(57)【要約】  本発明は、強いＴＬＲ７阻害作用を示し、自己免疫疾患の治療等に有用な、式（１）表される置換プリン誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。［式中、Ｒ１はアルコキシ等を表し、Ｒ２はアルキル等を表し、環Ｑ１はアリール等を表し、Ｗ１はアルキレン等を表し、環Ｑ２は芳香族炭素環基等を表し、ｎは１〜４を表し、Ｒ３は水素原子等を表し、Ｘ１は単結合等を表し、Ｗ２はアルキレン等を表し、Ｒ４は水素原子等を表す］2017188287.tif 000325
2017188287.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2017188287.tif 000321
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、またはヒドロキシを表し；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または置換されていてもよいアミノを表し； 
環Ｑ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表し；
Ｗ１は、単結合、または置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを表し；
環Ｑ２は、Ｃ６−１０芳香族炭素環基、または５員〜１０員の芳香族ヘテロ環基を表し；
ｎは、１、２、３または４を表し；
Ｒ３は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、または置換されていてもよいアミノを表し；
Ｑ２−Ｘ１−は、Ｑ２−単結合−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＳ（Ｏ）２−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＣ（Ｏ）−、またはＱ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）を表し；
Ｗ２は、単結合、または置換されていてもよいＣ１−８アルキレンを表し；
Ｒ４は、水素原子、−ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、−ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；Ｒｄは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
（１）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基−オキシ（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１−６アルキルチオ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい））、
（７）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（８）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（９）ハロゲン原子、または
（１０）ヒドロキシ
であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）であり； 
環Ｑ１が、
（１）Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｊ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）のＣ６−１０アリールの（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｗ１が、単結合、またはＣ１−４アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
環Ｑ２が、Ｃ６−１０芳香族炭素環基、または５員〜１０員の芳香族ヘテロ環基であり；
ｎが、１、２、３または４であり；
Ｒ３が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（９）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；
Ｑ２−Ｘ１−が、Ｑ２−単結合−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＳ（Ｏ）２−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＣ（Ｏ）−、またはＱ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）であり；
Ｗ２は、単結合、またはＣ１−８アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）−ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、モノもしくはジＣ１−６アルキル−アミノカルボニル、またはＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、
（３）−ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；Ｒｄは、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、
（４）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｉ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｊ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｋ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｌ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（５）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよび４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、４員〜１０員の飽和ヘテロ環基−オキシ（該環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、ハロゲン原子、またはヒドロキシである、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、またはハロゲン原子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルまたはアミノである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ｑ１が、
（１）Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、および
（ｆ）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）のＣ６−１０アリールの（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
環Ｑ１が、
（１）フェニル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（２）ピリジル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（４）ピリダジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（５）ピラゾリル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（６）フリル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、または
（７）イソキサゾリル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
環Ｑ１が、
（１）ピリジル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｗ１がメチレンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
環Ｑ２が、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
環Ｑ２が、ピリジン環基、ピラゾール環基、イソオキサゾール環基またはベンゼン環基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｑ２−Ｘ１−が、Ｑ２−単結合−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−、またはＱ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｘ１が、単結合または−Ｏ−である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｗ２が、単結合またはＣ１−３アルキレンである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｗ２が、単結合またはメチレンである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）−ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、
（３）−ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、
（４）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｉ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（ｊ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または、
（５）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ４が、
（１）−ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、または
（２）４員〜１０員の含窒素飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、および
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式（１ａ）：
【化２】
2017188287.tif 000322
［式中、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよび４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、４員〜１０員の飽和ヘテロ環基−オキシ（該環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、ハロゲン原子、またはヒドロキシを表し；
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、またはアミノを表し； 
環Ｑ１１は、
（１）Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）のＣ６−１０アリールの（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であるを表し；
環Ｑ１２は、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基を表し；
Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｑ１２−Ｘ１１−は、Ｑ１２−単結合−、Ｑ１２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、Ｑ１２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、Ｑ１２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−、またはＱ１２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）表し；
Ｗ１２は、単結合またはＣ１−３アルキレンを表し；
Ｒ１４は、
（１）水素原子、
（２）−ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、
（３）−ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、
（４）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（ｉ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または、
（５）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）]で表される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１２が、Ｃ１−４アルキルである、請求項１９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１３が、水素原子またはハロゲン原子である、請求項１９または２０に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
環Ｑ１１が、
（１）ピリジル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（２）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）である、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
環Ｑ１１が、５−フルオロピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、ピリジン−３−イル、またはピリミジルである、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
環Ｑ１２が、ピリジン環基、ピラゾール環基、イソオキサゾール環基またはベンゼン環基である、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ１４が、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）または（１６）：
【化３】
2017188287.tif 000323
［式中、Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、１個のアミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または４員〜７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基である、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１４が、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、または（１０）：
【化４】
2017188287.tif 000324
［式中、Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、１個のアミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または４員〜７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基である、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
９−（｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−（｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−９Ｈ−プリン、
２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−９Ｈ−プリン、
２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９−（４−｛［（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−９Ｈ−プリン、
２−エトキシ−９−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−プロピル−２,５−ジアザビシクロ［２.２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−９Ｈ−プリン、
９−｛４−［（５Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−４−イルメチル］ベンジル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−９Ｈ−プリン
９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メトキシベンジル］−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−｛［２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
９−｛［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−｛［８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
９−｛２−フルオロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−｛２−フルオロ−４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］ベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
５−｛９−［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
９−［２−フルオロ−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−［４−（１−エチルピロリジン−３−イル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−［２−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
９−［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン、
３−｛９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル｝ベンゾニトリル、
９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−［３−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−｛［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
９−｛２−フルオロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−（２−フルオロ−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−（２−フルオロ−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−｛２−フルオロ−４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］ベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
１−（３−フルオロ−４−｛［８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
９−［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−3−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−［２−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン、
５−［９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［９−（４−｛［（３−エンド）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（４−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（５−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
５−［９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［９−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−フルオロベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
５−［２−エトキシ−９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−エトキシ−９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−６−メチル−８−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン、
２−エトキシ−９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、  ５−（９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−３−カルボニトリル、
９−｛［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
５−｛９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、および
９−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン。
【請求項２８】
以下の化合物群から選択される、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
１−（３−フルオロ−４−｛［８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
９−［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−3−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−［２−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン、
５−［９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［９−（４−｛［（３−エンド）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（４−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（５−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
５−［９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［９−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−フルオロベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
５−［２−エトキシ−９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−エトキシ−９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−６−メチル−８−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン、
２−エトキシ−９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
５−（９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−３−カルボニトリル、
９−｛［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
５−｛９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、および
９−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項３０】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤。
【請求項３１】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＴＬＲ７阻害薬。
【請求項３２】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療薬。
【請求項３３】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、ステロイド剤、免疫抑制剤、Ｂ細胞を標的とする薬剤、ＴＬＲ阻害薬、およびその他の自己免疫疾患治療剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項３４】
全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療剤を製造するための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３５】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な置換プリン誘導体およびその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とする自己免疫疾患の予防および／または治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
自己免疫疾患とは、本来外部から侵入した病原微生物等の異物を認識し排除する役割を果たすべき自然免疫系に異常が生じ、自己の細胞や組織を構成する成分を異物として認識することで自己抗体や自己反応性のリンパ球が恒常的に過剰に産生され、全身的あるいは臓器特異的にサイトカインの産生などを伴った炎症が生じ組織障害に至る疾患の総称である。【０００３】
しかしながら、自己免疫疾患の中で、現在までに重篤な副作用を伴わず十分な治療効果が得られているのは、関節リウマチ等のごく一部の疾患に限定されており、治療効果および安全性の高い自己免疫疾患治療剤の開発が強く望まれている。【０００４】
近年、動物モデルを用いた研究から、自己免疫疾患の病態にトール様受容体（ＴＬＲ）、特にＴＬＲ７が深く関与することが明らかになってきた（非特許文献１、２）。したがって、ＴＬＲに作用する化合物は、病原微生物や自己抗体、自己反応性のリンパ球から惹起される免疫反応に対して選択的な制御が期待でき、新しい自己免疫疾患治療薬として根本治療が期待できる。一方、近年の動物モデルを用いた研究から自己免疫疾患治療薬としては、ＴＬＲ９阻害作用は薬効の減弱、および安全性面の問題を引き起こす可能性があることが示唆されている（非特許文献３、４）。【０００５】
ＴＬＲ阻害作用を有する自己免疫疾患治療剤としては、例えば、クロロキン、ヒドロキシクロロキン等が知られている（非特許文献５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Immunity, 2011, 35, 3-5
【非特許文献２】Arthritis & Rheumatism 2008, 58, 1107-1115
【非特許文献３】Immunity 2006, 25, 417
【非特許文献４】ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 2014, 66, 694
【非特許文献５】European Journal of Immunology, 2004, 34, 2541-2550
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、自己免疫疾患の予防および／または治療、具体的には自己免疫が関与する疾患（全身性エリテマトーデスに代表される膠原病、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症、疼痛または中枢神経系疾患（アルツハイマー、パーキンソン病に代表される神経変性疾患）の予防薬および／または治療薬を提供することである。また、ＴＬＲ、特にＴＬＲ７を阻害するような化合物を見出すことで、特に自己免疫疾患の予防および／または治療にも有効な医薬品を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、下記式（１）で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」と称することもある。）が、強いＴＬＲ７阻害作用を示し、自己免疫疾患の予防および／または治療に非常に有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。【０００９】
すなわち本発明は、以下の通りである。【００１０】
〔１〕  式（１）：
【化１】
2017188287.tif 000003
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、またはヒドロキシを表し；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または置換されていてもよいアミノを表し； 
環Ｑ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表し；
Ｗ１は、単結合、または置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを表し；
環Ｑ２は、Ｃ６−１０芳香族炭素環基、または５員〜１０員の芳香族ヘテロ環基を表し；
ｎは、１、２、３または４を表し；
Ｒ３は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、または置換されていてもよいアミノを表し；
Ｑ２−Ｘ１−は、Ｑ２−単結合−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＳ（Ｏ）２−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＣ（Ｏ）−、またはＱ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）を表し；
Ｗ２は、単結合、または置換されていてもよいＣ１−８アルキレンを表し；
Ｒ４は、水素原子、−ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、−ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；Ｒｄは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。【００１１】
〔２〕  式（１）：
【化２】
2017188287.tif 000004
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアミノ、またはハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または置換されていてもよいアミノを表し； 
環Ｑ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表し；
Ｗ１は、単結合、または置換されていてもよいＣ１−４アルキレンを表し；
環Ｑ２は、Ｃ６−１０芳香族炭素環基、または５員〜１０員の芳香族ヘテロ環基を表し；
ｎは、１、２、３または４を表し；
Ｒ３は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、または置換されていてもよいアミノを表し；
Ｑ２−Ｘ１−は、Ｑ２−単結合−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＳ（Ｏ）２−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＣ（Ｏ）−、またはＱ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）を表し；
Ｗ２は、単結合、または置換されていてもよいＣ１−８アルキレンを表し；
Ｒ４は、水素原子、−ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、−ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；Ｒｄは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。【００１２】
〔３〕  Ｒ１が、
（１）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基−オキシ（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１−６アルキルチオ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい））、
（７）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（８）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（９）ハロゲン原子、または
（１０）ヒドロキシ
であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）であり； 
環Ｑ１が、
（１）Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｊ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）のＣ６−１０アリールの（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｗ１が、単結合、またはＣ１−４アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
環Ｑ２が、Ｃ６−１０芳香族炭素環基、または５員〜１０員の芳香族ヘテロ環基であり；
ｎが、１、２、３または４であり；
Ｒ３が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（９）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；
Ｑ２−Ｘ１−が、Ｑ２−単結合−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＳ（Ｏ）２−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＣ（Ｏ）−、またはＱ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）であり；
Ｗ２は、単結合、またはＣ１−８アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）−ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、モノもしくはジＣ１−６アルキル−アミノカルボニル、またはＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、
（３）−ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；Ｒｄは、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、
（４）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｉ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｊ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｋ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｌ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（５）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。【００１３】
〔４〕  Ｒ１が、
（１）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）４員〜７員の飽和ヘテロ環基−オキシ（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１−６アルキルチオ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい））、
（７）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（８）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または
（９）ハロゲン原子
であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）であり； 
環Ｑ１が、
（１）Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｊ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）のＣ６−１０アリールの（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｗ１が、単結合、またはＣ１−４アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
環Ｑ２が、Ｃ６−１０芳香族炭素環基、または５員〜１０員の芳香族ヘテロ環基であり；
ｎが、１、２、３または４であり；
Ｒ３が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（９）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；
Ｑ２−Ｘ１−が、Ｑ２−単結合−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＳ（Ｏ）２−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＣ（Ｏ）−、またはＱ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）であり；
Ｗ２は、単結合、またはＣ１−８アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）−ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、モノもしくはジＣ１−６アルキル−アミノカルボニル、またはＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、
（３）−ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；Ｒｄは、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、
（４）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｉ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｊ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｋ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（５）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、〔２〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。【００１４】
〔５〕  Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよび４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、４員〜１０員の飽和ヘテロ環基−オキシ（該環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、ハロゲン原子、またはヒドロキシである、〔１〕または〔３〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔５’〕  Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよび４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、４員〜７員の飽和ヘテロ環基−オキシ（該環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、またはハロゲン原子である、〔２〕又は〔４〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１５】
〔６〕  Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、またはハロゲン原子である、〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１６】
