(57)【要約】  本発明は、コラーゲンの細胞外への分泌に必須であるヒートショックプロテイン４７のコラーゲン結合機能を阻害するヒートショックプロテイン４７阻害剤を提供することを目的としている。本発明は、下記の化学式に代表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するヒートショックプロテイン４７阻害剤を提供する。2017170860.tif 000017
2017170860.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ヒートショックプロテイン４７阻害剤。
【化１】
2017170860.tif 000016
［式中、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基又はエトキシ基を表し、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基を表し、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はアミノアセチル基を表し、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基又はメトキシカルボニル基を表し、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−を表してもよく、Ｒ５は、水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基を表し、Ｒ６は、水素原子又はメチル基を表す。］
【請求項２】
Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒ２は、水素原子、メチル基又はメトキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ４は、水素原子、メチル基、メトキシ基又はメトキシカルボニル基であり（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−であってもよく）、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基である、請求項１記載のヒートショックプロテイン４７阻害剤。
【請求項３】
Ｒ１は、フッ素原子であり、
Ｒ２は、メチル基であり、
Ｒ３は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ４〜Ｒ６は、水素原子である、請求項１記載のヒートショックプロテイン４７阻害剤。
【請求項４】
Ｒ１は、メトキシ基であり、
Ｒ２は、水素原子、フッ素原子又はメチル基であり、
Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、臭素原子、メチル基又はアセチル基であり、
Ｒ６は、水素原子である、請求項１記載のヒートショックプロテイン４７阻害剤。
【請求項５】
Ｒ１は、エトキシ基であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ４は、水素原子、メチル基、トリフルオロメトキシ基又はアセチル基であり、
Ｒ５は、水素原子である、請求項１記載のヒートショックプロテイン４７阻害剤。
【請求項６】
Ｒ１は、メチル基であり、
Ｒ２は、水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子、メチル基、メトキシ基又はアミノアセチル基であり、Ｒ４は、水素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−であってもよく、
Ｒ５は、水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基であり、
Ｒ６は、水素原子である、請求項１記載のヒートショックプロテイン４７阻害剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載のヒートショックプロテイン４７阻害剤を有効成分として含有する、線維症の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒートショックプロテイン４７阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維症は、コラーゲンを主成分とする細胞外マトリクスの過剰産生及び蓄積が主な原因で、組織に線維化病変が形成され、種々の臓器の機能に悪影響を及ぼす難治性の慢性疾患であり、特に腎臓、肺、肝臓及び皮膚で発症する。【０００３】
線維症が発症すると、線維化した臓器が元に戻ることはなく病態はさらに進行することが知られている。腎線維症においては、線維化が進行すると腎不全に至り、人工透析又は腎臓移植による治療が必要となる。肺線維症においては、呼吸不全が起こり、死に至るとされている（非特許文献１）。肝線維症においては、肝硬変に至り、多くは肝臓癌にまで進展する（非特許文献２）。【０００４】
線維症治療薬としては、免疫抑制剤やコルチステロイド等の抗炎症剤が使用されてきた。近年になって、特発性肺線維症治療剤としてピルフェニドン及びニンテダニブが承認された（非特許文献３〜７）。【０００５】
ヒートショックプロテイン４７（以下、ＨＳＰ４７）は、小胞体に局在するコラーゲン特異的分子シャペロンであり、コラーゲンの細胞外への分泌に必須のタンパク質である（非特許文献８）。【０００６】
ＨＳＰ４７の機能阻害は、正常なコラーゲンの細胞外への分泌阻害を引き起こすことから、ＨＳＰ４７は線維症治療の有望な創薬ターゲットと考えられている。ＨＳＰ４７の機能を阻害することにより、細胞外マトリクスの主成分であるコラーゲンの過剰な蓄積が抑制され、線維症動物モデルにおいて病態を改善させる効果があることが報告されている（非特許文献９）。【０００７】
特許文献１には、４−（ベンジルチオ）アニリン誘導体、１，２，３−ヂチアゾリジン  ２−オキシド誘導体及び６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル誘導体がＨＳＰ４７の機能を阻害することが開示されている。特許文献２には、２−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体がコラーゲンの細胞外への分泌を抑制することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００９／０３３２８４号
【特許文献２】特開第２０１４−２４７５９号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｋｉｎｇら、Ｌａｎｃｅｔ、２０１１年、第３７８号、ｐ．１９４９−１９６１
【非特許文献２】Ｒｏｃｋｅｙら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓ，２００８年、第１２巻、ｐ．９３９
