(57)【要約】  自立性薄膜にポリフェノールで被覆することにより、薄膜化による密着性の増加と、ポリフェノール被覆による接着力の増加とが相乗的に作用する強い接着性を有する自立性薄膜を提供する。本自立性薄膜は、生体適合性薄膜として使用できる。また、ポリフェノール被覆前のシリコーンからなる自立性薄膜の製造方法において、非水溶性高分子薄膜を形成する架橋反応時に、主剤と硬化剤とを溶解する溶媒として特定の極性を有する溶媒を使用することにより、高アスペクト比、弾性率及び接着性を有するシリコーン製自立性薄膜の製造方法も提供する。
2017188214.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薄膜化によって密着力を有する非水溶性高分子自立性薄膜の少なくとも1方の膜表面がポリフェノール化合物で被覆されていることを特徴とするポリフェノール被覆自立性薄膜。
【請求項２】
前記非水溶性高分子自立性薄膜の膜厚が30 nm〜800 μmの範囲であることを特徴とする請求項１に記載のポリフェノール被覆自立性薄膜。
【請求項３】
前記非水溶性高分子膜が、シリコーン、ポリ乳酸（PLA）、ポリグリコール酸（PGA）、グリコール酸/L-乳酸共重合体及びグリコール酸/DL-乳酸共重合体から選択される乳酸共重合体、ポリラクトン又はラクトン共重合体、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)共重合体（PLGA）、ポリエチレングリコール（PEG)化されたPLGA、PLGA-PLA-PEGコポリマー、又は、電解質ポリマーによる交互積層膜から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の自立性ポリフェノール被覆薄膜。
【請求項４】
前記シリコーンが、ポリジメチルシロキサン（PDMS）であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリフェノール被覆自立性薄膜。
【請求項５】
前記ポリフェノール化合物が、ポリドーパミン、タンニン酸、カテキン、ルチン、アントシアニン、イソフラボン、クェルセチン、ヘスペリジン等のフラボノイド化合物や、クロロゲン酸、エラグ酸、リグナン、クルクリン、クマリン、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート及びガロカテキンガレートからなる群から選択される少なくとも1種であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリフェノール被覆自立性薄膜。
【請求項６】
前記ポリフェノール化合物が、ポリドーパミンであることを特徴とする請求項４に記載のポリフェノール被覆自立性薄膜。
【請求項７】
前記ポリフェノール被覆自立性薄膜が生体適合性薄膜であることを特徴とする、請求項１〜６に記載のポリフェノール被覆自立性薄膜。
【請求項８】
非水溶性高分子からなる自立性薄膜の製造方法であって、溶解度パラメータ（ヒルデブラントパラメータ）SP値が7.3〜11.3の範囲である有機溶媒中において、非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）を硬化させて製膜する工程を含むことを特徴とする、製造方法。
【請求項９】
前記非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）の成分が、オクタメチルシクロテトラシロキサン、Ｄ−乳酸及び／又はＬ−乳酸、から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項８に記載の自立性薄膜の製造方法。
【請求項１０】
前記非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）を硬化させて製膜する工程が、非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）に対する硬化剤の質量％の割合が20:1（約5%）以上であることを特徴とする、請求項８又は９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
ポリフェノール被覆自立性薄膜の製造方法であって、請求項８又は９に記載の製造工程に、さらに、前記自立性薄膜の少なくとも1方の膜表面にポリフェノール化合物で被覆する工程を含むことを特徴とする、ポリフェノール被覆自立性薄膜の製造方法。
【請求項１２】
自立性薄膜であって、溶解度パラメータ（ヒルデブラントパラメータ）SP値が7.3〜11.3の範囲である有機溶媒中において、非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）を硬化させて製膜する工程を含む製造方法で製造されることを特徴とする、自立性薄膜。
【請求項１３】
請求項１２に記載の製膜工程に、さらに、膜表面の少なくとも1方にポリフェノール化合物で被覆する工程を含む製造方法で製造されることを特徴とするポリフェノール被覆自立性薄膜。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非水溶性高分子からなり、表面改質され、臓器や皮膚等を含む物体に対して高い接着性（adhesive strength）を有する自立性薄膜、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体適合性薄膜として、生体の皮膚や臓器等に対して高い接着性を有する薄膜が求められ、薄膜化が容易で、生分解性を有するポリ乳酸薄膜の生体適合性薄膜としての開発が試みられている（特許文献１）。しかし、ポリ乳酸薄膜は、必ずしも伸縮性が十分ではないため、動作を伴わない部位や臓器等に対して高い有用性を示すものの、動作を伴う部位や臓器等に対しての適用は限られる。そこで、皮膚や臓器等に高い結合性を有し、かつ、より高い伸縮性を有する生体適合性薄膜が求められている。【０００３】
一方、膜厚数〜数十μm程度のプラスチックフィルム(ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリイミド)が開発され、利用されているが、生体組織への密着性ないし接着性を向上させるために柔軟性及び伸縮性の高い非水溶性高分子薄膜の開発が求められている。特に、非水溶性高分子薄膜の中でも、架橋性モノマーからなるシリコーンの1種であるポリジメチルシロキサン(PDMS)は、耐熱性、耐候性、安定した電気特性等を有しているところから、種々の用途に活用されており（特許文献２〜４）、医療用非水溶性高分子薄膜として実績があるためその応用が期待されている。しかし、熱架橋時に生じる残留応力によって、自立性を有する薄膜を調製することは極めて困難であり、その試みがなされている（特許文献４、非特許文献１）ものの、その実用性は満足できるものではなかった。【０００４】
このPDMS自立性薄膜の製膜の際の溶媒として、n-ヘキサン又はn-へプタン等のn-アルカン類の使用が推奨されている（特許文献４）。また、Kangらは、n-ヘキサンで希釈したPDMSをフォトレジストからなる非水溶性高分子層上にスピンコートし、自立性のPDMSシート(膜厚77〜2000 nm)を冶具上で回収した。しかし、PDMSシートの脆弱性によってアスペクト比は105までしか達成できていない（非特許文献１）。アスペクト比が106を超え、かつ、工業化スケールに対応可能な面積及び工程で製造された自立した非水溶性高分子薄膜からなる薄膜はいまだかつて報告されていない。【０００５】
また、生体への結合性を向上させる方法として、生体適合性膜の薄膜化による密着性の向上（特許文献１、５）、及びポリフェノール化合物等の高い接着性を有する高分子化合物による表面改質（非特許文献２）等が知られている。【０００６】
さらに、PDMS薄膜をウェアラブル・インプランタブルデバイス等の医療・ヘルスケア機器へ応用する上で、生体組織への高い接着性は重要であり、表面を改質したPDMS薄膜と、その製造方法の確立が求められている（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開パンフレットWO2008/050913
【特許文献２】特開2006-181407号公報
【特許文献３】特開2012-181480号公報
【特許文献４】国際公開パンフレットW2012/055288
【特許文献５】国際特許出願PCT/JP2016/082056号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】E. Kang ら、Adv. Mater., 25, 2167-2173(2013)
【非特許文献２】Fut (Kuo) Yangら、The Open Surface Science Journal, 3, 115-122(2011)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、非水溶性高分子薄膜からなり、表面改質され、生体における臓器や皮膚等を含む物体に対して高い接着性を有する自立性薄膜、及び、それらの製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは鋭意努力し、シリコーン薄膜の製造工程の架橋及び／又は重合反応時に、シリコーン薄膜原料組成物（主剤）と硬化剤とを溶解する溶媒について特定の極性を有する溶媒を使用することにより、強度及び物体への密着性の高い自立性薄膜の製造方法を確立した。さらに、このシリコーンからなる自立性薄膜及びポリ乳酸自立性薄膜等の非水溶性自立性薄膜に対してポリフェノール化合物を被覆することによるポリフェノールで被覆された表面改質自立性薄膜の製造方法を確立した。その結果、高い密着性を発揮するための薄膜化とポリフェノール被覆による接着力向上のための表面改質を組合わせることにより、臓器等を含む物体に対して相乗的な接着性の向上がもたらされることを発見し、高い接着性を有するポリフェノール被覆自立性薄膜を提供するための製造方法を確立し、本発明を完成させた。【００１１】
具体的には、本発明は、薄膜化によって密着性を有する非水溶性高分子薄膜の少なくとも1方の膜表面がポリフェノールで被覆されているポリフェノール被覆自立性薄膜を提供する。【００１２】
前記非水溶性高分子自立性薄膜の膜厚が30 nm〜800 μmの範囲、好ましくは100 nm〜500 μmの範囲、より好ましくは200 nm〜100 μmの範囲、最も好ましくは300 nm〜30 μmの範囲であるポリフェノール被覆自立性薄膜であってもよい。【００１３】
本発明の前記ポリフェノール被覆自立性薄膜において、前記ポリフェノール被覆自立性薄膜がシリコーンからなり、アスペクト比が106以上又は面積が10cm2以上である場合がある。【００１４】
本発明の自立性薄膜は、膜厚が1 μm以下であり、薄膜面における最大長が1 m以上である自立性薄膜である場合がある。【００１５】
本発明の前記自立性薄膜は、ピンホールを含まない自立性薄膜である場合がある。【００１６】
本発明の前記ポリフェノール被覆自立性薄膜において、前記非水溶性高分子膜が、シリコーン、ポリ乳酸（PLA）、ポリグリコール酸（PGA）、グリコール酸/L-乳酸共重合体及びグリコール酸/DL-乳酸共重合体から選択される乳酸共重合体、ポリラクトン又はラクトン共重合体、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)共重合体（PLGA）、ポリエチレングリコール（PEG)化されたPLGA、PLGA-PLA-PEGコポリマー、又は、電解質ポリマーによる交互積層膜から選択される場合がある。【００１７】
