(57)【要約】  フェニルピペラジン誘導体と、有機酸と、エステル系溶媒と、有機スルホキシドと、熱可塑性樹脂と、粘着付与剤とを含有し、有機スルホキシドの含有量が経皮製剤の全量に対し２質量％〜３５質量％である経皮製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェニルピペラジン誘導体と、有機酸と、エステル系溶媒と、有機スルホキシドと、熱可塑性樹脂と、粘着付与剤とを含有し、
有機スルホキシドの含有量が経皮製剤の全量に対し２質量％〜３５質量％である経皮製剤。
【請求項２】
フェニルピペラジン誘導体が、アリピプラゾール及びブレクスピプラゾールから選ばれる少なくとも一種である請求項１に記載の経皮製剤。
【請求項３】
熱可塑性樹脂が、熱可塑性エラストマーから選ばれる少なくとも１種を含む請求項１又は請求項２に記載の経皮製剤。
【請求項４】
有機酸と、エステル系溶媒と、有機スルホキシドとの総含有量１００質量部に対し、有機酸を１０質量部〜２５質量部含有する請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の経皮製剤。
【請求項５】
有機酸と、エステル系溶媒と、有機スルホキシドとの総含有量１００質量部に対し、エステル系溶媒を３０質量部〜７５質量部含有する請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の経皮製剤。
【請求項６】
熱可塑性樹脂と粘着付与剤との総含有量１００質量部に対する、有機酸とエステル系溶媒と有機スルホキシドとの総含有量が３５質量部〜１００質量部である請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の経皮製剤。
【請求項７】
有機酸を２種以上含む請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の経皮製剤。
【請求項８】
有機酸と、エステル系溶媒と、有機スルホキシドとの総含有量１００質量部に対し、有機酸を１０質量部〜７５質量部含有する請求項７に記載の経皮製剤。
【請求項９】
有機酸と、エステル系溶媒と、有機スルホキシドとの総含有量１００質量部に対し、エステル系溶媒を１０質量部〜６０質量部含有する請求項７又は請求項８に記載の経皮製剤。
【請求項１０】
熱可塑性樹脂と粘着付与剤との総含有量１００質量部に対する、有機酸とエステル系溶媒と有機スルホキシドとの総含有量が３５質量部〜２１０質量部である請求項７〜請求項９のいずれか１項に記載の経皮製剤。
【請求項１１】
さらに、流動パラフィンを含む請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の経皮製剤。
【請求項１２】
粘着付与剤として、石油樹脂系粘着付与剤及びロジン系粘着付与剤から選ばれる少なくとも１種を含む請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の経皮製剤。
【請求項１３】
経皮製剤の全量に対するフェニルピペラジン誘導体の含有量が０．３質量％〜１５質量％である請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の経皮製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、経皮製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニルピペラジン誘導体は、抗精神病薬として広く用いられている。フェニルピペラジン誘導体は、具体的には、統合失調症、双極性障害における躁症状、又はうつ病若しくはうつ状態の改善に効果を有する抗精神病薬、具体的には、例えば、統合失調症薬、抗うつ薬、抗不安薬等として用いられる。【０００３】
フェニルピペラジン誘導体としては、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール等が挙げられ、なかでも、フェニルピペラジン誘導体の一つであるアリピプラゾールは統合失調症薬として利用されている（特許第２６０８７８８号公報参照）。
特許第２６０８７８８号公報には有効成分としてのフェニルピペラジン誘導体が記載される。しかし、特許第２６０８７８８号公報に記載される統合失調症薬の投与方法は、経口投与、注射、及び座薬の検討に留まる。【０００４】
統合失調症、双極性障害における躁症状、又はうつ病若しくはうつ状態を発症している者に対し、定期的に薬剤を経口投与することは困難な場合がある。このため、近年では、経口投与に代えて、フェニルピペラジン誘導体を経皮吸収させる剤型が検討されている。経皮製剤であれば、統合失調症の適用対象者に対し、治療者あるいは介護者が容易に投与でき、皮膚上に経皮製剤が存在することを容易に確認することができるという利点を有する。なかでも、長期間皮膚上に保持され、適切な量の薬剤を持続的に皮膚へ浸透させる貼付剤が望まれている。【０００５】
しかしながら、フェニルピペラジン誘導体は、比較的分子量が大きく、経皮製剤化が困難であり、経皮製剤として適用するために種々の試みがなされている。【０００６】
例えば、アリピプラゾール１モルに対し、０．５倍モル〜５倍モルの芳香族スルホン酸、脂肪族スルホン酸、芳香族カルボン酸又は脂肪族カルボン酸である有機酸を含有し、アリピプラゾールを有機酸塩として製剤系中に含有する経皮吸収性が良好な外用剤組成物が提案されている（国際公開第２０１０／１４６８７２号参照）。【０００７】
また、有効成分を高濃度で経皮吸収させ得る製剤として、有効成分に対し、有機スルホキシドと、脂肪酸エステル及び脂肪酸から選ばれる１種以上を含有する経皮製剤が提案されている（国際公開第２００７／１６７６６号参照）。【０００８】
一方、貼付剤としての製剤化技術も種々検討されており、例えば、支持体上に、熱可塑性エラストマーと、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える液状成分と、アリピプラゾールと、有機酸と、を含む粘着層を有する貼付剤が開示され、粘着層中には、１０重量％以下で粘着付与剤を含有し得ることが記載されている（特開２０１５−９８４４０号公報参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
国際公開第２０１０／１４６８７２号に記載の外用剤組成物は、アリピプラゾールを、経皮吸収させることができる。しかし、外用剤組成物が経皮吸収された後に、アリピプラゾールと共存する溶媒が皮膚へ速やかに拡散してしまい、治療に有効な濃度のアリピプラゾールを長時間に亘って、一定期間、持続的に供給することは困難な場合があることがわかった。
また、国際公開第２００７／１６７６６号には、経皮吸収に有効とされる有機スルホキシド、脂肪酸エステル及び脂肪酸について、種々の化合物が並列に記載される。しかし、経皮吸収後の有効成分としてのフェニルピペラジン誘導体について特に着目してはおらず、フェニルピペラジン誘導体の経皮吸収効果及び持続性に関しては、何らの検討はなされていない。【００１０】
特開２０１５−９８４４０号公報に記載の発明によれば、アリピプラゾールの皮膚浸透性及び経皮吸収性に優れた貼付剤が得られるとされている。しかし、特開２０１５−９８４４０号公報に記載の貼付剤における粘着層には液状成分が多く含まれるため、粘着層が外力で変形し易く、皮膚への安定な保持が困難であり、かつ、貼付剤に粘着層を形成する場合のハンドリング性が低いという問題がある。また、国際公開第２０１０／１４６８７２号において述べた如く、外用剤組成物が経皮吸収された後は、アリピプラゾールと共存する溶媒が皮膚へ速やかに拡散してしまい、治療に有効な濃度のアリピプラゾールを長時間に亘って、一定期間、持続的に供給することは困難な場合がある。さらに、特開２０１５−９８４４０号公報においては、経皮吸収後における有効成分としてのフェニルピペラジン誘導体の持続性に関しては、何らの検討はなされていない。【００１１】
本発明の一実施形態が解決しようとする課題は、粘着性を有し、皮膚に安定に保持され、有効成分であるフェニルピペラジン誘導体の経皮吸収性が良好であり、かつ、生体内への有効成分の供給濃度、及び供給時間を適正水準で維持し得る経皮製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記課題の解決手段は、以下の実施形態を含む。
［１］  フェニルピペラジン誘導体と、有機酸と、エステル系溶媒と、有機スルホキシドと、熱可塑性樹脂と、粘着付与剤とを含有し、有機スルホキシドの含有量が経皮製剤の全量に対し２質量％〜３５質量％である経皮製剤。
［２］  フェニルピペラジン誘導体が、アリピプラゾール及びブレクスピプラゾールから選ばれる少なくとも一種である［１］に記載の経皮製剤。
［３］  熱可塑性樹脂が、熱可塑性エラストマーから選ばれる少なくとも１種を含む［１］又は［２］に記載の経皮製剤。【００１３】
［４］  有機酸と、エステル系溶媒と、有機スルホキシドとの総含有量１００質量部に対し、有機酸を１０質量部〜２５質量部含有する［１］〜［３］のいずれか１つに記載の経皮製剤。
［５］  有機酸と、エステル系溶媒と、有機スルホキシドとの総含有量１００質量部に対し、エステル系溶媒を３０質量部〜７５質量部含有する［１］〜［４］のいずれか１つに記載の経皮製剤。
［６］  熱可塑性樹脂と粘着付与剤との総含有量１００質量部に対する、有機酸とエステル系溶媒と有機スルホキシドとの総含有量が３５質量部〜１００質量部である［１］〜［５］のいずれか１つに記載の経皮製剤。【００１４】
