(57)【要約】  本発明は、アレルギー性疾患の治療または予防に用いるための医薬組成物を提供する。より具体的には、Ｂ細胞の選択的ＩｇＡクラススイッチを誘導する物質を含む、アレルギー性疾患の治療または予防に用いるための医薬組成物を提供する。Ｂ細胞の選択的ＩｇＡクラススイッチを誘導する物質としては、ＰＫＣ活性化剤を使用することができる。また、Ｂ細胞の選択的ＩｇＡクラススイッチを誘導する物質を含む組成物は、粘膜アジュバントとしても有用となりうる。
2018034318.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブリオスタチン１を含む、アレルギー性疾患の治療または予防に用いるための医薬組成物。
【請求項２】
ＣＤ４０を含まない、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ブリオスタチン１を含む、粘膜アジュバント組成物。
【請求項４】
粘膜アジュバントとしてブリオスタチン１を含有する、粘膜ワクチン組成物。
【請求項５】
選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質を含有し、該選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がブリオスタチン１である、免疫調節剤。
【請求項６】
有効成分としてブリオスタチン１を含有する、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導するための組成物。
【請求項７】
選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質を含む、アレルギー性疾患の治療または予防に用いるための医薬組成物。
【請求項８】
選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ＰＫＣ活性化剤である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ホルボール誘導体またはマクロラクトン誘導体である、請求項７または８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がインドラクタムＶもしくはその誘導体、ＰＭＡまたはその誘導体、またはブリオスタチンもしくはその誘導体である、請求項７または８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、以下の化合物から成る群より選択される、請求項７または８記載の医薬組成物：
ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（Phorbol 12-myristate 13-acetate）（ＰＭＡ）、サピントキシンＤ、ＲＯＰＡ（Resiniferonol-9,13,14-orthophenyl acetate）、プロストラチン、ネリスタチン、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ＦＲ２３６９２４、（−）−インドラクタムＶ、ＰＥＰ００５、ホルボール１２，１３−ジブチラート（Phorbol 12,13-dibutyrate）、ＳＣ−９、ＳＣ−１０、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（1-Oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、１−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−アラキドニル−ｓｎ−グリセロール（1-O-Hexadecyl-2-O-arachidonyl-sn-glycerol）、１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロール（1,2-Dioctanoyl-sn-glycerol）、ＰＩＰ２、レシニフェラトキシン（Resiniferatoxin）、ホルボール１２，１３−ジヘキサノアート（Phorbol 12,13-Dihexanoate）、メゼレイン（Mezerein）、インゲノール３−アンゲラート（Ingenol 3-Angelate）、ＲＨＣ−８０２６７、ＤＣＰ−ＬＡ、リポキシンＡ４（Lipoxin A4）、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸、シクロプロパン化多価不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化一不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸ホスフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸ホスフェート、イソプレノイド、オクチリンドラクタムＶ、グニジマクリン、イリパリダール、インゲノール、ナフタレンスルホンアミド、線維芽細胞成長因子１８（ＦＧＦ−１８）、インスリン成長因子、ブリオログ、オカダ酸、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ＤＯＧ（1,2-dioctanoyl-sn-glycerol）、ＯＡＧ（1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、（２Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ，Ｅ）−８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノ）ベンゾラクタム、オレイン酸、８Ｓ−ＨＥＴＥ、クエン酸クロミフェン、オレイン酸ナトリウム、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、レジニフェロノール９，１３，１４−オルト−フェニルアセテート、Ｃ−８セラミド、１，６−ビス（シクロヘキシルオキシミノカルボニルアミノ）ヘキサン、（＋／−）−Ｌ−オレオイル−２−アセチルグリセロール、ゾレドロン酸一水和物、１２−デオキシホルボ１３−アンゲラート２０−アセテート、６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキシメチルインドール、４α−ホルボール１２，１３−ジブチレート、１，２−ジヘキサノイル−ｓｎ−グリセロール、ゾレドロン酸二��トリウム四水和物、アラキドン酸メチルエステル、アラキドン酸−ｄ８、Ｄｅ−ＯＭｅ−ＤＡＴ、Ａｐｌｏｇ−１および１０−Ｍｅ−Ａｐｌｏｇ−１。
【請求項１２】
経鼻投与用、経口投与用、吸入投与用、点眼投与用、または経皮投与用である、請求項７〜１１のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、 アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギー、および蕁麻疹から成る群より選択される、請求項７〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質を含む、粘膜アジュバント組成物。
【請求項１５】
選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ＰＫＣ活性化剤である、請求項１４記載の粘膜アジュバント組成物。
【請求項１６】
選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ホルボール誘導体、マクロラクトン誘導体である、請求項１４または１５記載の粘膜アジュバント組成物。
【請求項１７】
選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がインドラクタムＶもしくはその誘導体、ＰＭＡもしくはその誘導体、またはブリオスタチンもしくはその誘導体である、請求項１４または１５記載の粘膜アジュバント組成物。
