(57)【要約】  本発明の課題は、二環性アミノカルボン酸誘導体の薬理学的に許容される塩の結晶を提供することである。  解決手段は、[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸一(ベンゼンスルホン酸)塩の結晶である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸一(ベンゼンスルホン酸)塩の結晶。
【請求項２】
粉末X線回折で回折角(2θ(°))として、約10.9、17.1、22.0、24.0、27.6、及び33.3にピークを有する請求項1記載の結晶（FormI結晶）。
【請求項３】
粉末X線回折で回折角(2θ(°))として、約5.46、10.94、17.14、18.66、22.02、24.02、27.64、28.86、33.32、及び33.94にピークを有する請求項1記載の結晶（FormI結晶）。
【請求項４】
図1に示すX線回折パターンを有する請求項1記載の結晶（FormI結晶）。
【請求項５】
熱重量測定/示差熱分析において、140℃付近と185℃付近に吸熱ピークを有し、融解温度までの質量減少が1%未満である結晶である請求項1-4のいずれか一項記載の結晶（FormI結晶）。
【請求項６】
粉末X線回折で回折角(2θ(°))として、約16.3、17.8、18.6、23.3、23.7及び24.7にピークを有する請求項1記載の結晶（FormII結晶）。
【請求項７】
粉末X線回折で回折角(2θ(°))として、約5.32、16.30、17.40、17.80、18.60、19.74、20.90、23.34、23.66及び24.72にピークを有する請求項1記載の結晶（FormII結晶）。
【請求項８】
図5に示すX線回折パターンを有する請求項1記載の結晶（FormII結晶）。
【請求項９】
熱重量測定/示差熱分析において、180℃付近に吸熱ピークを有し、融解温度までの質量減少が1%未満である請求項1又は6-8のいずれか1項記載の結晶（FormII結晶）。
【請求項１０】
粉末X線回折で回折角(2θ(°))として、約10.7、21.5、23.3、27.0、32.5、33.8及び38.2にピークを有する請求項1記載の結晶（FormIII結晶）。
【請求項１１】
粉末X線回折で回折角(2θ(°))として、約4.84、5.34、5.62、5.90、10.70、21.52、23.32、27.00、28.48、32.54、33.80及び38.16にピークを有する請求項1記載の結晶（FormIII結晶）。
【請求項１２】
図9に示すX線回折パターンを有する請求項1記載の結晶（FormIII結晶）。
【請求項１３】
熱重量測定/示差熱分析において、180℃付近に吸熱ピークを有し、融解温度までの質量減少が1%未満である請求項1又は10-12のいずれか1項記載の結晶（FormIII結晶）。
【請求項１４】
請求項1-13のいずれか一項記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１５】
疼痛の治療のための医薬組成物である、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
疼痛が神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に伴う疼痛である、請求項15記載の医薬組成物。
【請求項１７】
疼痛の治療における使用のための請求項1-13のいずれか一項記載の結晶。
【請求項１８】
請求項1-13のいずれか一項記載の結晶の有効量を患者に投与することからなる疼痛の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環性アミノカルボン酸誘導体の薬理学的に許容される塩であって、α2δリガンドとして活性を有し、電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに対して親和性がある薬理学的に許容される塩の結晶とその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
これまでに、神経因性疼痛の治療薬としてα2δリガンドが知られており、そのようなα2δリガンドとしては、例えば、ガバペンチン、プレガバリンなどがある(特許文献1-4)。【０００３】
また、出願人は、α2δリガンドとして活性を有する薬理学的に許容される塩である、[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸一(ベンゼンスルホン酸)塩(以下に示す化合物の塩(I))とその製造方法として、特許文献5-7を報告している。【０００４】
【化１】
2018003980.tif 000002
【０００５】
医薬品の工業化においては、一般的に一定の品質及び保存安定性を有し、安定的に大量供給可能な原薬がその製造及び開発のために必要である。したがって、化合物の塩(I)の工業化においても、それに適した原薬が必要であり、当該原薬を得るには工業化に適する結晶の取得が必要である。【０００６】
