(57)【要約】下式（Ｉ）2018097234.tif 000062（式中、ＱおよびＲ１は明細書参照）で示されるオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩は、ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤として、癌、Ｂ細胞リンパ腫および慢性リンパ性白血病等の治療に有用である。
2018097234.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）： 
【化１】
2018097234.tif 000058
（式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、Ｑは以下の構造（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）
【化２】
2018097234.tif 000059
から選択される構造を示し、
Ｒ２およびＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいヘテロ環基を表す。）
で示されるオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Qが構造（ａ）であり、Ｒ１がヒドロキシメチル基である請求項１に記載のオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
下式（Ｉａ）：
【化３】
2018097234.tif 000060
（式中、Ｒ３ａは置換基を有してもよいテトラヒドロピリジル基を表す。）
で表される、請求項１に記載のオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
該テトラヒドロピリジル基の置換基が、オキセタニル基、アセチル基、プロピオニル基、モルホリノアセチル基、ジメチルカルバモイル基、ピロリジンカルボニル基、メチルスルホニル基およびイソプロピルスルホニル基よりなる群から選択される、請求項３に記載のオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
下式（Ｉｂ）：
【化４】
2018097234.tif 000061
（式中、Ｒ３ｂは低級アルキル基が置換してもよいフェニル基を表す。）
で表される、請求項１に記載のオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特にＢＴＫ阻害作用を有する新規なオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ；ＢＴＫ）は、非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一つであり、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞以外のすべての造血系細胞型において発現している重要なシグナル伝達酵素である。
ＢＴＫは、Ｂ細胞の生存、分化、増殖および活性化等にかかる重要な制御因子であり、Ｂ細胞のシグナル伝達に重要な役割を担っている（非特許文献１、２）。細胞表面のＢ細胞受容体（Ｂ‐ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＢＣＲ）は、その下流に存在するＢＴＫを介して細胞内にシグナルを伝達しており、そのためＢ細胞のシグナル伝達経路の異常な活性化は、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病等のがん細胞の増殖と生存を促進すると考えられている（非特許文献３）。また、ＢＴＫは、他の数多くの細胞のシグナル経路においても重要な役割を果たしていることが知られており、アレルギー疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患などにも関与していると言われている（非特許文献１）。例えば、ＢＴＫはマスト細胞において、高親和性ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）のシグナル伝達に重要な役割を果たしており、ＢＴＫが欠損するマスト細胞は、脱顆粒の減少や炎症誘発性サイトカインの産生が減少していることが知られている（非特許文献４）。また、ＢＴＫ欠損マウスの実験において、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）にＢＴＫが関与していることが示唆されている（非特許文献５）。更にＢＴＫ変異マウスはコラーゲン誘導関節炎の発症に抵抗性を示す（非特許文献６）。また、不可逆的なＢＴＫ阻害薬であるイブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）は、Ｂ細胞性腫瘍の治療に用いられている抗がん剤である。近年、イブルチニブ治療中に、ＢＴＫのＣ４８１Ｓ 変異により、イブルチニブ耐性が生じることが明らかになっている（非特許文献７）。また最近になって、血液がん以外の固形がんでもアイソフォームであるｐ６５ＢＴＫがＲＡＳシグナルの下流に発現しており、結腸癌細胞などの固形がんにおける増殖に深く影響しているとの報告もある（非特許文献８）。従って、ＢＴＫ阻害活性を有する化合物は、ＢＴＫのシグナルが関与している疾患、例えば、癌、Ｂ細胞リンパ腫および慢性リンパ性白血病等の治療に有用であり、またｐ６５ＢＴＫが発現している固形がんの治療にも有用であると考えられる。さらにはアレルギー疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患等の治療にも有用である。また、イブルチニブのような不可逆的ＢＴＫ阻害剤に抵抗性のＢＴＫに変異のあるがんに効果があるＢＴＫ阻害薬が求められている。【０００３】
ＢＴＫ阻害作用を有する化合物として、本発明者により、トリアジン誘導体が報告されている（特許文献１および特許文献２）。
本発明化合物に構造が類似するものとして、特許文献３および特許文献４も開示されている。しかしながら、本発明新規オキソイソキノリン誘導体については、開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／１３３３６７号公報
【特許文献２】ＷＯ２０１５／０１２１４９号公報
【特許文献３】ＷＯ２０１３／１５７０２２号公報
【特許文献４】中国１０４２１１７０３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓａｔｔｅｒｔｈｗａｉｔｅ，Ａ．Ｂ．ａｎｄ  Ｗｉｔｔｅ，Ｏ．Ｎ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，２０００，１７５，１２０-１２７
【非特許文献２】Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｔ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０００，１２，２７６−２８１
【非特許文献３】Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６３，８８−９２
【非特許文献４】Ｅｌｌｍｅｉｅｒ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｊ.，２０１１），２７８，１９９０−２０００
【非特許文献５】Ｈａｌｃｏｍｂ，Ｋ．Ｅ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８，４６（２）、２３３−２４１
【非特許文献６】Ｊａｎｓｓｏｎ，Ｌ．ａｎｄ Ｈｏｌｍｄａｈｌ，Ｒ.，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，９４，４５９−４６５
【非特許文献７】Ｃｈｅｎｇ,Ｓ., et ａｌ., Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１５，２９，８９５−９００
【非特許文献８】Ｇｒａｓｓｉｌｉ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１６，３５，４３６８−４３７８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、医薬、特にＢＴＫ阻害作用を有する新規なオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の目的は、以下の（１）から（６）によって達成することができる。
（１）下式（Ｉ）：
【化１】
2018097234.tif 000003
〔式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、Ｑは以下の構造（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）から選択される構造を示し、
【化２】
2018097234.tif 000004
Ｒ２およびＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、または置換基を有してもよいヘテロ環基を表す。〕
で示されるオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩；
（２）Ｑが構造（ａ）であり、Ｒ１がヒドロキシメチル基である（１）に記載のオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩；【０００８】
（３）下式（Ｉａ）：
【化３】
2018097234.tif 000005
（式中、Ｒ３ａは置換基を有してもよいテトラヒドロピリジル基を表す。）
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩；
（４）該テトラヒドロピリジル基の置換基が、オキセタニル基、アセチル基、プロピオニル基、モルホリノアセチル基、ジメチルカルバモイル基、ピロリジンカルボニル基、メチルスルホニル基およびイソプロピルスルホニル基よりなる群から選択される、式（Ｉａ）のオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩；
（５）下式（Ｉｂ）：
【化４】
2018097234.tif 000006
（式中、Ｒ３ｂは低級アルキル基が置換してもよいフェニル基を表す。）
で表される、請求項１に記載のオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩；【０００９】
（６）下記の群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩；
２−［３−（２−アミノ−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１）
２−［３−（２−アミノ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例２）
２−［３−（６−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例３）
２−［３−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例４）
２−［３−（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例５）【００１０】
２−［３−（２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例６）
２−［３−（２−アミノ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例７）
２−［３−（２−アミノ−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例８）
２−［３−（２−アミノ−６−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例９）
２−［３−（６−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１０）【００１１】
２−｛３−［２−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１１）
２−［３−（２−アミノ−８−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１２）
２−｛３−［２−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１３）
