【手続補正書】
【提出日】平成30年12月12日(2018.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の異性体構造Ｉａ及びＩｂ：
【化１】
2019501167.tif 000001
［式中、ＹとＺの一方はＮであって、他方はＣＲ２であり；
ここでＲ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、少なくとも１個のハロゲンで置換されるＣ１−４アルキル；及びＣ６−１０アリールより選択され、ここで該アリール環は、未置換であるか又はＣ１−４アルキル又はハロゲンによって置換され；
式中、Ｘは
【化２】
2019501167.tif 000002
であってＨａｌは塩素又は臭素より選択されるハロゲンである、又は
式中、Ｘは
【化３】
2019501167.tif 000003
であってＨａｌは臭素である、のいずれかであり；そして
式中、それぞれのＲは、独立して、水素又はカチオンである］の１つによって定義される化合物。
【請求項２】
ＹがＮであって、Ｚが−ＣＨ−である、請求項１の化合物。
【請求項３】
【化４】
2019501167.tif 000004
［式中、Ｈａｌは、塩素又は臭素より選択されるハロゲンであり、好ましくは、ここでＨａｌは、臭素であり、そして式中、それぞれのＲは、独立して、水素又はカチオンより選択され、好ましくは、ここでＲは、ナトリウムである］である、請求項１の化合物。
【請求項４】
請求項１〜請求項３のいずれか１項の異性体構造Ｉａ及びＩｂの化合物の１つ又はそれらの混合物を含んでなり、医薬的に許容される添加剤を含んでいてもよい組成物。
【請求項５】
少なくとも１つのＲが、ナトリウム、リチウム、カリウム、及びアンモニウムより選択されるカチオンであるか又はエタノールアミン、コリン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンのプロトン化型である、請求項１〜請求項３のいずれか１項の化合物又は請求項４の組成物。
【請求項６】
両方のＲがナトリウムである、請求項５の化合物又は組成物。
【請求項７】
Ｈａｌが臭素である、請求項１〜請求項６のいずれか１項の化合物又は組成物。
【請求項８】
Ｈａｌが塩素である、請求項１〜請求項６のいずれか１項の化合物又は組成物。
【請求項９】
構造Ｉａを有する化合物と構造Ｉｂを有する化合物の混合物を含んでなる、請求項４〜請求項８のいずれか１項の組成物。
【請求項１０】
医薬品としての使用のための、請求項１〜請求項９のいずれか１項の化合物又は組成物。
【請求項１１】
タンパク質凝集に関連した疾患の治療又は予防における使用のための、請求項１〜請求項１０のいずれか１項の化合物又は組成物。
【請求項１２】
タンパク質凝集に関連した疾患が、少なくとも１つのタンパク質又はその断片又は誘導体の凝集型の存在を特徴とし、ここで該タンパク質は、プリオンタンパク質、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、α−シヌクレイン、スーパーオキシドジスムターゼ、タウ、免疫グロブリン、アミロイド−Ａ、トランスサイレチン、β２−ミクログロブリン、シスタチンＣ、アポリポプロテインＡ１、ＴＤＰ−４３、膵島アミロイドポリペプチド、ＡＮＦ、ゲルゾリン、インスリン、リゾチーム、フィブリノゲン、ハンチンチン、及びアタキシン、並びに、ポリＱストレッチがある他のタンパク質からなる群より選択される、請求項１１の使用のための化合物又は組成物。
【請求項１３】
疾患が、パーキンソン病、プリオン病、アルツハイマー病、多系統萎縮症、びまん性レビー小体病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脊髄小脳失調症と他のポリＱ病、遺伝性脳アミロイド血管症、家族性アミロイド多発性神経障害、原発性全身性アミロイドーシス（ＡＬアミロイドーシス）、反応性全身性アミロイドーシス（ＡＡアミロイドーシス）、ＩＩ型糖尿病、注射限局性アミロイドーシス、β−２ミクログロブリンアミロイドーシス、遺伝性非神経障害性アミロイドーシス、及びフィンランド型遺伝性全身性アミロイドーシスからなる群より選択される、請求項１１又は請求項１２の使用のための化合物又は組成物。
【請求項１４】
プリオン病が、散発性及び遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）の感染性因子によって引き起こされるヒト障害、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー、畜牛のＢＳＥ、ヒツジ及びヤギのスクレイピー、ネコの猫海綿状脳症（ＦＳＥ）、ミンクの伝達性ミンク脳症（ＴＭＥ）、ニアラ（Nyala）及びクーズー（Greater Kudu）の外来有蹄類脳症（ＥＵＥ）、並びにシカ及びエルクの慢性消耗症（ＣＷＤ）より選択される、請求項１３の使用のための化合物又は組成物。
【請求項１５】
請求項１〜請求項３のいずれか１項の化合物の、タンパク質凝集に関連した疾患を治療するか又は予防するための医薬品の製造への使用。
【請求項１６】
