(57)【要約】  本発明は、長時間、血液等生体成分と接触しても血小板やタンパク質の付着を抑制可能な医療用材料を提供することを目的とする。本発明は、疎水性ユニットと親水性ユニットとからなる共重合体であり、上記疎水性ユニットは、側鎖に炭素数２〜２０の末端アルキル基を有し、上記共重合体における水の静的接触角は、３０度以上７０度未満であり、上記共重合体のガラス転移温度は、４５℃以上９０℃未満の範囲に一点だけ存在する医療用材料を提供する。
2018043209.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性ユニットと親水性ユニットとからなる共重合体であり、
前記疎水性ユニットは、側鎖に炭素数２〜２０の末端アルキル基を有し、
前記共重合体における水の静的接触角は、３０度以上７０度未満であり、
前記共重合体のガラス転移温度は、４５℃以上９０℃未満の範囲に一点だけ存在する、医療用材料。
【請求項２】
前記疎水性ユニットは、アルキルカルボン酸ビニルエステルユニットである、請求項１記載の医療用材料。
【請求項３】
前記親水性ユニットは、ビニルピロリドンユニットである、請求項１又は２記載の医療用材料。
【請求項４】
前記共重合体における水の静的接触角は、３４度以上５０度未満であり、
前記共重合体のガラス転移温度は、７０℃以上８８℃未満の範囲に一点だけ存在する、請求項１〜３のいずれか一項記載の医療用材料。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載の医療用材料が、疎水性高分子からなる膜の表面に結合又は接着している、医療用分離膜。
【請求項６】
前記疎水性高分子における水の静的接触角は、７０度以上１６０度未満であり、
前記疎水性高分子のガラス転移温度は、５０℃以上２５０℃未満である、請求項５記載の医療用分離膜。
【請求項７】
前記疎水性高分子は、ポリスルホン系高分子、ポリメタクリレート系高分子、ポリアクリレート系高分子、ポリエステル系高分子及びポリスチレン系高分子からなる群から選択される高分子を含む、請求項５又は６記載の医療用分離膜。
【請求項８】
請求項５〜７のいずれか一項記載の医療用分離膜を備える、血液浄化器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用材料、医療用分離膜、および血液浄化器に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来の医療デバイスは、生体成分にとって異物として認識され、血小板やタンパク質の付着、さらには生体反応を惹起し、深刻な問題となっていた。例えば、従来の人工腎臓用モジュール等の血液浄化器では、血小板やタンパク質が血液浄化器中の材料表面に付着することによって、分画性能や透水性能の低下が起こっていた。また、ステントや人工血管では、半永久的な連続使用が必要とされるため、血小板やタンパク質の付着を抑制し、長時間の使用に耐えうる仕様にすることが重要である。【０００３】
特許文献１には、親水性高分子であるポリビニルピロリドンを含有させ、フィルム表面の水の静的接触角を１０度以上６５度以下に制御することにより、汚れを抑制したポリスルホン系親水性フィルムが開示されている。【０００４】
特許文献２には、ポリビニルピロリドン等の親水性高分子溶液と接触させた後、放射線架橋により不溶化した被膜層を形成させたポリスルホン系高分子の分離膜が開示されている。【０００５】
特許文献３には、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの共重合体に代表される、ガラス転移温度が９０℃以上の水溶性高分子を含有させた分離膜が開示されており、酢酸ビニルユニットが疎水性の基材と相互作用することで、共重合体の導入効率が高まり、効率的に親水化することができることが記載されている。【０００６】
特許文献４には、アルキル（メタ）アクリレートとメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体を表面に導入した医療用材料が開示されており、アルキル（メタ）アクリレートとメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体の導入により、血液適合性が向上することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００４−５９６２１号公報
【特許文献２】特開平６−２３８１３９号公報
【特許文献３】特開２０１１−７２９８７号公報
【特許文献４】特許第４１００４５２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、特許文献１及び２では、材料表面の親水化のみを行っており、材料表面の高分子の運動性については検討が行われていない。本発明者らが、特許文献１及び２に記載のフィルムや分離膜を作製したところ、当該フィルムや当該分離膜は、いずれも血液と接触した際の血小板やタンパク質の付着抑制に劣ることがわかった。【０００９】
また、特許文献３の分離膜では、市販高分子であるビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体が使用されており、血小板やタンパク質の付着を抑制するのに適した構造設計がまったく検討されていない。本発明者らが、特許文献３に記載の分離膜を作製したところ、当該分離膜は、長時間、血液等生体成分と接触するとタンパク質が付着することがわかった。【００１０】
さらに、特許文献４の医療用材料は、共重合体のガラス転移温度が−１００℃〜２０℃の範囲であることから、室温における高分子形態の安定性に欠け、取扱性に課題があるのが現状である。【００１１】
そこで、本発明は、長時間、血液等生体成分と接触しても血小板やタンパク質の付着を抑制可能な医療用材料を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
血液等生体成分に含まれるタンパク質は、疎水性表面に付着しやすいため、医療デバイスの接触表面全体が親水性を有していることが重要とされている。これは、材料表面にタンパク質が接近することにより、タンパク質の高次構造が変化して、タンパク質内部にある疎水性部位が露出し、かかる疎水性部位が材料表面と疎水性相互作用することが原因と考えられる。【００１３】
一方で、ポリエチレングリコールやポリビニルアルコールのような親水性高分子で医療デバイスの接触表面を被覆した場合、タンパク質等の付着は抑制できないことが分かっている。これは、医療デバイスの接触表面の親水性が強すぎると、タンパク質の構造が不安定化するために、タンパク質の付着を充分に抑制することができないためと考えられる。【００１４】
本発明者らは上記課題を解決すべく、鋭意検討を進めた結果、血小板やタンパク質の付着が大きく抑制され、長時間血液等生体成分と接触しても使用可能となる、以下の医療用材料、当該医療用材料を用いた医療用分離膜及び当該医療用分離膜を備える血液浄化器を見出した。
（１）疎水性ユニットと親水性ユニットとからなる共重合体であり、上記疎水性ユニットは、側鎖に炭素数２〜２０の末端アルキル基を有し、上記共重合体における水の静的接触角は、３０度以上７０度未満であり、上記共重合体のガラス転移温度は、４５℃以上９０℃未満の範囲に一点だけ存在する、医療用材料。
（２）上記疎水性ユニットは、アルキルカルボン酸ビニルエステルユニットである、（１）記載の医療用材料。
（３）上記親水性ユニットは、ビニルピロリドンユニットである、（１）又は（２）記載の医療用材料。
（４）上記共重合体における水の静的接触角は、３４度以上５０度未満であり、上記共重合体のガラス転移温度は、７０℃以上８８℃未満の範囲に一点だけ存在する、（１）〜（３）のいずれか一項記載の医療用材料。
（５）（１）〜（４）のいずれか一項記載の医療用材料が、疎水性高分子からなる膜の表面に結合又は接着している、医療用分離膜。
（６）上記疎水性高分子における水の静的接触角は、７０度以上１６０度未満であり、上記疎水性高分子のガラス転移温度は、５０℃以上２５０℃未満である、（５）記載の医療用分離膜。
（７）上記疎水性高分子は、ポリスルホン系高分子、ポリメタクリレート系高分子、ポリアクリレート系高分子、ポリエステル系高分子及びポリスチレン系高分子からなる群から選択される高分子を含む、（５）又は（６）記載の医療用分離膜。
（８）（５）〜（７）のいずれか一項記載の医療用分離膜を備える、血液浄化器。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の医療用材料、医療用分離膜、および血液浄化器は、長時間血液等生体成分と接触しても、血小板やタンパク質の付着を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】水の静的接触角の測定の概略図である。
【図２】ＤＳＣ曲線とガラス転移温度の概略図である。
【図３】中空糸膜モジュールの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１８】