２−｛３−［２−アミノ−６−（２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１４）
２−｛３−［２−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１５）【００１２】
２−｛３−［２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１６）
２−｛３−［２−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１７）
２−｛３−［２−アミノ−８−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１８）
２−｛３−［２−アミノ−６−（ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１９）
２−｛３−［６−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例２０）【００１３】
２−｛３−［６−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例２１）
２−｛３−［６−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例２２）
２−（３−｛２−アミノ−６−［１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例２３）
２−｛３−［２−アミノ−８−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例２４）
２−｛３−［２−アミノ−８−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例２５）【００１４】
２−（３−｛２−アミノ−６−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例２６）
４−｛２−アミノ−４−［３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝ベンゾニトリル（実施例２７）
２−［３−（２−アミノ−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例２８）
２−｛３−［２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例２９）
Ｎ−（｛２−アミノ−４−［３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝メチル）アクリルアミド（実施例３０）【００１５】
２−｛３−［２−アミノ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例３１）
２−｛３−［２−アミノ−６−（チオフェン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例３２）
２−｛３−［２−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例３３）
２−｛３−［２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例３４）
２−｛３−［２−アミノ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例３５）【００１６】
２−｛３−［２−アミノ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例３６）
２−（３−｛２−アミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例３７）
２−（３−｛２−アミノ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例３８）
２−｛３−［２−アミノ−６−（アミノメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例３９）
２−（３−｛２−アミノ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例４０）【００１７】
２−（３−｛２−アミノ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例４１）
２−｛３−［２−アミノ−６−（６−フルオロピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例４２）
２−｛３−［２−アミノ−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例４３）
２−｛３−［２−アミノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例４４）
２−｛３−［２−アミノ−６−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例４５）【００１８】
２−｛３−［２−アミノ−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例４６）
２−（３−｛２−アミノ−６−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例４７）
２−｛３−［２−アミノ−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例４８）
２−｛３−［２−アミノ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例４９）
２−（３−｛２−アミノ−６−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例５０）【００１９】
２−［３−（２−アミノ−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例５１）
２−［３−（２−アミノ−６−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例５２）
２−（３−｛２−アミノ−６−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例５３）
２−（３−｛２−アミノ−６−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例５４）
２−［３−（２−アミノ−６−｛４−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例５５）【００２０】
２−｛３−［２−アミノ−６−（ｐ−トリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例５６）
２−｛３−［２−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例５７）
２−｛３−［２−アミノ−６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例５８）
２−（３−｛２−アミノ−６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例５９）
２−［３−（２−アミノ−６−｛５−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例６０）【００２１】
２−｛３−［２−アミノ−６−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例６１）
２−｛３−［２−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例６２）
２−｛３−［２−アミノ−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（実施例６３）
２−｛３−［２−アミノ−６−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例６４）
２−｛３−［２−アミノ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例６５）【００２２】
２−［３−（２−アミノ−６−｛４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例６６）
２−（３−｛２−アミノ−６−［４−（チアゾリジン−３−イルメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例６７）
４−｛２−アミノ−４−［３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６８）
２−｛３−［６−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例６９）
２−（３−｛２−アミノ−６−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例７０）【００２３】
２−（３−｛２−アミノ−６−［１−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例７１）
２−（３−｛２−アミノ−６−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例７２）
２−［３−（２−アミノ−６−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例７３）
２−［３−（２−アミノ−６−｛４−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例７４）
２−［３−（６−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例７５）【００２４】
２−［３−（２−アミノ−６−｛４−［（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例７６）
２−［３−（２−アミノ−６−｛４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例７７）
２−｛３−［２−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例７８）
２−｛３−［２−アミノ−６−（４−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例７９）
２−［３−（２−アミノ−６−｛４−［（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例８０）【００２５】
２−｛３−［２−アミノ−６−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例８１）
２−｛３−［２−アミノ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例８２）
２−｛３−［２−アミノ−６−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例８３）
２−｛３−［２−アミノ−６−（１−プロピオニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例８４）
２−［３−（２−アミノ−６−｛１−［２−（ジメチルアミノ）アセチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例８５）【００２６】
２−（３−｛２−アミノ−６−［１−（２−モルホリノアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例８６）
４−｛２−アミノ−４−［３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（実施例８７）
２−（３−｛２−アミノ−６−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例８８）
２−（３−｛２−アミノ−６−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例８９）
２−（３−｛２−アミノ−６−［１−（イソプロピルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例９０）【００２７】
２−｛３−［２−アミノ−６−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例９１）
