【手続補正書】
【提出日】令和1年9月24日(2019.9.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般構造：
Ｎ末端−（ａ）−（ｂ）−（ｃ）−Ｃ末端
を含む異種キメラタンパク質であって、
（ａ）は、第１のタンパク質の細胞外ドメインまたはその変種を含む第１のドメインであり、
（ｂ）は、第１および第２のドメインを連結するリンカーであり、前記リンカーは、ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  Ｆｃドメインを含み、
（ｃ）は、第２のタンパク質の細胞外ドメインまたはその変種を含む第２のドメインであり、
前記第１のタンパク質および前記第２のタンパク質は、それぞれ：
ＰＤ−１およびＯＸ４０Ｌ；ＰＤ−１および４１ＢＢＬ；ＰＤ−１およびＧＩＴＲＬ；ＰＤ−１およびＴＬ１Ａ；ＴＩＭ３およびＯＸ４０Ｌ；ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２）およびＯＸ４０Ｌ；ＳＩＲＰα（ＣＤ１７２）およびＣＤ４０Ｌ；ＴＩＧＩＴおよびＯＸ４０Ｌ；ＢＴＬＡおよびＯＸ４０Ｌ；ＴＭＩＧＤ２およびＯＸ４０Ｌ；あるいはＣＤ１１５（ＣＳＦ１Ｒ）およびＣＤ４０Ｌ
である、異種キメラタンパク質。
【請求項２】
前記第１のタンパク質および前記第２のタンパク質が、それぞれＰＤ−１およびＯＸ４０Ｌである、請求項１に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項３】
前記第１のタンパク質および前記第２のタンパク質が、それぞれＰＤ−１および４１ＢＢＬである、請求項１に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項４】
前記第１のタンパク質および前記第２のタンパク質が、それぞれＰＤ−１およびＧＩＴＲＬである、請求項１に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項５】
前記第１のタンパク質および前記第２のタンパク質が、それぞれＰＤ−１およびＴＬ１Ａである、請求項１に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項６】
前記第１のタンパク質および前記第２のタンパク質が、それぞれＴＩＭ３およびＯＸ４０Ｌである、請求項１に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項７】
前記第１のタンパク質および前記第２のタンパク質が、それぞれＳＩＲＰα（ＣＤ１７２）およびＯＸ４０Ｌである、請求項１に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項８】
前記第１のタンパク質および前記第２のタンパク質が、それぞれＳＩＲＰα（ＣＤ１７２）およびＣＤ４０Ｌである、請求項１に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項９】
前記第１のタンパク質および前記第２のタンパク質が、それぞれＴＩＧＩＴおよびＯＸ４０Ｌである、請求項１に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１０】
前記第１のタンパク質および前記第２のタンパク質が、それぞれＢＴＬＡおよびＯＸ４０Ｌである、請求項１に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１１】
前記第１のタンパク質および前記第２のタンパク質が、それぞれＴＭＩＧＤ２およびＯＸ４０Ｌである、請求項１に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１２】
前記第１のタンパク質および前記第２のタンパク質が、それぞれＣＤ１１５（ＣＳＦ１Ｒ）およびＣＤ４０Ｌである、請求項１に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１３】
前記ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  Ｆｃドメインを含む前記リンカーが、ＩｇＧ１に由来し、好ましくは、ヒトＩｇＧ１に由来する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１４】
前記リンカーが、配列番号７１または配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１５】
前記ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  Ｆｃドメインを含む前記リンカーが、ＩｇＧ４に由来し、好ましくは、ヒトＩｇＧ４に由来する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１６】
前記リンカーが、配列番号７１または配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１７】
前記異種キメラタンパク質が、哺乳動物宿主細胞において、分泌された完全に機能する単一ポリペプチド鎖として産生される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の異種キメラタンパク質。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の異種キメラタンパク質を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
癌を治療するため、自己免疫疾患もしくは自己免疫障害を治療するため、または患者の免疫応答を調節するための医薬の製造における、請求項１８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
請求項１５に記載の異種キメラタンパク質を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
癌を治療するため、自己免疫疾患もしくは自己免疫障害を治療するため、または患者の免疫応答を調節するための医薬の製造における、請求項２０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
請求項１６に記載の異種キメラタンパク質を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
癌を治療するため、自己免疫疾患もしくは自己免疫障害を治療するため、または患者の免疫応答を調節するための医薬の製造における、請求項２２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
請求項１７に記載の異種キメラタンパク質を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
癌を治療するため、自己免疫疾患もしくは自己免疫障害を治療するため、または患者の免疫応答を調節するための医薬の製造における、請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の異種キメラタンパク質をコードする核酸を含む、発現ベクターであって、好ましくは、哺乳動物の発現ベクターである、発現ベクター。
