【手続補正書】
【提出日】平成30年11月22日(2018.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】原発性のホルモン耐性子宮内膜癌および乳癌の治療方法
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１４年１１月７日に出願された米国仮出願第６２／０７６，５４６号の優先権を主張するものであり、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、（ｉ）クリダニモド（ｃｒｉｄａｎｉｍｏｄ）またはその塩もしくはエステルおよび（ｉｉ）プロゲステロン受容体（ＰＲ）作動薬を投与する工程を含む、原発性のプロゲステロン受容体陰性（ＰＲ−）子宮内膜癌の治療方法を提供する。本発明は、（ｉ）クリダニモドまたはその塩もしくはエステルおよび（ｉｉ）選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）または選択的エストロゲン受容体抑制薬（ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）（ＳＥＲＤ）を投与する工程を含む、原発性のエストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）乳癌の治療方法をさらに提供する。また、上記方法に関連する組成物も提供する。
【背景技術】
【０００３】
子宮内膜癌は最も一般的な浸潤性の婦人科癌のうちの１つである。現在のところ、患者に有用な再発性または転移性の子宮内膜癌の治療法は存在しない。
【０００４】
子宮内膜の増殖はエストロゲンおよびプロゲステロンによって制御されている。子宮内膜癌の発生は、プロゲステロンの分化作用によって調節されないエストロゲン過剰曝露に関連している。子宮内膜の腺上皮におけるプロゲステロンの役割は、主として細胞分化を誘導し、かつエストロゲン媒介性細胞増殖を抑制することである。プロゲステロンの生体機能は、核においてリガンド応答性の転写因子として機能するプロゲステロン受容体によって媒介される。
【０００５】
プロゲステロン受容体（ＰＲ）の発現は、プロゲスチン治療への応答および良好な予後と正に相関していた(Creasmanら, Obstet Gynecol 1980; 55:363-370)。全奏功率は、プロゲステロン受容体が多く存在する腫瘍を有する患者では７２％であるがプロゲステロン受容体が少ない病変部を有する患者ではたった１２％であると報告された(Ehrlichら, Am J Obstet Gynecol 1988; 158:796-807)。残念なことに、プロゲスチン治療により、標的組織内でＰＲの枯渇が生じる(Satyaswaroopら, Cancer Lett 1992; 62: 107-114)。従って、機能的ＰＲの持続的発現は、プロゲスチン治療の成功にとって必要である可能性が高い。
【０００６】
プロゲスチン治療の有効性の持続時間は比較的短く、無進行期間は２．５〜８．５ヶ月の範囲である(Jacobsenら, J Biol Chem. 2002; 277(31): 27793-27800)。ＰＲ−癌、特に原発性のＰＲ−癌は、以前はホルモン療法によって治療不可能なものとみなされていた。プロゲスチンを用いた子宮内膜癌（ＥＣ）の治療を推奨している臨床ガイドラインもあるが、その癌がＰＲ＋である場合にのみ推奨されている。例えば、M. M. Baekelandtl & M. Castiglione, Endometrial carcinoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up（子宮内膜癌：診断、治療および経過観察のためのＥＳＭＯ臨床勧告）, Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv29-iv31, iv30 (2009)（「プロゲステロン薬．．．はステロイド受容体陽性腫瘍において活性である」）を参照されたい。
【０００７】
手術不可能な乳癌の主要な治療法の１つは抗エストロゲン薬を用いるホルモン療法である。しかし、そのような治療法はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）の腫瘍を有する乳癌患者の４０〜５０％で有効であるが、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）疾患を有する患者の７〜８％でしか有効ではない(Pariら, Cancer 1984; 54:2237-2242; Croweら, Surg Gynecol Obstet. 1991; 173:273-278; Aaltomaaら, Ann Med. 1991; 23:643-648; Fisherら, Lancet 2004; 364:858-868)。
【発明の概要】
【０００８】
背景技術の箇所に明記されているように、当該技術分野において子宮内膜癌および乳癌、特に原発性のプロゲステロン受容体陰性（ＰＲ−）子宮内膜癌および原発性のエストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）乳癌の治療のための新規な方法の開発が強く求められている。本発明は、原発性のプロゲステロン受容体陰性（ＰＲ−）子宮内膜癌および原発性のエストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）乳癌の治療のための新しい方法および組成物を提供することにより、この必要性および他の必要性を満たすものである。
【０００９】
一態様では、本発明は、（ｉ）対象の癌細胞をプロゲステロン受容体（ＰＲ）作動薬の阻害作用に対して感作させるのに十分な有効量のクリダニモドまたはその塩もしくはエステルおよび（ｉｉ）治療的有効量のＰＲ作動薬（まとめて治療処置薬を構成する（ｉ）および（ｉｉ））を対象に投与する工程を含む、それを必要としている対象における原発性のプロゲステロン受容体陰性（ＰＲ−）子宮内膜癌の治療方法を提供する。一実施形態では、上記治療方法により、ＲＥＣＩＳＴ基準（例えば、ＲＥＣＩＳＴ１．０またはＲＥＣＩＳＴ１．１）による「完全奏効（ＣＲ）」、「部分奏効（ＣＲ／ＰＲ）」または「安定（ＳＤ）」が生じる。一実施形態では、ＰＲ作動薬はプロゲステロンである。別の実施形態では、ＰＲ作動薬は、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、フロ酸モメタゾンおよび合成のプロゲスチンＲ５０２０からなる群から選択される。一実施形態では、クリダニモドまたはその塩もしくはエステルの有効量は対象の癌細胞においてＰＲを誘導するのに十分な量である。具体的な一実施形態では、クリダニモドまたはその塩もしくはエステルの有効量は、１ｍｇのサイトゾルタンパク質当たり１０ｆｍｏｌ超のＰＲ受容体レベルになるまで、あるいは免疫組織化学染色によって決定した場合に１％以上の癌細胞がＰＲ陽性になるまで対象の癌細胞においてＰＲを誘導する。別の実施形態では、クリダニモドまたはその塩もしくはエステルの有効量は対象の癌細胞においてＰＲの不活性型を活性化させるのに十分な量である。一実施形態では、クリダニモドまたはその塩もしくはエステルの有効量は１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。一実施形態では、クリダニモドまたはその塩もしくはエステルを単回１日量で、あるいは１日置きまたは１週間に２回投与する。一実施形態では、（ｉ）クリダニモドまたはその塩もしくはエステルおよび（ｉｉ）ＰＲ作動薬を（例えば、１つの組成物または２つの別個の組成物として）同時に投与する。別の実施形態では、（ｉ）クリダニモドまたはその塩もしくはエステルを（ｉｉ）ＰＲ作動薬の前に投与する。一実施形態では、（ｉ）クリダニモドまたはその塩もしくはエステルおよび（ｉｉ）ＰＲ作動薬の投与前に、対象から得られた癌試料におけるＰＲの発現レベルを（例えば、リガンド結合アッセイを用いて）決定する。
【００１０】
関連する態様では、本発明は、（ｉ）クリダニモドまたはその塩もしくはエステルおよび（ｉｉ）ＰＲ作動薬を含む医薬組成物を提供する。本発明は、治療的有効量の前記医薬組成物を対象に投与する工程を含む、それを必要としている対象における原発性のプロゲステロン受容体陰性（ＰＲ−）子宮内膜癌の治療方法も提供する。一実施形態では、本医薬組成物は薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む。一実施形態では、ＰＲ作動薬はプロゲステロンである。別の実施形態では、ＰＲ作動薬は、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、フロ酸モメタゾンおよび合成のプロゲスチンＲ５０２０からなる群から選択される。
【００１１】
別の態様では、本発明は、（ｉ）対象の癌細胞を選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）または選択的エストロゲン受容体抑制薬（ＳＥＲＤ）の阻害作用に対して感作させるのに十分な有効量のクリダニモドまたはその塩もしくはエステルおよび（ｉｉ）治療的有効量のＳＥＲＭまたはＳＥＲＤ（まとめて治療処置薬を構成する（ｉ）および（ｉｉ））を対象に投与する工程を含む、それを必要としている対象における原発性のエストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）乳癌の治療方法を提供する。一実施形態では、上記治療方法により、ＲＥＣＩＳＴ基準（例えば、ＲＥＣＩＳＴ１．０またはＲＥＣＩＳＴ１．１）による「完全奏効（ＣＲ）」、「部分奏効（ＣＲ／ＰＲ）」または「安定（ＳＤ）」が生じる。一実施形態では、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。一実施形態では、ＳＥＲＭはタモキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｉｆｅｎｅ）およびＥＭ８００からなる群から選択される。一実施形態では、ＳＥＲＤはフルベストラント、ＳＲＩ６２３４（ＴＡＳ１０８）、ＺＫ７０３およびＺＫ２５３からなる群から選択される。一実施形態では、クリダニモドまたはその塩もしくはエステルの有効量は対象の癌細胞においてエストロゲン受容体（ＥＲ）を誘導するのに十分な量である。具体的な一実施形態では、クリダニモドまたはその塩もしくはエステルの有効量は、１ｍｇのサイトゾルタンパク質当たり１０ｆｍｏｌ超のＥＲ受容体レベルになるまで、あるいは免疫組織化学染色によって決定した場合に１％以上の癌細胞がＥＲ陽性になるまで対象の癌細胞においてＥＲを誘導する。一実施形態では、クリダニモドまたはその塩もしくはエステルの有効量は１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。一実施形態では、クリダニモドまたはその塩もしくはエステルを単回１日量で、あるいは１日置きまたは１週間に２回投与する。一実施形態では、（ｉ）クリダニモドまたはその塩もしくはエステルおよび（ｉｉ）ＳＥＲＭまたはＳＥＲＤを（例えば、１つの組成物または２つの別個の組成物として）同時に投与する。一実施形態では、（ｉ）クリダニモドまたはその塩もしくはエステルを（ｉｉ）ＳＥＲＭまたはＳＥＲＤの前に投与する。一実施形態では、（ｉ）クリダニモドまたはその塩もしくはエステルおよび（ｉｉ）ＳＥＲＭまたはＳＥＲＤの投与前に、対象から得られた癌試料におけるＥＲの発現レベルを（例えば、リガンド結合アッセイを用いて）決定する。
【００１２】
関連する態様では、本発明は、（ｉ）クリダニモドまたはその塩もしくはエステルおよび（ｉｉ）選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）または選択的エストロゲン受容体抑制薬（ＳＥＲＤ）を含む医薬組成物を提供する。本発明は、治療的有効量の前記医薬組成物を対象に投与する工程を含む、それを必要としている対象における原発性のエストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）乳癌の治療方法も提供する。一実施形態では、本医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む。一実施形態では、ＳＥＲＭは、タモキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンおよびＥＭ８００からなる群から選択される。一実施形態では、ＳＥＲＤはフルベストラント、ＳＲ１６２３４（ＴＡＳ１０８）、ＺＫ７０３およびＺＫ２５３からなる群から選択される。
【００１３】
本発明の治療方法のいずれかの一実施形態では、本方法は、対象に放射線療法および／またはさらなる化学療法を行う工程をさらに含む。
【００１４】
本発明の治療方法のいずれかの一実施形態では、対象はヒトである。
【００１５】
本発明の治療方法または医薬組成物のいずれかの一実施形態では、クリダニモド塩はナトリウムクリダニモドである。
