(57)【要約】  本発明は、クルクミンの効率的な摂取を可能にするクルクミン含有製剤を提供することを課題とする。  前記課題は、クルクミン含有製剤であって、非晶質のクルクミンを含有し、且つ結晶質のクルクミンを実質的に含有せず、フォークト関数により波形分離した赤外吸収スペクトルにおいて、１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）が０．２５以下である製剤によって解決される。
2018159853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クルクミン含有製剤であって、
非晶質のクルクミンを含有し、且つ結晶質のクルクミンを実質的に含有せず、
フォークト関数により波形分離した赤外吸収スペクトルにおいて、
１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）が０．２５以下である製剤。
【請求項２】
クルクミン含有量が、製剤全体に対して１０質量％以上である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
クルクミン含有製剤の、体液中へのクルクミン溶出性を予測する方法であって、
（１）クルクミン含有製剤を赤外分光分析する段階、
（２）段階（１）により得られた赤外吸収スペクトルを、フォークト関数を用いて波形分離すること、
（３）段階（２）により得られた波形分離赤外吸収スペクトルにおいて、
１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）を算出する段階、及び
（４）前記比（Ｃｐ／Ａｐ）が小さいときに、体液中へのクルクミン溶出性が高いと推定する段階
を含む方法。
【請求項４】
クルクミン含有製剤の、生体内へのクルクミン吸収性を予測する方法であって、
（１）クルクミン含有製剤を赤外分光分析する段階、
（２）段階（１）により得られた赤外吸収スペクトルを、フォークト関数を用いて波形分離すること、
（３）段階（２）により得られた波形分離赤外吸収スペクトルにおいて、
１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）を算出する段階、及び
（４）前記比（Ｃｐ／Ａｐ）が小さいときに、生体内へのクルクミン吸収性が高いと推定する段階
を含む方法。
【請求項５】
コンピュータコードを記憶したコンピュータ読み取り可能な媒体であって，
前記コンピュータコードは、
（１）クルクミン含有製剤の赤外分光分析により提供される赤外吸収スペクトルを、フォークト関数を用いて波形分離し、
（２）１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）を算出し、及び
（３）前記比（Ｃｐ／Ａｐ）に基づいて、
（ａ）体液中へのクルクミン溶出性の推定値、及び／又は
（ｂ）生体内へのクルクミン吸収性の推定値
を算出するコンピュータコードである、
コンピュータ読み取り可能な媒体。
【請求項６】
クルクミン含有製剤のクルクミン溶出性の予測装置であって、
（１）クルクミン含有製剤の赤外分光分析により提供される赤外吸収スペクトルを、フォークト関数を用いて波形分離する解析部、
（２）１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）を算出する算出部、及び
（３）前記比（Ｃｐ／Ａｐ）に基づいて、
（ａ）体液中へのクルクミン溶出性の推定値、及び／又は
（ｂ）生体内へのクルクミン吸収性の推定値
を出力する出力部
を含む
装置。
【請求項７】
コンピュータを、前記解析部（１）、前記算出部（２）、及び前記出力部（３）として、機能させる、請求項６に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はクルクミン含有製剤に関する。
更に、本発明はその吸収性又は溶出性の評価方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
クルクミンには、コレステロール上昇抑制作用、血圧上昇抑制作用、血糖上昇抑制作用、抗アレルギー作用、及び体脂肪抑制作用などの生理効果があるといわれている。このような生理効果を期待するためには、大量のクルクミンを摂取することが必要である。
クルクミンは、可食性植物等に含有する成分であり、通常の食事等でも摂取可能であるが、これを含有する錠剤等の固体組成物の形態で摂取することが、簡便、且つ効率的である。
しかし、クルクミンは難水溶性であるので、これを含有する固体組成物を摂取しても、体液に溶出、及び吸収される速度が遅い。
このような問題に関して、例えば、特許文献１では、クルクミノイド及びターメリックの精油を含む経口用の組成物が提案されている。
しかし、クルクミンの効率的な摂取の観点からは、さらに新たな技術の開発が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１２−１８８４５０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
