(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2017170460.tif 000011［式中、Ｒは水素原子、又は［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基等を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤。
2017170460.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2017170460.tif 000009
［式中、Ｒは水素原子、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル基、又は（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤。
【請求項２】
Ｒが水素原子である、請求項１に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項３】
薬理上許容される塩がｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項２に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項４】
Ｒが［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、請求項１に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項５】
Ｒが［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、請求項４に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項６】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸管型ベーチェット病、出血性直腸潰瘍、又は回腸嚢炎である、請求項１〜５に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項７】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項１〜５に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項８】
式（Ｉ）
【化２】
2017170460.tif 000010
［式中、Ｒは水素原子、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル基、又は（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする炎症性腸疾患の治療方法。
【請求項９】
Ｒが水素原子である、請求項８に記載の炎症性腸疾患の治療方法。
【請求項１０】
薬理上許容される塩がｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項９に記載の炎症性腸疾患の治療方法。
【請求項１１】
Ｒが［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、請求項８に記載の炎症性腸疾患の治療方法。
【請求項１２】
Ｒが［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、請求項１１に記載の炎症性腸疾患の治療方法。
【請求項１３】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸管型ベーチェット病、出血性直腸潰瘍、又は回腸嚢炎である、請求項８〜１２に記載の炎症性腸疾患の治療方法。
【請求項１４】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項８〜１２に記載の炎症性腸疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＡＦＩａ阻害剤を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤、及びＴＡＦＩａ阻害剤を投与することを特徴とする炎症性腸疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ：ＩＢＤ）とは、大腸及び小腸の粘膜に慢性の炎症又は潰瘍をひきおこす疾患の総称であり、潰瘍性大腸炎及びクローン病がその代表的疾患である。潰瘍性大腸炎は、主に大腸粘膜に潰瘍やびらんが生じる原因不明のび慢性非特異性炎症であり、血性下痢をはじめ種々の全身症状を示す疾患である。また、クローン病は口腔から肛門まで全消化管に非連続性の慢性肉芽腫性炎症を生じる原因不明の疾患である。その他、炎症性腸疾患としては、腸管型ベーチェット病、出血性直腸潰瘍、回腸嚢炎などが挙げられるが、いずれの疾患も直接の原因は未だに不明である（非特許文献１）。
炎症性腸疾患の治療には、免疫抑制薬、ステロイド剤、サラゾスルファピリジン、又はメサラジン等の薬剤が用いられているが、有効性と安全性の面で不完全である。従って、より効果的で副作用の少ない薬剤の開発が求められている（非特許文献２、３）。
非特許文献４、５には、炎症性腸疾患の患者において、血中のＡｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ−Ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（以下、「ＴＡＦＩａ」という。）のレベルが上昇していることが報告されている。
特許文献１〜７には、ＴＡＦＩａ阻害活性を示す化合物群が開示されており、血栓症・塞栓症の治療薬として有用であることが示されている。
しかし、ＴＡＦＩａ阻害剤が炎症性腸疾患の治療に有効である旨の報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００２／０１４２８５号
【特許文献２】国際公開第２００３／０６１６５２号
【特許文献３】国際公開第２００３／０６１６５３号
【特許文献４】国際公開第２００５／１０５７８１号
【特許文献５】国際公開第２００３／０１３５２６号
【特許文献６】国際公開第２０１１／１１５０６４号
【特許文献７】国際公開第２０１１／１１５０６５号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，２００２，３４７，４１７−４２９
【非特許文献２】Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００１，９６，１９７７−１９９７
【非特許文献３】Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｃｏｍｍｕｎ，２００５，２６，６４９−６５５
