【手続補正書】
【提出日】平成30年12月14日(2018.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）
【化１１】
2018505148.tif 000001
の調製方法であって、
ａ）ジメチル（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）ボロナート（化合物Ｖ−ＯＭｅ）の溶液に塩基性水溶液を加えることにより二相性混合物を生成させ、
ここで、前記塩基性水溶液は、リン酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム及びその組合せからなる群から選択される塩基で形成され、ｂ）ステップａ）の混合物に対して触媒及び配位子を加え、
ここで、前記触媒は、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート及びその組合せからなる群から選択され、
前記配位子は、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ピリジン、ビピリジン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びその組合せからなる群から選択され、
ｃ）ステップｂ）の混合物に対して８−ブロモ−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＶ）を加え、該反応混合物を加熱して生成物を形成し、かつ
ｄ）ステップｃ）の該生成物を酸性化させて化合物ＩＩ−ＯＨを形成する
各ステップを含む、前記方法。
【請求項２】
前記触媒及び前記配位子は、酢酸パラジウム及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィンを約１：２の比で含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップｃ）の加熱を≦６５℃にて約２〜約６時間維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップｄ）の混合物に木炭、セライトまたはその混合物を加えることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
酸性化させて８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）を形成する前記ステップの後に以下のステップ
Ｉ）貧溶媒再結晶を実施して粗物質を得、ここで、該貧溶媒はヘプタンを含む、ステップ、および
ＩＩ）熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を実施するステップ
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ステップＩＩ）は、
ｉ）ステップＩ）の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）の粗物質を非プロトン性極性溶媒及び短鎖アルコールを用いて約７０℃で溶解させて混合物を形成し、
ｉｉ）ステップｉ）の該混合物の温度を約３時間〜約７時間かけて約２０℃まで下げ、かつ
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の該混合物を約２０℃で約２時間〜約６時間攪拌する
各ステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸化合物（化合物ＩＩ−ＯＨ）の純度が９９．０％以上であり、
４，４’−ビス（２−ブトキシエトキシ）ビフェニル（化合物ＶＩＩ）は０．０２０％以下で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）は、以下の化合物
（ａ）０．２０％以下の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ａ）、
（ｂ）０．２０％以下の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｂ）、
（ｃ）０．２０％以下の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｃ）、
（ｄ）０．２０％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）、及び
（ｅ）０．５０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）
のうち１つまたはそれ以上を含む、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ａ）式ＩＩ
【化１２】
2018505148.tif 000002
（ここで、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ２、ＯＣＯＲ２及びＮＨＲ２からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択される）
に従う化合物と４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）とを塩基存在下で反応させて８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド（化合物Ｉ）を生成させ、
ｂ）ステップａ）を水溶液で反応停止させ、
ｃ）メタンスルホン酸を該水溶液に加えて８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）を形成し、かつ
ｄ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを結晶化させる
各ステップを含む、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）の調製方法であって、
ここで、化合物ＩＩＩ、Ｉ、Ｉ−ＭｓＯＨは、以下の構造
【化１３】
2018505148.tif 000003
によって表される、方法。
【請求項１０】
式ＩＩ中Ｒ１はＣｌであり、
ステップａ）はさらに、
ｉ）８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）を溶媒に溶解させ、かつ
ｉｉ）ステップｉ）の混合物に対し、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、ホスゲン、及びその組合せからなる群から選択される塩素化試薬を加え、ここで、該塩素化試薬は、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）の約１．０〜約１．２当量の量である、
各ステップを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップａ）でジクロロメタンを含む溶媒を使用し、ステップａ）での塩基はピリジンを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ステップａ）の４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）は光学的に純粋な（Ｓ）−化合物ＩＩＩである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）は、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸化合物（化合物ＩＩ−ＯＨ）の約１．０〜約１．２当量の量である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
請求項９のステップｃ）における前記メタンスルホン酸は、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）の約０．９７〜約１．０２当量の量である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
ステップｄ）はさらに、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）を用いて種結晶を入れることと、前記混合物を約０℃で攪拌して結晶を得ることと、捕集した結晶を冷却した酢酸エチルで洗浄することとを含み、
ステップｄ）の後に、該方法は、さらに、
ｉ）ステップｄ）で得た化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶をアセトニトリルに約７０℃で溶解させて混合物を形成し、
ｉｉ）ステップｉ）の該混合物の温度を約１時間約５０℃〜約５５℃まで下げ、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の該混合物に化合物Ｉ−ＭｓＯＨを用いて種結晶を入れ、
ｉｖ）約５０℃〜約５５℃で約６時間攪拌し、
ｖ）ステップｉｉｉ）の該混合物の温度を約２０℃まで下げ、
ｖｉ）約２０℃で約８時間攪拌して化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶を形成し、
ｖｉｉ）ろ過によって該結晶を捕集し、かつその後
ｖｉｉｉ）該結晶を冷アセトニトリルで洗浄する
各ステップを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
純度が９６．０％以上である、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）もしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、以下の
（ａ）１．０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）、
（ｂ）０．２０％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）、