前記背景技術に鑑み、本発明は、クルクミンの効率的な摂取を可能にするクルクミン含有製剤を提供することを目的とする。
更に、このような優れたクルクミン含有製剤を効率的に開発するため、簡便な、（１）体液中へのクルクミン溶出性を予測する方法、及び（２）クルクミン含有製剤の、生体内へのクルクミン吸収性を予測する方法が提供されれば有用である。
従って、本発明はこれらの方法、及びこれに使用できる媒体若しくは装置等を提供することもまた目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意検討の結果、
［Ａ］クルクミン含有製剤であって、
非晶質のクルクミンを含有し、且つ結晶質のクルクミンを実質的に含有せず、
フォークト関数により波形分離した赤外吸収スペクトルにおいて、
１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）が０．２５以下である製剤；
［Ｂ］クルクミン含有製剤の、体液中へのクルクミン溶出性を予測する方法であって、
（１）クルクミン含有製剤を赤外分光分析する段階、
（２）段階（１）により得られた赤外吸収スペクトルを、フォークト関数を用いて波形分離すること、
（３）段階（２）により得られた波形分離赤外吸収スペクトルにおいて、
１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）を算出する段階、及び
（４）前記比（Ｃｐ／Ａｐ）が小さいときに、体液中へのクルクミン溶出性が高いと推定する段階
を含む方法；並びに
［Ｃ」クルクミン含有製剤の、生体内へのクルクミン吸収性を予測する方法であって、
（１）クルクミン含有製剤を赤外分光分析する段階、
（２）段階（１）により得られた赤外吸収スペクトルを、フォークト関数を用いて波形分離すること、
（３）段階（２）により得られた波形分離赤外吸収スペクトルにおいて、
１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）を算出する段階、及び
（４）前記比（Ｃｐ／Ａｐ）が小さいときに、生体内へのクルクミン吸収性が高いと推定する段階
を含む方法によって、前記課題が解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００６】
本発明は、次の態様を含む。【０００７】
項１．
クルクミン含有製剤であって、
非晶質のクルクミンを含有し、且つ結晶質のクルクミンを実質的に含有せず、
フォークト関数により波形分離した赤外吸収スペクトルにおいて、
１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）が０．２５以下である製剤。
項２．
クルクミン含有量が、製剤全体に対して１０質量％以上である項１に記載の製剤。
項３．
クルクミン含有製剤の、体液中へのクルクミン溶出性を予測する方法であって、
（１）クルクミン含有製剤を赤外分光分析する段階、
（２）段階（１）により得られた赤外吸収スペクトルを、フォークト関数を用いて波形分離すること、
（３）段階（２）により得られた波形分離赤外吸収スペクトルにおいて、
１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）を算出する段階、及び
（４）前記比（Ｃｐ／Ａｐ）が小さいときに、体液中へのクルクミン溶出性が高いと推定する段階
を含む方法。
項４．
クルクミン含有製剤の、生体内へのクルクミン吸収性を予測する方法であって、
（１）クルクミン含有製剤を赤外分光分析する段階、
（２）段階（１）により得られた赤外吸収スペクトルを、フォークト関数を用いて波形分離すること、
（３）段階（２）により得られた波形分離赤外吸収スペクトルにおいて、
１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）を算出する段階、及び
（４）前記比（Ｃｐ／Ａｐ）が小さいときに、生体内へのクルクミン吸収性が高いと推定する段階
を含む方法。
項５．
コンピュータコードを記憶したコンピュータ読み取り可能な媒体であって，
前記コンピュータコードは、
（１）クルクミン含有製剤の赤外分光分析により提供される赤外吸収スペクトルを、フォークト関数を用いて波形分離し、
（２）１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）を算出し、及び
（３）前記比（Ｃｐ／Ａｐ）に基づいて、
（ａ）体液中へのクルクミン溶出性の推定値、及び／又は
（ｂ）生体内へのクルクミン吸収性の推定値
を出力するコンピュータコードである、
コンピュータ読み取り可能な媒体。
項６．
クルクミン含有製剤のクルクミン溶出性の予測装置であって、
（１）クルクミン含有製剤の赤外分光分析により提供される赤外吸収スペクトルを、フォークト関数を用いて波形分離する解析部、
（２）１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）を算出する算出部、及び
（３）
前記比（Ｃｐ／Ａｐ）に基づいて、
（ａ）体液中へのクルクミン溶出性の推定値、及び／又は
（ｂ）生体内へのクルクミン吸収性の推定値
を出力する出力部
を含む
装置。
項７．
