【手続補正書】
【提出日】平成31年1月11日(2019.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．癌細胞によって発現される抗原に特異的に結合する抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）；
ｂ．エフェクター免疫細胞によって発現される活性化受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）であって、前記活性化受容体へのＡＢＭ２の結合が前記活性化受容体を刺激する、ＡＢＭ２；及び
ｃ．前記エフェクター免疫細胞によって発現される阻害性受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）であって、前記阻害性受容体へのＡＢＭ３の前記結合が前記阻害性受容体に拮抗する、ＡＢＭ３
を含み、
ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３が互いに作動可能に連結され、
各抗原結合モジュールが、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合することができる、多特異性免疫調節抗原結合構築物（ＭＩＡＣ）のポリペプチド。
【請求項２】
（ｉ）前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、ここで、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ３がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦｃに連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃに連結しており；または、
（ｉｉ）前記ＭＩＡＣが、一緒に連結しているＡＢＭ１、ＡＢＭ２、ＡＢＭ３及びＦｃから成り、ここで、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ３がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２の重鎖のＣ末端がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２の軽鎖のＣ末端に連結しており、
ここで、随意に、前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より多くの量の、エフェクター免疫細胞によるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２及びグランザイムＢの分泌のうちの少なくとも１つを誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成り、ここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルのエフェクター免疫細胞増殖を誘導し、かつここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルの、エフェクター免疫細胞のＣＤ２５細胞表面発現を誘導する、請求項１に記載のＭＩＡＣ。
【請求項３】
前記ＭＩＡＣが足場をさらに含み、ここで、随意に、前記足場がＦｃであり、ここで、随意に、ＦｃがＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＡ（ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥまたはＩｇＭであり、随意に、Ｆｃが改変され、随意に、前記改変がグリコシル化を低減し、随意に、前記改変がＡＤＣＣを低減し、随意に、前記ＦｃがヒトＦｃであり、随意に、前記ＦｃがヒトＩｇＧのＦｃであり、随意に、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のそれぞれが、リンカーを伴ってまたは伴わずに、直接的または間接的に前記足場に連結しており、随意に、前記リンカーがポリペプチドリンカーである、請求項１に記載のＭＩＡＣ。
【請求項４】
（ｉ）ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のそれぞれが抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、随意に、
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＡ（ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＤＶＤ−Ｉｇ及び／または重鎖抗体である、あるいは、
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがＦｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｓｃＦｖ−Ｆｃフラグメント及び／または単一ドメイン抗体もしくはその抗原結合性フラグメントである、あるいは、
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがモノクローナル、ヒト、ヒト化及び／またはキメラである；かつ/あるいは
（ｉｉ）ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３の少なくとも１つが代替足場をさらに含むか、または前記ＭＩＡＣが代替足場をさらに含む；かつ/あるいは
（ｉｉｉ）前記癌細胞によって発現される前記抗原が腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原である；かつ/あるいは
