【手続補正書】
【提出日】平成31年4月12日(2019.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫応答を誘導するまたは増強するための組合せ物であって、ＭＮＫ特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤を含み、治療有効量の前記組合せ物が、それを必要とする被験体に投与され、それによって、免疫応答が誘導されるまたは増強されることを特徴とし、
前記ＭＮＫ特異的阻害剤が、以下の式（Ｉ）：
【化１３】
2018513172.tif 000001
［式中、
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、ＳもしくはＮ−ＯＲ’（Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは−ＣＨＲ９−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意のＣ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換され；
ｎは、１、２もしくは３であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンであり、ここで、任意のアルキル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンは、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換され；
または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換され；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ヒドロキシアルキレン、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、水素、シアノもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
または、Ｒ５およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意のアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換され；
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
Ｊは、−ＳＨ、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ９、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アセチル、アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、シアノアルキレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＮＲ９Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ９−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニルもしくはヘテロシクリルであり；
または、同じ炭素原子もしくはヘテロ原子に結合する任意の２個のＪ基は、一緒になってオキソを形成してよく；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＯＨである］
またはこの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し；
前記免疫抑制成分の阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、ＫＩＲ、ＣＤ２４４、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ａＲまたはこれらの任意の組合せに対して特異的な抗体またはｓｉＲＮＡである、組合せ物。
【請求項２】
誘導されるまたは増強される免疫応答を必要とする前記被験体が、免疫耐性と関連する疾患を有する、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
免疫耐性と関連する前記疾患が、がんまたは感染症である、請求項２に記載の組合せ物。
【請求項４】
前記がんが、固形腫瘍、メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、腎臓がん、血液がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、尿路上皮がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肝細胞がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、脳がん、ＣＮＳがん、悪性神経膠腫またはこれらの任意の組合せである、請求項３に記載の組合せ物。
【請求項５】
前記感染症が、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症である、請求項３に記載の組合せ物。
【請求項６】
前記ウイルス感染症が、フラビウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、パピローマウイルス、パラミクソウイルス、レトロウイルス、レンチウイルスまたは水痘帯状疱疹ウイルスによる感染症である、請求項５に記載の組合せ物。
【請求項７】
前記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ａ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染症である、請求項５に記載の組合せ物。
【請求項８】
ａ）誘導されるまたは増強される前記免疫応答が、抗原特異的Ｔ細胞応答である；ならびに／あるいは
ｂ）前記阻害された免疫抑制シグナル伝達経路は、既存の内因性免疫を促進するかまたは新規の内因性免疫を促進する、請求項１から７のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項９】
ａ）ＰＤ−１に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＭＫ−３４７５またはこれらの任意の組合せである；
ｂ）ＰＤ−Ｌ１に対して特異的な前記抗体が、ＭＤＸ−１１０５、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃまたはこれらの任意の組合せである；
ｃ）ＣＴＬＡ４に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、請求項１から８のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１０】
前記組合せ物が、抗がん応答または抗腫瘍応答を誘導するまたは増強する治療と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記抗がん応答または抗腫瘍応答を誘導するまたは増強する治療が、ワクチン、免疫抑制成分の阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞傷害剤、化学療法剤またはこれらの任意の組合せである、請求項１から９のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１１】
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、請求項１０に記載の組合せ物。
【請求項１２】