【非特許文献４】Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００４，９９，１９６６−１９７０
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ａｎｄ  Ｃｏｌｉｔｉｓ，２０１２，６，１３−２０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、ＴＡＦＩａ阻害剤を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤、及びＴＡＦＩａ阻害剤を投与することを特徴とする炎症性腸疾患の治療方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ＴＡＦＩａ阻害剤の炎症性腸疾患治療剤としての用途を検討する目的で研究を行なった。その結果、ＴＡＦＩａ阻害剤が炎症性腸疾患の治療に有効であることを見出した。
即ち、本発明は、以下の発明を包含する。
（１）
式（Ｉ）【０００７】
【化１】
2017170460.tif 000003
【０００８】
［式中、Ｒは水素原子、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル基、又は（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤。
（２）
Ｒが水素原子である、（１）に記載の炎症性腸疾患治療剤。
（３）
薬理上許容される塩がｐ−トルエンスルホン酸塩である、（２）に記載の炎症性腸疾患治療剤。
（４）
Ｒが［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、（１）に記載の炎症性腸疾患治療剤。
（５）
Ｒが［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、（４）に記載の炎症性腸疾患治療剤。
（６）
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸管型ベーチェット病、出血性直腸潰瘍、又は回腸嚢炎である、（１）〜（５）に記載の炎症性腸疾患治療剤。
（７）
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、（１）〜（５）に記載の炎症性腸疾患治療剤。
（８）
式（Ｉ）【０００９】
【化２】
2017170460.tif 000004
【００１０】
［式中、Ｒは水素原子、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル基、又は（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする炎症性腸疾患の治療方法。
（９）
Ｒが水素原子である、（８）に記載の炎症性腸疾患の治療方法。
（１０）
薬理上許容される塩がｐ−トルエンスルホン酸塩である、（９）に記載の炎症性腸疾患の治療方法。
（１１）
Ｒが［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、（８）に記載の炎症性腸疾患の治療方法。
（１２）
Ｒが［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、（１１）に記載の炎症性腸疾患の治療方法。
（１３）
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸管型ベーチェット病、出血性直腸潰瘍、又は回腸嚢炎である、（８）〜（１２）に記載の炎症性腸疾患の治療方法。
（１４）
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、（８）〜（１２）に記載の炎症性腸疾患の治療方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、ＴＡＦＩａ阻害剤を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤、及びＴＡＦＩａ阻害剤を投与することを特徴とする炎症性腸疾患の治療方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】対照群、ＳＡＳＰの３００ｍｇ／ｋｇ×１回／日経口投与群、化合物Ａの１００ｍｇ／ｋｇ×２回／日経口投与群、化合物Ａの３０ｍｇ／ｋｇ×２回／日経口投与群、化合物Ａの１０ｍｇ／ｋｇ×２回／日経口投与群、化合物Ａの３ｍｇ／ｋｇ×２回／日経口投与群、及び、化合物Ａの３０ｍｇ／ｋｇ×１回／日経口投与群の大腸粘膜のびらん面積測定結果を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明において使用されるＴＡＦＩａ阻害剤としては、ジャガイモ塊茎由来のカルボキシペプチダーゼ阻害剤（Ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｒｏｍ  ｐｏｔａｔｏ  ｔｕｂｅｒ）、５−アミノ−２−［（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］吉草酸、５−アミノ−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、５−アミノ−２−｛［１−（４−エチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、５−アミノ−２−｛［１−（３−エチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、５−アミノ−２−｛［１−（３−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、５−アミノ−２−（｛１−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸、５−アミノ−２−｛［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、５−アミノ−２−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、５−アミノ−２−｛［１−（３−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、５−アミノ−２−［（１−シクロヘプチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］吉草酸、５−アミノ−２−（｛１−［ｅｘｏ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸、５−アミノ−２−（｛１−［ｅｎｄｏ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸、２−［（１−アダマンタン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５−アミノ吉草酸、５−アミノ−２−｛［１−（４−フェノキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、５−アミノ−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸ベンジル、２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）吉草酸、２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（Ｌ−ノルロイシルアミノ）吉草酸、２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）吉草酸、５−（｛［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、５−（｛［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸１−［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル、５−（｛［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、���−［（｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、２−（２−アミノエトキシ）−３−［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、２−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエトキシ］−３−［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン、（２Ｓ）−２−｛［１−（トランス−４−メチルシ
クロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）吉草酸、（２Ｓ）−５−（｛［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−（｛［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸１−［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル、（２Ｓ）−５−（｛［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−［（｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−｛［（１−アセトキシエトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−［（｛［（２−メチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）アミノ］吉草酸、（２Ｓ）−５−［（｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチルオキシ｝カルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−［（｛［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−（｛［（アセチルオキシ）メトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−（｛［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、２−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、２−（３−アミノプロピル）−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、２−［（２−アミノメチル）ブチル］−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、２−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル］−１−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）ブチル］−１−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、ＳＡＲ−１２６１１９、ＳＡＲ−１０４７７２、ＵＫ−３９６０８２、ＢＸ−５２８、ＡＺＤ−９６８４、ＥＦ−６２６５／ＭＮ−４６２、又はこれらの薬理上許容される塩などを挙げることができるが、好適には、（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）吉草酸、（２Ｓ）−５−（｛［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−（｛［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−［（｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−｛［（１−アセトキシエトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、又はこれらの薬理上許容される塩であり、より好適には、（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−（｛［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、又はこれらの薬理上許容される塩であり、更により好適には、（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−（｛［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、又はこれらの薬理上許容される塩であり、更により好適には、（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１４】
本発明において使用される好適なＴＡＦＩａ阻害剤は、式（Ｉ）
【００１５】
【化３】
2017170460.tif 000005
【００１６】
［式中、Ｒは水素原子、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル基、又は（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基を示す。］で表すことができる。
【００１７】
式（Ｉ）のうち、Ｒが水素原子で表される化合物、すなわち、（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸は、国際公開第２０１１／１１５０６４号に実施例１５（２Ｓ体）として記載されている。
【００１８】
式（Ｉ）のうち、Ｒが［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル基、（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基、及び［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基で表される化合物、すなわち、（２Ｓ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）吉草酸、（２Ｓ）−５−（｛［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−（｛［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−［（｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−｛［（１−アセトキシエトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、及び（２Ｓ）−５−（｛［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸は、生体内で酵素や胃酸等による反応により、有効成分である（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸に変換されるプロドラッグである。該化合物は、国際公開第２０１１／１１５０６４号に実施例１９、２０、２２、２３、２７及び３２として記載されている。
【００１９】
本発明において使用されるＴＡＦＩａ阻害剤の薬理上許容される塩として、酸との酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。
式（Ｉ）で表される化合物のＲが水素原子の場合、薬理上許容される塩としては、ハロゲン化水素酸塩又はアリールスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩がより好ましく、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩が更により好ましく、ｐ−トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。
（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物は、国際公開第２０１１／１１５０６４号に実施例４０として記載されている。
【００２０】
また、塩基との塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩；アルギニン塩等のアミノ酸塩；等を挙げることができる。
【００２１】
さらに、本発明において使用されるＴＡＦＩａ阻害剤又はその薬理上許容される塩は溶媒和物として存在することもあり、これらの溶媒和物も本発明で使用する化合物又はその塩に含まれる。溶媒和物としては薬理上許容され得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましく、水和物がより好ましい。
【００２２】
本発明において使用されるＴＡＦＩａ阻害剤又はその薬理上許容される塩は、経口用製剤であってもよく、非経口用製剤であってもよい。
経口用製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、本発明において使用されるＴＡＦＩａ阻害剤又はその薬理上許容される塩を主剤とし、薬学上許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。上記に加え医薬組成物の調製は、任意の適切な薬学上許容される結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
【００２３】
非経口用製剤としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これらの形態の医薬は、通常、本発明において使用されるＴＡＦＩａ阻害剤又はその薬理上許容される塩を主剤とし、薬学上許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。上記に加え医薬組成物の調製は、任意の適切な薬学上許容される安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
【００２４】
本発明において使用されるＴＡＦＩａ阻害剤又はその薬理上許容される塩の１回の投与量は、０．０１〜５０００ｍｇであり、０．１〜１０００ｍｇが好ましく、１〜２００ｍｇがより好ましい。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、この方法に何ら限定されるものではない。【００２６】
デキストラン硫酸ナトリウム誘発ラット潰瘍性大腸炎に対するＴＡＦＩａ阻害剤の薬効試験について以下に説明する。本試験は、日精バイリス株式会社に委託し実施した。【００２７】
１．試験方法【００２８】
１−１．投与液の調製
（１）被験物質
ＴＡＦＩａ阻害剤である（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物（以下、「化合物Ａ」とする。）を０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、「ＣＭＣ−Ｎａ」とする。）水溶液で溶解し、０．６、２、６及び２０ｍｇ／ｍＬの経口投与用投与液を調製した。投与量は換算係数０．６３０１を用いてフリー体換算した。
化合物Ａの化学構造式は、以下の通りである。【００２９】
【化４】
2017170460.tif 000006
【００３０】
（２）陽性対照物質
既存の炎症性腸疾患治療剤であるサラゾスルファピリジン（以下、「ＳＡＳＰ」とする）を０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液で溶解し、６０ｍｇ／ｍＬの投与液を調製した。【００３１】
ＳＡＳＰの化学構造式は、以下の通りである。【００３２】
【化５】
2017170460.tif 000007
【００３３】
（３）対照物質
０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液を用いた。【００３４】
１−２．潰瘍性大腸炎の誘発
７週齢の雄性ＬＥＷ／ＳｓＮ  Ｓｌｃラット（日本エスエルシー株式会社）に３％デキストラン硫酸ナトリウム（以下、「ＤＳＳ」とする）を自由飲水させて潰瘍性大腸炎モデルを作製した。下記１−３に示すモデル動物としての選別基準を満たす個体を選別後１％ＤＳＳ水溶液の自由飲水に切り替えて潰瘍性大腸炎モデルを維持した。【００３５】
１−３．個体の選別基準
