【手続補正書】
【提出日】令和1年6月14日(2019.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】結晶性化合物
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０１５年６月１７日付けで出願された米国仮出願番号６２／１８１，１７４に基づく優先権を主張しており、その内容は援用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の結晶形及びこれを含む組成物並びにこれらを製造及び使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、（＋）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンとしても知られており、ノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込みに対し最も有効であり、ドーパミン（ＤＡ）再取り込みに対してはその６分の１の有効性を有し、セロトニン（５−ＨＴ）再取り込みに対してはその１４分の１の有効性を示す、アンバランスなトリプル再取り込み阻害剤（ＴＲＩ）として有用な化合物である。この化合物及びその有用性は米国特許出願公開公報第２００７／００８２９４０号により詳細に開示されており、その内容はそのまま援用により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
医薬品有効成分は異なる物理的形態（例えば異なる結晶、非晶質、水和物又は溶媒和物の形態である、液体又は固体）にて存在し得、医薬品有効成分及びこれを含む医薬組成物の加工性、安定性、溶解性、バイオアベイラビリティー、薬物動態（吸収、分布、代謝、排泄など）及び／又は生物学的同等性が異なり得る。ある化合物が特定の多形体にて存在するか否かは予測できない。医薬品有効成分の有利な物理的形態（例えば固体、液体、結晶、水和物、溶媒和物又は非晶質形態における遊離塩基又は塩）を生成させ特定することは医薬開発において重要である。従って、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの特定の多形体が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（＋）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンとしても知られている（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（「本化合物」）は以下の式Ｉで示される：
【化１】
2018517742.tif 000001
式Ｉ
【０００６】
本発明者らは本化合物の塩酸付加塩形態における特定の多形体を見いだした。これら特定の多形体は、異なる安定性及び溶解特性を有し、多種多様なガレヌス製剤の製造に特に有利であり、特に以下に示す結晶形Ａは有用である。従って、第一態様において、本発明は（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の結晶形態を提供し、例えば：
1.1  本化合物の塩酸付加塩形態（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩）の結晶形Ａ（「結晶形Ａ」）。
1.2  P212121空間群に属し、以下の単位格子パラメータ：
ａ＝5.7779(2)Å、ｂ＝8.6633(2)Å、ｃ＝25.7280(8)Å、α＝β＝γ＝90゜
を有する結晶形Ａである、項1.1。
1.3  P212121空間群に属し、以下の単位格子パラメータのいずれかの組合せ：
ａ＝5〜7Å、例えば6Å、例えば5.6〜5.9Å、例えば5.7〜5.8Å、例えば5.8Å、例えば5.78、例えば5.778Å；
ｂ＝8〜10Å、例えば9Å、例えば8.5〜8.8Å、例えば8.6〜8.7Å、例えば8.7Å、例えば8.66Å、例えば8.663Å；
ｃ＝25〜27Å、例えば26Å、例えば25.6〜25.9Å、例えば25.7〜25.8Å、例えば25.7〜25.8Å、例えば25.73Å、例えば25.728Å；及び
α＝β＝γ＝90゜
を有する結晶形Ａである、項1.1。
1.4  結晶形ＡがＶ＝1287.83(7)Å３の計算容積を有する、項1.1〜1.3のいずれか。
1.5  結晶形Ａの結晶構造が０．３８ｍｍ×０．３０ｍｍ×０．１８ｍｍの概算体積を有する結晶、例えば０．３８ｍｍ×０．３０ｍｍ×０．１８ｍｍの概算体積を有する無色板状結晶で得られる、項1.1〜1.4のいずれか。
1.6  結晶形Ａの結晶構造がＭｏ Ｋα線、例えばλ＝0.71073ÅのＭｏ Ｋα線で得られる、項1.1〜1.5のいずれか。
1.7  結晶形Ａの結晶構造が１５０Ｋにて得られる、項1.1〜1.6のいずれか。
1.8  結晶形Ａが図１８のＯＲＴＥＰ図により示される単結晶構造を有する、項1.1〜1.7のいずれか。
1.9  結晶形Ａが図２３に示される計算ＸＲＰＤパターンを有する、項1.1〜1.8のいずれか。
1.10  結晶形Ａが15.4、16.6、17.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9及び25.7からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つの２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.9のいずれか。
1.11  結晶形Ａが15.4、16.6、17.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9及び25.7の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.10のいずれか。
1.12  結晶形Ａが15.4、16.6、17.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9及び25.7の特徴的な２θ（゜）値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.11のいずれか。
1.13  結晶形Ａが15.42、16.55、17.15、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90及び25.69からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つの２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.12のいずれか。
1.14  結晶形Ａが15.42、16.55、17.15、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90及び25.69の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される、項1.1〜1.13のいずれか。
1.15  結晶形Ａが15.42、16.55、17.15、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90及び25.69の特徴的な２θ（゜）値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.14のいずれか。
1.16  結晶形Ａが以下の表Ａ：
表Ａ
【表１】
2018517742.tif 000002
に示されるものから選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つの２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.15のいずれか。
1.17  結晶形Ａが項1.16の表Ａに示される２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.16のいずれか。
1.18  結晶形Ａが項1.16の表Ａに示される特徴的な２θ（゜）値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.17のいずれか。
1.19  結晶形Ａが12.3、13.8、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9及び25.7からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.18のいずれか。
1.20  結晶形Ａが12.3、13.8、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9及び25.7の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.19のいずれか。
1.21  結晶形Ａが12.3、13.8、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9及び25.7の典型的な２θ（゜）値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.20のいずれか。
1.22  結晶形Ａが12.26、13.78、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90及び25.69からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.21のいずれか。
1.23  結晶形Ａが12.26、13.78、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90及び25.69の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.22のいずれか。
1.24  結晶形Ａが12.26、13.78、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90及び25.69の典型的な２θ（゜）値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.23のいずれか。
1.25  結晶形Ａが以下の表Ｂ：
表Ｂ
【表２】
2018517742.tif 000003
に示されるものから選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.24のいずれか。
1.26  結晶形Ａが項1.25の表Ｂに示される２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.25のいずれか。
1.27  結晶形Ａが項1.25の表Ｂに示される典型的な２θ（゜）値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.26のいずれか。
1.28  結晶形Ａが6.9、12.3、13.8、14.5、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.1、20.5、20.7、21.0、21.5、22.9、24.7、25.2、25.4、25.7、26.4、27.5及び27.8からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも９つ、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１２個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.27のいずれか。
1.29  結晶形Ａが以下の２θ（゜）値：
6.9、12.3、13.8、14.5、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.1、20.5、20.7、21.0、21.5、22.9、24.7、25.2、25.4、25.7、26.4、27.5及び27.8
を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.28のいずれか。
1.30  結晶形Ａが
6.87、12.26、13.78、14.49、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.06、20.46、20.68、20.96、21.54、22.90、24.69、25.17、25.44、25.69、26.36、27.52及び27.76
からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも９個、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１２個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.29のいずれか。
1.31  結晶形Ａが以下の２θ（゜）値：
6.87、12.26、13.78、14.49、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.06、20.46、20.68、20.96、21.54、22.90、24.69、25.17、25.44、25.69、26.36、27.52及び27.76
を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.30のいずれか。
1.32  結晶形Ａが以下の表Ｃ：
表Ｃ
【表３】
2018517742.tif 000004
に示されるものから選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも９個、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１２個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.31のいずれか。
1.33  結晶形Ａが項1.32の表Ｃに示される２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.32のいずれか。
1.34  結晶形Ａが5.7、5.4、5.2、4.8、4.6、4.3、3.9及び3.5からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つのｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.33のいずれか。
1.35  結晶形Ａが5.7、5.4、5.2、4.8、4.6、4.3、3.9及び3.5のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.34のいずれか。
1.36  結晶形Ａが5.74、5.35、5.17、4.79、4.56、4.34、4.29、3.88及び3.47からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つのｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.35のいずれか。
1.37  結晶形Ａが5.74、5.35、5.17、4.79、4.56、4.34、4.29、3.88及び3.47のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.36のいずれか。
1.38  結晶形Ａが5.741、5.352、5.167、4.792、4.560、4.338、4.291、3.880及び3.466からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つのｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.37のいずれか。
1.39  結晶形Ａが5.741、5.352、5.167、4.792、4.560、4.338、4.291、3.880及び3.466のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.38のいずれか。
1.40  結晶形Ａが項1.16の表Ａに示されるものから選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つのｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.39のいずれか。
1.41  結晶形Ａが項1.16の表Ａに示されるｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.40のいずれか。
1.42  結晶形Ａが7.2、6.4、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.3、3.9及び3.5からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.41のいずれか。
1.43  結晶形Ａが7.2、6.4、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.3、3.9及び3.5のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.42のいずれか。
1.44  結晶形Ａが7.21、6.42、5.74、5.35、5.17、4.87、4.79、4.56、4.34、4.29、3.88及び3.47からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.43のいずれか。
1.45  結晶形Ａが7.21、6.42、5.74、5.35、5.17、4.87、4.79、4.56、4.34、4.29、3.88及び3.47のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.44のいずれか。
1.46  結晶形Ａが7.211、6.421、5.741、5.352、5.167、4.873、4.792、4.560、4.338、4.291、3.880及び3.466からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.45のいずれか。
1.47  結晶形Ａが7.211、6.421、5.741、5.352、5.167、4.873、4.792、4.560、4.338、4.291、3.880及び3.466のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.46のいずれか。
1.48  結晶形Ａが項1.25の表Ｂに示されるものから選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.47のいずれか。
1.49  結晶形Ａが項1.25の表Ｂに示されるｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.48のいずれか。
1.50  結晶形Ａが12.9、7.2、6.4、6.1、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.2、4.1、3.9、3.6、3.5、3.4及び3.2からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも９個、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１２個、例えば少なくとも１５個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.49のいずれか。
1.51  結晶形Ａが12.9、7.2、6.4、6.1、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.2、4.1、3.9、3.6、3.5、3.4及び3.2のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.50のいずれか。
1.52  結晶形Ａが12.86、7.21、6.42、6.11、5.74、5.35、5.17、4.87、4.79、4.56、4.42、4.34、4.29、4.24、4.12、3.88、3.60、3.54、3.50、3.47、3.38、3.24及び3.21からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも９個、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１２個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.51のいずれか。
1.53  結晶形Ａが12.86、7.21、6.42、6.11、5.74、5.35、5.17、4.87、4.79、4.56、4.42、4.34、4.29、4.24、4.12、3.88、3.60、3.54、3.50、3.47、3.38、3.24及び3.21のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.52のいずれか。
1.54  結晶形Ａが12.859、7.211、6.421、6.106、5.741、5.352、5.167、4.873、4.792、4.560、4.422、4.338、4.291、4.236、4.123、3.880、3.602、3.535、3.499、3.466、3.378、3.239及び3.211からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも９個、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１２個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.53のいずれか。
1.55  結晶形Ａが12.859、7.211、6.421、6.106、5.741、5.352、5.167、4.873、4.792、4.560、4.422、4.338、4.291、4.236、4.123、3.880、3.602、3.535、3.499、3.466、3.378、3.239及び3.211のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.54のいずれか。
1.56  結晶形Ａが項1.32の表Ｃに示されるものから選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも９個、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１２個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.55のいずれか。
1.57  結晶形Ａが項1.32の表Ｃに示されるｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.1〜1.56のいずれか。
1.58  結晶形Ａが図１に示されるＸＲＰＤパターンの特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.57のいずれか。
1.59  結晶形Ａが図１に示されるＸＲＰＤパターンの典型的なピークを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.58のいずれか。
1.60  結晶形Ａが、図１に示されるピークから選択される３つのピーク、いくつかの具体的態様において５つのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される高分解能粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.59のいずれか。
1.61  結晶形Ａが、図１に示されるピークから選択される少なくとも９個のピーク、例えば少なくとも１０個のピーク、例えば少なくとも１２個のピーク、例えば少なくとも１５個のピーク、例えば少なくとも２０個のピークを含むＸＲＰＤパターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定されるＸＲＰＤパターン、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される高分解能ＸＲＰＤパターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åを用いて測定される、項1.1〜1.60のいずれか。
1.62  結晶形Ａが実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.61のいずれか。
1.63  結晶形Ａが図１に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.62のいずれか。
1.64  結晶形Ａが図１、３５、３７及び４７のいずれか、例えば図１、例えば図３５、例えば図３７、例えば図４７に示されるＸＲＰＤパターンの特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.63のいずれか。
1.65  結晶形Ａが図１、３５、３７及び４７のいずれか、例えば図１、例えば図３５、例えば図３７、例えば図４７に示されるＸＲＰＤパターンの典型的なピークを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.64のいずれか。
1.66  結晶形Ａが図１、３５、３７及び４７のいずれか、例えば図１、例えば図３５、例えば図３７、例えば図４７に示されるものから選択される３つのピーク、いくつかの具体的態様において５つのピークを含むＸＲＰＤパターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定されるＸＲＰＤパターン、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される高分解能ＸＲＰＤパターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.65のいずれか。
1.67  結晶形Ａが図１、３５、３７及び４７のいずれか、例えば図１、例えば図３５、例えば図３７、例えば図４７に示されるものから選択される少なくとも９個のピーク、例えば少なくとも１０個のピーク、例えば少なくとも１２個のピーク、例えば少なくとも１５個のピーク、例えば少なくとも２０個のピークを含むＸＲＰＤパターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定されるＸＲＰＤパターン、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される高分解能ＸＲＰＤパターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.66のいずれか。
1.68  結晶形Ａが実質的に図１、３５、３７及び４７のいずれか、例えば図１、例えば図３５、例えば図３７、例えば図４７に示されるＸＲＰＤパターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定されるＸＲＰＤパターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.67のいずれか。
1.69  結晶形Ａが図１、３５、３７及び４７のいずれか、例えば図１、例えば図３５、例えば図３７、例えば図４７に示されるＸＲＰＤパターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定されるＸＲＰＤパターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.68のいずれか。
1.70  結晶形Ａが245℃〜249℃、例えば245℃〜248℃の間に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、例えば結晶形Ａが245℃〜249℃、例えば245℃〜248℃の間に複数、例えば３つの吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、例えば結晶形Ａが245℃から始まり247℃における吸熱ピーク、248℃における吸熱ショルダーピーク及び248℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.1〜1.69のいずれか。
1.71  結晶形Ａが247℃における吸熱ピーク、例えば245℃から始まり247℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.1〜1.70のいずれか。
1.72  結晶形Ａが248℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.1〜1.71のいずれか。
1.73  結晶形Ａが図２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.1〜1.72のいずれか。
1.74  結晶形Ａが200℃以下で0.4％の重量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す、項1.1〜1.73のいずれか。
1.75  276℃にて分解開始温度を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、項1.1〜1.74のいずれか。
1.76  結晶形Ａが図２に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す、項1.1〜1.75のいずれか。
1.77  結晶形Ａが図３に示される動的蒸気吸着／脱着等温線、例えば結晶形Ａが：
5％ＲＨにおける平衡状態で0.03％の重量減少；
5％〜95％ＲＨで0.10％の重量増加；及び
95％〜5％ＲＨで0.10％の重量減少を示す動的蒸気吸着／脱着等温線を示す、項1.1〜1.76のいずれか。
1.78  本化合物の塩酸付加塩形態（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩）の結晶形Ｂ（「結晶形Ｂ」）
1.79  結晶形ＢがP212121空間群に属し、以下の単位格子パラメータ：
ａ＝5.9055(2)Å、ｂ＝7.4645(3)Å、ｃ＝29.1139(13)Å、α＝β＝γ＝90゜
を有する、項1.78。
1.80  結晶形ＢがP212121空間群に属し、以下の単位格子パラメータ：
ａ＝5〜7Å、例えば6Å、例えば5.7〜6.1Å、例えば5.8〜6.0Å、例えば5.9Å、例えば5.91、例えば5.906Å；
ｂ＝6〜8Å、例えば7Å、例えば7.3〜7.7Å、例えば7.4〜7.6Å、例えば7.5Å、例えば7.46Å、例えば7.465Å；
ｃ＝28〜30Å、例えば29Å、例えば28.9〜29.3Å、例えば29.0〜29.2Å、例えば29.1Å、例えば29.11Å、例えば29.114Å；及び
α＝β＝γ＝90゜
の任意の組合せを有する、項1.78。
1.81  結晶形ＢがＶ＝1283.39(9)Å３の計算容積を有する、項1.78〜1.80のいずれか。
1.82  結晶形Ｂの結晶構造が０．３１ｍｍ×０．２１ｍｍ×０．０９ｍｍの概算体積を有する結晶、例えば０．３１ｍｍ×０．２１ｍｍ×０．０９ｍｍの概算体積を有する無色板状結晶で得られる、項1.78〜1.81のいずれか。
1.83  結晶形Ｂの結晶構造がＣｕ Ｋα線、例えばλ＝1.54178Åを有するＣｕ Ｋα線で得られる、項1.78〜1.82のいずれか。
1.84  結晶形Ｂの結晶構造が１００（２）Ｋにて得られる、項1.78〜1.83のいずれか。
1.85  結晶形Ｂが図２４の原子変位楕円体図で示される単結晶構造を有する、項1.78〜1.84のいずれか。
1.86  結晶形Ｂが図３２に示される計算ＸＲＰＤパターンを有する、項1.78〜1.85のいずれか。
1.87  結晶形Ｂが6.0、17.4、18.9、19.2及び24.4からなる群から選択される少なくとも３つの２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.86のいずれか。
1.88  結晶形Ｂが6.0、17.4、18.9、19.2及び24.4の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.87のいずれか。
1.89  結晶形Ｂが6.0、17.4、18.9、19.2及び24.4の特徴的な２θ（゜）値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.88のいずれか。
1.90  結晶形Ｂが6.04、17.41、18.94、19.19及び24.39から成る群から選択される少なくとも３つの２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.89のいずれか。
1.91  結晶形Ｂが6.04、17.41、18.94、19.19及び24.39の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.90のいずれか。
1.92  結晶形Ｂが6.04、17.41、18.94、19.19及び24.39の特徴的な２θ（゜）値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.91のいずれか。
1.93  結晶形Ｂが以下の表Ｄ：
表Ｄ
【表４】
2018517742.tif 000005
に示されるものから選択される少なくとも３つの２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.92のいずれか。
1.94  結晶形Ｂが項1.93の表Ｄに示される２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.93のいずれか。
1.95  結晶形Ｂが項1.93の表Ｄに示される特徴的な２θ（゜）値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.94のいずれか。
1.96  結晶形Ｂが6.0、13.2、17.4、18.9、19.2、23.6、23.8、24.4及び28.2からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つの２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.95のいずれか。
1.97  結晶形Ｂが6.0、13.2、17.4、18.9、19.2、23.6、23.8、24.4及び28.2の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.96のいずれか。
1.98  結晶形Ｂが6.0、13.2、17.4、18.9、19.2、23.6、23.8、24.4及び28.2の典型的な２θ（゜）値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.97のいずれか。
1.99  結晶形Ｂが6.04、13.21、17.41、18.94、19.19、23.59、23.79、24.39及び28.15からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つの２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.98のいずれか。
1.100  結晶形Ｂが6.04、13.21、17.41、18.94、19.19、23.59、23.79、24.39及び28.15の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.99のいずれか。
1.101  結晶形Ｂが6.04、13.21、17.41、18.94、19.19、23.59、23.79、24.39及び28.15の典型的な２θ（゜）値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.100のいずれか。
1.102  結晶形Ｂが以下の表Ｅ：
表Ｅ
【表５】
2018517742.tif 000006
に示されるものから選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つの２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.101のいずれか。
1.103  結晶形Ｂが項1.102の表Ｅに示される２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.102のいずれか。
1.104  結晶形Ｂが項1.102の表Ｅに示される典型的な２θ（゜）値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.103のいずれか。
1.105  結晶形Ｂが6.0、12.1、13.2、14.9、15.1、16.0、16.9、17.4、18.2、18.9、19.2、19.9、21.1、21.3、21.7、22.6、23.6、23.8、24.4、25.3、26.1、26.6、27.2、28.2、28.7及び29.5からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも９個、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個、例えば少なくとも２５個の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.104のいずれか。
1.106  結晶形Ｂが以下の２θ（゜）値：
6.0、12.1、13.2、14.9、15.1、16.0、16.9、17.4、18.2、18.9、19.2、19.9、21.1、21.3、21.7、22.6、23.6、23.8、24.4、25.3、26.1、26.6、27.2、28.2、28.7及び29.5
を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.105のいずれか。
