(57)【要約】  医薬・農薬として有用なオキシイミノ化合物のＥ体及びＺ体の幾何異性体を作り分ける新規な製造方法の提供。  ［化１］2018147368.tif 000032  式（ＥＺ）−１で表されるオキシイミノ化合物の幾何異性体の混合物及び酸性化合物を混合することにより、式（Ｅ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＥ体、又は式（Ｚ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＺ体を高収率かつ高立体選択的に製造する方法。
2018147368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＥＺ）−１；
【化１】
2018147368.tif 000029
で表されるオキシイミノ化合物の幾何異性体の混合物を出発物質として式（Ｅ）−１；
【化２】
2018147368.tif 000030
で表されるオキシイミノ化合物のＥ体若しくは式（Ｚ）−１；
【化３】
2018147368.tif 000031
で表されるオキシイミノ化合物のＺ体を製造する、上記式（Ｅ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＥ体を出発物質として上記式（Ｚ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＺ体を製造する、又は、上記式（Ｚ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＺ体を出発物質として上記式（Ｅ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＥ体を製造する、オキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法であって、
（ｉ）式（ＥＺ）−１で表される化合物の幾何異性体の混合物又は式（Ｚ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＺ体を出発物質とし、溶媒中で該出発物質及び該出発物質に対して０．１当量以下の酸性化合物を混合して、式（Ｅ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＥ体を製造するか、又は
（ｉｉ）式（ＥＺ）−１で表される化合物の幾何異性体の混合物又は式（Ｅ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＥ体を出発物質とし、溶媒中で該出発物質及び該出発物質に対して０．７当量以上の酸性化合物を混合して、式（Ｚ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＺ体を製造する、
ことを特徴とするオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
【請求項２】
出発物質が、式（ＥＺ）−１で表される化合物の幾何異性体の混合物である、請求項１に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
【請求項３】
出発物質を溶媒に溶解させた後、酸性化合物を添加する、請求項１又は請求項２に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
【請求項４】
出発物質に対して０．０１当量以上０．０７当量以下の酸性化合物を用いて、式（Ｅ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＥ体を製造する、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
【請求項５】
出発物質に対して１．０当量以上２．０当量以下の酸性化合物を用いて、式（Ｚ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＺ体を製造する、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
【請求項６】
酸性化合物が、ハロゲン化水素、硫酸又はメタンスルホン酸である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
【請求項７】
溶媒として、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒及びハロゲン化炭化水素溶媒からなる群から選ばれる１種以上の溶媒を用いる、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
【請求項８】
溶媒として、トルエン、オルトキシレン、シクロペンチルメチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルエチルケトン、酢酸エチル及び１，２−ジクロロエタンからなる群から選ばれる１種以上の溶媒を用いる、請求項７に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
【請求項９】
出発物質及び酸性化合物を溶媒中で混合した後、脂肪族炭化水素溶媒から選ばれる１種以上の溶媒を添加する工程を含む、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
【請求項１０】
脂肪族炭化水素溶媒がノルマルヘプタンである、請求項９に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
【請求項１１】
析出した、結晶、塩若しくはその溶媒和物、又は溶媒和物を反応系から分離する、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬として有用なオキシイミノ化合物の幾何異性体を製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ある種のオキシイミノ化合物は農薬や医薬として有用な化合物であることが知られている（特許文献１乃至５参照）。一般的にオキシイミノ化合物は、オキシイミノ基を有することから、Ｅの立体配置の化合物［以下、Ｅ体と略称する。］とＺの立体配置の化合物［以下、Ｚ体と略称する。］の２種類の幾何異性体が存在し、Ｅ体からＺ体へ、Ｚ体からＥ体へ又はそれぞれよりＥ体とＺ体の混合物へ変換する方法が知られている。例えば、光を照射することによるＥ体よりＺ体を製造する方法（特許文献１及び２参照。）、酸性化合物を用いることによるＥ体よりＺ体を製造する方法（特許文献６参照。）、酸性化合物を用いることによるＺ体よりＥ体を製造する方法（特許文献４、５、７及び８参照。）及び、光を照射することによるＥ体よりＥ体及びＺ体の混合物を製造する方法（特許文献３参照。）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０１０７３７号
【特許文献２】特開２０１６−０１１２８６号公報
【特許文献３】国際公開第２０１３／１３７０７５号
【特許文献４】特開平０６−２１９９８６号公報
【特許文献５】欧州特許出願公開第０４３５６８７号明細書
【特許文献６】特開平１０−１９５０６４号公報
【特許文献７】特開平０９−１４３１３８号公報
【特許文献８】国際公開第２０１１／０９３４２３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
通常オキシイミノ化合物を製造する場合、Ｅ体及びＺ体との混合物として得られる。Ｅ体及びＺ体は、お互いに非常に近い構造である為、例えばカラムクロマトグラフィーなどの通常の精製操作により、Ｅ体及びＺ体の混合物から、Ｅ体のみ又はＺ体のみを選択的に低減することは非常に困難である。また、一方の幾何異性体を医薬、農薬等として使用する場合、もう一方の幾何異性体は不純物として製品に混入することとなり、製品の品質及び性能に悪影響を及ぼす原因となる。
従って、望まない幾何異性体から望む幾何異性体を製造する新規なオキシイミノ化合物を製造する方法の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、Ｅ体及びＺ体の混合物である式（ＥＺ）−１で表されるオキシイミノ化合物に、酸性化合物を作用させ異性化反応を行う際、用いる酸性化合物の添加量を制御することにより、Ｅ体及びＺ体を作り分けられることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は下記〔１〕乃至〔１１〕に記載の発明である。【０００６】
〔１〕
式（ＥＺ）−１；
【化１】
2018147368.tif 000003
で表されるオキシイミノ化合物の幾何異性体の混合物を出発物質として式（Ｅ）−１；
【化２】
2018147368.tif 000004
で表されるオキシイミノ化合物のＥ体若しくは式（Ｚ）−１；
【化３】
2018147368.tif 000005
で表されるオキシイミノ化合物のＺ体を製造する、上記式（Ｅ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＥ体を出発物質として上記式（Ｚ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＺ体を製造する、又は、上記式（Ｚ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＺ体を出発物質として上記式（Ｅ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＥ体を製造する、オキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法であって、
（ｉ）式（ＥＺ）−１で表される化合物の幾何異性体の混合物又は式（Ｚ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＺ体を出発物質とし、溶媒中で該出発物質及び該出発物質に対して０．１当量以下の酸性化合物を混合して、式（Ｅ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＥ体を製造するか、又は
（ｉｉ）式（ＥＺ）−１で表される化合物の幾何異性体の混合物又は式（Ｅ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＥ体を出発物質とし、溶媒中で該出発物質及び該出発物質に対して０．７当量以上の酸性化合物を混合して、式（Ｚ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＺ体を製造する、
ことを特徴とするオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。【０００７】
〔２〕
出発物質が、式（ＥＺ）−１で表される化合物の幾何異性体の混合物である、上記〔１〕に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
〔３〕
出発物質を溶媒に溶解させた後、酸性化合物を添加する、上記〔１〕又は〔２〕に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
〔４〕
出発物質に対して０．０１当量以上０．０７当量以下の酸性化合物を用いて、式（Ｅ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＥ体を製造する、上記〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
〔５〕
出発物質に対して１．０当量以上２．０当量以下の酸性化合物を用いて、式（Ｚ）−１で表されるオキシイミノ化合物のＺ体を製造する、上記〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。【０００８】
〔６〕
酸性化合物が、ハロゲン化水素、硫酸又はメタンスルホン酸である、上記〔１〕乃至〔５〕のいずれか１項に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
〔７〕
溶媒として、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒及びハロゲン化炭化水素溶媒からなる群から選ばれる１種以上での溶媒を用いる、上記〔１〕乃至〔６〕のいずれか１項に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
〔８〕
溶媒として、トルエン、オルトキシレン、シクロペンチルメチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルエチルケトン、酢酸エチル及び１，２−ジクロロエタンからなる群から選ばれる１種以上の溶媒を用いる、上記〔７〕に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
〔９〕
出発物質及び酸性化合物を溶媒中で混合した後、脂肪族炭化水素溶媒から選ばれる１種以上の溶媒を添加する工程を含む、上記〔１〕乃至〔８〕のいずれか１項に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
〔１０〕
脂肪族炭化水素溶媒がノルマルヘプタンである、上記〔９〕に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
〔１１〕
析出した、結晶、塩若しくはその溶媒和物、又は溶媒和物を反応系から分離する、上記〔１〕乃至〔１０〕のいずれか１項に記載のオキシイミノ化合物の立体選択的な製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、医薬・農薬として有用なオキシイミノ化合物を、高収率且つ高立体選択的に製造することができ、工業的生産に有益な製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例1-1で得られた(E)-N-[2-[3-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(イソプロポキシイミノ)エチル]-3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの粉末Ｘ線回折チャート
