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　特願２０００−５８６２５９「生体適合性架橋ポリマー」拒絶査定不服審判事件〔平成１２年　６月１５日国際公開、ＷＯ００／３３７６４、平成１４年　９月２４日国内公表、特表２００２−５３１２１７〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯、本願発明 
　
  本願は、平成１１年１２月３日（パリ条約による優先権主張１９９８年１２月４日、米国）を出願日とする国際出願であって、その請求項１に係る発明は、平成１９年４月２日付けの手続補正書により補正された特許請求の範囲に記載された以下のとおりのものである。 
 　　　　 
 「合成生体適合性架橋ヒドロゲルを標的部位で調製する方法であって、該方法は、以下：
　ｎ個の架橋剤官能基を有する生体適合性小分子架橋剤を提供する行程であって、ここで、ｎは２以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が、求電子性または求核性のいずれかで、生体適合性小分子架橋剤の分子量が２０００以下である、行程；
　該生体適合性小分子架橋剤を第一の水性溶媒に溶解し、架橋剤溶液を形成する行程；
　ｍ個の合成官能性ポリマー官能基を有する合成生体適合性官能性ポリマーを提供する行程であって、合成生体適合性官能性ポリマーは生体適合性小分子架橋剤よりも少なくとも７倍の分子量を有し、ここで、ｍは２以上であり、そしてｎとｍとの和が５以上であり、そしてここで、該架橋剤官能基が全て求電子性である場合、該全ての合成官能性ポリマー官能基が全て求核性であり、そして該合成架橋剤官能基が全て求核性である場合、該全ての合成官能性ポリマー官能基が全て求電子性である、行程；
　該合成生体適合性官能性ポリマーを第二の水性溶媒に溶解し、合成官能性ポリマー溶液を形成する行程；ならびに
　該合成架橋剤および合成官能性ポリマー溶液を混合して、該架橋剤官能基と該合成官能性ポリマー官能基を反応させ、合成生体適合性架橋ヒドロゲルを標的部位で形成する行程であって、架橋反応が進んで、該合成官能性ポリマー溶液が６０秒以内にゲル化する行程、を包含する、前記方法。」（以下「本願発明」という。） 
　なお、上記記述中「行程」は「工程」の誤記と解されるから、以下の「３．当審の判断」においては「工程」と表記する。
　
２．引用例の記載の概要 
 　　　 
　これに対して、当審の拒絶の理由に引用された本願優先権主張の日前に頒布された刊行物である国際公開第９７／２２３７１号（以下「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている。
　
（１）「４２．第１の組織および第２の組織の接着を防止する方法であって、以下の工程を包含する、方法：
  求核性基を含む第１の合成ポリマーおよび求電子性基を含む第２の合成ポリマーを提供する工程；
  該第１の合成ポリマーおよび該第２の合成ポリマーを混合することにより混合物を形成して、架橋を開始する工程；
  実質的な架橋が起こる前に該混合物を該第１の組織に塗布する工程；および
  該第１の合成ポリマーおよび該第２の合成ポリマーをインサイチュで架橋させ続ける工程。
  ４３．前記第１の合成ポリマーがｍ個の求核性基を有し、そして前記第２の合成ポリマーがｎ個の求電子性基を有し、ここで、ｍおよびｎがそれぞれ２以上であり、そしてｍ＋ｎが５以上である、請求項４２に記載の方法。」（CLAIM 42,43）
　
（２）  「本発明の組成物および方法での使用のために好ましい多求核性ポリマーは、複数の１級アミノ基およびチオール基のような求核性基を含むか、あるいは含むように修飾された合成ポリマーを含む。好ましい多求核性ポリマーは以下のものを含む：(i)２個以上の１級アミノ基またはチオール基を含むように合成された合成ポリペプチド；および(ii)２個以上の１級アミノ基またはチオール基を含むように修飾されたポリエチレングリコール。一般的に、チオール基と求電子性基の反応は１級アミノ基と求電子性基の反応よりも遅く進行する傾向がある。
  好ましい多求核性ポリペプチドは、１級アミノ基を含むアミノ酸（例えば、リジン）および／またはチオール基を含むアミノ酸（例えば、システイン）を組み込むように合成された合成ポリペプチドである。アミノ酸リジン（分子量145）で合成したポリマーであるポリリジンは特に好まれる。ポリリジンは任意の場所に６〜約4000の１級アミノ基、分子量で約870〜約580,000に相当するものを有するように調製された。
