(57)【要約】   本発明は、従来の薬剤よりも高い治療効果を有する新たな薬剤を提供することを目的とする。溶媒中に分散した有効成分の平均粒径が、１〜２０ｎｍ径である、微小ナノ化薬剤を提供することにより、上記課題が解決された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒中に分散した有効成分の平均粒径が、１〜２０ｎｍ径である、微小ナノ化薬剤。 
【請求項２】
溶媒中に分散した有効成分の粒度分布が、１〜２０ｎｍ径である、請求項１に記載の微小ナノ化薬剤。 
【請求項３】
微小ナノ化が、放射線照射によるものである、請求項１または２に記載の微小ナノ化薬剤。 
【請求項４】
有効成分が、抗がん剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の微小ナノ化薬剤。
【請求項５】
腫瘍血管または炎症血管血流低減剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の微小ナノ化薬剤。 
【請求項６】
有効成分が、免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項５に記載の微小ナノ化薬剤。
【請求項７】
薬剤を微小ナノ化する方法であって、前記薬剤に１００〜２００μＳｖ／ｈの放射線を１０分〜６０分照射することを含む、前記方法。
【請求項８】
放射線が、閃ウラン鉱石を放射線源とするものである、請求項７に記載の方法。 
【請求項９】
薬剤が、ナノ化した抗がん剤である、請求項７または８に記載の方法。 
【請求項１０】
ナノ化した抗がん剤が、ゲムシタビン塩酸塩とグリチルリチン酸の混合物を含む、請求項９に記載の方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶媒中に分散した有効成分の平均粒径が、１〜２０ｎｍ径である、微小ナノ化薬剤、該薬剤の微小血管血流低減剤としての使用、該薬剤を用いた腫瘍および／または炎症性疾患の処置方法などに関する。 
【背景技術】
【０００２】
がん細胞およびがん組織の間質細胞は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの血管新生因子を分泌し、組織内に既存の血管系から分岐した新たな血管網を形成する。この新たな血管網が、がん組織の成長に必要な栄養を供給したり、転移の際の経路となると考えられている。そこで、これらの腫瘍血管からがん組織に栄養を供給させないために、腫瘍血管新生を阻害したり、血管を塞栓するといった治療法が注目され、小さな血管を塞栓するための薬剤の開発が行われている。 
しかし、腫瘍血管は前述のとおり、細かな血管網を形成しているため、腫瘍血管のみを選択的に塞栓することは困難であり、多くの場合腫瘍血管が分岐している元の血管を塞栓することで栄養の伝達を阻止する方法が採られる。しかしこの方法は正常な血管を塞栓させる必要があるため、正常組織への影響が懸念される。 【０００３】
近年、組織の特定の部分に薬剤を送達する方法が注目されている。血管造影などによって腫瘍部位を特定し、該腫瘍部位に栄養供給する動脈へマイクロカテーテルを注入し、そこから抗がん剤などの薬剤を投与するこの方法は、超選択的動注法と呼ばれ、特定部位へ選択的に高濃度で薬剤を送達することが可能であり、全身化学療法に比べて副作用が少なく、効果が高いと考えられている。 【０００４】
このように、血管に挿入した医療器具を用いて治療する血管内治療は、低侵襲的で高い効果が得られるとして注目されているが、腫瘍血管を初めとする様々な微小血管に対する治療法は、臨床的に実用化が十分でないのが現状である。 【０００５】
近年、超選択的動注法を応用し、腫瘍血管やその支持血管に対して塞栓剤などを投与して血管を塞栓する方法が開発されている。例えば特許文献１には、抗がん剤であるパクリタキセルを含有するマイクロスフェア血管塞栓剤が記載されている。同製剤は腫瘍血管に流れる血流を物理的に塞栓することを目的の一つとするものであり、したがって製剤の粒径は乾燥状態で１００〜３５０μｍであることが記載されている。 