【００１６】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の説明および特許請求の範囲において当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
本明細書で使用される「原発性のプロゲステロン受容体陰性（ＰＲ−）癌」という用語は、
（ｉ）プロゲステロン受容体（ＰＲ）作動薬治療に曝露されておらず、かつ最初に１ｍｇのサイトゾルタンパク質当たり１０ｆｍｏｌ未満のＰＲ受容体を有する癌（例えば、凍結させた組織切片において放射性標識したプロメゲストン（例えば、Ｒ５０２０）を用いる定量化によって測定した場合、例えば、Pichon and Milgrom, Cancer Res 1977; 37:464-471; De Goeijら, J Steroid Biochem 1988; 29(5):465-74を参照）、または
（ｉｉ）免疫組織化学染色（例えば、2010 ASCO/CAP ERおよびPgRガイドライン勧告; Hammondら, Arch Pathol Lab Med. 2010; 134:907-922; Fitzgibbonsら, Arch Pathol Lab Med. 2010; 134:930-935に記載されているような方法）によって決定した場合に１％未満のＰＲ陽性（ＰＲ＋）癌細胞を有する癌、または
（ｉｉｉ）腫瘍組織における非機能的ＰＲ受容体の存在を特徴とする癌(Bonneterre, Jら, Gynecol Oncol. 2015 Sep; 138(3):663-7)、または
（ｉｖ）その治療に適切であるとみなされたプロゲスチン療法に最初に臨床的に応答しなかった癌（すなわち、最初の治療過程後に以下に定義するＲＥＣＩＳＴ基準による「完全奏効」もしくは「部分奏効」または「安定」が生じなかった癌）
を指す。
【００１８】
「続発性のプロゲステロン受容体陰性（ＰＲ−）癌」という用語は、最初にＰＲ陽性（ＰＲ＋）癌であったが、ＰＲ作動薬への曝露後にホルモン耐性（後天性のホルモン耐性）になった癌を指す。
【００１９】
「原発性のエストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）癌」という用語は、
（ｉ）エストロゲン受容体（ＥＲ）調節薬治療に曝露されておらず、最初に１ｍｇのサイトゾルタンパク質当たり１０ｆｍｏｌ未満のＥＲ受容体を有する癌（例えば、PichonおよびMilgrom, Cancer Res 1977; 37:464-471 ; De Goeijら, J Steroid Biochem 1988; 29(5):465-74に記載されているように決定）、または
（ｉｉ）免疫組織化学染色（例えば、2010 ASCO/CAP ERおよびPgRガイドライン勧告; Hammondら, Arch Pathol Lab Med. 2010; 134:907-922; Fitzgibbonsら, Arch Pathol Lab Med. 2010; 134:930-935に記載されているような方法）によって決定した場合に１％未満のＥＲ陽性（ＥＲ＋）癌細胞を有する癌、または
（ｉｉｉ）その治療に適切であるとみなされたホルモン（例えば、抗エストロゲン薬またはアロマターゼ阻害剤）療法に最初に臨床的に応答しなかった癌（すなわち、最初の治療過程後に以下に定義するＲＥＣＩＳＴ基準による「完全奏効」もしくは「部分奏効」または「安定」が生じなかった癌）
を指す。
【００２０】
「続発性のエストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）癌」という用語は、最初にＥＲ＋癌であったが、ＥＲ調節薬への曝露後にホルモン耐性（後天性のホルモン耐性）になった癌を指す。
【００２１】
「トリプルネガティブ乳癌」という用語は、その癌細胞がエストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびＨＥＲ２タンパク質を発現しない癌を指す。例えばＩＨＣ（免疫組織化学）法および／またはＩＳＨ（in situハイブリダイゼーション）法（例えば、2013 ASCO-CAP HER2試験ガイドライン勧告; Wolff, J Clin Oncol. 2013; 31(31):3997-4013を参照）により、単一の試験ＩＨＣまたはＩＳＨがそれに応じて、または両試験が、（ｉ）＞１０％の浸潤性腫瘍細胞にかすかな／かろうじて知覚できる不完全な膜染色が認められるＩＨＣ１＋、（ｉｉ）染色が観察されない、または≦１０％の浸潤性腫瘍細胞に不完全であり、かつかすかな／かろうじて知覚できる膜染色が認められるＩＨＣ０、（ｉｉｉ）単一プローブによる平均ＨＥＲ２コピー数が＜４．０シグナル／細胞であるＩＳＨ陰性、（ｉｖ）デュアルプローブによるＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比が＜２．０であり、かつ平均ＨＥＲ２コピー数が＜４．０シグナル／細胞であることを示す場合に、ＨＥＲ２陰性であることを決定することができる。
【００２２】
「プロゲステロン受容体（ＰＲ）作動薬」という用語は、プロゲステロン受容体に結合して活性化させる薬剤を意味する。
【００２３】
「選択的エストロゲン受容体調節薬」または「ＳＥＲＭ」という用語は、幾種かのエストロゲン受容体を活性化させるがそれ以外は活性化させず、それにより標的組織に対してエストロゲン様作用を有するがエストロゲン受容体を有する他の組織に対して作用を有しないか抗エストロゲン作用を有し、それらの作用は各種組織において異なるため、各種組織においてエストロゲン様作用を選択的に阻害または刺激できるようにする薬剤を意味する。
【００２４】
「選択的エストロゲン受容体抑制薬」または「ＳＥＲＤ」という用語は、エストロゲン受容体に競合的に結合し、それらの受容体をエストロゲンまたはエストロゲン作動薬に利用不可能または無応答にさせる薬剤（そのような薬剤を「純粋な拮抗薬」とも呼ぶ）を意味する。
【００２５】
「ＲＥＳＩＣＴ」または「固形腫瘍における応答評価基準（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）」という用語は、癌患者が治療中に改善している（「応答している」）、同じままである（「安定である」）、または悪化している（「進行している」）ときを定義する公開されている規則集を指す。最初の基準ＲＥＣＩＳＴ１．０は、欧州癌研究・治療機構（ＥＯＲＴＣ：European Organization for Research and Treatment of Cancer）、米国の国立癌研究所（ＮＣＩ）およびカナダ臨床試験グループの国立癌研究所を含む国際共同研究によって２０００年２月に公開された(Therasseら, J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92(3):205-216)。２００９年１月に公開されたＲＥＣＩＳＴ１．１ (Eisenhauerら, Eur. J. Cancer, 2009, 45:228-247)は、最初の基準が更新されたものである。現在のところ、固形腫瘍における客観的応答について癌治療を評価する臨床試験の大部分がＲＥＣＩＳＴを使用している。
【００２６】
本明細書で使用される用量または量に用いられる「治療的に有効な」という用語は、それを必要としている対象に投与した際に所望の活性を生じさせるのに十分な化合物または医薬組成物の量を指す。本発明の文脈内では、「治療的に有効な」という用語が（例えば、ＰＲ作動薬あるいはＳＥＲＭまたはＳＥＲＤの量に関連して）使用される場合、これは、発現を遅らせ、進行を食い止め、本発明の方法によって治療される癌の少なくとも１つの症状を軽減または緩和させるのに十分な化合物またはそのような化合物を含む医薬組成物の量を指す。なお、有効成分の組み合わせを投与する場合、その組み合わせの有効量は個々に投与された場合に有効となる各成分の量を含んでいても含んでいなくてもよい。
【００２７】
「薬学的に許容される」という用語は、本発明の組成物に関連して使用される場合、哺乳類（例えば、ヒト）に投与した場合に生理学的に忍容性があり、かつ典型的には有害反応を生じない分子的実体およびそのような組成物の他の成分を指す。好ましくは、本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、哺乳類、より詳細にはヒトにおいて使用するために連邦政府または州政府の規制当局によって認可されているか米国薬局方または他の一般に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。
【００２８】
本明細書で使用される「対象」という用語はあらゆる哺乳類を指す。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
【００２９】
本発明によれば、当該技術分野の技術の範囲内の従来の分子生物学、微生物学および組換え型ＤＮＡ技術を用いることができる。そのような技術は文献中に完全に説明されている。特に、例えば、Sambrook, Fritsch & Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York (本明細書では"Sambrookら, 1989")、DNA Cloning: A practical Approach, Volumes I and II (D.N. Glover ed. 1985)、Oligonucleotide Synthesis (MJ. Gait ed. 1984)、 Nucleic Acid Hybridization (B.D. Hames & S.J. Higgins eds. (1985)、Transcription and Translation (B.D. Hames & S.J. Higgins, eds. (1984)、 Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1986); Immobilized Cells and Enzymes (1RL Press, (1986)、 B. Perbal, A practical Guide To Molecular Cloning (1984)、F.M. Ausubelら (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994)を参照されたい。
【００３０】
本発明の方法
一実施形態では、本発明は、（ｉ）対象の癌細胞をプロゲステロン受容体（ＰＲ）作動薬の阻害作用に対して感作させるのに十分な有効量のクリダニモドまたはその塩もしくはエステルおよび（ｉｉ）治療的有効量のＰＲ作動薬を対象に投与する工程を含む、それを必要としている対象における原発性のプロゲステロン受容体陰性（ＰＲ−）子宮内膜癌の治療方法を提供する。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、（ｉ）対象の癌細胞を選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）または選択的エストロゲン受容体抑制薬（ＳＥＲＤ）の阻害作用に対して感作させるのに十分な有効量のクリダニモドまたはその塩もしくはエステルおよび（ｉｉ）治療的有効量の選択的ＥＲ調節薬またはＳＥＲＤを対象に投与する工程を含む、それを必要としている対象における原発性のエストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）乳癌の治療方法を提供する。具体的な実施形態では、原発性のＥＲ−乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。
【００３２】
本発明の上記方法において、クリダニモドまたはその塩もしくはエステルを単回１日量で、あるいは１日置きまたは１週間に２回投与することができる。１日量は０．５〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（９−オキソアクリジン−１０−酢酸に基づいて計算）の間で異なってもよい。具体的な１日投与量は、通常は処方医師によって決定され、その投与量は一般に個々の患者の年齢、体重および応答ならびに患者の症状の重症度によって異なる。
【００３３】
本発明の方法では、当該技術分野でよく知られている治療プロトコルに従ってＰＲ作動薬あるいはＳＥＲＭまたはＳＥＲＤを投与することができる。これらの薬剤の投与は治療されている疾患、個々の患者のパラメータおよび観察される応答に応じて変更可能であることは当業者には明らかであろう。
【００３４】
上記方法のそれぞれの具体的な実施形態では、本方法は、原発性のＰＲ−または原発性のＥＲ−癌状態を確認するために、対象から得られた癌試料におけるＰＲまたはＥＲの発現レベルを決定する工程を含む。
【００３５】
