(57)【要約】  抗真菌活性を有する環状Ｎ−スルホニルアミン化合物、環状Ｎ−スルホニルイミン化合物または環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジン化合物を有効成分として含有する抗真菌組成物を提供すること。式（１）：2018155706.tif 000074［式中、  環Ａは、さらに置換されていてもよい５〜７員複素環を示し、該５〜７員複素環は、置換されていてもよいベンゼン環および置換されていてもよい５〜７員複素環から選ばれる１〜２個の環と縮合していてもよく、  Ｘは、−Ｎ＝、−ＮＲ２−または−Ｏ−を示し；  Ｙ１は水素原子を示し、かつＹ２はヒドロキシ基を示すか、あるいは、Ｙ１とＹ２は一緒になって結合または−Ｏ−を示し；  Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；  Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する抗真菌組成物。
2018155706.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2018155706.tif 000072
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい５〜７員複素環を示し、該５〜７員複素環は、置換されていてもよいベンゼン環および置換されていてもよい５〜７員複素環から選ばれる１〜２個の環と縮合していてもよく、
Ｘは、−Ｎ＝、−ＮＲ２−または−Ｏ−を示し；
Ｙ１は水素原子を示し、かつＹ２はヒドロキシ基を示すか、あるいは、Ｙ１とＹ２は一緒になって結合または−Ｏ−を示し；
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。］
で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する抗真菌組成物。
【請求項２】
式（１）で表される化合物が、下式：
【化２】
2018155706.tif 000073
（式中、各記号は請求項１で定義した通りである。）
で表される化合物である、請求項１記載の抗真菌組成物。
【請求項３】
Ｙ１が水素原子を示し、かつＹ２がヒドロキシ基を示す、請求項１または２記載の抗真菌組成物。
【請求項４】
Ｙ１とＹ２が一緒になって結合を示す、請求項１または２記載の抗真菌組成物。
【請求項５】
Ｙ１とＹ２が一緒になって−Ｏ−を示す、請求項１または２記載の抗真菌組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状Ｎ−スルホニルアミン化合物、環状Ｎ−スルホニルイミン化合物または環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジン化合物を含有する抗真菌組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢者の増加、高度医療の進展、末期癌患者の免疫不全等、真菌による感染症が増加している。これら感染症は重篤な結果をもたらし致死に至る事も多い。既存の抗真菌剤はその種類も少なく、毒性も高い事から、今までの薬剤と異なる新たな抗真菌剤の母核が望まれている。また抗真菌剤の使用により耐性菌の出現が増加し新たな薬剤の開発が切に望まれている。またキャンディン系抗真菌剤は毒性は低いが、その分子量が大きく、血清との反応性が問題になっている。アゾール系抗真菌剤はその毒性から高濃度の投与が難しいという問題を抱えている。そのため、低分子で血清との反応性が低い、毒性の低い、有効な化合物が強く望まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、抗真菌活性を有する環状Ｎ−スルホニルアミン化合物、環状Ｎ−スルホニルイミン化合物または環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジン化合物を有効成分として含有する抗真菌組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下式（１）で表される環状Ｎ−スルホニルアミン化合物、環状Ｎ−スルホニルイミン化合物または環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジン化合物が抗真菌活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］式（１）：【０００５】
【化１】
2018155706.tif 000003
【０００６】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい５〜７員複素環を示し、該５〜７員複素環は、置換されていてもよいベンゼン環および置換されていてもよい５〜７員複素環から選ばれる１〜２個の環と縮合していてもよく、
Ｘは、−Ｎ＝、−ＮＲ２−または−Ｏ−を示し；
Ｙ１は水素原子を示し、かつＹ２はヒドロキシ基を示すか、あるいは、Ｙ１とＹ２は一緒になって結合または−Ｏ−を示し；
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。］
で表される化合物（本明細書中、「化合物（１）」と略記する場合がある）またはその塩を有効成分として含有する抗真菌組成物。
［２］式（１）で表される化合物が、下式：【０００７】
【化２】
2018155706.tif 000004
【０００８】
（式中、各記号は［１］で定義した通りである。）
で表される化合物である、［１］記載の抗真菌組成物。
［３］Ｙ１が水素原子を示し、かつＹ２がヒドロキシ基を示す、［１］または［２］記載の抗真菌組成物。
［４］Ｙ１とＹ２が一緒になって結合を示す、［１］または［２］記載の抗真菌組成物。
［５］Ｙ１とＹ２が一緒になって−Ｏ−を示す、［１］または［２］記載の抗真菌組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、抗真菌活性を有する環状Ｎ−スルホニルアミン化合物、環状Ｎ−スルホニルイミン化合物または環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジン化合物を有効成分として含有する抗真菌組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
【００１１】
「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ２−２０アルケニル基、Ｃ２−２０アルキニル基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルケニル基、Ｃ６−２０アリール基、Ｃ７−２０アラルキル基が挙げられる。
「Ｃ１−２０アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、へプチル、オクチルが挙げられる。
「Ｃ２−２０アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
「Ｃ２−２０アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。「Ｃ２−２０アルキニル基」は、好ましくは「Ｃ２−６アルキニル基」である。
「Ｃ３−２０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。「Ｃ３−２０シクロアルキル基」は、好ましくは「Ｃ３−１０シクロアルキル基」である。
「Ｃ３−２０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
「Ｃ６−２０アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。「Ｃ６−２０アリール基」は、好ましくは「Ｃ６−１４アリール基」である。
「Ｃ７−２０アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
【００１２】
「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
【００１３】
「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
【００１４】
「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
【００１５】
「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば、以下が挙げられる。
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
（８）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、
（９）置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基、
（１０）置換されていてもよい非芳香族複素環−オキシ基、
（１１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
（１２）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基、
（１３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基、
（１４）置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基、
（１５）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基、
（１６）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環−カルボニルオキシ基、
（１７）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニルオキシ基、
（１８）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、
（１９）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基、
（２０）置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環−カルボニル基、
（２８）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニル基、
（２９）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、
（３１）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルバモイル基、
（３６）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環−カルバモイル基、
（３７）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環−カルバモイル基、
（３８）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環−スルホニル基、
（４１）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル基、
（４３）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環−スルフィニル基、
（４４）アミノ基、
（４５）置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（４６）置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基、
（４７）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環−アミノ基、
（４８）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルアミノ基、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（５１）置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（５２）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基、
（５３）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、
（５４）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
（５５）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
（５６）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基、
（５７）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
（５９）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
（６０）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（６１）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基。
【００１６】
「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における上記「置換基」の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００１７】
以下に、式（１）中の各記号の定義について詳述する。
【００１８】
環Ａは、さらに置換されていてもよい５〜７員複素環を示し、該５〜７員複素環は、置換されていてもよいベンゼン環および置換されていてもよい５〜７員複素環から選ばれる１〜２個の環と縮合していてもよい。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５〜７員複素環」の「５〜７員複素環」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子、およびＸで示される窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環である。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５〜７員複素環」の「５〜７員複素環」は、置換可能な位置において、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１およびＹ２基以外の１〜６個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基（例、メチル、エチル）、置換されていてもよいＣ７−２０アラルキル基（例、フェニルエチル）が好ましく、Ｃ１−２０アルキル基（例、メチル、エチル）、１〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ７−２０アラルキル基（例、フェニルエチル）がより好ましい。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５〜７員複素環」が縮合していてもよい「置換されていてもよい５〜７員複素環」の「５〜７員複素環」としては、５員複素環（例、ピロール環、イミダゾール環）、６員複素環（例、ジヒドロピリジン環、ピラン環）、７員複素環（例、アゼパン環、オキセパン環）が好ましい。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５〜７員複素環」が縮合していてもよい「置換されていてもよいベンゼン環」または「置換されていてもよい５〜７員複素環」の「置換基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）が好ましく、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）がより好ましい。
【００１９】
環Ａは、
好ましくは、置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基（例、メチル、エチル）および置換されていてもよいＣ７−２０アラルキル基（例、フェニルエチル）から選ばれる１〜６個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子、およびＸで示される窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環であり、該５〜７員複素環は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）から選ばれる１〜６個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環、５員複素環（例、ピロール環、イミダゾール環）および６員複素環（例、ジヒドロピリジン環、ピラン環）から選ばれる１〜２個の環と縮合していてもよく、
より好ましくは、Ｃ１−２０アルキル基（例、メチル、エチル）および１〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ７−２０アラルキル基（例、フェニルエチル）から選ばれる１〜６個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子、およびＸで示される窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環であり、該５〜７員複素環は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）から選ばれる１〜６個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環、５員複素環（例、ピロール環、イミダゾール環）および６員複素環（例、ジヒドロピリジン環、ピラン環）から選ばれる１〜２個の環と縮合していてもよい。
