(57)【要約】  支持体層及び粘着剤層を備える貼付剤であって、  前記粘着剤層が、ブトルファノール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、シリコーン系粘着基剤と、を含有しており、かつ、  前記粘着剤層の単位面積あたりの質量が３０〜９０ｇ／ｍ２である、貼付剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体層及び粘着剤層を備える貼付剤であって、
前記粘着剤層が、ブトルファノール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、シリコーン系粘着基剤と、を含有しており、かつ、
前記粘着剤層の単位面積あたりの質量が３０〜９０ｇ／ｍ２である、
貼付剤。
【請求項２】
前記粘着剤層が、脂肪族アルコール及び脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種の吸収促進剤をさらに含有する、請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
前記吸収促進剤が、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、及びプロピレングリコールモノラウレートからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２に記載の貼付剤。
【請求項４】
前記粘着剤層における前記吸収促進剤の含有量が、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩との質量比（ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩のブトルファノール酒石酸付加塩換算質量：吸収促進剤の質量）で、２：１〜１：４である、請求項２又は３に記載の貼付剤。
【請求項５】
前記粘着剤層における前記吸収促進剤の含有量が前記粘着剤層の全質量に対して１．５〜２５質量％である、請求項２〜４のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
【請求項６】
前記粘着剤層におけるブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が、ブトルファノール酒石酸付加塩換算で、前記粘着剤層の全質量に対して３〜９質量％である、請求項１〜５のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
【請求項７】
前記粘着剤層における前記シリコーン系粘着基剤の含有量が前記粘着剤層の全質量に対して５０〜９７質量％である、請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
【請求項８】
前記粘着剤層が吸着剤をさらに含有する、請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
【請求項９】
前記粘着剤層における前記吸着剤の含有量が、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩との質量比（ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩のブトルファノール酒石酸付加塩換算質量：吸着剤の質量）で、３：１〜１：４である、請求項８に記載の貼付剤。
【請求項１０】
前記粘着剤層における前記吸着剤の含有量が前記粘着剤層の全質量に対して１〜２０質量％である、請求項８又は９に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はブトルファノール含有貼付剤に関するものであり、より詳しくは、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブトルファノールは、モルフィナン骨格分子構造を有する１７−（シクロブチルメチル）モルフィナン−３，１４−ジオール（１７−（Ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｍｏｒｐｈｉｎａｎ−３，１４−ｄｉｏｌ）の一般名である。ブトルファノールはオピオイド系鎮痛薬に分類される薬物であり、一般に、その酒石酸付加塩である酒石酸ブトルファノールを含有する注射剤として利用されている。このようなブトルファノールとしては、例えば、米国特許第３７７５４１４号明細書（特許文献１）において、Ｎ−シクロブチルメチル−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン（Ｎ−ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ−３，１４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎ）として開示されている。【０００３】
また、例えば、Ｍ．Ｓｖｏｚｉｌら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２００７年、３３（５）、ｐ．５５９−６７（非特許文献１）には、ブトルファノールを経皮吸収製剤の薬物として用いることが記載されている。さらに、国際公開第２０１６／０６０１２２号（特許文献２）には、支持体層と粘着剤層とを備え、前記粘着剤層にブトルファノール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種と、高級脂肪族アルコールと、非架橋型でありかつ構成モノマーとして酢酸ビニルを含有しないポリビニルピロリドンと、を含有する貼付剤が記載されている。【０００４】
また、一般に、経皮吸収製剤においては、投与回数を低減できたり容易に投与できるなどの利点があり、注射剤等では困難な徐放性を実現することが可能となるものの、投与する薬物の治療目的によっては、薬効の発現をより速くすることが要求される。例えば、特開２００６−４５０９９号公報（特許文献３）には、初期放出速度を速くすることを目的とした経皮吸収製剤として、医薬有効成分を含有する水性膏体を支持体上に１００〜３６０ｇ／ｍ２で塗膏した経皮吸収貼付剤（パップ剤）が記載されている。しかしながら、ブトルファノールの薬効の発現が十分に速いブトルファノール含有貼付剤は未だ開示されていない。また、特許文献３に記載されているような水性基剤を含有するパップ剤では、同パップ剤を皮膚に適用する際に水性成分が揮散したり流入したりすることで、薬物の皮膚透過性や利用率が安定しない恐れがあるという問題を有していた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第３７７５４１４号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１６／０６０１２２号