好適な癌試料は、例えば限定されるものではないが、新鮮な組織試料、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料および凍結試料などの生検試料であってもよい。ＰＲまたはＥＲの発現レベルを決定するための各種方法としては、ｍＲＮＡを用いる方法およびタンパク質を用いる方法が挙げられる。ｍＲＮＡを用いる方法の非限定的な例としては、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（例えば、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ））を用いる方法、マイクロアレイ分析、蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ、ノーザンブロッティングおよび次世代配列決定法が挙げられる。タンパク質を用いる方法の非限定的な例としては、例えば、放射性標識したリガンドを用いる定量化（例えば、PichonおよびMilgrom, Cancer Res 1977; 37:464-471; De Goeijら, J Steroid Biochem 1988; 29(5):465-74に記載されている）または免疫検出（例えば、免疫ブロット法、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫組織化学染色（例えば、Fitzgibbonsら, Arch Pathol Lab Med. 2010; 134:930-935に記載されている））が挙げられる。ＰＲまたはＥＲを認識する抗体（ポリクローナルまたはモノクローナル）は、様々な商業的供給業者から購入したり、例えば、Harlowら, Antibodies: A Laboratory Manual, 2nd Ed; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1988)に記載されているような周知の方法を用いて製造したりすることができる。
【００３６】
本発明の治療方法を腫瘍の種類、患者の状態、他の健康問題および様々な因子に応じて、例えば外科手術、放射線療法、化学療法またはそれらの組み合わせなどのさらなる抗癌療法と併用することができる。特定の態様では、本発明の阻害剤との併用癌療法に有用な他の治療薬としては血管新生阻害剤が挙げられる。例えば、ＴＮＰ−４７０、血小板因子４、トロンボスポンジン−１、組織メタロプロテアーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、プロラクチン（１６Ｋｄの断片）、アンジオスタチン（プラスミノーゲンの３８Ｋｄの断片）、エンドスタチン、ｂＦＧＦ可溶性受容体、形質転換増殖因子β、インターフェロンα、可溶性ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤のプロリフェリン関連タンパク質、ＶＥＧＦ拮抗薬、ＶＥＧＦ受容体拮抗薬（抗ＶＥＧＦ抗体など）、ＶＥＧＦ変異体、可溶性ＶＥＧＦ受容体断片、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲを阻害することができるアプタマー、中和抗ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤およびそれらの任意の組み合わせ（例えば、抗ｈＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１、ベバシズマブまたはラニビズマブ）などの多くの血管新生阻害剤が同定されており、当該技術分野で知られている。Carmeliet and Jain (2000)も参照されたい。
【００３７】
本発明の併用療法で使用することができる化学療法化合物の非限定的な例としては、例えば、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｎｕｓｔｉｎｅ）、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン（ｉｒｏｎｏｔｅｃａｎ）、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンが挙げられる。
【００３８】
これらの化学療法化合物をそれらの作用機序によって、例えば以下の群：代謝拮抗／抗癌剤、例えば、ピリミジン類似体（５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン）およびプリン類似体、葉酸拮抗剤および関連する阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））、抗増殖／有糸分裂阻害剤、例えば、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）を含む天然物、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンなどの微小管阻害剤、エピジポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（エトポシド、テニポシド）、ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｈｎｅｌａｍｉｎｅｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、メクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｈｔａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびエトポシド（ＶＰ１６））、抗生物質、例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン、酵素（全身的にＬ−アスパラギンを代謝し、かつそれ自身のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を栄養枯渇させるＬ−アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、スルホン酸アルキル−ブスルファン、ニトロソ尿素（カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジン（ｔｒａｚｅｎｅｓ−ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）（ＤＴＩＣ）、抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤、例えば、葉酸類似体（メトトレキサート）、白金配位複合体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、アロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）、抗凝固剤（ヘパリン、合成のヘパリン塩および他のトロンビン阻害剤）、線維素溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ、抗遊走剤（antimigratory agent）、抗分泌剤（ブレベルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））、免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロ��ムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）、抗血管新生化合物（例えば、ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン、ベバシズマブ）および増殖因子阻害剤（例えば、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤）、アンジオテンシン受容体遮断薬、一酸化窒素供与体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体（トラスツズマブ）、細胞周期阻害剤および分化誘導剤（トレチノイン）、ｍＴＯＲ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（ｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤、ミトコンドリア機能障害誘導物質、およびクロマチン阻害剤（chromatin disrupter）に分類することができる。
【００３９】
本発明の医薬組成物および投与
上記方法に関連して、本発明は、（ｉ）クリダニモドまたはその塩もしくはエステルおよび（ｉｉ）プロゲステロン受容体（ＰＲ）作動薬を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、（ｉ）クリダニモドまたはその塩もしくはエステルおよび（ｉｉ）選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）または選択的エストロゲン受容体抑制薬（ＳＥＲＤ）を含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
２つ以上の組成物（１つがクリダニモドまたはその塩もしくはエステルである）が本発明の方法において同時投与される、単一の有効成分（すなわち、クリダニモドまたはその塩もしくはエステル、ＰＲ作動薬あるいはＳＥＲＭまたはＳＥＲＤ）を含む医薬組成物も提供する。
【００４１】
クリダニモド（９−オキソアクリジン−１０−酢酸、（９−オキソアクリジン１０（９Ｈ）−イル）酢酸、９−オキソ−１０（９Ｈ）アクリジン酢酸、２−（９−オキソアクリジン−１０−イル）酢酸、および１０−（カルボキシメチル）−９（１０Ｈ）アクリドン（ＣＭＡ）としても知られている、ＣＡＳ３８６０９−９７−１、米国特許第３，６８１，３６０号も参照）は以下の構造を有する。
【化１】
2017533273.tif 000001
【００４２】
本出願で使用されるクリダニモドについて言及する場合、特に明記していない限り、その薬学的に許容される塩およびエステルも意味するものと理解すべきである。
【００４３】
クリダニモド塩を含む多数の医薬組成物が知られている。非限定的な例としては、クリダニモドナトリウム塩（Ｎｅｏｖｉｒ製剤、ロシアの薬物登録(Register of Drugs of Russia)、薬物百科事典(Drugs Encyclopedia)、ＲＤＲ−第１１版、Chief-Redactor Vishkovskiy A.L., Moscow, RDR-2004, 1503）、９−オキソアクリジン−１０−酢酸および塩形成剤／可溶化剤の混合物、例えば、メチルアミノアルコール（可溶化剤として１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（メグルミン）を含むシクロフェロン（Ｃｙｃｌｏｆｅｒｏｎ）製剤、ロシアの薬物登録、薬物百科事典、ＲＤＲ−第１１版、Chief-Redactor Vishkovskiy A.L., Moscow, RDR-2004, 1503 pp.）またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピルグルコース、すなわち３−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−，Ｄ−グルコフラノース（Ａｎａｎｄｉｎ製剤、ロシア特許第２１９７２４８号）が挙げられる。
【表１】
2017533273.tif 000002
【００４４】
塩を形成する塩基から得られる薬学的に許容される塩を無機もしくは有機塩基を用いて得ることができる。無機塩基との塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基との塩としては、限定されるものではないが、第一級、第二級、第三級および第四級アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ（置換シクロアルキル）アミン、トリ（置換シクロアルキル）アミン、シクロアルケニルアミン、ジ（置換シクロアルケニル）アミン、ジ（置換シクロアルケニル）アミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、ジヘテロシクリルアミン、トリヘテロシクリルアミン、混合されたジアミンおよびトリアミン（ここでは、アミン上の置換基の少なくとも１つは異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどを含む群から選択される）の塩が挙げられる。２つまたは３つの置換基がそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成するアミンもここに含まれる。適当なアミンの非限定的な例としては、特に、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（＜＜−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。適当なカチオンの非限定的な例は、特に、３−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル）−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α，Ｄ−グルコフラノース、１−デオキシ−１−（エチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（すなわち、エグルミン（ｅｇｌｕｍｉｎｅ））、１−デオキシ−１−（プロピルアミノ）−Ｄ−グルシトール、１−デオキシ−１−（ブチルアミノ）−Ｄ−グルシトール、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｌ−グルシトール、１−デオキシ−１−（エチルアミノ）−Ｌ−グルシトール、１−デオキシ−１−（プロピルアミノ）−Ｌ−グルシトールおよび１−デオキシ−１−（ブチルアミノ）−Ｌ−グルシトールのカチオンである。
