(57)【要約】  本発明は、ＢＭＰシグナル伝達経路に特異的に拮抗する、新規の、優れた低分子化合物に関し、また、これらの化合物は、細胞の成長、分化、増殖、およびアポトーシスをモジュレートするために使用することができ、したがって、炎症、心血管疾患、造血系疾患、がん、および骨形成異常等、特に、進行性骨化性線維形成異常症を含めた、ＢＭＰシグナリングに関連する疾患または病態を処置するのにも、ならびに、細胞分化および／または細胞増殖の調節に有用であり得るので、ＢＭＰシグナル伝達経路に特異的に拮抗し、かつ、予防・治療または実験的適用において、これの経路に作用するためにも使用され得る薬効・薬理学的薬剤の提供に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。                    
2018124001.tif 000109
［式中、
Ｒ１は、Ｈおよび「置換基群Ａ」から選択される基を示す。
Ｒ２は、
Ｈ；
低級アルキル；
「置換基群Ｂ」またはオキソで１乃至３個、置換された低級アルキル；並びに；
「置換基群Ｂ」
から選択される基を示す。
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキル基を示す。    
Ｗは、
フェニレン；
「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換された、フェニレン；
フェニレンとヘテロシクリル基が縮環した２価の基；
「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換された、フェニレンとヘテロシクリル基が縮環した２価の基；
２価のピリジル；
ピリジルとヘテロシクリル基が縮環した２価の基；および、
２価のピラゾリル
から選択される基を示す。
Ｘは、
単結合；
逆の順序の配列も含む「置換基群Ｃ」より選択される基；
低級アルキレン；および
逆の順序の配列も含む「置換基群Ｃ」で置換された低級アルキレン
から選択される基を示す。
Ｒ４は、
Ｈ；
低級アルキル基；
「置換基群Ｂ」、オキソまたは低級アルキルで、１乃至３個、置換された低級アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル基；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基；
ヘテロアリール；
「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、ヘテロアリール；
ヘテロシクリル；および
「置換基群Ｄ」で、１乃至３個置換されたヘテロシクリル；
から選択される基を示し、
Ｒ５は、ＯＨ，低級アルキル、または低級アルコキシを示す。
Ｒ６は、Ｈまたは低級アルキルを示し；
Ｒ７は、Ｈまたは低級アルキルを示し；あるいは、
Ｒ６とＲ７は、一緒になって、
低級アルキレン、または
１つの炭素原子が、−Ｏ−基、−ＮＲ８−基、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−基で置換された、低級アルキレン（ｐは、０、１または２を示す）を示し；
Ｒ８は、Ｈまたは低級アルキルを示し；
「置換基群Ａ」は、
低級アルキル、
低級アルコキシ、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基または
ハロゲンを示し、        
「置換基群Ｂ」は、
ＯＨ基；
−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；
−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ５基；
ハロゲン；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；
Ｃ３−６シクロアルキル；
ハロ低級アルキル；
ヘテロシクリル；
「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたヘテロシクリル；
アリール；
「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換されたアリール；
ピリジル；
「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたピリジル；
低級アルコキシ；
ハロ低級アルコキシ；または；
Ｃ３−６シクロアルキル低級アルコキシ
を示し、
「置換基群Ｃ」は、
−Ｏ−基、
−Ｃ（Ｏ）−基、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−基、
−ＮＲ８−基、
−Ｓ−基、
−Ｓ（Ｏ）−基、
−Ｓ（Ｏ）２−基、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−基または
−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−基を示し；
「置換基群Ｄ」は、
低級アルキル；
「置換基群Ｂ」またはオキソで１乃至３個、置換された低級アルキル；
オキソ；
シアノ；
ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；
−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ５基；
−ＣＯ−低級アルキレン−ＯＨ；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；
ヘテロシクリル；
「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたヘテロシクリル；
Ｃ３−６シクロアルキル；
アリール；
「置換基群Ｂ」、オキソまたはＣＯＯＨで１乃至３個、置換された低級アルキル、あるいは、
「置換基群Ａ」で、１乃至３個置換されたアリール；
を示し、
「置換基群Ｅ」は、
ＯＨ基；
ハロゲン；
低級アルキル；
ハロ低級アルキル；
「置換基群Ｂ」またはオキソで１乃至３個、置換された低級アルキル；
ヘテロシクリル；または
「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換されたヘテロシクリル；
を示す。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈまたはハロゲンである、請求項１の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項３】
Ｒ２が、低級アルキル；「置換基群Ｂ」またはオキソで１乃至３個、置換された低級アルキル；並びに「置換基群Ｂ」から選択される基である、請求項１乃至２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項４】
Ｒ２が、低級アルキル；「置換基群Ｂ」またはオキソで１乃至３個、置換された低級アルキル；Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される基である、請求項１乃至２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈまたはハロゲンである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項６】
Ｗが、フェニレン；「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換されたフェニレン；フェニレンとヘテロシクリル基が縮環した２価の基；２価のピリジン；および２価のピラゾリルから選択される基である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項７】
Ｗが、フェニレン、フェニレンとヘテロシクリル基が縮環した２価の基；２価のピリジン；および２価のピラゾリルから選択される基である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項８】
Ｘが、
単結合；ならびに、
逆の順序の配列も含む、−Ｏ−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−基、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−基、−Ｓ（Ｏ）２−基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−基、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−基；
低級アルキレン；ならびに、
逆の順序の配列も含む、−Ｏ−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−基、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−基、−Ｓ（Ｏ）２−基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−基、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−基で置換された低級アルキレン
から選択される基である、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項９】
Ｘが、単結合；ならびに、逆の順序の配列も含む、−Ｏ−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−基、−Ｓ（Ｏ）２−基、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−基；低級アルキレン；ならびに逆の順序の配列も含む、−Ｏ−基、または−Ｃ（Ｏ）−基で置換された低級アルキレンから選択される基である、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項１０】
Ｒ４が、
Ｈ；
低級アルキル基；
「置換基群Ｂ」、オキソまたは低級アルキルで、１乃至３個、置換された低級アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル基；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基；
ヘテロアリール；
「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、ヘテロアリール；
ヘテロシクリル；および
「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換されたヘテロシクリル
から選択される基である、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項１１】
Ｒ４が、
Ｈ；
低級アルキル基；
「置換基群Ｂ」、オキソまたは低級アルキルで、１乃至３個、置換された低級アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル基；
ヘテロアリール；
「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、ヘテロアリール；
ヘテロシクリル；および
「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換されたヘテロシクリル
から選択される基である、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項１２】
Ｒ４の、「ヘテロシクリル」および「「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換されたヘテロシクリル」の「ヘテロシクリル」が、                          
2018124001.tif 000110
であり、
Ｒ１１が、Ｈまたは「置換基群Ｄ」であり、
Ｙが、−Ｏ−基、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−基であり、ｍおよびｎが、同一又は異なって、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、ｑ、ｒ、ｓおよびｔが、同一または異なって、０、１または２であり、ｑおよびｔは同時に０にはならない、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項１３】
Ｒ５が、ＯＨまたは低級アルキルである、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項１４】
Ｒ６とＲ７が、一緒になって、低級アルキレンである、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項１５】
「置換基群Ａ」が、低級アルキル、シアノまたはハロゲンである、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項１６】
「置換基群Ｂ」が、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換されたアリール、ピリジル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ７基、またはＣ３−６シクロアルキル低級アルコキシである、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項１７】
「置換基群Ｂ」が、ＯＨ基，−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換されたアリール、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルキル低級アルコキシである、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項１８】
「置換基群Ｃ」が、−Ｏ−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−基、−Ｓ（Ｏ）２−基、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−基である、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項１９】
「置換基群Ｃ」が、−Ｏ−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−基、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−基である、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項２０】
「置換基群Ｄ」が、低級アルキル；「置換基群Ｂ」またはオキソで１乃至３個、置換された低級アルキル；オキソ；シアノ；ハロゲン；−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ５基；−ＣＯ−低級アルキレン−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；ヘテロシクリル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたヘテロシクリル；Ｃ３−６シクロアルキル；あるいは、アリールである、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項２１】
「置換基群Ｄ」が、低級アルキル；「置換基群Ｂ」またはオキソで１乃至３個、置換された低級アルキル；ハロゲン；オキソ；シアノ；−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；−ＣＯ−低級アルキレン−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基；ヘテロシクリル；Ｃ３−６シクロアルキル；あるいは；アリールである、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項２２】
「置換基群Ｅ」が、低級アルキル；ハロ低級アルキル；「置換基群Ｂ」またはオキソで１乃至３個置換された低級アルキル；ヘテロシクリル；または、「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換されたヘテロシクリル；である、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項２３】
「置換基群Ｅ」が、低級アルキル；ハロ低級アルキル；またはヘテロシクリル；である、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項２４】
−Ｗ−Ｘ−Ｒ４が一緒になって、                                    
2018124001.tif 000111
であり、Ｒ１１が、Ｈまたは「置換基群Ｄ」である、請求項１乃至２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
【請求項２５】
化合物が、以下の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタノン；
（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
２−メチル−Ｎ−（４−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
２−メチル−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−イソプロピルピぺラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
２−（４−（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−（２−メトシキエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（２−メトシキエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
”Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチルピぺリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピぺリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン  シュウ酸塩；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチルイソインドリン−５−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチル）イソインドリン−５−アミン；
Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
２−メチル−１−（４−（２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
３−シクロプロピル−Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン；
Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−（ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（２−（（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
２−（（４−（２−（（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−アミン；
Ｎ−（４−（４−（（４，４−ジメチルオキセタン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−（オキセタン−３−イルメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシプロパン−２−オール；
１−（７−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（６−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−メトキシプロパン−２−オール；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１−メチルピぺリジン−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（１−メチルピぺリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−アミン；
（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン；
（８−シクロペンチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタノン；
（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
２−メチル−１−（４−（２−（（２−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール；
４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピぺラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−フェネチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
３−（（４−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
２−（（４−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−アミン；
２−（６−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸；
２−（４−（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
Ｎ−（４−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
２−（７−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オール；または
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン。
【請求項２６】
化合物が、以下の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステル。
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
２−メチル−１−（４−（２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−アミン；
４−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−アミン；または
Ｎ−（４−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン。
【請求項２７】
請求項１乃至２６のいずれか１項に記載された化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステルを含む、ＢＭＰシグナル亢進に起因する異所性骨形成、不適応骨形成、進行性骨化性線維形成異常症、後縦靭帯骨化症、黄色靭帯骨化症、前縦靭帯骨化症、小児の高悪性度神経膠腫または正中高悪性度星状細胞腫の治療薬。
【請求項２８】
進行性骨化性線維形成異常症、小児の高悪性度神経膠腫または正中高悪性度星状細胞腫である請求項２７の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＭＰシグナル伝達経路に特異的に拮抗する、新規な、優れた低分子化合物に関し、また、これらの化合物は、細胞の成長、分化、増殖、およびアポトーシスをモジュレートするために使用することができ、したがって、炎症、心血管疾患、造血系疾患、がん、および骨形成異常等、特に、進行性骨化性線維形成異常症を含めた、ＢＭＰシグナリングに関連する疾患または病態を処置するのにも、ならびに、細胞分化および／または細胞増殖の調節に有用であり得るので、ＢＭＰシグナル伝達経路に特異的に拮抗し、かつ、予防・治療または実験的適用において、これの経路に作用するためにも使用され得る薬効・薬理学的薬剤の提供に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＢＭＰおよびＴＧＦ−βシグナル伝達経路は、正常な器官発生およびパターン形成に必須であり、ならびに成熟組織の正常なリモデリングおよび病的なリモデリングにも必須である。ＢＭＰシグナル伝達経路における欠損は、遺伝性出血性毛細血管拡張症、原発性肺高血圧症、若年性家族性ポリポーシス、ならびに散発性腎細胞癌腫および前立腺癌腫を含む、多数の先天性および後天性疾患プロセスの原因として示唆されている。
ＢＭＰシグナル伝達の減衰は、シグナル伝達成分の欠損に関連するある種の疾患状態の要因となり得ることが示唆されているが、いくつかの状況においては、過剰なＢＭＰシグナル伝達は病態発現の原因となり得ることを示唆している（非特許文献1）。
ＢＭＰシグナル伝達を調節する能力は、これらの病状の予防あるいは治療の手段、その研究するための手段、およびこれらの病状の根本的原因を決定するための手段を提供する。【０００３】
（鉄欠乏および慢性疾患の貧血を含む、貧血の処置）
概観のためには、（非特許文献２）を参照のこと。炎症性貧血（慢性疾患の貧血とも呼ばれる）は、慢性感染症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデスおよび慢性関節リウマチ、ならびにキャッスルマン病など）、炎症性腸疾患、がん（多発性骨髄腫を含む）、および腎不全を有する患者において見られ得る。炎症性貧血は、ペプチドホルモンのヘプシジンの不適切な発現によってしばしば引き起こされる。ヘプシジンは、マクロファージの細胞内ストアからの鉄輸送および腸管上皮細胞からの鉄輸送を可能にしている重要なタンパク質の、フェロポーチンの分解を引き起こす。腎不全を有する多くの患者は、エリスロポエチンの欠乏と過剰なヘプシジン発現との組み合わせを有する。ＢＭＰシグナル伝達はヘプシジン発現を誘導し、ならびに、ＢＭＰシグナル阻害剤でのヘプシジン発現の阻害は鉄レベルを増大させる。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、慢性疾患または炎症による貧血および高ヘプシジン状態に関連する貧血の処置に用いられ得る。
種々の病因の炎症性貧血におけるＩＬ−６の上昇、インビボでの慢性的ＩＬ−６投与の影響、およびＩＬ−６欠損げっ歯目が貧血から防護されること（非特許文献２）、炎症性サイトカインＩＬ−６は、炎症性状態におけるヘプシジン発現上昇の本質的原因であると考えられている。ＩＬ−６による肝細胞癌細胞株の刺激は、ヘプシジン発現を誘導するが、一方、ＢＭＰシグナル阻害剤による処置は、ＩＬ−６誘導性ヘプシジン発現を阻害することが示されている（非特許文献３）。さらに、マウスおよびゼブラフィッシュにおける全身的鉄投与は、ＢＭＰ応答性ＳＭＡＤおよび肝臓でのヘプシジン発現を迅速に活性化すること、ならびにＢＭＰ拮抗作用は、効果的にこれらの応答をブロックすることもまた示されている（非特許文献３）。これらのデータは、ヘプシジンおよび循環鉄レベルの鉄媒介性調節および炎症媒介性調節は、ＢＭＰシグナル伝達を必要とすることを示唆する。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、治療的利益のため、種々の状況における鉄の利用可能性を変えるために使用され得る。
本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、（ｉ）食餌療法の鉄または経口の鉄補給（これらは、鉄の静脈内投与よりも安全である）の効能を高め、血清鉄濃度を増大させるため；（ｉｉ）手術前に前もって血液中のヘモグロビン蓄積を高めるか、または自分自身のために手術前に前もって献血することを可能にするため；ならびに（ｉｉｉ）エリスロポエチンおよびその関連物の効能を高めるため、貧血状態において使用され得、これにより、貧血のために投与されるべきエリスロポエチン投与量の低下を可能にしながら、エリスロポエチンの公知の毒性および副作用（高血圧、心血管イベント、および腫瘍増殖）を最小限にし得る。【０００４】
（進行性骨化性線維形成異常症（ＦＯＰ）の処置）
進行性骨化性線維異形成症（Fibrodysplasia ossificans progressiva, FOP）は、骨格筋や腱、靭帯など、通常は骨組織が形成されない軟組織において、異所性に軟骨組織や骨組織が形成される遺伝性疾患である（非特許文献５、６）。本疾患では、異所性骨化が顔面を含む全身で起こり、異所性骨組織と既存の骨組織が癒合して関節の可動域が著しく低下したり、身体の変形が生じたりする（非特許文献５、６）。
ＦＯＰにおける異所性骨化は、成長に伴って慢性的に進行する他に、筋損傷やウイルス感染等により生じるフレアアップと呼ばれる症状を伴って進行する急性の異所性骨化が知られている（非特許文献７）。フレアアップは炎症反応や長期間に渡る痛みを主症状とする膨脹であり、筋損傷を生じるような打撲や転倒、筋肉注射などで誘導される他に、原因が明確でない突発的な例も知られている。ＦＯＰではフレアアップ後に異所性骨組織が形成されることから、生検や手術などの侵襲的医療行為は禁忌とされており、異所性骨組織を外科的に除去することはできない。また、ＦＯＰで形成される異所性骨組織は、正常な軟骨細胞や骨芽細胞によって形成され、正常な骨組織と同様に代謝されているため、薬物等を用いて内科的に異所性骨組織だけを除去することもできない。
現在のところ、ＦＯＰの異所性骨化を抑制するような根本的な治療法は確立されておらず、炎症や痛み等に対する対処療法が行われているのみである。従って、ＦＯＰで形成された異所性骨組織を除去することは極めて困難で、異所性骨化が始まる前に予防的な効果の期待できる薬物の開発が期待されている。
ＦＯＰの責任遺伝子として、骨格筋組織を含む軟組織において異所性骨形成を誘導する骨形成蛋白質（Bone morphogenetic protein, BMP）の受容体の一種をコードするActivin Like Kinase 2（ＡＬＫ２；アクチビン様キナーゼ２）遺伝子が同定された（非特許文献４）。ＡＬＫ２は、Activin A type Receptor 1（ＡＣＶＲ１）と呼ばれる遺伝子と同一である。家族性、および孤発性ＦＯＰ症例から、アミノ酸置換を伴ったＡＬＫ２が見出されている（非特許文献４）。
ヒ卜およびマウスＡＬＫ２は、５０９アミノ酸からなるシグナルペプチドを持つ１回膜貫通型タンパク質で、ＢＭＰと結合する膜貫通型のセリン・スレオニン・キナーゼ受容体として機能する（非特許文献５、６）。Ｎ末端側の細胞外領域でＢＭＰを結合し、細胞内のセリン・スレオニン・キナーゼ部位によって下流の細胞内情報伝達系を活性化する。
ＢＭＰの受容体は、それらの構造と機能から、ＡＬＫ２を含むＩ型受容体と、ＩＩ型受容体の２種類に分類される（非特許文献５、６）。ＩＩ型受容体は、ＢＭＰを結合しなくてもキナーゼ活性を示す構成的活性型酵素である。一方、ＡＬＫ２を含むＩ型受容体は、ＢＭＰと結合しない状態では不活性型の酵素で、ＢＭＰとの結合依存的にキナーゼ活性を示す。これは、ＢＭＰとの結合により、ＩＩ型受容体のキナーゼがＩ型受容体の細胞内ドメインを基質としてリン酸化し、立体構造を変化させてＩ型受容体を活性化するためと考えられている（非特許文献５、６）。
Ｉ型受容体の細胞内領域の特定アミノ酸を置換すると、ＩＩ型受容体非依存的に活性化された構成的活性型受容体となることが知られている（非特許文献５、６）。このＩ型受容体の構成的活性型変異体を過剰発現すると、ＢＭＰ刺激を加えなくても細胞内情報伝達系が活性化される。従って、Ｉ型受容体が、細胞外から細胞内へＢＭＰの情報を伝達する責任分子であると考えられる。
家族性および典型的孤発性ＦＯＰ症例から同定されたＡＬＫ２の変異は、Ａｒｇ２０６がＨｉｓに置換したＲ２０６Ｈ変異体であった（非特許文献４）。これまでにＦＯＰ症例から同定された遺伝子変異は、全てＡＬＫ２の細胞内領域のアミノ酸変異を起こすことが判明している。これらのＦＯＰ症例の変異の多くは、ＡＬＫ２の細胞内領域のＡＴＰ結合領域近傍に集中している（非特許文献８）。
ＦＯＰで同定されたＡＬＫ２変異体を培養細胞に過剰発現させると、ＢＭＰ刺激を加えなくともＢＭＰの細胞内情報伝達系が活性化される（非特許文献９）。そこで、ＦＯＰの治療薬として、ＡＬＫ２のキナーゼに対する低分子阻害薬、遺伝的に変異したＡＬＫ２の発現を特異的に抑制するＲＮＡｉやエクソンスキップ法、ＡＬＫ２受容体の下流の転写因子阻害剤、アクチビン中和抗体、ＡＬＫ２抗体、および、ＢＭＰシグナル阻害による骨芽細胞分化阻害薬などが開発されてきた（特許文献１〜４、及び非特許文献５、６、１０、１１）。
近年、ＢＭＰシグナル阻害作用を有する低分子化合物がいくつか報告されている。例えば、ＷＯ２００９／１１４１８０号（特許文献１）、およびＷＯ２０１４/１３８０８８号（特許文献２）にはピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が、また、ＷＯ２０１５／１４８６５４号（特許文献３）には３、５−ジアリールピリジン誘導体が開示されている。ＦＯＰ治療薬には、フレアアップの一因となる筋損傷のリスクを伴う注射ではなく、経口投与で薬効を示すことが必要であるが、これまでに経口吸収性を示すＢＭＰシグナル阻害薬は、まだ報告がない。また、遺伝的に変異したＡＬＫ２の発現を特異的に抑制するＲＮＡｉ等の核酸系ＦＯＰ治療薬は、効果的な薬物デリバリー法が確立されておらず、ＡＬＫ２の細胞外領域に作用してシグナルを阻害する抗体医薬（特許文献４）やアクチビン中和抗体（非特許文献７）は、ＡＬＫ２シグナル特異的な薬理作用を発現することが期待されるが、ＦＯＰ患者にとってフレアアップを生じるリスクの高い静脈投与が必要であると共に、薬剤の筋肉組織内分布の悪さが懸念される。
上記のように、これまでのＢＭＰシグナル阻害剤の開発においては、薬物動態が問題の一つとなっていたが、本発明における低分子ＢＭＰシグナル阻害剤は経口投与において薬効発現が期待される優れた薬物動態プロファイルを有するものである。本発明では、げっ歯類を用いた薬物動態試験において、高い生物学的利用率（＞９０％）を示す臨床開発候補化合物群が見出されている。
本発明における低分子ＢＭＰシグナル阻害剤は、外傷、筋骨格のストレスまたは炎症に応答した過剰な骨形成を防ぐために、全身に、または、外傷もしくは炎症の領域に効果を集中もしくは限定するため局所的に、投与され得る。
本発明における低分子ＢＭＰ阻害剤は、非常に感染しやすい個体における自発的骨形成を抑えるための慢性的治療として使用され得る。一時的治療は、最も頻繁には外傷と関連して骨腫または病的な骨を発症するＦＯＰ個体において、異常な骨形成を防ぐために、その外傷的出来事の前に、最中に、またはさらに後で施すことによって使用され得る。
本発明における低分子ＢＭＰシグナル阻害剤による一時的治療は、ＦＯＰを有する個体において、必要または緊急の内科的手順または外科的手順（およびさらに、重要な免疫処置および抜歯）の前、最中または直後に使用され得、病的な石灰化を防ぎ得る。他の骨阻害剤、免疫調節薬または抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ、ステロイド、シクロスポリン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、リツキシマブ、エタネルセプト、または類似の薬など）との組み合わせ治療は、上記障害における異所性の骨形成を阻害し、ＢＭＰシグナル阻害剤の有効性を増大させ得る。【０００５】
（靭帯骨化症の処置）
後縦靭帯骨化症（ＯＰＬＬ）、黄色靭帯骨化症（ＯＹＬ）、前縦靭帯骨化症（ＯＡＬＬ）は、全身的因子と局所的因子の関与が報告されており（非特許文献１２）、それらの骨化の過程においてＢＭＰの関与が報告されている（非特許文献１３）。また、ＯＰＬＬ患者組織においてＢＭＰレセプターおよびアクチビンレセプターが高発現していることが報告されている（非特許文献１４、非特許文献１５）
本明細書に記載の化合物などのＢＭＰシグナル伝達の特異的阻害剤は、外傷、筋骨格のストレスまたは炎症に応答した靭帯における骨形成を防ぐために使用され得る。上記化合物はまた、病的な骨の退行を助けるためにも使用され得る。上記ＢＭＰシグナル阻害剤は、全身に、または、外傷もしくは炎症の領域に効果を集中もしくは限定するため局所的に投与され得る。【０００６】
