(57)【要約】  工業的かつ安全な２−アセチルピリジン化合物の製造方法を提供する。  式（１）で表される２−クロロピリジン化合物と、式（２）で表されるビニルエーテル化合物とを反応させることで得られる式（３）で表される化合物を、加水分解することによる、式（４）で表される２−アセチルピリジン化合物の製造方法。［化１］2017195894.tif 000020［式中、Ｘ及びＹは各々独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル等を表し、ＲはＣ１〜Ｃ８アルキル等を表す。］
2017195894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2017195894.tif 000016
［式（１）中、Ｘ及びＹは各々独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロ（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表す］で表される２−クロロピリジン化合物と、式（２）：
【化２】
2017195894.tif 000017
［式（２）中、ＲはＣ１〜Ｃ８アルキル又は水酸基で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルを表す］で表されるビニルエーテル化合物とを、ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒及び塩基性化合物の存在下で反応させることを特徴とする、式（３）：
【化３】
2017195894.tif 000018
［式（３）中、Ｘ、Ｙ及びＲは前記と同じ意味を表す。］で表される２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｘは、ハロゲン原子を表し、
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又は水酸基で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項１に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
【請求項３】
Ｙは、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、請求項２に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
【請求項４】
Ｙは、ハロゲン原子を表す、請求項３に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
【請求項５】
Ｒは、水酸基で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
【請求項６】
前記塩基性化合物が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二カリウム又はジ（イソプロピル）エチルアミンである、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
【請求項７】
溶媒中で反応させる、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
【請求項８】
前記溶媒が、１−ブタノール、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール及び１，２−プロパンジオールからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項７に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
【請求項９】
前記ホスフィン系配位子が、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンである、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
【請求項１０】
水を添加する工程を含む、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項１乃至１０に記載の方法で製造した式（３）で表される化合物を、酸の存在下で、加水分解することによる、式（４）：
【化４】
2017195894.tif 000019
［式（４）中、Ｘ及びＹは前記と同じ意味を表す。］で表される２−アセチルピリジン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬又はそれらの製造中間体として有用な２−アセチルピリジン化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ある種の２−アセチルピリジン化合物は生理活性化合物の中間体として有用であることが知られている（例えば、特許文献１及び特許文献２参照）。２−アセチルピリジン化合物の合成法としては、２−ハロピリジン化合物とビニルスズ化合物を用いる方法（例えば、特許文献３及び特許文献４参照）が知られている。さらに、例えば特許文献５及び非特許文献１のように、ピリジン環へのアセチル基の導入方法が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００５／０５８８２８号
【特許文献２】国際公開第２０１４／０１０７３７号
【特許文献３】国際公開第２０１４／１４１１５３号
【特許文献４】国際公開第２０１３／１８５１０３号
【特許文献５】特開２００２−２１２１６７号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】テトラヘドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２００８年、４９巻、４２号、６１０４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
２−アセチルピリジン化合物の合成法は多く知られているが、工業的に製造する場合、従来の技術では収率が低く副生物も多いことが課題であった。例えば、特許文献１に記載の２−シアノピリジン化合物とアルキルマグネシウムハライド化合物を用いる方法では不純物が多く、また反応溶媒としてエーテル系の溶媒を用いている。一般的にエーテル系溶媒は、空気中の酸素等による酸化により爆発性の過酸化物を生成しやすく、大量に取り扱うには適していない。さらに、特許文献３及び特許文献４で用いられているビニルスズ化合物は、作業者の安全や、環境への負荷の観点から工業的な使用に適していない。また、特許文献５に記載の方法では、アセチル基が２つ導入されたビスアセチルピリジン化合物が生成しており、反応点を複数有するピリジン化合物を原料としてモノアセチルピリジン化合物を製造する場合、製品にビスアセチルピリジン化合物が不純物として混入する懸念がある。さらに、非特許文献１に記載の方法ではパラジウム触媒を多く使用しており、パラジウム触媒が製品へ混入した際の除去作業が容易ではない。また金属触媒の廃棄による環境への負荷の観点から工業的な使用に適していない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本願発明者は上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、２−アルコキシビニルピリジン化合物及び２−アセチルピリジン化合物の簡便な製造法を見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は下記〔１〕乃至〔１１〕の記載に関するものである。
〔１〕
式（１）：
【化１】
2017195894.tif 000003
［式（１）中、Ｘ及びＹは各々独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロ（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表す］で表される２−クロロピリジン化合物と、式（２）：
