【手続補正書】
【提出日】令和1年11月14日(2019.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の線維症疾患の予防及び／又は治療のための薬品であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグを含み、
2019501126.tif 000001
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ又はＣＮであり、
各Ｒ２は同一又は異なり、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ若しくはＣＮ、Ｃ６−１０アリール、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環を表し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ又はＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ又はＣＮであり、
Ｒ５は存在していないか、ＯＨ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−７複素環（Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する）、又はＣ１０−１２縮合複素環（Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する）であり、シクロアルキル、アリール、複素環及び縮合複素環の各々は、未置換であるか、又は、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ５−１０ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、未置換であるか又はＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２若しくはＮＯ２で置換されている）、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（フェニルは未置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル若しくはＣ１−１０アルコキシで置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニルは未置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル若しくはＣ１−１０アルコキシからなる群から選択される１〜５個の同一又は異なる置換基で置換されている）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル（フェニルは未置換であるか、又は場合によりＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル若しくはＣ１−１０アルコキシで置換されている）、Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、−アルキレン−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、複素環（未置換であるか、又はＣ１−１０アルキルで置換されている）の中の１〜３個で置換され、
ＲａとＲｂは同一又は異なり、独立してＨ、ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリロ、アルキレンアミノ、アルキレン−Ｎ−（アルキル）２、アリール（未置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ若しくはヘテロアリールで置換されている）、ヘテロアリール（未置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアルコキシで置換されている）、アルキレン−ヘテロアリール、又はアルキレン−ヘテロシクリロ（未置換であるか、又はアルキルで置換されている）を表し、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙは、−Ｃ−又は−Ｎ−であり、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０〜７の整数である、ことを特徴とする薬品。
【請求項２】
ｍは０であり、Ｒ１はハロゲンであり、ｎは１〜４の任意の整数であり、Ｒ３はＨであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、ＯＨ、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル（未置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルピペラジニルから選択される１〜３個の同一又は異なる置換基で置換されている）、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピリジニル、Ｃ１−６アルキルピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、インドリル、Ｃ１−４インドリル、インダゾリル、アザインドリル、アザインダゾリル、デアザプリニル、インダニル、モルホリノイル又はＣ１−４アルキルモルホリノイルであり、これらの各々は、未置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン若しくはＮＨ２から選択される１、２又は３個の基で置換されている、ことを特徴とする請求項１に記載の薬品。
【請求項３】
ｍは０であり、Ｒ１はハロゲンであり、ｎは１〜２の任意の整数であり、Ｒ３はＨであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、ＯＨ、Ｃ３−８シクロアルキル、ピリジニル、又は、ＮＨ２、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ若しくはＣ１−４アルキルピペラジニルの中の１〜３個で置換されているフェニル、ピリニジニル（ｐｙｒｉｎｉｄｉｎｙｌ）（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、ピラジニル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、チアゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、ベンズイミダゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、ピラゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、インダゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、チアゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、キノリニル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、インドリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、インダゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、アザインダゾリル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、デアザプリニル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、インダニル（未置換であるか、又はＮＯ２、ＮＨ２若しくはＣ１−４アルキルで置換されている）、又はモルホリノイル（未置換であるか、又はＮＯ２，ＮＨ２又はＣ１−４アルキルで置換されている）である、ことを特徴とする請求項１に記載の薬品。
【請求項４】
ｍは０であり、ｎは０であり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）であり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｒ１はハロゲン又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨ又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ５はピリジニル、ピラジニル、又はピリミジニルである、ことを特徴とする請求項１に記載の薬品。
