(57)【要約】  本発明は、ラパマイシン又はその誘導体の光照射による分解に伴う有効成分含量の低減を抑制し、長期安定性が確保でき、保存利便性が高い医薬固形製剤を提供することを課題とする。本発明においては、製剤中に酸化鉄を分散させたラパマイシン又はその誘導体製剤が、有効成分の光安定性を確保できることを見出し、発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、ラパマイシン又はその誘導体並びに酸化鉄を含有する医薬固形製剤であって、前記酸化鉄が前記医薬固形製剤中に分散して存在した医薬固形製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラパマイシン又はその誘導体並びに酸化鉄を含有する医薬固形製剤であって、前記酸化鉄が前記医薬固形製剤中に分散して存在した医薬固形製剤。
【請求項２】
前記酸化鉄が、三二酸化鉄及び／又は黄色三二酸化鉄である請求項１に記載の医薬固形製剤。
【請求項３】
前記酸化鉄の医薬固形製剤中の含有率が０．０１質量％以上２質量％である請求項１又は２に記載の医薬固形製剤。
【請求項４】
２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類を含有する請求項１〜３の何れか一項に記載の医薬固形製剤。
【請求項５】
ラパマイシン又はその誘導体が、抗酸化剤及び２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類を含む固体分散体として医薬固形製剤中に分散しており、前記酸化鉄は該固体分散体との混合物として医薬固形製剤中に分散した請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬固形製剤。
【請求項６】
前記ラパマイシン又はその誘導体を含有する固体分散体が、水溶性セルロース誘導体を含む請求項５に記載の医薬固形製剤。
【請求項７】
前記ラパマイシン又はその誘導体を含有する固体分散体、前記酸化鉄及び滑沢剤が医薬固形製剤中に分散した請求項５又は６に記載の医薬固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を向上させた医薬製剤組成物に関する。ラパマイシン又はその誘導体は、光、酸素及び水分に対して非常に不安定であり、中でも光照射下での安定性は非常に低く、保存安定性に課題がある。本発明は、そのような化合物に対する光照射下における保存安定性を向上させ、保存利便性が高い医薬組成物を提供する技術である。
【背景技術】
【０００２】
ラパマイシン（シロリムス）は、放線菌の代謝産物から見出されたマクロライド系抗生物質であり、免疫抑制作用を有することが知られている。ラパマイシンは細胞の分裂や増殖、生存等を調節する哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ；ｍＴＯＲ）の阻害作用を有する。このｍＴＯＲは、増殖因子や栄養素等による刺激により蛋白質の合成を調節する主要なセリン・スレオニンキナーゼであり、細胞の成長、増殖、生存及び血管新生を調節することが知られている。そこで、ラパマイシンのｍＴＯＲ阻害作用に着目して、その誘導体合成が試みられ、エベロリムスとテムシロリムスが抗腫瘍剤として見出されている。【０００３】
ラパマイシン又はその誘導体を有効成分とした医薬品を提供するために、医薬製剤に関する検討結果が報告されている。特許文献１は、ラパマイシン類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び乳糖等の混合物を含む溶液を調製し、溶媒溜去することで得られる固体分散体を記載している。また、特許文献２には、ラパマイシン類であるエベロリムス、崩壊剤であるクロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素及び乳糖を含有する錠剤が記載されている。【０００４】
ラパマイシン又はその誘導体は、光、酸化、水分に対して非常に不安定な物性であることが知られている。そこで、ラパマイシン類を有効成分とする医薬品製剤には、抗酸化剤が添加されている。例えば、ラパマイシン製剤（ラパリムス（登録商標）錠）及びテムシロリムス製剤（トーリセル（登録商標）点滴静注液）ではトコフェロールが添加されている。また、エベロリムス製剤（アフィニト−ル（登録商標）錠及びサーティカン（登録商標）錠）には、合成抗酸化剤であるジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が使用されている。【０００５】
ラパマイシン誘導体の抗酸化剤を用いた安定化方法について、特許文献３では、エベロリムスと抗酸化剤であるＢＨＴを含む混合溶液を調製し、その後溶媒を除去することで、安定化されたエベロリムス固体が得られることが報告されている。
また特許文献４には、エベロリムスのエタノール溶液をヒプロメロース等の水溶性高分子に添加し造粒することで固体分散体を調製して、抗酸化剤を用いずに安定なエベロリムス組成物が得られることを報告している。
しかしながら、上述したラパマイシン誘導体の安定化製剤に関するいずれの技術も、光に対する安定化方法に関する報告ではない。したがって、現在上市されているエベロリムス製剤（アフィニト−ル（登録商標）錠及びサーティカン（登録商標）錠）は、錠剤の一般的な包装形態とは異なる両面アルミ製ＰＴＰ包装の形態にて流通している。【０００６】
医薬品錠剤の光に対する一般的な安定化の方法として、遮光剤を含有する被覆膜を用いたフィルムコーティング錠剤とする方法が知られている。例えば、特許文献５には、遮光剤として酸化チタン含むコーティング膜を用いることで、光に不安定なアラニジピンの安定性を向上できることを報告している。
しかしながら、フィルムコーティング錠剤を調製するためには、コーティング剤の水性溶液を用いる必要があるため、水性溶剤に対する化学的安定性が低い薬剤に対して適用することはできない。特に、ラパマイシンやその誘導体は、水やエタノール等のプロトン性溶媒中で速やかに純度低下を起こすことが判っている。例えば、ラパマイシン誘導体であるエベロリムスは、エタノール溶液とすると３時間／２５℃で、４％以上純度が低下する物性である。このため、ラパマイシン及びその誘導体を有効成分とする医薬品錠剤において、水性溶剤を用いたフィルムコーティング剤技術を耐光性製剤処方として適用することは好ましくない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表平１１−５０９２２３号公報