【図２】実施例1-2で得られた(Z)-N-[2-[3-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(イソプロポキシイミノ)エチル]-3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩0.5(1,2-ジクロロエタン)和物の粉末Ｘ線回折チャート
【図３】実施例11で得られた(Z)-N-[2-[3-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(イソプロポキシイミノ)エチル]-3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の粉末Ｘ線回折チャート
【図４】実施例12で得られた(Z)-N-[2-[3-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(イソプロポキシイミノ)エチル]-3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの粉末Ｘ線回折チャート
【図５】参考例4で得られた(Z)-N-[2-[3-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(イソプロポキシイミノ)エチル]-3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド硫酸塩の粉末Ｘ線回折チャート
【図６】参考例5で得られた(Z)-N-[2-[3-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(イソプロポキシイミノ)エチル]-3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドのメタンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折チャート
【図７】参考例6で得られた(Z)-N-[2-[3-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(イソプロポキシイミノ)エチル]-3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドのp-トルエンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折チャート
【図８】参考例7で得られた(Z)-N-[2-[3-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(イソプロポキシイミノ)エチル]-3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドのシュウ酸塩の粉末Ｘ線回折チャート
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明に包含されるオキシイミノ化合物には、オキシイミノ基の存在に起因する2種類の立体配置を有する異性体が存在する。本明細書においては2種類の異性体を各々、オキシイミノ基がEの立体配置を有する異性体をE体、オキシイミノ基がZの立体配置を有する異性体をZ体と表す。
また、本発明に包含される前記E体の幾何異性体の混合比は、E体/Z体＝90/10〜100/0であり、本発明に包含される前記Z体の幾何異性体の混合比は、E体/Z体＝10/90〜0/100であり、本発明に包含される前記E体と前記Z体の混合物はE体/Z体＝10/90を超えかつ90/10未満である。E体及びZ体の混合比は、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等の任意の測定方法によって定性分析、算出することができる。
【００１２】
本明細書における式［例えば、式(EZ)-1］の記載においては、オキシイミノ基の波線の結合は、E体及びZ体の幾何異性体の混合物であることを意味する。
【化４】
2018147368.tif 000006
【００１３】
本明細書において、n-はノルマル、i-はイソ、s-はセカンダリー、及びtert-又はt-はターシャリーを各々意味し、o-はオルト、m-はメタ、p-はパラを各々意味する。
本明細書において、塩基性化合物としては、無機塩基や有機塩基が挙げられる。
無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、酢酸カルシウム、酢酸バリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられる。
有機塩基としては、例えば、アンモニア、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、2-メチルピリジン、3-メチルピリジン、4-メチルピリジン、2,3-ルチジン、2,4-ルチジン、2,6-ルチジン、3,5-ルチジン、ジアザビシクロウンデセン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン等が挙げられる。
【００１４】
次に本発明の、式(E)-1で表される化合物［以下、化合物(E)-1と略称する。］を式(EZ)-1で表される化合物［以下、混合物(EZ)-1と略称する。］より製造する方法、式(Z)-1で表される化合物［以下、化合物(Z)-1と略称する。］を混合物(EZ)-1より製造する方法、化合物(E)-1を化合物(Z)-1より製造する方法、及び、化合物(Z)-1を化合物(E)-1より製造する方法について詳細に説明する。
【００１５】
〔製造方法1〕
反応式1
【化５】
2018147368.tif 000007
【００１６】
混合物(EZ)-1と酸性化合物とを溶媒（以下、溶媒Aと略称する。）中で混合し、反応させた後、目的物を結晶として析出させることにより得ることができる。この際、使用する酸性化合物の量を制御することにより、化合物(E)-1又は化合物(Z)-1のいずれか一方の幾何異性体を選択的に製造することができる。同様に、使用する酸性化合物の量を制御することにより、化合物(Z)-1から化合物(E)-1を選択的に製造することができ、また、化合物(E)-1から化合物(Z)-1を選択的に製造することができる。
化合物(E)-1を製造する場合に使用する酸性化合物の量は、出発物質［混合物(EZ)-1又は化合物(Z)-1］に対して0.00001〜0.1当量を用いることができ、好ましくは0.001〜0.1当量を用いることができ、より好ましくは0.01〜0.07当量を用いることができる。
化合物(Z)-1を製造する場合に使用する酸性化合物の量は、出発物質［混合物(EZ)-1又は化合物(E)-1］に対して0.7〜10当量を用いることができ、好ましくは0.7〜5当量を用いることができ、より好ましくは0.7〜2当量を用いることができる。
【００１７】
使用する酸性化合物としては、ハロゲン化水素、無機酸、カルボン酸、スルホン酸等が挙げられる。
ハロゲン化水素としては、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等が挙げられる。
無機酸としては、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、塩素酸、ホウ酸、過塩素酸等が挙げられる。
カルボン酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ピバル酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリル酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アクリル酸、メタクリル酸、チグリン酸、オレイン酸、リノレン酸、リノール酸、アラキドン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、乳酸、アスコルビン酸、クエン酸、マンデル酸、酒石酸、ピルビン酸、安息香酸、o-メチル安息香酸、m-メチル安息香酸、p-メチル安息香酸、o-トリフルオロメチル安息香酸、m-トリフルオロメチル安息香酸、p-トリフルオロメチル安息香酸、o-クロロ安息香酸、m-クロロ安息香酸、p-クロロ安息香酸、o-ニトロ安息香酸、m-ニトロ安息香酸、p-ニトロ安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、サリチル酸、没食子酸、メリト酸、ケイ皮酸等が挙げられる。
スルホン酸としては、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、o-トルエンスルホン酸、m-トルエンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、o-トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸、m-トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸、p-トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸、o-クロロベンゼンスルホン酸、m-クロロベンゼンスルホン酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、o-ニトロベンゼンスルホン酸、m-ニトロベンゼンスルホン酸、p-ニトロベンゼンスルホン酸等が挙げられる。
酸性化合物としては、好ましくはハロゲン化水素、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられ、より好ましくは塩化水素、臭化水素及び硫酸が挙げられる。
これらの酸性化合物は水を含んでいてもよい。また、これらの酸性化合物は2種以上を混合して使用することもできる。
【００１８】
本発明で使用する混合物(EZ)-1は、特開2016-011286号（JP2016-011286）に記載の既知の方法に準じて合成することができ、E体とZ体との混合比は前記の比率の範囲であればよい。
【００１９】
溶媒Aとして使用する溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、アルコール溶媒、エーテル溶媒、エステル溶媒、アミド溶媒、ニトリル溶媒、ケトン溶媒、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
芳香族炭化水素溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等が挙げられる。ハロゲン化炭化水素溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等が挙げられる。アルコール溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、t-ブチルアルコール等が挙げられる。エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられる。エステル溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等が挙げられる。アミド溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等が挙げられる。ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられ、ケトン溶媒としては、例えば、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が挙げられる。
溶媒Aとしては、好ましくは、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル溶媒、エステル溶媒、ケトン溶媒が挙げられる。より好ましくは、トルエン、o-キシレン、1,2-ジクロロエタン、シクロペンチルメチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、メチルエチルケトンが挙げられる。さらに好ましくは1,2-ジクロロエタン、酢酸エチルが挙げられる。
これらの溶媒は1種で使用するだけでなく、2種以上を混合して使用することもできる。
【００２０】
使用する溶媒の量（溶媒を2種以上を混合して使用する場合はそれらの総和量）は、出発物質に対して0.01〜100質量部を用いることができ、好ましくは0.1〜50質量部を用いることができ、より好ましくは0.5〜20質量部を用いることができ、更に好ましくは1〜10質量部を用いることができる。
出発物質及び酸性化合物を溶媒中で混合し、反応させる時の反応温度は、通常-20〜150℃であり、好ましくは0〜100℃、より好ましくは10〜60℃である。また、結晶を析出させる時の温度は、通常-20〜150℃であり、好ましくは-10〜80℃、より好ましくは10〜50℃である。
出発物質及び酸性化合物を溶媒中で混合し、反応させる時の反応時間は、1分〜1000時間、好ましくは5分〜100時間、より好ましくは10分〜48時間である。また、結晶を析出させる時の時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常1分〜1000時間、好ましくは5分〜500時間、より好ましくは10分〜100時間である。
【００２１】