［７]  有機酸を２種以上含む[１]〜[３]のいずれか１つに記載の経皮製剤。
［８]  有機酸と、エステル系溶媒と、有機スルホキシドとの総含有量１００質量部に対し、有機酸を１０質量部〜７５質量部含有する［７］に記載の経皮製剤。
［９］  有機酸と、エステル系溶媒と、有機スルホキシドとの総含有量１００質量部に対し、エステル系溶媒を１０質量部〜６０質量部含有する［７］又は［８］に記載の経皮製剤。
［１０］  熱可塑性樹脂と粘着付与剤との総含有量１００質量部に対する、有機酸とエステル系溶媒と有機スルホキシドとの総含有量が３５質量部〜２１０質量部である［７］〜［９］のいずれか１つに記載の経皮製剤。【００１５】
［１１］  さらに、流動パラフィンを含む［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の経皮製剤。
［１２］  粘着付与剤として、石油樹脂系粘着付与剤及びロジン系粘着付与剤から選ばれる少なくとも１種を含む［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の経皮製剤。
［１３］  経皮製剤の全量に対するフェニルピペラジン誘導体の含有量が０．３質量％〜１５質量％である［１］〜［１２］のいずれか１つに記載の経皮製剤。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の一実施形態によれば、粘着性を有し、皮膚に安定に保持され、有効成分であるフェニルピペラジン誘導体の経皮吸収性が良好であり、かつ、生体内への有効成分の供給濃度、及び供給時間を適正水準で維持し得る経皮製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の具体的な実施形態の例について詳細に説明するが、以下の実施形態は一例に過ぎず、以下の記載に何ら限定されず、本発明の目的の範囲内において、適宜、変更を加えて実施することができる。
【００１８】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
さらに、本明細書において組成物に含まれる各成分の量は、組成物中に、各成分に該当する物質が複数含まれる場合、特に断らない限り、当該複数の物質の合計量を意味する。
本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、ある数値範囲で記載された上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本明細書において、好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
本明細書中において、「（メタ）アクリル」は、アクリル及びメタクリルの少なくとも一方を意味する。
【００１９】
本開示の経皮製剤（以下、経皮製剤と称することがある）は、フェニルピペラジン誘導体と、有機酸と、エステル系溶媒と、有機スルホキシドと、熱可塑性樹脂（以下、特定樹脂と称することがある）と、粘着付与剤とを含有し、有機スルホキシドの含有量が経皮製剤の全量に対し２質量％〜３５質量％である。
経皮製剤は、特定樹脂及び粘着付与剤を含有する粘着剤組成物と、有効成分であるフェニルピペラジン誘導体、有機酸、エステル系溶媒、及び有機スルホキシドを含む液状成分と、を含有し、外観上は均一な製剤の形態を有する。
【００２０】
本開示の経皮製剤は、特定樹脂及び粘着付与剤を含有する粘着剤組成物を含むため、粘着性を有し、皮膚上に安定して保持される自己支持性を有する。
ここで、自己支持性とは、経皮製剤を皮膚上に付与した場合、皮膚上に保持させる所望の期間、付与時の形状を維持できる性質を意味する。自己支持性は、例えば、樹脂フィルム上に、経皮製剤を付与して厚さ１ｍｍの均一な層を形成し、室温にて１時間経過した後に、外観を観察した場合、付与時の形状が維持されていることが目視にて観察されることにより確認することができる。一方、粘度の低いゲル状製剤などでは、１時間経過後には、層の厚みが変化したり、周縁部が流れたりすることが目視にて確認される。このような、付与時の形状が所定の経時により変化する製剤は自己支持性を有しないと判断する。
【００２１】
なお、「付与時の形状が維持されている」とは、例えば、上述のような厚さ１ｍｍの均一な層を形成した直後（初期状態）と、室温にて１時間経過した後（経時後）において、下記の条件（１）及び（２）のうち、少なくとも１つを満たす場合を指す。
（１）層の厚み方向の変化率＝｜（初期状態の層の厚み−経時後の層の厚み）｜×１００／初期状態の層の厚み≦４０（％）
（２）層の面積の変化率＝｜（初期状態の層の面積−経時後の層の面積）｜×１００／初期状態の層の面積≦１３０（％）
上記測定において、「層の厚み」は、測定対象領域における任意の５点の厚みの測定値の平均値を採用している。また、「層の面積」とは、形成した層の投影図から算出された面積を意味する。
【００２２】
既述の粘着剤組成物と液状成分とを含有する経皮製剤を皮膚に付与すると、粘着剤組成物中に保持された有効成分を含有する液状成分が皮膚に徐々に浸透する。
粘着剤組成物と液状成分とを含有する経皮製剤においては、液状成分に含まれる有機スルホキシドと、粘着剤組成物に含まれる粘着付与剤とが適度な相互作用を形成することにより、液状成分が製剤中に安定に保持されると考えられる。即ち、有機スルホキシドの含有量が経皮製剤の全量に対し２質量％〜３５質量％であることにより、粘着剤組成物と液状成分との混和性が良好となり、均一な製剤を得ることができる。
さらに、経皮製剤は、粘着剤組成物中に保持された有効成分であるフェニルピペラジン誘導体の経皮吸収性が良好であり、かつ、生体内への有効成分の供給濃度、及び供給時間を適切な範囲に維持し得る。
なお、本明細書において「生体内への有効成分の供給」とは、皮下、好ましくは血中への有効成分の供給を指す。
【００２３】
本開示の経皮製剤の作用は明確ではないが、以下の如く推定される。
フェニルピペラジン誘導体は、体内に取り込まれると血中半減期が他の薬剤に比較して長いことが知られている。フェニルピペラジン誘導体は、薬効を持続させるという観点から、血液中において、有効性を担保するのに十分な濃度を持続させることが望まれている。
ある種の有機酸はフェニルピペラジン誘導体の溶解性が高いことが知られており、既述の特許文献１〜４に記載の技術によれば、所定の有機酸と他の溶媒との併用が検討されてはいる。しかし、共存する溶媒の浸透速度が、有機酸よりも高い場合、共存する他の溶媒のみが先に皮膚の深部へ浸透してしまい、たとえ有機酸が残存したとしても、フェニルピペラジン誘導体の溶解性を適正な範囲で、適正な時間維持することは困難である。したがって、公知の技術では、必要な有効成分濃度を必要時間、生体内、具体的には、皮下、好ましくは血中へ持続的に供給することが困難であった。
【００２４】
また、粘着剤組成物により形成されるマトリックスに、既述のフェニルピペラジン誘導体を含む液状成分を混合する場合、粘着剤組成物に含まれる成分と、液状成分との親和性が極めて良好である場合には、均一性、製膜性等が良好な製剤となる。しかし、粘着剤組成物に含まれる成分と、液状成分との親和性が極めて良好であると、マトリックス中に含まれるフェニルピペラジン誘導体を含む液状成分の放出が阻害される場合がある。一方、粘着剤組成物に含まれる成分と、液状成分との親和性が低くすぎる場合には、粘着剤組成物に含まれる成分と、液状成分との混合時に分離、或いは有効成分の析出等が生じる場合がある。
【００２５】
本開示の経皮製剤では、粘着剤組成物により形成されるマトリックスが、熱可塑性樹脂を含み、さらに粘着付与剤を含有することにより、液状成分に含まれる成分（例えば、有機スルホキシドと粘着付与剤）とマトリックスとが適度な相互作用を形成することにより液状成分をマトリックス中に安定に保持することができる。よって、有効成分であるフェニルピペラジン誘導体を含む液状成分は、マトリックス中に保持されるが、液状成分に含まれる各成分が粘着剤組成物に含まれる熱可塑性樹脂とは化学的或いは静電的な相互作用を形成し難く、均一な製剤でありながら、液状成分の放出性が良好である。
このため、製剤を皮膚に接触させた場合、粘着剤組成物により形成されるマトリックスよりも液状成分との親和性が高い皮膚へ液状成分が移動し、マトリックスと皮膚との間に生じる濃度勾配も相俟って、液状成分は皮膚から速やかに浸透するものと考えられる。
さらに、製剤中に粘着付与剤を含有するため、製剤を皮膚上に接触させた場合、粘着付与剤に起因する自己粘着性により皮膚上に安定に保持され、かつ、特定樹脂は自己支持性を有するために、皮膚表面の凹凸に追従し、皮膚上に経皮製剤が安定に保持される。このため、液状成分の皮膚への浸透が長時間に亘り安定に行われると考えられる。
【００２６】
液状成分は、フェニルピペラジン誘導体に加え、エステル系溶媒を特定量含有することにより、フェニルピペラジン誘導体、有機スルホキシド及び有機酸の３成分の皮膚への透過性が向上する。
皮膚へ浸透した有機酸と有機スルホキシドとの混合溶媒は、フェニルピペラジン誘導体の溶解性が良好であり、溶解によりフェニルピペラジン誘導体は有機酸塩の状態で溶液中に存在する。このため、フェニルピペラジン誘導体の析出が抑制され、生体内への浸透性が良好となる。
【００２７】