【請求項２７】
請求項２６に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
【請求項２８】
癌を治療するため、自己免疫疾患もしくは自己免疫障害を治療するため、または患者の免疫応答を調節するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
癌を治療するため、自己免疫疾患もしくは自己免疫障害を治療するため、または患者の免疫応答を調節するための、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
癌を治療するため、自己免疫疾患もしくは自己免疫障害を治療するため、または患者の免疫応答を調節するための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
癌を治療するため、自己免疫疾患もしくは自己免疫障害を治療するため、または患者の免疫応答を調節するための、請求項２４に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６４】
本明細書で使用される場合、すべての見出しは、単に構成のためのものであり、いかなる方法でも本開示を限定することを意図するものではない。任意の個々のセクションの内容は、すべてのセクションに等しく適用することができる。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
（ａ）Ｎ末端またはその近傍にＩ型膜貫通タンパク質の第１の細胞外ドメイン、（ｂ）Ｃ末端またはその近傍にＩＩ型膜貫通タンパク質の第２の細胞外ドメイン、及び（ｃ）リンカーを含み、第１及び第２の細胞外ドメインの一方が免疫抑制シグナルであり、かつ第１及び第２の細胞外ドメインの一方が免疫刺激シグナルである、異種キメラタンパク質。
（項目２）
前記免疫抑制シグナルが、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＰＤ−１、ＴＭＩＧＤ２、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１７２ａ／ＳＩＲＰα、ＶＳＩＧ８、またはその変種のうちの１つ以上である、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目３）
前記免疫抑制シグナルがＰＤ−１またはその変種である、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目４）
前記免疫刺激シグナルが、４−１ＢＢリガンド、ＧＩＴＲリガンド、ＯＸ−４０リガンド、ＬＩＧＨＴ（ＣＤ２５８）、ＣＤ７０、ＣＤ３０リガンド、ＣＤ４０リガンド、ＴＲＡＩＬ、及びＴＬ１Ａ、またはその変種のうちの１つ以上である、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目５）
前記免疫抑制シグナルがＯＸ４０リガンドまたはその変種である、項目４に記載の異種キメラタンパク質。
（項目６）
前記キメラタンパク質が、（ｉ）ＰＤ−１の細胞外ドメインと、（ｉｉ）ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインとを含む、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目７）
前記キメラタンパク質が、配列番号２２と少なくとも９５％の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、項目６に記載の異種キメラタンパク質。
（項目８）
前記キメラタンパク質が、（ｉ）ＰＤ−１の細胞外ドメインと、（ｉｉ）ＧＩＴＲＬの細胞外ドメインとを含む、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目９）
前記キメラタンパク質が、（ｉ）ＢＴＬＡの細胞外ドメインと、（ｉｉ）ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインとを含む、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目１０）
前記キメラタンパク質が、（ｉ）ＴＩＧＩＴの細胞外ドメインと、（ｉｉ）ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインとを含む、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目１１）
前記キメラタンパク質が、（ｉ）ＴＩＭ３の細胞外ドメインと、（ｉｉ）ＯＸ４０Ｌの細胞外ドメインとを含む、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目１２）
前記キメラタンパク質が、（ｉ）ＣＤ１７２ａの細胞外ドメインと、（ｉｉ）ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインとを含む、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目１３）
前記融合体が、（ｉ）ＣＤ１１５の細胞外ドメインと、（ｉｉ）ＣＤ４０Ｌの細胞外ドメインとを含む、項目１に記載のキメラタンパク質。
（項目１４）
前記キメラタンパク質が、組換え融合タンパク質である、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目１５）
前記細胞外ドメインの１つが抑制性免疫シグナルを減少させる、遮断する、または消失させることができる、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目１６）
前記細胞外ドメインの１つが、免疫刺激シグナルを増加させる、模擬する、または活性化させることができる、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目１７）
前記キメラタンパク質が、（ｉ）免疫抑制シグナルを減少または消失させること、かつ（ｉｉ）免疫刺激シグナルを増加または活性化させることができる、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目１８）
前記キメラタンパク質が、制御性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の比率を増加させることができる、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目１９）
前記キメラタンパク質が、細胞傷害性Ｔ細胞の亜集団；エフェクターメモリーＴ細胞；セントラルメモリーＴ細胞；ＣＤ８＋幹細胞メモリーエフェクター細胞；ＴＨ１エフェクターＴ細胞；ＴＨ２エフェクターＴ細胞；ＴＨ９エフェクターＴ細胞；ＴＨ１７エフェクターＴ細胞；ならびに／またはＩＬ−２、ＩＬ−４、及び／もしくはＩＦＮ−γを分泌するエフェクターＴ細胞を増加させる、及び／または減少を妨げることができる、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目２０）