〔７〕  Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルまたはアミノである、〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１７】
〔８〕  環Ｑ１が、
（１）Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、および
（ｆ）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）のＣ６−１０アリールの（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１８】
〔９〕  環Ｑ１が、
（１）フェニル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（２）ピリジル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（４）ピリダジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（５）ピラゾリル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（６）フリル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、または
（７）イソキサゾリル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００１９】
〔１０〕  環Ｑ１が、
（１）ピリジル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００２０】
〔１１〕  環Ｑ１が、ピリジル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００２１】
〔１２〕  Ｗ１がメチレンである、〔１〕〜〔１１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００２２】
〔１３〕  環Ｑ２が、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基である、〔１〕〜〔１２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００２３】
〔１４〕  環Ｑ２が、ピリジン環基、ピラゾール環基、イソオキサゾール環基またはベンゼン環基である、〔１〕〜〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００２４】
〔１５〕  環Ｑ２が、ピリジン環基、またはピラゾール環基である、〔１〕〜〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００２５】
〔１６〕  Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００２６】
〔１７〕  Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔１６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００２７】
〔１８〕  Ｑ２−Ｘ１−が、Ｑ２−単結合−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、Ｑ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−、またはＱ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）である、〔１〕〜〔１７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００２８】
〔１９〕  Ｘ１が、単結合または−Ｏ−である、〔１〕〜〔１８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００２９】
〔２０〕  Ｗ２が、単結合またはＣ１−３アルキレンである、〔１〕〜〔１９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００３０】
〔２１〕  Ｗ２が、単結合またはメチレンである、〔１〕〜〔２０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００３１】
〔２２〕  Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）−ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、
（３）−ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、
（４）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｉ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（ｊ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または、
（５）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔３〕、〔５〕〜〔２１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００３２】
〔２３〕  Ｒ４が、
（１）−ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、または
（２）４員〜１０員の含窒素飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、および
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕〜〔２２〕のいずれか一項に記載の化合物に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００３３】
〔２４〕  式（１ａ）：
【化３】
2017188287.tif 000005
［式中、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよび４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、４員〜１０員の飽和ヘテロ環基−オキシ（該環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、ハロゲン原子、またはヒドロキシを表し；
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、またはアミノを表し； 
環Ｑ１１は、
（１）Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）のＣ６−１０アリールの（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であるを表し；
環Ｑ１２は、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基を表し；
Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｑ１２−Ｘ１１−は、Ｑ１２−単結合−、Ｑ１２−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、Ｑ１２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、Ｑ１２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−、またはＱ１２−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）表し；
Ｗ１２は、単結合またはＣ１−３アルキレンを表し；
Ｒ１４は、
（１）水素原子、
（２）−ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、
（３）−ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、
（４）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｉ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（ｊ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または、
（５）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）]で表される、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００３４】
〔２５〕  式（１ａ）：
【化４】
2017188287.tif 000006
［式中、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、またはアミノを表し； 
環Ｑ１１は、ピリジル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を表し；
環Ｑ１２は、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基を表し；
Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｘ１１は、単結合または−Ｏ−を表し；
Ｗ１２は、単結合またはメチレンを表し；
Ｒ１４は、
（１）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または
（２）４員〜１０員の含窒素飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい)、および
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）を表す]で表される、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００３５】
〔２６〕  Ｒ１２が、Ｃ１−４アルキルである、〔２４〕または〔２５〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００３６】
〔２７〕  Ｒ１３が、水素原子またはハロゲン原子である、〔２４〕〜〔２６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００３７】
〔２８〕  環Ｑ１１が、
（１）ピリジル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（２）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）である、〔２４〕、〔２６〕および〔２７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００３８】
〔２９〕  環Ｑ１１が、同一または異なる１〜４個のハロゲン原子で置換されたピリジルである、〔２４〕〜〔２８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００３９】
〔３０〕  環Ｑ１１が、５−フルオロピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、ピリジン−３−イル、またはピリミジルである、〔２４〕、〔２６〕〜〔２９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００４０】
〔３１〕  環Ｑ１１が、５−フルオロピリジン−３−イルである、〔２４〕〜〔３０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００４１】
〔３２〕  環Ｑ１２が、ピリジン環基、ピラゾール環基、イソオキサゾール環基またはベンゼン環基である、〔２４〕〜〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００４２】
〔３３〕  環Ｑ１２が、ピリジン環基、またはピラゾール環基である、〔２４〕〜〔３２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００４３】
〔３４〕  Ｒ１４が、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）または（１６）：
【化５】
2017188287.tif 000007
［式中、Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、１個のアミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または４員〜７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基である、〔２４〕〜〔３３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００４４】
〔３５〕  Ｒ１４が、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、または（１０）：
【化６】
2017188287.tif 000008
［式中、Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、１個のアミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または４員〜７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基である、〔２４〕〜〔３４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００４５】
〔３６〕  Ｒ１４が、下記式（２）、（３）、（４）、（５）または（６）：
【化７】
2017188287.tif 000009
［式中、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、または４員〜７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基である、〔２４〕〜〔３５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００４６】
〔３７〕  Ｒ１４が、式（２）で表される基である、〔３４〕〜〔３６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００４７】
〔３８〕  以下の化合物群から選択される、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例６９：９−（｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例７１：９−（｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例１０７：８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−９Ｈ−プリン、
実施例１０９：２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−９Ｈ−プリン、
実施例１１０：２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９−（４−｛［（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−９Ｈ−プリン、
実施例１３１：２−エトキシ−９−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例１３２：９−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例１３３：８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−プロピル−２,５−ジアザビシクロ［２.２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−９Ｈ−プリン、
実施例１７４：９−｛４−［（５Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−４−イルメチル］ベンジル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例１７８：９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例２６２：２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−９Ｈ−プリン、
実施例３７２：９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メトキシベンジル］−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例３９４、３９５：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−｛［２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
実施例３９８、３９９：９−｛［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例４００、４０１：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５−｛［８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
実施例２８３：９−｛２−フルオロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例２８６：９−｛２−フルオロ−４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］ベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例２８９：５−｛９−［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例２９０：９−［２−フルオロ−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例２９１：９−［４−（１−エチルピロリジン−３−イル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例２９２：９−［２−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例２９３：９−［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例２９７：９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例３２３：９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例３４４：３−｛９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル｝ベンゾニトリル、
実施例３７７：９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例３８６：９−［３−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例３９６、３９７：９−｛［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例４１０：９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例４１１：９−｛２−フルオロ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例４１４：９−（２−フルオロ−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例４１５：９−（２−フルオロ−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例４１６：９−｛２−フルオロ−４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］ベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例２５９：１−（３−フルオロ−４−｛［８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
実施例２６０：９−［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例２８０：９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−3−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例２８２：９−［２−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例２８４：９−［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例２８５：９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例２９４：９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例２９５：５−［９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例２９６：５−［９−（４−｛［（３−エンド）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例３０３：９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例３０４：９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（４−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例３０５：９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（５−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例３０８：５−［９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例３０９：５−［９−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−フルオロベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例３１０：９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例３１１：５−［２−エトキシ−９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例３１２：２−エトキシ−９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−６−メチル−８−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例３１３：２−エトキシ−９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例３２２：５−（９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例３９０、３９１：９−｛［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例３９２、３９３：９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例４０２、４０３：５−｛９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例４１２：９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例４１３：９−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例４１８：９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、および
実施例４４３：９−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン。【００４８】
〔３９〕  以下の化合物群から選択される、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例２５９：１−（３−フルオロ−４−｛［８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
実施例２６０：９−［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例２８０：９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−3−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例２８２：９−［２−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例２８４：９−［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例２８５：９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例２９４：９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例２９５：５−［９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例２９６：５−［９−（４−｛［（３−エンド）−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝−２−フルオロベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例３０３：９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例３０４：９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（４−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例３０５：９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（５−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例３０８：５−［９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例３０９：５−［９−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝−２−フルオロベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例３１０：９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例３１１：５−［２−エトキシ−９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例３１２：２−エトキシ−９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−６−メチル−８−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン、
実施例３１３：２−エトキシ−９−（２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例３２２：５−（９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例３９０、３９１：９−｛［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例３９２、３９３：９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例４０２、４０３：５−｛９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
実施例４１２：９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例４１３：９−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、
実施例４１８：９−（２−フルオロ−４−｛［（３−エキソ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］オキシ｝ベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン、および
実施例４４３：９−［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン。【００４９】
〔４０〕  〔１〕〜〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。【００５０】
〔４１〕  〔１〕〜〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤。【００５１】
〔４２〕  〔１〕〜〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＴＬＲ７阻害薬。【００５２】
〔４３〕  〔１〕〜〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療薬。【００５３】
〔４４〕  〔１〕〜〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、ステロイド剤、免疫抑制剤、Ｂ細胞を標的とする薬剤、ＴＬＲ阻害薬、およびその他の自己免疫疾患治療剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。【００５４】
〔４５〕  全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療剤を製造するための、〔１〕〜〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。【００５５】
〔４６〕  〔１〕〜〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療方法。
【発明の効果】
【００５６】
本発明化合物は、優れたＴＬＲ７阻害活性を示す。加えて、本発明化合物のうち好ましい態様においては、経口投与時の生物学的利用率（バイオアベイラビリティー）が高い。したがって、本発明化合物は、経口投与可能な自己免疫疾患の予防および／または治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
【００５８】
「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
【００５９】
「Ｃ１−６アルキル」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」である。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００６０】
「Ｃ３−７シクロアルキル」は、３員〜７員の単環式の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキル」である。「Ｃ３−７シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
【００６１】
「Ｃ１−８アルキレン」は、炭素数１〜８個を有する直鎖状もしくは分枝状の二価の飽和炭化水素基、または炭素数３〜８個を有する環状構造を含む二価の飽和炭化水素基を意味する。
直鎖状もしくは分枝状「Ｃ１−８アルキレン」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルメチレン、１−エチルメチレン、１−プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−エチルエチレン等が挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられる。
環状構造を含む「Ｃ３−８アルキレン」の具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
【化８】
2017188287.tif 000010
【００６２】
「Ｃ１−６アルコキシ」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ」である。「Ｃ１−６アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００６３】
「Ｃ３−７シクロアルコキシ」は、「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ」と同義であり、「Ｃ３−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」と同義である。「Ｃ３−７シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００６４】
「Ｃ１−６アルキルチオ」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルチオ」である。「Ｃ１−６アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等が挙げられる。
【００６５】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルカルボニル」である。「Ｃ１−６アルキルカルボニル」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニルまたはヘキシルカルボニル等が挙げられる。
【００６６】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニル」である。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル（メシル）、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【００６７】
「Ｃ６−１０アリール」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ６アリール」（フェニル）である。「Ｃ６−１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
【００６８】
前記「Ｃ６−１０アリール」には、フェニルと５員〜７員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環、または５員〜７員の飽和炭化水素環（シクロペンタン、またはシクロヘキサン）と縮環した基も包含される。但し、芳香族環と非芳香族環とが縮環する多環式「Ｃ６−１０アリール基」の場合には、芳香族環のみが「基」の結合手を有する。
該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。下記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。
【化９】
2017188287.tif 000011
【００６９】
環Ｑ２における「Ｃ６−１０芳香族炭素環基」とは、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭素環基を意味する。好ましくは、ベンゼン環基（フェニレン）である。
【００７０】
前記「Ｃ６−１０芳香族炭素環基」には、ベンゼン環と５員〜７員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環、または５員〜７員の飽和炭化水素環（シクロペンタン、シクロヘキサン、またはシクロヘプタン）と縮環した基も包含される。
ここにおいて、Ｗ１は、芳香族環のみに結合する。Ｘ１およびＲ３については、芳香族環または非芳香族環における置換可能な位置で結合することができる。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【化１０】
2017188287.tif 000012
【００７１】
「５員〜１０員のヘテロアリール」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香族ヘテロ環基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）含有する。二環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキサン、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【化１１】
2017188287.tif 000013
【００７２】
前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
【化１２】
2017188287.tif 000014
のヘテロアリールの場合には、２−ピリジル、３-ピリジルまたは４−ピリジルであることを意味する。
【００７３】
また、「ヘテロアリール」が二環式の基である場合において、例えば、下記式
【化１３】
2017188287.tif 000015
で表される場合には、１−ベンゾイミダゾリル、または２−ベンゾイミダゾリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリルであってもよい。
【００７４】
但し、芳香族環と非芳香族環（シクロヘキサン、ピペリジン等）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香族環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
【化１４】
2017188287.tif 000016
で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２−、３−、または４−位で結合することを意味する。
【００７５】
環Ｑ２における「５員〜１０員の芳香族ヘテロ環基」とは、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香族ヘテロ環基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）含有する。二環式の芳香族ヘテロ環には、前記単環式の芳香族ヘテロ環と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキサン、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。
【００７６】
「５員〜１０員の芳香族ヘテロ環基」が、単環式の芳香族ヘテロ環と、芳香族環または非芳香族環とが縮環した芳香族ヘテロ環基である場合、Ｗ１は、芳香族環のみに結合する。Ｘ１およびＲ３については、芳香族環または非芳香族環における置換可能な位置で結合することができる。
【００７７】
「４員〜１０員の飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する４員〜１０員の単環式もしくは多環式の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該ヘテロ環基は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和ヘテロ環基であり、さらに好ましくは５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基である。具体的には、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オキソオキサゾリジル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル、または５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル等が挙げられる。該基の結合手は、環を構成する炭素原子および窒素原子のいずれであってもよい。
【００７８】
「４員〜１０員の含窒素飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子を１〜３個含み、任意に酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜２個有する４員〜１０員の単環式もしくは多環式の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該環は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソオキサゾリジル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル、５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−4−イル、または２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル等が挙げられる。該基の結合手は、環を構成する炭素原子および窒素原子のいずれであってもよい。
【００７９】
「４員〜１０員の含窒素飽和ヘテロ環基」には、「４員〜１０員の含窒素飽和ヘテロ環基」を基本骨格とする飽和ビシクロ環基および飽和縮環基、飽和スピロ環基も包含される。具体例としては、下記群で表される「基」等が挙げられる。
【化１５】
2017188287.tif 000017
【化１６】
2017188287.tif 000018
【００８０】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル」、「置換されていてもよいＣ１−４アルキレン」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。
