【手続補正書】
【提出日】令和1年10月24日(2019.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的有効量のエフロルニチンと薬学的有効量の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）またはその代謝産物との固定用量合剤を含む組成物。
【請求項２】
固定用量合剤が薬学的有効量のエフロルニチンおよび薬学的有効量のスリンダクである、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
エフロルニチンがエフロルニチン塩酸塩一水和物である、請求項2記載の組成物。
【請求項４】
エフロルニチン塩酸塩一水和物がその2つのエナンチオマーのラセミ混合物であり、かつ任意で、
（a）エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が、約10mg〜約1000mg、約250mg〜約500mg、約300mg〜約450mg、約350mg〜約400mg、約375mg、または375mgより選択される量である、あるいは、
（b）エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が、約35〜約60重量パーセント、約40〜約55重量パーセント、約50〜約55重量パーセント、約52〜約54重量パーセント、または52〜54重量パーセントより選択される量である、
請求項3記載の組成物。
【請求項５】
スリンダクの量が、
（a）約10mg〜約250mg、約50mg〜約100mg、約70mg〜約80mg、約75mg、または75mgより選択される量である、あるいは
（b）約5〜約20重量パーセント、約8〜約15重量パーセント、約10〜約12重量パーセント、または10〜11重量パーセントより選択される量である、
請求項2〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
賦形剤をさらに含み、かつ任意で、
（a）該賦形剤がデンプン、コロイド状二酸化ケイ素、またはケイ化微結晶セルロースである、
（b）該賦形剤がコロイド状二酸化ケイ素である、
（c）該賦形剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、前記組成物が第2賦形剤をさらに含む、あるいは、
（d）該賦形剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、該組成物が第2賦形剤としてケイ化微結晶セルロースをさらに含む、
請求項2〜5のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
潤滑剤をさらに含み、かつ任意で、
（a）該潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール、ホウ酸、または安息香酸ナトリウムである、
（b）該潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、あるいは、
（c）該潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであり、ステアリン酸マグネシウムの量が、約0.25〜約2重量パーセント、約0.75〜約2重量パーセント、約1〜約1.5重量パーセント、約1.1重量パーセント、または約1.5重量パーセントより選択される量である、
請求項2〜6のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、顆粒剤、ペレット剤、液剤、ゲル剤、クリーム剤、フォーム剤、または貼付剤の形態にある、請求項2〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
錠剤の形態にあり、かつ任意で、該錠剤の重量が、約650mg〜約1,000mg、約675mg〜約725mg、または約700mgより選択される重量である、請求項8記載の組成物。
【請求項１０】
錠剤の形態にあり、該錠剤がコーティングをさらに含み、かつ任意で、
（a）該コーティングが放出調節コーティングまたは腸溶コーティングである、
（b）該コーティングがpH応答性コーティングとさらに定義される、
（c）該コーティングが放出調節コーティングまたは腸溶コーティングであり、該コーティングが、酢酸フタル酸セルロース（CAP）、酢酸トリメリト酸セルロース（CAT）、ポリ（酢酸ビニル）フタル酸（PVAP）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HP）、ポリ（メタクリレートエチルアクリレート）（1:1）コポリマー（MA-EA）、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（1:1）コポリマー（MA MMA）、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（1:2）コポリマー、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMCAS）を含む、
（d）該コーティングがエフロルニチンの味をマスキングする、あるいは、
（e）該コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、および黄色酸化鉄を含む、
請求項8記載の組成物。
【請求項１１】
コーティングの量が、（a）約1〜約5重量パーセント、約2〜約4重量パーセント、または約3重量パーセントより選択される量、あるいは（b）約5mg〜約30mg、約15mg〜約25mg、または約21mgより選択される量である、請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
その必要がある患者に前記組成物を投与する工程を含む、該患者における疾患または状態を予防および/または処置する方法
