【手続補正書】
【提出日】平成31年2月21日(2019.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ．親タンパク質又はそのドメインから発達させた少なくとも１つの抗原特異的標的領域であって、該抗原特異的標的領域は、異常条件下での分析における標的抗原に対する結合活性と比較した、正常生理条件下での分析における標的抗原に対する結合活性が低下しており、前記異常条件は、腫瘍微小環境、脳細胞外液、幹細胞ニッチ、リンパ節、扁桃、アデノイド、副鼻腔、及び滑液に存在する条件から選択される条件である、抗原特異的標的領域；
ｉｉ．膜貫通ドメイン；及び
ｉｉｉ．細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、標的抗原と結合するためのキメラ抗原受容体。
【請求項２】
前記少なくとも１つの抗原特異的標的領域が、前記親タンパク質又は前記そのドメインの前記抗原特異的標的領域と比較して正常生理条件で前記標的抗原に対する結合親和性の低下を有する、請求項１に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項３】
前記少なくとも１つの抗原特異的標的領域が、前記親タンパク質又はそのドメインの前記抗原特異的標的領域と比較して異常条件下での前記分析における活性の増加を有する、請求項１又は２に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項４】
前記少なくとも１つの抗原特異的標的領域が、前記親タンパク質又はそのドメインを含有する同一のキメラ抗原受容体と比較して発現レベルの増加を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項５】
細胞外スペーサードメイン又は少なくとも１つの共刺激ドメインを更に含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項６】
前記少なくとも１つの抗原特異的標的領域が２つの抗原特異的標的領域を含み、各抗原特異的標的領域が異なる標的抗原又は同じ標的抗原の異なるエピトープと結合する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項７】
前記少なくとも１つの抗原特異的標的領域が、抗体、リガンド、リガンドの受容体結合ドメイン、受容体、受容体のリガンド結合ドメイン、アフィボディ及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項８】
前記少なくとも１つの抗原特異的標的領域が、完全長抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、（Ｆａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、及び二価一本鎖抗体、ダイアボディ及びそれらの組み合わせから選択される抗体である、請求項７に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項９】
前記細胞外スペーサードメインが、抗体のＦｃ断片、抗体のヒンジ領域、抗体のＣＨ２領域、抗体のＣＨ３領域、人工スペーサー配列及びこれらの組み合わせから選択される、請求項５〜８のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項１０】
前記膜貫通ドメインが、人工疎水性配列及びＩ型膜貫通タンパク質の膜貫通ドメイン、Ｔ細胞受容体のα、β又はζ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項１１】
前記共刺激ドメインが、ＴＮＦＲスーパーファミリーのタンパク質の共刺激ドメイン、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＤ１３４、ＤａｐｌＯ、ＣＤ２７、ＣＤ２、ＣＤ５、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１、Ｌｃｋ、ＴＮＦＲ−Ｉ、ＴＮＦＲ−ＩＩ、Ｆａｓ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ  ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３及びそれらの組み合わせから選択される、請求項５〜１０のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項１２】
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ヒトＣＤ３ζ鎖の細胞質シグナル伝達ドメイン、ＦｃｙＲＩＩＩ、ＦｃｓＲＩ、Ｆｃ受容体の細胞質テール、細胞質受容体を担持する免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）、ＴＣＲζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、、ＣＤ６６ｄ及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項１３】
前記標的抗原が癌細胞の表面上に位置する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項１４】
