(57)【要約】  本発明の課題は、１ −（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の特有の苦味を抑制し、かつ上記化合物またはその塩の保存安定性が良好な固体医薬組成物を提供することである。本発明によれば、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と、２５℃の水への溶解度が５０ｇ／１００ｇＨ２Ｏ以下であるカルボン酸を含む固体医薬組成物であって、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩が１ｍｇ／ｍＬまたは８．９６ｍｇ／ｍＬとなるように１０ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ溶液に溶解または懸濁させた時の溶液のｐＨが４．８以下である、固体医薬組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と、２５℃の水への溶解度が５０ｇ／１００ｇＨ２Ｏ以下であるカルボン酸を含む固体医薬組成物であって、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩が１ｍｇ／ｍＬまたは８．９６ｍｇ／ｍＬとなるように１０ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ溶液に溶解または懸濁させた時の溶液のｐＨが４．８以下である、固体医薬組成物。
【請求項２】
前記カルボン酸が、酸性アミノ酸または酸性高分子から選ばれる１種以上である、請求項１に記載の固体医薬組成物。
【請求項３】
前記カルボン酸が、Ｌ−アスパラギン酸またはＬ−グルタミン酸から選ばれる１種以上である、請求項１または２に記載の固体医薬組成物。
【請求項４】
前記カルボン酸が、メタクリル酸コポリマーである、請求項１または２に記載の固体医薬組成物。
【請求項５】
前記ｐＨが３．０以上４．８以下である、請求項１から４の何れか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項６】
１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と、２５℃の水への溶解度が５０ｇ／１００ｇＨ２Ｏ以下であるカルボン酸を含む細粒を含む組成物である、請求項１から５の何れか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項７】
前記細粒が、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と結合剤とを少なくとも含むコアと、前記コアの表面にコーティングされたポリマー層とを有する細粒である、請求項６に記載の固体医薬組成物。
【請求項８】
細粒中におけるカルボン酸の含有量が、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の質量に対して１０〜１００質量％である、請求項６または７に記載の固体医薬組成物。
【請求項９】
細粒剤または錠剤である、請求項１から８の何れか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１０】
口腔内崩壊錠剤である、請求項１から８の何れか一項に記載の固体医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、所定の薬物と所定のカルボン酸とを含む固体医薬組成物であって、１０ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ溶液に所定の量を溶解または懸濁させた時の溶液のｐＨが４．８以下である、固体医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オール（以下、化合物Ａとも言う）またはその塩は、神経保護作用、神経再生促進作用および神経突起伸展作用を有し、中枢および末梢神経の疾病の治療薬として有用な化合物である（特許文献１）。【０００３】
化合物Ａまたはその塩は、経口投与されるが、経口投与用の医薬組成物としては、化合物Ａまたはその塩ならびにマンニトール、ソルビトールおよびイソマルトースから選ばれる１種または２種以上を含有する固形医薬組成物が知られている（特許文献２）。【０００４】
一方、薬物の苦味を抑制する方法としては、Ｌ−アルギニン（特許文献３）、クエン酸、酒石酸（特許文献４）、または乳酸（特許文献５）を配合することが知られている。さらに苦味を抑制する物質としては、カラギーナンおよびコンドロイチン硫酸が知られている（特許文献６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００３／０３５６４７号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２０１３／１２５６１７号パンフレット
【特許文献３】特開２０１３−１７７４１８号公報
【特許文献４】特開２００９−２６３２９８号公報
【特許文献５】特開２０１２−１０７０６０号公報
【特許文献６】特開２００９−５１８５５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
化合物Ａまたはその塩を必要とする患者は主に高齢者であり、より服用性の高い製剤が望まれている。服用性の高い製剤として口腔内崩壊錠剤および顆粒剤が知られているが、化合物Ａが特有の苦みを有しているという問題がある。また、化合物Ａまたはその塩は、保存時に分解しやすいというもう一つの問題がある。【０００７】
特許文献３から５に記載の技術では化合物Ａまたはその塩の苦味を抑制できないか、またはもう一つの問題である保存時の安定性が悪化するという問題があった。また、特許文献６の技術を化合物Ａのマレイン酸塩に適用した場合、後に残る苦味（後苦味）を抑制することはできなかった。【０００８】
