【手続補正書】
【提出日】令和1年7月18日(2019.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第ＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩａ）に結合し、かつ第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）に結合しない、モノクローナル抗体。
【請求項２】
前記抗体は、配列番号１２８中のＬ３９０、Ｙ３９１、Ｗ３９２、Ｇ３９３、Ｈ３９４、Ｓ３９５、Ｆ３９６、Ｃ３９７、Ｈ４１２、Ｃ４１３、Ｌ４１４、Ｑ４１５、Ｄ４１６、Ｒ４３２、Ｎ４３３、Ｖ４５６、Ｙ４５８、Ｈ５０７、Ｆ５０９、Ｅ５１０、Ｇ５１１、Ａ５１２、Ｅ５１３、Ｙ５１５、Ｄ５５７、Ａ５５８、Ｃ５５９、Ｑ５６０、Ｇ５６１、Ｄ５６２、Ｓ５６３、Ｉ５８４、Ｓ５８５、Ｗ５８６、Ｇ５８７、Ｓ５８８、Ｇ５８９、Ｃ５９０、Ｇ５９１、Ｄ５９２およびＧ５９７に対応する１つ以上のアミノ酸残基と相互作用する、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記抗体は、
（ｉ）配列番号１２８の残基３９０〜３９７、
（ｉｉ）配列番号１２８の残基４１２〜４１６、
（ｉｉｉ）配列番号１２８の残基４３２〜４３３、
（ｉｖ）配列番号１２８の残基４５６〜４５８、
（ｖ）配列番号１２８の残基５０７〜５１５、
（ｖｉ）配列番号１２８の残基５５７〜５６３、または
（ｖｉｉ）配列番号１２８の残基５８４〜５９２
を含むＦＸＩＩａ断片に結合する、請求項１または２に記載の単離された抗体。
【請求項４】
前記抗体は完全長抗体またはその抗原結合断片である、および／または前記抗体はヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の単離された抗体であって、任意選択で前記抗体はＦａｂであってもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の単離された抗体。
【請求項５】
前記抗体は、相補性決定領域１（ＣＤＲ１）と相補性決定領域２（ＣＤＲ２）と相補性決定領域３（ＣＤＲ３）とを含む重鎖可変領域を含む重鎖を含み、前記重鎖のＣＤＲ３は、ＱＲＹＲＧＰＫＹＹＹＹＭＤＶ（配列番号１１１）、ＱＲＹＲＧＰＫＹＹＹＹＭＤＡ（配列番号１１２）およびＱＲＹＲＧＰＲＹＹＹＹＩＤＡ（配列番号１１３）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６】
前記重鎖のＣＤＲ１は式Ｘ１ＹＸ３ＭＸ５（配列番号１１７）を含み、式中、
Ｘ１は、アミノ酸Ｒ、Ｑ、Ｗ、Ｈ、Ｆ、Ｐ、ＭおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ３は、アミノ酸Ｉ、Ｖ、Ｔ、Ｈ、ＳおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ５は、アミノ酸Ｈ、Ｇ、Ｖ、Ａ、Ｒ、Ｑ、Ｙ、Ｌ、ＮおよびＳからなる群から選択される、ならびに／または
前記重鎖のＣＤＲ２は式Ｘ１ＩＸ３ＰＳＧＸ７Ｘ８ＴＸ１０ＹＸ１２ＤＳＶＫＧ（配列番号１１８）を含み、式中、
Ｘ１は、アミノ酸Ｓ、Ｒ、Ｖ、ＹおよびＧからなる群から選択され、
Ｘ３は、アミノ酸Ｙ、Ｗ、ＶおよびＳからなる群から選択され、
Ｘ７は、アミノ酸ＧおよびＳからなる群から選択され、
Ｘ８は、アミノ酸Ｖ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｌ、Ｆ、Ａ、Ｉ、Ｓ、ＨおよびＲからなる群から選択され、
Ｘ１０は、アミノ酸Ｋ、Ｒ、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｎ、ＨおよびＬからなる群から選択され、
Ｘ１２は、アミノ酸ＡおよびＴからなる群から選択される、
請求項５に記載の抗体。
【請求項７】
ＣＤＲ１のＸ１はＷもしくはＱである、
ＣＤＲ１のＸ３はＳもしくはＶである、および／または
ＣＤＲ１のＸ５はＨである；ならびに／あるいは
ＣＤＲ２のＸ１はＶもしくはＳである、
ＣＤＲ２のＸ３はＹもしくはＷである、
ＣＤＲ２のＸ７はＧである、
ＣＤＲ２のＸ８はＫもしくはＨである、
ＣＤＲ２のＸ１０はＲである、および／または
ＣＤＲ２のＸ１２はＡである、
請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
前記重鎖のＣＤＲ１は、配列番号４１〜７３および１２１からなる群から選択される；ならびに／または
前記重鎖のＣＤＲ２は、配列番号７４〜１１０、１２２〜１２４および１２７からなる群から選択される、
請求項７に記載の抗体。
【請求項９】
前記重鎖可変領域は、表１に記載されているＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、請求項５〜８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体は、相補性決定領域１（ＣＤＲ１）と相補性決定領域２（ＣＤＲ２）と相補性決定領域３（ＣＤＲ３）とを含む軽鎖可変領域を含む軽鎖をさらに含み、
