【手続補正書】
【提出日】令和1年5月10日(2019.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１４】
本明細書に言及された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各々の個々の刊行物、特許、又は特許出願が、その全体として引用により具体的かつ個別に組み込まれることが示される場合と同じ程度に、引用により本明細書中に組み込まれる。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
それを必要としている対象のβ-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与することを含み、ここで、該アクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターが、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に、21日毎に皮下投与される、前記方法。
（構成２）
それを必要としている対象の輸血依存性β-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与することを含み、ここで、該アクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターが、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に、21日毎に皮下投与される、前記方法。
（構成３）
それを必要としている対象の輸血非依存性β-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与することを含み、ここで、該アクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターが、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に、21日毎に皮下投与される、前記方法。
（構成４）
それを必要としている対象のβ-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与することを含み、ここで、該アクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターが、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に、21日毎に皮下投与され、該対象の遺伝子型が、β0/β0、β+/β+、β0/β+、β0/HbE、及びβ+/HbEからなる群から選択される、前記方法。
（構成５）
それを必要としている対象のβ-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与することを含み、ここで、該アクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターが、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に、21日毎に皮下投与され、該対象の遺伝子型が2つの重度のヘモグロビンβ鎖突然変異の共遺伝を含み、かつ該対象がα-サラセミアを有する、前記方法。
（構成６）
それを必要としている対象のβ-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与することを含み、ここで、該アクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターが、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に、皮下投与され、該対象の遺伝子型が2つの重度のヘモグロビンβ鎖突然変異の共遺伝を含み、かつ該対象が遺伝性高胎児ヘモグロビン血症を有する、前記方法。
（構成７）
それを必要としている対象のβ-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与すること、及びその後、該β-サラセミアが治療されるように、該ActRIIシグナル伝達インヒビターを該対象に21日間隔で1回以上投与することを含み、ここで、該投与が、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に皮下投与することを含む、前記方法。
（構成８）
それを必要としている対象のβ-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与すること、及びその後、該β-サラセミアが治療されるように、該ActRIIシグナル伝達インヒビターを該対象に21日間隔で1回以上投与することを含み、ここで、該投与が、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に皮下投与することを含み、かつ該対象の遺伝子型が、β0/β0、β+/β+、β0/β+、β0/HbE、及びβ+/HbEからなる群から選択される、前記方法。
（構成９）