（がんの処置）
過剰なＢＭＰシグナル伝達（これはＢＭＰの過剰発現のために、または逆説的になるが、ＢＭＰＩＩ型受容体発現の欠損の結果として生じ得る（非特許文献１、非特許文献１６）は、腫瘍形成、ある種の固形腫瘍（乳癌、前立腺癌腫を含む）、骨癌腫、肺癌腫および腎臓細胞癌腫の増殖（非特許文献１７）または転移（非特許文献１８）に寄与し得る。また、小児の高悪性度神経膠腫および正中高悪性度星状細胞腫におけるＡＬＫ２の恒常的に活性な変異形態の存在が報告されている（非特許文献１９）。
ＢＭＰ過剰発現、ＢＭＰＩＩ型受容体欠損と関連するＢＭＰ活性の増大、またはＡＬＫ２の恒常的に活性な変異形態の存在によるＢＭＰシグナル増強が病因に寄与する場合、本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤を用いて、ＢＭＰＩ型受容体（リガンドおよびＩＩ型受容体の両方の下流）のレベルでＢＭＰシグナル伝達活性を阻害することは、ＢＭＰシグナル伝達活性を正常化し、そして腫瘍増殖または転移を潜在的に阻害する有効な手段であり得る。
本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、補助的な化学療法または主要な化学療法のいずれかとして、臨床的利益のために、上記腫瘍細胞（ならびに他の腫瘍構成細胞型）の増殖または転移を遅くするかまたは停止させるために使用され得る。同様に、本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤はまた、がんのある種の型（例えば、前立腺癌腫および乳癌などの腺癌）の骨転移性特性を妨げるために使用され得る。加えて、本明細書に記載の化合物は、骨を形成する腫瘍または骨に由来する腫瘍（骨肉種など）のいずれかにおける骨芽細胞活性を阻害するために、（補助的な化学療法または主要な化学療法として）使用され得る。さらに、本明細書に記載の化合物は、破骨活性（ＢＭＰ標的遺伝子のＲＡＮＫＬの働きを介して、ＢＭＰによっても調節される）を阻害するために使用され得、破骨活性は、多発性骨髄腫および他の骨標的腫瘍などの病状において異常に増大する。これらの病状におけるＢＭＰ阻害剤の適用は、腫瘍の関与による骨溶解性病変および骨折の存在を低減し得る。【０００７】
（免疫調節）
ＢＭＰは、炎症性応答または免疫応答を減衰させることが報告されており（非特許文献２０）、これは、個体が感染症（すなわち、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、寄生生物感染またはヒト型結核菌感染）と戦う能力を害し得る。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、したがって、炎症性応答または免疫応答を高め得、このことは、個体がより速く感染症を排除することを可能にし得る。
リンパ球および他の免疫細胞は、それらの細胞表面上にＢＭＰ受容体を発現しており、そして、ＢＭＰは種々の液性および細胞性免疫学的コンパートメントの分化および成熟を調節しているということ、ならびにＢＭＰは成熟した生物において液性および細胞性免疫応答を調節しているということの証拠が増加している。免疫学的に重要な多数のサイトカインの効果について一般に知られているのと同様に、免疫細胞へのＢＭＰシグナルの効果は状況特異的であり得、したがって、ＢＭＰシグナルの効果が、特定のリンパ球集団の分化または機能を増大させるかまたは減少させるかは、経験的に決定されるはずである。本明細書に記載の化合物を用いたＢＭＰ拮抗作用は、治療のために細胞性免疫コンパートメント、先天性免疫コンパートメントもしくは液性免疫コンパートメントの分化を意図的に偏らせるための有効な戦略になり得、または成熟した免疫系において免疫応答を治療上逸脱させるための戦略になり得る。これらの戦略は、細胞性免疫、先天性免疫もしくは液性免疫の先天的障害を標的にし得、または免疫応答が不適切に弱い障害を標的とし得（例えば、他の手段による免疫処置が難しいかもしくは効果がない場合、良好な抗原感作を促進するためのアジュバントとして、または免疫応答が過剰もしくは不適切である場合の障害を標的とし得る（例えば、自己免疫および自己感作）。
本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤阻害剤はまた、いくつかの状況において（すなわち、同種移植術または自己免疫において）、免疫寛容の意図的誘導のために有効であり得る。【０００８】
（病的骨形成の処置）
本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、強直性脊椎炎または他のセロネガティブな脊椎関節症などの炎症性障害における病的骨形成／骨融合を改善させるために使用され得る（上記障害における自己免疫および炎症は、骨形成を刺激する）（非特許文献２１）。上記化合物の適用の一つは、特に脊椎炎または慢性関節リウマチを有する患者において、関節手術後の過剰な骨形成を防ぐ。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤はまた、全身性エリテマトーデス、強皮症、または皮膚筋炎などの疾患において、石灰沈着症（異栄養性軟組織石灰化）を防ぐために使用され得る。
筋肉への鈍的外傷性損傷は、ある種の個体において筋肉内に異常な骨形成を引き起こし得、これによって骨化性筋炎性外傷と呼ばれる障害を生じ得る（非特許文献２２）。頭部外傷および熱傷はまた、異所性の骨形成を誘導し得（非特許文献２３）、これは、患者のリハビリテーションおよび回復を著しく害し得る。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤での処置、必要に応じて上記病状のために通常処方される抗炎症薬（例えば、インドメタシンまたはイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症性薬）を加えた処置は、病的な骨形成を起しやすい個体における病的な骨形成を防ぐために役立ち得、または最近もしくは以前に発症した個体における病変を小さくするかもしくは退行させるために役立ち得る。他の筋肉（心筋を含む）が、損傷または外傷の存在下で骨化を発症するとの記載は非常にまれであるが、本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤による類似の処置は、これらの状況において役立ち得る。【０００９】
（異所性骨形成または不適応骨形成の処置）
ＢＭＰシグナルおよびそれらの転写標的は、初期血管リモデリングおよび中期血管リモデリングならびにメンケベルク血管石灰化疾患およびアテローム性血管疾患の石灰化の原因として示唆されている（非特許文献２４）。ＢＭＰおよびＢＭＰ誘導性骨分化はまた、心臓弁石灰化の原因として示唆されている。生得の心臓弁は、特にかねてから異常である場合、石灰化し得る。典型的な例は、大動脈二尖弁であり、これらの弁は、一般に、狭窄症を導く石灰化を起こす。石灰性大動脈弁狭窄症を有する患者は、しばしば、弁置換のための心臓手術を必要とする。異常な石灰化は、人工器官の血管移植片または心臓弁の機能に有害な影響を及ぼし得る。例えば、人工器官の心臓弁は、狭窄およびしばしば漏出を導く石灰化を起こす。
本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、血管のもしくは弁の石灰性疾患のみを阻害するために使用され得、または、アテローム性疾患、腎性疾患、腎性骨形成異常症もしくは副甲状腺性疾患と組み合わさった血管のもしくは弁の石灰性疾患を阻害するためにも使用され得る。
本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、全身投与もしくは局所投与によって、または人工器官材料もしくは他の移植片への直接的組み込みによって（例えば、移植片または人工器官の全てまたは一部を覆うまたは構成するポリマーを有する混合物中に）、人工器官の血管材料または弁材料の石灰化を阻害するために使用され得る。
いくつかの例において、骨折後の骨折治癒を遅らせること、または不適応な骨形成による機能損傷を防ぐために特定の部位において骨折治癒を意図的に阻害することが望まれる。例えば、骨折が生じたけれども医学的または現実的な理由からすぐに手術を実施できない場合、最終的な手術または治療が実施され得るまで、骨折治癒は、本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤の使用によって一時的に遅延または中止され得る。これは、例えば、骨フラグメントの骨折面相互の適切な位置的関係を保証するために、後で意図的に再骨折させる必要性を抑え得る。処置期間が比較的短い場合、ＢＭＰシグナル阻害剤の中止に際して、正常な骨折治癒プロセスが起こることは予期される。他の場合において、例えば骨折が関節に直接的に影響している場合、少しの量でも新規の骨増殖は機能を害し得る。この場合において、ＢＭＰ活性の全体的または局所的阻害（本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤の全身的送達によって、または局所的移植片もしくはマトリックスからの拡散を介した、本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤の局所的送達によって）は、標的領域において、骨折治癒を阻害するためまたは骨折仮骨を妨げるために使用され得る。【００１０】
（皮膚疾患の処置）
インビトロにおける培養されたケラチノサイトの増殖において、ＢＭＰは、ケラチノサイト増殖を阻害し、分化を促進する（非特許文献２５）。皮膚移植を必要としている患者において（例えば、熱傷の後など）、植皮片は、培養されたケラチノサイトから作製される。ケラチノサイトは、他の動物由来でもあり得るが（異種移植片）、これらは免疫系によって拒絶されるため、単に一時的なものにすぎない。ケラチノサイトは、患者自身に由来し得、かつ、実験室内において細胞シートへと増殖し得る（培養された上皮自家移植片）。患者は、自分自身の体に由来するケラチノサイトを拒絶しない。ケラチノサイト培養物への本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤の添加は、ケラチノサイト増殖を促進するために使用され得、これにより患者はより早く移植片を受け取ることが可能になる。
上皮形成の改善：ＢＭＰ６は皮膚損傷部において高度に発現されており、高レベルのＢＭＰ６は、種々の病因の慢性的なヒトの創傷において検出される（非特許文献２６）。皮膚でＢＭＰ５を過剰に発現しているマウスにおいて、再上皮形成および皮膚創傷の治癒は有意に遅延した（非特許文献２６）上皮形成の改善は、瘢痕形成を低減し得る。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤の表面的投与または全身的投与は、例えば、圧迫潰瘍（褥瘡）または治癒していないかもしくは治癒が不十分である皮膚瘢痕（例えば、末梢血管疾患、真性糖尿病、静脈不全を有する患者における）の処置において、皮膚創傷の上皮形成を高めるために使用され得る。化合物はまた、瘢痕形成を減らすことが予期される。
体毛増殖の促進：頭皮の毛包増殖は３つの期：成長期（増殖期）、退行期（退縮期）、および休止期（静止期）を有するサイクルである。最近の証拠は、ＢＭＰシグナルは休止期から成長期への移行を遅らせていることを示唆している（非特許文献２７）。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤を用いたＢＭＰシグナル伝達の阻害は、休止期を短くし得、成長期にある毛包の数を増大し得る。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、毛包が不十分であるような処置状況または体毛が増殖するよりも高い頻度で失われる場合に、使用され得る。このような状況は、アンドロゲン性脱毛症（男性型脱毛症）、円形脱毛症、および休止期脱毛を含む。
乾癬の処置：乾癬は、炎症性皮膚障害であり、しばしば皮膚外傷ならびにその後の修復および炎症後に生じる（Koebner現象）。マウスの皮膚におけるＢＭＰ６の過剰発現は、乾癬を有する患者で見られるものと類似した皮膚病変を導くことから（非特許文献２８）、ＢＭＰは、乾癬を引き起こす炎症性メカニズムおよびその修復に関与し得る。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、樹立した乾癬を処置するため、または皮膚損傷後に乾癬の発症を防ぐため、表面的にまたは全身的に投与され得る。
角膜瘢痕化の処置：ＢＭＰ６発現は、結膜の瘢痕化に関連する（非特許文献２９）。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、角膜瘢痕化およびその結果としての失明を予防または処置するために使用され得る。【００１１】
（骨粗しょう症の予防あるいは処置）
ＢＭＰＲ１ＡのコンディショナルＫＯマウスにおいて、骨の弾力性と強靭さが増強されており、さらに運動の併用によってより効果的であることが報告されている（非特許文献３０）。またそのメカニズムは、ＢＭＰシグナルの減弱が骨形成におけるコラーゲンのcross-link形成を促進させること、大腿骨へのミネラルの集積を促進させていることと明らかにされている（非特許文献３１）。ＢＭＰシグナル伝達を阻害する本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、骨量・骨密度を増大させるために使用され得る。
また、本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、宇宙での長期滞在を可能にする骨量減少改善薬を供し得る。すなわち、宇宙医学上の課題の一つである微小重力環境における骨量の減少に対し、ＢＭＰシグナル阻害剤投与が有効であるという方向性を与える。また、少子高齢化の進むわが国においては、２０２５年には寝たきり状態の高齢者が２３０万人、その予備軍が２６０万人に達すると予測されている（２０１１年版厚生労働白書）。高齢者の骨量減少防止薬、あるいは骨粗しょう症治療薬に発展し得る。【００１２】
（全身性高血圧の処置）
ＢＭＰ４の注入は、マウスに全身性高血圧を誘導する（非特許文献３２）。血管平滑筋細胞は、種々のＢＭＰリガンドを発現する。ＢＭＰは、電位依存性カリウムチャネルの発現を増大させ、これによって血管平滑筋の収縮を増大させる（非特許文献３３）ＢＭＰシグナル伝達を阻害する本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、血圧を低減するために使用され得る。高血圧を有する患者における血圧の持続的低減は、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳血管障害、および腎不全を防ぐと予期される。本明細書に記載のＢＭＰ阻害剤は、局所的送達を介して（例えば、エアロゾルを介して）肺高血圧症などの、特異的な血管床における高血圧を標的とするために使用され得る。【００１３】
（肺高血圧症の処置）
ＢＭＰシグナル伝達は、肺高血圧症の病因に寄与する。例えば、ＢＭＰ４レベルが低下しているマウスは、肺高血圧症および長期間にわたって低酸素濃度で呼吸することから誘導される肺性血管リモデリングから保護される（非特許文献３４）。さらに、ＩＩ型ＢＭＰ受容体（ＢＭＰＲＩＩ）をコードする遺伝子中の変異は、散発性および家族性肺動脈性肺高血圧を有する患者において頻繁に発見される。ＢＭＰシグナル伝達の低減は、肺高血圧症を引き起こし得ることが予想され得る。しかしながら、Ｙｕらは、ＢＭＰＲＩＩ欠損は、一部のＢＭＰリガンドによるＢＭＰシグナル伝達を逆説的に増大させることを報告し（非特許文献１６）、したがって、本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤を用いたＢＭＰシグナル伝達の増大は、実際は、肺高血圧症の発症に寄与し得る。
本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、肺動脈性肺高血圧のリスクがある患者（例えば、ＢＭＰＲＩＩ変異を有する患者）においてこの疾患の発症を防ぐために、または特発性もしくは後天性肺動脈性肺高血圧を有する患者を処置するために、使用され得る。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤で処置された個体における肺高血圧症の低減は、息切れ、右心室肥大、および右心室不全を低減させると予期される。【００１４】
（心室肥大の処置）
ＢＭＰ１０レベルは、高血圧を有するラットの肥大した心室において増大し、このＢＭＰリガンドは、培養された新生仔ラット心室筋細胞において肥大を誘導する（非特許文献３５）。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤によるＢＭＰ１０シグナル伝達の阻害は、心室肥大を予防／処置し得る。心室肥大は、拡張機能障害によるうっ血性心不全を導き得る。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、うっ血性心不全を予防／処置すると予期される。【００１５】
（血管新生の処置）
加齢黄斑変性症には，萎縮型と滲出型の二種類があり、滲出型は脈絡膜からの新生血管を伴い、網膜下に出血や滲出を生じて急速に進行し視力低下を起こす。原因は、血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：ＶＥＧＦ）などのサイトカインが分泌され，脈絡膜新生血管が誘発されると考えられており、加齢黄斑変性症で眼内に増加したＶＥＧＦを中和することで新生血管の抑制を行う抗ＶＥＧＦ薬療法がおこなわれている。我が国で臨床使用可能な抗ＶＥＧＦ薬は、ＲＮＡアプタマー製剤、ヒト化抗ＶＥＧＦ中和抗体、可溶型デコイ受容体融合タンパク質である。これらの抗ＶＥＧＦ薬は、硝子体内注射を４〜８週間ごとに反復投与することで眼内のＶＥＧＦを著明に減少させ、脈絡膜新生血管を退縮させる結果、視力が改善し、維持することが可能となる。しかし、毎月硝子体注射をしても滲出性変化を完全に消退させることができない症例も存在し、また長期にわたる治療経過中に再発を繰り返して視力が悪化する症例が存在する。ＶＥＧＦ以外にも加齢黄斑変性症の発症，進展に影響する因子は多数あり、その一つにＢＭＰが関与していることが示唆されている。
ＡＬＫ１レセプターを介するシグナルの血管新生への関与が報告され、そのリガンドであるＢＭＰ９によるシグナル伝達活性化が腫瘍増殖における血管の伸長との関係が明らかにされている（非特許文献３６）。これらの知見は、血管新生抑制を作用とする抗がん剤としてのＢＭＰシグナル阻害剤の可能性を示唆するものであり、本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤を用いて、ＢＭＰシグナル伝達を阻害することは、腫瘍増殖または転移を潜在的に阻害する有効な手段であり得る。さらに、滲出型加齢黄斑変性症における血管新生抑制を目的としてＶＥＧＦのみを抑制する治療には限界があり、他の因子を抑制する治療が望まれるなかで、本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、低分子薬剤として局所（点眼など）にまたは全身的に投与され、網膜下の出血や滲出を抑制、その結果としての失明を予防または処置できると予期される。【００１６】
（神経学的障害の処置）
脊髄損傷および神経障害の処置：ＢＭＰは、脊髄損傷後の成体の脊髄における軸索再生の強力な抑制因子である（非特許文献３７）。ＢＭＰ発現は、脊髄挫傷後、損傷部位の周囲の希突起神経膠細胞および神経膠星状細胞において上昇することが報告されている。ＢＭＰシグナル阻害剤であるノギン（noggin）の鞘内投与は、脊髄挫傷後の、運動活性の増強および皮質脊髄路の有意な再増殖を導いた。
ＲＧＭａは脊髄損傷後の軸索増殖および回復ならびにシナプス再形成を阻害し、ＲＧＭａの効果はＲＧＭａに対する抗体によってブロックされる（非特許文献３８）。ＲＧＭａはＢＭＰシグナル伝達を増強し（非特許文献３９）、このことは、ＢＭＰシグナル伝達が、軸索増殖および回復の妨害の原因であり得ることを示唆する。
この考察に基づき、本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、脊髄損傷後の軸索増殖および回復を増強させることが予期される。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、真性糖尿病を含む広範な障害に関連する神経障害を予防／処置すると予期される。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、神経障害に関連する疼痛および運動機能障害のいずれも処置することが予期される。
中枢神経系の炎症に関連する神経学的障害の処置：ＢＭＰ４およびＢＭＰ５は、多発性硬化症およびクロイツフェルト−ヤーコプ病の病変内で検出されている（非特許文献４０）。ＢＭＰはまた、実験的自己免疫脳脊髄炎を有するマウス（多発性硬化症の動物モデル）においても検出されている（非特許文献４１）。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、多発性硬化症を、および中枢神経系の炎症に関連するかまたはＢＭＰシグナルによって媒介される不適応な損傷修復プロセスに関連する他の神経学的障害を、予防または処置するために使用され得る。
痴呆の処置：ＢＭＰシグナル伝達の阻害剤は、マウスの神経前駆細胞における神経発生を促進し得る（非特許文献４２）。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、ニューロンの加速度的損失を伴う種々の神経学的障害（脳血管障害およびアルツハイマー疾患、ならびに他の痴呆を含む）において神経発生を増強するために使用され得る。
記憶および学習の変化：ＢＭＰシグナル伝達は、記憶および認知行動に関与するニューロンの発生および維持において重要な役割を有している。例えば、ＢＭＰシグナル阻害剤であるコーディン（chordin）が欠損しているマウスは、空間学習は向上するが、新規の環境における探査的行動は低下する（非特許文献４３）。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、記憶もしくは学習を変化させるためかもしくは防ぐために使用され得（例えば、麻酔のための健忘もしくは苦痛を引き起こすであろう他の状況においてを含む）、または心的外傷後ストレス障害を防ぐために使用され得る。【００１７】
（動脈硬化症の処置）
多くの証拠は、ＢＭＰリガンドは血管壁において炎症促進性（pro-inflammatory）およびアテローム促進性（pro-atherogenic）であることを示唆している（非特許文献４４）。ＢＭＰ４発現のノックダウンは、炎症性シグナルを減少させ、一方ＢＭＰ阻害剤（例えば、フォリスタチン（follistatin）またはノギン）のノックダウンは、炎症性シグナルを増大させる。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、および他の血管炎に関連する血管炎症を低減するために使用され得る。アテローム性動脈硬化症の減少から、本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、急性冠症候群（狭心症および心臓発作）、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、および他の血管性虚血イベントを減少させると予想される。さらに、アテローム性動脈硬化症が動脈瘤形成の病因に寄与する限りにおいて、本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、動脈瘤形成の進行を遅くするために使用され得、このことは、動脈瘤構造の頻発および血管手術の必要性を低減し得る。
マトリックスリモデリングに影響するＢＭＰおよび多くのＢＭＰ誘導性遺伝子産物は、初期アテローム硬化性病変において過剰に発現されているため、ＢＭＰシグナルは、プラーク形成および進行を促進し得る（非特許文献４５）。アテローム性プラークにおけるＢＭＰシグナル伝達活性は、したがって、不適応な損傷修復の一形態を表し得、または炎症に寄与し得る。ＢＭＰシグナルはまた、徐々に、常在性血管細胞集団または新生血管細胞集団の骨芽細胞様細胞への分化を誘導し得、このことは、血管の初期および中期石灰化を導き得る（非特許文献４６）。石灰性血管疾患または動脈硬化症は、血管進展性の減少ならびに心血管イベントのリスクおよび死亡率の増大に関連し、そして潜在的アテローム硬化性疾患が付随する場合、特に問題である（非特許文献４７）。しかしながら、アテローム硬化性病変および石灰性病変の進行に寄与するシグナルが遮断され得る場合、これらの病変はいずれも退縮し得る（非特許文献４８）。Yuらは、ＢＭＰＩ型受容体活性の阻害剤は、アテローム性プラークおよび血管石灰化の処置に有効であることを見出しており（非特許文献４９）、本明細書に記載のBMPI型受容体活性の阻害剤は、インビボにおいてアテローム性プラークおよび血管石灰化の進行を抑制するために使用され得る。【００１８】
（インビトロおよびインビボにおける、胚細胞および成体幹細胞を含む前駆細胞の増殖、生着および分化）
ＢＭＰシグナルは、前駆細胞集団および幹細胞集団（いくつかの状況においてはさらに組織も）の分化および再生の調節に重要であり、この調節は、分化系列への分化を防ぐ（一方で他の状況では分化を方向づける）。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、（ｉ）インビボまたはインビトロにおいて、幹細胞集団または多能性細胞集団の多能性状態を維持するため；（ｉｉ）インビボまたはインビトロにおいて、幹細胞集団または多能性細胞集団を増殖させるため；（ｉｉｉ）インビボまたはインビトロにおいて、幹細胞集団または多能性細胞集団の分化を方向づけるため；（ｉｖ）インビボまたはインビトロにおいて、幹細胞集団または多能性細胞集団の分化を操作または方向づけるため（単独で、または他処置と組み合わせて、もしくは他の処置と連続してのいずれかで）；ならびに（ｖ）分化細胞集団から多能性集団または前駆体集団への脱分化を調節するため、に使用され得る。
多くの幹細胞系列および前駆体系列は、増殖するか、特異的な組織系列に分化するか、特定の組織型にたどり着きそして統合するか、またはプログラム細胞死を起こすかを決定するためにＢＭＰシグナルを必要とする。しばしば、ＢＭＰシグナルは、増殖因子（bFGF、PDGF、VEGF、HBEGF、PIGF、およびその他）、ソニックヘッジホッグ、ノッチ、およびWntシグナル伝達経路によって提供されるシグナルと相互作用し、上記変化に影響する（非特許文献５０）。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、治療的適用のため、幹細胞（例えば、胚性幹細胞）または組織前駆細胞の特異的系列への分化を方向づけるために使用され得る（非特許文献５１）。または、ある種の細胞集団において、本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、臨床的適用に有効となる十分な数の細胞を製造するために、分化を防ぎ増殖を促進する上で有効であり得る。ＢＭＰシグナル阻害剤と増殖因子またはシグナル伝達分子との的確な組み合わせは、各細胞および組織型に対して非常に特異的であり得る。
例えば、ある種の胚性幹細胞株は、培養されたある種の胚性幹細胞株の分化を阻害し多能性を維持するために、白血病抑制因子（ＬＩＦ）との共培養を必要とする（非特許文献５０）。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤の使用は、ＬＩＦ非存在下において多能性を維持するために用いられ得る。他のＥＳ細胞株は、多能性を維持するために、特定のフィーダー細胞層との共培養を必要とする。単独または他の薬剤と組み合わせにおける本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤の使用は、フィーダー細胞層による汚染が懸念される場合、またはそのＤＮＡもしくはタンパク質成分がヒト治療への細胞の使用を困難にするかもしくは妨げる場合、多能性を維持する上で有効であり得る。
別の例において、いくつかの状況において、培養物中でＬＩＦの休止直前にノギンなどのタンパク質によってＢＭＰシグナルを阻害することは、心筋細胞分化系列への分化を誘導し得る（非特許文献５２）。本明細書に記載の薬理学的ＢＭＰシグナル阻害剤の使用は、類似の（もしそうでないなら、強力な）効果を達成し得る。上記分化細胞は、病的な心筋に治療的に導入され得る。または、そのような処置は、実際は、すでに病的な心筋にたどり着いている生着前駆細胞に対し、より有効であり得る。ＢＭＰシグナルのタンパク質性阻害剤（ノギンなど）による全身的治療は、非常に費用がかかり、かつ複雑な投薬手法を必要とする。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤の全身的または局所的な送達は、ｉｎ  ｓｉｔｕで、上記前駆細胞の分化を機能する心筋細胞へと偏らせ得る。【００１９】
（さまざまな程度での選択性を有する化合物の適用：特定のＢＭＰＩ型受容体を介してＢＭＰシグナル伝達を阻害する化合物、またはＴＧＦ−β、アクチビン受容体を介したシグナル伝達にも影響する化合物）
本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、ＢＭＰ受容体であるＡＬＫ２、ＡＬＫ３、およびＡＬＫ６の活性を阻害する。それらのいくつかは。ＡＬＫ２およびＡＬＫ３を、ＡＬＫ６よりも高い程度まで阻害し、特定のＢＭＰ受容体に対し相対的により高い選択性を有する。ある種の疾患の病因は、ある特定の受容体の、シグナル伝達の機能障害によると考えられ得る。
例えば、進行性骨化性線維形成異常症（FOP）は、異常な（恒常的に活性な）ＡＬＫ２機能によって引き起こされる疾患である（非特許文献４）。また、小児の抗悪性度神経膠腫および正中高悪性度星状細胞種におけるＡＬＫ２の恒常的に活性な変異形態の存在が報告されている（非特許文献１９）。そのような例において、一部のＢＭＰ受容体の機能に特異的に拮抗する本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、毒性もしくは副作用の低減またはより高い有効性という利点、またはそのいずれもの利点を有し得る。
本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤のいくつかは、ＴＧＦ−β、アクチビン受容体シグナル伝達と比較してＢＭＰへの高い程度の選択性を有し得る。他の化合物は、より低い特異性であり得、ＢＭＰシグナル伝達に加えて他の経路も標的にし得る。例えば、腫瘍の処置において、特定の患者の腫瘍の分子フェノタイピングが複数経路の調節障害を示す場合、ＢＭＰシグナル伝達と一つまたはそれより多い上記経路とを阻害する薬剤は、有益な効果（例えば、腫瘍の大きさの減少）を有し得る。【００２０】
（ヒト以外の種における化合物の適用）
本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、当業者によって適切に決定された投与量および投与レジメンの使用によって、被験体（例えば、ヒト、家庭のペット、家畜、または他の動物）を処置するために用いられ得、投与量および投与レジメンのパラメーターは、例えば、処置されるべき障害のタイプおよび程度、被験体の総合的な健康状態、その化合物の治療指数、ならびに投与経路に依存して変わり得る。標準的臨床試験は、本発明の任意の特定の薬学的組成物について、用量および投与頻度を最適化するために使用され得る。使用され得る例示的投与経路としては、経口投与、非経口投与、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、表面投与、頭蓋内投与、眼窩内投与、眼投与、心室内投与、嚢内投与、脊椎内投与、槽内投与、腹腔内投与、鼻内投与、エアロゾルでの投与、または坐剤による投与が挙げられる。【００２１】
（昆虫におけるＢＭＰシグナル伝達の阻害）
本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤のいくつかは、節足動物のＢＭＰ受容体に対し活性を有し得、そしておそらく、脊索動物のＢＭＰ受容体と比較して節足動物のＢＭＰ受容体への選択性も有し得る。節足動物の幼虫または卵におけるＢＭＰシグナル伝達の阻害は、深刻な発達異常を引き起し得、ならびにおそらく、彼らの繁殖能力に障害を生じさせ得る（例えば、ゼブラフィッシュおよびショウジョウバエにおいてこの経路が阻害された場合に観察されるのと同様の背側化を介して）。本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤が、ヒトＢＭＰ受容体と比較して節足動物ＢＭＰ受容体への非常に強い選択性を有する場合、本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤は、明らかに毒性がより低いかまたは環境保護の立場から現時での戦略より安全な、殺虫薬またはペストコントロール剤として使用され得る。
治療法において患者に投与されることに加えて、本明細書に記載のＢＭＰシグナル阻害剤はまた、エクスビボで、患者に移植される細胞および組織ならびに構造的材料を処理するために使用され得る。例えば、上記化合物は、例えば移植術において使用され得る、外植された組織を処理するために使用され得る。
本発明は、目下のところ一般的に記述されているが、以下の実施例を参照することにより、本発明はより容易に理解される。以下の実施例は、単に、本発明の特定の局面および実施形態の例示を目的として含まれるのであり、本発明を制限するとは意図されない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００９／１１４１８０号
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２０１４／１３８０８８号
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２０１５／１４８６５４号
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２０１６／１２１９０８号
【非特許文献】
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【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明者等は、ＢＭＰシグナル伝達経路に特異的に拮抗する作用を有する誘導体の合成とその薬理活性について永年に亘り鋭意研究を行なった結果、既知の化合物とは全く構造を異にする新規な誘導体が優れた作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の新規な誘導体は、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学上許容される塩またはエステルであり、
【化１】
2018124001.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈおよび「置換基群Ａ」から選択される基を示し、
Ｒ２は、Ｈ；低級アルキル；「置換基群Ｂ」またはオキソで、１乃至３個、置換された低級アルキル；並びに；「置換基群Ｂ」から選択される基を示し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキル基を示し、
Ｗは、フェニレン；「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換された、フェニレン；フェニレンとヘテロシクリル基が縮環した２価の基；「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換された、フェニレンとヘテロシクリル基が縮環した２価の基；２価のピリジル；ピリジルとヘテロシクリル基が縮環した２価の基；および、２価のピラゾリルから選択される基を示し、
Ｘは、単結合；逆の順序の配列も含む「置換基群Ｃ」より選択される基；低級アルキレン；および逆の順序の配列も含む「置換基群Ｃ」で置換された低級アルキレンから選択される基を示す。
Ｒ４は、Ｈ；低級アルキル基；「置換基群Ｂ」、オキソまたは低級アルキルで、１乃至３個、置換された低級アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル基；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基；ヘテロアリール；「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、ヘテロアリール；ヘテロシクリル；および「置換基群Ｄ」で、１乃至３個置換されたヘテロシクリルを示し、