【請求項５】
ｍは０であり、ｎは０であり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）であり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はピリジニル、ピラジニル、又はピリミジニルである、ことを特徴とする請求項１に記載の薬品。
【請求項６】
ｍは０であり、ｎは０であり、ＸはＳ（Ｏ）２であり、Ｙは−Ｎ−であり、Ｒ１はハロゲン又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はそれに結合している窒素原子及びＲ５と一緒に縮合二環を形成し、好ましくは、前記縮合二環はインドリル又はアザインドリルである、ことを特徴とする請求項１に記載の薬品。
【請求項７】
ｍは０であり、Ｒ１はハロゲンであり、ｎは１〜４の任意の整数であり、Ｒ３はＨであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はアルキレン−Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、ＮＲａＲｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−７複素環、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有するＣ１０−１２縮合複素環であり、Ｒａ及びＲｂはアルキルである、ことを特徴とする請求項１に記載の薬品。
【請求項８】
ｍは０であり、Ｒ１はハロゲンであり、ｎは１〜２の任意の整数であり、Ｒ３はＨであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は（ＣＨ２）１−４Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は未置換又は置換のピロリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、チアニル、モルホリノイル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、インドリル、インダゾリル、アザインドリル、アザインダゾリル、デアザプリニル、又はインダニルである、ことを特徴とする請求項１に記載の薬品。
【請求項９】
ｍは０であり、Ｒ１はハロゲンであり、ｎは１〜２の任意の整数であり、Ｒ３はＨであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は（ＣＨ２）１−４Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は未置換又は置換のピロリジニル、モルホリノイル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はインドリルである、ことを特徴とする請求項１に記載の薬品。
【請求項１０】
前記化合物は、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−エチニルフェニル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド、
２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンジルアミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、
２−（４−（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンジルアミノ）−３−クロロナフタレン−１，４−ジオン、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−ニトロピリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−６−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（キノリン−５−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−メチルキノリン−４−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ベンズアミド、
４−（（（３−ブロモ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド、
４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンズアミド、
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、及び
４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミドから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の薬品。
【請求項１１】
前記化合物は、以下の式を有する４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミドである、ことを特徴とする請求項１に記載の薬品。
2019501126.tif 000002
【請求項１２】
前記薬品に使用される前記活性成分の前記有効量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある、ことを特徴とする請求項１に記載の薬品。
【請求項１３】
治療のための前記有効量は、約５．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日である、ことを特徴とする請求項１に記載の薬品。
【請求項１４】
治療のための前記有効量は、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約８ｍｇ／ｋｇ／日である、ことを特徴とする請求項１に記載の薬品。
【請求項１５】
前記化合物は、さらに、第２抗線維症剤と共投与される、ことを特徴とする請求項１に記載の薬品。
【請求項１６】
前記第２抗線維症剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、ＬＯＸＬ２抗体、シムツズマブ、ＩＬ−１３抗体、レブリキズマブ、αＶβ６抗体、ＳＴＸ−１００、ＣＴＧＦ抗体、ＦＧ−３０１９、タイペルカスト、ＭＮ−００１、エアロゾルのピルフェニドン又はＧＰ−１０１である、ことを特徴とする請求項１５に記載の薬品。
【請求項１７】
前記共投与は、同時投与、個別投与又は逐次投与である、ことを特徴とする請求項１５に記載の薬品。
【請求項１８】
前記線維症疾患は、皮膚線維症、肺線維症、腎線維症、肝線維症、腸管線維症、嚢胞性繊維症、心線維症、子宮平滑筋腫又は腺筋症である、ことを特徴とする請求項１に記載の薬品。
【請求項１９】
前記肺線維症は、特発性肺線維症である、ことを特徴とする請求項１８に記載の薬品。
【請求項２０】
前記肺線維症又は特発性肺線維症の治療は、肺移植、高圧酸素療法（ＨＢＯＴ）又は肺リハビリテーションと共投与された療法をさらに含む、ことを特徴とする請求項１８に記載の薬品。
【請求項２１】
医薬組成物であって、約１日量の請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくはプロドラッグを活性成分として１つ又は複数の単位剤形で含む、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２２】
前記化合物は約１００ｍｇ〜約１，４００ｍｇの範囲にある、ことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
１つ以上のカプセル形態又は錠剤形態である、ことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
約１４０ｍｇ〜約１，０５０ｍｇの前記活性成分を１つ又は複数の単位剤形で含むことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの前記活性成分を単一の錠剤に含む、ことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの前記活性成分を単一のカプセルに含む、ことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
