【手続補正書】
【提出日】令和1年6月21日(2019.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オルチプラズを作成する方法であって、
（ｉ）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルをプロピオン酸メチルと反応させて２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチルを形成する工程であって、該反応は、カリウムｔ−ブトキシドまたは吉草酸ナトリウムを含む塩基、ならびにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１，４−ジオキサンを含む溶媒の存在下で実施され、１，４−ジオキサンのＴＨＦに対する体積比は約１：５〜１：３である工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）の反応溶液に水および塩化ナトリウムを添加する工程；
（ｉｉｉ）トルエンを含む有機溶媒を添加し、それによって水性成分と、前記有機溶媒および２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチルを含む有機成分とを含む組成物を形成する工程；
（ｉｖ）前記有機成分を前記水性成分から分離する工程；および
（ｖ）前記有機成分中の２−メチル−３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロピオン酸メチルをＰ２Ｓ５と反応させて４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（オルチプラズ）を形成する工程；
を含む、方法。
【請求項２】
１，４−ジオキサンのＴＨＦに対する体積比は約１：４である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基はカリウムｔ−ブトキシドを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基のプロピオン酸メチルに対するモル比は、約３：１〜約１：１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
オルチプラズの収率は、ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの量に基づき２１％超である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｖ）から得られるオルチプラズは再結晶を受けて少なくとも９７％の純度を有するオルチプラズを生成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
下記式のオルチプラズを合成する方法であって、
【化１】
2018520134.tif 000001
ａ）第１の容器において、第１の溶媒と第１の塩基とを混合する工程であって、前記第１の溶媒は、テトラヒドロフランであるか、またはテトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物であり、かつ前記第１の塩基は吉草酸ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドである工程；
ｂ）約０℃の温度で約５分間、前記第１の容器の内容物を撹拌する工程；
ｃ）約１５分間にわたり、前記第１の容器にプロピオン酸メチルを添加する工程；
ｄ）約０℃で約１５分間、前記第１の容器の内容物を撹拌する工程；
ｅ）テトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である第２の溶媒中の
【化２】
2018520134.tif 000002
の溶液を、約２２℃の温度まで前記第１の容器を温めながら、約３０分間にわたり前記第１の容器に添加する工程；
ｆ）約２２℃で第１の時間、前記第１の容器の内容物を撹拌して、
【化３】
2018520134.tif 000003
を合成する工程；
ｇ）第２の容器において、Ｐ２Ｓ５と第１の量のトルエンとを混合する工程；
ｈ）約１００℃の温度で前記第２の容器を加熱する工程；
ｉ）第２の量のトルエン中の
【化４】
2018520134.tif 000004
の溶液を、前記第２の容器に添加する工程；および
ｊ）前記第２の容器の内容物を加熱して第２の時間還流し、それによってオルチプラズを合成する工程；
を含み、いずれの工程においてもキシレンを添加も含めもせず、
【化５】
2018520134.tif 000005
からのオルチプラズの全収率は２１％超である、方法。
【請求項８】
第１の量のトルエン中のＰ２Ｓ５の濃度は、約０．２Ｍ、約０．２５Ｍ、約０．３Ｍ、約０．３５Ｍ、約０．４Ｍ、約０．４５Ｍ、または約０．５Ｍである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
不活性雰囲気下、第２の容器においてＰ２Ｓ５と第１の量のトルエンとを混合する、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の溶媒はテトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の溶媒は、体積で約５：１、約４：１または約３：１のテトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１の溶媒はテトラヒドロフランである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１の塩基は吉草酸ナトリウムである、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１の塩基はカリウムｔ−ブトキシドである、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の溶媒中の前記第１の塩基の濃度は、約１．０Ｍ、約１．２Ｍ、約１．４Ｍ、約１．６Ｍ、または約１．８Ｍである、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
プロピオン酸メチルに対する前記第１の塩基のモル比は、約３：１、約２：１、または約１：１である、請求項７〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の溶媒中の
【化６】
2018520134.tif 000006
の濃度は、約１．６Ｍ、約１．８Ｍ、または約２．０Ｍである、請求項７〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２の溶媒は、体積で約１．２：１、約１：１または約０．８：１のテトラヒドロフランと１、４−ジオキサンとの混合物である、請求項７〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の時間は約２時間〜約１０時間である、請求項７〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２の時間は約２時間〜約１０時間である、請求項７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
【化７】
2018520134.tif 000007
に対するプロピオン酸メチルのモル比は、約２：１、約１．８：１、または約１．６：１である、請求項７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
【化８】
