(57)【要約】【課題】穏和な反応条件により得られるモノマー単位が使用可能であり、かつ、触媒的なアミド結合形成による、含窒素芳香族アミドの製造方法、及びピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法の提供。【解決手段】〔１〕一般式（１）で表される化合物１と、一般式（２）で表される化合物２とを、遷移金属触媒及び塩基の存在下、反応させることで、一般式（３）で表される化合物３を得る工程を含む、含窒素芳香族アミドの製造方法、〔２〕上記〔１〕に記載の製造方法により得られた化合物３を用いる、ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法、及び〔３〕一般式（２ａａ）、一般式（２ａｂ）、一般式（２ａｃ）、又は一般式（２ａｄ）で表される化合物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2017169503.tif 000067
〔式中、Ｒ1は、水素原子、又は置換基であり、Ａ1は、N、又はCHである。〕で表される化合物１と、
一般式（２）：
【化２】
2017169503.tif 000068
〔式中、Ａ2は、N、又はCHであり、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ｒ2は、炭素数１〜６のアルキルオキシ基、又は一般式（Ａ）：＊−ＮＨＲa（式中、Ｒaは、置換基であり、＊は結合部位である。）で表される基である。〕で表される化合物２とを、
遷移金属触媒及び塩基の存在下、反応させることで、
一般式（３）：
【化３】
2017169503.tif 000069
〔式中、Ｒ1、Ａ1、Ａ2、Ｒ2は、前記一般式（１）及び一般式（２）におけるそれぞれと同じ定義である。〕で表される化合物３を得る工程を含む、含窒素芳香族アミドの製造方法。
【請求項２】
化合物２が、一般式（２ａ）：
【化４】
2017169503.tif 000070
〔式中、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ａ2は、N、又はCHであり、Ｒ6は、炭素数1〜6のアルキルオキシ基である。〕で表される化合物であり、
一般式（２ａ−１）：
【化５】
2017169503.tif 000071
〔式中、Ａ2は、N、又はCHであり、Ｒ7は、フッ素化アリールオキシ基、炭素数1〜6のフッ化アルキルオキシ基、又はニトロフェニルオキシ基である。〕で表される化合物と、
ハロゲン化剤と
の反応により、
一般式（２ａ−２）：
【化６】
2017169503.tif 000072
〔式中、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ａ2、Ｒ7は、一般式（２ａ−１）におけるそれぞれと同じ定義である。〕で表される化合物を得る工程と、
一般式（２ａ−２）で表される化合物と、炭素数1〜6のアルコールとを塩基存在下、反応させ、一般式（２ａ）で表される化合物を得る工程と、
を更に含む、請求項１に記載の含窒素芳香族アミドの製造方法。
【請求項３】
Ｒ7が、ペンタフルオロフェニルオキシ基である、請求項２に記載の含窒素芳香族アミドの製造方法。
【請求項４】
化合物２が、一般式（２ａ）：
【化７】
2017169503.tif 000073
〔式中、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ａ2は、N、又はCHであり、Ｒ6は、炭素数1〜6のアルキルオキシ基である。〕で表される化合物であり、
一般式（２ａ−３）：
【化８】
2017169503.tif 000074
〔式中、Ａ2は、N、又はCHであり、Ｒ6は、炭素数1〜6のアルキルオキシ基であり、Ｒ8は、ノシル基、トリメチルシリルエタンスルホニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロアセチル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基からなる群から選ばれる保護基である。〕で表される化合物と、
ハロゲン化剤と
の反応により、
一般式（２ａ−４）：
【化９】
2017169503.tif 000075
〔式中、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ａ2、Ｒ6、Ｒ8は、一般式（２ａ−３）におけるそれぞれと同じ定義である。〕で表される化合物を得る工程と、
一般式（２ａ−４）で表される化合物の保護基を水素原子に置換し、一般式（２ａ）で表される化合物を得る工程と、
を更に含む、請求項１に記載の含窒素芳香族アミドの製造方法。
【請求項５】
ハロゲン化剤が、Ｎ−ハロスクシンイミドである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の含窒素芳香族アミドの製造方法。
【請求項６】
Ｘ1が、ヨウ素原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の含窒素芳香族アミドの製造方法。
【請求項７】
遷移金属触媒が、銅触媒である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の含窒素芳香族アミドの製造方法。
【請求項８】
Ｒ1は、水素原子、BocHN基、AcHN基、又は一般式（Ｂ）：
【化１０】
2017169503.tif 000076
〔式中、Ｒ11は、水素原子、BocHN基、又はAcHN基、又は一般式（B’）：
【化１１】
2017169503.tif 000077
（式中、Ｒ111は、水素原子、BocHN基、又はAcHN基であり、Ａ111は、N、又はCHであり、＊は結合部位である。）であり、Ａ11は、N、又はCHであり、＊は結合部位である。〕で表される基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の含窒素芳香族アミドの製造方法。
【請求項９】
Ｒaは、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数7〜20のアラルキル基、炭素数1〜6のアミノアルキル基、又は一般式（Ｃ）：
【化１２】
2017169503.tif 000078
〔式中、Ａ21は、N、又はCHであり、Ｒ21は、炭素数１〜６のアルキルオキシ基、又は一般式（Ａ’）：＊−ＮＨＲa’（式中、Ｒa’は、置換基であり、＊は結合部位である。）である。〕で表される基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の含窒素芳香族アミドの製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法により得られた化合物３を用いる、ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法。
【請求項１１】
一般式（２ａａ）：
【化１３】
2017169503.tif 000079
〔式中、Ａ2は、N、又はCHであり、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ｒ6は、炭素数1〜6のアルキルオキシ基である。〕又は、
一般式（２ａｂ）：
【化１４】
2017169503.tif 000080
〔式中、Ｘ1は、ハロゲン原子である。〕又は、
一般式（２ａｃ）：
【化１５】
2017169503.tif 000081
〔式中、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ｒ6は、炭素数1〜6のアルキルオキシ基である。〕又は、
一般式（２ａｄ）：
【化１６】
2017169503.tif 000082
〔式中、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ｒ6は、炭素数1〜6のアルキルオキシ基である。〕で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、含窒素芳香族アミドの製造方法、ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法、及びその製造方法に用いられる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピロール・イミダゾールポリアミド（以下「PIP」ともいう）は、DNAの塩基配列を特異的に認識して結合し、標的遺伝子の転写活性を強く抑制する機能を持つ。PIPは、医薬品開発への応用が期待される高次機能中分子である。その分子デザインは、ピロールアミドトリマー構造を有する抗がん活性天然物であるディスタマイシンＡ（Distamycin A）のDNA結合能に由来する。
90年代にDervanらが開発したペプチド縮合を基盤とするPIP合成法（非特許文献１）は現在も汎用されており（例えば、非特許文献２）、モノマー単位となるピロール、及びイミダゾール誘導体の合成と固相合成法とを組み合わせることでPIP鎖を伸長させていく。改良合成法も報告されているが、活性エステル法を利用したペプチド縮合である点に本質的な違いはない（例えば、非特許文献３など）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Eldon E Baird, and Peter B. Dervan, Journal of the American Chemical Society, 1996, vol. 118, 6141.
【非特許文献２】David M. Chenoweth, Daniel A, Harki, and Peter B. Dervan, Journal of the American Chemical Society, 2009, vol. 131, 7175.
