【手続補正書】
【提出日】平成31年1月24日(2019.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２２】
本試験に登録された１３０個体のマウスのうち、１２個体が６０日目に生残し、うち１１個体は完全な腫瘍退縮を達成した。試験から除くエンドポイントに相当した１１８個体のマウスのうち、１１１個体は腫瘍サイズが２０００ｍｍ３に達したために除かれた。残りの７個体のマウスは、腫瘍における潰瘍化のために安楽死された。潰瘍化の発生はその群間に散発した。群１（生理食塩水）、３（ハムスターＩｇＧとラットＩｇＧ２ａ）、４（ハムスターＩｇＧ）、６（１μｇ  ＩＣＯＳ）、および１０（ＣＴＬＡ−４と１μｇ  ＩＣＯＳ）は総て、潰瘍化のために除かれた１個体を含んだ。群１３（ＣＴＬＡ−４＋ＰＤ−１）は、潰瘍化のために犠牲にされた２個体を示した。残りの群には、潰瘍化のために除かれた動物はいなかった。
以上に説明してきたように、本発明は以下の発明を包含する。
（１）配列番号１に示されるＣＤＲＨ１；配列番号２に示されるＣＤＲＨ２；配列番号３に示されるＣＤＲＨ３；配列番号４に示されるＣＤＲＬ１；配列番号５に示されるＣＤＲＬ２および／もしくは配列番号６に示されるＣＤＲＬ３、または前記ＣＤＲ中に２つまでのアミノ酸置換を有する各ＣＤＲの直接的等価物のうちの１以上を含んでなる、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分。
（２）配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＨドメインおよび／または配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＬドメインを含んでなり、ヒトＩＣＯＳと特異的に結合する、前記（１）に記載のＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分。
（３）前記ＩＣＯＳ結合タンパク質がＩＣＯＳアゴニストである、前記（１）または（２）に記載のＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分。
（４）前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、ヒトＩＣＯＳと、親和性がＢＩＡｃｏｒｅにより測定される場合に、
（ｉ）少なくとも１×１０５Ｍ−１ｓ−１の結合速度定数（ｋｏｎ）；および６×１０−５ｓ−１未満の解離速度定数（ｋｏｆｆ）；または（ｉｉ）約１００ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）
で結合する、前記（１）〜（３）のいずれかに記載のＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分。
（５）ＩＣＯＳ結合タンパク質が配列番号１；配列番号２；および配列番号３を含んでなる重鎖可変領域を含んでなり、かつ、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が配列番号４；配列番号５；および配列番号６を含んでなる軽鎖可変領域を含んでなる、前記（１）〜（４）のいずれかに記載のＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分。
（６）配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨドメインと、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬドメインとを含んでなる、前記（１）〜（５）のいずれかに記載のＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分。
（７）前記ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分が、ヒトＩｇＧ１アイソタイプまたはその変異体およびヒトＩｇＧ４アイソタイプまたはその変異体から選択される足場を含んでなる、前記（１）〜（６）のいずれかに記載のＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分。
（８）前記ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分が、ｈＩｇＧ４ＰＥ足場を含んでなる、前記（１）〜（７）のいずれかに記載のＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分。
（９）モノクローナル抗体である、前記（１）〜（８）のいずれかに記載のＩＣＯＳ結合タンパク質。
（１０）ヒト化されている、前記（９）に記載のモノクローナル抗体。
（１１）完全にヒト型である、前記（９）に記載のモノクローナル抗体。
（１２）配列番号１；配列番号２；および配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲと、配列番号４；配列番号５；および配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲとを含んでなる、前記（９）〜（１１）のいずれかに記載のモノクローナル抗体。
（１３）ヒトＩＣＯＳに対するアゴニストであり、かつ、ＩｇＧ４アイソタイプ足場またはその変異体を含んでなる、前記（９）〜（１２）のいずれかに記載のモノクローナル抗体。
（１４）ｈＩｇＧ４ＰＥ足場を含んでなる、前記（１３）に記載のモノクローナル抗体。
（１５）前記（１）〜（１４）のＩＣＯＳ結合タンパク質のいずれか１つに比べて、ヒトＩＣＯＳとの結合に関してＩＣＯＳ−リガンドと交差競合する、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分。
（１６）前記（１）〜（１５）のいずれかに記載のＩＣＯＳ結合タンパク質またはモノクローナル抗体と、薬学上許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
（１７）必要とするヒトにおいて癌、感染性疾患、または敗血症から選択される疾患を処置する方法であって、前記ヒトに、前記（１６）に記載の医薬組成物を投与する工程を含んでなる、方法。
（１８）前記ヒトに、少なくとも１種類の抗新生物薬、少なくとも１種類の第２の免疫調節薬、および／または少なくとも１つの免疫刺激性アジュバントを投与することをさらに含んでなる、前記（１７）に記載の方法。
