Podtech/llm-jp-corpus-v4-ja_patent huggingface dataset:
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月13日(2019.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
椎骨と隣接する椎骨の間の関節内でインプラントの固定を助けるために患者の脊柱の椎骨に骨ねじを移植するためのシステムであって、
骨ねじと、
前記骨ねじに取り外し可能に接続された骨ねじ送出機構と、
近位端、遠位端、骨ねじ、及び骨ねじ送出機構を受けるように構成された内管、及び前記近位端よりも前記遠位端の近くに配置された少なくとも１つの湾曲部、からなる案内チューブと、
を備え、
前記案内チューブの前記少なくとも１つの湾曲部は、前記内管を通って前進する前記骨ねじと前記骨ねじ送出機構の軌道を、前記案内チューブの長手軸に沿う第１の軌道から前記長手軸に対して角度を有する第２の軌道へ変更するように構成され、かつ
前記第２の軌道は、前記案内チューブの遠位端から出て前記椎骨内に入る前記骨ねじを所望の角度に配向させて前記インプラントの固定を助けるように構成されている、システム。
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月13日(2019.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
椎骨に骨ねじを移植する方法であって、
骨ねじの近位端が骨ねじ送出機構の遠位端に取付けられ、かつ案内チューブの遠位端が前記椎骨に隣接して配置されていて、前記骨ねじと前記骨ねじ送出機構を前記案内チューブの近位端を通って第１の軌道に沿って挿入することと、
前記骨ねじと前記骨ねじ送出機構とを前記案内チューブの湾曲部を通って前進させ、前記骨ねじを前記案内チューブの遠位端から第２の軌道に沿って露出させて前記椎骨に接触させることと、
前記送出機構を回転させて前記骨ねじを前記椎骨内にねじ込ませることと、
前記骨ねじ送出機構を前記骨ねじから外すことと、
を含む方法。
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月9日(2019.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
器具ガイダンスのためのフィードバックシステムであって、前記フィードバックシステムは、
リアルタイム画像内の器具を検知し、前記器具を整列又は誘導するためのフィードバックを検知されたイベントのもとで生成するフィードバックガイダンスモジュールと、
前記リアルタイム画像内に、投影されたガイドラインを生成する画像生成モジュールと
を備え、
前記フィードバックガイダンスモジュールは、リアルタイムに、前記投影されたガイドラインに対して、関心エリア内に前記器具を位置づけるときにユーザにガイダンスを提供するための音響的フィードバック及び視覚的フィードバックのうちの少なくとも１つを生成する、フィードバックシステム。
【請求項２】
前記音響的フィードバック及び視覚的フィードバックのうちの前記少なくとも１つは、ディスプレイ上の警告、音声、音声の周波数における変化、及び／又は前記投影されたガイドラインにおける変化を含む、請求項１に記載のフィードバックシステム。
【請求項３】
前記検知されたイベントは、投影されたパスからの前記器具のズレを含む、請求項１に記載のフィードバックシステム。
【請求項４】
前記器具は生検ニードルを含み、前記検知されたイベントはターゲットへの近接を含む、請求項１に記載のフィードバックシステム。
【請求項５】
前記器具は生検ニードルを含み、前記音響的フィードバック及び視覚的フィードバックのうちの前記少なくとも１つは、前記関心エリアにおける投影されたコア取得領域の表示を含む、請求項１に記載のフィードバックシステム。
【請求項６】
前記器具は生検ニードルを含み、前記音響的フィードバック及び視覚的フィードバックのうちの前記少なくとも１つは、前記生検ニードルを発射した後に前記関心エリアから取得された実際のコアの領域の表示を含む、請求項１に記載のフィードバックシステム。
【請求項７】
前記フィードバックガイダンスモジュールは、前記リアルタイム画像内の前記器具の位置を判定するための器具検知アルゴリズムを含む、請求項１に記載のフィードバックシステム。
【請求項８】
器具ガイダンスのためのフィードバックシステムであって、前記フィードバックシステムは、
関心領域についてリアルタイム画像をキャプチャする撮像システムであって、前記関心領域は、生検ニードルを含み、前記生検ニードルは前記生検ニードルから伸長可能なコア取得部分を有する、撮像システムと、
プロセッサ及びメモリを備えるワークステーションとを備え、前記ワークステーションは、
前記メモリに記憶され、前記リアルタイム画像内の前記生検ニードルを検知し、前記生検ニードルを整列又は誘導するためのフィードバックを検知されたイベントのもとで生成するフィードバックガイダンスモジュールと、
前記生検ニードルの方向誘導のために前記リアルタイム画像内に、投影されたガイドラインを生成する画像生成モジュールと
を備え、
前記フィードバックガイダンスモジュールは、リアルタイムに、前記投影されたガイドラインに対して、関心エリア内に前記生検ニードルを位置づけるときにユーザにガイダンスを提供するための音響的フィードバック及び視覚的フィードバックのうちの少なくとも１つを生成する、フィードバックシステム。
【請求項９】
前記音響的フィードバック及び視覚的フィードバックのうちの前記少なくとも１つは、ディスプレイ上の警告、音声、音声の周波数における変化、及び／又は前記投影されたガイドラインにおける変化を含む、請求項８に記載のフィードバックシステム。
【請求項１０】
前記検知されたイベントは、投影されたパスからの前記生検ニードルのズレ、ターゲットへの近接、前記関心エリアにおける投影されたコア取得領域の表示、及び／又は前記生検ニードルを発射した後に前記関心エリアから取得された実際のコアの領域の表示のうちの少なくとも１つを含む、請求項８に記載のフィードバックシステム。
【請求項１１】
前記フィードバックガイダンスモジュールは、前記リアルタイム画像内の前記生検ニードルの位置を判定するための検知アルゴリズムを含む、請求項８に記載のフィードバックシステム。
【請求項１２】
器具ガイダンスのための方法であって、前記方法は、
リアルタイム画像内の器具を検知するステップと、
前記リアルタイム画像内に、投影されたガイドラインを生成し、対象者内の前記器具のためのパスを示すステップと、
検知されたイベントに従って前記器具を整列又は誘導するためのフィードバックを生成するステップであって、前記フィードバックは、リアルタイムに、前記投影されたガイドラインに対して、関心エリア内に前記器具を位置づけるときにユーザにガイダンスを提供するための音響的フィードバック及び視覚的フィードバックのうちの少なくとも１つを含む、ステップと
を有する、方法。
【請求項１３】
前記音響的フィードバック及び視覚的フィードバックのうちの前記少なくとも１つは、ディスプレイ上の警告、音声、音声の周波数における変化、及び／又は前記投影されたガイドラインにおける変化を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記検知されたイベントは、投影されたパスからの前記器具のズレ、ターゲットへの近接、前記関心エリアにおける投影されたコア取得領域の表示、及び／又は生検ニードルを発射した後に前記関心エリアから取得された実際のコアの領域の表示を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記フィードバックに従って、前記器具の軌道を変更するステップを更に有する、請求項１２に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月19日(2019.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
2018515468.tif 000001
［式中、