タンパク質凝集に関連した疾患が、少なくとも１つのタンパク質又はその断片又は誘導体の凝集型の存在を特徴とし、ここで該タンパク質は、プリオンタンパク質、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、α−シヌクレイン、スーパーオキシドジスムターゼ、タウ、免疫グロブリン、アミロイド−Ａ、トランスサイレチン、β２−ミクログロブリン、シスタチンＣ、アポリポプロテインＡ１、ＴＤＰ−４３、膵島アミロイドポリペプチド、ＡＮＦ、ゲルゾリン、インスリン、リゾチーム、フィブリノゲン、ハンチンチン、及びアタキシン、並びに、ポリＱストレッチがある他のタンパク質からなる群より選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
疾患が、パーキンソン病、プリオン病、アルツハイマー病、多系統萎縮症、びまん性レビー小体病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脊髄小脳失調症と他のポリＱ病、遺伝性脳アミロイド血管症、家族性アミロイド多発性神経障害、原発性全身性アミロイドーシス（ＡＬアミロイドーシス）、反応性全身性アミロイドーシス（ＡＡアミロイドーシス）、ＩＩ型糖尿病、注射限局性アミロイドーシス、β−２ミクログロブリンアミロイドーシス、遺伝性非神経障害性アミロイドーシス、及びフィンランド型遺伝性全身性アミロイドーシスからなる群より選択される、請求項１５又は請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
プリオン病が、散発性及び遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）の感染性因子によって引き起こされるヒト障害、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー、畜牛のＢＳＥ、ヒツジ及びヤギのスクレイピー、ネコの猫海綿状脳症（ＦＳＥ）、ミンクの伝達性ミンク脳症（ＴＭＥ）、ニアラ及びクーズーの外来有蹄類脳症（ＥＵＥ）、並びにシカ及びエルクの慢性消耗症（ＣＷＤ）より選択される、請求項１７に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
参考文献
[1]  J. Wagner et al., "Anle138b: a novel oligomer modulator for disease-modifying therapy of neurodegenerative diseases such as prion and Parkinson’s disease", Acta Neuropathol. 125, 795-813 (2013).
[2]  J. Levin et al., "The oligomer modulator anle138b inhibits disease progression in a Parkinson mouse model even with treatment started after disease onset" Act. Neuropath. 127, 779-780 (2014).
[3]  J. Wagner, et al, ;"Reducing tau aggregates with anle138b delays disease progression in a mouse model of tauopathies" Act. Neuropathol (2015), in print (doi : 10.1007/s0041-015-1483-3).
[4]  J. Rautio  et al., "Prodrugs: design and clinical applications" Nat. Rew. Drug Disc. 7, 255-270 (2008).
[5]  A. H. Burstein, D. Cox, B. Mistry, N. Eddington "Phenytoin pharmacokinetics following oral administration of phenytoin suspension and fosphenytoin solution to rats" Epilepsy Res. 34:129-133 (1999).
[6]  T. Heimbach et al., "Enzyme-mediated precipitation of parent drugs from their phosphate Prodrugs" Int. J. Pharm. 261, 81-92 (2003).
[7]  C. E. Muller, "Prodrug approaches for enhancing the bioavailability of drugs with low solubility" Chem. Biodiversity 6,2071-2083(2009)ato, K. et al. Composition containing chloromethyl phosphate derivative with improved stability and method for producing the same. EP2133355A1 (2009).
[8]  Bodor, N. S. Redox systems for brain-targeted drug delivery. EP0327766A2 (1990).
