【手続補正書】
【提出日】平成30年12月20日(2018.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｂ）の構造を有するＮ，Ｎ’，Ｎ’’−［２，４，６−ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブチリデン］イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）］］トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）を含む、結晶形態。
【化５】
2018506544.tif 000001
【請求項２】
前記結晶形態が、およそ５．７９±０．２０、１０．６３±０．２０、１６．０６±０．２０、及び２３．５８±０．２０の２θ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む結晶パターンＢである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
前記結晶形態が、およそ５．７９±０．２０、１０．６３±０．２０、１６．０６±０．２０、１７．１２±０．２０、１７．９３±０．２０、１９．６９±０．２０、２３．５８±０．２０、２４．１７±０．２０、及び２４．９３±０．２０の２θ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む結晶パターンＢである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
前記結晶形態が、５．７９±０．２０の２θ度で表される基準ピークを有し、前記基準ピークに対して４．８４、１０．２７、１７．７９の２θ度でピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む結晶パターンＢである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
前記結晶形態が、５．７９±０．２０の２θ度で表される基準ピークを有し、前記基準ピークに対して４．８４、１０．２７、１１．３３、１２．１４、１３．９０、１７．７９、１８．３８、１９．１４の２θ度でピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む結晶パターンＢである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項６】
前記結晶形態が、以下のおよその２θ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む結晶パターンＢである、請求項１に記載の結晶形態。
【表１３】
2018506544.tif 000002
【請求項７】
約１２３．４℃での吸熱転移を特徴とするＤＳＣプロファイルを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項８】
約１２０℃〜約１２５℃での吸熱転移を特徴とするＤＳＣプロファイルを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項９】
約１２３．０℃の吸熱転移を特徴とするＤＳＣプロファイルを有する、請求項８に記載の結晶形態。
【請求項１０】
１分当たり１０℃の温度変化速度で１５０℃に至るまでに約１．９％の重量を喪失し、約２７２±５℃で分解するＴＧＡプロファイルを有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項１１】
前記結晶形態が、一水和物である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項１２】
前記結晶形態が、結晶パターンＢであり、
（ａ）式（Ｉｂ）の化合物を含む非結晶性固体を、溶媒または溶媒混合物に添加することと、
【化６】
2018506544.tif 000003
（ｂ）結果として得られる混合物を、結晶パターンＢを形成するのに十分な時間の量にわたって撹拌することと、任意に、
（ｃ）結晶パターンＢを単離することと、を含む、請求項１に記載の結晶形態の調製方法。
【請求項１３】
前記溶媒または溶媒混合物が、アセトン／水（１：３）、ＤＭＦ／水（１：２）、酢酸イソプロピル、またはＴＨＦ／水（１：１０）である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記結晶形態が、結晶パターンＢであり、
（ａ）式（Ｉｂ）の化合物を含む非結晶性固体を溶媒中に溶解するか、またはそれ中に懸濁させることと、
【化７】
2018506544.tif 000004
（ｂ）第２の薬剤を前記懸濁液または溶液に既定の温度で添加することと、
（ｃ）上記混合物を、結晶パターンＢを形成するのに十分な時間の量にわたって撹拌することと、任意に、
（ｄ）前記結果として得られる結晶パターンＢを単離することと、を含む、請求項１に記載の結晶形態の調製方法。
【請求項１５】
前記溶媒が、酢酸エチルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の薬剤が、アネトール、安息香酸メチル、ケイ皮酸メチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、またはカフェインである、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記温度が、約１５℃〜約３５℃である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記結晶形態が、結晶パターンＢであり、
（ａ）結晶パターンＢを、晶結剤として、前記式（Ｉｂ）の化合物を含む非結晶性固体の溶液に添加することと、
【化８】
2018506544.tif 000005
（ｂ）前記溶液を、既定温度で十分な時間の量にわたって撹拌することと、任意に、
（ｃ）前記結果として得られる結晶パターンＢを収集することと、を含む、請求項１に記載の結晶形態の生成プロセス。
【請求項１９】
前記晶結剤が、式（Ｉｂ）の非結晶性固体の量の約０．１重量％〜約５重量％、または約５重量％〜約１０重量％、または約１０重量％〜約２０重量％である、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記溶液が、酢酸エチル溶液である、請求項１８または１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記温度が、約１５℃〜約４０℃である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記時間の量が、４時間〜２４時間である、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の結晶形態、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の結晶形態またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
