【手続補正書】
【提出日】令和1年6月10日(2019.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
i）下記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチド、及びii）1つ以上の代謝症候群に対する治療的活性を有する化合物または物質を含むことを特徴とする、代謝症候群の治療または予防用薬学的組成物：
Ｘ１-Ｘ２-ＱＧＴＦ-Ｘ７-ＳＤ-Ｘ１０-Ｓ-Ｘ１２-Ｘ１３-Ｘ１４-Ｘ１５-Ｘ１６-Ｘ１７-Ｘ１８-Ｘ１９-Ｘ２０-Ｘ２１-Ｆ-Ｘ２３-Ｘ２４-Ｗ-Ｌ-Ｘ２７-Ｘ２８-Ｘ２９-Ｘ３０（一般式（１）、配列番号４５）
前記一般式（１）において、
Ｘ１が、ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジル（desamino-histidyl）、Ｎ-ジメチル-ヒスチジル（N-dimethyl-histidyl）、ベータ-ヒドロキシイミダゾプロピオニル（beta-hydroxy imidazopropionyl）、４-イミダゾアセチル（4-imidazoacetyl）、ベータ-カルボキシイミダゾプロピオニル（beta-carboxy imidazopropionyl）、トリプトファンまたはチロシンであるか、不存在であり；
Ｘ２が、アルファ-メチル-グルタミン酸（α-methyl-glutamic acid）、Ａｉｂ（aminoisobutyric acid）、Ｄ-アラニン、グリシン、Ｓａｒ（N-methylglycine）、セリンまたはＤ-セリンであり；
Ｘ７が、トレオニン、バリンまたはシステインであり；
Ｘ１０が、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１２が、リジンまたはシステインであり；
Ｘ１３が、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１４が、ロイシンまたはシステインであり；
Ｘ１５が、アスパラギン酸、グルタミン酸またはシステインであり；
Ｘ１６が、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン、アルファ-メチル-グルタミン酸またはシステインであるか、不存在であり；
Ｘ１７が、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、リジン、アルギニン、セリン、システインまたはバリンであるか、不存在であり；
Ｘ１８が、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、バリンまたはシステインであるか、不存在であり；
Ｘ１９が、アラニン、アルギニン、セリン、バリンまたはシステインであるか、不存在であり；
Ｘ２０が、リジン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン酸、リジン、アルギニン、アルファ-メチル-グルタミン酸またはシステインであるか、不存在であり；
Ｘ２１が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ロイシン、バリンまたはシステインであるか、不存在であり；
Ｘ２３が、イソロイシン、バリンまたはアルギニンであるか、不存在であり；
Ｘ２４が、バリン、アルギニン、アラニン、システイン、グルタミン酸、リジン、グルタミン、アルファ-メチル-グルタミン酸またはロイシンであるか、不存在であり；
Ｘ２７が、イソロイシン、バリン、アラニン、リジン、メチオニン、グルタミンまたはアルギニンであるか、不存在であり；
Ｘ２８が、グルタミン、リジン、アスパラギンまたはアルギニンであるか、不存在であり；
Ｘ２９が、リジン、アラニン、グリシンまたはトレオニンであるか、不存在であり；
Ｘ３０が、システインであるか、不存在であってもよい。
（但し、前記一般式（１）のアミノ酸配列が配列番号１と同一である場合は除く）
【請求項２】
前記一般式（１）において、
Ｘ１が、ヒスチジン、トリプトファンまたはチロシンであるか、不存在であり；
Ｘ２が、セリンまたはＡｉｂ（aminoisobutyric acid）であり；
Ｘ７が、トレオニン、バリンまたはシステインであり；
Ｘ１０が、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１２が、リジンまたはシステインであり；
Ｘ１３が、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１４が、ロイシンまたはシステインであり；
Ｘ１５が、アスパラギン酸またはシステインであり；
Ｘ１６が、グルタミン酸、セリンまたはシステインであり；
Ｘ１７が、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、セリン、システインまたはバリンであり；
Ｘ１８が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンまたはシステインであり；
Ｘ１９が、アラニンまたはシステインであり；
Ｘ２０が、グルタミン、アスパラギン酸、リジンまたはシステインであり；
Ｘ２１が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ロイシン、バリンまたはシステインであり；
Ｘ２３が、イソロイシン、バリンまたはアルギニンであり；
Ｘ２４が、バリン、アルギニン、アラニン、グルタミン酸、リジン、グルタミンまたはロイシンであり；
Ｘ２７が、イソロイシン、バリン、アラニン、メチオニン、グルタミンまたはアルギニンであり；
Ｘ２８が、グルタミン、リジン、アスパラギンまたはアルギニンであり；
Ｘ２９が、トレオニンであり；
Ｘ３０が、システインであるか、不存在である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記一般式（１）において、
Ｘ１が、ヒスチジン、トリプトファンまたはチロシンであるか、不存在であり；
Ｘ２が、セリンまたはＡｉｂ（aminoisobutyric acid）であり；
Ｘ７が、トレオニン、バリンまたはシステインであり；
Ｘ１０が、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１２が、リジンまたはシステインであり；
Ｘ１３が、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１４が、ロイシンまたはシステインであり；
Ｘ１５が、アスパラギン酸またはシステインであり；
Ｘ１６が、グルタミン酸、セリンまたはシステインであり；
Ｘ１７が、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、セリン、システインまたはバリンであり；
Ｘ１８が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンまたはシステインであり；
Ｘ１９が、アラニンまたはシステインであり；
Ｘ２０が、グルタミン、アスパラギン酸またはリジンであり；
Ｘ２１が、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり；
Ｘ２３が、バリンであり；
Ｘ２４が、バリンまたはグルタミンであり；
