(57)【要約】  本技術では、血液試料の電気的特性測定において、フィブリノーゲンに関する複数の情報を一回の測定で取得可能な技術を提供することを主目的とする。  これに対し、本技術では、電気的特性の経時変化データを利用して、血液試料中のフィブリノーゲンに関する情報を解析する解析部、を少なくとも備え、前記解析部では、前記経時変化データから予め定められた数学的定義に基づいて導き出される少なくとも２以上の所定の時点を用いてパラメータＲを算出し、少なくとも２以上の前記情報を取得する血液状態解析装置を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
電気的特性の経時変化データを利用して、血液試料中のフィブリノーゲンに関する情報を解析する解析部、
を少なくとも備え、
前記解析部では、前記経時変化データから予め定められた数学的定義に基づいて導き出される少なくとも２以上の所定の時点を用いてパラメータＲを算出し、少なくとも２以上の前記情報を取得する血液状態解析装置。
【請求項２】
前記所定の時点は、
（ｉ）前記電気的特性の最大値若しくは最小値の時点、又は、前記電気的特性の変化が予め定められた閾値を超えた時点、
（ｉｉ）前記電気的特性の変化が予め定められた所定の変化率を超えた時点、又は、前記電気的特性の変化が予め定められた所定の変化率を下回った時点、
（ｉｉｉ）前記電気的特性の変化が最大の時点、又は、前記（ｉ）と前記（ｉｉ）の中央の時点、及び
（ｉｖ）前記（ｉ）と前記（ｉｉ）の間で最大変化率に達した時点、
から選ばれる、請求項１記載の血液状態解析装置。
【請求項３】
前記解析部では、前記（ｉ）〜（ｉｖ）から選ばれる少なくとも２以上の所定の時点同士を所定の起点に基づき比較する、請求項２記載の血液状態解析装置。
【請求項４】
前記情報は、フィブリノーゲンの総量、血液凝固に関与するフィブリノーゲンの量、フィブリノーゲンの重合能から選ばれる少なくとも２以上の情報である、請求項１記載の血液状態解析装置。
【請求項５】
前記電気的特性は、特定の周波数における誘電率である、請求項１記載の血液状態解析装置。
【請求項６】
前記解析部では、更に、前記電気的特性の最大値又は最小値に達するまでのいずれか時点における微分値を用いてパラメータＳを算出する、請求項１記載の血液状態解析装置。
【請求項７】
前記解析部では、更に、所定の時点における血液凝固振幅を用いてパラメータＡを算出する、請求項１記載の血液状態解析装置。
【請求項８】
血液試料の電気的特性を経時的に測定する測定部と、
前記電気的特定測定装置で取得された経時変化データを利用して、血液試料中のフィブリノーゲンに関する情報を解析する解析部と、
を少なくとも備え、
前記解析部では、前記経時変化データから予め定められた数学的定義に基づいて導き出される少なくとも２以上の所定の時点を用いてパラメータＲを算出し、少なくとも２以上の前記情報を取得する血液状態解析システム。
【請求項９】
前記電気的特定測定装置での経時変化データ及び／又は前記血液状態解析装置での解析結果を記憶するサーバ、を更に備え、
前記サーバは、ネットワークを介して、前記電気的特性測定装置及び／又は前記血液状態解析装置と接続されている、請求項８記載の血液状態解析システム。
【請求項１０】
血液試料の電気的特性を経時的に測定する測定工程と、
前記測定工程で取得した経時変化データを利用して、血液試料中のフィブリノーゲンに関する情報を解析する解析工程、を少なくとも有し、
前記解析工程では、前記経時変化データから予め定められた数学的定義に基づいて導き出される少なくとも２以上の所定の時点を用いてパラメータＲを算出し、少なくとも２以上の前記情報を取得する血液状態解析方法。
【請求項１１】
前記パラメータは、
（ｉ）前記電気的特性の最大値若しくは最小値の時点、又は、前記電気的特性の変化が予め定められた閾値を超えた時点、
（ｉｉ）前記電気的特性の変化が予め定められた所定の変化率を超えた時点、又は、前記電気的特性の変化が予め定められた所定の変化率を下回った時点、
（ｉｉｉ）前記電気的特性の変化が最大の時点、又は、前記（ｉ）と前記（ｉｉ）の中央の時点、及び
（ｉｖ）前記（ｉ）と前記（ｉｉ）の間で最大変化率に達した時点、
から選ばれる、請求項１０記載の血液状態解析方法。
【請求項１２】
前記解析工程では、前記（ｉ）〜（ｉｖ）から選ばれる少なくとも２以上の所定の時点同士を所定の起点に基づき比較する、請求項１１記載の血液状態解析方法。
【請求項１３】
前記情報は、フィブリノーゲンの総量、血液凝固に関与するフィブリノーゲンの量、フィブリノーゲンの重合能から選ばれる少なくとも２以上の情報である、請求項１０記載の血液状態解析方法。
【請求項１４】
前記解析工程では、更に、前記電気的特性の最大値又は最小値に達するまでのいずれか時点における微分値を用いてパラメータＳを算出する、請求項１０記載の血液状態解析方法。
【請求項１５】
前記解析工程では、更に、所定の時点における血液凝固振幅を用いてパラメータＡを算出する、請求項１０記載の血液凝固解析方法。
【請求項１６】
血液試料の電気的特性を経時的に測定する測定部、
前記測定部で取得された経時変化データを利用して、血液試料中のフィブリノーゲンに関する情報を解析する解析部、
として、コンピュータに機能させ、
前記解析部では、前記経時変化データから予め定められた数学的定義に基づいて導き出される少なくとも２以上の所定の時点を用いてパラメータＲを算出し、少なくとも２以上の前記情報を取得するプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本技術は、血液状態解析装置に関する。より詳しくは、血液試料の電気的特性測定において、フィブリノーゲンに関する複数の情報を一回の測定で取得可能な、血液状態解析装置、血液状態解析システム、血液状態解析方法、及びプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、血液凝固プロセスのいずれかの段階における障害により、血液凝固に異常が生じる病態が存在することが知られている。例えば、血液凝固因子のうち、第ＶＩＩＩ因子又は第ＩＸ因子の欠損ないし活性低下に起因する血友病や、血小板減少症、低フィブリノーゲン血症等が挙げられる。【０００３】
このような病態に対しては、通常、トロンボエラストグラフ（TEG）、トロンボエラストメトリー（ROTEM）、誘電コアグロメトリー（DBCM）等の解析装置を用いて、血液凝固機能を検査することが行なわれている（例えば、特許文献１、２）。これらの解析装置を組み合わせることにより、血小板減少症と低フィブリノーゲン血症との区別が可能である。【０００４】
また、本願発明者らは、特許文献３において、「一の血液検体から調整された薬剤の種類又は濃度が異なる２以上の血液試料について、特定の周波数又は周波数帯域において測定された電気的特性の経時変化データを利用して、前記薬剤又は前記血液中の因子が前記血液の凝固系又は線溶系に及ぼす影響を評価する解析部を少なくとも備える血液状態解析装置」を提案している。【０００５】
ここで、フィブリノーゲンの量自体は正常である一方で、フィブリンへの変化は正常に行われていない病態として、以下の病態が知られている。
例えば、非特許文献１には、「フィブリノーゲン異常症（Dysfibrinogenaemia）」が開示されており、この病態では、遺伝的又は後天的（例えば、肝臓機能低下、肝炎、肝がんなどに起因）に、フィブリノーゲンの構造上の問題により、トロンビン（Thrombin）との反応などに異常が生じ、血液凝固能が低下したり、線溶系の働きが落ちたりするといった症状が現れる。しかし、その一方で、フィブリノーゲンの量自体は正常である。また、非特許文献２には、「フィブリノーゲン線溶（Fibrinogen proteolysis）による血液凝固障害」が開示されており、この病態は、手術のトラウマ又は出産合併症後に現れる障害で、線溶系の働き（残物質）に起因する血液凝固障害である。更に、引用文献３〜５には、自己免疫疾患の一種としての、IgG抗体によるフィブリノーゲン重合障害や、シトルリン化フィブリノーゲン（Citrullinated Fibrinogen）の存在による障害が開示されている。【０００６】
上述したような、フィブリノーゲンの量自体は正常である一方で、フィブリンへの変化は正常に行われていないような病態の診断は、従来、非常に複雑であり、少なくとも２種類の検査を要することが知られている（例えば、非特許文献６）。具体的には、一般的に、トロンビン（Thrombin）時間の延長と抗体測定によるフィブリノーゲンの量の比較から検査する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２０１０−５１３９０５号公報
【特許文献２】特表２０１０−５１８３７１号公報
【特許文献３】国際公開第２０１５／１５９６２３号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】“Association of abnormal fibrin polymerisation with severe liver disease”, G. Green et al., Gut, 1977, 18, 909-912