【非特許文献３】Ｏｋｕら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００８年、第５９０巻、ｐ．４００−４０８
【非特許文献４】Ｇａｒｃｉａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００２年、第３７巻、ｐ．７９７−８０５
【非特許文献５】Ｓｈｉｍｉｚｕら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９８年、第５４巻、ｐ．９９−１０９
【非特許文献６】Ｓｈｅｔｌａｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９８年、第１３２巻、ｐ．４９１−４９６
【非特許文献７】Ｒｉｃｈｅｌｄｉら、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１４年、第３７０巻、ｐ．２０７１−２０８２
【非特許文献８】Ｎａｇａｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０００年、第１５０巻、ｐ．１４９９−１５０５
【非特許文献９】Ｓａｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２００８年、第２６巻、ｐ．４３１−４４２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、特発性肺線維症については、ピルフェニドン及びニンテダニブの２剤が承認されているが、圧倒的に患者数の多い腎線維症並びに肝線維症及び肝硬変については、いまだに有効な治療薬及び治療方法はほとんどなく、新たな治療薬の開発が望まれている。【００１１】
なお、本願で明らかにしたＨＳＰ４７に対する機能阻害活性と化学構造との関連性についての示唆は一切ない。【００１２】
そこで本発明は、コラーゲンの細胞外への分泌に必須であるＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能を阻害するＨＳＰ４７阻害剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、下記の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び、下記の化学式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩が、ＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を有することを見出すに至った。【００１４】
すなわち、本発明は以下の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＨＳＰ４７阻害剤を提供する。
【化１】
2017170860.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基又はエトキシ基を表し、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基を表し、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はアミノアセチル基を表し、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基又はメトキシカルボニル基を表し、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−を表してもよく、Ｒ５は、水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基を表し、Ｒ６は、水素原子又はメチル基を表す。］【００１５】
一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ４が水素原子、メチル基、メトキシ基又はメトキシカルボニル基であり（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−であってもよく）、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基であることが好ましい。【００１６】
これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が見出される。【００１７】
一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１がフッ素原子であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子又はメチル基であり、Ｒ４〜Ｒ６が水素原子であることがより好ましい。【００１８】
これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が見出される。【００１９】
一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子、フッ素原子又はメチル基であり、Ｒ３が水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、Ｒ４が水素原子、フッ素原子、臭素原子、メチル基又はアセチル基であり、Ｒ６が水素原子であることがさらに好ましい。【００２０】
これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が見出される。【００２１】
一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１がエトキシ基であり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であり、Ｒ４が水素原子、メチル基、トリフルオロメトキシ基又はアセチル基であり、Ｒ５が水素原子であることがさらに好ましい。【００２２】
これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が見出される。【００２３】
一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子、メチル基、メトキシ基又はアミノアセチル基であり、Ｒ４が水素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−であってもよく）、Ｒ５が水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ６が水素原子であることが特に好ましい。【００２４】
これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が見出される。【００２５】