第２抗線維症剤を更に含む、ことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記第２抗線維症剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、ＬＯＸＬ２抗体、シムツズマブ、ＩＬ−１３抗体、レブリキズマブ、αＶβ６抗体、ＳＴＸ−１００、ＣＴＧＦ抗体、ＦＧ−３０１９、タイペルカスト、ＭＮ−００１、エアロゾルのピルフェニドン又はＧＰ−１０１である、ことを特徴とする請求項２７に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
式（Ｉ）の幾つかの実施形態では、化合物は以下のものを含むが、それらに限定されない。
2019501126.tif 000003
ｍは０であり、Ｒ３はＨであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、Ｒは
2019501126.tif 000004
である。
2019501126.tif 000005
2019501126.tif 000006
2019501126.tif 000007
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
本発明の化合物は、本開示に鑑みて当業者に公知の方法を用いて調製することができる。本明細書に記載の化合物及びそれらの調製方法は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４１７６７及びＵＳＳＮ６２／１９９，２０７に開示されている。例えば、本発明の好ましい化合物は、以下のスキームに示されるように調製することができる。
スキーム１
2019501126.tif 000008
＊試薬及び条件
（ａ）４−アミノメチル安息香酸、ＴＥＡ、ＥｔＯＨ、還流
（ｂ）ＥＤＣ、ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、ＮＨ２ＯＴＨＰ、室温。１に対し、次いで１０％のＴＦＡ（ａｑ．）、ＭｅＯＨ、室温。
（ｃ）２〜５、９〜２６、２８〜４２に対し、置換アミン、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温。
スキーム２
2019501126.tif 000009
＊試薬及び条件
（ａ）４−アミノメチル安息香酸、ＴＥＡ、ＥｔＯＨ、還流
（ｂ）２７、４３、４４に対し、置換アミン、ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温。
（ｃ）４５〜４９に対し、置換アミン、ＥＤＣ、ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ、室温。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
実施例５ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド（５）
2019501126.tif 000010
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで５−アミノインダゾール（０．１８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、２２（０．２０ｇ、４９．７４％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１２．９９（ｓ，１Ｈ）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで２−メチルキノリン−４−アミン（０．２１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．１３）で精製して、３２（０．２２ｇ、５１．８７％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６５（ｓ，３Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．８０（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１３−８．１８（ｍ，２Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
実施例３１ ４−（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）ベンズアミド（３５）
2019501126.tif 000011
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで６−アミノ−９−メチル−７−デアザプリン（０．２０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．４５）で精製して、４１（０．０７ｇ、１６．８６％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８１（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０４（ｍ，４Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（１．１９ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、１０１（１．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合物を１６時間還流した。反応混合物を濾過して洗浄した。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、８（０．４８ｇ、２１．７９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９５−８．０１（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．４６（ｍ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例４４ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（２７）
2019501126.tif 000012
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
実施例４５ ４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド（４３）
2019501126.tif 000013
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いで２−モルホリノエタンアミン（０．１７ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を一晩撹拌した。残留物を吸引濾過により濾過して赤色生成物を得た。残留物をそれ以上精製することなく濾過して、４３（０．２３ｇ、５７．５８％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３８−２．４５（ｍ，６Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４６ Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（４４）
2019501126.tif 000014
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
９７（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍｌ）の混合物をしばらく撹拌し、次いでトリプタミン（０．２１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加して一晩撹拌した。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．４５）で精製して、４４（０．１３ｇ、３０．５３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７２−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ）。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
アッセイに使用される化合物
化合物４−（（（３−クロロ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド（ここで使用されるＭＰＴ０Ｌ０５６又はＬ０５６）を本明細書に記載のアッセイで使用した。