(57)【要約】  本発明は、生体内での薬物溶出制御作用を有する新規物質、新規な生体内での薬物溶出制御剤、及び、薬物の溶出が制御された固形製剤、並びに、これらの製造方法のいずれか１以上の提供を課題とする。  本発明は、タンニン酸及び薬物（所望に応じて、さらに不活性担体、及び／又は低級アルコール）を含有し、フーリエ変換型赤外分光光度計で測定したときに得られる赤外線吸収スペクトルにおいて、薬物の官能基によるピークのうち少なくとも１つが検出されないことを特徴とする複合体、該複合体含有固形製剤、これらの製造方法等を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｉ）タンニン酸及び薬物、又は（ＩＩ）タンニン酸、薬物及び低級アルコールを含有し、フーリエ変換型赤外分光光度計で測定したときに得られる赤外線吸収スペクトルにおいて、薬物の官能基によるピークのうち少なくとも１つが検出されないことを特徴とする複合体。
【請求項２】
図１４、１５、１８、又は２１で示されるＦＴ-ＩＲスペクトルにより特徴付けられる請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
（ＩＩＩ）タンニン酸、薬物及び不活性担体、又は（ＩＶ）タンニン酸、薬物、不活性担体及び低級アルコールを含有し、フーリエ変換型赤外分光光度計で測定したときに得られる赤外線吸収スペクトルにおいて、薬物の官能基によるピークのうち少なくとも１つが検出されないことを特徴とする複合体保持担体。
【請求項４】
不溶性担体が、ケイ酸類、セルロース類、デンプン類、カルシウム類、糖類又は糖アルコール類である請求項３に記載の複合体保持担体。
【請求項５】
請求項１若しくは２に記載の複合体又は請求項３若しくは４に記載の複合体保持担体を含有する、生体内での薬物溶出制御用組成物。
【請求項６】
請求項１若しくは２に記載の複合体又は請求項３若しくは４に記載の複合体保持担体を含有する固形製剤。
【請求項７】
錠剤である請求項６に記載の固形製剤。
【請求項８】
口腔内崩壊錠又はチュアブル錠である請求項６又は７に記載の固形製剤。
【請求項９】
タンニン酸を含有することを特徴とする、生体内での薬物溶出制御剤。
【請求項１０】
（Ａ）薬物及びタンニン酸を、低級アルコールを用いて混合する工程、並びに（Ｂ）混合物中の低級アルコールを除去する工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の複合体の製造方法。
【請求項１１】
（Ｃ）
（Ｃ−１）タンニン酸含有低級アルコールを、薬物及び不活性担体の混合物に噴霧若しくは添加する工程、
（Ｃ−２）薬物及びタンニン酸含有低級アルコール中に、不活性担体を浸漬する工程、又は、
（Ｃ−３）薬物及びタンニン酸含有低級アルコールを、不活性担体に噴霧若しくは添加する工程、並びに、
（Ｄ）混合物中の低級アルコールを除去する工程、
を含むことを特徴とする、タンニン酸及び薬物含有複合体保持担体の製造方法。
【請求項１２】
請求項１若しくは２に記載の複合体又は請求項３若しくは４に記載の複合体保持担体と、賦形剤とを混合する工程を含むことを特徴とする固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内での薬物溶出制御用組成物又は薬物溶出制御剤、及び、それを含有する固形製剤、並びに、それらの製造方法に関する。また、固形製剤としての代表的な剤形は、口腔内崩壊錠及びチュアブル錠等の錠剤である。
【背景技術】
【０００２】
内服固形剤で最も汎用されている剤形は錠剤であるところ、水で服用され、胃及び腸等の消化管内で崩壊し、胃及び腸等の消化管内で吸収される。近年、幼児、小児及び高齢者にも飲みやすい剤形として注目されている、口腔内崩壊錠やチュアブル錠は、水なしで服用でき、口腔内で崩壊し、胃及び腸等の消化管内で吸収される。そのため、口腔内で、薬効成分が苦味やえぐみなどの不快な味を発現する場合には、服用感を悪化させ、服薬アドヒアランスや服薬コンプライアンスの低下を招く要因となるため、その不快な味をマスキングする必要がある。【０００３】
薬効成分の不快な味をマスキングする方法については、数多く報告されており、高甘味剤、矯味剤、清涼化剤などを添加する官能的マスキング法や、水不溶性高分子を含む被膜で、薬効成分をコーティングする物理的マスキング法が、一般的に知られている。【０００４】
官能的マスキング法として、不快な味を持つ薬物と甘味剤であるスクラロースを組み合わせることで、服用したときに薬物の不快感を抑える方法（特許文献１）が知られているが、薬効成分の種類によっては、スクラロースの添加だけでは不快な味を隠蔽できないために、苦味低減効果が十分でないという問題があった。【０００５】
物理的マスキングの方法として、不快味を呈する薬物、ワックス状物質および糖アルコールを含有する粒状医薬組成物を調製することで、その不快味をマスキングする方法（特許文献２）が知られているが、溶融造粒用の装置が必要となる上、溶融時の熱で分解してしまうような不安定な薬物には応用することが出来ないという問題があった。また、苦味を有する薬理活性成分を含有する芯部に、苦味抑制層としてエチルセルロースと水溶性可塑剤とからなる水性懸濁液を噴霧コーティングしてなる細粒製剤を調製することで、その苦味をマスキングする方法（特許文献３）が知られているが、これを打錠して錠剤を調製すると、コーティング膜が破壊され、服用時に苦味を感じるという問題があった。【０００６】
以上のように、従来の薬効成分の不快な味をマスキングするための方法は種々検討されているが、薬効成分の種類によっては、技術上対応が困難な場合も生じているため、更なる方法が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開第２００１−３４２１５１号公報
【特許文献２】特開第２０００−３２７５９０号公報
【特許文献３】特開第２０００−５３５６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、生体内での薬物溶出制御作用を有する新規物質、新規な生体内での薬物溶出制御剤、及び、薬物の溶出が制御された固形製剤、並びに、これらの製造方法のいずれか１以上の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、（１）タンニン酸及び薬物含有複合体、（２）タンニン酸、薬物及び不活性担体含有複合体保持担体、（３）タンニン酸、並びに／又は、（４）これらが配合された固形製剤が、上記課題を解決することを見出し、この知見に基づいてさらに研究を進め、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち、本発明は以下の発明に関する。
項１．（Ｉ）タンニン酸及び薬物、又は（ＩＩ）タンニン酸、薬物及び低級アルコールを含有し、フーリエ変換型赤外分光光度計で測定したときに得られる赤外線吸収スペクトルにおいて、薬物の官能基によるピークのうち少なくとも１つが検出されないことを特徴とする複合体。
項２．図１４、１５、１８、又は２１で示されるＦＴ-ＩＲスペクトルにより特徴付けられる前記項１に記載の複合体。
項３．（ＩＩＩ）タンニン酸、薬物及び不活性担体、又は（ＩＶ）タンニン酸、薬物、不活性担体及び低級アルコールを含有し、フーリエ変換型赤外分光光度計で測定したときに得られる赤外線吸収スペクトルにおいて、薬物の官能基によるピークのうち少なくとも１つが検出されないことを特徴とする複合体保持担体。
項４．不溶性担体が、ケイ酸類、セルロース類、デンプン類、カルシウム類、糖類又は糖アルコール類である前記項３に記載の複合体保持担体。
項５．前記項１若しくは２に記載の複合体又は前記項３若しくは４に記載の複合体保持担体を含有する、生体内での薬物溶出制御用組成物。
項６．前記項１若しくは２に記載の複合体又は前記項３若しくは４に記載の複合体保持担体を含有する固形製剤。
項７．錠剤である前記項６に記載の固形製剤。
項８．口腔内崩壊錠又はチュアブル錠である前記項６又は７に記載の固形製剤。
項９．タンニン酸を含有することを特徴とする、生体内での薬物溶出制御剤。
項１０．（Ａ）薬物及びタンニン酸を、低級アルコールを用いて混合する工程、並びに（Ｂ）混合物中の低級アルコールを除去する工程を含むことを特徴とする、前記項１に記載の複合体の製造方法。
項１１．（Ｃ）
（Ｃ−１）タンニン酸含有低級アルコールを、薬物及び不活性担体の混合物に噴霧若しくは添加する工程、
（Ｃ−２）薬物及びタンニン酸含有低級アルコール中に、不活性担体を浸漬する工程、又は、
（Ｃ−３）薬物及びタンニン酸含有低級アルコールを、不活性担体に噴霧若しくは添加する工程、並びに、
（Ｄ）混合物中の低級アルコールを除去する工程、
を含むことを特徴とする、タンニン酸及び薬物含有複合体保持担体の製造方法。
項１２．前記項１若しくは２に記載の複合体又は前記項３若しくは４に記載の複合体保持担体と、賦形剤とを混合する工程を含むことを特徴とする固形製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、生体内での薬物溶出制御作用を有する新規物質、新規な生体内での薬物溶出制御剤、及び、薬物の溶出が制御された固形製剤、並びに、これらの製造方法のいずれか１以上を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例１及び２並びに比較例１及び２の錠剤の溶出試験（試験液：水）の結果を示す。
【図２】図２は、実施例１及び２並びに比較例１及び２の錠剤の溶出試験（試験液：溶出試験第１液（ｐＨ１.２））の結果を示す。
【図３】図３は、実施例３及び４並びに比較例３及び４の錠剤の溶出試験（試験液：水）の結果を示す。
【図４】図４は、実施例３及び４並びに比較例３及び４の錠剤の溶出試験（試験液：溶出試験第１液（ｐＨ１.２））の結果を示す。
【図５】図５は、実施例５及び６、並びに、比較例５の、錠剤の溶出試験（試験液：水）の結果を示す。
【図６】図６は、実施例５及び６、並びに、比較例５の、錠剤の溶出試験（試験液：溶出試験第１液（ｐＨ１.２））の結果を示す。
【図７】図７は、実施例７及び８、並びに、比較例６の、錠剤の溶出試験（試験液：水）の結果を示す。
【図８】図８は、実施例７及び８、並びに、比較例６の、錠剤の溶出試験（試験液：溶出試験第１液（ｐＨ１.２））の結果を示す。
【図９】図９は、実施例９及び１０、並びに、比較例７及び８の、錠剤の溶出試験（試験液：水）の結果を示す。
【図１０】図１０は、実施例９及び１０、並びに、比較例７及び８の、錠剤の溶出試験（試験液：溶出試験第１液（ｐＨ１.２））の結果を示す。
【図１１】図１１は、タンニン酸（単体）のＩＲスペクトルデータを示す。
【図１２】図１２は、ロペラミド塩酸塩（単体）のＩＲスペクトルデータを示す。
【図１３】図１３は、タンニン酸とロペラミド塩酸塩との混合物（質量比１：１）のＩＲスペクトルデータを示す。
【図１４】図１４は、タンニン酸とロペラミド塩酸塩との複合体１（質量比１：１）のＩＲスペクトルデータを示す。
【図１５】図１５は、タンニン酸とロペラミド塩酸塩との複合体２（質量比１：１）のＩＲスペクトルデータを示す。
【図１６】図１６は、ケトチフェンフマル酸塩（単体）のＩＲスペクトルデータを示す。