（ｉｖ）前記癌細胞によって発現される前記抗原が、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、９−Ｏ−アセチル−ＧＤ３、βｈＣＧ、Ａ３３抗原、ＣＡ１９−９マーカー、ＣＡ−１２５マーカー、カルレティキュリン、カルボアンヒドラーゼＩＸ（ＭＮ／ＣＡ  ＩＸ）、ＣＣＲ５、ＣＣＲ８、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ６３、ＣＤ７０、ＣＣ１２３、ＣＤ１３８、癌胎児性抗原（ＣＥＡ；ＣＤ６６ｅ）、デスモグレイン４、Ｅ−カドヘリンネオエピトープ、エンドシアリン、エフリンＡ２（ＥｐｈＡ２）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、ＥｒｂＢ２、胎児アセチルコリン受容体、線維芽細胞活性化抗原（ＦＡＰ）、フコシルＧＭ１、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ガングリオシドＧＤ３、グロボＨ、糖タンパク質１００、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、インスリン様増殖因子受容体１、ルイス−Ｙ、ＬＧ、Ｌｙ−６、黒色腫特異的コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＣＰ）、メソテリン、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＣ５Ｂ、ＭＵＣ７、ＭＵＣ１６、ミューラー管抑制物質（ＭＩＳ）ＩＩ型受容体、形質細胞抗原、ポリＳＡ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ソニックヘッジホッグ（ＳＨＨ）、ＳＡＳ、ＳＴＥＡＰ、ｓＴｎ抗原、ＴＮＦ−アルファ前駆体及びこれらの組み合わせから選択される；かつ/あるいは
（ｖ）前記活性化受容体が、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、α４β１インテグリン、β２インテグリン、ＣＤ２、ＣＤ１６、ＣＤ２７、ＣＤ３８、ＣＤ９６、ＣＤ１００、ＣＤ１６０、ＣＤ１３７、ＣＥＡＣＡＭ１（ＣＤ６６）、ＣＲＴＡＭ、ＣＳ１（ＣＤ３１９）、ＤＮＡＭ−１（ＣＤ２２６）、ＧＩＴＲ（ＴＮＦＲＳＦ１８）、活性化型のＫＩＲ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ、１種または複数種の天然の細胞傷害受容体、ＮＴＢ−Ａ、ＰＥＮ−５及びこれらの組み合わせから選択され、随意に、前記β２インテグリンが、ＣＤ１１ａ−ＣＤ１８、ＣＤ１１ｂ−ＣＤ１８またはＣＤ１１ｃ−ＣＤ１８を含み、随意に、前記活性化型のＫＩＲがＫＩＲ２ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ４またはＫＩＲ−Ｓを含み、随意に、前記天然の細胞傷害受容体がＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６またはＮＫｐ８０を含む；あるいは
（ｖｉ）前記活性化受容体が、ＣＤ３、ＣＤ２（ＬＦＡ２、ＯＸ３４）、ＣＤ５、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＣＤ２２６、ＣＤ２２９（Ｌｙ９、ＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ３１９（ＣＲＡＣＣ、ＢＬＡＭＥ）、ＣＤ３５２（Ｌｙ１０８、ＮＴＢＡ、ＳＬＡＭＦ６）、ＣＲＴＡＭ（ＣＤ３５５）、ＤＲ３（ＴＮＦＲＳＦ２５）、ＧＩＴＲ（ＣＤ３５７）、ＨＶＥＭ（ＣＤ２７０）、ＩＣＯＳ、ＬＩＧＨＴ、ＬＴβＲ（ＴＮＦＲＳＦ３）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＮＫＧ２Ｄ、ＳＬＡＭ（ＣＤ１５０、ＳＬＡＭＦ１）、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲδγ、ＴＩＭ１（ＨＡＶＣＲ、ＫＩＭ１）及びこれらの組み合わせから選択される；かつ/あるいは
（ｖｉｉ）前記阻害性受容体が、ＫＩＲ、ＩＬＴ２／ＬＩＲ−１／ＣＤ８５ｊ、阻害型のＫＩＲ、ＫＬＲＧ１、ＬＡＩＲ−１、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＲ−Ｐ１Ａ、Ｓｉｇｌｅｃ−３、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９及びこれらの組み合わせから選択され、随意に、前記阻害型のＫＩＲがＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２またはＫＩＲ−Ｌを含む；あるいは
（ｖｉｉｉ）前記阻害性受容体が、ＰＤ−１（ＣＤ２７９）、２Ｂ４（ＣＤ２４４、ＳＬＡＭＦ４）、Ｂ７１（ＣＤ８０）、Ｂ７Ｈ１（ＣＤ２７４、ＰＤ−Ｌ１）、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５、ＮＫ２８）、ＣＤ３５２（Ｌｙ１０８、ＮＴＢＡ、ＳＬＡＭＦ６）、ＣＤ３５８（ＤＲ６）、ＣＴＬＡ−４（ＣＤ１５２）、ＬＡＧ３、ＬＡＩＲ１、ＰＤ−１Ｈ（ＶＩＳＴＡ）、ＴＩＧＩＴ（ＶＳＩＧ９、ＶＳＴＭ３）、ＴＩＭ２（ＴＩＭＤ２）、ＴＩＭ３（ＨＡＶＣＲ２、ＫＩＭ３）及びこれらの組み合わせから選択される；かつ/あるいは
（ｉｘ）前記エフェクター免疫細胞がＴ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であり、随意に、前記Ｔ細胞がＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞またはＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞である；かつ/あるいは
（ｘ）前記癌細胞が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管癌、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、胚細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、ヘアリーセル白血病、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、唇及び口腔の癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌、ＮＵＴ遺伝子関与正中管癌腫（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｔｒａｃｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ＮＵＴ  ｇｅｎｅ）、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔の癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及び尿管の癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、腟癌、外陰癌ならびにウィルムス腫瘍に由来する細胞である、
上記請求項のいずれか１項に記載のＭＩＡＣ。
【請求項５】
