(57)【要約】  以下の一般式（１）で示される、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−エン、１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−エン、１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン、又は３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−１−エン構造を有することを特徴とする、２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類又はその薬理学的に許容される塩。【化１】2018003962.tif 000201
2018003962.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（１）：
【化１】
2018003962.tif 000199
［式（１）中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示すか、Ａ１及びＡ２のうちのいずれかが単結合を示しかつ他方がＣＨ２を示すか、又は、Ａ１が単結合を示しかつＡ４がＣＨ２を示し、
Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示す場合又はＡ１がＣＨ２かつＡ２が単結合を示す場合には、Ａ３及びＡ４のうちのいずれかがＣＨ２若しくはＣＯであり他方がＯ若しくはＮＲ１であり、Ａ１が単結合かつＡ２がＣＨ２を示す場合には、Ａ３及びＡ４のうちのいずれかがＮＲ１であり他方がＣＨ２若しくはＣＯであり、Ａ１が単結合かつＡ４がＣＨ２を示す場合には、Ａ２及びＡ３のうちのいずれかがＮＲ１であり他方がＣＨ２又はＣＯであり、
ここでＲ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−３アルキル基、置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル基、次式：−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌで示される基、又は次式：−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３で示される基を示し、
ｍは、０、１、２又は３であり、ｍが０の場合ＬはＲ１１であり、ｍが１、２又は３の場合ＬはＲ１２であり、
Ｒ１１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ＯＲ５１、次式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５２で示される基、又は次式：−Ｎ（Ｒ５３ａ）−Ｒ５３ｂで示される基であり、
Ｒ５１は、置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ５２は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ５３ａ及びＲ５３ｂは、それぞれ独立して、水素原子若しくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか、又は、Ｒ５３ａ及びＲ５３ｂが一体となって、酸素原子、硫黄原子、及びＮＲ１０１からなる群から選択される少なくとも１種の原子又は基を含んでいてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ１０１は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１２は、置換されていてもよいアリール基、ＯＲ５４、又は次式：−Ｎ（Ｒ５５ａ）−Ｒ５５ｂで示される基であり、
Ｒ５４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ５５ａ及びＲ５５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−３アルキル基、若しくは次式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０２で示される基であるか、又は、Ｒ５５ａ及びＲ５５ｂが一体となって、酸素原子、硫黄原子、及びＮＲ１０３からなる群から選択される少なくとも１種の原子又は基を含んでいてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基を形成しているか、置換されていてもよい６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル基を形成しており、
Ｒ１０２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ１０３は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４からなる構造は、次式：−Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３−Ｅ４−（ただし、この式においてＥ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す。）で示される基であり、かつＥ１がＮ若しくはＣＲ２であり、Ｅ２がＮ若しくはＣＲ３であり、Ｅ３がＮ若しくはＣＲ４であり、Ｅ４がＮ若しくはＣＲ５であるか、Ｅ１が単結合を示し、次式：−Ｅ２−Ｅ３＝Ｅ４−で示される基であり、かつＥ２がＯ若しくはＳでありＥ３及びＥ４がＣＨであるか、又は、Ｅ１が単結合を示し、次式：−Ｅ２＝Ｅ３−Ｅ４−で示される基であり、かつＥ２及びＥ３がＣＨでありＥ４がＯ又はＳであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基、又は次式：−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４で示される基であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｑは、次式：−ＣＨ＝ＣＨ−で示される基、Ｏ、ＣＯ、次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で示される基、次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５６）−で示される基、ＮＲ５６、次式：−Ｎ（Ｒ５６）−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基、又は次式：−Ｎ（Ｒ５６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で示される基であり、
Ｒ５６は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、又は次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０４で示される基であり、
Ｒ１０４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、又は置換されていてもよいアリールオキシ基であり、
Ｒ１４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基であり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４からなる構造は、次式：−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−（ただし、この式においてＧ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す。）で示され、かつ次式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＲ６−（ただし、Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示す場合であって、Ａ３がＯでありＡ４がＣＯである場合を除く。）、次式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ただし、Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示す場合であって、Ａ３がＯでありＡ４がＣＯである場合を除く。）、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、次式：−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、次式：−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、次式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、次式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、若しくは次式：−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−で示される基であるか、又は、Ｇ１が単結合を示し、次式：−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−（ただし、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す。）で示され、かつ次式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ７）−、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、次式：−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ７）−、若しくは次式：−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ＝Ｎ−で示される基であり、
Ｒ６は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基であり、
Ｒ７は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル基、次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５で示される基、又は次式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６で示される基であり、
ｐは、０、１、２又は３であり、
Ｒ１５は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又はＯＲ５７であり、
Ｒ５７は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ１６は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。］
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
前記一般式（１）中、Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示し、かつ、Ａ３及びＡ４のうちのいずれかがＣＨ２若しくはＣＯであり他方がＯである、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
前記一般式（１）中、Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示し、かつ、Ａ３及びＡ４のうちのいずれかがＣＨ２若しくはＣＯであり他方がＮＲ１である、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
前記一般式（１）中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４からなる構造が、前記式：−Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３−Ｅ４−（ただし、この式においてＥ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す。）で示される基であり、かつＥ１がＮ若しくはＣＲ２であり、Ｅ２がＮ若しくはＣＲ３であり、Ｅ３がＮ若しくはＣＲ４であり、かつＥ４がＮ若しくはＣＲ５である、請求項２又は請求項３に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
前記一般式（１）中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４からなる構造が、前記式：−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−で示され、かつ前記式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、前記式：−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、前記式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、前記式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、前記式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、前記式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、若しくは前記式：−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−で示される基であるか、又は、Ｇ１が単結合を示し、前記式：−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−（ただし、この式においてＧ２、Ｇ３及びＧ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す。）で示され、かつ前記式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ７）−若しくは前記式：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−で示される基である、請求項２又は請求項３に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
前記一般式（１）で示される化合物が、以下の一般式（１−１）：
【化２】
2018003962.tif 000200
［式（１−１）中、
Ａ３はＯ、ＣＨ２又はＣＯであり、Ａ４はＣＯ又はＮＲ１であり（ただし、Ａ３及びＡ４のいずれもＣＯである場合、Ａ３がＣＨ２でありかつＡ４がＣＯである場合、及びＡ３がＯでありかつＡ４がＮＲ１である場合を除く。）、
Ｇ４はＣＨ２又はＮＲ７であり、かつ、Ｒ７は水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。］
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
前記一般式（１）で示される化合物が、
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
２−［（７−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−［１−（３−メトキシベンジル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［１−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［１−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（５−メトキシ−１−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（４−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−クロロ−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸エチル、
４−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、
２−［６−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
４−クロロ−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（ピリジン−３−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（ピリジン−４−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−８−（ヒドロキシメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
４，６−ジフルオロ−１’−［８−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−１−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（ピリミジン−２−イルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
４−クロロ−１−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）オキサゾール−２−イル］−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）オキサゾール−２−イル］−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−７−カルボニトリル、
４−クロロ−６−（４−エトキシカルボニルオキサゾール−２−イル）−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）オキサゾール−２−イル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−７−カルボキサミド、
２−［４−クロロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキサゾール−４−カルボン酸、
４，６−ジフルオロ−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１−メチル−６−（３−モルホリノプロポキシ）−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
２−（４，６−ジフルオロ−１−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４，６−ジフルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４，６−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（２−フルオロベンジル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（３−フルオロベンジル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４，６−ジフルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
６−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ］−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（３−モルホリノプロポキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４，６−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１’−［８−（メチル−ｄ３）−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−６−メトキシ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
２−（４，６−ジフルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）アセトニトリル、
４−クロロ−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−６−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ］−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
２−［４−フルオロ−６−メトキシ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセトニトリル、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
１’−（８−エチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４，６−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−メトキシエトキシ）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
６−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
２−｛［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝酢酸、
６−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−６−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）スピロ［２−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１−オン、
４−クロロ−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−６−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
［４−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］アセトニトリル、
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピペリジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
｛［４−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝酢酸、
｛［４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝酢酸、
４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（２−メトキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
２−［４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−７−イル］オキシ酢酸、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１’−（４−ヒロドキシ−８−メチルｌ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
６−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
６−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−４−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
１−［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］ピペリジン−４−カルボン酸、
１−［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］アゼチジン−３−カルボン酸、
２−［４，６−ジフルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド、
４−クロロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−７−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
２−｛［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、
６−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノエトキシ］−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
｛［４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝アセトニトリル、
［４，６−ジフルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］エタンイミドアミド、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸、
Ｎ−（２−｛［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝エチル）メタンスルホンアミド、
４−クロロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−７−（オキソラン−３−イルオキシ）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［２−ベンゾフランー３，４’−ピペリジン］−１−オン、
２−｛［４−フルオロ−２−オキソ−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝アセトニトリル、
７−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エトキシ］−４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−７−（オキソラン−３−イルオキシ）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］スピロ［２−ベンゾフランー３，４’−ピペリジン］−１−オン、
４−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［２−ベンゾフランー３，４’−ピペリジン］−１−オン、
１−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−クロロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−７−メトキシスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
（｛［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝メチル）ホスホン酸、
４−クロロ−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］スピロ［２−ベンゾフランー３，４’−ピペリジン］−１−オン、
４−クロロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−７−メトキシ−１−［３−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］プロピル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）−７−メトキシスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−７−メトキシスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［２−ベンゾフランー３，４’−ピペリジン］−１−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）スピロ［２−ベンゾフランー３，４’−ピペリジン］−１−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
１−｛［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
１−｛［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝メタンスルホンアミド、
６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ−（｛［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝メタンスルホニル）アセトアミド、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド、
１−ベンジル−４−［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］ピペラジン−２，６−ジオン、
４−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン］−２（１Ｈ）−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
メチル＝４−［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート、
６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（４−（メタンスルホニル）ピペリジン−１−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
１−［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］ピペリジン−４−カルボニトリル、
４−フルオロ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（オキソラン−２−イルメチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルスピロ［２−ベンゾフランー３，４’−ピペリジン］−１−オン、
６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［２−ベンゾフランー３，４’−ピペリジン］−１−オン、
２−（４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−メトキシスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、及び
２−（４−フルオロ−１−７−メトキシスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタンキラーゼ阻害剤。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する腫瘍細胞の増殖抑制剤。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する悪性腫瘍の予防又は治療剤。
【請求項１２】
前記悪性腫瘍が、線維肉腫、卵巣がん、グリオブラストーマ、膵臓腺腫、乳がん、アストロサイトーマ、肺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、膀胱移行上皮がん及び白血病からなる群から選択される少なくとも１種である請求項１１に記載の悪性腫瘍の予防又は治療剤。
【請求項１３】
前記悪性腫瘍が大腸がんである請求項１２に記載の悪性腫瘍の予防又は治療剤。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する単純ヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｖｉｒｕｓ）感染症又はエプスタイン・バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ）感染症の予防又は治療剤。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する肺線維症の予防又は治療剤。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する多発性硬化症の予防又は治療剤。
【請求項１７】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する筋委縮性側索硬化症の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物又はその薬理学的に許容される塩に関し、より具体的には、タンキラーゼ阻害活性を有し、スピロ構造を有する、新規な２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類又はその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有するタンキラーゼ阻害剤及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドを基質としてタンパク質のグルタミン酸若しくはアスパラギン酸残基にＡＤＰ−リボースを連鎖付加する生化学反応である。生成されるポリ（ＡＤＰ−リボース）鎖は、最長で２００個近くのＡＤＰ−リボースで構成される。ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化反応を触媒する酵素として、ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化酵素（ＰＡＲＰ）ファミリーが知られている（非特許文献１）。【０００３】
ＰＡＲＰ−５ａ及びＰＡＲＰ−５ｂは、それぞれタンキラーゼ−１（ｔａｎｋｙｒａｓｅ−１）及びタンキラーゼ−２（ｔａｎｋｙｒａｓｅ−２）と呼ばれる。通常は、両者の総称として単にタンキラーゼと呼ばれることが多い。タンキラーゼは、ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化するタンパク質を認識するアンキリン領域、自己多量体化に関わるｓｔｅｒｉｌｅ  ａｌｐｈａ  ｍｏｔｉｆ（ＳＡＭ）領域、ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化反応を司るＰＡＲＰ触媒領域で構成される（非特許文献２及び３）。【０００４】
タンキラーゼは、分子内のアンキリン領域を介してさまざまなタンパク質と結合し、これらをポリ（ＡＤＰ−リボシル）化する。タンキラーゼ結合タンパク質としては、ＴＲＦ１、ＮｕＭＡ、Ｐｌｋ１、Ｍｉｋｉ、Ａｘｉｎ、ＴＮＫＳ１ＢＰ１、ＩＲＡＰ、Ｍｃｌ−１、３ＢＰ２などが挙げられる（非特許文献３及び４）。タンキラーゼはこれらのタンパク質をポリ（ＡＤＰ−リボシル）化することにより、当該タンパク質の生理機能を調節している。【０００５】
よって、タンキラーゼの阻害は、当該タンパク質の生理機能である細胞増殖、細胞分化、組織形成などの制御に有用であると考えられる。タンキラーゼ阻害剤が効果を示す可能性がある疾患としては、線維肉腫、卵巣がん、グリオブラストーマ、膵臓腺腫、乳がん、アストロサイトーマ、肺がん、胃がん、肝細胞がん、多発性骨髄腫、大腸がん、膀胱移行上皮がん、白血病、単純ヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｖｉｒｕｓ）やエプスタイン・バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ）などの感染症、肺線維症などの線維症、ケルビズム症、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、皮膚・軟骨損傷、代謝性疾患などが挙げられる。さらに、タンキラーゼ阻害剤は、がんの転移抑制にも有効である可能性が示唆されている（非特許文献２、４、５、６及び７）。【０００６】
タンキラーゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、非特許文献８に記載の化合物ＸＡＶ−９３９、特許文献１及び２に記載の化合物などが開示されているが、これらの化合物はいずれも本発明化合物のスピロ構造を有しない。また、これらの化合物には医薬品として使用されているものはなく、新たな医薬品の開発が望まれている。【０００７】
一方、スピロ構造を有することを特徴とした２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類については、特許文献３にスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン類及び３Ｈ−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン類に関する開示があるのみで、これらはニューロペプチドＹ５受容体を調節し、摂食障害、糖尿病及び心臓血管性障害の治療などに有用であるとされ、タンキラーゼ阻害活性についての記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１１７２８８号
【特許文献２】国際公開第２０１３／１８２５８０号
【特許文献３】国際公開第０２／４８１５２号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  Ｖｏｌ．７，  Ｎｏ．７，  ｐｐ．５１７−５２８，  ２００６
【非特許文献２】Ｒｉｆｆｅｌｌ  Ｊ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，  Ｖｏｌ．１１，  Ｎｏ．１２，  ｐｐ．９２３−９３６，  ２０１２
【非特許文献３】Ｇｕｅｔｔｌｅｒ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  Ｖｏｌ．１４７，  Ｎｏ．６，  ｐｐ．１３４０−１３５４，  ２０１１
【非特許文献４】Ｌｅｈｔｉｏ  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＥＢＳ  Ｊ．，  Ｖｏｌ．２８０，  Ｎｏ．１５，  ｐｐ．３５７６−３５９３，  ２０１３
【非特許文献５】Ｃｌｅｖｅｒｓ  Ｈ．，  Ｃｅｌｌ，  Ｖｏｌ．１２７，  Ｎｏ．３，  ｐｐ．４６９−４８０，  ２００６
【非特許文献６】Ｍａ  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，  Ｖｏｌ．６，  Ｎｏ．２８，  ｐｐ．２５３９０−２５４０１，  ２０１５
【非特許文献７】Ｂａｓｔａｋｏｔｙ  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，  Ｖｏｌ．２９，  Ｎｏ．１２，  ｐｐ．４８８１−４８９２，  ２０１５
【非特許文献８】Ｈｕａｎｇ  ＳＭ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  Ｖｏｌ．４６１，  ｐｐ．６１４−６２０，  ２００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、優れたタンキラーゼ阻害活性を有し、例えば、がんなどの増殖性疾患の治療及び予防に有用であり、その他ヘルペスウイルスや多発性硬化症、糖代謝疾患、皮膚・軟骨損傷、肺線維症などの治療にも有用な化合物及びその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有するタンキラーゼ阻害剤及び医薬組成物を提供することを目的とする。更には、前記化合物及びその薬理学的に許容される塩の製造方法、その製造に有用な中間体化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定のスピロ構造を有する化合物及びその薬理学的に許容される塩が、優れたタンキラーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００１２】
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
［１］
以下の一般式（１）：【００１３】
【化１】
2018003962.tif 000003
【００１４】
［式（１）中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示すか、Ａ１及びＡ２のうちのいずれかが単結合を示しかつ他方がＣＨ２を示すか、又は、Ａ１が単結合を示しかつＡ４がＣＨ２を示し、
Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示す場合又はＡ１がＣＨ２かつＡ２が単結合を示す場合には、Ａ３及びＡ４のうちのいずれかがＣＨ２若しくはＣＯであり他方がＯ若しくはＮＲ１であり、Ａ１が単結合かつＡ２がＣＨ２を示す場合には、Ａ３及びＡ４のうちのいずれかがＮＲ１であり他方がＣＨ２若しくはＣＯであり、Ａ１が単結合かつＡ４がＣＨ２を示す場合には、Ａ２及びＡ３のうちのいずれかがＮＲ１であり他方がＣＨ２又はＣＯであり、
ここでＲ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−３アルキル基、置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル基、次式：−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌで示される基、又は次式：−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３で示される基を示し、
ｍは、０、１、２又は３であり、ｍが０の場合ＬはＲ１１であり、ｍが１、２又は３の場合ＬはＲ１２であり、
Ｒ１１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ＯＲ５１、次式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５２で示される基、又は次式：−Ｎ（Ｒ５３ａ）−Ｒ５３ｂで示される基であり、
Ｒ５１は、置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ５２は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ５３ａ及びＲ５３ｂは、それぞれ独立して、水素原子若しくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか、又は、Ｒ５３ａ及びＲ５３ｂが一体となって、酸素原子、硫黄原子、及びＮＲ１０１からなる群から選択される少なくとも１種の原子又は基を含んでいてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ１０１は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１２は、置換されていてもよいアリール基、ＯＲ５４、又は次式：−Ｎ（Ｒ５５ａ）−Ｒ５５ｂで示される基であり、
Ｒ５４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ５５ａ及びＲ５５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−３アルキル基、若しくは次式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０２で示される基であるか、又は、Ｒ５５ａ及びＲ５５ｂが一体となって、酸素原子、硫黄原子、及びＮＲ１０３からなる群から選択される少なくとも１種の原子又は基を含んでいてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基を形成しているか、置換されていてもよい６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル基を形成しており、
Ｒ１０２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ１０３は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４からなる構造は、次式：−Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３−Ｅ４−（ただし、この式においてＥ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す。）で示される基であり、かつＥ１がＮ若しくはＣＲ２であり、Ｅ２がＮ若しくはＣＲ３であり、Ｅ３がＮ若しくはＣＲ４であり、Ｅ４がＮ若しくはＣＲ５であるか、Ｅ１が単結合を示し、次式：−Ｅ２−Ｅ３＝Ｅ４−で示される基であり、かつＥ２がＯ若しくはＳでありＥ３及びＥ４がＣＨであるか、又は、Ｅ１が単結合を示し、次式：−Ｅ２＝Ｅ３−Ｅ４−で示される基であり、かつＥ２及びＥ３がＣＨでありＥ４がＯ又はＳであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基、又は次式：−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４で示される基であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｑは、次式：−ＣＨ＝ＣＨ−で示される基、Ｏ、ＣＯ、次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で示される基、次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５６）−で示される基、ＮＲ５６、次式：−Ｎ（Ｒ５６）−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基、又は次式：−Ｎ（Ｒ５６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で示される基であり、
Ｒ５６は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、又は次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０４で示される基であり、
Ｒ１０４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、又は置換されていてもよいアリールオキシ基であり、
Ｒ１４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基であり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４からなる構造は、次式：−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−（ただし、この式においてＧ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す。）で示され、かつ次式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＲ６−（ただし、Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示す場合であって、Ａ３がＯでありＡ４がＣＯである場合を除く。）、次式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ただし、Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示す場合であって、Ａ３がＯでありＡ４がＣＯである場合を除く。）、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、次式：−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、次式：−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、次式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、次式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、若しくは次式：−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−で示される基であるか、又は、Ｇ１が単結合を示し、次式：−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−（ただし、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す。）で示され、かつ次式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ７）−、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、次式：−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ７）−、若しくは次式：−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ＝Ｎ−で示される基であり、
Ｒ６は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基であり、
Ｒ７は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル基、次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５で示される基、又は次式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６で示される基であり、
ｐは、０、１、２又は３であり、
Ｒ１５は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又はＯＲ５７であり、
Ｒ５７は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ１６は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。］
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２］
前記一般式（１）中、Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示し、かつ、Ａ３及びＡ４のうちのいずれかがＣＨ２若しくはＣＯであり他方がＯである、［１］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［３］
前記一般式（１）中、Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示し、かつ、Ａ３及びＡ４のうちのいずれかがＣＨ２若しくはＣＯであり他方がＮＲ１である、［１］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［４］
前記一般式（１）中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４からなる構造が、前記式：−Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３−Ｅ４−（ただし、この式においてＥ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す。）で示される基であり、かつＥ１がＮ若しくはＣＲ２であり、Ｅ２がＮ若しくはＣＲ３であり、Ｅ３がＮ若しくはＣＲ４であり、かつＥ４がＮ若しくはＣＲ５である、［２］又は［３］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［５］
前記一般式（１）中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４からなる構造が、前記式：−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−で示され、かつ前記式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、前記式：−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、前記式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、前記式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、前記式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、前記式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、若しくは前記式：−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−で示される基であるか、又は、Ｇ１が単結合を示し、前記式：−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−（ただし、この式においてＧ２、Ｇ３及びＧ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す。）で示され、かつ前記式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ７）−若しくは前記式：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−で示される基である、［２］又は［３］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［６］
前記一般式（１）で示される化合物が、以下の一般式（１−１）：【００１５】
【化２】
2018003962.tif 000004
【００１６】
［式（１−１）中、
Ａ３はＯ、ＣＨ２又はＣＯであり、Ａ４はＣＯ又はＮＲ１であり（ただし、Ａ３及びＡ４のいずれもＣＯである場合、Ａ３がＣＨ２でありかつＡ４がＣＯである場合、及びＡ３がＯでありかつＡ４がＮＲ１である場合を除く。）、
Ｇ４はＣＨ２又はＮＲ７であり、かつ、Ｒ７は水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。］
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［７］
前記一般式（１）で示される化合物が、
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
２−［（７−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−［１−（３−メトキシベンジル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［１−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［１−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（５−メトキシ−１−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（４−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−クロロ−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸エチル、
４−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド、
２−［６−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
４−クロロ−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（ピリジン−３−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（ピリジン−４−イル）メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−８−（ヒドロキシメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
４，６−ジフルオロ−１’−［８−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−１−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（ピリミジン−２−イルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
４−クロロ−１−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）オキサゾール−２−イル］−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）オキサゾール−２−イル］−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−７−カルボニトリル、
４−クロロ−６−（４−エトキシカルボニルオキサゾール−２−イル）−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）オキサゾール−２−イル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−７−カルボキサミド、
２−［４−クロロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキサゾール−４−カルボン酸、
４，６−ジフルオロ−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１−メチル−６−（３−モルホリノプロポキシ）−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
２−（４，６−ジフルオロ−１−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４，６−ジフルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４，６−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（２−フルオロベンジル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（３−フルオロベンジル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４，６−ジフルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−７−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
２−［４，６−ジフルオロ−１−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
６−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ］−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（３−モルホリノプロポキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４，６−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１’−［８−（メチル−ｄ３）−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−６−メトキシ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
２−（４，６−ジフルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）アセトニトリル、
４−クロロ−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−６−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ］−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
２−［４−フルオロ−６−メトキシ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセトニトリル、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
１’−（８−エチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４，６−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−メトキシエトキシ）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
６−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
２−｛［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝酢酸、
６−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−６−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）スピロ［２−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１−オン、
４−クロロ−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−６−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
［４−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］アセトニトリル、
６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピペリジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
｛［４−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝酢酸、
｛［４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝酢酸、
４−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（２−メトキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
２−［４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−７−イル］オキシ酢酸、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１’−（４−ヒロドキシ−８−メチルｌ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
６−（ｃｉｓ−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
６−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−４−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
１−［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］ピペリジン−４−カルボン酸、
１−［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］アゼチジン−３−カルボン酸、
２−［４，６−ジフルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド、
４−クロロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−７−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
２−｛［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、
６−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノエトキシ］−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
｛［４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝アセトニトリル、
［４，６−ジフルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］エタンイミドアミド、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸、
Ｎ−（２−｛［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝エチル）メタンスルホンアミド、
４−クロロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−７−（オキソラン−３−イルオキシ）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［２−ベンゾフランー３，４’−ピペリジン］−１−オン、
２−｛［４−フルオロ−２−オキソ−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝アセトニトリル、
７−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エトキシ］−４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−メチル−７−（オキソラン−３−イルオキシ）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］スピロ［２−ベンゾフランー３，４’−ピペリジン］−１−オン、
４−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［２−ベンゾフランー３，４’−ピペリジン］−１−オン、
１−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−クロロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−７−メトキシスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
（｛［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝メチル）ホスホン酸、
４−クロロ−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−７−メトキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］スピロ［２−ベンゾフランー３，４’−ピペリジン］−１−オン、
４−クロロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−７−メトキシ−１−［３−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］プロピル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）−７−メトキシスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−７−メトキシスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［２−ベンゾフランー３，４’−ピペリジン］−１−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）スピロ［２−ベンゾフランー３，４’−ピペリジン］−１−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
１−｛［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
１−｛［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝メタンスルホンアミド、
６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
Ｎ−（｛［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝メタンスルホニル）アセトアミド、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド、
１−ベンジル−４−［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］ピペラジン−２，６−ジオン、
４−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン］−２（１Ｈ）−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
メチル＝４−［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート、
６−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（４−（メタンスルホニル）ピペリジン−１−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
１−［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］ピペリジン−４−カルボニトリル、
４−フルオロ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（オキソラン−２−イルメチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルスピロ［２−ベンゾフランー３，４’−ピペリジン］−１−オン、
６−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［２−ベンゾフランー３，４’−ピペリジン］−１−オン、
２−（４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−メトキシスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、及び
２−（４−フルオロ−１−７−メトキシスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［８］
［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタンキラーゼ阻害剤。
［９］
［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［１０］
［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する腫瘍細胞の増殖抑制剤。
［１１］
［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する悪性腫瘍の予防又は治療剤。
［１２］
前記悪性腫瘍が、線維肉腫、卵巣がん、グリオブラストーマ、膵臓腺腫、乳がん、アストロサイトーマ、肺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、膀胱移行上皮がん及び白血病からなる群から選択される少なくとも１種である［１１］に記載の悪性腫瘍の予防又は治療剤。
［１３］
前記悪性腫瘍が大腸がんである［１２］に記載の悪性腫瘍の予防又は治療剤。
［１４］
［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する単純ヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｖｉｒｕｓ）感染症又はエプスタイン・バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ）感染症の予防又は治療剤。
［１５］
［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する肺線維症の予防又は治療剤。
［１６］
［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する多発性硬化症の予防又は治療剤。
［１７］
［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する筋委縮性側索硬化症の予防又は治療剤。
［１８］
［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタンキラーゼに起因する疾患の治療剤。
［１９］
［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩、［８］に記載のタンキラーゼ阻害剤、又は［９］に記載の医薬組成物を患者に投与するタンキラーゼの阻害方法。
［２０］
［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩、［８］に記載のタンキラーゼ阻害剤、又は［９］に記載の医薬組成物を患者に投与するタンキラーゼに起因する疾患の治療方法。
［２１］
タンキラーゼの阻害に使用される、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２２］
タンキラーゼに起因する疾患の治療に使用される、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２３］
タンキラーゼ阻害剤を製造するための、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
［２４］
タンキラーゼに起因する疾患の治療剤を製造するための、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の一般式（１）で示される化合物及び薬理学的に許容される塩は、優れたタンキラーゼ阻害作用を有しており、特に、タンキラーゼ及び／又はタンキラーゼが関与する細胞内分子反応に、起因・関与する各種疾患の治療及び／又は予防に有用である。【００１８】
タンキラーゼ及び／又はタンキラーゼが関与する細胞内分子反応に起因・関与する疾患としては、様々な固形腫瘍や血液腫瘍、例えば、線維肉腫、卵巣がん、グリオブラストーマ、膵臓腺腫、乳がん、アストロサイトーマ、肺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、膀胱移行上皮がん、白血病などが挙げられ、また、単純ヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｖｉｒｕｓ）やエプスタイン・バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ）などの感染症、肺線維症などの線維症、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症などの神経変性疾患、皮膚・軟骨損傷などの様々な形態の炎症疾患などが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、下記一般式（１）：
【００２０】
【化３】
2018003962.tif 000005
【００２１】
［式（１）中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示すか、Ａ１及びＡ２のうちのいずれかが単結合を示しかつ他方がＣＨ２を示すか、又は、Ａ１が単結合を示しかつＡ４がＣＨ２を示し、
Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示す場合又はＡ１がＣＨ２かつＡ２が単結合を示す場合には、Ａ３及びＡ４のうちのいずれかがＣＨ２若しくはＣＯであり他方がＯ若しくはＮＲ１であり、Ａ１が単結合かつＡ２がＣＨ２を示す場合には、Ａ３及びＡ４のうちのいずれかがＮＲ１であり他方がＣＨ２若しくはＣＯであり、Ａ１が単結合かつＡ４がＣＨ２を示す場合には、Ａ２及びＡ３のうちのいずれかがＮＲ１であり他方がＣＨ２又はＣＯであり、
ここでＲ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−３アルキル基、置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル基、次式：−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌで示される基、又は次式：−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１３で示される基を示し、
ｍは、０、１、２又は３であり、ｍが０の場合ＬはＲ１１であり、ｍが１、２又は３の場合ＬはＲ１２であり、
Ｒ１１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ＯＲ５１、次式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５２で示される基、又は次式：−Ｎ（Ｒ５３ａ）−Ｒ５３ｂで示される基であり、
Ｒ５１は、置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ５２は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ５３ａ及びＲ５３ｂは、それぞれ独立して、水素原子若しくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか、又は、Ｒ５３ａ及びＲ５３ｂが一体となって、酸素原子、硫黄原子、及びＮＲ１０１からなる群から選択される少なくとも１種の原子又は基を含んでいてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ１０１は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１２は、置換されていてもよいアリール基、ＯＲ５４、又は次式：−Ｎ（Ｒ５５ａ）−Ｒ５５ｂで示される基であり、
Ｒ５４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ５５ａ及びＲ５５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−３アルキル基、若しくは次式：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０２で示される基であるか、又は、Ｒ５５ａ及びＲ５５ｂが一体となって、酸素原子、硫黄原子、及びＮＲ１０３からなる群から選択される少なくとも１種の原子又は基を含んでいてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基を形成しているか、置換されていてもよい６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル基を形成しており、
Ｒ１０２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ１０３は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４からなる構造は、次式：−Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３−Ｅ４−（ただし、この式においてＥ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す。）で示される基であり、かつＥ１がＮ若しくはＣＲ２であり、Ｅ２がＮ若しくはＣＲ３であり、Ｅ３がＮ若しくはＣＲ４であり、Ｅ４がＮ若しくはＣＲ５であるか、Ｅ１が単結合を示し、次式：−Ｅ２−Ｅ３＝Ｅ４−で示される基であり、かつＥ２がＯ若しくはＳでありＥ３及びＥ４がＣＨであるか、又は、Ｅ１が単結合を示し、次式：−Ｅ２＝Ｅ３−Ｅ４−で示される基であり、かつＥ２及びＥ３がＣＨでありＥ４がＯ又はＳであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基、又は次式：−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４で示される基であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｑは、次式：−ＣＨ＝ＣＨ−で示される基、Ｏ、ＣＯ、次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で示される基、次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５６）−で示される基、ＮＲ５６、次式：−Ｎ（Ｒ５６）−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基、又は次式：−Ｎ（Ｒ５６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で示される基であり、
Ｒ５６は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、又は次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０４で示される基であり、
Ｒ１０４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、又は置換されていてもよいアリールオキシ基であり、
Ｒ１４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基であり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４からなる構造は、次式：−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−（ただし、この式においてＧ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す。）で示され、かつ次式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＲ６−（ただし、Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示す場合であって、Ａ３がＯでありＡ４がＣＯである場合を除く。）、次式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ただし、Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示す場合であって、Ａ３がＯでありＡ４がＣＯである場合を除く。）、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、次式：−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、次式：−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、次式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、次式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、若しくは次式：−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−で示される基であるか、又は、Ｇ１が単結合を示し、次式：−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−（ただし、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す。）で示され、かつ次式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ７）−、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、次式：−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ７）−、若しくは次式：−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ＝Ｎ−で示される基であり、
Ｒ６は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基であり、
Ｒ７は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル基、次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５で示される基、又は次式：−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６で示される基であり、
ｐは、０、１、２又は３であり、
Ｒ１５は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又はＯＲ５７であり、
Ｒ５７は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ１６は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。］
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供する。すなわち、本発明は、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−エン、１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−エン、１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン、又は３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−１−エン構造を有する新規の化合物及びその薬理学的に許容される塩（以下、場合により「スピロ化合物」と総称する）を提供する。
【００２２】
一般式（１）において、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示すか、Ａ１及びＡ２のうちのいずれかが単結合を示しかつ他方がＣＨ２を示すか、又は、Ａ１が単結合を示しかつＡ４がＣＨ２を示す。Ａ１及びＡ２が単結合を示す場合、Ａ３はＣＨ２若しくはＣＯでありかつＡ４はＯ又はＮＲ１であるか、Ａ３はＯ又はＮＲ１でありかつＡ４はＣＨ２若しくはＣＯである。Ａ１がＣＨ２を示しＡ２が単結合を示す場合、Ａ３はＣＨ２若しくはＣＯでありかつＡ４はＯ又はＮＲ１であるか、Ａ３はＯ又はＮＲ１でありかつＡ４はＣＨ２若しくはＣＯである。Ａ１が単結合を示しＡ２がＣＨ２を示す場合、Ａ３はＮＲ１でありかつＡ４はＣＨ２若しくはＣＯであるか、Ａ３はＣＨ２若しくはＣＯでありかつＡ４はＮＲ１である。さらに、Ａ１が単結合を示しＡ４がＣＨ２を示す場合、Ａ２はＮＲ１でありかつＡ３はＣＨ２若しくはＣＯであるか、Ａ２はＣＨ２若しくはＣＯでありかつＡ３はＮＲ１である。
【００２３】
一般式（１）において、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４からなる構造としては、Ａ１及びＡ２がいずれも単結合を示すことが好ましく、Ａ３及びＡ４のうちのいずれかがＣＨ２若しくはＣＯであり他方がＯ若しくはＮＲ１であることがより好ましく；Ａ３がＯ、ＣＨ２又はＣＯであり、かつＡ４がＣＯ又はＮＲ１である（ただし、Ａ３及びＡ４のいずれもＣＯである場合、Ａ３がＣＨ２でありかつＡ４がＣＯである場合、及びＡ３がＯでありかつＡ４がＮＲ１である場合を除く。）ことが更に好ましく；Ａ３及びＡ４の組み合わせが、Ｏ及びＣＯ、ＣＨ２及びＮＲ１、並びに、ＣＯ及びＮＲ１のうちのいずれかであることが特に好ましい。
【００２４】
また、一般式（１）において、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４からなる構造は、次式：−Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３−Ｅ４−（ただし、この式においてＥ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す）で示される基であるか、Ｅ１が単結合を示し、次式：−Ｅ２−Ｅ３＝Ｅ４−又は次式：−Ｅ２＝Ｅ３−Ｅ４−で示される基である。本明細書において、特に断りがない場合、構造式中の原子及び／又は基を結合する記号「−」は単結合を示し、「＝」は二重結合を示すが、前記式：−Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３−Ｅ４−で示される基において、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４の間の結合は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４に相当する原子又は基の組み合わせに応じて、単結合又は二重結合を示す。
【００２５】
一般式（１）において、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４からなる構造としては、前記式：−Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３−Ｅ４−（ただし、この式においてＥ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す。）で示される基であることが好ましく；Ｅ１がＮ若しくはＣＲ２であり、Ｅ２がＮ若しくはＣＲ３であり、Ｅ３がＮ若しくはＣＲ４であり、かつＥ４がＮ若しくはＣＲ５であることがより好ましく；Ｅ１がＣＲ２、Ｅ２がＣＲ３、Ｅ３がＣＲ４、かつＥ４がＣＲ５であることが更に好ましく；Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４（ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５のＣ）が隣接する炭素原子２つと共に６員環の芳香族炭化水素基を形成していることが特に好ましい。
【００２６】
さらに、一般式（１）において、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４からなる構造は、次式：−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−（ただし、この式においてＧ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す）で示される基であるか、Ｇ１が単結合を示し、次式：−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−（ただし、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す）で示される基である。前記式：−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−で示される基及び前記式：−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−においても、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４の間の結合は、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４に相当する原子又は基の組み合わせに応じて、単結合又は二重結合を示す。
【００２７】
一般式（１）において、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４からなる構造としては、前記式：−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−で示され、かつ前記式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、前記式：−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、前記式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、前記式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、前記式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、前記式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、若しくは前記式：−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−で示される基であるか、又は、Ｇ１が単結合を示し、前記式：−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−（ただし、この式においてＧ２、Ｇ３及びＧ４の間の結合は単結合又は二重結合を示す。）で示され、かつ前記式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ７）−若しくは前記式：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−で示される基であることが好ましく；前記式：−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−で示され、かつ前記式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は前記式：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−で示されることがより好ましい。
【００２８】
一般式（１）において、「水素原子」には、重水素原子も含まれる。
【００２９】
一般式（１）において、「Ｃ１−３アルキル基」及び「Ｃ１−６アルキル基」とは、それぞれ炭素数が１〜３個及び１〜６個であり、直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を表し、本明細書で定義される１つ以上の任意の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。前記直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基としては、一般的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルなどの基を含むが、別段これに限定されるものではない。
【００３０】
一般式（１）において、「アリール基」とは、炭素のみで構成された６員環単環式の芳香族炭化水素基又はそれらが２以上縮合した縮合環式の芳香族炭化水素基を表し、本明細書で定義される１つ以上の任意の置換基で任意に置換されていてもよく、前記アリール基としては、一般的に、フェニル及びナフチルなどの基を含むが、別段これに限定されるものではない。
【００３１】
一般式（１）において、「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環の単環式芳香族複素環から誘導される基；１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環の単環式芳香族複素環と、炭素のみで構成された６員環単環式芳香族環とが縮合した縮合環式芳香族複素環から誘導される基；又は１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環の単環式芳香族複素環と、１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環の単環式芳香族複素環とが縮合した縮合環式芳香族複素環から誘導される基を表し、本明細書で定義される１つ以上の任意の置換基で任意に置換されていてもよい。前記ヘテロアリール基としては、一般的に、可能な任意の箇所に結合位置を有するピロリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジル、ピリミジル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル及びイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリルなどの基を含むが、別段これに限定されるものではない。
【００３２】
一般式（１）において、「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数が３〜８である環状の飽和炭化水素基（環状炭化水素基）を表し、この環状炭化水素基は、縮環、架橋環又はスピロ環を形成していてもよく、本明細書で定義される１つ以上の任意の置換基で任意に置換されていてもよい。前記環状の飽和炭化水素基としては、一般的に、可能な任意の箇所に結合位置を有するシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチル及びスピロ［３．４］オクチルなどの基を含むが、別段これに限定されるものではない。
【００３３】
一般式（１）において、「ヘテロシクロアルキル基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和複素環又は芳香族環以外の不飽和複素環を表し、この複素環は、架橋環又はスピロ環を形成していてもよく、本明細書で定義される１つ以上の任意の置換基で任意に置換されていてもよい。前記へテロシクロアルキル基としては、可能な任意の箇所に結合位置を有するオキセタニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（実施例３６１、３７８、４５５等）、ジオキソピペラジニル（実施例４５９等）、ジアゼパニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル、及び２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニルなどの基を含むが、別段これに限定されるものではない。
【００３４】
一般式（１）において、「アリールＣ１−３アルキル基」、「ヘテロアリールＣ１−３アルキル基」、「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基」及び「ヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル基」とは、それぞれ、本明細書で定義されるアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基（これらを次式：−Ａｒ１で示す）の可能な任意の箇所の結合位置と、本明細書で定義されるＣ１−３アルキル基（これを次式：−Ａｋ１で示す）の可能な任意の箇所とが結合したもの（次式：−Ａｋ1−Ａｒ１で示される基）を表す。
【００３５】
一般式（１）において、「Ｃ１−３アルキルオキシ基」及び「アリールオキシ基」とは、それぞれ、本明細書で定義されるＣ１−３アルキル基（これを次式：−Ａｋ２で示す）及びアリール基（これを次式：−Ａｒ２で示す）が酸素原子に結合したもの（次式：−Ｏ−Ａｋ２で示される基又は−Ｏ−Ａｒ２で示される基）を表す。
【００３６】
一般式（１）において、「ジＣ１−３アルキルアミノ基」とは、本明細書で定義される同一又は異なっていてもよいＣ１−３アルキル基（これらを次式：−Ａｋ３及び−Ａｋ４で示す）が窒素原子に二つ結合したもの（次式：−Ｎ（−Ａｋ３）−Ａｋ４で示される基）を表し、「アリールアミノ基」とは、本明細書で定義されるアリール基（これを次式：−Ａｒ３で示す）がアミノ基に結合したもの（次式：−Ｎ−Ａｒ３で示される基）を表す。
【００３７】
本明細書において、「広義のアシル基」とは、一般式（１）中の、水素原子、アミノ基、本明細書で定義されるＣ１−６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基（これらを次式：−Ａｒ４で示す）がカルボニル基に結合したもの（次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ４で示される基）；及び、水素原子、本明細書で定義されるＣ１−６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基（これらを次式：−Ａｒ５で示す）が酸素原子を介してカルボニル基に結合したもの（次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ａｒ５で示される基）を含み、本明細書で定義される１つ以上の任意の置換基で任意に置換されていてもよい。このような広義のアシル基としては、一般的に、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、バレロイル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ヒドロキシアセチル、フェニルアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、メトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、及び４−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基を含むが、別段これに限定されるものではなく、例えば、次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５８ａ）−Ｒ５８ｂ［式中、Ｒ５８ａ及びＲ５８ｂは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（実施例５５等）、又は次式：−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３で示される基（実施例４２７等）を示す。］で示される基や、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）もこれに含まれる。
【００３８】
一般式（１）において、「置換されていてもよい」とは、特に断りがない場合を除いて、置換されていてもよいと記された基に結合している任意の水素原子のうち、１か所又は２か所以上が、同一又は異なっていてもよい他の原子又は基からなる群から選択される置換基（原子又は基）で置換されていることを表す。このような本願発明に係る置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、シアノ基、水酸基、チオール基、ニトロ基、前記広義のアシル基、Ｃ１−６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリールＣ１−３アルキル基、ヘテロアリールＣ１−３アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、及びヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル基などの置換基；酸素原子又は硫黄原子を介して、前記広義のアシル基、Ｃ１−６アルキル基（アルコキシ基、アルキルチオ基）、アリール基、アリールＣ１−３アルキル基、ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル基、又は次式：−ＳｉＲ３１ａＲ３１ｂＲ３１ｃ［式中、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ及びＲ３１ｃは、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基又はアリール基を表す。］で示される基が結合した置換基；次式：−Ｎ（Ｒ３２ａ）−Ｒ３２ｂ［式中、Ｒ３２ａ及びＲ３２ｂは、それぞれ独立に、水素原子、前記広義のアシル基、Ｃ１−６アルキル基、次式：−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ＣＨ３）２で示される基（実施例４２８等）、若しくは次式：−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３で示される基（実施例４３２等）であるか、又はＲ３２ａ及びＲ３２ｂが一体となって、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、Ｓ（＝Ｏ）２、及びＮＲ３３［Ｒ３３は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す。］からなる群から選択される少なくとも１種の原子又は基を含んでいてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基を形成している。］で示される置換基；次式：−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨで示される置換基（実施例４３０等）；次式：−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５９ａ）−Ｒ５９ｂ［式中、Ｒ５９ａ及びＲ５９ｂは、それぞれ独立に、水素原子（実施例４５４等）、前記広義のアシル基（実施例４５６等）、又はＣ１−６アルキル基（実施例４５３、４５８等）を示す。］で示される置換基；次式：−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３で示される置換基（実施例４６１、４６４等）；並びに、次式：−Ｐ（＝Ｏ）−ＯＨで示される置換基（実施例４４２等）が挙げられる。また、これらの置換基及び置換基の形成に関与する基のうち、前記広義のアシル基、Ｃ１−６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基などは、更に前述の定義のごとく任意の置換基によって置換を繰り返してもよいオープンエンドの概念を包含している。
【００３９】
これらの中でも、置換される基がＲ１が示すＣ１−６アルキル基、ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、アリールＣ１−３アルキル基、ヘテロアリールＣ１−３アルキル基、３〜７員環のヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル基である場合、前記置換基としては、メトキシ基（−ＯＣＨ３）、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、であることが特に好ましい。
【００４０】
また、置換される基がＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５が示すＣ１−６アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、３〜７員環のヘテロシクロアルキル基である場合、前記置換基としては、シアノ基；水酸基；ヘテロシクロアルキル基；ヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル基；アリールＣ１−３アルキル基；カルボキシ基；Ｃ１−３アルコキシ基；１級アミド基；メトキシカルボニル基；水酸基で置換されていてもよいアセチル基；ハロゲン原子、水酸基、若しくはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６０［式中、Ｒ６０は、Ｃ１−３アルキル基又はヘテロシクロアルキル基］で示される置換基；前記式：−Ｎ（Ｒ３２ａ）−Ｒ３２ｂ［式中、Ｒ３２ａ及びＲ３２ｂは、それぞれ独立に、水素原子又はＣ１−３アルキル基であることがより好ましい。］で示される置換基であることが特に好ましい。
【００４１】
一般式（１）において、Ｒ１としては、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリールＣ１−３アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−３アルキル基、又は、置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキル基であることが好ましく；水素原子、又は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、及び前記広義のアシル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であることが好ましい（置換基が２個以上の場合は互いに同一であっても異なっていてもよく、また、前記アリール基、前記ヘテロアリール基、前記Ｃ３−８シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基は更に置換されていてもよい。）。
【００４２】
Ｒ１として、更に具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２，３−ジフルオロエチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、２−ブロモエチル基、２−ヨードエチル基、シアノメチル基、２−シアノエチル基、ベンジル基、２−フルオロフェニルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピロジルメチル基、４−ピリジルメチル基、６−クロロ−３−ピロジル基、２−ピリミジルメチル基、５−ピリミジルメチル基、シクロプロピルメチル基、２−テトラヒドロフリルメチル基、アミジノメチル基、カルバモイルメチル基が挙げられる。
【００４３】
一般式（１）において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５としては、いずれも水素原子であるか、１つ又は２つがハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）及びシアノ基からなる群から選択される少なくとも１種であるか、又は、いずれか１つが置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基、若しくは前記式：−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４で示される基であることが好ましい。
【００４４】
また、前記式：−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４で示される基としては、次式：−Ｏ−Ｒ１４で示される基、又は、次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４で示される基であることが好ましく、前記式：−Ｏ−Ｒ１４で示される基であることがより好ましい。さらに、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のいずれか１つが前記式：−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４で示される基である場合、Ｒ１４としては、水素原子（すなわち、例えば、前記式：−Ｏ−Ｒ１４で示される場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のいずれかが水酸基を示す。）、１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−２アルキル基、置換されていてもよい３〜７員環のヘテロシクロアルキル基であることが好ましい。前記置換されていてもよいＣ１−２アルキル基の置換基としては、次式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６１で示される置換基、前記式：−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５９ａ）−Ｒ５９ｂで示される置換基、前記式：−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３で示される置換基、前記式：−Ｐ（＝Ｏ）−ＯＨで示される置換基が好ましい。
【００４５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５として、更に具体的には、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、カルボキシメトキシ基、５−テトラゾリルメトキシ基、シアノメトキシ基、４−ピペリジルメトキシ基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ基、３−オキセタニルメトキシ基、２−モルホリノエトキシ基、２−（Ｎ−メチルピペラジノ）エトキシ基、２−ピロリジノエトキシ基、２−ピペリジノエトキシ基、３−ピロリジノプロポキシ基、３−テトラヒドロフリルオキシ基、４−テトラヒドロピラニルオキシ基、４−（Ｎ−メチルピペリジル）メトキシ基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ基、カルバモイルメトキシ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、４−シアノピペリジノ基、４−メトキシカルボニルピペラジノ基、３，５−ジメチルモルホリノ基、３，５−ジメチルピペラジノ基、４−メトキシピペリジノ基、４−カルボキシピペリジノ基、Ｎ−メチルスルホニルピペラジノ基、４−メチルスルホニルピペリジノ基、Ｎ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルピペラジノ基、Ｎ−ヒドロキシアセチルピペラジノ基、Ｎ−アセチルピペラジノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、Ｎ−（３−オキセタニル）ピペラジノ基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、１−メチルピラゾール−４−イル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル基、４−エトキシカルボニルォサゾール−２−イル基、４−（Ｎ−メチルピペラジノ）フェニル基、エトキシカルボニル基、Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル基、２−オキサゾリル基、４−モルホリノカルボニルオキサゾール−２−イル基、４−ピロリジノメチルオキサゾール−２−イル基、４−カルボキシオキサゾール−２−イル基が挙げられる。
【００４６】
一般式（１）において、Ｒ７としては、水素原子、又は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、及びシアノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であることが好ましい（置換基が２個以上の場合は互いに同一であっても異なっていてもよい。）。Ｒ７として、更に具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−シアノエチル基、２−メトキシエチル基が挙げられる。
【００４７】
本発明の一般式（１）で示される化合物の好ましい態様としては、下記式（１００）：
【００４８】
【化４】
2018003962.tif 000006
【００４９】
で示される構造が、次式（１０１）〜（１１２）のうちのいずれかの式で示される態様が挙げられる。
【００５０】
【化５】
2018003962.tif 000007
【００５１】
また、本発明の一般式（１）で示される化合物の更に好ましい態様としては、前記一般式（１）で示される化合物が、下記一般式（１−１）：
【００５２】
【化６】
2018003962.tif 000008
【００５３】
で示される態様が挙げられる。一般式（１−１）において、Ａ３はＯ、ＣＨ２又はＣＯであり、Ａ４はＣＯ又はＮＲ１である。ただし、Ａ３及びＡ４のいずれもＣＯである場合、Ａ３がＣＨ２でありかつＡ４がＣＯである場合、及びＡ３がＯでありかつＡ４がＮＲ１である場合を除く。Ｒ１としては、前記式（１）で述べたとおりである。
【００５４】
また、一般式（１−１）において、Ｇ４はＣＨ２又はＮＲ７であり、かつ、Ｒ７は水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
【００５５】
本明細書において、「保護基」としては、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｗｕｔｓ著，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ｉｎ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ＴＨＩＲＤ  ＥＤＩＴＩＯＮ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．などに記載される保護基を挙げることができる。
【００５６】
本明細書において、「脱離基」とは、当業者によって認知される脱離能を有する官能基のことであり、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、２、４−ジメトキシベンジルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基及び２，４−ジニトロベンジルオキシ基などのアルコキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、４−メトキシベンジルチオ基、２，４−ジメトキシベンジルチオ基、４−ニトロベンジルチオ基及び２、４−ジニトロベンジルチオ基などのアルキルチオ基；アセトキシ基、プロピオニルオキシ基及びベンゾイルオキシ基などのエステル類；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニル基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基及び２、４−ベンゼンスルホニルオキシ基などのスルホン酸エステル類；メタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ベンゼンスルフィニル基、ｐ−トルエンスルフィニル基，４−メトキシフェニルスルフィニル基、４−ニトロフェニルスルフィニル基、ベンジルスルフィニル基、４−メトキシベンジルスルフィニル基及び４−ニトロベンジルスルフィニル基などのスルフィニル類；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基，４−メトキシフェニルスルホニル基、４−ニトロフェニルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、４−メトキシベンジルスルホニル基及び４−ニトロベンジルスルホニル基などのスルホニル類；並びに１−ピラゾリル基、１−イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−４−イル基、及び１−テトラゾリル基などのヘテロ環類などを含むが、別段これに限定されるものではない。
【００５７】
本明細書において、「薬理学的に許容される」とは、薬理学的使用に適していることを意味し、本発明に係る薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム、カリウム及びカルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩；フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸塩；硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、炭酸などの無機酸塩；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸及びリンゴ酸などの有機カルボン酸塩；アスパラギン酸及びグルタミン酸などの酸性アミノ酸塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸などのスルホン酸塩；並びに水和物及びアルコール和物などの溶媒和物を含むが、別段これに限定されるものではない。
【００５８】
一般式（１）において、不斉原子、例えば炭素原子などは、いずれもラセミ体又は鏡像異性体を包含している。また、不飽和二重結合を有する基においては、シス−又はトランス−体で存在し得る。さらに、一般式（１）で示される化合物は、上述する異性体の他、可能な異性体（回転異性体、アトロプ異性体、互変異生体など）のうちの１つの形態を表しており、これらは単一の異性体として存在していてもこれらの混合物として存在していてもよい。
【００５９】
本発明の一般式（１）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩（スピロ化合物）は、以下に例示する方法を以て製造することができるが、本発明のスピロ化合物の製造方法はこれらに限定されるものではなく、本発明の化合物の範囲についても下記の製造方法によって製造された化合物に限定されるものではない。
【００６０】
本発明のスピロ化合物の製造方法は、市販の入手可能な、又は当業者によって認知される方法により合成可能な、出発原料、前駆体及び試薬及び溶媒などを用いて、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法及び必要に応じて当該合成法に改良などを加えた方法などを組み合わせることによって製造することができる。
【００６１】
任意の置換基などの導入、修飾又は変換の方法は，原料段階、中間物質の段階、又は最終形態の物質の段階で、目的とする任意の置換基それ自体か又はそれに変換可能な基を、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法及び必要に応じて当該合成法に改良などを加えた方法を組み合わせることによって導入、修飾又は変換することができ、反応工程の順序などを適宜変えることによって行うこともできる。また、反応の都合上必要に応じて有機合成化学で通常用いられる官能基の保護及び脱保護などの一般的な手段など（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｗｕｔｓ著，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ｉｎ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ＴＨＩＲＤ  ＥＤＩＴＩＯＮ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．などに記載された方法）を適宜採用して実施することができる。
【００６２】
製造する際の反応装置は、通常のガラス製反応容器、グラスライニングを施したものを含む金属製反応槽のほか、フローリアクターなども使用することができる。
【００６３】
反応を行う際の冷却又は加熱に際しては、空冷、水冷、氷冷又は寒剤と冷媒との組み合わせなどの他、冷凍機によって冷却された冷媒を介した反応容器又は反応液の冷却、温水又は蒸気による加熱、電熱器による直接又は熱媒体を介した反応容器の加熱、及び極超短波の電磁波を照射することによる加熱（いわゆるマイクロ波加熱）などが挙げられ、更にはペルチェ素子を応用した冷却又は加熱なども利用され得る。
【００６４】
本発明のスピロ化合物は、例えば、下記の製造法１又は製造法２に示す方法によって得ることができる。
【００６５】
【化７】
2018003962.tif 000009
【００６６】
上記式（２）〜（６）中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４は、それぞれ上記一般式（１）中のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４と同義である。また、上記式（３）及び（４）中、Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立に前記脱離基を示す。さらに、上記式（４）及び（５）中、Ｒ３４ａ及びＲ３４ｂは、それぞれ独立に、水素原子又は前記保護基を示す。さらに、上記式（２）中、Ｒ３５は水素原子又は前記保護基を示し、上記式（６）中、Ｒ３６は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
【００６７】
製造法１における式（２）で示される化合物（以下、「中間体（２）」という）及び式（３）で示される化合物（以下、「原料（３）」という）、並びに製造法２における中間体（２）、式（４）及び（６）で示される化合物（以下、それぞれ「原料（４）」及び「原料（６）」という）は、市販の試薬又は公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。また、中間体（２）には必要に応じて保護基が存在していてもよく、該保護基は必要に応じて任意の段階で脱保護することができる。
【００６８】
製造法１においては、中間体（２）及び原料（３）を適切な溶媒に溶解又は懸濁し、金属触媒及びその配位子の存在下又は非存在下、塩基存在下又は非存在下において、反応させることにより本発明のスピロ化合物（式（１）で示される化合物、以下、場合により「化合物（１）」という）を製造することができる。
【００６９】
製造法１において、中間体（２）と原料（３）とは、一般に１対１〜３のモル比の範囲で用いられ、好ましくは１対１〜１．５のモル比の範囲で用いられる。
【００７０】
製造法１において、前記溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのプロトン性溶媒；石油エーテル、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの炭化水素系溶媒；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン及びトリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン及びジフェニルエーテルなどのエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル及びプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのエステル系溶媒；並びにアセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記溶媒としては、好ましくはトルエン、エタノール、１，４−ジオキサン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのうちの少なくとも１種が用いられる。
【００７１】
製造法１において、前記金属触媒存在下で実施する際の金属触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）などの０価のパラジウム触媒類；酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）ジパラジウム（ＩＩ）、ビス（ベンゾニトリル）ジパラジウム（ＩＩ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体及びパラジウム（ＩＩ）（π−シンナミル）クロリド二量体などの２価のパラジウム触媒類；並びにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリ−ο−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ジクロロメタン付加物）及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム・ホスフィン錯体類などが用いられる。また、この時に配位子存在下で実施する際の配位子としては、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスホニウムテトラフェニルボラート、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフェニルボラート、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリシクロホスホニウムテトラフルオロボラート、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロピルオキシビフェニル、２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム水和物、トリ（２−フリル）ホスフィン、２−ジフェニルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、５−（ジ−ｔ��ｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１，４’−ビ−１Ｈ−ピラゾール、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン及び１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンなどが用いられる。前記金属触媒とその配位子とは通常１対０．５〜２、好ましくは１対１のモル比で用いられ、前記金属触媒及びその配位子の使用量は、中間体（２）に対して、０．０１〜１モル％の範囲、好ましくは０．１〜０．５モル％の範囲である。
【００７２】
製造法１において、前記塩基存在下で実施する際の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化バリウムなどの塩類；アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、アニリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ビストリメチルシリルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２−（ジメチルアミノ）エタノール、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ピリジン、ピコリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、２、６−ルチジン及び２、４、６−コリジンなどのアミン類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化バリウム及び水素化カルシウムなどの金属水素化物；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；並びにリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド及びカリウムビストリメチルシリルアミドなどの金属アミド類などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記塩基としては、好ましくはリン酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのうちの少なくとも１種が用いられる。前記塩基の使用量は、中間体（２）に対して、０．０１〜２０当量の範囲、好ましくは０．１〜１０当量の範囲、更に好ましくは１〜５当量の範囲である。
【００７３】
製造法１において、反応温度は０〜２５０℃の範囲であり、好ましくは３０〜２００℃であり、更に好ましくは６０〜１６０℃である。
【００７４】
製造法１において、反応時間は、１分間〜２日間の範囲であり、好ましくは５分間〜１２時間であり、更に好ましくは１０分間〜６時間である。
【００７５】
製造法１において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４において置換されるべき任意の置換基は、中間体（２）及び原料（３）の段階で目的とする置換基が備わっていてもよく、その場合は、得られた化合物（１）は目的とする置換基を有する。また、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法を組み合わせて、目的とする置換基の前駆的な基を中間体（２）及び／又は原料（３）に導入、修飾又は変換することによって、目的とする置換基を有する化合物（１）を製造することができる。なお、これらの合成法の組み合わせについては任意に組み合わせることができ、必要に応じて適宜保護及び脱保護などを実施してもよい。
【００７６】
製造法２においては、中間体（２）及び原料（４）を適切な溶媒に溶解又は懸濁し、塩基存在下で反応させて式（５）で示される化合物（以下、「中間体（５）」という）を合成し、次いで中間体（５）と原料（６）とを適切な溶媒に溶解又は懸濁し、塩基存在下で反応させることにより本発明のスピロ化合物（化合物（１））を製造することができる。
【００７７】
当該反応は、中間体（５）を精製単離した後に次工程に用いることもできるが、１容器反応として連続して実施することもできる。また、必要に応じて適宜保護及び脱保護などの工程を加えることもできる。
【００７８】
製造法２において、中間体（２）と原料（４）、並びに中間体（５）と原料（６）とは、一般に１対１〜３のモル比の範囲で用いられ、好ましくは１対１〜２のモル比の範囲で用いられる。
【００７９】
製造法２において、前記溶媒としては、例えば、製造法１において溶媒として挙げたものと同様の溶媒が挙げられ、これらの中でも、前記溶媒としては好ましくは水、エタノール、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのうちの少なくとも１種が用いられる。
【００８０】
製造法２において、前記塩基としては、例えば、製造法１において塩基として挙げたものと同様の塩基が挙げられ、これらの中でも、前記塩基としては好ましくはナトリウムエトキシド、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンのうちの少なくとも１種が用いられる。前記塩基の使用量は、中間体（２）又は中間体（５）に対して、０．０１〜２０当量の範囲、好ましくは０．１〜１０当量の範囲、更に好ましくは１〜５当量の範囲である。
【００８１】
製造法２において、反応温度は−３０〜２００℃の範囲であり、好ましくは０〜１５０℃であり、更に好ましくは２０〜１２０℃である。
【００８２】
製造法２において、反応時間は、１分間〜２日間の範囲であり、好ましくは５分間〜１２時間であり、更に好ましくは３０分間〜６時間である。
【００８３】
製造法２において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４において置換されるべき任意の置換基は、中間体（２）及び原料（６）の段階で目的とする置換基が備わっていてもよく、その場合は、得られた化合物（１）は目的とする置換基を有する。また、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法を組み合わせて、目的とする置換基の前駆的な基を中間体（２）及び／又は原料（６）に導入、修飾又は変換することによって、目的とする置換基を有する化合物（１）を製造することができる。なお、これらの合成法の組み合わせについては任意に組み合わせることができ、必要に応じて適宜保護及び脱保護などを実施してもよい。
【００８４】
本発明における中間体（２）は、以下に示すスキーム１〜７に示す方法などにより製造することができる。
【００８５】
【化８】
2018003962.tif 000010
【００８６】
上記式（８）、（２’）及び（２−１）中、Ａ３、Ａ４、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、それぞれ上記一般式（１）中のＡ３、Ａ４、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４と同義であり、上記式（８）中、Ｒ３４ａ及びＲ３４ｂは、それぞれ独立に、水素原子又は前記保護基を示し、上記式（７）、（２’）及び（２−１）中、Ｒ３５は上記式（２）中のＲ３５と同義である。また、上記式（２−１）中、Ｃ−Ｘで示される基は、上記式（１）中のＡ３が示すＣＨ２又はＣＯと同義である。
【００８７】
スキーム１における式（７）及び（８）で示される化合物（以下、それぞれ「原料（７）」及び「原料（８）」という）は、市販の試薬又は公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。
【００８８】
スキーム１において、式（２−１）で示される化合物（以下、「中間体（２−１）」という）は、中間体（２）の一種である。中間体（２−１）の製造については、原料（７）及び原料（８）を適切な溶媒に溶解又は懸濁し、酸存在下で反応させることによって、中間体（２−１）の前駆体（式（２’）で示される化合物（以下、「前駆体（２’）」という））を合成し、還元処理に付せば中間体（２−１）のＸがＨ２の場合である化合物が、酸化処理に付せば中間体（２−１）のＸが（＝Ｏ）の場合の化合物が、それぞれ合成される。
【００８９】
当該反応は、前駆体（２’）を精製単離した後に次工程に用いることもできるが、１容器反応として連続して実施することもできる。また、必要に応じて適宜保護及び脱保護などを施すこともできる。
【００９０】
スキーム１において、原料（７）と原料（８）とは、１対１〜５のモル比の範囲で用いられ、好ましくは１対１．５〜２．５のモル比の範囲で用いられる。
【００９１】
スキーム１において、使用する溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのプロトン性溶媒；石油エーテル、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの炭化水素系溶媒；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン及びクロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン及びジフェニルエーテルなどのエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオンエチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル及びプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのエステル系溶媒；ギ酸、酢酸及びプロピオン酸などの有機酸系溶媒；並びにアセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記溶媒としては、好ましくは酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタンのうちの少なくとも１種が用いられ、更に好ましくはメタノール、クロロホルム及びテトラヒドロフランのうちの少なくとも１種が用いられる。
【００９２】
スキーム１において、前駆体（２’）の合成工程において使用する酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸などの鉱酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸及びトリフルオロ酢酸などのカルボン酸類；並びに三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化亜鉛、塩化第二スズ、塩化第二鉄、塩化アルミニウム、四塩化チタン及び四塩化ジルコニウムなどのルイス酸などが用いられる。これらの中でも、前記酸としては、好ましくは塩酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸のうちの少なくとも１種であり、更に好ましくはトリフルオロ酢酸である。前記酸の使用量は、原料（７）に対して、０．０１〜２０当量の範囲であり、好ましくは０．１〜１０当量の範囲であり、更に好ましくは１〜５当量の範囲である。
【００９３】
スキーム１において、前駆体（２’）の合成工程における反応温度は、０〜２００℃の範囲であり、好ましくは２０〜１２０℃、更に好ましくは５０〜８０℃である。
【００９４】
スキーム１において、前駆体（２’）の合成工程における反応時間は、３０分間〜２４時間であり、好ましくは１時間〜１２時間、更に好ましくは２時間〜６時間である。
【００９５】
スキーム１において、前記還元処理に用いる還元剤としては、パラジウム付活性炭などの金属触媒類と水素源（例えば、水素ガス、ギ酸アンモニウム及びシクロヘキサジエンなどが挙げられる。）；又はジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどのボロン系還元剤などが用いられ、好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどが用いられる。前記還元剤の使用量しては、前駆体（２’）に対して、０．００１〜２０当量の範囲、好ましくは０．００５〜１０当量の範囲、更に好ましくは０．０１〜５当量の範囲である。
【００９６】
スキーム１において、前記還元処理における反応温度は、−４０〜１００℃の範囲であり、好ましくは０〜６０℃、更に好ましくは２０〜４０℃である。
【００９７】
スキーム１において、前記還元処理における反応時間は、３０分間〜２４時間であり、好ましくは１時間〜１２時間、更に好ましくは２時間〜６時間である。
【００９８】
スキーム１において、前記酸化処理に用いる酸化剤は、過酸化水素、過ギ酸、過酢酸、過安息香酸及びｍ−クロロ過安息香酸などの過酸類；並びに次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、過臭素酸ナトリウム、過要素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、亜塩素酸カリウム、過塩素酸カリウム、次亜臭素酸カリウム、亜臭素酸カリウム、過臭素酸カリウム及び過要素酸カリウムなどのハロゲン類などが用いられる。これらの中でも、前記酸化剤としては、好ましくは過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸及び亜塩素酸ナトリウムのうちの少なくとも１種であり、更に好ましくは亜塩素酸ナトリウムである。前記酸化剤の使用量は、前駆体（２’）に対して、０．０１〜２０当量の範囲、好ましくは０．１〜１０当量の範囲、更に好ましくは１〜５当量の範囲である。
【００９９】
スキーム１において、前記酸化処理における反応温度は、−４０〜８０℃の範囲であり、好ましくは０〜６０℃、更に好ましくは２０〜４０℃である。
【０１００】
スキーム１において、前記酸化処理における反応時間は、３０分間〜２４時間であり、好ましくは４５分間〜１２時間、更に好ましくは１時間〜６時間である。
【０１０１】
スキーム１において、Ａ４、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４における置換されるべき置換基は、原料（８）の段階で目的とする置換基が備わっていてもよく、その場合は、得られた中間体（２−１）は目的とする置換基を有する。また、場合によっては、中間体（２−１）に対して必要に応じて適宜保護及び脱保護などを実施するとともに、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法を組み合わせて、中間体（２−１）の置換基を他の目的とする置換基に変換して、当該目的とする他の置換基を有する中間体（２−１）に変換することができる。
【０１０２】
【化９】
2018003962.tif 000011
【０１０３】
上記式（１０）、（１１）及び（２−２）中、Ａ４、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、それぞれ上記一般式（１）中のＡ４、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４と同義であり、上記式（９）、（１１）及び（２−２）中、Ｒ３５は上記式（２）中のＲ３５と同義であり、上記式（２−２）中、Ｃ−Ｘで示される基は、上記式（１）中のＡ３が示すＣＨ２又はＣＯと同義である。また、上記式（９）中、Ｙ３はそれぞれ独立に前記脱離基を示し、上記式（１０）及び（１１）中、Ｚ１は、Ｃ１−３アルキルオキシ基又は脱離基を示す。
【０１０４】
スキーム２における式（９）及び（１０）で示される化合物（以下、それぞれ「原料（９）」及び「原料（１０）」という）は、市販の試薬又は公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。
【０１０５】
スキーム２において、式（２−２）で示される化合物（以下、「中間体（２−２）」という）は、中間体（２）の１種である。中間体（２−２）の製造については、原料（９）及び原料（１０）を適切な溶媒に溶解又は懸濁し、アルカリ金属性の塩基を加えて反応させることによって、中間体（２−２）の前駆体（式（１１）で示される化合物（以下、「前駆体（１１）」という））が合成される。ここで、Ｘが（＝Ｏ）及びＡ４がＯの場合には、Ｚ１をアルキルオキシ基とし、前駆体（１１）を酸処理に付すことによって、また、Ｘが（＝Ｏ）及びＡ４がＮＲ１の場合には、Ｚ１を脱離基とし、前駆体（１１）を加水分解反応に続いてに閉環反応（環化反応）に付すことによって、中間体（２−２）をそれぞれ製造することができる。
【０１０６】
スキーム２において、原料（９）と原料（１０）とは、０．８〜２対１のモル比の範囲で用いられ、好ましくは０．９〜１．１対１の範囲で用いられる。
【０１０７】
スキーム２において、使用する溶媒としては、例えば、石油エーテル、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン及びジフェニルエーテルなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン及びヘキサメチルホスホラミドなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができ、好ましくはテトラヒドロフランが用いられる。
【０１０８】
スキーム２において、使用するアルカリ金属性の塩基としては、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機リチウム類；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化バリウム及び水素化カリウムなどの金属水素化物；並びにリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド及びナトリウムビストリメチルシリルアミドなどの金属アミド類などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記アルカリ金属性の塩基としては、好ましくは水素化ナトリウム及びナトリウムビストリメチルシリルアミドのうちの少なくとも１種が用いられる。前記アルカリ金属性の塩基の使用量は、原料（１０）に対して、１〜１０当量の範囲、好ましくは１．２〜６当量の範囲であり、更に好ましくは１．５〜５当量の範囲である。
【０１０９】
スキーム２において、反応温度は、−１００〜２００℃の範囲、好ましくは−８０〜１５０℃、更に好ましくは−５０〜１００℃である。
【０１１０】
スキーム２において、反応時間は、３０分間〜４８時間の範囲、好ましくは４５分間〜２４時間、更に好ましくは６０分間〜１２時間である。
【０１１１】
スキーム２において、前記酸処理に用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸などの鉱酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸及びトリフルオロ酢酸などのカルボン酸類；並びに三塩化ホウ素、三臭化ホウ素及び三ヨウ化ホウ素などのルイス酸などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができ、好ましくは酢酸及び臭化水素酸を混合して使用される。
【０１１２】
スキーム２において、前記酸処理における反応温度は、０〜２００℃の範囲であり、好ましくは還流する温度である。
【０１１３】
スキーム２において、前記酸処理における反応時間は、３０分間〜４８時間の範囲、好ましくは２時間〜３６時間、更に好ましくは６時間〜２４時間である。
【０１１４】
スキーム２において、前記加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのプロトン性溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができ、好ましくはジメチルスルホキシドが用いられる。
【０１１５】
スキーム２において、前記加水分解反応に用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどが用いられ、必要に応じて過酸化水素を適宜混合して用いることができる。
【０１１６】
スキーム２において、前記加水分解反応における反応温度は、０〜１００℃の範囲、好ましくは２０〜６０℃である。
【０１１７】
スキーム２において、前記加水分解反応における反応時間は、３０分間〜４８時間の範囲、好ましくは６０分間〜３６時間、更に好ましくは２時間〜２４時間である。
【０１１８】
スキーム２において、前記環化反応に用いられる溶媒としては、例えば、石油エーテル、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン及びジフェニルエーテルなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンのうちの少なくとも１種が用いられる。
【０１１９】
スキーム２において、前記環化反応に用いられる塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化バリウム、及び水素化カリウムなどの金属水素化物が用いられ、好ましくは水素化リチウムが用いられる。
【０１２０】
スキーム２において、前記環化反応における反応温度は、０〜２００℃の範囲、好ましくは２０〜１６０℃、更に好ましくは５０〜１４０℃である。
【０１２１】
スキーム２において、前記環化反応における反応時間は、３０分間〜４８時間の範囲、好ましくは６０分間〜２４時間、更に好ましくは２時間〜１２時間である。
【０１２２】
スキーム２において、Ａ４、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４における置換されるべき置換基は、原料（１０）の段階で目的とする置換基が備わっていてもよく、その場合は、得られた中間体（２−２）は目的とする置換基を有する。また場合によっては、前駆体（１１）及び中間体（２−２）に対して必要に応じて適宜保護及び脱保護などを実施するとともに、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法を組み合わせて、前駆体（１１）及び中間体（２−２）の置換基を他の目的とする置換基に変換して、当該目的とする他の置換基を有する中間体（２−２）に変換することができる。また、中間体（２−２）のＸが（＝Ｏ）の場合は、当業者によって認知される一般的な還元反応などによって、ＸがＨ２である中間体（２−２）へと変換することが可能である。
【０１２３】
【化１０】
2018003962.tif 000012
【０１２４】
上記式（１３）及び（２−３）中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、それぞれ上記一般式（１）中のＥ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４と同義であり、上記式（１２）及び（２−３）中、Ｒ３５は上記式（２）中のＲ３５と同義である。また、上記式（１３）中、Ｒ３７は、水酸基、Ｃ１−３アルキルオキシ基、ジＣ１−３アルキルアミノ基又はアリールアミノ基を示し、Ｚ２は、水素原子又は前記脱離基を示す。
【０１２５】
スキーム３における式（１２）及び（１３）で示される化合物（以下、それぞれ「原料（１２）」及び「原料（１３）」という）は、市販の試薬又は公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。
【０１２６】
スキーム３において、原料（１２）と原料（１３）とは、０．８〜２対１のモル比の範囲で用いられ、好ましくは０．９〜１．１対１のモル比で用いられる。
【０１２７】
スキーム３において、式（２−３）で示される化合物（以下、「中間体（２−３）」という）は、本発明における中間体（２）の１種である。中間体（２−３）は、原料（１３）を適切な溶媒に溶解又は懸濁し、アルカリ金属性の塩基を加えて反応させることによって、原料（１３）のアルカリ金属化物を合成し、次いで原料（１２）を添加することによって製造される。
【０１２８】
スキーム３において、使用する溶媒としては、例えば、スキーム２において溶媒として挙げたものと同様の溶媒が挙げられ、これらの中でも好ましくはテトラヒドロフランが用いられる。
【０１２９】
スキーム３において、使用するアルカリ金属性の塩基としては、例えば、スキーム２においてアルカリ金属性の塩基として挙げたものと同様の塩基が挙げられ、これらの中でも、好ましくはｎ−ブチルリチウム及びｓｅｃ−ブチルリチウムのうちの少なくとも１種が用いられる。
【０１３０】
スキーム３において、アルカリ金属化物を合成する際の反応温度は、−１００〜１００℃の範囲、好ましくは−９０〜５０℃、更に好ましくは−８０〜３０℃である。
【０１３１】
スキーム３において、アルカリ金属化物を合成する際の反応時間は、３０分間〜３時間の範囲、好ましくは４５分間〜２時間である。
【０１３２】
スキーム３において、原料（１２）添加後の反応温度は、−１００〜１００℃の範囲、好ましくは−９０〜８０℃、更に好ましくは−８０〜６０℃である。
【０１３３】
スキーム３において、原料（１２）添加後の反応時間は、３０分間〜４８時間の範囲、好ましくは４５分間〜２４時間、更に好ましくは１時間〜１２時間である。
【０１３４】
スキーム３において、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４における置換されるべき置換基は、原料（１３）の段階で目的とする置換基が備わっていてもよく、その場合は、得られた中間体（２−３）は目的とする置換基を有する。また場合によっては、中間体（２−３）に対して必要に応じて適宜保護及び脱保護などを実施するとともに、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法を組み合わせて、中間体（２−３）の置換基を他の目的とする置換基に変換して、当該目的とする他の置換基を有する中間体（２−３）に変換することができる。
【０１３５】
【化１１】
2018003962.tif 000013
【０１３６】
上記式（１５）、（１６）及び（２−４）中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４及びＲ１は、それぞれ上記一般式（１）中のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４及びＲ１と同義であり、上記式（１４）、（１６）及び（２−４）中、Ｒ３５は上記式（２）中のＲ３５と同義であり、上記式（２−４）中、Ｃ−Ｘで示される基は、上記式（１）中のＡ３が示すＣＨ２又はＣＯと同義である。また、上記式（１４）及び（１６）中、Ｒ３６は、置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を示し、上記式（１５）中、Ｙ４は、前記脱離基を示す。
【０１３７】
スキーム４における式（１４）及び（１５）で示される化合物（以下、それぞれ「原料（１４）」及び「原料（１５）」という）は、市販の試薬又は公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。
【０１３８】
スキーム４において、式（２−４）で示される化合物（以下、「中間体（２−４）」という）は、本発明における中間体（２）の１種である。中間体（２−４）は、原料（１４）を適切な溶媒に溶解又は懸濁し、アルカリ金属性の塩基により原料（１４）のアニオンを形成させ、原料（１５）と反応させて前駆体（１６）とした後、ニトロ基を還元して閉環せしめることによって製造される。
【０１３９】
スキーム４において、原料（１４）と原料（１５）とは、１対１〜２のモル比の範囲で用いられ、好ましくは１対１．１〜１．３のモル比の範囲で用いられる。
【０１４０】
スキーム４において、使用する溶媒としては、例えば、スキーム２において溶媒として挙げたものと同様の溶媒が挙げられ、これらの中でも好ましくはテトラヒドロフランが用いられる。
【０１４１】
スキーム４において、使用するアルカリ金属性の塩基としては、例えば、スキーム２においてアルカリ金属性の塩基として挙げたものと同様の塩基が挙げられ、これらの中でも、好ましくはナトリウムビストリメチルシリルアミドが用いられる。前記アルカリ金属性の塩基の使用量は、原料（１４）に対して１〜２当量の範囲であり、好ましくは１．２〜１．５当量である。
【０１４２】
スキーム４において、アニオンを形成させる際の反応温度は、−１００〜１００℃の範囲、好ましくは−９０〜５０℃、更に好ましくは−８０〜０℃である。
【０１４３】
スキーム４において、アニオンを形成させる際の反応時間は、３０分間〜３時間の範囲、好ましくは４５分間〜２時間である。
【０１４４】
スキーム４において、原料（１５）添加後の反応温度は、−１００〜１００℃の範囲、好ましくは−９０〜８０℃、更に好ましくは−８０〜６０℃である。
【０１４５】
スキーム４において、原料（１５）添加後の反応時間は、３０分間〜４８時間の範囲、好ましくは４５分間〜２４時間、更に好ましくは１時間〜１２時間である。
【０１４６】
スキーム４において、中間体（１６）のニトロ基の還元で使用される溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのプロトン性溶媒；石油エーテル、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの炭化水素系溶媒；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン及びクロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン及びジフェニルエーテルなどのエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル及びプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのエステル系溶媒；並びにアセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記溶媒としては、好ましくは水、メタノール、エタノール及びテトラヒドロフランのうちの少なくとも１種が用いられ、更に好ましくはエタノールが用いられる。また、前記溶媒としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸及びトルエンスルホン酸などの酸；又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどの塩基を適宜添加して使用することもできる。
【０１４７】
スキーム４において、使用する還元剤としては、例えば、亜鉛、アルミニウム、スズ、塩化第一スズ及び鉄などの金属類；水素源とともに用いられ、適宜担体とともに用いられても良いパラジウム、白金、ロジウム及びニッケルなどの水素添加触媒類；並びに亜二チオン酸ナトリウムなどの無機塩類などが用いられる。
【０１４８】
スキーム４において、Ｒ１、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４における置換されるべき置換基は、原料（１５）の段階で目的とする置換基が備わっていてもよく、その場合は、得られた中間体（２−４）は目的とする置換基を有する。また場合によっては、中間体（２−４）に対して必要に応じて適宜保護及び脱保護などを実施するとともに、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法を組み合わせて、中間体（２−４）の置換基を他の目的とする置換基に変換して、当該目的とする他の置換基を有する中間体（２−４）に変換することができる。また、中間体（２−４）のＸが（＝Ｏ）の場合は、当業者によって認知される一般的な還元反応などによって、ＸがＨ２である中間体（２−４）へと変換することが可能である。
【０１４９】
【化１２】
2018003962.tif 000014
【０１５０】
上記式（２−５）中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４は、それぞれ上記一般式（１）中のＥ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４と同義であり、上記式（１７）及び（２−５）中、Ｒ３５は上記式（２）中のＲ３５と同義である。
【０１５１】
スキーム５における式（１７）で示される化合物（以下、「原料（１７）」という）及び原料（１３）は、市販の試薬又は公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。
【０１５２】
スキーム５において、式（２−５）で示される化合物（以下、「中間体（２−５）」という）は、本発明における中間体（２）の１種である。中間体（２−５）は、原料（１３）を適切な溶媒に溶解又は懸濁し、アルカリ金属性の塩基を加えて反応させることによって、原料（１３）のアルカリ金属化物を合成し、次いで原料（１７）をルイス酸存在下又は非存在下において添加することによって製造される。
【０１５３】
スキーム５において、原料（１７）と原料（１３）とは、１対１〜５のモル比の範囲で用いられ、好ましくは１対２〜４のモル比の範囲で用いられる。
【０１５４】
スキーム５において、使用する溶媒としては、例えば、スキーム２において溶媒として挙げたものと同様の溶媒が挙げられ、これらの中でも好ましくはテトラヒドロフランが用いられる。
【０１５５】
スキーム５において、使用するアルカリ金属性の塩基としては、例えば、スキーム２においてアルカリ金属性の塩基として挙げたものと同様の塩基が挙げられ、これらの中でも、好ましくはｎ−ブチルリチウム及びｓｅｃ−ブチルリチウムのうちの少なくとも１種が用いられる。前記アルカリ金属性の塩基の使用量としては、原料（１７）に対して２〜１０当量の範囲であり、好ましくは４〜８当量である。
【０１５６】
スキーム５において、アルカリ金属化物を合成する際の反応温度は、−１００〜１００℃の範囲、好ましくは−９０〜５０℃、更に好ましくは−８０〜３０℃である。
【０１５７】
スキーム５において、アルカリ金属化物を合成する際の反応時間は、３０分間〜３時間の範囲、好ましくは４５分間〜２時間である。
【０１５８】
スキーム５において、原料（１７）添加後の反応温度は、−１００〜１００℃の範囲、好ましくは−９０〜８０℃、更に好ましくは−８０〜６０℃である。
【０１５９】
スキーム５において、原料（１７）添加後の反応時間は、３０分間〜４８時間の範囲、好ましくは４５分間〜２４時間、更に好ましくは１時間〜１２時間である。
【０１６０】
スキーム５において、前記ルイス酸存在下で実施する際のルイス酸としては、例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化第二スズ、四塩化チタン、四塩化ジルコニウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三ヨウ化ホウ素、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートなどが用いられ、好ましくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体が用いられる。前記ルイス酸の使用量としては、添加する原料（１７）に対して１〜４当量の範囲であり、好ましくは１．５〜３当量である。
【０１６１】
スキーム５において、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４における置換されるべき置換基は、原料（１３）の段階で目的とする置換基が備わっていてもよく、その場合は、得られた中間体（２−５）は目的とする置換基を有する。また場合によっては、必要に応じて適宜保護及び脱保護などを実施するとともに、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法を組み合わせて、中間体（２−５）の置換基を目的とする他の置換基に変換して、当該目的とする他の置換基を有する中間体（２−５）に変換することができる。
【０１６２】
【化１３】
2018003962.tif 000015
【０１６３】
上記式（２０）〜（２２）及び（２−６）中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４及びＲ１は、それぞれ上記一般式（１）中のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４及びＲ１と同義であり、上記式（２１）、（２２）及び（２−６）中Ｒ３５は上記式（２）中のＲ３５と同義であり、上記式（２−６）中、Ｃ−Ｘで示される基は、上記式（１）中のＡ３が示すＣＨ２又はＣＯと同義である。また、上記式（２２）中、Ｘ２は、Ｏ、ＮＯＨ又はＮＲ３９を示し、Ｒ３９は脱離基を示す。
【０１６４】
スキーム６における原料（９）及び式（２０）で示される化合物（以下、「原料（２０）」という）は、市販の試薬又は公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。
【０１６５】
スキーム６において、式（２−６）で示される化合物（以下、「中間体（２−６）」という）は、本発明における中間体（２）の１種である。中間体（２−６）は、原料（９）及び原料（２０）を適切な溶媒に溶解又は懸濁し、アルカリ金属性の塩基を加えて反応させることによって式（２１）で示される化合物（以下、「化合物（２１）」という）が合成され、得られた化合物（２１）を当業者によって認知されるヒドロホウ素化反応に付すことによって水酸基を導入せしめ、生じた水酸基を当業者によって認知される酸化反応によってケトンに変換し、オキシム化などを経て式（２２）で示される化合物（以下、「前駆体（２２）」という）へと導かれ、前駆体（２２）を当業者によって認知されるベックマン転位反応に付すことによって製造される。
【０１６６】
スキーム６において、原料（９）と原料（２０）とは、０．８〜２対１のモル比の範囲で用いられ、好ましくは1〜１．３対１のモル比の範囲で用いられる。
【０１６７】
スキーム６において、化合物（２１）の合成に使用する溶媒としては、例えば、スキーム２において溶媒として挙げたものと同様の溶媒が挙げられ、これらの中でも好ましくはテトラヒドロフランが用いられる。
【０１６８】
スキーム６において、化合物（２１）の合成に使用するアルカリ金属性の塩基としては、例えば、スキーム２においてアルカリ金属性の塩基として挙げたものと同様の塩基が挙げられ、これらの中でも、好ましくはナトリウムビストリメチルシリルアミドが用いられる。前記アルカリ金属性の塩基の使用量としては、原料（２０）に対して、１〜１０当量の範囲であり、好ましくは１．２〜６当量の範囲であり、更に好ましくは１．５〜５当量の範囲である。
【０１６９】
スキーム６において、化合物（２１）の合成における反応温度は、−１００〜２００℃の範囲、好ましくは−８０〜１５０℃、更に好ましくは−５０〜１００℃である。
【０１７０】
スキーム６において、化合物（２１）の合成における反応時間は、３０分間〜４８時間の範囲、好ましくは４５分間〜２４時間、更に好ましくは６０分間〜１２時間である。
【０１７１】
スキーム６において、前記ヒドロホウ素化反応は、通常、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンなどのエーテル系などの適当な溶媒中、ジボラン又は９−ＢＢＮなどのホウ素試薬を０℃〜還流する温度の範囲で行われるのが一般的である。
【０１７２】
スキーム６において、前記酸化反応は、当業者にとって広く公知な様々な２級水酸基をケトンに酸化する反応が応用でき、例えば、クロム、マンガン又はルテニウムなどの金属酸化物及びその塩などによる、ハロゲン系酸化剤（ＴＥＭＰＯなどの触媒を加えても良い）による、あるいはスワン酸化反応などのジメチルスルホキシドと酸塩化物，酸無水物又はカルボジイミドの様な縮合剤などによる酸化反応などが利用できる。
【０１７３】
スキーム６において、前記オキシム化は、ヒドロキシルアミンの酸付加塩などと混合するなど、当業者にとって広く一般的な方法によって実施することができる。
【０１７４】
スキーム６において、前記ベックマン転位反応は、当業者にとって広く公知な様々な反応条件が利用でき、特に酸と加熱するのが一般的であり、場合によっては、Ｘ２がＮＯＨである化合物をＮＲ３９に変換した後に実施することもできる。
【０１７５】
スキーム６において、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４における置換されるべき置換基は、原料（２０）の段階で目的とする置換基が備わっていてもよく、その場合は、得られた中間体（２−６）は目的とする置換基を有する。また場合によっては、中間体（２−６）に対して必要に応じて適宜保護及び脱保護などを実施するとともに、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法を組み合わせて、中間体（２−６）の置換基を他の目的とする置換基に変換して、当該目的とする他の置換基を有する中間体（２−６）に変換することができる。
【０１７６】
また、スキーム６において、Ｒ１における置換されるべき置換基は、中間体（２−６）を必要に応じて適宜保護及び脱保護などを実施するとともに、当業者によって認知される幅広い様々な合成法の種類を組み合わせて、中間体（２−６）のＲ１がＨである化合物に、目的とする置換基を導入して、当該目的とする置換基を導入した中間体（２−６）に変換することができる。また、中間体（２−６）のＸが（＝Ｏ）の場合は、当業者によって認知される一般的な還元反応などによって、ＸがＨ２である中間体（２−６）へと変換することが可能である。
【０１７７】
【化１４】
2018003962.tif 000016
【０１７８】
上記式（２３）及び（２−７）中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４及びＲ１は、それぞれ上記一般式（１）中のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４及びＲ１と同義であり、上記式（２−７）中、Ｒ３５は上記式（２）中のＲ３５と同義であり、上記式（２−７）中、Ｃ−Ｘで示される基は、上記式（１）中のＡ３が示すＣＨ２又はＣＯと同義である。
【０１７９】
スキーム７における原料（１２）及び式（２３）で示される化合物（以下、「原料（２３））」という）は、市販の試薬又は公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。
【０１８０】
スキーム７において、式（２−７）で示される化合物（以下、「中間体（２−７）」という）は、本発明における中間体（２）の１種である。中間体（２−７）は、原料（１２）及び原料（２３）から、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９９８，４６，２４２．に記載の方法など既知の方法によって製造することができる。
【０１８１】
スキーム７において、Ｒ１、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３及びＥ４における置換されるべき置換基は、原料（２３）の段階で目的とする置換基が備わっていてもよく、その場合は、得られた中間体（２−７）は目的とする置換基を有する。また場合によっては、中間体（２−７）に対して必要に応じて適宜保護及び脱保護などを実施するとともに、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法を組み合わせて、中間体（２−７）の置換基を他の目的とする置換基に変換して、当該目的とする他の置換基を有する中間体（２−７）に変換することができる。また、中間体（２−７）のＸが（＝Ｏ）の場合は、当業者によって認知される一般的な還元反応などによって、ＸがＨ２である中間体（２−７）へと変換することが可能である。
【０１８２】
【化１５】
2018003962.tif 000017
【０１８３】
上記式（２４）〜（２９）中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４は、それぞれ上記一般式（１）中の、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４と同義であり、上記式（２６）及び（２９）中、Ｙ１は上記式（３）中のＹ１と同義である。また、上記式（２４）及び（２７）中、Ｒ３６は、置換されていてもよい低級アルキル基を示し、上記式（２９）中、Ｒ３８は、上記式（２６）中の−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−で示される構造を構成し得る前駆的な基を示す。
【０１８４】
製造法１又は２における原料（３）又は原料（６）は、スキーム８に示す方法などで製造できる。原料（６）は、式（２７）で示される化合物（ジカルボン酸誘導体（２７））をＤｉｅｃｋｍａｎｎ縮合反応などにより、又は、式（２８）で示される化合物（ケトン（２８））のアルファ位を一炭素増炭反応に付すことにより合成することができる（ｓｔｅｐ  Ｄ：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９１０，９７，１７６５に記載の方法など。）。また、原料（３）は、式（２６）で示される化合物（化合物（２６））の様な化合物の不要な一方の脱離基を加水分解することによって合成でき（ｓｔｅｐ  Ｃ：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，２９，６２に記載の方法など。）、化合物（２６）は、ケトン（２８）又は式（２９）で示される化合物（化合物（２９））の閉環反応などで合成することができ（ｓｔｅｐ  Ｆ：Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１４，２３，３７８４；  ｓｔｅｐ  Ｇ：Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１３，７８，２１４４に記載の方法など。）、あるいは、式（２４）で示される化合物（化合物（２４））又は原料（６）と尿素とによる縮合閉環反応により合成することができる式（２５）で示される化合物（化合物（２５））のアミド性カルボニルを脱離基性イミドイルに変換することによって得ることができる（ｓｔｅｐ  Ａ：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，１６，７０２１．；  ｓｔｅｐ  Ｅ：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１５，５８，９４８０．；  ｓｔｅｐ  Ｂ：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，５４，５８０に記載の方法など。）。これら一連のすべての合成法は、有機化学の一般的な成書などに幅広く記載されている方法論であり、記載された方法そのまま又は改良を加えた方法などにより実施が可能である。
【０１８５】
上記の方法で合成される一般式（１）で示されるスピロ化合物、中間体及び原料などは、反応溶液の状態又は粗生成物の状態で次工程に用いても、当業者が認知する通常の精製方法によって単離してから用いてもよい。単離にかかる精製方法については、例えば、各種クロマトグラフィー（カラム又は薄層、並びに、順相系又は逆相系など）、蒸留、昇華、沈殿化、結晶化及び遠心分離などを適宜選択又は組み合わせた方法が挙げられる。
【０１８６】
本発明のスピロ化合物、その互変異性体及び立体異性体、並びにこれらのあらゆる比率での混合物は、優れたタンキラーゼ阻害作用を有する。そのため、タンキラーゼ及び／又はタンキラーゼが関与する細胞内分子反応に起因する疾患としての様々な固形腫瘍や血液腫瘍（例えば、線維肉腫、卵巣がん、グリオブラストーマ、膵臓腺腫、乳がん、アストロサイトーマ、肺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、膀胱移行上皮がん、白血病など）；単純ヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｖｉｒｕｓ）やエプスタイン・バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ）などの感染症；肺線維症などの線維症；ケルビズム症、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症などの神経変性疾患；皮膚・軟骨損傷などの様々な形態の炎症疾患；肥満などの代謝性疾患などの疾患の治療において、単独で、又は、従来の手術、放射線療法及び抗がん剤治療を含む従来公知の治療方法のうちの少なくとも１種と組み合わせて投与することができる。
【０１８７】
本発明のタンキラーゼ阻害剤及び医薬組成物は、本発明のスピロ化合物を有効成分として含有する。したがって、本発明のタンキラーゼ阻害剤及び医薬組成物は、腫瘍細胞の増殖抑制剤、悪性腫瘍（線維肉腫、卵巣がん、グリオブラストーマ、膵臓腺腫、乳がん、アストロサイトーマ、肺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、膀胱移行上皮がん、白血病）の予防又は治療剤、単純ヘルペスウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｖｉｒｕｓ）感染症又はエプスタイン・バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ）感染症の予防又は治療剤、肺線維症の予防又は治療剤、多発性硬化症の予防又は治療剤、並びに、筋委縮性側索硬化症の予防又は治療剤として用いることができる。
【０１８８】
本発明のタンキラーゼ阻害剤及び医薬組成物としては、本発明のスピロ化合物以外の治療剤を更に含有していてもよい。前記治療剤としては、例えば、抗がん剤（抗細胞増殖、抗悪性腫瘍、ＤＮＡ損傷剤及びこれらの組み合わせ、より具体的には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬；細胞分裂阻害薬、ＥＧＦＲ抗体などの成長因子機能阻害薬；ＶＥＧＦＲ抗体などの血管伸長阻害作用薬；メタロプロテアーゼインヒビターなどのがん細胞転移抑制作用薬；Ｒａｓアンチセンスなどのアンチセンス療法薬；抗ＰＤ−１抗体、Ｔ細胞などによる免疫療法薬などが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【０１８９】
本発明のタンキラーゼ阻害剤及び医薬組成物としては、吸入投与、点鼻投与、点眼投与、皮下投与、静注投与、筋注投与、直腸投与及び経皮投与など、経口及び非経口のいずれの投与経路で投与されるものであってよく、ヒト又はヒト以外の動物に投与することができる。したがって、本発明のタンキラーゼ阻害剤及び医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型とすることができる。
【０１９０】
本発明のタンキラーゼ阻害剤及び医薬組成物の剤型の例としては、具体的には、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、トローチ錠、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などの経口剤；吸入剤、点鼻液、点眼液などの外用液剤；静注、筋注などの注射剤；直腸投与剤、坐剤、ローション剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などの非経口剤が挙げられる。
【０１９１】
本発明のタンキラーゼ阻害剤及び医薬組成物は、前記剤型に応じて、薬学の分野において通常用いられている賦形剤、増量剤、湿潤化剤、表面活性剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤、滑沢剤、着色剤などの添加剤を更に含有していてもよく、これらを用いて常法により製造することができる。前記添加剤としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、オリーブ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１９２】
本発明のタンキラーゼ阻害剤及び医薬組成物において、本発明のスピロ化合物の含有量（スピロ化合物が、一般式（１）で示される化合物、その薬理学的に許容される塩、これらの互変異性体及び立体異性体等の混合物である場合にはそれらの合計含有量）は、その剤型に応じて適宜調整されるものであるため一概にはいえないが、通常、医薬組成物の全質量を基準として、フリー体換算で、０．０１〜７０質量％、好ましくは０．０５〜５０質量％である。本発明のスピロ化合物の投与量は、用法、患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜調整されるものであるため一概にはいえないが、通常、成人１日当り０．１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。
【実施例】
【０１９３】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、当該実施例によって本発明の範囲が制限されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の応用、変形及び修正などが可能であることは自明のことである。また、実施例で使用した中間体及び原料などの製造法を参考例として説明するが、これらも本発明の実施について具体的に説明するための例示であって、当該例示によって本発明の範囲が制限されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の応用、変形及び修正などが可能であることは自明のことである。【０１９４】
以下、実施例及び参考例において使用される略語は、下記の意味で用いられる。
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量スペクトル（電子スプレーイオン化法）
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｂｚｌ：ベンジル
ＭＰＭ：４−メトキシフェニルメチル、４−メトキシベンジル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｔｓ：パラトルエンスルホニル。【０１９５】
（参考例１）
２−クロロ−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン【０１９６】
【化１６】
2018003962.tif 000018
【０１９７】
＜工程１＞
２−アミノ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（５．０ｇ）及び尿素（１５ｇ）を２００℃で８時間反応させ、反応混合物を１００℃に冷却して水（２０ｍＬ）を加え、沈殿物をろ取した。沈殿物を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に溶解し、不溶物をろ去した後、氷冷下、５Ｍ塩酸で酸性にして、生じた沈殿をろ取し、濾滓を水及びメタノールで順次洗浄後、減圧乾燥し、８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．９ｇ）を得た。【０１９８】
＜工程２＞
８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６９０ｍｇ）をオキシ塩化リン（３．４ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．０ｍＬ）を加え、１００℃で４時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、氷冷下、残渣を塩化メチレンで希釈して水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１５／１〜５／１）で精製し、２，４−ジクロロ−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン（４０７ｍｇ）を得た。【０１９９】
＜工程３＞
２，４−ジクロロ−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン（４０７ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１１．４ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、１Ｍ塩酸（３．１ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メチレン―ｎ−ヘキサンから沈殿化させ、表題化合物（２３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１３．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。【０２００】
（参考例２）
４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸メチル【０２０１】
【化１７】
2018003962.tif 000019
【０２０２】
３，３’−チオジプロピオン酸ジメチル（２．１５ｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム（０．５０９ｇ）を加え、加熱還流で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２０３】
（参考例３）
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン【０２０４】
【化１８】
2018003962.tif 000020
【０２０５】
＜工程１＞
エチル＝２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシラート〈Ｅｔｈｙｌ  ２−ｏｘｏｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ〉（１．７ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、尿素（１．２ｇ）及びナトリウムエトキシド（約２．８８Ｍエタノール溶液）（１０．４ｍＬ）を加え、３．５時間、加熱還流させた。反応混合物を水で希釈し、５Ｍ  塩酸で酸性とし、生じた沈殿をろ取、乾燥させ、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．６７ｇ）を得た。【０２０６】
＜工程２＞
５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．６０ｇ）にオキシ塩化リン（４ｍＬ）を加え、１００℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、生じた沈殿をろ取、乾燥させ、２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．５６ｇ）を得た。【０２０７】
＜工程３＞
２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．３１ｇ）を水（５．４ｍＬ）に懸濁し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍＬ）を加え、１時間、加熱還流させた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順じ洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンから沈殿化させ、表題化合物（０．１９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．３０−２，４０（ｍ．２Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，２Ｈ），１３．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。【０２０８】
（参考例４）
２−（メチルスルホニル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン【０２０９】
【化１９】
2018003962.tif 000021
【０２１０】
＜工程１＞
δ−バレロラクトン（５０３．０ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、チオシアン酸メチル（１．３６ｍＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６５ｍＬ）を加え、室温で６０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０）で精製し、２，４−ビス（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２４２．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．３４（ｍ，２Ｈ）。【０２１１】
＜工程２＞
２，４−ビス（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２４２．７ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、３−クロロ過安息香酸（１．５７２１ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝６５／３５）で精製し、２，４−ビス（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５８．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，５Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），４．５７−４．６１（ｍ，２Ｈ）。【０２１２】
＜工程３＞
２，４−ビス（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５８．３ｍｇ）をアセトニトリルに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１０／９０）で精製し、表題化合物（１２４．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２１３】
（参考例５）
２−クロロ−８−メチル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン【０２１４】
【化２０】
2018003962.tif 000022
【０２１５】
＜工程１＞
２，４，６−トリクロロ−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド（８６７．５ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、氷冷した後ビニルマグネシウムブロミド（約１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）（４．３ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０）で精製し、１−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン−１−オール（７５３．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２１６】
＜工程２＞
１−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン−１−オール（７５３．３ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、デスマーチン試薬（１．７３４４ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０）で精製し、１−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４２２．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２１７】
＜工程３＞
１−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３９８．３ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、メチルアミン塩酸塩（１２４．６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５１４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０）で精製し、２，４−ジクロロ−８−メチル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１９２．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２１８】
＜工程４＞
２，４−ジクロロ−８−メチル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（２３．１ｍｇ）をアセトニトリルに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１０／９０）で精製し、表題化合物（１９．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２１９】
上記参考例１〜５の方法及びその応用による方法、並びに、文献既知の方法及びその応用による方法を利用して、以下の表１〜２に示す参考例６〜参考例２１の化合物を得た。【０２２０】
【表１】
2018003962.tif 000023
【０２２１】
【表２】
2018003962.tif 000024
【０２２２】
（参考例２３）
１’−ベンジル−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩【０２２３】
【化２１】
2018003962.tif 000025
【０２２４】
＜工程１＞
２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（２３１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．７Ｍヘキサン溶液）（０．８ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した。次いで、１−ベンジルピペリジン−４−オン（１８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温に昇温し、１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣にメタノール（３ｍＬ）及び濃塩酸（１ｍＬ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌後、減圧濃縮し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３３／６７）で精製した後、１Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液及びｎ−ヘキサンから沈殿化させ、１’−ベンジル−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（２５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２２５】
＜工程２＞
１’−ベンジル−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（３１１ｍｇ）をメタノール（１３．６ｍＬ）及び４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素（６４ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で８時間激しく攪拌した。反応混合物をメンブランフィルターに通過させ、触媒を除去した後，溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール／酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから沈殿化させ，５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（２０９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：２．０２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ）。【０２２６】
（参考例２４）
スピロ［イソクロマン−３，４’−ピペリジン］−１−オン塩酸塩【０２２７】
【化２２】
2018003962.tif 000026
【０２２８】
＜工程１＞
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３．３ｇ）をジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）に溶解し、室温で水素化ナトリウム（０．６ｇ）を加え１時間攪拌した。そこへ、１−ベンジルピペリジン−４−オン（１．９ｇ）のジメチルスルホキシド溶液を滴下し、同温度で３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０〜６７／３３）で精製し、６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（１．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，４Ｈ）。【０２２９】
＜工程２＞
２−ブロモ安息香酸（３０３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍヘキサン溶液）（１．１４ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌した。次いで、６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン（１０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．３８ｍＬ）を順次滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に昇温した後、減圧濃縮した。残渣にメタノール（２．６ｍＬ）及び濃塩酸（０．９ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌後、減圧濃縮し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した後、メタノール、１Ｍ  塩化水素／酢酸エチル溶液及びｎ−ヘキサンから沈殿化せしめ、１’−ベンジルスピロ［イソクロマン−３，４’−ピペリジン］−１−オン塩酸塩（１２５ｍｇ）を得た。【０２３０】
＜工程３＞
参考例２３＜工程２＞と同様にして、１’−ベンジルスピロ［イソクロマン−３，４’−ピペリジン］−１−オン塩酸塩（１２５ｍｇ）から表題化合物（８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９４−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。【０２３１】
（参考例２５）
７−フルオロ−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩【０２３２】
【化２３】
2018003962.tif 000027
【０２３３】
＜工程１＞
３−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（７８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．０７ｇ）及び４−メトキシ塩化ベンジル（１．４３ｍＬ）を加え、室温で１５時間、次いで５０℃で３時間攪拌した。冷後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に５Ｍ塩酸及び１０％リン酸二水素カリウム水溶液を順次加えｐＨを３〜４に調整し、減圧濃縮により大部分のテトラヒドロフランを留去した後、０℃で熟成し、沈殿をろ取し、３−フルオロ−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］安息香酸（１３３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７６（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），１３．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。【０２３４】
＜工程２＞
３−フルオロ−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］安息香酸（５５３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、アニリン（０．２１ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１１ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４１ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３６ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を１０％クエン酸水溶液、１０％炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール／水から沈殿化させ、３−フルオロ−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−Ｎ−フェニルベンズアミド（６８５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８４（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）。【０２３５】
＜工程３＞
３−フルオロ−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−Ｎ−フェニルベンズアミド（２１１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．８ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．００Ｍヘキサン溶液）（１．２４ｍＬ）を滴下し、−５５℃で１時間攪拌した。次いで、１−ベンジルピペリジン−４−オン（１１４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）溶液を滴下し、室温に昇温し、１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０〜５０／５０）で精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから沈殿化させ、１’−ベンジル−７−フルオロ−５［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（９３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，６Ｈ）。【０２３６】
＜工程４＞
１’−ベンジル−７−フルオロ−５［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（４５ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に、α−クロロエチルクロロホルマート（０．０１４ｍＬ）を加え、３０分間加熱還流した。溶媒を減圧留去の後、メタノール（１ｍＬ）を加え、３０分間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、生じた沈殿をろ取し、表題化合物（３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：２．０６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。【０２３７】
（参考例２６）
７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩【０２３８】
【化２４】
2018003962.tif 000028
【０２３９】
＜工程１＞
１’−ベンジル−７−フルオロ−５［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（１１８ｍｇ）のジクロロメタン（４．４ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順じ洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから沈殿化させ、１’−ベンジル−７−フルオロ−５−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（９７．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）。【０２４０】
＜工程２＞
１’−ベンジル−７−フルオロ−５−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２５３ｍｇ）及び２−ブロモエタノール（０．０９ｍＬ）を加えて６０℃で４８時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめて水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝７５／２５〜１００／０）で精製し、１’−ベンジル−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（１７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２４１】
＜工程３＞
参考例２３＜工程２＞と同様にして、１’−ベンジル−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（１５９ｍｇ）から表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９７（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），２．４３−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６２（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．３８−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ），９．１６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２４２】
（参考例２７）
７−フルオロ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン二塩酸塩【０２４３】
【化２５】
2018003962.tif 000029
【０２４４】
＜工程１＞
１’−ベンジル−７−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（３００ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１６９ｍＬ）を加えて氷冷下攪拌した。次いで塩化メタンスルホニル（０．０７５ｍＬ）を加え、氷冷下３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０〜８０／２０）で精製し、２−［（１’−ベンジル−７−フルオロ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］５−イル）オキシ］エチル＝メタンスルホナート（３２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．６２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２４５】
＜工程２＞
２−［（１’−ベンジル−７−フルオロ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］５−イル）オキシ］エチル＝メタンスルホナート〈２−［（１’−Ｂｅｎｚｙｌ−７−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｏｘｏ−３Ｈ−ｓｐｉｒｏ［ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−１,４’−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ］−５−ｙｌ）ｏｘｙ］ｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ〉（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（０．０４６５ｍＬ）を加え、室温で７２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をまとめて，水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、１’−ベンジル−７−フルオロ−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（３９．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２４６】
＜工程３＞
参考例２３＜工程２＞と同様にして、１’−ベンジル−７−フルオロ−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（３９．７ｍｇ）より表題化合物（３４．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２４７】
（参考例２８）
５−［メチル（ピリジン−３−イルメチル］アミノ）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン【０２４８】
【化２６】
2018003962.tif 000030
【０２４９】
＜工程１＞
参考例２３＜工程１＞と同様にして、２−ブロモ−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］安息香酸（４１２ｍｇ）及び１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−オン（３１３ｍｇ）から１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（３５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），６．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，２Ｈ）。【０２５０】
＜工程２＞
１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（２４１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（７．８ｍＬ）溶液に、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−アミノ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（２０６ｍｇ）を得た。【０２５１】
＜工程３＞
１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−アミノ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（２３ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）、ニコチンアルデヒド（６．６ｍｇ）及び２−ピコリンボラン（１０ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。この反応混合物に、３６％ホルマリン（０．０３ｍＬ）及び２−ピコリンボラン（９ｍｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０〜酢酸エチル／メタノール＝９５／５）で精製し中間体を得た。該中間体を塩化メチレン（０．６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に５Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加え、９０℃で１時間攪拌した。冷後、減圧濃縮し、残渣のメタノール溶液を少量の塩基性シリカゲルに通じ、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１１．４，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．５４（ｍ，１Ｈ）。【０２５２】
（参考例２９）
７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］【０２５３】
【化２７】
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【０２５４】
＜工程１＞
１’−ベンジル−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（３８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．４４ｍＬ）溶液に、氷冷下、ボラン―テトラヒドロフラン錯体（０．９２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（０．５６ｍＬ）を加え、昇温して、６時間還流させた。反応混合物を氷冷して、５Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、９５℃で４時間攪拌した。冷後、反応混合物に炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２５／７５）で精製し１’−ベンジル−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（３１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．５２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，４Ｈ）。【０２５５】
＜工程２＞
参考例２３＜工程２＞と同様にして、１’−ベンジル−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（３１ｍｇ）から表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。【０２５６】
（参考例３０）
１’−ベンジル−４−フルオロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−２−オン臭化水素酸塩【０２５７】
【化２８】
2018003962.tif 000032
【０２５８】
＜工程１＞
２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）アセトニトリル（８６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）溶液に、氷冷下、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１．６ｍＬ）を滴下し、同温度で３０分間攪拌した。該溶液にＮ−ベンジルビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１４０ｍｇ）を加え、２時間還流させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０）で精製し、１−ベンジル−４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２８−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ）。【０２５９】
＜工程２＞
１−ベンジル−４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１３１ｍｇ）の酢酸（２．１ｍＬ）溶液に、４７％臭化水素酸（２．１ｍＬ）を加え、２２時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、メタノール／ジエチルエーテルから沈殿化させ、表題化合物１６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：２．３１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，５Ｈ）。【０２６０】
（参考例３１）
５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オン【０２６１】
【化２９】
2018003962.tif 000033
【０２６２】
＜工程１＞
２−ヒドロキシニコチン酸メチル（２００ｍｇ）及び２，６−ルチジン（０．２２８ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）に、メタンスルホン酸無水物（０．３２１ｍＬ）を加え３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ジクロロメタン付加物）（５３．３ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４１５．３ｍｇ）、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４８４．６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）を順次加え１００℃にてマイクロ波照射下、１０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した後、有機層を分離した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、メチル＝１’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−カルボキシラート〈Ｍｅｔｈｙｌ  １’−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）−１’，２’，３’，６’−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−［２，４’−ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｅ］−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ〉（３１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（ｓ，９Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２６３】
＜工程２＞
メチル＝１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−カルボキシラート（７３ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２７５ｍＬ）を加え２４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水（４ｍＬ）を加えた後、１Ｍ塩酸にてｐＨを３に調整した。酢酸エチルにて抽出した後、水及び２０％食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−カルボン酸（６３．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．０８（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２６４】
＜工程３＞
１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−カルボン酸（６３．８ｍｇ）のアセトニトリル（０．４２ｍＬ）溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ）並びにヨウ素（５０．３ｍｇ）及びヨウ化カリウム（１２６．６ｍｇ）の水（０．７３ｍＬ）溶液を順次加え、室温にて１５時間撹拌した。酢酸エチルと１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．７３ｍＬ）を加え２０分室温にて撹拌した。酢酸エチルにて抽出した後、水、２０％食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３’−ヨード−５−オキソ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］（５７．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２６５】
＜工程４＞
１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３’−ヨード−５−オキソ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］（５７．１ｍｇ）のトルエン（０．５１ｍＬ）溶液にα、α’−アゾイソブチロニトリル（２ｍｇ）を加え、８０℃にて１０分撹拌後、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（０．１０４ｍＬ）を加え３時間撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０）で精製し、１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−オキソ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］（３８．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．４３（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．３６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２６６】
＜工程５＞
１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−オキソ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］（３８．９ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、表題化合物（１８．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１１．１，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２６７】
（参考例３２）
４Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］フラン−６，４’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩【０２６８】
【化３０】
2018003962.tif 000034
【０２６９】
＜工程１＞
ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下、ｎ−ブチルリチウム（２．６５Ｍヘキサン溶液）（０．７９ｍＬ）を滴下し、同温度で１５分間攪拌し、反応溶液を−７８℃に冷却し、フラン−３−カルボン酸（１１２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を滴下した。同温度で１時間攪拌した後、１−ベンジルピペリジン−４−オン（１９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下し、室温に昇温し一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にピリジン（５ｍＬ）を加え、塩化メタンスルホニル（０．２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０）で精製し、１’−ベンジル−４Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］フラン−６，４’−ピペリジン］−４−オン（２９２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２７０】
