【手続補正書】
【提出日】平成30年12月7日(2018.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018506511.tif 000001
［式中、ＷはＣＲｗまたはＮであり、
Ｒｗは以下からなる群から選択され：
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
（５）トリフルオロメチル、
（６）スルホンアミド、
Ｒ１は以下からなる群から選択され：
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換のアルキル、
（６）置換および非置換のアルケニル、
（７）置換および非置換のアルキニル、
（８）置換および非置換のアリール、
（９）置換および非置換のヘテロアリール、
（１０）置換および非置換のヘテロシクリル、
（１１）置換および非置換のシクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、
（２３）−ＳＯ２ＮＲｌａＲ１ｂ
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
（ｃ）置換および非置換のアリール、
（ｄ）置換および非置換のヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換のヘテロシクリル、ならびに
（ｆ）置換および非置換のシクロアルキル、
Ｒ２は以下からなる群から選択され：
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（７）置換および非置換のアルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａ、ならびに
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、および
（ｂ）置換または非置換のアルキル；
Ｒ３は以下からなる群から選択され：
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換のアルキル、
（６）置換および非置換のアルケニル、
（７）置換および非置換のアルキニル、
（８）置換および非置換のアリール、
（９）置換および非置換のヘテロアリール、
（１０）置換および非置換のヘテロシクリル、
（１１）置換および非置換のシクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１４）−ＮＲ３ａＲ３ｂ
（１３）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
（ｃ）置換および非置換のアリール、
（ｄ）置換および非置換のヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換のヘテロシクリル、ならびに
（ｆ）置換および非置換のシクロアルキル、ならびに
Ｒ４は以下からなる群から選択される：
（１）水素、および
（２）ハロゲン］または薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）配列番号１のＨＥＲ３受容体のドメイン２内のアミノ酸残基２６５〜２７７および３１５、ならびにドメイン４内のアミノ酸残基５７１、５８２〜５８４、５９６〜５９７、６００〜６０２、および６０９〜６１５を含むＨＥＲ３受容体のコンホメーションエピトープを認識するＨｅｒ３アンタゴニストとを含む、乳がん脳転移を処置するための医薬組合せ物。
【請求項２】
前記Ｈｅｒ３アンタゴニストが、配列番号１２８のＣＤＲ１、配列番号１２９のＣＤＲ２、および配列番号１３０のＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１３１のＣＤＲ１、配列番号１３２のＣＤＲ２、および配列番号１３３のＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の医薬組合せ物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１または２に記載の医薬組合せ物。
【請求項４】
前記Ｈｅｒ３アンタゴニストが、７〜２８日毎に２０ｍｇ／ｍｌ〜４０ｍｇ／ｍｌの用量で投与され、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、毎日、約６０ｍｇ／日から約１２０ｍｇ／日までの範囲の用量で投与される、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組合せ物。
【請求項５】
同時に、別々に、または逐次的に投与するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組合せ物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組合せ物を、乳がん脳転移の前記処置における、その同時の、別々の、または逐次的な投与のための指示と共に含む市販用パッケージ。
【請求項７】
乳がん脳転移を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
統計分析。データは、別段に指摘しない限りは平均±ＳＥＭとして表す。主な統計的検定は一方向ＡＮＯＶＡであり、チューキーの事後検定を使用してすべてのカラムの対を比較した。ｔ検定（両側、不等分散）は、２つの変数が分析中に存在する場合に使用した。腫瘍成長の有意差は、特定の血液Ｇｌｕｃ活性に達するまでにかかった時間（日数）を決定することによって達成した。生存曲線はカプラン−マイヤー方法を使用して推定し、統計的相違を決定する場合は中央生存日を使用した。統計的有意性は本文全体および図の凡例中に定義されている。すべての統計分析にＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用した。
また、本発明は以下を提供する。
［１］
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2018506511.tif 000002
［式中、ＷはＣＲｗまたはＮであり、
Ｒｗは以下からなる群から選択され：
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
５）トリフルオロメチル、
（６）スルホンアミド、
Ｒ１は以下からなる群から選択され：
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換のアルキル、
（６）置換および非置換のアルケニル、
（７）置換および非置換のアルキニル、
（８）置換および非置換のアリール、
（９）置換および非置換のヘテロアリール、
（１０）置換および非置換のヘテロシクリル、
（１１）置換および非置換のシクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、
（２３）−ＳＯ２ＮＲｌａＲ１ｂ
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
（ｃ）置換および非置換のアリール、
（ｄ）置換および非置換のヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換のヘテロシクリル、ならびに
（ｆ）置換および非置換のシクロアルキル、
Ｒ２は以下からなる群から選択され：
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（７）置換および非置換のアルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａ、ならびに