（ｉ）ＡＢＭ２が４つの免疫グロブリン可変ドメインを含み、随意に、ＡＢＭ１が２つの免疫グロブリン可変ドメインを含み、随意に、ＡＢＭ３が２つの免疫グロブリン可変ドメインを含み、随意に、ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ３がｓｃＦｖフラグメントである；かつ/あるいは
（ｉｉ）前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、ＡＢＭ２がＦｃに連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃに連結しており、随意に、ＡＢＭ２の重鎖のＣ末端がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２の軽鎖のＣ末端に連結している；かつ/あるいは
（ｉｉｉ）各連結が直接的であるかまたはリンカーを介しており、随意に、前記リンカーがポリペプチドリンカーであり、随意に、前記ポリペプチドリンカーがｇｌｙ−ｓｅｒリンカーまたは免疫グロブリンヒンジ領域もしくはその一部である；かつ/あるいは
（ｉｖ）前記ＭＩＡＣが二量体であり、随意に、前記二量体がホモ二量体である；かつ/あるいは
（ｖ）前記ＭＩＡＣが、前記エフェクター免疫細胞によって発現されるさらなる分子と特異的に結合する抗原結合モジュール４（ＡＢＭ４）をさらに含み、随意に、前記エフェクター免疫細胞によって発現される前記さらなる分子が、ＣＤ１６（ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ）、ＣＤ３２ａ、ＣＤ６４及びＣＤ８９から選択され、随意に、ＡＢＭ４がＦｃである；かつ/あるいは
（ｖｉ）ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のうちの少なくとも２つが互いに共有結合的に会合しており、随意に、前記共有結合的会合が融合タンパク質の形態である；かつ/あるいは
（ｖｉｉ）ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のうちの少なくとも２つが互いに非共有結合的に会合している、
先行請求項のいずれか１項に記載のＭＩＡＣ。
【請求項６】
（ｉ）前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より多くの量の、エフェクター免疫細胞によるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２及びグランザイムＢの分泌のうちの少なくとも１つを誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成り、随意に、前記ＭＩＡＣによって誘導されるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２及び／またはグランザイムＢの分泌の量が、抗体の前記対照セットによって誘導されるものより約２、３、４、５、６、７または８倍多い；かつ/あるいは
（ｉｉ）前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より高いレベルのエフェクター免疫細胞増殖を誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成り、随意に、前記ＭＩＡＣによって誘導される増殖のレベルが、抗体の前記対照セットによって誘導されるものより約２、３、４、５、６、７または８倍高い；かつ/あるいは
（ｉｉｉ）前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より高いレベルの、エフェクター免疫細胞のＣＤ２５細胞表面発現を誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成り、随意に、前記ＭＩＡＣによって誘導される前記ＣＤ２５の発現が、抗体の前記対照セットによって誘導されるものより約２、３、４、５、６、７または８倍多い；かつ/あるいは
（ｉｖ）前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より高いレベルの癌細胞死を誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成る；かつ/あるいは
（ｖ）各ＡＢＭが、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合し、随意に、そのそれぞれの抗原または受容体に対する各結合モジュールの親和性が、各ＡＢＭがそのそれぞれの抗原または受容体に同時に結合する場合、約０．３ｎＭ〜約１．７ｎＭ、０．３７〜１．６６ｎＭ、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３．１．４、１．５、１．６または１．７ｎＭである、
先行請求項のいずれか１項に記載のＭＩＡＣ。
【請求項７】
先行請求項のいずれか１項に記載のＭＩＡＣ及び剤を含み、随意に、
前記剤が、治療剤、診断剤、マスキング部分、切断可能部分及びこれらの組み合わせから選択される；かつ/あるいは
前記剤がリンカーによってＭＩＡＣに結合している、コンジュゲート。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のＭＩＡＣまたは請求項７に記載のコンジュゲート及び賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
疾患の治療における使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＭＩＡＣ、または請求項７に記載のコンジュゲート、または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
（ｉ）前記疾患が癌である、または（ｉｉ）前記使用が癌の成長を阻害するかまたは低減させる際の使用である、請求項９に記載の使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＭＩＡＣ、または請求項７に記載のコンジュゲート、または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（ｉ）前記ＭＩＡＣが癌細胞及びエフェクター細胞と結合し、随意に、前記ＭＩＡＣが２つ以上のエフェクター細胞と結合する；かつ/あるいは
（ｉｉ）前記ＭＩＡＣが前記エフェクター細胞の活性化受容体を刺激し、前記エフェクター細胞の阻害性受容体に拮抗する；かつ/あるいは
（ｉｉｉ）前記ＭＩＡＣが前記エフェクター細胞を活性化する；かつ/あるいは
