【手続補正書】
【提出日】令和1年10月21日(2019.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018535255.tif 000001
のクリプトフィシン化合物
（式中：
・Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
または代替的にＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
・Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｒ１２）基もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ基もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＨ基もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ基を表し；
または代替的にＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
・Ｒ６は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈ基もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル２基を表し；
または代替的にＲ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基もしくは（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
・Ｒ９は、水素原子、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン原子、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル２または−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルから互いに独立して選択されるフェニル核の１つまたはそれ以上の置換基を表し；
・Ｒ１０は、水素原子および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるフェニル核の少なくとも１つの置換基を表し；
・Ｗは、
・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｒ１１）、
・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、
・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＨ、
・ＣＯ２ＨもしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２；
・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；または
・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ３を表し；
・Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である）。
【請求項２】
次の構造：
【化２】
2018535255.tif 000002
を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）のクリプトフィシン化合物。
【請求項３】
Ｒ１はメチル基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）のクリプトフィシン化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは水素原子を表す；または
Ｒ２およびＲ３の一方はメチル基を表し、他方は水素原子を表す；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル基を形成している；
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のクリプトフィシン化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５のそれぞれはメチル基を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のクリプトフィシン化合物。
【請求項６】
Ｒ６は水素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のクリプトフィシン化合物。
【請求項７】
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のクリプトフィシン化合物。
【請求項８】
Ｒ９は、メトキシ基および塩素原子から選択される２つの置換基を表すことを特徴とす
る、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のクリプトフィシン化合物。
【請求項９】
Ｒ１０は水素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のクリプトフィシン化合物。
【請求項１０】
・Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｒ２およびＲ３のそれぞれは水素原子を表し；
・Ｒ６は水素原子を表し；
・Ｒ９は、メトキシ基および塩素原子から選択される２つの置換基を表し；
・Ｒ１０は水素原子を表す
ことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のクリプトフィシン化合物。
【請求項１１】
・Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
・Ｒ２およびＲ３の一方は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、他方は水素原子を表し；
・Ｒ６は水素原子を表し；
・Ｒ９は、メトキシ基および塩素原子から選択される２つの置換基を表し； 
・Ｒ１０は水素原子を表す
ことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のクリプトフィシン化合物。
【請求項１２】
