(57)【要約】  本発明は、式（ＶＩ）で表される化合物を、疎水性溶媒及び水の二層系溶媒中で、塩基及び不斉触媒存在下にマロン酸誘導体と反応させることを含む、式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する方法を提供する。2018143165.tif 000068（式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立してカルボキシル基の保護基を表す。）
2018143165.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩ）：
【化１】
2018143165.tif 000053
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を、疎水性溶媒及び水の二層系溶媒中で、塩基及び不斉触媒存在下にマロン酸誘導体と反応させることを含む、式（ＶＩＩ）：
【化２】
2018143165.tif 000054
（式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立してカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項２】
式（Ｖ）：
【化３】
2018143165.tif 000055
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を、塩基の存在下にニトロメタンと反応させて、式（ＶＩ）：
【化４】
2018143165.tif 000056
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造すること、
次いでこれを結晶として得ることなく、および／または乾燥せずに出発物質として請求項１に記載の製造方法に供することを含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式（Ｖ）で表される化合物から式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程を疎水性溶媒中で行うことを含み、その疎水性溶媒が、式（ＶＩ）で表される化合物から式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程で用いられる疎水性溶媒と同一の疎水性溶媒である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2018143165.tif 000057
（式中、Ｘはハロゲン原子、置換されていても良いアルキルスルホニルオキシ基または置換されていても良いアリールスルホニルオキシ基を表す。）
で表される化合物と、式（ＩＶ）：
【化６】
2018143165.tif 000058
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物とを反応させて、式（Ｖ）：
【化７】
2018143165.tif 000059
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造すること、
次いで、これを単離せずに出発物質として請求項２に記載の製造方法に供することを含む、請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）で表される化合物から式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程、及び、式（Ｖ）で表される化合物から式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程を疎水性溶媒中で行うことを含み、さらにこの疎水性溶媒が式（ＶＩ）で表される化合物から式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程で用いられる疎水性溶媒と同一の疎水性溶媒である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）で表される化合物から式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程を、疎水性溶媒及び水の二層系溶媒中で行うこと、式（Ｖ）で表される化合物から式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程を疎水性溶媒中で行うことを含み、ここでこれらの工程で用いられる疎水性溶媒が式（ＶＩ）で表される化合物から式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程で用いられる疎水性溶媒と同一の疎水性溶媒である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の製造方法により製造した式（ＶＩＩ）で表される化合物を出発物質として用い、還元剤の存在下に閉環させることを含む、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2018143165.tif 000060
（式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立してカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項８】
式（ＶＩＩ）で表される化合物を単離せずに出発物質として請求項７に記載の製造方法に供することを含む、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
式（ＶＩＩ）で表される化合物を結晶として得て請求項７に記載の製造方法に供することを含む、請求項７に記載の製造方法。
【請求項１０】
請求項７から９のいずれか一項に記載の製造方法により得られた式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を単離せずに出発物質として用い、還元反応に付すことを含む、式（ＩＸ）：
【化９】
2018143165.tif 000061
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項１１】
式（ＶＩＩ）で表される化合物から式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程と、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から式（ＩＸ）で表される化合物を製造する工程を同一の溶媒中で行うことを含む、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
請求項１０または１１に記載の製造方法により製造した式（ＩＸ）で表される化合物を公知の方法に従って変換すること、さらに所望により塩とすることを含む、式（ＩＩ）：
【化１０】
2018143165.tif 000062
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物またはその塩を製造する方法。
【請求項１３】
Ｒ１がハロゲン原子、シアノ基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいメチル基である、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の製造方法で得られた式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を、式（Ｘ）：
【化１１】
2018143165.tif 000063
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ５は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルバモイル基、又は水素原子を表し、そしてＲ６はハロゲン原子、アルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基を表す。）
で表される化合物又はその塩と、公知の方法に従って反応させること、さらに所望により薬理的に許容し得る塩とすることを含む、式（Ｉ）：
【化１２】
2018143165.tif 000064
（式中、環Ａ、Ｒ５、およびＲ６は前記と同一の意味を有し、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいアルキル基を表し、そしてＲ７は水素原子、又はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を製造する方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の製造方法で得られた式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を、式（Ｘ）：
【化１３】
2018143165.tif 000065
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ５は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルバモイル基、又は水素原子を表し、そしてＲ６はハロゲン原子、アルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基を表す。）
で表される化合物又はその塩と、公知の方法に従って反応させること、さらに所望により薬理的に許容し得る塩とすることを含む、式（Ｉ）：
【化１４】
2018143165.tif 000066
（式中、環Ａ、Ｒ５、およびＲ６は前記と同一の意味を有し、Ｒ１はハロゲン原子、シアノ基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいメチル基を表し、そしてＲ７は水素原子、又はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を製造する方法。
【請求項１６】
式（ＸＩ）で示される塩：
【化１５】
2018143165.tif 000067
。
【請求項１７】
式（ＩＩ）で表される化合物の塩が、請求項１６に記載の式(ＸＩ)で表される塩である、請求項１２または１３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１８】
式（ＩＩ）で表される化合物の塩が、請求項１６に記載の式(ＸＩ)で表される塩であり、かつ、式（Ｉ）で表される化合物においてＲ１がメトキシメチルである、請求項１４または１５のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品原薬の合成中間体として有用な光学活性ピロリジン化合物の新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性ピロリジン化合物は、ピロリジン環の３−位及び４−位に光学活性な置換基を有する化合物であり、医薬品原薬の合成中間体として有用である。光学活性ピロリジン化合物の製造方法としては、例えば、特許文献１には、ベンズアルデヒド誘導体に対してニトロメタンを反応させ、得られたニトロスチレン誘導体にマロン酸ジエステルを付加させた後に環化する方法が開示されている（３３０頁、参考例１１２など。）。全ての工程でその前の工程とは異なる一層系の有機溶媒を用いた反応を行っており、また、全ての工程で精製、乾燥などの単離操作を行っている。
また、特許文献２には、ベンズアルデヒドにニトロメタンを作用させて得たニトロスチレンの含水結晶を系中で脱水した後、有機溶媒中でマロン酸ジエステルを付加させ、引き続き還元及び環化を行う方法が開示されている。ニトロスチレンとマロン酸ジエステルとの反応は、分液や共沸操作などを行ってニトロスチレンの結晶が含む水を除去した後に、一層系の有機溶媒中で行っている。
従って、ニトロスチレン又はその誘導体を結晶として得ることなく、マロン酸誘導体の付加反応に付す方法は未だ知られていない。【０００３】