【非特許文献２】“PATHOGENESIS OF THE COAGULATION DEFECT DEVELOPING DURING PATHOLOGICAL PLASMA PROTEOLYTIC ("FIBRINOLYTIC") STATES.”, N. Alkjaersig et al.,Journal of Clinical Investigation, 1962, Vol. 41, No. 4
【非特許文献３】“A New Haemorrhagic Disorder with Defective Fibrin Stabilization and Cryofibrinogenaemia”R.D.Rosenberg et al., British Journal of Haematology, Volume 26, Issue 2, 269-284, February 1974
【非特許文献４】“An acquired inhibitor that produced a delay of fibrinopeptide B release in an asymptomatic patient”D. Llobet et al., Haematologica February 2007 92: e17-e19
【非特許文献５】“Citrullinated fibrinogen inhibits thrombin-catalysed fibrin polymerization.”Nakayama-Hamada M et al., J Biochem. 2008 Sep;144(3):393-8, 2008 Jun 26
【非特許文献６】“Laboratory Diagnosis of Dysfibrinogenemia” Mark T. Cunningham et. al., Archives of Pathology & Laboratory Medicine: April 2002, Vol.126, No.4, pp.499-505
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、従来の解析装置では、血液凝固のエンドポイントを解析に用いているため、血液凝固のプロセスを反映して評価することは困難であった。特に、フィブリノーゲン（Fibrinogen）重合からのフィブリン（Fibrin）生成のプロセスにおいて障害があった場合には評価が困難であり、特に、フィブリノーゲンの量自体は正常であるが、フィブリンへの変化は正常に行われていない病態などの診断には、２種類の検査を要するという問題があった。【００１０】
そこで、本技術では、血液試料の電気的特性測定において、フィブリノーゲンに関する複数の情報を一回の測定で取得可能な技術を提供することを主目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
すなわち、本技術では、まず、電気的特性の経時変化データを利用して、血液試料中のフィブリノーゲンに関する情報を解析する解析部、
を少なくとも備え、
前記解析部では、前記経時変化データから予め定められた数学的定義に基づいて導き出される少なくとも２以上の所定の時点を用いてパラメータＲを算出し、少なくとも２以上の前記情報を取得する血液状態解析装置を提供する。
本技術に係る血液情報解析装置において、前記所定の時点を、
（ｉ）前記電気的特性の最大値若しくは最小値の時点、又は、前記電気的特性の変化が予め定められた閾値を超えた時点、
（ｉｉ）前記電気的特性の変化が予め定められた所定の変化率を超えた時点、又は、前記電気的特性の変化が予め定められた所定の変化率を下回った時点、
（ｉｉｉ）前記電気的特性の変化が最大の時点、又は、前記（ｉ）と前記（ｉｉ）の中央の時点、及び
（ｉｖ）前記（ｉ）と前記（ｉｉ）の間で最大変化率に達した時点、
から選ばれるものとすることができる。この場合、前記解析部では、前記（ｉ）〜（ｉｖ）から選ばれる少なくとも２以上の所定の時点同士を所定の起点に基づき比較することもできる。
本技術に係る血液情報解析装置において、前記情報を、フィブリノーゲンの総量、血液凝固に関与するフィブリノーゲンの量、フィブリノーゲンの重合能から選ばれる少なくとも２以上の情報とすることもできる。
本技術に係る血液情報解析装置において、前記電気的特性を、特定の周波数における誘電率とすることもできる。
本技術に係る血液情報解析装置において、前記解析部では、更に、前記電気的特性の最大値又は最小値に達するまでのいずれか時点における微分値を用いてパラメータＳを算出することもできる。
本技術に係る血液情報解析装置において、前記解析部では、更に、所定の時点における血液凝固振幅を用いてパラメータＡを算出することもできる。【００１２】
また、本技術では、血液試料の電気的特性を経時的に測定する測定部と、
前記電気的特定測定装置で取得された経時変化データを利用して、血液試料中のフィブリノーゲンに関する情報を解析する解析部と、
を少なくとも備え、
前記解析部では、前記経時変化データから予め定められた数学的定義に基づいて導き出される少なくとも２以上の所定の時点を用いてパラメータＲを算出し、少なくとも２以上の前記情報を取得する血液状態解析システムも提供する。
本技術に係る血液情報解析システムにおいて、前記電気的特定測定装置での経時変化データ及び／又は前記血液状態解析装置での解析結果を記憶するサーバ、を更に備え、
前記サーバは、ネットワークを介して、前記電気的特性測定装置及び／又は前記血液状態解析装置と接続されているものとすることができる。【００１３】
更に、本技術では、血液試料の電気的特性を経時的に測定する測定工程と、
前記測定工程で取得した経時変化データを利用して、血液試料中のフィブリノーゲンに関する情報を解析する解析工程、を少なくとも有し、
前記解析工程では、前記経時変化データから予め定められた数学的定義に基づいて導き出される少なくとも２以上の所定の時点を用いてパラメータＲを算出し、少なくとも２以上の前記情報を取得する血液状態解析方法も提供する。
本技術に係る血液情報解析方法において、前記パラメータを、
（ｉ）前記電気的特性の最大値若しくは最小値の時点、又は、前記電気的特性の変化が予め定められた閾値を超えた時点、
（ｉｉ）前記電気的特性の変化が予め定められた所定の変化率を超えた時点、又は、前記電気的特性の変化が予め定められた所定の変化率を下回った時点、
（ｉｉｉ）前記電気的特性の変化が最大の時点、又は、前記（ｉ）と前記（ｉｉ）の中央の時点、及び
（ｉｖ）前記（ｉ）と前記（ｉｉ）の間で最大変化率に達した時点、
から選ばれるものとすることができる。この場合、前記解析工程では、前記（ｉ）〜（ｉｖ）から選ばれる少なくとも２以上の所定の時点同士を所定の起点に基づき比較することもできる。
本技術に係る血液情報解析方法において、前記情報を、フィブリノーゲンの総量、血液凝固に関与するフィブリノーゲンの量、フィブリノーゲンの重合能から選ばれる少なくとも２以上の情報とすることもできる。
本技術に係る血液情報解析方法において、前記解析工程では、更に、前記電気的特性の最大値又は最小値に達するまでのいずれか時点における微分値を用いてパラメータＳを算出することもできる。
本技術に係る血液情報解析方法において、前記解析工程では、更に、所定の時点における血液凝固振幅を用いてパラメータＡを算出することもできる。【００１４】
加えて、本技術では、血液試料の電気的特性を経時的に測定する測定部、
前記測定部で取得された経時変化データを利用して、血液試料中のフィブリノーゲンに関する情報を解析する解析部、
として、コンピュータに機能させ、
前記解析部では、前記経時変化データから予め定められた数学的定義に基づいて導き出される少なくとも２以上の所定の時点を用いてパラメータＲを算出し、少なくとも２以上の前記情報を取得するプログラムも提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本技術によれば、血液試料の電気的特性測定において、フィブリノーゲンに関する複数の情報を一回の測定で取得可能である。なお、ここに記載された効果は、必ずしも限定されるものではなく、本開示中に記載されたいずれかの効果であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本技術に係る血液情報解析装置１００の概念を模式的に示す模式概念図である。
【図２】Ａは、健常者の血液を測定した場合の、１ＭＨｚの誘電率における血液凝固反応の最初の１０分間の経時変化データを示した図面代用グラフであり、Ｂは、Ａの経時変化データの一次微分を示した図面代用グラフである。
【図３】Ａは、血液凝固フィブリノーゲン重合阻害剤を３種類の濃度で添加したものを測定した場合の、１ＭＨｚの誘電率における血液凝固反応の経時変化データを示した図面代用グラフであり、Ｂは、Ａの経時変化データの一次微分を示した図面代用グラフである。
【図４】Ａは、健常者の血液を測定した場合の、１０ＭＨｚの誘電率における血液凝固反応の最初の１０分間の経時変化データを示した図面代用グラフであり、Ｂは、Ａの経時変化データの一次微分を示した図面代用グラフである。
【図５】誘電率１ＭＨｚにおける、パラメータＲとフィブリノーゲン重合阻害剤を添加して測定した場合（BT-P0、BT-P5、BT-P10）との関係を示した図面代用グラフである。