【特許文献３】特開２００６−４５０９９号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍ．Ｓｖｏｚｉｌら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２００７年、３３、ｐ．５５９−５６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上記課題に鑑みてなされたものであり、薬効の発現を十分に速く、すなわち、ラグタイム及び最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）が十分に短く、かつ、薬物の皮膚透過性に優れ、薬物の利用率も十分に高いブトルファノール含有貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体層及び粘着剤層を備える貼付剤において、前記粘着剤層にブトルファノール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬物（以下、場合により「ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩」という）、及びシリコーン系粘着基剤を含有させ、さらに、前記粘着剤層の単位面積あたりの質量を特に３０〜９０ｇ／ｍ２の範囲内とすることによって、ラグタイム（遅延時間）及び最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）を十分に短く、すなわち、ブトルファノールの薬効の発現を著しく速くすることが可能となることを見い出した。【０００９】
ラグタイムは、通常、次式：ラグタイム＝（皮膚の厚み）２／（６×皮膚中での薬物拡散係数）でも表されるため、薬物拡散係数に影響を及ぼすと考えられる配合成分及びそれらの含有割合が同じであれば、貼付剤の粘着剤層の単位面積あたりの質量にかかわらず、ラグタイムは変わらないものと推定されていた。しかしながら、本発明者らは、粘着剤層の単位面積あたりの質量が特定の範囲内である前記構成の貼付剤においては、驚くべきことに、ラグタイムが短くなることを見い出した。【００１０】
また、本発明者らは、前記構成の貼付剤によれば、粘着剤層の単位面積あたりの質量が少ないことに伴って薬物の含有量（絶対量）が少なくなっても、優れた薬物の皮膚透過性（薬物の皮膚透過速度及び皮膚透過量）を発揮できることを見い出した。さらに、前記シリコーン系粘着基剤と同様に非水系粘着基剤であるゴム系粘着基剤を用いた場合に比べても、上記構成の貼付剤においては薬物の皮膚透過速度、皮膚透過量、及び利用率がいずれもさらに大きくなることを見い出し、本発明を完成するに至った。【００１１】
すなわち、本発明の貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備える貼付剤であって、
前記粘着剤層が、ブトルファノール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、シリコーン系粘着基剤と、を含有しており、かつ、
前記粘着剤層の単位面積あたりの質量が３０〜９０ｇ／ｍ２である、
ことを特徴とするものである。【００１２】
本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層が、脂肪族アルコール及び脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種の吸収促進剤をさらに含有することが好ましく、前記吸収促進剤が、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、及びプロピレングリコールモノラウレートからなる群から選択される少なくとも１種であることがより好ましい。さらに、前記粘着剤層における前記吸収促進剤の含有量としては、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩との質量比（ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩のブトルファノール酒石酸付加塩換算質量：吸収促進剤の質量）で、２：１〜１：４であることが好ましく、また、前記粘着剤層の全質量に対して１．５〜２５質量％であることが好ましい。【００１３】
さらに、本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層におけるブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が、ブトルファノール酒石酸付加塩換算で、前記粘着剤層の全質量に対して３〜９質量％であることが好ましい。【００１４】
また、本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層における前記シリコーン系粘着基剤の含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して５０〜９７質量％であることが好ましい。【００１５】
さらに、本発明の貼付剤においては、吸着剤をさらに含有することが好ましく、前記粘着剤層における前記吸着剤の含有量としては、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩との質量比（ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩のブトルファノール酒石酸付加塩換算質量：吸着剤の質量）で、３：１〜１：４であることが好ましく、前記粘着剤層の全質量に対して１〜２０質量％であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、ラグタイム及び最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）が十分に短く、かつ、薬物の皮膚透過性に優れ、利用率も十分に高いブトルファノール含有貼付剤を提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
【００１８】
本発明の貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備える貼付剤であって、前記粘着剤層が、ブトルファノール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、シリコーン系粘着基剤と、を含有しており、かつ、前記粘着剤層の単位面積あたりの質量が３０〜９０ｇ／ｍ２である、貼付剤である。
【００１９】
本発明の貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備える。前記支持体層としては、後述の粘着剤層を支持し得るものであれば特に制限されず、貼付剤の支持体層として公知のものを適宜採用することができる。本発明に係る支持体層の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等；ナイロン等のポリアミド；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；セルロース誘導体；ポリウレタンなどの合成樹脂や、アルミニウムなどの金属が挙げられる。これらの中でも、薬物非吸着性や薬物非透過性の観点からは、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。前記支持体層の形態としては、例えば、フィルム；シート、シート状多孔質体、シート状発泡体等のシート類；織布、編布、不織布等の布帛；箔；及びこれらの積層体が挙げられる。また、前記支持体層の厚みとしては、特に制限されないが、貼付剤を貼付する際の作業容易性及び製造容易性の観点からは、５〜１０００μｍの範囲内であることが好ましい。
【００２０】
本発明の貼付剤は、前記粘着剤層の前記支持体層とは反対の面上に離型ライナーをさらに備えるものであってもよい。かかる離型ライナーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等；ナイロン等のポリアミド；ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル；セルロース誘導体；ポリウレタンなどの合成樹脂や、アルミ、紙などの材質からなるフィルムやシート及びこれらの積層体が挙げられる。これらの離型ライナーとしては、前記粘着剤層から容易に剥離できるように該粘着剤層と接触する側の面に含フッ素化合物コート等の離型処理が施されたものであることが好ましい。
