【手続補正書】
【提出日】平成31年4月19日(2019.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アポモルフィンの酸付加塩の粒子を含む第1の部分及びpH中和剤を含む第2の部分並びに浸透促進剤を含むフィルムである、医薬単位投与剤形であって、前記フィルムが100g×mm以上の靭性を有する、前記医薬単位投与剤形。
【請求項２】
前記フィルムが、60kDa以上の重量平均分子量を有する薬学的に許容される高分子量ポリマーを20%(w/w)以上含む、請求項１に記載の医薬単位投与剤形。
【請求項３】
前記フィルムが、前記薬学的に許容される高分子量ポリマーを20%(w/w)から40%(w/w)まで含む、請求項２に記載の医薬単位投与剤形。
【請求項４】
前記薬学的に許容される高分子量ポリマーが60kDaから1,000kDaまでの重量平均分子量を有する、請求項２又は３に記載の医薬単位投与剤形。
【請求項５】
前記薬学的に許容される高分子量ポリマーが、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はそれらの組合せである、請求項２から４のいずれか一項に記載の医薬単位投与剤形。
【請求項６】
前記薬学的に許容される高分子量ポリマーが、ヒドロキシエチルセルロースである、請求項５に記載の医薬単位投与剤形。
【請求項７】
前記フィルムが、60kDa未満の重量平均分子量を有する薬学的に許容される低分子量ポリマーを5%(w/w)以下含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬単位投与剤形。
【請求項８】
前記フィルムが、前記薬学的に許容される低分子量ポリマーを0.01%(w/w)から5%(w/w)まで含む、請求項７に記載の医薬単位投与剤形。
【請求項９】
前記薬学的に許容される低分子量ポリマーが5kDaから50kDaまでの重量平均分子量を有する、請求項７又は８に記載の医薬単位投与剤形。
【請求項１０】
前記フィルムが150g×mm以上の靭性を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬単位投与剤形。
【請求項１１】
前記フィルムが0%(w/w)を超え5%(w/w)未満の可塑剤を含有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬単位投与剤形。
【請求項１２】
パーキンソン病を有する対象において「オフ」エピソードを治療する方法に用いるための医薬単位投与剤形であって、前記治療方法が、
(a)アポモルフィンの酸付加塩を含むアポモルフィン粒子を含む第1の部分及びpH中和剤を含む第2の部分を有するフィルムである医薬単位投与剤形を用意するステップ、並びに
(b)前記対象の用量漸増時による前記フィルムの有効量を決定するステップ、及び
(c)前記フィルムを前記有効量にて対象に舌下投与するステップ
を含む治療方法であり、
前記有効量の前記フィルムは、対象への投与後に平均で、
(i)30分以内に少なくとも2.64ng/mLのアポモルフィン血漿濃度、及び
(ii)10ng/mL未満であるアポモルフィンCmax
を生じるのに十分な量のアポモルフィンの酸付加塩を含む、前記医薬単位投与剤形。
【請求項１３】
対象への投与後にアポモルフィンTmaxが20から60分までである、請求項１２に記載の前記医薬単位投与剤形。
【請求項１４】
前記フィルムが、少なくとも2.64ng/mLのアポモルフィン血漿濃度を少なくとも60分間維持する、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象においてパーキンソン病を治療する方法に用いるための医薬単位投与剤形であって、前記治療方法が、
(a)舌下投与のアポモルフィンへの応答において低い取込み、中位の取込み、又は高い取込みを有すると用量調節によって確認された対象を用意するステップ、及び
(b)
(1)前記対象が、舌下投与のアポモルフィンへの応答において低い取込みを有すると確認された対象である場合、アポモルフィンの酸付加塩10±2.5mg、12.5±2.5mg、又は15±2.5mgを含む治療用量を前記対象に舌下投与するステップ、
(2)前記対象が、舌下投与のアポモルフィンへの応答において中位の取込みを有すると確認された対象である場合、アポモルフィンの酸付加塩15.0±2.5mg、20.0±2.5mg、又は25.0±2.5mgを含む治療用量を前記対象に舌下投与するステップ、又は
(3)前記対象が、舌下投与のアポモルフィンへの応答において高い取込みを有すると確認された対象である場合、アポモルフィンの酸付加塩30.0±5.0mg、35.0±5.0mg、又は40.0±5.0mgを含む治療用量を前記対象に舌下投与するステップ
を含む治療方法であり、
前記治療用量は、アポモルフィンの酸付加塩を含むアポモルフィン粒子を含む第1の部分及びpH中和剤を含む第2の部分を有するフィルムである医薬単位投与剤形として投与される、前記医薬単位投与剤形。
【請求項１６】
前記フィルムが100g×mm以上の靭性を有する、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の医薬単位投与剤形。
【請求項１７】
前記第2の部分が浸透促進剤を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬単位投与剤形。
【請求項１８】
前記第1の部分が浸透促進剤を含まない、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬単位投与剤形。
【請求項１９】
前記フィルムが2層フィルムである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬単位投与剤形。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
