【手続補正書】
【提出日】平成30年12月21日(2018.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
Ｈｔ１−Ｈｔ２−Ｃａｓｐ
（式中、
Ｃａｓｐは、カスパーゼドメインであり；
Ｈｔ１は、第１のヘテロ二量体化ドメインであり；
Ｈｔ２は、第２のヘテロ二量体化ドメインである）を有するキメラタンパク質であって、一方のキメラタンパク質由来のＨｔ１が、他方のキメラタンパク質由来のＨｔ２とヘテロ二量体化して、前記２つのカスパーゼドメインのホモ二量体化を引き起こすように、二量体化化学誘導剤（ＣＩＤ）の存在下で、相同対の前記キメラタンパク質が相互作用する、キメラタンパク質。
【請求項２】
Ｈｔ１が、同じキメラタンパク質内のＨｔ２とヘテロ二量体化しない、請求項１に記載のキメラタンパク質。
【請求項３】
前記カスパーゼドメインが、以下の群：カスパーゼ−８、カスパーゼ−９およびカスパーゼ−１０から選択されるイニシエーターカスパーゼを含む、請求項１または２に記載のキメラタンパク質。
【請求項４】
前記カスパーゼドメインが、カスパーゼ−３およびカスパーゼ−７から選択されるエクセキューショナーカスパーゼを含む、請求項１または２に記載のキメラタンパク質。
【請求項５】
一方のヘテロ二量体化ドメインがＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）を含み、他方のヘテロ二量体化ドメインがｍＴＯＲのＦＲＢドメインを含む、請求項１〜４のいずれかに記載のキメラタンパク質。
【請求項６】
Ｈｔ１がＦＲＢを含み、Ｈｔ２がＦＫＢＰを含む、請求項５に記載のキメラタンパク質。
【請求項７】
前記ＣＩＤがラパマイシンまたはラパマイシン類似体である、請求項５または６に記載のキメラタンパク質。
【請求項８】
カスパーゼドメインと、ｍＴＯＲのＦＲＢドメインを含むヘテロ二量体化ドメインとを含む、キメラタンパク質。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載のキメラタンパク質をコードする、核酸配列。
【請求項１０】
１つまたはそれを超える請求項９に記載の核酸配列（複数も可）と、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸配列とを含む、核酸構築物。
【請求項１１】
カスパーゼドメインとＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）を含むヘテロ二量体化ドメインとを含むキメラタンパク質をコードする核酸配列と、請求項８に記載のキメラタンパク質をコードする核酸配列とを含む、核酸構築物。
【請求項１２】
構造：
Ｈｔ１−Ｃａｓｐ−ｃｏｅｘｐｒ−Ｈｔ２−Ｈｔ２
（式中：
Ｃａｓｐは、カスパーゼドメインをコードする核酸配列であり；
Ｈｔ１は、第１のヘテロ二量体化ドメインをコードする核酸配列であり；
Ｈｔ２は、第２のヘテロ二量体化ドメインをコードする核酸配列であり；
ｃｏｅｘｐｒは、Ｈｔ１−ＣａｓｐおよびＨｔ２−Ｈｔ２の共発現を可能にする核酸配列である）を有する核酸構築物であって、
前記核酸構築物の発現が、キメラタンパク質Ｈｔ１−Ｃａｓｐおよびインターフェースタンパク質Ｈｔ２−Ｈｔ２の生産をもたらし、各キメラタンパク質由来のＨｔ１が、前記インターフェースタンパク質由来のＨｔ２ドメインとヘテロ二量体化して、前記２つのカスパーゼドメインのホモ二量体化を引き起こすように、二量体化化学誘導剤（ＣＩＤ）の存在下で、一対の前記キメラタンパク質Ｈｔ１−Ｃａｓｐ９が相互作用する、核酸構築物。
【請求項１３】
Ｈｔ１がＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）を含み、Ｈｔ２がｍＴＯＲのＦＲＢドメインを含む、請求項１２に記載の核酸構築物。
【請求項１４】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸配列も含む、請求項１１〜１３のいずれかに記載の核酸構築物。
【請求項１５】
請求項９に記載の核酸配列または請求項１０〜１４のいずれかに記載の核酸構築物を含む、ベクター。
【請求項１６】