本発明の課題は、化合物Ａまたはその塩の特有の苦味を抑制し、かつ化合物Ａまたはその塩の保存安定性が良好な固体医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、化合物Ａまたはその塩を含む固体医薬組成物に特定の有機酸を配合することによって、化合物Ａに特有の後に残る苦味（後苦味）を軽減した医薬組成物を製造できることを見出した。さらに、本発明者らは、化合物Ａまたはその塩と上記の特定の有機酸との組合せにおいて、保存中の化合物Ａまたはその塩の分解が低減されることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて完成したものである。【００１０】
すなわち、本発明は、下記を提供する。
（１）  １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と、２５℃の水への溶解度が５０ｇ／１００ｇＨ２Ｏ以下であるカルボン酸を含む固体医薬組成物であって、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩が１ｍｇ／ｍＬまたは８．９６ｍｇ／ｍＬとなるように１０ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ溶液に溶解または懸濁させた時の溶液のｐＨが４．８以下である、固体医薬組成物。
（２）  上記カルボン酸が、酸性アミノ酸または酸性高分子から選ばれる１種以上である、（１）に記載の固体医薬組成物。
（３）  上記カルボン酸が、Ｌ−アスパラギン酸またはＬ−グルタミン酸から選ばれる１種以上である、（１）または（２）に記載の固体医薬組成物。
（４）  上記カルボン酸が、メタクリル酸コポリマーである、（１）または（２）に記載の固体医薬組成物。
（５）  上記ｐＨが３．０以上４．８以下である、（１）から（４）の何れか一に記載の固体医薬組成物。
（６）  １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と、２５℃の水への溶解度が５０ｇ／１００ｇＨ２Ｏ以下であるカルボン酸を含む細粒を含む組成物である、（１）から（５）の何れか一に記載の固体医薬組成物。
（７）  上記細粒が、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と結合剤とを少なくとも含むコアと、上記コアの表面にコーティングされたポリマー層とを有する細粒である、（６）に記載の固体医薬組成物。
（８）  細粒中におけるカルボン酸の含有量が、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の質量に対して１０〜１００質量％である、（６）または（７）に記載の固体医薬組成物。
（９）  細粒剤または錠剤である、（１）から（８）の何れか一に記載の固体医薬組成物。
（１０）  口腔内崩壊錠剤である、（１）から（８）の何れか一に記載の固体医薬組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、化合物Ａまたはその塩の特有の苦味を抑制し、かつ化合物Ａまたはその塩の保存安定性が良好な固体医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、本発明の細粒の一例の模式図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を意味する。
本明細書において、組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
【００１４】
本明細書において「平均粒子径」とは、体積平均粒子径（Ｍｖ）をいい、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製品名：ＬＳ １３ ３２０、ベックマンコールター社）を用いて測定される値であるが、平均粒子径の測定方法は特に限定されない。
本明細書において「層」との語は、被覆対象物の全体を被覆している構成に加え、被覆対象物の一部を被覆している構成も、本用語に含まれる。
【００１５】
［固体医薬組成物］
本発明の固体医薬組成物は、化合物Ａまたはその塩と、２５℃の水への溶解度が５０ｇ／１００ｇＨ２Ｏ以下であるカルボン酸を含む固体医薬組成物であって、化合物Ａまたはその塩が１ｍｇ／ｍＬまたは８．９６ｍｇ／ｍＬとなるように１０ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ溶液に溶解または懸濁させた時の溶液のｐＨが４．８以下である、固体医薬組成物である。
【００１６】
本発明者らは、化合物Ａまたはその塩の苦味は、口腔内に含んだときに感じる苦味（先苦味）と後に残る苦味（後苦味）からなることを見出している。本発明においては、化合物Ａまたはその塩と、２５℃の水への溶解度が５０ｇ／１００ｇＨ２Ｏ以下であるカルボン酸とを、化合物Ａまたはその塩が１ｍｇ／ｍＬまたは８．９６ｍｇ／ｍＬとなるように１０ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ溶液に溶解または懸濁させた時の溶液のｐＨが４．８以下となるように配合して固体医薬組成物とすることによって、後苦味を選択的に抑制できるという予想外の効果を見出された。さらに、上記した特定のカルボン酸は、化合物Ａまたはその塩の保存時の安定性を維持するという予想外の効果も見出された。
【００１７】
＜化合物Ａ＞
本発明においては、化合物Ａ（即ち、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オール）またはその塩を有効成分として使用する。