【非特許文献３】Wu Su, Stephen J. Gray, Ruggero Dondi and Glenn A. Burley. Organic Letters, 2009, vol. 11, 3910.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
汎用されているPIPの合成法（例えば、非特許文献１）では、概略以下のとおりの方法により合成される。
【化１】
2017169503.tif 000002
汎用のPIP合成法では、モノマー単位を調製する工程、及びアミド結合を形成する工程において、それぞれ、以下の問題点を有することが明らかになった。
モノマー単位を調製する工程では、発煙硝酸を無水酢酸溶媒中で大量に使用しなければならない、かつ、大量合成を行う観点から、slow additionは危険性が高く、可能であるなら避けたい、更に、ピロール誘導体のニトロ化工程の再現性が悪いという課題を有していた。
アミド結合を形成する工程においては、モノマーユニットを繋ぐアミド結合形成のための縮合剤は、当量以上必要であり経済的でないという課題を有していた。
より穏和な条件の合成法により得られるモノマー単位が使用可能であり、当量以上の縮合剤を利用したアミド結合形成を、触媒的なアミド結合形成に置き換えることができれば、安全面及び費用面でも理想的な合成法といえる。【０００５】
そこで、本発明は、穏和な反応条件により得られるモノマー単位が使用可能であり、かつ、触媒的なアミド結合形成による、含窒素芳香族アミドの製造方法、ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法、及び新規化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下のとおりである。
〔１〕一般式（１）：
【化２】
2017169503.tif 000003
〔式中、Ｒ1は、水素原子、又は置換基であり、Ａ1は、N、又はCHである。〕で表される化合物１と、
一般式（２）：
【化３】
2017169503.tif 000004
〔式中、Ａ2は、N、又はCHであり、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ｒ2は、炭素数1〜6のアルキルオキシ基、又は一般式（Ａ）：＊−ＮＨＲa（式中、Ｒaは、置換基であり、＊は結合部位である。）で表される基である。〕で表される化合物２とを、
遷移金属触媒及び塩基の存在下、反応させることで、
一般式（３）：
【化４】
2017169503.tif 000005
〔式中、Ｒ1、Ａ1、Ａ2、Ｒ2は、前記一般式（１）及び一般式（２）におけるそれぞれと同じ定義である。〕で表される化合物３を得る工程を含む、含窒素芳香族アミドの製造方法。
〔２〕上記〔１〕に記載の製造方法により得られた化合物３を用いる、ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法。
〔３〕一般式（２ａａ）、一般式（２ａｂ）、一般式（２ａｃ）、又は一般式（２ａｄ）で表される化合物。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、穏和な反応条件により得られるモノマー単位が使用可能であり、かつ、触媒的なアミド結合形成による、含窒素芳香族アミドの製造方法、ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法、及び新規化合物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書中で使用する略語の意味は、以下のとおりである。
PIP：ピロール・イミダゾールポリアミド
THF：テトラヒドロフラン
DMF：N, N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルフォキシド
Me基：メチル基
MeCN：アセトニトリル
OTf基：トリフラート基（トリフルオロメタンスルホナート基）
NIS：N-ヨードスクシンイミド
DMEDA：N,N’-ジメチルエチレンジアミン
Ns基：ノシル基（2-ニトロベンゼンスルホニル基）
SES基：トリメチルシリルエタンスルホニル基
Ms基：メタンスルホニル基
LHMDS：ヘキサメチルジシラザンリチウム
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩
Boc基：tert-ブトキシカルボニル基
BocHN基：N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ基
Ac基：アセチル基
AcHN基：N-(アセチル)アミノ基
DBH：1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン
DMAP：N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DIH：1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントイン
単位「M」は、「mol/L」を意味する。
【０００９】
［含窒素芳香族アミドの製造方法］
本発明の含窒素芳香族アミドの製造方法は、一般式（１）で表される化合物１（以下、単に「化合物１」ともいう）と、一般式（２）で表される化合物２（以下、単に「化合物２」ともいう）とを、遷移金属触媒及び塩基の存在下、反応させることで、一般式（３）で表される化合物３（以下、単に「化合物３」ともいう）を得る工程（以下、「クロスカップリング工程」ともいう）を含む。
以上のように、遷移金属触媒を用いたクロスカップリング反応により、化合物３を得ることで、穏和な反応条件で得られるモノマー単位が使用可能であり、かつ、触媒的なアミド結合形成により、化合物３の含窒素芳香族アミドが得られる。
【００１０】
クロスカップリング工程前に、含窒素芳香族化合物と、ハロゲン化剤との反応を経て、化合物２を得る工程（以下、「ハロゲン化工程」ともいう。）を有していてもよい。
以下、各工程について、詳細に説明する。
【００１１】
＜クロスカップリング工程＞
〔化合物１〕
化合物１は、一般式（１）：
【化５】
2017169503.tif 000006
〔式中、Ｒ1は、水素原子、又は置換基であり、Ａ1は、N、又はCHである。〕で表される。
Ｒ1の置換基としては、BocHN基、AcHN基、又は一般式（Ｂ）：
【化６】
2017169503.tif 000007
〔式中、Ｒ11は、水素原子、BocHN基、AcHN基、又は一般式（B’）：
【化７】
2017169503.tif 000008
（式中、Ｒ111は、水素原子、BocHN基、又はAcHN基であり、Ａ111は、N、又はCHであり、＊は結合部位である。）であり、Ａ11は、N、又はCHであり、＊は結合部位である。〕で表される基である。
Ｒ11は、好ましくは水素原子である。
Ｒ111は、好ましくは水素原子である。
以上、Ｒ1は、好ましくは、水素原子、BocHN基、AcHN基、又は一般式（Ｂ）で表される基であり、より好ましくは水素原子、又は一般式（Ｂ）で表される基である。
【００１２】
〔化合物２〕
化合物２は、一般式（２）：
【化８】
2017169503.tif 000009
〔式中、Ａ2は、N、又はCHであり、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ｒ2は、炭素数1〜6のアルキルオキシ基、又は一般式（Ａ）：＊−ＮＨＲa（式中、Ｒaは、置換基であり、＊は結合部位である。）で表される基である。〕で表される。
Ａ2は、収率を高める観点から、好ましくはCHである。
Ｘ1は、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子であり、収率を高める観点から、好ましくはヨウ素原子である。
Ｒ2は、アルキルオキシ基である場合、好ましくは炭素数1〜3のアルキルオキシ基である。Ｒ2のアルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基である。
一般式（Ａ）で表される基のＲaは、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数7〜20のアラルキル基、炭素数1〜6のアミノアルキル基、又は一般式（Ｃ）：
【化９】
2017169503.tif 000010
〔式中、Ａ21は、N、又はCHであり、Ｒ21は、炭素数1〜6のアルキルオキシ基、又は一般式（Ａ’）：＊−ＮＨＲa’（式中、Ｒa’は、置換基であり、＊は結合部位である。）である。〕で表される基であってもよい。Ｒ21の好ましい例は、Ｒ2の好適例と同様である。
Ｒaのアルキル基としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。
Ｒaのアラルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
Ｒaのアミノアルキル基としては、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノアルキル基、アミノアルキル基等が挙げられる。
これらの中でも、Ｒaは、好ましくは一般式（Ｃ）で表される基である。
【００１３】
一般式（Ａ’）で表される基のＲa’は、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数7〜20のアラルキル基、炭素数1〜6のアミノアルキル基、又は一般式（Ｃ’）：
【化１０】
2017169503.tif 000011
〔式中、Ａ221は、N、又はCHであり、Ｒ221は、炭素数1〜6のアルキルオキシ基、又は一般式（Ａ’’）：＊−ＮＨＲa’’（式中、Ｒa’’は、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数7〜20のアラルキル基、又は炭素数1〜6のアミノアルキル基であり、＊は結合部位である。）で表される基である。〕である。
Ｒ221の好ましい例は、Ｒ2の好適例と同様である。
Ｒa’，Ｒa’’のアルキル基としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。
Ｒa’，Ｒa’’のアラルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
Ｒa’，Ｒa’’のアミノアルキル基としては、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノアルキル基、アミノアルキル基等が挙げられる。
【００１４】
〔遷移金属触媒〕
遷移金属触媒としては、例えば、銅触媒、パラジウム触媒、ニッケル触媒、及び白金触媒等から選ばれる少なくとも１種を含む触媒が挙げられる。
銅触媒としては、好ましくは一価の銅触媒、より好ましくはハロゲン化銅（Ｉ）であり、更に好ましくはヨウ化銅（Ｉ）である。
パラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Pd2(dba )3）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Pd(dba )2）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（アリルクロロパラジウム（II））、塩化パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）等が挙げられる。
ニッケル触媒としては、ビス（1, 5-シクロオクタジエン）ニッケル（0）（Ni(cod)2）、ビス（アリルクロロニッケル（II））等が挙げられる。
白金触媒としては、ビス（1, 5-シクロオクタジエン）白金（0）（Pt(cod)2）等が挙げられる。
これらの中でも、遷移金属触媒は、化合物３の収率を高める観点から、好ましくは銅触媒、より好ましくは一価の銅触媒、更に好ましくはハロゲン化銅（Ｉ）、更に好ましくはヨウ化銅（Ｉ）である。
遷移金属触媒の使用量は、化合物２のモル数に対して、遷移金属触媒中に含まれる遷移金属が、好ましくは1〜20mol%、より好ましくは1〜15mol%である。
【００１５】
〔配位子〕
化合物３の収率を高める観点から、遷移金属触媒に加えて、配位子を用いることが好ましい。
配位子としては、例えば、含窒素配位子、ホスフィン配位子等が挙げられる。
配位子は、単座配位子、二座配位子、或いは二座以上の多座配位子のいずれであってもよいが、二座配位子が好ましい。
