【手続補正書】
【提出日】令和1年6月3日(2019.6.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする被験体において神経学的疾患を処置することにおける使用のための、ｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤を含む組成物であって、前記ｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤は１１〜１４ヌクレオチドの配列を含み、
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、ｍｉＲ−１５５の成熟配列に対して完全に相補的であり、かつ完全ホスホロチオエート骨格を有し；
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から少なくとも最初の３ヌクレオチドが、ロックトヌクレオチドであり、少なくとも前記オリゴヌクレオチド阻害剤の５’末端から２番目のヌクレオチドが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオチドである、組成物。
【請求項２】
それを必要とする被験体において神経炎症を処置または好転させることにおける使用のための、ｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤を含む組成物であって、前記ｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤は１１〜１４ヌクレオチドの配列を含み、
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、ｍｉＲ−１５５の成熟配列に対して完全に相補的であり、かつ完全ホスホロチオエート骨格を有し；
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から少なくとも最初の３ヌクレオチドが、ロックトヌクレオチドであり、少なくとも前記オリゴヌクレオチド阻害剤の５’末端から２番目のヌクレオチドが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオチドである、組成物。
【請求項３】
神経学的疾患において炎症細胞の活性を低減することにおける使用のための、ｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤を含む組成物であって、前記ｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤は１１〜１４ヌクレオチドの配列を含み、
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、ｍｉＲ−１５５の成熟配列に対して完全に相補的であり、かつ完全ホスホロチオエート骨格を有し；
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から少なくとも最初の３ヌクレオチドが、ロックトヌクレオチドであり、少なくとも前記オリゴヌクレオチド阻害剤の５’末端から２番目のヌクレオチドが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオチドである、組成物。
【請求項４】
前記神経学的疾患が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項１または３に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の５’末端から６番目のヌクレオチドが、ＤＮＡヌクレオチドである、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から４番目のヌクレオチドが、ロックトヌクレオチドである、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、少なくとも９個のロックトヌクレオチドを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が１２または１４ヌクレオチドの長さを有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２３および配列番号２５からなる群より選択される配列を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、ＣＮＳの細胞においてｍｉＲ−１５５の活性または機能を低減する、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、ＣＮＳの細胞においてｍｉＲ−１５５標的遺伝子の発現または活性を上方調節する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、ＣＮＳの細胞において恒常性遺伝子の発現または活性を上方調節する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、ＣＮＳの炎症細胞の活性を低減または阻害する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、脊髄中への炎症細胞の動員における低減を示す、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記ＣＮＳの細胞が、ニューロン細胞、単球およびミクログリアからなる群より選択される、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
上記ミクログリア恒常性遺伝子セットから、≧２の抗ｍｉＲ−１５５化合物によって≧４のマウスにおいて上方調節された直接的標的遺伝子のセットを、抗ｍｉＲ活性についての遺伝子発現シグネチャーを示すために選択した。図６は、各抗ｍｉＲ−１５５化合物についての、この遺伝子発現シグネチャーについての変化倍数結果を示す。マン−ホイットニーノンパラメトリック検定によって、配列番号２３を有する抗ｍｉＲ化合物および配列番号３を有する抗ｍｉＲ化合物は、このセットの恒常性遺伝子標的の有意な上方調節を示した。配列番号２５を有する抗ｍｉＲ−１５５化合物もまた、この遺伝子発現シグネチャーの抑制解除に向かう傾向を示した。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
１１〜１６ヌクレオチドの配列を含むｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤を被験体に投与するステップを含む、それを必要とする前記被験体において神経学的疾患を処置するための方法であって、
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、ｍｉＲ−１５５の成熟配列に対して完全に相補的であり、かつ完全ホスホロチオエート骨格を有し；
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から少なくとも最初の３ヌクレオチドが、ロックトヌクレオチドであり、前記オリゴヌクレオチド阻害剤の５’末端から少なくとも２番目のヌクレオチドが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオチドである、方法。
（項目２）