1.107  結晶形Ｂが6.04、12.12、13.21、14.86、15.13、16.02、16.90、17.41、18.23、18.94、19.19、19.91、21.05、21.27、21.74、22.55、23.59、23.79、24.39、25.34、26.06、26.61、27.15、28.15、28.66及び29.47
からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも９個、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個、例えば少なくとも２５個の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.106のいずれか。
1.108  結晶形Ｂが以下の２θ（゜）値：
6.04、12.12、13.21、14.86、15.13、16.02、16.90、17.41、18.23、18.94、19.19、19.91、21.05、21.27、21.74、22.55、23.59、23.79、24.39、25.34、26.06、26.61、27.15、28.15、28.66及び29.47
を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.107のいずれか。
1.109  結晶形Ｂが以下の表Ｆ：
表Ｆ
【表６】
2018517742.tif 000007
に示されるものから選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも９個、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個、例えば少なくとも２５個の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.108のいずれか。
1.110  結晶形Ｂが項1.109の表Ｆに示される２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.109のいずれか。
1.111  結晶形Ｂが14.6、5.1、4.7、4.6及び3.6からなる群から選択される少なくとも３つのｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.110のいずれか。
1.112  結晶形Ｂが14.6、5.1、4.7、4.6及び3.6のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.111のいずれか。
1.113  結晶形Ｂが14.62、5.09、4.68、4.62及び3.65からなる群から選択される少なくとも３つのｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.112のいずれか。
1.114  結晶形Ｂが14.62、5.09、4.68、4.62及び3.65のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.113のいずれか。
1.115  結晶形Ｂが14.620、5.089、4.681、4.622及び3.646からなる群から選択される少なくとも３つのｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.114のいずれか。
1.116  結晶形Ｂが14.620、5.089、4.681、4.622及び3.646のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.115のいずれか。
1.117  結晶形Ｂが項1.93の表Ｄに示されるものから選択される少なくとも３つのｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.116のいずれか。
1.118  結晶形Ｂが項1.93の表Ｄに示されるｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.117のいずれか。
1.119  結晶形Ｂが14.6、6.7、5.1、4.7、4.6、3.8、3.7、3.6及び3.2からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つのｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.118のいずれか。
1.120  結晶形Ｂが14.6、6.7、5.1、4.7、4.6、3.8、3.7、3.6及び3.2のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.119のいずれか。
1.121  結晶形Ｂが14.62、6.70、5.09、4.68、4.62、3.77、3.74、3.65及び3.17からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つのｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.120のいずれか。
1.122  結晶形Ｂが14.62、6.70、5.09、4.68、4.62、3.77、3.74、3.65及び3.17のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.121のいずれか。
1.123  結晶形Ｂが14.620、6.699、5.089、4.681、4.622、3.769、3.737、3.646及び3.168からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つのｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.122のいずれか。
1.124  結晶形Ｂが14.620、6.699、5.089、4.681、4.622、3.769、3.737、3.646及び3.168のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.123のいずれか。
1.125  結晶形Ｂが項1.102の表Ｅに示されるものから選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つのｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.124のいずれか。
1.126  結晶形Ｂが項1.102の表Ｅに示されるｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.125のいずれか。
1.127  結晶形Ｂが14.6、7.3、6.7、6.0、5.9、5.5、5.2、5.1、4.9、4.7、4.6、4.5、4.2、4.1、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1及び3.0からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも９個、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.126のいずれか。
1.128  結晶形Ｂが14.6、7.3、6.7、6.0、5.9、5.5、5.2、5.1、4.9、4.7、4.6、4.5、4.2、4.1、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1及び3.0のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.127のいずれか。
1.129  結晶形Ｂが14.62、7.30、6.70、5.96、5.85、5.53、5.24、5.09、4.86、4.68、4.62、4.46、4.22、4.17、4.09、3.94、3.77、3.74、3.65、3.51、3.42、3.35、3.28、3.17、3.11及び3.03からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも９個、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個、例えば少なくとも２５個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.128のいずれか。
1.130  結晶形Ｂが14.62、7.30、6.70、5.96、5.85、5.53、5.24、5.09、4.86、4.68、4.62、4.46、4.22、4.17、4.09、3.94、3.77、3.74、3.65、3.51、3.42、3.35、3.28、3.17、3.11及び3.03のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.129のいずれか。
1.131  結晶形Ｂが14.620、7.296、6.699、5.958、5.853、5.529、5.242、5.089、4.861、4.681、4.622、4.457、4.217、4.173、4.085、3.939、3.769、3.737、3.646、3.512、3.416、3.347、3.282、3.168、3.112及び3.028からなる群から選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも９個、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個、例えば少なくとも２５個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.130のいずれか。
1.132  結晶形Ｂが14.620、7.296、6.699、5.958、5.853、5.529、5.242、5.089、4.861、4.681、4.622、4.457、4.217、4.173、4.085、3.939、3.769、3.737、3.646、3.512、3.416、3.347、3.282、3.168、3.112及び3.028のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.131のいずれか。
1.133  結晶形Ｂが項1.109の表Ｆに示されるものから選択される少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも９個、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個、例えば少なくとも２５個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.132のいずれか。
1.134  結晶形Ｂが項1.109の表Ｆに示されるｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.78〜1.133のいずれか。
1.135  結晶形Ｂが図５に示されるＸＲＰＤパターンの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.134のいずれか。
1.136  結晶形Ｂが図５に示されるＸＲＰＤパターンの典型的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.135のいずれか。
1.137  結晶形Ｂが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図５に示されるピークから選択される３つのピーク、いくつかの具体的態様において５つのピークを含む、項1.78〜1.136のいずれか。
1.138  結晶形Ｂが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図５に示されるピークから選択される少なくとも５つのピーク、例えば少なくとも９個のピーク、例えば少なくとも１０個のピーク、例えば少なくとも１５個のピーク、例えば少なくとも２０個のピーク、例えば少なくとも２５個のピークを含む、項1.78〜1.137のいずれか。
1.139  結晶形Ｂが実質的に図５に示される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.138のいずれか。
1.140  結晶形Ｂが図５に示される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.139のいずれか。
1.141  結晶形Ｂが図７に示されるＸＲＰＤパターンの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤパターンが結晶形Ａのピークも含む（例えば結晶形Ａ及びＢの混合物）、項1.78〜1.140のいずれか。
1.142  結晶形Ｂが図７に示されるＸＲＰＤパターンの典型的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤパターンが結晶形Ａのピークも含む（例えば結晶形Ａ及びＢの混合物）、項1.78〜1.141のいずれか。
1.143  結晶形Ｂが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される高分解能粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図７に示されるピークから選択される３つのピーク、いくつかの具体的態様において５つのピークを含み、例えばＸＲＰＤパターンが結晶形Ａのピークも含む（例えば結晶形Ａ及びＢの混合物）、項1.78〜1.142のいずれか。
1.144  結晶形Ｂが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される高分解能粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図７に示されるピークから選択される少なくとも５つのピーク、例えば少なくとも９個のピーク、例えば少なくとも１０個のピーク、例えば少なくとも１５個のピーク、例えば少なくとも２０個のピーク、例えば少なくとも２５個のピークを含み、例えばＸＲＰＤパターンが結晶形Ａのピークを含む（例えば結晶形Ａ及びＢの混合物）、項1.78〜1.143のいずれか。
1.145  結晶形Ｂが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される高分解能粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、実質的に図７に示され、例えばＸＲＰＤパターンが結晶形Ａのピークを含む（例えば結晶形Ａ及びＢの混合物）、項1.78〜1.144のいずれか。
1.146  結晶形Ｂが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される高分解能粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図７に示され、例えばＸＲＰＤパターンが結晶形Ａのピークを含む（例えば結晶形Ａ及びＢの混合物）、項1.78〜1.145のいずれか。
1.147  結晶形Ｂが図７、４０及び４８のいずれか、例えば図７、例えば図４０、例えば図４８に示されるＸＲＰＤパターンの特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.146のいずれか。
1.148  結晶形Ｂが図７、４０及び４８のいずれか、例えば図７、例えば図４０、例えば図４８に示されるＸＲＰＤパターンの典型的なピークを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.147のいずれか。
1.149  結晶形ＢがＸＲＰＤパターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される高分解能粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図７、４０及び４８のいずれか、例えば図７、例えば図４０、例えば図４８に示されるピークから選択される３つのピーク、いくつかの具体的態様において５つのピークを含む、項1.78〜1.148のいずれか。
1.150  結晶形ＢがＸＲＰＤパターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される高分解能粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図７、４０及び４８のいずれか、例えば図７、例えば図４０、例えば図４８に示されるピークから選択される少なくとも５つ、例えば少なくとも９個、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個、例えば少なくとも２５個を含む、項1.78〜1.149のいずれか。
1.151  結晶形ＢがＸＲＰＤパターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、実質的に図７、４０及び４８のいずれか、例えば図７、例えば図４０、例えば図４８に示される、項1.78〜1.150のいずれか。
1.152  結晶形Ｂが粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図７、４０及び４８のいずれか、例えば図７、例えば図４０、例えば図４８に示される、項1.1〜1.151のいずれか。
1.153  結晶形Ｂが247℃〜248℃の間に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.78〜1.152のいずれか。
1.154  結晶形Ｂが247℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.78〜1.153のいずれか。
1.155  結晶形Ｂが248℃における吸熱ピーク、例えば246℃から始まる248℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.78〜1.154のいずれか。
1.156  結晶形Ｂが251℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.78〜1.155のいずれか。
1.157  結晶形Ｂが264℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.78〜1.156のいずれか。
1.158  結晶形Ｂが141℃における吸熱ピーク、例えば137℃〜138℃から始まる141℃における吸熱ピーク、137℃から始まる141℃における吸熱ピーク、例えば１３８℃から始まる141℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.78〜1.157のいずれか。
1.159  結晶形Ｂが図８に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.78〜1.158のいずれか。
1.160  結晶形Ｂが200℃以下で0.2％重量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す、項1.78〜1.159のいずれか。
1.161  結晶形Ｂが281℃における分解開始温度を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す、項1.78〜1.160のいずれか。
1.162  結晶形Ｂが図８に示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す、項1.78〜1.161のいずれか。
1.163  本化合物の塩酸付加塩形態（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩）の結晶形Ｃ（「結晶形Ｃ」）。
1.164  結晶形Ｃが２θ（゜）値17.7を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163。
1.165  結晶形Ｃが特徴的な２θ（゜）値17.7を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163又は1.164。
1.166  結晶形Ｃが２θ（゜）値17.74を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.165のいずれか。
1.167  結晶形Ｃが特徴的な２θ（゜）値17.74を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.166のいずれか。
1.168  結晶形Ｃが以下の表Ｇ：
表Ｇ
【表７】
2018517742.tif 000008
の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.167のいずれか。
1.169  結晶形Ｃが項1.168の表Ｇに示される特徴的な２θ（゜）値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.168のいずれか。
1.170  結晶形Ｃが7.0、13.2、14.4、17.7、18.0、19.9、21.3、22.6、23.7及び26.5からなる群から選択される少なくとも１つ、例えば少なくとも３つ、例えば少なくとも５つの２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.169のいずれか。
1.171  結晶形Ｃが7.0、13.2、14.4、17.7、18.0、19.9、21.3、22.6、23.7及び26.5の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.170のいずれか。
1.172  結晶形Ｃが7.0、13.2、14.4、17.7、18.0、19.9、21.3、22.6、23.7及び26.5の典型的な２θ（゜）値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.171のいずれか。
1.173  結晶形Ｃが6.97、13.24、14.39、17.74、17.98、18.03、19.85、21.32、22.60、23.68及び26.52からなる群から選択される少なくとも１つ、例えば少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.172のいずれか。
1.174  結晶形Ｃが6.97、13.24、14.39、17.74、17.98、18.03、19.85、21.32、22.60、23.68及び26.52の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.173のいずれか。
1.175  結晶形Ｃが6.97、13.24、14.39、17.74、17.98、18.03、19.85、21.32、22.60、23.68及び26.52の典型的な２θ（゜）値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.174のいずれか。
1.176  結晶形Ｃが以下の表Ｈ：
表Ｈ
【表８】
2018517742.tif 000009
に示されるものから選択される少なくとも１つ、例えば少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.175のいずれか。
1.177  結晶形Ｃが項1.176の表Ｈに示される２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.176のいずれか。
1.178  結晶形Ｃが項1.176の表Ｈに示される典型的な２θ（゜）値を有するＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.177のいずれか。
1.179  結晶形Ｃが7.0、13.2、13.7、14.0、14.4、16.3、17.7、18.0、18.3、19.9、21.1、21.3、22.6、23.4、23.7、23.9、26.0、26.5、26.7、26.9、27.4、28.0、28.2、29.1及び29.5からなる群から選択される少なくとも１つ、例えば少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１１個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.178のいずれか。
1.180  結晶形Ｃが以下の２θ（゜）値：
7.0、13.2、13.7、14.0、14.4、16.3、17.7、18.0、18.3、19.9、21.1、21.3、22.6、23.4、23.7、23.9、26.0、26.5、26.7、26.9、27.4、28.0、28.2、29.1及び29.5
を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.179のいずれか。
1.181  結晶形Ｃが6.97、13.24、13.68、13.97、14.39、16.29、17.74、17.98、18.03、18.30、19.85、21.06、21.32、22.60、23.35、23.68、23.94、25.99、26.52、26.66、26.90、27.40、27.99、28.19、29.06及び29.52からなる群から選択される少なくとも１つ、例えば少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１１個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個、例えば少なくとも２５個の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.180のいずれか。
1.182  結晶形Ｃが以下の２θ（゜）値：
6.97、13.24、13.68、13.97、14.39、16.29、17.74、17.98、18.03、18.30、19.85、21.06、21.32、22.60、23.35、23.68、23.94、25.99、26.52、26.66、26.90、27.40、27.99、28.19、29.06及び29.52
を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.181のいずれか。
1.183  結晶形Ｃが以下の表Ｉ：
表Ｉ
【表９】
2018517742.tif 000010
に示されるものから選択される少なくとも１つ、例えば少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１１個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個、例えば少なくとも２５個の２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.182のいずれか。
1.184  結晶形Ｃが項1.183の表Ｉに示される２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.183のいずれか。
1.185  結晶形Ｃがｄ間隔（Å）値5.0を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.184のいずれか。
1.186  結晶形Ｃがｄ間隔（Å）値4.99を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.185のいずれか。
1.187  結晶形Ｃがｄ間隔（Å）値4.994を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.186のいずれか。
1.188  結晶形Ｃが項1.168の表Ｇにおけるｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.187のいずれか。
1.189  結晶形Ｃが12.7、6.7、6.2、5.0、4.9、4.5、4.2、3.9、3.8及び3.4からなる群から選択される少なくとも１つ、例えば少なくとも３つ、例えば少なくとも５つのｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.188のいずれか。
1.190  結晶形Ｃが12.7、6.7、6.2、5.0、4.9、4.5、4.2、3.9、3.8及び3.4のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.189のいずれか。
1.191  結晶形Ｃが12.68、6.68、6.15、4.99、4.93、4.92、4.47、4.16、3.93、3.75及び3.36からなる群から選択される少なくとも１つ、例えば少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.190のいずれか。
1.192  結晶形Ｃが12.68、6.68、6.15、4.99、4.93、4.92、4.47、4.16、3.93、3.75及び3.36のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.191のいずれか。
1.193  結晶形Ｃが12.677、6.683、6.150、4.994、4.929、4.915、4.470、4.164、3.931、3.754及び3.359からなる群から選択される少なくとも１つ、例えば少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.192のいずれか。
1.194  結晶形Ｃが12.677、6.683、6.150、4.994、4.929、4.915、4.470、4.164、3.931、3.754及び3.359のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.193のいずれか。
1.195  結晶形Ｃが項1.176の表Ｈに示されるものから選択される少なくとも１つ、例えば少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.194のいずれか。
1.196  結晶形Ｃが項1.176の表Ｈに示されるｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.195のいずれか。
1.197  結晶形Ｃが12.7、6.7、6.5、6.3、6.2、5.4、5.0、4.9、4.8、4.5、4.2、3.9、3.8、3.7、3.4、3.3、3.2、3.1及び3.0からなる群から選択される少なくとも１つ、例えば少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１１個、例えば少なくとも１５個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.196のいずれか。
1.198  結晶形Ｃが12.7、6.7、6.5、6.3、6.2、5.4、5.0、4.9、4.8、4.5、4.2、3.9、3.8、3.7、3.4、3.3、3.2、3.1及び3.0のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.197のいずれか。
1.199  結晶形Ｃが12.68、6.68、6.47、6.33、6.15、5.44、4.99、4.93、4.92、4.84、4.47、4.21、4.16、3.93、3.81、3.75、3.71、3.43、3.36、3.34、3.31、3.25、3.19、3.16、3.07及び3.02からなる群から選択される少なくとも１つ、例えば少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１１個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個、例えば少なくとも２５個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.198のいずれか。
1.200  結晶形Ｃが12.68、6.68、6.47、6.33、6.15、5.44、4.99、4.93、4.92、4.84、4.47、4.21、4.16、3.93、3.81、3.75、3.71、3.43、3.36、3.34、3.31、3.25、3.19、3.16、3.07及び3.02のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.199のいずれか。
1.201  結晶形Ｃが12.677、6.683、6.469、6.333、6.150、5.435、4.994、4.929、4.915、4.843、4.470、4.214、4.164、3.931、3.806、3.754、3.714、3.426、3.359、3.340、3.311、3.252、3.185、3.163、3.070及び3.024からなる群から選択される少なくとも１つ、例えば少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１１個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個、例えば少なくとも２５個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.200のいずれか。
1.202  結晶形Ｃが12.677、6.683、6.469、6.333、6.150、5.435、4.994、4.929、4.915、4.843、4.470、4.214、4.164、3.931、3.806、3.754、3.714、3.426、3.359、3.340、3.311、3.252、3.185、3.163、3.070及び3.024のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.201のいずれか。
1.203  結晶形Ｃが項1.183の表Ｉに示されるものから選択される少なくとも１つ、例えば少なくとも３つ、例えば少なくとも５つ、例えば少なくとも１０個、例えば少なくとも１１個、例えば少なくとも１５個、例えば少なくとも２０個、例えば少なくとも２５個のｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、項1.163〜1.202のいずれか。
1.204  項1.183の表Ｉに示されるｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを有する、項1.163〜1.203のいずれか。
1.205  結晶形Ｃが図９に示されるＸＲＰＤパターンの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.204のいずれか。
1.206  結晶形Ｃが図９に示されるＸＲＰＤパターンの典型的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.205のいずれか。
1.207  結晶形Ｃが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図９に示されるピークから選択される３つのピーク、いくつかの具体的態様において５つのピークを含む、項1.163〜1.206のいずれか。
1.208  結晶形Ｃが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図９に示されるピークから選択される少なくとも１つのピーク、例えば少なくとも５つのピーク、例えば少なくとも１１個のピーク、例えば少なくとも１５個のピーク、例えば少なくとも２０個のピーク、例えば少なくとも２５個のピークを含む、項1.163〜1.207のいずれか。
1.209  結晶形Ｃが実質的に図９に示される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.208のいずれか。
1.210  結晶形Ｃが図９に示される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.209のいずれか。
1.211  結晶形Ｃが図１１に示されるＸＲＰＤパターンの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤパターンが結晶形Ａのピークも含む（例えば結晶形Ａ及びＣの混合物）、項1.163〜1.210のいずれか。
1.212  結晶形Ｃが図１１に示されるＸＲＰＤパターンの典型的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤパターンが結晶形Ａのピークも含む（例えば結晶形Ａ及びＣの混合物）、項1.163〜1.211のいずれか。
1.213  結晶形Ｃが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される高分解能粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図１１に示されるピークから選択される３つのピーク、いくつかの具体的態様において５つのピークを含み、例えばＸＲＰＤパターンが結晶形Ａのピークも含む（例えば結晶形Ａ及びＣの混合物）、項1.163〜1.212のいずれか。
1.214  結晶形Ｃが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される高分解能粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、図１１に示されるピークから選択される少なくとも１つのピーク、例えば少なくとも５つのピーク、例えば少なくとも１１個のピーク、例えば少なくとも１５個のピーク、例えば少なくとも２０個のピーク、例えば少なくとも２５個のピークを含み、例えばＸＲＰＤパターンが結晶形Ａのピークも含む（例えば結晶形Ａ及びＣの混合物）、項1.163〜1.213のいずれか。
1.215  結晶形Ｃが実質的に図１１に示される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される高分解能粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤパターンが結晶形Ａのピークも含む（例えば結晶形Ａ及びＣの混合物）、項1.163〜1.214のいずれか。