２−（３−｛２−アミノ−６−［１−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例９２）、および
２−｛３−［２−アミノ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例９３）
【発明の効果】
【００２８】
本発明者らは、上記の課題を解決するために種々検討を重ねた結果、前記式（Ｉ）で示されるオキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩が、優れたＢＴＫ阻害作用を有することを見出した。
さらには、ＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞株を用いた担癌マウスモデルにおいて、該オキソイソキノリン誘導体またはその薬学的に許容される塩が経口投与により強力な抗腫瘍効果を示すことを確認して、本発明を完成させた。【００２９】
本発明により提供される化合物は、ＢＴＫを介した異常な細胞応答に関連していることが知られている疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、リンパ腫のような癌等に対する予防または治療用の医薬として有用であり、当該化合物を有効成分とする医薬組成物は、特に、経口投与により好適に使用される。
また、本発明により提供される化合物は、ＢＴＫ阻害剤として、実験用、研究用の試薬に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下、本発明を詳細に説明する。【００３１】
本発明の新規なオキソイソキノリン誘導体は、下式（Ｉ）：
【化５】
2018097234.tif 000007
〔式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、Ｑは以下の構造（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）から選択される構造を示し、
【化６】
2018097234.tif 000008
Ｒ２およびＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいヘテロ環基を表す。〕
で示される化合物である。
Ｑとしては構造（ａ）が好ましい。【００３２】
本願明細書において、置換基を有してもよい低級アルキル基の低級アルキル基部分としては、炭素数１から３の直鎖状、分枝状のアルキル基のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基等を挙げることができる。【００３３】
置換基を有してもよいシクロアルキル基のシクロアルキル基部分としては、炭素数３から６の環状のアルキル基のいずれでもよく、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
置換基を有してもよいアリール基のアリール基部分としては、炭素数６から１４の単環性若しくは二環性アリール基のいずれでもよく、二環性アリール基は一部水素化されていてもよい。具体的には、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基、等を挙げることができる。【００３４】
置換基を有してもよいヘテロアリール基のヘテロアリール基部分としては、単環性芳香族複素環基および複素環式芳香族縮合環基が挙げられ、単環性芳香族複素環基としては、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員の単環性芳香族複素環基などが挙げられる。具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジルなどが挙げられ、複素環式芳香族縮合環としては、例えば、３から８員の環が縮合した二環性で、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合複素環基などが挙げられる。具体的には、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソキノリルなどが挙げられる。
置換基を有してもよいヘテロ環基のヘテロ環基部分としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む４から６員の単環性飽和複素環基であり、環内に一部不飽和結合を有していてもよい。具体的には、ジヒドロチオピラニル基、１，１−ジオキソ−ジヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピリジル基などが挙げられ、特に好ましくは、テトラヒドロピリジル基が挙げられる。【００３５】
置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいヘテロ環基の「置換基を有してもよい」の置換基としては、特に記載のない限り、１または２個以上の任意の種類の置換基を、化学的に可能な任意の位置に有してもよく、置換基が２個以上の場合、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００３６】
置換基を有してもよい低級アルキル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ基、１または２個のＣ１-Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、１または２個のＣ１-Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、カルボキシル基、ホルミル基、アセチル基、メシル基、ベンゾイル基、Ｃ１-Ｃ６アシルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アシルオキシ基などが挙げられる。
置換基を有してもよい低級アルキル基としては、ヒドロキシメチル基を例示することができる。【００３７】
置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいヘテロ環基の「置換基を有してもよい」の置換基としては、ハロゲン原子、酸素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ基、１または２個のＣ１-Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、１または２個のＣ１-Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１-Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基、カルボキシル基、ホルミル基、アセチル基、メシル基、ベンゾイル基、オキセタニル基、Ｃ１-Ｃ６アシルアミノ基、Ｃ１-Ｃ６アシルオキシ基などが挙げられる。【００３８】
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、置換基の種類によって、異性体が存在する場合がある。本明細書において、それらの異性体の一形態のみの化学構造で記載することがあるが、本発明には、構造上生じ得るすべての異性体（幾何異性体、光学異性体、互変異性体など）も含有し、異性体単体、またはそれらの混合物も含有する。【００３９】
また、本発明の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、炭酸、リン酸等との無機酸塩、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との有機酸塩等が挙げられる。また、ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等とのアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン、エタノールアミン等との有機アミン塩、リジン、アルギニン、オルニチン等との塩基性アミノ酸塩の他、アンモニウム塩等も本発明に包含される。【００４０】
また、「本発明の化合物（Ｉ）」と記載する場合には、特に断りの無い限り、プロドラッグも包含される。【００４１】
本発明の化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または当該方法を実施するのに不向きな場合、有機合成化学で通常用いられる方法、例えば、官能基の保護、脱保護［Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９］等の手段を付すことにより容易に製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。【００４２】
以下の説明で使用される略語、記号の意味は次の通りである。
ＤＣＭ  ：  ジクロロメタン
ＴＨＦ  ：  テトラヒドロフラン
ＤIＥＡ  ：  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ：  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ：  ジメチルスルホキシド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）【００４３】
［本発明の化合物（Ｉ）の製法］
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えばスキーム１によって製造することができる。
［スキーム１］
【化７】
2018097234.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＱは前記と同義であり、Ｗはボロニル基またはボロン酸エステル基を表す。）【００４４】
本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を用いて鈴木カップリング反応などのクロスカップリング反応により製造することができる（例えば、鈴木カップリング反応の条件については公知文献（Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０７，９７２（１９８５）．，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５，２４５７（１９９５））などを参照）。すなわち、パラジウムやニッケルなどの金属触媒の存在下、必要に応じて塩基および添加剤を使用して実施することができる。【００４５】
反応に用いる溶媒としてはＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどが挙げられる。また、これらの溶媒を２種以上混合して、或いはそれらを更に水と混合して用いても好適である。好ましくは、ＴＨＦと水の混合溶媒、トルエンとメタノールおよび水との混合溶媒、またはジオキサンである。【００４６】
化合物（ＩＩ）は化合物（ＩＩＩ）に対し等量または過剰量用いることが好ましく、より好ましくは１当量から５当量である。必要に応じて反応を加速させるために塩基を添加してもよく、塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどが通常用いられる。使用する塩基の用量は化合物（ＩＩＩ）に対し１当量から１０当量が挙げられ、好ましくは１当量から５当量である。金属触媒としては、クロスカップリングに用いられている市販で入手容易なパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）を用いることができ、化合物（ＩＩＩ）に対して触媒量、すなわち０．１当量から０．５当量を添加することが好ましい。【００４７】
反応を加速させるために必要に応じて添加剤を加えることができ、例えば、添加剤としｒａｃ−ＢＩＮＡＰなどが挙げられ、化合物（ＩＩＩ）に対して０．０１当量から１当量用いることができる。反応は０℃から２００℃の間で数分間から数日間、好ましくは１０℃から１００℃の間で、1時間から３６時間反応させることにより合成することができる。もしくは、マイクロウェーブ合成装置を用い、例えば６０℃から１５０℃の温度条件下で、数分から数時間反応させることによっても合成することができる。【００４８】
また、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、有機合成化学で通常用いられる手法を用い、必要に応じて官能基の保護をおこない、カップリング反応後に脱保護することでも、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。【００４９】
また、スキーム１の原料として用いられる化合物（ＩＩ）は、例えば特許文献２に記載の方法によって製造することができる。【００５０】