有機スルホキシドが、有機酸と共存することで、得られる混合溶媒においてフェニルピペラジン誘導体の高い溶解性が維持され、かつ、経皮製剤を皮膚に適用した際、皮膚へ徐々に浸透した後も、生体内、好ましくは血中において、必要な有効成分濃度が必要時間持続すると考えられる。これは、有機スルホキシドの皮膚への浸透速度が、例えば、公知のアミド系溶媒等のように速すぎず、比較的緩やかであり、浸透速度が適正な範囲であるためと考えられる。
また、上記液状成分の組成により、生体内への有効成分の供給濃度、及び供給時間を適正水準で持続し得る。従って、例えば、軟膏など、皮膚に一定量の製剤を直接適用する場合に比べて、初期段階での皮膚への有効成分の浸透量はより少ないが、既述のように有効成分を含む液状成分が除放されるため、有効成分の適正量の供給を長時間に亘り継続することができると考えられる。
なお、本開示は上記の推定機構に何ら制限されない。
【００２８】
以下、経皮製剤に含まれる各成分について、詳細に説明する。
（１）フェニルピペラジン誘導体を含む液状成分
まず、有効成分としてのフェニルピペラジン誘導体を含む液状成分について説明する。
【００２９】
〔フェニルピペラジン誘導体〕
本開示の経皮製剤は、有効成分としてフェニルピペラジン誘導体を含む。
経皮製剤に用い得るフェニルピペラジン誘導体は、統合失調症等の治療に有効であれば特に制限はない。
フェニルピペラジン誘導体は、分子量が３００以上であることが好ましく、分子量４００以上であることがより好ましい。
分子量の上限には特に制限はないが、共存する溶媒への溶解性の観点からは、分子量は６００以下とすることができる。
【００３０】
本開示において好適に使用されるフェニルピペラジン誘導体を、分子量と共に例示する。各化合物名の後の（  ）内の数値は、併記された化合物の分子量を表す。
分子量が３００以上のフェニルピペラジン誘導体としては、例えば、アリピプラゾール（分子量：４４８．３８）、ブレクスピプラゾール（４３３）、エトペリドン（４１４．３７）、ネファゾドン（５０６．４６）、トラゾドン（３７１．８）、ビラゾドン（４４１．５２）等が挙げられる。
なかでも、フェニルピペラジン誘導体としては、フェニルピペラジン誘導体が、アリピプラゾール（以下、ＡＲＰと称することがある）及びブレクスピプラゾール（以下、ＢＲＰと称することがある）から選ばれる少なくとも一種であることが好ましい。
【００３１】
経皮製剤に含まれるフェニルピペラジン誘導体は１種でもよく、２種以上でもよい。
経皮製剤の全量に対するフェニルピペラジン誘導体の含有量は、０．３質量％以上であることが効果の観点から好ましい。
経皮製剤の全量に対するフェニルピペラジン誘導体の含有量が０．３質量％〜１５質量％であることが好ましく、０．５質量％〜１５質量％であることがより好ましく、１質量％〜１５質量％であることがさらに好ましく、５質量％〜１５質量％であることが特に好ましく、６質量％〜１３質量％であることが最も好ましい。
フェニルピペラジン誘導体の含有量が既述の範囲において、経皮製剤を皮膚に貼付した場合に、皮下、好ましくは血中において、フェニルピペラジン誘導体を、薬効を得ることができる有効濃度で、所望の時間維持することが期待できる。
フェニルピペラジン誘導体の含有量の測定は、高速液体クロマトグラフィ（以下、ＨＰＬＣと称することがある。）により行うことができる。使用するＨＰＬＣ測定装置などは以下の実施例において詳述するとおりの装置等が使用できる。
【００３２】
〔有機酸〕
経皮製剤に含まれる有機酸は、特に限定されない。有機酸は、なかでも、フェニルピペラジン誘導体（以下、有効成分と称することがある）の溶媒として機能することが好ましい。
有機酸を含有することにより、経皮製剤中における有効成分の溶解性がより向上する。さらに、経皮製剤が皮下に浸透した後も、体内において結晶の析出が抑制され、有効成分が長期間に亘り有効な濃度で持続的に存在することができる。
有機酸としては、水酸基、アルコキシ基、アシル基、カルボニル基及びカルボキシル基から選ばれる少なくとも一つを置換基として有する置換された脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸などが挙げられる。
脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸に導入される既述の置換基の中でも、有効成分の溶解性がより良好である観点から、水酸基が好ましい。
【００３３】
以下、既述の置換基を導入し得る脂肪族カルボン酸及び芳香族カルボン酸の例を挙げる。
脂肪族カルボン酸としては、脂肪族モノカルボン酸、及び脂肪族ジカルボン酸のいずれであってもよい。
脂肪族モノカルボン酸としては、炭素数２〜７の短鎖脂肪族モノカルボン酸、炭素数８〜１１の中鎖脂肪族モノカルボン酸、炭素数１２以上の長鎖脂肪族モノカルボン酸等が挙げられる。
炭素数２〜７の短鎖脂肪族モノカルボン酸としては、例えば、酢酸、酪酸、ヘキサン酸、シクロヘキサンカルボン酸等が挙げられる。炭素数８〜１１の中鎖脂肪族モノカルボン酸としては、例えば、カプリル酸、カプリン酸等が挙げられる。炭素数１２以上の長鎖脂肪族モノカルボン酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等が挙げられる。
【００３４】
脂肪族ジカルボン酸としては、例えば、セバシン酸、アジピン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸等を挙げることができる。
【００３５】
芳香族カルボン酸としては、例えば、安息香酸、桂皮酸等が挙げられる。
置換基を有する芳香族カルボン酸としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸等を挙げることができる。
なかでも、既述の置換基を有する脂肪族モノカルボン酸を含むことが、有効成分の皮膚への浸透性をより向上させる観点から好ましい。
【００３６】
有機酸として用いられる脂肪族モノカルボン酸として、既述の置換基を有する炭素数が２〜７の短鎖脂肪族モノカルボン酸を含むことが、がより好ましい。脂肪族モノカルボン酸としては、より具体的には、例えば、グリコール酸、乳酸、メトキシ酢酸、マンデル酸、レブリン酸、３−ヒドロキシ酪酸等を挙げることができる。有効成分の溶解性、生体適合性などの観点からは、置換基として水酸基を有する炭素数が２〜７の短鎖脂肪族モノカルボン酸がより好ましく、なかでも、乳酸、グリコール酸がさらに好ましい。
【００３７】
経皮製剤は、有機酸を１種のみ含んでもよく、２種以上含んでもよい。
第１の実施形態としては、経皮製剤が有機酸を１種のみ含有する態様が挙げられる。
また、経皮製剤が２種以上の有機酸を含む場合の好ましい有機酸の組み合わせとしては、後述の第２の実施形態及び第３の実施形態が挙げられる。
【００３８】
以下、経皮製剤が２種以上の有機酸を含む場合の、好ましい有機酸の組合せについて記載する。
第２の実施形態としては、有効成分の皮膚への浸透性をより向上させる観点から、
第１の脂肪族モノカルボン酸として置換基を有する炭素数が２〜７の短鎖脂肪族モノカルボン酸を含み、
かつ、既述の炭素数８〜１１の中鎖脂肪族モノカルボン酸または既述の炭素数１２以上の長鎖飽和脂肪族モノカルボン酸の少なくとも１種から選ばれる第２の脂肪族モノカルボン酸を含む組合せが好ましく挙げられる。
【００３９】
第１の脂肪族モノカルボン酸として置換基を有する炭素数が２〜７の短鎖脂肪族モノカルボン酸を含む場合、好ましい範囲および具体例は既述の通りである。
【００４０】
第２の脂肪族モノカルボン酸として炭素数８〜１１の中鎖脂肪酸を含む場合、炭素数１０〜１１の中鎖脂肪酸モノカルボン酸が好ましい。
第２の脂肪族モノカルボン酸として、炭素数１２以上の長鎖飽和脂肪族モノカルボン酸を含む場合、炭素数１２〜１７の長鎖飽和脂肪族モノカルボン酸が好ましく、炭素数１２〜１４の長鎖飽和脂肪族モノカルボン酸がより好ましい。
第２の脂肪族モノカルボン酸は、置換基を有していても有していなくてもよい。なかでも、有効成分の皮膚への浸透性をより高める観点からは、置換基を有する化合物が好ましい。置換基としては、水酸基、アルコキシ基、アシル基、カルボニル基、カルボキシル基が例として挙げられ、中でも水酸基、カルボニル基またはカルボキシル基を有する化合物が好ましい。
【００４１】
第３の実施形態としては、有効成分の皮膚への浸透性をより向上させる観点から、第１の脂肪族モノカルボン酸として置換基を有する炭素数が２〜７の短鎖脂肪族モノカルボン酸を含み、かつ、第２の脂肪族モノカルボン酸として炭素数１４以上の長鎖不飽和脂肪族モノカルボン酸を含むことが好ましい。
【００４２】
第１の脂肪族モノカルボン酸として置換基を有する炭素数が２〜７の短鎖脂肪族モノカルボン酸を含む場合、好ましい範囲および具体例は既述の通りである。
【００４３】
第２の脂肪族モノカルボン酸として炭素数１４以上の長鎖不飽和脂肪族モノカルボン酸を含む場合、炭素数１４〜４０の長鎖不飽和脂肪族モノカルボン酸が好ましく、炭素数１８〜４０の長鎖不飽和脂肪族モノカルボン酸がより好ましく、炭素数１８〜３０の長鎖不飽和脂肪族モノカルボン酸がさらに好ましい。炭素数１４以上の長鎖不飽和脂肪族モノカルボン酸が有する不飽和結合とは、炭素鎖に存在する二重結合または三重結合を意味する。不飽和結合の数は１つ以上であればよく、上限に特に制限はないが、例えば１０以下とすることができる。
第２の脂肪族モノカルボン酸は、置換基を有していても有していなくてもよいが、有効成分の皮膚への浸透性をより高める観点からは、置換基を有する化合物が好ましい。置換基としては、水酸基、アルコキシ基、アシル基、カルボニル基、カルボキシル基が例として挙げられ、中でも水酸基、カルボニル基またはカルボキシル基を有する化合物が好ましい。
