(57)【要約】工業生産に適した２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの関連物質の製造方法を提供する。本発明は、２−アルキルカルボニル［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造中間体を、ケトン又はアルコールが保護された１−ブチン誘導体と、３位に脱離基を有する２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン誘導体とを金属又は金属化合物、及び塩基存在下、溶媒中で反応させることにより製造する方法、及びその関連物質を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程（ａ）を含む、式（Ｉ）
【化１】
2017164379.tif 000041
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物［式中Ｙは下記式（Ｙａ）、（Ｙｂ）又は（Ｙｃ）
【化２】
2017164379.tif 000042
【化３】
2017164379.tif 000043
【化４】
2017164379.tif 000044
で表される基
（式（Ｙａ）、（Ｙｂ）又は（Ｙｃ）において、式中＊は結合位置を表し、
Ｐ１及びＰ２は、同一又は異なって、各々独立してカルボニル基の保護基であるか、又は一緒になって保護基を形成し、ここにおいてＰ１及びＰ２は、同時に水素原子ではなく、
Ｐ３は、水素原子又は水酸基の保護基であり、
Ｐ４は、水酸基の保護基であり、
Ｒ２は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基であり、
Ｒ３は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基であり、及び
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子又は置換されてもよいＣ１−１０アルキル基である。）である。］
の製造方法：
（ａ）
式（１）
【化５】
2017164379.tif 000045
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物［式中、Ｘは脱離基である。］を、溶媒中、金属又は金属化合物、及び塩基存在下で、
式（２）
【化６】
2017164379.tif 000046
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物［式中、Ｙは、前記と同義である。］
と反応させることにより、
式（Ｉ）
【化７】
2017164379.tif 000047
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物［式中、Ｙは、前記と同義である。］を製造する工程。
【請求項２】
前記工程（ａ）で用いられる塩基が、有機塩基であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記工程（ａ）で用いられる塩基が、Ｎ−メチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン、ピリミジン、２−ピコリン、３-ピコリン、４−ピコリン、２−ピリジンメタノール、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン又はピリジンを含む、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記工程（ａ）で用いられる塩基がピリジンであり、当該塩基を溶媒として使用することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記工程（ａ）で用いられる金属又は金属化合物が金属銅又は銅化合物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記工程（ａ）で用いられる金属又は金属化合物が金属銅（０）又は酸化銅（Ｉ）である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記工程（ａ）において、金属パラジウムもパラジウム化合物も使用しないことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｘが、ハロゲン原子、置換されてもよいヨードニオ基、置換されてもよいスルホニルオキシ基、又は置換されてもよいホスホリルオキシ基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
Ｘが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フェニルヨードニオ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、クロロスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｘが、臭素原子である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｐ１及びＰ２が、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）シリル基（該シリル基は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されている。）
（４）置換されてもよいＣ６−１０アリール基、
（５）置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、
（６）置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、又は
（７）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり、
ここにおいて、Ｐ１及びＰ２は、同一又は異なって、各々独立して、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、又は置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であるとき、それらが一緒になって置換されてもよい環状ケタールを形成していてもよく、Ｐ１及びＰ２は同時に水素原子ではない、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｐ１及びＰ２が、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されるシリル基、
（４）フェニル基、
（５）ベンジル基、若しくは、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニル基であるか、又は
Ｐ１及びＰ２が、一緒になって、
（７）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい１，３−ジオキソラン、
（８）１，３−ジオキソラン−４−オン、
（９）１，３−ジオキソラン−４，５−ジオン、
（１０）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい１，３−ジオキサン、
（１１）１，３−ジオキサン−４−オン、
（１２）１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、及び、
（１３）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
からなる群から選択される環状ケタールを形成していてもよく、Ｐ１及びＰ２は同時に水素原子ではない、
請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｐ１及びＰ２が、同一又は異なって、各々独立して、Ｃ１−６アルキル基、若しくはＣ１−６アルキルカルボニル基であるか、又は、
Ｐ１及びＰ２が一緒になって、１〜４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい１，３−ジオキソラン、及び１〜４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい１，３−ジオキサンからなる群から選択される環状ケタールを形成する、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｐ１及びＰ２が一緒になって、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキサンを形成する、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ２が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ２が、メチル基である、請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
Ｐ３が、
（１）置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、
（２）シリル基（該シリル基は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されている。）、
（３）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内のヘテロ原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）置換されてもよいＣ２−１０アルケニル基、
（５）置換されてもよいＣ６−１０アリール基、
（６）置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、
（７）置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、
（８）置換されてもよいＣ１−１０アルキルオキシカルボニル基、
（９）置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、
（１０）置換されてもよいＣ２−１０アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）置換されてもよいアミノカルボニル基、
（１２）置換されてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基、
（１３）置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、
（１４）ホルミル基、又は
（１５）水素原子である、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１８】
Ｐ３が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリルオキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリル基、及び、
（ｅ）ハロゲン原子、メトキシ基、及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル基、
からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（３）３員〜８員の単環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）Ｃ２−６アルケニル基、
（５）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、フェノキシ基、フェニル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（７）フェニルカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニルオキシカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１０）Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されてもよい。）、
（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（１３）フェニルスルホニル基（該フェニルは、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、
（１４）ホルミル基、又は
（１５）水素原子である、
請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
Ｐ３が、
（１）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、又は
（３）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）である、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
Ｐ３が、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、請求項１９に記載の製造方法。
【請求項２１】
Ｒ３が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基である、請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
Ｒ３が、メチル基である、請求項２１に記載の製造方法。
【請求項２３】
Ｐ４が、
（１）置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、
（２）シリル基（該シリル基は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されている。）、
（３）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内のヘテロ原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）置換されてもよいＣ２−１０アルケニル基、
（５）置換されてもよいＣ６−１０アリール基、
（６）置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、
（７）置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、
（８）置換されてもよいＣ１−１０アルキルオキシカルボニル基、
（９）置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、
（１０）置換されてもよいＣ２−１０アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）置換されてもよいアミノカルボニル基、
（１２）置換されてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基、
（１３）置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、又は
（１４）ホルミル基である、
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２４】
Ｐ４が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリルオキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリル基、及び、
（ｅ）ハロゲン原子、メトキシ基、及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル基、
からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（３）３員〜８員の単環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）Ｃ２−６アルケニル基、
（５）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、フェノキシ基、フェニル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（７）フェニルカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニルオキシカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１０）Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されてもよい。）、
（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（１３）フェニルスルホニル基（該フェニルは、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、又は
（１４）ホルミル基である、
請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２５】
Ｐ４が、
（１）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、又は
（３）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該飽和複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）である、
請求項２４に記載の製造方法。
【請求項２６】
Ｐ４が、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、請求項２５に記載の製造方法。
【請求項２７】
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、又は
（２）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基である、
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２８】
Ｒ４及びＲ５が、水素原子である、請求項２７に記載の製造方法。
【請求項２９】
Ｙが、式（Ｙａ）で表される基である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項３０】
前記工程（ａ）の後に、下記工程（ｂ）を更に含む請求項２９に記載の製造方法：
（ｂ）
前記工程（ａ）で得られる式（Ｉ）で表される化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物のカルボニル基の保護基であるＰ１及びＰ２を、脱保護することにより、
式（３）
【化８】
2017164379.tif 000048
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物［式中、Ｒ１は、上記Ｒ２と同義である。］を製造する工程。
【請求項３１】
前記工程（ａ）の生成物を精製する工程を含む、請求項３０に記載の製造方法。
【請求項３２】
工程（ｂ）で用いる溶媒が水、メタノール、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ピリジン又はこれらの混合溶媒である、請求項３１に記載の製造方法。
【請求項３３】
前記工程（ａ）の生成物を精製することなく前記工程（ｂ）を実施する、請求項３０に記載の製造方法。
【請求項３４】
工程（ｂ）で用いる溶媒は、工程（ａ）で用いた溶媒から溶媒交換し得る溶媒である、請求項３３に記載の製造方法。
【請求項３５】
工程（ａ）で用いた前記溶媒がピリジンであり、工程（ｂ）で用いる前記溶媒が水、メタノール、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ピリジン又はこれらの混合溶媒である、請求項３４に記載の製造方法。
【請求項３６】
Ｙが、式（Ｙｂ）で表される基である、請求項１〜１０及び１７〜２２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項３７】
前記工程（ａ）の後に、下記工程（ｃ）を更に含む、請求項３６に記載の製造方法：
（ｃ）
前記工程（ａ）で得られる式（Ｉ）で表される化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物のＰ３が水素原子ではない場合、Ｐ３を脱保護することにより、
式（４）
【化９】
2017164379.tif 000049
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物［式中、Ｒ１は上記Ｒ３と同義である。］を製造する工程。
【請求項３８】
前記工程（ａ）又は（ｃ）の後に、下記工程（ｄ）を更に含む、請求項３６又は３７のいずれか一項に記載の製造方法：
（ｄ）
前記工程（ａ）又は（ｃ）で得られる式（Ｉ）又は式（４）で表される化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物を、酸化剤を用いて酸化することにより、
式（３）
【化１０】
2017164379.tif 000050
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物［式中、Ｒ１は上記Ｒ３と同義である。］を製造する工程。
【請求項３９】
前記工程（ｄ）で用いられる酸化剤が、酸化クロム、クロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、二クロム酸ナトリウム、二酸化マンガン、次亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ジメチルスルホキシド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル、又は１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシルである、請求項３８に記載の製造方法。
【請求項４０】
Ｙが、式（Ｙｃ）で表される基である、請求項１〜１０及び２３〜２８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項４１】
前記工程（ａ）の後に、下記工程（ｅ）を更に含む請求項４０に記載の製造方法：
（ｅ）
前記工程（ａ）で得られる式（Ｉ）で表される化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物の水酸基の保護基であるＰ４を脱保護することにより、
式（３）
【化１１】
2017164379.tif 000051
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物［式中、Ｒ１は、ＣＨＲ４Ｒ５と同義である。］を製造する工程。
【請求項４２】
式（Ｉ）
【化１２】
2017164379.tif 000052
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物
［式中、Ｙは下記式（Ｙａ）、（Ｙｂ）又は（Ｙｃ）
【化１３】
2017164379.tif 000053
【化１４】
2017164379.tif 000054
【化１５】
2017164379.tif 000055
で表される基
（式（Ｙａ）、（Ｙｂ）又は（Ｙｃ）において、式中＊は結合位置を表し、
Ｐ１及びＰ２は、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）シリル基（該シリル基は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されている。）、
（４）置換されてもよいＣ６−１０アリール基、
（５）置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、
（６）置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、又は
（７）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり、
ここにおいて、Ｐ１及びＰ２は、同一又は異なって、各々独立して、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、又は置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であるとき、それらが一緒になって置換されてもよい環状ケタールを形成していてもよく、ここにおいてＰ１及びＰ２は同時に水素原子ではなく、
Ｐ３は、
（１）置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、
（２）シリル基（該シリル基は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されている。）、
（３）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内のヘテロ原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）置換されてもよいＣ２−１０アルケニル基、
（５）置換されてもよいＣ６−１０アリール基、
（６）置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、
（７）置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、
（８）置換されてもよいＣ１−１０アルキルオキシカルボニル基、
（９）置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、
（１０）置換されてもよいＣ２−１０アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）置換されてもよいアミノカルボニル基、
（１２）置換されてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基、
（１３）置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、又は
（１４）ホルミル基であり、
Ｐ４は、
（１）置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、
（２）シリル基（該シリル基は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されている。）、
（３）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内のヘテロ原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）置換されてもよいＣ２−１０アルケニル基、
（５）置換されてもよいＣ６−１０アリール基、
（６）置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、
（７）置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、