３％ＤＳＳ水溶液飲水開始後９０％以上の個体に血便が観察された日を選別日とし、以下の検査項目に従って検査を実施した。その後、選別基準を満たす動物を選別した。
＜検査項目＞
１）血便：３％ＤＳＳ水溶液飲水開始後より選別日まで毎朝観察した。
２）体重：７０％以上の個体に血便が観察された日より測定した。
３）ヘモグロビン濃度：選別日に尾静脈より血液約１０μＬを採血し、ヘモグロビン分析装置（ヘモキュー  ヘモグロビン２０１＋フォトメータ、株式会社アムコ）を用いて測定した。なお、ヘモグロビン濃度測定はＤＳＳ処置の有無によらず実施した。
＜選別基準＞
１）血便：選別日を含め２日以上連続して血便が観察されること。
２）体重：選別当日の体重が、その前日の体重と比べて２０ｇ以上減少していないこと。
３）ヘモグロビン濃度：１０ｇ／ｄＬ以上。【００３６】
１−４．群分け方法
試験は２回（各群前半５匹、後半５匹）に分けて実施した。無処置の個体及び上記の選別基準を満たす個体を採用動物として選別し、体重を主たるパラメーターとして、また、ヘモグロビン濃度を従たるパラメーターとして、層別無作為化割付に従って各群間の平均値に差が生じないように１群５匹に群分けした（２回の合計１群１０匹）。【００３７】
１−５．試験群構成【００３８】
【表１】
2017170460.tif 000008
【００３９】
１−６．投与
投与経路：経口投与
投与容量：５ｍＬ／ｋｇ
投与方法：ポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒及び経口投与用ゾンデを用いて投与した。なお、午前と午後で投与場所を変えた。
投与期間：１日２回ほぼ同時刻（１回目：８時〜１１時、２回目：１５時〜１８時頃）に１４日間反復投与した。投与は、試験群をマスクして行った（すなわち、動物カードには個体識別番号を記載し、ブラインドでの投与とした）。なお、選別日（投与初日）の投与は午後１回のみとした。【００４０】
１−７．大腸標本の作製
動物は最終投与終了後から絶食を行った。解剖日にペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ）麻酔下に、ポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒及び注射針を用いて腹部大動脈より約３ｍＬ採血した。採血後直ちに大腸（結腸及び直腸）を摘出し、３７℃前後に保温した生理食塩液中に浸漬して弛緩させた状態で大腸長を測定した。その後１０％中性緩衝ホルマリン液を大腸内に注入して管腔を拡張させた状態で生理食塩液に浸漬して１時間以上仮固定した。仮固定後、腸間膜付着部に沿って腸管を切開し、伸展させた状態で１０％中性緩衝ホルマリン液に浸漬して１週間以上固定した。固定した大腸標本を流水中で約５分間水洗し、さらに蒸留水で３回水洗後、前処理として３％酢酸水溶液に約５分間浸漬した。その後、１％アルシアンブルー液（３％酢酸水溶液に溶解）中に浸漬して約２０分間染色した後、アルシアンブルーが溶出しなくなるまで３％酢酸水溶液で４回洗浄した。【００４１】
１−８．大腸粘膜のびらん面積測定
１％アルシアンブルー液で染色した大腸標本について写真撮影を行った。写真を画像解析装置（汎用画像処理Ｗｉｎ  ＲＯＯＦ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．７、三谷商事株式会社）に取り込み、濃青色部位の面積を測定した。この測定値をびらん面積とした。【００４２】
１−９．データの統計学的処理
びらん面積は平均値±標準誤差で表記した。対照群と各群の有意差検定は等分散性の検定（Ｆ検定）の後、等分散の場合にはＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を、不等分散の場合にはＡｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定を行った（有意水準５％）。【００４３】
２．試験成績
無処置群では、大腸粘膜のびらんは認められなかった。
対照群（０．５％ＣＭＣ−Ｎａ）のびらん面積は３３０．３±１５．４ｍｍ２であった。
ＳＡＳＰの３００ｍｇ／ｋｇ×１回／日経口投与は、２６１．６±２２．７ｍｍ２のびらん面積を示した（阻害率：２０．８％）。対照群と比較してびらん面積の有意な縮小が認められた（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定：Ｐ＜０．０５）。
化合物Ａの１００ｍｇ／ｋｇ×２回／日経口投与では、２６１．９±１２．７ｍｍ２のびらん面積を示した（阻害率：２０．７％）。対照群と比較してびらん面積の有意な縮小が認められた（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定：Ｐ＜０．０１）。
化合物Ａの３０ｍｇ／ｋｇ×２回／日経口投与では、２６２．８±１３．９ｍｍ２のびらん面積を示した（阻害率：２０．４％）。対照群と比較してびらん面積の有意な縮小が認められた（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定：Ｐ＜０．０１）。
化合物Ａの１０ｍｇ／ｋｇ×２回／日経口投与では、２８１．６±１１．１ｍｍ２のびらん面積を示した（阻害率：１４．７％）。対照群と比較してびらん面積の有意な縮小が認められた（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定：Ｐ＜０．０５）。
化合物Ａの３ｍｇ／ｋｇ×２回／日経口投与では、２９１．８±１３．１ｍｍ２のびらん面積を示した（阻害率：１１．７％）。対照群と比較して有意差は認められなかった。
化合物Ａの３０ｍｇ／ｋｇ×１回／日経口投与では、２６４．０±７．９ｍｍ２のびらん面積を示した（阻害率：２０．１％）。対照群と比較してびらん面積の有意な縮小が認められた（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定：Ｐ＜０．０１）。
以上の大腸粘膜のびらん面積測定結果を図１に示した。【００４４】
３．考察
化合物Ａは、ラット潰瘍性大腸炎モデルにおいて、びらん面積の有意な縮小作用を示した。以上の結果から、ＴＡＦＩａ阻害剤が炎症性腸疾患の治療剤として有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明により、ＴＡＦＩａ阻害剤が炎症性腸疾患の治療剤として有用であることが示された。従って本発明により、ＴＡＦＩａ阻害剤を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤、及びＴＡＦＩａ阻害剤を投与することを特徴とする炎症性腸疾患の治療方法を提供することができる。
【図１】
2017170460.tif 000012
【国際調査報告】
2017170460.tif 000013
2017170460.tif 000014
2017170460.tif 000015
2017170460.tif 000016