【事件の表示】
　平成１１年特許願第５５４６２５号「リポソームに封入されたタキサンの投与方法」拒絶査定不服審判事件〔平成１２年　１月１３日国際公開、ＷＯ００／０１３６６、平成１３年１２月　４日国内公表、特表２００１−５２４９９０〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯
　本願は、平成１１年６月２９日（優先権主張１９９８年７月１日、米国）を国際出願日とする出願であって、平成１５年２月２７日付で平成１４年１１月１４日付手続補正書による補正が却下されるとともに拒絶査定がなされ、これに対し、同年６月１６日に拒絶査定に対する審判請求がなされるとともに、同年７月１６日付で手続補正がなされたものである。
　
２．平成１５年７月１６日付の手続補正についての補正却下の決定
　
［結論］
　　平成１５年７月１６日付の手続補正を却下する。
　
［理由］
（１）補正後の本願発明
　　
ア、補正の内容
　本件補正は、拒絶査定の対象である平成１４年３月１１日付手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１、すなわち
「トコフェロールおよびタキサンを含有するリポソームを含有する医薬組成物であって、タキサン３００ｍｇ／ｍ2 までの投与量で１時間より短い時間にわたって投与することができる医薬組成物。」
を、
「α−トコフェロールおよびタキサンを含有するリポソームを含有する医薬組成物であって、タキサン７５ｍｇ／ｍ2〜３００ｍｇ／ｍ2の投与量で１時間より短い時間にわたって投与するための医薬組成物。」
とする補正を含むものである。
　
イ、判断
　上記の補正のうち、「トコフェロール」を「α−トコフェロール」、「タキサン３００ｍｇ／ｍ2 までの投与量」を「タキサン７５ｍｇ／ｍ2〜３００ｍｇ／ｍ2の投与量」とする補正は、平成１５年改正前特許法第１７条の２第３項第２号にいう特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
　　
　そこで、補正後の請求項１に係る発明（以下、本願補正発明という。）が特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるか（平成１５年改正前特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第４項の規定に適合するか）について以下に検討する。
　
（２）引用例の記載の概要
　原査定の拒絶の理由に引用された以下の刊行物には、次の事項が記載されている。
　　
Ａ　特表平８−５０８０４６号公報（以下、引用例Ａという。）
(a-1) 
　癌の処置において使用するための医薬組成物であって、該組成物中に医薬的に有効量の少なくとも１つのタキサンが存在し、さらに１つ又はそれ以上の負に帯電したリン脂質と１つ又はそれ以上の両性イオンのリン脂質との混合物が存在し、該混合物は該少なくとも１つのタキサンを捕獲しているリポソームの形状である医薬組成物。（特許請求の範囲１７）
(a-2)
　タキソールは水及び医薬的に許容された大部分の溶媒にあまり溶けないので、臨床投与のために選択された剤形は５０％無水エタノール・・を含むクレモファー (Cremophor)ＥＬ（登録商標）（ポリエトキシ化されたひまし油）に溶解されたタキソールからなる。要求されたタキソール量を運ぶために必要なクレモファーの量は他のいかなる市販薬と共に投与される量よりも有意に多い。この溶媒は実験動物・・及びヒト・・において重篤な致死の高過敏症状の発現を引き起こすことが示されている。高過敏症反応は注入スケジュールがより短期であるほどより頻繁に生じるらしいので、米国における大部分の第II相及び第III相試験では２４時間スケジュールを使用していた・・・。
　タキソールについての上記の問題の見地から、研究者はタキソールをより良好に許容された媒質中に再び製剤化することを考えた。これらの努力の中にはタキソールの分配のためのリポソームの使用がある。・・・  その様なリポソームを用いた先の仕事はタキソールを安全かつ効果的に分配し、血流に直接（すなわち静脈内に）、迅速に投与するに適したシステムを得れなかった。この様なシステムにおけるリポソームは・・凝集物を形成する傾向があることを出願人は発見した。・・・遭遇する他の問題は、製剤が不安定になり、溶液から引き出されたタキソールがタキソールの結晶を形成することである。・・・（８頁下から１１行〜１０頁下から２行）
(a-3)