【００８１】
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール」、「置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ」、「置換されていてもよい飽和ヘテロ環基」、「置換されていてもよい飽和ヘテロ環基−オキシ」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または
（ｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｊ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｋ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｌ）Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｍ）フェノキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）ヒドロキシ、
（ｏ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）等が挙げられる。
【００８２】
別の態様として、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいアミノカルボニル」における置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル等が挙げられる。
【００８３】
別の態様として、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル」、「置換されていてもよいＣ１−４アルキレン」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。
【００８４】
別の態様として、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリール」、「置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ」、「置換されていてもよい飽和ヘテロ環基」、「置換されていてもよい飽和ヘテロ環基−オキシ」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または
（ｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｊ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、
（ｋ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｌ）Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｍ）フェノキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｎ）ヒドロキシ、
（ｏ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
（ｐ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）等が挙げられる。
【００８５】
式（１）で表される本発明化合物の中でも、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、環Ｑ１、および環Ｑ２で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。対応するＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ１２、Ｘ１１、環Ｑ１１、および環Ｑ１２の好ましい態様についても、以下の記載に準じるものとする。
【００８６】
Ｒ１として好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）４員〜７員の飽和ヘテロ環基−オキシ（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１−６アルキルチオ（該基は同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい））、
（７）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（８）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（９）ハロゲン原子または
（１０）ヒドロキシ
が挙げられる。
【００８７】
Ｒ１としてより好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、またはハロゲン原子であり；更に好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）であり；更に好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ（該基はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）である。
【００８８】
Ｒ１の別の態様として、
（１）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよび４員〜１０員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（２）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基−オキシ（該環は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（４）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（５）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
（６）ハロゲン原子、または
（７）ヒドロキシ
が挙げられる。
【００８９】
Ｒ２として好ましくは、Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくはＣ１−６アルキルまたはアミノであり；更に好ましくはＣ１−４アルキルである。
【００９０】
Ｒ３として好ましくは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（９）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）
が挙げられる。
【００９１】
Ｒ３としてより好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり；更に好ましくは、水素原子、またはハロゲン原子であり；更に好ましくは、水素原子またはフッ素原子である。
【００９２】
Ｒ３の別の態様として、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはヒドロキシが挙げられる。
【００９３】
Ｒ４として好ましくは、
（１）水素原子、
（２）−ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、モノもしくはジＣ１−６アルキル−アミノカルボニル、またはＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、
（３）−ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；Ｒｄは、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、
（４）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｉ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｊ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｋ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｌ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（５）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
が挙げられる。
【００９４】
Ｒ４としてより好ましくは、
（１）−ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、または
（２）４員〜１０員の含窒素飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、および
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）である。
【００９５】
Ｒ４として更に好ましくは、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、または（６）：
【化１７】
2017188287.tif 000019
［式中、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、または４員〜７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基であり；更に好ましくは、式（２）で表される基である。
【００９６】
Ｒ４の別の態様として、
（１）水素原子、
（２）−ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルスルホニルを表す）、
（３）−ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、
（４）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｉ）４員〜７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（ｊ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または、
（５）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
が挙げられる。
【００９７】
Ｒ４の別の態様として、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）または（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）または（１６）：
【化１８】
2017188287.tif 000020
［式中、Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、1個のアミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または４員〜７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基が挙げられる。
【００９８】
Ｒ４の別の態様として、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、または（１０）：
【化１９】
2017188287.tif 000021
［式中、Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、1個のアミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または４員〜７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基が挙げられる。
【００９９】
Ｗ１として好ましくは、単結合、またはＣ１−４アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくはＣ１−４アルキレンであり；更に好ましくはメチレンである。
【０１００】
Ｗ２として好ましくは、単結合、またはＣ１−４アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、単結合、またはメチレンであり；更に好ましくは単結合である。
【０１０１】
Ｗ２の別の態様として、単結合またはＣ１−３アルキレンが挙げられる。
【０１０２】
Ｘ１として好ましくは、単結合、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＣ（Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）が挙げられる。より好ましくは、単結合、または−Ｏ−であり；更に好ましくは単結合である。
【０１０３】
Ｘ１の別の態様として、単結合、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）が挙げられる。
【０１０４】
環Ｑ１として好ましくは、
（１）Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または
（ｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｊ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）
が挙げられる。
【０１０５】
環Ｑ１としてより好ましくは、ピリジル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、およびＣ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）であり；更に好ましくは、同一または異なる１〜４個のハロゲン原子で置換されているピリジルであり；更に好ましくは、５−フルオロピリジン−３−イルである。
【０１０６】
環Ｑ１の別の態様として、
（１）Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、および４員〜７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）アミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）のＣ６−１０アリールの（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、
が挙げられる。
【０１０７】
環Ｑ１の別の態様として、
（１）ピリジル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
が挙げられる。
【０１０８】
環Ｑ１の別の態様として、
（１）ピリジル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい）、または
（２）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｂ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、
が挙げられる。
【０１０９】
環Ｑ１の別の態様として、５−フルオロピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−３−イル、ピリジン−３−イル、またはピリミジル、が挙げられる。
【０１１０】
環Ｑ２として好ましくは、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基が挙げられる。より好ましくは、フェニレン、ピリジンジイル、またはピラゾールジイルであり；更に好ましくはピリジンジイル、またはピラゾールジイルである。
【０１１１】
環Ｑ２の別の態様として、ピリジンジイル、ピラゾールジイル、イソオキサゾールジイルまたはベンゼンジイルが挙げられる。
【０１１２】
環Ｑ２の別の態様として、ピリジンジイル、ピラゾールジイル、またはベンゼンジイルが挙げられる。
【０１１３】
式（１）の化合物の一つの態様として、以下が挙げられる。
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルまたはアミノであり； 
環Ｑ１が、
（１）ピリジル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）であり；
環Ｑ２が、ピリジンジイル、ピラゾールジイル、またはベンゼンジイルであり；
Ｒ３が、水素原子またはフッ素原子であり；
Ｘ１が、単結合、または−Ｏ−であり；
Ｗ１が、メチレンであり；
Ｗ２が、単結合、またはメチレンであり；
Ｒ４が、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）または（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）または（１６）：
【化２０】
2017188287.tif 000022
［式中、Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、1個のアミノ（該基は、同一または異なる１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または４員〜７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基である化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【０１１４】
本発明化合物は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。
【０１１５】
式（１）で表される化合物（１）は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。
【０１１６】
式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。
また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
【０１１７】
以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
【０１１８】
製造法
本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知化合物と公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（１）の塩と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
【０１１９】
下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
【０１２０】
保護基としては、例えば、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ジメチルホルムアミド、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、テトラヒドロピラニル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル等を、アルデヒド基の保護基としては、例えば、ジアルキルアセタール、環状アルキルアセタール等を、カルボキシル基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、オルトエステル、酸アミド等をそれぞれ挙げることができる。
【０１２１】
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
【０１２２】
製造法１
式（１−６）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化２１】
2017188287.tif 000023
［式中、Ｒ１、環Ｑ１、Ｗ１は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ２ａは、置換されていてもよいアミノを表し；環Ｑ３は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表し；Ａは、ボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ３Ｋ、またはＢＦ３Ｎａを表し；ＨａｌａおよびＨａｌｂは、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］
【０１２３】
工程１−１：化合物（１−３）の製造工程
化合物（１−３）は、化合物（１−１）を公知の合成法（例えば、EP1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, (2010)等）と類似の方法で化合物（１−２）と反応することにより得ることができる。化合物（１−１）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、EP1550662, (2005）, EP1728792, (2006)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されものを用いることができる。化合物（１−２）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、EP1550662, (2005), EP1728792, 2006等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
【０１２４】
工程１−２：化合物（１−４）の製造工程
化合物（１−４）は、化合物（１−３）を公知の合成法（例えば、EP1550662, (2005）, Journal of Medicinal Chemistry, 2964, (2010)等）と類似の方法でハロゲン化することにより製造される。
【０１２５】
工程１−３：化合物（１−６）の製造工程  
化合物（１−６）は、化合物（１−４）を、不活性溶媒中で塩基とパラジウム触媒、必要に応じてホスフィン配位子の存在下、化合物（１−５）と反応させることにより得ることができる。化合物（１−５）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、Journal of Organic Chemistry 7508 (1995), Angewandte Chemie International Edition 928 (2008)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
【０１２６】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１２７】
パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒；ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒が挙げられる。好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウムである。
【０１２８】
ホスフィン配位子の具体例としては、例えば、ｏ−トリルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル等の単座配位型の配位子；１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンチン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル等の二座配位型の配位子が挙げられる。
【０１２９】
塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムである。
【０１３０】
反応温度は、特に限定されないが、室温から用いる溶媒の沸点までの間の温度、好ましくは６０℃〜１４０℃、もしくはマイクロ波照射下８０℃〜１４０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分〜２４時間である。
【０１３１】
工程１−４：化合物（１−６）の製造工程  
化合物（１−６）は、化合物（１−３）を、不活性溶媒中で塩基と銅試薬、パラジウム触媒の存在下、化合物（１−７）と反応させることによっても得ることができる。化合物（１−７）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、Synlett 461 (2004), Journal of Organic Chemistry 5867 (2007)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
【０１３２】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンである。
【０１３３】
銅試薬の具体例としては、例えば、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、酢酸銅等が挙げられる。好ましくはヨウ化銅、酢酸銅である。
パラジウム触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム、水酸化パラジウム炭素、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられる。好ましくは酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。
【０１３４】
塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基；ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミン、ピペリジン等の有機塩基が挙げられる。好ましくは炭酸セシウムである。
【０１３５】
反応温度は、特に限定されないが、室温から用いる溶媒の沸点までの間の温度もしくはマイクロ波照射下の５０℃〜１８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から２４時間である。
【０１３６】
製造法２
式（２−１２）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化２２】
2017188287.tif 000024
［式中、環Ｑ１、Ｗ１は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し；Ｒ１ｃは、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシを表し；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルを表し；環Ｑ３は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表し；ＨａｌａおよびＨａｌｂは、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］
【０１３７】
工程２−１：化合物（２−２）の製造工程
化合物（２−２）は、化合物（２−１）を、不活性溶媒中で塩基の存在下、アンモニアと反応させることにより得ることができる。化合物（２−１）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO2014127816, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 4879, (2006)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
【０１３８】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、メタノールである。
【０１３９】
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
【０１４０】
反応温度は、特に限定されないが、通常−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは−７８℃〜０℃である。反応時間は、通常３０分〜６時間である。
【０１４１】
工程２−２：化合物（２−４）の製造工程
化合物（２−４）は、化合物（２−２）を、不活性溶媒中で塩基の存在下、化合物（２−３）と反応させることにより得ることができる。化合物（２−３）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO200874752, WO200616178等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
【０１４２】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、プロトン性極性溶媒である。
【０１４３】
塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム、ナトリウム１−プロポキシド等の金属アルコキシド；水素化ナトリウム等の金属ヒドリド等が挙げられる。
【０１４４】
反応温度は、特に限定されないが、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは−２０℃〜２０℃である。反応時間は、通常３０分〜１２時間である。
【０１４５】
工程２−３：化合物（２−５）の製造工程
化合物（２−５）は、化合物（２−４）を、不活性溶媒中で塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより得ることができる。
【０１４６】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタンである。
【０１４７】
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンとＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの併用である。
【０１４８】
本反応で副生成物として生成したジＢｏｃ体は、化合物（２−４）の消失を確認後、反応系中へ金属アルコキシドを加えることによって化合物（２−５）へ変換することができる。金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム、ナトリウム１−プロポキシド等が用いられる。
【０１４９】
反応温度は、特に限定されないが、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃〜２０℃である。反応時間は、通常１〜２４時間である。
【０１５０】
工程２−４：化合物（２−８）の製造工程
化合物（２−８）は、化合物（２−５）を用い、不活性溶媒中で、光延試薬とホスフィン試薬の存在下、化合物（２−６）とを反応させることにより得ることができる。また、化合物（２−８）は、化合物（２−５）と化合物（２−７）を用い、工程１−１に記載の方法に準じても製造される。化合物（２−６）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO200644454, WO201428669等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（２−７）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、US2013/1503254, EP1679308, (2006）等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
【０１５１】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタンおよびこれらの混合溶媒等である。
【０１５２】
光延試薬の具体例としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジシクロヘキシル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス（２―メトキシエチル）、１，１‘−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等が挙げられる。
【０１５３】
ホスフィン試薬の具体例としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィン等が挙げられる。好ましくはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンである。
【０１５４】
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から用いる溶媒の沸点までの間の範囲から選択される。好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は、通常５分〜７２時間である。
【０１５５】
工程２−５：化合物（２−９）の製造工程
化合物（２−９）は、化合物（２−８）を、不活性溶媒中で酸と反応させることにより得ることができる。
【０１５６】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタンである。
【０１５７】
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。
【０１５８】
反応温度は、特に限定されないが、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は、通常３０分〜２４時間である。
【０１５９】
工程２−６：化合物（２−１０）の製造工程
化合物（２−１０）は、化合物（２−９）のニトロ基を還元することにより得ることができる。例えば、亜鉛、鉄、スズ等の金属または塩化スズ（ＩＩＩ）等の金属塩を用いた酸性条件下での還元；亜ジチオン酸ナトリウム等の硫化物を用いた還元；水素雰囲気下でパラジウム／炭素、ラネーニッケル／炭素、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素等の金属触媒を用いた接触還元等が適応できる。
【０１６０】
金属または金属塩を用いた還元反応では、金属または金属塩の使用量は化合物（２−９）の１モルに対して、通常１モル〜１００モル、好ましくは２モル〜２０モルである。また、酸の使用量は、化合物（２−９）の１モルに対して、通常１モル〜１００モル、好ましくは１モル〜２０モルである。還元反応は、不活性溶媒中で行われる。例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃〜１００℃までの範囲から選択される。反応時間は、通常３０分間〜１２時間である。
【０１６１】
本反応は必要に応じて酸の存在下で行うことができる。酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、塩化アンモニウム等の無機酸などが用いられる。酸の使用量は、化合物（２−９）の１モルに対し、０．１モル以上である。
【０１６２】
接触還元反応では、金属触媒の使用量は化合物（２−９）に対して通常０．１〜１０００重量％、好ましくは１〜１００重量％である。本反応は、不活性溶媒中で行われる。例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。水素圧は通常約１〜約１００気圧、好ましくは約１〜約５気圧である。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃〜１２０℃、好ましくは２０℃〜８０℃である。反応時間は、通常３０分〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１６３】
本反応は必要に応じて酸触媒の存在下で行うことができる。酸触媒としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；硫酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸などが用いられる。酸の使用量は、化合物（２−９）の１モルに対し、０．１モル以上である。
【０１６４】
工程２−７：化合物（２−１２）の製造工程
化合物（２−１２）は、化合物（２−１０）を、不活性溶媒中で酸化剤の存在下、化合物（２−１１）と反応させることにより得ることができる。化合物（２−１１）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、US200619965, Journal of Medicinal Chemistry, 3680, (2003)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
【０１６５】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、エタノール、イソプロパノールである。
【０１６６】
酸化剤の具体例としては、例えば、塩化鉄（ＩＩＩ）、オキソン等が挙げられる。
【０１６７】
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、通常３０分〜２４時間である。
【０１６８】
製造法３
式（２−９）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によっても製造される。
【化２３】
2017188287.tif 000025
［式中、Ｗ１は前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルを表し；環Ｑ３は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表し；ＨａｌａおよびＨａｌｂは、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。］
【０１６９】
工程３−１：化合物（３−２）の製造工程
化合物（３−２）は、化合物（２−１）を、不活性溶媒中で塩基の存在下、化合物（３−１）と反応させることにより得ることができる。化合物（２−１）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO201514993, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 3720, (2014)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
【０１７０】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１７１】
塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、炭酸カリウムである。
【０１７２】
反応温度は、特に限定されないが、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は、通常３０分〜７２時間である。
【０１７３】
工程３−２：化合物（２−９）の製造工程
化合物（２−９）は、化合物（３−２）と化合物（２−３）を用い、工程２−２に記載の方法に準じて製造される。
【０１７４】
製造法４
式（１）で表される化合物のうち、式（４−５）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化２４】
2017188287.tif 000026
［式中、Ｒ１、環Ｑ１、Ｗ１は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルを表し；環Ｑ３は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表し；Ｈａｌａは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。］
【０１７５】
工程４−１：化合物（４−２）の製造工程
化合物（４−２）は、化合物（４−１）を、不活性溶媒中で、必要に応じて添加剤の存在下、亜硝酸エステルまたは亜硝酸ナトリウムとハロゲン化物とを反応させることにより得ることができる。化合物（４−１）は、製造法１に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
【０１７６】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンである。
【０１７７】
添加剤の具体例としては、例えば、塩化トリメチルシラン、臭化トリメチルシラン、ヨウ化トリメチルシラン等のハロゲン化トリアルキルシランが挙げられる。
【０１７８】
亜硝酸エステルの具体例としては、例えば、亜硝酸エチル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸イソブチル等が挙げられる。
【０１７９】
ハロゲン化物の具体例としては、例えば、塩化銅、臭化銅、ヨウ化カリウム等の金属ハロゲン化物、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等の有機ハロゲン化物が挙げられる。好ましくはハロゲン化ベンジルトリエチルアンモニウムである。
【０１８０】
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは２０℃〜８０℃である。反応時間は、通常３０分〜２４時間である。
【０１８１】
工程４−２：化合物（４−５）の製造工程
化合物（４−５）は、化合物（４−２）を、不活性溶媒中でパラジウム触媒、必要に応じてホスフィン配位子の存在下、化合物（４−３）または化合物（４−４）と反応させることにより得ることができる。化合物（４−３）および化合物（４−４）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO200624493, WO200883070等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
【０１８２】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフランである。
【０１８３】
パラジウム触媒の具体例としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒；ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒が挙げられる。好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはビス(ｔ−ブチルホスフィン)パラジウムである。
【０１８４】
