【手続補正書】
【提出日】令和1年10月10日(2019.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトレプチン受容体（ＬＥＰＲ）に結合し、ＬＥＰＲシグナル伝達を活性化する、単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２】
（ｉ）表面プラズモン共鳴によって測定した場合に約１５０ｎＭ未満のＫＤで２５℃にて単量体ヒトＬＥＰＲに結合する；
（ｉｉ）表面プラズモン共鳴によって測定した場合に約１分超のｔ１／２で２５℃にて単量体ヒトＬＥＰＲに結合する；
（ｉｉｉ）表面プラズモン共鳴によって測定した場合に約５ｎＭ未満のＫＤで２５℃にて二量体ヒトＬＥＰＲに結合する；
（ｉｖ）表面プラズモン共鳴によって測定した場合に約１５分超のｔ１／２で２５℃にて二量体ヒトＬＥＰＲに結合する；
（ｖ）ヒトレプチンと複合体形成したヒトＬＥＰＲに結合する；
（ｖｉ）ＬＥＰＲ：レプチン相互作用を遮断しない；
（ｖｉｉ）ヒトレプチンの存在および非存在下で細胞表面発現ＬＥＰＲに結合する；および
（ｖｉｉｉ）細胞に基づくレポーターアッセイにおいて約９０ｐＭ未満のＥＣ５０でＬＥＰＲシグナル伝達を活性化する
からなる群より選択される１つまたは複数の性質を呈する、請求項１に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項３】
レプチンに比べ少なくとも５０％の有効性で、細胞に基づくレポーターアッセイにおいてＬＥＰＲシグナル伝達を活性化する、請求項１または２に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項４】
レプチンに比べ少なくとも７０％の有効性で、細胞に基づくレポーターアッセイにおいてＬＥＰＲシグナル伝達を活性化する、請求項３に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項５】
ヒトレプチン受容体（ＬＥＰＲ）に結合し、（ａ）配列番号２、配列番号１８、配列番号２６、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５０、配列番号５８、配列番号６６、配列番号７４、または配列番号８２、配列番号９８、または配列番号１０６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｂ）配列番号１０または配列番号９０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲを含む、単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項６】
配列番号２／１０、２６／１０、および３４／１０からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲを含む、請求項５に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項７】
配列番号２／１０、１８／１０、２６／１０、３４／１０、４２／１０、５０／１０、５８／１０、６６／１０、７４／１０、８２／９０、９８／９０、および１０６／９０からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項５または６に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項８】
ＬＥＰＲシグナル伝達を活性化する、請求項７に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項９】
配列番号２／１０、１８／１０、２６／１０、３４／１０、４２／１０、５０／１０、５８／１０、６６／１０、７４／１０、８２／９０、９８／９０、および１０６／９０からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む参照抗体と、ＬＥＰＲへの結合について競合する、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１０】
配列番号２／１０、１８／１０、２６／１０、３４／１０、４２／１０、５０／１０、５８／１０、６６／１０、７４／１０、８２／９０、９８／９０、および１０６／９０からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む参照抗体と同じＬＥＰＲ上のエピトープに結合する、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
レプチン欠損またはレプチン耐性に関連した、またはそれによって引き起こされる疾患または状態を処置するための請求項１１に記載の医薬組成物であって、それを必要とする被験体に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１３】
レプチン欠損またはレプチン耐性に関連した、またはそれによって引き起こされる前記疾患または前記状態が、リポジストロフィー、肥満、メタボリック症候群、食事誘発性食物渇望、機能性視床下部性無月経、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン耐性、インスリン受容体における変異に起因する重度インスリン耐性、アルツハイマー病、レプチン欠損、レプチン耐性、妖精症／ドナヒュー症候群、およびラブソン−メンデンホール症候群からなる群より選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
患者におけるリポジストロフィー状態を処置するための請求項１１に記載の医薬組成物であって、それを必要とする患者に投与されることを特徴とし、前記リポジストロフィーが、先天性全身性リポジストロフィー、後天性全身性リポジストロフィー、家族性部分的リポジストロフィー、後天性部分的リポジストロフィー、遠心性腹部リポジストロフィー、環状脂肪組織萎縮症、局在性リポジストロフィー、およびＨＩＶ関連リポジストロフィーからなる群より選択される状態である、医薬組成物。
【請求項１５】
シグナル伝達欠損ＬＥＰＲ変異またはシグナル伝達障害ＬＥＰＲ変異に関連した、またはそれによって引き起こされる疾患または状態を処置するための請求項１１に記載の医薬組成物であって、それを必要とする被験体に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１６】
前記シグナル伝達欠損ＬＥＰＲ変異または前記シグナル伝達障害ＬＥＰＲ変異が、ＬＥＰＲ−Ａ４０９ＥまたはＬＥＰＲ−Ｐ３１６Ｔである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
シグナル伝達欠損ＬＥＰＲ変異またはシグナル伝達障害ＬＥＰＲ変異に関連した、またはそれによって引き起こされる前記疾患または前記状態が、早期発症肥満である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
