(57)【要約】式 [ I ] ：2018021508.tif 000084で表される化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物の製造方法。
2018021508.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 [ I ] ：
【化１】
2018021508.tif 000056
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物の製造方法であって、
式 [ II ] ：
【化２】
2018021508.tif 000057
で表される化合物又はそのメタノール和物を、金属触媒、塩基およびカルボン酸存在下、
式 [ III ] ：
【化３】
2018021508.tif 000058
で表される化合物とのカップリング反応により、式 [ IV ] ：
【化４】
2018021508.tif 000059
で表される化合物に変換する工程を含む、製造方法。
【請求項２】
金属触媒が、パラジウム触媒である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
塩基が、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属酢酸塩である、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
カルボン酸が、ピバル酸、イソ酪酸、プロピオン酸又は安息香酸である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
カップリング反応の反応温度が、80から150℃である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記式 [ IV ] の化合物を加水分解することにより、式 [ V ] ：
【化５】
2018021508.tif 000060
で表される化合物又はその塩に変換する工程を更に含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記式 [ V ] の化合物又はその塩を、縮合剤存在下、アンモニアと反応させることにより、前記式 [ I ] で表される化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物に変換する工程を更に含む、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記式 [ II ]の化合物が、式 [ VI ] ：
【化６】
2018021508.tif 000061
で表される化合物を、塩基存在下、式 [ VII ]：
【化７】
2018021508.tif 000062
で表される化合物と反応させることにより、式 [ VIII ]：
【化８】
2018021508.tif 000063
で表される化合物に変換する工程、および
式 [ VIII ] の化合物を、不斉有機触媒の存在下、(トリフルオロメチル)トリメチルシランと反応後、酸処理する工程
を含む方法により製造されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
不斉有機触媒がシンコニジニウム塩である、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
シンコニジニウム塩がN-(4-tert-ブチル-3-メトキシベンジル)シンコニジウムブロミドである、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記式 [ III ]の化合物が、式 [ IX ] ：
【化９】
2018021508.tif 000064
で表される化合物又はその塩を、塩基存在下、式 [ X ] ：
【化１０】
2018021508.tif 000065
で表される化合物との反応により製造されることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。 
【請求項１２】
式 [ I ] ：
【化１１】
2018021508.tif 000066
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物の製造方法であって、
式 [ VI ] ： 
【化１２】
2018021508.tif 000067
で表される化合物を、塩基存在下、式 [ VII ] ：
【化１３】
2018021508.tif 000068
で表される化合物と反応させることにより、式 [ VIII ] ：
【化１４】
2018021508.tif 000069
で表される化合物に変換する工程、
式 [ VIII ] の化合物を、不斉有機触媒の存在下、(トリフルオロメチル)トリメチルシランと反応後、酸処理し、式 [ II ] ：
【化１５】
2018021508.tif 000070
で表される化合物又はそのメタノール和物を得る工程、
式 [IX ] ：
【化１６】
2018021508.tif 000071
で表される化合物又はその塩を、塩基存在下、式 [ X ] ：
【化１７】
2018021508.tif 000072
で表される化合物との反応により、式 [ III ] ：
【化１８】
2018021508.tif 000073
で表される化合物を得る工程、
前記式 [ III ] の化合物を、金属触媒、塩基およびカルボン酸存在下、前記式 [ II ] の化合物又はそのメタノール和物とのカップリング反応により、式[ IV ] ：
【化１９】
2018021508.tif 000074
で表される化合物に変換する工程、
前記式 [ IV ] の化合物を加水分解することにより、式 [ V ] ：
【化２０】
2018021508.tif 000075
で表される化合物又はその塩に変換する工程、ならびに
前記式 [ V ] の化合物又はその塩を、縮合剤存在下、アンモニアと反応させることによりアミド化する工程を含む、製造方法。
【請求項１３】
式 [ II ] ：
【化２１】
2018021508.tif 000076
で表される化合物又はそのメタノール和物を、金属触媒、塩基およびカルボン酸存在下、
式 [ III ] ：
【化２２】
2018021508.tif 000077
で表される化合物とカップリング反応することによる、式 [ IV ]：
【化２３】
2018021508.tif 000078
で表される化合物の製造方法。
【請求項１４】
請求項1から12のいずれか一項に記載の方法で製造された化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
式 [ IV ] ：
【化２４】
2018021508.tif 000079
で表される化合物。
【請求項１６】
式 [ II ] ：
【化２５】
2018021508.tif 000080
で表される化合物又はそのメタノール和物。
【請求項１７】
式 [ II ] ：
【化２６】
2018021508.tif 000081
または、
式 [ IIm ] ：
【化２７】
2018021508.tif 000082
で表される化合物。
【請求項１８】
式 [ III ] ：
【化２８】
2018021508.tif 000083
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(以下、PDHKと略記する。)の阻害剤として有用なピラゾール−アミド化合物又はその塩、或いはその水和物の新規製造方法、ならびにその中間体に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、グルコース利用障害に関連した疾患(例、糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病等)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症(糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障等))、組織へのエネルギー基質供給が制限される疾患(例、心不全(急性心不全、慢性心不全)、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中)、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症等の治療または予防に有用なピラゾール−アミド化合物又はその塩、或いはその水和物の新規な製造方法等を提供することを目的とする。
本発明の一態様は、下記[1]から[18a]に示す通りである。
[1]  式 [ I ] ：
【０００３】
【化１】
2018021508.tif 000003
【０００４】
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物の製造方法であって、
式 [ II ] ：
【０００５】
【化２】
2018021508.tif 000004
【０００６】
で表される化合物又はそのメタノール和物を、金属触媒、塩基およびカルボン酸存在下、
式 [ III ] ：
【０００７】
【化３】
2018021508.tif 000005
【０００８】
で表される化合物とのカップリング反応により、式 [ IV ] ：
【０００９】
【化４】
2018021508.tif 000006
【００１０】
で表される化合物に変換する工程を含む、製造方法。
[2]  金属触媒が、パラジウム触媒である、上記[1]に記載の方法。
[3]  塩基が、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属酢酸塩である、上記[1]又は[2]に記載の方法。
[4]  カルボン酸が、ピバル酸、イソ酪酸、プロピオン酸又は安息香酸である、上記[1]から[3]のいずれかに記載の方法。
[5]  カップリング反応の反応温度が、80から150℃である、上記[1]から[4]のいずれかに記載の方法。
