【手続補正書】
【提出日】平成30年12月3日(2018.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物:又はその医薬として許容し得る塩:
【化１】
2017536385.tif 000001
(式中:
Rは、水素、ハロ、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はSO2NR5R6を表し;
R1a及びR1bは、独立に、水素又はハロを表し;
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;
Xは、CH又はNを表し;
Yは、N又は炭素原子がR、R1a、又はR1bによって、任意に置換されていてもよいCHを表し;
R5及びR6は、独立に、水素又はC1-4アルキルを表す。)。
【請求項２】
Rが、H、F、CN、OCHF2、OCF3、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、又はCl、とりわけ、F又はCN、最もとりわけFを表す、請求項1記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
R1aが、H、F、又はCl、とりわけ、Hを表し、かつR1bが、H又はF、とりわけ、Hを表す、請求項1又は2記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
R2が、H、Me、又はOMe、とりわけHを表す、請求項1〜3のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
R3が、Me、CN、Cl、CH2OH、又はF、とりわけMeを表す、請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
R4が、H又はMe、とりわけ、Hを表す、請求項1〜5のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
Xが、CH又はN、とりわけ、CHを表し、かつYが、CHを表す、請求項1〜6のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
【請求項８】
以下のもの:
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(5-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-シアノフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-2,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(5-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-シアノフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-ジフルオロメトキシフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(5-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-スルファモイルフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(N,N-ジメチルスルファモイルフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-スルファモイルフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2,5-ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-3-メチルベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-メチルベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-3-メトキシベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(6-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-クロロピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド;
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアミド
及びこれらの医薬として許容し得る塩から選択される、請求項1記載の式(I)の化合物。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
真菌症の治療のための又は真菌症と関連する疾患の予防もしくは治療のための、請求項9記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記真菌症がアスペルギルス属の種、又はカンジダ属の種、例えば、カンジダ・アルビカンス若しくはカンジダ・グラブラータ、リゾプス属の種、例えば、リゾプス・オリゼ、クリプトコックス属の種、例えば、クリプトコックス・ネオフォルマンス、ケトミウム属の種、例えば、ケトミウム・グロボスム、ペニシリウム属の種、例えば、ペニシリウム・クリソゲヌム、又はトリコフィトン属の種、例えば、紅色白癬菌によって引き起こされる、請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１２】
1以上の医薬として許容し得る希釈剤又は担体をさらに含む、請求項9〜11のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
第2の又はさらなる活性成分を含む、請求項9〜12のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式(II)の化合物:又はその塩:
【化２】
2017536385.tif 000002
(式中:
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;
RaはHを表し;かつ
Xは、CH又はNを表す。);あるいは
式(IV)の化合物:又はその塩:
【化３】
2017536385.tif 000003
(式中:
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;
RaはC1-5アルキルを表し;かつ
Xは、CH又はNを表す。);あるいは
式(V)の化合物:又はその塩:
【化４】
2017536385.tif 000004
(式中:
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;かつ
Xは、CH又はNを表す。);あるいは
式(VII)の化合物:又はその塩:
【化５】
2017536385.tif 000005
(式中:
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;
Rbは、Bocなどの窒素保護基を表し;かつ
Xは、CH又はNを表す。);あるいは
式(VIII)の化合物:又はその塩:
【化６】
2017536385.tif 000006
(式中:
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;かつ
Xは、CH又はNを表す。);あるいは
式(XX)の化合物:又はその塩:
【化７】
2017536385.tif 000007
(式中:
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;かつ
Xは、CH又はNを表す。)。
【請求項１５】
請求項1〜8のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を調製する方法であって、
(a) 式(II)の化合物:もしくはその活性化誘導体;又はそれらの塩:
【化８】
2017536385.tif 000008
(式中:
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;
Raは、水素を表し;かつ
Xは、CH又はNを表す);
を;式(III)の化合物:又はその塩:
【化９】
2017536385.tif 000009
(式中:
Rは、水素、ハロ、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はSO2NR5R6を表し;
R1a及びR1bは、独立に、水素又はハロを表し;
R5及びR6は、独立に、水素又はC1-4アルキルを表し;かつ
Yは、N又は炭素原子がR、R1a、又はR1bによって、任意に置換されていてもよいCHを表す)
と反応させること;あるいは
(b) 式(XV)の化合物:又はその塩
【化１０】
2017536385.tif 000010
(式中:
Rは、水素、ハロ、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はSO2NR5R6を表し;
R1a及びR1bは、独立に、水素又はハロを表し;
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;
R5及びR6は、独立に、水素又はC1-4アルキルを表し;
Xは、CH又はNを表し;かつ
Yは、N又は炭素原子がR、R1a、又はR1bによって、任意に置換されていてもよいCHを表す)
を;式(XI)の化合物:又はその塩
【化１１】
2017536385.tif 000011
(式中:
Zは、p-トリルSO2Oなどの脱離基を表す)
と反応させること;あるいは
(c) 式(XX)の化合物:又はその塩
【化１２】
2017536385.tif 000012
(式中:
R2は、水素、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はC1-4ハロアルコキシを表し;
R3は、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4ヒドロキシアルキルを表し;
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し;かつ
Xは、CH又はNを表す)
を;式(XXI)の化合物:又はその塩
【化１３】
2017536385.tif 000013
(式中:
Rは、水素、ハロ、シアノ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、又はSO2NR5R6を表し;
R1a及びR1bは、独立に、水素又はハロを表し;かつ
R5及びR6は、独立に、水素又はC1-4アルキルを表す)
と反応させることを含む、前記方法。