【特許文献２】特表２００５−５０７８９７号公報
【特許文献３】特表２００２−５３１５２７号公報
【特許文献４】国際公開ＷＯ２０１３／０２２２０１号
【特許文献５】特開２００３−１０４８８７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ラパマイシン又はその誘導体を有効成分とする医薬製剤において、光安定性が向上し、アルミニウム製包装体による密封等による厳密な遮光管理が必須ではない保存利便性に優れた医薬固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、耐光性に優れたラパマイシン又はその誘導体を有効成分とする医薬固形製剤を得るために、該医薬固形製剤中に酸化鉄を分散させることで光照射下における持続的な安定化効果を示すことを見出し、発明を完成させるに至った。すなわち、本願は以下［１］〜［７］の発明を要旨とする。【００１０】
［１］  ラパマイシン又はその誘導体並びに酸化鉄を含有する医薬固形製剤であって、前記酸化鉄が前記医薬固形製剤中に分散して存在した医薬固形製剤。
本発明では、ラパマイシン又はその誘導体を含む固形製剤中に酸化鉄を分散させることで、ラパマイシン又はその誘導体の光照射下における安定性が向上した組成物を調製することができる。ラパマイシン又はその誘導体を含む固形製剤においては、遮光性物質として一般的に知られている酸化チタンを固形製剤中に分散させた場合、光照射下の安定化効果を示さず、むしろラパマイシン又はその誘導体の分解を促進した。ラパマイシン又はその誘導体の光照射下における安定性向上においては、酸化鉄を添加することが非常に重要である。
［２］  前記酸化鉄が、三二酸化鉄及び／又は黄色三二酸化鉄である前記［１］に記載の医薬固形製剤。
該酸化鉄は、医薬品添加物や食品添加物として用いられている酸化鉄であることが好ましい。
［３］  前記酸化鉄の医薬固形製剤中の含有率が０．０１質量％以上２質量％である前記［１］又は［２］に記載の医薬固形製剤。
［４］  ２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類を含有する前記［１］〜［３］の何れか一項に記載の医薬固形製剤。【００１１】
［５］  ラパマイシン又はその誘導体が、抗酸化剤及び２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類を含む固体分散体として医薬固形製剤中に分散しており、前記酸化鉄は該固体分散体との混合物として医薬固形製剤中に分散した前記［１］〜［４］の何れか一項に記載の医薬固形製剤。
本発明の医薬固形製剤は、ラパマイシン又はその誘導体を含む固体分散体と、酸化鉄を混合して調製される。該固体分散体は有効成分及び任意の製剤添加剤を含有する組成物の顆粒体であり、該固体分散体と該酸化鉄が医薬固形製剤中に分散した形状であることが好ましい態様である。
［６］  前記ラパマイシン又はその誘導体を含有する固体分散体が、水溶性セルロース誘導体を含む前記［５］に記載の医薬固形製剤。
前記の固体分散体は、ラパマイシン又はその誘導体と水溶性セルロース誘導体を含む組成物を顆粒体とした態様である事が好ましい。
［７］  前記ラパマイシン又はその誘導体を含有する固体分散体、前記酸化鉄及び滑沢剤が医薬固形製剤中に分散した前記［５］又は［６］に記載の医薬固形製剤。
【発明の効果】
【００１２】
ラパマイシン又はその誘導体は光安定性に乏しく、光照射下において有効成分含量が低下してく物性である。本発明の医薬固形製剤は、光安定性に優れ、厳密な遮光下管理が必ずしも必須ではない保管利便性が向上したラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬固形製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の医薬固形製剤は、ラパマイシン又はその誘導体及び酸化鉄を含む医薬製剤であって、該酸化鉄が医薬固形製剤中に分散して含有していることを特徴とする。すなわち、通常、医薬製剤に酸化鉄を適用させる場合は、フィルムコーティング膜内に分散させて錠剤表層に局在させる製剤が知られている。これに対し、本発明は、該酸化鉄を医薬固形製剤中に分散させることを特徴とする。以下にその詳細について説明する。
【００１４】
本発明は、有効成分としてラパマイシン又はその誘導体を含有する。
ラパマイシン（一般名  シロリムス）は、イースター島の土壌から分離された放線菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  Ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓの代謝産物から単離されたマクロライド骨格を有する化合物である。
【００１５】
ラパマイシン誘導体とは、ラパマイシンを母格として化学修飾を施したもの塩を指す。ラパマイシン誘導体としては、例えば、１６−Ｏ−置換ラパマイシン（例えばＷＯ９４／０２２１３６を参照）、４０−Ｏ−置換ラパマイシン（例えばＵＳ５２５８３８９、ＷＯ９４／０９０１０を参照）、カルボン酸エステル置換ラパマイシン（例えばＷＯ９２／０５１７９を参照）、アミド置換ラパマイシン（例えばＵＳ５１１８６７７を参照）、フッ素置換ラパマイシン（例えばＵＳ５１００８８３を参照）、アセタール置換ラパマイシン（例えばＵＳ５１５１４１３を参照）等が挙げられる。本発明のラパマイシン又はその誘導体は、これらの化合物に限定されるものではないが、適用する好ましい化合物として挙げることができる。
ラパマイシン誘導体としては、ラパマイシンのシクロヘキシル基の４０位ヒドロキシル基がヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、アシルアミノアルキル基及びアミノアルキル基、ヒロドキシ置換アシル基で置換されている４０−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体が好ましい。より好ましいラパマイシンとしては、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)ラパマイシン（エベロリムス）であり、４０−Ｏ−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）である。