【図６】誘電率１０ＭＨｚにおける、パラメータＲとフィブリノーゲン重合阻害剤を添加して測定した場合（BT-P0、BT-P5、BT-P10）との関係を示した図面代用グラフである。
【図７】図５で示したパラメータＲの算出方法とは異なる算出方法にて算出したパラメータＲを用いて、誘電率１ＭＨｚにおける、パラメータＲとフィブリノーゲン重合阻害剤を添加して測定した場合（BT-P0、BT-P5、BT-P10）との関係を示した図面代用グラフである。
【図８】誘電率１ＭＨｚにおける、パラメータＳとフィブリノーゲン濃度との関係を示した図面代用グラフである。
【図９】誘電率１ＭＨｚにおける、パラメータＳ（Ｓ＿HCT）とフィブリノーゲン濃度との関係を示した図面代用グラフである。
【図１０】誘電率１０ＭＨｚにおける、パラメータＳとフィブリノーゲン濃度との関係を示した図面代用グラフである。
【図１１】パラメータＳとパラメータＲの関係を示した図面代用グラフである。
【図１２】パラメータＳ（Ｓ＿HCT）とパラメータＲの関係を示した図面代用グラフである。
【図１３】フィブリノーゲン希釈サンプル（MB1〜MB8）測定データから得られた血液凝固振幅とフィブリノーゲン濃度の関係を示した図面代用グラフである。
【図１４】血液試料保持部２１０の一態様を模式的に示す断面模式図である。
【図１５】本技術に係る血液状態解析システム２００の概念を模式的に示す模式概念図である。
【図１６】本技術に係る血液状態解析方法の一例を示したフロー図である。
【図１７】本技術に係る血液状態解析方法の、図１６とは異なる一例を示したフロー図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本技術を実施するための好適な形態について図面を参照しながら説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本技術の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本技術の範囲が狭く解釈されることはない。なお、説明は以下の順序で行う。
１．血液情報解析装置１００
（１）解析部１
［解析部１で行われる解析例１］
［解析部１で行われる解析例２］
（２）測定部２
（ａ）血液試料保持部２１０
（ａ−１）容器２１１
（ａ−２）容器保持部２１２
（ｂ）印加部２２０
（ｂ−１）電極２２１ａ、２２１ｂ
（ｂ−２）接続部２２２
（３）通知部３
（４）表示部４
（５）記憶部５
（６）測定条件制御部６
（７）温度制御部７
（８）血液試料供給部８
（９）薬剤供給部９
（１０）精度管理部１０
（１１）駆動機構１１
（１２）サンプル待機部１２
（１３）撹拌機構１３
（１４）その他
２．血液状態解析システム２００
（１）表示部２０１
（２）ユーザーインターフェース２０２
（３）サーバ２０３
３．血液状態解析方法
［解析方法例１］
［解析方法例２］
【００１８】
１．血液状態解析装置１００
図１は、本技術に係る血液状態解析装置１００の概念を模式的に示す模式概念図である。本技術に係る血液状態解析装置１００は、解析部１、を少なくとも備える。また、必要に応じて、測定部２、通知部３、表示部４、記憶部５、測定条件制御部６、温度制御部７、血液試料供給部８、薬剤供給部９、精度管理部１０、駆動機構１１、サンプル待機部１２、撹拌機構１３等を備えることもできる。以下、各部について詳細に説明する。
【００１９】
（１）解析部１
解析部１は、電気的特性の経時変化データを利用して、血液試料Ｂ中のフィブリノーゲンに関する情報を解析する部位である。解析部１では、少なくとも、前記経時変化データから予め定められた数学的定義に基づいて導き出される少なくとも２以上の所定の時点を用いてパラメータＲを算出し、少なくとも２以上の前記情報を取得する。具体的には、例えば、後述する解析例１及び２で示すような処理を行う。これにより、フィブリノーゲンに関する複数の情報を一回の測定で取得可能であるため、フィブリノーゲンの量自体は正常である一方で、フィブリンへの変化は正常に行われていない病態などの診断において、従来は煩雑な検査が必要となっていたところを、より簡易な手法で検査することができる。
【００２０】
本技術において、血液試料Ｂとは特に限定されず、適宜自由に選択することができる。なお、本技術において、「血液試料」とは、赤血球と血漿等の液体成分とを含む試料であればよく、血液自体に限定されるものではない。より具体的には、例えば、全血、血漿、又はこれらの希釈液及び／又は薬剤添加物等の血液成分を含有する液体試料等が挙げられる。前記薬剤としては、例えば、抗凝固剤や抗凝固剤に対する薬剤等が挙げられる。より具体的には、例えば、カルシウム水溶液、各種血液凝固因子、各種凝固薬剤、ヘパリン中和剤、線溶系阻害剤、血小板阻害剤、血小板活性化剤等が挙げられる。
【００２１】
本技術に係る血液状態解析装置１００は、特に、液体状又はゲル状の血液試料Ｂの電気的特性を好適に測定することができる。
【００２２】
本技術において、前記所定の時点は、例えば、
（ｉ）前記電気的特性の最大値若しくは最小値の時点、又は、前記電気的特性の変化が予め定められた閾値を超えた時点（以後、単に「Ｔstart」と称することもある）、
（ｉｉ）前記電気的特性の変化が予め定められた所定の変化率を超えた時点、又は、前記電気的特性の変化が予め定められた所定の変化率を下回った時点（以後、単に「Ｔend」と称することもある）、
（ｉｉｉ）前記電気的特性の変化が最大の時点、又は、前記（ｉ）と前記（ｉｉ）の中央の時点（以後、単に「Ｔmiddle」と称することもある）、及び
（ｉｖ）前記（ｉ）と前記（ｉｉ）の間で最大変化率に達した時点（以後、単に「Ｔmax gradient」と称することもある）、
から選ばれるものとすることができる。
【００２３】
前記電気的特性の変化とは、具体的には、例えば、誘電率の減少速度、誘電率の増加速度等とすることができ、この場合、例えば、測定値の一次微分（傾き）等を指標とすることもできる。また、前記所定の変化率とは、例えば、（誘電率の減少又は増加速度の最大値の）５０〜１００％、好ましくは８０〜９０％等、ユーザーが適宜自由に設定できる。より具体的には、下記解析例１で示すように、例えば、Ｔendを誘電率の減少速度が最大から９０％減少した時点とすることなどが考えられる。なお、本技術では、Ｔstart、Ｔend、Ｔmiddle、Ｔmax gradientで表される時点は、場合によっては互いに重複することもある。
【００２４】
また、解析部１では、Ｔstart、Ｔend、Ｔmiddle、Ｔmax gradientから選ばれる少なくとも２以上の所定の時点同士を所定起点に基づき比較することにより、解析することができる。前記所定の起点とは、例えば、前記電気的特性の値の減少又は増加が開始した時点や、誘電率の減少速度が最大の時点等（以後、単に「Ｔ１」と称することもある）とすることができる。なお、本技術では、Ｔ１で表される時点は、前述したＴstart、Ｔend、Ｔmiddle、Ｔmax gradientで表される時点と、場合によっては重複することもある。
【００２５】
本技術において、前記情報はフィブリノーゲンに関するものであれば特に限定されないが、例えば、フィブリノーゲンの総量、血液凝固に関与するフィブリノーゲンの量、フィブリノーゲンの重合能から選ばれる少なくとも２以上の情報等が挙げられる。前記フィブリノーゲンの重合能とは、例えば、フィブリノーゲンの重合速度等である。これらの情報を取得することにより、上述したような、フィブリノーゲンの量自体は正常である一方で、フィブリンへの変化は正常に行われていない病態の診断において、有用である。
【００２６】
本技術において、前記電気的特性として測定される値は、解析目的等に応じて、適宜選択することができる。より具体的には、例えば、インピーダンスや誘電率等とすることができ、本技術では、これらの中でも特に、前記電気的特性を、特定の周波数における誘電率（例えば、１００ｋＨｚ〜１０ＭＨｚ、好ましくは５００ｋＨｚ〜１０ＭＨｚ）とすることができる。
【００２７】
以下、解析部１で行われる解析について、具体例を挙げながら説明する。
【００２８】
［解析部１で行われる解析例１］
本解析例１では、フィブリノーゲン重合障害再現実験を行った。まず、フィブリノーゲン重合阻害剤入りサンプルを用意した。具体的には、健常者の血液にフィブリノーゲン重合阻害剤（Pefabloc FG）を３段階の濃度（最終濃度が各々、BT-P0：0mg/mL、BT-P5：0.5mg/mL、BT-P10：1mg/mL）でそれぞれ添加した、３種類のサンプルを用意した。次に、これらのサンプルに、血小板阻害剤（Cytochalasin；最終濃度10μM）及び外因系の加速凝固因子（Tissue Factor）と反応させた。
【００２９】
