【手続補正書】
【提出日】平成30年12月17日(2018.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トロロックス異性体（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスを分離する方法であって、
（ａ）（Ｒ）および（Ｓ）−トロロックスの混合物を、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン、および（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールからなる群から選択される分割剤と接触させるステップであって、前記分割剤が（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスのうちの一方と固体塩を形成し、他方と固体塩を実質的に形成しない、ステップと、
（ｂ）前記分割剤と前記固体塩を形成しなかった前記トロロックス異性体から前記固体塩を分離するステップと
を含む方法。
【請求項２】
ステップ（ａ）が、前記（Ｒ）および（Ｓ）−トロロックスの混合物および前記分割剤を溶媒に溶解するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が酢酸エチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
約４〜約６容量の溶媒がステップ（ａ）において加えられる、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
約０．９５〜約１．２０当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ａ）における前記混合物に、所望の固体塩がシード添加される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｂ）が前記固体塩を濾過するステップを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｂ）が、前記溶媒中で前記固体塩をスラリー化するステップを含むステップ（ｂ）（１）をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｂ）が、前記固体塩をすすぎ、乾燥させるステップをさらに含む、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記分割剤が（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記分割剤が（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
（１）（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスの混合物を、約１．１０〜約１．２０当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンおよび約４〜約６容量の酢酸エチルと接触させるステップと、（２）前記混合物を溶解が達成されるまで約３５℃〜約５５℃の間に加熱するステップと、（３）前記混合物を少なくとも約５０分間にわたり約２０℃〜約３０℃に冷却するステップと、（４）前記混合物を約２０〜約４０分間にわたり約５℃〜約１５℃に冷却するステップと、（５）ステップ（４）における温度を約５０〜７０分間保持するステップと、（７）生成したスラリーを濾過するステップと、（８）ウェットケーキを約５〜約７容量の酢酸エチルで室温で洗浄するステップと、（９）前記固体を乾燥させるステップとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法から得た前記（Ｒ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９９％である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が、前記方法から得た前記（Ｒ）−トロロックスを、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩に変換するステップをさらに含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
化合物（Ｒ）−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩または（Ｒ）−トロロックス（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール塩。
【請求項１６】
前記分割剤が（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリンである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記分割剤が（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法から得た前記（Ｓ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９９％である、請求項１から９、１６および１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法が、前記方法から得た前記（Ｓ）−トロロックスを、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩に変換するステップをさらに含む、請求項１から９、および１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
化合物（Ｓ）−トロロックス（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン塩または（Ｓ）−トロロックス（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
明瞭に理解するために、前述の発明は、例証および実施例としていくらか詳細に記載されているが、ある特定の軽微な変更および改変が実施されることは当業者には明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
トロロックス異性体（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスを分離する方法であって、
（ａ）（Ｒ）および（Ｓ）−トロロックスの混合物を、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン、および（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールからなる群から選択される分割剤と接触させるステップであって、前記分割剤が（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスのうちの一方と固体塩を形成し、他方と固体塩を実質的に形成しない、ステップと、
（ｂ）前記分割剤と前記固体塩を形成しなかった前記トロロックス異性体から前記固体塩を分離するステップと
を含む方法。
（項目２）
ステップ（ａ）が、前記（Ｒ）および（Ｓ）−トロロックスの混合物および前記分割剤を溶媒に溶解するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
ステップ（ａ）が、（ｉ）溶解が生じるまで、前記（Ｒ）および（Ｓ）−トロロックスの混合物および前記分割剤を前記溶媒中で加熱するステップと、（ｉｉ）（ｉ）からの前記混合物を冷却するステップとを含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
ステップ（ａ）（ｉ）における前記加熱が、還流温度への加熱を含む、項目３に記載の方法。
（項目５）
ステップ（ａ）（ｉｉ）における前記冷却が、少なくとも約２時間にわたり生じる、項目３または４に記載の方法。
（項目６）
ステップ（ａ）（ｉｉ）における前記冷却が、少なくとも約８時間にわたり生じる、項目３または４に記載の方法。
（項目７）
ステップ（ａ）（ｉｉ）における前記冷却が、約０℃〜約３０℃への冷却を含む、項目３から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
ステップ（ａ）（ｉｉ）における前記冷却が、約２０℃〜約２６℃への冷却を含む、項目３から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記溶媒が極性溶媒である、項目２から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記溶媒が酢酸エチルである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記溶媒が酢酸イソプロピルである、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記溶媒が１％水を有する酢酸エチルである、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、項目９に記載の方法。
（項目１４）
約３〜約７容量の溶媒がステップ（ａ）において加えられる、項目２から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
約４〜約６容量の溶媒がステップ（ａ）において加えられる、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
約０．５０〜約２．０当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
約０．６０〜約１．３０当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
約０．８０〜約１．３０当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
約０．９５〜約１．２０当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