他の実施形態は、特許請求の範囲中にある。
本発明は以下の実施形態を包含する。   
[１]  パーキンソン病を有する対象において「オフ」エピソードを治療する方法であって、
(a)アポモルフィンの酸付加塩を含むアポモルフィン粒子を含む第1の部分及びpH中和剤を含む第2の部分を有するフィルムを用意するステップ、並びに
(b)前記フィルムを対象に舌下投与するステップ
を含み、
前記フィルムは、対象への投与後に平均で、
(i)30分以内に少なくとも2.64ng/mLのアポモルフィン血漿濃度、及び
(ii)10ng/mL未満のアポモルフィンCmax
を生じるのに十分な量のアポモルフィンの酸付加塩を含む、方法。   
[２]  対象への投与後にアポモルフィンTmaxが20から60分までである、実施形態1に記載の方法。   
[３]  前記フィルムが、少なくとも2.64ng/mLのアポモルフィン血漿濃度を少なくとも60分間維持する、実施形態1又は2に記載の方法。   
[４]  前記フィルムがアポモルフィンの酸付加塩を12.5±2.5mg含む、実施形態1から3のいずれかに記載の方法。   
[５]  前記フィルムがアポモルフィンの酸付加塩を17.5±2.5mg含む、実施形態1から3のいずれかに記載の方法。   
[６]  前記フィルムがアポモルフィンの酸付加塩を25.0±5.0mg含む、実施形態1から3のいずれかに記載の方法。   
[７]  前記フィルムがアポモルフィンの酸付加塩を35±10.0mg含む、実施形態1から3のいずれかに記載の方法。   
[８]  対象においてパーキンソン病を治療する方法であって、
(a)舌下投与のアポモルフィンへの応答において低い取込み、中位の取込み、又は高い取込みを有すると用量調節によって確認された対象を用意するステップ、及び
(b)
(1)前記対象が、舌下投与のアポモルフィンへの応答において低い取込みを有すると確認された対象である場合、アポモルフィンの酸付加塩10±2.5mg、12.5±2.5mg、又は15±2.5mgを含む治療用量を前記対象に舌下投与するステップ、
(2)前記対象が、舌下投与のアポモルフィンへの応答において中位の取込みを有すると確認された対象である場合、アポモルフィンの酸付加塩15.0±2.5mg、20.0±2.5mg、又は25.0±2.5mgを含む治療用量を前記対象に舌下投与するステップ、又は
(3)前記対象が、舌下投与のアポモルフィンへの応答において高い取込みを有すると確認された対象である場合、アポモルフィンの酸付加塩30.0±5.0mg、35.0±5.0mg、又は40.0±5.0mgを含む治療用量を前記対象に舌下投与するステップ
を含み、
前記治療用量は、アポモルフィンの酸付加塩を含むアポモルフィン粒子を含む第1の部分及びpH中和剤を含む第2の部分を有するフィルムとして投与される、方法。   
[９]  ステップ(b)において(1)、(2)、及び(3)の組合せが以下の値:
i) (1) 10±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
ii) (1) 10±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
iii) (1) 10±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
iv) (1) 10±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
v) (1) 10±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
vi) (1) 10±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
vii) (1) 10±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
vii) (1) 10±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
ix) (1) 10±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
x) (1) 12±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xi) (1) 12±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
xii) (1) 12±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
xiii) (1) 12±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xiv) (1) 12±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
xv) (1) 12±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
xvi) (1) 12±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xvii) (1) 12±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
xviii) (1) 15±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
xix) (1) 15±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xx) (1) 15±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