1.216  結晶形Ｃが図１１に示される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される高分解能粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、、例えばＸＲＰＤパターンが結晶形Ａのピークも含む（例えば結晶形Ａ及びＣの混合物）、項1.163〜1.215のいずれか。
1.217  結晶形Ｃが図１１及び４３のいずれか、例えば図１１、例えば図４３に示されるＸＲＰＤパターンの特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.216のいずれか。
1.218  結晶形Ｃが図１１及び４３のいずれか、例えば図１１、例えば図４３に示されるＸＲＰＤパターンの典型的なピークを含むＸＲＰＤパターンを示し、ＸＲＰＤがＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線を用いて測定され、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.217のいずれか。
1.219  結晶形ＣがＸＲＰＤパターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される高分解能粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図１１及び４３のいずれか、例えば図１１、例えば図４３に示されるピークから選択される３つのピーク、いくつかの具体的態様において５つのピークを含む、項1.163〜1.218のいずれか。
1.220  結晶形ＣがＸＲＰＤパターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される高分解能粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図１１及び４３のいずれか、例えば図１１、例えば図４３に示されるピークから選択される少なくとも１つのピーク、例えば少なくとも５つのピーク、例えば少なくとも１０個のピーク、例えば少なくとも１１個のピーク、例えば少なくとも１５個のピーク、例えば少なくとも２０個のピーク、例えば少なくとも２５個のピークを含む、項1.163〜1.219のいずれか。
1.221  結晶形ＣがＸＲＰＤパターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、実質的に図１１及び４３のいずれか、例えば図１１、例えば図４３に示される、項1.163〜1.220のいずれか。
1.222  結晶形ＣがＸＲＰＤパターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図１１及び４３のいずれか、例えば図１１、例えば図４３に示される、項1.163〜1.221のいずれか。
1.223  結晶形Ｃが247℃〜248℃、例えば246℃から始まる247℃〜248℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.163〜1.222のいずれか。
1.224  結晶形Ｃが247℃における吸熱ピーク、例えば246℃から始まる247℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.163〜1.223のいずれか。
1.225  結晶形Ｃが248℃における吸熱ピーク、例えば246℃から始まる248℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.163〜1.224のいずれか。
1.226  結晶形Ｃが122℃における吸熱ピーク、例えば112℃から始まる122℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.163〜1.225のいずれか。
1.227  結晶形Ｃが271℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.163〜1.226のいずれか。
1.228  結晶形Ｃが図１２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す、項1.163〜1.227のいずれか。
1.229  結晶形Ｃが200℃以下で1.3％の重量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）を示す、項1.163〜1.228のいずれか。
1.230  結晶形Ｃが266℃の分解開始温度を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す、項1.163〜1.229のいずれか。
1.231  結晶形Ｃが図１２に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す、項1.163〜1.230のいずれか。
1.232  前記及び／又はいずれかの実施例のとおり製造される（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の結晶形。
1.233  いずれかの図に記載の粉末Ｘ線回折及び／又はＸ線結晶構造を有する（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の結晶形。
1.234  ＸＲＰＤパターンが銅源、例えば銅アノードを用いて測定される、項1.1〜1.233のいずれかの結晶形。
1.235  結晶形Ａ〜Ｆのいずれか、例えば項1.1〜1.234のいずれか及び項2.1-2.25のいずれかの組合せ、例えば結晶形Ａ及び結晶形Ｂの組合せ；結晶形Ａ及び結晶形Ｃの組合せ；結晶形Ａ、結晶形Ｂ及び結晶形Ｃの組合せ；結晶形Ｂ及び結晶形Ｃの組合せ；結晶形Ｂ及び結晶形Ｄの組合せ；結晶形Ｅ及び結晶形Ｆの組合せ。
1.236  項1.1〜1.234のいずれかに記載の結晶形、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれかであって、ここで、結晶形は他のいずれかの形態を含まない又は実質的に含まない、例えば非晶質体が２０重量％未満、例えば１５重量％未満、例えば１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは３重量％未満、より好ましくは２重量％未満、さらに好ましくは１重量％未満、さらに好ましくは０．１重量％未満、最も好ましくは０．０１重量％未満である。
1.237  項1.1〜1.234のいずれかに記載の結晶形、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれかであって、ここで、結晶形は他のいずれかの形態を含まない又は実質的に含まない、例えば他のいずれかの結晶形態が２０重量％未満、例えば１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは３重量％未満、より好ましくは２重量％未満、さらに好ましくは１重量％未満、さらに好ましくは０．１重量％未満、最も好ましくは０．０１重量％未満である。
1.238  項1.1〜1.234のいずれかに記載の結晶形、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれかであって、ここで、結晶形は他のいずれかの形態を含まない又は実質的に含まない、例えば非晶質体及び他のいずれかの結晶形態が２０重量％未満、例えば１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは３重量％未満、より好ましくは２重量％未満、さらに好ましくは１重量％未満、さらに好ましくは０．１重量％未満、最も好ましくは０．０１重量％未満である。
1.239  項4.1〜4.20に記載のいずれかの方法によりもしくはいずれかの実施例と同様に製造される又はいずれかの図に記載の粉末Ｘ線回折又はＸ線結晶構造を有する、項1.1〜1.238のいずれかに記載の結晶形。
【０００７】
第二態様において、本発明は（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのクエン酸塩を提供する。
【０００８】
第三態様において、本発明は（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのリン酸塩を提供する。
【０００９】
第四態様において、本発明はいずれかの実施例において製造又は記載されるか、又はいずれかの図に示される粉末Ｘ線回折を有する結晶形を提供し、例えば：
2.1  結晶形Ｄ。
2.2  結晶形Ｄが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図１５に示されるＸＲＰＤパターンの特徴的なピークを含む、項2.1。
2.3  結晶形Ｄが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図１５に示されるＸＲＰＤパターンの典型的なピークを含む、項2.1又は2.2。
2.4  結晶形Ｄが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図１５に示されるものから選択される３つのピーク、いくつかの具体的態様において５つのピークを含む、項2.1〜2.3のいずれか。
2.5  結晶形Ｄが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図１５に示されるものから選択される１０個のピーク、いくつかの具体的態様において２０個のピーク、いくつかの具体的態様において２５個のピークを含む、項2.1〜2.4のいずれか。
2.6  結晶形Ｄが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、実質的に図１５に示される、項2.1〜2.5のいずれか。
2.7  結晶形Ｄが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図１５に示される、項2.1〜2.6のいずれか。
2.8  結晶形Ｄが(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのクエン酸塩である、項2.1〜2.7のいずれか。
2.9  結晶形Ｅ。
2.10  結晶形Ｅが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図１６に示されるＸＲＰＤパターンの特徴的なピークを含む、項2.9。
2.11  結晶形Ｅが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図１６に示されるＸＲＰＤパターンの典型的なピークを含む、項2.9又は2.10。
2.12  結晶形Ｅが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図１６に示されるものから選択される３つのピーク、いくつかの具体的態様において５つのピークを含む、項2.9〜2.11のいずれか。
2.13  結晶形Ｅが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図１６に示されるものから選択される１０個のピーク、いくつかの具体的態様において２０個のピーク、いくつかの具体的態様において２５個のピークを含む、項2.9〜2.12のいずれか。
2.14  結晶形Ｅが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、実質的に図１６に示される、項2.9〜2.13のいずれか。
2.15  結晶形Ｅが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図１６に示される、項2.9〜2.14のいずれか。
2.16  結晶形Ｅが（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのリン酸塩である、項2.9〜2.15のいずれか。
2.17  結晶形Ｆ。
2.18  結晶形Ｆが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図１７に示されるＸＲＰＤパターンの特徴的なピークを含む、項2.17。
2.19  結晶形Ｆが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図１７に示されるＸＲＰＤパターンの典型的なピークを含む、項2.17又は2.18。
2.20  結晶形Ｆが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図１７に示されるものから選択される３つのピーク、いくつかの具体的態様において５つのピークを含む、項2.17〜2.19のいずれか。
2.21  結晶形Ｆが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図１７に示されるものから選択される１０個のピーク、いくつかの具体的態様において２０個のピーク、いくつかの具体的態様において２５個のピークを含む、項2.17〜2.20のいずれか。
2.22  結晶形Ｆが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、実質的に図１７に示される、項2.17〜2.21のいずれか。
2.23  結晶形Ｆが粉末Ｘ線回折パターン、例えばＣｕ線、例えばＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される粉末Ｘ線回折パターンを示し、例えばＸＲＰＤが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図１７に示される、項2.17〜2.22のいずれか。
2.24  結晶形Ｆが（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのリン酸塩である、項2.17〜2.23のいずれか。
2.25  ＸＲＰＤパターンが銅源、例えば銅アノードを用いて測定される、項2.1〜2.24のいずれかの結晶形。
2.26  結晶形Ａ〜Ｆのいずれか、例えば項1.1〜1.234のいずれか及び項2.1〜2.25のいずれかの組合せ、例えば結晶形Ａ及び結晶形Ｂの組合せ；結晶形Ａ及び結晶形Ｃの組合せ；結晶形Ａ、結晶形Ｂ及び結晶形Ｃの組合せ；結晶形Ｂ及び結晶形Ｃの組合せ；結晶形Ｂ及び結晶形Ｄの組合せ；結晶形Ｅ及び結晶形Ｆの組合せ。
2.27  項2.1〜2.25のいずれかに記載の結晶形であって、ここで、結晶形は他のいずれかの形態を含まない又は実質的に含まない、例えば非晶質体が２０重量％未満、例えば１５重量％未満、例えば１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは３重量％未満、より好ましくは２重量％未満、さらに好ましくは１重量％未満、さらに好ましくは０．１重量％未満、最も好ましくは０．０１重量％未満である。
2.28  項2.1〜2.25のいずれかに記載の結晶形であって、ここで、結晶形は他のいずれかの形態を含まない又は実質的に含まない、例えば他のいずれかの結晶形態が２０重量％未満、例えば１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは３重量％未満、より好ましくは２重量％未満、さらに好ましくは１重量％未満、さらに好ましくは０．１重量％未満、最も好ましくは０．０１重量％未満である。
2.29  項2.1〜2.25のいずれかに記載の結晶形であって、ここで、結晶形は他のいずれかの形態を含まない又は実質的に含まない、例えば非晶質体及び他のいずれかの結晶形態が２０重量％未満、例えば１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは３重量％未満、より好ましくは２重量％未満、さらに好ましくは１重量％未満、さらに好ましくは０．１重量％未満、最も好ましくは０．０１重量％未満である。
2.30  項4.1〜4.20に記載のいずれかの方法によりもしくはいずれかの実施例と同様に製造される又はいずれかの図に記載の粉末Ｘ線回折又はＸ線結晶構造を有する、項2.1〜2.29のいずれかに記載の結晶形。
【００１０】
固体の相転移は熱力学的に可逆的又は不可逆的でありうる。ある具体的な転移温度（Ｔｔ）にて可逆的に変形する結晶形は互変形的多形体である。結晶形がこれらの条件下で相互に変換できない場合、その系は単変形的（一つの熱力学的に安定な形態）である。
【００１１】
結晶形Ａ、Ｂ及びＣは（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の無水互変形体である。結晶形Ｃは転移温度Ｔｔ，Ｃ→Ｂ未満で安定な固体相であり、結晶形ＢはＴｔ，Ｃ→Ｂ及びＴｔ，Ｂ→Ａの間で安定な固体相であり、結晶形ＡはＴｔ，Ｂ→Ａを超える温度で安定な固体相である。Ｔｔ，Ｃ→Ｂは２℃未満と考えられる。Ｔｔ，Ｃ→Ａは２℃〜常温の間であり、Ｔｔ，Ｂ→Ａは３７〜５４℃である。
【００１２】
速度論的制約により、結晶形Ａから結晶形Ｂへの熱力学的変形は妨げられる。従って、驚くべきことに、結晶形Ａは、熱力学的に準安定な温度条件下で固体状態が持続するため、速度論的に十分安定であるようである。
【００１３】
結晶形Ａをスラリーとして常温にてジクロロメタン中で１６日間撹拌しても（実施例６ａ参照）、その温度でのより安定な形態である結晶形Ｂへの溶媒媒介形態変換を生じない。これは、より安定な多形体の種がない場合、評価した時間枠内で核形成のための臨界自由エネルギー障壁を乗り越えられないことを示す。
【００１４】
２週間の加速苛酷条件下に曝しても、結晶形Ａ及びＢは３０℃／５６％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨで変化しないままである（実施例１１）。これに対し、結晶形Ｃは４０℃／７５％ＲＨでは２週間以内に結晶形Ａ及びＢの混合物に変形した（実施例１１）。従って、結晶形Ａと異なり、結晶形Ｃは準安定な条件下で変形する。
【００１５】
結晶形Ａについて、より安定な多形体の種がない場合、結晶形Ｂの核形成のための臨界自由エネルギー障壁は、評価した時間内で固体状態又は溶媒媒介変換実験において乗り越えられない。
【００１６】
従って、結晶形Ａは容易に大規模合成し得、さらに驚くべきことに熱力学的に準安定な条件下でも固体状態が持続する。
【００１７】
第五態様において、本発明は以下を提供する：
3.1.  項1.1〜1.239又は項2.1〜2.30のいずれかに記載の結晶形Ａ〜Ｆのいずれか、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれか、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
3.2.  組成物が持続放出性である、項3.1に記載の医薬組成物。
3.3.  本発明の結晶形Ａ〜Ｆのいずれか、例えば項1.1〜1.239のいずれか、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれかを1 mg〜1800 mg、例えば10 mg〜1800 mg、例えば25 mg〜1800 mg、例えば10 mg〜1600 mg、例えば10 mg〜1200 mg、例えば50 mg〜1200 mg、例えば50 mg〜1000 mg、例えば75 mg〜1000 mg、例えば75 mg〜800 mg、例えば75 mg〜500 mg、例えば100 mg〜750 mg、例えば100 mg〜500 mg、例えば100 mg〜400 mg、例えば100 mg〜300 mg、例えば100 mg〜200 mg含む、項3.1又は3.2に記載の医薬組成物。
3.4.  本発明の結晶形Ａ〜Ｆのいずれか、例えば項1.1〜1.239のいずれか、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれかを75 mg〜1000 mg、例えば100 mg〜600 mg、例えば100 mg〜400 mg、例えば100 mg〜200 mg含む、項3.1〜3.3のいずれかの組成物。
3.5.  本発明の結晶形Ａ〜Ｆのいずれか、例えば項1.1〜1.239のいずれか、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれかを50 mg〜600 mg、例えば100 mg〜600 mg、例えば100 mg〜400 mg、例えば100 mg〜200 mg含む、項3.1〜3.3のいずれかの組成物。
3.6.  本発明の結晶形Ａ〜Ｆのいずれか、例えば項1.1〜1.239のいずれか、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれかを5 mg〜500 mg、例えば5 mg〜10 mg、例えば10 mg〜25 mg、例えば30 mg〜50 mg、例えば10 mg〜300 mg、例えば25 mg〜300 mg、例えば50 mg〜100 mg、例えば100 mg〜250 mg、例えば250 mg〜500 mg含む、項3.1〜3.3のいずれかの組成物。
3.7.  本発明の結晶形Ａ〜Ｆのいずれか、例えば項1.1〜1.239のいずれか、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれかを0.5 mg/kg〜20 mg/kg／日、例えば1 mg/kg〜15 mg/kg／日、例えば1 mg/kg〜10 mg/kg／日、例えば2 mg/kg〜20 mg/kg／日、例えば2 mg/kg〜10 mg/kg／日、例えば3 mg/kg〜15 mg/kg／日投与するための項3.1〜3.3のいずれかの組成物。
3.8.  本発明の結晶形Ａ〜Ｆのいずれかを50重量％未満、例えば項1.1〜1.239のいずれか、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれかを例えば40重量％未満、例えば30重量％未満、20重量％未満、例えば1〜40重量％、例えば5〜40重量％、例えば10〜30重量％、例えば15〜25重量％、例えば15〜20重量％、例えば17重量％、例えば25重量％含む、項3.1〜3.7のいずれかの組成物。
3.9.  薬学的に許容される希釈剤又は担体がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項3.1〜3.8のいずれかの組成物。
3.10.  組成物がヒドロキシプロピルメチルセルロースを少なくとも10重量％、例えば10〜50重量％、例えば10〜40重量％、例えば20〜50重量％、例えば20〜40重量％、例えば30〜40重量％、例えば37重量％含む、項3.9の組成物。
3.11.  ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ置換度が19〜24％である、項3.9又は3.10の組成物。
3.12.  ヒドロキシプロピルメチルセルロースのヒドロキシプロポキシ置換度が4〜12％である、項3.9〜3.11のいずれかの組成物。
3.13.  ヒドロキシプロピルメチルセルロースがヒプロメロース２２０８である、項3.9〜3.12のいずれかの組成物。
3.14.  ヒドロキシプロピルメチルセルロースが４，０００ｍＰＡ・σの公称粘度を有する、項3.9〜3.13のいずれかの組成物。
3.15.  ヒドロキシプロピルメチルセルロースが２，０００〜６，０００ｍＰＡ・σ、例えば２，６００〜５，０００ｍＰＡ・σ、例えば２，６６３〜４，９７０ｍＰＡ・σの粘度を有する、項3.9〜3.13のいずれかの組成物。
3.16.  薬学的に許容される希釈剤又は担体がアルファ−ラクトース一水和物を含む、項3.9〜3.15のいずれかの組成物。
3.17.  組成物がアルファ−ラクトース一水和物を少なくとも10重量％、例えば10〜80重量％、例えば20〜70重量％、例えば20〜60重量％、例えば20〜50重量％、例えば20〜40重量％、例えば20〜30重量％、例えば30〜70重量％、例えば30〜60重量％、例えば30〜50重量％、例えば30〜40重量％、例えば37重量％含む、項3.16の組成物。
3.18.  組成物が粉砕されたアルファ−ラクトース一水和物を含む、項3.16又は3.17の組成物。
3.19.  組成物がヒドロキシプロピルメチルセルロース及びアルファ−ラクトース一水和物の共処理混合物（例えばRetalac（登録商標））を含む、項3.1〜3.18のいずれかの組成物。
3.20.  混合物が等量のヒドロキシプロピルメチルセルロース及びアルファ−ラクトース一水和物を含む、項3.19の組成物。
3.21.  混合物が１００μｍ〜２００μｍの範囲、例えば１２５μｍのｄ５０（メジアン径）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース及びアルファ−ラクトース一水和物の粒子を含む、項3.19又は3.20の組成物。
3.22.  混合物がヒドロキシプロピルメチルセルロース及びアルファ−ラクトース一水和物の粒子を有し、粒度分布が以下：
＜６３μｍ≦２５％
＜１００μｍ：３５％
＜２５０μｍ≧８０％
のとおりである、項3.19〜3.21のいずれかの組成物。
3.23.  組成物が混合物の少なくとも20重量％、例えば少なくとも30重量％、例えば少なくとも40重量％、例えば少なくとも50重量％、例えば少なくとも60重量％、例えば少なくとも70重量％、例えば少なくとも80重量％、例えば20〜90重量％、例えば30〜80重量％、例えば40〜80重量％、例えば50〜80重量％、例えば60〜80重量％、例えば70〜80重量％、例えば75重量％を含む、項3.19〜3.22のいずれかの組成物。
3.24.  薬学的に許容される希釈剤又は担体が滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む、項3.1〜3.23のいずれかの組成物。
3.25.  滑沢剤がベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びフマル酸ステアリルナトリウム、例えばステアリン酸マグネシウムの１つ以上である、項3.24の組成物。
3.26.  組成物が滑沢剤を10重量％未満、例えば5重量％未満、3重量％未満、1重量％未満、例えば0.1〜1重量％、例えば0.1〜0.8重量％、例えば0.5重量％含む、項3.24又は3.25の組成物。
3.27.  組成物がステアリン酸マグネシウムを10重量％未満、例えば5重量％未満、3重量％未満、1重量％未満、例えば0.1〜1重量％、例えば0.1〜0.8重量％、例えば0.5重量％含む、項3.24〜3.26のいずれかの組成物。
3.28.  薬学的に許容される希釈剤又は担体が希釈剤、崩壊剤、結合剤及び放出調節剤の１つ以上を含む、項3.1〜3.27のいずれかの組成物。
3.29.  希釈剤がマンニトール（例えばPearlitol 300 DC）、微結晶性セルロース（例えばAvicel ｐＨ102）及びアルファ化デンプン（例えばStarch 1500）の１つ以上である、項3.28の組成物。
3.30.  崩壊剤がクロスポビドン（例えばPolyplasdone XL-10）及びデンプングリコール酸ナトリウム（例えばExplotab）の１つ又は両方である、項3.29の組成物。
3.31.  結合剤がポリビニルピロリドン（例えばPovidone K29/32）である、項3.28の組成物。
3.32.  放出調節剤がヒドロキシプロピルセルロース（例えばKlucel EXF, Klucel MXF及び／又はKlucel HXF）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばMethocel K100M、Methocel K4M PREM、Methocel K15M PREM CR）の１つ以上である、項3.28の組成物。
3.33.  組成物が放出調節剤を少なくとも5重量％、例えば5〜60重量％、例えば10〜50重量％、例えば10〜40重量％含む、項3.28又は3.32の組成物。
3.34.  放出調節剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項3.32又は3.33の組成物。
3.35.  治療的有効量の、項1.1〜1.239のいずれかに記載の結晶形Ａ〜Ｆのいずれか、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれか、又は項3.1〜3.34のいずれかに記載の医薬組成物を必要とする患者に投与することを特徴とする、標的中枢神経系障害に原因として関連する複数の生体アミンの再取り込みを阻害することにより治療しうる障害の予防もしくは治療及び／又はいずれかの障害に伴う症状の緩和のための方法であって、再取り込み阻害の標的となる生体アミンがノルエピネフリン及び／又はセロトニン及び／又はドーパミンから選択される方法、特定の具体的態様において以下のいずれかの障害を予防又は治療する方法：
（ｉ）注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ、小児及び成人の両方）及び関連する行動障害並びにアルコール乱用、薬物乱用、強迫性障害、学習障害、読解力障害、ギャンブル中毒、躁症状、恐怖症、パニック発作、反抗挑戦性障害、行為障害、破壊的行動障害、学校での学業上の問題、喫煙、異常性行動、統合失調症的行動、身体化、鬱（大うつ病性障害、再発性；気分変調性障害；特定不能のうつ病性障害（ＮＯＳ）；大うつ病性障害、単一エピソード；双極性障害、アルツハイマー病、精神病又はパーキンソン病に伴う鬱；産後うつ；及び季節性情動障害などであるが、これらに限定されない）、睡眠障害、全般不安症、吃音及びチック症（トゥレット障害など）の形態及び症状；
（ｉｉ）ＡＤＨＤ、物質乱用、鬱、不安症（パニック障害、全般不安症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び社交不安症などであるが、これらに限定されない）、自閉症、外傷性脳損傷、認知障害、統合失調症（特に認知力について）、肥満、慢性疼痛性障害、パーソナリティ障害及び軽度認知障害；
（ｉｉｉ）不安症、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、統合失調症及び関連障害、肥満、チック症、中毒、パーキンソン病及び慢性疼痛；
（ｉｖ）物質乱用障害（アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬使用障害、吸入剤関連障害及びオピオイド関連障害などであるが、これらに限定されない）；
（ｖ）認知障害、双極性障害、神経性無食欲症、神経性過食症、気分循環性障害、慢性疲労症候群、慢性又は急性ストレス、線維筋痛症及び他の身体表現性障害（身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症、身体醜形障害、未分化身体表現性障害、身体表現性ＮＯＳなど）、失禁（すなわち、緊張性尿失禁、真性腹圧性尿失禁及び混合性尿失禁）、吸入障害、躁病、片頭痛、末梢神経障害；
（ｖｉ）嗜癖性障害（摂食障害、衝動制御障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬使用障害、吸入剤関連障害、オピオイド関連障害などであるが、これらに限定されない）；
（ｖｉｉ）脆弱Ｘ症候群関連障害；
（ｖｉｉｉ）自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、例えば脆弱Ｘ症候群関連障害の患者におけるもの；
（ｉｘ）脆弱Ｘ症候群関連障害の患者におけるＡＤＨＤ；
（ｘ）ＡＤＨＤと鬱の併存症；
（ｘｉ）ＡＤＨＤと物質乱用の併存症；
（ｘｉｉ）ＡＤＨＤと不安症の併存症。
3.36.  医薬としての使用、例えば項3.35に記載のいずれかの障害の治療又は予防のための医薬の製造における使用のための、項3.1〜3.34のいずれかに記載の医薬組成物。
3.37.  項3.35に記載のいずれかの障害の予防もしくは治療における使用又は項3.35に記載のいずれかの障害の治療もしくは予防のための医薬の製造における使用のための、項1.1〜1.239のいずれかに記載の結晶形Ａ〜Ｆ、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれか。
【００１８】
第六態様において、本発明は以下に記載の方法又はこれらと同様の方法のいずれかにより製造された、項1.1〜1.239のいずれか又は項2.1〜2.30のいずれかに記載の結晶形を提供する：
4.1  本化合物の塩酸付加塩形態（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩）に水を加え；
すべての固体を加熱溶解し、例えば３０〜４０℃、例えば３４℃の内部温度に加熱し；
有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン及び／又は酢酸イソプロピルを加え；
水層を分離し；
塩基、例えばアンモニア水を水層に加え；
有機溶媒、例えば酢酸イソプロピルを加え；
例えば少なくとも１５分間撹拌し；
例えば少なくとも３０分間、層を静置させ；
有機層を分離し；
有機層を、例えば硫酸マグネシウムで乾燥し；
ろ過し；
ろ過ケーキを有機溶媒、例えば酢酸イソプロピルで洗浄し；
ろ液及び洗浄液を濃縮し；
イソプロピルアルコールを加え；
室温にて撹拌してすべての固体を溶解し；
塩酸、例えばＨＣｌ／イソプロパノールを加えて固体を形成させ、例えばＨＣｌを１０分にわたり加え、例えばＨＣｌ／イソプロパノールを１０分にわたり加え；
さらに塩酸、例えばＨＣｌ／イソプロパノールを加え、例えばさらにＨＣｌを５５分にわたり加え、例えばＨＣｌ／イソプロパノールを５５分にわたり加え；
スラリーを撹拌し、例えばスラリーを３５分間撹拌し；
さらに塩酸、例えばＨＣｌ／イソプロパノールを加え、例えばさらにＨＣｌを１０分にわたり加え、例えばさらにＨＣｌ／イソプロパノールを１０分にわたり加え；
スラリーを撹拌し、例えばスラリーを３０分間撹拌し；
ろ過し；
ろ過ケーキを有機溶媒、例えばイソプロピルアルコールで洗浄し；
ろ過ケーキを乾燥する。
4.2  結晶形Ａを４０℃／７５％ＲＨにて保存し、例えば結晶形Ａを４０℃／７５％ＲＨにて７日間保存し；
結晶を単離する。
4.3  （１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Ａの、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、メタノール及び／又は２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）溶液を調製し；
超音波処理し；
目視観測で判断して完全な溶解を達成し；
ろ過し；
周囲条件にて、例えば小さな穴を開けたアルミホイルで覆われた容器内で、溶媒を蒸発させ；
結晶を単離する。
4.4  （１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Ａの、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、エタノール及び／又はメタノール溶液を調製し；
ろ過し；
貧溶媒、例えばトルエン、ヘプタン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル及び／又はイソプロピルエーテルと混合し；
結晶を単離する。
4.5  （１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Ａを蒸気、例えば有機溶媒の蒸気、例えばジクロロメタン及び／又はエタノールの蒸気に曝し；
結晶を単離する。
4.6  （１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Ａの、例えばジクロロメタン、エタノール、イソプロピルアルコール、１−プロパノール及び／又は水の懸濁液を調製し；
常温又は昇温下、撹拌し；
結晶を、例えば真空ろ過により単離する。
4.7  （１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Ａの、有機溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、イソプロピルアルコール及び／又は１−プロパノール溶液を昇温下、調製し；
例えば０．２μｍナイロンフィルターを通して、温めた容器中にろ過し；
冷却し；
適宜、冷蔵庫及び／又は冷凍庫内に置くことによりさらに冷却し；
結晶を単離する。
4.8  （１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Ａの、有機溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、イソプロピルアルコール及び／又は１−プロパノール溶液を昇温下、調製し；
例えば０．２μｍナイロンフィルターを通して、冷やした容器中にろ過し；
０℃未満、例えば−７８℃浴、例えばイソプロピルアルコール／ドライアイス浴中に置いて冷却し；
適宜、冷凍庫内に置くことによりさらに冷却し；
結晶を単離する。
4.9  （１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Ａの、有機溶媒、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、メタノール、アセトン、トルエン、１−プロパノール、水及び／又はジオキサン溶液を調製し；
超音波処理し；
目視観測で判断して完全な溶解を達成し；
例えば０．２μｍナイロンフィルターを通してろ過し；
常温にて溶媒を蒸発させ；
結晶を単離する。
4.10  （１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Ａの、有機溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、イソプロピルアルコール及び／又は１−プロパノール溶液又は懸濁液を調製し；
例えば冷凍庫内で冷却し；
結晶を単離する。
4.11  （１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Ａの、有機溶媒、例えばヘキサフルオロイソプロピルアルコール及び／又は２，２，２−トリフルオロエタノール溶液又は懸濁液を調製し；
例えば０．２μｍナイロンフィルターを通してろ過し；
貧溶媒、例えば有機貧溶媒、例えばイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル及び／又はメチルエチルケトンを加えて析出させ；
例えば真空ろ過により、結晶を単離する。