（ｃ）０．２０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）、（ｄ）２０００ｐｐｍ以下の４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）、
（ｅ）０．２５％以下の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ）、
（ｆ）０．２５％以下の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ）、
（ｇ）０．４０％以下の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ）、
（ｈ）２．０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ）、
（ｉ）０．４０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ）、
（ｊ）０．３０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ）、及び
（ｋ）０．２５％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド）ジメタンスルホナート（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ）
のうち１つまたはそれ以上を含む、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＭｓＯＨから生じるメシル酸エステルは、０．００１％以下または１０ｐｐｍ以下で存在する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、以下の化合物
（ｉ）４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）で１３００ｐｐｍ以下、
（ｉｉ）０．１０％以下の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ）、
（ｉｉｉ）０．１０％以下の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ）、
（ｉｖ）０．２０％以下の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ）、
（ｖ）０．８％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ）、
（ｖｉ）０．２０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ）、
（ｖｉｉ）０．１５％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ）、及び
（ｖｉｉｉ）０．１０％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド）ジメタンスルホナート（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ）
のうち１つまたはそれ以上を含む、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、（Ｓ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）であり、
（Ｒ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）は０．５％以下で存在し、
該化合物は、５．０％ｗ／ｗ以下の含有水分を含む、請求項１６に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
いくつかの実施形態では、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨの開示の合成法により、（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは含まれるが（Ｓ）−化合物ＩＩＩは除外される不純物の存在は≦３．０％となる。一実施形態では、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨの開示の合成法により、（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは含まれるが（Ｓ）−化合物ＩＩＩは除外される不純物の存在は≦２．５％となる。別の実施形態では、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨの開示の合成法により、（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは含まれるが（Ｓ）−化合物ＩＩＩは除外される不純物の存在は≦２．３％となる。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨの開示の合成法により、（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨは含まれるが（Ｓ）−化合物ＩＩＩは除外される不純物の存在は≦２．０％となる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ジメチル（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）ボロナート（化合物Ｖ−ＯＭｅ）の調製方法であって、
ａ）マグネシウムをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で加熱して活性化させ、
ｂ）ステップａ）の混合物に対し、１−ブロモ−４−（２−ブトキシエトキシ）ベンゼン（化合物ＶＩ）の一部を加熱しながら加えることによってグリニャール試薬の生成を開始させ、
ｃ）引き続き加熱しながら残りの化合物ＶＩをゆっくりと加え、
ｄ）ステップｃ）の混合物を約−２５℃まで冷却してトリメトキシボランをゆっくりと加え、かつ
ｅ）ステップｄ）の混合物を約−２５℃で約１時間攪拌した後、該反応物を約２０℃で約１時間加温する各ステップを含み、
【化１０】
2018505148.tif 000004
ここで、Ｒ３はＡｒ１またはＯＲ５であり、Ｒ４はＡｒ２またはＯＲ６であり、かつ、Ｒ５及びＲ６は互いに独立して、Ｈ、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ５とＲ６は互いに結合して、任意選択による置換アルキルもしくは任意選択による置換アリールを形成し、Ａｒ１及びＡｒ２は互いに独立して、アリールまたは置換アリールである、前記方法。
（項目２）
化合物ＶＩとトリメトキシボランのモル比は約１：１である、項目１に記載の方法。
（項目３）
未希釈の化合物ＶＩを使用し、ステップｃ）が前記反応混合物を約５５℃で約３〜約５時間攪拌することを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）の調製方法であって、
ａ）化合物Ｖ−ＯＭｅの溶液に塩基性水溶液を加えることにより二相性混合物を生成させ、
ここで、前記塩基性水溶液は、リン酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム及びその組合せからなる群から選択される塩基で形成され、ｂ）ステップａ）の混合物に対して触媒及び配位子を加え、
ここで、前記触媒は、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート及びその組合せからなる群から選択され、
前記配位子は、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ピリジン、ビピリジン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びその組合せからなる群から選択され、
ｃ）ステップｂ）の混合物に対して８−ブロモ−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＶ）を加え、該反応混合物を加熱し、かつ
ｄ）ステップｃ）の混合物を酸性化させる
各ステップを含む、前記方法
【化１１】
2018505148.tif 000005
。
（項目５）
ステップａ）の後ステップｄ）まで反応物内に窒素を通気させる、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記触媒及び前記配位子は、酢酸パラジウム及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィンを含む、項目４または５に記載の方法。
（項目７）
前記触媒及び前記配位子は、約１：２の比である、項目４〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記触媒は、化合物ＩＶの約０．００１〜約２．５００当量の量である、項目４〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記触媒は、化合物ＩＶの約０．００１〜約０．００５当量の量である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
化合物Ｖ−ＯＭｅは、化合物ＩＶの約１．５〜約２．２当量の量である、項目４〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
項目４のステップｃ）の加熱を≦６５℃にて約２〜約６時間維持する、項目４〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
項目４のステップｄ）の混合物に木炭を加えることをさらに含む、項目４〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記得られた混合物を攪拌し、その後、ろ過することをさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