【図１７】図１７は、タンニン酸とケトチフェンフマル酸塩との混合物（質量比１：１）のＩＲスペクトルデータを示す。
【図１８】図１８は、タンニン酸とケトチフェンフマル酸塩との複合体（質量比１：１）のＩＲスペクトルデータを示す。
【図１９】図１９は、フェキソフェナジン塩酸塩（単体）のＩＲスペクトルデータを示す。
【図２０】図２０は、タンニン酸とフェキソフェナジン塩酸塩との混合物（質量比１：１）のＩＲスペクトルデータを示す。
【図２１】図２１は、タンニン酸とフェキソフェナジン塩酸塩との複合体（質量比１：１）のＩＲスペクトルデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
複合体
本発明は、タンニン酸及び薬物を含有し、フーリエ変換型赤外分光光度計で測定したときに得られる赤外線吸収スペクトルにおいて、薬物の官能基によるピークのうち少なくとも１つが検出されないことを特徴とする複合体（以下、本発明の複合体ともいう。）を包含する。
本発明の複合体は、実質的にタンニン酸及び薬物からなるものであってもよく、実質的にタンニン酸、薬物及び低級アルコールからなるものであってもよく、タンニン酸及び薬物からなるものであってもよく、タンニン酸、薬物及び低級アルコールからなるものであってもよく、タンニン酸及び薬物以外の成分を含むものであってもよく、タンニン酸、薬物及び低級アルコール以外の成分を含むものであってもよいが、実質的にタンニン酸及び薬物からなるもの、実質的にタンニン酸、薬物及び低級アルコールからなるもの、タンニン酸及び薬物からなるもの又はタンニン酸、薬物及び低級アルコールからなるものであることが好ましく、タンニン酸及び薬物からなるものであることがより好ましい。「実質的にタンニン酸及び薬物からなる」、「実質的にタンニン酸、薬物及び低級アルコールからなる」とは、生体内での薬物溶出制御作用に原理的に影響を及ぼさない他の成分（例えば、水等の溶媒）を含んでいてもよいという意味である。
【００１４】
〔タンニン酸〕
タンニン酸は、各種の植物材料から抽出できる。例えば、柿の実、栗の渋皮、五倍子、没食子、タラ末、マメ科のタマリンドの種子皮、又はミモザ樹皮などから水又はエタノールを用いて抽出できる。好ましくは、第１７改正日本薬局方に収載されている五倍子、又は没食子から抽出したタンニン酸を用いることができる。タンニン酸は未精製品であっても、精製品であってもよいが、精製品がより好ましい。
【００１５】
〔薬物〕
本発明で用いられる薬物は、特に限定されないが、具体的には、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、パラメタゾン酢酸エステル、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルメタゾンピバル酸エステル、ベタメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニドアセテート、プロピオン酸クロベタゾール等のコルチコステロイド類、インドメタシン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナクまたはその塩、アルクロフェナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、サリチル酸、サリチル酸メチル、カンファー、スリンダク、トルメチンナトリウム、ナプロキセン、フェンブフェン、フェルビナク、ロキソプロフェン、グリチルレチン酸等の消炎鎮痛剤、フェノバルビタール、アモバルビタール、シクロバルビタール、トリアゾラム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ハロペリドール等の催眠鎮静剤、フルフェナジン、テオリタジン、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、クロルプロマジン等の精神安定剤、クロニジン、クロニジン塩酸塩、ピンドロール、プロプラノロール、プロプラノロール塩酸塩、ブフラノール、インデノロール、ニルバジピン、ニモジピン、ロフェジキシン、ニトレンジピン、ニプラジロール、ブクモロール、ニフェジピン等の抗高血圧剤、ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロベンチアジド等の降圧利尿剤、ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、フラジオマイシン硫酸塩、エリスロマイシン、クロラムフェニコール等の抗生物質、リドカイン、ジブカイン塩酸塩、ベンゾカイン、アミノ安息香酸エチル等の麻酔剤、ベンザルコニウム塩化物、ニトロフラゾン、ナイスタチン、アセトスルファミン、ペンタマイシン、アムホテリシンＢ、ピロールニトリン、クロトリマゾール等の抗菌性・抗真菌物質、ビタミンＡ、ビタミンＥ（トコフェロール酢酸エステル）、ビタミンＫ、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、オクトチアシン、リボフラビン酪酸エステル等のビタミン剤、ニトラゼパム、メプロバメート、クロナゼパム等の抗癲癇剤、ニトログリセリン、ニトログリコール、硝酸イソソルビド、硝酸プロパチル、ジピリダモール、モルシドミン等の冠血管拡張剤、クロモグリク酸またはその塩、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、ペミロラストまたはその塩、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、エピナスチンまたはその塩、テルフェナジン、アステミゾールなどの抗アレルギー剤、ジフェンヒドラミンまたはその塩、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾール等の抗ヒスタミン剤、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン、テルブタリン、テルブタリン硫酸塩、エフェドリン、エフェドリン塩酸塩、サルブタモール硫酸塩、サルブタモール、イソプロテレノール塩酸塩、イソプロテレノール、イソプロテレノール硫酸塩等の鎮咳剤、プロゲステロン、エストラジオール等の性ホルモン、ドキセピン等の抗鬱剤、ヒデルギン、エルゴットアルカロイド、イフェンプロジル等の脳循環改善剤、メトクロプラミド、クレボプライド、ドンペリドン、スコポラミン、スコポラミン臭化水素酸塩等の制吐剤や抗潰瘍剤等が挙げられる。
本発明において、薬物は、薬効成分、原薬等と言い換えてもよい。
【００１６】
〔低級アルコール〕
本発明において、低級アルコールとしては、例えば、エタノール、グリセリン、イソプロパノールなどが挙げられ、特に、エタノールが好ましいものとして挙げられる。
複合体が低級アルコールを含有する場合の複合体中の低級アルコールは、１０質量％以下であってもよく、１質量％以下であってもよい。また、複合体中の低級アルコールは、０質量％超１０質量％以下であってもよく、０質量％超１質量％以下であってもよい。  
【００１７】
〔質量比〕
本発明の複合体において、タンニン酸と薬物との質量比は、例えば、（タンニン酸）：（薬物）が、１：（０．０１〜１００）であってもよく、１：（０．１〜１０）であってもよく、１：（０．５〜２）であってもよく、１：（０．６６〜１．５）であってもよいが１：１であることが特に好ましい。
【００１８】
〔性質〕
本発明の複合体は、例えば、複数の物質（薬物、タンニン酸等）の混合物が該物質単体個々の化学的性質を維持しつつ、複合体としてのひとつの物理化学的性質を示す。本発明における複合体は、フーリエ変換型赤外分光光度計で測定したときに得られる赤外線吸収スペクトルにおいて、薬物の官能基によるピークのうち少なくとも１つが検出されない。
フーリエ変換型赤外分光光度計（ＦＴ−ＩＲ）として、例えば、ＦＴ／ＩＲ−６１００ｔｙｐｅＡ（日本分光、シリアル番号：Ａ０１８８６１０２０）等を使用することができる。
光源、検出器、積算回数、分解、ゼロファイリング、アポダイゼーション、ゲイン、アパ−チャー、スキャンスピード、フィルタ等の測定条件は、適宜設定してよい。例えば、以下の測定条件であってもよい。
＜測定条件＞
光源：標準光源
検出器：ＴＧＳ
積算回数：１６
分解：４ｃｍ−１
ゼロフィリング：Ｏｎ
アポダイゼーション：Ｃｏｓｉｎｅ
ゲイン：Ａｕｔｏ（１６）
アパーチャー：Ａｕｔｏ（７．１ｍｍ）
【００１９】
赤外線吸収スペクトルの横軸は波数（ｃｍ−１）である。赤外線吸収スペクトルの縦軸は、透過率（Ｔ、％）であってもよく、吸光度であってもよい。
【００２０】
「薬物の官能基によるピーク」における官能基は、使用する薬物がもつ官能基であれば、特に限定されない。当該官能基として例えば、水酸基、エーテル基、アミド基、アミノ基、アゾ基、グアニジノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、アシル基、スルホ基、チオール基、スルホン酸基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、ニトロソ基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、ケトン基、ピリジル基等が挙げられる。当該官能基として、アミド基、エステル基、ケトン基、アルデヒド基等の−ＣＯ−を有する基（カルボニル基）が好ましい。
【００２１】
「薬物の官能基によるピークが検出されない」とは、例えば、フーリエ変換型赤外分光光度計で測定した場合に、本発明の複合体の赤外線吸収スペクトルにおいて、（１）薬物単体の赤外線吸収スペクトルでピークが検出された特定の波数（ｃｍ―１）におけるピークが検出されないこと、及び／又は、（２）前記（１）に該当し、かつ、薬物及びタンニン酸を撹拌混合すること等により得られる、薬物及びタンニン酸を含有する混合物の赤外線吸収スペクトルでピークが検出された特定の波数（ｃｍ―１）におけるピークが検出されないこと等をいう。検出されているかどうかの判断をする際には、数ｃｍ−１（例えば、３ｃｍ−１以下）の誤差を考慮してもよい。すなわち、２つサンプルの赤外線吸収スペクトルを比較して、数ｃｍ−１異なる波数においてピークが認められたときは、同じ波数においてピークが検出されたと判断してもよい。検出されない薬物の官能基によるピークの数は少なくとも１であればよく、２、３、４、５、６、７、８、９、１０等であってもよい。
【００２２】
本発明は、図１４、１５、１８、又は２１で示されるＦＴ-ＩＲスペクトルにより特徴付けられるタンニン酸及び薬物を含有する複合体を包含する。図１４、１５、１８、又は２１で示されるＦＴ-ＩＲスペクトルにより特徴付けられるタンニン酸及び薬物を含有する複合体は、それぞれ、図１４、１５、１８、又は２１で示されるＦＴ-ＩＲスペクトルと比較して数ｃｍ−１異なる波数においてピークが認められるＦＴ-ＩＲスペクトルにより特徴付けられるタンニン酸及び薬物を含有する複合体を包含してもよい。
図１４及び１５で示されるＦＴ-ＩＲスペクトルにより特徴付けられるタンニン酸及び薬物を含有する複合体は、ロペラミド塩酸塩及びタンニン酸を原料として製造されたものであるところ、ロペラミド塩酸塩がもつアミド基によるピークが検出されていない。