【化２】
2017195894.tif 000004
［式（２）中、ＲはＣ１〜Ｃ８アルキル又は水酸基で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルを表す］で表されるビニルエーテル化合物とを、ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒及び塩基性化合物の存在下で反応させることを特徴とする、式（３）：
【化３】
2017195894.tif 000005
［式（３）中、Ｘ、Ｙ及びＲは前記と同じ意味を表す。］で表される２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。【０００７】
〔２〕
Ｘは、ハロゲン原子を表し、
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又は水酸基で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、〔１〕に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
〔３〕
Ｙは、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、〔２〕に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
〔４〕
Ｙは、ハロゲン原子を表す、〔３〕に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
〔５〕
Ｒは、水酸基で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、〔１〕乃至〔４〕のいずれか１項に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。【０００８】
〔６〕
前記塩基性化合物が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二カリウム又はジ（イソプロピル）エチルアミンである、〔１〕乃至〔５〕のいずれか１項に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
〔７〕
溶媒中で反応させる、〔１〕乃至〔６〕のいずれか１項に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
〔８〕
前記溶媒が１−ブタノール、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール及び１，２−プロパンジオールからなる群から選択される少なくとも１種である、〔７〕に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。【０００９】
〔９〕
前記ホスフィン系配位子が、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンである、〔１〕乃至〔８〕のいずれか１項に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
〔１０〕
水を添加する工程を含む、〔１〕乃至〔９〕のいずれか１項に記載の２−アルコキシビニルピリジン化合物の製造方法。
〔１１〕
〔１〕乃至〔１０〕に記載の方法で製造した式（３）で表される化合物を、酸の存在下で、加水分解することによる、式（４）：
【化４】
2017195894.tif 000006
［式（４）中、Ｘ及びＹは前記と同じ意味を表す。］で表される２−アセチルピリジン化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、医農薬又はそれらの製造中間体として有用な２−アセチルピリジン化合物の工業的な製造方法を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の化合物並びに製造方法に用いる原材料となる化合物が１個又は２個以上の不斉炭素原子を有する場合には、本発明は全ての光学活性体、ラセミ体又はジアステレオマーを包含する。
次に本明細書において示した各置換基の具体例を以下に示す。ここでは、n−はノルマル、i−はイソ、s−はセカンダリー及びt−はターシャリーを各々意味し、ｍ−はメタを意味する。
本発明におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。尚、本明細書中「ハロ」の表記もこれらのハロゲン原子を表す。
【００１２】
本明細書中における「Ｃａ〜Ｃｂアルキル」の表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、式(1)中のＸ及びＹの場合、通常Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、式(2)中のＲの場合、通常Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、s−ブチル基、n−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
【００１３】
本明細書中における「ハロ（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」の表記は、前記の意味であるハロゲン原子によって炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された前記の意味であるＣａ〜Ｃｂアルキルを表し、通常、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、クロロジフルオロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタフルオロイソプロピル基、４−クロロブチル基、４−フルオロブチル基等が具体例として挙げられる。
【００１４】
本明細書中における「水酸基で任意に置換された（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」は、それぞれ水酸基によって、炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる前記の意味であるアルキルを表し、通常、水酸基で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、好ましくは水酸基で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
【００１５】
本明細書中における「Ｃａ〜Ｃｂアルコキシ」の表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる前記の意味であるアルキル−Ｏ−基を表し、通常Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが具体例として挙げられる。
【００１６】
本明細書中における「ハロ（Ｃａ〜Ｃｂ）アルコキシ」の表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる前記の意味であるハロアルキル−Ｏ−基を表し、通常、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、好ましくはハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである。例えばジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロジフルオロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロ１，１，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルオキシ基等が具体例として挙げられる。
【００１７】