【００１８】
化合物Ａの塩は環状のアミノ基を有するので、その塩としては、通常知られている塩基性基における塩を挙げることができる。
【００１９】
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
【００２０】
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられ、より好ましい塩としては、マレイン酸との塩が挙げられる。
【００２１】
化合物Ａまたはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、それらすべての異性体の何れでもよく、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形の何れでもよい。
【００２２】
化合物Ａまたはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることにより、また、特許文献１に記載の方法により製造することができる。
【００２３】
固体医薬組成物における化合物Ａまたはその塩の含有量は３０〜９０質量％であり、好ましくは４０〜９０質量％であり、より好ましくは５０〜９０質量％である。
【００２４】
＜カルボン酸＞
本発明において使用するカルボン酸は、２５℃の水への溶解度が５０ｇ／１００ｇＨ２Ｏ以下であれば、その種類は特に限定されない。使用できるカルボン酸としては、マレイン酸、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、フマル酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、コハク酸、アジピン酸、ソルビン酸、Ｌ−グルタミン酸、カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、Ｌ−アルギニン酸塩酸などを挙げることができるが、特に限定されない。
【００２５】
カルボン酸としては、酸性アミノ酸（Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸など）または酸性高分子（カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマーなど）から選ばれる１種以上であることが好ましい。上記の中でも、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、又はメタクリル酸コポリマーがさらに好ましい。
【００２６】
カルボン酸の使用量は、「化合物Ａまたはその塩が１ｍｇ／ｍＬまたは８．９６ｍｇ／ｍＬとなるように、固体医薬組成物を１０ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ溶液に溶解または懸濁させた時の溶液のｐＨが４．８以下となる」という条件を満たすように設定される。
【００２７】
＜ｐＨ＞
本発明においては、化合物Ａまたはその塩が１ｍｇ／ｍＬまたは８．９６ｍｇ／ｍＬとなるように、固体医薬組成物を１０ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ溶液に溶解または懸濁させた時の溶液のｐＨが４．８以下となる。この条件を満たすことにより、化合物Ａまたはその塩の特有の苦味を抑制するとともに、化合物Ａまたはその塩の保存安定性が良好となる。なお、上記のｐＨは、使用するカルボン酸の種類と使用量によって調整することができる。
上記のｐＨは、好ましくは３．０以上４．８以下であり、より好ましくは、３．５以上４．５以下であり、さらに好ましくは３．８以上４．２以下である。
【００２８】
＜細粒＞
本発明の固体医薬組成物は、好ましくは、化合物Ａまたはその塩と、２５℃の水への溶解度が５０ｇ／１００ｇＨ２Ｏ以下であるカルボン酸を含む細粒を含む組成物である。
細粒は、好ましくは、化合物Ａまたはその塩とカルボン酸と結合剤とを含むコアと、上記コアの表面にコーティングされたポリマー層とを有する細粒である。
【００２９】
上記した細粒の一例の模式図を図１に示す。図１に示す細粒においては、化合物Ａである原薬を含むコア５の表面にポリマー層６がコーティングされ、さらにポリマー層６の表面にオーバーコート層７がコーティングされている。ポリマー層６は、苦味マスキング層として機能する層である。図１に示す細粒によれば、一個の細粒に含まれる原薬の含有量を高くすることができる。
【００３０】
コアは、化合物Ａまたはその塩と結合剤とを少なくとも含むことが好ましい。コアは、化合物Ａまたはその塩と結合剤とを含む核粒子のみから構成されていることが好ましく、化合物Ａまたはその塩を含まない核粒子を含まないことが好ましい。コアの調製方法は特に限定されないが、湿式攪拌法などが好ましい。コアの調製方法については後記する。
【００３１】
コアの表面には、ポリマー層がコーティングされている。ポリマー層のコーティング方法は特に限定されないが、コアに対してポリマーを含むコーティング液を噴霧コーティングする方法などが好ましい。ポリマー層の形成方法については後記する。
【００３２】
細粒の円形度は０．８以上であり、好ましくは０．８２以上であり、より好ましくは０．８３以上であり、より一層好ましくは０．８４以上であり、さらに好ましくは０．８６以上であり、特に好ましくは０．８７以上である。なお、細粒の円形度の上限は特に限定されないが、最大で１．０である。
【００３３】
円形度は、５〜１５個の粒子を顕微鏡観察し、ソフトウェア（ImageJ、アメリカ国立衛生研究所）を用いて、コアについて４π×（面積）／（周長の２乗）を計算して求め、その平均値で示したものである。真円の場合、円形度は１．０となる。
【００３４】
＜結合剤＞