【００４５】
クリダニモドのエステルとしては、限定されるものではないが、有機基Ｒによる酸のＯＨ基の水素原子置換によって得られる化合物が挙げられる。好適なエステルの非限定的な例としては、限定されるものではないが、低級アルキル（すなわち、（ＣｒＣ１２）アルキル、特に、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびアミルエステル）、ならびにコリンおよび他の脂溶性アルコールとの９−オキソアクリジン−１０−酢酸のエステルが挙げられる。生体内での生体膜を通る急速な浸透後に、これらの化合物は容易に加水分解されて遊離９−オキソアクリジン−１０−酢酸になる。
【００４６】
本発明の組成物で使用することができるＰＲ作動薬の非限定的な例としては、例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、フロ酸モメタゾン、合成のプロゲスチンＲ５０２０およびプロゲステロンが挙げられる。本発明の組成物に使用することができるＳＥＲＭの非限定的な例としては、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンおよびＥＭ８００(Tremblayら, Endocrinology, 1998, 139: 111-118)が挙げられる。本発明の組成物に使用することができるＳＥＲＤの非限定的な例としては、例えば、フルベストラント（フェソロデックス）(Wakelingら, Cancer Res., 1991, 51 :3867-3873; Howellら, Cancer, 2000, 89:817-825)、ＳＲ１６２３４（ＴＡＳ１０８）(Buzdar, Clinical Cancer Research, January 15, 2005 (Suppl.) ll :906s-908s)、ＺＫ７０３(Hoffmannら, J. Natl. Cancer Inst., 2004, 96(3): 210-218)およびＺＫ２５３(Hoffmannら, J. Natl. Cancer Inst., 2004, 96(3): 210-218)が挙げられる。
【００４７】
本発明の医薬組成物中の有効成分（クリダニモドまたはその塩もしくはエステル、ＰＲ作動薬あるいはＳＥＲＭまたはＳＥＲＤ）を標準的な薬務に従って薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈液と組み合わせてもよい。
【００４８】
本発明の医薬組成物を静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、直腸内および局所投与経路などで、経口または非経口的に投与することができる。本発明の医薬組成物を、治療を必要としている領域に局所的に投与することができる。例えば、限定されるものではないが、外科手術中の局所注入、注射、カテーテルまたは埋込物によって、これを達成してもよい。前記埋込物は例えば多孔性、無孔またはゼラチン状材料で作られていてもよく、シリコンゴム膜または繊維などの膜を含む。当該投与は、腫瘍または新生物組織あるいは新生物発生前組織を有する部位（または以前の部位）における直接注射によるものであってもよい。
【００４９】
本発明の方法で使用される医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤の形態で有効成分を含有することができる。経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術で知られている任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、薬学的に見た目および味の良い製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料および保存料からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有していてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した毒性のない薬学的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈液、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、例えば澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアカシアなどの結合剤、および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、あるいは薬物の味を隠すため、または消化管における崩壊や吸収を遅らせるために公知の技術によってコーティングされていてもよく、それにより、より長期間にわたる持続作用を得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピル−セルロースなどの水溶性の矯味材料またはエチルセルロースまたは酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を用いてもよい。
【００５０】
また、経口使用のための製剤は、有効成分が不活性な固体の希釈剤（solid diluent）、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル、あるいは有効成分がポリエチレングリコールなどの水溶性担体または例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの油媒体と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ））、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）である。水性懸濁液は、１種以上の防腐剤、例えばエチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１種以上の着色料、１種以上の着香料、および１種以上の甘味料、例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテームも含有していてもよい。有効成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、胡麻油またはヤシ油）あるいは鉱油（例えば、液体パラフィン）に懸濁させることにより、油性懸濁剤を製剤化してもよい。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有していてもよい。
【００５１】
味の良い経口製剤を得るために、上に記載したような甘味料および着香料を添加してもよい。ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの抗酸化剤を添加して、これらの組成物を保存してもよい。
【００５２】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒により、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の防腐剤と混合された有効成分が得られる。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は既に上に述べたものによって例示されている。さらなる賦形剤、例えば甘味料、着香料および着色料も存在していてもよい。アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加して、これらの組成物を保存してもよい。
【００５３】
また、本発明の方法で使用される医薬組成物は水中油型油エマルションの形態であってもよい。油性相は植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、液体パラフィン）またはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然に生じるホスファチド（例えば、大豆レシチン）、および脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってもよい。乳濁液は甘味料、着香料、防腐剤および抗酸化剤も含有していてもよい。
【００５４】
シロップおよびエリキシル剤は甘味料、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化してもよい。そのような製剤は粘滑剤、防腐剤、着香料、着色料および抗酸化剤も含有していてもよい。
【００５５】
本医薬組成物は無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。用いることができる許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌の注射用製剤は、有効成分が油性相に溶解された無菌の注射用水中油型マイクロエマルションであってもよい。例えば、最初に有効成分を大豆油およびレシチンの混合物に溶解してもよい。次いで油溶液を水およびグリセリン混合物の中に入れて処理し、マイクロエマルションを形成してもよい。局所ボーラス注射によって、注射用溶液またはマイクロエマルションを患者の血流に導入してもよい。
【００５６】
あるいは、本化合物の一定の循環血中濃度を維持するように溶液またはマイクロエマルションを投与すると有利であり得る。そのような一定の濃度を維持するために、連続的な静脈内送達装置を利用してもよい。そのような装置の例はDeltec CADD-PLUS（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００５７】
本医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のための無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態であってもよい。上に述べた好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる公知の技術に従って、この懸濁液を製剤化してもよい。
【００５８】
また、無菌の注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液などの毒性のない非経口的に許容される希釈液または溶媒で調製した無菌の注射用溶液または懸濁液であってもよい。また、溶媒または懸濁媒として用いられる無菌の不揮発性油を従来通りに用いてもよい。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなどのあらゆる無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。また、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
【００５９】
また、本発明の方法で使用される医薬組成物は、薬物の直腸内投与のための坐薬の形態であってもよい。これらの組成物は、本阻害剤と通常の温度では固体であるが直腸内温度では液体である好適な非刺激性の賦形剤とを混合して調製することができ、従ってそれが直腸で溶解して薬物が放出される。そのような材料としては、カカオ脂、グリセリンゼラチン、水添植物油、各種分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物が挙げられる。
【００６０】
局所使用のために、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを使用することができる。本明細書で使用される局所使用は、洗口剤および含嗽剤を含むことができる。
【００６１】
異なる医薬組成物として使用される場合、（ｉ）クリダニモドまたはその塩もしくはエステルおよび（ｉｉ）ＰＲ作動薬あるいはＳＥＲＭまたはＳＥＲＤ（「第２の薬剤」）を異なる経路で投与することができる。例えば、クリダニモドまたはその塩もしくはエステルを経口で投与してその良好な血中濃度を生じさせて維持してもよく、第２の薬剤を静脈内投与してもよい。可能であれば同じ医薬組成物としての投与様式および投与の適否の決定は、熟練した臨床医の知識の範囲に十分含まれる。当該技術分野で知られている確立されたプロトコルに従って初回投与を行うことができ、次いで、観察される効果に基づいて、熟練した臨床医によって投与量、投与様式および投与時間を修正することができる。第２の薬剤の具体的な選択は、担当医の診断および患者の状態および適当な治療プロトコルの担当医の判断によって決まる。
