(57)【要約】  本発明の課題は、１ −（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩を高濃度で含有し、かつ苦味をマスキングした医薬組成物およびその製造方法を提供することである。本発明によれば、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と結合剤とを含むコアと、上記コアの表面にコーティングされたポリマー層とを有する細粒であって、上記細粒の円形度が０．８以上であり、上記細粒における１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の含有量が３０〜９０質量％である細粒を含む、医薬組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と結合剤とを含むコアと、前記コアの表面にコーティングされたポリマー層とを有する細粒であって、前記細粒の円形度が０．８以上であり、前記細粒における１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の含有量が３０〜９０質量％である細粒を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記細粒における１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の含有量が５０〜９０質量％である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトポリマーからなる群から選ばれる１種以上である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ポリマー層が、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルセルロースおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ポリマー層の表面にコーティングされたオーバーコート層をさらに有する、請求項１から５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
細粒剤または錠剤である、請求項１から６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
口腔内崩壊錠剤である、請求項１から６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と結合剤を用いて湿式撹拌造粒法により１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と結合剤とを含むコアを製造する工程と、前記コアの表面にポリマー層を形成する工程とを含む、請求項１から８の何れか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、所定の薬物を含むコアとポリマー層とを有する細粒を含む医薬組成物、並びに上記医薬組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オール（以下、化合物Ａとも言う）またはその塩は、神経保護作用、神経再生促進作用および神経突起伸展作用を有し、中枢および末梢神経の疾病の治療薬として有用な化合物である（特許文献１）。【０００３】
化合物Ａまたはその塩は、経口投与されるが、経口投与用の医薬組成物としては、化合物Ａまたはその塩ならびにマンニトール、ソルビトールおよびイソマルトースから選ばれる１種または２種以上を含有する固形医薬組成物が知られている（特許文献２）。化合物Ａを必要とする患者は主に高齢者であり、より服用性の高い製剤が望まれている。【０００４】
粒子を含まない乾式造粒粉末が知られている（非特許文献１）。また、特許文献２においては、化合物Ａを用いて核粒子を使わずに造粒する乾式造粒法により造粒を行っている。【０００５】
一方、特許文献３には、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒、プロトンポンプ阻害薬を含有する腸溶性細粒および添加剤を含有し、アセチルサリチル酸を含有する腸溶性細粒における腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤を含有するマルチプルユニット型口腔内崩壊錠が記載されている。【０００６】
特許文献４には、水不溶性コーティングを施された顆粒であって、相異なる平均粒径を有し、かつ粒度分布が２５０μｍ以下の範囲内である２種以上の顆粒を混合したことを特徴とする徐放性顆粒剤が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００３／０３５６４７号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２０１３／１２５６１７号パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ２０１４／１８９０３４号パンフレット
【特許文献４】特開平６−１１６１４０号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】多角ロールプレスを用いた打錠用顆粒の製造と打錠性、三重県科学技術振興センター他
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
