(57)【要約】  本発明は、取り扱いしやすく、常温及び高温条件下における保存安定性が高い、３’−シアリルラクトース（以下、３ＳＬという）の結晶及びその製造方法を提供することを目的とする。本発明は、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは０〜９の任意の数字を表し、ｎ＝０の場合は、３ＳＬナトリウム塩・無水物という）及びその製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３’−シアリルラクトース（以下、３ＳＬという）ナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは０〜９の任意の数字を表し、ｎ＝０の場合は、３ＳＬナトリウム塩・無水物という）。  
【請求項２】
ｎが４以上、かつ９以下の任意の数字である、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
ｎが５．０又は８．０である、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、７．２±０．２°、１０．９±０．２°、２２．７±０．２°、２１．２±０．２°、及び９．８±０．２°にピークを有する、請求項１又は２に記載の結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、さらに、２３．３±０．２°、２１．８±０．２°、１７．１±０．２°、１７．８±０．２°、及び２４．１±０．２°にピークを有する、請求項４に記載の結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、さらに、２４．７±０．２°、１６．４±０．２°、２５．６±０．２°、２０．９±０．２°、及び２３．９±０．２°にピークを有する、請求項５に記載の結晶。
【請求項７】
単結晶Ｘ線構造解析において、−１７３℃で測定した場合、次の概略的単位胞パラメーター：ａ＝１１．２９４２Å；ｂ＝１３．３２６９Å；ｃ＝２４．４５２５Å；Ｖ＝３６８０．５Å３；Ｚ＝４；を有し、かつ空間群がＰ２１２１２１；である、請求項１又は２に記載の結晶。
【請求項８】
ｎが０以上、かつ４より小さい任意の数字である、請求項１に記載の結晶。
【請求項９】
ｎが１．４、２．０又は３．５である、請求項８に記載の結晶。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、８．９±０．２°、１７．１±０．２°、１５．５±０．２°、１９．３±０．２°、及び２０．９±０．２°にピークを有する、請求項１又は８に記載の結晶。
【請求項１１】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、さらに、２７．４±０．２°、１３．３±０．２°、２２．５±０．２°、１１．８±０．２°、及び２３．７±０．２°にピークを有する、請求項１０に記載の結晶。
【請求項１２】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、さらに、２５．０±０．２°、１０．８±０．２°、１７．９±０．２°、２０．０±０．２°、及び２１．８±０．２°にピークを有する、請求項１１に記載の結晶。
【請求項１３】
ナトリウム含有化合物を含む３ＳＬの水溶液を静置又は攪拌することにより、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶を析出させる工程、及び該水溶液から３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶を採取する工程、を含む、請求項２〜７のいずれか１項に記載の結晶の製造方法（ｎは請求項２と同義）。
【請求項１４】
ナトリウム含有化合物を含む３ＳＬの水溶液に、種晶として３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶を添加する工程、該水溶液中に３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶を析出させる工程、及び該水溶液から３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶を採取する工程、を含む、請求項２〜７のいずれか１項に記載の結晶の製造方法（ｎは請求項２と同義）。
【請求項１５】
３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶を析出させる工程が、アルコール溶液を添加又は滴下することにより、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶を析出させる工程である、請求項１４に記載の製造方法（ｎは請求項２と同義）。
【請求項１６】
アルコール溶液が、Ｃ１〜Ｃ６のアルコール類からなる群より選ばれる溶液である、請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
請求項２〜７のいずれか１項に記載の結晶を、４５℃以上の条件で２０時間以上通風乾燥する工程、又は２５℃以上の条件で４８時間以上真空乾燥する工程、を含む、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、健康食品、医薬品又は化粧品等の製品、原料又は中間体等として有用である３’−シアリルラクトースナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは０〜９の任意の数字を表し、ｎ＝０の場合は、３’−シアリルラクトースナトリウム塩・無水物という）及び該結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３’−シアリルラクトース［Ｏ−（Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−α−ｎｅｕｒａｍｉｎｏｓｙｌ）−（２→３）−Ｏ−β−Ｄ−ｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ−（１→４）−Ｄ−Ｇｌｕｃｏｓｅ］（以下、３ＳＬという）は、シアル酸とラクトースが結合した酸性オリゴ糖であり、例えば健康食品、医薬品又は化粧品等の製品、原料又は中間体等として有用である。【０００３】
３ＳＬは、ヒト母乳に含まれる重要なオリゴ糖の１つであり、ウイルスや細菌に対する感染防御作用や、乳酸菌増殖活性のような生理活性があるとされている。【０００４】
３ＳＬの製造方法としては、ゲルろ過カラム（非特許文献１及び２）、疑似移動床式クロマト分離装置（特許文献１）等による精製方法が開示されているが、３ＳＬ塩の結晶の製造方法に関する記載はない。特許文献２には、３ＳＬ塩の製造方法が記載されているが、当該方法では３ＳＬ塩の結晶を取得することはできない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】日本国特開平０８−２５２４０３号公報
【特許文献２】日本国特表平１０−５１３４３７号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Carbohydrate Research., Vol. 337, p473, 2002
【非特許文献２】Apply Microbiol Biotechnol., Vol. 53, p257, 2000
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、取り扱いしやすく、常温及び高温条件下における保存安定性が高い、３ＳＬの結晶及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下の（１）〜（１７）に関する。
（１）３’−シアリルラクトース（以下、３ＳＬという）ナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは０〜９の任意の数字を表し、ｎ＝０の場合は、３ＳＬナトリウム塩・無水物という）。
（２）ｎが４以上、かつ９以下の任意の数字である、上記（１）に記載の結晶。
（３）ｎが５．０又は８．０である、上記（２）に記載の結晶。
（４）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、７．２±０．２°、１０．９±０．２°、２２．７±０．２°、２１．２±０．２°、及び９．８±０．２°にピークを有する、上記（１）又は（２）に記載の結晶。
（５）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、さらに、２３．３±０．２°、２１．８±０．２°、１７．１±０．２°、１７．８±０．２°、及び２４．１±０．２°にピークを有する、上記（４）に記載の結晶。
（６）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、さらに、２４．７±０．２°、１６．４±０．２°、２５．６±０．２°、２０．９±０．２°、及び２３．９±０．２°にピークを有する、上記（５）に記載の結晶。
（７）単結晶Ｘ線構造解析において、−１７３℃で測定した場合、次の概略的単位胞パラメーター：ａ＝１１．２９４２Å；ｂ＝１３．３２６９Å；ｃ＝２４．４５２５Å；Ｖ＝３６８０．５Å３；Ｚ＝４；を有し、かつ空間群がＰ２１２１２１；である、上記（１）又は（２）に記載の結晶。
（８）ｎが０以上、かつ４より小さい任意の数字である、上記（１）に記載の結晶。
（９）ｎが１．４、２．０又は３．５である、上記（８）に記載の結晶。
（１０）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、８．９±０．２°、１７．１±０．２°、１５．５±０．２°、１９．３±０．２°、及び２０．９±０．２°にピークを有する、上記（１）又は（８）に記載の結晶。
（１１）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、さらに、２７．４±０．２°、１３．３±０．２°、２２．５±０．２°、１１．８±０．２°、及び２３．７±０．２°にピークを有する、上記（１０）に記載の結晶。
（１２）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、さらに、２５．０±０．２°、１０．８±０．２°、１７．９±０．２°、２０．０±０．２°、及び２１．８±０．２°にピークを有する、上記（１１）に記載の結晶。
（１３）ナトリウム含有化合物を含む３ＳＬの水溶液を静置又は攪拌することにより、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶を析出させる工程、及び該水溶液から３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶を採取する工程、を含む、上記（２）〜（７）のいずれか１に記載の結晶の製造方法［ｎは上記（２）と同義］。
（１４）ナトリウム含有化合物を含む３ＳＬの水溶液に、種晶として３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶を添加する工程、該水溶液中に３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶を析出させる工程、及び該水溶液から３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶を採取する工程、を含む、上記（２）〜（７）のいずれか１に記載の結晶の製造方法［ｎは上記（２）と同義］。
（１５）３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶を析出させる工程が、アルコール溶液を添加又は滴下することにより、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶を析出させる工程である、上記（１４）に記載の製造方法［ｎは上記（２）と同義］。
（１６）アルコール溶液が、Ｃ１〜Ｃ６のアルコール類からなる群より選ばれる溶液である、上記（１５）に記載の製造方法。
（１７）上記（２）〜（７）のいずれか１に記載の結晶を、４５℃以上の条件で２０時間以上通風乾燥する工程、又は２５℃以上の条件で４８時間以上真空乾燥する工程、を含む、上記（８）〜（１２）のいずれか１に記載の結晶の製造方法。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、実施例１で得られた、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。縦軸は強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ°）を表わす。
【図２】図２は、実施例２で得られた、３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。縦軸は強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ°）を表わす。
【図３】図３は、実施例２で得られた、３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶の赤外分光（ＩＲ）分析の結果を表わす。縦軸は光の透過率（％Ｔ）を、横軸は波数（１／ｃｍ）を表わす。
【図４】図４は、実施例３で得られた、３ＳＬナトリウム塩・２．０水和物結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。縦軸は強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ°）を表わす。
【図５】図５は、実施例５で得られた、３ＳＬナトリウム塩・５．０水和物結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。縦軸は強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ°）を表わす。
【図６】図６は、実施例７で得られた、３ＳＬナトリウム塩・１．４水和物結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。縦軸は強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ°）を表わす。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１．本発明の結晶
本発明の結晶は、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物（ただし、ｎは０〜９の任意の数字であり、ｎ＝０の場合は、３ＳＬナトリウム塩・無水物という）の結晶である。
【００１１】
本発明の結晶が３ＳＬの結晶であることは、例えば、ＨＰＬＣを用いた分析により確認することができる。ＨＰＬＣを用いた分析における分析条件としては、例えば、以下の条件を挙げることができる。
カラム：ＤｉｏｎｅｘＣａｒｂｏＰａｃ（商標） ＰＡ１  ＢｉｏＬＣ（商標），４ｘ２５０ｍｍ
ガードカラム：ＤｉｏｎｅｘＣａｒｂｏＰａｃ（商標） ＰＡ１  ＢｉｏＬＣ（商標），４ｘ５０ｍｍ
カラム温度：３０℃
流速：１ｍＬ／分
溶離液：０．５Ｍ水酸化ナトリウム／０．３Ｍ酢酸ナトリウム水溶液
【００１２】
結晶が３ＳＬの結晶であることは、粉末Ｘ線回折装置を用いた分析によっても確認することができる。粉末Ｘ線回折による分析は、例えば、粉末Ｘ線回折装置（ＸＲＤ）ＵｌｔｉｍａＩＶ（リガク社製）を使用し、Ｘ線源としてＣｕＫαを用い、付属の使用説明書に従って行うことができる。
【００１３】