その後、例えば、後述する測定部２で、特定の周波数における血液凝固過程を測定し、図２〜４に示すような経時変化データを取得した。図２のＡ（上側）は、健常者の血液を測定した場合の、１ＭＨｚの誘電率における血液凝固反応の最初の１０分間の経時変化データを示した図面代用グラフであり、図２のＢ（下側）は、図２のＡの経時変化データの一次微分を示した図面代用グラフである。また、図３のＡ（上側）は、血液凝固フィブリノーゲン重合阻害剤を３種類の濃度で添加したものを測定した場合の、１ＭＨｚの誘電率における血液凝固反応の経時変化データを示した図面代用グラフであり、図３のＢ（下側）は、図３のＡの経時変化データの一次微分を示した図面代用グラフである。更に、図４のＡ（上側）は、健常者の血液を測定した場合の、１０ＭＨｚの誘電率における血液凝固反応の最初の１０分間の経時変化データを示した図面代用グラフであり、図４のＢ（下側）は、図４のＡの経時変化データの一次微分を示した図面代用グラフである。
【００３０】
そして、図２〜４で示したような経時変化データを解析部１で解析して、図２及び４中で示したように、誘電率の減少が開始した時点（Ｔ１）、誘電率の減少又は増加の速度が最大の時点（Ｔmiddle）、誘電率の減少速度が最大から９０％減少した時点（Ｔend）、をそれぞれ抽出する。なお、例えば、誘電率を１ＭＨｚとして測定した場合は、図２で示したように、Ｔmiddleは、誘電率の減少速度が最大の時点であり、誘電率を１０ＭＨｚとして測定した場合には、図４で示したように、Ｔmiddleは、誘電率の増加速度が最大の時点となる。
【００３１】
その後、これらのパラメータ（Ｔmiddle、Ｔend、Ｔ１）を用いて、例えば、下記数式（１）に基づいて、パラメータＲを算出した。
【００３２】
【数１】
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【００３３】
そして、このパラメータＲを用いて、フィブリノーゲン重合阻害剤との関係を評価した。具体的には、例えば、パラメータＲを図３で示したような経時的変化データから算出した後、図５（誘電率１ＭＨｚにおける、パラメータＲとフィブリノーゲン重合阻害剤を添加して測定した場合（BT-P0、BT-P5、BT-P10）との関係を示した図面代用グラフ）で示すようなデータを取得する。図５では、フィブリノーゲン重合阻害剤が入っていない検体に比べて、該重合阻害剤が添加されていると、パラメータＲが該重合阻害剤の濃度依存的に増加することが確認できる。
【００３４】
なお、図５で示したデータは、１ＭＨｚの誘電率の解析結果から得られたパラメータＲであるが、本技術では、例えば、図６で示すデータのように、１０ＭＨｚの誘電率の解析結果から得られたパラメータＲを用いることもできる。
【００３５】
以上のことから、パラメータＲを用いれば、血液凝固におけるフィブリノーゲン重合が障害されているか否かの判定を行うことが可能である。なお、パラメータＲとしては、本技術では、上記の数式（１）に限定されず、血液凝固開始から血液凝固最大速度までの時間や、血液凝固カーブ形状とその後の血液凝固終了の時間までの時間等、前記（ｉ）〜（ｉｖ）に示すように、血液凝固カーブの形状を反映しているものであればよい。
【００３６】
パラメータＲのその他の算出例としては、例えば、誘電率の減少速度が最大の時点（Ｔ１）、誘電率の減少速度がその最大から５０％減少した時点（傾きが半分になった時点）（Ｔmiddle）、誘電率の減少速度が最大から９０％減少した時点（Ｔend）、をそれぞれ抽出する。その後、上記数式（１）に基づいて、パラメータＲを算出し、図７で示すようなデータを取得することも可能である。
【００３７】
［解析部２で行われる解析例２］
本解析例２では、まず、血漿希釈法による低フィブリノーゲン再現実験を行った。まず、複数フィブリノーゲンの濃度サンプル作成を作成した。具体的には、健常者の血液から血漿を分けて、NaClで希釈後、元に戻し、下記表１の特徴を持っているサンプルを作成して、血球カウンターからヘマトクリット％（HCT）及び血小板数（PLT）を測定し、DRI Hemato測定等を用いて、フィブリノーゲン（Fbg）濃度を測定した。
【００３８】
【表１】
2017168897.tif 000004
なお、表１中、「PPP」とは、乏血小板血漿（Platelet Poor Plasma）の略である。
【００３９】
これらのサンプル（MB1〜MB8）を、血小板阻害剤（Cytochalasin；最終濃度10μM）及び外因系の加速凝固因子（Tissue Factor）と反応させ、その後、例えば、後述する測定部２で、特定の周波数における血液凝固過程を測定し、経時変化データを取得した。
【００４０】
そして、測定された誘電率１ＭＨｚにおける血液凝固カーブから、最初の２分（誘電率が最大値に達するまでの時点）の増加傾きｓ（ｔ）を抽出し、例えば、下記数式（２）によりパラメータＳ（Average slope）を算出した。
【００４１】
【数２】
2017168897.tif 000005
【００４２】
その後、図８（誘電率１ＭＨｚにおける、パラメータＳとフィブリノーゲン濃度との関係を示した図面代用グラフ）で示すように、パラメータＳ（S＿HCTであってもよい）を測定のフィブリノーゲン濃度（DRI Hemato測定）と比較した。図８では、血液凝固前の傾き（連銭：Rouleaux生成速度）からフィブリノーゲン濃度を算出できることが確認できる。
【００４３】
なお、本技術では、図９（誘電率１ＭＨｚにおける、パラメータＳ（Ｓ＿HCT）とフィブリノーゲン濃度との関係を示した図面代用グラフ）で示すように、パラメータＳとして、HCTで規格化された値（Ｓ＿HCT：傾きをHCT相当の時刻０の値で正規化したもの）を用いてもよい。これは、例えば、HCTの変動が多いサンプルと比較する場合等に有用である。
【００４４】
また、図８で示したデータは、１ＭＨｚの誘電率の解析結果から得られたパラメータＳであるが、本技術では、例えば、図１０で示すデータのように、１０ＭＨｚの誘電率の解析結果から、誘電率が最小値に達するまでの時点を用いて算出したパラメータＳを用いることもできる。
【００４５】
以上のことから、凝固前の連銭生成速度からサンプル内のフィブリノーゲンを評価することが可能である。なお、パラメータＳとしては、本技術では、上記の数式（２）に限定されず、連銭生成速度を反映しているものであればよい。具体的には、例えば、所定の時間の変化率等が挙げられる。
【００４６】
また、本解析例２では、最初の２分から増加傾きｓ（ｔ）を抽出しているが、本技術ではこれに限定されず、血液凝固が始まる前（誘電率が最大値又は最小値に達するまでのいずれかの時点）であれば、他の時間帯を用いてもよく、それが一点の時刻であってもよい。更に、上記数式（２）では、ｓ（ｔ）の平均によりパラメータＳを算出しているが、本技術ではこれに限定されず、Median（中央値）又は最大値（Max）＋最小値（Min）／２等の算出方法を用いてもよい。
【００４７】
本技術において、HCTの算出では、２〜５ＭＨｚの周波数を使用することが好ましく、２ＭＨｚの周波数を使用することが更に好ましい。また、連銭評価の周波数以外の周波数を使う事も可能である。
【００４８】
本解析例２では、次に、上記のサンプル以外に患者のサンプルを用い、全てのサンプルを血小板阻害剤（Cytochalasin；最終濃度10μM）及び外因系加速因子（Tissue Factor）と反応させた。その後、例えば、後述する測定部２で、特定の周波数における血液凝固過程を測定し、経時変化データを取得した。そして、解析例１と同様の手順でパラメータＲを算出し、上述の手順でパラメータＳを算出した。
【００４９】
解析例１で示したフィブリノーゲン重合阻害剤入りサンプルと、上述したフィブリノーゲン希釈サンプル（MB1〜MB8）とをあわせて、それらが有する２つのパラメータ（Ｒ、Ｓ）で比較して、評価した。図１１は、２つのパラメータＳとパラメータＲの関係を示した図面代用グラフである。図１１中、「□」のデータ点は、フィブリノーゲン重合阻害剤入りサンプルの測定結果、「×」のデータ点は、上述したフィブリノーゲン希釈サンプルの測定結果、「○」のデータ点は、患者のサンプル測定結果を示している。縦軸（パラメータＳ）は、サンプル内のフィブリノーゲン濃度を反映しており、横軸（パラメータＲ）は、フィブリノーゲン重合阻害度合いを反映している。また、図１１中、矢印で示しているデータ点（「□」のデータ点）は、低HCTのため、上述したような、ＳのHCTによる正規化が必要である。
【００５０】
そこで、上述したような方法でＳのHCTによる正規化を行うと、図１２のデータが取得できる。図１２で示すように、矢印で示している「□」のデータ点は、HCTによる正規化を行うことで、Healthy Area（健常領域）に入っており、誤判定から正判定になっている。なお、図１２中、長方形で囲んだ部分は、Healthy Areaを示している。
【００５１】
以上のことから、図１２を参考にすれば、例えば、下記に示す判断アルゴリズムを作成可能である。パラメータＲは、Ｒthreshold＝３と比較した。なお、本技術では、パラメータの閾値は、別途、予め定めておくことが可能であり、本解析例２では、患者のサンプルデータの分布結果から「３」と設定している。
Ｒ＜Ｒthresholdの場合は、「フィブリノーゲンの重合は正常と判定」し、Ｒ＞Ｒthresholdの場合は、「フィブリノーゲンの重合に障害がある可能性有り」と判定した。
また、パラメータＳは、Ｓthreshold＝１と比較した。
Ｓ＜Ｓthresholdの場合は、「フィブリノーゲンの総量が正常より少ない可能性有り」と判定し、Ｓ＞Ｓthresholdの場合は、「フィブリノーゲンの総量は正常」と判定した。