コンピュータを、前記解析部（１）、前記算出部（２）、及び前記出力部（３）として、機能させる、請求項６に記載の装置。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、クルクミンの効率的な摂取を可能にするクルクミン含有製剤が提供される。
更に、本発明によれば、このような優れたクルクミン含有製剤を効率的に開発するため、簡便な、（１）体液中へのクルクミン溶出性を予測する方法、及び（２）クルクミン含有製剤の、生体内へのクルクミン吸収性を予測する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】比較例Ｂ１の製剤のＩＲチャートである。
【図２】実施例Ｂ２の製剤のＩＲチャートである。
【図３】本発明の予測装置の構成の一例である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
用語
本明細書中の記号及び略号は、特に限定のない限り、本明細書の文脈に沿い、本発明が属する技術分野において通常用いられる意味に理解できる。
本明細書中、語句「含有する」は、語句「から本質的になる」、及び語句「からなる」を包含することを意図して用いられる。
特に限定されない限り、本明細書中に記載されている工程、処理、又は操作は、室温で実施され得る。
本明細書中、室温は、１０〜４０℃の範囲内の温度を意味する。
【００１１】
［１］クルクミン含有製剤
本発明のクルクミン含有製剤は、
非晶質のクルクミンを含有し、且つ結晶質のクルクミンを実質的に含有せず、
フォークト関数により波形分離した赤外吸収スペクトルにおいて、
１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）が０．２５以下である。
【００１２】
［１−１］クルクミン
本発明のクルクミン含有製剤は、非晶質のクルクミンを含有し、且つ結晶質のクルクミンを実質的に含有しない。
【００１３】
クルクミンは、例えば、天然物由来の抽出物として得ることができ、又は商業的に入手可能である。
【００１４】
本発明の製剤におけるクルクミンの含有量の下限は、例えば、５質量％、好ましくは７質量％、より好ましくは１０質量％、更に好ましくは１５質量％、更により好ましくは２０質量％である。
本発明の製剤におけるクルクミンの含有量の上限は、例えば、６０質量％、５０質量％、４５質量％、４０質量％、３５質量％、又は３０質量％である。
本発明の製剤におけるクルクミンの含有量は、例えば、５〜６０質量％、好ましくは７〜５０質量％の範囲内、より好ましくは１０〜４５質量％の範囲内、更に好ましくは１５〜４０質量％の範囲内、及び更により好ましくは２０〜３５質量％の範囲内である。
【００１５】
本発明の製剤は、非晶質のクルクミンを含有し、且つ結晶質のクルクミンを実質的に含有しない。本明細書中、「含有しない」ことは、「本質的に含有しない」こと、「実質的に含有しない」こと、又は「完全に含有しない」ことを包含できる。
本発明の製剤が含有するクルクミンにおける結晶質のクルクミンの割合は、具体的には１０質量％未満、好ましくは５質量％未満、より好ましくは３質量％未満、及び更に好ましくは１質量％未満であることができる。
【００１６】
本発明のクルクミン含有製剤が非晶質のクルクミンを含有し、且つ結晶質のクルクミンを実質的に含有しないことは、粉末Ｘ線回折、又は示差走査熱量測定などの公知の方法により確認できる。
同様に、製剤中のクルクミン全体に対する結晶質のクルクミンの割合もまた、粉末Ｘ線回折、又は示差走査熱量測定により決定できる。
ここで、粉末Ｘ線回折で結晶質のクルクミン含有量が分析限界以下である場合、実際の結晶質のクルクミン割合は、多くても３質量％未満と推定できる。これは、結晶質のクルクミンを実質的に含有しないことを意味することができる。
また、示差走査熱量測定で結晶質のクルクミン含有量が分析限界以下である場合、実際の結晶質のクルクミン割合は、多くても１質量％未満と推定できる。これは、結晶質のクルクミンを実質的に含有しないことを意味することができる。
【００１７】
本発明のクルクミン含有製剤は、フォークト関数により波形分離した赤外吸収スペクトルにおいて、
１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）が０．２５以下である。
当該フォークト関数は、通常知られている通り、次式：
【数１】
2018159853.tif 000003
で表される式である。
当該式中の記号と本発明における赤外吸収スペクトルのパラメーターは、以下の関係にある。
ｘ：波数
ｙ：透過率又は吸光度
Ａ：ピーク面積
ｘｃ：ピーク位置
ＷＧ（ガウス関数の加重係数）：ピーク幅
ＷＬ（ローレンツ関数の加重係数）：ピーク幅
また、
当該比（Ｃｐ／Ａｐ）は、好ましくは０．２５以下、より好ましくは０．２０以下、更に好ましくは０．１５以下、及びより更に好ましくは０．１４以下である。
当該比がこのような値であるとき、本発明のクルクミン含有製剤は、体液中へのクルクミン溶出性が高い。
また、当該比がこのような値であるとき、本発明のクルクミン含有製剤は、生体内へのクルクミン吸収性が高い。
【００１８】