（８）置換されてもよいＣ１−１０アルキルオキシカルボニル基、
（９）置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、
（１０）置換されてもよいＣ２−１０アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）置換されてもよいアミノカルボニル基、
（１２）置換されてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基、
（１３）置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、又は
（１４）ホルミル基であり、
Ｒ２は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基であり、
Ｒ３は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基であり、及び
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は置換されてもよいＣ１−１０アルキル基である。）であり、
ただし、２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン及び1−（４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）エチルアセタートを除く。］。
【請求項４３】
Ｐ１及びＰ２が、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいシリル基、
（４）フェニル基、
（５）ベンジル基、若しくは、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニル基であるか、又は
Ｐ１及びＰ２が、一緒になって、
（７）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい１，３−ジオキソラン、
（８）１，３−ジオキソラン−４−オン、
（９）１，３−ジオキソラン−４，５−ジオン、
（１０）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい１，３−ジオキサン、
（１１）１，３−ジオキサン−４−オン、
（１２）１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、及び、
（１３）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールからなる群から選択される環状ケタールを形成する、請求項４２に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項４４】
Ｐ１及びＰ２が、同一又は異なって、各々独立して、Ｃ１−６アルキル基、若しくはＣ１−６アルキルカルボニル基、又はＰ１及びＰ２が一緒になって、１〜４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい１，３−ジオキソラン、及び１〜４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい１，３−ジオキサンからなる群から選択される環状ケタールを形成する、請求項４３に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項４５】
Ｐ１及びＰ２が一緒になって、１，３−ジオキサンを形成する、請求項４４に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項４６】
Ｒ２が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基である、請求項４２〜４５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項４７】
Ｒ２が、メチル基である、請求項４６に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項４８】
Ｐ３が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリルオキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリル基、及び、
（ｅ）ハロゲン原子、メトキシ基、及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル基、
からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（３）３員〜８員の単環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）Ｃ２−６アルケニル基、
（５）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、フェノキシ基、フェニル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（７）フェニルカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニルオキシカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１０）Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されてもよい。）、
（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（１３）フェニルスルホニル基（該フェニルは、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、又は
（１４）ホルミル基である、
請求項４２〜４７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項４９】
Ｐ３が、
（１）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、又は
（３）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）である、
請求項４８に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項５０】
Ｐ３が、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、請求項４９に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項５１】
Ｒ３が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基である、請求項４２〜５０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項５２】
Ｒ３が、メチル基である、請求項５１に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項５３】
Ｐ４が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリルオキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリル基、及び
（ｅ）ハロゲン原子、メトキシ基、及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル基、
からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（３）３員〜８員の単環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）Ｃ２−６アルケニル基、
（５）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、フェノキシ基、フェニル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（７）フェニルカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニルオキシカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１０）Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されてもよい。）、
（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（１３）フェニルスルホニル基（該フェニルは、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、又は
（１４）ホルミル基である、
請求項４２〜５２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項５４】
Ｐ４が、
（１）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、又は
（３）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）である、
請求項５３に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項５５】
Ｐ４が、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、請求項５４に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項５６】
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、又は
（２）Ｃ１−６アルキル基である、
請求項５５に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項５７】
Ｒ４及びＲ５が、水素原子である、請求項５６に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項５８】
Ｙが、式（Ｙａ）又は（Ｙｂ）で表される基である、請求項４２〜５２に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項５９】
Ｙが、式（Ｙａ）又は（Ｙｂ）で表される基
（式（Ｙａ）、又は（Ｙｂ）において、Ｐ１及びＰ２が一緒になって、１〜４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい１，３−ジオキソラン、及び１〜４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい１，３−ジオキサンからなる群から選択される環状ケタールを形成する、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｐ３が
（１）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、又は
（２）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）であり、及び
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基である。）である、
請求項４２に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【請求項６０】
Ｙが、式（Ｙａ）で表される基である、請求項４２〜４７及び５９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品として有用な２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの関連物質の製造方法、及びその関連物質に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造方法及び関連物質の製造方法としては、例えば、特許文献１、２及び非特許文献１に記載の方法が知られている。また２位に置換基を有するナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン骨格の製造方法として、特許文献３及び非特許文献２に記載の方法が知られている。【０００３】
特許文献１においてＬｉらは、３−ブテン−２−オンを臭素にて二臭素化した後、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）を用いて脱臭化水素させることで、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンを得ている。その後、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンと２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンとをカップリングさせることにより、２−アセチル−２，３−ジヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを取得している。該中間体を酸化することにより、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを取得する方法を報告している。【０００４】
特許文献２においてＪｉａｎｇらは、３−ブテン−２−オンを臭素にて二臭素化し、ＤＢＵにて脱臭化水素させることで、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンを取得した後、反応系中に２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを加え、空気雰囲気下で縮合させ、２−アセチル−２，３−ジヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを取得している。その後、２−アセチル−２，３−ジヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンをＤＢＵで空気雰囲気下撹拌させて２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを取得している。【０００５】
上記特許文献２の方法は、２−アセチル−２，３−ジヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの合成収率及び該中間体の純度が低い。また、上記特許文献２の方法は、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの収率も高くない。【０００６】
非特許文献１において稲垣らは、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンとヨードベンゼンジアセテートから得られる３−フェニルヨードニオ−１，２，４−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニドに対して１０当量の３−ブチン−２−オールを園頭カップリング条件にて反応させることにより、ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン骨格を有する中間体である２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを得ている。該２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンのヒドロキシエチル基を酸化することにより２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを取得している。【０００７】
特許文献３において飯田らは、２位に置換基を有するナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン骨格の構築法として、３−ブロモ−２−ジメチルアミノユグロン（別名：３−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−５−ヒドロキシナフタレン−４，９−ジオン）と１０当量の（Ｓ）−（−）−３−ブチン−２−オールとを園頭カップリング条件を用いて反応させることにより、２−ジメチルアミノ−３−（３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）ユグロン（別名：２−ジメチルアミノ−５−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）ナフタレン−１，４−ジオン）を取得した後、含水メタノール中で加熱して（−）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを取得している。また同特許文献３において、２，５−ジヒドロキシ−３−ヨードナフタレン−１，４−ジオンと、１０当量の３−ブチン−２−オールを園頭カップリング条件で反応させることで、２−（１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを得ている。【０００８】
非特許文献１又は特許文献３に記載の方法は、２位が置換されたナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン骨格を構築する際、基質に対して１０当量ものアセチレン化合物が用いられる。さらに、生成物の安定性が悪く、反応収率も低い。加えて、パラジウム触媒を使用するため、医薬製品中へのパラジウムが残留する。【０００９】
非特許文献２において、２位が置換されたナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン骨格を構築する反応例として、銅アセチリドと３位が臭素化又はヨウ素化された２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンとを反応させて、ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン骨格を構築する例が開示されている。しかしながら、該反応は、銅アセチリドを一旦単離して使用する必要がある。さらに、２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンへと誘導できる中間体を具体的に開示しておらず、反応収率も低い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開２００９／０３６０９９号
【特許文献２】国際公開２０１２／１１９２６５号
【特許文献３】特許公報第５２０８２３９号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】R.  Inagaki,  et  al.,  Chem.  Pharm.  Bull.  61,  670  (2013)
【非特許文献２】S.  Shvartsberg,  et  al.,  Russian  Chemical  Review  73(2),  p.161-184  (2004)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、工業生産に適した２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの関連物質の製造方法、及びその関連物質に関する。すなわち、本発明は、安全、簡便かつ高収率にて、高純度の２−置換ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン骨格を構築する方法を提供する。【００１３】
詳細に述べると、本発明者らは鋭意検討した結果、「３位に脱離基を有する２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（１）」と、「アセチレン化合物（２）」とを溶媒中、金属又は金属化合物、及び塩基存在下で反応させることより、２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを製造する上で有用な中間体である「２位が置換されたナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン骨格（Ｉ）」を驚くべき高収率にて構築できることを見出した。さらに該中間体から、簡便かつ高収率にて２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを製造することができることを見出した。【００１４】
【化１】
2017164379.tif 000002
【００１５】
すなわち、本発明は、以下の通りである。【００１６】
［項１］下記工程（ａ）を含む、式（Ｉ）
【化２】
2017164379.tif 000003
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物［式中Ｙは下記式（Ｙａ）、（Ｙｂ）又は（Ｙｃ）
【化３】
2017164379.tif 000004
【化４】
2017164379.tif 000005
【化５】
2017164379.tif 000006
で表される基
（式（Ｙａ）、（Ｙｂ）又は（Ｙｃ）において、式中＊は結合位置を表し、
Ｐ１及びＰ２は、同一又は異なって、各々独立してカルボニル基の保護基であるか、又は一緒になって保護基を形成し、ここにおいてＰ１及びＰ２は、同時に水素原子ではなく、
Ｐ３は、水素原子又は水酸基の保護基であり、
Ｐ４は、水酸基の保護基であり、
Ｒ２は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基であり、
Ｒ３は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基であり、及び
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子又は置換されてもよいＣ１−１０アルキル基である。）である。］
の製造方法：
（ａ）
式（１）
【化６】
2017164379.tif 000007
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物［式中、Ｘは脱離基である。］を、溶媒中、金属又は金属化合物、及び塩基存在下で、
式（２）
【化７】
2017164379.tif 000008
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物［式中、Ｙは前記と同義である］
と反応させることにより、
式（Ｉ）
【化８】
2017164379.tif 000009
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物［式中、Ｙは、前記と同義である。］を製造する工程。【００１７】
［項２］前記工程（ａ）で用いられる塩基が、有機塩基であることを特徴とする、項１に記載の製造方法。【００１８】
［項３］前記工程（ａ）で用いられる塩基が、Ｎ−メチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン、ピリミジン、２−ピコリン、３-ピコリン、４−ピコリン、２−ピリジンメタノール、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン又はピリジンを含む、項１又は項２のいずれか一項に記載の製造方法。【００１９】
［項４］前記工程（ａ）で用いられる塩基がピリジンであり、当該塩基を溶媒として使用することを特徴とする、項１〜項３のいずれか一項に記載の製造方法。【００２０】
［項５］前記工程（ａ）で用いられる金属又は金属化合物が金属銅又は銅化合物である、項１〜項４のいずれか一項に記載の製造方法。【００２１】
［項６］前記工程（ａ）で用いられる金属又は金属化合物が金属銅（０）又は酸化銅（Ｉ）である、項１〜項５のいずれか一項に記載の製造方法。【００２２】
［項７］前記工程（ａ）において、金属パラジウムもパラジウム化合物も使用しないことを特徴とする、項１〜項６のいずれか一項に記載の製造方法。【００２３】
［項８］Ｘが、ハロゲン原子、置換されてもよいヨードニオ基、置換されてもよいスルホニルオキシ基、又は置換されてもよいホスホリルオキシ基である、項１〜項７のいずれか一項に記載の製造方法。【００２４】
［項９］Ｘが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フェニルヨードニオ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、クロロスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基である、項１〜項８のいずれか一項に記載の製造方法。【００２５】
［項１０］Ｘが、臭素原子、ヨウ素原子、又はフェニルヨードニオ基である、項１〜項９のいずれか一項に記載の製造方法。【００２６】
［項１１］Ｘが、臭素原子である、項１〜項１０のいずれか一項に記載の製造方法。【００２７】
［項１２］Ｐ１及びＰ２が、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）シリル基（該シリル基は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されている。）
（４）置換されてもよいＣ６−１０アリール基、
（５）置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、
（６）置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基であるか、又は
（７）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり、
ここにおいて、Ｐ１及びＰ２は、同一又は異なって、各々独立して、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、又は置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であるとき、それらが一緒になって置換されてもよい環状ケタールを形成していてもよく、Ｐ１及びＰ２は同時に水素原子ではない、
項１〜項１１のいずれか一項に記載の製造方法。【００２８】
［項１３］Ｐ１及びＰ２が、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されるシリル基、
（４）フェニル基、
（５）ベンジル基、若しくは、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニル基であるか、又は
Ｐ１及びＰ２が、一緒になって、
（７）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい１，３−ジオキソラン、
（８）１，３−ジオキソラン−４−オン、
（９）１，３−ジオキソラン−４，５−ジオン、
（１０）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい１，３−ジオキサン、
（１１）１，３−ジオキサン−４−オン、
（１２）１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、及び、