コアを形成するのに使用する結合剤は、化合物Ａまたはその塩と混合してコアを形成できる物質であればその種類は特に限定されない。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、およびポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトポリマーなどを使用することができる。結合剤は、１種を使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。上記の中でも、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、アルファー化でんぷん、ＰＶＡが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
【００３５】
結合剤の使用量は特に限定されないが、化合物Ａまたはその塩の質量に対して、好ましくは２〜３０質量％であり、より好ましくは３〜３０質量％であり、より一層好ましくは３〜２０質量％であり、さらに好ましくは５〜２０質量％であり、特に好ましくは５〜１５質量％である。
【００３６】
＜コアにおける添加物＞
コアは、化合物Ａまたはその塩と結合剤のみから構成されていてもよいし、化合物Ａまたはその塩と結合剤に加えて、賦形剤等の添加物を添加してもよい。添加物としては、結晶セルロース、乳糖一水和物、白糖およびブドウ糖などから選ばれる糖類；、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、キシリトールおよびイソマルなどから選ばれる糖アルコール；エチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチナトリウムおよびアルファー化デンプンなどのデンプン誘導体；クロスポビドンなどのポリピロリドン誘導体；
α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよび部分アルファー化デンプンなどのでんぷん類；リン酸水素カルシウムおよび無水リン酸水素カルシウムなどのリン酸塩類；ならびに、沈降炭酸カルシウムなどの炭酸塩類などを挙げることができるが、乳糖一水和物が特に好ましい。
【００３７】
コアにおける賦形剤等の添加物の含有量は特に限定されないが、化合物Ａまたはその塩の質量に対して、一般的には１０〜１００質量％である。
【００３８】
＜ポリマー層＞
コアの表面にはポリマー層をコーティングすることができる。ポリマー層を構成するポリマーの種類は、医薬組成物において使用できるもの、即ち、薬学的に許容できるものであれば特に限定されず、例えば、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（ｐＨ非依存型徐放性コーティングである商品名オイドラギット（登録商標）  ＲＳ１００など）、メタクリル酸コポリマー、エチルセルロースおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどを使用することができる。ポリマーとしては、１種類を単独で使用してもよいし、２種以上のポリマーを組み合わせて使用してもよい。
【００３９】
ポリマーの使用量は、特に限定されないが、化合物Ａまたはその塩の質量に対して、好ましくは５〜１００質量％であり、より好ましくは１０〜９０質量％であり、さらに好ましくは２０〜８０質量％である。
【００４０】
ポリマー層は、上記ポリマーのみから構成されていてもよく、上記ポリマー以外の添加物を含んでいてもよい。
ポリマー層における添加物としては、上記した所定の溶解度を有するカルボン酸、可塑剤（例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル等）、界面活性剤（モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０等）等を挙げることができるが、特に限定されない。
上記添加物の使用量は特に限定されないが、各々の添加物の含有量は、ポリマーの質量に対して、一般的には２〜３０質量％である。
【００４１】
＜オーバーコート層＞
細粒は、ポリマー層の表面にコーティングされたオーバーコート層をさらに有していてもよい。細粒がオーバーコート層を有することにより、細粒同士の付着または凝集をより抑制することができる。
オーバーコート層を構成する成分の種類は、医薬組成物において使用できるもの、即ち、薬学的に許容できるものであれば特に限定されず、例えば、マンニトール、無水ケイ酸（軽質無水ケイ酸など）などの賦形剤を使用することができる。
オーバーコート層の含有量は、コアとポリマー層とオーバーコート層の合計の質量に対して一般的には０．５質量％〜２０質量％である。
【００４２】
＜細粒中におけるカルボン酸の含有量＞
本発明の固体医薬組成物が細粒を含む場合、細粒中におけるカルボン酸の含有量は、化合物Ａまたはその塩の質量に対して、好ましくは１〜１００質量％であり、より好ましくは１〜５０質量％であり、さらに好ましくは１〜１０質量％であり、特に好ましくは１〜５質量％である。
【００４３】
＜細粒の平均粒子径＞
本発明における細粒の平均粒子径は、例えば、１００μｍ〜１０００μｍであることが好ましく、１００μｍ〜７５０μｍであることがより好ましく、１００μｍ〜５００μｍであることが更に好ましい。細粒の平均粒子径を上記の範囲内とすることにより、口腔内で医薬組成物が崩壊した際、口腔内でのざらつきをより低減することができるため、不快な服用感を避けることができる。
【００４４】
［固体医薬組成物の製造方法］
本発明の固体医薬組成物が、化合物Ａまたはその塩と、２５℃の水への溶解度が５０ｇ／１００ｇＨ２Ｏ以下であるカルボン酸を含む細粒を含む組成物である場合、本発明の固体医薬組成物は、化合物Ａまたはその塩と、上記所定のカルボン酸とを用いて、一般的な造粒法（例えば、湿式撹拌造粒法など）により製造することができる。
