【手続補正書】
【提出日】令和1年5月10日(2019.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）各ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子が固有のシステイン残基にコンジュゲートされた、２個のＰＥＧ分子、
（ｂ）２位におけるトレオニン残基の欠失であって、その位置の番号付けは配列番号２７に対するものである、欠失、および
（ｃ）内因性Ｃ末端システインを除去するものである、Ｃ末端の切り詰め、
を含む、ウリカーゼモノマーであって、そのウリカーゼは酵素活性を保持する、ウリカーゼモノマー。
【請求項２】
２個の前記の固有のシステイン残基が、工学処理されており、前記モノマーにとって内因性ではなく、そのシステイン残基の位置は、下記の位置：１１Ｃ、３３Ｃ、１１９Ｃ、１２０Ｃ、１４２Ｃ、１９６Ｃ、２３８Ｃ、２８６Ｃ、および２８９Ｃから選択され、その位置の番号付けは、配列番号２７に対するものである、請求項１に記載のウリカーゼモノマー。
【請求項３】
前記システイン残基が１１Ｃおよび３３Ｃに位置する、請求項２に記載のウリカーゼモノマー。
【請求項４】
ＲＧＤモチーフを含まない、請求項１〜３のいずれか１項に記載のウリカーゼモノマー。
【請求項５】
前記ウリカーゼモノマーは配列番号１のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のウリカーゼモノマー。
【請求項６】
前記ウリカーゼモノマーは配列番号２のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のウリカーゼモノマー。
【請求項７】
前記ＰＥＧ分子がそれぞれ約１０ｋＤａの分子量を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のウリカーゼモノマー。
【請求項８】
前記ＰＥＧが、マレイミド官能化ＰＥＧ−１０である、請求項７に記載のウリカーゼモノマー。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のウリカーゼモノマーをコードするヌクレオチド配列。
【請求項１０】
請求項９に記載のヌクレオチド配列を含むベクター。
【請求項１１】
請求項１０に記載のベクターを含む細胞系。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のウリカーゼモノマーを含む医薬組成物。
【請求項１３】
高尿酸血症患者において尿酸および／または尿酸結晶負荷のレベルを低減させるための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記患者が痛風または腫瘍崩壊症候群を有する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記患者が慢性難治性痛風および／または結節性痛風を有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
皮下又は静脈内に投与される、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
配列番号１のアミノ酸配列を含むウリカーゼ。
【請求項１８】
２個のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子にコンジュゲートされた、請求項１７に記載のウリカーゼ。
【請求項１９】
前記ＰＥＧ分子がシステイン残基に共有結合している、請求項１８に記載のウリカーゼ。
【請求項２０】
前記ＰＥＧ分子がそれぞれ１０ｋＤａの分子量を有する、請求項１９に記載のウリカーゼ。
【請求項２１】
前記ＰＥＧが、マレイミド官能化ＰＥＧ−１０である、請求項２０に記載のウリカーゼ。
【請求項２２】
請求項１７〜２１のいずれか１項に記載のウリカーゼをコードするヌクレオチド配列。
【請求項２３】
請求項２２に記載のヌクレオチド配列を含むベクター。
【請求項２４】
請求項２３に記載のベクターを含む細胞系。
【請求項２５】
請求項１７〜２１のいずれか１項に記載のウリカーゼを含む医薬組成物。
【請求項２６】
高尿酸血症患者において尿酸および／または尿酸結晶負荷のレベルを低減させるための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記患者が痛風または腫瘍崩壊症候群を有する、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記患者が慢性難治性痛風および／または結節性痛風を有する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
皮下又は静脈内に投与される、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
各システイン残基にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子が共有結合した配列番号１のアミノ酸配列を含むウリカーゼであって、各ＰＥＧが約１０ｋＤａの分子量を有するマレイミド官能化ＰＥＧ−１０である、ウリカーゼ。