（１３）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
からなる群から選択される環状ケタールを形成していてもよく、Ｐ１及びＰ２は同時に水素原子ではない、項１〜項１２のいずれか一項に記載の製造方法。【００２９】
［項１４］Ｐ１及びＰ２が、同一又は異なって、各々独立して、Ｃ１−６アルキル基、若しくはＣ１−６アルキルカルボニル基であるか、又は、
Ｐ１及びＰ２が一緒になって、１〜４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい１，３−ジオキソラン、及び１〜４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい１，３−ジオキサンからなる群から選択される環状ケタールを形成する、項１〜項１３のいずれか一項に記載の製造方法。【００３０】
［項１５］Ｐ１及びＰ２が、同一又は異なって、各々独立して、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、若しくはアセチル基、又は、
Ｐ１及びＰ２が一緒になって、１，３−ジオキソラン、４−メチル−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン、４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、４−メチル−１，３−ジオキサン、５−メチル−１，３−ジオキサン、及び５，５−ジメチル−１，３−ジオキサンからなる群から選択される環状ケタールを形成する、項１〜項１４のいずれか一項に記載の製造方法。【００３１】
［項１６］Ｐ１及びＰ２が一緒になって、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキサンを形成する、項１〜項１５のいずれか一項に記載の製造方法。【００３２】
［項１７］Ｒ２が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基である、項１〜項１６のいずれか一項に記載の製造方法。【００３３】
［項１８］Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基である、項１〜項１７のいずれか一項に記載の製造方法。【００３４】
［項１９］Ｒ２が、メチル基である、項１〜項１８のいずれか一項に記載の製造方法。【００３５】
［項２０］Ｐ３が、
（１）置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、
（２）シリル基（該シリル基は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されている。）、
（３）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内のヘテロ原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）置換されてもよいＣ２−１０アルケニル基、
（５）置換されてもよいＣ６−１０アリール基、
（６）置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、
（７）置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、
（８）置換されてもよいＣ１−１０アルキルオキシカルボニル基、
（９）置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、
（１０）置換されてもよいＣ２−１０アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）置換されてもよいアミノカルボニル基、
（１２）置換されてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基、
（１３）置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、
（１４）ホルミル基、又は
（１５）水素原子である、
項１〜項１９のいずれか一項に記載の製造方法。【００３６】
［項２１］Ｐ３が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリルオキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリル基、及び、
（ｅ）ハロゲン原子、メトキシ基、及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル基、
からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（３）３員〜８員の単環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）Ｃ２−６アルケニル基、
（５）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、フェノキシ基、フェニル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（７）フェニルカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニルオキシカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１０）Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されてもよい。）、
（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（１３）フェニルスルホニル基（該フェニルは、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、
（１４）ホルミル基、又は
（１５）水素原子である、
項１〜項２０のいずれか一項に記載の製造方法。【００３７】
［項２２］Ｐ３が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、トリメチルシリルオキシ基、及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）ベンジル基、
（３）トリチル基、
（４）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（５）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基、
（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、
（９）ベンジルオキシカルボニル基、
（１０）アリルオキシカルボニル基、又は
（１１）水素原子である、
項１〜項２１のいずれか一項に記載の製造方法。【００３８】
［項２３］Ｐ３が、
（１）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、又は
（３）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）である、項１〜項２２のいずれか一項に記載の製造方法。【００３９】
［項２４］Ｐ３が、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エトキシエチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、項１〜項２３のいずれか一項に記載の製造方法。【００４０】
［項２５］Ｐ３が、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、項１〜項２４のいずれか一項に記載の製造方法。【００４１】
［項２６］Ｒ３が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基である、項１〜項２５のいずれか一項に記載の製造方法。【００４２】
［項２７］Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基である、項１〜項２６のいずれか一項に記載の製造方法。【００４３】
［項２８］Ｒ３が、メチル基である、項１〜項２７のいずれか一項に記載の製造方法。【００４４】
［項２９］Ｐ４が、
（１）置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、
（２）シリル基（該シリル基は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されている。）、
（３）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内のヘテロ原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）置換されてもよいＣ２−１０アルケニル基、
（５）置換されてもよいＣ６−１０アリール基、
（６）置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、
（７）置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、
（８）置換されてもよいＣ１−１０アルキルオキシカルボニル基、
（９）置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、
（１０）置換されてもよいＣ２−１０アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）置換されてもよいアミノカルボニル基、
（１２）置換されてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基、
（１３）置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、又は
（１４）ホルミル基、
である、項１〜項２８のいずれか一項に記載の製造方法。【００４５】
［項３０］Ｐ４が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリルオキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリル基、及び、
（ｅ）ハロゲン原子、メトキシ基、及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル基、
からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（３）３員〜８員の単環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）Ｃ２−６アルケニル基、
（５）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、フェノキシ基、フェニル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（７）フェニルカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニルオキシカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１０）Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されてもよい。）、
（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（１３）フェニルスルホニル基（該フェニルは、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、又は
（１４）ホルミル基、
である、項１〜項２９のいずれか一項に記載の製造方法。【００４６】
［項３１］Ｐ４が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、トリメチルシリルオキシ基、及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）ベンジル基、
（３）トリチル基、
（４）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（５）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基、
（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、
（９）ベンジルオキシカルボニル基、又は
（１０）アリルオキシカルボニル基、
である、項１〜項３０のいずれか一項に記載の製造方法。【００４７】
［項３２］Ｐ４が、
（１）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、又は
（３）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該飽和複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）である、項１〜項３１のいずれか一項に記載の製造方法。【００４８】
［項３３］Ｐ４が、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エトキシエチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、項１〜項３２のいずれか一項に記載の製造方法。【００４９】
［項３４］Ｐ４が、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、項１〜項３３のいずれか一項に記載の製造方法。【００５０】
［項３５］Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、又は
（２）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基である、
項１〜項３４のいずれか一項に記載の製造方法。【００５１】
［項３６］Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、又は
（２）Ｃ１−６アルキル基である、
項１〜項３５のいずれか一項に記載の製造方法。【００５２】
［項３７］Ｒ４及びＲ５が、水素原子である、項１〜項３６のいずれか一項に記載の製造方法。【００５３】
［項３８］Ｙが、式（Ｙａ）で表される基である、項１〜項１９のいずれか一項に記載の製造方法。【００５４】
［項３９］前記工程（ａ）の後に、下記工程（ｂ）を更に含む項３８に記載の製造方法：（ｂ）
前記工程（ａ）で得られる式（Ｉ）で表される化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩のカルボニル基の保護基であるＰ１及びＰ２を、脱保護することにより、
式（３）
【化９】
2017164379.tif 000010
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物［式中、Ｒ１は、上記Ｒ２と同義である。］を製造する工程。
［項３９Ａ］
前記工程（ａ）の生成物を精製する工程を含む、項３９に記載の製造方法。［項３９Ｂ］
工程（ｂ）で用いる溶媒が水、メタノール、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ピリジン又はこれらの混合溶媒である、項３９Ａに記載の製造方法。
［項３９Ｃ］
前記工程（ａ）の生成物を精製することなく前記工程（ｂ）を実施する、項３９に記載の製造方法。
［項３９Ｄ］
工程（ｂ）で用いる溶媒は、工程（ａ）で用いた溶媒から溶媒交換し得る溶媒である、項３９Ｃに記載の製造方法。
［項３９Ｅ］
工程（ａ）で用いた前記溶媒がピリジンであり、工程（ｂ）で用いる前記溶媒が水、メタノール、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ピリジン又はこれらの混合溶媒である、項３９Ｄに記載の製造方法。【００５５】
［項４０］Ｙが、式（Ｙｂ）で表される基である、項１〜項１１、及び項２０〜２８のいずれか一項に記載の製造方法。【００５６】
［項４１］前記工程（ａ）の後に、下記工程（ｃ）を更に含む、項４０に記載の製造方法：
（ｃ）
前記工程（ａ）で得られる式（Ｉ）で表される化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物のＰ３が水素原子ではない場合、Ｐ３を脱保護することにより、
式（４）
【化１０】
2017164379.tif 000011
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物［式中、Ｒ１は上記Ｒ３と同義である。］を製造する工程。【００５７】
［項４２］前記工程（ａ）又は（ｃ）の後に、下記工程（ｄ）を更に含む、項４０又は項４１のいずれか一項に記載の製造方法：
（ｄ）
前記工程（ａ）又は（ｃ）で得られる式（Ｉ）又は式（４）で表される化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物を、酸化剤を用いて酸化することにより、
式（３）
【化１１】
2017164379.tif 000012
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物［式中、Ｒ１は上記Ｒ３と同義である。］を製造する工程。【００５８】
［項４３］前記工程（ｄ）で用いられる酸化剤が、酸化クロム、クロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、二クロム酸ナトリウム、二酸化マンガン、次亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ジメチルスルホキシド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル、又は１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシルである、項４２に記載の製造方法。【００５９】
［項４４］Ｙが、式（Ｙｃ）で表される基である、項１〜項１１、及び項２９〜３７のいずれか一項に記載の製造方法。【００６０】
［項４５］前記工程（ａ）の後に、下記工程（ｅ）を更に含む項４４に記載の製造方法：（ｅ）
前記工程（ａ）で得られる式（Ｉ）で表される化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物の水酸基の保護基であるＰ４を脱保護することにより、
式（３）
【化１２】
2017164379.tif 000013
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物［式中、Ｒ１は、ＣＨＲ４Ｒ５と同義である。］を製造する工程。【００６１】
［項４６］式（Ｉ）
【化１３】
2017164379.tif 000014
の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩
［式中、Ｙは下記式（Ｙａ）、（Ｙｂ）又は（Ｙｃ）
【化１４】
2017164379.tif 000015
【化１５】
2017164379.tif 000016
【化１６】
2017164379.tif 000017
で表される基
（式（Ｙａ）、（Ｙｂ）又は（Ｙｃ）において、式中＊は結合位置を表し、
Ｐ１及びＰ２は、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）シリル基（該シリル基は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されている。）、
（４）置換されてもよいＣ６−１０アリール基、
（５）置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、
（６）置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、又は
（７）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり、
ここにおいて、Ｐ１及びＰ２は、同一又は異なって、各々独立して、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されてもよいＣ６−１０アリール基、置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、又は置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であるとき、それらが一緒になって置換されてもよい環状ケタールを形成していてもよく、ここにおいてＰ１及びＰ２は同時に水素原子ではなく、
Ｐ３は、
（１）置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、
（２）シリル基（該シリル基は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されている。）、
（３）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内のヘテロ原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）置換されてもよいＣ２−１０アルケニル基、
（５）置換されてもよいＣ６−１０アリール基、
（６）置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、
（７）置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、
（８）置換されてもよいＣ１−１０アルキルオキシカルボニル基、
（９）置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、
（１０）置換されてもよいＣ２−１０アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）置換されてもよいアミノカルボニル基、
（１２）置換されてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基、
（１３）置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、又は
（１４）ホルミル基であり、
Ｐ４は、
（１）置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、
（２）シリル基（該シリル基は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されてもよいＣ６−１０アリール基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されている。）、
（３）置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内のヘテロ原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）置換されてもよいＣ２−１０アルケニル基、
（５）置換されてもよいＣ６−１０アリール基、
（６）置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基、
（７）置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、
（８）置換されてもよいＣ１−１０アルキルオキシカルボニル基、
（９）置換されてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、
（１０）置換されてもよいＣ２−１０アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）置換されてもよいアミノカルボニル基、
（１２）置換されてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基、
（１３）置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、又は
（１４）ホルミル基であり、
Ｒ２は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基であり、
Ｒ３は、置換されてもよいＣ１−１０アルキル基であり、及び
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は置換されてもよいＣ１−１０アルキル基である。）であり、
ただし、２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン及び１−（４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−イル）エチルアセタートを除く。］。【００６２】
［項４７］Ｐ１及びＰ２が、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいシリル基、
（４）フェニル基、
（５）ベンジル基、若しくは、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニル基であるか、又は
Ｐ１及びＰ２が、一緒になって、
（７）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい１，３−ジオキソラン、
（８）１，３−ジオキソラン−４−オン、
（９）１，３−ジオキソラン−４，５−ジオン、
（１０）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい１，３−ジオキサン、
（１１）１，３−ジオキサン−４−オン、
（１２）１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、及び、
（１３）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールからなる群から選択される環状ケタールを形成し、項４６に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００６３】
［項４８］Ｐ１及びＰ２が、同一又は異なって、各々独立して、Ｃ１−６アルキル基、若しくはＣ１−６アルキルカルボニル基、又はＰ１及びＰ２が一緒になって、１〜４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい１，３−ジオキソラン、及び１〜４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい１，３−ジオキサンからなる群から選択される環状ケタールを形成し、項４６又は項４７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００６４】