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００８−５１３３８１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、とくに細胞に対して高い浸透効果を有する新たな薬剤を提供することを目的とする。 
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、抗がん剤を局所的に送達する超選択的動注法を用いた血管内治療を研究する中で、生理食塩水に分散させたゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール）とグリチルリチン酸アンモニウムを混合すると、約６０〜１２０ｎｍ程度の平均粒径を有する剤となり、かかる剤が高い腫瘍血管の血流を低減させ、腫瘍血管の密度を低下させる効果を発揮することを見出し、この効果は抗がん剤の粒径が小さいことにより、剤が腫瘍血管の血管壁を透過して腫瘍組織にまで容易に到達できることに起因するのではないかと考えた。かかる知見に基づき、がんの血管内療法に用いる製剤についてさらに研究を続ける中で、さらに剤の粒径を小さくすることにより、腫瘍細胞内、さらには腫瘍細胞の核内まで製剤を送達させることが可能となり、その結果、例えば微小血管血流低減剤として用いた場合にはより腫瘍血管密度を低下させるなど、高い治療効果を発揮することを見出し、本発明を完成させるに至った。 【０００９】
すなわち、本発明に下記に掲げるものに関する： 
（１）溶媒中に分散した有効成分の平均粒径が、１〜２０ｎｍ径である、微小ナノ化薬剤。 
（２）溶媒中に分散した有効成分の粒度分布が、１〜２０ｎｍ径である、（１）の微小ナノ化薬剤。 
（３）微小ナノ化が、放射線照射によるものである、（１）または（２）の微小ナノ化薬剤。 
（４）有効成分が、抗がん剤である、（１）〜（３）に記載の微小ナノ化薬剤。 
（５）腫瘍血管または炎症血管血流低減剤である、（１）〜（４）に記載の微小ナノ化薬剤。 
（６）有効成分が、免疫チェックポイント阻害剤を含む、（５）の微小ナノ化薬剤。 
（７）薬剤を微小ナノ化する方法であって、前記薬剤に１００〜２００μＳｖ／ｈの放射線を１０分〜６０分照射することを含む、前記方法。 
（８）放射線が、閃ウラン鉱石を放射線源とするものである、（７）の方法。 
（９）薬剤が、ナノ化した抗がん剤である、（７）または（８）の方法。 
（１０）ナノ化した抗がん剤が、ゲムシタビン塩酸塩とグリチルリチン酸の混合物を含む、（９）の方法。 
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、細胞に対する浸透力が高い新規な剤を提供することができる。本願発明の剤は従来の剤と比較して粒径が極端に小さいゆえ、細胞膜、ひいては核膜も通過することができるため、特に細胞に対して高い効果を発揮することができる剤となる。かかる剤は微小血管、とくに腫瘍血管や炎症血管に流れる血流を低減させることを目的とする剤として用いた場合、特に好適に効果を発揮する。 【００１１】
微小血管を有する疾患、とくに腫瘍部位においては、過度に発達した微小血管により血管網が複雑化し、その結果多くの血液が流れることにより血流が渋滞し、疾患部位は低酸素状態となる。しかしながら本発明の剤により微小血管に流れる血流を選択的に低減させることにより、血流の渋滞が解消され、微小血管周辺の低酸素状態を改善することが可能となる。低酸素状態が改善されるとがん幹細胞のニッチが破綻し、それによりがん細胞の増殖が抑制され、結果としてがんが処置できることになる。かかるメカニズムはがんが生じた臓器にかかわらず効果を奏するため、あらゆるがんに対して等しく有効な処置方法が確立できる。 
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ナノ化抗がん剤を放射線照射により微小ナノ化した製剤の粒度分布計測の結果を示す図である。上のグラフは粒子の粒度分布を表すグラフであり、下の表はピークのデータである。放射線照射前にはＰｅａｋ２の位置（６０ｎｍ付近）に存在したピークが、放射線照射によりＰｅａｋ１の位置（４ｎｍ付近）に遷移している。
