【手続補正書】
【提出日】平成30年11月29日(2018.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
異種タンパク質骨格に組み込まれた機能性誘導体エフェクターポリペプチドを作製する方法であって、（ａ）標的エフェクターポリペプチドをＮ末端リンカーのコンビナトリアルライブラリおよびＣ末端リンカーのコンビナトリアルライブラリで修飾し、修飾されたエフェクターポリペプチドの集団を作製すること、（ｂ）前記修飾されたエフェクターポリペプチドを異種タンパク質骨格に挿入し、候補誘導体エフェクターポリペプチドのコンビナトリアルライブラリを作製すること、（ｃ）候補誘導体エフェクターポリペプチドの前記ライブラリから、前記エフェクターポリペプチドの生物学的機能またはシグナル伝達活性を有する１つ以上の成員を同定することを含み、これにより異種タンパク質骨格に組み込まれた機能性誘導体エフェクターポリペプチドを作製する方法であって、
前記異種タンパク質骨格が抗体骨格であり、
前記修飾エフェクターポリペプチドは、前記抗体骨格の相補性決定領域（ＣＤＲ）を置換することによって前記抗体骨格に挿入され、
前記Ｎ末端リンカーがアミノ酸配列Ｘａ（ＧｂＳｃ）ｎ（配列番号：８６）またはＸａ（ＳｃＧｂ）ｎ（配列番号：８７）を含み、および前記Ｃ末端リンカーがアミノ酸配列（ＧｅＳｆ）ｍＸｄ（配列番号：８８）または（ＳｆＧｅ）ｍＸｄ（配列番号：８９）を含み、ここでＸは任意のアミノ酸残基であり、Ｇはグリシンであり、Ｓはセリンであり、ｍおよびｎは、各々独立して１から６のランダムな数であり、ａおよびｄは、各々独立して１から５のランダムな数であり、ｂおよびｅは、各々独立して０から６のランダムな数であり、ならびにｃおよびｆは、各々独立して０から２のランダムな数であり、ならびにここでｎまたはｍが１より大きい場合、各々のＧＳリピート中のｂ、ｃ、ｅまたはｆは、それぞれその他のＧＳリピート中のｂ、ｃ、ｅまたはｆとは異なり得る、
前記方法。
【請求項２】
（ａ）および（ｂ）を各々組換えによって実施し、
（ｃ）を、前記候補誘導体エフェクターポリペプチドを保有するまたは前記候補誘導体エフェクターポリペプチドと接触するレポーター細胞の自己分泌に基づく表現型スクリーニングによって実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記エフェクターポリペプチドが、前記レポーター細胞によって発現される細胞受容体のリガンドである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記候補誘導体エフェクターポリペプチドがレンチウイルスベクターによって発現される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体骨格が一本鎖抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記エフェクターポリペプチドがレプチンまたは一本鎖卵胞刺激ホルモン（ｓｃＦＳＨ）であり、ならびに前記Ｎ末端リンカーおよび前記Ｃ末端リンカーが各々、（ａ）２から４個のランダムなアミノ酸残基の配列および（ｂ）ＧＧＧＧＳ（配列番号：４）の１から５個の縦列反復配列を含むまたはこれらから成る、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｎ末端リンカーがＸＸＸ（ＧＧＧＧＳ）１〜３（配列番号：３５）を含むまたはこれから成り、および前記Ｃ末端リンカーが（ＧＧＧＧＳ）１〜３ＸＸＸ（配列番号：３６）を含むまたはこれから成る、請求項１６に記載の方法。
【請求項８】
前記エフェクターポリペプチドがリラキシンの一本鎖変異体（ｓｃリラキシン）分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記リラキシン分子がヒトリラキシン２であり、