【００２０】
Ｘは、−Ｎ＝、−ＮＲ２−または−Ｏ−を示し、Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、Ｃ１−２０アルキル基（例、オクチル）が好ましく、その「置換基」としては、置換されていてもよいＣ６−２０アリール基（例、ジクロロフェニル）が好ましい。Ｒ２は、好ましくは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基（例、オクチル）であり、より好ましくは、水素原子またはＣ１−２０アルキル基（例、オクチル）である。
Ｘは、好ましくは、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｎ（置換されていてもよいＣ１−２０アルキル）−または−Ｏ−であり、より好ましくは、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−２０アルキル）−または−Ｏ−である。
【００２１】
Ｙ１は水素原子を示し、かつＹ２はヒドロキシ基を示すか、あるいは、Ｙ１とＹ２は一緒になって結合または−Ｏ−を示す。
Ｙ１が水素原子を示し、かつＹ２がヒドロキシ基を示す場合、式（１）は下式（１−１）で表され、Ｙ１とＹ２が一緒になって結合を示す場合、式（１）は下式（１−２）で表され、Ｙ１とＹ２が一緒になって−Ｏ−を示す場合、式（１）は下式（１−３）で表される。
【００２２】
【化３】
2018155706.tif 000005
【００２３】
なお、式（１−２）で表される化合物は、溶液中、水存在下で式（１−１）で表される化合物と平衡状態にある。
【００２４】
【化４】
2018155706.tif 000006
【００２５】
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、Ｃ１−２０アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ６−２０アリール基（例、フェニル）が好ましく、その「置換基」としては、ハロゲン原子（例、塩素原子）が好ましい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、５〜６員芳香族複素環基（例、イソキサゾイル、イミダゾイル）が好ましく、その「置換基」としては、ハロゲン原子（例、塩素原子）が好ましい。
Ｒ１は、好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基（例、メチル、エチル）または置換されていてもよいＣ６−２０アリール基（例、フェニル）であり、より好ましくは、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基（例、メチル、エチル）または１〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−２０アリール基（例、フェニル）である。
【００２６】
本願発明の１つの実施態様において、化合物（１）は、好ましくは、下式：
【００２７】
【化５】
2018155706.tif 000007
【００２８】
（式中、各記号は上記で定義した通りである）で表される化合物である。
【００２９】
化合物（１）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物１−１］
環Ａが、置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基（例、メチル、エチル）および置換されていてもよいＣ７−２０アラルキル基（例、フェニルエチル）から選ばれる１〜６個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子、およびＸで示される窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環であり、該５〜７員複素環は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）から選ばれる１〜６個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環、５員複素環（例、ピロール環、イミダゾール環）および６員複素環（例、ジヒドロピリジン環、ピラン環）から選ばれる１〜２個の環と縮合していてもよく；
Ｘが、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｎ（置換されていてもよいＣ１−２０アルキル）−または−Ｏ−であり；
Ｙ１が水素原子であり、かつＹ２がヒドロキシ基であるか、あるいは、Ｙ１とＹ２が一緒になって結合または−Ｏ−であり；
Ｒ１が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基（例、メチル、エチル）または置換されていてもよいＣ６−２０アリール基（例、フェニル）であり；
Ｒ２が、水素原子または置換されていてもよいＣ１−２０アルキル基（例、オクチル）である；
化合物（１）。
【００３０】
［化合物１−２］
環Ａが、Ｃ１−２０アルキル基（例、メチル、エチル）および１〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ７−２０アラルキル基（例、フェニルエチル）から選ばれる１〜６個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基でさらに置換されていてもよい、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子、およびＸで示される窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環であり、該５〜７員複素環は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）から選ばれる１〜６個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環、５員複素環（例、ピロール環、イミダゾール環）および６員複素環（例、ジヒドロピリジン環、ピラン環）から選ばれる１〜２個の環と縮合していてもよく；
Ｘが、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−２０アルキル）−または−Ｏ−であり；
Ｙ１が水素原子であり、かつＹ２がヒドロキシ基であるか、あるいは、Ｙ１とＹ２が一緒になって結合または−Ｏ−であり；
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基（例、メチル、エチル）または１〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−２０アリール基（例、フェニル）であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−２０アルキル基（例、オクチル）である；
化合物（１）。
【００３１】
［化合物１−３］
下式：
【００３２】
【化６】
2018155706.tif 000008
【００３３】
［式中、
環Ａは、Ｃ１−２０アルキル基（例、メチル、エチル）および１〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ７−２０アラルキル基（例、フェニルエチル）から選ばれる１〜２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
環Ａと縮合した環は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）から選ばれる１〜６個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基で置換されていてもよく；
Ｙ１は水素原子であり、かつＹ２はヒドロキシ基であるか、あるいは、Ｙ１とＹ２は一緒になって結合または−Ｏ−であり；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基（例、メチル、エチル）または１〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−２０アリール基（例、フェニル）であり；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−２０アルキル基（例、オクチル）である。］
で表される化合物（１）。
【００３４】
本発明の化合物の製造方法について以下に説明する。
以下に、本発明の化合物の製造方法の全体スキームを示す。
【００３５】
【化７】
2018155706.tif 000009
【００３６】
（式中、環Ａ、Ｒ１およびＲ２は上記で定義した通りである。）
（ｉ）Ｘが−Ｎ＝の場合、基質としてジケトンあるいはケトアルデヒドを用い、サルファミドを作用させることで環状スルホニルイミン（１−２−ａ）を得ることができる。
