【手続補正書】
【提出日】平成31年4月19日(2019.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０４】
上記の比較データから、所与の条件下で、比較的低い含有率の崩壊剤が、溶媒抽出に対する抵抗性の改善をもたらすことが明らかになっている。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．向精神作用を有する薬理学的活性成分ａ及び薬理学的活性成分ｂを含むタンパレジスタント医薬剤形であって；
前記薬理学的活性成分ａの少なくとも１ポーションが、その中に前記薬理学的活性成分ａが包埋されるポリマーマトリックスを含む１個または複数個の粒子Ａ中に含有され；
前記薬理学的活性成分ｂの少なくとも１ポーションが、前記１個または複数個の粒子Ａの外側に、外側マトリックス材料の形態で含有され；かつ
前記剤形が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、３０分後に、
前記剤形中に元々含有される前記薬理学的活性成分ａの少なくとも５０重量％；及び／または
前記剤形中に元々含有される前記薬理学的活性成分ｂの少なくとも５０重量％を放出する、前記タンパレジスタント医薬剤形。
２．前記放出が、０．１Ｍ  ＨＣｌ６００ｍｌ、ｐＨ１で、かつ７５ｒｐｍで、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して測定される、上記１に記載の剤形。
３．前記薬理学的活性成分ａが、乱用される可能性を有する活性成分である、上記１または２に記載の剤形。
４．前記薬理学的活性成分ａが、オピエート、オピオイド、刺激薬、精神安定薬、及び他の麻薬からなる群から選択される、先行態様のいずれかに記載の剤形。
５．前記薬理学的活性成分ａが、天然アヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体、及びモルフィナン誘導体からなる群から選択されるオピオイドである、先行態様のいずれかに記載の剤形。
６．前記薬理学的活性成分ａが、オキシコドン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、モルヒネ、トラマドール、タペンタドール、セブラノパドール、及びそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択されるオピオイドである、先行態様のいずれかに記載の剤形。
７．前記薬理学的活性成分ａが、ヒドロコドンの生理学的に許容される塩、好ましくは、酒石酸水素塩である、先行態様のいずれかに記載の剤形。
８．前記薬理学的活性成分ａが、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容される塩であり、前記活性成分を投与してから前記活性成分の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達するまでの時間的間隔（ｔｍａｘ）が、１．３±１．２時間の範囲内である、先行態様のいずれかに記載の剤形。
９．前記薬理学的活性成分ａが、オキシコドンの生理学的に許容される塩、好ましくは、塩酸塩である、先行態様のいずれかに記載の剤形。
１０．前記薬理学的活性成分ａが、オキシコドンまたはその生理学的に許容される塩であり、前記活性成分を投与してから前記活性成分の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達するまでの時間的間隔（ｔｍａｘ）が、２．６±２．５時間の範囲内である、先行態様のいずれかに記載の剤形。
１１．前記薬理学的活性成分ｂが、非オピオイド鎮痛薬である、先行態様のいずれかに記載の剤形。
１２．前記薬理学的活性成分ｂが、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］、及び［Ｎ０２Ｃ］からなる群から選択される、先行態様のいずれかに記載の剤形。
１３．  −  ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］が、ブチルピラゾリジン、酢酸誘導体、オキシカム、プロピオン酸誘導体、フェナマート、コキシブ、ナブメトン、ニフルム酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、グルコサミノグリカンポリスルファート、プロカゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルマート、テニダップ、オキサセプロール、硫酸コンドロイチン、アボカド及びダイズ油、不けん化物、ならびにフェプラゾンからなる群から選択され；
−  ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ｃ］が、キノリン、金製剤及びペニシラミン及びブシラミンからなる群から選択され；
