【手続補正書】
【提出日】令和1年6月6日(2019.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の副腎白質ジストロフィーを診断するためのインビトロ方法であって、前記被験体から得たサンプル中の
−スフィンゴシン−１−ホスフェートのレベル、
−スフィンゴシンキナーゼ２の発現レベル、
−スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体の発現レベル、
−アディポネクチンの発現レベル、
−ネオプテリンのレベル、
−第１表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル、
−第２表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル、
−第３表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル、
−第４表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル、
−第５表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル、
−第６表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル、
−第７表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル、および
−第８表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル
からなる群から選択される値を決定することを含み、
ここで、
参照値に対する
スフィンゴシン−１−ホスフェートのレベル上昇、
スフィンゴシンキナーゼ２のレベル上昇、
スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体のレベル上昇、
アディポネクチンの発現レベル低下、
ネオプテリンのレベル上昇、
第１表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル上昇、
第２表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル低下、
第３表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル上昇、
第４表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル低下、
第５表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル上昇、
第６表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル上昇、
第７表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル上昇、
および／または
第８表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル上昇
が、被験体の副腎白質ジストロフィーへの罹患を示すとし、
前記値が腫瘍壊死因子Ａの発現レベルである場合には、炎症性脱髄を伴わない副腎白質ジストロフィーの発生を示すとする、方法。
【請求項２】
副腎白質ジストロフィーに罹患した被験体における副腎白質ジストロフィーの進行をモニターするためのインビトロ方法であって、前記被験体から得たサンプル中の
−スフィンゴシン−１−ホスフェートのレベル、
−スフィンゴシンキナーゼ２の発現レベル、
−スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体の発現レベル、
−アディポネクチンの発現レベル、
−ネオプテリンのレベル、
−第１表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル、
−第２表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル、
−第３表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル、
−第４表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル、
−第５表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル、
−第６表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル、
−第７表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル、および
−第８表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル
からなる群から選択される値を決定することを含み、
ここで、
同被験体から早期に得たサンプルの決定された値に対する
スフィンゴシン−１−ホスフェートのレベル上昇、
スフィンゴシンキナーゼ２のレベル上昇、
スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体のレベル上昇、
アディポネクチンの発現レベル低下、
ネオプテリンのレベル上昇、
第１表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル上昇、
第２表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル低下、
第３表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル上昇、
第４表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル低下、
第５表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル上昇、
第６表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル上昇、
第７表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル上昇、
および／または
第８表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル上昇
が、副腎白質ジストロフィーの悪化を示すとし、または、
同被験体から早期に得たサンプルの決定された値に対する
スフィンゴシン−１−ホスフェートのレベル低下、
スフィンゴシンキナーゼ２のレベル低下、
スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体のレベル低下、
アディポネクチンの発現レベル上昇、
ネオプテリンのレベル低下、
第１表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル低下、
第２表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル上昇、
第３表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル低下、
第４表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル上昇、
第５表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル低下、
第６表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル低下、
第７表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル低下、
および／または
第８表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル低下
が、副腎白質ジストロフィーの寛解を示すとする、方法。
【請求項３】
副腎白質ジストロフィーに罹患した被験体における副腎白質ジストロフィーの治療法の効果をモニターするためのインビトロ方法であって、前記被験体から得たサンプル中の
−スフィンゴシン−１−ホスフェートのレベル、
−スフィンゴシンキナーゼ２の発現レベル、
−スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体の発現レベル、
−アディポネクチンの発現レベル、
−ネオプテリンのレベル、
−第１表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル、
−第２表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル、
−第３表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル、
−第４表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル、
−第５表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル、
−第６表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル、
−第７表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル、および
−第８表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル
からなる群から選択される値を決定することを含み、
ここで、
前記治療法を行う前に決定した値に対する
スフィンゴシン−１−ホスフェートのレベル上昇、
スフィンゴシンキナーゼ２のレベル上昇、
スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体のレベル上昇、
アディポネクチンの発現レベル低下、
ネオプテリンのレベル上昇、
第１表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル上昇、
第２表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル低下、
第３表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル上昇、
第４表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル低下、
第５表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル上昇、
第６表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル上昇、
第７表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル上昇、
および／または
第８表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル上昇
が、前記治療法が有効ではないことを示すとし、または、
前記治療法を行う前に決定した値に対する
スフィンゴシン−１−ホスフェートのレベル低下、
スフィンゴシンキナーゼ２のレベル低下、
スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体のレベル低下、
アディポネクチンの発現レベル上昇、
ネオプテリンのレベル低下、
第１表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル低下、
第２表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル上昇、
第３表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル低下、
第４表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル上昇、
第５表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル低下、
第６表に示す少なくとも１つのマーカーのレベル低下、
第７表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル低下、
および／または
第８表に示す少なくとも１つのマーカーの発現レベル低下
が、前記治療法が有効であることを示すとする、方法。
【請求項４】
前記治療法が抗酸化化合物を含むものである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗酸化化合物が、Ｎ−アセチルシステイン、リポ酸、およびビタミンＥの組み合わせである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記副腎白質ジストロフィーが、炎症性脱髄を伴わずに発生する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記サンプルが、末梢単核細胞を含むサンプルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記副腎白質ジストロフィーが、成人副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）、大脳副腎脊髄ニューロパチー（ｃＡＭＮ）、および副腎白質ジストロフィーの小児型（ｃＡＬＤ）からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
副腎白質ジストロフィーの治療および／または予防に使用するための、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体１の阻害剤または当該阻害剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
フィンゴリモド、その類似体、代謝産物、もしくは誘導体、またはその薬剤的に許容される塩である、請求項９に記載のスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体１の阻害剤または当該阻害剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
前記フィンゴリモド類似体がシポニモドである、請求項１０に記載のスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体１の阻害剤または当該阻害剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
前記副腎白質ジストロフィーが、成人副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）、大脳副腎脊髄ニューロパチー（ｃＡＭＮ）、および副腎白質ジストロフィーの小児型（ｃＡＬＤ）からなる群から選択される、請求項９から１１のいずれか一項に記載のスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体１の阻害剤または当該阻害剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
アルファリポ酸、ビタミンＥ、およびＮ−アセチルシステインから選択される抗酸化剤、ミトコンドリアを標的とした抗酸化剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ミトコンドリア膜透過性遷移孔開口の阻害剤、抗炎症薬、ＰＰＡＲアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、サーチュイン１アゴニスト、脂質降下薬、ヘキサコサン酸（Ｃ２６：０）の循環レベルを低下させる脂肪酸組成物、ならびにオートファジー活性化因子からなる群から選択される１つ以上の薬物とともに投与される、請求項９から１２に記載のスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体１の阻害剤または当該阻害剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
前記阻害剤が、請求項２から８のいずれか一項に記載の方法を用いてモニターされた患者に投与される、請求項９から１３のいずれか一項に記載のスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体１の阻害剤または当該阻害剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
前記副腎白質ジストロフィーが炎症性脱髄を伴わずに発生する、請求項９から１４のいずれか一項に記載のスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体１の阻害剤または当該阻害剤を含んでなる医薬組成物。