【図２】図２は、微小ナノ化免疫チェックポイント阻害剤の粒径計測の結果を示すグラフである。Ａは微小ナノ化ＣＢＴ製剤Ａの粒度分布計測の結果を、Ｂは微小ナノ化ＣＢＴ製剤Ｂの粒度分布計測の結果をそれぞれ示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下本発明について詳細に説明する。 
＜１＞本発明の微小ナノ化薬剤 
本発明は、溶媒中に分散した有効成分の平均粒径が、約１〜２０ｎｍ径である微小ナノ化薬剤を提供するものである。 
本発明において、「薬剤」とは、特定の薬理学的効果を示す有効成分（化合物）そのものを意味するが、当該有効成分を含む製剤（組成物）を意味する場合もある。 
本発明において、「微小ナノ化薬剤」とは、従来の薬剤よりも高い細胞膜透過性を示す程度に小さな粒径を有する薬剤を意味し、これに限定するものではないが、例えば４０ｎｍ未満の粒径を有する薬剤である。微小ナノ化薬剤は、単独でまたは他の成分と組み合わせて溶媒に分散させることにより小さな粒径となるものであってもよいし、溶媒に分散させた後、粒径を小さくする処理を施したものであってもよい。粒径を小さくする方法としては、例えば振とう、希釈、撹拌など、当該技術分野において通常用いられる方法を用いることができる。 
【００１４】
本発明において、「微小血管」とは、特定の疾患部位において新生される微小血管網を構成する血管を意味する。微小血管の特徴として、通常の血管と比較して無秩序、過密であり、動静脈の短絡を多く持ち、血管壁の浸透性が高いことが挙げられる。微小血管の例としては、これに限定するものではないが、例えば腫瘍血管、炎症血管、虚血の周りの血管、長く続く痛みの部位の血管などが挙げられる。本発明の一態様において、微小血管は、好ましくは腫瘍血管および炎症血管であり、より好ましくは腫瘍血管である。 
【００１５】
本発明において「腫瘍血管」とは、典型的には既存の血管から分岐して新生した、腫瘍組織内にみられる無秩序、過密、そして動静脈短絡を多く持つ血管網を構成する血管を意味する。腫瘍血管は、主に、腫瘍細胞や腫瘍組織内の間質細胞が分泌する、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの血管新生因子により形成されるが、構造は不安定であり、高い透過性を有する。この血管は、腫瘍細胞に酸素や栄養を供給するのみならず、血行性転移にも関与している。 
本発明において「炎症血管」とは、炎症部位で産生される炎症性サイトカインにより誘導された新生血管を意味し、典型的には、例えばリウマチにおいて滑膜で新生した血管網を構成する血管などが挙げられる。 
【００１６】
本発明において、「長く続く痛みの部位の血管」とは、３か月以上継続する慢性の痛みを主訴とした変形性骨関節症、腱症、筋膜症などと診断される病態において、痛みが見られる部位の筋膜、腱、脂肪組織などで新生される血管を意味する。これらの血管は腫瘍血管や炎症血管ほど明らかな血管密度の異常を示さないが、よく観察すると早期の静脈描出をともなう血管密度の増加が認められるものである。
【００１７】
本発明において「微小血管血流低減剤」とは、微小血管に導入された場合、当該微小血管の血流量を低減させる効果を有する剤を意味する。本発明の一態様において、血流量の低減は、微小血管の塞栓により生じ得る。別の一態様において、血流量の低減は、微小血管の破壊により生じ得る。したがって、微小血管血流低減剤は、これに限定するものではないが、例えば血管の塞栓物質、血管新生を阻害する物質、血管から漏出し血流を低減する物質などを含む。微小血管血流低減剤は、他の剤と併用してもよく、これに限定するものではないが、例えば抗がん剤、抗炎症剤などと併用してもよい。 
【００１８】
本発明は、溶媒中に分散した抗がん剤などの薬剤の粒径を所定のサイズ、これに限定するものではないが例えば４０ｎｍ未満、とすることにより、従来の有効成分よりも高い薬効を示すという新たな知見に基づくものである。したがって本発明の微小ナノ化薬剤は、同様の有効成分を含有する従来の薬剤と比較して低用量で用いることができる。 
本発明の微小ナノ化薬剤が高い薬効を示す理由はよくわかっていない。理論に拘束されるものではないが、例えば粒径が小さくなることにより、細胞表面レセプターとのマッチング性が向上するなどの理由が考えられる。 
【００１９】