【００２１】
本発明に係る粘着剤層は、薬物としてブトルファノール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する。本発明において、ブトルファノール（Ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ）とは、分子式Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２で表わされる１７−（シクロブチルメチル）モルフィナン−３，１４−ジオール（１７−（Ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｍｏｒｐｈｉｎａｎ−３，１４−ｄｉｏｌ）を指す。
【００２２】
本発明において前記粘着剤層中に含有されるブトルファノールの形態としては、フリー体（遊離体）であってもその薬学的に許容される塩であってもよく、製造中及び／又は製造された製剤中においてブトルファノールの薬学的に許容される塩が脱塩されてフリー体となったものであってもよく、これらのうちの１種であっても２種以上の混合物であってもよい。ブトルファノールの薬学的に許容される塩としては、薬物の安定性がより向上する傾向にあるという観点から、酸付加塩であることが好ましく、前記酸付加塩の酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、リノレン酸、フマル酸が挙げられる。これらの中でも、ブトルファノールの薬学的に許容される塩としては、下記構造式（１）で表される酒石酸付加塩（酒石酸ブトルファノール）であることが好ましい。
【００２３】
【化１】
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【００２４】
本発明において、前記粘着剤層中に含有されるブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量（ブトルファノールの含有量又はブトルファノールの薬学的に許容される塩の含有量、或いは、両者がいずれも含有されている場合にはその合計含有量、以下同じ）としては、ブトルファノール酒石酸付加塩換算で、前記粘着剤層の全質量に対して３〜９質量％であることが好ましく、３〜６質量％であることがより好ましく、３〜５質量％であることがさらに好ましい。ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が前記下限未満であると、ブトルファノールの皮膚透過速度や皮膚透過量が少なくなる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、ブトルファノールの結晶が析出したり、粘着剤層の粘着力が低下したり、含有量の均一性等の貼付剤としての性能が損なわれたりする傾向にある。
【００２５】
すなわち、薬物としてのブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が３〜９質量％（より好ましくは３〜６質量％、さらに好ましくは３〜５質量％）の範囲内にあると、ラグタイム及び最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）を十分に短く、さらに薬物の皮膚透過速度及び皮膚透過量をより大きくすることができ、かつ、適量の薬物結晶を粘着基剤に溶解させることができる傾向にある。
【００２６】
本発明に係る粘着剤層は、粘着基剤としてシリコーン系粘着基剤を含有することが必要である。前記粘着剤層が前記シリコーン系粘着基剤を含有することにより、ラグタイム及び最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）を十分に短くすることが可能になり、さらに、薬物の利用率を十分に高くしつつ、粘着剤層中における薬物の濃度及び絶対量が少なくなっても薬物の皮膚透過速度や皮膚透過量を十分に大きくすることが可能となる。また、前記粘着基剤としてシリコーン系粘着基剤を含有することにより、粘着剤層の皮膚への付着性をより向上させることが可能となる。
【００２７】
本発明において、シリコーン系粘着基剤とは、下記構造式（２）で表されるシロキサン単位を含み、シロキサン結合（−Ｓｉ−Ｏ−）を主鎖とするポリマー（ポリシロキサン）を指す。
【００２８】
【化２】
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【００２９】
式（２）で表されるシロキサン単位において、ｎは２以上の数を示す。また、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、各Ｓｉ原子に結合した基を示す。Ｒ１及びＲ２としては、特に限定されないが、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はアルコキシ基であることが好ましい。また、前記ポリマーとしては、直鎖状、分岐鎖状、環状のいずれであっても、これらが複合されたものであってもよい。前記ポリマーの末端としても、特に限定されないが、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、トリメチルシリル基、又はトリメチルシリルオキシ基であることが好ましい。
【００３０】
本発明に係るシリコーン系粘着基剤としては、ＡＳＴＭ規格（ＡＳＴＭ  Ｄ  １４１８）において、ＭＱ（ポリジメチルシロキサン、式（２）中のＲ１及びＲ２がメチル基）、ＶＭＱ（ポリメチルビニルシロキサン）、ＰＭＱ（ポリメチルフェニルシロキサン）、ＰＶＭＱ（ポリフェニルビニルメチルシロキサン）と表されるシリコーンゴムや、これらのうちの少なくとも１種とポリジトリメチルシリルシロキサン等のシリコーンゴム以外のシリコーン樹脂との混合物等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、前記シリコーンゴム以外のシリコーン樹脂が混合される場合、シリコーン系粘着基剤の全質量に対して０．５〜２０質量％であることが好ましい。
【００３１】
また、これらのシリコーン系粘着基剤としては、市販されているものを用いてもよく、例えば、ダウ・コーニング社より次の型番：ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４１０Ｘ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４２０Ｘ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４３０Ｘ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４４０Ｘ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４５０Ｘ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４６０Ｘ（前記各Ｘは、それぞれ独立に１又は２である）、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ＡＣ７−４２０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ＡＣ７−４３０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ＡＣ７−４３０２、ＭＤ７−４５０２、ＭＤ７−４６０２、７−９７００、ＭＧ７−９８００、ＭＧ７−９８５０、ホットメルトシリコーン粘着剤であるＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４５６０等で提供されるシリコーン粘着剤を用いてもよく、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
