【手続補正書】
【提出日】令和1年8月5日(2019.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１もしくは１＊：
【化１】
2018529687.tif 000001
の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、式２：
【化２】
2018529687.tif 000002
の化合物を式３：
【化３】
2018529687.tif 000003
のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて式１もしくは１＊の化合物またはそれらの混合物をもたらすことを含み、式中、
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル、または−（Ｃ＝Ｏ）−ハロアルキル置換フェニルであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒは、ハロ、
【化４】
2018529687.tif 000004
である、
プロセス。
【請求項２】
式１もしくは１＊：
【化５】
2018529687.tif 000005
の化合物またはそれらの混合物を還元して式４もしくは４＊：
【化６】
2018529687.tif 000006
の化合物またはそれらの混合物をもたらすことをさらに含む、請求項１に記載のプロセスであって、式中、
Ｒは、ハロ、
【化７】
2018529687.tif 000007
である、
プロセス。
【請求項３】
式５もしくは５＊：
【化８】
2018529687.tif 000008
の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、前記方法は、
（ａ）式６：
【化９】
2018529687.tif 000009
の化合物を式３：
【化１０】
2018529687.tif 000010
のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて式７もしくは７＊：
【化１１】
2018529687.tif 000011
の化合物またはそれらの混合物をもたらすことと、
（ｂ）式７もしくは７＊の化合物またはそれらの混合物を式５もしくは５＊の化合物またはそれらの混合物に変換することと、
を含み、式中、
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル、または−（Ｃ＝Ｏ）−ハロアルキル置換フェニルであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、
【化１２】
2018529687.tif 000012
である、
プロセス。
【請求項４】
（ａ）エステル９：
【化１３】
2018529687.tif 000013
をアミド化してモルホリンアミド１０：
【化１４】
2018529687.tif 000014
をもたらすことと、
（ｂ）モルホリンアミド１０をアリール化してケトン６：
【化１５】
2018529687.tif 000015
をもたらすことと、
をさらに含む、請求項３に記載のプロセスであって、式中、
Ｒ３は、ハロ、
【化１６】
2018529687.tif 000016
である、
プロセス。
【請求項５】
工程（ｂ）が、モルホリンアミド１０：
【化１７】
2018529687.tif 000017
を
【化１８】
2018529687.tif 000018
と反応させることを含み、式中、
Ｍは、ＭｇまたはＭｇＸ、Ｌｉ、ＡｌＸ２であり；Ｘは、ハロゲン、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ３は、ハロ、
【化１９】
2018529687.tif 000019
である、
請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
ＭがＭｇまたはＭｇＸであり、Ｘがハロゲンである、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
式７もしくは７＊：
【化２０】
2018529687.tif 000020
の化合物またはそれらの混合物を還元して式１１もしくは１１＊：
【化２１】
2018529687.tif 000021
の化合物またはそれらの混合物をもたらすことをさらに含む、請求項３に記載のプロセスであって、式中、
Ｒ３は、ハロ、
【化２２】
2018529687.tif 000022
である、
プロセス。
【請求項８】
（ａ）式１１もしくは１１＊：
【化２３】
2018529687.tif 000023
の化合物またはそれらの混合物をアリール化して式１２もしくは１２＊：
【化２４】
2018529687.tif 000024
の化合物またはそれらの混合物をもたらすことと、
（ｂ）式１２もしくは１２＊の化合物またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて式５もしくは５＊：
【化２５】
2018529687.tif 000025
の化合物またはそれらの混合物をもたらすことと、
をさらに含む、請求項７に記載のプロセスであって、式中、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、ハロである、
プロセス。
【請求項９】
（ａ）式１１もしくは１１＊：
【化２６】
2018529687.tif 000026
の化合物またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて式１３もしくは１３＊：
【化２７】
2018529687.tif 000027
の化合物またはそれらの混合物をもたらすことと、
（ｂ）式１３もしくは１３＊の化合物またはそれらの混合物をアリール化して式５もしくは５＊：