本発明の前記ポリフェノール被覆自立性薄膜において、前記シリコーンが、ポリジメチルシロキサン（PDMS）である場合がある。【００１８】
本発明の前記自立性薄膜は、高い密着力、高い接着力、高い粘着力、高い最大引っ張り強度、低いヤング率、及び／又は、高い透過性を有する自立性薄膜である場合がある。【００１９】
本発明の自立性薄膜において、前記自立性薄膜が、厚さが588 nmのときに、膜厚1 μmのPDMS薄膜と比較して20倍以上高い密着性、0.5 mPa以上の最大引っ張り強度、158%以上の延伸性、0.76 MPa以下のヤング率、及び／又は、可視光領域(波長：360〜830 nm）の光透過性が96％以上の透明性を有する自立性薄膜である場合がある。【００２０】
本発明の前記ポリフェノール被覆自立性薄膜において、前記ポリフェノール化合物が、ポリドーパミン、タンニン酸、カテキン、ルチン、アントシアニン、イソフラボン、クェルセチン、ヘスペリジン等のフラボノイド化合物や、クロロゲン酸、エラグ酸、リグナン、クルクリン、クマリン、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート及びガロカテキンガレートからなる群から選択される少なくとも1種であってもよい。【００２１】
本発明の前記ポリフェノール被覆自立性薄膜において、前記ポリフェノール化合物が、ポリドーパミンであってもよい。【００２２】
また、本発明は、非水溶性高分子からなる自立性薄膜の製造方法であって、溶解度パラメータ（ヒルデブラントパラメータ）SP値が7.3〜11.3の範囲である有機溶媒中において、非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）を硬化させて製膜する工程を含む製造方法を提供する。【００２３】
本発明の前記自立性薄膜の製造方法において、前記非水溶性高分子薄膜が、シリコーン又はポリ乳酸から選択される場合がある。【００２４】
本発明の前記自立性薄膜の製造方法において、前記非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）の主成分が、オクタメチルシクロテトラシロキサン、Ｄ−乳酸及び／又はＬ−乳酸、から選択される少なくとも１種であってもよい。【００２５】
本発明の前記自立性薄膜の製造方法において、前記非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）を硬化させて製膜する工程が、前記非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）に対する硬化剤の質量％の割合が約5%（20:1）以上である場合がある。【００２６】
さらに、本発明は、ポリフェノール被覆自立性薄膜の製造方法であって、前記自立性薄膜の製造工程に、さらに、少なくとも１方の膜表面にポリフェノールで被覆する工程を含む製造方法を提供する。【００２７】
本発明のポリフェノール被覆自立性薄膜の製造方法において、少なくとも1方の膜表面にポリフェノール被覆された自立性薄膜の製造方法は、水溶性高分子膜からなる支持体上に前記自立性薄膜を積層する工程、積層膜をポリフェノールを含む溶液に浸漬し、積層膜にポリフェノールを被覆する工程、及び、ポリフェノールを被覆した積層膜よりポリフェノールが被覆された自立性薄膜を剥離する工程を含んでもよい。【００２８】
また、本発明のポリフェノール被覆自立性薄膜の製造方法において、両方の膜表面にポリフェノール被覆された自立性薄膜の製造方法は、水溶性高分子膜からなる支持体上に前記自立性薄膜を積層する工程、積層膜の自立性薄膜と支持体とを剥離する工程、支持体より剥離された自立性薄膜をポリフェノールを含む溶液に浸漬し、ポリフェノールを自立性薄膜の両面に被覆する工程を含んでもよい。【００２９】
前記ポリフェノール被覆自立性薄膜の製造方法において、前記非水溶性高分子が、シリコーン、ポリ乳酸（PLA）、ポリグリコール酸（PGA）、グリコール酸/L-乳酸共重合体及びグリコール酸/DL-乳酸共重合体から選択される乳酸共重合体、ポリラクトン又はラクトン共重合体、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)共重合体（PLGA）、ポリエチレングリコール（PEG)化されたPLGA、PLGA-PLA-PEGコポリマー、又は、電解質ポリマーによる交互積層膜から選択される場合がある。【００３０】
前記ポリフェノール被覆自立性薄膜の製造方法において、前記シリコーンが、ポリジメチルシロキサン（PDMS）であってもよい。【００３１】
前記ポリフェノール被覆自立性薄膜の製造方法において、前記ポリフェノールが、ポリドーパミン、タンニン酸、カテキン、ルチン、アントシアニン、イソフラボン、クェルセチン、ヘスペリジン等のフラボノイド化合物や、クロロゲン酸、エラグ酸、リグナン、クルクリン、クマリン、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート及びガロカテキンガレートからなる群から選択される少なくとも1種であってもよい。【００３２】
前記ポリフェノール被覆自立性薄膜の製造方法において、前記ポリフェノールが、ポリドーパミンであってもよい。【００３３】
また、本発明は、溶解度パラメータ（ヒルデブラントパラメータ）SP値が7.3〜11.3の範囲である有機溶媒中において、非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）を硬化させて製膜する工程を含む自立性薄膜の製造方法で製造される自立性薄膜を提供する。【００３４】
さらに本発明は、前記製膜工程に、さらに、膜表面の少なくとも１方にポリフェノールで被覆する工程を含む製造方法で製造されるポリフェノール被覆自立性薄膜を提供する。【００３５】
本発明の前記ポリフェノール被覆自立性薄膜が生体適合性薄膜である場合がある。【００３６】
本発明の自立性薄膜は、前記自立性薄膜の少なくとも1つの表面が表面改質されている自立性薄膜であってもよい。【００３７】
すなわち、本発明は、前記自立性薄膜の1つの表面のみが、又は両面が表面改質されている自立性薄膜であってもよい。【００３８】
前記積層膜の製膜方法は、前記自立性薄膜の製造工程に、水溶性高分子層を中間層に含む積層膜を製膜する工程をさらに含む製造方法である場合がある。【００３９】
前記積層膜を製膜する工程が、ロール・ツー・ロール法による製造方法である場合がある。【００４０】
前記積層膜を製膜する方法は、
ロール・ツー・ロール法において基材上に水溶性高分子層を積層して製膜する工程、
さらに、前記ロール・ツー・ロール法において、前記基材上に積層された水溶性高分子層上に、さらに前記非水溶性高分子薄膜と硬化剤との有機溶媒溶液をコーティングし、該コーティングに対して硬化処理を行うことにより、基材、水溶性高分子層及び非水溶性高分子薄膜の積層膜を製膜する工程、並びに、
前記基材、水溶性高分子層及び非水溶性高分子層が積層された積層膜から、前記水溶性高分子層を溶解し、非水溶性高分子薄膜膜を前記積層膜より剥離する工程、
を含む製造方法である場合がある。【００４１】
前記積層膜を製膜する方法において、
前記基材がポリエチレンテレフタレート(PET)であり、
前記水溶性高分子層がポリビニルアルコール(PVA)であり、
前記非水溶性高分子薄膜の非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）の主成分がオクタメチルシクロテトラシロキサンであり、
非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）と硬化剤とを溶解する溶媒が、ヘキサン含有率が80％以下のヘキサンと極性有機溶媒の混合溶媒であり、
前記水溶性高分子層に非水溶性高分子薄膜を製膜する工程における、ローラーの回転速度は0.2〜1.0 m/分であり、非水溶性高分子薄膜の硬化は80℃で3時間以上の加熱により、及び、
非水溶性高分子薄膜膜を前記積層膜より剥離する工程において、水溶性高分子層が水で溶解される製膜方法である場合がある。【００４２】
さらに、本発明は、少なくとも1つの表面が表面改質された、非水溶性高分子薄膜からなる自立性薄膜の製造方法であって、前記製造方法の工程中又は工程後に、さらに、表面改質剤で処理する工程を含む製造方法を提供する。【００４３】
前記表面改質剤で処理する工程を含む製造方法において、表面改質剤で処理する工程の前に、前記自立性薄膜又は積層膜にプラズマを照射する工程を含む場合がある。【００４４】
本発明の少なくとも１つの表面が表面改質された自立性薄膜の製造方法は、
非水溶性高分子薄膜からなり、表裏両面が表面改質された自立性薄膜の製造方法であって、前記自立性薄膜を表面改質剤を含む溶液中に浸漬することにより表面改質剤で処理する工程を含む製造方法である場合がある。また、本製造方法において、表面改質剤で処理する工程の前に、前記製造方法で製造された自立性薄膜にプラズマを照射する工程を含む場合がある。【００４５】
また、本発明は、非水溶性高分子薄膜からなり、表裏のいずれか1面のみが表面改質された自立性薄膜の製造方法であって、該積層膜を表面改質剤を含む溶液中に浸漬することにより表面改質剤で処理する工程を含む製造方法を提供する。なお、本製造方法において、表面改質剤で処理する工程の前に、前記製造方法で製造された自立性薄膜にプラズマを照射する工程を含む場合がある。【００４６】
本発明の表面改質された自立性薄膜の製造方法は、前記表面改質剤がシランカップリング剤である製造方法である場合がある。【００４７】
本発明の表面改質された自立性薄膜の製造方法において、前記シランカップリング剤が、ビニルビニルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、2-(3,4-エポキシシクロヘキシル)エチルトリメトキシシラン、3-グリシドキシプロピルメチルジメトキシシラン、3-グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、3-グリシドキシプロピルメチルジエトキシシラン、3-グリシドキシプロピルトリエトキシシラン、p-スチリルトリメトキシシラン、3-メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、3-メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、3-メタクリロキシプロピルメチルジエトキシシラン、3-メタクリロキシプロピルトリエトキシシラン、3-アクリロキシプロピルトリメトキシシラン、アミノN-2-（アミノエチル）-3-アミノプロピルメチルジメトキシシラン、N-2-（アミノエチル）-3-アミノプロピルトリメトキシシラン、3-アミノプロピルトリメトキシシラン、3-アミノプロピルトリエトキシシラン、3-トリエトキシシリル-Ｎ-（1,3-ジメチル-ブチリデン）プロピルアミン、N-フェニル-3-アミノプロピルトリメトキシシラン、N-（ビニルベンジル）-2-アミノエチル-3-アミノプロピルトリメトキシシラン、イソシアヌレートトリス-（トリメトキシシリルプロピル）イソシアヌレート、3-ウレイドプロピルトリアルコキシシラン、メルカプト3-メルカプトプロピルメチルジメトキシシラン、3-メルカプトプロピルトリメトキシシラン、スルフィドビス（トリエトキシシリルプロピル）テトラスルフィド及びイソシアネート3-イソシアネートプロピルトリエトキシシランからなる群から選択される１種又はそれ以上であってもよい。【００４８】
本発明の自立性薄膜の製造方法は、前記シランカップリング剤が、3-アミノプロピルトリエトキシシランである製造方法である場合がある。【００４９】