本発明の医療用材料は、疎水性ユニットと親水性ユニットとからなる共重合体であり、上記疎水性ユニットは、側鎖に炭素数２〜２０の末端アルキル基を有し、上記共重合体における水の静的接触角は、３０度以上７０度未満であり、上記共重合体のガラス転移温度は、４５℃以上９０℃未満の範囲に一点だけ存在する。
【００１９】
「医療用材料」とは、生体成分と接触して使用される材料を意味する。かかる医療用材料として、例えば、粉体材料、微粒子材料又は医療デバイス表面に結合若しくは接着させる被覆用の材料が挙げられ、好ましくは被覆用の材料である。かかる材料を被覆用の材料として使用する方法としては、例えば、平膜や中空糸膜等の分離膜の表面を上記医療用材料で被覆する方法が挙げられる。そして、当該医療用材料を用いた医療デバイスとしては、例えば、上記分離膜を内蔵した、人工腎臓モジュール若しくは血漿分離器に代表される血液浄化器、血液回路、血液保存バッグ、カテーテル、ステント又はコンタクトレンズ、バイオセンサー等が挙げられ、好ましくは血液浄化器である。当該医療用材料を用いた医療デバイスの例として、さらに、糖タンパク質と接触して使用される食品用および飲料用の分離膜や、抗体医薬の精製に使用される分離膜が挙げられる。
【００２０】
「生体成分」とは、糖、タンパク質、血小板、抗体など生物由来成分の物質を意味する。生体成分は、好ましくは、血液、涙液、髄液など体液に含まれる物質であり、特に、血液に含まれる物質が対象として好ましい。
【００２１】
「ユニット」とは、モノマーを重合して得られる、単独重合体又は共重合体の中の繰り返し単位を指す。例えば、カルボン酸ビニルエステルユニットとは、カルボン酸ビニルエステルモノマーを重合して得られる単独重合体中の繰り返し単位又はカルボン酸ビニルモノマーを共重合して得られる共重合体の中のカルボン酸ビニルエステルモノマー由来の繰り返し単位を指す。
【００２２】
「疎水性ユニット」とは、それ単独の重合体（数平均分子量が１,０００以上５０,０００以下）では水に難溶又は不溶である繰り返し単位と定義する。ここで、水に難溶又は不溶とは、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇ以下のことをいう。
【００２３】
「親水性ユニット」とは、それ単独の重合体（数平均分子量が１,０００以上５０,０００以下）で水に易溶である繰り返し単位と定義する。ここで、水に易溶とは、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇを超えることをいい、好ましくは１０ｇ以上である。
【００２４】
「側鎖」とは、該当する高分子のユニットの主鎖から分岐している分子鎖を意味する。例えば、酪酸ビニルユニットであれば、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯを指し、メタクリル酸メチルユニットであれば、ＣＨ３及びＣＨ３ＯＣＯを指す。
【００２５】
「炭素数２〜２０の末端アルキル基」とは、主鎖から分岐している分子鎖の末端に存在する炭素数が２〜２０の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を意味する。例えば、酪酸ビニルユニットであれば、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２を指し、メタクリル酸メチルユニットであれば、ＣＨ３及び（ＯＣＯ）に結合したＣＨ３を指す。また、直鎖状アルキル基のみならず、分岐状アルキル基、環状アルキル基であってもよいが、入手性の観点から、直鎖状アルキル基が好ましい。アルキル基の疎水性が高すぎないことから、末端アルキル基は好ましくは、炭素数２〜９のアルキル基であり、より好ましくは、共重合体の運動性を向上させることから炭素数２〜９の直鎖状アルキル基であり、さらに好ましくは、炭素数２〜５のアルキル基であり、最も好ましくは、炭素数２〜５の直鎖状アルキル基である。
【００２６】
「炭素数」とは、該当する官能基、ここでは末端アルキル基を構成する炭素原子の数を指す。例えば、酢酸ビニルエステルユニットでは炭素数１、酪酸ビニルエステルユニットでは炭素数３、アクリル酸メチルユニットでは炭素数１、アクリル酸ヘキシルユニットでは炭素数６、１−ペンテンユニットでは炭素数３の末端アルキル基をそれぞれ有することになる。一方、２−ヒドロキシエチルアクリレートユニットでは側鎖にエチレン基が存在するが末端には存在していないので、末端アルキル基を有さないことになる。
【００２７】
なお、１つのユニット内に複数の側鎖アルキル基が存在する場合、「炭素数」は、各々のアルキル基の炭素数を指す。かかる場合、複数の側鎖アルキル基のうち、少なくとも１つの側鎖アルキル基の炭素数が、２〜２０であれば、「炭素数２〜２０の末端アルキル基」を有するものとみなす。例えば、メタクリル酸エチルユニットでは炭素数１と２であるので、炭素数２〜２０の末端アルキル基を有することになるが、酢酸イソプロペニルユニットでは炭素数１と１であるので、炭素数２〜２０の末端アルキル基を有さないことになる。
【００２８】
側鎖に炭素数２〜２０の末端アルキル基を有する疎水性ユニットとしては、例えば、アルキルカルボン酸ビニルエステルユニット、アクリル酸アルキルエステルユニット、メタクリル酸アルキルエステルユニット等が挙げられる。
【００２９】
「水の静的接触角」とは、共重合体等の高分子をフィルム状に製膜し、水滴を滴下した際の、高分子−水滴の界面と水滴−空気の界面とのなす角を意味する。
【００３０】
ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミドやそれらからなる共重合体のように親水性が高い高分子は水の接触角が小さく、一般的には３０度未満となる。一方で、ポリスチレンやポリプロピレンやそれらからなる疎水性の高い高分子は水の接触角が大きく、一般的には７０度以上となる。
【００３１】
上記共重合体は、親水性と疎水性のバランスがとれていることが重要である。高分子の親水性が高すぎると、血小板やタンパク質の構造が不安定化される。一方、高分子の疎水性が高すぎると、血小板やタンパク質の疎水性部位と相互作用を起こし、付着が多くなる。上記共重合体における水の静的接触角は、３０度以上７０度未満であり、好ましくは３２度以上６０度未満、さらに好ましくは３４度以上５０度未満である。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
【００３２】
「ガラス転移温度」とは、高分子がガラス状態からゴム状態へ軟化する温度を示し、高分子の運動性の指標となる。直鎖アルキル鎖やエチレングリコール鎖、シロキサン鎖を含有する高分子は、その運動性が高いため、ガラス転移温度は３０℃以下、場合によっては０℃以下となる。一方で、ナフチル基やビフェニル基のような剛直鎖を含有する高分子は、その運動性が低いため、ガラス転移温度は９０℃以上、場合によっては１００℃以上となる。
【００３３】
上記共重合体の運動性が低い場合、血小板やタンパク質が接近しても排除することができないため、上記共重合体に血小板やタンパク質が付着しやすくなると考えられる。一方、運動性が高すぎること、すなわち、ガラス転移温度が低すぎることも好ましくない。共重合体の運動性が高いと、タンパク質の構造を不安定化させるのみならず、室温で共重合体自体の変形、凝集が起こり、材料本来の性能が発揮できない。上記共重合体のガラス転移温度は、４５℃以上９０℃未満であり、好ましくは５０℃以上８９℃未満、さらに好ましくは７０℃以上８８℃未満である。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。なお、上記の好ましい水の静的接触角と上記の好ましいガラス転移温度は、任意に組み合わせることができる。
【００３４】
「一点だけ存在する」とは、その一点以外の温度においてガラス転移が起こらないことを意味する。上記ガラス転移温度は、共重合体全体で協同的に運動していることが重要である。高分子の運動性に分布があると、運動性の高い部位または低い部位を起点として、血小板やタンパク質の付着が起こってしまうためと推測される。したがって、共重合体は、グラフト共重合体やブロック共重合体よりも、ランダム共重合体や交互共重合体が望ましい。
【００３５】
また、同様の理由により、共重合体の共重合比率も偏りが少ないことが好ましい。具体的には、一種類のユニットのモル分率は、５％以上９５％以下が好ましく、１０％以上９０％以下がより好ましく、２０％以上８０％以下がさらに好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
【００３６】
なお、本発明において、共重合体全体に対するユニットのモル分率は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定や元素分析により算出することができる。
【００３７】
本発明の医療用材料は、上記共重合体における水の静的接触角は、３４度以上５０度未満であり、上記共重合体のガラス転移温度は、７０℃以上８８℃未満の範囲に一点だけ存在することがより好ましい。共重合体における水の性的接触角および共重合体のガラス転移温度がいずれも上記範囲であることにより、共重合体の親疎水性のバランスがとれ、共重合体の運動性も適度に保たれやすい。
