(57)【要約】  ３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の製造方法を提供する。  ３−メチルチオフェンをイソシアン酸クロロスルホニルと反応させ、得られた反応生成物を加水分解することを特徴とする、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−メチルチオフェンをイソシアン酸クロロスルホニルと反応させる工程（１）、及び
前記工程（１）で得られた反応生成物を加水分解する工程（２）
を含むことを特徴とする、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の製造方法。
【請求項２】
前記工程（２）が、
前記工程（１）で得られた反応生成物を水で処理する工程（２−１）、及び
前記工程（２−１）で得られた反応生成物を塩基で処理する工程（２−２）
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程（１）を溶媒の存在下で行なう、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記工程（１）で使用される溶媒が、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ジブチルエーテル及びメチルエチルケトンからなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記工程（２）を溶媒の存在下で行なう、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
前記工程（２）で使用される溶媒が、水、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジブチルエーテル及びテトラヒドロフランからなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（１）の反応を０〜２０℃で行なう、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記工程（２−１）の処理を０〜５０℃で行なう、請求項２〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記工程（２−２）の処理を８０〜１２０℃で行なう、請求項２〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程（２−２）で使用される塩基が水酸化ナトリウムである、請求項２〜９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬の製造中間体として有用な３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の製造方法として、特許文献１には、３，４−ジハロブタン−２−オンとチオグリコール酸類とを、塩基の存在下に反応させて３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を製造する方法が記載されている。しかしながら、この方法は、悪臭物であるチオグリコール酸の使用等、工業的実施には問題がある。【０００３】
また、特許文献２には、３−メチルチオフェンを塩素化して得た２−クロロ−３−メチルチオフェンのグリニャール試薬を調製した後、二酸化炭素と反応させて３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を製造する方法が記載されている。しかしながら、この方法は、３−チオフェンからは、塩素化反応とグリニャール反応という２つの反応工程が必要であること、また最初の塩素化反応でジクロロ体が副生すること等から、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の工業的な製造方法としては更なる改善の余地がある。【０００４】
より簡便な３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の製造方法として、３−メチルチオフェンを直接カルボキシル化する方法がある。例えば、非特許文献１には、３−メチルチオフェンをルイス酸の存在下で直接カルボキシル化する方法が記載されている。しかしながら、この方法は、圧力条件下、自然発火性のエチルアルミニウムジクロライドのようなルイス酸を使用する必要があり、工業的実施には問題がある。また、この方法は収率及び選択性も工業的実施に向けては十分ではない。【０００５】
イソシアン酸クロロスルホニルを使用してチオフェン類を直接カルボキシル化する方法が特許文献３及び特許文献４に記載されている。