本発明の自立性薄膜は、前記製造方法において、前記製造工程に、水溶性高分子層を中間層に含む積層膜を製膜する工程を含む自立性薄膜である場合がある。【００５０】
本発明の自立性薄膜は、前記製造方法の前記積層膜を製膜する工程が、ロール・ツー・ロール法による自立性薄膜である場合がある。【００５１】
本発明の自立性薄膜は、前記製造方法において、
ロール・ツー・ロール法において基材上に水溶性高分子層を積層して製膜する工程、
さらに、ロール・ツー・ロール法において、前記基材上に積層された水溶性高分子層上に、前記非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）と硬化剤との有機溶媒溶液をコーティングしたコーティング層を形成し、該コーティング層を硬化させることにより、基材、水溶性高分子層及び非水溶性高分子薄膜の積層膜を製膜する工程、並びに、
前記基材、犠牲層及び非水溶性高分子薄膜が積層された積層膜から、前記水溶性高分子層を溶解し、非水溶性高分子薄膜膜を前記積層膜より剥離する工程、
を含む自立性薄膜である場合がある。【００５２】
本発明の自立性薄膜は、前記製造方法において、
前記基材がポリエチレンテレフタレート(PET)であり、
前記水溶性高分子層がポリビニルアルコール(PVA)であり、
前記非水溶性高分子薄膜の非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）の主成分が、オクタメチルシクロテトラシロキサンであり、
非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）と硬化剤とを溶解する溶媒が、ヘキサン含有率が80％以下のヘキサンと極性有機溶媒の混合溶媒であり、
前記水溶性高分子層に非水溶性高分子薄膜を製膜する工程における、ローラーの回転速度は0.2〜1.0 m/分であり、非水溶性高分子薄膜の硬化は80℃で3時間以上の加熱により、及び、
非水溶性高分子薄膜膜を前記積層膜より剥離する工程において、水溶性高分子層が水で溶解される
自立性薄膜である場合がある。【００５３】
また、本発明は、少なくとも1つの表面が表面改質された、非水溶性高分子薄膜からなり、高いアスペクト比を有する自立性薄膜であって、
前記自立性薄膜の製造方法における工程中又は工程後に、さらに、表面改質剤で処理する工程を含む製造方法で製造される自立性薄膜を提供する。
なお、本製造方法において、表面改質剤で処理する工程の前に、前記製造方法で製造された自立性薄膜にプラズマを照射する工程を含む場合がある。【００５４】
さらに、本発明は、非水溶性高分子薄膜からなり、表裏両面が表面改質された、高いアスペクト比を有する自表面改質立性薄膜であって、
前記自立性薄膜を表面改質剤を含む溶液中に浸漬することにより表面改質剤で処理する工程を含む製造方法で製造される自立性薄膜を提供する。
なお、本製造方法において、表面改質剤で処理する工程の前に、前記製造方法で製造された自立性薄膜にプラズマを照射する工程を含む場合がある。【００５５】
また、本発明は、非水溶性高分子薄膜からなり、表裏のいずれか１面のみが表面改質された、高いアスペクト比を有する自立性薄膜であって、
前記製造方法において、積層膜を表面改質剤を含む溶液中に浸漬することにより表面改質剤で処理する工程を含む製造方法で製造される自立性薄膜を提供する。
なお、本製造方法において、表面改質剤で処理する工程の前に、前記製造方法で製造された自立性薄膜にプラズマを照射する工程を含む場合がある。【００５６】
前記表面改質剤で処理する工程を含む製造方法で製造される自立性薄膜は、前記表面改質剤がシランカップリング剤である自立性薄膜であってもよい。【００５７】
前記表面改質剤で処理する工程を含む製造方法で製造される自立性薄膜は、前記シランカップリング剤が、ビニルビニルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、2-(3,4-エポキシシクロヘキシル)エチルトリメトキシシラン、3-グリシドキシプロピルメチルジメトキシシラン、3-グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、3-グリシドキシプロピルメチルジエトキシシラン、3-グリシドキシプロピルトリエトキシシラン、p-スチリルトリメトキシシラン、3-メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、3-メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、3-メタクリロキシプロピルメチルジエトキシシラン、3-メタクリロキシプロピルトリエトキシシラン、3-アクリロキシプロピルトリメトキシシラン、アミノN-2-（アミノエチル）-3-アミノプロピルメチルジメトキシシラン、N-2-（アミノエチル）-3-アミノプロピルトリメトキシシラン、3-アミノプロピルトリメトキシシラン、3-アミノプロピルトリエトキシシラン、3-トリエトキシシリル-Ｎ-（1,3-ジメチル-ブチリデン）プロピルアミン、N-フェニル-3-アミノプロピルトリメトキシシラン、N-（ビニルベンジル）-2-アミノエチル-3-アミノプロピルトリメトキシシラン、イソシアヌレートトリス-（トリメトキシシリルプロピル）イソシアヌレート、3-ウレイドプロピルトリアルコキシシラン、メルカプト3-メルカプトプロピルメチルジメトキシシラン、3-メルカプトプロピルトリメトキシシラン、スルフィドビス（トリエトキシシリルプロピル）テトラスルフィド及びイソシアネート3-イソシアネートプロピルトリエトキシシランからなる群から選択される１種又はそれ以上である自立性薄膜であってもよい。【００５８】
前記表面改質剤で処理する工程を含む製造方法で製造される自立性薄膜は、前記シランカップリング剤が、3-アミノプロピルトリエトキシシランである自立性薄膜であってもよい。【００５９】
前記表面改質剤で処理する工程を含む製造方法で製造される少なくとも1面が表面改質された自立性薄膜は、単層膜又は積層膜であってもよい。
【発明の効果】
【００６０】
本発明により、密着性を有する非水溶性高分子薄膜からなり、表面改質され、高い強度及び物体に対する接着性を有するポリフェノール被覆自立性薄膜、及び、それらの製造方法を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】PDMS薄膜のロール・ツー・ロール法による製造工程スキーム。
【図２】基材であるPETフィルム−水溶性高分子層であるPVA膜−PDMS膜を積層した積層膜の写真の図。
【図３】テープフレームで支持された自立性薄膜（図3A)とワイヤーループで支持された自立性薄膜（図3B)の写真の図。
【図４】主剤と硬化剤との混合比率に依存してPDMS溶液の濃度依存的なPDMS薄膜の膜厚の増加を表す図。原子間力顕微鏡(AFM)にて膜厚を測定した。
【図５】図5A: 種々の膜厚のPDMS薄膜(膜厚：588 nm、910 nm及び1595 nm)における可視光域（360-830 nm）の光透過性を測定した結果を表す図。図5B：自立性薄膜の種々の膜厚における可視光域の光透過性を測定した結果の平均値を表す図。
【図６】275〜1612 nmの範囲の各種膜厚のPDMS自立性薄膜(主剤:硬化剤=10:1)のFT-IRスペクトルを表す図。
【図７】PDMS薄膜（膜厚：588 nm)及びPDMS厚膜(膜厚：135 μm、キャスト法により製膜)の応力-歪み曲線を引張試験機にて計測した平均値の結果を表す図(n=3)。
【図８】作製したPDMS自立性薄膜(膜厚：588 nm、910 nm、1595 nm)の密着性をJIS K5600-5-6 (ISO2409)に則りクロスカット法にて測定した結果を表す図。図8A: PDMS薄膜の各膜厚の剥離試験実施前と実施後の膜の写真を表す図。図8B: 各種膜厚における剥離率の平均値±標準偏差を表す図。
【図９】生体適合性高分子であるポリ乳酸(PDLLA)薄膜(膜厚：120 nm) 、及びPDMS薄膜(膜厚：588 nm)を人工皮膚モデルに貼付して得られたSEM画像。図9A：ポリ乳酸(PDLLA)薄膜(膜厚：120 nm)。図9B：PDMS薄膜(膜厚：588 nm)。
【図１０】図10A：ロール・ツー・ロール法で、PDMSと硬化剤とを100％n-ヘキサンに溶解して自立性薄膜を製造した場合の顕微鏡写真の図。多数のピンホールの形成が認められた。図10B：ロール・ツー・ロール法で、PDMSと硬化剤とをn-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1の混合溶媒に溶解して自立性薄膜を製造した場合の顕微鏡写真の図。ピンホールの形成をほとんど認めず、大きなピンホールの形成を認めなかった。
【図１１】シランカップリング剤によるPDMS自立性薄膜のa)図：表面のみ、及びb)図：表裏両面修飾の方法のスキームを示す図。
【図１２】APTESで表面のみを修飾した際のPDMS自立性薄膜の純水に対する濡れ性(0.5分)（図12A上図：APTES処理なし、図12A下図：APTES処理なし）と、接触角の経時的変化を表す図（図12B）。
【図１３】APTESで表裏両面を修飾した際のPDMS自立性薄膜の純水に対する濡れ性(0.5分)（図13A上図：表面、図13A下図：裏面）と、接触角の経時的変化を表す図（図13B）。
【図１４】異なる主剤:硬化剤比のPDMS自立性薄膜(主剤:硬化剤=5:1 (604 nm)、10:1 (561 nm)、20:1 (498 nm))の力学物性を空気バルジ試験の結果を表す図。図14A： 薄膜に対する空気バルジ試験方法の概略を表す。図14B：PDMS自立性薄膜における硬化剤の割合の変化が与える弾性率の変化を表す。図14C： PDAでコーティングしたPDMS自立性薄膜における硬化剤の割合の変化が与える弾性率の変化を表す。
【図１５】PDA修飾又は非修飾のPDMS自立性薄膜のFT-IRスペクトルを表す図（図15A、15B）。
【図１６】高分子材料ポリドーパミン(PDA)を表面コーティングしたPDMS自立性薄膜のXPSによる表面分析の結果を表す図（図16A）、及び、コーティング時間が0、2又は24時間におけるN1sの信号強度を比較した図（図16B,C)。
【図１７】膜厚に依存した生体組織に対する粘着特性の評価結果を表す図。図17A：PDMSフィルム厚と生体組織表面への粘着エネルギーとの相関性を示す。図17B：PDAでコーティングしたPDMS自立性薄膜の生体組織表面への粘着エネルギーの測定結果を表す。
【図１８】PDA修飾PDMS薄膜による小型電子デバイスのin vivo固定試験を表す図。図18A：動物用ICタグ(2.2 mm × 10.5 mm × 0.8 mm)をPDA修飾PDMS薄膜(主剤:硬化剤=10:1, 膜厚: 561 nm)によって封止する方法の概要を表す。図18B：PDMSバルク(800 μm)で封止したICタグと、PDA修飾PDMS薄膜で封止したICタグとをラットの腹壁に貼付し、ICタグを置いた位置からずれをCTで観察した結果を表す。図18C：ネットワークアナライザによってラットに埋植したICタグの共振周波数を計測した結果を表す。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
１．ポリフェノールが被覆された自立性薄膜
本発明の実施態様の1つは、薄膜化によって密着性を有する非水溶性高分子薄膜の少なくとも1方の膜表面がポリフェノールで被覆されているポリフェノール被覆自立性薄膜である。該ポリフェノール被覆自立性薄膜は、生体の臓器や皮膚等を含む物体又は物品に対して、薄膜化による密着性と、ポリフェノール膜による接着性とが相乗的な効果を発揮し、前記物体に対して高い接着性を発現することができる。