Ｒ５は、ＯＨ，低級アルキル、または低級アルコキシを示し、
Ｒ６は、Ｈまたは低級アルキルを示し；
Ｒ７は、Ｈまたは低級アルキルを示し；あるいは、Ｒ６とＲ７は、一緒になって、低級アルキレン、または１つの炭素原子が、−Ｏ−基、−ＮＲ８−基、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−基で置換された、低級アルキレン（ｐは、０、１又は２を示す）を示し；
Ｒ８は、Ｈまたは低級アルキルを示し；
「置換基群Ａ」は、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基またはハロゲンを示し、
「置換基群Ｂ」は、ＯＨ基；ハロゲン、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ５基；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；Ｃ３−６シクロアルキル；ハロ低級アルキル；ヘテロシクリル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたヘテロシクリル；アリール；「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換されたアリール；ピリジル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたピリジル；低級アルコキシ；ハロ低級アルコキシ；または、Ｃ３−６シクロアルキル低級アルコキシを示し、
「置換基群Ｃ」は、−Ｏ−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−基、−ＮＲ８−基、−Ｓ−基、−Ｓ（Ｏ）−基、−Ｓ（Ｏ）２−基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−基または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−基を示し；
「置換基群Ｄ」は、低級アルキル；「置換基群Ｂ」またはオキソで１乃至３個、置換された低級アルキル；オキソ；シアノ；ハロゲン；−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ５基；−ＣＯ−低級アルキレン−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；ヘテロシクリル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたヘテロシクリル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；「置換基群Ｂ」、オキソまたはＣＯＯＨで１乃至３個、置換された低級アルキル、あるいは「置換基群Ａ」で、１乃至３個置換されたアリールを示し、
「置換基群Ｅ」は、ＯＨ基；ハロゲン；低級アルキル；ハロ低級アルキル；「置換基群Ｂ」またはオキソで１乃至３個置換された低級アルキル；ヘテロシクリル；または、「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換されたヘテロシクリルを示す。【００２６】
好適には、
Ｒ１が、Ｈまたはハロゲンであり、【００２７】
Ｒ２が、低級アルキル；「置換基群Ｂ」またはオキソで、１乃至３個、置換された低級アルキル；並びに「置換基群Ｂ」から選択される基であり、更に好適には、低級アルキル；「置換基群Ｂ」またはオキソで、１乃至３個、置換された低級アルキル；Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される基であり、【００２８】
Ｒ３が、Ｈまたはハロゲンであり、【００２９】
Ｗが、フェニレン；「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換されたフェニレン；フェニレンとヘテロシクリル基が縮環した２価の基；２価のピリジル；および２価のピラゾリルから選択される基であり、更に好適には、フェニレン、フェニレンとヘテロシクリル基が縮環した２価の基；２価のピリジル；および２価のピラゾリルから選択される基であり、【００３０】
Ｘが、単結合；ならびに、逆の順序の配列も含む、−Ｏ−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−基、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−基、−Ｓ（Ｏ）２−基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−基、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−基；低級アルキレン；および逆の順序の配列も含む、−Ｏ−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−基、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−基、−Ｓ（Ｏ）２−基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−基、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−基で置換された低級アルキレンから選択される基であり、更に好適には、単結合；ならびに、逆の順序の配列も含む、−Ｏ−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−基、−Ｓ（Ｏ）２−基、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−基；低級アルキレン；および逆の順序の配列も含む、−Ｏ−基、−Ｃ（Ｏ）−基で置換された低級アルキレンから選択される基であり、【００３１】
Ｒ４が、Ｈ；低級アルキル基；「置換基群Ｂ」、オキソまたは低級アルキルで、１乃至３個、置換された低級アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル基；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基；ヘテロアリール；「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、ヘテロアリール；ヘテロシクリル；および「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換されたヘテロシクリルであり、更に好適には、Ｈ；低級アルキル基；「置換基群Ｂ」、オキソまたは低級アルキルで、１乃至３個、置換された低級アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル基；ヘテロアリール；「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、ヘテロアリール；ヘテロシクリル；および「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換されたヘテロシクリルであり、より更に好適には、Ｒ４の、「ヘテロシクリル」および「「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換されたヘテロシクリル」の「ヘテロシクリル」が、
【化２】
2018124001.tif 000003
であり、Ｒ１１が、Ｈまたは「置換基群Ｄ」であり、Ｙが、−Ｏ−基、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−基であり、ｍおよびｎが、同一又は異なって、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、ｑ、ｒ、ｓおよびｔが、同一又は異なって、０、１または２であり（ただし、ｑおよびｔは同時に０にはならない）、【００３２】
Ｒ５が、ＯＨまたは低級アルキルであり、【００３３】
Ｒ６とＲ７が、一緒になって、低級アルキレンであり、【００３４】
「置換基群Ａ」が、低級アルキル、シアノまたはハロゲンであり、【００３５】
「置換基群Ｂ」が、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換されたアリール、ピリジル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ７基、またはＣ３−６シクロアルキル低級アルコキシであり、更に好適には、ＯＨ基，−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換されたアリール、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルキル低級アルコキシであり、【００３６】
「置換基群Ｃ」が、−Ｏ−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−基、−Ｓ（Ｏ）２−基、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−基であり、更に好適には、「置換基群Ｃ」が、−Ｏ−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−基、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−基であり、【００３７】
「置換基群Ｄ」が、低級アルキル；「置換基群Ｂ」またはオキソで１乃至３個、置換された低級アルキル；オキソ；シアノ；ハロゲン；−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ５基；−ＣＯ−低級アルキレン−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；ヘテロシクリル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたヘテロシクリル；Ｃ３−６シクロアルキル；あるいは；アリール であり、更に好適には、低級アルキル；「置換基群Ｂ」またはオキソで１乃至３個、置換された低級アルキル；ハロゲン；オキソ；シアノ；−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ５基；−ＣＯ−低級アルキレン−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；ヘテロシクリル；Ｃ３−６シクロアルキル；あるいはアリールであり、【００３８】
「置換基群Ｅ」が、低級アルキル；ハロ低級アルキル；「置換基群Ｂ」またはオキソで１乃至３個置換された低級アルキル；ヘテロシクリル；または「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換されたヘテロシクリルであり、更に好適には、低級アルキル；ハロ低級アルキル；あるいはヘテロシクリルであり、【００３９】
−Ｗ−Ｘ−Ｒ４が一緒になって、
【化３】
2018124001.tif 000004
であり、Ｒ１１が、Ｈまたは「置換基群Ｄ」である、化合物で表され、【００４０】
好適な個々の化合物としては、
（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタノン；
（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
２−メチル−Ｎ−（４−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
２−メチル−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−イソプロピルピぺラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
２−（４−（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−（２−メトシキエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（２−メトシキエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチルピぺリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピぺリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン  シュウ酸塩；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチルイソインドリン−５−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチル）イソインドリン−５−アミン；
Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
２−メチル−１−（４−（２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
３−シクロプロピル−Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン；
Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−（ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（２−（（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
２−（（４−（２−（（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（８−（２−メトキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−アミン；
Ｎ−（４−（４−（（４，４−ジメチルオキセタン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−（オキセタン−３−イルメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４−（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシプロパン−２−オール；
１−（７−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（６−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−メトキシプロパン−２−オール；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１−メチルピぺリジン−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（１−メチルピぺリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−アミン；
（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン；
（８−シクロペンチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタノン；
（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン；
（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタノン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（オキセタン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
２−メチル−１−（４−（２−（（２−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール；
４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピぺラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−フェネチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
３−（（４−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
２−（（４−（２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（１−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−アミン；
２−（６−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸；
２−（４−（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
Ｎ−（４−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
２−（７−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オール；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
であり、【００４１】
更に好適な化合物は、
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ−（４−（１−（２−メトキシエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
２−メチル−１−（４−（２−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−アミン；
４−（１−（オキセタン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン；
Ｎ−（４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−アミン；および
Ｎ−（４−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン
を挙げることができる。【００４２】
本発明の新規な化合物は、上記より選択される化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルであり、本発明の新規な優れた、ＢＭＰシグナル伝達経路に特異的に拮抗する、疾患の予防剤又は治療剤は、上記より選択される化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する。【００４３】
上記一般式（Ｉ）において、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、「置換基群Ａ」、「置換基群Ｄ」および「置換基群Ｅ」における、「低級アルキル」基とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、より好適には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。【００４４】
Ｒ４の定義における、「「置換基群Ｂ」、オキソまたは低級アルキルで、１乃至３個、置換された低級アルキル」；
Ｒ２、「置換基群Ｄ」および「置換基群Ｅ」の定義における「「置換基群Ｂ」またはオキソで１乃至３個、置換された低級アルキル」；「置換基群Ｄ」の定義における「「置換基群Ｂ」、オキソまたはＣＯＯＨで１乃至３個、置換された低級アルキル」とは、それぞれ、「置換基群Ｂ」、オキソまたは低級アルキルで、１乃至３個、置換された」上記「低級アルキル」基；「置換基群Ｂ」またはオキソで１乃至３個置換された」上記「低級アルキル」および、「置換基群Ｂ」、オキソまたはＣＯＯＨで１乃至３個置換された」上記「低級アルキル」であり、例えば、ＯＨ基、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９基、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ５基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基、後記「ハロゲン」、オキソ基、後記「Ｃ３−６シクロアルキル」、後記「ヘテロシクリル」、「「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された」後記「ヘテロシクリル」、後記「アリール」、「「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換された」後記「アリール」、ピリジル、「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたピリジル、後記「低級アルコキシ」、後記「ハロ低級アルコキシ」、後記「Ｃ３−６シクロアルキル低級アルコキシ」または前記「低級アルキル」で、１乃至３個、置換された、前記「低級アルキル」であり、好適には、ベンジル；フェネチル；３−フェニルプロピル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたベンジル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたフェネチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された３−フェニルプロピル；ピリジルメチル；２−ピリジルエチル；３−ピリジルプロピル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたピリジルメチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された２−ピリジルエチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された３−ピリジルプロピル；ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、２，２−ジハロゲノエチル、２，２，２−トリハロゲノエチル、３，３−ジハロゲノプロピル、３，３，３−トリハロゲノプロピル；オキセタニルメチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたオキセタニルメチル；テトラヒドロフラニルメチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたテトラヒドロフラニルメチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）メチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）メチル；アゼチジン−２−イルメチル；アゼチジン−３−イルメチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたアゼチジン−２−イルメチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたアゼチジン−３−イルメチル；２−アゼチジニルエチル；３−アゼチジニルプロピル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された２−アゼチジニルエチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された３−アゼチジニルプロピル；ピロリジン−２−イルメチル；ピロリジン−３−イルメチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたピロリジン−２−イルメチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたピロリジン−３−イルメチル；２−ピロリジニルエチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された２−ピロリジニルエチル；３−ピロリジニルプロピル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された３−ピロリジニルプロピル；ピペリジン−２−イルメチル；ピペリジン−３−イルメチル；ピペリジン−４−イルメチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたピペリジン−２−イルメチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたピペリジン−３−イルメチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたピペリジン−４−イルメチル；２−ピペリジニルエチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された２−ピペリジニルエチル；３−ピペリジニルプロピル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された３−ピペリジニルプロピル；モルホリン−２−イルメチル；モルホリン−３−イルメチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたモルホリン−２−イルメチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたモルホリン−３−イルメチル；２−モルホリノエチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された２−モルホリノエチル；３−モルホリノプロピル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された３−モルホリノプロピル；２−（モルホリン−２−イル）エチル；２−（モルホリン−３−イル）エチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された２−（モルホリン−２−イル）エチル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された２−（モルホリン−３−イル）エチル；、３−（モルホリン−２−イル）プロピル；３−（モルホリン−３−イル）プロピル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された３−（モルホリン−２−イル）プロピル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された３−（モルホリン−３−イル）プロピル；Ｃ３−６シクロアルキルメチル；２−（Ｃ３−６シクロアルキル）エチル；３−（Ｃ３−６シクロアルキル）プロピル、２−（低級アルコキシ）エチル；３−（低級アルコキシ）プロピル；２−（ハロ低級アルコキシ）エチル；３−（ハロ低級アルコキシ）プロピル；２−（Ｃ３−６シクロアルコキシ）エチル；３−（Ｃ３−６シクロアルコキシ）プロピル；２−（Ｃ３−６シクロアルキル低級アルコキシ）エチル；３−（Ｃ３−６シクロアルキル低級アルコキシ）プロピル；２−ヒドロキシエチル；３−ヒドロキシプロピル；２，３−ジヒドロキシプロピル；ＯＨ基で置換された３−（低級アルコキシ）プロピル；ＯＨ基で置換された３−（ハロ低級アルコキシ）プロピル；カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル；２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブチル、２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブチル、２−オキソ−２−モルホリノエチル、３−オキソ−３−モルホリノプロピル、４−オキソ−４−モルホリノブチルを示し、【００４５】
更に好適には、
ベンジル、フェネチル、「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたベンジル、「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたフェネチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたピリジルメチル、「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された２-ピリジルエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジクロロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、オキセタニルメチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換されたオキセタニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換されたテトラヒドロフラニルメチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）メチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換された（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）メチル、アゼチジン−２−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換されたアゼチジン−２−イルメチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換されたアゼチジン−３−イルメチル、２−アゼチジニルエチル、３−アゼチジニル）プロピル、低級アルキルで、１乃至３個、置換された２−アゼチジニルエチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換された３−アゼチジニルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換されたピロリジン−２−イルメチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換されたピロリジン−３−イルメチル、２−ピロリジニルエチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換された２−ピロリジニルエチル、３−ピロリジニルプロピル、低級アルキルで、１乃至３個、置換された３−（ピロリジニル）プロピル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換されたピペリジン−２−イルメチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換されたピペリジン−３−イルメチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換されたピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジニルエチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換された２−ピペリジニルエチル、３−ピペリジニルプロピル、低級アルキルで、１乃至３個、置換された３−ピペリジニルプロピル、モルホリン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換されたモルホリン−２−イルメチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換されたモルホリン−３−イルメチル、２−モルホリノエチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換された２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、低級アルキルで、１乃至３個、置換された３−モルホリノプロピル、２−（モルホリン−２−イル）エチル、２−（モルホリン−３−イル）エチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換された２−（モルホリン−２−イル）エチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換された２−（モルホリン−３−イル）エチル、３−（モルホリン−２−イル）プロピル、３−（モルホリン−３−イル）プロピル、低級アルキルで、��乃至３個、置換された３−（モルホリン−２−イル）プロピル、低級アルキルで、１乃至３個、置換された３−（モルホリン−３−イル）プロピル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル、２−（Ｃ３−６シクロアルキル）エチル、３−（Ｃ３−６シクロアルキル）プロピル、２−（低級アルコキシ）エチル、３−（低級アルコキシ）プロピル、２−（ハロ低級アルコキシ）エチル、３−（ハロ低級アルコキシ）プロピル、２−（Ｃ３−６シクロアルコキシ）エチル、３−（Ｃ３−６シクロアルコキシ）プロピル、２−（Ｃ３−６シクロアルキル低級アルコキシ）エチル、３−（Ｃ３−６シクロアルキル低級アルコキシ）プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、低級アルキルで、１乃至３個、置換された２−ヒドロキシエチル、低級アルキルで、１乃至３個、置換された３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、ＯＨ基で置換された３−（低級アルコキシ）プロピル、ＯＨ基で置換された３−（ハロ低級アルコキシ）プロピル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−オキソ−２−モルホリノエチル、３−オキソ−３−モルホリノプロピルであり、【００４６】
最も好適には、
ベンジル；フェネチル；低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは／および−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基で置換されたベンジル；ピリジルメチル；２-ピリジルエチル；低級アルキルまたは／およびハロゲンで置換されたピリジルメチル；トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル；オキセタニルメチル；低級アルキルで、１乃至３個、置換されたオキセタニルメチル；テトラヒドロフラニルメチル；低級アルキルで、１乃至３個、置換されたテトラヒドロフラニルメチル；（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）メチル；低級アルキルで、１乃至３個、置換された（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）メチル；ピロリジン−２−イルメチル；ピロリジン−３−イルメチル；低級アルキルで、１乃至３個、置換されたピロリジン−２−イルメチル；低級アルキルで、１乃至３個、置換されたピロリジン−３−イルメチル；ピペリジン−２−イルメチル；ピペリジン−３−イルメチル；ピペリジン−４−イルメチル；低級アルキルで、１乃至３個、置換されたピペリジン−２−イルメチル；低級アルキルで、１乃至３個、置換されたピペリジン−３−イルメチル；低級アルキルで、１乃至３個、置換されたピペリジン−４−イルメチル；モルホリン−２−イルメチル；ピペリジン−３−イルメチル；低級アルキルで、１乃至３個、置換されたモルホリン−２−イルメチル；低級アルキルで、１乃至３個、置換されたモルホリン−３−イルメチル；Ｃ３−６シクロアルキルメチル；２−（Ｃ３−６シクロアルキル）エチル；２−（低級アルコキシ）エチル；３−（低級アルコキシ）プロピル；２−（ハロ低級アルコキシ）エチル；３−（ハロ低級アルコキシ）プロピル；２−（Ｃ３−６シクロアルキル低級アルコキシ）エチル；３−（Ｃ３−６シクロアルキル低級アルコキシ）プロピル；２−ヒドロキシエチル；３−ヒドロキシプロピル；低級アルキルで、１乃至３個、置換された２−ヒドロキシエチル；低級アルキルで、１乃至３個、置換された３−ヒドロキシプロピル；２，３−ジヒドロキシプロピル；ＯＨ基で置換された３−（低級アルコキシ）プロピル；ＯＨ基で置換された３−（ハロ低級アルコキシ）プロピル；カルボキシメチル；カルバモイルメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル；２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル、２−オキソ−２−モルホリノエチルである。【００４７】