[6]  前記式 [ IV ] の化合物を加水分解することにより、式 [ V ] ：
【００１１】
【化５】
2018021508.tif 000007
【００１２】
で表される化合物又はその塩に変換する工程を更に含む、上記[1]から[5]のいずれかに記載の方法。
[7]  前記式 [ V ] の化合物又はその塩を、縮合剤存在下、アンモニアと反応させることにより、前記式 [ I ] で表される化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物に変換する工程を更に含む、上記[6]に記載の方法。
[8]  前記式 [ II ]の化合物が、式 [ VI ] ：
【００１３】
【化６】
2018021508.tif 000008
【００１４】
で表される化合物を、塩基存在下、式 [ VII ]：
【００１５】
【化７】
2018021508.tif 000009
【００１６】
で表される化合物と反応させることにより、式 [ VIII ]：
【００１７】
【化８】
2018021508.tif 000010
【００１８】
で表される化合物に変換する工程、および
式 [ VIII ] の化合物を、不斉有機触媒の存在下、(トリフルオロメチル)トリメチルシランと反応後、酸処理する工程
を含む方法により製造されることを特徴とする、上記[1]から[7]のいずれか記載の方法。
[9]  不斉有機触媒がシンコニジニウム塩である、上記[8]に記載の方法。
[10]  シンコニジニウム塩がN-(4-tert-ブチル-3-メトキシベンジル)シンコニジウムブロミドである、上記[9]に記載の方法。
[10a]  シンコニジニウム塩とともに添加剤を使用する、上記[9]に記載の方法。
[10b]  添加剤がナトリウムフェノラート、または、ナトリウムtert-ブチルアルコラートである、上記[10a]に記載の方法。
[11]  前記式[ III ]の化合物が、式 [ IX ] ：
【００１９】
【化９】
2018021508.tif 000011
【００２０】
で表される化合物又はその塩を、塩基存在下、式 [ X ] ：
【００２１】
【化１０】
2018021508.tif 000012
【００２２】
で表される化合物との反応により製造されることを特徴とする、上記[1]から[10]のいずれかに記載の方法。 
[12]  式 [ I ] ：
【００２３】
【化１１】
2018021508.tif 000013
【００２４】
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物の製造方法であって、
式 [ VI ] ： 
【００２５】
【化１２】
2018021508.tif 000014
【００２６】
で表される化合物を、塩基存在下、式 [ VII ] ：
【００２７】
【化１３】
2018021508.tif 000015
【００２８】
で表される化合物と反応させることにより、式 [ VIII ] ：
【００２９】
【化１４】
2018021508.tif 000016
【００３０】
で表される化合物に変換する工程、
式 [ VIII ] の化合物を、不斉有機触媒の存在下、(トリフルオロメチル)トリメチルシランと反応後、酸処理し、式 [ II ] ：
【００３１】
【化１５】
2018021508.tif 000017
【００３２】
で表される化合物又はそのメタノール和物を得る工程、
式 [ IX ] ：
【００３３】
【化１６】
2018021508.tif 000018
【００３４】
で表される化合物又はその塩を、塩基存在下、式 [ X ] ：
【００３５】
【化１７】
2018021508.tif 000019
【００３６】
で表される化合物との反応により、式 [ III ] ：
【００３７】
【化１８】
2018021508.tif 000020
【００３８】
で表される化合物を得る工程、
前記式 [ III ] の化合物を、金属触媒、塩基およびカルボン酸存在下、前記式 [ II ] の化合物又はそのメタノール和物とのカップリング反応により、式 [ IV ] ：
【００３９】
【化１９】
2018021508.tif 000021
【００４０】
で表される化合物に変換する工程、
前記式 [ IV ] の化合物を加水分解することにより、式 [ V ] ：
【００４１】
【化２０】
2018021508.tif 000022
【００４２】
で表される化合物又はその塩に変換する工程、ならびに
前記式 [ V ] の化合物又はその塩を、縮合剤存在下、アンモニアと反応させることによりアミド化する工程を含む、製造方法。
[13]  式 [ II ] ：
【００４３】
【化２１】
2018021508.tif 000023
【００４４】
で表される化合物又はそのメタノール和物を、金属触媒、塩基およびカルボン酸存在下、式 [ III ] ：
【００４５】
【化２２】
2018021508.tif 000024
【００４６】
で表される化合物とカップリング反応することによる、式 [ IV ]：
【００４７】
【化２３】
2018021508.tif 000025
【００４８】
で表される化合物の製造方法。
[14]  上記[1]から[12]のいずれかに記載の方法で製造された化合物またはその製薬上許容される塩。
[14a]  上記[1]に記載の方法で製造された化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
[15]  式 [ IV ] ：
【００４９】
【化２４】
2018021508.tif 000026
【００５０】
で表される化合物。
[16]  式 [ II ] ：
【００５１】
【化２５】
2018021508.tif 000027
【００５２】
で表される化合物又はそのメタノール和物。
[17]  式 [ II ] ：
【００５３】
【化２６】
2018021508.tif 000028
【００５４】
または、
式 [ IIm ] ：
【００５５】
【化２７】
2018021508.tif 000029
【００５６】
で表される化合物。
[18]  式 [ III ] ：
【００５７】
【化２８】
2018021508.tif 000030
【００５８】
で表される化合物。
[18a]  式 [ XV ] ：
【００５９】
【化２９】
2018021508.tif 000031
【００６０】
で表される化合物。
【００６１】
本発明の製造方法によれば、PDHK阻害作用を有し、グルコース利用障害に関連した疾患、組織へのエネルギー基質供給が制限される疾患、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症等の治療または予防に有用なピラゾール−アミド化合物を、取り扱いの容易な化合物を経由し、簡便な操作にて収率よく製造することができる。また、本方法により、該ピラゾール−アミド化合物を合成するための新規中間体を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本明細書における用語の定義は下記の通りである。
カップリング反応に使用される「金属触媒」とは、カップリング反応(クロスカップリング反応)に使用し得る遷移金属触媒であればよく、例えば、パラジウム触媒等が挙げられる。中でも、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物、酢酸パラジウムとジ(1-アダマンチル)-n-ブチルホスフィン、酢酸パラジウムとジシクロヘキシル(2,2-ジフェニル-1-メチルシクロプロピル)ホスフィン等が好ましい。
【００６３】
カップリング反応に使用される「塩基」は、カップリング反応の進行を妨げないものであればいかなる塩基でもよく、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩等が挙げられる。中でも、炭酸カリウムが好ましい。
【００６４】
カップリング反応に使用される「カルボン酸」は、カップリング反応の進行を妨げないものであればいかなるカルボン酸でもよく、例えば、ピバル酸、イソ酪酸、プロピオン酸、安息香酸等が挙げられる。中でも、ピバル酸又はイソ酪酸が好ましく、ピバル酸がより好ましい。
【００６５】
式 [ V ] の化合物又はその塩とアンモニアとの反応に使用される「縮合剤」とは、カルボン酸とアミンとのアミド化反応において一般的に使用される縮合剤であればいかなるものでもよく、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム  テトラフルオロホウ酸塩 (TBTU)、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩 (HATU)、1,1’-カルボニルジイミダゾールなどが挙げられるが、中でも、水溶性縮合剤 (WSC)である1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩が好ましい。また、当該縮合剤は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt)・1水和物、N-ヒドロキシスクシンイミド (HOSu)、6-クロロ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (Cl-HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (HOAt)あるいは3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン等(好ましくは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物)の慣用の添加剤と共に使用することがより好ましい。
【００６６】
「アンモニア」は、(1) アンモニア水、または(2) 塩化アンモニウムとトリアルキルアミン（例、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等）により発生したアンモニアを用いることができる。