さらに、本発明に係るシリコーン系粘着基剤としては、凝集性を高めることを目的として、例えば、メチル基を有する場合には過酸化物を配合することによって当該メチル基の水素原子を脱水素させて同メチル基間を架橋させたもの；ビニル基を有する場合にはＳｉＨ基含有シロキサン化合物からなる架橋剤を結合させて同ビニル基間を架橋させたもの；水酸基を有する場合（すなわちシラノール基を有する場合）には脱水縮合によって同シラノール基間を架橋させたもの等であってもよい。
【００３３】
本発明において、前記粘着剤層中に含有される前記シリコーン系粘着基剤の含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して５０〜９７質量％であることが好ましく、６０〜９０質量％であることがより好ましく、６５〜８５質量％であることがさらに好ましい。前記シリコーン系粘着基剤の含有量が前記下限未満であると、ブトルファノールの利用率が低下したり、粘着剤層の粘着力が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、粘着剤層中におけるブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩や下記の吸収促進剤等の含有量が相対的に少なくなるため、ブトルファノールの皮膚透過量が少なくなる傾向にある。
【００３４】
本発明に係る粘着剤層としては、吸収促進剤（経皮吸収促進剤）をさらに含有することが好ましい。前記吸収促進剤としては、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド及び脂肪族アルコールエーテルからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、これらの中でも、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の最大皮膚透過速度（Ｊｍａｘ）が特に大きくなる傾向にある観点から、脂肪族アルコール及び脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。
【００３５】
（脂肪族アルコール）
本発明に係る脂肪族アルコールとしては、炭素数が６〜２０の一価の脂肪族アルコールであることが好ましい。脂肪族アルコールの炭素数が前記下限未満である場合には皮膚刺激性が強くなる傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、製剤中にロウ状の塊状物を生じる恐れがある。炭素数が６〜２０の脂肪族アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、オクチルドデカノール、及びこれらの混合物が挙げられる。これらの中でも、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性がより良好となる傾向にあるという観点から、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、及びオクチルドデカノールからなる群から選択される少なくとも１種が特に好ましい。
【００３６】
（脂肪酸エステル）
本発明に係る脂肪酸エステルとしては、炭素数が６〜２０の脂肪酸のアルキルエステル（脂肪酸アルキルエステル）、炭素数が６〜２０の脂肪酸とグリセリン又はポリグリセリンとのエステル（グリセリン脂肪酸エステル）、炭素数が６〜２０の脂肪酸とポリオキシアルキレンとのエステル（ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル）、及び炭素数が６〜２０の脂肪酸と糖類とのエステル（糖類の脂肪酸エステル）からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。
【００３７】
本発明において、前記脂肪酸アルキルエステルは、炭素数が６〜２０の脂肪酸とアルキルアルコール（好ましくは低級アルキルアルコール）とのエステル化合物である。このような脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、パルミチン酸イソプロピル、クエン酸トリエチル、リノール酸エチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸デシル、オレイン酸オクチルドデシル、ネオデカン酸オクチルドデシル、エチルヘキサン酸セチル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸ステアリル、及びこれらの混合物が挙げられる。これらの中でも、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性がより良好となる傾向にあるという観点から、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルからなる群から選択される少なくとも１種が好ましい。
【００３８】
本発明において、前記グリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、グリセリンモノラウレート（モノラウリン）、ポリグリセリンモノラウレート、グリセリンモノステアレート（モノステアリン）、ポリグリセリンモノステアレート、グリセリンモノオレエート（モノオレイン）、ポリグリセリンモノオレエート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン、トリイソステアリン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリンが挙げられる。前記ポリグリセリンの重合度としては、５０以下であることが好ましい。これらの中でも、前記グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリンモノラウレート、ポリグリセリンモノラウレート、グリセリンモノステアレート、ポリグリセリンモノステアレート、グリセリンモノオレエート、及びポリグリセリンモノオレエートからなる群から選択される少なくとも１種が好ましい。
【００３９】
また、前記グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリンのＯＨ基にポリオキシエチレン（ＰＯＥ）基がさらに付加されたものであってもよい。前記ポリオキシエチレン基におけるオキシエチレンの重合度としては、５０以下であることが好ましい。
【００４０】
本発明において、前記ポリオキシアルキレン脂肪酸エステルは、炭素数が６〜２０の脂肪酸のカルボキシ基部分に、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、オキシエチレンとオキシプロピレンの共重合化合物等のポリオキシアルキレンがエステル結合した化合物である。このようなポリオキシアルキレン脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸エチレングリコール、ポリオキシエチレンモノラウレート（以下、場合により、ポリオキシエチレンを「ＰＯＥ」と、オキシエチレンを「ＯＥ」と記載する）、プロピレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）、ポリオキシプロピレンモノラウレート（以下、場合により、ポリオキシプロピレンを「ＰＯＰ」と、オキシプロピレンを「ＯＰ」と記載する）、モノパルミチン酸エチレングリコール、ＰＯＥモノパルミテート、プロピレングリコールモノパルミテート、ＰＯＰモノパルミテート、モノステアリン酸エチレングリコール、ＰＯＥモノステアレート、プロピレングリコールモノステアレート、ＰＯＰモノステアレート、モノオレイン酸エチレングリコール、ＰＯＥモノオレエート、プロピレングリコールモノオレエート、ＰＯＰモノオレエート、ジオレイン酸プロピレングリコール、ポリエチレングリコールジステアレートが挙げられる。ＰＯＥ、ＰＯＰ、ＯＥとＯＰとの共重合体において、各重合度としては、それぞれ独立に、５０以下であることが好ましい。これらの中でも、前記ポリオキシアルキレン脂肪酸エステルとしては、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の最大皮膚透過速度（Ｊｍａｘ）が特に大きくなる傾向にある観点から、プロピレングリコールモノラウレートであることが特に好ましい。
