(57)【要約】  生体組織に確実に貼り付けできる操作性を備え、かつ組織密着性及び生分解性が改善された癒着防止材を提供すること。  水溶性ポリマーを含む、厚さが１〜１０００μｍの水溶性支持層と、生分解性ポリマーを含む、厚さが１〜１０００μｍの癒着防止層と、を有し、上記生分解性ポリマーは、一分子あたり３〜８個の末端ヒドロキシル基を有する分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸とが結合した構造を有し、かつ全質量に対する上記分岐型ポリアルキレングリコールの質量比率が１〜３０％である、癒着防止材。
2018062464.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性ポリマーを含む、厚さが１〜１０００μｍの水溶性支持層と、
生分解性ポリマーを含む、厚さが１０〜１０００ｎｍの癒着防止層と、
を有し、
前記生分解性ポリマーは、一分子あたり３〜８個の末端ヒドロキシル基を有する分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸とが結合した構造を有し、かつ全質量に対する前記分岐型ポリアルキレングリコールの質量比率が１〜４０％である、癒着防止材。
【請求項２】
前記分岐型ポリアルキレングリコールは、多価アルコールに直鎖ポリアルキレングリコールが結合した構造を有する、請求項１記載の癒着防止材。
【請求項３】
前記ポリヒドロキシアルカン酸は、乳酸、グリコール酸及びカプロン酸からなる群から選択されるモノマーの単独重合体であるか、又は、前記モノマーを２以上含む共重合体である、請求項１又は２記載の癒着防止材。
【請求項４】
前記生分解性ポリマーが、下記の式（Ｉ）：
【化１】
2018062464.tif 000039
［式中、
ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、それぞれ独立して、２４〜８８の整数の整数であり、
Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、式（ＩＩ）：
【化２】
2018062464.tif 000040
（式中、ｘは９０〜１４８の整数である）
で表される基であるか、又は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018062464.tif 000041
（式中、ｙは７２〜１３２の整数であり、ｚは１９〜３９の整数である）
で表される基である］
で表される構造を有する、請求項１〜３のいずれか一項記載の癒着防止材。
【請求項５】
前記生分解性ポリマーは、下記の式（ＩＶ）：
【化４】
2018062464.tif 000042
［式中、
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、それぞれ、かつ各繰り返しで独立して、５〜２０の整数であり、
ｕは、０〜４の整数であり、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは、それぞれ、かつ各繰り返しで独立して、式（ＩＩ）：
【化５】
2018062464.tif 000043
（式中、ｘは４０〜８０の整数である）
で表される基であるか、又は、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2018062464.tif 000044
（式中、ｙは３５〜６５の整数であり、ｚは９〜２０の整数である）
で表される基である］
で表される構造を有する、請求項１〜４のいずれか一項記載の癒着防止材。
【請求項６】
前記式（Ｉ）及び前記式（ＩＶ）で表される生分解性ポリマー中のポリヒドロキシアルカン酸が乳酸とグリコール酸の共重合体であり、
前記生分解性ポリマー中に含まれる前記グリコール酸のモル数に対する前記乳酸のモル数の比率が３．０〜５．０である、請求項１〜５のいずれか一項記載の癒着防止材。
【請求項７】
前記水溶性ポリマーは、多糖類又は修飾多糖類である、請求項１〜６のいずれか一項記載の癒着防止材。
【請求項８】
前記水溶性ポリマーは、プルラン、ヒアルロン酸、アシル化プルラン、アシル化ヒアルロン酸、アセチル化プルラン及びアセチル化ヒアルロン酸並びにそれらの２以上の混合物からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の癒着防止材。
【請求項９】
基板上に前記支持層が設けられており、前記支持層は基板から剥離可能な強度で基板に接着しており、前記癒着防止層は前記支持層の上に設けられている、請求項１〜８のいずれか一項記載の癒着防止材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外科手術後等における癒着の発生を抑制するための癒着防止材に関する。
【背景技術】
【０００２】
外科手術において、術中の生体組織表面の傷害、出血、炎症等に起因して、当該組織と周囲の組織との間に癒着が生じ得る。癒着は、臓器の正常な動作を妨げることから、術後の合併症として問題となる。例えば、開腹術においては、腹腔内の腸管と腹壁又は腸管同士が癒着すると、腸管の流動性が損なわれ、腸閉塞（癒着性イレウス）が起こることがある。その場合、多くは再手術が必要となる。【０００３】
そのため、種々の癒着防止材が開発され使用されている。現在使用されている癒着防止材は、傷害された組織部位が治癒するまでの間、当該傷害部位を周囲の組織から物理的に遮断して癒着を防止するものである。また、癒着防止材は、生体内の損傷の治癒が完了するとされる１〜４週間の間に溶解又は分解することが好ましいとされる。長期間留置することで、異物反応に起因する発熱及び炎症が継続するおそれがあるためである。【０００４】
従来の癒着防止材として、プルランなどの水溶性高分子を利用したものが知られている。例えば、特許文献１には、水溶性高分子を含む基体層と脂肪族エステルを含む被覆層を備えた、従来よりも濡れたときの取扱い性に優れた癒着防止材が提案されている。また、生分解性ポリマーを利用したものも知られており、特に生分解性ポリマーと水溶性ポリマーを積層することにより取扱い性を向上させたものが知られている。例えば、特許文献２には、フレキシブル性を有する非水溶性樹脂シート上に、非水溶性高分子薄膜と、水溶性高分子を含む水溶性高分子膜とを積層した積層体を製造し、対象に非水溶性高分子薄膜を適用する際のハンドリング性を向上させたシートを提供することが提案されている。特許文献３には、生体適合性に優れているとともに取り扱いが容易であり、癒着防止膜などの医療用途に適した積層体として、水溶性樹脂を含む繊維構造体と、ポリ乳酸系樹脂とを含む層が積層されたものが提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０８１１６２号
【特許文献２】特開２０１４−１４０９７８号
【特許文献３】国際公開第２０１５／１９４６１６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、従来の癒着防止材には、癒着防止材としての機能及び使用時の取扱い性などにおいて改良すべき点がある。例えば特許文献１に記載の癒着防止材は、水溶性高分子を含む基体層が脂肪族エステルを含む被覆層に覆われており、かつ被覆層を除去することが困難であるため、基体層と生体組織の接着が不十分になると考えられる。また、特許文献２及び３に記載の材料では、生分解性ポリマーの生分解性の制御について十分な検討がなされていないため、生体内に留置した際に長期間残存する可能性が考えられる。そこで、本発明は、生体組織に確実に貼り付けできる操作性を備え、かつ組織密着性及び生分解性が改善された癒着防止材を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上述したような問題を検討した結果、強度や取扱い性に優れ、かつ生体内に留置した際の分解性にも優れた癒着防止材の構成を見出した。本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）  水溶性ポリマーを含む、厚さが１〜１０００μｍの水溶性支持層と、厚さが１０〜１０００ｎｍであり、生分解性ポリマーを含む、癒着防止層とを有し、上記生分解性ポリマーは、一分子あたり３〜８個の末端ヒドロキシル基を有する分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸とが結合した構造を有し、かつ全質量に対する上記分岐型ポリアルキレングリコールの質量比率が１〜４０％である、癒着防止材。
（２）  上記分岐型ポリアルキレングリコールは、多価アルコールに直鎖ポリアルキレングリコールが結合した構造を有する、（１）記載の癒着防止材。
（３）  上記ポリヒドロキシアルカン酸が、乳酸、グリコール酸及びカプロン酸からなる群から選択されるモノマーの単独重合体であるか、又は、上記モノマーを２以上含む共重合体である、（１）又は（２）記載の癒着防止材。
（４）  上記生分解性ポリマーが、下記の式（Ｉ）：【０００８】
【化１】
2018062464.tif 000003
【０００９】
［式中、ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、それぞれ独立して、２４〜８８の整数の整数であり、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、式（ＩＩ）：【００１０】
【化２】
2018062464.tif 000004
【００１１】
（式中、ｘは９０〜１４８の整数である）で表される基であるか、又は、式（ＩＩＩ）：【００１２】
【化３】
2018062464.tif 000005
【００１３】
（式中、ｙは７２〜１３２の整数であり、ｚは１９〜３９の整数である）で表される基である］で表される構造を有する、（１）〜（３）のいずれか記載の癒着防止材。
（５）  上記生分解性ポリマーは、下記の式（ＩＶ）：【００１４】