フォークト関数により波形分離した赤外吸収スペクトルは、次の段階を含む方法により得られる。
段階（１Ａ）：次の条件で赤外吸収スペクトル分析を実施する。
[赤外吸収スペクトル分析条件]
赤外分光装置（Perkin Elmer社、Frontier IR）、又はその同等品
臭化カリウム（KBr）錠剤法
段階（２Ａ）：赤外分光測定で得られた、Ｘ軸としての波数（ｃｍ−１）、及びＹ軸としての透過率（％Ｔ）の情報を有するデータを取得すること。
段階（２Ｂ）：波形解析機能を有するソフト（OriginPro 2017J b9.4.0.220、又はその同等品）により、波形解析条件で波形解析すること。
ここで、波形解析が適切に実施されたことは、当該波形解析で得られた近似曲線の決定係数Ｒ２が０．９９７（好ましくは０．９９９）を超え、且つ１５０８．００〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内にマイナスのピーク高さを有するピークが存在しないことにより、確認できる。
【００１９】
［１−２］クルクミン以外の成分
本発明のクルクミン含有製剤は、クルクミン以外の成分を含有してもよい。
当該クルクミン以外の成分は、通常、製剤（例：経口投与製剤）に用いられる成分を包含する。
当該クルクミン以外の成分の例は、親水性ポリマー、及び非イオン性界面活性剤を包含する。
本発明のクルクミン含有製剤の好適な一例は、
（１）クルクミン、
（２）親水性ポリマー、及び
（３）ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、及びレシチンからなる群より選択される１種以上の非イオン性界面活性剤
を含有する製剤であることができる。
【００２０】
［１−２−１］親水性ポリマー
前記親水性ポリマーは、あらゆる条件下で親水性若しくは水溶性である必要はなく、好ましくは、少なくとも腸管管中のｐＨで、親水性若しくは水溶性であればよい。
前記親水性ポリマーは、好ましくは室温で固体である。
前記親水性ポリマーは、好ましくは約５０℃以上、より好ましくは約８０℃〜約１８０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。当該ガラス転移温度（Ｔｇ）の決定は、ＪＩＳ  Ｋ  ７１２１：２０１２に準拠して実施できる。
【００２１】
本発明の製剤は、１種、又は２種以上の親水性ポリマーを含有できる。
【００２２】
前記親水性ポリマーの例は、次のものを包含する。
(1)Ｎ−ビニルラクタム（好ましくは、Ｎ−ビニルピロリドン）のホモポリマー［例、ポリビニルピロリドン（すなわち、ＰＶＰ、又はポビドン）（例、KollidonTM 12PF、KollidonTM 17PF、KollidonTM 25、KollidonTM 30、KollidonTM 90F、又はそれらの同等物）］、及びそのコポリマー［例、Ｎ−ビニルピロリドン、及び酢酸ビニルのモノマーを含有するもの（すなわち、コポビドン）、又はＮ−ビニルピロリドン、及びプロピオン酸ビニルのモノマーを含有するものなど）］；
(2)セルロースエステル、及びセルロースエーテル、特に、メチルセルロース、エチルセルロース、（ヒドロキシアルキル）セルロース［例、ヒドロキシプロピルセルロース（すなわち、ＨＰＣ）］、（ヒドロキシアルキル）アルキル−セルロース［例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（すなわち、ＨＰＭＣ）］、又はヒプロメロース（例、MethocelTM Ｅ３、MethocelTM Ｅ５、MethocelTM Ｅ６、MethocelTM Ｅ１５、又はそれらの同等物、MethocelTM Ｋ３、又はその同等物）、フタル酸セルロース、及びコハク酸セルロース［例、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（すなわち、ＨＰＭＣ−ＡＳ）］；
(3)高分子量ポリアルキレンオキシド［例、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、並びにエチレンオキシド、及び酸化プロピレンのコポリマー（例、ポロクサマー）］；
(4)ポリアクリレート、及びポリメタクリレート［例、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２−ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、及びポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）］；
(5)ポリアクリルアミド；
(6)酢酸ビニルポリマー、及びポリビニルアルコールのコポリマー；及び
オリゴ糖、及び多糖（例、カラギーナン、ガラクトマンナン、及びキサンタンガム）；
並びに
これらの２つ以上の混合物。
【００２３】
本発明の好適な一態様においては、本発明の製剤が、前記親水性ポリマーとして、少なくとも、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される１種以上を含有し、更に他の親水性ポリマーを含有してもよい。