しかしながら、特許文献３の方法は、原料としてチオフェンを使用していることから、３−メチルチオフェンのカルボキシル化における位置選択性（３−メチル−２−チオフェンカルボン酸と４−メチル−２−チオフェンカルボン酸の選択性）の課題はない。そして、得られる２−チオフェンカルボン酸の収率は５０％〜７５％程度と高くはない。
特許文献４は、チオフェン類とイソシアン酸クロロスルホニルとの反応後、アミン類と反応させてＮ−スルファモイル−２−チオフェンカルボキサミド類を得る方法であって、チオフェンカルボン酸を得る方法ではない。また、チオフェン類とイソシアン酸クロロスルホニルとの反応に関する具体例の記載もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】日本特開２００１−２４７５６３号
【特許文献２】国際公開第２００９／１５７５２５号
【特許文献３】国際公開第２０１６／１６１０６３号
【特許文献４】米国特許第３７４１９８４号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Bulletin of the Chemical Society Japan, Vol. 85, No. 3, 369-371 (2012)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、医農薬の製造中間体として有用な化合物である３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を、３−メチルチオフェンから高選択的かつ高収率で製造するための、操作が簡便で、効率的な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は前記課題を解決すべく研究した結果、３−メチルチオフェンをイソシアン酸クロロスルホニルと反応させ、次いで、得られた反応生成物を加水分解するという非常に簡便な操作で、自然発火性のルイス酸を使用することなく、３−メチルチオフェンの２位を選択的に直接カルボキシル化でき、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸が高選択的、かつ高収率で得られることを見出した。また、本発明の方法によれば、不純物の生成が非常に少ないので、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の精製が容易であるという利点もある。【００１０】
即ち、本発明は、
３−メチルチオフェンをイソシアン酸クロロスルホニルと反応させる工程（１）、及び
前記工程（１）で得られた反応生成物を加水分解する工程（２）
を含むことを特徴とする、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を製造する方法を提供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、医農薬の製造中間体として有用な３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を、３−メチルチオフェンから、高収率かつ高選択的に、簡便かつ効率的に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の製造方法（以下、単に本発明の方法ともいう）は、以下の工程（１）及び工程（２）：
工程（１）３−メチルチオフェンをイソシアン酸クロロスルホニルと反応させること
工程（２）前記工程（１）で得られた反応生成物を加水分解すること
を含むことを特徴とする。
以下に各工程について詳述する。
【００１３】
本発明の工程（１）は、３−メチルチオフェンをイソシアン酸クロロスルホニルと反応させる工程である。
工程（１）における原料の添加手順としては、特に限定されない。例えば、（ａ）３−メチルチオフェンに、イソシアン酸クロロスルホニルを添加する、（ｂ）イソシアン酸クロロスルホニルに３−メチルチオフェンを添加する、（ｃ）３−メチルチオフェンとイソシアン酸クロロスルホニルとを、同時に又は連続して反応系に添加する、等が挙げられる。なお、３−メチルチオフェン又はイソシアン酸クロロスルホニルは、必要に応じて、それぞれ溶媒との混合物として使用してもよい。好ましい形態としては、（ｂ）イソシアン酸クロロスルホニルと溶媒との混合物に３−メチルチオフェンを添加する手順が挙げられる。
【００１４】
工程（１）における３−メチルチオフェン及びイソシアン酸クロロスルホニルの使用量は、反応条件等の相違などにより一概に規定できないが、３−メチルチオフェン１モルに対して、イソシアン酸クロロスルホニルが、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜１．５モルである。
【００１５】
