(57)【要約】  本発明は、医農薬中間体として有用な含フッ素ピラゾールカルボン酸ハライド類をより簡便に効率よく製造できる製造方法を提供する。  本発明は、非水系にて、式（ｃ）で表される化合物とハロゲン化剤とを反応させる、式（ａ）で表される化合物の製造方法に関する。2018021375.tif 000014（式中、Ｒ１は炭素数１〜３のフルオロアルキル基であり、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子である。）
2018021375.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非水系にて、式（ｃ）で表される化合物とハロゲン化剤とを反応させる、式（ａ）で表される化合物の製造方法。
【化１】
2018021375.tif 000013
（式中、Ｒ１は炭素数１〜３のフルオロアルキル基であり、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子である。）
【請求項２】
Ｒ１がモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基であり、Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基であり、かつＲ３がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記ハロゲン化剤が塩素化剤であり、Ｘが塩素原子である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記塩素化剤が、塩素（Ｃｌ２）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライド、塩化オキサリル、ホスゲン、二塩化硫黄、一塩化硫黄、塩化チオニル、塩化スルフリル、または五塩化リンである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
非水溶媒の存在下で反応を行う、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記非水溶媒が、芳香族ハロゲン化物または脂肪族ハロゲン化物である、請求項５に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬中間体として有用な含フッ素ピラゾールカルボン酸ハライド類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライド等の含フッ素ピラゾールカルボン酸ハライド類は、ピラゾリルカルボキサニリド系殺菌剤の有用な中間体である（例えば、特許文献１および２参照）。
また、特許文献３においては、水系にて下式（ｃ１）で表される化合物と次亜塩素酸ナトリウムとを反応させて下式（ｂ１）で表される化合物を得る方法が開示されている。【０００３】
【化１】
2018021375.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開公報第０３／０７０７０５号
【特許文献２】国際公開公報第０３／０７４４９１号
【特許文献３】中国特許出願公開第１０５５４１７１６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
下式（ａ１）で表される化合物（３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライド）に代表される含フッ素ピラゾールカルボン酸ハライド類を製造する方法としては、以下のスキームのように、特許文献３に記載の方法で得られた式（ｂ１）で表される化合物と、ホスゲンや塩化チオニルとを反応させる方法が考えられる。【０００６】
【化２】
2018021375.tif 000004
【０００７】
しかしながら、このスキームでは、二段階にわたって反応を実施する必要があり、工業的な観点からは、より簡便な製造方法が求められている。
一方で、式（ｃ1）で表される化合物に代表される含フッ素ピラゾリルアルキルケトン類、つまり、１位がアルキル基に、３位がフルオロアルキル基に、４位がアルキルケトン基（アルキルカルボニル基）にそれぞれ置換されたピラゾール誘導体は、ユニークな物性を有すると考えられるが、その詳細は未だ明らかではない。【０００８】
本発明は、医農薬中間体として有用な含フッ素ピラゾールカルボン酸ハライド類をより簡便に効率よく製造できる製造方法の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、含フッ素ピラゾリルアルキルケトン類の反応物性を鋭意検討した結果、非水系にて、含フッ素ピラゾリルアルキルケトン類とハロゲン化剤とを反応させることにより、含フッ素ピラゾールカルボン酸ハライド類が得られることを知見した。つまり、一段階反応によって、含フッ素ピラゾリルアルキルケトン類から含フッ素ピラゾールカルボン酸ハライド類が得られることを知見した。