【００５２】
これらの判定を併せて用いると、例えば、下記表２のいずれかに該当することにより、判定が可能となる。
【００５３】
【表２】
2017168897.tif 000006
【００５４】
また、本解析例２では、更に、経時変化データの血液凝固振幅（Amplitube）から算出したパラメータＡを、解析に用いることもできる。
【００５５】
具体的には、まず、上述したフィブリノーゲン希釈サンプル（MB1〜MB8）を血小板阻害剤（Cytochalasin；最終濃度10μM）及び外因系の加速凝固因子（Tissue Factor）と反応させた。その後、例えば、後述する測定部２で、特定の周波数における血液凝固過程を測定し、経時変化データを取得した。そして、上述した手順でパラメータＲ及びＳを算出した。
【００５６】
更に、下記数式（３）により、パラメータＡを算出した。なお、下記数式（３）において、Ａ（Ｔ１）はＴ１（例えば、誘電率の減少が開始した時点）における血液凝固振幅であり、Ａ（Ｔend）はＴend（例えば、誘電率の減少速度が最大から９０％減少した時点）における血液凝固振幅である。
【００５７】
【数３】
2017168897.tif 000007
【００５８】
その後、全てのサンプルについて、DRI Hemato測定等を用いて、フィブリノーゲン濃度を測定した。図１３は、上述したフィブリノーゲン希釈サンプル（MB1〜MB8）測定データから得られた血液凝固振幅とフィブリノーゲン濃度の関係を示した図面代用グラフである。図１３の領域では、両者は非常に良い相関を示していることが確認できる。
【００５９】
以上のことから、パラメータＡは、血液凝固に関与するフィブリノーゲンの量を反映していることが分かる。本技術では、パラメータＡを更に用いることで、例えば、前述の通り、パタメータＳはフィブリノーゲンの総量を反映したものであるため、パラメータＡとパラメータＳを比較することで、血液凝固に関与しないフィブリノーゲンの量を算出することも可能である。これは、例えば、フィブリノーゲン異常症（Dysfibrinogemia）の病態の診断などに有用である。
【００６０】
その他にも、本技術では、パラメータＡに相当する他のパラメータを、パラメータＲ及び／又はＳと組み合わせて用いることも可能である。
【００６１】
（２）測定部２
血液状態解析装置１００は、測定部２を更に備えていてもよい。測定部２は、血液試料Ｂの電気的特性を経時的に測定する部位である。測定部２の構成は、血液試料Ｂに対して測定目的である電気的特性が測定可能となるように構成されている限り、適宜自由に設計することができる。例えば、電気的特性としてインピーダンスや誘電率を測定する場合には、測定部２として、インピーダンスアナライザーやネットワークアナライザー等を採用することができる。
【００６２】
より具体的には、例えば、後述する印加部２２０により血液試料Ｂに交番電圧が印加されることによって得られる血液試料Ｂのインピーダンスを測定するように構成され、測定を開始すべき命令を受けた時点又は装置１００の電源が投入された時点を開始時点として、電極２２１ａ、２２１ｂ間における血液試料Ｂのインピーダンスを測定するような構成とすることができる。そして、測定したインピーダンスから、誘電率等を導出することができる。この誘電率の導出には、インピーダンスと誘電率との関係を示す既知の関数や関係式を用いることができる。
【００６３】
また、測定部２では、複数の測定を行うことも可能である。複数の測定を行う方法としては、例えば、測定部２を複数備えることにより複数の測定を同時に行う方法、一つの測定部２を走査させることにより複数の測定を行う方法、後述する血液試料保持部２１０を移動させることにより複数の測定を行う方法、測定部２を複数備え、スイッチングにより実際に測定を行う測定部２を一又は複数選択する方法等を挙げることができる。
【００６４】
（ａ）血液試料保持部２１０
測定部２は、血液試料保持部２１０を備えていてもよい。血液試料保持部２１０は、測定対象の血液試料Ｂが保持される部位である。
【００６５】
本技術に係る血液状態解析装置１００において、この血液試料保持部２１０の数は特に限定されず、測定対象である血液試料Ｂの量や種類、或いは測定目的等に応じて、一又は複数の血液試料保持部２１０を自由に配置することができる。
【００６６】
本技術に係る血液状態解析装置１００では、血液試料保持部２１０に血液試料Ｂを保持した状態で、電気的特性の測定が行われる。そのため、血液試料保持部２１０は、血液試料Ｂを保持した状態で密封可能な構成であることが好ましい。ただし、血液試料Ｂの電気的特性を測定するのに要する時間停滞可能であって、測定に影響がなければ、気密な構成でなくてもよい。
【００６７】
血液試料保持部２１０への血液試料Ｂの具体的な導入及び密閉方法は特に限定されず、血液試料保持部２１０の形態に応じて自由な方法で導入することができる。例えば、血液試料保持部２１０に蓋部を設け、ピペット等を用いて血液試料Ｂを導入した後に蓋部を閉じて密閉する方法や、血液試料保持部２１０の外表面から注射針を穿入し、液体状の血液試料Ｂを注入した後、注射針の貫通部分をグリスなどで塞ぐことで、密閉する方法等が挙げられる。
【００６８】
血液試料保持部２１０の形態は、測定対象の血液試料Ｂを装置内に保持することができれば特に限定されず、自由な形態に設計することができる。例えば、基板上に設けた一又は複数のセルを血液試料保持部２１０として機能させたり、一又は複数の容器を血液試料保持部２１０として機能させたりすることができる。以下、血液試料保持部２１０の一態様について、図１４を参照しながら説明する。
【００６９】
図１４は、血液試料保持部２１０の一態様を模式的に示す断面模式図である。図１４で例示する血液試料保持部２１０は、容器２１１と、容器保持部２１２と、から構成されている。
【００７０】
なお、本技術に係る血液状態解析装置１００では、容器２１１として公知のカートリッジタイプの測定用容器を用いることができるように、容器保持部２１０を設計すれば、容器保持部２１２のみで、血液試料保持部２１０として機能するように構成することも可能である。すなわち、本技術では、血液試料保持部２１０は、容器２１１のみで構成される場合、容器２１１及び容器保持部２１２で構成される場合、容器保持部２１２のみで構成される場合、のいずれも包含するものとする。
【００７１】
（ａ−１）容器２１１
血液試料保持部２１０として容器２１１を用いる場合、その具体的な形態は特に限定されず、測定対象の血液試料Ｂを保持可能であれば、円筒体、断面が多角（三角、四角或いはそれ以上）の多角筒体、円錐体、断面が多角（三角、四角或いはそれ以上）の多角錐体、或いはこれらを１種又は２種以上組み合わせた形態など、血液試料Ｂの状態や種類等に応じて、適宜自由に設計することができる。
【００７２】
また、容器２１１を構成する素材についても特に限定されず、測定対象の血液試料Ｂの状態や種類、測定目的などに影響のない範囲で、自由に選択することができる。本技術では特に、加工成形のし易さなどの観点から、樹脂を用いて容器２１１を構成することが好ましい。本技術において、用いることができる樹脂の種類も特に限定されず、血液試料Ｂの保持に適用可能な樹脂を、１種又は２種以上を適宜自由に選択して用いることができる。例えば、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレート、ポリスチレン、アクリル、ポリサルホン、ポリテトラフルオロエチレンなどの疎水性かつ絶縁性のポリマーやコポリマー、ブレンドポリマー等が挙げられる。
【００７３】
本技術では、これらの中でも特に、ポリプロピレン、ポリスチレン、アクリル、及びポリサルホンから選ばれる一種以上の樹脂で血液試料保持部２１０を形成することが好ましい。これらの樹脂は、血液に対して低凝固活性であるという性質を有するため、血液試料の測定に好適に用いることができる。
【００７４】
（ａ−２）容器保持部２１２
血液試料保持部２１０として容器保持部２１２を用いる場合、その具体的な形態は特に限定されず、測定対象の血液試料Ｂが収容された容器２１１を保持可能であれば、自由に設計することができる。
【００７５】
また、容器保持部２１２を構成する素材についても特に限定されず、保持する容器２１１の形態などに応じて、自由に選択することができる。
【００７６】
（ｂ）印加部２２０
測定部２は、印加部２２０を備えていてもよい。印加部２２０は、血液試料保持部２１０に保持された血液試料Ｂと接触する一対の電極２２１ａ、２２１ｂに、交番電圧を印加する部位である。より具体的には、例えば、印加部２２０は、測定を開始すべき命令を受けた時点又は装置１０の電源が投入された時点を開始時点として、一対の電極２２１ａ、２２１ｂに電圧を印加する。更に具体的には、印加部２２０は、設定される測定間隔又は後述する測定条件制御部６において制御された測定間隔ごとに、電極２２１ａ、２２１ｂに対して、設定される周波数又は後述する測定条件制御部６において制御された周波数の交流電圧を印加する。
【００７７】
（ｂ−１）電極２２１ａ、２２１ｂ
