(57)【要約】  本発明は、還元剤としてＤＩＢＡＬを用いることにより高い転化率で且つ副生成物の生成を厳密に抑制できる４−アルコキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールの製造方法に関する。2018021517.tif 000016
2018021517.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いて、下記式（Ｉ）で示される化合物を還元する、下記式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法。
【化１】
2018021517.tif 000014
（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキルを示す。）
【請求項２】
請求項１に記載の方法で得られた下記式（ＩＩ）で示される化合物の水酸基をリン酸ジアルキルエステル化した後、下記式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させ、得られた化合物を加水分解し、さらに還元する、下記式（ＩＶ）で示される化合物又はその製薬上許容しうる酸付加塩の製造方法。
【化２】
2018021517.tif 000015
（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキルを示し、Ｒ’は炭素数１〜３のアルキルを示す。）
【請求項３】
Ｒがヘプチル基である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒがヘプチル基であり、式（ＩＶ）で示される化合物又はその製薬上許容しうる酸付加塩が、２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３-ジオールである請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒがヘプチル基であり、式（ＩＶ）で示される化合物又はその製薬上許容しうる酸付加塩が、２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３-ジオール塩酸塩である請求項２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安息香酸誘導体のベンジルアルコール誘導体への還元方法に関し、特に、医薬品の製造中間体として有用な４−アルコキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
引用文献１には、免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用等に優れる医薬として有用な２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３-ジオール塩酸塩の製造方法が開示されている。
その製造方法には、４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸（Ｉａ）を、４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコール（ＩＩａ）に還元する工程が含まれる。しかしながら、これまで、当該工程には、転化率が低いといった問題や、化合物（ＩＩａ）と共にトリフルオロメチル基が還元された副生成物（ＩＩａ’）を生成してしまうという問題があった。【０００３】
【化１】
2018021517.tif 000003
【０００４】
特に、副生成物（ＩＩａ’）から誘導される一連の類縁物質は、後の工程において除去され難いため、高品質が求められる医薬品用原薬の製造においては、その厳密な生成抑制が必要であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０６９７１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、高い転化率で且つ副生成物の生成を厳密に抑制できる４−アルコキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、４−アルコキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸（以下、化合物（Ｉ）ともいう）を、４−アルコキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコール（以下、化合物（ＩＩ）ともいう）に還元する工程において、還元剤として商業生産スケールで比較的使用しやすいＤＩＢＡＬ（ジイソブチルアルミニウムハイドライド）を用いることにより、トリフルオロメチル基が還元された副生成物が生成することなく、高い転化率で化合物（ＩＩ）を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００８】
すなわち、本発明は以下の通りである。【０００９】
［１］  ジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いて、下記式（Ｉ）で示される化合物（即ち、化合物（Ｉ））を還元する、下記式（ＩＩ）で示される化合物（即ち、化合物（ＩＩ））の製造方法。【００１０】
【化２】
2018021517.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキルを示す。）【００１２】
［２］  上記［１］に記載の方法で得られた下記式（ＩＩ）で示される化合物（即ち、化合物（ＩＩ））の水酸基をリン酸ジアルキルエステル化した後、下記式（ＩＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）ともいう）と反応させ、得られた化合物を加水分解し、さらに還元する、下記式（ＩＶ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＶ）ともいう）又はその製薬上許容しうる酸付加塩の製造方法。【００１３】
【化３】
2018021517.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキルを示し、Ｒ’は炭素数１〜３のアルキルを示す。）【００１５】
［３］  Ｒがヘプチル基である上記［１］又は［２］に記載の製造方法。【００１６】
［４］  Ｒがヘプチル基であり、式（ＩＶ）で示される化合物（即ち、化合物（ＩＶ））又はその製薬上許容しうる酸付加塩が、２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３-ジオールである上記［２］に記載の製造方法。【００１７】