【００６３】
本明細書において、「薄膜化」とは、薄膜の膜厚を小さくすることにより、または、膜厚の小さい薄膜を製造することにより、接着剤を使用しなくとも、これらの薄膜が生体の皮膚や臓器等を含む物体に対して密着力を有する程度に膜を薄く製造すること、又は製造された状態をいう。
【００６４】
本明細書において、「密着」とは、2つの材料間に界面を隔てて相互作用が働き、原子的な結合や、機械的作用によって整合している状態を言い、「密着力」は、両者を引き剥がすために必要なエネルギーをいう（岩村栄治、表面技術 5, 260-266:2007)。すなわち本明細書において、「薄膜化によって密着性を有する薄膜」は、薄膜を形成する高分子ポリマーの柔軟性によって、例えば、高い追従性を有し、薄膜表面と生体組織を含むさまざまな基体間の、ファンデルワールス力による結合、水素結合又は疎水結合等により基体上に高い結合性を発揮することができる薄膜をいう。
【００６５】
また、本明細書において、「接着」とは、接着剤を媒介とし、化学的もしくは物理的な力またはその両者によって二つの面が結合した状態を言い、「接着力」とは、同種または異種材料の表面の間に接着性を有する物質を介して接合したあと、２つの材料を引き剥がすのに要する力を言う。すなわち、本明細書において、ポリドーパミンを含むポリフェノール類で被覆された自立性薄膜を物体や物品に接着することは、ポリフェノール膜と自立性薄膜との界面が密着すること、かつ、該ポリフェノール膜と物体や物品とが密着することを意味する。
【００６６】
なお、本明細書において、前記密着力と接着力とが相乗的に作用して、物体や物品等に強い結合力を発揮する際に、この結合力は「接着」を介するところから「接着力」と表し、特に「密着力」と「接着力」との相乗効果を表す場合に「粘着力」と表す場合がある。
【００６７】
例えば、ポリジメチルシロキサンを含むシリコーンからなる薄膜の場合、密着力を発揮する膜厚は、800 μm以下であり、好ましくは500 μm以下であり、より好ましくは100 μm以下であり、もっとも好ましくは30 μm以下である。
【００６８】
また、ポリ乳酸薄膜の場合、密着力を発揮する膜厚は、200 nm以下であり、好ましくは100 nm以下であり、より好ましくは50 nm以下であり、もっとも好ましくは30 nm以下である。
【００６９】
いずれの薄膜においても、その膜厚の下限値は、自立性薄膜として使用できる限り限定されないが、好ましくは15 nm以上であり、より好ましくは30 nm以上であり、もっとも好ましくは100 nm以上である。
【００７０】
前記膜厚は、単層膜としての膜厚であってもよく、また、単層膜を積層して得られる積層膜の膜厚であってもよい。前記積層膜は、同種の単層膜を積層してもよく、若しくは、異種の単層膜を積層してもよく、又は、交互積層膜であってもよい。
【００７１】
例えば、シリコーン薄膜は、伸縮性を有するため生体適合性膜として使用する場合に、動作を伴う臓器、皮膚、関節近傍等に適用できる。一方、ポリ乳酸薄膜は、シリコーン薄膜と比較して、より膜厚が小さい薄膜の製造が可能であり、薄膜化による密着性の向上がもたらされるが、伸縮性の点ではシリコーン薄膜よりも劣るため、生体適合性薄膜として使用する場合に、例えば、動作を伴わない臓器等に貼付するための薄膜として使用できる。
【００７２】
本発明において、基材として使用する例えばシリコーンの1種であるポリジメチルシロキサンの場合、硬化時の溶媒の極性を下記に記載する特定の範囲に調整することにより、高いアスペクト比を有する薄膜を製造して、自立性薄膜として使用することができる。
【００７３】
本明細書において、「自立性(self-standing)」とは、薄膜又は薄膜が安定しており、その特性を維持することが可能であり、何らの支持体を必要とせずにそれら自身を支持することができることをいう。
【００７４】
本明細書において、「アスペクト比」は、本発明の薄膜の薄膜面上の最大の長さを厚さで除して得られる比をいう。本発明の薄膜の形状はいかなる形状であってもよいが、最大の長さは、例えば、円形表面を有する薄膜の場合は直径をいい、長方形の薄膜の場合は、長辺の長さをいう。
【００７５】
本発明の薄膜のアスペクト比は106以上である。したがって、本発明の薄膜のアスペクト比は2x106以上、3x106以上、5x106以上又は10x106以上であってもよい。
【００７６】
上記のとおり、本発明の薄膜のアスペクト比は106以上である。したがって、本発明の薄膜の厚さが1 μm以下の場合、本発明の薄膜表面の最大長は1 m以上である。また、薄膜の厚さが800 nm以下のとき最大長は80 cm以上である。また、薄膜の厚さが600 nm以下のとき最大長は60 cm以上である。また、薄膜の厚さが500 nm以下のとき最大長は50 cm以上である。また、薄膜の厚さが400 nm以下のとき最大長は40 cm以上である。また、薄膜の厚さが300 nm以下のとき最大長は30cm以上である。また、薄膜の厚さが200 nm以下のとき最大長は20 cm以上である。また、薄膜の厚さが100 nm以下のとき最大長は10 cm以上である。
【００７７】
また本発明の基材として使用する自立性薄膜は、高い密着性、光透過性、引張強度、伸長性及び弾性率を有する。弾性率は空気バルジ試験（Adv. Funct. Mater. 2009, 19, 2560-2568; Soft Matter, 2016, 12, 9202-9209）で弾性率を測定する場合に、1 GPa未満の弾性率を有する。特に、高い弾性率と高い密着特性によって、生体適合性膜として使用する場合に、動作を伴う臓器、皮膚、及び関節近傍に貼付して使用できる。この場合、動作によって貼付後長期間に亘って位置ずれが惹起されにくく、高い光透過性により貼付された薄膜を通して貼付された臓器等を観察できるとの優れた特性を発揮できる。また、合成樹脂系の接着剤を使用しないため合成樹脂系の接着剤によって惹起される生体への毒性発現も回避でき、安全性にも優れる。
【００７８】
上記の薄膜化により、接着剤を使用しなくとも、臓器や皮膚を含む物体等に密着性を有する自立性薄膜の少なくとも1方の表面に、ポリフェノール化合物を被覆することにより、相乗的に向上した接着性を有するポリフェノール被覆自立性薄膜を製造することができる。
【００７９】
ポリフェノール被膜の膜厚は、2 nm〜30 μm、好ましくは20 nm〜10 μm、より好ましくは30 nm〜3 μmの範囲であり、ポリフェノールがポリドーパミンの場合、ポリドーパミン被膜の膜厚は、2 nm〜60 nm、好ましくは20 nm〜50 nm、より好ましくは40 nm〜50 nmの範囲である。また、ポリフェノール化合物がタンニンの場合、2 nm〜30 μm、好ましくは20 nm〜10 μm、より好ましくは30 nm〜3 μmの範囲である。
【００８０】
本発明のポリフェノール被覆自立性薄膜のこれらの特性より、生体適合性薄膜として使用することができる。なお、本明細書において、「生体適合性薄膜」とは、生体に移植、又は、皮膚や臓器等の生体組織若しくは器官、術創等に貼付して使用可能な薄膜をいい、生分解性薄膜を含み、また、生体に移植する装置を生体内で覆うための被膜として使用することができる。
【００８１】
また本発明の薄膜は、高い生体組織への密着性を有する。この高い密着性を密着（接着）エネルギ−として表すときに、密着（接着）エネルギーが2 μJ以上である。
【００８２】
本明細書において、好適な非水溶性高分子薄膜としては、例えばシリコーン非水溶性高分子薄膜、アクリロニトリル−ブタジエン共重合非水溶性高分子薄膜、アクリル非水溶性高分子薄膜、エピクロロヒドリン非水溶性高分子薄膜、クロロスルホン化ポリエチレン、塩素化ポリエチレン及びウレタン非水溶性高分子薄膜等のエラストマー、並びに、ポリ乳酸、乳酸共重合体、ポリラクトン、ラクトン共重合体、ポリペプチド等の生体適合性高分子膜が挙げられる。
【００８３】
また、非水溶性高分子薄膜は、前記非水溶性高分子膜が、シリコーン、ポリ乳酸（PLA）、ポリグリコール酸（PGA）、グリコール酸/L-乳酸共重合体及びグリコール酸/DL-乳酸共重合体から選択される乳酸共重合体、ポリラクトン又はラクトン共重合体、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)共重合体（PLGA）、ポリエチレングリコール（PEG)化されたPLGA、PLGA-PLA-PEGコポリマー、又は、例えば、キトサン・アルギン酸交互積層膜等の電解質ポリマーによる交互積層膜から選択されてもよい。
【００８４】
また、非水溶性高分子薄膜は、前記非水溶性高分子膜が、シリコーン、ポリ乳酸（PLA）、ポリグリコール酸（PGA）、グリコール酸/L-乳酸共重合体及びグリコール酸/DL-乳酸共重合体から選択される乳酸共重合体、ポリラクトン又はラクトン共重合体、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)共重合体（PLGA）、ポリエチレングリコール（PEG)化されたPLGA、PLGA-PLA-PEGコポリマー、又は、電解質ポリマーによる交互積層膜から選択されてもよい。
【００８５】
これらの非水溶性高分子薄膜の中でも、本明細書において、熱硬化性樹脂系非水溶性高分子薄膜及び光硬化性樹脂系非水溶性高分子薄膜が好ましいが、これらに限定されない。
【００８６】
熱硬化性非水溶性高分子薄膜の例としては、シリコーン非水溶性高分子薄膜、ウレタン非水溶性高分子薄膜及びフッ素非水溶性高分子薄膜などが挙げられる。
【００８７】
光硬化性非水溶性高分子薄膜の例として、シリコーン非水溶性高分子薄膜、ウレタンアクリレート系樹脂が例示される。
【００８８】
以下にシリコーン非水溶性高分子薄膜で使用されるオルガノポリシロキサンの非水溶性高分子薄膜の例を説明する。
【００８９】
本明細書において、「非水溶性高分子薄膜原料組成物」とは、前記非水溶性高分子薄膜の形成用の重合及び／又は架橋反応前のモノマー成分及び／又はプレポリマー成分を含有する組成物をいい、一般に「主剤」とも呼ばれ、使用される。非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）に硬化剤を添加し、所定の反応条件下で架橋反応を行うことにより、所望する非水溶性高分子薄膜を製造できる。
【００９０】
オルガノポリシロキサンの非水溶性高分子薄膜は、下記一般式１で表される構造単位を有するポリマーである。例えば、環状シロキサン化合物を含有する非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）を、下記に詳細に記載される硬化剤で処理して重合及び／又は架橋させることにより得られる。
-[Ｓｉ(Ｒ1Ｒ２)-Ｏ]-              
式１
（式中、Ｒ1及びＲ２は独立して水素原子又は非置換もしくは置換のアルキル基、アリール基若しくはアルケニル基、又は水素原子である。）
【００９１】
前記アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基などが例示される。さらには、実質的に反応性を有しない置換基で一部を置き換えてもよい。
【００９２】
また、Ｒ１が、置換若しくは非置換のアルケニル基の場合、前記式１のオルガノポリシロキサンの非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）の成分としてのみならず、硬化剤としても使用できる。
【００９３】
オルガノポリシロキサンの中でもＲ1及びＲ2の両方がメチル基であるポリジメチルシロキサンが好ましく、その構造は下記式２で表される。