【００４４】
経皮製剤の全量に対する第１の脂肪族モノカルボン酸の含有量は、３．０質量％以上が好ましく、３．５質量％以上がより好ましい。上限としては、経皮製剤における相溶性との観点からは３０質量％以下が好ましく、２０質量％以下がより好ましい。
経皮製剤の全量に対する第２の脂肪族モノカルボン酸の含有量は、０．５質量％以上が好ましく、１．０質量％以上がより好ましい。上限としては、経皮製剤における相溶性との観点からは２０質量％以下が好ましく、１５質量％以下がより好ましく、７．０質量％以下がさらに好ましく、５．０質量％以下がよりさらに好ましい。
有効成分の皮膚への浸透性を高める観点からは、第１の脂肪族モノカルボン酸を１０質量％〜２０質量％含み、かつ第２の脂肪族モノカルボン酸を２．０質量％〜５．０質量％含むことが好ましい。
【００４５】
経皮製剤に含まれる有効成分の溶媒として、有機酸と、以下に詳述するエステル系溶媒と、特定量の有機スルホキシドと、を含有することにより、既述の如く有効成分の溶解性、安定性、経皮吸収における吸収速度、特定樹脂材料を含むマトリックスからの放出性などが好ましい範囲となる。
経皮製剤の相溶性の観点から、有機酸とエステル系溶媒と有機スルホキシドとの総含有量１００質量部に対し、有機酸を３質量部以上含有することが好ましく、５質量部以上含有させることが好ましい。
有機酸の含有量の上限は特に制限はないが、例えば、２５質量部以下とすることができ、２０質量部以下が好ましい。
【００４６】
上記有機酸の含有量は、例えば、経皮製剤が有機酸を１種含む場合に好適である。
なお、既述の第２の実施形態、及び第３の実施形態の如く、経皮製剤が２種以上の有機酸を含む場合、有機酸の含有量の上限は、例えば、７５質量部以下とすることができ、７０質量部以下が好ましい。
【００４７】
経皮製剤における有機酸の含有量は、公知の方法で測定できる。
例えば、有機酸が乳酸である場合の含有量は、イオンクロマトグラフィーにより測定を行うことができる。イオンクロマトグラフィーの測定には、例えば、サーモフィッシャーサイエンティフィック（株）：Ｄｉｏｎｅｘ（登録商標）  ＩＣＳ−２０００が使用できる。溶離液として１ｍＭ  ＫＯＨを使用し、調製した経皮製剤を希釈して得た希釈液を測定対象としてイオンクロマトグラフィーの測定を行うことができる。
また、経皮製剤が、乳酸に加え、さらに、第２の有機酸を含む場合であっても同様の測定方法により測定することができ、測定対象の有機酸の特性に応じて、イオンクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー質量分析計（ＧＣ−ＭＳ）等を用いて、含有量を測定することができる。また、これらの測定装置を併用してもよい。
たとえば、既述の第２の実施形態、または第３の実施形態の如く、長鎖飽和脂肪族構造を有する有機酸／不飽和脂肪族構造を有する有機酸（炭素数１２以上の長鎖飽和脂肪族モノカルボン酸、炭素数１４以上の長鎖不飽和脂肪族モノカルボン酸等）を用いた場合、長鎖飽和脂肪族構造を有する有機酸／不飽和脂肪族構造を有する有機酸は、ガスクロマトグラフィー質量分析計にて測定することが好ましい。
イオンクロマトグラフィーとしては、例えば、サーモフィッシャーサイエンティフィック（株）：Ｄｉｏｎｅｘ（登録商標）  ＩＣＳ−２０００が使用できる。また、ＧＣ−ＭＳとしては、例えば、（株）島津製作所のＧＣＭＳ−ＱＰ２０１０が使用できる。
【００４８】
〔エステル系溶媒〕
経皮製剤がエステル系溶媒を含むことで、経皮製剤中における有効成分、共存する溶媒である有機酸、及び有機スルホキシドの皮膚への浸透性をより向上させ、皮膚中における溶媒分配性をより良好にすることができる。
エステル系溶媒としては、脂肪族ジカルボン酸のアルキルエステルなどが挙げられ、具体的には、例えば、トリアセチン、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミスチリン酸イソプロピル等が挙げられる。エステル系溶媒のなかでも、有効成分等の皮膚への浸透性がより良好であるという観点からは、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等が好ましく、セバシン酸ジエチルがより好ましい。
【００４９】
経皮製剤は、エステル系溶媒を１種のみ含んでもよく、２種以上を含んでもよい。
経皮製剤におけるエステル系溶媒の含有量は、皮膚への浸透性と溶媒分配性をより向上させるという観点から、有機酸とエステル系溶媒と有機スルホキシドとの総含有量１００質量部に対し、エステル系溶媒を３質量部以上含有することが好ましく、５質量部以上含有することがより好ましく、１５質量部以上含有することがさらに好ましく、３０質量部以上含有することさらにより好ましい。
エステル系溶媒の含有量を変更することで得られる経皮製剤の徐放性を適宜調整することができるため、上限には特に制限はないが、例えば、７５質量部以下で含有することができ、６０質量部以下で含有することが好ましく、５０質量部以下で含有することがより好ましい。
既述のエステル系溶媒の含有量は、例えば、経皮製剤が有機酸を１種含む場合に好適である。
【００５０】
なお、例えば、既述の第２の実施形態、及び第３の実施形態の如く、経皮製剤が２種以上の有機酸を含む場合、皮膚への浸透性と溶媒分配性をより向上させるという観点から、有機酸とエステル系溶媒と有機スルホキシドとの総含有量１００質量部に対し、エステル系溶媒を３質量部以上含有することが好ましく、５質量部以上含有することがより好ましく、１０質量部以上含有することがさらに好ましい。
エステル系溶媒の含有量を変更することで得られる経皮製剤の徐放性を適宜調整することができるため、上限には特に制限はないが、例えば、６０質量部以下で含有することができ、５０質量部以下で含有することが好ましく、４０質量部以下で含有することがよりしく、３０質量部以下で含有することがさらに好ましい。
【００５１】
経皮製剤におけるエステル系溶媒の含有量は、公知の方法により測定することができる。
例えば、エステル系溶媒の含有量は、ガスクロマトグラフ質量分析計（ＧＣ−ＭＳ）により測定することができる。ＧＣ−ＭＳとしては、例えば、（株）島津製作所のＧＣＭＳ−ＱＰ２０１０が使用できる。調製した経皮製剤をエタノール等にて希釈して測定を行なうことができる。
【００５２】
〔有機スルホキシド〕
経皮製剤は、経皮製剤の全量に対し２質量％〜３５質量％の有機スルホキシドを含む。有機スルホキシドの含有量が既述の範囲であることで、経皮製剤に含まれる特定樹脂材料を含むマトリックスからの有効成分を含む液状成分の放出性が良好となり、液状成分中における有効成分の溶解性がより向上し、皮膚における浸透性が適切な速度に維持される。従って、必要な時間に亘り、経皮製剤における有効成分を、持続的に皮膚、さらには、皮下、好ましくは血中に供給し得ると推測され、好ましい。
本実施態様では、有機スルホキシドとして、例えば、下記一般式（Ｉ）で表される化合物、スルホラン、ジメチルスルホン等が挙げられる。
【００５３】
一般式（Ｉ）で表される化合物について説明する。
【００５４】
【化１】
2018117125.tif 000002
【００５５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に１価の有機基を表す。Ｒ１及びＲ２は互いに結合して環構造を形成してもよい。
Ｒ１及びＲ２における有機基としては、アルキル基、アリール基などが挙げられ、有効成分の溶解性がより良好となり、浸透速度がより適切な範囲に制御されるという観点からは、炭素数１〜５のアルキル基が好ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物のなかでも、Ｒ１及びＲ２の双方がメチル基であるジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと称することがある）等がより好ましい。
【００５６】
本実施態様における有機スルホキシドとしては、ジメチルスルホキシド、スルホラン、及びジメチルスルホンから選ばれる１種以上が好ましく、ジメチルスルホキシドがより好ましい。
【００５７】
経皮製剤は、有機スルホキシドを１種のみ含んでもよく、２種以上を含んでもよい。
経皮製剤全量に対する有機スルホキシドの含有量は２質量％〜３５質量％である。経皮製剤の自己支持性を高める効果の観点からは、３０質量％以下であることが好ましく、２５質量％以下であることがより好ましく、２３質量％以下であることがさらに好ましく、２１質量％以下であることがさらにより好ましい。
一方、含有量の下限には特に制限はないが、例えば、経皮製剤が、上述した第１の実施形態の如く、有機酸を１種のみ含む場合、有機スルホキシドの含有量は、２質量％以上とすることができ、４質量％以上が好ましく、５質量％以上がより好ましく、７質量％以上とすることがさらに好ましい。また、例えば、経皮製剤が、上述した第２の態様及び第３の態様の如く、有機酸を２種以上含む場合、２種以上の異なる有機酸と有機スルホキシドとが、有効成分の溶媒として機能することになる。よって、有機酸を１種のみ含有する第１の実施形態に比較して、有機スルホキシドの含有量は、より少なくても有効に機能し、有機スルホキシドの含有量は、１質量％以上とすることができ、２質量％以上が好ましく、４質量％以上がより好ましい。