図１８で示されるＦＴ-ＩＲスペクトルにより特徴付けられるタンニン酸及び薬物を含有する複合体は、ケトチフェンフマル酸塩及びタンニン酸を原料として製造されたものであるところ、ケトチフェンフマル酸塩がもつケトン基によるピークが検出されていない。
図２１で示されるＦＴ-ＩＲスペクトルにより特徴付けられるタンニン酸及び薬物を含有する複合体は、フェキソフェナジン塩酸塩及びタンニン酸を原料として製造されたものであるところ、フェキソフェナジン塩酸塩がもつカルボキシ基によるピークが検出されていない。
【００２３】
本発明における複合体は、その他、例えば、複合化により複合体の温度に対する挙動、又は溶媒に対する溶解性、若しくは分散性が物質単体のそれと比較して異なっていてもよい。
【００２４】
〔製造方法〕
本発明は、（Ａ）薬物及びタンニン酸を、低級アルコールを用いて混合する工程、並びに（Ｂ）混合物中の低級アルコールを除去する工程を含むことを特徴とする、本発の複合体の製造方法を包含する。工程（Ａ）において、加温、攪拌等の手段で混合してもよい。この場合において、工程（Ａ）により得られた混合物は、薬物及びタンニン酸が、低級アルコール中に、好ましくは均一に、溶解している溶液であることが好ましい。あるいは、工程（Ａ）において、薬物に、タンニン酸含有低級アルコールを、好ましくは均一に、噴霧又は添加してもよい。この場合において、工程（Ａ）により得られた混合物は、薬物がタンニン酸含有低級アルコールの層で覆われていることが好ましい。あるいは、工程（Ａ）において、タンニン酸含有低級アルコール中に、薬物を、好ましくは均一に、浸漬してもよい。この場合において、工程（Ａ）により得られた混合物は、薬物がタンニン酸含有低級アルコールの層で覆われていることが好ましい。
低級アルコールの質量は、タンニン酸及び薬物の両方を溶解しうる質量であればよく、特に限定されないが、例えば、タンニン酸及び薬物の総質量の約０．１〜１０００倍の質量であってもよい。
工程（Ｂ）は、工程（Ａ）の後であってもよく、工程（Ａ）と同時であってもよい。
工程（Ｂ）において、除去する手段としては例えば、溶媒留出、乾燥（噴霧乾燥、凍結乾燥等）等が挙げられる。乾燥には、市販の噴霧乾燥機、凍結乾燥機（液体窒素式凍結乾燥機等）等の乾燥機を適宜選択して使用することができる。噴霧乾燥機は、例えば、ロータリーアトマイザー式（ディスク式）、ノズル方式（加圧ノズル方式、二流体ノズル方式等）、二点捕集式、サイクロン捕集方式、若しくは、バグフィルター捕集方式、又はこれらの組み合わせ等であってもよい。低級アルコールを除去するとは、例えば、複合体中の低級アルコール量を１質量％以下にすること等をいう。
工程（Ａ）及び（Ｂ）により得られた複合体は、薬物がタンニン酸の層で覆われていてもよい。
本発明の製造方法において、原料として薬物、タンニン酸及び低級アルコールのみを用いてもよく、これら以外の成分をさらに用いてもよい。
【００２５】
さらに詳細には、本発明の複合体の製造方法は、例えば、以下の４つに分類することができる。
第一の製造方法としては、薬物を適量の低級アルコールに投入した後、分散しながら、タンニン酸を徐々に入れ、薬物を溶解させていくが、このとき、加温、攪拌等の手段を用いると効率よく行うことができる。また、溶解させている薬物が、酸素により酸化されやすい場合、窒素ガス等の不活性ガスで、製造環境内を置換しておくことも可能である。  更に、上記溶液から、低級アルコールを除去し、本発明の複合体を生成させるが、このときには、加温又は/及び減圧下で溶媒を留去する方法、上記溶液を噴霧乾燥する方法、上記溶液を液体窒素等により、瞬時に凍結した後、乾燥する方法等を用いることも可能である。
第二の製造方法としては、薬物に、タンニン酸を適量の低級アルコールに溶解した溶液を均一に噴霧するが、このときに用いる製造装置としては、流動層造粒装置が好ましい。  なお、流動層造粒装置を使用した場合では、処理中に、乾燥による溶媒除去も同時に実施することができ、それに伴い、本発明の複合体が生成される。
第三の製造方法としては、薬物に、タンニン酸を適量の低級アルコールに溶解した溶液を均一に添加していくが、このときに用いる製造装置としては、撹拌混合造粒装置が好ましい。なお、撹拌混合造粒装置を使用した場合では、処理後に、棚式乾燥装置や、流動層造粒装置を用いて、乾燥による溶媒除去を実施する必要があり、それに伴い、本発明の複合体が生成される。
第四の製造方法としては、薬物を、タンニン酸を適量の低級アルコールに溶解した溶液中に均一に浸漬していく。上記溶液の中に、薬物を投入して浸漬させた後、低級アルコールを除去して、本発明の複合体を生成させるが、このときには、加温又は/及び減圧下で溶液を留去する方法、上記溶液を噴霧乾燥する方法、上記溶液を液体窒素等により、瞬時に凍結した後、凍結乾燥する方法等を用いることも可能である。
それぞれの方法により、目的の本発明の複合体を、半固体、固体、粉末の状態で得ることができるが、固形製剤の添加剤としての観点からは、粉末状で得ることが好ましい。
【００２６】
複合体保持担体
本発明は、タンニン酸、薬物及び不活性担体を含有し、フーリエ変換型赤外分光光度計で測定したときに得られる赤外線吸収スペクトルにおいて、薬物の官能基によるピークのうち少なくとも１つが検出されないことを特徴とする複合体保持担体（以下、本発明の複合体保持担体ともいう。）を包含する。
本発明の複合体保持担体は、タンニン酸、薬物及び不活性担体からなるものであってもよく、タンニン酸、薬物、不活性担体及び低級アルコールからなるものであってもよく、タンニン酸、薬物及び不活性担体以外の成分を含むものであってもよく、タンニン酸、薬物、不活性担体及び低級アルコール以外の成分を含むものであってもよいが、タンニン酸、薬物及び不活性担体からなるもの又はタンニン酸、薬物、不活性担体及び低級アルコールからなるものであることが好ましく、タンニン酸、薬物及び不活性担体からなるものであることがより好ましい。
【００２７】
〔不活性担体〕
不活性担体は、医薬品又は食品などの分野で使用され得るものであれば、特に限定されない。不活性担体として、例えば、ケイ酸類、セルロース類、デンプン類、カルシウム類、糖類、糖アルコール類等が挙げられる。
ケイ酸類として、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウムが挙げられる。特に好ましいケイ酸類は、ケイ酸カルシウムである。
セルロース類として、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。特に好ましいセルロース類は、結晶セルロースである。
デンプン類として、例えば、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、及びタピオカデンプン、並びにこれらのデンプンを酵素分解、酸分解、アルカリ分解することにより得られるデキストリン等も挙げられる。特に好ましいデンプン類は、トウモロコシデンプンである。
カルシウム類として、例えば、リン酸水素カルシウム（第二リン酸カルシウム）、無水リン酸水素カルシウム（無水第二リン酸カルシウム）、及びリン酸二水素カルシウム（第一リン酸カルシウム）が挙げられる。特に好ましいカルシウム類は、リン酸水素カルシウムである。
糖類として、例えば、乳糖水和物、無水乳糖、白糖、精製白糖、果糖、ブドウ糖、及びトレハロースが挙げられる。特に好ましい糖類は、乳糖水和物である。
糖アルコール類として、例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、及びラクチトールが挙げられる。特に好ましい糖アルコール類は、マンニトールである。
【００２８】
〔低級アルコール〕
複合体保持担体が低級アルコールを含有する場合の複合体保持担体中の低級アルコールは、１０質量％以下であってもよく、１質量％以下であってもよい。また、複合体中の低級アルコールは、０質量％超１０質量％以下であってもよく、０質量％超１質量％以下であってもよい。
【００２９】
〔質量比〕
本発明の複合体保持担体において、タンニン酸と薬物との質量比は、例えば、（タンニン酸）：（薬物）が、１：（０．０１〜１００）であってもよく、１：（０．１〜１０）であってもよく、１：（０．５〜２）であってもよく、１：（０．６６〜１．５）であってもよいが、１：１であることが特に好ましい。
本発明の複合体保持担体において、タンニン酸と不活性担体との質量比は、例えば、（タンニン酸）：（不活性担体）が、１：（０．０１〜１００）であってもよく、１：（０．１〜１０）であってもよく、１：（１〜１０）であってもよく、１：（４〜９）であってもよいが、１：６であることが特に好ましい。
本発明の複合体保持担体において、タンニン酸と薬物と不活性担体との質量比は、例えば、（タンニン酸）：（薬物）：（不活性担体）が、１：（０．０１〜１００）：（０．０１〜１００）であってもよく、１：（０．１〜１０）：（０．１〜１０）であってもよく、１：（０．５〜２）：（１〜１０）であってもよく、１：（０．６６〜１．５）：（４〜９）であってもよいが、１：１：６であることが特に好ましい。
【００３０】
〔製造方法〕
本発明は、（Ｃ）薬物、タンニン酸及び不活性担体を、低級アルコールを用いて混合する工程、並びに（Ｄ）混合物中の低級アルコールを除去する工程を含むことを特徴とする、本発の複合体保持担体の製造方法を包含する。工程（Ｃ）において、加温、攪拌等の手段で混合してもよい。この場合において、工程（Ｃ）により得られた混合物は、薬物、タンニン酸及び不活性担体が、低級アルコール中に、好ましくは均一に、溶解している溶液であることが好ましい。あるいは、工程（Ｃ）において、タンニン酸含有低級アルコールを、薬物及び不活性担体の混合物に、好ましくは均一に、噴霧又は添加してもよい。この場合において、工程（Ｃ）により得られた混合物中の薬物がタンニン酸含有低級アルコールの層で覆われていることが好ましい。あるいは、工程（Ｃ）において、薬物及びタンニン酸含有低級アルコール中に、不活性担体を、好ましくは均一に、浸漬してもよい。この場合において、工程（Ｃ）により得られた混合物中の薬物がタンニン酸含有低級アルコールの層で覆われていることが好ましい。あるいは、工程（Ｃ）において、薬物及びタンニン酸含有低級アルコールを、不活性担体に、好ましくは均一に、噴霧又は添加してもよい。この場合において、工程（Ｃ）により得られた混合物中の薬物がタンニン酸含有低級アルコールの層で覆われていることが好ましい。あるいは、工程（Ｃ）において、タンニン酸含有低級アルコール中に、薬物及び不活性担体を、好ましくは均一に、浸漬してもよい。この場合において、工程（Ｃ）により得られた混合物中の薬物がタンニン酸含有低級アルコールの層で覆われていることが好ましい。
工程（Ｄ）は、工程（Ｃ）の後であってもよく、工程（Ｃ）と同時であってもよい。
低級アルコールの質量は、タンニン酸及び薬物の両方を溶解しうる質量であればよく、特に限定されないが、例えば、タンニン酸、薬物及び不活性担体の総質量の約０．１〜１０００倍の質量であってもよい。