【００３８】
上記共重合体の数平均分子量は、小さすぎると、血小板やタンパク質の付着抑制効果が十分発揮されない場合があることから、１，０００以上が好ましく、５，０００以上がより好ましい。一方、共重合体の数平均分子量の上限については特に制限はないが、数平均分子量が大きすぎると溶解性が低下する場合があることから、１,０００,０００以下が好ましく、５００,０００以下がより好ましく、１００,０００以下がさらに好ましい。なお、共重合体の数平均分子量は、後述のとおり、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）により測定することができる。
【００３９】
上記共重合体は、ビニルモノマーの連鎖重合により合成されても、二官能性モノマーの逐次重合により合成されてもよい。疎水性ユニットと親水性ユニットの共重合比率の調製が容易であることから、上記共重合体は、ビニルモノマーの連鎖重合により合成されることが好ましい。ここで、ビニルモノマーとは、ビニル基を有するモノマーを意味する。
【００４０】
上記疎水性ユニットは、アルキルカルボン酸ビニルエステルユニットであることが好ましい。アルキルカルボン酸ビニルエステルユニットとは、エステル基の炭素原子にアルキル基が結合したカルボン酸ビニルエステルモノマーを重合して得られる単独重合体又は共重合体の中の繰り返し単位を指す。アルキルカルボン酸ビニルエステルユニットを含む共重合体は、血小板やタンパク質の付着が抑制されることに加え、生物学的な安全性も向上しやすい。
【００４１】
上記アルキルカルボン酸ビニルエステルユニットとしては、例えば、プロパン酸ビニルエステルユニット（側鎖の末端アルキル基の炭素数２）、酪酸ビニルエステルユニット（側鎖の末端アルキル基の炭素数３）、ペンタン酸ビニルエステルユニット（側鎖の末端アルキル基の炭素数４）、ピバル酸ビニルエステルユニット（側鎖の末端アルキル基の炭素数４）、２−エチルヘキサン酸ビニルエステルユニット（側鎖の末端アルキル基の炭素数７）、パルミチン酸ビニルエステルユニット（側鎖の末端アルキル基の炭素数１５）等が挙げられる。中でも、プロパン酸ビニルエステルユニット、酪酸ビニルエステルユニット、ペンタン酸ビニルエステルユニット、ピバル酸ビニルエステルユニット、２−エチルヘキサン酸ビニルエステルユニットが好ましく、プロパン酸ビニルエステルユニット、酪酸ビニルエステルユニット、ペンタン酸ビニルエステルユニット、ピバル酸ビニルエステルユニットがより好ましく、プロパン酸ビニルエステルユニット、酪酸ビニルエステルユニットがさらに好ましい。
【００４２】
親水性ユニットとしては、特に限定しないが、例えば、メタクリル酸ユニット、アクリル酸ユニット、２−ヒドロキシエチルメタクリレートユニット、２−ヒドロキシエチルアクリレートユニット、ビニルピロリドンユニット、ビニルアルコールユニット、アクリルアミドユニット、アルキルアクリルアミドユニット、ビニルアミドユニット、エチレングリコールユニットが挙げられる。これらのうち、親水性が強すぎず、カルボン酸ビニルエステルユニットと共重合反応をしやすいことから、アルキルアクリルアミドユニット、ビニルアミドユニット、ビニルピロリドンユニットが好ましく、生物学的な安全性をより向上させやすい観点から、ビニルピロリドンユニットがさらに好ましい。ここで、アルキルアクリルアミドユニットとは、アクリルアミドの窒素原子に結合した水素原子がアルキル基に置換されたユニットのことを指す。アルキルアクリルアミドユニットとして、例えば、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドユニット、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドユニットなどが挙げられる。一方、ビニルアミドユニットとしては、Ｎ−ビニルアセトアミドユニット、Ｎ−メチル−Ｎ−ビニルアセトアミドユニットなどが挙げられる。
【００４３】
上記疎水性ユニット及び上記親水性ユニットは、スルホン酸基のようなアニオン性基や、アミノ基のようなカチオン性基を有さないことが好ましい。アニオン性基やカチオン性基は、補体活性化など、生体成分を活性化・変性させる可能性があるからである。一方で、アミド基やエステル基、エーテル基のようなノニオン性基は、生体への影響をより低減することができるため、疎水性ユニット及び上記親水性ユニットは上記ノニオン性基を有することが好ましい。上記共重合体において、上記の好ましい疎水性ユニットと上記の好ましい親水性ユニットは、任意に組み合わせることができる。例えば、上記疎水性ユニットが、アルキルカルボン酸ビニルエステルユニットであり、上記親水性ユニットが、ビニルピロリドンユニットであることが好ましい。また、上記疎水性ユニットが、アクリル酸アルキルエステルユニットであり、上記親水性ユニットが、アクリルアミドユニット若しくはアルキルアクリルアミドユニットであってもよい。
【００４４】
上記共重合体は、水、エタノール、イソプロパノールのいずれかに１０重量％以上溶解することが好ましい。これは、共重合体の疎水性が高すぎず、血小板やタンパク質の付着が少ないことを意味するとともに、共重合体を溶液に溶解して成形する際に、生体成分に刺激の少ない溶液を調製できるためである。
【００４５】
上記共重合体は、非晶性であっても、結晶性であってもよいが、結晶性では共重合体の高次構造によって、血小板やタンパク質の付着抑制効果が変化し、構造の制御が必要となることがあるため、非晶性であることが好ましい。「結晶性」とは、共重合体を融解した状態から降温した際に、融点以下で結晶が形成されることを意味する。結晶性の重合体として、例えば、ポリエチレンやポリエチレンテレフタレートが挙げられる。「非晶性」とは、結晶が形成されないことを意味する。非晶性の重合体として、例えば、ポリ酢酸ビニルやポリ酪酸ビニル、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００４６】
上記共重合体は、非生分解性であっても、生分解性であってもよいが、生分解性では共重合体の長期保管安定性に劣ることがあるため、非生分解性であることが好ましい。「生分解性」とは、微生物によって分解されることを意味する。生分解性の重合体として、例えば、ポリ乳酸が挙げられる。「非生分解性」とは、微生物によって分解されないことを意味する。非生分解性の重合体として、例えば、ポリヘキサン酸ビニルやポリ酪酸ビニル、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００４７】
なお、共重合体の作用・機能を阻害しない程度において、他のモノマー、例えば、ヒドロキシ基やカルボキシ基、グリシジル基のような反応性基を含むモノマーが共重合されていてもよい。
【００４８】
上記共重合体は、例えば、アゾ系開始剤を用いたラジカル重合法に代表される連鎖重合法により合成できるが、合成法はこれに限られるものではない。
【００４９】
上記共重合体は、例えば、以下の製造方法により製造されるが、この方法に限られるものではない。
【００５０】
モノマーと重合溶媒及び重合開始剤とを混合し、窒素雰囲気下で所定温度にて所定時間、攪拌しながら混合し、重合反応させる。反応液を室温まで冷却して重合反応を停止し、ヘキサン等の溶媒に投入する。析出した沈殿物を回収し、減圧乾燥することで、共重合体を得ることができる。
【００５１】
上記重合反応の反応温度は、３０〜１５０℃が好ましく、５０〜１００℃がより好ましく、７０〜８０℃がさらに好ましい。
【００５２】
上記重合反応の圧力は、常圧であることが好ましい。
【００５３】
上記重合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間以上が好ましく、３時間以上がより好ましく、５時間以上がさらに好ましい。反応時間が短いと、高分子に大量の未反応モノマーが残存しやすくなる場合がある。一方、反応時間は２４時間以下が好ましく、１２時間以下がより好ましい。反応時間が長くなると、二量体の生成等の副反応が起こりやすくなり、分子量の制御が困難になる場合がある。
【００５４】
上記重合反応に用いる重合溶媒は、モノマーと相溶する溶媒であれば特に限定はされず、例えば、ジオキサン若しくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アミルアルコール若しくはヘキサノール等のアルコール系溶媒又は水等が用いられるが、毒性の点から、アルコール系溶媒又は水を用いることが好ましい。
【００５５】
上記重合反応の重合開始剤としては、例えば、光重合開始剤や熱重合開始剤が用いられる。ラジカル、カチオン、アニオンいずれを発生する重合開始剤を用いてもよいが、モノマーの分解を起こしにくいという点から、ラジカル重合開始剤が好適に使用される。ラジカル重合開始剤としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスジメチルバレロニトリル若しくはアゾビス(イソ酪酸)ジメチル等のアゾ系開始剤又は過酸化水素、過酸化ベンゾイル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド若しくはジクミルペルオキシド等の過酸化物開始剤が使用される。