【００４１】
本発明において、前記糖類の脂肪酸エステルは、炭素数が６〜２０の脂肪酸のカルボキシ基部分に糖類がエステル結合した化合物である。前記糖類としては、４単糖（エリスロース、トレオース）、５単糖（キシロース、アラビノース）、６単糖（グルコース、ガラクトース）、糖アルコール（キシリトール、ソルビトール）、２糖類（ショ糖、乳糖、麦芽糖）などが挙げられる。このような糖類の脂肪酸エステルとしては、ソルビタンモノラウレート（スパン２０）、ソルビタンモノパルミテート（スパン４０）、ソルビタンモノステアレート（スパン６０）、ソルビタントリステアレート（スパン６５）、ソルビタンモノオレエート（スパン８０）、ソルビタントリオレエート、ソルビタンセスキオレエート（スパン８３）が挙げられる。
【００４２】
また、前記糖類の脂肪酸エステルとしては、糖残基中のＯＨ基にポリオキシエチレン（ＰＯＥ）基がさらに付加されたものであってもよい。前記ポリオキシエチレン基におけるオキシエチレンの重合度としては、５０以下であることが好ましい。このような化合物としては、ポリソルベート２０（ツウィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０）、ポリソルベート４０（ツウィーン４０）、ポリソルベート６０（ツウィーン６０）、ポリソルベート６５（ツウィーン６５）、ポリソルベート８０（ツウィーン８０）等が挙げられる。
【００４３】
（脂肪酸アミド）
本発明に係る脂肪酸アミドとしては、炭素数が６〜２０の脂肪酸のアミドが挙げられ、例えば、ラウリン酸ジエタノールアミド、オレイン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸ジエタノールアミド、エチレンビス−ステアリン酸アミド、ステアリン酸モノアミド、オレイン酸モノアミド、エチレンビス−オレイン酸アミド、エルカ酸モノアミド、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００４４】
（脂肪族アルコールエーテル）
本発明において、前記脂肪族アルコールエーテルは、炭素数が６〜２０の脂肪族アルコールのＯＨ基部分に、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、オキシエチレンとオキシプロピレンの共重合化合物、グリセリン、ポリグリセリン等のポリオキシアルキレンがエーテル結合した化合物である。このような脂肪族アルコールエーテルとしては、例えば、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥセチルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥオクチルドデシルエーテル、ＰＯＥパルミチルエーテル、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００４５】
本発明に係る粘着剤層に含有されてもよい前記吸収促進剤としては、他に、ＰＯＥ硬化ヒマシ油類、レシチン類、リン脂質、大豆油誘導体、トリアセチン等が挙げられる。
【００４６】
また、本発明に係る粘着剤層としては、前記吸収促進剤が界面活性剤として機能する界面活性化合物であることも好ましい。このような界面活性化合物としては、上記のうち、例えば、プロピレングリコールモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０及びポリソルベート８０からなる群から選択される少なくとも１種が好ましい。また、前記界面活性化合物としては、非イオン性であることが好ましい。
【００４７】
本発明において、前記粘着剤層中に含有される前記吸収促進剤の含有量としては、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩と前記吸収促進剤との質量比（ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の酒石酸付加塩換算質量：吸収促進剤の質量）が、２：１〜１：４、より好ましくは２：１〜１：３となる量であることが好ましい。前記吸収促進剤の含有量が上記範囲内にあると、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の濃度及び絶対量が比較的少なくとも、ラグタイム及び最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）をより短く、かつ、薬物の皮膚透速度及び皮膚透過量をより大きくすることができ、さらに、利用率をより高くできる傾向にある。他方、前記吸収促進剤の含有量が前記下限未満である場合には、ブトルファノールの最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）やラグタイムが長くなる傾向にあり、前記上限を超える場合には、ブトルファノール由来の結晶が経時的に析出したり、粘着剤層の質的変化が生じて粘着力が低下したりする傾向にある。
【００４８】
また、本発明において、前記吸収促進剤の前記粘着剤層の全質量に対する含有量としては、１．５〜２５質量％であることが好ましく、２〜２５質量％であることがより好ましく、３〜２０質量％であることがさらに好ましい。前記吸収促進剤の含有量が前記下限未満である場合には、ブトルファノールの最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）やラグタイムが長くなる傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ブトルファノール由来の結晶が経時的に析出したり、粘着剤層の粘着力が低下したりする傾向にある。
【００４９】
本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、吸着剤、脱塩剤、粘着付与剤、可塑剤、安定化剤、薬物のための溶解剤、充填剤、保存剤等の添加剤をさらに含有していてもよい。
【００５０】
（吸着剤）
前記吸着剤としては、吸湿性を有する無機及び／又は有機の物質が挙げられ、より具体的には、タルク、カオリン、ベントナイト等の鉱物；フュームドシリカ（アエロジル（登録商標）等）、含水シリカ等のケイ素化合物；酸化亜鉛、乾燥水酸化アルミニウムゲル等の金属化合物；乳酸、酢酸等の弱酸；デキストリン等の糖；ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、クロスポビドン、カルボキシビニルポリマー及びブチルメタクリレートメチルメタクリレートコポリマー等の高分子ポリマーが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、本発明に係る粘着剤層としては、ブトルファノール由来の結晶の析出を抑制することが可能となる観点から、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）をさらに含有することが好ましい。