電極２２１ａ、２２１ｂは、測定時に血液試料Ｂと接触し、血液試料Ｂに必要な電圧を印加するために用いられる。本技術において、電極部２２１ａ、２２１ｂの数は、血液試料Ｂのインピーダンスを測定することが可能であれば特に限定されず、一対以上の電極を自由に配置することができる。
【００７８】
また、電極２２１ａ、２２１ｂの配置や形態なども特に限定されず、血液試料Ｂに必要な電圧を印加することができれば、血液試料保持部２１０の形態などに応じて、適宜自由に設計することができる。例えば、図１４で示した血液試料保持部２１０のように、血液試料保持部２１０（容器２１１）に電極２２１ａ、２２１ｂを一体成形することもできるし、図示しないが、容器２１１の蓋部に電極２２１ａ、２２１ｂを設け、蓋部で密閉することにより、容器２１１内に収容された血液試料Ｂに電極２２１ａ、２２１ｂを接触させ得る構成とすることもできる。また、測定時に、容器２１１の外部から一対の電極２２１ａ、２２１ｂを容器２１１内に挿入することで、血液試料Ｂに電極２２１ａ、２２１ｂを接触させ得る構成とすることもできる。
【００７９】
電極２２１ａ、２２１ｂを構成する素材についても特に限定されず、測定対象の血液試料Ｂの状態や種類、測定目的等に影響がない範囲で、公知の電気伝導性素材を１種又は２種以上適宜自由に選択して用いることができる。例えば、チタン、アルミニウム、ステンレス、白金、金、銅、黒鉛等が挙げられる。
【００８０】
本技術では、これらの中でも特に、チタンを含む電気伝導性素材で電極２２１ａ、２２１ｂを形成することが好ましい。チタンは、血液に対して低凝固活性であるという性質を有するため、血液試料Ｂの測定に好適に用いることができる。
【００８１】
（ｂ−２）接続部２２２
接続部２２２は、印加部２２０と電極２２１ａ、２２１ｂとを、電気的に接続する部位である。接続部２２２の具体的な形態は特に限定されず、印加部２２０と電極２２１ａ、２２１ｂとを電気的に接続することが可能であれば、適宜自由な形態に設計することができる。
【００８２】
（３）通知部３
血液状態解析装置１００は、通知部３を更に備えていてもよい。通知部３は、解析部１での解析結果を、特定の時点で通知する部位である。本技術において、通知部３の構成は特に限定されず、例えば、測定中に異常な解析結果が得られた場合にのみ、通知信号を発生し、その結果をリアルタイムでユーザーに通知する構成とすることができる。これにより、異常な解析結果が確定された特定の時点でのみユーザーに解析結果が通知されるため、ユーザビリティが向上する。
【００８３】
また、ユーザーへの通知方法も特に限定されず、例えば、後述する表示部４、ディスプレイ、プリンタ、スピーカー、照明等を介して通知することができる。また、例えば、通知部３には、携帯電話、スマートフォン等のモバイル機器へ向け、通知信号が発生したことを知らせるための電子メール等を送信するための通信機能を備える装置も併用することもできる。
【００８４】
（４）表示部４
血液状態解析装置１００は、表示部４を更に備えていてもよい。表示部４は、解析部１での解析結果、測定部２で測定された電気的特性の経時変化データ、通知部３からの通知結果等を表示する部位である。表示部４の構成は特に限定されず、例えば、表示部４として、ディスプレイやプリンタ等を採用することができる。また、本技術において、表示部４は必須ではなく、外部の表示装置を接続することでもよい。
【００８５】
（５）記憶部５
血液状態解析装置１００は、記憶部５を更に備えていてもよい。記憶部５は、解析部１での解析結果、測定部２で測定された電気的特性の経時変化データ、通知部３からの通知結果等を記憶する部位である。記憶部５の構成は特に限定されず、例えば、記憶部５として、例えば、ハードディスク（Hard Disk Drive）、フラッシュメモリ、ＳＳＤ（Solid State Drive）等を採用することができる。また、本技術において、記憶部５は必須ではなく、外部の記憶装置を接続することでもよい。
【００８６】
更に、本技術では、血液状態解析装置１００の動作プログラム等が記憶部５に保存されていてもよく、例えば、記憶部５は、解析部で算出したパラメータＲ、Ｓ及び／又はＡを出力する機能を有していてもよい。
【００８７】
（６）測定条件制御部６
血液状態解析装置１００は、測定条件制御部６を更に備えていてもよい。測定条件制御部６は、測定部２における測定時間及び／又は測定周波数等を制御する部位である。
【００８８】
測定時間制御の具体的な方法としては、目的の解析に必要なデータ量などに応じて、測定間隔の制御を行ったり、測定値がほぼ横ばいになった場合等に、測定終了のタイミングの制御を行ったりすることができる。
【００８９】
また、測定対象である血液試料Ｂの種類や目的の解析に必要な測定値などに応じて、測定周波数の制御を行うことも可能である。測定周波数の制御としては、電極２２１ａ、２２１ｂ間に印加する交流電圧の周波数を変化させたり、複数の周波数を重畳させて、複数の周波数でのインピーダンス測定を行ったりする方法等が挙げられる。その具体的な方法としては、複数の単周波数アナライザーを並設する方法、周波数をスイープする方法、周波数を重畳させてフィルターで各周波数の情報を抽出する方法、インパルスに対するレスポンスで測定する方法等が挙げられる。
【００９０】
（７）温度制御部７
血液状態解析装置１００は、温度制御部７を更に備えていてもよい。温度制御部７は、血液試料保持部２１０における温度を制御する部位である。本技術に係る血液状態解析装置１００において、この温度制御部７は必須の部位ではないが、測定対象である血液試料Ｂを測定に最適な状態に保つためには、備えることが好ましい。
【００９１】
また、後述するように、サンプル待機部１４を設ける場合、温度制御部７は、サンプル待機部１４における温度を制御することも可能である。更に、測定時又は測定前に、血液試料Ｂに薬剤を入れる場合、薬剤の温度を制御するために、温度制御部７を備えてもよい。この場合、温度制御部７は、血液試料保持部２１０における温度制御、サンプル待機部１２における温度制御、及び薬剤の温度制御のためにそれぞれ設けることもできるし、一つの温度制御部７が全ての温度制御を行ってもよい。
【００９２】
温度制御の具体的な方法は特に限定されないが、例えば、容器保持部２１２に、温度調整機能を持たせることで、容器保持部２１２を温度制御部７として機能させることもできる。
【００９３】
（８）血液試料供給部８
血液状態解析装置１００は、血液試料供給部８を更に備えていてもよい。血液試料供給部８は、血液試料保持部２１０に血液試料Ｂを自動的に供給する部位である。本技術に係る血液状態解析装置１００において、この血液試料供給部８は必須の部位ではないが、血液試料供給部８を備えることで、各工程をオートマチックに行うことができる。
【００９４】
血液試料Ｂの具体的な供給方法は特に限定されないが、例えば、血液試料Ｂが液体状である場合、ピペッターとその先端に装着するチップを用いて、血液試料保持部２１０に血液試料Ｂを自動的に供給することができる。この場合、測定誤差等を防止するためにも、チップは使い捨てにすることが好ましい。また、血液試料Ｂの貯蔵庫から、ポンプ等を用いて血液試料保持部２１０に血液試料Ｂを自動的に供給することもできる。更に、常設のノズルなどを用いて血液試料保持部２１０に血液試料Ｂを自動的に供給することも可能である。この場合、ノズルには、測定誤差等を防止するためにも、洗浄機能を付与することが好ましい。
【００９５】
（９）薬剤供給部９
血液状態解析装置１００は、薬剤供給部９を更に備えていてもよい。薬剤供給部９は、血液試料保持部２１０に１種又は２種以上の薬剤を自動的に供給する部位である。本技術に係る血液状態解析装置１００において、この薬剤供給部９は必須の部位ではないが、薬剤供給部９を備えることで、各工程をオートマチックに行うことができる。
【００９６】
薬剤の具体的な供給方法は特に限定されず、上述した血液試料供給部８と同様の方法を用いて行うことができる。特に、薬剤の供給は、血液試料保持部２１０（容器２１１）に接触することなく、一定量の薬剤を供給できる方法が好ましい。例えば、液体状の薬剤であれば、吐出による供給を行うことができる。より具体的には、例えば、予め薬液を吐出管内へ導入しておき、これに接続される管路を介して、別途接続される加圧空気を短時間管路へ吹き込むことにより、血液試料保持部２１０（容器２１１）へ薬液を吐出供給することができる。この際、空気圧とバルブ開閉時間を調整することにより、薬液の吐出量を調整可能とすることもできる。
【００９７】
また、空気を吹き込む以外に、加熱により薬液自体あるいはそれに溶存する空気の気化を利用して、血液試料保持部２１０（容器２１１）へ薬液を吐出供給することもできる。この際、発熱素子等を設置した気化室への印加電圧と時間を調整することにより、発生気泡容積を調整し、薬液の吐出量を調整することもできる。
【００９８】
更に、空気を使わず、圧電素子（ピエゾ素子）などを用いて、管路内に設けられた可動部を駆動し、可動部容積で定まる量の薬液を送出することにより、血液試料保持部２１０（容器２１１）へ薬液を供給することもできる。また、例えば、薬液を微滴化し、所望の血液試料保持部２１０（容器２１１）へ直接吹き付ける、いわゆるインクジェット方式を用いることにより、薬剤を供給することも可能である。
【００９９】
