【手続補正書】
【提出日】令和1年7月1日(2019.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
阻害受容体の細胞外ドメインと、
免疫応答を活性化し得る細胞内シグナリングドメインであって、細胞内シグナリングタンパク質の一部を含む細胞内シグナリングドメインとを含む、キメラ膜貫通タンパク質を含む組換え細胞であって、腫瘍浸潤リンパ球（「ＴＩＬ」）または骨髄浸潤リンパ球（「ＭＩＬ」）である、組換え細胞。
【請求項２】
前記キメラ膜貫通タンパク質が、配列番号７〜１０からなる群から選択される配列を含む、請求項１に記載の組換え細胞。
【請求項３】
前記細胞内シグナリングドメインがキナーゼ活性を含む、請求項１〜２のいずれか一項に記載の組換え細胞。
【請求項４】
前記細胞内シグナリングドメインがリン酸化部位を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組換え細胞。
【請求項５】
前記タンパク質が、前記阻害受容体の膜貫通ドメインまたは前記細胞内シグナリングタンパク質の膜貫通ドメインを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組換え細胞。
【請求項６】
天然のアゴニストの結合により、前記阻害受容体が免疫活性を減少させる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組換え細胞。
【請求項７】
天然のアゴニストの結合により、前記阻害受容体が、サイトカイン分泌または免疫細胞溶解活性を減少させ得る、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組換え細胞。
【請求項８】
前記阻害受容体がリンパ球阻害受容体である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組換え細胞。
【請求項９】
前記阻害受容体が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３またはＴｉｍ−３である、請求項８に記載の組換え細胞。
【請求項１０】
前記細胞内シグナリングタンパク質が免疫活性を増加させる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組換え細胞。
【請求項１１】
前記細胞内シグナリングタンパク質が、サイトカイン分泌または免疫細胞溶解活性を増強し得る、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組換え細胞。
【請求項１２】
前記細胞内シグナリングタンパク質が膜貫通タンパク質であるか、または前記細胞内シグナリングタンパク質が天然の膜貫通タンパク質に結合し得る、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組換え細胞。
【請求項１３】
前記細胞内シグナリングタンパク質がＣＤ３ζ、４−１ＢＢまたはＣＤ２８である、請求項１２に記載の組換え細胞。
【請求項１４】
被験体における免疫応答を増加させる、または新生物を処置するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組換え細胞を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
本明細書で言及され、および／または出願書類に列挙されている米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献（ＣＡＳ番号を含む）はいずれも、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
阻害受容体の細胞外ドメインと、
免疫応答を活性化し得る細胞内シグナリングドメインであって、細胞内シグナリングタンパク質の一部を含む細胞内シグナリングドメインとを含む、キメラ膜貫通タンパク質。
（項目２）
配列番号１０の配列を含む、項目１に記載のタンパク質。
（項目３）
配列番号１１の配列を含む、項目２に記載のタンパク質。
（項目４）
配列番号７および配列番号８の配列を含む、項目１に記載のタンパク質。
（項目５）
配列番号９の配列を含む、項目１に記載のタンパク質。
（項目６）
前記細胞内シグナリングドメインがキナーゼ活性を含む、上記項目のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目７）
前記細胞内シグナリングドメインがリン酸化部位を含む、上記項目のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目８）
前記阻害受容体の膜貫通ドメインまたは前記細胞内シグナリングタンパク質の膜貫通ドメインを含む、上記項目のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目９）
前記阻害受容体がヒト阻害受容体またはマウス阻害受容体である、上記項目のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目１０）
天然のアゴニストの結合により、前記阻害受容体が免疫活性を減少させる、上記項目のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目１１）
天然のアゴニストの結合により、前記阻害受容体が、Ｔ細胞増殖、Ｔ細胞生存、サイトカイン分泌または免疫細胞溶解活性を減少させ得る、上記項目のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目１２）
前記阻害受容体がリンパ球阻害受容体である、上記項目のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目１３）
前記阻害受容体が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３またはＴｉｍ−３である、項目１２に記載のタンパク質。
（項目１４）
前記阻害受容体がＰＤ−１である、項目１３に記載のタンパク質。
（項目１５）
前記細胞内シグナリングタンパク質がヒトタンパク質またはマウスタンパク質である、上記項目のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目１６）
前記細胞内シグナリングタンパク質が免疫活性を増加させる、上記項目のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目１７）