また本発明は、以下の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨＳＰ４７阻害剤を提供する。
【化２】
2017170860.tif 000004
［式中、Ｒ７は、水素原子又は塩素原子を表し、Ｒ８は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はニトロ基を表し、Ｒ９は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、アセチル基又はニトロ基を表し、ｍは、０又は１を表す。］【００２６】
一般式（ＩＩ）で示される上記化合物は、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子又はニトロ基であり、Ｒ９が水素原子又はフッ素原子であり、ｍが０であることが好ましい。【００２７】
これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が見出される。【００２８】
一般式（ＩＩ）で示される上記化合物は、Ｒ７及びＲ８が塩素原子であり、Ｒ９が水素原子であり、ｍが０であることが好ましい。【００２９】
これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が見出される。【００３０】
一般式（ＩＩ）で示される上記化合物は、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ９が水素原子又はニトロ基であり、ｍが１であることが好ましい。【００３１】
これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が見出される。【００３２】
また本発明は、以下の化学式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する、ＨＳＰ４７阻害剤を提供する。
【化３】
2017170860.tif 000005
【発明の効果】
【００３３】
本発明のＨＳＰ４７阻害剤は、コラーゲンの細胞外への分泌に必須であるＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能を阻害することができ、線維症の治療剤又は予防剤として利用できる。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
【００３５】
本発明のＨＳＰ４７阻害剤は、以下の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴としている。
【００３６】
【化４】
2017170860.tif 000006
［式中、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基又はエトキシ基を表し、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基を表し、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はアミノアセチル基を表し、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基又はメトキシカルボニル基を表し（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−又は−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−を表してもよく）、Ｒ５は、水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基を表し、Ｒ６は、水素原子又はメチル基を表す。］
【００３７】
上記の化合物は、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ４が水素原子、メチル基、メトキシ基又はメトキシカルボニル基であり（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−であってもよく）、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であることが好ましい。
【００３８】
一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１がフッ素原子であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子又はメチル基であり、Ｒ４〜Ｒ６が水素原子であることがより好ましい。
【００３９】
一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子、フッ素原子又はメチル基であり、Ｒ３が水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、Ｒ４が水素原子、フッ素原子、臭素原子、メチル基又はアセチル基であり、Ｒ６が水素原子であることがさらに好ましい。
【００４０】
一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１がエトキシ基であり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であり、Ｒ４が水素原子、メチル基、トリフルオロメトキシ基又はアセチル基であり、Ｒ５が水素原子であることがさらに好ましい。
【００４１】
一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基であり、Ｒ３は、水素原子、メチル基、メトキシ基又はアミノアセチル基であり、Ｒ４が水素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−であってもよく）、Ｒ５が水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ６が、水素原子であることが特に好ましい。
【００４２】
また、別の態様において、本発明のＨＳＰ４７阻害剤は、以下の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴としている。
【化５】
2017170860.tif 000007
［式中、Ｒ７は、水素原子又は塩素原子を表し、Ｒ８は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はニトロ基を表し、Ｒ９は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、アセチル基又はニトロ基を表し、ｍは、０又は１を表す。］
【００４３】
一般式（ＩＩ）で示される上記化合物は、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子又はニトロ基であり、Ｒ９が水素原子又はフッ素原子であり、ｍが０であることが好ましい。
【００４４】