本明細書中における「Ｃａ〜Ｃｂアルケニル」の表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる直鎖状又は分岐鎖状で、且つ分子内に１個または２個以上の二重結合を有する不飽和炭化水素基を表し、通常、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルであり、好ましくはＣ２〜Ｃ６アルケニルである。例えばビニル基、１−プロぺニル基、２−プロぺニル基、１−メチルエテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−１−プロぺニル基、２−メチル−１−プロぺニル基、２−メチル−２−プロぺニル基、３−メチル−３−ブテニル基等が具体例として挙げられる。
【００１８】
本明細書における「ハロ（Ｃａ〜Ｃｂ）アルケニル」の表記は、炭素原子に結合した水素原子がハロゲン原子によって任意に置換された、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる直鎖状または分岐鎖状で、且つ分子内に１個又は２個以上の二重結合を有する不飽和炭化水素基を表し、通常、ハロ（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルであり、好ましくはハロ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。このとき、２個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。例えば２−フルオロビニル基、２−クロロビニル基、１，２−ジクロロビニル基、２，２−ジクロロビニル基、２，２−ジブロモビニル基、２−フルオロ−２−プロぺニル基、２−クロロ−２−プロぺニル基、３−クロロ−２−プロぺニル基、３，３−ジフルオロ−２−プロぺニル基、２，３−ジクロロ−２―プロぺニル基、３，３−ジクロロ−２−プロぺニル基、２，３，３−トリフルオロ−２−プロぺニル基、２，３，３−トリクロロ−２−プロぺニル基、１−（トリフルオロメチル）エテニル基、４，４−ジフルオロ−３−ブテニル基、３，４，４−トリフルオロ−３−ブテニル基、２，４，４，４−テトラフルオロ−２−ブテニル基、３−クロロ−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル基等が具体例として挙げられる。
【００１９】
本明細書中における「Ｃａ〜Ｃｂアルキニル」の表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる直鎖状又は分岐鎖状で、且つ分子内に１個又は２個以上の三重結合を有する不飽和炭化水素基を表し、通常Ｃ２〜Ｃ８アルキニルであり、好ましくはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、３−メチル−１−ペンチニル基、４−メチル−１−ペンチニル基、３，３−ジメチル１−ブチニル基等が具体例として挙げられる。
【００２０】
本明細書中における「ハロ（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキニル」の表記は、炭素原子に結合した水素原子がハロゲン原子によって任意に置換された、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる直鎖状又は分岐鎖状で、且つ分子内に１個又は２個以上の三重結合を有する不飽和炭化水素基を表し、通常、ハロ（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、好ましくはハロ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである。このとき、２個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていても良い。例えば２−クロロエチニル基、２−ブロモエチニル基、２−ヨードエチニル基、３−フルオロ−１−プロピニル基、３−クロロ−１−プロピニル基、３−クロロ−２−プロピニル基、３−ブロモ−１−プロピニル基、３−ブロモ−２−プロピニル基、３−ヨード−２−プロピニル基、３，３−ジフルオロ−１−プロピニル基、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル基、３−ブロモ−１−ブチニル基、３−フルオロ−３−メチル−１−ブチニル基、３−クロロ−３−メチル−１−ブチニル基、３−ブロモ−３−メチル−１−ブチニル基等が具体例として挙げられる。
【００２１】
本明細書中における「Ｃａ〜Ｃｂアルキルカルボニル」の表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなるアルキル基が結合したカルボニル基を表し、通常、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルであり、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルカルボニルである。例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、n−プロピルカルボニル基、i−プロピルカルボニル基、n−ブチルカルボニル基、i−ブチルカルボニル基、t−ブチルカルボニル基、s−ブチルカルボニル基、n−ペンチルカルボニル基、１−メチルブチルカルボニル基、２−メチルブチルカルボニル基、３−メチルブチルカルボニル基、１−エチルプロピルカルボニル基、１，１−ジメチルプロピルカルボニル基、１，２−ジメチルプロピルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、n−ヘキシルカルボニル基、１−メチルペンチルカルボニル基、２−メチルペンチルカルボニル基、３−メチルペンチルカルボニル基、４−メチルペンチルカルボニル基、１−エチルブチルカルボニル基、２−エチルブチルカルボニル基、１，１−ジメチルブチルカルボニル基、１，２−ジメチルブチルカルボニル基、１，３−ジメチルブチルカルボニル基、２，２−ジメチルブチルカルボニル基、２，３−ジメチルブチルカルボニル基、３，３−ジメチルブチルカルボニル基、１，１，２−トリメチルプロピルカルボニル基、１−エチル−１−メチルプロピルカルボニル基、１−エチル−２−メチルプロピルカルボニル基等が具体例として挙げられる。
【００２２】
本明細書中における「Ｃａ〜Ｃｂアルコキシカルボニル」の表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなるアルコキシ基が結合したカルボニル基を表し、通常、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルである。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、i−プロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、i−ブトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、s−ブトキシカルボニル基、n−ペンチルオキシカルボニル基、１−メチルブチルオキシカルボニル基、２−メチルブチルオキシカルボニル基、３−メチルブチルオキシカルボニル基、１−エチルプロピルオキシカルボニル基、１，１−ジメチルプロピルオキシカルボニル基、１，２−ジメチルプロピルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、n−ヘキシルオキシカルボニル基、１−メチルペンチルオキシカルボニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、３−メチルペンチルオキシカルボニル基、４−メチルペンチルオキシカルボニル基、１−エチルブチルオキシカルボニル基、２−エチルブチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，２−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２，２−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、３，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，１，２−トリメチルプロピルオキシカルボニル基、１−エチル−１−メチルプロピルオキシカルボニル基、１−エチル−２−メチルプロピルオキシカルボニル基等が具体例として挙げられる。
