【手続補正書】
【提出日】令和1年6月17日(2019.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018517731.tif 000001
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ１は、独立に水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または、２つのＲ１基は、これらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル基を形成しており；
Ｒ２は、水素、メチル、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｎ−（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンザゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３およびＯＨから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；
かつ、該ピペリジニルは、非置換であるか、あるいは、各々が非置換であるか、または、−Ｃ１−３アルキルで独立にさらに置換されているピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリルまたはオキサジアゾリルで独立にさらに置換されており、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、非置換であるか、あるいは、−ＳＯ２Ｒで置換されており、ここで、Ｒは、Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
かつ、該オキサゼパンは、非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択された１または２個の置換基でさらに置換されており；
かつ、該モルホリニルは、非置換であるか、あるいは、フェニルによってさらに置換されており、このフェニル自体は、非置換であるか、あるいは、Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１または２個の置換基で独立に置換されており；
かつ、該ピロリジニルは、非置換であるか、あるいは、トリアゾリル基によってさらに置換されており、このトリアゾリル基自体は、非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキルで置換されており；
かつ、該イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびテトラゾリル基は、非置換であるか、あるいは、−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパンおよび−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択された１または２個の置換基でさらに置換されており、−ＣＨ２−を含むこれらのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキルおよびＦから選択された１または２個の置換基で独立にさらに置換されており；かつ
Ｘは、独立にＣＨまたはＮである。］
またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｂは、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素またはメチルであり；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、またはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；
これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキル、ハロ、および−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；かつ
Ｘは、独立にＣＨまたはＮである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３】
Ｂは、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素またはメチルであり；
Ｒ２は、メチルまたはハロであり；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、またはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；
これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキル、ハロ、および−ＯＣ１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；かつ
Ｘは、ＣＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項４】
Ｂは、非置換の、あるいは、−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されているベンゾトリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、またはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニあり；かつ
Ｘは、ＣＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項５】
Ｂは、非置換の、あるいは、−Ｃ１−３アルキルである１、２または３個の置換基で置換されている、トリアゾロピリジニルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、非置換の、あるいは、−Ｃ１−３アルキルである１、２または３個の置換基で置換されている、テトラヒドロベンゾキサゼピニルであり；
Ｘは、ＣＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項６】
Ｂは、非置換の、あるいは、−Ｃ１−３アルキルである１、２または３個の置換基で置換されている、−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素またはメチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニルまたはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；
これらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、−Ｃ１−３アルキルである１、２または３個の置換基で置換されており；かつ
Ｘは、ＣＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項７】
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸：
【化２】
2018517731.tif 000002
またはその薬学上許容可能な塩である化合物。
【請求項８】
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸：
【化３】
2018517731.tif 000003
またはその薬学上許容可能な塩である化合物。
【請求項９】
（Ｓ）−エチル  ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２．３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロピオネート：
【化４】
2018517731.tif 000004
またはその薬学上許容可能な塩である化合物。
【請求項１０】
有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、ＮＲＦ２により調節された疾患または障害の治療のための医薬組成物。
【請求項１１】
それを必要とするヒトにおいて、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病から選択されるＮＲＦ２調節に関連する障害を治療するための医薬組成物であって、有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物が経口投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が静脈内投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物が吸入により投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記疾患がＣＯＰＤである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記疾患が心不全である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病から選択されるＮＲＦ２調節に関連する障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１８】
ＣＯＰＤの治療のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１９】
心不全の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項２０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物のＮＲＦ２レギュレーターとしての使用。