ｐは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
各置換基Ｘは、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであるように選択される］
の置換２−メチルアミノピリジン誘導体およびその対応する塩を製造するための方法（Ａ）であって、
式（ＩＩ）：
【化２】
2018515468.tif 000002
［式中、
ｐは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
各置換基Ｘは、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであるように選択される］
の置換シアノピリジル誘導体を、
金属触媒、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．００００００１当量〜約１０当量の濃度の範囲にある触媒改質剤、および酸の存在下で水素化する工程（Ａ１）を含んでなる、方法（Ａ）。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の２−メチルアミノピリジン誘導体を含む反応溶液の溶媒を除去する、工程（Ａ１）の後の追加の工程（Ａ２）をさらに含んでなる、請求項１に記載の方法（Ａ）。
【請求項３】
工程（Ａ２）の残渣に塩基を添加し、必要に応じて、その前、同時、またはその後に有機溶媒を添加する、工程（Ａ１）および（Ａ２）の後の追加の工程（Ａ３）をさらに含んでなる、請求項２に記載の方法（Ａ）。
【請求項４】
有機相を水相から分離し、必要に応じて酸を有機相に添加する、工程（Ａ１）、（Ａ２）、および（Ａ３）の後の追加の工程（Ａ４）をさらに含んでなる、請求項３に記載の方法（Ａ）。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の沈殿生成物を、式（ＩＩＩ）の２−メチルアミノピリジン誘導体またはその対応する塩を含む反応懸濁液から単離する、工程（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、および（Ａ４）の後の追加の工程（Ａ５）をさらに含んでなる、請求項４に記載の方法（Ａ）。
【請求項６】
ｐが１または２であり、Ｘが、互いに独立して、フッ素、塩素、またはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルであり、２−ピリジル部分が、３位および／または５位でＸにより置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法（Ａ）。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）の化合物が２−アミノメチル−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法（Ａ）。
【請求項８】
前記触媒改質剤が、３，６−ジチア−１，８−オクタジオール、ＣｕＩ、ＦｅＢｒ３、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２、ＫＩ、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ２、ＭｇＯ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＮＨ４ＶＯ３、キノリン、ヨウ化ｎ−テトラメチルアンモニウム、ヨウ化ｎ−テトラエチルアンモニウム、ヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＢ）、臭化ｎ−テトラエチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、塩化ｎ−テトラメチルアンモニウム、塩化ｎ−テトラエチルアンモニウム、塩化ｎ−テトラブチルアンモニウム、テトラヒドロチオフェン、チオエタノール、チオ尿素、酸化Ｖ（Ｖ）、酸化Ｖ（ＩＶ）、硫化Ｖ（ＩＩＩ）、ＺｎＢｒ２からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法（Ａ）。
【請求項９】
前記酸が、酢酸（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）、メタンスルホン酸、およびＨ２ＳＯ４からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法（Ａ）。
【請求項１０】
前記触媒改質剤の濃度が、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．０１当量〜約０．２当量の範囲にある、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法（Ａ）。
【請求項１１】
前記触媒が再利用され、前記改質剤濃度が約０．００００００１当量から０．０５当量までの範囲にあることを除いて、同一条件下で手順を繰り返す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法（Ａ）。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化３】
2018515468.tif 000003
［式中、
ｐは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
ｑは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
各置換基Ｘは、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであるように選択され、但し、１つ以上のＸは、ハロゲンであり、
Ｙは、ハロゲンである］
の置換ピリジルメチルベンズアミドの製造のための方法（Ｂ）であって、
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2018515468.tif 000004
［式中、ｐおよびＸが、上記のように定義される］
の化合物またはその対応する塩を、適当な溶媒中で、適当な塩基の存在下で、
式（ＩＶ）：
【化５】
2018515468.tif 000005
［式中、
ｑは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
Ｙは、ハロゲンであり、
Ｌ１は、脱離基である］
の化合物と反応させる、工程（Ｂ２）を含んでなる、方法（Ｂ）。
【請求項１３】
式（Ｉ）：
【化６】
2018515468.tif 000006
［式中、
ｐは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
ｑは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
各置換基Ｘは、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであるように選択され、但し、１つ以上のＸは、ハロゲンであり、
Ｙは、ハロゲンである］
の置換ピリジルメチルベンズアミドの製造のための、請求項１２に記載の方法（Ｂ）であって、
式（ＩＩ）：
【化７】
2018515468.tif 000007
［式中、ｐおよびＸが、上記のように定義される］
の置換シアノピリジル誘導体を、金属触媒、触媒改質剤、および酸の存在下で水素化して  式（ＩＩＩ）：
【化８】
2018515468.tif 000008
［式中、ｐおよびＸが、上記のように定義される］
の化合物またはその対応する塩を得る、工程（Ｂ１）をさらに含んでなり、
ここで、前記触媒改質剤の量が、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．００００００１当量〜約１０当量の範囲にあり、
前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその対応する塩を、工程（Ｂ２）において、適当な溶媒中で、適当な塩基の存在下で、
式（ＩＶ）：