［項４９］Ｐ１及びＰ２が、同一又は異なって、各々独立して、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、若しくはアセチル基、又はＰ１及びＰ２が一緒になって、４−メチル−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン、４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、４−メチル−１，３−ジオキサン、５−メチル−１，３−ジオキサン、及び５，５−ジメチル−１，３−ジオキサンからなる群から選択される環状ケタールを形成し、項４６〜項４８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００６５】
［項５０］Ｐ１及びＰ２が一緒になって、１，３−ジオキサンを形成し、項４６〜項４９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００６６】
［項５１］Ｒ２が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基である、項４６〜項５０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００６７】
［項５２］Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基である、項４６〜項５１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００６８】
［項５３］Ｒ２が、メチル基である、項４６〜項５２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００６９】
［項５４］Ｐ３が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリルオキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリル基、及び、
（ｅ）ハロゲン原子、メトキシ基、及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル基、
からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（３）３員〜８員の単環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）Ｃ２−６アルケニル基、
（５）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、フェノキシ基、フェニル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（７）フェニルカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニルオキシカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１０）Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されてもよい。）、
（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（１３）フェニルスルホニル基（該フェニルは、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、又は
（１４）ホルミル基である、
項４６〜項５３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００７０】
［項５５］Ｐ３が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、トリメチルシリルオキシ基、及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）ベンジル基、
（３）トリチル基、
（４）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（５）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基、
（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、
（９）ベンジルオキシカルボニル基、又は
（１０）アリルオキシカルボニル基である、
項４６〜項５４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００７１】
［項５６］Ｐ３が、
（１）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、又は
（３）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）である、項４６〜項５５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００７２】
［項５７］Ｐ３が、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エトキシエチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、項４６〜項５６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００７３】
［項５８］Ｐ３が、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、項４６〜項５７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００７４】
［項５９］Ｒ３が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基である、項４６〜項５８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００７５】
［項６０］Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基である、項４６〜項５９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００７６】
［項６１］Ｒ３が、メチル基である、項４６〜項６０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００７７】
［項６２］Ｐ４が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリルオキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリル基、及び
（ｅ）ハロゲン原子、メトキシ基、及びニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル基、
からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（３）３員〜８員の単環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）Ｃ２−６アルケニル基、
（５）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、フェノキシ基、フェニル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（７）フェニルカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニルオキシカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１０）Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されてもよい。）、
（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（１３）フェニルスルホニル基（該フェニルは、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。）、又は
（１４）ホルミル基である、
項４６〜項６１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００７８】
［項６３］Ｐ４が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、トリメチルシリルオキシ基、及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）ベンジル基、
（３）トリチル基、
（４）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（５）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基、
（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、
（９）ベンジルオキシカルボニル基、又は
（１０）アリルオキシカルボニル基である、
項４６〜項６２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００７９】
［項６４］Ｐ４が、
（１）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、又は
（３）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）である、
項４６〜項６３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００８０】
［項６５］Ｐ４が、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エトキシエチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、項４６〜項６４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００８１】
［項６６］Ｐ４が、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、項４６〜項６５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００８２】
［項６７］Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、又は
（２）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基である、項４６〜項６６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００８３】
［項６８］Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、又は
（２）Ｃ１−６アルキル基である、
項４６〜項６７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００８４】
［項６９］Ｒ４及びＲ５が、水素原子である、項４６〜項６８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００８５】
［項７０］Ｙが、式（Ｙａ）又は（Ｙｂ）で表される基である、項４６〜項６１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００８６】
［項７１］Ｙが、（Ｙａ）又は（Ｙｂ）で表される基
（式（Ｙａ）、又は（Ｙｂ）において、Ｐ１及びＰ２が一緒になって、１〜４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい１，３−ジオキソラン、及び１〜４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい１，３−ジオキサンからなる群から選択される環状ケタールを形成し、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｐ３が
（１）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、又は
（２）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）であり、及び
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基である。）である、
項４６に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００８７】
［項７２］Ｙが、式（Ｙａ）で表される基である、項４６〜項５３、及び項７１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物。【００８８】
本発明において、上記の一つまたは複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供され得ることが意図される。本発明のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
【発明の効果】
【００８９】
本発明の製造方法によれば、既知の製造方法に比べて、安全に、高収率かつ高純度にて、２位が置換されたナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを製造することができるため、医薬品として有用な２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造における関連物質を安全にかつ安価に製造することができる。【００９０】
また、本発明は、先行技術文献に記載されるような既知の製造法に比べて、２位が置換されたナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン骨格を構築する際の収率が高く、目的物を効率よく製造でき、工業的に適した方法を提供する。【００９１】
本発明の方法では、２−アセチル−２，３−ジヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンが生成することはなく、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを高収率で取得することができる。【００９２】
本発明の方法は、また２位が置換されたナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン骨格を構築する際、基質に対して１．０〜１．５当量のアセチレン化合物を用いるだけでよく、反応効率が良い。さらに、生成物の安定性も良く、反応収率も高い。加えて、パラジウム触媒を使用しないため、医薬製品中へのパラジウムの残留が問題にならない。【００９３】
加えて、本発明の反応では、銅アセチリドを一旦単離して使用する必要はないため、反応操作を容易に行うことができる等の利点を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００９４】
以下、本発明を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００９５】
本明細書において、式（１）で表される化合物及び必要に応じて薬学的に許容されるその塩のカルボニル基、及び水酸基について以下のような互変異性体の存在を考えることができる。置換基Ｘの種類によっては最適な互変異性体が異なることが考えられるが、便宜的に式（１）をもってすべての異性体を表す。
【００９６】
【化１７】
2017164379.tif 000018
【００９７】
本発明の化合物ではまた、上記の他にも、他の式（例えば、式（Ｉ））の化合物等においても、場合によっては、互変異性体の存在を考えることができ、例えば、置換基によっては適宜互変異性体がさらに考慮され得ることが理解される。本発明は、このような任意の互変異性体を包含することが理解される。
【００９８】
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）の形で存在することもあるので、式（Ｉ）で表される化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩の溶媒和物（例えば、水和物）もまた本発明化合物に包含される。
【００９９】
式（Ｉ）で表される化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体も本発明化合物に包含される。
【０１００】
また、式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈ（水素原子）を２Ｈ（Ｄ：重水素原子）に変換した重水素変換体も式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【０１０１】
結晶として得られる式（Ｉ）で表される化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩は、結晶多型が存在する場合があり、本発明化合物には、あらゆる結晶形のものが含まれる。
【０１０２】
本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」、「置換されてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは、「非置換」であることを意味する。
【０１０３】
本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
【０１０４】
本明細書における用語について以下に説明する。
【０１０５】
本明細書において、「置換されていてもよい」、「置換されてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、０、１又は複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
【０１０６】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。好ましくは臭素原子、又はヨウ素原子である。さらに好ましくは、臭素原子である。
【０１０７】
「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−４アルキル基」又は「Ｃ６アルキル基」とは炭素原子数が１〜４又は６のアルキル基を意味する。他の数字の場合も同様である。「Ｃ１−１０アルキル基」としては、好ましくは「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられ、更に好ましくは「Ｃ１−４アルキル基」が挙げられる。「Ｃ１−１０アルキル基」の具体例として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、２−メチルプロピル基、１−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２-メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、又はデシル基等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、「Ｃ１−１０アルキル基」の具体例における炭素数１〜６個の例示が挙げられる。「Ｃ１−４アルキル基」の具体例としては、「Ｃ１−１０アルキル基」の具体例における炭素数１〜４個の例示が挙げられる。
【０１０８】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは炭素原子数が３〜１０の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３−１０シクロアルキル基」として、好ましくは「Ｃ３−７シクロアルキル基」、より好ましくは、「Ｃ４−６シクロアルキル基」が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アダマンチル基等が挙げられる。「Ｃ３−７シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基等が挙げられる。
【０１０９】
「Ｃ２−１０アルケニル基」は、炭素数２〜１０個を有し、１〜５個の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−１０アルケニル基」としては、好ましくは「Ｃ２−６アルケニル基」が挙げられる。「Ｃ２−１０アルケニル基」の具体例として、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタンジエニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、１，３，５−ヘキサントリエニル基、２−ヘプテニル基、２−オクテニル基、２−ノネニル基、又は２−デセニル基等が挙げられる。「Ｃ２−６アルケニル基」の具体例としては、「Ｃ２−１０アルケニル基」の具体例における炭素数２〜６個の例示が挙げられる。
【０１１０】
「Ｃ１−１０アルコキシ基」は、「Ｃ１−１０アルキルオキシ基」のことであり、「Ｃ１−１０アルキル」部分は、前記「Ｃ１−１０アルキル基」と同義である。「Ｃ１−１０アルコキシ基」としては、好ましくは「Ｃ１−６アルコキシ基」が挙げられる。さらに好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」が挙げられる。「Ｃ１−１０アルコキシ基」の具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、ペンチルオキシ基、３−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、ヘキシロキシ基、４−メチルペンチロキシ基、３−メチルペンチロキシ基、２−メチルペンチロキシ基、１−メチルペンチロキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基又は１，２−ジメチルブトキシ基等が挙げられる。
【０１１１】
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素原子数が６〜１０の芳香族炭化水素を意味する。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、又は２−ナフチル基等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニル基が挙げられる。
【０１１２】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール基」と同義である。Ｃ６−１０アリールオキシ基として好ましくは、フェノキシ基が挙げられる。
【０１１３】
「Ｃ１−１０アルキルカルボニル基」の「Ｃ１−１０アルキル」部分は、前記の「Ｃ１−１０アルキル基」と同義である。「Ｃ１−１０アルキルカルボニル基」としては、好ましくは、「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル基（アセチル基）、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、１−メチルエチルカルボニル基、ブチルカルボニル基、２−メチルプロピルカルボニル基、１−メチルプロピルカルボニル基又は１，１−ジメチルエチルカルボニル基等が挙げられる。
【０１１４】
「Ｃ６−１０アリールカルボニル基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記の「Ｃ６−１０アリール基」と同義である。「Ｃ６−１０アリールカルボニル基」として具体的には、フェニルカルボニル基、１−ナフチルカルボニル基又は２−ナフチルカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、フェニルカルボニル基が挙げられる。
【０１１５】
「Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル基」の「Ｃ１−１０アルキルオキシ」部分は、前記「Ｃ１−１０アルコキシ基」と同義である。「Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル基」としては、好ましくは、「Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基」が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基」の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、１−メチルエトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、２−メチルプロポキシカルボニル基、１−メチルプロポキシカルボニル基、１，１−ジメチルエトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、３−メチルブトキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、４−メチルペンチロキシカルボニル基、３−メチルペンチロキシカルボニル基、２−メチルペンチロキシカルボニル基、１−メチルペンチロキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基又は１，２−ジメチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【０１１６】
「Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル基」の「Ｃ６−１０アリールオキシ」部分は、前記「Ｃ６−１０アリールオキシ基」と同義である。「Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル基」としては、好ましくは、フェノキシカルボニルが挙げられる。
【０１１７】
「Ｃ２−１０アルケニルオキシカルボニル基」の「Ｃ２−１０アルケニル」部分は、前記「Ｃ２−１０アルケニル基」と同義である。「Ｃ２−１０アルケニルオキシカルボニル基」として、好ましくは、「Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基」が挙げられる。「Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基」の具体例としては、アリルオキシカルボニル基が挙げられる。
【０１１８】
「シリル基」とは、ケイ素原子にて結合する置換基を意味する。「Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、及びＣ６−１０アリール基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基」とは、ケイ素原子上に、「Ｃ１−１０アルキル基」、「Ｃ１−１０アルコキシ基」、及び「Ｃ６−１０アリール基」からなる群から独立して選択される置換基が合計で３つ結合していることを意味する。「Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、及びＣ６−１０アリール基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基」として具体的には、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基が挙げられる。好ましくは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。より好ましくは、トリメチルシリル基が挙げられる。
