【手続補正書】
【提出日】平成30年12月21日(2018.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アポモルヒネ溶媒和物の固体の結晶性形態であって、前記溶媒和物を形成する溶媒が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、トリ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、ピリジン、ピロール、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＯ２、（Ｒ）２ＮＣ（Ｏ）Ｈ（式中、ＲはＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−エステル、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノール、（Ｃ３−Ｃ８）環状エーテル、（Ｃ３−Ｃ７）環状ジエーテル、（Ｃ２−Ｃ６）グリコールおよびこれらの混合物から選択される、アポモルヒネ溶媒和物の固体の結晶性形態。
【請求項２】
（ｉ）前記溶媒和物を形成する溶媒が、ホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、エチレングリコール、クメン、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合物から選択されること、または
（ｉｉ）前記溶媒和物が、１ｍｏｌのアポモルヒネ遊離塩基に対して、０．１ｍｏｌ〜１．１ｍｏｌのホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、エチレングリコール、クメン、ＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＨ、イソプロピルアルコールもしくは１，４−ジオキサンを含むこと
を特徴とする、請求項１に記載の固体の結晶性形態。
【請求項３】
前記溶媒和物を形成する溶媒が、ＩＰＡとクメンとの混合物である、請求項２に記載の固体の結晶性形態。
【請求項４】
図３３、図３４、図３６、図３７、図３９、図４１、図４２、図４３、図４４、図４５、図５０、図５１または図５６の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンと同等のＸＲＰＤパターンを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体の結晶性形態。
【請求項５】
前記溶媒和物を形成する溶媒が、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノールである、請求項１に記載の固体の結晶性形態。
【請求項６】
前記溶媒和物を形成する溶媒が、イソプロピルアルコールである、請求項５に記載の固体の結晶性形態。
【請求項７】
（ｉ）イソプロピルアルコールの含有量が結晶重量の１５重量％〜２５重量％、１６重量％〜２０重量％、１７重量％〜１９重量％、１８重量％〜１９重量％もしくは１８．２重量％であること、または
（ｉｉ）前記固体の結晶性形態が、アポモルヒネ遊離塩基のイソプロピルアルコール一溶媒和物を含むこと
を特徴とする、請求項６に記載の固体の結晶性形態。
【請求項８】
結晶の変色または分解に対する安定性が非晶質のアポモルヒネ遊離塩基より高い、請求項５〜７のいずれか１項に記載の固体の結晶性形態。
【請求項９】
結晶の脱溶媒和温度が約１１０℃であるか、結晶の融解温度が約２０４℃である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の固体の結晶性形態。
【請求項１０】
相対湿度０％〜９０％、２５±０．１℃において重量蒸気収着（ＧＶＳ）により測定される、平衡に達したときの空気中からの水分吸収量が０．１％ｗ／ｗ未満であるか、結晶中の含水量が０．２％ｗ／ｗ以下である、請求項５〜９のいずれか１項に記載の固体の結晶性形態。
【請求項１１】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが、
（ｉ）８．４４°、１２．７３°、１５．８４°、１６．８５°、１７．２４°、２０．３０°、２１．３７°、２３．１６°、２３．７０°、２４．２７°、２４．８２°、２５．５３°および２７．０１°（２θ）；
（ｉｉ）８．４８°、１１．１３°、１２．８８°、１５．９６°、１６．８５°、１６．９９°、２３．６９°、２５．６１°、３０．３８°および３４．３５°（２θ）；
（ｉｉｉ）７．９８°、８．４９°、１１．１７°、１２．０３°、１２．６９°、１２．８８°、１５．９７°、１６．８３°、１７．００°、１７．３６°、１７．７２°、２０．３１°、２１．３９°、２２．４３°、２３．０２°、２３．７１°、２４．０９°、２４．８５°、２５．６０°、２７．０４°、３０．３５°、３２．１８°および３４．３８°（２θ）；
（ｉｖ）１０．５８５°、１１．９８０°、１２．７６８°、１３．０９１°、１４．３４４°、１４．５２６°、１５．５９６°、１５．９６０°、１７．６３７°、１８．４４６°、１８．７０８°、１９．６７８°、２０．２２４°、２０．６８９°、２１．４９７°、２２．４６７°、２４．３２６°、２５．４３７°、２６．３８７°、２７．５７７°、２８．０６７°、３２．３１３°、２８．８５０°および２４．０３６°（２θ）；もしくは
（ｖ）７．９６２°、１０．５９９°、１１．９５２°、１２．７７８°、１４．３５２°、１４．５２７°、１５．６０８°、１５．９２５°、１７．５８４°、１８．３７５°、１８．６９３°、１９．６８８°、２０．２４９°、２０．６６８°、２１．４８０°、２２．１５９°、２２．４４７°、２４．０２４°、２４．３６５°、２５．４０４°、２５．６６２°、２６．４２８°、２７．５３５°、２８．０３６°、２８．８９６°、２９．３６０°、２９．８６０°、３０．２６２°、３１．０１８°および３２．３０８°（２θ）