【化９】
2018515468.tif 000009
［式中、
ｑは、１、２、３、または４に等しい整数であり；
Ｙは、ハロゲンであり、
Ｌ１は、脱離基である］
の化合物と反応させる、方法（Ｂ）。
【請求項１４】
触媒を濾別した後、式（ＩＩＩ）の２−メチルアミノピリジン誘導体を含む反応混合物に適当な塩基を添加してｐＨ値を調整する、工程（Ｂ１）の後の追加の工程（Ｂ１ａ）をさらに含んでなる、請求項１２または１３に記載の方法（Ｂ）。
【請求項１５】
式（Ｉ）のピリジルメチルベンズアミド誘導体を含む反応混合物に適当な酸を添加してｐＨ値を調整する、工程（Ｂ２）の後の追加の工程（Ｂ３）をさらに含んでなる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法（Ｂ）。
【請求項１６】
式（Ｉ）のピリジルメチルベンズアミド誘導体を含む反応混合物を濾過し、残渣を適当な溶媒で洗浄する、工程（Ｂ３）後の追加の工程（Ｂ４）をさらに含んでなる、請求項１５に記載の方法（Ｂ）。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月25日(2019.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物：
【化１】
2018515461.tif 000001
［式中、
Ａ---はＯ＝またはＯＨを表し；
Ｒ１は水素またはヒドロキシル保護基であり、かつ、Ｒ２は
【化２】
2018515461.tif 000002
から選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、
【化３】
2018515461.tif 000003
から選択される環を形成し；
Ｒ３は水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ４はメチルであり；
Ｒ５は水素またはハロゲンであり；
Ｒ６は水素またはヒドロキシル保護基であり、かつ、Ｒ７はＣＨＯまたはＣＨ２（ＯＨ）であるか；または
Ｒ６およびＲ７は一緒に単結合を形成し；
Ｒ８は水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、水素またはヒドロキシル保護基を表し；
但し、化合物２，３’，５’，６−テトラヒドロキシ−２’−ホルミル−６’−（３−メチル−２−ブテニル）−４−メチル−ベンゾフェノンは含まれない］。
【請求項２】
Ｒ１が水素またはヒドロキシル保護基であり、かつ、Ｒ２が
【化４】
2018515461.tif 000004
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素またはメチルであり、かつ、Ｒ２が
【化５】
2018515461.tif 000005
であるか、または
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、
【化６】
2018515461.tif 000006
から選択される環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が水素またはクロロである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が水素であり、Ｒ７がＣＨＯである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１，Ｒ３，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４およびＲ１５のヒドロキシ
ル保護基が、独立に、
−  式−Ｒ’のエーテル；
−  式−Ｃ（＝ＯＲ）Ｒ’のエステル；および
−  式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’のカーボネート
から選択される（ここで、Ｒ’は、独立に、置換または非置換のアルキルおよび置換または非置換のアリールから選択することができる）、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
下記化合物：
【化７】
2018515461.tif 000007
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化８】
2018515461.tif 000008
［式中、
Ａ---はＯ＝またはＯＨを表し；
Ｒ１は水素またはヒドロキシル保護基であり、かつ、Ｒ２は
【化９】
2018515461.tif 000009
から選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、
【化１０】
2018515461.tif 000010
から選択される環を形成し；
Ｒ３は水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ４はメチルであり；
Ｒ５は水素またはハロゲンであり；
Ｒ６は水素またはヒドロキシル保護基であり、かつ、Ｒ７はＣＨＯまたはＣＨ２（ＯＨ）であるか；または
Ｒ６およびＲ７は一緒に単結合を形成し；
Ｒ８は水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、水素またはヒドロキシル保護基を表す］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物の少なくとも１つと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が
【化１１】
2018515461.tif 000011
から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬の製造のための、請求項１０または１１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
癌の処置および／または予防のための、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＣＢＳに受託番号ＣＢＳ１３９２３０で寄託されたオニココラ属（Ｏｎｙｃｈｏｃｏｌａ  ｓｐ．）菌株。
【請求項１５】
請求項１０または１１のいずれか一項に定義される一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物を得る方法であって、制御された液内好気条件下で、資化性の炭素源および窒素源ならびに塩を有する水性栄養培地においてオニココラ属（Ｏｎｙｃｈｏｃｏｌａ  ｓｐ．）ＣＢＳ１３９２３０菌株を培養し、次いで、培養ブロスから一般式（Ｉ）の化合物を回収および精製する工程を含んでなる、方法。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月1日(2019.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物：
【化１】
2018515466.tif 000001
（式中、
aは0、1、又は2であり、
R1は各々独立してハロゲン化物であり、
R2、R3及びZ1は各々独立して水素、アルキル、又は窒素保護基であるが、但し最大でZ1又はR3の一方のみが窒素保護基であり、
Z2は水素、アルキル、窒素保護基、ヘテロアルキル、又はカルボニル基である）。
【請求項２】
aが1又は2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が各々独立して水素、Cl、Br、及びFからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
下記式の請求項1に記載の化合物：
【化２】
2018515466.tif 000002
（式中、
R2、R3、Z1及びZ2は請求項1に定義されるものであり、
X1及びX2は各々独立して水素、Cl、Br、及びFからなる群から選択されるが、但しX1及びX2のうち少なくとも一方は水素ではない）。
【請求項５】
X2がFである、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