有機スルホキシドの含有量を上述の範囲とすることで、適切な自己支持性を有する経皮製剤を得ることができる。よって、経皮製剤を、製造適性に優れた製剤とすることができる。また、経皮製剤を用いることで、長期に亘って、有効成分の適切な血中動態を維持することができる。
【００５８】
有機スルホキシドは有効成分の主たる溶媒として機能することを考慮すれば、有効成分の溶解性と有効成分の浸透性をより適切な範囲に維持させるという点で、有機酸とエステル系溶媒と有機スルホキシドとの総含有量１００質量部に対し、有機スルホキシドの含有量は、２５質量部以上とすることが好ましく、３０質量部以上とすることがより好ましい。一方、上限は５５質量部以下とすることが好ましく、５０質量部以下とすることがより好ましい。なお、既述の有機酸とエステル系溶媒と有機スルホキシドとの総含有量に対する有機スルホキシドの好ましい含有比率は、例えば、経皮製剤が有機酸を１種のみ含む場合に好適である。
【００５９】
また、例えば、経皮製剤が有機酸を２種以上含む場合も、有機スルホキシドは、有効成分の溶媒として機能することになる。このため、有効成分の溶解性と有効成分の浸透性をより適切な範囲に維持させるという点で、上述の経皮製剤総量に対する含有量のみならず、溶媒としての相対的な含有比率においても、有機酸を１種のみ含有する第１の実施形態に比較して、有機酸を２種以上含む場合の有機スルホキシドの含有量も、より少なくても有効に機能する傾向が見られる。そのような観点から、有機酸とエステル系溶媒と有機スルホキシドとの総含有量１００質量部に対し、有機スルホキシドの含有量は、１０質量部以上とすることが好ましく、１５質量部以上とすることがより好ましい。一方、有機スルホキシドの含有量の上限は、３５質量部以下とすることが好ましく、３０質量部以下とすることがより好ましい。
【００６０】
有機スルホキシドの含有量の測定方法は、特に限定されず、公知の方法により実施できる。
有機スルホキシドの含有量は、例えば、ガスクロマトグラフ質量分析計（ＧＣ−ＭＳ）により測定することができる。ＧＣ−ＭＳとしては、例えば、（株）島津製作所のＧＣＭＳ−ＱＰ２０１０が使用できる。希釈液としてエタノール等を使用し、調製した経皮製剤をエタノール等にて希釈して測定を行なうことができる。
【００６１】
（液状成分における有効成分の溶媒の含有比率）
有効成分を含む液状成分においては、有機酸と、エステル系溶媒と、有機スルホキシドとの総含有量１００質量部に対し、有機酸を１０質量部〜２５質量部、エステル系溶媒を３０質量部〜７５質量部、有機スルホキシドを２５質量部〜５５質量部含有することが好ましい。
【００６２】
即ち、経皮製剤において、液状成分に含まれる有効成分を溶解する溶媒としての各成分の含有比率のバランスとしては、有機酸：エステル系溶媒：有機スルホキシドの含有比率は、質量比で、１０〜２５：３０〜７５：２５〜５５が好ましい。
より具体的には、有機酸：エステル系溶媒：有機スルホキシドの含有比率は、質量比で、例えば、１４：６０：２６、１５：５６：２９、１９：４４：３７、１９：３８：４３、１４：５６：３０、１５：３３：５２、１４：５９：２８、１６：４９：３４，２０：３３：４７、１７：３７：４７等とすることができる。
上記の液状成分に含まれる有効成分を溶解する溶媒としての各成分の含有比率は、例えば、既述の第１の実施形態の如く、経皮製剤が有機酸を１種のみ含む場合に好適である。
【００６３】
また、なかでも、例えば、既述の第２の実施形態、及び第３の実施形態の如く、経皮製剤が有機酸を２種類以上含む場合、有効成分を含む液状成分においては、有機酸と、エステル系溶媒と、有機スルホキシドとの総含有量１００質量部に対し、有機酸を３０質量部〜７５質量部、エステル系溶媒を１０質量部〜６０質量部、有機スルホキシドを１０質量部〜３５質量部含有することが好ましい。
【００６４】
即ち、経皮製剤において、液状成分に含まれる有効成分を溶解する溶媒としての各成分の含有比率のバランスとしては、有機酸：エステル系溶媒：有機スルホキシドの含有比率は、質量比で、１０〜７５：１０〜６０：１０〜３５が好ましい。
より具体的には、有機酸：エステル系溶媒：有機スルホキシドの含有比率は、質量比で、例えば、４６：３０：２４、５６：２４：２０、５６：２２：２２、４６：３０：２４、５４：２４：２２、６２：２０：１８、６３：１９：１８、６５：１８：１７、６７：１６：１７、６６：１４：２０、６７：１７：１６、６６：１３：２１、５９：２１：２０、５９：２０：２１、等とすることができる。
【００６５】
（２）熱可塑性樹脂及び粘着付与剤を含む粘着剤組成物
〔熱可塑性樹脂：特定樹脂〕
経皮製剤における特定樹脂は、皮膚に適用した場合、皮膚の表面に添って塑性変形することができ、皮膚に適用された製剤に自己支持性を与える物性を有することが好ましい。特定樹脂は、製剤においてマトリックスを形成する主剤として機能する。
【００６６】
特定樹脂は、天然ゴム、合成ゴム、熱可塑性エラストマー、アクリル酸系ポリマー、シリコーンポリマー等から選ばれる１種以上の熱可塑性樹脂を含むことが好ましい。
なお、本明細書における熱可塑性樹脂は、天然ゴムの部分加硫物である加硫ゴムを包含する。
特定樹脂としては、より具体的には、天然ゴム、イソプレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体、ポリブテン、液状ポリイソプレン、シリコーンゴム等を挙げることができる。
【００６７】
特定樹脂は、安定性、形状追従性、液状成分と適度に混和し得る等の観点から、熱可塑性エラストマーから選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。
さらに、有効成分を含む液状成分の放出し易さの観点からは、特定樹脂材料は、分子内に極性基を有しないことが好ましく、そのような観点からは、スチレンに由来する構造単位を含むスチレン系ブロック共重合体が好ましい。
熱可塑性エラストマーとしては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体等のスチレンに由来する構造単位を含むスチレン系ブロック共重合体がより好ましく、なかでも、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が好ましい。
特定樹脂は市販品を用いてもよく、市販品としては、例えば、ＪＳＲ（株）製、ＳＩＳ５００２（商品名、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体）、日本ゼオン（株）製、Ｑｕｉｎｔａｃ（登録商標）  ３４２１（商品名、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体）等が挙げられる。
【００６８】
経皮製剤は、特定樹脂である熱可塑性樹脂を１種のみ含んでもよく、２種以上含んでもよい。
経皮製剤全量に対する特定樹脂の含有量は、皮膚上での製剤の安定性及び有効成分の放出し易さの観点から、１５質量％〜４０質量％であることが好ましく、２０質量％〜３５質量％がより好ましく、２５質量％〜３０質量％がさらに好ましい。
【００６９】
〔粘着付与剤〕
経皮製剤に用い得る粘着付与剤には特に制限はなく、併用される既述の特定樹脂と混合して粘着剤組成物を得る際に外観が均一な組成物を得ることができれば、公知の粘着付与剤を適宜選択して使用することができる。
粘着付与剤としては、公知の石油樹脂系粘着剤、ロジン系粘着付与剤、テルペン系粘着付与剤等が挙げられ、いずれも使用することができる。
なかでも、粘着付与剤として、石油樹脂系粘着付与剤及びロジン系粘着付与剤から選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。
例えば、粘着付与剤として石油樹脂系粘着剤を用いることにより有効成分の放出性をより良好とすることができる。また、粘着付与剤としてロジン系粘着付与剤を用いることにより、有効成分の徐放性をより良好とすることができる。
従って、粘着付与剤は、経皮製剤の使用目的に応じて選択することができる。例えば、貼付剤を短時間で貼替える用途に使用する場合には、石油樹脂系粘着剤を用い、貼付剤を長時間に亘り貼付したままとする用途に使用する場合には、ロジン系粘着付与剤を用いるといった選択方法が考えられる。
特定樹脂として、熱可塑性エラストマー、なかでも好ましい例であるスチレン系ブロック共重合体を用いる場合には、粘着付与剤は、ロジン系粘着付与剤、及び石油樹脂系粘着付与剤の少なくともいずれかが好ましく、石油樹脂系粘着付与剤がより好ましい。
粘着付与剤は市販品を用いてもよく、市販品としては、例えば、荒川化学工業（株）製、脂環族飽和炭化水素樹脂  アルコン（登録商標）Ｐシリーズ、荒川化学工業（株）製、ロジン誘導体（ロジンエステル）  パインクリスタル（登録商標）ＫＥシリーズ、ヤスハラケミカル（株）製、テルペン樹脂（ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ：商品名）等が挙げられる。
【００７０】
経皮製剤は、粘着付与剤を１種のみ含んでもよく、２種以上含んでもよい。
経皮製剤全量に対する粘着付与剤の含有量は、皮膚上での製剤の安定性の観点から、３質量％〜４０質量％であることが好ましく、４質量％〜３５質量％がより好ましく、５質量％〜３０質量％がさらに好ましい。
【００７１】
特定樹脂に対する粘着付与剤の含有比率（特定樹脂含有量：粘着付与剤含有量）は、質量基準で８０：２０〜４０：６０の範囲であることが好ましく、６０：４０〜５０：５０の範囲であることがより好ましい。特定樹脂と粘着付与剤との含有比率が上記範囲であることで、有効成分の析出が抑制され、有効成分の放出性が良好となる。