前記軽鎖のＣＤＲ３は、ＭＱＡＬＱＴＰＷＴ（配列番号１１６）のアミノ酸配列を含む；前記軽鎖のＣＤＲ１は、ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号１１４）のアミノ酸配列を含む；および／または前記軽鎖のＣＤＲ２は、ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号１１５）のアミノ酸配列を含む、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１１】
前記軽鎖は、配列番号４０または配列番号１２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１２】
前記重鎖は重鎖定常領域をさらに含み、任意選択で前記重鎖定常領域は、野生型対応物と比較した場合に前記抗体の半減期を長くする少なくとも１つの変異を含んでもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１３】
（ａ）前記重鎖定常領域は、配列番号１１９の位置１４５、１４７および１４９に対応する位置にアミノ酸置換を含み、任意選択で前記重鎖定常領域はアミノ酸置換Ｍ１４５Ｙ、Ｓ１４７ＴおよびＴ１４９Ｅを含んでもよい；または
（ｂ）前記重鎖定常領域は配列番号１２０のアミノ酸配列を含む、
請求項１２に記載の抗体。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体をまとめてコードする、単離された核酸または核酸セット。
【請求項１５】
請求項１４の核酸または核酸セットを含む、ベクターまたはベクターセットであって、任意選択で前記ベクターは発現ベクターであってもよい、ベクターまたはベクターセット。
【請求項１６】
請求項１５に記載のベクターまたはベクターセットを含む、宿主細胞または宿主細胞セットであって、任意選択で前記細胞は細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、植物細胞または哺乳類細胞であってもよい、宿主細胞または宿主細胞セット。
【請求項１７】
第ＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩａ）に結合する抗体を生産する方法であって、
請求項１６に記載の宿主細胞または宿主細胞セットを培地で培養することと、
培養された前記細胞または前記培地を前記抗体の単離のために回収することと、
を含み、任意選択で前記方法は、培養された前記細胞または前記培地から前記抗体を単離することをさらに含んでもよい、方法。
【請求項１８】
（ａ）請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体、請求項１４に記載の核酸または核酸セットあるいは請求項１５に記載のベクターまたはベクターセットと、
（ｂ）薬学的に許容される担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項１９】
接触系活性化に関連する疾患、血栓症、血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）に関連する疾患、または眼疾患であってもよい、第ＸＩＩ因子に関連する疾患の治療のための医薬の製造における使用のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
接触系活性化に関連する疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体、請求項１４に記載の核酸または核酸セットあるいは請求項１５に記載のベクターまたはベクターセットの使用であって、前記抗体、核酸または核酸セットあるいはベクターまたはベクターセットは、それを必要とする対象に投与される、使用。
【請求項２１】
前記疾患は、接触系活性化に関連するか、血栓症、ｐＫａｌシグナル伝達に関連する疾患、または眼疾患である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記対象は、接触系活性化に関連する疾患、血栓症、ｐＫａｌシグナル伝達に関連する疾患、または眼疾患を有するかそれを有する疑いがあるかそのリスクがある、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
（ａ）前記血栓症は心房細動、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症、脳卒中または動脈もしくは静脈の血栓塞栓イベントに関連する；
（ｂ）前記疾患は、任意選択でＩ型、ＩＩ型もしくはＩＩＩ型のＨＡＥであってもよいＨＡＥである；あるいは
（ｃ）前記眼疾患は、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、加齢性黄斑変性症または網膜静脈閉塞症である、
請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）または眼疾患の治療のための医薬の製造のための、ＦＸＩＩａに結合する抗体を含む組成物の使用であって、前記抗体は、それを必要とする対象に投与される、使用。
【請求項２５】
（ａ）前記抗体はＦＸＩＩａの触媒ドメインに特異的に結合する；
（ｂ）前記抗体はＦＸＩのＦＸＩａへの活性化を阻害する；および／または
（ｃ）前記抗体のＫｉａｐｐは約１１０ｐＭよりも低い、
請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記対象は、ＨＡＥまたは眼疾患を有するかそれを有する疑いがあるかそのリスクがある、請求項２４または２５に記載の使用。