【手続補正書】
【提出日】令和1年5月30日(2019.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019501214.tif 000001
［式中、
ＺはＣＲ４またはＮである；
Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ２とＲ３とは、所望により、環状に連結されて、５または６員ヘテロシクリルを形成していてもよい；
各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される；
Ｌは、−（Ｔ１−Ｖ１）ａ−（Ｔ２−Ｖ２）ｂ−（Ｔ３−Ｖ３）ｃ−（Ｔ４−Ｖ４）ｄ−を含むリンカーであり、ここで、ａ、ｂ、ｃおよびｄは、それぞれ独立して、０または１であり、ａ、ｂ、ｃおよびｄの合計は１〜４である；
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、ピペリジン−４−アミノ（４ＡＰ）、アセタール基、ヒドラジン、ジスルフィドおよびエステルから選択され、ここで、ＥＤＡはエチレンジアミン部分であり、ＰＥＧはポリエチレングリコールまたは修飾ポリエチレングリコールであり、ＡＡはアミノ酸残基であり、ｗは１〜２０の整数であり、ｎは１〜３０の整数であり、ｐは１〜２０の整数であり、ｈは１〜１２の整数である；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４は、それぞれ独立して、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１５−、−ＮＲ１５（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＲ１５（Ｃ６Ｈ４）−、−ＣＯＮＲ１５−、−ＮＲ１５ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１５−、−ＮＲ１５ＳＯ２−および−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−からなる群から選択され、ここで、ｑは１〜６の整数である；
各Ｒ１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから選択される；
各Ｒ１５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される；
Ｗ１はメイタンシノイドである；ならびに
Ｗ２は抗ＣＤ２２抗体である］
の側鎖を有する少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含むコンジュゲート。
【請求項２】
Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルから選択される；
Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、それぞれ独立して、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（ＡＡ）ｐ、−（ＣＲ１３ＯＨ）ｈ−、４−アミノ−ピペリジン（４ＡＰ）、アセタール基、ヒドラジンおよびエステルから選択される；ならびに
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４は、それぞれ独立して、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ１５−、−ＮＲ１５（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＲ１５（Ｃ６Ｈ４）−、−ＣＯＮＲ１５−、−ＮＲ１５ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１５−、−ＮＲ１５ＳＯ２−および−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−からなる群から選択される；
ここで、
（ＰＥＧ）ｎは
【化２】
2019501214.tif 000002
であり、ここで、ｎは１〜３０の整数である；
ＥＤＡは、以下の構造：
【化３】
2019501214.tif 000003
を有するエチレンジアミン部分であり、ここで、ｙは１〜６の整数であり、ｒは０または１である；
４−アミノ−ピペリジン（４ＡＰ）は、
【化４】
2019501214.tif 000004
である；
各Ｒ１２およびＲ１５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アリールおよび置換アリールから選択され、ここで、任意の２つの隣接したＲ１２基は環状に連結されて、ピペラジニル環を形成していてもよい；ならびに
Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから選択される、請求項１記載のコンジュゲート。
【請求項３】
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ4ならびにＶ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４は以下の表：
【表１】
2019501214.tif 000005
2019501214.tif 000006
から選択される、請求項１記載のコンジュゲート。
【請求項４】
リンカーＬは以下の構造：  
【化５】
2019501214.tif 000007
2019501214.tif 000008
2019501214.tif 000009
の１つから選択され、ここで、
各ｆは、独立して、０または１〜１２の整数である；
各ｙは、独立して、０または１〜２０の整数である；
各ｎは、独立して、０または１〜３０の整数である；
各ｐは、独立して、０または１〜２０の整数である；
各ｈは、独立して、０または１〜１２の整数である；
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルである；ならびに
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖基、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルである、請求項１記載のコンジュゲート。
【請求項５】
メイタンシノイドは式：
【化６】
2019501214.tif 000010
のものである、請求項１記載のコンジュゲート。
【請求項６】
Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ１は−ＣＯ−であり、Ｔ２は４ＡＰであり、Ｖ２は−ＣＯ−であり、Ｔ３は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、Ｖ３は−ＣＯ−であり、Ｔ４は存在せず、Ｖ４は存在しない、請求項１記載のコンジュゲート。
【請求項７】
リンカーＬは以下の構造：
【化７】
2019501214.tif 000011
（式中、各ｆは、独立して、１〜１２の整数であり、ｎは１〜３０の整数である）を含む、請求項１記載のコンジュゲート。