薬剤供給部９には、撹拌機能、温度制御機能、薬剤の種類等を識別するための識別機能（例えば、バーコードリーダーなど）等を備えることも可能である。
【０１００】
なお、薬剤を用いる場合、容器２１１には予め、所定の薬剤を、固体化して、或いは液体のまま収容しておくことも可能である。例えば、抗凝固剤、凝固開始剤などを予め容器２１１に入れておくことができる。このように、容器２１１に予め薬剤を収容しておくことで、薬剤供給部９や薬剤を保持する部位が不要となり、装置の小型化やコストの低減が可能である。また、ユーザーの薬剤交換等の手間が不要となり、薬剤供給部９や薬剤保持部の装置メンテナンスも不要となるためにユーザビリティを向上させることもできる。
【０１０１】
（１０）精度管理部１０
血液状態解析装置１００は、精度管理部１０を更に備えていてもよい。精度管理部１０は、測定部２の精度管理を行う部位である。本技術に係る電気的特性測定装置１００において、この精度管理部１０は必須の部位ではないが、精度管理部１０を備えることで、測定部２での測定精度を向上させることができる。
【０１０２】
測定部２の具体的な精度管理方法は特に限定されず、公知の精度管理方法を適宜自由に選択して用いることができる。例えば、装置１００内に、ショート用の金属板等を設置しておき、測定開始前に電極と金属板とをショートさせることで測定部２のキャリブレーションを行う方法、キャリブレーション用のジグ等と電極とを接触させる方法、血液試料Ｂを入れる容器２１１と同一の形態の容器に金属板等を設置しておき、測定開始前に電極と金属板とをショートさせることで測定部２のキャリブレーションを行う方法等の測定部２のキャリブレーションを行うことにより、測定部２の精度管理を行う方法等が挙げられる。
【０１０３】
また、前述した方法に限らず、実際の測定前に測定部２の状態をチェックし、異常があった時のみ、前述したキャリブレーション等を行って測定部２を校正することで、測定部２の精度管理を行う方法等、適宜自由な方法を選択して用い、行うことができる。
【０１０４】
（１１）駆動機構１１
血液状態解析装置１００は、駆動機構１１を更に備えていてもよい。駆動機構１１は、様々な目的に応じて、測定部２中の血液試料保持部２１０を動かすために用いられる部位である。例えば、血液試料保持部２１０に保持された血液試料Ｂにかかる重力の方向を変化させる方向へ血液試料保持部２１０を動かすことで、血液試料Ｂ中の沈降成分の沈降により、測定値に影響が生じるのを防ぐことができる。
【０１０５】
また、例えば、血液試料保持部２１０のように、非測定時には、印加部２２０と電極２２１ａ、２２１ｂとを非接続状態とし、測定時には、印加部２２０と電極２２１ａ、２２１ｂとを電気的に接続可能となるように、血液試料保持部２１０を駆動させることもできる。
【０１０６】
更に、例えば、複数の血液試料保持部２１０を備える場合には、血液試料保持部２１０を動かすことができるように構成しておけば、血液試料保持部２１０を必要な部位に移動させることで、測定、血液試料供給、薬剤供給などを行うことができる。即ち、測定部２、血液試料供給部８、薬剤供給部９等を目的の血液試料保持部２１０に移動させる必要がないため、各部を動かすための駆動部などを設ける必要がなく、装置の小型化やコストの低減が可能である。
【０１０７】
（１２）サンプル待機部１２
血液状態解析装置１００は、サンプル待機部１２を更に備えていてもよい。サンプル待機部１２は、分取した血液試料Ｂを測定前に待機させる部位である。本技術に係る血液状態解析装置１００において、このサンプル待機部１２は必須の部位ではないが、サンプル待機部１２を備えることで、電気的特性の測定を円滑に行うことができる。
【０１０８】
サンプル待機部１２には、撹拌機能、温度制御機能、血液試料保持部２１０への移動機構、血液試料Ｂの種類等を識別するための識別機能（例えば、バーコードリーダーなど）、自動開栓機能等を備えることも可能である。
【０１０９】
（１３）撹拌機構１３
血液状態解析装置１００は、撹拌機構１３を更に備えていてもよい。撹拌機構１３は、血液試料Ｂの撹拌、血液試料Ｂと薬剤との撹拌を行うための機構である。本技術に係る血液状態解析装置１００において、この撹拌機構１３は必須の部位ではないが、例えば、血液試料Ｂに沈降性成分が含まれる場合や測定時に血液試料Ｂに薬剤を添加する場合などには、撹拌機構１３を備えることが好ましい。
【０１１０】
撹拌機構１３の具体的な撹拌方法は特に限定されず、公知の撹拌方法を自由に選択して用いることができる。例えば、ピペッティングによる撹拌、撹拌棒又は撹拌子等を用いた撹拌、血液試料Ｂや薬剤の入った容器を上下逆転させることによる撹拌等を挙げることができる。
【０１１１】
（１４）その他
なお、本技術に係る血液状態解析装置１００の各部で行われる機能を、パーソナルコンピュータや、ＣＰＵ等を含む制御部及び記録媒体（不揮発性メモリ（ＵＳＢメモリ等）、ＨＤＤ、ＣＤ等）等を備えるハードウェア資源にプログラムとして格納し、パーソナルコンピュータや制御部によって機能させることも可能である。
【０１１２】
２．電気的特性測定システム２００
図１５は、本技術に係る血液状態解析システム２００の概念を模式的に示す模式概念図である。本技術に係る血液状態解析システム２００は、大別して、測定部２と、解析部１、を少なくとも備える。また、必要に応じて、表示部２０１、ユーザーインターフェース２０２、サーバ２０３、通知部３、測定条件制御部６、温度制御部７、血液試料供給部８、薬剤供給部９、精度管理部１０、駆動機構１１、サンプル待機部１２、撹拌機構１３等を備えることもできる。以下、各部について詳細に説明する。なお、測定部２、解析部１、通知部３、測定条件制御部６、温度制御部７、血液試料供給部８、薬剤供給部９、精度管理部１０、駆動機構１１、サンプル待機部１２、撹拌機構１３については、上述した血液状態解析装置１００と同一であるため、ここでは説明を割愛する。
【０１１３】
（１）表示部２０１
表示部２０１は、解析部１での解析結果、測定部２で測定された電気的特性の経時変化データ、通知部３からの通知結果等を表示する部位である。表示部２０１の構成は特に限定されない。なお、前述した図２〜１３では、表示部２０１に表示されるデータの例を示している。
【０１１４】
また、表示部２０１では、測定部２において測定された電気的特性の経時変化データを用いて、血液試料Ｂの物性や状態などを解析した結果等を表示することも可能である。
【０１１５】
（２）ユーザーインターフェース２０２
ユーザーインターフェース２０２は、ユーザーが操作するための部位である。ユーザーは、ユーザーインターフェース２０２を通じて、本技術に係る血液状態解析システム２００の各部位にアクセスすることができる。
【０１１６】
（３）サーバ２０３
サーバ２０３は、測定部２での経時変化データ及び／又は解析部１での解析結果を記憶する記憶部を少なくとも備え、ネットワークを介して、少なくとも測定部２及び／又は解析部１と接続されている部位である。本技術に係る血液状態解析システム２００が、このサーバ２０３を備えることで、ユーザビリティを向上させることもできる。
【０１１７】
また、サーバ２０３では、本技術に係る血液状態解析システム２００の各部位からアップロードされた各種データの管理や、ユーザーからの指示により表示部２０１等に各種データを出力することも可能である。
【０１１８】
３．血液状態解析方法
本技術に係る電気的特性測定方法は、測定工程と、解析工程と、を少なくとも行う方法である。測定工程で行う具体的な方法は、上述した血液状態解析装置１００の測定部２で行われる測定方法と、解析工程で行う具体的な方法は、装置１００の解析部１で行われる解析方法と、それぞれ同一であるため、ここでは説明を割愛する。以下、本技術に係る電気的特性測定方法を用いた解析方法例について、図１６及び１７を参照しながら説明する。
【０１１９】
［解析方法例１］
図１６は、本技術に係る電気的特性測定方法の一例を示したフロー図であり、上述した解析例１に対応している。
【０１２０】
まず、血液試料供給部８は、血液試料Ｂを供給する（ステップS1）。次に、薬剤供給部９が、血液凝固反応を開始するような薬剤を供給し、血液凝固が開始される（ステップS2）。その後、測定部１は、誘電率を経時的に測定し（ステップS3）、記憶部５は、誘電率を記録する（ステップS4）。そして、解析部１は、前述した解析例１で示した方法等でパラメータＲを算出し（ステップS5）、Ｒが予め定められた閾値以下であるか否かを判定する（ステップS6）。
【０１２１】
その後、パラメータＲが予め定められた閾値以下であった場合（Ｒ＜Ｒthreshold）には（ステップS6）、解析部１は、フィブリノーゲンの重合能（例えば、フィブリノーゲンの重合速度など）は正常であると判定し（ステップS7）、終了する。一方で、解析部１は、パラメータＲが予め定められた閾値以下でなかった場合（Ｒ＞Ｒthreshold）には（ステップS6）、フィブリノーゲンの重合能は異常であると判定し（ステップS8）、通知部３によりユーザーにフィブリノーゲンの重合能は異常であることを通知して（ステップS9）、終了する。
【０１２２】
［解析方法例２］
図１７は、本技術に係る血液状態解析方法の、図１６とは異なる一例を示したフロー図であり、上述した解析例２に対応している。
【０１２３】