【００６７】
「不斉有機触媒」とは、不斉反応の触媒となる有機化合物を意味する。式 [ VIII ] の化合物から式 [ II ] の化合物への変換反応に使用し得る不斉有機触媒としては、例えば、シンコニジニウム塩等が挙げられ、好ましくは、N-(4-tert-ブチル-3-メトキシベンジル)シンコニジウムブロミドである。
【００６８】
化合物の「製薬上許容される塩」とは、式 [ I ] の化合物と当技術分野で知られている過度の毒性を伴わない塩を形成するものであればいかなる塩でもよい。例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
【００６９】
様々な形態の製薬上許容される塩が当技術分野において周知であり、例えば、以下の参考文献に記載されている。
(a) Bergeら、J.Pharm.Sci., 66,p. 1-19（1977）
(b) Stahlら、”Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties,Selection,and Use”（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）
(c) Paulekuhnら、J. Med. Chem., 50, p. 6665-6672 (2007)
【００７０】
自体公知の方法に従って、式 [ I ] の化合物と、無機酸、有機酸、または、アミノ酸とを反応させることにより、各々得ることができる。
【００７１】
無機酸との塩として、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が例示される。
有機酸との塩として、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が例示される。
アミノ酸との塩として、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が例示される。
本発明化合物の製薬上許容される塩として、好ましくは、無機酸との塩である。
【００７２】
化合物の「塩」とは、本発明に係る化合物と形成する塩であればいかなる塩でもよく、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が含まれる。例えば、前記「製薬上許容される塩」が挙げられる。
【００７３】
無機塩基との塩として、アンモニウム、アルミニウム、バリウム、ビスマス、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等との塩が例示される。
【００７４】
有機塩基との塩として、アレコリン、クレミゾール、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、N-ベンジルフェネチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン等との塩が例示される。
アミノ酸との塩として、アルギニン、リジン等との塩が例示される。
【００７５】
自体公知の方法に従って、本発明に係る化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸または、アミノ酸とを反応させることにより、各々得ることができる。
【００７６】
本発明に係る化合物、その塩又はその製薬上許容される塩は、溶媒和物として存在することもある。「溶媒和物」とは、本発明に係る化合物、その塩又はその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましい。例えば、本発明に係る化合物、その塩又はその製薬上許容される塩の水和物、メタノール和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。「メタノール和物」とは、本発明に係る化合物に、メタノールの分子が配位したものである。例えば0.5メタノール和物などが挙げられる。
【００７７】
「式 [ I ] ：
【００７８】
【化３０】
2018021508.tif 000032
【００７９】
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物」
としては、例えば、下記化合物
【００８０】
【化３１】
2018021508.tif 000033
【００８１】
が挙げられる。
【００８２】
また、「式 [ II ] ：
【００８３】
【化３２】
2018021508.tif 000034
【００８４】
で表される化合物又はそのメタノール和物」としては、例えば、下記化合物
【００８５】
【化３３】
2018021508.tif 000035
【００８６】
が挙げられる。
【００８７】
式 [ I ] の化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物は、同位体元素（2H、3H、14C、13C、35S等）で標識されていてもよい。
【００８８】
式 [ I ] の化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物は、実質的に精製された、式 [ I ] の化合物又はその水和物が好ましい。好ましくは、８０％以上の純度に精製された、式 [ I ] の化合物又はその水和物である。
より好ましくは、９０％以上の純度に精製された、式 [ I ] の化合物又はその水和物である。
【００８９】
本発明の化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物は、結晶、非結晶(アモルファス)、またはそれらの混合物であってもよい。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、式 [ I ] の化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物塩を、少なくとも１種以上の製薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって製造してもよい。
【００９１】
本発明の医薬組成物中の式 [ I ] の化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物の塩の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の０．１から１００重量％である。
【００９２】
式 [ I ] の化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物の剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、或いは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
【００９３】
「反応温度」とは、反応溶液内の温度、「内温」とは、反応液や懸濁液等の温度、「外温」とは、油浴、水浴及び乾燥機内の温度を意味する。
【００９４】
「約」は、温度の場合±5℃、時間の場合±10分、重量及び容量の場合には±10％と定義する。
【００９５】
本発明の製造方法の主要な工程について、以下に具体的に説明する。
各工程において、反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、生成物の精製は蒸留、結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取HPLC、スラリー洗浄等の慣用される方法を適宜選択して行うか、組み合わせて行えばよい。また、単離・精製せず次の工程に進むこともできる。
【００９６】
工程4
【００９７】
【化３４】
2018021508.tif 000036
【００９８】
式 [ VI ] の化合物を、式 [ VII ] の化合物と反応させることにより、式 [ VIII ] の化合物が得られる。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、塩基の存在下で行われる。
溶媒としては、ヘキサン、トルエン等の炭化水素類、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、水、又はそれらの混合物が例示される。中でも、トルエン／水／テトラヒドロフランが好ましい。
塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム等が挙げられるが、好ましくは、水酸化ナトリウムである。
塩基の使用量は、式 [ VI ] の化合物1モルに対して、2から20モル、好ましくは10から20モルであり、より好ましくは19から20モルである。
本反応は、相間移動触媒の存在下で行うのが好ましい。
相間移動触媒としては、例えば、水酸化テトラn-ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラn-ブチルアンモニウム、フッ化テトラn-ブチルアンモニウム等が挙げられるが、中でも、水酸化テトラn-ブチルアンモニウムが好ましい。相間移動触媒の使用量は、式 [ VI ]の化合物1モルに対して、0.1から1.5モル、好ましくは0.4から0.8モルであり、より好ましくは0.6から0.8モルである。
式 [ VII ] の化合物の使用量は、式 [ VI ] の化合物1モルに対して、1から4モル、好ましくは2から3モルである。
反応温度及び反応時間はそれぞれ、約15℃から約50℃、及び約1時間から約24時間である。好ましい反応温度は室温であり、好ましい反応時間は約4時間から約10時間である。
【００９９】
工程5
【０１００】
【化３５】
2018021508.tif 000037
【０１０１】
本工程は、不斉有機触媒存在下、式 [ VIII ] の化合物を(トリフルオロメチル)トリメチルシランと反応させる操作1、操作1で得られた式 [ II ] で表される化合物のトリメチルシリル体を酸処理して、トリメチルシリル基を除去する操作2、操作2で得られた化合物の結晶化により、式 [ II ] の化合物の溶媒和物の結晶を得る操作3を含む。