4.12  （１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを有機溶媒、例えばイソプロパノールに溶解し；
ＨＣｌ、例えばＨＣｌ／イソプロパノールを加え；
適宜ろ過する。
4.13  溶液又はスラリーに所望の形態の結晶を添加し、例えば溶液又はスラリーに結晶形Ａを添加し、例えば溶液又はスラリーの温度が室温を超えている間、例えば６５℃にて、添加する。
4.14  （１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の有機溶媒、例えばエタノール溶液を、例えば７０℃に加熱しながら溶解し；
適宜、例えばカプセルカーボンフィルターによりろ過し；
適宜、例えば全５倍容量（添加した（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩に対して）まで濃縮し；
適宜、再加熱して固体を再溶解し；
適宜、冷却、例えば６５℃まで冷却し；
溶液に種晶を添加し；
適宜撹拌してシードベッドを成長させ；
適宜冷却し；
適宜ろ過する。
4.15  （１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を水に、例えば加熱しながら、例えば３０〜４０℃、例えば３４℃の内部温度まで加熱しながら、溶解し；
水溶液を洗浄し；
塩基、例えばアンモニアを添加し；
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを有機溶媒、例えば酢酸イソプロピルで抽出し；
適宜、例えば硫酸マグネシウムで乾燥し；
適宜濃縮して固体を得；
適宜、有機溶媒、例えばイソプロパノールを添加して固体を溶解し；
ＨＣｌ、例えばＨＣｌ／イソプロパノールを加え；
適宜ろ過し；
適宜、有機溶媒、例えばイソプロパノールで洗浄する。
4.16  （１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の、有機溶媒、例えばエタノール溶液を、例えば７０℃まで加熱しながら、溶解し；
適宜、例えばカプセルカーボンフィルターによりろ過し；
例えば全５倍容量（添加した（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩に対して）まで濃縮し；
適宜、濃縮前又は後に種晶を添加し；
適宜ろ過する。
4.17  （１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを有機溶媒に溶解し；
ＨＣｌ、例えばＨＣｌ／イソプロパノールを加え；
適宜ろ過する。
4.18  結晶形、例えば項1.1〜1.239又は2.1〜2.30のいずれか、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれかを単離することを含む、項4.1〜4.17のいずれかに記載の方法。
4.19  実施例１〜３のいずれか、例えば実施例１により製造された、項1.1〜1.239又は2.1〜2.30のいずれかに記載の結晶形。
4.20  実施例、例えば実施例１、例えば実施例３、例えば実施例６〜１３のいずれか、例えば実施例１７、例えば実施例１８に記載のいずれかの合成法により製造された、項1.1〜1.239又は2.1〜2.30のいずれかに記載の結晶形。
【００１９】
第七態様において、本発明は、項1.1〜1.239又は2.1〜2.30のいずれかに記載の結晶形Ａ〜Ｆ、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれかを、項4.1〜4.20又は実施例のいずれかに記載の方法により製造する方法を提供する。
【００２０】
第八態様において、本発明は、項1.1〜1.239又は2.1〜2.30のいずれかに記載の結晶形Ａ〜Ｆのいずれか、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれかを含む医薬組成物、例えば項3.1〜3.34のいずれかに記載の医薬組成物を製造する方法であって、以下の工程：
項1.1〜1.239又は2.1〜2.30のいずれかに記載の結晶形Ａ〜Ｆのいずれか、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれかを単離する工程、及び
単離した結晶形を薬学的に許容される希釈剤又は担体と混合する工程
を含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は結晶形Ａの高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００２２】
【図２】図２は結晶形ＡのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを示す。
【００２３】
【図３】図３は結晶形Ａの動的蒸気吸着／脱着等温線を示す。
【００２４】
【図４】図４は結晶形Ａ、結晶形Ｂ及び結晶形Ｃ（上から下）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンのオーバーレイを示す：  図４Ａは結晶形Ａの高分解能粉末Ｘ線回折パターンを示し、  図４Ｂは結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示し、  図４Ｃは結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００２５】
【図５】図５は結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００２６】
【図６】図６は結晶形Ｂについてのインデキシング結果を示す。
【００２７】
【図７】図７は結晶形Ｂの高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００２８】
【図８】図８は結晶形ＢのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを示す。
【００２９】
【図９】図９は結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００３０】
【図１０】図１０は結晶形Ｃについてのインデキシング結果を示す。
【００３１】
【図１１】図１１は結晶形Ｃの高分解能粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００３２】
【図１２】図１２は結晶形ＣのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを示す。
【００３３】
【図１３】図１３は結晶形Ａ、結晶形Ｂ及び結晶形Ｃ（上から下）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンのオーバーレイを示す：  図１３Ａは結晶形Ｂ（ＩＰＡ中でゆっくり冷却、冷蔵庫内での固体析出物）の粉末Ｘ線回折パターンを示し、  図１３Ｂは結晶形Ｃ＋結晶形Ｂ（種晶とともにＩＰＡ中でゆっくりと結晶冷却、冷凍庫内での固体析出物）の粉末Ｘ線回折パターンを示し、  図１３Ｃは結晶形Ｃ＋結晶形Ａ（ＩＰＡ中でゆっくり冷却、冷凍庫内での固体析出物）の粉末Ｘ線回折パターンを示し、  図１３Ｄは結晶形Ｂ（ＩＰＡ中でゆっくり冷却、冷凍庫内での固体析出物）の粉末Ｘ線回折パターンを示し、  図１３Ｅは結晶形Ｂ＋結晶形Ａ（ＩＰＡ中でクラッシュ・クール、ドライアイス／ＩＰＡ中での固体析出物）の粉末Ｘ線回折パターンを示し、  図１３Ｆは結晶形Ａ＋結晶形Ｃ（ＩＰＡ中でゆっくり冷却、冷凍庫内での固体析出物）の粉末Ｘ線回折パターンを示し、  図１３Ｇは結晶形Ｃ（ＩＰＡ中でゆっくり冷却）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００３４】
【図１４】図１４は結晶形Ｄ、結晶形Ｅ及び結晶形Ｆ（上から下）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンのオーバーレイを示す：  図１４Ｄは結晶形Ｄ（ｐＨ４．４緩衝液中７０℃にて３０分間撹拌）の粉末Ｘ線回折パターンを示し、  図１４Ｅは結晶形Ｅ（結晶形Ｆのピークを含む、ｐＨ６．０緩衝液中５０℃にてスラリー）の粉末Ｘ線回折パターンを示し、  図１４Ｆは結晶形Ｆ（ｐＨ８．１緩衝液中７０℃にて３０分間撹拌）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００３５】
【図１５】図１５は結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００３６】
【図１６】図１６は結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（結晶形Ｆのピークを含む）を示す。
【００３７】
【図１７】図１７は結晶形Ｆの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００３８】
【図１８】図１８は結晶形ＡのＯＲＴＥＰ図を示す。原子は５０％蓋然性の異方性熱振動楕円体で示される。
【００３９】
【図１９】図１９は結晶のａ軸から見下ろした結晶形Ａの充填図を示す。
【００４０】
【図２０】図２０は結晶のｂ軸から見下ろした結晶形Ａの充填図を示す。
【００４１】
【図２１】図２１は結晶のｃ軸から見下ろした結晶形Ａの充填図を示す。
【００４２】
【図２２】図２２は結晶形Ａにおける水素結合を示す。
【００４３】
【図２３】図２３は結晶形Ａの計算粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００４４】
【図２４】図２４は結晶形Ｂについての原子変位楕円体図を示す（原子は５０％蓋然性の異方性熱振動楕円体で示される）。
【００４５】
【図２５】図２５は結晶のａ軸に沿って見た結晶形Ｂの充填図を示す。
【００４６】
【図２６】図２６は結晶のｂ軸に沿って見た結晶形Ｂの充填図を示す。
【００４７】
【図２７】図２７は結晶のｃ軸に沿って見た結晶形Ｂの充填図を示す。
【００４８】
【図２８】図２８は結晶形Ｂの構造中の水素結合を示す。
【００４９】
【図２９】図２９は結晶形Ａ及びＢの構造である（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの分子配座を示す（左：結晶形Ａの構造である（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；右：結晶形Ｂの構造である（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン）。
【００５０】
【図３０】図３０は結晶のａ軸に沿って見た結晶形Ａ及びＢの充填図を示す（左：結晶形Ａの充填；右：結晶形Ｂの充填）。
【００５１】
【図３１】図３１は結晶形Ａ及びＢの構造中の水素結合を示す（左：結晶形Ａの構造中の水素結合；右：結晶形Ｂの構造中の水素結合）。
【００５２】
【図３２】図３２は結晶形Ｂの計算粉末Ｘ線パターンを示す。
【００５３】
【図３３】図３３は結晶形Ｂの実験及び計算ＸＲＰＤパターンを示す（上：室温での実験ＸＲＰＤパターン；中：室温に調節した計算ＸＲＰＤパターン；下：１００Ｋでの計算ＸＲＰＤパターン）。
【００５４】
【図３４】図３４は結晶形Ａの実験及び計算ＸＲＰＤパターンを示す（上：計算ＸＲＰＤパターン；下：室温での実験ＸＲＰＤパターン）。
【００５５】
【図３５】図３５は結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【００５６】
【図３６】図３６は実施例１及び５の（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩のＸＲＰＤパターン比較を示す（上：実施例５；下：実施例１）（パターンは比較のためにｙ軸に沿って補正されている）。
【００５７】
【図３７】図３７はＣｕ Ｋα線により収集した結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【００５８】
【図３８】図３８はＣｕ Ｋα線により収集した図３７に示されるＸＲＰＤパターンのインデキシング結果を示す。
【００５９】
【図３９】図３９はＣｕ Ｋα線により収集した図３７に示されるＸＲＰＤパターンの実測ピークを示す。
【００６０】
【図４０】図４０は結晶形ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【００６１】
【図４１】図４１はＣｕ Ｋα線により収集した図４０に示されるＸＲＰＤパターンのインデキシング結果を示す。
【００６２】
【図４２】図４２はＣｕ Ｋα線により収集した図４０に示されるＸＲＰＤパターンの実測ピークを示す。
【００６３】
【図４３】図４３は結晶形ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
【００６４】
【図４４】図４４はＣｕ Ｋα線により収集した図４３に示されるＸＲＰＤパターンのインデキシング結果を示す。
【００６５】
【図４５】図４５はＣｕ Ｋα線により収集した図４３に示されるＸＲＰＤパターンの実測ピークを示す。
【００６６】
【図４６】図４６は結晶形Ａ、Ｂ及びＣの提示されたエネルギー−温度プロットを示す。
【００６７】
【図４７】図４７は結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【００６８】
【図４８】図４８は結晶形ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【００６９】
【図４９】図４９は結晶形Ａと少量の結晶形Ｂの混合物のＸＲＰＤパターンを示す。
【００７０】
【図５０】図５０はＤＶＳ分析前及び後の結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを示す（上：前、下：後）。
【００７１】
【図５１】図５１〜５４は不規則な結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５２】図５１〜５４は不規則な結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５３】図５１〜５４は不規則な結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５４】図５１〜５４は不規則な結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【００７２】
【図５５】図５５は結晶形ＢのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００７３】
【図５６】図５６は結晶形Ａ及びＢの混合物のＸＲＰＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
本明細書において用語「本化合物」は（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを指し、（＋）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンとしても知られている。用語「本化合物の塩酸付加塩形態」は以下の構造：
【化２】
2018517742.tif 000011
を有する（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩又は（＋）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を指す。
この化合物は対応する（−）−エナンチオマーを含まないか、又は実質的に含まない、例えば対応する（−）エナンチオマーの遊離形態又は薬学的に許容される塩形態を２０重量％以下で含むか、例えば対応する（−）エナンチオマーの遊離形態又は薬学的に許容される塩形態を１０重量％以下で含むか、例えば対応する（−）エナンチオマーの遊離形態又は薬学的に許容される塩形態を５重量％以下で含むか、例えば対応する（−）エナンチオマーの遊離形態又は薬学的に許容される塩形態を２重量％以下で含むか、例えば対応する（−）エナンチオマーの遊離形態又は薬学的に許容される塩形態を１重量％以下で含む。
【００７５】
「結晶形Ａ」は項1.1〜1.77のいずれかに記載の、又は以下の実施例の関連個所にて特徴付けられる、本化合物の塩酸付加塩形態の結晶形態を指す。
【００７６】
「結晶形Ｂ」は項1.78〜1.162のいずれかに記載の、又は以下の実施例の関連個所にて特徴付けられる、本化合物の塩酸付加塩形態の結晶形態を指す。
【００７７】
「結晶形Ｃ」は項1.163〜1.231のいずれかに記載の、又は以下の実施例の関連個所にて特徴付けられる、本化合物の塩酸付加塩形態の結晶形態を指す。
【００７８】
「結晶形Ｄ」は項2.1〜2.8のいずれかに記載の、又は以下の実施例の関連個所にて特徴付けられる、結晶形態を指す。
【００７９】
「結晶形Ｅ」は項2.9〜2.16のいずれかに記載の、又は以下の実施例の関連個所にて特徴付けられる、結晶形態を指す。
【００８０】
「結晶形Ｆ」は項2.17〜2.24のいずれかに記載の、又は以下の実施例の関連個所にて特徴付けられる、結晶形態を指す。
【００８１】
本発明は、本明細書、例えば項1.1〜1.239のいずれか又は項2.1〜2.30のいずれかに記載の結晶形Ａ〜Ｆ及びその組合せを特許請求する。これらの結晶形は以下の実施例部分に記載されるように製造し、特徴づけることができる。従って、本発明は項1.1〜1.239のいずれか又は項2.1〜2.30のいずれかに示される、又は以下の実施例部分にて特徴づけられる、結晶形Ａ〜Ｆのいずれかを提供する。
【００８２】
用語他の結晶形を「実質的に含まない」は、他の形態又は結晶形、例えば非晶質又は他の結晶形態が１０重量％未満、いくつかの具体的態様において５重量％未満、いくつかの具体的態様において２重量％未満、さらにいくつかの具体的態様において１重量％未満、さらにいくつかの具体的態様において０．１重量％未満、さらにいくつかの具体的態様において０．０１重量％未満であることを指す。
【００８３】
用語「溶媒和物」は結晶構造内に化学両論量又は非化学両論量の溶媒を包含する結晶性固体付加物を指す。従って、本明細書において用語「非溶媒和物」形態は本発明の結晶構造内に溶媒分子を含まない又は実質的に含まない結晶形態を指す。同様に、本明細書において用語「非水和物」形態は本発明の結晶構造内に水分子を含まない又は実質的に含まない塩結晶を指す。
【００８４】
用語「非晶質」形態は不規則な分子配列の固体を指し、識別可能な結晶格子を持たない。
【００８５】
用語「患者」はヒト及び非ヒトを含む。ある態様において、患者はヒトである。別の態様において、患者は非ヒトである。
【００８６】
用語「貧溶媒」は本化合物及び／又は本化合物の塩酸付加塩形態（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩）が難溶性又は不溶性である溶媒を意味する。例えば、貧溶媒としては、本化合物及び／又は本化合物の塩酸付加塩形態の溶解度が３５ｍｇ／ｍｌ未満、例えば１０〜３０ｍｇ／ｍｌ、例えば１〜１０ｍｇ／ｍｌ、例えば１ｍｇ／ｍｌ未満である溶媒が挙げられる。
【００８７】
用語「ＸＲＰＤ」は粉末Ｘ線回折を意味する。
【００８８】
所定のサンプルの粉末Ｘ線回折パターンは使用機器、サンプル測定時の時間及び温度、及び標準実験誤差に応じて変化しうる（標準偏差）ことが理解されよう。従って、ピークの２θ値、ｄ間隔値、高さ及び相対強度は許容可能な偏差を有する。例えば、これらの値は例えば約２０％、１５％、１０％、５％、３％、２％又は１％の許容可能な偏差を有してもよい。特定の態様において、本発明の結晶形のＸＲＰＤパターンの２θ（゜）値又はｄ間隔値（Å）は±０．２度及び／又は±０．２Åの許容可能な偏差を有してもよい。さらに、本発明の結晶形のＸＲＰＤパターンは、当業者に認識されている特徴的なピークにより同定してもよい。例えば、本発明の結晶形は、例えば２つの特徴的なピーク、いくつかの場合には３つの特徴的なピーク、別の場合には５つの特徴的なピークで同定してもよい。従って、用語「実質的に」特定の表で示される、或いは特定の図面に示されるは、当業者に認識されているように当該表／図面に示される主な又は特徴的なピークを有するＸＲＰＤを有する任意の結晶を指す。
【００８９】
所定のサンプルの示差走査熱量測定又は熱重量分析サーモグラムは使用機器、サンプル測定時の時間及び温度、及び標準実験誤差に応じて変化しうる（標準偏差）ことが理解されよう。温度値自体は参照温度の±１０℃、好ましくは±５℃、好ましくは±３℃の偏差であってもよい。
【００９０】
ＸＲＰＤについて、ほとんどの場合、約３０゜２θまでの範囲内のピークを選択する。丸めアルゴリズムを用いて、データ及び／又は固有のピーク分解能を収集するための使用機器に応じて各ピークを最も近い０．１゜又は０．０１゜２θの概数にする。ピーク位置の変動性は±０．２゜２θの範囲内とする。
【００９１】
本明細書においてｄ間隔（Å）値を算出するために用いた波長は1.5405929Å、Ｃｕ−Ｋα１波長である（Phys. Rev., A56 (6), 4554-4568 (1997)）。
【００９２】
米国薬局方ガイドラインにより、変化しやすい水和物及び溶媒和物のピークは±０．２゜２θよりも大きく相違してもよい。
【００９３】
「顕著なピーク」は全観測ピークのサブセットであり、好ましくは重なっておらず、低角度、高強度のピークを同定することにより実測ピークから選択される。
【００９４】
複数の回折パターンが得られる場合、粒子統計（ＰＳ）及び／または好ましい選択配向（ＰＯ）を評価することができる。一台の回折計で分析した複数のサンプルのＸＲＰＤパターン間の再現性により粒子統計が適切であることが示される。複数の回折計によるＸＲＰＤパターン間の相対強度の一致は良好な配向統計を示す。あるいは、観測されたＸＲＰＤパターンは、可能であれば、単結晶構造に基づく計算ＸＲＰＤパターンと比較してもよい。面積検出器を用いた二次元散乱パターンを、ＰＳ／ＰＯを評価するために用いることもできる。ＰＳ及びＰＯの影響を無視できると判断した場合、そのＸＲＰＤパターンはそのサンプルの粉末平均強度の典型であり、顕著なピークは「典型的なピーク」として同定してもよい。一般に、典型的なピークを決定するためにより多くのデータを集めれば集めるほど、そのようなピークをより確実に分類することができる。
【００９５】
存在する範囲で「特徴的なピーク」は、典型的なピークのサブセットであり、ある結晶性多形体を別の結晶性多形体（同じ化学組成を有する結晶形態である多形体）から区別するために用いる。特徴的なピークは、典型的なピークが、もしあれば、化合物のある結晶性多形体中に、その化合物の他のすべての既知の結晶性多形体に対し±０．２゜２θ以内に存在することを評価することにより決定する。化合物のすべての結晶性多形体が必ずしも少なくとも１つの特徴的なピークを有しているわけではない。
【００９６】
結晶形Ａを製造するための反応において、結晶形Ｂも形成される場合があることが観察された。しかし、製品の合成は例えば結晶形Ａを種晶とすることにより制御してもよい。
【００９７】
本明細書に記載のとおり、結晶形Ａ〜Ｆ、例えば項1.1〜1.239、例えば項2.1〜2.30及びそれらの組合せは、アンバランスなトリプル再取り込み阻害剤（ＴＲＩ）として有用であり、ノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込みに対し最も有効であり、ドーパミン（ＤＡ）再取り込みに対してはその６分の１の有効性を有し、セロトニン（５−ＨＴ）再取り込みに対してはその１４分の１程度である。従って、本明細書に記載のとおり、結晶形Ａ〜Ｆ、例えば項1.1〜1.239、例えば項2.1〜2.30及びそれらの組合せは、標的中枢神経系障害に原因として関連する複数の生体アミンの再取り込みを阻害することにより治療可能な障害の予防もしくは治療及び／又はいずれかの障害に伴う症状の緩和に有用であり、再取り込み阻害の標的となる生体アミンがノルエピネフリン及び／又はセロトニン及び／又はドーパミンから選択される。従って、本発明は、治療的有効量の、項1.1〜1.239のいずれかに記載の結晶形Ａ〜Ｆのいずれか、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形Ｂ、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれかを、必要とする患者に投与することを含む、以下のいずれかの障害の予防又は治療のための方法を提供する：
・  注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び関連行動障害並びに物質乱用（アルコール乱用、薬物乱用）、強迫的行動、学習障害、読解力障害、ギャンブル中毒、躁症状、恐怖症、パニック発作、反抗的態度、行為障害、学校での学業上の問題、喫煙、異常性行動、統合失調症的行動、身体化、鬱、睡眠障害、全般不安症、吃音及びチック症の型及び症状。さらなる障害は米国特許出願公報第２００７／００８２９４０号に開示されており、その内容はそのまま参照により本明細書に組み込まれる；
・  鬱、不安症、自閉症、外傷性脳損傷、認知障害及び統合失調症（特に認知障害）、肥満、慢性疼痛性障害、パーソナリティ障害及び軽度認知障害；
・  パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、統合失調症及び関連障害、肥満、チック症、パーキンソン病；
・  国際公開公報第ＷＯ２０１３／０１９２７１号に開示される疾患、その内容はそのまま参照により本明細書に組み込まれる；
・  脆弱Ｘ症候群関連障害；
・  患者が先の脆弱Ｘ症候群関連障害治療に無効であった脆弱Ｘ症候群関連障害；
・  例えば脆弱Ｘ症候群関連障害の患者における不安症及び鬱の一方又は両方との併存症（例えば鬱）である、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；
・  自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）；
・  国際出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６９４０１号に開示される障害、その内容はそのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【００９８】
本明細書に記載の本発明の結晶形を用いた治療が検討される障害としては、ＤＳＭ−ＩＶ（精神障害の診断と統計マニュアル第四版）米国精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．，１９９４年による診断基準へのクイック・レファレンスに記載の障害が挙げられる。これらの標的障害としては、注意欠陥／多動性障害、不注意優勢型；注意欠陥／多動性障害、多動性衝動性優勢型；注意欠陥／多動性障害、混合型；特定不能（ＮＯＳ）の注意欠陥／多動性障害；行為障害；反抗挑戦性障害；及び特定不能（ＮＯＳ）の破壊的行動障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
本発明に記載の治療及び／又は予防に適した抑鬱障害としては、大鬱病性障害、反復性；気分変調性障害；特定不能（ＮＯＳ）の抑鬱障害；及び大鬱病性障害、単一エピソードが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
本発明の方法及び組成物を用いた治療及び／又は予防に適した嗜癖障害としては、摂食障害、衝動制御障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬使用障害、吸入剤関連障害及びオピオイド関連障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
好ましくは、本発明の結晶形は結晶形Ａである。
【０１０２】
本明細書において「治療的有効量」は、ヒト又は非ヒトに投与した場合に、症状の緩和などの治療的有用性を提供するために有効な量を指す。治療的有用性を得るために投与される物質の具体的な用量は、もちろん、例えば投与される具体的な物質、投与経路、治療される病態及び治療される個体などの具体的な環境により決定されよう。
【０１０３】
本開示の用量又は該用量の投与方法は特に制限されない。本開示を実施するのに用いられる投与量はもちろん、例えば投与の形態及び所望の療法に応じて変化する。一般に、満足のいく結果は約０．０１〜２．０ｍｇ／ｋｇオーダーの投与量における経口投与にて得られることが示される。経口投与のために指示される１日投与量は、約０．７５ｍｇ〜２００ｍｇの範囲で、好適には１日１回又は２〜４回に分けて、あるいは持続放出形態で投与してもよい。従って、経口投与用単位投与形態は、例えば約０．２ｍｇ〜７５ｍｇ又は１５０ｍｇ、例えば約０．２ｍｇ又は２．０ｍｇ又は５０ｍｇ又は７５ｍｇ又は１００ｍｇ〜２００ｍｇ又は５００ｍｇの、結晶形Ａ〜Ｆのいずれか又はその組合せ、好ましくは結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれかを、そのための薬学的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでもよい。
【０１０４】
本発明の結晶形は、種々の他の既知の送達経路、装置及び方法を用いることができるが、経口、非経口、経皮、吸入、又は持続放出などの任意の適切な経路により投与してもよい。いくつかの具体的態様において、本発明の結晶形のいずれか、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれかを含む、持続放出医薬組成物、例えば持続放出経口医薬組成物は、約６時間以上、例えば８時間以上、例えば１２時間以上、例えば１８時間以上、例えば２４時間以上の持続送達期間にわたるものとして提供される。いくつかの具体的態様において、本発明のいずれかの結晶形、例えば結晶形Ａ、例えば項1.1〜1.77のいずれかを含む、即時放出医薬組成物、例えば即時放出経口医薬組成物を提供する。
【０１０５】
さらなる投与量及び製剤は国際出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６９４０１号及び国際出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６９４１６号に提供され、これらの内容はそれぞれ参照により本明細書にそのまま引用される。
【０１０６】
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの塩酸付加塩形態は、米国特許公報第２００７／００８２９４０号又は国際公開番号第ＷＯ２０１３／０１９２７１号に記載されるとおりに製造してもよく、これらはいずれも参照により本明細書にそのまま引用される。
【０１０７】
米国特許公報第２００７／００８２９４０号及び国際公開番号第ＷＯ２０１３／０１９２７１号はいずれも（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の合成を記載するが、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の特定の結晶形については何ら議論されていない。
【０１０８】
次のセクションは本発明の結晶形Ａ〜Ｆを製造及び特徴付けるための方法を例示する。熱力学的及び速度論的結晶化の両方を用いる。これらの技術は以下により詳細に記載する。
【０１０９】
貧溶媒析出：種々の溶媒で溶液を調製し、０．２μｍナイロンフィルターを通してバイアル中にろ過する。次いで、貧溶媒を析出が観察されるまで添加する。得られる固体を真空ろ過により単離し、分析する。
【０１１０】
クラッシュ・クール（ＣＣ）：溶液を種々の溶媒で、昇温下にて調製し、０．２μｍナイロンフィルターを通して予め冷却したバイアル中に熱時ろ過する。バイアルを（ドライアイス＋イソプロパノール）冷却バスに置く。固体の析出がすぐに観察されない場合、サンプルを冷凍庫内に置く。得られる固体を真空ろ過により単離し、分析する。
【０１１１】
ファースト・エバポレーション（ＦＥ）：溶液を種々の溶媒で調製し、溶解を補助するために分けて添加するごとに超音波処理する。混合物の溶解が目視観測で判断して完了するとすぐに、０．２μｍナイロンフィルターを通して溶液をろ過する。ろ過した溶液を蓋なしバイアル中、周囲環境下にて蒸発させる。部分的な蒸発と指定されていない場合は、溶液を蒸発乾固する。形成される固体を単離し、分析する。
【０１１２】
フリーズ・ドライ（凍結乾燥）：溶液を１：１ジオキサン：水又は水で調製し、０．２μｍナイロンフィルターを通してろ過し、ドライアイス及びイソプロパノールのバスに浸したバイアル又はフラスコ内で凍結させる。凍結サンプルを含むバイアル又はフラスコをFlexi-Dry凍結乾燥機に取り付け、一定時間乾燥する。乾燥後、固体を単離し、使用まで乾燥剤付き冷凍庫にて貯蔵する。
【０１１３】
粉砕：固体サンプルを、摩砕ボールを備えたステンレス鋼摩砕ジャーに置く。次いで、サンプルをボールミル（Retsch Mixer Mill model MM200）で３０Ｈｚにて一定時間摩砕する。固体を集め、分析する。
【０１１４】
相対湿度ストレス：固体を制御された条件下、蓋をした温度／湿度のチャンバー内のバイアルに置くことにより一定時間、約４０℃／７５％ＲＨ条件にて貯蔵する。サンプルをストレス環境から取り出した後に分析する。
【０１１５】
ロータリー・エバポレーション：本化合物の塩酸付加塩形態（（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩）のＨＦＩＰＡ溶液を調製する。サンプルバイアルを約４０℃にて加熱した水バスに浸しながら、真空下溶媒のロータリー・エバポレーションにより固体を得る。次いで、固体を周囲温度にて真空下さらに約１０分間乾燥する。エバポレーション後、固体を使用まで乾燥剤付き冷凍庫にて貯蔵する。
【０１１６】
徐冷（ＳＣ）：溶液を昇温下、種々の溶媒で調製する。０．２μｍナイロンフィルターを通して、溶液を温めたバイアル中に熱時ろ過する。バイアルに蓋をしてホットプレート上に放置し、ホットプレートの電源を切ってサンプルを周囲温度までゆっくりと冷却させる。周囲温度まで冷却しても固体が存在しない場合、サンプルをさらに冷却するために冷蔵庫及び／又は冷凍庫内に置く。固体を真空ろ過により集め、分析する。
【０１１７】
スロー・エバポレーション（ＳＥ）：溶液を種々の溶媒で調製し、溶解を補助するために超音波処理する。目視観測で判断して混合物が完全に溶解してすぐに、０．２μｍナイロンフィルターを通して溶液をろ過する。小さな穴を開けたアルミホイルで覆われたバイアル内で、ろ過した溶液を周囲温度にて溶媒留去する。部分的な蒸発と指定されていない場合、溶液を蒸発乾固する。形成される固体を単離し、分析する。
【０１１８】
スラリー法：過剰な固体が存在するほど十分な固体を所定の溶媒に加えて懸濁液を調製する。次いで、混合物を周囲温度又は昇温下、蓋をしたバイアル中にて撹拌する。一定時間後に、固体を真空ろ過により単離し、分析する。
【０１１９】
蒸気拡散（ＶＤ）：溶液を種々の溶媒で調製し、０．２μｍナイロンフィルターを通してろ過する。ろ過した溶液を１ドラムバイアルに分配し、次いで貧溶媒を含む２０ｍＬバイアル内に置く。１ドラムバイアルは蓋をせずに放置し、２０ｍＬバイアルは蓋をして蒸気拡散させる。得られた固体を単離し、分析する。
【０１２０】
蒸気ストレス（ＶＳ）：固体サンプルを１ドラムバイアル中に置く。次いで溶媒を含む２０ｍＬバイアルにその１ドラムバイアルを置く。２０ｍＬバイアルに蓋をし、一定時間、周囲環境下に置く。サンプルをストレス環境から取り出した後に分析する。
【０１２１】
ＸＲＰＤオーバーレイ：ＸＲＰＤパターンのオーバーレイはPattern Match 2.3.6を用いて生成する。
【０１２２】
ＸＲＰＤインデキシング：本発明の結晶形の高分解能ＸＲＰＤパターンは、X'Pert High Score Plus（X'Pert High Score Plus 2.2a (2.2.1)）又は専用ソフトウェアを用いてインデキシングする。インデキシング及び構造精密化はコンピュータ解析である。
【０１２３】
機器技術：本研究における試験物質は以下に記載の機器技術を用いて分析する。
【０１２４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣはＴＡインスツルメント製示差走査熱量計を用いて行う。温度較正はＮＩＳＴトレーサブルなインジウム金属を用いて行う。サンプルをアルミニウムＤＳＣパンに置き、蓋（リッド）で覆い、重量を正確に記録する。サンプルパンとして設定した、重量を測定したアルミニウムパンをセルの参照側に置く。データ取得パラメータ及びパンの構成は各サーモグラムのイメージに表示される。サーモグラム上の方法コードは開始及び終了温度並びに加熱速度の略記であり、例えば-30-250-10は「−３０℃〜２５０℃、１０℃／分」を意味する。次の表はパンの構成についての各イメージで用いられる略語を要約する：
略語                      意味
Ｔ０Ｃ                    Ｔｚｅｒｏクリンプパン
ＨＳ                      蓋が密封シールされている
ＨＳＬＰ                  蓋が密封シールされ、レーザーピンホールで穴が
開けられている
Ｃ                        蓋がクリンプされている
ＮＣ                      蓋がクリンプされていない
【０１２５】
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＡインスツルメント製熱重量分析計を用いてＴＧ分析を行う。温度較正はニッケル及びＡｌｕｍｅｌ（商標）を用いて行う。各サンプルをアルミニウムパンに置く。サンプルを密封し、蓋に穴を開けた後、ＴＧ炉内に挿入する。炉は窒素下で加熱する。データ取得パラメータは各サーモグラムのイメージに表示される。サーモグラム上の方法コードは開始及び終了温度並びに加熱速度の略記であり、例えば25-350-10は「２５℃〜３５０℃、１０℃／分」を意味する。
