【手続補正書】
【提出日】令和1年9月27日(2019.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１のヒトＳＭＡＤ７ヌクレオチド配列の領域１０８〜１２８に相補的なヌクレオチド配列を含むＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＳＭＡＤ７ＡＯＮ）を含む、それを必要とする患者において疾患を治療するための医薬組成物であって、前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮが、ＴＬＲを調節する能力を有する化合物と併用して前記患者に投与されるように用いられることを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮが、配列番号１の核酸配列のヌクレオチド４０３、ヌクレオチド２３３、ヌクレオチド２９４、ヌクレオチド２９５、ヌクレオチド２９６、ヌクレオチド２９８、ヌクレオチド２９９、またはヌクレオチド５３３を標的とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮが、化合物（Ｉ）を含む、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＴＬＲが、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＴＬＲが、ＴＬＲ９である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１．０μＭ未満の濃度で化合物が末梢樹状細胞（ｐＤＣ）と接触するとき、前記化合物と接触しないｐＤＣ対照と比較して、前記化合物が、前記ｐＤＣによるＩＰ１０タンパク質、ＴＮＦαタンパク質、またはＩＬ−６タンパク質の発現を増加させることができるのであれば、前記化合物が、前記ＴＬＲを調節する能力を有し、こうしたことが、免疫アッセイにおいて決定される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
約１．０μＭ以上の濃度で化合物がｐＤＣと接触するとき、前記化合物と接触しないｐＤＣ対照と比較して、前記化合物が、前記ｐＤＣによるＴＮＦαタンパク質、ＩＦＮγタンパク質、ＴＧＦβタンパク質、ＩＬ−６タンパク質、ＩＬ−１０タンパク質、ＰＤ−Ｌ１タンパク質、ＩＤＯタンパク質、またはＩＣＯＳ−Ｌタンパク質の発現を増加させ、かつ前記ｐＤＣによるＩＰ１０タンパク質の発現を低減することができるのであれば、前記化合物が、前記ＴＬＲを調節する能力を有し、こうしたことが、免疫アッセイにおいて決定される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１．０μＭ以上の濃度で前記化合物が、キノリンまたはキニーネの存在下でｐＤＣと接触するとき、前記化合物と接触しないｐＤＣ対照と比較して、前記化合物が、前記ｐＤＣによるＩＣＯＳ−Ｌタンパク質の発現を５倍以上増加させるのであれば、前記化合物が、前記ＴＬＲを調節する能力を有し、こうしたことが、免疫アッセイにおいて決定され、前記キノリンまたはキニーネが、前記キノリンまたはキニーネが単独でＩＣＯＳ−Ｌの発現を検出可能なほど増加させることができる閾値濃度を下回る濃度で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記キノリンが、ヒドロキシクロロキンである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１．０μＭ以下の濃度で前記化合物が末梢血単核球（ＰＢＭＣ）と接触するとき、前記化合物と接触しないポリＩ：Ｃ誘導ＰＢＭＣ対照と比較して、前記化合物が、前記ＰＢＭＣによるポリＩ：Ｃ誘導性のＩＦＮα分泌を低減することができるのであれば、前記化合物が、前記ＴＬＲを調節する能力を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
０．１μＭ以下の濃度で前記化合物が末梢血単核球（ＰＢＭＣ）と接触するとき、前記化合物と接触しないイミキモド誘導ＰＢＭＣ対照と比較して、前記化合物が、前記ＰＢＭＣによるイミキモド誘導性のＩＦＮα分泌を低減することができるのであれば、前記化合物が、前記ＴＬＲを調節する能力を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＴＬＲを調節する能力を有する前記化合物が、ＢＬ−７０４０、ＣＹＴ００３、ＣＹＴ００３−ＱｂＧ１０、ＡＺＤ１４１９、ＤＩＭＳ０１５０、Ｅ６４４６、ＣｐＧ  ＯＤＮ２０８８、ＩＭＯ−８４００、ＩＭＯ−３１００、ＣＬ０７５、ＶＴＸ−２３３７、ＯＤＮ２００６、またはナルトレキソンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＴＬＲを調節する能力を有する前記化合物が、キニーネ、クロロキン、アモジアキン、メフロキン、プリマキン、またはその誘導体からなる群から選択される抗マラリア治療剤である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記抗マラリア治療剤が、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＴＬＲを調節する能力を有する前記化合物が、１．０μＭ以上の濃度でｐＤＣまたはＰＢＭＣと接触すると、前記ＰＢＭＣからのＩＬ−１βの分泌を誘導し、かつ前記ｐＤＣの分化を誘導する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＴＬＲを調節する能力を有する前記化合物が、１０．０μＭ以下の濃度でＢ細胞と接触すると、Ｂ細胞の増殖を誘導しない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＴＬＲ経路構成要素が、ＣＣＲ７、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＤ６９、ＥＧＦＲ、ＧＡＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−１０Ｒα、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３ｐ１９、ＭＩＰ−１α、リン酸化ヒストンＨ３、リン酸化ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、リン酸化ＺＡＰ７０、ＲＡＮＫＬ、ＳＬＡＭＦ７、ｔＰＡ、またはｕＰＡＲである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記疾患が、炎症性疾患、自己免疫障害、気道疾患、アレルギー性障害、代謝性障害、癌、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、及び皮膚疾患からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記疾患が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ドライアイ、自己免疫性脳炎、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、大腸炎、ぶどう膜炎、喘息、慢性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、マラリア、橋本脳症、アメーバ症、糖尿病、高脂血症、非アルコール性脂肪性肝疾患、肺癌、膵癌、白血病性の癌、リンパ系の癌、膵癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、精巣癌、メラノーマ、骨髄腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、結腸直腸癌、胃癌、多発性硬化症、基底細胞癌、及び日光角化症からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
配列番号１のヒトＳＭＡＤ７ヌクレオチド配列の領域１０８〜１２８に相補的なヌクレオチド配列を含むＳＭＡＤ７ＡＯＮを含む、それを必要とする患者において疾患を治療するための医薬組成物であって、前記患者への前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮの投与後に、前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮに対する前記患者の応答が決定され、前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮに対して前記患者が応答しないのであれば、前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮが、ＴＬＲを調節する能力を有する化合物と併用して前記患者に投与されるように用いられることを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項２１】
前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮに対する前記患者の応答が、前記患者への前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮの投与前の、バイオマーカーの第１のレベルが分析され、前記患者への前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮの投与後の、前記バイオマーカーの第２のレベルが分析されるように決定され、前記第１のバイオマーカーレベルと比較して前記第２のバイオマーカーレベルが低いのであれば、前記患者が前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮに応答している、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮが、化合物（Ｉ）を含む、請求項２０または請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記疾患が、ＩＢＤである、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮが、化合物（Ｉ）であり、ＴＬＲを調節する能力を有する前記化合物が、ヒドロキシクロロキンである、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
配列番号１のヒトＳＭＡＤ７ヌクレオチド配列の領域１０８〜１２８に相補的なヌクレオチド配列を含むＳＭＡＤ７ＡＯＮと、ＴＬＲを調節する能力を有する化合物と、を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮが、化合物（Ｉ）である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記ＴＬＲが、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９である、請求項２６または請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記ＴＬＲが、ＴＬＲ９である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記ＴＬＲを調節する能力を有する前記化合物が、ヒドロキシクロロキンである、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮと、ＴＬＲを調節する能力を有する前記化合物と、が共有結合で連結される、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。