【手続補正書】
【提出日】令和1年9月26日(2019.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重鎖および軽鎖可変ドメインが、
ａ）それぞれ、配列番号２および３；
ｂ）それぞれ、配列番号４および５；
ｃ）それぞれ、配列番号４および６６；
ｄ）それぞれ、配列番号６および７；
ｅ）それぞれ、配列番号８および９；
ｆ）それぞれ、配列番号１０および１１；
ｇ）それぞれ、配列番号１２および１３；
ｈ）それぞれ、配列番号１４および１５；または
ｉ）それぞれ、配列番号１６および１７
のアミノ酸配列を含む抗体と、ヒトＰＤ−１に対する結合に関して競合するか、または該抗体と同じヒトＰＤ−１のエピトープに結合する、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２】
（ｉ）抗ＰＤ−１抗体が、
ａ）Ｈ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号１８〜２０のアミノ酸配列を含む抗体；
ｂ）重鎖可変ドメイン（ＶＨ）が配列番号２のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｃ）ＶＨが配列番号２のアミノ酸配列を含む抗体；
ｄ）重鎖（ＨＣ）が配列番号２および６７のアミノ酸配列を含む抗体；
ｅ）Ｌ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号２１〜２３のアミノ酸配列を含む抗体；
ｆ）軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）が配列番号３のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｇ）ＶＬが配列番号３のアミノ酸配列を含む抗体；
ｈ）軽鎖（ＬＣ）が配列番号３および６８のアミノ酸配列を含む抗体；
ｉ）Ｈ−ＣＤＲ１〜３およびＬ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号１８〜２３のアミノ酸配列を含む抗体；
ｊ）ＶＨが配列番号２のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一であり、ＶＬが配列番号３のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｋ）ＶＨが配列番号２のアミノ酸配列を含み、ＶＬが配列番号３のアミノ酸配列を含む抗体；ならびに
ｌ）ＨＣが配列番号２および６７のアミノ酸配列を含み、ＬＣが配列番号３および６８のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される；または
（ｉｉ）抗ＰＤ−１抗体が、
ａ）Ｈ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号２４〜２６のアミノ酸配列を含む抗体；
ｂ）重鎖可変ドメイン（ＶＨ）が配列番号４のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｃ）ＶＨが配列番号４のアミノ酸配列を含む抗体；
ｄ）重鎖（ＨＣ）が配列番号４および６７のアミノ酸配列を含む抗体；
ｅ）Ｌ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号２７〜２９のアミノ酸配列を含む抗体；
ｆ）軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）が配列番号５または６６のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｇ）ＶＬが配列番号５または６６のアミノ酸配列を含む抗体；
ｈ）軽鎖（ＬＣ）が配列番号５または６６のアミノ酸配列および配列番号６８のアミノ酸配列を含む抗体；
ｉ）Ｈ−ＣＤＲ１〜３およびＬ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号２４〜２９のアミノ酸配列を含む抗体；
ｊ）ＶＨが配列番号４のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一であり、ＶＬが配列番号５または６６のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｋ）ＶＨが配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＶＬが配列番号５または６６のアミノ酸配列を含む抗体；ならびに
ｌ）ＨＣが配列番号４および６７のアミノ酸配列を含み、ＬＣが配列番号５または６６および配列番号６８のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される；または
（ｉｉｉ）抗ＰＤ−１抗体が、
ａ）Ｈ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号３０〜３２のアミノ酸配列を含む抗体；
ｂ）重鎖可変ドメイン（ＶＨ）が配列番号６のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｃ）ＶＨが配列番号６のアミノ酸配列を含む抗体；
ｄ）重鎖（ＨＣ）が配列番号６および６７のアミノ酸配列を含む抗体；
ｅ）Ｌ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号３３〜３５のアミノ酸配列を含む抗体；
ｆ）軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）が配列番号７のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｇ）ＶＬが配列番号７のアミノ酸配列を含む抗体；
ｈ）軽鎖（ＬＣ）が配列番号７および６８のアミノ酸配列を含む抗体；
ｉ）Ｈ−ＣＤＲ１〜３およびＬ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号３０〜３５のアミノ酸配列を含む抗体；
ｊ）ＶＨが配列番号６のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一であり、ＶＬが配列番号７のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｋ）ＶＨが配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＶＬが配列番号７のアミノ酸配列を含む抗体；ならびに