xxi) (1) 15±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
xxii) (1) 15±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xxiii) (1) 15±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
xxiv) (1) 15±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
xxv) (1) 15±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xxvi) (1) 15±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;又は
xxvii) (1) 15±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
を取り、但し(3)の値>(2)の値>(1)の値である、実施形態8に記載の方法。   
[１０]  アポモルフィンの酸付加塩を投与する前に、前記対象が制吐剤の有効量を投与される、実施形態1から9のいずれかに記載の方法。   
[１１]  アポモルフィンを投与する前に、前記制吐剤の有効量が前記対象に少なくとも2日間投与される、実施形態10に記載の方法。   
[１２]  前記フィルムが100g×mm以上の靭性を有する、実施形態1から11のいずれかに記載の方法。   
[１３]  前記第2の部分が浸透促進剤を含む、実施形態1から12のいずれかに記載の方法。   
[１４]  前記フィルムが浸透促進剤を10%(w/w)未満含む、実施形態1から13のいずれかに記載の方法。   
[１５]  前記第1の部分が浸透促進剤を含む、実施形態1から14のいずれかに記載の方法。   
[１６]  前記第1の部分が浸透促進剤を含まない、実施形態1から14のいずれかに記載の方法。   
[１７]  前記浸透促進剤がそれぞれ独立して、メントール、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリソルベート、トコフェロールの誘導体、ポロキサマー、モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸、若しくは脂肪アルコール、又はそれらの組合せである、実施形態13から16のいずれかに記載の方法。   
[１８]  前記浸透促進剤がメントール及びモノステアリン酸グリセロールの混合物である、実施形態17に記載の方法。   
[１９]  前記フィルムが、60kDa以上の重量平均分子量を有する薬学的に許容される高分子量ポリマーを20%(w/w)以上含む、実施形態1から18のいずれかに記載の方法。   
[２０]  前記フィルムが、前記薬学的に許容される高分子量ポリマーを20%(w/w)から40%(w/w)まで含む、実施形態19に記載の方法。   
[２１]  前記薬学的に許容される高分子量ポリマーが60kDaから1,000kDaまでの重量平均分子量を有する、実施形態19又は20に記載の方法。   
[２２]  前記薬学的に許容される高分子量ポリマーが、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はそれらの組合せである、実施形態19から21のいずれかに記載の方法。   
[２３]  前記フィルムが、60kDa未満の重量平均分子量を有する薬学的に許容される低分子量ポリマーを5%(w/w)以下含む、実施形態1から22のいずれかに記載の方法。   
[２４]  前記フィルムが、前記薬学的に許容される低分子量ポリマーを0.01%(w/w)から5%(w/w)まで含む、実施形態23に記載の方法。   
[２５]  前記薬学的に許容される低分子量ポリマーが5kDaから50kDaまでの重量平均分子量を有する、実施形態23又は24に記載の方法。   
[２６]  前記薬学的に許容される低分子量ポリマーが、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はそれらの組合せである、実施形態23から25のいずれかに記載の方法。   
[２７]  前記薬学的に許容される低分子量ポリマーがヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態26に記載の方法。   
[２８]  前記第2の部分が薬学的に許容される低分子量ポリマーを含まない、実施形態1から27のいずれかに記載の方法。   
[２９]  前記フィルムが水性媒体中において2分以内に崩壊する、実施形態1から28のいずれかに記載の方法。   
[３０]  前記フィルムが水性媒体中において30秒以上で崩壊する、実施形態1から29のいずれかに記載の方法。   
[３１]  前記フィルムは投与に際して有害事象の発生がより少ない、実施形態1から30のいずれかに記載の方法。   
[３２]  アポモルフィンの酸付加塩の粒子を含む第1の部分及びpH中和剤を含む第2の部分並びに浸透促進剤を含むフィルムである、医薬単位投与剤形。   
[３３]  前記フィルムが100g×mm以上の靭性を有する、実施形態32に記載の医薬単位投与剤形。   
[３４]  前記第2の部分が浸透促進剤を含む、実施形態32又は33に記載の医薬単位投与剤形。   