　本発明の医薬組成物を用いると、実質上有害な結晶の形成無しに、リポソームであると信じられるものの１部分として、静脈内投与又は他の体のコンパートメント内に投与されることにより、タキソールを安全にかつ効果的に迅速に（すなわち、１時間又はそれ以下で）分配する。個々のリポソームの各々に負に帯電したリン脂質を挿入することによって、リポソームは互いに反発し、従って、タキソールをリポソーム内にカプセル化するための以前の努力において用いられた両性イオンのリン脂質のみによって形成されたリポソームの様に凝集しない。両性イオンのリン脂質のみの使用は、個々のリポソームがお互いに向かって移動し、吸着し、凝集又は融合によって大きく成長する傾向がある。反対に、過度の負の帯電はタキソール製剤を不安定にし、結晶の形成を生じる。負に帯電したリン脂質及び両性イオンのリン脂質の適切な割合における混合物を用いることによって、タキソール結晶の形成が長期間防止され、安全な静脈内投与が可能となる。（１１頁１１〜２２行）
(a-4) 
　本発明の負に帯電したリン脂質はホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、・・ジホスファチジルグリセロール、・・ジパルミトイルホスファチジルセリン、脳のホスファチジルセリン及びこれらの混合物であり得る。（１７頁下から８行〜１８頁２行）
(a-5)
　両性イオンのリン脂質はホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、・・ジステアロイルスフィンゴミエリン及びこれらの混合物であり得る。（１８頁４〜１５行）
(a-6) 
　希釈剤１２中にて ｉ.ｖ. 経路で投与された遊離のタキソールの１回投与のＭＴＤは約３０ｍｇ／ｋｇであることが以前の研究で明らかにされている・・、同様の結果をここでも得た。用量３０ｍｇ／ｋｇ以上を投与するために必要なセモルファー／エタノールベシクルの量もまた毒性であり、その量の賦形剤由来の急性薬物毒性を消去することは困難であった。遊離タキソールのＭＴＤにおいて又はそれ以上で投与されたタキソール−リポソーム製剤は良好に許容された・・。その製剤中のタキソール濃度（３ｍｇ／ｍｌ）及び注射容積（０.３ｍｌ）の制限のために我々は１回投与にて投与されたリポソーム製剤についてのＭＴＤを見つけることができなかった。したがって、リポソーム製剤についてのＭＴＤは６０ｍｇ／ｋｇより大きく（１回投与）及び２００ｍｇ／ｋｇより大きい（３時間をかけて４回投与）・・。（２７頁４行〜下から５行、実施例４）
　　　
Ｂ　米国特許第５,４２４,０７３号明細書（以下、引用例Ｂという。）
(b-1) 
　リポソーム形成材料、カルジオリピン及びタキソールを含有するリポソーム。（クレーム１）
(b-2）
　この発明は、以下に特徴づけられる哺乳類のホストへのタキソールの投与システムを提供する。１）タキソールの溶解性の問題の回避　２）改良されたタキソールの安定性　３）アナフィラキシー様の反応および心毒性の回避　４）遊離タキソールの延長された（２４時間）注入よりむしろ急速投与又は短期間注入としてタキソールを投与する能力・・・。（第２欄６０−６８行）
(b-3) 
　２.９３μＭのタキソール、２.８１ μＭのカルジオリピン、１４.１６ μＭのホスファチジルコリン及び９.８３ μＭのコレステロールの溶媒混合物を３０℃以下、減圧下で溶媒を蒸発させ、脂質と薬物の乾燥薄膜を形成し、２.５ ｍｌ生理食塩水を添加してマルティラメラリポソームを得、このリポソームを１／２時間超音波処理してスモールユニラメラリポソームを得たこと。（３欄６２行〜４欄７行、実施例１）
(b-4)
　本発明によれば、リポソームに捕捉されたタキソール又はその制癌性誘導体は一般に静脈内又は腹腔内に投与される。さらに、化合物は一般に、哺乳類の体表面積当たり、約５０−２５０ｍｇ／ｍ2投与される。（８欄３７〜４４行）
　　　
Ｃ　特表平２−５０３５５８号公報（以下、引用例Ｃという。）
(c-1)
　制ガン剤であるドキソルビンを封入したリポソーム製剤につき、リポソームに封入されたα−トコフェロール又はそれらの誘導体をさらに含有すること。（請求項３）
(c-2)
　α−トコフェロールは脂質溶解性の遊離ラジカル失活剤であること。（３頁右上欄）
　　
Ｄ　特開平６−３２９５３３号公報（以下、引用例Ｄという。）
(d-1) 
　分子内に遊離又は塩を形成したカルボキシル基及びアミノ基を有する化合物を含有するリポソーム製剤の製法。（請求項１）
(d-2)
　リポソーム製剤において、リン脂質と共に抗酸化剤としてトコフェロールを用いてもよいこと。（【０００９】）
　　
（３）対比・判断
　引用例Ａには、癌患者の処置に使用するためのタキサン、負に帯電したリン脂質及び両性イオンのリン脂質の混合物であって、リポソームを形成している医薬組成物（上記 (a-1)）が記載されている。　
　本願補正発明と引用例Ａに記載の発明とを対比すると、両者は「タキサンを含有するリポソームを含有する医薬組成物。」である点で一致し、以下の点で相違する。
　　　
（相違点１）
　前者は医薬組成物にα−トコフェロールをさらに配合しているのに対して後者はα−トコフェロールについて記載がない点。
（相違点２）