サルファミドは、ジケトンあるいはケトアルデヒドに対して通常１〜５モル等量、好ましくは１〜２モル等量用いることができる。反応温度は、通常０℃〜７０℃、好ましくは３０℃〜５０℃の範囲であり、反応時間は、ジケトンあるいはケトアルデヒドの種類、反応温度などによって異なるが、通常１〜２４時間、好ましくは６〜１０時間である。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロエタン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にテトラヒドロフラン溶媒が好ましい。
なお、ジケトンあるいはケトアルデヒドは、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
得られた環状スルホニルイミン（１−２−ａ）にＯＸＯＮＥ（登録商標）を作用させることで環状スルホニルオキサアジリジン（１−３−ａ）を得ることができる。
ＯＸＯＮＥは、環状スルホニルイミン（１−２−ａ）に対して通常１〜５モル等量、好ましくは１〜２モル等量用いることができる。反応温度は、通常０℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜３０℃の範囲であり、反応時間は、環状スルホニルイミン（１−２−ａ）の種類、反応温度などによって異なるが、通常１〜５時間、好ましくは１〜２時間である。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロエタン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にテトラヒドロフラン溶媒が好ましい。
【００３７】
（ｉｉ）Ｘが−ＮＲ２−の場合、基質としてアミノケトンあるいはアミノアルデヒドを用い、クロロスルホニルイソシアネートおよびギ酸を作用させることで環状スルホニルイミン（１−２−ｂ）を得ることができる。
クロロスルホニルイソシアネートは、アミノケトンあるいはアミノアルデヒドに対して通常１〜５モル等量、好ましくは１〜２モル等量用いることができる。また、ギ酸は、アミノケトンあるいはアミノアルデヒドに対して通常１〜５モル等量、好ましくは１〜２モル等量用いることができる。反応温度は、通常０℃〜７０℃、好ましくは０℃〜３０℃の範囲であり、反応時間は、アミノケトンあるいはアミノアルデヒドの種類、反応温度などによって異なるが、通常１〜１２時間、好ましくは３〜５時間である。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロエタン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にテトラヒドロフラン溶媒が好ましい。
なお、アミノケトンあるいはアミノアルデヒドは、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
得られた環状スルホニルイミン（１−２−ｂ）にＯＸＯＮＥを作用させることで環状スルホニルオキサアジリジン（１−３−ｂ）を得ることができる。この反応は、上記（ｉ）Ｘが−Ｎ＝の場合と同様にして行うことができる。
【００３８】
（ｉｉｉ）Ｘが−Ｏ−の場合、基質としてヒドロキシケトンあるいはヒドロキシアルデヒドを用い、クロロスルホニルイソシアネートおよびギ酸を作用させることで環状スルホニルイミン（１−２−ｃ）を得ることができる。
クロロスルホニルイソシアネートは、ヒドロキシケトンあるいはヒドロキシアルデヒドに対して通常１〜５モル等量、好ましくは１〜２モル等量用いることができる。また、ギ酸は、ヒドロキシケトンあるいはヒドロキシアルデヒドに対して通常１〜５モル等量、好ましくは１〜２モル等量用いることができる。反応温度は、通常０℃〜７０℃、好ましくは０℃〜３０℃の範囲であり、反応時間は、ヒドロキシケトンあるいはヒドロキシアルデヒドの種類、反応温度などによって異なるが、通常１〜１２時間、好ましくは３〜５時間である。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロエタン、あるいはそれらの混合溶媒等を用いることができるが、特にテトラヒドロフラン溶媒が好ましい。
なお、ヒドロキシケトンあるいはヒドロキシアルデヒドは、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
得られた環状スルホニルイミン（１−２−ｃ）にＯＸＯＮＥを作用させることで環状スルホニルオキサアジリジン（１−３−ｃ）を得ることができる。この反応は、上記（ｉ）Ｘが−Ｎ＝の場合と同様にして行うことができる。
【００３９】
本発明の化合物およびその合成中間体は、塩であってもよい。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。これらの塩のなかでも、薬学的に許容される塩が好ましい。
【００４０】
本発明の化合物およびその塩は、広範な真菌に対して強い抗真菌活性を有し、新たな抗真菌剤として期待される。従って、該化合物またはその塩を有効成分として含有する抗真菌組成物は、医薬、農薬等として使用され得る。
【００４１】
抗真菌組成物の標的となる真菌としては、例えば、酵母（例：Saccharomyces等）、カンジダ属（例：Candida albicans、Candida parapsilosis、Candida tropicalis、Candida krusei、Candida glabrata、Candida quilliermondii、Candida lusitaniae等）、アスペルギルス属（例：Aspergillus fumigatus、Aspergillus flavus、Aspergillus niger、Aspergillus terreus等）、トリコフィトン属（例：Trichophyton rubrum、Trichophyton mentagrophytes、Trichophyton tonsurans、Microsporum canis、Microsporum gypseum、Trichophyton verrucosum等）等の真菌が挙げられるがこれらに限定されない。また、真菌症としては、特に限定されず、深部皮膚真菌症、深在性真菌症、菌腫、または真菌血症が挙げられる。
【００４２】
抗真菌組成物を農薬として使用する場合の対象作物は特に限定されるものではないが、例えば、穀類（例えば、イネ、オオムギ、コムギ、ライムギ、オートムギ、トウモロコシ、高粱等）、豆類（大豆、小豆、そら豆、えんどう豆、落花生等）、果樹・果実類（リンゴ、柑橘類、梨、ブドウ、桃、梅、桜桃、クルミ、アーモンド、バナナ、イチゴ等）、野菜類（キャベツ、トマト、ほうれん草、ブロッコリー、レタス、タマネギ、ネギ、ピーマン等）、根菜類（ニンジン、馬鈴薯、サツマイモ、大根、蓮根、かぶ等）、加工用作物類（綿、麻、コウゾ、ミツマタ、菜種、ビート、ホップ、サトウキビ、テンサイ、オリーブ、ゴム、コーヒー、タバコ、茶等）、瓜類（カボチャ、キュウリ、スイカ、メロン等）、牧草類（オーチャードグラス、ソルガム、チモシー、クローバー、アルファルファ等）、芝類（高麗芝、ベントグラス等）、香料等用作物類（ラベンダー、ローズマリー、タイム、パセリ、胡椒、しょうが等）、花卉類（キク、バラ、蘭等）等の植物が挙げられる。抗真菌組成物は、その有効量を対象作物および／または対象作物の種子に処理することにより、該作物における上述したような真菌と関連する病害を防除するために用いることができる。
【００４３】
該農薬は、以下のような形態で使用することができ、通常、製剤分野で慣用される補助剤と一緒に使用される。本発明の化合物およびその塩は、公知の方法で、例えば乳剤原液、噴霧可能なペースト、噴霧または希釈可能な溶液、希釈乳剤、水和剤、水溶剤、粉剤、粒剤、フロアブル剤、ドライフロアブル剤、燻煙剤、燻蒸剤、そして例えばポリマー物質によるカプセル剤に製剤される。
【００４４】
添加剤および担体としては、固形剤を目的とする場合は、大豆粉、小麦粉等の植物性粉末、珪藻土、燐灰石、石膏、タルク、ベントナイト、クレイ等の鉱物性微粉末、安息香酸ソーダ、尿素、芒硝等の有機および無機化合物が使用される。
【００４５】
液体の剤型を目的とする場合は、植物油、鉱物油、ケロシン、キシレンおよびトルエンのような芳香族炭化水素、ホルムアミド、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、メチルイソブチルケトンおよびアセトンのようなケトン類、トリクロルエチレン、水等を溶剤として使用する。これらの製剤において、均一なかつ安定な形態を取るために必要ならば界面活性剤を添加することもできる。このようにして得られた水和剤、乳剤、水溶液、フロアブル剤、ドライフロアブル剤は水で所定の濃度に希釈して懸濁液あるいは乳濁液として、粉剤、粒剤はそのまま、土壌または植物に散布する方法で使用される。
【００４６】
本発明の化合物およびその塩を含む農薬中の有効成分含有量および施用量は、剤型や、施用の対象とする真菌の種類、対象作物等に応じて広範囲に変えることができる。
【００４７】
