【手続補正書】
【提出日】令和1年9月20日(2019.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物
【化１】
2018529737.tif 000001
又はその塩
[式中、
R1は、C1〜3アルキル又はシクロプロピルであり、
R2は、-CH3、5つまでのフルオロで置換されていてもよいC2〜6アルキル、-C2〜6アルキルOR5、-C2〜6アルキルNR5R6、-(CH2)mSO2C1〜3アルキル、-(CH2)mC(O)NR5R6、-(CH2)mCN、-(CH2)mCO2R5、-(CH2)mNHCO2C(CH3)3又は-(CH2)nC5〜6ヘテロアリールであり、ここでC5〜6ヘテロアリールは、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル及び-OR5から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、
R3は、a)フェニル(非置換であっても、又は同一でも異なっていてもよい1つ、2つ若しくは3つのR9基で置換されていてもよい)、b)C5〜6ヘテロアリール基(非置換であっても、又はC1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、C1〜3アルコキシ若しくはハロで置換されていてもよい)、c)C9〜11ヘテロアリール基(非置換であっても、又は-C1〜3アルキルR10、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OC2〜3アルキルR10、ハロ、オキソ及び-CNから独立に選択される1つ、2つ若しくは3つの基で置換されていてもよい)、又はd)-(CH2)q-フェニルであり、
R4は、-H、C1〜4アルキル、シクロプロピル、-CH2OR11又は-CH2CH2OR11であり、
R5及びR6は、それぞれ独立に、-H、C1〜3アルキル及びC2〜4アルキルOC0〜3アルキルから選択され、
R9は、-NR12R13、フルオロ、-CN、-CH2CN、-CO2R11、-C(O)C1〜3アルキル、-OH、-OCHF2、-OCF3、-O-C2〜6アルキルR10、-OCH3、-OCH2CH2NR12R13、-C1〜6アルキルR10、-OC4〜7ヘテロシクリル、-OCH2C4〜7ヘテロシクリル、-CH2C4〜7ヘテロシクリル、-CH2CH2C4〜7ヘテロシクリル、-NHC(O)R11、-SO2R11又は-SOR11であり、
R10は、-H、-OR11又は-NR12R13であり、
R11は、-H又はC1〜3アルキルであり、
R12及びR13は、それぞれ独立に、-H及びC1〜3アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合によって含有し、且つC1〜3アルキル、-OH及びフルオロから独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよいC4〜7ヘテロシクリルを形成していてもよく、
mは、0、1、2、3及び4から選択される整数であり、
nは、2、3及び4から選択される整数であり、
qは、1及び2から選択される整数である]。
【請求項２】
R1がメチルである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R2が、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OR5、-CH2CH2CH2OR5、-CH2CH(CH3)OR5、-CH2CH2CH(CH3)OR5、-CH2CH2CH(CH3)NR5R6、-CH2CH2CH2NR5R6、-(CH2)mSO2CH3、-(CH2)mC(O)NHCH3、-(CH2)mCN、-(CH2)mCO2R5、-(CH2)mCF3及び-(CH2)mNHCO2C(CH3)3から選択される、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
R2が-(CH2)nC5〜10ヘテロアリールであり、ここでC5〜10ヘテロアリールはイミダゾリル、ピリジニル又はピラゾリルである、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
R3が、フルオロ、-CN、-OCH3及び-OC1〜6アルキルR10から選択される1つ又は2つのR9基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
R3が非置換のフェニルである、請求項5に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
R3が
【化２】
2018529737.tif 000002
から選択され、式中、*はアルキル残基への結合点を示す、請求項5に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
R3が非置換のインドリルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
R4が-H又はメチルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
R10が-OR11である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
R11が-Hである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
nが2又は3である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
mが2又は3である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
実施例1〜58から選択される化合物又はその塩。
【請求項１５】
請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、1種以上の他の治療上活性な薬剤と一緒に含む組合せ物。
【請求項１８】
治療で使用するための、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項１９】
ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置で使用するための、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項２０】
疾患又は状態が急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態である、請求項19に記載の医薬。
【請求項２１】
ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５５】
実施例1〜26及び50〜56は、上記のTR-FRETアッセイの少なくとも1つにおいて、BRD4 BD1に比較して2log単位以上のBRD4 BD2に対する選択性を有することが見出され、それゆえ、BRD4 BD1に比較して少なくとも100倍、BRD4 BD2に対して選択的である。
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
（１）式(I)の化合物
【化７６】
2018529737.tif 000003
又はその塩
[式中、
R1は、C1〜3アルキル又はシクロプロピルであり、