Ｘ２７が、イソロイシンまたはメチオニンであり；
Ｘ２８が、アスパラギンまたはアルギニンであり；
Ｘ２９が、トレオニンであり；
Ｘ３０が、システインであるか、不存在である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記一般式（１）において、
Ｘ１がチロシンであり；
Ｘ２がＡｉｂ（aminoisobutyric acid）であり；
Ｘ７が、トレオニンであり；
Ｘ１０が、チロシンであり；
Ｘ１２が、リジンであり；
Ｘ１３が、チロシンであり；
Ｘ１４が、ロイシンであり；
Ｘ１５が、アスパラギン酸またはシステインであり；
Ｘ１６が、グルタミン酸、セリンまたはシステインであり；
Ｘ１７が、リジンまたはアルギニンであり；
Ｘ１８が、アルギニンであり；
Ｘ１９が、アラニンであり；
Ｘ２０が、グルタミン、システインまたはリジンであり；
Ｘ２１が、アスパラギン酸、システイン、バリンまたはグルタミン酸であり；
Ｘ２３が、バリンであり；
Ｘ２４が、バリンまたはアルギニンであり；
Ｘ２７が、メチオニンであり；
Ｘ２８が、アスパラギンまたはアルギニンであり；
Ｘ２９が、トレオニンであり；
Ｘ３０が、不存在である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ペプチドが、下記一般式（２）のアミノ酸配列を含むペプチドである、薬学的組成物：
Ｙ-Ａｉｂ-ＱＧＴＦ-Ｘ７-ＳＤ-Ｘ１０-Ｓ-Ｘ１２-Ｙ-Ｌ-Ｘ１５-Ｘ１６-Ｘ１７-Ｒ-Ａ-Ｘ２０-Ｘ２１-Ｆ-Ｖ-Ｘ２４-Ｗ-Ｌ-Ｍ-Ｎ-Ｔ-Ｘ３０（一般式（２）、配列番号４６）  前記一般式（２）において、
Ｘ７が、トレオニン、バリンまたはシステインであり；
Ｘ１０が、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１２が、リジンまたはシステインであり；
Ｘ１５が、アスパラギン酸またはシステインであり；
Ｘ１６が、グルタミン酸またはセリンであり；
Ｘ１７が、リジンまたはアルギニンであり；
Ｘ２０が、グルタミンまたはリジンであり；
Ｘ２１が、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり；
Ｘ２４が、バリンまたはグルタミンであり；
Ｘ３０が、システインであるか、 不存在である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドが、天然型グルカゴンのｐＩである６．８と異なるｐＩを有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドにおいて、一般式（１）のＸ１０とＸ１４、Ｘ１２とＸ１６、Ｘ１６とＸ２０、Ｘ１７とＸ２１、Ｘ２０とＸ２４、及びＸ２４とＸ２８のアミノ酸ペアのいずれか一つ以上のアミノ酸ペアがそれぞれ環を形成することができるグルタミン酸またはリジンに置換されたものである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドにおいて、Ｘ１２とＸ１６のアミノ酸ペアまたはＸ１６とＸ２０のアミノ酸ペアがそれぞれ環を形成することができるグルタミン酸またはリジンに置換されたものである、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドが、グルカゴン受容体を活性化させることができるグルカゴン誘導体である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記ペプチドが、配列番号２〜４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記ペプチドが、配列番号１２、１３、１５、及び３６〜４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記代謝症候群の治療的活性を有する化合物または物質が、インスリン分泌ペプチド、ＧＬＰ-１（glucagon like peptide-1）受容体アゴニスト、レプチン（Leptin）受容体アゴニスト、ＤＰＰ-ＩＶ（dipeptidyl peptidase-IV）阻害剤、Ｙ５受容体アンタゴニスト、ＭＣＨ（Melanin-concentrating hormone）受容体アンタゴニスト、Ｙ２/４受容体アゴニスト、ＭＣ３/４（Melanocortin 3/4）受容体アゴニスト、胃/膵臓リパーゼ（gastric/pancreatic lipase）阻害剤、５ＨＴ２Ｃ（5-hydroxytryptamine receptor 2C、G protein-coupled）アゴニスト、β３Ａ受容体アゴニスト、アミリン（Amylin）受容体アゴニスト、グレリン（Ghrelin）アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＰＡＲα（peroxisome proliferator-activated receptor alpha）アゴニスト、ＰＰＡＲδ（peroxisome proliferator-activated receptor delta）アゴニスト、ＦＸＲ（farnesoid X receptor）アゴニスト、アセチル-ＣｏＡカルボキシルラーゼ抑制剤（acetyl-CoA carboxylase inhibitor）、ペプチドＹＹ、ＣＣＫ（Cholecystokinin）、ゼニン（Xenin）、グリセンチン（glicentin）、オベスタチン（obestatin）、セクレチン（secretin）、ネスファチン（nesfatin）、インスリン（insulin）及びＧＩＰ（glucose-dependent insulinotropic peptide ）で構成される群から選択されるものである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記インスリン分泌ペプチドが、ＧＬＰ-１、エクセンディン-３、エクセンディン-４、これらのアゴニスト（agonist）、誘導体（derivative）、断片（fragment）、変異体（variant）及びこれらの組み合わせで構成される群から選択されるものである、 請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記インスリン分泌ペプチドが、インスリン分泌ペプチドのＮ-末端ヒスチジン残基がデス-アミノ-ヒスチジル、Ｎ-ジメチル-ヒスチジル、ベータ-ヒドロキシイミダゾプロピオニル、４-イミダゾアセチル及びベータ-カルボキシイミダゾプロピオニルで構成される群から選択されるものに置換されたインスリン分泌ペプチド誘導体である、 請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記インスリン分泌ペプチドが、天然型エクセンディン-４、エクセンディン-４のＮ-末端アミン基が除去されたエクセンディン-４誘導体、エクセンディン-４のＮ-末端アミン基がヒドロキシル基に置換されたエクセンディン-４誘導体、エクセンディン-４のＮ-末端アミン基がジメチル基に修飾されたエクセンディン-４誘導体、エクセンディン-４の最初のアミノ酸（ヒスチジン）のアルファ炭素を除去（deletion）したエクセンディン-４誘導体、エクセンディン-４の１２番目のアミノ酸（リジン）がセリンに置換されたエクセンディン-４誘導体、及びエクセンディン-４の１２番目のアミノ酸（リジン）がアルギニンに置換されたエクセンディン-４誘導体で構成される群から選択されるものである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドが、生体内の半減期を増加させる生体適合性物質が連結された、持続型結合体の形態であり、