前記キメラタンパク質がもたらす動物の末梢血におけるサイトカイン応答を前記キメラタンパク質の適切な用量を決定する手段として使用することができる、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目２１）
前記リンカーが、可動性のアミノ酸配列、ＩｇＧヒンジ領域、または抗体配列から場合に応じて選択されるポリペプチドである、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目２２）
前記リンカーが合成リンカー、場合によりＰＥＧである、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目２３）
前記リンカーが、ＩｇＧ１、場合によりヒトＩｇＧ１に由来するヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  Ｆｃドメインを含む、項目２１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目２４）
前記リンカーが、ＩｇＧ１、場合によりヒトＩｇＧ４に由来するヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３  Ｆｃドメインを含む、項目２１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目２５）
前記キメラタンパク質が、哺乳動物宿主細胞において、分泌可能かつ完全に機能する単一ポリペプチド鎖として産生可能である、項目１に記載の異種キメラタンパク質。
（項目２６）
先行項目のいずれかに記載の異種キメラタンパク質を含む、医薬組成物。
（項目２７）
先行項目のいずれかに記載の異種キメラタンパク質をコードする核酸を含む、発現ベクター。
（項目２８）
前記発現ベクターが哺乳動物の発現ベクターである、項目２７に記載の発現ベクター。
（項目２９）
前記発現ベクターがＤＮＡまたはＲＮＡを含む、項目２８に記載の発現ベクター。
（項目３０）
項目２７〜２９のいずれか１項に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
（項目３１）
先行項目のいずれかに記載のキメラタンパク質をコードする核酸配列を含む、ウイルス。
（項目３２）
項目２６に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌の治療方法。
（項目３３）
項目２６に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、自己免疫疾患または自己免疫障害の治療方法。
（項目３４）
項目２６に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、患者の免疫応答を調節する方法。
（項目３５）
前記患者のＴ細胞が、免疫刺激シグナルを有する前記細胞外ドメインによって活性化される、項目３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記患者が腫瘍を有し、かつ１つ以上の腫瘍細胞が、免疫抑制シグナルを有する前記細胞外ドメインによって活性化される免疫抑制シグナルを伝達できない、項目３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
（ｉ）配列番号３９〜５５のうちの１つ、またはそれと少なくとも９０％、もしくは９３％、もしくは９５％、もしくは９７％、もしくは９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列と；
（ｉｉ）配列番号５６〜６９のうちの１つ、またはそれと少なくとも９０％、もしくは９３％、もしくは９５％、もしくは９７％、もしくは９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列とを含む、異種キメラタンパク質。
（項目３８）
（ｉｉｉ）配列番号７０〜７２のうちの１つ、またはそれと少なくとも９０％、もしくは９３％、もしくは９５％、もしくは９７％、もしくは９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列をさらに含み、（ｉｉｉ）が（ｉ）と（ｉｉ）との間に転置されている、項目３７に記載の異種キメラタンパク質。
（項目３９）
（ｉｖ）配列番号７３〜７８のうちの１つのアミノ酸配列の１つ以上をさらに含み、（ｉｖ）が（ｉｉｉ）に隣接している、項目３７に記載の異種キメラタンパク質。
（項目４０）
配列番号２のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％、もしくは９３％、もしくは９５％、もしくは９７％、もしくは９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
（項目４１）
配列番号５のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％、もしくは９３％、もしくは９５％、もしくは９７％、もしくは９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
（項目４２）
配列番号７のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％、もしくは９３％、もしくは９５％、もしくは９７％、もしくは９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
（項目４３）
配列番号９のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％、もしくは９３％、もしくは９５％、もしくは９７％、もしくは９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
（項目４４）
配列番号１１のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％、もしくは９３％、もしくは９５％、もしくは９７％、もしくは９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
（項目４５）
配列番号１３のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％、もしくは９３％、もしくは９５％、もしくは９７％、もしくは９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
（項目４６）
配列番号１５のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％、もしくは９３％、もしくは９５％、もしくは９７％、もしくは９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
（項目４７）
配列番号２２のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％、もしくは９３％、もしくは９５％、もしくは９７％、もしくは９８％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
（項目４８）
項目３７〜４７のいずれか１項に記載の異種キメラタンパク質を含む、医薬組成物。