【０１１９】
「シリルオキシ基」の「シリル」部分は前記「シリル基」と同義である。「Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリルオキシ基」として、具体的には、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基が挙げられる。好ましくは、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基が挙げられる。より好ましくは、トリメチルシリルオキシ基が挙げられる。
【０１２０】
「環状ケタール」とは、環内に２つ以上の酸素原子を有し、当該２つの酸素原子が同一の環内の炭素原子に結合している環を意味する。環状ケタールは、ケトンにジオール、ジカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、カテコール等を縮合させると得られる。環状ケタールとして、具体的には、下記式で示されるように、１，３−ジオキソラン、４−メチル−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン、４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン−４−オン、１，３−ジオキソラン−４，５−ジオン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４，５−ジフェニル−１，３−ジオキソラン、［１，３］ジオキソロ［４，５-ｂ］ピリジン、４−ピリジル−１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、４−メチル−１，３−ジオキサン、５−メチル−１，３−ジオキサン、５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキサン−４−オン、１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、又は１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピンが挙げられる。好ましくは、１，３−ジオキソラン、４−メチル−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン、４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン−４−オン、１，３−ジオキソラン−４，５−ジオン、１，３−ジオキサン、４−メチル−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキサン−４−オン、又は１，３−ジオキサンー４，６−ジオンが挙げられる。より好ましくは、１，３−ジオキソラン、４−メチル−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン、４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、又は４−メチル−１，３−ジオキサンが挙げられる。最も好ましくは、１，３−ジオキソラン、又は１，３−ジオキサンが挙げられる。
【０１２１】
【化１８】
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【０１２２】
「３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む、単環式又は多環式の複素環基等が挙げられる。好ましくは、３員〜１０員の基であり、より好ましくは３員〜８員であり、さらに好ましくは５員又は６員の基である。前記窒素原子、酸素原子、硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該複素環基は、飽和又は部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和複素環基が挙げられる。「複素環基」の具体例としては、オキシラニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキソチオモルホリニル基、ヘキサメチレンイミニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、オキソイミダゾリジニル基、ジオキソイミダゾリジニル基、オキソオキサゾリジニル基、ジオキソオキサゾリジニル基、ジオキソチアゾリジニル基、テトラヒドロピリジル基、オキセタニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチオピラニル基、又はテトラヒドロピラニル基等が挙げられる。尚、該基には架橋構造を有する複素環基も含まれる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合の手となることはない。すなわち、該基には、例えば、１−ピロリジノ基等の概念は包含されない。
【０１２３】
「アミノカルボニル基」とは、「アミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。ここにおいて、「アミノ」は、窒素原子が無置換のアミノ、モノ−置換されたアミノ、ジ−置換されたアミノ又は３員〜１２員の環状アミノを意味する。具体例としては、例えば、メチルアミノカルボニル基、シクロプロピルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジシクロプロピルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、フェニルアミノカルボニル基が挙げられる。
【０１２４】
「Ｃ１−１０アルキルスルホニル基」の「Ｃ１−１０アルキル」部分は、前記の「Ｃ１−１０アルキル基」と同義である。「Ｃ１−１０アルキルスルホニル基」としては、好ましくは、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、１−メチルエタンスルホニル基、ブタンスルホニル基、２−メチルプロパンスルホニル基、１−メチルプロパンスルホニル基又は、１，１−ジメチルエタンスルホニル基等が挙げられる。
【０１２５】
「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記の「Ｃ６−１０アリール基」と同義である。「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」としては、好ましくは、「Ｃ６アリールスルホニル基」が挙げられる。「Ｃ６アリールスルホニル基」の具体例としては、例えば、ベンゼンスルホニル基（該ベンゼンスルホニル基とフェニルスルホニル基は同義である。）、又はｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。
【０１２６】
「保護基」とは、ある官能基を持つ化合物が、反応中にその官能基に起因する分解や副反応を引き起こす場合や、反応遅延を引き起こす場合等に、その反応に不活性な官能基に変換することを「保護」といい、当該の不活性な官能基を保護基という。また保護は短段階の化学変換により元の官能基に戻せること、若しくは所望の別の官能基に変換することを前提に行われる。
【０１２７】
「保護基」の具体例としては、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ  ｅｄ．，ＷＩＬＥＹ，２０１４．等の文献に保護基の導入法及び除去法と共に記載されている。
【０１２８】
「カルボニル基の保護基」の具体例として、ジメチルケタール、エチルメチルケタール、ジエチルケタール、ジ（２−クロロエチル）ケタール、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）ケタール、ジプロピルケタール、ジイソプロピルケタール、ジブチルケタール、ジｔｅｒｔ−ブチルケタール、ジペンチルケタール、ジトリメチルシリルケタール、ジベンジルケタール、ジアセチルケタール、４−メチル−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン、４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン、４，５−ジフェニル−１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン−４−オン、１，３−ジオキソラン−４，５−ジオン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキサン−４−オン、１，３−ジオキサンー４，６−ジオン、４−メチル−１，３−ジオキサン、アセチルエノールエステル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエノールエーテル又はトリメチルシリルエノールエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
好ましくは、ジメチルケタール、ジエチルケタール、ジベンジルケタール、ジアセチルケタール、４−メチル−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキサンが挙げられる。
【０１３０】
より好ましくは、１，３−ジオキソラン、４−メチル−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン、又は１，３−ジオキサンが挙げられる。
【０１３１】
最も好ましくは、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキサンが挙げられる。
【０１３２】
「水酸基の保護基」の具体例として、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、エチルエーテル、アリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、２−テトラヒドロピラニルエーテル、２−テトラヒドロフラニルエーテル、ベンジルエーテル、フェニルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、又はトリメチルシリルエーテル等のエーテル保護基、ホルミルエステル、アセチルエステル、プロピオニルエステル、トリフルオロアセチルエステル、ベンゾイルエステル、２，２，２−トリクロロエチルカルボニルエステル、ベンジルオキシカルボニルエステル、アリルオキシカルボニルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルエステル、フェニルカルバミン酸エステル、ジメチルカルバミン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、又はｐ−トルエンスルホン酸エステル等のエステル保護基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
「脱離基」とは、反応中に当該分子中の他の化学結合に比べて開裂しやすい化学結合で結合している原子団で、開裂後にアニオン、もしくは中性分子となる原子団である。「脱離基」の具体例として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フェニルヨードニオ、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、臭素原子、ヨウ素原子又はフェニルヨードニオが挙げられる。より好ましくは、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。最も好ましくは、臭素原子が挙げられる。
【０１３４】
「金属又は金属化合物」における「金属化合物」は、有機金属化合物及び無機金属化合物の両方が含まれる。また金属原子に水、アルコール、ケトン、アンモニア、アミン化合物、シアン化物イオン、ハロゲン、ホスフィン化合物、チオフェン、チオール、又はその他の配位性化合物が配位した錯体も含まれる。
【０１３５】
「金属化合物」の具体例としては、銅化合物、パラジウム化合物、スズ化合物、亜鉛化合物、ニッケル化合物、リチウム化合物、マグネシウム化合物、アルミニウム化合物、ホウ素化合物、又はケイ素化合物或いはこれらの金属化合物の混合物が挙げられる。「金属化合物」としては、好ましくは、銅化合物、パラジウム化合物、亜鉛化合物、又はニッケル化合物が挙げられる。より好ましくは、銅化合物又はパラジウム化合物が挙げられる。更に好ましくは、銅化合物が挙げられる。金属または金属化合物の混合物を使用する場合、金属または金属化合物を加える順序は適宜調整される。
【０１３６】
「金属」の具体例としては、金属銅、金属パラジウム、金属スズ、金属亜鉛、金属ニッケル、金属リチウム、金属マグネシウム、金属アルミニウム、ホウ素、又はケイ素或いはこれらの金属の混合物（合金等）が挙げられる。「金属」としては、好ましくは、金属銅、金属パラジウム、金属亜鉛、又は金属ニッケルが挙げられる。より好ましくは、金属銅又は金属パラジウムが挙げられる。更に好ましくは、金属銅が挙げられる。
【０１３７】
「金属銅又は銅化合物」の具体例としては、金属銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（II）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（II）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（II）、銅(II)アセチルアセトナート、シアン化銅（I）、フッ化銅（II）又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、金属銅（０）、臭化銅（I）、酢酸銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、又は酸化銅（II）が挙げられる。より好ましくは、金属銅（０）、又は酸化銅（Ｉ）が挙げられる。最も好ましくは、酸化銅（Ｉ）が挙げられる。金属銅（０）を用いる場合、粒度の細かいものが望ましく、粉砕されたもの、アトマイズ法、電気爆発法、レーザー合成法等で製造されたもの、スポンジ銅、銅担持炭素或いは１価又は２価の銅塩を還元して調製したもの等を用いることができる。
【０１３８】
「パラジウム化合物」とは、パラジウムを含む化合物を意味する。「金属パラジウム又はパラジウム化合物」の具体例として、金属パラジウム（０）、パラジウム炭素、酢酸パラジウム（II）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、又はジクロロトリストリフェニルホスフィンパラジウム（II）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
本発明の反応において、必要に応じ、反応に悪影響を与えない範囲でテトラブチルアンモニウムヒドロキシド等の相関移動触媒、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物、１，１０−フェナントロリン、ビピリジル、又はテトラメチルエチレンジアミン等の窒素化合物、並びに金属に配位する性質を持つ化合物を加えても構わない。
【０１４０】
「塩基」には、有機塩基及び無機塩基の両方が含まれる。
【０１４１】
「有機塩基」の具体例として、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、メチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリミジン又はピリジンが挙げられる。より好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリミジン、又はピリジンが挙げられる。さらに好ましくは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリミジン、又はピリジンが挙げられる。最も好ましくは、ピリジンが挙げられる。
【０１４２】
「無機塩基」の具体例として、アンモニア、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムが挙げられる。より好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。最も好ましくは、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムが挙げられる。
【０１４３】
「塩基性溶媒」とは、塩基性を示す溶媒をいう。「塩基性溶媒」としては、「アミン系溶媒」、或いは「有機塩基」又は「無機塩基」を水又は有機溶媒に溶解させた溶媒が挙げられる。「塩基性溶媒」の具体例として、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化カルシウム水溶液、アンモニア水、メチルアミン水溶液、トリエチルアミン、ピリジン、又はピリジンのトルエン溶液、或いはこれらの混合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
「アミン系溶媒」とは、分子内に塩基性を示す窒素原子を１個以上含む化合物で、反応温度において液体であり、反応基質を溶解若しくは分散させる性質を持つ溶媒を意味する。
【０１４５】
「アミン系溶媒」の具体例として、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、２−エチルピリジン、２−ヒドロキシメチルピリジン、ピラジン、ピリミジン、又はピリダジン或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、３−ピコリン、４−ピコリン又はピリミジンが挙げられる。より好ましくは、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン又は４−ピコリンが挙げられる。さらに好ましくは、Ｎ−メチルピペリジン、又はピリジンが挙げられる。最も好ましくは、ピリジンが挙げられる。
【０１４６】
「非アミン系溶媒」とはアミン系溶媒以外の溶媒を意味する。非アミン系溶媒は、代表的には、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒、ハロゲン系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、スルホキシド系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒又は炭化水素系溶媒、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４７】
非アミン系溶媒の具体例として、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール又はイソブチルアルコール、エチレングリコール、ペンタフルオロエタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、モノクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、トルエン、キシレン、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４８】
本明細書において、溶媒等の表現について、「…から独立して選択される少なくとも一つである」との表現は、これらの選択肢について、二つ以上選択される場合、それら二つ以上の選択肢の混合物を含むことが理解される。
【０１４９】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される無毒な酸（無機酸及び有機酸を含む）から調製される塩を意味する。また、「必要に応じて薬学的に許容される（その）塩」とは、任意に薬学的に許容される塩であり得ることを意味し、例えば、中間体製造の場合は、ある一定段階までは薬学的に許容される塩でない塩でも使用され得ることを意味する。薬学的に許容される塩は、例えば、限定されないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン（glucorenic）酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などである。
【０１５０】
本明細書において「置換されてもよい…」における置換基は、置換される基によって適宜選択され得る。例えば、「置換されて（いて）もよいＣ１−１０アルキル基」とは、任意の置換可能な位置でフッ素原子、塩素原子、メトキシ基、水酸基に置換されていてもよい前記Ｃ１−１０アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−メトキシエチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−メトキシエチル基である。
「置換されてもよいＣ１−１０アルコキシ基」、「置換されてもよいＣ６−１０アリール基」、「置換されてもよいＣ１−１０アルキルカルボニル基」、「置換されてもよいＣ１−１０アルキルオキシカルボニル基」、「置換されてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基」、「置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」、「置換されてもよい環状ケタール」、「置換されてもよい１，３−ジオキソラン」、「置換されてもよい３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基」、「置換されてもよいＣ２−１０アルケニル基」、「置換されてもよいＣ２−１０アルケニルオキシカルボニル基」、「置換されてもよいアミノカルボニル基」、「置換されてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基」、「置換されてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基」、「置換されてもよいアミノカルボニル基」、「置換されてもよいフェニル基」、「置換されてもよいヨードニオ基」、「置換されてもよいスルホニルオキシ基」、又は「置換されてもよいホスホリルオキシ基」における置換基としては、例えば、下記の置換基群（α）の群から選択される置換基が挙げられ、これら置換基はそれぞれ置換可能な任意の位置に１個または２個以上置換することができる。
置換基（α）：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、メトキシカルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、３〜７員の複素環基。
【０１５１】
「精製」とは、目的となる物質の純度を高め、その目的の物質以外の物質を、その精製行為の前の濃度より低下させる任意の行為をいう。精製には、沈でん、再結晶、昇華、蒸留、溶媒抽出、分子ふるいの利用、各種クロマトグラフィーの応用など種々の方法が用いられる。精製には、ろ紙やセライトなどを使用したろ過は含まれない。
【０１５２】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ｙ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【０１５３】
Ｙとして好ましくは、式（Ｙa）、（Ｙｂ）又は（Ｙｃ）で表される基が挙げられる。Ｙとしてより好ましくは、式（Ｙa）又は（Ｙｂ）で表される基が挙げられる。Ｙとして最も好ましくは、式（Ｙa）で表される基が挙げられる。
【０１５４】
Ｐ１及びＰ２としては、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、フェニル基、ハロゲン原子、水酸基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（３）シリル基（該シリル基は、Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されている。）、
（４）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（５）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）フェニルカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、又は
（７）Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）であり、
ここにおいて、Ｐ１及びＰ２は、同一又は異なって、各々独立して、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基であるとき、それらが一緒になって、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい環状ケタールを形成していてもよく、
Ｐ１及びＰ２は同時に水素原子ではない、
が挙げられる。
【０１５５】
Ｐ１及びＰ２として好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいシリル基、
（４）フェニル基、
（５）ベンジル基、若しくは、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニル基を挙げることができ、又は
Ｐ１及びＰ２が、一緒になって、
（７）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい１，３−ジオキソラン、
（８）１，３−ジオキソラン−４−オン、
（９）１，３−ジオキソラン−４，５−ジオン、
（１０）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい１，３−ジオキサン、
（１１）１，３−ジオキサン−４−オン、
（１２）１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、及び
（１３）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールからなる
群から選択される環状ケタールを形成したものが挙げられる。
【０１５６】
Ｐ１及びＰ２としてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、Ｃ１−６アルキル基、若しくはＣ１−６アルキルカルボニル基を挙げることができ、又は、Ｐ１及びＰ２が一緒になって、１〜４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい１，３−ジオキソラン、及び１〜４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい１，３−ジオキサンからなる群から選択される環状ケタールを形成したものが挙げられる。
【０１５７】