【化１】
2017188214.tif 000003
【００９４】
前記環状シロキサン化合物の例として、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン等が挙げられるが、中でもオクタメチルシクロテトラシロキサンが好ましい。
【００９５】
硬化剤は、ポリシロキサン誘導体の主たる反応性基の種類よって使い分けることができる。ポリシロキサン誘導体がヒドロシリル基を主たる反応性基として有する場合はアルケニル基を有する化合物が、アルケニル基を主たる反応性基として有する場合は、ヒドロシリル基を有する化合物が硬化剤として使用できる。
【００９６】
前記、アルケニル基を有する硬化剤は、アルケニル基を有する化合物であれば特に限定されないが、1分子中に少なくともアルケニル基を2個含有するものが好ましく、アルケニル基を有する直鎖構造のポリシロキサン、分子末端にアルケニル基を有するポリシロキサン、アルケニル基を含有する環状シロキサンなどのシロキサン化合物が特に好ましい。これらアルケニル基を有する化合物は単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
【００９７】
本発明の自立性薄膜の好ましい例としては、単層膜、すなわち、支持膜を含まなくとも自立可能な自立性単層薄膜が含まれる。
【００９８】
また、本発明は、ピンホールを含まないピンホールフリーの自立性薄膜を製造できる。本明細書において、ピンホールとは最小径が10 μm以上の薄膜に存在する孔をいい、好ましくは、孔の最小径が5 μm以上であり、もっとも好ましくは、孔の最小径が1 μm以上である。ピンホールは、より薄い薄膜を製造するときに、より発生しやすい。
【００９９】
ピンホールを含まない薄膜の製造には、薄膜を形成するための非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）と硬化剤とを特定の極性を有する溶媒に溶解させて、架橋反応を行う。この特性の極性を有する溶媒としては、溶解度パラメータ（ヒルデブラントパラメータ）SP値が7.3〜11.3の範囲の範囲の溶媒である。
【０１００】
かかる溶媒としては、例えば、n-ヘキサンに他の極性溶媒を混合することにより得られる。このn-ヘキサンに混合する他の極性溶媒としては、例えば、酢酸エチルが挙げられる。n-ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒を架橋形成における溶媒として使用する場合、n-ヘキサンに少量の酢酸エチルを混合することにより溶解度パラメータ（ヒルデブラントパラメータ）SP値が7.3〜11.3の範囲の溶媒が得られる（M. G. Whitesidesら、Anal. Chem., 75, 6544-6554 (2003)参照）。例えば、n-ヘキサン/酢酸エチル=4:1(v/v)などが挙げられる。
【０１０１】
また、自立性薄膜材料の具体的な材料物質として、前記のとおり、ポリ乳酸、乳酸共重合体、ポリラクトン、ラクトン共重合体、ポリペプチド等を使用でき、これらの材料物質を使用する生体適合性を有する高分子薄膜は、公知の方法に従って製造できる（特開2014-140977号公報）。
【０１０２】
すなわち、上述した材料物質の中でも、ポリ乳酸、乳酸共重合体、ポリラクトンまたはラクトン共重合体の少なくとも一つを含むことが好ましい。この理由は、非水溶性高分子薄膜が、材料物質としてこれらの化合物を含むことにより、より均一な膜厚を有する非水溶性高分子薄膜を、安定的に得ることができるためである。
【０１０３】
また、材料物質としてポリ乳酸を用いる場合には、例えば、L-乳酸またはD-乳酸あるいはこれらの両者を含む乳酸の重合体を用いることができる。また、Ｌ−ラクチド、D-ラクチド、meso-ラクチド等の乳酸の環状二量体であるラクチドの重合体を用いてもよい。
【０１０４】
また、材料物質として乳酸共重合体を用いる場合には、乳酸とその他の単量体成分との重合体を用いることができる。上記その他の単量体成分としては、グリコール酸、３−ヒドロキシ酪酸、４−ヒドロキシ酪酸、４−ヒドロキシ吉草酸、６−ヒドロキシカプロン酸等のヒドロキシカルボン酸類；エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトール等の分子内に複数の水酸基を含む化合物類またはその誘導体；コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、フマル酸、テレフタル酸、イソフタル酸、２，６−ナフタレンジカルボン酸、５−ナトリウムスルホイソフタル酸、５−テトラブチルホスホニウムスルホイソフタル酸等の分子内に複数のカルボン酸基を有する化合物類またはその誘導体が挙げられる。また、乳酸共重合体を構成する乳酸とその他の単量体成分とを共重合する際の重量比は乳酸／その他の単量体成分=50/50〜99/1であることが好ましい。
【０１０５】
また、材料物質としてポリラクトンを用いる場合には、例えば、εカプロラクトン、δブチロラクトン、βメチル-δバレロラクトン、βプロピオラクトン等のラクトンの重合体を用いることができる。
【０１０６】
また、材料物質としてラクトン共重合体を用いる場合には、例えば、ラクトンとその他の単量体成分との重合体を用いることができる。上記その他の単量体成分としては、グリコール酸、3-ヒドロキシ酪酸、4-ヒドロキシ酪酸、4-ヒドロキシ吉草酸、６−ヒドロキシカプロン酸等のヒドロキシカルボン酸類；エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ネオペンチルグリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトール等の分子内に複数の水酸基を含む化合物類またはその誘導体；コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、フマル酸、テレフタル酸、イソフタル酸、2,6-ナフタレンジカルボン酸、5-ナトリウムスルホイソフタル酸、5-テトラブチルホスホニウムスルホイソフタル酸等の分子内に複数のカルボン酸基を有する化合物類またはその誘導体が挙げられる。また、上述した乳酸またはラクチドをその他の単量体成分として用いてもよい。
また、ラクトン共重合体を構成するラクトンとその他の単量体成分とを共重合する際の重量比はラクトン／その他の単量体成分＝50/50〜99/1であることが好ましい。
【０１０７】
また、材料物質としてポリペプチドを用いる場合には、例えば、ポリリシン、ポリグルタミン、ポリアスパラギン、ポリアルギニン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリグリシン、ポリフェニルアラニン、ポリアラニン、ポリロイシン、ポリイソロイシン、ポリバリン、ポリプロリン、ポリセリン、ポリスレオニン、ポリチロシン等を用いることができる。また、多糖類、核酸といったポリペプチド以外の生体高分子を使用することもできる。
【０１０８】
本発明の自立性薄膜の製造方法は、さらに下記の実施態様において、より詳細に記載される。
【０１０９】
本発明の自立性薄膜は、該自立性薄膜を化学構造式のみで明確に定義することはできないため、これらの製造方法によって特定される自立性薄膜として表される場合がある。
【０１１０】
また、本発明の非水溶性高分子薄膜は、充填剤、顔料、染料、可塑剤、接着促進剤、耐衝撃剤、硬化剤（例えば、耐引掻き傷剤）、カップリング剤、酸化防止剤及び／又は光安定剤などの添加剤を含有することができる。
【０１１１】
２．表面改質された自立性薄膜
本発明のもう１つの実施態様は、親水性、疎水性、撥水性、引張強度の改良、可とう性の改良、接着性及び耐剥離性の改良、耐衝撃性、耐久性、耐候性、耐熱性、耐酸化性の向上、相溶性の改善、表面平滑性の増大、体積膨張率の低減等のために前記薄膜の少なくとも１つの表面が表面改質された自立性の薄膜である。
【０１１２】
表面改質される表面は、1つの表面であってもよい。また、表側の表面と裏側の表面とを異なった特性を有する薄膜も本発明の自立性薄膜に含まれる。例えば、１つの表面は親水性であって、他の表面は疎水性である自立性薄膜を提供できる。
【０１１３】
表面改質のための表面改質剤の例としては、シランカップリング剤により処理が挙げられる。
【０１１４】
前記シランカップリング剤の例としては、これらに限定されないビニルビニルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、2-(3,4-エポキシシクロヘキシル)エチルトリメトキシシラン、3-グリシドキシプロピルメチルジメトキシシラン、3-グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、3-グリシドキシプロピルメチルジエトキシシラン、3-グリシドキシプロピルトリエトキシシラン、p-スチリルトリメトキシシラン、3-メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、3-メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、3-メタクリロキシプロピルメチルジエトキシシラン、3-メタクリロキシプロピルトリエトキシシラン、3-アクリロキシプロピルトリメトキシシラン、アミノN-2-（アミノエチル）-3-アミノプロピルメチルジメトキシシラン、N-2-（アミノエチル）-3-アミノプロピルトリメトキシシラン、3-アミノプロピルトリメトキシシラン、3-アミノプロピルトリエトキシシラン、3-トリエトキシシリル-Ｎ-（1,3-ジメチル-ブチリデン）プロピルアミン、N-フェニル-3-アミノプロピルトリメトキシシラン、N-（ビニルベンジル）-2-アミノエチル-3-アミノプロピルトリメトキシシラン、イソシアヌレートトリス-（トリメトキシシリルプロピル）イソシアヌレート、3-ウレイドプロピルトリアルコキシシラン、メルカプト3-メルカプトプロピルメチルジメトキシシラン、3-メルカプトプロピルトリメトキシシラン、スルフィドビス（トリエトキシシリルプロピル）テトラスルフィド及びイソシアネート3-イソシアネートプロピルトリエトキシシランからなる群から選択される１種又はそれ以上による処理が挙げられる。
【０１１５】
例えば、ポリジメチルシロキサンの自立性薄膜の疎水性表面を、親水性に表面改質する場合には、シランカップリング剤として3-アミノプロピルトリエトキシシランを使用できる。
【０１１６】
また、シランカップリング剤による処理の前処理として、プラズマ照射して薄膜表面を活性化した後に、前記シランカップリング剤による処理を行うことができる。
【０１１７】
シランカップリング剤で表面処理された自立性薄膜は、膜表面が親水性を有するため、表面改質、細胞・タンパク等の吸着抑制、色素修飾等に使用できる。
【０１１８】
前記表面改質されている自立性薄膜は、ポリフェノール化合物により表面修飾された自立性薄膜として提供することができる。前記ポリフェノール化合物は、好ましくは、ポリドーパミン、タンニン酸、カテキン、ルチン、アントシアニン、イソフラボン、クェルセチン、ヘスペリジン等のフラボノイド化合物や、クロロゲン酸、エラグ酸、リグナン、クルクリン、クマリン、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、ガロカテキンガレートからなる群から選択される１種又はそれ以上であり、より好ましくは、ポリドーパミンである自立性薄膜である。
【０１１９】