【請求項３１】
請求項３０に記載のウリカーゼを含む、高尿酸血症患者において尿酸のレベルを低減させるための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
本明細書において使用する場合、約という用語は、明示的に示されているか否かを問わず、例えば、整数、画分、および百分率を含む数値を指す。約という用語は一般に、当業者が記載された値と等しい（例えば、同じ機能または結果を有する）と考える一連の数値（例えば、記載された範囲の＋／−５〜１０％）を指す。少なくとも、および約などの用語が、数値または範囲のリストに先行するとき、これらの用語は、リストにおいて提供された値または範囲の全てを修飾する。場合によって、約という用語は、最も近い有効数字に端数を丸めた数値を含み得る。
本発明は以下の実施形態も提供する。
［１］  配列番号１〜３４のいずれか１つと少なくとも約９０％同一であるアミノ酸配列を含むウリカーゼであって、前記配列は、配列番号２７〜３３のいずれか１つではない、ウリカーゼ。
［２］  配列番号１と少なくとも約９０％同一である、上記［１］に記載のウリカーゼ。
［３］  配列番号１と少なくとも約９５％同一である、上記［１］に記載のウリカーゼ。
［４］  ２位においてＴを含まず、２位が欠失しているか、または置換されており、番号付けは、配列番号２７に対するものである、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載のウリカーゼ。
［５］  配列番号２７に対して２位が、Ａである、上記［１］〜［４］のいずれかに記載のウリカーゼ。
［６］  約１〜約６個のシステインを含む、上記［１］〜［５］のいずれかに記載のウリカーゼ。
［７］  下記の位置：１１Ｃ、３３Ｃ、１１９Ｃ、および１４２Ｃの少なくとも１つにおいてシステインを含み、位置の番号付けは、配列番号２７に対するものである、上記［１］〜［６］のいずれかに記載のウリカーゼ。
［８］  下記の位置：１１Ｃ、３３Ｃ、１１９Ｃ、１２０Ｃ、１４２Ｃ、１９６Ｃ、２３８Ｃ、２８６Ｃ、および２８９Ｃの少なくとも１つにおいてシステインを含み、位置の番号付けは、配列番号２７に対するものである、上記［１］〜［７］のいずれかに記載のウリカーゼ。
［９］  ２個のシステインを含む、上記［１］〜［８］のいずれかに記載のウリカーゼ。
［１０］  前記システイン残基においてペグ化されている、上記［１］〜［９］のいずれかに記載のウリカーゼ。
［１１］  ＲＧＤモチーフを含まない、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載のウリカーゼ。
［１２］  ＲＧＤモチーフを含み、前記Ｒが、Ｓへと変異している、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載のウリカーゼ。
［１３］  約１〜約３５個のアミノ酸だけ、配列番号１〜３４のいずれか１つとは異なる配列を含む、上記［１］〜［１２］のいずれかに記載のウリカーゼ。
［１４］  約１〜約１４個のアミノ酸だけ、配列番号１とは異なる、上記［１３］に記載のウリカーゼ。
［１５］  配列番号１である、上記［１］に記載のウリカーゼ。
［１６］  配列番号２である、上記［１］に記載のウリカーゼ。
［１７］  上記［１］〜［１６］のいずれかに記載のウリカーゼをコードするヌクレオチド配列。
［１８］  上記［１７］に記載のヌクレオチド配列を含むベクター。
［１９］  上記［１８］に記載のベクターを含む細胞系。
［２０］  上記［１］〜［１６］のいずれかに記載のウリカーゼを含む組成物。
［２１］  前記ウリカーゼが、前記組成物中で四量体を形成する、上記［２０］に記載の組成物。
［２２］  各四量体内の前記ウリカーゼモノマーの少なくとも９５％がジ−ペグ化されている、上記［２１］に記載の組成物。
［２３］  上記［２０］〜［２２］のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、高尿酸血症患者において尿酸および／または尿酸結晶負荷のレベルを低減させる方法。
［２４］  前記患者が、痛風を有する、上記［２３］に記載の方法。
［２５］  前記患者が、慢性難治性痛風および／または結節性痛風を有する、上記［２４］に記載の方法。
［２６］  前記患者が、腫瘍崩壊症候群を有する、上記［２３］に記載の方法。
［２７］  前記ウリカーゼが、皮下に投与される、上記［２３］〜［２６］のいずれかに記載の方法。
［２８］  前記ウリカーゼが、静脈内に投与される、上記［２３］〜［２６］のいずれかに記載の方法。
［２９］  前記患者が、処置前に６．８ｍｇ／ｄＬ超の血清尿酸レベル、および処置後に６．８ｍｇ／ｄＬ未満のレベルを有する、上記［２３］〜［２８］のいずれかに記載の方法。
［３０］  免疫原性と関連しない、上記［２３］〜［２９］のいずれかに記載の方法。
［３１］  アナフィラキシーと関連しない、上記［２３］〜［３０］のいずれかに記載の方法。