操作1から3の詳細を以下に説明する。
【０１０２】
操作1
【０１０３】
操作1は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、不斉有機触媒の存在下で行われる。不斉有機触媒としては、特に限定されないが、例えば、シンコニジウム塩が挙げられる。シンコニジウム塩としては、例えば、N-(4-tert-ブチル-3-メトキシベンジル)シンコニジウムフロリド、N-(4-tert-ブチル-3-メトキシベンジル)シンコニジウムブロミド、N-(4-tert-ブチル-3-メトキシベンジル)シンコニジウム p-メトキシフェノキシド等が挙げられる。中でも、N-(4-tert-ブチル-3-メトキシベンジル)シンコニジウムブロミドがシンコニジウム塩として好ましい。
不斉有機触媒の使用量は、式 [ VIII ] の化合物1モルに対して、0.005から0.3モル、好ましくは0.01から0.1モル、特に好ましくは0.05モルである。
また、不斉有機触媒は、必要に応じて添加剤とともに用いる。該添加剤としては、例えばナトリウムフェノラート、ナトリウムtert-ブチルアルコラート等が挙げられる。中でも、等モル量のナトリウムフェノラートが、添加剤として好ましい。
溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類等が例示される。中でも、トルエンとテトラヒドロフランの混合溶媒が好ましい。
反応温度は、約-78℃から約0℃、好ましくは約-55℃から約-45℃である。
反応時間は、約2時間から約8時間、好ましくは約5時間である。
【０１０４】
操作2
【０１０５】
操作2は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、酸の存在下で行われ、式 [ II ] の化合物を含む溶液が得られる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類が例示される。中でも、メタノールが好ましい。
酸としては、特に限定されないが、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられ、好ましくは、塩酸である。
酸の使用量は、式 [ VIII ] の化合物1モルに対して、0.2から5.0モル、好ましくは0.3から2.0モルである。
反応温度は、好ましくは室温である。
反応時間は、約1時間から約6時間、好ましくは約3時間である。
【０１０６】
操作3
【０１０７】
操作3の結晶化は、含水溶媒中で行われ、式 [ II ] の化合物が溶媒和物(アルコール和物(好ましくは、メタノール和物))として得られる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類が例示される。好ましくはメタノールである。
「式 [ II ] の化合物のメタノール和物」は、乾燥条件等により、式 [ II ] の化合物と式 [ II ] の化合物のメタノール和物の混合物の場合がある。
【０１０８】
工程6
2018021508.tif 000038
【０１０９】
工程6では、前記工程5で得られる式 [ II ] の化合物の溶媒和物に溶媒を加え、加温しながら懸濁液を撹拌後、溶媒を減圧留去し、該溶媒で再懸濁させ撹拌後、濾過、洗浄後、乾燥させることにより、式 [ II ] の化合物の結晶が得られる。
式 [ II ] の化合物の溶媒和物の懸濁液を調製するために使用する溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、及び／又はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられ、中でも、ヘプタンが好ましい。
攪拌温度は、内温約60℃から溶媒の沸点、好ましくは内温85℃以上である。
攪拌時間は、約1時間から約6時間、好ましくは約3時間から約5時間である。
【０１１０】
工程7
【０１１１】
【化３６】
2018021508.tif 000039
【０１１２】
式 [ II ] の化合物又はそのメタノール和物を、式 [ III ] の化合物と金属触媒存在下でカップリング反応させることにより、式 [ IV ] の化合物が得られる。当該カップリング反応には、式 [ II ] の化合物のメタノール和物よりも式 [ II ] の化合物が好ましい。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、カルボン酸及び塩基の存在下で行われる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、又はベンゼン、トルエン等の炭化水素類が挙げられ、中でも、N,N-ジメチルアセトアミドが好ましい。
金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒等が挙げられ、中でも、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物、酢酸パラジウムとジ(1-アダマンチル)-n-ブチルホスフィン、酢酸パラジウムとジシクロヘキシル(2,2-ジフェニル-1-メチルシクロプロピル)ホスフィン等が好ましい。中でも、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドが金属触媒としてより好ましい。
カルボン酸としては、例えば、ピバル酸、イソ酪酸、プロピオン酸、安息香酸等が挙げられるが、好ましくは、ピバル酸又はイソ酪酸であり、より好ましくは、ピバル酸である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩等が挙げられるが、好ましくは、炭酸カリウムである。
式 [ III ] の化合物の使用量は、式 [ II ] の化合物1モルに対して、1.0から5.0モル、好ましくは1.6から2.0モルである。
金属触媒の使用量は、式 [ II ] の化合物1モルに対して、0.005から0.2モル、好ましくは0.01から0.025モルである。
カルボン酸の使用量は、式 [ II ] の化合物1モルに対して、0.1から1.0モル、好ましくは0.2から0.5モルである。
塩基の使用量は、式 [ II ] の化合物1モルに対して、0.4から4.0モル、好ましくは0.6から1.8モルである。
反応温度は、約80℃から約150℃、好ましくは約90℃から約140℃、より好ましくは約100℃から約110℃である。
反応時間は、約1時間から約6時間、好ましくは約3時間である。
【０１１３】
工程8
【０１１４】
【化３７】
2018021508.tif 000040
【０１１５】
式 [ IV ] の化合物を、加水分解することにより、式 [ V ] の化合物が得られる。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、塩基の存在下で行われる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、水等、又はそれらの混合物が例示されるが、中でも、エタノールと水の混合溶媒が好ましい。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられ、中でも、水酸化ナトリウムが好ましい。
塩基の使用量は、式 [ IV ] の化合物1モルに対して、7から16モル、好ましくは10から13モルである。
反応温度は、内温約25℃から溶媒の沸点、好ましくは約70℃である。
反応時間は、約1時間から約8時間、好ましくは約1.5時間である。
【０１１６】
工程9
【０１１７】
【化３８】
2018021508.tif 000041
【０１１８】
式 [ V ]の化合物を、縮合剤存在下、アンモニアと反応させる操作1の後、含水溶媒で結晶化する操作2を行うことにより、式 [ Ih ]の化合物が得られる。
【０１１９】
操作1
【０１２０】
操作1の反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、縮合剤の存在下で行われる。
縮合剤としては、例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム  テトラフルオロホウ酸塩 (TBTU)、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩 (HATU)、1,1’-カルボニルジイミダゾール等が挙げられるが、中でも、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩が好ましい。これらは単独で、もしくは添加剤(例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt)・1水和物、N-ヒドロキシスクシンイミド (HOSu)、6-クロロ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (Cl-HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (HOAt)あるいは3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン等が挙げられるが、好ましくは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物である。)と組み合わせて用いることもできる。中でも、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物の組み合わせが特に好適に用いられる。
縮合剤の使用量は、式 [ V ] の化合物1モルに対して、1から10モルであり、好ましくは1から2モルである。
添加剤の使用量は、式 [ V ] の化合物1モルに対して、1から10モルであり、好ましくは1から2モルである。