【化２８】
2018529687.tif 000028
の化合物またはそれらの混合物をもたらすことと、
をさらに含む、請求項７に記載のプロセスであって、式中、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、ハロである、
プロセス。
【請求項１０】
式７および７＊のエナンチオマー化合物混合物のエナンチオマー純度を高めること、ならびに／または式１１および１１＊のエナンチオマー化合物混合物のエナンチオマー純度を高めること、をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセスであって、
（ｉ）好適な溶媒または溶媒混合物中でキラル酸により前記エナンチオマー化合物混合物を結晶化させることであって、前記好適な溶媒または溶媒混合物がアセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、水、メタノールまたはそれらの組み合わせから選択される、結晶化させることと、
（ｉｉ）エナンチオ濃縮されたキラル塩混合物を単離することと、
（ｉｉｉ）前記エナンチオ濃縮されたキラル塩混合物を遊離塩基化して、エナンチオ濃縮された化合物混合物をもたらすことと、
を含むプロセス。
【請求項１１】
前記エナンチオ濃縮されたキラル塩混合物をスラリー化用溶媒またはスラリー化用溶媒混合物中で再スラリー化することをさらに含む、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記好適な溶媒または溶媒混合物は、（ａ）アセトニトリルまたは（ｂ）アセトニトリルとメタノールの混合物である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記スラリー化用溶媒またはスラリー化用溶媒混合物は、（ａ）アセトニトリルまたは（ｂ）アセトニトリルとメタノールの混合物である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記アセトニトリルとメタノールの混合物が８０〜９０％のアセトニトリルと１０〜２０％のメタノールとを含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記アセトニトリルとメタノールの混合物が８０〜９０％のアセトニトリルと１０〜２０％のメタノールとを含む、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記キラル酸は、酒石酸、ジ−ベンゾイル酒石酸、リンゴ酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸およびジ−ｐ−トルオイル酒石酸からなる群より選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記キラル触媒は、
【化２９】
2018529687.tif 000029
である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記キラル触媒のモルパーセントが約０．５〜５０である、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記キラル触媒のモルパーセントが約０．５〜２５である、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記キラル触媒のモルパーセントが約１〜１０である、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記キラル触媒のモルパーセントが約５である、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２２】
ニトロメタンの当量の数が約１〜２５である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２３】
ニトロメタンの当量の数が約５〜１５である、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
ニトロメタンの当量の数が約１０である、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２５】
式５もしくは５＊：
【化３０】
2018529687.tif 000030
の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）以下の２つの方法のうちの１つによってケトン６を作製するステップ：
（ｉ）エステル９
【化３１】
2018529687.tif 000031
を
【化３２】
2018529687.tif 000032
でアミド化してケトン６
【化３３】
2018529687.tif 000033
を得る工程であって、式中、Ｘはハロゲンである、工程；
あるいは
（ｉｉ）エステル９
【化３４】
2018529687.tif 000034
をモルホリンと反応させてモルホリンアミド１０
【化３５】
2018529687.tif 000035
を得る工程；および
（ｉｉｉ）モルホリンアミド１０
【化３６】
2018529687.tif 000036
を
【化３７】
2018529687.tif 000037
でアリール化してケトン６
【化３８】
2018529687.tif 000038
を得る工程であって、式中、ＭはＭｇもしくはＭｇＸ、Ｌｉ、ＡｌＸ２であり、Ｘはハロゲンである、工程；
（ｂ）ケトン６
【化３９】
2018529687.tif 000039
を式３
【化４０】
2018529687.tif 000040
のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて化合物７もしくは７＊
【化４１】