【請求項８】
抗ＣＤ２２抗体は、図８Ａ〜８Ｃに示されているＣＤ２２アミノ酸配列のアミノ酸１〜８４７、アミノ酸１〜７５９、アミノ酸１〜７５１またはアミノ酸１〜６７０におけるエピトープに結合する、請求項１記載のコンジュゲート。
【請求項９】
抗ＣＤ２２抗体は式（ＩＩ）：
Ｘ１（ＦＧｌｙ’）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０              （ＩＩ）
（式中、
ＦＧｌｙ’は式（Ｉ）の修飾アミノ酸残基である；
Ｚ２０はプロリンまたはアラニン残基である；
Ｚ３０は塩基性アミノ酸または脂肪族アミノ酸である；
Ｘ１は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合には、任意のアミノ酸でありうるが、該配列が該コンジュゲートのＮ末端に存在する場合には、Ｘ１は存在する；ならびに
Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である）
の配列を含む、請求項１記載のコンジュゲートであって、好ましくは
該配列はＬ（ＦＧｌｙ’）ＴＰＳＲであるか、
Ｚ３０はＲ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、ＩおよびＰから選択される；
Ｘ１はＬ、Ｍ、ＳおよびＶから選択される；ならびに
Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、ＧおよびＣから選択される、前記コンジュゲート。
【請求項１０】
該修飾アミノ酸残基は抗ＣＤ２２抗体の重鎖定常領域のＣ末端に位置する、請求項１記載のコンジュゲートであって、好ましくは
該重鎖定常領域は式（ＩＩ）：
Ｘ１（ＦＧｌｙ’）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０              （ＩＩ）
（式中、
ＦＧｌｙ’は式（Ｉ）の修飾アミノ酸残基である；
Ｚ２０はプロリンまたはアラニン残基である；
Ｚ３０は塩基性アミノ酸または脂肪族アミノ酸である；
Ｘ１は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合には、任意のアミノ酸でありうるが、該配列が該コンジュゲートのＮ末端に存在する場合には、Ｘ１は存在する；ならびに
Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である）
の配列を含み、ここで、該配列はアミノ酸配列ＳＬＳＬＳＰＧのＣ末端に存在し、より好ましくは、
ａ）該重鎖定常領域は配列ＳＰＧＳＬ（ＦＧｌｙ’）ＴＰＳＲＧＳを含むか、または
ｂ）
Ｚ３０はＲ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、ＩおよびＰから選択される；
Ｘ１はＬ、Ｍ、ＳおよびＶから選択される；ならびに
Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、ＧおよびＣから選択される、前記コンジュゲート。
【請求項１１】
Ｚ３０はＲ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、ＩおよびＰから選択される；
Ｘ１はＬ、Ｍ、ＳおよびＶから選択される；ならびに
Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、ＧおよびＣから選択される、請求項１３記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
該修飾アミノ酸残基は抗ＣＤ２２抗体の軽鎖定常領域内に位置する、請求項１記載のコンジュゲートであって、好ましくは
該軽鎖定常領域は式（ＩＩ）：
Ｘ１（ＦＧｌｙ’）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０              （ＩＩ）
（式中、
ＦＧｌｙ’は式（Ｉ）の修飾アミノ酸残基である；
Ｚ２０はプロリンまたはアラニン残基である；
Ｚ３０は塩基性アミノ酸または脂肪族アミノ酸である；
Ｘ１は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合には、任意のアミノ酸でありうるが、該配列が該コンジュゲートのＮ末端に存在する場合には、Ｘ１は存在する；ならびに
Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である）
の配列を含み、ここで、該配列は配列ＫＶＤＮＡＬのＣ末端に存在し、および／または配列ＱＳＧＮＳＱのＮ末端に存在し、より好ましくは。
ａ）該軽鎖定常領域は配列ＫＶＤＮＡＬ（ＦＧｌｙ’）ＴＰＳＲＱＳＧＮＳＱを含むか、
ｂ）
Ｚ３０はＲ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、ＩおよびＰから選択される；
Ｘ１はＬ、Ｍ、ＳおよびＶから選択される；ならびに
Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、ＧおよびＣから選択される、前記コンジュゲート。
【請求項１２】
該修飾アミノ酸残基は抗ＣＤ２２抗体の重鎖ＣＨ１領域内に位置する、請求項１記載のコンジュゲートであって、好ましくは
該重鎖ＣＨ１領域は式（ＩＩ）：
Ｘ１（ＦＧｌｙ’）Ｘ２Ｚ２０Ｘ３Ｚ３０              （ＩＩ）
（式中、
ＦＧｌｙ’は式（Ｉ）の修飾アミノ酸残基である；
Ｚ２０はプロリンまたはアラニン残基である；
Ｚ３０は塩基性アミノ酸または脂肪族アミノ酸である；
Ｘ１は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合には、任意のアミノ酸でありうるが、該配列が該コンジュゲートのＮ末端に存在する場合には、Ｘ１は存在する；ならびに
Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である）
の配列を含み、ここで、該配列は配列ＳＷＮＳＧＡのＣ末端に存在し、および／または配列ＧＶＨＴＦＰのＮ末端に存在し、より好ましくは
ａ）該重鎖ＣＨ１領域は配列ＳＷＮＳＧＡＬ（ＦＧｌｙ’）ＴＰＳＲＧＶＨＴＦＰを含か、
ｂ）
Ｚ３０はＲ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、ＩおよびＰから選択される；
Ｘ１はＬ、Ｍ、ＳおよびＶから選択される；ならびに
Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、ＧおよびＣから選択される、前記コンジュゲート。
【請求項１３】
該修飾アミノ酸残基は
ａ）抗ＣＤ２２抗体の重鎖ＣＨ２領域内に位置するか、
ｂ）抗ＣＤ２２抗体の重鎖ＣＨ３領域内に位置する、請求項１記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載のコンジュゲートと医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
癌の治療において使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬コンジュゲート。