(57)【要約】  細胞内分子のオートファジーによる分解を誘導する新規化合物またはその塩を提供する。  細胞内分子に結合する活性を有するリガンドと、細胞内分子のオートファジーを誘導する活性を有する構造を、両者の活性を喪失することなくリンカーを介して結合させた化合物とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞内分子に結合し、該細胞内分子のオートファジーによる分解を誘導する化合物またはその塩（ただし、
【化１】
2018143403.tif 000065
【化２】
2018143403.tif 000066
を除く）。
【請求項２】
下式（Ｉ）
【化３】
2018143403.tif 000067
[式（Ｉ）中、
Ｒ１は、細胞内分子に特異的に結合するリガンドを示し、
Ｌａは、結合手または主鎖が１ないし１０原子からなる鎖状リンカーを示し、
Ｌｂは、
i)結合手、
ii)主鎖が１ないし１３原子からなる鎖状リンカー、または
iii)下式
【化４】
2018143403.tif 000068
を示し、式（ＩＩ）中、
Ｌ１は、結合手または主鎖が１ないし１０原子からなる鎖状リンカーを示し、
Ｘ１は、置換されていてもよい二価の環状基を示し、
Ｌ２は、結合手または主鎖が１ないし２原子からなる鎖状リンカーを示し、
Ｒ２は、下式
【化５】
2018143403.tif 000069
から選ばれる基を示し、各式中、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９およびＲＡ１０は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、または
ＲＡ１およびＲＡ２は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成してもよく；
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４およびＲＢ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい不飽和複素環基、または式（ＶＩＩＩ）：−Ｘ２−Ｒ３を示し、
式中、Ｘ２は、置換されていてもよいメチレン基を示し、Ｒ３は、置換されていてもよい環状基を示す。]
で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、下式
【化６】
2018143403.tif 000070
［式（ＩＩＩ）中、
ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、または
ＲＡ１およびＲＡ２は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成してもよく；
ＲＢ１は、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい不飽和複素環基、または式（ＶＩＩＩ）：−Ｘ２−Ｒ３を示し、式（ＶＩＩＩ）中、
Ｘ２は、置換されていてもよいメチレン基を示し、Ｒ３は、置換されていてもよい環状基を示す。］
である請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項５】
細胞内分子の分解誘導薬である、請求項４記載の医薬。
【請求項６】
癌の予防または治療薬である、請求項４記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞内分子のオートファジーによる分解を誘導する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オートファジーは、細胞内における細胞内分子の分解機構の一つであって、酵母からヒトにいたるまでの真核生物に見られる機構である。オートファジーが誘導されると、オートファゴソームと呼ばれる膜胞が形成され、続いて、オートファゴソームがリソソームと融合することにより、オートファゴソーム内に取り込まれた細胞内分子が分解される。【０００３】
細胞が飢餓状態に陥ることによってオートファジーが誘導されることが知られているほか、発生、分化等の生理機能や、細胞内に侵入したウイルスの排除等の感染防御機能にもオートファジーが関与することが明らかになってきている。【０００４】
オートファジーによる細胞内分子の分解制御につながる各種分子(例えば、化合物)に関する研究が行われている。例えば、非特許文献１では、以下の化合物を細胞培養物に添加することにより、当該化合物がシステインを有するタンパク質に結合すること、および当該結合後のタンパク質がオートファゴソーム内に取り込まれることが示唆されている。
【化１】
2018143403.tif 000002
【０００５】
また、非特許文献２では、ハロタグ化したＥＧＦＰタンパクを発現させた細胞に以下の化合物を添加することにより、上記ＥＧＦＰタンパクがオートファゴソーム内に取り込まれ、分解されることが示唆されている。
【化２】
2018143403.tif 000003
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Mol. Cell 52(2013)794-804
【非特許文献２】「選択的オートファジーにおけるS-グアニル化の役割」東北大学修士論文（発表会：平成27年2月4日）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の化合物およびこれを含む医薬を提供する。【０００８】
［１］細胞内分子に結合し、該細胞内分子のオートファジーによる分解を誘導する化合物またはその塩（ただし、
【化３】
2018143403.tif 000004
【化４】
2018143403.tif 000005
を除く）。【０００９】
［２］下式（Ｉ）
【化５】
2018143403.tif 000006
[式（Ｉ）中、
Ｒ１は、細胞内分子に特異的に結合するリガンドを示し、
Ｌａは、結合手または主鎖が１ないし１０原子からなる鎖状リンカーを示し、
Ｌｂは、
i)結合手、
ii)主鎖が１ないし１３原子からなる鎖状リンカー、または
iii)下式
【化６】
2018143403.tif 000007
を示し、式(II)中、
Ｌ１は、結合手または主鎖が１ないし１０原子からなる鎖状リンカーを示し、
Ｘ１は、置換されていてもよい二価の環状基を示し、
Ｌ２は、結合手または主鎖が１ないし２原子からなる鎖状リンカーを示し、
Ｒ２は、下式
【化７】
2018143403.tif 000008
から選ばれる基を示し、各式中、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９およびＲＡ１０は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、または
ＲＡ１およびＲＡ２は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成してもよく；
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４およびＲＢ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい不飽和複素環基、または式（ＶＩＩＩ）：−Ｘ２−Ｒ３を示し、
式中、Ｘ２は、置換されていてもよいメチレン基を示し、Ｒ３は、置換されていてもよい環状基を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。【００１０】
［３］Ｒ２が、下式
【化８】
2018143403.tif 000009
［式（ＩＩＩ）中、
ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、または
ＲＡ１およびＲＡ２は、互いに結合して、置換されていてもよい環を形成してもよく；
ＲＢ１は、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい不飽和複素環基、または式（ＶＩＩＩ）：−Ｘ２−Ｒ３を示し、式（ＶＩＩＩ）中、
Ｘ２は、置換されていてもよいメチレン基を示し、Ｒ３は、置換されていてもよい環状基を示す。］
である上記［２］に記載の化合物またはその塩。【００１１】
［４］上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。【００１２】
［５］細胞内分子の分解誘導薬である、上記［４］記載の医薬。【００１３】
［６］癌の予防または治療薬である、上記［４］記載の医薬。
【発明の効果】
【００１４】
本発明化合物は、細胞内分子（本明細書中、「標的分子」と称することがある）に結合し、分解を誘導する活性を有し得るため、当該細胞内分子が関与する疾患（例えば、癌）の予防または治療に有効と成り得る。【００１５】
（発明の詳細な説明）【００１６】
以下、本発明化合物、これらの製造方法および用途について説明する。【００１７】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００１８】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００１９】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００２０】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００２１】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００２２】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００２３】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００２４】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００２５】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００２６】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００２７】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００２８】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００２９】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００３０】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００３１】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００３２】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００３３】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【００３４】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニレン基」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニレン基」としては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。【００３５】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００３６】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００３７】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「環状基」としては、例えば、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−１２アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基が挙げられる。
本明細書中、「不飽和複素環基」としては、例えば、「複素環基」のうち、少なくとも一つの不飽和結合を有するものが挙げられる。【００３８】
以下に本明細書で使用する用語の定義について述べる。
本明細書において、「細胞内分子」とは、少なくともその一部が細胞内に存在する生体分子を意味する。「細胞内分子」としては、例えば、細胞内に存在する脂質、糖脂質、タンパク質、糖タンパク質等が挙げられ、典型的には細胞内に存在するタンパク質である。「細胞内分子」は、細胞種について特に、制限はないが、細胞としては哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）の細胞が好ましく、ヒト細胞が実用上最も念頭に置かれる。細胞内タンパク質としては、病態に関連した細胞内タンパク質（特に、ヒトの病態に関連した細胞内タンパク質）が実用的な標的として挙げられる。上記病態関連細胞内タンパク質としては、例えば、ＢＲＤ４、Ｒａｓ、ＦＫＢＰ１２およびＭｅｔＡＰ２が挙げられる。【００３９】
本明細書中、「細胞内分子に特異的に結合するリガンド」とは、本発明の化合物、典型的には化合物（Ｉ）の一部を構成し、生体の細胞内に存在する任意の分子（例えばタンパク質）への特異的な結合活性（本明細書中、「細胞内分子に対するリガンド活性」と称することがある）を有する構造単位を意味する。前記構造単位を構成する物質は前記細胞内分子に特異的に結合する物質であればよく、その例として、ＤＮＡ、ＲＮＡ，ヌクレオシド、ヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質、アルカロイド、テルペンおよびそれらの誘導体、補酵素、低分子化合物（特に、低分子有機化合物）が挙げられる。【００４０】
本明細書中、「リンカー」とは、本発明の化合物における「リガンド」の部分とオートファジーを誘導する部分との間に介在して、これらを連結する原子団を意味し、化合物（Ｉ）においては、Ｒ１とＲ２の間に介在してこれらを連結する式：−Ｌａ−Ｏ−Ｃ−Ｃ−Ｏ−Ｌｂ−の構造の全体又は一部を意味する。
なお、リガンドにリンカーが結合した本発明化合物の一部を構成する構造単位は、細胞内分子に対するリガンド活性を有し得る。【００４１】
本発明化合物の好ましい実施形態は、化合物（Ｉ）であり、以下ではこれについて説明する。
式（Ｉ）におけるＲ１は、細胞内分子（例えば、細胞内タンパク質）に特異的に結合するリガンドを示す。細胞内分子とは、細胞内に存在する分子を示し、内因性分子、外因性分子および細胞内に人為的に導入した外因性分子（例えば、タンパク発現ベクター）をもとに細胞内で発現する分子（例えば、タンパク）を含む。細胞内分子としては、例えば、ＨａｌｏＴａｇ（登録商標）を融合した細胞内タンパク質、および病態に関連した細胞内タンパク質が挙げられる。
「Ｈａｌｏ  Ｔａｇを融合した細胞内タンパク質」における細胞内タンパク質としては、例えば、ＥＧＦＰおよびＥｍＧＦＰを挙げることができる。
病態に関連した細胞内タンパク質としては、例えば、ＢＲＤ４（多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病などに関与）、Ｒａｓ（大腸癌、膵臓癌などに関与）、ＦＫＢＰ１２およびＭｅｔＡＰ２に特異的に結合するリガンドを挙げることができる。
Ｒ１は、より好ましくは、ＥｍＧＦＰにＨａｌｏ  Ｔａｇを融合した細胞内タンパク質に対するリガンド、またはＢＲＤ４、Ｒａｓ、ＦＫＢＰ１２若しくはＭｅｔＡＰ２に特異的に結合するリガンドである。【００４２】
ＢＲＤ４に対するリガンドとしては、例えば
【化９】
2018143403.tif 000010
が挙げられ、ＦＫＢＰ１２に対するリガンドとしては、例えば
【化１０】
2018143403.tif 000011
が挙げられ、ＭｅｔＡＰ２に対するリガンドとしては、例えば
【化１１】
2018143403.tif 000012
が挙げられる。【００４３】
Ｒａｓに対するリガンドとしては、例えば、以下の文献に記載されたリガンドが挙げられる；Nature, 2013, 503, 548-551;  国際公開2013/155223号；Science, 2016, 351, 604-608; 国際公開WO2014152588号；国際公開2015/054572号；国際公開2016/049524号；Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13, 828-851; Chem. Soc. Rev., 2016, advance article (DOI: 10.1039/C5CS00911A)。
Ｒａｓに対するリガンドとしては、例えば、
【化１２】
2018143403.tif 000013
【化１３】
2018143403.tif 000014
【化１４】
2018143403.tif 000015
【化１５】
2018143403.tif 000016
【化１６】
2018143403.tif 000017
が挙げられる。【００４４】
Ｈａｌｏ  Ｔａｇ（登録商標）を融合した細胞内タンパク質に対するリガンドとしては、例えば、ハロゲン化Ｃ１−１２アルコキシ基（特に、末端の炭素がハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ基）が挙げられ、好ましくはハロゲン化された（特に、末端の炭素がハロゲン化された）ヘキシルオキシ基（特に、塩素化ヘキシルオキシ基）である。【００４５】
式（Ｉ）における−Ｌａ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｌｂ−は、Ｒ１で表される細胞内分子に特異的に結合するリガンドと、Ｒ２で表されるオートファジーを引き起こす構造とを連結するリンカーを表す。【００４６】
Ｌａは、結合手または主鎖が１ないし１０原子からなる鎖状リンカーを示す。
鎖状リンカーを構成する原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される無置換の原子を挙げることができ、原子間の結合は、単結合、二重結合および三重結合のいずれでもよい。鎖状リンカーは、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ＝、＝ＣＨ−、−Ｃ≡、≡Ｃ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＨ）−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択されるいずれか１種または２種以上で構成することができ、これらは、置換可能な位置においてハロゲン原子で置換されていてもよい。
Ｌａは、好ましくは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、エチレン基）または−置換されてもよい窒素原子−Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＮＨ−エチレン基）である。【００４７】
Ｌｂは、
i)結合手、
ii)主鎖が１ないし１３原子からなる鎖状リンカー、または
iii)下式（ＩＩ）
【化１７】
2018143403.tif 000018
を示す。【００４８】
ii)の鎖状リンカーは、分岐鎖であっても直鎖であってもよい。鎖状リンカーを構成する原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される無置換の原子を挙げることができ、原子間の結合は、単結合、二重結合および三重結合のいずれでもよい。鎖状リンカーは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝、＝ＣＨ−、−Ｃ≡、≡Ｃ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２（ＮＨ）−、−ＣＯ（ＮＨ）−および−ＣＨ＝Ｎ−からなる群から選択される１種または２種以上で構成することができ、これらは、置換可能な位置においてハロゲン原子で置換されていてもよい。
ii)の鎖状リンカーは、好ましくは、以下の式
−（Ｃｘアルキレン−Ｏ）ｎ１−（ＣＨ２）ｍ１−Ｂ１− （ＩＸ）
で表され、式（ＩＸ）中、
ｘは１〜６であり、好ましくは２または３であり、
ｎ１は１〜５であり、好ましくは１〜３であり、
ｍ１は０〜５であり、好ましくは１〜３であり、より好ましくは２〜３であり、特に好ましくは２であり、
Ｂ１は、
(i)結合手、
(ii)−ＮＨ−、
(iii）―ＮＨ−（ＣＯ）−Ｂ２−（式中、Ｂ２は、結合手、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ（特に、−メチレン−ＮＨ、−エチレン−ＮＨ）、−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ−（特に、メチレン−Ｓ−、エチレン−Ｓ−）、またはＣ２−３アルケニレン基（特に、ビニレン基）を示す）、
(iv）Ｃ２−３アルキニレン基（特に、アセチレン基）、
(v）−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン基（特に、−ＮＨ−メチレン基）、または
(vi)−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−Ｌ−システインアミド（特に、−Ｎ２アセチル−Ｌ−システインアミド）であり、
好ましくは、
(i)−ＮＨ−、
(ii)−ＣＯ（ＮＨ）−、
(iii)―ＮＨ−（ＣＯ）−Ｃ２−３アルケニレン基（特に、―ＮＨ−（ＣＯ）−ビニレン基）である）、
(iv)−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン基（特に、−ＮＨ−メチレン基）、または
(v)−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−Ｌ−システインアミド（特に、−Ｎ２アセチル−Ｌ−システインアミド）である。【００４９】
Ｂ１の好ましい具体例として、
【化１８】
2018143403.tif 000019
の置換基を挙げることができる。Ｂ１のより好ましい具体例として、
【化１９】
2018143403.tif 000020
の置換基を挙げることができる。【００５０】
式（ＩＩ）のＬ１は、結合手または主鎖が１ないし１０原子からなる鎖状リンカーを示す。この鎖状リンカーを構成する原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される無置換の原子を挙げることができ、原子間の結合は、単結合、二重結合および三重結合のいずれでもよい。鎖状リンカーは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝、＝ＣＨ−、−Ｃ≡、≡Ｃ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＨ）−および−ＣＨ＝Ｎ−からなる群から選択される１種または２種以上で構成することができ、これらは、置換可能な位置でハロゲン原子で置換されていてもよい。
Ｌ１は、好ましくは、下記式
−（Ｃｙアルキレン−Ｏ）ｎ２−（ＣＨ２）ｍ２−       （Ｘ）または
−（Ｃｙアルキレン−ＮＨ）ｎ２−（ＣＨ２）ｍ２−      （Ｘ’）
（式（Ｘ）及び（Ｘ’）中、
ｙは１〜３であり、好ましくは２または３であり、
ｎ２は１〜６であり、好ましくは１〜３であり、
ｍ２は０〜３であり、好ましくは０〜２である）
で表される。
Ｌ１は、より好ましくは、−（エチレン−Ｏ）ｎ２'−（ＣＨ２）ｍ２'−または−（プロピレン−Ｏ）ｎ２'−（ＣＨ２）ｍ２’−（各式中、ｎ２’は１〜３であり、ｍ２’は０〜２である）であり、さらに好ましくは−（エチレン−Ｏ）ｎ２’’−（ＣＨ２）ｍ２’’（各式中、ｎ２’’は１または２であり、ｍ２’’は１または２である）である。【００５１】
式（ＩＩ）のＸ１は、置換されていてもよい二価の環状基を示す。二価の環状基としては、例えば置換されていてもよい二価のＣ６−１４芳香族炭素環基（特に、置換されてもよい２価の５員または６員の芳香族炭素環基（特に、アミド基で置換されたフェニレン基、無置換フェニレン基））、置換されていてもよい二価の５ないし１４員の芳香族複素環基（特に、置換されてもよい２価の５員または６員の芳香族複素環基（特に、ピラゾリル環、トリアゾリル））、または置換されていてもよい二価の３ないし１４員非芳香族複素環基（特に、置換されてもよい２価の６員非芳香族複素環基（特に、アミド基で置換されたピペリジニル））が挙げられる。【００５２】
式（Ｉ）における−Ｌａ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｌｂ−を、−Ｌａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｏ−Ｌｂ−（ｎ’は、１または３〜６を示す）、または−Ｌａ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ’ ’ −ＮＨ−Ｌｂ−（ｎ’ ’は、１〜６を示す）に置換した化合物も所望の効果を有する。そのような化合物のなかでも、−Ｌａ−Ｏ−プロピレン−Ｏ−Ｌｂ−、−Ｌａ−ＮＨ−エチレン−ＮＨ−または−Ｌａ−ＮＨ−プロピレン−ＮＨ−Ｌｂ−に置換した化合物が好ましい。【００５３】
Ｘ１は、好ましくは、置換されてもよい２価の５員または６員の芳香族炭素環（特に、アミド基で置換されたフェニレン基、無置換フェニレン基）、置換されてもよい２価の５員または６員の芳香族複素環（特に、ピラゾール環、トリアゾール環）、または置換されてもよい２価の６員非芳香族複素環（特に、アミド基で置換されたピペリジン環）であり、より好ましくは置換されてもよい２価の５員または６員の芳香族炭素環（特に、アミド基で置換されたフェニレン基）である。【００５４】
式（ＩＩ）のＬ２は、結合手または主鎖が１ないし２原子からなる鎖状リンカーを示す。鎖状リンカーを構成する原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される無置換の原子を挙げることができ、原子数が２の場合、原子間の結合は、単結合、二重結合および三重結合のいずれでもよい。Ｌ２は、好ましくは、結合手またはカルボニル基（特に、複素環の複素原子（特に、窒素原子）に結合しているカルボニル基）である。【００５５】
−Ｘ１−Ｌ２−の好ましい具体例として、
【化２０】
2018143403.tif 000021
挙げることができる。【００５６】
Ｌｂの好ましい態様としては、
ｉ）式
−（Ｃｘアルキレン−Ｏ）ｎ１−（ＣＨ２）ｍ１−Ｂ１      （ＩＸ）
で表され、式（ＩＸ）中、
ｘは２または３（好ましくは２）であり、
ｎ１は１〜３（好ましくは２又は３）であり、
ｍ１は１〜３（好ましくは１）であり、
Ｂ１は、
(i)結合手、
(ii)−ＮＨ−、
(iii）―ＮＨ−（ＣＯ）−Ｂ２−（式中、Ｂ２は、結合手、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ（特に、−メチレン−ＮＨ、−エチレン−ＮＨ）、−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ−（特に、メチレン−Ｓ−、エチレン−Ｓ−）、またはＣ２−３アルケニレン基（特に、ビニレン基）を示す）、
(v）Ｃ２−３アルキニレン基（特に、アセチレン基）、
(vi）−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン基（特に、−ＮＨ−メチレン基）、または
(vii)−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−Ｌ−システインアミド（特に、−Ｎ２アセチル−Ｌ−システインアミド）であるか；あるいは
ｉｉ）式
【化２１】
2018143403.tif 000022
で示され、式（ＩＩ）中、
Ｌ１は、下記式
−（Ｃｙアルキレン−Ｏ）ｎ２−（ＣＨ２）ｍ２−     （Ｘ）、または
−（Ｃｙアルキレン−ＮＨ）ｎ２−（ＣＨ２）ｍ２−    （Ｘ’）
（式（Ｘ）及び（Ｘ’）中、
ｙは２または３（好ましくは２）であり、
ｎ２は１〜６（好ましくは１〜３）であり、
ｍ２は０〜３（好ましくは０〜２））であり、
Ｌ１は、好ましくは、−（エチレン−Ｏ）ｎ２’−（ＣＨ２）ｍ２’−または−（プロピレン−Ｏ）ｎ２’−（ＣＨ２）ｍ２’−（各式中、ｎ２’は１〜３であり、ｍ２’は０〜２である）であり；
Ｘ１は、置換されてもよい２価の５員または６員の芳香族炭素環基（特に、アミド基で置換されたフェニレン基、無置換フェニレン基）、置換されてもよい２価の５員または６員の芳香族複素環基（特に、ピラゾリル環、トリアゾリル環）、または置換されてもよい２価の６員非芳香族複素環基（特に、アミド基で置換されたピペリジニル）であり；
Ｌ２は、結合手またはカルボニル基（特に、複素環の複素原子（特に、窒素原子）に結合しているカルボニル基）である場合が挙げられる。【００５７】
Ｌｂのより好ましい態様としては、
Ｌｂが、
ｉ）式
−（エチレン−Ｏ）ｎ１−（ＣＨ２）ｍ１−Ｂ１      （ＩＸ’）
で表され、式（ＩＸ’）中、
ｎ１は１または２であり、
ｍ１は１であり、
Ｂ１は、
（i）―ＮＨ−、
(ii)―ＮＨ−（ＣＯ）−、
(iii)―ＮＨ−（ＣＯ）−エチレン、
(iv)―ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン基（特に、アミノメチレン基）、または
(v)―Ｎ２アセチル−Ｌ−システインアミドで表される鎖状リンカーであるか、あるいは
ｉｉ）式
【化２２】
2018143403.tif 000023
で示され、式（ＩＩ）中、
Ｌ１は、−（エチレン−Ｏ）ｎ２−（ＣＨ２）ｍ２−（各式中、ｎ２は１〜３であり、ｍ２は０または１である）であり;
Ｘ１は、アミド基で置換されたフェニレン基であり；
Ｌ２は、結合手である場合が挙げられる。【００５８】
Ｒ２は、下式
【化２３】
2018143403.tif 000024
から選ばれる基を示し、各式中、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９およびＲＡ１０は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、あるいは
ＲＡ１およびＲＡ２は、互いに結合して、置換されてもよい環を形成してもよく；
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４およびＲＢ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい不飽和複素環基、または式（ＶＩＩＩ）：−Ｘ２−Ｒ３を示し、式（ＶＩＩＩ）中、Ｘ２は、置換されていてもよいメチレン基を示し、Ｒ３は、置換されていてもよい環状基を示す。
Ｒ２は、好ましくは式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表される基であり、より好ましくは式（ＩＩＩ）で表される基である。【００５９】
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９およびＲＡ１０は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアミノ基（特に、無置換のアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（特に、メチルカルボニル基）で置換されたアミノ基）、またはＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）であり、より好ましくは、水素原子、無置換のアミノ基）、またはＣ１−３アルキル基（特に、メチル基）である。
ＲＡ１およびＲＡ２が互いに結合して環を形成する場合、形成される環は、好ましくはプリンの６員環に縮合する、置換されてもよい５員または６員の芳香族複素環（特に、縮合イミダゾール環）である。【００６０】
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４およびＲＢ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい不飽和複素環基、または式（ＶＩＩＩ）：−Ｘ２−Ｒ３を示し、式（ＶＩＩＩ）中、Ｘ２は、置換されていてもよいメチレン基を示し、Ｒ３は、置換されていてもよい環状基を示す。
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４およびＲＢ５は、好ましくは、それぞれ独立して、
(i）置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
(ii）置換されてもよいＣ６−１４アリール基（特に、フェニル基）、
(iii)置換されてもよい５または６員非芳香族複素環基（特に、リボース）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、ベンジル基）、
(v)ハロゲン化Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、パラ位、メタ位若しくはオルト位でフッ素又は塩素で置換されたベンジル基）、
(vi)１ないし３個のシアノ基で置換されたＣ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、１個のシアノ基で置換されたベンジル基）、
(vii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたＣ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、１個のＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）で置換されたベンジル基）、
(viii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、１個のメトキシ基で置換されたベンジル基）、
(ix）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されたＣ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、メチルスルホニル基で置換されたベンジル基）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい５または６員芳香族複素環基で置換されたメチレン基（特に、ピリジル基、チアゾール基、またはＣ１−６アルキル基から選択される１ないし３個の置換基（特に、メチル基）で置換されたピラゾール基で置換されたメチレン）、または
（xi）５ないし１４員非芳香族複素環基で置換されたメチレン基(特に、５または６員非芳香族複素環基で置換されたメチレン基（特に、テトラヒドロピラニル基で置換されたメチレン）である。【００６１】
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４およびＲＢ５は、より好ましくは、
(i）置換されてもよい５または６員非芳香族複素環基（特に、リボース）、
(ii）ハロゲン化Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、フッ素又は塩素で置換されたベンジル基）、または
Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル基）で置換されたベンジル基）である。【００６２】
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４およびＲＢ５は、置換されていてもよい飽和複素環基（特に、シクロヘキシル、（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−２，７−ジヒドロキシ−２−オキシドテトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン）であってもよく、そのような化合物またはその塩も細胞内分子に結合し、該細胞内分子のオートファジーによる分解を誘導する化合物またはその塩に包含される。【００６３】
Ｒ２の好ましい具体例として、
【化２４−１】
2018143403.tif 000025
【化２４−２】
2018143403.tif 000026
の置換基を挙げることができ、より好ましい具体例として、
【化２５】
2018143403.tif 000027
を挙げることができる。【００６４】
Ｒ２が式（ＩＩＩ）の基の場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアミノ基（特に、無置換のアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（特に、メチルカルボニル基）で置換されたアミノ基）、またはＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）であり、より好ましくは、ＲＡ１は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）であり、ＲＡ２は、水素原子、または置換されてもよいアミノ基（特に、無置換のアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（特に、メチルカルボニル基）で置換されたアミノ基）、またはＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）である。
また、ＲＡ１およびＲＡ２が互いに結合して環を形成する場合、形成される環は、好ましくは、置換されてもよい５員または６員の縮合芳香族複素環（特に、縮合イミダゾール環）である。
また、ＲＢ１は、好ましくは、
(i)置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
(ii)置換されてもよいＣ６−１４アリール基（特に、フェニル基）、
(iii)置換されてもよい５または６員非芳香族複素環基（特に、リボース）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、ベンジル基）、
(v)ハロゲン化Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、パラ位、メタ位若しくはオルト位でフッ素又は塩素で置換されたベンジル基）、
(vi)１ないし３個のシアノ基で置換されたＣ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、１個のシアノ基で置換されたベンジル）、
(vii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたＣ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、１個のＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）で置換されたベンジル）、
(viii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、１個のメトキシ基で置換されたベンジル）、
(ix)１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されたＣ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、メチルスルホニル基で置換されたベンジル）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい５または６員芳香族複素環基で置換されたメチレン基（特に、ピリジル基、チアゾール基、またはＣ１−６アルキル基から選択される１ないし３個の置換基（特に、メチル基）で置換されたピラゾール基で置換されたメチレン基）、または
(xi)５ないし１４員非芳香族複素環基で置換されたメチレン基(特に、５または６員非芳香族複素環基（特に、テトラヒドロピラニル基）で置換されたメチレン基）である。【００６５】
Ｒ２が式（ＩＶ）の基の場合、ＲＡ３およびＲＡ４は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、または置換されてもよいアミノ基（特に、無置換のアミノ基）である。
また、ＲＢ２は、好ましくは、ハロゲン化Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、フッ素又は塩素で置換されたベンジル基）である。【００６６】
Ｒ２が式（Ｖ）の基の場合、ＲＡ５およびＲＡ６は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）である。
また、ＲＢ３は、好ましくは、ハロゲン化Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、フッ素又は塩素で置換されたベンジル基）である。【００６７】
Ｒ２が式（ＶＩ）の基の場合、ＲＡ７、ＲＡ８、およびＲＡ９は、好ましくは水素原子である。
また、ＲＢ４は、好ましくは、ハロゲン化Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、フッ素又は塩素で置換されたベンジル基）である。【００６８】
Ｒ２が式（ＶＩＩ）の基の場合、ＲＡ１０は、好ましくは水素原子である。
また、ＲＢ５は、好ましくは、ハロゲン化Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、フッ素又は塩素で置換されたベンジル基）である。【００６９】
Ｒ２の好ましい態様としては、
Ｒ２が、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選ばれる基であり、
Ｒ２が式（ＩＩＩ）の基の場合、
ＲＡ１は、水素原子であり、
ＲＡ２は、置換されてもよいアミノ基（特に、無置換のアミノ基）であり、
ＲＢ１は、
(i)置換されてもよい５または６員非芳香族複素環基（特に、リボース）、
(ii)ハロゲン化Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、フッ素又は塩素で置換されたベンジル基）、または
(iii)Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル基）で置換されたベンジル基）であり、
Ｒ２が式（ＩＶ）の基の場合、
ＲＡ３は、置換されてもよいアミノ基（特に、無置換のアミノ基）であり、
ＲＡ４は、水素原子であり、
ＲＢ２は、ハロゲン化Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、フッ素又は塩素で置換されたベンジル基）であり、
Ｒ２が式（Ｖ）の基の場合、
ＲＡ５およびＲＡ６は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、または
(ii)Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル基）であり、
ＲＢ３は、ハロゲン化Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、フッ素又は塩素で置換されたベンジル基）である場合が挙げられる。【００７０】
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
化合物（Ａ）
Ｒ１が、Ｈａｌｏ  Ｔａｇを融合した細胞内タンパク質、ＢＲＤ４、Ｒａｓ、ＦＫＢＰ１２又はＭｅｔＡＰ２に特異的に結合するリガンドであり；
Ｌａが、Ｃ１−６アルキレン基（特に、エチレン基）または−ＮＨ−Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＮＨ−エチレン基）であり；
Ｌｂが、
ｉ）式
−（Ｃｘアルキレン−Ｏ）ｎ１−（ＣＨ２）ｍ１−Ｂ１      （ＩＸ）
で表され、式（ＩＸ）中、
ｘは２または３（好ましくは２）であり、
ｎ１は１〜３（好ましくは２又は３）であり、
ｍ１は１〜３（好ましくは１）であり、
Ｂ１は、
(i)結合手、
(ii)−ＮＨ−、
(iii）―ＮＨ−（ＣＯ）−Ｂ２−（式中、Ｂ２は、結合手、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨ−（特に、−メチレン−ＮＨ−、−エチレン−ＮＨ−）、−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ−（特に、−メチレン−Ｓ−、−エチレン−Ｓ−）、またはＣ２−３アルケニレン基（特に、ビニレン基）を示す）、
（v）−Ｃ２−３アルキニレン基（特に、アセチレン基）、
（vi）−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン基（特に、−ＮＨ−メチレン基）、または
(vii)−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−Ｌ−システインアミド（特に、−Ｎ２アセチル−Ｌ−システインアミド）であるか；あるいは
ｉｉ）式
【化２６】
2018143403.tif 000028
で示され、式（ＩＩ）中、
Ｌ１は、下記式
−（Ｃｙアルキレン−Ｏ）ｎ２−（ＣＨ２）ｍ２−       （Ｘ）、または
−（Ｃｙアルキレン−ＮＨ）ｎ２−（ＣＨ２）ｍ２−      （Ｘ’）
（式（Ｘ）及び（Ｘ’）中、
ｙは２または３（好ましくは２）であり、
ｎ２は１〜６（好ましくは１〜３）であり、
ｍ２は０〜３（好ましくは０〜２））であり、
Ｌ１は、好ましくは、（エチレン−Ｏ）ｎ２’−（ＣＨ２）ｍ２’−または（プロピレン−Ｏ）ｎ２’−（ＣＨ２）ｍ２’−（各式中、ｎ２’は１〜３であり、ｍ２’は０〜２である）であり；
Ｘ１は、置換されてもよい２価の５員または６員の芳香族炭素環基（特に、アミド基で置換されたフェニレン基、無置換フェニレン基）、置換されてもよい２価の５員または６員の芳香族複素環基（特に、ピラゾリル環、トリアゾリル）、または置換されてもよい２価の６員非芳香族複素環基（特に、アミド基で置換されたピペリジニル）であり；
Ｌ２は、結合手またはカルボニル基（特に、複素環の複素原子（特に、窒素原子）に結合しているカルボニル基）である、リンカーであり；
Ｒ２は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）から選ばれる基を示し、
各式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９およびＲＡ１０は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアミノ基（特に、無置換のアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基（特に、メチルカルボニル基）で置換されたアミノ基）、またはＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）であるか、あるいはＲＡ１およびＲＡ２が互いに結合して、プリンの６員環に縮合する、置換されてもよい５員または６員の芳香族複素環（特に、縮合イミダゾール環）を形成し、
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４およびＲＢ５は、それぞれ独立して
(i)置換されてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
(ii)置換されてもよいＣ６−１４アリール基（特に、フェニル基）、
(iii)置換されてもよい５または６員非芳香族複素環基（特に、リボース）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、ベンジル基）、
(v)ハロゲン化Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、パラ位、メタ位若しくはオルト位でフッ素又は塩素で置換されたベンジル基）、
(vi)１ないし３個のシアノ基で置換されたＣ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、１個のシアノ基で置換されたベンジル基）、
(vii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたＣ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、１個のＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）で置換されたベンジル基）、
(viii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、１個のメトキシ基で置換されたベンジル基）、
(ix）１ないし３個のＣ１−６アルキルスルホニル基で置換されたＣ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、メチルスルホニル基で置換されたベンジル基）、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基で置換されたメチレン基、好ましくは１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい５または６員芳香族複素環基で置換されたメチレン基（特に、ピリジル基、チアゾール基、またはＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）で置換されたピラゾール基で置換されたメチレン基）、または
５ないし１４員非芳香族複素環基で置換されたメチレン基、好ましくは５または６員非芳香族複素環基で置換されたメチレン基（特に、テトラヒドロピラニル基で置換されたメチレン基）である、
化合物（Ｉ）。【００７１】
化合物（Ｂ）
Ｒ１が、Ｈａｌｏ  Ｔａｇを融合した細胞内タンパク質、ＢＲＤ４、Ｒａｓ、ＦＫＢＰ１２又はＭｅｔＡＰ２に特異的に結合するリガンドであり；
Ｌａが、エチレン基または−ＮＨ−エチレン基であり；
Ｌｂが、
ｉ）式
−（エチレン−Ｏ）ｎ１−（ＣＨ２）ｍ１−Ｂ１      （ＩＸ）
で表され、式（ＩＸ）中、
ｎ１は１または２であり、
ｍ１は１であり、
Ｂ１は、
（i）―ＮＨ−、
(ii)―ＮＨ−（ＣＯ）−、
(iii)―ＮＨ−（ＣＯ）−エチレン、
(iv)―ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン基（特に、アミノメチレン基）、または
(v)―Ｎ２アセチル−Ｌ−システインアミドで表される鎖状リンカーであるか、あるいは
ｉｉ）式
【化２７】
2018143403.tif 000029
で示され、式（ＩＩ）中、
Ｌ１は、−（エチレン−Ｏ）ｎ２−（ＣＨ２）ｍ２−（各式中、ｎ２は１〜３であり、ｍ２は０または１である）であり;
Ｘ１は、アミド基で置換されたフェニレン基であり；
Ｌ２は、結合手であり；
Ｒ２は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選ばれる基を示し、
Ｒ２が式（ＩＩＩ）の基の場合、
ＲＡ１は、水素原子であり、
ＲＡ２は、置換されてもよいアミノ基（特に、無置換のアミノ基）であり、
ＲＢ１は、
(i)置換されてもよい５または６員非芳香族複素環基（特に、リボース）、
(ii)ハロゲン化Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、フッ素又は塩素で置換されたベンジル基）、または
(iii)Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル基）で置換されたベンジル基）であり、
Ｒ２が式（ＩＶ）の基の場合、
ＲＡ３は、置換されてもよいアミノ基（特に、無置換のアミノ基）であり、
ＲＡ４は、水素原子であり、
ＲＢ２は、ハロゲン化Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、フッ素又は塩素で置換されたベンジル基）であり、
Ｒ２が式（Ｖ）の基の場合、
ＲＡ５およびＲＡ６は、それぞれ独立して、
(i)水素原子、または
(ii)Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル基）であり、
ＲＢ３は、ハロゲン化Ｃ６−１４アリール基で置換されたメチレン基（特に、フッ素又は塩素で置換されたベンジル基）である、
化合物（Ｉ）。【００７２】
化合物（Ｉ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。【００７３】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。【００７４】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。【００７５】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【００７６】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【００７７】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【００７８】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【００７９】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【００８０】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【００８１】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【００８２】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【００８３】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど     ；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【００８４】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【００８５】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【００８６】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改定第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【００８７】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈＥｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄＥｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。【００８８】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【００８９】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化ゼレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【００９０】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アンモニア、アミン類、チオール類、イミダゾール、アルコール、水など）と塩基（例、無機塩基類、有機塩基類など）が用いられる。水との反応の場合、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、塩酸などの酸性溶媒中で反応を行ってもよい。【００９１】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【００９２】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【００９３】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【００９４】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【００９５】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。反応にトリフェニルホスフィンや１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィン−３，３’，３’’−トリスルホン酸三ナトリウム塩などのリガンドを加えてもよい。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。【００９６】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【００９７】
各工程において、スルホンエステル化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。【００９８】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【００９９】
各工程において、臭素化反応を行う場合、使用される臭素化剤としては、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、臭素などが挙げられる。【０１００】
各工程において、Ｎ−アルキル化反応を行う場合、試薬としては、求電子剤（例、ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキルエステルやトシル酸アルキルエステルなどのスルホン酸エステル類など）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。【０１０１】
各工程において、ジアゾ化を経由する水酸化反応を行う場合、水の存在下で、試薬としては、亜硝酸化合物（例、亜硝酸ナトリウムなどの無機亜硝酸塩類、亜硝酸ブチルなどの有機亜硝酸類など）が用いられる。さらに酸化銅などの銅塩を加えてもよい。【０１０２】
各工程において、脱アミノ化反応を行う場合、試薬としては、亜硝酸化合物（例、亜硝酸ナトリウムなどの無機亜硝酸塩類、亜硝酸ブチルなどの有機亜硝酸類など）が用いられる。本反応は還元剤の存在下で反応を行ってもよい。還元剤としては、亜リン酸、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシランなどが用いられる。【０１０３】
各工程において、環化反応を行う場合、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸、硫酸などの酸性試薬が用いられる。必要に応じてオルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチルなどのオルトエステルなどが用いられる。【０１０４】
各工程において、カーバメート化反応を行う場合、アルコール類を活性炭酸エステル類に変換した後、アミン類と反応させることにより合成できる。アルコールを活性炭酸エステルに変換するには、試薬として、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルやホスゲンなどと、塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。活性炭酸エステルが精製した後、塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）存在下でアミンと反応させることにより、カーバメート体を得ることができる。【０１０５】
各工程において、一酸化炭素挿入反応によりアミド化、エステル化を行う場合、一酸化炭素雰囲気下において、アルコール類やアミン類を、金属触媒、塩基類存在下で行われる。使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物などが挙げられる。一酸化炭素の圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、通常１気圧〜１００気圧、好ましくは１気圧〜２０気圧である。用いられる塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。さらに反応にトリフェニルホスフィンや１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどのリガンドを加えてもよい。【０１０６】
各工程において、クリック反応を行う場合、試薬として銅塩を用いてもよい。使用される銅塩としては、酢酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、硫酸銅（ＩＩ）などが挙げられる。さらに、反応を加速させるため、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどのリガンドを加えてもよい。【０１０７】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ａ−８）、化合物（Ａ―１０）、化合物（Ａ―１３）、化合物（Ａ―１６）および化合物（Ａ―２０）は、化合物（Ａ−１）または化合物（Ａ−３）より以下の方法で製造することができる。
【化２８】
2018143403.tif 000030
[式中、
Ｒ１ａは、
【化２９】
2018143403.tif 000031
を示し、
Ｒａは、水素原子、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基または−ＳＯ２Ｍｅを示し、
Ｒ２ａは、水素原子またはアミノ基を示し、
Ｒ３ａは、
【化３０】
2018143403.tif 000032
を示し
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、それぞれ独立して、置換基を有してもよいアルキル基を示し、
Ｘは、脱離基を示し、
ｎは、１または２の整数を示し、
Ｌは、−Ｓ−または−ＮＨ−を示す。]
Ｘで示される脱離基としては、ハライド類またはスルホナート類が挙げられる。【０１０８】
上記方法に記載されたアミン体（Ｖａ）は、例えば、下記に示す反応（例、アミド化反応、脱保護反応）により合成することができる。
【化３１】
2018143403.tif 000033
【０１０９】
化合物（Ａ−８）は、化合物（Ａ−７）とアミン体（Ｖａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１１０】
化合物（Ａ−７）は、化合物（Ａ−６）とカルボン酸（ＩＩＩａ）との芳香族求核置換反応により製造することができる。【０１１１】
化合物（Ａ−６）は、化合物（Ａ−５）の臭素化反応により製造することができる。【０１１２】
化合物（Ａ−５）は、化合物（Ａ−４）の水による芳香族求核置換反応により製造することができる。【０１１３】
化合物（Ａ−４）は、化合物（Ａ−２）の環化反応、または化合物（Ａ−３）と化合物（ＩＩａ）とのＮ−アルキル化反応により製造することができる。【０１１４】
化合物（Ａ−２）は、化合物（Ａ−１）と化合物（Ｉａ）との芳香族求核置換反応により製造することができる。【０１１５】
化合物（Ａ−１０）は、化合物（Ａ−９）とアミン体（Ｖａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１１６】
化合物（Ａ−９）は化合物（Ａ−６）と化合物（ＩＶａ）との芳香族求核置換反応により製造することができる。【０１１７】
化合物（Ａ−１３）は、化合物（Ａ−１２）とアミン体（Ｖａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１１８】
化合物（Ａ−１２）は、化合物（Ａ−１１）と化合物（ＩＶａ）との芳香族求核置換反応により製造することができる。【０１１９】