Ｗにおける、「フェニレン」とは、−１，４−フェニレン−、−１，３−フェニレン−、−１，２−フェニレンを示し、好適には、−１，４−フェニレン−、−１，３−フェニレン−である。【００４８】
Ｗにおける、「「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換された、フェニレン」とは、「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換された、上記「フェニレン」であり、好適には、２−フルオロ−１，４−フェニレン、２−クロロ−１，４−フェニレン、２−メチル−１，４−フェニレン、２−メトキシ−１，４−フェニレン、２−シアノ−１，４−フェニレン、２，６−ジフルオロ−１，４−フェニレンである。【００４９】
Ｗにおける、「フェニレンとヘテロシクリル基が縮環した２価の基」とは、フェニル基と後記「ヘテロシクリル基」が縮環した２価の基を示し、たとえば、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニル、ベンゾ［ｄ］アゼピン、ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンのような基を挙げることができる。【００５０】
好適には、下記のような基を示す。【００５１】
【化４】
2018124001.tif 000005
【００５２】
Ｗにおける、「「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換された、フェニレンとヘテロシクリル基が縮環した２価の基」とは、「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換された、上記「フェニレンとヘテロシクリル基が縮環した２価の基」を意味し、たとえば、前記「低級アルキル」、後記「低級アルコキシ」または後記「ハロゲン」で、１乃至３個、置換された上記の基をいい、好適には、フッ素、メチル、メトキシで、１個置換されたイソキノリル、キノリル、イソインドリル、ベンゾ［ｄ］アゼピン、ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンのような基を示す。【００５３】
Ｗにおける、「ピリジルとヘテロシクリル基が縮環した２価の基」とは、ピリジル基と後記「ヘテロシクリル基」が縮環した２価の基を示し、たとえば、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジンであり、好適には、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンである。【００５４】
Ｘおよび「置換基群Ｄ」に定義された、ならびに、Ｒ６とＲ７が一緒になって示す、「低級アルキレン」とは、炭素数１乃至６のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を挙げることができ、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンである。【００５５】
Ｘの「逆の順序の配列も含む「置換基群Ｃ」で置換された低級アルキレン」とは、−Ｏ−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−基、−ＮＲ８−基、−Ｓ−基、−Ｓ（Ｏ）−基、−Ｓ（Ｏ）２−基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−基、−ＯＣ（Ｏ）−基、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−基、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−基が、上記の「低級アルキレン」の、末端に、逆の順序の配列も含み、置換した基を示し、好適には、置換基が、「低級アルキレン」の、いずれか一方の末端に、逆の順序の配列も含み、置換した基であり、たとえば、−メチレン−Ｏ−、−Ｏ−メチレン−、−メチレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−メチレン−、−メチレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−メチレン−、−メチレン−ＮＲ８−、−ＮＲ８−メチレン−、−メチレン−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−メチレン−、−メチレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−メチレン−、−メチレン−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−メチレン−、−メチレン−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−メチレン−を示し、好適には、−メチレン−Ｏ−、−Ｏ−メチレン−、−メチレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−メチレン−、−メチレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−メチレン−、−メチレン−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−メチレン−、−メチレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−メチレン−である。【００５６】
Ｒ６とＲ７が、一緒になって示す、「１つの炭素原子が、−Ｏ−基、−ＮＲ８−基、−Ｓ（Ｏ）ｐ−基で置換された、低級アルキレン（ｐは、０、１又は２を示す）」とは、１つの炭素原子が−Ｏ−基、−ＮＲ８−基、−Ｓ（Ｏ）ｐ−基で置換された、シクロアルキル基（ｐは、前記と同意義を示す。）を示し、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基が、たとえば、モルホリノ基、１，４−オキサゼパン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、チオモルホリノ基、１，４−チアゼパン−４−イル基、１−オキシドチオモルホリノ基、１，１−ジオキシドチオモルホリノ基、１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル基、１，１−ジオキシド−１，４−チアゼパン−４−イル基を示し、好適には、モルホリノ基、１，４−オキサゼパン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基、１，４−ジアゼパン−１−イル基、チオモルホリノ基、１，１−ジオキシドチオモルホリノ基を示す。【００５７】
Ｒ４の「ヘテロアリール」とは、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基を示し、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、のような芳香族複素環基を挙げることができ、好適には、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃至７員複素環基を示し、例えばピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基、さらに好適には、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジルである。【００５８】
尚、上記「ヘテロアリール」は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニル、シンノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニルのような基を挙げることができる。【００５９】
Ｒ４の「「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、ヘテロアリール」とは、「置換基群Ｅ」の基で、１乃至３個、置換された、上記「ヘテロアリール」を意味し、たとえば、「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、ピラゾリル；「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、イミダゾリル；「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、オキサジアゾリル；「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、トリアゾリル；「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、オキサゾリル；「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、イソキサゾリル；「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、チアゾリル、および、「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、ピリジルを示し、さらに好適には、「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、ピラゾリル；「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、トリアゾリル；「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、オキサジアゾリル、および「置換基群Ｅ」で、１乃至３個、置換された、チアゾリル、であり、もっとも好適には、低級アルキルで、１乃至３個、置換された、ピラゾリル；ハロ低級アルキルで置換された、ピラゾリル；ヘテロシクリルで置換された、ピラゾリル；「置換基群Ｂ」またはオキソで１乃至３個、置換された低級アルキルで、置換された、ピラゾリル；低級アルキルで置換された、トリアゾリル；ヘテロシクリルで置換された、トリアゾリル；低級アルキルで置換された、オキサジアゾリル；および、低級アルキルで置換された、チアゾリルである。【００６０】
Ｒ４、「置換基群Ｂ」、「置換基群Ｄ」および「置換基群Ｅ」の定義における、「ヘテロシクリル」とは、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む、４乃至１０員複素環基を示し、例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのような、前記「ヘテロアリール」の部分若しくは完全還元型の基を挙げることができ、好適には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、１，４−ジアゼパニルのような基である。
また、上記「ヘテロシクリル」には、他の環とスピロ型で結合した、７乃至１３員環の「ヘテロシクリル」基や、架橋した７乃至１１員環の「ヘテロシクリル」基を含み、この場合には、例えば、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル、１，４−ジアザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−イル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、または、２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−イルであり、更に好適には、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、または、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、である。【００６１】
なお、好適な「ヘテロシクリル」自体として、例えば、下記のような「ヘテロシクリル」を挙げることができる。【００６２】
【化５】
2018124001.tif 000006
（式中、Ｒ１１が、Ｈまたは「置換基群Ｄ」であり、Ｙが、−Ｏ−基、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−基であり、ｍおよびｎが、同一又は異なって、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、ｑ、ｒ、ｓおよびｔが、同一又は異なって、０、１または２である。ただし、ｑおよびｔは同時に０にはならない）。【００６３】
Ｒ４および「置換基群Ｅ」の定義における「「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換されたヘテロシクリル」とは、「置換基群Ｄ」の基が、１乃至３個置換された、上記「ヘテロシクリル」を意味し、好適には、「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、モルホリニル；「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、ピロリジニル；「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、ピペリジル；「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、ピペラジニル；「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、アゼチジニル；「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、１，４−ジアゼパニル；「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル；「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル；「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、または、「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、であり、更に好適には、「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、ピロリジニル；「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、ピペリジル；「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、ピペラジニル；「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、アゼチジニル；「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、１，４−ジアゼパニル；「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル；「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、または、「置換基群Ｄ」で１乃至３個置換された、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、である。【００６４】
「置換基群Ｂ」および「置換基群Ｄ」の定義における、「「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたヘテロシクリル」とは、「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された」上記「ヘテロシクリル」を意味し、好適には、「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された、モルホリニル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された、チオモルホリニル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された、ピロリジニル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された、イミダゾリジニル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された、ピラゾリジニル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された、ピペリジル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された、ピペラジニル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された、アゼチジニル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された、テトラヒドロフラニル；「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された、オキセタニル、および、「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換された、１，４−ジアゼパニル、であり、更に好適には、低級アルキルで、１乃至３個、置換された、ピロリジニル；低級アルキルで、１乃至３個、置換された、ピペリジル；低級アルキルで、１乃至３個、置換された、ピペラジニル；低級アルキルで、１乃至３個、置換された、アゼチジニル；低級アルキルで、１乃至３個、置換された、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル；低級アルキルで、１乃至３個、置換された、テトラヒドロフラニル；低級アルキルで、１乃至３個、置換された、オキセタニル；および、低級アルキルで、１乃至３個、置換された、１，４−ジアゼパニルである。【００６５】
「置換基群Ｂ」および「置換基群Ｅ」の定義における「ハロ低級アルキル」とは、後記「ハロゲン」が、前記「低級アルキル基」に結合した基をいい、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、または、２，２−ジブロモエチルのような基を挙げることができ、好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または２，２−ジフルオロエチルであり、より好適には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または２，２−ジフルオロエチルである。【００６６】
Ｒ３，「置換基群Ａ」、「置換基群Ｂ」、「置換基群Ｄ」および「置換基群Ｅ」の「ハロゲン」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、好適には、弗素原子、塩素原子である。【００６７】
Ｒ４、「置換基群Ｂ」および「置換基群Ｄ」の定義における「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような縮環していてもよい３乃至６員飽和環状炭化水素基を挙げることができ、好適には、シクロプロピル、シクロペンチルである。【００６８】
「置換基群Ｂ」および「置換基群Ｄ」の定義における「アリール」とは、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニルのような炭素数５乃至１４個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。
尚、上記「アリール」は、炭素数３乃至１０個のシクロアルキル基と縮環していてもよく、例えば、２−インダニルのような基を挙げることができる。【００６９】
「置換基群Ｂ」および「置換基群Ｄ」の定義における、「「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換されたアリール」とは、「置換基群Ａ」で１乃至３個、前記「アリール」が置換された基を示し、たとえば、「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換されたフェニル；「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換されたインデニル；「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換されたナフチル；「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換されたフェナンスレニル；「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換されたアントラセニル；「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換された、２−インダニルであり、好適には、「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換されたフェニル；「置換基群Ａ」で１乃至３個、置換されたナフチル；であり、更に好適には、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、あるいは、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基で１乃至３個、置換されたフェニル；ニトロで１個、置換されたフェニルである。【００７０】
Ｒ６、「置換基群Ａ」、および「置換基群Ｂ」の定義における「低級アルコキシ」とは、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、または、tert−ブトキシである。【００７１】
「置換基群Ｂ」の定義における「ハロ低級アルコキシ」とは、前記「ハロ低級アルキル基」が酸素原子に結合した基をいい、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジクロロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシのような基を挙げることができ、好適には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシである。【００７２】
「置換基群Ｂ」の定義における、「置換基群Ａ」で、１乃至３個、置換されたピリジルとは、「置換基群Ａ」が、１乃至３個、置換された、「ピリジル」であり、たとえば、２−メチルピリジル、３−メチルピリジル、４−メチルピリジル、２−アミノピリジル、３−クロロピリジル、３−フルオロピリジルであり、好適には、３−クロロピリジルである。【００７３】
「置換基群Ｂ」の定義における「Ｃ３−６シクロアルキル低級アルコキシ」とは、上記「Ｃ３−６シクロアルキル」が前記「低級アルコキシ」に結合した基を示し、たとえば、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、２−シクロブチルエトキシ、２−シクロペンチルエトキシ、２−シクロヘキシルエトキシであり、好適には、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシであり、更に好適には、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシである。【００７４】
本発明の置換基の種類によっては、幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体を分離したもの、あるいは混合物が包含される。また、本発明化合物は、不斉炭素原子を有する場合があり、これに基づく（Ｒ）体、（Ｓ）体の光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。【００７５】
本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。【００７６】
又、本発明の化合物（Ｉ）は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような塩、さらに、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も、また、結晶多形も、本発明に包含される。【００７７】
「そのエステル」とは、本発明の化合物（Ｉ）は、エステルにすることができるので、そのエステルをいい、そのようなエステルとしては、「水酸基のエステル」と「カルボキシ基のエステル」を挙げることができ、各々のエステル残基が「一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であるエステルをいう。【００７８】
「一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、「水酸基のエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、のようなアルキルカルボニル基、スクシノイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイルのようなアリ−ルカルボニル基、ハロゲノアリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリ−ルカルボニル基、ニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ、【００７９】
一方、「カルボキシ基のエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、前記「低級アルキル基」；トリフルオロメチルのような「ハロゲノ低級アルキル基」；ヒドロキシ「低級アルキル基」；ベンジル、フェネチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された「低級アルキル基」；低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニル基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」を挙げることができる。【００８０】
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定でき、【００８１】
「水酸基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、例えば、ピバロイルオキシメチルのような１−（「脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」；１−（「シクロアルキル」カルボニルオキシ）「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルのような１−（「芳香族アシル」オキシ）「低級アルキル基」等の１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」：メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチルのような（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基：「フタリジル基」：（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル基」：前記「脂肪族アシル基」：前記「芳香族アシル基」であり、一方、「カルボキシ基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、具体的には、メトキシメチル、１−エトキシエチル、のような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのような「アリール」オキシ「低級アルキル基」、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシ低級アルキル基」：メトキシカルボニルメチルのような「低級アルコキシ」カルボニル「低級アルキル基」；１−アセトキシエチルのような「脂肪族アシル」オキシ「低級アルキル基」、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチルのような「シクロアルキル」カルボニルオキシ「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルのような「芳香族アシル」オキシ「低級アルキル基」等のアシルオキシ「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、のような（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル基」；上記「アリール基」；上記「低級アルキル基」；およびカルボキシメチルのような「カルボキシアルキル基」を挙げることができる。【００８２】
「薬理上許容されるエステル」とは、上記「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」をエステル残基とするエステルをいう。
【発明の実施の形態】
【００８３】
本発明の優れた、ＢＭＰシグナル伝達経路に特異的に拮抗する作用を有する誘導体は、以下に記載する方法によって製造することができる。
【００８４】
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、特に記載がない限り、種々の公知の合成法を用いて製造することができる。その際、各工程において、必要に応じた官能基の保護及び脱保護を行うことにより、所望の化合物を得ることができる。官能基の保護及び脱保護は公知の方法、例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版に記載された方法で行うことができる。
【００８５】
各工程において使用できる有機塩基類としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が挙げられる。
【００８６】
各工程において使用できる無機塩基類としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム，炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
【００８７】
各工程において使用できるカルボン酸塩類としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等が挙げられる。
【００８８】
各工程において使用できるアルカリ金属水素化物類としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。
【００８９】
各工程において使用できる金属アルコキシド類としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド、カリウム-tert-ブトキシド等が挙げられる。
各工程において使用できる金属アミド類としては、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
【００９０】
各工程において使用できる有機リチウム類としては、n-ブチルリチウム等が挙げられる。
各工程において使用できる有機酸類としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等が挙げられる。
【００９１】
各工程において使用できる無機酸類としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。
【００９２】
各工程において使用できるルイス酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化スズ、四塩化チタン、チタニウムイソプロポキシド等が挙げられる。
【００９３】
以下に、本発明化合物の代表的な製造法について説明するが、本発明は、以下に限定されるものではない。
【００９４】
【化６】
2018124001.tif 000007
式中、Ｚは脱離基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＷおよびＸは前記と同意義を示す。
Ｚは、通常、求核残基として脱離する基であれば特に限定はないが、好適には、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子；メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシ基；アセトキシ、プロピオニルオキシのようなアルキルカルボニルオキシ基；クロロアセチルオキシ、ジクロロアセチルオキシ、トリクロロアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシのようなハロゲン化アルキルカルボニルオキシ基、メトキシアセチルオキシのような低級アルコキシアルキルカルボニルオキシ基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルオキシのような不飽和アルキルカルボニルオキシ基等の脂肪族アシルオキシ基；ベンゾイルオキシのようなアリ−ルカルボニルオキシ基、２−ブロモベンゾイルオキシ、４−クロロベンゾイルオキシのようなハロゲン化アリ−ルカルボニルオキシ基、２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシ、４−トルオイルオキシのような低級アルキル化アリ−ルカルボニルオキシ基、４−アニソイルオキシのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニルオキシ基、４−ニトロベンゾイルオキシ、２−ニトロベンゾイルオキシのようなニトロ化アリ−ルカルボニルオキシ基等の芳香族アシルオキシ基；トリクロロメチルオキシのようなトリハロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基を挙げることができ、好適には、ハロゲン原子；低級アルカンスルホニルオキシ基；アリ−ルスルホニルオキシ基である。
【００９５】
この製法は、前記反応式に示すように、一般式（ＩＩ）で表されるピリミジン誘導体と一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体とを反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。
この第１製法において用いることのできるピリミジン誘導体（ＩＩ）は、そのピリミジン環２位に、脱離基を有しており、この位置でのアミン誘導体（ＩＩＩ）との置換反応により、目的の化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００９６】
本反応は、無溶媒あるいは反応に不活性な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、トルエン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、１，２−ジメトキシエタン、エチレングリコール、トリフルオロエタノール、酢酸等の溶媒中、にて行われる。場合によっては、有機塩基類、無機塩基類、有機酸類、無機酸類、ルイス酸等を添加することにより反応を促進することができる。また、場合によっては、マイクロ波反応装置を用いてマイクロ波を照射することにより反応を促進することができる。反応温度は反応誘導体の種類や反応条件により室温〜２００℃、好ましくは８０℃〜１５０℃から適宜選択される。反応時間は、使用される試薬、溶媒、反応温度等により変わるが、１０分から３日を要する。
【００９７】
また、本反応は、反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、１，２-ジメトキシエタン、水等の溶媒中、バックワルド・ハートウィグ反応（Buchwald-Hartwig reaction）に代表されるパラジウム触媒を用いるカップリング反応によっても行うことができる。使用されるパラジウム触媒としては、パラジウム（II）アセタート（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）等が挙げられる。場合によっては、無機塩基類やホスフィンリガンドを添加することにより反応を促進することができる。