それを必要としている対象のβ-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターの0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与すること、及びその後、該β-サラセミアが治療されるように、該ActRIIシグナル伝達インヒビターを該対象に21日間隔で1回以上投与することを含み、ここで、該投与が、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に皮下投与することを含み、かつ該対象が遺伝性高胎児ヘモグロビン血症を有する、前記方法。
（構成１０）
それを必要としている対象のβ-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与すること、及びその後、該β-サラセミアが治療されるように、該ActRIIシグナル伝達インヒビターを該対象に21日間隔で1回以上投与することを含み、ここで、該投与が、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に皮下投与することを含み、かつ該投与が、投与と投与の間の該対象由来の血清中のGDF-11レベルを検出可能な程度に低下させるのに十分である、前記方法。
（構成１１）
前記β-サラセミアが輸血依存性β-サラセミアである、構成6〜10のいずれか一項記載の方法。
（構成１２）
前記β-サラセミアが非輸血依存性β-サラセミアである、構成6〜10のいずれか一項記載の方法。
（構成１３）
前記対象におけるヘモグロビン濃度の第一の測定値を取得すること;第一の期間の後、該対象におけるヘモグロビン濃度の第二の測定値を取得すること;及びヘモグロビン濃度の該第二の測定値とヘモグロビン濃度の該第一の測定値の差に基づいて前記ActRIIシグナル伝達インヒビターの後続用量を投与することをさらに含み、ここで、該投与が、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に皮下投与することを含む、構成1〜12のいずれか一項記載の方法。
（構成１４）
前記対象におけるヘマトクリットの第一の測定値を取得すること;第一の期間の後、該対象におけるヘマトクリットの第二の測定値を取得すること;及びヘマトクリットの該第二の測定値とヘマトクリットの該第一の測定値の差に基づいて前記ActRIIシグナル伝達インヒビターの後続用量を投与することをさらに含み、ここで、該投与が、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に皮下投与することを含む、構成1〜12のいずれか一項記載の方法。
（構成１５）
前記対象における胎児ヘモグロビンの第一の測定値を取得すること;第一の期間の後、該対象における胎児ヘモグロビン濃度の第二の測定値を取得すること;及び胎児ヘモグロビン濃度の該第二の測定値と胎児ヘモグロビン濃度の該第一の測定値の差に基づいて前記ActRIIシグナル伝達インヒビターの後続用量を投与することをさらに含み、ここで、該投与が、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に皮下投与することを含む、構成1〜12のいずれか一項記載の方法。
（構成１６）
(a)前記対象におけるヘモグロビン濃度、ヘマトクリット、又は胎児ヘモグロビン濃度の第一の測定値を取得すること
(b)第一の期間の後、該対象におけるヘモグロビン濃度、ヘマトクリット、又は胎児ヘモグロビン濃度の第二の測定値を取得すること;
(c)第二の期間の後、前記初期用量の投与を中止すること及び該対象に前記ActRIIシグナル伝達インヒビターの後続用量を投与することをさらに含み、ここで、該後続用量が、皮下注射によって、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に投与される、構成1〜12のいずれか一項記載の方法。
（構成１７）
ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット、又は胎児ヘモグロビン濃度の前記第一の測定値が、前記対象に前記ActRIIシグナル伝達インヒビターの初期用量を投与する前に取得される、構成11〜16のいずれか一項記載の方法。
（構成１８）
ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット、又は胎児ヘモグロビン濃度の前記第一の測定値が、前記ActRIIシグナル伝達インヒビターの初期用量が前記対象に投与された直後、又は高々その1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは1週間以内に取得される、構成11〜17のいずれか一項記載の方法。
（構成１９）
ヘモグロビン、ヘマトクリット、又は胎児ヘモグロビン濃度の前記第二の測定値が、前記ActRIIシグナル伝達インヒビターの初期用量が前記対象に投与されてから約3週間、1カ月、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、又は12カ月後に取得される、構成11〜18のいずれか一項記載の方法。
（構成２０）
前記第二の期間が、前記第二の測定値が取得されたときから1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、又は12週間以内である、構成11〜19のいずれか一項記載の方法。
（構成２１）
前記ActRIIシグナル伝達インヒビターの後続用量が、約0.3mg/kg、約0.45mg/kg、約0.6mg/kg、約1.0mg/kg、又は約1.25mg/kgである、構成11〜20のいずれか一項記載の方法。