３ＳＬの結晶がナトリウム塩の結晶であることは、当該結晶中に含まれるナトリウム含量を測定することにより確認することができる。ナトリウム含量は、例えば、原子吸光光度計Ｚ−２３１０（日立ハイテクノロジーズ社製）を用い、付属の使用説明書に従って測定することができる。
【００１４】
例えば、本発明の結晶が１ナトリウム塩の結晶であることは、無水物に換算して、該結晶中のナトリウム含量が、通常３．５±１．５重量％、好ましくは３．５±１．０重量％、最も好ましくは３．５±０．５重量％であることにより確認することができる。
【００１５】
本発明の結晶としては、ｎ水和物のｎの値が４以上、かつ９以下、好ましくは５．０以上、かつ８．０以下、より好ましくは８．０又は５．０、最も好ましくは８．０である、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物の結晶を挙げることができる。
【００１６】
ｎ水和物のｎの値が４以上、かつ９以下であることは、結晶中の水分含量が、通常９．０〜２０．０重量％であることにより確認することができる。ｎの値が５．０以上、かつ８．０以下であることは、同様に測定した水分含量が、通常１２．０〜１８．０重量％であることにより確認することができる。
【００１７】
結晶中の水分含量は、例えば、カールフィッシャー法により測定することができる。カールフィッシャー法による水分含量測定は、例えば、自動水分測定装置ＡＱＶ−２２００（平沼産業社製）を用い、付属の使用説明書に従って、加熱気化法（１１０〜１７１℃、１４分）で行うことができる。
【００１８】
ｎの値が８．０であることは、同様に測定した水分含量が、通常１８．０±１．５重量％であることにより確認することができる。また、ｎの値が５．０であることは、同様に測定した水分含量が、通常１２．１±１．５重量％であることにより確認することができる。
【００１９】
ｎ水和物のｎの値が４以上、かつ９以下である本発明の結晶としては、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折において、下記（i）に記載の回折角（２θ°）にピークを有する３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶が好ましく、下記（i）に記載の回折角（２θ°）に加えてさらに下記（ii）に記載の回折角（２θ°）にピークを有する３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶がより好ましく、下記（i）および（ii）に記載の回折角（２θ°）に加えてさらに下記（iii）に記載の回折角（２θ）にピークを有する３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶がさらに好ましい。
（i）７．２±０．２°、好ましくは７．２±０．１°、１０．９±０．２°、好ましくは１０．９±０．１°、２２．７±０．２°、好ましくは２２．７±０．１°、２１．２±０．２°、好ましくは２１．２±０．１°、及び９．８±０．２°、好ましくは９．８±０．１°
（ii）２３．３±０．２°、好ましくは２３．３±０．１°、２１．８±０．２°、好ましくは２１．８±０．１°、１７．１±０．２°、好ましくは１７．１±０．１°、１７．８±０．２°、好ましくは１７．８±０．１°、及び２４．１±０．２°、好ましくは２４．１±０．１°
（iii）２４．７±０．２°、好ましくは２４．７±０．１°、１６．４±０．２°、好ましくは１６．４±０．１°、２５．６±０．２°、好ましくは２５．６±０．１°、２０．９±０．２°、好ましくは２０．９±０．１°、及び２３．９±０．２°、好ましくは２３．９±０．１°
【００２０】
ｎ水和物のｎの値が４以上、かつ９以下である本発明の結晶としては、より具体的には、例えば、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示すパターン及び表１に示す回折角の値で規定される３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶、図２に示すパターン及び表２に示す回折角の値で規定される３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶、並びに、図５に示すパターンで規定される３ＳＬナトリウム塩・５．０水和物結晶を挙げることができる。
【００２１】
また、例えば、赤外分光（ＩＲ）分析に供した場合、図３に示す赤外吸収スペクトルを示す３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶を挙げることができる。
【００２２】
赤外分光（ＩＲ）分析は、例えば、ＦＴＩＲ-８４００型（島津製作所製）を使用し、付属の使用説明書に従って行うことができる。また、例えば、単結晶Ｘ線構造解析により表７に示す値で規定される３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶を挙げることができる。
【００２３】
単結晶Ｘ線構造解析は、例えば、Ｒ−ＡＸＩＳ  ＲＡＰＤ−Ｆ（リガク社製）を用い、使用説明書に従って行うことができる。具体的には、例えば、３ＳＬナトリウム塩の単結晶を回折計に取り付け、室温の大気中または所定の温度の不活性ガス気流中で、所定の波長のＸ線を用いて、回折画像を測定する。回折画像から算出された面指数と回折強度の組から、直接法による構造決定と最小二乗法による構造精密化を行い、単結晶構造を得る。
【００２４】
一実施形態において、３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物の結晶形態は、おおよそ以下の結晶パラメーター、すなわち：単結晶Ｘ線構造解析において、およそ−１７３℃で測定した場合、単位格子寸法：ａ＝１１．２９４２Å；ｂ＝１３．３２６９Å；ｃ＝２４．４５２５Å；Ｖ＝３６８０．５Å３；Ｚ＝４；を有し、計算密度（Ｄｃａｌｃ、ｇｃｍ−３）が１．４４３ｇｃｍ−３であり；かつ空間群がＰ２１２１２１；である単結晶Ｘ線結晶学的解析結果を示すことが好ましい。
【００２５】
また、一実施形態において、３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物の結晶形態は式Ｎａ＋・（Ｃ２３Ｈ３８ＮＯ１９）−・８Ｈ２Ｏで表されることが好ましい。
【００２６】
ｎ水和物のｎの値が０以上、かつ４より小さい、好ましくは１以上、かつ３．５以下、より好ましくは２．０、３．５又は１．４である３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物の結晶もまた、本発明の結晶である。
【００２７】
ｎ水和物のｎの値が０以上、かつ４より小さいことは、例えば、カールフィッシャー法を用いて測定した水分含量が、通常０〜１０．０重量％であることにより確認することができる。ｎの値が１以上、かつ３．５以下であることは、同様に測定した水分含量が、通常２．０〜９．０重量％であることにより確認することができる。カールフィッシャー法による水分含量測定は、上記と同様の方法で行うことができる。
【００２８】
ｎの値が２．０であることは、同様に測定した水分含量が、通常５．２±１．５重量％であることにより確認することができる。また、ｎの値が３．５であることは、同様に測定した水分含量が、通常８．８±１．５重量％であることにより確認することができる。また、ｎの値が１．４であることは、同様に測定した水分含量が、通常３．７±１．５重量％であることにより確認することができる。
【００２９】
ｎ水和物のｎの値が０以上、かつ４より小さい本発明の結晶としては、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折において、下記（iv）に記載の回折角（２θ°）にピークを有する３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶が好ましく、下記（iv）に記載の回折角（２θ°）に加えてさらに下記（v）に記載の回折角（２θ°）にピークを有する３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶がより好ましく、下記（iv）および（v）に記載の回折角（２θ°）に加えてさらに下記（vi）に記載の回折角（２θ°）にピークを有する３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶がさらに好ましい。
（iv）８．９±０．２°、好ましくは８．９±０．１°、１７．１±０．２°、好ましくは１７．１±０．１°、１５．５±０．２°、好ましくは１５．５±０．１°、１９．３±０．２°、好ましくは１９．３±０．１°、及び２０．９±０．２°、好ましくは２０．９±０．１°
（v）２７．４±０．２°、好ましくは２７．４±０．１°、１３．３±０．２°、好ましくは１３．３±０．１°、２２．５±０．２°、好ましくは２２．５±０．１°、１１．８±０．２°、好ましくは１１．８±０．１°、及び２３．７±０．２°、好ましくは２３．７±０．１°
（vi）２５．０±０．２°、好ましくは２５．０±０．１°、１０．８±０．２°、好ましくは１０．８±０．１°、１７．９±０．２°、好ましくは１７．９±０．１°、２０．０±０．２°、好ましくは２０．０±０．１°、及び２１．８±０．２°、好ましくは２１．８±０．１°
【００３０】
ｎ水和物のｎの値が０以上、かつ４より小さい本発明の結晶としては、より具体的には、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図４に示すパターン及び表６に示す回折角の値で規定される３ＳＬナトリウム塩・２．０水和物結晶、並びに、図６に示すパターンで規定される３ＳＬナトリウム塩・１．４水和物結晶を挙げることができる。
【００３１】
２．本発明の結晶の製造方法
本発明の結晶の製造方法は、以下の２−１〜２−３に記載の製造方法である。
【００３２】
２−１．本発明の結晶の製造方法１
上記１のｎ水和物のｎの値が４以上、かつ９以下である本発明の結晶の製造方法としては、ナトリウム含有化合物を含む３ＳＬの水溶液を静置又は攪拌することにより、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を析出させる工程、及び該水溶液から３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を採取する工程、を含む３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）の製造方法を挙げることができる。
【００３３】
ｎ水和物のｎの値としては、好ましくは５．０以上、かつ８．０以下、最も好ましくは８．０を挙げることができる。３ＳＬナトリウム塩の水溶液に含有される３ＳＬは、発酵法、酵素法、天然物からの抽出法、化学合成法等のいずれの製造方法によって製造されたものであってもよい。
【００３４】
３ＳＬの水溶液に、結晶化の障害となる固形物が含まれている場合には、遠心分離、濾過又はセラミックフィルタ等を用いて固形物を除去することができる。
【００３５】
また、３ＳＬの水溶液に、結晶化の障害となる水溶性の不純物や塩が含まれている場合には、イオン交換樹脂等を充填したカラムに該水溶液を通塔する等により、水溶性の不純物や塩を除去することができる。
【００３６】
また、３ＳＬの水溶液に、結晶化の障害となる疎水性の不純物が含まれる場合には、合成吸着樹脂や活性炭等を充填したカラムに該水溶液を通塔する等により、疎水性の不純物を除去することができる。
【００３７】
前記水溶液は、３ＳＬの濃度が通常４５０ｇ／ｋｇ以上、好ましくは５００ｇ／ｋｇ以上、より好ましくは５５０ｇ／ｋｇ以上、最も好ましくは６００ｇ／ｋｇ以上となるように調整することができる。前記水溶液の濃度を前記濃度とするために、該水溶液を加熱濃縮法又は減圧濃縮法などの一般的な濃縮方法により濃縮することができる。
【００３８】
ナトリウム含有化合物としては、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基性化合物、又はナトリウムの炭酸化物、ナトリウムの硫酸化物、ナトリウムの硝酸化物若しくはナトリウムの塩化物のような中性塩を挙げることができる。中性塩としては、具体的には、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、又は塩化ナトリウムを挙げることができる。
【００３９】
ナトリウム含有化合物として塩基性化合物を用いる場合、当該塩基性化合物を使用して３ＳＬの水溶液のｐＨを調整することにより、ｐＨが通常３．０〜９．０、好ましくは４．５〜８．５、最も好ましくは５．５〜８．０であるナトリウム含有化合物を含む３ＳＬの水溶液を取得することができる。
【００４０】
前記水溶液を静置又は攪拌することにより、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を析出させることができる。静置又は攪拌する温度としては、通常０〜４０℃、好ましくは５〜３５℃、最も好ましくは１０〜３０℃を挙げることができる。静置又は攪拌に要する時間としては、通常２〜７２時間、好ましくは３〜６０時間、最も好ましくは５〜４８時間を挙げることができる。
【００４１】
上記のようにして３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を析出させた後、さらに析出した結晶を通常１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間、最も好ましくは１〜１２時間熟成させることができる。
【００４２】
析出した結晶を熟成させるとは、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を析出させる工程を停止して、結晶を成長させることをいう。結晶を熟成させた後は、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を析出させる工程を再開してもよい。
【００４３】
結晶を成長させるとは、析出した結晶を元にして、結晶を増大させることをいう。結晶の熟成は、結晶を成長させることを主な目的として行うが、結晶の成長と同時に、新たな結晶の析出が起こっていてもよい。
【００４４】
３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を採取する方法としては、特に限定されないが、例えば、濾取、加圧濾過、吸引濾過、遠心分離等を挙げることができる。さらに結晶への母液の付着を低減し、結晶の品質を向上させるために、結晶を採取した後、適宜、結晶を洗浄することができる。
【００４５】
結晶洗浄に用いる溶液に特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、アセトン、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール及びそれらから選ばれる１種類又は複数種類を任意の割合で混合した溶液を用いることができる。
【００４６】
このようにして得られた湿晶を乾燥させることにより、本発明の結晶を取得することができる。乾燥条件としては、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）の形態を保持できる方法ならばいずれでもよく、例えば、減圧乾燥、真空乾燥、流動層乾燥、通風乾燥等が挙げられる。
【００４７】
乾燥温度としては、該結晶の形態を保持でき、かつ付着水分や溶媒を除去できる範囲ならばいずれでもよいが、好ましくは４０℃以下、より好ましくは３５℃以下、最も好ましくは３０℃以下を挙げることができる。乾燥に要する時間としては、該結晶の形態を保持でき、かつ付着水分や溶媒を除去できる範囲ならばいずれでもよいが、好ましくは１〜６０時間、より好ましくは１〜４８時間を挙げることができる。
【００４８】
