(57)【要約】  本発明の目的は、操作が簡便な４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法を提供することである  前記課題は、本発明の１−ベンジル−４−ピペリドンに対して５倍モル以上のモルホリンを添加し、水素を用い１ＭＰａ以下で、白金触媒又はパラジウム触媒存在下で、反応させることを特徴とする、４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法によって解決することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2017213245.tif 000012
で表される１−ベンジル−４−ピペリドンに対して５倍モル以上の下記式（２）
【化２】
2017213245.tif 000013
で表されるモルホリンを添加し、水素を用い１ＭＰａ以下で、白金触媒又はパラジウム触媒存在下で、反応させることを特徴とする、
下記式（３）
【化３】
2017213245.tif 000014
で表される４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法。
【請求項２】
前記白金触媒又はパラジウム触媒が、白金又はパラジウムの金属又は化合物が担体に担持された触媒である、請求項１に記載の４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法。
【請求項３】
前記白金触媒又はパラジウム触媒が、白金／カーボン触媒、白金／アルミナ触媒、パラジウム／カーボン触媒、パラジウム／アルミナ触媒、又は水酸化パラジウム／カーボン触媒である、請求項１又は２に記載の４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法。
【請求項４】
（１）請求項１又は２で得られた４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリン及び未反応のモルホリンを含む混合液から、モルホリンを除去する工程、及び
（２）モルホリンを除去された４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンを、水素及びパラジウム触媒存在下で反応させ、下記式（４）
【化４】
2017213245.tif 000015
で表される４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンを得る脱ベンジル工程、
を含むことを特徴とする、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法。
【請求項５】
（３）脱ベンジル工程（２）で得られた４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンを蒸留、又は再結晶により単離する工程、を更に含む、請求項４に記載の４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法。
【請求項６】
前記除去工程（１）におけるモルホリンの除去が、留去、溶媒置換、結晶化、又は蒸留である、請求項４又は５に記載の４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法に関する。本発明によれば、簡便で、且つ高い収率及び高い純度の４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンが得られる製造方法を提供することができる。
【背景技術】
【０００２】
４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンは、医薬品の原料又は中間体として重要な化合物である。
４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法として、特許文献１及び２の実施例６及び７に、１−ベンジル−４−ピペリドンとモルホリンとを溶媒中で反応させ、４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンを取得し、その４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンから、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンを取得する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２０１０−５３５８３８号公報
【特許文献２】特表２０１０−５０１５１７号公報
【特許文献３】特公平７−１１６１４５号公報
【特許文献４】特公平７−１１６１４６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、特許文献１及び２に記載の製造方法は、エナミン化及び還元を別の工程として行ううえ、エナミン化では水を除去しながら反応を行う必要があるため、操作が煩雑で、時間がかかる方法である。
従って、本発明の目的は、操作が簡便な４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、操作が簡便な４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法について、鋭意研究した結果、驚くべきことに、エナミン化及び還元反応を特定の条件で同時に行うことにより、短時間且つ簡便に４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンを製造できることを見出した。すなわち、特定の条件で還元的アミノ化を１ポットで行うことにより、最終的に４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンを簡便に取得できることを見出した。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
