【手続補正書】
【提出日】平成31年2月14日(2019.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドセタキセル、
アルブミン、及び
アミノ酸（複数可）を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、５０以下であり、すなわち５０：１〜＞０：１であり、好ましくは５０：１〜１：１であり、より好ましくは２０：１〜１：１であり、前記アミノ酸（複数可）が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも１つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
【請求項２】
前記アミノ酸（複数可）のドセタキセルに対する重量比が、０．５以上であり、すなわち≧０．５：１であり、好ましくは０．５：１〜８０：１であり、より好ましくは１以上であり、すなわち≧１：１であり、好ましくは１：１〜２０：１であることを特徴とする、請求項１に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
【請求項３】
前記アミノ酸（複数可）が、医薬組成物における唯一の安定剤であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
【請求項４】
前記アミノ酸（複数可）が、医薬組成物における７−エピ−ドセタキセル不純物の形成を阻害することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
【請求項５】
メルカプトエタノール、グルタチオン、及びアセチルシステインのうちの１種又は複数を含むタンパク質構造アンフォールディング剤を任意選択で含み、アルブミンの前記タンパク質構造アンフォールディング剤に対する重量比が、１００以下：１であり、すなわち１００：１〜＞０：１、好ましくは５０：１〜＞０：１であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が少なくとも１ｍｇ／ｍｌの濃度でドセタキセルを含むナノ粒子懸濁液であり、懸濁液中の前記ナノ粒子が２００ｎｍ以下の粒径を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
【請求項７】
前記アルブミンが、１種又は複数の組換えアルブミン及び血清アルブミン（例えば、非ヒト動物血清アルブミン及びヒト血清アルブミン）を含み、好ましくは血清アルブミンであり、より好ましくはヒト血清アルブミンであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、前記方法が、以下のステップ：
１）ドセタキセルを、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの１種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
２）アミノ酸（複数可）を含有する水溶液を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンとアミノ酸（複数可）の溶液を得るステップと、
３）タンパク質構造アンフォールディング剤を、ステップ２）で得られたアルブミンとアミノ酸（複数可）の前記溶液に添加して、インキュベーション反応を実施するステップであって、前記タンパク質構造アンフォールディング剤が、メルカプトエタノール、グルタチオン、アセチルシステイン、及びジチオトレイトールのうちの１種又は複数を含むステップと、
４）ステップ１）で得られた前記有機相を、ステップ３）の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
５）ステップ４）で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップと
を含み、
前記安定性の増強が、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物におけるアミノ酸（複数可）による７−エピ−ドセタキセル不純物の形成の阻害によって達成され、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、５０以下であり、すなわち５０：１〜＞０：１であり、好ましくは５０：１〜１：１であり、より好ましくは２０：１〜１：１であり、前記アミノ酸（複数可）のドセタキセルに対する重量比が、０．５以上であり、すなわち≧０．５：１であり、好ましくは０．５：１〜８０：１であり、より好ましくは１以上であり、すなわち≧１：１であり、好ましくは１：１〜２０：１であり、アルブミンの前記タンパク質構造アンフォールディング剤に対する重量比が、１００以下：１であり、すなわち１００：１〜＞０：１であり、好ましくは５０：１〜＞０：１であり、前記アミノ酸（複数可）が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも１つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、タンパク質構造アンフォールディング剤が含まれない場合、前記方法が、以下のステップ：
１）ドセタキセルを、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの１種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
２）アミノ酸（複数可）を含有する水溶液を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンとアミノ酸（複数可）の溶液を得るステップと、
３）ステップ２）で得られたアルブミンとアミノ酸（複数可）の前記溶液をインキュベーション反応に供するステップと、
４）ステップ１）で得られた前記有機相を、ステップ３）の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
５）ステップ４）で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップと
を含み、
前記安定性の増強が、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物におけるアミノ酸（複数可）による７−エピ−ドセタキセル不純物の形成の阻害によって達成され、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、５０以下であり、すなわち５０：１〜＞０：１であり、好ましくは５０：１〜１：１であり、より好ましくは２０：１〜１：１であり、前記アミノ酸（複数可）のドセタキセルに対する重量比が、０．５以上であり、すなわち≧０．５：１であり、好ましくは０．５：１〜８０：１であり、より好ましくは１以上であり、すなわち≧１：１であり、好ましくは１：１〜２０：１であり、前記アミノ酸（複数可）が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも１つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、前記方法が、以下のステップ：
１）ドセタキセルを、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの１種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
２）注射用の水を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンの溶液を得るステップと、
３）タンパク質構造アンフォールディング剤を、ステップ２）で得られたアルブミンの前記溶液に添加して、インキュベーション反応を実施するステップであって、前記タンパク質構造アンフォールディング剤が、メルカプトエタノール、グルタチオン、アセチルシステイン、及びジチオトレイトールのうちの１種又は複数を含むステップと、
４）ステップ１）で得られた前記有機相を、ステップ３）の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
５）ステップ４）で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、アミノ酸（複数可）を前記濃縮物に添加して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップであり、前記アミノ酸（複数可）のドセタキセルに対する重量比が、０．５以上であり、すなわち≧０．５：１であり、好ましくは０．５：１〜８０：１であり、より好ましくは１以上であり、すなわち≧１：１であり、好ましくは１：１〜２０：１であるステップと
を含み、
前記安定性の増強が、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物におけるアミノ酸（複数可）による７−エピ−ドセタキセル不純物の形成の阻害によって達成され、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、５０以下であり、すなわち５０：１〜＞０：１であり、好ましくは５０：１〜１：１であり、より好ましくは２０：１〜１：１であり、アルブミンの前記タンパク質構造アンフォールディング剤に対する重量比が、１００以下：１であり、すなわち１００：１〜＞０：１であり、好ましくは５０：１〜＞０：１であり、前記アミノ酸（複数可）が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも１つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、前記方法が、タンパク質構造アンフォールディング剤が含まれない場合、以下のステップ：