【００７２】
〔経皮製剤に含まれ得る他の成分〕
経皮製剤は、既述の有効成分、溶媒、特定樹脂材料及び粘着付与剤に加え、効果を損なわない限りにおいて、経皮製剤の剤型に応じて公知の添加剤を目的に応じて含有することができる。
経皮製剤に使用し得る他の成分として、例えば、経皮吸収促進剤、湿潤剤、皮膚軟化剤、皮膚保護剤、基剤、界面活性剤、粘度調整剤、有機粒子、無機粒子、緩衝剤、ｐＨ調整剤、着色剤、香料、架橋剤等を挙げることができる。また、製剤の安定性向上を目的として、公知の安定化剤、抗酸化剤等を含有してもよい。
【００７３】
〔経皮製剤の調製〕
本開示の経皮製剤は、常法により調製することができる。以下に調製方法の一例を挙げる。
【００７４】
（液状成分の調製）
有機スルホキシド、エステル系溶媒、及び有機酸を容器に秤量し、十分に撹拌して混合溶媒を調製する。
その後、フェニルピペラジン誘導体を必要量秤量し、既述の方法で得た混合溶媒に加えてさらに撹拌を行って十分に溶解させる。このようにして有効成分を含む液状成分を得ることができる。撹拌による製剤の調製は室温（２５℃）で行なうことができる。
なお、液状成分の組成として、フェニルピペラジン誘導体等の固形分の溶解速度が遅い溶媒を含む場合には、液状成分の調製に際して、例えば、以下の示すｉ）〜ｉｉｉ）の手段のいずれかを実施してもよい。
ｉ）  液状成分を４０℃〜７０℃に加熱して撹拌すること
ｉｉ）  超音波処理により溶解促進を行うこと
ｉｉｉ）  加熱して撹拌することと、超音波処理との双方を行うこと
既述の溶解促進処理を行った液状成分は、室温にて一日静置し、一日静置後も不溶物、析出物等が認められず、有効成分が溶解していることを目視にて確認することが好ましい。
【００７５】
（粘着剤組成物の調製）
液状成分の調製とは別に、特定樹脂材料と粘着付与剤とを含有する粘着剤組成物を調製する。
粘着剤組成物は、特定樹脂材料と粘着付与剤と適切な溶媒とを混合し、撹拌して、溶媒中に特定樹脂材料と粘着付与剤とを均一に溶解させて調製することができる。
溶媒としては、特定樹脂材料として熱可塑性エラストマーを用いる場合には、シクロヘキサン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン等を用いることが好ましい。
粘着剤組成物における溶媒は、１種のみを用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
【００７６】
粘着剤組成物には、目的に応じて公知の添加剤を含有させてもよい。
例えば塗布面状性向上などの目的で、ポリオキシエチレンアルキルエーテルなどの界面活性剤等を含有させてもよい。
また、粘着剤組成物は、増粘剤、軟化剤等の粘度調整剤を含むことができる。粘着剤組成物が軟化剤を含むことで、粘着剤組成物のハンドリング性、貼付性等を向上することができる。軟化剤を含むことにより、粘着剤組成物が柔らかくなり、微細な皮膚面の凹凸に対する追従性が向上し、密着性及び貼付性がより向上するものと考えている。
軟化剤としては、生体適合性を有する公知の成分を特に制限なく使用することができる。軟化剤としては、例えば、鉱油、中性油、流動パラフィン、ポリブテン、アマニ油、パルミチン酸オクチル、スクワレン、スクワラン、シリコーン油、ミリスチン酸イソブチル等の油性成分などを挙げることができる。
鉱油は炭化水素であり、粗油を約３００℃以上に加熱し、分留を行い、蒸留画分を冷却することによって得られる、固体の炭化水素が除去された液状油である。鉱油は、３０℃〜３７℃の範囲では液体であり、より低温、即ち２０℃未満の温度では固体である鉱油が好ましく、融点が３０℃〜３５℃の鉱油がより好ましい。
中性油としては、植物油としてのパーム油、なたね油、大豆油等が挙げられる。
【００７７】
なかでも、軟化剤として用い得る油性成分としては、例えば、流動パラフィン、プロセスオイル、低分子ポリブテン等の石油系軟化剤、ヤシ油、ひまし油等の脂肪酸系軟化剤等を好ましく挙げることができる。
粘着剤組成物が軟化剤としての流動パラフィンを含有する場合の流動パラフィンの含有量は、有効成分の皮膚透過性と経皮製剤の剥離性の観点から、粘着剤組成物全量に対して１質量％〜２５質量％であることが好ましく、２質量％〜２５質量％がより好ましい。
【００７８】
さらに、テープ剤等の粘着性を制御する目的で、粘着剤組成物は、必要に応じて、例えば、酸化亜鉛、酸化チタン、炭酸カルシウム、ケイ酸類等の充填剤を含有してもよい。
【００７９】
次に、既述のようにして得られた液状成分と粘着剤組成物とを混合し、十分に撹拌することで、経皮製剤の前駆体液（以下、製剤調製用前駆体液と称する）を得ることができる。
後述するように、製剤調製用前駆体液に含まれる溶媒を除去することにより、経皮製剤を得ることができる。即ち、得られた経皮製剤中には、粘着組成物の調製に用いられる特定樹脂を溶解する既述の溶媒は殆ど残存せず、残存しても経皮製剤の全量に対し、０．５質量％以下となる。ここで、除去される溶媒とは、特定樹脂等を溶解する目的で、粘着剤組成物の調製に用いられる既述の溶媒を指す。なお、液状成分に含まれるエステル系溶媒は、ここでいう溶媒には、包含されない。
【００８０】
製剤調製用前駆体液を調製する際の粘着剤組成物と液状成分とを混合する際には、熱可塑性樹脂と粘着付与剤との総含有量１００質量部に対する、有機酸とエステル系溶媒と有機スルホキシドとの総含有量は、以下のようにすることが好ましい。
経皮製剤が有機酸を１種のみ含む場合、熱可塑性樹脂と粘着付与剤との総含有量１００質量部に対する、有機酸とエステル系溶媒と有機スルホキシドとの総含有量は、３５質量部〜１００質量部であることが好ましく、５５質量部〜１００質量部であることがより好ましい。
経皮製剤が有機酸を２種以上含む場合、熱可塑性樹脂と粘着付与剤との総含有量１００質量部に対する、有機酸とエステル系溶媒と有機スルホキシドとの総含有量は、３５質量部〜２１０質量部であることが好ましい。
粘着剤組成物における熱可塑性樹脂と粘着付与剤との総含有量と、液状成分中の有機酸とエステル系溶媒と有機スルホキシドとの総含有量と、の混合比率が上記範囲において、均一な経皮製剤が得やすくなり、かつ、得られた経皮製剤からの有効成分を含む液状成分の放出性がより良好となる。
経皮製剤が、他の成分を含む場合、それぞれの成分に適する段階で常法により製剤中に含有させることができる。
【００８１】
経皮製剤の形態としては、支持体上に、既述の経皮製剤からなる層を備える貼付剤の形態、経皮製剤を直接皮膚に塗布する塗布剤の形態、不織布などのシート状物に経皮製剤を塗布して、経皮製剤の塗布側を皮膚に接触させる形態などが挙げられる。
貼付剤を製造する方法としては、既述のようにして得られた製剤調製用前駆体液を、例えば、支持体上に塗布して、製剤調製用前駆体液層を形成し、加熱して製剤調製用前駆体液層に含まれる、特定樹脂材料等を溶解するために用いられた溶媒を除去して、支持体上に経皮製剤からなる層を有する貼付剤を得る方法が挙げられる。得られた貼付剤としての経皮製剤における経皮製剤層は粘着付与剤を含むため粘着性を有し、貼付剤を皮膚に貼り付けた場合、皮膚上に安定に保持される。
本開示の経皮製剤の一態様である支持体を有する貼付剤は、ハップ剤、パッチ剤及びテープ剤を包含する。
【００８２】
また、塗布剤の形態である経皮製剤を製造する方法としては、液状成分と粘着剤組成物とを混合して、製剤調製用前駆体液を調製し、加熱しながら混合して、粘着剤組成物中に含まれる溶媒を除去することで、粘着性を有する塗布剤としての経皮製剤を得ることができる。
得られた塗布剤としての経皮製剤は、不織布、織布などのシート表面に塗布して皮膚上に適用したり、皮膚上の所望の領域に直接を塗布したりして使用することができる。皮膚上に塗布した経皮製剤は、皮膚表面の形状に添って皮膚に密着し、安定に保持される。
皮膚上に直接塗布する場合、経皮製剤は、皮膚側とは反対面においても粘着性を有するため、経皮製剤を塗布した領域を通気性の不織布、織布などで被覆して使用することもできる。また、既述のように、不織布などのシートに塗布して皮膚に接触させることもできる。
経皮製剤の塗布領域の被覆等に用いる不織布、織布などのシート状物は、矩形、円形などの任意の形状の形態、包帯の形態等をとることができる。
製剤調製用前駆体液を加熱して、既述の粘着剤組成物に含まれる溶媒を除去する場合、得られた経皮製剤における溶媒の含有量が０．５質量％以下となるまで除去すること、即ち、含まれる溶媒の９９．５質量％以上を除去することが生体適合性の観点から好ましい。
溶媒の除去量の測定方法は、後述の実施例に記載されるジメチルスルホキシドの含有量の測定方法と同様にして、製剤調製用前駆体液を加熱し、乾燥して得られた製剤に対しガスクロマトグラフィー質量分析計（ＧＣ−ＭＳ）を用いて解析を行うことができる。測定条件等の詳細は実施例において記載する通りである。
【００８３】
（経皮製剤におけるフェニルピペラジン誘導体の経皮吸収性）
経皮製剤は、有効成分であるフェニルピペラジン誘導体の経皮吸収性に優れ、かつ、フェニルピペラジン誘導体の持続的な投与が可能となり、優れた薬効を所望の時間持続することができる。
経皮吸収性を評価する方法の一つとして、公知の皮膚透過性評価法が挙げられる。
本開示の経皮製剤の皮膚透過性は、以下の実施例において記載するｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過実験法で評価される。
なお、公知の皮膚透過性実験法で評価される皮膚透過性は、本明細書において、経皮製剤の経皮吸収性と同義である。