前記ＭＮＫ特異的阻害剤および前記抗がん応答または抗腫瘍応答を誘導するまたは増強する治療が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与されることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の組合せ物。
【請求項１３】
前記ＭＮＫ特異的阻害剤が、
ａ）ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＬＡＧ３の発現；
ｂ）Ｔ細胞中のＰＤ−１およびＬＡＧ３の発現；または
ｃ）抗原提示細胞または疾患と関連する細胞中のＰＤ−Ｌ１の発現
を低減させる、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１４】
前記ＭＮＫ特異的阻害剤が、ｅＩＦ４Ｅをリン酸化するＭＮＫの能力を低減させるまたは最小化する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１５】
ＭＮＫ特異的阻害剤、免疫抑制成分の阻害剤、および必要に応じてワクチン、細胞傷害剤、化学療法剤またはこれらの任意の組合せを含む、組合せ物であって、
前記ＭＮＫ特異的阻害剤が、以下の式（Ｉ）：
【化１３】
2018513172.tif 000002
［式中、
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、ＳもしくはＮ−ＯＲ’（Ｒ’はＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは−ＣＨＲ９−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意のＣ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換され；
ｎは、１、２もしくは３であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンであり、ここで、任意のアルキル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンは、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換され；
または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換され；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ヒドロキシアルキレン、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、水素、シアノもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
または、Ｒ５およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意のアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換され；
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
Ｊは、−ＳＨ、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ９、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アセチル、アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、シアノアルキレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＮＲ９Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ９−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニルもしくはヘテロシクリルであり；
または、同じ炭素原子もしくはヘテロ原子に結合する任意の２個のＪ基は、一緒になってオキソを形成してよく；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＯＨである］
またはこの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し；
前記免疫抑制成分の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、ＫＩＲ、ＣＤ２４４、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ａＲまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である抗体またはｓｉＲＮＡである、組合せ物。
【請求項１６】
ａ）ＰＤ−１に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＭＫ−３４７５またはこれらの任意の組合せである；
ｂ）ＰＤ−Ｌ１に対して特異的な前記抗体が、ＭＤＸ−１１０５、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃまたはこれらの任意の組合せである；
ｃ）ＣＴＬＡ４に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、請求項１５に記載の組合せ物。
【請求項１７】
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、請求項１５または１６に記載の組合せ物。
【請求項１８】
がん抗原または感染性疾患抗原に対して特異的なキメラ抗原受容体を含有するＴ細胞をさらに含む、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１９】
前記ＭＮＫ特異的阻害剤が、以下の式（Ｉａ）：
【化１４】
2018513172.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、出現する毎に、水素、アルキル、炭素環、炭素環アルキル、複素環または複素環アルキルであり、ここで、このようなアルキル、炭素環、炭素環アルキル、複素環または複素環アルキルは、無置換または１、２もしくは３個のＪ基により置換され；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、ここで、このようなカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、無置換または１、２もしくは３個のＪ基により置換され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
あるいは、Ｒ５およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、無置換または１、２もしくは３個のＪ基により置換された縮合複素環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、出現する毎に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルアミニルであり、このそれぞれのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルアミニルは、無置換または１、２もしくは３個のＪ基により置換され；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、無置換または１、２もしくは３個のＪ基により置換された縮合複素環を形成し；
Ｊは、ハロゲン、アミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アミノまたはアミノアルキルであり、あるいは任意の２個のＪ基が同じ炭素原子またはヘテロ原子に結合する場合、一緒になってオキソを形成してよい］
またはこの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２０】
前記ＭＮＫ特異的阻害剤が、化合物：