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、および
（ｂ）置換または非置換のアルキル；
Ｒ３は以下からなる群から選択され：
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換のアルキル、
（６）置換および非置換のアルケニル、
（７）置換および非置換のアルキニル、
（８）置換および非置換のアリール、
（９）置換および非置換のヘテロアリール、
（１０）置換および非置換のヘテロシクリル、
（１１）置換および非置換のシクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１４）−ＮＲ３ａＲ３ｂ
（１３）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
（ｃ）置換および非置換のアリール、
（ｄ）置換および非置換のヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換のヘテロシクリル、ならびに
（ｆ）置換および非置換のシクロアルキル、ならびに
Ｒ４は以下からなる群から選択される：
（１）水素、および
（２）ハロゲン］または薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）配列番号１のＨＥＲ３受容体のドメイン２内のアミノ酸残基２６５〜２７７および３１５、ならびにドメイン４内のアミノ酸残基５７１、５８２〜５８４、５９６〜５９７、６００〜６０２、および６０９〜６１５を含むＨＥＲ３受容体のコンホメーションエピトープを認識するＨｅｒ３アンタゴニストとを含み、前記抗体またはその断片が、リガンド依存性およびリガンド非依存性のシグナル伝達をどちらも遮断する、乳がん脳転移の処置に使用するために、同時に、別々に、または逐次的に投与するための医薬組合せ物。
［２］
前記式（Ｉ）の化合物が５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、または薬学的に許容されるその塩である、［１］に記載の医薬組合せ物。
［３］
前記Ｈｅｒ３アンタゴニストが、配列番号１２８のＣＤＲ１、配列番号１２９のＣＤＲ２、および配列番号１３０のＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１３１のＣＤＲ１、配列番号１３２のＣＤＲ２、および配列番号１３３のＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、［１］に記載の医薬組合せ物。
［４］
乳がん脳転移を処置するための医薬を調製するための、［１］に記載の組合せ物の使用。
［５］
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2018506511.tif 000003
［式中、ＷはＣＲｗまたはＮであり、
Ｒｗは以下からなる群から選択され：
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
５）トリフルオロメチル、
（６）スルホンアミド、
Ｒ１は以下からなる群から選択され：
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換のアルキル、
（６）置換および非置換のアルケニル、
（７）置換および非置換のアルキニル、
（８）置換および非置換のアリール、
（９）置換および非置換のヘテロアリール、
（１０）置換および非置換のヘテロシクリル、
（１１）置換および非置換のシクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、
（２３）−ＳＯ２ＮＲｌａＲ１ｂ
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
（ｃ）置換および非置換のアリール、
（ｄ）置換および非置換のヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換のヘテロシクリル、ならびに
（ｆ）置換および非置換のシクロアルキル、
Ｒ２は以下からなる群から選択され：
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（７）置換および非置換のアルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａ、ならびに
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、および
（ｂ）置換または非置換のアルキル；
Ｒ３は以下からなる群から選択され：
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換のアルキル、
（６）置換および非置換のアルケニル、
（７）置換および非置換のアルキニル、
（８）置換および非置換のアリール、
（９）置換および非置換のヘテロアリール、
（１０）置換および非置換のヘテロシクリル、
（１１）置換および非置換のシクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１４）−ＮＲ３ａＲ３ｂ
（１３）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
（ｃ）置換および非置換のアリール、
（ｄ）置換および非置換のヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換のヘテロシクリル、ならびに
（ｆ）置換および非置換のシクロアルキル、ならびに
Ｒ４は以下からなる群から選択される：
（１）水素、および
（２）ハロゲン］または薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）配列番号１のＨＥＲ３受容体のドメイン２内のアミノ酸残基２６５〜２７７および３１５、ならびにドメイン４内のアミノ酸残基５７１、５８２〜５８４、５９６〜５９７、６００〜６０２、および６０９〜６１５を含むＨＥＲ３受容体のコンホメーションエピトープを認識するＨｅｒ３アンタゴニストとを含む、併用で治療上有効な医薬組合せ物の量を、それを必要としている対象に投与することを含む、乳がん脳転移を処置する方法。
［６］
前記Ｈｅｒ３アンタゴニストが、配列番号１２８のＣＤＲ１、配列番号１２９のＣＤＲ２、および配列番号１３０のＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号１３１のＣＤＲ１、配列番号１３２のＣＤＲ２、および配列番号１３３のＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、［５］に記載の方法。
［７］
前記式（Ｉ）の化合物が５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン、または薬学的に許容されるその塩である、［５］に記載の方法。
［８］
前記Ｈｅｒ３アンタゴニストを、７〜２８日毎に２０ｍｇ／ｍｌ〜４０ｍｇ／ｍｌの用量で投与し、前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、毎日、約６０ｍｇ／日から約１２０ｍｇ／日までの範囲の用量で投与する、［５］から［７］のいずれかに記載の方法。
［９］
前記医薬組合せ物を、同時に、別々に、または逐次的に投与する、［５］から［７］のいずれかに記載の方法。
［１０］
［１］から［３］に記載の医薬組合せ物を、乳がん脳転移の前記処置における、その前記同時の、別々の、または逐次的な投与のための指示と共に含む市販用パッケージ。