【００２３】
次に本発明の、式（４）で表される２−アセチルピリジン化合物の製造方法について説明する。
式（４）で表される２−アセチルピリジン化合物は、以下の反応式１で示される方法により製造することができる。
【００２４】
（反応式１）
【化５】
2017195894.tif 000007
（式中、Ｘ、Ｙ及びＲは前記と同じ意味を表す。）
式（１）で表される２−クロロピリジン化合物［以下、化合物（１）と略称する。］と、式（２）で表されるビニルエーテル化合物［以下、化合物（２）と略称する。］とを、溶媒中又は無溶媒で、ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒及び塩基性化合物の存在下、場合によっては配位子の存在下で反応させることにより、式（３）で表される化合物［以下、化合物（３）と略称する。］を製造することができる（以下、第１工程と記す。）。得られた化合物（３）を、酸の存在下で、加水分解させることにより、式（４）で表される２−アセチルピリジン化合物［以下、化合物（４）と略称する。］を製造することができる（以下、第２工程と記す）。
【００２５】
（第１工程）
化合物（３）は、化合物（１）と化合物（２）とを、溶媒中又は無溶媒で、ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒及び塩基性化合物の存在下、場合によっては配位子、場合によっては水の存在下で、反応させることにより製造することができる。
本反応で用いるホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリ−tert-ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジアセテート、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（II）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（II）、ジクロロビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（II）等が挙げられる。好ましくは、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が挙げられる。より好ましくは、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）が挙げられる。
本反応では、触媒前駆体とホスフィン系配位子とを混合して生成する錯体を、ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒として用いることができる。上記錯体は、反応系中で調製することができ、場合によっては別途調製し、反応系中に加えることもできる。
本反応で用いる触媒前駆体としては、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（II）、ジクロロジアミンパラジウム（II）ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム（II）、アリルパラジウムクロリドダイマー（II）、ビス（２−メチルアリル）パラジウムクロリドダイマー（II）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、アセチルアセトンパラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、トリフルオロ酢酸パラジウム（II）、トリフルオロメタンスルホン酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、パラジウム担持カーボン等が挙げられる。好ましくは塩化パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）が挙げられる。より好ましくは酢酸パラジウム（II）が挙げられる。
本反応で用いるホスフィン系配位子としては、トリメチルホスフィン、トリｎ−ブチルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィン、トリエトキシホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス（４−メチルフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。好ましくはトリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン又は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが挙げられ、より好ましくは１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンが挙げられる。ホスフィン系配位子の使用量は、触媒前駆体に対して１０モル当量以下であり、好ましくは５モル当量以下であり、より好ましくは３モル当量以下であり、０．０１モル当量以上であり、好ましくは０．１モル当量以上であり、より好ましくは1モル当量以上である。ホスフィン系配位子の使用量については、上記に記載の上限値及び下限値を任意に組み合わせることができる。
前記ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒の使用量は、化合物（１）に対して１モル当量以下であり、好ましくは０．１モル当量以下であり、より好ましくは０．０２モル当量以下であり、０．０００００１モル当量以上であり、好ましくは０．０００１モル当量以上であり、より好ましくは０．００２モル当量以上である。ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒の使用量の範囲については、上記に記載の上限値及び下限値を任意に組み合わせることができる。
【００２６】
本反応で用いる塩基性化合物としては、例えば、有機塩基、無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジ（イソプロピル）エチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の脂肪族アミンが挙げられる。無機塩基としては、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム又は水酸化テトラブチルアンモニウム等の水酸化四級アンモニウム塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム又は水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム又はジ（イソプロピル）エチルアミン、より好ましくは、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
【００２７】
塩基性化合物の使用量は、化合物（１）に対して２０モル当量以下であり、好ましくは１０モル当量以下であり、より好ましくは５モル当量以下であり、０．０１モル当量以上であり、好ましくは０．１モル当量以上である。塩基性化合物の使用量の範囲については、上記に記載の上限値及び下限値を任意に組み合わせることができる。
【００２８】
本反応は、必要に応じて水を添加して行うことができる。水の添加量としては、化合物（１）に対して１００モル当量以下であり、好ましくは１０モル当量以下であり、より好ましくは４モル当量以下であり、は０．０１モル当量以上であり、好ましくは０．１モル当量以上であり、より好ましくは1モル当量以上である。水の使用量の範囲については、上記に記載の上限値及び下限値を任意に組み合わせることができる。