ホスフィン配位子の具体例としては、例えば、ｏ−トリルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル等の単座配位型の配位子；１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンチン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル等の二座配位型の配位子が挙げられる。
【０１８５】
反応温度は、特に限定されないが、通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの間の温度、好ましくは０℃〜６０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常５分〜２４時間、好ましくは５分〜６時間である。
【０１８６】
製造法５
式（１）で表される化合物のうち、式（５−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化２５】
2017188287.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ｑ２、Ｗ１、Ｗ２、ｎは、前記〔１〕と同義であり；ＲＸは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表し；Ｒ４ｂは、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基を表し；Ｒｆは、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表し；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］
【０１８７】
工程５−１：化合物（５−２）の製造工程
化合物（５−２）は、化合物（５−１）を、不活性溶媒中で、塩基と反応させることにより得ることができる。化合物（５−１）は、製造法１に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。なお、ＲＸが、水素原子、またはハロゲン原子の化合物は、製造法１における中間体として使用することができる。
【０１８８】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、水等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１８９】
塩基の具体例としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムトリメチルシリルオキシド、ナトリウムトリメチルシリルオキシド、カリウムトリメチルシリルオキシド等の有機塩基が挙げられる。好ましくはカリウムトリメチルシリルオキシドである。
【０１９０】
反応温度は、特に限定されないが、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は、通常３０分〜４８時間である。
【０１９１】
工程５−２：化合物（５−４）の製造工程
化合物（５−４）は、化合物（５−２）と化合物（５−３）を用い、工程１−１に記載の方法に準じて製造される。化合物（５−３）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO201364919, WO200952065等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。なお、Ｒ２がアミノ基である場合、本工程を行う前に、該アミノ基を、反応促進剤の存在下ジメチルホルムアミドと反応させることにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミドへと変換して保護し、本工程の反応を行った後、塩基性条件化で脱保護を行うことにより、化合物（５−４）へと導くこともできる。
【０１９２】
製造法６
式（１）で表される化合物のうち、式（６−２）、（６−５）、（６−６）、（６−７）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化２６】
2017188287.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ｑ２、Ｗ１、ｎは、前記〔１〕と同義であり；ＲＸは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表し；Ｒｃ、ＲｄおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか；ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環を形成していてもよく、Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］
【０１９３】
工程６−１：化合物（６−２）の製造工程
化合物（６−２）は、化合物（６−１）を、不活性溶媒中でヒドリド還元剤と反応させることにより得ることができる。化合物（６−１）は、製造法１に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。なお、ＲＸが、水素原子、またはハロゲン原子の化合物は、製造法１における中間体として使用することができる。
【０１９４】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１９５】
ヒドリド還元剤の具体例としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、重水素化ホウ素リチウム、重水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化リチウムアルミニウムである。
【０１９６】
反応温度は、特に限定されないが、通常−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは−２０℃〜２０℃である。反応時間は、通常５分〜２４時間である。
【０１９７】
工程６−２：化合物（６−３）の製造工程
化合物（６−３）は、Ｌが置換スルホニル基である場合、化合物（６−２）を、不活性溶媒中で塩基の存在下、塩化スルホニルと反応させることにより得ることができる。Ｌがハロゲンである場合、化合物（６−２）を、不活性溶媒中でハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。
【０１９８】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタンである。
【０１９９】
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンである。
【０２００】
塩化置換スルホニルの具体例としては、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化モノクロロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。好ましくは塩化メタンスルホニルである。
【０２０１】
ハロゲン化剤の具体例としては、例えば、塩化チオニル、二塩化オキサリル、三臭化リン等が挙げられる。好ましくは塩化チオニル、三臭化リンである。
【０２０２】
反応温度は、特に限定されないが、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は、通常５分〜２４時間である。
【０２０３】
工程６−３：化合物（６−５）の製造工程
化合物（６−５）は、化合物（６−３）を、不活性溶媒中で塩基と必要に応じてハロゲン化物の存在下、（６−４）と反応させることにより得ることができる。化合物（６−４）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO20073965, US2010216812等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
【０２０４】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０２０５】
塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられる。
【０２０６】
ハロゲン化物の具体例としては、例えばヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等の有機ハロゲン化物；ヨウ化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム等の無機ハロゲン化物が挙げられる。
【０２０７】
反応温度は、特に限定されないが、通常−２０℃から用いた溶媒または化合物（６−４の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃〜１２０℃である。反応時間は、通常３０分〜７２時間である。
【０２０８】
工程６−４：化合物（６−６）の製造工程
化合物（６−６）は、化合物（６−２）を、不活性溶媒中で酸化剤と必要に応じて塩基の存在下、反応させることにより得ることができる。
【０２０９】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０２１０】
酸化剤の具体例としては、例えば二酸化マンガン、ピリジン−三酸化硫黄錯体、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬等が挙げられる。
【０２１１】
塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基等が挙げられる。
【０２１２】
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。このましくは０℃〜２０℃である。反応時間は、通常３０分〜７２時間である。
【０２１３】
工程６−５：化合物（６−５）の製造工程
化合物（６−５）は、化合物（６−６）を、不活性溶媒中で、水素化ホウ素化合物と必要に応じて酸の存在下、化合物（６−４）とを反応させることによっても得ることができる。
【０２１４】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、水等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノールである。
【０２１５】
酸の具体例としては、例えば、ギ酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；塩酸等の鉱酸が挙げられる。
【０２１６】
水素化ホウ素化合物の具体例としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
【０２１７】
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃〜２０℃である。反応時間は、通常３０分から７２時間である。
【０２１８】
工程６−６：化合物（６−７）の製造工程
化合物（６−７）は、化合物（６−１）を、縮合剤を用い、必要に応じて塩基と添加剤の存在下、不活性溶媒中、化合物（６−４）と反応させることにより製造される。
【０２１９】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンである。
【０２２０】
縮合剤の具体例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル-３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホニルジアミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジミイダゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等が挙げられる。
【０２２１】
添加剤の具体例としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等の添加剤を加えて当該反応を行うことができる。
【０２２２】
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
【０２２３】
反応温度は、特に限定されないが、通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃〜２０℃である。反応時間は、通常１０分から４８時間である。
【０２２４】
製造法７
式（１）で表される化合物のうち、式（７−３）および（７−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化２７】
2017188287.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ｑ２、Ｗ１、ｎは、前記〔１〕と同義であり；ＲＸは、水素原子、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表し；Ｈａｌａは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し；Ａは、ボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ３Ｋ、またはＢＦ３Ｎａを表し；Ｑ４は、置換されていてもよい４員〜１０員の部分不飽和の炭素環基、または置換されていてもよい４員〜１０員の部分不飽和のヘテロ環基を表し；Ｑ５は、Ｃ４−１０シクロアルキル、または置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基を表す。］
【０２２５】
工程７−１：化合物（７−３）の製造工程
化合物（７−３）は、化合物（７−１）と化合物（７−２）を用い、工程１−３に記載の方法に準じて製造される。化合物（７−２）は、市販品としてまたは化合物（１−５）の合成法に準じた公知の合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（７−１）は、製造法１に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。なお、ＲＸが、水素原子、またはハロゲン原子の化合物は、製造法１における中間体として使用することができる。
【０２２６】
工程７−２：化合物（７−４）の製造工程
化合物（７−４）は、化合物（７−３）を不活性溶媒中で、水素雰囲気下、金属触媒を用いた接触還元することにより得ることができる。
【０２２７】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０２２８】
金属触媒の具体例としては、例えば、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素等が挙げられる。好ましくはパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素である。金属触媒の使用量は化合物（７−３）に対して通常０．１〜１０００重量％、好ましくは１から１００重量％である。
【０２２９】
本反応は必要に応じて酸の存在下で行うことができる。酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸などが用いられる。酸の使用量は、化合物（７−３）の１モルに対し、０．１モル以上である。
【０２３０】
水素圧は通常約１〜約１００気圧、好ましくは約１〜約５気圧である。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃〜１２０℃、好ましくは２０℃〜８０℃である。反応時間は、通常３０分〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
【０２３１】
製造法８
式（１）で表される化合物のうち、式（８−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化２８】
2017188287.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｒ３、環Ｑ１、Ｗ１、Ｗ２、ｎは、前記〔１〕と同義であり；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルを表し；Ｒ４ｂは、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基を表し；Ｌは、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］
【０２３２】
化合物（８−４）は、化合物（８−１）を、不活性溶媒中で、光延試薬とホスフィン試薬、あるいは角田試薬の存在下、化合物（８−２）とを反応させることにより得ることができる。化合物（８−２）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えばUS2003220341, US2003229092等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（８−１）は、製造法２に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
【０２３３】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンおよびこれらの混合溶媒等である。
【０２３４】
光延試薬の具体例としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジシクロヘキシル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス（２―メトキシエチル）、１，１‘−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等が挙げられる。
【０２３５】
ホスフィン試薬の具体例としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィン等が挙げられる。好ましくはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンである。
【０２３６】
角田試薬の具体例としては、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン等が挙げられる。好ましくは（シアノメチレン）トリブチルホスホランである。
【０２３７】
反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から用いる溶媒の沸点までの間の範囲から選択される。好ましくは２０℃〜１００℃である。反応時間は、通常１０分〜７２時間である。
【０２３８】
化合物（８−４）は、化合物（８−１）と化合物（８−３）を用い、工程５−２に記載の方法に準じても製造される。化合物（８−３）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO200620415, WO2007102883等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
【０２３９】
製造法９
式（９−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化２９】
2017188287.tif 000031
［式中、環Ｑ１、Ｗ１は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルを表し；環Ｑ３は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表す。］
【０２４０】
工程９−１：化合物（９−３）の製造工程
化合物（９−３）は、化合物（９−１）と化合物（９−２）を用い、工程６−６に記載の方法に準じて製造される。化合物（９−２）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO200870150, WO200870150等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（９−１）は、製造法２に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
【０２４１】
工程９−２：化合物（９−４）の製造工程
化合物（９−４）は、化合物（９−３）を必要に応じて添加剤の存在下、不活性溶媒中で、シリル化剤と反応させることにより製造される。
【０２４２】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０２４３】
添加剤の具体例としては、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルウレア、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン、ビス(トリメチルシリル)アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジン、ピリジン等の添加剤を加えて当該反応を行うことができる。
【０２４４】
シリル化剤の具体例としては、例えば、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、トリメチルクロロシラン等が挙げられる。好ましくはＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドである。
【０２４５】
反応温度は、特に限定されないが、通常約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは２０℃〜１２０℃である。反応時間は、通常１０分から４８時間である。
【０２４６】
製造法１０
式（１０−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化３０】
2017188287.tif 000032
［式中、Ｒ３、環Ｑ２、Ｗ１、Ｗ２、ｎは、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルを表し；Ｒ４ｂは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基を表し；Ｒｆは、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］
【０２４７】
工程１０−１：化合物（１０−２）の製造工程
化合物（１０−２）は、化合物（１０−１）を、不活性溶媒中で、塩基と反応させることにより得ることができる。化合物（１０−１）は、製造法２に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
【０２４８】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、水等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、メタノール、エタノールである。
【０２４９】
塩基の具体例としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムトリメチルシリルオキシド、ナトリウムトリメチルシリルオキシド、カリウムトリメチルシリルオキシド等の有機塩基が挙げられる。好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
【０２５０】
反応温度は、特に限定されないが、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは−２０℃〜６０℃である。反応時間は、通常３０分〜４８時間である。
【０２５１】
工程１０−２：化合物（１０−４）の製造工程
化合物（１０−４）は、化合物（１０−２）と化合物（１０−３）を用い、製造法８に記載の方法に準じて製造される。化合物（１０−３）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えばUS2003220341, US2003229092等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
【０２５２】
製造法１１
式（１１−４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化３１】
2017188287.tif 000033
［式中、Ｒ３、環Ｑ２、Ｗ１、ｎは、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルを表し；Ｈａｌａは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し；Ａは、ボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ３Ｋ、またはＢＦ３Ｎａを表し；Ｑ４は、置換されていてもよい４員〜１０員の部分不飽和の炭素環基、または置換されていてもよい４員〜１０員の部分不飽和のヘテロ環基を表し；Ｑ５は、Ｃ４−１０シクロアルキル、または置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基を表す。］
【０２５３】
工程１１−１：化合物（１１−３）の製造工程
化合物（１１−３）は、化合物（１１−１）を、工程７−１に記載の方法に準じて製造される。化合物（１１−２）は、市販品としてまたは化合物（１−５）の合成法に準じた公知の合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（１１−１）は、製造法２または製造法３に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
【０２５４】
工程１１−２：化合物（１１−４）の製造工程
化合物（１１−４）は、化合物（１１−３）を、工程７−２に記載の方法に準じて製造される。
【０２５５】
製造法１２
式（１２−５）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化３２】
2017188287.tif 000034
［式中、Ｒ３、環Ｑ２、Ｗ１、ｎは、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環基−オキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルを表し；ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか；ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環を形成していてもよい。］
【０２５６】
工程１２−１：化合物（１２−３）の製造工程
化合物（１２−３）は、化合物（１２−１）を、工程６−５に記載の方法に準じて製造される。化合物（１２−２）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO20073965, US2010216812等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（１２−１）は、製造法２に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
【０２５７】
工程１２−２：化合物（１２−４）の製造工程
化合物（１２−４）は、化合物（１２−３）を、工程２−５に記載の方法に準じて製造される。
【０２５８】
工程１２−３：化合物（１２−５）の製造工程
化合物（１２−５）は、化合物（１２−４）を、工程２−６に記載の方法に準じて製造される。
【０２５９】
製造法１３
式（１３−２）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
【化３３】
2017188287.tif 000035
［式中、環Ｑ１、Ｗ１は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｄは、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを表し；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルを表し；環Ｑ３は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールを表す。］
【０２６０】
工程１３−１：化合物（１３−２）の製造工程
化合物（１３−２）は、化合物（１３−１）を、不活性溶媒中で酸と反応させることにより得ることができる。
【０２６１】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、水等のプロトン性極性溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０２６２】
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。
【０２６３】
反応温度は、特に限定されないが、通常２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは２０℃〜６０℃である。反応時間は、通常３０分〜２４時間である。
【０２６４】
上記の製造法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する本発明の化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。
【０２６５】
化合物（１）またはその製薬学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
【０２６６】
化合物（１）の塩を取得したい場合は、化合物（１）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また化合物（１）が遊離の形で得られる場合は化合物（１）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。また、化合物（１）またはその製薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、それら溶媒和物も本発明に包含される。
【０２６７】
自己免疫疾患とは、本来外部から侵入した病原微生物等の異物を認識し排除する役割を果たすべき自然免疫系に異常が生じ、自己の細胞や組織を構成する成分を異物として認識することで自己抗体やリンパ球が過剰に産生され、全身的あるいは臓器特異的にサイトカインの産生などを伴った炎症が生じ組織障害に至る疾患の総称である。具体的には、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、中枢神経ループス、皮膚エリテマトーデス（例えば、円板状エリテマトーデス、深在性エリテマトーデス）、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血液性疾患（例えば、自己免疫性溶血性貧血、突発性血小板減少症等）、乾癬（例えば、尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、滴状乾癬）、天疱瘡（例えば、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡）、関節リウマチ、抗リン脂質抗体症候群、エカルディ・グティエール症候群、ＩｇＧ４関連疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、Ｉ型糖尿病、急性進行性糸球体腎炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、橋本病、強皮症、全身性皮膚硬化症、結節性多発動脈炎、アレルギー性肉芽種性血管炎、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、悪性貧血、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、インスリン抵抗性糖尿病、若年性糖尿病、アジソン病、萎縮性胃炎、男性不妊症、早発性更年期、水晶体原性ぶどう膜炎、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、発作性血色素尿症、原発性胆汁性肝硬変、ギラン・バレー症候群、バセドウ病、間質性肺腺維症および混合結合組織病等が挙げられる。
【０２６８】
本発明に関わる医薬製剤は、活性成分を製薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン酸エステル、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等が挙げられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、潤滑剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
【０２６９】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口、または、静脈内、塗布、吸入および点眼等の非経口を挙げることができるが、好ましくは経口投与である。投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等を挙げる事ができるが、好ましくは錠剤である。これらの医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって異なり、一概に規定することができないが、通常は成人に対し１日あたり有効成分の量として約０．０００１〜約５０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．００１〜約１０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約１〜約３００ｍｇの範囲を１日数回、好ましくは１日１〜３回に分けて投与することができる。
【０２７０】
本発明化合物は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ステロイド剤、免疫抑制剤、Ｂ細胞を標的とする薬剤またはＴＬＲを阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。ここで「Ｂ細胞を標的とする薬剤」とは、Ｂ細胞を標的とした抗体薬を意味する。「ＴＬＲを阻害する薬剤」としては、例えば、ヒドロキシクロロキン、クロロキン等が挙げられる。
以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
【０２７１】
併用薬物としては、例えば、ステロイド剤、免疫抑制剤、Ｂ細胞を標的とする薬剤、ＴＬＲ阻害薬、およびその他の自己免疫疾患治療剤が挙げられる。
【０２７２】
本発明化合物および併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。
【０２７３】
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
【実施例】
【０２７４】
以下に本発明を、実施例、参考例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の実施例および参考例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。【０２７５】
本明細書において、以下の略語を使用することがある。
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
Ｒｔ：保持時間【０２７６】
実施例および参考例では必要に応じて以下の反応装置を用いた。
マイクロウェーブ反応装置：Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ【０２７７】
実施例および参考例の各化合物の物理化学データは、以下の機器で取得した。
１Ｈ−ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬ４００；Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ【０２７８】
実施例および参考例の各化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の機器で取得した。
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ  ｄｅｔｅｃｅｔｅｒ (Ｗａｔｅｒｓ社)
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）
ＳＹＳＴＥＭ  Ｃｏｌｕｍｎ：  Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ，  ２．１ｍｍ  ×  ３０ｍｍ）
分析条件は以下の通りである。【０２７９】
【表１】
2017188287.tif 000036
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ  ａｎｄ  ２５４ｎｍ；温度：４０℃【０２８０】
実施例および参考例中の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。【０２８１】
実施例１
９−ベンジル−２−ブトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル)−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３４】
2017188287.tif 000037
９−ベンジル−８−ブロモ−２−ブトキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン（７０.１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合液に３−フルオロピリジン−５−イルボロン酸ピナコールエステル（４６．４ｍｇ）、炭酸カリウム（７７．６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２１ｇ）を加え、マイクロ波照射下にて１２０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２２．６ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 393.0/0.988 (Method A); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98-7.95 (1H, m), 7.47 (2H, brs), 7.28-7.19 (3H, m), 6.99-6.96 (2H, m), 5.47 (2H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.64 (2H, tt, J = 6.4, 7.9 Hz), 1.38 (2H, qt, J = 7.3, 7.9 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２８２】
実施例２〜４６
実施例１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２〜４６の化合物を得た。状況に応じ加熱還流下またはマイクロ波照射下で反応を実施した。
【表２−１】
2017188287.tif 000038
【表２−２】
2017188287.tif 000039
【表２−３】
2017188287.tif 000040
【表２−４】
2017188287.tif 000041
【表２−５】
2017188287.tif 000042
【表２−６】
2017188287.tif 000043
【表２−７】
2017188287.tif 000044
【表２−８】
2017188287.tif 000045
【表２−９】
2017188287.tif 000046
【表２−１０】
2017188287.tif 000047
【表２−１１】
2017188287.tif 000048
【表２−１２】
2017188287.tif 000049
【表２−１３】
2017188287.tif 000050
【０２８３】
実施例４７
２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３５】
2017188287.tif 000051
実施例２０８の化合物（４４．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（３５．８ｍｇ）、炭酸カリウム（８０．０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１１．５ｍｇ）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム／メタノール溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（５．４ｍｇ）を得た。
LC-MS[M+H]＋/Rt (min): 478.51/0.574 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.69-8.67 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.64-7.61 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.63 (2H, s), 5.37 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.64-2.61 (4H, m), 1.83-1.80 (4H, m), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２８４】
実施例４８〜５６
実施例４７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４８〜５６の化合物を得た。
【表３−１】
2017188287.tif 000052
【表３−２】
2017188287.tif 000053
【表３−３】
2017188287.tif 000054
【０２８５】
実施例５７
９−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン−４−イル｝メチル）−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３６】
2017188287.tif 000055