R2は、-CH3、5つまでのフルオロで置換されていてもよいC2〜6アルキル、-C2〜6アルキルOR5、-C2〜6アルキルNR5R6、-(CH2)mSO2C1〜3アルキル、-(CH2)mC(O)NR5R6、-(CH2)mCN、-(CH2)mCO2R5、-(CH2)mNHCO2C(CH3)3又は-(CH2)nC5〜6ヘテロアリールであり、ここでC5〜6ヘテロアリールは、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル及び-OR5から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、
R3は、a)フェニル(非置換であっても、又は同一でも異なっていてもよい1つ、2つ若しくは3つのR9基で置換されていてもよい)、b)C5〜6ヘテロアリール基(非置換であっても、又はC1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、C1〜3アルコキシ若しくはハロで置換されていてもよい)、c)C9〜11ヘテロアリール基(非置換であっても、又は-C1〜3アルキルR10、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OC2〜3アルキルR10、ハロ、オキソ及び-CNから独立に選択される1つ、2つ若しくは3つの基で置換されていてもよい)、又はd)-(CH2)q-フェニルであり、
R4は、-H、C1〜4アルキル、シクロプロピル、-CH2OR11又は-CH2CH2OR11であり、
R5及びR6は、それぞれ独立に、-H、C1〜3アルキル及びC2〜4アルキルOC0〜3アルキルから選択され、
R9は、-NR12R13、フルオロ、-CN、-CH2CN、-CO2R11、-C(O)C1〜3アルキル、-OH、-OCHF2、-OCF3、-O-C2〜6アルキルR10、-OCH3、-OCH2CH2NR12R13、-C1〜6アルキルR10、-OC4〜7ヘテロシクリル、-OCH2C4〜7ヘテロシクリル、-CH2C4〜7ヘテロシクリル、-CH2CH2C4〜7ヘテロシクリル、-NHC(O)R11、-SO2R11又は-SOR11であり、
R10は、-H、-OR11又は-NR12R13であり、
R11は、-H又はC1〜3アルキルであり、
R12及びR13は、それぞれ独立に、-H及びC1〜3アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合によって含有し、且つC1〜3アルキル、-OH及びフルオロから独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよいC4〜7ヘテロシクリルを形成していてもよく、
mは、0、1、2、3及び4から選択される整数であり、
nは、2、3及び4から選択される整数であり、
qは、1及び2から選択される整数である]。
（２）R1がメチルである、（1）に記載の化合物又はその塩。
（３）R2が、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OR5、-CH2CH2CH2OR5、-CH2CH(CH3)OR5、-CH2CH2CH(CH3)OR5、-CH2CH2CH(CH3)NR5R6、-CH2CH2CH2NR5R6、-(CH2)mSO2CH3、-(CH2)mC(O)NHCH3、-(CH2)mCN、-(CH2)mCO2R5、-(CH2)mCF3及び-(CH2)mNHCO2C(CH3)3から選択される、（1）又は(2)に記載の化合物又はその塩。
（４）R2が-(CH2)nC5〜10ヘテロアリールであり、ここでC5〜10ヘテロアリールはイミダゾリル、ピリジニル又はピラゾリルである、（1）又は(2)に記載の化合物又はその塩。
（５）R3が、フルオロ、-CN、-OCH3及び-OC1〜6アルキルR10から選択される1つ又は2つのR9基で置換されていてもよいフェニルである、（1）から（4）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（６）R3が非置換のフェニルである、（5）に記載の化合物又はその塩。
（７）R3が
【化７７】
2018529737.tif 000004
から選択され、式中、*はアルキル残基への結合点を示す、（5）に記載の化合物又はその塩。
（８）R3が非置換のインドリルである、（1）から（4）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（９）R4が-H又はメチルである、（1）から（8）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（１０）R10が-OR11である、（1）から（9）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（１１）R11が-Hである、（1）から（10）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（１２）nが2又は3である、（1）から（11）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（１３）mが2又は3である、（1）から（12）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（１４）実施例1〜58から選択される化合物又はその塩。
（１５）（1）から（14）のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１６）（15）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（１７）（15）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、1種以上の他の治療上活性な薬剤と一緒に含む組合せ物。
（１８）治療で使用するための、（15）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１９）ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置で使用するための、（15）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（２０）疾患又は状態が急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態である、（19）に記載の使用のための化合物。
（２１）急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態が、リウマチ様関節炎である、（20）に記載の使用のための化合物。
（２２）ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、（15）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
（２３）治療有効量の（15）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象におけるブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置方法。
（２４）疾患又は状態が、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態である、（23）に記載の処置方法。
（２５）急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態が、リウマチ様関節炎である、（23）に記載の処置方法。
（２６）対象がヒトである、（23）から（25）のいずれかに記載の処置方法。