従って、本発明は、
［１］下記式（１）
【化１】
2017213245.tif 000002
で表される１−ベンジル−４−ピペリドンに対して５倍モル以上の下記式（２）
【化２】
2017213245.tif 000003
で表されるモルホリンを添加し、水素を用い１ＭＰａ以下で、白金触媒又はパラジウム触媒存在下で、反応させることを特徴とする、下記式（３）
【化３】
2017213245.tif 000004
で表される４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法、
［２］前記白金触媒又はパラジウム触媒が、白金又はパラジウムの金属又は化合物が担体に担持された触媒である、［１］に記載の４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法、
［３］前記白金触媒又はパラジウム触媒が、白金／カーボン触媒、白金／アルミナ触媒、パラジウム／カーボン触媒、パラジウム／アルミナ触媒、又は水酸化パラジウム／カーボン触媒である、［１］又は［２］に記載の４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法、
［４］（１）［１］又は［２］で得られた４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリン及び未反応のモルホリンを含む混合液から、モルホリンを除去する工程、及び（２）モルホリンを除去された４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンを、水素及びパラジウム触媒存在下で反応させ、下記式（４）
【化４】
2017213245.tif 000005
で表される４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンを得る脱ベンジル工程、を含むことを特徴とする、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法、
［５］（３）脱ベンジル工程（２）で得られた４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンを蒸留、又は再結晶により単離する工程、を更に含む、［４］に記載の４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法、及び
［６］前記除去工程（１）におけるモルホリンの除去が、留去、溶媒置換、結晶化、又は蒸留である、［４］又は［５］に記載の４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法、
に関する。
なお、特許文献３及び４には、１−ベンジル−４−ピペリドン及びピペリジン類を用いて還元的アミノ化を行い、そして４−ピペリジノピペリジン類を製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法は本発明と異なりモルホリンを用いるものではなく、温和な条件とは言えず、副反応も起こりうる。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法によれば、エナミン化及び還元反応を同時に行う還元的アミノ化反応であるため、４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンを簡便に取得することができる。一般に、還元的アミノ化で用いる還元試薬は、原料の直接還元を避けるなどの理由から、ＮａＢＨ３（ＣＮ）又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの特殊な試薬を用いるため、工業的に有利な方法とは言えず、特に前者は毒性もあり、使用に注意が必要である。本発明の４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法は、水素を還元剤として用いるため、還元試薬を用いる反応と比較して、後処理が容易である。更に、本発明の４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法は、白金触媒又はパラジウム触媒（特には白金触媒）を用いて、温和な条件で還元的アミノ化を行うため、副生成物又は不純物の産生が抑制され、４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンを、高い収率及び高い純度で製造することができる。
また、本発明の４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法は、本発明の４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法を用いるため、同様の効果が得られる。更に、４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法で得られた生成混合物から、未反応のモルホリンを除去することにより、効率的に脱ベンジルを行うことが可能である。従って、本発明の４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法によれば、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンを高い収率及び高い純度で製造することができる。