  本発明での使用のためのポリリジンは好ましくは、約1,000〜約300,000の範囲の分子量を有し、より好ましくは、約5,000〜約100,000の範囲であり；最も好ましくは、約8,000〜約15,000の範囲である。……
  ポリエチレングリコールは、……に記載された方法に従って複数の１級アミノ基またはチオール基を含むように化学的に修飾され得る。２個以上の１級アミノ基を含むように修飾されたポリエチレングリコールを、本明細書中では「多アミノPEG」という。…… 
  エチレンジアミン(H2N-CH2CH2-NH2)、テトラメチレンジアミン（H2N-(CH2)4-NH2)、ペンタメチレンジアミン（カダベリン）（H2N-(CH2)5-NH2)、ヘキサメチレンジアミン(H2N-(CH2)6-NH2)、ビス（2-ヒドロキシエチル）アミン(HN-(CH2CH2OH)2)、ビス（2-アミノエチル）アミン(HN-(CH2CH2NH2)2)、およびトリス（2-アミノエチル）アミン(N-(CH2CH2NH2)3)のようなポリアミンもまた、複数の求核性基を含む合成ポリマーとして使用され得る。」（第１０ページ第１９行−第１１ページ第２９行）
　
（３）「さらに、本発明の組成物は、生体適合性、非免疫原性成分で構成され、投与される組織部位において毒性の、潜在的に炎症性または免疫原性の反応産物を残さない。」（第５ページ第６−８行）
　
（４）「
生物接着剤としての架橋合成ポリマーの使用
  第１の表面の第２の表面への付着を達成するための一般的な方法において、第１の合成ポリマーおよび第２の合成ポリマーは、第１の表面に塗布され、次いで第１の表面は、第２の表面に接触され、第１の表面と第２の表面間の接着を達成する。……第１の合成ポリマーおよび第２の合成ポリマーの混合の後、架橋は、典型的には５〜60分内に完了する。しかし、完全な架橋が起こるために必要とされる時間は、多くの因子（これは、二つの合成ポリマーの種類および分子量を含み、最も詳細には二つの合成ポリマーの濃度（すなわち、より高濃度は、より速い架橋時間を生じる）を含む）に依存する。」（第２６ページ第２７行−第２８ページ第１６行）
　
（５）「
架橋合成ポリマー組成物の接着防止のための使用
  通常、比較的短時間内（すなわち、第１の合成ポリマーおよび第２の合成ポリマーの混合後５〜１５分）で、完全な架橋に到達した組成物が、外科接着の防止における使用に好ましく、手術部位は、外科手術手順の完了後、比較的まもなく閉じられ得る。」（第３１ページ第１−２２行）
　
 （６）「
実施例２
  以下の種々のジアミノPEGの貯蔵溶液を調製した：
  Jeffamine ED-2001(Texaco Chemical Company,Houston,TXから入手)10gを水9mlに溶解した。
  Jeffamine ED-4000(同様にTexaco Chemical Companyから入手)10gを水9mlに溶解した。  ジアミノPEG(3400MW,ShearwaterPolymers,Huntsville,ALから入手)0.1gを水300μlに溶解した。
  以下の表１で示すように、上記で調製した３種のジアミノPEG溶液それぞれを、３官能性に活性化されたSC-PEG(TSC-PEG,5000MW,同様にShearwater Polymersから入手)の水溶液と混合した。……
  ジアミノPEGおよびTSC-PEGの溶液をシリンジからシリンジへの混合を用いて混合した。各々の材料を、シリンジから押出し、そして３７℃で１時間保持した。
各々の材料は、ゲルを形成した。一般に、ゲルは、水含有量が増加するにつれて、より柔らかくなる；最も少ない量の水性溶媒（水またはPBS）を含むゲルが最も硬い。」（第３４ページ第５〜末行）
　
（７）「
実施例４
  0.1mlリン酸緩衝液(0.2M,pH=6.6)中の10mgのポリ-L-リジン臭化水素酸(8,000MW,Peninsula Laboratories，Belmont，CAから得た）を0.1ml PBS中の10mgの４官能性に活性化されたSE-PEG(10,000MW，Shearwater Polymers，Huntsville，ALから得た）と共に混合した。組成物はほとんど即時に軟らかいゲルを形成した。 」（第３６ページ第６〜１２行）
　
（８）「
実施例６
  pH6,7および8で、様々な濃度のテトラアミノPEGおよびテトラSE-PEGを含むゲルをペトリ皿で調製した。テトラアミノPEGおよびテトラSE-PEGを混合した後、皿を繰り返し傾けた；ゲル化時間は、処方物の流動が止まった点と見なした。様々なテトラアミノPEG／テトラSE-PEG処方物の、室温でのゲル化時間におけるpHの影響を以下の表６に示す。