【請求項１８】
選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、以下の化合物から成る群より選択される、請求項１４または１５記載の粘膜アジュバント組成物：
ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（Phorbol 12-myristate 13-acetate）（ＰＭＡ）、サピントキシンＤ、ＲＯＰＡ（Resiniferonol-9,13,14-orthophenyl acetate）、プロストラチン、ネリスタチン、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ＦＲ２３６９２４、（−）−インドラクタムＶ、ＰＥＰ００５、ホルボール１２，１３−ジブチラート（Phorbol 12,13-dibutyrate）、ＳＣ−９、ＳＣ−１０、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（1-Oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、１−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−アラキドニル−ｓｎ−グリセロール（1-O-Hexadecyl-2-O-arachidonyl-sn-glycerol）、１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロール（1,2-Dioctanoyl-sn-glycerol）、ＰＩＰ２、レシニフェラトキシン（Resiniferatoxin）、ホルボール１２，１３−ジヘキサノアート（Phorbol 12,13-Dihexanoate）、メゼレイン（Mezerein）、インゲノール３−アンゲラート（Ingenol 3-Angelate）、ＲＨＣ−８０２６７、ＤＣＰ−ＬＡ、リポキシンＡ４（Lipoxin A4）、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸、シクロプロパン化多価不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化一不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸ホスフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸ホスフェート、イソプレノイド、オクチリンドラクタムＶ、グニジマクリン、イリパリダール、インゲノール、ナフタレンスルホンアミド、線維芽細胞成長因子１８（ＦＧＦ−１８）、インスリン成長因子、ブリオログ、オカダ酸、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ＤＯＧ（1,2-dioctanoyl-sn-glycerol）、ＯＡＧ（1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、（２Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ，Ｅ）−８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノ）ベンゾラクタム、オレイン酸、８Ｓ−ＨＥＴＥ、クエン酸クロミフェン、オレイン酸ナトリウム、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、レジニフェロノール９，１３，１４−オルト−フェニルアセテート、Ｃ−８セラミド、１，６−ビス（シクロヘキシルオキシミノカルボニルアミノ）ヘキサン、（＋／−）−Ｌ−オレオイル−２−アセチルグリセロール、ゾレドロン酸一水和物、１２−デオキシホルボ１３−アンゲラート２０−アセテート、６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキシメチルインドール、４α−ホルボール１２，１３−ジブチレート、１，２−ジヘキサノイル−ｓｎ−グリセロール、ゾレドロン酸二��トリウム四水和物、アラキドン酸メチルエステル、アラキドン酸−ｄ８、Ｄｅ−ＯＭｅ−ＤＡＴ、Ａｐｌｏｇ−１および１０−Ｍｅ−Ａｐｌｏｇ−１。
【請求項１９】
請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の粘膜アジュバント組成物を含有する、粘膜ワクチン組成物。
【請求項２０】
選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質を含有する、免疫調節剤。
【請求項２１】
選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ＰＫＣ活性化剤である、請求項２０記載の免疫調節剤。
【請求項２２】
有効成分としてＰＫＣ活性化剤を含有する、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、特願２０１６−１６０５７３号（出願日：２０１６年８月１８日）の優先権の利益を享受する出願であり、これは引用することによりその全体が本明細書に取り込まれる。【０００２】
本発明は、免疫の調節に関する。より詳細には、アレルギー性疾患の治療または予防に用いるための医薬組成物に関し、特にＢ細胞において選択的なＩｇＡクラススイッチを誘導するための組成物に関する。さらに詳細には、ＰＫＣ活性化剤を含む、アレルギー性疾患の治療または予防に用いるための医薬組成物に関する。また、本発明は粘膜アジュバント組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
花粉症や喘息などのアレルギー疾患は、先進国において多くの人を悩ましている。アレルギーは、無害の抗原アレルゲンに対する過剰な免疫応答の有害な結果と考えられる。ＩｇＥ抗体はアレルギー応答の中心的なメディエーターであるため、アレルギー治療の多くはＩｇＥ応答阻害をターゲットとしているが、アレルギー疾患に対する根本的な治療法はいまだ確立されておらず、現在の薬物療法は抗ヒスタミン剤やステロイドなどすべて対症療法である（非特許文献１）。【０００４】
アレルギー疾患は免疫系のアンバランスが原因であるという考えから、経口免疫による減感作療法などの免疫療法の試みもあるが、いまだ確立された治療法にはなっていない。アレルギーの原因物質への暴露を避けるために例えば食物アレルギーには除去食療法が有効と考えられているが、知らずに微量を摂取することで激しいアレルギー症状が起こる症例もあり、根本的治療の開発が待たれている。【０００５】
ＩｇＥ抗体が関与するＩ型アレルギーにおいては花粉やハウスダスト、食物などの抗原が体内に侵入して、それらに特異的なＩｇＥ抗体が産生される。原因は不明であるが、Ｔｈ２反応にバランスが偏っていることでＩｇＥ抗体の産生が亢進するといわれている。次にこれらのアレルゲン特異的なＩｇＥ抗体が好塩基球や肥満細胞上の高親和性ＩｇＥ受容体に結合する。さらにこの状態にある時にアレルゲンが体内に侵入すると、アレルゲンが細胞表面上のＩｇＥを架橋することで好塩基球や肥満細胞から化学伝達物質が放出され、いわゆるアレルギー症状が起こる。ＩｇＥを標的としたヒト化モノクローナル抗体であるオマリズマブが、喘息の患者において使用されている（非特許文献２）。現時点では、各段階の免疫反応を抑制する薬物を対症療法として投与することが一般的であるが、十分な治療薬とはなっていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Galli and Tsai, "IgE and mast cells in allergic disease," Nat Med.; 18(5): 693-704. doi:10.1038/nm.2755.