アンモニアの使用量は、例えばアンモニア水を用いる場合は、式 [ V ] の化合物1モルに対して、アンモニアの量に換算して1から3モルであり、好ましくは1から2モルである。
また、アンモニアとして塩化アンモニウムと塩基（例えば、トリアルキルアミン、具体的には、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等）とを用いることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類、又はそれらの混合物等が例示でき、適宜混合しても良い。中でも、N,N-ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は溶媒の種類によって異なるが、約0℃から約40℃、好ましくは約15℃から約30℃であり、反応時間は、約0.5時間から約24時間、好ましくは約1.5時間から約8時間である。
【０１２１】
操作2
【０１２２】
操作2は、前記操作1で得られた式 [ I ] の化合物の溶液に、溶媒としてアルコール類(例、エタノール)を加え、該溶媒の一部を減圧留去する共沸操作を繰り返す。更にアルコール類を加えて溶液とした後、内温約40℃から約50℃まで昇温後、同温で水を滴下し、撹拌後、懸濁液を内温約55℃から約65℃まで昇温し、撹拌後、ゆっくりと室温に戻し、得られた混合液を更に撹拌することにより、式 [ Ih ] の化合物を結晶として析出させることができる。
攪拌時間は、内温約40℃から約50℃下で、約1時間から約7時間、好ましくは約2時間であり、内温約55℃から約65℃下で、約1時間から約4時間、好ましくは約1時間から約2時間であり、室温で約8時間から24時間、好ましくは約12時間である。
本操作2では、水の滴下後に式[ Ih ] の化合物の種晶を添加して晶析操作を行ってもよい。
【０１２３】
工程10
【０１２４】
【化３９】
2018021508.tif 000042
【０１２５】
式 [ IX ] の化合物を、式 [ X ] の化合物と反応させることにより、式 [ III ] の化合物が得られる。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、塩基の存在下で行われる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ヘキサン、トルエン等の炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、又はそれらの混合物が例示される。中でも、テトラヒドロフランが好ましい。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、炭酸セシウム等が挙げられるが、好ましくは、水素化ナトリウムである。
塩基の使用量は、式 [ IX ] の化合物1モルに対して、1から2モル、好ましくは1から1.5モルである。
式 [ X ] の化合物の使用量は、式 [ IX ] の化合物1モルに対して、1から1.5モル、好ましくは1から1.2モルである。
反応温度は、室温から溶媒の沸点、好ましくは約50℃から約65℃である。
反応時間は、約1時間から約24時間である。
【０１２６】
本製法の特徴として、以下が挙げられる。
1. 化合物 (2) または化合物 (2m) について
【０１２７】
1-1.
化合物 (2) は、良好な結晶性を有するメタノール和物 （化合物 (2m)）に変換することにより、一回の操作により、良好な化学純度と、良好な光学純度（例えば、95%e.e.以上）を有する化合物へと精製することができた。
【０１２８】
2. 化合物 (3) について
【０１２９】
2-1.
化合物 (3) は、蒸留により90%以上（蒸留条件により99%以上）の純度に精製することができた。
【０１３０】
【化４０】
2018021508.tif 000043
【０１３１】
3. カップリング反応について
【０１３２】
3-1.
特定のカップリング反応条件下、化合物 (2) と化合物 (3) を用いた場合、化合物 (2) と下記化合物 (101) を使用した場合よりも、カップリング反応の副反応を抑制することができた。
【０１３３】
【化４１】
2018021508.tif 000044
【０１３４】
3-2. 
特定のカップリング反応条件下、化合物 (3) と化合物 (2) を用いた場合、化合物 (3) と化合物 （102） （下記クロロ化合物（ラセミ体））を用いた場合よりも高い収率で目的のカップリング体を得ることができた。
【０１３５】
【化４２】
2018021508.tif 000045
【実施例】
【０１３６】
以下に実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１３７】
以下の実施例の製法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う；官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換する；各製法および工程の順序を入れ替える等の工夫により効率のよい製造を実施してもよい。【０１３８】
また、各工程において、反応後の処理は、通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取HPLC等の慣用の方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。全ての試薬および溶媒は、市販用の品質を備えており、精製することなく使用した。【０１３９】
％は、収率についてはmol/mol%を示し、その他については特記しない限り、重量%を示す。また、室温とは、特記しない限り、15から30℃の温度を示す。その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット
d：ダブレット
t：トリプレット
q：カルテット
m：マルチプレット
br：ブロード
dd：ダブルダブレット
ddd：ダブルダブルダブレット
dddd：ダブルダブルダブルダブレット
J：カップリング定数
MeOH：メタノール
DMSO-D6：重ジメチルスルホキシド
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
1H-NMRスペクトルはDMSO-D6中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をppmで示した。【０１４０】
(リン酸塩緩衝液(pH2.0))
リン酸二水素ナトウム・2水和物(4.68g)を水(3000mL)に溶解し、リン酸(5mL)を加えて標題緩衝液を得た。【０１４１】
HPLC分析条件
下記分析条件中、「％」とは体積%を示す。また、グラジエントはA液及びB液の混合比を直線的に変化させる。
分析条件1
測定機器：HPLCシステム  Waters  Alliance
カラム：Waters  SunFire  C18  3.5μm  4.6mmφ×150mm
カラム温度：40℃
移動相：(A液)リン酸塩緩衝液(pH2.0)、(B液)アセトニトリル
グラジエントプロファイル：時間(分)  0    30    35    40    45  (停止)
A(％)  70    25    25    70    70
B(％)  30    75    75    30    30
分析時間：45分
流速：1.0mL／分
検出：UV(220nm)【０１４２】
分析条件2
測定機器：HPLCシステム  Waters  Alliance
カラム：Waters  SunFire  C8  3.5μm  4.6mmφ×150mm
カラム温度：40℃
移動相 ：(A液)蒸留水、(B液)アセトニトリル
グラジエントプロファイル：時間(分)  0    20    35    36    40  (停止)
A(％)  60    10    10    60    60
B(％)  40    90    90    40    40
分析時間：40分
流速：1.0mL／分
検出：UV(220nm)【０１４３】
分析条件3
測定機器：HPLCシステム  Waters  Alliance
カラム：ダイセル  CHIRALCEL  OD-3R  3μm  4.6mmφ×150mm
カラム温度：40℃
移動相：(A液)リン酸塩緩衝液(pH2.0)、(B液)アセトニトリル
グラジエントプロファイル：時間(分)  0    20    30    40    45  (停止)
A(％)  70    40    40    70    70
B(％)  30    60    60    30    30
分析時間：45分
流速：0.5mL／分
検出：UV(254nm)【０１４４】
分析条件4
測定機器：HPLCシステム  Waters  Alliance
カラム：ダイセル  CHIRALCEL  OJ-3R  3μm  4.6mmφ×150mm
カラム温度：40℃
移動相：(A液)リン酸塩緩衝液(pH2.0)、(B液)アセトニトリル
移動相の組成 ：A液：B液＝70：30
分析時間：15分
流速：1.0mL／分
検出：UV(220nm)【０１４５】
実施例1
2-｛4-[(9R)-9-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル｝-2-メチルプロパンアミド・1水和物(化合物(1h))の合成【０１４６】
工程1
(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル)(フェニル)メタノン（化合物 (12) ）【０１４７】
【化４３】
2018021508.tif 000046
【０１４８】