【化４】
2018062464.tif 000006
【００１５】
［式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、それぞれ、かつ各繰り返しで独立して、５〜２０の整数であり、ｕは、０〜４の整数であり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは、それぞれ、かつ各繰り返しで独立して、式（ＩＩ）：【００１６】
【化５】
2018062464.tif 000007
【００１７】
（式中、ｘは４０〜８０の整数である）で表される基であるか、又は、式（ＩＩＩ）：【００１８】
【化６】
2018062464.tif 000008
【００１９】
（式中、ｙは３５〜６５の整数であり、ｚは９〜２０の整数である）で表される基である］で表される構造を有する、（１）〜（４）のいずれか記載の癒着防止材。
（６）  上記式（Ｉ）及び上記式（ＩＶ）で表される生分解性ポリマー中のポリヒドロキシアルカン酸が乳酸とグリコール酸の共重合体であり、上記生分解性ポリマー中に含まれる上記グリコール酸のモル数に対する上記乳酸のモル数の比率が３．０〜５．０である、（１）〜（５）のいずれか記載の癒着防止材。
（７）  上記水溶性ポリマーは、多糖類又は修飾多糖類である、（１）〜（６）のいずれか記載の癒着防止材。
（８）  上記水溶性ポリマーは、プルラン、ヒアルロン酸、アシル化プルラン、アシル化ヒアルロン酸、アセチル化プルラン及びアセチル化ヒアルロン酸並びにそれらの２以上の混合物からなる群から選択される、（１）〜（６）のいずれか記載の癒着防止材。
（９）  基板上に上記支持層が設けられており、上記支持層は基板から剥離可能な強度で基板に接着しており、上記癒着防止層は上記支持層の上に設けられている、（１）〜（８）のいずれか記載の癒着防止材。【００２０】
本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号２０１６−１９４６９９号の開示内容を包含する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の癒着防止材は、生体内の目的部位に貼付するために十分な強度及び取扱い性を有する上、生体内での生分解性にも優れている。本発明の癒着防止材によれば、従来よりも術後の患者における癒着に起因する合併症の発症を抑制することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】実施例１及び２並びに比較例１及び２の癒着防止材について、マウスを用いた癒着防止能評価を行った結果を示すグラフである。
【図２】実施例２及び６〜９の癒着防止材及び陰性対照群について、ラットを用いた癒着防止能評価を行った結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（癒着防止材の構成の概要）
本発明の癒着防止材は、水溶性ポリマーを含む水溶性支持層と、生分解性ポリマーを含む癒着防止層とを含む。支持層は、癒着防止層に対して上層又は下層の少なくとも一方に存在すればよいが、上層及び下層の両方に存在して２つの支持層により癒着防止層が挟まれた構成になっていてもよい。支持層と癒着防止層は隣接していることが好ましい。２つの支持層が癒着防止層を挟んだ構成の場合、少なくとも１つの支持層が癒着防止層と隣接していることが好ましい。しかしながら、支持層と癒着防止層との間に、例えば抗炎症剤などの薬剤を含有する層が存在していてもよい。
（癒着防止層）
癒着防止層は、生体内に最終的に留置され、癒着防止機能を発揮する層である。癒着防止層は、生分解性ポリマーを含み、厚さが１０〜１０００ｎｍである。癒着防止層の厚さは、強度及び取扱い性の向上の観点から２５ｎｍ以上、特に５０ｎｍ以上、とりわけ７０ｎｍ以上であることが好ましく、生体への密着性及び生体内での分解性の観点から５００ｎｍ以下、特に３００ｎｍ以下、とりわけ２００ｎｍ以下であることが好ましい。癒着防止層の厚さは、例えばシリコンウェハ上に載せた癒着防止層とシリコンウェハとの段差を、原子間力顕微鏡で観察することにより測定することができる。
【００２４】
癒着防止層は、生分解性ポリマーを癒着防止層の全質量に対して９０質量％以上、特に９５質量％以上含むことが好ましい。癒着防止層は生分解性ポリマーのみからなっていてもよい。ただし、癒着防止層には、その物性を損なわない範囲で各種の添加剤が含まれていてもよい。添加剤の量は、癒着防止層の全質量に対して０〜５質量％の範囲であることが好ましい。添加剤としては、例えば、酸化防止剤、耐候安定剤、熱安定化剤、滑剤、結晶核剤、紫外線吸収剤、着色剤などが挙げられる。添加剤は複数種含まれていてもよい。また、上述の添加剤とは別に、無機又は有機化合物からなる粒子が含まれていてもよい。粒子の量は、癒着防止層の全質量に対して０〜５質量％の範囲であることが好ましい。そのような粒子としては、例えば、炭酸カルシウム、二酸化チタン、二酸化ケイ素、フッ化カルシウム、フッ化リチウム、アルミナ、硫酸バリウム、ジルコニア、及びリン酸カルシウムなどからなる粒子並びに架橋ポリスチレン系粒子、金属ナノ粒子などが挙げられる。
【００２５】
癒着防止層は、後述するように水溶性支持層を溶解させた後に、好ましくはフィルム状となる。なお、本明細書において「フィルム」とは、二次元的な広がりを有する構造物全般を意味し、シートやプレートと称される形態も包含する概念である。フィルムは部分的に欠損を有することにより不連続であってもよく、あるいは多孔性であってもよい。
【００２６】
癒着防止層は、生体適合性を有する材料からなる。本明細書において「生体適合性」又は「生体親和性」を有する材料とは、生体組織に対して刺激や悪影響を殆どあるいは全く与えないものをいう。より具体的には、その材料が生体組織に対して有害な物質を発生又は溶出させることがなく、その材料と接触した生体組織が、当該材料を異物と判断して炎症や血液凝固などの防御反応を示すことがないようなものを意味する。
（生分解性ポリマー）
生分解性ポリマーは、一分子あたり３〜８個の末端ヒドロキシル基を有する分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸とが結合した構造、すなわちブロック共重合体構造を有する。生分解性ポリマーの平均分子量は、小さすぎると分子間の相互作用が弱くなって製膜性が低下し、十分な強度が得られなくなる一方、大きすぎると、溶媒に溶解させた際に粘度が高くなり製膜が困難となり得る。
【００２７】
ポリヒドロキシアルカン酸は、一種のモノマーからなる単独重合体（ホモポリマー）であってもよく、あるいは二種以上のモノマーからなる共重合体（コポリマー）であってもよい。ポリヒドロキシアルカン酸が共重合体である場合、ランダム共重合体及びブロック共重合体のいずれであってもよい。ポリヒドロキシアルカン酸を構成するモノマーの具体例としては、乳酸、３−ヒドロキシ酪酸、グリコール酸及びカプロン酸が挙げられる。また、ポリヒドロキシアルカン酸を生成する原料モノマーの具体例としてε-カプロラクトンが挙げられる。好ましくは、ポリヒドロキシアルカン酸は、乳酸、グリコール酸及びカプロン酸からなる群から選択されるモノマーの単独重合体であるか、又は、上記モノマーを２以上含む共重合体である。十分な生分解性を確保する観点から、ポリヒドロキシアルカン酸は、乳酸とグリコール酸の共重合体、特にランダム共重合体であることが好ましい。また、その場合、上記コポリマー中の上記グリコール酸のモル数１．０に対する上記乳酸のモル数の比率は３．０〜５．０であることがより好ましい。ポリヒドロキシアルカン酸を構成するモノマーは、Ｌ体又はＤ体のいずれであってもよく、場合によってはポリマー中にＤ体とＬ体が混在していてもよいが（ＤＬ体）、機械的強度などの物性に優れる点などから、Ｄ体又はＬ体のみからなることが好ましい。
【００２８】
分岐型ポリアルキレングリコールは、多価アルコールが有する複数のヒドロキシル基のうち少なくとも一部、好ましくは全てのヒドロキシル基に、ポリアルキレングリコールが結合した構造を有することが好ましい。しかし、これに限られるものではなく、多価アルコールの一部のヒドロキシル基にはポリアルキレングリコールが結合していなくともよい。分岐型ポリアルキレングリコールは、多価アルコールに直鎖ポリアルキレングリコールが結合した構造を有すると、機械的な強度が高まるため好ましい。多価アルコールは、ヒドロキシル基を好ましくは３以上、より好ましくは４以上有する。多価アルコールの具体例としては、グリセリン、ポリグリセリン（特にグリセリンの２〜６量体であるもの）、ペンタエリトリトール並びにグルコース、フルクトース、キシロース、ガラクトース、マンノース、エリトロース、アラビノース、スクロース、マルトースラクトース、トレハロース及びセロビオース等の糖類が挙げられる。これらの多価アルコールは生体適合性を有するため、癒着防止材の原料として特に好ましい。
【００２９】
多価アルコールのヒドロキシル基に結合したポリアルキレングリコール鎖の数は、少なすぎると分子間相互作用が弱くなる一方、多すぎても立体障害が生じ、末端ヒドロキシル基にヒドロキシアルカン酸を重合させる反応の反応性、あるいは生分解性ポリマーのフィルム成形性や機械特性に問題が生じるおそれがある。そのため、一分子の多価アルコールに結合するポリアルキレングリコール鎖の数は３〜８の範囲であることが好ましく、より好ましくは３〜６の範囲、さらに好ましくは３〜５の範囲、特に好ましくは３〜４の範囲である。
【００３０】
生分解性ポリマーの全質量に対する分岐型ポリアルキレングリコールの質量比率は１〜４０％である。分岐型ポリアルキレングリコールの含有比率は、少なすぎるとフィルムの柔軟性が不十分となり生体組織への追従が難しくなる一方、多すぎると製膜性が低下するのみならず、水溶性が高くなりすぎて生体組織にフィルムを貼り付けた後に直ちに溶解してしまうことになる。そのような観点から、ブロック共重合体の全質量に対する分岐型ポリアルキレングリコールブロックの質量比率は、１％以上、特に５％以上であって、４０％以下、特に２５％以下であることが好ましく、例えば５〜４０％の範囲であることが好ましい。