Ｐ１及びＰ２としてさらに好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、若しくはアセチル基を挙げることができ、又はＰ１及びＰ２が一緒になって、１，３−ジオキソラン、４−メチル−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン、４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、４−メチル−１，３−ジオキサン、５−メチル−１，３−ジオキサン、及び５，５−ジメチル−１，３−ジオキサンからなる群から選択される環状ケタールを形成したものが挙げられる。
【０１５８】
Ｐ１及びＰ２として最も好ましくは、Ｐ１及びＰ２が一緒になって、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキサンを形成したものが挙げられる。
【０１５９】
さらに別の態様として、Ｐ１及びＰ２として最も好ましくは、一緒になって、１，３−ジオキサンを形成したものが挙げられる。
【０１６０】
さらに別の態様として、Ｐ１及びＰ２として好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、２−メトキシ−２−ブチル基、クロロエチル基、トリクロロエチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、若しくはアセチル基を挙げることができ、又はＰ１及びＰ２が一緒になって、１，３−ジオキソラン、４−メチル−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン、４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン−４−オン、１，３−ジオキソラン−４，５−ジオン、１，３−ジオキサン、４−メチル−１，３−ジオキサン、５−メチル−１，３−ジオキサン、５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキサン−４−オン、及び１，３−ジオキサン−４，６−ジオンからなる群から選択される環状ケタールを形成したものが挙げられる。
【０１６１】
Ｐ３としては、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリルオキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリル基、及び、
（ｅ）ハロゲン原子、メトキシ基、ニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル基、
からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（３）３員〜８員の単環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）Ｃ２−６アルケニル基、
（５）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、フェノキシ基、フェニル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（７）フェニルカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニルオキシカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１０）Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されてもよい。）、
（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（１３）フェニルスルホニル基（該フェニルは、１〜３個のＣ１−６アルキル基、で置換されてもよい。）、
（１４）ホルミル基、又は
（１５）水素原子、
が挙げられる。
【０１６２】
Ｐ３として好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、トリメチルシリルオキシ基、及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）ベンジル基、
（３）トリチル基、
（４）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（５）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基、
（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、
（９）ベンジルオキシカルボニル基、
（１０）アリルオキシカルボニル基、又は
（１１）水素原子、
が挙げられる。
【０１６３】
Ｐ３としてより好ましくは、
（１）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、又は
（３）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）が挙げられる。
【０１６４】
Ｐ３としてさらに好ましくは、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エトキシエチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
【０１６５】
Ｐ３として最も好ましくは、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
【０１６６】
別の態様として、Ｐ３として好ましくは、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エトキシエチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、アリル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基が挙げられる。
【０１６７】
Ｐ４としては、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリルオキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の基で置換されているシリル基、及び
（ｅ）ハロゲン原子、メトキシ基、ニトロ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいフェニル基、
からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（３）３員〜８員の単環式の複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）、
（４）Ｃ２−６アルケニル基、
（５）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、フェノキシ基、フェニル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（７）フェニルカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（９）フェニルオキシカルボニル基（該フェニルは、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（１０）Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル基、
（１１）アミノカルボニル基（該アミノは、Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されてもよい。）、
（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、又は
（１３）フェニルスルホニル基（該フェニルは、１〜３個のＣ１−６アルキル基、で置換されてもよい。）、又は
（１４）ホルミル基
が挙げられる。
【０１６８】
Ｐ４として好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、トリメチルシリルオキシ基、及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）ベンジル基、
（３）トリチル基、
（４）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（５）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基、
（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、
（９）ベンジルオキシカルボニル基、又は
（１０）アリルオキシカルボニル基
が挙げられる。
【０１６９】
Ｐ４としてより好ましくは、
（１）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、又は、
（３）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）が挙げられる。
【０１７０】
Ｐ４としてさらに好ましくは、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エトキシエチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
【０１７１】
Ｐ４として最も好ましくは、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
【０１７２】
別の態様として、Ｐ４として好ましくは、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エトキシエチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、アリル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基が挙げられる。
【０１７３】
Ｒ１として好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基が挙げられる。
【０１７４】
Ｒ１としてより好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＣ３−１０シクロアルキル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基が挙げられる。
【０１７５】
Ｒ１としてさらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基が挙げられる。
【０１７６】
Ｒ１として最も好ましくは、メチル基が挙げられる。
【０１７７】
Ｒ２として好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基が挙げられる。
【０１７８】
Ｒ２としてより好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＣ３−１０シクロアルキル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基が挙げられる。
【０１７９】
Ｒ２としてさらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基が挙げられる。
【０１８０】
Ｒ２として最も好ましくは、メチル基が挙げられる。
【０１８１】
Ｒ３として好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基が挙げられる。
【０１８２】
Ｒ３としてより好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＣ３−１０シクロアルキル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基が挙げられる。
【０１８３】
Ｒ３としてさらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基が挙げられる。
【０１８４】
Ｒ３として最も好ましくは、メチル基が挙げられる。
【０１８５】
Ｒ４及びＲ５として好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、又は
（２）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基及び３員〜１２員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基が挙げられる。
【０１８６】
Ｒ４及びＲ５としてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、又は
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＣ３−１０シクロアルキル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基
が挙げられる。
【０１８７】
Ｒ４及びＲ５としてさらに好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、又は
（２）Ｃ１−６アルキル基
が挙げられる。
【０１８８】
Ｒ４及びＲ５として最も好ましくは、水素原子が挙げられる。
【０１８９】
式（Ｉ）で表される化合物のうちで、好ましい化合物としては、以下のような化合物が挙げられる。したがって、好ましい実施形態において、以下の好ましい化合物の互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物若しくはラセミ体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物もまた好ましいことが理解される。
【０１９０】
式（Ｉ）で表される化合物のうちで、好ましい態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｙが（Ｙａ）、（Ｙｂ）又は（Ｙｃ）で表される基
（式（Ｙａ）、（Ｙｂ）又は（Ｙｃ）において、
Ｐ１及びＰ２が、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいシリル基、
（４）フェニル基、
（５）ベンジル基、若しくは、
（６）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は
Ｐ１及びＰ２が、一緒になって、
（７）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい１，３−ジオキソラン、
（８）１，３−ジオキソラン−４−オン、
（９）１，３−ジオキソラン−４，５−ジオン、
（１０）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい１，３−ジオキサン、
（１１）１，３−ジオキサン−４−オン、
（１２）１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、若しくは
（１３）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールからなる群から選択される環状ケタールを形成し、
Ｐ３が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、トリメチルシリルオキシ基、及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）ベンジル基、
（３）トリチル基、
（４）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（５）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基、
（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、
（９）ベンジルオキシカルボニル基、
（１０）アリルオキシカルボニル基、又は
（１１）水素原子、であり、
Ｐ４が、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、トリメチルシリルオキシ基、及びトリメチルシリル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよい。）、
（２）ベンジル基、
（３）トリチル基、
（４）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、
（５）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｃ）におけるＰ４が結合する酸素原子と結合する。）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基、
（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、
（９）ベンジルオキシカルボニル基、又は
（１０）アリルオキシカルボニル基、であり、
Ｒ２が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＣ３−１０シクロアルキル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基であり、
Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＣ３−１０シクロアルキル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基であり、及び
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、各々独立して、
（１）水素原子、又は
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＣ３−１０シクロアルキル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基である。）である、
化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩。
【０１９１】
式（Ｉ）で表される化合物のうちで、より好ましい態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｙが（Ｙａ）又は（Ｙｂ）で表される基
（式（Ｙａ）又は（Ｙｂ）において、
Ｐ１及びＰ２としてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、Ｃ１−６アルキル基、若しくはＣ１−６アルキルカルボニル基、又は、
Ｐ１及びＰ２が一緒になって、１〜４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい１，３−ジオキソラン、又は１〜４個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい１，３−ジオキサンからなる群から選択される環状ケタールを形成し、
Ｐ３が、
（１）１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基、及びフェニル基からなる群から独立して選択される３個の置換基で置換されているシリル基、又は
（３）５員又は６員の単環式の飽和複素環基（ここにおいて、該複素環基は、環内に少なくとも１つ以上の酸素原子を有し、該酸素原子の隣の炭素原子にて、式（Ｙｂ）におけるＰ３が結合する酸素原子と結合する。）であり、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり、及び
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基である。）である、化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩。
【０１９２】
式（Ｉ）で表される化合物のうちで、更に好ましい態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
Ｙが（Ｙａ）又は（Ｙｂ）で表される基（式（Ｙａ）又は（Ｙｂ）において、Ｐ１及びＰ２が、各々独立して、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、若しくはアセチル基、又はＰ１及びＰ２が一緒になって、４−メチル−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン、４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、４−メチル−１，３−ジオキサン、５−メチル−１，３−ジオキサン、若しくは５，５−ジメチル−１，３−ジオキサンからなる群から選択される環状ケタールを形成し、
Ｐ３が、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エトキシエチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり、及び
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基である。）である、
化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩。
【０１９３】
式（Ｉ）で表される化合物のうちで、更に好ましい態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
Ｙが（Ｙａ）又は（Ｙｂ）で表される基
（式（Ｙａ）又は（Ｙｂ）において、Ｐ１及びＰ２が、一緒になって、１，３−ジオキサンを形成し、
Ｐ３が、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、
Ｒ２が、メチル基であり、及び
Ｒ３が、メチル基である。）である、
化合物若しくはその互変異性体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩。
【０１９４】
次に本発明を、好ましい実施形態によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら好ましい実施形態に限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。尚、以下の好ましい実施形態において示された化合物名は必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【０１９５】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｍｅ：メチル基、ＴＭＳ：トリメチルシリル基。
【０１９６】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物若しくはその互変異性体、立体異性体、それらの混合物若しくはラセミ体、又は必要に応じて薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物（これらは、２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造中間体として用いられる）の製造方法について以下に述べる。２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの中間体及び２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンは、公知化合物から、下記製造方法及びそれに準じた方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。
また、各工程で取得した化合物は反応液のままか組成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以下の反応における化合物の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。
【０１９７】
製造方法
【化１９】
2017164379.tif 000020
【０１９８】
以下に述べるように、本発明の方法では、２位に置換基を有するナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン骨格を構築する工程（ａ）が最も重要な特徴の一つである。該中間体を２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンへ誘導化する工程（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）については、他の工程に置き換えてもよいことが理解される。工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）について以下好ましい実施形態を交えて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１９９】
工程（ａ）
【化２０】
2017164379.tif 000021
【０２００】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は項１及び／又は他の項に定義されるとおりである。）
【０２０１】
式（１）で表される化合物は、市販の物を使用するか、若しくは各種文献記載の方法によって製造することができる。例えば、Ｘがフェニルヨードニオ基、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である化合物は、ＨａｔｚｉｇｒｉｇｏｒｉｏｕらがＬｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，（２），１６７−７０；１９８９．に記載の方法で製造することができる。またＸが臭素原子の化合物はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５３（２０１２）１９１−１９５．に記載の方法によっても製造することが出来る。Ｘがヨウ素原子の化合物はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５２（２０１１）６５５４−６５５９．に記載の方法によっても製造することができる。
【０２０２】
式（２）において、Ｙが式（Ｙａ）である式（２ａ）で表される化合物は市販の物を使用するか、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ  ｅｄ．，ＷＩＬＥＹ，２０１４．等の文献に記載された方法により製造することが出来る。例えば、カルボニル基の保護基が１，３−ジオキソランである場合、適当な溶媒中、酸触媒存在下、３−ブチン−２−オンとエチレングリコールを脱水縮合させることで製造することができる。
【０２０３】
式（２）において、Ｙが式（Ｙｂ）である式（２ｂ）で表される化合物は市販の物を使用するか、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ  ｅｄ．，ＷＩＬＥＹ，２０１４．等の文献に記載された方法により製造することが出来る。例えば、水酸基の保護基がアセチル基である場合、適当な溶媒中、塩基存在下、３−ブチン−２−オールと塩化アセチルを縮合させることで製造することができる。また、例えば、アルコールの保護基がトリメチルシリル基の場合、適当な溶媒中、塩基存在下で、３−ブチン−２−オールにクロロトリメチルシランを反応させることにより製造することができる。
