【手続補正書】
【提出日】平成31年2月8日(2019.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類対象において、外皮系の疾患、障害、又は状態を治療するための組成物であって、目的タンパク質をコードするＲＮＡを含み、前記ＲＮＡは、実質的な細胞毒性を回避する非標準ヌクレオチドの組み合わせを含有し、
前記組成物は約２０００ｎｇ未満の単位用量で皮内投与用に製剤化される、組成物。
【請求項２】
前記目的タンパク質が、ＩＬ２、ＩＬ１５、ＩＬ１６、及びＩＬ２２から任意に選択されるインターロイキンであるか、ＬＩＦ、ＦＧＦ１、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１５、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２１、ＦＧＦ２３、ＢＤＮＦ、ＳＥＲＰＩＮＢ１、カスパーゼ−１、ＢＭＰ２、及びＢＭＰ６から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記非標準ヌクレオチドの組み合わせが、５−ヒドロキシシチジン、５−メチルシチジン、５−ヒドロキシメチルシチジン、５−カルボキシシチジン、５−ホルミルシチジン、５−メトキシシチジン、プソイドウリジン、５−ヒドロキシウリジン、５−メチルウリジン、５−ヒドロキシメチルウリジン、５−カルボキシウリジン、５−ホルミルウリジン、５−メトキシウリジン、５−ヒドロキシプソイドウリジン、５−メチルプソイドウリジン、５−ヒドロキシメチルプソイドウリジン、５−カルボキシプソイドウリジン、５−ホルミルプソイドウリジン、及び５−メトキシプソイドウリジンのうちの１つ以上を、任意に、前記非標準ヌクレオチドの少なくとも５０％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも９０％、又は１００％の量で含み；
任意に、シチジン残基の少なくとも約５０％、少なくとも約７５％又は少なくとも約９０％が、非標準ヌクレオチドであり、前記非標準ヌクレオチドが、５−ヒドロキシシチジン、５−メチルシチジン、５−ヒドロキシメチルシチジン、５−カルボキシシチジン、５−ホルミルシチジン、及び５−メトキシシチジンから選択される；
任意に、ウリジン残基の少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、又は約１００％が、非標準ヌクレオチドであり、前記非標準ヌクレオチドが、プソイドウリジン、５−ヒドロキシウリジン、５−メチルウリジン、５−ヒドロキシメチルウリジン、５−カルボキシウリジン、５−ホルミルウリジン、５−メトキシウリジン、５−ヒドロキシプソイドウリジン、５−メチルプソイドウリジン、５−ヒドロキシメチルプソイドウリジン、５−カルボキシプソイドウリジン、５−ホルミルプソイドウリジン、及び５−メトキシプソイドウリジンから選択される；
任意に、グアニン残基の少なくとも約１０％が、非標準ヌクレオチドであり、前記非標準ヌクレオチドが、７−デアザグアノシンである；
任意に、前記ＲＮＡが、グアノシン残基の代わりに、約５０％以下の７−デアザグアノシンを含有する；ならびに／あるいは
任意に、前記ＲＮＡが、アデノシン残基の代わりに非標準ヌクレオチドを含有しない；
請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＲＮＡが、５’キャップ構造を含み；
任意に、前記ＲＮＡが、コザックコンセンサス配列を含む５’−ＵＴＲ、ＲＮＡ安定性をインビボで増加させる配列を含む５’−ＵＴＲ、及び／又はαグロビン又はβグロビン５’−ＵＴＲを含む５’−ＵＴＲを含み；