【００６２】
クリダニモドまたはその塩もしくはエステルおよび化学療法剤および／または放射線を同時に（１つ、２つまたはそれ以上の組成物として同時または本質的に同時に）投与しても連続的に投与してもよい。
【００６３】
治療効率を監視するために、放射線学的検査（例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン）などの標準的な方法によって腫瘍（または転移）の大きさを測定することができ、連続測定値を使用して腫瘍の成長が減速またはさらには停止したか否かを判断することができる。治療の有効性の判断を助けるために疼痛などの疾患関連症状の軽減および全身状態の改善も使用することができる。
【００６４】
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療処置薬により、子宮内膜癌および／または乳癌腫瘍の大きさを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療処置薬により、子宮内膜癌および／または乳癌腫瘍の大きさを、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％または約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％減少させる。
【００６５】
本明細書に開示されている医薬組成物は、個体への通例の投与を可能にするのに十分な量で治療処置薬を含んでいてもよい。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇまたは少なくとも１００ｍｇの治療処置薬であってもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも１，０００ｍｇ、少なくとも１，１００ｍｇ、少なくとも１，２００ｍｇ、少なくとも１，３００ｍｇ、少なくとも１，４００ｍｇまたは少なくとも１，５００ｍｇの治療処置薬であってもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１，２００ｍｇまたは約１，０００ｍｇ〜約１，５００ｍｇの範囲であってもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１，０００ｍｇまたは約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲であってもよい。
【００６６】
本明細書に開示されている医薬組成物は、本明細書に開示されている治療処置薬を溶解するのに十分な量で溶媒、乳濁液または他の希釈液を含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、約９０％（ｖ／ｖ）未満、約８０％（ｖ／ｖ）未満、約７０％（ｖ／ｖ）未満、約６５％（ｖ／ｖ）未満、約６０％（ｖ／ｖ）未満、約５５％（ｖ／ｖ）未満、約５０％（ｖ／ｖ）未満、約４５％（ｖ／ｖ）未満、約４０％（ｖ／ｖ）未満、約３５％（ｖ／ｖ）未満、約３０％（ｖ／ｖ）未満、約２５％（ｖ／ｖ）未満、約２０％（ｖ／ｖ）未満、約１５％（ｖ／ｖ）未満、約１０％（ｖ／ｖ）未満、約５％（ｖ／ｖ）未満または約１％（ｖ／ｖ）未満の量で溶媒、乳濁液または希釈液を含んでいてもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、約１％（ｖ／ｖ）〜９０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜７０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜６０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜４０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜３０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜１０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜４０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜３０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜１０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜４０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜３０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜１０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）〜４０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）〜３０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）〜１０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜４０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜３０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜１５％（ｖ／ｖ）または約８％（ｖ／ｖ）〜１２％（ｖ／ｖ）の範囲の量で溶媒、乳濁液または他の希釈液を含んでいてもよい。
【００６７】
本明細書に開示されている医薬組成物中の本明細書に開示されている治療処置薬の最終濃度は、あらゆる所望の濃度であってもよい。本実施形態の一態様では、医薬組成物中の治療処置薬の最終濃度は治療的有効量であってもよい。本実施形態の他の態様では、医薬組成物中の治療処置薬の最終濃度は、例えば、少なくとも０．００００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも７００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１，０００ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも１，２００ｍｇ／ｍＬであってもよい。本実施形態の他の態様では、溶液中の本明細書に開示されている治療処置薬の濃度は、例えば、最大で１，０００ｍｇ／ｍＬ、最大で１，１００ｍｇ／ｍＬ、最大で１，２００ｍｇ／ｍＬ、最大で１，３００ｍｇ／ｍＬ、最大で１，４００ｍｇ／ｍＬ、最大で１，５００ｍｇ／ｍＬ、最大で２，０００ｍｇ／ｍＬ、最大で２，０００ｍｇ／ｍＬまたは最大で３，０００ｍｇ／ｍＬであってもよい。本実施形態の他の態様では、医薬組成物中の治療処置薬の最終濃度は、例えば、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬまたは約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの範囲であってもよい。
【００６８】
本明細書の態様は一つには、子宮内膜癌および／または乳癌に罹患している個体の治療を開示する。本明細書で使用される「治療すること」、「治療する」、「治療」などの用語は、個体における子宮内膜癌および／または乳癌の臨床的症状を減少させるか排除すること、あるいは個体における子宮内膜癌および／または乳癌の臨床的症状の発症を遅延させるか防止すること、あるいは子宮内膜癌および／または乳癌の進行を減速または停止させることを指す。例えば、「治療すること」という用語は、限定されるものではないが、腫瘍の大きさを、例えば、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％減少させること、あるいは患者の腫瘍量を排除するか減少させること、あるいは転移を防止、遅延または阻害することを含む、子宮内膜癌および／または乳癌の症状の減少を意味することができる。別の例として、「治療すること」という用語は、例えば所与の期間当たりの症状の数および／または症状の重症度を低下させることなど、子宮内膜癌および／または乳癌の症状を制御することを意味することができる。子宮内膜癌および／または乳癌に伴う実際の症状は良く知られており、限定されるものではないが、癌の位置、子宮内膜癌および／または乳癌の原因、子宮内膜癌および／または乳癌の重症度および／または子宮内膜癌および／または乳癌による影響を受けている細胞、組織もしくは器官などの因子を考慮して当業者によって決定することができる。当業者であれば、特定の種類の子宮内膜癌および／または乳癌に関連する適当な症状または指標を知っており、個体が本明細書に開示されているような治療の候補であるか否かを決定する方法を知っているであろう。
【００６９】
本実施形態の態様では、治療的有効量の本明細書に開示されている治療処置薬により、子宮内膜癌および／または乳癌に伴う症状を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％減少させる。本実施形態の他の態様では、治療的有効量の本明細書に開示されている治療処置薬により、子宮内膜癌および／または乳癌に伴う症状を、例えば、最大で１０％、最大で１５％、最大で２０％、最大で２５％、最大で３０％、最大で３５％、最大で４０％、最大で４５％、最大で５０％、最大で５５％、最大で６０％、最大で６５％、最大で７０％、最大で７５％、最大で８０％、最大で８５％、最大で９０％、最大で９５％または最大で１００％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、治療的有効量の本明細書に開示されている治療処置薬により、子宮内膜癌および／または乳癌に伴う症状を、例えば、約１０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約２０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、約３０％〜約１００％、約３０％〜約９０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約６０％または約３０％〜約５０％減少させる。
【００７０】
本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療処置薬の治療的有効量は一般に約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療処置薬の有効量は、例えば、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇ／日または少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療処置薬の有効量は、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療処置薬の有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療処置薬の有効量は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。
【００７１】
本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療処置薬の有効量は、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書に開示されている治療処置薬の有効量は、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。
【００７２】
液体および半固体製剤では、本明細書に開示されている子宮内膜癌および／または乳癌治療薬の濃度は典型的には約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬであってもよい。本実施形態の態様では、本明細書に開示されている子宮内膜癌および／または乳癌治療薬の治療的有効量は、例えば、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬまたは約６００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬであってもよい。
【００７３】
投与は単回投与または累積的（連続投与）であってもよく、当業者によって容易に決定することができる。例えば、子宮内膜癌および／または乳癌の治療は、本明細書に開示されている医薬組成物の有効用量の１回限りの投与を含んでもよい。あるいは、子宮内膜癌および／または乳癌の治療は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、２、３日ごとに１回または１週間に１回などのある範囲の期間にわたって行われる医薬組成物の有効用量の複数回投与を含んでもよい。投与のタイミングは個体の症状の重症度などの因子によって個体ごとに異なってもよい。例えば、本明細書に開示されている医薬組成物の有効用量を不確定な期間にわたって１日１回または個体がもやは治療を必要としなくなるまで個体に投与することができる。当業者であれば、個体の状態を治療過程の全期間にわたって監視することができ、かつそれに応じて投与される本明細書に開示されている医薬組成物の有効量を調節することができることが分かるであろう。