（ｉｖ）前記活性化されたエフェクター細胞が、癌細胞に対する細胞傷害性、増殖、ＩＬ−２の分泌、インターフェロンガンマの分泌、ＬＡＭＰ−１のアップレギュレーション、ＣＤ１６のダウンレギュレーション、ＣＤ６９のアップレギュレーション及びＫＬＲＧ１のアップレギュレーションから選択される表現型を示し、随意に、前記ＭＩＡＣによって誘導される前記増殖が、ＡＢＭ３を含まないＭＩＡＣによって誘導される増殖を上回る；かつ/あるいは
（ｖ）前記癌が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管癌、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、胚細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、ヘアリーセル白血病、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、唇及び口腔の癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌、ＮＵＴ遺伝子関与正中管癌腫（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｔｒａｃｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ＮＵＴ  ｇｅｎｅ）、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔の癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及び尿管の癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、腟癌、外陰癌ならびにウィルムス腫瘍から選択される；かつ/あるいは
（ｖｉ）少なくとも１つのさらなる剤が前記対象に投与される、
請求項９または請求項１０に記載の使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＭＩＡＣ、または請求項７に記載のコンジュゲート、または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のＭＩＡＣをコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドまたは一連のポリヌクレオチドを含む、組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物を含む細胞。
【請求項１４】
（ｉ）請求項１３に記載の細胞で前記ＭＩＡＣを発現させること；または
（ｉｉ）請求項１〜６のいずれか１項に記載のＭＩＡＣの前記ＡＢＭを発現させること、および、ＭＩＡＣを形成するために前記ＡＢＭをアセンブルすること
を含む、ＭＩＡＣを作製する方法。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のＭＩＡＣをコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドまたは一連のポリヌクレオチドを含む、ベクターまたは一連のベクター。
【請求項１６】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のＭＩＡＣ及び使用のための説明書を含むキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
本明細書に開示されるＭＩＡＣ及び使用のための説明書を含むキットも本明細書に開示され、随意に、使用のための説明書は、本明細書に開示される方法を実施するための説明書を含む。
[本発明1001]
ａ．癌細胞によって発現される抗原に特異的に結合する抗原結合モジュール1（ＡＢＭ1）；
ｂ．エフェクター免疫細胞によって発現される活性化受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール2（ＡＢＭ2）であって、前記活性化受容体へのＡＢＭ2の結合が前記活性化受容体を刺激する、ＡＢＭ2；及び
ｃ．前記エフェクター免疫細胞によって発現される阻害性受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール3（ＡＢＭ3）であって、前記阻害性受容体へのＡＢＭ3の前記結合が前記阻害性受容体に拮抗する、ＡＢＭ3
を含み、
ＡＢＭ1、ＡＢＭ2及びＡＢＭ3が互いに作動可能に連結され、
各抗原結合モジュールが、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合することができる、多特異性免疫調節抗原結合構築物（ＭＩＡＣ）のポリペプチド。
[本発明1002]
前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、ここで、ＡＢＭ1がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ2がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ3がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ2がＦｃに連結しており、ＡＢＭ3がＡＢＭ2に連結しており、ＡＢＭ1がＦｃに連結しており、ここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より多くの量の、エフェクター免疫細胞によるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−2及びグランザイムＢの分泌のうちの少なくとも1つを誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成り、ここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルのエフェクター免疫細胞増殖を誘導し、かつここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルの、エフェクター免疫細胞のＣＤ25細胞表面発現を誘導する、本発明1001のＭＩＡＣ。
[本発明1003]