X1がClである、請求項4に記載の化合物。
【請求項７】
Z2が、-C(=O)Ra、-C(=O)[CH2]2CCH、-C(=O)CH2NH-tBoc、-C(=O)CH2NH2、-C(=O)[CH2]5NHC(=O)[CH2]2-Y1、-C(=O)[CH2]3Y2、-C(=O)[CH2]2CO2H、-C(=O)CF3、-C(=O)Y3、-tBoc、-SO2-Ar1、-C(=O)NHY4、及び式-C(=NRx)-NRyRzのグアニジン誘導体からなる群の部分から選択され、式中、
Rx、Ry及びRzは、各々独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、及びヘテロアルキルからなる群から選択され、
Raはアルキル又はハロアルキルであり、
Ar1はアリール又はヘテロアリールであり、
Y1は5,5-ジフルオロ-7,9-ジメチル-5H-4λ4,5λ4-ジピロロ[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]ジアザボリニン-3-イルであり、
Y2は(3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イルであり、
Y3はシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
Y4はアルキル、ヘテロシクロアルキル又は（ヘテロシクロアルキル）アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
Raがメチル、エチル、ヘプチル、トリフルオロメチルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
Ar1が、4-クロロフェニル、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル、及び6-クロロピリジン-3-イルからなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
【請求項１０】
Y3が4,4-ジフルオロシクロヘキシル、4-クロロフェニル、（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル、1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル、1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アゼチジン-3-イル、6-クロロピリジン-3-イル、及び（モルフォリノ）メチルからなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
【請求項１１】
Y4がメチル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、及びテトラヒドロフラン-2-イル）メチルからなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
【請求項１２】
下記式の化合物：
【化３】
2018515466.tif 000003
（式中、
aは0、1又は2であり、
R1は各々独立してハロゲン化物、アルキル、又はアルコキシドであり、
Zaは水素、窒素保護基、ヘテロアルキル、式-C(=O)Yaの部分又は式-SO2Ybの部分であり、式中、Yaはハロアルキル、アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、Ybはヘテロアリールである）。
【請求項１３】
aが0又は1である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
R1がハロゲン化物、又はアルコキシドである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１５】
Zaが水素、-COAr1、Ns、-SO2Ar1、Ts、Cbz及びCOCF3からなる群から選択され、式中、Ar1は任意に置換されたフェニルである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１６】
Yaが（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル、式-CH2NHC(=O)O-tBuの部分、1-メチルピペリジン-4-イル、（モルフォリノ）メチル、ピリジン-3-イル、6-クロロ−ピリジン-3-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、2-メチルオキサゾール-4-イルからなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項１７】
Ybが1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項1〜16に記載の化合物のいずれか1つを含む、抗生物質組成物。
【請求項１９】
β−ラクタム抗生物質を更に含む、請求項18に記載の抗生物質組成物。
【請求項２０】
β−ラクタマーゼ阻害剤若しくは他の耐性修飾物質、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項19に記載の抗生物質組成物。
【請求項２１】
治療的有効量の請求項1〜16に記載の化合物のいずれか1つを含む、細菌感染症の治療剤。
【請求項２２】
下記式：
【化４】
2018515466.tif 000004
の縮合アザインドリン化合物を製造する方法であって、該方法は、下記式：
【化５】
2018515466.tif 000005
の置換インドール化合物と金触媒とを、式IAの縮合アザインドリン化合物を製造するのに十分な条件下で接触させることを含み、
式中、
aは1又は2であり、
R1は各々独立してハロゲン化物であり、
Z1及びZ2は各々独立して水素、アルキル、又は窒素保護基である、方法。
【請求項２３】
前記金触媒がAu(I)含有有機金属錯体である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記金触媒がPh3PAuNTf2である、請求項22に記載の方法。
【請求項２５】
治療的有効量の請求項1〜16に記載の化合物のいずれか1つを含む、MRSA感染症の治療剤。
【請求項２６】
β−ラクタムがアモキシシリン、クラブラン酸、セファゾリン、メロペネム、又はそれらの組み合わせを含む、請求項25に記載の治療剤。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月13日(2019.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酵素切断可能なペプチド配列によって少なくとも1つのクエンチャーに連結されている少なくとも1つのフルオロフォアを含む光プローブであって;フルオロフォア又は各々のフルオロフォアが、酵素切断可能なペプチド配列に連結されている場合に、少なくとも1つのクエンチャーによって実質的に蛍光消光され;フルオロフォア又は各々のフルオロフォアが、少なくとも1つのプローブエレメントの酵素切断可能なペプチド配列が切断される場合に、少なくとも1つのクエンチャーから分離され;ここで、酵素切断可能なペプチド配列が、以下の一覧:配列番号7;配列番号5;配列番号3;配列番号4;配列番号2;配列番号6;配列番号8〜配列番号14のうちの1つを含み;1つ又は複数のマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)によって選択的に切断可能であり、酵素切断可能なペプチド配列に連結されている少なくとも1つのフルオロフォアのユニットが、プローブエレメントに相当し;プローブが、複数のプローブエレメントを含み、各プローブエレメントが、コアに連結されており、コアが、少なくとも1つのクエンチャーを含むか、又は各プローブエレメントが、少なくとも1つのクエンチャーを、コアに対するプローブエレメントの近位端に含む、プローブ。
【請求項２】
酵素切断可能なペプチド配列が、MMP-2及び/又はMMP-9及び/又はMMP-13によって選択的に切断可能である、請求項1に記載のプローブ。