【化１５】
2018513172.tif 000004
またはこの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組合せ物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
本開示は、このような必要性に対するものであり、さらに他の関連する利点を提供する。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される：
（項目１）
免疫応答を誘導するまたは増強する方法であって、治療有効量のＭＮＫ特異的阻害剤を、それを必要とする被験体に投与し、それによって、免疫応答を誘導するまたは増強することを含む、方法。
（項目２）
誘導されるまたは増強される免疫応答を必要とする前記被験体が、免疫耐性と関連する疾患を有する、項目１に記載の方法。
（項目３）
免疫耐性と関連する前記疾患が、がんまたは感染症である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記がんが、固形腫瘍、メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、腎臓がん、血液がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、尿路上皮がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肝細胞がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、脳がん、ＣＮＳがん、悪性神経膠腫またはこれらの任意の組合せである、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記感染症が、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症である、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記ウイルス感染症が、フラビウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、パピローマウイルス、パラミクソウイルス、レトロウイルス、レンチウイルスまたは水痘帯状疱疹ウイルスによる感染症である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ａ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染症である、項目５に記載の方法。
（項目８）
誘導されるまたは増強される前記免疫応答が、抗原特異的Ｔ細胞応答である、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
免疫抑制成分の阻害剤を投与することをさらに含む、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
免疫抑制成分の前記阻害剤が、抗体またはｓｉＲＮＡである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記抗体またはｓｉＲＮＡが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、ＫＩＲ、ＣＤ２４４、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ａＲまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
ＰＤ−１に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
ＰＤ−Ｌ１に対して特異的な前記抗体が、ＭＤＸ−１１０５、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃまたはこれらの任意の組合せである、項目１０に記載の方法。
（項目１４）
ＣＴＬＡ４に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目１０に記載の方法。
（項目１５）
抗がん応答を誘導するまたは増強する治療を投与することをさらに含む、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
誘導されたまたは増強された前記抗がん応答が、抗腫瘍応答である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
抗がん応答を誘導するまたは増強する前記治療が、ワクチン、免疫抑制成分の阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞傷害剤、化学療法剤またはこれらの任意の組合せである、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
免疫抑制シグナルの阻害剤が、抗体またはｓｉＲＮＡである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記抗体またはｓｉＲＮＡが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＫＩＲ、ＣＤ２４４、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ａＲまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
ＰＤ−１に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
ＰＤ−Ｌ１に対して特異的な前記抗体が、ＭＤＸ−１１０５、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃまたはこれらの任意の組合せである、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
ＣＴＬＡ４に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
前記化学療法剤が、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗有糸分裂剤またはこれらの任意の組合せである、項目１７に記載の方法。
（項目２４）
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、項目１７に記載の方法。
（項目２５）
前記ＭＮＫ特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与される、項目９から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記ＭＮＫ特異的阻害剤および抗がん応答を誘導するまたは増強する治療が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与される、項目１５から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記ＭＮＫ特異的阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＬＡＧ３の発現を低減させる、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
ＰＤ−１およびＬＡＧ３の発現が、Ｔ細胞で低減する、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
ＰＤ−Ｌ１の発現が、抗原提示細胞または疾患と関連する細胞で、低減する、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記ＭＮＫ特異的阻害剤が、ｅＩＦ４Ｅをリン酸化するＭＮＫの能力を低減させるまたは最小化する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