ここで、還元的アミノ化及び脱ベンジル化で使用する触媒は、水を含浸させたもの、或いは水分を除去するために乾燥したもの、いずれの形態でも使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
〔１〕４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法
本発明の４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法（以下、ＢＭＯＰＮ製造方法と称することがある）は、１−ベンジル−４−ピペリドンに対して５倍モル以上のモルホリンを添加し、水素を用い１ＭＰａ以下で、白金触媒又はパラジウム触媒存在下で反応させる。
【０００８】
《１−ベンジル−４−ピペリドン》
本発明のＢＭＯＰＮ製造方法の原料として用いられる１−ベンジル−４−ピペリドンは、下記式（１）
【化５】
2017213245.tif 000006
で表される化合物（以下、化合物（１）と称することがある）である。
【０００９】
《モルホリン》
本発明のＢＭＯＰＮ製造方法に用いられるモルホリンは、下記式（２）
【化６】
2017213245.tif 000007
で表される化合物（以下、化合物（２）と称することがある）である。複素環式アミンであり、常温ではアミン臭をもつ無色の液体である。水溶性が高く医薬の部分構造として用いられることがある。
【００１０】
《４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリン》
本発明のＢＭＯＰＮ製造方法で得られる４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリンは、下記式（３）
【化７】
2017213245.tif 000008
で表される化合物（以下、化合物（３）と称することがある）である。
【００１１】
《還元的アミノ化》
本発明のＢＭＯＰＮ製造方法で用いられる反応は、エナミン化及び還元を同時に行う還元的アミノ化反応である。すなわち、化合物（１）とモルホリンとを反応させることによりエナミン化を行い、４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）モルホリンを得る。同時に、生成した４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）モルホリンを、水素により還元することによって、化合物（３）を得ることができる。本発明においては、これらのエナミン化及び還元を、同時に行うために、還元剤として水素を用いる。
【００１２】
本発明のＢＭＯＰＮ製造方法においては、モルホリンを化合物（１）に対して５倍モル以上含むが、好ましくは５．５倍モル以上であり、より好ましくは６倍モル以上であり、最も好ましくは６．５倍モル以上である。すなわち、本発明の製造方法においては、モルホリンをエナミン化のためのアミンとして用いると共に、化合物（１）の溶媒として用いている。５倍モル以上のモルホリンを用いることによって、エナミン化を促進させることができる。モルホリンの使用量が前記の範囲であることにより、１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンの副生を抑制することができる。
従って、本発明のＢＭＯＰＮ製造方法の還元的アミノ化反応においては、化合物（１）及びモルホリン以外の溶媒を実質的に含まないことが好ましい。しかしながら、本発明の効果が得られる限りにおいて、化合物（１）及びモルホリン以外の溶媒を含むことを排除するものではない。
【００１３】
（水素ガス）
本発明のＢＭＯＰＮ製造方法においては、水素ガスを用いて還元する。反応終了後は触媒を濾過により除去するという簡易な操作だけでよく、還元試薬を用いた場合のような試薬を除去する煩雑な操作を必要としない。従って、水素ガスを用いることにより、本発明のＢＭＯＰＮ製造方法の後の処理において、有利である。
【００１４】
（白金触媒又はパラジウム触媒）
本発明のＢＭＯＰＮ製造方法においては、触媒として白金触媒又はパラジウム触媒を用いる。
白金触媒としては、本発明の効果が得られる限りにおいて特に限定されるものではないが、好ましくは白金／カーボン触媒、又は白金／アルミナ触媒、を挙げることができる。
パラジウム触媒としては、本発明の効果が得られる限りにおいて特に限定されるものではないが、好ましくはパラジウム／カーボン触媒、パラジウム／アルミナ触媒、又は、水酸化パラジウム／カーボン触媒を挙げることができる。
【００１５】
モルホリンを化合物（１）に対して５倍モル以上含む還元的アミノ化においては、モルホリンによる触媒の被毒化の可能性があるが、白金触媒又はパラジウム触媒を用いることにより、実施例に示すように、還元的アミノ化反応を完結させることができる。また、白金触媒又はパラジウム触媒を用いることにより、比較的温和な条件（低温及び低圧）で、還元的アミノ化反応を実施できるため、副生物又は不純物の生成を抑制することができる。
特に、白金触媒を用いることにより、不純物が少なく高い反応選択性で化合物（３）を得ることができる。具体的には、白金触媒は化合物（１）の脱ベンジル化を抑制することができる。また、エナミン還元を円滑に進行させ、エナミンから誘導される不純物の生成を抑制することができる。
なお、パラジウム触媒を用いた場合は、白金触媒と比較すると、白金触媒で産生されない少量の不純物が生成される。しかしながら、白金触媒と同じように、還元的アミノ化反応を促進し、多くの副生物又は不純物の生成を抑制することができる。