本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］以下の異性体構造Ｉａ及びＩｂ：
【化２４】
2019501167.tif 000005
［式中、ＹとＺの一方はＮであって、他方はＣＲ２であり；
ここでＲ２は、水素、Ｃ１−４アルキル、少なくとも１個のハロゲンで置換されるＣ１−４アルキル；及びＣ６−１０アリールより選択され、ここで該アリール環は、未置換であるか又はＣ１−４アルキル又はハロゲンによって置換され；
式中、Ｘは
【化２５】
2019501167.tif 000006
であってＨａｌは塩素又は臭素より選択されるハロゲンである、又は
式中、Ｘは
【化２６】
2019501167.tif 000007
であってＨａｌは臭素である、のいずれかであり；そして
式中、それぞれのＲは、独立して、水素又はカチオンである］の１つによって定義される化合物。
［２］ＹがＮであって、Ｚが−ＣＨ−である、［１］の化合物。
［３］
【化２７】
2019501167.tif 000008
［式中、Ｈａｌは、塩素又は臭素より選択されるハロゲンであり、好ましくは、ここでＨａｌは、臭素であり、そして式中、それぞれのＲは、独立して、水素又はカチオンより選択され、好ましくは、ここでＲは、ナトリウムである］である、［１］の化合物。
［４］［１］〜［３］のいずれかの異性体構造Ｉａ及びＩｂの化合物の１つ又はそれらの混合物を含んでなり、医薬的に許容される添加剤を含んでいてもよい組成物。
［５］少なくとも１つのＲが、ナトリウム、リチウム、カリウム、及びアンモニウムより選択されるカチオンであるか又はエタノールアミン、コリン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンのプロトン化型である、［１］〜［３］のいずれかの化合物］又は［４］の組成物。
［６］両方のＲがナトリウムである、［５］の化合物又は組成物。
［７］Ｈａｌが臭素である、［１］〜［６］のいずれかの化合物又は組成物。
［８］Ｈａｌが塩素である、［１］〜［６］のいずれかの化合物又は組成物。
［９］構造Ｉａを有する化合物と構造Ｉｂを有する化合物の混合物を含んでなる、［４］〜［８］のいずれかの組成物。
［１０］医薬品としての使用のための、［１］〜［９］のいずれかの化合物又は組成物。
［１１］タンパク質凝集に関連した疾患の治療又は予防における使用のための、［１］〜［１０］のいずれかの化合物又は組成物。
［１２］タンパク質凝集に関連した疾患が、少なくとも１つのタンパク質又はその断片又は誘導体の凝集型の存在を特徴とし、ここで該タンパク質は、プリオンタンパク質、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、α−シヌクレイン、スーパーオキシドジスムターゼ、タウ、免疫グロブリン、アミロイド−Ａ、トランスサイレチン、β２−ミクログロブリン、シスタチンＣ、アポリポプロテインＡ１、ＴＤＰ−４３、膵島アミロイドポリペプチド、ＡＮＦ、ゲルゾリン、インスリン、リゾチーム、フィブリノゲン、ハンチンチン、及びアタキシン、並びに、ポリＱストレッチがある他のタンパク質からなる群より選択される、［１１］の使用のための化合物又は組成物。
［１３］疾患が、パーキンソン病、プリオン病、アルツハイマー病、多系統萎縮症、びまん性レビー小体病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脊髄小脳失調症と他のポリＱ病、遺伝性脳アミロイド血管症、家族性アミロイド多発性神経障害、原発性全身性アミロイドーシス（ＡＬアミロイドーシス）、反応性全身性アミロイドーシス（ＡＡアミロイドーシス）、ＩＩ型糖尿病、注射限局性アミロイドーシス、β−２ミクログロブリンアミロイドーシス、遺伝性非神経障害性アミロイドーシス、及びフィンランド型遺伝性全身性アミロイドーシスからなる群より選択される、［１１］又は［１２］の使用のための化合物又は組成物。
［１４］プリオン病が、散発性及び遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）の感染性因子によって引き起こされるヒト障害、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー、畜牛のＢＳＥ、ヒツジ及びヤギのスクレイピー、ネコの猫海綿状脳症（ＦＳＥ）、ミンクの伝達性ミンク脳症（ＴＭＥ）、ニアラ（Nyala）及びクーズー（Greater Kudu）の外来有蹄類脳症（ＥＵＥ）、並びにシカ及びエルクの慢性消耗症（ＣＷＤ）より選択される、［１３］の使用のための化合物又は組成物。
［１５］タンパク質凝集に関連した疾患を治療するか又は予防する方法であって、［１］〜［３］のいずれかの化合物の治療有効量をその必要な患者へ投与することを含んでなる、前記方法。
［１６］タンパク質凝集に関連した疾患が、少なくとも１つのタンパク質又はその断片又は誘導体の凝集型の存在を特徴とし、ここで該タンパク質は、プリオンタンパク質、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、α−シヌクレイン、スーパーオキシドジスムターゼ、タウ、免疫グロブリン、アミロイド−Ａ、トランスサイレチン、β２−ミクログロブリン、シスタチンＣ、アポリポプロテインＡ１、ＴＤＰ−４３、膵島アミロイドポリペプチド、ＡＮＦ、ゲルゾリン、インスリン、リゾチーム、フィブリノゲン、ハンチンチン、及びアタキシン、並びに、ポリＱストレッチがある他のタンパク質からなる群より選択される、［１５］の方法。