スキーム１の原料として用いられる化合物（ＩＩＩ）のうちＱの構造が（ａ）である化合物（ＩＩＩ−ａ）は、例えばスキーム２に表す方法によって製造することができる。
［スキーム２］
【化８】
2018097234.tif 000010
（式中、Ｒ２、Ｒ３は前記と同義であり、Ｘはハロゲンを表す。）【００５１】
化合物（ＩＩＩ−ａ）は、２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジンと化合物（ＩＶ）を環化縮合させ、続くオキシ塩化リンによる塩素化反応により得られる。すなわち、化合物（Ｖ）は、２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジンと１〜５モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量の化合物（ＩＶ）を極性溶媒中、必要に応じて塩基触媒存在下、反応させることにより得られる。【００５２】
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくは水およびＤＭＦを用いることができる。反応温度は、通常０℃から２００℃、好ましくは室温から１５０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から４８時間が例示され、1時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。【００５３】
化合物（ＩＩＩ−ａ）は、化合物（Ｖ）と１〜５０モル当量、好ましくは５〜２０モル当量のオキシ塩化リンと反応させることにより得られる。反応温度は、通常室温から２００℃、好ましくは５０℃から１５０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から４８時間が例示され、５時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。【００５４】
スキーム２の出発原料である２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジンは市販品として、化合物（ＩＶ）は、市販品または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。【００５５】
スキーム１の原料として用いられる化合物（ＩＩＩ）のうちＱの構造が（ｂ）である化合物（ＩＩＩ−ｂ）は、例えばスキーム３に表す方法によって製造することができる。
［スキーム３］
【化９】
2018097234.tif 000011
（式中、Ｒ３は前記と同義である。）【００５６】
化合物（ＩＩＩ−ｂ）は、２，５，６−トリアミノピリミジン−４（３Ｈ）−オンと酸クロリド（ＶＩ）を縮合させ、続くオキシ塩化リンによる脱水環化反応および塩素化反応により得られる。すなわち、化合物（ＶＩＩ）は、２，５，６−トリアミノピリミジン−４（３Ｈ）−オンを塩基の存在下、溶媒中、１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量の酸クロリド（ＶＩ）と反応させることにより得られる。【００５７】
塩基としてはＤＩＥＡ、トリエチルアミン等の有機塩基および水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が通常用いられる。使用する塩基の用量は、酸クロリド（ＶＩ）に対し１当量から１０当量が挙げられ、好ましくは１当量から５当量である。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくは水、ＤＭＦおよびＴＨＦを用いることができる。反応温度は、通常−２０℃から１００℃、好ましくは０℃から８０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から４８時間が例示され、1時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。【００５８】
化合物（ＩＩＩ−ｂ）は、化合物（ＶＩＩ）と１〜１００モル当量、好ましくは１０〜５０モル当量のオキシ塩化リンと反応させることにより得られる。反応温度は、通常室温から２００℃、好ましくは５０℃から１５０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、１時間から４８時間が例示され、５時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。【００５９】
スキーム３の出発原料である２，５，６−トリアミノピリミジン−４（３Ｈ）−オンは市販品として、化合物（ＶＩ）は、市販品または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。【００６０】
スキーム１の原料として用いられる化合物（ＩＩＩ）のうちＱの構造が（ｃ）である化合物（ＩＩＩ−ｃ）は、例えばスキーム４に表す方法によって製造することができる。
［スキーム４］
【化１０】
2018097234.tif 000012
（式中、Ｒ２およびＸは前記と同義である。）【００６１】
化合物（ＩＩＩ−ｃ）は、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒドとＲ２ＭｇＸを縮合させ、続く酸化反応およびヒドラジン一水和物による環化反応により得られる。すなわち、化合物（ＶＩＩＩ）は、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒドと１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量のＲ２ＭｇＸと溶媒中、反応させることにより得られる。【００６２】
溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはＴＨＦを用いることができる。反応温度は、通常−１００℃から−３０℃、好ましくは−８０℃から−６０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．１時間から１２時間が例示され、０．２時間から６時間が好ましい例として挙げられる。【００６３】
化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を１〜５０モル当量、好ましくは２〜２０モル当量の酸化剤にて酸化させることにより得られる。酸化剤としては酸化クロム（ＶＩ）、二酸化マンガン等の金属性酸化剤およびデス−マーチンペルヨージナン等の超原子価ヨウ素酸化剤などが使用できる。溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはアセトン、ＤＣＭおよび１，２−ジクロロエタンを用いることができる。反応温度は、通常−２０℃から１００℃、好ましくは０℃から８０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から２４時間が例示され、１時間から１２時間が好ましい例として挙げられる。【００６４】
化合物（ＩＩＩ−ｃ）は、化合物（ＩＸ）を必要に応じて塩基触媒存在下、溶媒中、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量のヒドラジン一水和物と反応させることにより得られる。溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくは１，４−ジオキサンおよびＴＨＦを用いることができる。反応温度は、通常０℃から１００℃、好ましくは室温から６０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から４８時間が例示され、０．５時間から２４時間が好ましい例として挙げられる。【００６５】
スキーム４の出発原料である２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒドは市販品として、Ｒ２ＭｇＸは、市販品または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。【００６６】
スキーム１の原料として用いられる化合物（ＩＩＩ）のうちＱの構造が（ａ）でありかつＲ２が水素原子である化合物（ＩＩＩ−ａ’）は、例えばスキーム５に表す方法によって製造することができる。
［スキーム５］
【化１１】
2018097234.tif 000013
（式中、Ｒ３は前記と同義であり、ＰＧは保護基、Ｙは臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホニル基を表す。）
化合物（ＩＩＩ−ａ’）は、ジアミノピリミジン（Ｘ）と化合物（ＸＩ）の薗頭カップリング反応により得られる化合物（ＸＩＩ）を、塩基によって環化反応させることにより得られる。
具体的には、化合物（ＸＩＩ）は、ジアミノピリミジン（Ｘ）と１〜１０モル当量、好ましくは２〜５モル当量の化合物（ＸＩ）を極性溶媒中、ヨウ化銅とパラジウム触媒および塩基存在下、反応させた後、水酸化ナトリウム水溶液およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムで処理することにより得られる。【００６７】
使用するヨウ化銅の用量は、ジアミノピリミジン（Ｘ）に対し０．０１当量から２当量が挙げられ、好ましくは０．０５当量から０．５当量である。パラジウム触媒としてはＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２等の０価パラジウム触媒が通常用いられる。使用するパラジウム触媒の用量は、ジアミノピリミジン（Ｘ）に対し０．０１当量から２当量が挙げられ、好ましくは０．０５当量から０．５当量である。塩基としてはＤＩＥＡ、トリエチルアミン等の有機塩基が通常用いられる。使用する塩基の用量は、ジアミノピリミジン（Ｘ）に対し１当量から１０当量が挙げられ、好ましくは１当量から５当量である。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくは１，４−ジオキサンおよびＤＭＦを用いることができる。反応温度は、通常０℃から２００℃、好ましくは室温から８０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から５時間が例示され、０．５時間から２時間が好ましい例として挙げられる。
化合物（ＩＩＩ−ａ’）は、化合物（ＸＩＩ）を１〜５０モル当量、好ましくは２〜２０モル当量の塩基にて環化反応させることにより得られる。塩基としてはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウムなどが使用できる。溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくはＮ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサンおよびＤＭＦを用いることができる。反応温度は、通常−２０℃から１００℃、好ましくは０℃から８０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から１０時間が例示され、０．５時間から２時間が好ましい例として挙げられる。
またスキーム５の化合物（ＸＩＩ）は、ジアミノピリミジン（Ｘ）と末端保護アセチレンとの薗頭カップリング反応と脱保護反応により得た化合物（ＸＩＩＩ）に、さらに化合物（ＸＩＶ）を薗頭カップリング反応によりＲ３を導入することでも合成できる。
すなわち、化合物（ＸＩＩＩ）は、ジアミノピリミジン（Ｘ）と１〜１０モル当量、好ましくは２〜５モル当量のトリメチルシリルアセチレンなどの末端保護アセチレンを極性溶媒中、ヨウ化銅とパラジウム触媒および塩基存在下、反応させた後、水酸化ナトリウム水溶液およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムで処理することにより得られる。【００６８】
使用するヨウ化銅の用量は、ジアミノピリミジン（Ｘ）に対し０．０１当量から２当量が挙げられ、好ましくは０．０５当量から０．５当量である。パラジウム触媒としてはＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２等の０価パラジウム触媒が通常用いられる。使用するパラジウム触媒の用量は、ジアミノピリミジン（Ｘ）に対し０．０１当量から２当量が挙げられ、好ましくは０．０５当量から０．５当量である。塩基としてはＤＩＥＡ、トリエチルアミン等の有機塩基が通常用いられる。使用する塩基の用量は、ジアミノピリミジン（Ｘ）に対し１当量から１０当量が挙げられ、好ましくは１当量から５当量である。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくは１，４−ジオキサンおよびＤＭＦを用いることができる。反応温度は、通常０℃から２００℃、好ましくは室温から８０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から５時間が例示され、０．５時間から２時間が好ましい例として挙げられる。【００６９】