服用性の高い製剤として口腔内崩壊錠剤および顆粒剤が知られているが、化合物Ａが特有の苦みを有していること、および投与量が多くなると服用性（嚥下性）が悪化するという問題がある。【００１０】
非特許文献１に記載の核粒子を含まない乾式造粒末は、粒度分布が広くコーティングには不向きである。特許文献３に記載の技術では、核粒子に原薬やポリマーをコーティングしていくため、添加剤の量は多くなり、投与量の大きい薬剤に適用すると服用性（嚥下性）が悪化するという欠点がある。特許文献４に記載の徐放性顆粒剤においては、多量のコーティング剤を使用することで、服用性が悪化し、さらに消化管内での溶出が遅延するという問題がある。上記の通り、特有の苦みを有する化合物Ａを高濃度で含有し、かつ化合物Ａの特有の苦味をマスキングした服用性の高い医薬組成物の提供が望まれていた。【００１１】
本発明の課題は、化合物Ａまたはその塩を高濃度で含有し、かつ化合物Ａまたはその塩の特有の苦味をマスキングした医薬組成物およびその製造方法を提供することである。さらに本発明の別の課題は、口腔内での苦味をマスキングしながら、消化管内での良好な溶出性を示す医薬組成物およびその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、化合物Ａまたはその塩と結合剤とを含むコアを形成した後に、上記コアの表面にポリマー層をコーティングすることにより細粒を製造することによって、上記課題を解決した医薬組成物を提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１３】
すなわち、本発明は、下記を提供する。
（１）  １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と結合剤とを含むコアと、上記コアの表面にコーティングされたポリマー層とを有する細粒であって、上記細粒の円形度が０．８以上であり、上記細粒における１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の含有量が３０〜９０質量％である細粒を含む、医薬組成物。
（２）  上記細粒における１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の含有量が５０〜９０質量％である、（１）に記載の医薬組成物。
（３）  上記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトポリマーからなる群から選ばれる１種以上である、（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（４）  上記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（５）  上記ポリマー層が、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルセルロースおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む、（１）から（４）の何れか一に記載の医薬組成物。
（６）  上記ポリマー層の表面にコーティングされたオーバーコート層をさらに有する、（１）から（５）の何れか一に記載の医薬組成物。
（７）  細粒剤または錠剤である、（１）から（６）の何れか一に記載の医薬組成物。
（８）  口腔内崩壊錠剤である、（１）から（６）の何れか一に記載の医薬組成物。
（９）  １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と結合剤を用いて湿式撹拌造粒法により１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩と結合剤とを含むコアを製造する工程と、上記コアの表面にポリマー層を形成する工程とを含む、（１）から（８）の何れか一に記載の医薬組成物の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、化合物Ａを高濃度で含有し、かつ化合物Ａの特有の苦味をマスキングした服用性の高い医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、従来技術の細粒の模式図を示す。
【図２】図２は、本発明の細粒の一例の模式図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を意味する。
本明細書において、組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
【００１７】
本明細書において「平均粒子径」とは、体積平均粒子径（Ｍｖ）をいい、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製品名：ＬＳ １３ ３２０、ベックマンコールター社）を用いて測定される値であるが、平均粒子径の測定方法は特に限定されない。
本明細書において「層」との語は、被覆対象物の全体を被覆している構成に加え、被覆対象物の一部を被覆している構成も、本用語に含まれる。
【００１８】
従来技術の細粒の模式図を図１に示す。図１に示す細粒においては、核粒子１の表面に、原薬２を含む中間層３がコーティングされており、さらに上記中間層の表面に、苦味マスキング層４がコーティングされている。図１に示す細粒においては、原薬２を含む中間層３を均一にコーティングすることができるが、一個の細粒に含まれる原薬の含有量を高くすることができず、４００ｍｇを超える原薬を投与するには不適であった。
【００１９】