−  ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｎ０２Ｂ］が、サリチル酸及びその誘導体、ピラゾロン、アニリド、リマゾリウム、グラフェニン、フロクタフェニン、ビミノール、ネホパム、フルピルチン、ジコノチド、メトキシフルラン、ならびにカンナビノイドからなる群から選択され；かつ
−  ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｎ０２Ｃ］が、バッカクアルカロイド、コルチコステロイド誘導体、選択的セロトニン（５ＨＴ１）アゴニスト、ピゾチフェン、クロニジン、イプラゾクロム、ジメトチアジン、オキセトロンからなる群から選択される、上記１２に記載の剤形。
１４．前記薬理学的活性成分ｂが、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンである、先行態様のいずれかに記載の剤形。
１５．前記薬理学的活性成分ｂ対前記薬理学的活性成分ａの相対重量比が、１０：１〜１５０：１の範囲内である、先行態様のいずれかに記載の剤形。
１６．前記薬理学的活性成分ａが、ヒドロコドンまたはその生理学的に許容される塩であり、前記薬理学的活性成分ｂが、アセトアミノフェンである、先行態様のいずれかに記載の剤形。
１７．前記薬理学的活性成分ａが、オキシコドンまたはその生理学的に許容される塩であり、前記薬理学的活性成分ｂが、アセトアミノフェンである、先行態様のいずれかに記載の剤形。
１８．前記１個または複数個の粒子Ａの合計数が、２０〜６００の範囲内である、先行態様のいずれかに記載の剤形。
１９．前記１個または複数個の粒子Ａが、成分の同じ混合物から作製されている、かつ／または実質的に、同じサイズ、形状、重量、及び組成である、先行態様のいずれかに記載の剤形。
２０．前記１個または複数個の粒子Ａが、０．１ｍｇ〜５ｍｇの範囲内の平均個別重量を有する、先行態様のいずれかに記載の剤形。
２１．前記１個または複数個の粒子Ａが、１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内の全重量を有する、先行態様のいずれかに記載の剤形。
２２．前記１個または複数個の粒子Ａの全含有率が、前記剤形の全重量に基づいて合計１０重量％〜８０重量％になる、先行態様のいずれかに記載の剤形。
２３．前記１個または複数個の粒子Ａが、前記剤形の残りの構成成分から分離された後も、タンパレジスタンスをもたらすようなタンパレジスタントである、先行態様のいずれかに記載の剤形。
２４．前記１個または複数個の粒子Ａが、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する、先行態様のいずれかに記載の剤形。
２５．前記１個または複数個の粒子Ａが、前記剤形中に含有される前記薬理学的活性成分ａの全量を含有する、先行態様のいずれかに記載の剤形。
２６．粒子Ａが、１種のみの薬理学的活性成分ａを含む、先行態様のいずれかに記載の剤形。
２７．粒子Ａが、２種以上の薬理学的活性成分ａの組合せを含む、上記１〜２５のいずれかに記載の剤形。
２８．粒子Ａが、崩壊剤、抗酸化剤、及び可塑剤からなる群から選択される追加の医薬品添加剤を含む、先行態様のいずれかに記載の剤形。
２９．前記１個または複数個の粒子Ａが、熱溶融押出によって熱成形されている、先行態様のいずれかに記載の剤形。
３０．前記ポリマーマトリックスが、ポリアルキレンオキシドを含む、先行態様のいずれかに記載の剤形。
３１．前記ポリマーマトリックスが、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、及びポリプロピレンオキシド、またはそれらのコポリマーから選択されるポリアルキレンオキシドを含む、先行態様のいずれかに記載の剤形。
３２．前記ポリマーマトリックスが、ポリエチレンオキシドを含む、先行態様のいずれかに記載の剤形。
３３．前記ポリマーマトリックスが、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含む、先行態様のいずれかに記載の剤形。
３４．前記ポリマーマトリックスが、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含む、先行態様のいずれかに記載の剤形。
３５．前記ポリアルキレンオキシドの総含有率が、前記粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて少なくとも２５重量％の範囲にある、先行態様のいずれかに記載の剤形。
３６．前記ポリアルキレンオキシドの総含有率が、前記剤形の全重量に基づいて、かつ／または前記粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて２５〜８０重量％の範囲内である、先行態様のいずれかに記載の剤形。
３７．前記ポリアルキレンオキシドの総含有率が、前記剤形の全重量に基づいて、かつ／または前記粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて５０±２０重量％の範囲にある、先行態様のいずれかに記載の剤形。