において使用するための請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
（a）前記方法が、請求項1〜11のいずれか一項記載の第2組成物を患者に投与する工程をさらに含み、第1組成物および第2組成物が同じ固定用量合剤を含む、
（b）前記方法が、請求項1〜11のいずれか一項記載の第2組成物を患者に投与する工程をさらに含み、第1組成物および第2組成物が同じ固定用量合剤を含み、第1投与および第2投与が同時に行われる、あるいは、
（c）前記方法が、請求項1〜11のいずれか一項記載の第2組成物を患者に投与する工程をさらに含み、第1組成物および第2組成物が同じ固定用量合剤を含み、第2投与が第1投与の1秒後〜1時間後に行われる、
請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
第1組成物および第2組成物がどちらも錠剤として製剤化され、同じ量のエフロルニチンおよびスリンダクを含有する、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
（a）疾患ががんである、
（b）疾患が、結腸がん、乳がん、膵がん、脳がん、肺がん、胃がん、血液がん、皮膚がん、精巣がん、前立腺がん、卵巣がん、肝がん、または食道がんより選択されるがんである、
（c）疾患が、家族性腺腫性ポリポーシスである結腸がんである、あるいは、
（d）疾患が、神経芽細胞腫であるがんである、
請求項12〜14のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１６】
以下の工程を含む、請求項9〜11のいずれか一項記載の組成物を生産する方法:
（a）スリンダクと賦形剤とをプレミックスして第1混合物を形成させる工程、
（b）第1混合物をエフロルニチンおよび賦形剤を含む第2混合物と混合してブレンドを形成させる工程、
（c）前記ブレンドを選別して顆粒状ブレンドを形成させる工程、
（d）前記顆粒状ブレンドに潤滑剤を加えて最終ブレンドを得る工程、ならびに
（e）前記最終ブレンドに圧縮力を適用して錠剤を形成させる工程。
【請求項１７】
工程（d）後かつ工程（e）前に、前記ブレンドを工程（e）の力よりも弱い力で圧縮してプレ圧縮ブレンドを形成させるプレ圧縮工程をさらに含み、さらに、工程（e）の圧縮力が次に前記プレ圧縮ブレンドに作用することで錠剤が形成され、かつ任意で、
（a）プレ圧縮工程が錠剤のキャッピングを防止する、または
（b）プレ圧縮工程の圧縮力が、工程（e）において適用される圧縮力の約5〜約15パーセントで適用される、
請求項16記載の方法。
【請求項１８】
プレ圧縮工程の圧縮力が2.5〜3.5kNである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
錠剤をコーティングする工程をさらに含む、請求項16記載の方法。
【請求項２０】
コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、および黄色酸化鉄を含む、請求項19記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
[本発明1001]
薬学的有効量のエフロルニチンと薬学的有効量の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）またはその代謝産物との固定用量合剤を含む組成物。
[本発明1002]
固定用量合剤が薬学的有効量のエフロルニチンおよび薬学的有効量のスリンダクである、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
エフロルニチンがエフロルニチン塩酸塩一水和物である、本発明1002の組成物。
[本発明1004]
エフロルニチン塩酸塩一水和物がその2つのエナンチオマーのラセミ混合物である、本発明1003の組成物。
[本発明1005]
エフロルニチン塩酸塩一水和物が実質的に光学的に純粋な調製物である、本発明1003の組成物。
[本発明1006]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約10mg〜約1000mgである、本発明1004の組成物。
[本発明1007]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約250mg〜約500mgである、本発明1006の組成物。
[本発明1008]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約300mg〜約450mgである、本発明1007の組成物。
[本発明1009]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約350mg〜約400mgである、本発明1008の組成物。
[本発明1010]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約375mgである、本発明1009の組成物。
[本発明1011]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が375mgである、本発明1010の組成物。
[本発明1012]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約35〜約60重量パーセントである、本発明1004の組成物。
[本発明1013]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約40〜約55重量パーセントである、本発明1012の組成物。
[本発明1014]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約50〜約55重量パーセントである、本発明1013の組成物。