化合物（Ａ−１１）は化合物（Ａ−６）と化合物（ＶＩａ）とのＮ−アルキル化反応により製造することができる。【０１２０】
化合物（Ａ−１６）は、化合物（Ａ−１５）とアミン体（Ｖａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１２１】
化合物（Ａ−１５）は、化合物（Ａ−１４）と化合物（ＩＶａ）との芳香族求核置換反応により製造することができる。【０１２２】
化合物（Ａ−１４）は、化合物（Ａ−６（Ｒ２ａ＝ＮＨ２））と化合物（ＶＩＩａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１２３】
化合物（Ａ−２０）は、化合物（Ａ−１９）とアミン体（Ｖａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１２４】
化合物（Ａ−１９）は、化合物（Ａ−１８）と化合物（ＩＶａ）との芳香族求核置換反応により製造することができる。【０１２５】
化合物（Ａ−１８）は、化合物（Ａ−１７）の臭素化反応により製造することができる。【０１２６】
化合物（Ａ−１７）は、化合物（Ａ−４）のアンモニアによる芳香族求核置換反応により製造することができる。【０１２７】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｂ−５）、化合物（Ｂ−７）、化合物（Ｂ−９）は、化合物（Ｂ−１）、化合物（Ａ−９）、または、化合物（Ａ−１２）より以下の方法で製造することができる。
【化３２】
2018143403.tif 000034
[式中、Ｒ６ａは、水素原子またはＲ４ａを示し、その他の記号は、前記と同意義を示す。]【０１２８】
化合物（Ｂ−５）は、化合物（Ｂ−４）とアミン体（Ｖａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１２９】
化合物（Ｂ−４）は、化合物（Ｂ−３）と化合物（ＩＶａ）との芳香族求核置換反応により製造することができる。【０１３０】
化合物（Ｂ−３）は、化合物（Ｂ−２）の臭素化反応により製造することができる。【０１３１】
化合物（Ｂ−２）は、化合物（Ｂ−１）と化合物（ＩＩａ）とのＮ−アルキル化反応により製造することができる。【０１３２】
化合物（Ｂ−７）は、化合物（Ｂ−６）とアミン体（Ｖａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１３３】
化合物（Ｂ−６）は、化合物（Ｂ−３）とボロン酸エステル（ＸＩＩＩａ）のカップリング反応により製造することができる。【０１３４】
化合物（Ｂ−９）は、化合物（Ｂ−８）とアミン体（Ｖａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１３５】
化合物（Ｂ−８）は、化合物（Ａ−９）、または、化合物（Ａ−１２）のジアゾ化を経由する水酸化反応により製造することができる。【０１３６】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｃ−６）は、化合物（Ｃ−１）より以下の方法で製造することができる。
【化３３】
2018143403.tif 000035
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]【０１３７】
化合物（Ｃ−６）は、化合物（Ｃ−５）とアミン体（Ｖａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１３８】
化合物（Ｃ−５）は、化合物（Ｃ−４）、または、化合物（Ｃ−３）と化合物（ＩＶａ）との芳香族求核置換反応により製造することができる。【０１３９】
化合物（Ｃ−４）は、化合物（Ｃ−３）の脱アミノ化反応により製造することができる。【０１４０】
化合物（Ｃ−３）は、化合物（Ｃ−２）と化合物（ＩＩａ）とのＮ−アルキル化反応により製造することができる。【０１４１】
化合物（Ｃ−２）は、化合物（Ｃ−１）の臭素化反応により製造することができる。【０１４２】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｄ−５）は、化合物（Ｄ−１）より以下の方法で製造することができる。
【化３４】
2018143403.tif 000036
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］【０１４３】
化合物（Ｄ−５）は、化合物（Ｄ−４）とアミン体（Ｖａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１４４】
化合物（Ｄ−４）は、化合物（Ｄ−３）と化合物（ＩＶａ）との芳香族求核置換反応により製造することができる。【０１４５】
化合物（Ｄ−３）は、化合物（Ｄ−２）の臭素化反応により製造することができる。【０１４６】
化合物（Ｄ−２）は、化合物（Ｄ−１）と化合物（Ｉａ）との芳香族求核置換反応により製造することができる。【０１４７】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｅ−５）は、化合物（Ｅ−１）より以下の方法で製造することができる。
【化３５】
2018143403.tif 000037
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]【０１４８】
化合物（Ｅ−５）は、化合物（Ｅ−４）とアミン体（Ｖａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１４９】
化合物（Ｅ−４）は、化合物（Ｅ−３）と化合物（ＩＶａ）との芳香族求核置換反応により製造することができる。【０１５０】
化合物（Ｅ−３）は、化合物（Ｅ−２）の臭素化反応により製造することができる。【０１５１】
化合物（Ｅ−２）は、化合物（Ｅ−１）と化合物（ＩＩａ）とのＮ−アルキル化反応により製造することができる。【０１５２】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｆ−４）は、化合物（Ａ−６（Ｒ２ａ＝ＮＨ２））より以下の方法で製造することができる。
【化３６】
2018143403.tif 000038
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］【０１５３】
化合物（Ｆ−４）は、化合物（Ｆ−３）とアミン体（Ｖａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１５４】
化合物（Ｆ−３）は、化合物（Ｆ−２）と化合物（ＩＶａ）との芳香族求核置換反応により製造することができる。【０１５５】
化合物（Ｆ−２）は、化合物（Ｆ−１）の環化反応により製造することができる。【０１５６】
化合物（Ｆ−１）は、化合物（Ａ−６（Ｒ２ａ＝ＮＨ２））と化合物（ＶＩＩＩａ）とのＮ−アルキル化反応により製造することができる。【０１５７】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｇ−２）は、化合物（Ａ−６（Ｒ２ａ＝ＮＨ２））より以下の方法で製造することができる。
【化３７】
2018143403.tif 000039
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］【０１５８】
化合物（Ｇ−２）は、化合物（Ｇ−１）とカルボン酸（Ｘａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１５９】
化合物（Ｇ−１）は、化合物（Ａ−６（Ｒ２ａ＝ＮＨ２））と化合物（ＩＸａ）との芳香族求核置換反応により製造することができる。【０１６０】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｈ−２）および化合物（Ｈ−３）は、化合物（Ａ−９（Ｒ２ａ＝ＮＨ２））より以下の方法で製造することができる。
【化３８】
2018143403.tif 000040
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]【０１６１】
化合物（Ｈ−２）は、化合物（Ｈ−１）と公知カルボン酸（ＸＩa、ＡＣＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１０（１１），２４４１−２４４７，２０１５）とのアミド化反応により製造することができる。【０１６２】
化合物（Ｈ−３）は、化合物（Ｈ−１）とＦｕｍａｇｉｌｌｏｌとのカーバメート化反応により製造することができる。【０１６３】
化合物（Ｈ−１）は、化合物（Ａ−９（Ｒ２ａ＝ＮＨ２））とアミン体（ＩＸa）とのアミド化反応により製造することができる。【０１６４】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｉ−２）、(Ｉ−４)、および（Ｉ−６）は、化合物（Ａ−６（Ｒ２ａ＝ＮＨ２））より以下の方法で製造することができる。
【化３９】
2018143403.tif 000041
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］【０１６５】
化合物（Ｉ−２）は、化合物（Ｉ−１）とアミン体（Ｖａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１６６】
化合物（Ｉ−１）は、化合物（Ａ−６（Ｒ２ａ＝ＮＨ２））とボロン酸（ＸＩＩａ）とのカップリング反応により製造することができる。【０１６７】
化合物（Ｉ−４）は、化合物（Ｉ−３）とアミン体（Ｖａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１６８】
化合物（Ｉ−３）は、化合物（Ａ−６（Ｒ２ａ＝ＮＨ２））とボロン酸エステル（ＸＩＩＩａ）とのカップリング反応により製造することができる。【０１６９】
化合物（Ｉ−６）は、化合物（Ｉ−５）とアミン体（Ｖａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１７０】
化合物（Ｉ−５）は、化合物（Ｉ−３）の還元反応により製造することができる。【０１７１】
化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Ｌ−１）〜（Ｌ−１０）は、化合物（Ａ−６（Ｒ２ａ＝ＮＨ２））より以下の方法で製造することができる。
【化４０】
2018143403.tif 000042
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]【０１７２】
化合物（Ｌ−１）〜（Ｌ−３）は、化合物（Ａ−６（Ｒ２ａ＝ＮＨ２））とボロン酸エステル誘導体（Ｋ−２）〜（Ｋ−４）の鈴木カップリング反応によって製造できる。【０１７３】
ボロン酸エステル（Ｋ−２）〜（Ｋ−４）は、公知化合物（Ｋ−１）の光延反応によって製造できる。【０１７４】
化合物（Ｌ−４）は、化合物（Ａ−６（Ｒ２ａ＝ＮＨ２））とアルキン体（Ｋ−５）の薗頭カップリング反応によって製造できる。【０１７５】
アルキン体（Ｋ−５）は、公知化合物（Ｋ−１）とｐ−トルエンスルホン酸プロパルギルの求核置換反応によって製造できる。【０１７６】
化合物（Ｌ−５）は、化合物（Ｌ−４）の水素添加反応によって製造できる。【０１７７】
化合物（Ｌ−６）は、公知化合物（Ｋ−６）とアルキン誘導体（Ｊ−２）のクリック反応によって製造できる。【０１７８】
アルキン体（Ｊ−２）は、化合物（Ａ−６（Ｒ２ａ＝ＮＨ２））とトリメチルシリルアセチレンの薗頭カップリング反応、続く脱シリル化反応（脱保護反応）によって製造できる。【０１７９】
化合物（Ｌ−７）および（Ｌ−８）は、アミン体（Ｋ−７）と、カルボン酸誘導体（Ｊ−３）および（Ｊ−５）のアミド化反応によって製造できる。【０１８０】
化合物（Ｊ−３）は、化合物（Ａ−６（Ｒ２ａ＝ＮＨ２））の一酸化炭素挿入反応、続く加水分解反応によって製造できる。【０１８１】
化合物（Ｊ−５）は、化合物（Ｊ−３）とピペコリン酸メチル塩酸塩のアミド化反応、続く加水分解反応によって製造できる。【０１８２】
化合物（Ｌ−９）は、アミン体（Ｋ−７）とアルデヒド体（Ｊ−４）の還元的アミノ化反応によって製造できる。【０１８３】
化合物（Ｊ−４）は、化合物（Ａ−６（Ｒ２ａ＝ＮＨ２））と４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランの鈴木カップリング反応、続く酸化的開裂反応によって製造できる。【０１８４】
化合物（Ｌ−１０）は、化合物（Ｊ−３）とアミン体（Ｖａ）とのアミド化反応により製造することができる。【０１８５】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶）によりそれぞれを単品として得ることができる。【０１８６】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
また、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。【０１８７】
Ｒ１がＨａｌｏＴａｇ（登録商標）を融合した細胞内タンパク質に対するリガンドである化合物（Ｉ）は、例えば、オートファジーによる細胞内タンパク質の分解メカニズムを分析する際のツールとして用いることができる。【０１８８】
Ｒ１が病態に関連した細胞内タンパク質に対するリガンドである化合物（Ｉ）は、当該病態のメカニズムを解析する際のツールとして用いることができ、また当該病態に対する予防および/または治療薬として使用することができる。【０１８９】
Ｒ１が病態に関連した細胞内タンパク質に対するリガンドである化合物（Ｉ）（本明細書中、化合物（ＩＩ）と称することがある）はプロドラッグであってもよい。
化合物（ＩＩ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（ＩＩ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（ＩＩ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（ＩＩ）に変化する化合物をいう。【０１９０】
化合物（ＩＩ）のプロドラッグとしては、例えば、
（１）化合物（ＩＩ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（ＩＩ）のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化、エトキシカルボニル化、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等）；
（２）化合物（ＩＩ）のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（ＩＩ）のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
（３）化合物（ＩＩ）のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（ＩＩ）のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；
が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（ＩＩ）から製造することができる。【０１９１】
また、化合物（ＩＩ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（ＩＩ）に変化するものであってもよい。【０１９２】
化合物（ＩＩ）またはそのプロドラッグ（本明細書中、これらをまとめて「本発明化合物」と略記することがある）は、標的とする細胞内分子（好ましくは細胞内タンパク質、特に、病態と関連する細胞内タンパク質）の分解を誘導する活性を有し、標的とする細胞内分子が関与する疾患の予防または治療剤として有用である。本発明の化合物は、その作用機序に照らして、標的となる細胞内分子が関与するあらゆる疾患の予防または治療に有効で有り得る。中でも、癌、炎症性疾患、自己免疫性疾患、および骨・関節変性疾患の治療又は予防に有効であることが期待される。【０１９３】
癌の治療又は予防剤としては、例えば、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌（例、淡明細胞型腎細胞癌）、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌等の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前癌病変（例、骨髄異型性症候群）の治療剤等が挙げられる。【０１９４】
なかでも、本発明化合物は、特に、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、大腸癌、膵臓癌に有効である。
なお、本発明化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、上記疾患を治療または予防するために用いることができる。【０１９５】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に経口的または非経口的に投与することができる。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬（「本発明の医薬」と略記する場合がある）について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤（例、イオントフォレシス経皮剤）、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤（徐放性マイクロカプセルを含む）などの放出制御製剤であってもよい。【０１９６】
本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例、日本薬局方に記載の方法）により製造することができる。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。【０１９７】
例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造することができ、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造することができる。【０１９８】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。【０１９９】
例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明化合物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造することができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）が用いられる。【０２００】
前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。【０２０１】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。【０２０２】
本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし約１００重量％、好ましくは約２ないし約８５重量％、さらに好ましくは約５ないし約７０重量％である。【０２０３】
本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし約９９．９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％である。【０２０４】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。本発明化合物の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、本発明化合物として約１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし約２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。【０２０５】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。本発明化合物の１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇの本発明化合物を静脈注射により投与することが好ましい。【０２０６】
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物を各種癌の治療又は予防剤として用いる場合には、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用することができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。【０２０７】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）製剤が用いられる。【０２０８】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられる。【０２０９】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。【０２１０】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。【０２１１】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤（例、ドキソルビシン内包ＰＥＧリポソーム）が用いられる。【０２１２】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。【０２１３】
「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体（例、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＰＤ-1抗体（例、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が用いられる。【０２１４】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられる。【０２１５】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。【０２１６】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｓｍｏ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＲＯＲ１阻害薬、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤等が用いられる。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｍｕｃｕｒｕｍａｂ）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＨＧＦ抗体、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、ダサチニブ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、Ｃｅｄｉｒａｎｉｂ、Ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ、Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ、Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ、、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ−７８８）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ、リン酸  ２−［Ｎ−［３−［４−［５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチル  エステル（ＡＺＤ−１１５２）、４−［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イルアミノ］安息香酸、Ｎ−［２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシン  ナトリウム塩（ＯＮ−１９１０Ｎａ）、Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ、Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｎ−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ−０３２５９０１）、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ａｆａｔｉｎｉｂ、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｃｅｒｉ��ｉｎｉｂ、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ等が用いられる。【０２１７】
上記の薬物の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、Ｌ−アルギナーゼ、アルギニンデイミナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン、ｉｎｄｏｔｅｃａｎ、Ｉｎｄｉｍｉｔｅｃａｎ）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イクサゾミブ）、ＮＥＤＤ８阻害薬（例、Ｐｅｖｏｎｅｄｉｓｔａｔ）、ＵＡＥ阻害薬、ＰＡＲＰ阻害薬（例、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｎｉｒａｐａｒｉｂ、Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、抗ＣＤ２０抗体（例、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＣＲ４抗体（例、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）等の抗腫瘍性抗体、抗体薬物複合体（例、トラスツマブ  エムタンシン、ブレンキシマブ  ベドチン）等も併用薬物として用いることができる。【０２１８】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、（３）治療期間を長く設定することができる、（４）治療効果の持続を図ることができる、（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。【０２１９】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０２２０】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。【０２２１】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用することができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法の非薬剤療法と組み合わせることもできる。【０２２２】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。【０２２３】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
【実施例】
【０２２４】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は、通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０  Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用、または以下の(ｂ)リンモリブデン酸の7％エタノール溶液(95％エタノール500mL、リンモリブデン酸35ｇより調整）または、ｐ-アニスアルデヒド溶液(エタノール340ｍL、ｐ-アニスアルデヒド9.3ｍL、酢酸3.8ｍL、濃硫酸12.5ｍLより調製)に浸し、ホットプレート上で加熱発色させることにより行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
実施例中の「酸化オスミウム(固定化触媒I)」とは、特に断らない限り和光純薬から市販されている耐溶剤性の高いポリマーに固定化させた酸化オスミウム(VIII)(約7%含量)を示す。
１Ｈ  ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。または、高分解能質量スペクトル(HRMS）を用いた。測定にはBruker micro Tof focus(ESI-TOF)を用いた。サンプル調製には、アセトニトリル、メタノールを用いた。高速原子衝撃法質量スペクトル(FAB MS)の測定には、日本電子株式会社製JEOL LMS-700を用い、マトリックスとして3-ニトロベンジルアルコールを添加して行った。【０２２５】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計
ＥＳＩ：electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：atomospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
ＨＲＭＳ：高分解能質量スペクトル
ＨＡＴＵ：２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＷＳＣ：Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＯＢｔ：１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール一水和物
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＷＳＣ・ＨＣｌ：Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド一塩酸塩
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＡｃＯＨ：酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＥＡＤ：ジエチルジアゾジカルボキシラート
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰｙＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム【０２２６】
実施例1
N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-L-システインアミド【０２２７】
A) 6-クロロ-9-(4-クロロベンジル)-9H-プリン-2-アミン
6-クロロ-9H-プリン-2-アミン(1.00g)、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン(1.70g)、炭酸カリウム(2.45g)とDMF(25mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物(1.30 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.29 (2H, s), 6.94 (2H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 8.22 (1H, s).【０２２８】