癌の治療のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の結晶形態を含む組成物。
【請求項２６】
前記癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、不応性多発性骨髄腫もしくはリンパ腫、または多発性骨髄腫もしくはリンパ腫の再発である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記癌が、リンパ腫である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記癌が、不応性多発性骨髄腫である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
前記癌が、不応性リンパ腫である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
前記癌が、多発性骨髄腫の再発である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３２】
前記癌が、リンパ腫の再発である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、１つ以上の治療剤と共に投与されることを特徴とする、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記治療剤が、メルファランまたはレナリドマイドである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記治療剤が、シクロホスファミド及びデキサメタゾンである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
治療を必要とする患者における癌を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の結晶形態の使用。
【請求項３７】
前記癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、不応性多発性骨髄腫もしくはリンパ腫、または多発性骨髄腫もしくはリンパ腫の再発である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記癌が、リンパ腫である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４０】
前記癌が、不応性多発性骨髄腫である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４１】
前記癌が、不応性リンパ腫である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４２】
前記癌が、多発性骨髄腫の再発である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４３】
前記癌が、リンパ腫の再発である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４４】
前記結晶形態が、１つ以上の治療剤と共に投与される、請求項３６〜４３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４５】
前記治療剤が、メルファランまたはレナリドマイドである、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記治療剤が、シクロホスファミド及びデキサメタゾンである、請求項４４に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
いくつかの実施形態において、結晶パターンＢまたはその医薬組成物は、レナリドマイド及びデキサメタゾンと共に投与される。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式（１ｂ）の構造を有するＮ，Ｎ’，Ｎ’’−［２，４，６−ボロキシントリイルトリス［［（１Ｒ）−３−メチルブチリデン］イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）］］トリス（２，５−ジクロロベンズアミド）を含む、結晶形態。
【化５】
2018506544.tif 000006
（項目２）
前記結晶形態が、およそ５．７９±０．２０、１０．６３±０．２０、１６．０６±０．２０、及び２３．５８±０．２０の２θ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む結晶パターンＢである、項目１に記載の結晶形態。
（項目３）
前記結晶形態が、およそ５．７９±０．２０、１０．６３±０．２０、１６．０６±０．２０、１７．１２±０．２０、１７．９３±０．２０、１９．６９±０．２０、２３．５８±０．２０、２４．１７±０．２０、及び２４．９３±０．２０の２θ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む結晶パターンＢである、項目１に記載の結晶形態。
（項目４）
前記結晶形態が、５．７９±０．２０の２θ度で表される基準ピークを有し、前記基準ピークに対して４．８４、１０．２７、１７．７９の２θ度でピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む結晶パターンＢである、項目１に記載の結晶形態。
（項目５）
前記結晶形態が、５．７９±０．２０の２θ度で表される基準ピークを有し、前記基準ピークに対して４．８４、１０．２７、１１．３３、１２．１４、１３．９０、１７．７９、１８．３８、１９．１４の２θ度でピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む結晶パターンＢである、項目１に記載の結晶形態。
（項目６）
前記結晶形態が、以下のおよその２θ度で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む結晶パターンＢである、項目１に記載の結晶形態。
【表１３】
2018506544.tif 000007
（項目７）
約１２３．４℃での吸熱転移を特徴とするＤＳＣプロファイルを有する、項目１〜６のいずれか１項に記載の結晶形態。