前記細胞内シグナリングタンパク質が、Ｔ細胞増殖、Ｔ細胞生存、サイトカイン分泌または免疫細胞溶解活性を増強し得る、上記項目のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目１８）
前記細胞内シグナリングタンパク質が膜貫通タンパク質であるか、または前記細胞内シグナリングタンパク質が天然の膜貫通タンパク質に結合し得る、上記項目のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目１９）
前記細胞内シグナリングタンパク質がリンパ球タンパク質である、上記項目のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目２０）
前記細胞内シグナリングタンパク質がＣＤ３ζ、４−１ＢＢまたはＣＤ２８である、項目１９に記載のタンパク質。
（項目２１）
前記細胞内シグナリングタンパク質が４−１ＢＢである、項目１９に記載のタンパク質。
（項目２２）
自殺ドメインをさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目２３）
前記自殺ドメインがチミジンキナーゼ活性を有するか、または前記自殺ドメインがカスパーゼである、項目２２に記載のタンパク質。
（項目２４）
前記自殺ドメインがＨＳＶチミジンキナーゼのチミジンキナーゼドメインであるか、または前記自殺ドメインがカスパーゼ９の一部を含む、項目２３に記載のタンパク質。
（項目２５）
項目１〜２４のいずれか一項に記載のキメラ膜貫通タンパク質をコードする、核酸。
（項目２６）
項目２５に記載の核酸を含む、組換え細胞。
（項目２７）
項目１〜２４のいずれか一項に記載のキメラ膜貫通タンパク質を含む、組換え細胞。
（項目２８）
リンパ球である、項目２６または２７に記載の細胞。
（項目２９）
Ｔ細胞である、項目２７に記載の細胞。
（項目３０）
腫瘍浸潤リンパ球（「ＴＩＬ」）である、項目２７に記載の細胞。
（項目３１）
骨髄浸潤リンパ球（「ＭＩＬ」）である、項目２７に記載の細胞。
（項目３２）
前記ＭＩＬが低酸素ＭＩＬである、項目３１に記載の細胞。
（項目３３）
組換え細胞を作製するための方法であって、細胞に項目１〜２４のいずれか一項に記載のキメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸分子をトランスフェクトまたは感染することを含む、方法。
（項目３４）
前記細胞がＭＩＬである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記細胞に前記キメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸分子をトランスフェクトまたは感染する前に、低酸素条件下で前記ＭＩＬをインキュベートすることをさらに含む、項目３３または３４に記載の方法。
（項目３６）
前記低酸素条件が約０．５％〜約５％の酸素ガスを含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記低酸素条件が約１％〜約２％の酸素ガスを含む、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記低酸素インキュベーションの後に、正常酸素圧条件下で前記細胞をインキュベートすることをさらに含む、項目３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記細胞と抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８ビーズとを接触させることをさらに含む、項目３３〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
被験体における免疫応答を増加させるための方法であって、項目２６〜３２のいずれか一項に記載の組換え細胞を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目４１）
前記組換え細胞を作製することをさらに含み、前記組換え細胞の作製が、細胞に前記キメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸をトランスフェクトすることを含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記被験体から前記細胞を単離することをさらに含む、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記被験体が新生物を有する、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
前記新生物が白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記被験体がヒトである、項目４０に記載の方法。
（項目４６）
被験体における新生物を処置するための方法であって、項目２６〜３２のいずれか一項に記載の組換え細胞を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目４７）
前記組換え細胞を作製することをさらに含み、前記組換え細胞の作製が、細胞に前記キメラ膜貫通タンパク質をコードする核酸をトランスフェクトすることを含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記被験体から前記細胞を単離することをさらに含む、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記被験体が新生物を有する、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
前記新生物が多発性骨髄腫、白血病またはリンパ腫である、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記被験体がヒトである、項目４６に記載の方法。
（項目５２）
前記細胞を前記被験体に投与する前に、
前記細胞と抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８ビーズとを接触させること；
低酸素条件下で前記細胞をインキュベートすること；および
正常酸素圧条件下で前記細胞をインキュベートすること
をさらに含む、項目４６に記載の方法。
（項目５３）
低酸素条件下で前記細胞を約０．５〜約４日間インキュベートする、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
正常酸素圧条件下で前記細胞を約０．５〜約４日間インキュベートする、項目５２に記載の方法。