反応後の処理方法は特に制限はないが、析出した結晶をろ過することにより反応系から目的物を分離して、目的物を得ることができる。得られたろ液中のオキシイミノ化合物は、必要に応じて濃縮した後、本発明の製造方法の出発物質として使用することができる。得られた結晶は、必要に応じて再結晶等の任意の精製方法によって精製することにより、より高い純度の目的物を得ることができる。
反応により生成した目的物は、場合によっては反応に用いた酸性化合物との塩として得られる。塩として得られた場合にも、上記と同様の方法により得ることができるが、必要に応じて水、次いで有機溶媒を添加し、必要に応じて有機溶媒に溶解させた後、例えば水酸化ナトリウム又はその水溶液等の塩基性化合物を添加することにより中和してもよい。中和後、必要に応じて水を添加、分液、必要に応じて濃縮等の通常の後処理を行ない、目的物を得ることができる。
反応により生成した目的物は、場合によっては反応に用いた溶媒と溶媒和することにより、溶媒を含む和物（以下、溶媒和物と略称する。）として得られる。溶媒和物として得られた場合にも、上記と同様の方法により得ることができるが、必要に応じて得られた溶媒和物を溶媒和しない溶媒に溶解又は懸濁させた後、必要に応じて水を添加、分液、必要に応じて濃縮等の通常の後処理を行ない、目的物を得ることができる。
反応により生成した目的物は、場合によっては反応に用いた酸性化合物及び溶媒により、目的物の塩の溶媒和物として得られる。この場合にも、上記と同様の方法により得ることができるが、必要に応じて上記の後処理を組み合わせることにより、目的物を得ることができる。
【００２２】
〔製造方法2〕
反応式2
【化６】
2018147368.tif 000008
【００２３】
混合物(EZ)-1を溶媒（以下、溶媒Aと略称する。）中、酸性化合物の存在下で反応させた後、更に溶媒（以下、溶媒Bと略称する。）を添加することにより、目的物を結晶として得ることができる。この際、使用する酸性化合物の量を制御することにより、化合物(E)-1又は化合物(Z)-1のいずれか一方の幾何異性体を選択的に製造することができる。同様に、使用する酸性化合物の量を制御することにより、化合物(Z)-1から化合物(E)-1を選択的に製造することができ、また、化合物(E)-1から化合物(Z)-1を選択的に製造することができる。
使用する酸性化合物の量及び種類としては、製造方法1の記載と同様である。
【００２４】
溶媒Aとして使用する溶媒としては、例えば、製造方法1に記載した溶媒が挙げられる。これらの溶媒は1種で使用するだけでなく、2種以上を混合して使用することもできる。また、使用する溶媒の量は製造方法1の記載と同様である。
溶媒Bとして使用する溶媒は、例えば、n-ペンタン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、n-ヘプタン、n-オクタン、i-オクタン等の脂肪族炭化水素溶媒が挙げられる。好ましくはn-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタンが挙げられる。より好ましくはn-ヘプタンが挙げられる。これらの溶媒は1種で使用するだけでなく、2種以上を混合して使用することもできる。
溶媒Bの量（溶媒を2種以上を混合して使用する場合はそれらの総和量）は、出発物質に対して0.01〜1000質量部を用いることができ、好ましくは0.1〜100質量部を用いることができ、より好ましくは0.5〜30質量部を用いることができ、更に好ましくは1〜10質量部を用いることができる。
溶媒Bの添加方法としては、滴下する方法が望ましい。出発物質に対して1時間あたり0.001質量部〜100質量部の速度で添加することができ、好ましくは1時間あたり0.01質量部〜10質量部の速度で滴下することができ、より好ましくは1時間あたり0.1質量部〜3質量部の速度で滴下することができる。
【００２５】
反応後の処理方法は特に制限はなく、製造方法1に記載した処理方法により、より高い純度の目的物を得ることができる。
反応により生成した目的物は、製造方法1の記載と同様に、場合によっては反応に用いた酸性化合物との塩として、場合によっては反応に用いた溶媒との溶媒和物として、場合によっては反応に用いた酸性化合物及び溶媒により塩の溶媒和物として得られる。必要に応じて、製造方法1に記載の後処理を行うことにより、目的物を得ることができる。
本発明の製造法を用いることにより、オキシイミノ化合物の工業的生産に有益な製造方法を提供することができる。工業的生産の観点では高収率や高立体選択的の観点は重要であるが、例えば副生物の低減、反応時間の短縮、ろ過などの簡便な操作で目的物が得られるなどの観点も重要である。
【実施例】
【００２６】
以下に本発明の合成例を実施例として具体的に述べることで、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
実施例及び参考例に記載の1H-NMRとの表記はプロトン核磁気共鳴スペクトルを表し、以下同様に、HPLCは高速液体クロマトグラフィーを、LC/MSは液体クロマトグラフィー質量分析計を、ICはイオンクロマトグラフィーを、Rtは保持時間を表す。
1H-NMRは、基準物質としてテトラメチルシランを用い、重ジメチルスルフィド溶媒中で、300MHzにて測定した。また、後述の1H-NMRデータの記号は、下記の意味を表す。
s：シングレット、d：ダブレット、t：トリプレット、sep：セプテット、m：マルチプレット。【００２７】
〔定性分析〕
HPLCを用いた定性分析は、以下に記載する測定条件を用いて実施した。
カラム：Inertsil ODS-SP 250mm 4.6mmφ 5μm（ジーエルサイエンス社製）
流速：1.0mL/min
カラム温度：40℃
検出波長：UV 254nm
溶離液：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝600／400／1（体積比）
サンプル溶解液：アセトニトリル／トリエチルアミン＝98／2（体積比）【００２８】
〔定量分析〕
HPLCを用いた定量分析には、4-メチルビフェニルを内標準物質とした内部標準法を用い、測定は定性分析と同様の測定条件で実施した。測定用のサンプルは、サンプルが塩基性になるように2.0体積%トリエチルアミン／アセトニトリル溶液を添加し、調整した。
特に記載がない限り、製造により得られた結晶中のZ体及びE体の含有量は、目的物については上記の定量分析により算出し、逆の幾何異性体については、前記の目的物の含有量及びHPLC測定結果のピーク面積の比率により算出した。このとき、Z体及びE体のUV吸収の感度（Z体/E体＝1.097）を考慮した。また、実施例に記載の「定量収率」との表記は上記Z体及びE体の含有量の和より算出し、「Z体/E体含有比率」との表記も上記Z体及びE体の含有量より算出した。【００２９】
〔質量分析〕
LC/MSによる質量分析の条件を以下に記載する。
カラム：SunFire C18 50mm 2.1mmφ 2.5μm（Waters社製）
流速：0.3mL/min
カラム温度：40℃
検出波長：UV 254nm
溶離液：
【表１】
2018147368.tif 000009
【００３０】
〔X線回折〕
粉末X線結晶回析は以下に記載する測定条件で実施した。
測定装置：X’pert Pro MPD（PANalytical社製）
X線源：Cu
電圧：45kV
電流：40mA
データ範囲：2.0191〜39.7471°2Th.
スキャン軸：Gonio
ステップサイズ：0.0260°2Th.
スキャンステップ時間：47.9400sec
スキャンの種類：Continuous
PSDモード：Scanning
PSD距離：3.35°2Th.
発散スリットタイプ：自動
輻射幅：10.00mm
試料幅：10.00mm
測定温度：25.00℃
K-Alpha1：1.54060A
K-Alpha2：1.54443A
K-Beta：1.39225A
K-A2/K-A1比：0.50000
ゴニオメーター半径：240.00mm
フォーカス−DS間の距離：100.00mm【００３１】
実施例に記載した「質量部」との記載は、特に記載のない限り原料に対する質量部であり、「当量」との記載は、特に記載のない限り原料に対する当量である。
実施例に記載した「4.5質量%塩化水素/酢酸エチル溶液」との記載は塩化水素を4.5質量%含む酢酸エチルの溶液を表し、富士純薬製又は東京化成工業製を使用した。同様に「4.4質量%塩化水素/酢酸エチル溶液」は塩化水素を4.4質量%含む酢酸エチルの溶液（富士純薬製）であり、「15.5質量%塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル溶液」又は「15.5質量%塩化水素/CPME溶液」は塩化水素を15.5質量%含むシクロペンチルメチルエーテル溶液（渡辺化学工業製）である。【００３２】
〔実施例1〕
前記の製造方法2に記載した方法に準じて、酸性化合物として塩化水素を用い、塩化水素の当量を変更した。
〔実施例1-1〕
(E)-N-[2-[3-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(イソプロポキシイミノ)エチル]-3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド［以下、化合物(E)-1と略称する。］の製造方法
【化７】
2018147368.tif 000010
(EZ)-N-[2-[3-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(イソプロポキシイミノ)エチル]-3-(ジフルオロメチル）-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド［以下、化合物(EZ)-1と略称する。］（Z体/E体=51.7/48.3）5.40g、原料に対して1質量部の1,2-ジクロロエタン5.40g、4.5質量%塩化水素/酢酸エチル溶液0.243g（塩化水素として0.025当量）及び原料に対して2.5質量部となるように酢酸エチル13.7gを、25℃にて混合した。該混合溶液を同温度にて30分間撹拌した。該反応溶液にn-ヘプタン27.0gを10時間かけて滴下すると、結晶が析出した。該懸濁液を25℃にて8時間撹拌した。該懸濁液を5℃に冷却し、同温度にて3時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶をn-ヘプタン10.8g及び酢酸エチル2.7gの混合溶液で洗浄することにより、目的物4.02gを淡黄色結晶として得た［化合物(E)-1として定量収率74.5%］。得られた結晶を、HPLCを用いて定性分析した結果、Z体とE体の面積比が0.6/99.4（Rt=10.8分/12.1分）であり、2つのピークの相対面積百分率の和は99.6パーセントであった。
融点：113〜114℃
実施例1-1で得られた化合物(E)-1の1H-NMRを以下に記す。
1H-NMR: δ8.42(d, J=1.8Hz, 1H), 8.30(t, J=5.7Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.91(d, J=1.8Hz, 1H), 7.10(t, J=54.3Hz, 1H), 4.42(d, J=5.7Hz, 2H), 4.35(sep, J=6.6Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 1.60-1.50(m, 1H), 1.23(d, J=6.6Hz, 6H), 0.95-0.85(m, 2H), 0.80-0.73(m, 2H).【００３３】
〔実施例1-2〕
(Z)-N-[2-[3-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(イソプロポキシイミノ)エチル]-3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩0.5(1,2-ジクロロエタン)和物［以下、化合物(Z)-2と略称する。］の製造方法
【化８】
2018147368.tif 000011
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝51.7/48.3）5.40g、原料に対して1質量部の1,2-ジクロロエタン5.40g及び4.5質量%塩化水素/酢酸エチル溶液14.6g（塩化水素として1.5当量：酢酸エチルの量は原料に対して2.5質量部である。）を25℃にて混合した。該混合溶液を同温度にて4時間撹拌すると結晶が析出した。該懸濁液にn-ヘプタン27.0gを10時間かけて滴下し、25℃にて8時間撹拌した。該懸濁液を5℃に冷却し、同温度にて3時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶をn-ヘプタン10.8g及び酢酸エチル2.70gの混合溶液で洗浄することにより、目的物6.12gを淡黄色結晶として得た［化合物(Z)-1として定量収率95.3%］。得られた結晶を、HPLCを用いて定性分析した結果、Z体とE体の面積比が98.0/2.0（Rt＝10.8分/12.1分）であり、2つのピークの相対面積百分率の和は99.2パーセントであった。得られた結晶を、下記の解析条件にて単結晶X線構造解析を行った結果、オキシイミノ基の立体配置はZであり、前記の結晶は化合物(Z)-2であることを確認した。
化合物(Z)-2の1H-NMRを以下に記す。
1H-NMR: δ8.52(t, J=6.0Hz, 1H), 8.44(d, J=1.8Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.88(d, J=1.8Hz, 1H), 7.11(t, J=54.3Hz, 1H), 4.35-4.05(m, 6H), 3.85(s, 2H, 0.5分子の1,2-ジクロロエタン), 1.60-1.50(m, 1H), 1.05(d, J=6.3Hz, 6H), 0.95-0.85(m, 2H), 0.75-0.70(m, 2H).
