【手続補正書】
【提出日】平成31年1月24日(2019.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランスサイレチンに結合する抗体であって、配列番号６１の３つの重鎖ＣＤＲと配列番号７０の３つの軽鎖ＣＤＲとを含むが、ただし、Ｈ５２位およびＬ２６位がそれぞれＮまたはＳであってよい、抗体。
【請求項２】
抗体１４Ｇ８のそれぞれ配列番号６７〜６９の３つのＫａｂａｔ重鎖ＣＤＲとそれぞれ配列番号７７〜７９の３つのＫａｂａｔ軽鎖ＣＤＲとを含むが、ただし、Ｈ５２位およびＬ２６位がそれぞれＮまたはＳであってよい、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ＣＤＲ−Ｈ１が、抗体１４Ｇ８のＫａｂａｔ−Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ複合体である、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項４】
抗体９Ｄ５のそれぞれ配列番号１３〜１５の３つのＫａｂａｔ重鎖ＣＤＲを含む、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項５】
ＣＤＲ−Ｈ１が、抗体９Ｄ５のＫａｂａｔ−Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ複合体である、請求項１、２または４に記載の抗体。
【請求項６】
キメラ抗体、ヒト化抗体、ベニヤ化抗体、またはヒト抗体である、請求項１〜５のいずれかに記載の抗体。
【請求項７】
ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する、請求項１〜６のいずれかに記載の抗体。
【請求項８】
ヒトＩｇＧ２アイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９】
配列番号５〜１２のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するヒト化成熟重鎖可変領域と、配列番号１９〜２３のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するヒト化成熟軽鎖可変領域と、を含むが、ただし、Ｈ１９位がＲまたはＫであってよく、Ｈ４０位がＡまたはＴであってよく、Ｈ４４位がＧまたはＲであってよく、Ｈ４９位がＳまたはＡであってよく、Ｈ７７位がＳまたはＴであってよく、Ｈ８２ａ位がＮまたはＳであってよく、Ｈ８３位がＲまたはＫであってよく、Ｈ８４位がＡまたはＳであってよく、Ｈ８９位がＶまたはＭであってよい、請求項６〜８のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
【請求項１０】
以下に挙げる位置の全てが、指定のアミノ酸によって占められている、すなわち、Ｈ４７位がＬによって占められ、Ｈ１０８位がＬによって占められ、Ｌ３６位がＦによって占められている、請求項９に記載のヒト化抗体。
【請求項１１】
配列番号５〜１２のいずれか１つと少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を有する成熟重鎖可変領域と、配列番号１９〜２３のいずれか１つと少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を有する成熟軽鎖可変領域と、を含むが、ただし、Ｈ１９位がＲまたはＫであってよく、Ｈ４０位がＡまたはＴであってよく、Ｈ４４位がＧまたはＲであってよく、Ｈ４９位がＳまたはＡであってよく、Ｈ７７位がＳまたはＴであってよく、Ｈ８２ａ位がＮまたはＳであってよく、Ｈ８３位がＲまたはＫであってよく、Ｈ８４位がＡまたはＳであってよく、Ｈ８９位がＶまたはＭであってよい、請求項９に記載のヒト化抗体。
【請求項１２】
前記成熟重鎖可変領域が、配列番号５〜１２のいずれか１つのアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号１９〜２３のいずれか１つのアミノ酸配列を有する、請求項１１に記載のヒト化抗体。
【請求項１３】
前記成熟重鎖可変領域が、配列番号１１のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号１９のアミノ酸配列を有する、請求項１２に記載のヒト化抗体。
【請求項１４】
配列番号６４〜６６のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するヒト化成熟重鎖可変領域と、配列番号７４〜７６のいずれか１つと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するヒト化成熟軽鎖可変領域と、を含むが、ただし、Ｈ８２ａ位がＮまたはＳであってよく、Ｈ８３位がＲまたはＫであってよく、Ｈ８４位がＡまたはＳであってよく、Ｈ８９位がＶまたはＭであってよく、Ｌ１８位がＳまたはＰであってよい、請求項６〜８のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
【請求項１５】
