明1030の方法。
[本発明1033]
免疫チェックポイント阻害剤が抗体である、本発明1032の方法。
[本発明1034]
抗体がイピリムマブまたはトレメリムマブである、本発明1033の方法。
[本発明1035]
免疫チェックポイント阻害剤がPD1またはPD-L1を標的とする、本発明1030の方法。
[本発明1036]
免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ(lambroizumab)、およびBMS-936559より選択される、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記状態が、粘膜炎、セリアック病、過敏性腸症候群、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線腸炎、関節リウマチ、ループス、ぶどう膜炎、強皮症、乾癬、皮膚T細胞リンパ腫、急性移植片対宿主病、および慢性移植片対宿主病からなる群より選択される、本発明1008〜1022のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記状態が、ループス、強皮症、乾癬、および皮膚T細胞リンパ腫からなる群より選択される、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記状態が、関節リウマチ、急性移植片対宿主病、または慢性移植片対宿主病である、本発明1037の方法。
[本発明1040]
前記剤が約20%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記剤が約5%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記剤が約2%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記剤が約1%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記剤が20℃で約0.01g/mL未満の水溶性を有する、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記剤が低い薬物透過性を有する、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記剤がBCSクラスII薬である、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記剤がBCSクラスIV薬である、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記剤が、ニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物; あるいはニクロサミド類似体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記剤が、ニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記剤と1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、本発明1001〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
投与すると、GI管中の前記剤の局所濃度が血漿区画中の該剤の濃度よりも高くなる、本発明1050の方法。
[本発明1052]
投与すると、GI管中の前記剤の局所濃度が血漿区画中の該剤の濃度よりも少なくとも10倍高くなる、本発明1051の方法。
[本発明1053]
血漿区画中の前記剤が初回通過代謝に供される、本発明1051または1052の方法。
[本発明1054]
前記剤の少なくとも一部が上部GI管に存在する、本発明1051または1052の方法。
[本発明1055]
前記剤の少なくとも一部が胃に存在する、本発明1054の方法。
[本発明1056]
前記剤の少なくとも一部が下部GI管に存在する、本発明1051または1052の方法。
[本発明1057]
前記剤の少なくとも一部が大腸に存在する、本発明1056の方法。
[本発明1058]
前記剤の少なくとも一部が結腸に存在する、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記剤の少なくとも一部が上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸に存在する、本発明1058の方法。
[本発明1060]
前記剤の少なくとも一部が小腸に存在する、本発明1051または1052の方法。
[本発明1061]
前記剤の少なくとも一部が上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸および/または小腸および/または胃に存在する、本発明1051または1023の方法。
[本発明1062]
前記剤が本発明1040〜1049のいずれかの剤である、本発明1051〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
組成物がGI管への外用投与に好適である、本発明1051〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
組成物が直腸投与に好適である、本発明1063の方法。
[本発明1065]
組成物が、浣腸剤、坐剤、または直腸フォーム剤として投与される、本発明1034の方法。
[本発明1066]
組成物が経口投与に好適である、本発明1051〜1062のいずれかの方法。
[本発明1067]
組成物が、錠剤、丸剤、または含嗽剤として投与される、本発明1066の方法。
[本発明1068]
組成物が、該組成物に前記剤の胃への送達を化学的および/または構造的に生じやすくさせる1つまたは複数の成分をさらに含む、本発明1066または1067の方法。
[本発明1069]
組成物が、該組成物に前記剤の下部GIへの送達を化学的および/または構造的に生じやすくさせる1つまたは複数の成分をさらに含む、本発明1066または1067の方法。
[本発明1070]