含窒素配位子としては、例えば、N,N'-ジメチルエチレンジアミン、N, N, N', N'-テトラメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン、2, 2' -ビピリジン、1, 10-フェナントロリン等が挙げられる。
ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、2, 2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1, 1'-ビナフチル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2', 4', 6'-トリスイソプロピルビフェニル、4, 5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9, 9-ジメチルキサンテン等が挙げられる。
銅触媒を用いる場合、配位子は、好ましくは二座配位子、より好ましくは含窒素配位子、更に好ましくは、N, N'-ジメチルエチレンジアミン、N, N, N', N'-テトラメチルエチレンジアミン、及びエチレンジアミンから選ばれる少なくとも１種、更に好ましくは、N, N'-ジメチルエチレンジアミンである。
配位子の使用量は、遷移金属触媒中に含まれる遷移金属に対して、好ましくは2〜6当量、より好ましくは3〜5当量である。
上記当量は、遷移金属1モルあたりの、配位部位（例えば、ホスフィン部位、アミン部位）のモル数を意味する。
二座配位子を使用する場合、遷移金属触媒中に含まれる遷移金属に対する二座配位子のモル比率〔二座配位子／遷移金属〕は、好ましくは1以上、より好ましくは2以上、更に好ましくは3以上、更に好ましくは3.5以上であり、そして、好ましくは12以下、より好ましくは10以下、更に好ましくは8以下、更に好ましくは6以下、更に好ましくは5以下である。
【００１６】
〔塩基〕
塩基としては、リン酸ナトリウム(Na3PO4)、リン酸カリウム(K3PO4)、炭酸ナトリウム(Na2CO3)、炭酸カリウム(K2CO3)、炭酸ルビジウム(Rb2CO3)、炭酸セシウム(Cs2CO3)、酢酸ナトリウム(NaOCOCH3)、酢酸カリウム(KOCOCH3)等が挙げられる。
これらの中でも、リン酸カリウム、又は炭酸セシウムが好ましく、Ａ1及びＡ2がCHである場合、リン酸カリウムが好ましく、Ａ1がNであり、かつ、Ａ2がCHである場合、炭酸セシウムが好ましい。
塩基の使用量は、化合物２に対して、好ましくは1〜4当量、より好ましくは2〜3当量である。
【００１７】
〔溶媒〕
クロスカップリング工程において使用される溶媒としては、例えば、1, 4−ジオキサン、テトラヒドロピラン、THF、トルエン、キシレン等が挙げられ、これらの中でも、1, 4−ジオキサン、又はトルエンが好ましく、1, 4−ジオキサンがより好ましい。
溶媒中の化合物２の濃度は、好ましくは0.1〜3 M、より好ましくは0.2〜2 M、更に好ましくは0.3〜1.5 Mである。
【００１８】
〔反応条件〕
反応温度は、特に限定されず、例えば、室温（25℃）〜200℃であり、好ましくは70〜180℃、より好ましくは80〜150℃、更に好ましくは90℃〜130℃である。
反応時間は、特に限定されず、例えば、1〜48時間であり、好ましくは6〜36時間、より好ましくは12〜30時間、更に好ましくは20〜28時間である。
反応後、セライト濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、有機溶媒抽出等の公知の方法によって精製することができる。
【００１９】
クロスカップリング工程により、一般式（３）：
【化１１】
2017169503.tif 000012
〔式中、Ｒ1、Ａ1、Ａ2、Ｒ2は、前記一般式（１）及び一般式（２）におけるそれぞれと同じ定義である。〕で表される化合物３が得られる。
【００２０】
(Py-Py)
本発明の含窒素芳香族アミドの製造方法において、化合物１が、一般式（１’）：
【化１２】
2017169503.tif 000013
〔式中、Ｒ1は、一般式（１）におけるＲ1と同じ定義である。〕で表される化合物１’であり、かつ、
化合物２が、一般式（２’）：
【化１３】
2017169503.tif 000014
〔式中、Ｘ1，Ｒ2は、一般式（２）におけるそれぞれと同じ定義である。〕で表される化合物２’であってもよい。この場合、化合物３の収率を高める観点から、以下の態様が好ましい。
遷移金属触媒としては、好ましくは一価の銅触媒、より好ましくはハロゲン化銅（Ｉ）であり、更に好ましくはヨウ化銅（Ｉ）である。
配位子は、好ましくは二座配位子、より好ましくは含窒素配位子、更に好ましくは、N, N'-ジメチルエチレンジアミン、N, N, N', N'-テトラメチルエチレンジアミン、及びエチレンジアミンから選ばれる少なくとも１種、更に好ましくは、N, N'-ジメチルエチレンジアミンである。
遷移金属触媒中に含まれる遷移金属に対する二座配位子のモル比率〔二座配位子／遷移金属〕は、好ましくは1以上、より好ましくは2以上であり、そして、好ましくは12以下、より好ましくは10以下、更に好ましくは8以下、更に好ましくは6以下、更に好ましくは5以下である。
塩基は、好ましくはリン酸カリウム、又は炭酸セシウムであり、より好ましくはリン酸カリウムである。
溶媒は、好ましくは1, 4−ジオキサン、又はトルエンであり、より好ましくは1, 4−ジオキサンである。
溶媒中の化合物２の濃度は、好ましくは0.6〜1.5 M、より好ましくは0.8〜1.2 Mである。
【００２１】
(Py-Im)
本発明の含窒素芳香族アミドの製造方法において、化合物１が、一般式（１’）：
【化１４】
2017169503.tif 000015
〔式中、Ｒ1は、一般式（１）におけるＲ1と同じ定義である。〕で表される化合物１’であり、かつ、
化合物２が、一般式（２’’）：
【化１５】
2017169503.tif 000016
〔式中、Ｘ1，Ｒ2は、一般式（２）におけるそれぞれと同じ定義である。〕で表される化合物２’’であってもよい。この場合、化合物３の収率を高める観点から、以下の態様が好ましい。
Ｒ2は、好ましくは、一般式（Ａ）：＊−ＮＨＲa（式中、Ｒaは、置換基であり、＊は結合部位である。）で表される基である。
Ｒaは、好ましくは炭素数7〜20のアラルキル基、より好ましくはベンジル基である。
Ｘ1は、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子であり、より好ましくはヨウ素原子である。
遷移金属触媒としては、好ましくは一価の銅触媒、より好ましくはハロゲン化銅（Ｉ）であり、更に好ましくはヨウ化銅（Ｉ）である。
配位子は、好ましくは二座配位子、より好ましくは含窒素配位子、更に好ましくは、N, N'-ジメチルエチレンジアミン、N, N, N', N'-テトラメチルエチレンジアミン、及びエチレンジアミンから選ばれる少なくとも１種、更に好ましくは、N, N'-ジメチルエチレンジアミンである。
遷移金属触媒中に含まれる遷移金属に対する二座配位子のモル比率〔二座配位子／遷移金属〕は、好ましくは2以上、より好ましくは3以上、更に好ましくは3.5以上であり、そして、好ましくは6以下、より好ましくは5以下、更に好ましくは4.5以下である。
塩基は、好ましくはリン酸カリウム、又は炭酸セシウムである。
溶媒は、好ましくは1, 4−ジオキサンである。
溶媒中の化合物２の濃度は、好ましくは0.1〜1.5 M、より好ましくは0.2〜0.8 M、更に好ましくは0.2〜0.6 Mである。
【００２２】
(Im-Py)
本発明の含窒素芳香族アミドの製造方法において、化合物１が、一般式（１’’）：
【化１６】
2017169503.tif 000017
〔式中、Ｒ1は、一般式（１）におけるＲ1と同じ定義である。〕で表される化合物１’’であり、かつ、
化合物２が、一般式（２’）：
【化１７】
2017169503.tif 000018
〔式中、Ｘ1，Ｒ2は、一般式（２）におけるそれぞれと同じ定義である。〕で表される化合物２’であるあってもよい。この場合、化合物３の収率を高める観点から、以下の態様が好ましい。
遷移金属触媒としては、好ましくは一価の銅触媒、より好ましくはハロゲン化銅（Ｉ）であり、更に好ましくはヨウ化銅（Ｉ）である。
配位子は、好ましくは二座配位子、より好ましくは含窒素配位子、更に好ましくは、N, N'-ジメチルエチレンジアミン、N, N, N', N'-テトラメチルエチレンジアミン、及びエチレンジアミンから選ばれる少なくとも１種、更に好ましくは、N, N'-ジメチルエチレンジアミンである。
遷移金属触媒中に含まれる遷移金属に対する二座配位子のモル比率〔二座配位子／遷移金属〕は、好ましくは2以上、より好ましくは3以上、更に好ましくは3.5以上であり、そして、好ましくは6以下、より好ましくは5以下、更に好ましくは4.5以下である。
塩基は、好ましくはリン酸カリウム、又は炭酸セシウム、より好ましくは炭酸セシウムである。
溶媒は、好ましくは1, 4−ジオキサンである。
【００２３】
(Im-Im)
本発明の含窒素芳香族アミドの製造方法において、化合物１が、一般式（１’’）：
【化１８】
2017169503.tif 000019
〔式中、Ｒ1は、一般式（１）におけるＲ1と同じ定義である。〕で表される化合物１’’であり、かつ、
化合物２が、一般式（２’’）：
【化１９】
2017169503.tif 000020
〔式中、Ｘ1，Ｒ2は、一般式（２）におけるそれぞれと同じ定義である。〕で表される化合物２’’であってもよい。この場合、化合物３の収率を高める観点から、以下の態様が好ましい。
Ｒ2は、好ましくは、一般式（Ａ）：＊−ＮＨＲa（式中、Ｒaは、置換基であり、＊は結合部位である。）で表される基である。
Ｒaは、好ましくは炭素数7〜20のアラルキル基、より好ましくはベンジル基である。
Ｘ1は、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子であり、より好ましくはヨウ素原子である。
遷移金属触媒としては、好ましくは一価の銅触媒、より好ましくはハロゲン化銅（Ｉ）であり、更に好ましくはヨウ化銅（Ｉ）である。
配位子は、好ましくは二座配位子、より好ましくは含窒素配位子、更に好ましくは、N, N'-ジメチルエチレンジアミン、N, N, N', N'-テトラメチルエチレンジアミン、及びエチレンジアミンから選ばれる少なくとも１種、更に好ましくは、N, N'-ジメチルエチレンジアミンである。
遷移金属触媒中に含まれる遷移金属に対する二座配位子のモル比率〔二座配位子／遷移金属〕は、好ましくは2以上、より好ましくは3以上、更に好ましくは3.5以上であり、そして、好ましくは6以下、より好ましくは5以下、更に好ましくは4.5以下である。
塩基は、好ましくはリン酸カリウム、又は炭酸セシウムである。
溶媒は、好ましくは1, 4−ジオキサンである。
溶媒中の化合物２の濃度は、好ましくは0.1〜1.5 M、より好ましくは0.2〜0.8 M、更に好ましくは0.2〜0.6 Mである。
【００２４】
＜ハロゲン化工程＞
本発明の含窒素芳香族アミドの製造方法において、上述のクロスカップリング工程の前に、ハロゲン化工程を含むことが好ましい。
【００２５】
〔工程１ａ〕
化合物２が、一般式（２ａ）：
【化２０】
2017169503.tif 000021
〔式中、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ａ2は、N、又はCHであり、Ｒ6は、炭素数1〜6のアルキルオキシ基である。〕で表される化合物２ａである場合、
ハロゲン化工程は、一般式（２ａ）で表される化合物２ａを高収率、高選択率で得る観点から、好ましくは、
一般式（２ａ−１）で表される化合物（以下、単に「化合物２ａ−１」ともいう）と、ハロゲン化剤との反応により、一般式（２ａ−２）で表される化合物（以下、単に「化合物２ａ−２」ともいう）を得る工程（以下、単に「工程１ａ−１」ともいう）と、
一般式（２ａ−２）で表される化合物と、炭素数１〜６のアルコールとを塩基存在下、反応させ、一般式（２ａ）で表される化合物２ａを得る工程（以下、単に「工程１ａ−２」ともいう）と、を有する。
化合物２ａ−１が、エステル置換基のＲ7として、電子求引性の基を有することで、含窒素芳香環のハロゲン化剤によるハロゲン化が位置選択的に進行し、化合物２ａ−２の収率を高めることができる。