使用されるホスフィンリガンドとしては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）等が挙げられる。反応は室温から１５０℃で、好ましくは８０℃から１２０℃で行うことができる。場合によっては、マイクロ波反応装置を用いてマイクロ波を照射することにより反応を促進することができる。反応時間は、使用される試薬、溶媒、反応温度等により変わるが、１０分から３日を要する。
【００９８】
また、本反応は、無機塩基類存在下、反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン等の溶媒中、ゴールドバーグ反応（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）に代表される銅触媒を用いるカップリング反応によっても行うことができる。使用される銅触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅が挙げられる。場合によっては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）等のリガンドを添加することにより反応を促進することができる。反応は室温から２００℃で、好ましくは８０℃から１５０℃で行うことができる。反応時間は、使用される試薬、溶媒、反応温度等により変わるが、１時間から３日を要する。
【００９９】
【化７】
2018124001.tif 000008
ここで、ＵはＣＨ又はＮを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは前記と同意義を示す。
【０１００】
この製法は、前記反応式に示すように、一般式（ＩＩ）で表されるピリミジン誘導体と、一般式（ＩＶ）又は（Ｖ）で表されるアミン誘導体とを反応させることにより、本発明化合物（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）を得る方法である。
この第２製法において用いることのできるピリミジン誘導体（ＩＩ）は、そのピリミジン環２位に脱離基を有しており、この位置でのアミン誘導体（ＩＶ）または（Ｖ）との置換反応と、それに次ぐ脱保護反応により、ワンポットで目的の化合物（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）を製造することができる。
本反応は、エタノール、プロパノール等のアルコール類あるいはエチレングリコール等のグリコール類中にて行われる。場合によっては、有機塩基類、無機塩基類、有機酸類、無機酸類、ルイス酸等を添加することにより反応を促進することができる。反応は室温から２００℃で、好ましくは８０℃から１５０℃で行うことができる。場合によっては、マイクロ波反応装置を用いてマイクロ波を照射することにより反応を促進することができる。反応時間は、使用される試薬、溶媒、反応温度等により変わるが、１時間から１日を要する。
【０１０１】
【化８】
2018124001.tif 000009
ここで、Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＷおよびＸは前記と同意義を示し、Ｒは、本発明化合物（Ｉ−３）においては、本発明のＲ４の定義において該当する基を示し、たとえば、Ｒ５基を示し、本発明化合物（Ｉ−４）においては、Ｒ４基自体を示す。
【０１０２】
この製法は、前記反応式に示すように、一般式（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）で表されるアミン誘導体と、一般式（ＶＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体とをアミド化反応に付すことにより、本発明化合物（Ｉ−３）又は（Ｉ−４）を得る方法である。
この第３製法において用いることのできるカルボン酸誘導体（ＶＩＩ）は、遊離カルボン酸又はその反応性誘導体であり、反応性誘導体としては、例えば、酸クロリド等の酸ハライド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等を用いて調製できる活性エステル、酸無水物等が挙げられる。これらの反応性誘導体は市販のものを用いるか、又は常法により製造することができる。
遊離カルボン酸を用いる場合には、反応の際に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤、あるいは１，１’−カルボニルジイミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のカルボン酸活性化剤を用いることが好ましい。
本反応は、反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、酢酸エチル、ピリジン等の溶媒中にて行われる。反応温度は反応誘導体の種類により０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜５０℃から適宜選択される。反応性誘導体の種類によっては有機塩基類あるいは無機塩基類を添加することにより反応を促進することができる。反応時間は、使用される試薬、溶媒、反応温度等により変わるが、１時間から１日を要する。
【０１０３】
【化９】
2018124001.tif 000010
ここで、Ｕ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、ＷおよびＸは前記と同意義を示し、上記上段および中段のＲは、本発明のＲ４の定義において、該当する基、上記下段のＲは、本発明のＲ２の定義において、該当する基を示す。
【０１０４】
この製法は、前記反応式に示すように、一般式（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）で表されるアミン誘導体、あるいは一般式（Ｘ）で表されるピラゾール誘導体を、一般式（ＩＸ）で表される脱離基を有する化合物を用いて置換することにより、本発明化合物（Ｉ−５）、（Ｉ−６）又は（Ｉ−７）を得る方法である。
この第４製法において用いることのできる脱離基を有する化合物（ＩＸ）としては、例えば、アルキルブロミド等のアルキルハライド、対応するアルコール誘導体のスルホン酸エステル、対応するアルコール誘導体のカルボン酸エステル等が挙げられる。これらの化合物は市販のものを用いるか、又は常法により製造することができる。
本反応は、反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル等の溶媒中あるいは無溶媒にて行われる。反応温度は反応誘導体の種類により０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜１００℃から適宜選択される。反応化剤の種類によっては、有機塩基類あるいは無機塩基類を添加することにより反応を促進することができる。反応時間は、使用される試薬、溶媒、反応温度等により変わるが、１時間から３日を要する。
【０１０５】
【化１０】
2018124001.tif 000011
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｕ、ＷおよびＸは前記と同意義を示し、ＲおよびＲ‘は、本発明のＲ２およびＲ４の定義において、相当する基、たとえば、低級アルキルを示す。
【０１０６】
この製法は、前記反応式に示すように、一般式（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）で表されるアミン誘導体、あるいは一般式（Ｘ）で表されるピラゾール誘導体を、一般式（ＩＸ）で表されるエポキシ誘導体によりアルキル化して本発明化合物（Ｉ−８）、（Ｉ−９）又は（Ｉ−１０）を得る方法である。
本反応は、反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール等の溶媒中あるいは無溶媒にて行われる。反応温度は反応誘導体の種類により０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜８０℃から適宜選択される。エポキシ誘導体の種類によっては有機塩基類、ルイス酸あるいは無機塩基類を添加することにより反応を促進することができる。反応時間は、使用される試薬、溶媒、反応温度等により変わるが、１時間から３日を要する。
【０１０７】
【化１１】
2018124001.tif 000012
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、ＷおよびＸは前記と同意義を示し、ＲおよびＲ’は、本発明のＲ４の定義において、相当する基、たとえば、低級アルキルおよび水素原子（ＲおよびＲ’は、同時に水素原子ではない。）を示す。
【０１０８】
この製法は、前記反応式に示すように、一般式（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）で表されるアミン誘導体と一般式（ＸＩＩ）で表されるカルボニル誘導体とを、還元的アミノ化反応に付すことにより、本発明化合物（Ｉ−１１）又は（Ｉ−１２）を得る方法である。
この第６製法において用いることのできるカルボニル誘導体（ＸＩＩ）は、アルデヒド体又はケトン体であり、市販のものを用いるか、又は常法により製造することができる。
本還元的アミノ化反応は、反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、トルエン等の溶媒中にて、アミン誘導体とカルボニル誘導体を反応させ、生成するシッフ塩基を還元することにより行われる。
シッフ塩基の生成は、ルイス酸、有機酸類あるいは無機酸類の存在下、若しくはモレキュラーシーブス等の脱水剤又はジーンスターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを用いて生成する水を除去して行うのが有利である。反応温度は適宜設定されるが、室温から還流下が好ましい。反応時間は、使用される試薬、溶媒、反応温度等により変わるが、１時間から１日を要する。
シッフ塩基の還元は、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド等の金属水素化錯体、ピコリンボラン等のボラン錯体、あるいはギ酸等の還元剤を加えて、−２０℃から加熱還流下で行うことができる。また、ＴＨＦ、メタノール、エタノール等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒を用いて、室温から５０℃で水素添加することにより行うことができる。反応時間は、使用される試薬、溶媒、反応温度等により変わるが、１時間から１日を要する。
【０１０９】
【化１２】
2018124001.tif 000013
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＵおよびＺは前記と同意義を示し、Ｒは、本発明の−Ｘ−Ｒ４の定義において、相当する基を示す。
この製法は、前記反応式に示すように、一般式（ＸＩＩＩ）で表される誘導体と一般式（ＸＩＶ）で表されるボロン酸誘導体とを反応させることにより、本発明化合物（Ｉ−１３）を得る方法である。
この第７製法において、用いることのできるボロン酸誘導体（ＸＩＶ）としては、遊離ボロン酸、あるいはピナコールエステル等のボロン酸エステルが挙げられる。これらのボロン酸誘導体は市販のものを用いるか、又は常法により製造することができる。
本反応は、金属触媒の存在下、反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、トルエン、水等の溶媒中にて行われる。反応は室温から１５０℃で、好ましくは８０℃から１２０℃で行うことができる。場合によっては、マイクロ波反応装置を用いてマイクロ波を照射することにより反応を促進することができる。反応時間は、使用される試薬、溶媒、反応温度等により変わるが、１０分から３日を要する。
本反応で使用される金属触媒としては、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等のパラジウム触媒；テトラキストリフェニルホスフィン）ニッケル（０）等のニッケル触媒；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）等の銅触媒等が挙げられる。場合によっては、無機塩基類、カルボン酸塩類、ホスフィンリガンドを添加することにより反応を促進することができる。使用されるホスフィンリガンドとしては、トリシクロヘキシルホスフィン、トリブチルホスフィン、ＸＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＸａｎｔＰｈｏｓ等が挙げられる。
【０１１０】
【化１３】
2018124001.tif 000014
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、ＷおよびＸは前記と同意義を示し、Ｔは、単結合又は低級アルキレンを、ＤはＨ又は低級アルキルを、Ａは保護基を示す。
【０１１１】
この製法は、前記反応式に示すように、一般式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩＩ）で表される誘導体を脱保護させることにより、本発明化合物（Ｉ−１４）、（Ｉ−１５）又は（Ｉ−１６）を得る方法である。
誘導体（ＸＶ）、（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩＩ）が有する保護基としては、通常、アミノ基を保護できる基であれば限定はないが、好適には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のウレタン型保護基；アセチル基、ベンゾイル基等のアミド型保護基；ベンジル基等のアルキル型保護基が挙げられる。
本反応は、公知の方法、例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第４版に記載された方法で行うことができる。
【０１１２】
【化１４】
2018124001.tif 000015
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｕ、ＷおよびＸは前記と同意義を示し、Ｔは炭素数２以上の低級アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキレン−を示す。
【０１１３】
この製法は、前記反応式に示すように、一般式（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＩＸ）で表される誘導体を脱保護させることにより、本発明化合物（Ｉ−１７）又は（Ｉ−１８）を得る方法である。
誘導体（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＩＸ）が有する保護基としては、通常、水酸基の保護基として使用できるものであれば特に限定はないが、好適には、アセチル基、ベンゾイル基等のエステル型保護基；ベンジル基等のエーテル型保護基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリルエーテル型保護基が挙げられる。
本反応は、公知の方法、例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第４版に記載された方法で行うことができる。
【０１１４】
【化１５】
2018124001.tif 000016
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｕ、ＷおよびＸは前記と同意義を示し、Ｔは、低級アルキレンを示す。
【０１１５】
この製法は、前記反応式に示すように、一般式（ＸＸ）又は（ＸＸＩ）で表される誘導体のカルボキシ基を脱保護させることにより、本発明化合物（Ｉ−１９）又は（Ｉ−２０）を得る方法である。
誘導体（ＸＸ）又は（ＸＸＩ）が有する保護基としては、通常、カルボキシ基の保護基として使用できるものであれば、特に限定はないが、好適には、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のエステル型保護基が挙げられる。
本反応は、公知の方法、例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第４版に記載された方法で行うことができる。
【０１１６】
【化１６】
2018124001.tif 000017
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＷおよびＸは前記と同意義を示し、Ｒは本発明のＲ２の定義において、該当する基を示す。
【０１１７】
この製法は、前記反応式に示すように、一般式（Ｘ）で表されるピラゾール誘導体と、一般式（ＸＸＩＩ）で表されるアルコール誘導体との脱水縮合反応により、本発明化合物（Ｉ−７）を得る方法である。
この第１１製法において用いることのできるアルコール誘導体（ＸＸＩＩ）は、市販のものを用いるか、又は常法により製造することができる。
本反応は、反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル等の溶媒中、光延反応に代表されるアゾジカルボン酸誘導体とホスフィン誘導体を用いる脱水縮合反応によって行うことができる。使用されるアゾジカルボン酸誘導体としては、ジエチル  アゾジカルボキシラート、ジイソプロピル  アゾジカルボキシラート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシラート、ジメチル  アゾジカルボキシラート、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等が、使用されるホスフィン誘導体としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン等が挙げられる。反応は０℃から１２０℃、好ましくは室温から１００℃で行われる。反応時間は、使用される試薬、溶媒、反応温度等により変わるが、１時間から３日を要する。
また、本反応は、反応に不活性な溶媒、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル等の溶媒中、角田試薬に代表されるホスホラン誘導体を用いても行うことができる。使用されるホスホラン誘導体としては、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホラン等が挙げられる。反応は０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃で行われる。反応時間は、使用される試薬、溶媒、反応温度等により変わるが、１時間から７日間を要する。
【０１１８】
本発明の新規な誘導体は、優れた、ＢＭＰシグナル伝達経路に特異的に拮抗する作用を有し、且つ、毒性もないので、ＢＭＰシグナリングに関連する疾患または病態の予防剤及び治療剤として有用である。
【０１１９】
本発明の化合物（Ｉ）の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げることができ、これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１２０】
その使用量は症状、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、３０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、２０ｍｇ／ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、１０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、３ｍｇ／ｋｇ体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
【０１２１】
以下に、実施例及び製造例及び試験例をあげて本発明を更に具体的に説明する。
（実施例）
【０１２２】
本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物の製造法を製造例として説明する。
【０１２３】
以下の実施例においては下記略号を使用する場合がある。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計
ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化法を用いた質量分析
［Ｍ＋Ｈ］＋、［Ｍ＋Ｎａ］＋、［Ｍ＋２Ｈ］２＋：分子イオンピーク
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定
【０１２４】
製造例１
ニコチン酸メチル（16.0 g）、2-クロロ-4-メチルピリミジン（15.0 g）及びTHF（179 mL）の混合物に、窒素雰囲気下、内温を‐30℃程度に保ちながら1.3 M リチウムヘキサジシラジド‐THF溶液（179 mL）を滴下し、‐30℃で30分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製した後、メチル tert-ブチルエーテルから固化して2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-(ピリジン-3-イル)エタン-1-オン（19.2 g）を橙色固体として得た。
【０１２５】
製造例２
2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-(ピリジン-3-イル)エタン-1-オン（製造例１、54.5 g）、DMF ジメチルアセタール（33.4 g）、トルエン（1.4 L）及び酢酸（16.8 g）の混合物を110℃で1時間撹拌し、DMF ジメチルアセタール（6.7 g）を加えた後、110℃で50分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にエタノール（440 mL）を加え、氷冷下で酢酸（16.8 g）及びヒドラジン一水和物（11.7 g）を順次加えた後、氷冷下で40分間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、室温で1時間撹拌した後、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄して2-クロロ-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（44.5 g）を黄褐色固体として得た。
【０１２６】
製造例３
2-クロロ-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例２、5.0 g）、DMF（50 mL）、ヨードエタン（1.72 mL）、炭酸カリウム（5.36 g）の混合物を60℃で3.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-酢酸エチル）で精製して2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（2.17 g）を淡黄色粉末として得た。
【０１２７】
製造例１５
4-(3-ヨード-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン（合成文献1、2.00 g）、ブロモエタン（2.48 g）、炭酸カリウム（0.75 g）及びDMF（20 mL）の混合物を50℃で5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（600 mL)及び飽和食塩水（300 mL)を加えて分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、組成比が1：2の4-(1-エチル-5-ヨード-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン及び4-(1-エチル-3-ヨード-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジンの混合物（2.21ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１２８】
製造例１７
2-クロロ-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例２、1.0 g）、2,2-ジメチルオキシラン（3.5 mL）及びDMF（3.5 mL）の混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を窒素気流下で乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して1-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール（497 mg）を淡褐色泡状物として得た。
【０１２９】
製造例１８
2-クロロ-5-ニトロピリジン（158 mg）、tert-ブチル 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート（JW Pharmaceutical製、212 mg）、炭酸カリウム（166 mg）及び1,4-ジオキサン（5 mL）の混合物を120℃で撹拌した。LC/MSにて原料の消失を確認した後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-酢酸エチル）で精製してtert-ブチル 3-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート（280 mg）を黄色粉末として得た。
【０１３０】
製造例１９
濃硫酸（3.2 mL）に1-ベンジル-4-イソプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（合成文献2、1.52 g）とアセトニトリル（0.74 mL）の混合物を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷水と炭酸ナトリウムを順次加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム-メタノール）で精製してN-(2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)プロパン-2-イル)アセトアミド（808 mg）を淡黄色固体として得た。
【０１３１】
製造例２０
N-(2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)プロパン-2-イル)アセトアミド（製造例１９、806 mg）、5% Pd/C（160 mg）及びエタノール（10 mL）の混合物を、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にエタノール（10 mL）、酢酸（0.5 mL）及び5% Pd/C（160 mg）を順次加え、水素雰囲気下、室温で4日間撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム-メタノール）で精製してN-(2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-イル)アセトアミド（233 mg）を無色固体として得た。
【０１３２】
製造例２１
4-フルオロニトロベンゼン（0.2 mL）、N-(4-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド（合成文献3、295 mg）、炭酸カリウム（313 mg）及びN-メチルピロリドン（3 mL）の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を放冷後、水を加え、生成した固体をろ取した後、水で洗浄した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた黄色粉末をヘキサンで洗浄してN-(4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド（393 mg）を黄色粉末として得た。
【０１３３】
製造例２２
N-(1-ベンジル-4-エチルピペリジン-4-イル)アセトアミド（合成文献4、1.392 g）、5% Pd/C（280 mg）、エタノール（14 mL）の混合物を、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣にエタノール（14 mL）、酢酸（0.7 mL）及び5% Pd/C（280 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテル中で固化させてN-(4-エチルピペリジン-4-イル)アセトアミド（1.018 g）を無色粉末として得た。
N-(4-エチルピペリジン-4-イル)アセトアミド（549 mg）、4-フルオロニトロベンゼン（0.2 mL）、炭酸カリウム（573 mg）及びN-メチルピロリドン（6 mL）の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を放冷後、水を加え、生成した固体をろ取した後、水で洗浄した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた黄色粉末をヘキサンで洗浄してN-(4-エチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド（342 mg）を黄色粉末として得た。
【０１３４】
製造例２４
tert-ブチル 4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシラート（JW Pharmaceutical製、500 mg）、パラホルムアルデヒド（560 mg）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（1.95 g）、1,2-ジクロロエタン（10 mL）及び酢酸（0.5 mL）の混合物を70℃で4時間撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にトリフルオロ酢酸（3.5 mL）を加え、混合物を室温で30分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に炭酸カリウム（2.21 g）、4-フルオロニトロベンゼン（621 mg）及びDMF（20 mL）を加え、100℃で14時間撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-酢酸エチル）で精製してN,N,4-トリメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-アミン（263 mg）を黄色固体として得た。
【０１３５】
製造例２５
4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（310 mg）、ジクロロメタン（10 mL）、ジイソブチルエチルアミン（576 mg）及びtert-ブチル 4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート（東京化成工業製、360 mg）の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-酢酸エチル）で精製してtert-ブチル 4-((N-メチル-4-ニトロフェニル)スルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート（531 mg）を無色粉末として得た。
【０１３６】
製造例２６
2,2-ジフルオロエタノール（2 mL）と60% 水素化ナトリウム（76 mg）の混合物を室温で1時間撹拌した後、1-(2-ブロモエチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン（合成文献5、200 mg）を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物に氷水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製して1-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン（202 mg）を淡褐色油状物として得た。
【０１３７】
製造例２８
4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン（合成文献6、200 mg）および2,2-ジメチルオキシラン（3.6 mL）の混合物を、65℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン-酢酸エチル）で精製して2-メチル-1-(4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール（160 mg）を黄色固体として得た。
【０１３８】
製造例２９
4-ニトロ-1H-ピラゾール（1.5 g）、tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート（東京化成工業製、2.3 g）、トリフェニルホスフィン（4.35 g）及びTHF（50 mL）の混合物に1.9N ジイソプロピル アゾジカルボキシラート-トルエン溶液（8.7 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に塩化マグネシウム（3.15 g）を加えた後、60℃で2時間撹拌し、放冷後、ろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン-酢酸エチル）で精製してtert-ブチル 3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート（5.6 g）を固体として得た。
tert-ブチル 3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート（4.0 g）とメタノール（80 mL）の混合物に4N 塩酸-ジオキサン溶液（38 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄して1-(アゼチジン-3-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール塩酸塩（1.62 g）を無色固体として得た。
1-(アゼチジン-3-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール塩酸塩（200 mg）、2,2-ジメチルオキシラン（2.6 mL）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（569 mg）及びメタノール（0.5 mL）の混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して2-メチル-1-(3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパン-2-オール（310 mg）を淡黄色油状物として得た。
【０１３９】
製造例３０
1,2-フェニレンビス(エタン-2,1-ジイル)ジメタンスルホナート(合成文献7、0.525 g)、シクロプロピルアミン（0.57 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にジクロロメタンを加えた後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して3-シクロプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン（0.16 g）を得た。
【０１４０】
製造例３１
3-シクロプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン（製造例３０、160 mg）、トリフルオロ酢酸（0.52 mL）及び酢酸（0.040 mL）の混合物に、氷冷下、内温を10℃以下に保持しながら硫酸（0.018 mL）及び60% 硝酸（0.039 mL）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、氷水を加え、4N 水酸化ナトリウム水溶液を滴下してpH9に調整した。生成物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して3-シクロプロピル-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン（149 mg）を得た。
【０１４１】
製造例３２