【００５６】
重合反応停止後、重合反応溶液を投入する溶媒としては、共重合体が沈殿する溶媒であれば特に限定はされず、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン若しくはデカン等の炭化水素系溶媒又はジメチルエーテル、エチルメチルエーテル、ジエチルエーテル若しくはジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒が用いられる。
【００５７】
本発明において、共重合体における水の静的接触角は、後述の液滴法により測定する。例えば、液滴法により共重合体における水の静的接触角の測定を行う場合、以下の手順で行う。共重合体をクロロホルムに溶解し、１重量％溶液を調整する。２ｃｍ×２ｃｍの大きさのカバーガラス（図１の１１）上に、１０００ｒｐｍ、３０秒間でスピンコートを行い、図１の１２に示したように共重合体を塗布する。自動接触角計により、着水から２秒後の純水の接触角をカーブフィッティング法により画像解析し、水滴端部における共重合体（１２）−水滴（１３）の界面（１４）と、水滴（１３）−空気（１５）の界面（１６）とのなす角θ（１７）を求める。着水からの時間が長くなると共重合体が純水に溶解する場合があり、注意を要する。２５℃の空気中において、同一試料にて３点測定を行い、角θの平均値を共重合体における水の静的接触角として算出する。
【００５８】
本発明において、ガラス転移温度は、後述の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）により測定する。例えば、共重合体のガラス転移温度をＤＳＣにより測定を行う場合、以下の手順で行う。共重合体約１０ｍｇをアルミニウム製試料容器に入れて密閉し、測定サンプルとする。リファレンスとして、空のアルミニウム製容器を準備した。昇温過程と冷却過程を２サイクル行う。図２の２１はＤＳＣ曲線を示しており、図２の横軸は、試料容器の温度を表し、縦軸は、単位時間あたりの測定サンプルとリファレンスに加えた熱量の差ＤＳＣ（ｍＷ）を表す。２サイクル目の昇温過程において、ＤＳＣ曲線のベースラインの延長線（２２）と、ベースラインがシフトする曲線の接線（２３）との交点であるオンセット点（２４）の温度を高分子のガラス転移温度とする。
【００５９】
また、本発明の医療用分離膜においては、本発明の医療用材料が、疎水性高分子からなる膜の表面に結合又は接着している。
【００６０】
「分離膜」とは、血液や水溶液等の処理する液体に含まれる特定の物質を、吸着又は物質の大きさ等により、選択的に除去する膜を意味する。分離膜の形態としては、平膜、中空糸膜等が挙げられるが、血液浄化の効率の観点から医療用分離膜としては、中空糸膜が好ましい。
【００６１】
上記医療用材料の使用方法はさまざまであるが、疎水性高分子からなる膜の表面に結合又は接着していることが好ましい。すなわち、血液等の生体成分と接触する面に結合又は接着していることによって、血小板やタンパク質の付着抑制効果が発揮される。ここで、生体成分と接触する面とは、血液等の生体成分と接触する深さ１０ｎｍまでの最表面のことを指す。
【００６２】
上記医療用材料は、単体で医療用分離膜として使用してもよいが、上記医療用材料の親水性が高い場合は血液等に溶出する可能性があるので、疎水性高分子や金属等の表面に上記医療用材料を相溶、結合又は接着させて使用することが好ましい。このうち、疎水性高分子は、成形が容易であり、上記医療用材料の結合又は接着もしやすく、溶出の心配が少ないことから、上記医療用材料は、例えば、疎水性高分子からなる膜の表面に結合又は接着していることが好ましい。
【００６３】
なお、上記医療用材料が、疎水性高分子からなる膜の表面に結合又は接着していることは、ＸＰＳ測定やＴＯＦ−ＳＩＭＳ測定等の表面分析により解析可能である。
【００６４】
「疎水性高分子」とは、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇ以下の高分子のことを指す。
【００６５】
「結合又は接着している」とは、組成分析等を行った際に、該当する医療用材料中の共重合体由来のシグナルが検出されることを意味する。例えば、エステル基を含有する共重合体が存在する表面をＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）により分析した場合において、エステル基由来の炭素ピークが検出された場合、存在するといえる。上記共重合体は、生体成分と接触する面に存在することから、ＸＰＳや飛行時間型二次イオン質量分析（ＴＯＦ−ＳＩＭＳ）により分析して、検出されることが好ましい。なお、複数の方法で分析した場合には、それらの方法のうち少なくとも一つの方法で、該当する医療用材料中の共重合体由来のシグナルが検出されれば、「結合又は接着している」と判断する。
【００６６】
上記疎水性高分子の血液等への溶出を少なくするためには、上記疎水性高分子における水の静的接触角は７０度以上１６０度未満が好ましく、８０度以上１４０度未満がより好ましく、９０度以上１２０度未満がさらに好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。また、上記共重合体の相溶、結合又は接着のしやすさから、共重合体における水の静的接触角と疎水性高分子における水の静的接触角の差は、１００度未満が好ましく、９０度未満がより好ましく、８０度未満がさらに好ましい。
【００６７】
上記疎水性高分子のガラス転移温度が低いと十分な強度が保てないことがある。一方で、ガラス転移温度が高すぎると、高分子の溶解性や成形性が悪化する。上記疎水性高分子のガラス転移温度は５０℃以上２５０℃未満が好ましく、７０℃以上２００℃未満がより好ましく、９０℃以上１５０℃未満がさらに好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
【００６８】
本発明の医療用分離膜において、上記疎水性高分子における水の静的接触角は、７０度以上１６０度未満であり、上記疎水性高分子のガラス転移温度は、５０℃以上２５０℃未満であることが好ましい。上記疎水性高分子における水の静的接触角および上記疎水性高分子のガラス転移温度がいずれも上記範囲にあることにより、血液等への非溶出性と十分な力学的強度を両立できるためである。
【００６９】
上記疎水性高分子としては、ポリスルホン系高分子、ポリメタクリレート系高分子、ポリアクリレート系高分子、ポリエステル系高分子及びポリスチレン系高分子からなる群から選択される高分子を含むことが好ましい。ここで、ポリスルホン系高分子とは、主鎖に芳香環、スルフォニル基及びエーテル基を有する高分子であり、例えば、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールエーテルスルホン等が挙げられる。ポリメタクリレート系高分子には、ポリメチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート等が挙げられる。ポリアクリレート系高分子には、ポリエチルアクリレート、ポリオクチルアクリレート等が挙げられる。ポリエステル系高分子には、ポリエチレンテレフタレートやポリブチレンテレフタレート等が挙げられる。ポリスチレン系高分子には、ポリスチレン、ポリ（ｐ−メチルスチレン）、ポリα−メチルスチレン等が挙げられる。
【００７０】
特に、ポリスルホン系高分子は、成形性が良く、また、上記医療用材料を結合又は接着しやすいため好適に用いられる。
【００７１】
上記疎水性高分子からなる膜の主原料としては、例えば、次式（１）及び／又は（２）の化学式で示されるポリスルホン系高分子が好適に使用されるが、これらに限定されるものではない。式中のｎは、１以上の整数であり、３０〜１００が好ましく、５０〜８０がより好ましい。なお、ｎが分布を有する場合は、その平均値をｎとする。ここで、「主原料」とは、医療用分離膜全体に対して９０重量％以上含まれる原料を意味する。
【００７２】
【化１】
2018043209.tif 000003
【００７３】
［式中、ｎは、１以上の整数を表す。］
上記医療用分離膜に用いることができるポリスルホン系高分子は、上記式（１）及び／又は（２）で表される繰り返し単位のみからなる高分子が好適ではあるが、本発明の効果を妨げない範囲で上記式（１）及び／又は（２）で表される繰り返し単位に由来するモノマー以外の他のモノマーと共重合した共重合体や、変性体であってもよい。上記の他のモノマーと共重合した共重合体における上記の他のモノマーの共重合比率は、ポリスルホン系高分子全体に対して１０重量％以下であることが好ましい。
【００７４】
上記医療用分離膜に用いることができるポリスルホン系高分子としては、例えば、ユーデルポリスルホンＰ−１７００、Ｐ−３５００（ソルベイ社製）、ウルトラゾーン（登録商標）Ｓ３０１０、Ｓ６０１０（ＢＡＳＦ社製）、ビクトレックス（住友化学社製）、レーデル（登録商標）Ａ（ソルベイ社製）又はウルトラゾーン（登録商標）Ｅ（ＢＡＳＦ社製）等のポリスルホン系高分子が挙げられる。
【００７５】