１）ドセタキセルを、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの１種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
２）注射用の水を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンの溶液を得るステップと、
３）ステップ２）で得られたアルブミンの前記溶液をインキュベーション反応に供するステップと、
４）ステップ１）で得られた前記有機相を、ステップ３）の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
５）ステップ４）で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、アミノ酸（複数可）を前記濃縮物に添加して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップであって、前記アミノ酸（複数可）のドセタキセルに対する重量比が、０．５以上であり、すなわち≧０．５：１であり、好ましくは０．５：１〜８０：１であり、より好ましくは１以上であり、すなわち≧１：１であり、好ましくは１：１〜２０：１であるステップと
を含み、
前記安定性の増強が、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物におけるアミノ酸（複数可）による７−エピ−ドセタキセル不純物の形成の阻害によって達成され、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、５０以下であり、すなわち５０：１〜＞０：１であり、好ましくは５０：１〜１：１であり、より好ましくは２０：１〜１：１であり、前記アミノ酸（複数可）が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも１つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、前記方法が、以下のステップ：
１）ドセタキセルを、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの１種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
２）注射用の水を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンの溶液を得るステップと、
３）アミノ酸（複数可）及びタンパク質構造アンフォールディング剤を、ステップ２）で得られたアルブミンの前記溶液に添加して、インキュベーション反応を実施するステップであって、前記タンパク質構造アンフォールディング剤が、メルカプトエタノール、グルタチオン、アセチルシステイン、及びジチオトレイトールのうちの１種又は複数を含むステップと、
４）ステップ１）で得られた前記有機相を、ステップ３）の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
５）ステップ４）で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップと
を含み、
前記安定性の増強が、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物におけるアミノ酸（複数可）による７−エピ−ドセタキセル不純物の形成の阻害によって達成され、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、５０以下であり、すなわち５０：１〜＞０：１であり、好ましくは５０：１〜１：１であり、より好ましくは２０：１〜１：１であり、前記アミノ酸（複数可）のドセタキセルに対する重量比が、０．５以上であり、すなわち≧０．５：１であり、好ましくは０．５：１〜８０：１であり、より好ましくは１以上であり、すなわち≧１：１であり、好ましくは１：１〜２０：１であり、アルブミンの前記タンパク質構造アンフォールディング剤に対する重量比が、１００以下：１であり、すなわち１００：１〜＞０：１であり、好ましくは５０：１〜＞０：１であり、前記アミノ酸（複数可）が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも１つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、タンパク質構造アンフォールディング剤が含まれない場合、前記方法が、以下のステップ：
１）ドセタキセルを、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの１種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
２）注射用の水を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンの溶液を得て、次いでアミノ酸（複数可）を添加するステップと、
３）ステップ２）で得られたアルブミンの前記溶液をインキュベーション反応に供するステップと、
４）ステップ１）で得られた前記有機相を、ステップ３）の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
５）ステップ４）で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップと
を含み、
前記安定性の増強が、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物におけるアミノ酸（複数可）による７−エピ−ドセタキセル不純物の形成の阻害によって達成され、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、５０以下であり、すなわち５０：１〜＞０：１であり、好ましくは５０：１〜１：１であり、より好ましくは２０：１〜１：１であり、前記アミノ酸（複数可）のドセタキセルに対する重量比が、０．５以上であり、すなわち≧０．５：１であり、好ましくは０．５：１〜８０：１であり、より好ましくは１以上であり、すなわち≧１：１であり、好ましくは１：１〜２０：１であり、前記アミノ酸（複数可）が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも１つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする方法。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体及び／又は佐剤材料をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を含む製剤。
【請求項１５】
注射用溶液製剤、注射用懸濁製剤、注射用乳濁製剤、又は凍結乾燥粉末製剤であり、好ましくは凍結乾燥粉末製剤であることを特徴とする、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
異常な細胞増殖性疾患又は障害の処置又は予防のための医薬品の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物又は請求項１４若しくは１５に記載の製剤の使用。
【請求項１７】
がんが、前立腺がん、胃がん、結腸がん、乳がん、頭頸部がん、膵臓がん、肺がん及び卵巣がんを含むことを特徴とする、前記がんの処置又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物又は請求項１４若しくは１５に記載の製剤の使用。
【請求項１８】
ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物における７−エピ−ドセタキセル不純物の形成を阻害するためのアミノ酸（複数可）の使用であって、前記アミノ酸（複数可）が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも１つを含み、好ましくはアルギニンである、使用。
【請求項１９】
ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物の安定性を改善するためのアミノ酸（複数可）の使用であって、前記安定性がドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物におけるアミノ酸（複数可）による７−エピ−ドセタキセル不純物の形成の阻害によって改善され、前記アミノ酸（複数可）が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも１つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする、使用。
【請求項２０】
前記ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物が、請求項１〜７のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物である、請求項１８又１９に記載の使用。