【００３１】
なお、ポリヒドロキシアルカン酸ブロックとポリアルキレングリコールブロックを含むブロックコポリマーの、全質量に対する各ブロックの質量比率及び数平均分子量は、ブロックコポリマーの１Ｈ−ＮＭＲ測定を行い、ポリヒドロキシアルカン酸とポリアルキレングリコールとのそれぞれに特徴的な化学構造に由来するプロトンのケミカルシフトのシグナルの積分値、繰り返し単位に含まれる水素原子の数及び繰り返しモノマーの数分子量から算出することができる。
【００３２】
例えば、分岐ポリエチレングリコールブロックとポリ（乳酸−グリコール酸）コポリマーを含むブロックコポリマーの場合には、ポリエチレングリコールのエチレン基の４つの水素原子に由来するケミカルシフト３．４〜３．７ｐｐｍのシグナルの相対積分値がＡ、乳酸のメチル基の３つの水素原子に由来するケミカルシフト１．４〜１．６ｐｐｍのシグナルの相対積分値がＢ、グリコール酸のメチレン基の２つの水素原子に由来するケミカルシフト４．７〜４．９ｐｐｍのシグナルの相対積分値がＣであった場合、ブロックコポリマーの全質量に対する分岐ポリエチレングリコール及びポリヒドロキシアルカン酸の質量比率は、各繰り返しモノマーの分子量４４、７２、５８を用いて、それぞれ下記の計算式１及び２で表される。また、ポリ分岐エチレングリコール及びポリアルカン酸の数平均分子量は、ブロックコポリマーの数平均分子量にそれぞれの質量比率をかけることにより算出することができる。
【００３３】
分岐ポリエチレングリコールの質量比率（％）＝１００×（４４×Ａ／４）／（（４４×Ａ／４）＋（７２×Ｂ／３）＋（５８×Ｃ／２））  …計算式１
ポリヒドロキシアルカン酸の質量比率（％）＝１００×（（７２×Ｂ／３）＋（５８×Ｃ／２））／（（４４×Ａ／４）＋（７２×Ｂ／３）＋（５８×Ｃ／２））  …計算式２
また、コポリマー中に含まれるポリヒドロキシアルカン酸ブロック中に含まれる構成モノマーの各モル数の比率を、ブロックコポリマーの１Ｈ−ＮＭＲ測定を行い、ポリヒドロキシアルカン酸とポリアルキレングリコールとのそれぞれに特徴的な化学構造に由来するプロトンのケミカルシフトのシグナルの積分値、繰り返し単位に含まれる水素原子の数及び繰り返しモノマーの数分子量から算出することができる。
【００３４】
例えば、コポリマー中に含まれるポリヒドロキシアルカン酸ブロックが乳酸及びグリコール酸の共重合体である場合、上記グリコール酸のモル数に対する上記乳酸のモル数の比率は上記計算式１及び２で用いた、乳酸のメチル基の３つの水素原子に由来するケミカルシフト１．４〜１．６ｐｐｍのシグナルの相対積分値Ｂ、グリコール酸のメチレン基の２つの水素原子に由来するケミカルシフト４．７〜４．９ｐｐｍのシグナルの相対積分値Ｃを用いて、下記の計算式３で表される。
【００３５】
コポリマー中に含まれるグリコール酸のモル数に対する乳酸のモル数の比率＝（Ｂ／３）／（Ｃ／２）  …計算式３
分岐型ポリアルキレングリコールとしては、具体的には、日油株式会社から市販されている「ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＰＴＥ」シリーズ（ペンタエリトリトールのヒドロキシル基にポリエチレングリコール鎖が結合した構造を有する）及び「ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＨＧＥＯ」シリーズ（ヒドロキシル基を８個有するポリグリセリンのヒドロキシル基にポリエチレングリコールが結合した構造を有する）を好適に用いることができる。
【００３６】
好ましい一実施形態において、生分解性ポリマーは下記の式（Ｉ）で表される構造を有するポリマーである。
【００３７】
【化７】
2018062464.tif 000009
【００３８】
式（Ｉ）中、
ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、それぞれ独立して、２４〜８８の整数であり、
Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、式（ＩＩ）：
【００３９】
【化８】
2018062464.tif 000010
【００４０】
（式中、ｘは９０〜１４８の整数である）
で表される基であるか、又は、式（ＩＩＩ）：
【００４１】
【化９】
2018062464.tif 000011
【００４２】
（式中、ｙは７２〜１３２の整数であり、ｚは１９〜３９の整数である）
で表される基である。なお、式（ＩＩＩ）中、大カッコで囲んだ部分は、小カッコで囲んだモノマー単位がランダム重合していることを意味する（以下、本明細書において同様）。
【００４３】
別の好ましい一実施形態において、生分解性ポリマーは、下記の式（ＩＶ）で表される構造を有するポリマーである。
【００４４】
【化１０】
2018062464.tif 000012
【００４５】
式（ＩＶ）中、
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、それぞれ、かつ各繰り返しで独立して、５〜２０の整数であり、
ｕは、０〜４の整数であり、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは、それぞれ、かつ各繰り返しで独立して、式（ＩＩ）：
【００４６】
【化１１】
2018062464.tif 000013
【００４７】
（式中、ｘは４０〜８０の整数である）
で表される基であるか、又は、式（ＩＩＩ）：
【００４８】
【化１２】
2018062464.tif 000014
【００４９】
（式中、ｙは３５〜６５の整数であり、ｚは９〜２０の整数である）
で表される基である。
（生分解性ポリマーの製造方法）
分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸の結合は任意の方法により行うことができる。例えば、ポリアルキレングリコール鎖の末端ヒドロキシル基を起点にヒドロキシアルカン酸を重合する方法や、分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸とを縮合反応で結合する方法が挙げられる。より具体的には、例えば分岐型ポリアルキレングリコールの存在下で、ラクチドなどのヒドロキシアルカン酸の環状エステル中間体をオクチル酸スズのような触媒を用いて減圧下で開環重合させることにより生分解性ポリマーを得ることができる。重合反応を行うための有機溶媒中での加熱還流において条件を調整することにより水分や低分子化合物を除去する方法、あるいは重合反応終了後に触媒を失活させて解重合反応を抑制する方法などは、ポリヒドロキシアルカン酸の製造について公知のものを利用できる。例えば、得られたブロック共重合体を減圧下で熱処理をすると、未反応の環状エステル中間体を昇華させて除去することができる。
（癒着防止層の生分解性）
本発明の癒着防止材において、生体内に留置され癒着防止機能を発揮する癒着防止層は、特に生分解性に優れていることを特徴とする。なお、生分解性とは、加水分解及び生体内に存在する酵素による酵素分解の両方を包含する概念である。
【００５０】
たとえ生体適合性を有するポリマーであっても、数カ月〜数年にわたり留置された場合には異物反応に起因する炎症等が生じるおそれが高くなる。そのため、生体内に留置した癒着防止層は、留置開始から２８日程度で質量が当初の半分程度となるような生分解性を有していることが好ましい。そのような観点から、癒着防止層の生分解性は、好ましくは、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（Phosphate buffered saline、以下「ＰＢＳ」と称する）に試料１ｍｇに対して１０ｍＬの割合で浸漬し、５０ｒｐｍ程度の速度で緩やかに振盪し続けた際、２８日経過後の質量減少率が、浸漬前の質量基準で５０％以上、特に５５％以上、とりわけ６０％以上であることにより特徴付けることができる。上記の２８日経過後の質量減少率は、７０％以上であるとより好ましく、９５％以上、特に１００％以上であることが特に好ましい。
（支持層）
支持層は、水溶性ポリマーを含む層であり、厚さが１〜１０００μｍである。支持層は、貼付対象の生体組織まで移送する際に癒着防止材の形態を支持する機能を有し、かつ生体組織に貼り付ける際には、水分を与えることにより溶解させることができ、剥離等の操作を行うことなく除去できる性質を有する。支持層の厚さは、癒着防止材の強度及び取扱い性の向上の観点から１０μｍ以上であることが好ましく、水への溶解時間を適度に短くする観点から５００μｍ以下、特に３００μｍ以下であることが好ましい。例えば、支持層の厚さは１０〜３００μｍであるとより好ましい。なお、支持層の厚さは、例えば、目量が０．００１ｍｍあるいは０．０１ｍｍのダイヤルシックスネスゲージを用いて任意の１０点を測定した値の平均値を算出することにより求めることができる。
【００５１】
支持層は、水溶性ポリマーを９０質量％以上、特に９５質量％以上含むことが好ましい。支持層は水溶性ポリマーのみからなっていてもよい。水溶性ポリマーとしては、生体内においてその水溶液が炎症を起こさないよう、生体適合性を有するものが好ましい。生体適合性を有する水溶性ポリマーの例としては、多糖類、修飾多糖類、タンパク質及びその他の水溶性合成ポリマーが挙げられる。具体例としては、プルラン、ヒアルロン酸、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アシル化プルラン、アシル化ヒアルロン酸、アセチル化プルラン、アセチル化ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタール、ポリビニルホルマール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、グアーガム、ローカストビーンガム、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドン−酢酸ビニルブロックコポリマー並びにこれらの塩等が挙げられる。これらの中でも、特に生体適合性に優れている、プルラン、ヒアルロン酸、アシル化プルラン、アシル化ヒアルロン酸、アセチル化プルラン及びアセチル化ヒアルロン酸、とりわけプルラン及びヒアルロン酸が水溶性ポリマーとして好ましい。