工業化に適する結晶とは、一定の品質を有する単一の結晶が再現性よく得られ、医薬の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給することが可能で、工業生産における大量合成に好適な結晶であることが望ましい。また更に、得られた結晶は、吸湿性が低く、光安定性が優れていることにより保存安定性に優れることが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】US 2006/154929
【特許文献２】US 2003/220397
【特許文献３】US 2004/152779
【特許文献４】US 2003/78300
【特許文献５】US 2010/249229
【特許文献６】US 2012/71685
【特許文献７】US 2015/218123
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、化合物の塩(I)の新規な結晶とその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、化合物の塩(I)の新規な結晶を獲得するため長年に渡って鋭意研究を行った結果、明細書中に説明する方法により、幾つかの新規な結晶を得ることができた。本発明の化合物の塩(I)の新規な結晶は、以下に「FormI結晶」、「FormII結晶」及び「FormIII結晶」として説明する。【００１０】
本発明は、以下に関する。
[1]
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸一(ベンゼンスルホン酸)塩の結晶。
[2]
粉末X線回折で回折角(2θ(°))として、約10.9、17.1、22.0、24.0、27.6、及び33.3にピークを有する[1]記載の結晶（FormI結晶）。
[3]
粉末X線回折で回折角(2θ(°))として、約5.46、10.94、17.14、18.66、22.02、24.02、27.64、28.86、33.32、及び33.94にピークを有する[1]記載の結晶（FormI結晶）。
[4]
図1に示すX線回折パターンを有する[1]記載の結晶（FormI結晶）。
[5]
熱重量測定/示差熱分析において、140℃付近と185℃付近に吸熱ピークを有し、融解温度までの質量減少が0-1%未満である結晶である[1]-[4]のいずれか1項記載の結晶（FormI結晶）。
[6]
粉末X線回折で回折角(2θ(°))として、約16.3、17.8、18.6、23.3、23.7及び24.7にピークを有する[1]記載の結晶（FormII結晶）。
[7]
粉末X線回折で回折角(2θ(°))として、約5.32、16.30、17.40、17.80、18.60、19.74、20.90、23.34、23.66及び24.72にピークを有する[1]記載の結晶（FormII結晶）。
[8]
図5に示すX線回折パターンを有する[1]記載の結晶（FormII結晶）。
[9]
熱重量測定/示差熱分析において、180℃付近に吸熱ピークを有し、融解温度までの質量減少が0-1%未満である[1]又は[6]-[8]のいずれか1項記載の結晶（FormII結晶）。
[10]
粉末X線回折で回折角(2θ(°))として、約10.7、21.5、23.3、27.0、32.5、33.8及び38.2にピークを有する[1]記載の結晶（FormIII結晶）。
[11]
粉末X線回折で回折角(2θ(°))として、約4.84、5.34、5.62、5.90、10.70、21.52、23.32、27.00、28.48、32.54、33.80及び38.16にピークを有する[1]記載の結晶（FormIII結晶）。
[12]
図9に示すX線回折パターンを有する[1]記載の結晶（FormIII結晶）。
[13]
熱重量測定/示差熱分析において、180℃付近に吸熱ピークを有し、融解温度までの質量減少が0-1%未満である[1]又は[10]-[12]のいずれか1項記載の結晶（FormIII結晶）。
[14]
[1]-[13]のいずれか一項記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
[15]
疼痛の治療のための医薬組成物である、[14]記載の医薬組成物。
[16]
疼痛が神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に伴う疼痛である、[15]記載の医薬組成物。
[17]
疼痛の治療のための[1]-[13]のいずれか一項記載の結晶。
[18]
[1]-[13]のいずれか一項記載の結晶の有効量を患者に投与することからなる疼痛の治療方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、化合物の塩(I)の新規な結晶とその製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】FormI結晶の粉末X線回折パターンを示す。縦軸に強度(cps)を横軸に回折角(2θ(°))を示す。
【図２】FormI結晶の粉末X線回折の特徴的ピーク(2θ(°))、d値(Å)および相対強度(%)を示す。
【図３】FormI結晶のDTAプロフィール及びTGプロフィールを示す。DTAの図は、縦軸に熱量(μV)を、横軸に温度(℃)を示す。TGの図は、縦軸に重量変化(%)を、横軸に温度(℃)を示す。
【図４】FormI結晶の元素分析値を示す。