【００５１】
前記吸着剤（好ましくはポリビニルピロリドン）が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、前記粘着剤層の単位面積あたり含有量で０．０５〜２ｍｇ／ｃｍ２であることが好ましく、また、前記粘着剤層の全質量に対する含有量で、１〜２０質量％であることが好ましい。さらに、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩と前記吸着剤（好ましくはポリビニルピロリドン）との質量比（ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の酒石酸付加塩換算質量：吸着剤の質量）が、３：１〜１：４となる量であることが好ましい。前記ポリビニルピロリドンの含有量が前記下限未満である場合には、ブトルファノール由来の結晶が析出し易くなる傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性が低下したり、粘着剤層の粘着力が低下する傾向にある。
【００５２】
（脱塩剤）
前記脱塩剤は、主に塩基性薬物の全部又は一部をフリー体（遊離体）に変換することを目的として配合される。このような脱塩剤としては、特に限定はされないが、例えば、前記薬物としてブトルファノールの酸付加塩を配合してブトルファノールフリー体を含有する製剤を得る場合には、塩基性物質であることが好ましく、金属イオン含有脱塩剤、塩基性窒素原子含有脱塩剤であることがより好ましい。前記金属イオン含有脱塩剤としては、酢酸ナトリウム（無水酢酸ナトリウムを含む）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記脱塩剤としては、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムが特に好ましい。なお、本発明に係る粘着剤層としては、前記塩基性薬物及び前記脱塩剤に由来する化合物（例えば、酒石酸ブトルファノールと酢酸ナトリウムとを組み合わせた場合には、酒石酸ナトリウム）をさらに含有していてもよい。このような脱塩剤、並びに、塩基性薬物及び脱塩剤に由来する化合物が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、薬物の分解を抑制するという観点から、ブトルファノールの酒石酸付加塩換算の酸塩基当量１に対して、脱塩剤換算の酸塩基当量で０．５〜５当量であることが好ましく、０．５〜４当量であることがより好ましい。
【００５３】
（粘着付与剤）
前記粘着付与剤は、主に前記粘着基剤の粘着性を高めることを目的として配合される。このような粘着付与剤としては、例えば、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂、フェノール系樹脂及びキシレン系樹脂が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。このような粘着付与剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、粘着剤層の粘着力の向上及び／又は剥離時の局所刺激性の緩和という観点から、前記粘着剤層の全質量に対して０．５〜２０質量％であることが好ましく、３〜１５質量％であることがより好ましい。
【００５４】
（可塑剤）
前記可塑剤は、主に前記粘着剤層の粘着物性、前記粘着剤層の製造における流動特性、前記薬物の経皮吸収特性等を調整することを目的として配合される。このような可塑剤としては、例えば、シリコーンオイル；パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル；スクワラン、スクワレン；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油等の植物系オイル；ジブチルフタレート及びジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル；ポリブテン及び液状イソプレンゴム等の液状ゴム；ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記可塑剤としては、シリコーンオイル、流動パラフィン、液状ポリブテンが好ましい。
【００５５】
（溶解剤）
前記溶解剤は、主に前記薬物の溶解を促進することを目的として配合される。このような溶解剤としては、例えば、酢酸等の有機酸、脂肪族アルコール、界面活性剤が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記溶解剤としては、有機酸、脂肪族アルコールが好ましい。
【００５６】
（充填剤）
前記充填剤は、主に前記粘着剤層の粘着力を調整することを目的として配合される。このような充填剤としては、例えば、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウムやケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩；ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５７】
本発明に係る粘着剤層としては、単位面積（貼付面の面積）あたりの質量が３０〜９０ｇ／ｍ２であることが必要である。前記単位面積あたりの質量が前記下限未満であると、薬物の皮膚透過速度及び皮膚透過量が著しく低下し、また、粘着剤層の粘着力が低下する。また、製造時において粘着剤層の厚みの制御が困難となったり、貼付時に前記支持体層が皮膚に直接触れて物理刺激を生じさせる傾向にある。他方、前記単位面積あたりの質量が前記上限を超えると、ラグタイム及び最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）が長くなり、また、薬物の利用率が低下する。前記粘着剤層の単位面積あたり質量としては、ラグタイム及び最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）をより短くすることができ、かつ、薬物の皮膚透過速度及び皮膚透過量を良好な範囲内に保つことができ、利用率もより高くすることが可能となる傾向にある観点から、４０〜９０ｇ／ｍ２であることがより好ましく、４０〜８０ｇ／ｍ２であることが特に好ましい。
【００５８】
また、本発明に係る粘着剤層の貼付面の面積としては、治療の目的や適用対象に応じて適宜調整することができ、通常、０．５〜１５０ｃｍ２の範囲である。
【００５９】
本発明の貼付剤によれば、ラグタイム及び最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）を十分に短くすることが可能となる。前記ラグタイムとしては、粘着剤層中に含有されるブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の貼付面の単位面積当たり質量がブトルファノール酒石酸付加塩換算で０．３６ｍｇ／ｃｍ２以下である場合（例えば、粘着剤層中に含有されるブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量がブトルファノール酒石酸付加塩換算で４質量％、粘着剤層の単位面積あたりの質量が９０ｇ／ｍ２以下である場合）においては、５時間以下であることが好ましい。また、前記最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）としては、粘着剤層中に含有されるブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の貼付面の単位面積当たり質量がブトルファノール酒石酸付加塩換算で０．３６ｍｇ／ｃｍ２以下である場合においては、１４時間未満であることが好ましく、１０時間以下であることがより好ましい。
