【手続補正書】
【提出日】平成31年2月5日(2019.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動脈（artherio）病変を治療するための医薬であって、
ＴＭＡＯ産生剤を含み、該ＴＭＡＯ産生剤が、摂取または注射されたとき該哺乳動物の体内でＴＭＡＯを形成する化合物を含み、該ＴＭＡＯ産生剤が、哺乳動物の血液中のＴＭＡＯレベルを上昇させるのに薬学的に有効な量で該哺乳動物に投与される医薬。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬であって、該ＴＭＡＯ産生剤の定期的投与中に該哺乳動物の血液中のＴＭＡＯのレベルがモニターされる医薬。
【請求項３】
請求項２に記載の医薬であって、該血液中のＴＭＡＯの量を増加または減少させるために、該血液中のモニターされたＴＭＡＯのレベルに基づいて該哺乳動物に投与されるＴＭＡＯ産生剤の量が調整される医薬。
【請求項４】
請求項１に記載の医薬であって、該ＴＭＡＯ産生剤が、カルニチン、例えば、Ｌ−カルニチンまたはＤ−カルニチンを含む医薬。
【請求項５】
請求項１に記載の医薬であって、該ＴＭＡＯ産生剤がコリンを含む医薬。
【請求項６】
請求項１に記載の医薬であって、該ＴＭＡＯ産生剤がベタインを含む医薬。
【請求項７】
請求項１に記載の医薬であって、該ＴＭＡＯ産生剤が、カルニチン、コリンおよびベタインからなる群から選択される少なくとも２種のＴＭＡＯ産生剤の混合物を含む医薬。
【請求項８】
請求項１に記載の医薬であって、該ＴＭＡＯ産生剤がＴＭＡＯ前駆体を含む医薬。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬であって、該ＴＭＡＯ産生剤がＴＭＡＯ類似体を含む医薬。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の医薬であって、該ＴＭＡＯ産生剤が該哺乳動物によって摂取される医薬。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬であって、該ＴＭＡＯ産生剤が該哺乳動物に注射される医薬。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬であって、該ＴＭＡＯ産生剤が、アテローム動脈硬化症、またはアテローム動脈硬化症に関連するかもしくはアテローム動脈硬化症によって媒介される障害、に罹患しているかまたは発症するリスクがある哺乳動物に投与される医薬。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬であって、該ＴＭＡＯ産生剤が末梢血管疾患に罹患している哺乳動物に投与される医薬。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬であって、該ＴＭＡＯ産生剤が、５０ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約７０ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約１００ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約１５０ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約２００ｍｇ／ｋｇより多い、例えば２５０ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約３００ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約３５０ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約４００ｍｇ／ｋｇより多い用量で該哺乳動物に投与される医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬であって、該ＴＭＡＯ産生剤が該哺乳動物に１日１回または２回投与される医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬であって、該哺乳動物がヒト患者を含む医薬。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬であって、該哺乳動物がネコまたはイヌを含む医薬。
【請求項１８】
アテローム動脈硬化症、またはアテローム動脈硬化症に関連するかもしくはアテローム動脈硬化症によって媒介される障害、に罹患している哺乳動物を治療するためのシステムまたはキットであって、
複数投与量のＴＭＡＯ産生剤であって、該ＴＭＡＯ産生剤は、摂取または注射されたときにトリメチルアミンに化学的に転換する化合物を含み、各投与量が該哺乳動物の血液中でＴＭＡＯレベルを上昇させるのに十分なものである複数投与量のＴＭＡＯ産生剤；及び
該哺乳動物から採取した血液試料中のＴＭＡＯレベルのモニターを促進する物品；
を含むシステムまたはキット。
【請求項１９】
請求項１８に記載のシステムまたはキットであって、該ＴＭＡＯ産生剤がカルニチンを含むシステムまたはキット。
【請求項２０】
請求項１８に記載のシステムまたはキットであって、該ＴＭＡＯ産生剤がコリンを含むシステムまたはキット。
【請求項２１】
請求項１８に記載のシステムまたはキットであって、該ＴＭＡＯ産生剤がベタインを含むシステムまたはキット。
【請求項２２】