【０１２６】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）：Inel XRG-300。粉末Ｘ線回折解析は２θ範囲１２０゜の曲線状位置検出素子を備えたInel XRG-3000回折計で行う。リアルタイムデータは０．０３゜２θの分解能にてＣｕ Ｋα線を用いて収集する。チューブ電圧及び電流をそれぞれ４０ｋＶ及び３０ｍＡに設定する。直接パターン比較を容易にするためにパターンを２．５〜４０゜２θに表示する。サンプルは、薄壁ガラスキャピラリーに詰めて分析用に調製する。各キャピラリーは、データ取得中にキャピラリーを回転させるためにモーターを取り付けたゴニオメーター・ヘッドに搭載する。機器較正はシリコン参照標準を用いて毎日行う。データ取得及び処理パラメータはデータセクションで見られる各パターン上に表示する。
【０１２７】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）：Bruker D-8 Discover回折計。ＸＲＰＤパターンはBruker D-8 Discover回折計及びBruker's General Area Diffraction Detection System（GADDS, v. 4.1.20）を用いて収集する。Ｃｕ Ｋα線の入射ビームは微細焦点管（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、ゲーベル鏡及び０．５ｍｍ二つ穴コリメータを用いて生成する。サンプルを３ミクロン厚さのフィルム間に詰め、携帯用ディスク形状の試料を形成させる。調製した試料を並進台に固定されたホルダーに充填し、透過ジオメトリで分析する。入射ビームをスキャンし、ラスターして配向統計を最適化する。ビームストップを用いて低角度の入射ビームからの空気散乱を最小化する。回折パターンは、サンプルから１５ｃｍに位置するHi-Star領域検出器を用いて集め、GADDSを用いて処理する。分析前にシリコン標準を分析し、Si 111ピーク位置を確認する。データ取得及び処理パラメータはデータセクションで見られる各パターン上に表示する。
【０１２８】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）：PANalytical X'Pert Pro回折計。ＸＲＰＤパターンはPANalytical X'Pert Pro回折計を用いて収集する。試料はOptix long高精度焦点源を用いて作成したＣｕ線を用いて分析する。楕円状段階的多層鏡を用いて、Ｃｕ ＫαＸ線の焦点を試料に合わせ、検出器に向ける。試料を３ミクロン厚さのフィルム間に挟み、透過ジオメトリで分析し、回折進路と平行に回転させて配向統計を最適化する。ビームストップ、散乱防止短拡張子、散乱防止ナイフエッジ及びヘリウム充填を用いて、空気散乱により生成するバックグラウンドを最小化する。ソーラースリットを入射及び回折ビームに用いて、軸発散を最小化する。回折パターンは、試料から２４０ｍｍに位置する散乱位置検出素子（X'Celerator）を用いて収集する。各回折パターンのデータ取得パラメータはデータセクションの各パターンのイメージ上に表示する。分析前にシリコン試料（NIST参照標準物質640d）を分析し、シリコン１１１ピークの位置を確認する。
【０１２９】
インデキシングのために、許容ピーク位置、バーでマークされたもの、及び実測ピーク間の一致により、単位格子決定の一致が示される。パターンのインデキシングが成功すると、サンプルが主に単結晶相から成ることが示される。割り当てられた消衰記号、単位格子パラメータ及び誘導量に一致した空間群は図面の下方に一覧にする。暫定的なインデキシング結果を確認するために、結晶学的単位格子内の分子充填モチーフを決定しなければならない。分子充填は試さない。
【実施例】
【０１３０】
略語
アセトニトリル（ＡＣＮ）
複屈折（Ｂ）
飽和食塩水（飽和塩化ナトリウム水溶液）
密度（ｄ）
ジクロロメタン（ＤＣＭ）
当量（ｅｑ）
エタノール（ＥｔＯＨ）
酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
消衰（Ｅ）
式量（ＦＷ）
グラム（ｇ）
時間（ｈ，ｈｒｓ）
ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰＡ）
高速（高圧）液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
イソプロパノール（ＩＰＡ）
酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）
イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）
キログラム（ｋｇ）
リットル（Ｌ）
メタノール（ＭｅＯＨ）
メチルエチルケトン（ＭＥＫ）
分（ｍｉｎ）
ミリリットル（ｍＬ）
溶液のモル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）（Ｍ）
分子量（ＭＷ）
モル（ｍｏｌ）
室温（ＲＴ）
飽和（ｓａｔ）
ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）
出発物質（ＳＭ）
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）
対（ｖｓ）
重量（ｗｔ）
実施例１−結晶形Ａの調製
【表１０】
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【０１３１】
オーバーヘッド撹拌子、滴下漏斗、熱電対、冷却バス、窒素注入口及び乾燥管を備えた50 L三ツ口丸底フラスコに2-ナフチルアセトニトリル（1500 g, 8.97 mol, SM）を加える。テトラヒドロフラン（6.0 L, 4 mL/g, SM）をその反応容器に加える。2-ナフチルアセトニトリルが全て溶解するまで室温にて撹拌する。(S)-(+)-エピクロロヒドリン（1081 g, 11.67 mol, 1.30 eq）をその反応容器に加える。反応混合物を−28℃の内部温度に冷却する。ドライアイス／アセトンバスを用いて冷却する。ドライアイスはバスに断続的に加え、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの添加中、冷却バスを−35〜−25℃に維持する。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのTHF溶液（9.0 L, 18.0 mol, 2 mol eq）を滴下漏斗に充填し、内部温度が−14℃未満となるような速度でゆっくりと冷却した反応混合物に加える。添加は1時間40分かかる。添加中の内部温度は一般的に−20〜−17℃である。添加完了後、得られた溶液を−21〜−16℃にて2時間30分撹拌する。HPLCにより反応をモニターする。反応混合物を−20〜−15℃の温度に保ち、HPLCでサンプルを分析する。
【０１３２】
2時間30分でのHPLCアッセイによれば、反応が完了していないことを示す。さらにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのTHF溶液（0.30 L, 0.60 mol, 0.067 mole eq）を、反応混合物の内部温度を−15℃未満に維持しながら滴下漏斗で10分かけて加える。HPLCアッセイにより反応が完了した時点である15分間撹拌する。反応混合物の内部温度が0℃以下であるような速度にてボラン−ジメチルスルフィド（2.25 L, 22.5 mol, 2.5 mole eq）錯体を滴下漏斗で添加する。添加に40分間かかる。ボランの添加が完了した後、反応混合物を40℃にゆっくりと加熱する。内部温度が40℃になれば、加熱を停止する。約２時間にわたりゆっくりと安定した発熱が観察され、最大内部温度が49℃となる。発熱が終わると、内部温度は60℃まで上昇する。反応混合物を60℃にて終夜撹拌する。HPLCで反応をモニターする。反応混合物の温度を60℃に保ち、HPLCによりサンプルを分析する。
【０１３３】
さらにボラン−ジメチルスルフィド（0.35 L, 0.70 mol, 0.39 mole eq）を反応混合物に滴下漏斗で添加する。反応混合物を60℃にて3時間30分撹拌する。反応混合物を室温まで冷却する。
【０１３４】
オーバーヘッド撹拌子、熱電対、冷却バス及び窒素注入口を備えた第二50 L三ツ口丸底フラスコに、2M HCl/水（17.3 L, 11.5 mL/g SM, 濃ＨＣｌ 2.9 L及び水14.4 Lから調製）を充填する。HCl水溶液を3℃に冷却する。クエンチ混合物の最大内部温度が23℃であるような速度で、シクロプロピルアミンを含む室温の反応混合物を冷却したＨＣｌ溶液にゆっくりと添加する。クエンチに2時間50分かかる。反応のクエンチが完了して、二相混合物を50℃に加熱する。50℃にて１時間撹拌する。室温まで冷却する。酢酸イソプロピル（6.0 L, 4 mL/g SM）を加える。水（7.5 L, 5 mL/g SM）を加える。最低15分間混合物を撹拌する。撹拌を停止し、層を最低30分間静置する。有機（上）層を廃棄する。アンモニア水（2.25 L, 1.5 mL/g SM）を水層に加える。酢酸イソプロピル（7.5 L, 5 mL/g）を加える。混合物を最低15分間撹拌する。撹拌を停止し、層を最低30分間静置する。層を分離する。生成物は有機（上）層にある。酢酸イソプロピル（7.5 L, 5 mL/g SM）を水層に加える。混合物を最低15分間撹拌する。撹拌を停止し、層を最低30分間静置する。層を分離する。生成物は有機（上）層にある。二つの酢酸イソプロピル抽出物を合わせる。5％二塩基性リン酸ナトリウム水溶液（6.0 L, 4 mL/g SM）を合わせた抽出物に加える。混合物を最低15分間撹拌する。撹拌を停止し、層を最低30分間静置する。層を分離し、水（下）層を廃棄する。飽和食塩水（6.0 L, 4 mL/g SM）を合わせた抽出物に加える。混合物を最低15分間撹拌する。撹拌を停止し、層を最低30分間静置する。層を分離し、水（下）層を廃棄する。最終有機層を正味（tared）20 LのBuchiフラスコ中で減圧濃縮する。明橙色ろう状固体を全1967.6 g得る。固体をオーバーヘッド撹拌子、熱電対、加熱マントル、窒素注入口及び乾燥管を備えた50 L三ツ口丸底フラスコに移す。酢酸イソプロピル（15 L, 10 mL/g SM）を加える。混合物を50℃に加熱する。p-トルエンスルホン酸一水和物（1586 g, 8.34 mol, 0.93 mole eq）を、温度を60℃未満に保ちながら30分かけて少しずつ加える。添加が完了して、加熱を停止し、混合物を室温まで冷却させる。固体をろ過して回収する。ろ過ケーキを酢酸イソプロピル（3 L, 2 mL/g SM）で洗浄する。ろ過ケーキをもう一度酢酸イソプロピル（3 L, 2 mL/g SM）で洗浄する。真空でケーキから空気を吸引することによりろ過ケーキをフィルター漏斗中で一定重量まで乾燥する。最初の乾燥後、ろ過ケーキをスパチュラで潰し、ケーキを周期的に撹拌して乾燥を促進させる。白色固体2049 gを得る。HPLCアッセイ：主ピークについて98.2％、シス：トランス比98.5:1.5。
【表１１】
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【０１３５】
注：5M NaOHの反応混合物への添加は発熱するため、積極的な冷却が必要である。
【０１３６】
上記で得られたナフチルシクロプロピルアミントシル酸塩2039.7 g（5.10 mol, 1.0 mol eq）をオーバーヘッド撹拌子、熱電対、滴下漏斗、窒素注入口、乾燥管及び室温水バスを備えた50 L三ツ口丸底フラスコに充填する。13.2 Lの酢酸イソプロピル（IPAc, 13.2 L, 6.5 mL/g SM）を反応フラスコに充填し、室温で撹拌して白色スラリーを得る。塩化チオニル445 mL（6.13 mol, 1.2 mol eq）を、温度を25℃未満に保ちながら滴下漏斗で加える。添加に１時間５分要する。粘性のあるスラリーを常温にて最低２時間撹拌する。反応をHPLCでモニターする。サンプルをHPLCで分析する間、反応混合物を常温にて維持する。5M NaOH（6.1 L, 30.5 mol, 6.0 mol eq）を、氷／水バスを用いて30℃未満に保ち、滴下漏斗で加える。添加に１時間４０分要する。反応をＨＰＬＣでモニターする。サンプルをHPLCで分析する間、反応混合物を常温にて維持する。反応混合物を25℃で１時間５分撹拌した後、層を静置する。層を分離する。有機（上）層を1M NaOH（2.1 L, 1 mL/g SM）で洗浄する。二つの水層を合わせる。合わせた水層を酢酸イソプロピル（7.6 L, 3.75 mL/g SM）で逆抽出する。洗浄した有機層を逆抽出物と合わせる。合わせた有機層を飽和食塩水（4.1 L, 2 mL/g SM）で洗浄する。有機層を粒状硫酸マグネシウムで乾燥する。固体をろ過して除去する。ろ過ケーキを酢酸イソプロピル（1 L, 0.5 mL/g SM）で洗浄する。合わせたろ液及び洗浄物を20 L Buchi Rotavapフラスコ中で全容積4.2 Lまで濃縮する。オーバーヘッド撹拌子、滴下漏斗、熱電対、冷却バス、窒素注入口及び乾燥管を備えた22 L三ツ口丸底フラスコに移す。酢酸イソプロピル（7.2 L, 溶液の全容積＝11.4 L, 5.6 mL/g SM）で希釈する。内部温度が30℃以下となるような速度で、ＨＣｌ／イソプロピルアルコール（5.7 M, 0.90 L, 5.13 mol, 1.0 mol eq）を滴下漏斗で５０分かけて添加する。スラリーを室温にて４５分間撹拌する。ろ過し、固体を回収する。ろ過ケーキを酢酸イソプロピル（2.3 L, 1.13 mL/g SM）で洗浄する。ろ過ケーキをもう一度酢酸イソプロピル（2.3 L, 1.13 mL/g SM）で洗浄する。真空でケーキから空気を吸引することによりろ過ケーキを部分的に乾燥する。湿ケーキのＨＰＬＣアッセイにより96.3面積％純度及び89.5％EEが示される。
【０１３７】
この実験及び別のバッチからの湿ケーキをオーバーヘッド撹拌子、加熱マントル、熱電対、還流冷却器、窒素注入口及び乾燥管を備えた50 L三ツ口丸底フラスコ中で合わせる。イソプロピルアルコール（34.6 L, 7.45 mL/g SM）を加える。スラリーを加熱し、還流する。３時間還流を維持する。加熱を停止し、室温まで冷却させる。ろ過し、固体を回収する。ろ過ケーキをイソプロピルアルコール（6.9 L, 1.5 mL/g SM）で洗浄する。ろ過ケーキをもう一度イソプロピルアルコール（6.9L, 1.5 mL/g SM）で洗浄する。真空でケーキから空気を吸引することによりろ過ケーキを一定重量に乾燥する。生成物2009 gを黄褐色固体として得る。HPLC：＞99.5％。キラルHPLC：95.4％。
【表１２】
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【０１３８】
注：出発物質を完全に溶解するのに必要最低限量のエタノールを用いるべきである。
【０１３９】
(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩をオーバーヘッド撹拌子、熱電対、還流冷却器、加熱マントル、窒素注入口及び乾燥管を備えた50 L三ツ口丸底フラスコに充填する。エタノール（20 L, mL/g SM）を加える。撹拌したスラリーを77℃まで加熱する。さらにエタノールを0.5 Lアリコートに加え、混合物をすべての固体が溶解するまで再還流する。さらに1.5 Lのエタノールを加えた後（全21.5 L）、溶解を完了する。加熱を停止し、溶液を室温まで冷却させる。ろ過し、固体を回収する。ろ過ケーキをエタノール（4.3 L, 2.14 mL/g SM）で洗浄する。真空でろ過ケーキから空気を吸引することによりろ過ケーキを一定重量まで乾燥する。明黄褐色固体1435 gを得る。収率＝74％。HPLC：99.5％。キラルHPLC：99.9％。
【表１３】
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【０１４０】
塩酸付加塩形態の化合物（(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩）（1406 g, 5.72 mol, 1.0 mol eq）（上記工程及び別のバッチから得られた化合物）をオーバーヘッド撹拌子、加熱マントル、熱電対及び窒素注入口を備えた22 L三ツ口丸底フラスコに充填する。水（14 L, 10 mL/g SM）を加える。スラリーを内部温度34℃まで加熱し、すべての固体を溶解する。大きめの分液漏斗に移す。テトラヒドロフラン（2.8 L, 2 mL/g SM）を加える。酢酸イソプロピル（2.8 L, 2 mL/g SM）を加える。撹拌を停止し、層を分離する。有機（上）層を廃棄する。生成物は下（水）層にある。水（下）層にアンモニア水（1.14 L, 17.1 mol, 3.0 mol eq）を加える。酢酸イソプロピル（14.0 L, 10 mL/g SM）を加える。混合物を最低15分間撹拌する。撹拌を停止し、層を最低30分間静置する。層を分離する。生成物は有機（上）層にある。粒状硫酸マグネシウムを有機層に加える。ろ過し、固体を除去する。ろ過ケーキを酢酸イソプロピル（1 L）で洗浄する。ろ過ケーキをもう一度酢酸イソプロピル（1 L）で洗浄する。回収したろ液及び洗浄物を濃縮し、20 L Buchi rotavapフラスコ中で濃縮し、灰白色固体を得る。固体をオーバーヘッド撹拌子、熱電対、滴下漏斗、窒素注入口及び乾燥管を備えた22 L丸底フラスコに充填する。イソプロピルアルコール（14 L, 10 mL/g SM）を加える。室温にて撹拌し、すべての固体を溶解する。5.7 N HCl/IPA（175 mL, 1.0 mol, 0.17 mol eq）を滴下漏斗により１０分かけて添加し、白色固体を形成させる。薄いスラリーを室温にて３０分間撹拌する。5.7 N HCl/IPA（670 mL, 3.82 mol, 0.67 mol eq）、次いで5.6 N HCl/IPA（110 mL, 0.62 mol, 0.11 mol eq）を滴下漏斗で５５分かけて添加する。スラリーを35分間撹拌した後、母液の減量を確認する。5.6 N HCl/IPA（60 mL, 0.34 mol, 0.06 mol eq）を滴下漏斗で１０分かけて加える。スラリーを30分間撹拌した後、母液の減量を確認する。ろ過し、固体を回収する。ろ過ケーキをイソプロピルアルコール（2.8 L, 2 mL/g SM）で洗浄する。ろ過ケーキをもう一度イソプロピルアルコール（2.8 L, 2 mL/g SM）で洗浄する。真空でろ過ケーキから空気を吸引することによりろ過ケーキを一定重量まで乾燥する。生成物1277 gを灰白色固体として得る。HPLC：99.9％。
【０１４１】
得られた化合物は結晶ＸＲＰＤパターン（図１）を示し、結晶形Ａと表す。ＸＲＰＤパターンはOptix long高精度焦点源を用いて生成されたＣｕ線入射ビームを用いたPANalytical X'Pert PRO MPD回折計で収集する。楕円状段階的多層鏡を用いてＣｕ Ｋα  Ｘ線の焦点を試料に合わせ、検出器に向ける。分析前に、シリコン試料（NIST SRM 640d）を分析し、Si 111ピーク位置を確認する。サンプル試料を3μm厚さのフィルム間で挟み、透過ジオメトリで分析する。ビームストップ、散乱防止短拡張子及び散乱防止ナイフエッジを用いて、空気により生成するバックグラウンドを最小化する。ソーラースリットを入射及び回折ビームに用いて、軸発散からの広がりを最小化する。回折パターンは、試料から２４０ｍｍに位置する散乱位置検出素子（X'Celerator）及びData Collectorソフトウェアv. 2.2bを用いて収集する。実験ＸＲＰＤパターンはcGMP仕様書に従い収集する。収集したＸＲＰＤパターンは図１に示される（Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、X線管：Ｃｕ（1.54059Å）、電圧：45 kV、電流：40 mA、スキャン範囲：1.01-40.00゜2θ、ステップサイズ：0.017゜2θ、収集時間：1939 s、スキャン速度：1.2゜/min.、スリット：DS：1/2゜、SS：ゼロ、回転時間：1.0 s、モード：透過）。
【０１４２】
熱分析結果を図２に示す（ＤＳＣ、サイズ：1.7800 mg、方法：(-30)-300-10、T0C；ＴＧＡ、サイズ：6.8320 mg、方法：00-350-10）。ＴＧＡによれば、結晶形Ａは200℃まで約0.4％重量減少を示す。約276℃におけるＴＧＡの劇的な重量変化は分解と一致する。ＤＳＣサーモグラム（図２）は約245〜248℃で複数の吸熱を示し、ＴＧＡによれば劇的な重量変化が同時に起こっており、加熱中に重複した事象が起こっていることを示す。
【０１４３】
結晶形Ａの特徴的データを以下の第１表に概略する：
【表１４】
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【０１４４】
収集した動的蒸気吸着／脱着データ（図３）に基づけば、得られた結晶形Ａは非吸湿性物質である。５％ＲＨにおける初期平衡において、結晶形Ａは０．０３％の重量減少を示し、０．１０％の重量増加が５％〜９５％ＲＨで観察される。９５％〜５％ＲＨの脱着過程中、結晶形Ａは約０．１０％の重量減少を示す。
【０１４５】
湿度調整後の物質は、ＸＲＰＤによると出発物質と類似する（図５０）。
【０１４６】
動的蒸気吸脱着等温線のデータ取得パラメータ：
【表１５】
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【０１４７】
実施例２−結晶形Ａの結晶調製
化合物の塩酸付加塩形態（(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩）の溶液を、実施例１の化合物98.5 mgを用いてメタノール2 mLで調製し、0.2μmナイロンフィルターでろ過する。ろ過した溶液の0.5 mLアリコートを１ドラム開口バイアルに分配した後、3 mLの貧溶媒、酢酸エチルを入れた20 mLバイアル内に置く。１ドラムバイアルは蓋をせずに放置し、20 mLバイアルに蓋をして蒸気拡散を起こさせる。単結晶が約７日後に１ドラムバイアル内で成長する。
【０１４８】
データ収集：概算体積0.38×0.30×0.18 mmの無色板状物C15H16ClN [Cl, C15H16N]をランダム配向にてファイバー上にマウントする。予備試験及びデータ収集はグラファイト結晶、入射ビーム単色光分光器を備えたNonius Kappa CCD回折計のＭｏ Ｋα照射（λ＝0.71073Å）により行う。精密化をSHELX97（Sheldrick, G. M. Acta Cryst., 2008, A64, 112）を用いて行う。データ収集のためのセル定数及び配向性マトリックスは、1゜＜θ＜27゜の範囲の5812反射の設定角を用いた最小二乗精密化から得られる。DENZO/SCALEPACKからの精密化モザイク性は、良好な結晶質（Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307）を示す0.38゜である。空間群はプログラムXPREP（Bruker, XPREP in SHELXTL v. 6.12., Bruker AXS Inc., Madison, WI, USA, 2002）により決定する。以下の条件：h00 h＝2n; 0k0 k＝2n; 00l l＝2nの系統的な存在及びこれに続く最小二乗精密化から、空間群はP212121（no. 19）と決定する。データは150±1 Kの温度で最大2θ値55.71゜まで収集する。
【０１４９】
データ整理：フレームをDENZO-SMN（Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307）で積分する。合計5812反射を収集し、そのうち2930は特有である。ロレンツ及び偏光補正をデータに適用する。線形吸収係数はＭｏ Ｋα照射について0.273 mm-1である。SCALEPACKを用いた経験的吸収補正（Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307）を適用する。透過係数は0.953〜0.953の範囲である。等価な反射の強度を平均化する。平均化のためのアグリーメント因子は強度に基づき2.9％である。
【０１５０】
構造解析及び精密化：SIR2004を用いた直接的方法（Burla, M.C., Caliandro, R., Camalli, M,. Carrozzini, B., Cascarano, G.L., De Caro, L., Giacovazzo, C., Polidori, G., and Spagna, R., J. Appl. Cryst. 2005, 38, 381）により構造を解析する。残りの原子は続く差フーリエ合成により置いていく。水素原子は精密化に含めるが、結合する原子次第で拘束される。構造は関数：
【数１】
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を最小化することにより完全行列最小二乗法にて精密化する。
重量wは1/[σ2(Fo2) + (0.0384P)2 +(0.2436P)]（式中、P＝(Fo2 +2Fc2)/3）として定義する。
散乱因子は「International Tables for Crystallography」（International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, 表4.2.6.8及び6.1.1.4）から採用する。精密化に用いられる2930反射のうちFo2＞2σ(Fo2)の反射のみをRの計算において用いる。全2678反射を計算に用いる。精密化の最終サイクルは162変数パラメータを含み、式：
【数２】
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の非加重及び加重アグリーメント因子に収斂する（最大パラメータシフトはその推定標準偏差の＜0.01倍である）。
単位重量の観測の標準偏差（適合度）は1.066である。最終差フーリエにおける最高ピークは0.19 e/Å3の高さである。最小負ピークは-0.24 e/Å3の高さである。絶対構造の決定のためのFlack因子（Flack, H. D. Acta Cryst. 1983, A39, 876）は-0.02(6)に精密化する。
【０１５１】
計算粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン：計算ＸＲＰＤパターンはPowderCell 2.3（PowderCell for Windows Version 2.3 Kraus, W.; Nolze, G. Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin Germany, EU, 1999）を用いたＣｕ線及び単結晶データからの原子座標、空間群及び単位格子について生成する。単結晶データは低温（150 K）にて収集するため、ピークシフトは低温データから計算したパターンと室温実験粉末回折パターンとの間で、特に高回折角において明らかでありうる。
【０１５２】
ＯＲＴＥＰ図及び充填図：ＯＲＴＥＰ図はPLATON（Spek, A. L. PLATON. Molecular Graphics Program. Utrecht University, Utrecht, The Netherlands, 2008.  Spek, A. L, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7）ソフトウェアパッケージ内のORTEP III（Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. 1996.  OPTEP-3 for Windows V1.05, Farrugia, L.J., J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565）プログラムを用いて調製する。原子は50％蓋然性の異方性熱振動楕円体により表される。充填図はCAMERON（Watkin, D. J.; Prout, C. K.; Pearce, L. J. CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996）モデルソフトウェアを用いて調製する。キラル中心の評価はPLATON（Spek, A. L. PLATON. Molecular Graphics Program. Utrecht University, Utrecht, The Netherlands, 2008.  Spek, A. L, J.Appl.Cryst. 2003, 36, 7）ソフトウェアパッケージで行う。絶対配置は分子キラル則の仕様（Cahn, R.S.; Ingold, C; Prelog, V. Angew. Chem. Intern. Ed. Eng., 1966, 5, 385; Prelog, V. G. Helmchen Angew. Chem. Intern. Ed. Eng., 1982, 21, 567）を用いて評価する。さらなる図はMercury 2.4（Macrae, C. F. Edgington, P. R. McCabe, P. Pidcock, E. Shields, G. P. Taylor, R. Towler M. and van de Streek, J.; J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457）視覚化パッケージで作成する。水素結合は破線で表す。
【０１５３】
結果：斜方晶系セルパラメータ及び計算容積は、ａ＝5.7779(2)Å、ｂ＝8.6633(2)Å、ｃ＝25.7280(8)Å、α＝β＝γ＝90゜、Ｖ＝1287.83(7)Å3である。結晶構造における非対称ユニットの式量は、Ｚ＝４で245.75 g mol-1であり、1.267 g cm-3の計算密度となる。空間群はP212121と決定する。結晶データ及び結晶学的データ収集パラメータの概要は以下の第２表に示す。
【０１５４】
Ｒ値は０．０３３（３．３％）である。
【０１５５】
結晶形ＡのＯＲＴＥＰ図は図１８に示される。
【０１５６】
図１８に示される非対称ユニットは、プロトン化（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン分子及び塩化物対イオンを含む。プロトンは差分布図に位置し、窒素上に自由に精密化することができ、これは塩形成を示す。
【０１５７】
ａ、ｂ及びｃ結晶軸に沿った充填図はそれぞれ図１９〜２１に示される。水素結合は塩素及び窒素原子間で起こり、構造は図２２に示されるように、ａ結晶軸に沿った無限の一次元水素結合鎖からなる。
【０１５８】
絶対構造は、結晶による異常Ｘ線散乱の分析を通して決定することができる。Flackパラメータとして知られている精密化パラメータｘ（Flack, H.D.; Bernardinelli, G., Acta Cryst., 1999, A55, 908; Flack, H.D.; Bernardinelli, G., J. Appl. Cryst., 2000, 33, 1143）は逆双晶における二成分の相対存在度をコード化する。構造は精密化されるモデルのフラクション１−ｘ及びその逆数ｘを含む。低標準不確かさが得られる場合、Flackパラメータは解析された構造が正確である場合に０に近く、逆モデルが正確である場合に１に近くなるべきである。図１８に示される結晶形Ａの構造についての測定Flackパラメータは−０．０２であり、標準不確かさ０．０６である。
【０１５９】
構造を解析した後、データの質の評価はその反転構造を区別する力（inversion-distinguishing power）について行うことができ、Flackパラメータの標準不確かさの試験により行う。結晶形Ａについて、標準不確かさ（ｕ）は０．０６であり、これは反転構造を区別する力が強いことを示す。化合物はエナンチオピュアであり、絶対構造は結晶構造から直接割り当てることができる。
【０１６０】
Flackパラメータ（ｘ）の精密化（Flack, H.D. Acta Cryst. 1983, A39, 876）によって、絶対構造の割り当てについて定量的な提示がされるものではない。しかしながら、Bayesian統計をBijvoet差に適用するアプローチは絶対構造の異なる仮説について一連の蓋然性を提供することができる（Hooft, R.W., J. Appl. Cryst., 2008, 41, 96-103; Bijvoet, J.M.; Peederman, A.F.; van Bommel, A.J., Nature 1951, 168, 271）。この分析は、絶対構造が正しいか、誤りか、又はラセミ双晶なのかの蓋然性に加え、Flack等価（Hooft）パラメータを提供する。現在のデータについて、Flack等価（Hooft）パラメータは−０．０１（３）であると決定され、構造が正確である蓋然性は１．０００であり、構造が誤りである蓋然性は０．０００であり、物質がラセミ双晶である蓋然性は０．４−５９である。
【０１６１】
構造はＣ１１及びＣ１５に二つのキラル中心を含み（図１８、ＯＲＴＥＰ図参照）、それぞれＲ及びＳ配置として割り当てられる。
【０１６２】
図２３は、単結晶データから作成した結晶形Ａの計算粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【０１６３】
結晶形Ａの実験粉末Ｘ線回折パターンは図１に示される。
【０１６４】
図３４では図１の結晶形Ａの実験ＸＲＰＤを計算パターンと重ねる。
【０１６５】
計算及び実験粉末Ｘ線回折パターン間の強度の差は選択配向による。選択配向は、結晶が数度のオーダーで整列する傾向である。このサンプルの選択配向は、実験粉末回折パターンにおけるピーク強度に有意に影響しうるが、ピーク位置には影響しない。さらに、実験粉末パターンが常温にて収集され、単結晶データが１５０Ｋで収集されるため、計算及び実験粉末回折パターン間のピーク位置がいくらかシフトすることが予想し得る。単結晶分析では低温を用いて構造の質が改善されるが、単位格子パラメータにおける変化をもたらす結晶を縮小させ得、これは計算粉末回折パターンに反映される。このようなシフトは特に高分散回折角で明らかである。
【０１６６】
位置パラメータ及びその推定標準偏差（第３表）、異方性温度因子係数（第４表）、結合距離（第５表）、結合角（第６表）、水素結合及び角（第７表）及びねじれ角（第８表）の表は以下のとおりである。
第２表．（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩形態Ａ（結晶形Ａ）についての結晶データ及びデータ収集パラメータ
式                                     C15H16ClN
式量                                   245.75
空間群                                 P212121 (No. 19)
a,Å                                   5.7779(2)
b,Å                                   8.6633(2)
c,Å                                   25.7280(8)
V,Å3                                  1287.83(7)
Z                                      4
dcalc, g cm-3                            1.267
結晶次元, mm                           0.38 x 0.30 x 0.18
温度, K                                150
照射（波長,Å）                        Ｍｏ Ｋα (0.71073)
単色光分光器                           グラファイト
線形吸収係数, mm-1                      0.273
適用吸収補正                           経験的a
透過因子：最小、最大                   0.953, 0.953
回折計                                 Nonius Kappa CCD
h, k, l範囲                            -7〜7  -11〜11  -33〜33
2θ範囲, 度                            1.58-55.71
モザイク性, 度                         0.38
使用プログラム                         SHELXTL
F000                                    520.0
重量
1/[σ2(Fo2)+(0.0384P)2+0.2436P]（式中、P=(Fo2+2Fc2)/3）
収集データ                             5812
特異データ                             2930
Rint                                    0.029
精密化に用いたデータ                   2930
R因子計算に用いた切り捨て              Fo2＞2.0σ(Fo2)
I＞2.0σ(I)のデータ                    2678
変数の数                               162
最終サイクルにおける最大シフト／esd    0.00
R(Fo)                                  0.033
Rw(Fo2)                                 0.080
適合度                                 1.066
絶対構造決定                           Flackパラメータb（-0.02(6)）
Hooftパラメータc（-0.01(3)）
Friedelカバレージ90％      
a Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307.
b Flack, H. D. Acta Cryst., 1983 A39, 876. 
c Hooft, R.W.W., Straver, L.H., and Spek, A.L. J. Appl. Cryst., 2008, 41, 96-103.