また、パラジウム触媒を用いた場合は、脱ベンジル反応が進行し、若干の４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンが生成される。ここで、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンは、ＢＭＯＰＮ製造方法においては不純物である。しかしながら、ＢＭＯＰＮ製造方法に続いて、後述の４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法を実施する場合は、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンは最終産物であり、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンが存在することによる４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法に与える影響は少ない。
【００１６】
還元的アミノ化反応における白金触媒又はパラジウム触媒の添加量は、特に限定されるものでないが、化合物（１）に対して、白金換算、又はパラジウム換算で０．０５〜０．２重量％を添加することによって、十分な触媒機能を発揮することができる。
【００１７】
本発明のＢＭＯＰＮ製造方法の還元的アミノ化における圧力は、１．０ＭＰａ以下であるが、好ましくは０．９５ＭＰａ以下であり、より好ましくは０．９ＭＰａ以下であり、更に好ましくは０．８ＭＰａ以下である。圧力が１．０ＭＰａ以下であることにより、還元的アミノ化を温和な条件で行うことができ、副生物又は不純物の生成を抑制することができる。また、圧力の下限は、特に限定されるものではないが、例えば０．１ＭＰａ以上である。
【００１８】
本発明のＢＭＯＰＮ製造方法の還元的アミノ化における温度は、本発明の効果が得られる限りにおいて特に限定されるものではないが、例えば２０〜１５０℃であり、好ましくは６０〜１００℃であり、より好ましくは８０〜１００℃である。
更に、還元的アミノ化の時間も、反応が完結できる時間であれば、特に限定されるものではないが、例えば１〜２０時間であり、好ましくは２〜１０時間である。
前記の温度範囲及び時間で還元的アミノ化を行うことにより、比較的温和な条件で反応を完了させることができる。なお、圧力、反応温度、及び反応時間は、還元的アミノ化が完了するように、当業者が適宜組み合わせることができる。すなわち、圧力が高い場合、反応温度が高い場合には、還元的アミノ化の反応時間が短縮する傾向が得られ、逆に、圧力が低い場合、反応温度が低い場合には、反応時間が長期化する傾向が得られる。従って、当業者は圧力、反応温度、及び反応時間を組み合わせて、還元的アミノ化反応が完了する条件を設定することができる。
【００１９】
〔２〕４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法
本発明の４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンの製造方法（以下、４−ＭＯＰＮ製造方法と称することがある）は、（１）前記化合物（３）の製造方法によって得られた化合物（３）及び未反応のモルホリンを含む混合液から、留去、溶媒置換、結晶化、又は蒸留により、未反応のモルホリンを除去する工程、及び（２）モルホリンを除去された化合物（３）を、水素及び触媒存在下で反応させ、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンを得る脱ベンジル工程、を含む。
【００２０】
《４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン》
本発明の４−ＭＯＰＮ製造方法において得られる４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンは、下記式（４）
【化８】
2017213245.tif 000009
で表される化合物（以下、化合物（４）と称することがある）である。
【００２１】
《モルホリン除去工程（１）》
モルホリン除去工程（１）においては、化合物（１）に対して５倍モル以上のモルホリンを添加し、１ＭＰａ以下の水素ガス下で、白金触媒又はパラジウム触媒を用いて反応させた後、触媒を濾別することによって得られた化合物（３）及び未反応のモルホリンを含む混合液から、留去、溶媒置換、結晶化、又は蒸留により、未反応のモルホリンを除去する。後述の脱ベンジル工程において、反応液にモルホリンが大量に含まれていると、脱ベンジル反応の進行が阻害される。従って、化合物（３）及びモルホリンを含む混合液から、モルホリンを除去することにより、脱ベンジル反応を促進させることができる。
【００２２】
モルホリンの除去方法は、限定されるものではないが、留去、溶媒置換、結晶化、又は蒸留を挙げることができる。留去は、常圧下で加熱するか、室温または加熱下で減圧することにより、モルホリンを蒸発除去させる方法である。例えば、ロータリーエバポレーターを用いて、モルホリンを蒸発させ、化合物（３）を濃縮することができる。
溶媒置換は、常圧下で加熱するか、室温または加熱下で減圧することにより一定量のモルホリンを蒸発除去させた後、第２の溶媒(例えば次工程で使用する溶媒など)を加えて、再度、同操作を行う方法である。このような操作により、モルホリンを効率よく除去し、第２の溶媒へ置換することができる。
結晶化は、化合物（３）を晶析させる方法であるが、例えば、前記混合液または留去によりモルホリン含有量を低減させた反応混合物に、適切な溶媒を添加することにより、化合物（３）を結晶化し、モルホリンと分離することができる。