本発明の細粒の一例の模式図を図２に示す。図２に示す細粒においては、化合物Ａである原薬を含むコア５の表面にポリマー層６がコーティングされ、さらにポリマー層６の表面にオーバーコート層７がコーティングされている。ポリマー層６は、苦味マスキング層として機能する層である。図２に示す細粒によれば、一個の細粒に含まれる原薬の含有量を高くすることができる。
【００２０】
本発明においては、細粒の球形度を０．８以上に設計することで、化合物Ａ特有の苦みマスキング効果が高くなることが明らかとなった。さらに、化合物Ａもしくはその塩の含量が高いほど、服用性（嚥下性）が改善されるだけなく、溶出性も向上するという予想外の効果が認められた。また、上記細粒を実現するためには原薬と結合剤からなる核粒子の製造が必要であるが、湿式撹拌造粒でかつ結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの高分子を使うことで、化合物Ａの安定性を損なうことなく、球状粒子が製造できるということが分かった。
【００２１】
［医薬組成物］
＜細粒＞
本発明の医薬組成物は、化合物Ａまたはその塩と結合剤とを含むコアと、上記コアの表面にコーティングされたポリマー層とを有する細粒であって、上記細粒の円形度が０．８以上であり、上記細粒における化合物Ａまたはその塩の含有量が３０〜９０質量％である細粒を含む。
【００２２】
コアは、化合物Ａまたはその塩と結合剤を少なくとも含む。コアは、化合物Ａまたはその塩と結合剤とを含む核粒子のみから構成されていることが好ましく、化合物Ａまたはその塩を含まない核粒子を含まないことが好ましい。コアの調製方法は特に限定されないが、湿式攪拌法などが好ましい。コアの調製方法については後記する。
【００２３】
コアの表面には、ポリマー層がコーティングされている。ポリマー層のコーティング方法は特に限定されないが、コアに対してポリマーを含むコーティング液を噴霧コーティングする方法などが好ましい。ポリマー層の形成方法については後記する。
【００２４】
細粒の円形度は０．８以上であり、好ましくは０．８２以上であり、より好ましくは０．８３以上であり、より一層好ましくは０．８４以上であり、さらに好ましくは０．８６以上であり、特に好ましくは０．８７以上である。なお、細粒の円形度の上限は特に限定されないが、最大で１．０である。
【００２５】
円形度は、５〜１５個の粒子を顕微鏡観察し、ソフトウェア（ImageJ、アメリカ国立衛生研究所）を用いて、コアについて４π×（面積）／（周長の２乗）を計算して求め、その平均値で示したものである。真円の場合、円形度は１．０となる。
【００２６】
＜化合物Ａ＞
本発明においては、化合物Ａ（即ち、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オール）またはその塩を有効成分として使用する。
【００２７】
化合物Ａは環状のアミノ基を有するので、その塩としては、通常知られている塩基性基における塩を挙げることができる。
【００２８】
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
【００２９】
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられ、より好ましい塩としては、マレイン酸との塩が挙げられる。
【００３０】
化合物Ａまたはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、それらすべての異性体の何れでもよく、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形の何れでもよい。
【００３１】
化合物Ａまたはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることにより、また、特許文献１に記載の方法により製造することができる。
【００３２】
細粒における化合物Ａまたはその塩の含有量は３０〜９０質量％であり、好ましくは４０〜９０質量％であり、より好ましくは５０〜９０質量％であり、さらに好ましくは５５〜９０質量％であり、特に好ましくは５５〜８０質量％である。
【００３３】
＜結合剤＞
本発明において使用する結合剤は、化合物Ａまたはその塩と混合してコアを形成できる。
物質であればその種類は特に限定されない。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、およびポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトポリマーなどを使用することができる。結合剤は、１種を使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。上記の中でも、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、アルファー化でんぷん、ＰＶＡが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
【００３４】
結合剤の使用量は特に限定されないが、化合物Ａまたはその塩の質量に対して、好ましくは２〜３０質量％であり、より好ましくは３〜３０質量％であり、より一層好ましくは３〜２０質量％であり、さらに好ましくは５〜２０質量％であり、特に好ましくは５〜１５質量％である。
【００３５】
＜コアにおける添加物＞