まず、血液試料供給部８は、血液試料Ｂを供給する（ステップS101）。次に、薬剤供給部９が、血液凝固反応を開始するような薬剤を供給し、血液凝固が開始される（ステップS102）。その後、測定部１は、誘電率を経時的に測定し（ステップS103）、記憶部５は、誘電率を記録する（ステップS104）。そして、解析部１は、前述した解析例２で示した方法等でパラメータＲ及びＳを算出し（ステップS105、S106）、まず、Ｒが予め定められた閾値以下であるか否かを判定する（ステップS107）。
【０１２４】
その後、パラメータＲが予め定められた閾値以下であった場合（Ｒ＜Ｒthreshold）には（ステップS107）、解析部１は、フィブリノーゲンの重合能（例えば、フィブリノーゲンの重合速度など）は正常であると判定し（ステップS108）、次に、パラメータＳが予め定められた閾値以下であるか否かを判定する（ステップS109）。そして、パラメータＳが予め定められた閾値以上であった場合（Ｓ＞Ｓthreshold）は（ステップS109）、解析部１は、フィブリノーゲンの総量は正常であると判定し（ステップS110）、終了する。一方で、パラメータＳが予め定められた閾値以上でない場合（Ｓ＜Ｓthreshold）には（ステップS109）、解析部１は、フィブリノーゲンの総量は異常であると判定し（ステップS111）、通知部３によりユーザーにフィブリノーゲンの総量は異常であることを通知して（ステップS112）、終了する。
【０１２５】
また、パラメータＲが予め定められた閾値以下でない場合（Ｒ＞Ｒthreshold）には（ステップS107）、解析部１は、フィブリノーゲンの重合能は異常であると判定し（ステップS113）、通知部３によりユーザーにフィブリノーゲンの重合能は異常であることを通知してから（ステップS114）、解析部１は、次に、パラメータＳが予め定められた閾値以上であるか否かを判定する（ステップS115）。そして、パラメータＳが予め定められた閾値以上であった場合（Ｓ＞Ｓthreshold）は（ステップS115）、解析部１は、フィブリノーゲンの総量は正常であると判定し（ステップS116）、終了する。一方で、パラメータＳが予め定められた閾値以上でない場合（Ｓ＜Ｓthreshold）には（ステップS115）、解析部１は、フィブリノーゲンの総量は異常であると判定し（ステップS117）、通知部３によりユーザーにフィブリノーゲンの総量は異常であることを通知して（ステップS118）、終了する。
【０１２６】
なお、図１７で示した解析方法例２では、パラメータＡを算出するステップは記載していないが、本技術では、上述した解析例２で示すように、更に、パラメータＡを算出して本技術に係る解析方法に用いてもよい。また、その他にも、パラメータＡに相当する他のパラメータを、パラメータＲ及び／又はＳと組み合わせて用いることも可能である。
【０１２７】
本技術は、以下のような構成も取ることができる。
（１）
電気的特性の経時変化データを利用して、血液試料中のフィブリノーゲンに関する情報を解析する解析部、
を少なくとも備え、
前記解析部では、前記経時変化データから予め定められた数学的定義に基づいて導き出される少なくとも２以上の所定の時点を用いてパラメータＲを算出し、少なくとも２以上の前記情報を取得する血液状態解析装置。
（２）
前記所定の時点は、
（ｉ）前記電気的特性の最大値若しくは最小値の時点、又は、前記電気的特性の変化が予め定められた閾値を超えた時点、
（ｉｉ）前記電気的特性の変化が予め定められた所定の変化率を超えた時点、又は、前記電気的特性の変化が予め定められた所定の変化率を下回った時点、
（ｉｉｉ）前記電気的特性の変化が最大の時点、又は、前記（ｉ）と前記（ｉｉ）の中央の時点、及び
（ｉｖ）前記（ｉ）と前記（ｉｉ）の間で最大変化率に達した時点、
から選ばれる、（１）記載の血液状態解析装置。
（３）
前記解析部では、前記（ｉ）〜（ｉｖ）から選ばれる少なくとも２以上の所定の時点同士を所定の起点に基づき比較する、（２）記載の血液状態解析装置。
（４）
前記情報は、フィブリノーゲンの総量、血液凝固に関与するフィブリノーゲンの量、フィブリノーゲンの重合能から選ばれる少なくとも２以上の情報である、（１）から（３）のいずれかに記載の血液状態解析装置。
（５）
前記電気的特性は、特定の周波数における誘電率である、（１）から（４）のいずれかに記載の血液状態解析装置。
（６）
前記解析部では、更に、前記電気的特性の最大値又は最小値に達するまでのいずれか時点における微分値を用いてパラメータＳを算出する、（１）から（５）のいずれかに記載の血液状態解析装置。
（７）
前記解析部では、更に、所定の時点における血液凝固振幅を用いてパラメータＡを算出する、（１）から（６）のいずれかに記載の血液状態解析装置。
（８）
血液試料の電気的特性を経時的に測定する測定部と、
前記電気的特定測定装置で取得された経時変化データを利用して、血液試料中のフィブリノーゲンに関する情報を解析する解析部と、
を少なくとも備え、
前記解析部では、前記経時変化データから予め定められた数学的定義に基づいて導き出される少なくとも２以上の所定の時点を用いてパラメータＲを算出し、少なくとも２以上の前記情報を取得する血液状態解析システム。
（９）
前記電気的特定測定装置での経時変化データ及び／又は前記血液状態解析装置での解析結果を記憶するサーバ、を更に備え、
前記サーバは、ネットワークを介して、前記電気的特性測定装置及び／又は前記血液状態解析装置と接続されている、（８）記載の血液状態解析システム。
（１０）
血液試料の電気的特性を経時的に測定する測定工程と、
前記測定工程で取得した経時変化データを利用して、血液試料中のフィブリノーゲンに関する情報を解析する解析工程、を少なくとも有し、
前記解析工程では、前記経時変化データから予め定められた数学的定義に基づいて導き出される少なくとも２以上の所定の時点を用いてパラメータＲを算出し、少なくとも２以上の前記情報を取得する血液状態解析方法。
（１１）
前記パラメータは、
（ｉ）前記電気的特性の最大値若しくは最小値の時点、又は、前記電気的特性の変化が予め定められた閾値を超えた時点、
（ｉｉ）前記電気的特性の変化が予め定められた所定の変化率を超えた時点、又は、前記電気的特性の変化が予め定められた所定の変化率を下回った時点、
（ｉｉｉ）前記電気的特性の変化が最大の時点、又は、前記（ｉ）と前記（ｉｉ）の中央の時点、及び
（ｉｖ）前記（ｉ）と前記（ｉｉ）の間で最大変化率に達した時点、
から選ばれる、（１０）記載の血液状態解析方法。
（１２）
前記解析工程では、前記（ｉ）〜（ｉｖ）から選ばれる少なくとも２以上の所定の時点同士を所定の起点に基づき比較する、（１１）記載の血液状態解析方法。
（１３）
前記情報は、フィブリノーゲンの総量、血液凝固に関与するフィブリノーゲンの量、フィブリノーゲンの重合能から選ばれる少なくとも２以上の情報である、（１０）から（１２）のいずれかに記載の血液状態解析方法。
（１４）
前記解析工程では、更に、前記電気的特性の最大値又は最小値に達するまでのいずれか時点における微分値を用いてパラメータＳを算出する、（１０）から（１３）のいずれかに記載の血液状態解析方法。
（１５）
前記解析工程では、更に、所定の時点における血液凝固振幅を用いてパラメータＡを算出する、（１０）から（１４）のいずれかに記載の血液凝固解析方法。
（１６）
血液試料の電気的特性を経時的に測定する測定部、
前記測定部で取得された経時変化データを利用して、血液試料中のフィブリノーゲンに関する情報を解析する解析部、
として、コンピュータに機能させ、
前記解析部では、前記経時変化データから予め定められた数学的定義に基づいて導き出される少なくとも２以上の所定の時点を用いてパラメータＲを算出し、少なくとも２以上の前記情報を取得するプログラム。
【産業上の利用可能性】
【０１２８】
本技術を用いることで、血液試料の電気的特性測定において、フィブリノーゲンに関する複数の情報を一回の測定で取得可能である。
【符号の説明】
【０１２９】
１００：血液状態解析装置
１：解析部
２：測定部
２１０：血液試料保持部
２１１：容器
２１２：容器保持部
２２０：印加部
２２１ａ、２２１ｂ：電極
２２２：接続部
３：通知部
４：表示部
５：記憶部
６：測定条件制御部
７：温度制御部
８：血液試料供給部
９：薬剤供給部
１０：精度管理部
１１：駆動機構
１２：サンプル待機部
１３：撹拌機構
２００：血液状態解析システム
２０１：表示部
２０２：ユーザーインターフェース
２０３：サーバ
Ｂ：血液試料
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
2017168897.tif 000021
【図１５】
2017168897.tif 000022
【図１６】
2017168897.tif 000023
【図１７】
2017168897.tif 000024
【国際調査報告】
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2017168897.tif 000026
2017168897.tif 000027
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