蒸留は、減圧または常圧下で加熱することにより、モルホリンを含む反応混合物から化合物（３）を分離精製する方法である。
【００２３】
残存するモルホリンは、少ない方が好ましい。前記結晶化によるモルホリンの除去によれば、モルホリンの残存量は、理論的に０％である。また、溶媒置換、留去、又は蒸留による除去でも、モルホリンの残存量を、ほぼ０％にすることができる。しかしながら、モルホリンが反応液中に残存していても、十分な脱ベンジル反応を行うことができる。許容されるモルホリンの残存量は、化合物（３）１重量部に対して、好ましくは１重量部以下であり、より好ましくは０．５重量部以下であり、更に好ましくは０．３重量部以下であり、最も好ましくは０．１重量部以下である。モルホリンの残存量が少ない方が、脱ベンジル反応を促進することができる。
【００２４】
《脱ベンジル工程（２）》
本発明の４−ＭＯＰＮ製造方法における脱ベンジル工程（２）においては、モルホリンを除去された化合物（３）を、水素及び触媒存在下で反応させ、化合物（４）を得る。
【００２５】
本発明の脱ベンジル工程（２）においては、水素ガス存在下で脱ベンジル反応を行う。また、使用する触媒は、特に限定されるものではないが、パラジウム触媒を挙げることができる。
パラジウム触媒としては、本発明の効果が得られる限りにおいて特に限定されるものではないが、好ましくはパラジウム／カーボン触媒を挙げることができる。
【００２６】
脱ベンジル反応における触媒の添加量は、特に限定されるものでないが、化合物（３）に対して、パラジウム換算で０．３〜１．５重量％を添加することによって、十分な触媒機能を発揮することができる。
脱ベンジル反応の圧力は、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば１．５ＭＰａ以下であり、好ましくは１．２ＭＰａ以下であり、より好ましくは１ＭＰａ以下であり、更に好ましくは０．８ＭＰａ以下である。圧力の下限は、特に限定されるものではないが、例えば０．１ＭＰａ以上である。
脱ベンジル反応の温度は、本発明の効果が得られる限りにおいて特に限定されるものではないが、例えば２０〜１５０℃であり、好ましくは６０〜１００℃であり、より好ましくは８０〜１００℃である。比較的温和な条件で反応を行うことにより、触媒の失活を抑制し、そして不純物の副生を抑制することができる。
脱ベンジル反応の時間も、反応が完結できる時間であれば、特に限定されるものではないが、例えば１〜２０時間であり、好ましくは２〜１０時間である。
前記脱ベンジル反応の圧力、反応温度、及び反応時間は、脱ベンジル化が完了するように、当業者が適宜組み合わせることができる。前記の温度範囲及び時間で脱ベンジル化を行うことにより、比較的温和な条件で反応を完了させることができる。なお、圧力、反応温度、及び反応時間は、脱ベンジル化が完了するように、当業者が適宜組み合わせることができる。すなわち、圧力が高い場合、反応温度が高い場合には、脱ベンジル化の反応時間が短縮する傾向が得られ、逆に、圧力が低い場合、反応温度が低い場合には、反応時間が長期化する傾向が得られる。従って、当業者は圧力、反応温度、及び反応時間を組み合わせて、脱ベンジル反応が完了する条件を設定することができる。
【００２７】
《単離工程（３）》
本発明の４−ＭＯＰＮ製造方法における単離工程（３）においては、脱ベンジル工程（２）で得られた化合物（４）を蒸留、又は再結晶により単離する。化合物（４）を医薬原料や中間体として使うためには高純度化が必要なので、再結晶や蒸留で精製することが好ましい。
【００２８】
再結晶の方法は、特に限定されるものではないが、炭化水素類、エーテル類、又はエステル類などの適切な溶媒を用いて再結晶をさせることができる。
蒸留精製は、本発明の属する技術分野で、通常使用されている蒸留精製方法を、限定することなく、用いることができる。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。【００３０】
《実施例１》
本実施例では、白金／カーボン触媒を用いて、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
容量２００ｍＬのオートクレーブに、化合物（１）２．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）、モルホリン８．０ｇ（９１．８ｍｍｏｌ，化合物（１）に対して８．７倍モル）及び白金として２ｍｇ相当の白金／カーボン触媒を仕込み、８０℃、水素圧０．５ＭＰａで８時間撹拌した反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、原料化合物（１）及び反応中間体４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）モルホリンの残存は合計１％以下まで低減し、目的とする化合物（３）は９３．６％であった（表１）。【００３１】
《実施例２》
本実施例では、パラジウム／アルミナ触媒を用いて、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
白金／カーボン触媒の代わりに、金属パラジウムとして２ｍｇ相当のパラジウム／アルミナ触媒を用いて、実施例１と同様に６時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、目的とする化合物（３）が更に水素化された化合物（４）も生成したものの、選択性よく化合物（３）への反応が生じた（表１）。【００３２】
《実施例３》
本実施例では、パラジウム／カーボン触媒を用いて、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