組成物が、該組成物に前記剤の上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸および/または小腸への送達を化学的および/または構造的に生じやすくさせる1つまたは複数の成分をさらに含む、本発明1069の方法。
[本発明1071]
前記剤が約0.01mg/Kg〜約10mg/Kgの投薬量で投与される、本発明1050〜1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
前記剤が約0.1mg/Kg〜約10mg/Kgの投薬量で投与される、本発明1050〜1070のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記剤が約1mg/Kg〜約10mg/Kgの投薬量で投与される、本発明1050〜1070のいずれかの方法。
[本発明1074]
第2の治療剤を投与するまたは第2の治療レジメンを施行する段階をさらに含む、本発明1001〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
ミトコンドリア脱共役剤に接触させるかまたはミトコンドリア脱共役剤を投与する前に、対象に第2の治療剤が投与されるまたは第2の治療レジメンが施行される、本発明1074の方法。
[本発明1076]
ミトコンドリア脱共役剤に接触させるかまたはミトコンドリア脱共役剤を投与するのとほぼ同時に、対象に第2の治療剤が投与されるまたは第2の治療レジメンが施行される、本発明1074の方法。
[本発明1077]
第2の治療剤または第2の治療レジメンおよびミトコンドリア脱共役剤が同じ剤形中で同時に対象に与えられる、本発明1076の方法。
[本発明1078]
第2の治療剤または第2の治療レジメンおよびミトコンドリア脱共役剤が別々の剤形中で同時並行的に対象に与えられる、本発明1076の方法。
[本発明1079]
組成物に接触させたかまたは組成物を投与した後に、対象に第2の治療剤が投与されるまたは第2の治療レジメンが施行される、本発明1074の方法。
[本発明1080]
第2の治療剤が化学療法的免疫調節剤である、本発明1074〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
化学療法的免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、本発明1080の方法。
[本発明1082]
免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、インターロイキン2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリン・ムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9 - TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII - LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド - GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR類、ILT類およびLIR類、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、CD39、CD73  アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155からなる群より選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする、本発明1081の方法。
[本発明1083]
免疫チェックポイント阻害剤が、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP-870893、ペンブロリズマブ(PD1)、ニボルマブ(PD1)、アテゾリズマブ(旧称MPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、アベルマブ(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、およびMNRP1685A、およびMGA271からなる群より選択される、本発明1081の方法。
[本発明1084]
免疫チェックポイント阻害剤がCTLA-4を標的とする、本発明1083の方法。
[本発明1085]
免疫チェックポイント阻害剤が抗体である、本発明1084の方法。
[本発明1086]
抗体がイピリムマブまたはトレメリムマブである、本発明1085の方法。
[本発明1087]
免疫チェックポイント阻害剤がPD1またはPD-L1を標的とする、本発明1083の方法。
[本発明1088]
免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ、およびBMS-936559より選択される、本発明1087の方法。
[本発明1089]
第2の治療レジメンが放射線である、本発明1074〜1079のいずれかの方法。
[本発明1090]
対象において自己免疫性大腸炎(またはその1つもしくは複数の症状)を処置するための方法であって、有効量のミトコンドリア膜脱共役剤(例えばニクロサミド)またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物を、該対象のGI管に外用的および局所的に投与する段階を含む、方法。
[本発明1091]
対象においてセリアック病、過敏性腸症候群、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線腸炎、関節リウマチ、ループス、強皮症、乾癬、皮膚T細胞リンパ腫、急性移植片対宿主病、および慢性移植片対宿主病からなる群より選択される状態(またはその1つもしくは複数の症状)を処置するための方法であって、有効量のミトコンドリア膜脱共役剤(例えばニクロサミド)またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物を、該対象のGI管および/または皮膚に外用的および局所的に投与する段階を含む、方法。