工程（１）は、通常、溶媒の存在下で行うことができる。
工程（１）で使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定はなく、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン（オルトキシレン、パラキシレン、エチルベンゼン及びそれらの任意の割合の混合物である形態を含む）のような芳香族炭化水素類；ノルマルパラフィン、イソパラフィン、ナフテンのような飽和炭化水素類；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ピリジン、キノリンのような含窒素芳香族化合物類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類等が挙げられる。溶媒としては、これらの１種又は２種以上を適宜選択することができる。また、反応に悪影響を与えない範囲で、上記したもの以外の溶媒を使用してもよい。
これらの溶媒の中では、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エステル類またはケトン類が好ましい。より具体的には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ジブチルエーテルまたはメチルエチルケトンが好ましく、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、酢酸エチルまたはメチルエチルケトンがより好ましく、トルエンまたはキシレンが更に好ましい。
また、溶媒としては、必要に応じて蒸留または脱水剤で脱水したものを使用してもよい。
【００１６】
工程（１）における溶媒の使用量は、原料の使用量、溶媒の種類、反応条件等によって異なり、一概に規定できないが、３−メチルチオフェン１重量部に対して、通常、１〜３０体積部、好ましくは１〜１０体積部である。具体的には、本発明の場合、３−メチルチオフェン１ｇに対して、通常、溶媒を１〜３０ｍＬ、好ましくは１〜１０ｍＬの割合である。
【００１７】
工程（１）における反応温度及び反応時間は、反応条件等によって異なり、一概に規定できないが、得られる３−メチル−２−チオフェンカルボン酸と４−メチル−２−チオフェンカルボン酸の選択性の観点から、反応温度は、好ましくは−２０〜１５０℃、より好ましくは０〜１００℃、更に好ましくは０〜２０℃、更に好ましくは０〜１０℃である。反応時間は、好ましくは０．１〜２４時間、より好ましくは０．５〜１０時間、更に好ましくは０．５〜３時間である。
【００１８】
本発明の工程（２）は、工程（１）の反応生成物を加水分解する工程である。
加水分解は、本技術分野において公知の方法に従って行なうことができ、例えば、工程（１）の反応生成物を、水、塩基、酸、塩基の水溶液、又は酸の水溶液で処理することにより行なうことができる。
工程（１）の終了後、常法による後処理操作を行った後に工程（２）を行うこともできるが、操作の簡便さの観点から、工程（１）の反応生成物を反応混合物の中から単離することなくそのまま工程（２）に供することが好ましい。具体的な手順としては、特に限定されないが、例えば、（ａ）工程（１）の反応混合物に、水、塩基、酸、塩基の水溶液又は酸の水溶液を添加して、（ｂ）水、塩基、酸、塩基の水溶液又は酸の水溶液に、工程（１）の反応混合物を添加して、又は（ｃ）工程（１）の反応混合物と水、塩基、酸、塩基の水溶液又は酸の水溶液とを、同時に又は連続して反応系に添加して、工程（２）を行うことができる。
工程（１）の反応混合物をそのまま工程（２）に供する場合、工程（２）の途中又は後に、必要に応じて、工程（１）で使用した溶媒を除去する工程を含んでもよい。溶媒の除去は、共沸、減圧下での留去、分液などの常法により行なうことができる。
【００１９】
工程（２）で使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。これらの塩基の中では、アルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムがより好ましい。
工程（２）で使用される塩基は、そのまま反応に供しても良いし、水溶液の状態で反応に供しても良い。なかでも水溶液の状態で反応することが好ましく、４０〜６０ｗｔ％の水溶液の状態であることがより好ましい。
【００２０】
工程（２）で使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸；酢酸、蟻酸、プロピオン酸のような有機酸等が挙げられる。これらの酸の中では、塩酸、臭化水素酸、硫酸が好ましく、塩酸、硫酸がより好ましい。また、工程（１）の反応生成物を水で処理して生成する酸を利用することもできる。
【００２１】