白金／カーボン触媒の代わりに、金属パラジウムとして２ｍｇ相当のパラジウム／カーボン触媒を用いて、実施例１と同様に２時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、目的とする化合物（３）が更に水素化された化合物（４）も生成したものの、選択性よく化合物（３）への反応が生じた（表１）。【００３３】
《実施例４》
本実施例では、水酸化パラジウム／カーボン触媒を用いて、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
白金／カーボン触媒の代わりに、金属パラジウムとして２ｍｇ相当の水酸化パラジウム／カーボン触媒を用いて、実施例１と同様に４時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、目的とする化合物（３）が更に水素化された化合物（４）も生成したものの、選択性よく化合物（３）への反応が生じた（表１）。【００３４】
《比較例１》
本比較例では、モルホリンの量を５倍モル未満として、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
モルホリン８．０ｇの代わりにモルホリン２．０ｇ及び２−プロパノール６．０ｇを用いて、実施例１と同様に４時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、副反応物が１０％を超え、反応選択性が低かった（表１）。【００３５】
《比較例２》
本比較例では、ラネーニッケル触媒を用いて、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
白金／カーボン触媒の代わりにラネーニッケル触媒１．０ｇを用いて、実施例１と同様に８時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、原料及び反応中間体の残留が多いうえ、反応選択性も低かった（表１）。【００３６】
《比較例３》
本比較例では、ロジウム／カーボン触媒を用いて、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
白金／カーボン触媒の代わりに金属ロジウム２ｍｇ相当のロジウム／カーボン触媒を用いて、実施例１と同様に８時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、原料及び反応中間体の残留が多いうえ、反応選択性も低かった（表１）。【００３７】
《比較例４》
本比較例では、ルテニウム／カーボン触媒を用いて、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
白金／カーボン触媒の代わりに金属ルテニウム２ｍｇ相当のルテニウム／カーボン触媒を用いて、実施例１と同様に８時間反応を行った。反応液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、原料及び反応中間体の残留が多いうえ、反応選択性も低かった（表１）。【００３８】
前記実施例１〜４、比較例１〜４、及び下記実施例５の結果をまとめて表１に示す。
【表１】
2017213245.tif 000010
【００３９】
《実施例５》
本実施例では、白金／カーボン触媒を用いて、化合物（１）の還元的アミノ化を行った。
容量３Ｌのオートクレーブに、化合物（１）０．３０ｋｇ（１．６ｍｏｌ）、モルホリン１．２ｋｇ及び白金として０．７２ｇ相当の白金／カーボン触媒を仕込み、８０℃、水素圧０．５ＭＰａで７時間撹拌し、反応の冷却後、触媒をろ過し、モルホリンで洗浄したのちろ液を得た。得られたろ液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、内部標準法による化合物（３）の収率は９２％であり、モルホリンを除いた面積百分率は化合物（３）９４．３％、１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン４．４％であった（表１）。【００４０】
《実施例６》
本実施例では、化合物（３）とモルホリンの混合物からモルホリンを留去し、次いで脱ベンジル反応により、化合物（４）を得た。
実施例５と同様の方法で得られた化合物（３）３．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を含む反応ろ液１５ｇから減圧下、モルホリンを留去し濃縮残３．７ｇを得た。得られた濃縮残中のモルホリン残量は化合物（３）１重量部に対して０．１重量部であった。容量２００ｍＬのオートクレーブに、得られた濃縮残全量、２−プロパノール６．９ｇ及び金属パラジウムとして７．５ｍｇ相当のパラジウム／カーボン触媒を仕込み、８０℃、水素圧０．５ＭＰａで４時間撹拌し、反応液をガスクロマトグラフィで分析した結果、低沸点化合物を除いた面積百分率は化合物（４）９８．８％であり、原料化合物（３）０．１％であった（表２）。【００４１】
《実施例７》
本実施例でも、モルホリンを留去により除去し、脱ベンジル反応により、化合物（４）を得た。
実施例５と同様の方法で得られた化合物（３）３．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を含む反応ろ液１５ｇから減圧下、モルホリンを留去し６．５ｇの濃縮残を得た。濃縮残中のモルホリン残量は化合物（３）１重量部に対して１．０重量部であった。この濃縮残を用いて実施例６と同様に反応を行った（表２）。【００４２】
《実施例８》
本実施例では、モルホリンを溶媒置換により除去し、脱ベンジル反応により、化合物（４）を得た。