にピークを有し、各ピーク位置が±０．２°（２θ）の誤差を含むこと、または
ＸＲＰＤパターンが、図９、図１０、図２５、図２９、図３８、図５３もしくは図５４のＸＲＰＤパターンと同等であること
を特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の固体の結晶性形態。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のアポモルヒネ溶媒和物の固体の結晶性形態を溶媒に溶解することにより得られる液体製剤であって、任意選択で酸化防止剤および／または薬学的に許容される担体をさらに含む液体製剤。
【請求項１３】
皮下、経皮、皮内、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、胸腔内、気管内、鼻腔内、舌下または頬側への投与を目的として製剤化される、請求項１２に記載の液体製剤。
【請求項１４】
神経疾患、神経障害、運動性疾患もしくは運動性障害、またはこれらの疾患に伴う病態を治療するための、請求項１２または１３に記載の液体製剤。
【請求項１５】
前記神経疾患、神経障害、運動性疾患または運動性障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病または無動症であり、前記神経疾患または神経障害に伴う病態が、アルコール中毒、アヘン剤中毒または勃起不全である、請求項１４に記載の液体製剤。
【請求項１６】
請求項１に記載のアポモルヒネ溶媒和物の固体の結晶性形態を製造する方法であって、
（ａ）アポモルヒネ塩酸塩と、任意で酸化防止剤とを、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、トリ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルベンゼン、ピリジン、ピロール、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＯ２、（Ｒ）２ＮＣ（Ｏ）Ｈ（式中、ＲはＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−エステル、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノール、（Ｃ３−Ｃ８）環状エーテル、（Ｃ３−Ｃ７）環状ジエーテル、（Ｃ２−Ｃ６）グリコールおよびこれらの混合物から選択される溶媒に溶解する工程；
（ｂ）（ａ）で得られた溶液を、アポモルヒネ溶媒和物の生成に十分な量の塩基と接触させる工程；ならびに
（ｃ）接触後の溶液を、アポモルヒネ溶媒和物の結晶化条件に晒すことによって、アポモルヒネ溶媒和物の固体の結晶性形態を製造する工程
を含む方法。
【請求項１７】
（ｉ）前記溶媒が、ホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、エチレングリコール、クメン、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合物から選択されること、
（ｉｉ）前記塩基が、（Ｃ１−Ｃ８）アミノアルコールであること、または
（ｉｉｉ）工程（ａ）が、アポモルヒネ塩酸塩と酸化防止剤とを、溶媒和物を形成する前記溶媒に溶解することを含むこと
を特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩基が、ピロリジン、ピペリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ジエチルアミン、エタノールアミン、２−（メチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、２−アミノ−１−プロパノール、３−アミノ−１−プロパノール、アラニノール、セリノール、２−アミノ−１−ブタノール、４−アミノ−１−ブタノール、アルギニンおよびＮ−メチルジシクロヘキシルアミンから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記酸化防止剤が、アスコルビン酸系酸化防止剤であり、該アスコルビン酸系酸化防止剤を、アポモルヒネ塩酸塩に対して、０．００１重量％〜６重量％、０．００１重量％〜３重量％または０．００５重量％〜１．５重量％の量で使用してもよい、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記アスコルビン酸系酸化防止剤が、アスコルビン酸−６−パルミチン酸エステルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
（ｉ）前記方法の少なくとも一部が、不活性ガスの気流下で行われること；
（ｉｉ）工程（ａ）が、前記成分を加熱することを含むこと；
（ｉｉｉ）工程（ｃ）を実施する前に、前記溶液をろ過すること；または
（ｉｖ）工程（ｃ）が、結晶化の開始を促すために、１〜２４時間かけて徐冷することを含むこと
を特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
（ｉ）工程（ａ）が、アポモルヒネ塩酸塩と、任意で前記酸化防止剤とをイソプロピルアルコールに溶解し、得られた溶液を窒素気流下で静置することを含むこと；
（ｉｉ）工程（ａ）が、前記成分を５５℃〜８３℃に加熱することを含むこと；または
（ｉｉｉ）工程（ｃ）が、１〜２時間かけて約８２℃から６８〜７２℃に徐冷した後、３〜１０時間かけて約１８〜２３℃まで徐冷することを含み、任意で、結晶化の開始を促すために、前記溶液に種結晶を加えることをさらに含むこと
を特徴とする、請求項２１に記載の方法。