5-ニトロイソインドリン（合成文献8、100 mg）、3-オキセタノン（44 mg）、酢酸（0.2 mL）及び1,2-ジクロロエタン（1.8 mL）混合物に、80℃で2-ピコリンボラン（78 mg）をゆっくりと加えた後、反応混合物を80℃で10分間撹拌した。生成物をジクロロメタンに抽出し、有機層を水洗浄した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して5-ニトロ-2-(オキセタン-3-イル)イソインドリン（26 mg）を得た。
【０１４２】
製造例３３
5-ニトロイソインドリンの代わりに4-(4-ニトロフェニル)ピペリジン（合成文献37）を用い、製造例３２と同様にして4-(4-ニトロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジンを得た。
【０１４３】
製造例３４
N-(4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド（製造例２１、389 mg）、5% Pd/C（100 mg）、エタノール（8 mL）及びTHF（4 mL）の混合物を、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮してN-(1-(4-アミノフェニル)-4-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド（379 mg）を紫色油状物として得た。
【０１４４】
製造例４７
tert-ブチル 3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート（東京化成工業製、2.25 g）、30% メチルアミン水溶液（2.5 mL）、10% Pd/C（400 mg）及びメタノール（30 mL）の混合物を、水素雰囲気下、55℃で17時間撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮してtert-ブチル 3-(メチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート（2.38 g）を無色油状物として得た。
tert-ブチル 3-(メチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート（422 mg）、4-ニトロベンゾイルクロリド（372 mg）、トリエチルアミン（1.0 g）及びジクロロメタン（20 mL）の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-酢酸エチル）で精製した後、トリフルオロ酢酸（1.5 mL）を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にアセトン（0.7 mL）、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（440 mg）及び1,2-ジクロロエタン（10 mL）を加え、70℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール（20 mL）及び10% Pd/C（100 mg）を加えた後、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して4-アミノ-N-(8-イソプロピル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-メチルベンズアミド（133 mg）を無色固体として得た。
【０１４５】
製造例４８
2-クロロ-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例２、200 mg）、テトラヒドロフラン-3-オール（0.074 mL）、トルエン（4 mL）の混合物に、窒素雰囲気下、シアノメチレントリブチルホスホラン（0.407 mL）を加え、室温で3日間、次いで80℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム-メタノール）で精製して2-クロロ-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（164 mg）を褐色油状物として得た。
【０１４６】
製造例４９
2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、571 mg）、tert-ブチル (1-(4-(アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)カルバマート（合成文献9、947 mg）及びメタノール（1.5 mL）の混合物を、窒素気流下、100℃で2時間撹拌した。固化した反応混合物をジクロロメタンに懸濁後、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン‐酢酸エチル）で精製してtert-ブチル (1-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペリジン-4-イル)カルバマート（595 mg）を黄色固体として得た。
【０１４７】
製造例５０
tert-ブチル 3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート（合成文献10、310 mg）、5% Pd/C（62 mg）及びメタノールの混合物を、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル 3-(4-アミノフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート（260 mg）を淡赤白色固体として得た。
tert-ブチル 3-(4-アミノフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート（150 mg）、2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、86 mg）及びメタノール（1.5 mL）の混合物を、窒素気流下、100℃で1時間撹拌した。固化した反応混合物を製造例４９と同様に精製してtert-ブチル 3-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート（102 mg）を黄色固体として得た。
【０１４８】
製造例５１
tert-ブチル (1-(4-(アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)カルバマートの代わりにtert-ブチル 3-(4-アミノフェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート（合成文献11）を用い、製造例４９と同様にしてtert-ブチル 3-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボキシラートを黄褐色固体として得た。
【０１４９】
製造例５３
tert-ブチル (1-(4-(アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)カルバマートの代わりにtert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート（合成文献12）を用い、製造例４９と同様にしてtert-ブチル 4-(4-((4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
【０１５０】
製造例５４
tert-ブチル (1-(4-(アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)カルバマートの代わりにtert-ブチル 6-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（合成文献13）を用い、製造例４９と同様にしてtert-ブチル 6-((4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
【０１５１】
製造例５７
tert-ブチル (1-(4-(アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)カルバマートの代わりにtert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（合成文献14）を用い、製造例４９と同様にしてtert-ブチル 4-(4-((4-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
【０１５２】
製造例５８
2-クロロ-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例２、1.0 g）、1,4-ジオキサン（10 mL）及びtert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（合成文献14、1.13 g）の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製してtert-ブチル 4-(4-((4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（772 mg）を淡褐色泡状物として得た。
【０１５３】
製造例６０
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（合成文献１５）を用い、製造例５８と同様にしてtert-ブチル 4-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラートを得た。
【０１５４】
製造例６５
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりにベンジル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（合成文献１６）を用い、製造例５８と同様にしてベンジル 4-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
【０１５５】
製造例６７
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル 3-(4-アミノフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート（合成文献１７）を用い、製造例５８と同様にしてtert-ブチル 3-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラートを得た。
【０１５６】
製造例６８
2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、100 mg）とエタノール（4 mL）の混合物にtert-ブチル 4-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート（Ark Pharm, Inc製、98 mg）を加えた。混合物をマイクロ波照射下、150℃で3時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（78 mg）を淡黄色固体として得た。
【０１５７】
製造例６９
8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン（合成文献18、162 mg）、30% ジ-tert-ブチル ジカルボナート-THF溶液（1.4 mL）、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン（13.2 mg）及びトリエチルアミン（0.116 mL）の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、tert-ブチル 8-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボキシラート（233 mg）を得た。
このものにエタノール及び10% Pd/C（150 mg）を順次加え、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮してtert-ブチル 8-アミノ-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボキシラート（193 mg）を淡黄色非晶性固体として得た。
tert-ブチル 8-アミノ-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボキシラート（93 mg）、2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例3、100 mg）及びエタノール（2 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃で2時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣にジクロロメタンを加え、1N 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製してN-(4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-8-アミン（18.4 mg）を得た。
【０１５８】
製造例７１
tert-ブチル 4-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル 4-(3-アミノフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート（Ark Pharm, Inc製）を用い、製造例６８と同様にして4-(1-エチル-3-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０１５９】
製造例７２
2-クロロ-4-(1-エチル-3-ヨード-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（合成文献1、1.65 g）及びtert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（合成文献14、3.61 g）の混合物を80℃で1時間、次いで100℃で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-酢酸エチル）で精製してtert-ブチル 4-(4-((4-(1-エチル-3-ヨード-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（2.305 g）を褐色粉末として得た。
【０１６０】
製造例７３
tert-ブチル 4-(4-((4-(1-エチル-3-ヨード-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（製造例７２、253 mg）、(5-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸（70 mg）、リン酸カリウム（191 mg）、1,2-ジメトキシエタン（12 mL）及び水（2.5 mL）の混合物を窒素で10分間バブリングした後、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド（32 mg）を加え、83℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン-酢酸エチル）で精製してtert-ブチル 4-(4-((4-(1-エチル-3-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（225 mg）を淡黄色粉末として得た。
【０１６１】
製造例７４
2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、200 mg）、28% アンモニア水（2 mL）及び7N アンモニア-メタノール溶液（2 mL）の混合物を、密閉容器中、50℃で終夜、次いで80℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（65 mg）を得た。
【０１６２】
製造例７５
tert-ブチル 4-(4-((4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（製造例５８、209 mg）、4-フルオロベンジルブロミド（95 mg）、炭酸カリウム（207 mg）及びDMF（8 mL）の混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-酢酸エチル）で精製してtert-ブチル 4-(4-((4-(1-(4-フルオロベンジル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（145 mg）を黄色固体として得た。
【０１６３】
製造例７９
ベンジル 4-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（製造例６５）及び(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート（Ark Pharm, Inc製）を用い、製造例７５と同様にしてベンジル 4-(4-((4-(1-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
【０１６４】
製造例８０
2-クロロ-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例２、618 mg）、3-(ブロモメチル)ピリジン 臭化水素酸塩（600 mg）、炭酸カリウム（1.0 g）及びDMF（7 mL）の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン-メタノール（9：1）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-酢酸エチル）で精製して黒褐色油状物（240 mg）を得た。このものにtert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（合成文献14、382 mg）及びメタノール（2 mL）を加え、窒素気流下、110℃で2時間撹拌した。固化した反応混合物をジクロロメタンに懸濁後、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-酢酸エチル）で精製してtert-ブチル 4-(4-((4-(3-(ピリジン-3-イル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（199 mg）を黒褐色油状物として得た。
【０１６５】
製造例８１
tert-ブチル 6-((4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（製造例５４、300 mg）、2,2-ジメチルオキシラン（0.19 mL）及びDMF（1 mL）の混合物を70℃で20時間撹拌した後、反応液に2,2-ジメチルオキシラン（0.2 mL）を加え、70℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製してtert-ブチル6-((4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(155 mg）を得た。
【０１６６】
製造例８２
tert-ブチル 4-(4-((4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート（製造例５３、0.20 g）、2,2-ジメチルオキシラン（0.36 mL）の混合物を70℃で終夜撹拌した後、反応液に2,2-ジメチルオキシラン（0.36 mL）を加え、70℃で撹拌した。LC/MSにて原料の消失を確認した後、反応混合物にジクロロメタンを加え、水洗し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製してtert-ブチル4-(4-((4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート（52 mg）を得た。
このものにジクロロメタン（2 mL）、トリフルオロ酢酸（3 mL）を加え室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水）で精製して2-メチル-1-(4-(2-((4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール（18 mg）を得た。
【０１６７】
製造例８３
2-クロロ-4-(1-エチル‐3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、257 mg）、tert-ブチル 4-(4-アミノベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラート（Ark Pharm, Inc製、310 mg）及び1,4-ジオキサンの混合物を減圧と窒素置換を繰り返して脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0）（82 mg）及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（156 mg）を加え、100℃で14時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-酢酸エチル）で精製してtert-ブチル 4-(4-((1-エチル-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラート（215 mg）を黄色固体として得た。
【０１６８】
製造例８４
tert-ブチル 4-(4-アミノベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル 4-(3-アミノベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラート（Fluorochem Ltd製）を用い、製造例８３と同様にしてtert-ブチル 4-(3-((1-エチル-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
【０１６９】
製造例８９
tert-ブチル 4-(4-アミノベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル 3-(4-アミノベンゾイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート（合成文献19）を用い、製造例８３と同様にしてtert-ブチル 3-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンゾイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラートを得た。
【０１７０】
製造例９０
tert-ブチル 4-(4-((1-エチル-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラート（製造例８３、212 mg）及びトリフルオロ酢酸（1.5 mL）の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて液性を塩基性にした後、クロロホルム-メタノール（9：1）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水）で精製して(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン（148 mg）を無色固体として得た。
【０１７１】
製造例１０４
ベンジル4-(4-((4-(1-(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（製造例７９、153 mg）、エタノール（1.5 mL）及びTHF（1.5 mL）の混合物に、窒素雰囲気下で5% Pd/C（50 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール（1 mL）、THF（1 mL）及び5% Pd/C（150 mg）を順次加えた後、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム-メタノール）で精製して4-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン（66 mg）を淡黄色油状物として得た。
【０１７２】
製造例１０５
N-(4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-アミン（実施例１６８、35 mg）、tert-ブチル 2-ブロモアセタート（17 mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（11 mg）、アセトニトリル（0.5 mL）及びDMF（1 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にジクロロメタンと水を加え、水酸化ナトリウム水溶液にて水層をpH9に調整した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水）、次いで、ゲル浸透クロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で順次、精製し、tert-ブチル 2-(6-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセタート（12.3 mg）を得た。
【０１７３】
製造例１０７
N-(4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-アミン（実施例１６９）、1,2-ジクロロエタン及び酢酸の混合物に2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒド及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウムを加えて中和した後、ジクロロメタン-メタノール（9：1）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水）で精製して2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-N-(4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-アミンを得た。
【０１７４】
製造例１０８
4-(1-エチル-5-ヨード-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン及び4-(1-エチル-3-ヨード-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジンの混合物（製造例１５、2.21 g）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.24 g）、3−ピリジルボロン酸（1.55 g）、リン酸カリウム（6.25 g）、1,4-ジオキサン（12 mL）及び水（12 mL）の混合物をアルゴン下で脱ガスした後、加熱還流下、3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、4-(1-エチル-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン及び4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジンの混合物（1.78ｇ）を黄色油状として得た。
【０１７５】
製造例１１０
4-(1-エチル-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン及び4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジンの混合物（製造例１０８、1.36 g）のTHF（30 mL）溶液に、氷冷下、75% メタクロロ過安息香酸（2.62 g)を少量ずつ加えた後、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン（0.94 g）を無色泡状物として得た。
【０１７６】
製造例１１２
3-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン（合成文献20、1.63 g）及びDMF（16 mL）の混合物にN-ブロモスクシンイミド（1.84 g）を室温で少量ずつ加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に氷水及び食塩を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、3-(4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン（0.94 g）を黄色油状物として得た。
【０１７７】
製造例１１３
3-(4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン（製造例１１２、1.33 g）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（1.61 g）、酢酸カリウム（1.55 g）、[1,1-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（0.15 g）及びDMF（5 mL）の混合物をアルゴン下で脱ガスし、１００℃で、終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン-酢酸エチル、次いでジクロロメタン-メタノール）で精製し、3-(1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン（0.50 g）を無色油状物として得た。
【０１７８】
製造例１１４
3-(1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン（製造例１１３、491 mg）、5-フルオロ-2,4-ジクロロピリミジン（712.4 mg）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II）ジクロリド（76.5 mｇ）、2N 炭酸ナトリウム水溶液（1.4 mL）、1,2-ジメトキシエタン（3 mL）及びエタノール（18 mL）の混合物を、アルゴン下で脱ガスした後、加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）、次いで、アミノプロピルシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン）で精製し、2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリミジン（0.41g）を黄色油状物として得た。
【０１７９】
製造例１１５
4-フルオロニトロベンゼン（0.67 g）、tert-ブチル (S)-ピペリジン-3-イルカルバマート （東京化成工業製、1.09 g）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.65 g）及びのアセトニトリル（10 mL）の混合物を、加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、tert-ブチル(S)-(1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-3-イル)カルバマート（0.32 g）を黄色固体として得た。
【０１８０】
製造例１１７
tert-ブチル (S)-(1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-3-イル)カルバマート（製造例１１５、0.32 g）、メタノール（7.5 mL）及び10% Pd/C（32 mg）の混合物を、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、tert-ブチル (S)-(1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-3-イル)カルバマート（0.28 g）を褐色固体として得た。
【０１８１】
製造例１１９
4-フルオロニトロベンゼン（0.30 g）、2-(ピペラジン-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン（Apollo Scientific Ltd.製、0.45 g）、炭酸カリウム（0.61 g）及びDMF（8 mL）の混合物を、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣（0.66 g）にエタノール（20 mL）及び10% Pd/C (66 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物を除去した後、ろ液を減圧濃縮し、2-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(0.61 g）を褐色固体として得た。
【０１８２】
製造例１２０
4-フルオロニトロベンゼン（141 mg）、tert-ブチル 3-フルオロ-4-ヒドロキシピぺリジン-1-カルボキシラート（Ark Pharm, Inc製、219 mg）及びTHF（10 mL）の混合物に、氷冷下、カリウム tert-ブトキシド（202 mg）を加え、加熱還流下で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮してtert-ブチル 3-フルオロ-4-(4-ニトロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラートを含む黄色固体（214 mg）を得た。
このものにエタノール（10 mL）及び10% Pd/C（21 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮してtert-ブチル 4-(4-アミノフェノキシ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラートを含む褐色固体（180 mg）を得た。
このものに2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例3、165 mg）及びメタノール（2 mL）を加え、100℃で一晩撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、tert-ブチル4-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェノキシ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート（131 mg）を黄色油状として得た。
【０１８３】
製造例１２１
2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、1.02 g）、tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（合成文献１４、1.30 g）及びTHF（10 mL）の混合物を、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製してtert-ブチル4-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（0.77g）を黄色固体として得た。
【０１８４】
製造例１２２
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル 4-(3-アミノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート（合成文献21）を用い、製造例１２１と同様にしてtert-ブチル 4-(3-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
【０１８５】
製造例１２３
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル 4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（合成文献22）を用い、製造例１２１と同様にしてtert-ブチル 4-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