すなわち、本発明は以下の発明を包含するものである。【００１０】
［１］  非水系にて、式（ｃ）で表される化合物とハロゲン化剤とを反応させる、式（ａ）で表される化合物の製造方法。【００１１】
【化３】
2018021375.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜３のフルオロアルキル基であり、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子である。）
［２］  Ｒ１がモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基であり、Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基であり、かつＲ３がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基である、［１］に記載の製造方法。
［３］  ハロゲン化剤が塩素化剤であり、Ｘが塩素原子である、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］  塩素化剤が、塩素（Ｃｌ２）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライド、塩化オキサリル、ホスゲン、二塩化硫黄、一塩化硫黄、塩化チオニル、塩化スルフリル、または五塩化リンである、［３］に記載の製造方法。
［５］  非水溶媒の存在下で反応を行う、［１］〜［４］のいずれか１つに記載の製造方法。
［６］  非水溶媒が、芳香族ハロゲン化物または脂肪族ハロゲン化物である、［５］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の製造方法によれば、工業的に効率よく、医農薬中間体として有用な含フッ素ピラゾールカルボン酸ハライド類を製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書においては、式（ｘ）で表される化合物を化合物（ｘ）とも記す。本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を示す。
以下に本発明の実施の形態について詳細に説明する。
【００１５】
本発明は、非水系にて、下記式（ｃ）で表される化合物（以後、単に「化合物（ｃ）」とも称する）とハロゲン化剤とを反応させる、含フッ素ピラゾールカルボン酸ハライド類である、下記式（ａ）で表される化合物（以後、単に「化合物（ａ）」とも称する）の製造方法を提供する。
【００１６】
【化４】
2018021375.tif 000006
【００１７】
式中、Ｒ１は、炭素数１〜３のフルオロアルキル基である。
フルオロアルキル基とは、アルキル基の水素原子の１個以上がフッ素原子で置換された基を意味する。
Ｒ１は、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基が好ましく、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基が特に好ましい。
【００１８】
式中、Ｒ２は、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基である。
Ｒ２は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００１９】
式中、Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル基である。
Ｒ３は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００２０】
式中、Ｘは、ハロゲン原子である。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
Ｘは、塩素原子または臭素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
【００２１】
式中、Ｒ１がモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基であり、Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基であり、かつＲ３がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基である態様が好ましい。当該態様において、Ｒ３はメチル基であるのが特に好ましい。
【００２２】
化合物（ｃ）は、公知の方法（例えば、特許文献３に記載の方法）を用いて入手できる。
【００２３】
また、化合物（ｃ）は、下記式で表される化合物（ｃ’）を用いて得ることもできる。なお、化合物（ｃ’）は、化合物（ｃ）をアセタールで保護した化合物に該当する。
以下の式中、ｎは１〜４の整数を表す。