Ｗは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｈから選択される、好ましくは、Ｗは、ＣＨ２−ＮＨ２またはＣＨ２−ＯＨ基を表す、ことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のクリプトフィシン化合物。
【請求項１３】
次のリスト：
【化３】
2018535255.tif 000003
【化４】
2018535255.tif 000004
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のクリプトフィシン化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）：
【化５】
2018535255.tif 000005
のクリプトフィシンペイロード
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は請求項１〜１１に規定のとおりであり、
・Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−トリアゾール基から選択され；
・Ｒ１１は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・Ｌはリンカーを表し；
・ＲＣＧ１は該リンカーの末端に存在する反応性化学基を表す）。
【請求項１５】
次の構造：
【化６】
2018535255.tif 000006
を有する、請求項１４に記載の式（ＩＩ）のクリプトフィシンペイロード。
【請求項１６】
Ｙは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１１を表す、好ましくは、ＹはＣＨ２−ＮＨを表す、ことを特徴とする、請求項１４または１５に記載の式（ＩＩ）のクリプトフィシンペイロード。
【請求項１７】
Ｌは式（ＩＶ）：
【化７】
2018535255.tif 000007
であることを特徴とする、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）のクリプトフィシンペイロード
（式中：
・Ｌ１は、
・Ｙ＝（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒ１１）である場合、単結合またはＮＲ１６（ヘテロ）アリール−ＣＲ１５Ｒ１４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）基；
・Ｙ＝（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓである場合、ＮＲ１８−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）基またはＮＲ１６（ヘテロ）アリール−ＣＲ１５Ｒ１４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１８−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１７−Ｃ（＝Ｏ）基；
・Ｙ＝Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨの場合、ＮＲ１６（ヘテロ）アリール−ＣＲ１５Ｒ１４−基を表し；
・Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・（ＡＡ）ｗは、ペプチド結合を介して互いに連結しているｗ個のアミノ酸ＡＡの配列を表し；
・ｗは１から１２の範囲の整数を表し；
・Ｌ２は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＳＯ３Ｈ）基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−シクロヘキシル基またはＮＲ１９−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはＮＲ２０−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはＮＲ２１−アリール基またはＮＲ２１−へテロアリール基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ
Ｒ２２Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基を表し；
・Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し；
・ｉは１から５０の間の整数を表し；
ＡＡは、立体配置ＤまたはＬの天然または非天然アミノ酸を示し、アラニン（Ａｌａ）、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、２−アミノ−２−シクロヘキシル酢酸、２−アミノ−２−フェニル酢酸、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、システイン（Ｃｙｓ）、α，α−ジメチル−γ−アミノ酪酸、β，β−ジメチル−γ−アミノ酪酸、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、ε−アセチル−リジン（ＡｃＬｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、バリン（Ｖａｌ）から選択される）。
【請求項１８】
配列（ＡＡ）Ｗは式：
【化８】
2018535255.tif 000008
を有することを特徴とする、請求項１７に記載の式（ＩＩ）のクリプトフィシンペイロード
（式中、Ｒ２３はＡＡの側鎖を表す）。
【請求項１９】
配列ＡＡは、アラニン（Ａｌａ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ε−アセチル−リジン（ＡｃＬｙｓ）、バリン（Ｖａｌ）を表すことを特徴とする、請求項１７または１８に記載の式（ＩＩ）のクリプトフィシンペイロード。
【請求項２０】
ＲＣＧ１は：
−  −Ｃ（＝Ｏ）−ＺａＲａ基
（式中、
・Ｚａは、単結合、ＯまたはＮＨを表し、
・Ｒａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基もしくはスクシンイミジル基を表す）；
−  次の反応基のうちの１つ：
マレイミド基
【化９】
2018535255.tif 000009
ハロアセタミド基
【化１０】
2018535255.tif 000010
（式中、Ｒ１３は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）；
−Ｃｌ；−Ｎ３；−ＯＨ；−ＳＨ；−ＮＨ２；
−Ｃ≡ＣＨ、
【化１１】
2018535255.tif 000011
