(57)【要約】  粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）３．８±０．２°、７．７±０．２°および１０．８±０．２°などに、または、８．２±０．２°、１２．４±０．２°および１３．３±０．２°などに、回折ピークを有する（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドの結晶、それらの製造方法および医薬用組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）３．８±０．２°、７．７±０．２°、１０．８±０．２°、１２．０±０．２°および１４．４±０．２°に回折ピークを有する、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドの水和物の結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）３．８±０．２°、７．７±０．２°、１０．８±０．２°、１２．０±０．２°、１４．４±０．２°、１６．３±０．２°、１７．０±０．２°および２１．８±０．２°に回折ピークを有する、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドの水和物の結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）８．２±０．２°、１２．４±０．２°、１３．３±０．２°、１５．２±０．２°および１６．２±０．２°に回折ピークを有する、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドの結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）８．２±０．２°、１２．４±０．２°、１３．３±０．２°、１５．２±０．２°、１６．２±０．２°、１９．０±０．２°、２０．２±０．２°および２２．８±０．２°に回折ピークを有する、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドの結晶。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶を含む、医薬用組成物。
【請求項６】
（１）（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、
（２）水、および、
（３）有機溶媒、
を含む混合物を攪拌する工程、
を含む、請求項１または２に記載の結晶の製造方法であって、
有機溶媒が、アルコール類、エーテル類、ケトン類およびニトリル類から選ばれる一種または二種以上である、製造方法。
【請求項７】
アルコール類が、メタノール、エタノールおよび２−プロパノールであり、
エーテル類が、テトラヒドロフランであり、
ケトン類が、アセトンであり、
ニトリル類が、アセトニトリルである、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドが、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）３．５±０．２°、１６．２±０．２°、１６．５±０．２°、２２．４±０．２°および２２．７±０．２°に回折ピークを有する、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドの水和物の結晶である、請求項６または７に記載の製造方法。
【請求項９】
水の不存在下、
（１）（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド、および、
（２）有機溶媒、
を含む混合物を攪拌する工程、を含む、請求項３または４に記載の結晶の製造方法であって、
有機溶媒が、脂肪族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、ニトリル類およびアミド類から選ばれる一種または二種以上である、製造方法。
【請求項１０】
脂肪族炭化水素類が、ヘプタンであり、
アルコール類が、メタノール、エタノールおよび２−プロパノールであり、
エーテル類が、テトラヒドロフランであり、
ケトン類が、アセトンであり、
エステル類が酢酸エチルであり、
スルホキシド類が、ジメチルスルホキシドであり、
ニトリル類が、アセトニトリルであり、
アミド類が、ジメチルアセトアミドである、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドが、請求項１または２に記載の結晶である、請求項９または１０に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウリジルジホスホ−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）に対して優れた阻害活性を有する（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドまたはその水和物の結晶およびそれらの製造方法に関する。本発明はさらに、上記結晶を含む医薬用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＬｐｘＣは、リピドＡの合成を担う酵素である。リピドＡは、外膜形成に必須な成分であり、たとえば、グラム陰性菌の生存に必須である。従って、ＬｐｘＣの活性を阻害する薬剤は、緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して有効な抗菌剤になり得ることが強く期待される。
たとえば、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド（以下、化合物Ａと称することもある。）が知られている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１４２２９８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１に記載された製造方法に従って製造される化合物Ａの水和物の結晶（以下、「Ｉ型結晶」と称することもある。）は、吸湿性を有し、安定性に劣った。化合物Ａを医薬品の原薬として用いる場合、安定性に優れる結晶を提供することが、強く求められる。
本発明の課題は、安定性に優れ、医薬品の原薬として有用である化合物Ａまたはその水和物の新規な結晶、それらの製造方法、および医薬用組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）３．８±０．２°、７．７±０．２°、１０．８±０．２°、１２．０±０．２°および１４．４±０．２°に回折ピークを有する化合物Ａの水和物の結晶（以下、「ＩＩ型結晶」と称することもある。）および回折角度（２θ）８．２±０．２°、１２．４±０．２°、１３．３±０．２°、１５．２±０．２°および１６．２±０．２°に回折ピークを有する化合物Ａの結晶（以下、「ＩＩＩ型結晶」と称することもある。）が、安定性に優れ、取り扱い易く、医薬の原薬として優れていることを見出した。
また、本発明者らは、適切な溶媒を選択することによって、ＩＩ型結晶およびＩＩＩ型結晶を選択的に製造できることを見出し、本発明を完成させた。【０００６】
本発明は、以下を提供する。
［１］
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）３．８±０．２°、７．７±０．２°、１０．８±０．２°、１２．０±０．２°および１４．４±０．２°に回折ピークを有する、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドの水和物の結晶。
［２］
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）３．８±０．２°、７．７±０．２°、１０．８±０．２°、１２．０±０．２°、１４．４±０．２°、１６．３±０．２°、１７．０±０．２°および２１．８±０．２°に回折ピークを有する、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドの水和物の結晶。【０００７】
［３］