また、一般に、ニトロスチレン誘導体などのニトロ化合物は爆発の危険性がある。よって、特に化合物を大量に扱う工業的生産において、ニトロ化合物は、結晶として得ることや乾燥等の操作を行うことを回避すべき化合物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１５／１８２７２３
【特許文献２】ＷＯ２００７／０６６８２８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特定のニトロスチレン誘導体に対するマロン酸誘導体の付加反応は、既知の一層系有機溶媒を用いる方法では十分な反応速度、反応収率やエナンチオ選択性が得られないことがあった。また、付加反応の前工程で水を含む溶媒を用いた場合には、有機溶媒中で反応を行うために、爆発の危険性がある原料のニトロスチレン誘導体を結晶として得る必要があったり、また、水分の厳密な除去が必要であったりした。よって、ニトロスチレン誘導体に対してマロン酸誘導体を付加させるための、収率がよく、工業的に有利で安全な方法の開発が望まれていた。
さらに、医薬品原薬の合成中間体として有用な光学活性ピロリジン化合物は、その構造の複雑さゆえに製造には複数工程を要し、各工程で精製・乾燥を行う方法では製造コストに課題があった。
従って、本発明の目的は、これらの課題を解決した、工業的な製造に適した光学活性ピロリジン化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、各工程を安全で再現性よく高収率に行うべく種々検討した結果、ニトロスチレン誘導体に対するマロン酸誘導体の付加反応においてニトロスチレン誘導体は未精製の状態で使用するため、前工程反応由来の酸性物質が反応に悪影響を及ぼすことを見出し、本反応を疎水性溶媒及び水の二層系溶媒中で塩基の存在下に行う方法を確立した。これにより、ニトロスチレン誘導体に対するマロン酸誘導体の付加反応の反応収率及びエナンチオ選択性の向上を実現したのみならず、反応系中に水が存在していても反応への悪影響が無いため、爆発の危険性があるニトロスチレン誘導体を結晶として得る、又は乾燥させる必要がなくなり、反応の安全性も向上した。また、各工程の反応収率、エナンチオ選択性、操作性などを維持又は向上させながら明細書に記載する通り５工程の反応を連続して行う方法を見出し、本発明を完成させた。【０００７】
すなわち、本発明は、以下の項［１］〜［１５］に関するものであるが、これらに限定されるものではない。
項［１］  式（ＶＩ）：
【化１】
2018143165.tif 000003
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を、疎水性溶媒及び水の二層系溶媒中で、塩基及び不斉触媒存在下にマロン酸誘導体と反応させることを含む、式（ＶＩＩ）：
【化２】
2018143165.tif 000004
（式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立してカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造する方法。
項［２］  式（Ｖ）：
【化３】
2018143165.tif 000005
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を、塩基の存在下にニトロメタンと反応させて、式（ＶＩ）：
【化４】
2018143165.tif 000006
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造すること、
次いでこれを結晶として得ることなく、または乾燥せずに出発物質として項［１］に記載の製造方法に供することを含む、項［１］に記載の製造方法。
項［２−２］  式（Ｖ）：
【化５】
2018143165.tif 000007
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を、塩基の存在下にニトロメタンと反応させて、式（ＶＩ）：
【化６】
2018143165.tif 000008
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造すること、
次いでこれを結晶として得ることなく、および乾燥せずに出発物質として項［１］に記載の製造方法に供することを含む、項［１］に記載の製造方法。
項［２−２］  置換されていてもよいアルキルスルホニルハライド、置換されていてもよいアリールスルホニルハライド、または置換されていてもよいアルキルハライドから選ばれる少なくとも１種の化合物の存在下で反応させることを含む、項［２］または項［２−１］に記載の製造方法。
項［３］  式（Ｖ）で表される化合物から式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程を疎水性溶媒中で行うことを含み、その疎水性溶媒が、式（ＶＩ）で表される化合物から式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程で用いられる疎水性溶媒と同一の疎水性溶媒である、項［２］に記載の製造方法。
項［４］  式（ＩＩＩ）：
【化７】
2018143165.tif 000009
（式中、Ｘはハロゲン原子、置換されていても良いアルキルスルホニルオキシ基または置換されていても良いアリールスルホニルオキシ基を表す。）
で表される化合物と、式（ＩＶ）：
【化８】
2018143165.tif 000010
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物とを反応させて、式（Ｖ）：
【化９】
2018143165.tif 000011
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造すること、
次いで、これを単離せずに出発物質として項［２］に記載の製造方法に供することを含む、項［２］に記載の製造方法。
項［５］  式（ＩＩＩ）で表される化合物から式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程、及び、式（Ｖ）で表される化合物から式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程を疎水性溶媒中で行うことを含み、さらにこの疎水性溶媒が式（ＶＩ）で表される化合物から式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程で用いられる疎水性溶媒と同一の疎水性溶媒である、項［４］に記載の製造方法。
項［６］  式（ＩＩＩ）で表される化合物から式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程を、疎水性溶媒及び水の二層系溶媒中で行うこと、式（Ｖ）で表される化合物から式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程を疎水性溶媒中で行うことを含み、ここでこれらの工程で用いられる疎水性溶媒が式（ＶＩ）で表される化合物から式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程で用いられる疎水性溶媒と同一の疎水性溶媒である、項［４］に記載の製造方法。
項［７］  項［１］から項［６］のいずれか一項に記載の製造方法により製造した式（ＶＩＩ）で表される化合物を出発物質として用い、還元剤の存在下に閉環させることを含む、式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2018143165.tif 000012
（式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立してカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造する方法。
項［８］  式（ＶＩＩ）で表される化合物を単離せずに出発物質として項［７］に記載の製造方法に供することを含む、項［７］に記載の製造方法。
項［９］  式（ＶＩＩ）で表される化合物を結晶として得て項［７］に記載の製造方法に供することを含む、項［７］に記載の製造方法。
項［１０］  項［７］から項［９］のいずれか一項に記載の製造方法により得られた式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を単離せずに出発物質として用い、還元反応に付すことを含む、式（ＩＸ）：
【化１１】
2018143165.tif 000013
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造する方法。
項［１１］  式（ＶＩＩ）で表される化合物から式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程と、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から式（ＩＸ）で表される化合物を製造する工程を同一の溶媒中で行うことを含む、項［１０］に記載の製造方法。
項［１２］  項［１０］または項［１１］に記載の製造方法により製造した式（ＩＸ）で表される化合物を公知の方法に従って変換すること、さらに所望により塩とすることを含む、式（ＩＩ）：
【化１２】
2018143165.tif 000014
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物またはその塩を製造する方法。
項［１３］  Ｒ１がハロゲン原子、シアノ基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいメチル基である、項［１２］に記載の製造方法。
項［１４］  項［１２］に記載の製造方法で得られた式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を、式（Ｘ）：
【化１３】
2018143165.tif 000015
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ５は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルバモイル基、又は水素原子を表し、そしてＲ６はハロゲン原子、アルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基を表す。）
で表される化合物又はその塩と、公知の方法に従って反応させること、さらに所望により薬理的に許容し得る塩とすることを含む、式（Ｉ）：
【化１４】
2018143165.tif 000016
（式中、環Ａ、Ｒ５、およびＲ６は前記と同一の意味を有し、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいアルキル基を表し、そしてＲ７は水素原子、又はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を製造する方法。
項［１５］  項［１３］に記載の製造方法で得られた式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を、式（Ｘ）：
【化１５】
2018143165.tif 000017
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ５は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルバモイル基、又は水素原子を表し、そしてＲ６はハロゲン原子、アルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基を表す。）
で表される化合物またはその塩と、公知の方法に従って反応させること、さらに所望により薬理的に許容し得る塩とすることを含む、式（Ｉ）：
【化１６】
2018143165.tif 000018
（式中、環Ａ、Ｒ５、およびＲ６は前記と同一の意味を有し、Ｒ１はハロゲン原子、シアノ基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいメチル基を表し、そしてＲ７は水素原子、又はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を製造する方法。
