【手続補正書】
【提出日】令和1年9月26日(2019.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
センス鎖及びアンチセンス鎖を含むＬＰＡ  ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）剤であって、
前記アンチセンス鎖が、配列番号：１２８０、配列番号：１２８１、配列番号：１２８２、配列番号：１２８３、配列番号：１２４６、配列番号：１２４２、配列番号：１２４４、配列番号：１２４８、配列番号：１２５０、配列番号：１２５２、または配列番号：１２５４のうちの任意のものの配列を含み、前記センス鎖は、前記アンチセンス鎖の配列に相補的である配列を含む、前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項２】
前記センス鎖及びアンチセンス鎖が、それぞれ１９〜２６ヌクレオチドの長さである、請求項１に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項３】
前記センス鎖及びアンチセンス鎖が、それぞれ２１ヌクレオチドの長さである、請求項２に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項４】
前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤が１または２のオーバーハングを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項５】
前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤が、前記アンチセンス鎖の３’末端にオーバーハングを含む、請求項４に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項６】
前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤が、前記アンチセンス鎖の３’末端におけるオーバーハングおよび前記センス鎖の３’末端におけるオーバーハングを含む、請求項４に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項７】
前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤が１または２の平滑末端を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項８】
前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤が２の平滑末端を含む、請求項７に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項９】
前記センス鎖、前記アンチセンス鎖、または前記センス鎖及びアンチセンス鎖の両方が、１つまたは複数の修飾ヌクレオチドを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項１０】
前記１つまたは複数の修飾ヌクレオチドが、２’−修飾ヌクレオチド、ロックされたヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、反転デオキシヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、２’，３’−セコヌクレオチド模倣体、または非天然塩基を含むヌクレオチドから独立して選択される、請求項９に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項１１】
前記２’−修飾ヌクレオチドが、２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチド、２’−デオキシヌクレオチド、２’−メトキシエチルヌクレオチド、２’−アミノヌクレオチド、または２’−アルキルヌクレオチドである、請求項１０に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項１２】
前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤が１つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオシド間リンケージを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項１３】
前記センス鎖及びアンチセンス鎖の両方が、１つ、２つ、３つまたは４つのホスホロチオエートヌクレオシド間リンケージを独立して含む、請求項１２に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項１４】
前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤が標的基をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項１５】
前記標的基がアシアロ糖タンパク質受容体リガンドを含む、請求項１４に記載のＬＰＡ
ＲＮＡｉ剤。
【請求項１６】
前記アシアロ糖タンパク質受容体リガンドが、ガラクトース、ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、またはガラクトース誘導体を含む、請求項１５に記載のＬＰＡ
ＲＮＡｉ剤。
【請求項１７】
前記標的基が、（Ｃｈｏｌ−ＴＥＧ）、（ＴＥＧ−Ｃｈｏｌ）、（Ｃ１１−ＰＥＧ３−ＮＡＧ３）、（Ｃ６−ＰＥＧ４−ＮＡＧ３）、（ＮＡＧ３）、（ＮＡＧ４）、（ＮＡＧ３−ＡＡ２）、（ＮＡＧ３−Ｐａｌｍ）、（ＮＡＧ１３）、（ＮＡＧ１８）、（ＮＡＧ２４）、（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ２６）、（ＮＡＧ２７）、（ＮＡＧ２８）、（ＮＡＧ２９）、（ＮＡＧ３０）  （ＮＡＧ３０）ｓ、（ＮＡＧ３１）、（ＮＡＧ１３）、（ＮＡＧ３１ｓ）、（ＮＡＧ３２）、（ＮＡＧ３３）、（ＮＡＧ３４）、（ＮＡＧ３５）、（ＮＡＧ３６）または（ＮＡＧ３７）である、請求項１４に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項１８】
前記標的基が
【化Ａ】
2018529732.tif 000001
を含み、式中、ＮＡＧはＮ−アセチル−ガラクトサミンであり、ＸはＯおよびＳからなる群から選択される、請求項１７に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項１９】
前記標的基が前記センス鎖の３’末端へコンジュゲートされる、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項２０】
前記標的基が前記センス鎖の５’末端へコンジュゲートされる、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項２１】
ａ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２８０の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２８４の配列を含む；
ｂ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２４６の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２４７の配列を含む；
ｃ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２４２の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２４３の配列を含む；
ｄ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２４４の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２４５の配列を含む；
ｅ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２４８の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２４９の配列を含む；
ｆ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２５０の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２５１の配列を含む；
ｇ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２５２の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２５３の配列を含む；
ｈ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２５４の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２５５の配列を含む；
ｉ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２８０の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２６０の配列を含む；
ｊ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２８１の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２５８の配列を含む；
