【手続補正書】
【提出日】令和1年9月27日(2019.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物：
【化１】
2018529728.tif 000001
またはその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシド
［式中、
ＹおよびＺの一方はＲ３であり、他方はＡｒ２であり、
Ｑ１は、ヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、Ｃ１−８アルキレン基の炭素原子は、シクロプロパン−１，１−ジイル基またはシクロブタン−１，１−ジイル基で置換されていてもよく、該置換を有するアルキレン基の炭素原子の総数が８超えず、
Ｑ２は、結合、またはヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
Ｒ１は、水素、ＮＲｘＲｙおよび基Ｃｙ１から選択され、
ＲｘおよびＲｙは、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４ヒドロカルビルから選択されるか、またはＮＲｘＲｙは、合計１または２個のヘテロ原子環員を含み、そのうちの一方はＮであり、他方はＮ、ＯおよびＳならびにＳの酸化型から選択される４〜７員複素環を形成し、複素環は、Ｃ１−４ヒドロカルビル、オキソ、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、フッ素およびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび存在する場合にはヒドロキシ置換基と、ＮＲｘＲｙ基の窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が直列に存在し、
Ｃｙ１は、Ｎ、ＯおよびＳならびにＳの酸化型から選択される０、１または２個のヘテロ原子環員を含み、Ｃ１−３ヒドロカルビル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ−結合３〜７員の単環式非芳香族の炭素環式基または複素環式基であり、
Ｒ２およびＲ４は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、フッ素、塩素、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシから選択され、各Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、２個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシから選択され、各Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、２個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ａｒ１は、単環式の５または６員のアリール環、またはＯ、ＮおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子環員を含むヘテロアリール環であり、アリールまたはヘテロアリールは、同じであるかまたは異なり、かつハロゲン、シアノおよび基Ｒａ−Ｒｂから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、
・水素、
・３〜７個の環員を含み、そのうちの０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい炭素環式基または複素環式基、
・ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ならびに、３〜７個の環員を含み、そのうちの０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい炭素環式基および複素環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい非環式Ｃ１−８炭化水素基であって、１または２個であってすべてではない炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で置換されていてもよい非環式Ｃ１−８炭化水素基
であり、
Ｒ６は、炭素環式基または複素環式基からならないか、または含有しないことを除いて、置換基Ｒ５から選択され、
Ｘ３は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、かつ、
Ｘ４は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、かつ、
Ｒｃは、水素またはＣ１−４ヒドロカルビルであり、
Ａｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含む８〜１１員二環式ヘテロアリールであって、オキソ、フッ素、塩素、臭素、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、（Ｒｃ）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲｃ−、ＲＣ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒｃ）２ＮＳＯ２−、ならびに、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子環員を含み、非置換であるか、またはＣ１−４ヒドロカルビル、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１個以上の置換基Ｒ８で置換されている５員および６員の単環式基であって、ヒドロカルビル部位が存在する場合には、ヒドロカルビル部分は、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−ジ−Ｃ１−２アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノで置換されていてもよい５員および６員の単環式基から選択される１、２または３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよい８〜１１員二環式ヘテロアリールであり、
ヒドロカルビル基からなるか、またはヒドロカルビル基を含む各置換基において、ヒドロカルビル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにそれらの組み合わせから選択される］。
【請求項２】
式（１）を有する請求項１に記載の化合物
【化２】
2018529728.tif 000002
またはその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシド
［式中、
ＹおよびＺの一方はＲ３であり、他方はＡｒ２であり、
Ｑ１は、ヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
Ｑ２は、結合、またはヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキレン基であって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
Ｒ１は、水素、ＮＲｘＲｙおよび基Ｃｙ１から選択され、
ＲｘおよびＲｙは、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４ヒドロカルビルから選択されるか、またはＮＲｘＲｙは、合計１または２個のヘテロ原子環員を含み、そのうちの一方はＮであり、他方はＮ、ＯおよびＳならびにＳの酸化型から選択される４〜７員複素環を形成し、複素環は、Ｃ１−４ヒドロカルビル、オキソ、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、フッ素およびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、ジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび存在する場合にはヒドロキシ置換基と、ＮＲｘＲｙ基の窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が直列に存在し、
Ｃｙ１は、Ｎ、ＯおよびＳならびにＳの酸化型から選択される０、１または２個のヘテロ原子環員を含み、Ｃ１−３ヒドロカルビル、フッ素、オキソおよびヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ−結合３〜７員の単環式非芳香族の炭素環式基または複素環式基であり、
Ｒ２およびＲ４は、同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、フッ素、塩素、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシから選択され、各Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、２個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシから選択され、各Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシは、２個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
Ａｒ１は、単環式の５または６員のアリール環、またはＯ、ＮおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子環員を含むヘテロアリール環であり、アリールまたはヘテロアリールは、同じであるかまたは異なり、かつハロゲン、シアノおよび基Ｒａ−Ｒｂから選択される１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、
・水素、