一方、抗真菌組成物を医薬として使用する場合、治療対象、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等）に対して経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で投与することができる。
【００４８】
抗真菌組成物を経皮的に投与する場合、上記有効成分の他、油性基剤、乳化剤および乳化安定剤、溶解補助剤、粉末成分、高分子成分、粘着性改良剤、被膜形成剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、防腐剤、保存剤、保型剤、保湿剤、皮膚保護剤、清涼化剤、香料、着色剤、キレート剤、潤沢剤、血行促進剤、収斂剤、組織修復促進剤、制汗剤、植物抽出成分、動物抽出成分、抗炎症剤、鎮痒剤等を必要に応じて配合することができる。これらの添加物はいずれも、一般に製剤に用いられるものが使用できる。
【００４９】
抗真菌組成物は、有効成分以外の上記成分等を医薬製剤分野で慣用されている方法により、クリーム剤、液剤、ローション剤、乳剤、チンキ剤、軟膏剤、水性ゲル剤、油性ゲル剤、エアゾール剤、パウダー剤、シャンプー、石鹸、または爪塗布用エナメル剤等の外用薬として製剤化して使用することができる。
【００５０】
抗真菌組成物を経口的に投与する場合、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ剤等の経口投与に適した剤形に調製することができる。これらの製剤は経口剤のために通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性化剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等の添加剤を用いて常法により製造することができる。
【実施例】
【００５１】
本発明は、更に以下の実施例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、核磁気共鳴装置（Ｖａｒｉａｎ製、４００ＭＲ）で測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マススペクトルは、ＨＰＬＣ−Ｃｈｉｐ／ＱＴＯＦ質量分析システム（アジレントテクノロジー社）で測定し、ｍ／ｚ値を示した。【００５２】
実施例１【００５３】
【化８】
2018155706.tif 000010
【００５４】
４−フルオロサリチルアルデヒド（３００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２６ｍg、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、クロロスルホニルイソシアネート（３６０ｍg、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。ギ酸（１．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を０℃で加えた後、室温で３時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムを加え反応系内の水を除去し、コットンを用いてろ過した。得られたろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサンおよび酢酸エチル）により精製し、環状Ｎ−スルホニルイミンI-１ａ（３２１ｍｇ、１．61ｍｍｏｌ）を無色の固体として得た（収率７５％）。
MS: m/z 202 ([M+1], C7H4FNO3S)
１Ｈ  ＮＭＲ（CDCl3）δ  7.33 (dd, 1H, J=4.0, 8.8 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=3.2, 8.8 Hz), 7.45-7.51 (m, 1H), 8.65 (s, 1H).【００５５】
実施例２【００５６】
【化９】
2018155706.tif 000011
【００５７】
ペンタン−２,４−ジオン（３００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、サルファミド（３１６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、p−トルエンスルホン酸（５２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサンおよび酢酸エチル）により精製し、環状Ｎ−スルホニルイミンI-２b（３８７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を無色の固体として得た（収率８０％）。
MS: m/z 161 ([M+1], C5H8N2O2S)
１Ｈ  ＮＭＲ（CDCl3）δ  2.23 (s, 6H), 5.69 (s, 1H), 9.10-9.70 (br, 1H).【００５８】
実施例３【００５９】
【化１０】
2018155706.tif 000012
【００６０】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-１ａ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、OXONE（１１ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（１１ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を、コットンを用いてろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサンおよび酢酸エチル）により精製し、環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-１a（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を無色の液体として得た（収率６０％）。
MS: m/z 218 ([M+1], C7H4FNO4S)
１Ｈ  ＮＭＲ（CDCl3）δ  5.37 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H, J=4.0, 8.8 Hz), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H, J=3.2, 8.8 Hz).【００６１】
実施例４【００６２】
【化１１】
2018155706.tif 000013
【００６３】
４−クロロサリチルアルデヒドを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-１bを合成した。
MS: m/z 218 ([M+1], C7H4ClNO3S)
１Ｈ  ＮＭＲ（CDCl3）δ  7.28 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.60-7.80 (m, 2H), 8.63 (s, 1H).【００６４】
実施例５【００６５】
【化１２】
2018155706.tif 000014
【００６６】
４−ブロモサリチルアルデヒドを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-１cを合成した。
MS: m/z 262 ([M+1], C7H4BrNO3S)
１Ｈ  ＮＭＲ（CDCl3）δ  7.20 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.60-7.75 (m, 2H), 8.63 (s, 1H).【００６７】
実施例６【００６８】
【化１３】
2018155706.tif 000015
【００６９】
４−メトキシサリチルアルデヒドを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-１dを合成した。
MS: m/z 214 ([M+1], C8H7NO4S)
１Ｈ  ＮＭＲ（CDCl3）δ  3.83 (s,3H), 7.10 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.44 (dd, 1H, J=2.6, 8.8 Hz), 8.62 (s, 1H).【００７０】
実施例７【００７１】
【化１４】
2018155706.tif 000016
【００７２】
４−ニトロサリチルアルデヒドを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-１eを合成した。
MS: m/z 229 ([M+1], C7H4N2O5S)
１Ｈ  ＮＭＲ（CDCl3）δ  7.48 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.62 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.63 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).【００７３】
実施例８【００７４】