【非特許文献２】Pennington et al., "Structural basis of omalizumab therapy and omalizumab-mediated IgE exchange," Nat Commun. 2016 May 19;7:11610. doi: 10.1038/ncomms11610.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、アレルギー性疾患の治療または予防に用いるための医薬組成物を提供することを目的の一つとする。また、本発明の目的には、免疫調節剤を提供すること、およびＢ細胞において選択的なＩｇＡクラススイッチを誘導するための組成物を提供することが含まれる。さらに、粘膜アジュバント組成物を提供することも目的の一つとしている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ＩｇＥ生産を阻害する方法として、Ｂ細胞をＩｇＥではなくＩｇＡにクラススイッチする化合物を探索し、Ｂ細胞においてＩｇＡに特異的なクラススイッチを誘導する化合物のスクリーニングを行った結果、Ｂ細胞でＩｇＡ生産を誘導するが、ＩｇＧ生産、ＩｇＥ生産は誘導しない化合物を得た。本発明はこのような知見に基づくものであり、以下の態様を包含する：【０００９】
［１］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質を含む、アレルギー性疾患の治療または予防に用いるための医薬組成物。
［２］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ＰＫＣ活性化剤である、上記態様［１］記載の医薬組成物。
［３］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ホルボール誘導体またはマクロラクトン誘導体である、上記態様［１］または［２］記載の医薬組成物。
［４］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がインドラクタムＶまたはその誘導体である、上記態様［１］または［２］記載の医薬組成物。
［５］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がＰＭＡまたはその誘導体である、上記態様［１］または［２］記載の医薬組成物。
［６］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がブリオスタチンまたはその誘導体である、上記態様［１］または［２］記載の医薬組成物。
［７］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、以下の化合物から成る群より選択される、上記態様［１］または［２］記載の医薬組成物：
ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（Phorbol 12-myristate 13-acetate）（ＰＭＡ）、サピントキシンＤ、ＲＯＰＡ（Resiniferonol-9,13,14-orthophenyl acetate）、プロストラチン、ネリスタチン、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ＦＲ２３６９２４、（−）−インドラクタムＶ、ＰＥＰ００５、ホルボール１２，１３−ジブチラート（Phorbol 12,13-dibutyrate）、ＳＣ−９、ＳＣ−１０、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（1-Oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、１−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−アラキドニル−ｓｎ−グリセロール（1-O-Hexadecyl-2-O-arachidonyl-sn-glycerol）、１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロール（1,2-Dioctanoyl-sn-glycerol）、ＰＩＰ２、レシニフェラトキシン（Resiniferatoxin）、ホルボール１２，１３−ジヘキサノアート（Phorbol 12,13-Dihexanoate）、メゼレイン（Mezerein）、インゲノール３−アンゲラート（Ingenol 3-Angelate）、ＲＨＣ−８０２６７、ＤＣＰ−ＬＡ、リポキシンＡ４（Lipoxin A4）、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸、シクロプロパン化多価不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化一不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸ホスフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸ホスフェート、イソプレノイド、オクチリンドラクタムＶ、グニジマクリン、イリパリダール、インゲノール、ナフタレンスルホンアミド、線維芽細胞成長因子１８（ＦＧＦ−１８）、インスリン成長因子、ブリオログ、オカダ酸、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ＤＯＧ（1,2-dioctanoyl-sn-glycerol）、ＯＡＧ（1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、（２Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ，Ｅ）−８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノ）ベンゾラクタム、オレイン酸、８Ｓ−ＨＥＴＥ、クエン酸クロミフェン、オレイン酸ナトリウム、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、レジニフェロノール９，１３，１４−オルト−フェニルアセテート、Ｃ−８セラミド、１，６−ビス（シクロヘキシルオキシミノカルボニルアミノ）ヘキサン、（＋／−）−Ｌ−オレオイル−２−アセチルグリセロール、ゾレドロン酸一水和物、１２−デオキシホルボ１３−アンゲラート２０−アセテート、６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキシメチルインドール、４α−ホルボール１２，１３−ジブチレート、１，２−ジヘキサノイル−ｓｎ−グリセロール、ゾレドロン酸二��トリウム四水和物、アラキドン酸メチルエステル、アラキドン酸−ｄ８、Ｄｅ−ＯＭｅ−ＤＡＴ、Ａｐｌｏｇ−１および１０−Ｍｅ−Ａｐｌｏｇ−１。
［８］局所投与用である、上記態様［１］〜［７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］経鼻投与用、経口投与用、吸入投与用、点眼投与用、または経皮投与用である、上記態様［１］〜［７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１０］アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、 アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギー、および蕁麻疹から成る群より選択される、上記態様［１］〜［９］のいずれかに記載の医薬組成物。【００１０】