【００５２】
支持層は、水と接触して溶解するまでの時間が１０秒以上、特に１５秒以上、とりわけ３０秒以上であると、癒着防止材の生体組織への貼りなおしが可能となるため、取扱い性の観点から好ましい。また、溶解するまでの時間が５分以下、特に３分以下、とりわけ２分以下であると、生体組織への貼り付け後にすみやかに支持層を除去することができ、処置時間の短縮に繋がるため好ましい。なお、本明細書において、支持層が水と接触して溶解するまでの時間とは、水溶性支持層の面から水を一滴（約０．０４ｍＬ）滴下させてから他方の面に水が達するまでに要する時間を意味している。他方の面に水が達するとは、支持層へ水を滴下した面から徐々に溶解し、他方の面の形状を保つことが出来ず、溶解したことをいう。
【００５３】
支持層は、均質な単一の層からなっていてもよく、あるいは複数の層からなっていてもよい。また、支持層は水溶性ポリマーを含み、十分な水溶性を有するものである限り、フィルム状、不織布状、メッシュ状、ヒドロゲル状などの任意の形態であってもよい。支持層が複数の層からなる場合、支持層全体が上述の範囲の厚みとなる限り、各層は任意の厚み、例えば０．１μｍ以上、特に１μｍ以上であって、８００μｍ以下、特に５００μｍ以下の範囲の厚みを有することができる。
（基板）
本発明の癒着防止材は、さらに基板によって支持層が支持されている構成を有していてもよい。その場合、支持層は基板上に剥離可能な強度で接着しており、一方、癒着防止層は支持層と一体となっており剥離できない強度で互いに接着していることが好ましい。そのような構成を有することで、例えば生体組織に貼り付けする直前まで、基板に支持層及び癒着防止層を含む積層体が支持された状態で癒着防止材を取扱うことができ、貼り付け時には基材から支持層及び癒着防止層を含む積層体を剥離して用いることができ、取扱い性がより向上するため好ましい。
【００５４】
基板の材質は特に限定されず、ガラス基材、金属基材、樹脂基材など、任意の材質からなる基材を用いることができる。しかしながら、経済性や表面平滑性の観点から、樹脂基材、例えばプラスチックフィルムなどを用いることが好ましい。基材が柔軟性を有するものであると、取扱い性が向上するため、より好ましい。基材としては、例えばポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）やポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）などのポリエステルからなるフィルムであることが好ましく、さらに厚さが０．１〜３００μｍの範囲であると、柔軟性を有するため好ましい。
（癒着防止材の製造方法）
本発明の癒着防止材は、例えば基材上に水溶性ポリマーを含む溶液を塗布して支持層を形成し、その上に生分解性ポリマーを含む溶液を塗布して癒着防止層を形成することにより製造することができる。本発明は、別の側面において、基材に水溶性ポリマーを含む溶液を塗布して支持層を形成する工程と、さらに生分解性ポリマーを含む溶液を塗布して癒着防止層を形成する工程とを含む、癒着防止材の製造方法に関する。ポリマーを溶解する溶媒は、任意のものを使うことができ、水溶性ポリマーであれば、水又はエタノールなどの水混和性有機溶媒を、生分解性ポリマーであれば、例えば酢酸エチル、アセトン、ジクロロメタンなどの極性有機溶媒を、それぞれ好適に用いることができる。
【００５５】
ポリマーを含む溶液の塗布方法は特に限定されず、例えば、スピンコーティング、グラビアコーティング、ダイレクトリップコーティング、スロットコーティング、コンマコーティング、インクジェット及びシルクスクリーン印刷等の公知の技術を用いて行うことができる。基材は、上述したように任意の材質からなるものを用いることができる。基材は、必要に応じて、ポリマーを含む溶液の塗布の前に、接着促進処理、例えば、空気中、窒素ガス中、窒素／炭酸ガスの混合ガス中又はその他の雰囲気下でのコロナ放電処理、減圧下でのプラズマ処理、火炎処理、紫外線処理等を施してもよく、ウレタン樹脂、エポキシ樹脂、ポリエチレンイミン等のアンカー処理剤を用いたアンカー処理を施してもよい。
（癒着防止材の使用方法）
本発明は、別の側面において、上述したような癒着防止材を生体組織に貼り付けることにより癒着を予防する方法に関する。当該方法は、基材が存在する場合には、支持層及び癒着防止層を含む積層体を基材から剥離する工程、その積層体を生体組織の癒着を予防する必要がある部分に接触させて貼り付ける工程及び貼り付けた積層体に水分を与えて支持層を溶解させる工程を含む。積層体は、支持層又は癒着防止層のいずれが生体組織に接触するように貼り付けてもよいが、癒着防止層が直接生体組織に接触するように貼り付けると、より確実に癒着防止層を生体組織に貼り付けることができるため好ましい。生体組織に貼り付けた積層体に水をかけるなどして水分を与えると、支持層はすみやかに溶解し、癒着防止層のみが生体組織に留置される。留置された癒着防止層は、生体組織内で癒着防止機能を発揮する。本発明の癒着防止材を用いた方法によれば、生体分解性に優れたポリマーを含み、かつ生体組織への追従性や付着性に優れた薄さを有する、生体への負荷が低い癒着防止材を適用することが可能となり、例えば手術後の癒着に起因する合併症の発生を抑制することができる。
【実施例】
【００５６】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
１．癒着防止材の製造
（実施例１）
４分岐型ポリエチレングリコール誘導体（ペンタエリトリトールポリエチレングリコール、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＰＴＥ−１０Ｔ、日油株式会社製）（以下、この４分岐型ポリエチレングリコール誘導体を「４ＰＥＧ」と称する）の各末端ヒドロキシル基に、Ｌ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｌ、Ｃｏｒｂｉｏｎ製）を重合させ、１Ｈ−ＮＭＲ（装置名：ＥＸ−２７０、測定周波数：４００ＭＨｚ、測定溶媒：重クロロホルム、積算回数：８回、測定温度：室温（約２５℃））により、ＰＴＥ−１０Ｔの分子量を１００００と仮定して算出した数平均分子量が約４００００となる４ＰＥＧ−ＰＬＬＡブロックコポリマーを合成した。得られた４ＰＥＧ−ＰＬＬＡは、下記の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される構造を有する。【００５７】
【化１３】
2018062464.tif 000015
【００５８】
ここで、式（Ｉ）中、ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、それぞれ独立して５０〜６０の整数であり、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、式（ＩＩ）【００５９】
【化１４】
2018062464.tif 000016
【００６０】
（式（ＩＩ）中、ｘは、それぞれ独立して１００〜１２５の整数である）で表される基である。【００６１】
重量平均分子量が約２０００００のプルラン（日本薬局方プルラン、株式会社  林原製）の水溶液（固形分濃度１０質量％水溶液、温度３０℃で粘度１００〜１８０ｍｍ２／秒）を、２軸延伸ポリエステル（ＰＥＴ）フィルム（ルミラー（登録商標）タイプ：Ｔ６０、厚み１００μｍ、東レ株式会社製）（以下、このフィルムのことをＰＥＴ基板と称する）の上にグラビア法にてコーティングし、膜厚が１０μｍの水溶性支持層を設けた。なお、支持層の膜厚は、ダイヤルシックネスゲージ（ＳＭ−１２０１Ｌ、株式会社テクロック製、目量０．００１ｍｍ、測定力１．５Ｎ以下）を用い、任意の１０点にて測定した平均値からＰＥＴ基板の厚みを差し引いて算出した。【００６２】
次いで、上記のように設けた水溶性支持層の上に、上記で得られた４ＰＥＧ−ＰＬＬＡブロックコポリマーを７０℃に加温した酢酸エチルに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が１２０ｎｍの癒着防止層を設けた。【００６３】
なお、癒着防止層の膜厚は以下のようにして測定した。得られた癒着防止材から作製した試験片を水に浸して水溶性支持層を溶解させ、剥離した癒着防止層を４０ｍｍ×４０ｍｍのサイズにカットしたシリコンウェハ（Ｐ型シリコンウェハ、ケイ・エス・ティ・ワールド株式会社製、直径：１００±０．５ｍｍ、全体の厚さ：５２５±２５μｍ、酸化膜の厚さ：２００ｎｍ、結晶の面指数：１００、使用前に硫酸と過酸化水素水を体積比３：１で混合した溶液に１０分間浸漬した後、脱イオン水（抵抗率１８Ωｃｍ）にて洗浄）上に載せ、十分乾燥させた後、原子間力顕微鏡（ナノスケールハイブリッド顕微鏡ＶＮ−８０００（タッピングモード）、株式会社キーエンス製）を用いて、その一領域（１００μｍ×２５μｍ）を走査し、シリコンウェハと癒着防止層の段差を膜厚として測定した。
（実施例２）
４ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＰＴＥ−１０Ｔ、日油株式会社製）の各末端ヒドロキシル基に、Ｌ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｌ、Ｃｏｒｂｉｏｎ製）とグリコリド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｇ、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）をランダム重合させ、実施例１と同様の条件で測定した１Ｈ−ＮＭＲにより、ＰＴＥ−１０Ｔの分子量を１００００と仮定して算出した数平均分子量が約４６０００となるような４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを合成した。グリコール酸のモル数１．０に対する乳酸のモル数の比率は４．１であった。得られた４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーは、下記の一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）で表される構造を有する。【００６４】