【０１８６】
製造例１２４
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル 7-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシラート（Ark Pharm, Inc.製）を用い、製造例１２１と同様にしてtert-ブチル 7-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシラートを得た。
【０１８７】
製造例１２６
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル 7-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（Ark Pharm, Inc.製）を用い、製造例１２１と同様にしてtert-ブチル 7-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを得た。
【０１８８】
製造例１２７
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル 7-アミノ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ベンゾ[d]アゼピン-3-カルボキシラート（合成文献23）を用い、製造例１２１と同様にしてtert-ブチル 7-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ベンゾ[d]アゼピン-3-カルボキシラートを得た。
【０１８９】
製造例１３０
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル 4-(5-アミノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート（Enamine製）を用い、製造例１２１と同様にしてtert-ブチル 4-(5-((4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
【０１９０】
製造例１３２
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル 4-(4-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（合成文献24）を用い、製造例１２１と同様にしてtert-ブチル 4-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2,6-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
【０１９１】
製造例１３４
4-(4-ニトロフェニル）-1H-ピラゾール（Combi-Brocks製、98 mg）、tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート（112 mg）、トリフェニルホスフィン（190 mg）、THF（2 mL）の混合物に、ジ-tert-ブチル アゾジカルボキシラート（158 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して、tert-ブチル 4-(4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート（163 mg）を黄色油状物として得た。
このものにメタノール（7.5 mL）及び10% Pd/C（16 mg）を順次加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、反応混合物中の不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、tert-ブチル 4-(4-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート（104 mg）を褐色固体として得た。
このものに2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例3、72 mg）及びメタノール（0.5 mL）を加え、90℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して、tert-ブチル 4-(4-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート（40 mg）を無色固体として得た。
【０１９２】
製造例１３５
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりに4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリン（合成文献25）を用い、製造例１２１と同様にしてN-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０１９３】
製造例１３８
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル 3-(4-アミノフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート（合成文献26）を用い、製造例１２１と同様にしてtert-ブチル 3-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
【０１９４】
製造例１３９
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりに4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)アニリン（OTAVA chemicals製）を用い、製造例１２１と同様にしてN-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０１９５】
製造例１４０
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル 4-(4-アミノ-2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（合成文献27）を用い、製造例１２１と同様にしてtert-ブチル 4-(2-シアノ-4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
【０１９６】
製造例１４２
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル 4-(3-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（合成文献28）を用い、製造例１２１と同様にしてtert-ブチル 4-(3-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
【０１９７】
製造例１４３
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル 4-(4-アミノフェネチル)ピペラジン-1-カルボキシラート（合成文献29）を用い、製造例１２１と同様にしてtert-ブチル 4-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェネチル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た。
【０１９８】
製造例１４４
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりに4-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)アニリン（合成文献30）を用い、製造例１２１と同様にしてN-(4-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０１９９】
製造例１４６
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラートの代わりに4-(3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アニリン（合成文献31）を用い、製造例１２１と同様にしてN-(4-(3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２００】
製造例１４８
N-(4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-アミン（実施例１６８、34 mg）、N, N-ジイソプロピルエチルアミン（9.8 mg）、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル-2-アセトキシアセタート（合成文献50、19.6 mg）及びクロロホルム（0.7 mL）の混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）及びアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で順次精製し、2-(6-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル アセタート（4.4 mg）を無色油状物として得た。
【０２０１】
製造例４〜１４、１６、２３、２７、３５〜４６、５２、５５、５６、５９、６１〜６４、６６、７０、７６〜７８、８５〜８８、９１〜１０３、１０６、１０９、１１１、１１６、１１８、１２５、１２８、１２９、１３１、１３３、１３６、１３７、１４１、１４５、１４７及び１４９では、上記の方法、又はそれらに準した方法により化合物を合成した。製造例化合物の化合物名、構造式、合成法記載例、原料化合物、MS分子イオンピーク、1H NMR化学シフト値を以下の表に示す。
【０２０２】
なお、ＮＭＲは、特記なき限り、重クロロホルムを用いて測定した。
【０２０３】
【表１】
2018124001.tif 000018
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【０２０４】
実施例１
4-ニトロベンゾイル クロリド（167 mg）、1-(tert-ブチル)ピペラジン（142 mg）、トリエチルアミン（1.0 mL）及びジクロロメタン（10 mL）の混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-酢酸エチル）で精製して(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)(4-ニトロフェニル)メタノン（246 mg）を無色粉末として得た。
(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)(4-ニトロフェニル)メタノン（240 mg）、5% Pd/C（40 mg）及びメタノール（15 mL）の混合物を、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-酢酸エチル）で精製して(4-アミノフェニル)(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)メタノン（205 mg）を無色粉末として得た。
(4-アミノフェニル)(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)メタノン（157 mg）、2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、143 mg）、リン酸カリウム（318 mg）及び1,4-ジオキサン（5 ml）の混合物を減圧と窒素置換を繰り返して脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0）（46 mg）及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（87 mg）を加え、100℃で16時間撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水）で精製して(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)メタノン（152 mg）を無色固体として得た。
【０２０５】
実施例２
2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、71 mg）、(4-アミノフェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノン（合成文献32、61 mg）、リン酸カリウム（106 mg）及び1,4-ジオキサンの混合物を減圧と窒素置換を繰り返して脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0）（23 mg）及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（43 mg）を加え、100℃で14時間撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-酢酸エチル）で精製して(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)（ピペリジン-1-イル)メタノン（35 mg）を無色固体として得た。
【０２０６】
実施例３
(4-アミノフェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノンの代わりに(4-アミノフェニル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン（合成文献33）を用い、実施例２と同様にして(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノンを得た。
【０２０７】
実施例４
(4-アミノフェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノンの代わりに4-アミノ-N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（合成文献34）を用い、実施例２と同様にして4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミドを得た。
【０２０８】
実施例７
4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（製造例７４）及び2-クロロ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン（合成文献35）を用い、実施例２と同様にしてN-(4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミンを得た。
【０２０９】
実施例８
2-クロロ-4-(1-(オキセタン-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例１２、43 mg）、2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-アミン（合成文献36、22 mg）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（3.3 mg）、ナトリウム tert-ブトキシド（21 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（2.5 mg）及び1,4-ジオキサン（0.8 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して2-メチル-N-(4-(1-(オキセタン-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-アミン（7.3 mg）得た。
【０２１０】
実施例１２
4-(4-ニトロフェニル)ピペリジン（合成文献37、156 mg）、1-ブロモ-2-メトキシエタン（158 mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（108 mg）及びアセトニトリル（4 mL）の混合物を室温で終夜、次いでマイクロ波照射下、100℃で15分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して1-(2-メトキシエチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペリジン（140 mg）を得た。
1-(2-メトキシエチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペリジン（140 mg）及びエタノール（8 mL）の混合物に10% Pd/C（56 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)アニリン（129 mg）を得た。
4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)アニリン（9.0 mg）、2-クロロ-4-(1-(オキセタン-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例１２、12 mg）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（0.93 mg）、ナトリウム tert-ブトキシド（5.8 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.7 mg）及び1,4-ジオキサン（0.8 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水）で精製してN-(4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-4-(1-(オキセタン-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（3.94 mg）を得た。
【０２１１】
実施例１４
2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３）及び4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アニリン（合成文献38）を用い、実施例８と同様にして4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２１２】
実施例１５
2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、109 mg）、4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリン（合成文献25、103 mg）及びメタノール（1 mL）の混合物を、密閉容器中、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン（82 mg）を黄色固体として得た。
【０２１３】
実施例１６
4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)アニリン（OTAVA chemicals製）を用い、実施例１５と同様にして4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-イソプロピルピぺアジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２１４】
実施例１７
4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)アニリン（OTAVA chemicals製）を用い、実施例１５と同様にして4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２１５】
実施例１９
4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)アニリン（BePharm Ltd.製）を用い、実施例１５と同様にしてN-(4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２１６】
実施例２０
4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン（合成文献39）を用い、実施例１５と同様にして4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２１７】
実施例２１
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（109 mg）、tert-ブチル 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシラート（BePharm Ltd.製、175 mg）、炭酸カリウム（214 mg）及びDMF（4 mL）の混合物を、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してtert-ブチル 7-(4-ニトロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシラート（226 mg）を得た。
このものとジクロロメタン（5 mL）の混合物に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（370 mg）を加え、室温で終夜撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水）で精製し、7-(4-ニトロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン（147 mg）を黄色固体として得た。
7-(4-ニトロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン（50 mg）、トリエチルアミン（23 mg）及びジクロロメタン（1 mL）の混合物に塩化アセチル（16 mg）を加えて、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、1-(7-(4-ニトロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)エタン-1-オン（35 mg）を得た。
このものにエタノール（3 mL）及び5% Pd/C (4 mg）を順次加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、1-(7-(4-アミノフェニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)エタン-1-オンを含む褐色固体（30 mg）を得た。
このものに2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、30 mg）及びメタノール（1.0 mL）を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で順次精製し、1-(7-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)エタン-1-オン（27 mg）を黄色固体として得た。
【０２１８】
実施例２２
4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに4-モルホリノアニリン（東京化成工業製）を用い、実施例１５と同様にして4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-モルホリノフェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２１９】
実施例２４
4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン（Enamine製）を用い、実施例１５と同様にしてN-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２２０】
実施例２５
4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに4-(2-モルホリノエトキシ)アニリン（Maybridge製）を用い、実施例１５と同様にしてN-(4-(2-モルホリノエチル)フェニル)-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２２１】
実施例２６
4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アニリン（合成文献40）を用い、実施例１５と同様にして4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２２２】
実施例２７
4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール（Combi-Blocks製、963 mg）、ヨードエタン（0.532 mL）、炭酸カリウム（1.41 g）及びDMF（10 mL）の混合物を60℃で9時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン-酢酸エチル）で精製して1-エチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール（752 mg）を赤渇色固体として得た。
1-エチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール（750 mg）、エタノール（5 mL）及びTHF（5 mL）の混合物に5% Pd/C（200 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル）アニリン（637 mg）を得た。
2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、136 mg）、4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル）アニリン（107 mg）及びメタノール（1 mL）の混合物を、密閉容器中、90℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、N-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（66 mg）を淡赤色固体として得た。
【０２２３】
実施例３０
4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール（Combi-Blocks製、110 mg）、10% Pd/C（11 mg）及びメタノール（5 mL）の混合物を、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、4-(1H-ピラゾール-4-イル)アニリン（90 mg）を褐色固体として得た。
4-(1H-ピラゾール-4-イル)アニリン（77 mg）、2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、115 mg）及びメタノール（0.5 mL）の混合物を、90℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、N-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（61 mg）を黄色固体として得た。
【０２２４】
実施例３２
4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル）アニリン（合成文献41）を用い、実施例１５と同様にしてN-(4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２２５】
実施例３４
4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに3-(4-メチルピペラジン-1-イル）アニリン（Apollo Scientific製）を用い、実施例１５と同様にして4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２２６】
実施例３５
2-クロロ-4-(1-(2-メトキシエチル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例５）及び4-(4-メチルピペラジン-1-イル）アニリン（Apollo Scientific製）を用い、実施例１５と同様にして4-(1-(2-メトキシエチル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２２７】
実施例３８
4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アニリン（Ark Pharm, Inc製）を用い、実施例１５と同様にしてN-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２２８】
実施例３９
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（282 mg）、3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール（194 mg）、炭酸カリウム（552 mg）及びDMF（6 mL）の混合物を、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、3,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール（330 mg）を得た。
このものにエタノール（8 mL）及び5% Pd/C (60 mg）を順次加え、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アニリン（273 mg）を無色固体として得た。
4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アニリン（109 mg）、2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、150 mg）及び酢酸（1.0 mL）の混合物を、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、N-(4-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（34 mg）を黄色固体として得た。
【０２２９】
実施例４０
4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに3-((ジメチルアミノ)メチル)アニリン（Enamine製）を用い、実施例１５と同様にしてN-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２３０】
実施例４１
4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに3-(モルホリノメチル)アニリン（Matrix Scientific製）を用い、実施例１５と同様にして4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(モルホリノメチル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２３１】
実施例４３
1-(2-ブロモエチル)-4-ニトロベンゼン（Alfa Aesar製、310 mg）、1-(2-メトキシエチル)ピペラジン（225 mg）、炭酸カリウム（227 mg）及びDMF（1.5 mL）の混合物を、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、1-(2-メトキシエチル)-4-(4-ニトロフェネチル)ピペラジン（387 mg）を得た。
このものにメタノール（5 mL）及び10% Pd/C(40 mg）を順次加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、4-(2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)アニリン（341 mg）を褐色固体として得た。
4-(2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)アニリン（111 mg）、2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、100 mg）及び酢酸（1.0 mL）の混合物を、90℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)ピリミジン-2-アミン（23 mg）を黄色油状物として得た。
【０２３２】
実施例４５
4-(4-(オキセタン-3-イル）ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに3-フルオロ-4-（メチルピぺリジン-4-イル）アニリン（合成文献42）を用い、実施例１５と同様にして4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-フルオロ-4-(1-メチルピぺリジン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２３３】
実施例４７
4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン（合成文献43）を用い、実施例１５と同様にして4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２３４】
実施例４９
2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、103 mg）、4-(ピペリジン-1-イル）アニリン（86 mg）の混合物を、100℃で終夜撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ピぺリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン（66 mg）を褐色油状物として得た。
【０２３５】
実施例５０
3-フェニルピロリジン（Apollo Scientific製、300 mg）、1-ブロモ-2-メトキシエタン（0.230 mL）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.532 mL）及びアセトニトリル（3 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して1-(2-メトキシエチル)-3-フェニルピロリジン（135 mg）を淡褐色油状物として得た。
このものに、氷冷下で濃硫酸（1 mL）及び濃硝酸（73 mg）を順次滴下し、氷浴上で15分間、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、25% 水酸化ナトリウム水溶液で液性を塩基性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣にTHF（1.5 mL）、エタノール（1.5 mL）及び5% Pd/Cを順次加え、水素雰囲気下、室温で4.5時間撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して4-(1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)アニリン（158 mg）を淡褐色油状物として得た。
4-(1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)アニリン（72 mg）、2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、50 mg）及びエタノール（0.5 ml）の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で4時間撹拌した。反応混合物を窒素気流下で乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン（35 mg）を淡黄色油状物として得た。
【０２３６】
実施例５１