（構成２２）
前記方法が、前記対象におけるヘモグロビン濃度、ヘマトクリット、又は胎児ヘモグロビン濃度の第三の測定値を取得することをさらに含む、構成11〜21のいずれか一項記載の方法。
（構成２３）
(a)ヘモグロビン濃度の前記第二の測定値が12.5g/dL以下であり;
(b)ヘモグロビン濃度の該第二の測定値がヘモグロビン濃度の前記第一の測定値よりも1.5g/dL以下大きく;かつ
(c)前記後続用量が前記初期用量と等しい、
構成16〜20のいずれか一項記載の方法。
（構成２４）
(a)ヘモグロビン濃度の前記第二の測定値が12.5g/dL以下であり;
(b)ヘモグロビン濃度の該第二の測定値がヘモグロビン濃度の前記第一の測定値よりも1.5g/dL超大きく;かつ
(c)前記後続用量が前記初期用量よりも約25％少ない、
構成16〜20のいずれか一項記載の方法。
（構成２５）
(a)ヘモグロビン濃度の前記第二の測定値が、(i)12.5g/dL超、14g/dL以下であり;かつ(ii)ヘモグロビン濃度の前記第一の測定値よりも1.5g/dL以下大きく;
(b)前記後続用量が前記初期用量と等しく;かつ
(c)前記第二の期間が、ヘモグロビン濃度の第三の測定値が12.5g/dL以下となるまでの最大12週間の投与延期からなる、
構成16〜20のいずれか一項記載の方法。
（構成２６）
(a)ヘモグロビン濃度の前記第二の測定値が、(i)12.5g/dL超、14g/dL以下であり、かつ(ii)ヘモグロビン濃度の前記第一の測定値よりも1.5g/dL超大きく;
(b)前記後続用量が前記初期用量よりも約25％少なく;かつ
(c)前記第二の期間が、ヘモグロビン濃度の第三の測定値が(i)12.5g/dL以下であると決定され、かつ(ii)ヘモグロビン濃度の該第一の測定値とヘモグロビン濃度の該第三の測定値の変化が1.5g/dL以下となるまでの最大12週間の投与延期からなる、
構成16〜20のいずれか一項記載の方法。
（構成２７）
(a)ヘモグロビン濃度の前記第二の測定値が14g/dL超であり;
(b)前記後続用量が前記初期用量よりも約25％少なく;かつ
(c)前記第二の期間が、ヘモグロビン濃度の第三の測定値が12.5g/dL未満となるまでの最大12週間の投与延期からなる、
構成16〜20のいずれか一項記載の方法。
（構成２８）
前記初期用量が21日に1回投与される、構成1〜27のいずれか一項記載の方法。
（構成２９）
前記後続用量が21日に1回投与される、構成11〜28のいずれか一項記載の方法。
（構成３０）
前記方法が、前記対象におけるGDF11レベルを減少させることをさらに含む、構成1〜29のいずれか一項記載の方法。
（構成３１）
前記方法が、前記対象における胎児ヘモグロビンレベルを増大させることをさらに含む、構成1〜30のいずれか一項記載の方法。
（構成３２）
前記ActRIIシグナル伝達インヒビターがActRIIAシグナル伝達のインヒビターである、構成1〜31のいずれか一項記載の方法。
（構成３３）
前記ActRIIシグナル伝達インヒビターが、ActRIIAの細胞外ドメイン及びヒトIgG1 Fcドメインからなるヒト化融合タンパク質である、構成1〜31のいずれか一項記載の方法。
（構成３４）
前記ActRIIAシグナル伝達インヒビターが:
(a)配列番号2と90％同一のもの;
(b)配列番号2と95％同一のもの;
(c)配列番号2と98％同一のもの;
(d)配列番号2;
(e)配列番号3と90％同一のもの;
(f)配列番号3と95％同一のもの;
(g)配列番号3と98％同一のもの;
(h)配列番号3;
(i)配列番号6と90％同一のもの;
(j)配列番号6と95％同一のもの;
(k)配列番号6と98％同一のもの;
(l)配列番号6;
(m)配列番号7と90％同一のもの;
(n)配列番号7と95％同一のもの;
(o)配列番号7と98％同一のもの;及び
(p)配列番号7
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、構成32記載の方法。
（構成３５）
前記ActRIIシグナル伝達インヒビターが配列番号7のアミノ酸配列を含むポリペプチドである、構成32記載の方法。
（構成３６）
該ActRIIシグナル伝達インヒビターがActRIIBシグナル伝達のインヒビターである、構成1〜31のいずれか一項記載の方法。
（構成３７）
前記ActRIIシグナル伝達インヒビターが、ActRIIBの細胞外ドメイン及びヒトIgG1 Fcドメインからなるヒト化融合タンパク質である、構成1〜31のいずれか一項記載の方法。
（構成３８）
前記ActRIIBインヒビターが:
(a)配列番号17と90％同一のもの;
(b)配列番号17と95％同一のもの;
(c)配列番号17と98％同一のもの;
(d)配列番号17;
(e)配列番号20と90％同一のもの;
(f)配列番号20と95％同一のもの;
(g)配列番号20と98％同一のもの;
(h)配列番号20;
(i)配列番号21と90％同一のもの;
(j)配列番号21と95％同一のもの;
(k)配列番号21と98％同一のもの;
(l)配列番号21;
(m)配列番号25と90％同一のもの;
(n)配列番号25と95％同一のもの;
(o)配列番号25と98％同一のもの;及び
(p)配列番号25
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、構成36記載の方法。
