(57)【要約】  本発明は、新規なチアゾール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途を提供することを課題とする。本発明は、TRPM8阻害作用を有する式（Ｉ）2018117166.tif 000065〔式中、環Ａはチアゾール等であり、環ＢはＣ６−１０アリール等であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素原子等であり、Ｒ３は、水素原子等であり、Ｒ４aは、水素原子等であり、Ｒ４ｂは、水素原子等であり、Ｒ５は、水素原子等であり、Ｒ６は、水素原子等であり、Ｒ７aは、水素原子等であり、Ｒ７ｂは、水素原子等であり、ｎは、０または１である〕で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を提供するものである。さらに、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防薬として利用できる。
2018117166.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2018117166.tif 000057
〔式中、
環Ａは、以下の（a）〜（d）からなる群から選択される基：
【化２】
2018117166.tif 000058
（（＊＊）はベンゼン環との結合位置を表し、（＊＊＊）は環Ｂとの結合位置を表す）であり；
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
環Ｂは、Ｃ６-１０アリールまたはヘテロ環であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４ａは、水素原子またはＣＲ８ Ｒ９ Ｒ１０であり；
Ｒ４ｂは、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
環Ｃは、Ｃ６-１０アリールまたは以下からなる群：ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、インドリル、イソキノリルおよびテトラゾリルから選択される基であり；
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、カルバモイルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、フッ素原子またはアミノＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ｂは、水素原子、フッ素原子またはＣ１−６アルキルであり；
ただし、Ｒ５とＲ７ｂは一緒になって以下の基：
【化３】
2018117166.tif 000059
を形成してもよい；
Ｒ８ 、Ｒ９および Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ＮＲ１１ Ｒ１２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、フッ素原子、カルバモイル、フルオロＣ１−６アルキルまたはジヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１ およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）カルボニルであり；
Ｒ１３は、ヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０または１である〕またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって：
環Ａが、以下の式で表される基：
【化４】
2018117166.tif 000060
（（＊＊）、（＊＊＊）およびＲ１は請求項１とそれぞれ同じ意味である）；
である、化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって：
環Ｂが、Ｃ６-１０アリールであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ４ｂが、水素原子であり；
環Ｃが、Ｃ６-１０アリールまたは以下からなる群：ピリジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される基であり；
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ７ａが、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ 、Ｒ９および Ｒ１０が、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはフッ素原子である、化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって：
環Ｂがフェニルであり；
ｎが、１である、化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって：
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ７ａが、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ７ｂが、水素原子である、化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって：
Ｒ４ａが、ＣＲ８ Ｒ９ Ｒ１０（Ｒ８、Ｒ９，Ｒ１０は請求項３とそれぞれ同じ意味である）；
である、化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって：
環Ａが、以下の式で表される基：
【化５】
2018117166.tif 000061
（（＊＊）、（＊＊＊）、およびＲ１は請求項１とそれぞれ同じ意味である）；
である、化合物またはその薬理学的に許容される塩。 
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって：
Ｒ１が、水素原子、ヒドロキシまたはアミノであり；
環Ｃが、以下からなる群：ピリジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される基であり；
Ｒ６が、水素原子、ヒドロキシまたはハロゲン原子である、化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
式（ＩＩ）で表される、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2018117166.tif 000062
[式中、
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシであり（ただし、同時に水素原子ではない）；
環Ｃ’が、Ｃ６-１０アリールまたは以下からなる群：ピリジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される基であり；
Ｒ３ａが、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４ｃが、以下の式で表される基：
【化７】
2018117166.tif 000063
Ｒ６ａが、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ７ｃが、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ９ａおよび Ｒ１０ａが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはフッ素原子である］またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって：
Ｒ３ａが、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ４ｃが、以下の式で表される基：
【化８】
2018117166.tif 000064
（式中、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、請求項９とそれぞれ同じ意味である）；
である化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、および医薬品添加物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防用の医薬組成物である、請求項１１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なチアゾール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
一過性受容体電位（Transient Receptor Potential（TRP））チャネルは、温度や化学物質等の様々な刺激により活性化される非選択的カチオンチャネルであり、TRPM、TRPA、TRPV、TRPC、TRPP、TRPML、TRPNファミリーに分けられる。さらに、TRPMファミリーには、TRPM1、TRPM2、TRPM3、TRPM4a、TRPM4b、TRPM5、TRPM6、TRPM7、TRPM8が知られている（例えば、非特許文献１参照）。
TRPM8は、2002年にクローニングされたTRPMファミリーの8番目のチャネルであり（例えば、非特許文献２参照）、CMR1(cold and menthol sensitive receptor-1)としても知られ、８℃〜２８℃の冷刺激や低温感覚を惹起する化学物質（メントールやIcilin）により活性化される（例えば、非特許文献１及び２参照）。TRPM8は、一次求心性神経（Aδ線維及びC線維）や三叉神経に発現している他、味覚乳頭、血管内皮、大動脈、肺動脈、前立腺、雄性生殖器（例えば、非特許文献３参照）、ヒト膀胱上皮を支配している神経線維（例えば、非特許文献４参照）、前立腺癌（例えば、非特許文献５参照）、口腔扁平上皮癌（例えば、非特許文献６参照）等にも発現していることが報告されている。
TRPM8ノックアウトマウスにおいては、寒冷知覚の欠如、神経障害または炎症後の冷刺激に対する過敏症の欠如等がみられる（例えば、非特許文献３参照）。
神経系の疾患においては、坐骨神経障害モデルラットにおいてTRPM8の発現が増加し、低温痛覚過敏に関与していると報告されている（例えば、非特許文献７参照）。また、ラット及びマウスにおいてオキサリプラチンによる末梢神経障害によりTRPM8の発現が増加していること、オキサリプラチンによる低温痛覚過敏にTRPM8が関与していることが示されている（例えば、非特許文献８及び９参照）。またオキサリプラチンを服用している患者が健常人と比較してメントールへの反応性が亢進していることから、ヒトにおいてもげっ歯類と同様にオキサリプラチンによる末梢神経障害性疼痛にTRPM8が関与していると考えられている（例えば、非特許文献１０参照）。
泌尿器系の疾患については、ラットにおいて低温により惹起される頻尿症状にTRPM8が関与していることが報告されている（例えば、非特許文献１１参照）。またラットにおいて皮膚と膀胱を二重同時支配する神経にTRPM8が発現し、低温により惹起される排尿切迫感に関与していると考えられている（例えば、非特許文献１２参照）。ネコおよび脳卒中、脊髄損傷などの上位中枢神経疾患患者においては、膀胱に少量の冷水を注入することで正常では見られない排尿反射の誘発が認められ、この排尿反射はメントールにより増強される（例えば、非特許文献１３及び１４参照）。また、ネコにおいてはC線維の脱感作によりこの排尿反射が軽減することから、メントール感受性のC線維が関与していると考えられている（例えば、非特許文献１３参照）。
また、特発性排尿筋過活動・膀胱痛症候群患者の膀胱上皮下の神経線維でTRPM8の発現量の増加が確認されること、TRPM8の発現量と排尿回数・疼痛スコアが相関することが報告されており（例えば、非特許文献１５参照）、TRPM8が膀胱求心路において蓄尿に関わる重要な役割を担っている可能性がある。
従って、TRPM8を阻害することにより、TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療または予防が期待される。【０００３】
チアゾール誘導体が特許文献１〜７に記載されている。【０００４】
しかしながら、上記文献記載の化合物は、本発明の化合物と構造が異なる上、TRPM8阻害薬について記載も示唆もない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】富永真琴, 「日本薬理学雑誌」, 2004年, 124巻, p.219-227
【非特許文献２】McKemy DD. et al., 「Nature」, 2002年, 416巻, p.52-58
【非特許文献３】Broad LM. et al., 「Expert Opin Ther Targets」, 2009年, 13巻,p.69-81
【非特許文献４】Andersson KE. et al., 「BJU Int」, 2010年, 106巻, p.1114-1127
【非特許文献５】Zhang L. et al.,「Endocr Relat Cancer」，2006年，13巻，p.27-38
【非特許文献６】Okamoto Y. et al., 「Int J Oncol」，2012年,40巻,p.1431-1440
【非特許文献７】Su L. et al., 「BMC Neurosci」，2011年，12巻，p.120
【非特許文献８】Kawashiri T. et al.,「Mol Pain」，2012年，8巻，p.7
【非特許文献９】Gauchan P. et al.,「Neurosci Lett」，2009年，458巻，p.93-95
【非特許文献１０】Kono T. et al.,「Brain Behav」，2012年，2巻，68-73
【非特許文献１１】Lei Z. et al., 「Neurourol Urodyn」，2012年，doi:10.1002/nau.22325
【非特許文献１２】Shibata Y. et al.,「Neuroreport」，2011年，22巻，p.61-67
【非特許文献１３】Lindstrom S. et al.,「Acta Physiol Scand」，1991年，141巻，p.1-10
【非特許文献１４】Geirsson G. et al.,「J Urol」，1993年，150巻，ｐ.427-430
【非特許文献１５】Mukerji G. et al.,「BMC Urol」，2006年，6巻，p.6
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０９４７５５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１３／１０６７６１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１２／１２９５６２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／１０６２０２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０００３００号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００３／０９７０４７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１６／１６１２６８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、新規なチアゾール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、新規なチアゾール誘導体を見出すべく鋭意検討した。その結果、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩が強力なTRPM8阻害作用があることを見出し、本発明をなすに至った。【０００９】
即ち、前記課題を解決する為の手段は下記の通りである。
〔１〕式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2018117166.tif 000003
〔式中、
環Ａは、以下の（a）〜（d）からなる群から選択される基：
【化２】
2018117166.tif 000004
（（＊＊）はベンゼン環との結合位置を表し、（＊＊＊）は環Ｂとの結合位置を表す）であり；
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
環Ｂは、Ｃ６-１０アリールまたはヘテロ環であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４ａは、水素原子またはＣＲ８ Ｒ９ Ｒ１０であり；
Ｒ４ｂは、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
環Ｃは、Ｃ６-１０アリールまたは以下からなる群：ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、インドリル、イソキノリルおよびテトラゾリルから選択される基であり；
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、カルバモイルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａは、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、フッ素原子またはアミノＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ｂは、水素原子、フッ素原子またはＣ１−６アルキルであり；
ただし、Ｒ５とＲ７ｂは一緒になって以下の基：
【化３】
2018117166.tif 000005
を形成してもよい；
Ｒ８ 、Ｒ９および Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ＮＲ１１ Ｒ１２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、フッ素原子、カルバモイル、フルオロＣ１−６アルキルまたはジヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１ およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル）カルボニルであり；
Ｒ１３は、ヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０または１である〕またはその薬理学的に許容される塩。【００１０】
〔２〕前記〔１〕に記載の化合物であって：
環Ａが、以下の式で表される基：
【化４】
2018117166.tif 000006
（（＊＊）、（＊＊＊）およびＲ１は前記〔１〕とそれぞれ同じ意味である）；
である、化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔３〕前記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物であって：
環Ｂが、Ｃ６-１０アリールであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ４ｂが、水素原子であり；
環Ｃが、Ｃ６-１０アリールまたは以下からなる群：ピリジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される基であり；
Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ７ａが、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ 、Ｒ９および Ｒ１０が、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはフッ素原子である、化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔４〕前記〔１〕〜〔３〕の何れかに記載の化合物であって：
環Ｂがフェニルであり；
ｎが、１である、化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔５〕前記〔１〕〜〔４〕の何れかに記載の化合物であって：
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ７ａが、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ７ｂが、水素原子である、化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔６〕前記〔１〕〜〔５〕の何れかに記載の化合物であって：
Ｒ４ａが、ＣＲ８ Ｒ９ Ｒ１０（Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は前記〔３〕とそれぞれ同じ意味である）；
である、化合物またはその薬理学的に許容される塩。【００１１】
〔７〕前記〔１〕〜〔６〕の何れかに記載の化合物であって：
環Ａが、以下の式で表される基：
【化５】
2018117166.tif 000007
（（＊＊）、（＊＊＊）およびＲ１は前記〔１〕とそれぞれ同じ意味である）；
である化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔８〕前記〔１〕〜〔７〕の何れかに記載の化合物であって：
Ｒ１が、水素原子、ヒドロキシまたはアミノであり；
環Ｃが、以下からなる群：ピリジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される基であり；
Ｒ６が、水素原子、ヒドロキシまたはハロゲン原子である、化合物またはその薬理学的に許容される塩。【００１２】
〔９〕式（ＩＩ）で表される、前記〔１〕に記載の化合物：
【化６】
2018117166.tif 000008
[式中、
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシであり（ただし、同時に水素原子ではない）；
環Ｃ’が、Ｃ６-１０アリールまたは以下からなる群：ピリジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される基であり；
Ｒ３ａが、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４ｃが、以下の式で表される基：
【化７】
2018117166.tif 000009
Ｒ６ａが、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ７ｃが、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ９ａおよび Ｒ１０ａが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはフッ素原子である］またはその薬理学的に許容される塩。
〔１０〕前記〔９〕に記載の化合物であって：
Ｒ３ａが、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ４ｃが、以下の式で表される基：
【化８】
2018117166.tif 000010
（式中、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、前記〔９〕とそれぞれ同じ意味である）；