［１１］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質を含む、粘膜アジュバント組成物。
［１２］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ＰＫＣ活性化剤である、上記態様［１１］記載の粘膜アジュバント組成物。
［１３］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ホルボール誘導体またはマクロラクトン誘導体である、上記態様［１１］または［１２］記載の粘膜アジュバント組成物。
［１４］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がインドラクタムＶまたはその誘導体である、上記態様［１１］または［１２］記載の粘膜アジュバント組成物。
［１５］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がＰＭＡまたはその誘導体である、上記態様［１１］または［１２］記載の粘膜アジュバント組成物。
［１６］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がブリオスタチンまたはその誘導体である、上記態様［１１］または［１２］記載の粘膜アジュバント組成物。
［１７］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、以下の化合物から成る群より選択される、上記態様［１１］または［１２］記載の粘膜アジュバント組成物：
ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（Phorbol 12-myristate 13-acetate）（ＰＭＡ）、サピントキシンＤ、ＲＯＰＡ（Resiniferonol-9,13,14-orthophenyl acetate）、プロストラチン、ネリスタチン、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ＦＲ２３６９２４、（−）−インドラクタムＶ、ＰＥＰ００５、ホルボール１２，１３−ジブチラート（Phorbol 12,13-dibutyrate）、ＳＣ−９、ＳＣ−１０、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（1-Oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、１−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−アラキドニル−ｓｎ−グリセロール（1-O-Hexadecyl-2-O-arachidonyl-sn-glycerol）、１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロール（1,2-Dioctanoyl-sn-glycerol）、ＰＩＰ２、レシニフェラトキシン（Resiniferatoxin）、ホルボール１２，１３−ジヘキサノアート（Phorbol 12,13-Dihexanoate）、メゼレイン（Mezerein）、インゲノール３−アンゲラート（Ingenol 3-Angelate）、ＲＨＣ−８０２６７、ＤＣＰ−ＬＡ、リポキシンＡ４（Lipoxin A4）、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸、シクロプロパン化多価不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化一不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸ホスフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸ホスフェート、イソプレノイド、オクチリンドラクタムＶ、グニジマクリン、イリパリダール、インゲノール、ナフタレンスルホンアミド、線維芽細胞成長因子１８（ＦＧＦ−１８）、インスリン成長因子、ブリオログ、オカダ酸、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ＤＯＧ（1,2-dioctanoyl-sn-glycerol）、ＯＡＧ（1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、（２Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ，Ｅ）−８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノ）ベンゾラクタム、オレイン酸、８Ｓ−ＨＥＴＥ、クエン酸クロミフェン、オレイン酸ナトリウム、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、レジニフェロノール９，１３，１４−オルト−フェニルアセテート、Ｃ−８セラミド、１，６−ビス（シクロヘキシルオキシミノカルボニルアミノ）ヘキサン、（＋／−）−Ｌ−オレオイル−２−アセチルグリセロール、ゾレドロン酸一水和物、１２−デオキシホルボ１３−アンゲラート２０−アセテート、６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキシメチルインドール、４α−ホルボール１２，１３−ジブチレート、１，２−ジヘキサノイル−ｓｎ−グリセロール、ゾレドロン酸二��トリウム四水和物、アラキドン酸メチルエステル、アラキドン酸−ｄ８、Ｄｅ−ＯＭｅ−ＤＡＴ、Ａｐｌｏｇ−１および１０−Ｍｅ−Ａｐｌｏｇ−１。
［１８］局所投与用である、上記態様［１１］〜［１７］のいずれかに記載の粘膜アジュバント組成物。
［１９］経粘膜投与用である、上記態様［１１］〜［１７］のいずれかに記載の粘膜アジュバント組成物。【００１１】
［２０］患者におけるアレルギー性疾患の治療または予防方法であって、該患者に対して、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質を投与する工程を含む、方法。
［２１］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ＰＫＣ活性化剤である、上記態様［２０］記載の方法。
［２２］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ホルボール誘導体またはマクロラクトン誘導体である、上記態様［２０］または［２１］記載の方法。
［２３］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がインドラクタムＶまたはその誘導体である、上記態様［２０］または［２１］記載の方法。
［２４］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がＰＭＡまたはその誘導体である、上記態様［２０］または［２１］記載の方法。
［２５］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がブリオスタチンまたはその誘導体である、上記態様［２０］または［２１］記載の方法。
［２６］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、以下の化合物から成る群より選択される、上記態様［２０］または［２１］記載の方法：
ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（Phorbol 12-myristate 13-acetate）（ＰＭＡ）、サピントキシンＤ、ＲＯＰＡ（Resiniferonol-9,13,14-orthophenyl acetate）、プロストラチン、ネリスタチン、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ＦＲ２３６９２４、（−）−インドラクタムＶ、ＰＥＰ００５、ホルボール１２，１３−ジブチラート（Phorbol 12,13-dibutyrate）、ＳＣ−９、ＳＣ−１０、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（1-Oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、１−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−アラキドニル−ｓｎ−グリセロール（1-O-Hexadecyl-2-O-arachidonyl-sn-glycerol）、１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロール（1,2-Dioctanoyl-sn-glycerol）、ＰＩＰ２、レシニフェラトキシン（Resiniferatoxin）、ホルボール１２，１３−ジヘキサノアート（Phorbol 12,13-Dihexanoate）、メゼレイン（Mezerein）、インゲノール３−アンゲラート（Ingenol 3-Angelate）、ＲＨＣ−８０２６７、ＤＣＰ−ＬＡ、リポキシンＡ４（Lipoxin A4）、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸、シクロプロパン化多価不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化一不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸ホスフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸ホスフェート、イソプレノイド、オクチリンドラクタムＶ、グニジマクリン、イリパリダール、インゲノール、ナフタレンスルホンアミド、線維芽細胞成長因子１８（ＦＧＦ−１８）、インスリン成長因子、ブリオログ、オカダ酸、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ＤＯＧ（1,2-dioctanoyl-sn-glycerol）、ＯＡＧ（1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、（２Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ，Ｅ）−８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノ）ベンゾラクタム、オレイン酸、８Ｓ−ＨＥＴＥ、クエン酸クロミフェン、オレイン酸ナトリウム、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、レジニフェロノール９，１３，１４−オルト−フェニルアセテート、Ｃ−８セラミド、１，６−ビス（シクロヘキシルオキシミノカルボニルアミノ）ヘキサン、（＋／−）−Ｌ−オレオイル−２−アセチルグリセロール、ゾレドロン酸一水和物、１２−デオキシホルボ１３−アンゲラート２０−アセテート、６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキシメチルインドール、４α−ホルボール１２，１３−ジブチレート、１，２−ジヘキサノイル−ｓｎ−グリセロール、ゾレドロン酸二��トリウム四水和物、アラキドン酸メチルエステル、アラキドン酸−ｄ８、Ｄｅ−ＯＭｅ−ＤＡＴ、Ａｐｌｏｇ−１および１０−Ｍｅ−Ａｐｌｏｇ−１。
［２７］投与が局所投与による、上記態様［２０］〜［２６］のいずれかに記載の方法。
［２８］投与が経鼻投与、経口投与用、吸入投与、点眼投与、または経皮投与による、上記態様［２０］〜［２６］のいずれかに記載の方法。
［２９］アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、 アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギー、および蕁麻疹から成る群より選択される、上記態様［２０］〜［２８］のいずれかに記載の方法。【００１２】
［３０］アレルギー性疾患の治療または予防に用いるための医薬の製造における、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質の使用。
［３１］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ＰＫＣ活性化剤である、上記態様［３０］記載の使用。
［３２］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ホルボール誘導体またはマクロラクトン誘導体である、上記態様［３０］または［３１］記載の使用。
［３３］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がインドラクタムＶまたはその誘導体である、上記態様［３０］または［３１］記載の使用。
［３４］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がＰＭＡまたはその誘導体である、上記態様［３０］または［３１］記載の使用。
［３５］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がブリオスタチンまたはその誘導体である、上記態様［３０］または［３１］記載の使用。
［３６］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、以下の化合物から成る群より選択される、上記態様［３０］または［３１］記載の使用：
ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（Phorbol 12-myristate 13-acetate）（ＰＭＡ）、サピントキシンＤ、ＲＯＰＡ（Resiniferonol-9,13,14-orthophenyl acetate）、プロストラチン、ネリスタチン、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ＦＲ２３６９２４、（−）−インドラクタムＶ、ＰＥＰ００５、ホルボール１２，１３−ジブチラート（Phorbol 12,13-dibutyrate）、ＳＣ−９、ＳＣ−１０、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（1-Oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、１−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−アラキドニル−ｓｎ−グリセロール（1-O-Hexadecyl-2-O-arachidonyl-sn-glycerol）、１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロール（1,2-Dioctanoyl-sn-glycerol）、ＰＩＰ２、レシニフェラトキシン（Resiniferatoxin）、ホルボール１２，１３−ジヘキサノアート（Phorbol 12,13-Dihexanoate）、メゼレイン（Mezerein）、インゲノール３−アンゲラート（Ingenol 3-Angelate）、ＲＨＣ−８０２６７、ＤＣＰ−ＬＡ、リポキシンＡ４（Lipoxin