【００１６】
本発明のラパマイシン又はその誘導体としては、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、テムシロリムスを用いることが好ましい。
ラパマイシン又はその誘導体は、医薬品として用いることができる品質レベルの化合物を用いることが好ましい。
【００１７】
本発明における酸化鉄は、鉄が酸化された状態にある物質であれば特に限定されない。例えば酸化第一鉄、四酸化三鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黄色酸化鉄等が挙げられる。好ましくは三二酸化鉄又は黄色三二酸化鉄である。これらの酸化鉄は、医薬品用添加剤及び／又は食品用添加剤として認可されているものを用いる事が好ましい。
本発明において、酸化鉄は上記の酸化鉄をそれぞれ単独で用いても良く、２種類以上を併用して用いても良い。
【００１８】
本発明の医薬固形製剤において、酸化鉄の添加量は該医薬固形製剤中における含有率が０．０１質量％以上で用いることが好ましい。好ましくは、０．１質量％以上を用いれば良く、更に好ましくは０．５質量％以上の使用である。酸化鉄は安全上特に問題ないことから、その使用量の上限は特に制限されるものではなく、医薬品として実用可能な使用量において設定されるべきであり、５．０質量％程度が適当である。好ましくは、２．０質量％である。
ラパマイシン又はその誘導体の安定性確保と、医薬品添加剤の現実的な使用量を考慮すると、該医薬固形製剤中における酸化鉄の含有率は０．０１質量％以上で、５質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは０．０１質量％以上で２．０質量％以下であり、更に好ましくは０．１質量％以上で２．０質量％以下であり、０．５質量％以上で２．０質量％以下が殊更好ましい。
酸化鉄は、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、０．０５〜５質量部で用いることが好ましい。０．１〜１質量部で用いることがより好ましい。
【００１９】
本発明における医薬固形製剤とは、経口投与する製剤型であることを示す。該医薬固形製剤としては、例えば、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、錠剤、丸剤等が挙げられる。錠剤としては、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠等が挙げられる。本発明の医薬固形製剤は、錠剤に適用することが好ましい。すなわち、ラパマイシン又はその誘導体を有効成分として含有し、前記酸化鉄並びに適当な製剤用添加剤と共に医薬組成物を成型して成る錠剤であることが好ましい。
【００２０】
本発明の医薬固形製剤において、酸化鉄が医薬固形製剤中に分散して存在する状態とは、酸化鉄が製剤表層だけでなく、少なくともその一部が該医薬固形製剤の内部層に存在しており、且つひとかたまりに局在していない状態である事を指す。
酸化鉄を固形製剤中に分散させる方法としては、例えばラパマイシン又はその誘導体を、酸化鉄及び医薬品製剤として許容される製剤用添加剤とともに混合して造粒し、更に任意の医薬製剤用添加剤を加え混合し、錠剤形に成型する方法が挙げられる。酸化鉄は、ラパマイシン又はその誘導体を含有する造粒物を調製する際に予め添加して混在させていても良く、前記酸化鉄を含まない有効成分を含む造粒物を調製した後に、任意の製剤用添加剤と共に酸化鉄を混合しても良い。また、酸化鉄を含んだ有効成分を含む造粒物を調製した後、更に酸化鉄を任意の製剤用添加剤と共に混合しても良い。これらの製剤調製用の混合物を錠剤形に成型することで、酸化鉄が医薬固形製剤中に分散している状態とすることができる。
【００２１】
本発明においてラパマイシン又はその誘導体を、酸化鉄又は／及び医薬組成物として許容される添加物とともに造粒する方法としては、当該技術分野として用いられる方法であれば特に限定されない。例えば、湿式造粒（押し出し造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒等）や乾式造粒等が挙げられる。
【００２２】
本発明は、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類を前記医薬固形製剤に用いる事が好ましい。該「２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である」とは、２５℃における相対湿度が９５％以下ではほとんど吸湿しない物性であることを示す。本発明は、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類であれば特に限定されずに適用することができる。このような物性の糖類は単糖類、オリゴ糖等において見出すことができ、当業者において低吸湿性の糖類として通常認知されている。
当該２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類としては、糖アルコール又は二糖類が好ましく、マンニトール、乳糖、トレハロース及びマルトースからなる群から選択される１種以上の糖類が好ましい。これらの糖類はそれぞれ単独で用いても良く、２種類以上を併用して用いても良い。乳糖を用いることが特に好ましい。
【００２３】
本発明の医薬固形製剤において、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類を用いる場合の添加量は、該医薬固形製剤中における含有率が０．１質量％以上で用いることが好ましい。好ましくは、１質量％以上を用いれば良い。糖類は安全上特に問題ないことから、その使用量の上限は特に制限されるものではなく、医薬品として実用可能な使用量において設定されるべきであり、９５質量％程度が適当である。好ましくは９０質量％である。
有効成分であるラパマイシン又はその誘導体の適切な含有量の設定と、医薬品添加剤の現実的な使用量を考慮すると、該医薬固形製剤中における酸化鉄の含有率は１質量％以上で、９５質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは１質量％以上で９０質量％以下である。
【００２４】