[本発明1092]
対象がヒトである、本発明1001〜1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
対象の胃腸管(GI)において1種または複数種のT細胞の細胞死を誘導するための方法であって、該1種または複数種のT細胞を、(i) ミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマー(coformer)とを含む有効量の共結晶に接触させる段階を含む、方法。
[本発明1094]
1種または複数種のT細胞の細胞死を誘導することが、該1種または複数種のT細胞の壊死またはアポトーシスを誘導することを含む、本発明1093の方法。
[本発明1095]
1種または複数種のT細胞が、1種または複数種の活性化T細胞を含む、本発明1093の方法。
[本発明1096]
1種または複数種の活性化T細胞のそれぞれが、
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+CD62L-TCRγδ+CTLA4+; および
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+
からなる群より独立して選択される、本発明1095の方法。
[本発明1097]
1種または複数種のT細胞が、腸管上皮内、および/または粘膜固有層内、および/またはパイエル板(PP)内、および/またはGALT(腸管関連リンパ組織)内、および/または腸管粘膜内、および/または腸管粘膜下層内、および/または腸管筋層内、および/または腸管漿膜内に存在する、本発明1093の方法。
[本発明1098]
1種または複数種のT細胞が、1種または複数種の腸管指向性T細胞を含む、本発明1093の方法。
[本発明1099]
1種または複数種の腸管指向性T細胞のそれぞれが、
CD3+CCR9+;
CD3+α4+またはCD3+β7+;
CD3+α4+β7+;
CD3+β1+;
CD3+α4+β1+;
CD3+LFA1;
CD3+CCR4+; および
CD3+CCR10+
からなる群より選択される1種または複数種の腸管ホーミング受容体を独立して発現する、本発明1098の方法。
[本発明1100]
対象の胃腸管(GI)における1種または複数種のT細胞の動員および/または保持の非制御(異常、上昇)に関連する状態を有する対象を処置するための方法であって、該1種または複数種のT細胞を、(i) ミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーとを含む有効量の共結晶に接触させる段階を含む、方法。
[本発明1101]
1種または複数種のT細胞が、腸管上皮内、および/または粘膜固有層内、および/またはパイエル板(PP)内、および/またはGALT(腸管関連リンパ組織)内、および/または腸管粘膜内、および/または腸管粘膜下層内、および/または腸管筋層内、および/または腸管漿膜内に存在する、本発明1100の方法。
[本発明1102]
1種または複数種のT細胞が、1種または複数種の活性化T細胞を含む、本発明1100の方法。
[本発明1103]
1種または複数種の活性化T細胞のそれぞれが、
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+CD62L-TCRγδ+CTLA4+; および
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+
からなる群より独立して選択される、本発明1102の方法。
[本発明1104]
1種または複数種のT細胞が、1種または複数種の腸管指向性T細胞を含む、本発明1100の方法。
[本発明1105]
1種または複数種の腸管指向性T細胞のそれぞれが、
CD3+CCR9+;
CD3+α4+またはCD3+β7+;
CD3+α4+β7+;
CD3+β1+;
CD3+α4+β1+;
CD3+LFA1;
CD3+CCR4+; および
CD3+CCR10+
からなる群より選択される1種または複数種の腸管ホーミング受容体を独立して発現する、本発明1104の方法。
[本発明1106]
対象の胃腸管(GI)における1種または複数種のT細胞の活性化の非制御(異常、上昇)に関連する状態を有する対象を処置するための方法であって、該1種または複数種の活性化T細胞を、(i) ミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーとを含む有効量の共結晶に接触させる段階を含む、方法。
[本発明1107]
1種または複数種の活性化T細胞が、腸管上皮内、および/または粘膜固有層内、および/またはパイエル板(PP)内、および/またはGALT(腸管関連リンパ組織)内、および/または腸管粘膜内、および/または腸管粘膜下層内、および/または腸管筋層内、および/または腸管漿膜内に存在する、本発明1106の方法。
[本発明1108]
1種または複数種の活性化T細胞のそれぞれが、
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-CTLA4+;
CD45+CD3+TCRαβ+CD62L-PD-1++CTLA4+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CCR7-;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+;
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-CD69+PD-1+;
CD45+CD3+CD62L-TCRγδ+CTLA4+; および
CD45+CD3+TCRγδ+CD62L-PD-1++CTLA4+
からなる群より独立して選択される、本発明1106の方法。
[本発明1109]
1種または複数種の活性化T細胞が、1種または複数種の活性化腸管指向性T細胞を含む、本発明1106の方法。
[本発明1110]
1種または複数種の活性化腸管指向性T細胞のそれぞれが、
CD3+CCR9+;
CD3+α4+またはCD3+β7+;
CD3+α4+β7+;
CD3+β1+;
CD3+α4+β1+;
CD3+LFA1;
CD3+CCR4+; および