B) 2-アミノ-9-(4-クロロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
6-クロロ-9-(4-クロロベンジル)-9H-プリン-2-アミン(1.30g)、ギ酸(20mL)と水(5mL)の混合物を75℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液 (20 mL)で希釈した。生じた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物(1.10g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.26 (2H, s), 6.88 (2H, brs), 7.29-7.34 (2H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 8.50 (1H, s), 11.17 (1H, brs).【０２２９】
C) 2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-クロロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
2-アミノ-9-(4-クロロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(1.10g)、NBS(1.07g)とAcOH(25mL)の混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈した。生じた沈殿物をろ取し、10%水酸化ナトリウム水溶液(3mL)、メタノールで懸濁した。固体をろ取し乾燥して標題化合物(0.56g)を得た。
MS: [M+H]+ 353.9.【０２３０】
D) N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-L-システインアミド
2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-クロロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(35mg)とN-アセチル-L-システイン (49 mg)とDMA (1 mL) の混合物に炭酸カリウム(83mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、残渣をHPLC（YMC TriartC18、移動相：水/アセトニトリル（10mM 重炭酸アンモニウム系））及びHPLC（YMCTriartC18、移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、得られた画分を濃縮した。得られた生成物、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン(53mg)、DIPEA(105uL)、DMA(1mL)の混合物にHATU(76mg)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をHPLC（YMC TriartC18、移動相：水/アセトニトリル（10 mM重炭酸アンモニウム系））及びHPLC（YMCTriartC18、移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物 (2.3 mg)を得た。
上記21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミンは自体公知の方法 (例えば、Biotechniques, 2009, 47, 769-774に記載された方法)で合成することができる。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.34-1.49 (4H, m), 1.59 (2H, dt, J = 14.2, 6.8 Hz), 1.71-1.83 (2H, m), 1.99 (3H, s), 3.35-3.42 (4H, m), 3.44-3.82 (27H, m), 4.70 (1H, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 5.21 (2H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 7.33-7.39 (2H, m).【０２３１】
実施例2
3-((2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)スルファニル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)プロパンアミド【０２３２】
A) 6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-2-アミン
6-クロロ-9H-プリン-2-アミン(20.4g)とDMSO(100mL) の混合物に炭酸カリウム(20.0g) を室温下加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で14時間撹拌後、混合物に水 (300 mL) を氷冷下加え、生じた結晶をろ取し、THFと酢酸エチルの混合液に溶解した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた結晶をアセトニトリル/水 (10/1,300mL)から再結晶し、標題化合物(17.0g) を得た。
MS: [M+H]+ 278.1.【０２３３】
B) 2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-2-アミン(16.8 g)のトリフルオロ酢酸溶液(60mL)に、氷冷下、水(20mL)を加え、混合物を窒素雰囲気下50℃まで昇温した。混合物を窒素雰囲気下50℃で14時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。残渣に水 (170mL)を加え、8N水酸化ナトリウム溶液で、水性混合物のpHを7に調節した。生じた結晶をろ取して水で洗浄し、標題化合物(15.6g)を得た。
MS: [M+H]+ 260.1.【０２３４】
C) 2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(15.4g)、アセトニトリル(160mL)および水(160mL)の混合物にNBS(12.8g)を氷冷下加え、混合物を窒素雰囲気下、室温まで昇温した。混合物を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌後、混合物をろ過して結晶をろ取した。得られた結晶をTHFとMeOHの混合液に加え、不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。得られた結晶をMeOHでリパルプ洗浄後ろ取し、標題化合物 (15.1g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.15 (2H, s), 6.62 (2H, brs), 7.10-7.33 (4H, m), 10.74 (1H, s).【０２３５】
D) 3-((2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)スルファニル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)プロパンアミド
2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(300mg) 、炭酸カリウム(809mg)およびDMSO(3mL)の混合物に3-メルカプトプロピオン酸(0.232mL) を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下60℃で8時間撹拌した。混合物に水(9mL)を加え、不溶物をろ去した。6N塩酸でろ液のpHを4に調整した。生じた結晶をろ取し、MeOHでリパルプ洗浄して、粗生成物(230mg)を得た。
上記粗生成物(36.3mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン(53mg)、DIPEA(105uL)、DMA(1mL)の混合物にHATU(76mg)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をHPLC（YMC TriartC18、移動相：水/アセトニトリル（10mM重炭酸アンモニウム系））及びHPLC（YMCTriartC18、移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(17.6mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.30-1.49 (4H, m), 1.51-1.66 (2H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.34-3.41 (4H, m), 3.44-3.65 (22H, m), 5.21 (2H, s), 7.07 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 7.9, 5.4 Hz).【０２３６】
実施例3
4-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)ベンズアミド【０２３７】
A) 4-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)安息香酸
2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(300mg)、炭酸カリウム(184mg)、トリフェニルホスフィン-3,3',3''-トリスルホン酸三ナトリウム塩 水和物(52mg)、酢酸パラジウム (II) (10 mg)、アセトニトリル(2mL)と水(1mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻し、2M水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液を塩基性に調節した。酢酸エチルで洗浄後、得られた水層を1M 塩酸でpH4-5に調節した。生じた固体をろ取し、減圧下乾燥し、標題化合物(332mg)を得た。
MS: [M+H]+ 380.1.  【０２３８】
B) 4-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)ベンズアミド
4-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)安息香酸 (39 mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン(53mg)、DIPEA(105uL)、DMA(1mL)の混合物にHATU(76mg)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をHPLC（YMC TriartC18、移動相：水/アセトニトリル（10mM重炭酸アンモニウム系））及びHPLC（YMC TriartC18、移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(11.1mg)を得た
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.39 (4H, brs), 1.49-1.62 (2H, m), 1.67-1.82 (2H, m), 2.82 (1H, s), 3.06 (1H, s), 3.43 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.51-3.67 (21H, m), 5.40 (2H, s), 6.96-7.04 (2H, m), 7.04-7.13 (2H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz).【０２３９】
実施例5
(2E)-3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)アクリルアミド  【０２４０】
A) (2E)-3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)アクリル酸
2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(300mg)、炭酸カリウム(184mg)、エチル(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アクリラート(241mg)、トリフェニルホスフィン-3,3',3''-トリスルホン酸三ナトリウム塩水和物(52.0mg)、酢酸パラジウム(II)(10 mg)とアセトニトリル(2 mL)、水(1mL)の混合物を、100℃で終夜撹拌した。混合物を室温に戻し、2M水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液を塩基性に調節し、酢酸エチルで洗浄した。水層を1M塩酸でpH4-5に調節し、生じた沈殿物をろ別した。得られたろ液を酢酸エチル-イソプロパノールで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残査を少量の酢酸エチル-THFで洗浄し、ろ取して標題化合物(117mg)を得た。
MS: [M+H]+ 330.1.【０２４１】
B) (2E)-3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)アクリルアミド
(2E)-3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)アクリル酸(33mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン(53mg)、DIPEA(105uL)、DMA(1mL)の混合物にHATU(76mg)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をHPLC（YMC TriartC18、 移動相：水/アセトニトリル（10mM重炭酸アンモニウム系））及びHPLC（YMC TriartC18、 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(8.2mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.28-1.49 (4H, m), 1.49-1.61 (2H, m), 1.74 (2H, quin, J = 6.9 Hz), 3.40-3.71 (24H, m), 5.38 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.29 (2H, dd, J = 8.1, 5.5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 15.1 Hz).【０２４２】
実施例6
3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)プロパンアミド【０２４３】
A) 3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)プロパン酸
(2E)-3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)アクリル酸(114mg)、10%パラジウム炭素(18mg)とDMF(2mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、50℃で4時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を酢酸エチル-IPEで希釈した。混合物を室温で終夜撹拌した。生じた固体をろ取し、酢酸エチル-IPEで洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物(41mg)を得た。
MS: [M+H]+ 332.2.【０２４４】
B) 3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)プロパンアミド
3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)プロパン酸(33mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン(53mg)、DIPEA(105uL)、DMA(1mL)の混合物にHATU(76mg)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をHPLC（YMC TriartC18、移動相：水/アセトニトリル（10mM重炭酸アンモニウム系））及びHPLC（YMC TriartC18、移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(18.6mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.31-1.48 (4H, m), 1.56 (2H, quin, J = 6.7 Hz), 1.74 (2H, quin, J = 6.9 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.00 (1H, brs), 3.14 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.41-3.64 (24H, m), 5.42 (2H, s), 7.10 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, dd, J = 8.2, 5.5 Hz).【０２４５】
実施例8
N3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-β-アラニンアミド【０２４６】
A) N-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-β-アラニン
2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(300mg)、β-アラニン(158mg)、炭酸カリウム(540mg)、DMSO(3mL)および水(3mL)の混合物を窒素雰囲気下140℃で14時間撹拌後、混合物にβ-アラニン(790mg)および炭酸カリウム(1.47g)を加え、混合物を窒素雰囲気下140℃で8時間撹拌した。混合物にβ-アラニン(790mg)、炭酸カリウム(1.47g)およびDMSO(3mL)を加え、混合物を窒素雰囲気下160 ℃で14時間撹拌後、混合物にDMSO(2mL)および水(1mL)を加え、混合物を窒素雰囲気下160 ℃で7日間撹拌した。反応混合物をろ過して不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をMeOHで希釈後、不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄後ろ取し、標題化合物(67.0mg)を得た。
MS: [M+H]+ 347.1.【０２４７】
B) tert-ブチル (21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)カルバマート
21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン(5.90g)のTHF溶液(60mL)に、Boc2O(4.00mL)を氷冷下滴下し、混合物を窒素雰囲気下室温まで昇温した。混合物を窒素雰囲気下室温で2時間撹拌後、DIPEA(3.47mL)を混合物に滴下し、混合物を窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をトルエンで希釈し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(2.10g)を得た。
MS: [M+Na]+ 478.2.【０２４８】
C) 21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン塩酸塩
2M塩酸メタノール(20mL)を氷冷下tert-ブチル(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)カルバマート(2.10g)に加え、混合物を窒素雰囲気下室温まで昇温した。混合物を窒素雰囲気下室温で18時間撹拌後、減圧下濃縮して標題化合物(1.78g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.69 (6H, m), 1.78 (2H, quin, J = 6.9 Hz), 2.36 (2H, brs), 3.14 (2H, brs), 3.44-3.85 (18H, m), 3.94 (2H, brs), 8.09 (3H, brs).【０２４９】
D) N3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-β-アラニンアミド
N-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-β-アラニン(20mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン塩酸塩(27.2mg)、HOBt・H2O(11.5mg)およびDMF(0.5mL)の混合物にWSC・HCl(14.4mg)およびDIPEA(0.030mL)を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下室温で18時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/酢酸エチル）で精製後、HPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製し、標題化合物(23.8mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.58 (6H, m), 1.59-1.80 (2H, m), 2.41 (2H, brs), 3.45 (26H, d, J = 6.0 Hz), 5.12 (2H, s), 6.90 (2H, brs), 7.11-7.24 (2H, m), 7.24-7.37 (2H, m), 8.00 (1H, brs), 8.68 (1H, brs), 11.19 (1H, brs).【０２５０】
実施例10
2-アミノ-8-(3-((21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)オキシ)フェニル)-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン【０２５１】
A) 2-(3-((21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)オキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-オール(100mg)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(61.7mg)と無水THF(3mL)の混合物にPPh3(103mg)と40%DEADトルエン溶液(0.191mL)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(87.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 559.3.【０２５２】
B) 2-アミノ-8-(3-((21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)オキシ)フェニル)-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
2-(3-((21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)オキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(85mg)、アセトニトリル(0.6mL)、および水(0.300mL)の混合物に、2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(36.7mg)、酢酸パラジウム(II)(2.44mg)、炭酸カリウム(22.52mg)、およびトリフェニルホスフィン-3,3',3''-トリスルホン酸三ナトリウム塩水和物(6.37mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分を、MP-Carbonateレジンに通し、減圧下濃縮し、標題化合物(2.8mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.28-1.49 (4H, m), 1.55 (2H, quin, J = 6.7 Hz), 1.74 (2H, quin, J = 6.9 Hz), 3.44 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.49-3.72 (18H, m), 3.80 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.04 (2H, t, J = 4.5 Hz), 5.33 (2H, s), 6.96-7.16 (7H, m), 7.28-7.39 (1H, m).【０２５３】
実施例12
N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-シクロペンチル-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-L-システインアミド【０２５４】
A) 6-クロロ-N4-シクロペンチルピリミジン-2,4,5-トリアミン
シクロペンタンアミン(1.14g)のブタン-1-オール(20.0mL)溶液に、4,6-ジクロロピリミジン-2,5-ジアミン(2.00g)とDIPEA(4.87mL)を加え、窒素雰囲気下18時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(2.30g)を得た。
MS: [M+H]+ 228.1.【０２５５】
B) 6-クロロ-9-シクロペンチル-9H-プリン-2-アミン
6-クロロ-N4-シクロペンチルピリミジン-2,4,5-トリアミン(1.00g)のオルトぎ酸トリエチル懸濁液(10.0mL)に濃塩酸(0.2mL)を室温下加えた。反応液を室温下2時間撹拌後、オルトぎ酸トリエチル(5.0mL)および濃塩酸(0.1mL)を順次加え、反応混合物を室温下2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣にTHF(10.0mL)および0.5N塩酸(10.0mL)を加え、室温下4時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/IPEから結晶化し、標題化合物(610mg)を得た。
MS: [M+H]+ 238.1.【０２５６】
C) 2-アミノ-9-シクロペンチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
6-クロロ-9-シクロペンチル-9H-プリン-2-アミン(610mg)のTFA(6.0mL)溶液に水(2mL)を氷冷下加え、混合物を窒素雰囲気下50℃に昇温した。反応混合物を窒素雰囲気下14時間50℃で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に水(6mL)加え、8N水酸化ナトリウム溶液で、混合物のpHを7に調整した。生じた結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物(530mg)得た。
MS: [M+H]+ 220.2.【０２５７】
D) 2-アミノ-8-ブロモ-9-シクロペンチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
2-アミノ-9-シクロペンチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(480mg)、アセトニトリル(20mL)および水(5mL)の混合物にNBS(585mg)を氷冷下加え、室温まで昇温した。混合物を室温下1時間撹拌後、混合物にアセトン(5mL)を氷冷下加えた。混合物を１時間氷冷下撹拌後、結晶をろ取し、THFとMeOHの混合液に溶解した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた結晶をMeOHで洗浄後ろ取し、標題化合物(410mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-2.33 (8H, m), 4.73 (1H, quin, J = 8.6 Hz), 6.46 (2H, brs), 10.66 (1H, s).【０２５８】
E) N-アセチル-S-(2-アミノ-9-シクロペンチル-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン
2-アミノ-8-ブロモ-9-シクロペンチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(50.0mg)、N-アセチル-L-システイン(82.0mg)およびDMSO(1mL)の混合物に炭酸カリウム(153mg)を室温下加え、混合物を窒素雰囲気下80℃で2時間撹拌した。混合物にMeOHを加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄後ろ取して、標題化合物(40.0mg)を得た。
MS: [M+H]+ 381.2.【０２５９】
F) N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-シクロペンチル-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-L-システインアミド
N-アセチル-S-(2-アミノ-9-シクロペンチル-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(30.0mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン(56.1mg)およびDMA(0.1mL)の混合物に、DIPEA(20.4mg)のDMA溶液(0.1mL)およびHATU(60.0mg)を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下室温で6時間撹拌した。混合物に水を加えた後、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(32.0mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-2.30 (19H, m), 3.01-3.78 (26H, m), 4.40-4.75 (2H, m), 6.39 (2H, brs), 8.02-8.18 (1H, m), 8.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 10.58 (1H, s).【０２６０】
実施例13