【図５】FormII結晶の粉末X線回折パターンを示す。縦軸に強度(cps)を横軸に回折角(2θ(°))を示す。
【図６】FormII結晶の粉末X線回折の特徴的ピーク(2θ(°))、d値(Å)および相対強度(%)を示す。
【図７】FormII結晶のDTAプロフィール及びTGプロフィールを示す。DTAの図は、縦軸に熱量(μV)を、横軸に温度(℃)を示す。TGの図は、縦軸に重量変化(%)を、横軸に温度(℃)を示す。
【図８】FormII結晶の元素分析値を示す。
【図９】FormIII結晶の粉末X線回折パターンを示す。縦軸に強度(cps)を横軸に回折角(2θ(°))を示す。
【図１０】FormIII結晶の粉末X線回折の特徴的ピーク(2θ(°))、d値(Å)および相対強度(%)を示す。
【図１１】FormIII結晶のDTAプロフィール及びTGプロフィールを示す。DTAの図は、縦軸に熱量(μV)を、横軸に温度(℃)を示す。TGの図は、縦軸に重量変化(%)を、横軸に温度(℃)を示す。
【図１２】FormIII結晶の元素分析値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
化合物の塩(I)は、[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸一(ベンゼンスルホン酸)塩であり、特許文献5-7等に記載されており、神経因性疼痛の治療薬としての利用が期待されている。
【００１５】
【化２】
2018003980.tif 000003
【００１６】
本発明の化合物の塩(I)の「Form I結晶」、「Form II結晶」及び「Form III結晶」は、特定の制御可能な条件下において、一定の品質を有する単一の結晶として再現性よく得られる。また、これらの結晶は安定的に供給することが可能であり、化合物の塩(I)の工業化に適する結晶である。
【００１７】
[Form I結晶]
Cu−Kα線を使用して得られる粉末X線回折の回折角(2θ(°))として、約10.9、17.1、22.0、24.0、27.6、及び33.3にピークを有する結晶であり、好適には、約5.46、10.94、17.14、18.66、22.02、24.02、27.64、28.86、33.32、及び33.94にピークを有する結晶である。
【００１８】
熱重量測定/示差熱分析において、140℃付近にFormIIへの結晶転換に起因する吸熱ピークを示し、185℃付近に融解及び融解に引き続き起こる分解に起因する吸熱ピークを示す結晶である。融解温度までに質量減少を示さないか、示しても1%程度と僅かである結晶である。
【００１９】
（Form I結晶の製造方法）
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸を、溶媒に懸濁又は溶解する。この場合の溶媒は、t-ブチルメチルエーテル、アセトン、水、アセトニトリル、アニソール、酢酸等、又はそれらの混合溶媒が用いられる。より好適な溶媒としては、アニソールが挙げられる。
【００２０】
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸の懸濁液又は溶液に、ゆっくりとベンゼンスルホン酸溶液を加える。この場合の溶媒は、t-ブチルメチルエーテル、アセトン、水、アセトニトリル、アニソール、酢酸等、又はそれらの混合溶媒が用いられる。より好適な溶媒としては、アニソールが挙げられる。
【００２１】
加えるベンゼンスルホン酸の当量は、[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸に対して、1.00-1.1が好ましく、1.02-1.06がより好ましい。
【００２２】
さらに、必要に応じて、溶媒を添加して撹拌を続ける。
【００２３】
さらに、必要に応じて、温度を下げて撹拌を続ける。
【００２４】
析出した結晶は、ろ別して取り、溶媒で洗浄後、減圧乾燥して結晶を得る。
【００２５】
[Form II結晶]
Cu−Kα線を使用して得られる粉末X線回折の回折角(2θ(°))として、約16.3、17.8、18.6、23.3、23.7及び24.7にピークを有する結晶、好適には、約5.32、16.30、17.40、17.80、18.60、19.74、20.90、23.34、23.66及び24.72にピークを有する結晶でありである。
【００２６】
熱重量測定/示差熱分析において、180℃付近に融解及び融解に引き続き起こる分解に起因する吸熱ピークを示す結晶である。融解温度までの質量減少は0.3%程度でFormII結晶が無溶媒和物であることが支持された。
【００２７】
（Form II結晶の製造方法）
実施例1で得られたFormI結晶を約140℃から185℃に加熱してForm II結晶を得る。好ましくは、室温から少しずつ温度を上げて約160℃から185℃まで加熱する。さらに好ましくは、10°C/minで、180℃程度まで加熱する。その後、室温に戻すことによってFormII結晶を得る。加熱方法に特に決まりはないが、好ましくは、示差走査熱量計(DSC、Differential scanning calorimetry)を用いて加熱操作を行う。
【００２８】
[Form III結晶]