＜工程２＞
参考例２５＜工程４＞と同様にして、１’−ベンジル−４Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］フラン−６，４’−ピペリジン］−４−オン（１２８ｍｇ）から、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３１−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２７１】
（参考例３３）
１’−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］【０２７２】
【化３１】
2018003962.tif 000035
【０２７３】
＜工程１＞
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン（５１４．５ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン（０．２４５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．４７８ｍＬ）を加え、３５℃で１４時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８８１．９ｍｇ）を加えて、室温で更に１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０）で精製し、１’−ベンジルオキシカルボニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（４８７．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２７４】
＜工程２＞
１’−ベンジルオキシカルボニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（４８７．０ｍｇ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４１６ｍＬ）及びジメチルアミノピリジン（２２１．５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２５／７５）で精製し、表題化合物（５８７．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（ｂｒ．ｓ，９Ｈ），１．７７−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．９６（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２７５】
（参考例３４）
２−（１’−ベンジルオキシカルボニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）エタン−１−オール【０２７６】
【化３２】
2018003962.tif 000036
【０２７７】
１’−ベンジルオキシカルボニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（７４．２ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、グリコールアルデヒドダイマー（４１．５ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４６．３ｍｇ）を加えて室温で１４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０）で精製し、表題化合物（８０．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２７８】
（参考例３５）
（Ｒ）−１’−ベンジルオキシカルボニル−１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝スピロ［インドリン−３，４’−ピぺリジン］【０２７９】
【化３３】
2018003962.tif 000037
【０２８０】
１’−ベンジルオキシカルボニル−１−スピロ［インドリン−３，４’−ピぺリジン］（９０．９ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（オキシラン−２−イルメトキシ）シラン（２６１．４ｍｇ）及び炭酸カリウム（１２６．７ｍｇ）を加え、９０℃で１８時間４０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜４０／６０）で精製し、表題化合物（約３：２の異性体の混合物）１１５．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０及び０．１２（３：２）（ｓ，３Ｈ），０．９１９及び０．９２４（２：３）（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１８及び３．２０（２：３）（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．２２（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．４９−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２８１】
（参考例３６）
１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］【０２８２】
【化３４】
2018003962.tif 000038
【０２８３】
１’−ｔｅｒｔ−ブチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（５７．６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸エチル（０．０２３ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ）を加え、室温で８８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜３０／７０）で精製し、表題化合物（３３．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３７−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．７６（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２８４】
（参考例３７）
１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−（ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］【０２８５】
【化３５】
2018003962.tif 000039
【０２８６】
１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（２５２．２ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した後、２−クロロピリミジン（１１０．６ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ）を加え、マイクロ波照射下、１４０〜１５０℃で５６時間撹拌した。反応液に水と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を５％クエン酸で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜３０／７０）で精製し、表題化合物（１４８．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１［Ｍ−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋。【０２８７】
（参考例３８）
４−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン【０２８８】
【化３６】
2018003962.tif 000040
【０２８９】
＜工程１＞
２−（２，６−ジフロロフェニル）アセトニトリル（３．７９ｇ）をテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（８７ｍＬ）を滴下した。２０分撹拌した後、Ｎ−ベンジルビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（５．９６ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜３０／７０）で精製し、１−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２．９０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２６−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２９０】
＜工程２＞
１−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２．９０ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加え、１０時間加熱還流した。反応液を室温まで戻してから水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜３０／７０）で精製し、１−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルバミド（１．５４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９−２．５６（ｍ，６Ｈ），２．６４−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，８Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２９１】
＜工程３＞
１−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルバミド（３３７．０ｍｇ）をＮ−メチルピロリドン（６ｍＬ）に溶解し、水素化リチウム（１８．２ｍｇ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで戻してから飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜６０／４０）で精製し、１’−ベンジル−４−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（２４６．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），６．５９−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４５（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２９２】
＜工程４＞
参考例２３＜工程２＞と同様にして、１’−ベンジル−４−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（２４１．０ｍｇ）から表題化合物（１９６．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２９３】
（参考例３９）
２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピぺリジン］−３（４Ｈ）−オン【０２９４】
【化３７】
2018003962.tif 000041
【０２９５】
＜工程１＞
五酸化リン（７．３４ｇ）に８５％りん酸（２．５５ｍＬ）を滴下した後、１８０℃に温度を上げ、撹拌して溶かした。５０℃まで温度を下げた後、２−フェニルアセトアミド（７９９．５ｍｇ）及び１−ベンジル−４−ピペリドン（１８１０ｍｇ）のエーテル（２ｍＬ）溶液を滴下し、１００℃で６４時間撹拌した。反応液を氷水に入れて濾過した後、水酸化ナトリウムのペレットを加え、アルカリ性にした。濾過後、溶液を減圧濃縮し、粉末をアセトン／ｎ−ヘキサンで再結晶することにより、表題化合物２３２．０ｍｇを得た。濾液は、溶媒を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶解し、４ＭＨＣｌ／ＡｃＯＥｔを滴下した後吸引濾過し、１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピぺリジン］−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（３７２．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７４−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，８Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２９６】
＜工程２＞
参考例２３＜工程２＞と同様にして、１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピぺリジン］−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（３７１．７ｍｇ）から表題化合物（４６．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７２−１．８４（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２９７】
（参考例４０）
１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン塩酸塩【０２９８】
【化３８】
2018003962.tif 000042
【０２９９】
＜工程１＞
インデン（３．４２ｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（６０ｍＬ）を滴下した。１時間後、反応液にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルビス（２−クロロエチル）アミン（６．４４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１３ｍＬ）を滴下し、０℃で３０分、室温で２時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜１５／８５）で精製し、１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（３．７４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．９０−２．１１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．３１（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．３９（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０［Ｍ−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋。【０３００】
＜工程２＞
１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（３８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解した後、９−ボラビシクロ［３，３，１−ノナン（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）（５．３ｍＬ）を加え、封管中、７０℃で１７時間撹拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍＬ）と３０％過酸化水素水（０．２７２ｍＬ）を加えて室温まで戻した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜５０／５０）で精製し、１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２，３−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（３５２．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３４−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．８７−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−４．２４（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．３５（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８［Ｍ−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋。【０３０１】
＜工程３＞
１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２，３−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（３４３．７ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した後、モレキュラーシーブ４Ａ粉末（４９４ｍｇ）、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（３７．３ｍｇ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３０５．８ｍｇ）を加え、室温で２時間３０分撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜５０／５０）で精製し、１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（３９１．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６［Ｍ−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋。【０３０２】
＜工程４＞
１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（２７２．１ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（１２４．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３０３】
＜工程５＞
スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（２．７０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０２ｇ）及びベンジルブロミド（０．３８６ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜６０／４０）で精製し、１’−ベンジルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン（７５２．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．５３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３０４】
＜工程６＞
１’−ベンジルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン（１１８．１ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６１．６ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（６６．８ｍｇ）を加え、１時間１５分加熱還流して撹拌した。反応液を室温まで戻した後水を加え、クロロホルムで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜７０／３０）で精製し、（Ｚ）−１’−ベンジルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オンオキシム（１０７．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．５６（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．４８（ｍ，８Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３０５】
＜工程７＞
（Ｚ）−１’−ベンジルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オンオキシム（４６．９ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却し、ピリジン（０．０３１ｍＬ）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（５８．５ｍｇ）を加え、室温で１７時間２０分撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝０／１００〜４／９６）で精製し、（Ｚ）−１’−ベンジルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オンＯ−トシルオキシム（６２．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，９Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３０６】
＜工程８＞
（Ｚ）−１’−ベンジルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オンＯ−トシルオキシム（４１４．５ｍｇ）をクロロホルム（８ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却し、塩化アルミニウム（４９３．５ｍｇ）を加え、室温で２時間３０分撹拌した。反応液に１５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで４回抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜７０／３０）で精製し、１−ベンジル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（９４．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３０７】
＜工程９＞
参考例２３＜工程２＞と同様にして、１−ベンジル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（５３．２ｍｇ）から、表題化合物（５８．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３０８】
（参考例４１）
１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−キノリン］−２’（４’Ｈ）−オン【０３０９】
【化３９】
2018003962.tif 000043
【０３１０】
＜工程１＞
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸エチル（６．４４ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した後、−７８℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（３５ｍＬ）を滴下した。別の容器に臭化２−ニトロベンジル（６．５３ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した後、上記反応液をカニュレーションにより滴下して加えた。反応液を−７８℃から徐々に室温まで昇温し、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜５０／５０）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−ニトロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．６２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．８５−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．１３−４．１７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３［Ｍ−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋。【０３１１】
＜工程２＞
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−ニトロベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．２７ｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄカーボン粉末（４７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温常圧で１５時間激しく撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜１００／０）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２’−オキソ−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−キノリン］（２６１．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３４−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８７−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１［Ｍ−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋。【０３１２】
＜工程３＞
参考例３１＜工程５＞と同様にして、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２’−オキソ−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−キノリン］（１４１．１ｍｇ）から表題化合物（８７．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，２Ｈ）。【０３１３】
（参考例４２）
１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］【０３１４】
【化４０】
2018003962.tif 000044
【０３１５】
＜工程１＞
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリドン（９６．３ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、４−メトキシベンジルアミン（０．０７５ｍＬ）及びオルトチタン酸テトライソプロピル（０．７１５ｍＬ）を加え、加熱還流で１４時間撹拌した。反応液を氷冷したのち、２−ヨード塩化ベンゾイル（１５４．５ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０８１ｍＬ）を加え、更に室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０）で精製し、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）２−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（２７５．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３１６】
＜工程２＞
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）２−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（５７５．６ｍｇ）をアセトニトリルに溶解し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７３．７ｍｇ）及び炭酸カリウム（２９０．１ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下、１７０℃で１０分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０）で精製し、１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドリン−１，４’−ピリジン］−３−オン（３８３．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３１７】
＜工程３＞
１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシベンジル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドリン−１，４’−ピリジン］−３−オン（３８３．３ｍｇ）をトリフルオロ酢酸に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を加え、７０℃で１４時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９０．０ｍｇ）及び酢酸（０．１５６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０）で精製し、１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３１８】
＜工程４＞
１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（１６６．１ｍｇ）をトルエンに溶解し、ボランジメチルスルフィド錯体（０．０６３ｍＬ）を加え、加熱還流で５時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０）で精製し、表題化合物（５８．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３１９】
（参考例４３）
１’−ベンジルオキシカルボニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］２−オン【０３２０】
【化４１】
2018003962.tif 000045
【０３２１】
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン（９９４．７ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、フェニルヒドラジン（０．４７５ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．９２３ｍＬ）を加え、加熱還流で１時間撹拌したのち、３−クロロ過安息香酸（１．６６５９ｇ）を加えて、室温で更に１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０）で精製し、表題化合物（１．０２６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３２２】
（参考例４４）
１’−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン【０３２３】
【化４２】
2018003962.tif 000046
【０３２４】
１’−ベンジルオキシカルボニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１０６０ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、ヨードメタン（０．２９４ｍＬ）及び水素化ナトリウム（１８９．１ｍｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０）で精製し、表題化合物（７０６．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３２５】
（参考例４５）
１’−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボニトリル【０３２６】
【化４３】
2018003962.tif 000047
【０３２７】
＜工程１＞
１’−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−カルボン酸メチル（２０６４ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロホウ酸リチウム（２８０．６ｍｇ）を加え、加熱還流で１４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝５０／５０）で精製し、（１’−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタノール（１．７８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３２８】
＜工程２＞
（１’−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−４−イル）メタノール（３０７．３ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、デスマーチン試薬（３４５．６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をアンモニア水に溶解し、ヨウ素（６８９．４ｍｇ）を加えて１４時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０）で精製し、表題化合物（２５６．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３２９】
（参考例４６）
１’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−クロロ−６−ヒドロキシ−１−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン【０３３０】
【化４４】
2018003962.tif 000048
【０３３１】
＜工程１＞
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン（２１７．４ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、２−ブロモ−５−クロロフェニルヒドラジン（２３３．７ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（０．３３６ｍＬ）を加え、加熱還流で２０時間撹拌したのち、３−クロロ過安息香酸（３６４．１ｍｇ）を加えて、室温で更に１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０）で精製し、１’−ベンジルオキシカルボニル−７−ブロモ−４−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１８２．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３３２】
＜工程２＞
１’−ベンジルオキシカルボニル−７−ブロモ−４−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（２５１４ｍｇ）をメタノールに溶解し、１０％パラジウム炭素（５９５．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１４時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノールに溶解し、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５４ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．９３５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０）で精製し、１’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１２０２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３３３】
＜工程３＞
１’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−クロロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１２０２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、ヨードメタン（０．６６７ｍＬ）及び水素化ナトリウム（４２８．４ｍｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０）で精製し、１’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−クロロ−１−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１１４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３３４】
＜工程４＞
１’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−クロロ−１−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（５５２．４ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４７９．８ｍｇ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（５２．２ｍｇ）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（４２．３ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、マイクロ波照射下、１８０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をエタノール−水（４：１）に溶解し、３−クロロ過安息香酸（５８２．４ｍｇ）を加え室温で６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０）で精製し、表題化合物（２４４．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３３５】
（参考例４７）
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
及び
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］【０３３６】
【化４５】
2018003962.tif 000049
【０３３７】
＜工程１＞
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−シアノピペリジン（３０１．９ｍｇ）及び５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（０．２９８ｍＬ）をトルエン（２．８７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。そこへカリウムビス（トリメチルシリル）アミド０．５Ｍトルエン溶液（２．８７ｍＬ）を滴下し、その後室温に昇温して２時間半撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸（３ｍＬ）の入った試験管に加え、有機層を分けた後に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過を行った。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５〜４０／６０）で精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン及び１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−シアノピペリジンの混合物（２８０．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３３８】
＜工程２＞
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−シアノピペリジン及び１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−シアノピペリジンの混合物（２８０ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（３．８５２ｍＬ）溶液に、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（３．７４２ｍＬ）を加え、３本の反応容器に分け、１３０℃で２０分間マイクロ波を用いて加熱した。反応液を０℃に冷却した後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、その後脱イオン水と酢酸エチルで洗浄しながらセライト濾過を行った。濾液中の有機溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルで抽出、脱イオン水での洗浄、硫酸ナトリウムによる乾燥及び濾過を行った。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０）で精製し、表題化合物（７９．５ｍｇ及び２４．１ｍｇ）をそれぞれ得た。
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９８−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３３９】
（参考例４８）
１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］三塩酸塩【０３４０】
【化４６】
2018003962.tif 000050
【０３４１】
＜工程１＞
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６’−クロロ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（３７．８ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０２０ｍＬ）をメタノール（１．２ｍＬ）に溶解し、アルゴン置換をした。Ｐｄ／Ｃ（７．９ｍｇ）を加え、水素ガスで置換後、室温で終夜撹拌した。触媒をミリポア濾過で除去して濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０）で精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（１２．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３４２】
＜工程２＞
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（１２．４ｍｇ）をエタノール（０．３１４ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．０５４ｍＬ）を加えて９５℃で８時間加熱した。溶媒を留去して表題化合物（１１．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３４３】
（参考例４９）
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−（４−モルホリノメチルオキサゾール−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］【０３４４】
【化４７】