コアは、化合物Ａまたはその塩と結合剤のみから構成されていてもよいし、化合物Ａまたはその塩と結合剤に加えて、賦形剤等の添加物を添加してもよい。添加物としては、結晶セルロース、乳糖一水和物、白糖およびブドウ糖などから選ばれる糖類；、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、キシリトールおよびイソマルなどから選ばれる糖アルコール；エチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチナトリウムおよびアルファー化デンプンなどのデンプン誘導体；クロスポビドンなどのポリピロリドン誘導体；
α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよび部分アルファー化デンプンなどのでんぷん類；リン酸水素カルシウムおよび無水リン酸水素カルシウムなどのリン酸塩類；ならびに、沈降炭酸カルシウムなどの炭酸塩類などを挙げることができるが、乳糖一水和物が特に好ましい。
【００３６】
コアにおける賦形剤等の添加物の含有量は特に限定されないが、化合物Ａまたはその塩の質量に対して、一般的には１０〜１００質量％である。
【００３７】
＜ポリマー層＞
本発明においては、コアの表面にポリマー層がコーティングされている。ポリマー層を構成するポリマーの種類は、医薬組成物において使用できるもの、即ち、薬学的に許容できるものであれば特に限定されず、例えば、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（ｐＨ非依存型徐放性コーティングである商品名オイドラギット（登録商標）  ＲＳ１００など）、メタクリル酸コポリマー、エチルセルロースおよびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（ｐＨ非依存型徐放性コーティングである商品名オイドラギット（登録商標）  ＮＥ３０Ｄ）などを使用することができる。ポリマーとしては、１種類を単独で使用してもよいし、２種以上のポリマーを組み合わせて使用してもよい。ポリマーとしては、溶出性と苦味マスキングを両立できるエチルセルロースが最も好ましい。
【００３８】
ポリマーの使用量は、特に限定されないが、化合物Ａまたはその塩の質量に対して、好ましくは５〜１００質量％であり、より好ましくは１０〜９０質量％であり、さらに好ましくは２０〜８０質量％であり、特に好ましくは２０〜５０質量％である。
【００３９】
ポリマー層は、上記ポリマーのみから構成されていてもよく、上記ポリマー以外の添加物を含んでいてもよい。
ポリマー層における添加物としては、可塑剤（例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル等）、界面活性剤（モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０等）等を挙げることができるが、特に限定されない。
上記添加物の使用量は特に限定されないが、各々の添加物の含有量は、ポリマーの質量に対して、一般的には２〜３０質量％である。
【００４０】
＜オーバーコート層＞
細粒は、ポリマー層の表面にコーティングされたオーバーコート層をさらに有していてもよい。細粒がオーバーコート層を有することにより、細粒同士の付着または凝集をより抑制することができる。
オーバーコート層を構成する成分の種類は、医薬組成物において使用できるもの、即ち、薬学的に許容できるものであれば特に限定されず、例えば、マンニトール、無水ケイ酸（軽質無水ケイ酸など）などの賦形剤を使用することができる。
オーバーコート層の含有量は、コアとポリマー層とオーバーコート層の合計の質量に対して一般的には０．５質量％〜２０質量％である。
【００４１】
＜細粒の平均粒子径＞
本発明における細粒の平均粒子径は、例えば、１００μｍ〜１０００μｍであることが好ましく、１００μｍ〜７５０μｍであることがより好ましく、１００μｍ〜５００μｍであることが更に好ましい。細粒の平均粒子径を上記の範囲内とすることにより、口腔内で医薬組成物が崩壊した際、口腔内でのざらつきをより低減することができるため、不快な服用感を避けることができる。
【００４２】
［医薬組成物の製造方法］
本発明の医薬組成物は、化合物Ａまたはその塩と結合剤を用いて湿式撹拌造粒法により化合物Ａまたはその塩と結合剤とを含むコアを製造する工程と、上記コアの表面にポリマー層を形成する工程とを含む製造方法により製造することができる。
【００４３】
＜化合物Ａまたはその塩と結合剤とを含むコアの製造＞
コアは、化合物Ａまたはその塩と結合剤を用いて湿式撹拌造粒法により製造することができる。湿式撹拌造粒法とは、細かい粉体に適当な液体結合剤を添加しつつ撹拌し、粉体の凝集粒を製造する方法である。
湿式撹拌造粒法は、撹拌造粒機を用いて行うことができる。撹拌造粒機としては、パウレック製、バーチカルグラニュレーター  ＦＭ−ＶＧ−０１型等を挙げることができるが、特には限定されない。
【００４４】
撹拌造粒機内において化合物Ａまたはその塩と結合剤を撹拌しながら結合剤の水溶液をスプレーすることができる。その後、さらに撹拌を行い、造粒物を得ることができる。
結合剤の水溶液をスプレーする際の撹拌速度は特に限定されないが、ブレード回転数は好ましくは２００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍ、より好ましくは２５０ｒｐｍ〜３００ｒｐｍとすることができ、クロススクリュー回転数は好ましくは１０００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍ、より好ましくは２０００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍとすることができる。