工程（Ｄ）において、除去する手段としては例えば、溶媒留出、乾燥（噴霧乾燥、凍結乾燥等）等が挙げられる。乾燥には、市販の噴霧乾燥機、凍結乾燥機（液体窒素式凍結乾燥機等）等の乾燥機を適宜選択して使用することができる。噴霧乾燥機は、例えば、ロータリーアトマイザー式（ディスク式）、ノズル方式（加圧ノズル方式、二流体ノズル方式等）、二点捕集式、サイクロン捕集方式、若しくは、バグフィルター捕集方式、又はこれらの組み合わせ等であってもよい。低級アルコールを除去するとは、例えば、複合体中の低級アルコール量を１質量％以下にすること等をいう。
工程（Ｃ）及び（Ｄ）により得られた複合体保持担体は、薬物がタンニン酸含有層で覆われていてもよい。
本発明の製造方法において、原料として薬物、タンニン酸、不活性担体、及び、低級アルコールのみを用いてもよく、これら以外の成分をさらに用いてもよい。
【００３１】
また、本発明の複合体保持担体の製造方法の詳細は、例えば、以下の５つに分類することができる。
第一の製造方法としては、薬物及び不活性担体に、タンニン酸を適量の低級アルコールに溶解した溶液を均一に噴霧するが、このときに用いる製造装置としては、流動層造粒装置が好ましい。なお、流動層造粒装置を使用した場合では、処理中に、乾燥による溶媒除去も同時に実施することができ、それに伴い、本発明の複合体保持担体が生成される。
第二の製造方法としては、薬物及び不活性担体に、タンニン酸を適量の低級アルコールに溶解した溶液を均一に添加していくが、このときに用いる製造装置としては、撹拌混合造粒装置が好ましい。なお、撹拌混合造粒装置を使用した場合では、処理後に、棚式乾燥装置や、流動層造粒装置を用いて、乾燥による溶媒除去を実施する必要があり、それに伴い、本発明の複合体保持担体が生成される。
第三の製造方法としては、薬物を適量の低級アルコールに投入した後、分散しながら、タンニン酸を徐々に入れ、薬物を溶解させていくが、このとき、加温、攪拌等の手段を用いると効率よく行うことができる。また、溶解させている薬物が、酸素により酸化されやすい場合、窒素ガス等の不活性ガスで置換しておくことも可能である。更に、上記溶液の中に、不活性担体を投入して浸漬させた後、低級アルコールを除去して、本発明の複合体保持担体を生成させるが、このときには、加温又は/及び減圧下で溶液を留去する方法、上記溶液を噴霧乾燥する方法、上記溶液を液体窒素等により、瞬時に凍結した後、凍結乾燥する方法等を用いることも可能である。
第四の製造方法としては、薬物を適量の低級アルコールに投入した後、分散しながら、タンニン酸を徐々に入れ、薬物を溶解させていくが、このとき、加温、攪拌等の手段を用いると効率よく行うことができる。また、溶解させている薬物が、酸素により酸化されやすい場合、窒素ガス等の不活性ガスで置換しておくことも可能である。更に、上記溶液を、不活性担体に均一に噴霧して、低級アルコールを除去して、本発明の複合体保持担体を生成させるが、このときに用いる製造装置としては、流動層造粒装置が好ましい。なお、流動層造粒装置を使用した場合では、処理中に、乾燥による溶媒除去も同時に実施することができる。
第五の製造方法としては、薬物を適量の低級アルコールに投入した後、分散しながら、タンニン酸を徐々に入れ、薬物を溶解させていくが、このとき、加温、攪拌等の手段を用いると効率よく行うことができる。また、溶解させている薬物が、酸素により酸化されやすい場合、窒素ガス等の不活性ガスで置換しておくことも可能である。更に、上記溶液を、不活性担体に均一に滴加又は添加して、低級アルコールを除去して、本発明の複合体保持担体を生成させるが、このときに用いる製造装置は、撹拌混合造粒装置が好ましい。なお、撹拌混合造粒装置を使用した場合では、処理後に、棚式乾燥装置や、流動層造粒装置を用いて、乾燥による溶媒除去を実施する必要がある。
それぞれの方法により、目的の本発明の複合体保持担体を、半固体、固体、粉末の状態で得ることができるが、固形製剤の添加剤としての観点からは、粉末状で得ることが好ましい。
【００３２】
生体内での薬物溶出制御剤、及び、生体内での薬物溶出制御用組成物
本発明は、（１）タンニン酸を含む生体内での薬物溶出制御剤、（２）本発明の複合体を含む生体内での薬物溶出制御用組成物、及び、（３）本発明の複合体保持担体を含む生体内での薬物溶出制御用組成物（（１）〜（３）を総称して、以下、本発明の制御剤等ともいう。）を包含する。
また、本開示は、（ｉ）生体内での薬物溶出制御のためのタンニン酸、（ｉｉ）生体内での薬物溶出制御のための本発明の複合体、（ｉｉｉ）生体内での薬物溶出制御のための本発明の複合体保持担体、（ｉｖ）タンニン酸を、ヒトを含む哺乳類に投与する工程を含む、生体内での薬物溶出制御方法、（ｖ）本発明の複合体を、ヒトを含む哺乳類に投与する工程を含む、生体内での薬物溶出制御方法、（ｖｉ）本発明の複合体保持担体を、ヒトを含む哺乳類に投与する工程を含む、生体内での薬物溶出制御方法、（ｖｉｉ）生体内での薬物溶出制御剤製造のためのタンニン酸の使用、（ｖｉｉｉ）生体内での薬物溶出制御用組成物のための本発明の複合体の使用、（ｉｘ）生体内での薬物溶出制御用組成物製造のための本発明の複合体保持担体の使用、（ｘ）生体内での薬物溶出制御のためのタンニン酸の使用、（ｘｉ）生体内での薬物溶出制御のための本発明の複合体の使用、及び（ｘｉｉ）生体内での薬物溶出制御のための本発明の複合体保持担体の使用から選択される１以上を包含する。尚、ヒトを含む哺乳類として、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、サル等が挙げられる。
【００３３】
〔効果〕
本発明の制御剤等は、生体内での、固形製剤に含まれる薬物の溶出を、制御することができる。生体内での薬物の溶出を制御するとは、例えば、口腔内での薬物の溶出を遅延させること、又は、口腔内での薬物の溶出を遅延させ、かつ、消化管内での薬物の溶出挙動に影響を及ぼさないことをいう。また、固形製剤は、口腔内速崩壊錠、チュアブル錠等の錠剤であることが好ましい。
【００３４】
口腔内で薬物の溶出は、例えば、本発明の制御剤等を含む固形製剤を調製し、その固形製剤について、溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法第２法（パドル法）に従って行い（試験液：水）、試験開始後、０分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分等の各時点で、固形製剤からの薬物の溶出量として、求めることができる。
【００３５】
消化管内での薬物の溶出は、例えば、本発明の制御剤等を含む固形製剤を調製し、その固形製剤について、溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法第２法（パドル法）に従って行い（試験液：ｐＨ１．２の溶出試験第１液）、試験開始後、０分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分等の各時点で、固形製剤からの薬物の溶出量として、求めることができる。
なお、消化管とは、例えば胃；十二指腸、空腸、回腸等の小腸；盲腸、結腸（上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸等）、直腸等の大腸；等のことをいう。
【００３６】
固形製剤
本発明は、本発明の制御剤等を含む固形製剤（以下、本発明の固形製剤ともいう。）を包含する。本発明の固形製剤は、内服固形剤であることが好ましい。また、内服固形剤としては、口腔内速崩壊錠、チュアブル錠等の錠剤であることが好ましい。
【００３７】
本発明の制御剤等が、本発明の複合体を含有する場合には、本発明の固形製剤は、薬物及びタンニン酸以外の添加剤を、本発明の効果を損なわない程度で含有していてもよい。
本発明の制御剤等が、本発明の複合体保持担体を含有する場合には、本発明の固形製剤は、薬物、タンニン酸及び不活性担体以外の添加剤を、本発明の効果を損なわない程度で含有していてもよい。
【００３８】
本発明の制御剤等の含有量は、固形製剤の全量に対して、約１質量％以上が好ましく、約５質量％以上がより好ましく、約１０質量％以上がさらにより好ましい。即ち、本発明の固形製剤が、本発明の制御剤等以外の成分を含む場合、本発明の制御剤等以外の含有量は、固形製剤の全量に対して、約９９質量％以下が好ましく、約９５質量％以下がより好ましく、約９０質量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、実用上十分な生体内での薬物溶出制御性、成型性及び崩壊性を得ることができる。
【００３９】
〔賦形剤〕
賦形剤としては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、イソマルト等の糖アルコール類；乳糖水和物、無水乳糖、白糖、精製白糖、果糖、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、トレハロース等の糖類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン等のデンプン類；グリシン、アラニンなどのアミノ酸類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム等のケイ酸類；結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類；タルク；酸化チタン等が挙げられる。賦形剤としては、造粒物を口腔内で素速く崩壊させるという点で、糖アルコ−ル類、及び糖類が好ましく、中でも、マンニトール、及び乳糖水和物がより好ましい。賦形剤の含有量は、固形製剤の全量に対して、約０.０１重量％以上が好ましく、約０.１重量％以上がより好ましく、約１重量％以上がさらにより好ましい。また、固形製剤の全量に対して、約３０重量％以下が好ましく、約２０重量％以下がより好ましく、約１０重量％以下がさらに好ましい。賦形剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。賦形剤により、生体内での薬物溶出制御性、成型性及び崩壊性をさらに向上させることが可能となる。
【００４０】
〔結合剤〕
結合剤は、例えば、圧縮時に造粒物を相互に結合させる作用を有するものである。結合剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。中でも、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、及び結晶セルロースが好ましい。 結合剤の含有量は、固形製剤の全量に対して、約０.０１重量％以上が好ましく、約０.１重量％以上がより好ましく、約１重量％以上がさらにより好ましい。また、固形製剤の全量に対して、約３０重量％以下が好ましく、約２０重量％以下がより好ましく、約１０重量％以下がさらに好ましい。上記範囲であれば、実用上十分な生体内での薬物溶出制御性、成型性及び崩壊性を得ることができる。結合剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
【００４１】
〔崩壊剤〕