本発明の特に好適な一態様においては、本発明の製剤が、前記親水性ポリマーとして、少なくとも、ポリビニルピロリドンを含有し、更に他の親水性ポリマーを含有してもよい。
【００２４】
本発明の別の好適な一態様においては、前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される１種以上である。
本発明の別の特に好適な一態様においては、前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドンである。
【００２５】
前記親水性ポリマーの含有量は、好ましくは５〜９０質量％の範囲内、より好ましくは２０〜９０質量％の範囲内、及び更に好ましくは４０〜９０質量％の範囲内であることができる。
【００２６】
［１−２−２］非イオン性界面活性剤
前記非イオン性界面活性剤は、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、及びレシチンからなる群より選択される１種以上の非イオン性界面活性剤である。
【００２７】
本発明に用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルの例は、（ａ）平均重合度が２以上（好ましくは３〜１５、より好ましくは３〜１０）のポリグリセリンと、（ｂ）炭素数８〜１８の脂肪酸（例、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、及びリノール酸）とのエステルを包含する。
本発明に用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例は、ジグリセリンモノラウレート、ジグリセリンモノステアレート、ジグリセリンモノオレート、デカグリセリンモノラウレート、デカグリセリンモノステアレート、及びデカグリセリンモノオレートを包含する。
前記ポリグリセリン脂肪酸エステルは、１種単独、又は２種以上の組合せであることができる。
【００２８】
前記ショ糖脂肪酸エステルのＨＬＢ値は、好ましくは５以上、より好ましくは７以上、更に好ましくは１０以上、より更に好ましくは１２以上である。
前記ショ糖脂肪酸エステルにおける脂肪酸の炭素数は、好ましくは１２以上、及びより好ましくは１２〜２０の範囲内である。
前記ショ糖脂肪酸エステルの好ましい具体例は、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、及びショ糖エルカ酸エステルを包含する。
前記ショ糖脂肪酸エステルは、１種単独、又は２種以上の組合せであることができる。
【００２９】
前記レシチンは、グリセリン二脂肪酸エステル（ジグリセリド）のリン酸誘導体付加物であり、動植物体に広く分布する。
前記レシチンの例は、卵黄に含まれている卵黄レシチン、大豆に含まれている大豆レシチン、及びヒマワリに含まれているヒマワリレシチンを包含する。
前記レシチンの例は、また、これらのレシチンから有効成分を取りだしたものである分別レシチン、並びにレシチンを酵素で処理したものである、酵素処理レシチン、及び酵素分解レシチンを包含する。
すなわち、前記レシチンの具体例は、レシチン、酵素分解レシチン（フォスファチジン酸）、リゾレシチン、ダイズレシチン（ダイズリン脂質）、卵黄レシチンを包含する。
前記レシチンは、商業的に入手可能であり、例えば、ＳＬＰ−ホワイト（商品名、辻製油社）を挙げることができる。
前記レシチンは、１種単独、又は２種以上の組み合わせであることができる。
【００３０】
本発明の製剤が含有する非イオン性界面活性剤の特に好適な例は、ポリグリセリン脂肪酸エステルを包含する。
【００３１】
本発明の製剤は、１種、又は２種以上の非イオン性界面活性剤を含有できる。
【００３２】
本発明の好適な一態様においては、前記非イオン性界面活性剤が、ポリグリセリン脂肪酸エステルである。
【００３３】
本発明の製剤における非イオン性界面活性剤の含有量は、好ましくは５〜９０質量％の範囲内、より好ましくは５〜６０質量％の範囲内、及び更に好ましくは１０〜４０質量％の範囲内である。
【００３４】
［１−３］他の成分
本発明の製剤は、所望により、本発明の効果が著しく損なわれない限りにおいて、更に前記成分以外の成分を含有してもよい。
このような成分の例は、賦形剤、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、調味料、香料、及び滑沢剤を包含する。
このような成分の種類、及びその量は、本発明の効果が著しく損なわれない限りにおいて、技術常識に基づき、適宜、選択、及び設計すればよい。
【００３５】
［１−４］クルクミン含有製剤の製造方法
本発明のクルクミン含有製剤（本明細書中、本発明の製剤と称する場合がある。）は例えば、
（１）結晶質のクルクミン、
（２）親水性ポリマー、及び
（３）ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、及びレシチンからなる群より選択される１種以上の非イオン性界面活性剤、並びに
（４）所望により用いられるその他の成分
を混合する工程を含む製造方法であって、当該結晶質のクルクミンを、非晶質に変化させる工程を含む製造方法により、製造できる。