(2-アミノ-5-フルオロフェニル)(フェニル)メタノン (化合物(11)) (50.0g)の酢酸(400mL)懸濁液に、内温21から30℃で臭素(40.8g)/酢酸(90mL)溶液を全重量の約65％滴下した。滴下終了後に(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル)(フェニル)メタノン (化合物(12)) 臭化水素酸塩の種晶(5mg)を添加して目視にて結晶の析出を確認した。得られた懸濁液を内温41℃に加温し、内温41から45℃で臭素(40.8g)/酢酸(90mL)溶液の残り全量(約35％)を滴下し、滴下漏斗を酢酸(10mL)で洗浄後、内温45から46℃で17分間撹拌した。得られた懸濁液に、内温41から45℃で亜硫酸ナトリウム(4.39g)/水(45mL)溶液を滴下し、滴下漏斗を水(5mL)で洗浄後、内温41から46℃で30分間撹拌した。得られた懸濁液に内温43から46℃で水(50mL)を滴下した後、(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル)(フェニル)メタノン (化合物(12)) の種晶(5mg)を添加し5分間撹拌した。目視にて結晶の析出を確認した後、内温47から51℃で水(350mL)を滴下し、内温50から55℃で1時間撹拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却して終夜撹拌し、析出した固体をろ取し、ろ過物を水(100mL)で洗浄後、減圧乾燥して、標題化合物(65.2g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 7.78 (dd, 1H, J = 7.8, 3.0 Hz), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H, J = 9.3, 3.0 Hz), 6.73 (brs, 2H).【０１４９】
工程1で使用した(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル)(フェニル)メタノン (化合物 (12)) 臭化水素酸塩の種晶の合成：
(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル)(フェニル)メタノン (化合物 (12)) (1.00g)のトルエン(25mL)溶液に、室温で25％臭化水素酸の酢酸溶液(0.87mL)を添加した。析出した固体をろ取し、ろ過物をトルエンで洗浄し、得られた固体を減圧乾燥して、(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル)(フェニル)メタノン (化合物 (12)) 臭化水素酸塩の種晶(1.21g)を得た。【０１５０】
工程1で使用した(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル)(フェニル)メタノン (化合物 (12))の種晶の合成：
標題化合物である(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル)(フェニル)メタノン (化合物 (12)) の種晶は、前記工程1において、種晶を添加しない同様の方法で得た。【０１５１】
工程2
4-ブロモ-2-フルオロ-9H-フルオレン-9-オン（化合物(6)）【０１５２】
【化４４】
2018021508.tif 000047
【０１５３】
窒素雰囲気下、(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル)(フェニル)メタノン (化合物(12)) (25.0g)、酸化第一銅(7.30g)及び酢酸(150mL)を加え、室温で撹拌しながら64％硫酸(150mL)を添加した。得られた懸濁液を内温65℃に加温し、亜硝酸ナトリウム(8.80g)／水(87.5mL)溶液を内温66から68℃で滴下し、滴下漏斗を水(13mL)で洗い込んだ後、内温65から70℃で30分間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、亜硫酸ナトリウム(8.57g)／水(62.5mL)溶液を内温23から24℃で滴下し、滴下漏斗を水(13mL)で洗い込んだ後、室温で30分間撹拌した。得られた混合物にトルエン(375mL)を加えて30分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過し、ろ過物をトルエン(75mL)で洗浄した。得られたろ洗液を分液して水層を除去し、有機層を、水(125mL×2回)、5％炭酸水素ナトリウム水溶液(125mL)及び1％食塩水(125mL)で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、トルエン(約375mL)を留去した。残渣に2-プロパノール(250mL)を添加して、重量が約90gになるまで減圧濃縮した。同様の操作を更に2回実施した後、2-プロパノール(150mL)を添加して、重量を207gに調整した。得られた懸濁液を30分間加熱還流し、引き続き外温75℃で1時間及び外温60℃で1時間撹拌した後、室温まで冷却して撹拌を停止した。室温で終夜静置後、析出した固体をろ過し、2-プロパノール(50mL)で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、標題化合物(15.6g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.27 (dd, 1H, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H, J = 6.8, 2.3 Hz), 7.46 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 0.9 Hz).【０１５４】
工程3
N-(4-tert-ブチル-3-メトキシベンジル)シンコニジウムブロミド (化合物(15))の合成【０１５５】
【化４５】
2018021508.tif 000048
【０１５６】
窒素雰囲気下、シンコニジン (化合物(13)) (2.50g)、テトラヒドロフラン(43mL)及び4-tert-ブチル-3-メトキシベンジルブロミド (化合物(14)) (2.29g)を加え、得られた混合物を61から62℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、固体をろ取し、テトラヒドロフラン(10mL)で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して、標題化合物(4.41g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.99 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.11 (dd, 1H, J = 8.6, 1.4 Hz), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 5.69 (ddd, 1H, J = 17.4, 10.6, 6.5 Hz), 5.16 (dd, 1H, J = 17.4, 1.4 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.96 (dd, 1H, J = 10.6, 1.4 Hz), 4.36-4.23 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.20-1.96 (m, 3H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.38-1.26 (m, 1H).【０１５７】
工程4
4-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9H-フルオレン-9-オン (化合物(8))【０１５８】
【化４６】
2018021508.tif 000049
【０１５９】
窒素雰囲気下、4-ブロモ-2-フルオロ-9H-フルオレン-9-オン (化合物(6)) (25.0g)に、3-メチル-1,3-ブタンジオール(18.8g) (化合物(7))、トルエン(188mL)及びテトラヒドロフラン(25mL)を加え、氷浴で冷却した。得られた混合物に、内温3.6から7.9℃で55％水酸化テトラn-ブチルアンモニウム水溶液(27.5mL)、40％水酸化ナトリウム水溶液(100mL)及び水(10mL)を滴下し、室温で9時間30分間撹拌した。得られた反応混合物に、内温18から24℃で水(125mL)を滴下し、トルエン(188mL)で抽出して水層を除去した。有機層を、水(125mL)、5％食塩水(125mL×3回)、1M塩酸(125mL)及び水(125mL)で順次洗浄した後、重量が75g以下になるまで減圧濃縮した。残渣にトルエン(188mL)を添加して再度減圧濃縮し、トルエン(約500mL)を添加して標題化合物のトルエン溶液(481g)を得た。得られたトルエン溶液は収率100％として全量を以下の工程5で使用した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.17 (dd, 1H, J = 8.32, 0.92 Hz), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 4.12 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.85 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.18 (s, 6H). 【０１６０】
工程5
(9R)-4-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-9-オール・0.5メタノール和物 (化合物(2m))【０１６１】
【化４７】
2018021508.tif 000050
【０１６２】