前記ＭＩＡＣが、一緒に連結しているＡＢＭ1、ＡＢＭ2、ＡＢＭ3及びＦｃから成り、ここで、ＡＢＭ1がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ2がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ3がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ2の重鎖のＣ末端がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ1がＦｃのＣ末端に連結しており、ＡＢＭ3がＡＢＭ2の軽鎖のＣ末端に連結しており、ここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より多くの量の、エフェクター免疫細胞によるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−2及びグランザイムＢの分泌のうちの少なくとも1つを誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成り、ここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルのエフェクター免疫細胞増殖を誘導し、かつここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルの、エフェクター免疫細胞のＣＤ25細胞表面発現を誘導する、本発明1001のＭＩＡＣ。
[本発明1004]
前記ＭＩＡＣが、一緒に連結しているＡＢＭ1、ＡＢＭ2、ＡＢＭ3及びＦｃから成り、ここで、ＡＢＭ1がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ2がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ3がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ2の重鎖のＣ末端がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ1がＦｃのＣ末端に連結しており、ＡＢＭ3がＡＢＭ2の軽鎖のＣ末端に連結している、本発明1001のＭＩＡＣ。
[本発明1005]
前記ＭＩＡＣが足場をさらに含み、ここで、随意に、前記足場がＦｃであり、随意に、前記ＦｃがヒトＦｃであり、随意に、前記ＦｃがヒトＩｇＧのＦｃであり、随意に、ＡＢＭ1、ＡＢＭ2及びＡＢＭ3のそれぞれが、リンカーを伴ってまたは伴わずに、直接的または間接的に前記足場に連結しており、随意に、前記リンカーがポリペプチドリンカーである、本発明1001のＭＩＡＣ。
[本発明1006]
ＦｃがＩｇＧ（ＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、ＩｇＧ4）、ＩｇＡ（ＩｇＡ1、ＩｇＡ2）、ＩｇＤ、ＩｇＥまたはＩｇＭであり、随意に、Ｆｃが改変され、随意に、前記改変がグリコシル化を低減し、随意に、前記改変がＡＤＣＣを低減する、本発明1005のＭＩＡＣ。
[本発明1007]
ＡＢＭ1、ＡＢＭ2及びＡＢＭ3のそれぞれが抗体またはその抗原結合性フラグメントである、上記本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1008]
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがＩｇＧ（ＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、ＩｇＧ4）、ＩｇＡ（ＩｇＡ1、ＩｇＡ2）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＤＶＤ−Ｉｇ及び／または重鎖抗体である、本発明1007のＭＩＡＣ。
[本発明1009]
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがＦｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）2フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｓｃＦｖ−Ｆｃフラグメント及び／または単一ドメイン抗体もしくはその抗原結合性フラグメントである、本発明1007のＭＩＡＣ。
[本発明1010]
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがモノクローナル、ヒト、ヒト化及び／またはキメラである、本発明1007のＭＩＡＣ。
[本発明1011]
ＡＢＭ1、ＡＢＭ2及びＡＢＭ3の少なくとも1つが代替足場をさらに含むか、または前記ＭＩＡＣが代替足場をさらに含む、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1012]
前記癌細胞によって発現される前記抗原が腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原である、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1013]
前記癌細胞によって発現される前記抗原が、ＨＥＲ2、ＣＤ20、9−Ｏ−アセチル−ＧＤ3、βｈＣＧ、Ａ33抗原、ＣＡ19−9マーカー、ＣＡ−125マーカー、カルレティキュリン、カルボアンヒドラーゼＩＸ（ＭＮ／ＣＡ  ＩＸ）、ＣＣＲ5、ＣＣＲ8、ＣＤ19、ＣＤ22、ＣＤ25、ＣＤ27、ＣＤ30、ＣＤ33、ＣＤ38、ＣＤ44ｖ6、ＣＤ63、ＣＤ70、ＣＣ123、ＣＤ138、癌胎児性抗原（ＣＥＡ；ＣＤ66ｅ）、デスモグレイン4、Ｅ−カドヘリンネオエピトープ、エンドシアリン、エフリンＡ2（ＥｐｈＡ2）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、ＥｒｂＢ2、胎児アセチルコリン受容体、線維芽細胞活性化抗原（ＦＡＰ）、フコシルＧＭ1、ＧＤ2、ＧＤ3、ＧＭ2、ガングリオシドＧＤ3、グロボＨ、糖タンパク質100、ＨＥＲ2／ｎｅｕ、ＨＥＲ3、ＨＥＲ4、インスリン様増殖因子受容体1、ルイス−Ｙ、ＬＧ、Ｌｙ−6、黒色腫特異的コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＣＰ）、メソテリン、ＭＵＣ1、ＭＵＣ2、ＭＵＣ3、ＭＵＣ4、ＭＵＣ5ＡＣ、ＭＵＣ5Ｂ、ＭＵＣ7、ＭＵＣ16、ミューラー管抑制物質（ＭＩＳ）ＩＩ型受容体、形質細胞抗原、ポリＳＡ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ソニックヘッジホッグ（ＳＨＨ）、ＳＡＳ、ＳＴＥＡＰ、ｓＴｎ抗原、ＴＮＦ−アルファ前駆体及びこれらの組み合わせから選択される、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1014]