前記神経学的疾患が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の５’末端から６番目のヌクレオチドが、ＤＮＡヌクレオチドである、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から４番目のヌクレオチドが、ロックトヌクレオチドである、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、少なくとも９個のロックトヌクレオチドを含む、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が１２ヌクレオチドの長さを有する、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が配列番号２３の配列を有する、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、投与の際に、ＣＮＳの細胞においてｍｉＲ−１５５の活性または機能を低減する、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、投与の際に、ＣＮＳの細胞においてｍｉＲ−１５５標的遺伝子の発現または活性を上方調節する、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、投与の際に、ＣＮＳの細胞において恒常性遺伝子の発現または活性を上方調節する、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、投与の際に、ＣＮＳの炎症細胞の活性を低減または阻害する、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、投与の際に、脊髄中への炎症細胞の動員における低減を示す、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、投与の際に、ＣＮＳの細胞において、組織破壊的遺伝子の発現もしくは活性を下方調節する、および／または組織保護的遺伝子の発現もしくは活性を上方調節する、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記炎症細胞が、ニューロン細胞、単球およびミクログリアからなる群より選択される、項目８から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
１１〜１６ヌクレオチドの配列を含むｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤を投与するステップを含む、神経学的疾患において炎症細胞の活性を低減するための方法であって、
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、ｍｉＲ−１５５の成熟配列に対して完全に相補的であり、かつ完全ホスホロチオエート骨格を有し；
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から少なくとも最初の３ヌクレオチドが、ロックトヌクレオチドであり、前記オリゴヌクレオチド阻害剤の５’末端から少なくとも２番目のヌクレオチドが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオチドである、方法。
（項目１６）
１１〜１６ヌクレオチドの配列を含むｍｉＲ−１５５のオリゴヌクレオチド阻害剤を被験体に投与するステップを含む、それを必要とする前記被験体において神経炎症を処置または好転させるための方法であって、
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、ｍｉＲ−１５５の成熟配列に対して完全に相補的であり、かつ完全ホスホロチオエート骨格を有し；
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から少なくとも最初の３ヌクレオチドが、ロックトヌクレオチドであり、前記オリゴヌクレオチド阻害剤の５’末端から少なくとも２番目のヌクレオチドが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ヌクレオチドである、方法。
（項目１７）
それを必要とする前記被験体が、神経学的疾患に罹患しているか、または神経学的疾患を発症するリスクがある、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記神経学的疾患が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１９）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の５’末端から６番目のヌクレオチドが、ＤＮＡヌクレオチドである、項目１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤の３’末端から４番目のヌクレオチドが、ロックトヌクレオチドである、項目１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、少なくとも９個のロックトヌクレオチドを含む、項目１５から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が１２ヌクレオチドの長さを有する、項目１５から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が配列番号２３の配列を有する、項目１５から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、投与の際に、ＣＮＳの細胞においてｍｉＲ−１５５の活性または機能を低減する、項目１５から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、投与の際に、ＣＮＳの細胞においてｍｉＲ−１５５標的遺伝子の発現または活性を上方調節する、項目１５から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、投与の際に、ＣＮＳの細胞において恒常性遺伝子の発現または活性を上方調節する、項目１５から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、投与の際に、ＣＮＳの炎症細胞の活性を低減または阻害する、項目１５から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、投与の際に、脊髄中への炎症細胞の動員における低減を示す、項目１５から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記オリゴヌクレオチド阻害剤が、投与の際に、ＣＮＳの細胞において、組織破壊的遺伝子の発現もしくは活性を下方調節する、および／または組織保護的遺伝子の発現もしくは活性を上方調節する、項目１５から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記炎症細胞が、ニューロン細胞、単球およびミクログリアからなる群より選択される、項目１５から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
神経学的疾患の処置のために被験体を選択するための方法であって、前記被験体のＣＮＳ細胞において、ＩＬ７ｒ、Ｔｌｒ６、Ｍｅｆ２ａ、Ｉｎｐｐ５ｄ、Ｃｔｔｎｂｐ２ｎｌ、１８１００１１Ｏ１０Ｒｉｋ、Ｆａｄｓ１、Ｃｕｘ１、Ａｐ３ｄ１、Ｘ９９３８４、Ｏｌｆｍｌ３、Ｍａｆｂ、Ｃｓｆ１ｒ、Ｔｇｆｂｒ２、Ｂａｃｈ１、Ｓａｌｌ１、Ｒａｐｇｅｆ５、ＣＥＢＰＢ、ＣＣｎｄ１、Ｍｓｒ１、Ｊａｒｉｄ２、Ｍｒ１、ＧｎａｓおよびＭｅｃｐ２からなる群より選択される１個または複数の遺伝子の発現のレベルを決定するステップ；前記被験体の前記ＣＮＳ細胞における前記１個または複数の遺伝子の前記レベルを、前記１個または複数の遺伝子の参照レベルと比較するステップ；ならびに前記参照レベルと比較して、前記ＣＮＳ細胞における前記１または複数の遺伝子の前記レベルにおける増加または減少を有する被験体を前記神経学的疾患の処置のために選択するステップを含む、方法。