本発明の一態様において、微小ナノ化薬剤は、溶媒中に分散した有効成分の平均粒径が１〜２０ｎｍである。好ましい一態様において、微小ナノ化薬剤は、溶媒中に分散した有効成分の粒度分布が１〜２０ｎｍである。本明細書で用いられる「平均粒径」とは、溶媒中に分散した全粒子の径の平均値を意味し、「粒度分布」とは、溶媒中に分散した全粒子の径の分布範囲を意味する。本発明のより好ましい一態様において、平均粒径または粒度分布が、１〜１０ｎｍである。さらに好ましい一態様において、平均粒径または粒度分布が、２〜６ｎｍである。 
【００２０】
上述のとおり、本発明の微小ナノ化薬剤は、溶媒に分散させることで小さな粒径となるものであってもよいし、溶媒に分散させた後、粒径を小さくする処理を施したものであってもよい。粒径を微小ナノ化する処理としては、振とう、希釈、撹拌など、当該技術分野において通常用いられる方法を用いてよいが、好ましい一態様において、微小ナノ化する方法として、放射線の照射による、放射線のホルミシス効果を用いる方法なども挙げられる。例えば微小ナノ化したい薬剤を入れた容器の近傍に、１００〜２００μＳｖ／ｈ程度のγ線を放射する閃ウラン鉱を設置し、１０〜３０分程度放置することにより、小さな粒度分布を達成することができる。 
【００２１】
本発明の微小ナノ化薬剤は、粒度分布の大きな剤と比較して、細胞に取り込まれやすい性質を有しているため、様々な用途の医薬製剤において好適に用いることができる。医薬製剤として用い得る有効成分としては、これに限定するものではないが、例えば抗がん剤、抗炎症剤、抗体製剤、ビスフォスフォン酸塩剤などが挙げられる。好ましい一態様において、有効成分が、抗がん剤である。上述のとおり本発明の微小ナノ化薬剤は、通常の薬剤と比較して低用量でも効果を発揮できるため、全身投与による使用においても副作用などを軽減することができる。 
【００２２】
本発明の一態様において、本発明の微小ナノ化薬剤は、微小血管血流低減剤として用いることができる。微小血管においては、血管壁の透過性が亢進していることが多いため、本発明の微小ナノ化薬剤を特に好適に用いることができる。本態様の微小血管血流低減剤を適用可能な微小血管としては、これに限定するものではないが、例えば腫瘍血管、炎症血管などが挙げられる。とくに好ましくは、腫瘍血管である。 
【００２３】
本発明の微小ナノ化薬剤を腫瘍血管血流低減剤として用いる場合、その有効成分としては、例えば抗がん剤、免疫チェックポイント阻害剤などが挙げられる。 
腫瘍血管血流低減剤に用いられる抗がん剤としては、好ましくはナノ化した抗がん剤などが挙げられる。本明細書において「ナノ化」とは、単独でまたは他の成分と組み合わせて溶媒に分散させることにより、または溶媒に分散させた後粒径を小さくする処理を施すことにより、約６０〜１２０ｎｍ程度の粒度分布を有する薬剤とすることをいう。ナノ化した抗がん剤の例としては、限定することなく、ゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール）とグリチルリチン酸アンモニウムの混合物（Ｇ−Ｇエマルジョン）のほか、アドリアマイシン、オキサリプラチン、ブレオマイシンなど他の抗がん剤とＧ−Ｇエマルジョンとの混合物などが挙げられる。 
【００２４】
本発明の特に好ましい一態様において、Ｇ−Ｇエマルジョンなどのナノ化した抗がん剤を、ホルミシス効果を用いて微小ナノ化した抗がん剤が挙げられる。６０〜１２０ｎｍ程度の粒度分布を有するナノ化した抗がん剤の近傍に、１５０μＳｖ／ｈ程度のγ線を放射する閃ウラン鉱を設置し、１０〜３０分程度放置することにより、２〜６ｎｍ程度の粒度分布とすることができる。 
【００２５】