2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、175 mg）、4-(4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アニリン（製造例４０、175 mg）及びエタノール（1.7 ml）の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン-ジクロロメタン）で精製してN-(4-(4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（86 mg）を褐色油状物として得た。
【０２３７】
実施例５３
4-(4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン（合成文献44）を用い、実施例５１と同様にして4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２３８】
実施例５５
4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン（合成文献6、200 mg）のアセトニトリル溶液(4 mL)に1-ブロモ-2-メトキシエタン(156 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (263 mg)を加え、60℃で6時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルの混合液に注ぎ、水層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、1-(2-メトキシエチル)-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン(250 mg)を黄色油状物として得た。
このものにメタノール(8 mL)及び5% Pd/C(105 mg)を順次加え、水素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、1-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(109 mg)を桃色固体として得た。
4-(4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに1-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(100 mg)を用い、実施例５１と同様にして、4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン(102 mg)を得た。
本化合物(76 mg)のエタノール溶液(1 mL)にシュウ酸2水和物(19 mg)のエタノール溶液 (1mL)を加え、室温で20分攪拌した。析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧下乾燥して4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン  シュウ酸塩(25 mg)を無色固体として得た。
【０２３９】
実施例５６
アセトヒドラジド（810 mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（2.62 mL）及びDMF（25 mL）の混合物に、氷冷下、4-ニトロベンゾイルクロリド（1.86 g）を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水（25 mL）を加え、析出した固体をろ取してN'-アセチル-4-ニトロベンゾヒドラジド（1.71 g）を得た。
N'-アセチル-4-ニトロベンゾヒドラジド（10.0 g）、2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン 2,4-ジスルフィド（ローソン試薬、19.3 g）及びTHF（110 mL）の混合物を70℃で30分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（250 mL）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）を加え、析出した固体をろ取した後、クロロホルムで洗浄して2-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-1,3,4-チアジアゾール（4.61 g）を得た。
2-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-1,3,4-チアジアゾール（2.63 g）、鉄粉（6.64 g）、塩化アンモニウム（6.4 g）、メタノール（96 mL）及び水（20 mL）の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、析出した固体をろ取、水洗後、メタノールから再結晶して4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アニリン（1.52 g）を得た。
4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アニリン（66.3 mg）、2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、93 mg）、4N 塩酸-ジオキサン溶液（4滴）及びエタノール（2 ml）の混合物を、マイクロ波照射下、160℃で10分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン（40.8 mg）を無色固体として得た。
【０２４０】
実施例５７
実施例１２に記載した方法で合成した4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)アニリン及び2-クロロ-4-(1-(2-メトキシエチル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例５）を用い、実施例５１と同様にして4-(1-(2-メトキシエチル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２４１】
実施例５８
実施例１２に記載した方法で合成した4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)アニリン及び2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３）を用い、実施例５１と同様にして4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２４２】
実施例５９
4-(4-ニトロフェニル)ピペリジン（合成文献37、170 mg）、2-ヒドロキシ酢酸（188 mg）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（474 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（122 mg）、N-メチルモルホリン（183 mg）及びジクロロメタン（15 mL）の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、水洗し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、2-ヒドロキシ-1-(4-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン（187 mg）を得た。
このものにエタノール（5 mL）及び10% Pd/C（75.3 mg）を順次加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、1-(4-(4-アミノフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン（120 mg）を得た。
2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、110 mg）、1-(4-(4-アミノフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン（90.9 mg）、4N 塩酸-ジオキサン溶液（4滴）及びエタノール（2 ml）の混合物を、マイクロ波照射下、160℃で10分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで希釈した後、2N 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、1-(4-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン（5.8 mg）を得た。
【０２４３】
実施例６０
2-クロロ-4-(1-(2-メトキシエチル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例５）及び2-メチルイソインドリン-5-アミン（Enamine製）を用い、実施例５１と同様にしてN-(4-(1-(2-メトキシエチル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)-2-メチルイソインドリン-5-アミンを得た。
【０２４４】
実施例６１
4-(4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに2-(2-メトキシエチル)イソインドリン-5-アミン（合成文献5）を用い、実施例５１と同様にしてN-(4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)-2-(2-メトキシエチル)イソインドリン-5-アミンを得た。
【０２４５】
実施例６７
8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン（合成文献18、69 mg）、パラホルムアルデヒド（21.5 mg）、酢酸（0.3 mL）及び1,2-ジクロロエタン（2.7 mL）の混合物に、50℃で2-ピコリンボラン（45.6 mg）を加えた後、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して4-メチル-8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン（40.1 mg）を得た。
このものにエタノール（4 mL）及び10% Pd/C（20.4 mg）を順次加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-アミン（13.3 mg）を得た。
このものに2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３、20.8 mg）、4N 塩酸-ジオキサン溶液（2滴）及びエタノール（2 mL）を加え、マイクロ波照射下、160℃で15分間撹拌した。反応混合物に2N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH9とした後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン-メタノール、次いでジクロロメタン-メタノール-アンモニア水）で精製してN-(4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-8-アミン（9.5 mg）を得た。
【０２４６】
実施例６９
4-(4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-イル)アニリン（合成文献45）を用い、実施例５１と同様にしてN-(4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-イル)フェニル)-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２４７】
実施例７０
4-(4-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アニリンの代わりに4-(オキサゾール-5-イル)アニリン（合成文献46）を用い、実施例５１と同様にして4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２４８】
実施例７１
2-クロロ-4-(1-(2-メトキシエチル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例５、629 mg）、tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（合成文献14、608 mg）及びエタノール（5 ml）の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製して4-(1-(2-メトキシエチル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン（569 mg）を淡褐色泡状物として得た。
【０２４９】
実施例７３
2-クロロ-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン（製造例３）及びtert-ブチル 5-アミノイソインドリン-2-カルボキシラート（合成文献47）を用い、実施例７１と同様にしてN-(4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)イソインドリン-5-アミンを得た。
【０２５０】
実施例７４
(4-((4-(1-フェネチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン（製造例９３、60 mg）、1,2-ジクロロエタン（3 ml）、トリエチルアミン（0.07 ml）及びアセチルクロリド（20 mg）の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水）で精製して1-(4-(4-((4-(1-フェネチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン（90 mg）を無色固体として得た。
【０２５１】
実施例７６
N-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（製造例７０、90 mg）、DMF（1 ml）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.067 ml）及び1-ブロモ-2-メトキシエタン（0.027 ml）の混合物を室温で5日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム-メタノール）で精製してN-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（45 mg）を得た。
【０２５２】
実施例９６
4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン（実施例１５１）及び4-(ヨードメチル)-2,2-ジメチルオキセタン（合成文献48）を用い、実施例７６と同様の方法でN-(4-(4-((4,4-ジメチルオキセタン-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２５３】
実施例９８
4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン（実施例１５１）及び(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート（合成文献49）を用い、実施例７６と同様の方法で4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
【０２５４】
実施例１０１
N-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン (製造例１３５、78 mg）、3-ヨードオキセタン（75.8 mg）、炭酸セシウム（112 mg）及びDMF（1 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン-メタノール（9：1）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で順次精製し、4-(1-(オキセタン-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン（42 mg）を黄色固体として得た。
【０２５５】
実施例１０４
4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン（実施例１５１、50 mg）及び2,2-ジメチルオキシラン（0.1 mL）の混合物を50℃で3.5時間撹拌した後、2,2-ジメチルオキシラン（0.5 mL）を加えて50℃で更に18時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、室温で5分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム-メタノール）で精製して1-(4-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール（44 mg）を淡黄色油状物として得た。
【０２５６】
実施例１１２
4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)ピリミジン-2-アミン （実施例１５９、26 mg）、37% ホルムアルデヒド水溶液（0.64 mL）、ギ酸（0.64 mL）及びエタノール（0.2 mL）の混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)ピリミジン-2-アミン（4.1 mg）を無色油状物として得た。
【０２５７】
実施例１３３
N-(4-ブロモフェニル)-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（製造例１４５、82 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（21 mg）、3−ピリジルボロン酸（43 mg）、炭酸カリウム（83 mg）及びDMF（1.5 mL）の混合物をアルゴン下で脱ガスした後、加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン（30.5 mg）を淡黄色固体として得た。
【０２５８】
実施例１３５
tert-ブチル 4-(4-((4-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（製造例５８、0.24 g）、2-ブロモ-2-メチルプロパン（0.84 g）、炭酸カリウム（1.00 g）及びDMF（3 mL）の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物中の不溶物をろ去した後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、4-(1,1-ジメチルエチル)-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ピぺラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン（30 mg）を淡黄色固体として得た。
【０２５９】
実施例１３６
tert-ブチル 4-(4-((4-(3-(ピリジン-3-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート（製造例７６、200 mg）及びトリフルオロ酢酸（1.5 mL）の混合物を室温で30分間撹拌した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加えた後、クロロホルム-メタノール（9：1）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮してN-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(3-(ピリジン-3-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（134 mg）を黄色粉末として得た。
【０２６０】
実施例１７２
tert-ブチル 2-(6-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセタート（製造例１０５、12 mg）、1N 塩酸（0.12 mL）及びメタノール（0.1 mL）の混合物を室温で2時間撹拌した後、4N 塩酸-ジオキサン溶液（0.1 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール（1 mL）を加え、不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。この操作をさらに2回繰り返して得られた残渣にクロロホルムを加え、生成した固体をろ取して2-(6-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)酢酸（8.1 mg)を得た。
【０２６１】
実施例１７４
2-(4-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル アセタート（製造例１４９、55 mg）、ジクロロメタン（0.16 mL）及びメタノール（0.04 mL）の混合物に、0.5M ナトリウムメトキシド-メタノール溶液(0.034 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、1-(4-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン（47.8 mg）を黄色油状物として得た。
【０２６２】
実施例１７６
N-(1-(4-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-4-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド（製造例５９、265 mg）及び6N 塩酸（5 mL）の混合物を130℃で3日間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、氷水、炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを順次加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン-クロロホルム）で精製してN-(4-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（54 mg）を褐色泡状物として得た。
【０２６３】
実施例１７９
2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-N-(4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-アミン（製造例１０７、77.8 mg）、1M テトラブチルアンモニウムフルオリド‐THF溶液（0.28 ml）及びTHF（2 ml）の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水）で精製して2-(7-((4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1-オール（40.6 mg）を褐色固体として得た。
【０２６４】
実施例１８０
N-(4-(3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン（製造例１４６、40 mg）、1-メチルピペラジン（164.3 mg）及びDMF（0.2 mL）の混合物を、120℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した後、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、4-(1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン（23 mg）を無色固体として得た。
なお、実施例５、６、９〜１１、１３、１８、２３、２８、２９、３１、３３、３６、３７、４２、４４、４６、４８、５２、５４、６２〜６６、６８、７２、７５、７７〜９５、９７、９９、１００、１０２、１０３、１０５〜１１１、１１３〜１３２、１３４、１３７〜１７１、１７３、１７５、１７７及び１７８では、上記の方法、又はそれらに準した方法により化合物を合成した。実施例化合物の化合物名、構造式、合成法記載例、原料化合物、MS分子イオンピーク、1H NMR化学シフト値を以下の表に示す。
【０２６５】
ＮＭＲの溶媒は、特記なき限り、重クロロホルムを示す。
【０２６６】
【表２】
2018124001.tif 000050
2018124001.tif 000051
2018124001.tif 000052
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【０２６７】
下記の合成文献の記載が文章中、および表中にある場合には、その文献の記載に従って、当該化合物を合成した。
【０２６８】
合成文献1  Huangら、 WO 2011025927
合成文献2  Fernandezら、WO 2013112323
合成文献3  Muehlhausenら、J. Labelled Compd. Rad., 52(1), 13-22; 2009
合成文献4  Wishartら、US 20110152243
合成文献5  Xuら、WO 2015006754
合成文献6  Venkateshappaら、WO  2015025197
合成文献7  Chenら、WO 2014048165
合成文献8  Doblerら、WO 2007038459
合成文献9  Capraroら、WO 2005054238
合成文献10  Banikら、J. Am. Chem. Soc., 138(15), 5000-5003; 2016
合成文献11  Cecereら、WO 2016030310
合成文献12  Harrisonら、WO 2015092431
合成文献13  Skerljら、WO 2016073895
合成文献14  Mouら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 25(15), 3057-3061; 2015
合成文献15  Bolinら、WO 2010017040
合成文献16  Foitzikら、WO 2014026242
合成文献17  Hansenら、WO 2013170115
合成文献18  Gaoら、WO 2008144483
合成文献19  Villaら、Eur. J. Med. Chem., 36(6), 495-506; 2001
合成文献20  Tangら、Tetrahedron, 69(5), 1427-1433; 2013
合成文献21  Wangら、J. Med. Chem., 59(8), 3964-3979; 2016
合成文献22  Phillipsら、Eur. J. Med. Chem., 106, 120-131; 2015
合成文献23  Urbanekら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 23(2), 543-547; 2013
合成文献24  Heoら、WO 2016006974
合成文献25  Crawfordら、WO 2013067260
合成文献26  Devlinら、WO 2014027199
合成文献27  Chaiら、WO 2009079597
合成文献28  Playerら、WO 2007033232
合成文献29  Kanojiaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 10(24), 2819-2823; 2000
合成文献30  Chongら、WO 9921845
合成文献31  Kameneckaら、J. Med. Chem., 53(1), 419-431; 2010
合成文献32  Xieら、Org. Lett., 16(6), 1768-1771; 2014
合成文献33  McCallら、J. Med. Chem., 29(1), 133-137; 1986
合成文献34  Kleyら、WO 2004026829
合成文献35  Davenportら、WO 2009121812
合成文献36  Breslinら、WO 2010071885
合成文献37  Duら、WO 2016049211
合成文献38  Kempら、WO 2010034982
合成文献39  Brainら、WO 2007140222
合成文献40  Lo-Alfredssonら、WO 2010132015
合成文献41  Jiaら、WO 2015084998
合成文献42  Campbellら、WO 2013043232
合成文献43  Mollardら、WO 2014151871
合成文献44  Hopkinsら、WO 2015089337
合成文献45  Petersら、WO 2010063784
合成文献46  Thomsonら、WO 2003123145
合成文献47  Wanら、WO 2013170774
合成文献48  Xiら、WO 2013138210
合成文献49  Hikitaら、JP 2007070323
合成文献50  Chenら、WO 2012129344
【０２６９】
試験例１
【０２７０】
BMPシグナル阻害作用
本発明化合物のBMPシグナル阻害活性は、下記の方法で評価した。
Y. Katsuno et al., Oncogene, 27, 6322 (2008)に記載の方法に従って調製されたMDA-231-D-BREFluc/Rluc細胞を、被験化合物と共に37℃で2時間インキュベートした後、BMP-6（R&D System製、507-BM-020）を加え、さらに37℃で30分間インキュベートした。AlphaScreen SureFire SMAD1(p-Ser463/465) assay kit（Perkin Elmer社製、TGRSM1S10K）のLysis Buffer、及びAcceptor mixを順次添加し、室温で2時間インキュベートした後、AlphaScreen Protein A kit（Perkin Elmer社製、6760617）を添加し、Alpha Technology - compatible plate reader（Perkin Elmer社製、EnSpire）でstandard AlphaScreen settingsを用いて測定した。各濃度の被験化合物を用いて阻害作用を求め、最大阻害の50%の阻害を示す濃度（IC50）を算出した。
結果を下表に示す。
【０２７１】
【表３】
2018124001.tif 000103
2018124001.tif 000104
【０２７２】
試験例２
【０２７３】
ALK酵素阻害作用
本発明化合物のALK2（R206H）、ALK2、ALK3、ALK6に対する阻害作用の評価は、Reaction Biology Corporation（One Great Valley Parkway, Suite 2, Malvern, PA 19355, USA.）に依頼した。評価条件は、以下のウェブページに記載されている。
http://www.reactionbiology.com/webapps/site/Kinase_Assay_Protocol.aspx
http://www.reactionbiology.com/webapps/site/KinaseDetail.aspx?page=Kinases&id=1
【０２７４】
試験例２−１
本発明化合物のALK2（R206H）に対する阻害作用評価の概略を以下に示す。
緩衝溶液（20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM EGTA,0.02% Brij 35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO）中、Ａｒｇ２０６がＨｉｓに変異したヒトＡＬＫ２（http://www.expasy.org/uniprot/Q04771）と基質（20 mM カゼイン）を、被験化合物と共に室温で20分間インキュベートした後、最終ATP濃度が10 mMになるように33P-ATP（比放射能：10 Ci/l）を加え、さらに室温で2時間インキュベートした。反応混合物をP81イオン交換フィルターを用いてろ過し、フィルターに結合した放射能を測定することによりキナーゼ活性を測定した。各濃度の被験化合物を用いて阻害作用を求め、最大阻害の50%の阻害を示す濃度（IC50）を算出した。
【０２７５】
代表化合物のALK2（R206H）阻害作用をIC50値で下表に示す。
【０２７６】
【表４】
2018124001.tif 000105
【０２７７】
試験例２−２
本発明化合物のALK2に対する阻害作用評価の概略を以下に示す。
緩衝溶液（20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM EGTA,0.02% Brij 35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO）中、ヒトＡＬＫ２（http://www.expasy.org/uniprot/Q04771）と基質（20 mM カゼイン）を、被験化合物と共に室温で20分間インキュベートした後、最終ATP濃度が10 mMになるように33P-ATP（比放射能：10 Ci/l）を加え、さらに室温で2時間インキュベートした。反応混合物をP81イオン交換フィルターを用いてろ過し、フィルターに結合した放射能を測定することによりキナーゼ活性を測定した。各濃度の被験化合物を用いて阻害作用を求め、最大阻害の50%の阻害を示す濃度（IC50）を算出した。
【０２７８】
代表化合物のALK2阻害作用をIC50値で下表に示す。
【０２７９】
【表５】
2018124001.tif 000106
【０２８０】
試験例２−３
本発明化合物のALK3に対する阻害作用評価の概略を以下に示す。
緩衝溶液（20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM EGTA,0.02% Brij 35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO）中、ヒトＡＬＫ３（http://www.expasy.org/uniprot/P36894）と基質（20 mM カゼイン）を、被験化合物と共に室温で20分間インキュベートした後、最終ATP濃度が10 mMになるように33P-ATP（比放射能：10 Ci/l）を加え、さらに室温で2時間インキュベートした。反応混合物をP81イオン交換フィルターを用いてろ過し、フィルターに結合した放射能を測定することによりキナーゼ活性を測定した。被験化合物の濃度が300 nMあるいは370 nMの時の阻害率を求めた。
【０２８１】
代表化合物のALK3阻害作用を300 nMでの抑制率で下表に示す。
【０２８２】
【表６】
2018124001.tif 000107
【０２８３】
試験例２−４
本発明化合物のALK6に対する阻害作用評価の概略を以下に示す。
緩衝溶液（20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM EGTA,0.02% Brij 35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO）中、ヒトＡＬＫ６（http://www.expasy.org/uniprot/O00238）と基質（20 mM カゼイン）を、被験化合物と共に室温で20分間インキュベートした後、最終ATP濃度が10 mMになるように33P-ATP（比放射能：10 Ci/l）を加え、さらに室温で2時間インキュベートした。反応混合物をP81イオン交換フィルターを用いてろ過し、フィルターに結合した放射能を測定することによりキナーゼ活性を測定した。被験化合物の濃度が300 nMあるいは370 nMの時の阻害率を求めた。
【０２８４】
代表化合物のALK6阻害作用を300 nMでの抑制率で下表に示す。
【０２８５】
【表７】
2018124001.tif 000108
【国際調査報告】
2018124001.tif 000112
2018124001.tif 000113
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