【化１５】
2018062464.tif 000017
【００６５】
ここで、式（Ｉ）中、ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、それぞれ独立して５０〜６０の整数であり、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、式（ＩＩＩ）【００６６】
【化１６】
2018062464.tif 000018
【００６７】
（式（ＩＩＩ）中、ｙは、それぞれ独立して９０〜１２０の整数であり、ｚは、それぞれ独立して２３〜３３の整数である）で表される基である。【００６８】
実施例１と同様にしてＰＥＴ基板上に水溶性支持層を設け、その上に、上記で得られた４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを５５℃に加温した酢酸エチルに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が１５０ｎｍの癒着防止層を設けた。癒着防止層の膜厚の測定は実施例１と同様に行った。
（実施例３）
８分岐型ポリエチレングリコール誘導体（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＨＧＥＯ−５０Ｈ、日油株式会社製）（以下、この８分岐型ポリエチレングリコール誘導体を「８ＰＥＧ」と称する）の各末端ヒドロキシル基に、Ｌ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｌ、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）を重合させ、実施例１と同様の条件で測定した１Ｈ−ＮＭＲにより、ＨＧＥＯ−５０Ｈの分子量を５０００と仮定して算出した数平均分子量が約４３０００となる８ＰＥＧ−ＰＬＬＡブロックコポリマーを合成した。得られた８ＰＥＧ−ＰＬＬＡブロックコポリマーは、下記の一般式（ＩＶ）及び（ＩＩ）で表される構造を有する。【００６９】
【化１７】
2018062464.tif 000019
【００７０】
ここで、式（ＩＶ）中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、それぞれ独立して１０〜１５の整数であり、ｕは４であり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは、それぞれ、かつ各繰り返しで独立して、式（ＩＩ）【００７１】
【化１８】
2018062464.tif 000020
【００７２】
（式（ＩＩ）中、ｘは、それぞれ独立して５０〜７０の整数である）で表される基である。【００７３】
実施例１と同様にしてＰＥＴ基板上に水溶性支持層を設け、その上に、上記で得られた８ＰＥＧ−ＰＬＬＡブロックコポリマーを常温のジクロロメタンに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が１５０ｎｍの癒着防止層を設けた。癒着防止層の膜厚の測定は実施例１と同様に行った。
（実施例４）
実施例１と同様のプルラン及びＰＥＴ基板を用い、ＰＥＴ基板の上にグラビア法にて膜厚が５μｍの第１の水溶性支持層を設けた。支持層の膜厚の測定は実施例１と同様に行った。【００７４】
次いで、上記のように設けた第１の水溶性支持層の上に、実施例２で得られた４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを５５℃に加温した酢酸エチルに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が１５０ｎｍの癒着防止層を設けた。癒着防止層の膜厚の測定は実施例１と同様に行った。【００７５】
まず、癒着防止層及び第１の水溶性支持層を設けたＰＥＴ基板と別のＰＥＴ基板を準備した。実施例１と同様のプルラン及びＰＥＴ基板を用い、ＰＥＴ基板の上に乾式紡糸法にて膜厚が３００μｍ、目付量５０ｇ／ｍ２からなる不織布状の第２の水溶性支持層を設けた。第２の水溶性支持層の膜厚の測定は実施例１と同様に行い、目付量の測定はＪＩＳ  Ｌ  １０９６  ８．３．２（１９９９）に記載された方法で測定した。【００７６】
ＰＥＴ基板から第１の水溶性支持層を、癒着防止層と共に剥離した。剥離した第１の水溶性支持層側から、蓄圧式スプレー（マルハチ産業株式会社製）にて純水を５ｇ／ｍ２吹きかけた。その後速やかに、第２の水溶性支持層と貼り合わせた。
（実施例５）
実施例４と同様にして、ＰＥＴ基板上に設けられたプルランからなる膜厚５μｍの水溶性支持層の上に、癒着防止層として、実施例２で得られた４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを膜厚が１５０ｎｍとなるように設けた。各層の膜厚の測定はそれぞれ実施例１と同様に行った。【００７７】
実施例４と同様にして、ＰＥＴ基板の上に乾式紡糸法にて膜厚が８００μｍ、１６０ｇ／ｍ２からなる不織布状の第２の水溶性支持層を設けた。第２の水溶性支持層の膜厚及び目付量の測定はそれぞれ実施例４と同様に行った。【００７８】
実施例４と同様に、ＰＥＴ基板から第１の水溶性支持層を、癒着防止層と共に剥離し、剥離した第１の水溶性支持層側から、蓄圧式スプレーにて純水を５ｇ／ｍ２吹きかけた。その後速やかに、第２の水溶性支持層と貼り合わせた。
（実施例６）
実施例２と同様に４ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＰＴＥ−１０Ｔ、日油株式会社製）の各末端ヒドロキシル基に、Ｌ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｌ、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）とグリコリド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｇ、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）をランダム重合させ、実施例１と同様の条件で測定した１Ｈ−ＮＭＲにより、ＰＴＥ−１０Ｔの分子量を１００００と仮定して算出した数平均分子量が約３００００となるような４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを合成した。グリコール酸のモル数１．０に対する乳酸のモル数の比率は４．２であった。得られた４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーは、下記の一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）で表される構造を有する。【００７９】
【化１９】
2018062464.tif 000021
【００８０】
ここで、式（Ｉ）中、ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、それぞれ独立して５０〜６０の整数であり、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、式（ＩＩＩ）【００８１】
【化２０】
2018062464.tif 000022
【００８２】
（式（ＩＩＩ）中、ｙは、それぞれ独立して４０〜８０の整数であり、ｚは、それぞれ独立して９〜２０の整数である）で表される基である。【００８３】
実施例４と同様にして、ＰＥＴ基板上に設けられたプルランからなる膜厚５μｍの水溶性支持層を設け、癒着防止層として、上記で得られた４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを６０℃に加温したプロピオン酸エチルに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が１５０ｎｍとなるように設けた。各層の膜厚の測定はそれぞれ実施例１と同様に行った。【００８４】
実施例４と同様にして、ＰＥＴ基板の上に乾式紡糸法にて膜厚が３００μｍ、１６０ｇ／ｍ２からなる不織布状の第２の水溶性支持層を設けた。第２の水溶性支持層の膜厚及び目付量の測定はそれぞれ実施例４と同様に行った。【００８５】
実施例４と同様に、ＰＥＴ基板から第１の水溶性支持層を、癒着防止層と共に剥離し、剥離した第１の水溶性支持層側から、蓄圧式スプレーにて純水を５ｇ／ｍ２吹きかけた。その後速やかに、第２の水溶性支持層と貼り合わせた。
（実施例７）
実施例２と同様に４ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＰＴＥ−１０Ｔ、日油株式会社製）の各末端ヒドロキシル基に、Ｌ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｌ、Ｃｏｒｂｉｏｎ製）とグリコリド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｇ、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）をランダム重合させ、実施例１と同様の条件で測定した１Ｈ−ＮＭＲにより、ＰＴＥ−１０Ｔの分子量を１００００と仮定して算出した数平均分子量が約４００００となるような４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを合成した。グリコール酸のモル数１．０に対する乳酸のモル数の比率は４．０であった。得られた４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーは、下記の一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）で表される構造を有する。【００８６】