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）８．２±０．２°、１２．４±０．２°、１３．３±０．２°、１５．２±０．２°および１６．２±０．２°に回折ピークを有する、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドの結晶。
［４］
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）８．２±０．２°、１２．４±０．２°、１３．３±０．２°、１５．２±０．２°、１６．２±０．２°、１９．０±０．２°、２０．２±０．２°および２２．８±０．２°に回折ピークを有する、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドの結晶。
［５］
［１］〜［４］のいずれか一に記載の結晶を含む、医薬用組成物。【０００８】
［６］
（１）化合物Ａ、（２）水、および、（３）有機溶媒、を含む混合物を撹拌する工程、を含む、［１］または［２］に記載の結晶の製造方法であって、有機溶媒が、アルコール類、エーテル類、ケトン類およびニトリル類から選ばれる一種または二種以上である、製造方法。
［７］
アルコール類が、メタノール、エタノールおよび２−プロパノールであり、エーテル類が、テトラヒドロフランであり、ケトン類が、アセトンであり、ニトリル類が、アセトニトリルである、［６］に記載の製造方法。
［８］
化合物Ａが、Ｉ型結晶である、［６］または［７］に記載の製造方法。【０００９】
［９］
水の不存在下、（１）化合物Ａ、および、（２）有機溶媒、を含む混合物を撹拌する工程、を含む、［３］または［４］に記載の結晶の製造方法であって、有機溶媒が、脂肪族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、ニトリル類およびアミド類から選ばれる一種または二種以上である、製造方法。
［１０］
脂肪族炭化水素類が、ヘプタンであり、アルコール類が、メタノール、エタノールおよび２−プロパノールであり、エーテル類が、テトラヒドロフランであり、ケトン類が、アセトンであり、エステル類が酢酸エチルであり、スルホキシド類が、ジメチルスルホキシドであり、ニトリル類が、アセトニトリルであり、アミド類が、ジメチルアセトアミドである、［９］に記載の製造方法。
［１１］
化合物Ａが、［１］または［２］に記載の結晶である、［９］または［１０］に記載の製造方法。【００１０】
本発明は、さらに以下を提供する。
［Ａ］
一般式［１］
【化１】
2017170885.tif 000002
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル基を示し；Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基を示す。）で表わされる化合物を脱保護反応に付し、化合物Ａを製造した後、化合物Ａを単離することなく、化合物Ａを水および有機溶媒の混合物中で撹拌する工程を含む、［１］または［２］に記載の結晶の製造方法であって、有機溶媒が、アルコール類、エーテル類、ケトン類およびニトリル類から選ばれる一種または二種以上である、製造方法。【００１１】
［Ｂ］
Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、メチル基である、［Ａ］に記載の製造方法。
［Ｃ］
アルコール類が、メタノール、エタノールおよび２−プロパノールであり、エーテル類が、テトラヒドロフランであり、ケトン類が、アセトンであり、ニトリル類が、アセトニトリルである、［Ａ］または［Ｂ］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のＩＩ型結晶は、安定性に優れ、取り扱い易く、医薬の原薬として有用である。
本発明のＩＩＩ型結晶は、安定性に優れ、取り扱い易く、医薬の原薬として有用である。また、ＩＩＩ型結晶は、シクロデキストリンなどの可溶化剤を用いた場合、低温での溶解性に優れる。
本発明の製造方法は、ＩＩ型結晶またはＩＩＩ型結晶を選択的に製造できるため、工業的製造方法として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】化合物Ａの水和物のＩ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である（参考例１）。
【図２】化合物Ａの水和物のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である（参考例１）。
【図３】化合物Ａの水和物のＩＩ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である（実施例１）。
【図４】化合物Ａの水和物のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である（実施例１）。
【図５】化合物Ａの水和物のＩＩ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である（実施例３）。
【図６】化合物Ａの水和物のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である（実施例３）。
【図７】化合物ＡのＩＩＩ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である（実施例４）。
【図８】化合物ＡのＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である（実施例４）。
【図９】化合物ＡのＩＩＩ型結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である（実施例５）。
【図１０】化合物ＡのＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である（実施例５）。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明について以下に詳述する。
本発明において、特に断らない限り、％は、質量％である。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
【００１５】
Ｃ１−３アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンが挙げられる。
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールが挙げられる。
エーテル類としては、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルまたはアニソールが挙げられる。
ケトン類としては、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンが挙げられる。
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドまたはスルホランが挙げられる。
ニトリル類としては、アセトニトリルまたはプロピオニトリルが挙げられる。
アミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。
【００１６】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、±０．２°の範囲内で誤差が生じ得る。したがって、本発明で「回折角度（２θ）Ｘ°」というときは、特に記載した場合を除き、「回折角度（２θ）（（Ｘ−０．２）〜（Ｘ＋０．２））°」を意味する。よって、粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２°の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。
なお、粉末Ｘ線結晶回折における相対強度は、結晶の配向性、粒子の大きさ、結晶化度または測定条件などによって変動することが知られている。そのため、厳密に解されるべきではない。
【００１７】