更に、ハロゲン化反応後、一般式（２ａ−１）中のＲ7の置換も容易であり、化合物２ａを高い収率で得られる。
【００２６】
〔工程１ａ−１〕
化合物２ａ−１は、一般式（２ａ−１）：
【化２１】
2017169503.tif 000022
〔式中、Ａ2は、N、又はCHであり、Ｒ7は、フッ素化アリールオキシ基、炭素数1〜6のフッ化アルキルオキシ基、又はニトロフェニルオキシ基である。〕で表される。
Ｒ7は、好ましくはフッ素化アリールオキシ基、より好ましくは炭素数6〜12のフッ素化アリールオキシ基、更に好ましくはフッ素化フェニルオキシ基である。
フッ素化アリールオキシ基としては、例えば、ペンタフルオロフェニルオキシ基、テトラフルオロフェニルオキシ基、トリフルオロフェニルオキシ基、ヘプタフルオロナフチルオキシ基等が挙げられる。これらの中でも、ペンタフルオロフェニルオキシ基が好ましい。
化合物２ａ−１は、公知の方法により得られ、例えば、化合物２ａ−１のアルキルエステル体を、水酸化ナトリウム等の塩基との反応を経てカルボン酸とし、一般式：ＣＦ3Ｃ(Ｏ)Ｒ7で表される化合物とを塩基触媒の存在下でエステル交換することで得られる。
【００２７】
ハロゲン化剤としては、例えば、N-ハロスクシンイミド、ヨウ素（I2）、臭素（Br2）等のハロゲン、ビス（2,4,6−トリメチルピリジン）ヨードニウム塩、ビス（2,4,6−トリメチルピリジン）ブロモニウム塩、1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントイン、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン等が挙げられる。
これらの中でも、N-ハロスクシンイミドが好ましい。
N-ハロスクシンイミドとしては、導入するハロゲン原子に応じて適宜選択可能であるが、例えば、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミドが挙げられ、好ましくはN-ヨードスクシンイミドである。
Ｎ−ハロスクシンイミドの使用量は、化合物２ａ−１に対して、好ましくは1.0〜4.0当量、より好ましくは1.0〜2.0当量である。
【００２８】
工程１ａ−１においては、酸触媒を用いてもよい。
酸触媒としては、好ましくはルイス酸触媒であり、より好ましくは土類金属化合物であり、更に好ましくはインジウム化合物である。なお、土類金属とは、アルミニウム、ガリウム、インジウム、タリウムの総称である。
酸触媒としては、具体的には、トリス（トリフルオロメチルスルホネート）インジウム、インジウムブロミド（InBr3）、（トリフルオロメチルスルホネート）銀、トリス（トリフルオロメチルスルホネート）イッテルビウム、トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート（TMSOTf）等が挙げられる。
酸触媒の使用量は、化合物２ａ−１に対して、好ましくは1〜20 mol%、より好ましくは3〜18 mol%、より好ましくは5〜15 mol%である。
【００２９】
工程１ａ−１において使用される有機溶媒は、例えば、アセトニトリル、アセトン、THF、DMF、DMSO等が挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。
溶媒中の化合物２ａ−１の濃度は、好ましくは0.1〜3.0 M、より好ましくは0.2〜2.0 M、更に好ましくは0.3〜1.5 Mである。
【００３０】
〔反応条件〕
反応は、好ましくは、化合物２ａ−１の有機溶媒溶液に対して、ハロゲン化剤を添加し、反応させることが好ましい。
ハロゲン化剤の添加時の温度は、目的生成物の収率を高める観点から、好ましくは−80〜3℃、より好ましくは−40〜3℃、更に好ましくは−10〜3℃である。
上記添加後に、昇温して反応させることが好ましく、昇温後の温度は、例えば、10〜50℃であり、好ましくは10〜45℃、より好ましくは10〜40℃、更に好ましくは10℃〜室温（25℃）である。
反応時間は、特に限定されず、例えば、0.5〜24時間であり、好ましくは1〜12時間、より好ましくは1〜6時間である。
反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、有機溶媒抽出等の公知の方法によって精製することができる。
【００３１】
上述の工程により、一般式（２ａ−２）：
【化２２】
2017169503.tif 000023
〔式中、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ａ2、Ｒ7は、一般式（２ａ−１）におけるそれぞれと同じ定義である。〕で表される化合物が得られる。
【００３２】
〔工程１ａ−２〕
工程１ａ−２で使用されるアルコールの炭素数は、好ましくは1〜4、より好ましくは1〜3、更に好ましくは1又は2である。
アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、ヘキサノールが挙げられる。
工程１ａ−２で使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられ、これらの中でも水素化ナトリウムが好ましい。
塩基の使用量は、化合物２ａ−２に対して、好ましくは1.0〜3.0当量、より好ましくは1.0〜2.0当量、更に好ましくは1.2〜1.8当量である。
【００３３】
工程１ａ−２において使用される有機溶媒は、例えば、アセトニトリル、アセトン、THF、DMF、DMSO等が挙げられ、好ましくはTHFである。
工程１ａ−２において使用される有機溶媒は、アルコール溶媒と、THFの混合溶媒であることが好ましい。
溶媒中の化合物２ａ−２の濃度は、好ましくは0.1〜3.0 M、より好ましくは0.2〜2.0 M、更に好ましくは0.3〜1.5 Mである。
【００３４】
〔反応条件〕
反応は、好ましくは、化合物２ａ−２の有機溶媒溶液に対して、塩基を添加して、反応させることが好ましい。
塩基の添加時の温度は、目的生成物の収率を高める観点から、好ましくは−80〜3℃、より好ましくは−40〜3℃、更に好ましくは−10〜3℃である。
上記添加後に、昇温して反応させることが好ましく、昇温後の温度は、例えば、10〜50℃であり、好ましくは10〜45℃、より好ましくは10〜40℃、更に好ましくは10℃〜室温（25℃）である。
反応時間は、特に限定されず、例えば、1〜60分であり、好ましくは5〜30分、より好ましくは10〜20分である。
反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、有機溶媒抽出等の公知の方法によって精製することができる。
上述の工程により、化合物２ａが得られる。
【００３５】
〔工程１ｂ〕
化合物２が、一般式（２ａ）で表される化合物２ａである場合、
ハロゲン化工程は、一般式（２ａ）で表される化合物２ａを高選択率で得る観点から、好ましくは、
一般式（２ａ−３）で表される化合物（以下、単に「化合物２ａ−３」ともいう）と、ハロゲン化剤との反応により、一般式（２ａ−４）で表される化合物（以下、単に「化合物２ａ−４」ともいう）を得る工程（以下、単に「工程１ｂ−１」ともいう）と、
一般式（２ａ−４）で表される化合物の保護基を水素原子に置換し、一般式（２ａ）で表される化合物を得る工程（以下、単に「工程１ｂ−２」ともいう）と、を有する。
化合物２ａ−３が、Ｒ8として、ノシル基等の電子求引性の保護基を有することで、含窒素芳香環のハロゲン化剤によるハロゲン化が位置選択的に進行し、化合物２ａ−４の収率を高めることができ、その後のチオール系化合物との反応においても高い収率で目的の化合物２ａが得られる。
【００３６】
〔工程１ｂ−１〕
化合物２ａ−３は、一般式（２ａ−３）：
【化２３】
2017169503.tif 000024
〔式中、Ａ2は、Ｎ、又はＣＨであり、Ｒ6は、炭素数１〜６のアルキルオキシ基であり、Ｒ8は、ノシル基、トリメチルシリルエタンスルホニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロアセチル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基からなる群から選ばれる保護基である。〕で表される化合物である。
化合物２ａ−３は、Ｒ8として、電子求引性の保護基を導入することで、ハロゲン化の位置選択性を高めることができる。
Ｒ8は、ハロゲン化反応の選択性を高める観点、及びハロゲン化反応後の置換基の脱離性の観点から、ノシル基が好ましい。
【００３７】
工程１ｂ−１において用いられるハロゲン化剤及びその使用量は、工程１ａ−１で例示したものと同様のものが好適な例として挙げられる。工程１ｂ−１においても、酸触媒を用いてもよく、好適な酸触媒及びその使用量は、工程１ａ−１で例示したものと同様である。
その他、有機溶媒、有機溶媒中の化合物の濃度、反応条件の好適例は、工程１ａ−１で例示したものと同様である。
【００３８】
上述の工程により、一般式（２ａ−４）：
【化２４】
2017169503.tif 000025
〔式中、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ａ2、Ｒ6、Ｒ8は、一般式（２ａ−３）におけるそれぞれと同じ定義である。〕で表される化合物が得られる。
【００３９】
〔工程１ｂ−２〕
一般式（２ａ−４）で表される化合物の保護基を水素原子に置換する方法は、保護基の種類に応じて、公知の方法により行うことができる。
保護基がノシル基である場合、工程１ｂ−２は、好ましくは、一般式（２ａ−４）で表される化合物と、チオール系化合物とを塩基存在下、反応させ、一般式（２ａ）で表される化合物２ａを得る工程である。
チオール系化合物としては、チオフェノール、炭素数１〜２０のアルキルチオールが挙げられる。
チオール系化合物の使用量は、化合物２ａ−４に対して、好ましくは1.0〜8.0当量、より好ましくは2.0〜6.0当量、更に好ましくは3.0〜5.0当量である。
【００４０】
塩基としては、リン酸ナトリウム(Na3PO4)、リン酸カリウム(K3PO4)、炭酸ナトリウム(Na2CO3)、炭酸カリウム(K2CO3)、炭酸ルビジウム(Rb2CO3)、炭酸セシウム(Cs2CO3)、酢酸ナトリウム(NaOCOCH3)、酢酸カリウム(KOCOCH3)等が挙げられる。
これらの中でも、炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量は、化合物２ａ−４に対して、好ましくは1.0〜9.0当量、より好ましくは3.0〜7.0当量、更に好ましくは4.0〜6.0当量である。
【００４１】
反応温度は、特に限定されず、例えば、室温（25℃）〜200℃であり、好ましくは室温（25℃）〜150℃、より好ましくは30〜100℃、更に好ましくは40℃〜80℃である。
反応時間は、特に限定されず、例えば、0.5〜24時間であり、好ましくは1〜12時間、より好ましくは1〜6時間、更に好ましくは2〜4時間である。
反応後、セライト濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、有機溶媒抽出等の公知の方法によって精製することができる。
上述の工程により、化合物２ａが得られる。
【００４２】
［ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法］
本発明の製造方法により得られる化合物３は、ピロール・イミダゾールポリアミドの一部として使用される。
本明細書で、「ピロール・イミダゾールポリアミド」とは、Ｎ−メチルピロール単位（以下、「Ｐｙ」ともいう）とＮ−メチルイミダゾール単位（以下、「Ｉｍ」ともいう）とが連結してなる直鎖状の分子である。
分子内のＰｙ単位及び／又はＩｍ単位との間にリンカー（例えば、γアミノ酪酸）が介在し、これにより分子がヘアピン構造を取る高分子が好ましい。
本明細書では、ピロール・イミダゾールポリアミドは、ヒストン脱アセチル化阻害剤などのヒストンタンパク質の修飾やＤＮＡメチル化阻害剤などのＤＮＡ修飾に対する薬剤（促進剤及び阻害剤）と融合した形態であってもよい。
【００４３】
ピロール・イミダゾールポリアミドは、ＤＮＡのマイナーグルーブに入り込むことができ、そこで、Ｇ−Ｃ塩基対に対してＩｍ／Ｐｙが結合し、Ｃ−Ｇ塩基対に対しては、Ｐｙ／Ｉｍが結合し、Ａ−Ｔ塩基対又はＴ−Ａ塩基対に対してはＰｙ／Ｐｙが結合することが知られており、特にＧとＰｙとの相互作用が強く、これによりピロール・イミダゾールポリアミドは、ＤＮＡのマイナーグルーブに配列特異的に結合する。Ｉｍ単位は、例えば、β−アラニン単位（以下、「Ａｌａ」ともいう）に変更することが可能である。Ａｌａ単位は、Ｐｙ単位又はＩｍ単位の3〜4単位につき1単位含ませることができる。