【化２１】
2018062464.tif 000023
【００８７】
ここで、式（Ｉ）中、ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、それぞれ独立して５０〜６０の整数であり、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、式（ＩＩＩ）【００８８】
【化２２】
2018062464.tif 000024
【００８９】
（式（ＩＩＩ）中、ｙは、それぞれ独立して７０〜１１０の整数であり、ｚは、それぞれ独立して１６〜２８の整数である）で表される基である。【００９０】
実施例４と同様にして、ＰＥＴ基板上に設けられたプルランからなる膜厚５μｍの水溶性支持層を設け、癒着防止層として、上記で得られた４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを６０℃に加温したプロピオン酸エチルに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が１５０ｎｍとなるように設けた。各層の膜厚の測定はそれぞれ実施例１と同様に行った。【００９１】
実施例４と同様にして、ＰＥＴ基板の上に乾式紡糸法にて膜厚が３００μｍ、１６０ｇ／ｍ２からなる不織布状の第２の水溶性支持層を設けた。第２の水溶性支持層の膜厚及び目付量の測定はそれぞれ実施例４と同様に行った。【００９２】
実施例４と同様に、ＰＥＴ基板から第１の水溶性支持層を、癒着防止層と共に剥離し、剥離した第１の水溶性支持層側から、蓄圧式スプレーにて純水を５ｇ／ｍ２吹きかけた。その後速やかに、第２の水溶性支持層と貼り合わせた。
（実施例８）
実施例２と同様に４ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＰＴＥ−１０Ｔ、日油株式会社製）の各末端ヒドロキシル基に、Ｌ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｌ、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）とグリコリド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｇ、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）をランダム重合させ、実施例１と同様の条件で測定した１Ｈ−ＮＭＲにより、ＰＴＥ−１０Ｔの分子量を１００００と仮定して算出した数平均分子量が約６００００となるような４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを合成した。グリコール酸のモル数１．０に対する乳酸のモル数の比率は４．０であった。得られた４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーは、下記の一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）で表される構造を有する。【００９３】
【化２３】
2018062464.tif 000025
【００９４】
ここで、式（Ｉ）中、ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、それぞれ独立して５０〜６０の整数であり、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、式（ＩＩＩ）【００９５】
【化２４】
2018062464.tif 000026
【００９６】
（式（ＩＩＩ）中、ｙは、それぞれ独立して１３０〜１６０の整数であり、ｚは、それぞれ独立して３２〜４０の整数である）で表される基である。【００９７】
実施例４と同様にして、ＰＥＴ基板上に設けられたプルランからなる膜厚５μｍの水溶性支持層を設け、癒着防止層として、上記で得られた４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを６０℃に加温したプロピオン酸エチルに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が１５０ｎｍとなるように設けた。各層の膜厚の測定はそれぞれ実施例１と同様に行った。【００９８】
実施例４と同様にして、ＰＥＴ基板の上に乾式紡糸法にて膜厚が３００μｍ、１６０ｇ／ｍ２からなる不織布状の第２の水溶性支持層を設けた。第２の水溶性支持層の膜厚及び目付量の測定はそれぞれ実施例４と同様に行った。【００９９】
実施例４と同様に、ＰＥＴ基板から第１の水溶性支持層を、癒着防止層と共に剥離し、剥離した第１の水溶性支持層側から、蓄圧式スプレーにて純水を５ｇ／ｍ２吹きかけた。その後速やかに、第２の水溶性支持層と貼り合わせた。
（実施例９）
実施例２と同様に４ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＰＴＥ−１０Ｔ、日油株式会社製）の各末端ヒドロキシル基に、Ｌ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｌ、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）とグリコリド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｇ、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）をランダム重合させ、実施例１と同様の条件で測定した１Ｈ−ＮＭＲにより、ＰＴＥ−１０Ｔの分子量を１００００と仮定して算出した数平均分子量が約４６０００となるような４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを合成した。グリコール酸のモル数１．０に対する乳酸のモル数の比率は４．５であった。得られた４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーは、下記の一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）で表される構造を有する。【０１００】
【化２５】
2018062464.tif 000027
【０１０１】
ここで、式（Ｉ）中、ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、それぞれ独立して５０〜６０の整数であり、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、式（ＩＩＩ）【０１０２】
【化２６】
2018062464.tif 000028
【０１０３】
（式（ＩＩＩ）中、ｙは、それぞれ独立して９０〜１２５の整数であり、ｚは、それぞれ独立して２０〜３０の整数である）で表される基である。【０１０４】
実施例４と同様にして、ＰＥＴ基板上に設けられたプルランからなる膜厚５μｍの水溶性支持層を設け、癒着防止層として、上記で得られた４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを６０℃に加温したプロピオン酸エチルに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が１５０ｎｍとなるように設けた。各層の膜厚の測定はそれぞれ実施例１と同様に行った。【０１０５】
実施例４と同様にして、ＰＥＴ基板の上に乾式紡糸法にて膜厚が３００μｍ、１６０ｇ／ｍ２からなる不織布状の第２の水溶性支持層を設けた。第２の水溶性支持層の膜厚及び目付量の測定はそれぞれ実施例４と同様に行った。【０１０６】
実施例４と同様に、ＰＥＴ基板から第１の水溶性支持層を、癒着防止層と共に剥離し、剥離した第１の水溶性支持層側から、蓄圧式スプレーにて純水を５ｇ／ｍ２吹きかけた。その後速やかに、第２の水溶性支持層と貼り合わせた。
（実施例１０）
実施例２と同様に４ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＰＴＥ−１０Ｔ、日油株式会社製）の各末端ヒドロキシル基に、Ｌ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｌ、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）とグリコリド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｇ、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）をランダム重合させ、実施例１と同様の条件で測定した１Ｈ−ＮＭＲにより、ＰＴＥ−１０Ｔの分子量を１００００と仮定して算出した数平均分子量が約４６０００となるような４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを合成した。グリコール酸のモル数１．０に対する乳酸のモル数の比率は３．７であった。得られた４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーは、下記の一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）で表される構造を有する。【０１０７】
【化２７】
2018062464.tif 000029
【０１０８】