本発明で使用されるポリドーパミンは、ドーパミン又はその塩を水性溶媒中で空気酸化等により酸化重合させて得られる重合体であり、その反応、構造及び特性は、Liebscher Jら、Langmuir 2013, 29, 10539-10548に記載されている。また、タンニン酸を使用する場合は、タンニン酸にアルキル基を導入することで有機溶媒に可溶となり、様々なコーティング技術に応用可能とする公知の方法（D. Payraら、Chem. Commun., 2016, 52, 312）に従ってその重合体を製造し、使用することができる。それ以外の前記ポリフェノール化合物については、ドーパミン及びタンニン酸の使用方法に準じて重合体を作製し、使用することができる。
【０１２０】
これらの少なくとも1面が表面処理された自立性薄膜の製造方法は、下記に詳細に説明される。そして、本発明の少なくとも1面が表面処理された自立性薄膜は、化学構造式のみでは、完全に特定することはできないため、これらの製造方法で特定される自立性薄膜として表される場合がある。
【０１２１】
３．自立性薄膜の製造方法
本発明のもう1つの実施態様は、前記自立性薄膜の製造方法である。
【０１２２】
前記自立性薄膜の製造方法は、高いアスペクト比を有する非水溶性高分子薄膜からなる自立性薄膜の製造方法であって、溶解度パラメータ（ヒルデブラントパラメータ）SP値が7.3〜11.3の範囲である有機溶媒溶液中で非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）を硬化させて製膜する工程を含む製造方法である。
【０１２３】
本明細書において、非水溶性高分子薄膜は、非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）と硬化剤との混合溶媒中で、所定の条件の硬化処理を行うことによって形成される。本明細書において「硬化剤」とは、本技術分野で一般に知られている「硬化剤」の意味と同一の意味で使用され、非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）に添加し、溶媒中で所定の条件下で非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）の成分であるモノマー又はプレポリマーを重合化及び／又は架橋化しポリマーを形成するための成分を含む組成物であり、「重合開始剤」又は「架橋剤」とも言われる、又はこれらを含む場合がある。
【０１２４】
本発明の薄膜の製造方法において、前記オルガノポリシロキサンを非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）の成分として使用するときに、硬化剤としては、当業者に周知の硬化剤より選択される。これらの硬化剤として、例えば、加熱硬化型の有機過酸化物、付加反応型のオルガノハイドロジェンポリシロキサン、縮合反応硬化型と加水分解性を有する有機けい素化合物、光硬化剤等が使用できる。
【０１２５】
この有機過酸化物としては、ジ-t-ブチルパーオキサイド、ジクミルパーオキサイド、2,5-ジメチル-2,5-ジ(ベンゾイルパーオキシ)ヘキサン、2,5-ジメチル-2,5-ジ(t-ブチルパーオキシ)ヘキサン、1,1-ビス(t-ブチルパーオキシ)-3,5,5-トリメチルシクロヘキサン、2,5-ジメチルヘキサン-2,5-ジヒドロキシパーオキシド、2,4-ジクロルベンゾイルパーオキサイド、t-ブチルクミルパーオキシド、α,α’-ビス(t-ブチルパーオキシ)-p-ジイソプロピルベンゼン、2,5-ジメチル-2,5-ジ(t-ブチルパーオキシ)ヘキシン-3-ベンゾイルパーオキシド、モノクロルベンゾイルパーオキサイド、t-ブチルパーオキシベンゼン及びt-ブチルパーベンゾエート等が挙げられる。
【０１２６】
有機過酸化物の配合量は、非水溶性高分子薄膜の種類によっても異なるが、非水溶性高分子薄膜100重量部に対し、通常0.1〜10重量部、好ましくは0.5〜5重量部である。また、放射線を照射して架橋させる場合などには、有機過酸化物は必ずしも必要ではない。
【０１２７】
本発明において用いられる光硬化剤とは、可視光、紫外線、赤外線、Ｘ線、α線、β線又はγ線等の活性エネルギー線を照射することにより、ポリシロキサン系化合物の反応性官能基を架橋させることができる活性物質を産生する化合物である。前記光硬化剤の例としては、例えば、アセトフェノン、プロピオフェノン又はベンゾフェノン等の光ラジカル開始剤；1,10−ジアミノデカン、4,4’-トリメチレンジピペラジン、カルバメート類及びその誘導体若しくはコバルト−アミン錯体類等の光アニオン開始剤；近赤外光吸収性陽イオン染料−ボレート陰イオン錯体等の近赤外光重合開始剤；スルホン酸誘導体類、オニウム塩類若しくはカルボン酸エステル類等の光酸発生剤；又は、金属フルオロ硼素錯塩及び三弗化硼素錯化合物若しくはビス（ペルフルオルアルキルスルホニル）メタン金属塩等の光カチオン開始剤等が挙げられる。
【０１２８】
本発明の組成物における硬化開始剤の含有量は、特に制限はないが、硬化性の点から、ポリシロキサン100重量部に対して0.01〜10重量部であることが好ましく、また、硬化物の物性バランスの点から0.05〜5.0重量部であることがさらに好ましい。
【０１２９】
硬化開始剤の量が少ないと硬化に長時間を要したり、十分に硬化した硬化物が得られなかったりする。また、硬化開始剤が多いと、色が硬化物に残ったり、急硬化のために着色したり、耐熱性や耐光性を損なったりするため、好ましくない。
【０１３０】
本発明における光硬化剤を含有する硬化用の組成物においては、活性種の遊離を促進するために、増感剤を添加することもできる。増感剤の種類については、特に限定されず、広く公知のものを使用することができる。増感剤の添加量は特に限定はされないが、ポリシロキサン100重量部に対して0.01〜10重量部、さらには、0.02〜5重量部が好ましい。
【０１３１】
また、本発明の薄膜を特定の機能又は用途を有する自立性薄膜とするために、非水溶性高分子薄膜に添加剤を添加することにより、特定の機能を有する自立性薄膜とすることができる。添加剤の種類については、特に限定されず、例えば、充填剤、顔料、染料、可塑剤、接着促進剤、耐衝撃剤、硬化剤、カップリング剤、酸化防止剤及び／又は光安定などが挙げられる。
【０１３２】
これらの中で硬化剤として、オルガノハイドロジェンポリシロキサンを使用する場合は、付加反応用触媒として白金系化合物を必要とする場合がある。オルガノハイドロジェンジエンポリシロキサンの例として、メチルハイドロジェンポリシロキサン、テトラメチルテトラハイドロジェンシクロテトラシロキサン、メチルハイドロジェンシロキサン及びジメチルシロキサンの共重合体が挙げられる。しかし、これらに限定するものではなく、メチル基以外のアルキル基やフェニル基を含有するものであってもよい。
【０１３３】
白金系触媒としては、塩化白金酸、アルコール変性塩化白金酸、白金とオレフィン又はビニルシロキサンとの錯体、アルミナ及びシリカ等の担体上に吸着させた微粒子状白金、パラジウム触媒、ロジウム触媒当が挙げられるが、好ましくは白金化合物である。
【０１３４】
また、これらの非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）とその硬化剤のキットが商業的に利用可能であり、これらを入手して本発明の薄膜の製造に使用することができる。これらの商業的に利用可能なシリコーン非水溶性高分子薄膜とその硬化剤のキットの例として、DOW CORNINGR TORAYR SILPOT 184 W/C、SYLGARDR 184 SILICONE ELASTOMER KIT、DOW CORNINGR QP1-20 LIQUID SILICONE RUBBER KIT、DOW CORNINGR QP1-30 LIQUID SILICONE RUBBER KIT、DOW CORNINGR QP1-40 LIQUID SILICONE RUBBER KIT、DOW CORNINGR QP1-45 LIQUID SILICONE RUBBER KIT、DOW CORNINGR QP1-50 LIQUID SILICONE RUBBER KIT、DOW CORNINGR QP1-60 LIQUID SILICONE RUBBER KIT、DOW CORNINGR QP1-70 LIQUID SILICONE RUBBER KIT、Dow CorningR QP1-70 Liquid Silicone Rubber、及びSILASTICR LS 5-8740 FLUOROSILICONE RUBBER（東レ・ダウコーニング社製、東京）、EcoflexRシリーズ（EcoflexR 00-10、EcoflexR 00-30、EcoflexR00-50、EcoflexR 00-20）（Smooth-On, Inc.）が挙げられる。これらのキットを入手して、本発明の自立性薄膜の製造に使用できる。
【０１３５】
また、縮合硬化型の非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）の例として、KE-12、KE-14、KE-17、KE-24、KE-26、KE-1414、KE-1415及びKE-1416（信越化学工業株式会社、東京）、並びに、付加反応硬化型の非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）の例として、KE-1300T、KE-1314-2、KE-1316、KE-1600、KE-1603-A/B、KE-1606、KE-1222-A/B及びKE-1241（信越化学工業株式会社、東京）が商業的に利用可能であり、これらを入手して、本発明の自立性薄膜の製造に使用できる。
【０１３６】
また、光硬化型の非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）の商業的に利用可能な例として、ヒタロイド7909-1、ヒタロイド7902-1、ヒタロイド7100、ヒタロイド7200、ヒタロイドUV028、ヒタロイド7902A、ヒタロイド7975、ヒタロイド7903-B、ヒタロイド7663、ヒタロイドUV251、ヒタロイドUV222、ヒタロイド7927、ヒタロイド7927及びヒタロイド7927-15（日立化成株式会社、東京）があり、これらを入手して、本発明の自立性薄膜の製造に使用できる。
【０１３７】
本明細書において、水溶性高分子層は、犠牲層(sacrificing layer)又は支持膜(supporting membrane)として使用される。両者とも後工程で除去することを前提に形成した層を意味する。前者は、主に薄膜やフィルムの製造工程において、後者は製造された薄膜を使用する際を含めて、水で溶解させることにより除去する高分子膜をいう。本発明の自立性薄膜の製造には、その製造工程で水溶性犠牲層又は水溶性支持膜を中間層に含む積層膜を製膜し、これらの犠牲層又は支持膜を溶解することにより、積層膜より目的とする自立性薄膜を剥離する工程を含む。
【０１３８】
本明細書において、水溶性犠牲層や水溶性支持膜の水溶性高分子層は、水で溶解するものである限り限定されないが、通常、ポリビニルアルコール膜、ポリアクリル酸膜、ポリメタクリル酸膜、アルギン酸ナトリウム膜、ポリエチレンオキサイド膜、ポリアクリルアミド膜、ポリビニルピロリドン膜、デンプン膜、カルボキシメチルセルロース膜、コラーゲン膜、プルラン膜、寒天膜、シリコーン膜、ポリ2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）膜、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)（PNIPAM）膜、ポリエチレングリコール（PEG）膜などであり、好ましくは、ポリビニルアルコール膜、ポリアクリル酸膜、デンプン膜、コラーゲン膜、寒天膜、ポリ2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）膜、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)（PNIPAM）膜などであり、より好ましくは、ポリビニルアルコール膜、デンプン膜、コラーゲン膜などであり、さらに好ましくは、ポリビニルアルコール膜である。