【００４５】
上記細粒が、化合物Ａまたはその塩と結合剤とを少なくとも含むコアと、上記コアの表面にコーティングされたポリマー層とを有する細粒である場合、本発明の固体医薬組成物は、化合物Ａまたはその塩と結合剤とを用いて湿式撹拌造粒法により化合物Ａまたはその塩と結合剤とを含むコアを製造する工程と、上記コアの表面にポリマー層を形成する工程とを含む製造方法により製造することができる。
【００４６】
＜化合物Ａまたはその塩と結合剤とを含むコアの製造＞
コアは、化合物Ａまたはその塩と、結合剤と、所望によりカルボ酸とを用いて湿式撹拌造粒法により製造することができる。湿式撹拌造粒法とは、細かい粉体に適当な液体結合剤を添加しつつ撹拌し、粉体の凝集粒を製造する方法である。
【００４７】
湿式撹拌造粒法は、撹拌造粒機を用いて行うことができる。撹拌造粒機としては、パウレック製、バーチカルグラニュレーター  ＦＭ−ＶＧ−０１型等を挙げることができるが、特には限定されない。
【００４８】
撹拌造粒機内において化合物Ａまたはその塩と結合剤と所望によりカルボン酸とを撹拌しながら結合剤の水溶液をスプレーすることができる。その後、さらに撹拌を行い、造粒物を得ることができる。
【００４９】
結合剤の水溶液をスプレーする際の撹拌速度は特に限定されないが、ブレード回転数は好ましくは２００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍ、より好ましくは２５０ｒｐｍ〜３００ｒｐｍとすることができ、クロススクリュー回転数は好ましくは１０００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍ、より好ましくは２０００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍとすることができる。
結合剤の水溶液をスプレーした後における撹拌の撹拌速度は特に限定されないが、ブレード回転数は好ましくは６００ｒｐｍ〜１０００ｒｐｍ、より好ましくは７００ｒｐｍ〜９００ｒｐｍとすることができ、クロススクリュー回転数は好ましくは１０００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍ、より好ましくは２０００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍとすることができる。
【００５０】
上記で得られた造粒物を乾燥することによって、化合物Ａまたはその塩と結合剤と所望によりカルボン酸とを含むコアを製造することができる。乾燥は、流動層造粒機（例えば、パウレック製、ＦＤ−ＭＰ−０１型など）を用いて行うことができる。
【００５１】
＜コアの表面にポリマー層を形成する工程＞
コアの表面にポリマー層を形成する工程は、一般的なコーティング方法により行なうことができる。例えば、ポリマー層を構成する成分を溶媒に溶解したポリマー層用コーティング液を調製し、コアに噴霧すればよい。なお、ポリマー層には、上記した所定の溶解度を有するカルボン酸を含めてもよいし、含めなくてもよい。なお、カルボン酸は、コア、ポリマー層および最外層の少なくとも一方に含まれていることが好ましい。ポリマー層用コーティング液の噴霧速度、噴霧時間、液温度、乾燥条件等は、特に制限されるものではなく、ポリマー層用コーティング液の組成、粘度、粒子サイズ等に応じて、適宜設定することができる。
【００５２】
＜ポリマー層の表面にオーバーコート層を形成する工程＞
ポリマー層の表面にオーバーコート層を形成することによって、ポリマー層の表面にコーティングされたオーバーコート層を有する細粒を製造することができる。但し、オーバーコート層は設けてもよいし、設けなくてもよい。
【００５３】
オーバーコート層を形成する工程は、一般的なコーティング方法および粉末添加法により行なうことができる。例えば、オーバーコート層を構成する成分を溶媒に溶解したオーバーコート層用コーティング液を調製し、ポリマー層の表面に噴霧すればよい。オーバーコート層用コーティング液の噴霧速度、噴霧時間、液温度、乾燥条件等は、特に制限されるものではなく、オーバーコート層用コーティング液の組成、粘度、粒子サイズ等に応じて、適宜設定することができる。粉末添加法はオーバーコート層を構成する成分を粉末のまま添加し混合すればよい。
【００５４】
［固体医薬組成物の形態］
本発明の固体医薬組成物の形態は特に限定されないが、好ましくは細粒剤、錠剤、顆粒剤などの経口用固形製剤であり、より好ましくは細粒剤または錠剤である。錠剤は、好ましくは口腔内崩壊錠剤である。
錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
【００５５】
錠剤は、好ましくは口腔内崩壊錠剤とすることができる。
口腔内崩壊錠剤は、細粒に対して外側にさらに賦形成分を含むものでもよい。ここでいう賦形成分は、細粒を含む錠剤の成形性および服用性の向上に寄与し得る成分である。賦形成分は、薬理学的に許容し得る製剤用添加物として、苦味抑制剤、臭い吸着剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤、甘味料、香料、着色料等を、本発明の効果を阻害しない範囲において、含んでもよい。製剤用添加物は、１つの成分が２つ以上の機能を担うものであってもよい。賦形成分の具体例としては、特開２０１６−１４１６３０号公報の段落番号００８５〜００９５に記載されているものを挙げることができる。
【００５６】
製剤用添加物としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
細粒に対して外側に含まれる賦形成分中における製剤用添加物の含有量は、口腔内崩壊錠剤中の細粒の含有比率、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜設定することができる。