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１１１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２７．３ｍｇ）を加え室温にて１０分間攪拌した後、実施例１９１の化合物（５０．０ｍｇ）を加えた。反応溶液を８０℃まで加熱し、６時間加熱撹拌した。反応混合物に３５％塩酸水溶液（５４μｌ）を加え、クロロホルム／メタノール溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１１．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.64-8.60 (1H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.70-7.64 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.44-6.40 (1H, m), 5.72 (2H, s), 5.37 (2H, s), 4.38 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.67 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.30 (6H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz).【０２８６】
実施例５８〜６３
実施例５７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例５８〜６３の化合物を得た。
【表４−１】
2017188287.tif 000056
【表４−２】
2017188287.tif 000057
【０２８７】
実施例６４
Ｎ−（５−｛［６−アミノ−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン
【化３７】
2017188287.tif 000058
実施例１８９の化合物（７０ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（６８３μＬ）の懸濁溶液を１２０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 466.6/0.559 (Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.71 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.69-7.66 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.56 (2H, s), 5.28 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.01 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (6H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz).【０２８８】
実施例６５
実施例６４に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例６５の化合物を得た。
【表５】
2017188287.tif 000059
【０２８９】
実施例６６
９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イロキシ］ベンジル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３８】
2017188287.tif 000060
参考例１２１の化合物（６０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１３．８ｍＬ）に（Ｒ）−３−キヌクリジノール（７０３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．４５ｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．０９ｍＬ）を氷冷下加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム／メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。得られた残査のメタノール溶液（１３．８ｍＬ）に２８％アンモニア水（１３．８ｍＬ）を加え、６０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム／メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２４８ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 490.5/0.659 (Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, br s), 8.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65-7.61 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.57 (2H, s), 5.35 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.32-4.30 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 8.0, 13.9 Hz), 3.00-2.75 (5H, m), 2.10 (1H, br s), 1.99-1.92 (1H, m), 1.76-1.49 (2H, m), 1.46-1.33 (4H, m).【０２９０】
実施例６７
実施例６６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例６７の化合物を得た。
【表６】
2017188287.tif 000061
【０２９１】
実施例６８
２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化３９】
2017188287.tif 000062
参考例１２３の化合物（１１．３ｍｇ）のメタノール溶液に、２８％アンモニア水溶液（０．８ｍＬ）を室温下加えた。６０℃にて４時間撹拌した後、反応混合物をクロロホルム／メタノールにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（７．１ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 463.4/0.495 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72-8.67 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.68-7.62 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.62 (2H, s), 5.35 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.32-3.19 (4H, m), 2.77-2.53 (4H, m), 2.40 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz).【０２９２】
実施例６９
９−（｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イロキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン
【化４０】
2017188287.tif 000063
（Ｓ）−（＋）−３−キヌクリジノール（１３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍＬ）にカリウムtert-ブトキシド（１１９ｍｇ）を氷冷下加え、１５分攪拌した後、実施例２０４の化合物（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）を加え、氷冷下１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（９１ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 476.4/0.557 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.71 (1H, br s), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.75-7.72 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.40 (2H, s), 4.96-4.93 (1H, m), 4.08 (3H, s), 3.33-3.27 (1H, m), 2.97-2.70 (8H, m), 2.11-2.09 (1H, m), 1.96-1.87 (1H, m), 1.74-1.66 (1H, m), 1.62-1.58 (1H, m), 1.42-1.34 (1H, m).【０２９３】
実施例７０〜７６
実施例６９に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例７０〜７６の化合物を得た。
【表７−１】
2017188287.tif 000064
【表７−２】
2017188287.tif 000065
【表７−３】
2017188287.tif 000066
【０２９４】
実施例７７
（４−｛［６−アミノ−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝フェニル）メタノール
【化４１】
2017188287.tif 000067
実施例１８２の化合物（３８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０２ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、８．２ｍＬ）を加え２．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（５ｍＬ）、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え室温で終夜攪拌した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 395.4/0.671 (Method A); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (1H, dd, J = 1.2, 1.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.01-7.96 (1H, m), 7.46 (2H, brs), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.45 (2H, s), 5.12 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.40 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.26 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.27 (3H, t, J = 6.7 Hz).【０２９５】
実施例７８〜７９
実施例７７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例７８〜７９の化合物を得た。
【表８】
2017188287.tif 000068
【０２９６】
実施例８０
９−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４２】
2017188287.tif 000069
実施例１８７の化合物（６９．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）にジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．５ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５．１ｍｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。氷冷下で反応混合物に飽和重層水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（６４．５ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 422.5/0.542; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ：8.68-8.67 (2H, m), 8.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.95-7.92 (1H, m), 7.46 (2H, brs), 7.14 (d, J = 7.9 Hz), 6.91 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.45 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.27 (2H, s), 2.05 (6H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０２９７】
実施例８１〜１２２
実施例８０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例８１〜１２２の化合物を得た。
【表９−１】
2017188287.tif 000070
【表９−２】
2017188287.tif 000071
【表９−３】
2017188287.tif 000072
【表９−４】
2017188287.tif 000073
【表９−５】
2017188287.tif 000074
【表９−６】
2017188287.tif 000075
【表９−７】
2017188287.tif 000076
【表９−８】
2017188287.tif 000077
【表９−９】
2017188287.tif 000078
【表９−１０】
2017188287.tif 000079
【表９−１１】
2017188287.tif 000080
【表９−１２】
2017188287.tif 000081
【表９−１３】
2017188287.tif 000082
【０２９８】
実施例１２３
９−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］ベンジル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン
【化４３】
2017188287.tif 000083
実施例２２５の化合物（１３８ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温下で３時間撹拌した。トルエンにて希釈した後、減圧濃縮した。氷冷下で反応混合物に飽和重層水を加えた後、クロロホルム−メタノール（２０：１）にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー、クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 474.5/0.531 (Method A); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72-8.71 (1H, m), 8.31-8.30 (1H, m), 8.05-8.01 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.90 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.52 (2H, s), 4.42-4.35 (2H, m), 3.14-3.13 (1H, m), 2.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 2.70 (3H, s), 2.65-2.50 (3H, m), 2.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 1.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 1.35-1.31 (4H, m).【０２９９】
実施例１２４〜１２５
実施例１２３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１２４〜１２５の化合物を得た。
【表１０】
2017188287.tif 000084
【０３００】
実施例１２６
１−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−｛［６−アミノ−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ベンジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］エタノン
【化４４】
2017188287.tif 000085
実施例１２４の化合物（４０．２ｍｇ）のピリジン溶液（５．０ｍＬ）に氷冷下、無水酢酸（０．０５０ｍｌ）を加えた。室温で４時間半撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３８．２ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 517.5/0.517 (Method A)【０３０１】
実施例１２７
２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４５】
2017188287.tif 000086
実施例１９４の化合物（１４５ｍｇ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．４０９ｍｌ）を加えた。室温に昇温後、二日間撹拌し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（３ｍl）に溶かし、酢酸ナトリウム（６５．３ｍｇ）、３７％ホルムアルデヒド溶液（０．０４１ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ）を氷冷下加えた。その後室温まで昇温し、１時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に飽和重層水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（７２ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 462.5/0.461 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71-8.62 (1H, m), 8.55 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.67-7.58 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.80 (2H, s), 5.40 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.98 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.51-2.38 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.13-2.00 (2H, m), 1.86-1.72 (4H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz).【０３０２】
実施例１２８〜１３９
実施例８０および１２７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１２８〜１３９の化合物を得た。
【表１１−１】
2017188287.tif 000087
【表１１−２】
2017188287.tif 000088
【表１１−３】
2017188287.tif 000089
【表１１−４】
2017188287.tif 000090
【０３０３】
実施例１４０
９−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル｝ベンジル）−２−エトキシ−８−（５−フルオロピジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４６】
2017188287.tif 000091
水素化ナトリウム（１３．９ｍｇ、純度５５％）のテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（０．０３２ｍＬ）を氷冷下加え１０分攪拌した後、実施例２３２の化合物（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５６ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル／メタノール）にて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（４．０ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min):  466.1/0.479 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, br s), 8.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65-7.61 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.57 (2H, s), 5.35 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.32-4.30 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 13.9, 8.0 Hz), 3.00-2.75 (5H, m), 2.10 (1H, br s), 1.99-1.92 (1H, m), 1.76-1.49 (2H, m), 1.46-1.33 (4H, m).【０３０４】
実施例１４１
９−ベンジル−２−ブトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン
【化４７】
2017188287.tif 000092
水素化ナトリウム（１３．９ｍｇ、純度５５％）のテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（０．０３２ｍＬ）を氷冷下加え１０分攪拌した後、参考例１３５の化合物（５０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５６ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル／メタノール）にて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（４．０ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 466.1/0.479 (Method C); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (1H, br s), 8.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65-7.61 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.57 (2H, s), 5.35 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.32-4.30 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 13.9, 8.0 Hz), 3.00-2.75 (5H, m), 2.10 (1H, br s), 1.99-1.92 (1H, m), 1.76-1.49 (2H, m), 1.46-1.33 (4H, m).【０３０５】
実施例１４２
実施例１４１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１４２の化合物を得た。
【表１２】
2017188287.tif 000093
【０３０６】
実施例１４３
（４−｛［６−アミノ−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化４８】
2017188287.tif 000094
実施例２３５の化合物（６６．３ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（６３．３ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２１．７ｍｇ）、１−メチルピペラジン（０．０２７ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｍＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物に飽和重層水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（６０．５ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 491.4/0.507; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68-8.67 (1H, m), 8.65 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.98-7.94 (1H, m), 7.48 (2H, brs), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.50 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.64-3.46 (2H, m), 3.24-3.10 (2H, m), 2.35-2.14 (4H, m), 2.16 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 6.7 Hz).【０３０７】
実施例１４４〜１４７
実施例１４３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１４４〜１４７の化合物を得た。
【表１３】
2017188287.tif 000095
【０３０８】
実施例１４８
１−［４−（４−｛［６−アミノ−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジメチルアミノ）エタノン
【化４９】
2017188287.tif 000096
実施例２２７の化合物（６８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４ｍＬ）に室温下、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２７．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６４．５ｍｇ）を加えた。１６時間撹拌し、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（４０．７ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： ５３３．５／０．４９８ (Method C)【０３０９】
実施例１４９
実施例１４８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１４９の化合物を得た。
【表１４】
2017188287.tif 000097
【０３１０】
実施例１５０
９−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５０】
2017188287.tif 000098
実施例１１８の化合物（７０ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１．９ｍＬ）にナトリウムメトキシド（４６ｍｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルでリパルプ洗浄し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min):  408.5/0.498(Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, br s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62-7.59 (1H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.58 (2H, br s), 5.43 (2H, s), 3.97 (3H, s), 3.45 (2H, s), 2.25 (6H, brs).【０３１１】
実施例１５１〜１５５
実施例１５０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１５１〜１５５の化合物を得た。
【表１５−１】
2017188287.tif 000099
【表１５−２】
2017188287.tif 000100
【０３１２】
実施例１５６
９−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５１】
2017188287.tif 000101
実施例１１８の化合物（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（０．７２８ｍＬ）にビス（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（７．４ｍｇ）と塩化メチル亜鉛（２．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．１８２ｍＬ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）で精製し、表題化合物（１１．２ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min):  392.4/0.411(Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, br s), 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.61-7.58 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.77 (2H, s), 5.48 (2H, s), 3.38 (2H, s), 2.62 (3H, s), 2.20 (6H, s).【０３１３】
実施例１５７
実施例１５６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１５７の化合物を得た。
【表１６】
2017188287.tif 000102
【０３１４】
実施例１５８
９−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−［（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５２】
2017188287.tif 000103
参考例１３６の化合物（１０５ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリドン溶液（１．４２ｍＬ）に３−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．０５８ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６２ｍｇ）、炭酸セシウム（２３１ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．４ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下１６０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、２８％アンモニア水で希釈した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製した後、逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）で精製し、表題化合物（１６．４ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 466.5/0.578 (Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65-8.63 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.61-7.57 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.69 (2H, br s), 5.40-5.35 (3H, m), 3.67-3.63 (1H, m), 3.50-3.46 (1H, m), 3.39-3.38 (5H, m), 2.21 (6H, s), 1.35 (3H, d, J = 6.7 Hz).【０３１５】
実施例１５９〜１６２
実施例１５８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１５９〜１６２の化合物を得た。必要に応じマイクロ波照射下で反応を実施した。
【表１７】
2017188287.tif 000104
【０３１６】
実施例１６３
９−｛［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン
【化５３】
2017188287.tif 000105
実施例２０７の化合物（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（０．７０ｍＬ）に１−アザビシクロ[２，２，２]オクタ−３−イルメタノール（２４ｍｇ）と（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（０．０５６ｍＬ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製した後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 477.1/0.467 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.78 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.79-7.76 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.22 (1H, s), 5.31 (2H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.00 (2H, d, J = 7.9 Hz), 2.98-2.93 (1H, m), 2.87-2.71 (7H, m), 2.38-2.33 (1H, m), 2.19-2.13 (1H, m), 1.68-1.55 (2H, m), 1.49-1.40 (6H, m).【０３１７】
実施例１６４
実施例１６３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１６４の化合物を得た。
【表１８】
2017188287.tif 000106
【０３１８】
実施例１６５
９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン
【化５４】
2017188287.tif 000107
参考例１０７の化合物（２９９ｍｇ）の２−プロパノール溶液（４ｍＬ）に室温下、５−フルオロニコチンアルデヒド（１５９ｍｇ）と塩化鉄（ＩＩＩ）（５４９ｍｇ）を加え反応混合物を加熱還流した。反応混合物を２時間撹拌した後、水を加え、クロロホルム/メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２３１ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 459.1/0.488 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.69-8.65 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.70-7.66 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.46 (2H, s), 4.06 (3H, s), 3.33-3.24 (1H, m), 3.04-2.96 (1H, m), 2.96-2.77 (8H, m), 1.88-1.82 (1H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.59-1.50 (1H, m), 1.39-1.26 (1H, m).【０３１９】
実施例１６６〜１７２
実施例１６５に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１６６〜１７２の化合物を得た。
【表１９−１】
2017188287.tif 000108
【表１９−２】
2017188287.tif 000109
【０３２０】
実施例１７３，１７４
９−｛４−［（５Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−４−イルメチル］ベンジル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン；９−｛４−［（５Ｒ）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−４−イルメチル］ベンジル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン
【化５５】
2017188287.tif 000110
実施例１１９の化合物（１８０ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、表題化合物（実施例１７３：７５．４ｍｇ−ｆｉｒｓｔ  ｐｅａｋ：３３．０ｍｉｎ、実施例１７４：７０．２ｍｇ−ｓｅｃｏｎｄ  ｐｅａｋ：４３．１ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）  ＡＤ−Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン、Ｂ液：エタノール／２−プロパノール／ジエチルアミン＝２／１／０．３％；移動相条件：Ａ／Ｂ＝７０／３０；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
【表２０】
2017188287.tif 000111
【０３２１】
実施例１７５，１７６
９−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ベンジル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ベンジル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５６】
2017188287.tif 000112
実施例４６の化合物（１３．０ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、表題化合物（実施例１７５：６．１ｍｇ−ｆｉｒｓｔ  ｐｅａｋ：６１．４ｍｉｎ、実施例１７６：６．１ｍｇ−ｓｅｃｏｎｄ  ｐｅａｋ：７８．８ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）  ＡＳ−Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン、Ｂ液：エタノール／２−プロパノール／ジエチルアミン＝２／１／０．３％；移動相条件：Ａ／Ｂ＝９３／７；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
【表２１】
2017188287.tif 000113
【０３２２】
実施例１７７，１７８
９−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン；９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン
【化５７】
2017188287.tif 000114
実施例１６５の化合物（３０．０ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、表題化合物（実施例１７７：８．６ｍｇ−ｆｉｒｓｔ  ｐｅａｋ：２４．１ｍｉｎ、実施例１７８：６．６ｍｇ−ｓｅｃｏｎｄ  ｐｅａｋ：３４．５ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）  ＡＳ−Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン、Ｂ液：エタノール／２−プロパノール／ジエチルアミン／メタノール＝２／１／０．３／２％；移動相条件：Ａ／Ｂ＝９３／７；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
【表２２】
2017188287.tif 000115
【０３２３】
実施例１７９〜１９９
実施例１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１７９〜１９９の化合物を得た。必要に応じマイクロ波照射下で反応を実施した。
【表２３−１】
2017188287.tif 000116
【表２３−２】
2017188287.tif 000117
【表２３−３】
2017188287.tif 000118
【表２３−４】
2017188287.tif 000119
【表２３−５】
2017188287.tif 000120
【０３２４】
参考例２００〜２０７
実施例１６５に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２００〜２０７の化合物を得た。
【表２４−１】
2017188287.tif 000121
【表２４−２】
