【手続補正書】
【提出日】令和1年8月22日(2019.8.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
特異的にメソテリンと結合する完全ヒト抗体であって、
(a) 配列番号54で示されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号55で示されるアミノ酸配列を含むCDR2、配列番号56で示されるアミノ酸配列を含むCDR3を有する重鎖可変領域を含む抗体、
(b) 配列番号51で示されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号52で示されるアミノ酸配列を含むCDR2、配列番号53で示されるアミノ酸配列を含むCDR3を有する軽鎖可変領域を含む抗体、
(c) (a)に記載の抗体の重鎖可変領域および(b)に記載の抗体の軽鎖可変領域を含む抗体、
(d) 配列番号60で示されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号61で示されるアミノ酸配列を含むCDR2、配列番号62で示されるアミノ酸配列を含むCDR3を有する重鎖可変領域を含む抗体、
(e) 配列番号57で示されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号58で示されるアミノ酸配列を含むCDR2、配列番号59で示されるアミノ酸配列を含むCDR3を有する軽鎖可変領域を含む抗体、
(f) (d)に記載の抗体の重鎖可変領域および(e)に記載の抗体の軽鎖可変領域を含む抗体、
(g)（a）〜（f）のうちいずれか１つに記載の抗体によって認識される抗原決定基と同様の抗原決定基を認識する抗体
からなる群から選択され、
好ましくは、完全ヒト抗体が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
重鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号6の1〜123番目で示され、および軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号6の139〜254番目で示されるか、または
重鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号8の1〜124番目で示され、および軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号8の140〜247番目で示される、
請求項1に記載の完全ヒト抗体。
【請求項２】
請求項1に記載の抗体をコードする、核酸。
【請求項３】
請求項2に記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項４】
請求項3に記載の発現ベクターを含むか、または請求項に記載の核酸がゲノム中に組み込まれた、宿主細胞。
【請求項５】
メソテリンを発現する腫瘍細胞を特異的に標的とする標的薬物、抗体薬物抱合体または多機能抗体の製造における、または
メソテリンを発現する腫瘍を診断するための試薬の製造における、または
キメラ抗原受容体で修飾された免疫細胞の製造における、
請求項1に記載の抗体の使用。
【請求項６】
請求項1に記載の抗体、膜貫通領域および細胞内シグナル領域がこの順に連結されたものを含む、キメラ抗原受容体であって、
細胞内シグナル領域が、CD3ζ、FcεRIγ、CD27、CD28、CD137、CD134、MyD88、CD40の細胞内シグナル領域からなる群から選択されるか、またはこれらの組み合わせであるか、または、
膜貫通領域が、CD8またはCD28の膜貫通領域を含むか、または
キメラ抗原受容体が、以下の抗体、膜貫通領域および細胞内シグナル領域がこの順で結合したもの：
請求項1に記載の抗体、CD8およびCD3ζ、
請求項1に記載の抗体、CD8、CD137およびCD3ζ、
請求項1に記載の抗体、CD28分子の膜貫通領域、CD28分子の細胞内シグナル領域およびCD3ζ、あるいは、
請求項1に記載の抗体、CD28分子の膜貫通領域、CD28分子の細胞内シグナル領域、CD137およびCD3ζ、
を含むか、または、
抗体が、一本鎖抗体またはドメイン抗体であるか、または、
キメラ抗原受容体が、
配列番号41、またはその22〜353番目に示されるアミノ酸配列、
配列番号42、またはその22〜454番目に示されるアミノ酸配列、
配列番号43、またはその22〜498番目に示されるアミノ酸配列、
配列番号44、またはその22〜501番目に示されるアミノ酸配列、
配列番号45、またはその22〜543番目に示されるアミノ酸配列、
配列番号46、またはその22〜346番目に示されるアミノ酸配列、
配列番号47、またはその22〜447番目に示されるアミノ酸配列、