  表６．テトラアミノPEG／テトラSE-PEG処方物のゲル形成におけるpHの効果
……
  ゲル形成に必要な時間は、pHの上昇およびテトラアミノPEGならびにテトラSE-PEG濃度の上昇に伴って短縮した。」
　表６には、テトラアミノPEGとテトラSE-PEGの濃度を２０〜２００ｍｇ／ｍｌ、ｐＨを６〜８としたとき、ゲル化時間が５秒〜９０分となることが、記載されている。（第３８ページ下から６行−第３９ページ下から８行）
　
　また、当審の拒絶の理由に引用された本願優先権主張の日願前に頒布された刊行物である特表平１０−５０３１０２号公報（以下「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている。
　
（９）「 １．ｉ）約8.0〜11.0のレンジ内のpHにおける約0.01−0.25モルのバッファー中のタンパク質の第１水性混合物、及びii）以下の式：
      Ｇ−LM−PEG−LM−Ｇ
により表される架橋剤の第２水性混合物、から本質的に成る接着剤組成物。上記式中、−PEG−は、以下の式：
      −Ｏ−(CH2−CH2−Ｏ−)a−
・・・により表されるオリゴマー・ジラジカルから成る群から選ばれたジラジカル断片であり；そして−Ｇは、スクシンイミジル、マレイミジル、フタルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフェニル又はトレジルから成る群から選ばれた脱離基である。
……
  ４．請求項１に記載の接着剤組成物であって、その第１混合物と第２混合物の組合せ物が、初めに液体であり、そして次に、約１分未満でその組織表面上で硬化して、その組織に結合し、そして約４〜60日以内に吸収される柔軟で実質的なマトリックスが得られることを特徴とする組成物。
……
　８．請求項１に記載の接着剤混合物を外科手術部位の周囲の組織に適用し、そしてそれを硬化させる段階を含む術後の接着を防止するためのインビボにおける方法。」（【特許請求の範囲】１〜８）
　
（１０）「この接着剤は、正常な治癒又は再生過程を妨害しない生物学的適合性材料から作られなければならない。好適な組織接着剤は、液体形態で容易に投与され、そして次に一旦適用されると速く、理想的には１分未満に硬化されることもできる。さらに、組織接着剤は、硬化した後、柔軟で、曲げやすく（pliant）残り、そして良好な機械強度をもたなければならない。最後に、組織接着剤は、許容される時間期間にわたり、アレルギー応答、悪い組織反応又は全身毒性効果を伴わずに、インビボにおいて完全に吸収され又は分解されなければならない。好ましくは、また、好適な接着剤は、それが適用された後容易に吸収されるであろう。」（第６ページ第１４−２１行）
　
（１１）「好ましい２官能価架橋剤は、約1,000−15,000のレンジ内の、そして好ましくは、約2,000−4,000のレンジ内の分子量（重量平均）をもつポリエチレン・グリコール誘導架橋剤を含む。この架橋剤の分子量が約1,000〜5,000のレンジ内にあるとき、この架橋剤は、一般に、約50−300mg／mlの濃度において水に溶解される。」（第７ページ第１７−２１行）
　
（１２）「本接着剤組成物の硬化時間が、異なるpH値をもつバッファーの使用によりあつらえられることができることも判明している。例えば、そのバッファーのpHを変えることにより、約10秒から約10分未満までその硬化速度時間を変化させることができる。……
  接着剤それ自体としての本接着剤組成物の使用に加え、本組成物は、シーラントとして使用されることもできる。この適用において使用されるとき、本組成物は、肺手術に目下関連する空気洩れを防止し、又は他の外科手術手順において出血を阻止し又は防止するために使用されることができる。このやり方で使用されるとき、下に横たわる組織は、比較的厚い接着剤の層により被覆されることができる。なぜなら、その組織それ自体が片側上でだけ治癒されることが必要であるからである。この接着剤の他の側は、硬化するとき、約４〜60日間の比較的短い時間期間にわたりインビボにおいて吸収されるであろうつるつるしたゲルを提示する。本接着剤組成物のこの特性の観点から、それは、最近の外科手術手順に関連する不所望の組織接着を防止するために使用されることもできる。」（第１２ページ２６行−第１４ページ第２０行）
　