【００４４】
ピロール・イミダゾールポリアミドは、例えば、
一般式（４−１）：
【化２５】
2017169503.tif 000026
〔式中、ｘ、ｙ、及びｚは、それぞれ独立して０又は自然数であり、Ｒ31及びＲ32は、それぞれ独立して保護基である。〕で表される化合物、又は、
一般式（４−２）：
【化２６】
2017169503.tif 000027
〔式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｘ、ｙ、及びｚは、それぞれ独立して０又は自然数であり、Ｒ31及びＲ33は、それぞれ独立して保護基である。〕で表される化合物である。
Ｒ31、Ｒ33の保護基としては、アミノプロピルアミノ基、N, N-ジメチルアミノプロピルアミノ基などの（アミノアルキル）アミノ基、アセチルアミノ基などのアシルアミノ基、N-(アミノプロピル)アミノカルボニル基、N-(N’, N’-ジメチルアミノプロピル)アミノカルボニル基などのカルバモイル基等が挙げられる。
ｐは、2〜4の整数、例えば3であってもよい。
ｍ＋ｎ＋ｏ及びｘ＋ｙ＋ｚは、それぞれ、結合対象となるＤＮＡの長さに対応させて5〜20、7〜15、又は7〜10であってもよい。
Ｒ32としては、メチル基、tert-ブトキシ基等が挙げられる。
【００４５】
上記化合物のＰｙ単位、Ｉｍ単位、又はＡｌａ単位は、いずれの配列であってもよく、標的となるＤＮＡの配列にあわせて設計される。
Ｐｙ−Ｐｙ構造、Ｉｍ−Ｐｙ構造、Ｐｙ−Ｉｍ構造、Ｉｍ−Ｉｍ構造のいずれかの構造の作成において、本発明の製造方法が用いられることが好ましい。その他、ピロール・イミダゾールポリアミドの単位は、公知の方法により形成することができる。
ピロール・イミダゾールポリアミドとＤＮＡとの相互作用の配列特異性を高めるためには、標的ＤＮＡ配列を長くすることが好ましく、例えば、４塩基対以上、５塩基対以上、６塩基対以上、７塩基対以上、８塩基対以上、９塩基対以上、１０塩基対以上、又はそれ以上とすることができる。
ピロール・イミダゾールポリアミドは、例えば、生体においてＤＮＡのメチル化による遺伝子の発現抑制を阻害することに用いることができる。
【００４６】
［新規物質］
上述の化合物２の中でも、一般式（２ａａ）：
【化２７】
2017169503.tif 000028
〔式中、Ａ2は、N、又はCHであり、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ｒ6は、炭素数1〜6のアルキルオキシ基である。〕
又は、
一般式（２ａｂ）：
【化２８】
2017169503.tif 000029
〔式中、Ｘ1は、ハロゲン原子である。〕
又は、
一般式（２ａｃ）：
【化２９】
2017169503.tif 000030
〔式中、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ｒ6は、炭素数1〜6のアルキルオキシ基である。〕
又は、
一般式（２ａｄ）：
【化３０】
2017169503.tif 000031
〔式中、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ｒ6は、炭素数1〜6のアルキルオキシ基である。〕で表される化合物は、新規物質である。
Ｘ1は、好ましくはヨウ素原子であり、Ｒ6は、好ましくは炭素数1〜3のアルキルオキシ基、より好ましくはメトキシ基である。
より具体的には、下記の化合物２−３、化合物２−１４（以上、一般式（２ａａ）で表される化合物）、化合物２−１０ａ、化合物２−１０ｂ（以上、一般式（２ａｂ）で表される化合物）、化合物２−５、化合物２−７（以上、一般式（２ａｃ）で表される化合物）、化合物２−１２（一般式（２ａｄ）で表される化合物）である。
【化３１】
2017169503.tif 000032
【００４７】
当該化合物は、ピロール・イミダゾールポリアミド合成の中間体として使用することができる。当該化合物は、例えば、上述のハロゲン化工程又は実施例に記載の方法によって、合成することができる。
【実施例】
【００４８】
以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。
本実施例において、各種測定は以下のとおりの方法で行った。【００４９】
〔赤外吸収スペクトル(IR)〕
赤外吸収（IR）スペクトルは、ATR(全反射測定法)が装備されたフーリエ変換赤外分光計により測定した。
〔核磁気共鳴(NMR)〕
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、400 MHzの測定装置を用いた。CDCl3中のケミカルシフトは、1H NMRでは、テトラメチルシラン(TMS)( =0 ppm)を内部標準とした。13C NMRにおいては、ケミカルシフトは、溶媒のシグナル（CHCl3(77.0 ppm)）を内部標準とした。
〔質量分析〕
ポジティブイオンマススペクトルは、エレクトロスプレイイオン化法(ESI-TOF)により測定した。【００５０】
［Py-Pyの合成］
〔合成例１〕
合成例1-1：化合物2-1の合成
【化３２】
2017169503.tif 000033
化合物2a-1 (2.26 g, 10.0 mmol)のMeCN (33 mL)溶液を0℃で撹拌し、In(OTf)3 (562 mg, 1.0 mmol)とNIS (2.47 g, 11.0 mmol)を添加した。24時間後、反応混合液にNa2S2O3の飽和水溶液を添加して反応を終了させ、酢酸エチルで2回抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、Na2S2O3で乾燥し、濾過、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 10/1)より精製し、所望の化合物2-1(3.46 g, 98% yield) を白色個体（融点Mp. 81-82 °C; Rf = 0.36 (n-hexane/EtOAc = 10/1)）として得た。なお、化合物2-1は既知の化合物である[Journal of the American chemical society 1996, vol. 118, 6141.]。
化合物2-1のデータ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.97 (s, 3H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ38.6, 60.0, 95.7, 123.7, 129.9, 137.5, 172.1; IR (ATR) ν 1678, 1458, 1411, 1359, 1193, 910, 850, 795, 753, 715, 686cm-1.【００５１】
合成例1-2：化合物2-2の合成
【化３３】
2017169503.tif 000034
化合物2-1 (335 mg, 0.95 mmol)のMeOH (10.6 mL)溶液を0℃で撹拌し、NaH (60質量%オイル分散体, 45.6 mg, 1.14 mmol)を添加した。室温で30分撹拌した後、反応混合液に1N HCl水溶液を添加して反応を終了させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で希釈した。二相分離して、水相は酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 10/1)より精製し、所望の化合物2-2 (247 mg, 98%収率)を白色個体（融点Mp. 55-57 °C; Rf = 0.31 (n-hexane/EtOAc = 10/1)）として得た。
化合物2-2のデータ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ36.8, 51.2, 58.7, 124.3, 133.6 (2C), 160.5; IR (ATR) ν 3128, 2429, 1703, 1435, 1388, 1329, 1246, 1200, 1120 cm-1.【００５２】
〔実施例1〕
【化３４】
2017169503.tif 000035
アルゴン雰囲気下で、ジオキサン(0.5 mL)に、化合物2-2 (132 mg, 0.5 mmol), 化合物1-1 (68 mg, 0.55 mmol), CuI (4.8 mg, 0.025 mmol), K3PO4 (212 mg, 1.0 mmol)を溶解させた。N,N’-ジメチルエチレンジアミン(以下、単に「DMEDA」ともいう) (5.4 μL, 0.05 mmol)を、反応・生成物混合物に添加して、110℃で24時間撹拌した。得られた茶色懸濁物は、室温まで冷却し、セライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 3/1)より精製し、所望の化合物3-1 (123 mg, 94%収率)を白色個体（融点110-112 °C; Rf = 0.11 (n-hexane/EtOAc = 3/1)）として得た。
化合物3-1のデータ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.79 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.10 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ36.7, 36.7, 51.0, 107.3, 108.3, 111.8, 119.7, 120.9, 121.7, 125.3, 128.4, 159.2, 161.5;
IR (ATR) ν1708, 1643, 1558, 1452, 1416, 1317, 1252, 1196, 1116, 736 cm-1;
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C13H15N3NaO3+284.1006; Found. 284.1014.
なお、化合物3-1は、既知の化合物である[The Journal of Organic Chemistry 2003, vol. 68, 1158.]。【００５３】
〔実施例2〜4〕
反応に使用する化合物2、塩基の種類、溶媒及び溶媒中の濃度を下記表1に示す値に変更した以外は、実施例１と同様の手順により、実施例2〜4の製造方法を実施した。
以上、実施例の結果をまとめて、表1に示した。【００５４】
【表１】
2017169503.tif 000036
【００５５】
以上の結果より、塩基として、Cs2CO3を用いた場合であっても、高い収率で目的の化合物が得られることが確認できた。【００５６】
［Py-Im合成］
〔合成例2：化合物2-10aの合成〕
合成例2-1：化合物2-6の合成
【化３５】
2017169503.tif 000037
化合物2a-2 (1.00 g, 4.42 mmol)とIn(OTf)3 (247.3 mg, 0.44 mmol)のMeCN (22.1 mL)溶液を0℃で撹拌し、DIH (1.80 g, 4.74 mmol)を添加した。反応は、室温まで徐々に昇温した後、当該温度で24時間撹拌し続けた。反応混合液に5% Na2S2O3の水溶液を添加して反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、Na2S2O3で乾燥し、濾過、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 6/1)より精製し、所望の化合物2-6 (700 mg, 45%収率)を白色個体として得た。
化合物2-6のデータ：
融点 (Mp.) 112-113 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (s, 3H), 7.24 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.1, 83.8, 94.3, 134.1, 137.9, 171.2; IR (ATR) ν 1691, 1407, 1367, 942, 852, 815, 741, 703, 612 cm-1.