【化１５】
2018155706.tif 000017
【００７５】
４−メトキシカルボニルサリチルアルデヒドを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-１fを合成した。
MS: m/z 242 ([M+1], C9H7NO5S)【００７６】
実施例９【００７７】
【化１６】
2018155706.tif 000018
【００７８】
４−シアノサリチルアルデヒドを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-１gを合成した。
MS: m/z 209 ([M+1], C8H4N2O3S)【００７９】
実施例１０【００８０】
【化１７】
2018155706.tif 000019
【００８１】
２，４−ジクロロサリチルアルデヒドを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-１hを合成した。
MS: m/z 252 ([M+1], C7H3Cl2NO3S)
１Ｈ  ＮＭＲ（CDCl3）δ  7.80 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.99 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.83 (s, 1H).【００８２】
実施例１１【００８３】
【化１８】
2018155706.tif 000020
【００８４】
２−ニトロ−４−ジクロロサリチルアルデヒドを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-１iを合成した。
MS: m/z 263 ([M+1], C7H3ClN2O5S)【００８５】
実施例１２【００８６】
【化１９】
2018155706.tif 000021
【００８７】
２−ヒドロキシアセトフェノンを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-１jを合成した。
MS: m/z 198 ([M+1], C8H7NO3S)【００８８】
実施例１３【００８９】
【化２０】
2018155706.tif 000022
【００９０】
２−アミノアセトフェノンを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-１kを合成した。
MS: m/z 197 ([M+1], C8H8N2O2S)【００９１】
実施例１４【００９２】
【化２１】
2018155706.tif 000023
【００９３】
２−アミノ−４−クロロベンゾフェノンを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-１lを合成した。
MS: m/z 293 ([M+1], C13H9ClN2O2S)【００９４】
実施例１５【００９５】
【化２２】
2018155706.tif 000024
【００９６】
3-メチルペンタン−２,４−ジオンを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-2aを合成した。
MS: m/z 176 ([M+1], C6H9NO3S)【００９７】
実施例１６【００９８】
【化２３】
2018155706.tif 000025
【００９９】
１−フェニルブタン−１,３−ジオンを基質とし、実施例２と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-2cを合成した。
MS: m/z 223 ([M+1], C10H10N2O2S)【０１００】
実施例１７【０１０１】
【化２４】
2018155706.tif 000026
【０１０２】
２−メチル−１−フェニルブタン−１,３−ジオンを基質とし、実施例２と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-2dを合成した。
MS: m/z 237 ([M+1], C11H12N2O2S)【０１０３】
実施例１８【０１０４】
【化２５】
2018155706.tif 000027
【０１０５】
３−ヒドロキシ−２−ブタノンを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-3aを合成した。
MS: m/z 150 ([M+1], C4H7NO3S)
１Ｈ  ＮＭＲ（CDCl3）δ  1.60 (d, 3H, J=6.6 Hz), 2.34 (s, 3H), 5.29 (q, 1H, J=6.6 Hz).【０１０６】
実施例１９【０１０７】
【化２６】
2018155706.tif 000028
【０１０８】
４−ヒドロキシ−３−ヘキサノンを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-3bを合成した。
MS: m/z 178 ([M+1], C6H11NO3S)【０１０９】
実施例２０【０１１０】
【化２７】
2018155706.tif 000029
【０１１１】
２’−ヒドロキシアセトフェノンを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-3cを合成した。
MS: m/z 198 ([M+1], C8H7NO3S)【０１１２】
実施例２１【０１１３】
【化２８】
2018155706.tif 000030
【０１１４】
４−クロロ−２’−ヒドロキシアセトフェノンを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-3dを合成した。
MS: m/z 232 ([M+1], C8H6ClNO3S)
１Ｈ  ＮＭＲ（CDCl3）δ  5.39 (s, 2H), 7.47 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.86 (d, 2H, J=8.8 Hz).【０１１５】
実施例２２【０１１６】
【化２９】
2018155706.tif 000031
【０１１７】
４−クロロ−２’−オクチルアミノアセトフェノンを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-3eを合成した。
MS: m/z 309 ([M+1], C16H24N2O2S)【０１１８】
実施例２３【０１１９】
【化３０】
2018155706.tif 000032
【０１２０】
２−オキソプロピオンアルデヒドを基質とし、実施例２と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-4aを合成した。
MS: m/z 133 ([M+1], C3H4N2O2S)【０１２１】
実施例２４【０１２２】
【化３１】
2018155706.tif 000033
【０１２３】
２，３−ブタンジオンを基質とし、実施例２と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-4bを合成した。
MS: m/z 147 ([M+1], C4H6N2O2S)【０１２４】
実施例２５【０１２５】
【化３２】
2018155706.tif 000034
【０１２６】
４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソブタナールを基質とし、実施例２と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-4cを合成した。
MS: m/z 241 ([M+1], C10H9FN2O2S)【０１２７】
実施例２６【０１２８】
【化３３】
2018155706.tif 000035
【０１２９】
４−（４−クロロフェニル）−２−オキソブタナールを基質とし、実施例２と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-4dを合成した。
MS: m/z 257 ([M+1], C10H9ClN2O2S)【０１３０】
実施例２７【０１３１】
【化３４】
2018155706.tif 000036
【０１３２】
イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-5aを合成した。
MS: m/z 158 ([M+1], C4H3N3O2S)【０１３３】
実施例２８【０１３４】
【化３５】
2018155706.tif 000037
【０１３５】
ピロール−２−カルボキシアルデヒドを基質とし、実施例１と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-5bを合成した。
MS: m/z 157 ([M+1], C5H4N2O2S)【０１３６】
実施例２９【０１３７】
【化３６】
2018155706.tif 000038
【０１３８】
４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアルデヒドを基質とし、実施例２と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-6aを合成した。