【００７４】
本実施形態の態様では、本明細書に開示されている治療処置薬により、子宮内膜癌および／または乳癌の症状の頻度を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減少させる。本実施形態の他の態様では、本明細書に開示されている治療処置薬により、所与の期間にわたる子宮内膜癌および／または乳癌の症状の頻度を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％減少させる。
【００７５】
一実施形態では、本明細書に開示されている子宮内膜癌および／または乳癌治療薬は、子宮内膜癌および／または乳癌に罹患している個体における癌細胞の数または腫瘍の大きさを同じ治療を受けていない患者と比較して、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減少させることができる。本実施形態の他の態様では、子宮内膜癌および／または乳癌治療薬は、子宮内膜癌および／または乳癌に罹患している個体における癌細胞の数または腫瘍の大きさを同じ治療を受けていない患者と比較して、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％または約５０％〜約７０％減少させることができる。
【００７６】
薬物送達プラットフォームとしては、徐放薬物送達プラットフォームおよび持続放出薬物送達プラットフォームの両方が挙げられる。本明細書で使用される「徐放」という用語は、約７日間以上の期間にわたる本明細書に開示されている治療処置薬の放出を指す。本明細書で使用される「持続放出」という用語は、約７日間未満の期間にわたる本明細書に開示されている治療処置薬の放出を指す。
【００７７】
本実施形態の態様では、徐放薬物送達プラットフォームは本明細書に開示されている治療処置薬を、例えば、投与後約７日間、投与後約１５日間、投与後約３０日間、投与後約４５日間、投与後約６０日間、投与後約７５日間または投与後約９０日間の期間にわたって実質的にゼロ次放出動態で放出する。本実施形態の他の態様では、徐放薬物送達プラットフォームは本明細書に開示されている治療処置薬を、例えば、投与後少なくとも７日間、投与後少なくとも１５日間、投与後少なくとも３０日間、投与後少なくとも４５日間、投与後少なくとも６０日間、投与後少なくとも７５日間または投与後少なくとも９０日間の期間にわたって実質的にゼロ次放出動態で放出する。
【００７８】
本実施形態の態様では、徐放薬物送達プラットフォームは本明細書に開示されている治療処置薬を、例えば、投与後約７日間、投与後約１５日間、投与後約３０日間、投与後約４５日間、投与後約６０日間、投与後約７５日間または投与後約９０日間の期間にわたって実質的に１次放出動態で放出する。本実施形態の他の態様では、徐放薬物送達プラットフォームは本明細書に開示されている治療処置薬を、例えば、投与後少なくとも７日間、投与後少なくとも１５日間、投与後少なくとも３０日間、投与後少なくとも４５日間、投与後少なくとも６０日間、投与後少なくとも７５日間または投与後少なくとも９０日間の期間にわたって実質的に１次放出動態で放出する。
【００７９】
本実施形態の態様では、薬物送達プラットフォームは本明細書に開示されている治療処置薬を、例えば、投与後約１日間、投与後約２日間、投与後約３日間、投与後約４日間、投与後約５日間または投与後約６日間の期間にわたって実質的にゼロ次放出動態で放出する。本実施形態の他の態様では、薬物送達プラットフォームは本明細書に開示されている治療処置薬を、例えば、投与後最大で１日間、投与後最大で２日間、投与後最大で３日間、投与後最大で４日間、投与後最大で５日間または投与後最大で６日間の期間にわたって実質的にゼロ次放出動態で放出する。
【００８０】
本実施形態の態様では、薬物送達プラットフォームは本明細書に開示されている治療処置薬を、例えば、投与後約１日間、投与後約２日間、投与後約３日間、投与後約４日間、投与後約５日間または投与後約６日間の期間にわたって実質的に１次放出動態で放出する。本実施形態の他の態様では、薬物送達プラットフォームは本明細書に開示されている治療処置薬を、例えば、投与後最大で１日間、投与後最大で２日間、投与後最大で３日間、投与後最大で４日間、投与後最大で５日間または投与後最大で６日間の期間にわたって実質的に１次放出動態で放出する。
【００８１】
さらなる実施形態では、子宮内膜癌および／または乳癌治療薬およびその誘導体は、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月またはそれ以上の半減期を有する。
【００８２】
一実施形態では、子宮内膜癌および／または乳癌治療薬の投与期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。さらなる実施形態では、投与が停止される期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上である。
【００８３】
本実施形態の態様では、治療的有効量の本明細書に開示されている子宮内膜癌および／または乳癌治療薬により、個体における癌細胞集団および／または腫瘍細胞の大きさを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％減少させる。本実施形態の他の態様では、治療的有効量の本明細書に開示されている子宮内膜癌および／または乳癌治療薬により、個体における癌細胞集団および／または腫瘍細胞の大きさを、例えば、最大で１０％、最大で１５％、最大で２０％、最大で２５％、最大で３０％、最大で３５％、最大で４０％、最大で４５％、最大で５０％、最大で５５％、最大で６０％、最大で６５％、最大で７０％、最大で７５％、最大で８０％、最大で８５％、最大で９０％、最大で９５％または最大で１００％減少させる。本実施形態のさらに他の態様では、治療的有効量の本明細書に開示されている子宮内膜癌および／または乳癌治療薬により、個体における癌細胞集団および／または腫瘍細胞の大きさを、例えば、約１０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約２０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、約３０％〜約１００％、約３０％〜約９０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約６０％または約３０％〜約５０％減少させる。
【００８４】
医薬組成物または子宮内膜癌および／または乳癌治療薬は個体に投与される。個体は典型的にはヒトであるが、限定されるものではないが、飼い慣らされているか否かを問わずイヌ、ネコ、トリ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、爬虫類および他の動物などの動物であってもよい。典型的には、治療候補であるあらゆる個体はある種の子宮内膜癌および／または乳癌を有する候補である。処置前の評価は典型的には、当該処置の全ての関連するリスクおよび利点を開示する徹底的なインフォームドコンセントに加えて所定の問診（routine history）および身体検査を含む。
【００８５】
本明細書に開示されている治療処置薬またはそのような治療処置薬を含む組成物を固体製剤に調製してもよい。腸内投与または非経口投与に適した固体製剤としては、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、丸剤、トローチ、ロゼンジ、吸入あるいは無菌の注射用溶液または分散液への再構成に適した粉末および顆粒が挙げられる。そのような投与を目的とした本明細書に開示されている治療処置薬または組成物を医薬組成物の製造の技術分野で知られているあらゆる方法に従って調製してもよい。そのような固体剤形では、治療処置薬は、（ａ）例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な通例の賦形剤（または担体）あるいは（ｂ）例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、イソマルトおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｃ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート（ａｌｉｇｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、（ｄ）例えばグリセリンなどの保水剤、（ｅ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、タピオカ澱粉、アルギン酸、ケイ酸塩と炭酸ナトリウムとの特定の複合体などの崩壊剤、（ｆ）例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤（solution retarder）、（ｇ）例えば第四級アンモニウム処理剤（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）などの吸収促進剤（absorption accelerator）、（ｈ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤、（ｉ）例えば、カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤、（ｊ）例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物などの滑沢剤、および（ｋ）緩衝剤と混合されていてもよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、消化管における崩壊や吸収を遅らせるために公知の技術によってコーティングされていてもよく、それにより、より長期間にわたる持続作用を得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いてもよい。固体製剤では、本明細書に開示されている治療処置薬の治療的有効量は、典型的には約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約４０．０％（ｗ／ｗ）または約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｗ）であってもよい。
【００８６】
本明細書に開示されている治療処置薬またはそのような治療処置薬を含む組成物を半固体製剤に調製してもよい。半固体製剤としては、限定されるものではないが、軟膏、クリーム、硬膏（ｓａｌｖｅ）およびゲルが挙げられる。そのような投与を目的とした本明細書に開示されている治療処置薬または組成物を医薬組成物の製造の技術分野で知られているあらゆる方法に従って調製してもよい。半固体製剤では、本明細書に開示されている治療処置薬の治療的有効量は、典型的には約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約４０．０％（ｗ／ｖ）または約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）であってもよい。また、半固体製剤では、本明細書に開示されている治療処置薬の治療的有効量は、典型的には約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約４０．０％（ｗ／ｗ）または約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約２０．０％（ｗ／ｗ）であってもよい。
【００８７】
本明細書に開示されている治療処置薬またはそのような治療処置薬を含む組成物を液体製剤に調製してもよい。腸内もしくは非経口投与に適した液体製剤としては、限定されるものではないが、溶液、シロップ、エリキシル剤、分散液、乳濁液および懸濁液が挙げられる。そのような投与を目的とした本明細書に開示されている治療処置薬または組成物を医薬組成物の製造の技術分野で知られているあらゆる方法に従って調製してもよい。そのような液体剤形としては、本明細書に開示されている治療処置薬または組成物は、（ａ）好適な水性もしくは非水性担体、（ｂ）希釈液、（ｃ）例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、植物油（例えば、菜種油およびオリーブ油など）および注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）などの溶媒、および／または例えばレシチンのような界面活性剤または被覆剤などの流動化剤（fluidity agent）と混合されていてもよい。分散液および懸濁液の場合、特定の粒径を維持することにより流動性を制御することもできる。液体製剤では、本明細書に開示されている治療処置薬の治療的有効量は、典型的には約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約４０．０％（ｗ／ｖ）または約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２０．０％（ｗ／ｖ）であってもよい。