【００８４】
経皮製剤を評価することができるｉｎ  ｖｉｖｏ皮膚透過実験法としては、皮膚薬物動態学的試験、生物学的試験、残存量試験、動態学的試験、臨床試験、動物試験及び曝露量試験等が挙げられる。
【００８５】
＜経皮製剤の使用＞
本開示の経皮製剤は、適用対象者の皮膚に貼付するか、塗布して使用される。
即ち、経皮製剤の使用は、既述の経皮製剤を支持体上に有する貼付剤の経皮製剤を有する側を皮膚に貼付すること、既述の経皮製剤を皮膚に直接塗布することを含む。
【００８６】
一般的には、経時的に所望の量の有効成分を皮膚へ浸透させるため、支持体上に経皮製剤層が形成された貼付剤である本開示の経皮製剤は、皮膚上に貼付して使用される。
貼付剤に用いる支持体としては、通気性を有する樹脂フィルム、不織布、布、通気性を有しないフィルム等が挙げられる。
支持体の片面に既述の経皮製剤を配置して貼付剤とする場合には、経皮製剤を配置した側が皮膚に接着する面となる。皮膚に接着する面に経皮製剤を適用する場合、既述の如く、特定樹脂材料と粘着付与剤とを含むために、表面粘着性を有し、皮膚に安定に固定化することができる。
【００８７】
また、皮膚上に経皮製剤を塗布して使用する場合には、製剤の塗布領域を、通気性の包帯を巻いたり、不織布などで覆ったりして、経皮製剤の塗布領域の表面を保護して使用することができる。
経皮製剤を皮膚上に塗布して、不織布などの別体で被覆して製剤の塗布領域を保護する場合には、別体である包帯、不織布などは粘着性、伸縮性等を有するものを用いてもよい。また、別体である包帯、不織布などとして粘着性、伸縮性等を有しないものを用いる場合には、別体を粘着テープ、包帯止などにより固定して適用することもできる。
【００８８】
経皮製剤に含まれるフェニルピペラジン誘導体の１回当たりの投与量、即ち、支持体を有する貼付剤の場合の経皮製剤層の質量、貼付剤の面積、或いは、皮膚へ塗布する場合の塗布量、一日あたりの投与回数は、目的に応じて適宜選択することができる。
即ち、適用対象者に対し、必要な量のフェニルピペラジン誘導体を皮膚吸収させることができる量と回数が選択される。
【００８９】
本開示の経皮製剤は、皮膚上に安定に保持され、特定樹脂材料と粘着付与剤とを含むマトリックスから皮膚へ有効成分が徐放され、徐放された有効成分は、良好な透過率で経皮吸収されて、生体内へ速やかに浸透し、皮膚への浸透速度が適切な範囲であるため、生体内（皮下、好ましくは血中）への有効成分の供給濃度及び供給時間を適正水準で維持し得る。このため、有効成分であるフェニルピペラジン誘導体を、例えば、貼付剤を固定した領域から、一定の期間、持続的に皮膚に浸透させて体内に供給することができる。
【００９０】
＜治療方法＞
本発明の他の実施形態は、有効成分としてフェニルピペラジン誘導体を含む既述の経皮製剤を、既述の統合失調症等の治療対象となる適用対象者の皮膚へ貼付するか、又は、皮膚へ塗布することを含む統合失調症の治療方法も包含する。
【実施例】
【００９１】
以下、経皮製剤について、実施例を挙げて詳細に説明する。しかしながら、本発明は以下の実施例に何ら限定されない。【００９２】
［実施例１］
〔経皮製剤の塗工液の調製〕
有機スルホキシドであるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯと略記することがある）６０質量％、エステル系溶媒であるセバシン酸エチル（ＤＥＳと略記することがある）３０質量％、及び有機酸である乳酸（ＬＡと略記することがある）１０質量％を容器に秤量し、十分に撹拌して混合溶媒を調製した。
なお、下記表１〜表２における溶媒の含有比率はいずれも質量基準である。
その後、フェニルピペラジン誘導体であるアリピプラゾール１１質量％を秤量し、既述の方法で得た混合溶媒に加えてさらに撹拌を行って十分に溶解させることで有効成分を含む液状成分を得た。撹拌による製剤の調製は室温（２５℃）で行なった。
得られた液状成分は、目視による観察では、不溶物、析出物等が認められず、有効成分が均一に溶解していることが確認された。【００９３】
表１〜表２に記載された液状成分の詳細は以下の通りである。
・アリピプラゾール（東京化成工業（株））
・ブレクスピプラゾール（Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｎｅｏｓｔａｒ  Ｕｎｉｔｅｄ  
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ）
・ジメチルスルホキシド（和光純薬工業（株）、分子生物学用）
・セバシン酸ジエチル（日光ケミカルズ（株）、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＤＥＳ−ＳＰ）
・乳酸（メルク（株））【００９４】
別工程として、粘着剤組成物を調製した。
特定樹脂材料として熱可塑性エラストマーであるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ５００２（商品名）、ＪＳＲ（株））５０質量％、粘着付与剤として脂環族飽和炭化水素樹脂であるアルコン（登録商標）Ｐ−１００（荒川化学工業（株））５０質量％となる量で容器に入れ、シクロヘキサン（和光純薬工業（株））及び酢酸エチル（和光純薬工業（株））の混合溶媒（５０質量％／５０質量％）に溶解して粘着剤組成物を調製した。粘着剤組成物の調製に際しては、熱可塑性エラストマーと粘着付与剤との総量が４４．４質量％となる量で、既述の混合溶媒に溶解し、充分に撹拌を行った。均一な粘着剤組成物を調製した後、熱可塑性エラストマー（当該成分を１００質量部の基準とする）に対して８質量部の流動パラフィン（和光純薬工業（株））と８質量部のポリオキシエチレンラウリルエーテル（日光ケミカルズ（株）、ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）  ＢＬ−９ＥＸ：化粧品成分表示名：ラウレス９）とを添加し、撹拌子にて溶解を行った。
得られた粘着剤組成物６６．３質量％と、有効成分を含む液状成分を３３．７質量％とを混合し、均質な経皮製剤溶液を調製した。
得られた経皮製剤溶液から、粘着剤組成物の調製に用いた溶媒を９９．５質量％以上除去することで、表１に記載の組成を有する経皮製剤が調製される。【００９５】
〔経皮製剤としての貼付剤の作製〕
上記で得られた経皮製剤溶液を、支持体としてのポリエチレンテレフタート（ＰＥＴ）フィルム（厚さ；５０μｍ、東レ（株））の片面に、乾燥前の厚さ１．０ｍｍの量で塗工し、経皮製剤溶液の塗工膜を形成した。
次いで、送風加熱乾燥機（エスペック株式会社、ＳＰＨＨ−１０２）にて乾燥処理を行い、経皮製剤溶液の塗工膜から、粘着剤組成物に含まれる溶媒であるシクロヘキサン及び酢酸エチルを揮発除去した。乾燥は、温度５０℃で１０分間行ない、その後、温度を８０℃まで昇温させ、経皮製剤塗工膜中におけるＤＭＳＯの含有量が所望の量となるまで、乾燥時間を調整した。
なお、乾燥後の経皮製剤塗工膜中に残存するシクロヘキサン及び酢酸エチルの総量は０．５質量％以下であった。【００９６】
［実施例２〜実施例１１、比較例１］
下記表１〜表２に示す組成に従い、実施例１と同様にして、実施例２〜実施例１１及び比較例１の経皮製剤である貼付剤を作製した。
いずれの経皮製剤に用いた液状成分も、目視による観察では、不溶物、析出物等が認められず、有効成分が均一に溶解していることが確認された。【００９７】
［実施例１２］
〔経皮製剤の塗工液の調製〕
有機スルホキシドであるＤＭＳＯ  ６０質量％、エステル系溶媒であるＤＥＳ  ２０質量％、及び有機酸であるＬＡ  ２０質量％を容器に秤量し、十分に撹拌して混合溶媒を調製した。
その後、フェニルピペラジン誘導体であるアリピプラゾール１１質量％を秤量し、既述の方法で得た混合溶媒に加えてさらに撹拌を行って十分に溶解させることで有効成分を含む液状成分を得た。撹拌による製剤の調製は室温（２５℃）で行なった。
得られた液状成分は、目視による観察では、不溶物、析出物等が認められず、有効成分が均一に溶解していることが確認された。【００９８】
［実施例１３〜実施例３６］
下記表２〜表３に示す組成に従い、実施例１２と同様にして、実施例１３〜実施例３６の経皮製剤である貼付剤を作製した。
有機酸を２種以上含む場合、実施例１２における単独のＬＡに加え、第２の有機酸を使用した。
いずれの経皮製剤に用いた液状成分も、目視による観察では、不溶物、析出物等が認められず、有効成分が均一に溶解していることが確認された。
なお、下記表２〜表３における溶媒の含有比率はいずれも質量基準である。【００９９】
乾燥後の経皮製剤塗工膜、即ち、支持体上に形成された経皮製剤層中の各成分の検出方法は以下の通りである。
適用前の被検体について、含有している成分比を、ガスクロマトグラフィー質量分析計（ＧＣ−ＭＳ）、イオンクロマトグラフィー（アニオン）を用いて解析を行った。
適用前の被検体である貼付剤から経皮製剤層を１０ｍｇ採取し、ＨＰＬＣ用エタノール（和光純薬工業（株））１０ｍＬ（ミリリットル）に溶解させた。経皮製剤の溶解は、溶液を撹拌子にて３０分撹拌した後、超音波処理（ブランソン（登録商標）卓上超音波洗浄器  ２５１０Ｊ−ＤＴＨ、日本エマソン（株））を３０分行うことで実施し、経皮製剤層に含まれる各成分を抽出した。抽出した液を以下の方法を用いて、抽出液中の各成分濃度を解析した。【０１００】
（乳酸等の有機酸濃度の解析）
乳酸の濃度は、既述の抽出液を１ｍＭ水酸化カリウム水溶液で５０倍希釈して得た試料を測定対象として、イオンクロマトグラフィー（アニオン）（サーモフィッシャーサイエンティフィック（株）：Ｄｉｏｎｅｘ（登録商標）  ＩＣＳ−２０００）を用いて測定した。