配列番号48、またはその22〜491番目に示されるアミノ酸配列、
配列番号49、またはその22〜494番目に示されるアミノ酸配列、あるいは
配列番号50、またはその22〜536番目に示されるアミノ酸配列
を有する、請求項1に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項７】
請求項6に記載のキメラ抗原受容体をコードする、核酸。
【請求項８】
請求項7に記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項９】
請求項8に記載のベクターを含む、ウイルス。
【請求項１０】
メソテリンを発現する腫瘍細胞を標的とする遺伝子修飾された免疫細胞の製造における、請求項6に記載のキメラ抗原受容体、または請求項7に記載の核酸、または請求項8に記載の発現ベクター、または請求項9に記載のウイルスの使用であって、
好ましくは、メソテリンを発現する腫瘍が、膵臓がん、卵巣がん、胸腺中皮腫を含む、前記使用。
【請求項１１】
請求項7に記載の核酸、または請求項8に記載の発現ベクターまたは請求項9に記載のウイルスが形質導入されているか、または
表面に請求項6に記載のキメラ抗原受容体がその表面に発現されている、
遺伝子修飾された免疫細胞であって、
好ましくは、外因性サイトカインのコード配列をさらに担持し、好ましくは前記サイトカインが、IL-12、IL-15またはIL-21を含むか、または、
別のキメラ抗原受容体をも発現し、前記受容体が、CD3ζは含まないが、CD28の細胞内シグナルドメイン、CD137の細胞内シグナルドメインまたはこの両者の組み合わせを含むか、または、
ケモカイン受容体をさらに発現し、好ましくは、前記ケモカイン受容体が、CCR2を含むか、または、
PD-1の発現を低下させるsiRNAまたはPD-L1を遮断するタンパク質をさらに発現する、または、安全スイッチをさらに発現し、好ましくは、前記安全スイッチが、誘導性カスパーゼ9、短縮型EGFRまたはRQR8を含かむか、または
免疫細胞が、T細胞、NK細胞またはNKT細胞を含む、前記免疫細胞。
【請求項１２】
腫瘍を阻害する薬物の製造における、請求項11に記載の遺伝子修飾された免疫細胞の使用であって、前記腫瘍が、メソテリンを発現する腫瘍である、前記使用。
【請求項１３】
請求項1に記載の抗体、および、それと連結した機能性分子を含む多機能免疫複合体であって、
前記機能性分子が、腫瘍表面マーカーを標的とする分子、腫瘍を抑制する分子、免疫細胞の表面マーカーを標的とする分子、または検出可能な標識物から選択され、
好ましくは腫瘍表面マーカーを標的とする分子が、腫瘍表面マーカーと結合する抗体または配位子であるか、または
腫瘍を抑制する分子が、抗腫瘍サイトカインまたは抗腫瘍毒素であり、好ましくは、前記サイトカインが、IL-12、IL-15、IFN-β、TNF-αを含むか、または、
検出可能な標識物が、蛍光標識物、呈色標識物を含むか、または、免疫細胞の表面マーカーを標的とする分子が、T細胞表面マーカーに結合し、請求項1の抗体とT細胞結合機能性抗体を形成する抗体であり;
より好ましくは腫瘍表面マーカーと結合する抗体が、メソテリン以外の抗原を認識する抗体を指し、前記抗原が、EGFR、EGFRvIII、メソテリン、HER2、EphA2、Her3、EpCAM、MUC1、MUC16、CEA、クローディン18.2、葉酸受容体、クローディン6、CD3、WT1、NY-ESO-1、MAGE 3、ASGPR1またはCDH16を含むか、または、
T細胞の表面マーカーと結合する抗体が、抗CD3抗体であるか、または  融合ポリペプチドであり、請求項1に記載の抗体とそれと連結した機能性分子との間に連結ペプチドをさらに含む、前記多機能免疫複合体。
【請求項１４】
請求項13に記載の多機能免疫複合体をコードする、核酸。
【請求項１５】
抗腫瘍薬、またはメソテリンを発現する腫瘍を診断する薬剤の製造における、あるいは
キメラ抗原受容体で修飾された免疫細胞の製造における、
請求項13に記載の多機能免疫複合体の使用であって、好ましくは、前記免疫細胞が、T細胞、NK細胞またはNKT細胞を含む、前記使用。
【請求項１６】
請求項1に記載の抗体または前記抗体をコードする核酸、あるいは
請求項13に記載の免疫複合体または前記複合体をコードする核酸、あるいは
請求項6に記載のキメラ抗原受容体または前記キメラ抗原受容体をコードする核酸、あるいは
請求項11に記載の遺伝子修飾された免疫細胞
を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項1に記載の抗体と競合してメソテリンに結合することが可能な抗体。
【請求項１８】
配列番号66に示されるメソテリンエピトープと結合することが可能な抗体であり、好ましくは、前記抗体が、配列番号72に示されるメソテリンエピトープと結合し得る、前記抗体。