ｋ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２８１の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２８５の配列を含む；
ｌ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２８２の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２５９の配列を含む；または
ｍ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２８３の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２４９の配列を含む、
請求項１〜２０のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項２２】
ａ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１８８の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：３８４の配列を含む；
ｂ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１５６の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：３１０の配列を含む；
ｃ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１６４の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：３５７の配列を含む；
ｄ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１６４の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：３７６の配列を含む；または
ｅ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１６４の配列を含み、前記センス鎖が配列番号：３８４の配列を含む、
請求項１〜２１のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項２３】
ａ）前記アンチセンス鎖が配列番号：７９０に従う修飾ヌクレオチドの配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１１８９に従う修飾ヌクレオチドの配列を含む、
ｂ）前記アンチセンス鎖が配列番号：６３７に従う修飾ヌクレオチドの配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１１３２に従う修飾ヌクレオチドの配列を含む、
ｃ）前記アンチセンス鎖が配列番号：７０９に従う修飾ヌクレオチドの配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１１３５に従う修飾ヌクレオチドの配列を含む、
ｄ）前記アンチセンス鎖が配列番号：７８７に従う修飾ヌクレオチドの配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１１９１に従う修飾ヌクレオチドの配列を含む、または
ｅ）前記アンチセンス鎖が配列番号：７８８に従う修飾ヌクレオチドの配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１１８９に従う修飾ヌクレオチドの配列を含む、
請求項１〜２２のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
ＬＰＡ遺伝子発現の阻害を必要とする被験体におけるＬＰＡ遺伝子発現を阻害するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
前記被験体が、心血管性疾患を有するか、またはこれを有するリスクがある、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
心血管性疾患の処置を必要とする被験体において心血管性疾患を処置するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
Ｌｐ（ａ）血清レベルの低減を必要とする被験体においてＬｐ（ａ）血清レベルを低減させるための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明の他の特色及び利点は、以下で詳述される記載及び請求項から明らかである。  本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
センス鎖及びアンチセンス鎖を含むＬＰＡ  ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）剤であって、
前記アンチセンス鎖が、
ａ）配列番号：１〜１０８のうちの任意のもののヌクレオチド２〜１９、または
ｂ）表１もしくは表２Ａのアンチセンス鎖のうちの任意のもの
のヌクレオチド配列を含む、前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目２）
前記センス鎖が、
ａ）配列番号：１９０〜２６８のうちの任意のもののヌクレオチド１〜１９、または
ｂ）表１もしくは表２Ｂのセンス鎖のうちの任意のもの
のヌクレオチド配列を含む、項目１に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目３）
前記アンチセンス鎖が、配列番号：１２４６、配列番号：１２４２、配列番号：１２４４、配列番号：１２４８、配列番号：１２５０、配列番号：１２５２、または配列番号：１２５４、配列番号：１２８０、配列番号：１２８１、配列番号：１２８２、または配列番号：１２８３のうちの任意のもののヌクレオチド配列を含む、項目１に記載のＬＰＡ
ＲＮＡｉ剤。
（項目４）
ａ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２４６のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２４７のヌクレオチド配列を含む；
ｂ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２４２のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２４３のヌクレオチド配列を含む；
ｃ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２４４のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２４５のヌクレオチド配列を含む；
ｄ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２４８のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２４９のヌクレオチド配列を含む；
ｅ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２５０のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２５１のヌクレオチド配列を含む；
ｆ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２５２のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２５３のヌクレオチド配列を含む；または
ｇ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２５４のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２５５のヌクレオチド配列を含む；または
ｈ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２８０のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２６０のヌクレオチド配列を含む；または
ｉ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２８１のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２５８のヌクレオチド配列を含む；または
ｊ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２８０のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２８４のヌクレオチド配列を含む；または
ｋ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２８１のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２８５のヌクレオチド配列を含む；または
ｌ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２８２のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２５９のヌクレオチド配列を含む；または