【００２４】
【化５】
2018021375.tif 000007
【００２５】
化合物（ｃ’）を使用する場合には、例えば、酸性条件下、化合物（ｃ’）を化合物（ｃ）に化学変換（脱保護）するのが好ましい。得られた化合物（ｃ）は単離してから本発明の製造方法に供してもよく、単離することなく連続的に本発明の製造方法に供してもよい。
【００２６】
化合物（ｃ）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
【００２７】
【化６】
2018021375.tif 000008
【００２８】
化合物（ａ）の具体例として、下記化合物が挙げられる。なお、以下の式中、Ｘはハロゲン原子を表す。
【００２９】
【化７】
2018021375.tif 000009
【００３０】
ハロゲン化剤の種類は特に限定されず、公知のハロゲン化剤（例えば、フッ素化剤、塩素化剤、臭素化剤、ヨウ素化剤）が挙げられる。なかでも、塩素化剤または臭素化剤が好ましく、塩素化剤が特に好ましい。なお、本発明の製造方法においては、ハロゲン化剤が塩素化剤である場合にはＸが塩素原子である化合物（ａ）が得られ、ハロゲン化剤が臭素化剤である場合には、Ｘが臭素原子である化合物（ａ）が得られる。
塩素化剤は、塩素（Ｃｌ２）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（トシルクロライド）、メタンスルホニルクロライド（メシルクロライド）、塩化オキサリル、ホスゲン、二塩化硫黄、一塩化硫黄、塩化チオニル、塩化スルフリル、または五塩化リンが好ましく、取扱容易性、経済性、反応後処理（化合物（ａ）の単離精製）の観点から、一塩化硫黄、塩化チオニル、または塩化スルフリルが特に好ましい。
臭素化剤は、臭素（Ｂｒ２）、トリクロロブロモメタン、テトラブロモメタン、３臭化リン、または３臭化ホウ素が好ましい。
【００３１】
ハロゲン化剤の使用量は、反応の転化率および選択率の観点から、化合物（ｃ）に対して１当量以上が好ましく、副反応を抑制する観点から、１０当量以下が好ましく、６当量以下が特に好ましい。なお、上記当量は、モル当量を意味する。
例えば、ハロゲン化剤として一塩化硫黄を用いる場合には、化合物（ｃ）１モルに対して、ハロゲン化剤を３〜６モル用いるのが好ましい。
また、ハロゲン化剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３２】
さらに、本発明の製造方法は、化合物（ａ）の収率の観点から、塩基性化合物の存在下で行うのが好ましい。
塩基性化合物としては、プロトン親和性のみを有し、酸として性質を有さない塩基性化合物が好ましく、含窒素化合物（アミン化合物）が好ましく、含窒素芳香族化合物が特に好ましい。塩基性化合物としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、キノリン等が挙げられる。
塩基性化合物の使用量は、化合物（ｃ）１モルに対して、０超〜０．２５モルが好ましく、０．０１〜０．１５モルが特に好ましい。
【００３３】
本発明の製造方法は、生成する化合物（ａ）の加水分解を抑制する観点から、非水系にて行われる。非水系とは、系内に水が実質的に存在しない環境を意味し、具体的には、系内における含水率が、１０００質量ｐｐｍ以下の状態に保持されていることを意味する。なお、系内における含水率は、系に仕込む物質の総質量に対する水の割合を表す。なお、上記含水率の測定方法としては、カール・フィッシャー水分測定法を用いる。
【００３４】
本発明の製造方法は、非水溶媒の存在下で行うのが好ましい。非水溶媒とは、水以外の溶媒を意味する。なお、非水溶媒は、含水率（非水溶媒全質量に対する水の割合）が１０００質量ｐｐｍ以下であることが好ましい。
非水溶媒は、ハロゲン化剤に不活性な溶媒であることが好ましく、具体的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素溶媒；モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化物；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン化物が挙げられる。
非水溶媒は、芳香族ハロゲン化物または脂肪族ハロゲン化物が好ましく、モノクロロベンゼン、ジクロロメタンまたはクロロホルムが特に好ましい。
非水溶媒の使用量は、化合物（ｃ）に対して、１〜５０倍量（質量基準）が好ましく、２〜１５倍量（質量基準）が特に好ましい。
【００３５】
本発明の製造方法における化合物（ｃ）とハロゲン化剤との混合方法の手順は、特に限定されない。
例えば、ハロゲン化剤を、化合物（ｃ）、または、化合物（ｃ）と非水溶媒とを含む溶液に導入する手順が挙げられる。なお、ハロゲン化剤の導入の際には、ハロゲン化剤と非水溶媒とを混合した溶液の形で導入してもよい。