第２の治療剤が、前記被験体にさらに投与されることを特徴とし、前記第２の治療剤が、組換えヒトレプチン、ＰＣＳＫ９インヒビター、スタチン、エゼチミベ、インスリン、インスリン改変体、インスリン分泌促進物質、メトホルミン、スルホニル尿素、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）インヒビター、ＧＬＰ−１アゴニスト／類似体、グルカゴン（ＧＣＧ）インヒビター、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）インヒビター、アンジオポエチン様タンパク質（ＡＮＧＰＴＬ）インヒビター、フェンテルミン、オーリスタット、トピラメート、ブプロピオン、トピラメート／フェンテルミン、ブプロピオン／ナルトレキソン、ブプロピオン／ゾニサミド、プラムリンチド／メトレレプチン、ロルカセリン、セチリスタット、テソフェンシン、およびベルネペリットからなる群より選択される、請求項１２から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ヒトレプチン受容体（ＬＥＰＲ）に結合し、レプチンに対してＬＥＰＲを感作させる、単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２０】
（ａ）配列番号２、配列番号２６、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５０、配列番号５８、配列番号６６、配列番号７４、配列番号８２、配列番号９８、または配列番号１０６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｂ）配列番号１０または配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲを含む、請求項１９に記載の単離抗体、またはその抗原結合性断片。
【請求項２１】
配列番号２／１０、２６／１０、および３４／１０からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲを含む、請求項２０に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２２】
ヒトＬＥＰＲを特異的に結合し、水素／重水素交換によって決定した場合に配列番号１１３のアミノ酸１６２〜１６９および配列番号１１３のアミノ酸１７０〜１８１と相互作用する、単離抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２３】
それぞれ、配列番号４、６、および８ならびに配列番号１２、１４、および１６からなる群より選択されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ２ドメインを含む、請求項２２に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
【請求項２４】
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、請求項２２に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
【請求項２５】
ヒトＩｇＧ４定常領域を含む、請求項２４に記載の抗体。
【請求項２６】
配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、請求項１に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
【請求項２７】
ヒトＩｇＧ４定常領域を含む、請求項２６に記載の抗体。
【請求項２８】
配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、請求項１に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
【請求項２９】
ヒトＩｇＧ４定常領域を含む、請求項２８に記載の抗体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
さらに別の態様では、本発明は、抗ＬＥＰＲ抗体または本発明の抗体の抗原結合部分を使用してＬＥＰＲシグナル伝達を増強または刺激するための治療法を提供する。本発明のこの態様による治療法は、本発明の抗体または抗体の抗原結合性断片を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。処置される障害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、ＬＥＰＲシグナル伝達を刺激もしくは活性化することによって、またはレプチンの天然の活性を別段に模倣することによって改善、好転（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）、阻害、または防止される任意の疾患または状態である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ヒトレプチン受容体（ＬＥＰＲ）に結合し、ＬＥＰＲシグナル伝達を活性化する、単離抗体またはその抗原結合性断片。
（項目２）
（ｉ）表面プラズモン共鳴によって測定した場合に約１５０ｎＭ未満のＫＤで２５℃にて単量体ヒトＬＥＰＲに結合する；
（ｉｉ）表面プラズモン共鳴によって測定した場合に約１分超のｔ１／２で２５℃にて単量体ヒトＬＥＰＲに結合する；
（ｉｉｉ）表面プラズモン共鳴によって測定した場合に約５ｎＭ未満のＫＤで２５℃にて二量体ヒトＬＥＰＲに結合する；
（ｉｖ）表面プラズモン共鳴によって測定した場合に約１５分超のｔ１／２で２５℃にて二量体ヒトＬＥＰＲに結合する；
（ｖ）ヒトレプチンと複合体形成したヒトＬＥＰＲに結合する；
（ｖｉ）ＬＥＰＲ：レプチン相互作用を遮断しない；
（ｖｉｉ）ヒトレプチンの存在および非存在下で細胞表面発現ＬＥＰＲに結合する；および
（ｖｉｉｉ）細胞に基づくレポーターアッセイにおいて約９０ｐＭ未満のＥＣ５０でＬＥＰＲシグナル伝達を活性化する
からなる群より選択される１つまたは複数の性質を呈する、項目１に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３）
レプチンに比べ少なくとも５０％の有効性で、細胞に基づくレポーターアッセイにおいてＬＥＰＲシグナル伝達を活性化する、項目１または２に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
（項目４）
レプチンに比べ少なくとも７０％の有効性で、細胞に基づくレポーターアッセイにおいてＬＥＰＲシグナル伝達を活性化する、項目３に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
（項目５）
ヒトレプチン受容体（ＬＥＰＲ）に結合し、（ａ）配列番号２、配列番号１８、配列番号２６、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５０、配列番号５８、配列番号７４、または配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｂ）配列番号１０または配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲを含む、単離抗体またはその抗原結合性断片。
（項目６）
配列番号２／１０、１８／１０、２６／１０、３４／１０、４２／１０、５０／１０、５８／６６、７４／６６、および８２／６６からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲを含む、項目５に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