ここで、式（Ｉ）中、ｌ、ｍ、ｎ及びｏは、それぞれ独立して５０〜６０の整数であり、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立して、式（ＩＩＩ）【０１０９】
【化２８】
2018062464.tif 000030
【０１１０】
（式（ＩＩＩ）中、ｙは、それぞれ独立して８８〜１１８の整数であり、ｚは、それぞれ独立して２４〜３２の整数である）で表される基である。【０１１１】
実施例４と同様にして、ＰＥＴ基板上に設けられたプルランからなる膜厚５μｍの水溶性支持層を設け、癒着防止層として、上記で得られた４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを常温のアセトニトリルに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が１５０ｎｍとなるように設けた。各層の膜厚の測定はそれぞれ実施例１と同様に行った。【０１１２】
実施例４と同様にして、ＰＥＴ基板の上に乾式紡糸法にて膜厚が３００μｍ、１６０ｇ／ｍ２からなる不織布状の第２の水溶性支持層を設けた。第２の水溶性支持層の膜厚及び目付量の測定はそれぞれ実施例４と同様に行った。【０１１３】
実施例４と同様に、ＰＥＴ基板から第１の水溶性支持層を、癒着防止層と共に剥離し、剥離した第１の水溶性支持層側から、蓄圧式スプレーにて純水を５ｇ／ｍ２吹きかけた。その後速やかに、第２の水溶性支持層と貼り合わせた。
（比較例１）
実施例１と同様にしてＰＥＴ基板上に水溶性支持層を設け、その上に、ポリ乳酸（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＤＬ２０、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）を常温の酢酸エチルに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が１５０ｎｍの癒着防止層を設けた。癒着防止層の膜厚の測定は実施例１と同様に行った。
（比較例２）
実施例１と同様にしてＰＥＴ基板上に水溶性支持層を設け、その上に、ポリ乳酸−グリコール酸ランダムコポリマー（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＤＬＧ５０１０、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）を５５℃に加温した酢酸エチルに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が３００ｎｍの癒着防止層を設けた。癒着防止層の膜厚の測定は実施例１と同様に行った。
（比較例３）
一方の末端にメチル基を有し、かつ他方の末端にヒドロキシル基を有する直鎖型のポリエチレングリコール（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＭＥＫ−２０Ｔ、日油株式会社製）のヒドロキシル基に、Ｌ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｌ、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）を重合させ、実施例１と同様の条件で測定した１Ｈ−ＮＭＲにより、ＭＥＫ−２０Ｔの分子量を２００００と仮定して算出した数平均分子量が約４００００となるようなＰＥＧ−ＰＬＬＡブロックコポリマーを合成した。得られたＰＥＧ−ＰＬＬＡブロックコポリマーは、下記の一般式（Ｖ）で表される構造を有する。【０１１４】
【化２９】
2018062464.tif 000031
【０１１５】
ここで、式（Ｖ）中、ａは２００〜２５０の整数であり、ｂは２６０〜３１０の整数である。【０１１６】
実施例１と同様にしてＰＥＴ基板上に水溶性支持層を設け、その上に、上記で得られたＰＥＧ−ＰＬＬＡブロックコポリマーを常温のジクロロメタンに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が１５０ｎｍの癒着防止層を設けた。癒着防止層の膜厚の測定は実施例１と同様に行った。
（比較例４）
一方の末端にメチル基を有し、かつ他方の末端にヒドロキシル基を有する直鎖型のポリエチレングリコール（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＭＥＫ−２０Ｔ、日油株式会社製）のヒドロキシル基に、Ｌ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｌ、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）とグリコリド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｇ、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）をランダム重合させ、実施例１と同様の条件で測定した１Ｈ−ＮＭＲにより、ＭＥＫ−２０Ｔの分子量を２００００と仮定して算出した数平均分子量が約４００００となるようなＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを合成した。グリコール酸のモル数１．０に対する乳酸のモル数の比率は２．４であった。得られたＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーは、下記の一般式（ＶＩ）で表される構造を有する。【０１１７】
【化３０】
2018062464.tif 000032
【０１１８】
ここで、式（ＶＩ）中、ｃは２００〜２５０の整数であり、ｄは２００〜２１０の整数であり、ｅは８０〜９０の整数である。【０１１９】
実施例１と同様にしてＰＥＴ基板上に水溶性支持層を設け、その上に、上記で得られたＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを常温のジクロロメタンに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が１５０ｎｍの癒着防止層を設けた。癒着防止層の膜厚の測定は実施例１と同様に行った。
（比較例５）
末端にヒドロキシル基を有する直鎖型のポリエチレングリコール（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＤＫＨ−２０Ｔ、日油株式会社製）の各ヒドロキシル基に、Ｌ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｌ、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）とグリコリド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）Ｇ、Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）をランダム重合させ、実施例１と同様の条件で測定した１Ｈ−ＮＭＲにより、ＤＫＨ−２０Ｔの分子量を２００００と仮定して算出した数平均分子量が約６００００となるようなＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを合成した。グリコール酸のモル数１．０に対する乳酸のモル数の比率は１．８であった。得られたＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーは、下記の一般式（ＶＩＩ）で表される構造を有する。【０１２０】
【化３１】
2018062464.tif 000033
【０１２１】
ここで、式（ＶＩＩ）中、ｈは２００〜２５０の整数であり、ｇ及びｉは、それぞれ独立して３００〜３２０の整数であり、ｆ及びｋは、それぞれ独立して１７０〜１９０の整数である。【０１２２】
実施例１と同様にしてＰＥＴ基板上に水溶性支持層を設け、その上に、上記で得られたＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを常温のジクロロメタンに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が１５０ｎｍの癒着防止層を設けた。癒着防止層の膜厚の測定は実施例１と同様に行った。
（比較例６）
実施例１と同様のプルラン及びＰＥＴ基板を用い、ＰＥＴ基板の上にグラビア法にて膜厚が０．５μｍの水溶性支持層を設けた。支持層の膜厚の測定は実施例１と同様に行った。【０１２３】
次いで、上記のように設けた水溶性支持層の上に、実施例２で得られた４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを５５℃に加温した酢酸エチルに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が１５０ｎｍの癒着防止層を設けた。癒着防止層の膜厚の測定は実施例１と同様に行った。
（比較例７）
実施例１と同様のプルラン及びＰＥＴ基板を用い、ＰＥＴ基板の上にキャスト法にて膜厚が２０μｍの水溶性支持層を設けた。支持層の膜厚の測定は実施例１と同様に行った。【０１２４】
次いで、上記のように設けた水溶性支持層の上に、実施例２で得られた４ＰＥＧ−ＰＬＧＡブロックコポリマーを５５℃に加温した酢酸エチルに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が１５０ｎｍの癒着防止層を設けた。癒着防止層の膜厚の測定は実施例１と同様に行った。【０１２５】
実施例４と同様にして、ＰＥＴ基板の上に乾式紡糸法にて膜厚が６０００μｍ、１５００ｇ／ｍ２からなる不織布状の第２の水溶性支持層を設けた。第２の水溶性支持層の膜厚及び目付量の測定はそれぞれ実施例４と同様に行った。【０１２６】
実施例４と同様に、ＰＥＴ基板から第１の水溶性支持層を、癒着防止層と共に剥離し、剥離した第１の水溶性支持層側から、蓄圧式スプレーにて純水を５ｇ／ｍ２吹きかけた。その後速やかに、第２の水溶性支持層と貼り合わせた。