【０２０４】
式（２）において、Ｙが式（Ｙｃ）である式（２ｃ）で表される化合物は、市販の物を使用するか、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ  ｅｄ．，ＷＩＬＥＹ，２０１４．等の文献に記載された方法により製造することができる。例えば、エノール基の保護基がアセチル基である場合、適当な溶媒中、塩基存在下、３−ブチン−２−オン及び塩化アセチルを脱水縮合させることで製造することができる。またＰ４がトリエチルシリル基の場合は、適当な溶媒中、塩基存在下、３−ブチン−２−オンとトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルを反応させることで製造できる。
【０２０５】
本工程は式（１）で表される化合物に、溶媒中、塩基及び金属又は金属化合物存在下、式（２）（式（２ａ）、（２ｂ）又は（２ｃ））で表される化合物を反応させることにより式（Ｉ）（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ））で表される化合物を取得する工程である。本工程において使用される塩基は、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム等の無機塩基、或いはピリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン又はトリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。本工程において使用される金属又は金属化合物は、金属銅又は銅化合物が挙げられる。金属銅又は銅化合物として好ましくは、金属銅（０）、酸化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、又は酸化銅（ＩＩ）が挙げられる。より好ましくは金属銅（０）、又は酸化銅（Ｉ）が挙げられる。最も好ましくは、酸化銅（Ｉ）が挙げられる。本反応は、金属又は金属化合物として金属銅又は銅化合物を使用した場合、驚くべきことに、通常のカップリング反応で必要な金属パラジウム又はパラジウム化合物の添加を必要としない。
【０２０６】
本工程において使用される溶媒は、沸点が本反応の反応温度以上であれば特に限定されないが、エチレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、モノクロロベンゼン、又はトルエンが挙げられる。また、溶媒として塩基性溶媒を用いれば、別途塩基を加える必要はない。塩基性溶媒としては、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、又は２，４−ジメチルピリジン等のアミン系溶媒が挙げられる。塩基性溶媒として好ましくは、ピリジン、４−ピコリン、又はＮ−メチルピペリジンが挙げられる。塩基性溶媒としてより好ましくは、ピリジンが挙げられる。
【０２０７】
式（２）で表される化合物の使用量は、１当量の式（１）で表される化合物に対して、通常、０．８当量〜１０当量、好ましくは０．９当量〜５当量、より好ましくは１．０当量〜２当量であり、最も好ましくは１．０当量〜１．５当量である。
金属又は金属化合物の使用量は、１当量の式（１）で表される化合物に対して、通常０．０５当量〜５当量、好ましくは０．８当量〜３当量、より好ましくは１．０当量〜２．０当量である。
【０２０８】
反応時間は、通常、１時間〜１２時間程度であり、好ましくは２時間〜８時間、より好ましくは３時間〜６時間である。
【０２０９】
反応温度は、通常、２０℃〜２００℃であり、好ましくは７０℃〜１５０℃であり、より好ましくは８０〜１２０℃である。Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、及びＰ５として好ましくは、前述の通りである。
【０２１０】
工程（ｂ）
【化２１】
2017164379.tif 000022
【０２１１】
（式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１及びＲ２は項１に定義されるとおりであり、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は同義である。）
【０２１２】
本工程は、前記製造工程（ａ）において、式（２ａ）を用いて得られる、式（Ｉａ）で表される化合物のカルボニル基の保護基であるＰ１及びＰ２を、溶媒中で、酸、塩基又は各種脱保護試薬存在下で、脱保護することにより、式（３）で示される２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを取得する工程である。本工程は式（Ｉａ）で表される化合物を一旦単離して実施する他、工程（ａ）及び（ｂ）をワンポットで実施すること、工程（ａ）及び工程（ｂ）をテレスコーピングで繋げて実施することができる。
一旦単離して実施する場合、前記工程（ａ）の生成物を精製する工程を含み得る。この場合、工程（ｂ）で用いる溶媒は、水、メタノール、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ピリジン又はこれらの混合溶媒であり得る。
工程（ａ）及び（ｂ）をワンポットで実施する場合、または工程（ａ）及び工程（ｂ）をテレスコーピングで繋げて実施する場合、前記工程（ａ）の生成物は精製することなく前記工程（ｂ）が実施される。この場合、工程（ｂ）で用いる溶媒は、工程（ａ）で用いた溶媒から溶媒交換し得る溶媒であり得る。工程（ａ）で用いた前記溶媒がピリジンであり得、工程（ｂ）で用いる前記溶媒が水、メタノール、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ピリジン又はこれらの混合溶媒であり得る。
本工程において使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、又は酢酸が挙げられる。本工程において使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムが挙げられる。本工程において使用される脱保護試薬は、シリカゲル、ジメチルブロモボラン、ヨウ化トリメチルシリル、テトラフルオロホウ酸リチウム、又はヨウ化アルミニウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ピリジン又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応時間は、通常、１時間〜１２時間程度であり、好ましくは２時間〜６時間である。
【０２１３】
酸、塩基、又は脱保護試薬の使用量は、通常、式（Ｉａ）の化合物の使用量の０．１〜２０当量、好ましくは０．１〜１０当量、さらに好ましくは１．０〜１０当量である。反応温度は通常−７８℃〜１００℃であり、好ましくは２０℃〜９０℃である。
【０２１４】
工程（ｃ）及び工程（ｄ）
【化２２】
2017164379.tif 000023
【０２１５】
（式中、Ｐ３及びＲ３は項１に定義されるとおりであり、ここにおいて、Ｒ１及びＲ３は同義である。）
【０２１６】
工程（ｃ）
本工程は、前記製造工程（ａ）において、式（２ｂ）を用いて得られる、式（Ｉｂ）で表される化合物の水酸基の保護基であるＰ３を、適当な溶媒中、酸、塩基、又は各種脱保護試薬存在下、脱保護することにより、式（４）の化合物を取得する工程である。なお、Ｐ３が水素原子の場合、本工程は省略できる。本工程は式（Ｉｂ）で表される化合物を一旦単離して実施する他、工程（ａ）及び（ｃ）をワンポットで実施すること、工程（ａ）及び工程（ｃ）をテレスコーピングで繋げて実施することができる。本工程において使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、又は酢酸が挙げられる。本工程において使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムが挙げられる。本工程において使用される脱保護試薬は、シリカゲル、ジメチルブロモボラン、ヨウ化トリメチルシリル、テトラフルオロホウ酸リチウム、又はヨウ化アルミニウム等が挙げられる。
【０２１７】
本工程において使用される溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ピリジン又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０２１８】
酸、塩基、又は脱保護試薬の使用量は、通常、式（Ｉｂ）の化合物の使用量の０．１〜２０当量、好ましくは０．１〜１０当量、さらに好ましくは１．０〜１０当量である。
【０２１９】
反応時間は、通常、１時間〜１２時間程度であり、好ましくは２時間〜６時間である。
【０２２０】
反応温度は通常−７８℃〜１００℃であり、好ましくは２０℃〜９０℃である。
【０２２１】
工程（ｄ）
本工程は、前記製造工程（ａ）又は製造工程（ｃ）で得られる式（４）の化合物の水酸基を適当な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することにより、式（３）の化合物を取得する工程である。本工程は式（４）で表される化合物を一旦単離して実施する他、工程（ａ）、（ｃ）及び（ｄ）又は工程（ｃ）及び（ｄ）をワンポットで実施すること、工程（ａ）、（ｃ）及び（ｄ）又は工程（ｃ）及び（ｄ）をテレスコーピングで繋げて実施することができる。
【０２２２】
当該酸化反応は一般的な条件に従って行うことができる。本工程に使用される酸化剤として、酸化クロム、クロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ナトリウム、若しくは二クロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、次亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ジメチルスルホキシド及び塩化オキサリル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ，フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（ＡＺＡＤＯ）、又は１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ）が挙げられる。本工程では必要に応じて、共酸化剤を用いることができる。共酸化剤としては、次亜塩素酸塩、亜臭素酸塩、Ｎ−クロロスクシンイミド、又はヨードベンゼンジアセタートが挙げられる。
【０２２３】
本工程において使用される溶媒は、水、酢酸、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、石油エーテル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、無水酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、又はジオキサンが挙げられる。
【０２２４】
酸化剤の使用量は、例えばクロロクロム酸ピリジニウムを用いた場合の使用量は、２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの使用量に対して通常１．５〜２当量である。ジメチルスルホキシド及び塩化オキサリルを用いた場合の使用量は、２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの使用量に対して通常１．０〜１．５当量である。２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ，フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（ＡＺＡＤＯ）、又は１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ）を用いた場合の使用量は２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの使用量に対して通常０．０１〜０．１当量であり、共酸化剤として、１．０〜１．２当量の次亜塩素酸塩、亜臭素酸塩、Ｎ−クロロスクシンイミド、又はヨードベンゼンジアセタートが用いられる。
【０２２５】
反応時間は、例えばクロロクロム酸ピリジニウムを使用した場合は、通常１〜６時間である。ジメチルスルホキシド及び塩化オキサリルを使用した場合は、通常１時間以内である。２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ，フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（ＡＺＡＤＯ）、又は１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ）を使用した場合は、通常１〜６時間である。
【０２２６】
反応温度は、例えばクロロクロム酸ピリジニウムを使用した場合、通常０℃〜３０℃である。ジメチルスルホキシド及び塩化オキサリルを使用した場合は、通常−７８℃である。２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ，フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（ＡＺＡＤＯ）、又は１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ）を使用した場合は、通常０℃〜３０℃である。
【０２２７】
製造方法（ｅ）
【化２３】
2017164379.tif 000024
【０２２８】
（式中、Ｐ４、Ｒ４及びＲ５は項１に定義されるとおりであり、ここにおいて、−Ｒ１は−ＣＨＲ４Ｒ５と同義である。）
【０２２９】
本工程は、前記製造工程（ａ）において、式（２ｃ）を用いて得られる、式（Ｉｃ）で表される化合物のエノール基の保護基であるＰ４を、適当な溶媒中、酸、塩基、又は各種脱保護試薬存在下、脱保護することにより、２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを取得する工程である。本工程は式（Ｉｃ）で表される化合物を一旦単離して実施する他、工程（ａ）及び（ｅ）をワンポットで実施すること、工程（ａ）及び工程（ｅ）をテレスコーピングで繋げて実施することができる。
本工程において使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、又は酢酸が挙げられる。本工程において使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムが挙げられる。本工程において使用される脱保護試薬は、シリカゲル、ジメチルブロモボラン、ヨウ化トリメチルシリル、テトラフルオロホウ酸リチウム、又はヨウ化アルミニウム等が挙げられる。
本工程において使用される溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ピリジン又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０２３０】
酸、塩基、又は脱保護試薬の使用量は、通常、式（Ｉｃ）の化合物の使用量の０．１〜２０当量、好ましくは０．１〜１０当量、さらに好ましくは１．０〜１０当量である。
【０２３１】
反応時間は、通常、１時間〜１２時間程度であり、好ましくは２時間〜６時間である。
【０２３２】
反応温度は通常−７８℃〜１００℃であり、好ましくは２０℃〜９０℃である。
【０２３３】
本発明に係る製造方法（ａ）により、２位に置換基を有するナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン骨格を安価、安全、高純度かつ高収率にて製造することができる。従って、従来方法に比べて、２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの中間体として有用な関連物質を、安価、安全、高純度かつ高収率に製造することができる。さらに該中間体に対して、工程（ｂ）、（ｃ）及び／又は（ｄ）、或いは（ｅ）を行うことにより、安価、安全かつ簡便に医薬品として有用な２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを製造することができる。
【０２３４】
Ｘが臭素原子である式（１）の化合物は、安価、安全かつ安定な化合物である。当該化合物を用い、金属化合物として酸化銅（Ｉ）のみを用い、ピリジン中で工程（ａ）を行うことにより、２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの関連物質（式（Ｉ）の化合物）を高収率、高純度、安価、安全かつ簡便に製造することができる。なお、驚くべきことに、上述の反応条件において、通常当該カップリング工程に必須であるパラジウム触媒を必要としない。パラジウム触媒は、高額であるとともに、その毒性から、医薬製品中への残留が問題となる。従って、パラジウム触媒を使用しないカップリング工程は、価格、及び安全性の観点から２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン及びその関連物質を製造する上で、極めて有用である。
【０２３５】
式（Ｉａ）又は（Ｉｃ）の化合物は、通常の反応条件にて保護基であるＰ１及びＰ２又はＰ４を脱保護することにより、高収率、高純度、安価、安全かつ簡便に目的とする２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを結晶の形態で取得することができる。
【０２３６】
式（Ｉｂ）の化合物は、通常の反応条件にて保護基であるＰ３を脱保護することにより、高収率、高純度、安価、安全かつ簡便に目的とする式（４）の化合物を取得することができる。さらに、当該式（４）の化合物を、適切な溶媒中、酸化することにより、高収率、高純度、安価、安全かつ簡便に目的とする２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを結晶の形態で取得することができる。
【０２３７】
試薬等を加える順序は先に挙げたものに限定されるものではない。
【０２３８】
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計（ＬＣＭＳ）、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【０２３９】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定条件は、以下の通りであり、保持時間をＲｔ（分）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件を付記する。なお、下記において、ＨＰＬＣ純度（面積％）とは、下記の測定条件を用い、各ピーク面積を比較することにより、純度を算出している。
【０２４０】
カラム（Ｃｏｌｕｍｎ）：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  １．７ｕ  Ｃ１８  １００Ａ  （５０×２．１ｍｍ）
溶出液（Ｅｌｕｅｎｔ）：Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液：アセトニトリル
勾配条件（Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）：
【表１】
2017164379.tif 000025
流量（Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ）：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
波長：２５０ｎｍ
【０２４１】
上記測定条件にて測定した、各化合物のＲｔを、下表に示す。
【表２】
2017164379.tif 000026
【０２４２】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。
Ｍｅ：メチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＴＭＳ：トリメチルシリル、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、
ｐ−：ｐａｒａ−（パラ−）
ｗｔ％：重量％。
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、dは二重線、tは三重線、qは四重線、及びｍは多重線を意味する。
【実施例】
【０２４３】
次に本発明を、実施例および参考例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。尚、以下の実施例および比較例において示された化合物名は必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。【０２４４】
（参考例）
参考例１：２−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオンの製造
【化２４】
2017164379.tif 000027
【０２４５】
２−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン（１５．０１ｇ）、及び臭化アンモニウム（８．８６ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながらオキソン(R)（５５．６２ｇ）を２５℃で少しずつ加えた。２４時間後、ろ過により固体とメタノール溶液を分離した。固体を酢酸エチル、及びアセトンで洗浄し、有機層を減圧濃縮して２−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン（１６．５ｇ、収率：７６％）を取得した。メタノール溶液に水、５％亜硫酸水素ナトリウム溶液を加え、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して２−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン（３．７ｇ、収率：１７％）を取得した（合計収率９３％）。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ：7.54-7.85  (m,  3  H),  8.17  (dd,  1  H,  J  =  7.2  and  1.6  Hz),  8.24  (dd,  1  H,  J  =  7.6  and  1.6  Hz).【０２４６】
参考例２：２−ヒドロキシ−３−ヨードナフタレン−１，４−ジオンの製造
【化２５】
2017164379.tif 000028
【０２４７】
２−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン（１０．０ｇ）、及びヨウ化アンモニウム（８．７６ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液に撹拌しながらオキソン(R)（３７．１ｇ）を２５℃で少しずつ加えた。３．５時間後、固体をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、５％ヨウ化カリウム水溶液、水で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して１６．８ｇ（９８％）の黒色固体を取得した。黒色固体を酢酸イソプロピルで洗浄した後、減圧乾燥して２−ヒドロキシ−３−ヨードナフタレン−１，４−ジオン（１１．８ｇ、収率：６８％）を取得した。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ：7.75-7.82  (m,  2  H),  8.04  (s,  1  H),  8.16-8.18  (m,  1  H),  8.22-8.24  (m,  1  H).【０２４８】
参考例３：３−フェニルヨードニオ−１，２，４−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニドの製造
【化２６】
2017164379.tif 000029
【０２４９】
２−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン（２．０ｇ）のクロロホルム（５０．５ｇ）溶液に、撹拌しながらヨードベンゼンジアセタート（３．７ｇ）のクロロホルム（３６．１ｇ）溶液を０℃で滴下し、室温で５時間撹拌した。析出した固体をろ取した後、減圧乾燥して３−フェニルヨードニオ−１，２，４−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニド（３．９ｇ、収率：８９％）を取得した。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ：7.38-7.44  (m,  2  H),  7.50-7.55  (m,  1  H),  7.70-7.76  (m,  1  H),  7.79-7.88  (m,  3  H),  7.96-7.99  (m,  1  H),  8.04-8.07  (m,  1  H).【０２５０】
参考例４：２−エチニル−２−メチル−１,３−ジオキソランの製造
【化２７】
2017164379.tif 000030
【０２５１】
３−ブチン−２−オン（５．２ｇ）、エチレングリコール（４．７ｇ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６ｇ）のジクロロメタン（３８ｍＬ）溶液を、生成した水をトラップで除去しながら、４時間加熱還流した。反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウムを加え、ろ過、及び減圧濃縮した。残渣を蒸留（５０．０℃／５０ｈＰａ）して２−エチニル−２−メチル−１,３−ジオキソラン（４．５ｇ、収率：５５％）を取得した。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ：1.68  (s,  3  H),  2.45  (s,  1  H),  3.94-4.10  (m,  4  H).【０２５２】
参考例５：２−エチニル−２−メチル−１,３−ジオキサンの製造
【化２８】
2017164379.tif 000031
【０２５３】
３−ブチン−２−オン（５．０ｇ）、プロピレンレングリコール（５．７ｇ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６ｇ）のジクロロメタン（３８ｍＬ）溶液を、生成した水をトラップで除去しながら、３．５時間加熱還流した。反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウムを加え、ろ過、及び減圧濃縮した。残渣を蒸留（６８．５℃／７５ｈＰａ）して２−エチニル−２−メチル−１,３−ジオキサン（６．５ｇ、収率：７９％）を取得した。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ：1.30-1.35  (ｍ,  1  H),  1.59  (s,  3  H),  1.98-2.03  (m,  1  H),  2.60  (s,  1  H),  3.84-3.89  (m,  2  H),  4.17-4.24  (m,  2  H).【０２５４】