一般式（ＩＩ）で示される上記化合物は、Ｒ７及びＲ８が塩素原子であり、Ｒ９が水素原子であり、ｍが０であることがより好ましい。
【００４５】
一般式（ＩＩ）で示される上記化合物は、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ９が水素原子又はニトロ基であり、ｍが１であることがさらに好ましい。
【００４６】
さらに、別の態様において、本発明のＨＳＰ４７阻害剤は、以下の化学式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴としている。
【化６】
2017170860.tif 000008
【００４７】
上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩の好ましい具体例を、表１−１、表１−２及び表１−３に示す。しかし、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、構造式の下に付した「Ｉ−１」等は、下記の実施例において、化合物番号として識別されるものである。
【００４８】
【表１−１】
2017170860.tif 000009
【００４９】
【表１−２】
2017170860.tif 000010
【００５０】
【表１−３】
2017170860.tif 000011
【００５１】
上記の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩の好ましい具体例を、表２に示す。しかし、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、構造式の下に付した「ＩＩ−１」等は、下記の実施例において、化合物番号として識別されるものである。
【００５２】
【表２】
2017170860.tif 000012
【００５３】
上記の化学式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩の好ましい具体例を、表３に示す。しかし、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、構造式の下に付した「ＩＩＩ」、「ＩＶ」、「Ｖ」及び「ＶＩ」は、下記の実施例において、化合物番号として識別されるものである。
【００５４】
【表３】
2017170860.tif 000013
【００５５】
上記の化合物の薬理学的に許容される塩としては、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩又は有機酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩又はアルミニウム塩が挙げられる。有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。さらに、これらの塩は、水和物、溶媒和物又は結晶多形を形成してもよい。
【００５６】
「ＨＳＰ４７阻害」とは、ＨＳＰ４７の機能を阻害することを意味する。ＨＳＰ４７は、小胞体に局在するコラーゲン特異的分子シャペロンであり、コラーゲンの細胞外への分泌に必須のタンパク質である。
【００５７】
上記のＨＳＰ４７阻害剤は、ＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を有する。上記のＨＳＰ４７阻害剤は、ＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能を阻害する薬剤であることが好ましい。
【００５８】
上記のＨＳＰ４７阻害剤は、上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩そのものからなるものであってもよいし、上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とし、薬学上又は衛生上許容される担体や添加物等の他の成分を更に含んでなるものであってもよい。すなわち、上記のＨＳＰ４７阻害剤は、組成物であってよい。かかる担体又は添加物の種類及び配合量は、上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩がＨＳＰ４７の機能を阻害する限りにおいて、適宜設定することができる。
【００５９】
「線維症」とは、コラーゲンを主成分とする細胞外マトリクスの過剰産生及び蓄積が主な原因で、組織に線維化病変が形成され、種々の臓器に悪影響を及ぼす難治性の慢性疾患を意味し、例えば、腎線維症、肺線維症、肝線維症又は皮膚線維症が挙げられる。上記の化合物は、コラーゲンの細胞外への分泌に必須であるＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を有するためＨＳＰ４７阻害剤として使用でき、さらに、その作用に基づき、ＨＳＰ４７に関連する疾患に対する医薬として使用し得る。特に、上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、コラーゲンを主成分とする細胞外マトリクスの過剰産生及び蓄積によって引き起こされる線維症に対して治療効果又は予防効果を示し、線維症の治療剤又は予防剤として使用し得る。また、上記の線維症の治療剤又は予防剤は、特に腎線維症又は肺線維症の治療剤又は予防剤としてより好ましく使用し得る。
【００６０】
「腎線維症」とは、病態進行の過程において、腎臓に線維化を伴った機能低下が認められる疾患を意味し、例えば、ＩｇＡ腎症、ループス腎炎、微小変化型ネフローゼ症候群、巣状分節性糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性腎炎、糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎硬化症、尿細管間質性腎炎、クリオグロブリン血症性腎炎、ＨＩＶ関連腎炎、紫斑病性腎炎、管内増殖性腎炎、メサンギウム増殖性腎炎、高血圧性腎硬化症、抗ＧＢＭ腎炎、ＨＣＶ若しくはＨＢＶ関連腎症、ＡＮＣＡ腎炎、アルポート症候群又は嚢胞腎が挙げられる。
【００６１】
「肺線維症」とは、種々の刺激により肺胞上皮又は基底膜が傷害され、その修復過程において形質転換した線維芽細胞又は肺胞上皮細胞の過剰増殖並びに細胞外マトリックス成分の過剰生産及び蓄積が原因で、肺に線維化病変が形成される疾患を意味し、例えば、特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患又は放射線肺線維症が挙げられる。
【００６２】
「肝線維症」とは、病態進行の過程において、肝臓に線維化を伴った機能低下が認められる疾患を意味し、例えば、Ｂ型及びＣ型慢性肝炎、アルコール性慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変又は自己免疫性肝炎が挙げられる。
【００６３】