【００５７】
［固体医薬組成物の性状］
本発明の固体医薬組成物が錠剤である場合、錠剤１錠あたり、４０〜１０００ｍｇの化合物Ａまたはその塩が含まれていることが好ましい。
【００５８】
本発明の固体医薬組成物の形状は、医薬上許容されるものであれば、特に制限されない。
本発明の固体医薬組成物が錠剤である場合、錠剤の形状は、例えば、円形錠であってもよく、変形錠であってもよく、服薬コンプライアンスを考慮して、適宜設定することができる。
本発明の固体医薬組成物が錠剤である場合、錠剤の大きさは、医薬上許容されるものであれば、特に制限されない。錠剤が嚥下困難な患者に用いられることが多いことに鑑みると、本発明の錠剤の大きさは、薬効を考慮した上で、極力小さいことが好ましい。
【００５９】
本発明の固体医薬組成物は、薬物の有効性の観点から、胃での薬物の溶出を想定した日本薬局方溶出試験（パドル法：パドル回転数５０ｒｐｍ、溶出試験液：０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸）での６０分後の溶出率が４０％以上であることが好ましく、４５％以上であることがより好ましく、５０％以上であることがより一層好ましく、６０％以上であることがさらに好ましく、７０％以上であることが更に一層好ましく、８０％以上であることが特に好ましい。
【００６０】
［錠剤の製造方法］
本発明の固体医薬組成物が錠剤である場合、錠剤の製造方法は、特に限定されず、公知の方法を用いることができる。本発明の錠剤は、例えば、細粒と所望により賦形成分とを混合し、得られた混合末を打錠し、乾燥することで得ることができる。
【００６１】
細粒と賦形成分とを混合する方法は、特に制限されない。細粒と賦形成分とを混合する方法としては、例えば、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（株））、流動層造粒機（パウレック（株））等の公知の混合器を用いて混合する方法が挙げられる。
混合に要する時間等の条件は、細粒および賦形成分の種類により、適宜調整することができる。
細粒と賦形成分との混合末を打錠する方法は、特に制限されない。打錠する際の温度は、特に制限されるものではなく、適宜設定することができる。
【００６２】
細粒と賦形成分との混合末を打錠する方法としては、例えば、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））、高速回転式打錠剤機（製品名：ＡＱＵＡＲＩＵＳ Ｇ、菊水製作所（株））等の打錠機を用いて打錠する方法が挙げられる。
混合末を打錠した打錠物を乾燥する方法は、特に制限されない。混合末を打錠した打錠物を乾燥する方法としては、真空乾燥、流動層乾燥等により乾燥する方法が挙げられる。
【００６３】
［固体医薬組成物の投与］
本発明の固体医薬組成物の投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して投与すればよく、通常成人に対して化合物Ａまたはその塩として、１日、たとえば、４０〜１０００ｍｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００６４】
以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
【実施例】
【００６５】
実施例１〜１９および比較例１〜１４
化合物Ａのマレイン酸塩と添加剤をそれぞれ、表２〜表６に記載の数値となるように１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ溶液に溶解または懸濁させた時のｐＨを測定した。
表２〜表６に示す添加剤について、２５℃の水への溶解度を測定した。表２〜表６における溶解度の欄の数値の単位は、ｇ／１００ｇＨ２Ｏである。
表２〜表６に示す組成に従い、化合物Ａのマレイン酸塩と添加剤とを混合した固体医薬組成物について、以下の評価を行った。
上記の測定および評価の結果を、表２〜表６に示す。【００６６】
＜苦味（後苦味）の評価＞
化合物Ａまたはその塩の苦味は、口腔内に含んだ際に感じられる苦味（先苦味）に加え、嚥下後も持続する苦味（後苦味）を有する。即ち、化合物Ａまたはその塩は、先苦味と後苦味の両方を有する化合物である。
味認識装置（（株）インセント：ＳＡ４０２Ｂ）を用いて評価した。この味認識装置は、人工脂質膜の膜電位の変化を信号として取り出すことが可能な装置であり、後味に相当するＣＰＡ値が得られる。なお、ＣＰＡ値とは次のように定義される。
ＣＰＡ値：Ｖｒ’−Ｖｒ。Ｃｈａｎｇｅ  ｏｆ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ。
Ｖｒ（ｍＶ）：コントロール溶液またはサンプル溶液を測定する前の基準液の測定値
Ｖｒ’（ｍＶ）：コントロール溶液またはサンプル溶液を測定した後に再び測定した基準液の測定値【００６７】
測定は３回行い、コントロール溶液と各サンプル溶液の各ＣＰＡ値について平均値を算出した。【００６８】
味認識装置では、基準液（３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌと０．３ｍｍｏｌ／Ｌ酒石酸）で安定化した後、コントロール溶液、各サンプル溶液におけるＣＰＡ値を測定した。測定に使用するセンサーは塩基性の苦味に特異的なＡＣ０を用いた。【００６９】
別途、官能試験を行い官能の苦味スコアと、ＣＰＡ値との相関性から、検量線を作成した。ＣＰＡ値について検量線から内挿し、苦味スコアを算出した。
官能の苦味スコア：
１  やっと感知できる苦味
２  苦味がわかる
３  楽に感知できる苦味
４  強い苦味
５  耐えられない苦味【００７０】
試験験方法は次の通りである。