上記の晶析条件によって、高純度の３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を取得することができる。３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物の結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）の純度としては、通常９４％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９６％以上、最も好ましくは９７％以上を挙げることができる。結晶の純度は、例えば、上記１に記載のＨＰＬＣを用いた分析により確認することができる。
【００４９】
上記の製造方法によって製造することができる３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）としては、例えば、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示すパターン及び表１に示す回折角の値で規定される３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶を挙げることができる。
【００５０】
取得した３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を、５０℃以下の条件で１〜２０時間静置して乾燥することにより、該ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）よりもｎが小さいｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を取得することもできる。
【００５１】
２−２．本発明の結晶の製造方法２
上記１のｎ水和物のｎの値が４以上、かつ９以下である本発明の結晶の製造方法としては、ナトリウム含有化合物を含む３ＳＬの水溶液に、種晶として３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を添加する工程、該水溶液中に３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を析出させる工程、及び該水溶液から３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を採取する工程、を含む３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）の製造方法を挙げることができる。
【００５２】
ｎ水和物のｎの値としては、好ましくは５．０以上、かつ８．０以下、最も好ましくは８．０を挙げることができる。３ＳＬナトリウム塩の水溶液に含有される３ＳＬとしては、上記２−１と同様のものを用いることができる。
【００５３】
３ＳＬの水溶液に、結晶化の障害となる固形物が含まれている場合、結晶化の障害となる水溶性の不純物や塩が含まれている場合、又は結晶化の障害となる疎水性の不純物が含まれる場合は、上記２−１と同様の方法をとることができる。
【００５４】
前記水溶液は、３ＳＬの濃度が通常４００ｇ／Ｌ以上、好ましくは５００ｇ／Ｌ以上、より好ましくは６００ｇ／Ｌ以上、最も好ましくは７００ｇ／Ｌ以上となるように調整することができる。該水溶液の濃度を前記濃度とするために、該水溶液を加熱濃縮法又は減圧濃縮法などの一般的な濃縮方法により濃縮することができる。
【００５５】
ナトリウム含有化合物については、上記２−１と同様である。ナトリウム含有化合物として塩基性化合物を用いる場合、当該塩基性化合物を使用して３ＳＬの水溶液のｐＨを調整することにより、ｐＨが通常３．０〜９．０、好ましくは４．５〜８．５、最も好ましくは５．５〜８．０であるナトリウム含有化合物を含む３ＳＬの水溶液を取得することができる。
【００５６】
２−２の本発明の結晶の製造方法においては、ナトリウム含有化合物を含む３ＳＬの水溶液に、種晶として３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を添加する。
【００５７】
種晶としては、例えば、上記２−１の方法で取得した３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を用いることができる。該種晶は、水溶液中の濃度が通常０．２〜１５重量％、好ましくは０．４〜１０重量％、最も好ましくは０．７〜７重量％となるように添加する。
【００５８】
前記水溶液中に、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を析出させる方法としては、例えば、該水溶液を冷却する方法、該水溶液を減圧濃縮する方法、該水溶液中にアルコール溶液を添加又は滴下する方法等を挙げることができる。また、これらの方法は、１以上の方法を組み合わせて用いることもできる。
【００５９】
前記水溶液を冷却する方法における、該水溶液の温度としては、通常０〜４０℃、好ましくは０〜３５℃、最も好ましくは０〜３０℃を挙げることができる。該水溶液を冷却する方法における、冷却に要する時間としては、通常２〜１００時間、好ましくは３〜７０時間、最も好ましくは５〜５０時間を挙げることができる。
【００６０】
前記水溶液を減圧濃縮する方法における、該水溶液の温度としては、通常０〜１００℃、好ましくは１０〜９０℃、最も好ましくは２０〜８０℃を挙げることができる。該水溶液を減圧濃縮する方法における、減圧に要する時間としては、通常２〜１００時間、好ましくは３〜７０時間、最も好ましくは５〜５０時間を挙げることができる。
【００６１】
前記水溶液中にアルコール溶液を添加又は滴下することにより、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を析出させる方法においては、アルコール溶液の添加又は滴下を開始する直前に、又はアルコール溶液を添加又は滴下した後、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）が析出する前に、該種晶を添加する。
【００６２】
前記種晶は、アルコール溶液の滴下又は添加を開始してから、通常０〜５時間以内、好ましくは０〜４時間以内、最も好ましくは０〜３時間以内に添加することができる。
【００６３】
アルコール溶液は、本発明の方法に使用できる限りにおいて、複数種のアルコールの混合物、又はアルコールと他の有機溶媒もしくは水との混合物であってもよく、好ましくはＣ１〜Ｃ６のアルコール類を、より好ましくはＣ１〜Ｃ３のアルコール類を、さらに好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びイソプロピルアルコールからなる群より選ばれるアルコール類を、よりさらに好ましくはメタノール又はエタノールを、最も好ましくはエタノールを挙げることができる。
【００６４】
また、本発明で用いられるアルコール溶液がアルコール水溶液である場合、含水量としては、通常４０重量％以下、好ましくは２０重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以下、最も好ましくは５重量％以下を挙げることができる。
【００６５】
アルコール溶液を添加又は滴下するときの前記水溶液の温度としては、３ＳＬが分解しない温度であればいずれの温度でもよく、通常４５℃以下、好ましくは４０℃以下、より好ましくは３５℃以下、最も好ましくは３０℃以下を挙げることができる。温度の下限値としては、通常０℃以上、好ましくは１０℃以上を挙げることができる。
【００６６】
添加又は滴下するアルコール溶液の量としては、前記水溶液の通常０．１〜３０倍量、好ましくは０．２〜２５倍量、最も好ましくは０．３〜１０倍量を挙げることができる。前記水溶液へのアルコール溶液の添加又は滴下に要する時間としては、通常１〜４８時間、好ましくは２〜３０時間、最も好ましくは３〜２０時間を挙げることができる。
【００６７】