CD3+CCR10+
からなる群より選択される1種または複数種の腸管ホーミング受容体を独立して発現する、本発明1109の方法。
[本発明1111]
有効量が、1種または複数種のT細胞のうち少なくとも1種の細胞死を誘導するために十分な量である、本発明1100〜1105のいずれかの方法。
[本発明1112]
有効量が、1種または複数種のT細胞のうち少なくとも1種の壊死またはアポトーシスを誘導するために十分な量である、本発明1111の方法。
[本発明1113]
有効量が、1種または複数種の活性化T細胞のうち少なくとも1種の細胞死を誘導するために十分な量である、本発明1106〜1110のいずれかの方法。
[本発明1114]
有効量が、1種または複数種の活性化T細胞のうち少なくとも1種の壊死またはアポトーシスを誘導するために十分な量である、本発明1113の方法。
[本発明1115]
異常炎症反応を特徴とする状態(またはその1つもしくは複数の症状)の処置を、それを必要とする対象において行うための方法であって、(i) ミトコンドリア脱共役剤またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーとを含む有効量の共結晶を、該対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1116]
前記状態が炎症性腸疾患である、本発明1100〜1115のいずれかの方法。
[本発明1117]
炎症性腸疾患がクローン病である、本発明1116の方法。
[本発明1118]
炎症性腸疾患が自己免疫性大腸炎である、本発明1116の方法。
[本発明1119]
自己免疫性大腸炎が、潰瘍性大腸炎、1つまたは複数の化学療法剤により誘導される大腸炎、養子細胞療法での処置により誘導される大腸炎、1つまたは複数の同種免疫疾患(例えば移植片対宿主病)に関連する大腸炎、および放射線腸炎からなる群より選択される、本発明1118の方法。
[本発明1120]
自己免疫性大腸炎が、1つまたは複数の化学療法剤により誘導される大腸炎である、本発明1119の方法。
[本発明1121]
1つまたは複数の化学療法剤のうち少なくとも1つが化学療法的免疫調節剤である、本発明1120の方法。
[本発明1122]
化学療法的免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、本発明1121の方法。
[本発明1123]
免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、インターロイキン2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリン・ムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9 - TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII - LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド - GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR類、ILT類およびLIR類、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、CD39、CD73  アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155からなる群より選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする、本発明1122の方法。
[本発明1124]
免疫チェックポイント阻害剤が、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP-870893、ペンブロリズマブ(PD1)、ニボルマブ(PD1)、アテゾリズマブ(旧称MPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、アベルマブ(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、およびMNRP1685A、およびMGA271からなる群より選択される、本発明1122の方法。
[本発明1125]
免疫チェックポイント阻害剤がCTLA-4を標的とする、本発明1123の方法。
[本発明1126]
免疫チェックポイント阻害剤が抗体である、本発明1125の方法。
[本発明1127]
抗体がイピリムマブまたはトレメリムマブである、本発明1126の方法。
[本発明1128]
免疫チェックポイント阻害剤がPD1またはPD-L1を標的とする、本発明1123の方法。
[本発明1129]
免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ、およびBMS-936559より選択される、本発明1128の方法。
[本発明1130]
前記状態が、粘膜炎、セリアック病、過敏性腸症候群、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線腸炎、関節リウマチ、ループス、ぶどう膜炎、強皮症、乾癬、皮膚T細胞リンパ腫、急性移植片対宿主病、および慢性移植片対宿主病からなる群より選択される、本発明1100〜1115のいずれかの方法。
[本発明1131]
前記状態が、セリアック病、過敏性腸症候群、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線腸炎、ループス、強皮症、乾癬、および皮膚T細胞リンパ腫からなる群より選択される、本発明1130の方法。
[本発明1132]
前記状態が、関節リウマチ、急性移植片対宿主病、または慢性移植片対宿主病である、本発明1130の方法。
[本発明1133]
共結晶が約20%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する、本発明1093〜1132のいずれかの方法。
[本発明1134]
共結晶が約5%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する、本発明1093〜1132のいずれかの方法。