第３表．結晶形Ａについての位置パラメータ及びその推定標準偏差
原子 x y z U(Å2)
Cl1      -0.21843(7)  1.09587(4)    0.483829(15)   0.02856(9)
N13       0.2878(3)   1.04618(14)   0.53004(5)     0.0234(3)
C1        0.4183(3)   0.93704(19)   0.70605(6)     0.0294(4)
C2        0.2847(3)   0.88296(17)   0.66572(6)     0.0268(4)
C3        0.0828(3)   0.7983(2)     0.67700(7)     0.0380(5)
C4        0.0151(3)   0.7719(3)     0.72723(8)     0.0426(6)
C5        0.1497(3)   0.8274(2)     0.76923(7)     0.0340(5)
C6        0.0855(4)   0.8007(3)     0.82173(8)     0.0465(6)
C7        0.2208(4)   0.8543(2)     0.86149(7)     0.0483(6)
C8        0.4249(4)   0.9340(2)     0.85125(7)     0.0447(6)
C9        0.4915(4)   0.9627(2)     0.80087(7)     0.0391(5)
C10       0.3549(3)   0.9099(2)     0.75855(6)     0.0294(4)
C11       0.3521(3)   0.91598(19)   0.61066(6)     0.0261(4)
C12       0.2704(3)   1.06743(16)   0.58785(5)     0.0270(4)
C14       0.2577(3)   0.87808(16)   0.51906(6)     0.0282(4)
C15       0.3409(3)   0.7984(2)     0.56741(7)     0.0314(5)
C16       0.5712(3)   0.8497(2)     0.58846(7)     0.0352(5)
H131      0.436(4)    1.082(2)      0.5177(8)      0.036(5)*
H132      0.168(4)    1.105(2)      0.5138(7)      0.039(5)*
H1        0.555       0.993         0.699          0.035
H3       -0.008       0.759         0.649          0.046
H4       -0.123       0.716         0.734          0.051
H6       -0.052       0.745         0.829          0.056
H7        0.175       0.837         0.896          0.058
H8        0.519       0.969         0.879          0.054
H9        0.630       1.018         0.794          0.047
H15       0.285       0.692         0.575          0.038
H12A      0.109       1.089         0.598          0.032
H12B      0.370       1.154         0.600          0.032
H14A      0.351       0.847         0.489          0.034
H14B      0.093       0.853         0.512          0.034
H16A      0.659       0.776         0.610          0.042
H16B      0.667       0.918         0.566          0.042      
星印の原子は等方的に精密化される。
Ueq＝(1/3)σiσj Uija*ia*jai.aj
水素原子は構造因子の計算に含めるが、精密化には含めない。
第４表．異方性温度因子係数−結晶形ＡについてのU's
名称 U(1,1) U(2,2) U(3,3) U(1,2) U(1,3) U(2,3)
Cl1 0.02543(19)   0.02561(17)  0.03463(19) 0.00075(15)  0.00262(16)  0.00196(16)
N13 0.0268(7)     0.0213(6)    0.0222(6)   0.0008(6)   -0.0013(6)   -0.0002(5)
C1  0.0292(9)     0.0301(9)    0.0290(8)  -0.0056(7)    0.0005(7)    0.0014(7)
C2  0.0258(8)     0.0290(8)    0.0256(7)   0.0017(7)   -0.0019(6)    0.0053(6)
C3  0.0278(9)     0.0550(12)   0.0313(9)  -0.0099(9)   -0.0063(8)    0.0089(8)
C4  0.0286(10)    0.0605(13)   0.0388(11) -0.0118(10)  -0.0015(8)    0.0154(10)
C5  0.0326(10)    0.0394(10)   0.0301(8)   0.0019(8)    0.0016(7)    0.0094(8)
C6  0.0458(12)    0.0584(13)   0.0354(10) -0.0020(11)   0.0068(10)   0.0160(9)
C7  0.0664(14)    0.0518(11)   0.0266(8)   0.0055(12)   0.0037(10)   0.0084(8)
C8  0.0628(14)    0.0437(12)   0.0276(9)   0.0012(10)  -0.0062(9)   -0.0020(8)
C9  0.0479(12)    0.0386(10)   0.0309(10) -0.0053(9)   -0.0015(8)   -0.0037(8)
C10 0.0334(9)     0.0282(8)    0.0265(8)   0.0020(7)   -0.0002(6)    0.0017(7)
C11 0.0252(8)     0.0282(8)    0.0249(7)  -0.0008(7)   -0.0014(6)    0.0018(7)
C12 0.0352(9)     0.0244(7)    0.0215(7)  -0.0015(7)    0.0001(7)   -0.0019(5)
C14 0.0343(8)     0.0221(7)    0.0283(7)   0.0013(6)   -0.0041(7)   -0.0040(6)
C15 0.0393(11)    0.0245(8)    0.0303(8)   0.0047(7)   -0.0011(7)    0.0004(7)
C16 0.0308(9)     0.0452(10)   0.0297(8)   0.0105(8)    0.0006(7)    0.0081(8)  
異方性温度因子の形態は：
exp[-2π h2a*2U(1,1) + k2b*2U(2,2) + l2c*2U(3,3) + 2hka*b*U(1,2) + 2hla*c*U(1,3)+ 2klb*c*U(2,3)]
（式中、a*、b*及びc*は相互格子定数である）
第５表．結晶形Ａについての結合距離（オングストローム）
原子1 原子2 距離 原子1 原子2 距離
N13      C14      1.4936(18)      C7       H7       0.950
N13      C12      1.5023(18)      C8       C9       1.375(3)
N13      H131     0.96(2)         C8       H8       0.950
N13      H132     0.96(2)         C9       C10      1.420(3)
C1       C2       1.376(2)        C9       H9       0.950
C1       C10      1.419(2)        C11      C16      1.503(2)
C1       H1       0.950           C11      C15      1.510(2)
C2       C3       1.408(2)        C11      C12      1.513(2)
C2       C11      1.497(2)        C12      H12A     0.990
C3       C4       1.370(3)        C12      H12B     0.990
C3       H3       0.950           C14      C15      1.501(2)
C4       C5       1.415(3)        C14      H14A     0.990
C4       H4       0.950           C14      H14B     0.990
C5       C10      1.412(3)        C15      C16      1.504(3)
C5       C6       1.420(3)        C15      H15      1.000
C6       C7       1.369(3)        C16      H16A     0.990
C6       H6       0.950           C16      H16B     0.990
C7       C8       1.391(3)                                    
括弧内の数字は最小有効数字での推定標準偏差である。
第６表．結晶形Ａについての結合角（度）
原子1 原子2 原子3 角度 原子1 原子2 原子3 角度
C14    N13    C12    107.39(11)  C5        C10      C1    119.08(16)
C14    N13    H131   110.6(12)   C5        C10      C9    118.71(16)
C12    N13    H131   110.3(12)   C1        C10      C9    122.21(17)
C14    N13    H132   110.8(13)   C2        C11      C16   120.40(14)
C12    N13    H132   108.7(12)   C2        C11      C15   123.87(14)
H131   N13    H132   109.2(16)   C16       C11      C15    59.90(12)
C2     C1     C10    121.10(16)  C2        C11      C12   116.85(14)
C2     C1     H1     119.50      C16       C11      C12   116.53(15)
C10    C1     H1     119.50      C15       C11      C12   106.60(13)
C1     C2     C3     119.14(15)  N13       C12      C11   104.89(12)
C1     C2     C11    120.17(15)  N13       C12      H12A  110.80
C3     C2     C11    120.69(15)  C11       C12      H12A  110.80
C4     C3     C2     121.22(17)  N13       C12      H12B  110.80
C4     C3     H3     119.40      C11       C12      H12B  110.80
C2     C3     H3     119.40      H12A      C12      H12B  108.80
C3     C4     C5     120.43(18)  N13       C14      C15   104.74(12)
C3     C4     H4     119.80      N13       C14      H14A  110.80
C5     C4     H4     119.80      C15       C14      H14A  110.80
C10    C5     C4     119.01(16)  N13       C14      H14B  110.80
C10    C5     C6     119.16(17)  C15       C14      H14B  110.80
C4     C5     C6     121.82(18)  H14A      C14      H14B  108.90
C7     C6     C5     120.4(2)    C14       C15      C16   116.45(15)
C7     C6     H6     119.80      C14       C15      C11   108.31(14)
C5     C6     H6     119.80      C16       C15      C11   59.81(11)
C6     C7     C8     120.71(18)  C14       C15      H15   119.20
C6     C7     H7     119.60      C16       C15      H15   119.20
C8     C7     H7     119.60      C11       C15      H15   119.20
C9     C8     C7     120.36(19)  C11       C16      C15   60.29(12)
C9     C8     H8     119.80      C11       C16      H16A  117.70
C7     C8     H8     119.80      C15       C16      H16A  117.70
C8     C9     C10    120.6(2)    C11       C16      H16B  117.70
C8     C9     H9     119.70      C15       C16      H16B  117.70
C10    C9     H9     119.70      H16A      C16      H16B  114.90    
括弧内の数字は最小有効数字での推定標準偏差である。
第７表．結晶形Ａについての水素結合距離（オングストローム及び角度）
D H A D-H A-H D-A D-H-A
N13    H131    Cl1    0.96(2)  2.18(2)    3.121(2)    164.1(15)
N13    H132    Cl1    0.96(2)  2.36(2)    3.187(2)    144.0(15)
N13    H132    Cl1    0.96(2)  2.674(18)  3.1217(19)  109.2(14)
括弧内の数字は最小有効数字での推定標準偏差である。
第８表．結晶形Ａについてのねじれ角（度）
原子1 原子2 原子3 原子4 角度
C14      N13      C12      C11      28.20 (  0.18)
C12      N13      C14      C15     -27.51 (  0.18)
C10      C1       C2       C3       -0.50 (  0.25)
C10      C1       C2       C11     178.63 (  0.15)
C2       C1       C10      C5       -0.71 (  0.25)
C2       C1       C10      C9      179.13 (  0.16)
C1       C2       C3       C4        1.39 (  0.26)
C11      C2       C3       C4     -177.73 (  0.18)
C1       C2       C11      C12     -85.92 (  0.20)
C1       C2       C11      C15     137.54 (  0.17)
C1       C2       C11      C16      65.41 (  0.21)
C3       C2       C11      C12      93.19 (  0.19)
C3       C2       C11      C15     -43.34 (  0.24)
C3       C2       C11      C16    -115.47 (  0.18)
C2       C3       C4       C5       -1.05 (  0.30)
C3       C4       C5       C6     -179.38 (  0.20)
C3       C4       C5       C10      -0.18 (  0.30)
C4       C5       C6       C7      179.21 (  0.21)
C10      C5       C6       C7        0.02 (  0.46)
C4       C5       C10      C1        1.04 (  0.26)
C4       C5       C10      C9     -178.80 (  0.18)
C6       C5       C10      C1     -179.74 (  0.18)
C6       C5       C10      C9        0.42 (  0.27)
C5       C6       C7       C8       -0.85 (  0.33)
C6       C7       C8       C9        1.25 (  0.30)
C7       C8       C9       C10      -0.80 (  0.29)
C8       C9       C10      C1     -179.87 (  0.17)
C8       C9       C10      C5       -0.03 (  0.25)
C2       C11      C12      N13    -160.97 (  0.14)
C15      C11      C12      N13     -17.56 (  0.17)
C16      C11      C12      N13      46.58 (  0.18)
C2       C11      C15      C14     141.11 (  0.16)
C2       C11      C15      C16    -108.36 (  0.18)
C12      C11      C15      C14       0.94 (  0.18)
C12      C11      C15      C16     111.47 (  0.15)
C16      C11      C15      C14    -110.53 (  0.16)
C2       C11      C16      C15     114.01 (  0.17)
C12      C11      C16      C15     -94.57 (  0.15)
N13      C14      C15      C11      16.15 (  0.18)
N13      C14      C15      C16     -48.59 (  0.19)
C14      C15      C16      C11      96.68 (  0.16)
括弧内の数字は最小有効数字での推定標準偏差である。
【０１６７】
実施例３−結晶形Ａ〜Ｆの調製
結晶形Ａ〜結晶形Ｆは、上記実施例１で得られた結晶形Ａを用いて以下のとおり調製する。上記したエバポレーション、冷却、溶媒／貧溶媒析出、スラリー、蒸気ストレス及び蒸気拡散などの種々の結晶化技術を用いる。結果を以下の第９表に示す。
【表１６−１】
2018517742.tif 000020
【表１６−２】
2018517742.tif 000021
【表１６−３】
2018517742.tif 000022
【０１６８】
結晶形Ｂ−上記概説したとおり、結晶形Ｂはエバポレーション及び水中スラリー、スラリー、ＤＣＭ中での徐冷及びクラッシュ・クール並びに１−プロパノール中での徐冷から得る。さらに、結晶形Ｂピークとともに結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを示す物質はＤＣＭ、エタノール、ＨＦＩＰＡ及びＴＦＥでのエバポレーションから得られる。結晶形Ａ及び結晶形Ｃの弱いピークとともに結晶形ＢのＸＲＰＤパターンを示す物質は１−プロパノールでのクラッシュ・クール実験から観測される。
【０１６９】
結晶形ＢはX'Pert High Score Plus（X'Pert High Score Plus 2.2a (2.2.1)）を用いて高分解能ＸＲＰＤパターンからインデキシングする（図６、高分解能ＸＲＰＤパターンも図７に示す）。パターンは結晶形Ｂ及びＡの混合物を示しているようである。許容ピーク位置、現在の形態についてバーでマークしたもの及び実測ピーク間の一致は一致した単位格子の決定を示す。18.5゜、20.7゜、25.7゜及び27.5゜の２θにおけるピークは結晶形Ｂのインデキシング結果と一致せず、結晶形Ａからのもののようである。割り当てられた消衰記号、単位格子パラメータ及び誘導量と一致した空間群を以下の図に一覧にする。一時的なインデキシング結果を確認するために、結晶学的単位格子内の分子充填モチーフを決定しなければならない。分子充填における試みは行われていない。結晶形Ｂは、結晶形Ａに対し、式単位あたり同様の容積でインデキシングされ、これは結晶形Ｂが非溶媒和の結晶形態であることを示している。
【０１７０】
図４Ｂ及び５についてのＸＲＰＤデータ取得パラメータ：INEL XRG-3000、Ｘ線管：1.54187100Å、電圧：40 (kV)、電流：30 (mA)、取得時間：300 sec、回転キャピラリー、ステップサイズ：約0.03゜2θ。
【０１７１】
図６及び７についてのＸＲＰＤデータ取得パラメータ：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、Ｘ線管：Ｃｕ（1.54059Å）、電圧：45 kV、電流：40 mA、スキャン範囲：1.00-39.99゜2θ、ステップサイズ：0.017゜2θ、収集時間：1939 s、スキャン速度：1.2゜/min.、スリット：DS：1/2゜、SS：ゼロ、回転時間：1.0 s、モード：透過。
【０１７２】
結晶形Ｂについての特徴付けデータを以下の第１０表に概略する：
【表１７】
2018517742.tif 000023
【０１７３】
結晶形Ｂについての熱分析結果を図８に示す（ＤＳＣ、サイズ：1.2600 mg、方法：(-30)-300-10、T0C; ＴＧＡ、サイズ：9.4320 mg、方法：00-350-10）。ＴＧＡによれば、結晶形Ｂは常温から200℃まで約0.2％の少量の重量減少を示し、おそらく微量の溶媒に起因する。約281℃におけるＴＧＡサーモグラムの傾きの劇的な変化は分解と一致する。ＤＳＣによれば、約141℃（ピーク）で観測された広範な吸熱は、固体形態変化、又は加熱時の揮発物の喪失によるものと思われる。結晶形Ｂは、結晶形Ａについて観測された熱挙動と同様に約248℃（ピーク）にて吸熱を示した後、約251及び264℃にて二つの広範な吸熱を示す。得られたデータに基づけば、結晶形Ｂは非溶媒和結晶性物質である。
【０１７４】
結晶形Ｃ−結晶形Ｃはイソプロパノール中での徐冷により調製してもよい。結晶形Ｃの弱いピークとともに結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを示す物質はエタノール中での徐冷実験に由来するが、エタノール及びイソプロパノールでのクラッシュ・クール実験により結晶形Ａの弱いピークとともに結晶形ＣのＸＲＰＤパターンが得られる。
【０１７５】
６回のスケールアップを試み、イソプロパノール中、約50〜150 mgスケールで冷却することにより結晶形Ｃを調製し（第１１表）、固体をＸＲＰＤで試験する。冷蔵温度にて析出した固体は結晶形Ｂである。冷蔵庫内での冷却後（固体は観測されていない）及び冷凍庫内に放置する前に結晶形Ｃの種晶を添加し、結晶形Ｂのピークとともに結晶形ＣのＸＲＰＤパターンが得られる。冷凍温度での析出では、結晶形Ａのピークとともに結晶形ＣのＸＲＰＤパターンを有する固体が得られる。低濃度（10 mg/mLに対し7 mg/mL）で室温まで冷却した後、冷凍庫に放置した溶液では結晶形Ｂが得られる。クラッシュ・クール（ドライアイス／イソプロパノール中に置いた周囲溶液）により生成した固体は結晶形Ｂ及びＡの混合物である。最後に約50 mgスケールで試すと、結晶形Ａ及びＣの混合物が生成する。これらの実験の結果が異なることから、大スケールでの結晶形Ｃの結晶化に影響を及ぼす可能性のある因子（例えば濃度、温度、冷却時間及び種晶添加）及び用いた実験条件下でより安定な可能性のある結晶形ＡとＢの競合的結晶化が示唆される。結晶形Ｃは常温保存の２２日後でもＸＲＰＤでは変化していないことに留意する。
【０１７６】
図１３Ａ、Ｃ及びＦにおけるＸＲＰＤデータ取得パラメータ：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、Ｘ線管：Ｃｕ（1.54059Å）、電圧：45 kV、電流：40 mA、スキャン範囲：1.00-39.99゜2θ、ステップサイズ：0.017゜2θ、収集時間：717 s、スキャン速度：3.3゜/min.、スリット：DS：1/2゜、SS：ゼロ、回転時間：1.0 s、モード：透過。
【０１７７】
図１３ＢにおけるＸＲＰＤデータ取得パラメータ：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、Ｘ線管：Ｃｕ（1.54059Å）、電圧：45 kV、電流：40 mA、スキャン範囲：1.00-39.99゜2θ、ステップサイズ：0.017゜2θ、収集時間：720 s、スキャン速度：3.2゜/min.、スリット：DS：1/2゜、SS：ゼロ、回転時間：1.0 s、モード：透過。
【０１７８】
図１３ＤにおけるＸＲＰＤデータ取得パラメータ：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、Ｘ線管：Ｃｕ（1.54059Å）、電圧：45 kV、電流：40 mA、スキャン範囲：1.00-39.99゜2θ、ステップサイズ：0.017゜2θ、収集時間：718 s、スキャン速度：3.3゜/min.、スリット：DS：1/2゜、SS：ゼロ、回転時間：1.0 s、モード：透過。
【０１７９】
図１３ＥにおけるＸＲＰＤデータ取得パラメータ：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、Ｘ線管：Ｃｕ（1.54060Å）、電圧：45 kV、電流：40 mA、スキャン範囲：1.00-39.99゜2θ、ステップサイズ：0.017゜2θ、収集時間：720 s、スキャン速度：3.2゜/min.、スリット：DS：1/2゜、SS：ゼロ、回転時間：1.0 s、モード：透過。
【表１８】
2018517742.tif 000024
【０１８０】
結晶形Ｃは専用ソフトウェアを用いた高分解能ＸＲＰＤパターン（図１０）からインデキシングする。パターンは結晶形Ｃ及びＡの混合物を示しているようである。許容ピーク位置、現在の形態についてバーでマークしたもの及び実測ピーク間の一致は一致した単位格子の決定を示す。１２．３゜、１５．４゜、１６．６゜、２０．７゜及び２５．７゜の２θにおけるピークは結晶形Ｃのインデキシング結果と一致せず、結晶形Ａからのもののようである。割り当てられた消衰記号、単位格子パラメータ及び誘導量と一致した空間群を以下の図に一覧にする。一時的なインデキシング結果を確認するために、結晶学的単位格子内の分子充填モチーフを決定しなければならない。分子充填における試みは行われていない。結晶形Ｃは、結晶形Ａに対し、式単位あたり同様の容積でインデキシングされ、これは結晶形Ｃが非溶媒和の結晶形態であることを示している。
【０１８１】
図４Ｃ、９及び１３ＧにおけるＸＲＰＤデータ取得パラメータ：INEL XRG-3000、Ｘ線管：1.54187100Å、電圧：40 (kV)、電流：30 (mA)、取得時間：300 sec、回転キャピラリー、ステップサイズ：約0.03゜2θ。
【０１８２】
図１０及び１１におけるＸＲＰＤデータ取得パラメータ：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、Ｘ線管：Ｃｕ（1.54059Å）、電圧：45 kV、電流：40 mA、スキャン範囲：1.00-39.99゜2θ、ステップサイズ：0.017゜2θ、収集時間：720 s、スキャン速度：3.2゜/min.、スリット：DS：1/2゜、SS：ゼロ、回転時間：1.0 s、モード：透過。
【０１８３】
結晶形Ｃについての特徴付けデータを以下の第１２表に概略する。
【表１９】
2018517742.tif 000025
【０１８４】
結晶形Ｃについての熱分析結果は図１２に示される（ＤＳＣ、サイズ：1.0100 mg、方法：(-30)-300-10、T0C；ＴＧＡ、サイズ：2.2300 mg、方法：00-350-10）。ＴＧＡによれば、結晶形Ｃは常温から200℃まで約1.3％の重量減少を示し、加熱時の揮発物の喪失によるものと思われる。約266℃におけるＴＧＡサーモグラムの傾きの劇的な変化は分解と一致する。ＤＳＣによれば、約122℃（ピーク）で観測された広範な少量の吸熱は、固体形態変化、又は加熱時の揮発物の喪失によるものと思われる。結晶形Ｃは、結晶形Ａについて観測された熱挙動と同様に約248℃（ピーク）にて吸熱を示した後、約271℃にて広範な吸熱を示す。
【０１８５】
得られたデータに基づけば、結晶形Ｃは非溶媒和結晶性物質である。
【０１８６】
結晶形Ｄ、Ｅ及びＦ−結晶形ＡをｐＨ調節緩衝媒体中に溶解させる。観測された非溶解固体又は析出物はＸＲＰＤにより分析する。いくつかの実験は溶解性を向上させるために昇温下で行い、非溶解固体もＸＲＰＤで分析する。得られた結晶形Ｄ、Ｅ及びＦは以下の第１３表に概略するようにこれらの実験中に生成される。
【０１８７】
図１４Ｄ〜ＦにおけるＸＲＰＤデータ取得パラメータ：INEL XRG-3000、Ｘ線管：1.54187100Å、電圧：40 (kV)、電流：30 (mA)、取得時間：300 sec、回転キャピラリー、ステップサイズ：約0.03゜2θ。
【表２０】
2018517742.tif 000026
- ｐＨ2.0緩衝液（50 mM KCl/HCl）：結晶形Ａは徐冷（約70℃〜常温）及び室温におけるスラリーから回収する。