（実施例）
次に本発明を、実施例および比較例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。尚、以下の実施例および比較例において示された化合物名は必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。【０２５５】
実施例１：２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン及び２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造方法【０２５６】
【化２９】
2017164379.tif 000032
【０２５７】
工程１−１：２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオンの製造
２−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン（１．００ｇ）、及び酸化銅（Ｉ）（１．１３ｇ；アルドリッチ）をフラスコに入れ窒素置換を行い、ピリジン（４９．４ｍＬ）、及び２−エチニル−２−メチル−１,３−ジオキソラン（０．４９ｇ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌後、４時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、３．５％塩酸（２００ｍＬ）、及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層を３．５％塩酸（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製して目的物（１．００ｇ、収率：８９％、ＨＰＬＣ純度：９７．５９面積％，２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンのＨＰＬＣ面積％：１．０６面積％）を取得した。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ：1.81  (s,  3  H),  4.01-4.11  (m,  4  H),  6.88  (s,  1  H),  7.70-7.76  (m,  2  H),  8.14-8.21  (m,  2  H).  【０２５８】
工程１−２：２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造
前記工程１−１で取得した２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン（１００ｍｇ）のアセトン（２．０ｍＬ）懸濁液に、７％塩酸（０．２ｍＬ）を加え、７時間加熱還流した。反応懸濁液を冷却後、７%塩酸（２．０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。析出した固体を水で洗浄した後、減圧乾燥して目的物（７９ｍｇ、収率：９４％、ＨＰＬＣ純度：９９．５７面積％）を取得した。
２−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオンを基準とした通算収率：８４％
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ：2.64  (s,  3  H),  7.59  (s,  1  H),  7.77-7.81  (m,  2  H),  8.20-8.26  (m,  2  H).【０２５９】
実施例２：２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造方法【０２６０】
【化３０】
2017164379.tif 000033
【０２６１】
２−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン（３０．０ｇ）、及び酸化銅（Ｉ）（１７．０ｇ；アルドリッチ）をフラスコに入れ窒素置換を行い、ピリジン（６１４ｍＬ）を加え、１００℃まで昇温後に２−エチニル−２−メチル−１,３−ジオキソラン（１４．６ｇ）を１時間かけて滴下した。反応液を２時間加熱還流し、４０℃まで冷却後に懸濁液をセライトろ過し、ろ上残渣をＮＭＰ（１７４ｍＬ）で洗浄した。取得した二つのろ液を合わせて減圧濃縮を行い、ピリジン（５４７ｍＬ）を留去し、残渣にＮＭＰ（２６１ｍＬ）を加え、９０℃まで昇温後に３５％塩酸（１０５ｍＬ）を１時間かけて滴下した。反応液を９０℃にて３時間加熱し、２０℃まで冷却後に水（３７０ｍＬ）を加え、懸濁液をろ過した。取得したウェット結晶を５０％エタノール水（１３６ｍＬ）、及びエタノール（１５２ｍＬ）の順で洗浄した後、減圧乾燥して目的物（２３．０ｇ、収率：８１％、ＨＰＬＣ純度：９９．４８面積％）を取得した。【０２６２】
実施例３：２−（２−メチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン及び２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造方法【０２６３】
【化３１】
2017164379.tif 000034
【０２６４】
工程３−１：２−（２−メチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオンの製造
２−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン（１０９．２ｍｇ）、及び酸化銅（Ｉ）（１１３．４ｍｇ；アルドリッチ）をフラスコに入れ窒素置換を行い、ピリジン（４．９４ｍＬ）、及び２−エチニル−２−メチル−１,３−ジオキサン（７５．３ｍｇ）を加え、２５℃で１時間撹拌後、６時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、３．５％塩酸（２０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層を３．５％塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／クロロホルム）で精製して目的物（１３８．９ｍｇ（ジアセチレン体を２１ｗｔ％含む）、収率：８５％、ＨＰＬＣ純度：９８．６０面積％，２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンのＨＰＬＣ面積％：０．３３面積％）を取得した。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ：1.35-1.40  (m,  1  H),  1.64  (s,  3  H),  2.05-2.18  (m,  1  H),  3.86-3.89  (m,  2  H),  3.90-4.02  (m,  2  H),  6.95  (s,  1  H),  7.71-7.77  (m,  2  H),  8.15-8.24  (m,  2  H).【０２６５】
工程３−２：２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造
前記工程３−１で取得した２−（２−メチル−１,３−ジオキサン−２−イル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオンを用い、工程１−２と同様にして２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（９５．３ｍｇ、収率：１００％、ＨＰＬＣ純度：９８．５８面積％）を取得した。
２−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオンを基準とした通算収率：８５％【０２６６】
実施例４：２−（１−（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン及び２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造方法【０２６７】
【化３２】
2017164379.tif 000035
【０２６８】
工程４−１：２−（１−（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオンの製造
２−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン（１００．０ｍｇ）、及び酸化銅（Ｉ）（１１１．５ｍｇ；アルドリッチ）をフラスコに入れ窒素置換を行い、ピリジン（４．９４ｍＬ）、及び（ブト−３−イン−２−イルオキシ）トリメチルシラン（７０．１ｍｇ；アルファエイサー）を加え、２５℃で１時間撹拌後、８時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、３．５％塩酸（２０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。分離した有機層を、３．５％塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して２−（１−（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン（１４０．６ｍｇ）の固体を取得した。【０２６９】
工程４−２：２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオンの製造
前記工程４−１で取得した２−（１−（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオンをクロロホルム（３ｍＬ）、及びメタノール（１ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（６０μＬ）を加え３０分撹拌してシリル基を除去した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製して２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン（８２．０ｍｇ、２−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオンからの収率：８６％、ＨＰＬＣ純度：９８．７８面積％）を取得した。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ：1.64  (d,  3  H,  J  =  6.4  Hz),  2.24  (d,  1  H,  J  =  5.2  Hz),  5.30  (qd,  1  H,  J  =  6.4  and  5.2  Hz),  6.84  (s,  1  H),  7.71-7.76  (m,  2  H),  8.14-8.21  (m,  2  H).【０２７０】
工程４−３：２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造
前記工程４−２で取得した２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン（２４ｍｇ）、及びセライト（２４０ｍｇ）のジクロロメタン（２．１ｍＬ）懸濁液にクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、１０９ｍｇ）を−７．５℃で加え、同温度で１５時間撹拌した。反応液をろ過し、不溶物を除去した後、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（１１ｍｇ、収率：４７％、ＨＰＬＣ純度：９９．９９面積％）を取得した。２−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオンを基準とした通算収率：４０％【０２７１】
実施例５：２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオンの製造方法【０２７２】
【化３３】
2017164379.tif 000036
【０２７３】
２−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン（１０１ｍｇ）、及び銅粉（５１ｍｇ；関東化学、４９５２５−５２、２５ｎｍ）をフラスコに入れ、窒素置換を行い、ピリジン（４．９ｍＬ）及び２−エチニル−２−メチル−１,３−ジオキソラン（５５ｍｇ）を加え、２５℃で１時間撹拌した後、６時間加熱還流した。反応液に氷冷下２３％塩酸（１０ｍＬ）を加え、析出物をろ取した。該析出物を７％塩酸で洗浄した後、減圧乾燥して２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン（１００ｍｇ、収率：８８％、ＨＰＬＣ純度：９７．６４面積％、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンのＨＰＬＣ面積％：１．０２面積％）を取得した。【０２７４】
実施例６：２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン及び２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオンの製造方法【０２７５】
【化３４】
2017164379.tif 000037
【０２７６】
工程６−１：２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオンの製造
２−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン（１００．７ｍｇ）、及び酸化銅（Ｉ）（１２１．４ｍｇ；アルドリッチ）をフラスコに入れ窒素置換を行い、ピリジン（４．９４ｍＬ）、及び（ブト−３−イン−２−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（８７．０ｍｇ；アルドリッチ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌後、６時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、３．５％塩酸（２０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層を３．５％塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン（１４７．１ｍｇ（ジアセチレン９ｗｔ％混入）、収率：９４％，ＨＰＬＣ純度：９６．７４面積％，２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンのＨＰＬＣ面積％：３．２６面積％）を取得した。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ：-0.04  (s,  3  H),  0.00  (s,  3  H),  0.80  (s,  9  H),  1.43  (d,  3  H,  J  =  6.8  Hz),  4.01-4.11  (q,  1  H,  J  =  6.8  Hz),  6.66  (s,  1  H),  7.58-7.62  (m,  2  H),  8.04-8.09  (m,  2  H).【０２７７】
工程６−２：２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオンの製造
前記工程６−１で取得した２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン（１４８．１ｍｇ）のアセトン（２ｍＬ）懸濁液に７％塩酸（０．４ｍＬ）を加え、６０℃で２．５時間撹拌した。反応液を冷却後、３．５％塩酸（１０ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、３．５％塩酸で洗浄し、減圧乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製して２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン（６５．０ｍｇ、収率：７１％、ＨＰＬＣ純度：９９．８８面積％）を取得した。
２−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオンからの収率：６７％。【０２７８】
実施例７：２−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル））オキシ）エチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン及び２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオンの製造方法【０２７９】
【化３５】
2017164379.tif 000038
【０２８０】
工程７−１：２−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル））オキシ）エチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオンの製造
２−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン（１００．１ｍｇ）、及び酸化銅（Ｉ）（１２１．４ｍｇ；アルドリッチ）をフラスコに入れ窒素置換を行い、ピリジン（４．９４ｍＬ）、及び２−（ブト−３−イン−２−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７７．１ｍｇ；アルドリッチ）を加え、２５℃で１時間撹拌後、６時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、３．５％塩酸（２０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層を３．５％塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して２−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル））オキシ）エチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン（１２０．３ｍｇ、収率：９３％，ＨＰＬＣ純度：８１．０４面積％，２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンのＨＰＬＣ面積％：１８．３８面積％）を取得した。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ：1.46-1.59  (m,  4  H),  1.61  (d,  3  H,  J  =  6.8  Hz),  1.64-1.75  (m,  1  H),  1.76-1.89  (m,  1  H),  3.50-3.55  (m,  1  H),  3.87-3.93  (m,  1),  4.66  (t,  1  H,  J  =  3.6Hz),  5.17  (q,  1  H,  J  =  6.8  Hz),  6.80  (s,  1  H),  7.68-7.75  (m,  2  H),  8.12-8.22  (m,  2  H).【０２８１】
工程７−２：２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオンの製造
前記工程７−１で取得した２−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル））オキシ）エチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン（９４．６８ｍｇ）をアセトン（２．０ｍＬ）に溶かし、７％塩酸（０．４ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌後、メタノール（１．０ｍＬ）を加えて１．５時間撹拌した。反応液を冷却後、３．５％塩酸（１０ｍＬ）を加えて、析出した結晶をろ取し、３．５％塩酸で洗浄し、乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製して２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン（５１．８ｍｇ、収率：７４％、ＨＰＬＣ純度：９９．９９面積％）を取得した。
２−ブロモ−３−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオンを基準とした通算収率：６９％。【０２８２】
比較例１：２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン及び２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造
比較例として、非特許文献１に記載の方法に準じて、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造を実施した。具体的には以下のとおりである。【０２８３】
【化３６】
2017164379.tif 000039
【０２８４】
３−フェニルヨードニオ−１,２,４−トリオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニド（１００．１ｍｇ）を、３−ブチン−２−オール（１９０．０ｍｇ）、酢酸パラジウム（６．７４ｍｇ）、酸化銅（Ｉ）（８０．６１ｍｇ）、及び臭化銅（Ｉ）（３７．７６ｍｇ）のピリジン（２．５ｍＬ）溶液に８０℃で加えた。反応液を４時間撹拌後、室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン（３４．６ｍｇ、収率：５４％、ＨＰＬＣ純度：８０．４６面積％）を取得した。
２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン（２４  ｍｇ）を塩化メチレン（２．１ｍＬ）に溶解し−１０℃に冷却した。この溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（１０９ｍｇ）とセライト（２４０ｍｇ）を加えた。橙色懸濁液を１７時間撹拌し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４,９−ジオン（１１ｍｇ、収率：４７％、ＨＰＬＣ純度：９９．９９面積％）を取得した。
３−フェニルヨードニオ−１,２,４−トリオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニドを基準とした通算収率：２５％【０２８５】
比較例２：２−アセチル−２，３−ジヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン及び２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造
比較例として、特許文献２に記載の方法に準じて、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造を実施した。具体的には以下のとおりである。【０２８６】
【化３７】
2017164379.tif 000040
【０２８７】
−２℃に冷却したジクロロメタン（４０ｍＬ）を入れた３００ｍＬフラスコにメチルビニルケトン（１６．１ｇ）を添加した後、臭素（３６．７ｇ）を２〜３℃にて２５分かけて滴下した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥させた。無水硫酸ナトリウムを除去した後、有機層を減圧濃縮した。取得した残渣（４８．８ｇ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を用いて１Ｌフラスコに移し、−２℃まで冷却した。ＤＭＦ溶液にＤＢＵ（２７．３ｇ）を１５分かけて滴下した後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）及び２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（３１．４ｇ）を加え、空気雰囲気下にて室温まで昇温させた。反応溶液にＤＢＵ（２５．８ｇ）を、室温にて４５分間かけて滴下した後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温にて約３時間撹拌した後、０℃に冷却し、水（５００ｍＬ）を添加した。析出した化合物をろ取し、水（８０ｍＬ）、５％炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）、２％酢酸水溶液（８０ｍＬ）及びエタノール（８０ｍＬ）の順で洗浄して２−アセチル−２，３−ジヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（２１．１ｇ）を取得した（収率：４８％）。【０２８８】
５００ｍＬフラスコに２−アセチル−２，３−ジヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（１０．０ｇ）、エタノール（２５０ｍＬ）及びＤＢＵ（５．１ｇ）を添加し、空気雰囲気下、３０分間加熱還流を行った。反応溶液を０℃まで冷却した後、水（２５０ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ過することで取得した。結晶を水（１０ｍＬ）、２％酢酸水溶液（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）の順で洗浄し、減圧乾燥して２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶（３．２ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．７０面積％）を取得した（収率３２％）。
２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを基準とした通算収率：１５％【０２８９】
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみ、その範囲が解釈されるべきであることが理解される。本願は、日本国出願特願２０１６−６１２４２（２０１６年３月２５日出願）に対して優先権を主張するものであり、その内容はその全体が本明細書において参考として援用される。本明細書において引用した特許、特許出願および他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様に、その内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【０２９０】
本発明の製造方法を用いることにより、医薬品として有用な２−アルキルカルボニルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの関連物質を、高収率、高純度で安全かつ安価に製造することができる。
【国際調査報告】
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