上記疎水性高分子は疎水性が高いため、分離膜に上記共重合体とは別に、さらに親水性高分子を含有させ、医療用分離膜とすることがある。上記親水性高分子は、医療用分離膜の成形時に含有させてもよいし、医療用分離膜の成形後に含有させてもよい。
【００７６】
上記親水性高分子は、その繰り返し単位の構造にアミド結合を含むことが好ましい。
【００７７】
アミド結合を含む親水性高分子としては、例えば、ポリビニルカプロラクタム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセトアミド、ポリアクリルアミド又はそれらの誘導体が挙げられる。このうち、ポリスルホン系高分子などとの成形性・紡糸性がよく、中空糸膜を形成させる際には造孔剤の役割も果たすことから、ポリビニルピロリドンが好適に用いられる。
【００７８】
ここで、「親水性高分子」とは、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇを超える高分子のことをいい、１０ｇ以上が好ましい。
【００７９】
アミド結合を含む親水性高分子が存在することは、例えば、ＡＴＲ−ＩＲ測定において１６１７〜１７１０ｃｍ−１の範囲にピークが観測されることで確認可能である。
【００８０】
上記医療用材料は、粉体材料、微粒子材料として使用してもよいし、平膜又は中空糸膜等の分離膜等の医療デバイスの表面に、結合又は接着させるための被覆用の材料として使用してもよい。例えば、人工血管等に使用されるポリエチレンテレフタレートの平膜に医療用材料である共重合体の水溶液を浸漬し、放射線照射を行うことにより架橋固定化され、医療用分離膜として使用される。血小板の付着を抑制する観点から、上記共重合体の水溶液の濃度は、０．０１ｐｐｍ以上であることが好ましく、０．１ｐｐｍ以上であることがより好ましい。血小板の付着数は４．３×１０３μｍ２面積あたり２０個以下であることが好ましく、１０個以下であることがより好ましい。血小板付着数の測定は後述する方法により行うことができる。また、血液回路の場合は、回路を構成するチューブ等における、主に血液等が接触する内表面に医療用材料を結合又は接着して用いることが好ましい。カテーテル、ステント等においても、主に血液等が接触する（金属）材料の表面に医療用材料を結合又は接着することが考えられる。
【００８１】
また、医療用分離膜を形成する一成分として、血液成分の付着を抑制するために膜の表面（特に、血液と接触させることが多い内表面）に上記医療用材料を結合又は接着することが好ましい。
【００８２】
また、本発明は、本発明の医療用分離膜を備える医療デバイス、特に、血液浄化器を提供する。すなわち、本発明の血液浄化器は、本発明の医療用分離膜を備える。
【００８３】
「血液浄化器」とは、血液を体外に循環させて、血液中の老廃物や有害物質を取り除くことを目的とする医療用分離膜を有する製品のことをいう。血液浄化器として、例えば、慢性腎不全の治療に用いられる人工腎臓用モジュールや、急性腎不全の治療に用いられる持続緩徐式血液濾過器、外毒素吸着カラム等が挙げられる。
【００８４】
「モジュール」とは、ケーシングに内蔵されたデバイスを意味する。例えば、医療用分離膜モジュールとは、医療用分離膜がケーシングに内蔵されたデバイスのことである。
【００８５】
血液浄化器は、慢性腎不全の治療に用いられる人工腎臓モジュールであれば約４時間、急性腎不全の治療に用いられる持続緩徐式血液濾過器であれば１日ないし数日間と、長時間血液に接触した状態で使用される。このため、血小板やタンパク質の付着により、分画性能や透水性能の低下が生じる。さらに、人工腎臓モジュールや持続緩徐式血液濾過器は、血液中の老廃物や有害物質を取り除くことを目的に、中空糸膜の内側から外側へ濾過がかけられるため、血小板やタンパク質の付着が特に起こりやすい。
【００８６】
医療用分離膜に上記共重合体を結合又は接着する方法としては、例えば、膜を形成した後に上記共重合体を結合又は接着する方法が好ましく、共重合体を溶液（好ましくは水溶液）として膜の表面に接触させる方法が用いられる。より具体的には、共重合体の溶液を所定流量で流す方法、上記溶液に膜を浸漬させる方法が挙げられる。その他、膜を形成する原液に共重合体を添加して、紡糸する方法において、意図的に共重合体が膜表面に集まるように条件設定する方法も挙げられる。
【００８７】
上記医療用分離膜モジュールを製造する方法としては、その用途により種々の方法がある。その一態様として、医療用分離膜の製造工程と、当該医療用分離膜をモジュールに組み込む工程とにわけることができる。医療用分離膜モジュールの製造において、放射線照射による処理は、医療用分離膜をモジュールに組み込む工程の前に行ってもよいし、医療用分離膜をモジュールに組み込む工程の後に行ってもよい。本発明における医療用分離膜モジュールは医療用であるため、モジュールに組み込む工程の後に、放射線照射による処理としてγ線照射による処理を行うことは、滅菌も同時に行うことができる点で好ましい。
【００８８】
図３に、上記医療用分離膜モジュールの形態の１つである中空糸膜モジュール（４７）の、長手方向に対して水平な断面を示す概略図を示す。中空糸膜モジュールは、所定の長さに切断された複数本の中空糸膜（４２）が筒状のケース（４１）内に束ねられた状態で存在し、その両端がそれぞれポッティング剤（４６）で固められた構造を有している。中空糸膜（４２）の両端部は開口している。中空糸膜モジュールの両端は、ヘッダー（４３Ａ及び４３Ｂ）が取り付けられており、ヘッダーは、中空糸膜血液側入口（４４Ａ）及び中空糸膜血液側出口（４４Ｂ）を備えている。また、筒状のケース（４１）は、中空糸膜透析液側入口（４５Ａ）及び中空糸膜透析液側出口（４５Ｂ）を備えている。
【００８９】
医療用分離膜モジュールを製造する方法の具体例として、血液浄化器に用いられる中空糸膜モジュールの製造方法についての一例を示す。
【００９０】
血液浄化器に内蔵される中空糸膜の製造方法としては、例えば、次の方法がある。すなわち、ポリスルホンとポリビニルピロリドン（重量比率２０：１〜１：５が好ましく、５：１〜１：１がより好ましい）をポリスルホンの良溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン等が好ましい）及び貧溶媒（水、エタノール、メタノール、グリセリン等が好ましい）の混合溶液に溶解させた原液（濃度は、１０〜３０重量％が好ましく、１５〜２５重量％がより好ましい）を二重環状口金から吐出する際に内側に注入液を流し、乾式部を走行させた後凝固浴へ導く。この際、乾式部の湿度が影響を与えるために、乾式部走行中に膜外表面からの水分補給によって、外表面近傍での相分離挙動を速め、孔径拡大し、結果として透析の際の透過・拡散抵抗を減らすことも可能である。ただし、相対湿度が高すぎると外表面での原液凝固が支配的になり、かえって孔径が小さくなり、結果として透析の際の透過・拡散抵抗を増大する傾向がある。そのため、相対湿度としては６０〜９０％が好適である。また、注入液組成としてはプロセス適性から原液に用いた溶媒を基本とする組成からなるものを用いることが好ましい。注入液濃度としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いたときは、４５〜８０重量％が好適に用いられ、６０〜７５重量％の水溶液がより好適に用いられる。
【００９１】
ここで、良溶媒とは、２０℃において、対象とする高分子が１０重量％以上溶解する溶媒のことを意味する。貧溶媒とは、２０℃において、対象とする高分子が１０重量％未満溶解する溶媒のことを意味する。
【００９２】
中空糸膜をモジュールに内蔵する方法としては、特に限定されないが、例えば、次の方法がある。まず、中空糸膜を必要な長さに切断し、必要本数を束ねた後、筒状ケースに入れる。その後両端に仮のキャップをし、中空糸膜両端部にポッティング剤を入れる。このとき遠心機でモジュールを回転させながらポッティング剤を入れる方法は、ポッティング剤が均一に充填されるために好ましい方法である。ポッティング剤が固化した後、中空糸膜の両端が開口するように両端部を切断し、中空糸膜モジュールを得る。
【００９３】
中空糸膜の主原料に用いられるポリスルホン系高分子は、総じて疎水性が強いことから、そのまま中空糸膜として用いるとタンパク質等の有機物が付着しやすくなる。そこで、上記共重合体を内表面に導入した中空糸膜が好適に用いられる。特に、内表面の親水性を向上させる観点から、カルボン酸ビニルエステルユニットを含有する共重合体が好適に用いられる。内表面への共重合体の結合方法又は接着方法としては、例えば、共重合体を溶解した溶液をモジュール内の中空糸膜に接触させる方法や、中空糸膜紡糸の際に、共重合体を含んだ注入液を中空糸膜内側に接触させる方法が挙げられる。
【００９４】
上記共重合体を溶解した水溶液をモジュール内の中空糸膜に通液させ、表面へ結合又は接着する場合、水溶液の共重合体の濃度が小さすぎると十分な量の共重合体が表面に結合又は接着されない。よって、上記水溶液中の共重合体濃度は１０ｐｐｍ以上が好ましく、１００ｐｐｍ以上がより好ましく、３００ｐｐｍ以上がさらに好ましい。ただし、水溶液の共重合体濃度が大きすぎると、モジュールからの溶出物の増加が懸念されるため、上記水溶液中の共重合体濃度は１００，０００ｐｐｍ以下が好ましく、１０，０００ｐｐｍ以下がより好ましい。