崩壊剤は、例えば、水を含んで膨れる成分、又は水を含んで崩れる成分である。崩壊剤としては、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。中でも、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。崩壊剤の含有量は、固形製剤の全量に対して、約０.０１重量％以上が好ましく、約０.１重量％以上がより好ましく、約１重量％以上がさらにより好ましい。また、固形製剤の全量に対して、約３０重量％以下が好ましく、約２０重量％以下がより好ましく、約１０重量％以下がさらに好ましい。上記範囲であれば、実用上十分な成型性及び崩壊性を得ることができる。崩壊剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
【００４２】
本発明の固形製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤の他にも、滑沢剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、防腐剤等の医薬品や食品に一般的に使用される添加剤を適量含むことができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。着色剤としては、食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。矯味剤としては、クエン酸水和物、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸等が挙げられる。甘味剤としては、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。香料としては、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、スペアミント油、ケイヒ油、チョウジ油、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、レモン油、ローズ油、ローマカミツレ油、メントール等が挙げられる。防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸プロピルナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸メチルナトリウム等が挙げられる。添加剤の含有量は、固形製剤の全量に対して、約０.０１重量％以上が好ましく、約０.１重量％以上がより好ましく、約１重量％以上がさらにより好ましい。また、固形製剤の全量に対して、約３０重量％以下が好ましく、約２０重量％以下がより好ましく、約１０重量％以下がさらに好ましい。添加剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
【００４３】
〔製造方法〕
本発明は、本発明の制御剤等と、賦形剤とを混合する工程（以下、混合工程ともいう。）を含むことを特徴とする固形製剤の製造方法を包含する。
賦形剤の他にも、必要に応じて、例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤など（、さらには所望によりその他の成分）を混合に用いる原料として用いてもよい。
【００４４】
固形製剤の製造方法において、混合工程の後、得られた混合物を用いて造粒する工程（以下、造粒工程ともいう。）を含んでいてもよい。
造粒の方法としては、撹拌混合造粒機や流動層造粒機を用いた湿式造粒処理方法が一般的である。簡便性に優れる点で、撹拌混合造粒機を用いる方法が好ましい。なお、本発明において、撹拌混合造粒機及び／又は流動層造粒機は、市販品を適宜選択して用いてよい。
【００４５】
湿式造粒処理方法とは、例えば、各成分を溶媒と練合し、次いでこれを造粒する処理である。この処理においては、破砕造粒法、押出し造粒法、攪拌造粒法、転動造粒法などが挙げられる。また、この処理では、溶媒として、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類や水が使用される。
【００４６】
固形製剤の製造方法において、造粒工程後、得られた造粒物を圧縮成型する工程（以下、圧縮成型工程ともいう。）を含んでいてもよい。圧縮成型には、市販のロータリー式打錠機、単発打錠機等の一般に錠剤の成型に使用される方法や装置を使用することができる。また、この圧縮成型における圧縮圧は、約１ｋＮ以上が好ましく、約２ｋＮ以上がより好ましく、約４ｋＮ以上がさらにより好ましい。また、約６０ｋＮ以下が好ましく、約３０ｋＮ以下がより好ましく、約１５ｋＮ以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、打錠時における臼杵の負担が少なく、さらに打錠時における打錠圧の維持もし易い。
【００４７】
固形製剤の製造方法において、圧縮成型工程に先立ち、流動層乾燥機、棚式乾燥装置等を用いた乾燥；スクリーンミル、ジェットミル、ハンマーミル、ピンミル、篩、振動篩等を用いた整粒等の固形製剤の製造に必要な操作に付してもよい。流動層乾燥機、棚式乾燥装置、スクリーンミル、ジェットミル、ハンマーミル、ピンミル、篩及び／又は振動篩は、市販品を適宜選択して用いてよい。
【００４８】
〔効果〕
本発明の固形製剤では、生体内での、固形製剤に含まれる薬物の溶出が、制御されている。生体内での薬物の溶出が制御されているとは、例えば、口腔内での薬物の溶出が遅くなるように制御されていること、又は口腔内での薬物の溶出が遅くなるように、かつ、消化管内での薬物の溶出挙動に影響を受けないように制御されていること等をいう。
【００４９】
口腔内で薬物の溶出は、溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法第２法（パドル法）に従って行い（試験液：水）、固形製剤からの薬物の溶出量を、試験開始後、０分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分等の各時点で求めることができる。
【００５０】
消化管内での薬物の溶出は、溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法第２法（パドル法）に従って行い（試験液：ｐＨ１．２の溶出試験第１液）、固形製剤からの薬物の溶出量を、試験開始後、０分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分等の各時点で求めることができる。
【００５１】
本発明の固形製剤は、さらに、実用上問題ない適度な成型性を有し、及び／又は、口腔内での優れた崩壊性を有していてもよい。崩壊性が優れているとは、例えば、崩壊時間及び／又は吸水時間が短いこと等をいう。
【００５２】
本発明の固形製剤は、硬度（特に、錠剤硬度計（富山産業社製）を用いて測定した硬度）が５４５Ｎ以上であることが好ましく、５０Ｎ以上であることがより好ましく、６０Ｎ以上であることがより好ましく、７０Ｎ以上であることがより好ましく、８０Ｎ以上であることがより好ましく、９０Ｎ以上であることがより好ましく、１００Ｎ以上であることがさらにより好ましい。
本発明の固形製剤は、第１７改正日本薬局方解説書に規定の崩壊試験法による崩壊時間（特に、崩壊試験器（富山産業社製）を用いて測定した崩壊時間）が、３０秒以下であることが好ましく、２０秒以下であることが好ましく、１５秒以下であることがさらにより好ましい。
本発明の固形製剤は、直径６．５ｃｍのシャーレに水６ｍＬを入れ、その中に水に溶けないティッシュペーパー１枚を４つ折りにして置き、これを完全に濡らした後、錠剤１個をその上に置き、固形製剤全体が湿潤に要した吸水時間が、３０秒以下であることが好ましく、２５秒以下であることがより好ましく、２０秒以下であることがさらにより好ましい。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。【００５４】
（１−１）固形製剤（内服固形剤；錠剤）の製造
実施例１
後掲の表１に示す組成に基づき、ロペラミド塩酸塩及びタンニン酸を適量の無水エタノールに溶かした後、噴霧乾燥機（パルビスミニスプレー GB-22、ヤマト科学）で、噴霧乾燥し（吸気温度１５０℃）、複合体を得た。別に、後掲の表１に示す組成に基づき、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機（メカノミル MM-20N、岡田精工）に投入し、混合した後、適量の無水エタノールにタンニン酸を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機（OFW-450B、アズワン）で乾燥した後、この乾燥品を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した。更に、この整粒品に、上記の複合体、並びに、後掲の表１に示す組成に基づき、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機（VELA5、菊水製作所）を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００５５】
実施例２
後掲の表１に示す組成に基づき、ロペラミド塩酸塩及びタンニン酸を適量の無水エタノールに溶かした後、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加して混合した。次に、この混合品を棚式乾燥機で乾燥し、複合体保持担体とした。別に、後掲の表１に示す組成に基づき、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノールにタンニン酸を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した。更に、この整粒品に、上記の複合体保持担体、並びに、後掲の表１に示す組成に基づき、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００５６】
比較例１
後掲の表１に示す組成に基づき、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノールにタンニン酸を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した。更に、この造粒物に、後掲の表１に示す組成に基づき、ロペラミド塩酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、クロスポビドン、タンニン酸及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００５７】
比較例２
後掲の表１に示す組成に基づき、ロペラミド塩酸塩を適量の無水エタノールに溶かした後、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加して混合した。次に、この混合品を棚式乾燥機で乾燥し、複合体保持担体とした。別に、後掲の表１に示す組成に基づき、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノールにタンニン酸を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した。更に、この整粒品に、上記の複合体保持担体、並びに、後掲の表１に示す組成に基づき、タンニン酸、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００５８】