A4）、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸、シクロプロパン化多価不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化一不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸ホスフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸ホスフェート、イソプレノイド、オクチリンドラクタムＶ、グニジマクリン、イリパリダール、インゲノール、ナフタレンスルホンアミド、線維芽細胞成長因子１８（ＦＧＦ−１８）、インスリン成長因子、ブリオログ、オカダ酸、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ＤＯＧ（1,2-dioctanoyl-sn-glycerol）、ＯＡＧ（1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、（２Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ，Ｅ）−８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノ）ベンゾラクタム、オレイン酸、８Ｓ−ＨＥＴＥ、クエン酸クロミフェン、オレイン酸ナトリウム、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、レジニフェロノール９，１３，１４−オルト−フェニルアセテート、Ｃ−８セラミド、１，６−ビス（シクロヘキシルオキシミノカルボニルアミノ）ヘキサン、（＋／−）−Ｌ−オレオイル−２−アセチルグリセロール、ゾレドロン酸一水和物、１２−デオキシホルボ１３−アンゲラート２０−アセテート、６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキシメチルインドール、４α−ホルボール１２，１３−ジブチレート、１，２−ジヘキサノイル−ｓｎ−グリセロール、ゾレドロン酸二��トリウム四水和物、アラキドン酸メチルエステル、アラキドン酸−ｄ８、Ｄｅ−ＯＭｅ−ＤＡＴ、Ａｐｌｏｇ−１および１０−Ｍｅ−Ａｐｌｏｇ−１。
［３７］医薬が局所投与用である、上記態様［３０］〜［３６］のいずれかに記載の使用。
［３８］医薬が経鼻投与用、経口投与用、吸入投与用、点眼投与用、または経皮投与用である、上記態様［３０］〜［３６］のいずれかに記載の使用。
［３９］アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、 アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギー、および蕁麻疹から成る群より選択される、上記態様［３０］〜［３８］のいずれかに記載の使用。【００１３】
［４０］粘膜ワクチンの作用を増強させる方法であって、粘膜ワクチンを対象に投与する工程、および、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質を対象に投与する工程を含む、方法。
［４１］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ＰＫＣ活性化剤である、上記態様［４０］記載の方法。
［４２］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ホルボール誘導体またはマクロラクトン誘導体である、上記態様［４０］または［４１］記載の方法。
［４３］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がインドラクタムＶまたはその誘導体である、上記態様［４０］または［４１］記載の方法。
［４４］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がＰＭＡまたはその誘導体である、上記態様［４０］または［４１］記載の方法。
［４５］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がブリオスタチンまたはその誘導体である、上記態様［４０］または［４１］記載の方法。
［４６］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、以下の化合物から成る群より選択される、上記態様［４０］または［４１］記載の方法：
ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（Phorbol 12-myristate 13-acetate）（ＰＭＡ）、サピントキシンＤ、ＲＯＰＡ（Resiniferonol-9,13,14-orthophenyl acetate）、プロストラチン、ネリスタチン、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ＦＲ２３６９２４、（−）−インドラクタムＶ、ＰＥＰ００５、ホルボール１２，１３−ジブチラート（Phorbol 12,13-dibutyrate）、ＳＣ−９、ＳＣ−１０、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（1-Oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、１−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−アラキドニル−ｓｎ−グリセロール（1-O-Hexadecyl-2-O-arachidonyl-sn-glycerol）、１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロール（1,2-Dioctanoyl-sn-glycerol）、ＰＩＰ２、レシニフェラトキシン（Resiniferatoxin）、ホルボール１２，１３−ジヘキサノアート（Phorbol 12,13-Dihexanoate）、メゼレイン（Mezerein）、インゲノール３−アンゲラート（Ingenol 3-Angelate）、ＲＨＣ−８０２６７、ＤＣＰ−ＬＡ、リポキシンＡ４（Lipoxin A4）、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸、シクロプロパン化多価不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化一不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸ホスフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸ホスフェート、イソプレノイド、オクチリンドラクタムＶ、グニジマクリン、イリパリダール、インゲノール、ナフタレンスルホンアミド、線維芽細胞成長因子１８（ＦＧＦ−１８）、インスリン成長因子、ブリオログ、オカダ酸、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ＤＯＧ（1,2-dioctanoyl-sn-glycerol）、ＯＡＧ（1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、（２Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ，Ｅ）−８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノ）ベンゾラクタム、オレイン酸、８Ｓ−ＨＥＴＥ、クエン酸クロミフェン、オレイン酸ナトリウム、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、レジニフェロノール９，１３，１４−オルト−フェニルアセテート、Ｃ−８セラミド、１，６−ビス（シクロヘキシルオキシミノカルボニルアミノ）ヘキサン、（＋／−）−Ｌ−オレオイル−２−アセチルグリセロール、ゾレドロン酸一水和物、１２−デオキシホルボ１３−アンゲラート２０−アセテート、６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキシメチルインドール、４α−ホルボール１２，１３−ジブチレート、１，２−ジヘキサノイル−ｓｎ−グリセロール、ゾレドロン酸二��トリウム四水和物、アラキドン酸メチルエステル、アラキドン酸−ｄ８、Ｄｅ−ＯＭｅ−ＤＡＴ、Ａｐｌｏｇ−１および１０−Ｍｅ−Ａｐｌｏｇ−１。