一般に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）における波数（ｃｍ−１）の値は±２ｃｍ−１の範囲内で誤差が生じ得る。したがって、本発明で「波数Ｙｃｍ−１」というときは、特に記載した場合を除き、「波数（（Ｙ−２）〜（Ｙ＋２））ｃｍ−１」を意味する。よって、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）における吸収ピークの波数が完全に一致する結晶だけでなく、吸収ピークの波数が±２ｃｍ−１の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。
【００１８】
本発明のＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折における回折ピークによって特徴付けられる。
本発明のＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）３．８±０．２°、７．７±０．２°、１０．８±０．２°、１２．０±０．２°および１４．４±０．２°に回折ピークを有する。
さらに、本発明のＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折において、１６．３±０．２°、１７．０±０．２°および２１．８±０．２°に回折ピークを有する。
【００１９】
また、本発明のＩＩ型結晶は、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）における吸収ピークによっても特徴付けられる。
本発明のＩＩ型結晶は、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、波数１４７５±２ｃｍ−１、１６０６±２ｃｍ−１、１６８３±２ｃｍ−１、３１３４±２ｃｍ−１および３３６５±２ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【００２０】
本発明のＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折における回折ピークによって特徴付けられる。
本発明のＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）８．２±０．２°、１２．４±０．２°、１３．３±０．２°、１５．２±０．２°および１６．２±０．２°に回折ピークを有する。
さらに、本発明のＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折において、１９．０±０．２°、２０．２±０．２°および２２．８±０．２°に回折ピークを有する。
【００２１】
また、本発明のＩＩＩ型結晶は、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）における吸収ピークによっても特徴付けられる。
本発明のＩＩＩ型結晶は、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、波数１４８４±２ｃｍ−１、１６０８±２ｃｍ−１、１６８８±２ｃｍ−１、３２８８±２ｃｍ−１および３４７５±２ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【００２２】
次に本発明のＩＩ型結晶およびＩＩＩ型結晶について説明する。
【００２３】
［Ｉ型結晶］
Ｉ型結晶は、特許文献１に記載された製造方法に従って製造することができる。
水分を測定した結果、Ｉ型結晶は、１水和物であった。
【００２４】
［ＩＩ型結晶］
ＩＩ型結晶は、たとえば、（１）化合物Ａ、（２）水、および、（３）有機溶媒、を含む混合物を撹拌することにより、製造することができる。
ここで、有機溶媒とは、アルコール類、エーテル類、ケトン類およびニトリル類から選ばれる一種または二種以上である。
【００２５】
この工程に使用される化合物Ａとしては、Ｉ型結晶または後述するＩＩＩ型結晶が挙げられ、Ｉ型結晶を使用することが好ましい。
水の使用量は、化合物Ａに対して2〜50倍量（v/w）であればよく、好ましくは、5〜20倍量（v/w）である。
【００２６】
この工程に使用されるアルコール類としては、メタノール、エタノールおよび２−プロパノールから選ばれる一種または二種以上が挙げられ、２−プロパノールが好ましい。
この工程に使用されるエーテル類としては、ジオキサンおよびテトラヒドロフランから選ばれる一種または二種が挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい。
この工程に使用されるケトン類としては、アセトンおよび２−ブタノンから選ばれる一種または二種が挙げられ、アセトンが好ましい。
この工程に使用されるニトリル類としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルから選ばれる一種または二種が挙げられ、アセトニトリルが好ましい。
この工程に使用される有機溶媒としては、アルコール類、エーテル類およびニトリル類から選ばれる一種または二種以上が好ましく、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルから選ばれる一種または二種以上がより好ましく、アセトニトリルがさらに好ましい。
有機溶媒の使用量は、化合物Ａに対して2〜50倍量（v/w）であればよく、好ましくは、5〜20倍量（v/w）である。
撹拌温度は、0〜70℃が好ましく、0〜30℃がより好ましい。
撹拌時間は、1〜48時間が好ましく、1〜24時間がより好ましい。
【００２７】
また、ＩＩ型結晶は、たとえば、次の製造方法によっても製造することができる。
【００２８】
【化２】
2017170885.tif 000003
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル基を示し；Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基を示す。）
【００２９】
一般式［１］で表わされる化合物は、たとえば、後述する製造例に従って製造することができる。
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキル基である。Ｒ１が、メチル基であることが好ましい。
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基である。Ｒ２が、メチル基であることが好ましい。
Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、メチル基であることがより好ましい。
【００３０】
ＩＩ型結晶は、一般式［１］で表わされる化合物を脱保護し、化合物Ａを製造した後、化合物Ａを単離することなく、化合物Ａ、水および有機溶媒を含む混合物を撹拌することによっても、製造することができる。ここで、有機溶媒とは、アルコール類、エーテル類、ケトン類およびニトリル類から選ばれる一種または二種以上である。
水の使用量、有機溶媒の種類、有機溶媒の使用量、温度および時間は前記と同様である。
この反応では、ＩＩ型結晶の種晶を添加することが好ましい。
【００３１】
水分を測定した結果、ＩＩ型結晶は、１水和物であった。
【００３２】
［ＩＩＩ型結晶］
ＩＩＩ型結晶は、たとえば、水の不存在下、（１）化合物Ａ、および、（２）有機溶媒、
を含む混合物を撹拌することにより、製造することができる。
ここで、水の不存在下での製造は、ＩＩＩ型結晶の製造において、水を添加せずに結晶を製造することを意味する。また化合物Ａまたは有機溶媒に含まれる水分が、混合物に含まれることを許容する。
ここで、有機溶媒とは、脂肪族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、ニトリル類およびアミド類から選ばれる一種または二種以上である。
【００３３】
この工程に使用される化合物Ａとしては、Ｉ型結晶またはＩＩ型結晶が挙げられ、ＩＩ型結晶を使用することが好ましい。
【００３４】
この工程に使用される脂肪族炭化水素類としては、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンから選ばれる一種または二種以上が挙げられ、ヘプタンが好ましい。
この工程に使用されるアルコール類としては、メタノール、エタノールおよび２−プロパノールから選ばれる一種または二種以上が挙げられ、メタノールが好ましい。