化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＸＩＩＩ）と１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量の化合物（ＸＩＶ）を極性溶媒中、ヨウ化銅とパラジウム触媒および塩基存在下、反応させることにより得られる。使用するヨウ化銅の用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対し０．０１当量から２当量が挙げられ、好ましくは０．０５当量から０．５当量である。パラジウム触媒としてはＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２等の０価パラジウム触媒が通常用いられる。使用するパラジウム触媒の用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対し０．０１当量から２当量が挙げられ、好ましくは０．０５当量から０．５当量である。塩基としてはＤＩＥＡ、トリエチルアミン等の有機塩基が通常用いられる。使用する塩基の用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対し１当量から１０当量が挙げられ、好ましくは１当量から５当量である。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくは１，４−ジオキサンおよびＤＭＦを用いることができる。反応温度は、通常０℃から２００℃、好ましくは室温から１２０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常、０．２時間から５時間が例示され、０．５時間から２時間が好ましい例として挙げられる。【００７０】
スキーム５の出発原料であるジアミノピリミジン（Ｘ）、末端保護アセチレン（ＸＩ）、および化合物（ＸＩＶ）は、市販品または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。【００７１】
上記スキーム中、Ｗで示されるボロニル基は、アルカリ金属やアルカリ土類金属の塩の形でもよく、またボロン酸エステル基の具体例としては、ボロン酸ジメチルエステル基、ボロン酸ジエチルエステル基、ボロン酸ジブチルエステル基、ボロン酸ジシクロヘキシル基、ボロン酸エチレングリコールエステル基、ボロン酸プロピレングリコールエステル基（ボロン酸１，２−プロパンジオールエステル基、ボロン酸１，３−プロパンジオールエステル基）、ボロン酸ネオペンチルグリコールエステル基、ボロン酸カテコールエステル基、ボロン酸グリセリンエステル基、ボロン酸トリメチロールエタンエステル基、ボロン酸ジエタノールアミンエステル基、ボロン酸トリエタノールアミンエステル基等のボロン酸エステル基；ボロン酸無水物基等が挙げられる。【００７２】
なお、上記の方法を適宜組み合わせ、有機合成化学で通常用いられる方法（例えば、アミノ基のアルキル化反応、アルキルチオ基をスルホキシド基もしくはスルホン基へ酸化する反応、アルコキシ基をヒドロキシル基、もしくはその逆へ変換する反応）を実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。【００７３】
［本発明の化合物（Ｉ）の用途］
本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与、非経口投与または局所的投与に適した従来の薬学製剤（医薬組成物）の形態に調製することができる。【００７４】
経口投与のための製剤は、錠剤、顆粒、粉末、カプセルなどの固形剤、およびシロップなどの液体製剤を含む。これらの製剤は従来の方法によって調製することができる。固形剤は、ラクトース、コーンスターチなどのデンプン、微結晶性セルロースなどの結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどのような従来の薬学的担体を用いることによって調製することができる。カプセルは、このように調製した顆粒または粉末をカプセルに包むことによって調製することができる。シロップは、ショ糖、カルボキシメチルセルロースなどを含む水溶液中で、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁することによって調製することができる。【００７５】
非経口投与のための製剤は、点滴注入などの注入物を含む。注入製剤もまた従来の方法によって調製することができ、等張化剤（例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、マンノース）、安定化剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、アルブミン）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、ｐ−オキシ安息香酸メチル）中に適宜組み入れることができる。【００７６】
本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩の用量は、疾患の重症度、患者の年齢および体重、投薬形態などに従って変化させることができるが、通常は成人において１日あたり１ｍｇ〜１，０００ｍｇの範囲であり、それは経口経路または非経口経路によって、１回、または２回もしくは３回に分割して投与することができる。【００７７】
また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、ＢＴＫ阻害剤として、実験用、研究用の試薬として用いることもできる。
【実施例】
【００７８】
以下に実施例および試験例などを挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例により本発明が限定されるものではない。【００７９】
化合物の同定は水素核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ−ＮＭＲ）およびマススペクトル（ＭＳ）により行った。1Ｈ−ＮＭＲは、特に指示のないかぎりは４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚで測定されたものであり、また化合物および測定条件によっては交換性水素が明瞭に観測されない場合がある。なお、ｂｒ．は幅広いシグナル（ブロード）を意味する。【００８０】
ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーは、市販のＯＤＳカラムを用い、特に記載のない限りは水/メタノール（ギ酸を含む）もしくは水/アセトニトリル（炭酸水素アンモニウムを含む）を溶出液としてグラジェントモードにて分取した。【００８１】
実施例１
２−［３−（２−アミノ−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化１２】
2018097234.tif 000014
（第１工程）
２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（１．０ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）に、酢酸ナトリウム（０．６５ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間加熱撹拌したのち、２−ブロモアセトフェノン（１．８９ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で８時間加熱撹拌した。析出した固体を濾取し、粗生成物として２−アミノ−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（１．５ｇ）を得た。
LCMS (m/z): 227.11 [M+H] +. 【００８２】
（第２工程）
２−アミノ−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（１．５ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）とピバル酸無水物（５ｍＬ）の混合物を１９０℃で５時間加熱撹拌した。反応混合物にｎ−ペンタンを加え、室温で３０分間撹拌した。析出した固体を濾取し、粗生成物としてＮ−（４−ヒドロキシ−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピバルアミド（１．４ｇ）を得た。
LCMS (m/z): 311.33 [M+H] +. 【００８３】
（第３工程）
Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピバルアミド（１．４ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（５ｍＬ）の混合物を１００℃で１０時間加熱撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、Ｎ−（４−クロロ−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピバルアミド（０．４ｇ）を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.93 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.99 - 7.97 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H)；LCMS (m/z): 329.26 [M+H]+.【００８４】
（第４工程）
酢酸  ２−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（０．３９２ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロ−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピバルアミド（０．２７ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２７ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）にＤＭＥ−水混合溶液（５：１，１２ｍＬ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、３０分間脱気をおこなった。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で１０分間反応させた。反応溶液をセライトろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して酢酸  ２−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（６−フェニル−２−ピバルアミド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジルの粗生成物を得た。得られた粗生成物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、７０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 4H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 13.3, 1.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 2H)；LCMS (m/z): 518.42 [M+H] +. 【００８５】
実施例２
２−［３−（２−アミノ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化１３】
2018097234.tif 000015
（第１工程）
氷冷下、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）に２，５，６−トリアミノピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１ｇ，７．０９２ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（１．６３ｍＬ，１４．１８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物に酢酸をｐＨ５になるまで加え、析出した固体をろ取して、Ｎ−（２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ベンズアミド（１．７ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 6.18 (br. s, 2H), 5.79 (br. s, 2H)；LCMS (m/z): 246.08 [M+H] +. 【００８６】