当該混合においては、前記成分を、同時に混合してもよく、又は逐次的に混合してもよい。
当該混合においては、好適に、有機溶媒等の溶媒を使用しないことができる。
当該溶媒を使用する場合であっても、クルクミン等の前記成分は、当該溶媒に完全に溶解されないことができる。
これにより、本発明の製剤は、大きな容器等を用いずに低コストで製造できる。
前記各成分を混合する工程と、前記結晶質のクルクミンを、非晶質に変化させる工程とは、別々であってもよく、一部が共通していてもよく、又は完全に共通していてもよい。
ここで、結晶質のクルクミンが、より多い割合で非晶質に変化することが、より好ましい。結晶質のクルクミンの実質的に全部、又は全部が非晶質に変化することが特に好ましい。
本発明の製剤は、例えば、溶媒沈殿法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、減圧乾燥法、又は混練法、あるいはこれらの組み合わせにより、製造できる。
【００３６】
本発明の製剤は、好ましくは、
（１）結晶質のクルクミン、
（２）親水性ポリマー、及び
（３）ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、及びレシチンからなる群より選択される１種以上の非イオン性界面活性剤、並びに
（４）所望により用いられるその他の成分
を、混練する工程を含む製造方法により、製造される。
当該混練においては、前記結晶質のクルクミン、前記親水性ポリマー、及び前記非イオン性界面活性剤が、同時に混練されることが好ましい。
当該混練により、結晶質のクルクミンの一部、好ましくは実質的に全部、又は全部が、非晶質に変化する。
【００３７】
当該混練は、例えば、一軸押出機、噛み合い型スクリュー押出機、又は多軸押出機（例、二軸押出機）を用いることで好適に実施できるが、ホットプレート上での、スパーテルなどを用いた手による混練等の比較的弱い力での混練でも好適に実施できる。
当該混練では、例えば、各成分が融解する温度まで加熱混練し、各成分の融解後、室温まで冷却して、得られた製剤を粉砕機で粉末状に粉砕して、本発明の製剤を得ることができる。
【００３８】
本発明の製剤の一次粒子径は、好ましくは、例えば、０．１〜５００μｍの範囲内であることができる。当該粒子径は、動的光散乱法（ＤＬＳ）にて測定される。
【００３９】
本発明の製剤は、好ましくは、例えば、
前記結晶質のクルクミン、前記親水性ポリマー、及び前記非イオン性界面活性剤、並びに油脂を、十分に混合することにより、前記クルクミンが溶解しているスラリーを調製する工程；及び
当該スラリーを乾燥する工程
を含む方法により、製造される。
当該乾燥の方法としては、例えば、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、真空乾燥法、ドラム乾燥法、及び遠赤外線乾燥法などが挙げられ、なかでも噴霧乾燥法が好ましい。
【００４０】
［２］クルクミン含有製剤の、体液中へのクルクミン溶出性を予測する方法
本発明の、クルクミン含有製剤の、体液中へのクルクミン溶出性を予測する方法は、以下の段階（１）〜段階（４）を含む。
【００４１】
段階（１）では、クルクミン含有製剤を赤外分光分析する。
当該段階（１）は、例えば、前述の「本発明のクルクミン含有製剤」に関し、フォークト関数により波形分離した赤外吸収スペクトルを得る方法で説明した段階（１Ａ）の方法により実施すればよい。
【００４２】
段階（２）では、前記段階（１）により得られた赤外吸収スペクトルを、フォークト関数を用いて波形分離する。
当該段階（２）は、例えば、前述の「本発明のクルクミン含有製剤」に関し、フォークト関数により波形分離した赤外吸収スペクトルを得る方法で説明した段階（２Ａ）、及び（２Ｂ）の方法により実施すればよい。
【００４３】
段階（３）では、前記段階（２）により得られた波形分離赤外吸収スペクトルにおいて、
１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）を算出する。
当該段階（３）は、当業者の技術常識に従って実施すればよく、通常、当該強度は、段階（２）で得た波形分離した赤外吸収スペクトルのうち、ここで規定するピークのピーク強度として読み取ればよい。
【００４４】
段階（４）では、前記比（Ｃｐ／Ａｐ）が小さいときに、クルクミン含有製剤の体液中へのクルクミン溶出性が高いと推定する。
すなわち、段階（４）では、前記比（Ｃｐ／Ａｐ）がより小さいときに、体液中へのクルクミン溶出性がより高いと判断又は予測し、一方、前記比（Ｃｐ／Ａｐ）がより大きいときには、体液中へのクルクミン溶出性がより低いと推定する。
【００４５】
当該推定の正確性の観点から、前記比（Ｃｐ／Ａｐ）は、好ましくは０〜５の範囲内、より好ましくは０〜１の範囲内、及び更に好ましくは０〜０．５の範囲内であることができる。
【００４６】
本明細書中、体液の例は、哺乳動物（例：ヒト）の血液、胃液、腸液、細胞外液、及び細胞内液を包含する。
【００４７】