この工程に使用されるエーテル類としては、ジオキサンおよびテトラヒドロフランから選ばれる一種または二種が挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい。
この工程に使用されるケトン類としては、アセトンおよび２−ブタノンから選ばれる一種または二種が挙げられ、アセトンが好ましい。
この工程に使用されるエステル類としては、酢酸メチルおよび酢酸エチルから選ばれる一種または二種が挙げられ、酢酸エチルが好ましい。
この工程に使用されるスルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドおよびスルホランから選ばれる一種または二種が挙げられ、ジメチルスルホキシドが好ましい。
この工程に使用されるニトリル類としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルから選ばれる一種または二種が挙げられ、アセトニトリルが好ましい。
この工程に使用されるアミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選ばれる一種または二種が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
この工程に使用される有機溶媒としては、脂肪族炭化水素類、アルコール類、エステル類およびスルホキシド類から選ばれる一種または二種以上が好ましく、ヘプタン、メタノール、酢酸エチルおよびジメチルスルホキシドから選ばれる一種または二種以上がより好ましく、ヘプタン、メタノール、酢酸エチルおよびジメチルスルホキシドの混合溶媒がさらに好ましい。
有機溶媒の使用量は、化合物Ａに対して1〜100倍量（v/w）であればよく、好ましくは、5〜50倍量（v/w）である。
撹拌温度は、0〜70℃が好ましく、0〜30℃がより好ましい。
撹拌時間は、1〜8時間が好ましく、2〜4時間がより好ましい。
この反応では、ＩＩＩ型結晶の種晶を添加することが好ましい。
【００３５】
また、工業的製造法において、ＩＩＩ型結晶は、たとえば、水の不存在下、化合物Ａを有機溶媒中から晶析させることによっても、製造することができる。
使用される有機溶媒、有機溶媒の使用量、撹拌温度および撹拌時間は、前記と同様である。
【００３６】
水分を測定した結果、ＩＩＩ型結晶は、無水物であった。
【００３７】
本発明のＩＩ型結晶およびＩＩＩ型結晶を医薬品（医薬用組成物）として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。
これらは、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００３８】
次に、本発明のＩＩ型結晶およびＩＩＩ型結晶の有用性を以下の試験例で説明する。
【００３９】
試験例１  吸湿性
Ｉ型結晶およびＩＩＩ型結晶を25℃、相対湿度97％の条件下で保存した。
経時的にサンプリングし、結晶の重量を測定し、重量変化率を求めた。結果を以下に示す。
【００４０】
重量変化率（％）＝（（Ｂ−Ａ）／Ａ）ｘ100
Ａ：試験開始前の結晶の重量
Ｂ：試験開始後の結晶の重量
【００４１】
【表１】
2017170885.tif 000004
【００４２】
13週後のＩ型結晶の重量変化率は、1％以上であった。一方、ＩＩＩ型結晶の重量変化率は、0.1％以下であった。
ＩＩＩ型結晶は、吸湿性が少なかった。
【００４３】
試験例２  物理的安定性（１）
Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶を混合し、40％アセトニトリル水溶液に懸濁させ、25℃で撹拌した。
経時的にサンプリングし、粉末Ｘ線回折により結晶形を測定した。
結果を以下に示す。
【００４４】
【表２】
2017170885.tif 000005
【００４５】
Ｉ型結晶は、ＩＩ型結晶に転移した。
ＩＩ型結晶は、Ｉ型結晶より安定であった。
【００４６】
試験例３  物理的安定性（２）
Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶を混合し、アセトニトリルに懸濁させ、5、25または40℃で撹拌した。
経時的にサンプリングし、粉末Ｘ線回折により結晶形を測定した。
結果を以下に示す。
【００４７】
【表３】
2017170885.tif 000006
【００４８】
Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶は、ＩＩＩ型結晶に転移した。
ＩＩＩ型結晶は、非水条件下においてＩ型結晶およびＩＩ型結晶より安定であった。
【００４９】
試験例４  物理的安定性（３）
Ｉ型結晶およびＩＩＩ型結晶を混合し、アセトニトリルに懸濁させ、5、25または40℃で撹拌した。
経時的にサンプリングし、粉末Ｘ線回折により結晶形を測定した。
結果を以下に示す。
【００５０】
【表４】
2017170885.tif 000007
【００５１】
Ｉ型結晶は、ＩＩＩ型結晶に転移した。
ＩＩＩ型結晶は、非水条件下においてＩ型結晶より安定であった。
【００５２】
試験例５  安定性（１）
Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶およびＩＩＩ型結晶を光安定性試験器に入れ、光照射（120万lx・hr）した（光源：D65ランプ（FLR20S-D-EDL-D65／M））。
各結晶の純度をＨＰＬＣによって測定した。
結果を以下に示す。
【００５３】
ＨＰＬＣ測定条件
測定波長：254nm
カラム：Ascentis Express C18（シグマアルドリッチジャパン株式会社）、粒子径：5μm、内径4.6mm×長さ150mm
カラム温度：40℃
流量：2.0mL／分
移動相Ａ：水／酢酸＝1000/1 溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル／酢酸＝1000/1 溶液
グラジエント条件（移動相Ｂ）
0−7.5min＝5→30％
7.5−12.5min＝30→90％
12.5−17.5min＝90％
【００５４】
【表５】
2017170885.tif 000008
【００５５】
Ｉ型結晶は、純度が低下した。
ＩＩ型結晶およびＩＩＩ型結晶は、Ｉ型結晶より光に対して安定であった。
【００５６】
試験例６  安定性（２）
Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶およびＩＩＩ型結晶を60℃、相対湿度75％の条件下で保存した。
経時的にサンプリングし、ＨＰＬＣで純度を測定した。結果を以下に示す。
【００５７】
ＨＰＬＣ測定条件
測定波長：254nm
カラム：Ascentis Express C18（シグマアルドリッチジャパン株式会社）、粒子径：5μm、内径4.6mm×長さ150mm
カラム温度：40℃
流量：2.0mL／分
移動相Ａ：水／酢酸＝1000/1 溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル／酢酸＝1000/1 溶液
グラジエント条件（移動相Ｂ）
0−7.5min＝5→30％
7.5−12.5min＝30→90％
12.5−17.5min＝90％
【００５８】
【表６】
2017170885.tif 000009
【００５９】
13週後のＩ型結晶のＨＰＬＣ純度は、約90％であった。
一方、ＩＩ型結晶のＨＰＬＣ純度は、約91％であり、ＩＩＩ型結晶のＨＰＬＣ純度は、約95％であった。
ＩＩ型結晶およびＩＩＩ型結晶は、Ｉ型結晶より安定であった。
ＩＩＩ型結晶が、最も安定であった。
【００６０】
試験例７  溶解性
（１）Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶の溶解性
スルフォブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＣＹＣＬＯＬＡＢ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｌｔｄ．）（以下、「ＳＢＥβＣＤ」と称することもある。）6.00gに注射用水32.4mLを加え、25℃で10分間撹拌した。溶解を目視で確認後、10℃に冷却し、Ｉ型結晶またはＩＩ型結晶0.50gを添加して溶解するまで段階的に加温した。