N2-アセチル-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-S-(9-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システインアミド【０２６１】
A) 9-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,9-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
1,3-ジメチル-3,9-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン(3g)と炭酸カリウム(3.45g)と無水DMF(30mL)の混合物に1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(3.78g)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、生じた沈殿物をろ取し、水で洗浄して標題化合物(4.73g)を得た。
MS: [M+H]+ 289.2.【０２６２】
B) 8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,9-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
9-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,9-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン(289mg)と無水DMF(5 mL)の混合物にNBS(214mg)を室温で加えた。混合物を、50℃で2時間撹拌後、水を加え、1時間室温で撹拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄して標題化合物(166mg)を得た。
MS: [M+H]+ 367.1.【０２６３】
C) N-アセチル-S-(9-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン
8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,9-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン(167mg)と炭酸カリウム(377mg)とDMSO(1.5mL)の混合物にN-アセチル-L-システイン(186mg)を室温で加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、水を加え、1M塩酸で酸性にし、室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(104mg)を得た。
MS: [M+H]+ 450.2.【０２６４】
D) N2-アセチル-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-S-(9-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システインアミド
N-アセチル-S-(9-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(104mg)、HATU(106mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン(99mg)と無水DMF(1mL)の混合物にDIPEA(0.061mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（YMC-Actus Triart Prep C8-S, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(35.8mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.86 (8H, m), 1.98 (3H, s), 3.32-3.74 (33H, m), 4.80 (1H, q, J = 6.2 Hz), 5.34-5.60 (2H, m), 6.94-7.09 (2H, m), 7.30-7.53 (3H, m).【０２６５】
実施例15
2-アミノ-8-(1-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン【０２６６】
A) 2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-8-((トリメチルシリル)エチニル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン (60 mg)と無水DMF(2mL)の混合物にエチニル(トリメチル)シラン(52.3mg)とジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム(II)(6.23mg)、TEA(71.8mg)、ヨウ化銅(I)(3.38mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、70℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物(18mg)を得た。
MS: [M+H]+ 356.1.【０２６７】
B) 2-アミノ-8-エチニル-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-8-((トリメチルシリル)エチニル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(16.4mg)とMeOH(2mL)の混合物を温水浴で懸濁させ、炭酸カリウム(33mg)を同じ温度で加えた。同じ温度で10分間撹拌後、反応液をろ過した。得られた残渣を減圧下濃縮し、標題化合物の粗精製物(51mg)を得た。
MS: [M+H]+ 284.1.【０２６８】
C) 21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-オール
3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1,14-ジオール(2g)と無水THF(40mL)の混合物にカリウム tert-ブトキシド(1.036g)を室温で加えた。反応混合物を60℃で30分間撹拌した後、1-クロロ-6-ヨードヘキサン(2.069g)を加えた。60℃で2時間撹拌後、反応液をセライトろ過した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物(910 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 357.2.【０２６９】
D) 1-アジド-21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン
21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-オール(100mg)、PPh3(110mg)、40%DEADトルエン溶液(0.191mL)と無水THF(3mL)の混合物にDPPA(0.072mL)を0℃で加えた。室温で終夜撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(40mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.31-1.52 (4H, m), 1.59 (2H, quin, J = 6.7 Hz), 1.78 (2H, dq, J = 13.3, 6.6 Hz), 3.24 (1H, t, J = 6.9 Hz), 3.37 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.51-3.70 (19H, m).【０２７０】
E) 2-アミノ-8-(1-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
1-アジド-21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン(40mg)とtert-ブタノール(0.5mL)、水(0.500mL)の混合物に2-アミノ-8-エチニル-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(14.16mg)と硫酸銅(II)(3.99mg)、L-アスコルビン酸(44.0mg)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、反応液をセライトろ過した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製後、得られた画分をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（10mM重炭酸アンモニウム系））で精製した。得られた画分を、減圧下濃縮し、標題化合物(2.0mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.25-1.47 (4H, m), 1.54 (2H, quin, J = 6.7 Hz), 1.73 (2H, quin, J = 7.2 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.47-3.66 (18H, m), 3.91 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.64 (2H, t, J = 4.7 Hz), 5.81 (2H, s), 6.96 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.26-7.37 (2H, m), 8.44 (1H, s).【０２７１】
実施例16
2-アミノ-8-(25-クロロ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサペンタコサ-1-イン-1-イル)-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン【０２７２】
A) 25-クロロ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサペンタコサ-1-イン
プロパ-2-イン-1-イル 4-メチルベンゼンスルホナート(153mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-オール(200mg)と無水THF(5mL)の混合物に60％水素化ナトリウム(56.0mg)を0℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(168mg)を得た。
MS: [M+H]+ 395.2.【０２７３】
B) 2-アミノ-8-(25-クロロ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサペンタコサ-1-イン-1-イル)-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(94mg)と無水DMF(4mL)の混合物に、25-クロロ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサペンタコサ-1-イン(165 mg)、ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム(II)(9.77mg)、TEA(113mg)、およびヨウ化銅(I)(5.30mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、70℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製後、得られた画分をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（10mM重炭酸アンモニウム系））で精製した。得られた画分を、減圧下濃縮し、標題化合物(26.3mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.25-1.50 (4H, m), 1.56 (2H, quin, J = 6.6 Hz), 1.74 (2H, quin, J = 6.9 Hz), 3.45 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.50-3.70 (22H, m), 4.49 (2H, s), 5.29 (2H, s), 7.07 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz).【０２７４】
実施例17
N2-アセチル-S-(6-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-L-システインアミドトリフルオロ酢酸塩【０２７５】
A) 8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-6-アミン
8-ブロモ-9H-プリン-6-アミン(1.5g)と無水DMF(50mL)の混合物に60%水素化ナトリウム(0.308g)を70℃で加えた。反応混合物を70℃で30分間撹拌した後、1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(1.457g)を加えた。混合物を、同じ温度で終夜撹拌した。室温に冷却後、水を加え、室温で1時間撹拌した。生じた沈殿をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(659mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.34 (2H, s), 7.12-7.25 (2H, m), 7.26-7.36 (2H, m), 7.45 (2H, brs), 8.17 (1H, s).【０２７６】
B) N-アセチル-S-(6-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-8-イル)-L-システイン
8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-6-アミン(300mg)と炭酸カリウム(772mg)とDMSO(3mL)の混合物に、N-アセチル-L-システイン(380mg)を室温で加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、2M塩酸で酸性にした。生じた沈殿物をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(296mg)を得た。
MS: [M+H]+ 405.1.【０２７７】
C) N2-アセチル-S-(6-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-L-システインアミドトリフルオロ酢酸塩
N-アセチル-S-(6-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-8-イル)-L-システイン(291mg)、HATU(328mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン(307mg)および無水DMF(1mL)の混合物に、DIPEA(0.189mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（YMC-Actus Triart Prep C8-S, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(6.0mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.09-1.64 (8H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 1.95 (3H, s), 3.33-3.73 (24H, m), 3.93 (1H, dd, J = 13.9, 4.9 Hz), 5.24-5.51 (2H, m), 7.01-7.15 (2H, m), 7.29-7.42 (2H, m), 8.13 (1H, brs), 8.34 (1H, s).【０２７８】
実施例18
N2-アセチル-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-S-(9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-8-イル)-L-システインアミド【０２７９】
A) 8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン
8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-6-アミン(239mg)と亜硝酸アミル(521mg)と無水THF(3 mL)の混合物を、120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンを加えた。不溶物をろ過で取り除き、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(69.5mg)を得た。
MS: [M+H]+ 307.1.【０２８０】
B) N-アセチル-S-(9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-8-イル)-L-システイン
8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン(59.8mg)、炭酸カリウム(161 mg)およびDMSO(1mL)の混合物に、N-アセチル-L-システイン(79mg)を室温で加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、水を加え、2M塩酸で酸性にし、室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(28.5mg)を得た。
MS: [M+H]+ 390.1.【０２８１】
C) N2-アセチル-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-S-(9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-8-イル)-L-システインアミド
N-アセチル-S-(9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-8-イル)-L-システイン(28.5mg)、HATU(33.4mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン(31.3mg)および無水DMF(1mL)の混合物に、DIPEA(0.019mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（YMC-Actus Triart Prep C8-S, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(10.0mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.19-1.63 (8H, m), 1.68-1.82 (2H, m), 1.95 (3H, s), 3.34-3.41 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.50-3.69 (20H, m), 3.97 (1H, dd, J = 13.9, 4.9 Hz), 5.48 (2H, s), 7.01-7.16 (2H, m), 7.35-7.47 (2H, m), 9.06 (1H, s), 9.13 (1H, s).【０２８２】
実施例19
N2-アセチル-S-(2-アミノ-4-((4-フルオロベンジル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-L-システインアミドトリフルオロ酢酸塩【０２８３】
A) 2-アミノ-6-((4-フルオロベンジル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
2-アミノ-6-クロロピリミジン-4(3H)-オン(3g)、水(50mL)およびエタノール(10mL)の混合物に、1-(4-フルオロフェニル)メタンアミン(5.16g)を室温で加えた。混合物を、90℃で5時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を2M塩酸で酸性にした。酢酸エチルを加え、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて溶解させ、室温で1時間撹拌した。析出した固体を集め、少量の酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(502mg)を得た。
MS: [M+H]+ 235.2.【０２８４】
B) 2-アミノ-5-ブロモ-6-((4-フルオロベンジル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
2-アミノ-6-((4-フルオロベンジル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン(452mg)および無水DMF(10 mL)の混合物に、NBS(412mg)を室温で加えた。混合物を、50℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、水を加え、1時間室温で撹拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(385mg)を得た。
MS: [M+H]+ 313.1.【０２８５】
C) N-アセチル-S-(2-アミノ-4-((4-フルオロベンジル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル)-L-システイン
2-アミノ-5-ブロモ-6-((4-フルオロベンジル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン(385mg)、炭酸カリウム(1020mg)およびDMSO(5mL)の混合物に、N-アセチル-L-システイン(502mg)を室温で加えた。混合物を、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、不溶物をセライトろ過した。ろ液を2M塩酸で酸性とし、1時間室温で撹拌し、沈殿物をろ過して除いた。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで洗浄した後、2M塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧下濃縮し、標題化合物(201mg)を得た。
MS: [M+H]+ 396.2.【０２８６】
D) N2-アセチル-S-(2-アミノ-4-((4-フルオロベンジル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-L-システインアミドトリフルオロ酢酸塩
N-アセチル-S-(2-アミノ-4-((4-フルオロベンジル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-イル)-L-システイン(201mg)、HATU(232mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン(217mg)および無水DMF(2mL)の混合物に、DIPEA(0.133mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（YMC-Actus Triart Prep C8-S, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(29.9mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.17-1.64 (8H, m), 1.68-1.83 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 13.6, 6.0 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 13.6, 6.4 Hz), 3.32-3.39 (2H, m), 3.40-3.70 (20H, m), 4.42 (1H, t, J = 6.2 Hz), 4.63 (2H, s), 6.92-7.16 (2H, m), 7.22-7.54 (2H, m).【０２８７】
実施例20
N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-ベンジル-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-L-システインアミドトリフルオロ酢酸塩【０２８８】
A) 9-ベンジル-6-クロロ-9H-プリン-2-アミン
6-クロロ-9H-プリン-2-アミン(1.50g)、(ブロモメチル)ベンゼン(2.27g)、炭酸カリウム(3.67g)およびDMF(25mL)の混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液に飽和食塩水を加えた。酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ジクロロメタン）で精製し、標題化合物(1.0g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.29 (2H, s), 6.94 (2H, s), 7.21-7.39 (5H, m), 8.23 (1H, s).【０２８９】
B) 2-アミノ-9-ベンジル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
9-ベンジル-6-クロロ-9H-プリン-2-アミン(800mg)、ギ酸(16mL)および水(4mL)の混合物を75℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で希釈した。沈殿物を集め、水（10mL)で洗浄、減圧乾燥し、標題化合物(700mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.18 (2H, s), 6.58 (2H, brs), 7.17-7.40 (5H, m), 7.75 (1H, s), 10.85 (1H, brs).【０２９０】
C) 2-アミノ-9-ベンジル-8-ブロモ-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
2-アミノ-9-ベンジル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(600mg)、酢酸(10mL)およびNBS(576mg)の混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。沈殿物を集め、10%水酸化ナトリウム水溶液(5mL)およびメタノール(5mL)の混合物に懸濁させた。得られた沈殿物をろ過、減圧下乾燥し、標題化合物(411mg)を得た。
MS: [M+H]+ 320.0.【０２９１】
D) N-アセチル-S-(2-アミノ-9-ベンジル-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン
2-アミノ-9-ベンジル-8-ブロモ-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(205mg)、炭酸カリウム(265mg)およびDMSO(3mL)の混合物に、N-アセチル-L-システイン(261mg)を室温で加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。炭酸カリウム(531mg)およびN-アセチル-L-システイン(261mg)を加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、水を加え、1M塩酸で酸性にし、室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(233mg)を得た。
MS: [M+H]+ 403.2.【０２９２】
E) N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-ベンジル-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-L-システインアミドトリフルオロ酢酸塩
N-アセチル-S-(2-アミノ-9-ベンジル-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(40mg)、WSC・HCl(24.77mg)、HOBt・H2O(19.79mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン塩酸塩のDMF溶液(0.5M,0.24mL)および無水DMF(0.26mL)の混合物に、DIPEA(0.052mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（YMC-Actus Triart Prep C8-S, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(24.3mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.15-1.65 (8H, m), 1.68-1.83 (2H, m), 1.97 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.40-3.73 (22H, m), 4.67 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz), 5.22 (2H, s), 7.12-7.43 (5H, m).【０２９３】
実施例21
N2-アセチル-S-(4-アミノ-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-L-システインアミドトリフルオロ酢酸塩【０２９４】
A) 4-アミノ-1-(4-フルオロベンジル)ピリミジン-2(1H)-オン
シトシン(2g)および無水DMF(50mL)の混合物に、60%水素化ナトリウム(0.864g)を0℃で加えた。反応混合物を50℃で30分間撹拌した後、1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(3.74g)を室温で加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。水を0℃で加え、室温で1時間撹拌し、得られた沈殿物をろ取し、標題化合物(3.67g)を得た。
MS: [M+H]+ 220.2.【０２９５】
B) 4-アミノ-5-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)ピリミジン-2(1H)-オン
4-アミノ-1-(4-フルオロベンジル)ピリミジン-2(1H)-オン(1.5g)および無水DMF(20mL)の混合物に、NBS(1.340g)を室温で加えた。混合物を、50℃で30分間撹拌した。室温に冷却後、水を加え、室温で30分撹拌した。沈殿物をろ過で除去し、ろ液を4日間室温で放置した。得られた沈殿物を集め、水で洗浄し、標題化合物(377mg)を得た。