前記リラキシン分子の前記一本鎖変異体が、（ＧＳ）ｎ（配列番号：４４）［式中、ｎ＝３〜５］のリンカーによって連結されたＡ鎖およびＢ鎖を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｎ末端リンカーがアミノ酸配列Ｘａ（ＧＧＧＧＳ）ｂ（ＧＧＧＳ）ｃ（ＧＧＳ）ｄ（配列番号：８２）またはＸａ（ＧＧＳ）ｅ（配列番号：８３）を含み、および前記Ｃ末端リンカーがアミノ酸配列（ＳＧＧＧＧ）ｆ（ＳＧ）ｇＸａ（配列番号：８４）または（ＳＧＧＧＧ）ｆＳｇＸａ（配列番号：８５）を含み、ここでＸはランダム化されたアミノ酸残基であり、ａは２から４のランダムな数であり、ｂおよびｆは、各々独立して１から２のランダムな数であり、ｅは１から３のランダムな数であり、ならびにｃ、ｄおよびｇは、各々独立して０から２のランダムな数である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
エフェクターポリペプチドで置換された相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する抗体骨格を含む、抗体骨格に組み込まれた修飾エフェクターポリペプチドであって、ここで前記エフェクターポリペプチドがＮ末端リンカーおよびＣ末端リンカーによって前記抗体配列に連結されており、ならびに前記Ｎ末端リンカーがアミノ酸配列Ｘａ（ＧｂＳｃ）ｎ（配列番号：８６）またはＸａ（ＳｃＧｂ）ｎ（配列番号：８７）を含み、および前記Ｃ末端リンカーがアミノ酸配列（ＧｅＳｆ）ｍＸｄ（配列番号：８８）または（ＳｆＧｅ）ｍＸｄ（配列番号：８９）を含み、ここでＸは任意のアミノ酸残基であり、Ｇはグリシンであり、Ｓはセリンであり、ｍおよびｎは、各々独立して１から６のランダムな数であり、ａおよびｄは、各々独立して１から５のランダムな数であり、ｂおよびｅは、各々独立して０から６のランダムな数であり、ならびにｃおよびｆは、各々独立して０から２のランダムな数であり、ならびにｎまたはｍが１より大きい場合、各々のＧＳリピート中のｂ、ｃ、ｅまたはｆは、それぞれその他のＧＳリピート中のｂ、ｃ、ｅまたはｆとは異なり得る、修飾エフェクターポリペプチド。
【請求項１２】
前記抗体骨格が配列番号：１を含み、および前記抗体骨格中のＨＣＤＲ３（ＬＧＩＴＫＴＳＴＣＹＴ；配列番号：３）が前記エフェクターポリペプチドで置換されている、請求項１１に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
【請求項１３】
前記エフェクターポリペプチドがレプチンまたはｓｃＦＳＨである、請求項１２に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
【請求項１４】
前記エフェクターポリペプチドがヒトレプチンであり、ならびに前記Ｎ末端リンカーおよび前記Ｃ末端リンカーが、（１）それぞれ、ＬＧＶＧＧＧＧＳ（配列番号：５）およびＧＧＧＧＳＥＲＴ（配列番号：６）；（２）それぞれ、ＨＬＴＧＧＧＧＳ（配列番号：７）およびＧＳＧＧＳＧＧＧＧＳＤＰＳ（配列番号：８）；（３）それぞれ、ＰＷＡＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号：９）およびＧＧＧＧＳＱＰＰ（配列番号：１０）；（４）それぞれ、ＫＴＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号：１１）およびＧＧＧＧＳＳＤＥ（配列番号：１２）；（５）それぞれ、ＫＶＴＧＧＧＧＳ（配列番号：１３）およびＧＧＧＧＳＱＬＥ（配列番号：１４）；または（６）それぞれ、ＲＨＭＧＧＧＧＳ（配列番号：３７）およびＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＴＤＴ（配列番号：３８）と実質的に同一である、請求項１３に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
【請求項１５】
前記エフェクターポリペプチドがｓｃＦＳＨであり、ならびに前記Ｎ末端リンカーおよび前記Ｃ末端リンカーが、（１）それぞれ、ＲＳＨＧＧＧＧＳ（配列番号：１５）およびＧＧＧＧＳＶＮＰ（配列番号：１６）；（２）それぞれ、ＱＲＶＧＧＧＧＳ（配列番号：１７）およびＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＲＳＡ（配列番号：１８）；または（３）それぞれ、ＲＶＬＧＧＧＧＳ（配列番号：１９）およびＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＳＳ（配列番号：２０）と実質的に同一である、請求項１３に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