［解析条件］
装置：SMART APEXII ULTRA（ブルカーエイエックスエス社製）
X線：CuKα（50kV, 50mA）
測定温度：-50℃ 【００３４】
〔実施例1-3〜1-9〕
実施例1-1及び1-2に記載した方法に準じて、4.5質量%塩化水素/酢酸エチル溶液の使用量を変更して反応を行った。尚、酢酸エチルは原料に対して2.5質量部となるように使用量を調整した。
塩化水素の当量（表中、「HCl当量」と記載する。）、得られた結晶中に含まれる化合物(Z)-1又は化合物(E)-1の定量収率（表中、「定量収率」と記載する。）、HPLCを用いた定性分析で確認したZ体及びE体の合わせた純度（表中、純度と記載する。）、HPLCを用いた定性分析の結果より算出したZ体及びE体の比（表中、「Z体/E体比」と記載する）を以下の表２に記載する。【００３５】
【表２】
2018147368.tif 000012
【００３６】
〔実施例2〕
前記の製造方法1に記載した方法に準じて、溶媒の種類、酸性化合物の種類及び当量を変更した。
〔実施例2-1〕
溶媒としてシクロペンチルメチルエーテルを、酸性化合物としてメタンスルホン酸を用いた化合物(E)-1の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝50.4/49.6）2.0g及び3質量部のシクロペンチルメチルエーテル（以下、CPMEと略称する。）を40℃にて混合した。該混合溶液に0.02当量のメタンスルホン酸（85mg）を添加した後、20℃にて60時間撹拌し結晶を析出させた。結晶析出後、該懸濁液を5℃に冷却した後、5時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を、反応溶媒と同じであるCPMEを1質量部用いて洗浄することにより、淡黄色結晶を得た。定量分析の結果、化合物(E)-1の定量収率は73.1%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝0.4/99.6であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は99.9%であった。【００３７】
〔実施例2-6〕
溶媒としてシクロペンチルメチルエーテルを、酸性化合物として硫酸を用いた化合物(Z)-1の硫酸塩の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝48.8/51.2）2.0g及び4質量部のCPMEを40℃にて混合した。該混合溶液に0.5当量の濃硫酸（218mg）を添加した後、同温度にて1.5時間撹拌し結晶を析出させた。結晶析出後、該懸濁液に0.6当量の濃硫酸（264mg）を添加し、更に20時間撹拌した。該懸濁液を5℃に冷却した後、3時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を、反応溶媒と同じであるCPME（2mL）で洗浄することにより、化合物(Z)-1の硫酸塩を淡黄色結晶として得た。定量分析の結果、化合物(E)-1の定量収率は87.9%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝94.6/5.4であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は98.8%であった。【００３８】
〔実施例2-7〕
溶媒としてトルエンを、酸性化合物として硫酸を用いた化合物(Z)-1の硫酸塩の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝48.8/51.2）1.5g及び4質量部のトルエンを30℃にて混合した。該混合溶液に0.55当量の75質量%硫酸水溶液（240mg）を添加した後、同温度にて2時間撹拌し結晶を析出させた。結晶析出後、該懸濁液に同温度にて0.55当量の75質量%硫酸水溶液（240mg）を添加し、更に16時間撹拌した。該懸濁液を0℃に冷却した後、3時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を、反応溶媒と同じであるトルエンを2質量部用いて洗浄することにより、化合物(Z)-1の硫酸塩を淡黄色結晶として得た。定量分析の結果、化合物(Z)-1の定量収率は80.4%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝95.1/4.9であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は97.9%であった。【００３９】
〔実施例2-2〜2-5〕
実施例2-1に記載した方法に準じて、溶媒及び酸性化合物の種類を変更して反応を行った。反応条件と結果を表３に記載する。表中、「溶媒」には溶媒の種類を記載し、溶媒の質量部を括弧内に記載した。また、「酸性化合物」には酸性化合物の種類を記載し、酸性化合物の当量を括弧内に記載した。【００４０】
【表３】
2018147368.tif 000013
【００４１】
〔実施例3〕
前記の製造方法1に記載に準じて、溶媒として2種類の溶媒を用い、酸性化合物として濃硫酸を用いた。下記、実施例3-1〜3-8において第一の溶媒Aとしてはトルエンを用いた。
〔実施例3-1〕
第二の溶媒Aにt-ブチルメチルエーテルを用いた化合物(E)-1の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝50.4/49.6）2.0g、2質量部のトルエン及び3質量部のt-ブチルメチルエーテル（以下、TBMEと略称する。）を40℃にて混合した。該混合溶液に0.05当量の濃硫酸（22mg）を添加した後、15℃で20時間撹拌し結晶を析出させた。結晶析出後、該懸濁液を5℃に冷却し、24時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶をトルエン及びn-ヘプタンの混合溶液（体積比1:1）を2mL用いて洗浄することにより、白色結晶を得た。定量分析の結果、化合物(E)-1の定量収率は70.0%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝6.2/93.8であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は98.9%であった。【００４２】
〔実施例3-2〕
第二の溶媒Aにシクロペンチルメチルエーテルを用いた化合物(E)-1の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝50.4/49.6）2.0g、1質量部のトルエン及び0.05質量部のCPMEを40℃にて混合した。該混合溶液に0.025当量の濃硫酸（11mg）を添加した後、20℃で24時間撹拌し結晶を析出させた。結晶析出後、該懸濁液を10℃に冷却し、1時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶をトルエン及びn-ヘプタンの混合溶液（体積比1:1）を2mL用いて洗浄することにより、白色結晶を得た。定量分析の結果、化合物(E)-1の定量収率は83.6%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝0/100であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は98.7%であった。【００４３】
〔実施例3-5〕
第二の溶媒Aに1,2-ジメトキシエタンを用いた化合物(Z)-1の硫酸塩の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝50.4/49.6）1.5g、3質量部のトルエン及び0.5質量部の1,2-ジメトキシエタン（以下、DMEと略称する。）を30℃にて混合した。該混合溶液に0.5当量の濃硫酸（172mg）を添加した後、4時間撹拌し結晶を析出させた。結晶析出後、該懸濁液に0.6当量の濃硫酸（207mg）を添加し、72時間撹拌した。該懸濁液を5℃に冷却した後、3時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を2質量部のトルエンで洗浄することにより、化合物(Z)-1の硫酸塩を淡黄色結晶として得た。定量分析の結果、化合物(Z)-1の定量収率は87.3%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝93.5/6.5であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は96.7%であった。【００４４】
〔実施例3-7〕
第二の溶媒Aにt-ブチルメチルエーテルを用いた化合物(Z)-1の硫酸塩の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝48.8/51.2）1.5g、3質量部のトルエン及び3質量部のTBMEを40℃にて混合した。該混合溶液に1.1当量の濃硫酸（379mg）を添加し、30℃で42時間撹拌し結晶を析出させた。結晶析出後、該懸濁液を20℃に冷却し、1時間撹拌した。析出した結晶をろ過した後、得られた結晶を2質量部のトルエンで洗浄することにより、化合物(Z)-1の硫酸塩を淡黄色結晶として得た。定量分析の結果、化合物(Z)-1の定量収率81.5%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝96.0/4.0であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は96.5%であった。【００４５】
〔実施例3-8〕
第二の溶媒Aにシクロペンチルメチルエーテルを用いた化合物(Z)-1の硫酸塩の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝48.8/51.2）3.0g、2質量部のトルエン及び4.1質量部のCPMEを40℃にて混合した。該混合溶液に0.5当量の濃硫酸（344mg）を添加し、8時間撹拌し結晶を析出させた。結晶析出後、該懸濁液に0.8当量の濃硫酸（551mg）を添加した後、30℃で40時間撹拌した。該懸濁液を0℃に冷却し、2時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を2質量部のトルエン及び2質量部のCPMEの混合溶液で洗浄することにより、化合物(Z)-1の硫酸塩を淡黄色結晶として得た。定量分析の結果、化合物(Z)-1の定量収率89.0%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝93.7/6.3であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は98.4%であった。【００４６】
〔実施例3-3、3-4及び3-6〕
実施例3-2に記載した方法に準じて実施例3-3及び実施例3-4を、実施例3-5に記載した方法に準じて実施例3-6を、第二の溶媒Aの種類を変更して反応を行った。反応条件と結果を表４に記載する。表中、「第二溶媒」に第二の溶媒Aの種類を記載した。「Diglyme」との記載はジエチレングリコールジメチルエーテルを表す（以下、同じである。）。【００４７】
【表４】
2018147368.tif 000014
【００４８】
下記、実施例3-9及び実施例3-10においては第一の溶媒Aとしてはo-キシレンを、第二の溶媒Aとしてはシクロペンチルメチルエーテルを用い、用いる濃硫酸の当量を変更した。
〔実施例3-9〕
化合物(E)-1の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝50.4/49.6）2.0g、1質量部のo-キシレン及び0.5質量部のCPMEを50℃にて混合した。該混合溶液に0.025当量の濃硫酸（11mg）を添加し、20℃で24時間撹拌し結晶を析出させた。結晶析出後、該懸濁液を5℃に冷却し、1時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を1質量部のCPMEで洗浄することにより、白色結晶を得た。定量分析の結果、化合物(E)-1の定量収率80.7%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝1.2/98.8であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は99.9%であった。【００４９】
〔実施例3-10〕
