【手続補正書】
【提出日】令和1年6月21日(2019.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）依存性クッシング症候群を鑑別診断する方法において使用するための、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）を含む組成物であって、ここで、該鑑別診断は、異所性ＡＣＴＨ症候群とクッシング病との鑑別診断であり、該方法は、
（ｉ）クッシング症候群を有しかつ高ＡＣＴＨレベルも有する患者を選択する工程；
（ｉｉ）正常な視床下部下垂体副腎（ＨＰＡ）機能を有する人において脳下垂体からのＡＣＴＨを少なくとも２倍増加させるのに十分な用量の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）を投与する工程；
（ｉｉｉ）少なくとも２時間待つ工程；および
（ｉｖ）該患者からＡＣＴＨ濃度比を得る工程であって、ここで、該比は、左または右の下錐体静脈洞から得られた流体中および末梢静脈サンプルから得られた流体中のＡＣＴＨ濃度から導かれる、工程
を含み、ここで、該下錐体静脈洞サンプルからのＡＣＴＨ濃度を該末梢静脈洞サンプルからのＡＣＴＨ濃度で割ったときの３を超えるＡＣＴＨ濃度比が、クッシング病の診断となる、組成物。
【請求項２】
前記末梢静脈サンプルが、頸静脈サンプルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記比が、前記左および右の下錐体静脈洞から得られた流体中のＡＣＴＨ濃度から導かれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、糖質コルチコイドレセプターの選択的インヒビターである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記下錐体静脈洞と末梢静脈サンプルの両方からの前記ＡＣＴＨ濃度の第１および第２のサンプリングが、５〜１０分空けて行われる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ステロイド骨格の１１−β位に少なくとも１つのフェニル含有部分を有するステロイド骨格を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ステロイド骨格の１１−β位におけるフェニル含有部分が、ジメチルアミノフェニル部分である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ミフェプリストンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９エストラジエン−３−オンおよび（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、非ステロイド骨格を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が、シクロヘキシルピリミジンである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記シクロヘキシルピリミジンが、以下の式：
【化１２】
2018529941.tif 000001
（式中、
破線は、存在しないかまたは結合であり；
Ｘは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ１は、１〜３個のＲ１ａ基で必要に応じて置換される、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ１ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＯＲ１ｂ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＯＲ１ｂ、ＮＲ１ｂＲ１ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、ＮＲ１ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、ＳＯ２Ｒ１ｂ、ＳＯ２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１ｂ、Ｃ１−６アルキルＮＲ１ｂＲ１ｃおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ａｒは、１〜４個のＲ４基で必要に応じて置換されるアリールであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｌ１は、結合またはＣ１−６アルキレンであり；
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）
またはその塩および異性体を有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が、縮合アザデカリン（ｆｕｓｅｄ  ａｚａｄｅｃｌｉｎ）である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記縮合アザデカリンが、以下の式：
【化１３】
2018529941.tif 000002
（式中、
Ｌ１およびＬ２は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１Ａ、ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ１Ａは、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、Ｒ１ＣとＲ１Ｄは、必要に応じて連結して、それらが結合している窒素とともに非置換環を形成し、ここで、前記環は、必要に応じて、さらなる環窒素を含み；
Ｒ２は、式：
【化１４】
2018529941.tif 000003
（式中、
Ｒ２Ｇは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＣＮおよび−ＣＦ３から選択されるメンバーであり；
Ｊは、フェニルであり；
ｔは、０〜５の整数であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ２）−である）
を有し；
Ｒ５は、１〜５個のＲ５Ａ基で必要に応じて置換されるフェニルであり、ここで、
Ｒ５Ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ５Ａ１、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ａ２Ｒ５Ａ３、−ＣＮおよび非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ５Ａ１は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ５Ａ２およびＲ５Ａ３は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである）
を有する化合物またはその塩および異性体である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンまたはオクタヒドロ縮合アザデカリンである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンが、式：
【化１５】
2018529941.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｒ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換される、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１  ６ハロアルキル、Ｃ１
６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されるか；
あるいは、同じ炭素に連結している２つのＲ２基は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）を形成するか；
あるいは、２つのＲ２基は、一体となって、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｄ基で必要に応じて置換され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２ｃは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＮおよびＮＲ２ａＲ２ｂからなる群より選択され；
各Ｒ２ｄは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、または同じ環原子に結合している２つのＲ２ｄ基は、一体となって、（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ３は、１〜４個のＲ３ａ基で各々必要に応じて置換される、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ３ａは、独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）
またはその塩および異性体を有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記オクタヒドロ縮合アザデカリンが、式：
【化１６】
2018529941.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、Ｒ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換される、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ−オキシドおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するアリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか；
あるいは、隣接する環原子上の２つのＲ２基は、一体となって、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ３ａは、独立してハロゲンであり；
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）
またはその塩および異性体を有する、請求項１６に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
前述の本発明は、理解を明確にする目的で例証および実施例によっていくらか詳細に説明されてきたが、当業者は、ある特定の変更および改変が添付の請求項の範囲内で実施され得ることを認識するだろう。さらに、本明細書中に提供される各参考文献は、その各参考文献が個別に参照により援用されたかのように同程度にその全体が参照により援用される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
患者における副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）依存性クッシング症候群を鑑別診断する方法であって、ここで、該鑑別診断は、異所性ＡＣＴＨ症候群とクッシング病との鑑別診断であり、該方法は、
（ｉ）クッシング症候群を有しかつ高ＡＣＴＨレベルも有する患者を選択する工程；