２．水溶性支持層の溶解性試験
（１）試験片の準備
実施例１〜１０及び比較例１〜７に従って製造した癒着防止材から、４ｃｍ２の面積を有する試験片を作製し、ＰＥＴ基板から癒着防止層を含む水溶性支持層を剥離し、水溶性支持層が気相側になるように配置した。
（２）試験方法
水溶性支持層の溶解性評価は次の方法にて評価した。支持層と癒着防止層とが積層した状態から水溶性材料の層の溶解性を測定する場合、まず、癒着防止層の除去を行う。具体的には、シャーレ（ＴＰＸシャーレ深型、サンプラテック株式会社製）にクロロホルムを１２ｇ投入し、５ｃｍ角にサンプリングした積層体（以下、試験片という）を水溶性材料の層がクロロホルムに浸らないよう、宙吊りに固定し、癒着防止層をクロロホルムに浸した。その後、密閉して３５℃の加温状態で３０分静置し、クロロホルムを交換する作業を３回ほど行ったのち、試験片を取り出し、自然乾燥を行うことで、癒着防止層の除去を行った。【０１２７】
試験片の水溶性支持層の面からビュレットの先端までが１０ｍｍの高さになるように調整した。ビュレットから常温の水を１滴（約０．０４ｍｌ）、水溶性支持層の面に滴下させたときを開始時間として、水が他方の面まで浸透して溶解したときを終了時間とし、開始時間から終了時間までに要する時間を測定した。他方の面に水が達するとは、水溶性支持層へ水を滴下した面から徐々に溶解し、他方の面の形状を保つことが出来ず、溶解したこという。【０１２８】
評価指標は下記の通りとした。【０１２９】
評価Ａ：溶解終了までに要した時間が１５秒以上３分未満
評価Ｂ：溶解終了までに要した時間が１０秒以上１５秒未満若しくは３分以上５分未満
評価Ｃ：１０秒未満若しくは５分以上
（３）試験結果
試験結果を下記の表１にまとめた。実施例１〜４、実施例６〜１０及び比較例１〜５の水溶性支持層の溶解性は、いずれも速やかに溶解し、溶解性に優れていた。実施例５の水溶性支持層の溶解性は、第２の水溶性支持層の厚みが増したため、水溶性が遅延傾向にあったものの、５分以内に溶解した。一方、比較例６の水溶性支持層は、厚みが薄すぎるために溶解が早すぎたため、溶解性に劣っていた。また、比較例７の水溶性支持層の溶解性は、第１の水溶性支持層及び第２の水溶性支持層のそれぞれの厚みが大きいため、５分以内に溶解せず、溶解性に劣っていた。【０１３０】
【表１】
2018062464.tif 000034
【０１３１】
３．癒着防止層の水中での形態維持性の評価
癒着防止層は生体内で使用されるため、水中での形態維持性が悪い場合に適用が困難となる。そこで、実施例１〜１０及び比較例１〜５に従って製造した試料について、癒着防止層の水中での形態維持性を評価する試験を行った。
（１）試験片の準備
実施例１〜１０及び比較例１〜５に従って製造した癒着防止材から、４ｃｍ２の面積を有する試験片を作製した。
（２）試験方法
ガラスシャーレに常温の脱イオン水を入れ、各試験片を投入した。水溶性支持層を十分に溶解させ、癒着防止層の形態変化を１日間観察した。
（３）試験結果
実施例１〜１０並びに比較例１、２の癒着防止層は形態維持性に優れており、破断や伸長等の変化は確認されなかった。一方、比較例３及び４の癒着防止層は、水溶性支持層の溶解後直ちに破断してしまい、形態維持性に劣っていた。また、比較例５の癒着防止層は、水溶性支持層の溶解後に、一度横方向に伸長した後に破断してしまい、やはり形態維持性に劣っていた。試験結果を下記の表２にまとめた。【０１３２】
【表２】
2018062464.tif 000035
【０１３３】
４．癒着防止層のＰＢＳ中での分解性評価
（１）試験片の準備
実施例１及び２並びに比較例１及び２に従って製造した癒着防止材から、２５０ｃｍ２の面積を有する試験片を作製した。試験片を水に浸漬させて支持層を溶解させた後、残存したフィルム状の癒着防止層をＰＢＳ（ＤＰＢＳ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ製）により３回洗浄し、最終的に５０ｍＬのＰＢＳ中に浸漬させた。
（２）試験方法
癒着防止層を浸漬させたＰＢＳ（５０ｍＬ）を３７℃に加温し、５０ｒｐｍで穏やかに振盪させ続けた。浸漬開始から２８日後に癒着防止層を取り出し、クロホルムにて抽出した。終夜真空乾燥を行った後、質量を測定した。ＰＢＳ浸漬前後の質量変化に基づき、質量変化率を下記の計算式４に従って算出した。【０１３４】
癒着防止材の質量減少率（％）＝１００×｛（浸漬前の癒着防止材質量）−（浸漬後の癒着防止材質量）｝／（浸漬前の癒着防止材質量）  …計算式４
（３）試験結果
試験結果を下記の表３にまとめた。ＰＥＧが導入された実施例１及び２の癒着防止層は、ＰＥＧの導入に伴い親水性が向上しているため、加水分解速度において優れており、２８日後の質量減少率がともに６０％以上であった。一方、比較例１及び２の癒着防止層は、加水分解速度に劣っており、２８日後の質量減少率が低く、生体内での長期残留が示唆された。【０１３５】
【表３】
2018062464.tif 000036
【０１３６】
５．マウスを用いた癒着防止能評価
（１）試験片の準備
実施例１及び２並びに比較例１及び２に従って製造した癒着防止材から、４ｃｍ２の面積を有する試料を作製し、それを１ｃｍ２ずつ裁断して、癒着防止試験用の試験片とした。
（２）試験方法
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６系統、雌性、１２〜１５週齢）を、全身麻酔下で約２ｃｍの腹部正中切開によって開腹し、消化管を露出させた。次に、片側の腹壁を鉗子で持ち上げ、φ５ｍｍの腹膜の欠損を作製した。その後、盲腸の一端と、欠損部から１ｍｍ以内の近傍を手繰り寄せて縫合し、盲腸と腹膜欠損部が密に接近するように配置した。盲腸と腹膜欠損部の間にＰＥＴ基板から剥がした試験片を配置し、０．５ｍＬの生理食塩水で支持層を溶解させ、欠損部に配置した（貼付群）。反対側の腹壁についても同様の操作にて腹膜欠損部を作製し、試験片を貼り付けずに、消化管が元の配置となるように体内へ戻し、吸収性縫合糸を用いて閉腹した（未貼付群）。なお、実施例１及び２並びに比較例１及び２に係る試料それぞれに対し、各７匹以上の癒着モデルマウスを作製した。
（３）癒着スコアの評価
作製から７日後、癒着モデルマウスを頸椎脱臼にて犠牲死させ、開腹して腹膜欠損部を採取し、定められた基準により肉眼的所見から癒着スコアを評価した。癒着スコアは、１から５の５段階評価とし、癒着部位の剥離に関する下記の評価基準によりスコア化した。      【０１３７】
スコア１：癒着が無い
スコア２：癒着はあるが重力等で容易に剥離ができる
スコア３：鈍的剥離が必要
スコア４：鋭的剥離が必要
スコア５：剥離の際に組織が欠損する
（４）評価結果
評価結果を下記の表４及び図１のグラフにまとめた。各実施例又は比較例内で、貼付群と未貼付群間の平均癒着スコアの有意差検定を行った。有意差検定には、マンホイットニーのＵ検定を使用し、ライアンの方法により多重比較を行った。また、併せて実施例と比較例間での有意差検定を行った。【０１３８】
有意差検定の結果、実施例１及び２並びに比較例１及び２の全群において、貼付群と未貼付群間でそれぞれ有意差が得られた。また、各実施例及び比較例間には有意差がなく、いずれの試験片も同等の癒着防止能を発現することが示された。【０１３９】
【表４】
2018062464.tif 000037
【０１４０】
６．ラットを用いた癒着防止能評価
（１）試験片の準備
実施例２、及び、実施例６〜９に従って製造した癒着防止材から、９ｃｍ２の面積を有する試料を作製し、癒着防止試験用の試験片とした。
（２）試験方法
ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）系統、雄性、６〜７週齢）を、全身麻酔下で約３〜４ｃｍの腹部正中切開によって開腹し、盲腸を露出させた。次に、露出させた盲腸の小腸側の約２ｃｍ２について滅菌ガーゼを用いて点状出血が生じるまで擦過した。擦過部位に試験片を配置し、０．５ｍＬの生理食塩水で支持層を溶解させ、欠損部に配置した（貼付群）。盲腸が元の配置となるように体内へ戻し、吸収性縫合糸を用いて閉腹した。なお、実施例２及び実施例６〜９に係る試料それぞれに対し、各８匹の癒着モデルラットを作製した。なお、陰性対照群として、被検物質を貼付しない群を設けた。
（３）癒着スコアの評価
作製から１４日後、癒着モデルラットを麻酔下で放血により犠牲死させ、癒着惹起部位の癒着スコアを評価した。癒着スコアは、１〜５の５段階評価とし、下記の評価基準によりスコア化した。【０１４１】
スコア１：癒着が無い
スコア２：細かくて容易に分離できる程度の癒着
スコア３：狭い範囲であるが、軽度の牽引に耐えられ得る程度の弱い癒着
スコア４：かなりしっかりとした癒着、又は、少なくとも２箇所で癒着
スコア５：３箇所以上で癒着
（４）評価結果
評価結果を下記の表５及び図２のグラフにまとめた。実施例２及び６〜９について、陰性対照群と比較し、癒着スコアを低減させることに成功し、それぞれの実施例について癒着防止材としての有用性が示された。【０１４２】
【表５】
2018062464.tif 000038
【産業上の利用可能性】
【０１４３】
本発明の癒着防止材は、生体分解性に優れるため、体内に留置しても早期に分解され、安全性に優れている。また、癒着の防止や低減が必要な生体組織の損傷部への適用が容易である。そのため、医療現場で用いられる癒着防止材としての有用性が非常に高いといえる。【０１４４】
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
【図１】
2018062464.tif 000045
【図２】
2018062464.tif 000046
【国際調査報告】
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2018062464.tif 000048
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