【００８８】
シロップおよびエリキシル剤を甘味料、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化してもよい。そのような製剤は粘滑剤、防腐剤、着香料および着色料も含有していてもよい。
【００８９】
本明細書に開示されている治療処置薬を水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物に懸濁させて液体懸濁剤を製剤化してもよい。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、天然ゴム、寒天、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってもよい。
【００９０】
一実施形態では、各治療薬を、限定されるものではないが個々すなわち別個の剤形（例えば、カプセルまたは錠剤）としてそれのみで投与する例では、当該キットは、限定されるものではないが、本発明の組成物を構成している各治療薬を使用説明書と共に含む。さらなる実施形態では、当該包装が、投与のための説明書に沿って検討される場合に、限定されるものではないが治療薬の成分をそれぞれ投与する方法を明確に示す限り、治療薬の成分は、限定されるものではないが投与に適したあらゆる様式で包装されていてもよい。さらなる実施形態では、各治療薬またはそのような治療薬の組み合わせは、限定されるものではないが、カプセル、錠剤または他の固体もしくは液体製剤などの単一の投与可能な剤形に組み合わせられていてもよい。治療薬をパッケージとして個体に提供することができる。当該パッケージは容器であってもよく、例えば、限定されるものではないが、瓶、小缶、管または他の封入容器であってもよい。また、当該パッケージはブリスターパックなどの小包であってもよい。一実施形態では、個々または別個の投与量はブリスターパックの形態であってもよい。本実施形態の一態様では、ブリスターパックは、小さい消費財、食品および医薬品に使用されるいくつかの種類の既製のプラスチック包装用語である。さらなる実施形態では、ブリスターパックは、成形可能なウェブ、通常は熱成形可能なプラスチックでできた空洞またはポケットからなり、典型的には厚紙の台紙あるいはアルミニウム箔またはプラスチック製の蓋となるシールを含む。さらなる実施形態では、それ自体の上に折り重なるブリスターはクラムシェル型である。本実施形態の一態様では、ブリスターパックは医薬錠剤、カプセルまたはロゼンジのための単位用量包装として一般に使用される。一実施形態では、ブリスターパックは、貯蔵寿命要件およびある程度の異物混入防止のために防護壁を提供することができ、かつ癌治療薬の医師用のサンプルを包装するために使用することができる。
【実施例】
【００９１】
また、以下の実施例により本発明について説明および実証する。但し、本明細書のあらゆる箇所でのこれらおよび他の実施例の使用は単に例示のためのものであって、本発明またはあらゆる例示的用語の範囲および意味を決して限定するものではない。同様に、本発明は、本明細書に記載されているあらゆる特定の好ましい実施形態に限定されない。実際に、本明細書を読めば本発明の多くの修飾および変形が当業者には明らかになり得、趣旨または範囲において本発明から逸脱することなく、そのような変形を行うことができる。従って本発明は、添付の特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲に沿ったそれらの特許請求の範囲の用語によってのみ限定されるものとする。
【００９２】
ホルモン療法は原発性の受容体陰性子宮内膜または乳癌患者において使用禁忌であり、かつ非論理的であるため、本発明まで、クリダニモドはこの特定の患者サブセットに使用されることはなかった(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology（腫瘍学におけるＮＣＣＮ臨床診療ガイドライン）, Uterine Neoplasms, Version 1.2014, NCCN.orgおよびEndometrial Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines（子宮内膜癌：ＥＳＭＯ臨床診療ガイドライン）, Ann Oncol 2013; 24 (Suppl 6)）。
【００９３】
方法
細胞懸濁液および組織中のエストロゲン受容体（ＥＲ）およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）を、放射性リガンド結合アッセイ（ＬＢＡ）ＥＯＲＴＣ（１９８０年）参照法（ヒトの乳癌におけるホルモン受容体の評価のための基準の改訂版、オランダ癌協会において１９７９年３月１６〜１７日に開かれた第２回Ｅ．Ｏ．Ｒ．Ｔ．Ｃ．ワークショップのレポート、Eur J Cancer 16: 1513-1515）を用いてサイトゾルにおいてアッセイした。結果を１ｍｇのサイトゾルタンパク質当たりのｆｍｏｌとして表した。受容体陽性状態の分類のカットオフは１０ｆｍｏｌ／ｍｇであった。
【００９４】
Dako ER/PR pharmDxキット（ER/PR pharm DXキット、Dako Corporation C; CA: 2008）を用いてＥＲおよびＰＲ受容体状態の免疫組織化学染色（ＩＨＣ）アッセイを行った。免疫組織化学染色によって決定した場合に１％未満のＥＲ陽性（ＥＲ＋）癌細胞を有する腫瘍を「エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）」とみなした。免疫組織化学染色によって決定した場合に１％未満のＰＲ陽性（ＰＲ＋）癌細胞を有する腫瘍を「プロゲステロン受容体陰性（ＰＲ−）」とみなした。
【００９５】
実施例１：ＰＲ作動薬とナトリウムクリダニモドとの併用は、ＰＲ作動薬に対する獲得耐性を有する続発性のＰＲ陰性子宮内膜癌において限られた有効性しか有しないが、原発性のＰＲ陰性子宮内膜癌において非常に有効である。
【００９６】
進行性および転移性子宮内膜癌（ＦＩＧＯステージＩＩＩ〜ＩＶ; Mutch. Gynecol Oncol. 2009, 115:325-328)を有する８人の患者を本研究に含めた。全ての患者が外科手術、化学療法または放射線療法の治療に適していなかった。当該患者の腫瘍組織試料をＰＲレベルについて評価した。３人の患者において原発性のプロゲステロン受容体陰性（ＰＲ−）癌が記録され、５人の患者において続発性のプロゲステロン受容体陰性（ＰＲ−）癌が記録された。全ての患者を、１日１回の５００ｍｇの用量の経口ＰＲ作動薬である酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）、および１週間に２回の５００ｍｇの用量の筋肉内注射によるナトリウムクリダニモド（ＳＣ）で治療した。全ての患者について本研究中にＲＥＣ１ＳＴ１．０（www.recist.com; Therasseら, J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92(3):205-216）基準による応答（「完全奏効」、「部分奏効」または「安定」）ならびに進行のない期間を推定した。当該治験の暫定結果を以下の表１に示す。
【表２】
2017533273.tif 000003
2017533273.tif 000004
【００９７】
続発性のプロゲステロン受容体陰性（ＰＲ−）癌を有する患者において、５人の患者のうち２人のみが臨床的応答（１人が「部分的寛解」、もう１人が８４〜１３６日間続く「安定」）を示した。対照的に、原発性のプロゲステロン受容体陰性（ＰＲ−）癌を有する３人全ての患者が２３９〜１４１４日間続く顕著な臨床的応答を示した。
【００９８】
実施例２：ＰＲ作動薬とナトリウムクリダニモドとの併用は、ヒトの原発性のＰＲ陰性子宮内膜癌の動物モデルにおいて有意な抗腫瘍効果を有し、ヒトの続発性のＰＲ陰性子宮内膜癌の動物モデルにおいて限られた有効性を有する。
【００９９】
上記臨床的所見を確認するために、ヒトの原発性および続発性のＰＲ陰性癌の動物モデルにおいてクリダニモド／ＰＲ作動薬療法を試験した。
【０１００】
原発性のＰＲ陰性子宮内膜癌のマウスモデル：４０匹の８週齢の雌の免疫不全ＢＮＸヌードマウス（Harlan Laboratories社）に、５×１０６個のヒトの原発性のＰＲ陰性子宮内膜癌細胞ＨＥＣ−１Ｂを含む０．１ｍｌのマトリゲルを両脇腹に皮下注射して、１匹のマウス当たり２つの腫瘍を形成した。注射の翌日に治療を開始し、５週間後に中止した。コホート（１０匹のマウス／群）に以下のいずれかを投与した。
１）ビヒクル対照群：ビヒクルのみ、０．９％塩化ナトリウムを１日置きに筋肉内注射し、かつ５日／週で腹腔内注射する
２）ＭＡのみの対照群：酢酸メゲストロール（ＭＡ）（１０ｍｇ／日）を５日／週で腹腔内注射する
３）ＳＣのみの対照群：ナトリウムクリダニモド（ＳＣ）（０．３ｍｇ／ｋｇ）を１日置きに筋肉内注射する
４）併用群（ＭＡ＋ＳＣ）：酢酸メゲストロール（ＭＡ）（１０ｍｇ／日）を５日／週で腹腔内注射し、かつナトリウムクリダニモド（ＳＣ）（０．３ｍｇ／ｋｇ）を１日置きに筋肉内注射する
【０１０１】
腫瘍を１週に１回ノギスで測定した。腫瘍の大きさを式：Ａ（長さ）×Ｂ（幅）×Ｃ（身長）×０．５２３６を用いて計算した。各動物コホートにおける２０個の腫瘍の平均±ＳＤを以下の表２に示す。
【表３】
2017533273.tif 000005
【０１０２】
表２に示すように、腫瘍体積は、実験群（ＭＡ＋ＳＣ併用治療）と３週目に開始する対照群との間で有意に異なった（Ｐ＜０．０５）。従って、ＰＲ作動薬とナトリウムクリダニモドとの併用は、ヒトの原発性のＰＲ陰性子宮内膜癌に対する抗腫瘍効果を顕著に高めた。
【０１０３】
続発性のＰＲ陰性子宮内膜癌のモデル：ヒトの子宮内膜癌細胞の続発性のプロゲスチン耐性サブクローンを得るために、最初にプロゲスチン感受性のＰＲ陽性結果の親のＩｓｈｉｋａｗａ細胞を、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中３７℃で、４週間ごとにＭＰＡ濃度を２．５μΜずつ増加させながら（１．０〜１０μΜ）、５％ウシ胎児血清および酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で通常通りに培養した。生存細胞が高密度まで増殖したが、まだ集密未満である場合、ハンクス液で調製した０．０２％ＥＤＴＡおよび０．２５％トリプシンを用いて細胞をサブクローニングした。ＭＰＡを含む培地を２〜３日ごとに交換した。ＭＰＡを含まない培地中で増殖している最初のＩｓｈｉｋａｗａ細胞と同じ倍加時間で１０μΜのＭＰＡ中で増殖している細胞を続発性のプロゲスチン耐性Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞とみなした。細胞のＰＲレベルをＬＢＡで測定すると１ｍｇのタンパク質当たり２ｆｍｏｌであり、得られた細胞をＰＲ陰性として分類した。
【０１０４】
２×１０６個の続発性のＰＲ陰性Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞を含む１００μｌのマトリゲルを雌のＭＦ−１ヌードマウスの脇腹に接種した。腫瘍が約１００ｍｍ３に達したら（「０」日目）、動物を６匹のマウスからなる４つの群にランダムに割り当て、以下のいずれかで治療した。
１）ビヒクル対照群：ビヒクルのみ、０．９％塩化ナトリウムを１日置きに筋肉内注射し、かつ５日／週で腹腔内注射する
２）ＭＰＡのみの対照群：酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）（２５０ｍｇ／ｋｇ／日）を５日／週で腹腔内注射する
３）ＳＣのみの対照群：ナトリウムクリダニモド（ＳＣ）（０．３ｍｇ／ｋｇ）を１日置きに筋肉内注射する
４）併用群（ＭＰＡ＋ＳＣ）：ＭＰＡ２５０ｍｇ／ｋｇ／日を５日／週で腹腔内注射し、かつＳＣ０．３ｍｇ／ｋｇを１日置きに筋肉内注射する
【０１０５】
腫瘍を１週に１回ノギスで測定した。修正された楕円体の式：（長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２）／２を用いて、腫瘍体積（ｍｍ３）計算した。各動物について「ｎ日目における腫瘍体積」の「０日目における腫瘍体積」に対する比（割合）を計算した。実験の終了時（３５日目）に動物を安楽死させた。これらの治療の結果を以下の表３に示す。
【表４】
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【０１０６】
表３に示すように、ビヒクル対照治療群における腫瘍は治療の開始時である「０日目」と比較して３５日後に大きさが１１１２±１１８％増加した。ＭＰＡとＳＣとの併用（ＭＰＡ＋ＳＣ）群は、対応する対照群との統計的有意差を示さなかった。従って、ＰＲ作動薬とナトリウムクリダニモドとの併用は、ヒトの続発性のＰＲ陰性子宮内膜癌に対して統計的に有意な抗腫瘍効果を有していない。