である化合物またはその薬理学的に許容される塩。
〔１１〕前記〔１〕〜〔１０〕の何れかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、および医薬品添加物を含む医薬組成物。
〔１２〕求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防用の医薬組成物である、前記〔１１〕に記載の医薬組成物。【００１３】
また一つの実施態様として、上記課題を解決するための手段は下記〔１３〕および〔１４〕である。【００１４】
〔１３〕前記〔１〕〜〔１０〕の何れかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防方法。
〔１４〕求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防用の医薬組成物を製造するための、前記〔１〕〜〔１０〕の何れかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、国際公開２００９／０１２４３０号記載の方法に準じた、Ｉｃｉｌｉｎ誘発ｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅ抑制作用確認試験において、強力な抑制作用を示した。よって、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書における用語について説明する。
【００１７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子または塩素原子である。
【００１８】
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の分枝していてもよいアルキルを意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
【００１９】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、炭素数１〜６の分枝していてもよいアルコキシを意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００２０】
「ハロＣ１−６アルキル」とは、１〜５個の同種または異種のハロゲン原子で置換された上記Ｃ１−６アルキルを意味する。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、１−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、１−フルオロブチル、１−フルオロペンチル、１−フルオロヘキシル等が挙げられる。
【００２１】
「ハロＣ１−６アルコキシ」とは、１〜５個の同種または異種のハロゲン原子で置換された上記Ｃ１−６アルコキシを意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、２−フルオロプロポキシ、１−フルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、５−フルオロペンチルオキシ、６−フルオロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００２２】
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、１〜５個のヒドロキシで置換された上記Ｃ１−６アルキルを意味する。好ましくは、モノヒドロキシＣ１−６アルキルまたはジヒドロキシＣ１−６アルキルである。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル等が挙げられる。
【００２３】
「ヒドロキシＣ１−６アルコキシ」とは、１〜５個のヒドロキシで置換された上記Ｃ１−６アルコキシを意味する。例えば、ヒドロキシメトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ等が挙げられる。
【００２４】
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」とは、上記Ｃ１−６アルコキシが置換した上記Ｃ１−６アルキルを意味する。
【００２５】
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ」とは、上記Ｃ１−６アルコキシが置換した上記Ｃ１−６アルコキシを意味する。
【００２６】
「Ｃ６−１０アリール」とは、フェニル又はナフチルをいう。
【００２７】
「アミノＣ１−６アルキル」とは、アミノで置換された上記Ｃ１−６アルキルを意味する。
【００２８】
「（Ｃ１−６アルキル）カルボニル」とは、上記Ｃ１−６アルキルが置換したカルボニルを意味する。例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等が挙げられる。
【００２９】
「ヘテロ環」とは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子の中から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環を示し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラザニル等の芳香族ヘテロ環、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル等の不飽和ヘテロ環、およびモルホニル、チオモルホニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル等の飽和ヘテロ環を挙げることができる。なお、上記「ヘテロ環」は他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマノニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリジニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジル、イミダゾ[１，２−ａ]ピラジニル、ベンゾ[１，３]ジオキソリル、ベンゾチエニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジニル、アザインドリジニル等を挙げることができる。
【００３０】
環Ｂの「ヘテロ環」として、好ましくは、ピリジル、ベンゾ[１，３]ジオキソリルまたはチエニルが挙げられる。
【００３１】
以下、本発明をより詳細に説明する。
【００３２】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物には、光学異性体、幾何異性体等のような立体異性体も含まれる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の光学異性体は、各不斉炭素原子における立体配置がＲ配置またはＳ配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本発明の式（Ｉ）で表される化合物がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
また、本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する
【００３３】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、酸付加塩または塩基との塩を挙げることができる。
【００３４】
酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩等を挙げることができる。
【００３５】
塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００３６】
さらに本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩には、水和物、エタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００３７】
TRPM8は、脊髄後根神経節や三叉神経節等に発現が認められるカチオンチャネルである。TRPM8阻害薬は、TRPM8を介した細胞内への陽イオン流入量を減少させ、細胞内陽イオン濃度の上昇を抑制する。この作用に基づき、TRPM8阻害薬は、過剰に興奮した求心性神経活動を抑制することで、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、中でも過活動膀胱（ＯＡＢ）等の症状の治療または予防薬として有用である。
また、TRPM8阻害作用は、TRPM8作動薬であるＩｃｉｌｉｎ投与により誘発されるｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅ作用を抑制する効力によって評価することができる。更に、J.Urol.,2001,166,1142記載の方法に準じた、酢酸誘発排尿筋過活動膀胱の排尿間隔に対する延長作用確認試験により、過活動膀胱（ＯＡＢ）に対する効果を評価することができる。
【００３８】
本発明の式（ＩＩ）で表される化合物の別の態様は以下の通りである。各記号は上記記載と同意義である。
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシであり（ただし、同時に水素原子ではない）；
環Ｃ’が、以下からなる群：ピリジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される基であり；
Ｒ３aが、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４ｃが、以下の式で表される基：
【化９】
2018117166.tif 000011
Ｒ６ａが、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ７ｃが、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ９ａおよび Ｒ１０ａが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはフッ素原子である。
【００３９】
本発明の式（ＩＩ）で表される化合物の別の態様は以下の通りである。各記号は上記記載と同意義である。
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシであり（ただし、同時に水素原子ではない）；
環Ｃ’が、以下からなる群：ピリジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される基であり；
Ｒ３ａが、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ４ｃが、以下の式で表される基：
【化１０】
2018117166.tif 000012
Ｒ６ａが、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ７ｃが、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ９ａおよび Ｒ１０ａが、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはフッ素原子である。
【００４０】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、以下に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００４１】
化合物（７）は例えば、スキーム１(Scheme1)に示す方法によって製造することができる。
【００４２】
【化１１】
2018117166.tif 000013
（式中、環Ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３は前記と同義であり；ＧはＢ(ＯＨ)２またはピナコラトボリルであり；ＲａはＣ１−６アルキルである）
【００４３】
工程１−１ (process1-1)
化合物（１）と化合物（２）を溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下、反応させることにより、化合物（３）を製造することができる。
用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エタノール、水、これらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス｛ジｔｅｒｔ−ブチル(４−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン｝パラジウム(ＩＩ)ジクロリドなどが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。
上記反応は、マイクロウェーブ反応装置を用いて行うこともできる。マイクロウェーブ反応装置を用いて反応を行う場合、使用する原料物質、溶媒、及び機種などにより異なるが、圧力範囲：１〜３０ｂａｒ、出力領域：１〜４００Ｗ、反応温度：室温〜３００℃、反応時間：１分〜１日間の条件下で反応を行うことができる。
化合物（１）および化合物（２）はそれぞれ、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【００４４】
工程１−２ (process1-2)
化合物（３）を溶媒中、臭素化剤と反応させることにより、化合物（４）を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。臭素化剤としては、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、トリブロモイソシアヌル酸、臭素などが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
【００４５】
工程１−３ (process1-3)
工程１−１と同様の方法で、化合物（４）および化合物（５）から化合物（６）を製造することができる。
化合物（５）は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【００４６】
工程１−４ (process1-4)
化合物（６）を溶媒中、塩基を用いて加水分解することにより、化合物（７）を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。なお、本工程は、必要に応じて酸加水分解、加水素化分解を用いることもでき、それらの方法としては、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ｆｉｆｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４年に記載の方法を挙げることができる。
【００４７】
化合物（１１）は例えば、スキーム２(Scheme2)に示す方法によって製造することができる。
【００４８】
【化１２】
2018117166.tif 000014
（式中、環Ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｇ、およびＲａは前記と同義である）
【００４９】
工程２−１(process2-1)
工程１−１と同様の方法で、化合物（１）および化合物（５）から化合物（８）を製造することができる。
【００５０】
工程２−２(process2-2)
工程１−２と同様の方法で、化合物（８）および臭素化剤から化合物（９）を製造することができる。
【００５１】
工程２−３(process2-3)
工程１−１と同様の方法で、化合物（９）および化合物（２）から化合物（１０）を製造することができる。
【００５２】
工程２−４(process2-4)
工程１−４と同様の方法で、化合物（１０）から化合物（１１）を製造することができる。
【００５３】
化合物（１９）は例えば、スキーム３(Scheme3)に示す方法によって製造することができる。
【００５４】
【化１３】
2018117166.tif 000015
（式中、環Ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、ＧおよびＲａは前記と同義である）
【００５５】
工程３−１ (process3-1)
工程１−１と同様の方法で、化合物（１２）および化合物（２）から化合物（１３）を製造することができる。
化合物（１２）は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【００５６】
脱保護 (deprotection)
化合物（１３）を、常法に従い脱保護することにより、化合物（１４）を製造することができる。
【００５７】
工程３−２ (process3-2)
化合物（１４）を溶媒中、亜硝酸エステルおよび臭素化剤と反応させることにより、化合物（１５）を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。亜硝酸エステルとしては、例えば、亜硝酸アミル、亜硝酸エチル、亜硝酸イソブチルなどが挙げられる。臭素化剤としては、例えば、臭化銅（ＩＩ）などが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
【００５８】
工程３−３ (process3-3)
工程１−４と同様の方法で、化合物（１５）から化合物（１６）を製造することができる。
【００５９】
工程３−４ (process3-4)
化合物（１６）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール中、塩基およびアジ化試薬と反応させることにより、化合物（１７）を製造することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。アジ化試薬としては、例えば、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
【００６０】
工程３−５ (process3-5)
工程１−１と同様の方法で、化合物（１７）および化合物（５）から化合物（１８）を製造することができる。
【００６１】
工程３−６ (process3-6)
工程１−４と同様の方法で、化合物（１８）から化合物（１９）を製造することができる。
【００６２】
化合物（２５）は例えば、スキーム４ (Scheme4)に示す方法によって製造することができる。
【００６３】
【化１４】
2018117166.tif 000016
（式中、環Ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲａは前記と同義であり；Ｕは臭素原子、ヨウ素原子等であり；Ｒ１ａはＣ１−６アルキルである）
【００６４】
工程４−１ (process4-1)
化合物（２０）を溶媒中、ラジカル開始剤の存在下、臭素化剤と反応させることにより、化合物（２１）を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼンなどが挙げられる。ラジカル開始剤としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、１，１’-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)、過酸化ベンゾイル、ジ‐ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドなどが挙げられる。臭素化剤としては、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、トリブロモイソシアヌル酸、臭素などが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
化合物（２０）は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【００６５】
工程４−２ (process4-2)
化合物（２１）を溶媒中、化合物（２２）と反応させることにより、化合物（２３）を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼンなどが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
化合物（２２）は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【００６６】
工程４−３ (process4-3)
化合物（２３）を溶媒中、ＲａＯＨ、塩基、パラジウム触媒の存在下、一酸化炭素と反応させることにより、化合物（２４）を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。ＲａＯＨとしては、例えば、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールなどが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。なお、必要に応じて、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(アダマンタン−１−イル)(ブチル)ホスフィンなどの配位子を添加して行うことができる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常２時間〜３日間である。
【００６７】
工程４−４ (process4-4)
工程１−４と同様の方法で、化合物（２４）から化合物（２５）を製造することができる。
【００６８】
光学活性な化合物（３１）は例えば、スキーム５ (Scheme5)に示す方法によって製造することができる。
【００６９】
【化１５】
2018117166.tif 000017
（式中、Ｒ４a、Ｒ４b、Ｒ７aおよびＲ７bは前記と同義であり；環Ｃ１はＣ６−１０アリールまたは、ＮＨを含まないヘテロ環であり；Ｒ６ｚはヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノを除くＲ６であり（Ｒ６は前記と同義である）；＊が付された原子はキラル原子である）
【００７０】
工程５−１ (process5-1)
化合物（２６）を溶媒中、ルイス酸の存在下、化合物（２７）と反応させ、化合物（２８）を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。ルイス酸としては、例えば、オルトチタン酸テトラエチル、オルトチタン酸テトライソプロピルなどが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
化合物（２６）および化合物（２７）はそれぞれ、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【００７１】
工程５−２ (process5-2)
化合物（２８）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（２９）と反応させることにより、化合物（３０）を製造することができる。このようなＥｌｌｍａｎ’ｓ  ｉｍｉｎｅを用いた光学活性なアミンの合成法は、当業者には周知であり、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０１０，１１０，３６００−３７４０に記載の方法を用いて合成できる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミドリチウムなどが挙げられる。その反応温度は−７８℃〜室温であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１２時間である。