【００６０】
本発明において、ラグタイム及び最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）は、具体的には、次の方法により求める。なお、ラグタイムは、上述のように皮膚の厚み及び皮膚中での薬物拡散係数からも求めることができるが、本発明においては、次の方法により求める。先ず、脂肪を除去したヘアレスマウス胴体部の表皮側に貼付剤を貼付し、真皮側がレセプター液（好ましくはＰＢＳ、３２℃）に接するようにセットし、約２．５ｍｌ／ｈｒの流速でレセプター溶液を送液しながら、所定の時間毎にレセプター溶液の採取を行い、採取したレセプター溶液中のブトルファノールの濃度（酒石酸付加塩換算）を高速液体クロマトグラフ法等によって測定し、各時間毎の貼付面単位面積あたりブトルファノール累積皮膚透過量（酒石酸付加塩換算、単位：μｇ／ｃｍ２）及び１時間あたりの貼付面単位面積あたりブトルファノール皮膚透過量、すなわち皮膚透過速度（酒石酸付加塩換算、単位：μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）をそれぞれ算出する。次いで、ｘ軸を貼付開始からの時間（時［ｈｒ］）、ｙ軸を累積皮膚透過量として得られた累積皮膚透過量−時間曲線において、ｙの増減が定常状態に達した箇所（皮膚透過速度が定常状態に移行した箇所）に近似直線を引き、その直線がｘ軸と交差するｘ切片の値をラグタイム（皮膚透過速度が定常状態に達するための遅延時間、単位：ｈｒ）として求めることができる。また、ｘ軸を貼付開始からの時間（時［ｈｒ］）、ｙ軸を皮膚透過速度として得られた速度−時間曲線から、ｙが最大値となるときのｘの値を最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ、単位：ｈｒ）として求めることができる。
【００６１】
本発明のブトルファノール含有貼付剤は、特に制限されず、公知の貼付剤の製造方法を適宜採用することによって製造することができる。例えば、先ず、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩、前記シリコーン系粘着基剤、及び必要に応じて前記吸収促進剤、溶媒や前記添加剤を常法に従って練合して均一な粘着剤層組成物を得る。前記溶媒としては無水エタノール、トルエン等が挙げられる。次いで、この粘着剤層組成物を前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に上記の単位面積あたり質量となるように塗布した後、必要に応じて加温して前記溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成し、さらに必要に応じて所望の形状に裁断することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。
【００６２】
また、本発明のブトルファノール含有貼付剤の製造方法としては、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上に前記離型ライナーを貼り合わせる工程をさらに含んでいてもよく、前記粘着剤層組成物を先ず前記離型ライナーの一方の面上に上記の単位面積あたり質量となるように塗布して粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記離型ライナーと反対の面上に前記支持体層を貼り合わせ、必要に応じて所定の形状に裁断することによって本発明の貼付剤を得てもよい。さらに、得られた貼付剤は、必要に応じて、保存用包装容器（例えば、アルミラミネート袋）に封入して包装体としてもよい。
【実施例】
【００６３】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例において、皮膚透過試験はそれぞれ以下に示す方法により行った。【００６４】
＜皮膚透過試験（インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）ヘアレスマウス皮膚透過試験）＞
先ず、ヘアレスマウス胴体部の皮膚を剥離して脂肪を除去し、表皮側に２又は２．５ｃｍ２の大きさに切断して離型ライナーを除去した貼付剤を貼付した。これを真皮側がレセプター液に接するようにフロースルータイプのフランツ型透過試験セルにセットし、前記セルにレセプター溶液（ＰＢＳ）を満たした。次いで、レセプター溶液が３２℃に保温されるように、暖めた循環水を外周部に循環させながら約２．５ｍｌ／ｈｒの流速でレセプター溶液を送液し、４時間毎に２４時間までレセプター溶液を採取した。採取したレセプター溶液中のブトルファノールの濃度（酒石酸付加塩換算）を高速液体クロマトグラフ法により測定し、各時間における貼付面単位面積あたりブトルファノール累積皮膚透過量（酒石酸付加塩換算、単位：μｇ／ｃｍ２）及び１時間あたりの貼付面単位面積あたりブトルファノール皮膚透過量（酒石酸付加塩換算、単位：μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）をそれぞれ算出した。【００６５】
次いで、ｘ軸を貼付開始からの時間（ｈｒ）、ｙ軸を累積皮膚透過量として得られた累積皮膚透過量−時間曲線から上記の方法でラグタイム（ｈｒ）を求めた。また、ｘ軸を貼付開始からの時間（ｈｒ）、ｙ軸を皮膚透過速度として得られた速度−時間曲線から、ｙの最大値を最大皮膚透過速度（Ｊｍａｘ）、ｙが最大値となるときのｘの値を最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）とした。さらに、貼付開始から２４時間における累積皮膚透過量を２４ｈｒ累積皮膚透過量（Ａ、単位：μｇ／ｃｍ２）とし、これと、貼付開始前の貼付剤の粘着剤層におけるブトルファノールの酒石酸付加塩換算での単位面積あたり含有量（Ｂ）とから、次式：Ａ／Ｂ×１００で得られた値を２４ｈｒ薬物利用率（％）とした。【００６６】
（実施例１）
先ず、酒石酸ブトルファノールを４．０質量部、脱塩剤としての酢酸ナトリウムを１．４質量部、オレイルアルコールを５．０質量部、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を９．０質量部、粘着付与剤（テルペン系樹脂）を１０．０質量部、可塑剤（シリコーンオイル）を１．４質量部、及びシリコーン系粘着基剤１（シリコーン粘着剤、型番：ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４２０１、ダウ・コーニング社製）を６９．２質量部、それぞれ秤り取り、適量の溶媒（無水エタノール及びトルエン）を加えて混合し、粘着剤層組成物を得た。【００６７】
粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）を下記の表１に示す。次いで、得られた粘着剤層組成物を離型ライナー（離型処理が施されたポリエチレンテレフタレート製フィルム）上に塗布し、溶媒を乾燥除去して、粘着剤層の単位面積あたり質量が４０ｇ／ｍ２となるように形成した。得られた粘着剤層の前記離型ライナーと反対の面上に支持体層（ポリエチレンテレフタレート製フィルム）を積層し、支持体層／粘着剤層／離型ライナーの順に積層された貼付剤を得た。【００６８】
【表１】
2018123822.tif 000004
【００６９】
（実施例２〜４、比較例１〜３）