【０１０７】
上記動物データは、ＰＲ作動薬とナトリウムクリダニモドとの併用が原発性のＰＲ陰性子宮内膜癌において有意な抗腫瘍効果を有し、かつ続発性のＰＲ陰性子宮内膜癌において限られた有効性を有するという本発明者らの臨床所見を確証している。
【０１０８】
実施例３：タモキシフェンとナトリウムクリダニモドとの併用は、原発性のＥＲ陰性の乳癌の治療にとって非常に有効である。
【０１０９】
外科手術、化学療法または放射線療法に適していない原発性のＰＲ／ＥＲ陰性（ＬＢＡおよびＩＣＨ法を用いて診断）およびＨＥＲ２陰性（ＩＨＣ、Ｄａｋｏ（ＤａｋｏＣｙｔｏｍａｔｉｏｎ）社のＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔで測定）、すなわちステージＩＩＩ〜ＩＶのトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を有する９人の女性（４８〜６９歳）を、最初の４週間の間に５００ｍｇの用量で１週間に２回筋肉内（ｉ．ｍ．）注射されるナトリウムクリダニモド溶液と併用されるタモキシフェン（経口で４０ｍｇ／日）で治療した。ナトリウムクリダニモドの中断後、患者はタモキシフェンのみを摂取し続けた。その応答を８週間ごとにＲＥＣＩＳＴ１．０基準(www.recist.com; Therasseら, J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92(3):205-216)に従って評価した。当該治験の暫定結果を以下の表４に示す。
【表５】
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【０１１０】
表４に実証されているように、９人の女性のうち７人が２〜８ヶ月間継続する「部分奏効」を示し、２人の症例において「安定」が記録された。これらのデータは、現在不治とみなされているＴＮＢＣステージＩＩＩ〜ＩＶの患者のための治療法としてのクリダニモドとタモキシフェンなどの選択的ＥＲ調節薬とを併用するための基礎を提供する。
【０１１１】
実施例４：抗エストロゲン薬タモキシフェンとナトリウムクリダニモドとの併用は、ヒトの原発性のＥＲ陰性乳癌の動物モデルにおいて有意な抗腫瘍効果を有する。
【０１１２】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（ＡＴＣＣ寄託番号ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ−１３２、Neveら, Cancer Cell 2006, 10:515-527）腫瘍細胞（ヒトの原発性のＥＲ陰性乳癌の異種移植片）を、空気中に５％ＣＯ２の雰囲気下３７℃で、１０％熱不活性化ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよびＬ−グルタミン（２ｍＭ）を添加したＬ−１５培地において単層培養物として生体外で維持した。腫瘍細胞を通常通りに１週間に２回トリプシン−ＥＤＴＡ処理によって継代培養した。腫瘍接種のために、指数増殖相において増殖する細胞を回収して計数した。
【０１１３】
６〜８週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス(Shanghai Sino-British SIPPR/BK Laboratory Animal社)の右脇腹に、腫瘍成長のためにＭＤＡ−ＭＢ−４６８腫瘍細胞（１×１０７）を含むＢＤマトリゲルを添加した０．２ｍｌのＰＢＳ（１：１）を皮下接種した。平均的な腫瘍の大きさが約１７０ｍｍ３に達した腫瘍の接種から１７日目に、当該治療を開始した。タモキシフェン（ＴＡＭのクエン酸塩として）を０．５％メチルセルロース水溶液として強制経口投与によって毎日投与し、クリダニモド（ナトリウム塩として、ＳＣ）をｐＨ８．１のクエン酸緩衝液として１週間に２回（月曜日および木曜日）筋肉内注射した。各群は８匹の腫瘍を有するマウスからなっていた。
【０１１４】
腫瘍の大きさをノギスを用いて２箇所の寸法で１週間に２回測定し、その体積を式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長い直径および短い直径である）を用いてｍｍ３で表した。
【０１１５】
式：ＴＧＩ（％）＝［１−（Ｔｉ−Ｔ０）／（Ｖｉ−Ｖ０）］×１００％（Ｔｉは所定の日における治療群の平均腫瘍体積であり、Ｔ０は治療開始日における治療群の平均腫瘍体積であり、ＶｉはＴｉと同日におけるビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、Ｖ０は治療開始日におけるビヒクル群の平均腫瘍体積である）を用いて、腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ）を各群について計算した。有意性のレベルを０．０５と推定した。試験物を投与し、異なるマウス群における２１日目における用量および腫瘍成長阻害データを表５に示す。
【表６】
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【０１１６】
表５に示すように、腫瘍体積は、実験（ＳＣ＋ＴＡＭ併用治療）群と対照群との間で有意に異なった。従って、抗エストロゲン薬とナトリウムクリダニモドとの併用は、ヒトの原発性のＥＲ陰性乳癌に対する抗腫瘍効果を顕著に高めた。
【０１１７】
締め括りとして、当然のことながら、本明細書の態様は具体的な実施形態を参照することにより強調されているが、当業者にはこれらの開示されている実施形態は本明細書に開示されている主題の原理の単なる例示であることが容易に分かるであろう。従って、当然のことながら、開示されている主題は本明細書に記載されている特定の方法、プロトコルおよび／または試薬などに決して限定されない。従って、本明細書の趣旨から逸脱することなく本明細書中の教示に従って、開示されている主題の他の構成への各種修飾または変形を行うことができる。最後に、本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態について説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するためのものではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ定義される。従って、本発明は詳細に図示および説明されているものに限定されない。
【０１１８】
本発明者らに知られている本発明を実施するための最良の形態を含む本発明の特定の実施形態が本明細書に記載されている。当然ながら、これらの記載されている実施形態の変形は、上記説明を読めば当業者には明らかになるであろう。本発明者らは、当業者がそのような変形を必要に応じて採用することを想定しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されているものとは異なる方法で本発明が実施されることを意図している。従って、本発明は、本明細書に添付されている特許請求の範囲に列挙されている主題の全ての修正および均等物を適用法により認められるものとして含む。さらに、本明細書に特に指示がない限り、あるいはそうでなければ文脈に明らかに矛盾しない限り、その全ての可能な変形における上記実施形態の任意の組み合わせが本発明により包含される。
【０１１９】
本発明の他の実施形態、要素または工程のグループ化は、限定として解釈されるべきではない。各グループの構成要素は、個々に、あるいは本明細書に開示されている他のグループの構成要素と任意に組み合わせて参照および特許請求することができる。グループの１つ以上の構成要素は、利便性および／または特許性のために、グループに含めたり、そこから削除したりすることができるものと想定される。任意のそのような包含または削除が生じた場合、本明細書は、そのグループを修正されたものとして含むため、添付の特許請求の範囲で使用されている全てのマーカッシュ群の記載を満たすものとみなされる。
【０１２０】
特に指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用されている特徴、項目、量、パラメータ、性質、用語などを表す全ての数は、「約」という用語により全ての場合において修正されるものとして理解されるべきである。本明細書で使用される「約」という用語は、そのように修飾された特徴、項目、量、パラメータ、性質または用語が当業者によって決定され、かつ一つには値の測定または決定方法、すなわち測定システムの限界によって決まる特定の値の許容される誤差範囲内であることを意味する。例えば、「約」は、当該技術分野における実施に関して許容される標準偏差内であることを意味することができる。あるいは、「約」は、所与の値の最大±２０％、好ましくは最大±１０％、より好ましくは最大±５％、より好ましくはさらに最大±１％の範囲であることを意味することができる。あるいは、特に生物系または生物学的プロセスに関して、その用語は、値の倍数、好ましくは２倍以内であることを意味することができる。従って、特にそれに反する指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは変動し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限しようとするものではなく、各数値表示は、少なくとも、報告されている有効数字の数を考慮し、かつ通常の丸め技術を適用して解釈されるべきである。本発明の広い範囲を示す数値範囲および値は近似値であるにも関わらず、具体的な実施例に記載されている数値範囲および値は、可能な限り正確に報告されている。但し、任意の数値範囲または値は、それらの各試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。本明細書における値の数値範囲の記載は単に、その範囲に含まれる各別個の数値を個々に述べるのを省略する方法としての役割を担うものである。本明細書に特に指示がしない限り、数値範囲の各個々の値は、あたかも本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれている。
【０１２１】
本発明を記載する文脈（特に、以下の特許請求の範囲の文脈）で使用される「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」「その（前記）（ｔｈｅ）」という用語および同様の指示対象は、本明細書に特に指示がない限り、あるいは文脈に明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書に特に指示がない限り、あるいは文脈に明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提供されているありとあらゆる例または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良く理解するためのものであり、特許請求の範囲に別段の記載がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいずれの言葉も、あらゆる特許請求されていない要素を本発明の実施に必須なものであることを示すものとして解釈されるべきではない。
【０１２２】
本明細書に開示されている具体的な実施形態は、「〜からなる（consist of language）」または「本質的に〜からなる（consist essentially of language）」を使用して、特許請求の範囲においてさらに限定することができる。特許請求の範囲で使用されている場合、出願であるか補正による追加であるかに関わらず、「〜なる（consist of）」という移行用語は、特許請求の範囲に明記されていないあらゆる要素、工程または成分を排除する。「本質的に〜からなる（consist essentially of）」という移行語は、請求項を明記されている材料または工程および基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えないものに限定する。そのように特許請求されている本発明の実施形態は、本明細書中に本質的かつ明確に記載されており、実施可能である。
【０１２３】
本明細書において参照および特定されている全ての特許、特許公開公報および他の刊行物は、例えば、本発明に関連して使用され得るそのような刊行物に記載されている組成物および方法論を記述および開示するために、個々に、かつ明確に参照により本明細書に組み込まれる。これらの刊行物は単に、本出願の出願日より前のそれらの開示のために提供されている。この点に関してはいずれも、先願発明であるという理由で、あるいはあらゆる他の理由のために、本発明者らがそのような開示に先行する権利がないということを認めるものとして解釈されるべきではない。これらの文献の内容に関して日付または表現に関する全ての記載は、本出願人に利用可能な情報に基づくものであり、これらの文献の日付または内容の正確性について認めるものではない。