【００２９】
反応温度は、通常−９０〜２００℃であり、好ましくは６０〜２００℃、より好ましくは１００〜１６０℃である。
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１分〜１００時間、好ましくは１０分〜４８時間、より好ましくは１時間〜２４時間である。
【００３０】
第１工程は、必要に応じて溶媒を用いることができる。本反応で溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、エチレングリコールモノメチルエーテル、１，３−プロパンジオールモノメチルエーテル、ジエチレングリコール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。好ましくは、アルコール溶媒、アミド溶媒及びジメチルスルホキシド、より好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、エチレングリコールモノメチルエーテル、１，３−プロパンジオールモノメチルエーテル、ジエチレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、より好ましくは、１−ブタノール、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール又はジメチルスルホキシド、より好ましくは１，２−プロパンジオールが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を混合して使用することもできる。
【００３１】
（第２工程）
化合物（４）は、化合物（３）を、溶媒中又は無溶媒で、酸存在下、加水分解することにより製造することができる。
本反応で用いる酸としては、塩酸、硫酸又はリン酸等の無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類が挙げられる。好ましくは、塩酸、硫酸又はリン酸、より好ましくは塩酸又は硫酸が挙げられる。酸の使用量は、化合物（３）に対して１０モル当量以下であり、好ましくは５モル当量以下であり、０．０１モル当量以上であり、好ましくは０．１モル当量以上である。尚、第１工程で得られる化合物（３）を精製することなく第２工程に用いた場合、第２工程で用いる酸の使用量は、化合物（１）に対して１０モル当量以下であり、好ましくは５モル当量以下であり、０．０１モル当量以上であり、好ましくは０．１モル当量以上である。酸の使用量の範囲については、上記に記載の上限値及び下限値を任意に組み合わせることができる。
【００３２】
反応温度は、通常−９０〜２００℃であり、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは０〜８０℃である。
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１分〜１００時間、好ましくは１０分〜４８時間、より好ましくは１時間〜２４時間である。
【００３３】
第２工程は、必要に応じて溶媒を用いることができる。本反応で溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、エチレングリコールモノメチルエーテル、１，３−プロパンジオールモノメチルエーテル、ジエチレングリコール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられる。好ましくは、アルコール溶媒、アミド溶媒、ジメチルスルホキシド又は水、より好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、エチレングリコールモノメチルエーテル、１，３−プロパンジオールモノメチルエーテル、ジエチレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又は水、より好ましくは、１−ブタノール、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、ジメチルスルホキシド又は水が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を混合して使用することもできる。
【００３４】
第１工程及び第２工程は、必要であれば窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施できる。
第１工程及び第２工程において、反応終了後の反応混合物は、直接濃縮する、又は有機溶媒に溶解し、水洗後に得られた有機層を濃縮する、又は氷水に投入し、有機溶媒による抽出後に得られた有機層を濃縮するといった、通常の後処理を行ない、目的の化合物を得ることができる。また、精製の必要が生じたときには、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取、蒸留等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。
【００３５】
第１工程で得られる化合物（３）は、反応終了後、精製、単離することなく、連続して第２工程に用いることもできる。第１工程及び第２工程を連続して行うとは、第１工程において生成した生成物を、単離・精製操作を行わずに第２工程を実施することを表す。尚、第１工程及び第２工程を行う反応容器は、各々、同一であっても異なっていてもよい。
第１工程及び第２工程を、連続して行う場合に使用する溶媒としては、反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、第１工程と同じ溶媒が挙げられる。
【００３６】
ここで用いる化合物（１）の或る物は公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の既知の方法、例えば、国際公開２００２／２２５８３号に記載の、２−ピリドン化合物を２−クロロピリジン化合物に変換する方法、米国特許第４７０３１２３号に記載の、ピリジン環上のハロゲン原子を還元的に水素原子に置換する方法、国際公開第２００９／１１４５８９号に記載の、３−アミノピリジン化合物のアミノ基をハロゲン原子に置換する方法等に準じて合成することができる。
ここで用いる化合物（２）の或る物は公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の既知の方法、例えば特開平０４−１９８１４４号公報に記載の、アルキン化合物にアルコールを付加させる方法、国際公開第２００９／０６３９２６号に記載の、アセタール化合物からアルコールを脱離させる方法等に準じて合成することができる。
本発明は２−アルコキシビニルピリジン化合物又は２−アセチルピリジン化合物の工業的な製造法として優れたものである。具体的には従来の製造方法と比較して収率の向上、転化率の向上、副生物の低減などが挙げられる。
【実施例】
【００３７】
以下に本発明の合成例を実施例として具体的に述べることで、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。【００３８】
合成例に記載の定量分析とは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた内部標準法による定量分析であり、下記の分析条件Ａ、Ｂ又はＣにて行った。
また、合成例に記載のピーク面積比率とは、ＨＰＬＣのクロマトグラム中に検出されたピークの総面積を１００％とし、下記の計算式に従い、各ピークの面積との比率を算出したものである。
各ピーク面積比率＝各ピークの面積／ピークの総面積×１００【００３９】
〔ＨＰＬＣ分析条件〕
[分析条件Ａ]
カラム；Inertsil ODS-4,4.6×250mm，5μm（GL Science社製）
溶離液；アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸
＝2000:1000:3（体積比）
温度；40℃
流速；1.0ml/min.