本発明によれば、例えば、Ｃｐ／Ａｐの数値が０．２５以下であることは、後記実施例で記載する吸収試験（血中クルクミン濃度）の方法によって得られるAUC（血中濃度−時間曲線下面積）が、１００００以上であることが予測できる。また、例えば、Ｃｐ／Ａｐの数値が０．１５以下であることは、後記実施例で記載する吸収試験（血中クルクミン濃度）の方法によって得られるＡＵＣ（血中濃度−時間曲線下面積）が、１５０００以上であることが予測できる。
これに関し、念のために記載するに過ぎないが、
所定のＣｐ／Ａｐの数値Ａ（例：０．２５）以下であることにより、後記実施例で記載する吸収試験（血中クルクミン濃度）の方法によって得られるＡＵＣ（血中濃度−時間曲線下面積）値Ｂが、所定の値（例：１００００）以上であることを予測する行為は、
前記Ｃｐ／Ａｐの数値Ａより小さい数値Ａ’（例：０．１５）により、前記Ｂより大きいＡＵＣ値（例：１５０００）を予測する行為
を包含する。
【００４８】
本発明の「クルクミン含有製剤の、体液中へのクルクミン溶出性を予測する方法」によれば、簡便にクルクミン溶出性を予測可能である。
従って、新たに開発した製剤の試験、及び実製造した製剤の品質評価等の効率化に大きく寄与することができる。
【００４９】
［３］クルクミン含有製剤の、生体内へのクルクミン吸収性を予測する方法
本発明の、クルクミン含有製剤の、生体内へのクルクミン吸収性を予測する方法は、以下の段階（１）〜段階（４）を含む。
段階（１）では、クルクミン含有製剤を赤外分光分析する。
段階（２）では、前記段階（１）により得られた赤外吸収スペクトルを、フォークト関数を用いて波形分離する。
段階（３）では、前記段階（２）により得られた波形分離赤外吸収スペクトルにおいて、
１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）を算出する。
当該段階（１）〜（３）は、それぞれ前記で説明した、本発明の「クルクミン含有製剤の、体液中へのクルクミン溶出性を予測する方法」における段階（１）〜（３）と同じであることができる。
【００５０】
段階（４）では、前記比（Ｃｐ／Ａｐ）が小さいときに、クルクミン含有製剤の生体内へのクルクミン吸収性が高いと推定する。
すなわち、段階（４）では、前記比（Ｃｐ／Ａｐ）がより小さいときに、生体内へのクルクミン吸収性がより高いと判断又は予測し、一方、前記比（Ｃｐ／Ａｐ）がより大きいときには、生体内へのクルクミン吸収性がより低いと推定する。
本発明において、「生体内へのクルクミン吸収」とは、細胞内（例：細胞質内、細胞膜内）、組織内、器官内、及び／又は器官系内への、クルクミンの吸収を意味することができる。
【００５１】
当該推定の正確性の観点から、前記比（Ｃｐ／Ａｐ）は、好ましくは０〜５の範囲内、より好ましくは０〜１の範囲内、及び更に好ましくは０〜０．５の範囲内であることができる。
【００５２】
本発明の「クルクミン含有製剤の、生体内へのクルクミン吸収性を予測する方法」によれば、簡便にクルクミン溶出性を予測可能である。
従って、新たに開発した製剤の試験、及び実製造した製剤の品質評価等の効率化に大きく寄与することができる。
【００５３】
［４］コンピュータコードを記憶したコンピュータ読み取り可能な媒体
本発明は、また、
コンピュータコードを記憶したコンピュータ読み取り可能な媒体であって，
前記コンピュータコードは、
（１）クルクミン含有製剤の赤外分光分析により提供される赤外吸収スペクトルを、フォークト関数を用いて波形分離し、
（２）１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）を算出し、及び
（３）前記比（Ｃｐ／Ａｐ）に基づいて、
（ａ）体液中へのクルクミン溶出性の推定値、及び／又は
（ｂ）生体内へのクルクミン吸収性の推定値
を出力するコンピュータコードである、
コンピュータ読み取り可能な媒体
をまた提供する。
当該媒体は、本明細書の記載、及び技術常識から理解される。
【００５４】
［５］予測装置
本発明は、また、
クルクミン含有製剤のクルクミン溶出性の予測装置であって、
（１）クルクミン含有製剤を赤外分光分析により提供される赤外吸収スペクトルを、フォークト関数を用いて波形分離する解析部、
（２）１５０８．００〜１５１３．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ｃｐ、及び１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内に極大を有するピークの強度Ａｐの比（Ｃｐ／Ａｐ）を算出する算出部、及び
（３）前記比（Ｃｐ／Ａｐ）に基づいて、
（ａ）体液中へのクルクミン溶出性の推定値、及び／又は
（ｂ）生体内へのクルクミン吸収性の推定値を出力する出力部
を含む
装置
もまた提供する。
当該装置は、本明細書の記載、及び技術常識から理解される。
【００５５】
当該装置において、好適に、コンピュータを、前記解析部（１）、前記算出部（２）、及び前記出力部（３）として、機能させることができる。
図３に、当該予測装置の構成の一例を示す。
予測装置１０において、クルクミン含有製剤を赤外分光分析により提供される赤外吸収スペクトルは、解析部１１によって、フォークト関数を用いて波形分離される。
当該分離波形から、算出部１２によって、前記比（Ｃｐ／Ａｐ）が算出される。