前記インスリン分泌ペプチドが、生体内の半減期を増加させる生体適合性物質が連結された、持続型結合体の形態である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記生体適合性物質が、ポリエチレングリコール、脂肪酸、コレステロール、アルブミン及びその断片、アルブミン結合物質、特定アミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体断片、ＦｃＲｎ結合物質、生体内の結合組織またはその誘導体、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン（transferrin）、糖類（saccharide）、及び高分子重合体からなる群から選択される、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドとインスリン分泌ペプチドが、それぞれポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ（polylactic acid）またはＰＬＧＡ（polylactic-glycolic acid）のような生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸、脂肪酸、高分子重合体、低分子化合物、ヌクレオチド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーを介して生体適合性物質と連結される、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記生体適合性物質が、ＦｃＲｎ結合物質であり、
前記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチド及びインスリン分泌ペプチドが、それぞれペプチドリンカーまたはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ（polylactic acid）またはＰＬＧＡ（polylactic-glycolic acid）のような生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される非ペプチド性リンカーを介して生体適合性物質に連結された、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記ＦｃＲｎ結合物質が、免疫グロブリンＦｃ領域を含むポリペプチドである、 請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記免疫グロブリンＦｃ領域が、非糖鎖化された、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記免疫グロブリンＦｃ領域が、
（ａ）ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン及びＣＨ４ドメイン；
（ｂ）ＣＨ１ドメイン及びＣＨ２ドメイン；
（ｃ）ＣＨ１ドメイン及びＣＨ３ドメイン；
（ｄ）ＣＨ２ドメインとＣＨ３ドメイン；
（ｅ）ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、及びＣＨ４ドメイン
のうち１つまたは２つ以上のドメインと免疫グロブリンのヒンジ領域または前記ヒンジ領域の一部との組み合わせ；及び
（ｆ）重鎖不変領域の各ドメインと軽鎖不変領域の二量体で構成される群から選択されるものである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記免疫グロブリンＦｃ領域を含むポリペプチドが、二量体形態（dimeric form）である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記免疫グロブリンＦｃ領域が、ジスルフィド結合を形成することができる部位が除去されるか、天然型ＦｃからＮ-末端の一部のアミノ酸が除去されるか、天然型ＦｃのＮ-末端にメチオニン残基が付加されるか、補体結合部位が削除されるかまたはＡＤＣＣ（antibody dependent cell mediated cytotoxicity）部位が除去された、天然型Ｆｃの誘導体である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記免疫グロブリンＦｃ領域が、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、及びＩｇＭで構成される群から選択される免疫グロブリンから由来するＦｃ領域である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記免疫グロブリンＦｃ領域が、ＩｇＧ４ Ｆｃ領域である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記免疫グロブリンＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ４由来の非糖鎖化されたＦｃ領域である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記非ペプチド性リンカーが、一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドのシステイン残基に連結される、 請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記非ペプチド性リンカーの両末端が、それぞれ生体適合性物質と、一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドまたはインスリン分泌ペプチドのアミン基またはチオール基（thiol group）に連結される、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記代謝症候群が、耐糖能障害、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、糖尿病、高血圧、非アルコール脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis、NASH）、脂質異常症による動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈心疾患（冠動脈性心臓病）、及び脳卒中からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
下記一般式（２）のアミノ酸配列を含む分離されたペプチド：
Ｙ-Ａｉｂ-ＱＧＴＦ-Ｘ７-ＳＤ-Ｘ１０-Ｓ-Ｘ１２-Ｙ-Ｌ-Ｘ１５-Ｘ１６-Ｘ１７-Ｒ-Ａ-Ｘ２０-Ｘ２１-Ｆ-Ｖ-Ｘ２４-Ｗ-Ｌ-Ｍ-Ｎ-Ｔ-Ｘ３０（一般式（２）、配列番号４６）  前記一般式（２）において、
Ｘ７が、トレオニン、バリンまたはシステインであり；
Ｘ１０が、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１２が、リジンまたはシステインであり；
Ｘ１５が、アスパラギン酸またはシステインであり；
Ｘ１６が、グルタミン酸またはセリンであり；
Ｘ１７が、リジンまたはアルギニンであり；
Ｘ２０が、グルタミンまたはリジンであり；
Ｘ２１が、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり；
Ｘ２４が、バリンまたはグルタミンであり；
Ｘ３０が、システインであるか、不存在である。
（但し、前記一般式（２）のアミノ酸配列が配列番号１４、１９、２０、２５、２７、３１、及び３３のいずれか一つと同一である場合は除く）
【請求項３２】
前記一般式（２）のアミノ酸配列を含むペプチドにおいて、一般式（２）のＸ１６とＸ２０のアミノ酸ペアがそれぞれ環を形成することができるグルタミン酸またはリジンに置換される、請求項３１に記載のペプチド。
【請求項３３】
前記ペプチドのＣ-末端がアミド化された、請求項３１に記載のペプチド。
【請求項３４】
前記ペプチドが、グルカゴン受容体を活性化させることができるグルカゴン誘導体である、請求項３１に記載のペプチド。
【請求項３５】
前記ペプチドが、配列番号１２、１３、１５、及び３６〜４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３１に記載のペプチド。
【請求項３６】
請求項３１〜請求項３５のいずれか一項に記載の分離されたペプチドをコードする、分離されたポリヌクレオチド。
【請求項３７】
請求項３６に記載の分離されたポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項３８】
請求項３１に記載の分離されたペプチドと生体内の半減期を増加させる生体適合性物質が連結された、分離された結合体。
【請求項３９】
前記生体適合性物質が、ポリエチレングリコール、脂肪酸、コレステロール、アルブミン及びその断片、アルブミン結合物質、特定アミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体断片、ＦｃＲｎ結合物質、生体内の結合組織またはその誘導体、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン（transferrin）、糖類（saccharide）、及び高分子重合体からなる群から選択される、請求項３８に記載の分離された結合体。
【請求項４０】
前記分離されたペプチドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ（polylactic acid）またはＰＬＧＡ（polylactic- glycolic acid）のような生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸、脂肪酸、高分子重合体、低分子化合物、ヌクレオチド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーを介して生体適合性物質と連結されることを特徴とする、請求項３８に記載の分離された結合体。
【請求項４１】
前記生体適合性物質が、ＦｃＲｎ結合物質であり、
前記分離されたペプチドが、ペプチドリンカーまたはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ（polylactic acid）またはＰＬＧＡ（polylactic-glycolic acid）のような生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される非ペプチド性リンカーを介して生体適合性物質に連結された、請求項３８に記載の分離された結合体。
【請求項４２】
前記ＦｃＲｎ結合物質が、免疫グロブリンＦｃ領域を含むポリペプチドである、 請求項４１に記載の分離された結合体。
【請求項４３】
請求項３１に記載の分離されたペプチドまたは請求項３８に記載の分離された結合体を含む、組成物。
【請求項４４】
低血糖または代謝症候群の治療または予防用薬学的組成物である、請求項４３に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
より具体的に、前記ペプチドは、下記一般式（２）のアミノ酸配列を含むペプチドであってもよい：
Ｙ-Ａｉｂ-ＱＧＴＦ-Ｘ７-ＳＤ-Ｘ１０-Ｓ-Ｘ１２-Ｙ-Ｌ-Ｘ１５-Ｘ１６-Ｘ１７-Ｒ-Ａ-Ｘ２０-Ｘ２１-Ｆ-Ｖ-Ｘ２４-Ｗ-Ｌ-Ｍ-Ｎ-Ｔ-Ｘ３０（一般式（２）、配列番号４６）  前記一般式（２）において、
Ｘ７は、トレオニン、バリンまたはシステインであり；
Ｘ１０は、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１２は、リジンまたはシステインであり；
Ｘ１５は、アスパラギン酸またはシステインであり；
Ｘ１６は、グルタミン酸またはセリンであり；
Ｘ１７は、リジンまたはアルギニンであり；
Ｘ２０は、グルタミンまたはリジンであり；
Ｘ２１は、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり；
Ｘ２４は、バリンまたはグルタミンであり；
Ｘ３０は、システインであるか、不存在であってもよい。
ここで、前記一般式（２）のアミノ酸配列が配列番号１４、１９、２０、２５、２７、３１、及び３３のいずれか一つと同一である場合は除いてもよい。に該当するペプチドはしかし、これに制限されるものではない。
その例として、前記ペプチドは、配列番号１２、１３、１５、及び３６〜４４からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むもの、具体的に配列番号１２、１３、１５、及び３６〜４４からなる群から選択されたアミノ酸配列で（必須的に）構成されたものであってもよいが、これに制限されない。より具体的には、前記ペプチドは、配列番号１２または２０のアミノ酸配列を含むか、該当アミノ酸配列で（必須的に）構成されたことを特徴とする。しかし、これに制限されるものではない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
本発明を具現するまた別の態様は、前記グルカゴン誘導体または分離された結合体を含む組成物である。
前記グルカゴン誘導体または分離された結合体については、先に説明したとおりである。
具体的に、前記組成物は低血糖または代謝症候群の治療または予防用薬学的組成物であってもよいが、これに制限されない。薬学的組成物については、先に説明したとおりである。
また、前記組成物を下記記述された一般式（２）のアミノ酸配列を含むペプチドを含有する組成物であってもよい。
Ｙ-Ａｉｂ-ＱＧＴＦ-Ｘ７-ＳＤ-Ｘ１０-Ｓ-Ｘ１２-Ｙ-Ｌ-Ｘ１５-Ｘ１６-Ｘ１７-Ｒ-Ａ-Ｘ２０-Ｘ２１-Ｆ-Ｖ-Ｘ２４-Ｗ-Ｌ-Ｍ-Ｎ-Ｔ-Ｘ３０（一般式（２）、配列番号４６）  前記一般式（２）において、
Ｘ７は、トレオニン、バリンまたはシステインであり；
Ｘ１０は、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１２は、リジンまたはシステインであり；
Ｘ１５は、アスパラギン酸またはシステインであり；
Ｘ１６は、グルタミン酸またはセリンであり；
Ｘ１７は、リジンまたはアルギニンであり；
Ｘ２０は、グルタミンまたはリジンであり；
Ｘ２１は、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり；
Ｘ２４は、バリンまたはグルタミンであり；
Ｘ３０は、システインであるか、不存在である。
特にこれに制限されないが、前記一般式（２）のアミノ酸配列が配列番号１４、１９、２０、２５、２７、３１、及び３３と同じである場合は除いてもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
実験例２：高脂肪食餌で誘導された肥満マウスにおける体重減少の効果
肥満動物モデルとして広く用いられる高脂肪食餌誘導肥満マウスを、この研究のために使用した。マウスの体重は、投与前に、約５５ｇであった。研究期間中にマウスは７匹ずつ収容され、水に自由に接近できるようにした。光は６ＰＭから６ＡＭまでオフにした。
高脂肪の食事の供給された試験群は、群１：賦形剤（２日に１回注射）-対照群、群２：実施例６の持続型エクセンディン誘導体４．３ｎｍｏｌ/ｋｇ（２日に１回注射）、群３：配列番号２０持続型誘導体４．４ｎｍｏｌ/ｋｇ（２日に１回注射）、群４：配列番号２０持続型誘導体８．８ｎｍｏｌ/ｋｇ（２日に１回注射）、群５：実施例６の持続型エクセンディン誘導体４．３ｎｍｏｌ/ｋｇ＋配列番号２０持続型誘導体４．４ｎｍｏｌ/ｋｇ（各２日に１回注射）、群６：実施例６の持続型エクセンディン誘導体２．１ｎｍｏｌ/ｋｇ＋配列番号２０持続型誘導体６．６ｎｍｏｌ/ｋｇ（各２日に１回注射）、群７：実施例６の持続型エクセンディン誘導体０．８ｎｍｏｌ/ｋｇ＋配列番号２０持続型誘導体８．０ｎｍｏｌ/ｋｇ（各２日に１回注射）；がある。実験は２２日目に終了し、実験が行われる間、２日単位で各群に該当するマウスの体重変化を測定した。実験が終了した後、剖検を経て肝臓の重量を測定した。
体重の変化を測定した結果、図４で確認できるように、配列番号２０持続型誘導体（８．８ｎｍｏｌ/ｋｇで、２日に１回投与）は、各単独群でも投与開始前に比べて-２５％と-２９％の体重減少をそれぞれ示すことが確認され、その効果は持続型エクセンディン誘導体と併用投与時より大きくなることが分かる。持続型エクセンディン誘導体と配列番号２０持続型誘導体の１：１、１：３、１:１０の割合で併用投与時には、体重減少の効果が-５０％以上であり、さらに増加することが確認された。また、配列番号２０持続型誘導体と持続型エクセンディン誘導体の比率に応じて体重減少の効果は大きく変わらなかったが、食欲の減少は、持続型エクセンディン誘導体の割合が高いほど大きいことから、本発明のグルカゴン持続型誘導体は、食欲の減少に加えて、体重減少において別の役割をすることを確認できた。
また、血液中の総コレステロール量を測定した結果、図５で確認できるように同様の体重減少の効果を示した持続型エクセンディン誘導体（４．４ｎｍｏｌ/ｋｇ、２日に１回投与）と配列番号２０持続型誘導体（８．８ｎｍｏｌ/ｋｇ、２日に１回投与）の各群で-３５％と-７１％のコレステロールの減少を示した。これから、本発明のグルカゴン持続型誘導体は、減量の効果に加えて、血中コレステロールの減少における別の役割をすることを確認できた。統計処理は、１元ＡＮＯＶＡを使用して賦形剤群（対照群）と試験群間を比較した。
以上の説明から、本発明が属する技術分野の当業者は本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更せず、他の具体的な形態で実施できることを理解できるだろう。これに関連し、以上で記述した実施例は、すべての面で例示的なものであり、限定的なものではないと理解するべきである。本発明の範囲は、前記の詳細な説明ではなく、後述する特許請求の範囲の意味及び範囲、そしてその等価概念から導出されるすべての変更または変形された形態が本発明の範囲に含まれるものと解釈されるべきである。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１．  i）下記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチド、及びii）1つ以上の代謝症候群に対する治療的活性を有する化合物または物質を含むことを特徴とする、代謝症候群の治療または予防用薬学的組成物：
Ｘ１-Ｘ２-ＱＧＴＦ-Ｘ７-ＳＤ-Ｘ１０-Ｓ-Ｘ１２-Ｘ１３-Ｘ１４-Ｘ１５-Ｘ１６-Ｘ１７-Ｘ１８-Ｘ１９-Ｘ２０-Ｘ２１-Ｆ-Ｘ２３-Ｘ２４-Ｗ-Ｌ-Ｘ２７-Ｘ２８-Ｘ２９-Ｘ３０（一般式（１）、配列番号４５）
前記一般式（１）において、
Ｘ１が、ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジル（desamino-histidyl）、Ｎ-ジメチル-ヒスチジル（N-dimethyl-histidyl）、ベータ-ヒドロキシイミダゾプロピオニル（beta-hydroxy imidazopropionyl）、４-イミダゾアセチル（4-imidazoacetyl）、ベータ-カルボキシイミダゾプロピオニル（beta-carboxy imidazopropionyl）、トリプトファンまたはチロシンであるか、不存在であり；
Ｘ２が、アルファ-メチル-グルタミン酸（α-methyl-glutamic acid）、Ａｉｂ（aminoisobutyric acid）、Ｄ-アラニン、グリシン、Ｓａｒ（N-methylglycine）、セリンまたはＤ-セリンであり；
Ｘ７が、トレオニン、バリンまたはシステインであり；
Ｘ１０が、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１２が、リジンまたはシステインであり；
Ｘ１３が、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１４が、ロイシンまたはシステインであり；
Ｘ１５が、アスパラギン酸、グルタミン酸またはシステインであり；
Ｘ１６が、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン、アルファ-メチル-グルタミン酸またはシステインであるか、不存在であり；
Ｘ１７が、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、リジン、アルギニン、セリン、システインまたはバリンであるか、不存在であり；
Ｘ１８が、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、バリンまたはシステインであるか、不存在であり；
Ｘ１９が、アラニン、アルギニン、セリン、バリンまたはシステインであるか、不存在であり；
Ｘ２０が、リジン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン酸、リジン、アルギニン、アルファ-メチル-グルタミン酸またはシステインであるか、不存在であり；
Ｘ２１が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ロイシン、バリンまたはシステインであるか、不存在であり；
Ｘ２３が、イソロイシン、バリンまたはアルギニンであるか、不存在であり；
Ｘ２４が、バリン、アルギニン、アラニン、システイン、グルタミン酸、リジン、グルタミン、アルファ-メチル-グルタミン酸またはロイシンであるか、不存在であり；