2017188287.tif 000122
【０３２５】
実施例２０８
４−｛［６−アミノ−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝フェノール
【化５８】
2017188287.tif 000123
実施例１９９の化合物（５３．９ｍｇ）のアセトニトリル溶液（４ｍＬ）に氷冷下、カリウムトリメチルシラノレート（２７２ｍｇ）を加えた。室温に昇温後、２４時間撹拌し、反応混合物に酢酸（０．１２１ｍＬ）と水を加え、クロロホルム／メタノールにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３６．２ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 381.36/0.608 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.68-8.64 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.71-7.66 (1H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.68 (2H, s), 5.36 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.42 (4H, t, J = 7.1 Hz).【０３２６】
実施例２０９
実施例２０８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２０９の化合物を得た。
【表２５】
2017188287.tif 000124
【０３２７】
実施例２１０〜２１５
実施例７７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２１０〜２１５の化合物を得た。
【表２６】
2017188287.tif 000125
【０３２８】
実施例２１６
４−｛［２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ベンズアルデヒド
【化５９】
2017188287.tif 000126
実施例７８の化合物（８２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に二酸化マンガン（３．２２ｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して表題化合物（７１９ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 392.4/0.858 (Method A)【０３２９】
実施例２１７〜２２３
実施例２１６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２１７〜２２３の化合物を得た。
【表２７】
2017188287.tif 000127
【０３３０】
実施例２２４〜２２６
実施例８０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２２４〜２２６の化合物を得た。
【表２８】
2017188287.tif 000128
【０３３１】
実施例２２７
２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−［４−（ピペリジン−４−イル）ベンジル］−９Ｈ−プリン−６−アミン  トリフルオロ酢酸塩
【化６０】
2017188287.tif 000129
実施例１９４の化合物（２１９ｍｇ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．３０８ｍＬ）を加えた。室温に昇温後、１８時間撹拌し、反応混合物を濃縮して表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.69-8.58 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.44 (2H, s), 4.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.64-3.47 (2H, m), 3.11-2.95 (2H, m), 2.84-2.71 (1H, m), 2.16-1.86 (4H, m), 1.47 (3H, q, J = 7.3 Hz).【０３３２】
実施例２２８〜２３１
実施例１２３、および実施例２２７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２２８〜２３１の化合物を得た。
【表２９】
2017188287.tif 000130
【０３３３】
実施例２３２
４−｛［６−アミノ−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ベンジル  メタンスルホネート
【化６１】
2017188287.tif 000131
実施例７７の化合物（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁溶液（３．４ｍＬ）に氷冷下、トリエチルアミン（０．４２４ｍＬ）と塩化メタンスルホニル（０．１１８ｍＬ）を加え、氷冷下２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、をクロロホルム／メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧留去することで表題化合物（４６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.62-8.61 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64-7.61 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.62 (2H, s), 5.45 (2H, s), 5.20 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.92 (3H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz).【０３３４】
実施例２３３〜２３４
実施例１４１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２３３〜２３４の化合物を得た。
【表３０】
2017188287.tif 000132
【０３３５】
実施例２３５
４−｛［６−アミノ−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝安息香酸
【化６２】
2017188287.tif 000133
実施例１８２の化合物（３０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（９ｍＬ）混合溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。生じた固体をろ過した後、水とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄後、減圧化乾燥して表題化合物（２４４ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 409.3/0.679 (Method A)【０３３６】
実施例２３６
実施例１５８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２３６の化合物を得た。必要に応じマイクロ波照射下で反応を実施した。
【表３１】
2017188287.tif 000134
【０３３７】
実施例２３７〜２４１
実施例１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２３７〜２４１の化合物を得た。状況に応じ加熱還流下またはマイクロ波照射下で反応を実施した。
【表３２】
2017188287.tif 000135
【０３３８】
実施例２４２
２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−９Ｈ−プリン
【化６３】
2017188287.tif 000136
実施例２０７の化合物（１２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液にヨードメタン（７２．１ｍｇ）、炭酸カリウム（９３．７ｍｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム／メタノール溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（５１．８ｍｇ）を得た。
LC-MS[M+H]＋/Rt (min): 468.2/0.695 (Method A); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.84-8.82 (1H, m), 8.67 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.86-7.82 (1H, m), 7.36 (1H, brs), 7.28-7.27 (1H, m), 5.34 (2H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.85 (3H, s), 2.83 (3H, s), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz).【０３３９】
実施例２４３〜２５７
実施例２４２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて実施例２４３〜２５７の化合物を得た。
【表３３−１】
2017188287.tif 000137
【表３３−２】
2017188287.tif 000138
【表３３−３】
2017188287.tif 000139
【表３３−４】
2017188287.tif 000140
【０３４０】
実施例２５８
実施例７７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２５８の化合物を得た。
【表３４】
2017188287.tif 000141
【０３４１】
実施例２５９〜２６６
実施例８０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２５９〜２６６の化合物を得た。
【表３５−１】
2017188287.tif 000142
【表３５−２】
2017188287.tif 000143
【０３４２】
実施例２６７〜２７１
実施例１２３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２６７〜２７１の化合物を得た。
【表３６−１】
2017188287.tif 000144
【表３６−２】
2017188287.tif 000145
【０３４３】
実施例２７２〜２９８
実施例１２７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２７２〜２９８の化合物を得た。
【表３７−１】
2017188287.tif 000146
【表３７−２】
2017188287.tif 000147
【表３７−３】
2017188287.tif 000148
【表３７−４】
2017188287.tif 000149
【表３７−５】
2017188287.tif 000150
【表３７−６】
2017188287.tif 000151
【表３７−７】
2017188287.tif 000152
【表３７−８】
2017188287.tif 000153
【０３４４】
実施例２９９
ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−｛［８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ベンジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化６４】
2017188287.tif 000154
実施例４３８の化合物（４０．１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４１．８ｍｇ）、炭酸カリウム（４３．１ｍｇ）とヨウ化カリウム（１７．９ｍｇ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物に飽和重層水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（４０．１ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 578.5/0.704 (Method A)【０３４５】
実施例３００
実施例１６３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３００の化合物を得た。
【表３８】
2017188287.tif 000155
【０３４６】
実施例３０１
９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フルオロベンジル］−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピラジン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【化６５】
2017188287.tif 000156
参考例２２３の化合物（１８７ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、ピラジン−２−カルボン酸（１８７ｍｇ）、１−エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１４ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に５０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム／エタノール（３／１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残査（９０４ｍｇ）に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４ｍＬ）を加え、５５℃下で２時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、５０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム／エタノール（３／１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１１９ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 459.1/0.488 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 9.55 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.54-8.53 (1H, m), 6.90-6.78 (3H, m), 6.06 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.40-3.26 (1H, m), 3.08-2.81 (6H, m), 2.83 (3H, s), 1.94-1.88 (1H, m), 1.82-1.69 (2H, m), 1.65-1.52 (1H, m), 1.46-1.33 (1H, m).【０３４７】
実施例３０２〜３４８
実施例１６５または実施例３０１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３０２〜３４８の化合物を得た。
【表３９−１】
2017188287.tif 000157
【表３９−２】
2017188287.tif 000158
【表３９−３】
2017188287.tif 000159
【表３９−４】
2017188287.tif 000160
【表３９−５】
2017188287.tif 000161
【表３９−６】
2017188287.tif 000162
【表３９−７】
2017188287.tif 000163
【表３９−８】
2017188287.tif 000164
【表３９−９】
2017188287.tif 000165
【表３９−１０】
2017188287.tif 000166
【表３９−１１】
2017188287.tif 000167
【表３９−１２】
2017188287.tif 000168
【表３９−１３】
2017188287.tif 000169
【０３４８】
実施例３５０
５−ブロモ−２−｛［２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝フェノール
【化６６】
2017188287.tif 000170
実施例３２５の化合物（２３６ｍｇ）に三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 （１ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加え、室温で５日間攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル⇒クロロホルム／メタノール）とアミノシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋ /Rt (min)： 458.1/0.851 (Method C); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.26 (1H, br s), 8.75-8.71 (2H, m), 8.10-8.05 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.36 (2H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.67 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz).【０３４９】
実施例３５１
９−（４−ブロモ−２−エトキシベンジル）−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン
【化６７】
2017188287.tif 000171
実施例３５０の化合物（５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５０ｍｇ）とヨウ化エタン（０．０１５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2度洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（５４ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋ /Rt (min)： 486.1/1.060 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.64 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.72-7.67 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.41 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.97 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.80 (3H, d, J = 10.4 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28 (3H, t, J = 6.8 Hz).【０３５０】
実施例３５２
９−｛［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン
【化６８】
2017188287.tif 000172
実施例３１９の化合物（１１３ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液にビスピナコラートジボラン（１１４ｍｇ）、酢酸カリウム（８６ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２２ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７．５ｍｇ）を加え、９５℃にて２時間攪拌した。反応混合物に参考例２５の化合物（１５０ｍｇ）、炭酸カリウム（９４ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２２ｍｇ）、水（０．５ｍｌ）を加え、９５℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 472.38/0.678 (Method A); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.94 (1H, s), 8.63-8.59 (2H, m), 8.21-8.16 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.55 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.15-3.10 (1H, m), 3.10-3.00 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.73-2.61 (2H, m), 1.83-1.77 (2H, m), 1.63-1.53 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz).【０３５１】
実施例３５３〜３６４
実施例３５２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３５３〜３６４の化合物を得た。
【表４０−１】
2017188287.tif 000173
【表４０−２】
2017188287.tif 000174
【表４０−３】
2017188287.tif 000175
【表４０−４】
2017188287.tif 000176
【０３５２】
実施例３６５
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−４−｛［８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化６９】
2017188287.tif 000177
実施例３３７の化合物（８９ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）溶液に１−Ｎ−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（７４ｍｇ）、ジクロロビス（トリ−オルト−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．９ｍｇ）、炭酸カリウム（８３ｍｇ）、水（１ｍＬ）を加え、１００℃にて４．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１２１ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 549.4/1.061 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.62 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.73-7.67 (1H, m), 7.07-6.98 (2H, m), 6.93-6.86 (1H, m), 6.06-5.93 (1H, m), 5.49 (2H, s), 4.05-4.01 (2H, m), 4.03 (3H, s), 3.63-3.53 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.45-2.35 (2H, m), 1.45 (9H, s).【０３５３】
実施例３６６〜３６７
実施例３６５に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３６６〜３６７の化合物を得た。
【表４１】
2017188287.tif 000178
【０３５４】
実施例３６８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−フルオロ−４−｛［８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化７０】
2017188287.tif 000179
１−ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル−４−メチレンピペリジン（１７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液１．８ｍＬ）を常温で加え、７５℃下で３時間２０分攪拌した。反応混合物を常温に戻した後、実施例３３７の化合物（１３４ｍｇ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド  ジクロロメタン付加物（２５ｍｇ）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）と水（２ｍＬ）を加え、７５℃下で３時間４０分攪拌した。反応混合物を常温に戻し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１４６ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 565.4/1.123 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66-8.63 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.70-7.64 (1H, m), 6.88-6.74 (3H, m), 5.48 (2H, s), 4.12-3.96 (2H, m), 4.03 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.68-2.53 (2H, m), 2.50-2.41 (2H, m), 1.64-1.47 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.15-1.01 (2H, m).【０３５５】
実施例３６９
実施例３６８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３６９の化合物を得た。
【表４２】
2017188287.tif 000180
【０３５６】
実施例３７０
９−｛［５−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン
【化７１】
2017188287.tif 000181
実施例３５２の化合物（１０４ｍｇ）の酢酸エチル溶液（２ｍＬ）に２０％パラジウム炭素（３１ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温で６時間撹拌し、反応混合物をろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（８５ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 474.4/0.706 (Method A); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.95 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18-8.13 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.54 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43-3.31 (1H, m), 3.07-2.86 (6H, m), 2.84 (3H, s), 1.92-1.85 (1H, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1.65-1.54 (1H, m), 1.49-1.37 (4H, m).【０３５７】
実施例３７１〜３８７
実施例３７０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３７１〜３８７の化合物を得た。
【表４３−１】
2017188287.tif 000182
【表４３−２】
2017188287.tif 000183
【表４３−３】
2017188287.tif 000184
【表４３−４】
2017188287.tif 000185
【表４３−５】
2017188287.tif 000186
【０３５８】
実施例３８８
９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンジル］−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−オール
【化７２】
2017188287.tif 000187
実施例１６５の化合物（８８ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）とメタノール（０．２ｍＬ）溶液に室温下、塩酸の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．０５５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋ /Rt (min)： 445.4/0.346 (Method C); 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.67-8.64 (1H, m), 7.99-7.94 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.32 (2H, s), 3.69-3.00 (3H, m), 2.88-2.59 (5H, m), 2.54 (3H, s), 1.73-1.68 (1H, m), 1.66-1.52 (2H, m), 1.44-1.33 (1H, m), 1.26-1.13 (1H, m).【０３５９】
実施例３８９
実施例３８８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３８９の化合物を得た。
【表４４】
2017188287.tif 000188
【０３６０】
実施例３９０，３９１
９−（｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン；９−（｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン
【化７３】
2017188287.tif 000189
実施例１７１の化合物（２５．９ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、標題化合物（実施例３９０：１２．０ｍｇ−ｆｉｒｓｔ  ｐｅａｋ：１８．２ｍｉｎ、実施例３９１：８．９ｍｇ−ｓｅｃｏｎｄ  ｐｅａｋ：３１．４ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）  ＡＳ−Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン／ジエチルアミン＝１／０．１％、Ｂ液：エタノール／２−プロパノール／ジエチルアミン／メタノール＝３／２／０．１／１％；移動相条件：Ａ／Ｂ＝８５／１５；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
【表４５】
2017188287.tif 000190
【０３６１】
実施例３９２，３９３
９−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フルオロベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン；９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フルオロベンジル｝−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン
【化７４】
2017188287.tif 000191
実施例３１４の化合物（３０．３ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、標題化合物（実施例３９２：１２．２ｍｇ−ｆｉｒｓｔ  ｐｅａｋ：１９．４ｍｉｎ、実施例３９３：１１．３ｍｇ−ｓｅｃｏｎｄ  ｐｅａｋ：３６．７ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）  ＡＤ−Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン、Ｂ液：エタノール／２−プロパノール＝１／２；移動相条件：Ａ／Ｂ／ジエチルアミン＝７０／３０／０．２％；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
【表４６】
2017188287.tif 000192
【０３６２】
実施例３９４，３９５
２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−｛［２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ベンゾニトリル；２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−｛［２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ベンゾニトリル
【化７５】
2017188287.tif 000193
実施例３１６の化合物（２９．５ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、標題化合物（実施例３９４：１４．６ｍｇ−ｆｉｒｓｔ  ｐｅａｋ：１０．８ｍｉｎ、実施例３９５：１５．０ｍｇ−ｓｅｃｏｎｄ  ｐｅａｋ：２６．９ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）  ＡＤ−Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン、Ｂ液：エタノール／２−プロパノール／メタノール＝６／３／１；移動相条件：Ａ／Ｂ／ジエチルアミン＝７０／３０／０．２％；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
【表４７】
2017188287.tif 000194
【０３６３】
実施例３９６，３９７
９−（｛６−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン；９−（｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メチル）−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン
【化７６】
2017188287.tif 000195
実施例３１５の化合物（３０．０ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、標題化合物（実施例３９６：１４．６ｍｇ−ｆｉｒｓｔ  ｐｅａｋ：１１．４ｍｉｎ、実施例３９７：１５．０ｍｇ−ｓｅｃｏｎｄ  ｐｅａｋ：１６．１ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）  ＡＤ−Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン、Ｂ液：エタノール／２−プロパノール／メタノール＝１／１／１；移動相条件：Ａ／Ｂ／ジエチルアミン＝８０／２０／０．２％；流速:５ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
【表４８】
2017188287.tif 000196
【０３６４】
実施例３９８，３９９
９−（｛１−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン；９−（｛１−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−９Ｈ−プリン
【化７７】
2017188287.tif 000197
実施例１６３の化合物（３３．０ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、標題化合物（実施例３９８：１６．０ｍｇ−ｆｉｒｓｔ  ｐｅａｋ：２８．１ｍｉｎ、実施例３９９：１６．３ｍｇ−ｓｅｃｏｎｄ  ｐｅａｋ：３８．０ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）  ＡＳ−Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン／ジエチルアミン＝１／０．２％、Ｂ液：エタノール／２−プロパノール／ジエチルアミン＝２／１／０．２％；移動相条件：Ａ／Ｂ＝９０／１０；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
【表４９】
2017188287.tif 000198
【０３６５】
実施例４００，４０１
２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−｛［８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ベンゾニトリル；２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−５−｛［８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ベンゾニトリル
【化７８】
2017188287.tif 000199
実施例３１８の化合物（４０．０ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、標題化合物（実施例４００：２１．２ｍｇ−ｆｉｒｓｔ  ｐｅａｋ：１１．９ｍｉｎ、実施例４０１：１８．２ｍｇ−ｓｅｃｏｎｄ  ｐｅａｋ：２６．９ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）  ＡＤ−Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン／ジエチルアミン＝１／０．２％、Ｂ液：エタノール／２−プロパノール／メタノール／ジエチルアミン＝６／３／１／０．２％；移動相条件：Ａ／Ｂ＝７０／３０；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
【表５０】
2017188287.tif 000200
【０３６６】
実施例４０２，４０３
５−（９−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フルオロベンジル｝−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−３−カルボニトリル；５−（９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フルオロベンジル｝−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化７９】
2017188287.tif 000201
実施例３４４の化合物（４０．０ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、標題化合物（実施例４０２：２１．０ｍｇ−ｆｉｒｓｔ  ｐｅａｋ：７．４７ｍｉｎ、実施例４０３：２３．０ｍｇ−ｓｅｃｏｎｄ  ｐｅａｋ：１３．６ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）  ＡＤ−Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン／ジエチルアミン＝１／０．２％、Ｂ液：２−プロパノール／ジエチルアミン＝１／０．１％；移動相条件：Ａ／Ｂ＝６０／４０；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
【表５１】
2017188287.tif 000202
【０３６７】
実施例４０４、４０５
３−フルオロ−４−｛［８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝フェノール；９−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン
【化８０】
2017188287.tif 000203
実施例３４２の化合物（１０３ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（０．２２３ｍＬ）を加え、氷冷下１０時間攪拌した。反応混合物に５０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム／エタノール（３／１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）とアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、実施例４０４の化合物（５７．０ｍｇ）と実施例４０５の化合物（１０．０ｍｇ）を得た。
実施例４０４の化合物: LC-MS [M+H]＋ /Rt (min)： 384.2/0.650 (Method C); 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.95 (1H, br s), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.74-8.71 (1H, m), 8.14-8.08 (1H, m), 6.86-6.78 (1H, m), 6.45-6.38 (2H, m), 5.44 (2H, s), 3.95 (3H, s), 2.68 (3H, s).