（第２工程）
Ｎ−（２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ベンズアミド（２．５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（５０ｍＬ）の混合物を還流下で２４時間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧留去し、得られた残渣にアンモニア水溶液を加えアルカリ性にし、１０％メタノール―ＤＣＭで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール）で精製し、６−クロロ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン（０．２５ｇ）を得た。
LCMS (m/z): 245.87 [M+H] +. 【００８７】
（第３工程）
酢酸  ２−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（０．２５ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン（０．１２８ｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２１６ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）にＤＭＥ−水混合溶液（３：１，１３ｍＬ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、３０分間脱気をおこなった。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１１０℃で３０分間反応させた。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.68 (br. s, 2H), 6.63 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 5.49 (br. s, 1H), 4.36 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.12 - 1.08 (m, 2H), 0.89 - 0.86 (m, 2H)；LCMS (m/z): 519.39 [M+H] +. 【００８８】
実施例３
２−［３−（６−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化１４】
2018097234.tif 000016
（第１工程）
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、フェニルマグネシウムブロミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液，２６ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加え、２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトろ過した。ろ液を１０％メタノール―ＤＣＭで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノール（０．６ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.52 (br. s, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 4H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H)；LCMS (m/z): 270.05 [M+H]+.【００８９】
（第２工程）
氷冷下、（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノール（０．６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１５ｍＬ）に、二酸化マンガン（３．８８ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノン（０．５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.92 (m, 4H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H)；LCMS (m/z): 267.94 [M+H] +. 【００９０】
（第３工程）
（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノン（０．５ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、ヒドラジン一水和物（０．１ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、析出した固体をろ取して、４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（０．３５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (br. s, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.18 (br. s, 2H)；LCMS (m/z): 246.1 [M+H] +. 【００９１】
（第４工程）
酢酸  ２−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（０．１９３ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（０．１ｇ，０．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）にＤＭＥ−水混合溶液（４：１，１０ｍＬ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、３０分間脱気をおこなった。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１１０℃で１５分間反応させた。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取して、酢酸  ２−（６−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル（０．３ｇ）の粗生成物を得た。得られた粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．４ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え析出した固体をろ取して、固体をＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (br. s, 1H), 7.28 - 6.94 (m, 13H), 6.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.69 (br. s, 1H), 4.49 - 4.12 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.12 - 1.07 (m, 2H), 0.89 - 0.85 (m, 2H)；LCMS (m/z): 519.39 [M+H] +. 【００９２】
実施例４〜２２、２４〜９３
以下の実施例化合物［表１−１］および［表１−２］は、それぞれ対応する原料（市販品、または市販化合物から公知の方法もしくはそれに準じた方法により誘導体化した化合物）を用い、上述の実施例記載の方法に従い、必要に応じて、有機合成化学で通常用いられる方法を適宜組み合わせて製造した。
また、各々の化合物の物理化学データを［表２−１］および［表２−２］に示した。【００９３】
【表１−１】
2018097234.tif 000017
2018097234.tif 000018
2018097234.tif 000019
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【００９４】
実施例２３
２−（３−｛２−アミノ−６−［１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化１５】
2018097234.tif 000021
（第１工程）
６−クロロ−５−ヨードピリミジン−２，４−ジアミン（７．１ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５２．５ｍＬ）に、ヨウ化銅（０．２５ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．９２ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（３．８７ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３２ｍＬ，５２．５ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で３０分間加熱撹拌した。トリメチルシリルアセチレン（３．８７ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）を反応液に追加し、さらに４５℃で３０分間加熱撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６−クロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（６．３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (s, 2H), 0.21 (s, 9H)；LCMS (m/z): 241.14 [M+H]+.【００９５】
（第２工程）
６−クロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（７．０ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２９１ｍＬ）に、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５８．１ｍＬ，５．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して６−クロロ−５−エチニルピリミジン−２，４−ジアミン（４．８５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.75 (s, 2H), 4.50 (s, 1H)；LCMS (m/z): 169.01 [M+H]+.【００９６】
（第３工程）
６−クロロ−５−エチニルピリミジン−２，４−ジアミン（３．８ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２２５ｍＬ）に、ヨウ化銅（０．２１５ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．５８ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（７．４７ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．２８ｍＬ，４５．１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３０分間加熱撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、４−［（２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４．９２ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.73 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)；LCMS (m/z): 350.13 [M+H]+.【００９７】