３８．前記薬理学的活性成分ｂの全量が、前記粒子Ａの外側に、前記外側マトリックス材料中に含有されている、先行態様のいずれかに記載の剤形。
３９．前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＧが、前記粒子Ａの外側に、外側マトリックス材料中に含有されていて、前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＡが、粒子Ａ中に含有されている、先行態様のいずれかに記載の剤形。
４０．前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＧが、前記粒子Ａの外側に、前記外側マトリックス材料中に含有されていて、前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＣが、粒子Ａのコーティング中に含有されている、上記１〜３８のいずれかに記載の剤形。
４１．前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＧが、前記粒子Ａの外側に、前記外側マトリックス材料中に含有されていて、前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＢが、粒子Ａとは異なる１個または複数個の粒子Ｂ中に含有されている、上記１〜３８のいずれかに記載の剤形。
４２．前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＧが、前記粒子Ａの外側に、前記外側マトリックス材料中に含有されていて、前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＰが、粒子Ａの外側に、粉末の形態で含有されている、上記１〜３８のいずれかに記載の剤形。
４３．ポーションｂＧ対ポーションｂＡ、ポーションｂＧ対ポーションｂＢ、ポーションｂＧ対ポーションｂＣ、及びポーションｂＧ対ポーションｂＰの相対重量比がそれぞれ、１００：１〜１：１００の範囲内である、上記３９〜４２のいずれかに記載の剤形。
４４．前記粒子（複数可）Ａが、３０分後に、０．１Ｍ  ＨＣｌ６００ｍｌ、ｐＨ１で、かつ７５ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して、
粒子（複数可）Ａ中に元々含有された前記薬理学的活性成分ａの少なくとも８０重量％、及び／または
粒子（複数可）Ａ中に元々含有された前記薬理学的活性成分ｂの少なくとも８０％を放出する、先行態様のいずれかに記載の剤形。
４５．前記外側マトリックス材料が、前記薬理学的活性成分ｂの全量または前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＧを含有する細粒を含む、先行態様のいずれかに記載の剤形。
４６．前記細粒が、前記薬理学的活性成分ｂを、５．０重量％〜８５重量％の範囲内の含有率で含む、上記４５に記載の剤形。
４７．前記細粒が、糖、糖アルコール、セルロース及びその誘導体から選択される増量剤及び／または結合剤を含む、上記４５または４６に記載の剤形。
４８．前記細粒が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを結合剤として含む、上記４５〜４７のいずれかに記載の剤形。
４９．前記細粒が、増量剤及び／または結合剤を、前記細粒の全重量に基づいて２．０重量％〜７５重量％の範囲内の含有率で含む、上記４５〜４８のいずれかに記載の剤形。
５０．前記細粒が、崩壊剤を含む、上記４５〜４９のいずれかに記載の剤形。
５１．前記細粒が、多糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、アクリラート、ガス放出物質、及び上述のもののいずれかの混合物から選択される崩壊剤を含む、上記４５〜５０のいずれかに記載の剤形。
５２．前記細粒が、クロスカルメロースを崩壊剤として含む、上記４５〜５１のいずれかに記載の剤形。
５３．前記細粒が、崩壊剤を、前記細粒の全重量に基づいて０．５重量％〜１９重量％の範囲内の含有率で含む、上記４５〜５２のいずれかに記載の剤形。
５４．前記細粒が、崩壊剤を、前記細粒の全重量に基づいて少なくとも２．０重量％の含有率で含む、上記４５〜５３のいずれかに記載の剤形。
５５．前記細粒が、崩壊剤を、前記細粒の全重量に基づいて少なくとも４．０重量％の含有率で含む、上記４５〜５４のいずれかに記載の剤形。
５６．前記細粒が、崩壊剤を、前記細粒の全重量に基づいて少なくとも５．０重量％の含有率で含む、上記４５〜５５のいずれかに記載の剤形。
５７．前記細粒が、崩壊剤を、前記細粒の全重量に基づいて８．００±７．００重量％の範囲内の含有率で含む、上記４５〜５６のいずれかに記載の剤形。
５８．前記細粒が、崩壊剤を、前記細粒の全重量に基づいて１０．００±９．００重量％の範囲内の含有率で含む、上記４５〜５７のいずれかに記載の剤形。
５９．前記細粒が、滑沢剤を含む、上記４５〜５８のいずれかに記載の剤形。
６０．前記細粒が、ステアリン酸マグネシウムまたは高分散二酸化ケイ素から選択される滑沢剤を含む、上記４５〜５９のいずれかに記載の剤形。