【０１３９】
水溶性高分子膜の膜厚は、通常、5 nm〜1000 nmであり、好ましくは、5 nm〜500 nmであり、より好ましくは、10 nm〜300 nmであり、さらに好ましくは、10 nm〜200 nmであり、特に好ましくは、10 nm〜100 nmである。
【０１４０】
水溶性支持膜の膜厚は、通常、50 nm〜20000 nmであり、好ましくは、100 nm〜10000 nmであり、より好ましくは、200 nm〜5000 nmであり、さらに好ましくは、500 nm〜5000 nmであり、特に好ましくは、700 nm〜5000 nmである。
【０１４１】
また、本発明の自立性薄膜は、適用対象物に本発明の薄膜を適用する際のハンドリング性を向上させる目的で、フレキシブル性を有する剥離シート上に本発明の自立性薄膜を積層したシート状積層体を製造することによっても使用することができる。より具体的には、例えば、公知の方法（特開2014-140977号公報）に基づき、フレキシブル性を有し、脂環式オレフィン系樹脂層を含む単層又は服装の剥離シートの脂環式オレフィン系樹脂層上に、それぞれ所定の膜厚を有する本発明の表面修飾された自立性薄膜を膜厚20 nm〜500 μmの水溶性高分子膜を積層した状態で、前記自立性薄膜をピンセット等により剥離シートから剥離し、適用対象物にそのまま適用することによって、ハンドリング性を向上させて使用できる。特に、脂環式オレフィン系樹脂層を設けることにより、剥離シートに優れた離型性を付与することができる。
【０１４２】
本明細書において、前記積層膜を形成するための基材の例としては、シリコーン又はポリ乳酸以外でも使用でき、基材の全部又は一部は、金属若しくはその酸化皮膜、シリコン、シリコンゴム、シリカ又はガラス、マイカ、グラファイトなどのカーボン材料、ポリエチレン、ポリプロピレン、セロハン、エラストマー、アルギン酸、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリアクリル酸、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリ2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）膜、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)（PNIPAM）膜、ポリエチレングリコール（PEG）膜などの高分子材料、アパタイトなどのカルシウム化合物からなるものである。
【０１４３】
本明細書において、製膜の際のコーティング方法として、スピン・コーティング法、ディッピング法、スプレー・コーティング法、電界重合法、蒸着法、蒸着重合法、ブラシコーティング法、ブレードコーティング法、ローラコーティング法及びロール・ツー・ロール法等の公知の方法が使用できるが、高いアスペクト比の薄膜、即ち、薄膜が長方形形状であり長辺が長い自立性の非水溶性高分子薄膜の製造との点で、ロール・ツー・ロール法が好ましい。ロール・ツー・ロール法の実施には、市販のグラビアコーター等の装置を使用できる。
【０１４４】
前記製造方法で製造される自立性薄膜は、高い伸縮性及び透明性を有するとことから、電子デバイスの絶縁膜及び封止膜、ディスプレイの透明保護膜、創傷被覆材、カテーテル保護膜、コンタクトレンズ、ペースメーカー保護膜、内視鏡の保護膜、ウェアラブル・インプランタブルデバイスの基材、並びに細胞培養基材などに利用できる。
【０１４５】
４．表面改質された自立性薄膜の製造方法
本発明のもう一つの実施態様は、前記自立性薄膜に対して表面改質処理を行うことによる表面改質された自立性薄膜の製造方法である。表面改質は、前記自立性薄膜の表裏両面を表面改質する場合と、１面のみを表面改質する場合とを含む。いずれの場合も、PETフィルム等を支持膜として、自立性薄膜となる薄膜を積層し、この積層膜を使用して表面改質することができる。
【０１４６】
表面改質の方法の例としては、例えば、親水性の付与を目的としたプラズマ照射後シランカップリング剤処理による表面活性化、並びに、接着力、引張強度及び弾性力の向上を目的としたポリフェノール化合物のコーティングが挙げられ、それぞれの表面改質の方法を以下に説明する。
【０１４７】
(1) 親水性の付与を目的とした表面改質
(i)自立性薄膜の1表面（片面）のみを表面改質する場合（プラズマ照射後シランカップリング剤処理によるPDMS表面活性化）
自立性薄膜の1表面（片面）のみを表面改質する場合には、基材としてのポリエチレンテレフタレート(PET)と水溶性高分子層としてのポリビニルアルコール(PVA)と例えば表面改質を意図するポリジメチルシロキサン(PDMS)の薄膜の３層からなる積層膜を前記の自立性薄膜の製造方法に従って製膜し、PDMS膜にプラズマを照射することによりPDMS表面を活性化する。
【０１４８】
次に、表面処理後のPDMS薄膜をシランカップリング剤である3-アミノプロピルトリエトキシシラン(APTES)溶液に浸漬する。シランカップリング反応が十分に進行した後に、水溶性高分子層を溶解して、表面改質されたPDMSの薄膜を剥離することにより、自立性薄膜の１面を選択的に親水性に表面改質できる。
【０１４９】
(ii) 自立性薄膜の両面を表面改質する場合（プラズマ照射後シランカップリング剤によるPDMS表面活性化）
自立性薄膜の両面を表面改質する場合には、表面改質は、前記自立性薄膜の製造方法によって製造された自立性薄膜にテープフレームを用いて前記３層の積層膜よりPDMS薄膜を剥離し、プラズマを照射後にAPTES溶液に浸漬することにより、表裏面を改質することができる。この場合、PDMSの表面改質前は疎水性であるが、APTESによる表面改質後は、親水性となる。
【０１５０】
前記自立性薄膜の製造方法に記載された製造方法の途中の工程である支持層−水溶性高分子層−薄膜層の3層の積層体の薄膜の水溶性高分子層と反対面の表面を表面改質した後に、水溶性高分子層を溶解することにより、1面のみが表面改質された自立性薄膜を剥離、採取することにより製造できる。
【０１５１】
(2) 接着力、引張強度及び弾性力の向上を目的としたポリフェノール化合物のコーティングによる表面改質
上記本発明の方法で製造した薄膜にポリフェノール化合物をコーティングし、表面修飾することにより、接着力、引張強度及び弾性力を各段に向上させた薄膜を製造することができる。以下に、片面修飾及び両面修飾の場合の実施方法を説明する。
【０１５２】
なお、本発明の表面修飾を目的としたポリフェノール化合物の例としては、ポリドーパミン、タンニン酸、カテキン、ルチン、アントシアニン、イソフラボン、クェルセチン、ヘスペリジン等のフラボノイド化合物や、クロロゲン酸、エラグ酸、リグナン、クルクリン、クマリン、エピカテキンガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、ガロカテキンガレートが挙げられ、これらから選択される少なくとも１種を選択して、使用できる。
【０１５３】
これらのポリフェノール化合物を溶媒に溶解し、これを重合用原料溶液として使用し、PDMS製薄膜にコーティングすることにより、ポリフェノール化合物で表面改質された薄膜を製造することができる。
【０１５４】
ポリフェノール化合物をコーティングする方法として、当業者に製膜の際のコーティング法として周知慣用であるスピン・コーティング法、ディッピング法、スプレー・コーティング法、電界重合法、蒸着法、蒸着重合法、ブラシコーティング法、ブレードコーティング法、ローラコーティング法及びロール・ツー・ロール法等の公知の方法が使用できる。
【０１５５】
例えば、ポリフェノール化合物としてポリドーパミンを選択し、PDMS自立性薄膜又はポリ乳酸自立性薄膜の表面にディッピング法でポリドーパミンをコーティングすることができる。下記の実施例で示されるように、ポリドーパミンでコーティングされたPDMS自立性薄膜及びポリ乳酸自立性薄膜は、非コーティングの場合と比較して、各段に接着力、引張強度及び弾性力が向上する。したがって、ポリドーパミンをコーティングして表面改質した薄膜は、生体適合性薄膜として使用できる。
【０１５６】
また、上記で説明した自立性薄膜の表面処理は、高い伸縮性及び透明性に加えて、さらに向上した接着性、引張強度及び弾性率を有するとことから、電子デバイスの絶縁膜及び封止膜、ディスプレイの透明保護膜、創傷被覆材、カテーテル保護膜、コンタクトレンズ、ペースメーカー保護膜、内視鏡の保護膜、ウェアラブル・インプランタブルデバイスの基材、並びに細胞培養基材などの利用に、さらに、有用である。
【０１５７】
本明細書において言及される全ての文献はその全体が引用により本明細書に取り込まれる。ここに記述される実施例は本発明の実施形態を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１５８】
実験材料及び装置
ポリジメチルシロキサンポリマー薄膜を製造するためのシロキサンモノマー組成物、及びその硬化剤は、SILPOT 184 W/C及びCATALYST SILPOT（東レ・ダウ  コーニング株式会社、東京）を使用した。犠牲層である非水溶性高分子層としてポリビニルアルコール（PVA、関東化学株式会社、東京）を、積層膜の基材としてポリエチレンテレフタレート(PET)フィルム(Lumirror 25T60、パナック株式会社、東京)を、人工皮膚モデルとしてBIO SKIN PLATE（株式会社ビューラックス、埼玉)を、シランカップリング剤として3-アミノプロピルトリエトキシシラン (APTES)溶液（東京化成工業株式会社、東京）を使用した。また、有機溶媒は市販の特級品以上のグレードのものを使用した。【０１５９】
ロール・ツー・ロール法による製膜に使用するグラビアコーターは、グラビアコーター（ML-120型、株式会社廉井精機、東京)を使用した。応力-歪み曲線の測定は、引張試験機(EZ-S型、株式会社島津製作所、京都)を、可視光の透過性試験には紫外可視分光高度計（V-670型、日本分光株式会社、東京）を、原子間顕微鏡は、VN-8000型（株式会社キーエンス、東京）を、走査型電子顕微鏡は、VE-9800型（株式会社キーエンス）を使用した。プラズマ照射は、株式会社真空デバイス（茨城）製PBI-20型照射装置を使用した。
【実施例１】
【０１６０】
＜自立性薄膜の製造＞
グラビアコーターを用いて、PETフィルム上に犠牲層となるポリビニルアルコール (PVAの3 wt% 水溶液)を製膜した。PDMS (SILPOT 184、非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）：硬化剤＝5:1、10:1、20:1)をヘキサン/酢酸エチル混合溶媒(混合比4/1)にて希釈し、PVA層の上に幅12 cm、長さ約10 m製膜した。その後、オーブンにて80℃で12時間以上加熱することで熱硬化させた。上記プロセスを図１に、PVA及びPDMSが製膜されたPETフィルムを図２に示す。【０１６１】