MS: m/z 235 ([M+1], C10H6N2O3S)【０１３９】
実施例３０【０１４０】
【化３７】
2018155706.tif 000039
【０１４１】
６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアルデヒドを基質とし、実施例２と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-6bを合成した。
MS: m/z 253 ([M+1], C10H5FN2O3S)【０１４２】
実施例３１【０１４３】
【化３８】
2018155706.tif 000040
【０１４４】
６−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシアルデヒドを基質とし、実施例２と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルイミンI-6cを合成した。
MS: m/z 269 ([M+1], C10H5ClN2O3S)【０１４５】
実施例３２【０１４６】
【化３９】
2018155706.tif 000041
【０１４７】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-１bを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-１bを合成した。
MS: m/z 234 ([M+1], C7H4ClNO4S)
１Ｈ  ＮＭＲ（CDCl3）δ  5.36 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J=2.4 Hz).【０１４８】
実施例３３【０１４９】
【化４０】
2018155706.tif 000042
【０１５０】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-１cを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-１cを合成した。
MS: m/z 278 ([M+1], C7H4BrNO4S)【０１５１】
実施例３４【０１５２】
【化４１】
2018155706.tif 000043
【０１５３】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-１dを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-１dを合成した。
MS: m/z 230 ([M+1], C8H7NO5S)
１Ｈ  ＮＭＲ（CDCl3）δ  3.81 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.13 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.17 (d, 1H, J=2.4 Hz).【０１５４】
実施例３５【０１５５】
【化４２】
2018155706.tif 000044
【０１５６】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-１eを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-１eを合成した。
MS: m/z 245 ([M+1], C7H4N2O6S)【０１５７】
実施例３６【０１５８】
【化４３】
2018155706.tif 000045
【０１５９】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-１fを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-１fを合成した。
MS: m/z 258 ([M+1], C9H7NO6S)【０１６０】
実施例３７【０１６１】
【化４４】
2018155706.tif 000046
【０１６２】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-１gを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-１gを合成した。
MS: m/z 225 ([M+1], C8H4N2O4S)【０１６３】
実施例３８【０１６４】
【化４５】
2018155706.tif 000047
【０１６５】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-１hを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-１hを合成した。
MS: m/z 268 ([M+1], C7H3Cl2NO4S)【０１６６】
実施例３９【０１６７】
【化４６】
2018155706.tif 000048
【０１６８】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-１iを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-１iを合成した。
MS: m/z 279 ([M+1], C7H3ClN2O6S)【０１６９】
実施例４０【０１７０】
【化４７】
2018155706.tif 000049
【０１７１】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-１jを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-１jを合成した。
MS: m/z 214 ([M+1], C8H7NO4S)【０１７２】
実施例４１【０１７３】
【化４８】
2018155706.tif 000050
【０１７４】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-１kを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-１kを合成した。
MS: m/z 213 ([M+1], C8H8N2O3S)【０１７５】
実施例４２【０１７６】
【化４９】
2018155706.tif 000051
【０１７７】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-１lを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-１lを合成した。
MS: m/z 309 ([M+1], C13H9ClN2O3S)【０１７８】
実施例４３【０１７９】
【化５０】
2018155706.tif 000052
【０１８０】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-2aを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-2aを合成した。
MS: m/z 192 ([M+1], C6H9NO4S)【０１８１】
実施例４４【０１８２】
【化５１】
2018155706.tif 000053
【０１８３】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-2bを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-2bを合成した。
MS: m/z 177 ([M+1], C5H8N2O3S)【０１８４】
実施例４５【０１８５】
【化５２】
2018155706.tif 000054
【０１８６】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-2cを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-2cを合成した。
MS: m/z 239 ([M+1], C10H10N2O3S)【０１８７】
実施例４６【０１８８】
【化５３】
2018155706.tif 000055
【０１８９】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-2dを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-2dを合成した。
MS: m/z 253 ([M+1], C11H12N2O3S)【０１９０】
実施例４７【０１９１】
【化５４】
2018155706.tif 000056
【０１９２】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-3aを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-3aを合成した。
MS: m/z 166 ([M+1], C4H7NO4S)
１Ｈ  ＮＭＲ（CDCl3）δ  1.67 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.61 (s, 3H), 5.12 (q, 1H, J=6.6 Hz).【０１９３】