工程（２）における水、塩基又は酸の使用量は、３−メチルチオフェン１モルに対して、１モル以上であることが好ましく、１〜３０モルであることがより好ましく、１〜２０モルであることが更に好ましい。
【００２２】
工程（２）は、通常、溶媒の存在下で行うことができる。
工程（２）で使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定はなく、例えば、水；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン（オルトキシレン、パラキシレン、エチルベンゼン及びそれらの任意の割合の混合物である形態を含む）のような芳香族炭化水素類；ノルマルパラフィン、イソパラフィン、ナフテンのような飽和炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；酢酸のような酸類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類等が挙げられる。溶媒としては、これらの１種又は２種以上を適宜選択することができる。また、反応に影響のない範囲で、上記したもの以外の溶媒を使用してもよく、工程（１）で使用した溶媒と同一の溶媒をそのまま使用することもできる。工程（２）で使用する水、塩基、酸、塩基の水溶液又は酸の水溶液は、溶媒を兼ねることもできる。
これらの溶媒の中では、水、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類またはエーテル類が好ましく、水、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジブチルエーテル、またはテトラヒドロフランが更に好ましく、中でも水、トルエン、キシレンまたはそれらの混合物が好ましい。
【００２３】
溶媒の使用量は、原料の使用量、溶媒の種類、反応条件等によって異なり、一概に規定できないが、３−メチルチオフェン１重量部に対して、通常１〜５０体積部、好ましくは１〜１０体積部である。具体的には、本発明の場合、３−メチルチオフェン１ｇに対して、溶媒を１〜５０ｍＬ、好ましくは１〜１０ｍＬの割合である。
【００２４】
工程（２）は、より具体的には、前記工程（１）で得られた反応生成物を水で処理する工程（２−１）、及び前記工程（２−１）で得られた反応生成物を塩基で処理する工程（２−２）を含むことが好ましい。ここで、工程（２−１）は中性（ｐＨ７付近）から酸性（例えば、ｐＨ３以下、好ましくは０〜２）下で反応を行なうことがより好ましい。工程（２−２）は塩基性（例えば、ｐＨ１１以上、好ましくは１２〜１４）下で行うことがより好ましい。
操作の簡便さの観点から、工程（２−１）の反応生成物を反応混合物の中から単離することなく、そのまま工程（２−２）に供することが好ましい。具体的な手順としては、特に限定されないが、工程（２−１）の終了後、（ａ）工程（２−１）の反応混合物に塩基又はその水溶液を添加して、（ｂ）塩基又はその水溶液に工程（２−１）の反応混合物を添加して、又は（ｃ）工程（２−１）の反応混合物と塩基又はその水溶液とを、同時に又は連続して反応系に添加して、工程（２−２）を行なうこともできる。
このように工程（１）の反応生成物を水、次いで塩基処理することにより、高純度の３−メチル−２−チオフェンカルボン酸が高収率で得られる。
【００２５】
工程（２）における反応温度及び反応時間は、反応条件等によって異なり、一概に規定できない。しかしながら、例えば、工程（２−１）と工程（２−２）の二段階で加水分解を行なう場合、工程（２−１）における反応温度は、好ましくは−２０〜１２０℃、より好ましくは−２０〜５０℃であり、更に好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は、好ましくは０．１〜２４時間、より好ましくは０．１〜３時間、更に好ましくは０．１〜１時間である。また工程（２−２）における反応温度は、好ましくは０〜１５０℃、より好ましくは２０〜１２０℃であり、反応時間は、好ましくは０．１〜２４時間、より好ましくは１〜１０時間である。工程（２）の反応混合物に含まれる溶媒は、反応混合物を共沸させて除去することもできる。工程（２−２）で塩基を添加した後、共沸する温度まで加熱して行なうことが好ましい。
【００２６】
工程（２−１）と工程（２−２）の二段階で加水分解を行なう場合、工程（２−１）の後、対応するアミド化合物（３−メチル−２−チオフェンカルボキサミド）を得ることもできる。更に、このようにして得られたアミド化合物を塩基で処理することにより、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を得ることもできる。
【００２７】