（第４工程）
４−［（２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４．９ｇ，１４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン溶液（１４０ｍＬ）に、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（４．７２ｇ，４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、４−（２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．９３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 - 11.55 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.29 - 6.16 (m, 1H), 4.14 - 3.90 (m, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)；LCMS (m/z): 350.18 [M+H]+.【００９８】
（第５工程）
酢酸  ２−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（３．９６ｇ，８．２９ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．９ｇ，８．２９ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（３．５２ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ−水混合溶液（５：１，１６５ｍＬ）を加え、窒素ガス雰囲気下、３０分間脱気をおこなった。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．９６ｇ，０．８２９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２０分間加熱撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、粗生成物として４−｛４−［２−（アセトキシメチル）−３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］−２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５．４３ｇ）を得た。
LCMS (m/z): 665.37 [M+H]+.【００９９】
（第６工程）
４−｛４−［２−（アセトキシメチル）−３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］−２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．５４ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５３ｍＬ）に、トリエチルアミン（４．４５ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（１．８９ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、粗生成物として４−｛２−アセトアミド−４−［２−（アセトキシメチル）−３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５．４４ｇ）を得た。
LCMS (m/z): 707.43 [M+H]+.【０１００】
（第７工程）
４−｛２−アセトアミド−４−［２−（アセトキシメチル）−３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（６．６６ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５０ｍＬ）に４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、酢酸  ２−［２−アセトアミド−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−６−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル（２．６６ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.3, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 0.94 - 0.86 (m, 2H)；LCMS (m/z): 607.31 [M+H]+.【０１０１】
（第８工程）
酢酸  ２−［２−アセトアミド−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−６−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル（２．１ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６９ｍＬ）にオキセタン−３−オン（１．２５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．６７ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。オキセタン−３−オン（１．２５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．６７ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を反応液に追加し、さらに室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、酢酸  ２−｛２−アセトアミド−６−［１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−６−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル（２．２９ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.3, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.22 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.46 (m, 4H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.15 - 1.01 (m, 2H), 0.94 - 0.80 (m, 2H)；LCMS (m/z): 663.37 [M+H]+.【０１０２】
（第９工程）
酢酸  ２−｛２−アセトアミド−６−［１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−６−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンジル（２．３ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して標記化合物（１．４ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 13.2, 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.38 - 6.32 (m, 1H), 6.27 - 6.18 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 4H), 4.25 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 4H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 2H)；LCMS (m/z): 579.60 [M+H]+.【０１０３】
【表１−２】
2018097234.tif 000022
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【０１０４】
【表２−１】
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【０１０５】
【表２−２】
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【０１０６】
試験例１
ＢＴＫに対する活性阻害試験
（脱リン酸化ＢＴＫの調整）
脱リン酸化ＢＴＫは、ビオチン化ＢＴＫ蛋白質ＢＴＮ−ＢＴＫ（カルナバイオサイエンス社製）酵素溶液にλ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ社製、Ｃｏｄｅ  Ｎｏ．Ｐ０７５３Ｓ）とＭｎＣｌ２をそれぞれ１０Ｕ／μｇ、２ｍＭとなるように添加し、４℃で一晩反応させた後、抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ−ｔａｇ抗体アガロースゲルクロマトグラフィーによりλ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅを除去したのち、１０ＤＧ  Ｄｅｓａｌｔｉｎｇ  Ｃｏｌｕｍｎを用いてバッファー交換を行うことによって得た。【０１０７】
（キナーゼ活性の測定方法）
キナーゼ活性の測定は、ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｓｓｉｓｔ（商標）  ＭＳＡ（カルナバイオサイエンス社製市販キット）を用い、モビリティシフトアッセイ（ＭＳＡ）法により行った。キナーゼ反応の基質は、キット付属のＦＩＴＣ標識ＳＲＣｔｉｄｅペプチドを用いた。アッセイバッファー［２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（商標）、２ｍＭ  ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、ｐＨ７．５]を用い、基質（４μＭ）、ＭｇＣｌ２（２０ｍＭ）、ＡＴＰ（２００μＭ）となるように調整し、基質混合液を作成した。また脱リン酸化ＢＴＫを０．４６ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈して酵素溶液を調製した。被験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液から、１０濃度（０．００００３ｍＭ、０．０００１ｍＭ、０．０００３ｍＭ、０．００１ｍＭ、０．００３ｍＭ、０．０１ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．１ｍＭ、０．３ｍＭ、１ｍＭ）にＤＭＳＯでさらに希釈し、それぞれをアッセイバッファーで２５倍希釈して、薬物溶液とした（４％ＤＭＳＯ溶液）。薬物溶液もしくはコントロール溶液（４％ＤＭＳＯ−アッセイバッファー）５μＬ、基質混合液５μＬ、および酵素溶液１０μＬをポリプロピレン製３８４穴プレートのウェル中で混合し、２時間室温で反応させた後、６０μＬのキット付属のターミネーションバッファーを添加し反応を停止させた。ついで、反応溶液中の基質（Ｓ）およびリン酸化された基質（Ｐ）の量をＬａｂＣｈｉｐ  ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒ IIシステム（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用い、アッセイキットのプロトコールに従って測定した。【０１０８】
（ＢＴＫ阻害活性の評価方法）
分離された基質およびリン酸化された基質の各ピークの高さをそれぞれＳおよびＰとし、またブランクとして酵素溶液の代わりにアッセイバッファーを添加したものを測定した。
被験化合物の阻害率（％）は、次の式に従って算出した。
阻害率（％）＝（１−（Ｃ−Ａ）／（Ｂ−Ａ））×１００
ただし、Ａ、Ｂ、Ｃは、それぞれブランクウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、コントロール溶液ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、化合物添加ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）を示す。【０１０９】
また、ＩＣ５０値は、阻害率と被験化合物濃度（対数）の回帰分析により算出した。【０１１０】
（評価結果）