（項目７）
配列番号２／１０、１８／１０、２６／１０、３４／１０、４２／１０、５０／１０、５８／６６、７４／６６、および８２／６６からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、項目５または６に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
（項目８）
ＬＥＰＲシグナル伝達を活性化する、項目７に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
（項目９）
配列番号２／１０、１８／１０、２６／１０、３４／１０、４２／１０、５０／１０、５８／６６、７４／６６および８２／６６からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む参照抗体と、ＬＥＰＲへの結合について競合する、項目１から４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１０）
配列番号２／１０、１８／１０、２６／１０、３４／１０、４２／１０、５０／１０、５８／６６、７４／６６および８２／６６からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む参照抗体と同じＬＥＰＲ上のエピトープに結合する、項目１から４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１１）
項目１から１０のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
（項目１２）
レプチン欠損またはレプチン耐性に関連した、またはそれによって引き起こされる疾患または状態を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に項目１１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目１３）
レプチン欠損またはレプチン耐性に関連した、またはそれによって引き起こされる前記疾患または前記状態が、リポジストロフィー、肥満、メタボリック症候群、食事誘発性食物渇望、機能性視床下部性無月経、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン耐性、インスリン受容体における変異に起因する重度インスリン耐性、アルツハイマー病、レプチン欠損、レプチン耐性、妖精症／ドナヒュー症候群、およびラブソン−メンデンホール症候群からなる群より選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
患者におけるリポジストロフィー状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に項目１１に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記リポジストロフィー状態が、先天性全身性リポジストロフィー、後天性全身性リポジストロフィー、家族性部分的リポジストロフィー、後天性部分的リポジストロフィー、遠心性腹部リポジストロフィー、環状脂肪組織萎縮症、局在性リポジストロフィー、およびＨＩＶ関連リポジストロフィーからなる群より選択される、方法。
（項目１５）
シグナル伝達欠損ＬＥＰＲ変異またはシグナル伝達障害ＬＥＰＲ変異に関連した、またはそれによって引き起こされる疾患または状態を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に項目１１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目１６）
前記シグナル伝達欠損ＬＥＰＲ変異または前記シグナル伝達障害ＬＥＰＲ変異が、ＬＥＰＲ−Ａ４０９ＥまたはＬＥＰＲ−Ｐ３１６Ｔである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
シグナル伝達欠損ＬＥＰＲ変異またはシグナル伝達障害ＬＥＰＲ変異に関連した、またはそれによって引き起こされる前記疾患または前記状態が、早期発症肥満である、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
前記被験体に第２の治療剤を投与することをさらに含み、前記第２の治療剤が、組換えヒトレプチン、ＰＣＳＫ９インヒビター、スタチン、エゼチミベ、インスリン、インスリン改変体、インスリン分泌促進物質、メトホルミン、スルホニル尿素、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）インヒビター、ＧＬＰ−１アゴニスト／類似体、グルカゴン（ＧＣＧ）インヒビター、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）インヒビター、アンジオポエチン様タンパク質（ＡＮＧＰＴＬ）インヒビター、フェンテルミン、オーリスタット、トピラメート、ブプロピオン、トピラメート／フェンテルミン、ブプロピオン／ナルトレキソン、ブプロピオン／ゾニサミド、プラムリンチド／メトレレプチン、ロルカセリン、セチリスタット、テソフェンシン、およびベルネペリットからなる群より選択される、項目１２から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
ヒトレプチン受容体（ＬＥＰＲ）に結合し、抗原に対してＬＥＰＲを感作させる、単離抗体またはその抗原結合性断片。
（項目２０）
ヒトレプチン受容体（ＬＥＰＲ）に結合し、（ａ）配列番号２６、配列番号３４、配列番号４２、配列番号５０、配列番号５８、配列番号７４、または配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｂ）配列番号１０または配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲを含む、項目１９に記載の単離抗体、またはその抗原結合性断片。
（項目２１）
配列番号２６／１０、３４／１０、４２／１０、５０／１０、５８／６６、７４／６６、および８２／６６からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲを含む、項目２０に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
（項目２２）
ヒトＬＥＰＲを特異的に結合し、水素／重水素交換によって決定した場合に配列番号１１３のアミノ酸１６２〜１６９および配列番号１１３のアミノ酸１７０〜１８１と相互作用する、単離抗体またはその抗原結合性断片。
（項目２３）
それぞれ、配列番号４、６、および８ならびに配列番号１２、１４、および１６からなる群より選択されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ならびにＬＣＤＲ２ドメインを含む、項目２２に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
（項目２４）
配列番号２／１０からなるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、項目２２に記載の単離モノクローナル抗体または抗原結合性断片。