算出部１２によって、更に、前記比（Ｃｐ／Ａｐ）から、
（ａ）体液中へのクルクミン溶出性の推定値、及び／又は
（ｂ）生体内へのクルクミン吸収性の推定値
が算出される。
当該推定値は、特に制限されず、具体的な数値であってもよく、又はランクであってもよい。
当該推定値が、出力部１３によって出力される。
【実施例】
【００５６】
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【００５７】
実施例中の記号及び略号の意味を以下に示す。
ＣＵＲ：    クルクミン
ＰＶＰ：    ポリビニルピロリドン
ＰＧＦＥ：  ポリグリセリン脂肪酸エステル
ＮＩＳ：    非イオン界面活性剤
ＳＥ：      ショ糖脂肪酸エステル（シュガーエステル）【００５８】
［試料の調製方法］
各組成物は、後記の記載の表１に記載の組成を有する各組成物を融解温度までホットプレート上で加熱しながら、手で、スパーテルを用いて混練し、融解後、室温まで冷却して、粉砕機で粉末状にしたものを用いた。【００５９】
加熱混練は、ホットプレートを２４０℃に設定し、その上で、組成物を溶融するまでスパーテルなどを用いて手で混練することにより、実施した。【００６０】
以下に、実施例、又は比較例で用いた成分を記載する（以下、ここで記載する記号を用いてこれらの成分を示す場合がある）。
［成分］
CUR（クルクミン）：クルクミン原料（純度：クルクミン  ９０質量％以上）（原末）
PVP（ポリビニルピロリドン）：Koridon K30（商品名、BASF社）
PGFE：リョートーポリグリエステルM-10D（商品名、三菱化学フーズ社）
SE-1：リョートーシュガーエステルS-1570（商品名、三菱ケミカルフーズ社）（ステアリン酸エステル、HLB15）
SE-2：リョートーシュガーエステルS-770（商品名、三菱ケミカルフーズ社）（ステアリン酸エステル、HLB7）【００６１】
製剤の組成を表１に示した。
ここで、比較例B1、実施例B1、実施例B2、及び実施例B3では、製剤の組成から理解される通り、CUR/PVPの比が30/70で一定であり、一方、及びPGFEの量は、０％〜３５％の範囲内で異なっている。
表中、ピークCpの強度の値が0.000であることは、通常理解される通り、ピークCpが見られなかったことを意味する。【００６２】
［赤外吸収分析］
各製剤について、赤外吸収分析を実施した。赤外吸収分析は次の条件で実施した。
＜条件＞
・赤外分光装置（Perkin Elmer社、Frontier IR）
・臭化カリウム（KBr）錠剤法
・フォークト関数による波形分離は、Origin Pro 207J b9.4.1.220に、波数（ｃｍ−１）、及び透過率（％Ｔ）のデータ（波数範囲１３９０〜１５３５ｃｍ−１）を入力して実施した。ここで、ベースラインは、端点を結ぶ直線を採用した。近似曲線の決定係数Ｒ２が０．９９９を超え、且つ１５１３．５０〜１５１７．００ｃｍ−１の範囲内にマイナスのピーク高さを有するピークが存在しないことにより波形解析が適切に実施されたことを確認した。【００６３】
赤外吸収分析結果を表１に示した。
また、比較例Ｂ１の製剤、及び実施例Ｂ２の製剤のＩＲチャートをそれぞれ、図１、及び図２に示した。
当該グラフ中、横又は斜めの実線はベースラインを示す。縦の破線（- - -）は、波数１５１５ｃｍ−１を表す。縦の一点鎖線（−・  −  ・）は、波数１５１０ｃｍ−１を表す。
当該グラフ中、白丸（○）は測定値のプロットであり、当該白丸にほぼ完全に重なる線は、フォークト関数により波形分離した波形を合成した波形であり、当該白丸に重ならない線は、それぞれフォークト関数により波形分離した波形である。【００６４】
［吸収試験（血中クルクミン濃度）]
以下の試験方法により、前記各製剤を投与したラットの血中クルクミン濃度の経時変化を調べた。比較例としては、クルクミン原末を投与した。
（試験方法）
動物：ＳＤラット（雄、７週齢、投与の１４〜１６時間前から絶食）を各３匹使用
投与：クルクミンとして100mg/KG  /  単回経口投与（ゾンテ法）
採血：投与直前、並びに投与の０．５、１、２、４、８、及び２４時間後にそれぞれ頸静脈採血
分析：血漿25μｌをβ−グルクロニダーゼにて酵素処理した。さらにクルクミンをアセトニトリルで抽出した後、溶媒を乾固した。これをメタノールにて再希釈し、ＵＶ検出（４２０ｎｍ）にて測定した。
AUC（血中濃度−時間曲線下面積）を表１（表１）に示した。
【表１】
2018159853.tif 000004
【００６５】
当該結果から、本発明の製剤は、これが含有するクルクミンの血液への溶解性、又は吸収性が高いことが確認された。
【図１】
2018159853.tif 000005
【図２】
2018159853.tif 000006
【図３】
2018159853.tif 000007
【国際調査報告】
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2018159853.tif 000009
2018159853.tif 000010
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