Cu−Kα線を使用して得られる粉末X線回折の回折角(2θ(°))として、約10.7、21.5、23.3、27.0、32.5、33.8及び38.2にピークを有する結晶であり、好適には、約4.84、5.34、5.62、5.90、10.70、21.52、23.32、27.00、28.48、32.54、33.80及び38.16にピークを有する結晶である。
【００２９】
熱重量測定/示差熱分析において、約180℃に融解及び融解に引き続き起こる分解に起因する吸熱ピークを示す結晶である。融解温度までの質量減少は0.4%程度でForm IIIが無溶媒和物であることが支持された。
【００３０】
（Form III結晶の製造方法）
実施例1で得られたFormI結晶を水溶液として、凍結乾燥する。水溶液の濃度に特に決まりはないが、好ましくは10 mg/mL程度である。
【００３１】
凍結乾燥条件は融解温度以下で予備乾燥の後、室温付近で十分に乾燥する。 望ましくは低温で乾燥した後、段階的に温度を上げながら乾燥し、最後に室温以上で、十分乾燥する。
例えば、-40℃で600分間、-20℃で1200分間、-5℃で1200分間と少しずつ温度を上げて、最終的に、25℃-30℃程度で、1440分間程度以上放置することによって、Form III結晶を得る。
【００３２】
本明細書において、特に記載されない限り、粉末X線回折分析の値はCu−Kα線を使用して得られた値である。Cu−Kα線以外のX線を用いた場合、2θ(°)は、式2dsinθ＝nλ(dは2つの面の間隔、nは任意の整数、λはX線の波長)の式に従って変動するが、これらは本願発明の結晶を実質的に等価な別の表現方法によって表現したものに過ぎず、本願発明の範囲に含まれ、このことは結晶分野の当業者によって容易に理解され得る。また、これらのチャートによって示されるピークの相対強度は、例えば、サンプルの結晶化の程度又は調製方法などに依存して変動し得る。2θ(°)は、実質的に変動しないが、結晶分野の当業者によって認識されている程度の誤差範囲(一般に、±0.2°の範囲)内で変動し得る。角度2θで表される粉末X線回折の特徴ピークにおいて、「約」とは±0.2°、別の態様としては、±0.1°を示す。
【００３３】
粉末X線回折分析の値はデータの性質上、結晶の同一性認定において、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少は変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
【００３４】
熱重量測定/示差熱分析における吸熱ピークにおいて、「付近」とは±5℃を意味し、別の態様としては±2℃を意味する。例えば、FormIII結晶の吸熱ピークは、180℃付近、即ち、175−185℃を意味する。
【００３５】
熱重量測定/示差熱分析における融解温度までの質量減少において、「程度」とは、±0.05%を意味する。例えば、FormIII結晶の融解温度までの質量減少は0.4%程度であり、即ち、0.35−0.45%を意味する。
【００３６】
各結晶はそれぞれ熱重量測定/示差熱分析の結果においても結論づけられるが、測定機器、昇温速度やデータ解析によっても多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
【００３７】
また、本発明は純粋な化合物の塩(I)の「FormI結晶」、「FormII結晶」及び「FormIII結晶」に関するものであるが、化合物の塩(I)の「FormI結晶」、「FormII結晶」及び「FormIII結晶」の混合物も本発明に包含される。
【００３８】
(製剤例1)
FormI結晶(4.39mg)、マンニトール(83.51mg)、カルメロースカルシウム(10mg)、ステアリン酸マグネシウム(10.7mg)、コーティング剤(適量)を、周知の方法に従って、コーティングされた錠剤を製造する。
【００３９】
(製剤例2)
FormII結晶(4.39mg)、マンニトール(83.51mg)、カルメロースカルシウム(10mg)、ステアリン酸マグネシウム(10.7mg)、コーティング剤(適量)を、周知の方法に従って、コーティングされた錠剤を製造する。
【００４０】
(製剤例3)
FormIII結晶(4.39mg)、マンニトール(83.51mg)、カルメロースカルシウム(10mg)、ステアリン酸マグネシウム(10.7mg)、コーティング剤(適量)を、周知の方法に従って、コーティングされた錠剤を製造する。
【００４１】
本発明はまた、本発明の結晶を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、少なくともFormI結晶、FormII結晶又はFormIII結晶を一部に含む。
【００４２】
例えば、当該医薬組成物にFormI結晶を含有する場合に、FormI結晶以外の結晶形(例えば、FormII結晶及び/又はFormIII)が存在していてもよい。当該医薬組成物に含まれるFormI結晶の割合は、当該医薬組成物中に含有する有効成分全体に対して、0.01重量％−99.9重量％の範囲、例えば、0.01重量％以上、0.1重量％以上、1重量％以上、10重量％以上、50重量％以上、90重量％以上、95重量％以上、98重量％以上、99重量％以上、99.5重量％以上、99.6重量％以上、99.7重量％以上、99.8重量％以上又は99.9重量％以上含まれていればよい。FormI結晶が医薬組成物に含まれているかどうかは、本明細書に記載される機器分析方法(例えば、粉末X線回折、熱分析等)により確認することができる。