６１．前記細粒が、滑沢剤を、前記細粒の全重量に基づいて０．２重量％〜１９重量％の範囲内の含有率で含む、上記４５〜６０のいずれかに記載の剤形。
６２．前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、崩壊剤を含む、上記４１〜６１のいずれかに記載の剤形。
６３．前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、多糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、アクリラート、ガス放出物質、及び上述のもののいずれかの混合物から選択される崩壊剤を含む、上記４１〜６２のいずれかに記載の剤形。
６４．前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、クロスカルメロースを崩壊剤として含む、上記４１〜６３のいずれかに記載の剤形。
６５．前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、クロスカルメロースナトリウム及び／またはα化デンプン及び／またはデンプングリコール酸ナトリウムを崩壊剤として含む、上記４１〜６４のいずれかに記載の剤形。
６６．前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、崩壊剤を、前記粒子の全重量に基づいて１０重量％〜２０重量％の範囲内の含有率で含む、上記４１〜６５のいずれかに記載の剤形。
６７．前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、崩壊剤を、前記粒子の全重量に基づいて少なくとも１２重量％の含有率で含む、上記４１〜６６のいずれかに記載の剤形。
６８．前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、崩壊剤を、前記粒子の全重量に基づいて少なくとも１５重量％の含有率で含む、上記４１〜６７のいずれかに記載の剤形。
６９．前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、崩壊剤を、前記粒子の全重量に基づいて少なくとも２０重量％の含有率で含む、上記４１〜６８のいずれかに記載の剤形。
７０．前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、崩壊剤を、前記粒子の全重量に基づいて２０．００±６．００重量％の範囲内の含有率で含む、上記４１〜６９のいずれかに記載の剤形。
７１．前記粒子（複数可）Ａ及び／または前記粒子（複数可）Ｂが、崩壊剤を、前記粒子の全重量に基づいて１５±３．０重量％の範囲内の含有率で含む、上記４１〜７０のいずれかに記載の剤形。
７１．前記剤形が、カプセル剤または錠剤である、先行態様のいずれかに記載の剤形。
７２．疼痛の処置に使用するための、先行態様のいずれかに記載の剤形。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
向精神作用を有する薬理学的活性成分ａ及び非オピオイド鎮痛薬である薬理学的活性成分ｂを含むタンパレジスタント医薬剤形であって；
前記薬理学的活性成分ａの少なくとも１ポーションが、その中に前記薬理学的活性成分ａが包埋されるポリマーマトリックスを含む１個または複数個の粒子Ａ中に含有され、前記ポリマーマトリックスはポリアルキレンオキシドを含み；
前記薬理学的活性成分ｂの少なくとも１ポーションが、前記１個または複数個の粒子Ａの外側に、外側マトリックス材料の形態で含有され；かつ
前記剤形が、０．１Ｍ  ＨＣｌ６００ｍｌ、ｐＨ１で、かつ７５ｒｐｍで、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して測定されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下で、３０分後に、
前記剤形中に元々含有される前記薬理学的活性成分ａの少なくとも５０重量％；及び
前記剤形中に元々含有される前記薬理学的活性成分ｂの少なくとも５０重量％を放出する、前記タンパレジスタント医薬剤形。
【請求項２】
前記薬理学的活性成分ａが、オピエート、オピオイド、刺激薬、精神安定薬、及び他の麻薬からなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記薬理学的活性成分ｂが、アセチルサリチル酸、アロキシプリン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サルサラート、エテンザミド、サリチル酸モルホリン、ジピロセチル、ベノリラート、ジフルニサル、サリチル酸カリウム、グアセチサール、カルバサラートカルシウム、サリチル酸イミダゾール、フェナゾン、メタミゾールナトリウム、アミノフェナゾン、プロピフェナゾン、ニフェナゾン、アセトアミノフェン（パラセタモール）、フェナセチン、ブセチン、プロパセタモール、リマゾリウム