MS: [M+H]+ 298.1.【０２９６】
C) N-アセチル-S-(4-アミノ-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)-L-システイン
4-アミノ-5-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)ピリミジン-2(1H)-オン(377mg)、炭酸カリウム(1049mg)およびDMSO(3mL)の混合物に、N-アセチル-L-システイン(516mg)を室温で加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、水を加え、不溶物をセライトろ過で取り除いた。ろ液を酢酸エチルで洗浄後、1M塩酸で酸性にした。水層を減圧下濃縮し、残渣に少量の水を加えた。得られた沈殿物を集め、少量の水で洗浄し、標題化合物(114mg)を得た。
MS: [M+H]+ 381.1.【０２９７】
D) N2-アセチル-S-(4-アミノ-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-L-システインアミドトリフルオロ酢酸塩
N-アセチル-S-(4-アミノ-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)-L-システイン(114mg)、WSC・HCl(74.7mg)、HOBt・H2O(59.7mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン塩酸塩(141mg)および無水DMF(2mL)の混合物に、DIPEA(0.157mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。
混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（YMC-Actus Triart Prep C8-S, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製し、標題化合物 (18.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.22-1.67 (8H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 1.99 (3H, s), 3.34-3.40 (2H, m), 3.42-3.74 (22H, m), 4.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.24 (2H, s), 6.20 (1H, s), 6.99-7.19 (2H, m), 7.25-7.52 (2H, m).【０２９８】
実施例26
N2-アセチル-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-S-(9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システインアミド【０２９９】
A) 6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン
6-クロロ-9H-プリン (2.0 g)、1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(2.94g)およびアセトニトリル(10mL)の混合物に、炭酸カリウム(2.68g)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(1.53g)を得た。
MS: [M+H]+ 262.9.【０３００】
B) 9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン(1.00g)およびTFA(10mL)の混合物に、水(2mL)を室温で加えた。混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を室温に戻した後、減圧下濃縮した。残査に水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(0.91g)を得た。
MS: [M+H]+ 245.0.【０３０１】
C) 8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(300mg)およびDMF(3mL)の混合物に、NBS(240mg)を室温で加えた。混合物を90℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、水を加えた。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(345mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.35 (2H, s), 7.13-7.24 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 3.9 Hz), 12.53 (1H, brs).【０３０２】
D) N-アセチル-S-(9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン
8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(70mg)、N-アセチル-L-システイン(106mg)およびDMSO(1mL)の混合物に、炭酸カリウム(198mg)を室温で加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、水を加え、さらに1N塩酸を加え、pH3-4に調節した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、標題化合物(15mg)を得た。
MS: [M+H]+ 406.1.【０３０３】
E) N2-アセチル-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-S-(9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システインアミド
N-アセチル-S-(9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(14mg)、WSC・HCl (8.6 mg)、HOBt・H2O(6.9mg)およびDMF(1mL)の混合物に、DIPEA(18uL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（YMC-Actus Triart Prep C8-S, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(4mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.49 (4H, m), 1.51-1.62 (2H, m), 1.65-1.82 (2H, m), 1.92-1.99 (3H, m), 3.60 (26H, brs), 4.57-4.80 (1H, m), 5.27-5.43 (2H, m), 6.88-7.13 (2H, m), 7.25-7.42 (2H, m), 7.98-8.10 (1H, m), 8.25-8.43 (1H, m).【０３０４】
実施例27
S-(2-アセトアミド-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N2-アセチル-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-L-システインアミド【０３０５】
A) N-(8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル)アセトアミド
2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(300mg)、DMA(1mL)およびピリジン(3mL)の混合物に、アセチルクロリド(95uL)を室温で加えた。混合物を80℃で5時間撹拌した。アセチルクロリド(1.89mL)を加え、80℃で10分間撹拌した。混合物に水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(335mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.13-7.39 (4H, m), 11.78 (1H, s), 12.12 (1H, s).【０３０６】
B) S-(2-アセトアミド-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-アセチル-L-システイン
N-(8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル)アセトアミド(70mg)、N-アセチル-L-システイン(90mg)およびDMSO(1mL)の混合物に、炭酸カリウム(168mg)を室温で加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液に水を加え、さらに1N塩酸を加えてpH3-4に調節した。生じた固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(45mg)を得た。
MS: [M+H]+ 463.1.【０３０７】
C) S-(2-アセトアミド-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N2-アセチル-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-L-システインアミド
S-(2-アセトアミド-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-アセチル-L-システイン(45mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン塩酸塩(42.0mg)、WSC・HCl(24.3mg)、HOBt・H2O(19.4mg)およびDMF(1mL)の混合物に、DIPEA(51uL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（YMC-Actus Triart Prep C8-S, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製し、標題化合物(2.0mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.36-1.50 (4H, m), 1.58 (2H, quin, J = 6.8 Hz), 1.76 (2H, quin, J = 6.7 Hz), 1.98 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.37-3.76 (26H, m), 4.75 (1H, dd, J = 8.5, 4.5 Hz), 5.27 (2H, s), 7.08 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz).【０３０８】
実施例30
N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-L-システインアミド【０３０９】
A) 2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(301mg)、ヨードメタン(190mg)および無水DMF(3mL)の混合物に、60%水素化ナトリウム(42.7mg)を氷冷下で加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。室温で水を加え、生じた沈殿をろ取し、標題化合物(291mg)を得た。
MS: [M+H]+ 352.0.【０３１０】
B) N-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン
2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(291mg)、炭酸カリウム(685mg)およびDMSO(5mL)の混合物に、N-アセチル-L-システイン(405mg)を室温で加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を2N塩酸で酸性にし、室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ取、水で洗浄し、標題化合物(233mg)を得た。
MS: [M+H]+ 435.2.【０３１１】
C) N-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(50.0mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン塩酸塩(54.2mg)、HOBt・H2O(22.9mg)およびDMF(1mL)の混合物に、WSC・HCl(28.7mg)およびDIPEA(0.060mL)を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下室温で18時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/酢酸エチル）で精製後、HPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(34.0mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.58 (6H, m), 1.60-1.78 (2H, m), 1.84 (3H, s), 3.06-3.74 (29H, m), 4.39-4.58 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.01-7.31 (6H, m), 8.01-8.17 (1H, m), 8.43 (1H, d, J = 8.2 Hz).【０３１２】
実施例31
2-アミノ-8-(25-クロロ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサペンタコサ-1-イル)-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン【０３１３】
2-アミノ-8-(25-クロロ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサペンタコサ-1-イン-1-イル)-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(20mg)、10%パラジウム炭素(8mg)およびMeOH(2mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して、残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製した。得られた画分を、MP-Carbonateレジンに通し、減圧下濃縮し、標題化合物(12mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.26-1.50 (4H, m), 1.56 (2H, quin, J = 6.8 Hz), 1.74 (2H, quin, J = 6.9 Hz), 1.90 (2H, quin, J = 6.6 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.40-3.67 (26H, m), 5.26 (2H, s), 7.00-7.14 (2H, m), 7.26 (2H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz).【０３１４】
実施例32
2-アミノ-8-(23-クロロ-5,8,11,14,17-ペンタオキサ-2-アザトリコサ-1-イル)-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン【０３１５】
A) 2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-8-ビニル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(300mg)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(205mg)、炭酸カリウム(184mg)、酢酸パラジウム(II)(9.96mg)、トリフェニルホスフィン-3,3',3''-トリスルホン酸三ナトリウム塩水和物(52.0mg)、アセトニトリル(2mL)および水(1mL)の混合物を、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻した。固体をろ取し、水及び酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (199 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 286.1.【０３１６】
B) 2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-カルバルデヒド
2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-8-ビニル-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(199mg)、酸化オスミウム(固定化触媒I)(38.0mg)、アセトニトリル(15mL)および水(15mL)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(597mg)を0℃で加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。固体をろ取し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。さらに固体を熱DMSOに溶解し、ろ過した。ろ液を水で希釈し、生じた固体をろ取、減圧下乾燥し、標題化合物(106mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.47 (2H, s), 6.96 (2H, brs), 7.08-7.18 (2H, m), 7.21-7.35 (2H, m), 9.62 (1H, s), 10.99 (1H, brs).【０３１７】
C) 2-アミノ-8-(23-クロロ-5,8,11,14,17-ペンタオキサ-2-アザトリコサ-1-イル)-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-カルバルデヒド(92mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン塩酸塩(84mg)および無水THF(4mL)の混合物に、TEA(43.2mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(181mg)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製後、HPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物(54mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.31-1.51 (4H, m), 1.56 (2H, quin, J = 6.7 Hz), 1.75 (2H, quin, J = 6.7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.40-3.66 (22H, m), 3.79 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.99-7.12 (2H, m), 7.22-7.33 (2H, m).【０３１８】
実施例33
2-アミノ-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-カルボキサミド【０３１９】
A) メチル 2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-カルボキシラート
2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(400mg)、DMF(12mL)およびMeOH(3mL)の混合物に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(43.3mg)とTEA(239mg)を室温で加えた。混合物を0.5 MPaの一酸化炭素雰囲気下、100℃で8時間撹拌した。混合物に室温で水と酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物(208mg)を得た。
MS: [M+H]+ 318.1.【０３２０】
B) 2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-カルボン酸
メチル 2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-カルボキシラート(205mg)とMeOH(2.0mL)の混合物に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.969 mL)を室温で加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。混合物に室温で１N塩酸を加え、わずかに酸性にし、水で希釈した。析出した固体をろ取し、標題化合物(171mg)を得た。
MS: [M+H]+ 304.1.【０３２１】
C) 2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-カルボン酸(14mg)と無水DMF(0.5mL)の混合物に、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン塩酸塩(21.74mg)、WSC・HCl(9.74 mg)、HOBt・H2O(7.78mg)およびDIPEA(11.93mg)を室温で加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製した。得られた画分を、MP-Carbonateレジンに通し、減圧下濃縮し、得られた残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（10mM重炭酸アンモニウム系））で精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、標題化合物(12.5mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.23-1.49 (4H, m), 1.55 (2H, quin, J = 6.8 Hz), 1.73 (2H, quin, J = 6.9 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.48-3.68 (22H, m), 5.66 (2H, s), 7.00 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 8.2, 5.6 Hz).【０３２２】
実施例34
N2-アセチル-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-S-(9-(4-フルオロベンジル)-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システインアミド【０３２３】
A) N-アセチル-S-(9-(4-フルオロベンジル)-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン
N-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(217mg)と酢酸(4mL)の混合物に、亜硝酸ナトリウム(71.2mg)の水溶液(0.2 mL)を室温で加えた。混合物を、室温で30分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム(55mg)の水溶液(0.2 mL)を室温で加えた。混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水(約2mL)を加え、0℃で1時間撹拌した。得られた固体を集め、冷水で洗浄し、標題化合物(54.7mg)を得た。
MS: [M+H]+ 422.1.【０３２４】
B) N2-アセチル-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-S-(9-(4-フルオロベンジル)-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システインアミド
N-アセチル-S-(9-(4-フルオロベンジル)-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(54.7mg)、WSC・HCl(32.3mg)、HOBt・H2O(25.8mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン塩酸塩(61.1mg)および無水DMF(2mL)の混合物に、DIPEA(0.068mL)を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（YMC-Actus Triart Prep C8-S, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(6.0mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.15-1.83 (10H, m), 1.89-2.11 (3H, m), 3.12-3.40 (12H, m), 3.42-3.60 (14H, m), 4.46-4.76 (1H, m), 5.26 (2H, s), 6.92-7.38 (4H, m).【０３２５】
実施例35
N2-アセチル-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-S-(9-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システインアミド【０３２６】
A) N-アセチル-S-(9-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン
N-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(233mg)および酢酸(5mL)の混合物に、亜硝酸ナトリウム(148mg)の水溶液(0.2mL)を室温で加えた。混合物を、室温で30分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム(148mg)の水溶液(0.2mL)を室温で加えた。混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水(約2mL)を加え、0℃で1時間撹拌した。得られた固体を集め、冷水で洗浄し、標題化合物(67.4mg)を得た。
MS: [M+H]+ 436.2.【０３２７】
B) N2-アセチル-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-S-(9-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システインアミド
N-アセチル-S-(9-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(67.4mg)、HOBt・H2O(30.8mg)、WSC・HCl(38.6mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン塩酸塩(72.9mg)および無水DMF(2mL)の混合物に、DIPEA(0.081 mL)を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（YMC-Actus Triart Prep C8-S, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(19.9mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.20-1.65 (8H, m), 1.68-1.85 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.27-3.40 (6H, m), 3.41-3.68 (20H, m), 4.68 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz), 5.18 (2H, s), 7.08 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 8.3, 5.7 Hz).【０３２８】
実施例44
N2-アセチル-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-S-(3-(4-フルオロベンジル)-9-オキソ-5,9-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,2-a]プリン-2-イル)-L-システインアミド【０３２９】
A) 2-アミノ-8-ブロモ-1-(2,2-ジメトキシエチル)-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(500mg)、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(375mg)およびDMF(5mL)の混合物に、60%水素化ナトリウム(71.0mg)を氷冷下加え、混合物を室温まで昇温した。混合物を窒素雰囲気下室温で18時間撹拌後、混合物を60℃に昇温した。混合物を60℃で窒素雰囲気下6時間撹拌後、混合物に2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(375mg)を加え、混合物を80℃に昇温した。混合物を窒素雰囲気下80℃で8日間撹拌後、混合物に水、THFおよび酢酸エチルを加えた。混合物をろ過して不溶物をろ去し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。生じた結晶を酢酸エチルで洗浄後、ろ取し、標題化合物(290mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (6H, s), 4.09 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.62 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.15 (2H, s), 7.09 (2H, s), 7.13-7.32 (4H, m).【０３３０】
B) 2-ブロモ-3-(4-フルオロベンジル)-3,5-ジヒドロ-9H-イミダゾ[1,2-a]プリン-9-オン