項［１６］  式（ＸＩ）で示される塩：
【化１７】
2018143165.tif 000019
。
項［１７］  式（ＩＩ）で表される化合物の塩が、項［１６］に記載の式(ＸＩ)で表される塩である、項［１２］または［１３］のいずれか１項に記載の製造方法。
項［１８］  式（ＩＩ）で表される化合物の塩が、項［１６］に記載の式(ＸＩ)で表される塩であり、かつ、式（Ｉ）で表される化合物においてＲ１がメトキシメチルである、項［１４］または［１５］のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、ニトロスチレン誘導体に対するマロン酸誘導体の付加反応を、反応速度を低下させることなく、高収率、かつエナンチオ選択的に行うことができる。また、明細書中に記載する通り上記付加反応の工程を含む３工程を同一溶媒中で行うことができ、爆発の危険性がある中間体を結晶として得ることおよび乾燥が回避できる。さらに本発明によれば、当該３工程を含む５工程の反応をも効率よく連続して行うことができ、医薬品原薬等の中間体として有用である光学活性ピロリジン化合物を工業的有利に製造することができる。本発明の方法によれば、各工程の再現性及び収率は良好であり、また各工程において生成物の単離が不要なため、製造コストの面で有利な製造方法である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、以下の製法に関する。
（１）式（ＶＩ）：
【化１８】
2018143165.tif 000020
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を、疎水性溶媒及び水の二層系溶媒中で、塩基及び不斉触媒存在下にマロン酸誘導体と反応させることを含む、式（ＶＩＩ）：
【化１９】
2018143165.tif 000021
（式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立してカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造する方法。
【００１０】
（２）式（Ｖ）：
【化２０】
2018143165.tif 000022
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を、塩基の存在下にニトロメタンと反応させて、式（ＶＩ）：
【化２１】
2018143165.tif 000023
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造すること、
次いで、これを結晶として得ることなく、および／または乾燥せずに出発物質として前記（１）に記載の製造方法に供することを含む、式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
【００１１】
（３）式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2018143165.tif 000024
（式中、Ｘはハロゲン原子、置換されていても良いアルキルスルホニルオキシ基または置換されていても良いアリールスルホニルオキシ基を表す。）
で表される化合物と式（ＩＶ）：
【化２３】
2018143165.tif 000025
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物またはその塩とを反応させて、式（Ｖ）：
【化２４】
2018143165.tif 000026
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造すること、
次いで、これを単離せずに出発物質として前記（２）に記載の製造方法に供することを含む、式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
【００１２】
（４）前記（１）から（３）のいずれかに記載の製造方法により製造した式（ＶＩＩ）で表される化合物を単離せずにまたは結晶として得て出発物質として用い、還元剤の存在下に還元して閉環させることを含む、式（ＶＩＩＩ）：
【化２５】
2018143165.tif 000027
（式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立してカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造する方法。
【００１３】
（５）前記（４）に記載の方法により得られた式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を単離せずに出発物質として用い、還元反応に付すことを含む、式（ＩＸ）：
【化２６】
2018143165.tif 000028
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造する方法。
【００１４】
（６）前記（５）に記載の方法により製造した式（ＩＸ）で表される化合物を公知の方法に従って変換すること、さらに所望により塩とすることを含む、式（ＩＩ）：
【化２７】
2018143165.tif 000029
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル）を表し、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物またはその塩を製造する方法が挙げられる。
【００１５】
（７）前記（６）に記載の製造方法で得られた式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を公知の方法に従って変換すること、
さらに所望により薬理的に許容し得る塩とすることを含む、式（Ｉ）：
【化２８】
2018143165.tif 000030
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル）を表し、Ｒ５は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルバモイル基、又は水素原子を表し、Ｒ６はハロゲン原子、アルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基を表し、そしてＲ７は水素原子、又はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を製造する方法。
【００１６】
本明細書における各基の定義は、特に明記しない限り、自由に組み合わせることができる。
【００１７】
本明細書において使用する、「アルキル基」とは、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖又は分岐鎖状の飽和炭化水素鎖基をいう。とりわけ炭素数１〜４（Ｃ１〜４）の基が好ましい。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、ｉ−アミル（３−メチル−ｎ−ブチル）、２−メチル−ｎ−ペンチルなどが挙げられる。とりわけ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルなどが好ましい。
【００１８】
本明細書において使用する、「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいアルキル基」における置換基としては、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、水酸基、シアノ基、及びアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ）からなる群から選ばれる同一または異なる１個以上（例えば、１〜３個が好ましく、１〜２個がより好ましい）の基を挙げられる。好ましい置換基の例としては、水酸基またはアルコキシ基などが挙げられ、より好ましい置換基の例としては、水酸基、メトキシ基、エトキシ基などを挙げられる。また、当該置換されていてもよいアルキル基の例としては、クロロメチル、クロロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、エトキシメチル、１−エトキシエチルなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書において使用する、「アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する炭素数２〜６（Ｃ２〜６）の直鎖又は分岐鎖状の炭化水素鎖基をいう。とりわけ、炭素数２〜４（Ｃ２〜４）の基が挙げられる。具体的には、ビニル、プロペニル（アリル）、ブテニルなどが挙げられる。
【００２０】
本明細書において使用する、「アルコキシ基」とは、前記のアルキルが酸素原子と結合した１価基をいい、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖又は分岐鎖状のアルキル−Ｏ−が挙げられ、炭素数１〜４（Ｃ１〜４）のアルキル−Ｏ−が好ましい。具体的にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、２−メチル−ｎ−プロポキシ、３−メチル−ｎ−ブトキシなどが挙げられる。とりわけ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシなどが好ましい。
【００２１】
本明細書において使用する、「アルカノイル基」とは、前記のアルキル基にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）が結合した基をいい、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖又は分岐鎖状のアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられ、炭素数１〜４（Ｃ１〜４）のアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−が好ましい。具体的には、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書において使用する、「アルキレン基」とは、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖又は分岐鎖状の飽和炭化水素２価基をいい、炭素数１〜４（Ｃ１〜４）の基が好ましい。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン（プロピレン）、テトラメチレン（ｎ−ブチレン）などが挙げられる。
【００２３】
本明細書において使用する、「アルキレンオキシ基」とは、前記のアルキレン基に酸素原子が結合した２価基をいい、具体的には炭素数１〜６（Ｃ１〜６）のアルキレン−Ｏ−が挙げられ、炭素数１〜４（Ｃ１〜４）のアルキレン−Ｏ−が好ましい。アルキレンオキシ基は異なる２つの原子（例えば、炭素原子）上に同時に置換していてもよく、同一原子（例えば、炭素原子）上に置換してスピロ環を形成していてもよい。
【００２４】
本明細書において使用する、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。とりわけ、フッ素原子及び塩素原子が好ましい。
【００２５】
本明細書において使用する、「ハロアルキル基」とは、１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基をいい、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロメチル、２−フルオロエチルなどが具体例として挙げられる。
【００２６】
本明細書において使用する、「ハロアルコキシ基」とは、１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキル−Ｏ−基をいい、例えば、トリフルオロメトキシなどが具体例として挙げられる。
【００２７】
本明細書において使用する、「ヒドロキシアルキル基」とは、１個の水酸基で置換されたアルキル基をいい、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、４−ヒドロキシ−４−メチル−ｎ−ペンチルなどが具体例として挙げられる。
