【手続補正書】
【提出日】平成30年12月27日(2018.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化４１】
2018506535.tif 000001
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−（エトキシオキサリルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸。
【請求項３】
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（２−エトキシ−２−オキソアセトアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルペンタン酸カルシウムの結晶形態。
【請求項４】
７．１８±０．２、７．３８±０．２、および７．９７±０．２の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項５】
３．９８±０．２、５．００±０．２、７．１８±０．２、７．３８±０．２、７．９７±０．２、８．８７±０．２、および１０．９１±０．２の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項６】
３．４７±０．２、９．９９±０．２、１５．７４±０．２、１５．９８±０．２、および１８．９８±０．２から選択される２θ値に１つまたは複数の追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項５に記載の結晶形態。
【請求項７】
ピーク位置が、図１に示すパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項８】
毎分１０℃の加熱速度で記録した示差走査熱量測定トレースが、約２３７℃〜約２４１℃の間の温度において吸熱熱流の極大点を示すことを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項９】
図２に示すものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１１】
前記薬学的に許容される担体がステアリン酸マグネシウムである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物と、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、レニン阻害剤、利尿剤、またはこれらの組合せと、任意選択で、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物をカプセル、錠剤、液体、または懸濁物中に含む経口剤形。
【請求項１４】
被験体における前記化合物の放出が、即時放出、制御放出、または遅延放出である、請求項１３に記載の経口剤形。
【請求項１５】
前記カプセルの材料が、ゼラチン、多糖、キトサン、または合成ポリマーである、請求項１３に記載の経口剤形。
【請求項１６】
硬質カプセルが、ゼラチン、多糖、または合成ポリマーを含む、請求項１３に記載の経口剤形。
【請求項１７】
前記カプセルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１３に記載の経口剤形。
【請求項１８】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を緩衝液中に含む静脈内剤形。
【請求項１９】
（ａ）エタノールと塩化オキサリルを混合して溶液を形成するステップと、（ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸ベンジルエステルを前記溶液と反応させるステップと、（ｃ）得られる混合物を水素下でパラジウム炭素と合わせて、請求項１の化合物を生成するステップとを含む、請求項１に記載の化合物の調製プロセス。
【請求項２０】
（ａ）エタノールをジクロロメタンに溶解させるステップと、
（ｂ）塩化オキサリルを加えて溶液を形成し、室温で撹拌するステップと、
（ｃ）溶液から溶媒を蒸発させるステップと、
（ｄ）残存する溶液を、先にジクロロメタンに溶解させた（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸ベンジルエステルに加えるステップと、
（ｅ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、室温で撹拌するステップと、
（ｆ）溶媒を蒸発させて固体を形成するステップと、
（ｇ）固体を溶媒中で１０ｗｔ％パラジウム炭素と合わせて混合物を形成するステップと、
（ｈ）混合物を撹拌しながら水素下に置くステップと、
（ｉ）パラジウム炭素を濾別し、真空乾燥して、請求項１に記載の化合物を生成するステップと
を含む、請求項１に記載の化合物の調製プロセス。
【請求項２１】
ステップ（ｆ）および（ｉ）において得られる前記固体をクロマトグラフィーによって精製する、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
（ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−（エトキシオキサリルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸をエタノールおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに溶解させて溶液Ａを形成するステップと、
（ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸カルシウムをエタノールに溶解させて溶液Ｂを形成するステップと、
（ｃ）溶液Ｂを溶液Ａに滴下して加えスラリーを形成するステップと、
（ｄ）室温で撹拌するステップと、
（ｅ）得られる固体を単離して結晶形態を生成するステップと
を含む、請求項３に記載の結晶形態の調製プロセス。
【請求項２３】
（ｆ）前記結晶形態を約５℃に冷却し、激しく撹拌しながら冷エタノール：水混合物を加えるステップと、
（ｇ）濾過し、室温で乾燥させて結晶形態を生成するステップと
をさらに含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
治療において使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２５】
高血圧、肺高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２８】
腎障害のある被験体を処置するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２９】
前記腎障害のある被験体が、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２〜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２の間である慢性腎臓病を有する、請求項２８に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】ネプリライシン阻害剤としての（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−（エトキシオキサリルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて、ネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を有する化合物を形成する新規化合物（１）を提供する。したがって、この化合物は、高血圧や心不全などの状態を処置するための治療剤として有用かつ有利となることが予想される。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