【請求項３】
酵素切断可能なペプチド配列が、配列番号3、配列番号4、配列番号5及び配列番号7〜配列番号14のうちの1つを含み、好ましくは、配列番号3、配列番号5及び配列番号7のうちの1つを含み、好ましくは、酵素切断可能なペプチド配列が、配列番号7を含む、請求項1又は2に記載のプローブ。
【請求項４】
前記少なくとも1つのクエンチャーが、前記少なくとも1つのフルオロフォアと同じタイプのフルオロフォアであり、前記少なくとも1つのクエンチャー及び前記少なくとも1つのフルオロフォアが、自己消光するか、又は前記少なくとも1つのクエンチャーが、前記少なくとも1つのフルオロフォアとは異なるタイプのフルオロフォアであり、蛍光クエンチャーである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のプローブ。
【請求項５】
少なくとも1つのフルオロフォアが、フルオレセイン又はその誘導体、シアニンフルオロフォア、例えばCy2、Cy3、Cy5、若しくはCy7、ローダミン又はその誘導体、蛍光タンパク質、例えば、緑色蛍光タンパク質(GFP)、黄色蛍光タンパク質(YFP)、又はシアン蛍光タンパク質(CFP)、又は7-ニトロベンズ-2-オキサ-1,3-ジアゾール(NBD)から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載のプローブ。
【請求項６】
少なくとも1つのフルオロフォア及び少なくとも1つのクエンチャーが、FRETペアを形成し、以下の一覧(フルオロフォア/クエンチャー):Cy3/Cy5、Cy3/QSY21、Cy5/QSY21、Cy5/BHQ-3、フルオレセイン/テトラメチルローダミン、フルオレセイン/メチルレッド、NBD/メチルレッド、シアン蛍光タンパク質(CFP)/黄色蛍光タンパク質(YFP)、及びカルボキシフルオレセイン/メチルレッドから選択される、請求項4に記載のプローブ。
【請求項７】
少なくとも1つのフルオロフォアが、スペーサーによって酵素切断可能なペプチド配列に連結されており、スペーサーが、6-アミノヘキサン酸(Ahx)、ポリエチレングリコール(PEG)を含んでいてもよい、請求項1〜6のいずれか一項に記載のプローブ。
【請求項８】
複数のプローブエレメントの各々が、独立してリンカーを介してコアに間接的に連結されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載のプローブ。
【請求項９】
リンカーが、D-アミノ酸を含む、請求項8に記載のプローブ。
【請求項１０】
第1のプローブエレメントの少なくとも1つのフルオロフォアが第2のプローブエレメントの少なくとも1つのフルオロフォアを実質的に蛍光消光するようにして、複数のプローブエレメント内の各々のプローブエレメントの少なくとも1つのフルオロフォアが自己消光する、請求項8又は9に記載のプローブ。
【請求項１１】
実質的に蛍光消光されない少なくとも1つのレポーターフルオロフォアを含み、前記少なくとも1つのレポーターフルオロフォアが、複数のプローブエレメントの少なくとも1つのフルオロフォアが蛍光を発する光の波長とは異なる波長で蛍光を発してもよい、請求項1〜10のいずれか一項に記載のプローブ。
【請求項１２】
標的ゾーンのMMPを検出する方法であって、標的ゾーンがin vitro又はex vivoであり、方法が、
a.  請求項1〜11のいずれか一項に記載のプローブを準備する工程と;
b.  プローブを標的ゾーンに適用する工程と;
c.  適切な波長の光で標的領域を照射してプローブのフルオロフォア又は各々のフルオロフォアを励起させる工程と;
d.  フルオロフォア又は各々のフルオロフォアの蛍光強度を決定する工程と
を含み、
プローブのフルオロフォア又は各々のフルオロフォアの有意な蛍光が、標的ゾーンにおけるMMPの存在を示す、方法。
【請求項１３】
標的ゾーンが、ヒト又は非ヒト動物から取り出された組織の一部であり、好ましくは、組織タイプが、心臓、肺、肝臓、結合組織、皮膚、又は腸である、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
標的ゾーンにおけるMMPの存在が、標的ゾーン内の進行中の線維増殖を示す、及び/又は標的ゾーンにおけるMMPの存在が、標的ゾーン内のがんを示す、請求項12又は13に記載の方法。
【請求項１５】
標的ゾーンが、対象の関節から取り出された組織の一部であり、標的ゾーンにおけるMMPの存在が、標的ゾーンにおける進行中の関節炎を示す、請求項12に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月10日(2019.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）尿素及び／又は塩酸グアニジンから選択される変性剤で組成物を処理する変換ステップ；
ｂ）ステップａ）が、還元剤の存在下で、又は還元剤との処理後に実施され、該還元剤が１０〜１５０ミリモル濃度の２−メルカプトエチルアミンである、
ことを含む、
抗体分子が、１つのＶＨ及び１つのＶＬを含む目的の抗原に対する特異性を有する少なくとも１つのＦｖを含み、ここで、該ＶＨ及びＶＬは、１つ以上のリンカーを介して直接的又は間接的に連結され、それらの間のジスルフィド結合によって安定化されることを特徴とする、組換え発現された抗体分子の組成物中の単量体のパーセンテージを増加させる方法。
【請求項２】
前記２−メルカプトエチルアミンは、５０〜１５０ミリモルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記２−メルカプトエチルアミンは、９５〜１３５ミリモルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記変性剤は尿素であり、かつ１〜５モルの濃度である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記尿素は、３〜５モルの濃度である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記尿素は、４．５〜４．９モルの濃度である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記変性剤は、塩酸グアニジンであり、かつ１〜２モルの濃度である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ステップａ）は、２〜７０時間の範囲の期間実施される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、室温で実施される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗体は、０．５ｇ／Ｌ〜５ｇ／Ｌの範囲の濃度である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記変換ステップは、付随する撹拌の存在下で実施される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
撹拌速度は、１００〜１２００ｒｐｍの範囲である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
下流精製のさらなるステップを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
下流処理は、ステップクロマトグラフィーを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
１つ以上のリンカーを介して直接的又は間接的に結合され、かつそれらの間のジスルフィド結合によって安定化されるＶＨ及びＶＬは、抗原結合部位を形成する相補的ＶＨ／ＶＬ対である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＶＨ及びＶＬは、リンカーを介して直接結合される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗体は、ｄｓｓｃＦｖ、Ｆａｂ−２ｘｄｓｓｃＦｖ、Ｆａｂ−ｄｓｓｃＦｖ−ｄｓＦｖ、 Ｆａｂ−ｄｓｓｃＦｖ−ｓｄＡｂ、Ｆａｂ−ｄｓｓｃＦｖ−ｓｃＦｖ及びＦａｂ−ｄｓｓｃＦｖから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