【００４３】
本願発明の結晶を有効成分として含む医薬は、好ましくは、本願発明の結晶と1種又は2種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができるが、好ましくは、経口的に投与される。
【００４４】
上記の医薬組成物の製造に用いる薬学的に許容可能な担体としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤又は粘着剤を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００４５】
経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。また、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤又は貼付剤を挙げることができる。
【００４６】
本発明の結晶の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて適宜選択することができるが、例えば、以下のような投与方法が考えられる。
【００４７】
神経障害性疼痛や線維筋痛症に伴う疼痛の治療に用いる場合には、有効成分(フリー体として)を、通常、成人には初期用量として1日1-50mgを1日2回に分けて経口投与し、その後1週間以上かけて1日用量として5-50mg程度まで漸増する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日最高用量はある程度を超えないこととする。
【実施例】
【００４８】
以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００４９】
以下に各種分析と測定に用いた機器とその条件を示す。【００５０】
X線回折測定(XRD、X-ray diffraction)
測定に使用した機器：株式会社 リガク製 RINT TTR-III
X線源：CuKα
方法：反射法
管電圧：50 kV
管電流：300 mA
走査範囲：2°−40°
走査速度：2°/min
サンプリング幅：0.02°
回転速度：120 rpm
試料量：約10 mg【００５１】
熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA、Thermo Gravimetry/Differential Thermal Analysis)
測定に使用した機器：株式会社 日立ハイテクサイエンス製 TG/DTA6200
測定温度範囲：30°C−250°C
昇温速度：10°C/min
雰囲気ガス：窒素
窒素ガス流量：200 mL/min
試料量：3−5 mg【００５２】
元素分析
測定に使用した機器
CHN：株式会社 ジェイ・サイエンス・ラボ製 元素分析装置 JM10
S：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製Dionex ICS-1500【００５３】
(実施例1)FormI結晶の製造
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸(8.0g、38.2mmol)をアニソール(156mL)に懸濁し、そこにアニソール(20mL)に溶解したベンゼンスルホン酸(6.29g、39.78mmol)を2時間かけて滴下した。【００５４】
この懸濁液にアニソール(8mL)を加えた後、室温で1.5時間攪拌した。アセトン(40mL)を加えてさらに1.5時間攪拌後、2℃まで冷却した。懸濁液をろ過、ろ別した固体を冷却したアセトン(28mL)で洗浄後、減圧乾燥して目的の結晶を得た(13.16g、93.7%(目的物HPLCarea％99．89％))。【００５５】
(実施例2)FormII結晶の製造
実施例1で得られたFormI結晶(694.345mg)を複数回に分けて(20−30mgずつ)、示差走査熱量計(DSC、Differential scanning calorimetry)を用いて以下の温度プログラムにて加熱後室温に戻した。得られたFormII結晶はまとめて100号篩を用いて篩過した(671.74mg、収率：96.7%)。
使用機器：日立ハイテクサイエンス製 DSC6220
開始温度：25°C、終了温度：180°C、昇温速度：10°C/min、ホールド：0 min            【００５６】
(実施例3)FormIII結晶の製造
実施例1で得られたFormI結晶(800.13mg)に水、約80mLを加え溶かした。この溶液をガラス瓶、16本に分注入した。予備凍結の後、以下の温度プログラムに従い凍結乾燥してFormIII結晶を得た(744.81mg、収率：93.1%)。
1)-40℃：600分間
2)-20℃：1200分間
3)-5℃：1200分間
4)最終温度(25℃−30℃) 1440分間以上
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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