Ｘ２７が、イソロイシン、バリン、アラニン、リジン、メチオニン、グルタミンまたはアルギニンであるか、不存在であり；
Ｘ２８が、グルタミン、リジン、アスパラギンまたはアルギニンであるか、不存在であり；
Ｘ２９が、リジン、アラニン、グリシンまたはトレオニンであるか、不存在であり；
Ｘ３０が、システインであるか、不存在であってもよい。
（但し、前記一般式（１）のアミノ酸配列が配列番号１と同一である場合は除く）
２．  前記一般式（１）において、
Ｘ１が、ヒスチジン、トリプトファンまたはチロシンであるか、不存在であり；
Ｘ２が、セリンまたはＡｉｂ（aminoisobutyric acid）であり；
Ｘ７が、トレオニン、バリンまたはシステインであり；
Ｘ１０が、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１２が、リジンまたはシステインであり；
Ｘ１３が、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１４が、ロイシンまたはシステインであり；
Ｘ１５が、アスパラギン酸またはシステインであり；
Ｘ１６が、グルタミン酸、セリンまたはシステインであり；
Ｘ１７が、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、セリン、システインまたはバリンであり；
Ｘ１８が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンまたはシステインであり；
Ｘ１９が、アラニンまたはシステインであり；
Ｘ２０が、グルタミン、アスパラギン酸、リジンまたはシステインであり；
Ｘ２１が、アスパラギン酸、グルタミン酸、ロイシン、バリンまたはシステインであり；
Ｘ２３が、イソロイシン、バリンまたはアルギニンであり；
Ｘ２４が、バリン、アルギニン、アラニン、グルタミン酸、リジン、グルタミンまたはロイシンであり；
Ｘ２７が、イソロイシン、バリン、アラニン、メチオニン、グルタミンまたはアルギニンであり；
Ｘ２８が、グルタミン、リジン、アスパラギンまたはアルギニンであり；
Ｘ２９が、トレオニンであり；
Ｘ３０が、システインであるか、不存在である、上記１に記載の薬学的組成物。
３．  前記一般式（１）において、
Ｘ１が、ヒスチジン、トリプトファンまたはチロシンであるか、不存在であり；
Ｘ２が、セリンまたはＡｉｂ（aminoisobutyric acid）であり；
Ｘ７が、トレオニン、バリンまたはシステインであり；
Ｘ１０が、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１２が、リジンまたはシステインであり；
Ｘ１３が、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１４が、ロイシンまたはシステインであり；
Ｘ１５が、アスパラギン酸またはシステインであり；
Ｘ１６が、グルタミン酸、セリンまたはシステインであり；
Ｘ１７が、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、セリン、システインまたはバリンであり；
Ｘ１８が、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニンまたはシステインであり；
Ｘ１９が、アラニンまたはシステインであり；
Ｘ２０が、グルタミン、アスパラギン酸またはリジンであり；
Ｘ２１が、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり；
Ｘ２３が、バリンであり；
Ｘ２４が、バリンまたはグルタミンであり；
Ｘ２７が、イソロイシンまたはメチオニンであり；
Ｘ２８が、アスパラギンまたはアルギニンであり；
Ｘ２９が、トレオニンであり；
Ｘ３０が、システインであるか、不存在である、上記１に記載の薬学的組成物。
４．  前記一般式（１）において、
Ｘ１がチロシンであり；
Ｘ２がＡｉｂ（aminoisobutyric acid）であり；
Ｘ７が、トレオニンであり；
Ｘ１０が、チロシンであり；
Ｘ１２が、リジンであり；
Ｘ１３が、チロシンであり；
Ｘ１４が、ロイシンであり；
Ｘ１５が、アスパラギン酸またはシステインであり；
Ｘ１６が、グルタミン酸、セリンまたはシステインであり；
Ｘ１７が、リジンまたはアルギニンであり；
Ｘ１８が、アルギニンであり；
Ｘ１９が、アラニンであり；
Ｘ２０が、グルタミン、システインまたはリジンであり；
Ｘ２１が、アスパラギン酸、システイン、バリンまたはグルタミン酸であり；
Ｘ２３が、バリンであり；
Ｘ２４が、バリンまたはアルギニンであり；
Ｘ２７が、メチオニンであり；
Ｘ２８が、アスパラギンまたはアルギニンであり；
Ｘ２９が、トレオニンであり；
Ｘ３０が、不存在である、上記１に記載の薬学的組成物。
５．   前記ペプチドが、下記一般式（２）のアミノ酸配列を含むペプチドである、薬学的組成物：
Ｙ-Ａｉｂ-ＱＧＴＦ-Ｘ７-ＳＤ-Ｘ１０-Ｓ-Ｘ１２-Ｙ-Ｌ-Ｘ１５-Ｘ１６-Ｘ１７-Ｒ-Ａ-Ｘ２０-Ｘ２１-Ｆ-Ｖ-Ｘ２４-Ｗ-Ｌ-Ｍ-Ｎ-Ｔ-Ｘ３０（一般式（２）、配列番号４６）  前記一般式（２）において、
Ｘ７が、トレオニン、バリンまたはシステインであり；
Ｘ１０が、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１２が、リジンまたはシステインであり；
Ｘ１５が、アスパラギン酸またはシステインであり；
Ｘ１６が、グルタミン酸またはセリンであり；
Ｘ１７が、リジンまたはアルギニンであり；
Ｘ２０が、グルタミンまたはリジンであり；
Ｘ２１が、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり；
Ｘ２４が、バリンまたはグルタミンであり；
Ｘ３０が、システインであるか、 不存在である、上記１に記載の薬学的組成物。
６．   前記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドが、天然型グルカゴンのｐＩである６．８と異なるｐＩを有する、上記１に記載の薬学的組成物。
７．  前記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドにおいて、一般式（１）のＸ１０とＸ１４、Ｘ１２とＸ１６、Ｘ１６とＸ２０、Ｘ１７とＸ２１、Ｘ２０とＸ２４、及びＸ２４とＸ２８のアミノ酸ペアのいずれか一つ以上のアミノ酸ペアがそれぞれ環を形成することができるグルタミン酸またはリジンに置換されたものである、上記１に記載の薬学的組成物。
８．  前記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドにおいて、Ｘ１２とＸ１６のアミノ酸ペアまたはＸ１６とＸ２０のアミノ酸ペアがそれぞれ環を形成することができるグルタミン酸またはリジンに置換されたものである、 上記７に記載の薬学的組成物。
９．  前記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドのＣ-末端が、アミド化された、上記１に記載の薬学的組成物。
１０．  前記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドが、グルカゴン受容体を活性化させることができるグルカゴン誘導体である、 上記１に記載の薬学的組成物。