【請求項１６】
前記エフェクターポリペプチドが一本鎖ヒトリラキシン２（ｓｃリラキシン）であり、
前記一本鎖リラキシンポリペプチドが、コネクタ配列（ＧＳ）ｎ（配列番号：４４）［式中、ｎ＝３〜５］によって連結されたＡ鎖およびＢ鎖を含む、請求項１２に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
【請求項１７】
前記Ｎ末端リンカーがＸＸＸＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＳ（配列番号：７８）またはＸＸＸＧＧＳＧＧＳ（配列番号：７９）を含み、および前記Ｃ末端リンカーがＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＸＸＸ（配列番号：８０）またはＳＧＧＧＧＳＸＸＸ（配列番号：８１）を含み、ここでＸは任意のランダム化されたアミノ酸残基である、請求項１６に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
【請求項１８】
前記Ｎ末端リンカーおよび前記Ｃ末端リンカーが、それぞれ、（１）ＲＴＲＧＧＳＧＧＳ（配列番号：５０）およびＳＧＧＧＧＳＬＭＳ（配列番号：５１）（クローンＡ３）；（２）ＲＴＲＧＧＳＧＧＳ（配列番号：５０）およびＳＧＧＧＧＳＫＰＰ（配列番号：５２）（クローンＡ１２−２）；（３）ＰＬＮＧＧＳＧＧＳ（配列番号：５３）およびＳＧＧＧＧＳＫＰＰ（配列番号：５２）（クローンＣ１２−１）；（４）ＬＰＲＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＳ（配列番号：５４）およびＳＧＧＧＧＳＬＤＳ（配列番号：５５）；（５）ＱＴＴＧＧＳＧＧＳ（配列番号：５６）およびＳＧＧＧＧＳＫＧＴ（配列番号：５７）；（６）ＨＭＦＧＧＳＧＧＳ（配列番号：５８）およびＳＧＧＧＧＳＫＡＰ（配列番号：５９）；（７）ＱＲＧＧＧＳＧＧＳ（配列番号：６０）およびＳＧＧＧＧＳＷＳＰ（配列番号：６１）；（８）ＲＱＲＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＳ（配列番号：６２）およびＳＧＧＧＧＳＶＲＡ（配列番号：６３）；（９）ＲＬＴＧＧＳＧＧＳ（配列番号：６４）およびＳＳＧＧＷＳＡＧＧＧＳＧＶＲＳ（配列番号：６５）；または（１０）ＲＮＲＧＧＧＧＳＧＧＲＳＧＧＳ（配列番号：６６）およびＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＲＰ（配列番号：６７）に示す配列と実質的に同一である、請求項１６に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
【請求項１９】
前記ＬＧＩＴＫＴＳＴＣＹＴ（配列番号：３）ループが、配列番号：６９、配列番号：７１または配列番号：７２に示すリンカー修飾一本鎖ヒトリラキシン２配列で置換されている、請求項１６に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
【請求項２０】
請求項１１に記載の修飾エフェクターポリペプチドをコードする単離されたまたは組換えポリヌクレオチド。
【請求項２１】
レプチン欠損に関連するまたはレプチン欠損によって媒介される疾患または障害の発症を処置するまたは予防するための、請求項１４に記載の修飾または誘導体レプチンポリペプチドを含む医薬組成物。
【請求項２２】
ＦＳＨ欠損に関連するまたはＦＳＨ欠損によって媒介される疾患または障害の発症を処置するまたは予防するための、請求項１５に記載の修飾または誘導体ｓｃＦＳＨポリペプチドを含む医薬組成物。
【請求項２３】
リラキシン２欠損またはリラキシン２シグナル伝達障害に関連するまたはこれによって媒介される疾患または障害の発症を処置するまたは予防するための、請求項１８に記載の修飾または誘導体リラキシン分子を含む医薬組成物。