［４７］投与が局所投与による、上記態様［４０］〜［４６］のいずれかに記載の方法。
［４８］投与が経粘膜投与による、上記態様［４０］〜［４６］のいずれかに記載の方法。【００１４】
［４９］粘膜アジュバントの製造における、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質の使用。
［５０］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ＰＫＣ活性化剤である、上記態様［４９］記載の使用。
［５１］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ホルボール誘導体またはマクロラクトン誘導体である、上記態様［４９］または［５０］記載の使用。
［５２］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がインドラクタムＶまたはその誘導体である、上記態様［４９］または［５０］記載の使用。
［５３］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がＰＭＡまたはその誘導体である、請求項４９記載の使用。
［５４］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質がブリオスタチンまたはその誘導体である、上記態様［４９］または［５０］記載の使用。
［５５］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、以下の化合物から成る群より選択される、上記態様［４９］または［５０］記載の使用：
ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（Phorbol 12-myristate 13-acetate）（ＰＭＡ）、サピントキシンＤ、ＲＯＰＡ（Resiniferonol-9,13,14-orthophenyl acetate）、プロストラチン、ネリスタチン、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ＦＲ２３６９２４、（−）−インドラクタムＶ、ＰＥＰ００５、ホルボール１２，１３−ジブチラート（Phorbol 12,13-dibutyrate）、ＳＣ−９、ＳＣ−１０、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（1-Oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、１−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−アラキドニル−ｓｎ−グリセロール（1-O-Hexadecyl-2-O-arachidonyl-sn-glycerol）、１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロール（1,2-Dioctanoyl-sn-glycerol）、ＰＩＰ２、レシニフェラトキシン（Resiniferatoxin）、ホルボール１２，１３−ジヘキサノアート（Phorbol 12,13-Dihexanoate）、メゼレイン（Mezerein）、インゲノール３−アンゲラート（Ingenol 3-Angelate）、ＲＨＣ−８０２６７、ＤＣＰ−ＬＡ、リポキシンＡ４（Lipoxin A4）、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸、シクロプロパン化多価不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化一不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸ホスフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸ホスフェート、イソプレノイド、オクチリンドラクタムＶ、グニジマクリン、イリパリダール、インゲノール、ナフタレンスルホンアミド、線維芽細胞成長因子１８（ＦＧＦ−１８）、インスリン成長因子、ブリオログ、オカダ酸、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ＤＯＧ（1,2-dioctanoyl-sn-glycerol）、ＯＡＧ（1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、（２Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ，Ｅ）−８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノ）ベンゾラクタム、オレイン酸、８Ｓ−ＨＥＴＥ、クエン酸クロミフェン、オレイン酸ナトリウム、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、レジニフェロノール９，１３，１４−オルト−フェニルアセテート、Ｃ−８セラミド、１，６−ビス（シクロヘキシルオキシミノカルボニルアミノ）ヘキサン、（＋／−）−Ｌ−オレオイル−２−アセチルグリセロール、ゾレドロン酸一水和物、１２−デオキシホルボ１３−アンゲラート２０−アセテート、６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキシメチルインドール、４α−ホルボール１２，１３−ジブチレート、１，２−ジヘキサノイル−ｓｎ−グリセロール、ゾレドロン酸二��トリウム四水和物、アラキドン酸メチルエステル、アラキドン酸−ｄ８、Ｄｅ−ＯＭｅ−ＤＡＴ、Ａｐｌｏｇ−１および１０−Ｍｅ−Ａｐｌｏｇ−１。
［５６］投与が局所投与による、上記態様［４９］〜［５５］のいずれかに記載の使用。
［５７］投与が経粘膜投与による、上記態様［４９］〜［５５］のいずれかに記載の使用。【００１５】
［５８］上記態様［１１］〜［１９］のいずれかに記載の粘膜アジュバント組成物を含有する、粘膜ワクチン組成物。
［５９］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質を含有する、免疫調節剤。
［６０］選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質が、ＰＫＣ活性化剤である、上記態様［５９］記載の免疫調節剤。
［６１］有効成分としてＰＫＣ活性化剤を含有する、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導するための組成物。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の概念を示す図面である。アレルギー反応は、ＩｇＥ＋プラズマ細胞によるＩｇＥの分泌により生じるが、ＩｇＡへのクラススイッチを誘導することで、アレルギー反応を抑制するとともに、アレルゲンも排除することができる。