結合剤の水溶液をスプレーした後における撹拌の撹拌速度は特に限定されないが、ブレード回転数は好ましくは６００ｒｐｍ〜１０００ｒｐｍ、より好ましくは７００ｒｐｍ〜９００ｒｐｍとすることができ、クロススクリュー回転数は好ましくは１０００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍ、より好ましくは２０００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍとすることができる。
【００４５】
上記で得られた造粒物を乾燥することによって、化合物Ａまたはその塩と結合剤とを含むコアを製造することができる。乾燥は、流動層造粒機（例えば、パウレック製、ＦＤ−ＭＰ−０１型など）を用いて行うことができる。
【００４６】
＜コアの表面にポリマー層を形成する工程＞
コアの表面にポリマー層を形成する工程は、一般的なコーティング方法により行なうことができる。例えば、ポリマー層を構成する成分を溶媒に溶解したポリマー層用コーティング液を調製し、コアに噴霧すればよい。ポリマー層用コーティング液の噴霧速度、噴霧時間、液温度、乾燥条件等は、特に制限されるものではなく、ポリマー層用コーティング液の組成、粘度、粒子サイズ等に応じて、適宜設定することができる。
【００４７】
＜ポリマー層の表面にオーバーコート層を形成する工程＞
ポリマー層の表面にオーバーコート層を形成することによって、ポリマー層の表面にコーティングされたオーバーコート層を有する細粒を製造することができる。但し、オーバーコート層は設けてもよいし、設けなくてもよい。
【００４８】
オーバーコート層を形成する工程は、一般的なコーティング方法および粉末添加法により行なうことができる。例えば、オーバーコート層を構成する成分を溶媒に溶解したオーバーコート層用コーティング液を調製し、ポリマー層の表面に噴霧すればよい。オーバーコート層用コーティング液の噴霧速度、噴霧時間、液温度、乾燥条件等は、特に制限されるものではなく、オーバーコート層用コーティング液の組成、粘度、粒子サイズ等に応じて、適宜設定することができる。粉末添加法はオーバーコート層を構成する成分を粉末のまま添加し混合すればよい。
【００４９】
［医薬組成物の形態］
本発明の医薬組成物の形態は特に限定されないが、好ましくは細粒剤、錠剤、顆粒剤などの経口用固形製剤であり、より好ましくは細粒剤または錠剤である。錠剤は、好ましくは口腔内崩壊錠剤である。
錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
【００５０】
錠剤は、好ましくは口腔内崩壊錠剤とすることができる。
口腔内崩壊錠剤は、細粒に対して外側にさらに賦形成分を含むものでもよい。ここでいう賦形成分は、細粒を含む錠剤の成形性および服用性の向上に寄与し得る成分である。賦形成分は、薬理学的に許容し得る製剤用添加物として、苦味抑制剤、臭い吸着剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤、甘味料、香料、着色料等を、本発明の効果を阻害しない範囲において、含んでもよい。製剤用添加物は、１つの成分が２つ以上の機能を担うものであってもよい。賦形成分の具体例としては、特開２０１６−１４１６３０号公報の段落番号００８５〜００９５に記載されているものを挙げることができる。
【００５１】
製剤用添加物としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
細粒に対して外側に含まれる賦形成分中における製剤用添加物の含有量は、口腔内崩壊錠剤中の細粒の含有比率、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜設定することができる。
【００５２】
［医薬組成物の性状］
本発明の医薬組成物が錠剤である場合、錠剤１錠あたり、４０〜１０００ｍｇの化合物Ａまたはその塩が含まれていることが好ましい。
【００５３】
本発明の医薬組成物の形状は、医薬上許容されるものであれば、特に制限されない。
本発明の医薬組成物が錠剤である場合、錠剤の形状は、例えば、円形錠であってもよく、変形錠であってもよく、服薬コンプライアンスを考慮して、適宜設定することができる。
本発明の医薬組成物が錠剤である場合、錠剤の大きさは、医薬上許容されるものであれば、特に制限されない。錠剤が嚥下困難な患者に用いられることが多いことに鑑みると、本発明の錠剤の大きさは、薬効を考慮した上で、極力小さいことが好ましい。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、薬物の有効性の観点から、胃での薬物の溶出を想定した日本薬局方溶出試験（パドル法：パドル回転数５０ｒｐｍ、溶出試験液：０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸）での６０分後の溶出率が４０％以上であることが好ましく、４５％以上であることがより好ましく、５０％以上であることがより一層好ましく、６０％以上であることがさらに好ましく、７０％以上であることが更に一層好ましく、８０％以上であることが特に好ましい。
【００５５】
［錠剤の製造方法］
本発明の医薬組成物が錠剤である場合、錠剤の製造方法は、特に限定されず、公知の方法を用いることができる。本発明の錠剤は、例えば、細粒と所望により賦形成分とを混合し、得られた混合末を打錠し、乾燥することで得ることができる。
【００５６】
細粒と賦形成分とを混合する方法は、特に制限されない。細粒と賦形成分とを混合する方法としては、例えば、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（株））、流動層造粒機（パウレック（株））等の公知の混合器を用いて混合する方法が挙げられる。