「皮膚線維症」とは、皮膚におけるコラーゲンを主成分とする膠原線維の過剰産生及び蓄積が原因で、皮膚に線維化病変が認められる疾患を意味し、例えば、全身性強皮症、限局性強皮症、肥厚性瘢痕又は瘢痕が挙げられる。
【００６４】
上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩が、ＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を有することは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価することができる。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、ＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能を阻害することをＴＲ−ＦＲＥＴ原理を利用して評価する方法（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、第２８７巻、ｐ．６８１０−６８１８）が挙げられる。
【００６５】
上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩が、線維症の治療又は予防に有効であることは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル試験を用いて評価できる。用いるｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル試験としては、例えば、各種臓器（腎臓、肺、肝臓又は皮膚等）由来の線維芽細胞若しくは上皮細胞の形質転換又は細胞外マトリックス成分の産生能を測定する試験（ＢＭＣ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１２年、１２：２４；Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０１１年、第３０巻、ｐ．２４３−２４７；Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｒ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、２００６年、第１７巻、ｐ．２４８４−２４９４；Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００８年、第８２巻、ｐ．２１０−２１７）が挙げられる。
【００６６】
線維芽細胞及び上皮細胞は、組織の線維化過程で形質転換を起こすと、細胞外マトリックス成分を過剰に産生するようになる。形質転換した細胞ではα平滑筋アクチン発現が増加する。したがって、線維芽細胞の形質転換を測定する試験としては、例えば臓器（腎臓、肺、肝臓又は皮膚等）由来の線維芽細胞に増殖因子（例えば、ＴＧＦ−β）を添加した細胞について、α平滑筋アクチン発現の増加を定量する方法が挙げられる。また、上皮細胞の形質転換を測定する試験としては、例えば、臓器（腎臓、肺、肝臓又は皮膚等）由来の上皮細胞に増殖因子（例えば、ＴＧＦ−β）を添加した細胞について、上皮細胞のマーカーであるＥ−カドヘリン発現の減少又はα平滑筋アクチン発現の増加を定量する方法が挙げられる。
【００６７】
細胞外マトリックス成分の産生能を測定する試験としては、例えば、臓器（腎臓、肺、肝臓又は皮膚等）由来の線維芽細胞又は上皮細胞を用いて、細胞外マトリックス成分の一つであるコラーゲンの産生量を測定する方法（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００８年、第８２巻、ｐ．２１０−２１７）が挙げられる。
【００６８】
また、上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩が、線維症の治療又は予防に有効であることは、病態モデル動物を用いて評価できる。用いる病態モデル動物としては、例えば、片側尿管結紮による腎線維化モデル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、２０１４年、第４６巻、ｐ．７６５−７７６）、アドリアマイシンによる腎症モデル（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２０００年、第５８巻、ｐ．１７９７−１８０４）、慢性腎不全モデル（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９６年、第４９巻、ｐ．６６６−６７８）、ブレオマイシンによる肺線維症モデル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００８年、第５９０巻、ｐ．４００−４０８）、四塩化炭素による肝硬変モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００２年、第３７巻、ｐ．７９７−８０５）又はケロイドモデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９８年、第１３２巻、ｐ．４９１−４９６）が挙げられる。
【００６９】
上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（好ましくは、線維症の治療剤又は予防剤）として用いることができる。
【００７０】
上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩をそのまま用いてもよいし、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）、崩壊剤（デンプン又は炭酸カルシウム等）、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の薬学上又は衛生上許容される担体や添加物等の他の成分が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの担体や添加物等を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
【００７１】
上記の医薬は、上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩を、０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【００７２】
上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用してもよい。
【００７３】
配合又は併用し得る他の薬剤（以下、併用薬剤）としては、例えば、線維症治療薬が挙げられる。線維症治療薬としては、例えば、ピルフェニドン又はニンテダニブが挙げられる。
【００７４】