上記のようにして３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を析出させた後、さらに析出した結晶を通常１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間、最も好ましくは１〜１２時間熟成させることができる。
【００６８】
析出した結晶を熟成させるとは、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を析出させる工程を停止して、結晶を成長させることをいう。結晶を熟成させた後は、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を析出させる工程を再開してもよい。
結晶の成長については、上記２−１と同様である。
【００６９】
上記の方法により３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を析出させた後、上記２−１と同様の工程により、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を採取することができる。
【００７０】
上記の方法によって、高純度の３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を取得することができる。３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物の結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）の純度としては、通常９４％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９６％以上、最も好ましくは９７％以上を挙げることができる。結晶の純度は、例えば、上記１に記載のＨＰＬＣを用いた分析により確認することができる。
【００７１】
上記の製造方法によって製造することができる３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）としては、例えば、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図２に示すパターン及び表２に示す回折角の値で規定される３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶を挙げることができる。
【００７２】
また、例えば、赤外分光（ＩＲ）分析に供した場合、図３に示す赤外吸収スペクトルを示す３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶、を挙げることができる。また、例えば、単結晶Ｘ線構造解析により表７に示す値で規定される３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶を挙げることができる。
【００７３】
取得した３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を、５０℃以下の条件で１〜２０時間静置して乾燥することにより、該ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）よりもｎが小さいｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を取得することもできる。
【００７４】
そのような３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）としては、例えば、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図５に示すパターン規定される３ＳＬナトリウム塩・５．０水和物結晶を挙げることができる。
【００７５】
２−３．本発明の結晶の製造方法３
上記１のｎ水和物のｎの値が０以上、かつ４より小さい本発明の結晶の製造方法としては、上記２−１又は２−２で取得した３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは４以上、かつ９以下の任意の数字である）を、４５℃以上の条件で２０時間以上通風乾燥する工程、又は２５℃以上の条件で４８時間以上真空乾燥する工程、を含む、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは０以上、かつ４より小さい任意の数字である）の製造方法を挙げることができる。得られる３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶におけるｎ水和物のｎの値としては、好ましくは１以上、かつ３．５以下を挙げることができる。
【００７６】
乾燥方法としては、例えば、通風乾燥又は真空乾燥を用いることができる。該結晶を通風乾燥する場合の乾燥温度としては、好ましくは４５℃以上、より好ましくは５０℃以上を挙げることができる。通風乾燥に要する時間としては、好ましくは２０時間以上を挙げることができる。該結晶を真空乾燥する場合の乾燥温度としては、好ましくは２５℃以上、より好ましくは３０℃以上を挙げることができる。真空乾燥に要する時間としては、好ましくは４８時間以上を挙げることができる。
【００７７】
上記の方法によって、高純度の３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは０以上、かつ４より小さい任意の数字である）を取得することができる。３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物（ただし、ｎは０以上、かつ４より小さい任意の数字である）の結晶の純度としては、通常９３％以上、好ましくは９４％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９６％以上を挙げることができる。結晶の純度は、例えば、上記１に記載のＨＰＬＣを用いた分析により確認することができる。
【００７８】
上記の製造方法によって製造することができる３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶（ただし、ｎは０以上、かつ４より小さい任意の数字である）としては、例えば、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図４に示すパターン及び表６に示す回折角の値で規定される３ＳＬナトリウム塩・２．０水和物結晶、並びに、図６に示すパターンで規定される３ＳＬナトリウム塩・１．４水和物結晶を挙げることができる。
【００７９】
［参考例１］
３ＳＬナトリウム塩の非結晶性アモルファスの取得
フリー体換算で１００ｇの３ＳＬを含む水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを６．４０に調整し、０．５Ｌとした。この水溶液の一部を凍結乾燥することで、白色の粉末を得た。当該粉末の粉末Ｘ線回折を測定したところ、Ｘ線回折ピークが確認されなかったことから、当該粉末は非結晶性アモルファスであるであることがわかった。
【００８０】
［参考例２］
濃縮による３ＳＬナトリウム塩の結晶の取得検討
ナトリウム塩換算で１６９ｇ／Ｌの３ＳＬナトリウム塩の水溶液（ｐＨ６．８１）３０ｍＬを濃縮（５０℃、２０ｈＰａ、３０分）し、白色の固形物６．３ｇを得た。偏光顕微鏡を用いた観察の結果、該固形物は、偏光を示さない無定形のアメ状固体であり、非結晶性アモルファスであることが確認された。以上より、本方法では、３ＳＬナトリウム塩の結晶は得られないことがわかった。
【００８１】
［参考例３］
有機溶媒との混合による３ＳＬナトリウム塩の結晶の取得検討−１
特許文献２の記載をもとに、３ＳＬナトリウム塩の結晶の取得を試みた。参考例１の方法で得られた３ＳＬナトリウム塩の非結晶性アモルファス６．３ｇに１０ｍＬの９５％−メタノールを加えて２４時間撹拌し、アモルファスが溶解した白色の透明溶液をた。さらに該溶液に３０ｍＬの１００％−メタノールを加え、白色の沈殿物を析出させた。