（１９）前記第２の免疫調節薬が、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤＬ１抗体および抗ＯＸ４０抗体から選択される、前記（１８）に記載の方法。
（２０）必要とするヒトにおいて、癌、感染性疾患および／または敗血症の処置において使用するための、前記（１６）に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とするヒトにおいて癌および感染性疾患から選択される疾患を処置する方法であって、前記ヒトに、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分と薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を投与する工程を含んでなり、該ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分が、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＨドメインおよび配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＬドメインを含んでなるものであり、かつ、ヒトＩＣＯＳと特異的に結合するものである、方法。
【請求項２】
前記ヒトに、少なくとも１種類の抗新生物薬、少なくとも１種類の第２の免疫調節薬、および／または少なくとも１つの免疫刺激性アジュバントを投与することをさらに含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２の免疫調節薬が、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤＬ１抗体および抗ＯＸ４０抗体から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患が癌である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記癌が、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、食道癌、子宮頸癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、ＥＣ扁平上皮細胞癌、非小細胞肺癌、中皮腫、および前立腺癌から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患が感染性疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記感染性疾患がＨＩＶである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ヒトにおいてＴ細胞増殖を刺激する、Ｔ細胞の活性化を誘導する、および／またはサイトカイン産生を誘導するための方法であって、前記ヒトに、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分と薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を投与する工程を含んでなり、該ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分が、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＨドメインおよび配列番号８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含んでなるＶＬドメインを含んでなるものであり、かつ、ヒトＩＣＯＳと特異的に結合するものである、方法。
【請求項９】
前記疾患が癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記モノクローナル抗体がヒト化されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗体が、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨドメインと、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬドメインとを含んでなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体が、ヒトＩｇＧ１アイソタイプまたはその変異体およびヒトＩｇＧ４アイソタイプまたはその変異体から選択される足場を含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗体が足場を含んでなり、該足場がヒトＩｇＧ４アイソタイプであり、かつ、Ｓ２２８Ｐ変異およびＬ２３５Ｅ変異を含むＦｃ領域を含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記免疫刺激性アジュバントがＴＬＲ４アゴニストである、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
ＴＬＲ４アゴニストが、ＣＲＸ−６０１：
【化１】
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を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
抗ＰＤ−１抗体が、ペンブロリズマブまたはニボルマブである、請求項３に記載の方法。
【請求項１８】
抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブである、請求項３に記載の方法。
【請求項２０】
必要とするヒトにおいて癌を処置する方法であって、前記ヒトに、ヒトＩＣＯＳと特異的に結合するモノクローナル抗体と薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を投与する工程を含んでなり、前記モノクローナル抗体が、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＨドメインと、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含んでなるＶＬドメインとを含んでなるものであり、前記抗体が足場を含んでなり、該足場がヒトＩｇＧ４アイソタイプであり、かつ、Ｓ２２８Ｐ変異およびＬ２３５Ｅ変異を含むＦｃ領域を含んでなるものである、方法。