[３５]  前記フィルムが浸透促進剤を10%(w/w)未満含む、実施形態32から34のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[３６]  前記第1の部分が浸透促進剤を含む、実施形態32から35のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[３７]  前記第1の部分が浸透促進剤を含まない、実施形態32から36のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[３８]  前記浸透促進剤がそれぞれ独立して、メントール、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリソルベート、トコフェロールの誘導体、ポロキサマー、モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸、若しくは脂肪アルコール、又はそれらの組合せである、実施形態34から37のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[３９]  前記浸透促進剤がメントール及びモノステアリン酸グリセロールの組合せである、実施形態38に記載の医薬単位投与剤形。   
[４０]  前記フィルムが、60kDa以上の重量平均分子量を有する薬学的に許容される高分子量ポリマーを20%(w/w)以上含む、実施形態32から39のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[４１]  前記フィルムが、前記薬学的に許容される高分子量ポリマーを20%(w/w)から40%(w/w)まで含む、実施形態40に記載の医薬単位投与剤形。   
[４２]  前記薬学的に許容される高分子量ポリマーが60kDaから1,000kDaまでの重量平均分子量を有する、実施形態40又は41に記載の医薬単位投与剤形。   
[４３]  前記薬学的に許容される高分子量ポリマーが、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はそれらの組合せである、実施形態40から42のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[４４]  前記フィルムが、60kDa未満の重量平均分子量を有する薬学的に許容される低分子量ポリマーを5%(w/w)以下含む、実施形態32から43のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[４５]  前記フィルムが、前記薬学的に許容される低分子量ポリマーを0.01%(w/w)から5%(w/w)まで含む、実施形態44に記載の医薬単位投与剤形。   
[４６]  前記薬学的に許容される低分子量ポリマーが5kDaから50kDaまでの重量平均分子量を有する、実施形態44又は45に記載の医薬単位投与剤形。   
[４７]  前記薬学的に許容される低分子量ポリマーが、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はそれらの組合せである、実施形態44から46のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[４８]  前記薬学的に許容される低分子量ポリマーがヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態47に記載の医薬単位投与剤形。   
[４９]  前記第2の部分が薬学的に許容される低分子量ポリマーを含まない、実施形態32から48のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[５０]  アポモルフィンの前記酸付加塩を30.0±5.0mg含む、実施形態32から49のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[５１]  アポモルフィンの前記酸付加塩を20.0±5.0mg含む、実施形態32から49のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[５２]  アポモルフィンの前記酸付加塩を12.5±2.5mg含む、実施形態32から49のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[５３]  アポモルフィンの前記酸付加塩が塩酸アポモルフィンである、実施形態32から52のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[５４]  前記pH中和剤が5±2のpKaを有する有機塩基である、実施形態32から53のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[５５]  前記pH中和剤がピリドキシン、メグルミン、リシン、Eudragit E、ジエタノールアミン、グリシン、シトレート、アセテート、ヒスチジン、N-メチルグルカミン、又はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである、実施形態32から54のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[５６]  前記pH中和剤がピリドキシンである、実施形態32から55のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[５７]  前記フィルムが水性媒体中において2分以内に崩壊する、実施形態32から56のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[５８]  前記フィルムが水性媒体中において30秒以上で崩壊する、実施形態32から57のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[５９]  前記フィルムが多層フィルムである、実施形態32から58のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。   
[６０]  前記フィルムが2層フィルムである、実施形態59に記載の医薬単位投与剤形。