（２−１）溶出性の評価[薬物：ロペラミド塩酸塩]
測定は、溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法第２法（パドル法）に従って行い（試験液：水）、錠剤からのロペラミド塩酸塩の溶出率（％）を算出した。具体的には、錠剤１個をとり、試験液９００ｍＬを用い、溶出試験法第２法（パドル法）により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験開始５分後、１０分後、１５分後、３０分後、４５分後及び６０分後、溶出液１０ｍＬを正確にとり、直ちに３７±０．５℃に加温した試験液１０ｍLを正確に注意して補充した。溶出液は孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。別に定量用ロペラミド塩酸塩を１０５℃で４時間乾燥し、その約３３ｍｇを精密に量り、メタノールに溶かし、正確に１００ｍＬとする。この液１ｍＬを正確に量り、試験液を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。また、ロペラミド塩酸塩の量は、液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
さらに、試験液を水から溶出試験第１液（ｐＨ１.２）に変え、それ以外は同様に操作して、溶出試験を行った。【００５９】
＜液体クロマトグラフィーによる定量条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１４ｎｍ）
カラム：内径３.０ｍｍ、長さ７.５ｃｍのステンレス管に３μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：１-ペンタンスルホン酸ナトリウム１.０gを水４００ｍＬに溶かし、メタノール６００ｍＬ、アセトニトリル５０ｍＬ及びリン酸１ｍＬを加える。
流量：ロペラミドの保持時間が約３分になるように調整する。
注入量：１０μＬ【００６０】
（３−１）物性の評価
＜硬度試験＞
試験は、ロードセル式錠剤硬度計（岡田精工社製）を用いて硬度を測定し、試験数は１０錠とした。
＜崩壊試験＞
試験は、第１７改正日本薬局方解説書に規定の崩壊試験法を参考に、崩壊試験器（富山産業社製）を用いて崩壊時間を測定し、試験数は６錠とした。
＜吸水試験＞
試験は、直径６．５ｃｍのシャーレに水６ｍＬを入れ、その中に水に溶けないティッシュペーパー１枚を４つ折りにして置き、これを完全に濡らした後、錠剤１個をその上に置き、錠剤全体が湿潤に要した吸水時間を測定し、試験数は３錠とした。【００６１】
（４−１）評価結果
実施例１及び２並びに比較例１及び２の錠剤の組成、硬度、崩壊時間、並びに、吸水時間の測定結果を下記の表１に示す。【００６２】
【表１】
2018074496.tif 000002
【００６３】
表１の物性評価の結果から、崩壊時間及び吸水時間は、実施例１及び２とも、３０秒未満であったが、比較例１では、崩壊時間が、比較例２では、崩壊時間及び吸水時間とも、３０秒以上であった。硬度に関しては、実施１及び２、並びに、比較例１及び２で同等で、特に成型性の問題はなかった。よって、実施例１及び２の固形製剤は、比較例１及び２の固形製剤よりも、崩壊性及び吸水性が優れていることが確認された。【００６４】
また、実施１及び２、並びに、比較例１及び２の固形製剤の、溶出試験（試験液：水）の結果を表２及び図１に示す。【００６５】
【表２】
2018074496.tif 000003
【００６６】
ロペラミド塩酸塩及びタンニン酸含有複合体を用いた実施例１の固形製剤、並びに、ロペラミド塩酸塩、タンニン酸及び不活性担体のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム含有複合体保持担体を用いた実施例２の固形製剤は、未処理のロペラミド塩酸塩を用いた比較例１の固形製剤、及び、ロペラミド塩酸塩を不活性担体に吸着した比較例２の固形製剤と比較して、ロペラミド塩酸塩の溶出が抑制されていた。更に、詳細には、実施例１の固形製剤は、実施例２の固形製剤より、ロペラミド塩酸塩の溶出が抑制されていた。【００６７】
また、実施１及び２、並びに、比較例１及び２の固形製剤の、溶出試験（試験液：ｐＨ１.２の溶出試験第１液）の結果を表３及び図２に示す。【００６８】
【表３】
2018074496.tif 000004
【００６９】
実施１及び２、並びに、比較例１及び２の固形製剤のロペラミド塩酸塩の溶出挙動は、ほとんど同様な状態であった。【００７０】
（１−２）固形製剤（内服固形剤；錠剤）の製造
実施例３
後掲の表４に示す組成に基づき、ケトチフェンフマル酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノールにタンニン酸を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥し、複合体保持担体を得た。更に、この複合体保持担体を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した後、この整粒品に、後掲の表４に示す組成に基づき、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテーム、クエン酸、メントール、香料及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００７１】
実施例４
後掲の表４に示す組成に基づき、ケトチフェンフマル酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びマンニトールを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノールにタンニン酸を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥し、複合体保持担体を得た。更に、この複合体保持担体を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した後、この整粒品に、後掲の表４に示す組成に基づき、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテーム、クエン酸、メントール、香料及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００７２】
実施例５
後掲の表４に示す組成に基づき、ケトチフェンフマル酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノールにタンニン酸を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥し、複合体保持担体を得た。更に、この複合体保持担体を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した後、この整粒品に、後掲の表４に示す組成に基づき、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテーム、クエン酸、メントール、香料及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００７３】
実施例６
後掲の表４に示す組成に基づき、ケトチフェンフマル酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び無水リン酸水素カルシウムを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノールにタンニン酸を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥し、複合体保持担体を得た。更に、この複合体保持担体を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した後、この整粒品に、後掲の表４に示す組成に基づき、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテーム、クエン酸、メントール、香料及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００７４】
実施例７
後掲の表４に示す組成に基づき、ケトチフェンフマル酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乳糖水和物及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノールにタンニン酸を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥し、複合体保持担体を得た。更に、この複合体保持担体を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した後、この整粒品に、後掲の表４に示す組成に基づき、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテーム、クエン酸、メントール、香料及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００７５】
実施例８
後掲の表４に示す組成に基づき、ケトチフェンフマル酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び乳糖水和物を撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノールにタンニン酸を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥し、複合体保持担体を得た。更に、この複合体保持担体を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した後、この整粒品に、後掲の表４に示す組成に基づき、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテーム、クエン酸、メントール、香料及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００７６】
比較例３
後掲の表４に示す組成に基づき、ケトチフェンフマル酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノールを徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した。更に、この整粒品に、後掲の表４に示す組成に基づき、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテーム、クエン酸、メントール、香料及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００７７】