腫瘍血管血流低減剤に用いられる免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤として当該技術分野において知られた任意のものであってよく、これに限定するものではないが、例えば抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＴＩＭ−３抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体および抗ＴＩＧＩＴ抗体などが挙げられる。本発明の一態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、好ましくは抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、より好ましくは抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体である。抗ＣＴＬＡ−４抗体としては、典型的にはイビリムマブが挙げられ、抗ＰＤ−１抗体としては、典型的にはニボルマブおよびペンブロリズマブが挙げられ、抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、典型的にはアテゾリズマブおよびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）が挙げられる。 
【００２６】
本発明において、「腫瘍（tumor）」は、良性腫瘍および悪性腫瘍（がん、悪性新生物）を含む。がん（cancer）は、造血器の腫瘍、上皮性の悪性腫瘍（癌、carcinoma）と非上皮性の悪性腫瘍（肉腫、sarcoma）とを含む。本発明の剤が特に治療効果を発揮するのは、腫瘍血管を有するがん、典型的には固形がんである。通常免疫チェックポイント阻害剤をがんの処置に用いる場合は、処置可能ながんは、対応する免疫チェックポイントタンパク質が免疫回避において関与しているがんに限られる。しかしながら腫瘍血管血流低減剤として免疫チェックポイント阻害剤を用いる場合には、処置可能ながんは特に限定されない。したがって、例えば本発明の微小血管血流低減剤として抗ＣＴＬＡ−４抗体を用いる場合であっても、処置対象のがんが必ずしもＣＴＬＡ−４を発現していなくてもよい。 
【００２７】
本発明者は、免疫チェックポイント阻害剤を他の免疫チェックポイント阻害剤やベバシズマブなどの抗体薬剤と組み合わせて腫瘍血管血流低減剤を調製することにより、約１０〜１５ｎｍ程度の粒度分布が達成できることを見出した。したがって本発明の別の好ましい一態様は、免疫チェックポイント阻害剤を有効成分とする微小血管血流低減剤、より好ましくは腫瘍血管血流低減剤を含む。 
【００２８】
本発明の微小ナノ化薬剤は、溶媒に分散しているため、典型的には液剤、注射剤などの注入可能な形態である。本発明の微小ナノ化薬剤に用い得る溶媒としては注射剤の溶媒または希釈剤として当該技術分野において通常用いられるものなどが挙げられ、これに限定するものではないが、典型的には水、生理食塩水などが挙げられる。 
【００２９】
＜２＞本発明の薬剤を微小ナノ化する方法 
本発明は上述のとおり、薬剤を微小ナノ化することにより、従来の薬剤と比較して低用量で所望の効果を奏することを新たに見出したことに端を発するものである。したがって本発明は一側面において、薬剤を微小ナノ化する方法に関する。 
【００３０】
本発明の微小ナノ化方法において、特に好適に用いられるのは、放射線のホルミシス効果を利用した方法である。ホルミシス効果とは、一般に高濃度または大量に用いられた場合は有害となるものが、低濃度または微量に用いられた場合には有益な効果をもたらすという現象をいうが、この効果は放射線においても観察される。ホルミシス効果を示す放射線を出す放射線源としては、例えば閃ウラン鉱などが挙げられ、本発明の微小ナノ化方法においても閃ウラン鉱が好適に用いられる。 
【００３１】
本発明の微小ナノ化方法は、典型的には、微小ナノ化したい薬剤の近傍に、約１００〜２００μＳｖ／ｈ程度の放射線を、１０〜６０分程度照射することにより実施される。照射する放射線の線量は、好ましくは約１００〜１５０μＳｖ／ｈ程度であり、より好ましくは約１５０μＳｖ／ｈである。照射する時間は好ましくは１０〜３０分である。 
【００３２】
上述のとおり、微小血管血流低減剤として本発明の微小ナノ化薬剤を用いた場合に、とくに高い効果が期待される。したがって本発明の好ましい一態様において、微小ナノ化される薬剤は、ナノ化した抗がん剤である。ナノ化した抗がん剤としては、これに限定するものではないが、典型的にはゲムシタビン塩酸塩とグリチルリチン酸の混合物（Ｇ−Ｇエマルジョン）、またはＧ−Ｇエマルジョンと他の抗がん剤との混合物などが挙げられる。 
【００３３】
＜３＞本発明の固形腫瘍処置方法 