免疫抑制シグナル伝達経路を阻害する方法であって、有効量のＭＮＫ特異的阻害剤を、調節不全の免疫抑制シグナル伝達経路の緩和を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
（項目３２）
前記免疫抑制シグナル伝達経路の阻害が、既存の内在性の免疫を促進する、または新規の内在性の免疫を促進する、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記免疫抑制シグナル伝達経路の緩和を必要とする前記被験体が、がんまたは感染症を有する、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記免疫抑制シグナル伝達経路が、ＰＤ−１および／またはＬＡＧ３の免疫抑制シグナル伝達経路である、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
前記がんが、固形腫瘍、メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、腎臓がん、血液がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、尿路上皮がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肝細胞がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、脳がん、ＣＮＳがん、悪性神経膠腫またはこれらの任意の組合せである、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
前記感染症が、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症である、項目３３に記載の方法。
（項目３７）
前記ウイルス感染症が、フラビウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、パピローマウイルス、パラミクソウイルス、レトロウイルス、レンチウイルスまたは水痘帯状疱疹ウイルスによる感染症である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ａ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染症である、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
免疫抑制成分の阻害剤を投与することをさらに含む、項目３１から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
免疫抑制成分の前記阻害剤が、抗体またはｓｉＲＮＡである、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記抗体またはｓｉＲＮＡが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、ＫＩＲ、ＣＤ２４４、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ａＲまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
ＰＤ−１に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
ＰＤ−Ｌ１に対して特異的な前記抗体が、ＭＤＸ−１１０５、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃまたはこれらの任意の組合せである、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
ＣＴＬＡ４に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目４０に記載の方法。
（項目４５）
抗がん応答を誘導するまたは増強する治療を投与することをさらに含む、項目３３から３５または３９から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
誘導されたまたは増強された前記抗がん応答が、抗腫瘍応答である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
抗がん応答を誘導するまたは増強する前記治療が、ワクチン、免疫抑制成分の阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞傷害剤、化学療法剤またはこれらの任意の組合せである、項目４５または４６に記載の方法。
（項目４８）
免疫抑制成分の前記阻害剤が、抗体またはｓｉＲＮＡである、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記抗体またはｓｉＲＮＡが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＫＩＲ、ＣＤ２４４、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ａＲまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
ＰＤ−１に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
ＰＤ−Ｌ１に対して特異的な前記抗体が、ＭＤＸ−１１０５、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃまたはこれらの任意の組合せである、項目４８に記載の方法。
（項目５２）
ＣＴＬＡ４に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目４８に記載の方法。
（項目５３）
前記化学療法剤が、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗有糸分裂剤またはこれらの任意の組合せである、項目４７に記載の方法。
（項目５４）
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、項目４７に記載の方法。
（項目５５）
前記ＭＮＫ特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与される、項目３９から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記ＭＮＫ特異的阻害剤および抗がん応答を誘導するまたは増強する治療が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与される、項目４５から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記ＭＮＫ特異的阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＬＡＧ３の発現を低減させる、項目３１から５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
ＰＤ−１およびＬＡＧ３の発現が、Ｔ細胞で低減する、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
ＰＤ−Ｌ１の発現が、抗原提示細胞または疾患と関連する細胞で、低減する、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
前記ＭＮＫ特異的阻害剤が、ｅＩＦ４Ｅをリン酸化するＭＮＫの能力を低減させるまたは最小化する、項目３１から５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
ＰＤ−１活性、ＰＤ−Ｌ１活性、ＬＡＧ３活性またはこれらの任意の組合せを低減させる方法であって、免疫細胞の活性を増加させるため、または免疫細胞のダウンモジュレーションを低減させるために、細胞を有効量のＭＮＫ特異的阻害剤と接触させることを含む、方法。