ｍ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１２８３のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：１２４９のヌクレオチド配列を含む、
項目３に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目５）
前記センス鎖及び／または前記アンチセンス鎖が、１〜６ヌクレオチドの長さの３’延長及び／または５’延長をさらに含む、項目１〜４のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目６）
前記アンチセンス鎖が、配列番号：１５６、配列番号：１６４、または配列番号：１８８のうちの任意のもののヌクレオチド配列を含む、項目１〜５のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目７）
ａ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１５６のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：３１０のヌクレオチド配列を含む、
ｂ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１６４のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：３５７のヌクレオチド配列を含む、
ｃ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１８８のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：３８４のヌクレオチド配列を含む、
ｄ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１６４のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：３７６のヌクレオチド配列を含む、または
ｅ）前記アンチセンス鎖が配列番号：１６４のヌクレオチド配列を含み、前記センス鎖が配列番号：３８４のヌクレオチド配列を含む、
項目６に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目８）
前記センス鎖及び／またはアンチセンス鎖が独立して１つまたは複数の修飾ヌクレオチドを含む、項目１〜７のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目９）
前記１つまたは複数の修飾ヌクレオチドが、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、５’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、２’−デオキシ修飾ヌクレオチド、ロックされたヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、デオキシチミジン、反転（ｉｎｖｅｒｔｅｄ）デオキシチミジン、２’−アミノ修飾ヌクレオチド、２’−アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、及びヌクレオチドを含む非天然塩基からなる群から独立して選択される、項目８に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目１０）
前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤が１つまたは複数のホスホロチオエートヌクレオシド間リンケージを含む、項目１〜９のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目１１）
前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤が標的基をさらに含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目１２）
前記標的基がアシアロ糖タンパク質受容体リガンドを含む、項目１１に記載のＬＰＡ
ＲＮＡｉ剤。
（項目１３）
前記アシアロ糖タンパク質受容体リガンドが、ガラクトースクラスターを含む、項目１２に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目１４）
前記ガラクトースクラスターが、（Ｃ１１−ＰＥＧ３−ＮＡＧ３）、（Ｃ１１−ＰＥＧ３−ＮＡＧ３）、（Ｃ６−ＰＥＧ４−ＮＡＧ３）、（ＮＡＧ３）、（ＮＡＧ４）、（ＮＡＧ３−ＡＡ２）、（ＮＡＧ３−Ｐａｌｍ）、（ＮＡＧ１３）、（ＮＡＧ１８）、（ＮＡＧ２４）、（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ２６）、（ＮＡＧ２７）、（ＮＡＧ２８）、（ＮＡＧ２９）、（ＮＡＧ３０）、（ＮＡＧ３０）ｓ、（ＮＡＧ３１）、（ＮＡＧ１３）、（ＮＡＧ３１ｓ）、（ＮＡＧ３２）、（ＮＡＧ３３）、（ＮＡＧ３４）、（ＮＡＧ３５）、（ＮＡＧ３６）、及び（ＮＡＧ３７）からなる群から選択される、項目１３に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目１５）
前記標的基がセンス鎖へコンジュゲートされる、項目１１〜１４のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目１６）
前記標的基がセンス鎖の５’末端へコンジュゲートされる、項目１５に記載のＬＰＡ
ＲＮＡｉ剤。
（項目１７）
前記標的基がセンス鎖の３’末端へコンジュゲートされる、項目１５に記載のＬＰＡ
ＲＮＡｉ剤。
（項目１８）
前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤が連結基をさらに含む、項目１〜１７のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目１９）
前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤が１または２のオーバーハングを含む、項目１〜１８のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目２０）
前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤が１または２のほつれた末端（ｆｒａｙｅｄ  ｅｎｄ）を含む、項目１〜１８のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目２１）
前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤が１または２の平滑末端を含む、項目１〜１８のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目２２）
前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤が表３Ａまたは表３Ｂ中の二重鎖配列のうちの任意のものを含む、項目１〜１８のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目２３）
前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤が、ＡＤ０３４６０、ＡＤ０３５３６、ＡＤ０３５８１、ＡＤ０３５８３、ＡＤ３８４７、またはＡＤ０４１１０を含む、項目１〜１８のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目２４）
医薬品の製造のための、項目１〜２２のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤の使用。
（項目２５）
１つまたは複数の追加の治療剤または治療をさらに含む、項目１〜２３のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目２６）
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目１〜２３のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目２７）
前記ＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤が、キット、容器、パック、ディスペンサー、前充填シリンジ、またはバイアル中でパッケージングされる、項目１〜２３のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤。
（項目２８）
細胞、組織、または被験体におけるＬＰＡ発現を阻害する方法であって、治療有効量の項目１〜２６のいずれか一項に記載のＬＰＡ  ＲＮＡｉ剤を前記被験体へ投与することを含む、前記方法。
（項目２９）
前記組成物が非経口的に投与される、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記細胞が肝細胞である、項目２７〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
センス配列及びアンチセンス配列を含むＬＰＡ  ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）剤であって、前記アンチセンス配列が、表１または表２Ａのアンチセンス配列のうちの任意のもののヌクレオチド１〜１７、２〜１８、１〜１９、２〜１９、１〜２１、１〜２３、または１〜２６のヌクレオチド配列を含む、ＬＰＡ  ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）剤。