［１７］疾患が、パーキンソン病、プリオン病、アルツハイマー病、多系統萎縮症、びまん性レビー小体病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脊髄小脳失調症と他のポリＱ病、遺伝性脳アミロイド血管症、家族性アミロイド多発性神経障害、原発性全身性アミロイドーシス（ＡＬアミロイドーシス）、反応性全身性アミロイドーシス（ＡＡアミロイドーシス）、ＩＩ型糖尿病、注射限局性アミロイドーシス、β−２ミクログロブリンアミロイドーシス、遺伝性非神経障害性アミロイドーシス、及びフィンランド型遺伝性全身性アミロイドーシスからなる群より選択される、［１５］又は［１６］の方法。
［１８］プリオン病が、散発性及び遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）の感染性因子によって引き起こされるヒト障害、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー、畜牛のＢＳＥ、ヒツジ及びヤギのスクレイピー、ネコの猫海綿状脳症（ＦＳＥ）、ミンクの伝達性ミンク脳症（ＴＭＥ）、ニアラ及びクーズーの外来有蹄類脳症（ＥＵＥ）、並びにシカ及びエルクの慢性消耗症（ＣＷＤ）より選択される、［１７］の方法。
［１９］［１］〜［３］のいずれかの化合物の、タンパク質凝集に関連した疾患を治療するか又は予防するための医薬品の製造への使用。
［２０］タンパク質凝集に関連した疾患が、少なくとも１つのタンパク質又はその断片又は誘導体の凝集型の存在を特徴とし、ここで該タンパク質は、プリオンタンパク質、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、α−シヌクレイン、スーパーオキシドジスムターゼ、タウ、免疫グロブリン、アミロイド−Ａ、トランスサイレチン、β２−ミクログロブリン、シスタチンＣ、アポリポプロテインＡ１、ＴＤＰ−４３、膵島アミロイドポリペプチド、ＡＮＦ、ゲルゾリン、インスリン、リゾチーム、フィブリノゲン、ハンチンチン、及びアタキシン、並びに、ポリＱストレッチがある他のタンパク質からなる群より選択される、［１９］に記載の使用。
［２１］疾患が、パーキンソン病、プリオン病、アルツハイマー病、多系統萎縮症、びまん性レビー小体病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脊髄小脳失調症と他のポリＱ病、遺伝性脳アミロイド血管症、家族性アミロイド多発性神経障害、原発性全身性アミロイドーシス（ＡＬアミロイドーシス）、反応性全身性アミロイドーシス（ＡＡアミロイドーシス）、ＩＩ型糖尿病、注射限局性アミロイドーシス、β−２ミクログロブリンアミロイドーシス、遺伝性非神経障害性アミロイドーシス、及びフィンランド型遺伝性全身性アミロイドーシスからなる群より選択される、［１９］又は［２０］に記載の使用。
［２２］プリオン病が、散発性及び遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）の感染性因子によって引き起こされるヒト障害、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー、畜牛のＢＳＥ、ヒツジ及びヤギのスクレイピー、ネコの猫海綿状脳症（ＦＳＥ）、ミンクの伝達性ミンク脳症（ＴＭＥ）、ニアラ及びクーズーの外来有蹄類脳症（ＥＵＥ）、並びにシカ及びエルクの慢性消耗症（ＣＷＤ）より選択される、［２１］に記載の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
「タンパク質のミスフォールディング障害」（ＰＭＤ）又はプロテオパチー（proteopathy）という用語は、ある種のタンパク質が構造的に異常になることにより身体の細胞、組織、及び臓器の機能が破壊される、疾患、障害、又は状態について記載するために使用される。ニューロンが罹患細胞である、上記に言及したプリオン病と神経変性疾患以外に、他の細胞種も、タンパク質ミスフォールディングによって影響を受ける可能性がある。１つの例は、２型糖尿病であり、ここではタンパク質のアミリン（「膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）」とも呼ばれる）が糖尿病に関連した膵島アミロイド沈着の主要因子である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
この結果は、ｓｅｒｙ４３３とｓｅｒｙ４５３がａｎｌｅ１３８ｂよりほぼ２１９万倍水に溶けることを示している。
実施例９：安定性試験
化合物の水溶液中での安定性をＮＭＲによって判定した。化合物（５ｍｇ）のＤ２Ｏ（０．５ｍｌ）溶液を含有する試料を室温で１日間インキュベートして、１Ｈスペクトルを記録して、１２時間ごとに（即ち、０時間、１２時間、２４時間の時点で）分析した。例示の結果を以下の表に要約する。