（項目６２）
前記ＭＮＫ特異的阻害剤が、以下の式（Ｉ）：
【化１３】
2018513172.tif 000005
［式中、
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、ＳもしくはＮ−ＯＲ’（Ｒ’は低級アルキルである）であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは−ＣＨＲ９−であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意の低級アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換され；
ｎは、１、２もしくは３であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンであり、ここで、任意のアルキル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンは、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換され；
または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換され；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ヒドロキシアルキレン、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、水素、シアノもしくは低級アルキルであり；
または、Ｒ５およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意のアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換され；
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、１、２もしくは３個のＪ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
Ｊは、−ＳＨ、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ９、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アセチル、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、シアノアルキレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＮＲ９Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ９−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニルもしくはヘテロシクリルであり；
または、同じ炭素原子もしくはヘテロ原子に結合する任意の２個のＪ基は、一緒になってオキソを形成してよく；
Ｒ９は、水素、低級アルキルもしくはＯＨである］
またはこの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記ＭＮＫ特異的阻害剤が、以下の式（Ｉａ）：
【化１４】
2018513172.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素または低級アルキルであり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、出現する毎に、水素、アルキル、炭素環、炭素環アルキル、複素環または複素環アルキルであり、ここで、このようなアルキル、炭素環、炭素環アルキル、複素環または複素環アルキルは、無置換または１、２もしくは３個のＪ基により置換され；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、ここで、このようなカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、無置換または１、２もしくは３個のＪ基により置換され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
あるいは、Ｒ５およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、無置換または１、２もしくは３個のＪ基により置換された縮合複素環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、出現する毎に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルアミニルであり、このそれぞれのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルアミニルは、無置換または１、２もしくは３個のＪ基により置換され；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、無置換または１、２もしくは３個のＪ基により置換された縮合複素環を形成し；
Ｊは、ハロゲン、アミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アミノまたはアミノアルキルであり、あるいは任意の２個のＪ基が同じ炭素原子またはヘテロ原子に結合する場合、一緒になってオキソを形成してよい］
またはこの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
ＭＮＫ特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤を含む、組合せ。
（項目６５）
免疫抑制成分の前記阻害剤が、抗体またはｓｉＲＮＡである、項目６４に記載の組合せ。
（項目６６）
前記抗体またはｓｉＲＮＡが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、ＫＩＲ、ＣＤ２４４、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ａＲまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、項目６５に記載の組合せ。
（項目６７）
ＰＤ−１に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目６５に記載の組合せ。
（項目６８）
ＰＤ−Ｌ１に対して特異的な前記抗体が、ＭＤＸ−１１０５、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃまたはこれらの任意の組合せである、項目６５に記載の組合せ。
（項目６９）
ＣＴＬＡ４に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目６５に記載の組合せ。
（項目７０）
抗がん応答を誘導するまたは増強する治療をさらに含む、項目６４から６９のいずれか一項に記載の組合せ。
（項目７１）
誘導されたまたは増強された前記抗がん応答が、抗腫瘍応答である、項目７０に記載の組合せ。
（項目７２）
抗がん応答を誘導するまたは増強する前記治療が、ワクチン、免疫抑制成分のさらなる阻害剤、細胞傷害剤、化学療法剤またはこれらの任意の組合せである、項目７０または７１に記載の組合せ。
（項目７３）
前記化学療法剤が、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗有糸分裂剤またはこれらの任意の組合せである、項目７２に記載の組合せ。
（項目７４）
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、項目７２に記載の組合せ。
（項目７５）