（１３）表１に、２成分接着剤を調整のためにタンパク質として300,000mwのポリ−Ｌ−リジン(50mg/ml)、２官能価架橋剤として3400mwのPEG-SS2(260mg/m)、10,000mwのPEG-SS2(130mg/ml)又は10,000mwのPEG-SS2(260mg/ml)を使用した場合、硬化時間が、それぞれ１５秒、１０秒、１０秒となることが、記載されている。（第２０ページ）
　
  ３．当審の判断 
 　　 
 （１）対比　　　 
　
  引用例１には第１の組織および第２の組織の接着を防止する方法が記載されている（摘記事項（１）、（５））。この方法において第１の合成ポリマーおよび該第２の合成ポリマーはそれぞれ水溶液又はリン酸緩衝液に溶解して使用されている（摘記事項（６）、（７））。また、各ポリマー及びその架橋反応物は生体適合性であり（摘記事項（３））、架橋反応物は水性溶媒を含むゲル（摘記事項（６））すなわち架橋ヒドロゲルであることは明らかである。
　そうすると、引用例１のクレーム４３の発明（摘記事項（１））は
「第１の組織および第２の組織の接着を防止する方法であって、以下の工程を包含する、方法：
  ｍ個の求核性基を有する第１の合成ポリマーおよびｎ個の求電子性基を有する第２の合成ポリマー（ｍおよびｎはそれぞれ２以上であり、そしてｍ＋ｎが５以上である）について、各ポリマーの水性溶媒の溶液をそれぞれ調製する工程；
  該第１の合成ポリマー溶液および該第２の合成ポリマー溶液を混合することにより混合物を形成して、架橋を開始する工程；
  実質的な架橋が起こる前に該混合物を該第１の組織に塗布する工程；および
  該第１の合成ポリマーおよび該第２の合成ポリマーをインサイチュで架橋させ続け、生体適合性架橋ヒドロゲルを形成する工程」の態様を含むものと認められる。以下、これを「引用発明」という。）
　　　
　そこで、本願発明において、架橋剤官能基が全て求核性基であり、合成官能性ポリマー官能基が全て求電子性基である場合と引用発明とを対比する。
　引用発明のｍ個の求核性基を含む第１の生体適合性合成ポリマーはｎ個の求電子性基を含む第２の生体適合性合成ポリマーと架橋反応を行うことができるものであるから、本願発明の「ｎ個の架橋剤官能基を有する生体適合性架橋剤」に相当する。また、引用発明において第１と第２の合成ポリマーは第１の組織に塗布されインサイチュで架橋するのであるから、ヒドロゲル形成は第１の組織上即ち本願発明の「標的部位」でおこることは明らかである。
　そうすると、両者は、
「合成生体適合性架橋ヒドロゲルを標的部位で調製する方法であって、
ｎ個の架橋剤官能基を有する生体適合性架橋剤を提供する工程；
　該生体適合性架橋剤を第一の水性溶媒に溶解し、架橋剤溶液を形成する行程；
　ｍ個の合成官能性ポリマー官能基を有する合成生体適合性官能性ポリマーを提供する行程であって、ここで、ｍおよびｎがそれぞれ２以上であり、そしてｍ＋ｎが５以上であり、
、該合成架橋剤官能基が全て求核性であり、該全ての合成官能性ポリマー官能基が全て求電子性である、工程；
　該合成生体適合性官能性ポリマーを第二の水性溶媒に溶解し、合成官能性ポリマー溶液を形成する行程；ならびに
　該合成架橋剤および合成官能性ポリマー溶液を混合して、該架橋剤官能基と該合成官能性ポリマー官能基を反応させ、合成生体適合性架橋ヒドロゲルを標的部位で形成する行程であって、架橋反応が進んで、該合成官能性ポリマー溶液がゲル化する工程を包含する、前記方法。」
である点で一致し、以下の点で相違する。
　
相違点１
　本願発明は、生体適合性架橋剤が、分子量が２０００以下である生体適合性小分子架橋剤と生体適合性小分子架橋剤よりも少なくとも７倍の分子量を有する合成生体適合性官能性ポリマーを組み合わせるのに対し、引用発明では、この組合せが特定されていない点
相違点２
　本願発明が、合成官能性ポリマー溶液が６０秒以内にゲル化する工程を包含するのに対し、引用発明では、ゲル化時間が特定されていない点
　
（２）相違点についての判断
　　　　
・相違点１について
　引用例１には引用発明に使用しうる求核性ポリマー（本願発明の架橋剤に相当）として多求核性ポリペプチド、多アミノＰＥＧ、ポリアミン等が挙げられ、多求核性ポリペプチドの例として分子量約870〜約580,000のポリリジン、ポリアミンの例としてエチレンジアミン(H2N-CH2CH2-NH2)（分子量６０）、テトラメチレンジアミン（H2N-(CH2)4-NH2)（分子量８８）、ペンタメチレンジアミン（カダベリン）（H2N-(CH2)5-NH2)（分子量１０２）等いずれも分子量の小さいポリアミンが例示されている（摘記事項（２））。また、多アミノＰＥＧとして実施例２には、分子量２０００（Jeffamine　ED-2001），４０００（Jeffamine　ED-4000）分子量３４００のジアミノPEGが用いられている（摘記事項（６））。