[本発明1135]
共結晶が約2%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する、本発明1093〜1132のいずれかの方法。
[本発明1136]
共結晶が約1%未満の経口バイオアベイラビリティ(F)を有する、本発明1093〜1132のいずれかの方法。
[本発明1137]
共結晶が20℃で約0.01g/mL未満の水溶性を有する、本発明1093〜1132のいずれかの方法。
[本発明1138]
共結晶が低い薬物透過性を有する、本発明1093〜1132のいずれかの方法。
[本発明1139]
前記剤がBCSクラスII薬である、本発明1093〜1132のいずれかの方法。
[本発明1140]
前記剤がBCSクラスIV薬である、本発明1093〜1132のいずれかの方法。
[本発明1141]
前記剤が、ニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物; あるいはニクロサミド類似体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、本発明1093〜1132のいずれかの方法。
[本発明1142]
前記剤が、下記式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物であり、
2018529762.tif 000003
式中、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12は、H、ハロゲン化物、NO2、CF3、OH、アシル、CN、C1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C3アルキル)、およびC1〜C10ヘテロアルキル(好ましくはC1〜C3ヘテロアルキル)からなる群より独立して選択され; R3はC=Oであり、かつR4はNHであるか、あるいは、R3はNHであり、かつR4はC=Oであり、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12のうち少なくとも1つはH以外である、本発明1141の方法。
[本発明1143]
R1、R2、R10、R11、およびR12のうち2つが、ハロゲン化物、NO2、CF3、OH、アシル、CN、C1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C3アルキル)、およびC1〜C10ヘテロアルキル(好ましくはC1〜C3ヘテロアルキル)より独立して選択され、その他がHであり; R5、R6、R7、R8、およびR9のうち2つが、ハロゲン化物、NO2、CF3、OH、アシル、CN、C1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C3アルキル)、およびC1〜C10ヘテロアルキル(好ましくはC1〜C3ヘテロアルキル)より独立して選択され、その他がHである、本発明1142の方法。
[本発明1144]
前記剤が、下記式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物であり、
2018529762.tif 000004
式中、R1、R2、R3、R4、およびR5のうち1つまたは複数は、ハロゲン化物、NO2、CF3、OH、アシル、CN、C1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C3アルキル)、またはC1〜C10ヘテロアルキル(好ましくはC1〜C3ヘテロアルキル)であり; その他は水素である、本発明1142の方法。
[本発明1145]
前記剤がニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、本発明1141〜1144のいずれかの方法。
[本発明1146]
前記剤がニクロサミド類似体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、本発明1141〜1144のいずれかの方法。
[本発明1147]
前記剤が、表1〜表6より選択されるか、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物より選択される、本発明1146の方法。
[本発明1148]
1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つが、共結晶中で前記剤と1つまたは複数の水素結合を形成することができる、本発明1093〜1147のいずれかの方法。
[本発明1149]
1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つが、エーテル、チオエーテル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、アミド、第一級アミン、第二級アミン、アンモニア、第三級アミノ、sp2アミノ、チオシアネート、シアンアミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、ハロアルキル、ニトロ、複素環、ヘテロアリール環、エポキシド、過酸化物、およびヒドロキサム酸からなる群より選択される1つまたは複数の官能基を含む、本発明1093〜1147のいずれかの方法。
[本発明1150]
1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つが、カフェイン、尿素、p-アミノ安息香酸、テオフィリン、安息香酸ベンジル、およびニコチンアミドからなる群より選択される、本発明1093〜1147のいずれかの方法。
[本発明1151]
1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つが第2のAPIである、本発明1093〜1147のいずれかの方法。
[本発明1152]
1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つがニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物である、本発明1093〜1147のいずれかの方法。