実施例の化合物群は、脱リン酸化ＢＴＫに対して１０ｎＭ以下〜１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示したことから、本発明の化合物（Ｉ）が、強いＢＴＫ阻害活性を有することを示している。本発明の代表化合物の脱リン酸化ＢＴＫに対する阻害活性を表３に示す。ＢＴＫ阻害活性は、ＩＣ５０値が、０．０１μＭ未満を＊＊＊印、０．０１μＭ以上０．１μＭ未満を＊＊印、０．１μＭ以上１μＭ未満を＊印で示した。
【表３】
2018097234.tif 000051
2018097234.tif 000052
【０１１１】
試験例２
細胞内ＢＴＫの自己リン酸化活性阻害試験
（使用する細胞の培養）
Ｒａｍｏｓ細胞（２Ｇ６．４Ｃ１０、ＡＴＣＣ社Ｎｏ．ＣＲＬ−１９２３）は、Ｔ７５フラスコ中、１０％ＦＢＳ（ＡｕｓＧｅｎｅ社）および1％ペニシリンストレプトマイシン（ナカライ社）を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ社、＃Ａ１０４９１−０１）（以下、増殖培地）を用いて５％ＣＯ２インキュベーター内で培養した。【０１１２】
（被験化合物の添加）
培養したＲａｍｏｓ細胞を細胞密度７．５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように、血清を除いたＲＰＭＩ−１６４０培地（以後、培地）で希釈して、４５分間３７℃で保温した。細胞懸濁液を２．０ｍＬチューブに１ｍＬずつ小分けした後、被験化合物の０．０３ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液を培地で希釈し、０．０９μＭとした被験化合物溶液を、５００μＬ添加し、被験化合物の最終濃度が０．０３μＭの条件下で１時間３７℃インキュベーションした。その後、培地で希釈した抗ＩｇＭ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、  Ｎｏ．Ｈ１５１００）を最終濃度が１０μｇ／ｍＬになるように添加して、１０分間３７℃でインキュベーションした。【０１１３】
（タンパク質の抽出）
遠心操作により細胞を回収して得られたペレットにＬｙｓｉｓバッファー[ＲＩＰＡ  Ｂｕｆｆｅｒ（×１）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）に、１％  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃａｃｋｔａｉｌ  ３（Ｓｉｇｍａ社、Ｎｏ．Ｐ００４４）、１％  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃａｃｋｔａｉｌ  （ナカライ社、Ｎｏ．０７５７５）および１ｍＭ  フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）を添加したもの］を１００μＬ添加し、軽く攪拌したのち１０分間静置した。遠心操作（１５，０００ｒｐｍ、１５分間）により上清を回収し、タンパク質量を定量した。ＳＤＳ−サンプルバッファーと混合し、９５℃５分間反応させてタンパク質を変性させて、サンプル溶液とした。５−２０％のグラジエントアクリルアミドゲル（ナカライ社、Ｎｏ．１３０６４-０４）の各ウェルにサンプル溶液を５μＬずつアプライし、電気泳動を行った。その後、ｉＢｌｏｔゲルトランスファーシステム（ライフテクノロジーズ社）を用いてＰＶＤＦ膜にゲル中のタンパク質を転写した。【０１１４】
（ＢＴＫまたはリン酸化ＢＴＫの検出）
転写したＰＶＤＦ膜を２％ＥＣＬ  ｐｒｉｍｅ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＧＥヘルスケア社）でブロッキング処理した後、一次抗体として抗ＢＴＫマウス抗体（ＢＤｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社、Ｎｏ．６１１１１６）もしくは抗リン酸化ＢＴＫウサギ抗体（ｐＹ２２３、ＥＰＩＴＯＭＩＣＳ社、Ｎｏ．２２０７−１）を用い、４℃で１晩反応させた。未反応の一次抗体をＴＢＳＴバッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄後、二次抗体としてＨＲＰラベルした抗マウスＩｇＧウマ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、Ｎｏ．７０７６）あるいは抗ウサギＩｇＧヤギ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、Ｎｏ．７０７４）を用い、２％ＥＣＬ  ｐｒｉｍｅ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔを添加したＴＢＳＴバッファー中で、室温で１時間反応させた。未反応の二次抗体をＴＢＳＴバッファーで洗浄後、ケミルミワンSuper（ナカライ社）を用いて添付のプロトコールどおりに反応させた後、ＣＣＤカメラ（ＧＥヘルスケア社、ImageQuant LAS 500）を用いて、それぞれのバンドを化学発光で検出した。検出されたバンドをデンシトメトリー（ImageQuant TL解析ソフトウェアｖ8.1）により数値化し、化合物非添加かつＩｇＭ刺激群のリン酸化ＢＴＫのバンドの発光を１００％、化合物非添加かつＩｇＭ無刺激群のリン酸化ＢＴＫのバンドの発光を０％として、各群におけるバンドの強度から阻害率を算出した。なお、それぞれのリン酸化ＢＴＫのバンドは、総ＢＴＫにより補正を行なった。【０１１５】
本試験で用いた一次抗体と二次抗体の組み合わせおよび希釈濃度は以下の通りである。
【表４】
2018097234.tif 000053
被験化合物濃度０．０３μＭの濃度における結果を、表５に示す。細胞内ＢＴＫの自己リン酸化阻害活性は、９０％以上のものは＊＊＊印、７０％以上９０％未満のものは＊＊印、５０％以上７０％未満のものは＊印で示した。【０１１６】
本試験において、本発明の代表化合物の細胞内ＢＴＫの自己リン酸化阻害活性を表５に示すとおり、本発明化合物（Ｉ）は０．０３μＭの濃度で細胞内ＢＴＫの自己リン酸化活性を強く阻害した。
【表５】
2018097234.tif 000054
試験例２の結果は、本発明の化合物（Ｉ）が、“細胞内ＢＴＫの自己リン酸化活性作用”についても、強い阻害作用を有することを示している。【０１１７】
試験例３
Ｃ４８１Ｓ 変異ＢＴＫ阻害活性試験
（キナーゼ活性の測定方法）
キナーゼ活性の測定は、ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｓｓｉｓｔ（商標）  ＭＳＡ（カルナバイオサイエンス社製市販キット）を用い、モビリティシフトアッセイ（ＭＳＡ）法により行った。キナーゼ反応の基質は、キット付属のＦＩＴＣ標識ＳＲＣｔｉｄｅペプチドを用いた。アッセイバッファー［２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（商標）、２ｍＭ  ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、ｐＨ７．５]を用い、基質（４μＭ）、ＭｇＣｌ２（２０ｍＭ）、ＡＴＰ（１２０μＭまたは１００μＭ(それぞれ野生型またはＣ４８１Ｓ  変異ＢＴＫのKm値付近のATP濃度)）となるように調整し、基質混合液を作成した。また野生型ＢＴＫまたはＣ４８１Ｓ  変異ＢＴＫを０．２８ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈して酵素溶液を調製した。被験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液から、１０濃度（０．００００３ｍＭ、０．０００１ｍＭ、０．０００３ｍＭ、０．００１ｍＭ、０．００３ｍＭ、０．０１ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．１ｍＭ、０．３ｍＭ、１ｍＭ）にＤＭＳＯでさらに希釈し、それぞれをアッセイバッファーで２５倍希釈して、薬物溶液とした（４％ＤＭＳＯ溶液）。薬物溶液もしくはコントロール溶液（４％ＤＭＳＯ−アッセイバッファー）５μＬ、基質混合液５μＬ、および酵素溶液１０μＬをポリプロピレン製３８４穴プレートのウェル中で混合し、１時間室温で反応させた後、６０μＬのキット付属のターミネーションバッファーを添加し反応を停止させた。ついで、反応溶液中の基質（Ｓ）およびリン酸化された基質（Ｐ）の量をＬａｂＣｈｉｐ  ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒ IIシステム（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用い、アッセイキットのプロトコールに従って測定した。【０１１８】
（ＢＴＫ阻害活性の評価方法）
分離された基質およびリン酸化された基質の各ピークの高さをそれぞれＳおよびＰとし、またブランクとして酵素溶液の代わりにアッセイバッファーを添加したものを測定した。
被験化合物の阻害率（％）は、次の式に従って算出した。
阻害率（％）＝（１−（Ｃ−Ａ）／（Ｂ−Ａ））×１００
ただし、Ａ、Ｂ、Ｃは、それぞれブランクウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、コントロール溶液ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）、化合物添加ウェルのＰ／（Ｐ＋Ｓ）を示す。【０１１９】
また、ＩＣ５０値は、阻害率と被験化合物濃度（対数）の回帰分析により算出した。【０１２０】
本発明の代表化合物の野生型ＢＴＫ（ＢＴＫ（ＷＴ））及びＣ４８１Ｓ 変異ＢＴＫ（ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ））に対する阻害活性を表６に示す。Ｃ４８１Ｓ変異抵抗性の目安として、ＩＣ５０［ＢＴＫ（Ｃ４８１Ｓ）］／ＩＣ５０［ＢＴＫ（ＷＴ）］の値を記載した。
【表６】
2018097234.tif 000055
試験例３の結果は、本発明の化合物（Ｉ）が、Ｃ４８１Ｓ 変異ＢＴＫに対しても、強い阻害作用を有することを示している。【０１２１】
試験例４
びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫ＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞株に対する増殖抑制試験
ＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞は２０％Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍおよび１％ペニシリンストレプトマイシン（ナカライ社）を含むＩＭＤＭ培地（Ｉｓｃｏｖｅ‘ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）（以後、培地）を用いて５％ＣＯ２インキュベーター内で培養した。ＯＣＩ−Ｌｙ１０（２００００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を９６穴プレートに播種し、そこに培地で希釈した化合物を終濃度０．９ｎＭ〜３００００ｎＭ（最終ＤＭＳＯ濃度、０．３％）になるように添加し、９６時間培養後、アラマーブルー試薬（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）を加えた。３時間後、５７０ｎｍ−６００ｎｍの吸光度を測定し、化合物非添加かつ細胞非添加のウェルを１００％、化合物非添加かつ細胞添加のウェルを０％として、阻害活性のＩＣ５０を求めた。【０１２２】
本発明の代表化合物（Ｉ）のＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞株に対する増殖抑制活性を表７に示す。
【表７】
2018097234.tif 000056
2018097234.tif 000057
試験例４の結果より、本発明の化合物（Ｉ）が、ＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞株に対する増殖抑制活性を有することを示している。
【産業上の利用可能性】
【０１２３】
本発明により提供される化合物は、ＢＴＫを介した異常な細胞応答に関連していることが知られている疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、リンパ腫のような癌等に対する予防または治療用医薬品（医薬組成物）として有用である。また、ＢＴＫ阻害剤として、実験用、研究用の試薬に有用である。
【国際調査報告】
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