上述のとおり本発明の微小ナノ化薬剤は、種々の疾患における微小血管の血流を低減させることができ、その結果として微小血管の密度を低減することができる。したがって本発明の微小ナノ化薬剤は微小血管の血流低減方法、および微小血管の過形成が認められる疾患や症状の処置方法に好適に用いることができる。すなわち本発明は、一側面において、本発明の微小ナノ化薬剤を用いた微小血管の血流低減方法、および微小血管の過形成が認められる疾患や症状の処置方法が包含される。本発明の微小血管血流低減方法により処置可能な疾患や症状としては、固形腫瘍、リウマチ、３か月以上継続する慢性の痛みを主訴とした変形性骨関節症、腱症、筋膜症、脊椎管狭窄症や慢性疼痛症候群とされる各種の痛みなどが挙げられる。
本発明の微小ナノ化薬剤は、腫瘍血管に投与した場合、当該腫瘍血管の血流を低減させ、それにより低酸素状態を改善し、腫瘍血管密度を低下させる腫瘍血管血流低減剤として好適に用いることができる。したがって本発明の微小ナノ化薬剤は、固形腫瘍周辺の微小環境（ニッチ）を改善することにより、固形腫瘍を処置する方法に用いることができる。すなわち本発明は、好ましい一側面において、腫瘍血管の血流を低減させることによる固形腫瘍の処置方法に関する。 
【００３４】
本発明の固形腫瘍の処置方法は、一般的に「血管内治療」と称される手法を用いて実施することができ、本発明の微小ナノ化薬剤を、血流を低減させたい微小血管網に導入することを含む。本発明の微小ナノ化薬剤が微小血管網に導入されればよいため、全身投与であっても局所投与であってもよい。本発明において「血管内治療」という語は、別段の記載のない限り、微小血管に対して血流を低減させるような剤を投与することにより、疾患を処置する治療法をいう。したがって血管内治療の一態様として、本発明の微小血管血流低減方法および、固形腫瘍を含む、微小血管の過形成が認められる疾患や症状の処置方法を好適に用いることができる。 
【００３５】
本発明の好ましい一態様において、微小ナノ化薬剤は、対象の微小血管に局所投与される。局所投与の方法としては、典型的には動注法が挙げられ、中でもカテーテルを目的血管の近傍まで導入し、直接薬剤を投与する方法が好ましい。本発明の方法においては、目的血管が微小血管であるため、目的血管のより近傍までカテーテルを導入するために、カテーテルはマイクロカテーテルを用いるのが好ましい。マイクロカテーテルを用いた微小血管への局所投与方法は当該技術分野において公知であり、これに限定するものではないが、例えば超選択的動注法などが挙げられる。投与する微小ナノ化薬剤の用量は、薬剤の有効成分の種類により異なるが、当業者であれば適切な量を計算することができる。 
【００３６】
上述のとおり、本発明の固形腫瘍処置方法は、固形腫瘍に栄養を送達する腫瘍血管の血流を低減させ、腫瘍血管密度を低下させることにより固形腫瘍を処置するものである、したがって腫瘍血管を有する固形腫瘍であれば、いかなる腫瘍も処置することが可能である。したがって、処置可能な腫瘍としては、これに限定するものではないが、例えば頭頚部がん、食道がん、肺がん、乳がん、胃がん、肝臓がん、胆管がん、膵臓がん、大腸がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、精巣がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、悪性リンパ腫、肉腫などが挙げられる。 
【００３７】
また上述のとおり、本発明の固形腫瘍の処置方法は、腫瘍血管の血流を低減させ、それにより腫瘍血管密度を低下させることにより治療効果を発揮するものである。ここで腫瘍血管は腫瘍への栄養送達だけでなく、血中循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の出入口としての役割も果たすことが知られている。本発明の方法は、腫瘍血管密度を低下させ、腫瘍血管を消失させることにより、この出入口をふさぐことが可能となり、その結果ＣＴＣの量が低下することになる。これにより、腫瘍の転移そのものを防ぐことが可能である。したがって、固形腫瘍は、原発性のものであっても転移したものであってもよい。本発明の方法によれば、原発部位の腫瘍を処置することにより、転移先の腫瘍を処置することが可能となる。逆に転移先の腫瘍を処置することにより、原発部位の腫瘍を処置することも可能となる。