[本発明1153]
1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのうち少なくとも1つがニクロサミド類似体またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物である、本発明1093〜1147のいずれかの方法。
[本発明1154]
共結晶が、(i) ニクロサミドまたはニクロサミド類似体; ならびに(ii) ニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; またはニクロサミド類似体の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物を含む、本発明1093〜1147のいずれかの方法。
[本発明1155]
共結晶が、(i) ニクロサミド; ならびに(ii) ニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; またはニクロサミド類似体のニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物を含む、本発明1093〜1147のいずれかの方法。
[本発明1156]
共結晶が、(i) ニクロサミドまたはニクロサミド類似体; および(ii) 第2のAPIを含む、本発明1093〜1147のいずれかの方法。
[本発明1157]
共結晶が、(i) ニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; またはニクロサミド類似体のニクロサミドの薬学的に許容される塩および/もしくは水和物; ならびに(ii) 第2のAPIを含む、本発明1093〜1147のいずれかの方法。
[本発明1158]
共結晶が、(i) ニクロサミド; および(ii) 第2のAPIを含む、本発明1093〜1147のいずれかの方法。
[本発明1159]
共結晶中の1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのそれぞれに対する前記剤の比が化学量論比である、本発明1093〜1147のいずれかの方法。
[本発明1160]
共結晶中の1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーのそれぞれに対する前記剤の比が非化学量論比である、本発明1093〜1147のいずれかの方法。
[本発明1161]
共結晶が、該共結晶と1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物として投与される、本発明1093〜1160のいずれかの方法。
[本発明1162]
投与すると、GI管中の前記剤の局所濃度が血漿区画中の該剤の濃度よりも高くなる、本発明1161の方法。
[本発明1163]
投与すると、GI管中の前記剤の局所濃度が血漿区画中の該剤の濃度よりも約10倍高くなる、本発明1162の方法。
[本発明1164]
血漿区画中の前記剤が初回通過代謝に供される、本発明1162または1163の方法。
[本発明1165]
前記剤の少なくとも一部が上部GI管に存在する、本発明1162または1163の方法。
[本発明1166]
前記剤の少なくとも一部が胃に存在する、本発明1165の方法。
[本発明1167]
前記剤の少なくとも一部が下部GI管に存在する、本発明1162または1163の方法。
[本発明1168]
前記剤の少なくとも一部が大腸に存在する、本発明1167の方法。
[本発明1169]
前記剤の少なくとも一部が結腸に存在する、本発明1168の方法。
[本発明1170]
前記剤の少なくとも一部が上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸に存在する、本発明1169の方法。
[本発明1171]
前記剤の少なくとも一部が小腸に存在する、本発明1162または1163の方法。
[本発明1172]
前記剤の少なくとも一部が上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸および/または小腸および/または胃に存在する、本発明1162または1163の方法。
[本発明1173]
組成物がGI管への外用投与に好適である、本発明1161〜1172のいずれかの方法。
[本発明1174]
組成物が直腸投与に好適である、本発明1173の方法。
[本発明1175]
組成物が、浣腸剤、坐剤、または直腸フォーム剤として投与される、本発明1174の方法。
[本発明1176]
組成物が経口投与に好適である、本発明1161〜1172のいずれかの方法。
[本発明1177]
組成物が、錠剤、丸剤、または含嗽剤として投与される、本発明1176の方法。
[本発明1178]
組成物が、該組成物に前記剤の胃への送達を化学的および/または構造的に生じやすくさせる1つまたは複数の成分をさらに含む、本発明1176または1177の方法。
[本発明1179]
組成物が、該組成物に前記剤の下部GIへの送達を化学的および/または構造的に生じやすくさせる1つまたは複数の成分をさらに含む、本発明1176または1177の方法。
[本発明1180]
組成物が、該組成物に前記剤の上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸および/または小腸への送達を化学的および/または構造的に生じやすくさせる1つまたは複数の成分をさらに含む、本発明1179の方法。
[本発明1181]
前記剤が約0.01mg/Kg〜約10mg/Kgの投薬量で投与される、本発明1161〜1180のいずれかの方法。
[本発明1182]
前記剤が約0.1mg/Kg〜約10mg/Kgの投薬量で投与される、本発明1161〜1180のいずれかの方法。
[本発明1183]
前記剤が約1mg/Kg〜約10mg/Kgの投薬量で投与される、本発明1161〜1180のいずれかの方法。
[本発明1184]
第2の治療剤を投与するまたは第2の治療レジメンを施行する段階をさらに含む、本発明1093〜1183のいずれかの方法。
[本発明1185]