2-アミノ-8-ブロモ-1-(2,2-ジメトキシエチル)-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(250mg)、水(1mL)およびAcOH(4mL)の混合物を、窒素雰囲気下80℃で3時間撹拌後、減圧下濃縮した。生じた結晶をMeOHで洗浄し、標題化合物(200mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.29 (2H, s), 7.10-7.37 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.65 (1H, brs).【０３３１】
C) N-アセチル-S-(3-(4-フルオロベンジル)-9-オキソ-5,9-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,2-a]プリン-2-イル)-L-システイン
2-ブロモ-3-(4-フルオロベンジル)-3,5-ジヒドロ-9H-イミダゾ[1,2-a]プリン-9-オン(80.0mg)、N-アセチル-L-システイン(108mg)およびDMSO(1.6mL)の混合物に、室温で炭酸カリウム(201mg)を加え、混合物を窒素雰囲気下80℃で2時間撹拌した。混合物に水(8mL)を加え、6Ｎ塩酸で水性混合物のpHを4に調節した。結晶をろ取して、水で洗浄し、標題化合物(90.0mg)を得た。
MS: [M+H]+ 445.1.【０３３２】
D) N2-アセチル-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-S-(3-(4-フルオロベンジル)-9-オキソ-5,9-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,2-a]プリン-2-イル)-L-システインアミド
N-アセチル-S-(3-(4-フルオロベンジル)-9-オキソ-5,9-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,2-a]プリン-2-イル)-L-システイン(50.0mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン塩酸塩(53.0mg)、HOBt・H2O(22.4mg)およびDMF(1mL)の混合物に、WSC・HCl(28.0mg)およびDIPEA(0.059mL)を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下室温で14時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製後、HPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製し、標題化合物(31.2mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.55 (6H, m), 1.69 (2H, quin, J = 6.8 Hz), 1.85 (3H, s), 3.10-3.70 (26H, m), 4.47-4.64 (1H, m), 5.21 (2H, s), 7.08-7.34 (4H, m), 7.45 (1H, brs), 7.65 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.56 (1H, brs).【０３３３】
実施例45
N2-アセチル-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-S-(2,6-ジアミノ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-8-イル)-L-システインアミド【０３３４】
A) 9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-2,6-ジアミン
2Mアンモ二アのメタノール溶液(9mL)、25%アンモ二ア水(3mL)および6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-2-アミン(600mg)の混合物を120℃で105分間マイクロウェーブ照射し、混合物を減圧下濃縮した。生じた結晶を、酢酸エチルで洗浄後ろ取し、MeOH/水から再結晶して、標題化合物(490mg)を得た。
MS: [M+H]+ 259.1.【０３３５】
B) 8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-2,6-ジアミン
9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(450mg)、アセトニトリル(20mL)および水(5mL)の混合物に、NBS(341mg)を氷冷下加え、混合物を窒素雰囲気下室温まで昇温した。混合物を室温で１時間撹拌後、混合物に亜硫酸ナトリウム(65.9mg)を加え、混合物を１時間撹拌した。生じた結晶をろ取し、酢酸エチル、DMSOおよびMeOHの混合液に溶かした。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、MeOH/酢酸エチル）で精製し、標題化合物を含む画分を減圧下濃縮し、標題化合物のDMSO溶液を得た。得られた標題化合物のDMSO溶液に水を加えて、生じた結晶をろ取し、標題化合物(240mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.16 (2H, s), 5.97 (2H, s), 6.88 (2H, brs), 7.10-7.32 (4H, m).【０３３６】
C) N-アセチル-S-(2,6-ジアミノ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-8-イル)-L-システイン
8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(80mg)、N-アセチル-L-システイン(116mg)およびDMSO(1.6mL)の混合物に、炭酸カリウム(216mg)を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下80℃で2時間撹拌した。混合物に水(8mL)を加え、6Ｎ塩酸で水性混合物のpHを4に調整した。結晶をろ取して、水で洗浄し、標題化合物(100mg)を得た。
MS: [M+H]+ 420.1.【０３３７】
D) N2-アセチル-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-S-(2,6-ジアミノ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-8-イル)-L-システインアミド
N-アセチル-S-(2,6-ジアミノ-9-(4-フルオロベンジル)-9H-プリン-8-イル)-L-システイン(50mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン塩酸塩(56.1mg)、HOBt・H2O(23.7mg)およびDMF(1mL)の混合物に、WSC・HCl(29.7mg)およびDIPEA(0.062mL)を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下室温で14時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製後、HPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分を、MP-Carbonateレジンに通し、減圧下濃縮し、標題化合物(31.1mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.58 (6H, m), 1.61-1.77 (2H, m), 1.82 (3H, s), 3.08-3.68 (26H, m), 4.43-4.62 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.86 (2H, s), 6.69 (2H, brs), 7.07-7.29 (4H, m), 8.10 (1H, brs), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０３３８】
実施例46
1-((2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)カルボニル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド【０３３９】
A) メチル 1-((2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)カルボニル)ピペリジン-2-カルボキシラート
2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-カルボン酸(100mg)と無水DMF(4mL)の混合物に、メチル ピペリジン-2-カルボキシラート一塩酸塩(65.2mg)、WSC・HCl(69.5mg)、HOBt・H2O(55.5mg)およびDIPEA(85mg)を室温で加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物の粗精製物(108mg)を得た。
MS: [M+H]+ 429.1.【０３４０】
B) 1-((2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)カルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸
メチル1-((2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)カルボニル)ピペリジン-2-カルボキシラート(108 mg)、THF(1.600mL)およびMeOH(0.8mL)の混合物に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.378 mL)を室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に室温で１N塩酸を加え、わずかに酸性にし、水で希釈後した。析出した固体をろ取し、標題化合物(56.2mg)を得た。
MS: [M+H]+ 415.2.【０３４１】
C) 1-((2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)カルボニル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド
1-((2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)カルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸(56.2mg)と無水DMF(1.4mL)の混合物に、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン塩酸塩(58.5mg)、WSC・HCl(28.6mg)、HOBt・H2O(22.85mg)およびDIPEA(35.1mg)を室温で加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製した。得られた画分を、MP-Carbonateレジンに通し、減圧下濃縮し、標題化合物 (76 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ0.83-1.16 (1H, m), 1.29-1.82 (12H, m), 2.20-3.00 (1H, m), 3.35-3.49 (4H, m), 3.50-3.69 (20H, m), 3.73-4.07 (1H, m), 4.38-4.84 (1H, m), 4.94-5.23 (1H, m), 5.25-5.57 (2H, m), 7.06 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.32 (2H, brs).【０３４２】
実施例47
2-アミノ-N-(14-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザテトラデカ-1-イル)-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-カルボキサミド【０３４３】
A) N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド
((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸(500mg)、2,2'-(オキシビス(エタン-2,1-ジイルオキシ))ジエタンアミン(528mg)、HATU(711mg)およびDMF(3ml)の混合物に、DIPEA(436uL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(68mg)を得た。
上記((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸は、自体公知の方法(例えば、Nature, 2010, 468, 1067-1073に記載された方法)に従って合成し、キラルHPLCにより精製した化合物を用いた。
MS: [M+H]+ 575.1.【０３４４】
B) 2-アミノ-N-(14-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザテトラデカ-1-イル)-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-カルボキサミド
2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-カルボン酸(17.93mg)および無水DMF(1mL)の混合物に、N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド(34mg)、WSC・HCl(12.47mg)、HOBt・H2O(9.96mg)およびDIPEA(15.28mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製した。得られた画分を、MP-Carbonateレジンに通し、減圧下濃縮し、標題化合物(16.3mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.66 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.34-3.52 (6H, m), 3.53-3.68 (12H, m), 4.66 (1H, dd, J = 8.7, 5.5 Hz), 5.63 (2H, s), 6.97 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.31-7.49 (6H, m).【０３４５】
実施例48
3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(14-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザテトラデカ-1-イル)ベンズアミド【０３４６】
A) 3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)安息香酸
2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(300mg)、(3-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(192mg)、酢酸パラジウム(II)(9.96mg)、トリフェニルホスフィン-3,3',3''-トリスルホン酸三ナトリウム塩 水和物(52.0mg)、炭酸カリウム(184mg)、アセトニトリル(2mL)および水(1mL)の混合物を、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻し、2M水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液を塩基性に調節した。酢酸エチルで洗浄後、得られた水層を1M塩酸でpH4-5に調節した。生じた固体をろ取し、減圧下乾燥し、標題化合物(324mg)を得た。
MS: [M+H]+ 380.1.【０３４７】
B) 3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(14-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザテトラデカ-1-イル)ベンズアミド
3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)安息香酸(22.43mg)および無水DMF(1.0mL)の混合物に、N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド(34mg)、WSC・HCl(12.47mg)、HOBt・H2O(9.96mg)、およびDIPEA(15.28mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製した。得られた画分を、MP-Carbonateレジンに通し、減圧下濃縮し、標題化合物(36mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.66 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.33-3.48 (4H, m), 3.49-3.72 (14H, m), 4.62 (1H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 5.33 (2H, s), 6.90-7.09 (4H, m), 7.32-7.55 (5H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.99 (1H, s).【０３４８】
実施例49
N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-メチルベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(14-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザテトラデカ-1-イル)-L-システインアミド【０３４９】
A) tert-ブチル(14-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザテトラデカ-1-イル)カルバマート
((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸(500mg)、tert-ブチル (2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバマート(401mg)、HATU(711mg)およびDMF(3mL)の混合物に、DIPEA(322mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物(720mg)を得た。
MS: [M+H]+ 675.1.【０３５０】
B) N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド塩酸塩
tert-ブチル(14-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザテトラデカ-1-イル)カルバマート(480mg)と2M塩酸-メタノール(2.0mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(435mg)を得た。
MS: [M+H]+ 575.1.【０３５１】
C) N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-メチルベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(14-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザテトラデカ-1-イル)-L-システインアミド
N-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-メチルベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(30mg),N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド塩酸塩(49mg),WSC・HCl(18mg),HOBt(13mg)およびDMF(1mL)の混合物に、TEA(0.015mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物(12mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.57-2.62 (3H, m), 3.13-3.30 (6H, m), 3.36-3.55 (14H, m), 4.43-4.55 (2H, m), 5.04 (2H, s), 6.52 (2H, brs), 7.00-7.07 (2H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.38-7.45 (2H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 8.09 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.29 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.64 (1H, s).【０３５２】
実施例50
N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(14-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザテトラデカ-1-イル)-L-システインアミド【０３５３】
N-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(30mg)、N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド塩酸塩(46 mg)、WSC・HCl(17mg)、HOBt(12mg)およびDMF(1mL)の混合物に、TEA(0.014mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物(11mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.13-3.30 (6H, m), 3.35-3.55 (14H, m), 4.42-4.55 (2H, m), 5.09 (2H, s), 6.55 (2H, brs), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.53 (6H, m), 8.08 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.28 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.68 (1H, brs).【０３５４】
実施例51
N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(14-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザテトラデカ-1-イル)-L-システインアミド【０３５５】
N-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(20.6mg)、N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド塩酸塩(30 mg)、WSC・HCl(12mg)、HOBt・H2O(9.8mg)およびDMF(1mL)の混合物に、DIPEA(26uL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物(14mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.59 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.24-3.60 (21H, m), 4.44-4.65 (2H, m), 4.98-5.09 (2H, m), 6.88-7.00 (2H, m), 7.20 (2H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 7.25-7.41 (4H, m).【０３５６】
実施例52
(2E)-3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(14-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザテトラデカ-1-イル)アクリルアミド【０３５７】
(2E)-3-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)アクリル酸(16.2mg)、N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド塩酸塩(30mg)、WSC・HCl(12.2mg)、HOBt・H2O(9.8mg)およびDMF(1mL)の混合物に、DIPEA(19mg)を室温で加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物(20mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.69 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.65 (19H, s), 4.59-4.72 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.92-7.01 (1H, m), 7.05 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.20-7.33 (1H, m), 7.35-7.57 (5H, m).【０３５８】
実施例53
N2-アセチル-N-(14-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザテトラデカ-1-イル)-S-(9-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システインアミド【０３５９】
N-アセチル-S-(9-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(25.5mg)、WSC・HCl(12.41mg)、HOBt・H2O(9.92mg)、N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド塩酸塩(33mg)と無水DMF(2mL)の混合物に、DIPEA(0.028mL)を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（YMC-Actus Triart Prep C8-S, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製し、標題化合物(7.1mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.70 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.26-3.39 (6H, m), 3.40-3.67 (19H, m), 3.73 (1H, dd, J = 13.8, 5.5 Hz), 4.58-4.79 (2H, m), 5.42 (2H, s), 7.04 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.25-7.56 (6H, m).【０３６０】
実施例54
(2E)-N-(14-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-13-オキソ-3,6,9-トリオキサ-12-アザテトラデカ-1-イル)-3-(9-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)アクリルアミド【０３６１】
A) (2E)-3-(9-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)アクリル酸
8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,9-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン(200mg)、エチル(2E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アクリラート(185mg)、酢酸パラジウム(II)(12.2mg)、トリフェニルホスフィン-3,3',3''-トリスルホン酸三ナトリウム塩 水和物(63.9mg)およびアセトニトリル(3mL)の混合物に炭酸カリウム(151mg)の水溶液(1.5mL)を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下100 ℃で14時間加熱した。混合物に水および酢酸エチルを加え、水層を分離した。6N 塩酸で水層をpH3に調整し、酢酸エチルとTHFの混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。生じた結晶を酢酸エチルで洗浄後、ろ取し、標題化合物(160mg)を得た。
MS: [M+H]+ 359.1.【０３６２】
B) (2E)-3-(9-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)アクリル酸(30.0mg)、N-(2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド塩酸塩(61.4mg)、HOBt・H2O(16.7mg)およびDMF(1mL)の混合物に、WSC・HCl(20.9mg)およびDIPEA(0.044mL)を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下室温で8時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％TFA含有系））で精製し、得られた画分をMP-Carbonateレジンに通し、減圧下濃縮し、標題化合物(61.2mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.12-3.72 (24H, m), 4.51 (1H, t, J = 6.9 Hz), 5.75 (2H, s), 7.09-7.31 (5H, m), 7.35-7.55 (5H, m), 8.28 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, t, J = 5.2 Hz).【０３６３】
実施例55
(2E)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-3-(9-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)アクリルアミド