１１．  前記ペプチドが、配列番号２〜４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、上記１に記載の薬学的組成物。
１２．  前記ペプチドが、配列番号１２、１３、１５、及び３６〜４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、上記５に記載の薬学的組成物。
１３．  前記ペプチドが、配列番号１２もしくは２０のアミノ酸配列を含む、上記１に記載の薬学的組成物。
１４．  前記代謝症候群の治療的活性を有する化合物または物質が、インスリン分泌ペプチド、ＧＬＰ-１（glucagon like peptide-1）受容体アゴニスト、レプチン（Leptin）受容体アゴニスト、ＤＰＰ-ＩＶ（dipeptidyl peptidase-IV）阻害剤、Ｙ５受容体アンタゴニスト、ＭＣＨ（Melanin-concentrating hormone）受容体アンタゴニスト、Ｙ２/４受容体アゴニスト、ＭＣ３/４（Melanocortin 3/4）受容体アゴニスト、胃/膵臓リパーゼ（gastric/pancreatic lipase）阻害剤、５ＨＴ２ｃ（5-hydroxytryptamine receptor 2C、G protein-coupled）アゴニスト、β３Ａ受容体アゴニスト、アミリン（Amylin）受容体アゴニスト、グレリン（Ghrelin）アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＰＡＲα（peroxisome proliferator-activated receptor alpha）アゴニスト、ＰＰＡＲδ（peroxisome proliferator-activated receptor delta）アゴニスト、ＦＸＲ（farnesoid X receptor）アゴニスト、アセチル-ＣｏＡカルボキシルラーゼ抑制剤（acetyl-CoA carboxylase inhibitor）、ペプチドＹＹ、ＣＣＫ（Cholecystokinin）、ゼニン（Xenin）、グリセンチン（glicentin）、オベスタチン（obestatin）、セクレチン（secretin）、ネスファチン（nesfatin）、インスリン（insulin）及びＧＩＰ（glucose-dependent insulinotropic peptide ）で構成される群から選択されるものである、上記１に記載の薬学的組成物。
１５．  前記インスリン分泌ペプチドが、ＧＬＰ-１、エクセンディン-３、エクセンディン-４、これらのアゴニスト（agonist）、誘導体（derivative）、断片（fragment）、変異体（variant）及びこれらの組み合わせで構成される群から選択されるものである、 上記１４に記載の薬学的組成物。
１６．  前記インスリン分泌ペプチドが、インスリン分泌ペプチドのＮ-末端ヒスチジン残基がデス-アミノ-ヒスチジル、Ｎ-ジメチル-ヒスチジル、ベータ-ヒドロキシイミダゾプロピオニル、４-イミダゾアセチル及びベータ-カルボキシイミダゾプロピオニルで構成される群から選択されるものに置換されたインスリン分泌ペプチド誘導体である、 上記１５に記載の薬学的組成物。
１７．  前記インスリン分泌ペプチドが、天然型エクセンディン-４、エクセンディン-４のＮ-末端アミン基が除去されたエクセンディン-４誘導体、エクセンディン-４のＮ-末端アミン基がヒドロキシル基に置換されたエクセンディン-４誘導体、エクセンディン-４のＮ-末端アミン基がジメチル基に修飾されたエクセンディン-４誘導体、エクセンディン-４の最初のアミノ酸（ヒスチジン）のアルファ炭素を除去（deletion）したエクセンディン-４誘導体、エクセンディン-４の１２番目のアミノ酸（リジン）がセリンに置換されたエクセンディン-４誘導体、及びエクセンディン-４の１２番目のアミノ酸（リジン）がアルギニンに置換されたエクセンディン-４誘導体で構成される群から選択されるものである、上記１５に記載の薬学的組成物。
１８．  前記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドが、生体内の半減期を増加させる生体適合性物質が連結された、持続型結合体の形態であり、
前記インスリン分泌ペプチドが、生体内の半減期を増加させる生体適合性物質が連結された、持続型結合体の形態である、上記１４に記載の薬学的組成物。
１９．  前記生体適合性物質が、ポリエチレングリコール、脂肪酸、コレステロール、アルブミン及びその断片、アルブミン結合物質、特定アミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体断片、ＦｃＲｎ結合物質、生体内の結合組織またはその誘導体、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン（transferrin）、糖類（saccharide）、及び高分子重合体からなる群から選択される、上記１８に記載の薬学的組成物。
２０．  前記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドとインスリン分泌ペプチドが、それぞれポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ（polylactic acid）またはＰＬＧＡ（polylactic-glycolic acid）のような生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸、脂肪酸、高分子重合体、低分子化合物、ヌクレオチド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーを介して生体適合性物質と連結される、上記１８に記載の薬学的組成物。
２１．  前記生体適合性物質が、ＦｃＲｎ結合物質であり、
前記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチド及びインスリン分泌ペプチドが、それぞれペプチドリンカーまたはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ（polylactic acid）またはＰＬＧＡ（polylactic-glycolic acid）のような生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される非ペプチド性リンカーを介して生体適合性物質に連結された、上記１８に記載の薬学的組成物。
２２．  前記ＦｃＲｎ結合物質が、免疫グロブリンＦｃ領域を含むポリペプチドである、 上記２１に記載の薬学的組成物。
２３．  前記免疫グロブリンＦｃ領域が、非糖鎖化された、上記２２に記載の薬学的組成物。
２４．  前記免疫グロブリンＦｃ領域が、
（ａ）ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン及びＣＨ４ドメイン；
（ｂ）ＣＨ１ドメイン及びＣＨ２ドメイン；
（ｃ）ＣＨ１ドメイン及びＣＨ３ドメイン；
（ｄ）ＣＨ２ドメインとＣＨ３ドメイン；
（ｅ）ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、及びＣＨ４ドメイン