（２）ＩＩＩ型結晶の溶解性
ＳＢＥβＣＤ6.00gに注射用水32.5mLを加え、25℃で10分間撹拌した。溶解を目視で確認後、0、5または10℃に冷却し、ＩＩＩ型結晶0.48gを添加して溶解するまで撹拌した。
結果を以下に示す。
【００６１】
【表７】
2017170885.tif 000010
【００６２】
Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶は、完全溶解するのに25℃までの加温しなければならなかった。一方、ＩＩＩ型結晶は、0℃においても溶解した。
【実施例】
【００６３】
次に、本発明の結晶を製造例、参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００６４】
粉末Ｘ線回折は、Ultima IV（リガク社）を用い、以下の条件で測定した。
測定条件
使用Ｘ線：CuKα
管電圧：40kV
管電流：40mA
走査軸：２θ【００６５】
水分含量は、カールフィッシャー水分計 CA-100（三菱化学社）を用いて測定した。【００６６】
【化３】
2017170885.tif 000011
２−ブロモ−１−（４−ヨードフェニル）エタノン10.00g、エタノール39mL、酢酸ナトリウム3.89gおよび水19.5mLの混合物に、窒素雰囲気下、酢酸2.03gを加え、70〜75℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水19.5mLを加え、同温度で1時間撹拌した。固形物を濾取し、水27mLで2回洗浄し、（２−（４−ヨードフェニル）−２−オキソエチル）  アセタート8.92gを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ値：2.23(3H,s),5.28(2H,s),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.86(2H,d,J=9.0Hz).【００６７】
【化４】
2017170885.tif 000012
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5.0mLおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン1.15mLの混合物に、窒素雰囲気下、0〜10℃でギ酸0.62mL、（２−（４−ヨードフェニル）−２−オキソエチル）  アセタート1.00gおよび［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル）−ｐ−トルエンスルホンアミド］クロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）10.5mgを順次加え、20〜30℃で6.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル10mLおよび20％塩化ナトリウム水溶液10mLを加えた。有機層を分取し、20％塩化ナトリウム水溶液5mLで1回、5％炭酸水素ナトリウム水溶液5mLで2回および20％塩化ナトリウム水溶液5mLで1回洗浄した。得られた有機層に活性炭0.10gを加え、20〜30℃で40分間撹拌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）エチル）  アセタート0.99gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ値：2.10(3H,s),2.72(1H,s),4.10(1H,dd,J=11.4,7.8Hz),4.24(1H,dd,J=12.0,3.6Hz),4.90(1H,d,J=7.8Hz),7.14(2H,d,J=8.4Hz),7.70(2H,d,J=8.4Hz).【００６８】
【化５】
2017170885.tif 000013
（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）エチル）  アセタート0.48gおよびメタノール2.5mLの混合物に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム0.34gを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレン10mL、水5mL、飽和塩化ナトリウム水溶液5mLおよび２−メチル−２−プロパノール0.1mLを加えた。有機層を分取し、水層を塩化メチレン10mLおよび２−メチル−２−プロパノール0.1mLの混合液で抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、（１Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）エタン−１，２−ジオール0.30gを淡黄色固体として得た。
得られた固体を製造例４の種晶として使用した。【００６９】
【化６】
2017170885.tif 000014
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100mLおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン17.0gの混合物に、窒素雰囲気下、0〜10℃でギ酸15.1g、（２−（４−ヨードフェニル）−２−オキソエチル）  アセタート20.0gおよび［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル）−ｐ−トルエンスルホンアミド］クロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）0.21gを順次加え、15〜20℃で22.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル300mLおよび20％塩化ナトリウム水溶液200mLを加えた。有機層を分取し、20％塩化ナトリウム水溶液100mLで1回、5％炭酸水素ナトリウム水溶液100mLで2回および20％塩化ナトリウム水溶液100mLで1回洗浄した。得られた有機層に活性炭2.00gを加え、20〜30℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）エチル）  アセタートを淡黄色油状物として得た。
得られた（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）エチル）  アセタートおよびメタノール100mLの混合物に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム13.64gを加え、20〜30℃で1.5時間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にメタノール100mLおよび水70mLを加えた。溶解を確認した後、種晶0.05gを加え、20〜30℃で2時間撹拌した。反応混合物に水10mLおよび6mol/L塩酸11.3mLを加え、pH7〜8に調整後、20〜30℃で2時間撹拌し、終夜静置した。反応混合物に水100mLを1時間かけて加え、同温度で2.5時間撹拌した。反応混合物に水100mLを2時間かけて加え、同温度で1.5時間撹拌した。反応混合物に水220mLを1.5時間かけて加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物を0〜10℃に冷却後、同温度で1時間撹拌した。固形物を濾取し、10％メタノール水溶液40mLで2回洗浄し、（１Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）エタン−１，２−ジオール15.4gを淡黄色固体として得た。
光学純度：96.2％ee
ＨＰＬＣ測定条件
測定波長：230nm
カラム：CHIRALPAK ID（株式会社ダイセル）、粒子径：5μm、内径4.6mm×長さ250mm
カラム温度：40℃
流量：1.0mL／分
移動相：ヘキサン／エタノール＝970/30