実施例５と同様の方法で得られた化合物（３）３．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を含む反応ろ液１５ｇから減圧下、モルホリンを留去し３．８ｇまで濃縮後、２−プロパノール４．５ｇを加えて減圧下にてモルホリン及び２−プロパノールを留去し、濃縮残３．５ｇを得た。濃縮残中のモルホリン残量は化合物（３）１重量部に対して０．０２重量部であった。この濃縮残を用いて実施例６と同様に反応を行った（表２）。【００４３】
《実施例９》
本実施例では、モルホリンを蒸留精製により除去し、脱ベンジル反応により、化合物（４）を得た。
実施例５と同様の方法で得られた化合物（３）４０ｇ（０．１５ｍｏｌ）を含む反応ろ液２０３ｇを蒸留精製（塔頂温度１６２〜１７０℃／０．７ｍｍＨｇ）して、化合物（３）１７．９ｇを得た。ガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物（３）の面積百分率は９８．３％であり、モルホリンの面積百分率は０．０％であった。この前後の留分を合わせると、蒸留回収率は９６％であった。こうして得られた化合物（３）３．０ｇを用いて実施例６と同様に反応を行った（表２）。【００４４】
《実施例１０》
本実施例では、モルホリンを再結晶により除去し、脱ベンジル反応により、化合物（４）を得た。
実施例５と同様の方法で得られた化合物（３）２０ｇ（７６ｍｍｏｌ）を含む反応ろ液１００ｇをメチルシクロヘキサンで再結晶し、化合物（３）１２ｇを得た（回収率６３％）。ガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物（３）の面積百分率は９９．８％であり、モルホリンは検出されなかった。こうして得られた化合物（３）３．０ｇを用いて実施例６と同様に反応を行った（表２）。【００４５】
《比較例５》
本比較例では、モルホリンを除去せずに、脱ベンジル反応を行った。
容量２００ｍＬのオートクレーブに、実施例５と同様の方法で得られた化合物（３）３．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を含む反応ろ液１５ｇ及び金属パラジウムとして７．５ｍｇ相当のパラジウム／カーボン触媒を仕込み、８０℃、水素圧０．５ＭＰａで６時間撹拌し、反応の冷却後、触媒をろ過し、ろ液を得た。得られたろ液をガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物（４）の面積百分率は８２．５％（低沸点化合物除く）であり、化合物（３）が面積百分率１６．４％（低沸点化合物除く）で残存していた（表２）。【００４６】
上記実施例６〜１０、比較例５及び下記実施例１１の結果をまとめて表２に示す。
【表２】
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表２に示すように、実施例６〜１１で得られた化合物（４）は、脱ベンジル反応が充分進行しており、効率よく反応した。一方、比較例５では、化合物（３）が残存しており、脱ベンジル反応が完了していなかった。【００４７】
《実施例１１》
容量１Ｌのオートクレーブに、化合物（３）１２０ｇ（０．４６ｍｏｌ）、２−プロパノール２７６ｇ、金属パラジウムとして０．３ｇ相当のパラジウム／カーボン触媒を仕込み、８０℃、水素圧０．５ＭＰａで７時間撹拌し、反応の冷却後、触媒をろ過し、２−プロパノールで洗浄した後ろ液を得た。得られたろ液をガスクロマトグラフィで分析した結果、内部標準法による化合物（４）の収率は９７％であり、溶媒及び低沸点化合物を除いた面積百分率は１００％であった（表２）。【００４８】
《実施例１２》
本実施例では、メチルシクロヘキサンを用いた再結晶により、化合物（４）を単離した。
実施例１１と同様の方法で得られた化合物（４）１０ｇを含む反応混合物を、メチルシクロヘキサンを用いて再結晶を行い、化合物（４）の結晶６．２ｇを得た。得られた化合物（４）の回収率は６２．５％、ガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物（４）の面積百分率は９９．５％であった。【００４９】
《実施例１３》
本実施例では、ジブチルエーテルを用いた再結晶により、化合物（４）を単離した。
実施例１１と同様の方法で得られた化合物（４）４．７ｇを含む反応混合物をジブチルエーテルで再結晶を行い、化合物（４）の結晶１．６ｇを得た。ガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物（４）の面積百分率は１００．０％であった。得られた化合物（４）の回収率は３５．０％であった。【００５０】
《実施例１４》
本実施例では、蒸留精製により、化合物（４）を単離した。
実施例１１と同様の方法で得られた化合物（４）３８ｇを含む反応混合物を蒸留精製（塔頂温度９１〜９３℃／０．９ｍｍＨｇ）し、化合物（４）１７ｇを得た。ガスクロマトグラフィにて分析した結果、化合物（４）の面積百分率は９９．９％であった。前後の留分を合わせると、回収率は９３．９％であった。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明の製造方法によって得られる４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）モルホリン、及び４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンは、医薬品等の原料、又は中間体として有用に用いることができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
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