サプレッサー：ＡＳＲＳ−４ｍｍ（電流値２３０ｍＡ）、
カラム：Ｉｏｎ  ＰＡＣ  ＡＳ１１−ＨＣ、
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、
注入量：２５μＬ、
カラム温度：３５℃、の条件にて測定を行った。【０１０１】
表４および表５において、実施例１６、１７、１９〜３６にて乳酸と併用した第２の有機酸の含有量は、経皮製剤の調製に用いた各脂肪酸の仕込み量の数値を記載している。これは、用いた各有機酸の沸点が高く、既述の経皮製剤の調製方法、例えば、乾燥過程における揮発による有機酸の含有量の変動が殆ど生じず、有機酸の仕込み量と経皮製剤における有機酸の含有量がほぼ同一であるためである。【０１０２】
（セバシン酸ジエチル濃度の解析）
セバシン酸ジエチル濃度は、ガスクロマトグラフィー質量分析計（ＧＣ−ＭＳ）（（株）島津製作所製  ＧＣＭＳ−ＱＰ２０１０）を用いて解析を行った。抽出液原液を測定試料の測定対象とした。
カラム：ＤＢ−ＷＡＸ（長さ３０ｍ、内経０．２５ｍｍ、膜厚０．２５μｍ）（アジレント・テクノロジー株式会社）
注入量：１μＬ
気化室温度：２５０℃
カラム温度：６０℃
イオン化法：ＥＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
イオン化電圧：７０Ｖ【０１０３】
（ＤＭＳＯ濃度の解析）
ＤＭＳＯ濃度は、ガスクロマトグラフィー質量分析計（ＧＣ−ＭＳ）（（株）島津製作所製  ＧＣＭＳ−ＱＰ２０１０）を用いて解析を行った。抽出液原液を測定試料の測定対象とした。
カラム：ＤＢ−６２４（長さ６０ｍ、内経０．３２ｍｍ、膜厚１．８μｍ）（アジレント・テクノロジー株式会社）
注入量：１μＬ
気化室温度：２５０℃
カラム温度：４０℃
イオン化法：ＥＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
イオン化電圧：７０Ｖ【０１０４】
［経皮製剤の評価１］
実施例１〜実施例１１、及び比較例１の経皮製剤について、皮膚透過性を以下の方法で評価した。
試験温度３２℃でフランツ拡散セル（透過面積：１ｃｍ２、レセプター液容量：８ｍＬ）を用いて、以下の条件で経皮吸収性の評価試験を行った。
８週齢のＳＰＦ（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｐａｔｈｏｇｅｎ  Ｆｒｅｅ：特定病原体不在）ラットの腹部摘出皮膚を膜として用いた。
レセプター液としては、ポリエチレングリコール４００：ＰＢＳ  ｐＨ７．４  （６：４）を用いた。
透過する有効成分の濃度測定は高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ：ＬＣ−１０システム、（株）島津製作所）を用いて行なった。
既述の市販のラット腹部摘出皮膚を縦型拡散セル（有効拡散面積：１ｃｍ２）に挟み、角層側に被検体である経皮製剤を表に記載の質量で適用し、真皮側に既述のレセプター液を適用した。
ここで、被検体の質量は、縦型拡散セルの角層側に適用する前に測定を行い、所望の質量となる枚数で複数枚を積層し、最外層の被検体以外は、支持体あるＰＥＴフィルムを除去して積層を行った。
実験開始後、３時間目、６時間目、２１時間目、２４時間目にレセプター液を３００μＬサンプリングし、皮膚を透過して溶出したアリピプラゾール（ＡＲＰ）、或いは、ブレクスピプラゾール（ＢＲＰ）の濃度を既述のＨＰＬＣにより測定し、各時間におけるＡＲＰ又はＢＲＰの累積透過量を測定した。結果を下記表１〜表２に併記する。
測定は３回行ない、表１〜表２には、個別の測定値と平均値とを記載した。
なお、上記測定時間は一例であり、レセプター液のサンプリングと測定とを行う時間については、目的に応じて適宜決定される。【０１０５】
表１〜表２における「−」は、当該成分を含有しないことを意味する。また、各成分は略称にて記載することがある。
即ち、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を「ＳＩＳ５００２」と、粘着付与剤としての石油系樹脂を「アルコンＰ−１００」と、界面活性剤を「ラウレス９」とそれぞれ記載した。
また、製剤における粘着剤組成物の全固形分（ＳＩＳ５００２の含有量＋アルコンＰ−１００の含有量）に対する液状成分の含有比率（質量比（％））を表１〜表２に記載した。【０１０６】
【表１】
2018117125.tif 000003
【０１０７】
【表２】
2018117125.tif 000004
【０１０８】
表１〜表２の結果より、実施例１〜実施例１１の経皮製剤は、いずれも有効成分であるＡＲＰ及びＢＲＰの皮膚透過性（経皮吸収性）が良好であった。なかでも、ＤＭＳＯの含有量が１０質量％〜１５質量％の範囲において、特に皮膚透過性が良好であった。
これらの結果より、各実施例の経皮製剤である貼付剤は、少なくとも２４時間に亘り有効成分の皮膚透過により、所定量の有効成分の皮下への供給が維持されていることがわかる。
一方、有機スルホキシドであるＤＭＳＯの含有量が少なすぎる比較例１では、有効成分の十分な皮膚透過性が得られなかった。【０１０９】
［経皮製剤の評価２］
実施例１２〜実施例３６について、上述した経皮製剤の評価１と同様に皮膚透過性を評価した。ただし、実施例１８〜実施例２０については、膜（皮膚サンプル）を、ラットの腹部摘出皮膚からヒト皮膚（Ｂｉｏｐｒｅｄｉｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社，ｆｒｏｚｅｎ  ｈｕｍａｎ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｄｅｒｍａｔｏｍｅｄ  ｓｋｉｎ，  Ｔｒａｎｓｋｉｎ（登録商標），  ＴＲＡ００２）に変更し、それ以外は経皮製剤の評価１と同じ方法で評価した。結果を表３〜表７に示す。【０１１０】
【表３】
2018117125.tif 000005
【０１１１】
【表４】
2018117125.tif 000006
【０１１２】
【表５】
2018117125.tif 000007
【０１１３】
【表６】
2018117125.tif 000008
【０１１４】
【表７】
2018117125.tif 000009
【０１１５】
表３〜表７の結果より、実施例１３〜実施例３６の経皮製剤は、いずれも有効成分であるＡＲＰ及びＢＲＰの皮膚透過性（経皮吸収性）が良好であった。なかでも、第１の有機酸である乳酸と、乳酸とは異なる第２の有機酸とを併用した実施例１６、１７、１９〜３６の経皮製剤は、実施例１８との対比において、いずれも有効成分であるＡＲＰの皮膚浸透性（経皮吸収性）がさらに良好となった。これは、第２の有機酸として、第１の有機酸と併用した脂肪酸が角層に作用することで、有効成分の皮膚への浸透性をより向上させることができたためと考えられる。これらの結果より、２種類以上の有機酸を用いた場合、より小さな面積で薬剤浸透が期待できる経皮製剤を作製できることがわかる。【０１１６】
［実施例３７〜実施例４１］
下記表８に示す組成に従い、実施例１と同様にして、実施例３７〜実施例４１の経皮製剤である貼付剤を作製した。
いずれの経皮製剤に用いた液状成分も、目視による観察では、不溶物、析出物等が認められず、有効成分が均一に溶解していることが確認された。
なお、下記表８における溶媒の含有比率はいずれも質量基準である。【０１１７】
表８における「−」は、当該成分を含有しないことを意味する。また、各成分は略称にて記載することがある。「ＳＩＳ５００２」と、「アルコンＰ−１００」と、「ラウレス９」とは、それぞれ既述の通りである。粘着付与剤としてのロジン系樹脂（荒川化学工業（株）製、ロジンエステル  パインクリスタル（登録商標）ＫＥ−１００は、「パインクリスタルＫＥ−１００」と記載した。
また、製剤における粘着剤組成物の全固形分（ＳＩＳ５００２の含有量＋アルコンＰ−１００の含有量）に対する液状成分の含有比率（質量比（％））を表８に記載した。【０１１８】
得られた粘着剤組成物の評価は、実施例１におけると同様にして行った。結果を下記表８に示す。【０１１９】
【表８】
2018117125.tif 000010
【０１２０】
表８の結果より、実施例３７〜実施例４１の経皮製剤は、いずれも有効成分であるＡＲＰの皮膚透過性（経皮吸収性）が良好であった。
なお、実施例３７と実施例２７との対比より、実施例３７の経皮製剤は、流動パラフィンを多く含んだ場合においても、実施例２７の経皮製剤に対し、有効成分であるＡＲＰの皮膚浸透性（経皮吸収性）はほぼ同等であった。このことから、流動パラフィンの含有量を調整することで、皮膚浸透性を変えることなく、用途に応じて経皮製剤の粘着力、柔軟性などを広く調整することが可能であることがわかる。
また、実施例４１粘着付与剤として、石油樹脂系に代えてロジン系の樹脂を用いた場合においても、有効成分の良好な皮膚への浸透性が得られることがわかり、薬剤浸透が期待できる経皮製剤を作製できることがわかる。【０１２１】
２０１６年１２月１９日に出願された日本国特許出願２０１６−２４５７０３、及び２０１７年５月１９日に出願された日本国特許２０１７−１００４０２の開示は参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
【国際調査報告】
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