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ値：3.35-3.44(2H,m),4.48(1H,dd,J=11.4,5.4Hz),4.73(1H,t,J=6.6Hz),5.31(1H,d,J=4.2Hz),7.15(2H,d,J=7.8Hz),7.66(2H,d,J=8.4Hz).【００７０】
【化７】
2017170885.tif 000015
（１Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）エタン−１，２−ジオール10.0g、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.13g、ヨウ化銅（I）0.11g、トリエチルアミン9.96gおよびテトラヒドロフラン50mLの混合物に、窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン4.09gおよびテトラヒドロフラン20mLの混合物を1時間かけて加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル100mLおよび5％硫酸アンモニウム水溶液50mLを加えた。有機層を分取し、40％硫酸アンモニウム水溶液50mL、10％Ｎ−アセチルシステイン水溶液50mL、5％炭酸水素ナトリウム水溶液50mLならびに5％炭酸水素ナトリウム水溶液および20％塩化ナトリウム水溶液の混合液50mLで順次洗浄した。得られた有機層に無水硫酸ナトリウム20gおよびＳＨ ＳＩＬＩＣＡ1.0gを加え、室温で30分間撹拌した。得られた混合物に活性炭0.5gを加え、室温下で撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘプタンおよび酢酸イソプロピルを加え、固形物を濾取し、ヘプタンおよび酢酸イソプロピルの混合液で洗浄し、（１Ｓ）−１−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エタン−１，２−ジオール7.10gを白色固体として得た。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ値：0.25(9H,s),2.42-2.49(1H,m),2.92-3.00(1H,m),3.54-3.63(1H,m),3.67-3.75(1H,m),4.74-4.81(1H,m),7.28(2H,d,J=8.4Hz),7.45(2H,d,J=8.4Hz).【００７１】
【化８】
2017170885.tif 000016
（１Ｓ）−１−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エタン−１，２−ジオール0.36gおよびメタノール3mLの混合物に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム0.24gを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水3mLを加え、室温で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、塩化メチレンを加えた。有機層を分取し、水層を塩化メチレンで3回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンおよび酢酸イソプロピルを加え、固形物を濾取し、（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）エタン−１，２−ジオール0.14gを淡黄色固体として得た。
得られた固体を製造例７の種晶として使用した。【００７２】
【化９】
2017170885.tif 000017
（１Ｓ）−１−（４−ヨードフェニル）エタン−１，２−ジオール5.00gを用い、製造例５と同様な方法で、（１Ｓ）−１−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エタン−１，２−ジオールを淡黄色固体として得た。
得られた（１Ｓ）−１−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エタン−１，２−ジオールおよびメタノール25mLの混合物に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム3.93gを加え、20〜30℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に活性炭0.50gを加え、20〜30℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に20〜30℃でメタノール6.2mLおよび水6.2mLを加えた。溶解を確認した後、6mol/L塩酸を加え、pH6〜7に調整した。得られた混合物に同温度で水7.8mLおよび25％塩化ナトリウム水溶液6.2mLを加え、種晶を加えた後、同温度で1.5時間撹拌した。得られた混合物に25％塩化ナトリウム水溶液6.2mLを加えた後、20〜30℃で1時間撹拌した。得られた混合物に25％塩化ナトリウム水溶液6.2mLを加え、同温度で4時間撹拌し、終夜静置した。得られた混合物を0〜10℃で1.5時間撹拌した。固形物を濾取し、冷水6.2mLで2回洗浄し、（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）エタン−１，２−ジオール2.63gを淡黄色固体として得た。
光学純度：>99.9％ee
ＨＰＬＣ測定条件
測定波長：230nm
カラム：CHIRALPAK ID（株式会社ダイセル）、粒子径：5μm、内径4.6mm×長さ250mm
カラム温度：40℃
流量：1.0mL／分
移動相：ヘキサン／エタノール＝970/30
得られた（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）エタン−１，２−ジオール2.00gおよび酢酸エチル40mLの混合物に、窒素雰囲気下、活性炭0.20gを加え、20〜30℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル10mLを加えた。溶解を確認した後、ヘプタン10mLを加え、種晶を加えた後、20〜30℃で3時間撹拌し、終夜静置した。得られた混合物にヘプタン15mLを1時間かけて加え、20〜30℃で1時間撹拌した。得られた混合物にヘプタン15mLを1時間かけて加え、同温度で1時間撹拌した。得られた混合物を0〜10℃に冷却後、同温度で2時間撹拌した。固形物を濾取し、ヘプタンで洗浄し、（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）エタン−１，２−ジオール1.67gを白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ値：3.37-3.49(2H,m),4.11(1H,s),4.55(1H,dd,J=10.4,5.6Hz),4.74(1H,t,J=5.6Hz),5.33(1H,d,J=4.4Hz),7.35(2H,d,J=8.4Hz),7.42(2H,d,J=8.0Hz).【００７３】
【化１０】
2017170885.tif 000018
（１）
（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）エタン−１，２−ジオール6.96gおよびＮ−メチルピロリドン21mLの混合物に、窒素雰囲気下、２，２−ジメトキシプロパン13.4gおよびメタンスルホン酸279μLを加え、20〜30℃で5.5時間撹拌し、溶液を得た。
（２）
（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド20.0g、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.22g、ヨウ化銅（I）0.12g、トリエチルアミン10.3gおよびＮ−メチルピロリドン40mLの混合物を、窒素雰囲気下、30〜40℃で1時間撹拌した。反応混合物に、同温度で（１）で得られた溶液を2.5時間かけて加え、同温度で3.5時間撹拌し、反応混合物を得た。
（３）
上記（１）〜（２）と同様の操作を3回実施した。得られたすべての反応混合物を併せた。この反応混合物に、２−メチルテトラヒドロフラン200mLおよび5％硫酸アンモニウム水溶液300mLを加えた後、6mol/L塩酸31mLを加え、pH6〜8に調整し、有機層を分取した。