（項目８）
約１２０℃〜約１２５℃での吸熱転移を特徴とするＤＳＣプロファイルを有する、項目１〜６のいずれか１項に記載の結晶形態。
（項目９）
約１２３．０℃の吸熱転移を特徴とするＤＳＣプロファイルを有する、項目８に記載の結晶形態。
（項目１０）
１分当たり１０℃の温度変化速度で１５０℃に至るまでに約１．９％の重量を喪失し、約２７２±５℃で分解するＴＧＡプロファイルを有する、項目１〜９のいずれか１項に記載の結晶形態。
（項目１１）
前記結晶形態が、一水和物である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の結晶形態。
（項目１２）
前記結晶形態が、結晶パターンＢであり、
（ａ）式（Ｉｂ）の化合物を含む非結晶性固体を、溶媒または溶媒混合物に添加することと、
【化６】
2018506544.tif 000008
（ｂ）結果として得られる混合物を、結晶パターンＢを形成するのに十分な時間の量にわたって撹拌することと、任意に、
（ｃ）結晶パターンＢを単離することと、を含む、項目１に記載の結晶形態の調製方法。
（項目１３）
前記溶媒または溶媒混合物が、アセトン／水（１：３）、ＤＭＦ／水（１：２）、酢酸イソプロピル、またはＴＨＦ／水（１：１０）である、項目１３に記載の方法。
（項目１４）
前記結晶形態が、結晶パターンＢであり、
（ａ）式（Ｉｂ）の化合物を含む非結晶性固体を溶媒中に溶解するか、またはそれ中に懸濁させることと、
【化７】
2018506544.tif 000009
（ｂ）第２の薬剤を前記懸濁液または溶液に既定の温度で添加することと、
（ｃ）上記混合物を、結晶パターンＢを形成するのに十分な時間の量にわたって撹拌することと、任意に、
（ｄ）前記結果として得られる結晶パターンＢを単離することと、を含む、項目１に記載の結晶形態の調製方法。
（項目１５）
前記溶媒が、酢酸エチルである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記第２の薬剤が、アネトール、安息香酸メチル、ケイ皮酸メチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、またはカフェインである、項目１４または１５に記載の方法。
（項目１７）
前記温度が、約１５℃〜約３５℃である、項目１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記結晶形態が、結晶パターンＢであり、
（ａ）結晶パターンＢを、晶結剤として、前記式（Ｉｂ）の化合物を含む非結晶性固体の溶液に添加することと、
【化８】
2018506544.tif 000010
（ｂ）前記溶液を、既定温度で十分な時間の量にわたって撹拌することと、任意に、
（ｃ）前記結果として得られる結晶パターンＢを収集することと、を含む、項目１に記載の結晶形態の生成プロセス。
（項目１９）
前記晶結剤が、式（Ｉｂ）の非結晶性固体の量の約０．１重量％〜約５重量％、または約５重量％〜約１０重量％、または約１０重量％〜約２０重量％である、項目１８に記載のプロセス。
（項目２０）
前記溶液が、酢酸エチル溶液である、項目１８または１９に記載のプロセス。
（項目２１）
前記温度が、約１５℃〜約４０℃である、項目１８〜２０のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２２）
前記時間の量が、４時間〜２４時間である、項目１８〜２１のいずれか１項に記載のプロセス。
（項目２３）
項目１〜１１のいずれか１項に記載の結晶形態、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目２４）
項目１〜１１のいずれか１項に記載の結晶形態またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目２５）
癌の治療方法であって、項目１〜１１のいずれか１項に記載の結晶形態を、治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
（項目２６）
前記癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、不応性多発性骨髄腫もしくはリンパ腫、または多発性骨髄腫もしくはリンパ腫の再発である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記癌が、多発性骨髄腫である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記癌が、リンパ腫である、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
前記癌が、不応性多発性骨髄腫である、項目２６に記載の方法。
（項目３０）
前記癌が、不応性リンパ腫である、項目２６に記載の方法。
（項目３１）
前記癌が、多発性骨髄腫の再発である、項目２６に記載の方法。
（項目３２）
前記癌が、リンパ腫の再発である、項目２６に記載の方法。
（項目３３）
前記結晶形態が、１つ以上の治療剤と共に投与される、項目２５〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記治療剤が、メルファランまたはレナリドマイドである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記治療剤が、シクロホスファミド及びデキサメタゾンである、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
治療を必要とする患者における癌を治療するための、項目１〜１１のいずれか１項に記載の結晶形態の使用。
（項目３７）
前記癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、不応性多発性骨髄腫もしくはリンパ腫、または多発性骨髄腫もしくはリンパ腫の再発である、項目３６に記載の使用。
（項目３８）
前記癌が、多発性骨髄腫である、項目３７に記載の使用。
（項目３９）
前記癌が、リンパ腫である、項目３７に記載の使用。
（項目４０）
前記癌が、不応性多発性骨髄腫である、項目３７に記載の使用。
（項目４１）
前記癌が、不応性リンパ腫である、項目３７に記載の使用。
（項目４２）
前記癌が、多発性骨髄腫の再発である、項目３７に記載の使用。
（項目４３）
前記癌が、リンパ腫の再発である、項目３７に記載の使用。
（項目４４）
前記結晶形態が、１つ以上の治療剤と共に投与される、項目３６〜４３のいずれか１項に記載の使用。
（項目４５）
前記治療剤が、メルファランまたはレナリドマイドである、項目４４に記載の使用。
（項目４６）
前記治療剤が、シクロホスファミド及びデキサメタゾンである、項目４４に記載の使用。