免疫抑制成分の前記さらなる阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＫＩＲ、ＣＤ２４４、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ａＲまたはこれらの任意の組合せに対して特異的な抗体またはｓｉＲＮＡである、項目７２に記載の組合せ。
（項目７６）
ＰＤ−１に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目７５に記載の組合せ。
（項目７７）
ＰＤ−Ｌ１に対して特異的な前記抗体が、ＭＤＸ−１１０５、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃまたはこれらの任意の組合せである、項目７５に記載の組合せ。
（項目７８）
ＣＴＬＡ４に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目７５に記載の組合せ。
（項目７９）
ＭＮＫ特異的阻害剤、免疫抑制成分の阻害剤および化学療法剤を含む、組合せ。
（項目８０）
免疫抑制成分の前記阻害剤が、ピジリズマブ、ニボルマブまたはペムブロリズマブから選択されるＰＤ−１に対して特異的な抗体である、項目７９に記載の組合せ。
（項目８１）
免疫抑制成分の前記阻害剤が、ＭＤＸ−１１０５、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択されるＰＤ−Ｌ１に対して特異的な抗体である、項目７９または８０に記載の組合せ。
（項目８２）
免疫抑制成分の前記阻害剤が、トレメリムマブまたはイピリムマブから選択されるＣＴＬＡ４に対して特異的な抗体である、項目７９から８１のいずれか一項に記載の組合せ。
（項目８３）
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、項目７９から８１のいずれか一項に記載の組合せ。
（項目８４）
前記化学療法剤が、ダブラフェニブおよびトラメチニブである、項目７９から８１のいずれか一項に記載の組合せ。
（項目８５）
前記ＭＮＫ特異的阻害剤が、項目６２または６３の化合物である、項目６４から８４のいずれか一項に記載の組合せ。
（項目８６）
がん抗原または感染性疾患抗原に対して特異的なキメラ抗原受容体を含有するＴ細胞をさらに含む、項目６４から８５のいずれか一項に記載の組合せ。
（項目８７）
項目６４の組合せ、または項目７９の組合せを含むキット。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
本明細書において使用される場合「組合せ」は、ＭＮＫ特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤を含む組合せを指し、これらのそれぞれは、連続で（逐次的に）、併せてまたは同時に、本明細書に記載のように、投与されてよい。例えば、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのいずれか１つのＭＮＫ特異的阻害剤は、（ａ）ピジリズマブ、ニボルマブもしくはペムブロリズマブなどのＰＤ−１に対して特異的な抗体；（ｂ）ＭＤＸ−１１０５、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０ＡもしくはＭＳＢ００１０７１８ＣなどのＰＤ−Ｌ１に対して特異的な抗体；（ｃ）トレメリムマブもしくはイピリムマブなどのＣＴＬＡ４に対して特異的な抗体；（ｄ）ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセルもしくはドセタキセルなどの化学療法剤；（ｅ）ウレルマブなどの抗ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）抗体；（ｆ）ＭＤＩ６４６９（ＯＸ−４０アゴニスト）などの抗ＣＤ１３４（ＯＸ−４０）抗体；（ｇ）レナリドミドもしくはポマリドミド；または（ｈ）これらの任意の組合せと組み合わせることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
ある特定の実施形態では、ＭＮＫ特異的阻害剤と免疫抑制成分の阻害剤の組合せは、さらに化学療法剤を含み、これらのそれぞれは、連続で（逐次的に）、併せてまたは同時に、本明細書に記載のように、投与されてよい。例えば、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのいずれか１つのＭＮＫ特異的阻害剤は、（ａ）ピジリズマブ、ニボルマブもしくはペムブロリズマブなどのＰＤ−１に対して特異的な抗体；（ｂ）ＭＤＸ−１１０５、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０ＡもしくはＭＳＢ００１０７１８ＣなどのＰＤ−Ｌ１に対して特異的な抗体；（ｃ）トレメリムマブもしくはイピリムマブなどのＣＴＬＡ４に対して特異的な抗体；（ｄ）ＭＤＩ６４６９（ＯＸ−４０アゴニスト）などの抗ＣＤ１３４（ＯＸ−４０）抗体；（ｅ）レナリドミドもしくはポマリドミド；または（ｆ）ウレルマブなどの抗ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）抗体；およびベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセルまたはドセタキセルなどの化学療法剤と組み合わせることができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１９】
ある特定の実施形態では、ＭＮＫ特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤を含む組合せは、そのそれぞれが連続して（逐次的に）、併せてまたは同時に投与されてよく、被験体（例えば、ヒト）における疾患（がんまたは感染症など）を処置するために使用される。例えば、がんまたは感染性疾患を処置するために有用な組合せは、（ａ）ピジリズマブ、ニボルマブもしくはペムブロリズマブなどのＰＤ−１に対して特異的な抗体；（ｂ）ＭＤＸ−１１０５、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０ＡもしくはＭＳＢ００１０７１８ＣなどのＰＤ−Ｌ１に対して特異的な抗体；（ｃ）トレメリムマブもしくはイピリムマブなどのＣＴＬＡ４に対して特異的な抗体；（ｄ）ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセルもしくはドセタキセルなどの化学療法剤；（ｅ）ウレルマブなどの抗ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）抗体；（ｆ）ＭＤＩ６４６９（ＯＸ−４０アゴニスト）などの抗ＣＤ１３４（ＯＸ−４０）抗体；（ｇ）レナリドミドもしくはポマリドミド；または（ｈ）これらの任意の組合せと組み合わせた、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＭＮＫ特異的阻害剤のいずれか１つを含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２０】
任意の上述の実施形態では、処置または免疫モジュレーションの方法は、化学療法剤をさらに含む組合せの使用を含み、組合せのそれぞれの成分は、本明細書に記載のように、連続して（逐次的に）、併せてまたは同時に投与されてよい。例えば、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂのＭＮＫ特異的阻害剤のいずれか１つは、（ａ）ピジリズマブ、ニボルマブもしくはペムブロリズマブなどのＰＤ−１に対して特異的な抗体；（ｂ）ＭＤＸ−１１０５、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０ＡもしくはＭＳＢ００１０７１８ＣなどのＰＤ−Ｌ１に対して特異的な抗体；（ｃ）トレメリムマブもしくはイピリムマブなどのＣＴＬＡ４に対して特異的な抗体；（ｄ）ＭＤＩ６４６９（ＯＸ−４０アゴニスト）などの抗ＣＤ１３４（ＯＸ−４０）抗体；（ｅ）レナリドミドもしくはポマリドミド；または（ｆ）ウレルマブなどの抗ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）抗体；などの免疫抑制成分の阻害剤、およびベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルなどの化学療法剤と組み合わせることができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３６】