［５］  Ｒがヘプチル基であり、式（ＩＶ）で示される化合物（即ち、化合物（ＩＶ））又はその製薬上許容しうる酸付加塩が、２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３-ジオール塩酸塩である上記［２］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、副生成物の生成を厳密に抑制しつつ、高い転化率で４−アルコキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、ジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いて、化合物（Ｉ）を還元する、化合物（ＩＩ）の製造方法を提供する。当該製造方法は、下記の工程１により示される。
【００２０】
（工程１）
【００２１】
【化４】
2018021517.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキルを示す。）
【００２３】
Ｒで表される「炭素数１〜１０のアルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、１−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。Ｒで表される「炭素数１〜１０のアルキル」は、好ましくは、炭素数５〜９のアルキルであり、より好ましくは、炭素数７のアルキルであり、さらに好ましくは、ヘプチル基である。
【００２４】
工程１の還元反応は、適切な不活性溶媒中で行うことができる。ここでの不活性溶媒としては、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル）、炭化水素類（例えば、トルエン、ヘキサン）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、1，２−ジクロロエタン）などが挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。不活性溶媒は、好ましくは、エーテル類、炭化水素類、及びこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、及びこれらの混合溶媒である。
【００２５】
化合物（Ｉ）は、例えば、ＷＯ２００７／０６９７１２に記載の方法で調製されたものを用いてもよいし、或いは市販されているものをそのまま用いてもよい。化合物（Ｉ）の濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、不活性溶媒１００ｍＬに対して、１ｍｍｏｌから１００ｍｍｏｌであり、好ましくは２ｍｍｏｌから５０ｍｍｏｌであり、より好ましくは５ｍｍｏｌから３０ｍｍｏｌである。
【００２６】
ジイソブチルアルミニウムハイドライドは、市販されているものを用いればよく、また、予め上記の不活性溶媒に溶解させたものを用いてもよい。ジイソブチルアルミニウムハイドライドの使用量は、特に限定されるものではないが、例えば、化合物（Ｉ）１ｍｏｌに対して、２ｍｏｌから３０ｍｏｌであり、好ましくは３ｍｏｌから１０ｍｏｌであり、より好ましくは４ｍｏｌから６ｍｏｌである。
【００２７】
工程１の還元反応は、例えば、予め上記の不活性溶媒に溶解させたジイソブチルアルミニウムハイドライドを、化合物（Ｉ）の上記の不活性溶媒の溶液中に滴下して反応を開始してもよい。
【００２８】
工程１の還元反応は、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴンなど）の雰囲気下で行ってもよい。
【００２９】
工程１の反応温度は、特に限定されるものではないが、例えば、０℃から１２０℃であり、好ましくは、２０℃から９０℃であり、より好ましくは４０℃から７０℃である。
【００３０】
工程１の反応時間は、特に限定されるものではないが、例えば、５分から３０時間であり、好ましくは１時間から１０時間である。
【００３１】
工程１の還元反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行う。さらに、必要に応じて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、再結晶等により精製を行ってもよい。また、得られた生成物を、精製処理せず次の工程にそのまま用いてもよい。
【００３２】
また、本発明は、工程１で得られた化合物（ＩＩ）の水酸基をリン酸ジアルキルエステル化した後（以下、ここでの生成物を化合物（Ｖ）という）、化合物（ＩＩＩ）と反応させ、得られた化合物（以下、化合物（ＶＩ）という）を加水分解し、さらに還元する、化合物（ＩＶ）又はその製薬上許容しうる酸付加塩の製造方法を提供する。当該製造方法は、下記の工程２〜４により示される。
【００３３】
（工程２）
【００３４】
【化５】
2018021517.tif 000007
【００３５】
（式中、Ｒは上記の定義の通りであり、Ｒ’は炭素数１〜３のアルキルを示す。）
【００３６】
Ｒ’で表される「炭素数１〜３のアルキル」としては、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが挙げられる。好ましくはメチル又はエチル、より好ましくは、メチルである。
【００３７】
工程２は、当業者に周知の手法及び条件を用いて行うことができる。例えば、化合物（ＩＩ）の水酸基を、ハロゲン化剤等を用いて脱離基化（以下、ここでの生成物を脱離基体という）した後に、亜リン酸トリアルキルを用いるＡｒｂｕｚｏｖ反応によるか、或いは塩基条件下で亜リン酸ジアルキル（例えば、ジメチルホスファイト等）を用いることにより、リン酸ジアルキルエステル化し、化合物（Ｖ）を得ることができる。
【００３８】
工程２の脱離基化反応は、適切な不活性溶媒中で行うことができる。ここでの不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、トルエン、ヘキサン）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル）、ケトン類（例えば、アセトン）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド）等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。不活性溶媒は、好ましくは、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、及びこれらの混合溶媒である。
【００３９】
工程２の脱離基化反応における化合物（ＩＩ）の濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、不活性溶媒１００ｍＬに対して、１ｍｍｏｌから３００ｍｍｏｌである。