窒素雰囲気下、前工程で得られた4-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9H-フルオレン-9-オン (化合物(8))のトルエン溶液(481g)に、N-(4-tert-ブチル-3-メトキシベンジル)シンコニジウムブロミド (化合物(15)) (2.49g)、ナトリウムフェノラート(524mg)及びテトラヒドロフラン(130mL)を加えて冷却し、内温-52から-51℃で(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(11.4g)を3分間かけて滴下した。得られた混合物を内温-52から-48℃で30分間撹拌した後、約0℃まで1時間かけて昇温し、内温-53℃まで再度冷却した。反応混合物に、内温-53から-47℃で(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(19.2g)を2時間かけて滴下し、内温約-50℃で10分間撹拌した。得られた反応混合物を室温に昇温して、重量が81.5g以下になるまで減圧濃縮し、メタノール(130mL)を添加した。得られたメタノール溶液に、1M塩酸(32.6mL)を室温で滴下し3時間撹拌した。得られた反応混合物を、重量が97.8g以下になるまで減圧濃縮し、トルエン(293mL)及び10％食塩水(163mL)を添加して分液し、水層を除去した。得られた有機層を水(163mL)で洗浄し、重量が97.8g以下になるまで減圧濃縮した。得られた濃縮物にメタノール(163mL)を添加して、重量が97.8g以下になるまで再度減圧濃縮し、メタノール(163mL)および活性炭(4.89g)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した後にろ過し、ろ過物をメタノール(98mL)で洗浄した。得られたろ洗液を、重量が97.8g以下になるまで減圧濃縮し、メタノールを添加して130gのメタノール溶液とした。得られたメタノール溶液に、内温約50℃で水(57mL)を添加した後、内温45℃で(9R)-4-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-9-オール・0.5メタノール和物 (化合物(2m))の種晶(33mg)を添加した。得られた懸濁液を内温約45℃で2時間撹拌し、室温まで冷却後終夜撹拌した。析出した固体をろ取し、ろ過物を10℃以下に冷却したメタノール／水(1.3v／0.7v)混合溶液(65mL)で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して、標題化合物(23.9g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.31 (ddd, 1H, J = 7.8, 1.2, 0.7 Hz), 7.65 (dddd, 1H, J = 7.8, 1.4, 0.9, 0.7 Hz), 7.54 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 1.4 Hz), 7.40 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 2.3, 0.9 Hz), 4.42 (s, 1H), 4.18 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.08(q, 0.49H, J = 5.4 Hz), 3.17 (d, 1.42H, J = 5.4 Hz), 1.86 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.18 (s, 6H).
(熱重量分析)
熱重量分析による重量減少は、化合物（2m）（化合物（2）の0.5メタノール和物）の理論値と良く一致した。
理論値：3.58％(0.5メタノール和物としての計算値)
実測値：3.56％【０１６３】
化合物 (2m) の種晶の合成：
工程5の1Ｍ塩酸処理後、減圧濃縮、トルエン−10％食塩水分液及び水洗浄を経て得られたトルエン溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル(3v/2v)から(5v/4v)）で化合物 (2) を単離した(光学純度 70.5%e.e.)。単離した化合物 (2)を、MeOH／水(3v/1.7v) 混合溶液より結晶化して化合物(2m)の種晶を得ることができる(光学純度 98.9%e.e.)。光学純度はHPLC分析条件3にて決定した。(R)体の保持時間24.5分、(S)体の保持時間23.2分。【０１６４】
工程6
(9R)-4-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-9-オール (化合物 (2) )【０１６５】
【化４８】
2018021508.tif 000051
【０１６６】
窒素雰囲気下、前工程で得られた(9R)-4-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-9-オール・0.5メタノール和物 (化合物(2m)) (23.9g)にn-ヘプタン(120mL)を加え、得られた懸濁液を内温85℃以上に保ち1時間撹拌した後、内温を約70℃に保ちつつ約25mLの溶媒を減圧溜去した。得られた懸濁液に内温約70℃でn-ヘプタン(25mL)を添加し、内温を約70℃に保ちつつ約25mLの溶媒を再度減圧溜去した。得られた懸濁液に内温約70℃でn-ヘプタン25mLを添加し、室温まで冷却後、約2時間撹拌した。固体をろ過し、ろ過物をn-ヘプタンで洗浄した。得られた固体を外温60℃で減圧乾燥して標題化合物(22.2g, 光学純度 99.1%e.e.)を得た。光学純度はHPLC分析条件3にて決定した。(R)体の保持時間24.5分、(S)体の保持時間23.2分。
比旋光度[α]D  ＋11.4°(c＝1.00  MeOH  25℃).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.30 (ddd, 1H, J = 7.8, 1.2, 0.7 Hz), 7.64 (dddd, 1H, J = 7.8, 1.4, 0.9, 0.7 Hz), 7.53 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 1.4 Hz), 7.39 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 2.3, 0.9 Hz), 4.41 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.85 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.17 (s, 6H).【０１６７】
また、ヘプタンを用いた再結晶により得られた化合物 (2) の単結晶について、単結晶Ｘ線結晶解析により絶対配置を決定した。
さらに、化合物 (2) を用いて、後述する化合物 (1h) まで誘導し、その比旋光度を測定した。その結果、国際公開第2014/142290号に記載される化合物 (2-｛4-[(9R)-9-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル｝-2-メチルプロパンアミド・1水和物 (国際公開第2014/142290号記載の化合物 (2h))) と同等の比旋光度を示した。【０１６８】
工程7
2-｛4-[(9R)-9-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル｝-2-メチルプロピオン酸tert-ブチル(化合物 (4))【０１６９】
【化４９】
2018021508.tif 000052
【０１７０】
窒素雰囲気下、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.44g)にN,N-ジメチルアセトアミド(420mL)、ピバル酸(3.55g)及び炭酸カリウム(15.4g)を添加した。得られた混合物に(9R)-4-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-9-オール (化合物 (2) ) (60.0g)、2-メチル-2-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸  tert-ブチル (化合物 (3) ) (46.8g)及びN,N-ジメチルアセトアミド(60mL)を加えた。得られた混合物を104から107℃で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮してN,N-ジメチルアセトアミドを約440mL留去した。得られた標題化合物を含む濃縮物は、収率100％として次工程に用いた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.16 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 0.7 Hz),7.62-7.57 (m, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.41 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.87 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.81 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (s, 6H).【０１７１】
工程8
2-｛4-[(9R)-9-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル｝-2-メチルプロピオン酸 (化合物 (5))【０１７２】
【化５０】
2018021508.tif 000053
【０１７３】