（構成３９）
前記ActRIIBシグナル伝達インヒビターが配列番号25のアミノ酸配列を含むポリペプチドである、構成36記載の方法。
（構成４０）
それを必要としている対象のβ-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体IIB型(ActRIIB)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与することを含み、ここで、該アクチビン受容体IIB型(ActRIIB)シグナル伝達インヒビターが、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に、21日毎に皮下投与され、かつ該ActRIIBシグナル伝達インヒビターが配列番号25のアミノ酸配列を含む、前記方法。
（構成４１）
それを必要としている対象の輸血依存性β-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体IIB型(ActRIIB)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与することを含み、ここで、該アクチビン受容体II型(ActRIIB)シグナル伝達インヒビターが、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に、21日毎に皮下投与され、かつ該ActRIIBシグナル伝達インヒビターが配列番号25のアミノ酸配列を含む、前記方法。
（構成４２）
それを必要としている対象の輸血非依存性β-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体IIB型(ActRIIB)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与することを含み、ここで、該アクチビン受容体IIB型(ActRIIB)シグナル伝達インヒビターが、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に、21日毎に皮下投与され、かつ該ActRIIBシグナル伝達インヒビターが配列番号25のアミノ酸配列を含む、前記方法。
（構成４３）
それを必要としている対象のβ-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体IIB型(ActRIIB)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与することを含み、ここで、該アクチビン受容体IIB型(ActRIIB)シグナル伝達インヒビターが、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に、21日毎に皮下投与され、ここで、該対象の遺伝子型が、β0/β0、β+/β+、β0/β+、β0/HbE、及びβ+/HbEからなる群から選択され、かつ該ActRIIBシグナル伝達インヒビターが配列番号25のアミノ酸配列を含む、前記方法。
（構成４４）
それを必要としている対象のβ-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体IIB型(ActRIIB)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与することを含み、ここで、該アクチビン受容体IIB型(ActRIIB)シグナル伝達インヒビターが、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に、21日毎に皮下投与され、該対象の遺伝子型が2つの重度のヘモグロビンβ鎖突然変異の共遺伝を含み、該対象がα-サラセミアを有し、かつ該ActRIIBシグナル伝達インヒビターが配列番号25のアミノ酸配列を含む、前記方法。
（構成４５）
それを必要としている対象のβ-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体IIB型(ActRIIB)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与することを含み、ここで、該アクチビン受容体IIB型(ActRIIB)シグナル伝達インヒビターが、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に、21日毎に皮下投与され、該対象の遺伝子型が2つの重度のヘモグロビンβ鎖突然変異の共遺伝を含み、該対象が遺伝性高胎児ヘモグロビン血症を有し、かつ該ActRIIBシグナル伝達インヒビターが配列番号25のアミノ酸配列を含む、前記方法。
（構成４６）
それを必要としている対象のβ-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体IIB型(ActRIIB)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与すること、及びその後、該β-サラセミアが治療されるように、該ActRIIBシグナル伝達インヒビターを該対象に21日間隔で1回以上投与することを含み、ここで、該投与が、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に皮下投与することを含む、前記方法。