波長；254nm
測定量；3μl
標準物質；４−ｔ−ブチルビフェニル【００４０】
[分析条件Ｂ]
カラム；Inertsil ODS-4,4.6×250mm，5μm（GL Science社製）
溶離液；アセトニトリル：０．１体積％トリフルオロ酢酸水溶液
＝60:40（15分間）→（25分間）→  95:5（30分間）（体積比、グラジエント溶出法）
温度；40℃
流速；1.0ml/min.
波長；225nm
測定量；1μl
標準物質：４−メチルビフェニル【００４１】
[分析条件Ｃ]
カラム；Inertsil ODS-SP,4.6×250mm，5μm（GL Science社製）
溶離液；アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸
＝2000:1000:1（体積比）
温度；40℃
流速；1.2ml/min.
波長；225nm
測定量；3μl
標準物質：４−メチルビフェニル
また、合成例に記載のプロトン核磁気共鳴スペクトル（以下、１Ｈ−ＮＭＲと記載する。）のケミカルシフト値は、基準物質としてＭｅ４Ｓｉ（テトラメチルシラン）を用い、重クロロホルム溶媒中で、３００ＭＨｚ（機種；ＪＮＭ−ＥＣＸ３００、ＪＥＯＬ社製）にて測定した。
１Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフト値における記号は、ｄはダブレット、ｍはマルチプレットの意味を表す。【００４２】
［合成例］
合成例１
１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）エタノン［以下、化合物（４−１）と略称する。］の合成
２，３，５−トリクロロピリジン１．０ｇを１，２−プロパンジオール３．０ｇに懸濁させ、該反応混合液に酢酸パラジウム１２ｍｇ、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン６８ｍｇ、炭酸ナトリウム０．６４ｇ及びテトラメチレングリコールモノビニルエーテル１．５６ｇを順次添加し、１２０℃にて１９時間撹拌して反応させた。得られた反応液を室温まで冷却した後、該反応液にメタノール８ｍｌ及び１０質量％塩酸４．５ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌して加水分解反応させた。得られた反応液をＨＰＬＣ（分析条件Ａ）にて定量分析した結果、化合物（４−１）が７５７ｍｇ生成していることを確認した（収率７２．７％）。【００４３】
合成例２
４−［（１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ビニル）オキシ］ブタン−１−オール［以下、化合物（３−１）と略称する。］の合成
２，３，５−トリクロロピリジン３．０ｇを１，２−プロパンジオール６．０ｇに懸濁させ、得られた反応混合液に水０．３ｇ、炭酸ナトリウム１．９１ｇ、テトラメチレングリコールモノビニルエーテル４．７６ｇ、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン２７．２ｍｇ及び酢酸パラジウム７．４ｍｇを順次添加し、反応容器内を窒素で置換した後、１２０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、得られた反応液を室温まで冷却した後、水２０ｍｌ及びトルエン２０ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：１のグラジエント、体積比）で精製し、化合物（３−１）４．３ｇを無色油状物として得た。
１H NMR(CDCl3)：δ 8.46 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 3H), 1.94-1.63 (m, 6H).【００４４】
合成例３
２，３，５−トリクロロピリジン１．０ｇ及び炭酸水素ナトリウム１．０３ｇをｎ−ブタノール３．０ｇに懸濁させ、得られた反応混合液にテトラメチレングリコールモノビニルエーテル１．９１ｇ、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン１３５．６ｍｇ、酢酸パラジウム２４．６ｍｇを順次添加し、窒素雰囲気下、１２０℃にて１５時間撹拌して反応させた。得られた反応液を室温まで冷却した後、該反応液をＨＰＬＣ（分析条件Ｃ）にて分析した。その結果、化合物（３−１）のピーク面積比率は４８．４％であった（転化率７６．７％）。【００４５】
合成例４〜７