化合物（２９）は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【００７２】
工程５−３ (process5-3)
化合物（３０）を溶媒中、酸を用いることにより、化合物（３１）を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、例えば、塩化水素、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
【００７３】
化合物（３１b）は例えば、スキーム６ (Scheme6)に示す方法によって製造することができる。
【００７４】
【化１６】
2018117166.tif 000018
（式中、環Ｃ、Ｒ４a、Ｒ４b、Ｒ６、Ｒ７a、Ｒ７b、Ｒ８およびＵは前記と同義であり；Ｑは保護基である）
【００７５】
工程６−１ (process6-1)
化合物（３２）を溶媒中、塩基の存在下、有機リン化合物およびヨウ素化剤と反応させることにより、化合物（３３）を製造することができる。このような有機リン化合物およびヨウ素化剤を用いた、ヒドロキシからヨウ素原子への置換は、当業者には周知であり、例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｎｇｌｉｓｈ  １９７５，１４，８０１−８１１に記載の方法もしくはそれに準じた方法を用いて合成できる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。塩基としては、例えば、イミダゾール、ピリジンなどが挙げられる。ヨウ素化剤としては、例えば、ヨウ素、ヨウ化ナトリウムなどが挙げられる。有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィンなどが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
化合物（３２）は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【００７６】
工程６−２ (process6-2)
化合物（３３）を溶媒中、亜鉛と反応させ、次いでパラジウム触媒存在下、化合物（３４）と反応させることにより、化合物（３１a）を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
化合物（３４）は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【００７７】
脱保護 (deprotection)
化合物（３１ａ）を、常法に従い脱保護することにより化合物（３１ｂ）を製造することができる。
【００７８】
化合物（３１ｄ）は例えば、スキーム７ (Scheme7)に示す方法によって製造することができる。
【００７９】
【化１７】
2018117166.tif 000019
（式中、Ｒ４a、Ｒ４b、Ｒ７a、Ｒ７b、Ｒ６およびＱは前記と同義であり；環Ｃ２は、ＮＨを含むヘテロ環であり；環Ｃ３は、含窒素ヘテロ環であり；Ｙは、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ヨウ素原子等の脱離基である）
【００８０】
工程７−１ (process7-1)
化合物（３２）を溶媒中、塩基存在下、ハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物（３５）（Ｙはメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシである）を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。ハロゲン化スルホニルとしては、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。スルホン酸無水物としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
なお、工程６−１と同様の方法で、化合物（３２）から化合物（３５）（Ｙはヨウ素原子である）を製造することもできる。
【００８１】
工程７−２ (process7-2)
化合物（３５）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（３６）と反応させることにより、化合物（３１c）を製造することができる。また、化合物（３５）を溶媒中、塩基の存在下反応させ、化合物（３７）を製造し、次いで、化合物（３６）と反応させることにより、化合物（３１ｃ）を製造することもできる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
化合物（３６）は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。    
【００８２】
脱保護 (deprotection)
化合物（３１ｃ）を、常法に従い脱保護することで  化合物（３１ｄ）を製造することができる。
【００８３】
化合物（３１ｄ）は例えば、スキーム８ (Scheme8)に示す方法によって製造することもできる。
【００８４】
【化１８】
2018117166.tif 000020
（式中、環Ｃ２、環Ｃ３、Ｒ４a、Ｒ４b、Ｒ７a、Ｒ７bおよびＲ６は前記と同義であり；Ｗは、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基である）
【００８５】
工程８−１ (process8-1)
化合物（３８）を溶媒中、アゾ試薬の存在下、有機リン化合物と反応させることにより、化合物（３９）を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィンなどが挙げられる。アゾ試薬としては、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル、アゾジカルボン酸ジエチルエステル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜２日間である。
化合物（３８）は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【００８６】
工程８−２ (process8-2)
化合物（３９）を溶媒中、塩基の存在または非存在下、化合物（３６）と反応させることにより、化合物（４０）を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜２日間である。
【００８７】
工程８−３ (process8-3)
工程７−１と同様の方法で、化合物（４０）から化合物（４１）を製造することができる。
【００８８】
工程８−４ (process8-4)
化合物（４１）を溶媒中、アジ化試薬と反応させることにより、化合物（４２）を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。アジ化試薬としては、例えば、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜２日間である。
【００８９】
工程８−５ (process8-5)
化合物（４２）を溶媒中、触媒の存在下、水素と反応させることにより、化合物（３１ｄ）を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸などが挙げられる。触媒としては、例えば、パラジウム炭素、白金炭素などが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
また、化合物（４２）を溶媒中、有機リン化合物と水を反応させることにより、化合物（３１ｄ）を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィンなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
【００９０】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は例えば、スキーム９ (Scheme9)に示す方法によって製造することができる。
【００９１】
【化１９】
2018117166.tif 000021
（式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ２a、Ｒ２b、Ｒ３、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７a、Ｒ７bおよびnは前記と同義である）
【００９２】
工程９−１ (process9-1)
化合物（４３）を溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤および化合物（４４）と反応させることにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、トルエン、メタノール、水などが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、４− (４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロリド、無水プロピルホスホン酸などが挙げられる。なお、必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行ってもよい。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜５日間である。
化合物（４３）および化合物（４４）は、それぞれ市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することもできる。
【００９３】
上記に示したスキームは、本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその製造中間体を製造するための方法の例示である。上記スキームは、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
【００９４】
また、官能基の種類により保護基が必要な場合には、常法に従って適宜保護および脱保護の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、保護、脱保護に関しては、例えば、Ｔｈｅｏｄｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６年またはＰｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ｆｉｆｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４年に記載の方法を挙げることができる。
【００９５】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析・再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。
【００９６】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
【００９７】
これらの医薬組成物は、その剤形に応じて公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。また、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩とTRPM8阻害薬以外の薬剤とを組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。
【００９８】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、Ｉｃｉｌｉｎ誘発ｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅ抑制作用確認試験においてTRPM8阻害に基づく強力な抑制作用を示す。したがって、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、TRPM8阻害作用により、TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療または予防薬として使用することができる。
【００９９】
「TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状」は、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状を意味する。
「求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状」には、不安、鬱病、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、痛み、循環障害、かゆみ、しびれ、蕁麻疹等が含まれる。    
【０１００】
一つの実施態様として、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状のうち、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）又は痛みの治療または予防薬として特に有用である。
【０１０１】
「下部尿路症状（ＬＵＴＳ）」とは、下部尿路機能障害等によって引き起こされる症状をいい、「下部尿路機能障害」としては、過活動膀胱、排尿筋過活動、夜間頻尿、間質性膀胱炎等の膀胱炎、慢性前立腺炎等の前立腺炎、膀胱痛症候群、過知覚膀胱症候群、尿失禁、前立腺肥大症、尿道狭窄等が挙げられる。好ましくは、過活動膀胱、排尿筋過活動、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群が挙げられる。
【０１０２】
「循環障害」としては、寒冷性鼻炎、レイノー病等が挙げられる。
【０１０３】
「痛み」としては、歯痛、オキサリプラチン誘発末梢神経障害、偏頭痛、術後痛、冷アロディニア、抗がん剤誘発末梢神経痛、糖尿病性末梢神経障害が挙げられる。好ましくは、歯痛、オキサリプラチン誘発末梢神経障害、偏頭痛、術後痛、冷アロディニアが挙げられる。
【０１０４】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、TRPM8阻害薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。
【０１０５】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて使用できる薬剤としては、オピオイド鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、バルビツレート系鎮静薬、鎮静作用を有するベンゾジアゼピン系薬剤、鎮静作用を有するＨ１ブロッカー、鎮静剤、骨格筋弛緩薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、αアドレナリン作用薬、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、タキキニン拮抗薬（ＮＫ拮抗薬）、ムスカリン受容体拮抗薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬、コールタール鎮痛薬、神経遮断薬、ＴＲＰＶ１作動薬、ＴＲＰＶ１阻害薬、βブロッカー、局所麻酔薬、コルチコステロイド、５−ＨＴ受容体作動薬、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、コリン作動性鎮痛薬、ＰＤＥ５阻害薬、ＰＤＥ９阻害薬、α２δリガンド、カンナビノイド、代謝型グルタミン酸受容体１拮抗薬（ｍＧｌｕＲ１拮抗薬）、代謝型グルタミン酸受容体５拮抗薬（ｍＧｌｕＲ５拮抗薬）、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤（ｉＮＯＳ阻害剤）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥ阻害薬）、ＥＰ４拮抗薬、ロイコトリエンＢ４拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ナトリウムチャンネルブロッカー、５−ＨＴ３拮抗薬、化学療法のための薬剤、ＥＰ１拮抗薬、β３アドレナリン作動薬、ＴＲＰＡ１阻害薬、ＴＲＰＶ３阻害薬、ＴＲＰＶ４阻害薬、Ｔ型カルシウムチャネル阻害薬、ＡＳＩＣ阻害薬、Ｐ２Ｘ阻害薬、Ｔｒｋ阻害薬、ＦＡＡＨ阻害薬、ボツリヌス毒素、５α還元酵素阻害剤、抗ＮＧＦ抗体、ＮＧＦ調節薬、IgE産生抑制剤、ヒスタミンH2阻害剤、膀胱粘膜保護剤、ＮＯＳ活性調節剤、膀胱筋弛緩薬、ＧＡＢＡ再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡ受容体調節薬、GABA  aminotransferase inhibitor等が挙げられる。
【０１０６】
また、組み合わせて使用される薬剤を以下の通り具体的に例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。また、具体的な化合物においてはそのフリー体、およびその他の薬理学的に許容される塩を含む。
【０１０７】
「αアドレナリン作用薬」としては、ドキサゾシン、タムスロシン、シロドシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメデトミジン、モダフィニル、チザニジン、moxonidine等を挙げることができる。
【０１０８】
「ムスカリン受容体拮抗薬」としては、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、イプラトロピウム臭化物、トロスピウム、プロパンテリン、テミベリン、イミダフェナシン、フェソテロジン等を挙げることができる。
【０１０９】
「ＥＰ１拮抗薬」としては、ＧＳＫ−２６９９８４Ａ、ＯＮＯ−８５３９等を挙げることができる。
【０１１０】
「β３アドレナリン作動薬」としては、ミラベグロン、ソラベグロン、ＴＲＫ−３８０等を挙げることができる。
【０１１１】
「膀胱粘膜保護剤」としては、ポリ硫酸ペントサン、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン等を挙げることができる。
【０１１２】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩と上記薬剤の１種類またはそれ以上とを組み合わせて投与する場合、本発明は、以下の１）〜５）：
１）配合剤による同時投与、
２）別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
３）別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
４）別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、および
５）別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
の何れの投与方法も含まれる。また、４）または５）のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩と、組み合わせて投与される上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
【０１１３】
また、本発明の化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、１種類またはそれ以上の上記薬剤と適宜組み合わせて投与することにより、上記疾患の予防または治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。あるいは、同様に、単独に投与する場合と比較してその使用量を減少させたり、併用するTRPM8阻害薬以外の薬剤の副作用を減少させたり、または併用するTRPM8阻害薬以外の薬剤の副作用を回避もしくは軽減させることができる。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、全身的または局所的に、経口または非経口（経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉内、経皮等）により、投与することができる。
【０１１５】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人（体重６０ｋｇとする）１日当たり概ね１〜３０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。経口剤としての１日当たりの投与量は、１０〜１０００ｍｇが好ましく、２０〜４００ｍｇがより好ましい。非経口投与の場合、成人１日当たり概ね０．６〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。非経口剤としての１日当たりの投与量は、１〜１００ｍｇが好ましく、６〜６０ｍｇがより好ましい。また、本発明のTRPM8阻害薬の有効成分である式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、TRPM8阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
【実施例】
【０１１６】
以下、本発明を実施例、参考例及び試験例にて更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【０１１７】
各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、Ｒｅｆ．Ｅｘ．は参考例番号、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号、Ｓｔｒｃ．は化学構造式、P.D.はスペクトルデータ、P.C.は精製条件を意味する。＊が付された原子はキラル原子を意味する。Rel.は相対立体配置を意味する。１Ｈ−ＮＭＲは水素核核磁気共鳴スペクトルを意味し、ＣＤＣｌ３はクロロホルム−ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６はジメチルスルホキシド−ｄ６、ＣＤ３ＯＤはメタノール−ｄ４を意味する。MSは質量分析、ＥＳＩ−ＭＳはエレクトロスプレーイオン化質量分析を意味する。ＲＴは高速液体カラムクロマトグラフィーの保持時間を意味する。ＳｉＯ２はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＡＰＳはアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーを意味する。また、低極性またはLPとは、立体異性体の混合物を順相カラムクロマトグラフィーを用いて分離精製した場合、先に溶出する化合物をいい、高極性またはHPとは、後に溶出する化合物を意味する。Ｎ．Ｄ．は未測定を意味する。T3Pはプロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）、TBSはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、TBDPSはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、Bnはベンジル、MOMはメトキシメチル、Cbzはベンジルオキシカルボニル、Bocはｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル、Buはｎ-ブチルを意味する。【０１１８】