【００９５】
なお、上記共重合体が、水に所定の濃度溶解しない場合は、中空糸膜を溶解しない有機溶媒、又は、水と相溶し、かつ中空糸膜を溶解しない有機溶媒と水との混合溶媒に溶解させてもよい。上記有機溶媒又は混合溶媒に用いる有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール又はプロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
また、上記混合溶媒中の有機溶媒の割合が多くなると、中空糸膜が膨潤し、強度が低下する場合がある。したがって、上記混合溶媒中の有機溶媒の重量分率は６０％以下が好ましく、１０％以下がより好ましく、１％以下がさらに好ましい。
【００９７】
さらに、中空糸膜全体の親水性を向上させる観点から、ポリスルホン系高分子と親水性高分子を混合させ、紡糸することが好ましい。
【００９８】
上記医療用分離膜は、結合又は接着した共重合体が使用時に溶出するのを防ぐため、共重合体を表面に結合又は接着後、放射線照射や熱処理を行い不溶化させることが好ましい。
【００９９】
上記放射線照射にはα線、β線、γ線、Ｘ線、紫外線又は電子線等を用いることができる。ここで、人工腎臓等の血液浄化器では出荷前に滅菌することが義務づけられており、その滅菌には近年、残留毒性の少なさや簡便さの点から、γ線や電子線を用いた放射線滅菌法が多用されている。したがって、医療用分離膜モジュール内の中空糸膜に共重合体を溶解した水溶液を接触させた状態で放射線滅菌法を用いることは、滅菌と同時に該共重合体の不溶化も達成できるため好ましい。
【０１００】
上記医療デバイスの滅菌と改質を同時に行う場合、放射線の照射線量は１５ｋＧｙ以上が好ましく、２５ｋＧｙ以上がより好ましい。血液浄化用モジュール等をγ線で滅菌するには１５ｋＧｙ以上が効果的なためである。また、上記照射線量は１００ｋＧｙ以下が好ましい。照射線量が１００ｋＧｙを超えると、共重合体が３次元架橋や分解等を起こしやすくなり、血液適合性が低下する場合があるためである。
【０１０１】
放射線を照射する際の架橋反応を抑制するため、抗酸化剤を用いてもよい。抗酸化剤とは、他の分子に電子を与えやすい性質を持つ物質のことを意味し、例えば、ビタミンＣ等の水溶性ビタミン類、ポリフェノール類又はメタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの抗酸化剤は単独で用いてもよいし、２種類以上混合して用いてもよい。抗酸化剤を上記医療用分離膜モジュールに用いる場合、安全性を考慮する必要があるため、エタノールやプロパノール等、毒性の低い抗酸化剤が好適に用いられる。
【０１０２】
人工腎臓用モジュール等の血液浄化器では、血小板やタンパク質が付着することによって、分画性能や透水性能が低下するのみならず、血液凝固が原因で中空糸膜内部に血液が流通できなくなり、体外循環を続けられなくなることがある。血小板やタンパク質の中空糸膜内部への付着は、血液を循環させた後の中空糸膜内表面への総タンパク質相対付着量を測定することで、その性能を評価することができる。
【０１０３】
血液浄化器の性能低下は、特にタンパク質付着が関与しており、総タンパク質相対付着量が少ないほど、性能低下が少ないことを意味する。
【０１０４】
本発明において、総タンパク質相対付着量は後述の方法により、測定できる。総タンパク質付着量は、血液によるバラつきが生じないようにするため、コントロールとして東レ社製人工腎臓トレライト（登録商標）ＣＸの中空糸膜の測定も同時に行い、その相対付着率（％）として、算出を行う。
【０１０５】
長時間使用される医療デバイスへの血小板やタンパク質の付着は、特に血液に接してから６０分以内に顕著に起こることから、血液を６０分間循環させた後の総タンパク質付着量を測定することで、その性能を評価することができる。医療デバイスの総タンパク質相対付着量は、性能低下を抑制する観点から、４０％以下が好ましく、３０％以下がより好ましく、２０％以下がさらに好ましい。
【実施例】
【０１０６】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
＜評価方法＞
（１）数平均分子量
水／メタノール＝５０／５０（体積比）の０．１Ｎ  ＬｉＮＯ３溶液を調整し、ＧＰＣ展開溶液とした。この溶液２ｍｌに、高分子２ｍｇを溶解させた。この高分子溶液１００μＬを、カラム（東ソー社製、ＧＭＰＷＸＬ、内径７．８ｍｍ×３０ｃｍ、粒子径１３μｍ）を接続したＧＰＣに注入した。ＧＰＣの装置構成は以下の通りである。【０１０７】
ポンプ：ＬＣ−２０ＡＤ
オートサンプラ：ＳＩＬ−２０ＡＨＴ
カラムオーブン：ＣＴＯ−２０Ａ
流速０．５ｍＬ／ｍｉｎとし、測定時間は３０分間とした。検出は示差屈折率検出器ＲＩＤ−１０Ａ（島津製作所社製）により行い、溶出時間１５分付近にあらわれる高分子由来のピークから、数平均分子量を算出した。数平均分子量は、十の位を四捨五入して算出した。検量線作成には、Ａｇｉｌｅｎｔ社製ポリエチレンオキシド標準サンプル（０．１ｋＤ〜１２５８ｋＤ）を用いた。
（２）親水性ユニットのモル分率
共重合体２ｍｇをクロロホルム−Ｄ、９９．７％（和光純薬工業社製、０．０５Ｖ／Ｖ％ＴＭＳ有）２ｍｌに溶解し、ＮＭＲサンプルチューブに入れ、ＮＭＲ（ＪＥＯＬ社製、超伝導ＦＴＮＭＲ ＥＸ−２７０）測定を行った。温度は室温とし、積算回数は３２回とした。この測定結果から、２．７〜４．３ｐｐｍ間に認められるビニルピロリドンの窒素原子に隣接した炭素原子に結合したプロトン（３Ｈ）由来のピークとベースラインで囲まれた領域の面積：３ＡＰＶＰと、４．３〜５．２ｐｐｍ間に認められるカルボン酸ビニルのα位の炭素に結合したプロトン（１Ｈ）由来のピークとベースラインで囲まれた領域の面積：ＡＶＣから、ＡＰＶＰ／（ＡＰＶＰ＋ＡＶＣ）×１００の値を算出し、親水性ユニットのモル分率とした。なお、本方法は、ビニルピロリドンとカルボン酸ビニルエステルとの共重合体においてモル分率を算出する場合の例であり、他のモノマーの組み合わせからなる共重合体の場合は、適宜、適切なプロトン由来のピークを選択してモル分率を求める。モル分率は、一の位を四捨五入して算出した。
（３）水の静的接触角
共重合体又は疎水性高分子（以下、高分子と総称する）をクロロホルム（和光純薬工業社製）に溶解し、１重量％溶液を調整した。２ｃｍ×２ｃｍの大きさのカバーガラス（図１の１１）上に、１０００ｒｐｍ、３０秒間でスピンコートを行い、図１の１２に示したように高分子を塗布した。自動接触角計Ｄｒｏｐ  Ｍａｓｔｅｒ  ＤＭ  ５００（協和界面科学社製）により、着水から２秒後の純水の接触角をカーブフィッティング法により画像解析し、水滴端部における高分子（１２）−水滴（１３）の界面（１４）と、水滴（１３）−空気（１５）の界面（１６）とのなす角θ（１７）を求めた。着水からの時間が長くなると高分子が純水に溶解する場合があり、注意を要する。２５℃の空気中において、同一試料にて、３点測定を行い、角θの平均値を高分子における水の静的接触角として算出した。
（４）ガラス転移温度
共重合体又は疎水性高分子（以下、高分子と総称する）約１０ｍｇをアルミニウム製試料容器に入れて密閉し、測定サンプルとした。リファレンスとして、空のアルミニウム製容器を準備した。昇温過程と冷却過程を２サイクル行った。図２の２１は、ＤＳＣ曲線を示しており、図２の横軸は、試料容器の温度を表し、縦軸は、単位時間あたりの測定サンプルとリファレンスに加えた熱量の差ＤＳＣ（ｍＷ）を表す。２サイクル目の昇温過程において、ＤＳＣ曲線のベースラインの延長線（２２）と、ベースラインがシフトする曲線の接線（２３）との交点であるオンセット点（２４）の温度を高分子のガラス転移温度とした。測定条件は以下の通りである。【０１０８】
ＤＳＣ装置：ＳＩＩ  ＥＸＳＴＡＲ６０００  示差走査熱量計ＤＳＣ６２００
測定温度範囲：−２０〜２００℃
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
（５）平膜の血小板付着試験方法
１８ｍｍφのポリスチレン製の円形板に両面テープを貼り付け、そこに０．５ｃｍ四方に切り取った平膜を固定した。平膜表面に汚れや傷、折り目等があると、その部分に血小板が付着し、正しい評価ができないことがあるので、汚れ、傷、折り目のない平膜を用いた。筒状に切ったＦａｌｃｏｎ（登録商標）チューブ（１８ｍｍφ、Ｎｏ．２０５１）に該円形板を、平膜を貼り付けた面が、円筒内部にくるように取り付け、パラフィルムで隙間を埋めた。この円筒管内を生理食塩水で洗浄後、生理食塩水で満たした。ヒトの静脈血を採血後、直ちにヘパリンを５０Ｕ／ｍｌになるように添加した。上記円筒管内の生理食塩水を廃棄後、上記血液を、採血後１０分以内に、円筒管内に１．０ｍｌ入れて３７℃にて１時間振盪させた。その後、平膜を１０ｍｌの生理食塩水で洗浄し、２．５％グルタルアルデヒド生理食塩水で血液成分の固定を行い、２０ｍｌの蒸留水にて洗浄した。洗浄した平膜を２０℃、０．５Ｔｏｒｒにて１０時間減圧乾燥した。この平膜を走査型電子顕微鏡の試料台に両面テープで貼り付けた。その後、スパッタリングにより、Ｐｔ−Ｐｄの薄膜を平膜表面に形成させて、試料とした。この平膜の表面をフィールドエミッション型走査型電子顕微鏡（日立社製、Ｓ８００）にて、倍率１５００倍で試料の内表面を観察し、１視野中（４．３×１０3μｍ2）の付着血小板数を数えた。５０個以上付着している場合は、血小板付着抑制効果が無いものとして、付着数は５０個とした。平膜中央付近で、異なる２０視野での付着血小板数の平均値を血小板付着数（個／４．３×１０3μｍ2）とした。なお、平膜以外の場合も、適宜材料の表面を露出し、上記血液を接触させ、血小板付着数を数えればよい。また、視野面積が異なる電子顕微鏡を用いる場合は、適宜、血小板付着数（個／４．３×１０3μｍ2）となるように換算すればよい。