実施例４０５の化合物: LC-MS [M+H]＋ /Rt (min)： 398.3/0.801 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.66 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.70-7.66 (1H, m), 6.92 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.57-6.52 (2H, m), 5.43 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.80 (3H, s).【０３６８】
実施例４０６〜４０７
実施例４０５に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４０５〜４０６の化合物を得た。
【表５２】
2017188287.tif 000204
【０３６９】
実施例４０８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−エンド）−３−（４−｛［８−（５−シアノピリジン−３−イル）−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−３−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化８１】
2017188287.tif 000205
実施例３４９の化合物（２５．０ｍｇ）のクロロホルム（０．４ｍＬ）に（ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２９．０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３４．０ｍｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０２５ｍＬ）を氷冷下加え、室温下で終夜攪拌した。反応混合物を減圧留去し、得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２９．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.07-9.04 (1H, m), 8.99-8.95 (1H, m), 8.24-8.18 (1H, m), 7.00 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.60-6.45 (2H, m), 5.44 (2H, s), 4.55-4.48 (1H, m), 4.07 (3H, s), 3.75 (2H, s), 2.82 (3H, s), 1.99-1.91 (2H, m), 1.91-1.84 (2H, m), 1.48-1.46 (4H, m), 1.26 (9H, s).【０３７０】
実施例４０９〜４２１
実施例６６および実施例４０８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４０９〜４２１の化合物を得た。
【表５３−１】
2017188287.tif 000206
【表５３−２】
2017188287.tif 000207
【表５３−３】
2017188287.tif 000208
【表５３−４】
2017188287.tif 000209
【０３７１】
実施例４２２
５−（９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ］−２−フルオロベンジル｝−２−メトキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化８２】
2017188287.tif 000210
実施例４０９の化合物（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液にパラジウム（テトラキストリフェニルホスフィン）（１０．４ｍｇ）とシアン化亜鉛（１２．７ｍｇ）を加えて、反応溶液を８５℃まで加熱し、２時間加熱撹拌した。２時間後、反応溶液を濾過し、濾過物を逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸）にて精製し、表題化合物（１２．２ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+2H]2＋/2//Rt (min)： 250.67/0.538; 1H-NMR (CD3OD) δ: 9.06 (2H, s), 8.46 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.64-6.58 (2H, m), 5.55 (2H, s), 4.52-4.40 (1H, m), 4.08 (3H, s), 3.38-3.22 (1H, m), 2.94-2.79 (3H, m), 2.79-2.67 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.12-2.04 (1H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.84-1.72 (1H, m), 1.70-1.58 (1H, m), 1.52-1.40 (1H, m).【０３７２】
実施例４２３
実施例２１６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４２３の化合物を得た。
【表５４】
2017188287.tif 000211
【０３７３】
実施例４２４〜４３７
実施例１２３、および実施例２２７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４２４〜４３７の化合物を得た。
【表５５−１】
2017188287.tif 000212
【表５５−２】
2017188287.tif 000213
【表５５−３】
2017188287.tif 000214
【０３７４】
実施例４３８
実施例２３２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４３８の化合物を得た。
【表５６】
2017188287.tif 000215
【０３７５】
実施例４３９〜４４１
実施例１６５または実施例３０１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４３９〜４４１の化合物を得た。
【表５７】
2017188287.tif 000216
【０３７６】
実施例４４２
実施例３５２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４４２の化合物を得た。
【表５８】
2017188287.tif 000217
【０３７７】
実施例４４３
実施例３７０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４４３の化合物を得た。
【表５９】
2017188287.tif 000218
【０３７８】
実施例４４４，４４５
９−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フルオロベンジル｝−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン；９−｛４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２−フルオロベンジル｝−２−メトキシ−６−メチル−８−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン
【化８３】
2017188287.tif 000219
実施例３４６の化合物（１９０ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、標題化合物（実施例４４４：８８．０ｍｇ−ｆｉｒｓｔ  ｐｅａｋ：７．１９ｍｉｎ、実施例４４５：８８．０ｍｇ−ｓｅｃｏｎｄ  ｐｅａｋ：１６．６ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）  ＡD−Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン／ジエチルアミン＝１／０．１％、Ｂ液：２−プロパノール／ジエチルアミン＝１／０．１％；移動相条件：Ａ／Ｂ＝６０／４０；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
【表６０】
2017188287.tif 000220
【０３７９】
参考例１
６−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピリジン−３−イル  メタンスルホネート
【化８４】
2017188287.tif 000221
６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−オール（９４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）にトリエチルアミン（２．４ｍＬ）と塩化メタンスルホニル（１．３ｍＬ）を氷冷下加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重層水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 2.6、8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.34 (2H, s), 3.24 (3H, s), 3.12 (3H, s).【０３８０】
参考例２
メチル  ４−［（６−アミノ−２−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾエート
【化８５】
2017188287.tif 000222
２−エトキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン トリフルオロ酢酸塩（２．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、炭酸カリウム（３．０１ｇ）と４−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（２．００ｇ）を加えた。室温で２８時間撹拌した後、反応混合物に飽和重層水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．５７ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 328.3/0.745(Method A)【０３８１】
参考例３〜２２
参考例２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例３〜２２の化合物を得た。
【表６１−１】
2017188287.tif 000223
【表６１−２】
2017188287.tif 000224
【表６１−３】
2017188287.tif 000225
【表６１−４】
2017188287.tif 000226
【０３８２】
参考例２３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［（６−アミノ−２−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化８６】
2017188287.tif 000227
参考例１８の化合物（７００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）／水（１．７ｍＬ）混合液にＮ−Ｂｏｃ−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−４−（ピナコレート）ボロネート（７１５ｍｇ）、炭酸カリウム（８３４ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２２１ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（８２０ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 451.5/0.963 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.05-5.97 (1H, m), 5.54 (2H, s), 5.25 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.09-4.03 (2H, m), 3.65-3.59 (2H, m), 2.52-2.43 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz).【０３８３】
参考例２４
参考例２３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２４の化合物を得た。
【表６２】
2017188287.tif 000228
【０３８４】
参考例２５
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【化８７】
2017188287.tif 000229
キヌクリジン―３−オン（５．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）溶液に−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３ｍｏｌ／ｌ、５８．４ｍｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１４．１５ｇ）を加え、−７８℃にて１時間撹拌した後、室温まで昇温し２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（６．１５ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 258.1/0.374 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.01-2.91 (2H, m), 2.87-2.82 (1H, m), 2.69-2.59 (2H, m), 1.90-1.73 (4H, m).【０３８５】
参考例２６
９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−３−イル）ベンジル］−２−エトキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８８】
2017188287.tif 000230
参考例２５の化合物（５１５ｍｇ）の１，４ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ビスピナコラートジボラン（６１０ｍｇ）、酢酸カリウム（４３２ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（１３１ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４４．４ｍｇ）を加え、９０℃にて２時間攪拌した。
反応混合物に参考例１８の化合物（５８１ｍｇ）、炭酸カリウム（４６１ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（９８ｍｇ）、水（０．３ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（４０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.59 (2H, s), 5.26 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.16-3.11 (1H, m), 3.06-2.96 (2H, m), 2.69-2.59 (2H, m), 1.81-1.72 (2H, m), 1.61-1.49 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz).【０３８６】
参考例２７〜２９
参考例２６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２７〜２９の化合物を得た。
【表６３】
2017188287.tif 000231
【０３８７】
参考例３０
９−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンジル］−２−エトキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８９】
2017188287.tif 000232
参考例２６の化合物（２６０ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン溶液（０．１ｍｌ）に酢酸（０．２３７ｍｌ）と５％パラジウム炭素（２９４ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温で１０時間撹拌し、反応混合物をろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１４９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.55 (2H, s), 5.24 (2H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.37-3.24 (1H, m), 3.10-3.02 (1H, m), 3.01-2.79 (5H, m), 1.93-1.88 (1H, m), 1.79-1.69 (2H, m), 1.68-1.57 (1H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.31 (1H, m).【０３８８】
参考例３１〜３５
参考例３０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例３１〜３５の化合物を得た。
【表６４】
2017188287.tif 000233
【０３８９】
参考例３６
メチル  ４−［（６−アミノ−８−ブロモ−２−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ベンゾエート
【化９０】
2017188287.tif 000234
参考例２の化合物（１．５７ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）／メタノール（３ ｍＬ）混合液に氷冷下、酢酸ナトリウム（０．７８６ｇ）を加えた後、臭素（０．３５８ｍＬ）のクロロホルム溶液（５ｍＬ）を滴下した。氷冷下で３時間攪拌した後、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．７７ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 406.3/0.876 (Method A)【０３９０】
参考例３７〜５８
参考例３６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例３７〜５８の化合物を得た。
【表６５−１】
2017188287.tif 000235
【表６５−２】
2017188287.tif 000236
【表６５−３】
2017188287.tif 000237
【表６５−４】
2017188287.tif 000238
【表６５−５】
2017188287.tif 000239
【０３９１】
参考例５９
２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−アミン
【化９１】
2017188287.tif 000240
２，４−ジクロロ−6−メチル−5−ニトロピリミジン（２０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３２１ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４．５ｍＬ）とアンモニア（７．０ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液、２０．６ｍＬ）を−１０℃で滴下し、−１０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（１７．５ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 188.8/0.503 (Method C)【０３９２】
参考例６０
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−｛［（２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化９２】
2017188287.tif 000241
２，４−ジクロロ−6−メチル−5−ニトロピリミジン（５０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０６ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（アミノメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７１４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に昇温後３０分撹拌した後、氷冷下水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１．０６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.76 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.87-3.72 (1H, m), 3.66-3.52 (1H, m), 3.45-3.22 (3H, m), 2.73 (3H, s), 2.32-2.21 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m), 1.47 (9H, s).【０３９３】
参考例６１
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−｛［（２−エトキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化９３】
2017188287.tif 000242
参考例６０の化合物（４７９ｍｇ）のエタノール溶液（６ｍＬ）に氷冷下、２０％ナトリウムエトキシド溶液（１．０９ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に昇温後１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２９１ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 459.4/1.220 (Method D); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.76 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.87-3.72 (1H, m), 3.69-3.50 (1H, m), 3.45-3.20 (3H, m), 2.74 (3H, s), 2.31-2.19 (1H, m), 2.07-1.90 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz).【０３９４】
参考例６２〜６５
参考例６１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例６２〜６５の化合物を得た。
【表６６】
2017188287.tif 000243
【０３９５】
参考例６６
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−エトキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）カルボキシレート
【化９４】
2017188287.tif 000244
参考例６４の化合物（１．８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ジメチルアミノピリジン（１１０ｍｇ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７１ｇ）を加えた。反応混合物を室温に昇温後４時間撹拌した。反応混合物に２０％ナトリウムエトキシド溶液（６．２ｍＬ）を加えさらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２．５４ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 299.2/1.035 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.70 (3H, s), 1.53 (9H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz).【０３９６】
参考例６７〜６８
参考例６６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例６７〜６８の化合物を得た。
【表６７】
2017188287.tif 000245
【０３９７】
参考例６９
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−エトキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］カルボキシレート
【化９５】
2017188287.tif 000246
参考例６６の化合物（０．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１３ｍＬ）に炭酸カリウム（０．５６ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（５０ｍｇ）、５−（クロロメチル）−２−フルオロピリジン（０．５９ｇ）を氷冷下加え，室温で２８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．９６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.97-7.93 (1H, m), 6.92-6.89 (1H, m), 5.15 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.61 (3H, s), 1.44-1.38 (12H, m).【０３９８】
参考例７０〜７３
参考例６９に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例７０〜７３の化合物を得た。
【表６８】
2017188287.tif 000247
【０３９９】
参考例７４
［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル］メタノール
【化９６】
2017188287.tif 000248
４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルピペリジン（３８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５．３ｍＬ）にＮ−ブチルリチウム（１．１４ｍＬ、１．５４ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）を−７８℃で加え、１５分攪拌した。続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、室温まで昇温しながら１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。
得られた粗生成物（３０８ｍｇ）をメタノール（１２．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ）をゆっくり加え、０℃で３０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、飽和重層水を加え、クロロホルム／メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49 (1H, s), 7.45 (1H, s), 4.59 (2H, s), 4.13-4.05 (1H, m), 2.97-2.94 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.15-2.09 (4H, m), 2.02-1.99 (2H, m), 1.63 (1H, br s).【０４００】
参考例７５
メチル  ５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボキシレート
【化９７】
2017188287.tif 000249
６−メトキシカルボニルニコチン酸（２．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液にクロロギ酸エチル（１．１４ｍｌ）とトリエチルアミン（１．７５ｍｌ）を０℃で加えて１時間撹拌した。その後反応溶液をろ過し、ろ液を水素化ホウ素ナトリウム（０．８９２ｍｇ）の水（３ｍｌ）溶液に０℃で加えた。３０分撹拌し、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（９９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.16 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.83 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.96 (3H, s), 3.63 (1H, t, J = 4.9 Hz).【０４０１】
参考例７６
参考例７５に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例７６の化合物を得た。
【表６９】
2017188287.tif 000250
【０４０２】
参考例７７
［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）フェニル］メタノール
【化９８】
2017188287.tif 000251
水素化リチウムアルミニウム（１２１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）に参考例３３の化合物（３３２ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）を０℃で加えた。氷冷下で１．５時間撹拌し、水（０．１２１ｍｌ）、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１２１ｍｌ）、さらに水（０．３６３ｍｌ）を０℃にて加えた。１時間撹拌後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１９６ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 218.2/0.442 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.65 (2H, s), 3.28-3.19 (1H, m), 2.99-2.74 (6H, m), 1.93-1.88 (1H, m), 1.75-1.68 (2H, m), 1.67-1.58 (1H, m), 1.38-1.26 (1H, m).【０４０３】
参考例７８〜７９
参考例７７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例７８〜７９の化合物を得た。
【表７０】
2017188287.tif 000252
【０４０４】
参考例８０
［４−（１−メチルピロリジン−２−イル）フェニル］メタノール
【化９９】
2017188287.tif 000253
水素化リチウムアルミニウム（１６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を０℃で加えた。反応溶液を昇温した後、さらに加熱還流下１時間撹拌した。反応溶液を０℃まで冷却し、水（０．１６６）、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１６６ｍＬ）、さらに水（０．３３２ｍＬ）を０℃にて加えた。１時間撹拌後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２１４ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 191.9/0.182 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.28 (4H, m), 4.67 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.30-3.17 (1H, m), 3.09-2.96 (1H, m), 2.27 (1H, t, J = 6.7 Hz), 2.21-2.08 (4H, m), 2.01-1.86 (1H, m), 1.86-1.66 (3H, m).【０４０５】
参考例８１
エチル  １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化１００】
2017188287.tif 000254
エチル １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２３．８ｍＬ）に３−キヌクリジノール（１．３６ｇ）とシアノメチレントリブチルホスホラン（２．８ｍＬ）を氷冷下加え、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．６３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.99 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.39-4.27 (3H, m), 3.54-3.48 (1H, m), 3.43-3.36 (1H, m), 3.11-3.03 (1H, m), 2.96-2.81 (3H, m), 2.22-2.18 (1H, m), 1.82-1.61 (3H, m), 1.47-1.33 (4H, m).【０４０６】
参考例８２
［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル］メタノール
【化１０１】
2017188287.tif 000255
参考例８１の化合物（１．６３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３２．７ｍＬ）に水素化ジイソブチルアルミニウム（１９．２ｍＬ、１．０２ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）を氷冷下加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を氷冷下加え、クロロホルム／メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（０．４１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53 (1H, s), 7.50 (1H, s), 4.59 (2H, s), 4.35-4.30 (1H, m), 3.53-3.48 (1H, m), 3.38-3.32 (1H, m), 3.10-3.02 (1H, m), 2.94-2.79 (3H, m), 2.18-2.14 (1H, m), 1.93 (1H, br s), 1.80-1.65 (3H, m), 1.44-1.36 (1H, m).【０４０７】
参考例８３
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル］メチル｝（２−エトキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）カルボキシレート
【化１０２】
2017188287.tif 000256
参考例６６の化合物（１．１４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１２．７ｍＬ）に（１−キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（９５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．５０ｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１２ｍＬ）を氷冷下加え，室温で１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル／メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．２１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61 (1H, s), 7.53 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.34-4.29 (1H, m), 3.53-3.48 (1H, m), 3.38-3.32 (1H, m), 3.08-3.00 (1H, m), 2.94-2.80 (3H, m), 2.60 (3H, s), 2.13-2.11 (1H, m), 1.79-1.66 (2H, m), 1.63-1.50 (1H, m), 1.50-1.33 (13H, m).【０４０８】
参考例８４〜９０
参考例８３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例８４〜９０の化合物を得た。
【表７１−１】
2017188287.tif 000257
【表７１−２】
2017188287.tif 000258
【０４０９】
参考例９１
２−エトキシ−Ｎ−［（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−アミン
【化１０３】
2017188287.tif 000259
参考例６９の化合物（９３０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（７．６ｍＬ）に氷冷下トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を加え、４０℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷冷した２８％アンモニア水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（６８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.85 (1H, br s), 8.23 (1H, s), 7.79-7.75 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.75 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz).【０４１０】
参考例９２〜１０５
参考例９１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例９２〜１０５の化合物を得た。
【表７２−１】
2017188287.tif 000260
【表７２−２】
2017188287.tif 000261
【表７２−３】
2017188287.tif 000262
【表７２−４】
2017188287.tif 000263
【０４１１】
参考例１０６
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−｛［（５−アミノ−２−エトキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１０４】
2017188287.tif 000264
参考例６１の化合物（２０９ｍｇ）のテトラヒドロフラン液（１ｍｌ）／水（１ｍＬ）溶液に室温下、塩化アンモニウム（２４４ｍｇ）と亜鉛（１４９ｍｇ）を加えた。反応混合物を加熱還流下で２時間撹拌し、室温に冷却後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１６５ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 428.4/0.797 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.58 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.87-3.68 (1H, m), 3.67-3.52 (1H, m), 3.44-3.21 (3H, m), 2.28 (3H, s), 2.26-2.20 (1H, m), 2.03-1.90 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz).【０４１２】
参考例１０７
Ｎ４−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンジル］−２−メトキシ−６−メチルピリミジン−４，５−ジアミン
【化１０５】
2017188287.tif 000265
参考例１０１の化合物（３１９ｍｇ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に室温下、塩化スズ（II）（７８９ｍｇ）を加えた。反応混合物を加熱還流下で３時間撹拌し、室温に冷却後、アンモニア水を加えて撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.57 (1H, br s), 4.62 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.88 (3H, s), 3.34-3.26 (1H, m), 3.09-2.99 (1H, m), 2.99-2.79 (5H, m), 2.48 (2H, s), 2.28 (3H, s), 1.92-1.87 (1H, m), 1.77-1.69 (3H, m), 1.39-1.28 (1H, m).【０４１３】
参考例１０８〜１２０
参考例１０６および参考例１０７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１０８〜１２０の化合物を得た。
【表７３−１】
2017188287.tif 000266
【表７３−２】
2017188287.tif 000267
【表７３−３】