【請求項２４】
前記疾患または障害が、心不全、線維症、高血圧症、強皮症または癌である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
本明細書で引用するすべての出版物、データベース、ＧｅｎＢａｎｋ配列、特許および特許出願は、各々が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に指示されているかのごとくに参照により本明細書に組み込まれる。
[項目１]
異種タンパク質骨格に組み込まれた機能性誘導体エフェクターポリペプチドを作製する方法であって、（ａ）標的エフェクターポリペプチドをＮ末端リンカーのコンビナトリアルライブラリおよびＣ末端リンカーのコンビナトリアルライブラリで修飾し、修飾されたエフェクターポリペプチドの集団を作製すること、（ｂ）前記修飾されたエフェクターポリペプチドを異種タンパク質骨格に挿入し、候補誘導体エフェクターポリペプチドのコンビナトリアルライブラリを作製すること、（ｃ）候補誘導体エフェクターポリペプチドの前記ライブラリから、前記エフェクターポリペプチドの生物学的機能またはシグナル伝達活性を有する１つ以上の成員を同定することを含み、これにより異種タンパク質骨格に組み込まれた機能性誘導体エフェクターポリペプチドを作製する、方法。
[項目２]
前記異種タンパク質骨格が抗体骨格である、項目１に記載の方法。
[項目３]
前記修飾エフェクターポリペプチドを、前記抗体骨格の相補性決定領域（ＣＤＲ）を置換することによって前記抗体骨格に挿入する、項目２に記載の方法。
[項目４]
前記Ｎ末端リンカーおよび前記Ｃ末端リンカーの各々がランダム化されたペプチド配列を含む、項目１に記載の方法。
[項目５]
前記Ｎ末端リンカーがアミノ酸配列Ｘａ（ＧｂＳｃ）ｎ（配列番号：８６）またはＸａ（ＳｃＧｂ）ｎ（配列番号：８７）を含み、および前記Ｃ末端リンカーがアミノ酸配列（ＧｅＳｆ）ｍＸｄ（配列番号：８８）または（ＳｆＧｅ）ｍＸｄ（配列番号：８９）を含み、ここでＸは任意のアミノ酸残基であり、Ｇはグリシンであり、Ｓはセリンであり、ｍおよびｎは、各々独立して１から６のランダムな数であり、ａおよびｄは、各々独立して１から５のランダムな数であり、ｂおよびｅは、各々独立して０から６のランダムな数であり、ならびにｃおよびｆは、各々独立して０から２のランダムな数であり、ならびにここでｎまたはｍが１より大きい場合、各々のＧＳリピート中のｂ、ｃ、ｅまたはｆは、それぞれその他のＧＳリピート中のｂ、ｃ、ｅまたはｆとは異なり得る、項目４に記載の方法。
[項目６]
（ａ）および（ｂ）を各々組換えによって実施する、項目１に記載の方法。
[項目７]
（ｃ）を、前記候補誘導体エフェクターポリペプチドを保有するまたは前記候補誘導体エフェクターポリペプチドと接触するレポーター細胞の自己分泌に基づく表現型スクリーニングによって実施する、項目１に記載の方法。
[項目８]
前記エフェクターポリペプチドが、前記レポーター細胞によって発現される細胞受容体のリガンドである、項目７に記載の方法。
[項目９]
前記エフェクターポリペプチドがホルモンである、項目７に記載の方法。
[項目１０]
前記エフェクターポリペプチドが、約５ｋＤａから約２５ｋＤａの分子量を有する、項目７に記載の方法。
[項目１１]
前記レポーター細胞が、前記エフェクターポリペプチドとの接触に応答性である、項目７に記載の方法。
[項目１２]
前記候補誘導体エフェクターポリペプチドがレンチウイルスベクターによって発現される、項目７に記載の方法。
[項目１３]
前記抗体骨格が一本鎖抗体である、項目２に記載の方法。
[項目１４]
前記抗体骨格が一本鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）である、項目１３に記載の方法。
[項目１５]
抗体骨格が、前記修飾エフェクターポリペプチドの挿入後にその抗原結合活性を保持する、項目２に記載の方法。
[項目１６]
前記エフェクターポリペプチドがレプチンまたは一本鎖卵胞刺激ホルモン（ｓｃＦＳＨ）であり、ならびに前記Ｎ末端リンカーおよび前記Ｃ末端リンカーが各々、（ａ）２から４個のランダムなアミノ酸残基の配列および（ｂ）ＧＧＧＧＳ（配列番号：４）の１から５個の縦列反復配列を含むまたはこれらから成る、項目１に記載の方法。