混合に要する時間等の条件は、細粒および賦形成分の種類により、適宜調整することができる。
細粒と賦形成分との混合末を打錠する方法は、特に制限されない。打錠する際の温度は、特に制限されるものではなく、適宜設定することができる。
【００５７】
細粒と賦形成分との混合末を打錠する方法としては、例えば、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））、高速回転式打錠剤機（製品名：ＡＱＵＡＲＩＵＳ Ｇ、菊水製作所（株））等の打錠機を用いて打錠する方法が挙げられる。
混合末を打錠した打錠物を乾燥する方法は、特に制限されない。混合末を打錠した打錠物を乾燥する方法としては、真空乾燥、流動層乾燥等により乾燥する方法が挙げられる。
【００５８】
［医薬組成物の投与］
本発明の医薬組成物の投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して投与すればよく、通常成人に対して化合物Ａまたはその塩として、１日、たとえば、４０〜１０００ｍｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００５９】
以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
後記する表１〜表５および表７における各成分の数値は、質量部である。
【実施例】
【００６０】
実施例１（湿式撹拌）
（コアの形成）
撹拌造粒機（パウレック製、バーチカルグラニュレーター  ＦＭ−ＶＧ−０１型）に、化合物Ａのマレイン酸塩２６８．８ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：商品名、日本曹達（株））２５．２ｇを投入し、ブレード回転数２７０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数２５００ｒｐｍで撹拌しながら１０質量％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：商品名、日本曹達（株））水溶液を６０．０ｇスプレーした。その後、ブレード回転数８００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数２５００ｒｐｍで９分間撹拌した。得られた造粒物の全量を、流動層造粒機（パウレック製、ＦＤ−ＭＰ−０１型）を用いて給気温度６０℃で乾燥させ、コアを得た。【００６１】
（ポリマー層の形成）
得られたコアの内、粒子径が１００μｍ〜３５５μｍのコアを篩を用いて回収し、流動層造粒機である微少量流動装置（ダルトン製）に１０ｇ投入して、給気温度を室温（３０〜４０℃） にし、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液（オイドラギットＲＳ３０Ｄ：商品名、Ｅｖｏｎｉｋ）、クエン酸トリエチル（シトロフレックス２：商品名、森村商事）、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン）、ポリソルベート８０（日油）および精製水を含有するコーティング液を０．２〜０．３ｇ／分の速度で微少流動装置内に供給して、噴霧コーティングし、ポリマー層を形成した。【００６２】
(オーバーコート層の形成)
ポリマー層を形成した後に、軽質無水ケイ酸と精製水とを含有するコーティング液（軽質無水ケイ酸の含有量は１４％）を０．３ｇ／分の速度で微少流動装置内に供給して、ポリマー層の表面にオーバーコート層を含む粒子を得た。得られた粒子の内、粒子径が１００μｍ〜４２５μｍの粒子を篩を用いて回収し、各種評価に用いた。【００６３】
実施例２〜５（湿式撹拌）および比較例１（湿式撹拌）
（コアの形成）
ヒドロキシプロピルセルロースの量を表１および表２に記載の量になるように変更し、実施例４および５においては乳糖一水和物を表１に記載の量になるように使用したこと以外は、実施例１と同様にしてコアを得た。
（ポリマー層の形成）
コーティング液の組成を、表１および表２に示す組成になるように変更したこと以外は、実施例１と同様にしてポリマー層を形成した。
(オーバーコート層の形成)
コーティング液の組成を、表１および表２に示す組成になるように変更したこと以外は、実施例１と同様にしてポリマー層の表面にオーバーコート層を含む粒子を得た。得られた粒子の内、粒子径が１００μｍ〜４２５μｍの粒子を篩を用いて回収し、各種評価に用いた。【００６４】
比較例２（ワースター）
（コアの形成）
核粒子として、Ｄ−マンニトール（粒）（商品名：ノンパレル−１０８、粒度範囲：１５０μｍ〜２５０μｍ、フロイント産業（株））４００ｇを、流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ）、パウレック（株））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を６０℃、給気風量を０．５ｍ3／ｈ〜１ｍ3／時間に調整し、化合物Ａのマレイン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ：商品名、日本曹達（株））、タルク（クラウンタルク：商品名、松村産業）および精製水を含有するコーティング液を約２ｇ／ｍｉｎの速度で核粒子に噴霧コーティングし、コアを得た。【００６５】
（ポリマー層の形成）
コーティング液の組成を、表２に示す組成になるように変更したこと以外は、実施例１と同様にしてポリマー層を形成した。
(オーバーコート層の形成)