Ｉ）貧溶媒再結晶を実施して粗物質を得、かつ
ＩＩ）熱再結晶（ｈｏｔ  ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を実施する各ステップをさらに含む、項目４〜１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
セライトを加え、ここで、木炭とセライトの比が約１：２であることをさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
ステップＩ）では貧溶媒としてヘプタンを使用する、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
ステップＩＩ）は、
ｉ）項目１４のステップＩ）の粗物質を非プロトン性極性溶媒及び短鎖アルコールを用いて約７０℃で溶解させ、
ｉｉ）ステップｉ）の混合物の温度を約３時間〜約７時間かけて約２０℃まで下げ、かつｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を約２０℃で約２時間〜約６時間攪拌する
各ステップを含む、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記非プロトン性極性溶媒は酢酸エチルであり、前記短鎖アルコールはイソプロパノールである、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
純度が９９．０％以上である、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸化合物（化合物ＩＩ−ＯＨ）。
（項目２０）
４，４’−ビス（２−ブトキシエトキシ）ビフェニル（化合物ＶＩＩ）は０．０２０％以下で存在する、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）は０．２０％以下で存在する、項目１９または２０に記載の化合物。
（項目２２）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）は０．２０％以下で存在する、項目１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
４，４’−ビス（２−ブトキシエトキシ）ビフェニル（化合物ＶＩＩ）は０．０１０％以下で存在するか、または８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）は０．１０％以下で存在するか、または８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）は０．１５％以下で存在する、項目１９〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
前記化合物は、存在する以下の
（ａ）０．２０％以下の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ａ）、
（ｂ）０．２０％以下の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｂ）、
（ｃ）０．２０％以下の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｃ）、
（ｄ）０．２０％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）、及び／または
（ｅ）０．５０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）
のうち１つまたはそれ以上を含む、項目１９〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ａ）は０．１０％以下で存在する、項目１９〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｂ）は０．１０％以下で存在する、項目１９〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｃ）は０．１０％以下で存在する、項目１９〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）は０．１０％以下で存在する、項目１９〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）は０．２０％以下で存在する、項目１９〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
前記化合物は、以下の
（ａ）０．０５％以下の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ａ）、
（ｂ）０．０５％以下の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｂ）、
（ｃ）０．０５％以下の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ−Ｃ）、
（ｄ）０．０５％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）、及び／または
（ｅ）０．１５％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）
のうち１つまたはそれ以上を含む、項目１９〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
項目４〜１８のいずれか一項に記載の方法によって調製される、項目１９に記載の化合物。
（項目３２）
ａ）化合物ＩＩと４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）とを塩基存在下で反応させて８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド（化合物Ｉ）を生成させ、
ここで、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ２、ＯＣＯＲ２及びＮＨＲ２からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
ｂ）ステップａ）を水溶液で反応停止させ、
ｃ）メタンスルホン酸を加え、かつ
ｄ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを結晶化させる
各ステップを含む、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）の調製方法
【化１２】
2018505148.tif 000006
。
（項目３３）
化合物ＩＩ中Ｒ１はＣｌである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
ステップａ）はさらに、
ｉ）化合物ＩＩ−ＯＨを溶媒に溶解させ、かつ
ｉｉ）ステップｉ）の混合物に対し、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、ホスゲン、及びその組合せからなる群から選択される塩素化試薬を加える
各ステップを含む、項目３２または３３に記載の方法。
（項目３５）
ステップａ）でジクロロメタンを含む溶媒を使用する、項目３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
ステップａ）での塩基はピリジンを含む、項目３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
ステップａ）の化合物ＩＩＩは光学的に純粋な（Ｓ）−化合物ＩＩＩである、項目３２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
化合物ＩＩＩは、化合物ＩＩ−ＯＨの約１．０〜約１．２当量の量である、項目３２〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
ステップｂ）においてクエン酸水溶液が存在する、項目３２〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
ステップｂ）はさらに、化合物Ｉの抽出及び該抽出溶液の３Åモレキュラーシーブスでの乾燥を含む、項目３２〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
ステップｃ）における前記酸は、化合物ＩＩ−ＯＨの約０．９７〜約１．０２当量の量である、項目３２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
ステップｄ）はさらに、化合物Ｉ−ＭｓＯＨを用いて種結晶を入れることと、前記混合物を約０℃で攪拌して結晶を得ることと、捕集した結晶を冷却した酢酸エチルで洗浄することとを含む、項目３２〜４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
ステップｄ）の後にさらに、
ｉ）ステップｄ）で得た化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶をアセトニトリルに約７０℃で溶解させ、
ｉｉ）ステップｉ）の混合物の温度を約１時間かけて約５０℃〜約５５℃まで下げ、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）に化合物Ｉ−ＭｓＯＨを用いて種結晶を入れ、
ｉｖ）約５０℃〜約５５℃で約６時間攪拌し、
ｖ）ステップｉｉｉ）の混合物の温度を約２０℃まで下げ、
ｖｉ）約２０℃で約８時間攪拌し、
ｖｉｉ）ろ過によって結晶を捕集し、かつ
ｖｉｉｉ）結晶を冷アセトニトリルで洗浄する
各ステップを含む、項目３２〜４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