上記の医薬を併用薬剤と併用して使用する場合には、上記の医薬及び併用薬剤の投与時期は特に限定されず、これらを投与対象に対して同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与しても構わない。また、併用薬剤は低分子化合物であってもよいし、タンパク質、ポリペプチド若しくは抗体等の高分子又はワクチン等であっても構わない。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量を基準として、適宜選択することができる。上記の医薬と併用薬剤とを配合した配合剤として用いる場合は、その配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状又は、上記の医薬と併用薬剤との組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合には、上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩に対し、併用薬剤を０．０１〜９９．９９の配合比で用いればよい。
【実施例】
【００７５】
以下、実施例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００７６】
以下の実施例で用いる本発明に係る化合物は、表１−１、表１−２、表１−３、表２及び表３に示す化合物であり、ナミキ商事株式会社又はキシダ化学株式会社から購入した市販の化合物を使用した。【００７７】
以下の実施例で用いる比較例化合物は、本発明に係る化合物の構造に近接した化合物を選択した。それらを表４に示す。比較例化合物についてもナミキ商事株式会社又はキシダ化学株式会社から購入した市販の化合物を使用した。【００７８】
【表４】
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【００７９】
（実施例１）ＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能に対する阻害活性：
ｈｕｍａｎ  ＨＳＰ４７タンパク質（製造元：ＡＴＧｅｎ）溶液（終濃度：１０ｎＭ）、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＸＬ６６５（製造元：Ｃｉｓｂｏ）溶液（終濃度：５０μｇ／ｍＬ）、ａｎｔｉ−ＧＳＴ−Ｅｕ−Ｋ抗体（製造元：Ｃｉｓｂｏ）溶液（終濃度：５０μｇ／ｍＬ）及び被験化合物を含む緩衝溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％  ＮＰ−４０、０．１％  ＢＳＡ、１００ｍＭ  ＫＦ、ｐＨ７．３）１８μＬ／ウェルを３８４ウェルプレートの各ウェルに添加して室温（２１〜２２℃）で０．５時間インキュベートした。なお、被験化合物は、ＤＭＳＯに溶解して用いた（ＤＭＳＯ終濃度：１％）。実施例化合物として、表１−１、表１−２、表１−３、表２及び表３に示す化合物を用いた。また、比較対象として表４に示す比較例化合物１〜６についても同様に評価した。また、コントロールとして、被験化合物の代わりにＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ終濃度：１％）を添加したウェルを設けた（コントロールウェル）。【００８０】
続いて、ビオチン化コラーゲンペプチドＢｉｏ−ＣＰ２（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、第２８７巻、ｐ．６８１０−６８１８）（製造元：株式会社  東レリサーチセンター）溶液（終濃度１００ｎＭ）２μＬ／ウェルを上記の３８４ウェルプレートの各ウェルに添加して室温（２１〜２２℃）で１．５時間インキュベートした。その後、マルチラベルカウンター（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ）を用いて、各ウェルの蛍光強度（励起波長３２０ｎｍ、測定波長６６５ｎｍ及び６２０ｎｍ）を測定した。各ウェルについて、測定波長６６５ｎｍの蛍光強度を、測定波長６２０ｎｍの蛍光強度で除した値（以下、蛍光強度比）を求めた。【００８１】
実施例化合物（本発明に係る化合物：表１−１、表１−２、表１−３、表２及び表３に示す化合物）及び比較例化合物１〜６の測定結果を表５に示す。【００８２】
【表５】
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【００８３】
表５中の測定結果欄の「Ａ」は、被験化合物を添加したウェルの蛍光強度比が、コントロールウェルの蛍光強度比の５０％未満であることを示す。一方、表５中の測定結果欄の「Ｂ」は、被験化合物を添加したウェルの蛍光強度比が、コントロールウェルの蛍光強度比の５０％以上であることを示す。【００８４】
表５に示すとおり、実施例化合物（本発明に係る化合物：表１−１、表１−２、表１−３、表２及び表３に示す化合物）を添加したウェルの蛍光強度比はすべて、コントロールウェルの蛍光強度比の５０％未満であった（測定結果欄「Ａ」）。すなわち、実施例化合物（本発明に係る化合物：表１−１、表１−２、表１−３、表２及び表３に示す化合物）はいずれも、ＨＳＰ４７とコラーゲンペプチドとの結合量を５０％未満に減弱させた。【００８５】
一方、比較例化合物１〜６を添加したウェルの蛍光強度比はすべて、コントロールウェルの蛍光強度比の５０％以上であった（測定結果欄「Ｂ」）。すなわち、比較例化合物１〜６はいずれも、ＨＳＰ４７とコラーゲンペプチドとの結合量を５０％以上減弱させるに留まった。【００８６】
この結果から、本発明に係る化合物、すなわち、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、上記の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び、上記の化学式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、ＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能を阻害する作用を有することが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００８７】
本発明に係る化合物、すなわち、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、上記の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び、上記の化学式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、コラーゲンの細胞外への分泌に必須であるＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を有するため、ＨＳＰ４７阻害剤として利用できる。
【国際調査報告】
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