（４）
上記（１）〜（２）と同様の操作を実施した。得られた反応混合物に２−メチルテトラヒドロフラン200mLを加え、0〜10℃に冷却した。得られた混合物に、5％硫酸アンモニウム水溶液100mLを加えた後、6mol/塩酸17.7mLを加え、pH6〜7に調整し、有機層を分取した。
（５）
（４）と同様の操作を実施した。
（６）
（３）、（４）および（５）で得られた有機層を併せ、40％硫酸アンモニウム水溶液500mLで1回、10％Ｎ−アセチルシステイン水溶液450mLで1回、2.5％炭酸水素ナトリウム水溶液500mLで2回および5％塩化ナトリウム水溶液500mLで1回洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸イソプロピル1200mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸イソプロピルを加え、50℃に昇温後、25℃まで5時間かけて冷却し、終夜静置した。固形物を濾取し、シクロペンチルメチルエーテルで2回洗浄し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド64.8gを淡黄色固体として得た。
得られた固体を製造例９の種晶として使用した。【００７４】
【化１１】
2017170885.tif 000019
（１）
（１Ｓ）−１−（４−エチニルフェニル）エタン−１，２−ジオール6.96gおよびＮ−メチルピロリドン21mLの混合物に、窒素雰囲気下、２，２−ジメトキシプロパン13.4gおよびメタンスルホン酸279μLを加え、20〜30℃で5時間撹拌し、溶液を得た。
（２）
（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド20.0g、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.22g、ヨウ化銅（I）0.12g、トリエチルアミン14.5gおよびＮ−メチルピロリドン40mLの混合物を、窒素雰囲気下、30〜40℃で1時間撹拌した。反応混合物に、同温度で（１）で得られた溶液を3時間かけて加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル200mLを加え、0〜10℃に冷却し、5％硫酸アンモニウム水溶液100mLを加えた後、6mol/L塩酸14.5mLおよび5％炭酸水素ナトリウム水溶液4.5mLを加え、pH6〜7に調整した。有機層を分取し、40％硫酸アンモニウム水溶液100mLで1回、10％Ｎ−アセチルシステイン水溶液100mLで1回、5％炭酸水素ナトリウム水溶液100mLで2回および水100mLで1回洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル160mLを加え、溶解を確認した後、30〜35℃に昇温した。得られた混合物にヘプタン150mLを加えた後、種晶100mgを加え、同温度で1時間撹拌した。得られた混合物にヘプタン50mLを加え、30〜35℃で1時間撹拌した。得られた混合物にヘプタン200mLを1時間かけて加え、同温度で1時間撹拌した。得られた混合物を20〜30℃に冷却し、同温度で30分間撹拌した後、終夜静置した。得られた混合物を0〜10℃に冷却し、同温度で1時間撹拌した後、固形物を濾取し、酢酸エチルおよびヘプタンの混合溶媒（酢酸エチル:ヘプタン＝１：１０）40mLで2回洗浄し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド20.5gを淡黄色固体として得た。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ値：1.50(3H,s),1.52-1.74(3H,m),1.56(3H,s),1.75-1.90(3H,m),[1.81],1.82(3H,s),[2.84],2.85(3H,d,J=4.8Hz),[3.17],3.20(3H,s),[3.53-3.60],3.62-3.68(1H,m),3.70(1H,t,J=7.8Hz),[3.83-3.91],3.98-4.06(1H,m),4.33(1H,dd,J=8.4,6.0Hz),[4.92-4.98],4.98-5.03(1H,m),5.09(1H,t,J=6.0Hz),[6.98-7.05],7.61-7.67(1H,m),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.47-7.55(4H,m),7.58(2H,d,J=8.4Hz),[10.14],10.54(1H,s).【００７５】
【化１２】
2017170885.tif 000020
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）マロンアミド3.46g、アセトン3mLおよび２−プロパノール21mLの混合物に、窒素雰囲気下、0〜10℃でメタンスルホン酸121μLを加え、同温度で48時間撹拌した。反応混合物に２−メチルテトラヒドロフラン60mL、20％塩化ナトリウム水溶液60mLおよび5％炭酸水素ナトリウム水溶液6mLを加えた。有機層を分取し、20％塩化ナトリウム水溶液60mLで洗浄後、活性炭0.30gを加え、20〜30℃で2.5時間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にアセトニトリル12mLおよび水3mLを加え、35〜40℃に昇温し、溶解を確認した後、水12.7mLを加え、同温度で1時間撹拌した。得られた混合物を20〜30℃に冷却後、同温度で1時間撹拌し、終夜静置した。得られた混合物に水47.9mLを1時間かけて加え、20〜30℃で1時間撹拌後、0〜10℃に冷却し、同温度で3.5時間撹拌した。固形物を濾取し、10％アセトニトリル水溶液6mLで2回洗浄し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド2.65gを白色固体として得た。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ値：1.41(3H,s),1.47(3H,s),1.62(3H,s),2.65(3H,d,J=4.8Hz),3.01(3H,s),3.59(1H,t,J=8.4Hz),4.33(1H,dd,J=8.4,7.2Hz),5.11(1H,t,J=6.6Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz),7.59(4H,d,J=8.4Hz),7.65(2H,d,J=8.4Hz),8.47-8.57(1H,m),8.98(1H,s),10.97(1H,s).【００７６】
参考例１  Ｉ型結晶
特許文献１に記載の方法によって、Ｉ型結晶を得た。
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１に示す。
粉末Ｘ線回折パターンを図２および表８に示す。
水分：4.1％【００７７】
【表８】
2017170885.tif 000021
【００７８】
実施例１  ＩＩ型結晶
Ｉ型結晶0.20gの50%アセトニトリル水2mL懸濁液を20〜30℃で21時間撹拌した。固形物をろ取し、白色固体のＩＩ型結晶0.13gを得た。
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図３に示す。
粉末Ｘ線回折パターンを図４および表９に示す。
水分：3.9％
IR(ATR):1475,1606,1683,3134,3365cm-1【００７９】
【表９】
2017170885.tif 000022
【００８０】
【化１３】
2017170885.tif 000023
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド180gおよび２−プロパノール900mLの混合物に、18〜20℃で1mol/L塩酸360mLを加え、20〜26℃で10時間撹拌後、終夜静置した。反応混合物に24〜25℃で水540mLを加え、25℃で45分間撹拌した。固形物を濾取し、50％２−プロパノール水溶液180mL，水540mLおよび80％２−プロパノール水溶液540mLで順次洗浄し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドの水和物114gを白色固体として得た。