ステップｉｉ）における塩素化試薬は塩化チオニルである、項目３４に記載の方法。
（項目４５）
前記塩素化試薬は、化合物ＩＩ−ＯＨの約１．０〜約１．２当量の量である、項目３４または４４に記載の方法。
（項目４６）
純度が９６．０％以上である、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）もしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの化合物。
（項目４７）
純度が９８．５％以上である、８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）もしくは鏡像異性体、立体異性体、またはその組合わせの化合物。
（項目４８）
前記化合物は、以下の
（ａ）１．０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）、
（ｂ）０．２０％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）、
（ｃ）０．２０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）、（ｅ）２０００ｐｐｍ以下の４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）、
（ｆ）０．２５％以下の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ）、
（ｇ）０．２５％以下の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ）、
（ｈ）０．４０％以下の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ）、
（ｉ）２．０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ）、
（ｊ）０．４０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ）、
（ｋ）０．３０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ）、及び／または
（ｌ）０．２５％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド）ジメタンスルホナート（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ）
のうち１つまたはそれ以上を含む、項目４６または４７に記載の化合物。
（項目４９）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）は０．５％以下で存在する、項目４６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）は０．１０％以下で存在する、項目４６〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）は０．１０％以下で存在する、項目４６〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）は０．１０％以下で存在する、項目４６〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）は１５００ｐｐｍ以下で存在する、項目４６〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５４）
８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ）は０．１５％以下で存在する、項目４６〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５５）
１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ）は０．１５％以下で存在する、項目４６〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５６）
８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ）は０．３０％以下で存在する、項目４６〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５７）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ）は１．０％以下で存在する、項目４６〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５８）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ）は０．３０％以下で存在する、項目４６〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５９）
８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ）は０．２０％以下で存在する、項目４６〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６０）
８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド）ジメタンスルホナート（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ）は０．１５％以下で存在する、項目４６〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６１）
ＭｓＯＨから生じるメシル酸エステルは、０．００１％以下または１０ｐｐｍ以下で存在する、項目４６〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６２）
前記化合物は、以下の
（ａ）０．３％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＩ−ＯＨ）、
（ｂ）０．０５％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸）（化合物ＶＩＩＩ）、
（ｃ）０．０５％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボン酸（化合物ＩＸ）、及び／または
そのうち１つまたはそれ以上を含む、項目４６または６１に記載の化合物。
（項目６３）
前記化合物は、以下の
（ａ）４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）アニリン（化合物ＩＩＩ）で１３００ｐｐｍ以下、
（ｂ）０．１０％以下の８−（４−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ａ）、
（ｃ）０．１０％以下の１−イソブチル−８−（４−（２−プロポキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｂ）、
（ｄ）０．２０％以下の８−（４−ブトキシフェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｃ）、
（ｅ）０．８％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｄ）、
（ｆ）０．２０％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チオ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｅ）、
（ｇ）０．１５％以下の８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−ブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｆ）、及び／または
（ｈ）０．１０％以下の８，８’−（４−（２−ブトキシエトキシ）−１，３−フェニレン）ビス（１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド）ジメタンスルホナート（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ−Ｇ）
のうち１つまたはそれ以上を含む、項目４６または６２に記載の化合物。
（項目６４）
前記化合物は、（Ｓ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（（Ｓ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）である、項目４６〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６５）
（Ｒ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）は０．５％以下で存在する、項目６４に記載の化合物。
（項目６６）
（Ｒ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−イソブチル−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド＝メタンスルホン酸塩（（Ｒ）−化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）は０．２％以下で存在する、項目６４に記載のいずれか１つの化合物。
（項目６７）
５．０％ｗ／ｗ以下または２．０％ｗ／ｗ以下の含有水分を含む、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
項目３２〜４５のいずれか一項に記載の方法によって調製される、項目４６〜６７のいずれか一項に記載の化合物。