なお、塩基の存在下で加水分解して３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を得る場合（例えば、工程（２−２））、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸は、使用した塩基と塩を形成するため、塩酸、硫酸等の酸で処理することにより、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸に変換することができる。酸での処理の際に、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール等）等を添加してもよい。また、酸で処理することなく、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等）を得ることもできる。
【００２８】
本発明によれば、簡便な操作で高純度の３−メチル−２−チオフェンカルボン酸が得られるが、必要に応じて、得られた３−メチル−２−チオフェンカルボン酸は、例えば、洗浄（例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール等）、有機溶媒（例えば、トルエン等））や、これらの混合物（例えば、水と、アルコール類（例えば、メタノール等）、有機溶媒（例えば、トルエン等との混合物）等との混合物）、再結晶、乾燥などの常法による後処理を行うことにより、単離、精製することもできる。
【００２９】
本発明の方法における種々の構成要素は、前述した複数の例示や条件の中から適宜選択し、且つ、相互に組み合わせることができる。即ち３−メチルチオフェン、イソシアン酸クロロスルホニル、溶媒、酸及び／又は塩基の、それぞれの種類、使用形態、又は使用量；反応温度；反応時間；などは、前述した通常範囲の例示や条件と、好ましい範囲の例示や条件の中から適宜選択し、且つ、相互に組み合わせることができる。また、溶媒の除去のような、上記した以外の本技術分野において公知の操作を必要に応じて組み合わせることもできる。
【００３０】
以下に本発明の好ましい実施形態の一例を列記するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［１］３−メチルチオフェンをイソシアン酸クロロスルホニルと反応させる工程（１）、及び
前記工程（１）で得られた反応生成物を加水分解する工程（２）
を含む、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の製造方法。
［２］前記工程（２）が、
前記工程（１）で得られた反応生成物を水で処理する工程（２−１）、及び
前記工程（２−１）で得られた反応生成物を塩基で処理する工程（２−２）
を含む、［１］に記載の方法。
［３］塩基が、アルカリ金属水酸化物である、［２］に記載の方法。
［４］塩基が、水酸化ナトリウムである、［２］に記載の方法。
［５］前記工程（１）が、溶媒の存在下で行なわれる、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］前記溶媒が、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エステル類及びケトン類からなる群から選択される１種又は２種以上である、［５］に記載の方法。
［７］前記溶媒が、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ジブチルエーテル及びメチルエチルケトンからなる群から選択される１種又は２種以上である、［５］に記載の方法。
［８］前記溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル及びメチルエチルケトンからなる群から選択される１種又は２種以上である、［５］に記載の方法。
［９］前記溶媒が、ジクロロメタン、トルエン及びキシレンからなる群から選択される１種又は２種以上である、［５］に記載の方法。
［１０］前記工程（１）の反応を０〜２０℃で行なう、［１］〜［９］に記載の方法。
［１１］前記工程（１）で得られた反応生成物を反応混合物の中から単離することなく、そのまま工程（２）に供する、［１］〜［１０］に記載の方法。
［１２］前記工程（１）において、３−メチルチオフェン１モルに対するイソシアン酸クロロスルホニルの使用量が１〜１．５モルである、［１］〜［１１］に記載の方法。
［１３］前記工程（２−１）の処理を０〜５０℃で行なう、［２］〜［１２］に記載の方法。
［１４］前記工程（２−２）の処理を８０〜１２０℃で行なう、［２］〜［１３］に記載の方法。
［１５］前記工程（２−２）の処理終了後、反応混合物に水、アルコール類、又はその両方を加えた後、酸を添加して３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を析出させて精製する、［１］〜［１４］に記載の方法。