構造：
【化４１】
2018506535.tif 000002
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−（エトキシオキサリルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸。
（項目３）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（２−エトキシ−２−オキソアセトアミド）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルペンタン酸カルシウムの結晶形態。
（項目４）
７．１８±０．２、７．３８±０．２、および７．９７±０．２の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目３に記載の結晶形態。
（項目５）
３．９８±０．２、５．００±０．２、７．１８±０．２、７．３８±０．２、７．９７±０．２、８．８７±０．２、および１０．９１±０．２の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目３に記載の結晶形態。
（項目６）
３．４７±０．２、９．９９±０．２、１５．７４±０．２、１５．９８±０．２、および１８．９８±０．２から選択される２θ値に１つまたは複数の追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目５に記載の結晶形態。
（項目７）
ピーク位置が、図１に示すパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項目３に記載の結晶形態。
（項目８）
毎分１０℃の加熱速度で記録した示差走査熱量測定トレースが、約２３７℃〜約２４１℃の間の温度において吸熱熱流の極大点を示すことを特徴とする、項目３に記載の結晶形態。
（項目９）
図２に示すものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、項目３に記載の結晶形態。
（項目１０）
項目１から９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む薬学的組成物。
（項目１１）
前記薬学的に許容される担体がステアリン酸マグネシウムである、項目１０に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
項目１から９のいずれか一項に記載の化合物と、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、レニン阻害剤、利尿剤、またはこれらの組合せと、任意選択で、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む薬学的組成物。
（項目１３）
項目１から９のいずれか一項に記載の化合物をカプセル、錠剤、液体、または懸濁物中に含む経口剤形。
（項目１４）
被験体における前記化合物の放出が、即時放出、制御放出、または遅延放出である、項目１３に記載の経口剤形。
（項目１５）
前記カプセルの材料が、ゼラチン、多糖、キトサン、または合成ポリマーである、項目１３に記載の経口剤形。
（項目１６）
硬質カプセルが、ゼラチン、多糖、または合成ポリマーを含む、項目１３に記載の経口剤形。
（項目１７）
前記カプセルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項目１３に記載の経口剤形。
（項目１８）
項目１から９のいずれか一項に記載の化合物を緩衝液中に含む静脈内剤形。
（項目１９）
（ａ）エタノールと塩化オキサリルを混合して溶液を形成するステップと、（ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸ベンジルエステルを前記溶液と反応させるステップと、（ｃ）得られる混合物を水素下でパラジウム炭素と合わせて、項目１の化合物を生成するステップとを含む、項目１に記載の化合物の調製プロセス。
（項目２０）
（ａ）エタノールをジクロロメタンに溶解させるステップと、
（ｂ）塩化オキサリルを加えて溶液を形成し、室温で撹拌するステップと、
（ｃ）溶液から溶媒を蒸発させるステップと、
（ｄ）残存する溶液を、先にジクロロメタンに溶解させた（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸ベンジルエステルに加えるステップと、
（ｅ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、室温で撹拌するステップと、
（ｆ）溶媒を蒸発させて固体を形成するステップと、
（ｇ）固体を溶媒中で１０ｗｔ％パラジウム炭素と合わせて混合物を形成するステップと、
（ｈ）混合物を撹拌しながら水素下に置くステップと、
（ｉ）パラジウム炭素を濾別し、真空乾燥して、項目１に記載の化合物を生成するステップと
を含む、項目１に記載の化合物の調製プロセス。
（項目２１）
ステップ（ｆ）および（ｉ）において得られる前記固体をクロマトグラフィーによって精製する、項目２０に記載のプロセス。
（項目２２）
（ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−（エトキシオキサリルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸をエタノールおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに溶解させて溶液Ａを形成するステップと、
（ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸カルシウムをエタノールに溶解させて溶液Ｂを形成するステップと、
（ｃ）溶液Ｂを溶液Ａに滴下して加えスラリーを形成するステップと、
（ｄ）室温で撹拌するステップと、
（ｅ）得られる固体を単離して結晶形態を生成するステップと
を含む、項目３に記載の結晶形態の調製プロセス。
（項目２３）
（ｆ）前記結晶形態を約５℃に冷却し、激しく撹拌しながら冷エタノール：水混合物を加えるステップと、
（ｇ）濾過し、室温で乾燥させて結晶形態を生成するステップと
をさらに含む、項目２２に記載のプロセス。
（項目２４）
治療において使用するための、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
高血圧、肺高血圧、心不全、または腎疾患の処置において使用するための、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目２７）
項目１から９のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための方法。
（項目２８）
腎障害のある被験体を処置する方法であって、前記被験体に項目１から９のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
（項目２９）
前記腎障害のある被験体が、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２〜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２の間である慢性腎臓病を有する、項目２８に記載の方法。