[本発明1015]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が約52〜約54重量パーセントである、本発明1014の組成物。
[本発明1016]
エフロルニチン塩酸塩一水和物ラセミ化合物の量が52〜54重量パーセントである、本発明1015の組成物。
[本発明1017]
スリンダクの量が約10mg〜約250mgである、本発明1002〜1016のいずれかの組成物。
[本発明1018]
スリンダクの量が約50mg〜約100mgである、本発明1017の組成物。
[本発明1019]
スリンダクの量が約70mg〜約80mgである、本発明1018の組成物。
[本発明1020]
スリンダクの量が約75mgである、本発明1019の組成物。
[本発明1021]
スリンダクの量が75mgである、本発明1020の組成物。
[本発明1022]
スリンダクの量が約5〜約20重量パーセントである、本発明1002〜1016のいずれかの組成物。
[本発明1023]
スリンダクの量が約8〜約15重量パーセントである、本発明1022の組成物。
[本発明1024]
スリンダクの量が約10〜約12重量パーセントである、本発明1023の組成物。
[本発明1025]
スリンダクの量が10〜11重量パーセントである、本発明1024の組成物。
[本発明1026]
賦形剤をさらに含む、本発明1002〜1025のいずれかの組成物。
[本発明1027]
賦形剤がデンプン、コロイド状二酸化ケイ素、またはケイ化微結晶セルロースである、本発明1026の組成物。
[本発明1028]
賦形剤がコロイド状二酸化ケイ素である、本発明1026の組成物。
[本発明1029]
第2賦形剤をさらに含む、本発明1028の組成物。
[本発明1030]
第2賦形剤がケイ化微結晶セルロースである、本発明1029の組成物。
[本発明1031]
潤滑剤をさらに含む、本発明1002〜1030のいずれかの組成物。
[本発明1032]
潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール、ホウ酸、または安息香酸ナトリウムである、本発明1031の組成物。
[本発明1033]
潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、本発明1032の組成物。
[本発明1034]
ステアリン酸マグネシウムの量が約0.25〜約2重量パーセントである、本発明1033の組成物。
[本発明1035]
ステアリン酸マグネシウムの量が約0.75〜約2重量パーセントである、本発明1034の組成物。
[本発明1036]
ステアリン酸マグネシウムの量が約1〜約1.5重量パーセントである、本発明1035の組成物。
[本発明1037]
ステアリン酸マグネシウムの量が約1.1重量パーセントである、本発明1036の組成物。
[本発明1038]
ステアリン酸マグネシウムの量が約1.5重量パーセントである、本発明1036の組成物。
[本発明1039]
カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、顆粒剤、ペレット剤、液剤、ゲル剤、クリーム剤、フォーム剤、または貼付剤の形態にある、本発明1002〜1038のいずれかの組成物。
[本発明1040]
錠剤の形態にある、本発明1039の組成物。
[本発明1041]
錠剤の重量が約650mg〜約1,000mgである、本発明1040の組成物。
[本発明1042]
錠剤の重量が約675mg〜約725mgである、本発明1041の組成物。
[本発明1043]
錠剤の重量が約700mgである、本発明1042の組成物。
[本発明1044]
錠剤がコーティングをさらに含む、本発明1040の組成物。
[本発明1045]
コーティングが放出調節コーティングまたは腸溶コーティングである、本発明1044の組成物。
[本発明1046]
コーティングがpH応答性コーティングとさらに定義される、本発明1045の組成物。
[本発明1047]
コーティングが、酢酸フタル酸セルロース（CAP）、酢酸トリメリト酸セルロース（CAT）、ポリ（酢酸ビニル）フタル酸（PVAP）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HP）、ポリ（メタクリレートエチルアクリレート）（1:1）コポリマー（MA-EA）、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（1:1）コポリマー（MA MMA）、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（1:2）コポリマー、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMCAS）を含む、本発明1045の組成物。
[本発明1048]
コーティングがエフロルニチンの味をマスキングする、本発明1044の組成物。
[本発明1049]
コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、および黄色酸化鉄を含む、本発明1049の組成物。
[本発明1050]
コーティングの量が約1〜約5重量パーセントである、本発明1044〜1049のいずれかの組成物。
[本発明1051]
コーティングの量が約2〜約4重量パーセントである、本発明1050の組成物。
[本発明1052]
コーティングの量が約3重量パーセントである、本発明1051の組成物。
[本発明1053]
コーティングの量が約5mg〜約30mgである、本発明1044〜1049のいずれかの組成物。
[本発明1054]
コーティングの量が約15mg〜約25mgである、本発明1053の組成物。
[本発明1055]
コーティングの量が約21mgである、本発明1054の組成物。
[本発明1056]
錠剤の重量が約675mg〜約750mgである、本発明1044の組成物。
[本発明1057]