以下に挙げる位置の全てが、指定のアミノ酸によって占められている、すなわち、Ｈ１位がＥによって占められ、Ｈ４７位がＬによって占められ、Ｌ２６位がＳによって占められ、Ｌ３６位がＦによって占められ、Ｌ６０位がＳによって占められている、請求項１４に記載のヒト化抗体。
【請求項１６】
配列番号６４〜６６のいずれか１つと少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を有する成熟重鎖可変領域と、配列番号７４〜７６のいずれか１つと少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を有する成熟軽鎖可変領域と、を含むが、ただし、Ｈ８２ａ位がＮまたはＳであってよく、Ｈ８３位がＲまたはＫであってよく、Ｈ８４位がＡまたはＳであってよく、Ｈ８９位がＶまたはＭであってよく、Ｌ１８位がＳまたはＰであってよい、請求項１４に記載のヒト化抗体。
【請求項１７】
前記成熟重鎖可変領域が、配列番号６４〜６６のいずれか１つのアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号７４〜７６のいずれか１つのアミノ酸配列を有する、請求項１６に記載のヒト化抗体。
【請求項１８】
前記成熟重鎖可変領域が、配列番号６５のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号７６のアミノ酸配列を有する、請求項１７に記載のヒト化抗体。
【請求項１９】
結合フラグメントである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２０】
前記結合フラグメントが、一本鎖抗体フラグメント、Ｆａｂフラグメント、またはＦａｂ’２フラグメントである、請求項１９に記載の抗体。
【請求項２１】
前記成熟軽鎖可変領域が、軽鎖定常領域に融合されており、前記成熟重鎖可変領域が、重鎖定常領域に融合されている、請求項６〜１８のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
【請求項２２】
前記重鎖定常領域が、天然ヒト重鎖定常領域に比してＦｃγ受容体への低下した結合を有する前記天然ヒト重鎖定常領域の変異体である、請求項２１に記載のヒト化抗体。
【請求項２３】
前記重鎖定常領域が、ＩｇＧ１アイソタイプのものである、請求項２１または２２に記載のヒト化抗体。
【請求項２４】
前記成熟重鎖可変領域が、Ｃ末端リジンを伴うか伴わない配列番号１０３の配列を有する重鎖定常領域に融合されている、および／または前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号１０４もしくは１０５の配列を有する軽鎖定常領域に融合されている、請求項２１に記載のヒト化抗体。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の抗体と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体の重鎖および／または軽鎖をコードする核酸、あるいは前記核酸を含む組換え発現ベクター、あるいは前記組換え発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
【請求項２７】
抗体をヒト化する方法であって、
（ａ）１つまたは複数のアクセプター抗体を選択することと、
（ｂ）保持されるべきマウス抗体のアミノ酸残基を特定することと、
（ｃ）前記マウス抗体の重鎖のＣＤＲを含むヒト化重鎖をコードする核酸および前記マウス抗体の軽鎖のＣＤＲを含むヒト化軽鎖をコードする核酸を合成することと、
（ｄ）前記核酸を宿主細胞内で発現させてヒト化抗体を生産することと、
を含み、
前記マウス抗体が、９Ｄ５または１４Ｇ８であり、９Ｄ５が、配列番号１の成熟重鎖可変領域および配列番号１６の成熟軽鎖可変領域を特徴とし、かつ１４Ｇ８が、配列番号６１の成熟重鎖可変領域および配列番号７０の成熟軽鎖可変領域を特徴とする、
方法。
【請求項２８】
トランスサイレチンの凝集を阻害または軽減するための、トランスサイレチン原線維形成を阻害または軽減するための、トランスサイレチン沈着物を減少させるための、凝集トランスサイレチンを除去するための、トランスサイレチンの非毒性立体構造を安定化させるための、トランスサイレチン介在性のアミロイドーシスを治療または予防するための、あるいはトランスサイレチン介在性のアミロイドーシスの発症を遅らせるための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
対象においてトランスサイレチン介在性のアミロイドーシスを診断するインビトロの方法であって、前記対象に由来する生体試料を有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体と接触させることを含む、方法。
【請求項３０】
前記生体試料が、血液、血清、血漿、または固形組織である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記固形組織が、心臓、末梢神経系、自律神経系、腎臓、眼球、または消化管由来である、請求項３０に記載の方法。