化合物(Z)-1の硫酸塩の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝50.4/49.6）1.5g、3質量部のo-キシレン及び1質量部のCPMEを30℃にて混合した。該混合溶液に0.5当量の濃硫酸（172mg）を添加し、14時間撹拌し結晶を析出させた。結晶析出後、該懸濁液に0.6当量の濃硫酸（207mg）を添加し、44時間撹拌した。該懸濁液を20℃に冷却した後、1時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を2質量部のo-キシレンで洗浄することにより、化合物(Z)-1の硫酸塩を淡黄色結晶として得た。定量分析の結果、化合物(Z)-1の定量収率82.7%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝93.1/6.9であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は95.8%であった。
上記、実施例3-9及び実施例3-10の反応条件及び結果を表５に記載する。表中、「o-キシレン/CPME質量部」との記載は、o-キシレン及びCPMEの質量部を表し、例えば、「1/0.5」との記載は、o-キシレンを1質量部、CPMEを0.5質量部用いたことを表す。
【表５】
2018147368.tif 000015
【００５０】
〔実施例4〕
前記の製造方法2に記載した方法に準じて、溶媒Aの種類及び酸性化合物の種類を変更した。
〔実施例4-1〕
溶媒Aとしてシクロペンチルメチルエーテルを、酸性化合物として塩化水素を用いた化合物(E)-1の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝48.8/51.2）2.0g及び3質量部のCPMEを45℃にて混合した。該混合溶液に0.05当量の15.5質量%塩化水素/CPME溶液（0.054g）を添加した。該混合溶液を25℃に冷却し、2質量部のn-ヘプタンを2時間かけて滴下すると結晶が析出した。該懸濁液を同温度で24時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶をCPME及びn-ヘプタンの混合溶液（体積比1:1）を2mL用いて洗浄することにより、淡黄色結晶を得た。定量分析の結果、化合物(E)-1の定量収率は67.7%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝0.4/99.6であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は99.3%であった。【００５１】
〔実施例4-2〕
溶媒Aとしてトルエンを、酸性化合物として硫酸を用いた化合物(E)-1の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝50.4/49.6）2.0g及び2質量部のトルエンを50℃にて混合した。該混合溶液に0.03当量の85質量%硫酸水溶液（15mg）を添加した。該混合溶液を20℃で14時間撹拌すると結晶が析出した。該懸濁液に同温度にて1質量部のn-ヘプタンを1時間かけて滴下した後、22時間撹拌した。該懸濁液を5℃に冷却した後、2時間撹拌した。析出した結晶をろ過し2質量部のトルエン及び1質量部のn-ヘプタンの混合溶液で洗浄することにより、淡黄色結晶を得た。定量分析の結果、化合物(E)-1の定量収率は90.1%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝7.1/92.9であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は99.9%であった。【００５２】
〔実施例4-3〕
溶媒Aとしてトルエンを、酸性化合物としてp-トルエンスルホン酸を用いた化合物(E)-1の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝48.8/51.2）2.0g及び4質量部のトルエンを40℃にて混合した。該混合溶液に0.05当量のp-トルエンスルホン酸1水和物（42mg）を添加した。該反応溶液を15℃に冷却した後、20時間撹拌すると、結晶が析出した。該懸濁液に20℃で1質量部のn-ヘプタンを1時間かけて滴下し、同温度で24時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、トルエン及びn-ヘプタンの混合溶液（体積比1:1）を2mL用いて洗浄することにより、淡黄色結晶を得た。定量分析の結果、化合物(E)-1の定量収率は75.6%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝1.8/98.2であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は98.5%であった。【００５３】
〔実施例4-4〕
溶媒Aとしてトルエンを、酸性化合物として硫酸を用いた化合物(Z)-1の硫酸塩の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝50.4/49.6）1.5g及び4質量部のトルエンを30℃にて混合した。該混合溶液に1.1当量の85質量%硫酸水溶液（423mg）を添加した後、16時間撹拌すると、結晶が析出した。該懸濁液に同温度で2質量部のn-ヘプタンを3時間かけて滴下した後、16時間撹拌した。該懸濁液を0℃に冷却した後、3時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、2質量部のトルエン及び1質量部のn-ヘプタンの混合溶液で洗浄することにより、化合物(Z)-1の硫酸塩を淡黄色結晶として得た。定量分析の結果、化合物(Z)-1の定量収率は82.4%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝96.6/3.4であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は98.4%であった。【００５４】
上記、実施例4-1〜4-4の反応条件と結果を表６に記載する。表中、「酸性化合物」に酸性化合物の種類を記載し、酸性化合物の当量は「当量」に記載する。
【表６】
2018147368.tif 000016
【００５５】
〔実施例5〕
前記の製造方法2に記載した方法に準じて、溶媒Aとして2種の溶媒を用い、酸性化合物の当量を変更した。下記、実施例5-1〜5-8は、溶媒Aのうち1種はトルエンを用い、溶媒Bとしてはn-ヘプタンを用い、酸性化合物としては濃硫酸を用いた。
〔実施例5-1〕
第二の溶媒Aとして酢酸エチルを用いた化合物(E)-1の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝50.4/49.6）2.0g、1質量部のトルエン及び0.5質量部の酢酸エチルを40℃にて混合した。該混合溶液に0.025当量の濃硫酸（12mg）を添加した。該混合溶液を20℃で24時間撹拌し結晶を析出させた。該懸濁液に同温度で3質量部のn-ヘプタンを6時間かけて滴下した後、12時間撹拌した。該懸濁液を5℃に冷却した後、2時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、2質量部のトルエン及び1質量部のn-ヘプタンの混合溶液で洗浄することにより、淡黄色結晶を得た。定量分析の結果、化合物(E)-1の定量収率は90.5%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝3.5/96.5であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は99.9%であった。【００５６】
〔実施例5-5〕
第二の溶媒Aとしてシクロペンチルメチルエーテルを用いた化合物(Z)-1の硫酸塩の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝50.4/49.6）1.5g、3質量部のトルエン及び3質量部のCPMEを30℃にて混合した。該混合溶液に1.1当量の濃硫酸（379mg）を添加し、14時間撹拌し結晶を析出させた。該懸濁液に同温度で1質量部のn-ヘプタンを2時間かけて滴下した後、22時間撹拌した。該懸濁液を15℃に冷却した後、2時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を2質量部のトルエン及び1質量部のn-ヘプタンの混合溶液で洗浄することにより、化合物(Z)-1の硫酸塩を淡黄色結晶として得た。定量分析の結果、化合物(Z)-1の定量収率は89.3%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝93.6/6.4であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は98.2%であった。【００５７】
〔実施例5-2〜5-4、5-6〜5-8〕
実施例5-1に記載した方法に準じて実施例5-2〜5-4を、実施例5-5に記載した方法に準じて実施例5-6〜5-8を行い、溶媒の種類及び硫酸の当量を変更した。反応条件と結果を表７に記載する。表中、「第二溶媒」に溶媒Aとして用いた2種の溶媒のうち第二の溶媒Aの種類を記載し、溶媒の質量部を括弧内に記載した。表中、「AcOEt」との記載は酢酸エチルを表し（以下、同様である。）、「MEK」との記載はメチルエチルケトンを表す。【００５８】
【表７】
2018147368.tif 000017
【００５９】
下記、実施例5-9及び実施例5-10は、溶媒Aとして1,2-ジクロロエタン及び酢酸エチルを用い、溶媒Bとしてはn-ヘプタンを用い、酸性化合物としては塩化水素を用い、塩化水素の当量を変更した。
〔実施例5-9〕
化合物(E)-1の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体=48.8/51.2）100g、0.5質量部の1,2-ジクロロエタン及び2.0質量部の酢酸エチルを25℃にて混合した。該混合溶液に0.042当量の塩化水素ガス（340mg）を吹き込み、同温度で1時間撹拌した。該混合溶液に同温度で5質量部のn-ヘプタンを12時間かけて滴下すると、結晶が析出した。該懸濁液を同温度で16時間撹拌した。該懸濁液を5℃に冷却した後、2時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を3質量部のn-ヘプタン及び1質量部の酢酸エチルの混合溶液で洗浄することにより、淡黄色結晶を得た。定量分析の結果、化合物(E)-1の定量収率は90.5%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝1.1/98.9であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は99.8%であった。【００６０】
〔実施例5-10〕
化合物(Z)-2の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体=48.8/51.2）5.0g、0.5質量部の1,2-ジクロロエタン及び2.0質量部の酢酸エチルを25℃にて混合した。該混合溶液に1.17当量の塩化水素ガス（475mg）を吹き込み、同温度で5時間撹拌すると結晶が析出した。該懸濁液に同温度で5質量部のn-ヘプタンを8時間かけて滴下した後、8時間撹拌した。該懸濁液を0℃に冷却した後、5時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を3質量部のn-ヘプタン及び1質量部の酢酸エチルの混合溶液で洗浄することにより、化合物(Z)-2を淡黄色結晶として得た。定量分析の結果、化合物(Z)-1の定量収率は94.4%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝97.6/2.4であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は99.6%であった。【００６１】
上記、実施例5-9及び実施例5-10の反応条件と結果を表８に記載する。表中、「溶媒」に溶媒Aの種類を記載し、溶媒の質量部を括弧内に記載した。
【表８】
2018147368.tif 000018
【００６２】
〔実施例5-11〕