任意に、前記ＲＮＡが、ＲＮＡ安定性をインビボで増加させる配列を含む３’−ＵＴＲ配列、及び／又はαグロビン又はβグロビン３’−ＵＴＲを含み；
任意に、前記ＲＮＡが、３’ポリ（Ａ）テールを含み、任意に、前記ＲＮＡ  ３’ポリ（Ａ）テールが、約２０のヌクレオチド〜約２５０のヌクレオチドの長さである；
請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記ＲＮＡが、約２００のヌクレオチド〜約５０００のヌクレオチドの長さであり；
任意に、前記ＲＮＡが、約５００〜約２０００のヌクレオチドの長さ、又は約５００〜約１５００のヌクレオチドの長さ、又は約５００〜約１０００のヌクレオチドの長さであり；
任意に、前記ＲＮＡが、インビトロ転写によって調製される；
請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、約１０ｎｇ以下、又は約２０ｎｇ以下、又は約５０ｎｇ以下、又は約１００ｎｇ以下、又は約２００ｎｇ以下、又は約３００ｎｇ以下、又は約４００ｎｇ以下、又は約５００ｎｇ以下、又は約６００ｎｇ以下、又は約７００ｎｇ以下、又は約８００ｎｇ以下、又は約９００ｎｇ以下、又は約１０００ｎｇ以下、又は約１１００ｎｇ以下、又は約１２００ｎｇ以下、又は約１３００ｎｇ以下、又は約１４００ｎｇ以下、又は約１５００ｎｇ以下、又は約１６００ｎｇ以下、又は約１７００ｎｇ以下、又は約１８００ｎｇ以下、又は約１９００ｎｇ以下、又は約２０００ｎｇ以下の単位用量で製剤化され、
任意に、約１０ｎｇ、又は約２０ｎｇ、又は約５０ｎｇ、又は約１００ｎｇ、又は約２００ｎｇ、又は約３００ｎｇ、又は約４００ｎｇ、又は約５００ｎｇ、又は約６００ｎｇ、又は約７００ｎｇ、又は約８００ｎｇ、又は約９００ｎｇ、又は約１０００ｎｇ、又は約１１００ｎｇ、又は約１２００ｎｇ、又は約１３００ｎｇ、又は約１４００ｎｇ、又は約１５００ｎｇ、又は約１６００ｎｇ、又は約１７００ｎｇ、又は約１８００ｎｇ、又は約１９００ｎｇ、又は約２０００ｎｇの単位用量で製剤化される；
請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、細胞によるＲＮＡの取り込みを強化するように１つ以上の脂質をさらに含有し；
任意に、前記組成物がカチオン性リポソーム製剤であり、前記脂質が、表１から任意に選択される；
請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記外皮系が、表皮、基底膜、真皮、皮下組織、角質層、淡明層、顆粒層、有棘層、基底層、乳頭領域及び／又は網状領域の細胞の１つ以上を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記疾患、障害、又は状態が、ざ瘡、酒さ、角化症、蕁麻疹、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脱毛症、発毛、色素沈着障害、熱傷、創傷、うおのめ、嚢胞、乾燥肌、疱疹性皮膚炎、湿疹、外胚葉異形成症、脂性肌、毛嚢炎、掻痒、乾癬、多汗症、瘢痕、しわ、くすみ、尋常性ざ瘡、夏期ざ瘡、集簇性ざ瘡、化粧ざ瘡、電撃性ざ瘡、項部ざ瘡ケロイド、機械的ざ瘡、薬剤性ざ瘡、粟粒性壊死性ざ瘡、壊疽性ざ瘡、紅斑性ざ瘡、光線性角化症、急性蕁麻疹、アレルギー性接触皮膚炎、円形脱毛症、血管浮腫、足白癬、自家感作性皮膚炎、乳児ざ瘡、脱毛、ブラストミセス症、黒色面皰、母斑、皮膚色素沈着障害、吹出物、挫傷、虫咬傷、虫刺傷、蜂巣炎、ツツガムシ、塩素ざ瘡、コリン性蕁麻疹又はストレス蕁麻疹、慢性蕁麻疹、寒冷蕁麻疹、融合性細網状乳頭腫症、頭部粃糠疹、皮膚描記症、汗疱状湿疹、おむつかぶれ、発汗異常症、外胚葉異形成症、発汗減少性外胚葉異形成症、Ｘ連鎖発汗減少性外胚葉異形成症、湿疹、疣贅状表皮発育異常症、結節性紅斑、剥脱性