【００８２】
偏光顕微鏡を用いた観察の結果、得られた沈殿物は、偏光を示さない無定形のアメ状固体であり、非結晶性アモルファスであることが確認された。以上より、本方法では３ＳＬナトリウム塩の結晶は得られないことがわかった。
【００８３】
［参考例４］
有機溶媒との混合による３ＳＬナトリウム塩の結晶の取得検討−２
特許文献２の記載をもとに、３ＳＬナトリウム塩の結晶の取得を試みた。参考例１の方法で得られた３ＳＬナトリウム塩の非結晶性アモルファス６．３ｇに１０ｍＬの９５％−エタノールを加えて２４時間撹拌し、白色の沈殿物を得た。
【００８４】
偏光顕微鏡を用いた観察の結果、得られた沈殿物は、偏光を示さない無定形のアメ状固体であり、非結晶性アモルファスであることが確認された。以上より、本方法では３ＳＬナトリウム塩の結晶は得られないことがわかった。
【００８５】
［参考例５］
有機溶媒との混合による３ＳＬナトリウム塩の結晶の取得検討−３
特許文献２の記載をもとに、３ＳＬナトリウム塩の結晶の取得を試みた。参考例１の方法で得られた３ＳＬナトリウム塩の非結晶性アモルファス６．５ｇに１０ｍＬの９５％−イソプロピルアルコールを加えて２４時間撹拌し、白色の沈殿物を得た。
【００８６】
偏光顕微鏡を用いた観察の結果、得られた沈殿物は偏光を示さない無定形のアメ状固体であり、非結晶性アモルファスであることが確認された。以上より、本方法では３ＳＬナトリウム塩の結晶は得られないことがわかった。
【実施例】
【００８７】
以下に実施例を示すが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。また、下記実施例の表中の「％」は特に限定がなければ「重量％」を意味する。【００８８】
［実施例１］
３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶の取得
３ＳＬナトリウム試薬（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ社製、アモルファス）５０．３ｍｇに水２５μＬを加え５０℃に加熱しながら溶解させた。当該水溶液を室温で１２時間撹拌することによって、結晶を自然起晶させた。当該水溶液を室温下で４８時間自然乾燥させ、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶６０ｍｇを得た。【００８９】
得られた結晶の粉末Ｘ線回折の結果より、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）が４以上であったピークの回折角を表１に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。【００９０】
【表１】
2017195743.tif 000002
【００９１】
［実施例２］
３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶の取得
フリー体換算で１００ｇの３ＳＬを含む水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを６．８１に調整し、２９００ｍＬとした。この水溶液を濃縮して１２５ｍＬとし、得られた濃縮液を次の工程に供した。【００９２】
当該１２５ｍＬの濃縮溶液を２５℃に維持しつつ、実施例１で得られた３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶を種晶として１ｇ添加した。これに６２．５ｍＬの１００％−エタノールを１０時間かけて滴下添加し、結晶を析出させた。結晶スラリーを１２時間攪拌することにより結晶を熟成させた後に当該結晶を濾取し、９０％エタノール水溶液で洗浄した後、２５℃で通風乾燥させることにより、６４．８ｇの結晶を得た。得られた結晶は、ＨＰＬＣによる純度測定では９７．３％（面積％）以上の３ＳＬ純度であることを確認した。【００９３】
得られた結晶の粉末Ｘ線回折の結果より、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）が４以上であったピークの回折角を表２に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。【００９４】
【表２】
2017195743.tif 000003
【００９５】
当該結晶のナトリウム含量を原子吸光法により測定した結果、３．５４重量％であり、１ナトリウム塩の理論値（３．５０重量％）とほぼ一致した。また、当該結晶に含まれる水分量をカールフィッシャー法により測定した結果、１７．０重量％であり、理論水分量との比較から、当該３ＳＬナトリウム塩の結晶は３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物であることがわかった。【００９６】
実施例２で取得した結晶の各種物性を表３に示す。ｐＨは、３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物の結晶として５０ｇ／Ｌの水溶液を測定した。融点は、Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｍ−５６５（ＢUＣＨＩ社製）を用い、使用説明書に従って、５０℃〜２００℃、０．５℃／分の条件で測定した。【００９７】
【表３】
2017195743.tif 000004
【００９８】
実施例２で取得した３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶と、３ＳＬナトリウム試薬（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ社製、アモルファス）の吸湿性を、以下の条件下で比較した。
保管条件：３０℃、相対湿度８０％（装置：ＴＨＥ０５１ＦＡ、アドバンテック東洋社製）
測定方法：サンプル約１００ｍｇを精密天秤によって秤量後、ガラス容器に充填し、上記条件にて保管後、再度サンプルを秤量して重量変化率を算出した。【００９９】
結果を表４に示す。なお、試験開始時のそれぞれの重量を１００％として各経過時間のサンプルの重量を測定した。【０１００】
【表４】
2017195743.tif 000005
【０１０１】
表４に示すように、実施例２で取得した３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶（表４中「結晶」）は、時間の経過に伴う重量の変化がほとんどなかったのに対し、３ＳＬナトリウム試薬（表４中「アモルファス」）は、時間の経過に伴い重量が増加した。このことから、３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶は、３ＳＬナトリウム試薬と比較して、吸湿性が低く、保存安定性に優れていることが確認された。【０１０２】
また、参考例１により取得した３ＳＬナトリウムのアモルファス（凍結乾燥品）と、実施例２で取得した３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶の加熱安定性を、以下の条件下で比較した。結果を表５に示す。
保管条件：５０℃、相対湿度５０％（飽和臭化ナトリウム溶液で調整）
測定方法：サンプル約５ｇを精密天秤によって秤量後、ガラス容器に充填し、加熱後の不純物（グルコース、ラクトース、シアル酸）量をＨＰＬＣで評価した（表５中の「％」は、「重量％」を表わす。）。【０１０３】
【表５】
2017195743.tif 000006
【０１０４】
表５に示すように、参考例１により取得したアモルファス（表５中「凍結乾燥品」）と比較して、実施例２で取得した３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶（表５中「結晶」）は加熱後の不純物の増加量が少なく、加熱安定性に優れていることが確認された。【０１０５】
［実施例３］
３ＳＬナトリウム塩・２．０水和物結晶の取得