化合物(E)-1の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝50.4/49.6）2.0g、2質量部のトルエン及び0.1質量部のDiglymeを40℃にて混合した。該混合溶液に0.025当量の濃硫酸（11mg）を添加した後、20℃で20時間撹拌すると結晶が析出した。該懸濁液に同温度で1質量部のn-ヘプタンを1時間かけて滴下し、30℃で100時間撹拌した。該懸濁液を20℃に冷却した後、1時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶をトルエン及びn-ヘプタンの混合溶液（体積比1:1）を2mL用いて洗浄することにより、淡黄色結晶を得た。定量分析の結果、化合物(E)-1の定量収率は74.5%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝4.0/96.0であった。定性分析の結果、Z体とE体のピークの相対面積百分率の和は98.4%であった。【００６３】
〔実施例6〕
化合物(Z)-1を原料とした化合物(E)-1の製造方法
【化９】
2018147368.tif 000019
参考例1で得られた化合物(Z)-1（Z体/E体＝99.7/0.3）50g及び酢酸エチル75gを室温にて混合し、該混合溶液に4.5質量%塩化水素/酢酸エチル溶液2.25g（塩化水素として0.025当量）を室温にて添加した。該混合溶液を40℃にて24時間撹拌した後、同温度にてn-ヘプタン250gを5時間かけて滴下した。この際、n-ヘプタン100gを滴下した段階で結晶の析出が認められた。n-ヘプタン滴下終了後、該反応混合物を40℃にて4時間撹拌し、次いで室温にて16時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶をn-ヘプタン40g及び酢酸エチル10gの混合溶液で洗浄することにより、目的物46.7gを淡黄色結晶として得た［化合物(E)-1として定量収率93.4%］。得られた結晶を、HPLCを用いて定性分析した結果、Z体とE体の面積比が6.8/93.2（Rt＝10.8分/12.1分）であり、2つのピークの相対面積百分率の和は97.6パーセントであった。【００６４】
〔実施例7〕
化合物(E)-1を原料とした化合物(Z)-2の製造方法
【化１０】
2018147368.tif 000020
(E)-N-[2-[3-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(イソプロポキシイミノ)エチル]-3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（Z体/E体＝6.4/93.6）3.60g及び1,2-ジクロロエタン7.20gを30℃にて混合した。該混合溶液に4.5質量%塩化水素/酢酸エチル溶液7.22g（塩化水素として1.11当量）を添加した後、同温度にて6時間撹拌すると、結晶が析出した。該懸濁液にn-ヘプタン14.4gを16時間かけて滴下し、30℃にて16時間撹拌した。該懸濁液を15℃に冷却し、同温度にて3時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶をn-ヘプタン7.20g及び酢酸エチル1.80gの混合溶液で洗浄することにより、目的物3.97gを淡黄色結晶として得た［化合物(Z)-1として定量収率89.4%］。得られた結晶を、HPLCを用いて定性分析した結果、Z体とE体の面積比が98.1/1.9（Rt＝10.8分/12.1分）であり、2つのピークの相対面積百分率の和は97.5パーセントであった。【００６５】
〔実施例8〕
化合物(E)-1を原料とした化合物(Z)-1の製造方法
【化１１】
2018147368.tif 000021
化合物(E)-1（Z体/E体＝0.1/99.9）3.60g及び1,2-ジクロロエタン7.20gを30℃にて混合した。該混合溶液に4.5質量%塩化水素/酢酸エチル溶液7.22g（塩化水素として1.11当量）を添加した後、同温度にて4時間撹拌すると、結晶が析出した。該懸濁液にn-ヘプタン14.4gを8時間かけて滴下し、30℃にて8時間撹拌した。該懸濁液を0℃に冷却し、同温度にて2時間撹拌した。該懸濁液に水10.8gを、0℃にて滴下した後、2.0mol/L炭酸カリウム水溶液6.0mLを滴下した。該反応液を0℃にて2時間撹拌した後、析出した結晶をろ過し、得られた結晶を水10.8g、次いで水2.40g及びエタノール4.80gの混合溶液で洗浄することにより、目的物2.93gを白色結晶として得た（収率79.6%）。得られた結晶を、HPLCを用いて定性分析した結果、Z体とE体の面積比が99.0/1.0（Rt＝10.8分/12.1分）であり、2つのピークの相対面積百分率の和は98.5パーセントであった。【００６６】
〔実施例9〕
前記の製造方法１に記載した方法に準じて、溶媒の種類、酸性化合物の種類及び当量を変更し、結晶を析出させるために少量の化合物(Z)-1の塩を用いて反応を行った。
〔実施例9-1〕
溶媒としてCPMEを、酸性化合物として塩化水素を用いた化合物(Z)-1の塩酸塩［以下、化合物(Z)-3と略称する。］の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝48.8/51.2）2.0g及び1.45質量部のCPMEを50℃にて混合した。該混合溶液に50℃にて1.2当量の15.5質量%塩化水素/CPME溶液（1.3g）を添加した。該混合溶液に同温度にて、参考例3で製造した化合物(Z)-3を2.0mg添加した後、20分間撹拌することにより結晶を析出させた。該懸濁液を25℃に冷却した後、20時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を反応溶媒と同じCPMEを2mL用いて洗浄することにより、薄赤色結晶を得た。定量分析の結果、化合物(Z)-1の定量収率は73.0%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝90.8/9.2であった。定性分析の結果、Z体とE体のピークの相対面積百分率の和は97.8%であった。【００６７】
〔実施例9-2、9-3〕
実施例9-1に記載した方法に準じて、溶媒の種類並びに酸性化合物の種類及び当量を変更して反応を行った。反応条件と結果を表９に記載する。表中、「溶媒」に溶媒の種類を記載し、溶媒の質量部を括弧内に記載した。「酸性化合物」に酸性化合物の種類を記載し、酸性化合物の当量を括弧内に記載した。
【表９】
2018147368.tif 000022
【００６８】
〔実施例10〕
前記の製造方法2に記載した方法に準じて、溶媒の種類、酸性化合物の種類及び当量を変更し、結晶を析出させるために少量の化合物(Z)-1の塩を用いて反応を行った。
〔実施例10-1〕
溶媒AとしてCPMEを、酸性化合物として塩化水素を用いた化合物(Z)-3の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝48.8/51.2）2.0g及び原料に対して2.45質量部のCPMEを45℃にて混合した。該混合溶液に1.2当量の15.5質量%塩化水素/CPME溶液（1.3g）を添加した。該混合溶液に同温度にて、参考例3で製造した化合物(Z)-3を2.0mg添加した後、20分間撹拌することにより結晶を析出させた。該懸濁液に2質量部のn-ヘプタンを2時間かけて滴下した後、24時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶をCPME（2mL）で洗浄することにより、淡黄色結晶を得た。定量分析の結果、化合物(Z)-1の定量収率は79.1%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝95.6/4.4であった。定性分析の結果、Z体とE体のピークの相対面積百分率の和は99.2%であった。【００６９】
〔実施例10-2〕
溶媒Aとしてトルエン及び酢酸エチルを、酸性化合物として濃硫酸を用いた化合物(Z)-1の硫酸塩の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝50.4/49.6）2.0g、2質量部のトルエン及び3質量部の酢酸エチルを30℃にて混合した。該混合溶液に1.1当量の濃硫酸（507mg）を添加した。混合溶液に同温度にて、参考例4で製造した化合物(Z)-1の硫酸塩を2.0mg添加した後、14時間撹拌することにより結晶を析出させた。該懸濁液に同温度で1質量部のn-ヘプタンを24時間かけて滴下した後、18時間撹拌した。該懸濁液を0℃に冷却した後、4時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を2質量部のトルエン及び1質量部のn-ヘプタンの混合溶液で洗浄することにより、淡黄色結晶を得た。定量分析の結果、化合物(Z)-1の定量収率は88.3%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝97.0/3.0であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は99.8%であった。【００７０】
上記、実施例10-1及び実施例10-2の反応条件と結果を表１０に記載する。表中、「溶媒」に溶媒Aの種類を記載し、溶媒の質量部を括弧内に記載した。用いた酸性化合物の種類を「酸性化合物」に記載し、酸性化合物の当量を括弧内に記載した。
【表１０】
2018147368.tif 000023
【００７１】
〔実施例11〕
化合物(E)-1を原料とした化合物(Z)-3の製造方法
【化１２】
2018147368.tif 000024
化合物(E)-1（Z体/E体＝0.1/99.9）3.60g及びトルエン7.20gを30℃にて混合した。該混合溶液に4.5質量%塩化水素/酢酸エチル溶液7.39g（塩化水素として1.14当量）を添加した後、同温度にて2時間撹拌した。該混合溶液に36mgの化合物(Z)-3を添加して2時間撹拌すると結晶が析出した。該懸濁液にn-ヘプタン14.4gを16時間かけて滴下し、30℃にて5時間撹拌した。該懸濁液を15℃に冷却し、3時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶をn-ヘプタン7.20g及び酢酸エチル1.80gの混合溶液で洗浄することにより、目的物3.72gを淡黄色結晶として得た［化合物(Z)-1として定量収率92.2%］。得られた結晶を、HPLCを用いて定性分析した結果、Z体とE体の面積比が98.1/1.9（Rt＝10.8分/12.1分）であり、2つのピークの相対面積百分率の和は97.6パーセントであった。
得られた結晶7.5mg及びトルエン5.0mLを室温にて混合し、0.005mol/L水酸化ナトリウム水溶液6.0mLを添加した。同温度にて30分間撹拌した後、水層と有機層を分離した。有機層に0.005mol/L水酸化ナトリウム水溶液3.0mLを添加し、30分間撹拌した後、水層と有機層を分離した。得られた水層を混合した。ICで分析した結果、塩化物イオンの含有量は7.1質量%であり、化合物(Z)-1と塩化水素のモル比が1：1であることを確認した。【００７２】
〔実施例12〕
化合物(EZ)-1を原料とした化合物(Z)-1の製造方法
【化１３】
2018147368.tif 000025
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝42.4/57.6）4.04g及びトルエン8.08gを25℃にて混合した。該混合溶液に4.4質量%塩化水素/酢酸エチル溶液8.93g（塩化水素として1.2当量）を添加した後、同温度にて30分間撹拌した。該混合溶液に2.0mgの化合物(Z)-3を添加して6時間撹拌すると結晶が析出した。該懸濁液にn-ヘプタン18.2gを8時間かけて滴下し、25℃にて9時間撹拌した。該懸濁液を0℃に冷却し、1時間撹拌した。該懸濁液に水20.2gを滴下した後、酢酸エチル18.2gを添加した。該反応液に0℃にて、8.0質量%水酸化ナトリウム水溶液6.74gを滴下し、同温度にて30分間撹拌した。撹拌終了後、25℃にて有機層を分液した。得られた有機層を水12.1gで洗浄し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物とトルエン12.1gとを混合した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物とトルエン16.16gとを室温にて混合した後、70℃に加熱した。該混合溶液にn-ヘプタン8.08gを添加した後、同温度にて30分間撹拌した。該混合溶液を40℃に冷却し、同温度にて4.0mgの化合物(Z)-1を添加した。該混合溶液を20℃に冷却すると結晶が析出した。該懸濁液を同温度にて12時間撹拌した後、0℃に冷却した。該懸濁液を同温度にて5時間撹拌した後、析出した結晶をろ過し、得られた結晶をトルエン4.04g及びn-ヘプタン2.02gの混合溶液で洗浄することにより、目的物3.36gを淡黄色結晶として得た（収率83.3%）。得られた結晶を、HPLCを用いて定性分析した結果、Z体とE体の面積比が97.3/2.7（Rt＝10.8分/12.1分）であり、2つのピークの相対面積百分率の和は98.2パーセントであった。【００７３】