得られた固体を実施例３の種晶として使用した。【００８１】
【化１４】
2017170885.tif 000024
（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミド2.00gおよびアセトニトリル20mLの混合物に、5〜10℃で1mol/L塩酸4mLを加え、同温度で18.5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム0.34gおよび水8.1mLの混合物を加え、50〜60℃に昇温した。溶解を確認した後、5％炭酸水素ナトリウム水溶液および1mol/L塩酸を用いてpH5〜6に調整した。得られた混合物を35〜40℃に冷却し、種晶10mgを加え、同温度で1時間撹拌した。得られた混合物を30〜35℃に冷却し、水47mLを2時間かけて加え、同温度で1時間撹拌した。得られた混合物を22.5〜27.5℃に冷却し、同温度で1時間撹拌後、終夜静置した。得られた混合物を12.5〜17.5℃に冷却し、同温度で1時間撹拌した。得られた混合物を0〜5℃に冷却後、同温度で3時間撹拌した。固形物を濾取し、10％アセトニトリル水溶液2mLで2回洗浄し、（２Ｓ）−２−（（４−（（４−（（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）ベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’，２−ジメチルマロンアミドの水和物1.62gを白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図５に示す。
粉末Ｘ線回折パターンを図６および表１０に示す。
水分：4.1％
IR(ATR):1474,1605,1682,3132,3363cm-1
光学純度：>99%ee（>99％de）
ＨＰＬＣ測定条件
測定波長：290nm
カラム：CHIRALCEL OZ-H（株式会社ダイセル）、粒子径：5μm、内径4.6mm×長さ250mm
カラム温度：40℃
流量：0.7mL／分
移動相：ヘキサン／エタノール／酢酸＝650/350/5
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ値：1.62(3H,s),2.65(3H,d,J=3.6Hz),3.01(3H,s),3.40-3.51(2H,m),4.53-4.62(1H,m),4.77(1H,t,J=5.4Hz),5.36(1H,d,J=4.2Hz),7.41(2H,d,J=7.8Hz),7.53(2H,d,J=7.8Hz),7.58(2H,d,J=7.8Hz),7.64(2H,d,J=8.4Hz),8.52(1H,d,J=4.2Hz),8.98(1H,s),10.97(1H,s).【００８２】
【表１０】
2017170885.tif 000025
【００８３】
実施例４  ＩＩＩ型結晶
ＩＩ型結晶150gのメタノール450mL懸濁液を20〜25℃で3時間20分間攪拌した後、氷冷下で15分間攪拌した。固形物をろ取し、白色固体のＩＩＩ型結晶108gを得た。
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図７に示す。
粉末Ｘ線回折パターンを図８および表１１に示す。
水分：0.2％
IR(ATR):1484,1608,1688,3288,3475cm-1【００８４】
【表１１】
2017170885.tif 000026
【００８５】
実施例５  ＩＩＩ型結晶
ＩＩ型結晶16.5gのメタノール49.5mL懸濁液を20〜30℃で3時間攪拌した。固形物を濾取し、メタノール33mLで2回洗浄し、白色固体のＩＩＩ型結晶12.0gを得た。
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図９に示す。
粉末Ｘ線回折パターンを図１０および表１２に示す。
得られた固体を実施例１１の種晶として使用した。
水分：0.3％
IR(ATR):1481,1607,1688,3286,3475cm-1
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ値：1.63(3H,s),2.65(3H,d,J=4.8Hz),3.02(3H,s),3.40-3.51(2H,m),4.53-4.62(1H,m),4.77(1H,t,J=5.8Hz),5.37(1H,d,J=4.4Hz),7.41(2H,d,J=8.0Hz),7.53(2H,d,J=8.4Hz),7.59(2H,d,J=8.0Hz),7.64(2H,d,J=8.4Hz),8.46-8.58(1H,m),8.99(1H,d,J=1.2Hz),10.98(1H,s).【００８６】
【表１２】
2017170885.tif 000027
【００８７】
実施例６  ＩＩＩ型結晶
メタノールの代わりにエタノールを用い、実施例４と同様にして、ＩＩＩ型結晶を得た。【００８８】
実施例７  ＩＩＩ型結晶
メタノールの代わりに酢酸エチルを用い、実施例４と同様にして、ＩＩＩ型結晶を得た。【００８９】
実施例８  ＩＩＩ型結晶
メタノールの代わりにテトラヒドロフランを用い、実施例４と同様にして、ＩＩＩ型結晶を得た。【００９０】
実施例９  ＩＩＩ型結晶
メタノールの代わりにアセトニトリルを用い、実施例４と同様にして、ＩＩＩ型結晶を得た。【００９１】
実施例１０  ＩＩＩ型結晶
ＩＩ型結晶の代わりにＩ型結晶を用い、実施例４と同様にして、ＩＩＩ型結晶を得た。【００９２】
実施例１１  ＩＩＩ型結晶
メタノール2mLおよびジメチルスルホキシド0.5mLの混液に、窒素雰囲気下、0〜10℃でＩＩ型結晶1.00ｇを加え、同温度で4分間撹拌した。溶解確認後、20〜25℃に昇温し、メタノール2mLおよび酢酸エチル2mLを加え、ＩＩＩ型結晶の種結晶を加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に20〜25℃で酢酸エチル8mLを30分間かけて加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に20〜25℃でヘプタン10mLを30分間かけて加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物を0〜10℃まで冷却し、同温度で1時間撹拌した。固形物を濾取し、酢酸エチル2mLで2回洗浄し、白色固体のＩＩＩ型結晶0.90gを得た。
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）および粉末Ｘ線回折パターンは、実施例５と一致した。
水分：0.1％
光学純度：>99%ee（>99％de）
ＨＰＬＣ測定条件
測定波長：290nm
カラム：CHIRALCEL OZ-H（株式会社ダイセル）、粒子径：5μm、内径4.6mm×長さ250mm
カラム温度：40℃
流量：0.7mL／分
移動相：ヘキサン／エタノール／酢酸＝650/350/5
【産業上の利用可能性】
【００９３】
本発明の結晶は、安定性に優れ、取り扱い易く、医薬品の原薬として有用であり、本発明の製造方法は、ＩＩ型結晶およびＩＩＩ型結晶の工業的製造方法として有用である。
【図１】
2017170885.tif 000028
【図２】
2017170885.tif 000029
【図３】
2017170885.tif 000030
【図４】
2017170885.tif 000031
【図５】
2017170885.tif 000032
【図６】
2017170885.tif 000033
【図７】
2017170885.tif 000034
【図８】
2017170885.tif 000035
【図９】
2017170885.tif 000036
【図１０】
2017170885.tif 000037
【国際調査報告】
2017170885.tif 000038
2017170885.tif 000039
2017170885.tif 000040
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