ｌ）ＨＣが配列番号６および６７のアミノ酸配列を含み、ＬＣが配列番号７および６８のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される；または
（ｉｖ）抗ＰＤ−１抗体が、
ａ）Ｈ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号３６〜３８のアミノ酸配列を含む抗体；
ｂ）重鎖可変ドメイン（ＶＨ）が配列番号８のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｃ）ＶＨが配列番号８のアミノ酸配列を含む抗体；
ｄ）重鎖（ＨＣ）が配列番号８および６７のアミノ酸配列を含む抗体；
ｅ）Ｌ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号３９〜４１のアミノ酸配列を含む抗体；
ｆ）軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）が配列番号９のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｇ）ＶＬが配列番号９のアミノ酸配列を含む抗体；
ｈ）軽鎖（ＬＣ）が配列番号９および６８のアミノ酸配列を含む抗体；
ｉ）Ｈ−ＣＤＲ１〜３およびＬ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号３６〜４１のアミノ酸配列を含む抗体；
ｊ）ＶＨが配列番号８のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一であり、ＶＬが配列番号９のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｋ）ＶＨが配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＶＬが配列番号９のアミノ酸配列を含む抗体；ならびに
ｌ）ＨＣが配列番号８および６７のアミノ酸配列を含み、ＬＣが配列番号９および６８のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される；または
（ｖ）抗ＰＤ−１抗体が、
ａ）Ｈ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号４２〜４４のアミノ酸配列を含む抗体；
ｂ）重鎖可変ドメイン（ＶＨ）が配列番号１０のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｃ）ＶＨが配列番号１０のアミノ酸配列を含む抗体；
ｄ）重鎖（ＨＣ）が配列番号１０および６７のアミノ酸配列を含む抗体；
ｅ）Ｌ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号４５〜４７のアミノ酸配列を含む抗体；
ｆ）軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）が配列番号１１のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｇ）ＶＬが配列番号１１のアミノ酸配列を含む抗体；
ｈ）軽鎖（ＬＣ）が配列番号１１および６８のアミノ酸配列を含む抗体；
ｉ）Ｈ−ＣＤＲ１〜３およびＬ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号４２〜４７のアミノ酸配列を含む抗体；
ｊ）ＶＨが配列番号１０のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一であり、ＶＬが配列番号１１のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｋ）ＶＨが配列番号１０のアミノ酸配列を含み、ＶＬが配列番号１１のアミノ酸配列を含む抗体；ならびに
ｌ）ＨＣが配列番号１０および６７のアミノ酸配列を含み、ＬＣが配列番号１１および６８のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される；または
（ｖｉ）抗ＰＤ−１抗体が、
ａ）Ｈ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号４８〜５０のアミノ酸配列を含む抗体；
ｂ）重鎖可変ドメイン（ＶＨ）が配列番号１２のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｃ）ＶＨが配列番号１２のアミノ酸配列を含む抗体；
ｄ）重鎖（ＨＣ）が配列番号１２および６７のアミノ酸配列を含む抗体；
ｅ）Ｌ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号５１〜５３のアミノ酸配列を含む抗体；
ｆ）軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）が配列番号１３のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｇ）ＶＬが配列番号１３のアミノ酸配列を含む抗体；
ｈ）軽鎖（ＬＣ）が配列番号１３および６８のアミノ酸配列を含む抗体；
ｉ）Ｈ−ＣＤＲ１〜３およびＬ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号４８〜５３のアミノ酸配列を含む抗体；
ｊ）ＶＨが配列番号１２のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一であり、ＶＬが配列番号１３のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｋ）ＶＨが配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＶＬが配列番号１３のアミノ酸配列を含む抗体；ならびに
ｌ）ＨＣが配列番号１２および６７のアミノ酸配列を含み、ＬＣが配列番号１３および６８のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される；または
（ｖｉｉ）抗ＰＤ−１抗体が、
ａ）Ｈ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号５４〜５６のアミノ酸配列を含む抗体；
ｂ）重鎖可変ドメイン（ＶＨ）が配列番号１４のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｃ）ＶＨが配列番号１４のアミノ酸配列を含む抗体；
ｄ）重鎖（ＨＣ）が配列番号１４および６７のアミノ酸配列を含む抗体；
ｅ）Ｌ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号５７〜５９のアミノ酸配列を含む抗体；
ｆ）軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）が配列番号１５のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｇ）ＶＬが配列番号１５のアミノ酸配列を含む抗体；
ｈ）軽鎖（ＬＣ）が配列番号１５および６８のアミノ酸配列を含む抗体；
ｉ）Ｈ−ＣＤＲ１〜３およびＬ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号５４〜５９のアミノ酸配列を含む抗体；
ｊ）ＶＨが配列番号１４のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一であり、ＶＬが配列番号１５のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｋ）ＶＨが配列番号１４のアミノ酸配列を含み、ＶＬが配列番号１５のアミノ酸配列を含む抗体；ならびに
ｌ）ＨＣが配列番号１４および６７のアミノ酸配列を含み、ＬＣが配列番号１５および６８のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される；または
（ｖｉｉｉ）抗ＰＤ−１抗体が、
ａ）Ｈ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号６０〜６２のアミノ酸配列を含む抗体；
ｂ）重鎖可変ドメイン（ＶＨ）が配列番号１６のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｃ）ＶＨが配列番号１６のアミノ酸配列を含む抗体；
ｄ）重鎖（ＨＣ）が配列番号１６および６７のアミノ酸配列を含む抗体；
ｅ）Ｌ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号６３〜６５のアミノ酸配列を含む抗体；
ｆ）軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）が配列番号１７のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｇ）ＶＬが配列番号１７のアミノ酸配列を含む抗体；
ｈ）軽鎖（ＬＣ）が配列番号１７および６８のアミノ酸配列を含む抗体；
ｉ）Ｈ−ＣＤＲ１〜３およびＬ−ＣＤＲ１〜３がそれぞれ、配列番号６０〜６５のアミノ酸配列を含む抗体；
ｊ）ＶＨが配列番号１６のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一であり、ＶＬが配列番号１７のアミノ酸配列と配列が少なくとも９０％同一である抗体；
ｋ）ＶＨが配列番号１６のアミノ酸配列を含み、ＶＬが配列番号１７のアミノ酸配列を含む抗体；ならびに
ｌ）ＨＣが配列番号１６および６７のアミノ酸配列を含み、ＬＣが配列番号１７および６８のアミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される、
請求項１に記載の抗ＰＤ−１抗体または抗原結合部分。
【請求項３】
ａ）それぞれ、配列番号１８、１９、２０、２１、２２、および２３；
ｂ）それぞれ、配列番号２４、２５、２６、２７、２８、および２９；
ｃ）それぞれ、配列番号３０、３１、３２、３３、３４、および３５；
ｄ）それぞれ、配列番号３６、３７、３８、３９、４０、および４１；
ｅ）それぞれ、配列番号４２、４３、４４、４５、４６、および４７；
ｆ）それぞれ、配列番号４８、４９、５０、５１、５２、および５３；
ｇ）それぞれ、配列番号５４、５５、５６、５７、５８、および５９；または
ｈ）それぞれ配列番号６０、６１、６２、６３、６４、および６５
のＨ−ＣＤＲ１〜３およびＬ−ＣＤＲ１〜３アミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分。
【請求項４】
ａ）それぞれ、配列番号２および３；
ｂ）それぞれ、配列番号４および５；
ｃ）それぞれ、配列番号４および６６；
ｄ）それぞれ、配列番号６および７；
ｅ）それぞれ、配列番号８および９；
ｆ）それぞれ、配列番号１０および１１；
ｇ）それぞれ、配列番号１２および１３；
ｈ）それぞれ、配列番号１４および１５；または
ｉ）それぞれ、配列番号１６および１７
のアミノ酸配列またはそのアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する、重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインとを含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分。
【請求項５】
ａ）配列番号２および６７のアミノ酸配列を含む重鎖（ＨＣ）、ならびに配列番号３および６８のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＬＣ）；
ｂ）配列番号４および６７のアミノ酸配列を含むＨＣ、ならびに配列番号５および６８のアミノ酸配列を含むＬＣ；
ｃ）配列番号４および６７のアミノ酸配列を含むＨＣ、ならびに配列番号６６および６８のアミノ酸配列を含むＬＣ；
ｄ）配列番号６および６７のアミノ酸配列を含むＨＣ、ならびに配列番号７および６８のアミノ酸配列を含むＬＣ；
ｅ）配列番号８および６７のアミノ酸配列を含むＨＣ、ならびに配列番号９および６８のアミノ酸配列を含むＬＣ；
ｆ）配列番号１０および６７のアミノ酸配列を含むＨＣ、ならびに配列番号１１および６８のアミノ酸配列を含むＬＣ；
ｇ）配列番号１２および６７のアミノ酸配列を含むＨＣ、ならびに配列番号１３および６８のアミノ酸配列を含むＬＣ；
ｈ）配列番号１４および６７のアミノ酸配列を含むＨＣ、ならびに配列番号１５および６８のアミノ酸配列を含むＬＣ；または
ｉ）配列番号１６および６７のアミノ酸配列を含むＨＣ、ならびに配列番号１７および６８のアミノ酸配列を含むＬＣと
を含む、抗ＰＤ−１抗体。
【請求項６】
ａ）それぞれ、配列番号１８〜２０および配列番号２１〜２３のアミノ酸配列を含む、Ｈ−ＣＤＲ１〜３およびＬ−ＣＤＲ１〜３を含む、
ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、または
ｃ）配列番号２および６７のアミノ酸配列を含む重鎖、ならびに配列番号３および６８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分。
【請求項７】
ＰＤ−１上のエピトープに結合する抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分
であって、
（ｉ）前記エピトープがアミノ酸残基Ｋ１３１を含み、
任意に前記エピトープが、ＰＤ−１アミノ酸残基Ｐ１３０およびＡ１３２をさらに含む、および前記エピトープが、ＰＤ−１アミノ酸残基Ｖ６４およびＬ１２８をさらに含む、または
任意に前記エピトープが、ＰＤ−１アミノ酸残基Ｅ１３６をさらに含む；または
（ｉｉ）前記エピトープがアミノ酸残基Ｖ４４およびＴ１４５を含む；または
（ｉｉｉ）前記エピトープが配列番号１のアミノ酸残基６９〜９０および１２２〜１４０を含む、任意に前記エピトープが、配列番号１のアミノ酸残基５６〜６４をさらに含む；または
（ｉｖ）前記エピトープが配列番号１のアミノ酸残基６９〜７５またはその断片を含む；
（ｖ）前記エピトープが配列番号１のアミノ酸残基１３６〜１４０またはその断片を含む；または
（ｖｉ）前記エピトープが配列番号１のアミノ酸残基６９〜７５またはその断片、およびアミノ酸残基１３６〜１４０またはその断片を含む
、ＰＤ−１上のエピトープに結合する抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分。
【請求項８】
抗体がＩｇＧである、任意に、ＩｇＧ抗体がＩｇＧ１である、任意に、ＩｇＧ１抗体がＦｃ領域に少なくとも１つの突然変異を含む、請求項１〜４、６、および７のいずれか一項に記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項９】
ＩｇＧ１抗体がＩＭＧＴナンバリングスキームに従って符番される、重鎖アミノ酸位置２２８、２３４、および２３５位の１つまたは複数において突然変異を含み、任意に、２３４および２３５位のアミノ酸残基の１つまたは両方が、Ａｌａに突然変異しており、および／または２２８位のアミノ酸残基がＰｒｏに突然変異している、請求項８に記載の抗ＰＤ−１抗体。
【請求項１０】
以下の特性：
ａ）７５０ｐＭまたはそれ未満のＫＤでヒトＰＤ−１に結合すること；
ｂ）７ｎＭまたはそれ未満のＫＤでカニクイザルＰＤ−１に結合すること；
ｃ）１ｎＭまたはそれ未満のＫＤでマウスＰＤ−１に結合すること；
ｄ）ラットＰＤ−１に結合しないこと；
ｅ）ＳＥＢ全血アッセイにおいてＩＬ−２分泌を増加させること；
ｆ）一方向性混合リンパ球反応アッセイにおいてＩＦＮ−γ分泌を増加させること；
ｇ）フローサイトメトリー競合アッセイにおいて１０μｇ／ｍｌの濃度でＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との相互作用を少なくとも６０％阻害すること；
ｈ）バイオレイヤー干渉法による分析によって決定した場合に１０μｇ／ｍｌの濃度でＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１に対する結合を少なくとも９０％遮断すること；ならびに
ｉ）インビボで腫瘍増殖を阻害すること
のうちの少なくとも１つを有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗ＰＤ−１抗体または抗原結合部分。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗ＰＤ−１抗体または抗原結合部分と、薬学的に許容される賦形剤とを含み、任意に、化学療法剤、抗新生物剤、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、またはＰＤ−１経路阻害剤をさらに含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項の抗ＰＤ−１抗体の、重鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、または軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列、またはその両方を含む単離核酸分子。
【請求項１３】
発現制御配列をさらに含む、請求項１２に記載の単離核酸分子を含むベクター。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗ＰＤ−１抗体の、重鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列と、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列と、を含む宿主細胞。
【請求項１５】
請求項１４に記載の宿主細胞を提供すること、前記宿主細胞を、抗体または部分の発現にとって適した条件で培養すること、および得られた抗体または部分を単離することを含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分を産生する方法。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗ＰＤ−１抗体の結合特異性と、別の別個の抗体の結合特異性とを有する二特異性結合分子。
【請求項１７】
（ｉ）それを必要とする患者における免疫を増強すること
（ｉｉ）患者におけるがんを処置すること
における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合部分または請求項１６に記載の二特異性結合分子を含む医薬組成物であって、
ここで、任意に前記がんが、皮膚、肺、腸、卵巣、脳、前立腺、腎臓、軟部組織、造血系、頭頚部、肝臓、膀胱、乳房、胃、子宮、および膵臓からなる群から選択される組織で発生するものである、または
任意に前記がんが、進行もしくは転移性黒色腫、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮がん、腎細胞癌、またはホジキンリンパ腫からなる群から選択される、
ここで任意に、前記医薬組成物が化学療法剤、抗新生物剤、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、またはＰＤ−１経路阻害剤をさらに含む、
医薬組成物。