本発明のより好ましい態様として、抗酸化剤を用いることが挙げられる。抗酸化剤は、ラパマイシン又はその誘導体の酸化を抑制して、有効成分の安定性を持続させるものであれば特に限定されない。このような抗酸化剤としては、ラパマイシン及びその誘導体の安定化効果を示す公知の抗酸化剤を用いることができる。
例えば、亜硝酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、亜硫酸、アルファチオグリセリン、エデト酸、エリソルビン酸、塩酸システイン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、ジクロルイソシアヌール酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、チオグリコール酸、チオリンゴ酸、トコフェロール、ピロ亜硫酸、ブチルヒドロキシアニソール、１，３−ブチレングリコール、ペンタエリトリトールテトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル４−ヒドロキシフェニル）プロピオナート］ベンゾトリアゾール、没食子酸イソプロピル、２−メルカプトベンズイミダゾール、レシチン等が挙げられる。これらの抗酸化剤は、それぞれ単独で用いても良く、２種類以上を併用して用いても良い。
適用する好ましい抗酸化剤としては、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸イソプロピル、レシチンが挙げられる。より好ましくは、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、クエン酸水素二ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、レシチンが挙げられる。
【００２５】
前記抗酸化剤は、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を損なわない程度の量で適宜用いることができる。前記抗酸化剤の添加量は、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し抗酸化剤を０．０００１〜１０質量部で用いることが好ましい。より好ましくは０．０００５〜１．０質量部であり、更に好ましくは０．００１〜１．０質量部である。
【００２６】
本発明のより好ましい態様として水溶性高分子担体を用いることが好ましい。水溶性高分子担体とは、医薬品の添加剤として適用な可能な水溶性高分子担体であれば特に限定されるものではなく、適用することができる。
該水溶性高分子担体としては、例えばセルロース系担体、合成高分子系担体等が挙げられる。セルロース系担体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、セラセフェート、ヒプロメロースフタル酸エステル等が挙げられる。合成高分子系担体としては、ポビドン、マクロゴール、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。前記水溶性高分子担体は、それぞれ単独で用いても良く、併用して用いても良い。
【００２７】
本発明の医薬固形製剤において、前記水溶性高分子担体を用いる場合の添加量は該医薬固形製剤中における含有率が１質量％以上で用いることが好ましい。好ましくは、１０質量％以上を用いれば良い。医薬製剤用添加剤として認可されている水溶性高分子担体であれば安全上、特に問題ないことから、その使用量の上限は特に制限されるものではなく、医薬品として実用可能な使用量において設定されるべきであり、９０質量％程度が適当である。好ましくは８０質量％である。
有効成分であるラパマイシン又はその誘導体の適切な含有量の設定と、医薬品添加剤の現実的な使用量を考慮すると、前記水溶性高分子担体の添加量としては該医薬固形製剤中における含有率として１質量％以上で、９０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは１０質量％以上で８０質量％以下である。
【００２８】
前記水溶性高分子担体として、水溶性セルロース誘導体を用いることが好ましい。該水溶性セルロース誘導体とは、セルロースの水酸基の水素原子の一部を、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシプロピル基、カルボキシメチル基等の置換基で置換した水溶性高分子である。
本発明で使用される水溶性セルロース誘導体としては、医薬品添加剤として許容されるものであることが好ましく、具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、セラセフェート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒプロメロースアセテートスクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルセルロース、並びにこれらのナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステルが挙げられ、最も好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２９】
本発明の医薬固形製剤において、前記水溶性セルロース誘導体を用いる場合の添加量は該医薬固形製剤中における含有率が１質量％以上で用いることが好ましい。好ましくは、１０質量％以上を用いれば良い。医薬製剤用添加剤として認可されている水溶性セルロース誘導体であれば安全上、特に問題ないことから、その使用量の上限は特に制限されるものではなく、医薬品として実用可能な使用量において設定されるべきであり、８０質量％程度が適当である。好ましくは５０質量％である。
有効成分であるラパマイシン又はその誘導体の適切な含有量の設定と、医薬品添加剤の現実的な使用量を考慮すると、前記水溶性セルロース誘導体の添加量としては該医薬固形製剤中における含有率として１質量％以上で、８０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは１０質量％以上で５０質量％以下である。
【００３０】
本発明は、ラパマイシン又はその誘導体溶液に、本発明の効果を妨げない範囲で医薬品製剤を調製するために通常用いられる他の添加剤を含んでいても良い。他の添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、無機塩類、溶剤等を適用しても良い。