［１６］前記工程（２−２）の処理終了後、反応混合物に水、メタノール又はその両方を加えた後、濃塩酸を添加して３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を析出させて精製する、［１］〜［１５］に記載の方法。
［１７］前記工程（２）を溶媒の存在下で行なう、［１］〜［１６］に記載の方法。
［１８］前記工程（２）で使用される溶媒が、水、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジブチルエーテル及びテトラヒドロフランからなる群から選択される１種又は２種以上である、［１］〜［１７］に記載の方法。
［１９］前記工程（１）において、イソシアン酸クロロスルホニルを含む溶液に３−メチルチオフェンを添加して反応を行なう、［１］〜［１８］に記載の方法。
【００３１】
次に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
【００３２】
なお、以下の実施例において使用する略称は以下の通りである。
３−ＭＴ：３−メチルチオフェン
３−ＭＴＣＡ：３−メチル−２−チオフェンカルボン酸
４−ＭＴＣＡ：４−メチル−２−チオフェンカルボン酸
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
【実施例】
【００３３】
実施例１
工程１
撹拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、３−ＭＴ（５．９ｇ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）を仕込んだ後に、イソシアン酸クロロスルホニル（８．６ｇ）を５〜１０℃で滴下後、同温度で３時間反応させた。
工程２
得られた反応液に５〜１０℃で水（３０ｍＬ）を滴下し、３０分間反応させた。その後、反応液に固形状のＮａＯＨ（７．２ｇ）を加え中和後、ジクロロメタンを留去した。その後、ＮａＯＨ（４．８ｇ）を加え、１００℃で３時間反応させた。
得られた加水分解後の反応液に水（１２ｍＬ）を加えた後、濃塩酸を加え、反応液をｐＨ２以下に調整した。得られたスラリーをろ過し、水洗いし、乾燥し、目的物を得た（収量：７．９ｇ、純度：９７．１％、収率：９０．１％、異性体比３−ＭＴＣＡ：４−ＭＴＣＡ＝９９．０：１．０）。【００３４】
実施例２
工程１は実施例１の工程１と同様に行った。
工程２は、ＮａＯＨに代えて４８ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液（２５．８ｇ）を使用し、反応液に加える水の量を３０ｍＬから１２ｍＬとし、加水分解後の反応液に加える水の量を１２ｍＬから１８ｍＬとする以外は、実施例１の工程２と同様にして行い、目的物を得た（収量：７．７ｇ、純度：９８．２％、収率：８８．０％、異性体比３−ＭＴＣＡ：４−ＭＴＣＡ＝９９．４：０．６）。【００３５】
実施例３
工程１は、３−ＭＴ（１７．７ｇ）、ジクロロメタン（７０ｍＬ）及びイソシアン酸クロロスルホニル（２６．４ｇ）を使用する以外は、実施例１の工程１と同様に行った。
工程２は、水（５３．１ｍＬ）、次いで４８ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液（７６．５ｇ）を使用する以外は、実施例１と同様に行なった。
得られた加水分解後の反応液にメタノール（５３ｍＬ）を加えた後、濃塩酸を加え、反応液をｐＨ２以下に調整した。その後、水（８９ｍＬ）を加え、スラリーをろ過し、水洗いし、乾燥し、目的物を得た（収量：２３．８ｇ、純度：９５．８％、収率：８９％、異性体比３−ＭＴＣＡ：４−ＭＴＣＡ＝９９．９：０．１）。【００３６】
実施例４
工程１は、３−ＭＴ（１７．７ｇ）、トルエン（７０ｍＬ）及びイソシアン酸クロロスルホニル（２６．８ｇ）を使用する以外は、実施例１の工程１と同様に行った。
工程２は、水（５２．１ｍＬ）、次いで４８ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液（６７．７ｇ）を使用する以外は、実施例１と同様に行なった。
得られた加水分解後の反応液にメタノール（３５ｍＬ）を加えた後、濃塩酸を加え、反応液をｐＨ２以下に調整した。その後、水（１０４ｍＬ）を加え、スラリーをろ過し、水洗いし、乾燥し、目的物を得た（収量：２３．９ｇ、純度：９７．７％、収率：９２．６％、異性体比３−ＭＴＣＡ：４−ＭＴＣＡ＝９９．９：０．１）。【００３７】
実施例５
工程１は、３−ＭＴ（１７．７ｇ）、メチルエチルケトン（７０ｍＬ）及びイソシアン酸クロロスルホニル（２６．８ｇ）を使用する以外は、実施例１の工程１と同様に行った。