- ｐＨ4.4緩衝液（50 mM クエン酸/クエン酸ナトリウム）：結晶形Ｄは室温における自然析出及び約70℃における懸濁液の撹拌後に得られる；室温スラリーによりＸＲＰＤにおいて結晶形Ｄの弱いピークを含む結晶形Ｂが得られる。
- ｐＨ6.0緩衝液（50 mM Na2HPO4/NaH2PO4）：ＸＲＰＤにより結晶形Ｆでも見られたピークを有する結晶形Ｅは約50℃でのスラリーから観測される。
- ｐＨ8.1緩衝液（50 mM Na2HPO4/NaH2PO4）：結晶形Ｆは約70℃での懸濁液の撹拌から得られる。
【０１８８】
結晶形Ｄ、Ｅ及びＦは図１４に示されるＸＲＰＤにより特徴付けられる。
【０１８９】
実施例４−非晶質
非晶質（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を調製する試みは、粉砕、凍結乾燥及びロータリー・エバポレーションによりなされる（第１４表）。本検討において用いたすべての試みから不規則な結晶形Ａの可能性のある物質が回収される。
【０１９０】
図５２〜５５におけるＸＲＰＤデータ取得パラメータ：Bruker Discovery D8、Ｘ線管：Ｃｕ（1.54059Å）、スキャン範囲：2.14-37.02゜2θ、ステップサイズ：0.04゜2θ、取得時間：900 s。
【表２１】
2018517742.tif 000027
【０１９１】
実施例５−結晶形Ａの調製
【化３】
2018517742.tif 000028
特に明記されなければ、市販試薬を購入時のまま用いる。不活性雰囲気を要する反応は、特に明記されなければ、窒素下で行う。
工程１及び２：
【表２２】
2018517742.tif 000029
【０１９２】
2-ナフチルアセトニトリル（4500 g）をTHF（32 L）に溶解し、3.2 kgの(S)-(+)-エピクロロヒドリンを加え、溶液を-16℃に冷却する。次いで、内部温度を-10℃以下に保ちながら、ナトリウムヘキサメチルジシラザン／テトラヒドロフラン(THF)の2.0 M溶液（24.7 kg）を加える。この添加が完了するまで２時間４５分要する。次いで、反応混合物を約-15℃にてさらに６時間撹拌し、その後、サンプルをHPLCで分析する。内部温度を0℃未満に保ちながら、ボラン−ジメチルスルフィド（6.5 kg）を36分かけて加える。ボラン添加完了後、反応混合物を60℃までゆっくりと加熱し、ニトリルをアミンに還元する。加熱中、発熱が見られ、45℃を示す。60℃にて２時間加熱した後、反応混合物のサンプルをHPLCで分析する。反応混合物を24℃に冷却し、2M HClの溶液に１時間かけて移す。二相混合物を50℃に加熱し、この温度にて１時間撹拌した後、29℃に冷却する。クエンチした反応混合物のｐＨを測定し、５であることが分かる。さらに2M HClを加え、混合物を50℃に加熱し、１時間撹拌した後、25℃に冷却する。ｐＨを測定し、１であることが分かる。反応の後処理は、酢酸イソプロピル（IPAc）を添加し、撹拌し、層分離し、有機層を廃棄することにより行う。アンモニア水を水層に加え、ｐＨを測定したところ、ｐＨ8を示す。さらにアンモニアを加え、ｐＨを再測定して8.5であることが分かる。次いで、後処理は水層をIPAcで二段抽出により抽出して行う。集めた有機抽出物を5％二塩基性リン酸ナトリウム／水、次いで飽和食塩水で洗浄する。得られた有機層を一部濃縮し、共沸乾燥後、IPAcで希釈する。次いで、p-トルエンスルホン酸水和物（4.9 kg）を少しずつ加え、pTsOH塩として所望の生成物を析出させ、ろ過により単離する。ろ過ケーキをIPAcで洗浄した後、一定重量まで乾燥し、所望の生成物5785 gを白色固体として得る。収率：54％。HPLC：98.2％。
工程３及び４：
【表２３】
2018517742.tif 000030
【０１９３】
工程３：
工程２で得られたアミン-pTsOH塩（5785 g）をIPAc（176 L）に懸濁し、スラリーを得る。次いで塩化チオニル（2.1 kg）を１時間かけて加える。塩化チオニルの添加完了後、反応混合物をさらに１時間撹拌し、サンプルをHPLCで分析する。水酸化ナトリウム水溶液（5M, 6 mol当量）を１時間かけて加えた後、さらに４時間撹拌する。層を静置すると、水層のｐＨは９と分かる。層を分離し、有機層を1M NaOH／水で洗浄する。水層を合わせ、IPAcで逆抽出し、最初の有機層及び逆抽出物を合わせる。これらの合わせた有機層を0.5M HClで洗浄し、(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを水層に抽出する。酸性水層をIPAc及びTHFの１：１混合物で洗浄し、発色物を除去する。水層をアンモニア水で塩基性化した後、IPAcで抽出する。層を分離した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、一部濃縮する。濃縮後、ＨＣｌ／イソプロピルアルコール（IPA）（1.0 mol当量のHCl, 0.90 L）を加えて粗製の塩を形成させ、ろ過により単離し、IPAcで洗浄した後、一部乾燥する。湿ケーキをIPAcで還流する。粗製の塩をIPAで還流し、固体をろ過により単離し、IPAで洗浄した後、乾燥する。＞99.5 HPLC面積パーセント及び97.7％キラル面積パーセント純度。所望の生成物1759 g。
【０１９４】
工程４：
工程３で得られた粗製の(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩（1753 g）を20容積の熱エタノール（70℃）に溶解した後、仕上げろ過としてインライン・フィルターによりろ過する。次いで溶解容器及びインライン・フィルター及び移送ラインをさらに熱エタノール（61℃）ですすぎ、洗浄物をろ液と合わせる。合わせたろ液及び洗浄物を全約11.5容積（投入した粗製(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩に対して）に一部減圧濃縮した後、固体を再加熱して再溶解する。溶液を65℃に冷却し、種晶をエタノールのスラリーとして添加する。シードベッドを成長させるために約65℃にて撹拌した後、スラリーを室温に冷却する。得られた固体をろ過により単離し、ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、洗浄した固体を乾燥する。全1064 gの黄褐色生成物を得る。キラル及びアキラルHPLCの両方について＞99.5％。
【０１９５】
工程５：
工程４で得られた(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩（1064 g）を35℃に加熱しながら10.7 Lの水に溶解する。すべての固体が溶解してすぐに、水溶液を1:1 THF:IPAcで洗浄し、発色物のほとんどを除去する。洗浄後、アンモニア水を水層に加え、(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンをIPAcに抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、灰白色固体を得る。固体をIPAに溶解し、インラインろ過により22 L三ツ口丸底フラスコに移す。次いでろ過したＨＣｌ／IPAを加え、塩を再形成させ、ろ過により単離する。ろ過ケーキをIPAで洗浄した後、乾燥して926 gの(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩を灰白色がかった固体として得る。
【０１９６】
生成物のＸＲＰＤは図３５に示され、結晶形Ａと一致する。ＸＲＰＤパターンはOptix long高精度焦点源を用いて作成したＣｕ線入射ビームを用いたPANalytical X'Pert Pro MPD回折計を用いて収集する。楕円状段階的多層鏡を用いて、Ｃｕ ＫαＸ線の焦点を試料に合わせ、検出器に向ける。分析前にシリコン試料（NIST SRM 640d）を分析し、Si 111ピークの観測位置がNIST認証位置と一致することを確認する。サンプル試料を３μｍ厚さのフィルム間に挟み、透過ジオメトリで分析する。ビームストップ、散乱防止短拡張子及び散乱防止ナイフエッジを用いて、空気により生成するバックグラウンドを最小化する。ソーラースリットを入射及び回折ビームに用いて、軸発散からの拡張を最小化する。回折パターンは、試料から２４０ｍｍに位置する散乱位置検出素子（X'Celerator）及びData Collectorソフトウェアv. 2.2bを用いて収集する。データ取得パラメータは：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、Ｘ線管：Ｃｕ（1.54059Å）、電圧：45 kV、電流：40 mA、スキャン範囲：1.00-39.99゜2θ、ステップサイズ：0.017゜2θ、収集時間：717 s、スキャン速度：3.3゜/min.、スリット：DS：1/2゜、SS：ゼロ、回転時間：1.0 s、モード：透過。
【０１９７】
図３６は図１及び図３５のＸＲＰＤパターンの重ね合わせである。選択配向（ＰＯ）によると思われる相対ピーク強度にある程度差がある。ＰＯは、互いにある秩序度をもって充填される、通常板状又は針状などの結晶の傾向である。ＰＯはＸＲＰＤパターンのピーク強度に影響されうるが、ピーク位置には影響されない。
【０１９８】
長期間保存後の生成物のＸＲＰＤは図３７に示され、結晶形Ａと一致する。ＸＲＰＤパターンはOptix long高精度焦点源を用いて作成したＣｕ線入射ビームを用いたPANalytical X'Pert Pro MPD回折計を用いて収集する。楕円状段階的多層鏡を用いて、Ｃｕ ＫαＸ線の焦点を試料に合わせ、検出器に向ける。分析前にシリコン試料（NIST SRM 640e）を分析し、Si 111ピークの観測位置がNIST認証位置と一致することを確認する。サンプル試料を３μｍ厚さのフィルム間に挟み、透過ジオメトリで分析する。ビームストップ、散乱防止短拡張子及び散乱防止ナイフエッジを用いて、空気により生成するバックグラウンドを最小化する。ソーラースリットを入射及び回折ビームに用いて、軸発散からの拡張を最小化する。回折パターンは、試料から２４０ｍｍに位置する散乱位置検出素子（X'Celerator）及びData Collectorソフトウェアv. 2.2bを用いて収集する。データ取得パラメータは：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、Ｘ線管：Ｃｕ（1.54059Å）、電圧：45 kV、電流：40 mA、スキャン範囲：1.00-39.99゜2θ、ステップサイズ：0.017゜2θ、収集時間：719 s、スキャン速度：3.3゜/min.、スリット：DS：1/2゜、SS：ゼロ、回転時間：1.0 s、モード：透過。
【０１９９】
結晶形ＡについてのPANalyticalパターンの一つを分析し、選択配向及び粒子統計効果を、単結晶分析からの計算ＸＲＰＤパターンに加えて代替ジオメトリを用いて分析したもう一つのＸＲＰＤパターンと比較して評価する。Ｃｕ Ｋα線で収集した図３７に示されるＸＲＰＤについてのインデキシング結果を図３８に示す。ＸＲＰＤパターンはX'Pert High Score Plus 2.2a（2.2.1）を用いてインデキシングする。観測ピークは図３９に示され、上記項1.32の表Ｃに示され、典型的なピークは上記項1.25の表Ｂに示され、特徴的なピークは上記項1.16の表Ａに示される。
【０２００】
実施例６−結晶形Ｂの結晶の調製
実施例６ａ
上記実施例５の結晶形Ａ（558.9 mg）をジクロロメタン（5 mL）中でスラリー化する。封をしたバイアル中で調製物を常温にて16日間撹拌する（300 RPM）。白色固体を真空ろ過により単離し、ジクロロメタン（1 mL）ですすぎ、窒素下で短時間乾燥する。生成物は結晶形Ａである。生成物のＸＲＰＤパターンは図４７に示す。ＸＲＰＤパターンはOptix long高精度焦点源を用いて作成したＣｕ線入射ビームを用いたPANalytical X'Pert PRO MPD回折計を用いて収集する。楕円状段階的多層鏡を用いて、Ｃｕ ＫαＸ線の焦点を試料に合わせ、検出器に向ける。分析前にシリコン試料（NIST SRM 640e）を分析し、Si 111ピークの観測位置がNIST認証位置と一致することを確認する。サンプル試料を３μｍ厚さのフィルム間に挟み、透過ジオメトリで分析する。ビームストップ、散乱防止短拡張子及び散乱防止ナイフエッジを用いて、空気により生成するバックグラウンドを最小化する。ソーラースリットを入射及び回折ビームに用いて、軸発散からの拡張を最小化する。回折パターンは、試料から２４０ｍｍに位置する散乱位置検出素子（X'Celerator）及びData Collectorソフトウェアv. 2.2bを用いて収集する。データ取得パラメータは：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、Ｘ線管：Ｃｕ（1.54059Å）、電圧：45 kV、電流：40 mA、スキャン範囲：1.00-39.99゜2θ、ステップサイズ：0.017゜2θ、収集時間：720 s、スキャン速度：3.2゜/min.、スリット：DS：1/2゜、SS：ゼロ、回転時間：1.0 s、モード：透過。
【０２０１】
実施例６ｂ
実施例６ａの結晶形Ａ（34.3 mg）を水（1 mL）と接触させる。サンプルを固体が溶解するまで超音波処理する。サンプルに蓋をし、核生成が観測されるまで（１日以内）常温にて放置する。単体を分析用バルクサンプルから単離する。
【０２０２】
データ収集：概算体積0.31×0.21×0.09 mmの無色板状物C15H16ClN [C15H16N, Cl]をランダム配向にてナイロン・ループ上にマウントする。予備試験及びデータ収集は共焦点光学系を備えたRigaku Rapid II回折計のＣｕ Ｋα線（λ＝1.54178Å）により行う。精密化をSHELX2014（Sheldrick, G. M. Acta Cryst. 2015, C71, 3-8）を用いて行う。データ収集のためのセル定数及び配向性マトリックスは、2゜＜θ＜26゜の範囲の22958反射の設定角を用いた最小二乗精密化から得られる。以下の条件：h00 h＝2n; 0k0 k＝2n; 00l l＝2nの系統的な存在及びこれに続く最小二乗精密化から、空間群はP212121（no. 19）と決定する。データは100 Kの温度で最大回折角（２θ）値144.79゜まで収集する。
【０２０３】
データ整理：フレームをHKL3000（Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307）で積分する。合計22958反射を収集し、そのうち2415は特有である。ロレンツ及び偏光補正をデータに適用する。線形吸収係数はＣｕ Ｋα線について2.422 mm-1である。SCALEPACKを用いた経験的吸収補正（Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307）を適用する。透過係数は0.753〜0.976の範囲である。二次消衰補正を適用する（Sheldrick, G. M. Acta Cryst. 2015, C71, 3-8）。最小二乗で精密化した最終係数は0.0055(8)（絶対単位にて）である。等価な反射の強度を平均化する。平均化のためのアグリーメント因子は強度に基づき4.95％である。
【０２０４】
構造解析及び精密化：SHELXS-97を用いた直接的方法（Sheldrick, G. M. Acta Cryst. 2015, C71, 3-8）により構造を解析する。残りの原子は続く差フーリエ合成により置いていく。水素原子は精密化に含めるが、結合する原子次第で拘束される。構造は関数：
【数３】
2018517742.tif 000031
を最小化することにより完全行列最小二乗法にて精密化する。
重量wは1/[σ2(Fo2) + (0.0437P)2 +(2.1802P)]（式中、P＝(Fo2 +2Fc2)/3）として定義する。散乱因子は「International Tables for Crystallography」（International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, 表4.2.6.8及び6.1.1.4）から採用する。精密化に用いられる2415反射のうちFo2＞2σ(Fo2)の反射のみをフィット剰余Rの計算において用いる。全2372反射を計算に用いる。精密化の最終サイクルは155変数パラメータを含み、式：
【数４】
2018517742.tif 000032
の非加重及び加重アグリーメント因子に収斂する。
単位重量の観測の標準偏差（適合度）は1.150である。最終差フーリエにおける最高ピークは0.318 e/Å3の高さである。最小負ピークは-0.313 e/Å3の高さである。
【０２０５】
計算粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン：計算ＸＲＰＤパターンはMercury（Macrae, C.F.; Edgington, P.R.; McCabe, P.; Pidcock, E.; Shields, G.P.; Taylor, R.; Towler, M.; and van de Streek, J., J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457）を用いたＣｕ線及び単結晶構造からの原子座標、空間群及び単位格子パラメータについて生成する。単結晶データは低温（100 K）にて収集するため、ピークシフトは低温データから計算したパターンと室温実験粉末回折パターンとの間で、特に高回折角において明らかでありうる。計算ＸＲＰＤパターンはＸＲＰＤインデキシングから先に得られた単位格子パラメータを用いて室温に調節する。
【０２０６】
原子変位楕円体図及び充填図：原子変位楕円体図はMercury（Macrae, C.F.; Edgington, P.R.; McCabe, P.; Pidcock, E.; Shields, G.P.; Taylor, R.; Towler, M.; and van de Streek, J., J. Appl. Cryst., 2006, 39, 453-457）を用いて作成する。原子は50％蓋然性の異方性熱振動楕円体により表される。充填図及び追加の図はMercuryを用いて作成する。水素結合は破線で表される。キラル中心の分析はPLATON（Spek, A.L. PLATON.  Molecular Graphics Program.  Utrecht University, Utrecht, The Netherlands, 2008.  Spek, A.L., J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7）で行う。絶対配置は分子キラル則の仕様書を用いて分析する（Cahn, R.S.; Ingold, C; Prelog, V. Angew. Chem. Intern. Ed. Eng., 1966, 5, 385 and Prelog, V., Helmchen, G. Angew. Chem. Intern. Ed. Eng., 1982, 21, 567）。
【０２０７】
結果：斜方晶系セルパラメータ及び計算容積は：ａ＝5.9055(2)Å、ｂ＝7.4645(3)Å、ｃ＝29.1139(13)Å（α＝β＝γ＝90゜）、Ｖ＝1283.39(9)Å3。結晶形Ｂにおける非対称ユニットの式量はＺ＝４の245.74 g mol−1であり、計算密度は1.272 g cm−3となる。空間群はP212121（no. 19）と決定される。結晶データ及び結晶学的データ収集パラメータの概要は以下の第１５表に示す。空間群及び単位格子パラメータはＸＲＰＤインデキシングにより結晶形Ｂについて得られたものと一致する。
【０２０８】
Ｒ値は０．０４５３（４．５３％）である。
【０２０９】
結晶形Ｂの原子変位楕円体図は図２４に示す。
【０２１０】
図２４に示される非対称ユニットはプロトン化された（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン分子を一つ及び塩化物対イオンを一つ含む。
【０２１１】
ａ、ｂ及びｃ結晶軸に沿った充填図を図２５〜２７にそれぞれ示す。水素結合はアミンから塩化物に向かい、図２８に示される、ａ軸に沿った一次的水素結合したらせん鎖を形成する。
【０２１２】
結晶形Ｂの構造内の（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン分子の分子コンフォメーションは図２９にて結晶形Ａの構造にて観測される分子コンフォメーションと比較し、ａ軸に沿った二つの形態の充填は図３０にて比較する。結晶形Ａ及びＢの構造における水素結合は図３１に示される。隣接する分子は結晶形Ａにおける塩化物イオンを通してａ軸に沿って直鎖を形成する水素結合で連結される。結晶形Ｂ充填では、隣接分子のアミン基ははるかに離れすぎているため同様に連結されず、水素結合の代わりに、結晶形Ｂではらせん鎖を形成する。
【０２１３】
絶対構造は結晶による異常Ｘ線散乱の分析を通して決定することができる。Flackパラメータ（Flack, H.D.; Bernardinelli, G., Acta Cryst. 1999, A55, 908; Flack, H.D., Bernardinelli, G., J. Appl. Cryst. 2000, 33, 1143, Flack, H.D., Acta Cryst. 1983, A39, 876; Parsons, S.; Flack, H.D.; Wagner, T., Acta Cryst. 2013, B69, 249-259）として知られる精密化パラメータｘは逆双晶内の二成分の相対存在度をコード化する。当該構造は精密化されたモデルのフラクション１−ｘ及びその逆数のｘを含む。低標準不確かさが得られる場合、Flackパラメータは解析した構造が正しい場合には０に近く、逆モデルが正しい場合には１に近いものであるべきである。図２４に示される結晶形Ｂの構造について測定したFlackパラメータは0.010であり、標準不確かさは0.010であり、反転構造を区別する力が強いことを示す。化合物はエナンチオピュアであり、絶対配置は結晶構造から直接割り当てることができる。
【０２１４】
Flackパラメータ（ｘ）の精密化によって、絶対構造の割り当てについて定量的な提示がされるものではない。しかし、Bayesian統計をBijvoet差に適用するアプローチは絶対構造の異なる仮説について一連の蓋然性を提供することができる（Hooft, R.W.W.; Straver, L.H.; and Spek, A.L., J. Appl. Cryst., 2008, 41, 96-103及びBijvoet, J.M.; Peerdeman, A.F.; van Bommel, A.J., Nature, 1951, 168, 271）。この分析は、絶対構造が正しいか、誤りか、又はラセミ双晶なのかの蓋然性に加え、Flack等価（Hooft）パラメータを提供する。現在のデータについて、Flack等価（Hooft）パラメータは−0.001(7)であると決定され、構造が正確である蓋然性は1.000であり、構造が誤りである蓋然性は0.000であり、物質がラセミ双晶である蓋然性は0.000である。
【０２１５】
この構造はＣ２及びＣ３に二つのキラル中心を含み（図２４参照）、それぞれＳ及びＲ配置にて結合する。
【０２１６】
図３２は単結晶構造から生成される結晶形Ｂの計算ＸＲＰＤパターンを示す。
【０２１７】
図３３に示される結晶形Ｂの実験ＸＲＰＤパターン（図４０、実施例８のＸＲＰＤパターンと同じ）は計算パターン及び室温に調節された計算パターンと重ね合わされる。実験パターンのすべてのピークは計算ＸＲＰＤパターンにて示され、単一相を示す。
【０２１８】
計算及び実験粉末回折パターン間の強度の差は選択配向に起因することがある。選択配向は、結晶が数度のオーダーで整列する傾向である。このサンプルの選択配向は、実験粉末回折パターンにおけるピーク強度に有意に影響しうるが、ピーク位置には影響しない。さらに、実験粉末パターンが常温にて収集され、単結晶データが１００Ｋで収集されるため、計算及び実験粉末回折パターン間のピーク位置がいくらかシフトすることが予想し得る。単結晶分析では低温を用いて構造の質が改善されるが、単位格子パラメータにおける変化をもたらす結晶を縮小させ得、これは計算粉末回折パターンに反映される。このようなシフトは特に高分散回折角で明らかである。計算ＸＲＰＤパターンはＸＲＰＤインデキシングから先に得られた単位格子を用いて室温に調節された。
第１５表．（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩結晶形Ｂ（結晶形Ｂ）の結晶データ及びデータ収集パラメータ
経験式                            C15H16ClN
式量                              245.74
温度                              100(2) K
波長                              1.54178Å
結晶系                            斜方晶系
空間群                            P212121
単位格子寸法                      a＝5.9055(2)Å    α＝90゜
b＝7.4645(3)Å    β＝90゜
c＝29.1139(13)Å  γ＝90゜
容積                              1283.39(9)Å3
Z                                 4
密度（計算）                      1.272 Mg/m3
吸収係数                          2.422 mm-1
F(000)                            520
結晶サイズ                        0.310 x 0.210 x 0.090 mm3
データ収集についてのシータ範囲    6.080〜72.393゜
インデックス範囲                  -7<=h<=7, -8<=k<=8, -35<=l<=35
収集反射                          22958
独立反射                          2415 [R(int)＝0.0495]
シータに対する完全性＝67.679゜    98.5％
吸収補正                          等価物からの半経験的
最大及び最小透過                  0.976及び0.753
精密化方法                        F2における完全マトリックス最小二乗
データ／抑制／パラメータ          2415 / 0 / 155
F2における適合度                  1.150
最終Rインデックス[I>2シグマ(I)]   R1＝0.0453, wR2＝0.1224
Rインデックス（全データ）         R1＝0.0464, wR2＝0.1240
絶対構造パラメータ                Flackパラメータ: 0.010(10)
Hooftパラメータ: -0.001(7)
消衰係数                          0.0055(8)
最大差ピーク及びホール            0.318及び-0.313 e.Å-3
【０２１９】
実施例７−結晶形Ｂの調製
上記実施例５の結晶形Ａ（470.9 mg）を20 mLガラスバイアル中にて水（5 mL）と混合する。スラリーを撹拌バーで常温にて１６日間撹拌し、変換させる。真空ろ過及び窒素下での短時間乾燥により固体を回収する。
【０２２０】
実施例８−結晶形Ｂの調製
以下の実施例１６の生成物（1 g）を特別工業用200（変性エタノール）5 mL中で常温にて週末にわたって撹拌する。混合物をろ過し、特別工業用200（変性エタノール）2 mL、次いで酢酸イソプロピル（2 x 3 mL）ですすぐ。固体を２時間かけて吸引乾燥した後、40℃で６時間乾燥し、生成物0.81 gを得る。
【０２２１】
ＸＲＰＤにより生成物が結晶形Ｂであることが示される（図４０及び図３３の一番上のＸＲＰＤパターン参照）。ＸＲＰＤパターンはOptix long高精度焦点源を用いて生成されたＣｕ線入射ビームを用いたPANalytical X'Pert PRO MPD回折計で収集する。楕円状段階的多層鏡を用いてＣｕ Ｋα  Ｘ線の焦点を試料に合わせ、検出器に向ける。分析前にシリコン試料（NIST SRM 640d）を分析し、Si 111ピークの観測位置がNIST認証位置と一致することを確認する。サンプル試料を３μｍ厚さのフィルム間に挟み、透過ジオメトリで分析する。ビームストップ、散乱防止短拡張子及び散乱防止ナイフエッジを用いて、空気により生成するバックグラウンドを最小化する。ソーラースリットを入射及び回折ビームに用いて、軸発散からの拡張を最小化する。回折パターンは、試料から２４０ｍｍに位置する散乱位置検出素子（X'Celerator）及びData Collectorソフトウェアv. 2.2bを用いて収集する。データ取得パラメータは：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、Ｘ線管：Ｃｕ（1.54059Å）、電圧：45 kV、電流：40 mA、スキャン範囲：1.01-39.98゜2θ、ステップサイズ：0.017゜2θ、収集時間：720 s、スキャン速度：3.2゜/min.、スリット：DS：1/2゜、SS：ゼロ、回転時間：1.0 s、モード：透過。
【０２２２】
この物質についてのPANalyticalパターンの一つを分析し、選択配向及び粒子統計効果を、単結晶分析からの計算ＸＲＰＤパターンに加えて代替ジオメトリを用いて分析したもう一つのＸＲＰＤパターンと比較して評価する。Ｃｕ Ｋα線で収集した図４０に示されるＸＲＰＤについてのインデキシング結果を図４１に示す。ＸＲＰＤパターンはX'Pert High Score Plus 2.2a（2.2.1）を用いてインデキシングする。観測ピークは図４２に示され、項1.109の表Ｆに示され、典型的なピークは項1.102の表Ｅに示され、特徴的なピークは上記項1.93の表Ｄに示される。
【０２２３】
実施例９−結晶形Ｃ
実施例５の結晶形Ａ（458.2 mg）及びIPA（40 mL）を含む不透明溶液を昇温させながら作成する。熱溶液をきれいなバイアル中に0.2μmナイロンフィルターでろ過し、冷凍庫に置く。２日後、固体を真空ろ過により回収し、窒素下、短時間乾燥する。固体は結晶形Ａ及びＣの混合物として同定される。スラリーは混合物（42.2 mg）及び飽和ＤＣＭ溶液（0.8 mL）で作成する（飽和溶液はDCM 5 mL中、実施例５の結晶形Ａ（65.4 mg）から常温にて作成する。翌日、過剰の固体を0.2μmナイロンフィルターで溶液からろ別する。）スラリーを瑪瑙ボールで100 RPM、２℃にて３週間撹拌し、変換させる。真空ろ過により得られた懸濁液から単離された固体を-25〜-10℃の温度で保存する。
【０２２４】
生成物のＸＲＰＤは図４３に示される。ＸＲＰＤパターンはOptix long高精度焦点源を用いて生成されたＣｕ線入射ビームを用いたPANalytical X'Pert PRO MPD回折計で収集する。楕円状段階的多層鏡を用いてＣｕ Ｋα  Ｘ線の焦点を試料に合わせ、検出器に向ける。分析前にシリコン試料（NIST SRM 640d）を分析し、Si 111ピークの観測位置がNIST認証位置と一致することを確認する。サンプル試料を３μｍ厚さのフィルム間に挟み、透過ジオメトリで分析する。ビームストップ、散乱防止短拡張子及び散乱防止ナイフエッジを用いて、空気により生成するバックグラウンドを最小化する。ソーラースリットを入射及び回折ビームに用いて、軸発散からの拡張を最小化する。回折パターンは、試料から２４０ｍｍに位置する散乱位置検出素子（X'Celerator）及びData Collectorソフトウェアv. 2.2bを用いて収集する。データ取得パラメータは：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、Ｘ線管：Ｃｕ（1.54059Å）、電圧：45 kV、電流：40 mA、スキャン範囲：1.00-39.99゜2θ、ステップサイズ：0.017゜2θ、収集時間：720 s、スキャン速度：3.2゜/min.、スリット：DS：1/2゜、SS：ゼロ、回転時間：1.0 s、モード：透過。
【０２２５】
