【手続補正書】
【提出日】令和1年10月29日(2019.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019524831.tif 000001
［式中、
Ｄ１およびＤ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、またはフルオロおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ３は、
【化２】
2019524831.tif 000002
であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、または−ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈまたは−ＯＨであり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである］または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化３】
2019524831.tif 000003
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ３が、
【化４】
2019524831.tif 000004
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ３が、
【化５】
2019524831.tif 000005
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、メチルである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、メチルである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨまたはシアノである、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
化合物：
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メチル−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（５−（（３−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
３−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；もしくは
２−（５−（（３−エトキシピラジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
化合物：
（Ｒ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；もしくは
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
構造：
【化６】
2019524831.tif 000006
を有する化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
治療有効量で存在する請求項１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤との混合物として含む医薬組成物。
【請求項１２】
抗炎症剤、抗糖尿病剤およびコレステロール／脂質調整剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加医薬品をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記追加医薬品が、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−（ＡＣＣ）阻害剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニルウレア、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ビグアニド、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ＳＩＲＴ−１活性化因子、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、グルカゴン受容体モジュレーター、ＧＰＲ１１９モジュレーター、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、ＴＧＲ５受容体モジュレーター、ＧＰＢＡＲ１受容体モジュレーター、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０モジュレーター、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、ＳＧＬＴ１阻害剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪酸シンテターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３のモジュレーター、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含むＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブレート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＣＳＫ９モジュレーター、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、ならびにＲＸＲアルファのモジュレーターからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
システアミンもしくは薬学的に許容できるその塩、シスタミンもしくは薬学的に許容できるその塩、抗酸化化合物、レシチン、ビタミンＢ複合体、胆汁塩調製物、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のアンタゴニスト、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の逆アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性調節因子、ベンゾチアゼピンもしくはベンゾチエピン化合物、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰＲＵを阻害するためのＲＮＡアンチセンス構築物、ヘテロ原子連結置換ピペリジンおよびその誘導体、ステアロイル−補酵素アルファデルタ−９デサチュラーゼを阻害することができるアザシクロペンタン誘導体、アディポネクチンの分泌促進剤もしくは誘導剤活性を有するアシルアミド化合物、第四級アンモニウム化合物、グラチラマー酢酸塩、ペントラキシンタンパク質、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ｎ−アセチルシステイン、イソフラボン化合物、マクロライド系抗生物質、ガレクチン阻害剤、抗体、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１つの追加医薬品をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
化合物：２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
化合物：２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド。
【請求項１７】
構造：
2019524831.tif 000007
を有する化合物。
【請求項１８】
構造：
【化７】
2019524831.tif 000008
を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、結晶。
【請求項１９】
（ＣｕＫα放射線、１．５４０５６Åの波長）５．３±０．２、７．７±０．２および１５．４±０．２．の２シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１８に記載の結晶。
【請求項２０】
（ＣｕＫα放射線、１．５４０５６Åの波長）６．５±０．２、９．３±０．２および１３．６±０．２の２シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１８に記載の結晶。
【請求項２１】
ヒトにおける、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、または硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎および肝細胞癌を処置するための、請求項１に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項２２】
（ｉ）請求項１２に記載の第一の組成物、および
（ｉｉ）抗炎症剤、抗糖尿病剤およびコレステロール／脂質調整剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加医薬品と、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤とを含む第二の組成物
が投与される、ヒトにおける、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、または硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎および肝細胞癌を処置するための薬剤の製造における
前記第一の組成物および前記第二の組成物の使用。
【請求項２３】
前記第一の組成物および前記第二の組成物が、同時に投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記第一の組成物および前記第二の組成物が、連続的に任意の順序で投与される、請求項２２に記載の使用。