2018003962.tif 000051
【０３４５】
＜工程１＞
１’−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−ヨードスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（２０８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（１５０ｍｇ）、酢酸カリウム（１１５ｍｇ）及び酢酸パラジウム（９ｍｇ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０）で精製し、１’−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（１３８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（ｓ，１２Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，１３Ｈ），２．８５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．９０−８．３５（ｍ，１Ｈ）。【０３４６】
＜工程２＞
１’−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（１０９ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチル（５２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４１ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム＝５／９５）で精製し、１’−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−（４−エトキシカルボニルオキサゾール−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（１１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．９５（ｍ，１３Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．６０（ｍ，１Ｈ）。【０３４７】
＜工程３＞
１’−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−（４−エトキシカルボニルオキサゾール−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（１８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（４ｍｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して１’−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−（４−ヒドロキシメチルオキサゾール−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．９５（ｍ，１３Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．６０（ｍ，１Ｈ）。【０３４８】
＜工程４＞
１’−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−（４−ヒドロキシメチルオキサゾール−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（２２ｍｇ）をクロロホルム（０．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．００９ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（０．００４ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液にモルホリン（１６ｍｇ）を加え、５０℃で３時間撹拌した後、反応液に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝５／９５）で精製し、表題化合物（２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．９５（ｍ，１３Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．４０（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．６０（ｍ，１Ｈ）。【０３４９】
上記参考例２３〜４９の方法及びその応用による方法、並びに、文献既知の方法及びその応用による方法を利用して、以下の表３〜２２に示す参考例５０〜参考例１９６の化合物を得た。【０３５０】
【表３】
2018003962.tif 000052
【０３５１】
【表４】
2018003962.tif 000053
【０３５２】
【表５】
2018003962.tif 000054
【０３５３】
【表６】
2018003962.tif 000055
【０３５４】
【表７】
2018003962.tif 000056
【０３５５】
【表８】
2018003962.tif 000057
【０３５６】
【表９】
2018003962.tif 000058
【０３５７】
【表１０】
2018003962.tif 000059
【０３５８】
【表１１】
2018003962.tif 000060
【０３５９】
【表１２】
2018003962.tif 000061
【０３６０】
【表１３】
2018003962.tif 000062
【０３６１】
【表１４】
2018003962.tif 000063
【０３６２】
【表１５】
2018003962.tif 000064
【０３６３】
【表１６】
2018003962.tif 000065
【０３６４】
【表１７】
2018003962.tif 000066
【０３６５】
【表１８】
2018003962.tif 000067
【０３６６】
【表１９】
2018003962.tif 000068
【０３６７】
【表２０】
2018003962.tif 000069
【０３６８】
【表２１】
2018003962.tif 000070
【０３６９】
【表２２】
2018003962.tif 000071
【０３７０】
（参考例１９７）
７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−フルオロ−１−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］−１′−カルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステル【０３７１】
【化４８】
2018003962.tif 000072
【０３７２】
＜工程１＞
（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ヒドラジン（５．２７ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸＝フェニルメチルエステル８．３５ｇのクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を室温で滴下し、１０分間攪拌した。次いでトリフルオロ酢酸（７．７５ｍＬ）を滴下した後、反応液を５０℃に加熱し、２時間反応攪拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和重曹水（１２０ｍＬ）を滴下して塩基性にした。有機層を分離後、水層をクロロホルム（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、２−メチル−２−ブテン（１７．９ｍＬ）、リン酸二水素ナトリウム（１２．１ｇ）を加えて攪拌した。この溶液に亜塩素酸ナトリウム（４．５８ｇ）を少しずつ加えた後、室温で９０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加えて分液し、水層をさらに酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて水洗（１５０ｍＬ）し、さらに飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜３２／６８）で精製し、４−フルオロ−７−メトキシ−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸＝ベンジルエステル（３．００ｇ）を濃橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．９０−４．１７（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３７３】
＜工程２＞
４−フルオロ−７−メトキシ−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸＝ベンジルエステル（２．６８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）に溶解した。氷冷下、水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散、４１８ｍｇ）を少しずつ加えて５分間攪拌した。次いでヨウ化メチル（８６８μＬ）を加えた後、氷冷下で１時間攪拌した。５％塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を少しずつ加えて反応を停止後、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬ、３０ｍＬ）。有機層をまとめて水洗（９０ｍＬ×２回）し、さらに飽和食塩水（９０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５５／４５）で精製し、４−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸＝ベンジルエステル（２．３０ｇ）を淡橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．９５−４．１４（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３７４】
＜工程３＞
４−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸＝ベンジルエステル（５５２ｍｇ）をジクロロメタン（５．５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、４．１７ｍＬ）を５分間かけて滴下後、室温に昇温し、１７時間攪拌した。反応液を氷冷し、メタノール（５．５ｍＬ）を少しずつ滴下して反応を停止させた。室温で２０分間攪拌後、不溶物をセライトで除去し、メタノール、クロロホルムで洗浄した。濾液を濃縮後、残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ×２回）で洗浄した。水層を４０ｍＬになるように水で希釈し、さらにテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えた後、ｐＨが８．０になるように１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して調節した。室温で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４７７μＬ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の滴下によりｐＨが８．０になるように調節した。３０分間攪拌後、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ、２０ｍＬ）。有機層をまとめて水洗（６０ｍＬ×２回）し、さらに飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、４−フルオロ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３７５】
＜工程４＞
マイクロウェーブ反応容器に４−フルオロ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）を入れ、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた。２−（ジメチルアミノ）エタノール（２８．７μＬ）とアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６５．７ｍｇ）を加えた。混合物を氷冷し、トリフェニルホスフィン（７４．９ｍｇ）を加えた。室温に昇温して５分間攪拌した後、マイクロウェーブ反応装置に容器をセットし、１００℃で１時間反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８）で精製し、表題化合物（５５．５ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８３−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３７６】
（参考例１９８）
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン二塩酸塩【０３７７】
【化４９】
2018003962.tif 000073
【０３７８】
＜工程１＞
１’−ベンジル−７−フルオロ−５−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（５００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁し、ピリジン（２４７μＬ）を加えた。得られた溶液を氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３０８μＬ）を加えた。室温に昇温後４０分間攪拌し、溶媒を濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解して０．５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で洗浄した。さらに飽和重曹水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、１’−ベンジル−７−フルオロ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−５−イル＝トリフルオロメタンスルホナート（６４５ｍｇ）を白色結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．８４−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３７９】
＜工程２＞
１’−ベンジル−７−フルオロ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−５−イル＝トリフルオロメタンスルホナート（５０．０ｍｇ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン（３１．０ｍｇ）、酢酸パラジウム（４．８９ｍｇ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２７．１ｍｇ）、炭酸セシウム（５３．３ｍｇ）を反応容器に入れ、アルゴン雰囲気下、トルエン（１ｍＬ）を加えた。１００℃に加熱し、７時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、１’−ベンジル−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（３７．９ｍｇ）を無色油状化合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３８０】
＜工程３＞
１’−ベンジル−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（３６．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）と２０％水酸化パラジウム炭素（約５０％含水、７．０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１６時間激しく攪拌した。メンブランフィルターで濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して表題化合物（３３．１ｍｇ）を淡桃色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３８１】
（参考例１９９）
１’−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−６−［２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエトキシ］スピロ［インドリン３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン【０３８２】
【化５０】
2018003962.tif 000074
【０３８３】
１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−フルオロ−６−メトキシ−１−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（１５７ｍｇ）を塩化メチレン（４．３ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、１Ｍ三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液（４．３ｍＬ）を滴下し、氷浴を除去し室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、メタノールを適宜滴下して余剰の三臭化ホウ素を分解させた後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｍＬ）を加えた。該混合物を室温に昇温してクロロぎ酸ベンジル（２．７９ｍＬ）を約１時間ごとに３回に分割して加え，合計４時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し大部分のメタノールを除去した後、水（４ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。該水層を氷冷下濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、１’−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（１４６ｍｇ）を粗生成物として得た。【０３８４】
次いで、得られた粗生成物（４４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３０ｍｇ）及びブロモ酢酸メチル（０．０１４ｍＬ）を順次加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、１’−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−６−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−１−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（４４ｍｇ）を粗生成物として得た。【０３８５】
次いで、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。該反応混合物に５Ｍ塩酸（０．３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホンアミド（１１ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６．３ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８ｍｇ）を順次加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）で精製し、標題化合物（４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．２０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），３．６９−３．８８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），３．８９−４．０９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），４．５７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．１９−６．３９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，５Ｈ），８．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３８６】
上記参考例２３〜４９又は参考例１９７〜１９９の方法及びその応用による方法、並びに、文献既知の方法及びその応用による方法を利用して、以下の表２３〜３６に示す参考例２００〜参考例２８９の化合物を得た。【０３８７】
【表２３】
2018003962.tif 000075
【０３８８】
【表２４】
2018003962.tif 000076
【０３８９】
【表２５】
2018003962.tif 000077
【０３９０】
【表２６】
2018003962.tif 000078
【０３９１】
【表２７】
2018003962.tif 000079
【０３９２】
【表２８】
2018003962.tif 000080
【０３９３】
【表２９】
2018003962.tif 000081
【０３９４】
【表３０】
2018003962.tif 000082
【０３９５】
【表３１】
2018003962.tif 000083
【０３９６】
【表３２】
2018003962.tif 000084
【０３９７】
【表３３】
2018003962.tif 000085
【０３９８】
【表３４】
2018003962.tif 000086
【０３９９】
【表３５】
2018003962.tif 000087
【０４００】
【表３６】
2018003962.tif 000088
【０４０１】
（実施例１）
５−メトキシ−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（被検化合物８９）【０４０２】
【化５１】
2018003962.tif 000089
【０４０３】
５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（５４ｍｇ）のアセトニトリル（１．９ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）及び１−アミジノピラゾール塩酸塩（３５ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール（１．８ｍＬ）に溶解し、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．０４ｍＬ）及び２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液を加え、４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、生じた沈殿をろ取し、表題化合物（６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８−１．７１（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４４（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４０４】
（実施例２）
５−ヒドロキシ−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（被検化合物９０）【０４０５】
【化５２】
2018003962.tif 000090
【０４０６】
５−メトキシ−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（９０ｍｇ）を塩化メチレン（７．１ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液）（１．９ｍＬ）を滴下した。室温に昇温して２４時間攪拌し、更に６時間還流させた。反応混合物に氷冷下、６．５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを加え、生じた沈殿をろ取し、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５５−１．７１（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４０７】
（実施例３）
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（被検化合物９１）【０４０８】
【化５３】
2018003962.tif 000091
【０４０９】
＜工程ａ＞
５−ヒドロキシ−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（８６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３９ｍｇ）及び塩化４−メトキシベンジル（０．０３２ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４０／６０）で精製し、５−ヒドロキシ−１’−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６１−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，２Ｈ）。【０４１０】
＜工程ｂ＞
５−ヒドロキシ−１’−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（１２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０ｍｇ）及び塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（４．５ｍｇ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、２−ブタノンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０）で精製した後、得られた中間体を塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝５／９５）で精製し、表題化合物（６．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．８３（ｍ，８Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，８Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４１１】
（実施例４）
５−メトキシ−１’−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（被検化合物９８）【０４１２】
【化５４】
2018003962.tif 000092
【０４１３】
５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（１２１ｍｇ）のアセトニトリル（４．５ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）及び１−アミジノピラゾール塩酸塩（９９ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル（０．０８２ｍＬ）及び２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（０．４７ｍＬ）を加え、５時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、生じた沈殿をろ取し、表題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．８７（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５５−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），１１．７７（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４１４】
（実施例５）
７−フルオロ−５−メトキシ−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（被検化合物１０６）【０４１５】
【化５５】
2018003962.tif 000093
【０４１６】
＜工程ａ＞
７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（３２ｍｇ）をアセトニトリル（１．１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０４７ｍＬ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミド（４１ｍｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２０／８０〜５０／５０）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−７−フルオロ−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシイミダミド（３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｍ，１８Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．６２（ｍ，２Ｈ），１０．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。【０４１７】
＜工程ｂ＞
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−７−フルオロ−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシイミダミド（３２ｍｇ）に、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを加え、生じた沈殿をろ取し、７−フルオロ−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシイミダミド塩酸塩（１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４１８】
＜工程ｃ＞
７−フルオロ−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシイミダミド塩酸塩（１８ｍｇ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液に、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．０６ｍＬ）及び２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（０．０１１ｍＬ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液で液性を酸性にした後、生じた沈殿をろ取し、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４１９】
（実施例６）
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（被検化合物５９）【０４２０】
【化５６】
2018003962.tif 000094
【０４２１】
＜工程ａ＞
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン  二塩酸塩（１０１ｍｇ）及び２−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４８．１ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（０．１１４ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１５０℃で３０分間加熱した。反応液を室温まで冷却後、終夜攪拌すると固体が析出した。得られた固体を濾取し、エタノール（０．５ｍＬ）で３回洗浄後、減圧過熱乾燥して５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−１’−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（７９．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），３．１４−３．３２（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．５５−４．７０（ｍ，２Ｈ)，７．１２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４２２】
＜工程ｂ＞
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−１’−（４−オキソ−３，  ４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（６８．６ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁し、更に２Ｍ塩酸（０．２２７ｍＬ）を加えた。次いで、酸化白金（ＩＶ）（４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。セライトで酸化白金を濾過し、メタノールで洗浄、濃縮乾固し、粗生成物（７６．６ｍｇ）を得た。粗生成物はアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物（５０．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．３２（ｍ，１０Ｈ），２．５９−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．２１（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），４．２８−４．５５（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，２Ｈ），１０．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４２３】
（実施例７）
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（被検化合物６０）【０４２４】
【化５７】
2018003962.tif 000095
【０４２５】
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（２１．０ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）に懸濁し、パラホルムアルデヒド（９．２ｍｇ）及び酢酸（０．０５０ｍＬ）を加えて室温で８０分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４８．６ｍｇ）を加えて室温で９０時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層をまとめて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８５／１５）で精製し、表題化合物（１４．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．４３（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４２６】
（実施例８）
５−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（被検化合物１１７）【０４２７】
【化５８】
2018003962.tif 000096
【０４２８】
５−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（１６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１１ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍＬ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９５／５）で精製後に、エタノール／ｎ−ヘキサンを加え、生じた沈殿をろ取し、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．８３（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），８．４８−８．５７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４２９】
（実施例９）
２−（スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（被検化合物１）【０４３０】
【化５９】
2018003962.tif 000097
【０４３１】
＜工程ａ＞
２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に懸濁し、塩化ナトリウム‐氷浴（−１５℃程度）で冷却した。そこにメタクロロ過安息香酸（含有量約７０％、９４ｍｇ）を加えて塩化ナトリウム‐氷浴下、１．５〜２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで対応するスルホキシド体の生成を確認し、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に１，２−ジメトキシエタンを加えて溶解し、減圧濃縮する操作を３回行ってジクロロメタンを除き、２−（メチルスルフィニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得た。この化合物は精製を行わず、このまま次工程の反応に用いた。【０４３２】
＜工程ｂ＞
上記で得られた２−（メチルスルフィニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）に溶解し、スピロ［インドリン−３，４’−ピぺリジン］（１２９ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ）を加えて、８０℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、生じた固体を濾取して１，２−ジメトキシエタンで洗浄後、減圧乾燥した。乾燥物に水（４ｍＬ）を加えて室温で約３時間撹拌後、固体を濾取、水で洗浄した。この固体を減圧乾燥し、表題化合物（９３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３−１．７３（ｍ，８Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），６．４５−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．８７−７．００（ｍ，２Ｈ），１１．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４３３】
（実施例１０）
２−（１−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（被検化合物１１２）【０４３４】
【化６０】
2018003962.tif 000098
【０４３５】
＜工程ａ−１＞
１’−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（５８７．３ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（７４．０ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２６３．０ｍｇ）を加え、１時間加熱還流を行った。反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、１−アミジノピラゾール塩酸塩（２４４．５ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．５８１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．２６５ｍｇ）及び２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（１．３５ｍＬ）を加え、加熱還流で５時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１０／９０）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を得た。【０４３６】
＜工程ａ−２＞
上記で得られた１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］に塩化水素（４Ｍ１，４−ジオキサン溶液）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム及びテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた固形残渣を酢酸エチルで洗浄し、２−（スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３７６．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．３７（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），１１．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４３７】
＜工程ｂ＞
２−（スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３５．５ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（０．００８ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１０／９０）で精製し、表題化合物（１３．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．９７（ｍ，８Ｈ），２．３２−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７３（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），１１．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４３８】
（実施例１１）
２−（１−ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（被検化合物２３）【０４３９】
【化６１】
2018003962.tif 000099
【０４４０】
２−（スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２５．３ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ベンズアルデヒド（０．０４０ｍＬ）、酢酸（０．０２０ｍＬ）及びシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（２０．６ｍｇ）を加え、室温で１時間２０分撹拌した。反応液に飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール系）で精製し、減圧濃縮、乾固して表題化合物（３１．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−２．００（ｍ，８Ｈ），２．３４（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，５Ｈ），１１．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４４１】
（実施例１２）
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセトアミド（被検化合物４８）【０４４２】