　また、引用例２には引用例１と同様組織等の表面で生体適合性架橋ヒドロゲルを調製する方法に使用される２官能価架橋剤として約1,000−15,000のレンジ内の分子量（重量平均）をもつポリエチレン・グリコール誘導架橋剤が記載されている（摘記事項（１１））。
　このように、分子量の比較的小さいものが多求核性ポリマー（あるいは架橋剤）として使用可能であることは引用例１、２において既に開示されているのであるから、引用発明において、例えば、引用例１中に列挙されている分子量８７０のポリリジンや分子量６０のエチレンジアミンなど分子量２０００未満の多求核性ポリマーを利用することも当業者が容易に行う範囲内のものである。
　そして、組織の接着を防止するに好適なゲルとしては、組織に馴染む柔軟性、曲がりやすさを有すると同時に生体内において必要な時間分解されないものであること（摘記事項（１０））が必要であることもよく知られているのであるから、架橋剤として分子量が小さいものを採用する場合、組み合わせるべき求電子性ポリマーとして比較的分子量の大きいものを選択することも当業者が容易に想起し得たことである。
　そして、上記に例示の分子量の小さい架橋剤を単に引用例１において具体的に示された市販品のＳＣ−ＰＥＧ（分子量５０００，１００００）と組合せた場合でも、その分子量は優に架橋剤の７倍をこえるのであるから、本願発明において求電子性ポリマーの分子量を架橋剤の少なくとも７倍の分子量と特定した点に格別の困難性を見いだすことはできない。
　　　
・相違点２について
　引用例１においては、ゲル化時間については実施例６に架橋剤、ポリマーの濃度及びＰＨ条件によって５秒から９０分まで変化することが示されている（摘記事項（８））が、どの程度が望ましいゲル化時間であるかについて特段の記載はされていない。
　一方、引用例２には、引用例１と同様の用途に使用される接着剤組成物についてそのゲル硬化時間は理想的には１分未満であること（摘記事項（９），（１０））とし、接着剤組成物の硬化時間は、ゲルを形成する成分である架橋剤や蛋白質を溶解するバッファーのpHを変えることにより、約10秒から約10分未満までその硬化速度時間を変化させることができること（摘記事項（１２））、実際にタンパク質として合成のポリ−Ｌ−リジン及び架橋剤として合成のＰＥＧ−ＳＳ２の２成分からなる接着剤が、１０〜２０秒で硬化したこと（摘記事項（１３））の記載もなされている。
　そうすると引用発明においても、ゲル化時間を理想的な硬化時間とされる６０秒以内とするよう、架橋剤や合成ポリマー溶液の濃度やｐＨの調整を行うことは、当業者が容易に想到し得ることである。
　　
　そして、本願明細書に記載の本願発明の効果にしても、引用例１及び２から当業者が予測し得る範囲内のものである。
　　
　請求人は、引用例１の実施例６は、単にｐＨ６でゲル化時間が短くなることを示しているに過ぎず、かえって引用例１では第１合成ポリマーと第２合成ポリマーの混合後、例えば５〜１５分間程度のゲル化時間が好ましいことを示しているから、引用発明における当該両合成ポリマーの種類、分子量を変更して架橋ポリマー組成物を調製し、６０秒以内のゲル化時間を有する好適な組み合わせを調べることは、引用例１には全く示唆されておらず、当業者が容易になし得ることではない旨反論している。
　しかし、引用例１の摘記事項（５）の５〜６０分や摘記事項（６）の５〜１５分という時間は、架橋反応が完了する時間、完全な架橋反応に到達するに要する時間として記載されているものである。これが、ゲル化時間とは異なる尺度のものであることは、引用例１の実施例４において、ほとんど即時に柔らかいゲルを形成した例を示していること、実施例６においてゲル化時間を処方物の流動が止まった点と見なし、架橋反応の完了時間の下限である５分を大きく下回る秒単位のゲル化時間も数多く示していること（摘記事項（８））からも明らかである。
　したがって、摘記事項（４），（５）の架橋時間についての記載は、引用発明においてゲル化時間を６０秒以内といった短い時間に設定することをなんら妨げるものではなく、上記主張は採用できない。
　
４．むすび
　以上のとおりであるから、本願発明は、引用例１及び２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 
　よって、結論のとおり審決する。