請求項１８、１９、２０または２１に記載のシステムまたはキットであって、該ＴＭＡＯの各投与量が、治療される哺乳動物に基づき、１５０ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約２００ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約２５０ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約３００ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約３５０ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約４００ｍｇ／ｋｇより多いシステムまたはキット。
【請求項２３】
請求項１８〜２２のいずれかに記載のシステムまたはキットであって、該物品が、血液中のＴＭＡＯレベルを判定または解釈するのに使用される情報資料または教示資料を含むシステムまたはキット。
【請求項２４】
請求項１８〜２３のいずれかに記載のシステムまたはキットであって、該物品が採血デバイスを含むシステムまたはキット。
【請求項２５】
請求項１８〜２３のいずれかに記載のシステムまたはキットであって、該物品がＴＭＡＯアッセイデバイスを含むシステムまたはキット。
【請求項２６】
血漿試料中の、ＴＭＡＯ、ＴＭＡＯ前駆体またはＴＭＡＯ類似体を含む分析対象物レベルを検出する方法であって、
既知だが変動する濃度の非標識分析対象物と既知の固定濃度の同位体標識分析対象物とを含む少なくとも２つの作業用標準混合物を生成し；
該作業用標準混合物を分析して、分析対象物の濃度の、該非標識分析対象物の分析の該同位体標識分析対象物との比較、に対する相関関係を創出し；
血漿試料、水、および既知の固定濃度の該同位体標識分析対象物を含む少なくとも１つの血漿試料溶液を生成し；
血漿ブランク、水、およびと既知の固定濃度の該同位体標識分析対象物を含む血漿ブランク溶液を生成し；
血漿ブランク、既知の変動する濃度の該非標識分析対象物、および既知の固定濃度の該同位体標識分析対象物を含む、少なくとも１つ添加（spiked）血漿試料を生成し；
該血漿試料溶液、該血漿ブランク溶液、および該少なくとも１つの添加血漿試料を分析し、該血漿試料中の分析対象物の分析を、該同位体標識内部標準物質と基準と比較することによって、該血漿試料溶液中の分析対象物の濃度を測定する
ことを含む方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、該作業用標準混合物、血漿試料溶液、血漿ブランク溶液、および該少なくとも１つの添加血漿試料が、液体クロマトグラフィー／質量分析を使用して分析される方法。
【請求項２８】
請求項２６又は２７に記載の方法であって、添加血漿試料が各作業用標準混合物に対応して生成される方法。
【請求項２９】
請求項２６、２７または２８に記載の方法であって、約４〜約８の作業用標準混合物が生成される方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
本発明は、下記の態様も包含する。
態様１
動脈（artherio）病変を治療するための方法であって、
哺乳動物にＴＭＡＯ産生剤を投与するステップを含み、該ＴＭＡＯ産生剤が、摂取または注射されたとき該哺乳動物の体内でＴＭＡＯを形成する化合物を含み、該ＴＭＡＯ産生剤が、哺乳動物の血液中のＴＭＡＯレベルを上昇させるために薬学的に有効な量で該哺乳動物に投与される方法。
態様２
態様１に記載の方法であって、該ＴＭＡＯ産生剤の定期的投与中に該哺乳動物の血液中のＴＭＡＯのレベルをモニターするステップをさらに含む方法。
態様３
態様２に記載の方法であって、該血液中のＴＭＡＯの量を増加または減少させるために、該血液中のモニターされたＴＭＡＯのレベルに基づいて該哺乳動物に投与されるＴＭＡＯ産生剤の量を調整するステップをさらに含む方法。
態様４
態様１に記載の方法であって、該ＴＭＡＯ産生剤が、カルニチン、例えば、Ｌ−カルニチンまたはＤ−カルニチンを含む方法。
態様５
態様１に記載の方法であって、該ＴＭＡＯ産生剤がコリンを含む方法。
態様６
態様１に記載の方法であって、該ＴＭＡＯ産生剤がベタインを含む方法。
態様７
態様１に記載の方法であって、該ＴＭＡＯ産生剤が、カルニチン、コリンおよびベタインからなる群から選択される少なくとも２種のＴＭＡＯ産生剤の混合物を含む方法。
態様８
態様１に記載の方法であって、該ＴＭＡＯ産生剤がＴＭＡＯ前駆体を含む方法。
態様９
態様１に記載の方法であって、該ＴＭＡＯ産生剤がＴＭＡＯ類似体を含む方法。
態様１０
態様１〜９のいずれかに記載の方法であって、該ＴＭＡＯ産生剤が該哺乳動物によって摂取される方法。
態様１１
態様１〜１０のいずれかに記載の方法であって、該ＴＭＡＯ産生剤が該哺乳動物に注射される方法。
態様１２
態様１〜１１のいずれかに記載の方法であって、該ＴＭＡＯ産生剤が、アテローム動脈硬化症、またはアテローム動脈硬化症に関連するかもしくはアテローム動脈硬化症によって媒介される障害、に罹患しているかまたは発症するリスクがある哺乳動物に投与される方法。
態様１３
態様１〜１２のいずれかに記載の方法であって、該ＴＭＡＯ産生剤が末梢血管疾患に罹患している哺乳動物に投与される方法。
態様１４