ざ瘡、運動誘発性アナフィラキシー毛嚢炎、皮脂過剰、雀卵斑、凍瘡、爪白癬、毛髪密度、ハロゲンざ瘡、紅色汗疹、血腫、単純ヘルペス感染症、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、色素沈着過度、発汗減少性外胚葉異形成症、色素脱失症、膿痂疹、内方発育毛、温熱蕁麻疹、陥入爪、小児ざ瘡又は新生児ざ瘡、刺激性接触皮膚炎、いんきんたむし、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、顔面播種状粟粒性狼瘡、肝斑、黒子、伝染性軟属腫、爪成長速度、爪健康状態、神経皮膚炎、貨幣状湿疹、職業性ざ瘡、油性ざ瘡、爪真菌症、物理的蕁麻疹、毛巣嚢胞、ばら色粃糠疹、癜風、ウルシかぶれ、ポマードざ瘡、須毛部仮性毛包炎又は項部ざ瘡ケロイド、乾癬性関節炎、圧蕁麻疹又は遅発性圧蕁麻疹、切傷及び擦り傷などの刺傷、発疹、希少蕁麻疹又は水蕁麻疹、鼻形成術、白癬、ロスムンド・トムソン症候群、皮膚のたるみ、疥癬、脂漏症、脂漏性皮膚炎、帯状疱疹、皮膚癌、皮膚垂、日光蕁麻疹、クモ咬症、伸展線、日焼け、タールざ瘡、熱帯ざ瘡、皮膚菲薄化、鷲口瘡、癜風、一過性棘融解性皮膚症、ざ瘡壊死汗疹、静脈瘤、静脈性湿疹、振動血管浮腫、白斑、いぼ、ウェーバー・クリスチャン病、Ｘ連鎖発汗減少性外胚葉異形成症、乾燥性湿疹、酵母感染症、老化の一般徴候、基底細胞癌、黒色腫、カポジ肉腫、及び／又は扁平上皮癌から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の組成物を投与するためのパッチ送達系であって、
前記組成物、及び
約１００ｃｍ２以下、又は約５０ｃｍ２以下、又は約２０ｃｍ２以下、又は約１０ｃｍ２以下、又は約５ｃｍ２以下、又は約１ｃｍ２以下、又は約０．５ｃｍ２以下、又は約０．２ｃｍ２以下の治療領域当たり１０ｎｇ〜約２０００ｎｇのＲＮＡを送達する送達針のアレイ
を含む、パッチ送達系。
【請求項１１】
前記組成物が、約２０μｌ〜約１ｍｌの量当たり約１０ｎｇ〜約２０００ｎｇのＲＮＡを含有する、請求項１０に記載のパッチ送達系。
【請求項１２】
各針が、５μｌ〜５００μｌの注入量を送達する、請求項１０又は１１に記載のパッチ送達系。
【請求項１３】
（ａ）約１０ｎｇ〜約２０００ｎｇの単位剤形での請求項１〜９のいずれかに記載の組成物、及び
（ｂ）注入針
を含むキット。
【請求項１４】
前記単位剤形が、約１０ｎｇ、又は約２０ｎｇ、又は約５０ｎｇ、又は約１００ｎｇ、又は約２００ｎｇ、又は約３００ｎｇ、又は約４００ｎｇ、又は約５００ｎｇ、又は約６００ｎｇ、又は約７００ｎｇ、又は約８００ｎｇ、又は約９００ｎｇ、又は約１０００ｎｇ、又は約１１００ｎｇ、又は約１２００ｎｇ、又は約１３００ｎｇ、又は約１４００ｎｇ、又は約１５００ｎｇ、又は約１６００ｎｇ、又は約１７００ｎｇ、又は約１８００ｎｇ、又は約１９００ｎｇ、又は約２０００ｎｇである、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
前記キットが、取扱説明書をさらに含む、請求項１３又は１４のいずれかに記載のキット。
【請求項１６】
（ａ）請求項１〜９のいずれかに記載の組成物、及び
（ｂ）表１から選択される脂質
を含む、医薬製剤。
【請求項１７】
（ａ）請求項１〜９のいずれかに記載の組成物、及び
（ｂ）トランスフェクション試薬、
を含み、
固体の形態で提供される、医薬製剤。
【請求項１８】
核酸トランスフェクション試薬複合体を安定化させるための方法であって、
（ａ）核酸トランスフェクション試薬複合体を形成すること、
（ｂ）前記核酸トランスフェクション試薬複合体又はそれが含有される容器を低温液体と接触させること
を含み、安定化した核酸トランスフェクション試薬複合体を生成する、方法。