固体医薬組成物を化合物Ａのマレイン酸塩の濃度が１ｍｇ／ｍＬとなるように１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ溶液に加え、スターラーで３０分撹拌し、サンプル溶液とした。また、コントロール溶液として、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ溶液を用いた。【００７１】
苦味（後苦味）の評価基準は以下の通りである。
Ａ：１．５以下
Ｂ：１．５より大きく２．５以下
Ｃ：２．５より大きい【００７２】
＜分解物の評価＞
調製した固体医薬組成物について７０℃の恒温槽に７日間保管する苛酷試験を行なった。次いで、下記の方法により化合物Ａの分解量からみた保存安定性の評価を行なった。【００７３】
上記の保管後の固体医薬組成物を、化合物Ａのマレイン酸塩が３３３μｇ／ｍＬとなるように水／アセトニトリル／ｐＨ３．０リン酸バッファー（４５０：５０：１）で調整し、メンブランフィルターでろ過して料液を得た。高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）により、化合物Ａの分解物の定量を行った。化合物Ａの分解物として、下記の測定条件において、化合物Ａに対する相対保持時間０．９４に検出される分解物の量を定量した。分解物の量（化合物Ａの量に対する百分率）を表２〜表６に示す。【００７４】
（ＨＰＬＣ測定条件）
検出器：ＵＶ検出器  （検出波長：２３０ｎｍ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３．０ｍｍｘ１５０ｍｍ（３．５μｍ）
カラム温度：４０℃
展開溶媒：
Ａ；水／アセトニトリル／ｐＨ３．０リン酸バッファー＝３８：７：５
Ｂ；水／アセトニトリル／ｐＨ３．０リン酸バッファー＝１１：７：２
流速：０．４５ｍＬ／ｍｉｎ
サンプルクーラー温度：５℃
注入量：１０μＬ【００７５】
【表１】
2018124283.tif 000002
【００７６】
分解物の評価基準は以下の通りである。
Ａ：０．２５％未満
Ｂ：０．２５％以上０．７５％未満
Ｃ：０．７５％以上【００７７】
＜総合評価＞
総合評価の評価基準は以下の通りである。
Ａ  苦味の評価がＡであり、分解物の評価がＡである場合
Ｂ  苦味の評価がＡであり、分解物の評価がＢである場合、苦味の評価がＢであり、分解物の評価がＡである場合、または苦味の評価がＢであり、分解物の評価がＢである場合
Ｃ  苦味の評価または分解物の評価の少なくとも一方がＣである場合【００７８】
【表２】
2018124283.tif 000003
【００７９】
【表３】
2018124283.tif 000004
【００８０】
【表４】
2018124283.tif 000005
【００８１】
【表５】
2018124283.tif 000006
【００８２】
【表６】
2018124283.tif 000007
【００８３】
実施例２０（湿式撹拌）
（コアの形成）
撹拌造粒機（パウレック製、バーチカルグラニュレーター  ＦＭ−ＶＧ−０１型）に、化合物Ａのマレイン酸塩１５０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：商品名、日本曹達（株））１７．３ｇ、乳糖一水和物２７．８ｇ、およびＬ−アスパラギン酸９９．０ｇを投入し、ブレード回転数２７０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数２５００ｒｐｍで撹拌しながら１０質量％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：商品名、日本曹達（株））水溶液を６０．０ｇスプレーした。その後、ブレード回転数８００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数２５００ｒｐｍで９分間撹拌した。得られた造粒物の全量を、流動層造粒機（パウレック製、ＦＤ−ＭＰ−０１型）を用いて給気温度６０℃で乾燥させ、コアを得た。【００８４】
（ポリマー層の形成）
得られたコアの内、粒子径が１００μｍ〜３５５μｍのコアを篩を用いて回収し、流動層造粒機である微少量流動装置（ダルトン製）に１０ｇ投入して、給気温度を室温（３０〜４０℃） にし、エチルセルロース（ＡｑｕａｃｏａｔＥＣＤ：商品名、ＦＭＣ）、およびトリアセリンおよび精製水を含有するコーティング液を０．２〜０．３ｇ／分の速度で微少流動装置内に供給して、噴霧コーティングし、ポリマー層を形成した。【００８５】
(オーバーコート層の形成)
ポリマー層を形成した後に、マンニトールと精製水とを含有する液（マンニトールの含有量は１４％）を０．３ｇ／分の速度で微少流動装置内に供給して、ポリマー層の表面にオーバーコート層を含む粒子を得た。得られた粒子の内、粒子径が１００μｍ〜４２５μｍの粒子を篩を用いて回収し、各種評価に用いた。【００８６】
実施例２１（湿式撹拌）
（コアの形成）
実施例１と同様に行った。【００８７】
（ポリマー層の形成）
コーティング液の組成を下記表に示す組成になるように変更した以外は、実施例２０と同様にして、ポリマー層を形成した。【００８８】
実施例２２（湿式撹拌）
（コアの形成）
乳糖一水和物の使用量を１２６．８ｇとし、Ｌ−アスパラギン酸を使用しないこと以外は、実施例２０と同様にしてコアを得た。【００８９】
（ポリマー層の形成）
コーティング液として、メタクリル酸コポリマーＬＤ、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリンおよびポリソルベート８０を含む化合物Aのマレイン酸塩を使用すること以外は、実施例２０と同様にして、ポリマー層を形成した。【００９０】
(オーバーコート層の形成)
実施例２０と同様にして、オーバーコート層を形成した。【００９１】
比較例１５（湿式撹拌）
（コアの形成）