合成例2-2：化合物2-10aの合成
【化３６】
2017169503.tif 000038
化合物2-6 (140 mg, 0.397 mmol)のMeOH (2 mL)溶液を0℃で撹拌し、ベンジルアミン (86 μL, 0.792 mmol)を添加した。徐々に室温に昇温して反応させ、1時間同温で撹拌した。その後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 4/1)より精製し、所望の化合物2-10a (125 mg, 92%収率)を白色個体として得た。
化合物2-10のデータ： 
融点 (Mp.) 108-109 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 3H), 4.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.64 (br-s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ35.7, 43.1, 80.6, 127.6, 127.9 (2C), 128.7 (2C), 130.8, 137.6, 140.8, 157.8; IR (ATR) ν 1662, 1538, 1496, 1420, 1391, 1265, 1161, 947, 733, 698 cm-1; HRMS. ((+)-ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C12H12IN3NaO+363.9917; Found. 363.9926.【００５７】
〔合成例3：化合物2-10bの合成〕
【化３７】
2017169503.tif 000039
化合物2-10bは、化合物2-6の代わりに化合物2-4を用いた以外は、合成例2と同様の方法により調製した。
化合物2-10bのデータ：
融点 (Mp.) 82-83 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 3H), 4.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.59 (br-s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ35.7, 42.9, 113.7, 124.6, 127.4, 127.7 (2C), 128.5 (2C), 137.5, 138.4, 157.8; IR (ATR) ν 1660, 1539, 1496, 1450, 1427, 1396, 1272, 957, 697, 625 cm-1; HRMS. ((+)-ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C12H13BrN3O+294.0237; Found. 294.0254.【００５８】
〔実施例5〕
【化３８】
2017169503.tif 000040
アルゴン雰囲気下で、ジオキサン(1.5 mL)に、化合物2-10b  (170.2 mg, 0.499 mmol), 化合物1-1 (68.5 mg, 0.552 mmol), CuI (9.3 mg, 0.049 mmol), Cs2CO3 (326.4 mg, 1.00 mmol)を溶解させた。N,N’-ジメチルエチレンジアミン(23 μL, 0.205 mmol)を、反応・生成物混合物に添加して、110℃で24時間撹拌した。得られた茶色懸濁物は、室温まで冷却し、セライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 1/2)より精製し、所望の化合物3-5 (134.6 mg, 80% yield)を淡黄色非晶質体として得た。
化合物3-5のデータ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.11-6.14 (m, 1H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 7.26-7.45 (m, 7H), 7.95 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 35.5, 36.8, 42.9, 107.6, 112.6, 113.5, 124.5, 127.4, 127.6 (2C), 128.6 (2C), 128.9, 133.7, 135.9, 137.9, 158.6, 158.7; IR (ATR) ν 1652, 1521, 1470, 1409, 1361, 1246, 1116, 729, 696 cm-1; HRMS. ((+)-ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C18H19N5NaO2+360.1431; Found. 360.1442.【００５９】
〔実施例6〜10〕
反応に使用する化合物2、DMEDAの添加量、塩基の種類及び濃度、溶媒中の濃度を下記表2に示す値に変更した以外は、実施例5と同様の手順により、実施例6〜10の製造方法を実施した。
以上、実施例の結果をまとめて、表2に示した。【００６０】
【表２】
2017169503.tif 000041
【００６１】
［Im-Py合成］
〔合成例4：化合物1-3の合成〕
【化３９】
2017169503.tif 000042
化合物2a-2 (370.1 mg, 1.63 mmol)のMeOH (3.3 mL)溶液を0℃で撹拌し、25% NH3 水溶液 (3.3 mL)を添加した。15分後、反応混合物にEtOAcを添加して希釈した。
有機相を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をn-hexane 及びCHCl3で再結晶し、所望の化合物1-3 (173.3 mg, 85% 収率)を白色個体として得た。
なお、化合物1-3は、既知の化合物である［Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, vol. 17, 6216.］。【００６２】
〔実施例11〕
【化４０】
2017169503.tif 000043
アルゴン雰囲気下で、ジオキサン(0.5 mL)に、化合物2-2 (132 mg, 0.5 mmol), 化合物1-3  (75 mg, 0.6 mmol), CuI (9.5 mg, 0.05 mmol), Cs2CO3 (244 mg, 0.75 mmol)を溶解させた。N,N’-ジメチルエチレンジアミン(11 μL, 0.1 mmol)を、反応・生成物混合物に添加して、110℃で23時間撹拌した。得られた茶色懸濁物は、室温まで冷却し、セライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 1/1)により精製し、所望の化合物3-3 (89 mg, 68% yield)を黄色固体（融点mp 124-125°C; Rf = 0.25 (n-hexane/EtOAc = 1/1)）として得た。
化合物3-3のデータ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ35.4, 36.6, 108.4, 120.1, 120.6, 121.4, 125.6, 127.7, 139.0, 156.3, 161.4;
IR (ATR) ν 1703, 1667, 1578, 1473, 1449, 1249, 1195, 1119, 1096, 777, 621 cm-1.
なお、化合物3-3は、既知の化合物である［The Journal of Organic Chemistry. 2005, vol. 70, 10311.］。【００６３】
〔実施例12〜19〕
DMEA、溶媒、塩基、又は反応時間を表3に示すように変更した以外は、実施例11と同様にして、化合物3-3を得た。結果を表3に示す。【００６４】
【表３】
2017169503.tif 000044
【００６５】
［Im-Im合成］
〔合成例5：化合物2-5の合成〕
合成例5-1：化合物2-4の合成
【化４１】
2017169503.tif 000045
化合物2a-2 (3.41 g, 15 mmol)のMeCN (30 mL)溶液を0℃で撹拌し、DBH (2.58 g, 9.0 mmol)を添加した。反応は、室温まで徐々に昇温した後、当該温度で24時間撹拌し続けた。反応混合液に5% Na2S2O3の水溶液を添加して反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、Na2S2O3で乾燥し、濾過、減圧下で濃縮した。残渣をアセトンにより再結晶し、所望の化合物2-4 (4.17 g, 91% yield) を白色個体として得た。
化合物2-4のデータ：
融点 (Mp.) 117-118 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (s, 3H), 7.16 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.3, 94.2, 116.4, 128.3, 135.5, 171.3; IR (ATR) ν 1694, 1413, 1377, 954, 818, 750, 721 cm-1.【００６６】
合成例5-2：化合物2-5の合成
【化４２】
2017169503.tif 000046
化合物2-4 (1.91 g, 6.24 mmol)とDMAP (305 mg, 2.50 mmol)のMeOH (31 mL)溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物は、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, EtOAc)より精製し、所望の化合物2-5 (1.32 g, 96% 収率)を白色個体として得た。
化合物2-5のデータ：
融点 (Mp.) 94-95 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.03 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 36.0, 52.4, 115.6, 125.7, 135.9, 158.6; IR (ATR) ν 1713, 1446, 1243, 1122, 953 cm-1; HRMS. ((+)-ESI-TOF) m/z: [M+H]+Calcd for C6H8BrN2O2+218.9764; Found. 218.9749.【００６７】
〔合成例6：化合物2-7の合成〕
【化４３】
2017169503.tif 000047
合成例5-2と同様の手順で、化合物2-6から化合物2-7を得た(92%収率、白色個体)。
化合物2-7のデータ：
融点 (Mp.) 140-141 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.14 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 35.8, 52.3, 82.3, 131.8, 138.1, 158.2; IR (ATR) ν 1707, 1446, 1270, 1232, 1134, 943 cm-1; HRMS. ((+)-ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C6H8IN2O2+266.9625; Found. 266.9614.【００６８】
〔実施例20〕
【化４４】
2017169503.tif 000048
アルゴン雰囲気下で、ジオキサン(1.5 mL)に、化合物2-10b (170.4 mg, 0.50 mmol), 化合物1-3 (75.3 mg, 0.60 mmol), CuI (9.1 mg, 0.048 mmol), Cs2CO3 (245.1 mg, 0.75 mmol)を溶解させた。N,N’-ジメチルエチレンジアミン(23 μL, 0.205 mmol)を、反応・生成物混合物に添加して、110℃で24時間撹拌した。得られた暗緑色懸濁物は、室温まで冷却し、セライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 1/2)より精製し、所望の化合物3-6 (91.6 mg, 54% yield)を淡黄色非晶質体として得た。
化合物3-6のデータ：
融点 (Mp.) 148-149 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 35.6, 35.6, 42.9, 113.7, 126.0, 127.4, 127.6 (2C), 128.1, 128.6 (2C), 134.2, 135.3, 138.0, 138.3, 156.2, 158.8; IR (ATR) ν 1663, 1526, 1470, 1284, 889, 730, 698 cm-1; HRMS. ((+)-ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C17H19N6O2+339.1564; Found. 339.1554.【００６９】
〔実施例21〜25〕
反応に使用する化合物2、DMEDAの添加量、塩基の種類及び濃度、溶媒中の濃度を下記表4に示す値に変更した以外は、実施例20と同様の手順により、実施例21〜25の製造方法を実施した。
以上、実施例の結果をまとめて、表4に示した。【００７０】
【表４】
2017169503.tif 000049
【００７１】
［Py-Py-Py合成］
〔合成例7：I-Py-Py合成（工程１ａ）〕
合成例7-1：化合物2a-1-1の合成
【化４５】
2017169503.tif 000050