比較例４
後掲の表４に示す組成に基づき、ケトチフェンフマル酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びマンニトールを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノールを徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した。更に、この整粒品に、後掲の表４に示す組成に基づき、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテーム、クエン酸、メントール、香料及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００７８】
比較例５
後掲の表４に示す組成に基づき、ケトチフェンフマル酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノールを徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した。更に、この整粒品に、後掲の表４に示す組成に基づき、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテーム、クエン酸、メントール、香料及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００７９】
比較例６
後掲の表４に示す組成に基づき、ケトチフェンフマル酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乳糖水和物及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノールを徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した。更に、この整粒品に、後掲の表４に示す組成に基づき、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテーム、クエン酸、メントール、香料及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【００８０】
（２−２）溶出性の評価[薬物：ケトチフェンフマル酸塩]
測定は、溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法第２法（パドル法）に従って行い（試験液：水）、錠剤からのケトチフェンフマル酸塩の溶出量を求め、その結果から溶出率を算出した。具体的には、錠剤１個をとり、試験液９００ｍＬを用い、溶出試験法第２法（パドル法）により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験開始５分、１０分、１５分、３０分、４５分及び６０分後に、溶出液１０ｍＬを正確にとり、直ちに３７±０.５℃に加温した試験液１０ｍＬを正確に注意して補充した。溶出液は孔径０.４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。別に定量用ケトチフェンフマル酸塩を１０５℃で４時間乾燥し、その約１５ｍｇを精密に量り、試験液に溶かし、正確に２００ｍＬとした。この液２ｍＬを正確に量り、試験液を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。また、ケトチフェンフマル酸塩の量は、液体クロマトグラフィーを用いて測定した。さらに、試験液は、水及び溶出試験第１液（ｐＨ１.２）の２種類を選択した。【００８１】
＜液体クロマトグラフィーによる定量条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９５nm）
カラム：内径３.０mm、長さ１５cmのステンレス管に５μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：ラウリル硫酸ナトリウム２.０gを水４５０ｍＬに溶かし、アセトニトリル５５０ｍＬ及びリン酸１ｍＬを加えたものを移動相として使用した。
流量：ケトチフェンの保持時間が約４分になるように調整した。
注入量：５０μL【００８２】
（３−２）物性の評価
＜硬度試験＞
試験は、ロードセル式錠剤硬度計（岡田精工社製）を用いて硬度を測定し、試験数は１０錠とした。
＜崩壊試験＞
試験は、第１７改正日本薬局方解説書に規定の崩壊試験法を参考に、崩壊試験器（富山産業社製）を用いて崩壊時間を測定し、試験数は６錠とした。
＜吸水試験＞
試験は、直径６．５ｃｍのシャーレに水６ｍＬを入れ、その中に水に溶けないティッシュペーパー１枚を４つ折りにして置き、これを完全に濡らした後、錠剤１個をその上に置き、錠剤全体が湿潤に要した吸水時間を測定し、試験数は３錠とした。【００８３】
（４−２）評価結果
実施例３〜８及び比較例３〜６の固形製剤の組成、硬度、崩壊時間、並びに、吸水時間の測定結果を下記の表４に示す。【００８４】
【表４】
2018074496.tif 000005
【００８５】
表４の物性評価の結果から、実施例３〜８の固形製剤では、崩壊時間及び吸水時間が、３０秒未満であったが、比較例３、５及び６の固形製剤では、吸水時間が、３０秒以上であった。また、比較例４の固形製剤では、崩壊時間及び吸水時間は、３０秒未満であったが、成型不良が多々認められた。よって、実施例３〜８の固形製剤は、比較例３〜６の固形製剤よりも、崩壊性、吸水性及び成型性が優れていた。【００８６】
実施例３及び４、並びに、比較例３及び４の、溶出試験（試験液：水）の結果を表５及び図３に示す。【００８７】
【表５】
2018074496.tif 000006
【００８８】
ケトチフェンフマル酸塩、タンニン酸並びに不活性担体のマンニトール及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム含有複合体保持担体を用いた、実施例３及び４の固形製剤は、複合体保持担体を用いなかった比較例３及び比較例４の固形製剤と比較して、ケトチフェンフマル酸塩の溶出が抑制されていた。【００８９】
また、実施例３及び４、並びに、比較例３及び４の、溶出試験（試験液：溶出試験第１液（ｐＨ１.２））の結果を表６及び図４に示す。【００９０】
【表６】
2018074496.tif 000007
【００９１】
実施例３及び４、並びに比較例３及び４の固形製剤のケトチフェンフマル酸塩の溶出挙動は、ほとんど同様な状態であった。【００９２】
実施例５及び６、並びに、比較例５の、溶出試験（試験液：水）の結果を表７及び図５に示す。【００９３】
【表７】
2018074496.tif 000008
【００９４】
ケトチフェンフマル酸塩、タンニン酸、並びに不活性担体の無水リン酸水素カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムによる複合体保持担体を用いた、実施例５及び６の固形製剤は、複合体保持担体を用いなかった比較例５の固形製剤を比較して、ケトチフェンフマル酸塩の溶出が抑制されていた。【００９５】
また、実施例５及び６、並びに、比較例５の、溶出試験（試験液：溶出試験第１液（ｐＨ１.２））の結果を表８及び図６に示す。【００９６】
【表８】
2018074496.tif 000009
【００９７】
実施例５及び６、並びに比較例５の固形製剤のケトチフェンフマル酸塩の溶出挙動は、では、ほとんど同様な状態であった。【００９８】
実施例７及び８、並びに、比較例６の、溶出試験（試験液：水）の結果を表９及び図７に示す。【００９９】
【表９】
2018074496.tif 000010
【０１００】
ケトチフェンフマル酸塩、タンニン酸並びに不活性担体の乳糖水和物及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム含有複合体保持担体を用いた実施例７及び８の固形製剤は、複合体保持担体を用いなかった比較例６と比較して、ケトチフェンフマル酸塩の溶出が抑制されていた。【０１０１】
実施例７及び８、並びに、比較例６の、溶出試験（試験液：溶出試験第１液（ｐＨ１.２））の結果を表１０及び図８に示す。【０１０２】
【表１０】
2018074496.tif 000011
【０１０３】
実施例７及び８並びに比較例６の固形製剤のケトチフェンフマル酸塩の溶出挙動は、では、ほとんど同様な状態であった。【０１０４】
（１−３）固形製剤（内服固形剤；錠剤）の製造
実施例９
後掲の表１１に示す組成に基づき、マンニトール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノールにタンニン酸及びロペラミド塩酸塩を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥し、複合体保持担体を得た。更に、この複合体保持担体を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した後、この整粒品に、後掲の表１１に示す組成に基づき、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテーム、クエン酸、メントール、香料及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【０１０５】
実施例１０
後掲の表１１に示す組成に基づき、マンニトール及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノールにタンニン酸及びロペラミド塩酸塩を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥し、複合体保持担体を得た。更に、この複合体保持担体を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した後、この整粒品に、後掲の表１１に示す組成に基づき、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテーム、クエン酸、メントール、香料及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【０１０６】
比較例７
後掲の表１１に示す組成に基づき、マンニトール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノール及びロペラミド塩酸塩を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した。更に、この整粒品に、後掲の表１１に示す組成に基づき、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテーム、クエン酸、メントール、香料及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【０１０７】
比較例８