コーティング液の組成を、表２に示す組成になるように変更したこと以外は、実施例１と同様にしてポリマー層の表面にオーバーコート層を含む粒子を得た。得られた粒子の内、粒子径が１００μｍ〜４２５μｍの粒子を篩を用いて回収し、各種評価に用いた。【００６６】
比較例３（乳鉢）
（コアの形成）
化合物Ａのマレイン酸塩、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ：商品名、三菱商事フードテック（株））、タルク（クラウンタルク：商品名、松村産業（株））、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：商品名、日本曹達（株））を乳鉢に入れ、乳棒で撹拌しながら、日局精製水を加えた。その後５００μｍ篩で整粒し、棚式乾燥機で５０℃１２時間乾燥してコアを得た。【００６７】
（ポリマー層の形成）
コーティング液の組成を、表２に示す組成になるように変更したこと以外は、実施例１と同様にしてポリマー層を形成した。
(オーバーコート層の形成)
コーティング液の組成を、表２に示す組成になるように変更したこと以外は、実施例１と同様にしてポリマー層の表面にオーバーコート層を含む粒子を得た。得られた粒子の内、粒子径が１００μｍ〜４２５μｍの粒子を篩を用いて回収し、各種評価に用いた。【００６８】
比較例４（ローラーコンパクター）
（コアの形成）
化合物Ａのマレイン酸塩にＤ−マンニトール、エチルセルロース、結晶セルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを加え、３０分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒し、核粒子を得た。【００６９】
（ポリマー層の形成）
実施例１と同様にしてポリマー層を形成した。【００７０】
(オーバーコート層の形成)
実施例１と同様にしてポリマー層の表面にオーバーコート層を含む粒子を得た。得られた粒子の内、粒子径が１００μｍ〜４２５μｍの粒子を回収し、各種評価に用いた。【００７１】
比較例５（ローラーコンパクター）
（コアの形成）
化合物Ａのマレイン酸塩にステアリン酸マグネシウムを加え、３０分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒し、核粒子を得た。【００７２】
（ポリマー層の形成）
コーティング液の組成を、表２に示す組成になるように変更したこと以外は、実施例１と同様にしてポリマー層を形成した。【００７３】
(オーバーコート層の形成)
実施例１と同様にしてポリマー層の表面にオーバーコート層を含む粒子を得た。得られた粒子の内、粒子径が１００μｍ〜４２５μｍの粒子を篩を用いて回収し、各種評価に用いた。【００７４】
実施例６〜１４（湿式撹拌）
（コアの形成）
各成分の量を表３〜表５に記載の量になるように変更したこと以外は、実施例１と同様にしてコアを得た。
（ポリマー層の形成）
コーティング液の組成を、表３〜表５に示す組成になるように変更したこと以外は、実施例１と同様にしてポリマー層を形成した。
(オーバーコート層の形成)
コーティング液の組成を、表３〜表５に示す組成になるように変更したこと以外は、実施例１と同様にしてポリマー層の表面にオーバーコート層を含む粒子を得た。得られた粒子の内、粒子径が１００μｍ〜４２５μｍの粒子を篩を用いて回収し、各種評価に用いた。【００７５】
［評価］
実施例および比較例で製造した医薬組成物について、以下の項目を評価した。評価の結果を表１〜表５に示す。【００７６】
＜円形度＞
５〜１５個の細粒を顕微鏡観察し、ソフトウェア（ImageJ、アメリカ国立衛生研究所）を用いて、細粒について４π×（面積）／（周長の２乗）を計算して求め、その平均値で示した。【００７７】
＜苦味の評価＞
なお、化合物Ａまたはその塩の苦味は、口腔内に含んだ際に感じられる苦味（先苦味）に加え、嚥下後も持続する苦味（後苦味）を有する。即ち、化合物Ａまたはその塩は、先苦味と後苦味の両方を有する化合物である。
味認識装置（（株）インセント：ＳＡ４０２Ｂ）を用いて評価した。この味認識装置は、人工脂質膜の膜電位の変化を信号として取り出すことが可能な装置であり、先味に相当する相対値が得られる。なお、相対値は次のように定義される。【００７８】
相対値：Ｖｓ−Ｖｒ
Ｖｒ（ｍＶ）：コントロール溶液またはサンプル溶液を測定する前の基準液の測定値
Ｖｓ（ｍＶ）：コントロール溶液またはサンプル溶液の測定値
測定は３回行い、コントロール溶液と各サンプル溶液の各相対値について平均値を算出した。【００７９】
味認識装置では、基準液（３０ｍＭＫＣｌと０．３ｍＭ酒石酸）で安定化した後、コントロール溶液、各サンプル溶液における相対値を測定した。測定に使用するセンサーは塩基性の苦味に特異的なＡＣ０を用いた。【００８０】
別途、官能試験を行い官能の苦味スコアと、相対値との相関性から、検量線を作成した。相対値について検量線から内挿し、苦味スコアを算出した。
官能の苦味スコア：
１  やっと感知できる苦味
２  苦味がわかる
３  楽に感知できる苦味
４  強い苦味
５  耐えられない苦味【００８１】
試験方法は次の通りである。
検体を化合物Ａのマレイン酸塩の濃度が９ｍｇ／ｍＬとなるように日局精製水に加え、３０秒間転倒混和する。ただちにポリシリケートグラスファイバーでろ過し、ろ液中のＫＣｌ濃度が１０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＫＣｌを加えたものをサンプル溶液とした。また、コントロール溶液として、１０ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ溶液を用いた。【００８２】