（６）総タンパク質相対付着量測定
ＡＣＤ―Ａ液１５％添加ヒト新鮮血液４ｍＬを流速１ｍＬ／ｍｉｎで、中空糸膜モジュールに１時間循環させた。リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）を通液して２０分間洗浄した後、中空糸膜モジュールから中空糸膜を１０ｃｍ相当切り出し、約２ｍｍ長に細切しエッペンチューブに入れた。ＰＢＳにて洗浄した（１ｍＬ×３回、血液が残っている場合には繰り返した）。水分を除去後、ＢＣＡ試薬を１ｍＬ添加し、ただちにミクロミキサーにより室温下で２時間攪拌した。発色したＢＣＡ試薬をピペットマンによりキュベットに取り出し、５６２ｎｍの吸光度を測定した。検量線サンプル（Ａｌｂｕｍｉｎ  ｓｔａｎｄａｒｄ（和光純薬工業社製）を生食で希釈し、３１．２５〜２０００μｇ／ｍｌに調整）についても、同様に測定を行った。検量線サンプルの吸光度から、対象サンプルの総タンパク質付着量Ｔｐｓを求めた。
コントロール（トレライト（登録商標）ＣＸ）の付着量Ｔｐｃと対象サンプルの付着量Ｔｐｓから、総タンパク質相対付着量（％）を下記式により求めた。
総タンパク質相対付着量（％）＝Ｔｐｓ／Ｔｐｃ×１００
なお、中空糸膜以外の総タンパク質の相対付着量測定を行う場合には、血液中への浸漬等の方法により、サンプルの機能層にヒト新鮮血４ｍＬを１時間接触させ、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）を用いてサンプルを洗浄する。その後、中空糸膜と同様に吸光度を測定し、総タンパク質の相対付着量を算出する。コントロールには表面に本発明の共重合体を固定化する前の材料を用いる。
＜平膜の製造方法＞
膜厚５μｍのポリスチレンのフィルム（ＰＳジャパン社製）をホットプレート上で半径１ｃｍの円盤状に整形し、１５ｍＬの遠沈管（アズワン社製）の中に入れた。遠沈管内を濃度１０ｐｐｍの共重合体又は高分子水溶液で満たし、蓋をして、２５ｋＧｙのγ線を照射して、平膜を得た。疎水性高分子に相当するポリスチレンの水の静的接触角は９０度であり、ガラス転移温度は１００℃であった。
（実施例１）
ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体を以下の方法で作製した。ビニルピロリドンモノマー（和光純薬工業社製）１６．２ｇ、ヘキサン酸ビニルモノマー（東京化成工業社製）２０．８ｇ、重合溶媒としてイソプロパノール（和光純薬工業社製）５６ｇ、重合開始剤としてアゾビスジメチルブチロニトリル０．３５ｇを混合し、窒素雰囲気下、７０℃にて８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して、濃縮後、濃縮残渣をヘキサンに投入した。析出した白色沈殿物を回収し、５０℃で１２時間減圧乾燥を行い、ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体２５．０ｇを得た。１Ｈ―ＮＭＲの測定結果から、ビニルピロリドンユニットのモル分率は６０％であった。ＧＰＣの測定結果から、数平均分子量が２,２００であった。作製した共重合体の水の静的接触角は６５度であり、ガラス転移温度は５０℃であった。作製したビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体を用いて、平膜を作製したところ、血小板付着数は、２個であった。なお、震盪時間を６時間に延長して、血小板付着数測定を行ったところ、血小板付着数は３個であった。
（実施例２）
ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンユニットのモル分率６０％、数平均分子量１１，９００、水の静的接触角３８度、ガラス転移温度は８４℃）を用いた以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った。血小板付着数は１個であった。なお、震盪時間を６時間に延長して、血小板付着数測定を行ったところ、血小板付着数は１個であった。
（実施例３）
ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／酪酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンユニットのモル分率６０％、数平均分子量２，１００、水の静的接触角５０度、ガラス転移温度は５５℃）を用いた以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った。血小板付着数は０個であった。
（実施例４）
ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／２−エチルヘキサン酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンユニットのモル分率８０％、数平均分子量４，５００、水の静的接触角６３度、ガラス転移温度は７５℃）を用いた以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った。血小板付着数は３個であった。
（実施例５）
ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド／アクリル酸エチルランダム共重合体（Ｎ−イソプロピルアクリルアミドユニットのモル分率５０％、数平均分子量、水の静的接触角４５度、ガラス転移温度は７２℃）を用いた以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った。血小板付着数は１個であった。なお、震盪時間を６時間に延長して、血小板付着数測定を行ったところ、血小板付着数は２個であった。
（比較例１）
ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体水溶液の代わりに、純水を用いたこと以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った。その結果、血小板付着数は５０個であった。なお、震盪時間を６時間に延長して、血小板付着数測定を行ったところ、血小板付着数は５０個であった。
（比較例２）
ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製、Ｋ９０、水の静的接触角１１度、ガラス転移温度１７６℃）を用いた以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った結果、血小板付着数は４０個であった。
（比較例３）
ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／酢酸ビニルランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製、ＬＵＶＩＳＫＯＬ（登録商標）ＶＡ７３Ｗ、ビニルピロリドンユニットのモル分率７０％、水の静的接触角１５度、ガラス転移温度１１７℃）を用いた以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った結果、血小板付着数は３０個であった。
（比較例４）
ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／スチレンランダム共重合体（ＩＳＰ社製、ビニルピロリドンユニットのモル分率９０％、水の静的接触角４０度、ガラス転移温度１６１℃）を用いた以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った結果、血小板付着数は５０個であった。
（比較例５）
ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／スチレングラフト共重合体（日本触媒社製、ビニルピロリドンユニットのモル分率５０％、水の静的接触角６５度、ガラス転移温度１００℃）を用いた以外は、実施例１と同様に平膜を作製し、血小板付着数測定を行った結果、血小板付着数は５０個であった。
（比較例６）
ポリ塩化ビニル（和光純薬工業社製、水の静的接触角８３度、ガラス転移温度８７℃）の０．１重量％の濃度のクロロホルム溶液を上記ポリスチレンフィルムに浸漬後、取り出し、純水を満たした遠沈管内に入れ、蓋をして、２５ｋＧｙのγ線を照射して、平膜を得た。血小板付着試験を行った結果、血小板付着数は３０個であった。
（比較例７）
ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（シグマ・アルドリッチ社製、Ｐ３９３２，ｃｕｌｔｕｒｅ  ｔｅｓｔｅｄ、水の静的接触角２６度、ガラス転移温度５５℃）の０．１重量％の濃度のメタノール溶液を上記ポリスチレンフィルムに浸漬後、取り出し、純水を満たした遠沈管内に入れ、蓋をして、２５ｋＧｙのγ線を照射して、平膜を得た。血小板付着試験を行った結果、血小板付着数は２４個であった。
（比較例８）
ビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ポリ酢酸ビニル（数平均分子量４，６００、水の静的接触角６０度、ガラス転移温度３４℃）の５０重量％の濃度のメタノール溶液を上記ポリスチレンフィルムに浸漬後、取り出し、純水を満たした遠沈管内に入れ、蓋をして、２５ｋＧｙのγ線を照射して、平膜を得た。血小板付着数測定を行った結果、血小板付着数は２３個であった。【０１０９】
【表１】
2018043209.tif 000004
【０１１０】
＜中空糸膜モジュールの製造方法＞
ポリスルホン（アモコ社製  Ｕｄｅｌ−Ｐ３５００）１６重量部、ポリビニルピロリドン（インターナショナルスペシャルプロダクツ社製；以下、ＩＳＰ社製と略す）Ｋ３０  ２重量部、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製、Ｋ９０）２重量部をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７９部、水１部を加熱溶解し、製膜原液とした。【０１１１】
この製膜原液を環状スリット部の外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管より吐出した。注入液としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６０重量部及び水４０重量部からなる溶液を内側の管より吐出した。吐出された製膜原液は、乾式長３５０ｍｍ、温度３０℃、相対湿度７８％ＲＨのドライゾーン雰囲気を通過した後、水１００％、温度４０℃の凝固浴に導かれ、６０〜７５℃で９０秒の水洗工程、１３０℃で２分の乾燥工程を通過させ、１６０℃のクリンプ工程を経て得られた中空糸膜を巻き取り束とした。中空糸膜の内径は２００μｍ、外径は２８０μｍであった。プラスチック管に中空糸を５０本通し、両端を接着剤で固定した有効長１００ｍｍの中空糸膜モジュールを作製した。疎水性高分子に相当するポリスルホンの水の静的接触角は９０度であり、ガラス転移温度は１９０℃であった。【０１１２】
上記共重合体（３００ｐｐｍ）を溶解したエタノール水溶液を、上記中空糸膜モジュール（図３）の血液側入口（４４Ａ）から透析液側入口（４５Ａ）に通液させた。その後、２５ｋＧｙのγ線を照射して得られた中空糸膜モジュールを中空糸膜モジュールとした。
（実施例６）
実施例１に記載のビニルピロリドン／ヘキサン酸ビニルランダム共重合体を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は９％であり、タンパク質の付着が大きく抑制されていることがわかった。
（実施例７）
実施例２に記載のビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は５％であり、タンパク質の付着が大きく抑制されていることがわかった。
（実施例８）
実施例３に記載のビニルピロリドン／酪酸ビニルランダム共重合体を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は１９％であり、タンパク質の付着が抑制されていることがわかった。
（実施例９）
ビニルピロリドン／酪酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンユニット比率７０％、数平均分子量３，６００、水の静的接触角３９度、ガラス転移温度６６℃）を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は１５％であり、タンパク質の付着が抑制されていることがわかった。
（実施例１０）
実施例５に記載のＮ−イソプロピルアクリルアミド／アクリル酸エチルランダム共重合体（１００ｐｐｍ）を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は１０％であり、タンパク質の付着が大きく抑制されていることがわかった。
（比較例９）
比較例２に記載のポリビニルピロリドンを用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は８８％であり、タンパク質の付着が多いことがわかった。
（比較例１０）
ビニルピロリドン／酢酸ビニルランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製、ビニルピロリドンユニット比率５０％、水の静的接触角２５度、ガラス転移温度９６℃）を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は６５％であり、タンパク質の付着が多いことがわかった。
（比較例１１）
ビニルピロリドン／酢酸ビニルブロック共重合体（ビニルピロリドンユニット比率６０％、数平均分子量４，６００、水の静的接触角５５度、ガラス転移温度３５℃と１４０℃の２点）を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は７８％であり、タンパク質の付着が多いことがわかった。
（比較例１２）
ビニルピロリドン／酢酸ビニルランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製、ビニルピロリドンユニット比率６０％、数平均分子量３，９００、水の静的接触角１８度、ガラス転移温度１１０℃）１０ｐｐｍの水溶液を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は８０％であり、タンパク質の付着が多いことがわかった。
（比較例１３）
ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルブロック共重合体（ビニルピロリドンユニット比率６０％、数平均分子量４，１００、水の静的接触角５７度、ガラス転移温度２０℃と１３５℃の２点）を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は４８％であり、タンパク質の付着が多いことがわかった。
（比較例１４）
ビニルピロリドン／酪酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンユニット比率６０％、数平均分子量６００、水の静的接触角４１度、ガラス転移温度２５℃）を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は７３％であり、タンパク質の付着が多いことがわかった。
（比較例１５）
ビニルピロリドン／酪酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンユニット比率９０％、数平均分子量８，６００、水の静的接触角２９度、ガラス転移温度１４６℃）を用い、中空糸膜モジュールを作製した。得られた中空糸膜モジュールに血液を１時間通液し、膜に付着した総タンパク質相対付着量を測定した。表２に示すとおり、総タンパク質相対付着量は８１％であり、タンパク質の付着が多いことがわかった。【０１１３】
【表２】
2018043209.tif 000005
【０１１４】
表２中、「水の静的接触角」は、単独重合体又は共重合体における水の静的接触角を示し、「ガラス転移温度」は、単独重合体又は共重合体のガラス転移温度を示す。
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
本発明の医療用材料は、生体適合性に優れ、血小板やタンパク質の付着を抑制できるため、長時間使用することができる。そのため、血液浄化器等の医療デバイスに使用する医療用分離膜として利用できる。
【符号の説明】
【０１１６】
１１  カバーガラス
１２  共重合体又は疎水性高分子
１３  水滴
１４  共重合体又は疎水性高分子と水滴の界面
１５  空気
１６  水滴と空気の界面
１７  角θ
２１  ＤＳＣ曲線
２２  ベースラインの延長線
２３  ベースラインがシフトする曲線の接線
２４  オンセット点
４１  筒状のケース
４２  中空糸膜
４３Ａ  ヘッダー
４３Ｂ  ヘッダー
４４Ａ  血液側入口
４４Ｂ  血液側出口
４５Ａ  透析液側入口
４５Ｂ  透析液側出口
４６  ポッティング剤
４７  中空糸膜モジュール
【図１】
2018043209.tif 000006
【図２】
2018043209.tif 000007
【図３】
2018043209.tif 000008
【国際調査報告】
2018043209.tif 000009
2018043209.tif 000010
2018043209.tif 000011
2018043209.tif 000012