工程２は、水（５２.０ｍＬ）、次いで４８ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液（７０．１ｇ）を使用する以外は、実施例１と同様に行なった。
得られた加水分解後の反応液にメタノール（３５ｍＬ）を加えた後、濃塩酸を加え、反応液をｐＨ２以下に調整した。その後、水（８８ｍＬ）を加え、スラリーをろ過し、水洗いし、乾燥し、目的物を得た（収量：２１．８ｇ、純度：９８．６％、収率：８５．６％、異性体比３−ＭＴＣＡ：４−ＭＴＣＡ＝９９．９：０．１）。【００３８】
実施例６
工程１は、３−ＭＴ（１７．７ｇ）、酢酸エチル（７０ｍＬ）及びイソシアン酸クロロスルホニル（２６．８ｇ）を使用する以外は、実施例１の工程１と同様に行った。
工程２は、水（５２.１ｍＬ）、次いで４８ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液（７８．６ｇ）を使用する以外は、実施例１と同様に行なった。
得られた加水分解後の反応液にメタノール（３５ｍＬ）を加えた後、濃塩酸を加え、反応液をｐＨ２以下に調整した。その後、水（１０６ｍＬ）を加え、スラリーをろ過し、水洗いし、乾燥し、目的物を得た（収量：２２．５ｇ、純度：９８．１％、収率：８７．８％、異性体比３−ＭＴＣＡ：４−ＭＴＣＡ＝９９．９：０．１）。【００３９】
実施例７
工程１
撹拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、イソシアン酸クロロスルホニル（７５．７ｇ）とキシレン（８５ｇ）を仕込んだ後に、３−ＭＴ（５０.０ｇ）を５〜１０℃で滴下後、同温で２時間反応させ(３-メチル−２−チオフェンカルボニル)スルファモイルクロライドを得た。
工程２
得られた反応液に４０℃以下で水（１４７ｍＬ）を滴下し、４０℃で１時間反応させ３−メチル−２−チオフェンカルボキサミドを得た。その後、反応液に４８ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液（１９３．４ｇ）を加えた後、１００℃へ加熱して、キシレンを留去した。その後、１００℃で３時間反応させた。
得られた加水分解後の反応液に水（２４５ｍＬ）とメタノール（７７ｍＬ）を加えた後、濃塩酸を加え、反応液をｐＨ２.５以下に調整し、１時間攪拌した。得られたスラリーをろ過し、水洗いし、乾燥し、水２９４ｇに懸濁させ、４０℃で１時間攪拌した。得られたスラリーをろ過、水洗い、乾燥し、目的物（３−ＭＴＣＡ）を得た（収量：６８．０ｇ、純度：９６．９％、収率：９３．９％、異性体比３−ＭＴＣＡ：４−ＭＴＣＡ＝９９．９：０．１）。【００４０】
実施例８
工程１
撹拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコにイソシアン酸クロロスルホニル（８８．７ｇ）、ジブチルエーテル（１００ｍＬ）を仕込んだ後、３−ＭＴ（５７．９ｇ）を５〜１０℃で７０〜８０分程度かけて滴下後、更にジブチルエーテルを１００ｍＬ添加して同温で２時間反応させた。ここで、反応速度および３−ＭＴのＨＰＬＣ−ＰＡにより３−ＭＴの消失（１％以下）を確認した。
工程２
得られた反応液に４０℃以下で水（１４７ｍＬ）を滴下し、４０℃で１時間反応させた。その後、反応液に４８ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液（２２４ｇ）を加えた後、１００℃へ加熱して、ジブチルエーテルを留去した。その後、１００℃で３時間反応させた。
得られた加水分解後の反応液に水（２２５ｍＬ）とメタノール（１０５ｍＬ）を加えた後、濃塩酸を加え、反応液をｐＨ２.５以下に調整し、１時間攪拌した。得られたスラリーをろ過、水洗い、乾燥し、水２９４ｇに懸濁させ、４０℃で１時間攪拌した。得られたスラリーをろ過し、水洗いし、乾燥し、目的物を得た（収量：７９．８ｇ、純度：９６．６％、収率：９１．２％。異性体比３−ＭＴＣＡ：４−ＭＴＣＡ＝９９．０：１．０）【００４１】
実施例１〜８について高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で反応液を分析した結果を表１に示す。なお、表中の「スルホンアミド」は（３−メチルチ−２−オフェンカルボニル）スルファモイルクロライドを、「アミド」は３−メチル−２−チオフェンカルボキサミドを、ＨＰＬＣ−ＰＡ（％）は、ピーク面積率（Ｐｅａｋ ａｒｅａ％）それぞれ示す。ＨＰＬＣの測定条件は以下の通りである。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（商品名、ジーエルサイエンス社製、粒子径３μｍ、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）