基、または
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヒドロキシルアミン基
から選択されることを特徴とする、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）のクリプトフィシンペイロード。
【請求項２１】
Ｌ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ基またはＣＨ（ＳＯ３Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）のクリプトフィシンペイロード。
【請求項２２】
次のリスト：
【化１２】
2018535255.tif 000012
【化１３】
2018535255.tif 000013
から選択される、請求項１４に記載の式（ＩＩ）のクリプトフィシンペイロード。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2018535255.tif 000014
のコンジュゲート
（式中、
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は請求項１〜１１に規定のとおりであり；
・ＹおよびＬは請求項１４〜１９に規定のとおりであり；
・Ｇは、リンカーの末端に存在する反応基であるＲＣＧ１と、Ａｂ上に存在する直交反応基であるＲＣＧ２との間の反応生成物を表し；
・Ａｂは抗体を表す）。
【請求項２４】
次の構造：
【化１５】
2018535255.tif 000015
を有する、請求項２３に記載の式（ＩＩＩ）のコンジュゲート。
【請求項２５】
ＲＣＧ２は、
・  抗体の表面に存在するリジン残基の側鎖が有する、リジンのε−アミノ基；
・  抗体の重鎖および軽鎖のＮ末端アミノ酸のα−アミノ基；
・  ヒンジ領域のサッカリド基；
・  鎖内ジスルフィド結合の還元によって生じるシステインのチオール、または工学的に操作されたシステインのチオール；
・  抗体の表面に存在する、一部のグルタミン残基の側鎖が有するアミド基；
・  ホルミルグリシン生成酵素を使用して導入したアルデヒド基
から選択されることを特徴とする、請求項２３または２４に記載の式（ＩＩＩ）のコンジュゲート。
【請求項２６】
・  ＲＣＧ１はＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルを表す場合、ＲＣＧ２は−ＮＨ２基を表し；
・  ＲＣＧ１はマレイミドもしくはハロアセタミド官能基または−Ｃｌ基を表す場合、ＲＣＧ２は−ＳＨ基を表し；
・  ＲＣＧ１は−Ｎ３基を表す場合、ＲＣＧ２は−Ｃ≡ＣＨ基または活性化Ｃ≡Ｃを表し；
・  ＲＣＧ１は−ＯＨ基または−ＮＨ２基を表す場合、ＲＣＧ２はカルボン酸官能基またはアミド官能基を表し；
・  ＲＣＧ１は−ＳＨ基を表す場合、ＲＣＧ２はマレイミド官能基またはハロアセタミド官能基を表し；
・  ＲＣＧ１は−Ｃ≡ＣＨ官能基または活性化Ｃ≡Ｃを表す場合、ＲＣＧ２は−Ｎ３基を表し；
・  ＲＣＧ１は、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン官能基またはＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応基質を表す場合、ＲＣＧ２はアルデヒド官能基またはケトン官能基を表す、
ことを特徴とする、請求項２３または２４に記載の式（ＩＩＩ）のコンジュゲート。
【請求項２７】
Ｇは：
【化１６】
2018535255.tif 000016
から選択されることを特徴とする、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の式（ＩＩＩ）のコンジュゲート。
【請求項２８】
工程：
【化１７】
2018535255.tif 000017
を含む、式（Ｉ）のクリプトフィシン化合物を製造するための方法であって、
ここで：
−  工程（ｉ）は、カップリング試薬の存在下でのフラグメントＡＤ３と代替のＢＣとの間のペプチドカップリングであり；
−  工程（ｉｉ）は、触媒の存在下での閉環メタセシスによる大環状化であり；
−  工程（ｉｉｉ）は、酸性条件でのｐ−メトキシベンジルエーテルの脱保護であり；
−  工程（ｉｖ）は、酸化剤を使用するアルコールの酸化であり；
−  工程（ｖ）は、塩基の存在下での、適切に置換された、イソチオシネオール由来のキラルスルホニウムを使用する、不斉Ｃｏｒｅｙ−Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙ反応によるエポキシドの導入であり；
−  工程（ｖｉ）はアジド基の還元である、
前記方法。
【請求項２９】
式（ＩＩＩ）のコンジュゲートを製造するための方法であって、
（ｉ）：
−  修飾剤によって場合により修飾されている抗体の、場合により緩衝化された水溶液と、
−  請求項１４〜２２のいずれか１項に規定の式（ＩＩ）のクリプトフィシンペイロードの水溶液であって、
式（ＩＩ）の該クリプトフィシンペイロードの化学基ＲＣＧ１は該抗体上に存在する化学基ＲＣＧ２に向けて、特に抗体上に存在するアミノ基に向けて反応性であり、
前記化学基ＲＣＧ２は、適切であれば、
共有結合の形成によって式（ＩＩ）の該クリプトフィシンペイロードを該抗体に結合するように、該修飾剤によって導入されている、
該クリプトフィシンペイロードの水溶液と
を接触させ、反応させる工程と；
（ｉｉ）次いで、工程（ｉ）で形成させた該コンジュゲートを、式（ＩＩ）の該クリプトフィシンペイロードおよび／または未反応抗体および／または形成し得た任意の凝集体から場合により分離する工程と
を含む、前記方法。
【請求項３０】
医薬であって、該医薬は請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の式（ＩＩＩ）のコンジュゲートを含むことを特徴とする、前記医薬。
【請求項３１】
医薬組成物であって、該医薬組成物は請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の式（ＩＩＩ）のコンジュゲートを含み、また、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項３２】
がんの処置に使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のクリプトフィシン化合物を含む医薬。
【請求項３３】
がんの処置に使用するための、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の式（ＩＩＩ）のコンジュゲートを含む医薬。