各参考例において、マイクロ波の照射はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋またはＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いた。【０１１９】
各実施例において、高速液体カラムクロマトグラフィーおよびＥＳＩ−ＭＳは下記の条件で行った。
装置：6520 Accurate-Mass Q-TOF instrument (Agilent)
カラム：Inertsil ODS-4 (GL-science) 2.1 x 50mm ３μｍ
流速：0.75mL/min.
グラジエント：
【表１】
2018117166.tif 000022
【０１２０】
参考例１−１−１  
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]安息香酸
２−ブロモチアゾール（３００ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）溶液に、参考例１−６−１（６１５ｍｇ）、ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ）および炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１．８ｍＬ）を室温で加え、この混合物をマイクロ波照射下１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、３−フルオロ−２−(１，３−チアゾール−２−イル)安息香酸メチルエステル（１０３ｍｇ）を得た。生成物（４１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９２３ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−(５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル)−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（４５０ｍｇ）を得た。生成物（４５０ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（９ｍＬ）溶液に、(４−フルオロフェニル)ボロン酸（１９９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６５ｍｇ）および炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１．４ｍＬ）を室温で加え、この混合物をマイクロ波照射下１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]安息香酸メチルエステル（３４０ｍｇ）を得た。生成物（３４０ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、２．１ｍＬ）を室温で加え、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、２．２ｍＬ）および水を加えた。析出物をろ取し、標題化合物（２９０ｍｇ）を得た。【０１２１】
参考例１−１−２〜１−１−２９
対応する原料を用い、参考例１−１−１と同様の方法で参考例１−１−２〜１−１−２９を合成した。【０１２２】
参考例１−２−１
３−フルオロ−２−[２−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−５−イル]安息香酸
２−ブロモチアゾール（３００ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３．５ｍL）溶液に、水（１ｍL）、(４−フルオロフェニル)ボロン酸（３０７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０６ｍｇ）および炭酸カリウム（７５８ｍｇ）を室温で加え、この混合物をマイクロ波照射下１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール（２７０ｍｇ）を得た。生成物（２７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４０２ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、不溶物をろ取し、５−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール（３５０ｍｇ）を得た。この生成物（１００ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）溶液に、参考例１−６−１（１０８ｍｇ）、ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ）および炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．４ｍＬ）を室温で加え、この混合物をマイクロ波照射下１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、３−フルオロ−２−[２−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−５−イル]安息香酸メチルエステル（８０ｍｇ）を得た。生成物（８０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）を室温で加え、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、この混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．５５ｍＬ）および水を加えた。析出物をろ取し、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。【０１２３】
参考例１−２−２〜１−２−６
対応する原料を用い、参考例１−２−１と同様の方法で参考例１−２−２〜１−２−６を合成した。【０１２４】
参考例１−３−１
２−｛４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル｝安息香酸
２−ブロモ−５−（4−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１８ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８８ｍｇ）およびジフェニルホスホリルアジド（２３８ｍｇ）を室温で加え、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−［２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ）を得た。生成物（１５０ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（９ｍL）溶液に、２−(テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)安息香酸メチルエステル（１０５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７ｍｇ）および炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．４ｍＬ）を室温で加え、この混合物をマイクロ波照射下１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−｛４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル｝安息香酸メチルエステル（３４ｍｇ）を得た。生成物（３４ｍｇ）のメタノール（３ｍL）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．４ｍＬ）を室温で加え、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．４１ｍＬ）および水を加えた。析出物をろ取し、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。【０１２５】
参考例１−３−２〜１−３−３
対応する原料を用い、参考例１−３−１と同様の方法で参考例１−３−２〜１−３−３を合成した。【０１２６】
参考例１−４−１
３−フルオロ−２−[２−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−１，３−チアゾール−５−イル]安息香酸
２−ブロモチアゾール（３００ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３．５ｍＬ）溶液に、水（１ｍＬ）、[２−(ベンジルオキシ)−４−フルオロフェニル]ボロン酸（５３９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０６ｍｇ）および炭酸カリウム（７５８ｍｇ）を室温で加え、この混合物をマイクロ波照射下１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−[２−(ベンジルオキシ)−４−フルオロフェニル]−１，３−チアゾール（３１０ｍｇ）を得た。この生成物（３１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２９０ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−[２−(ベンジルオキシ)−４−フルオロフェニル]−５−ブロモ−１，３−チアゾール（３７０ｍｇ）を得た。この生成物（２００ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３．５ｍL）溶液に、参考例１−６−１（２００ｍｇ）、ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）（３９ｍｇ）および炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．７ｍＬ）を室温で加え、この混合物をマイクロ波照射下１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−{２−[２−(ベンジルオキシ)−４−フルオロフェニル]−１，３−チアゾール−５−イル}−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（２１０ｍｇ）を得た。この生成物（２１０ｍｇ）にエタノール（３ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、１００ｍｇ）を室温で加え、水素雰囲気下６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣のメタノール（３ｍL）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．８５ｍＬ）を室温で加え、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．９５ｍＬ）および水を加えた。析出物をろ取し、減圧下乾燥させ、標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。【０１２７】
参考例１−５−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル]安息香酸
１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン（６１２ｍｇ）の四塩化炭素（１３ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクインイミド（７８７ｍｇ）および２，２'−アゾジイソブチロニトリル（６６ｍｇ）を室温で加え、この混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、この混合物を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、１−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン（６６８ｍｇ）を得た。この生成物（２２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−６−フルオロベンゼン−１−カルボチオアミド（２２ｍｇ）を室温で加え、この混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−(２−ブロモ−６−フルオロフェニル)−５−(４−フルオロフェニル)−４−メチル−１，３−チアゾール（３０ｍｇ）を得た。この生成物（２１ｍｇ）、ｎ−プロパノ−ル（１．２ｍＬ）、Ｎ−メチルピロリドン（０．４ｍＬ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（５ｍｇ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（７ｍｇ）およびトリエチルアミン（２６ｍｇ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、１００℃にて１３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、この混合物を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル]安息香酸プロピルエステル（１４ｍｇ）を得た。この生成物（１４ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）を室温で加え、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、この混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、標題化合物（６ｍｇ）を得た。【０１２８】
参考例１−５−２
対応する原料を用い、参考例１−５−１と同様の方法で参考例１−５−２を合成した。【０１２９】
参考例１−６−１
３−フルオロ−２−(テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)安息香酸メチルエステル
２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．１７ｇ）の1，4−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン（１．４０ｇ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．２０５ｇ）および酢酸カリウム（１．８７ｇ）を加え、この混合物を加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、この混合物をセライトパッドに通した。濾液に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、標題化合物（１．１ｇ）を得た。【０１３０】
参考例１−７−１
３−クロロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]安息香酸
２−ブロモ−３−クロロ安息香酸メチルエステル（３２５ｍｇ）にブロモ(１，３−チアゾール−２−イル)亜鉛テトラヒドロフラン溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ、８ｍＬ）およびジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）（１８５ｍｇ）を室温で加え、この混合物をマイクロ波照射下１２０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、３−クロロ−２−(１，３−チアゾール−２−イル)安息香酸メチルエステル（９１ｍｇ）を得た。生成物（９１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６０ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。この混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２５５ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−(５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル)−３−クロロ安息香酸メチルエステル（５０ｍｇ）を得た。生成物（４８ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２．３ｍL）溶液に、(４−フルオロフェニル)ボロン酸（２２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ）および炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．２２ｍＬ）を室温で加え、この混合物をマイクロ波照射下１２０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、３−クロロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]安息香酸メチルエステル（４０ｍｇ）を得た。生成物（３６ｍｇ）にメタノール（０．３ｍL）、テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．１６ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、この混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．２１ｍＬ）および水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮して、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。【０１３１】
参考例１−７−２〜１−７−４
対応する原料を用い、参考例１−７−１と同様の方法で参考例１−７−２〜１−７−４を合成した。【０１３２】
参考例１−８−１
２−[５−(４−フルオロフェニル)−４−(ヒドロキシメチル)−１，３−チアゾール−２−イル]安息香酸
５−ブロモ−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．３１ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１４．４ｍＬ）溶液に、(４−フルオロフェニル)ボロン酸（５７４ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２９ｍｇ）および炭酸カリウム（１．５５ｇ）および水（３．６ｍＬ）を室温で加え、この混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８６７ｍｇ）を得た。この生成物（７０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液にメタノール（１１６μＬ）および水素化ホウ素リチウム（６３ｍｇ）を０℃で加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、Ｎ−[５−(４−フルオロフェニル)−４−(ヒドロキシメチル)−１，３−チアゾール−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８５ｍｇ）を得た。この生成物（１９４ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣（２６５ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、臭化銅（ＩＩ）（２９２ｍｇ）および亜硝酸３−メチルブチル（２０９ｍｇ）を室温で加え、この混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、粗生成物を粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、[２−ブロモ−５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−４−イル]メタノール（２０５ｍｇ）を得た。生成物（７６ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３．２ｍＬ）溶液に、水（０．８ｍＬ）、２−(テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)安息香酸メチルエステル（２５１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）および炭酸カリウム（３６０ｍｇ）を室温で加え、この混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン���で精製して、２−[５−(４−フルオロフェニル)−４−(ヒドロキシメチル)−１，３−チアゾール−２−イル]安息香酸メチルエステル（２７６ｍｇ）を得た。生成物（２７６ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を室温で加え、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、この混合物に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。析出物をろ取し、標題化合物（１７５ｍｇ）を得た。【０１３３】
参考例１−９−１
２−[２−(２−{[２−(ピリジン−２−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１，３−チアゾール−５−イル]安息香酸