2017188287.tif 000268
【０４１４】
参考例１２１
Ｎ’−［２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−（４−ヒドロキシベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
【化１０６】
2017188287.tif 000269
実施例２０８の化合物（５７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６０２ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧留去することで表題化合物（６０２ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 436.4/0.658 (Method B)【０４１５】
参考例１２２
参考例１２１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１２２の化合物を得た。
【表７４】
2017188287.tif 000270
【０４１６】
参考例１２３
Ｎ’−｛２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
【化１０７】
2017188287.tif 000271
参考例１２２の化合物（８０．９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に１−メチルピペラジン（０．０４５ｍＬ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３ｍｏｌ／０．２５ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４．９ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６．４ｍｇ）を加え、８５℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、クロロホルム／メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１４．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.97 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.77-7.72 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.61 (2H, s), 5.38 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.19-3.14 (4H, m), 2.61-2.52 (4H, m), 2.38-2.32 (9H, m), 1.44 (3H, t, J = 6.5 Hz).【０４１７】
参考例１２４〜１２８
実施例６９に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１２４〜１２８の化合物を得た。
【表７５】
2017188287.tif 000272
【０４１８】
参考例１２９〜１３２
実施例８０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１２９〜１３２の化合物を得た。
【表７６】
2017188287.tif 000273
【０４１９】
参考例１３３
メチル  ４−｛［６−クロロ−２−エトキシ−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ベンゾエート
【化１０８】
2017188287.tif 000274
実施例１８２の化合物（１．９３ｇ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２．０８ｇ）、塩化トリメチルシラン（５．７９ｍＬ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｍＬ）を加え、還流下で３時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に飽和重層水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．５７ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 442.4/1.029 (Method A)【０４２０】
参考例１３４〜１３５
参考例１３３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１３４〜１３５の化合物を得た。
【表７７】
2017188287.tif 000275
【０４２１】
参考例１３６〜１４１
実施例１５０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１３６〜１４１の化合物を得た。必要に応じマイクロ波照射下で反応を実施した。
【表７８】
2017188287.tif 000276
【０４２２】
参考例１４２〜１４５
参考例２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１４２〜１４５の化合物を得た。
【表７９】
2017188287.tif 000277
【０４２３】
参考例１４６〜１４７
参考例２６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１４６〜１４７の化合物を得た。
【表８０】
2017188287.tif 000278
【０４２４】
参考例１４８〜１４９
参考例３０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１４８〜１４９の化合物を得た。
【表８１】
2017188287.tif 000279
【０４２５】
参考例１５０〜１５３
参考例３６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１５０〜１５３の化合物を得た。
【表８２】
2017188287.tif 000280
【０４２６】
参考例１５４〜１６４
参考例６９に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１５４〜１６４の化合物を得た。
【表８３−１】
2017188287.tif 000281
【表８３−２】
2017188287.tif 000282
【表８３−３】
2017188287.tif 000283
【０４２７】
参考例１６５〜１６６
参考例７７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１６５〜１６６の化合物を得た。
【表８４】
2017188287.tif 000284
【０４２８】
参考例１６７
エチル  ２−フルオロ−４−（オキシラン−２−イル）ベンゾエート
【化１０９】
2017188287.tif 000285
エチル  ２−フルオロ−４−ビニルベンゾエート（１．３０ｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に３−クロロ過安息香酸（２．６６ｇ）を氷冷下加え、室温下で終夜攪拌した。反応混合物に重曹水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重層水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．３６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89 (1H, dd, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 1.8、7.9 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 1.8, 11.3 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.86 (1H, dd J = 2.4, 4.0 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 4.0, 5.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 2.4, 5.5 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1).【０４２９】
参考例１６８
エチル  ２−フルオロ−４−｛１−ヒドロキシ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝ベンゾエート
【化１１０】
2017188287.tif 000286
参考例１６７の化合物（１．３６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に２−アミノエタノール（３．９ｍＬ）を加え、室温で１日、６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物に重曹水を加え、クロロホルムとエタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和重層水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（１．３６ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 272.2 /0.486(Method A)【０４３０】
参考例１６９
エチル  ４−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンゾエート
【化１１１】
2017188287.tif 000287
参考例１６８の化合物（１．１５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に重曹（０．５３５ｍｇ）と塩化ギ酸ベンジル（０．８９３ｍＬ）を加え、室温下で終夜攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（９１３ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 406.3 /0.887(Method A)【０４３１】
参考例１７０
ベンジル  ２−［４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル］モルホリン−４−カルボキシレート
【化１１２】
2017188287.tif 000288
参考例１６９の化合物（９１０ｍｇ）のトルエン溶液（４５ｍＬ）にトリフェニルホスフィン（９１３ｍｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．６６５ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（５８３ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 388.2 /1.145(Method A)【０４３２】
参考例１７１
［２−フルオロ−４−（４−メチルモルホリン−２−イル）フェニル］メタノール
【化１１３】
2017188287.tif 000289
参考例１７０の化合物（５８１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４５ｍＬ）に氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０２ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、３．３８ｍＬ）を加え１時間撹拌した。さらに水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０２ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、９．０ｍＬ）を加え氷冷下で５時間撹拌した。反応混合物に水（０．４７ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．４７ｍＬ）、水（１．４１ｍＬ）を氷冷下、ゆっくり加え室温で１５分攪拌した後、反応混合物をろ過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１７７ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 226.1/0.346(Method A)【０４３３】
参考例１７２〜１８５
参考例８３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１７２〜１８５の化合物を得た。
【表８５−１】
2017188287.tif 000290
【表８５−２】
2017188287.tif 000291
【表８５−３】
2017188287.tif 000292
【０４３４】
参考例１８６〜１８７
実施例３５２および３６５に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１８６〜１８７の化合物を得た。
【表８６】
2017188287.tif 000293
【０４３５】
参考例１８８〜１８９
実施例８０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１８８〜１８９の化合物を得た。
【表８７】
2017188287.tif 000294
【０４３６】
参考例１９０、参考例１９１
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−２−メトキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−アミン；４−［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）アミノ］−６−メチル−５−ニトロピリミジン−２−オール
【化１１４】
2017188287.tif 000295
参考例１６１の化合物（４．６ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に塩酸の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、４９ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した後、さらに５０度で２時間攪拌した。反応混合物を常温に戻した後、溶媒を減圧留去し、表題の２化合物（４．７ｇ）を混合物として得た。
参考例１９０: LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 370.9/1.008
参考例１９１: LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 357.0/0.709【０４３７】
参考例１９２〜２１８
参考例９１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１９２〜２１８の化合物を得た。
【表８８−１】
2017188287.tif 000296
【表８８−２】
2017188287.tif 000297
【表８８−３】
2017188287.tif 000298
【表８８−４】
2017188287.tif 000299
【表８８−５】
2017188287.tif 000300
【表８８−６】
2017188287.tif 000301
【０４３８】
参考例２１９〜２２２
実施例１２７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２１９〜２２２の化合物を得た。
【表８９】
2017188287.tif 000302
【０４３９】
参考例２２２
４−｛［（５−アミノ−２−メトキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝−３−フルオロフェニル  メタンスルホネート
【化１１５】
2017188287.tif 000303
参考例２１８の化合物（７．３８ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に室温下、５％パラジウム炭素（１．１３ｇ）を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した後、反応溶液をせライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（４．２２ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 357.2/0.441 (Method C)【０４４０】
参考例２２３〜２４９
参考例１０６および参考例１０７、参考例２２２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２２３〜２４９の化合物を得た。
【表９０−１】
2017188287.tif 000304
【表９０−２】
2017188287.tif 000305
【表９０−３】
2017188287.tif 000306
【表９０−４】
2017188287.tif 000307
【表９０−５】
2017188287.tif 000308
【表９０−６】
2017188287.tif 000309
【０４４１】
参考例２５０
４−｛［（５−アミノ−２−メトキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝−３−フルオロフェノール
【化１１６】
2017188287.tif 000310
参考例２２２の化合物（１．７０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．７７ｍＬ）を加え、氷冷下１５時間攪拌した。反応混合物に５０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム／エタノール（３／１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（０．９１４ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋ /Rt (min)： 279.2/0.390 (Method C) 【０４４２】
参考例２５１〜２５２
参考例１０６および参考例１０７、参考例２２２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２５１〜２５２の化合物を得た。
【表９１】
2017188287.tif 000311
【０４４３】
参考例２５３
参考例２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２５３の化合物を得た。
【表９２】
2017188287.tif 000312
【０４４４】
参考例２５４〜２５５
参考例３６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２５４〜２５５の化合物を得た。
【表９３】
2017188287.tif 000313
【０４４５】
参考例２５６〜２６１
実施例８０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２５６〜２６１の化合物を得た。
【表９４】
2017188287.tif 000314
【０４４６】
次に、代表的な本発明の化合物の薬理作用について、試験例により具体的に説明する。
試験例１：ヒトＴＬＲ７活性化阻害試験
ヒトＴＬＲ７発現細胞株は、ヒトＴＬＲ７遺伝子と、ＮＦ−κＢの転写応答配列の下流にある分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）遺伝子を、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３に安定発現させた細胞株をＩＭＧＥＮＥＸ社より購入することで得た（ＴＬＲ７／ＮＦ−κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ  ＨＥＫ２９３細胞）。ＴＬＲ７／ＮＦ−κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ  ＨＥＫ２９３細胞は、１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０μｇ／ｍＬ  ブラストサイジンＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて、３７℃、５％  ＣＯ２存在下にて培養した。ＴＬＲ７／ＮＦ−κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ  ＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに５×１０４／９０μＬ／ｗｅｌｌで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。培地により希釈した被検化合物（１０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加し、終濃度０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μｍｏｌ／Ｌ、または０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μｍｏｌ／Ｌとした。０．５時間後にＴＬＲ７／８リガンドであるＲ−８４８を終濃度２００ｎｍｏｌ／Ｌとなるように添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。合計１１０μＬ／ｗｅｌｌとして２０±１時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートした後に、ＳＥＡＰ活性をＴＬＲ７活性として測定した。ＳＥＡＰ活性は、ｐ−ｎｉｔｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｐＮＰＰ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、１５分間後に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（ナカライテスク）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加して反応を停止させ、マイクロプレートリーダーＥｌｘ８０８（ＢｉｏＴｅｋ社）により４０５ｎｍの吸光度を測定して評価した。被検化合物を添加していない場合のＳＥＡＰ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。【０４４７】
実施例で得られた各化合物について、試験例１に示す試験を行った。各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（ＩＣ５０値；μｍｏｌ／Ｌ）について下表に示す。
【表９５】
2017188287.tif 000315
【表９６】
2017188287.tif 000316
【表９７】
2017188287.tif 000317
【表９８】
2017188287.tif 000318
【表９９】
2017188287.tif 000319
【０４４８】
【表１００】
2017188287.tif 000320
【０４４９】
本発明の化合物はＴＬＲ７活性化阻害試験において強いＴＬＲ７阻害作用を示した。実施例４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、６６、６７、６９、７０、７１、７２、８１、、９４、９５、９６、９８、１００、１０１、１０５、１０６、１０７、１０９、１１０、１１９、１２０、１２３、１２５、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３５、１３６、１３８、１３９、１４８、１６１、１６３、１６５、１６６、１６９、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、２５２、２５９、２６０、２６２、２６４、２６５、２６６、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、３００、３０１、３０２，３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１８、３２２、３２３、３２７、３４０、３４３，３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３７２、３７６、３７７、３８３、３８６、３９１、３９２、３９３、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４０１、４０３、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１８、４２１、４３１、４３２、４３３、４３６、４３７、４４３および４４５の化合物は、特に強いＴＬＲ７阻害作用を示した。【０４５０】
試験例２：ヒトＴＬＲ８活性化阻害試験
ヒトＴＬＲ８発現細胞株は、ヒトＴＬＲ８遺伝子と、ＮＦ−κＢの転写応答配列の下流にある分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）遺伝子を、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３に安定発現させた細胞株をＩＭＧＥＮＥＸ社より購入することで得た（ＴＬＲ８／ＮＦ−κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ  ＨＥＫ２９３細胞）。ＴＬＲ８／ＮＦ−κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ  ＨＥＫ２９３細胞は、１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０μｇ／ｍＬ  ブラストサイジンＳ含有ＤＭＥＭ培地を用い、３７℃、５％  ＣＯ２存在下にて培養した。ＴＬＲ８／ＮＦ−κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ  ＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに５×１０４／９０μＬ／ｗｅｌｌで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。培地により希釈した被検化合物（１０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加し、終濃度０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μｍｏｌ／Ｌとした。０．５時間後にＴＬＲ７／８リガンドであるＲ−８４８を終濃度３０μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。合計１１０μＬ／ｗｅｌｌとして２０±１時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートした後に、ＳＥＡＰ活性をＴＬＲ８活性として測定した。ＳＥＡＰ活性は、ｐ−ｎｉｔｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｐＮＰＰ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、１５分間後に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（ナカライテスク）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加して反応を停止させ、マイクロプレートリーダーＥｌｘ８０８（ＢｉｏＴｅｋ社）により４０５ｎｍの吸光度を測定して評価した。被検化合物を添加していない場合のＳＥＡＰ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。【０４５１】
試験例３：ヒトＴＬＲ９活性化阻害試験
ヒトＴＬＲ９発現細胞株は、ヒトＴＬＲ９遺伝子と、ＮＦ−κＢの転写応答配列の下流にある分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）遺伝子を、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３に安定発現させた細胞株をＩＭＧＥＮＥＸ社より購入することで得た（ＴＬＲ９／ＮＦ−κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ  ＨＥＫ２９３細胞）。ＴＬＲ９／ＮＦ−κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ  ＨＥＫ２９３細胞は１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０μｇ／ｍＬ  ブラストサイジンＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて、３７℃、５％  ＣＯ２存在下にて培養した。ＴＬＲ９／ＮＦ−κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ  ＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに５×１０４／９０μＬ／ｗｅｌｌで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。培地により希釈した被検化合物（１０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加し、終濃度０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μｍｏｌ／Ｌとした。０．５時間後にＴＬＲ９リガンドであるＣｐＧ−Ｂ  ＤＮＡ（ＣｐＧ２００６、北海道システムサイエンス）を終濃度５００ｎｍｏｌ／Ｌとなるように添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。合計１１０μＬ／ｗｅｌｌとして２０±１時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートした後に、ＳＥＡＰ活性をＴＬＲ９活性として測定した。ＳＥＡＰ活性は、ｐ−ｎｉｔｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｐＮＰＰ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、１５分間後に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（ナカライテスク）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加して反応を停止させ、マイクロプレートリーダーＥｌｘ８０８（ＢｉｏＴｅｋ社）により４０５ｎｍの吸光度を測定して評価した。被検化合物を添加していない場合のＳＥＡＰ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。【０４５２】
試験例４：マウスを用いた薬物動態試験
本剤の薬物動態試験は１１週齢のマウス（Ｊｃｌ：ＩＣＲ、雌性、日本クレア）を用いた。マウスへの単回経口投与は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁させた化合物を１０、３０または１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与して行い、尾静脈内投与は生理食塩水に溶解させた化合物を１ｍｇ／ｋｇの用量で投与して行った。経口投与の場合は、投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間後に、尾静脈内投与の場合は投与後５分、１５分、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間後に、ヘパリンを添加したシリンジを用いて採血し、遠心分離により血漿を得た。血漿はメタノールを終濃度８０％となるように添加し、遠心分離、さらにフィルターろ過することにより、除タンパク処理を行なった後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ４０００、５５００Ｑｔｒａｐ、６５００Ｑｔｒａｐ、ＡＢ  ＳＣＩＥＸ）で化合物を検出、定量した。定量の際には、既知量の化合物を添加したマウス血漿を用いて検量線を作成し、内部標準としてＰｈｅｎｉｔｏｉｎを使用した。【０４５３】
試験例５：マウスＴＬＲ７活性化阻害試験
マウスＴＬＲ７発現細胞株は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にマウスＴＬＲ７遺伝子を安定発現させた細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ社より購入することで得た（２９３ＸＬ−ｍＴＬＲ７細胞）。２９３ＸＬ−ｍＴＬＲ７細胞は、１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０μｇ／ｍＬ  ブラストサイジンＳ含有ＤＭＥＭ培地を用い、３７℃、５％  ＣＯ２存在下にて培養した。２９３ＸＬ−ｍＴＬＲ７細胞を、６ウェルプレート（コラーゲンコート）に３×１０５／２ｍＬ／ｗｅｌｌで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ｐＮＦ−κＢ−Ｌｕｃ  ｐｌａｓｍｉｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）をＦｕＧＥＮＥＲＲ６  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）および培地により１μｇ／１００μＬ／ｗｅｌｌに調整し、２９３ＸＬ−ｍＴＬＲ７細胞培養プレートに添加し、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ｐＮＦ−κＢ−Ｌｕｃ  ｐｌａｓｍｉｄをＴｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎした２９３ＸＬ−ｍＴＬＲ７細胞を蛍光・発光測定用９６ウェルプレートに２×１０４／９０μＬ／ｗｅｌｌで播き、培地により希釈した被検化合物（１０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加し、終濃度０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μｍｏｌ／Ｌ、または０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μｍｏｌ／Ｌとした。０．５時間後にＴＬＲ７／８リガンドであるＲ−８４８を終濃度２００ｎｍｏｌ／Ｌとなるように添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。合計１１０μＬ／ｗｅｌｌとして６時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートした後に、ルシフェラーゼ活性をＴＬＲ７活性として測定した。ルシフェラーゼ活性は、Ｂｒｉｇｈｔ−ＧｌｏＴＭ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、２分間後にルミノメーター（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ社）により発光強度を測定して評価した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。【０４５４】
試験例６：マウスＴＬＲ９活性化阻害試験
マウスＴＬＲ９発現細胞株は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にマウスＴＬＲ９遺伝子を安定発現させた細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ社より購入することで得た（２９３−ｍＴＬＲ９細胞）。２９３−ｍＴＬＲ９細胞は１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０μｇ／ｍＬ  ブラストサイジンＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて、３７℃、５％  ＣＯ２存在下にて培養した。２９３−ｍＴＬＲ９細胞を、６ウェルプレート（コラーゲンコート）に３×１０５／２ｍＬ／ｗｅｌｌで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養し、２９３−ｍＴＬＲ９（ｐＮＦ−κＢ−Ｌｕｃ）細胞を作成した。２９３−ｍＴＬＲ９（ｐＮＦ−κＢ−Ｌｕｃ）細胞を蛍光・発光測定用９６ウェルプレートに２×１０４／９０μＬ／ｗｅｌｌで播き、培地で希釈した被検化合物（１０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加し、終濃度０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μｍｏｌ／Ｌとして調製した。０．５時間後にＴＬＲ９リガンドであるＣｐＧ−Ｂ  ＤＮＡ（ＣｐＧ１８２６、北海道システムサイエンス）を終濃度１００ｎＭとなるように添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。合計１１０μＬ／ｗｅｌｌとして６時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートした後に、ルシフェラーゼ活性をＴＬＲ９活性として測定した。ルシフェラーゼ活性は、Ｂｒｉｇｈｔ−ＧｌｏＴＭ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、２分間後にルミノメーター（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ社）により発光強度を測定して評価した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。【０４５５】
試験例７：マウスを用いた単回経口投与による血中サイトカイン産生阻害試験
本試験では６〜１７週齢のマウス（ＩＣＲ、雌性、日本チャールス・リバー；またはＢＡＬＢ／ｃ、雌性、日本エスエルシー)を用いた。０．５％メチルセルロース溶液に溶解または懸濁させた実施例化合物をマウスへ経口投与し、３時間後もしくは６時間後にＴＬＲ７作動薬であるＲ８４８を１５μｇ／２００μＬ／ｈｅａｄで背部皮下投与した。Ｒ８４８の投与１．５時間後にヘパリンを添加したシリンジを用いて採血し、血漿中に誘導されたＩＬ−６を市販のＥＬＩＳＡキット(Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  Ｍｏｕｓｅ  ＩＬ−６  ＥＬＩＳＡ；Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍ（♯Ｍ６０００Ｂ）で定量した。【０４５６】
試験例８：ＮＺＢＷ  Ｆ１マウスを用いた予防投与による薬効評価試験
本試験では２２週齢で購入したＮＺＢＷ  Ｆ１マウス（日本エスエルシー、雌性）を用いた。２４週齢時の尿中アルブミン/クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を測定し、体重とＵＡＣＲで群分けした（Ｖｅｈｉｃｌｅコントロール群（０．５％  メチルセルロース）、実施例化合物およびプレドニゾロン群）。２４週の時点で１００ｍｇ／ｇ  クレアチニンを超える個体は発症個体として除外した。２５週齢より１３週間の連日経口投与（１日１回）を行い、全てのマウスから１週もしくは２週毎に代謝ケージを用いて採尿した。投与１４週後（３８週齢）に全ての個体から採血と腎臓を摘出した。ＵＡＣＲを自動分析装置で測定した。血中ｄｓＤＮＡ抗体価はシバヤギ社のレビス抗ｄｓＤＮＡマウスＥＬＩＳＡキットにて定量した。摘出した腎臓は病理組織学的検査を行った。【０４５７】
本発明の化合物はＮＺＢＷ  Ｆ１マウスを用いた予防投与によるによる薬効評価試験において用量依存的な強い薬理作用を示した。【０４５８】
試験例９：ＮＺＢＷ  Ｆ１マウスを用いた治療投与による薬効評価試験
本試験では２２週齢で購入したＮＺＢＷ  Ｆ１マウス（日本エスエルシー、雌性）を用いた。尿中アルブミン/クレアチニン比（ＵＡＣＲ）が３００〜４０００（ｍｇ／ｇ クレアチニン）の個体を発症個体として選定し、群分けした（Ｖｅｈｉｃｌｅコントロール群（０．５％  メチルセルロース）、実施例化合物。投与は発症した個体から順次実施し、４週間連日で経口投与を行った。全ての個体について１週間毎に代謝ケージにて採尿し、ＵＡＣＲを自動測定機にて定量した。投与４週後に生存する全ての個体から採血と腎臓を摘出した。腎臓は病理組織学的検査を行った。
本発明の化合物はＮＺＢＷ  Ｆ１マウスを用いた治療投与によるによる薬効評価試験において投与回数依存的な強い薬理作用を示した。【０４５９】
試験例１０：ＮＺＷ  ｘ  ＢＸＳＢ  Ｆ１マウスを用いた予防投与による薬効評価試験
本試験では４週齢で購入したＮＺＷ  ｘ  ＢＸＳＢ  Ｆ１マウス（日本エスエルシー、雌性）を用いた。６週齢のＮＺＷ  ｘ  ＢＸＳＢ  Ｆ１マウスの頸部から１００μＬ/匹で部分採血（ＥＤＴＡ処理）を行い、血中の血小板数と体重により群分けした（Ｖｅｈｉｃｌｅコントロール群（０．５％  メチルセルロース）、実施例化合物およびプレドニゾロン群）。血小板数はシスメックスＸＴ−１８００Ｉを用いて測定した。群分け翌日より、１日１回の経口投与を連日１２週間実施し、投与開始から３週間毎にマウスの頸部から部分採血（ＥＤＴＡ処理）を実施し、経時的に血小板数をモニターすることで被験薬の血小板減少抑制作用を検討した。最終投与後の個体について代謝ケージを用いて採尿し、尿中アルブミン/クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を自動測定器にて定量した。腎臓および脾臓は重量を測定した。
本発明の化合物はＮＺＷ  ｘ  ＢＸＳＢ  Ｆ１マウスを用いた予防投与による薬効評価試験において用量依存的な強い薬理作用を示した。
【産業上の利用可能性】
【０４６０】
以上で説明したように、本発明化合物は、ＴＬＲ阻害作用を有することから、自己免疫疾患の予防および／または治療に有用である。
【国際調査報告】
2017188287.tif 000326
2017188287.tif 000327
2017188287.tif 000328
2017188287.tif 000329
2017188287.tif 000330
2017188287.tif 000331