〔実施例13〕
化合物(EZ)-1を原料とした化合物(Z)-1の製造方法
化合物(EZ)-1（Z体/E体＝50.4/49.6）5.04g、3質量部のトルエン及び1質量部のDMEを30℃にて混合した。該混合溶液に1.1当量の濃流酸（1.27g）を添加した後、同温度にて30分間撹拌した。該混合溶液に1.5mgの化合物(Z)-1の硫酸塩を添加して20.5時間撹拌すると結晶が析出した。該懸濁液を0℃に冷却し、2.5時間撹拌した。該懸濁液に5質量部の水を滴下した後、3質量部のトルエンを添加した。該反応液に0℃にて、2.2当量の8.0質量%水酸化ナトリウム水溶液（13.99g）を滴下し、同温度にて30分間撹拌した。撹拌終了後、25℃にて有機層を分液した後、得られた有機層を3質量部の水で2回洗浄した。得られた有機層を減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物、4質量部のトルエン及び2質量部のn-ヘプタンを70℃にて混合した。該混合溶液を40℃に冷却し、同温度にて5.0mgの化合物(Z)-1を添加し、30分間撹拌することにより結晶を析出させた。該懸濁液を0℃に冷却し、13時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を1質量部のトルエン及び0.5質量部のn-ヘプタンの混合溶液で洗浄することにより、3.96gの化合物(Z)-1を淡黄色結晶として得た（収率78.6%）。定性分析の結果、Z体とE体の面積比が97.1/2.9であり、2つのピークの相対面積百分率の和は99.2%であった。【００７４】
〔実施例14〕
実施例1に準じた方法により反応を行い、析出した結晶をろ過した後、得られたろ液中のオキシイミノ化合物を出発物質として使用した。
〔実施例14-1〕
化合物(E)-1の製造方法
実施例1-1に準じた方法により、化合物(EZ)-1（Z体/E体＝48.8/51.2）10g、1質量部の1,2-ジクロロエタン、0.025当量の4.5質量%塩化水素/酢酸エチル溶液0.450g及び酢酸エチル25.4gを用い、実施例1-1に準じた操作を行うことにより、淡黄色結晶（8.45g）を得た。定量分析の結果、化合物(E)-1の定量収率は82.8%であった。定性分析した結果、Z体とE体の面積比はZ/E＝1.4/98.6であり、2つのピークの相対面積百分率の和は99.9%であった。一方、得られたろ液を、定量分析した結果、1.62gのZ体とE体の混合物（Z体及びE体含有比率はZ/E＝67.8/32.2）が含まれていた。
この化合物(EZ)-1（Z体/E体＝67.8/32.2）1.62gを含むろ液を減圧下にて濃縮し、1質量部の1,2-ジクロロエタン、0.025当量の4.5質量%塩化水素/酢酸エチル溶液（0.073g）及び酢酸エチル4.11gを用いて、再度上記に準じた操作を行うことにより1.31gの淡黄色結晶を得た。定量分析の結果化合物(E)-1の定量収率は12.5%［10gの化合物(EZ)-1より算出］であり、Z体及びE体含有比率はZ/E＝1.8/98.2であった。定性分析の結果、Z体とE体のピークの相対面積百分率の和は99.7パーセントであった。
以上のようにろ液を使用し反応を繰り返すことにより、合計収率95.3%で化合物(E)-1を得た。【００７５】
〔実施例14-2〜14-3〕
実施例14-1に記載した方法に準じて、塩化水素/酢酸エチル溶液の使用量を変更して反応を行った。表中の表記表２と同様である。
【表１１】
2018147368.tif 000026
【００７６】
〔参考例1〕
化合物(Z)-1の製造方法
特開2016-011286号に記載の合成例27の方法により得られた結晶を、HPLCを用いて定性分析した結果、保持時間10.8分のピークが観測された。
融点：105〜107℃
1H-NMR：δ8.55-8.45(m, 2H), 8.14(s, 1H), 7.95-7.90(m, 1H), 7.16(t, J=54.3Hz, 1H), 4.26(d, J=6.0Hz, 2H), 4.30-4.20(m, 1H), 3.88(s, 3H), 1.65-1.55(m, 1H), 1.23(d, J=6.6Hz, 6H), 0.95-0.85(m, 2H), 0.80-0.73(m, 2H).
この結晶1mg及びクロロホルム1mLを混合し、n-ヘキサンを用いた蒸気拡散法にて柱状結晶を得た。得られた結晶を、下記の解析条件にて単結晶X線構造解析を行った結果、オキシイミノ基の立体配置はZであり、前記の結晶は化合物(Z)-1であることを確認した。
[解析条件]
装置：SMART APEXII ULTRA（ブルカーエイエックスエス社製）
X線：CuKα（50kV, 24mA）
測定温度：-75℃【００７７】
〔参考例2〕
化合物(EZ)-1の製造方法
【化１４】
2018147368.tif 000027
参考例1で得られた化合物(Z)-1（Z体/E体＝99.7/0.3）120g及び酢酸エチル180gを室温にて混合した。該混合溶液に4.5質量%塩化水素/酢酸エチル溶液5.40g（0.025当量）を室温にて添加した後、同温度にて48時間撹拌した。反応終了後、該反応溶液に室温にて水180g及び炭酸カリウム369g（0.1当量）を添加し、同温度にて30分間撹拌した。有機層を分離した後、飽和食塩水（100mLx2）次いで無水硫酸ナトリウムの順で脱水・乾燥、減圧下にて濃縮した。残留物にn-ヘプタン1800g及び酢酸エチル180gを室温にて添加し、同温度にて24時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、n-ヘプタン200g及び酢酸エチル20gの混合溶液で洗浄することにより、乳白色結晶を114.7g得た。得られた結晶を、LC/MSを用いて質量分析した結果、2つのピーク（保持時間3.5分及び4.0分）が観測され、2つのピークのMSが共にm/z：450（M+）であることを確認した。また、得られた結晶を、HPLCを用いて定性分析した結果、2つのピークが観測され、2つのピークの相対面積百分率の和は99.8パーセントであった。また、2つのピークのうち、1つのピークは保持時間が10.8分（相対面積百分率51.6%）であり、もう1つのピークは保持時間が12.1分（相対面積百分率48.2%）であった。保持時間10.8分のピークは原料として用いたZ体であり、保持時間12.1分のピークは、上記LC/MSによる質量分析の結果及び1H-NMRの測定結果により、E体であることを確認した。以上によりHPLCを用いた定性分析において、Z体の保持時間は10.8分、E体の保持時間は12.1分であることが分かる。
(E)-N-[2-[3-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(イソプロポキシイミノ)エチル]-3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの1H-NMRを以下に記す。
1H-NMR：δ8.42(d, J=1.8Hz, 1H), 8.30(t, J=5.7Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.91(d, J=1.8Hz, 1H), 7.10(t, J=54.3Hz, 1H), 4.42(d, J=5.7Hz, 2H), 4.35(sep, J=6.6Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 1.60-1.50(m, 1H), 1.23(d, J=6.6Hz, 6H), 0.95-0.85(m, 2H), 0.80-0.73(m, 2H).【００７８】
〔参考例3〕
化合物(Z)-1の塩酸塩［化合物(Z)-3］の製造方法
化合物(Z)-1（Z体/E体＝99.7/0.3）1.80g及びトルエン3.60gを25℃にて混合した。該混合溶液に塩化水素の酢酸エチル溶液（4.5質量%）3.61g（塩化水素として1.11当量）を添加した後、同温度にて30分間撹拌した。該混合溶液に化合物（Z）-1の塩酸塩0.5（1，2-ジクロロエタン）和物18mgを加えて16時間撹拌すると結晶の析出が認められた。該懸濁液を15℃に冷却し、4時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶をn-ヘプタン2.70g及び酢酸エチル0.90gの混合溶液で洗浄することにより、目的物0.86gを淡黄色結晶として得た［化合物(Z)-1として定量収率40.7%］。得られた結晶を、HPLCを用いて定性分析した結果、Z体とE体の面積比が98.4/1.6（Rt＝10.8分/12.1分）であり、2つのピークの相対面積百分率の和は96.3パーセントであった。【００７９】
〔参考例4〕
化合物(Z)-1の硫酸塩の製造方法
化合物(Z)-1（Z体/E体＝99.7/0.3）5.0g及び5質量部の酢酸エチルを0℃にて混合した。該混合溶液に1.0当量の濃硫酸（1.13g）を添加し、同温度にて30分間撹拌すると結晶が析出した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を2質量部の酢酸エチル及び2質量部のn-ヘプタンの混合溶液で洗浄することにより、白色結晶6.00gを得た。定量分析の結果、化合物(Z)-1の定量収率94.6%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝98.6/1.4であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は99.9%であった。
得られた結晶1.0mg及びトルエン2.0mLを室温にて混合し、0.005mol/L水酸化ナトリウム水溶液10mLを添加した。同温度にて30分間撹拌した後、水層と有機層を分離した。得られた水層をICで分析した結果、硫酸イオンの含有量は17.9質量%であり、化合物(Z)-1と硫酸のモル比が1：1であることを確認した。
1H-NMR: δ8.51(d, J=6.0Hz, 1H), 8.50(t, J=1.5Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.95(t, J=1.5Hz, 1H), 7.41(brs, 2H, 硫酸), 7.17(t, J=54.6Hz, 1H), 4.30-4.20(m, 3H), 3.90(s, 3H), 1.65-1.55(m, 1H), 1.10(d, J=6.0Hz, 6H), 1.00-0.90(m, 2H), 0.85-0.75(m, 2H).【００８０】
〔参考例5〕
化合物(Z)-1のメタンスルホン酸塩の製造方法
化合物(Z)-1（Z体/E体＝99.7/0.3）20g及び3質量部の酢酸エチルを0℃にて混合した。該混合溶液に1.0当量のメタンスルホン酸（4.27g）を添加し、同温度にて1時間撹拌すると、結晶が析出した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を2質量部の酢酸エチル及び2質量部のn-ヘプタンの混合溶液で洗浄することにより、白色結晶を得た。定量分析の結果、化合物(Z)-1の定量収率は88.4%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝99.1/0.9であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は98.2%であった。
1H-NMR: δ8.90(brs, 1H, メタンスルホン酸), 8.54(d, J=6.0Hz, 1H), 8.50(t, J=1.5Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.96(d, J=1.5Hz, 1H), 7.17(t, J=54.0Hz, 1H), 4.30-4.20(m, 3H), 3.90(s, 3H), 2.40(s, 3H, メタンスルホン酸), 1.65-1.55(m, 1H), 1.10(d, J=6.0Hz, 6H), 1.00-0.90(m, 2H), 0.85-0.75(m, 2H).【００８１】