共結晶に接触させるかまたは共結晶を投与する前に、第2の治療剤が投与されるまたは第2の治療レジメンが施行される、本発明1184の方法。
[本発明1186]
共結晶に接触させるかまたは共結晶を投与するのとほぼ同時に、対象に第2の治療剤が投与されるまたは第2の治療レジメンが施行される、本発明1184の方法。
[本発明1187]
第2の治療剤または第2の治療レジメンおよび共結晶が同じ剤形中で同時に対象に与えられる、本発明1186の方法。
[本発明1188]
第2の治療剤または第2の治療レジメンおよび共結晶が別々の剤形中で同時並行的に対象に与えられる、本発明1186の方法。
[本発明1189]
共結晶に接触させたかまたは共結晶を投与した後に、対象に第2の治療剤が投与されるまたは第2の治療レジメンが施行される、本発明1184の方法。
[本発明1190]
第2の治療剤が化学療法的免疫調節剤である、本発明1184〜1189のいずれかの方法。
[本発明1191]
化学療法的免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、本発明1190の方法。
[本発明1192]
免疫チェックポイント阻害剤が、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1 - PD-L1、PD-1 - PD-L2、インターロイキン2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、T細胞免疫グロブリン・ムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9 - TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII - LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド - GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM - BTLA、HVEM - CD160、HVEM - LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80 - PDL-1、PDL2 - CD80、CD244、CD48 - CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、BTNL2を含むブチロフィリン、シグレックファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR類、ILT類およびLIR類、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86 - CD28、CD86 - CTLA、CD80 - CD28、CD39、CD73  アデノシン-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン - TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、ならびにCD155からなる群より選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする、本発明1191の方法。
[本発明1193]
免疫チェックポイント阻害剤が、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP-870893、ペンブロリズマブ(PD1)、ニボルマブ(PD1)、アテゾリズマブ(旧称MPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、アベルマブ(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、およびMNRP1685A、およびMGA271からなる群より選択される、本発明1191の方法。
[本発明1194]
免疫チェックポイント阻害剤がCTLA-4を標的とする、本発明1193の方法。
[本発明1195]
免疫チェックポイント阻害剤が抗体である、本発明1194の方法。
[本発明1196]
抗体がイピリムマブまたはトレメリムマブである、本発明1195の方法。
[本発明1197]
免疫チェックポイント阻害剤がPD1またはPD-L1を標的とする、本発明1193の方法。
[本発明1198]
免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ、およびBMS-936559より選択される、本発明1197の方法。
[本発明1199]
第2の治療剤が、GI管内で局所的に作用する1つまたは複数の抗炎症剤または免疫調節剤である、本発明1074〜1079および1184〜1189のいずれかの方法。
[本発明1200]
1つまたは複数の治療剤が、5-ASA(および関連送達系)、抗SMAD7アンチセンス、経口製剤化抗TNF、抗インテグリン、スルファサラジン、バルサラジド、ステロイド、アザチオプリン、メトトレキサートからなる群より選択される、本発明1074〜1079および1184〜1189のいずれかの方法。
[本発明1201]
第2の治療レジメンが放射線である、本発明1184〜1189のいずれかの方法。
[本発明1202]
異常炎症反応を特徴とする病態の1つまたは複数の症状の処置を、それを必要とする対象において行うための方法であって、(i) ミトコンドリア脱共役剤(例えばニクロサミド)またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーとを含む有効量の共結晶を、該対象に外用的および局所的に投与する段階を含む、方法。
[本発明1203]
対象において自己免疫性大腸炎(またはその1つもしくは複数の症状)を処置するための方法であって、(i) ミトコンドリア脱共役剤(例えばニクロサミド)またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーとを含む有効量の共結晶を、該対象に外用的および局所的に投与する段階を含む、方法。
[本発明1204]