(2E)-3-(9-(4-フルオロベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)アクリル酸(40.0mg)、21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン塩酸塩(52.6mg)、HOBt・H2O(22.2mg)およびDMF(1mL)の混合物に、WSC・HCl(27.8mg)およびDIPEA(0.058mL)を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下室温で8時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製後、MeOH/IPEから結晶化し、標題化合物(52.0mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.56 (6H, m), 1.69 (2H, quin, J = 7.0 Hz), 3.12-3.67 (30H, m), 5.76 (2H, s), 7.10-7.31 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 15.1 Hz), 8.55 (1H, t, J = 5.6 Hz).【０３６４】
実施例56
N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサ-1-イル)-L-システインアミド【０３６５】
N-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(5.0mg)と21-クロロ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘンイコサン-1-アミン (6.8 mg)を脱水DMF(500uL)に溶解し、室温でWSC・HCl(1.8mg)、TEA(1.4uL)およびHOBt(2.1mg)を添加した。室温で24時間攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をHPLC(5C18-AR-II, 移動相：水/アセトニトリル(0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(1.5mg)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.71 (8H, m), 1.83 (3H, s), 3.45-3.50 (22H, m), 3.60 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.47 (1H, ddd, J = 13.2, 8.0, 5.0 Hz), 5.06 (2H, brs), 6.52 (2H, brs), 7.12-7.21 (4H, m), 8.06 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.63 (1H, brs).【０３６６】
実施例57
N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(1-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-2-オキソ-7,10,13-トリオキサ-3-アザヘキサデカン-16-イル)-L-システインアミド【０３６７】
A) N-(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド
((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸(7.5mg)に、室温アルゴン雰囲気下にてDMF(0.2mL)、4,7,10-トリオキサ-1,13-トリデカンジアミン(7.9uL)、PyBOP(20mg)およびTEA(5.2uL)を加え、40 ℃に昇温した。18時間攪拌後、反応混合物をHPLC（5C18-AR-II, 移動相：水/アセトニトリル(0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(9.0mg)を得た。
上記((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸は、自体公知の方法(例えば、Nature, 2010, 468, 1067-1073に記載された方法)に従って合成した化合物を用いた。実施例58および61においても同様にして合成したものを用いた。
HRMS: Calcd for C29H40ClN6O4S [M+H]+: 603.2520, found 603.2511【０３６８】
B) N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(1-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-2-オキソ-7,10,13-トリオキサ-3-アザヘキサデカン-16-イル)-L-システインアミド
N-(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド(13mg)とN-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(8.0mg)の混合物に室温にてDMF(50uL)、PyBOP(14mg)、TEA(3.8uL)を加え、27時間攪拌した。反応混合物をHPLC（5C18-AR-II, 移動相：水/アセトニトリル(0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(1.0mg)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (2H, quin, J = 6.9 Hz), 1.61 (3H, s), 1.65 (2H, quin, J = 6.4 Hz), 1.83 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.06-3.28 (12H, m), 3.33-3.35 (6H, m), 4.43 (1H, ddd, J = 13.3, 7.8, 5.2 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 8.3, 6.4 Hz), 5.06 (2H, s), 6.52 (2H, s), 7.14 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 7.19 (2H, dd, J = 14.4, 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.01 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.18 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 10.63 (1H, s).【０３６９】
実施例58
N-(3-(2-(2-(3-((2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)アミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド【０３７０】
A) 2-アミノ-8-((3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)アミノ)-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
アルゴン雰囲気下にて2-アミノ-8-ブロモ-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(10mg）、DMSO(0.18mL)、4,7,10-トリオキサ-1,13-トリデカンジアミン(33uL)およびTEA(21uL)をスクリュー付き試験管に入れ、封じた。試験管を110℃に昇温し19時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物をHPLC（5C18-AR-II, 移動相：水/アセトニトリル(0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(3.7mg)を得た。
HRMS: Calcd for C22H33FN7O4: 478.2578 [M+H]+, found 478.2562【０３７１】
B) N-(3-(2-(2-(3-((2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)アミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド
2-アミノ-8-((3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)アミノ)-9-(4-フルオロベンジル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(2.4mg)と(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸(3.6mg)の混合物に、室温アルゴン雰囲気下でDMF(0.1mL)、PyBOP(5.3mg)およびTEA(1.4uL)を加え、31時間撹拌した。反応混合物をHPLC（5C18-AR-II, 移動相：水/アセトニトリル(0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(0.26mg)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (3H, s), 1.65 (2H, quin, J = 6.9 Hz), 1.74 (1H, dd, J = 4.6, 4.6 Hz), 1.89 (1H, s), 2.39 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.10-3.22 (10H, m), 3.36-3.51 (6H, m), 4.46-4.50 (2H, m), 5.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 8.8, 8.7 Hz), 7.30 (2H, dd, J = 8.7, 5.0 Hz), 7.39-7.42 (4H, m), 7.46-7.50 (4H, m), 8.18 (2H, t, J = 5.8 Hz).【０３７２】
実施例59
(1R)-1-(3-((18-((N-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイニル)アミノ)-4-オキソ-9,12,15-トリオキサ-5-アザオクタデカン-1-オイル)アミノ)フェニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル 1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル)ピペリジン-2-カルボキシラート【０３７３】
A) N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-L-システインアミド
室温アルゴン雰囲気下にてN-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(35mg）、DMF(1.0mL)、4,7,10-トリオキサ-1,13-トリデカンジアミン(0.037mL)、PyBOP(66mg)およびTEA(0.023mL)の混合物を22時間攪拌した。反応混合物をHPLC（5C18-AR-II, 移動相：水/アセトニトリル(0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(24mg)を得た。
HRMS: Calcd for C27H40FN8O6S [M+H]+: 623.2776, found 623.2753【０３７４】
B) (1R)-1-(3-((18-((N-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイニル)アミノ)-4-オキソ-9,12,15-トリオキサ-5-アザオクタデカン-1-オイル)アミノ)フェニル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル 1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル)ピペリジン-2-カルボキシラート
N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-L-システインアミド(2.5mg)と、4-((3-((1R)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(((1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル)ピペリジン-2-イル)カルボニル)オキシ)プロピル)フェニル)アミノ)-4-オキソブタン酸(2.5mg)の混合物に、DMF(0.2mL)、PyBOP(2.2mg)およびTEA(0.010mL)を加えた。室温で24時間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/クロロホルム）で精製し、標題化合物(0.16mg)を得た。
上記4-((3-((1R)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(((1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル)ピペリジン-2-イル)カルボニル)オキシ)プロピル)フェニル)アミノ)-4-オキソブタン酸は、自体公知の方法(例えば、ACS Chemical Biology, 2015, 10, 2441-2447に記載された方法)に従って合成した化合物を用いた。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.57-1.70 (14H, m),  1.89 (3H, s),2.49-2.55 (6H, m), 3.04-3.08 (4H, m), 3.37-3.47 (16H, m), 3.69 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.43 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 5.06 (1H, s), 5.12 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 9.1, 5.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 7.19 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.68 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.89 (1H, s), 10.87 (1H, brs).【０３７５】
実施例60
(3R,5S,6R)-5-メトキシ-4-((2R,3R)-2-メチル-3-(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)オキシラン-2-イル)-1-オキサスピロ[2.5]オクタ-6-イル (3-(2-(2-(3-((N-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイニル)アミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバマート【０３７６】
フマギロール(5.0mg)のアセトニトリル溶液(37.5uL)に、アルゴン雰囲気下0℃にてTEA(7.3uL)およびクロロぎ酸p-ニトロフェニル(7.2mg)を加え、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。この中間体とN2-アセチル-S-(2-アミノ-9-(4-フルオロベンジル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-L-システインアミド(6.6mg)を、アルゴン雰囲気下MeOH (25 uL)に溶解し、0℃にて炭酸水素ナトリウム(7.2mg)を添加後、室温に昇温して終夜撹拌した。反応混合物をHPLC（5C18-AR-II, 移動相：水/アセトニトリル(0.1％TFA含有系))で精製し、標題化合物(0.34mg)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.57-1.63 (3H, m), 1.81 (1H, d, J = 11.0 Hz), 1.83 (3H, s), 1.76-1.89 (6H, m), 2.13-2.19 (2H, m), 2.55 (1H, d, J = 4.6 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 3.7, 1.9 Hz), 2.82 (1H, d, J = 4.6 Hz), 3.01 (2H, dt, J = 7.4, 6.4 Hz), 3.06 (2H, dt, J = 9.7, 6.8), 3.26 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.30-3.49 (14H, m), 4.43 (1H, ddd, J = 13.7, 7.8, 5.5 Hz), 5.06 (2H, s), 5.17 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.27 (1h, brs), 6.54 (2H, brs), 7.04 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.12- 7.25 (4H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.8 Hz).【０３７７】
実施例61
N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-((4aR,6R,7R,7aS)-2,7-ジヒドロキシ-2-オキシドテトラヒドロ-4H-フロ[3,2-d][1,3,2]ジオキサホスフィニン-6-イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(1-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-2-オキソ-7,10,13-トリオキサ-3-アザヘキサデカン-16-イル)-L-システインアミド【０３７８】
A) N-アセチル-S-(2-アミノ-9-(2,7-ジヒドロキシ-2-オキシドテトラヒドロ-4H-フロ[3,2-d][1,3,2]ジオキサホスフィニン-6-イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン
アルゴン雰囲気下、8-ブロモグアノシン-3',5'-りん酸(8.5mg)、炭酸カリウム(31.5mg)およびN-アセチル-L-システイン(12.4mg)をDMF(0.5mL)に溶解した。反応溶液を90℃にて5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をHPLC(5C18-AR-II, 移動相：水/アセトニトリル(0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(9.4mg)を得た。
HRMS: Calcd for C15H18N6O10PS [M-H]- : 505.0548, found 505.0546【０３７９】
B) N2-アセチル-S-(2-アミノ-9-(2,7-ジヒドロキシ-2-オキシドテトラヒドロ-4H-フロ[3,2-d][1,3,2]ジオキサホスフィニン-6-イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-N-(1-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-2-オキソ-7,10,13-トリオキサ-3-アザヘキサデカン-16-イル)-L-システインアミド
N-(3-(2-(2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-2-((6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド(9.0mg)と、N-アセチル-S-(2-アミノ-9-(2,7-ジヒドロキシ-2-オキシドテトラヒドロ-4H-フロ[3,2-d][1,3,2]ジオキサホスフィニン-6-イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-L-システイン(8.4 mg)の混合物に、室温にてDMF (0.25mL)、HATU(9.4mg)、TEA(23.1uL)を加え、38時間攪拌した。反応混合物をHPLC(5C18-AR-II, 移動相：水/アセトニトリル(0.1％TFA含有系））で精製し、標題化合物(3.2mg)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (3H, s), 1.65 (2H, quin, J = 6.4), 1.85 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.08-3.28 (6H, m), 3.35-3.54 (14H, m), 4.05 (1H, ddd, J = 15.1, 10.1, 4.1 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 10.1, 10.1 Hz), 4.72 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.45-4.51 (4H, m), 4.94 (1H, dd, J = 9.7, 5.4 Hz), 5.70 (1H, s), 6.45 (2H, brs), 7.41 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.01 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.19 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.81 (1H, s).【０３８０】
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例4、7、9、11、14、22〜25、28、29、36〜43の化合物を製造した。
【表１−１】
2018143403.tif 000043
【表１−２】
2018143403.tif 000044
【表１−３】
2018143403.tif 000045
【表１−４】
2018143403.tif 000046
【表１−５】
2018143403.tif 000047
【表１−６】
2018143403.tif 000048
【表１−７】
2018143403.tif 000049
【表１−８】
2018143403.tif 000050
【表１−９】
2018143403.tif 000051
【表１−１０】
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【表１−１１】
2018143403.tif 000053
【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
2018143403.tif 000057
【表１−１６】
2018143403.tif 000058
【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
2018143403.tif 000061
【０３８１】
本発明化合物のIn vitroにおける標的分子の分解誘導活性は以下の試験にて評価した。【０３８２】
（試験例１：EmGFP-HaloTag安定発現細胞を使った評価方法（試験方法A））
EmGFP-HaloTag安定発現HeLa細胞をDulbecco's Modified Eagle Medium（DMEM）に播種し24時間培養した。その後、表２に示す終濃度で試験化合物（具体的には、実施例化合物1〜7、9〜11、13〜15、17〜20、24〜27、29、32〜33、36〜42、44〜46および56）を添加し、37oC/5％CO2条件で24時間インキュベートした。細胞をPBSで3回洗浄し、タンパク質分解酵素阻害剤を含む細胞溶解溶液で処理して細胞抽出液を得た。細胞抽出液をSDS-PAGEに供し，泳動後のウェスタンブロットによってGFPとActinを検出した。薬剤非処理の細胞におけるコントロール群のGFP/Actin値に対して，薬剤処理細胞のGFP/Actin値の比を活性値とした。値が1以下となる場合はEmGFP-HaloTagの分解が促進したことを表す。【０３８３】
（試験例２：EmGFP-HaloTag一過性過剰発現細胞を使った評価（試験方法B））
HeLa細胞をDulbecco's Modified Eagle Medium（DMEM）に播種し24時間培養した。EmGFP-HaloTagをコードするプラスミドpCMV-EmGFP-HaloTagをトランスフェクションし、EmGFP-HaloTagの過剰発現細胞を得た。翌日、表２に示す終濃度で試験化合物（具体的には、実施例化合物8、12、16、21〜23、28および30〜31）を添加し，37oC/5％CO2条件で24時間インキュベートした。細胞をPBSで3回洗浄し、タンパク質分解酵素阻害剤を含む細胞溶解溶液で処理して細胞抽出液を得た。細胞抽出液をSDS-PAGEに供し，泳動後のウェスタンブロットによってGFPとActinを検出した。薬剤非処理の細胞におけるコントロール群のGFP/Actin値に対して、薬剤処理細胞のGFP/Actin値の比を活性値とした。値が1以下となる場合はEmGFP-HaloTagの分解が促進したことを表す。【０３８４】
（試験例３：HeLa細胞を使った評価（試験方法C））
HeLa細胞をDulbecco's Modified Eagle Medium（DMEM）に播種し24時間培養した。表２に示す終濃度で試験化合物（具体的には、実施例化合物47〜52、59および60）を添加し、37oC/5％CO2条件で24時間インキュベートした。細胞をPBSで3回洗浄し、タンパク質分解酵素阻害剤を含む細胞溶解溶液で処理して細胞抽出液を得た。細胞抽出液をSDS-PAGEに供し、泳動後のウェスタンブロットによってBrd4・FKBP12・MetAP2とActinを検出した。薬剤非処理の細胞におけるコントロール群のBrd4・FKBP12・MetAP2/Actin値に対して，薬剤処理細胞のBrd4・FKBP12・MetAP2/Actin値の比を活性値とした。値が1以下となる場合はBrd4・FKBP12・MetAP2の分解が促進したことを表す。【０３８５】
（試験例４：A549細胞を使った評価（試験方法D））
A549細胞をDulbecco's Modified Eagle Medium（DMEM）に播種し24時間培養した。表２に示す終濃度で試験化合物（具体的には、実施例化合物57、58）を添加し，37oC / 5％CO2条件で24時間インキュベートした。細胞をPBSで3回洗浄し，タンパク質分解酵素阻害剤を含む細胞溶解溶液で処理して細胞抽出液を得た。細胞抽出液をSDS-PAGEに供し，泳動後のウェスタンブロットによってBrd4とActinを検出した。薬剤非処理の細胞におけるコントロール群のBrd4/Actin値に対して，薬剤処理細胞のBrd4/Actin値の比を活性値とした。値が1以下となる場合はBrd4の分解が促進したことを表す。【０３８６】
試験例１〜４で得られた実施例化合物の標的タンパク分解誘導活性を表２に記す。【０３８７】
【表２−１】
2018143403.tif 000062
【表２−２】
2018143403.tif 000063
試験例１〜４の結果から、化合物（Ｉ）が標的分子の分解を誘導する活性を有することが示された。【０３８８】
（試験例５：Atg5KO MEFを使った評価）
Atg5-/-マウス胎児線維芽（MEF）細胞とAtg5+/+MEF細胞を、Dulbecco's Modified Eagle Medium（DMEM）に播種し24時間培養した。EmGFP-HaloTagをコードするプラスミドpCMV-EmGFP-HaloTag（配列番号１）をトランスフェクションし，EmGFP-HaloTagの過剰発現細胞を得た。翌日、終濃度10μMで実施例化合物56を添加し、37oC/5％CO2条件で24時間インキュベートした。細胞をPBSで3回洗浄し、タンパク質分解酵素阻害剤を含む細胞溶解溶液で処理して細胞抽出液を得た。細胞抽出液をSDS-PAGEに供し、泳動後のウェスタンブロットによってGFPとActinを検出した。薬剤非処理の細胞におけるコントロール群のGFP/Actin値に対して、薬剤処理細胞のGFP/Actin値の比を活性値とした。値が1以下となる場合はEmGFP-HaloTagの分解が促進したことを表す。
【表３】
2018143403.tif 000064
【０３８９】
試験例５の結果から、化合物（Ｉ）により誘導される標的分子の分解はオートファジーを介するものであることが示された。【０３９０】
製剤例１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物          ４０ｍｇ
（２）ラクトース                        ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                    ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム            １ｍｇ
１カプセル                            １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。【０３９１】
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物          ４０ｍｇ
（２）ラクトース                        ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                    １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース                ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ０．５ｍｇ
１錠                                  １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。【０３９２】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
【産業上の利用可能性】
【０３９３】
本発明化合物は、標的とする細胞内分子を特異的に食細胞に取り込ませ、食細胞によって分解することができる。従って、標的分子が関与する疾患のメカニズムを解析する際のツールとして用いることができ、また当該疾患の予防又は治療に有効な薬物を提供する事が期待される。
【配列表】
2018143403000001.app
【国際調査報告】
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2018143403.tif 000072
2018143403.tif 000073
2018143403.tif 000074
2018143403.tif 000075
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