前記標的抗原が、４−１ＢＢ、５Ｔ４、腺癌抗原、α−フェトプロテイン、ＢＡＦＦ、Ｂリンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ−１２５、炭酸脱水酵素９（ＣＡ−ＩＸ）、Ｃ−ＭＥＴ、ＣＣＲ４、ＣＤ  １５２、ＣＤ  １９、ＣＤ２０、ＣＤ２００、ＣＤ２２、ＣＤ２２１、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４  ｖ６、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＥＡ、ＣＮＴ０８８８、ＣＴＬＡ−４、ＤＲ５、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３、ＦＡＰ、フィブロネクチンエクストラドメインＢ、葉酸受容体１、ＧＤ２、ＧＤ３ガングリオシド、糖タンパク質７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ヒト散乱因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ−１受容体、ＩＧＦ−Ｉ、ＩｇＧｌ、Ｌｌ−ＣＡＭ、ＩＬ−１３、ＩＬ−６、インスリン様成長因子Ｉ受容体、インテグリンα５β１、インテグリンανβ３、ＭＯＲＡｂ−００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ムチンＣａｎＡｇ、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ＮＰＣ−１Ｃ、ＰＤＧＦ−Ｒ  ａ、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＳＣＨ  ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ＴＡＧ−７２、テネイシンＣ、ＴＧＦβ２、ＴＧＦ−β、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ２、ビメンチン及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項１５】
前記正常生理条件が、温度、ｐＨ、浸透圧、重量オスモル濃度、酸化的ストレス、電解質濃度、グルコース濃度、乳酸濃度、ピルビン酸塩濃度、栄養成分濃度、代謝産物濃度、酸素濃度、炭酸塩濃度、リン酸塩濃度、又は二酸化炭素濃度、細胞型、及び栄養素利用性から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド配列を含む発現ベクター。
【請求項１７】
前記発現ベクターが、レンチウイルスベクター、γレトロウイルスベクター、フォーミーウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、操作されたハイブリッドウイルス、及びトランスポゾン介在ベクターから選択される、請求項１６に記載の発現ベクター。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチド配列を含む遺伝子操作された細胞傷害性細胞。
【請求項１９】
Ｔ細胞である、請求項１８に記載の遺伝子操作された細胞傷害性細胞。
【請求項２０】
前記Ｔ細胞が、ナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ細胞、及びエフェクターメモリーＴ細胞から選択される、請求項１９に記載の遺伝子操作された細胞傷害性細胞。
【請求項２１】
ナチュラルキラー細胞、活性化ＮＫ細胞、好中球、好酸球、好塩基球、Ｂ細胞、マクロファージ及びリンホカイン活性化キラー細胞から選択される、請求項１８に記載の遺伝子操作された細胞傷害性細胞。
【請求項２２】
ａ．請求項１〜１５のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体、請求項１６又は１７に記載の発現ベクター、及び請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細胞傷害性細胞のうちの１つ以上；及び
ｂ．薬学的に許容可能な賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項２３】
標的抗原と結合するためのキメラ抗原受容体であって、
ｉ．標的抗原に結合する少なくとも１つの抗原特異的標的領域；
ｉｉ．（ａ）条件的リンカーによって、少なくとも１つの抗原特異的標的領域に接続された別の抗原特異的標的領域であって、前記条件的リンカーは、異常条件では、正常生理条件での前記条件的リンカーの第２のコンホメーションの結合活性よりも高い結合活性で前記少なくとも２つの抗原特異的標的領域が前記標的抗原に結合する第１のコンホメーションを有する別の抗原特異的標的領域、
（ｂ）細胞外スペーサードメインであって、異常条件では、正常生理条件での前記細胞外スペーサードメインの第２のコンホメーションの結合活性よりも高い結合活性で前記少なくとも１つの抗原特異的標的領域が前記標的抗原に結合する第１のコンホメーションを有する細胞外スペーサードメイン；及び
（ｃ）正常生理条件での細胞外スペーサードメインのユビキチン化抵抗性と比較して、異常条件で増強されたユビキチン化抵抗性を有する細胞外スペーサードメイン
から選択される一つの成分；
ｉｉｉ．膜貫通ドメイン；及び
ｉｖ．細胞内シグナル伝達ドメイン
を含むキメラ抗原受容体。
【請求項２４】
前記少なくとも一つが、異常条件下での分析における活性と比較して、正常生理条件下での分析における同じ活性の低下を有する、請求項２３に記載のキメラ抗原受容体。