窒素雰囲気下、工程7で得られた2-｛4-[(9R)-9-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル｝-2-メチルプロピオン酸tert-ブチル(化合物 (4))の濃縮物に、活性炭(6.00g)、40％水酸化ナトリウム水溶液(120mL)及びエタノール(180mL)を加え、内温70から73℃で1時間30分間撹拌した。室温に冷却後、水(120mL)加え、得られた混合物をセライトろ過し、ろ過物をエタノール／水(1v／1v)混合溶液(180mL)で洗浄した。得られたろ液を、重量が428gになるまで減圧濃縮し、トルエン(480mL)及び水(180mL)を加え、内温40から50℃で分液した。別容器に85％リン酸(228g)と水(180mL)を加え、得られたリン酸水溶液を冷却し、内温約0℃で酢酸エチル(360mL)を加えた。得られた混合物に、先の分液で得られた水層を内温-7から14℃で滴下後、分液し水層を除去した。得られた有機層を水(300mL)で4回洗浄し、重量が135gになるまで減圧濃縮した後、酢酸エチル(300mL)を加え、液量が138gになるまで再度減圧濃縮した。得られた濃縮液に、酢酸エチル(420mL)と活性炭(3.00g)を加えた。得られた混合物を内温23から26℃で2時間20分間撹拌した後にろ過し、ろ過物を酢酸エチル(120mL)で洗浄した。得られたろ洗液を外温50℃で、重量が150gになるまで減圧濃縮した後、酢酸エチル(300mL)を加え、外温50℃で液量が150gになるまで再度減圧濃縮した。得られた溶液を内温45から50℃で1時間30分間撹拌して結晶の析出を確認した。得られた懸濁液に内温46から49℃でトルエン(390mL)を滴下し、内温47から52℃で1時間10分間撹拌後、室温まで冷却して終夜撹拌した。析出した固体をろ取し、ろ過物をトルエン／酢酸エチル(7v／1v)混合溶液(120mL)で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して、標題化合物(58.9g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.09 (brs, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 4H), 7.15 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.40 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.87 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.84 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.18 (s, 6H).【０１７４】
工程9
2-｛4-[(9R)-9-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル｝-2-メチルプロパンアミド・1水和物 (化合物 (1h))【０１７５】
【化５１】
2018021508.tif 000054
【０１７６】
窒素雰囲気下、2-｛4-[(9R)-9-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル｝-2-メチルプロピオン酸 (化合物(5) ) (58.0g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物(17.6g)をN,N-ジメチルホルムアミド(174mL)に溶解した。得られた溶液を4℃に冷却し、内温を15℃未満に保ちながら28％アンモニア水溶液(11.6mL)滴下した。得られた溶液に室温下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(6.60g)を加え、室温で1時間40分間撹拌した。引き続き室温下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(6.60g)を加えて室温で約1時間30分間撹拌する操作を3回繰り返した。得られた反応混合物に酢酸エチル(580mL)、20％食塩水(232mL)及び水(58mL)を添加し、分液して水層を除去した。得られた有機層に酢酸エチル(116mL)と5％炭酸水素ナトリウム水溶液(290mL)を加えて洗浄した。引き続き、この有機層を水(116mL)、1M塩酸(290mL)、5％食塩水(290mL)及び水(290mL)で順次洗浄し、得られた有機層を、重量が121gになるまで減圧濃縮した。得られた濃縮物にエタノール(174mL)を加えて、重量が109gになるまで減圧濃縮した後、エタノール(174mL)を加え、重量が112gになるまで再度減圧濃縮した。得られた濃縮液にエタノール(93mL)を加えて液量が200mLになるように調整した。得られた溶液を除塵ろ過し、ろ過物をエタノール(116mL)で洗浄した。得られたろ洗液を加熱し、内温46から50℃で水(348mL)を滴下し、種晶(12mg)を添加した後、内温46から51℃で2時間撹拌した。得られた懸濁液を内温55から62℃で更に1時間10分間撹拌した後、約4時間かけて30℃まで冷却し、室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ取し、エタノール／水(5v／7v)混合溶液(116mL)、水(116mL)の順で洗浄した。得られた固体を外温30℃、1.3kPaで減圧乾燥して、標題化合物(54.6g、光学純度＞99.9％e.e.)を得た。光学純度はHPLC分析条件4にて決定した。(R)体の保持時間6.4分、(S)体の保持時間9.2分。
比旋光度[α]D  ＋39.1°(c＝1.00  MeOH  25℃).
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.09 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.97 (brs, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 4.40 (s, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.87 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.80 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.18 (s, 6H).
(水分定量)
Karl Fischer滴定法(電量滴定)による水分定量値は、化合物（1h）（化合物（1）の1水和物）の理論値と良く一致した。
理論値：3.45％(1水和物としての計算値)
実測値：3.48％【０１７７】
化合物 (1h) の種晶の合成：
工程9で使用した種晶は、国際公開第2014/142290号記載の実施例（2-｛4-[(9R)-9-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチルオキシ)-9-(トリフルオロメチル)-9H-フルオレン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル｝-2-メチルプロパンアミド・1水和物 / 化合物 (2h)）に準じて得られた固体を用いて、エタノールと水の混合溶媒より製造した。【０１７８】
工程9の別法：
本工程9に準じた方法を用いて、晶析の際に種晶を添加しない場合でも、目的とする化合物 (1h) の結晶が得られた。【０１７９】
工程10
2-メチル-2-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸  tert-ブチル (化合物 (3))の合成【０１８０】
【化５２】
2018021508.tif 000055
【０１８１】
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(1250mL)と60％水素化ナトリウム(58.5g)を加え、内温-9℃に冷却した。得られた懸濁液に、内温-9から5℃でピラゾール (化合物(9)) (100g)／テトラヒドロフラン(250mL)溶液を滴下した後、-5から0℃で30分間撹拌した。得られた混合物を内温14℃に昇温し、内温14から16℃で2-ブロモ-2-メチルプロピオン酸  tert-ブチル (化合物(10)) (377g)を添加し、内温18℃で15分間撹拌した後、内温47から51℃で11時間撹拌した。得られた反応混合物を内温1℃に冷却し、内温1から7℃でカリウム  tert-ブトキシド(82.3g)／テトラヒドロフラン(300mL)溶液を滴下し、10から12℃で5時間撹拌した。得られた反応混合物に室温で、トルエン(800mL)及び水(800mL)を添加して分液し、水層を除去した。得られた有機層を、1M塩酸(800mL)、水(400mL×2回)で洗浄した後、減圧濃縮した。得られた濃縮液を、外温約110℃、減圧度約0.6kPaで減圧蒸留し、標題化合物(229g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 7.83 (dd, 1H, J = 2.4, 0.7 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 1.8, 0.7 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 2.4, 1.8 Hz), 1.71 (s, 6H), 1.32 (s, 9H).
【産業上の利用可能性】
【０１８２】
本発明は、式 [ I ] の化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物を、良好な収率で製造する方法を提供することができる。
また、本発明に係る式 [ II ]、式 [ IIm ]、式 [ III ] 及び式 [ IV ] の化合物は、式 [ I ] の化合物又はその製薬上許容される塩、或いはその水和物を製造するための合成中間体として有用である。
さらに、本発明の製造方法は、取り扱いの容易な化合物を経由し、簡便な操作にて行うことができることから、工業的な大量合成法として有用である。
【国際調査報告】
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