本明細書において使用される場合、「細胞傷害剤」という用語は、細胞成長を阻害し、細胞増殖を阻害して、細胞死などをもたらす任意の薬剤を指す。ある特定の実施形態では、ＭＮＫ特異的阻害剤は、アクチノマイシン、ブレオマイシン（belomycin）、プリカマイシン、マイトマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン（pirarubucin）、アクラルビシン、ミトキサントロンまたはこれらの組合せなどの細胞傷害剤と組み合わせて使用される。抗有糸分裂剤または抗微小管剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンまたはこれらの組合せであってよい。さらなる実施形態では、ＭＮＫ特異的阻害剤は、細胞傷害剤およびＰＤ−１特異的抗体またはその結合断片と組み合わせて使用される。よりさらなる実施形態では、ＭＮＫ特異的阻害剤は、細胞傷害剤およびＰＤ−Ｌ１特異的抗体またはその結合断片と組み合わせて使用される。よりさらなる実施形態では、ＭＮＫ特異的阻害剤は、細胞傷害剤およびＣＴＬＡ４特異的抗体もしくはその結合断片または融合タンパク質と組み合わせて使用される。よりさらなる実施形態では、ＭＮＫ特異的阻害剤は、細胞傷害剤およびＬＡＧ３特異的抗体もしくはその結合断片または融合タンパク質と組み合わせて使用される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３８】
化学療法剤は、例えば、以下の群を含む：ピリミジンアナログ（５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン）およびプリンアナログ、葉酸アンタゴニストおよび関連する阻害剤（メトトレキセート、ペメトレキセド、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））などの代謝拮抗剤／抗がん剤；ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）などの天然物質、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、エリブリンおよびナベルビンなどの微小管かく乱物質を含む抗増殖剤／抗有糸分裂剤；エピジポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）；ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン（merchlorehtamine）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テモゾラミド、テニポシド、トリエチレンチオホスホラミドおよびエトポシド（ＶＰ１６））；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（アザシチジン）；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミスラマイシン）およびマイトマイシンなどの抗生物質；酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それら自身がアスパラギン合成能を持たない細胞を欠乏させるＬ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルスルホネート（ブスルファン）、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびアナログ、ストレプトゾシン）、トリアゼン（ダカルバジン（ＤＴＩＣ））などの抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤；葉酸アナログ（メトトレキセート）などの抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモンアナログ（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩および他のトロンビン阻害剤）；血栓溶解剤（組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼなど）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走剤；抗分泌剤（ブレベルジン）；免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モ��ェチル）；抗血管新生化合物（ＴＮＰ４７０、ゲニステイン、ポマリドミド）およびｚｉｖ−アフリベルセプトなどの成長因子阻害剤（血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤；線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）阻害剤）；アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）アンタゴニストの阻害剤（ビリナパント）；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、チダミド、パノビノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、ＳＢ９３９）；プロテアソーム阻害剤（イキサゾミブ）；アンジオテンシン受容体遮断剤；一酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、アレムツズマブ、アブシキシマブ、アトリズマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エファリズマブ、エロツズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン（brentuximb  vedotin））；キメラ抗原受容体；細胞周期阻害剤（フラボピリドール、ロスコビチン、ブリオスタチン−１）および分化誘導剤（トレチノイン）；ｍＴＯＲ阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）およびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（methylpednisolone）、プレドニゾンおよびプレニゾロン）；ＰＡＲＰ阻害剤（ニラパリブ、オラパリブ）；接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）阻害剤（デファクチニブ（ＶＳ−６０６３）、ＶＳ−４７１８、ＶＳ−６０６２、ＧＳＫ２２５６０９８）；成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤（セジラニブ、ガルニセルチブ、ロシレチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ＥＧＦ８１６、ＡＺＤ４５４７）；ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（カプマチニブ、ＩＮＣ２８０）；ＡＬＫ阻害剤（セリチニブ、クリゾチニブ）；ミトコンドリア機能障害誘導剤；コレラ毒素、リシン、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓアデニレートシクラーゼ毒素またはジフテリア毒素およびカスパーゼ活性剤などの毒素；ならびにクロマチンかく乱物質。