実施例４８【０１９４】
【化５５】
2018155706.tif 000057
【０１９５】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-3bを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-3bを合成した。
MS: m/z 194 ([M+1], C6H11NO4S)【０１９６】
実施例４９【０１９７】
【化５６】
2018155706.tif 000058
【０１９８】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-3cを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-3cを合成した。
MS: m/z 214 ([M+1], C8H7NO4S)【０１９９】
実施例５０【０２００】
【化５７】
2018155706.tif 000059
【０２０１】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-3dを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-3dを合成した。
MS: m/z 248 ([M+1], C8H6ClNO4S)【０２０２】
実施例５１【０２０３】
【化５８】
2018155706.tif 000060
【０２０４】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-3eを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-3eを合成した。
MS: m/z 325 ([M+1], C16H24N2O3S)【０２０５】
実施例５２【０２０６】
【化５９】
2018155706.tif 000061
【０２０７】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-4aを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-4aを合成した。
MS: m/z 149 ([M+1], C3H4N2O3S)【０２０８】
実施例５３【０２０９】
【化６０】
2018155706.tif 000062
【０２１０】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-4bを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-4bを合成した。
MS: m/z 163 ([M+1], C4H6N2O3S)【０２１１】
実施例５４【０２１２】
【化６１】
2018155706.tif 000063
【０２１３】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-4cを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-4cを合成した。
MS: m/z 257 ([M+1], C10H9FN2O3S)【０２１４】
実施例５５【０２１５】
【化６２】
2018155706.tif 000064
【０２１６】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-4dを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-4dを合成した。
MS: m/z 273 ([M+1], C10H9ClN2O3S)【０２１７】
実施例５６【０２１８】
【化６３】
2018155706.tif 000065
【０２１９】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-5aを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-5aを合成した。
MS: m/z 174 ([M+1], C4H3N3O3S)【０２２０】
実施例５７【０２２１】
【化６４】
2018155706.tif 000066
【０２２２】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-5bを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-5bを合成した。
MS: m/z 173 ([M+1], C5H4N2O3S)【０２２３】
実施例５８【０２２４】
【化６５】
2018155706.tif 000067
【０２２５】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-6aを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-6aを合成した。
MS: m/z 251 ([M+1], C10H6N2O4S)【０２２６】
実施例５９【０２２７】
【化６６】
2018155706.tif 000068
【０２２８】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-6bを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-6bを合成した。
MS: m/z 269 ([M+1], C10H5FN2O4S)【０２２９】
実施例６０【０２３０】
【化６７】
2018155706.tif 000069
【０２３１】
環状Ｎ−スルホニルイミンI-6cを基質とし、実施例３と同様の方法で環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジンII-6cを合成した。
MS: m/z 285 ([M+1], C10H5ClN2O4S)【０２３２】
実験例
各種化合物における抗真菌活性の測定法
ディスク法（拡散法）により最小発育阻止濃度（MIC）を測定した。ディスク法は拡散法の一種であり、一定濃度の抗真菌物質を含ませたろ紙（ディスク）を被検菌が塗布された寒天培地（検定プレート）上に置き培養する。ディスクは培地中の水分を吸収し抗真菌物質を拡散させ、一定の濃度勾配を作る。これにより被検菌はディスク周囲に発育阻止帯（円）を形成し、この阻止円の直径から抗真菌物質に対する感受性の程度を判定する方法である。
前記方法を用いて各種化合物のMICを測定した。【０２３３】
［測定方法］
１．前培養
i：100mL容量フラスコに20mLのYMG又はMueller Hinton培地を作製。
ii：検定菌の一白金耳を取り培地の中で溶かす。
iii：28℃に設定したロータリーシェーカーを用い、200rpmで24時間培養する。
２．検定プレート作製
i：300mL容量フラスコに100mLのYMG又はMueller Hinton寒天培地(低融点寒天)を作製。
ii：37℃-40℃に冷ました後、前培養液1mLを入れ撹拌する。
iii：角シャーレ(サイズ:100*150*17mm)に20mLずつ分注する。
iv：寒天が固まるまで室温にて静置。
３．検定及び測定
i：化合物は1/2希釈系列で10段階（化合物により適時変更）希釈を行い、各希釈段階の溶液50μL/パルプを作成し、有機溶媒を室温にて乾燥させた後、検定プレートに乗せる。
ii：T.rubrumは48時間、その他の被検菌は24時間28℃インキュベーターで培養後、阻止円の大きさを測定した。
前記前培養に使用した培養用培地組成を下記に示す。
［前培養及び検定プレート培地組成］
≪YMG medium≫：真菌用
・Yeast extract 0.3%
・Peptone 0.5%
・Malt extract 0.3%
・Glucose 1%
・Agar,powder 0.8％  ※検定プレート作製時のみ添加
≪Mueller Hinton medium≫：細菌用
・Mueller Hinton Broth 2.1%
・Agar,powder 0.8％  ※検定プレート作製時のみ添加
得られたMIC値（μｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。【０２３４】
【表１−１】
2018155706.tif 000070
【０２３５】
【表１−２】
2018155706.tif 000071
【産業上の利用可能性】
【０２３６】
本発明によれば、抗真菌活性を有する環状Ｎ−スルホニルアミン化合物、環状Ｎ−スルホニルイミン化合物または環状Ｎ−スルホニルオキサアジリジン化合物を有効成分として含有する抗真菌組成物が提供される。【０２３７】
本出願は、日本で出願された特願２０１７−０３５５０８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
2018155706.tif 000075
2018155706.tif 000076
2018155706.tif 000077
2018155706.tif 000078