【実施例】
【００３８】
本発明を以下の例を参照してより詳細に説明するが、これらは本発明の特定の具体例を示すものであり、本発明はこれらに限定されるものではない。 【００３９】
例１．微小ナノ化抗がん剤 
（１）ナノ化した抗がん剤の粒度分布の計測 
ジェムザール（日本イーライリリー株式会社より入手）２００ｍｇ、グリチルリチン酸モノアンモニウム（株式会社ミノファーゲン製薬より入手）８０ｍｇおよびアブラキサン(大鵬薬品工業株式会社より入手)５ｍｇを混合して、エマルジョンを調製した。また、同様にして、アブラキサンに代えてアドリアマイシン１０ｍｇ、タキソテール１０ｍｇ、オキサリプラチン５０ｍｇ、オキサリプラチン５０ｍｇ＋マイトマイシン４ｍｇ、オキサリプラチン５０ｍｇ＋マイトマイシン４ｍｇ＋アドリアマイシン１０ｍｇまたはブレオマイシン１５ｍｇを加えたものも調製した。 【００４０】
粒度分布は、ＬＳ粒度分布測定装置LS13 320（Beckman Coulter社製）を用いて計測した。 
結果を表１に示す。 【００４１】
【表１】
2018038253.tif 000002
表１に示すとおり、混合する剤によって多少の差はあるものの、約６０〜１２０ｎｍの粒度分布となる剤が調製された。 【００４２】
（２）微小ナノ化した抗がん剤の粒度分布の計測 
ナノ化抗がん剤（上記（１）においてアブラキサン５ｍｇに代えてオキサリプラチン５０ｍｇ＋マイトマイシン４ｍｇ＋５−フルオロウラシル２５０ｍｇを加えたカクテルに、アブラキサン２５ｍｇ、マキサカルシトール１０μｇ、ボルテゾミブ０．３５ｍｇ、プロプラノロール２ｍｇ、ニューロトロピン３６ＮＵ、エタネルセプト２５ｍｇ、トロンボモデュリン３２００Ｕを加えて製剤化したもの）を入れた容器の近傍に、約１５０μＳｖ／ｈのγ線を放射する閃ウラン鉱を設置し、３０分放置した後、粒度分布を計測した。粒度分布の計測は、DelsaMax Pro（Beckman Coulter社製）を用いて行った。結果を図１に示す。約６０ｎｍ付近に存在していたピークが、放射線照射することにより微小ナノ化され、約４ｎｍ付近に遷移した。 【００４３】
例２．微小ナノ化免疫チェックポイント阻害治療製剤 
ニボルマブ２０ｍｇ、ペンブロリズマブ１０ｍｇおよびベバシズマブ５０ｍｇを生理食塩水１００ｍｌに分散させ、微小ナノ化免疫チェックポイント治療（ＣＢＴ）製剤Ａを調製した。また、ニボルマブ２０ｍｇ、ペンブロリズマブ１０ｍｇおよびイピリムマブ２ｍｇを生理食塩水１００ｍｌに分散させ、微小ナノ化ＣＢＴ製剤Ｂを調製した。DelsaMax Pro（Beckman Coulter社製）で表２の条件を用いて粒度分布を測定した。結果を図１に示す。【００４４】
【表２】
2018038253.tif 000003
【００４５】
図１Ａは微小ナノ化ＣＢＴ製剤Ａの測定結果を、図１Ｂは微小ナノ化ＣＢＴ製剤Ｂの測定結果をそれぞれ表す。微小ナノ化ＣＢＴ製剤Ａは約１３ｎｍ、微小ナノ化ＣＢＴ製剤Ｂは約１２．６ｎｍの粒径でピークを示した。 
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明により、数ｎｍ〜十数ｎｍオーダーの粒度分布を有する薬剤を調製することが可能となり、かかる薬剤を腫瘍血管へ投与することにより、従来の薬剤よりも優れた薬物動態、とくに腫瘍血管の血流低減剤として用いた場合には腫瘍血行動態の変化をもたらすことが可能となる。また微小ナノ化された粒径を有する免疫チェックポイント阻害剤を、腫瘍血管を含む微小血管の血流低減剤として用いることにより、従来の血管内治療と比較すると長い治療間隔で処置することができることも分かったことにより、進行したがん患者に対するＱＯＬの改善に大きく貢献できる。さらに本発明の投与においては局所投与を主とするため、従来の投与方法と比較して少量で奏功するため、高価な免疫チェックポイント阻害剤を用いた場合の経済的負担も軽減できる。 
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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