賦形剤としては、乳糖、マルトース、マンニトール、スクロース、エリスリトール、ソルビトール、フコース、キシリトール、フルクトース、イノシトール、デンプン等の糖類を挙げることができる。
崩壊剤としては、カルメロース、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。
ｐＨ調整剤としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸等を挙げることができる。これらの酸性添加剤を主成分として、これにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を含んだ緩衝剤を用いても良い。
無機塩類としては塩化カルシウム、塩化ナトリウム、酸化カルシウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。
溶剤としては、通常、水、生理食塩水、５％ブドウ糖又はマンニトール水溶液、水溶性有機溶媒（例えば、グリセロール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、クレモフォア等の単一溶媒又はこれらの混合溶媒）、ポリエチレングリコール類（例えば、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール４０００等）が挙げられる。
これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの他の添加剤は１種のみを用いても良く、２種類以上を用いても良い。当該他の添加剤を用いる場合は、当該医薬固形製剤中において０．０１〜１０質量％の含有率で用いることが好ましい。
【００３１】
本発明の医薬固形製剤は、ラパマイシン又はその誘導体、抗酸化剤及び２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類を含む固体分散体を調製した後、該固形分散体と前記酸化鉄を混合して調製された医薬固形製剤であって、当該医薬固形製剤中において該固形分散体と該酸化鉄がそれぞれ分散している医薬固形製剤であることが好ましい。
該固体分散体とは、ラパマイシン又はその誘導体及び抗酸化剤が互いに均一に、好ましくは分子レベルで混合されて一体となり、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類と混合されて一体化された造粒物を示す。すなわち、当該医薬固形製剤を調製する際に、該固体分散体を予め調製しておき、これと前記酸化鉄並びに任意の医薬製剤用添加剤とを混合して調製する処方工程を採用することが好ましい。
【００３２】
前記固体分散体に適用する抗酸化剤は前述と同義である。その適用量としては、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を損なわない程度の量で適宜用いることができる。好ましい添加量としては、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、抗酸化剤は０．０００１〜１０質量部で用いることが好ましい。より好ましくは０．０００５〜１．０質量部であり、更に好ましくは０．００１〜１．０質量部である。
なお、前記抗酸化剤はラパマイシン又はその誘導体溶液に加えられ、完全に溶解した状態で適用することが好ましい。
【００３３】
前記固体分散体に適用する２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類とは前述と同義である。その適用量としては、ラパマイシン又はその誘導体が１質量部に対し、０．５質量部以上を用いれば良い。好ましくは、１質量部以上を用いれば良く、更に好ましくは２質量部以上の使用である。５質量部以上を用いれば十分量である。本発明において、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類は安全上特に問題ないことから、その使用量の上限は特になく、医薬品として実用可能な使用量において設定されるべきである。
ラパマイシン又はその誘導体の安定性確保と、医薬品添加剤の現実的な使用量を考慮すると、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、当該糖類は０．５〜１００質量部で用いることが好ましい。好ましくは０．５〜５０質量部であり、より好ましくは１〜５０質量部であり、更に好ましくは２〜５０質量部である。
【００３４】
該固体分散体は、ラパマイシン又はその誘導体、抗酸化剤及び２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類を、適当な溶剤に溶解又は懸濁分散させた後、該溶剤を除去することで調製することができる。
固体分散体を調製するための溶剤とは、少なくともラパマイシン又はその誘導体及び抗酸化剤を溶解できる溶剤であれば、特に制限されることなく用いることができる。例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ペンタノール、エチレングリコール、グリセリン、ギ酸、酢酸、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。
これらの溶剤は単独で用いても良く、２種類以上の溶剤を用いた混合溶剤でもよい。本発明は上記の溶剤の使用に限定されるものではないが、適用する好ましい溶剤として挙げることができる。
該溶剤は後に除去することを考慮すると、温和な条件で溜去することが可能である沸点が１２０℃以下の溶剤を用いることが好ましい。例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、へプタン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルが好ましい。
また、本発明で用いる溶剤は、後述する２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類が不溶性又は難溶性の溶剤を用いることが好ましい。したがって、上記の好ましい溶剤において、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、酢酸イソプロピル、酢酸エチルを用いることが特に好ましい。これらの溶剤をそれぞれ単独で用いても良く、併用して用いても良い。