また、化合物（ｃ）を、ハロゲン化剤、または、ハロゲン化剤と非水溶媒とを含む溶液に導入する手順も挙げられる。なお、化合物（ｃ）の導入の際には、化合物（ｃ）と非水溶媒とを混合した溶液の形で導入してもよい。
【００３６】
化合物（ｃ）とハロゲン化剤とを混合する際には、両者を一括して混合してもよいし（一括法）、化合物（ｃ）およびハロゲン化剤の一方を、他方に対して、分割して加えて、両者を混合してもよい（分割法）。
分割法の際、化合物（ｃ）およびハロゲン化剤の一方を他方に対して加える回数は特に限定されず、２回以上であればよく、上限としては５回程度の場合が多い。
分割法の具体例としては、例えば、化合物（ｃ）または化合物（ｃ）と非水溶媒とを含む溶液を、２回以上に分けて、ハロゲン化剤と混合する方法が挙げられる。
なお、化合物（ｃ）とハロゲン化剤とを混合する際には、必要に応じて、一方を攪拌しながら他方を加えてもよい。
【００３７】
本発明の製造方法における反応温度は、副反応を抑制して、効率よく反応進行させる観点から、０〜２５０℃が好ましく、０〜２００℃が特に好ましい。反応温度は、必要に応じて、反応中に変更してもよい。
反応雰囲気は特に限定されないが、上述した非水系の状態を保持する観点から、不活性ガス（窒素等）雰囲気が好ましい。
また、反応雰囲気の圧力は、加圧、減圧、および、大気圧のいずれでもよく、大気圧が好ましい。
【００３８】
本発明の製造方法において、反応後の系から化合物（ａ）を単離する方法は特に限定されず、例えば、溶媒抽出または晶析によって、容易に高純度な化合物（ａ）を単離できる。
【００３９】
本発明の製造方法で得られる化合物（ａ）は、抗菌剤、殺菌剤、殺虫剤又は医農薬原体の、中間体として有用であり、例えば、以下の抗菌剤、殺菌剤又は医農薬原体の、中間体として有用である。
【００４０】
【化８】
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【００４１】
化合物（ａ）を用いて、抗菌剤、殺菌剤、殺虫剤又は医農薬原体である化合物を製造する方法としては、例えば、化合物（ａ）と、下式で表されるアミンのそれぞれとを反応させる方法が挙げられる。なお、それぞれの反応は、公知の方法にしたがって実施できる。
【００４２】
【化９】
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【００４３】
本発明の製造方法によれば、従来技術よりも工程数を削減して、効率的に化合物（ａ）を製造できる。つまり、従来技術で開示される次亜塩素酸ナトリウムによる酸化反応で副生するクロロアルカン（クロロホルム等）は、本発明では実質的に副生しない。そのため、本発明の製造方法によれば、従来技術よりも効率的に、抗菌剤、殺菌剤又は医農薬原体を製造できる。
【実施例】
【００４４】
以下、実施例により、本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。  実施例の分析に使用したＮＭＲは、日本電子製ＪＮＭ−ＥＣＰ４００（４００ＭＨｚ）である。実施例中に記載する収率（％）の単位は、モル％である。【００４５】
［実施例１］化合物（ａ１）の合成【００４６】
【化１０】
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【００４７】
反応器に、一塩化硫黄（５．４０ｇ，４０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。なお、反応器内は窒素雰囲気で保持されており、後述する反応の際にも系の非水状態（含水率１０００質量ｐｐｍ以下）が保持されていた。
次に、化合物（ｃ１）（１．７４ｇ，１０ｍｍｏｌ）と、モノクロロベンゼン（１３．４ｇ）と、ピリジン（０．１２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）とを含む非水系溶液を調製した。
次に、反応器内の溶液を撹拌しつつ、非水系溶液の１／５量を反応器内に仕込み、その後、反応器内の溶液を８０〜９０℃にて１０分間、加熱した後に、２５℃まで冷却した。次に、反応器内に非水系溶液の残量（４／５量）をさらに仕込み、反応器内の得られた溶液を２５℃にて２２時間撹拌した。その後、溶液をさらに１３７℃にて２７時間撹拌した。反応器内の得られた溶液を１９Ｆ−ＮＭＲ（内部標準物質：３，４，５−トリクロロベンゾトリフルオリド）にて分析した結果、化合物（ａ１）の生成を確認した。化合物（ａ１）の収率は、化合物（ｃ１）の仕込み量を基準として８８％であった。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
以上の結果から明らかであるように、本発明の製造方法によれば、含フッ素ピラゾリルアルキルケトン類である化合物（ｃ）から、含フッ素ピラゾールカルボン酸ハライド類である化合物（ａ）が、一段階反応によって、８０％以上の高収率で得られる。
【国際調査報告】
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