化合物3-1 (174.5 mg, 0.67 mmol)のMeOH (0.67 mL)及びTHF (0.67 mL)溶液を室温で撹拌し、2NのNaOH水溶液(0.67 mL)を添加した。60 ℃で3時間撹拌後、反応混合物に1NのHCl水溶液を添加して反応を終了させ、酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、Na2S2O3で乾燥し、濾過、減圧下で濃縮した。得られた残渣を精製なしで次の反応に使用した。得られた生成物をピリジン(0.16 mL)とDMF (1.2 mL)の溶液を室温で撹拌し、C6F5O2CCF3(0.125 mL, 0.73 mmol) を添加し、得られた混合物を室温で15分撹拌した。反応混合物に1NのHCl水溶液を添加して反応を終了させ、酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機相をNaHCO3水溶液、及び塩水で洗浄し、Na2S2O3で乾燥し、濾過、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/ EtOAc = 4/1)により精製し、所望の化合物2a-1-1 (265 mg, 96% yield) を白色個体（融点Mp. 149-152 °C; Rf = 0.38 (n-hexane/EtOAc = 2/1)）として得た。
化合物2a-1-1のデータ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.11-6.14 (m, 1H), 6.66-6.67 (m, 1H), 6.78 (br-s, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ36.7 (2C), 107.6, 111.0, 112.0, 116.6, 122.9, 123.9, 125.3, 128.7, 136.7-136.9 (m), 139.1-139.3 (m), 140.5-140.7 (m), 142.9-143.1 (m), 156.2, 159.4; 
IR (ATR) ν1742, 1644, 1522, 1412, 1316, 1231, 1192, 1109, 1038, 738 cm-1; 
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C18H12F5N3NaO3+436.0691; Found. 436.0687.【００７２】
合成例7-2（工程１ａ−１）：化合物2a-2-1の合成
【化４６】
2017169503.tif 000051
化合物2a-1-1(82.7 mg, 0.2 mmol)のMeCN (2 mL)溶液を0℃で撹拌し、In(OTf)3 (11.2 mg, 0.02 mmol)とNIS (50 mg, 0.22 mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合液にNa2S2O3の飽和水溶液を添加して反応を終了させ、酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、Na2S2O3で乾燥し、濾過、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 5/1)より精製し、所望の化合物2a-2-1 (92.9 mg, 86% yield)  を白色個体（Mp. 186-188 °C: Rf = 0.41 (n-hexane/EtOAc = 2/1)）として得た。
化合物2a-2-1のデータ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.93 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (br-s, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ36.7, 36.8, 58.3, 111.0, 16.7, 118.8, 122.5, 123.9, 127.4, 133.1, 136.6-136.9 (m), 139.0-139.4 (m), 140.4-140.7 (m), 142.9-143.1 (m), 156.2, 158.0; 
IR (ATR) ν1717, 1652, 1559, 1519, 1396, 1040, 993, 808 cm-1; 
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C18H11F5IN3NaO3+561.9657; Found. 561.9664.【００７３】
合成例7-3（工程１ａ−２）：化合物2-3の合成
【化４７】
2017169503.tif 000052
化合物2a-2-1 (27 mg, 0.05 mmol)のMeOH (0.5 mL)とTHF (0.25 mL)溶液を0℃で撹拌し、NaH (60質量%オイル分散体, 3 mg, 0.075 mmol)を添加した。室温で15分撹拌した後、反応混合液にNH4Cl飽和水溶液を添加して反応を終了させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で希釈した。二相分離して、水相は酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 3.5/1)により精製し、所望の化合物2-3 (18.7 mg, 97% yield)を白色個体として得た。
化合物2-3のデータ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (br-s, 1H); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ36.8, 36.8, 51.1, 58.1, 108.3, 118.5, 119.8, 120.9, 121.3, 127.5, 132.6, 157.8, 161.4; 
IR (ATR) ν 1706, 1645, 1559, 1450, 1399, 1322, 1248, 1206, 1111 cm-1; 
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C13H14IN3NaO3+409.9972; Found. 409.9958.【００７４】
〔合成例8：I-Py-Py合成（工程１ｂ）〕
合成例8-1：化合物2a-3-1の合成
【化４８】
2017169503.tif 000053
化合物3-1 (78.4 mg, 0.3 mmol)のTHF (3.0 mL)溶液を-78 ℃で撹拌し、LHMDS (0.3 mL, 1.0 M in THF, 0.3 mmol)を添加した。-78 ℃で15分撹拌後、反応混合物に0 ℃でNsCl (73.1 mg, 0.33 mmol)を添加した。0 ℃で1時間撹拌後、反応混合物にNH4Cl飽和水溶液を添加して反応を終了させ、酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、Na2S2O3で乾燥し、濾過、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 2/1)より精製し、所望の化合物2a-3-1 (106 mg, 79% yield) を淡黄色非晶体（Rf = 0.08 (n-hexane/EtOAc = 2/1)）として得た。
化合物2a-3-1のデータ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.96 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69-7.77 (m, 3H), 8.44-8.47 (m, 1H); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.3, 37.4, 51.2, 108.2, 117.6, 117.9, 120.8, 121.9, 123.1, 124.1, 129.1, 130.9, 131.6, 132.7, 134.1, 134.2, 148.2, 161.1, 161.2;
IR (ATR) ν1714, 1544, 1443, 1404, 1372, 1266, 1176, 1105, 739, 655 cm-1; 
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C19H18N4NaO7S+469.0788; Found. 469.0783.【００７５】
合成例8-2（工程１ｂ−１）：化合物2a-4-1の合成
【化４９】
2017169503.tif 000054
化合物2a-3-1 (670 mg, 1.5 mmol)のMeCN (15 mL)溶液を0℃で撹拌し、In(OTf)3 (84 mg, 0.15 mmol)とNIS (371 mg, 1.65 mmol)を添加した。室温で1時間撹拌後、反応混合液にNa2S2O3の飽和水溶液を添加して反応を終了させ、酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、Na2S2O3で乾燥し、濾過、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 2.5/1)より精製し、所望の化合物2a-4-1 (781 mg, 91% yield) を黄色非晶体（Rf = 0.11 (n-hexane/EtOAc = 2/1)）として得た。
化合物2a-4-1のデータ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71-7.77 (m, 3H), 8.41 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 37.5, 51.3, 59.1, 116.9, 117.8, 122.1, 124.2, 125.3, 126.4, 129.1, 131.7, 132.3, 134.3, 134.5, 134.9, 148.2, 159.9, 161.1; 
IR (ATR) ν1714, 1543, 1442, 1367, 1267, 1175, 1106, 1054, 739 cm-1; 
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C19H17IN4NaO6S2+594.0755; Found. 594.9771.【００７６】
合成例8-3（工程１ｂ−２）：化合物2-3の合成
【化５０】
2017169503.tif 000055
化合物2a-4-1 (114 mg, 0.2 mmol)とK2CO3 (138 mg, 1.0 mmol)のDMF (0.4 mL)溶液を室温で撹拌し、チオフェノール(0.08 mL, 0.8 mmol)を添加した。60℃で2.5時間撹拌後、反応混合液にNaHCO3の飽和水溶液を添加して反応を終了させ、酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、Na2S2O3で乾燥し、濾過、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 2/1)により精製し、所望の化合物2-3 (32 mg, 41% yield) を白色個体（Mp. 155-157°C; Rf = 0.25 (n-hexane/EtOAc = 2/1)）として得た。【００７７】
〔比較合成例1：I-Py-Py合成例（３）〕
【化５１】
2017169503.tif 000056
化合物3-1 (26.1 mg, 0.10 mmol) とIn(OTf)3 (5.6 mg, 0.01 mmol)のMeCN (1 mL)溶液を-40 ℃で撹拌し、とNIS (24.7 mg, 0.11 mmol)を添加した。1時間後、反応混合液にNa2S2O3の飽和水溶液を添加して反応を終了させ、酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、Na2S2O3で乾燥し、濾過、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 2/1)により精製し、所望の化合物2-3 (10.7 mg, 31% yield) を白色個体として得た。なお、反応終了後の混合液からTLCにより、化合物2’-1化合物2’-2が生成していることを確認した。【００７８】
〔合成例9：BocHN-Py-CONH2の合成〕
【化５２】
2017169503.tif 000057
化合物1a-1(1.27 g, 5.3 mmol)とHATU (2.2 g, 5.8 mmol)のDMF (10.6 mL)溶液を室温で撹拌し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA) (2.7 mL, 15.9 mmol)及びアンモニア水溶液 (25%, 2.0 ml)を添加した。2.5時間撹拌した後、反応混合液に1N KHSO4,水溶液を添加して反応を終了させ、酢酸エチルで2回抽出した。混合した有機相をNaHCO3飽和水溶液と塩水とで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 1/1.5)により精製し、所望の化合物1-2 (836 mg, 70% yield)を黄色非晶物(Rf = 0.08 (n-hexane/EtOAc = 1/1.5))として得た。
化合物1-2のデータ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.49 (s, 9H), 3.87 (s, 3H), 5.77 (br-s, 2H), 6.52 (br-s, 1H), 6.54 (br-s, 1H), 6.87 (br-s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ28.3 (3C), 36.6, 80.1, 104.5, 118.5, 121.8, 122.2, 153.3, 163.5;
IR (ATR) ν 3332, 1699, 1653, 1580, 1456, 1392, 1251, 1164, 998, 777 cm-1;
HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C11H17N3NaO+262.1162; Found. 262.1164. 