【００２８】
本明細書において使用する、「アルコキシアルキル基」とは、１個のアルコキシ基で置換されたアルキル基をいい、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、４−メトキシ−４−メチル−ｎ−ペンチルなどが具体例として挙げられる。
【００２９】
本明細書において使用する、「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７（Ｃ３〜７）の単環飽和炭化水素基およびアダマンチルを言い、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３０】
本明細書において使用する、「アリール基」としては、６〜１０員の芳香族炭化水素環式基が挙げられる。単環又は二環式のアリール基が好ましく、具体的には、フェニル、インデニル、ナフチルが挙げられ、とりわけフェニルが好ましい。
【００３１】
本明細書において使用する、「部分的に水素化されていてもよいアリール基」とは、前記のアリール基及び前記のアリール基が部分的に水素化されたものの両者を含み、例えばフェニル基とシクロアルキル基が縮合して形成する環状基、及びフェニル基とシクロアルケニル基が縮合して形成する環状基なども含まれる。具体的には、フェニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロフェニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００３２】
本明細書において使用する、「アリールアルキル基」としては、１個のアリール基で置換されたアルキル基をいい、例えば、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル（フェネチル）、フェニルプロピル、ナフチルメチルなどが具体例として挙げられる。
【００３３】
本明細書において使用する、「アリールアルキルオキシ基」とは、前記のアリールアルキル基が酸素原子と結合した１価基をいう。具体的にはフェニルメチルオキシ（ベンジルオキシ）、フェニルエチルオキシ（フェネチルオキシ）、フェニルプロピルオキシ、ナフチルメチルオキシなどが挙げられる。
【００３４】
本明細書において使用する、「ヘテロアリール基」とは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む５〜１０員単環式または二環式の芳香族環式基をいう。好ましくは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１個以上の異項原子を含んでいてもよい５〜６員単環式のヘテロアリール基が挙げられる。また、別の好ましいものは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む５〜６員単環式のヘテロアリール基である。具体的には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリルなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書において使用する、「脂肪族複素環基」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む４〜８員の飽和環式基をいう。また、脂肪族複素環基は、環を構成する２個の炭素原子がアルキレン基で架橋されて二環式基又は三環式基を形成してもよく、環内に二重結合を有していてもよい。好ましくは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、又は及び窒素原子からなる群より選ばれる１個以上の異項原子を含んでいてもよい４〜７員単環式の脂肪族複素環基である。また、別の好ましい例としては、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、５〜６員単環式の脂肪族複素環基である。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルなどが好ましい。また、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどがより好ましく、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルが特に好ましい。また、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルなども好ましい。
【００３６】
本明細書において使用する、「脂肪族複素環カルボニル基」とは、前記脂肪族複素環基にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）が結合した基をいい、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む４〜７員単環式脂肪族複素環−Ｃ（＝Ｏ）−基が好ましい。より好ましくは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい４〜７員単環式の脂肪族複素環カルボニル基である。特に、少なくとも１個の窒素原子を含む５〜６員単環式の脂肪族複素環カルボニル基であって、環中の窒素原子にカルボニル基が結合しているものが好ましい。
【００３７】
本明細書において使用する、「脂肪族複素環スルホニル基」とは、前記脂肪族複素環基にスルホニル（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）が結合した基を言い、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含む４〜７員単環式脂肪族複素環−（ＳＯ２）−基が挙げられる。少なくとも１の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい４〜７員単環式脂肪族複素環−（ＳＯ２）−基が好ましい。特に、少なくとも１個の窒素原子を含み、窒素原子にスルホニル基が結合した５〜６員単環式脂肪族複素環−（ＳＯ２）−基が好ましい。
【００３８】
本明細書において使用する、「カルバモイル基」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で表される基をいう。
【００３９】
本明細書において使用する、環Ａで表される「置換されていてもよいアリール基」のアリール部分としては、６〜１０員の単環又は二環式アリールが挙げられ、具体的には、フェニル、またはナフチルなどが挙げられる。特に、フェニルが好ましい。
【００４０】
本明細書において使用する、環Ａで表される「置換されていてもよいヘテロアリール基」のヘテロアリール部分としては、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３個の異項原子を含んでいてもよい５〜６員単環式のヘテロアリールが挙げられる。具体的にはピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルなどが挙げられる。特にピリジニルが好ましい。
【００４１】
本明細書において使用する、環Ａで表される「置換されていてもよいアリール基」、及び「置換されていてもよいヘテロアリール基」における置換基としては、各々独立して選ばれる１〜３個の基であってよく、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキレンオキシ基などが挙げられる。具体的には、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、ｉ−プロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、エチレンオキシなどが挙げられる。
【００４２】
Ｒ５で表される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいシクロアルキル基」、「置換されていてもよい脂肪族複素環基」、「置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基」、「置換されていてもよいヘテロアリール基」、及び「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基としては、同一又は異なる、１〜３個の基、好ましくは１〜２個の基であってよく、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；アルキル基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；ハロアルキル基；シクロアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；アルキルスルホニル基；脂肪族複素環基；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；脂肪族複素環スルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキレンオキシ基などが挙げられる。
【００４３】
より詳細には、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；シアノ基；アルキル基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；ハロアルキル基；シクロアルキル基；アルコキシ基；アルカノイル基；アルキルスルホニル基；脂肪族複素環基（ここにおいて、脂肪族複素環基は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、４〜７員単環式脂肪族複素環基である）；ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、及びアルコキシアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基（ここにおいて、脂肪族複素環は少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい４〜７員単環式脂肪族複素環である）；脂肪族複素環スルホニル基（ここにおいて、脂肪族複素環は少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の異項原子を含んでいてもよい４〜７員単環式脂肪族複素環である）；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキレンオキシ基などが挙げられる。
【００４４】
本明細書において使用する、「カルボキシル基の保護基」とは、ハロゲン原子、アルコキシ基、およびアリールアルキルオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；アルケニル基；ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基；またはハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリールアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、プロペニル（アリル）、フェニル、ナフチル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジルなどが挙げられる。
【００４５】
本明細書において使用する、「アルキルスルホニル基」とは、前記のアルキル基にスルホニル（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）が結合した基をいい、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖又は分岐鎖状のアルキル−（ＳＯ２）−が挙げられ、炭素数１〜４（Ｃ１〜４）のアルキル−（ＳＯ２）−が好ましい。具体的には、メタンスルホニル（メシル）、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書において使用する、「アルキルスルホニルオキシ基」とは、前記のアルキルスルホニル基が酸素原子と結合した１価基をいい、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖又は分岐鎖状のアルキルスルホニル−Ｏ−基が挙げられ、炭素数１〜４（Ｃ１〜４）のアルキルスルホニル−Ｏ−基が好ましい。具体的には、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルなどが挙げられる。