移動相：アセトニトリル／水／リン酸＝２０００ｍＬ／１０００ｍＬ／１ｇ
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：２４０ｎｍ（工程１）、２５４ｎｍ（工程２）【００４２】
【表１】
2018079553.tif 000002
【表２】
2018079553.tif 000003
【００４３】
表１のＨＰＬＣ−ＰＡ（％）から明らかなように、本発明の方法によれば、目的物以外のピークの割合は非常に低く、不純物の含有が非常に少ないため、高収率で高純度の目的物が得られる。【００４４】
比較例１
撹拌子を備えたオートクレーブに、３−ＭＴ（５．９ｇ）及びトルエン（３３ｍＬ）を仕込んだ後に、２５％エチルアルミニウムジクロリド／トルエン溶液（３０．５ｇ）を２０〜３０℃で滴下した。滴下後、二酸化炭素で３．０ＭＰａに加圧下、１００℃で３時間反応させた。得られた反応液を氷水（５７ｍＬ）に加えた後、オートクレーブ内をトルエン（１２ｍＬ）で洗浄した。次いで、濃塩酸（１０．８ｇ）を滴下し、５７℃まで加熱した後、水層を分液除去した。有機層に８ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液（２９．５ｇ）を添加し、１時間撹拌した後、有機層を分液除去した。得られた水層に濃塩酸（６．２ｇ）を加え、反応液をｐＨ２以下に調整した。得られたスラリーをろ過し、水洗いし、乾燥し、目的物を得た（収量：７．７ｇ、純度：７４．３％、収率：６７．１％、異性体比３−ＭＴＣＡ：４−ＭＴＣＡ＝９５．８：４．２）。
なお、比較例１の反応溶液にはタール状の成分が認められ、これはルイス酸の使用に起因するものと推測される。【００４５】
比較例２
撹拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、３−ＭＴ（５．９ｇ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を仕込んだ後に、イソシアン酸ｐ−トルエンスルホニル（１２．５ｇ）を５〜１０℃で滴下後、同温で３時間、室温で１５時間反応させた。
反応を高速液体クロマトグラフィーにて追跡したところ、室温で１５時間反応後も、原料の３−ＭＴが約８０％（ＨＰＬＣ−ＰＡ値）残存しており、本発明の方法と比較して非常に反応が遅かった。【００４６】
比較例３（国際公開第２０１６／１６１０６３号の方法）
工程１
撹拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに無置換チオフェン（５０.０ｇ）、ジブチルエーテル（１００ｍＬ）を仕込んだ後に、イソシアン酸クロロスルホニル（８８．７ｇ）を５〜１０℃で７０〜８０分程度かけて滴下後、更にジブチルエーテルを１００ｍＬ添加して同温で３時間反応させた。反応を高速液体クロマトグラフィーにて追跡したところ、更に２時間反応させても（滴下終了後５時間後）、原料の無置換チオフェンが約３０．７％（ＨＰＬＣ−ＰＡ値）残存しており、本発明の方法と比較して非常に反応が遅かった。更にジブチルエーテルを１００ｍＬ添加して同温で２４時間反応させたが（２−チオフェンカルボニル）スルファモイルクロライドは６８％（ＨＰＬＣ−ＰＡ値）までしか得られなかった。
工程２
得られた反応液に４０℃以下で水（１７０ｍＬ）を滴下し、４０℃で１時間反応させた。その後、反応液に４８ｗｔ％ＮａＯＨ水溶液（２２４ｇ）を加えた後、１００℃へ加熱して、ジブチルエーテルを留去した。その後、１００℃で４時間反応させた。得られた加水分解後の反応液に水（２２０ｍＬ）とメタノール（８８ｍＬ）を加えた後、濃塩酸を加え、反応液をｐＨ２.５以下に調整し、１時間攪拌した。得られたスラリーをろ過、水洗い、乾燥し、水２９４ｇに懸濁させ、４０℃で１時間攪拌した。得られたスラリーをろ過、水洗い、乾燥し、２−チオフェンカルボン酸を得た（収量：５２．６ｇ、純度：９８．１％、収率：６８．２％）。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明の製造方法は、医農薬の製造中間体等として有用な３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を、高収率かつ高選択的に、簡便かつ効率的に製造することができる。
なお、２０１６年１０月２６日に出願された日本特許出願２０１６−２０９４８４号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
【国際調査報告】
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2018079553.tif 000005
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