合成例３に記載した工程に準じて、塩基性化合物を適時変更して反応を行った。反応停止後のＨＰＬＣ分析結果から算出した化合物（３−１）のピーク面積比率及び転化率を第１表に記載する。【００４６】
第１表
【表１】
2017195894.tif 000008
【００４７】
合成例８
２，３，５−トリクロロピリジン１．０ｇ及び炭酸水素ナトリウム１．０３ｇを１−ブタノール３．０ｇに懸濁させ、得られた反応混合液にテトラメチレングリコールモノビニルエーテル１．９１ｇ、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン６７．８ｍｇ、酢酸パラジウム１２．３ｍｇを順次添加し、窒素雰囲気下、１２０℃にて２４時間撹拌して反応させた。得られた反応液を室温まで冷却した後、ＨＰＬＣ（分析条件Ｃ）にて分析した。その結果、化合物（３−１）のピーク面積比率は６６．６％であった（転化率９９．２％）。該反応液にメタノール８ｍｌ及び１０質量％塩酸４．５ｍｌを加えて室温にて１時間撹拌した。ＨＰＬＣ（分析条件Ｃ）にて定量分析した結果、化合物（４−１）が６４５ｍｇ生成していることを確認した（収率６２．０％）。【００４８】
合成例９
合成例８に記載した工程に準じて、溶媒を適時変更して反応を行った。反応停止後のＨＰＬＣ分析結果から算出した化合物（３−１）のピーク面積比率及び転化率、及び定量分析結果から算出した化合物（４−１）の収率を第２表に記載する。尚、合成例１１の「−」の欄は、化合物（３−１）のピーク面積比率を確認した後の操作を行わなかった。【００４９】
第２表
【表２】
2017195894.tif 000009
【００５０】
合成例１０
２，３，５−トリクロロピリジン２．０ｇ及び炭酸ナトリウム２．５６ｇを１，２−エタンジオール６．０ｇに懸濁させ、該反応混合液にテトラメチレングリコールモノビニルエーテル３．８１ｇ、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン１３５．６ｍｇ、酢酸パラジウム２４．６ｍｇを順次添加し、窒素雰囲気下、１２０℃にて１９時間撹拌して反応させた。得られた反応液を室温まで冷却した後、ＨＰＬＣ（分析条件Ｃ）にて分析した。その結果、化合物（３−１）のピーク面積比率は４７．９％であった（転化率１００％）。該反応液にメタノール１５ｍｌ及び１０質量％塩酸９ｍｌを加えて室温にて１時間撹拌した。ＨＰＬＣ（分析条件Ｃ）にて定量分析した結果、化合物（４−１）が７９９ｍｇ生成していることを確認した（収率３８．４％）。【００５１】
合成例１１
合成例１０に記載した工程に準じて、溶媒を適時変更して反応を行った。反応停止後のＨＰＬＣ分析結果から算出した化合物（３−１）のピーク面積比率及び転化率、及び定量分析結果から算出した化合物（４−１）の収率を第３表に記載する。【００５２】
第３表
【表３】
2017195894.tif 000010
【００５３】
合成例１２
（第１工程）
２，３，５−トリクロロピリジン２．０ｇ及び炭酸ナトリウム１．２８ｇを１，２−プロパンジオール４．０ｇに懸濁させ、得られた反応混合液にテトラメチレングリコールモノビニルエーテル３．１８ｇ、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン１８．１ｍｇ、酢酸パラジウム５ｍｇを順次添加し、窒素雰囲気下、１２０℃にて２１時間撹拌して反応させた。得られた反応液を室温まで冷却した後、ＨＰＬＣ（分析条件Ｂ）にて分析した。その結果、化合物（３−１）のピーク面積比率は８３．４％であった（転化率は９９．３％）。
（第２工程）
該反応液にメタノール１５ｍｌ及び１０質量％塩酸９ｍｌを加えて室温にて１時間撹拌した。ＨＰＬＣ（分析条件Ｂ）にて定量分析した結果、化合物（４−１）が１．７０ｇ生成していることを確認した（収率８３．３％）。【００５４】
合成例１３及び合成例１４
合成例１２に記載した工程に準じて、配位子を適時変更して反応を行った。反応停止後のＨＰＬＣ分析結果から算出した化合物（３−１）のピーク面積比率及び転化率、及び定量分析結果から算出した化合物（４−１）の収率を第４表に記載する。尚、表中「DPPP」は「１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン」、「DPPF」は「１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン」、「DPPB」は「１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン」を表す。【００５５】