前記活性化受容体が、2Ｂ4（ＣＤ244）、α4β1インテグリン、β2インテグリン、ＣＤ2、ＣＤ16、ＣＤ27、ＣＤ38、ＣＤ96、ＣＤ100、ＣＤ160、ＣＤ137、ＣＥＡＣＡＭ1（ＣＤ66）、ＣＲＴＡＭ、ＣＳ1（ＣＤ319）、ＤＮＡＭ−1（ＣＤ226）、ＧＩＴＲ（ＴＮＦＲＳＦ18）、活性化型のＫＩＲ、ＮＫＧ2Ｃ、ＮＫＧ2Ｄ、ＮＫＧ2Ｅ、1種または複数種の天然の細胞傷害受容体、ＮＴＢ−Ａ、ＰＥＮ−5及びこれらの組み合わせから選択され、随意に、前記β2インテグリンが、ＣＤ11ａ〜ＣＤ18、ＣＤ11ｂ〜ＣＤ18またはＣＤ11ｃ〜ＣＤ18を含み、随意に、前記活性化型のＫＩＲがＫＩＲ2ＤＳ1、ＫＩＲ2ＤＳ4またはＫＩＲ−Ｓを含み、随意に、前記天然の細胞傷害受容体がＮＫｐ30、ＮＫｐ44、ＮＫｐ46またはＮＫｐ80を含む、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1015]
前記阻害性受容体が、ＫＩＲ、ＩＬＴ2／ＬＩＲ−1／ＣＤ85ｊ、阻害型のＫＩＲ、ＫＬＲＧ1、ＬＡＩＲ−1、ＮＫＧ2Ａ、ＮＫＲ−Ｐ1Ａ、Ｓｉｇｌｅｃ−3、Ｓｉｇｌｅｃ−7、Ｓｉｇｌｅｃ−9及びこれらの組み合わせから選択され、随意に、前記阻害型のＫＩＲがＫＩＲ2ＤＬ1、ＫＩＲ2ＤＬ2、ＫＩＲ2ＤＬ3、ＫＩＲ3ＤＬ1、ＫＩＲ3ＤＬ2またはＫＩＲ−Ｌを含む、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1016]
前記活性化受容体が、ＣＤ3、ＣＤ2（ＬＦＡ2、ＯＸ34）、ＣＤ5、ＣＤ27（ＴＮＦＲＳＦ7）、ＣＤ28、ＣＤ30（ＴＮＦＲＳＦ8）、ＣＤ40Ｌ、ＣＤ84（ＳＬＡＭＦ5）、ＣＤ137（4−1ＢＢ）、ＣＤ226、ＣＤ229（Ｌｙ9、ＳＬＡＭＦ3）、ＣＤ244（2Ｂ4、ＳＬＡＭＦ4）、ＣＤ319（ＣＲＡＣＣ、ＢＬＡＭＥ）、ＣＤ352（Ｌｙ108、ＮＴＢＡ、ＳＬＡＭＦ6）、ＣＲＴＡＭ（ＣＤ355）、ＤＲ3（ＴＮＦＲＳＦ25）、ＧＩＴＲ（ＣＤ357）、ＨＶＥＭ（ＣＤ270）、ＩＣＯＳ、ＬＩＧＨＴ、ＬＴβＲ（ＴＮＦＲＳＦ3）、ＯＸ40（ＣＤ134）、ＮＫＧ2Ｄ、ＳＬＡＭ（ＣＤ150、ＳＬＡＭＦ1）、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲδγ、ＴＩＭ1（ＨＡＶＣＲ、ＫＩＭ1）及びこれらの組み合わせから選択される、本発明1001〜1013のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1017]
前記阻害性受容体が、ＰＤ−1（ＣＤ279）、2Ｂ4（ＣＤ244、ＳＬＡＭＦ4）、Ｂ71（ＣＤ80）、Ｂ7Ｈ1（ＣＤ274、ＰＤ−Ｌ1）、ＢＴＬＡ（ＣＤ272）、ＣＤ160（ＢＹ55、ＮＫ28）、ＣＤ352（Ｌｙ108、ＮＴＢＡ、ＳＬＡＭＦ6）、ＣＤ358（ＤＲ6）、ＣＴＬＡ−4（ＣＤ152）、ＬＡＧ3、ＬＡＩＲ1、ＰＤ−1Ｈ（ＶＩＳＴＡ）、ＴＩＧＩＴ（ＶＳＩＧ9、ＶＳＴＭ3）、ＴＩＭ2（ＴＩＭＤ2）、ＴＩＭ3（ＨＡＶＣＲ2、ＫＩＭ3）及びこれらの組み合わせから選択される、本発明1001〜1013のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1018]
前記エフェクター免疫細胞がＴ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であり、随意に、前記Ｔ細胞がＣＤ4＋ヘルパーＴ細胞またはＣＤ8＋細胞傷害性Ｔ細胞である、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1019]
前記癌細胞が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管癌、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、胚細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、ヘアリーセル白血病、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、唇及び口腔の癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌、ＮＵＴ遺伝子関与正中管癌腫（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｔｒａｃｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ＮＵＴ  ｇｅｎｅ）、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔の癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及び尿管の癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、腟癌、外陰癌ならびにウィルムス腫瘍に由来する細胞である、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1020]
ＡＢＭ2が4つの免疫グロブリン可変ドメインを含む、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1021]
ＡＢＭ1が2つの免疫グロブリン可変ドメインを含む、本発明1020のＭＩＡＣ。
[本発明1022]
ＡＢＭ3が2つの免疫グロブリン可変ドメインを含む、本発明1021のＭＩＡＣ。
[本発明1023]
ＡＢＭ2がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ1がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ3がｓｃＦｖフラグメントである、本発明1022のＭＩＡＣ。
[本発明1024]
前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、ＡＢＭ2がＦｃに連結しており、ＡＢＭ3がＡＢＭ2に連結しており、ＡＢＭ1がＦｃに連結している、上記本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1025]
ＡＢＭ2の重鎖のＣ末端がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ1がＦｃのＣ末端に連結しており、ＡＢＭ3がＡＢＭ2の軽鎖のＣ末端に連結している、本発明1024のＭＩＡＣ。
[本発明1026]
各連結が直接的であるかまたはリンカーを介しており、随意に、前記リンカーがポリペプチドリンカーであり、随意に、前記ポリペプチドリンカーがｇｌｙ−ｓｅｒリンカーまたは免疫グロブリンヒンジ領域もしくはその一部である、上記本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1027]