なお、化合物1a-1は既知の化合物である[The Journal of Organic Chemistry 2004, vol. 69, 8151.]。【００７９】
〔実施例26〕
【化５３】
2017169503.tif 000058
アルゴン雰囲気下で、ジオキサン(0.27 mL)に、化合物1-2(77.4 mg, 0.2 mmol), 化合物2-3  (77.4 mg, 0.2 mmol), CuI (3.8 mg, 0.02 mmol),K3PO4 (85 mg, 0.4 mmol)を溶解させた。N,N’-ジメチルエチレンジアミン(DMEDA) (4.3 μL, 0.04 mmol)を、反応・生成物混合物に添加して、110℃で24時間撹拌した。得られた茶色懸濁物は、室温まで冷却し、セライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 1/1.5)により精製し、所望の化合物3-2 (70.2 mg, 70% yield)を黄色非晶物として得た。
なお、化合物3-2は、既知の化合物である［Journal of the American Chemical Society. 2000, vol. 122, 6382.］【００８０】
〔実施例27〕
アルゴン雰囲気下で、ジオキサン(0.27 mL)に、化合物1-2(77.4 mg, 0.2 mmol), 化合物2-3  (77.4 mg, 0.2 mmol), CuI (3.8 mg, 0.02 mmol),Cs2CO3 (130 mg, 0.4 mmol)を溶解させた。N,N’-ジメチルエチレンジアミン(4.3 μL, 0.04 mmol)を、反応・生成物混合物に添加して、110℃で24時間撹拌した。得られた茶色懸濁物は、室温まで冷却し、セライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 1/1.5)により精製し、所望の化合物3-2 (62.2 mg, 62% yield)を黄色非晶物として得た。【００８１】
［Py-Im-Py合成］
〔合成例10：化合物2-14の合成〕
合成例10-1：化合物6の合成
【化５４】
2017169503.tif 000059
化合物2-7 (316.3 mg, 1.19 mmol)のMeOH (2.4 mL)とTHF (2.4 mL)の溶液を撹拌し、2N NaOH水溶液 (1.2 mL)を添加した。反応混合物を2時間60℃加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、混合物はEt2Oで抽出した。水相は１Nの塩酸水溶液で酸性化し、半分の水を減圧下で留去した。白色個体をろ過により収集し、目的の化合物6(113.7 mg, 38% yield)を得た。【００８２】
合成例10-2：化合物2-14の合成
【化５５】
2017169503.tif 000060
化合物6 (113.7 mg, 0.451 mmol)とHATU (224.7 mg, 0.591 mmol)のDMF (1 mL)溶液を0℃で撹拌し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA) (0.27 mL, 1.59 mmol)及び化合物4 (90.0 mg, 0.472 mmol)を添加した。得られた溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合液に1N KHSO4,水溶液を添加して反応を終了させ、酢酸エチルで2回抽出した。混合した有機相を水と塩水とで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し (SiO2, n-hexane/EtOAc = 2/1) 化合物2-14 (91.6 mg, 52% yield)を白色個体として得た。
化合物2-14のデータ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.82 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 35.7, 36.8, 51.1, 80.6, 108.2, 120.0, 120.5, 120.8, 131.1, 140.7, 154.8, 161.3.【００８３】
〔実施例28〕
【化５６】
2017169503.tif 000061
アルゴン雰囲気下で、ジオキサン (1 mL) に、化合物2-14 (77.6 mg, 0.2 mmol), 化合物1-1  (27.3 mg, 0.22 mmol), CuI (3.8 mg, 0.02 mmol),Cs2CO3 (130.3 mg, 0.4 mmol)を溶解させた。N,N’-ジメチルエチレンジアミン(DMEDA) (8.6 mL, 0.08 mmol)を、反応・生成物混合物に添加して、110℃で24時間撹拌した。得られた懸濁物は、室温まで冷却し、セライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 2/1)により精製し、所望の化合物3-7 (18.5 mg, 24% yield)を淡黄色非晶物として得た。
化合物3-7のデータ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.16 (dd, J = 2.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 6.72-6.80 (m, 3H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.78 (s, 1H); HRMS. ((+)-ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C18H20N6NaO4+407.1438; Found. 407.1450.【００８４】
［Py-Py-Py-Py合成］
〔合成例11：Py-Py-CONH2合成〕
【化５７】
2017169503.tif 000062
化合物2a-1-1 (605 mg, 1.46 mmol)のMeCN (30 mL)溶液を室温で撹拌し、NH3水溶液 (2.2 mL, 29.2 mmol)を添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物は、酢酸エチルで2回抽出した。混合した有機相を塩水とで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, EtOAc)により精製し、所望の化合物1-4 (356 mg, 99% yield)を白色個体(Mp. 125-126 °C; Rf = 0.15 (CHCl3/MeOH = 20/1))として得た。
化合物1-4のデータ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.54 (br-s, 2H), 6.08-6.10 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 6.73 (br-s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.71 (s, 1H); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 36.6 (2C), 105.1, 107.4, 111.9, 119.8, 121.6, 122.3, 125.6, 128.4, 159.5, 163.3; 
IR (ATR) ν 3325, 1636, 1574, 1462, 1417, 1319, 1261, 1115 cm-1.【００８５】
〔実施例29〕
【化５８】
2017169503.tif 000063
アルゴン雰囲気下で、ジオキサン(0.5 mL)に、化合物2-3(193.6 mg, 0.5 mmol), 化合物1-4(123.1 mg, 0.5 mmol), CuI (9.5 mg, 0.05 mmol), K3PO4 (212.3 mg, 1.0 mmol)を溶解させた。N,N’-ジメチルエチレンジアミン(10.8 μL, 0.1 mmol)を、反応・生成物混合物に添加して、110℃で20時間撹拌した。得られた茶色懸濁物は、室温まで冷却し、セライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2, n-hexane/EtOAc = 1/2.5)により精製し、所望の化合物3-4 (108.7 mg, 43% yield)を黄色固体として得た。
なお、化合物3-4は、既知の化合物である［Journal of the American Chemical Society 2000, vol. 122, 6382.］。【００８６】
［Py-Py-Py合成］
〔合成例12：化合物4の合成〕
合成例12-1：化合物5の合成
【化５９】
2017169503.tif 000064
アルゴン雰囲気下で、ジオキサン(10 mL)に、化合物2-2 (795 mg, 3 mmol), BocNH2(1.40 g, 12 mmol), CuI (28.6 mg, 0.15 mmol), K3PO4(955 mg, 4.5 mmol)を溶解させた。N,N’-ジメチルエチレンジアミン(67.4 mL, 0.6 mmol)を、反応・生成物混合物に添加して、110℃で20時間撹拌した。得られた懸濁物は、室温まで冷却し、セライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2, n-hexane/EtOAc = 6/1) により精製し、所望の化合物5 (686.3 mg, 90% yield)を白色固体として得た。
なお、化合物5は、既知の化合物である［Journal of Organic Chemistry 2004, vol. 69, 8151］。【００８７】
合成例12-2：化合物4の合成
【化６０】
2017169503.tif 000065
0℃でエーテル(13.5 mL)に化合物5 (680 mg, 2.7 mmol)を溶解させて, 4 N HCl/dioxane (13.5 mL)を同温度で添加した。反応混合物は、室温で20時間撹拌し、エーテルを加えた。濾過により沈殿物を収集し、得られた濾過物をエーテルで洗浄し、化合物4 (504.1 mg, 98% yield)を白色固体として得た。
なお、化合物4は、既知の化合物である［Journal of the American Chemical Society 1996, vol. 118, 6141.］。【００８８】
〔参考例１〕
【化６１】
2017169503.tif 000066
化合物2a-2-1 (520 mg, 0.96 mmol)とDMAP (29.3 mg, 0.24 mmol) とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA) (0.33 mL, 1.92 mmol)のDMF (2 mL)溶液を撹拌し、化合物4 (247 mg, 1.30 mmol)を添加し、反応混合液を16時間室温で撹拌した。反応混合液にEtOAcを添加して希釈し、得られた混合物を水、１N HCl水溶液, 飽和NaHCO3水溶液，塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( n-hexane/EtOAc = 2/1 to 1/2)により精製し、所望の化合物2-12 (479.2 mg, 98% yield)を白色個体として得た。
化合物2-12のデータ：
融点(Mp.) 109-110 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.67 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 36.7, 36.8, 36.9, 51.2, 58.2, 103.7, 108.2, 118.6, 119.4, 119.8, 120.9, 121.1, 121.5, 123.2, 127.4, 132.8, 158.1, 158.8, 161.5; IR (ATR) ν 3297, 2360, 1636, 1541, 1438, 1398, 1247, 1203, 1110 cm-1; HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C19H20IN5NaO4+532.0452; Found. 532.0459. 【００８９】
以上、実施例の結果によれば、本発明の製造方法により、テトラマー単位までのあらゆるPIP配列の合成が原理的には可能となる。【００９０】
以上、本願明細書においては、以下の発明を開示する。
＜１＞一般式（１）で表される化合物１と、一般式（２）で表される化合物２とを、遷移金属触媒及び塩基の存在下、反応させることで、一般式（３）で表される化合物３を得る工程を含む、含窒素芳香族アミドの製造方法。
＜２＞前記化合物１が、一般式（１’）で表される化合物１’であり、かつ、前記化合物２が、一般式（２’）で表される化合物２’である、＜１＞に記載の含窒素芳香族アミドの製造方法。
＜３＞前記化合物１が、一般式（１’）で表される化合物１’であり、かつ、前記化合物２が、一般式（２’’）で表される化合物２’’である、＜１＞に記載の含窒素芳香族アミドの製造方法。
＜４＞前記化合物１が、一般式（１’’）で表される化合物１’’であり、かつ、前記化合物２が、一般式（２’）で表される化合物２’である、＜１＞に記載の含窒素芳香族アミドの製造方法。
＜５＞前記化合物１が、一般式（１’’）で表される化合物１’’であり、かつ、前記化合物２が、一般式（２’’）で表される化合物２’’である、＜１＞に記載の含窒素芳香族アミドの製造方法。
＜６＞上記＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の製造方法により得られた化合物３を用いる、ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法。
＜７＞一般式（２ａ−１）で表される化合物と、ハロゲン化剤との反応により、一般式（２ａ−２）で表される化合物２ａ−２を得る工程と、
一般式（２ａ−２）で表される化合物２ａ−２と、炭素数１〜６のアルコールとを塩基存在下、反応させ、一般式（２ａ）で表される化合物２ａを得る工程と、
を含む、化合物の製造方法。
＜８＞一般式（２ａ−３）で表される化合物２ａ−３と、ハロゲン化剤との反応により、一般式（２ａ−４）で表される化合物２ａ−４を得る工程と、
一般式（２ａ−４）で表される化合物の保護基を水素原子に置換し、一般式（２ａ）で表される化合物２ａを得る工程と、
を含む、化合物の製造方法。
＜９＞一般式（２ａａ）、一般式（２ａｂ）、一般式（２ａｃ）、又は一般式（２ａｄ）で表される化合物。
【国際調査報告】
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