【００４７】
本明細書において使用する、「置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基」の置換基としては、具体的には、ハロゲン原子が挙げられ、とりわけフッ素原子および塩素原子が好ましい。
【００４８】
本明細書において使用する、「アリールスルホニル基」とは、前記のアリール基にスルホニル（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）が結合した１価基をいう。具体的には、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどが挙げられる。
【００４９】
本明細書において使用する、「アリールスルホニルオキシ基」とは、前記のアリールスルホニル基が酸素原子と結合した１価基をいう。具体的には、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書において使用する、「置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基」の置換基としては、具体的にはアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基などが挙げられ、とりわけ無置換であるか、またはメチルが好ましい。
【００５１】
本明細書において使用する、「マロン酸誘導体」としては、マロン酸ジエステルなどが挙げられる。具体的には、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチルなどのマロン酸ジアルキルエステルであり、マロン酸ジメチルが特に好ましい。
【００５２】
本明細書において使用する、「塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、２−メチルマロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、又はトシル酸塩の如き有機酸塩などが挙げられる。好ましくは、臭化水素酸塩、マロン酸塩、２−メチルマロン酸塩、フマル酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩が挙げられ、より好ましくは、マロン酸塩、２−メチルマロン酸塩、フマル酸塩が挙げられる。とりわけ好ましくは、２−メチルマロン酸塩、またはフマル酸塩が挙げられる。最も好ましくは、２−メチルマロン酸塩が挙げられる。
【００５３】
本明細書において使用する、「疎水性溶媒」とは、水への溶解度が低く、水とは混和しない溶媒全般をいい、例えば、酢酸エチルや酢酸イソプロピルなどのエステル類、塩化メチレンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランやｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、トルエンなどの芳香族炭化水素、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類などが挙げられる。酢酸エチル、酢酸イソプロピル、塩化メチレン、トルエンなどの芳香族炭化水素などが好ましく、トルエンが特に好ましい。
【００５４】
本明細書において使用する、「単離」とは、晶析、再結晶、各種クロマトグラフィーなど通常の精製を行った後、得られた生成物を乾燥させることをいう。
【００５５】
本明細書において使用する、「反応の連続化」又は「反応を連続して行う」とは、当該工程の生成物を精製、乾燥などすることなく、反応液をそのまま次工程（例えば、第二工程）に用いること、濃縮した反応液を次工程に用いること、又は生成物を晶析により固体として得た後に乾燥することなく次工程に用いることなどをいう。
【００５６】
本明細書において使用する、「結晶として得る」とは、晶析により生成物を固体（非晶質を除く）として得ることを意味し、乾燥を行うことを含まない。
【００５７】
本明細書において使用する、「乾燥する」とは固体（非晶質を除く）に含まれる付着溶媒量を加熱および/または減圧により２ｗ/ｗ％以下にすることをいう。「乾燥せずに」とは、得られた固体（非晶質を除く）をそのままの状態で次操作に使用することをいう。結晶水などの結晶成分の一部である溶媒は付着溶媒には含まない。
【００５８】
（実施態様）
本発明は、以下の製造法（１）〜（７）に関する。本発明の製造法は、製造法（１）〜（７）から選ばれる少なくとも１つの製造法を含む。
（１）式（ＩＩＩ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される化合物からの、式（Ｖ）で表される化合物の製造
本発明の製造法における１つの実施態様において、式（ＩＩＩ）：
【化２９】
2018143165.tif 000031
（式中、Ｘはハロゲン原子、置換されていても良いアルキルスルホニルオキシ基または置換されていても良いアリールスルホニルオキシ基を表す。）
で表される化合物と式（ＩＶ）：
【化３０】
2018143165.tif 000032
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物またはその塩とを反応させて、式（Ｖ）：
【化３１】
2018143165.tif 000033
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造することを含む。
【００５９】
Ｒ２で示されるカルボキシル基の保護基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、およびアリールアルキルオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；アルケニル基；ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基；またはハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリールアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子、アルコキシ基、およびアリールアルキルオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基が好適である。より好ましくはアルキル基であり、さらに好ましくは、メチル、エチル、またはｔ−ブチルであり、特に好ましくはｔ−ブチルである。
【００６０】
式（ＩＩＩ）で表される化合物と、式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に行うことができる。
【００６１】
溶媒は、本反応に支障のないものであればよいが、有機溶媒としては水とは混和しない疎水性溶媒が好適である。例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、酢酸ブチルや酢酸イソプロピルの如きエステル類、n-ヘプタンの如き脂肪族炭化水素類、ジクロロエタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、ジメトキシエタンの如きエーテル類、又はそれらの２種以上の混合物などが好適である。とりわけ、トルエンの如き芳香族炭化水素類が好ましい。溶媒の量は２〜２０倍量が好適である。二層系溶媒中で行う場合、有機溶媒と水との比率は１／２０〜１０／１が好適である。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属類、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムの如き重炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸化アルキル類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンの如きアミン類、ピリジン等を用いることができる。炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属類が好ましい。
【００６２】
式（ＩＶ）で表される化合物の使用量は、例えば、式（ＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して０．２倍モル当量〜５倍モル当量であり、０．９倍モル当量〜１．１倍モル当量が好適である。また、塩基の使用量は、例えば、式（ＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して１モル当量〜４モル当量が好適である。
【００６３】
反応は、６０℃〜１２０℃で好適に進行し、８０℃〜１００℃が特に好適である。
【００６４】
式（Ｖ）で示される化合物はこれを単離せずに次工程の出発物質として用いることができる。
【００６５】
（２）式（Ｖ）の化合物からの式（ＶＩ）の化合物の製造
本発明の製造法における１つの実施態様において、式（Ｖ）で表される化合物をニトロメタンと反応させ、式（ＶＩ）：
【化３２】
2018143165.tif 000034
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造することを含む。
【００６６】
式（Ｖ）で表される化合物とニトロメタンとの反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
溶媒は本反応に支障のないものであればよい。但し、式（ＶＩ）で表される化合物は爆発の危険性があるため、結晶として得ることなく、または乾燥せずに次工程に用いることが好ましく、本反応を次工程で用いられる疎水性溶媒と同一の溶媒中で行うことが好ましい。例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、酢酸エチルや酢酸イソプロピルの如きエステル類、ヘプタンの如き脂肪族炭化水素類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はそれらの２種以上の混合物などが好適である。ニトロメタンを溶媒として用いることもできる。溶媒量は１倍量〜２０倍量が好適である。
【００６７】
塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム-t-ブトキシドの如きアルカリ金属アルコキシド類、ピペリジンなどのアルキルアミン類などを用いることができ、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム-t-ブトキシドの如きアルカリ金属アルコキシド類が好ましく、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドがとりわけ好ましい。
【００６８】
ニトロメタンの使用量は、例えば、式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して１倍モル当量〜２０倍モル当量であり、１倍モル当量〜１０倍モル当量が好適である。塩基の使用量としては、例えば、式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して０．０１倍モル当量〜０．２倍モル当量が好ましく、０．０１倍モル当量〜０．１倍モル当量がより好適である。
【００６９】
反応は−２０℃〜６０℃で好適に進行し、１０℃〜３５℃が特に好適である。
【００７０】