２−(５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル)安息香酸メチルエステル（７５ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．４ｍＬ）を室温で加え、この混合物を５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、この混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．４５ｍＬ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣に、ジクロロメタン（２ｍＬ）、２−(ピリジン−２−イル)エタン−１−アミン（３６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２１ｍｇ）およびＴ３Ｐ（登録商標）酢酸エチル溶液（１．７ｍｏｌ／Ｌ、０．３２ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−(５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル)−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド（８０ｍｇ）を得た。この生成物（８０ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液に、[２−(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸（４１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ）および炭酸カリウム（８５ｍｇ）を室温で加え、この混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、この混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、２−[２−(２−{[２−(ピリジン−２−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１，３−チアゾール−５−イル]安息香酸メチルエステル（５０ｍｇ）を得た。この生成物（５０ｍｇ）に、メタノール（１ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）を室温で加え、この混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．３５ｍＬ）および水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。【０１３４】
参考例１−１０−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−２−イル]安息香酸
２−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)酢酸メチルエステル（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−６−フルオロベンゼン−１−カルボチオアミド（２８４ｍｇ）を室温で加え、この混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、この混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−(２−ブロモ−６−フルオロフェニル)−５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−４−オール（３４６ｍｇ）を得た。この生成物（１６７ｍｇ）、ｎ−プロパノ−ル（１．２ｍＬ）、Ｎ−メチルピロリドン（０．４ｍＬ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（２５ｍｇ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（３７ｍｇ）およびトリエチルアミン（１３８ｍｇ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、１００℃で１３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−２−イル]安息香酸プロピルエステル（７０ｍｇ）を得た。この生成物（７０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を室温で加え、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、この混合物に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、析出物をろ取し、標題化合物（５１ｍｇ）を得た。【０１３５】
参考例１−１１−１
２−(４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル)安息香酸
２，４−ジブロモチアゾール（２００ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）溶液に、 [２−(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸（１４８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５ｍｇ）および炭酸カリウム（３４１ｍｇ）を室温で加え、この混合物を９０℃で１日間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−(４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル)安息香酸メチルエステル（１８３ｍｇ）を得た。生成物（１８３ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）溶液に、水（１ｍＬ）、フェニルボロン酸（８２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７１ｍｇ）および炭酸カリウム（２５５ｍｇ）を室温で加え、この混合物を９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−(４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル)安息香酸メチルエステル（１８４ｍｇ）を得た。生成物（７５ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）を室温で加え、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．５５ｍＬ）および水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、標題化合物（７１ｍｇ）を得た。【０１３６】
参考例１−１１−２〜１−１１−３
対応する原料を用い、参考例１−１１−１と同様の方法で参考例１−１１−２〜１−１１−３を合成した。【０１３７】
参考例１−１２−１
２−{２−[２−(メトキシメトキシ)フェニル]−１，３−チアゾール−４−イル}安息香酸
２，４−ジブロモチアゾール（３００ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）溶液に、水（１ｍＬ）、 [２−(メトキシメトキシ)フェニル]ボロン酸（２２５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４３ｍｇ）および炭酸カリウム（５１２ｍｇ）を室温で加え、この混合物を６５℃で２日間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、４−ブロモ−２−[２−(メトキシメトキシ)フェニル]−１，３−チアゾール（２３０ｍｇ）を得た。生成物（２３０ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液に、[２−(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸（１６６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９ｍｇ）および炭酸カリウム（３１７ｍｇ）を室温で加え、この混合物を９０℃で１日間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−{２−[２−(メトキシメトキシ)フェニル]−１，３−チアゾール−４−イル}安息香酸メチルエステル（１７０ｍｇ）を得た。生成物（１７０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．７２ｍＬ）を室温で加え、この混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．８０ｍＬ）および水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。【０１３８】
以下の式（Ａ）で表される参考例を表３に示す。表中、Ｗａ、ＹａおよびＺａは、式（Ａ）の基を示す。
【化２０】
2018117166.tif 000023
【０１３９】
【表３】
2018117166.tif 000024
【０１４０】
以下の式（Ｂ）で表される参考例を表４に示す。表中、Ｗｂ、ＹｂおよびＺｂは、式（Ｂ）の基を示す。
【化２１】
2018117166.tif 000025
【表４】
2018117166.tif 000026
【０１４１】
【表５】
2018117166.tif 000027
【０１４２】
【表６】
2018117166.tif 000028
【０１４３】
【表７】
2018117166.tif 000029
【０１４４】
参考例２−１−１
Ｎ−（(２Ｒ)−２−アミノ−３−フェニルプロピル）フタルイミド塩酸塩
Ｎ−[(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、フタルイミド（０．３２ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．７８ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液（２．２ｍｏｌ／Ｌ、１．３６ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−[(２Ｒ)−１−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−３−フェニルプロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６３ｇ）を得た。この生成物（０．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取して、標題化合物（０．４０ｇ）を得た。【０１４５】
参考例２−１−２〜２−１−３
対応する原料を用い、参考例２−１−１と同様の方法で参考例２−１−２〜２−１−３を合成した。【０１４６】
参考例２−２−１
[(３，４−ｔｒａｎｓ)−４−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]メタノ−ル
(３，４−ｔｒａｎｓ)−１−ベンジル−４−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３７ｍｇ）を０℃で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えてセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して、[(３，４−ｔｒａｎｓ)−１−ベンジル−４−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]メタノ−ル（０．２６ｇ）を得た。この生成物（０．１０ｇ）にエタノール（３ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、０．０２ｇ）を室温で加え、この混合物を水素雰囲気下同温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０５ｇ）を得た。【０１４７】
参考例２−３−１
(３Ｒ)−３−アミノ−４−(ピリジン−２−イル)ブタン−１−オ−ル塩酸塩
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナール（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２５８ｇ）およびオルトチタン酸テトラエチル（０．６３ｇ）を室温で加え、この混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３３ｇ）を得た。２−メチルピリジン（０．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（１．６ｍｏｌ／Ｌ、０．９６ｍＬ）を−７８℃で加え、この混合物を同温で１０分間撹拌した。この混合物に、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、同温で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋＣ１８  ＵＧ８０、溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、高極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ)−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１７４ｇ）および低極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０６０ｇ）を得た。(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ)−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．９０ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で２時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物（０．５０ｇ）を得た。【０１４８】
参考例２−３−２〜２−３−３
対応する原料を用い、参考例２−３−１と同様の方法で参考例２−３−２〜２−３−３を合成した。【０１４９】
参考例２−４−１
(２Ｒ)−２−アミノ−３−(３−メトキシピリジン−２−イル)プロパン−１−オール塩酸塩
(２Ｓ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヨードプロピオン酸メチルエステル（１．４５ｇ）、亜鉛（６３４ｍｇ）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモ−３−メトキシピリジン（１．０８ｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６４ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で１３時間撹拌した。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、(２Ｒ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−(３−メトキシピリミジン−２−イル)プロピオン酸メチルエステル（１．４ｇ）を得た。生成物（１．４ｇ）、エタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（４２７ｍｇ）を０℃で加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣のメタノール（３ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して、標題化合物（７６２ｍｇ）を得た。【０１５０】
参考例２−４−２〜２−４−３
対応する原料を用い、参考例２−４−１と同様の方法で参考例２−４−２〜２−４−３を合成した。【０１５１】
参考例２−５−１
(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−４−(ピリミジン−２−イル)ブタン−１，２−ジオール塩酸塩
Ｎ−［(１Ｒ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル)−２−ヒドロキシエチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ）、イミダゾール（５２１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２．０１ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に、ヨウ素（１．７ｇ）を０℃で加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−{(１Ｓ)−１−[(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]−２−ヨードエチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４５ｇ）を得た。生成物（１．４５ｇ）、亜鉛（５６２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリミジン（６２１ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２７４ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で４時間撹拌した。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−{(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]−２−(ピリミジン−２−イル)エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２８ｍｇ）を得た。生成物（１５０ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（１１９ｍｇ）を得た。【０１５２】
参考例２−６−１
(２Ｒ)−２−アミノ−３−(１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル)プロパン−１−オ−ル塩酸塩
(２Ｓ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヨードプロピオン酸メチルエステル（１．４５ｇ）、ピラゾール（１００ｍｇ）、炭酸セシウム（９５７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、この混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｒ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−(１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル)プロピオン酸メチルエステル（１０３ｍｇ）を得た。生成物（１０３ｍｇ）、エタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ）を０℃で加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣、メタノール（１ｍＬ）、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（６４ｍｇ）を得た。【０１５３】
参考例２−７−１、２−７−２
(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−１，４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２−７−１：ＨＰ）
(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ)−１，４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２−７−２：ＬＰ）
２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン（０．２６８ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、０．４ｍＬ）を−７８℃で加え、この混合物を０℃で１０分間撹拌した。この混合物に(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２５０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、この混合物を同温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（０．１４１ｇ:ＨＰ、０．０３６ｇ：ＬＰ）を得た。【０１５４】
参考例２−８−１
(２Ｒ，３Ｓ)−４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−アミン
３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロパナール（１．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５３ｇ）およびオルトチタン酸テトラエチル（３．５３ｇ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、高極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５７ｇ）および低極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７０ｇ）を得た。２−メチルピリジン（０．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、１．０ｍＬ）を−７８℃で加え、この混合物を同温で１０分間撹拌した。この混合物に、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５７ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、この混合物を同温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋＣ１８  ＵＧ８０、溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、高極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２０ｇ）を得た。生成物（０．２０ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．１５ｇ）を得た。【０１５５】
参考例２−９−１
(２Ｒ，３Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−アミン
２−メチルピリジン（０．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、１．０ｍＬ）を−７８℃で加え、同温で１０分間撹拌した。この混合物に、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、この混合物を同温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ，３Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの混合物（０．４７ｇ）を得た。生成物（０．４２ｇ）にテトラヒドロフラン（４ｍＬ）および塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、低極性生成物として、標題化合物（０．１５ｇ）を得た。【０１５６】
参考例２−１０−１
(３Ｒ)−３−アミノ−４−(ピリミジン−２−イル)ブタン−１−オール塩酸塩