（ｉｉ）正常な視床下部下垂体副腎（ＨＰＡ）機能を有する人において脳下垂体からのＡＣＴＨを少なくとも２倍増加させるのに十分な用量の糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト（ＧＲＡ）を投与する工程；
（ｉｉｉ）少なくとも２時間待つ工程；および
（ｉｖ）該患者からＡＣＴＨ濃度比を得る工程であって、ここで、該比は、左または右の下錐体静脈洞から得られた流体中および末梢静脈サンプルから得られた流体中のＡＣＴＨ濃度から導かれる、工程
を含み、ここで、該下錐体静脈洞サンプルからのＡＣＴＨ濃度を該末梢静脈洞サンプルからのＡＣＴＨ濃度で割ったときの３を超えるＡＣＴＨ濃度比が、クッシング病の診断となる、方法。
(項目２)
前記末梢静脈サンプルが、頸静脈サンプルである、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記比が、前記左および右の下錐体静脈洞から得られた流体中のＡＣＴＨ濃度から導かれる、項目１に記載の方法。
(項目４)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、糖質コルチコイドレセプターの選択的インヒビターである、項目１に記載の方法。
(項目５)
下錐体静脈洞と末梢静脈サンプルの両方からの前記ＡＣＴＨ濃度の第１および第２のサンプリングが、５〜１０分空けて行われる、項目１に記載の方法。
(項目６)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ステロイド骨格の１１−β位に少なくとも１つのフェニル含有部分を有するステロイド骨格を含む、項目１に記載の方法。
(項目７)
前記ステロイド骨格の１１−β位におけるフェニル含有部分が、ジメチルアミノフェニル部分である、項目６に記載の方法。
(項目８)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、ミフェプリストンである、項目６に記載の方法。
(項目９)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒドロキシ−４，９エストラジエン−３−オンおよび（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−（４−メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
(項目１０)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンである、項目１に記載の方法。
(項目１１)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストが、非ステロイド骨格を有する、項目１に記載の方法。
(項目１２)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が、シクロヘキシルピリミジンである、項目１１に記載の方法。
(項目１３)
前記シクロヘキシルピリミジンが、以下の式：
【化１２】
2018529941.tif 000006
（式中、
破線は、存在しないかまたは結合であり；
Ｘは、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ１は、１〜３個のＲ１ａ基で必要に応じて置換される、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ１ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＯＲ１ｂ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＯＲ１ｂ、ＮＲ１ｂＲ１ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、ＮＲ１ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、ＳＯ２Ｒ１ｂ、ＳＯ２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、各々独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１ｂ、Ｃ１−６アルキルＮＲ１ｂＲ１ｃおよびＣ１−６アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ａｒは、１〜４個のＲ４基で必要に応じて置換されるアリールであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｌ１は、結合またはＣ１−６アルキレンであり；
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）
またはその塩および異性体を有する、項目１２に記載の方法。
(項目１４)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が、縮合アザデカリン（ｆｕｓｅｄ  ａｚａｄｅｃｌｉｎ）である、項目１１に記載の方法。
(項目１５)
前記縮合アザデカリンが、以下の式：
【化１３】
2018529941.tif 000007
（式中、
Ｌ１およびＬ２は、結合および非置換アルキレンから独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１Ａ、ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ１Ａは、水素、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄは、非置換アルキルおよび非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、Ｒ１ＣとＲ１Ｄは、必要に応じて連結して、それらが結合している窒素とともに非置換環を形成し、ここで、前記環は、必要に応じて、さらなる環窒素を含み；
Ｒ２は、式：
【化１４】
2018529941.tif 000008
（式中、
Ｒ２Ｇは、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、−ＣＮおよび−ＣＦ３から選択されるメンバーであり；
Ｊは、フェニルであり；
ｔは、０〜５の整数であり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ２）−である）
を有し；
Ｒ５は、１〜５個のＲ５Ａ基で必要に応じて置換されるフェニルであり、ここで、
Ｒ５Ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ５Ａ１、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ａ２Ｒ５Ａ３、−ＣＮおよび非置換アルキルから選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ５Ａ１は、水素および非置換アルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ５Ａ２およびＲ５Ａ３は、水素および非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである）
を有する化合物またはその塩および異性体である、項目１４に記載の方法。
(項目１６)
前記糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト骨格が、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンまたはオクタヒドロ縮合アザデカリンである、項目１１に記載の方法。
(項目１７)
前記ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンが、式：
【化１５】
2018529941.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、Ｒ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換される、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ−オキシド、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル環およびヘテロアリール環は、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１  ６ハロアルキル、Ｃ１
６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換されるか；
あるいは、同じ炭素に連結している２つのＲ２基は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）を形成するか；
あるいは、２つのＲ２基は、一体となって、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｄ基で必要に応じて置換され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ２ｃは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＮおよびＮＲ２ａＲ２ｂからなる群より選択され；
各Ｒ２ｄは、独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、または同じ環原子に結合している２つのＲ２ｄ基は、一体となって、（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ３は、１〜４個のＲ３ａ基で各々必要に応じて置換される、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され；
各Ｒ３ａは、独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）
またはその塩および異性体を有する、項目１６に記載の方法。
(項目１８)
前記オクタヒドロ縮合アザデカリンが、式：
【化１６】
2018529941.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、Ｒ１ａから各々独立して選択される１〜４個の基で必要に応じて置換される、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり；
各Ｒ１ａは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ−オキシドおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するアリール環およびヘテロアリール環からなる群より選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３−８シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか；
あるいは、隣接する環原子上の２つのＲ２基は、一体となって、５〜６個の環メンバーならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個のＲ２ｃ基で必要に応じて置換され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、各々独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ３ａは、独立してハロゲンであり；
下付き文字ｎは、０〜３の整数である）
またはその塩および異性体を有する、項目１６に記載の方法。