後掲の表１１に示す組成に基づき、マンニトール及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、適量の無水エタノール及びロペラミド塩酸塩を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を、篩（１８メッシュ）を用いて整粒した。更に、この造粒物に、後掲の表１１に示す組成に基づき、ロペラミド塩酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、クロスポビドン、タンニン酸及びステアリン酸マグネシウムを加えて、混合した後、ロータリー式打錠機を用い、約８ｋＮの打錠圧で、１錠の直径が８ｍｍで、その質量が２２０ｍｇの錠剤を得た。【０１０８】
（２-３）溶出性の評価[薬物：ロペラミド塩酸塩]
測定は、溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法第２法（パドル法）に従って行い（試験液：水）、錠剤からのロペラミド塩酸塩の溶出量を求め、その結果から溶出率を算出した。
具体的には、錠剤１個をとり、試験液９００ｍＬを用い、溶出試験法第２法（パドル法）により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験開始５分、１０分、１５分、３０分、４５分及び６０分後に、溶出液１０ｍＬを正確にとり、直ちに３７±０.５℃に加温した試験液１０ｍＬを正確に注意して補充した。溶出液は孔径０.４５μm以下のメンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。別に定量用ロペラミド塩酸塩を１０５℃で４時間乾燥し、その約２２ｍｇを精密に量り、メタノールに溶かし、正確に１００ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、試験液を加えて正確に１００ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、試験液を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。また、ロペラミド塩酸塩の量は、液体クロマトグラフィーを用いて測定した。さらに、試験液は、水及び溶出試験第１液（pH１.２）の２種類を選択した。【０１０９】
＜液体クロマトグラフィーによる定量条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１４nm）
カラム：内径３.０mm、長さ７.５cmのステンレス管に３μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：ペンタンスルホン酸ナトリウム１.０gを水４００ｍＬに溶かし、メタノール６００ｍＬ、アセトニトリル５０ｍＬ及びリン酸１ｍＬを加えたものを移動相として使用した。
流量：ロペラミドの保持時間が約３分になるように調整した。
注入量：５０μL【０１１０】
（３−３）物性の評価
＜硬度試験＞
試験は、ロードセル式錠剤硬度計（岡田精工社製）を用いて硬度を測定し、試験数は１０錠とした。
＜崩壊試験＞
試験は、第１７改正日本薬局方解説書に規定の崩壊試験法を参考に、崩壊試験器（富山産業社製）を用いて崩壊時間を測定し、試験数は６錠とした。
＜吸水試験＞
試験は、直径６．５ｃｍのシャーレに水６ｍＬを入れ、その中に水に溶けないティッシュペーパー１枚を４つ折りにして置き、これを完全に濡らした後、錠剤１個をその上に置き、錠剤全体が湿潤に要した吸水時間を測定し、試験数は３錠とした。【０１１１】
（４−３）評価結果
実施例９及び１０、並びに、比較例７及び８の固形製剤の組成、硬度、崩壊時間、並びに、吸水時間の測定結果を下記の表１１に示す。【０１１２】
【表１１】
2018074496.tif 000012
【０１１３】
表１１の物性評価の結果から、崩壊時間及び吸水時間は、実施例９及び１０では、３０秒未満であったが、比較例７の固形製剤では、吸水時間が、３０秒以上であった。また、比較例８では、崩壊時間及び吸水時間は、３０秒未満であったが、成型不良が多々認められた。よって、実施例９及び１０の固形製剤は、比較例７及び８よりも、崩壊性、吸水性及び成型性が優れていた。【０１１４】
実施例９及び１０、並びに、比較例７及び８の、溶出試験（試験液：水）の結果を表１２及び図９に示す。【０１１５】
【表１２】
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【０１１６】
ロペラミド塩酸塩、タンニン酸及び不活性担体のマンニトールによる複合体保持担体を用いた実施例９及び１０の固形製剤は、タンニン酸の代わりに、水溶性結合剤であるヒドロキシプロピルセルロースを用いた比較例７、並びに、タンニン酸を用いなかった比較例８と対比して、ロペラミド塩酸塩の溶出が抑制されていた。【０１１７】
また、実施例９及び１０、並びに、比較例７及び８の、溶出試験（試験液：溶出試験第１液（ｐＨ１.２））結果を表１３及び図１０に示す。【０１１８】
【表１３】
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【０１１９】
実施例９及び１０、並びに、比較例７及び８の固形製剤のケトチフェンフマル酸塩の溶出挙動は、ほとんど同様な状態であった。【０１２０】
試験液が水の場合は、口腔内の状態が想定され、溶出試験第１液（ｐＨ１.２）の場合は、胃内の状態が想定される。試験液が水の試験結果から、タンニン酸を配合する場合、タンニン酸を配合しない場合と比較して、薬物の溶出が抑制され、口腔内での薬物の苦味がマスキングされるといえる。また、試験液が溶出試験第１液（ｐＨ１.２）の試験結果から、タンニン酸の配合の有無に関わらず、薬物の溶出が抑制されず、胃内での薬物の吸収に差が出ないといえる。よって、本発明を採用することで、口腔内での薬物の苦味がマスキングされ、かつ胃内での薬物の吸収に差が出ないことが示された。【０１２１】
（５）複合体の物理化学的性質
ロペラミド塩酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、又はフェキソフェナジン塩酸塩、及びタンニン酸を適量の無水エタノールに溶かした後、噴霧乾燥機（パルビスミニスプレー GB-22、ヤマト科学）で、噴霧乾燥（吸気温度１５０℃）し、複合体を得て、この複合体をサンプルとして用いた。複合体と撹拌混合物とは異なるかどうか確認するために、ロペラミド塩酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、又はフェキソフェナジン塩酸塩及びタンニン酸を、ポリ袋中で十分に撹拌混合して得た混合物もサンプルとして用いた。
ＦＴ／ＩＲ−６１００ｔｙｐｅＡ（日本分光、シリアル番号：Ａ０１８８６１０２０）を用い、下記の条件で、タンニン酸（単体）、ロペラミド塩酸塩（単体）、タンニン酸とロペラミド塩酸塩との混合物（質量比１：１）、タンニン酸とロペラミド塩酸塩との複合体（質量比１：１、ｎ＝２）、ケトチフェンフマル酸塩（単体）、タンニン酸とケトチフェンフマル酸塩との混合物（質量比１：１）、タンニン酸とケトチフェンフマル酸塩との複合体（質量比１：１）、フェキソフェナジン塩酸塩（単体）、タンニン酸とフェキソフェナジン塩酸塩との混合物（質量比１：１）及びタンニン酸とフェキソフェナジン塩酸塩との複合体（質量比１：１）のＩＲスペクトルを測定し、得られたそれぞれのスペクトルから、複合体と混合物との間で物理化学的性質の違いがあるかどうかを確認した。【０１２２】
＜測定条件＞
光源：標準光源
検出器：ＴＧＳ
積算回数：１６
分解：４ｃｍ−１
ゼロフィリング：Ｏｎ
アポダイゼーション：Ｃｏｓｉｎｅ
ゲイン：Ａｕｔｏ（１６）
アパーチャー：Ａｕｔｏ（７．１ｍｍ）
スキャンスピード：Ａｕｔｏ（２ｍｍ／ｓｅｃ）
フィルタ：Ａｕｔｏ（１００００Ｈｚ）【０１２３】
タンニン酸（単体）、ロペラミド塩酸塩（単体）、タンニン酸とロペラミド塩酸塩との混合物（質量比１：１）、及び、タンニン酸とロペラミド塩酸塩との複合体（質量比１：１、ｎ＝２）のＩＲスペクトル測定結果を表１４及び図１１〜１５に示した。
ロペラミド塩酸塩（単体）、及び、タンニン酸とロペラミド塩酸塩との混合物に波数１６２３ｃｍ−１のピークがあり、ロペラミド塩酸塩が持つアミド基由来のものと考えられる。しかし、タンニン酸とロペラミド塩酸塩との複合体（質量比１：１、ｎ＝２）ではそのピークが検出されないことが確認された。以上から、複合体と混合物との間で物理化学的性質の違いがあり、両者は異なるものであることが確認された。【０１２４】
【表１４】
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【０１２５】
ケトチフェンフマル酸塩（単体）、タンニン酸とケトチフェンフマル酸塩との混合物（質量比１：１）、及び、タンニン酸とケトチフェンフマル酸塩との複合体（質量比１：１）のＩＲスペクトル測定結果を表１５及び図１６〜１８に示した。なお、表１５では、タンニン酸（単体）のＩＲスペクトル測定結果を再度記載している。
ケトチフェンフマル酸塩（単体）、及び、タンニン酸とケトチフェンフマル酸塩との混合物に波数１６５０ｃｍ−１のピークがあり、ケトチフェンフマル酸塩が持つカルボニル基由来のものと考えられる。しかし、タンニン酸とケトチフェンフマル酸塩との複合体（質量比１：１）ではそのピークが検出されないことが確認された。以上から、複合体と混合物との間で物理化学的性質の違いがあり、両者は異なるものであることが確認された。【０１２６】
【表１５】
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【０１２７】
フェキソフェナジン塩酸塩（単体）、タンニン酸とフェキソフェナジン塩酸塩との混合物（質量比１：１）、及び、タンニン酸とフェキソフェナジン塩酸塩との複合体（質量比１：１）のＩＲスペクトル測定結果を表１６及び図１９〜２１に示した。なお、表１５では、タンニン酸（単体）のＩＲスペクトル測定結果を再度記載している。
フェキソフェナジン塩酸塩（単体）、及び、タンニン酸とフェキソフェナジン塩酸塩との混合物に波数１７０６〜１７０７ｃｍ−１のピークがあり、フェキソフェナジン塩酸塩が持つカルボニル基由来のものと考えられる。しかし、タンニン酸とフェキソフェナジン塩酸塩との複合体（質量比１：１）ではそのピークが検出されないことが確認された。以上から、複合体と混合物との間で物理化学的性質の違いがあり、両者は異なるものであることが確認された。【０１２８】
【表１６】
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【産業上の利用可能性】
【０１２９】
本発明の固形製剤は、複雑な製造工程や特殊な製造装置を使用しないで製造できるもので、さらに不快な味を有する薬物をマスキングしている。従って、工業的な大規模生産に適すると同時に、種々の薬物を配合することのできる固形製剤として、広く利用可能なものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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