先苦味の評価：
Ａ  スコアが０以上〜１．５未満
Ｂ  スコアが１．５以上〜２．５未満
Ｃ  スコアが２．５以上【００８３】
＜服用感（嚥下性）＞
組成物の質量が１．０ｇ未満を評価Ａ、１．０ｇ以上１．５ｇ未満を評価Ｂ、１．５ｇ以上を評価Ｃとした。【００８４】
＜総合評価＞
総合評価の評価基準は以下の通りである。
Ａ  苦味の評価がＡであり、服用感（嚥下性）の評価がＡである場合、または苦味の評価がＢであり、服用感（嚥下性）の評価がＡである場合
Ｂ  苦味の評価がＡであり、服用感（嚥下性）の評価がＢである場合、または苦味の評価がＢであり、服用感（嚥下性）の評価がＢである場合
Ｃ  苦味の評価または服用感（嚥下性）の評価の少なくとも一方がＣである場合【００８５】
＜溶出＞
第１６改正日本薬局方に記載の溶出試験に準じて行った。溶出試験は、日本分光（株）の溶出試験機ＤＴ−８１０を用い、パドル法（パドル回転数：５０ｒｐｍ）で実施した。溶出試験液としては０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（容積：９００ｍＬ）を使用し、日本バリデーション・テクノロジーズ（株）のメディアプレップで脱気後、温度を３７±０．５℃に維持した。
試験時間６０分における検体から放出される化合物Ａの量を、紫外分光光度計を用いて２５７ｎｍと５００ｎｍの波長を測定し、その差から溶出率（％）を算出した。【００８６】
【表１】
2018124282.tif 000002
【００８７】
【表２】
2018124282.tif 000003
【００８８】
【表３】
2018124282.tif 000004
【００８９】
【表４】
2018124282.tif 000005
【００９０】
【表５】
2018124282.tif 000006
【００９１】
参考例（保存安定性）
表７に示す各成分を表７に示す組成になるように混合した。
得られた組成物について７０℃の恒温槽に７日間保管する苛酷試験、並びに４０℃で１か月間保管する試験を行なった。次いで、下記の方法により化合物Ａの分解量からみた医薬組成物の保存安定性の評価を行なった。【００９２】
上記の保管後の医薬組成物を、化合物Ａのマレイン酸塩が３３３μｇ／ｍＬとなるように水／アセトニトリル／ｐＨ３．０リン酸バッファー（４５０：５０：１）で溶解させ、メンブランフィルターでろ過して料液を得た。高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）により、化合物Ａの分解物の定量を行った。化合物Ａの分解物として、下記の測定条件において、化合物Ａに対する相対保持時間０．９４に検出される分解物の量を定量した。分解物の量（化合物Ａの量に対する百分率）を表７に示す。【００９３】
（ＨＰＬＣ測定条件）
検出器：ＵＶ検出器  （検出波長：２３０ｎｍ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３．０ｍｍｘ１５０ｍｍ（３．５μｍ）
カラム温度：４０℃
展開溶媒：
Ａ；水／アセトニトリル／ｐＨ３．０リン酸バッファー＝３８：７：５
Ｂ；水／アセトニトリル／ｐＨ３．０リン酸バッファー＝１１：７：２
流速：０．４５ｍＬ／ｍｉｎ
サンプルクーラー温度：５℃
注入量：１０μＬ【００９４】
【表６】
2018124282.tif 000007
【００９５】
【表７】
2018124282.tif 000008
【００９６】
実施例１５〜１７
表８に示す組成になるように、実施例１２の細粒と賦形成分とを混合し、打錠末（混合末）を得た。３錠中に化合物Ａのマレイン酸塩が４４８ｍｇ含まれるように得られた打錠末（混合末）を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、畑鉄工所（株））を用いて、１２ｍｍφ、シングルＲ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、硬度５０Ｎとなるように圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。【００９７】
【表８】
2018124282.tif 000009
【００９８】
［口腔内崩壊錠の評価］
＜苦味遮蔽の評価＞
口腔内崩壊錠１錠を、被験者の口腔内に投入した。投入６０分後に化合物Ａに由来する苦味が残存しているかについて、下記評価基準に従って評価を行った。
評価基準：
Ｂ   投入６０分後にわずかに苦味を感じる。
Ａ  投入６０分後に苦味を感じない。【００９９】
得られた実施例１５〜１７の口腔内崩壊錠について、苦味遮蔽の官能評価を行った。その結果、実施例１５の口腔内崩壊錠についてはわずかに苦味を感じたが、実施例１６および１７の口腔内崩壊錠については苦味を感じず、化合物Ａに由来する苦味が十分に遮蔽されていた。【０１００】
＜口腔内崩壊時間＞
成人男性１名の口腔内に口腔内崩壊錠１錠を投薬し、錠剤の芯を感じなくなるまでの時間を測定した。【０１０１】
実施例１５〜１７の口腔内崩壊錠について、口腔内崩壊時間を測定した。その結果、実施例１５が２６秒、実施例１６が４１秒、実施例１７が２５秒であった。
【符号の説明】
【０１０２】
１  核粒子
２  原薬
３  中間層
４  苦味マスキング層
５  コア
６  ポリマー層
７  オーバーコート層
【図１】
2018124282.tif 000010
【図２】
2018124282.tif 000011
【国際調査報告】
2018124282.tif 000012
2018124282.tif 000013
2018124282.tif 000014
2018124282.tif 000015