この物質についてのPANalyticalパターンの一つを分析し、選択配向及び粒子統計効果を、代替ジオメトリを用いて分析したもう一つのＸＲＰＤパターンと比較して評価する。Ｃｕ Ｋα線で収集した図４３に示されるＸＲＰＤパターンについてのインデキシング結果を図４４に示す。ＸＲＰＤパターンは専用ソフトウェア（米国特許第８，５７６，９８５号）を用いてインデキシングする。観測ピークは図４５に示され、項1.183の表Ｉに示され、典型的なピークは項1.176の表Ｈに示され、特徴的なピークは項1.168の表Ｇに示される。
【０２２６】
実施例１０−相互変換スラリー法
エネルギー−温度図はGibbs−Helmholtz式（ここで、各形態についてのエンタルピー（Ｈ）及び自由エネルギー（Ｇ）曲線は温度の関数として示される）の半定量的図解である。グラフによれば、自由エネルギー曲線は多くて一回交差し、第二に、多形体のエンタルピー曲線は交差しないと想定される。多形体の融点は多形体の自由エネルギー曲線が液体の自由エネルギー曲線と交差する温度と定義される。転移温度はある多形体の自由エネルギー曲線が第二の多形体の自由エネルギー曲線と交差する温度と定義される。従って、Ｔｔにて両方の多形体の自由エネルギーは等しく、結果的に互いに平衡となる。
【０２２７】
提示されたエネルギー−図４６に示される結晶形Ａ、Ｂ及びＣについての温度図。図において、各形態についてのエンタルピー（Ｈ）及び自由エネルギー（Ｇ）曲線は温度（Ｔ）の関数として示される。下付き記号Ａ、Ｂ、Ｃ及びＬはそれぞれ結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ及び液相を意味する。下付き記号ｆ、ｔ及びｍはそれぞれ融解、転移点及び融点を意味する。グラフによれば、自由エネルギー曲線は多くて一回交差し、次に、多形体のエンタルピー曲線は交差しないと想定される。多形体の融点は多形体の自由エネルギー曲線が液体の自由エネルギー曲線と交差する温度と定義される。転移温度はある多形体の自由エネルギー曲線がもう一つの多形体の自由エネルギー曲線と交差する温度と定義される。従って、Ｔｔにて両方の多形体の自由エネルギーは等しく、結果的に互いに平衡となる。結晶形ＣはＴｔ，Ｃ→Ｂ未満で安定な固体相であり（結晶形Ｃの自由エネルギーは結晶形Ｂのものよりも低いため）、結晶形ＢはＴｔ，Ｃ→ＢとＴｔ，Ｂ→Ａの間で安定な固体相であり、結晶形ＡはＴｔ，Ｂ→Ａを超える温度で安定な固体相である。低エネルギー多形体は、フガシティー、蒸気圧、熱力学的活量、溶解性、単位表面積当たりの溶出速度及び他の多形体に対する反応速度が低い。
【０２２８】
相互変換実験を行い、上記エネルギー−温度図により示される物質間の仮想の熱力学的関係を試験する。相互変換又は競合的スラリー法は、溶解性の低い（より安定な）結晶がより溶解性の高い結晶形態を犠牲にして成長する経路を提供する溶液媒介工程である（Bernstein, J. Polymorphism in Molecular Crystals. Clarendon Press, Oxford, 2006; Brittain, H.G., Polymorphism in Pharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999）。溶媒和物の形成又は分解は別として、より熱力学的に安定な多形体は低エネルギーであるため低溶解性であるから、相互変換実験から得られたより安定な多形体は用いた溶媒とは無関係である。溶媒の選択は多形体変換の速度論に影響するが、多形体間の熱力学的関係には影響しない（Gu, C.H., Young, V. Jr., Grant, D.J., J. Pharm. Sci. 2001, 90 (11), 1878-1890）。
【０２２９】
約２〜６７℃の温度での異なる溶媒系における結晶形Ａ、Ｂ及びＣ間の二元相互変換スラリー法は以下の第１６表に概略する。飽和溶液を生成した後、二つの多形体のおよそ等量から成る混合物に加える。サンプルを終夜から３週間スラリー化し、固体を得、ＸＲＰＤにより分析する。相互変換研究の結果によれば、互変型の結晶形Ａ、Ｂ及びＣの相対熱力学的安定性が提示されたエネルギー−温度図に正確に表されるものであることが示される。さらに、Ｔｔ，Ｃ→Ｂは2℃（決定されていない）未満と思われ、Ｔｔ，Ｃ→Ａは2℃〜常温の間であり、Ｔｔ，Ｂ→Ａは37〜54℃の間である。
【表２４】
2018517742.tif 000033
【０２３０】
結晶形Ｂはメタノール及び水の両方で結晶形Ａよりも見掛けの溶解性が低いことが示される（以下の第１７表）。溶解熱量測定（SolCal）分析も行い、メタノール中25℃での溶液の熱を測定し、この温度での安定な形態を確認する（実施例１５参照）。SolCalデータに基づき、両方の結晶形Ａ及びＢのメタノールへの溶解は、それぞれ48.618及び64.567 J/gの平均溶解熱の吸熱事象であり、これは２５℃では結晶形Ｂが結晶形Ａよりも安定であることを示す。
【０２３１】
実験：近似溶解度
重量を測定したサンプルは室温における試験溶媒のアリコートで処理する。混合物を添加間で超音波処理し、溶解を促進する。試験物質の完全な溶解は目視検査で決定する。溶解度は完全な溶解を提供するために用いられる全溶媒に基づき推定される。実際の溶解性は、大量の溶媒アリコートの使用又は遅い溶解速度により計算された値よりも大きくてもよい。
【表２５】
2018517742.tif 000034
【０２３２】
実施例１１−加速ストレス条件
結晶形Ａ、Ｂ及びＣを二週間の加速ストレス条件に曝す（以下の第１８表）。ＸＲＰＤに基づけば、結晶形Ａ及びＢは評価した時間枠内で30℃/56％ＲＨ又は40℃/75％ＲＨで変化しないままである。しかし、結晶形Ｃは40℃/75％ＲＨでは二週間以内に結晶形Ａ及びＢの混合物に変換される。結晶形Ｃはこの条件では準安定である。結晶形Ａについて、より安定な多形体の種晶がない場合、結晶形Ｂの核生成のための臨界自由エネルギー障壁は評価した時間枠内で固体状態又は溶媒媒介形態にて変換実験を乗り越えられない。
【表２６】
2018517742.tif 000035
【０２３３】
Ｔｔ，Ｂ→Ａは37〜54℃である。結晶形Ａ及びＢの混合物（実施例１７の分量１及び２の混合）は230℃にした際に完全に結晶形Ａに変換される（以下の第１９表）。
実験：相対湿度ストレス
【０２３４】
以下の相対湿度瓶（飽和塩溶液を用いて所望の相対湿度を生成する）を用いる：75％ＲＨ (NaCl)及び56％RH (NaBr)（Nyqvist, H., Int. J. Pharm. Tech.＆Prod. Mfr. 1983, 4 (2), 47-48）。
【表２７】
2018517742.tif 000036
【０２３５】
実施例１２−結晶形Ｂの調製
上記実施例５の結晶形Ａの一部を常温にて１６日間水でスラリー化する。結晶形Ｂを単離する。生成物のＸＲＰＤは図４８に示す。ＸＲＰＤパターンはOptix long高精度焦点源を用いて生成されたＣｕ線入射ビームを用いたPANalytical X'Pert PRO MPD回折計で収集する。楕円状段階的多層鏡を用いてＣｕ Ｋα  Ｘ線の焦点を試料に合わせ、検出器に向ける。分析前にシリコン試料（NIST SRM 640e）を分析し、Si 111ピークの観測位置がNIST認証位置と一致することを確認する。サンプル試料を３μｍ厚さのフィルム間に挟み、透過ジオメトリで分析する。ビームストップ、散乱防止短拡張子及び散乱防止ナイフエッジを用いて、空気により生成するバックグラウンドを最小化する。ソーラースリットを入射及び回折ビームに用いて、軸発散からの拡張を最小化する。回折パターンは、試料から２４０ｍｍに位置する散乱位置検出素子（X'Celerator）及びData Collectorソフトウェアv. 2.2bを用いて収集する。データ取得パラメータは：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、Ｘ線管：Ｃｕ（1.54059Å）、電圧：45 kV、電流：40 mA、スキャン範囲：1.00-39.99゜2θ、ステップサイズ：0.017゜2θ、収集時間：716 s、スキャン速度：3.3゜/min.、スリット：DS：1/2゜、SS：ゼロ、回転時間：1.0 s、モード：透過。
【０２３６】
実施例１３−結晶形Ａ及び少量の結晶形Ｂの混合物のＸＲＰＤ
結晶形Ａ及び少量の結晶形Ｂ生成物の混合物のＸＲＰＤパターンは図４９に示す（合成は実施例１７）。ＸＲＰＤパターンはOptix long高精度焦点源を用いて生成されたＣｕ線入射ビームを用いたPANalytical X'Pert PRO MPD回折計で収集する。楕円状段階的多層鏡を用いてＣｕ Ｋα  Ｘ線の焦点を試料に合わせ、検出器に向ける。分析前にシリコン試料（NIST SRM 640e）を分析し、Si 111ピークの観測位置がNIST認証位置と一致することを確認する。サンプル試料を３μｍ厚さのフィルム間に挟み、透過ジオメトリで分析する。ビームストップ、散乱防止短拡張子及び散乱防止ナイフエッジを用いて、空気により生成するバックグラウンドを最小化する。ソーラースリットを入射及び回折ビームに用いて、軸発散からの拡張を最小化する。回折パターンは、試料から２４０ｍｍに位置する散乱位置検出素子（X'Celerator）及びData Collectorソフトウェアv. 2.2bを用いて収集する。データ取得パラメータは：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、Ｘ線管：Ｃｕ（1.54059Å）、電圧：45 kV、電流：40 mA、スキャン範囲：1.00-39.99゜2θ、ステップサイズ：0.017゜2θ、収集時間：720 s、スキャン速度：3.2゜/min.、スリット：DS：1/2゜、SS：ゼロ、回転時間：1.0 s、モード：透過。
【０２３７】
実施例１４−結晶形Ａ及びＢの溶解熱量測定（SolCal）分析
各形態についての溶解熱量測定分析をメタノール中で３回測定し、データを第２１表に概略する。各試験について二つの溶解熱が得られる−一つはサンプル分析前に較正して計算し、一つは較正して計算した後サンプル分析をする。二つの較正からの平均値も該表に示す。明らかな溶解が各試験後に観測される。
【０２３８】
結晶形Ａ及びＢのメタノールへの溶解はそれぞれ平均溶解熱が48.618及び64.567 J/gである吸熱事象である。各セットについての標準偏差はそれぞれ0.457及び0.344 J/gである。
【０２３９】
結晶形Ｂは結晶形Ａよりも溶解熱値が高く、これは結晶形Ｂが25℃ではＡよりも安定であることを示す。SolCalデータから計算した結晶形Ｂから結晶形Ａへの転移エンタルピーは約15.9 J/gである。ＤＳＣにおける結晶形Ｂの固体状態転移における融解熱の差は15.9 J/gであり（図８及び５５参照）、SolCal結果とよく一致する。
【０２４０】
溶解熱量測定は半断熱熱量計Thermometric 2225 Precision Solution Calorimeterを用いて行う。Solution Calorimeter System v.1.2ソフトウェアを用いる。サンプルはガラスクラッシングアンプルにて重量を量り、シリコンラバープラグ及び熱ろうを用いて封をする。メタノール100 mL中25℃にて実験を行う。サンプルの溶解熱の測定は内部ヒーターを用いて較正の前後に行う。較正モデルの動態を用いて溶解熱を計算する。
【表２８】
2018517742.tif 000037
【０２４１】
実施例１５−実施例１の結晶形Ａの高温顕微鏡（ＨＳＭ）
高温顕微鏡はLeica DM LP顕微鏡にマウントしたLinkamホット・ステージ（モデルFTIR 600）を用いて行う。サンプルは20ｘ対象（obj.）を用いて観測する。サンプルをカバースリップ上に置いた後、第二カバースリップを当該サンプル上に置く。ステージを加熱しながら、各サンプルを目視観測する。SPOTソフトウェアv. 4.5.9を備えたSPOT InsightTMカラーデジタルカメラを用いてイメージを捕捉する。ホット・ステージはUSP融点標準を用いて較正する。
【０２４２】
結晶形Ａの182〜239℃のHSMにより、最小粒子が蒸発して得られた蒸気はより大きな結晶に再結晶する。凝縮及び融解は239〜247℃で観測され、針状物が最後に融解したようであり、ＤＳＣにより観測される複数の吸熱と一致する。二つの調製物を分析に用いる。一つ目は、融解後に変色（分解）が観測される。二つ目は急速な冷却により融解物の再結晶が起こる。
【０２４３】
実施例１６−結晶形Ａ及びＢの混合物の調製
市販試薬は特に明記されなければ、受領時のまま用いる。不活性雰囲気を要する反応は特に明記されなければ、窒素下で行う。
【表２９】
2018517742.tif 000038
【０２４４】
工程１及び２
2-ナフチルアセトニトリル（50 Kg）をTHF（250 L）に溶解し、(S)-(+)-エピクロロヒドリン32 kgを加え、溶液を-10℃に冷却する。次いで、内部温度を-10℃未満に保ちながら、2.0 Mナトリウムヘキサメチルジシラザン／THF（299 L）を加える。この添加は完了まで14時間14分を要する。次いで、反応混合物を約-10℃にてさらに４時間撹拌した後、反応混合物のサンプルをHPLCで分析する。内部温度を0℃未満に保ちながら、ボランジメチルスルフィド（71 kg）を４時間３３分かけて加える。ボラン添加完了後、反応混合物を60℃までゆっくりと加熱し、ニトリルをアミンに還元する。この加熱中、発熱が見られ、45℃を示す。60℃にて１４時間４６分加熱した後、反応混合物のサンプルをHPLCで分析する。
【０２４５】
次いで、反応混合物を24℃に冷却し、２時間２８分かけて2M HClの溶液に移し、反応容器をTHF（22.3 Kg）ですすぎ、反応混合物を含むＨＣｌに移す。二相混合物を45℃〜55℃に加熱し、この温度で１時間４８分撹拌した後、30℃に冷却する。反応停止させた反応混合物のｐＨを測定し、１と分かる。反応停止処理をIPAcの添加、撹拌及び層分離して行う。1M HCl溶液を有機層に加え、撹拌し、層を分離し、有機層を廃棄する。アンモニア水を合わせた水層に加え、ｐＨを測定したところ、ｐＨ9を示す。次いで水層をIPAcで二回抽出することにより反応停止処理を行う。次いで合わせた有機抽出物を5％塩化ナトリウム溶液で洗浄する。得られた有機層を一部濃縮し、塩化メチレンで４回共沸乾燥及び共エバポレーションし、次いで塩化メチレンで希釈し、反応混合物をインライン・フィルターによりきれいな乾燥反応容器に移し、IPAcで希釈する。次いでp-トルエンスルホン酸水和物（54 Kg）を少しずつ加え、所望の生成物をpTsOH塩として析出させ、反応懸濁物を10℃〜15℃にて３時間かけて撹拌し、生成物をろ過により単離する。フィルターケーキを2-メチルテトラヒドロフラン、次いでIPAcで洗浄した後、２時間にわたり吸引乾燥する。粗生成物を10℃〜15℃にて１１時間３６分にわたり2-メチルテトラヒドロフランと撹拌することにより精製し、生成物をろ過により単離する。ろ過した固体を2-メチルテトラヒドロフランで洗浄した後、一定重量に乾燥し、所望の生成物73.8 Kgを白色固体として得る。収率＝73.8 Kg（62％）。HPLC＝96.8％。
工程３及び４
【表３０】
2018517742.tif 000039
【０２４６】
上記工程２で得られたアミン-pTsOH塩（73.8 Kg）を2-メチルテトラヒドロフラン（738 L）中にて懸濁化し、スラリーを得る。次いで塩化チオニル（26.4 kg）を３時間かけて加える。塩化チオニルの添加が完了して、反応混合物をさらに３時間撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液（5M, 10 mol当量）を３時間にわたり加えた後、さらに２時間撹拌する。層を静置させ、水層のｐＨを確認したところ9である。水（2 mL/g, SM）を加え、反応混合物を室温にてさらに１５分撹拌し、層を分離し、有機層を水で二回洗浄する。水層を合わせ、2-メチルテトラヒドロフランで逆抽出し、最初の有機層と逆抽出物とを合わせる。これらの合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、一部濃縮する。濃縮後、塩化水素／IPA（1.0 mol当量のHCl/IPA）を加え、２時間撹拌し、粗製の塩を形成させ、これをろ過により単離し、2-メチルテトラヒドロフラン、次いでIPAcで洗浄した後、真空下２時間吸引乾燥する。
【０２４７】
上記で得られた粗生成物（82.6 Kg）を14容積の熱エタノール（70℃）に溶解した後、カプセルカーボンフィルターによりろ過し、色を改善する。次いで溶解容器及びカプセルカーボンフィルター及び移送ラインをさらに熱エタノール（70℃）ですすぎ、洗浄液をろ液と合わせる。合わせたろ液及び洗浄液を一部減圧濃縮して全約5容積（投入した粗生成物に対して）とした後、0℃にて２時間撹拌する。得られた固体をろ過により単離し、ろ過ケーキを冷（0℃〜5℃）エタノール、次いでIPAcで洗浄した後、洗浄固体を乾燥し、灰白色がかった固体として生成物（33.6 Kg）を得る。収率＝33.6 Kg（73％収率）。アキラルHPLC＝98％。
【０２４８】
次いで物質をコーン・ドライにより乾燥する。乾燥後、物質を篩にかける。
【０２４９】
次いで当該物質の一部（14 Kg）を15容積の熱エタノール（70℃）に溶解し、カプセルカーボンフィルターによりろ過し、色を改善する。次いで溶解容器及びカプセルカーボンフィルター及び移送ラインをさらに熱エタノール（70℃）ですすぎ、洗浄液をろ液と合わせる。合わせたろ液及び洗浄液を一部減圧濃縮して全約8容積（始めに投入した(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩14 Kgに対して）とした後、18℃にて２時間撹拌する。得られた固体をろ過により単離し、ろ過ケーキを冷（5℃〜10℃）エタノール、次いでIPAcで洗浄した後、洗浄固体を乾燥し、(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩（9.4 Kg、収率67.1％）を白色固体として得る。アキラルHPLC＝98％。
【０２５０】
生成物のＸＲＰＤは図56に示される。ＸＲＰＤは、結晶形Ｂに起因する18.9゜、19.2゜、23.6゜、23.8゜、28.2゜及び28.7゜2θに低強度のピークの痕跡を示すが、結晶形Ａと一致する。ＸＲＰＤパターンはOptix long高精度焦点源を用いて生成されたＣｕ線入射ビームを用いたPANalytical X'Pert PRO MPD回折計で収集する。楕円状段階的多層鏡を用いてＣｕ Ｋα  Ｘ線の焦点を試料に合わせ、検出器に向ける。分析前にシリコン試料（NIST SRM 640e）を分析し、Si 111ピークの観測位置がNIST認証位置と一致することを確認する。サンプル試料を３μｍ厚さのフィルム間に挟み、透過ジオメトリで分析する。ビームストップ、散乱防止短拡張子及び散乱防止ナイフエッジを用いて、空気により生成するバックグラウンドを最小化する。ソーラースリットを入射及び回折ビームに用いて、軸発散からの拡張を最小化する。回折パターンは、試料から２４０ｍｍに位置する散乱位置検出素子（X'Celerator）及びData Collectorソフトウェアv. 2.2bを用いて収集する。
【０２５１】
ＸＲＰＤデータ取得パラメータは：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、Ｘ線管：Ｃｕ（1.54059Å）、電圧：45 kV、電流：40 mA、スキャン範囲：1.00-39.99゜2θ、ステップサイズ：0.017゜2θ、収集時間：721 s、スキャン速度：3.2゜/min.、スリット：DS：1/2゜、SS：ゼロ、回転時間：1.0 s、モード：透過。
【０２５２】
実施例１７−結晶形Ａ及びＢの混合物の調製
メカニカル・スターラー、還流冷却器、窒素注入口、熱電対及び加熱マントルを備えた2 L三ツ口丸底フラスコに、上記実施例１６の生成物50 g及びEtOH特別工業用（750 mL, 15容積）を加える。混合物を加熱還流する（77℃）。固体を72℃にて溶解し透明溶液を形成させる。粘り気のない濃灰色スラリーを加え（5 g, 0.1 eq／100 mL EtOH）、混合物を１時間撹拌する。熱EtOH（150 mL）でろ過し、すすぐ。ろ液を二つの等分量に分ける。
【０２５３】
分量１
50℃にて10容積（250 mL）に濃縮する。少量の固体が濃縮中に析出し始める。メカニカル・スターラーを備えた500 mL三ツ口丸底フラスコに移し、室温に冷却する。室温にて２時間撹拌する。懸濁液が形成される。ろ過し、EtOH（50 mL, 2容積）、次いでIPAc（50 mL）ですすぐ。フィルター上で吸引乾燥する。収率＝20.5 g（82％）。
【０２５４】
分量２
50℃にて7容積（175 mL）に濃縮する。少量の固体が濃縮中に析出し始める。メカニカル・スターラーを備えた500 mL三ツ口丸底フラスコに移し、室温に冷却する。室温にて２時間撹拌する。懸濁液が形成される。ろ過し、EtOH（50 mL, 2容積）、次いでIPAc（50 mL）ですすぐ。フィルター上で吸引乾燥する。収率＝19.8 g（79.2％）。
【０２５５】
二つの分量からの生成物を合わせ、合わせた分量のＸＲＰＤパターンは図４９（実施例１３）に示される。
【０２５６】
実施例１８−結晶形の調製
実施例５の結晶形Ａを用いて以下の結晶形を製造する。
【表３１】
2018517742.tif 000040
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
P212121空間群に属し、以下の単位格子パラメータ：
ａ＝5.7779(2)Å、ｂ＝8.6633(2)Å、ｃ＝25.7280(8)Å、α＝β＝γ＝90゜
を有する、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の結晶形Ａ。
【請求項２】
Ｃｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定した粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、図１に示されるピークから選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶形Ａ。
【請求項３】
Ｃｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定した粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１又は２のいずれかに記載の結晶形Ａ。
【請求項４】
Ｃｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定した粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、図１に示されるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
【請求項５】
6.9±0.2、12.3±0.2、13.8±0.2、14.5±0.2、15.4±0.2、16.6±0.2、17.2±0.2、18.2±0.2、18.5±0.2、19.5±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、20.7±0.2、21.0±0.2、21.5±0.2、22.9±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2、27.5±0.2及び27.8±0.2からなる群から選択される少なくとも５つの２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターン（ここで、ＸＲＰＤはＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される）を示す、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の結晶形Ａ。
【請求項６】
結晶形Ａが以下の表Ａ：
表Ａ
【表１】
2018517742.tif 000041
に示されるものから選択される少なくとも５つの２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターン（ここで、ＸＲＰＤは波長1.54059Åの照射を用いて測定される）を示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
【請求項７】
結晶形Ａが以下の表Ｃ：
表Ｃ
【表２】
2018517742.tif 000042
に示される２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターン（ここで、ＸＲＰＤは波長1.54059Åの照射を用いて測定される）を示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
【請求項８】
12.9±0.374、7.2±0.2、6.4±0.2、6.1±0.2、5.7±0.2、5.4±0.2、5.2±0.2、4.9±0.2、4.8±0.2、4.6±0.2、4.4±0.2、4.3±0.2、4.1±0.2、3.9±0.2、3.6±0.2、3.5±0.2、3.4±0.2及び3.2±0.2からなる群から選択される少なくとも５つのｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターン（ここで、ＸＲＰＤはＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される）を示す、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の結晶形Ａ。
【請求項９】
結晶形Ａが以下の表Ａ：
表Ａ
【表３】
2018517742.tif 000043
に示されるものから選択される少なくとも５つのｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
【請求項１０】
結晶形Ａが以下の表Ｃ：
表Ｃ
【表４】
2018517742.tif 000044
に示されるｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
【請求項１１】
245℃〜249℃の間に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１２】
200℃以下で0.4％の重量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、又は276℃にて分解開始温度を含むＴＧＡサーモグラムを有する、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１３】
239℃〜247℃の融点を有する、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１４】
結晶形Ａが、実質的に図３５、３７及び４７のいずれかのＸＲＰＤパターン（ここで、ＸＲＰＤは波長1.54059Åの照射を用いて測定される）を示す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
【請求項１５】
結晶形Ａが(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の他のいずれかの結晶形を５重量％未満含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
【請求項１６】
P212121空間群に属し、以下の単位格子パラメータ：
ａ＝5.9055(2)Å、ｂ＝7.4645(3)Å、ｃ＝29.1139(13)Å、α＝β＝γ＝90゜
を有する、(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項１７】
6.0±0.2、12.1±0.2、13.2±0.2、14.9±0.2、15.1±0.2、16.0±0.2、16.9±0.2、17.4±0.2、18.2±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、21.1±0.2、21.3±0.2、21.7±0.2、22.6±0.2、23.6±0.2、23.8±0.2、24.4±0.2、25.3±0.2、26.1±0.2、26.6±0.2、27.2±0.2、28.2±0.2、28.7±0.2及び29.5±0.2からなる群から選択される少なくとも５つの２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターン（ここで、ＸＲＰＤはＣｕ Ｋα線の入射ビームを用いて測定される）を示す、(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項１８】
結晶形Ｂが以下の表Ｄ：
表Ｄ
【表５】
2018517742.tif 000045
に示される２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターン（ここで、ＸＲＰＤは波長1.54059Åの照射を用いて測定される）を示す、請求項１６又は１７のいずれかに記載の結晶形Ｂ。
【請求項１９】
結晶形Ｂが以下の表Ｆ：
表Ｆ
【表６】
2018517742.tif 000046
に示される２θ（゜）値を含むＸＲＰＤパターン（ここで、ＸＲＰＤは波長1.54059Åの照射を用いて測定される）を示す、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ。
【請求項２０】
14.6±0.484、7.3±0.2、6.7±0.2、6.0±0.2、5.9±0.2、5.5±0.2、5.2±0.2、5.1±0.2、4.9±0.2、4.7±0.2、4.6±0.2、4.5±0.2、4.2±0.2、4.1±0.2、3.9±0.2、3.8±0.2、3.7±0.2、3.6±0.2、3.5±0.2、3.4±0.2、3.3±0.2、3.2±0.2、3.1±0.2及び3.0±0.2からなる群から選択される少なくとも５つのｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項２１】
結晶形Ｂが以下の表Ｄ：
表Ｄ
【表７】
2018517742.tif 000047
に示されるｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ。
【請求項２２】
結晶形Ｂが以下の表Ｆ：
表Ｆ
【表８】
2018517742.tif 000048
に示されるｄ間隔（Å）値を含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ。
【請求項２３】
247℃〜248℃の間に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項２４】
200℃以下で0.2％の重量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、又は281℃にて分解開始温度を含むＴＧＡサーモグラムを有する、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項２５】
結晶形Ｂが、実質的に図５、７、４０及び４８のいずれかのＸＲＰＤパターン（ここで、ＸＲＰＤは波長1.54059Åの照射を用いて測定される）を示す、請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ。
【請求項２６】
結晶形Ｂが(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の他のいずれかの結晶形を５重量％未満含む、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ。
【請求項２７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形Ａ又は請求項１６〜２６のいずれか一項に記載の結晶形Ｂ及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
脆弱Ｘ症候群関連障害の患者において、注意欠陥多動性障害を予防又は治療するための請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
脆弱Ｘ症候群関連障害、注意欠陥多動性障害と鬱の併存症、注意欠陥多動性障害と物質乱用の併存症、又は注意欠陥多動性障害と不安症の併存症の患者において、物質乱用障害、脆弱Ｘ症候群関連障害、又は自閉症スペクトラム障害を予防又は治療するための請求項２７に記載の医薬組成物。