(２Ｓ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メトキシ−４−オキソブタン酸（２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（９８１ｍｇ）、クロロぎ酸イソブチルエステル（１．２２ｇ）を０℃で加え、この混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３３７ｍｇ）を０℃で加え、この混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(３Ｓ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（１．１８ｇ）を得た。生成物（１．１８ｇ）、イミダゾール（５５１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２．１２ｇ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の混合物にヨウ素（１．８ｇ）を０℃で加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(３Ｓ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヨ−ドブタン酸メチルエステル（１．５ｇ）を得た。生成物（１．５ｇ）、亜鉛（６２９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリミジン（６９５ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３０７ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(３Ｒ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−(ピリミジン−２−イル)ブタン酸メチルエステル（７４６ｍｇ）を得た。生成物（７４６ｍｇ）、エタノール（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２３９ｍｇ）を０℃で加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−４−ヒドロキシ−１−(ピリミジン−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。生成物にメタノール（３ｍＬ）、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で１３時間撹拌し���。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。【０１５７】
参考例２−１１−１
(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−１−エトキシ−４−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−オ−ル
(２Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン（１．００ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１．０３ｇ）を０℃で加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)−３−エトキシプロパン−２−オール（１．２５ｇ）を得た。生成物（１．２５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にイミダゾール（１．０１ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．９９ｇ）を室温で加え、この混合物を同温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、[(２Ｒ)−１−（ベンジルオキシ）−３−エトキシプロパン−２−イル](ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)エーテル（２．００ｇ）を得た。生成物（２．００ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，０．２ｇ）を室温で加え、この混合物を水素雰囲気下同温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ヨードベンゼンジアセタート（２．８７ｇ）とＡＺＡＤＯＬ（登録商標）（０．０４６ｇ）を氷冷下で加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（７９３ｍｇ）およびオルトチタン酸テトラエチル（１．８５ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｓ)−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８５ｇ）を得た。２−メチルピリジン（０．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（１．６ｍｏｌ／Ｌ、２．２ｍＬ）を−７８℃で加え、この混合物を同温で１０分間撹拌した。この混合物に、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｓ)−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８５ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、同温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減��下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋＣ１８  ＵＧ８０、溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、高極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−エトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３６ｇ）を得た。生成物（０．３６ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．１６ｇ）を得た。【０１５８】
参考例２−１１−２
対応する原料を用い、参考例２−１１−１と同様の方法で参考例２−１１−２を合成した。【０１５９】
参考例２−１２−１
(１Ｒ)−１−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(ピリミジン−２−イル)エタン−１−アミン
Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル]カルバミン酸ベンジルエステル（１．７８ｇ）、イミダゾール（６５６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２．５３ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物にヨウ素（２．１４ｇ）を０℃で加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(１Ｓ)−１−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヨ−ドエチル]カルバミン酸ベンジルエステル（１．９ｇ）を得た。生成物（１．０ｇ）、亜鉛（３５５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリミジン（３９２ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７３ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で１３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(ピリミジン−２−イル)エチル]カルバミン酸ベンジルエステル（６１４ｍｇ）を得た。生成物（４００ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，１０ｍｇ）、酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して、標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。【０１６０】
参考例２−１３−１
(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−１−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−アミン塩酸塩
２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン（１．０３２ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、１．５ｍＬ）を−７８℃で加え、この混合物を同温で３０分間撹拌した。(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８３６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、この混合物を同温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＨＰ、０．３４５ｇ）、および(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＬＰ、０．３５４ｇ）を得た。(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＨＰ、０．３４５ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を０℃で加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１８５ｇ）を得た。生成物（０．０９３ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、０．００６ｇ）を０℃で加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に、ヨードメタン（０．１４５ｇ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−１−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０４２ｇ）を得た。生成物（０．０２４ｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。��の残渣をｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物（０．０１５ｇ）を得た。【０１６１】
参考例２−１４−１
(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン
Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．６ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（９．７６ｇ）、メタンスルホニルクロリド（７．１８ｇ）を０℃で加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４７．１３ｇ）、ピラゾール（６．５７ｇ）を室温で加え、この混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５ｇ）を得た。生成物（６．５ｇ）のメタノール（２１ｍＬ）、水（７ｍＬ）混合液にトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−３，４−ジヒドロキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ）を得た。生成物（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１．７１ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（６．３１ｇ）を０℃で加え、この混合物を同温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．８ｇ）を得た。生成物（７．８ｇ）、ヨードメタン（２．６１ｇ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、６４２ｍｇ）を０℃で少量ずつ加え、この混合物を同温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８ｇ）を得た。生成物（６．８ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（４．５ｇ）を得た。【０１６２】
参考例２−１４−２〜２−１４−３
対応する原料を用い、参考例２−１４−１と同様の方法で参考例２−１４−２〜２−１４−３を合成した。【０１６３】
参考例２−１５−１
Ｎ−[(２Ｓ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−ヨード−３−メトキシブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(４Ｓ)−４−[(１Ｒ)−１−アジド−２−(ベンジルオキシ)エチル]−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２．３ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で４時間撹拌した。反応混合物に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を室温で加え、この混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（６７８ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（２．５１ｇ）を０℃で加え、この混合物を同温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、 (２Ｓ，３Ｒ)−３−アジド−４−(ベンジルオキシ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−オール（４．５８ｇ）を得た。生成物（４．５８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ヨードメタン（２．０５ｇ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、４２５ｍｇ）を０℃で加え、この混合物を同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、[(２Ｓ，３Ｒ)−３−アジド−４−(ベンジルオキシ)−２−メトキシブチル](ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)エーテル（４．３ｇ）を得た。生成物（４．３ｇ）、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（２．３ｇ）、２０％水酸化パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，２ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下６０℃で１３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８８ｇ）を得た。生成物（２．８８ｇ）、イミダゾール（６６２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２．５５ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物にヨウ素（２．１６ｇ）を０℃で加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、標題化合物（３．０８ｇ）を得た。【０１６４】
参考例２−１５−２
対応する原料を用い、参考例２−１５−１と同様の方法で参考例２−１５−２を合成した。【０１６５】
参考例２−１６−１
(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−２−メトキシ−４−(ピリミジン−２−イル)ブタン−１−オール
参考例２−１５−１（１．０９ｇ）、亜鉛（２６８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリミジン（２９６ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３１ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−(ピリミジン−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５５ｍｇ）を得た。生成物（４５５ｍｇ）、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）の混合物を５０℃で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。【０１６６】
参考例２−１７−１
(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−アミン
(１Ｓ)−２−(ベンジルオキシ)−１−[(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]エタン−１−オール（１．４ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１．３４ｇ）を−７８℃で加え、この混合物を同温で１時間、さらに室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(４Ｓ)−４−[(１Ｒ)−２−(ベンジルオキシ)−１−フルオロエチル]−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（０．５２ｇ）を得た。生成物（０．５２ｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｓ，３Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロブタン−１，２−ジオール（０．２１ｇ）を得た。生成物（５０ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（６７ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液（２．２ｍｏｌ／Ｌ、１１６μＬ）を室温で加え、この混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、この混合物を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｒ)−２−[(１Ｒ)−２−(ベンジルオキシ)−１−フルオロエチル]オキシラン（４０ｍｇ）を得た。生成物（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１３３ｍｇ）およびピラゾール（１５ｍｇ）を室温で加え、この混合物を１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｓ，３Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ−１−(１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル)ブタン−２−オール（３２ｍｇ）を得た。生成物（３２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（１８ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で０．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびアジ化ナトリウム（２４ｍｇ）を室温で加え、この混合物を１００℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１−[(２Ｒ，３Ｓ)−２−アジド−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロブチル]−１Ｈ−ピラゾール（３３ｍｇ）を得た。生成物（３３ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，１０ｍｇ）を室温で加え、この混合物を水素雰囲気下同温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（２１ｍｇ）を得た。【０１６７】
参考例２−１７−２〜２−１７−３
対応する原料を用い、参考例２−１７−１と同様の方法で参考例２−１７−２〜２−１７−３を合成した。【０１６８】
参考例２−１８−１
(２Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−アミン塩酸塩
［(２Ｒ)−２−アジド−４−ベンジルオキシ−３，３−ジフルオロブタン−１−イル］（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エーテル（３．５ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ）、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，５００ｍｇ）を室温で加え、この混合物を水素雰囲気下同温にて５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮した。この残渣にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、８．５ｍＬ）を０℃で加え、この混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ）を得た。生成物（１．０ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６１１ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（４５０ｍｇ）を０℃で加え、この混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．９５ｇ）および１，２，３−トリアゾール（４１７ｍｇ）を室温で加え、この混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、 Ｎ−[(２Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９０ｍｇ）を得た。生成物（５９０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（４８０ｍｇ）を得た。【０１６９】
参考例２−１８−２〜２−１８−３
対応する原料を用い、参考例２−１８−１と同様の方法で参考例２−１８−２〜２−１８−３を合成した。【０１７０】
参考例２−１９−１