【００４０】
ハロゲン化剤としては、例えば、濃塩酸、塩化チオニル、オキサリルクロリド、ホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リンのような塩素化剤；臭化チオニル、三臭化リンのような臭素化剤などが挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、例えば、化合物（ＩＩ）１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ〜５ｍｏｌ、好ましくは、１ｍｏｌ〜２ｍｏｌである。また、ハロゲン化剤を用いる場合、さらに塩基を用いてもよい。ここで用いてもよい塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、例えば、触媒量であればよい。
【００４１】
また、ハロゲン化剤の代わりに、トリフェニルホスフィン、四塩化炭素及び塩基の組み合わせを用いてＡｐｐｅｌ反応により同様に脱離基化（ハロゲン化）することもできる。
【００４２】
工程２の脱離基化反応の反応温度は、特に限定されるものではないが、例えば、−４０℃から１５０℃であり、好ましくは、−３０℃から５０℃である。脱離基化反応の反応時間は、特に限定されるものではないが、例えば、５分から３０時間であり、好ましくは、１０分から６時間である。
【００４３】
工程２の脱離基化反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行う。さらに、必要に応じて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、再結晶等により精製を行ってもよい。また、得られた生成物を、精製処理せず次の工程にそのまま用いてもよい。
【００４４】
工程２のリン酸ジアルキルエステル化反応は、適切な不活性溶媒中で行ってもよい。ここでの不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル）、ケトン類（例えば、アセトン）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド）等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。亜リン酸ジアルキルを用いる場合の不活性溶媒は、好ましくは、アミド類である。
【００４５】
工程２のリン酸ジアルキルエステル化反応における脱離基体の濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、不活性溶媒１００ｍＬに対して、１ｍｍｏｌから２００ｍｍｏｌである。
【００４６】
亜リン酸ジアルキルを用いる場合の亜リン酸ジアルキルの使用量は、例えば、脱離基体１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ〜５０ｍｍｏｌであり、好ましくは、１ｍｏｌ〜２０ｍｏｌである。
【００４７】
亜リン酸ジアルキルを用いる場合の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等のような無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のような有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、例えば、脱離基体１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ〜１０ｍｏｌであり、好ましくは、１ｍｏｌ〜５ｍｏｌである。
【００４８】
亜リン酸ジアルキルを用いる場合は、さらに相間移動触媒を用いてもよい。相間移動触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージドなどの第四級アンモニウム塩などが挙げられる。相間移動触媒の使用量は、例えば、脱離基体１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ〜５ｍｏｌであり、好ましくは、１ｍｏｌ〜３ｍｏｌである。
【００４９】
亜リン酸ジアルキルを用いる場合の反応温度は、特に限定されるものではないが、例えば、０℃から１００℃である。亜リン酸ジアルキルを用いる場合の反応時間は、特に限定されるものではないが、例えば、５分から５０時間である。
【００５０】
一方、亜リン酸トリアルキルを用いる場合（Ａｒｂｕｚｏｖ反応の場合）の不活性溶媒は、好ましくは、キシレンのような炭化水素類である。
【００５１】
Ａｒｂｕｚｏｖ反応の場合の亜リン酸トリアルキルの使用量は、例えば、脱離基体１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ〜過剰量である。
【００５２】
Ａｒｂｕｚｏｖ反応の場合の反応温度は、特に限定されるものではないが、例えば、１００℃から１７０℃である。Ａｒｂｕｚｏｖ反応の場合の反応時間は、特に限定されるものではないが、例えば、３０分から１２時間である。
【００５３】
工程２のリン酸ジアルキルエステル化反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行う。さらに、必要に応じて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、再結晶等により精製を行ってもよい。また、得られた生成物を、精製処理せず次の工程にそのまま用いてもよい。
【００５４】
（工程３）
【００５５】
【化６】
2018021517.tif 000008
【００５６】
（式中、ＲおよびＲ’は上記の定義の通りである。）
【００５７】
工程３は、当業者に周知の手法及び条件を用いて行うことができる。例えば、塩基存在下にて化合物（Ｖ）と化合物（ＩＩＩ）を、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応（以下、Ｈｏｒｎｅｒ反応という）に付すことにより化合物（ＶＩ）を得ることができる。
【００５８】
工程３のＨｏｒｎｅｒ反応は、適切な不活性溶媒中で行うことができる。ここでの不活性溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド）などが挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。不活性溶媒は、好ましくは、エーテル類、アミド類、及びこれらの混合溶媒である。
【００５９】
工程３のＨｏｒｎｅｒ反応における化合物（Ｖ）の濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、不活性溶媒１００ｍＬに対して、１ｍｍｏｌから２００ｍｍｏｌである。