[項目１７]
前記Ｎ末端リンカーがＸＸＸ（ＧＧＧＧＳ）１〜３（配列番号：３５）を含むまたはこれから成り、および前記Ｃ末端リンカーが（ＧＧＧＧＳ）１〜３ＸＸＸ（配列番号：３６）を含むまたはこれから成る、項目１６に記載の方法。
[項目１８]
前記エフェクターポリペプチドがリラキシンの一本鎖変異体（ｓｃリラキシン）分子である、項目１に記載の方法。
[項目１９]
前記リラキシン分子がヒトリラキシン２である、項目１８に記載の方法。
[項目２０]
前記リラキシン分子の前記一本鎖変異体が、（ＧＳ）ｎ（配列番号：４４）［式中、ｎ＝３〜５］のリンカーによって連結されたＡ鎖およびＢ鎖を含む、項目１８に記載の方法。
[項目２１]
前記Ｎ末端リンカーがアミノ酸配列Ｘａ（ＧＧＧＧＳ）ｂ（ＧＧＧＳ）ｃ（ＧＧＳ）ｄ（配列番号：８２）またはＸａ（ＧＧＳ）ｅ（配列番号：８３）を含み、および前記Ｃ末端リンカーがアミノ酸配列（ＳＧＧＧＧ）ｆ（ＳＧ）ｇＸａ（配列番号：８４）または（ＳＧＧＧＧ）ｆＳｇＸａ（配列番号：８５）を含み、ここでＸはランダム化されたアミノ酸残基であり、ａは２から４のランダムな数であり、ｂおよびｆは、各々独立して１から２のランダムな数であり、ｅは１から３のランダムな数であり、ならびにｃ、ｄおよびｇは、各々独立して０から２のランダムな数である、項目１８に記載の方法。
[項目２２]
エフェクターポリペプチドで置換された相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する抗体骨格を含む、抗体骨格に組み込まれた修飾エフェクターポリペプチドであって、ここで前記エフェクターポリペプチドがＮ末端リンカーおよびＣ末端リンカーによって前記抗体配列に連結されており、ならびに前記Ｎ末端リンカーがアミノ酸配列Ｘａ（ＧｂＳｃ）ｎ（配列番号：８６）またはＸａ（ＳｃＧｂ）ｎ（配列番号：８７）を含み、および前記Ｃ末端リンカーがアミノ酸配列（ＧｅＳｆ）ｍＸｄ（配列番号：８８）または（ＳｆＧｅ）ｍＸｄ（配列番号：８９）を含み、ここでＸは任意のアミノ酸残基であり、Ｇはグリシンであり、Ｓはセリンであり、ｍおよびｎは、各々独立して１から６のランダムな数であり、ａおよびｄは、各々独立して１から５のランダムな数であり、ｂおよびｅは、各々独立して０から６のランダムな数であり、ならびにｃおよびｆは、各々独立して０から２のランダムな数であり、ならびにｎまたはｍが１より大きい場合、各々のＧＳリピート中のｂ、ｃ、ｅまたはｆは、それぞれその他のＧＳリピート中のｂ、ｃ、ｅまたはｆとは異なり得る、修飾エフェクターポリペプチド。
[項目２３]
前記エフェクターポリペプチドが細胞受容体のリガンドである、項目２２に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目２４]
前記エフェクターポリペプチドがホルモンである、項目２２に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目２５]
前記エフェクターポリペプチドが、約５ｋＤａから約２５ｋＤａの分子量を有する、項目２２に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目２６]
前記抗体骨格が一本鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）である、項目２２に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目２７]
前記抗体骨格が配列番号：１を含み、および前記抗体骨格中のＨＣＤＲ３（ＬＧＩＴＫＴＳＴＣＹＴ；配列番号：３）が前記エフェクターポリペプチドで置換されている、項目２２に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目２８]
前記エフェクターポリペプチドがレプチンまたはｓｃＦＳＨである、項目２７に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目２９]