目的のヌクレオチドも含む請求項９に記載の核酸配列を含む、ベクター。
【請求項１７】
前記ベクターを標的細胞の形質導入に使用する場合、前記標的細胞が、請求項１〜８のいずれかに記載のキメラタンパク質およびキメラ抗原受容体またはＴ細胞受容体を共発現するように、前記目的のヌクレオチドがキメラ抗原受容体またはＴ細胞受容体をコードする、請求項１６に記載のベクター。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれかに記載のキメラタンパク質を発現する、細胞。
【請求項１９】
請求項７に記載のキメラタンパク質および請求項８に記載のキメラタンパク質を含む、請求項１６に記載の細胞。
【請求項２０】
２つのタンパク質：
Ｈｔ１−ＣａｓｐおよびＨｔ２−Ｈｔ２
（式中、Ｈｔ１−Ｃａｓｐは、カスパーゼドメイン（Ｃａｓｐ）および第１のヘテロ二量体化ドメイン（Ｈｔ１）を含むキメラタンパク質であり；Ｈｔ２−Ｈｔ２は、２つの第２のヘテロ二量体化ドメイン（Ｈｔ２）を含むインターフェースタンパク質である）を発現する細胞であって、
各キメラタンパク質由来のＨｔ１が、前記インターフェースタンパク質由来のＨｔ２ドメインとヘテロ二量体化して、前記２つのカスパーゼドメインのホモ二量体化を引き起こすように、二量体化化学誘導剤（ＣＩＤ）の存在下で、一対の前記キメラタンパク質Ｈｔ１−Ｃａｓｐ９が相互作用する、細胞。
【請求項２１】
請求項９に記載の核酸配列を含む、請求項１８〜２０のいずれかに記載の細胞。
【請求項２２】
造血幹細胞、リンパ球またはＴ細胞である、請求項１８〜２１のいずれかに記載の細胞。
【請求項２３】
請求項１８〜２２のいずれかに記載の細胞を作製するための方法であって、請求項１５〜１７のいずれかに記載のベクターを細胞に形質導入またはトランスフェクトする工程を含む、方法。
【請求項２４】
請求項１８〜２２のいずれかに記載の細胞を排除するための方法であって、前記細胞を二量体化化学誘導剤（ＣＩＤ）に曝露する工程を含む、方法。
【請求項２５】
前記ＣＩＤがラパマイシンまたはラパマイシン類似体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
被験体における疾患を予防または処置するための組成物であって、請求項１８〜２２のいずれかに記載の細胞を含む、組成物。
【請求項２７】
被験体から単離された細胞の試料に請求項１５〜１７のいずれかに記載のベクターを形質導入またはトランスフェクトすることで、請求項１８〜２２のいずれかに記載の細胞が作製されている、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
癌を処置するための、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記被験体への請求項１８〜２２のいずれかに記載の細胞の投与によって引き起こされる、前記被験体における病理学的免疫反応を予防および／または処置するための組成物であって、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体を含む、組成物。
【請求項３０】
前記病理学的免疫反応が、以下の群：移植片対宿主病；オンターゲットオフ腫瘍毒性；免疫活性化症候群；およびリンパ増殖性障害から選択される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
請求項１８〜２２のいずれかに記載の細胞を含む、請求項２６に記載の被験体における疾患を処置するための組成物であって、
ここで、前記被験体は、病理学的免疫反応の発症についてモニタリングされており、
前記被験体が、病理学的免疫反応を発症するまたは発症した兆候を示す場合、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体が前記被験体に投与される、
組成物。
【請求項３２】
造血幹細胞移植、リンパ球注入または養子細胞移入に使用するための、請求項１８〜２２のいずれかに記載の細胞を含む組成物。
【請求項３３】
被験体への請求項１８〜２２のいずれかに記載の細胞の投与によって引き起こされる病理学的免疫反応の予防または処置に使用するための、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