また、本工程は、必要であれば式（Ｖ）で示される化合物とニトロメタンの反応後、脱水反応に供してもよい。脱水反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドなどのアルキルスルホニルハライドやｐ−トルエンスルホニルクロリドなどのアリールスルホニルハライド、アセチルクロリドなどのアルキルハライドと反応させることにより、実施することができる。
【００７１】
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、トリエチルアミンを好適に用いることができる。溶媒としては、脱水反応に支障のないものであればよい。但し、式（ＶＩ）で表される化合物は爆発の危険性があるため、結晶として得ることなく、または乾燥せずに次工程に用いることが好ましく、次工程で用いられる疎水性溶媒と同一の溶媒中で行うことが好ましい。例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、酢酸エチルや酢酸イソプロピルの如きエステル類、ヘプタンの如き脂肪族炭化水素類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類又はそれらの混合物などが好適である。さらに、脱水反応の溶媒としては式（Ｖ）で示される化合物とニトロメタンの反応で用いた溶媒と同じものを用いることができ、ニトロメタンとの反応と脱水反応をワンポットで行うこともできる。
【００７２】
式（ＶＩ）で表される化合物は結晶として得ることなく、および／または乾燥せずに、式（ＶＩ）で表される化合物を含む反応液をそのままで、又は濃縮した反応液を次工程に用いることができる。ここで、式（ＶＩ）で表される化合物を、結晶として得ること、また乾燥させること、のいずれか一方またはその両方がない場合を含む。また、引き続く式（ＶＩ）で表される化合物にマロン酸誘導体を反応させる工程で用いられる疎水性溶媒と同一の疎水性溶媒中で本工程の反応を行うことにより、２工程の連続化反応が可能となる。
【００７３】
（３）式（ＶＩ）の化合物からの式（ＶＩＩ）の化合物の製造
本発明の製造法における１つの実施態様において、式（ＶＩ）で表される化合物を、疎水性溶媒及び水の二層系溶媒中で塩基及び不斉触媒存在下にマロン酸誘導体と反応させることにより、式（ＶＩＩ）：
【化３３】
2018143165.tif 000035
（式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立してカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造することを含む。
【００７４】
本反応は、反応系内に存在する酸性物質を効率的に系外に除去することで反応の進行を促進し、エナンチオ選択性も向上させることができる。従って、本反応は、塩基の存在下、疎水性溶媒及び水の二層系溶媒中で行うことが好ましい。また、反応系中に水が存在しても反応への悪影響が無いため、式（ＶＩ）で表される化合物のような爆発の危険性があるニトロスチレン誘導体を結晶として得ることや、乾燥させる必要がなく、安全な方法である。
【００７５】
疎水性溶媒としては、水と混和しないものであればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、酢酸エチルや酢酸イソプロピルの如き脂肪族炭化水素類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はそれらの２種以上の混合物などが挙げられる。溶媒の使用量は１倍量〜１０倍量が好適であり、水との比率は０．１倍〜３倍が好適である。
【００７６】
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムの如き重炭酸アルカリ金属類を用いることができる。炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムの如き重炭酸アルカリ金属類が好ましく、炭酸水素ナトリウムがとりわけ好ましい。
【００７７】
不斉触媒としては、所望の立体配置を有する化合物を選択的に与えることができるものであればよく、そのようなものとしては、例えば、１−［３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル］−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル］チオウレア、６’−ヒドロキシキニーネなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。触媒の使用量は、例えば、式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して０．１モル当量％〜３０モル当量％、好ましくは１モル当量％〜５モル当量％である。
【００７８】
マロン酸誘導体としては、式ＣＨ２(ＣＯ２Ｒ３)2（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示されるマロン酸ジエステル（例えば、マロン酸ジメチル）が挙げられる。
【００７９】
マロン酸誘導体の使用量は、例えば、式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して１倍モル当量〜５倍モル当量が好ましく、より好ましくは１倍モル当量〜２倍モル当量である。
【００８０】
本反応は、０℃〜４０℃で好適に進行し、１０℃〜３０℃が特に好適である。
【００８１】
式（ＶＩＩ）で表される化合物は結晶を得ることなく、溶液のまま次の工程に用いることも可能であるが、結晶として得た化合物を次工程に用いることにより、次工程以降の収率を大幅に改善することができる。結晶を得る場合であっても、乾燥を行わずに次工程に用いることができる。
【００８２】
Ｒ２で示されるカルボキシル基の保護基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、およびアリールアルキルオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；アルケニル基；ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基；またはハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリールアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子、アルコキシ基、およびアリールアルキルオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基が好適である。より好ましくはアルキル基であり、さらに好ましくは、メチル、エチル、またはｔ−ブチルであり、特に好ましくはｔ−ブチルである。
【００８３】
Ｒ３で表されるカルボキシル基の保護基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、およびアリールアルキルオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；アルケニル基；ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基；またはハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリールアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子、アルコキシ基、およびアリールアルキルオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基が好適である。より好ましくはアルキル基であり、さらに好ましくは、メチル、またはエチルであり、特に好ましくはメチルである。
【００８４】
Ｒ２で示されるカルボキシル基の保護基とＲ３で示されるカルボキシル基の保護基は、同一の保護基を選択することもできるが、異なる保護基を選択することが好ましい。
【００８５】
（４）式（ＶＩＩ）の化合物からの式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造
本発明の製造法における１つの実施態様において、式（ＶＩＩ）で表される化合物を還元反応及び閉環反応に付すことにより、式（ＶＩＩＩ）：
【化３４】
2018143165.tif 000036
（式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立してカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造することを含む。還元反応と閉環反応は連続化反応とすることもできる。
【００８６】
還元反応は溶媒中で好適に行われ、溶媒は本反応に支障がないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールの如きアルコール類、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、酢酸エチルの如きエステル類、又はそれらの２種以上の混合物、水との混合溶媒などが挙げられる。好ましくはメタノール、ジメトキシエタンが挙げられる。溶媒の使用量は５倍量〜２０倍量が好ましい。
【００８７】
還元剤としては、例えば、水素源（例えば、水素ガス、ギ酸またはギ酸アンモニウム）及びパラジウム触媒（例えば、活性炭に担持されたパラジウム触媒）、水素源（例えば、水素ガス、ギ酸またはギ酸アンモニウム）及びロジウム触媒（例えば、活性炭に担持されたロジウム触媒）、水素化ホウ素ナトリウム及び塩化ニッケル、塩酸及び金属（例えば、鉄、亜鉛、スズまたは塩化スズ）が挙げられる。本反応は接触水素化による還元が好適に進行するため、還元剤としては水素ガス及びパラジウム触媒、又は水素ガス及びロジウム触媒が好適である。水素ガス及びロジウム触媒を用いることが特に好ましい。接触水素化触媒の使用量は、例えば、式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して１重量％〜５０重量％が好適であり、特に３重量％〜４０重量％が好ましい。
【００８８】
また、本製造工程を接触水素化で行う場合には、常圧〜中圧下に行うことができ、具体的には、１bar〜１０bar、より好ましくは、３bar〜８barで行うことが好ましい。
【００８９】
本反応においては、還元反応を促進するために、酸を添加してもよい。酸としては、塩酸、酢酸などが挙げられる。次いで、所望により環化反応を行うことができる。環化反応を促進するために、塩基を添加してもよい。塩基としては、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、トリエチルアミンなどが挙げられる。
【００９０】
（５）式（ＶＩＩＩ）の化合物から式（ＩＸ）の化合物の製造
本発明の製造法における１つの実施態様において、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を還元反応に付して式（ＩＸ）：
【化３５】
2018143165.tif 000037
（式中、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物を製造することを含む。
【００９１】
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、還元剤の存在下に行うことができる。
【００９２】
溶媒としては、本反応に支障のないものであればよいが、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る工程と同一溶媒を選択すれば、本工程と前記工程とあわせて合計２工程を連続して実施することができるため、より好ましい。具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノールの如きアルコール類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はそれらの混合物などが挙げられ、ジメトキシエタンが好ましい。溶媒の使用量としては３倍量〜１０倍量が好適である。
【００９３】