乳糖一水和物の使用量を１２６．８ｇとし、Ｌ−アスパラギン酸を使用しないこと以外は、実施例２０と同様にしてコアを得た。【００９２】
（ポリマー層の形成）
実施例２０と同様にして、ポリマー層を形成した。【００９３】
(オーバーコート層の形成)
実施例２０と同様にして、オーバーコート層を形成した。【００９４】
実施例２３（湿式撹拌）
（コアの形成）
実施例２０と同様に行った。【００９５】
（ポリマー層の形成）
実施例２０と同様に行った。【００９６】
(オーバーコート層の形成)
実施例２０と同様にしてオーバーコート層を形成した後に、ラウリル硫酸ナトリウムと精製水とを含有する液（ラウリル硫酸ナトリウムの含有量は５％）を０．３ｇ／分の速度で微少流動装置内に供給して得られた粒子の内、粒子径が１００μｍ〜４２５μｍの粒子を篩を用いて回収した。得られた粒子にさらにＬ−アスパラギン酸を粉で添加した後、５分混合して得られた粒子を各種評価に用いた。【００９７】
実施例２４（湿式撹拌）
（コアの形成）
実施例２０と同様に行った。【００９８】
（ポリマー層の形成）
実施例２０と同様に行った。【００９９】
(オーバーコート層の形成)
実施例２０と同様にしてオーバーコート層を形成した後に、Ｌ−アスパラギン酸を粉で添加した後、５分混合して得られた粒子を各種評価に用いた。【０１００】
［評価］
実施例２０〜２４および比較例１５で製造した医薬組成物について、以下の項目を評価した。評価の結果を表７に示す。【０１０１】
＜ｐＨ＞
化合物Ａのマレイン酸塩が、８．９６ｍｇ／ｍＬとなるように１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ溶液に溶解または懸濁させた時のｐＨを測定した。【０１０２】
＜苦味（後苦味）の評価＞
実施例１〜１９および比較例１〜１４に記載した方法と同様に評価した。
但し、測定方法は以下の通りである。医薬組成物を化合物Ａのマレイン酸塩の濃度が９ｍｇ／ｍＬとなるように日局精製水に加え、３０秒間転倒混和する。ただちにポリシリケートグラスファイバーでろ過し、ろ液中のＫＣｌ濃度が１０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＫＣｌを加えたものをサンプル溶液とした。また、コントロール溶液として、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ溶液を用いた。【０１０３】
評価の基準は以下の通りである。
Ａ：０．６未満
Ｂ：０．６以上１．０未満
Ｃ：１．０以上【０１０４】
＜分解物の評価＞
実施例１〜１９および比較例１〜１４に記載した方法と同様に評価した。【０１０５】
＜総合評価＞
総合の評価基準は、実施例１〜１９および比較例１〜１４における総合評価と同様である。【０１０６】
【表７】
2018124283.tif 000008
【０１０７】
実施例２５
（コアの形成）
Ｌ−アスパラギン酸を使用しないこと以外は、実施例２３と同様にしてコアを得た。
（ポリマー層の形成）
実施例２３と同様にして、ポリマー層を形成した。
(オーバーコート層の形成)
実施例２４と同様にして、オーバーコート層を形成した。
表８に示す組成になるように、上記で得た細粒と賦形成分とを混合し、打錠末（混合末）を得た。３錠中に化合物Ａのマレイン酸塩が４４８ｍｇ含まれるように得られた打錠末（混合末）を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、１２ｍｍφ、シングルＲ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、硬度５０Ｎとなるように圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。【０１０８】
【表８】
2018124283.tif 000009
【０１０９】
［口腔内崩壊錠の評価］
＜苦味遮蔽の評価＞
口腔内崩壊錠１錠を、被験者の口腔内に投入した。投入６０分後に化合物Ａに由来する苦味が残存しているかについて、下記評価基準に従って評価を行った。
評価基準：
Ｂ  投入６０分後にわずかに苦味を感じる。
Ａ  投入６０分後に苦味を感じない。【０１１０】
得られた実施例２５の口腔内崩壊錠について、苦味遮蔽の官能評価を行った。その結果、実施例２５の口腔内崩壊錠については苦味を感じず、化合物Ａに由来する苦味が十分に遮蔽されていた。【０１１１】
＜口腔内崩壊時間＞
成人男性１名の口腔内に口腔内崩壊錠１錠を投薬し、錠剤の芯を感じなくなるまでの時間を測定した。【０１１２】
実施例２５の口腔内崩壊錠について口腔内崩壊時間を測定した。その結果、口腔内崩壊時間は２５秒であった。【０１１３】
＜口腔内崩壊錠のｐＨ＞
口腔内崩壊錠を化合物Ａのマレイン酸塩の濃度が９ｍｇ／ｍＬとなるように日局精製水に加え、３０秒間転倒混和する。ただちにポリシリケートグラスファイバーでろ過し、ろ液中のＫＣｌ濃度が１０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＫＣｌを加えたものをサンプル溶液とした。また、コントロール溶液として、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ溶液を用いた。【０１１４】
実施例２５の口腔内崩壊錠についてｐＨを測定した。その結果、ｐＨは３．７であった。
【符号の説明】
【０１１５】
５  コア
６  ポリマー層
７  オーバーコート層
【図１】
2018124283.tif 000010
【国際調査報告】
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2018124283.tif 000012
2018124283.tif 000013
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