したがって、上記欠点を伴わない代替的な自殺遺伝子が必要である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式：
Ｈｔ１−Ｈｔ２−Ｃａｓｐ
（式中、
Ｃａｓｐは、カスパーゼドメインであり；
Ｈｔ１は、第１のヘテロ二量体化ドメインであり；
Ｈｔ２は、第２のヘテロ二量体化ドメインである）を有するキメラタンパク質であって、一方のキメラタンパク質由来のＨｔ１が、他方のキメラタンパク質由来のＨｔ２とヘテロ二量体化して、前記２つのカスパーゼドメインのホモ二量体化を引き起こすように、二量体化化学誘導剤（ＣＩＤ）の存在下で、相同対の前記キメラタンパク質が相互作用する、キメラタンパク質。
（項目２）
Ｈｔ１が、同じキメラタンパク質内のＨｔ２とヘテロ二量体化しない、項目１に記載のキメラタンパク質。
（項目３）
前記カスパーゼドメインが、以下の群：カスパーゼ−８、カスパーゼ−９およびカスパーゼ−１０から選択されるイニシエーターカスパーゼを含む、項目１または２に記載のキメラタンパク質。
（項目４）
前記カスパーゼドメインが、カスパーゼ−３およびカスパーゼ−７から選択されるエクセキューショナーカスパーゼを含む、項目１または２に記載のキメラタンパク質。
（項目５）
一方のヘテロ二量体化ドメインがＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）を含み、他方のヘテロ二量体化ドメインがｍＴＯＲのＦＲＢドメインを含む、先行する項目のいずれかに記載のキメラタンパク質。
（項目６）
Ｈｔ１がＦＲＢを含み、Ｈｔ２がＦＫＢＰを含む、項目５に記載のキメラタンパク質。
（項目７）
前記ＣＩＤがラパマイシンまたはラパマイシン類似体である、項目５または６に記載のキメラタンパク質。
（項目８）
カスパーゼドメインと、ｍＴＯＲのＦＲＢドメインを含むヘテロ二量体化ドメインとを含む、キメラタンパク質。
（項目９）
先行する項目のいずれかに記載のキメラタンパク質をコードする、核酸配列。
（項目１０）
１つまたはそれを超える項目９に記載の核酸配列（複数も可）と、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸配列とを含む、核酸構築物。
（項目１１）
カスパーゼドメインとＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）を含むヘテロ二量体化ドメインとを含むキメラタンパク質をコードする核酸配列と、項目８に記載のキメラタンパク質をコードする核酸配列とを含む、核酸構築物。
（項目１２）
構造：
Ｈｔ１−Ｃａｓｐ−ｃｏｅｘｐｒ−Ｈｔ２−Ｈｔ２
（式中：
Ｃａｓｐは、カスパーゼドメインをコードする核酸配列であり；
Ｈｔ１は、第１のヘテロ二量体化ドメインをコードする核酸配列であり；
Ｈｔ２は、第２のヘテロ二量体化ドメインをコードする核酸配列であり；
ｃｏｅｘｐｒは、Ｈｔ１−ＣａｓｐおよびＨｔ２−Ｈｔ２の共発現を可能にする核酸配列である）を有する核酸構築物であって、
前記核酸構築物の発現が、キメラタンパク質Ｈｔ１−Ｃａｓｐおよびインターフェースタンパク質Ｈｔ２−Ｈｔ２の生産をもたらし、各キメラタンパク質由来のＨｔ１が、前記インターフェースタンパク質由来のＨｔ２ドメインとヘテロ二量体化して、前記２つのカスパーゼドメインのホモ二量体化を引き起こすように、二量体化化学誘導剤（ＣＩＤ）の存在下で、一対の前記キメラタンパク質Ｈｔ１−Ｃａｓｐ９が相互作用する、核酸構築物。
（項目１３）
Ｈｔ１がＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）を含み、Ｈｔ２がｍＴＯＲのＦＲＢドメインを含む、項目１２に記載の核酸構築物。
（項目１４）
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸配列も含む、項目１１〜１３のいずれかに記載の核酸構築物。
（項目１５）
項目９に記載の核酸配列または項目１０〜１４のいずれかに記載の核酸構築物を含む、ベクター。
（項目１６）
目的のヌクレオチドも含む項目９に記載の核酸配列を含む、ベクター。