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムのごとき水素化ホウ素類、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムの如き水素化アルミニウム類などが挙げられる。還元剤の使用量としては、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．５倍モル当量〜３倍モル当量が好適であり、１倍モル当量〜２倍モル当量が特に好ましい。
【００９４】
式（ＩＩＩ）で表される化合物から式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する合計３工程は上記の通り連続して行うことができ、式（ＶＩＩ）で表される化合物から式（ＩＸ）で表される化合物を製造する合計２工程も同一溶媒を用いて連続して行うことができるうえ、式（ＶＩＩ）で表される化合物も単離する必要がないため、合計５工程を連続して行うことができる。式（ＶＩＩ）で表される化合物については結晶として得た上で次の工程に供することが好ましいが、他の工程においては、反応生成物を含んだ反応液をそのまま又は濃縮した反応液を次工程に用いることができる。式（ＶＩＩ）で表される化合物を結晶として得る場合であっても、乾燥を行う必要はない。
このとき、式（ＶＩ）で表される化合物から式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る反応は、疎水性溶媒及び水の二層系溶媒中で行うことが好ましい。式（ＩＩＩ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物の反応も、疎水性溶媒及び水の二層系溶媒中で行うことが好ましい。
【００９５】
（６）式（ＩＸ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物の製造
本発明の製造法における１つの実施態様において、式（ＩＸ）で表される化合物を、有機化学の分野において公知の方法に従って式（ＩＸ）中のヒドロキシメチル基を適当な置換基Ｒ１に変換し、さらに所望により塩とすることで、式（ＩＩ）：
【化３６】
2018143165.tif 000038
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル）を表し、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物またはその塩を製造することを含む。
【００９６】
式（ＩＩ）で表される化合物の「塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、２−メチルマロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、又はトシル酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。好ましくは、臭化水素酸塩、マロン酸塩、２−メチルマロン酸塩、フマル酸塩、またはジベンゾイル酒石酸塩が挙げられ、より好ましくは、マロン酸塩、２−メチルマロン酸塩、またはフマル酸塩が挙げられる。とりわけ好ましくは、２−メチルマロン酸塩、またはフマル酸塩が挙げられる。最も好ましくは、２−メチルマロン酸塩が挙げられる。
【００９７】
１実施態様として、式（ＩＩ）で表される化合物の塩は、下記式（ＸＩ）：
【化３７】
2018143165.tif 000039
であることが好ましい。
【００９８】
式（ＩＸ）で表される化合物から式（ＩＩ）で表される化合物への変換方法は、例えば、前記特許文献１に記載の方法などに従って行うことができる。具体的には、常法に従って還元を行ったり、水酸基をハロゲン化、アルキル化、シアノ化などを行ったりして変換することができる。適宜、官能基の保護・脱保護を行っても良い。
【００９９】
水酸基のハロゲン化は、例えば、溶媒中でハロゲン化剤を反応させて行う。溶媒は本反応に支障のないものであればよい。ハロゲン化剤としては、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、塩化チオニル、三臭化リン、ヨウ化水素、N-クロロスクシミド、N-ブロモスクシミドなどが挙げられる。反応を促進させるために、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミン、ピリジンなどを共存させてもよい。塩化メタンスルホニル、塩化-p-トルエンスルホニルなどのスルホニル化剤と反応させた後に、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム、塩化ナトリウムなどのハロゲン化剤と反応させても良い。
【０１００】
水酸基のアルキル化は、例えば、溶媒中で塩基の存在下にアルキル化剤を反応させて行う。溶媒は本反応に支障のないものであればよい。アルキル化剤としては、ヨウ化メチル、臭化メチル、臭化エチルの如きハロゲン化アルキル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、メーヤワイン試薬などが挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの如き水酸化アルカリ金属類、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属類、カリウム−ｔ−ブトキシドの如きアルカリアルコキサイド類等が挙げられる。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの如き水酸化アルカリ金属類が好ましく、水酸化ナトリウムがとりわけ好ましい。
【０１０１】
水酸基のシアノ化は、例えば、溶媒中でシアノ化剤を反応させて行う。溶媒は本反応に支障のないものであればよい。シアノ化剤としては、アセトンシアンヒドリンなどが挙げられる。塩化メタンスルホニル、塩化-p-トルエンスルホニルなどのスルホニル化剤と反応させた後に、シアノ化ナトリウムなどのシアノ化剤と反応させても良い。反応を促進させるために、トリエチルアミンなどの塩基を共存させてもよい。
【０１０２】
（７）式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物の製造
本発明の製造法における１つの実施態様において、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を、有機化学の分野において公知の方法に従って式（ＩＩ）中のピロリジン基の窒素原子上で式（Ｘ）：
【化３８】
2018143165.tif 000040
（式中、環Ａは置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、Ｒ５は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいカルバモイル基、又は水素原子を表し、そしてＲ６はハロゲン原子、アルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基を表す。）
で表される化合物またはその塩と反応させ、さらに所望により薬理的に許容し得る塩とすることで、式（Ｉ）：
【化３９】
2018143165.tif 000041
（式中、環Ａ、Ｒ５、およびＲ６は前記と同一の意味を有し、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル、メトキシメチル）を表し、そしてＲ７は水素原子、又はカルボキシル基の保護基を表す。）
で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を製造することを含む。
【０１０３】
１実施態様において、式（Ｉ）中のＲ１はメトキシメチルであることが好ましい。
【０１０４】
１実施態様において、式（ＩＩ）で表される化合物の塩は、上記式（ＸＩ）で表される化合物の塩であることが好ましい。
【０１０５】
式（ＩＩ）で表される化合物から式（Ｉ）で表される化合物への変換方法は、例えば、前記特許文献１に記載の方法などに従って行うことができる。具体的には式（ＩＩ）で表される化合物に対し、式（Ｘ）：
【化４０】
2018143165.tif 000042
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とのアミド化反応などを行い、生成した化合物に適宜、官能基の保護・脱保護を行って、式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
【０１０６】
環Ａとしては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基；ハロゲン原子又は、及びアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール基などが挙げられる。好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアリール基、及びハロゲン原子又はアルコキシ基で置換されていてもよいヘテロアリール基である。より好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、及びアルキレンオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアリール基であり、特に好ましくは、アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基である。
【０１０７】
Ｒ５としては、アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基が好ましい。より詳細には、アルキル基；シアノ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよいシクロアルキル基；酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２個の異項原子を含む、５〜６員単環式脂肪族複素環基；又はアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリール基は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４個の異項原子を含む５〜６員単環式のヘテロアリール基である）が好ましい。具体的には、ｔ−ブチル基；シクロペンチル基；メトキシ基、エトキシ基、又はシアノ基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；テトラヒドロピラニル基；又はメチル基で置換されていてもよいピリジニル基が好ましい。
【０１０８】
Ｒ６としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基などが好適な例として挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基がより好ましい。フッ素原子、またはメトキシ基がとりわけ好ましい。
Ｒ７としては水素原子、；ハロゲン原子、アルコキシ基、およびアリールアルキルオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基；アルケニル基；ハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール基；またはハロゲン原子、アルキル基、およびアルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアリールアルキル基が挙げられる。水素原子；またはハロゲン原子、アルコキシ基、およびアリールアルキルオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキル基が好適である。より好ましくは水素原子またはアルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、メチル、エチル、またはｔ−ブチルであり、特に好ましくは水素原子である。
【０１０９】
１実施態様として、式（ＩＩ）で表される化合物の塩は、上記式（ＸＩ）である。
【０１１０】
１実施態様において、式（Ｉ）中のＲ１はメトキシメチルであることが好ましい。