【００３５】
該溶剤の使用量は、ラパマイシン又はその誘導体が完全に溶解すれば良く、適宜、使用量を調整することができる。好ましくはラパマイシン又はその誘導体含有濃度として、１〜１０００ｍｇ／ｍＬ以下の溶剤を調製することであり、好ましくは、１０〜５００ｍｇ／ｍＬの溶剤である。
また溶液調製において、適宜加温を行いラパマイシン又はその誘導体の溶剤を促しても良い。溶液調製時の溶液温度は、特に限定されるものではないが、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を考慮して０〜８０℃で溶液を調製することが好ましい。
【００３６】
前記ラパマイシン又はその誘導体を含有する固体分散体は、水溶性セルロース誘導体を含んだ固体分散体であることが好ましい。すなわち、該水溶性セルロース誘導体を前記のラパマイシン又はその誘導体、抗酸化剤及び２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類の溶解液又は懸濁分散液に共存させて、その後、溶剤を除去することで調製される固体分散体であることが好ましい。この際、水溶性セルロース誘導体は、溶解していても、懸濁分散していても良い。
当該固体分散体に適用できる水溶性セルロース誘導体は、前述と同義である。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステルの使用が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることが、より好ましい。
【００３７】
前記固体分散体に適用する水溶性セルロース誘導体の添加量は、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、０．１質量部以上を用いることが好ましい。より好ましくは、０．５質量部以上を用いることが良い。すなわち、前記水溶性高分子担体は、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を損なわない程度の量で適宜用いることができる。前記安定化剤の添加量としては、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、該水溶性高分子担体は０．１〜５０質量部で用いることが好ましい。より好ましくは０．１〜３０質量部であり、更に好ましくは０．５〜２０質量部である。
なお、前記水溶性高分子担体はラパマイシン又はその誘導体溶液に加えられ、完全に溶解した状態であっても良く、該水溶性高分子担体が懸濁した状態であっても良く、何れの態様で用いても良い。
【００３８】
前記固体分散体は、ラパマイシン又はその誘導体溶液に、本発明の効果を妨げない範囲で医薬品製剤を調製するために通常用いられる他の添加剤を含んでいても良い。例えば、ｐＨ調整剤、無機塩類等を適用しても良い。これらの任意成分である他の添加剤の具体例は前述と同義である。他の添加剤を用いる場合は、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、０．０１〜１０質量部で用いることが好ましい。
なお、前記他の添加剤はラパマイシン又はその誘導体溶液に加えられ、完全に溶解した状態であっても良く、懸濁した状態であっても良く、何れの態様で用いても良い。
【００３９】
前記固体分散体は、ラパマイシン又はその誘導体、抗酸化剤及び２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類、並びに任意の水溶性セルロース誘導体等の他の添加剤を含有する溶解液又は懸濁分散液から、適当な方法で溶剤を除去することで、当該固体分散体を得る事ができる。溶剤の除去の方法として、加熱及び／又は減圧して溶剤を蒸散させる方法が挙げられる。この際、前記溶解液又は懸濁分散液を適当な担体に滴下又は噴霧した後、溶剤を溜去させる方法が効率的であり好ましい。また、乾燥機の中に空気や窒素等の不活性ガスを送風し乾燥させる、通風乾燥によっても固体混合物を得ることができる。
【００４０】
該担体としては、医薬製剤として通常用いられる賦形剤やセルロース類等の高分子担体を用いることが好ましい。なお、該担体も前記固体分散体の構成成分である。
該賦形剤としては、乳糖、マルトース、マンニトール、スクロース、エリスリトール、ソルビトール、フコース、キシリトール、フルクトース、イノシトール、デンプン等の糖類を挙げることができる。
該高分子担体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、セラセフェート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒプロメロースアセテートスクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルセルロース、並びにこれらのナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
【００４１】
該担体としては、賦形剤として用いる糖類を用いることが好ましく、より好ましくは２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類を用いることが好ましい。糖アルコール又は二糖類が好ましく、例えば、マンニトール、乳糖、トレハロース及びマルトースからなる群から選択される１種以上の糖類を担体として用い、前記溶解液又は懸濁分散液を滴下することが好ましい。これらの糖類はそれぞれ単独で用いても良く、２種類以上を併用して用いても良い。
前記担体として２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類を用いる場合、その添加量は、前記の好ましい添加量の一部を担体として用いて良い。すなわち、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、当該糖類は固体分散体中の総量として０．５〜１００質量部で用いることが好ましく、より好ましくは０．５〜５０質量部であり、更に好ましくは１〜５０質量部であり、２〜５０質量部を用いることが殊更好ましい。
【００４２】