【００６０】
化合物（ＩＩＩ）は、例えば、ＷＯ２００７／０６９７１２に記載の方法で調製されたものを用いてもよいし、或いは市販されているものをそのまま用いてもよい。化合物（ＩＩＩ）の使用量は、例えば、化合物（Ｖ）１ｍｏｌに対して、例えば、１ｍｏｌ〜５ｍｏｌであり、好ましくは、１ｍｏｌ〜３ｍｏｌである。
【００６１】
工程３のＨｏｒｎｅｒ反応における塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザンのような無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（Ｖ）１ｍｏｌに対して、例えば、１ｍｏｌ〜１０ｍｏｌである。
【００６２】
工程３のＨｏｒｎｅｒ反応の反応温度は、特に限定されるものではないが、例えば、−８０℃から２００℃であり、好ましくは、−２０℃〜還流温度であり、より好ましくは−５℃から５℃である。工程３のＨｏｒｎｅｒ反応の反応時間は、特に限定されるものではないが、例えば、５分から５０時間であり、好ましくは、３０分から１２時間である。
【００６３】
工程３のＨｏｒｎｅｒ反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行う。さらに、必要に応じて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、再結晶等により精製を行ってもよい。また、得られた生成物を、精製処理せず次の工程にそのまま用いてもよい。
【００６４】
（工程４）
【００６５】
【化７】
2018021517.tif 000009
【００６６】
（式中、Ｒは上記の定義の通りである。）
【００６７】
工程４は、当業者に周知の手法及び条件を用いて行うことができる。例えば、化合物（ＶＩ）を酸性条件下で加水分解反応に付して脱保護（以下、ここでの生成物を加水分解生成物という）し、水素源及び還元触媒を用いてオレフィンを還元し、化合物（ＩＶ）を得ることができる。
【００６８】
工程４の加水分解反応は、必要に応じて適切な溶媒中で行うことができる。ここでの溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール）、炭化水素類（例えば、トルエン、ヘキサン）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル）、ケトン類（例えば、アセトン）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド）等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００６９】
工程４の加水分解反応における化合物（ＶＩ）の濃度は、反応の進行に悪影響を及ぼさない限り特に限定されるものではない。
【００７０】
工程４の加水分解反応で用いられる酸は、強酸であることが好ましい。強酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機強酸類、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機強酸類が挙げられる。強酸の使用量は化合物（ＶＩ）１ｍｏｌに対して、通常１ｍｏｌから過剰量である。
【００７１】
工程４の加水分解反応の反応温度は、特に限定されるものではないが、例えば、−２０℃から還流温度であり、還流温度が好ましい。工程４の加水分解反応の反応時間は、特に限定されるものではないが、例えば、５分から５０時間である。
【００７２】
工程４の加水分解反応後は、必要に応じて、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行ってもよいし、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、再結晶等により精製を行ってもよい。また、得られた生成物を、精製処理せず次の工程にそのまま用いてもよい。
【００７３】
工程４の還元反応は、必要に応じて適切な溶媒中で行うことができる。ここでの溶媒としては、例えば、加水分解反応のものと同様のものが挙げられる。工程４の還元反応における加水分解生成物の濃度は、反応の進行に悪影響を及ぼさない限り特に限定されるものではない。
【００７４】
工程４の還元反応の水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム、シクロへキセン、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。水素源として水素ガスを用いる場合は、１から２０ａｔｍ程度の水素圧下で行えばよい。
【００７５】
工程４の還元反応の還元触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム炭素、酸化白金、白金黒、白金パラジウム、白金炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。還元触媒の使用量は加水分解生成物１ｍｏｌに対して、通常０．０００１ｍｏｌから０．１ｍｏｌである。
【００７６】
工程４の還元反応の反応温度は、特に限定されるものではないが、例えば、−２０℃から還流温度である。工程４の還元反応の反応時間は、特に限定されるものではないが、例えば、５分から１００時間である。
【００７７】
工程４の還元反応後は、通常の方法により反応の停止、抽出、洗浄、乾燥、溶媒除去等を行う。また、必要に応じて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、再結晶等により精製を行ってもよい。
【００７８】
ある実施形態では、化合物（ＩＶ）又はその製薬上許容しうる酸付加塩は、好ましくは、２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３-ジオールである。別の実施形態では、化合物（ＩＶ）又はその製薬上許容しうる酸付加塩は、好ましくは、２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３-ジオール塩酸塩である。
【００７９】
本明細書における「製薬上許容しうる酸付加塩」としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。好ましくは、「製薬上許容しうる酸付加塩」は塩酸塩である。
【００８０】
本発明の製造方法における各化合物は、それぞれ、その溶媒和物（例えば、水和物（例、１水和物、２水和物など））であっても、非溶媒和物（例えば、非水和物など）であってもよい。
【００８１】
