【手続補正書】
【提出日】令和1年11月15日(2019.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤分子および少なくとも１以上のプロドラッグ付加部分を含む、次のとおり形成されるプロドラッグ。
【化１】
2019501877.tif 000001
〔式中、
Ｒはプロドラッグ付加部分であり、
ｉは１または２であり、ｊは０または１であり、
プロドラッグ付加部分は薬剤分子のアミンと結合し、独立して、
【化２】
2019501877.tif 000002
【化３】
2019501877.tif 000003
（式中、
Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり、
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンであり；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルであり；
Ｒ５は置換または非置換天然アミノ酸であり；
ＲａまたはＲｂはＨ、アルキルまたはアリールである；またはＮＲａまたはＮＲｂはアミノ酸であり；
ＸはＣまたはＯであり；
ｋは１または２であり、ｍは２〜２２であり、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和もしくは共役炭化水素であり；
ｎは０〜２であり；そして
金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎであり、
ここで、「置換」とは水素原子をそれぞれ置換する同一または異なる１以上の置換基をいい、ここで１以上の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ、チオ、イミノ、ホルミル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メルカプトアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルは、場合により、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソまたはイミノにより置換されていてよい）
から成る群から選択される〕
【請求項２】
ｉが１であり、ｊが１である、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項３】
ｉが２であり、ｊが０である、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項４】
薬剤分子がリルゾールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
【請求項５】
１以上のプロドラッグ付加部分をリルゾール分子に結合する工程を含む、リルゾールプロドラッグの製造法。
【化４】
2019501877.tif 000004
〔式中、
Ｒはプロドラッグ付加部分であり、
ｉは１または２であり、ｊは０または１であり、
プロドラッグ付加部分はリルゾール分子のアミン部分に結合し、独立して、
【化５】
2019501877.tif 000005
【化６】
2019501877.tif 000006
（式中、
Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンであり；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルであり；
Ｒ５は置換または非置換天然アミノ酸であり；
ＲａまたはＲｂはＨ、アルキルまたはアリールである；またはＮＲａまたはＮＲｂはアミノ酸であり；
ＸはＣまたはＯであり；
ｋは１または２であり、ｍは２〜２２であり、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和もしくは共役炭化水素であり；
ｎは０〜２であり；
ｍは２〜１２であり；そして
金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎであり、
ここで、「置換」とは水素原子をそれぞれ置換する同一または異なる１以上の置換基をいい、ここで１以上の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ、チオ、イミノ、ホルミル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メルカプトアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルは、場合により、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソまたはイミノにより置換されていてよい）
から成る群から選択される〕
【請求項６】
ｉが１であり、ｊが１である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ｉが２であり、ｊが０である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
リルゾールプロドラッグが
【化７】
2019501877.tif 000007
〔式中、
Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンであり；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルであり；
Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
ｋは１または２であり、ｍは２〜２２であるか、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和もしくは共役炭化水素であり；
Ｎ’は置換もしくは非置換一級、二級および三級アミン、または金属塩であり；
ＹはＰＯ３Ｈ、ＣＨ２ＰＯ２Ｈまたはそれらの塩であり；
金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎであり；そして
Ｒ’またはＲ’’は環状または非環状アルキルであり、
ここで、「置換」とは水素原子をそれぞれ置換する同一または異なる１以上の置換基をいい、ここで１以上の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ、チオ、イミノ、ホルミル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メルカプトアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルは、場合により、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソまたはイミノにより置換されていてよい〕
から成る群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
リルゾールを
【化８】
2019501877.tif 000008
と反応させて
【化９】
2019501877.tif 000009
を製造する工程を含み、
【化１０】
2019501877.tif 000010
を
【化１１】
2019501877.tif 000011
〔式中、
Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンであり；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルであり；
ｋは１または２であり、ｍは２〜２２であり、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和もしくは共役炭化水素であり；
Ｂｃは保護基であり；
ＸはＮａ、Ｋ、Ｌｉ、ＡｇまたはＺｎであり；
Ｙ’はＨ、ＰＯ３Ｂｃ２、ＣＨ２ＰＯ２Ｂｃ、ＭＰＯ３Ｂｃもしくはそれらの塩またはＮ(Ｒａ)４＋であり、ここでＲａはＨまたはアルキルであり；
ＭはＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎであり；そして
Ｒ’またはＲ’’は環状または非環状アルキルであり、
ここで、「置換」とは水素原子をそれぞれ置換する同一または異なる１以上の置換基をいい、ここで１以上の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ、チオ、イミノ、ホルミル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メルカプトアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルは、場合により、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソまたはイミノにより置換されていてよい〕
から成る群から選択される化合物と反応させる工程をさらに含む、リルゾールプロドラッグの合成法。
【請求項１０】
次の
【化１２】
2019501877.tif 000012
〔式中、
Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンであり；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルであり；
Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
ｋは１または２であり、ｍは２〜２２であり、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和もしくは共役炭化水素であり；
Ｎ’は置換または非置換である一級、二級および三級アミン、または金属塩であり；
ＹはＰＯ３Ｈ、ＣＨ２ＰＯ２Ｈまたはそれらの塩であり；
金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎであり；そして
Ｒ’またはＲ’’は環状または非環状アルキルであり、
ここで、「置換」とは水素原子をそれぞれ置換する同一または異なる１以上の置換基をいい、ここで１以上の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ、チオ、イミノ、ホルミル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メルカプトアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリルおよびヘテロシクリルは、場合により、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソまたはイミノにより置換されていてよい〕
から選択される構造を有する、リルゾールプロドラッグ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
当業者は、本明細書に記載の特定の方法についての多数の均等物を認識し、または所定の実験のみを用いてそれらを解明することができる。このような均等物は本発明の範囲内であると考えられ、以下の請求項により包含される。
本発明はさらに、次の態様を含む。
項１．薬剤分子および少なくとも１以上のプロドラッグ付加部分を含む、次のとおり形成されるプロドラッグ。
【化６６】
2019501877.tif 000013
〔式中、
プロドラッグ付加部分は薬剤分子のアミンと結合し、
ｉは１または２であり、
ｊは０または１である〕
項２．プロドラッグ付加部分が独立して、
【化６７】
2019501877.tif 000014
【化６８】
2019501877.tif 000015
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり、
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンであり；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルであり；
Ｒ５は置換または非置換天然アミノ酸であり；
ＲａまたはＲｂはＨ、アルキルまたはアリールでよく；またはＮＲａまたはＮＲｂはアミノ酸であり；
ＸはＣまたはＯであり；
ｋは１または２であり、ｍは２〜２２であり、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和もしくは共役炭化水素であり；
ｎは０〜２であり；そして
金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎである〕
から成る群から選択される、項１に記載のプロドラッグ。
項３．ｉが１であり、ｊが１である、項１に記載のプロドラッグ。
項４．ｉが２であり、ｊが０である、項１に記載のプロドラッグ。
項５．薬剤分子がリルゾールである、項１に記載のプロドラッグ。
項６．１以上のプロドラッグ付加部分をリルゾール分子に結合する工程を含む、リルゾールプロドラッグの製造法。
【化６９】
2019501877.tif 000016
〔式中、
プロドラッグ付加部分はリルゾール分子のアミン部分に結合し、
ｉは１または２であり、
ｊは０または１である〕
項７．プロドラッグ付加部分が独立して、
【化７０】
2019501877.tif 000017
【化７１】
2019501877.tif 000018
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり、
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンであり；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルであり；
Ｒ５は置換または非置換天然アミノ酸であり；
ＲａまたはＲｂはＨ、アルキルまたはアリールであり；またはＮＲａまたはＮＲｂはアミノ酸であり；
ＸはＣまたはＯであり；
ｋは１または２であり、ｍは２〜２２であり、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和または共役炭化水素であり；
ｎは０〜２であり；
ｍは２〜１２であり；そして
金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎである〕
からなる群から選択される、項６に記載の方法。
項８．ｉが１であり、ｊが１である、項６に記載の方法。
項９．ｉが２であり、ｊが０である、項６に記載の方法。
項１０．リルゾールプロドラッグが
【化７２】
2019501877.tif 000019
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、金属、Ｒ２または置換もしくは非置換一級、二級もしくは三級アミンであり；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルであり；
Ｒ５は置換または非置換天然アミノ酸であり、
Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
ｋは１または２であり、ｍは２〜２２であるか、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和もしくは共役炭化水素であり；
Ｎ’は置換もしくは非置換一級、二級および三級アミン、または金属塩であり；そして
ＹはＰＯ３Ｈ、ＣＨ２ＰＯ２Ｈまたはそれらの塩であり；そして
金属はＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎである〕
から成る群から選択される、項６に記載の方法。
項１１．リルゾールを
【化７３】
2019501877.tif 000020
と反応させて
【化７４】
2019501877.tif 000021
を製造する工程を含む、リルゾールプロドラッグの合成法。
項１２．項１１に記載の方法であって、
【化７５】
2019501877.tif 000022
を
【化７６】
2019501877.tif 000023
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は置換または非置換であるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
Ｒ４はＨ、金属、アンモニウム塩またはアルキルであり；
ｋは１または２であり、ｍは２〜２２であり、または(ＣＨｋ)ｍは飽和、不飽和もしくは共役炭化水素であり；
Ｂｃは保護基であり；
Ｙ’はＨ、ＰＯ３Ｂｃ２、ＣＨ２ＰＯ２Ｂｃ、ＭＰＯ３Ｂｃもしくはそれらの塩またはＮ(Ｒａ)４＋であり、ここでＲａはＨまたはアルキルであり；
ＭはＮａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、ＡｇまたはＺｎであり；そして
Ｒ’またはＲ’’は環状または非環状アルキルである〕
から成る群から選択される化合物とさらに反応させる工程を含む、方法。
項１３．リルゾールをＣＯ２、Ｃｓ２ＣＯ３と反応させ、得られた化合物を
【化７７】
2019501877.tif 000024
〔式中、Ｌは脱離基である〕
と反応させる工程を含む、リルゾールプロドラッグの合成法。
項１４．リルゾールを
【化７８】
2019501877.tif 000025
〔式中、
Ｌは脱離基であり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキルである〕
と反応させる工程を含む、リルゾールプロドラッグの合成法。
項１５．リルゾールを
【化７９】
2019501877.tif 000026
〔式中、
Ｌｇは脱離基である〕
と反応させる工程を含む、リルゾールプロドラッグの合成法。
項１６．リルゾールを
【化８０】
2019501877.tif 000027
〔式中、
Ｒ１はＨ、アルキルまたは特にＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして
Ｒ２は置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルである〕
と反応させる工程を含む、リルゾールプロドラッグの合成法。
項１７．リルゾールを((ＰｈＣＨ２Ｏ)２ＰＯ)２Ｏおよびナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＮａＨＭＤＳ)と反応させ、得られた化合物をその後水素と反応させる工程を含む、リルゾールプロドラッグの合成法。
【化８１】
2019501877.tif 000028
〔式中、
Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたはハロアルキルであり；
Ｎ’は置換もしくは非置換である一級、二級および三級アミン、または金属塩である〕