　前者はタキサン７５ｍｇ／ｍ2〜３００ｍｇ／ｍ2の投与量で１時間より短い時間にわたって投与するのに対して、後者は投与の態様が明記されていない点。
　
　そこで、これらの相違点について検討する。　　　
　　　　　　
・相違点１について
　引用例Ｃ及びＤに見られるように、リポソーム製剤（上記(c-1)、(d-1)）に、α−トコフェロールを遊離ラジカル失活剤又は抗酸化剤として用いることは当業界においてすでに周知である。そうすると、引用例Ａに記載のタキサンを含有するリポソーム製剤にしても酸化防止のためにα−トコフェロールを配合することは当業者が適宜なし得ることである。
　
・相違点２について
　引用例Ｂには、タキソールを含有するリポソーム製剤について、一般に静脈内又は腹腔内に投与され、哺乳類の体表面積当たり、活性化合物約５０−２５０ｍｇ／ｍ2 の割合で投与されること（上記 (b-3)）が記載されている。また、引用例Ｂのリポソーム製剤は、遊離タキソールの延長された（２４時間）注入より急速投与又は短期間注入でタキソールを投与できる能力があるとされている（上記（b-2））。　
　
　ところで、引用例Ａ（上記（a-2））によれば、従来、臨床で使用されるタキソールの溶媒である５０％無水エタノールを含むクレモファー ＥＬ（登録商標）は高過敏症状の発現を引き起こすことがあり、この反応は注入スケジュールが短期であるほど頻繁に生じるため、２４時間スケジュールの採用、抗ヒスタミン等の前投薬が行われるが、この問題の見地から、リポソーム製剤が検討されたこと、しかし、従前のリポソーム（ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン　サクシニルポリエチレングリコール　モノメチルエーテル）の問題点として、その凝集と、タキソールの結晶化が指摘されている。　　
　上記の従来技術の記載からみて、タキソールをリポソーム製剤として投与することの目的の１つとして注入時間の迅速化があったことが明らかである。そして、引用例Ｂのリポソーム製剤においても２４時間注入の短縮に言及されていることからすると、引用例Ａ（a-3）における「本発明の組成物を用いると・・静脈投与・・されることにより、タキソールを安全にかつ効果的に迅速に（１時間又はそれ以下で）分配する」とは、臨床使用における血流への注入時間を指すと解される。　
　そうすると、引用例Ａのリポソーム形態の医薬組成物の投与の態様として、タキソールの通常の投与量である引用例Ｂに記載の約５０−２５０ｍｇ／ｍ2 の用量を採用し、注入時間を引用例Ａ中で示唆されている１時間又はそれ以下とすること、さらに、その投与量や時間の幅について検討し、例えば７５〜３００ｍｇ／ｍ2 等の範囲で１時間以下の注入とすることは当業者が適宜設定しうる範囲のものである。　　
　そして、引用例Ａの医薬組成物が、毒性の原因となるリポソームの凝集やタキソールの結晶化の防止されたリポソーム製剤であることからすれば、実質的な毒性反応を引き起こすことなく投与可能という本願発明の効果にしても、当業者が当然に予測しうるものである。
　　
　したがって、本願補正発明は、引用例Ａ〜Ｄに記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許出願の際独立して特許を受けることができないものである。
　　
（４）むすび
　以上のとおり、本件補正は、平成１５年改正前特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第４項の規定に違反するので、特許法第１５９条第１項において読み替えて準用する特許法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。
　
３．本願発明について
　平成１５年７月１６日付の手続補正は上記のとおり却下されたので、本願の請求項１〜１２に係る発明は、平成１４年３月１１日付手続補正書の特許請求の範囲の記載のとおりのものであり、そのうち請求項１に係る発明は、次のとおりのものである。
　　　　
「１．トコフェロールおよびタキサンを含有するリポソームを含有する医薬組成物であって、タキサン３００ｍｇ／ｍ2までの投与量で１時間より短い時間にわたって投与することができる医薬組成物。」
　　　
（１）引用例
　原査定の拒絶の理由に引用された引用例Ａ〜Ｄ、及びその記載事項は、前記「２．（２）」に記載したとおりである。
　
（２）対比・判断
　本願の請求項１に係る発明（以下、本願発明という。）は、前記２．で検討した本願補正発明である「医薬組成物」を包含する「医薬組成物」であるから、前記「２．（３）」に記載したと同様の理由により当業者が容易に発明をすることができたものである。
　　
（３）むすび
　以上のとおり、本願発明は、引用例Ａ〜Ｄに記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
　よって、結論のとおり審決する。