PVA及びPDMSが製膜されたPETフィルムの上に、裏面に糊のついたテープ状フレームを貼付し、60℃に加熱した水中に浸漬させることでPVA層を溶解させ、フレームにて自立性のPDMS薄膜（縦：4 cm、横：4 cm、面積：16 cm2）を得た(図３)。剥離したPDMS薄膜を平滑なシリコン基板上に貼付し、原子間力顕微鏡(AFM)にて膜厚を測定したところ、PDMS溶液の濃度依存的に膜厚が増加することが示された(図４)。【０１６２】
作製したPDMS自立性薄膜(膜厚：588 nm、910 nm、1595 nm)について、可視光領域(波長：360-830 nm)における光透過性を紫外可視(UV-Vis)分光光度計にて測定したところ、透過率96%以上と非常に高い透明性を有することが示された(図5A、B)。【０１６３】
また，各種膜厚のPDMS薄膜(主剤:硬化剤=10:1)をフッ化カルシウム基板に貼付し、近赤外分光光度計にて近赤外スペクトルを測定したところ、PDMSが有する官能基の特徴的なピーク(1000〜1100 cm-1 (Si-O-Si)、750〜800 cm-1、1260 cm-1(Si-CH3)、2840〜3000 cm-1 (C-H))が検出された(図６)。【０１６４】
PDMS自立性薄膜(膜厚：588 nm)及びPDMS膜(膜厚：135 μm、キャスト法により製膜)の応力-歪み曲線を引張試験機にて計測した(図７)。測定結果(n=3)より最大引張強度、伸び率、ヤング率を算出した(表１)ところ、PDMS自立性薄膜は厚膜とほぼ同等の伸縮性を有する一方、約1.7倍低いヤング率となった。なお、生体適合性高分子として使用されるポリ乳酸からなるナノシートは、膜厚が約100 nmで、ヤング率が約2 GPaである。PDMS自立性薄膜(膜厚：588 nm)は、非熱硬化性非水溶性高分子薄膜(例：SBS)からなる薄膜(膜厚：212 nm、ヤング率：約45 MPa)と比較すると約60倍（ヤング率比：45 MPa/0.76 MPa)柔らかい(flexible）ことが示された。【０１６５】
【表１】
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【０１６６】
作製したPDMS自立性薄膜(膜厚：588 nm、910 nm、1595 nm)の密着性をJIS K5600-5-6 (ISO2409)に則りクロスカット法にて測定した。SUS基板上に貼付したPDMS自立性薄膜にカッターにて直角の格子パターン(25マス)を形成し、粘着力4.0 /cmのセロハンテープにて剥離試験を行ったところ、膜厚に依存して剥離率が上昇した(図8A、B)。この結果から、膜厚588 nmのPDMS製薄膜は膜厚1 μm以上のPDMS製膜と比較して約20倍高い密着力を有することが示された。【０１６７】
生体適合性高分子であるポリ乳酸(PDLLA)ナノシート(膜厚：120 nm)を、公知の方法にしたがって作製した（Miyazakiら、 Wound Rep Reg 20 573-579 (2012)）。このポリ乳酸薄膜及びPDMS薄膜(膜厚：588 nm)を人工皮膚モデルに貼付し、走査型電子顕微鏡(SEM)画像を取得した(図9A、B)。ポリ乳酸ナノシートは皮溝を覆うように付着しているのに対し、PDMS製薄膜は膜厚がポリ乳酸ナノシートの約5倍であるにも関わらず皮溝の内部まで追従しており、柔軟性に由来する高い追従性を示した。【０１６８】
上記の製造方法において、PDMS (SILPOT 184、非水溶性高分子薄膜原料組成物：硬化剤＝10：1)を溶解する溶媒は、ｎ-ヘキサン100%とした場合と、ｎ-ヘキサン：酢酸エチル=4:1とした場合との自立性薄膜におけるピンホールの形成を比較した。ｎ-ヘキサン100%にPDMS (SILPOT 184、非水溶性高分子薄膜原料組成物（主剤）：硬化剤＝10：1)を溶解して、自立性薄膜を製造した場合、10 μm以上の径を有する多数のピンホールの形成を認めた（図10A)。一方、ｎ-ヘキサン：酢酸エチル=4:1に溶解した場合には、ピンホールの形成をほとんど認めず、ピンホールを形成するとしても、小さなものであった（図10B)。
【実施例２】
【０１６９】
＜表面改質自立性薄膜の製造−1面のみの表面改質＞
PDMS自立性薄膜の表面改質を企図し、シランカップリング剤を用いて親水性の制御を試みた。PETフィルム上のPDMS自立性薄膜に対して、酸素プラズマを照射することで表面を活性化させた（1分、30 mA）。次に、表面処理後のPDMS製薄膜を3-アミノプロピルトリエトキシシラン (APTES)溶液に浸漬した（50oC、30分）。最後に、テープ状フレームを用いてPETフィルムからPDMS自立性薄膜を剥離することで表面のみにAPTESを選択的に修飾した（図１１)）。【０１７０】
＜表面改質自立性薄膜の製造−両面の表面改質＞
一方、PDMS製薄膜の表裏面を修飾する際には、まずテープ状フレームを用いてPETフィルムからPDMS製薄膜を剥離し、酸素プラズマを照射後にAPTES溶液に浸漬することで表裏面をAPTESで修飾した（図１１)）。
【実施例３】
【０１７１】
＜表面改質自立性薄膜の製造−表裏両面の表面改質＞
静的接触角を測定したところ、APTES修飾前のPDMS製薄膜の接触角は、表面は約105度、裏面(犠牲層側)は約103度であった。次に、PDMS製薄膜の表面をAPTESで修飾したところ、APTES処理側の接触角は約80度であり、裏面は約98度であった(図12A))。さらに、5分後におけるAPTES処理側の接触角は約66度であり、裏面は91度であった(図12B))。これはAPTES処理によって導入されたアミノ基により表面の親水性が向上したためと考えられる。一方、表裏面をAPTESで処理した場合は、表面は約68度、裏面は約77度であった(図13A))。さらに、5分後における表面の接触角は約55度、裏面は約61度であり(図13B))、APTES導入による表裏面の親水化が示された。【０１７２】
以上より、シランカップリング剤を利用することで、PDMS製薄膜の表裏面を簡便に改質する方法を確立した。
【実施例４】
【０１７３】
＜主剤:硬化剤混合比を変化させることによる力学物性制御＞
異なる主剤:硬化剤比で、ほぼ同一の膜厚のPDMS薄膜(主剤:硬化剤=5:1 (膜厚：604 nm、弾性率：194 MPa)、10:1 (膜厚：561 nm、弾性率：19 MPa)、20:1 (膜厚：498 nm、弾性率：6 MPa))を製造し、その力学物性を空気バルジ試験(図14A)にて計測した。【０１７４】
その結果、硬化剤比の増加は、膜厚のわずかな増加と比較して、より顕著な弾性率の増加を示した(図14B)。ほぼ同一の膜厚であっても、硬化剤の割合に依存した弾性率の増大をもたらした。【０１７５】
さらに、硬化剤の割合を増加させることにより弾性率が向上したPDMSに以下で詳細に説明するPDA修飾により表面処理した。その結果、PDA修飾(24時間)したPDMS薄膜(主剤:硬化剤=10:1、膜厚：561 nm、弾性率：80 MPa)は未修飾の薄膜（弾性率：19 MPa）に対して4倍以上の弾性率を認め、PDA修飾により、さらに、弾性率が増加した(図14C)。
【実施例５】
【０１７６】
＜接着力向上を目的としたポリドーパミン(PDA)によるPDMS薄膜の表面改質＞
ムール貝などイガイ科の貝が作り出す接着タンパク質を模倣した高分子材料ポリドーパミン(PDA)（H. Lee et al., Science, 318, 426 (2007)）をPDMS薄膜表面にコーティングすることで、生体組織への高い接着性を有する非水溶性高分子薄膜の調製を実施した。PDMS薄膜(主剤:硬化剤=10:1、膜厚:561 nm)をドーパミン塩酸塩溶液(2 mg/mL in 10 mM Tris buffer pH 8.5)に酸素バブリング下にて2時間または24時間浸漬させることで、表面にPDAを修飾した。X線光電子分光分析法（XPS）による表面分析の結果、浸漬時間に依存してPDAが有する窒素原子由来のピーク(399 eV付近)強度が増大することが示された(図15A、B)。さらに、近赤外スペクトルを測定したところ、24時間の処理によりPDA修飾したPDMS薄膜においてPDAが有する官能基の特徴的なピーク(3745 cm-1 (O-H)、3310 cm-1(N-H)、1640 cm-1 (C=O)、1513 cm-1 (Imide ring))が検出された(図16A〜C)。【０１７７】
また、PDA溶液へのPDMS薄膜の浸漬時間を変化させることによるPDA被覆膜の膜厚に与える影響を検討した。具体的には、膜厚600 nmのPDMS自立性膜に対してPDA修飾したものに関して、修飾前後での膜厚を測定し、その差を、PDA被覆層の層厚として、表２に示した。その結果、24時間(44 nm)と48時間(43 nm)のPDA膜厚に差がないことから、ドーパミンの重合反応は24時間で飽和していることが示された。また、SiO2基板上に浸漬法で24時間修飾PDA修飾した場合に50 nm弱の膜厚になることを報告している（Haeshin Leeら、SCIENCE 19, 318, 426-430, (2007))。したがって、浸漬法によるPDA修飾において基材によらず24時間修飾の場合はこの程度の膜厚になるものと考えられる。【０１７８】
【表２】
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【実施例６】
【０１７９】
＜膜厚に依存した生体組織に対する接着特性＞
PDMS薄膜(主剤:硬化剤=10:1、膜厚: 561 nm、1612 nm)を、又は、PDMSバルク膜(主剤:硬化剤=10:1、膜厚: 30 μm、800 μm)を生体組織（鶏肉筋層）に貼付後、引張試験機にて引き上げた際に薄膜が筋層から剥がれるまでに必要な仕事量を接着エネルギーとして算出した。【０１８０】
その結果、膜厚の減少に伴い生体組織表面に対する粘着（接着）エネルギーは増大し、薄膜(膜厚：561 nm、接着エネルギー：10.5 μJ)はバルク(膜厚：800 μm、接着エネルギー：2.2 μJ)に比べ4倍以上の約5倍の粘着性（接着性）を示した(図17A)。さらに、PDAによって表面修飾(24時間)されたPDMS薄膜(膜厚：561 nm、粘着エネルギー：50.6 μJ)は、修飾前の約５倍の粘着（接着）エネルギーを示した(図17B)。【０１８１】
すなわち、本結果は、薄膜化による密着性の増加と、PDA修飾による接着性の増加により、これらが相乗的な効果を発揮し、総合的に強い粘着力（接着力）性を示すことを示したものである。
【実施例７】
【０１８２】
＜PDA修飾PDMS薄膜による小型電子デバイスのin vivo固定＞
ラットを用いたin vivo実験において、動物用ICタグ(2.2 mm × 10.5 mm × 0.8 mm、スターエンジニアリング、ST-2.2-10.5-Si)をPDA修飾PDMS薄膜(主剤:硬化剤=10:1、膜厚:561 nm)によって封止し、腹壁に貼付した（図18A）。【０１８３】
その結果、ICタグが30日以上安定に腹壁に固定できた。一方、PDMSバルク(膜厚：800 μm)で封止した場合は、腹壁上に埋植してから6日後の時点で最初にICタグを置いた位置からずれていることを小動物用マイクロCT（ヤマト科学、TDM1300-IS）にて確認した(図18B)。【０１８４】
さらに、ネットワークアナライザによってラットに埋植したICタグの共振周波数を計測したところ、PDA修飾PDMS薄膜で封止して腹壁に貼付したICタグのみ共振周波数(13.56 MHz)が検出可能であった。一方、バルク膜で封止したICタグは腹壁から剥がれ落ちたため、共振周波数が検出できなかった（図18C）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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