【手続補正書】
【提出日】平成31年2月5日(2019.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）に組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子を送達するために使用するｒＡＡＶ粒子であって、該ｒＡＡＶ粒子は、哺乳動物の線条体に投与され、該ｒＡＡＶ粒子は、哺乳動物の少なくとも大脳皮質および線条体で発現される異種核酸をコードするｒＡＡＶベクターを含む、前記ｒＡＡＶ粒子。
【請求項２】
哺乳動物におけるＣＮＳの障害を処置するために使用する組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子であって、該ｒＡＡＶ粒子の有効量が、哺乳動物の線条体に投与され、該ｒＡＡＶ粒子は、哺乳動物の少なくとも大脳皮質および線条体で発現される異種核酸をコードするｒＡＡＶベクターを含む、前記ｒＡＡＶ粒子。
【請求項３】
ＣＮＳの障害は、ハンチントン病であり、ここで場合により、異種核酸は、哺乳動物のＣＮＳの細胞中でのハンチンチン（ＨＴＴ）の発現を阻害するかまたはＨＴＴの蓄積を阻害する治療用ポリペプチドまたは治療用核酸をコードする、請求項２に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項４】
異種核酸は、ハンチンチンを標的化する治療用ｍｉＲＮＡをコードし、ここで場合により、該ハンチンチンは、ハンチントン病に関連する突然変異を含む、請求項３に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項５】
ＣＮＳの障害は、パーキンソン病であり、ここで場合により、異種核酸は治療用ポリペプチドをコードし、ここで場合により、該治療用ポリペプチドは、グリア細胞由来増殖因子（ＧＤＮＦ）、脳由来の増殖因子（ＢＤＮＦ）、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）、ＧＴＰ−シクロヒドロラーゼ（ＧＴＰＣＨ）、および／またはアミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）である、請求項２に記載のｒＡＡＶ粒子。
【請求項６】
哺乳動物の大脳皮質および線条体における異種核酸の発現のためのシステムであって、
ａ）ｒＡＡＶ粒子を含む組成物であって、該ｒＡＡＶ粒子は、該異種核酸をコードするｒＡＡＶベクターを含む、前記組成物；および
ｂ）該ｒＡＡＶ粒子を線条体に送達するためのデバイス
を含む、前記システム。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ粒子、または請求項６に記載のシステムであって、ここで：
（ａ）該ｒＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ血清型１（ＡＡＶ１）キャプシドを含む；または
（ｂ）該ｒＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ血清型２（ＡＡＶ２）キャプシドを含む；
前記ｒＡＡＶ粒子またはシステム。
【請求項８】
請求項１〜５および７のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ粒子、または請求項６もしくは７に記載のシステムであって、ここで、哺乳動物は、ヒトである、前記ｒＡＡＶ粒子またはシステム。
【請求項９】
請求項１〜５、７および８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ粒子、または請求項６〜８のいずれか１項に記載のシステムであって、該ｒＡＡＶ粒子は、線条体の被殻および尾状核に投与され、ここで場合により：
（ａ）該ｒＡＡＶ粒子は、線条体の各半球の被殻および尾状核に投与される；
（ｂ）該ｒＡＡＶ粒子は、尾状核における１つの部位および被殻における２つの部位に投与される；および／または
（ｃ）被殻に投与されるｒＡＡＶ粒子と尾状核に投与されるｒＡＡＶ粒子との比率は、少なくとも約２：１である；
前記ｒＡＡＶ粒子またはシステム。
【請求項１０】
請求項１〜５および７〜９のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ粒子、または請求項６〜９のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで：
（ａ）異種核酸は、哺乳動物の前頭皮質、後頭皮質、および／または第ＩＶ層で発現され、ここで場合により、該異種核酸は、前頭連合野皮質領域、前運動皮質、一次体性感覚皮質領域、感覚運動皮質、頭頂皮質、後頭皮質、および／または一次運動皮質で発現される；