本発明の医薬固形製剤は、前記の固体分散体と酸化鉄、並びに任意の医薬製剤用添加剤を混合して医薬組成物を調製し、これを適当な方法で成型することにより医薬固形製剤とすることで調製し得る。任意の医薬製剤用添加剤としては、滑沢剤を用いることで該固体分散体と酸化鉄との適切な混合と、成型を達成することができることから好ましい。適当な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。該滑沢剤を、酸化鉄１質量部に対し０．１〜５質量部で用いることが好ましい。
その他の任意の医薬製剤用添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、無機塩類、溶剤等を適用しても良い。
【００４３】
本発明の医薬固形製剤は、疾患の治療に適用する医薬品として用いられる。適用できる疾患としては、有効成分がラパマイシン又はその誘導体であることから、該有効成分が有する適応疾患であって、例えば、心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜等の移植における拒絶反応の抑制が挙げられる。また、関節炎、リウマチ疾患、全身性エリテマトーデス、多軟骨炎、硬皮症、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン− ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性大腸炎、内分泌性眼病、グレーブス病、結節炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝炎、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎、乾燥性角結膜炎、春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、若年性皮膚筋炎等の自己免疫疾患及び炎症性疾患にも用いることができる。更に、乳癌、腎癌、神経内分泌腫瘍、リンパ増殖性疾患、Ｂ細胞リンパ腺癌、結節性硬化症、増殖性皮膚疾患等の悪性腫瘍や過増殖性疾患等にも用いることができる。これらの疾患に限定されるものではないが、適用する好ましい疾患として挙げることができる。
本発明の医薬固形製剤を用いた医薬品の投与量は、患者の性別、年齢、生理的状態、病態等により当然変更されうるが、例えば成人１日当たり、ラパマイシン又はその誘導体として０．０１〜１００ｍｇ／ｍ2（体表面積）を投与する。この投与量に限定されるものではないが、適用する好ましい投与量として挙げることができる。
【実施例】
【００４４】
以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、本試験例における液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた分析においては、以下の条件にて測定した。
測定カラム：Zorbax Eclipse XDB-C18, Rapid resolution HT, 100mm × 4.6mm, 1.8μm
検出器：紫外吸光光度計（測定波長 278nm）
カラム温度：４５℃
移動相Ａ：０．１％ギ酸，移動相Ｂ：メタノール／アセトニトリル  ＝  ５０／５０
移動相の濃度勾配：【００４５】
【表１】
2017204215.tif 000002
【００４６】
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ【００４７】
［調製例１］
エベロリムス  ３．６ｇをアセトン−エタノール混合液５８０ｇに溶解し、ＤＬ−α−トコフェロール（理研Ｅオイル１０００、理研ビタミン社製）の無水エタノール溶液（７２．７ｍｇ／ｍＬ）１００μＬ、レシチン（大豆製、純正化学社製）のヘキサン溶液（７２７ｍｇ／ｍＬ）１００μＬ、ヒプロメロース（信越化学社製）３６ｇ及び乳糖水和物（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）３．６ｇを加え、スターラーにて撹拌し、流動層造粒の噴霧液とした。
流動層造粒機（ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック社製）に無水乳糖（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）９８ｇを投入し空気にて流動させた後、流動層造粒の噴霧液を噴霧し造粒した。噴霧終了後、引き続き５０分間運転し乾燥させた後、粉体を回収し、造粒物１を得た。【００４８】
［実施例１］
造粒物１  ６００ｍｇ、黄色三二酸化鉄（癸巳化成社製）６．０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）６．０ｍｇをポリエチレン袋に量り取り、振り混ぜた後、単発打錠機にて打錠し（一錠あたり重さ約１００ｍｇ、長径１２ｍｍ、短径約５ｍｍ、厚さ約１．５ｍｍ）、実施例１に係る医薬固形製剤を調製した。【００４９】
［実施例２］
造粒物１  ６００ｍｇ、三二酸化鉄（癸巳化成社製）６．０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）６．０ｍｇをポリエチレン袋に量り取り、振り混ぜた後、単発打錠機にて打錠し（一錠あたり重さ約１００ｍｇ、長径１２ｍｍ、短径約５ｍｍ、厚さ約１．５ｍｍ）、実施例２に係る医薬固形製剤を調製した。【００５０】
［実施例３］
造粒物１  ６００ｍｇ、黄色三二酸化鉄（癸巳化成社製）６．０ｍｇ、三二酸化鉄（癸巳化成社製）６．０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）６．０ｍｇをポリエチレン袋に量り取り、振り混ぜた後、単発打錠機にて打錠し（一錠あたり重さ約１００ｍｇ、長径１２ｍｍ、短径約５ｍｍ、厚さ約１．５ｍｍ）、実施例３に係る医薬固形製剤を調製した。【００５１】
［比較例１］
造粒物１  ６００ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）６．０ｍｇをポリエチレン袋に量り取り、振り混ぜた後、単発打錠機にて打錠し（一錠あたり重さ約１００ｍｇ、長径１２ｍｍ、短径約５ｍｍ、厚さ約１．５ｍｍ）、比較例１に係る医薬固形製剤を調製した。【００５２】
［比較例２］