前記ＭＩＡＣが二量体であり、随意に、前記二量体がホモ二量体である、上記本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1028]
前記エフェクター免疫細胞によって発現されるさらなる分子と特異的に結合する抗原結合モジュール4（ＡＢＭ4）をさらに含む、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1029]
前記エフェクター免疫細胞によって発現される前記さらなる分子が、ＣＤ16（ＣＤ16ａ、ＣＤ16ｂ）、ＣＤ32ａ、ＣＤ64及びＣＤ89から選択される、本発明1028のＭＩＡＣ。
[本発明1030]
ＡＢＭ4がＦｃである、本発明1028のＭＩＡＣ。
[本発明1031]
ＡＢＭ1が抗ＨＥＲ2であり、ＡＢＭ2が抗ＣＤ3であり、ＡＢＭ3が抗ＰＤ−1である、本発明1001〜1030のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1032]
ＡＢＭ1、ＡＢＭ2及びＡＢＭ3のうちの少なくとも2つが互いに共有結合的に会合している、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1033]
前記共有結合的会合が融合タンパク質の形態である、本発明1032のＭＩＡＣ。
[本発明1034]
ＡＢＭ1、ＡＢＭ2及びＡＢＭ3のうちの少なくとも2つが互いに非共有結合的に会合している、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1035]
ａ．癌細胞によって発現される抗原に特異的に結合する抗原結合モジュール1（ＡＢＭ1）；及び
ｂ．エフェクター免疫細胞によって発現される活性化受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール2（ＡＢＭ2）であって、前記活性化受容体へのＡＢＭ2の結合が前記活性化受容体を刺激するＡＢＭ2
を含み、
ＡＢＭ1及びＡＢＭ2が互いに作動可能に連結され、
各抗原結合モジュールが、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合することができる、多特異性免疫調節抗原結合構築物（ＭＩＡＣ）。
[本発明1036]
ＡＢＭ1が抗ＣＤ30であり、ＡＢＭ2が抗ＣＤ137である、本発明1035のＭＩＡＣ。
[本発明1037]
前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、随意に、ＡＢＭ2がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ1がｓｃＦｖフラグメントであり、随意に、ＡＢＭ2の重鎖のＣ末端がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ1がＦｃのＣ末端に連結しており、随意に、前記ＭＩＡＣが二量体であり、随意に、前記二量体がホモ二量体である、本発明1035のＭＩＡＣ。
[本発明1038]
ａ．癌細胞によって発現される抗原に特異的に結合する抗原結合モジュール1（ＡＢＭ1）；及び
ｂ．エフェクター免疫細胞によって発現される阻害性受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール3（ＡＢＭ3）であって、前記阻害性受容体へのＡＢＭ3の前記結合が前記阻害性受容体に拮抗する、ＡＢＭ3
を含み、
ＡＢＭ1及びＡＢＭ3が互いに作動可能に連結され、
各抗原結合モジュールが、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合することができる、多特異性免疫調節抗原結合構築物（ＭＩＡＣ）。
[本発明1039]
ＡＢＭ1が抗ＣＤ30であり、ＡＢＭ2が抗ＰＤ−1である、本発明1038のＭＩＡＣ。
[本発明1040]
前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、随意に、ＡＢＭ3がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ1がｓｃＦｖフラグメントであり、随意に、ＡＢＭ3の重鎖のＣ末端がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ1がＦｃのＣ末端に連結しており、随意に、前記ＭＩＡＣが二量体であり、随意に、前記二量体がホモ二量体である、本発明1038のＭＩＡＣ。
[本発明1041]
前記ＭＩＡＣが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より多くの量の、エフェクター免疫細胞によるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−2及びグランザイムＢの分泌のうちの少なくとも1つを誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成る、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1042]
前記ＭＩＡＣによって誘導されるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−2及び／またはグランザイムＢの分泌の量が、抗体の前記対照セットによって誘導されるものより約2、3、4、5、6、7または8倍多い、本発明1041のＭＩＡＣ。
[本発明1043]
前記ＭＩＡＣが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より高いレベルのエフェクター免疫細胞増殖を誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成る、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1044]
前記ＭＩＡＣによって誘導される増殖のレベルが、抗体の前記対照セットによって誘導されるものより約2、3、4、5、6、7または8倍高い、本発明1043のＭＩＡＣ。
[本発明1045]
前記ＭＩＡＣが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より高いレベルの、エフェクター免疫細胞のＣＤ25細胞表面発現を誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成る、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1046]