各ＶＨ及びＶＬは、第２の抗体を介してＶＨ及びＶＬを間接的に結合するリンカーを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体は、Ｆａｂ−ｄｓＦｖである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体は、ヒトＯＸ４０及びヒト血清アルブミンに結合する二重特異性抗体融合タンパク質であって：
Ｎ末端から順に、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ１）、ＣＨ１ドメイン及び第２の重鎖可変ドメイン（ＶＨ２）を含む重鎖、
Ｎ末端から順に、第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ１）、ＣＬドメイン及び第２の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ２）を含む軽鎖、
を含み、
ここで、該重鎖及び軽鎖は、ＶＨ１及びＶＬ１が第１の抗原結合部位を形成し、かつＶＨ２及びＶＬ２が第２の抗原結合部位を形成するように整列され、
第１の抗原結合部位によって結合される抗原は、ヒトＯＸ４０であり、かつ第２の抗原結合部位によって結合される抗原は、ヒト血清アルブミンである、
請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記重鎖の第１の可変ドメイン（ＶＨ１）は、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号１で示される配列、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号２で示される配列及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号３で示される配列を含み、並びに軽鎖の第１の可変ドメイン（ＶＬ１）は、ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号４で示される配列、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号５で示される配列及びＣＤＲ−Ｌ３について配列番号６で示される配列を含み、
ここで第２の重鎖可変ドメイン（ＶＨ２）は、配列番号１１で示される配列を有し、かつ第２の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ２）は、配列番号１２で示される配列を有し、及び
第２の重鎖可変ドメイン（ＶＨ２）及び第２に軽鎖可変ドメイン（ＶＬ２）は、ジスルフィド結合によって結合される、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
抗体分子の多量体種を単量体に変換するための２−メルカプトエチルアミン並びに尿素及び塩酸グアニジンから選択される変性剤を含む組成物であって、該抗体分子は、１つのＶＨ及び１つのＶＬを含む目的の抗原に対して特異性を有する少なくとも１つのＦｖを含み、ここで、該ＶＨ及びＶＬは、１つ以上のリンカーを介して直接的又は間接的に結合され、かつそれらの間のジスルフィド結合によって安定化され、該２−メルカプトエチルアミンが１０〜１５０ミリモル濃度である、上記組成物。
【請求項２３】
前記尿素は、３〜５モルであり、かつ２−メルカプトエチルアミンは、８０〜１５０ミリモルである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
抗体分子の多量体種を単量体に変換するための２−メルカプトエチルアミン並びに尿素及び塩酸グアニジンから選択される変性剤を含む組成物の使用であって、該抗体分子は、１つのＶＨ及び１つのＶＬを含む目的の抗原に対して特異性を有する少なくとも１つのＦｖを含み、ここで、該ＶＨ及びＶＬは、１つ以上のリンカーを介して直接的又は間接的に連結され、かつそれらの間のジスルフィド結合によって安定化され、該２−メルカプトエチルアミンが１０〜１５０ミリモル濃度である、上記使用。
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月13日(2018.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
性ホルモン依存性疾患を治療するための医薬の製造のための、下記式（Ａ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【化１】
2018515445.tif 000001
【請求項２】
性ホルモン依存性疾患を治療するための医薬の製造のための、下記式（Ａ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物の使用。
【化２】
2018515445.tif 000002
【請求項３】
前記式（Ａ）で表される化合物は結晶性無水物形態である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記式（Ａ）で表される化合物は、４．３±０．１°、７．９±０．１°、９．８±０．１°、１０．７±０．１°、１０．８±０．１°、１３．３±０．１°、１４．０±０．１°、１５．１±０．１°に現れる所定の特徴的な２θ角を示す結晶性無水物形態１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記性依存性疾患は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性座瘡、脂漏症、男性型多毛症（ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）、多毛症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｃｈｏｓｉｓ）、男性型脱毛症、女性アンドロゲン性脱毛症、子宮内膜症、腺筋症、異常思春期、子宮線維症、重症月経出血、卵巣癌、高アンドロゲン症、男性化、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群、卵胞莢膜増殖症（ｏｖａｒｉａｎ  ｈｙｐｅｒｔｈｅｃｏｓｉｓ）、化膿性汗腺炎、紅潮、男児思春期早発症、濾胞成熟停止、卵胞閉鎖、無排卵、月経困難症、機能不全性不正子宮出血、不妊症、男性化卵巣腫瘍、男性化副腎腫瘍、骨粗鬆症、および、子癇前症からなる群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記性依存性疾患は、子宮内膜症、腺筋症、子宮線維症、重症月経出血、多発性嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、または、紅潮である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記性依存性疾患は、紅潮である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
下記式（Ａ）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、性ホルモン依存性疾患を治療するための医薬組成物。
【化３】
2018515445.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月13日(2019.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
核酸、カチオン性ポリマー、及び炭水化物溶液を含み、前記核酸及び前記カチオン性ポリマーが、複合体を形成し、前記炭水化物対前記核酸−ポリマー複合体の重量／重量比が、５０から１０００である組成物。
【請求項２】