・３〜７個の環員を含み、そのうちの０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい炭素環式基または複素環式基、
・ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ならびに、３〜７個の環員を含み、そのうちの０、１、２または３個がＯ、ＮおよびＳならびにＳの酸化型から選択されるヘテロ原子環員であり、１個以上の置換基Ｒ６で置換されていてもよい炭素環式基および複素環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい非環式Ｃ１−８炭化水素基であり、１または２個であってすべてではない炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で置換されていてもよい非環式Ｃ１−８炭化水素基
であり、
Ｒ６は、炭素環式基または複素環式基からならないか、または含有しないことを除いて、置換基Ｒ５から選択され、
Ｘ３は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、かつ、
Ｘ４は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、かつ、
Ｒｃは、水素またはＣ１−４ヒドロカルビルであり、
Ａｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含む８〜１１員二環式ヘテロアリールであって、オキソ、フッ素、塩素、臭素、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、（Ｒｃ）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲｃ−、ＲＣ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒｃ）２ＮＳＯ２−、ならびに、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子環員を含み、非置換であるか、またはＣ１−４ヒドロカルビル、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよびジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択される１個以上の置換基Ｒ８で置換されている５員および６員の単環式基であって、ヒドロカルビル部位が存在する場合には、ヒドロカルビル部分は、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−ジ−Ｃ１−２アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノで置換されていてもよい５員および６員の単環式基から選択される１、２または３個の置換基Ｒ７で置換されていてもよい８〜１１員二環式ヘテロアリールであり、
ヒドロカルビル基からなるか、またはヒドロカルビル基を含む各置換基において、ヒドロカルビル基は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにそれらの組み合わせから選択される］。
【請求項３】
ＹがＡｒ２であり、ＺがＲ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ１が、ヒドロキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンであって、ヒドロキシ置換基が存在する場合、ヒドロキシ置換基と、Ｑ２が結合している窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ１が、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）およびＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ２が、結合またはＣ１−３アルキレンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
・水素、
・基Ｃｙ１であって、窒素である第１の環員を含み、かつ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される第２の環員を含んでいてもよい４〜７員飽和複素環式基から選択され、複素環式基が、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、フッ素およびヒドロキシルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい基Ｃｙ１、
・ＮＲｘＲｙであって、ＲｘおよびＲｙが同じであるか、または異なり、それぞれが水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびヒドロキシ−Ｃ２−４アルキルから選択されるＮＲｘＲｙから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１が、フェニル、フリル、チエニルおよびピリジルから選択される単環式のアリールまたはヘテロアリール環であり、それぞれが同じであるかまたは異なり、かつ、請求項１で定義される通りである、１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１が、同じであるかまたは異なり、かつ、請求項１で定義される通りである、１、２または３個の置換基Ｒ５で置換されていてもよいフェニル環である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（３）の化合物
【化３】
2018529728.tif 000003
またはその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシド
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２およびＡｒ１は、請求項１〜１３のいずれか一項に定義される通りである］。
【請求項１５】
式（４）の化合物
【化４】
2018529728.tif 000004
またはその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシド
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１およびＱ２は、請求項１〜１３のいずれか一項に定義される通りである］。
【請求項１６】
（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
（（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
ベンジル−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−メチルアミン、
（３−フルオロベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
ベンジル−（Ｓ）−１−モルホリン−３−イルメチル−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
［（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
ベンジル−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
Ｎ−（３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、
［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
Ｎ−（３−｛（Ｒ）−１−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−３−フェニル−３−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−プロパン−１−オール、
［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミン、
２−｛（Ｒ）−１−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール、
３−｛（Ｒ）−１−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール、
４−｛（Ｒ）−１−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−エチル｝−フェノール、
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−２−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−エタノール、
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−２−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−エタノール、および、
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イルアミノ］−エタノール、
ならびに薬学的に許容可能なそれらの塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キナゾリン−２−イル］−アミンまたは薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、
・トリプルネガティブ乳癌の治療、
・転移、例えば脳、骨、肺、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱および胆嚢における転移、例えばトリプルネガティブ乳癌から生じる脳転移の予防または治療、
・神経膠腫および膠芽細胞腫の治療、
・神経発達障害（脆弱Ｘ症候群等）の治療、または、
・神経変性疾患の治療
のための医薬組成物。