〔参考例6〕 
化合物(Z)-1のp-トルエンスルホン酸塩の製造方法
p-トルエンスルホン酸1水和物11.05g及び10質量部のトルエンを室温にて混合した。該混合溶液を還流下で2時間撹拌し、Dean-Stark装置を用いて共沸脱水した後、該混合溶液の重量が100gとなるようトルエンを添加した。
化合物(Z)-1（Z体/E体＝99.7/0.3）3.0g及び2質量部の酢酸エチルを0℃して混合した。該混合溶液に、12.63gの上記混合溶液（1.1当量のp-トルエンスルホン酸を含む。）を添加し、同温度にて30分間撹拌すると、結晶が析出した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を2質量部の酢酸エチル及び2質量部のn-ヘプタンの混合溶液で洗浄することにより、淡黄色結晶2.15gを得た。定量分析の結果、化合物(Z)-1の定量収率は45.0%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝95.5/4.5であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は98.7%であった。
1H-NMR: δ12.20(brs, 1H, p-トルエンスルホン酸), 8.54(d, J=6.0Hz, 1H), 8.50(t, J=1.5Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.96(t, J=1.5Hz, 1H), 7.52(d, J=8.1Hz, 2H, p-トルエンスルホン酸), 7.18(t, J=54.9Hz, 1H), 7.15(d, J=8.1Hz, 2H, p-トルエンスルホン酸), 4.30-4.20(m, 3H), 3.90(s, 3H), 2.30(s, 3H, p-トルエンスルホン酸), 1.65-1.55(m, 1H), 1.10(d, J=6.0Hz, 6H), 1.00-0.90(m, 2H), 0.85-0.75(m, 2H).【００８２】
〔参考例7〕 
化合物(Z)-1のシュウ酸塩の製造方法
化合物(Z)-1（Z体/E体＝99.7/0.3）1.0g及び3質量部のトルエンを0℃にて混合した。該混合溶液に1.0当量のシュウ酸（200mg）を添加し、同温度にて20時間撹拌すると、結晶が析出した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を1質量部のトルエンで洗浄することにより、白色結晶989mgを得た。定量分析の結果、化合物(Z)-1の定量収率は80.0%、Z体及びE体含有比率はZ/E＝99.3/0.7）であった。定性分析の結果、Z体及びE体のピークの相対面積百分率の和は99.8%であった。
得られた結晶50mg及びメタノール5.0mLを室温にて混合した。該混合溶液に、0.005mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加した。得られた混合溶液をICで分析した結果、シュウ酸イオンの含有量は17.5質量%であり、化合物(Z)-1と硫酸のモル比が1：1であることを確認した。
1H-NMR: δ8.55-8.45(m, 2H), 8.16(s, 1H), 8.00-7.95(m, 1H), 7.18(t, J=54.3Hz, 1H), 4.30-4.20(m, 3H), 3.90(s, 3H), 1.65-1.55(m, 1H), 1.10(d, J=6.0Hz, 6H), 1.00-0.90(m, 2H), 0.85-0.75(m, 2H).【００８３】
〔参考例8〕
化合物(E)-1の粉末X線回折
実施例1-1で得られた化合物(E)-1の粉末X線回折を行った。粉末X線回折スペクトルのチャートを図1に示す。粉末X線回折において下記のピーク値が特徴的なピークとして得られた。尚、粉末X線回折のピーク値の誤差としては、通常±0.2を取りえる。
回折角度（2θ）：7.35、8.00、12.83、14.62、15.26、15.93、16.35、16.64、18.00、18.22、18.61、20.66、22.07、22.64、23.15、23.40、23.96、24.77、25.55、25.75及び28.24。【００８４】
〔参考例9〕
化合物(Z)-2の粉末X線回折
実施例1-2で得られた化合物(Z)-2の粉末X線回折を行った。得られた粉末X線回折スペクトルのチャートを図2に示す。粉末X線回折において下記のピーク値が特徴的なピークとして得られた。尚、粉末X線回折のピーク値の誤差としては、通常±0.2を取りえる。
回折角度（2θ）：7.02、8.85、13.96、15.39、15.71、17.45、18.00、18.34、20.03、20.62、20.83、21.05、21.67、22.66、22.86、23.40、23.61、23.86、25.13、25.98及び28.14。【００８５】
〔参考例10〕
化合物(Z)-3の粉末X線回折
実施例11で得られた化合物(Z)-3の粉末X線回折を行った。得られた粉末X線回折スペクトルのチャートを図3に示す。粉末X線回折において下記のピーク値が特徴的なピークとして得られた。尚、粉末X線回折のピーク値の誤差としては、通常±0.2を取りえる。
回折角度（2θ）：7.05、10.48、14.03、14.21、15.79、17.47、18.47、20.02、20.70、21.09、21.56、21.85、22.26、22.83、23.42、23.80、25.17及び25.76。【００８６】
〔参考例11〕
化合物(Z)-1の粉末X線回折
実施例12で得られた化合物(Z)-1の粉末X線回折を行った。得られた粉末X線回折チャートを図4に示す。粉末X線回折において下記のピーク値が特徴的なピークとして得られた。尚、粉末X線回折のピーク値の誤差としては、通常±0.2を取りえる。
回折角度（2θ）：7.54、8.91、9.67、14.07、14.50、15.00、15.88、17.42、17.95、18.14、20.74、21.01、21.77、22.22、22.54、23.26、25.49、25.86及び26.70。【００８７】
〔参考例12〕
化合物(Z)-1の硫酸塩の粉末X線回折
参考例4で得られた化合物(Z)-1の硫酸塩の粉末X線回折を行った。得られた粉末X線回折スペクトルのチャートを図5に示す。粉末X線回折において下記のピーク値が特徴的なピークとして得られた。尚、粉末X線回折のピーク値の誤差としては、通常±0.2を取りえる。
回折角度（2θ）：5.45、10.81、12.02、14.29、15.45、15.70、16.31、19.44、21.37、22.07、22.43、22.75、23.74、24.41、24.92及び25.59。【００８８】
〔参考例13〕
化合物(Z)-1のメタンスルホン酸塩の粉末X線回折
参考例5で得られた化合物(Z)-1のメタンスルホン酸塩の粉末X線回折を行った。得られた粉末X線回折スペクトルのチャートを図6に示す。粉末X線回折において下記のピーク値が特徴的なピークとして得られた。尚、粉末X線回折のピーク値の誤差としては、通常±0.2を取りえる。
回折角度（2θ）：5.39、8.03、10.68、11.17、12.50、12.73、15.86、16.22、19.07、20.28、20.57、21.32、21.72、22.27、22.53、23.99、25.03、25.31、25.56及び25.79。【００８９】
〔参考例14〕
化合物(Z)-1のp-トルエンスルホン酸塩の粉末X線回折
参考例6で得られた化合物(Z)-1のp-トルエンスルホン酸塩の粉末X線回折を行った。得られた粉末X線回折スペクトルのチャートを図7に示す。粉末X線回折において下記のピーク値が特徴的なピークとして得られた。尚、粉末X線回折のピーク値の誤差としては、通常±0.2を取りえる。
回折角度（2θ）：7.56、9.99、11.64、12.37、14.54、15.04、15.24、17.14、18.55、19.97、20.42、22.04、22.61、22.84、23.34、24.15、25.26、26.52及び26.97。【００９０】
〔参考例15〕
化合物(Z)-1のシュウ酸塩の粉末X線回折
参考例7で得られた化合物(Z)-1のシュウ酸塩の粉末X線回折を行った。得られた粉末X線回折スペクトルのチャートを図8に示す。粉末X線回折において下記のピーク値が特徴的なピークとして得られた。尚、粉末X線回折のピーク値の誤差としては、通常±0.2を取りえる。
回折角度（2θ）：6.60、9.26、10.76、13.17、14.55、14.78、15.67、18.97、19.75、20.02、21.37、22.92、23.82、25.45、27.09及び28.03。【００９１】
〔参考例16〕
(Z)-N-[2-(3，5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(イソプロポキシイミノ)エチル]-3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造方法
【化１５】
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国際公開第2014/010737号（WO2014/010737）に記載の既知の方法に従って合成した(EZ)-N-[2-(3，5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(イソプロポキシイミノ)エチル]-3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（Z体/E体＝15.2/84.8）168g及び酢酸エチル672gを室温にて混合し、該混合溶液に4.5質量%塩化水素/酢酸エチル溶液20mL（塩化水素として0.056当量）を35℃にて添加した。該混合溶液を同温度にて1時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを室温にて加え、酢酸エチル溶液420gを調整した。該酢酸エチル溶液に4.5質量%塩化水素/酢酸エチル溶液20mL（塩化水素として0.056当量）を35℃にて添加した。同温度にて該反応液にn-ヘプタン252gを1時間かけて滴下すると、結晶の析出が認められた。n-ヘプタン滴下終了後、該反応混合物を同温度にて1時間撹拌した。撹拌終了後、n-ヘプタン252gを1時間かけて滴下し、該反応混合物を1時間撹拌した。撹拌終了後、n-ヘプタン252gを1時間かけて滴下し、該反応混合物を1時間撹拌した。次いで、該反応混合物を室温にて24時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶をn-ヘプタン268.8g及び酢酸エチル67.2gの混合溶液で洗浄することにより、目的物144.5gを淡黄色結晶として得た（収率86.0%）。得られた結晶を、HPLCを用いて定性分析した結果、Z体とE体の面積比が98.2/1.8であり、2つのピークの相対面積百分率の和は98.6パーセントであった。
融点：126.0〜127.0℃
1H-NMR: δ8.61(d, J=2.1Hz, 1H), 8.55(t, J=6.3Hz, 1H), 8.25(d, J=2.1Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.15(t, J=54.6Hz, 1H), 4.35-4.20(m, 3H), 3.89(s, 3H), 1.10(d, J=6.3Hz, 6H).
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明に係る幾何異性体の製造方法は、医薬・農薬として有用なオキシイミノ化合物の効率的な製造方法として極めて有用である。
なお、２０１７年０２月０８日に出願された日本特許出願２０１７−０２１２９８号及び２０１７年１２月１５日に出願された日本特許出願２０１７−２４１０１３号の明細書、特許請求の範囲及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2018147368.tif 000039
【図８】
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【国際調査報告】
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