【化６２】
2018003962.tif 000100
【０４４３】
エチル＝２−［１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセタート〈Ｅｔｈｙｌ  ２−［１’−（４−ｏｘｏ−３，４，５，６，７，８−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｓｐｉｒｏ［ｉｎｄｏｌｉｎｅ−３,４’−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ］−１−ｙｌ］ａｃｅｔａｔｅ〉（１３．６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．０６４ｍＬ）を加え、室温で１８時間半撹拌した。次いで、反応液に１Ｍ塩酸（０．０９７ｍＬ）、２−（メチルアミノ）エタノール（０．００５２ｍＬ）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド  ｎ水和物（２１．２ｍｇ）を加え、室温で２時間１５分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝０／１００〜１０／９０）で精製し、表題化合物（１０．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．９８（ｍ，８Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．９７及び３．１５（２：３）（ｓ，３Ｈ），２．９９−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．５０−３．５６及び３．５６−３．６５（２：３）（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９８及び４．１４（３：２）（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．３９（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．１３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４４４】
（実施例１３）
ベンジル＝１’−（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）スピロ［インドリン−５，４’−ピぺリジン］−１−カルボキシラート〈Ｂｅｎｚｙｌ  １’−（４−ｏｘｏ−３,５,７,８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−４Ｈ−ｐｙｒａｎｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｓｐｉｒｏ［ｉｎｄｏｌｉｎｅ−３,４’−pｉｐｅｒｉｄｉｎｅ］−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ〉（被検化合物５３）【０４４５】
【化６３】
2018003962.tif 000101
【０４４６】
＜工程ａ＞
１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（３９２．４ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、トリエチルアミン（０．２８６ｍＬ）及びクロロぎ酸ベンジル（３０〜３５％トルエン溶液）（０．９６８ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜１０／９０）で精製し、ベンジル＝１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラート〈Ｂｅｎｚｙｌ  １’−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｓｐｉｒｏ［ｉｎｄｏｌｉｎｅ−３,４’−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ］−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ〉（２７７．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（ｍ，９Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．５２（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４４７】
＜工程ｂ＞
ベンジル＝１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラート（２６８．３ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水を加え、クロロホルムで４回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、ベンジル＝スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラート〈Ｂｅｎｚｙｌ  ｓｐｉｒｏ［ｉｎｄｏｌｉｎｅ−３,４’−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ］−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ〉（２３５．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．５０（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４４８】
＜工程ｃ＞
ベンジル＝スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラート（２３０．２ｍｇ）をアセトニトリル（４．８ｍＬ）に溶解し、１−アミノピラゾール（１５７．３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８２ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ベンジル＝１’−カルバミミドイルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラート〈Ｂｅｎｚｙｌ  １’−ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌｓｐｉｒｏ［ｉｎｄｏｌｉｎｅ−３,４’−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ］−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ〉（４２３．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４４９】
＜工程ｄ＞
ベンジル＝１’−カルバミミドイルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラート（５３．９ｍｇ）を蒸留水（１．２ｍＬ）に溶解し、エチル＝４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシラート〈Ｅｔｈｙｌ  ４−ｏｘｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ〉（４６．１ｍｇ）及び炭酸カリウム（３４．７ｍｇ）を加え、室温で１４２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、表題化合物（１６．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７４−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．５９（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．８９−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．８２−８．０３（ｍ，１Ｈ），１１．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４５０】
（実施例１４）
２−（５−ブロモスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（被検化合物１４６）【０４５１】
【化６４】
2018003962.tif 000102
【０４５２】
＜工程ａ＞
４−ピペリジンカルボン酸エチル（１．５７ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、１−アミジノピラゾール塩酸塩（１．７６ｇ）及びトリエチルアミン（４．２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮して得られた残渣をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１．９ｍＬ）、２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（９．７ｍＬ）を加え、加熱還流で３時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１０／９０）で精製し、１−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２．５６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５８（ｍ，３Ｈ），３．００−３．１９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，２Ｈ），１１．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４５３】
＜工程ｂ＞
１−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２．６８ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（５７３．０ｍｇ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、デス―マーチン試薬（４．４６４ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１０／９０）で精製し、１−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボアルデヒド（９６６．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４５４】
＜工程ｃ＞
参考例３３＜工程１＞と同様にして、１−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−カルボアルデヒド（１３０．７ｍｇ）及び４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（２２３．５ｍｇ）から表題化合物（３１．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．９３（ｍ，８Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．４７（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），１２．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４５５】
（実施例１５）
１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸（被検化合物１５１）【０４５６】
【化６５】
2018003962.tif 000103
【０４５７】
＜工程ａ＞
実施例１０＜工程ａ−１＞と同様にして、１’−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルスピロ[インドリン−３，４’−ピペリジン]−５−カルボン酸メチル（１８６．２ｍｇ）から１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸エチル（８２．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５２（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５４−４．６２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４５８】
＜工程ｂ−１及びｂ−２＞
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸エチル（１７２．３ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、加熱還流で１４時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸を粗生成物として得た。得られた粗生成物をクロロホルムに溶解し、トリフルオロ酢酸を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、表題化合物（１９．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６４−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．４４（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４５９】
（実施例１６）
１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド（被検化合物１５２）【０４６０】
【化６６】
2018003962.tif 000104
【０４６１】
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸（２０．０ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（９．６ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン（０．０００５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．００７ｍｇ）及び１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．００７ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、トリフルオロ酢酸を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物（３．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３４−４．４２（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４６２】
（実施例１７）
２−｛６−［（２−モルホリノエトキシ）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（被検化合物１６８）【０４６３】
【化６７】
2018003962.tif 000105
【０４６４】
＜工程ａ＞
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１’−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸エチル（４５１．６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、４−メトキシベンジルクロリド（０．１４５ｍＬ）及び炭酸カリウム（１８４．１ｍｇ）を加えて室温で１４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１０／９０）で精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１’−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸エチル（３３８．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４６５】
＜工程ｂ＞
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１’−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸エチル（１０４．０ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロホウ酸リチウム（１０．８ｍｇ）を加えて加熱還流で５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、メタンスルホン酸クロリド（０．０３８ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０６９ｍＬ）を加えて室温で１４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１０／９０）で精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−（クロロメチル）−１’−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（６４．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４６６】
＜工程ｃ＞
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−（クロロメチル）−１’−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（４０．０ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（０．０２４ｍＬ）及び水素化ナトリウム（７．９ｍｇ）を加えて加熱還流で５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、トリフルオロ酢酸を加えて室温で１４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１０／９０）で精製し、表題化合物（１９．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，４Ｈ），４．３７−４．４５（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４６７】
（実施例１８）
２−［６−（３−モルホリノプロポキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル−］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（被検化合物１９６）【０４６８】
【化６８】
2018003962.tif 000106
【０４６９】
＜工程ａ＞
実施例１０＜工程ａ−１＞と同様にして、１’−ベンジルオキシカルボニル−６−ヨードスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（８１５．６ｍｇ）から２−（６−ヨード−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル−）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（７２５．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．９２（ｍ，８Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．３８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４７０】
＜工程ｂ＞
２−（６−ヨード−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル−）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（７２５．３ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８１ｍＬ）及びジメチルアミノピリジン（１９．２ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、４−メトキシベンジルクロリド（０．３２ｍＬ）及び炭酸カリウム（４３３．６ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１０／９０）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−ヨード−１’−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（４３０．６ｍｇ）を得た。【０４７１】
＜工程ｃ＞
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−ヨード−１’−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（２０．７ｍｇ）をトルエンに溶解し、４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（０．０１３ｍＬ）、炭酸セシウム（１４．８ｍｇ）、酢酸パラジウム（０．２ｍｇ）及び５−［ジ（１−アダマンチル）ホスフィノ］−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール（１．０ｍｇ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、トリフルオロ酢酸を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１０／９０）で精製し、表題化合物（１５．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．９８（ｍ，１０Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，８Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４７２】
（実施例１９）
（Ｅ）−２−［６−（４−モルホリノブタ−１−エン−１−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル−］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（被検化合物１９７）【０４７３】
【化６９】
2018003962.tif 000107
【０４７４】
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６−ヨード−１’−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル｝スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（４４．６ｍｇ）を１，４−ジオキサンに溶解し、４−（３−ブテン−１−イル）モルホリン（２７．７ｍｇ）、炭酸カリウム（１８．１ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ジクロロメタン付加物）（５．３ｍｇ）を加え、加熱還流で１４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、トリフルオロ酢酸を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１０／９０）で精製し、表題化合物（２４．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．９４（ｍ，１０Ｈ），２．２８−２．５４（ｍ，１２Ｈ），３．０６−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，４Ｈ），４．２１−４．２９（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４７５】
市販の試薬、文献既知あるいはその応用により合成される化合物及び前述の参考例の中間体などを用い、上記実施例の方法及びその応用による方法、並びに、文献既知の方法及びその応用による方法を組み合わせて、以下の表３７〜１０３に示す実施例２０〜実施例３８９の化合物（被験化合物）を得た。【０４７６】
【表３７】
2018003962.tif 000108
【０４７７】
【表３８】
2018003962.tif 000109
【０４７８】
【表３９】
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【０４７９】
【表４０】
2018003962.tif 000111
【０４８０】
【表４１】
2018003962.tif 000112
【０４８１】
【表４２】
2018003962.tif 000113
【０４８２】
【表４３】
2018003962.tif 000114
【０４８３】
【表４４】
2018003962.tif 000115
【０４８４】
【表４５】
2018003962.tif 000116
【０４８５】
【表４６】
2018003962.tif 000117
【０４８６】
【表４７】
2018003962.tif 000118
【０４８７】
【表４８】
2018003962.tif 000119
【０４８８】
【表４９】
2018003962.tif 000120
【０４８９】
【表５０】
2018003962.tif 000121
【０４９０】
【表５１】
2018003962.tif 000122
【０４９１】
【表５２】
2018003962.tif 000123
【０４９２】
【表５３】
2018003962.tif 000124
【０４９３】
【表５４】
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【０４９４】
【表５５】
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【０４９５】
【表５６】
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【０４９６】
【表５７】
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【０４９７】
【表５８】
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【０４９８】
【表５９】
2018003962.tif 000130
【０４９９】
【表６０】
2018003962.tif 000131
【０５００】
【表６１】
2018003962.tif 000132
【０５０１】
【表６２】
2018003962.tif 000133
【０５０２】
【表６３】
2018003962.tif 000134
【０５０３】
【表６４】
2018003962.tif 000135
【０５０４】
【表６５】
2018003962.tif 000136
【０５０５】
【表６６】
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【０５０６】
【表６７】
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【０５０７】
【表６８】
2018003962.tif 000139
【０５０８】
【表６９】
2018003962.tif 000140
【０５０９】
【表７０】
2018003962.tif 000141
【０５１０】
【表７１】
2018003962.tif 000142
【０５１１】
【表７２】
2018003962.tif 000143
【０５１２】
【表７３】
2018003962.tif 000144
【０５１３】
【表７４】
2018003962.tif 000145
【０５１４】
【表７５】
2018003962.tif 000146
【０５１５】
【表７６】
2018003962.tif 000147
【０５１６】
【表７７】
2018003962.tif 000148
【０５１７】
【表７８】
2018003962.tif 000149
【０５１８】
【表７９】
2018003962.tif 000150
【０５１９】
【表８０】
2018003962.tif 000151
【０５２０】
【表８１】
2018003962.tif 000152
【０５２１】
【表８２】
2018003962.tif 000153
【０５２２】
【表８３】
2018003962.tif 000154
【０５２３】
【表８４】
2018003962.tif 000155
【０５２４】
【表８５】
2018003962.tif 000156
【０５２５】
【表８６】
2018003962.tif 000157
【０５２６】
【表８７】
2018003962.tif 000158
【０５２７】
【表８８】
2018003962.tif 000159
【０５２８】
【表８９】
2018003962.tif 000160
【０５２９】
【表９０】
2018003962.tif 000161
【０５３０】
【表９１】
2018003962.tif 000162
【０５３１】
【表９２】
2018003962.tif 000163
【０５３２】
【表９３】
2018003962.tif 000164
【０５３３】
【表９４】
2018003962.tif 000165
【０５３４】
【表９５】
2018003962.tif 000166
【０５３５】
【表９６】
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【０５３６】
【表９７】
2018003962.tif 000168
【０５３７】
【表９８】
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【０５３８】
【表９９】
2018003962.tif 000170
【０５３９】
【表１００】
2018003962.tif 000171
【０５４０】
【表１０１】
2018003962.tif 000172
【０５４１】
【表１０２】
2018003962.tif 000173
【０５４２】
【表１０３】
2018003962.tif 000174
【０５４３】
（実施例３９５）
４−フルオロ−１’−（４−ヒドロキシ−８−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）スピロ［２−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１−オン【０５４４】
【化７０】
2018003962.tif 000175
【０５４５】
マイクロウェーブ反応容器に４−フルオロ−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）スピロ［２−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１−オン  二塩酸塩（４４．９ｍｇ）と２−クロロ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２２．０ｍｇ）とを入れ、エタノール（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（４６μＬ）を加えた。マイクロウェーブ反応装置に容器をセットし、１５０℃で３０分間反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５〜８５／１５）で精製し、表題化合物（２８．１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６９−１．９３（ｍ，８Ｈ），２．１８−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．９７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．４３（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０５４６】
（実施例４１８）
４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン【０５４７】
【化７１】
2018003962.tif 000176
【０５４８】
２−｛［４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝アセトニトリル（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１２ｍｇ）、塩化アンモニウム（１０ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分間撹拌した。反応液に食塩水及び１Ｍ塩酸を加え、クロロホルムで６回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝５／９５〜８０／２０）で精製し、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。【０５４９】
（実施例４３０）
［４，６−ジフルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］エタンイミドアミド【０５５０】
【化７２】
2018003962.tif 000177
【０５５１】
２−［４，６−ジフルオロ−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル］アセトニトリル（３８ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、１Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．１２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。塩化アンモニウム（１４ｍｇ）を加え、５０℃で４時間撹拌した後、反応液に水を加え、クロロホルムで５回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝５／９５〜８０／２０）で精製し、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０５５２】
（実施例４４２）
（｛［４−フルオロ−１−メチル−１’−（８−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝メチル）ホスホン酸【０５５３】
【化７３】
2018003962.tif 000178
【０５５４】
（｛［１’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−フルオロ−１−メチル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］オキシ｝メチル）ホスホン酸ジエチル（２１ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルブロミド（０．０２４ｍＬ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、メタノール（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＝５／９５〜８０／２０）で精製し、表題化合物（９．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．５５（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．２５（ｍ，６Ｈ），６．４５−６．６５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：  ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０５５５】
市販の試薬、文献既知あるいはその応用により合成される化合物及び前述の参考例の中間体などを用い、上記実施例の方法及びその応用による方法、並びに、文献既知の方法及びその応用による方法を組み合わせて、以下の表１０４〜１１９に示す実施例３９０〜実施例３９４、実施例３９６〜実施例４１７、実施例４１９〜実施例４２９、実施例４３１〜実施例４４１及び実施例４４３〜実施例４７４の化合物を得た。【０５５６】
【表１０４】
2018003962.tif 000179
【０５５７】
【表１０５】
2018003962.tif 000180
【０５５８】
【表１０６】
2018003962.tif 000181
【０５５９】
【表１０７】
2018003962.tif 000182
【０５６０】
【表１０８】
2018003962.tif 000183
【０５６１】
【表１０９】
2018003962.tif 000184
【０５６２】
【表１１０】
2018003962.tif 000185
【０５６３】
【表１１１】
2018003962.tif 000186
【０５６４】
【表１１２】
2018003962.tif 000187
【０５６５】
【表１１３】
2018003962.tif 000188
【０５６６】
【表１１４】
2018003962.tif 000189
【０５６７】
【表１１５】
2018003962.tif 000190
【０５６８】
【表１１６】
2018003962.tif 000191
【０５６９】
【表１１７】
2018003962.tif 000192
【０５７０】
【表１１８】
2018003962.tif 000193
【０５７１】
【表１１９】
2018003962.tif 000194
【０５７２】
（試験例１）  タンキラーゼ阻害活性試験
タンキラーゼ１の酵素活性及びタンキラーゼ２の酵素活性を、自己ポリＡＤＰリボシル化を指標にＥＬＩＳＡ法で測定することにより、各実施例で得られた化合物（被験化合物）のタンキラーゼ阻害活性（タンキラーゼ１に対する阻害活性（ＴＮＫＳ１）及びタンキラーゼ２に対する阻害活性（ＴＮＫＳ２））を評価した。先ず、Ｆｌａｇタグ融合型タンキラーゼ１（１，０２４−１，３２７ａａ、ＳＡＭ＋ＰＡＲＰ）及びタンキラーゼ２（６１３−１，１１６ａａ、ＡＮＫ５＋ＳＡＭ＋ＰＡＲＰ）を無細胞タンパク質合成システムにより合成し、Ｔｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０％ｇｌｙｃｅｒｏｌ）で希釈した。希釈した５０μＬのタンキラーゼ１あるいはタンキラーゼ２を抗ＦＬＡＧＭ２モノクローナル抗体を固相化したプレート（Ａｎｔｉ−ＦＬＡＧ高感度Ｍ２コートプレート）（Ｓｉｇｍａ社）に添加し、４℃にて一晩静置した。その後、プレートを０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）バッファーで４回洗浄した。【０５７３】
次いで、アッセイバッファー（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、４ｍＭＭｇＣｌ２、０．２ｍＭＤＴＴ）で希釈した被験化合物（コントロールとしてＤＭＳＯを用いた）を前記プレートの各ウェルに加え、室温にて１０分間静置した。その後、ビオチン標識したＮＡＤ溶液（２２５μＭＮＡＤ、２５μＭ６−Ｂｉｏｔｉｎ−１７−ＮＡＤ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社））をドナー基質として加えて混和させ、３０℃にて４５分間反応させた。ブランク用のウェルにはビオチン標識したＮＡＤ溶液ではなく、蒸留水を添加した。反応後、プレートをＰＢＳＴバッファーで４回洗浄した。その後、ＨＲＰ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）標識したストレプトアビジン（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社）をＰＢＳバッファーで１，０００倍希釈して各ウェルに添加し、室温にて２０分間反応させた。プレートをＰＢＳＴバッファーで４回洗浄した後、化学発光基質溶液ＴＡＣＳ−Ｓａｐｐｈｉｒｅ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社）を各ウェルに添加し、室温にて２０分間反応させ、化学発光強度を化学発光測定装置を用いて測定した。【０５７４】
被験化合物存在下での残存酵素活性を以下の式で求めた。被験化合物の複数濃度での残存酵素活性をもとに、データ分析ソフトウェアＯｒｉｇｉｎ（ＬｉｇｈｔＳｔｏｎｅ社）を用いて酵素阻害活性を５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）として算出した。
残存活性（％）＝｛（被験化合物添加時の化学発光強度）−（ブランクの化学発光強度）｝／｛（コントロールの化学発光強度）−（ブランクの化学発光強度）｝
当該方法にて測定した各被検化合物のタンキラーゼ１に対する阻害活性（ＴＮＫＳ１）及びタンキラーゼ２に対する阻害活性（ＴＮＫＳ２）について、ＩＣ５０値が０．０２μＭ未満を評価“Ａ”、０．０２μＭ以上０．２μＭ未満を評価“Ｂ”、０．２μＭ以上１μＭ未満を評価“Ｃ”及び１μＭ以上を評価“Ｄ”とした。結果を表１２０〜１２３に示す。【０５７５】
（試験例２）  細胞増殖抑制活性試験
各実施例で得られた化合物のヒト大腸がん細胞株ＣＯＬＯ−３２０ＤＭに対する細胞増殖抑制活性をＣｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、Ｇ７５７３）により評価した。ＣＯＬＯ−３２０ＤＭ細胞は１０％ウシ胎児血清、グルタミン２ｍＭを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（和光純薬、１８９−０２０２５）で培養した。培養細胞をＰＢＳで洗浄後、トリプシン／ＥＤＴＡで剥離させ、３×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように細胞液を調製した。【０５７６】
次いで、細胞液を９６穴マイクロプレート（Ｔｈｅｒｍｏ／Ｎｕｎｃ社、１３６１０１）に７０μＬ／ｗｅｌｌずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で一晩培養した。翌日、試験化合物（ＤＭＳＯ溶液）を細胞培養用培地で希釈した溶液（ＤＭＳＯ終濃度を１％とした）１０μＬ／ｗｅｌｌを添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で９６時間反応させた（コントロールとして１％ＤＭＳＯ溶液を用いた）。その後、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社、Ｇ７５７３）を８０μＬ／ｗｅｌｌずつ添加し、アルミホイルで遮光しながらシェイカーで２分間攪拌した後、室温で１０分間静置反応させた。【０５７７】
その後、発光シグナルをルミノメーター（Ｂｉｏｔｅｃｈ社、Ｓｙｎｅｒｇｙ）にて測定した。細胞増殖抑制活性は試験化合物溶液を添加しないコントロール群の細胞増殖量を１００％としたときに各化合物添加群の細胞増殖量の割合を求め、残存細胞量をコントロールの５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＧＩ５０）値を算出した。当該方法にて測定した各被験化合物のＣＯＬＯ−３２０ＤＭに対する細胞増殖抑制活性（ＣＯＬＯ−３２０ＤＭ）について、ＧＩ５０値が０．１μＭ未満を評価“Ａ”、０．１μＭ以上０．６μＭ未満を評価“Ｂ”、０．６μＭ以上１μＭ未満を評価“Ｃ”とした。結果をタンキラーゼ阻害活性試験の結果と合わせて表１２０〜１２３に示す。【０５７８】
【表１２０】
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【０５７９】
【表１２１】
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【０５８０】
【表１２２】
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【０５８１】
【表１２３】
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【産業上の利用可能性】
【０５８２】
以上説明したように、本発明によれば、優れたタンキラーゼ阻害活性を有し、例えば、がんなどの増殖性疾患の治療及び予防に有用であり、その他ヘルペスウイルスや多発性硬化症、糖代謝疾患、皮膚・軟骨損傷、肺線維症などの治療にも有用な化合物又はその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを含有するタンキラーゼ阻害剤及び医薬組成物を提供することが可能となる。更には、前記化合物及びその薬理学的に許容される塩の製造方法、その製造に有用な中間体化合物を提供することが可能となる。
【国際調査報告】
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