【０１１１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、前記特許文献１に記載されている通り、メラノコルチン受容体作動活性を有し、メラノコルチン受容体の活性化が関与する各種疾患又は症状の予防・治療に有用な化合物である。
【０１１２】
本発明の各工程で得られる全ての化合物は塩として得ることもできる。
【０１１３】
本明細書において、「薬理的に許容し得る塩」とは、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【実施例】
【０１１４】
以下、実施例等で本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。【０１１５】
実施例１
【化４１】
2018143165.tif 000043
水（101.5 L）に炭酸カリウム（26.1 kg）を溶解し、室温にて化合物2（18.4 kg）、トルエン（75.2 kg）及び化合物1（14.8 kg）を順に加え、反応混合物を85℃で22時間撹拌した。40℃に冷却した後に有機層を分取し、室温で水（101.5 L）及びクエン酸一水和物（14.5 kg）を加えて、混合物を撹拌した。分取した有機層に、室温で水（101.5 L）を加えて、混合物を撹拌し、分取した有機層を50℃で60 Lまで濃縮した。濃縮残渣にトルエン（47.7 kg）を加え、混合物を50℃で30 Lまで濃縮して化合物3の溶液を得た。【０１１６】
実施例２
【化４２】
2018143165.tif 000044
実施例１で得られた化合物3の溶液に室温にて、ニトロメタン（47.0 kg）、トルエン（12.8 kg）及び28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液（0.45 kg）を順に加え、混合物を4時間撹拌した。-5℃に冷却し、トルエン（102.3 kg）、メタンスルホニルクロリド（13.2 kg）及びトリエチルアミン（17.1 kg）を順に加え、混合物を1時間撹拌した。室温で水（29.7 L）を加えて撹拌し、分取した有機層を50℃で120 Lまで濃縮した。濃縮残渣にトルエン（79.5kg）を加え、混合物を50℃で120 Lまで濃縮した。再び、濃縮残渣にトルエン（77.0 kg）を加え、混合物を50℃で120 Lまで濃縮して化合物4の溶液を得た。【０１１７】
実施例３
【化４３】
2018143165.tif 000045
実施例２で得られた化合物4の溶液に、室温にて水（29.6 L）、炭酸水素ナトリウム（2.96 kg）、マロン酸ジメチル（17.3 kg）及び化合物5（0.95 kg）を順に加え、反応混合物を19時間撹拌した。45℃で有機層を分取し、50℃で60 Lまで濃縮した。濃縮残渣に2-プロパノール（92.7 kg）を加え、混合物を65℃で90 Lまで濃縮した。再び、濃縮残渣に2-プロパノール（93.5 kg）を加え、混合物を65℃で90 Lまで濃縮した。混合物を25℃に冷却した後に16時間撹拌した。さらに、混合物を-9℃に冷却して2時間撹拌した後に、粗結晶をろ取し、水（147.8 L）で洗浄した。室温で粗結晶を1,2-ジメトキシエタン（106.3 kg）に溶解し、混合物を50℃で50 Lまで濃縮した。濃縮残渣に1,2-ジメトキシエタン（107.0 kg）を加え、混合物を50℃で50 Lまで濃縮した。再び、濃縮残渣に1,2-ジメトキシエタン（106.2 kg）を加え、混合物を50℃で50 Lまで濃縮して化合物6の溶液を得た。【０１１８】
実施例４
【化４４】
2018143165.tif 000046
実施例３で得られた化合物6の溶液に、室温にて1,2-ジメトキシエタン（91.6 kg）、5%ロジウム炭素（水分56.3%, 10.6 kg）及び酢酸（2.99 kg）を順に加え、反応混合物を60℃にて水素で加圧（0.6 MPa）し、20時間撹拌した。混合物を25℃に冷却した後に、反応混合物中の固体をろ過し、ろ液を得た。ろ過残渣を1,2-ジメトキシエタン（114.8 kg）で洗浄し、洗浄液をろ液と合わせ、50℃で60 Lまで濃縮した。濃縮残渣に1,2-ジメトキシエタン（115.0 kg）を加え、混合物を50℃で53 Lまで濃縮した。再び、濃縮残渣に1,2-ジメトキシエタン（114.9 kg）を加え、混合物を50℃で53 Lまで濃縮した。濃縮残渣を室温に冷却し1,2-ジメトキシエタン（11.5 kg）を加え、化合物7の濃縮液を得た。上述の手順で同様に調製した化合物7の濃縮液（スケールは1.0倍）と混合し、1,2-ジメトキシエタン（69.1 kg）を加えた。混合物を50℃で110 Lまで濃縮し、室温でメタノール（6.76 kg）、1,2-ジメトキシエタン（48.8 kg）を順に加えて化合物7の溶液を得た。【０１１９】
実施例５
【化４５】
2018143165.tif 000047
水素化ホウ素ナトリウム（7.99 kg）の1,2-ジメトキシエタン（146.7 kg）懸濁液に、45℃で実施例４で得られた化合物7の溶液及び1,2-ジメトキシエタン（49.1 kg）を順に加え、反応混合物を1時間撹拌した後に室温に冷却した。この反応溶液と1,2-ジメトキシエタン（25.0 kg）を、塩化アンモニウム（45.2 kg）の水（169.0 kg）溶液に25℃で順に加えた。室温で酢酸エチル（253.7 kg）を加えて混合物を撹拌した。有機層を分取し、室温で水（112.3 L）を加えて撹拌し、分取した有機層を50℃で170 Lまで濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（253.7 kg）を加え、混合物を50℃で170 Lまで濃縮した。50℃でヘプタン（231.5 kg）を加え、混合物を0.7時間撹拌した後、10℃に冷却し、15時間撹拌した。結晶をろ取し、該結晶を10℃に冷却した酢酸エチル（25.6 kg）及びヘプタン（58.0 kg）の混合液で洗浄し、さらに室温の水（112.4 L）で洗浄した。結晶を50℃で乾燥して、化合物8（30.2 kg）（化合物（1）を基準として、収率44％）を得た。MS (ESI) : m/z 443 [M+H]+【０１２０】
実施例６
【化４６】
2018143165.tif 000048
化合物8 (29.0 kg) の1,2-ジメトキシエタン (163.6 kg) 溶液に、10℃にてトリフルオロメタンスルホン酸メチル (16.1 kg) の1,2-ジメトキシエタン (87.9 kg) 溶液を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物に0℃にてテトラヒドロホウ素ナトリウム (2.5 kg) を加えた後に、混合物を10℃にて2時間撹拌した。トリエチルアミン (16.6 kg) を加えた後に、二炭酸ジ-tert-ブチル (13.6 kg) の1,2-ジメトキシエタン (25.0 kg) 溶液を加え、混合物を2時間撹拌した。さらに45℃にて2時間撹拌した後に、混合物を25℃に冷却した。トルエン (175.7 kg) を加えて有機層を分取し、塩化アンモニウム (20.3 kg) の水 (182.7 L) 溶液を加えて有機層を分取した。有機層を次いで炭酸水素ナトリウム (5.8 kg) の水 (110.2 L) 溶液で洗浄し、104Lまで濃縮して化合物9の溶液を得た。【０１２１】
実施例７
【化４７】
2018143165.tif 000049
N,N-ジメチルホルムアミド (97.9 kg) 、水酸化ナトリウム (15.7 kg)、トルエン（18.0 kg）からなる懸濁液に-10℃にてヨードメタン (37.2 kg) 、N,N-ジメチルホルムアミド (13.1 kg)、実施例6で得た化合物9の溶液を順に加えた後に、反応混合物を0℃にて10時間撹拌した。水 (117.6 L)、トリエチルアミン (26.5 kg)、トルエン（90.0 kg）を加え、有機層を分取した。有機層を塩化アンモニウム (41.5 kg) の水 (373.7 L) 溶液で2回、炭酸水素ナトリウム (10.4 kg) の水 (197.2 L) 溶液で洗浄し、化合物10の溶液を得た。【０１２２】
実施例８
【化４８】
2018143165.tif 000050
実施例７で得た化合物10の溶液に、40℃にて水酸化カリウム (17.3 kg) のメタノール (213.6 L)溶液を加え、反応混合物を65℃にて18時間撹拌した。混合物を50℃に冷却し、水 (106.8 L) およびヘプタン (121.8 kg) を加えた後に、水層を分取した。メタノール (10.7 L)の水 (7.1 L) 溶液及びトルエン (110.4 kg) を順に加えた。10℃にて濃塩酸 (39.8 kg) の水 (159.7 L) 溶液を加え、混合物を撹拌した後に有機層を分取し、化合物11の溶液を得た。
上記製法で合成した化合物11の溶液の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0〜93:7）にて精製した。得られた残渣80mgをアセトン320ulに溶解し、室温にて撹拌後に析出した結晶をろ取、減圧乾燥することにより、化合物11(36mg)を得た。MS(ESI)：m/z 487 [M+H]+【０１２３】
実施例９
【化４９】
2018143165.tif 000051
メタノール (127.6 L) に-10℃にて塩化アセチル (41.2 kg) を加えた後に、15℃にて実施例８で得た化合物11の溶液及びメタノール（16.0 L）を滴下し、反応混合物を20℃にて4時間撹拌し、メタノール（16.0 L）を加えた。10℃にて24%水酸化ナトリウム水溶液 (80.9 kg)、水（129.8 L）及び炭酸ナトリウム (13.9 kg) の水 (127.7 L) 溶液を順に加え、混合撹拌した後に、有機層を分取した。有機層を塩化ナトリウム (9.6 kg) の水 (95.7 L) 溶液で洗浄し、化合物12の溶液を得た。【０１２４】
実施例１０
【化５０】
2018143165.tif 000052
実施例９で得た化合物12の溶液に、トルエン（55.2 kg）、エタノール (75.6 kg)、２−メチルマロン酸 (4.9 kg) を加え、反応混合物を15℃〜8℃にて8時間撹拌した。結晶をろ取し、8℃に冷却したエタノール (12.4 kg) のトルエン (27.8 kg) 溶液で洗浄し、50℃にて乾燥することで、化合物13 （15.3 kg) （化合物（8）を基準として、収率45％）を得た。MS (ESI) : m/z 401 [M+H]+【０１２５】
フリー体としての化合物１２は油状物であり、安定性が低かった。一方で、該化合物１２を塩形態にした場合には、安定性が向上した。とりわけ、化合物１２のマロン酸塩、２−メチルマロン酸塩、またはフマル酸塩は安定性が良好であった。
２−メチルマロン酸塩である化合物１３の安定性に関する試験結果を下記に記載する。【０１２６】
実施例１１
［化合物13の熱に対する安定性］
実施例10で得た化合物13 のHPLCを下記の条件で測定し, 純度が99.0area%であることを確認した。（カラム：YMC-Triart C18（4.6×150 mm, 5 μm），カラム温度：40℃，移動相A：水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 = 800/200/0.5，移動相B：アセトニトリル/トリフルオロ酢酸= 1000/0.5，グラジエントプログラム(B%)：30→90% (0→17 min), 90% (17→22 min), 90→30% (22→22.5 min), 30% (22.5→30 min)，流量：1.0 mL/min，希釈液：50%アセトニトリル水，検出：UV 215nm）。
化合物13(1.9 mg)を褐色ガラス製ミクロチューブに入れ、栓をした。60℃に設定した送風乾燥機中で7日間静置後に室温まで冷却した。ミクロチューブ内の化合物を希釈液で溶解し、5 mLとした溶液のHPLCを7日間静置以前の場合の測定条件と同条件にて測定し、化合物13の純度が99.2area%であることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【０１２７】
本発明の製造方法は、医薬品原薬の中間体として有用な光学活性ピロリジン化合物またその合成中間体の製法として有用である。
【国際調査報告】
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