【手続補正書】
【提出日】令和1年10月11日(2019.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５６７】
このようにいくつかの実施形態のいくつかの態様を記載してきたが、当業者であれば、様々な変更、修正、及び改良を容易に思い付くであろうことを理解されたい。そのような変更、修正、及び改良は、本開示の一部であることが意図され、本発明の趣旨及び範囲内に含まれることが意図される。したがって、上記の記載及び図面は単なる例示に過ぎない。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害剤及びＤＮＡ脱メチル化剤を被験者に投与することを含む血液悪性腫瘍の治療方法であって、前記変異型ＩＤＨ２阻害剤が、以下の式：
（化１）
2018535951.tif 000001
を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）であり、前記血液悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異型対立遺伝子の存在を特徴とする悪性腫瘍である、前記治療方法。
（構成２）
前記ＩＤＨ２変異が、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ変異である、構成１に記載の方法。
（構成３）
前記悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物である、構成１または２に記載の方法。
（構成４）
前記悪性腫瘍が急性骨髄性白血病である、構成１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（構成５）
前記急性骨髄性白血病が、新たに診断される、構成４に記載の方法。
（構成６）
変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害剤及びＤＮＡ脱メチル化剤を被験者に投与することを含む固形腫瘍の治療方法であって、前記変異型ＩＤＨ２阻害剤が、以下の式：
（化２）
2018535951.tif 000002
を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはその多形体（化合物１）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異型対立遺伝子の存在を特徴とする、前記治療方法。
（構成７）
化合物１の用量が約２０〜２０００ｍｇ／日である、構成１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（構成８）
化合物１の用量が約５０〜５００ｍｇ／日である、構成１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（構成９）
化合物１の用量が約５０ｍｇ／日である、構成１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（構成１０）
化合物１の用量が約１００ｍｇ／日である、構成１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（構成１１）
化合物１の用量が約２００ｍｇ／日である、構成１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（構成１２）
前記ＤＮＡ脱メチル化剤がアザシチジンである、構成１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（構成１３）
前記アザシチジンの用量が約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２である、構成１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（構成１４）
前記アザシチジンの用量が約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２である、構成１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（構成１５）
前記アザシチジンの用量が約５０ｍｇ／ｍ２である、構成１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（構成１６）
前記アザシチジンの用量が約６０ｍｇ／ｍ２である、構成１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（構成１７）
前記アザシチジンの用量が約７５ｍｇ／ｍ２である、構成１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（構成１８）
化合物１及びアザシチジンを同時に投与する、構成１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（構成１９）
化合物１及びアザシチジンを連続的に投与する、構成１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（構成２０）
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはその多形体、及びアザシチジンを含む、医薬組成物。
（構成２１）
前記悪性腫瘍が急性骨髄性白血病であり、前記方法が構成２０に記載の組成物を患者に投与することを含む、構成４に記載の方法。
（構成２２）
血液悪性腫瘍の治療方法で使用するための変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害剤であって、前記方法が、前記変異型ＩＤＨ２阻害剤及びＤＮＡ脱メチル化剤を被験者に投与することを含み、前記変異型ＩＤＨ２阻害剤が、以下の式：
（化３）
2018535951.tif 000003
を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）であり、前記血液悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異型対立遺伝子の存在を特徴とする悪性腫瘍である、前記阻害剤。
（構成２３）
前記ＩＤＨ２変異が、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ変異である、構成２２に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害剤。
（構成２４）
前記悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球性形質細胞様樹状細胞新生物である、構成２２または２３に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害剤。
（構成２５）
前記悪性腫瘍が急性骨髄性白血病である、構成２２〜２４に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害剤。
（構成２６）
前記急性骨髄性白血病が、新たに診断される、構成２５に記載の使用。
（構成２７）
固形腫瘍の治療方法で使用するための変異型ＩＤＨ２阻害剤であって、前記方法が、前記変異型ＩＤＨ２阻害剤及びＤＮＡ脱メチル化剤を被験者に投与することを含み、前記変異型ＩＤＨ２阻害剤が、以下の式：
（化４）
2018535951.tif 000004
を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはその多形体（化合物１）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異型対立遺伝子の存在を特徴とする、前記阻害剤。
（構成２８）
化合物１の用量が約２０〜２０００ｍｇ／日であり；好ましくは約５０〜５００ｍｇ／日；好ましくは約５０ｍｇ／日；好ましくは約１００ｍｇ／日；または好ましくは約２００ｍｇ／日である、構成２０〜２７に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害剤。
（構成２９）
前記ＤＮＡ脱メチル化剤がアザシチジンであり；好ましくは、アザシチジンの用量が約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２であり；好ましくは約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２；好ましくは約５０ｍｇ／ｍ２；好ましくは約６０ｍｇ／ｍ２；または好ましくは約７５ｍｇ／ｍ２である、構成２２〜２８に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害剤。
（構成３０）
化合物１及びアザシチジンを同時に投与するか；または化合物１及びアザシチジンを連続的に投与する、構成２２〜２９に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害剤。
（構成３１）
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはその多形体、及びアザシチジンを含む、医薬組成物。
（構成３２）
前記悪性腫瘍が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、前記方法が、構成３５に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、構成３１に記載の使用のための変異型ＩＤＨ２阻害剤。