（ｂ）該ｒＡＡＶ粒子は、大脳皮質において逆行性または順行性輸送を受ける；および／または
（ｃ）該異種核酸は、視床、視床下核、淡蒼球、黒質および／または海馬でさらに発現される；
前記ｒＡＡＶ粒子またはシステム。
【請求項１１】
請求項１〜５および７〜１０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ粒子、または請求項６〜１０のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、該ｒＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ８Ｒ、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ２Ｒ４７１Ａ、ＡＡＶ２／２−７ｍ８、ＡＡＶ  ＤＪ、ＡＡＶ２  Ｎ５８７Ａ、ＡＡＶ２  Ｅ５４８Ａ、ＡＡＶ２  Ｎ７０８Ａ、ＡＡＶ  Ｖ７０８Ｋ、ヤギＡＡＶ、ＡＡＶ１／ＡＡＶ２キメラ、ウシＡＡＶ、またはマウスＡＡＶキャプシド  ｒＡＡＶ２／ＨＢｏＶ１血清型キャプシドを含み；そしてここで場合により、該ＡＡＶ血清型は、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ８Ｒ、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、またはＡＡＶｒｈ１０である、
前記ｒＡＡＶ粒子またはシステム。
【請求項１２】
請求項１〜５および７〜１１のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ粒子、または請求項６〜１１のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、該ｒＡＡＶベクターは、１つまたはそれ以上のＡＡＶの逆方向末端反復（ＩＴＲ）配列が隣接する異種核酸を含み、ここで場合により：
（ａ）該異種核酸に、２つのＡＡＶのＩＴＲが隣接する；および／または
（ｂ）該ＡＡＶのＩＴＲは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ８Ｒ、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ２Ｒ４７１Ａ、ＡＡＶ  ＤＪ、ヤギＡＡＶ、ウシＡＡＶ、またはマウスＡＡＶ血清型ＩＴＲであり、ここで場合により、該ＡＡＶのＩＴＲは、ＡＡＶ２のＩＴＲである；
前記ｒＡＡＶ粒子またはシステム。
【請求項１３】
請求項１〜５および７〜１２のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ粒子、または請求項６〜１２のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで：
（ａ）該ｒＡＡＶ粒子のＩＴＲおよびキャプシドは、同じＡＡＶ血清型から誘導され、ここで場合により、該ＩＴＲおよび該キャプシドは、ＡＡＶ２から誘導される；または
（ｂ）該ｒＡＡＶウイルス粒子のＩＴＲおよびキャプシドは、異なるＡＡＶ血清型から誘導され、ここで場合により、該ＩＴＲおよび該キャプシドは、ＡＡＶ２から誘導される、または、該ＩＴＲは、ＡＡＶ２から誘導され、該キャプシドは、ＡＡＶ１から誘導される；
前記ｒＡＡＶ粒子またはシステム。
【請求項１４】
請求項１〜５および７〜１３のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ粒子、または請求項６〜１３のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで、異種核酸は、プロモーターに機能するように連結されており、ここで場合により：
（ａ）該プロモーターは、ＣＮＳの細胞中で異種核酸を発現し、ここで場合により、該プロモーターは、脳の細胞中で異種核酸を発現する；
（ｂ）該プロモーターは、ニューロンおよび／またはグリア細胞中で異種核酸を発現し、ここで場合により、該ニューロンは、尾状核の中型有棘ニューロン、被殻の中型有棘ニューロン、皮質第ＩＶ層のニューロン、および／または皮質第Ｖ層のニューロンである；
（ｃ）該プロモーターは、ＣＢＡプロモーター、最小のＣＢＡプロモーター、ＣＭＶプロモーター、またはＧＵＳＢプロモーターである；および／または
（ｄ）該プロモーターは、誘導性である；
前記ｒＡＡＶ粒子またはシステム。
【請求項１５】
請求項１〜５および７〜１４のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ粒子、または請求項６〜１４のいずれか１項に記載のシステムであって、ここでｒＡＡＶベクターは、エンハンサー、スプライスドナー／スプライスアクセプター対、マトリックスアタッチメント部位、またはポリアデニル化シグナルの１つまたはそれ以上を含む、
前記ｒＡＡＶ粒子またはシステム。
【請求項１６】
請求項１〜５および７〜１５のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ粒子、または請求項６〜１５のいずれか１項に記載のシステムであって、ここでｒＡＡＶベクターは、自己相補的なｒＡＡＶベクターであり、ここで場合により、該ベクターは、異種核酸をコードする第１の核酸配列および異種核酸の相補物をコードする第２の核酸配列を含み、第１の核酸配列は、その長さのほとんどまたは全てにわたり、第２の核酸配列と鎖内の塩基対を形成することができる；および、ここで場合により、該第１の核酸配列および第２の核酸配列は、突然変異したＡＡＶのＩＴＲによって連結されており、該突然変異したＡＡＶのＩＴＲは、Ｄ領域の欠失を含み、そして末端分解配列の突然変異を含む、
前記ｒＡＡＶ粒子またはシステム。
【請求項１７】
請求項１〜５および７〜１６のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ粒子、または請求項６〜１６のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで異種核酸は：
（ａ）治療用ポリペプチド；または
（ｂ）治療用核酸をコードし、ここで場合により、該治療用核酸は、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＲＮＡｉ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、またはＤＮＡザイムである、
前記ｒＡＡＶ粒子またはシステム。
【請求項１８】
請求項１７に記載のｒＡＡＶ粒子またはシステムであって、ここで：
（ａ）治療用ポリペプチドは、酵素、神経栄養因子、ＣＮＳ関連の障害を有する個体において不足しているかまたは突然変異しているポリペプチド、抗酸化剤、抗アポトーシス因子、抗血管新生因子、抗炎症性因子、アルファ−シヌクレイン、酸性ベータ−グルコシダーゼ（ＧＢＡ）、ベータ−ガラクトシダーゼ−１（ＧＬＢ１）、イズロン酸２−スルファターゼ（ＩＤＳ）、ガラクトシルセラミダーゼ（ＧＡＬＣ）、マンノシダーゼ、アルファ−Ｄ−マンノシダーゼ（ＭＡＮ２Ｂ１）、ベータ−マンノシダーゼ（ＭＡＮＢＡ）、プソイドアリールスルファターゼＡ（ＡＲＳＡ）、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ（ＧＮＰＴＡＢ）、酸性スフィンゴミエリナーゼ（ＡＳＭ）、ニーマン−ピックＣ型タンパク質（ＮＰＣ１）、酸性アルファ−１，４−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）、ヘキソサミニダーゼベータサブユニット、ＨＥＸＢ、Ｎ−スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ（ＭＰＳ３Ａ）、Ｎ−アルファ−アセチルグルコサミニダーゼ（ＮＡＧＬＵ）、ヘパリンアセチル−ＣｏＡ、アルファ−グルコサミニダーゼＮ−アセチルトランスフェラーゼ（ＭＰＳ３Ｃ）、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−スルファターゼ（ＧＮＳ）、アルファ−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ（ＮＡＧＡ）、ベータ−グルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）、ヘキソサミニダーゼアルファサブユニット（ＨＥＸＡ）、ハンチンチン（ＨＴＴ）、リソソーム酸性リパーゼ（ＬＩＰＡ）、アスパルチルグルコサミニダーゼ、アルファ−ガラクトシダーゼＡ、パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ、トリペプチジルペプチダーゼ、リソソーム膜貫通タンパク質、システイン輸送体、酸性セラミダーゼ、酸性アルファ−Ｌ−フコシダーゼ、カテプシンＡ、アルファ−Ｌ−イズロニダーゼ、アリールスルファターゼＢ、アリールスルファターゼＡ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−スルフェート、酸性ベータ−ガラクトシダーゼ、またはアルファ−ノイラミダーゼである；または
（ｂ）治療用ポリペプチドまたは治療用核酸は、ＣＮＳの障害を処置するのに使用され、ここで場合により：
（ｉ）該ＣＮＳの障害は、リソソーム蓄積症（ＬＳＤ）、ハンチントン病、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、大脳皮質基底核神経節変性症（ＣＢＧＤ）、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、または脳のがんである；または
（ｉｉ）該障害は、アスパルチルグルコサミン尿症、ファブリー、乳児期バッテン病（ＣＮＬ１）、古典的後期の乳児期バッテン病（ＣＮＬ２）、若年性のバッテン病（ＣＮＬ３）、バッテン型ＣＮＬ４、バッテン型ＣＮＬ５、バッテン型ＣＮＬ６、バッテン型ＣＮＬ７、バッテン型ＣＮＬ８、シスチン症、ファーバー、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病１型、ゴーシェ病２型、ゴーシェ病３型、ＧＭ１ガングリオシド症、ハンター病、クラッベ病、αマンノシドーシス病、βマンノシドーシス病、マロトー−ラミー、異染性白質ジストロフィー病、モルキオＡ型、モルキオＢ型、ムコリピドーシスＩＩ／ＩＩＩ疾患、ニーマン−ピック病Ａ型、ニーマン−ピック病Ｂ型、ニーマン−ピック病Ｃ型、ポンペ病、サンドホフ病、サンフィリッポ病Ａ型、サンフィリッポ病Ｂ型、サンフィリッポ病Ｃ型、サンフィリッポ病Ｄ型、シンドラー病、シンドラー−カンザキ、シアリドーシス、スライ病、テイ−サックス病、およびウォールマン病からなる群より選択されるリソソーム蓄積症である；
前記ｒＡＡＶ粒子またはシステム。
【請求項１９】
請求項１〜５および７〜１８のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ粒子、または請求項６〜１８のいずれか１項に記載のシステムであって、該ｒＡＡＶ粒子は、組成物の形態であり
、ここで場合により、該組成物は、医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である、前記ｒＡＡＶ粒子またはシステム。
【請求項２０】
請求項１〜５および７〜１９のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ粒子、または請求項６〜１９のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで：
（ａ）該ｒＡＡＶ粒子は、ｒＡＡＶベクターをコードする核酸、ＡＡＶのｒｅｐおよびｃａｐをコードする核酸、ならびにＡＡＶヘルパーウイルス機能をコードする核酸の宿主細胞への三重のトランスフェクションによって生産されたものであり、該宿主細胞への該核酸のトランスフェクションは、ｒＡＡＶ粒子を生産することが可能な宿主細胞を生成する；または
（ｂ）該ｒＡＡＶ粒子は、ｒＡＡＶベクターをコードする核酸、ＡＡＶのｒｅｐおよびｃａｐをコードする核酸、ならびにＡＡＶヘルパーウイルス機能をコードする核酸の１つまたはそれ以上を含むプロデューサー細胞株によって生産されたものである；
前記ｒＡＡＶ粒子またはシステム。
【請求項２１】
請求項１〜５および７〜２０のいずれか１項に記載のｒＡＡＶ粒子、または請求項６〜２０のいずれか１項に記載のシステムであって、ここで：
（ａ）該ｒＡＡＶ粒子は、定位送達によって送達される；または
（ｂ）該ｒＡＡＶ粒子は、対流強化送達によって送達され、ここで場合により、該ｒＡＡＶ粒子は、ＣＥＤ送達システムを使用して送達される；
前記ｒＡＡＶ粒子またはシステム。
【請求項２２】
請求項２１に記載のｒＡＡＶ粒子またはシステムであって、ここでＣＥＤシステムは、以下の：
（ａ）カニューレ、ここで場合により、該カニューレは、逆流抵抗性カニューレまたは段階的カニューレである；および／または
（ｂ）ポンプ、ここで場合により、該ポンプは：
（ｉ）手動ポンプ；
（ｉｉ）浸透圧ポンプ；または
（ｉｉｉ）輸注ポンプ、である；
を含む、前記ｒＡＡＶ粒子またはシステム。
【請求項２３】
ｒＡＡＶ粒子を含む、請求項１〜５および７〜２２のいずれか１項で使用するためのキットであって、該ｒＡＡＶ粒子は、哺乳動物の少なくとも大脳皮質および線条体で発現される異種核酸をコードするｒＡＡＶベクターを含み、ここで場合により：
（ａ）該ｒＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ血清型１（ＡＡＶ１）キャプシドまたはＡＡＶ血清型２（ＡＡＶ２）キャプシドを含む；および／または
（ｂ）該ｒＡＡＶ粒子は、組成物の形態であり、ここで場合により、該組成物は、緩衝液および／または医薬的に許容される賦形剤を含む；
前記キット。
【請求項２４】
請求項２３に記載のキットであって、
さらに：
（ａ）ｒＡＡＶ粒子を線条体に送達するためのデバイス；および／または
（ｂ）ｒＡＡＶ粒子の組成物を線条体に送達するための説明書；
を含む、前記キット。