錠剤の重量が約700mg〜約725mgである、本発明1056の組成物。
[本発明1058]
錠剤の重量が約721mgである、本発明1057の組成物。
[本発明1059]
その必要がある患者に本発明1002〜1058のいずれかの組成物を投与する工程を含む、該患者における疾患または状態を予防および/または処置する方法。
[本発明1060]
本発明1002〜1058のいずれかの第2組成物を患者に投与する工程をさらに含み、第1組成物および第2組成物が同じ固定用量合剤を含む、本発明1059の方法。
[本発明1061]
第1投与および第2投与が同時に行われる、本発明1060の方法。
[本発明1062]
第2投与が第1投与の1秒後〜1時間後に行われる、本発明1061の方法。
[本発明1063]
第1組成物および第2組成物がどちらも錠剤として製剤化され、同じ量のエフロルニチンおよびスリンダクを含有する、本発明1060〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
疾患ががんである、本発明1059〜1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
がんが、結腸がん、乳がん、膵がん、脳がん、肺がん、胃がん、血液がん、皮膚がん、精巣がん、前立腺がん、卵巣がん、肝がん、または食道がんである、本発明1064の方法。
[本発明1066]
結腸がんが家族性腺腫性ポリポーシスである、本発明1065の方法。
[本発明1067]
がんが神経芽細胞腫である、本発明1064の方法。
[本発明1068]
状態が皮膚状態である、本発明1059の方法。
[本発明1069]
皮膚状態が顔面多毛症である、本発明1068の方法。
[本発明1070]
組成物が、経口投与、動脈内投与、静脈内投与、または局所投与される、本発明1059の方法。
[本発明1071]
組成物が経口投与される、本発明1059の方法。
[本発明1072]
組成物が12時間ごとに投与される、本発明1059の方法。
[本発明1073]
組成物が24時間ごとに投与される、本発明1059の方法。
[本発明1074]
組成物が少なくとも二度投与される、本発明1059の方法。
[本発明1075]
以下の工程を含む、本発明1040〜1058のいずれかの錠剤を生産する方法:
（a）スリンダクと賦形剤とをプレミックスして第1混合物を形成させる工程、
（b）第1混合物をエフロルニチンおよび賦形剤を含む第2混合物と混合してブレンドを形成させる工程、
（c）前記ブレンドを選別して顆粒状ブレンドを形成させる工程、
（d）前記顆粒状ブレンドに潤滑剤を加えて最終ブレンドを得る工程、ならびに
（e）前記最終ブレンドに圧縮力を適用して錠剤を形成させる工程。
[本発明1076]
工程（d）の前に前記顆粒状ブレンドを混合する工程、および、工程（e）の前に前記最終ブレンドを混合する工程をさらに含む、本発明1075の方法。
[本発明1077]
第1混合物に2つの賦形剤が存在し、第1賦形剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、第2賦形剤はケイ化微結晶セルロースである、本発明1075の方法。
[本発明1078]
第2混合物の賦形剤がケイ化微結晶セルロースである、本発明1075または本発明1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
プレミックスがポリエチレン被覆コンテナ内で行われる、本発明1075の方法。
[本発明1080]
混合が拡散ブレンダー内で行われる、本発明1075または本発明1076の方法。
[本発明1081]
潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、本発明1075〜1077のいずれかの方法。
[本発明1082]
ステアリン酸マグネシウムが工程（d）の前にスクリーンを介して篩分けされる、本発明1081の方法。
[本発明1083]
スクリーンが500μmスクリーンである、本発明1082の方法。
[本発明1084]
選別が、前記ブレンドを回転キャリブレータに適用する工程を含む、本発明1075の方法。
[本発明1085]
回転キャリブレータが1.0mmスクリーンを含む、本発明1084の方法。
[本発明1086]
工程（d）後かつ工程（e）前に、前記ブレンドを工程（e）の力よりも弱い力で圧縮してプレ圧縮ブレンドを形成させるプレ圧縮工程をさらに含み、さらに、工程（e）の圧縮力が次に前記プレ圧縮ブレンドに作用することで錠剤が形成される、本発明1075の方法。
[本発明1087]
プレ圧縮工程が錠剤のキャッピングを防止する、本発明1086の方法。
[本発明1088]
プレ圧縮工程の圧縮力が、工程（e）において適用される圧縮力の約5〜約15パーセントで適用される、本発明1081の方法。
[本発明1089]
プレ圧縮工程の圧縮力が2.5〜3.5kNである、本発明1086〜1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
プレ圧縮工程の圧縮力が約3kNである、本発明1089の方法。
[本発明1091]
工程（e）の圧縮力が20〜35kNである、本発明1075の方法。
[本発明1092]
工程（e）の圧縮力が約25kNである、本発明1091の方法。
[本発明1093]
錠剤をコーティングする工程をさらに含む、本発明1075の方法。
[本発明1094]
コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、および黄色酸化鉄を含む、本発明1093の方法。
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。ただし、本発明の要旨および範囲内にあるさまざまな改変および修飾は、この詳細な説明から当業者には明らかになるであろうから、詳細な説明および具体的実施例は、本発明の好ましい態様を示してはいるものの、単なる例示であることを理解すべきである。