本発明の製造方法における各化合物には、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物も含まれる。
【実施例】
【００８２】
本発明は、更に以下の実施例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【００８３】
（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸の還元条件の検討）
以下、４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸（以下、化合物（Ｉａ）という）を、４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコール（以下、化合物（ＩＩａ）という）に還元する工程の反応条件を検討した。【００８４】
【化８】
2018021517.tif 000010
【００８５】
実施例１
窒素雰囲気下で、化合物（Ｉａ）（３０．０ｇ，９８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２４０ｍＬ）溶液に２５％ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）のトルエン溶液（３３２ｍＬ，４９３ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃に昇温して２時間撹拌した。室温まで冷却後、メタノール（１５．８０ｇ，４９３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を２規定塩酸（２９６ｍＬ，５９２ｍｍｏｌ）に滴下し、５０℃〜６０℃で３０分撹拌し、反応液を分析した。その結果、目的の化合物（ＩＩａ）への転化率は９８．４％であった。一方、３−ジフルオロメチル−４−ヘプチルオキシベンジルアルコール（以下、化合物（ＩＩａ’）という）のような副生成物は検出されなかった。【００８６】
比較例１
化合物（Ｉａ）（６．５０ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４５．５ｍＬ）溶液にＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）（１６．６ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１９．５ｍＬ）溶液を滴下し、室温付近で５時間撹拌し、反応液を分析した。その結果、目的の化合物（ＩＩａ）への転化率は９９．３％であった。一方、副生成物として化合物（ＩＩａ’）が、０．３％生成していた。【００８７】
比較例２
ＮａＢＨ４（０．６２ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６．０ｍＬ）の混合物に、化合物（Ｉａ）（２．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、０℃で３０分撹拌した。この混合物に無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．８８ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を滴下して室温付近で３時間撹拌した後、反応液を分析した。その結果、目的の化合物（ＩＩａ）への転化率は１２．４％であった。一方、化合物（ＩＩａ’）のような副生成物は検出されなかった。【００８８】
比較例３
化合物（Ｉａ）（２．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４．０ｍＬ）溶液にＢＨ３・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（２．２６ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９．５ｍＬ）溶液を滴下し、室温付近で５時間撹拌し、反応液を分析した。その結果、目的の化合物（ＩＩａ）への転化率は７９．３％であった。一方、副生成物として化合物（ＩＩａ’）が、１．５％生成していた。【００８９】
以上の結果を下記表１にまとめる。【００９０】
【表１】
2018021517.tif 000011
【００９１】
転化率（％）及び副生成物（％）はＨＰＬＣ分析を行い求めた。
（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８，  ＡＳ１２Ｓ０５−１５０６ＷＴ（ＹＭＣ）
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ  ５０ｍＭ  ＮａＣｌＯ４緩衝液（ｐＨ２．５）、Ｂ  アセトニトリル
初期濃度Ａ／Ｂ＝４０／６０から４０分後にＡ／Ｂ＝１０／９０となるように直線的に濃度勾配をかけた。
移動相流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
分析時間：４０分
この分析条件における、化合物（Ｉａ）、化合物（ＩＩａ）及び化合物（ＩＩａ’）の保持時間はそれぞれ約２０．８分、約２０．２分及び約１７．３分であった。
（転化率（％））【００９２】
【数１】
2018021517.tif 000012
【００９３】
（副生成物（％））
全ピーク（＝１００％）に対する化合物（ＩＩａ’）のピーク面積％【００９４】
比較例１及び３の反応条件では、化合物（ＩＩａ’）のような副生成物が検出されている。ここで化合物（ＩＩａ’）が副生成物として生成してしまうと、この化合物（ＩＩａ’）から誘導される一連の類縁物質は後の工程において除去することが難いため、高品質が求められる医薬品用原薬の製造に適した反応条件であるとは言えない。また、比較例２の反応条件では、化合物（ＩＩａ’）のような副生成物が検出されないものの、化合物（ＩＩａ）への転化率が低いため、同様に適した反応条件であるとは言えない。【００９５】
（２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３-ジオール塩酸塩の調製）
以下、化合物（ＩＩａ）から、下記スキームで示される経路に基づいて、２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３-ジオール塩酸塩を調製した。【００９６】
【化９】
2018021517.tif 000013
【００９７】
実施例２
４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルクロリドの合成（工程Ａ）