(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(ピリジン−２−イル)エチル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１１．５ｍＬ）溶液に(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６１ｇ）およびオルトチタン酸テトラエチル（１．４０ｇ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４８ｇ）を得た。２−メチルピリジン（６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、０．２２ｍＬ）を−７８℃で加え、この混合物を同温で３０分間撹拌した。この混合物に(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、この混合物を同温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（７０ｍｇ）を得た。【０１７１】
参考例２−１９−２
対応する原料を用い、参考例２−１９−１と同様の方法で参考例２−１９−２を合成した。【０１７２】
参考例２−２０−１
(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(ピリジン−２−イル)エチル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（２．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．０３ｇ）およびオルトチタン酸テトラエチル（７．０１ｇ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．１０ｇ）を得た。２−メチルピリジン（０．９６ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、３．６ｍＬ）を−７８℃で加え、この混合物を同温で１０分間撹拌した。この混合物に、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、この混合物を同温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、低極性生成物として標題化合物（０．６１０ｇ）を得た。【０１７３】
参考例２−２１−１ 
(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(ピリジン−２−イル)プロピル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２−エチルピリジン（０．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、０．５７ｍＬ）を−７８℃で加え、この混合物を同温で１０分間撹拌した。この混合物に、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、この混合物を同温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．０８９ｇ）を高極性生成物として得た。【０１７４】
参考例２−２２−１
(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン（１．２１ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、１．８２ｍＬ）を−７８℃で加え、この混合物を同温で１０分間撹拌した。この混合物に、 (Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７８８ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、この混合物を同温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した。粗精製物を逆相分取液体クロマトグラフィー（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋＣ１８  ＵＧ８０、溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、低極性生成物としてジアステレオマー混合物（０．４２９ｇ）および高極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(ピリジン−２−イル)エチル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３７５ｇ）を得た。低極性生成物（０．４２９ｇ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解した。この混合物に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１．０ｍＬ）を０℃で加え、この混合物を同温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、高極性生成物として標題化合物（０．１８５ｇ）を得た。【０１７５】
参考例２−２３−１
(２Ｒ)−２−アミノ−３−[３−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル]プロパン−１−オール塩酸塩
(２Ｓ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−３−ヨードプロパン酸メチルエステル（０．９１ｇ）、亜鉛（３９６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５９５ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９３ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で２４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−[(２Ｒ)−２−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−３−メトキシ−３−オキソプロピル]ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（８９０ｍｇ）を得た。生成物（８９０ｍｇ）、エタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合液に水素化ホウ素ナトリウム（２４９ｍｇ）を０℃で加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣に、メタノール（３ｍＬ）および塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物を得た。【０１７６】
参考例２−２４−１
(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(ピリジン−２−イル)エチル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３７５ｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解した。この混合物に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．８２ｍＬ）を０℃で加え、この混合物を同温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．２０９ｇ）を得た。【０１７７】
参考例２−２５−１
(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メトキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
参考例２−２４−１（０．２０９ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、０．０２５ｇ）およびヨ−ドメタン（０．３４６ｇ）を０℃で加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（０．１７５ｇ）を得た。【０１７８】
参考例２−２６−１
(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−１，４−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)ペンタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
(３Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナール（２．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に(Ｒ)−(＋)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６５ｇ）とオルトチタン酸テトラエチル（３．８１ｇ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水および酢酸エチルを加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．６６ｇ）を得た。２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン（１．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、１．６７ｍＬ）を−７８℃で加え、この混合物を同温で１０分間撹拌した。この混合物に、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、この混合物を同温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した。粗精製物を逆相分取液体クロマトグラフィー（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋＣ１８  ＵＧ８０、溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物（０．３７ｇ）を得た。【０１７９】
参考例２−２７−１
(３Ｒ)−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−４−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−１−オール塩酸塩
Ｎ−[(２Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，１０ｍｇ）を室温で加え、この混合物を水素雰囲気下同温で４時間撹拌した。この混合物に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。【０１８０】
参考例２−２７−２〜２−２７−４
対応する原料を用い、参考例２−２７−１と同様の方法で参考例２−２７−２〜２−２７−４を合成した。【０１８１】
参考例２−２８−１  
(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−４−(ピリジン−２−イル)ブタン−１，２−ジオール塩酸塩
２−メチルピリジン（０．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、１．３５ｍＬ）を−７８℃で加え、この混合物を同温で１０分間撹拌した。この混合物に、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−[(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]メチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、同温で０．５時間撹拌した。この混合物を室温に昇温し、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、高極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]−２−(ピリジン−２−イル)エチル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２６ｇ）を得た。この生成物（０．２６ｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で２時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物（０．１６ｇ）を得た。【０１８２】
参考例２−２９−１
(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メトキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
参考例２−２２−１（０．１８５ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、０．０２２ｇ）およびヨ−ドメタン（０．３０６ｇ）を０℃で加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（０．１６２ｇ）を得た。【０１８３】
【表８】
2018117166.tif 000030
【０１８４】
【表９】
2018117166.tif 000031
【０１８５】
【表１０】
2018117166.tif 000032
【０１８６】
【表１１】
2018117166.tif 000033
【０１８７】
【表１２】
2018117166.tif 000034
【０１８８】
【表１３】
2018117166.tif 000035
【０１８９】
実施例１−１
２−[５−(２−ヒドロキシフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド
参考例１−１−３（１９ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍL）懸濁液に、２−(ピリジン−２−イル)エタン−１−アミン（６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３ｍｇ）およびＴ３Ｐ（登録商標）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．６ｍｏｌ／Ｌ、６５μＬ）を室温で加え、この混合物を同温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、２−{５−[２−(ベンジルオキシ)フェニル]−１，３−チアゾール−２−イル}−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド（２０ｍｇ）を得た。この生成物（２０ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）懸濁液に、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、２０ｍｇ）を室温で加え、この混合物を水素雰囲気下同温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、標題化合物（１０ｍｇ）を得た。【０１９０】
実施例１−２〜１−８
対応する原料を用い、実施例１−１と同様の方法で実施例１−２〜１−８を合成した。【０１９１】
実施例２−１
Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−３，４−ジヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]ベンズアミド
参考例１−１−１（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１９ｍｇ）、参考例２−２８−１（３２ｍｇ）、トリエチルアミン（５１ｍｇ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（２４ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取し、標題化合物（４５ｍｇ）を得た。【０１９２】
実施例２−２〜２−６４
対応する原料を用い、実施例２−１と同様の方法で実施例２−２〜２−６４を合成した。【０１９３】
実施例３−１
２−[５−(３，４−ジフルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]−３−フルオロ−Ｎ−[(２Ｒ)−４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド
参考例１−１−９（３５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１９ｍｇ）、参考例２−３−３（４８ｍｇ）、トリエチルアミン（４２ｍｇ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（２４ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、２−[５−(３，４−ジフルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]−３−フルオロ−Ｎ−[(１Ｒ)−２−(ピリジン−２−イル)−１−（(２Ｒ，５Ｒ)−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル]ベンズアミド（２９ｍｇ）を得た。この生成物（２９ｍｇ）に酢酸（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を室温で加え、この混合物を４０℃で２３時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。【０１９４】
実施例３−２〜３−４
対応する原料を用い、実施例３−１と同様の方法で実施例３−２〜３−４を合成した。【０１９５】
実施例４−１
２−{５−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]−１，３−チアゾール−２−イル}−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド
参考例１−９−１（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１４ｍｇ）およびクロロギ酸イソブチルエステル（１０ｍｇ）を０℃で加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ）およびメタノール（０．１ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。【０１９６】
実施例５−１
２−[４−アミノ−５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−３，４−ジヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド塩酸塩
参考例１−３−１（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１２ｍｇ）、参考例２−２８−１（１９ｍｇ）、トリエチルアミン（２９ｍｇ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１５ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で１時間撹拌した。不溶物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。【０１９７】
実施例５−２〜５−６
対応する原料を用い、実施例５−１と同様の方法で実施例５−２〜５−６を合成した。【０１９８】
実施例６−１
Ｎ−[(２Ｒ)−１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル]−２−(５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル)ベンズアミド
参考例１−１−２（４８ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）懸濁液に、参考例２−１−１（５９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７ｍｇ）およびＴ３Ｐ（登録商標）酢酸エチル溶液（１．７ｍｏｌ／Ｌ、１８５μＬ）を室温で加え、この混合物を同温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−[(２Ｒ)−１−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−３−フェニルプロパン−２−イル]−２−(５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル)ベンズアミド（８０ｍｇ）を得た。この生成物（８０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（４２ｍｇ）を室温で加え、この混合物を加熱還流下２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（３７ｍｇ）を得た。【０１９９】
実施例６−２〜６−３
対応する原料を用い、実施例６−１と同様の方法で実施例６−２〜６−３を合成した。【０２００】
実施例７−１
２−[５−(３，４−ジフルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−[(２Ｓ，３Ｒ)−１，２−ジヒドロキシ−４−(ピリジン−２−イル)ペンタン−３−イル]−３−フルオロベンズアミド
参考例２−２１−１（７９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１．５ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。この残渣にｎ−ヘキサンを加え、溶媒をデカンテーションで除いた。この残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、参考例１−１−９（２８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１５ｍｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１９ｍｇ）およびトリエチルアミン（３３ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。水層に酢酸エチルを加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。【０２０１】
実施例７−２〜７−８
対応する原料を用い、実施例７−１と同様の方法で実施例７−２〜７−８を合成した。【０２０２】
実施例８−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−(２−ヒドロキシフェニル)プロパン−２−イル]ベンズアミド
実施例２−２３（６５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を−７８℃で加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取し、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。【０２０３】