のうち１つまたは２つ以上のドメインと免疫グロブリンのヒンジ領域または前記ヒンジ領域の一部との組み合わせ；及び
（ｆ）重鎖不変領域の各ドメインと軽鎖不変領域の二量体で構成される群から選択されるものである、上記２２に記載の薬学的組成物。
２５．  前記免疫グロブリンＦｃ領域を含むポリペプチドが、二量体形態（dimeric form）である、上記２２に記載の薬学的組成物。
２６．  前記免疫グロブリンＦｃ領域が、ジスルフィド結合を形成することができる部位が除去されるか、天然型ＦｃからＮ-末端の一部のアミノ酸が除去されるか、天然型ＦｃのＮ-末端にメチオニン残基が付加されるか、補体結合部位が削除されるかまたはＡＤＣＣ（antibody dependent cell mediated cytotoxicity）部位が除去された、天然型Ｆｃの誘導体である、上記２２に記載の薬学的組成物。
２７．  前記免疫グロブリンＦｃ領域が、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、及びＩｇＭで構成される群から選択される免疫グロブリンから由来するＦｃ領域である、上記２２に記載の薬学的組成物。
２８．  前記免疫グロブリンＦｃ領域が、ＩｇＧ４ Ｆｃ領域である、上記２７に記載の薬学的組成物。
２９．  前記免疫グロブリンＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ４由来の非糖鎖化されたＦｃ領域である、上記２２に記載の薬学的組成物。
３０．  前記非ペプチド性リンカーが、一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドのシステイン残基に連結される、 上記２１に記載の薬学的組成物。
３１．  前記非ペプチド性リンカーの両末端が、それぞれ生体適合性物質と、一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチドまたはインスリン分泌ペプチドのアミン基またはチオール基（thiol group）に連結される、上記２１に記載の薬学的組成物。
３２．  前記代謝症候群が、耐糖能障害、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、糖尿病、高血圧、非アルコール脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis、NASH）、脂質異常症による動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈心疾患（冠動脈性心臓病）、及び脳卒中からなる群から選択される、上記１に記載の薬学的組成物。
３３．  下記一般式（２）のアミノ酸配列を含む分離されたペプチド：
Ｙ-Ａｉｂ-ＱＧＴＦ-Ｘ７-ＳＤ-Ｘ１０-Ｓ-Ｘ１２-Ｙ-Ｌ-Ｘ１５-Ｘ１６-Ｘ１７-Ｒ-Ａ-Ｘ２０-Ｘ２１-Ｆ-Ｖ-Ｘ２４-Ｗ-Ｌ-Ｍ-Ｎ-Ｔ-Ｘ３０（一般式（２）、配列番号４６）  前記一般式（２）において、
Ｘ７が、トレオニン、バリンまたはシステインであり；
Ｘ１０が、チロシンまたはシステインであり；
Ｘ１２が、リジンまたはシステインであり；
Ｘ１５が、アスパラギン酸またはシステインであり；
Ｘ１６が、グルタミン酸またはセリンであり；
Ｘ１７が、リジンまたはアルギニンであり；
Ｘ２０が、グルタミンまたはリジンであり；
Ｘ２１が、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり；
Ｘ２４が、バリンまたはグルタミンであり；
Ｘ３０が、システインであるか、不存在である。
（但し、前記一般式（１）のアミノ酸配列が配列番号１４、１９、２０、２５、２７、３１、及び３３のいずれか一つと同一である場合は除く）
３４．  前記一般式（２）のアミノ酸配列を含むペプチドにおいて、一般式（２）のＸ１２とＸ１６のアミノ酸ペアがそれぞれ環を形成することができるグルタミン酸またはリジンに置換される、上記３３に記載のペプチド。
３５．  前記ペプチドのＣ-末端がアミド化された、上記３３に記載のペプチド。
３６．  前記ペプチドが、グルカゴン受容体を活性化させることができるグルカゴン誘導体である、上記３３に記載のペプチド。
３７．前記ペプチドが、配列番号１２、１３、１５、及び３６〜４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、上記３３に記載のペプチド。
３８．  上記３３〜上記３７のいずれか一項に記載の分離されたペプチドをコードする、分離されたポリヌクレオチド。
３９．  上記３８に記載の分離されたポリヌクレオチドを含む、ベクター。
４０．  上記３３に記載の分離されたペプチドと生体内の半減期を増加させる生体適合性物質が連結された、分離された結合体。
４１．  前記生体適合性物質が、ポリエチレングリコール、脂肪酸、コレステロール、アルブミン及びその断片、アルブミン結合物質、特定アミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体断片、ＦｃＲｎ結合物質、生体内の結合組織またはその誘導体、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン（transferrin）、糖類（saccharide）、及び高分子重合体からなる群から選択される、上記４０に記載の分離された結合体。
４２．  前記分離されたペプチドが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ（polylactic acid）またはＰＬＧＡ（polylactic- glycolic acid）のような生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸、脂肪酸、高分子重合体、低分子化合物、ヌクレオチド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーを介して生体適合性物質と連結されることを特徴とする、上記４０に記載の分離された結合体。
４３．  前記生体適合性物質が、ＦｃＲｎ結合物質であり、
前記一般式（１）のアミノ酸配列を含むペプチド及びインスリン分泌ペプチドが、それぞれペプチドリンカーまたはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ（polylactic acid）またはＰＬＧＡ（polylactic-glycolic acid）のような生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される非ペプチド性リンカーを介して生体適合性物質に連結された、上記４０に記載の分離された結合体。
４４．  前記ＦｃＲｎ結合物質が、免疫グロブリンＦｃ領域を含むポリペプチドである、 上記４３に記載の分離された結合体。
４５．上記３３に記載の分離されたペプチドまたは上記４０に記載の分離された結合体を含む、組成物。
４６．  低血糖または代謝症候群の治療または予防用薬学的組成物である、上記４５に記載の組成物。
４７．  上記１に記載の組成物を、それを必要とする個体に投与する段階を含む、代謝症候群の治療方法。
４８．  上記３３に記載の分離されたペプチド、上記４０に記載の分離された結合体、または上記４６に記載の組成物を、それを必要とする個体に投与する段階を含む、低血糖または代謝症候群の治療方法。