対象においてセリアック病、過敏性腸症候群、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線腸炎、関節リウマチ、ループス、強皮症、乾癬、皮膚T細胞リンパ腫、急性移植片対宿主病、および慢性移植片対宿主病からなる群より選択される状態(またはその1つもしくは複数の症状)を処置するための方法であって、(i) ミトコンドリア脱共役剤(例えばニクロサミド)またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物と; (ii) 1つまたは複数の薬学的に許容されるコフォーマーとを含む有効量の共結晶を、該対象に外用的および局所的に投与する段階を含む、方法。
[本発明1205]
対象がヒトである、本発明1093〜1204のいずれかの方法。
[本発明1206]
粘膜炎が、口腔粘膜炎、食道粘膜炎、または腸粘膜炎である、本発明1037または1130の方法。
[本発明1207]
前記剤または共結晶が、(例えば口腔粘膜炎または食道粘膜炎の処置のために)口腔に外用投与される、本発明1037または1130の方法。
[本発明1208]
前記剤または共結晶が、(例えば腸粘膜炎の処置のために)経口投与される、本発明1037または1130の方法。
[本発明1209]
前記剤または共結晶が、胃腸管への経口投与に好適な剤形で経口投与される、本発明1037または1130の方法。
[本発明1210]
前記剤または共結晶が、腸粘膜炎の処置のために直腸投与される、本発明1037または1130の方法。
[本発明1211]
粘膜炎が、放射線療法により引き起こされる放射線への曝露により引き起こされる、本発明1037または1130の方法。
[本発明1212]
粘膜炎が、放射線療法の状況以外で生じる放射線への曝露により引き起こされる、本発明1037または1130の方法。
[本発明1213]
ニクロサミドおよびL-プロリンを含む共結晶。
[本発明1214]
ニクロサミド:L-プロリンの化学量論比が約1:1である、本発明1213の共結晶。
[本発明1215]
Cu Kα線を使用して測定されたときに、2θ度で表される以下の特徴的ピーク: 9.24±0.10、12.85±0.10、16.55±0.10、および20.47±0.10のうち1つ〜4つを含むX線粉末回折パターンを有する、本発明1213または1214の共結晶。
[本発明1216]
Cu Kα線を使用して測定されたときに、2θ度で表される以下の特徴的ピーク: 8.89±0.10、16.30±0.10、17.86±0.10、21.75±0.10、および25.76±0.10のうち1つ〜5つを含むX線粉末回折パターンを有する、本発明1215の共結晶。
[本発明1217]
ニクロサミドおよびL-プロリンを含む共結晶を調製するための方法であって、
混合物を形成するようにニクロサミドをL-プロリンに接触させる段階; および
任意で、該混合物に溶媒を加える段階
を含む、方法。
[本発明1218]
接触させる段階が、成分を機械的プロセスを通じて混合する段階を含む、本発明1217の方法。
[本発明1219]
溶媒が室温でニクロサミドとの溶媒和物を生成しない、本発明1217の方法。
[本発明1220]
溶媒がヒドロキシル基を含む、本発明1219の方法。
[本発明1221]
溶媒がエタノールまたはプロピレングリコールである、本発明1220の方法。
[本発明1222]
ニクロサミドの約90%超が共結晶形態である、本発明1213の共結晶。
[本発明1223]
ニクロサミドの約95%超が共結晶形態である、本発明1213の共結晶。
[本発明1224]
ニクロサミドの約90%超が共結晶形態である、本発明1214の共結晶。
[本発明1225]
ニクロサミドの約95%超が共結晶形態である、本発明1214の共結晶。
[本発明1226]
ニクロサミドおよびイミダゾールを含む共結晶。
[本発明1227]
ニクロサミド:イミダゾールの化学量論比が約1:1である、本発明1226の共結晶。
[本発明1228]
Cu Kα線を使用して測定されたときに、2θ度で表される以下の特徴的ピーク: 6.06±0.10、8.06±0.10、9.26±0.10、および16.22±0.10のうち1つ〜4つを含むX線粉末回折パターンを有する、本発明1226または1227の共結晶。
[本発明1229]
Cu Kα線を使用して測定されたときに、2θ度で表される以下の特徴的ピーク: 14.33±0.10、16.85±0.10、22.11±0.10、および24.46±0.10のうち1つ〜4つを含むX線粉末回折パターンを有する、本発明1228の共結晶。
[本発明1230]
ニクロサミドとイミダゾールとの共結晶を調製するための方法であって、
混合物を形成するようにニクロサミドをイミダゾールに接触させる段階; および
任意で、該混合物に溶媒を加える段階
を含む、方法。
[本発明1231]
接触させる段階が、成分を機械的プロセスを通じて混合する段階を含む、本発明1230の方法。
[本発明1232]
溶媒が室温でニクロサミドとの溶媒和物を生成しない、本発明1231の方法。
[本発明1233]
溶媒がヒドロキシル基を含む、本発明1232の方法。
[本発明1234]
溶媒がエタノールまたはプロピレングリコールである、本発明1233の方法。
[本発明1235]
ニクロサミドの約90%超が共結晶形態である、本発明1226の共結晶。
[本発明1236]
ニクロサミドの約95%超が共結晶形態である、本発明1226の共結晶。
[本発明1237]
ニクロサミドの約90%超が共結晶形態である、本発明1227の共結晶。
[本発明1238]
ニクロサミドの約95%超が共結晶形態である、本発明1227の共結晶。
[本発明1239]
有効量のミトコンドリア膜脱共役剤(例えばニクロサミド)またはその薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくは共結晶と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含み、浣腸剤による送達に好適である、薬学的製剤。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を、添付の図面および以下の説明に記載する。本発明の他の特徴および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。