（項目１７）
前記ベクターを標的細胞の形質導入に使用する場合、前記標的細胞が、項目１〜８のいずれかに記載のキメラタンパク質およびキメラ抗原受容体またはＴ細胞受容体を共発現するように、前記目的のヌクレオチドがキメラ抗原受容体またはＴ細胞受容体をコードする、項目１６に記載のベクター。
（項目１８）
項目１〜８のいずれかに記載のキメラタンパク質を発現する、細胞。
（項目１９）
項目７に記載のキメラタンパク質および項目８に記載のキメラタンパク質を含む、項目１６に記載の細胞。
（項目２０）
２つのタンパク質：
Ｈｔ１−ＣａｓｐおよびＨｔ２−Ｈｔ２
（式中、Ｈｔ１−Ｃａｓｐは、カスパーゼドメイン（Ｃａｓｐ）および第１のヘテロ二量体化ドメイン（Ｈｔ１）を含むキメラタンパク質であり；Ｈｔ２−Ｈｔ２は、２つの第２のヘテロ二量体化ドメイン（Ｈｔ２）を含むインターフェースタンパク質である）を発現する細胞であって、
各キメラタンパク質由来のＨｔ１が、前記インターフェースタンパク質由来のＨｔ２ドメインとヘテロ二量体化して、前記２つのカスパーゼドメインのホモ二量体化を引き起こすように、二量体化化学誘導剤（ＣＩＤ）の存在下で、一対の前記キメラタンパク質Ｈｔ１−Ｃａｓｐ９が相互作用する、細胞。
（項目２１）
項目９に記載の核酸配列を含む、項目１８〜２０のいずれかに記載の細胞。
（項目２２）
造血幹細胞、リンパ球またはＴ細胞である、項目１８〜２１のいずれかに記載の細胞。
（項目２３）
項目１８〜２２のいずれかに記載の細胞を作製するための方法であって、項目１５〜１７のいずれかに記載のベクターを細胞に形質導入またはトランスフェクトする工程を含む、方法。
（項目２４）
項目１８〜２２のいずれかに記載の細胞を排除するための方法であって、前記細胞を二量体化化学誘導剤（ＣＩＤ）に曝露する工程を含む、方法。
（項目２５）
前記ＣＩＤがラパマイシンまたはラパマイシン類似体である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
被験体における疾患を予防または処置するための方法であって、項目１８〜２２のいずれかに記載の細胞を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２７）
以下：
（ｉ）項目１５〜１７のいずれかに記載のベクターを、被験体から単離された細胞の試料に形質導入またはトランスフェクトする工程、および
（ｉｉ）前記形質導入／トランスフェクト細胞を患者に投与する工程
を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
癌を処置するための、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記被験体への項目１８〜２２のいずれかに記載の細胞の投与によって引き起こされる、前記被験体における病理学的免疫反応を予防および／または処置するための方法であって、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目３０）
前記病理学的免疫反応が、以下の群：移植片対宿主病；オンターゲットオフ腫瘍毒性；免疫活性化症候群；およびリンパ増殖性障害から選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
以下：
（ｉ）項目１８〜２２のいずれかに記載の細胞を前記被験体に投与する工程；
（ｉｉ）病理学的免疫反応の発症について、前記被験体をモニタリングする工程；および（ｉｉｉ）前記被験体が、病理学的免疫反応を発症するまたは発症した兆候を示す場合、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体を前記被験体に投与する工程
を含む、項目２６に記載の被験体における疾患を処置するための方法。
（項目３２）
造血幹細胞移植、リンパ球注入または養子細胞移入に使用するための、項目１８〜２２のいずれかに記載の細胞。
（項目３３）
被験体への項目１８〜２２のいずれかに記載の細胞の投与によって引き起こされる病理学的免疫反応の予防または処置に使用するための、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体。