粘着剤層の単位面積あたり質量を、それぞれ下記の表２に示す質量となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。【００７０】
（比較例４）
先ず、酒石酸ブトルファノールを９．０質量部、脱塩剤としての酢酸ナトリウムを３．１質量部、オレイルアルコールを７．０質量部、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を９．０質量部、及びゴム系粘着基剤１を７１．９質量部、それぞれ秤り取り、適量の溶媒（無水エタノール及びトルエン）を加えて混合し、粘着剤層組成物を得た。ゴム系粘着基剤１としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）５０質量部、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）５０質量部、粘着付与剤（テルペン系樹脂）１１５．４質量部、及び流動パラフィン６１．５質量部の混合物を用いた。【００７１】
次いで、得られた粘着剤層組成物を離型ライナー（離型処理が施されたポリエチレンテレフタレート製フィルム）上に塗布し、溶媒を乾燥除去して、粘着剤層の単位面積あたり質量が８１ｇ／ｍ２となるように形成した。得られた粘着剤層の前記離型ライナーと反対の面上に支持体層（ポリエチレンテレフタレート製フィルム）を積層し、支持体層／粘着剤層／離型ライナーの順に積層された貼付剤を得た。【００７２】
実施例１〜４、比較例１〜４で得られた貼付剤について、それぞれ、皮膚透過試験を行った。実施例１〜４、比較例１〜３で得られた結果を、各粘着剤層の単位面積あたり質量と共に表２に示す。また、比較例４における２４ｈｒ薬物利用率は５８％であった。【００７３】
【表２】
2018123822.tif 000005
【００７４】
（実施例５〜７）
粘着剤層組成物の組成をそれぞれ下記の表３に示す組成とし、粘着剤層の単位面積あたり質量を９０ｇ／ｍ２となるようにしたこと以外は、実施例１と同様にして各貼付剤を得た。すなわち、ポリビニルピロリドンを用いず、オレイルアルコールに代えてイソステアリルアルコール（実施例５）、オクチルドデカノール（実施例６）、プロピレングリコールモノラウレート（実施例７）をそれぞれ用い、また、シリコーン系粘着基剤１に代えてシリコーン系粘着剤２（シリコーン粘着剤、型番：ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４３０２、ダウ・コーニング社製）を用い、粘着付与剤を１１．１質量部、可塑剤を１．６質量部、シリコーン系粘着基剤２を７６．９質量部としたこと以外は、実施例１と同様にして各貼付剤を得た。【００７５】
実施例５〜７で得られた貼付剤について、それぞれ、皮膚透過試験を行った。得られた結果を、各粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）及び粘着剤層の単位面積あたり質量と共に表３に示す。【００７６】
【表３】
2018123822.tif 000006
【００７７】
（実施例８）
粘着剤層組成物の組成及び粘着剤層の単位面積あたり質量を下記の表４に示す組成及び質量となるようにしたこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を得た。すなわち、粘着付与剤及び可塑剤を用いず、シリコーン系粘着基剤１に代えてシリコーン系粘着剤３（シリコーン粘着剤、型番：ＢＩＯ−ＰＳＡ  ＡＣ７−４２０１、ダウ・コーニング社製）を８０．６質量部用い、粘着剤層の単位面積あたり質量を４４ｇ／ｍ２としたこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を得た。【００７８】
（実施例９）
酒石酸ブトルファノール及び酢酸ナトリウムに代えてブトルファノール（フリー体）を２．７質量部用い、粘着剤層の単位面積あたり質量を４８ｇ／ｍ２としたこと以外は、実施例８と同様にして貼付剤を得た。【００７９】
実施例８〜９で得られた貼付剤について、それぞれ、皮膚透過試験を行った。得られた結果を、各粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）及び粘着剤層の単位面積あたり質量と共に表４に示す。【００８０】
【表４】
2018123822.tif 000007
【００８１】
（実施例１０、比較例５）
粘着剤層の組成及び粘着剤層組成物の単位面積あたり質量をそれぞれ下記の表５に示す組成及び質量となるようにしたこと以外は、実施例１と同様にして各貼付剤を得た。すなわち、粘着付与剤及び可塑剤を用いず、酒石酸ブトルファノールの配合量を９．０質量部とし、酢酸ナトリウムの配合量を３．１質量部とし、シリコーン系粘着基剤１に代えてシリコーン系粘着剤３を７３．９質量部用い、粘着剤層の単位面積あたり質量を９７ｇ／ｍ２及び４７ｇ／ｍ２としたこと以外は、実施例１と同様にして各貼付剤を得た。【００８２】
（比較例６）
シリコーン系粘着剤３に代えてアクリル系粘着基剤（アクリル酸  ２−エチルヘキシル・メタクリル酸  ２−エチルヘキシル・メタクリル酸  ドデシル共重合体）を用い、粘着剤層の単位面積あたり質量を４５ｇ／ｍ２としたこと以外は、実施例１０と同様にして貼付剤を得た。【００８３】
実施例１０及び比較例５〜６で得られた貼付剤について、それぞれ、皮膚透過試験を行った。得られた結果を、各粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）及び粘着剤層の単位面積あたり質量と共に表５に示す。【００８４】
【表５】
2018123822.tif 000008
【００８５】
表２〜５に示した結果から明らかなように、粘着剤層の単位面積あたりの質量が９０ｇ／ｍ２以下である本発明の貼付剤においては、ラグタイム及び最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）が特に短くなり、薬物の利用率も特に高くなることが確認された。また、粘着剤層の単位面積あたりの質量が少ない程、ラグタイム及び最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）はより短く、薬物の利用率もより高くなる傾向にあることが確認された。さらに、粘着剤層の単位面積あたりの質量が同じ８１ｇ／ｍ２である実施例４と比較例４との薬物利用率を比べると、比較例４では、２４ｈｒ薬物利用率は５８％と十分な利用率ではあったが、実施例４の本発明の貼付剤では、吸収促進剤（オレイルアルコール）の含有量が比較例４よりも少ないにも関わらず、薬物の利用率がさらに高いことが確認された。【００８６】
また、粘着剤層の単位面積あたりの質量が少なく、それに伴ってブトルファノールの含有量（全体量）が少なくなっても、粘着剤層の単位面積あたりの質量が３０〜９０ｇ／ｍ２の範囲内である本発明の貼付剤においては、最大皮膚透過速度（Ｊｍａｘ）が十分に大きく、２４ｈｒ累積皮膚透過量も十分に多いまま維持されることが確認された。他方、粘着剤層の単位面積あたりの質量が３０ｇ／ｍ２未満となると、最大皮膚透過速度（Ｊｍａｘ）及び２４ｈｒ累積皮膚透過量が急激に低下することが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００８７】
以上説明したように、本発明によれば、ラグタイム及び最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）が十分に短く、かつ、薬物の皮膚透過量が十分に多く利用率も十分に高いブトルファノール含有貼付剤を提供することが可能となる。
【国際調査報告】
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