実施例２に従って得られた３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物５０ｇを５０℃で２４時間通風乾燥させることにより４３．３ｇの結晶を得た。得られた結晶は、ＨＰＬＣによる純度測定では９６．６％（面積％）以上の３ＳＬ純度であることを確認した。【０１０６】
当該結晶の粉末Ｘ線回折の結果より、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）が１０以上であったピークの回折角を表６に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。【０１０７】
【表６】
2017195743.tif 000007
【０１０８】
表６に示すように、得られた結晶の粉末Ｘ線回折のパターンは実施例２に従って得られる結晶の粉末Ｘ線回折のパターンとは異なり、当該結晶は実施例２に従って得られる結晶と多形の関係にあることがわかった。当該結晶に含まれる水分量をカールフィッシャー法により測定した結果、５．１重量％であり、理論水分量との比較から、当該３ＳＬナトリウム塩の結晶は３ＳＬナトリウム塩・２．０水和物であることがわかった。【０１０９】
［実施例４］
３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶の単結晶Ｘ線構造解析
実施例２で得られた３ＳＬナトリウム塩結晶の構造を決定するために、測定装置（リガク社製単結晶Ｘ線構造解析装置Ｒ−ＡＸＩＳ  ＲＡＰＩＤ−Ｆ）を用いて単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）を実施した。【０１１０】
まず、３ＳＬナトリウム塩の単結晶を回折計に取り付け、室温の大気中あるいは所定の温度の不活性ガス気流中で、所定の波長のＸ線を用いて、回折画像を測定した。次に、回折画像から算出された面指数と回折強度の組から、直接法による構造決定と最小二乗法による構造精密化［Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ａ６４，１１２（２００８）］を行い、単結晶構造を得た。その結果を表７に示す。【０１１１】
【表７】
2017195743.tif 000008
【０１１２】
単結晶Ｘ線構造解析の結果、当該結晶が３ＳＬナトリウム塩の結晶であり、単位格子内に８個の水分子を有する３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物であることが確認された。【０１１３】
［実施例５］
３ＳＬナトリウム塩・５．０水和物結晶の取得
実施例２で得られた３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶を５０℃条件下で２０時間静置して乾燥させた。乾燥後の結晶の水分量をカールフィッシャー法により測定した結果、１２．１重量％であり、理論水分量との比較から、当該３ＳＬナトリウム塩の結晶は３ＳＬナトリウム塩・５．０水和物であることがわかった。【０１１４】
当該結晶の粉末Ｘ線回折のパターンは実施例２で取得した結晶の粉末Ｘ線回折のパターンと同一であったことから、当該結晶は３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶と同一多形であることがわかった。【０１１５】
実施例２及び実施例５の結果から、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物の結晶では、８．０水和物結晶と５．０水和物結晶において、粉末Ｘ線回折パターンの変化を伴うことなく水和物数が変化することを確認した。このことから、３ＳＬナトリウム塩は、結晶格子の構造変化を伴うことなく水和物数が変化するクラスレート水和物（J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, 1975）であると考えられた。糖化合物がクラスレート水和物を形成することは、例えば、国際公開第２０１４／０６９６２５号中にも認められる。【０１１６】
よって、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物の結晶には、少なくとも５．０水和物から８．０水和物までの連続するｎ水和物の同一の結晶状態が存在することがわかった。【０１１７】
［実施例６］
３ＳＬナトリウム塩・３．５水和物結晶の取得
実施例２で得られた３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶を４５℃条件下で２０時間通風乾燥させた。乾燥後の結晶の水分量をカールフィッシャー法により測定した結果、８．７重量％であり、理論水分量との比較から、当該３ＳＬナトリウム塩の結晶は３ＳＬナトリウム塩・３．５水和物であることがわかった。【０１１８】
当該結晶の粉末Ｘ線回折のパターンは実施例３で取得した結晶の粉末Ｘ線回折のパターンと同一であったことから、当該結晶は３ＳＬナトリウム塩・２．０水和物結晶と同一多形であることがわかった。【０１１９】
［実施例７］
３ＳＬナトリウム塩・１．４水和物結晶の取得
実施例２で得られた３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物結晶を３０℃、３５ｈＰａ条件下で５６時間真空乾燥させた。乾燥後の結晶の水分量をカールフィッシャー法により測定した結果、３．７重量％であり、理論水分量との比較から、当該３ＳＬナトリウム塩の結晶は３ＳＬナトリウム塩・１．４水和物であることがわかった。【０１２０】
当該結晶の粉末Ｘ線回折のパターンは実施例３で取得した結晶の粉末Ｘ線回折のパターンと同一であったことから、当該結晶は３ＳＬナトリウム塩・２．０水和物結晶と同一多形であることがわかった。【０１２１】
実施例２、実施例６及び実施例７の結果から、上記と同様に、３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物の結晶には、少なくとも１．４水和物から３．５水和物までの連続するｎ水和物の同一の結晶状態が存在することがわかった。【０１２２】
本発明を特定の態様を参照して詳細に説明したが、本発明の精神と範囲を離れることなく様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお、本出願は、２０１６年５月９日付けで出願された日本特許出願（特願２０１６−０９３６６４）に基づいており、その全体が引用により援用される。また、ここに引用されるすべての参照は全体として取り込まれる。
【産業上の利用可能性】
【０１２３】
本発明により、例えば、健康食品、医薬品又は化粧品等の製品、原料又は中間体等として有用である３ＳＬナトリウム塩・ｎ水和物結晶及びその製造方法が提供される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年11月2日(2018.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
［参考例３］
有機溶媒との混合による３ＳＬナトリウム塩の結晶の取得検討−１
特許文献２の記載をもとに、３ＳＬナトリウム塩の結晶の取得を試みた。参考例１の方法で得られた３ＳＬナトリウム塩の非結晶性アモルファス６．３ｇに１０ｍＬの９５％−メタノールを加えて２４時間撹拌し、アモルファスが溶解した白色の透明溶液を得た。さらに該溶液に３０ｍＬの１００％−メタノールを加え、白色の沈殿物を析出させた。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
単結晶Ｘ線構造解析の結果、当該結晶が３ＳＬナトリウム塩の結晶であり、３ＳＬ  １分子に対して８個の水分子を有する３ＳＬナトリウム塩・８．０水和物であることが確認された。
【国際調査報告】
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