実施例９−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド
参考例１−１−１（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２１ｍｇ）、参考例２−１４−１（５４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍｇ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（２７ｍｇ）を室温で加え、この混合物を５５℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した。精製物のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１５０μＬ）を０℃で加え、この混合物を同温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製した。粗精製物にアセトンを加え、溶解させた。この溶液にｎ−ヘキサンを加え懸濁させ、この懸濁液を加熱し、不溶物を溶解させた。この混合物を室温に冷却して、析出物をろ取し、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。【０２０４】
実施例１０−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド
参考例１−１−１（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、参考例２−８−１（３６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２１ｍｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（２７ｍｇ）およびトリエチルアミン（５１ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]ベンズアミド（６７ｍｇ）を得た。この生成物（６７ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）溶液に水（０．１ｍＬ）およびジメチルスルフィド（０．２ｍＬ）を室温で加え、この混合物を６０℃で１日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（４５ｍｇ）を得た。【０２０５】
実施例１０−２〜１０−５
対応する原料を用い、実施例１０−１と同様の方法で実施例１０−２〜１０−５を合成した。【０２０６】
実施例１１−１
Ｎ−[(２Ｒ)−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]ベンズアミド
参考例１−１−１（３５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、参考例２−２７−１（３０ｍｇ）、４− (４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロリド（３４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。【０２０７】
実施例１１−２〜１１−４
対応する原料を用い、実施例１１−１と同様の方法で実施例１１−２〜１１−４を合成した。【０２０８】
実施例１２−１
Ｎ−[(２Ｒ)−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]ベンズアミド
参考例１−１−１（５１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、参考例２−１８−３（５０ｍｇ）および４− (４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロリド（４９ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）とジメチルスルフィド（０．４ｍＬ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製した。粗精製物にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、標題化合物（４２ｍｇ）を得た。【０２０９】
実施例１３−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド
参考例１−１−１（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、参考例２−１４−３（４４ｍｇ）および４− (４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロリド（２９ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．１１ｍＬ）を０℃で加え、この混合物を同温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、標題化合物（２１ｍｇ）を得た。【０２１０】
実施例１４−１
Ｎ−[(２Ｒ)−１−アミノ−３−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]ベンズアミド
参考例１−１−１（３５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、参考例２−１−３（３９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２５ｍｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ）およびトリエチルアミン（４５ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で２日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−１−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−３−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]ベンズアミド（７０ｍｇ）を得た。この生成物（７０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２８ｍｇ）を室温で加え、この混合物を加熱還流下２時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。【０２１１】
実施例１５−１
Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−３，４−ジヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(２−アミノ−４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]ベンズアミド
参考例１−１−２８（４1ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１９ｍｇ）、参考例２−２８−１（２５ｍｇ）、トリエチルアミン（４８ｍｇ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（３６ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取した。粗精製物にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で終夜撹拌した。反応混合物に水および炭酸ナトリウム（２ｇ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。【０２１２】
実施例１６−１
２−(４−アミノ−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル)−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド
参考例１−３−３（６ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）懸濁液に、２−(ピリジン−２−イル)エタン−１−アミン（４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７ｍｇ）およびＴ３Ｐ（登録商標）酢酸エチル溶液（１．７ｍｏｌ／Ｌ、２０μＬ）を室温で加え、この混合物を同温で０．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した。粗精製物にジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、標題化合物（３ｍｇ）を得た。【０２１３】
実施例１６−２
対応する原料を用い、実施例１６−１と同様の方法で実施例１６−２を合成した。【０２１４】
実施例１７−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−１，３，４−トリヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド
参考例２−２２−１（４５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を室温で加え、この混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。この残渣にｎ−ヘキサンを加え、溶媒をデカンテーションで除いた。この残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、参考例１−１−１（４１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２４ｍｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５２ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。水層に酢酸エチルを加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。【０２１５】
実施例１７−２
対応する原料を用い、実施例１７−１と同様の方法で実施例１７−２を合成した。【０２１６】
実施例１８−１
Ｎ−[(２Ｓ，３Ｓ)−３，４−ジヒドロキシ−１−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]ベンズアミド
参考例２−２９−１（１６２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を室温で加え、この混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。この残渣にｎ−ヘキサンを加え、溶媒をデカンテーションで除いた。この残渣（２９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、参考例１−１−１（３２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１９ｍｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（２３ｍｇ）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。水層に酢酸エチルを加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（３７ｍｇ）を得た。【０２１７】
実施例１８−２
対応する原料を用い、実施例１８−１と同様の方法で実施例１８−２を合成した。【０２１８】
実施例１９−１
Ｎ−[(２Ｓ，３Ｓ)−３，４−ジヒドロキシ−１−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]ベンズアミド
参考例２−２５−１（１７５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を室温で加え、この混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。この残渣にｎ−ヘキサンを加え、溶媒をデカンテーションで除いた。この残渣（２９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、参考例１−１−１（３２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１６ｍｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（２３ｍｇ）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。水層に酢酸エチルを加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。【０２１９】
実施例１９−２
対応する原料を用い、実施例１９−１と同様の方法で実施例１９−２を合成した。【０２２０】
実施例２０−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−１，３，４−トリヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド
参考例２−２４−１（２０８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を室温で加え、この混合物を同温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。この残渣にｎ−ヘキサンを加え、溶媒をデカンテーションで除いた。この残渣（５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、参考例１−１−１（６３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３７ｍｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ）およびトリエチルアミン（８０ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。水層に酢酸エチルを加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。【０２２１】
実施例２１−１
Ｎ−[(２Ｓ，４Ｓ)−１，４−ジヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ペンタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]ベンズアミド
参考例２−２６−１（３７０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を室温で加え、この混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。この残渣にｎ−ヘキサンを加え、溶媒をデカンテーションで除いた。この残渣（６２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、参考例１−１−１（６４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３７ｍｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ）およびトリエチルアミン（８０ｍｇ）を室温で加え、この混合物を同温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。水層に酢酸エチルを加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製した。精製物のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、２００μＬ）を０℃で加え、この混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、標題化合物（５６ｍｇ）を得た。【０２２２】
実施例２１−２
対応する原料を用い、実施例２１−１と同様の方法で実施例２１−２を合成した。【０２２３】
【表１４】
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【０２２４】
【表１５】
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【０２２５】
【表１６】
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【０２２６】
【表１７】
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【０２２７】
【表１８】
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【０２２８】
【表１９】
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【０２２９】
【表２０】
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【０２３０】
【表２１】
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【０２３１】
【表２２】
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【０２３２】
【表２３】
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【０２３３】
【表２４】
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【０２３４】
【表２５】
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【０２３５】
【表２６】
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【０２３６】
【表２７】
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【０２３７】
【表２８】
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【０２３８】
【表２９】
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【０２３９】
【表３０】
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【０２４０】
【表３１】
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【０２４１】
【表３２】
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【０２４２】
試験例１
Ｉｃｉｌｉｎ誘発ｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅ抑制作用確認試験【０２４３】
試験化合物をジメチルアセトアミド（和光純薬）に溶解し、ジメチルアセトアミドの含量が５％となるよう０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬）を添加して溶解液あるいは懸濁液を調製後、雌性ＳＤラットに０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬとなるように経口投与した。１時間後にポリエチレングリコール４００（和光純薬）に溶解したＩｃｉｌｉｎ（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与して、ｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅを惹起した。Ｉｃｉｌｉｎ投与５分後から、５分間のｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅをカウントした。比較試験として、媒体（ジメチルアセトアミド（和光純薬）：０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬）＝５：９５の混合液）を同様に投与し、このときのｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅの回数を同様にカウントした。試験化合物のｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅ抑制率として、次式より算出した：［１−（試験化合物投与のｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅのカウント／媒体投与のｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅのカウント）］×１００。結果を表３３に示した。【０２４４】
【表３３】
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【０２４５】
試験例２
酢酸誘発排尿筋過活動膀胱の排尿間隔に対する延長作用確認試験【０２４６】
ウレタン（シグマ）を２５％ｗ／ｖとなるように純水に溶解し、雌性ＳＤラットに１．２５ｇ／ｋｇとなるよう皮下投与し麻酔した。このラットの膀胱及び大腿静脈にカテーテルを挿入し、膀胱カテーテルをシリンジポンプと圧トランスデューサーに接続した。圧トランスデューサーを用いて膀胱内圧をモニターすると同時に、０．２５％酢酸／生理食塩水溶液を３．６ｍｌ／時で膀胱へ持続注入し、排尿筋過活動を惹起した。静脈カテーテルから試験化合物をジメチルアセトアミドと生理食塩水の混合液（２０：８０）に溶解した溶液を投与し、投与直前の排尿３回の間隔の平均値を１００％としたときの、投与直後３回の間隔の平均値を、排尿間隔延長率（Elongation of micturition interval(%)）として算出した。投与量及び結果を表３４に示した。【０２４７】
【表３４】
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【０２４８】
表３３に示したように、本発明の化合物は強力なTRPM8阻害作用を示した。更に、表３４に示したように、本発明の化合物は排尿間隔に対する延長作用を有し、排尿筋過活動の抑制に有効であることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【０２４９】
本発明の化合物は、強力なTRPM8阻害作用を有するので、TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療または予防薬、中でも、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に、過活動膀胱（ＯＡＢ）の治療または予防薬として有用である。
【国際調査報告】
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