前記ＭＩＡＣによって誘導される前記ＣＤ25の発現が、抗体の前記対照セットによって誘導されるものより約2、3、4、5、6、7または8倍多い、本発明1045のＭＩＡＣ。
[本発明1047]
前記ＭＩＡＣが、少なくとも1つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも1つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より高いレベルの癌細胞死を誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成る、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1048]
各ＡＢＭが、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合し、随意に、そのそれぞれの抗原または受容体に対する各結合モジュールの親和性が、各ＡＢＭがそのそれぞれの抗原または受容体に同時に結合する場合、約0．3ｎＭ〜約1．7ｎＭ、0．37〜1．66ｎＭ、0．3、0．4、0．5、0．6、0．7、0．8、0．9、1．0、1．1、1．2、1．3．1．4、1．5、1．6または1．7ｎＭである、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1049]
先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ及び剤を含む、コンジュゲート。
[本発明1050]
前記剤が、治療剤、診断剤、マスキング部分、切断可能部分及びこれらの組み合わせから選択される、本発明1049のコンジュゲート。
[本発明1051]
前記剤がリンカーによってＭＩＡＣに結合している、本発明1049または本発明1050のコンジュゲート。
[本発明1052]
先行本発明のいずれかのＭＩＡＣまたはコンジュゲート及び賦形剤を含む、医薬組成物。
[本発明1053]
癌を有する対象を治療する方法であって、有効量の、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣもしくはコンジュゲートまたは本発明1052の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1054]
癌の成長を阻害するかまたは低減させる方法であって、前記癌を、有効量の前記対象に対する先行本発明のいずれかのＭＩＡＣもしくはコンジュゲートまたは本発明1052の医薬組成物に接触させることを含む、前記方法。
[本発明1055]
前記ＭＩＡＣが癌細胞及びエフェクター細胞と結合する、本発明1053または本発明1054の方法。
[本発明1056]
前記ＭＩＡＣが2つ以上のエフェクター細胞と結合する、本発明1055の方法。
[本発明1057]
前記ＭＩＡＣが前記エフェクター細胞の活性化受容体を刺激し、前記エフェクター細胞の阻害性受容体に拮抗する、本発明1053〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記ＭＩＡＣが前記エフェクター細胞を活性化する、本発明1053〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
前記活性化されたエフェクター細胞が、癌細胞に対する細胞傷害性、増殖、ＩＬ−2の分泌、インターフェロンガンマの分泌、ＬＡＭＰ−1のアップレギュレーション、ＣＤ16のダウンレギュレーション、ＣＤ69のアップレギュレーション及びＫＬＲＧ1のアップレギュレーションから選択される表現型を示す、本発明1053〜1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記ＭＩＡＣによって誘導される前記増殖が、ＡＢＭ3を含まないＭＩＡＣによって誘導される増殖を上回る、本発明1059の方法。
[本発明1061]
前記癌が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管癌、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、胚細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、ヘアリーセル白血病、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、唇及び口腔の癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌、ＮＵＴ遺伝子関与正中管癌腫（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｔｒａｃｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ＮＵＴ  ｇｅｎｅ）、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔の癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及び尿管の癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、腟癌、外陰癌ならびにウィルムス腫瘍から選択される、本発明1053〜1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
少なくとも1つのさらなる剤を前記対象に投与することをさらに含む、本発明1053〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
本発明1001〜1048のいずれかのＭＩＡＣをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドまたは一連のポリヌクレオチドを含む、組成物。
[本発明1064]
本発明1063の組成物を含む細胞。
[本発明1065]
本発明1064の細胞で前記ＭＩＡＣを発現させることを含む、ＭＩＡＣを作製する方法。
[本発明1066]
本発明1001〜1048のいずれかのＭＩＡＣの前記ＡＢＭを発現させること、および、ＭＩＡＣを形成するために前記ＡＢＭをアセンブルすることを含む、ＭＩＡＣを作製する方法。
[本発明1067]
本発明1001〜1048のいずれかのＭＩＡＣをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドまたは一連のポリヌクレオチドを含む、ベクターまたは一連のベクター。
[本発明1068]
本発明1001〜1048のいずれかのＭＩＡＣ及び使用のための説明書を含むキット。