凍結乾燥前の形態又は凍結乾燥された形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記複合体が、前記少なくとも１つの核酸及び少なくとも１つのカチオン性ポリマーを含むナノ粒子の形態である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ナノ粒子が、約４０から約９０ｎｍのサイズである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記比が、５００未満、又は２５０未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも１つの核酸が、少なくとも１つの核酸含有材料である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記核酸が、ＤＮＡ又はＲＮＡ、若しくはＤＮＡ又はＲＮＡの塩基類似体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記核酸が、プラスミドであり、ＤＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、及びオリゴヌクレオチドから任意に選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記プラスミドが、Ｈ１９制御配列を有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの炭水化物が、一般式（ＣＨ２Ｏ）ｎを有し、サッカリド、ポリサッカリド、及びオリゴサッカリドから選択される化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの炭水化物が、トレハロース、グルコース、スクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、ラフィノース、ＰＶＰ、及びデキストロースから選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの炭水化物が、グルコース又はスクロースではない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの炭水化物が、トレハロースである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのカチオン性ポリマーが、親水性又は両親媒性のカチオン性ポリマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのカチオン性ポリマーが、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）であり、任意には、直鎖状ＰＥＩである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＰＥＩのアミン基の前記核酸のリン酸基のモル数に対するモル比が、２から１０である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
少なくとも１つの核酸、少なくとも１つのカチオン性ポリマー、及び少なくとも１つの炭水化物を含む組成物を作製するための方法であって、前記方法は、核酸／炭水化物溶液をカチオン性ポリマー／炭水化物溶液に、前記少なくとも１つの核酸と前記少なくとも１つのカチオン性ポリマーとの間の複合体の形成が可能となる条件下で添加することを含む、方法。
【請求項１８】
（ａ）少なくとも１つの核酸及び少なくとも１つの炭水化物の溶液を得ること；
（ｂ）少なくとも１つのカチオン性ポリマー及び少なくとも１つの炭水化物の溶液を得ること；
（ｃ）前記核酸／炭水化物溶液を前記カチオン性ポリマー／炭水化物溶液に、前記少なくとも１つの核酸と前記少なくとも１つのカチオン性ポリマーとの間の複合体の形成が可能となる条件下で添加すること；並びに
（ｄ）所望に応じて、前記混合された核酸／カチオン性ポリマー／炭水化物溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥された組成物を形成すること
を含む、請求項１７に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月7日(2019.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
黒色腫を処置するための、ヒトＰＤ−１に特異的に結合する抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分（以下、「抗ＰＤ−１抗体」と称する）であって、抗ＰＤ−１抗体が黒色腫腫瘍を有する患者に、組み合わせ治療ではなく単剤療法を投与されるものであり、ここで、患者は、投与前にＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍を有するとして同定されているものである、抗ＰＤ−１抗体。
【請求項２】
黒色腫を処置するための抗ＰＤ−１抗体であって、抗ＰＤ−１抗体が黒色腫腫瘍を有する患者に、組み合わせ治療ではなく単剤療法を投与されるものであり、ここで、抗ＰＤ−１抗体が４８０ｍｇの一定用量で投与されるものである、抗ＰＤ−１抗体。
【請求項３】
同定が黒色腫腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現の測定を含む、請求項１に記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項４】
測定が、患者から得た試験組織サンプルの提供を含み、試験組織サンプルが腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤性炎症性細胞を含む、請求項３に記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項５】
測定が、さらに、試験組織サンプル中の細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の比率の評価を含む、請求項４に記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項６】
試験組織サンプルがホルマリン固定パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)組織サンプルである、請求項５に記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項７】
ＰＤ−Ｌ１の存在が、自動化ＩＨＣアッセイを使用して決定されるものである、請求項６に記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項８】
ＩＨＣアッセイが、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体を使用して実施されるものであり、該抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体が２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８、５Ｈ１およびこれらの組み合わせの何れかからなる群から選択される、請求項７に記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項９】
ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫腫瘍が抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分への結合を示す腫瘍細胞が少なくとも約５％であることにより特徴付けられる、請求項１〜８のいずれかに記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１０】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、請求項１〜９のいずれかに記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１１】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１２】
抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、請求項１〜１１のいずれかに記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１３】
抗ＰＤ−１抗体がペムブロリズマブである、請求項１〜１１のいずれかに記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１４】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を０.１〜１０.０mg／kg体重を２週、３週または４週に１回の範囲の用量で投与する、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１５】
抗ＰＤ−１抗体が、２４０ｍｇの一定用量で２週に１回投与されるものである、請求項１および３〜１４のいずれかに記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１６】
抗ＰＤ−１抗体が、４８０ｍｇの一定用量で４週に１回投与されるものである、請求項１および３〜１４のいずれかに記載の抗ＰＤ−１抗体。
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月21日(2018.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
実施例
合成例1：ペプチドの合成
クロロトリチルクロリドレジン（Chloro trityl chloride resin；CTL resin，Nova biochem Cat No. 01-64-0021）700mgを反応容器に入れ、メチレンクロリド（MC）10mlを加えて3分間撹拌した。溶液を除去し、ジメチルホルムアミド（DMF）10mlを入れて3分間撹拌した後、再度溶媒を除去した。反応器に10mlのジクロロメタン溶液を入れ、Fmoc-Asn（Trt）-OH（Bachem，Swiss）200mmole及びジイソプロピルエチルアミン（DIEA）400mmoleを入れた後、撹拌してよく溶解させ、1時間の間撹拌しながら反応させた。反応後洗浄し、メタノールとDIEA（2：1）をDCM（dichloromethane）に溶解させて10分間反応させ、過量のDCM/DMF（1：1）で洗浄した。溶液を除去し、ジメチルホルムアミド（DMF）を10ml入れて3分間撹拌した後、再度溶媒を除去した。脱保護溶液（20%のピペリジン（Piperidine）/DMF）10mlを反応容器に入れて10分間常温で撹拌した後、溶液を除去した。同量の脱保護溶液を入れて再度10分間反応を維持した後、溶液を除去し、それぞれ3分ずつDMFで2回、MCで1回、DMFで1回洗浄してAsn-CTLレジン（Resin）を製造した。新しい反応器に10mlのDMF溶液を入れてFmoc-Arg（Pbf）-OH（Bachem，Swiss）200mmole、HoBt 200mmole及びBop 200mmoleを入れた後、撹拌してよく溶解した。反応器に400mmole DIEAを分画で2回に亘って入れた後、全ての固体が溶解されるまで最小限5分間撹拌した。溶解したアミノ酸混合溶液を脱保護されたレジンのある反応容器に入れ、1時間の間常温で撹拌しながら反応させた。反応液を除去し、DMF溶液で3回5分ずつ撹拌した後で除去した。反応レジンを少量取り、カイザーテスト（Nihydrin Test）を利用して反応の程度を点検した。脱保護溶液で前記と同様に2回脱保護反応させてArg-Asn-CTLレジンを製造した。DMFとMCで十分洗浄して再度カイザーテストを行った後、前記と同様に以下のアミノ酸付着実験を行った。選定されたアミノ酸配列に基づいてFmoc-Thr（tBu）-OH、Fmoc-Lys（Boc）-OH及びFmoc-Leu-OHの順に連鎖反応させた。Fmoc-保護基を脱保護溶液で10分ずつ2回反応させた後、よく洗浄して除去した。無水酢酸とDIEA、HoBtを入れて1時間の間アセチル化を行った後、製造されたペプチジルレジンをDMF、MC及びメタノールでそれぞれ3回洗浄し、窒素空気を徐々に流して乾燥した後、P2O5下で真空で減圧して完全に乾燥した後、脱漏溶液［トリフルオロ酢酸（Trifluroacetic acid）81.5%、蒸留水5%、チオアニソール（Thioanisole）5%、フェノール（Phenol）5%、EDT 2.5%及びTIS 1%］30mlを入れてから、常温で断続的に振って2時間反応を維持した。フィルタリングしてレジンをろ過し、レジンを少量のTFA溶液で洗浄した後、母液と合わせた。減圧を利用して全体のボリュームが半分程度残るように蒸留し、50mlの冷たいエーテルを加えて沈澱を誘導した後、遠心分離して沈澱を集め、更に2回冷たいエーテルで洗浄した。母液を除去して窒素下で十分乾燥し、精製前のNH2-Leu-Lys-Thr-Arg-Asn-COOHペプチド1を0.85g合成（収率：92%）した。配列リスト2及び3は、NH2-Lys-Gly-Ala-Cys（Ser）-Thr-Gly-Trp-Met-Ala-COOHを0.78g合成し（収率：82%）、配列リスト4及び5は、NH2-Ala-Cys（Ser）-Tyr -Leu-Pro-His-Pro-Trp-Phe-Cys（Ser）-COOHを0.92g合成した（収率：85%）。配列リスト6及び7は、NH2-Cys（Ser）-Asp-Leu-Arg-Arg-Leu-Glu-Met-Tyr-Cys（Ser）-COOHを0.76g合成した（収率：88%）。分子量測定器を利用して測定した時、配列リスト1ペプチドの分子量630.7（理論値：630.7）、配列リスト2ペプチドの分子量924.5（理論値：924.1）、配列リスト4ペプチドの分子量1236（理論値：1236.5）、配列リスト6ペプチドの分子量1301.5（理論値：1301.5）を得ることができた。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月5日(2019.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
真空絶縁ガラスユニット用柱体であって、
第１の表面、及び反対側の第２の表面であって、前記第１の表面は、
それぞれが第１の構造体基部及び前記基部の反対側の第１の構造体面を有する、複数の第１の構造体、
前記複数の第１の構造体の間の、少なくとも１つの第１の空隙領域、及び
前記複数の第１の構造体の間に位置付けられ、前記第１の構造体基部に相互接続された第１のランド面領域を含む、第１の表面、及び反対側の第２の表面と、
少なくとも１つの側壁と、
前記第１の表面及び前記少なくとも１つの側壁をつなぐ第１の周縁、並びに前記第２の表面及び前記少なくとも１つの側壁をつなぐ第２の周縁と、
第１及び第２の端部、並びに前記第１の表面に近接する第１のチャネル開口を有する、少なくとも１つの第１のチャネルとを含む、本体を含み、
前記第１のチャネルが、その第１及び第２の端部のうちの少なくとも１つを通して局所環境と流体連通しており、
前記少なくとも１つの第１の空隙領域は、前記第１の表面に平行な方向で局所環境と流体連通する、及び前記少なくとも１つの第１のチャネルと流体連通する、の少なくともいずれかであり、
前記複数の第１の構造体の高さが、前記第１のチャネルの深さ未満であり、
前記第１の表面に平行な前記本体の最大寸法が、約１０マイクロメートル〜約１０００マイクロメートルである、真空絶縁ガラスユニット用柱体。
【請求項２】
第１のガラス板と、
前記第１のガラス板に対向しかつこれと実質的に同一の広がりを持つ、第２のガラス板と、
前記第１及び第２のガラス板の間に実質的に真空の間隙を持たせた、前記第１及び第２のガラス板の間の縁部シールと、
前記第１のガラス板と前記第２のガラス板との間の、請求項１に記載の複数の柱体とを含む、柱体を有する真空絶縁ガラスユニット。