前記Ｎ末端リンカーおよび前記Ｃ末端リンカーがランダム化された配列を含む、項目２８に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目３０]
前記Ｎ末端リンカーがアミノ酸配列ＸＸＸ（ＧＧＧＧＳ）１〜３（配列番号：３５）を含み、および前記Ｃ末端リンカーがアミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）１〜３ＸＸＸ（配列番号：３６）を含む、項目２８に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目３１]
前記エフェクターポリペプチドがヒトレプチンであり、ならびに前記Ｎ末端リンカーおよび前記Ｃ末端リンカーが、（１）それぞれ、ＬＧＶＧＧＧＧＳ（配列番号：５）およびＧＧＧＧＳＥＲＴ（配列番号：６）；（２）それぞれ、ＨＬＴＧＧＧＧＳ（配列番号：７）およびＧＳＧＧＳＧＧＧＧＳＤＰＳ（配列番号：８）；（３）それぞれ、ＰＷＡＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号：９）およびＧＧＧＧＳＱＰＰ（配列番号：１０）；（４）それぞれ、ＫＴＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号：１１）およびＧＧＧＧＳＳＤＥ（配列番号：１２）；（５）それぞれ、ＫＶＴＧＧＧＧＳ（配列番号：１３）およびＧＧＧＧＳＱＬＥ（配列番号：１４）；または（６）それぞれ、ＲＨＭＧＧＧＧＳ（配列番号：３７）およびＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＴＤＴ（配列番号：３８）と実質的に同一である、項目２８に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目３２]
前記エフェクターポリペプチドがｓｃＦＳＨであり、ならびに前記Ｎ末端リンカーおよび前記Ｃ末端リンカーが、（１）それぞれ、ＲＳＨＧＧＧＧＳ（配列番号：１５）およびＧＧＧＧＳＶＮＰ（配列番号：１６）；（２）それぞれ、ＱＲＶＧＧＧＧＳ（配列番号：１７）およびＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＲＳＡ（配列番号：１８）；または（３）それぞれ、ＲＶＬＧＧＧＧＳ（配列番号：１９）およびＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＳＳ（配列番号：２０）と実質的に同一である、項目２８に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目３３]
前記エフェクターポリペプチドが一本鎖ヒトリラキシン２（ｓｃリラキシン）である、項目２７に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目３４]
前記一本鎖リラキシンポリペプチドが、コネクタ配列（ＧＳ）ｎ（配列番号：４４）［式中、ｎ＝３〜５］によって連結されたＡ鎖およびＢ鎖を含む、項目３３に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目３５]
前記Ｎ末端リンカーがＸＸＸＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＳ（配列番号：７８）またはＸＸＸＧＧＳＧＧＳ（配列番号：７９）を含み、および前記Ｃ末端リンカーがＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＸＸＸ（配列番号：８０）またはＳＧＧＧＧＳＸＸＸ（配列番号：８１）を含み、ここでＸは任意のランダム化されたアミノ酸残基である、項目３３に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目３６]