、グラフェニン、フロクタフェニン、ビミノール、ネホパム、フルピルチン、ジコノチド、メトキシフルラン、ナビキシモルス、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、メチセルギド、リスリド、フルメドロキソン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ピゾチフェン、クロニジン、イプラゾクロム、ジメトチアジン、オキセトロン、フェニルブタゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ケブゾン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ブマジゾン、エトドラク、ロナゾラク、フェンチアザク、アセメタシン、ジフェンピラミド、オキサメタシン、プログルメタシン、ケトロラック、アセクロフェナク、ブフェキサマク、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、イブプロキサム、デクスイブプロフェン、フルノキサプロフェン、アルミノプロフェン、デクスケトプロフェン、ナプロキシノド、メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ナブメトン、ニフルミン酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、グルコサミノグリカンポリスルファート、プロカゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルマート、テニダップ、オキサセプロール、硫酸コンドロイチン、オキシシンコフェン、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、アウラノフィン、オーロチオグルコース、オーロチオプロール、ペニシラミン、ブシラミン、それらの生理学的に許容される塩、ならびに、それらの混合物からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
【請求項４】
前記薬理学的活性成分ｂ対前記薬理学的活性成分ａの相対重量比が、１０：１〜１５０：１の範囲内である、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
【請求項５】
前記１個または複数個の粒子Ａの合計数が、２０〜６００の範囲内である、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
【請求項６】
前記１個または複数個の粒子Ａが、０．１ｍｇ〜５ｍｇの範囲内の平均個別重量を有する、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
【請求項７】
前記１個または複数個の粒子Ａが、１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内の全重量を有する、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
【請求項８】
前記１個または複数個の粒子Ａの全含有率が、前記剤形の全重量に基づいて合計１０重量％〜８０重量％になる、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
【請求項９】
前記１個または複数個の粒子Ａが、前記剤形の残りの構成成分から分離された後も、タンパレジスタンスをもたらすようなタンパレジスタントである、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
【請求項１０】
前記１個または複数個の粒子Ａが、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
【請求項１１】
前記ポリマーマトリックスが、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含む、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
【請求項１２】
前記ポリアルキレンオキシドの総含有率が、前記剤形の全重量に基づいて、かつ／または前記粒子（複数可）Ａの全重量に基づいて２５〜８０重量％の範囲内である、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
【請求項１３】
前記薬理学的活性成分ｂの全量が、前記粒子Ａの外側に、前記外側マトリックス材料中に含有されている、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
【請求項１４】
前記外側マトリックス材料が、前記薬理学的活性成分ｂの全量または前記薬理学的活性成分ｂのポーションｂＧを含有する細粒を含む、先行請求項のいずれかに記載の剤形。
【請求項１５】
前記細粒が、前記薬理学的活性成分ｂを、５．０重量％〜８５重量％の範囲内の含有率で含む、請求項１４に記載の剤形。