造粒物１  ６００ｍｇ、酸化チタン（フロイント社製）６．０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）６．０ｍｇをポリエチレン袋に量り取り、振り混ぜた後、単発打錠機にて打錠し（一錠あたり重さ約１００ｍｇ、長径１２ｍｍ、短径約５ｍｍ、厚さ約１．５ｍｍ）、比較例２に係る医薬固形製剤を調製した。【００５３】
［比較例３］
造粒物１  ６００ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）６．０ｍｇをポリエチレン袋に量り取り、振り混ぜた後、単発打錠機にて打錠し（一錠あたり重さ約１００ｍｇ、長径１２ｍｍ、短径約５ｍｍ、厚さ約１．５ｍｍ）、比較例３に係る医薬固形製剤を調製した。【００５４】
［比較例４］
造粒物１  ６００ｍｇ、合成ケイ酸カルシウム（富田製薬社製）６．０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）６．０ｍｇをポリエチレン袋に量り取り、振り混ぜた後、単発打錠機にて打錠し（一錠あたり重さ約１００ｍｇ、長径１２ｍｍ、短径約５ｍｍ、厚さ約１．５ｍｍ）、比較例４に係る医薬固形製剤を調製した。【００５５】
［比較例５］
造粒物１  ６００ｍｇ、タルク（日本タルク社製）６．０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）６．０ｍｇをポリエチレン袋に量り取り、振り混ぜた後、単発打錠機にて打錠し（一錠あたり重さ約１００ｍｇ、長径１２ｍｍ、短径約５ｍｍ、厚さ約１．５ｍｍ）、比較例５に係る医薬固形製剤を調製した。【００５６】
［比較例６］
造粒物１  ６００ｍｇ合成ケイ酸アルミニウム（協和化学工業社製）６．０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）６．０ｍｇをポリエチレン袋に量り取り、振り混ぜた後、単発打錠機にて打錠し（一錠あたり重さ約１００ｍｇ、長径１２ｍｍ、短径約５ｍｍ、厚さ約１．５ｍｍ）、比較例６に係る医薬固形製剤を調製した。【００５７】
［比較例７］
造粒物１  ６００ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業社製）６．０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）６．０ｍｇをポリエチレン袋に量り取り、振り混ぜた後、単発打錠機にて打錠し（一錠あたり重さ約１００ｍｇ、長径１２ｍｍ、短径約５ｍｍ、厚さ約１．５ｍｍ）、比較例７に係る医薬固形製剤を調製した。【００５８】
［比較例８］
造粒物１  ６００ｍｇ、酸化マグネシウム（純正化学工業社製）６．０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）６．０ｍｇをポリエチレン袋に量り取り、振り混ぜた後、単発打錠機にて打錠し（一錠あたり重さ約１００ｍｇ、長径１２ｍｍ、短径約５ｍｍ、厚さ約１．５ｍｍ）、比較例８に係る医薬固形製剤を調製した。【００５９】
［試験例１］
実施例１〜３及び比較例１、２で得られた医薬固形製剤をシャーレ上に置き、２５℃で１０００Ｌｕｘの光照射下で保存した。
保存試験７日後及び１４日後の各医薬固形製剤中のエベロリムスの残存量を液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、各時点におけるエベロリムスの残存率を算出した。なお残存率は以下の式に従い算出した。
エベロリムス残存率（％）＝（各時点におけるＨＰＬＣ測定エベロリムスピーク面積／粉体秤量値）／（保存前（イニシャル）におけるＨＰＬＣ測定エベロリムスピーク面積／粉体秤量値）×１００
結果を表２に示した。【００６０】
【表２】
2017204215.tif 000003
【００６１】
［試験例２］
比較例３〜８で得られた医薬固形製剤をシャーレ上に置きに２５℃で１０００Ｌｕｘの光照射下に保存した。
保存試験６日後及び１４日後の各医薬固形製剤中のエベロリムスの残存量をＨＰＬＣにて測定し、各時点におけるエベロリムスの残存率を算出した。結果を表３に示した。【００６２】
【表３】
2017204215.tif 000004
【００６３】
エベロリムスを含有する医薬製剤は、１０００Ｌｕｘの光照射下にて有効成分の分解反応が進み、エベロリムス含量が低下していくことが知られている。市販されているエベロリムス製剤（アフィニト−ル（登録商標）錠及びサーティカン（登録商標）錠）は、光に対して不安定であることがエベロリムス製剤のインタビューフォームに明記されている。
酸化鉄等の無機系添加剤を用いていない比較例１は、光照射下でエベロリムスの分解が速やかに進行した。すなわち、エベロリムスは光照射下で分解が生じることが示され、これはラパマイシン構造を有する化合物における共通の物性である。
本発明に係る実施例１〜３の医薬固形製剤は、エベロリムスの含有量を維持しており、エベロリムスの光分解を抑制できることが示された。特に黄色三二酸化鉄を用いることが優れた光安定性をもたらすことが示され、黄色三二酸化鉄と三二酸化鉄を併用することでより一層の光安定性を奏することが示された。これに対し、医薬品の遮光剤と知られている酸化チタンを添加した比較例２の医薬固形製剤は、有効成分の光安定性に寄与せず、むしろ分解を促進してしまう傾向が観察された。【００６４】
また、医薬製剤において汎用されている無機系添加剤を用いた医薬固形製剤について、比較例４乃至８を用いてエベロリムスの光安定化効果を検討したものの、光照射保存条件下で、無機系添加剤を用いていない比較例３と同等若しくはそれ以下の有効成分含量であった。
以上の結果から、エベロリムスの光安定性を向上させるためには、酸化鉄系の添加剤が特異的に光安定化効果を奏することが明らかとなり、それ以外の無機系添加剤は、効果なし化、若しくは逆に分解促進をもたらすことが示された。
黄色三二酸化鉄及び三二酸化鉄は、医薬品添加剤事典等に収載されており安全性が保証された添加剤である。したがって本発明は、エベロリムス等のラパマイシン及びその誘導体を有効成分として含む医薬品において、光安定性に優れ且つ、安定性が高い医薬固形製剤を提供することができる。
【国際調査報告】
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2017204215.tif 000007
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