2018529687.tif 000041
またはそれらの混合物を得るステップ；
（ｃ）化合物７もしくは７＊
【化４２】
2018529687.tif 000042
またはそれらの混合物を還元して化合物１１もしくは１１＊
【化４３】
2018529687.tif 000043
またはそれらの混合物を得るステップ；
以下の（ｄ）または（ｅ）のいずれかを実施して５もしくは５＊を作製するステップ；
（ｄ）
（ｉ）化合物１１もしくは１１＊
【化４４】
2018529687.tif 000044
またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて化合物１３もしくは１３＊
【化４５】
2018529687.tif 000045
またはそれらの混合物を得る工程；および
（ｉｉ）式１３もしくは１３＊の化合物またはそれらの混合物をアリール化して化合物５もしくは５＊
【化４６】
2018529687.tif 000046
またはそれらの混合物を得る工程；
あるいは
（ｅ）
（ｉ）化合物１１もしくは１１＊
【化４７】
2018529687.tif 000047
またはそれらの混合物をアリール化して化合物１２もしくは１２＊
【化４８】
2018529687.tif 000048
またはそれらの混合物を得る工程；および
（ｉｉ）化合物１２もしくは１２＊
【化４９】
2018529687.tif 000049
またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて化合物５もしくは５＊
【化５０】
2018529687.tif 000050
またはそれらの混合物を得る工程；
を含み、式中、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、ハロ、
【化５１】
2018529687.tif 000051
であり、
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル、または−（Ｃ＝Ｏ）−ハロアルキル置換フェニルであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルである、
プロセス。
【請求項２６】
式５もしくは５＊：
【化５２】
2018529687.tif 000052
の化合物またはそれらの混合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）以下の２つの方法のうちの１つによってケトン６を作製するステップ：
（ｉ）エステル９
【化５３】
2018529687.tif 000053
を
【化５４】
2018529687.tif 000054
でアミド化してケトン６
【化５５】
2018529687.tif 000055
を得る工程であって、式中、Ｘはハロゲンである、工程；
あるいは
（ｉｉ）エステル９
【化５６】
2018529687.tif 000056
をモルホリンと反応させてモルホリンアミド１０
【化５７】
2018529687.tif 000057
を得る工程；および
（ｉｉｉ）モルホリンアミド１０
【化５８】
2018529687.tif 000058
を
【化５９】
2018529687.tif 000059
でアリール化してケトン６
【化６０】
2018529687.tif 000060
を得る工程であって、式中、ＭはＭｇもしくはＭｇＸ、Ｌｉ、ＡｌＸ２であり、Ｘはハロゲンである、工程；
以下の（ｂ）または（ｃ）のいずれかを実施して７−１もしくは７−１＊を作製するステップ；
（ｂ）
（ｉ）ケトン６
【化６１】
2018529687.tif 000061
を式３
【化６２】
2018529687.tif 000062
のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて化合物７もしくは７＊
【化６３】
2018529687.tif 000063
またはそれらの混合物を得る工程；および
（ｉｉ）化合物７もしくは７＊
【化６４】
2018529687.tif 000064
またはそれらの混合物をアリール化して化合物７−１もしくは７−１＊
【化６５】
2018529687.tif 000065
またはそれらの混合物を得る工程；
あるいは
（ｃ）
（ｉ）ケトン６
【化６６】
2018529687.tif 000066
をアリール化して化合物１６−１
【化６７】
2018529687.tif 000067
を得る工程；および
（ｉｉ）ケトン１６
【化６８】
2018529687.tif 000068
を式３
【化６９】
2018529687.tif 000069
のキラル触媒の存在下でニトロメタンと反応させて化合物７−１もしくは７−１＊
【化７０】
2018529687.tif 000070
またはそれらの混合物を得る工程；
（ｄ）化合物７−１もしくは７−１＊
【化７１】
2018529687.tif 000071
またはそれらの混合物を還元して化合物１２もしくは１２＊
【化７２】
2018529687.tif 000072
またはそれらの混合物を得るステップ；
（ｅ）化合物１２もしくは１２＊
【化７３】
2018529687.tif 000073
またはそれらの混合物のテトラゾールを形成させて化合物５もしくは５＊
【化７４】
2018529687.tif 000074
またはそれらの混合物を得るステップ；
を含み、式中、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、ハロ、
【化７５】
2018529687.tif 000075
であり、
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−フェニル、または−（Ｃ＝Ｏ）−ハロアルキル置換フェニルであり、
Ｒ５は、Ｈまたはメチルである、
プロセス。