（構成４７）
それを必要としている対象のβ-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体IIB型(ActRIIB)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与すること、及びその後、該β-サラセミアが治療されるように、該ActRIIBシグナル伝達インヒビターを該対象に21日間隔で1回以上投与することを含み、ここで、該投与が、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に皮下投与することを含み、かつ該対象の遺伝子型が、β0/β0、β+/β+、β0/β+、β0/HbE、及びβ+/HbEからなる群から選択される、前記方法。
（構成４８）
それを必要としている対象のβ-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体IIB型(ActRIIB)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与すること、及びその後、該β-サラセミアが治療されるように、該ActRIIBシグナル伝達インヒビターを21日間隔で1回以上投与することを含み、ここで、該投与が、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に皮下投与することを含み、かつ該対象が遺伝性高胎児ヘモグロビン血症を有する、前記方法。
（構成４９）
それを必要としている対象のβ-サラセミアを治療する方法であって、該対象にアクチビン受容体IIB型(ActRIIB)シグナル伝達インヒビターの約0.8mg/kg又は約1.0mg/kgの初期用量を投与すること、及びその後、該β-サラセミアが治療されるように、該ActRIIBシグナル伝達インヒビターを該対象に21日間隔で1回以上投与することを含み、ここで、該投与が、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に皮下投与することを含み、かつ該投与が、投与と投与の間の該対象由来の血清中のGDF-11レベルを検出可能な程度に低下させるのに十分である、前記方法。
（構成５０）
前記β-サラセミアが輸血依存性β-サラセミアである、構成46〜49のいずれか一項記載の方法。
（構成５１）
前記β-サラセミアが非輸血依存性β-サラセミアである、構成46〜49のいずれか一項記載の方法。
（構成５２）
前記対象におけるヘモグロビン濃度の第一の測定値を取得すること;第一の期間の後、該対象におけるヘモグロビン濃度の第二の測定値を取得すること;及びヘモグロビン濃度の該第二の測定値とヘモグロビン濃度の該第一の測定値の差に基づいて前記ActRIIBシグナル伝達インヒビターの後続用量を投与することをさらに含み、ここで、該投与が、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に皮下投与することを含む、構成40〜51のいずれか一項記載の方法。
（構成５３）
前記対象におけるヘマトクリットの第一の測定値を取得すること;第一の期間の後、該対象におけるヘマトクリットの第二の測定値を取得すること;及びヘマトクリットの該第二の測定値とヘマトクリットの該第一の測定値の差に基づいて前記ActRIIBシグナル伝達インヒビターの後続用量を投与することをさらに含み、ここで、該投与が、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に皮下投与することを含む、構成40〜51のいずれか一項記載の方法。
（構成５４）
前記対象における胎児ヘモグロビン濃度の第一の測定値を取得すること;第一の期間の後、該対象における胎児ヘモグロビン濃度の第二の測定値を取得すること;及び胎児ヘモグロビン濃度の該第二の測定値と胎児ヘモグロビン濃度の該第一の測定値の差に基づいて前記ActRIIBシグナル伝達インヒビターの後続用量を投与することをさらに含み、ここで、該投与が、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に皮下投与することを含む、構成40〜51のいずれか一項記載の方法。
（構成５５）
(a)前記対象におけるヘモグロビン濃度の第一の測定値を取得すること
(b)第一の期間の後、該対象におけるヘモグロビン濃度の第二の測定値を取得すること;
(c)第二の期間の後、前記初期用量の投与を中止すること及び該対象に該ActRIIBシグナル伝達インヒビターの後続用量を投与することをさらに含み、ここで、該後続用量が、皮下注射によって、該対象の上腕、腹部、又は大腿部に投与される、
構成40〜51のいずれか一項記載の方法。
（構成５６）
ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット、又は胎児ヘモグロビン濃度の前記第一の測定値が、前記対象に前記ActRIIBシグナル伝達インヒビターの初期用量を投与する前に取得される、構成52〜55のいずれか一項記載の方法。
（構成５７）
ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット、又は胎児ヘモグロビン濃度の前記第一の測定値が、前記ActRIIBシグナル伝達インヒビターの初期用量が前記対象に投与された直後、又は高々その1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは1週間以内に取得される、構成52〜56のいずれか一項記載の方法。