2018520134.tif 000008
は８０％超の収率で合成される、請求項７〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
【化９】
2018520134.tif 000009
は、単離以外の精製なしに８０％超の収率で合成される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
【化１０】
2018520134.tif 000010
のＰ２Ｓ５に対するモル比は、約０．８：１、約０．９：１、約１：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、約１．５：１、約１．６：１、約１．７：１、または約１．８：１である、請求項７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
該方法により生成されるオルチプラズの純度は、ガスクロマトグラフィにより測定して９７％超である、請求項７〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
等価物
当業者は、この中に記載されている発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識し、また単に日常的な実験のみを用いてそれらを確認することができるであろう。そのような等価物は、特許請求の範囲に包含されることが意図されている。本願を通して挙げられた全ての参考文献、特許、および公開特許出願、並びに特許出願の内容は、参照によりこの中に取り込まれる。
他の実施形態
１．ａ）第１の容器において、第１の溶媒と第１の塩基とを混合する；
ｂ）約０℃の温度で約５分間、前記第１の容器の内容物を撹拌する；
ｃ）約１５分間にわたり、前記第１の容器にプロピオン酸メチルを添加する；
ｄ）約０℃で約１５分間、前記第１の容器の内容物を撹拌する；
ｅ）テトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である第２の溶媒中の
【化３４】
2018520134.tif 000011
の溶液を、約２２℃の温度まで前記第１の容器を温めながら、約３０分間にわたり前記第１の容器に添加する；および
ｆ）約２２℃で第１の時間、前記第１の容器の内容物を撹拌する；
工程を含む、方法。
２．前記第１の溶媒がテトラヒドロフランである、実施形態１に記載の方法。
３．前記第１の溶媒が、テトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である、実施形態１に記載の方法。
４．前記第１の溶媒が、体積で約５：１、約４：１、または約３：１のテトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である、実施形態１に記載の方法。
５．前記第１の塩基は、吉草酸ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドである、実施形態１〜４のいずれかに記載の方法。
６．前記第１の溶媒中の前記第１の塩基の濃度は、約１．０Ｍ、約１．２Ｍ、約１．４Ｍ、約１．６Ｍ、または約１．８Ｍである、実施形態１〜５のいずれかに記載の方法。
７．プロピオン酸メチルに対する前記第１の塩基のモル比が、約３：１、約２：１、または約１：１である、実施形態１〜６のいずれかに記載の方法。
８．前記第２の溶媒中の
【化３５】
2018520134.tif 000012
の濃度が、約１．６Ｍ、約１．８Ｍ、または約２．０Ｍである、実施形態１〜７のいずれかに記載の方法。
９．
【化３６】
2018520134.tif 000013
に対するプロピオン酸メチルのモル比が、約２：１、約１．８：１、または約１．６：１である、実施形態１〜８のいずれかに記載の方法。
１０．前記第２の溶媒が、体積で約１．２：１、約１：１、または約０．８：１の、テトラヒドロフランと１、４−ジオキサンとの混合物である、実施形態１〜９のいずれかに記載の方法。
１１．８０％超、８１％超、８２％超、８３％超、８４％超、８５％超、８６％超、８７％超、８８％超、８９％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超の収率で、
【化３７】
2018520134.tif 000014
を合成する方法である、実施形態１〜１０のいずれかに記載の方法。
１２．単離以外の精製なしに、８０％超、８１％超、８２％超、８３％超、８４％超、８５％超、８６％超、８７％超、８８％超、８９％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、または９９％超の収率で、
【化３８】
2018520134.tif 000015
を合成する方法である、実施形態１〜１０のいずれかに記載の方法。
１３．ｉ）第２の容器において、Ｐ２Ｓ５と第１の量のトルエンとを混合し；
ｉｉ）約１００℃の温度で前記第２の容器を加熱し；
ｉｉｉ）第２の量のトルエン中の
【化３９】
2018520134.tif 000016
の溶液を、前記第２の容器に添加し；および
ｉｖ）前記第２の容器の内容物を加熱して、第２の時間還流する；
工程を含み、いずれの工程においてもキシレンを添加も含めもしない、方法。
１４．第１の量のトルエン中のＰ２Ｓ５の濃度は、約０．２Ｍ、約０．２５Ｍ、約０．３Ｍ、約０．３５Ｍ、約０．４Ｍ、約０．４５Ｍ、または約０．５Ｍである、実施形態１３に記載の方法。
１５．不活性雰囲気下、第２の容器において、Ｐ２Ｓ５と第１の量のトルエンとを混合する、実施形態１３または１４に記載の方法。
１６．オルチプラズを合成する方法であって、該方法により製造されるオルチプラズの純度は、ガスクロマトグラフィにより測定して、９７％超、９８％超、または９９％超である、実施形態１３〜１５のいずれかに記載の方法。
１７．下記工程ａ）〜ｆ）に従い、
【化４０】
2018520134.tif 000017
を合成することをさらに含む、実施形態１３〜１６のいずれかに記載の方法：
ａ）第１の容器において、第１の溶媒と第１の塩基とを混合する；
ｂ）約０℃の温度で約５分間、前記第１の容器の内容物を撹拌する；
ｃ）約１５分間にわたり、前記第１の容器にプロピオン酸メチルを添加する；
ｄ）約０℃で約１５分間、前記第１の容器の内容物を撹拌する；
ｅ）テトラヒドロフランと１，４−ジオキサンとの混合物である第２の溶媒中の
【化４１】
2018520134.tif 000018
の溶液を、約２２℃の温度まで前記第１の容器を温めながら、約３０分間にわたり前記第１の容器に添加する；および
ｆ）約２２℃で第１の時間、前記第１の容器の内容物を撹拌する。
１８．Ｐ２Ｓ５に対する
【化４２】
2018520134.tif 000019
のモル比が、約０．８：１、約０．９：１、約１：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、約１．５：１、約１．６：１、約１．７：１、または約１．８：１である、実施形態１７に記載の方法。
１９．オルチプラズを合成する方法であって、
【化４３】
2018520134.tif 000020
からのオルチプラズの全収率が、２１％超、２２％超、２３％超、２４％超、２５％超、２６％超、２７％超、２８％超、２９％超、または３０％超である、実施形態１７または１８に記載の方法。
２０．オルチプラズを合成する方法であって、
【化４４】
2018520134.tif 000021
からのオルチプラズの全収率が２１％超であり、かつ結果として生じるオルチプラズの純度がガスクロマトグラフィにより測定して９７％超である、実施形態１７〜１９のいずれかに記載の方法。