化合物（ＩＩａ）（２６．８ｇ）の塩化メチレン（１０７ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを数滴加え、０℃にて塩化チオニル（８．０９ｍＬ）を滴下した。同温度で２時間攪拌し、反応液に水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分液抽出し、水（５０ｍＬ）、飽和重曹水（７０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルクロリド（２８．３ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２６−１．５４（８Ｈ，ｍ），１．７７−１．８６（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）【００９８】
実施例３
（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）ホスホン酸ジメチルの合成（工程Ｂ）
４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルクロリド（６．００ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）溶液にジメチルホスファイト（２．５７ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．６０ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（７．５４ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１日間撹拌した。トルエン（３６ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）を加えて分液を行い、得られた有機層をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）と水（１８ｍＬ）の混液で２回洗浄した。減圧濃縮後、ヘキサンと酢酸エチルを用いたカラム精製を行って（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）ホスホン酸ジメチル４．７１ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２０−１．４１（６Ｈ，ｍ），１．４３−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８３（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ）【００９９】
実施例４
（Ｅ）−｛２，２−ジメチル−５−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１，３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成（工程Ｃ）
（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）ホスホン酸ジメチル（１．１８ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ）溶液及び（２，２−ジメチル−５−ホルミル−１，３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６１ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液の混液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２８ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に滴下し、０℃で６時間撹拌した。ヘプタン（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加えて分液後、得られた有機層を水（３ｍＬ）で２回洗浄して濃縮した。ヘプタンを加えて氷浴で冷却し、析出した結晶を濾取後、減圧乾燥することにより（Ｅ）−｛２，２−ジメチル−５−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１，３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９９ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２９−１．３８（６Ｈ，ｍ），１．４４−１．５９（１７Ｈ，ｍ），１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．０８（４Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）【０１００】
実施例５
２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（工程Ｄ）
（Ｅ）−｛２，２−ジメチル−５−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１，３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液を５０℃まで昇温し、濃塩酸（２．５５ｇ）のメタノール（５．３ｍＬ）溶液を滴下して６０℃で６時間撹拌した。室温付近まで冷却して５％パラジウムカーボン（０．３３ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で３時間撹拌した。ろ過し、残渣をメタノール（３９ｍＬ）で洗浄した後、濾液を濃縮して５℃で１時間撹拌した。水（３２．５ｍＬ）を加え５℃で１時間撹拌後、析出した結晶を濾取した。水（１３ｍＬ）で洗浄を行い、減圧乾燥することにより２−アミノ−２−［２−（４−ヘプチルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩４．８３ｇを取得した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８［Ｍ＋Ｈ］
【産業上の利用可能性】
【０１０１】
本発明の製造方法によれば、副生成物の生成を厳密に抑制しつつ、高い転化率で４−アルコキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールを製造することができる。したがって、本発明の製造方法は、高品質が求められる医薬品用原薬の製造に適している。【０１０２】
本出願は、日本国で２０１６年７月２９日に出願された特願２０１６−１４９９０５号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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