約１．０５当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
約１．１５当量の分割剤がステップ（ａ）において使用される、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
ステップ（ａ）が、（ｉ）存在するいずれの溶媒も蒸発させるステップと、（ｉｉ）ジエチルエーテルを前記混合物に加えるステップとを含む、項目１から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
ステップ（ａ）における前記混合物に、所望の固体塩がシード添加される、項目１から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
ステップ（ｂ）が前記固体塩を濾過するステップを含む、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
ステップ（ｂ）が、前記溶媒中で前記固体塩をスラリー化するステップを含むステップ（ｂ）（１）をさらに含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
ステップ（ｂ）および／またはステップ（ｂ）（１）が、前記固体塩をすすぎ、乾燥させるステップをさらに含む、項目２４または２５に記載の方法。
（項目２７）
ステップ（ｃ）：
ａ．前記固体塩中に含有されている前記トロロックス異性体を、前記分割剤から分離するステップ
をさらに含む、項目１から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
ステップ（ｃ）が、前記固体塩に酸を加えるステップを含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記分割剤が（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンである、項目１から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記分割剤が（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールである、項目１から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記分割剤と前記固体塩を形成する前記トロロックス異性体が（Ｒ）−トロロックスである、項目１から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
（１）（Ｒ）−トロロックスおよび（Ｓ）−トロロックスの混合物を、約１．１０〜約１．２０当量の（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリンおよび約４〜約６容量の酢酸エチルと接触させるステップと、（２）前記混合物を溶解が達成されるまで約３５℃〜約５５℃の間に加熱するステップと、（３）前記混合物を少なくとも約５０分間にわたり約２０℃〜約３０℃に冷却するステップと、（４）前記混合物を約２０〜約４０分間にわたり約５℃〜約１５℃に冷却するステップと、（５）ステップ（４）における温度を約５０〜７０分間保持するステップと、（７）生成したスラリーを濾過するステップと、（８）ウェットケーキを約５〜約７容量の酢酸エチルで室温で洗浄するステップと、（９）前記固体を乾燥させるステップとを含む、項目１に記載の方法。
（項目３３）
前記方法から得た前記（Ｒ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９８％である、項目３１または３２に記載の方法。
（項目３４）
前記方法から得た前記（Ｒ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９９％である、項目３１または３２に記載の方法。
（項目３５）
前記方法から得た前記（Ｒ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９９．５％である、項目３１または３２に記載の方法。
（項目３６）
前記方法から得た前記（Ｒ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９９．９％である、項目３１または３２に記載の方法。
（項目３７）
前記方法から得た前記（Ｒ）−トロロックスが、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩に変換される、項目３１から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記方法から得た前記（Ｒ）−トロロックスが、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド、またはその塩に変換される、項目３１から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
項目３７に記載の方法に従い生成された（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩を含む組成物。
（項目４０）
項目３８に記載の方法に従い生成された（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドまたはその塩を含む組成物。
（項目４１）
項目３９に記載の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目４２）
項目４０に記載の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目４３）
酸化ストレス障害を処置するまたは抑制する方法であって、項目４１または４２に記載の医薬組成物の治療有効量を、酸化ストレス障害を処置するまたは抑制することを必要とする被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目４４）
化合物（Ｒ）−トロロックス（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン塩。
（項目４５）
化合物（Ｒ）−トロロックス（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール塩。
（項目４６）
前記分割剤が（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリンである、項目１から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記分割剤が（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールである、項目１から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記分割剤と前記固体塩を形成する前記トロロックス異性体が（Ｓ）−トロロックスである、項目１から２８、４６または４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記方法から得た前記（Ｓ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９８％である、項目４６または４７に記載の方法。
（項目５０）
前記方法から得た前記（Ｓ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９９％である、項目４６または４７に記載の方法。
（項目５１）
前記方法から得た前記（Ｓ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９９．５％である、項目４６または４７に記載の方法。
（項目５２）
前記方法から得た前記（Ｓ）−トロロックスのエナンチオマー過剰率が少なくとも約９９．９％である、項目４６または４７に記載の方法。
（項目５３）
前記方法から得た前記（Ｓ）−トロロックスが、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩に変換される、項目４６から５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記方法から得た前記（Ｓ）−トロロックスが、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド、またはその塩に変換される、項目４６から５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
項目５３に記載の方法に従い生成された（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、またはその塩を含む組成物。
（項目５６）
項目５４に記載の方法に従い生成された（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドまたはその塩を含む組成物。
（項目５７）
項目５５に記載の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドもしくはそのヒドロキノン形態、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目５８）
項目５６に記載の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目５９）
酸化ストレス障害を処置するまたは抑制する方法であって、項目５７または５８に記載の医薬組成物の治療有効量を、酸化ストレス障害を処置するまたは抑制することを必要とする被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目６０）
化合物（Ｓ）−トロロックス（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン塩。
（項目６１）
化合物（Ｓ）−トロロックス（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール塩。