第４表
【表４】
2017195894.tif 000011
【００５６】
合成例１５
２，３，５−トリクロロピリジン２．０ｇ及び炭酸ナトリウム１．２８ｇを１，２−プロパンジオール４．０ｇに懸濁させ、得られた反応混合液に水２００ｍｇ、テトラメチレングリコールモノビニルエーテル３．１８ｇ、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン１８．１ｍｇ、酢酸パラジウム５ｍｇを順次添加し、窒素雰囲気下、１２０℃にて２１時間撹拌し、反応させた。得られた反応液を室温まで冷却した後、該反応液にメタノール１５ｍｌ及び１０質量％塩酸９ｍｌを加えて室温にて１時間撹拌した。ＨＰＬＣ（分析条件Ｂ）にて定量分析した結果、化合物（４−１）が１．７５ｇ生成していることを確認した（収率８５．９％）【００５７】
合成例１６
合成例１５に記載した工程に準じて、水の添加量を適時変更して反応を行った。反応停止後のＨＰＬＣ分析結果から算出した転化率、及び定量分析結果から算出した化合物（４−１）の収率を第５表に記載する。尚、表中「当量」は、２，３，５−トリクロロピリジンに対しての、水のモル当量を表す。【００５８】
第５表
【表５】
2017195894.tif 000012
【００５９】
合成例１７
２，３，５−トリクロロピリジン７５．０ｇ及び炭酸ナトリウム４７．９ｇを１，２−プロパンジオール１５０．０ｇ、水２７.０ｇに懸濁させ、得られた反応混合液にテトラメチレングリコールモノビニルエーテル１１９．３ｇ、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン６７８.０ｍｇ、酢酸パラジウム１８４.５ｍｇを順次添加し、窒素雰囲気下、１２０℃にて１２時間撹拌して反応させた。得られた反応液を室温まで冷却した後、該反応液をＨＰＬＣ（分析条件Ｂ）にて分析した。その結果、化合物（３−１）のピーク面積比率は８０．４％であった（転化率９９．１％）。【００６０】
合成例１８
合成例１２に記載した第１工程に準じて、２，３，５−トリクロロピリジン１０．０２ｇを反応させて化合物（３−１）を合成し（反応時間１５時間）、該反応液にトルエン３０ｇを加え、水５０ｇで洗浄して化合物（３−１）のトルエン溶液５５．０３ｇを得た。【００６１】
合成例１９
合成例１８で作成した化合物（３−１）のトルエン溶液１３．７２ｇに１６．５質量％硫酸水溶液８．９２ｇを添加し、３０℃で３時間撹拌して反応させた。得られた反応液にトルエン３ｇを加え、水８ｇで洗浄した。得られた有機層をＨＰＬＣ（分析条件Ｂ）にて定量分析した結果、化合物（４−１）が２．１６ｇ精製していることを確認した（収率８３．０％）。【００６２】
合成例２０
合成例１９に記載した工程に準じて、酸の量を変更して反応を行った。定量分析結果から算出した化合物（４−１）の収率を第６表に記載する。【００６３】
第６表
【表６】
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【００６４】
合成例２１及び合成例２２
原料として２，５−ジクロロ−３−メチルピリジン４．０４ｇ（合成例２１）又は２，５−ジクロロピリジン４．００ｇ（合成例２２）を用いて、合成例１２の第１工程に準じた方法により得られた２−アルコキシビニルピリジン化合物のピーク面積比率（分析条件Ｂ）と転化率、及び第２工程終了後の２−アセチルピリジン化合物のピーク面積比率（分析条件Ｂ）を第７表に記載する。
尚、第２工程は、以下の方法により行った。第１工程の反応液にトルエン１２．１ｇを添加し、水２０ｇで洗浄した。有機層に２質量％塩酸１３．０ｍｌを加えて室温にて３時間撹拌した。【００６５】
第７表
【化６】
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【００６６】
【表７】
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【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明は、２−アルコキシビニルピリジン化合物又は２−アセチルピリジン化合物を簡便に製造する方法として、極めて有用である。
なお、２０１６年５月１３日に出願された日本特許出願２０１６−０９７３５３号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
【国際調査報告】
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