前記Ｎ末端リンカーおよび前記Ｃ末端リンカーが、それぞれ、（１）ＲＴＲＧＧＳＧＧＳ（配列番号：５０）およびＳＧＧＧＧＳＬＭＳ（配列番号：５１）（クローンＡ３）；（２）ＲＴＲＧＧＳＧＧＳ（配列番号：５０）およびＳＧＧＧＧＳＫＰＰ（配列番号：５２）（クローンＡ１２−２）；（３）ＰＬＮＧＧＳＧＧＳ（配列番号：５３）およびＳＧＧＧＧＳＫＰＰ（配列番号：５２）（クローンＣ１２−１）；（４）ＬＰＲＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＳ（配列番号：５４）およびＳＧＧＧＧＳＬＤＳ（配列番号：５５）；（５）ＱＴＴＧＧＳＧＧＳ（配列番号：５６）およびＳＧＧＧＧＳＫＧＴ（配列番号：５７）；（６）ＨＭＦＧＧＳＧＧＳ（配列番号：５８）およびＳＧＧＧＧＳＫＡＰ（配列番号：５９）；（７）ＱＲＧＧＧＳＧＧＳ（配列番号：６０）およびＳＧＧＧＧＳＷＳＰ（配列番号：６１）；（８）ＲＱＲＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＳ（配列番号：６２）およびＳＧＧＧＧＳＶＲＡ（配列番号：６３）；（９）ＲＬＴＧＧＳＧＧＳ（配列番号：６４）およびＳＳＧＧＷＳＡＧＧＧＳＧＶＲＳ（配列番号：６５）；または（１０）ＲＮＲＧＧＧＧＳＧＧＲＳＧＧＳ（配列番号：６６）およびＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＲＰ（配列番号：６７）に示す配列と実質的に同一である、項目３３に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目３７]
前記Ｎ末端リンカーおよび前記Ｃ末端リンカーが、それぞれ、（１）ＲＴＲＧＧＳＧＧＳ（配列番号：５０）およびＳＧＧＧＧＳＬＭＳ（配列番号：５１）（クローンＡ３）；（２）ＲＴＲＧＧＳＧＧＳ（配列番号：５０）およびＳＧＧＧＧＳＫＰＰ（配列番号：５２）（クローンＡ１２−２）；または（３）ＰＬＮＧＧＳＧＧＳ（配列番号：５３）およびＳＧＧＧＧＳＫＰＰ（配列番号：５２）（クローンＣ１２−１）に示す配列と同一である、項目３３に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目３８]
前記ＬＧＩＴＫＴＳＴＣＹＴ（配列番号：３）ループが、配列番号：６９、配列番号：７１または配列番号：７２に示すリンカー修飾一本鎖ヒトリラキシン２配列で置換されている、項目３３に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目３９]
配列番号：６８〜７７から成る群より選択される配列と実質的に同一であるアミノ酸配列を含む、項目３３に記載の修飾エフェクターポリペプチド。
[項目４０]
項目２２に記載の修飾エフェクターポリペプチドをコードする単離されたまたは組換えポリヌクレオチド。
[項目４１]
被験体においてレプチン欠損に関連するまたはレプチン欠損によって媒介される疾患または障害の発症を処置するまたは予防する方法であって、項目３１に記載の修飾または誘導体レプチンポリペプチドの治療有効量を含有する医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
[項目４２]
前記疾患または障害が、肥満、脂肪異栄養症、視床下部性無月経または先天性レプチン欠損症である、項目４１に記載の方法。
[項目４３]
被験体においてＦＳＨ欠損に関連するまたはＦＳＨ欠損によって媒介される疾患または障害の発症を処置するまたは予防する方法であって、項目３２に記載の修飾または誘導体ｓｃＦＳＨポリペプチドの治療有効量を含有する医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
[項目４４]
前記疾患または障害が、性腺機能低下症、多嚢胞性卵巣症候群、カルマン症候群、視床下部抑制、下垂体機能低下症、過プロラクチン血症または性腺刺激ホルモン欠損症である、項目４３に記載の方法。
[項目４５]
被験体においてリラキシン２欠損またはリラキシン２シグナル伝達障害に関連するまたはこれによって媒介される疾患または障害の発症を処置するまたは予防する方法であって、項目３６に記載の修飾または誘導体リラキシン分子の治療有効量を含有する医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
[項目４６]
前記疾患または障害が、心不全、線維症、高血圧症、強皮症または癌である、項目４５に記載の方法。