（構成５８）
ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット、又は胎児ヘモグロビン濃度の前記第二の測定値が、前記ActRIIBシグナル伝達インヒビターの初期用量が前記対象に投与されてから約3週間、1カ月、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、又は12カ月後に取得される、構成52〜57のいずれか一項記載の方法。
（構成５９）
前記第二の期間が、前記第二の測定値が取得されたときから1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、又は12週間以内である、構成52〜58のいずれか一項記載の方法。
（構成６０）
前記ActRIIBシグナル伝達インヒビターの後続用量が、約0.3mg/kg、約0.45mg/kg、約0.6mg/kg、約1.0mg/kg、又は約1.25mg/kgである、構成52〜59のいずれか一項記載の方法。
（構成６１）
前記方法が、前記対象におけるヘモグロビン濃度、ヘマトクリット、又は胎児ヘモグロビン濃度の第三の測定値を取得することをさらに含む、構成52〜60のいずれか一項記載の方法。
（構成６２）
(a)ヘモグロビン濃度の前記第二の測定値が12.5g/dL以下であり;
(b)ヘモグロビン濃度の該第二の測定値がヘモグロビン濃度の前記第一の測定値よりも1.5g/dL以下大きく;かつ
(c)前記後続用量が前記初期用量と等しい、
構成52〜59のいずれか一項記載の方法。
（構成６３）
(a)ヘモグロビン濃度の前記第二の測定値が12.5g/dL以下であり;
(b)ヘモグロビン濃度の該第二の測定値がヘモグロビン濃度の前記第一の測定値よりも1.5g/dL超大きく;かつ
(c)前記後続用量が前記初期用量よりも約25％少ない、
構成52〜59のいずれか一項記載の方法。
（構成６４）
(a)ヘモグロビン濃度の前記第二の測定値が、(i)12.5g/dL超、14g/dL以下であり;かつ(ii)ヘモグロビン濃度の前記第一の測定値よりも1.5g/dL以下大きく;
(b)前記後続用量が前記初期用量と等しく;かつ
(c)前記第二の期間が、ヘモグロビン濃度の第三の測定値が12.5g/dL以下となるまでの最大12週間の投与延期からなる、
構成52〜59のいずれか一項記載の方法。
（構成６５）
(a)ヘモグロビン濃度の前記第二の測定値が、(i)12.5g/dL超、14g/dL以下であり、かつ(ii)ヘモグロビン濃度の前記第一の測定値よりも1.5g/dL超大きく;
(b)前記後続用量が前記初期用量よりも約25％少なく;かつ
(c)前記第二の期間が、ヘモグロビン濃度の第三の測定値が(i)12.5g/dL以下であると決定され、かつ(ii)ヘモグロビン濃度の該第一の測定値とヘモグロビン濃度の該第三の測定値の変化が1.5g/dL以下となるまでの最大12週間の投与延期からなる、
構成52〜59のいずれか一項記載の方法。
（構成６６）
(a)ヘモグロビン濃度の前記第二の測定値が14g/dL超であり;
(b)前記後続用量が前記初期用量よりも約25％少なく;かつ
(c)前記第二の期間が、ヘモグロビン濃度の第三の測定値が12.5g/dL未満となるまでの最大12週間の投与延期からなる、
構成52〜59のいずれか一項記載の方法。
（構成６７）
前記初期用量が21日に1回投与される、構成40〜66のいずれか一項記載の方法。
（構成６８）
前記後続用量が21日に1回投与される、構成52〜67のいずれか一項記載の方法。
（構成６９）
前記方法が、前記対象におけるGDF11レベルを減少させることをさらに含む、構成40〜68のいずれか一項記載の方法。
（構成７０）
前記方法が、前記対象における胎児ヘモグロビンレベルを増大させることをさらに含む、構成40〜69のいずれか一項記載の方法。
（構成７１）
対象における胎児ヘモグロビンレベルを増大させる方法であって、ActRIIBシグナル伝達インヒビターを該対象に投与することを含む、前記方法。
（構成７２）
前記対象がヘモグロビンEを発現する、構成1〜71のいずれか一項記載の方法。
（構成７３）
前記対象がヘモグロビンSを発現しない、構成1〜72のいずれか一項記載の方法。
（構成７４）
赤血球応答が、(i)12週間、33％以上の輸血負荷の低下、及び(ii)12週間にわたる少なくとも2単位の赤血球の低下からなる、構成1〜73のいずれか一項記載の方法。
（構成７５）
前記赤血球応答が、ベースラインヘモグロビン濃度と比較して1g/dL超のヘモグロビン濃度の増加からなり、ここで、該ヘモグロビン濃度の増加が、輸血の非存在下における連続12週間にわたるヘモグロビン濃度値によって測定される、構成1〜73のいずれか一項記載の方法。
（構成７６）
前記対象がヒトである、構成1〜75のいずれか一項記載の方法。
（構成７７）
前記ActRIIシグナル伝達インヒビターが、防腐剤を含まない滅菌凍結乾燥ケーキとして容器中に包装され、前記対象への投与の前に2℃〜8℃で保存される、構成1〜76のいずれか一項記載の方法。
（構成７８）
前記容器が37.5mgの前記ActRIIシグナル伝達インヒビターを含む、構成77記載の方法。
（構成７９）
前記容器が75mgの前記ActRIIシグナル伝達インヒビターを含む、構成77記載の方法。