態様１〜１３のいずれかに記載の方法であって、該ＴＭＡＯ産生剤が、５０ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約７０ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約１００ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約１５０ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約２００ｍｇ／ｋｇより多い、例えば２５０ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約３００ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約３５０ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約４００ｍｇ／ｋｇより多い用量で該哺乳動物に投与される方法。
態様１５
態様１〜１４のいずれかに記載の方法であって、該ＴＭＡＯ産生剤が該哺乳動物に１日１回または２回投与される方法。
態様１６
態様１〜１５のいずれかに記載の方法であって、該哺乳動物がヒト患者を含む方法。
態様１７
態様１〜１６のいずれかに記載の方法であって、該哺乳動物がネコまたはイヌを含む方法。
態様１８
アテローム動脈硬化症、またはアテローム動脈硬化症に関連するかもしくはアテローム動脈硬化症によって媒介される障害、に罹患している哺乳動物を治療するためのシステムまたはキットであって、
複数投与量のＴＭＡＯ産生剤であって、該ＴＭＡＯ産生剤は、摂取または注射されたときにトリメチルアミンに化学的に転換する化合物を含み、各投与量が該哺乳動物の血液中でＴＭＡＯレベルを上昇させるのに十分なものである複数投与量；及び
該哺乳動物から採取した血液試料中のＴＭＡＯレベルのモニターを促進する物品；
を含むシステムまたはキット。
態様１９
態様１８に記載のシステムまたはキットであって、該ＴＭＡＯ産生剤がカルニチンを含むシステムまたはキット。
態様２０
態様１８に記載のシステムまたはキットであって、該ＴＭＡＯ産生剤がコリンを含むシステムまたはキット。
態様２１
態様１８に記載のシステムまたはキットであって、該ＴＭＡＯ産生剤がベタインを含むシステムまたはキット。
態様２２
態様１８、１９、２０または２１に記載のシステムまたはキットであって、該ＴＭＡＯの各投与量が、治療される哺乳動物に基づき、１５０ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約２００ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約２５０ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約３００ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約３５０ｍｇ／ｋｇより多い、例えば約４００ｍｇ／ｋｇより多いシステムまたはキット。
態様２３
態様１８〜２２のいずれかに記載のシステムまたはキットであって、該物品が、血液中のＴＭＡＯレベルを判定または解釈するのに使用される情報資料または教示資料を含むシステムまたはキット。
態様２４
態様１８〜２３のいずれかに記載のシステムまたはキットであって、該物品が採血デバイスを含むシステムまたはキット。
態様２５
態様１８〜２３のいずれかに記載のシステムまたはキットであって、該物品がＴＭＡＯアッセイデバイスを含むシステムまたはキット。
態様２６
血漿試料中の、ＴＭＡＯ、ＴＭＡＯ前駆体またはＴＭＡＯ類似体を含む分析対象物レベルを検出する方法であって、
既知だが変動する濃度の非標識分析対象物と既知の固定濃度の同位体標識分析対象物とを含む少なくとも２つの作業用標準混合物を生成し；
該作業用標準混合物を分析して、分析対象物の濃度の、該非標識分析対象物の分析の該同位体標識分析対象物との比較、に対する相関関係を創出し；
血漿試料、水、および既知の固定濃度の該同位体標識分析対象物を含む少なくとも１つの血漿試料溶液を生成し；
血漿ブランク、水、およびと既知の固定濃度の該同位体標識分析対象物を含む血漿ブランク溶液を生成し；
血漿ブランク、既知の変動する濃度の該非標識分析対象物、および既知の固定濃度の該同位体標識分析対象物を含む、少なくとも１つ添加（spiked）血漿試料を生成し；
該血漿試料溶液、該血漿ブランク溶液、および該少なくとも１つの添加血漿試料を分析し、該血漿試料中の分析対象物の分析を、該同位体標識内部標準物質と基準と比較することによって、該血漿試料溶液中の分析対象物の濃度を決定する
ことを含む方法。
態様２７
態様２６に記載の方法であって、該作業用標準混合物、血漿試料溶液、血漿ブランク溶液、および該少なくとも１つの添加血漿試料が、液体クロマトグラフィー／質量分析を使用して分析される方法。
態様２８
態様２６又は２７に記載の方法であって、添加血漿試料が各作業用標準混合物に対応して生成される方法。
態様２９
態様２６、２７または２８に記載の方法であって、約４〜約８の作業用標準混合物が生成される方法。
[0063]添付の特許請求の範囲により詳細に記載する本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明のこれらおよび他の修飾形態および変形形態を当業者は実施することができる。加えて、様々な実施形態の態様を全体的にも、部分的にも交換することができることを理解されたい。さらに、上述の説明が、例としてのものに過ぎず、そのような添付の特許請求の範囲にさらに記載するように本発明を限定することを意図したものではないことは、当業者には理解されるであろう。