【図２】１次スクリーニング（化合物３３３７種）の結果を示す図面である。マウス脾臓細胞培養液に添加後７日目におけるＩｇＡサンドイッチＥＬＩＳＡの測定値が示されている。ＩｇＡへのクラススイッチ誘導物質候補（ＯＤ値が０．６以上の化合物）は２２個見つかった。同様にＩｇＥへの誘導物質候補は４７個、ＩｇＧへの誘導物質候補が２９個見つかった。
【図３】２次スクリーニング（化合物２２種）の結果を示す図面である。マウス脾臓細胞培養液に添加後１０日目におけるＩｇＡサンドイッチＥＬＩＳＡの測定値が示されている。化合物Ｎｏ．２（サピントキシンＤ）、Ｎｏ．１２（ＰＭＡ）およびＮｏ．１８（ＲＯＰＡ）は、ＩｇＥやＩｇＧ１を誘導しなかった。すなわち、ＩｇＡを特異的に誘導する候補物質である。
【図４】３次スクリーニング（化合物１８種）の結果を示す図面である。Ｋ８、Ｋ１２、Ｋ１７がそれぞれ、サピントキシンＤ、ＰＭＡ、ＲＯＰＡに対応している。
【図５】Ｋ８（サピントキシンＤ）、Ｋ１２（ＰＭＡ）、Ｋ１７（ＲＯＰＡ）、およびインドラクタムＶによるトータルＩｇＧの誘導について示す図面である。
【図６】インドラクタムＶ（Ｉｎｄｏｌａｃｔａｍ  Ｖ）とブリオスタチン１（Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ１）との比較（ＩｇＡ誘導能）を示す図面である。
【図７】インドラクタムＶとブリオスタチン１との比較（ＩｇＥおよびＩｇＧの誘導能）を示す図面である。
【図８】ＰＭＡの化学構造を示す図面である。
【図９】インドラクタムＶの化学構造を示す図面である。
【図１０】ブリオスタチン１の化学構造を示す図面である。
【図１１】ＲＴ−ＰＣＲによりalpha germline transcriptとＡＩＤの発現を確認した結果を示す図面である。
【図１２】各用量のブリオスタチン１単独の刺激によるＩｇＡ（上段）、ＩｇＧ（中段）およびＩｇＥ（下段）の誘導の有無（化合物の用量依存性）を示す図面である。０〜５０ｎＭの濃度のブリオスタチン１について調べた。Ｐはポジティブコントロール。ＩｇＡの誘導のみが示されている。
【図１３】各用量のブリオスタチン１単独の刺激によるＩｇＡ（上段）、ＩｇＧ（中段）およびＩｇＥ（下段）の誘導の有無（化合物の用量依存性）を示す図面である。０〜１００ｎＭの濃度のブリオスタチン１について調べた。Ｐはポジティブコントロール。ＩｇＡの誘導のみが示されている。
【図１４】各用量のインドラクタムＶ単独の刺激によるＩｇＡ（上段）、ＩｇＧ（中段）およびＩｇＥ（下段）の誘導の有無（化合物の用量依存性）を示す図面である。０〜１００μＭの濃度のインドラクタムＶについて調べた。Ｐはポジティブコントロール。ＩｇＡの誘導のみが示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明者らは、ＩｇＥ生産を阻害する方法として、Ｂ細胞をＩｇＥではなくＩｇＡにクラススイッチする化合物を探索し、Ｂ細胞においてＩｇＡに特異的なクラススイッチを誘導する化合物のスクリーニングを行った結果、Ｂ細胞でＩｇＡ生産を誘導するが、ＩｇＧ生産、ＩｇＥ生産は誘導しない化合物を得た。ＩｇＡ生産を誘導し、ＩｇＥ生産を抑制することにより、アレルギー性疾患を治療または予防することが可能となる。以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１８】
クラススイッチ
Ｂ細胞は、骨髄で造血幹細胞から分化するリンパ球であり、細胞表面に抗原レセプターとして免疫グロブリンを発現している。抗原がＢ細胞を刺激すると、Ｂ細胞は活性化されて増殖するが、この時、抗体重鎖遺伝子座にクラススイッチと呼ばれる改変が生じる。クラススイッチは、染色体ＤＮＡからＩｇＭの定常領域（Ｃμ）を欠失させ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＡにそれぞれ対応する定常領域（Ｃγ、Ｃε、Ｃα）を重鎖Ｖエクソンに繋ぎかえる組換え反応である。この反応によってＢ細胞は抗体の抗原特異性を変えることなく、ＩｇＭ／ＩｇＤからＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＡにサブクラスを切り替える。このように、クラススイッチは、Ｂ細胞から分泌される免疫グロブリンが、抗原刺激によりＩｇＭ／ＩｇＤ型からＩｇＧ型、ＩｇＥ型、ＩｇＡ型に変化することによって、より効率的な抗原排除を行うことを可能とするメカニズムである。なお、染色体ＤＮＡ上における遺伝子の配置がＣγ、Ｃε、Ｃαの順となっているため、ＩｇＧ型からＩｇＥ型、さらにＩｇＡ型への組換えは可能であるが、一旦ＩｇＡ型への組換えが生じた後は、ＩｇＧ型あるいはＩｇＥ型への組換えは不可能となる。
【００１９】
アレルギー
免疫反応は、外来の異物（抗原）を排除するために働く生体にとって不可欠な生理機能であるが、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることをアレルギーという。アレルギーを引き起こす環境由来抗原は、アレルゲンと呼ばれ、花粉やハウスダストなどのアレルゲンが一般的に知られている。アレルギー性疾患は、外部からの抗原に対する免疫反応が起こる疾患であるが、その抗原は通常生活で曝露される量では無害であることが多い。代表的なアレルギー性疾患としては、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、 アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギー、蕁麻疹が挙げられる。アレルギー応答の中心的なメディエーターは、ＩｇＥ抗体であるため、アレルギー治療の多くはＩｇＥ応答阻害をターゲットとしている。
【００２０】
医薬組成物および粘膜アジュバント組成物
本発明の一つの態様は、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質を含む、アレルギー性疾患の治療または予防に用いるための医薬組成物に関する。選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導するとは、他のＩｇクラス（ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧおよびＩｇＥ）を発現するＢ細胞においてクラススイッチを誘導し、ＩｇＡ（ＩｇＡ１および／またはＩｇＡ２）を発現するようなＤＮＡ組換えを選択的に生じさせることを言う。よって、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質は、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）またはＩｇＥへのクラススイッチを全く誘導しないか、少なくとも実質的に誘導しない。ここで、「少なくとも実質的に誘導しない」とは、適切なネガティブコントロール（例えば、ＤＭＳＯに溶解したＣＤ４０）による誘導に比べて有意差がないことを意味する。Ｂ細胞の選択的なＩｇＡクラススイッチを誘導することにより、ＩｇＥの産生を抑制することができ、それによりアレルギー性疾患を治療または予防することが可能となる。また、それと同時に、Ｂ細胞の選択的なＩｇＡクラススイッチを誘導することにより、粘膜などの部位におけるＩｇＡ（ＩｇＡ１および／またはＩｇＡ２）の生成を高めることも可能となる。よって、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質は、粘膜アジュバントとしても活用できることが当業者には理解される。したがって、本発明の一つの態様は、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質を含む、粘膜アジュバント組成物に関する。なお、本発明の一つの態様では、本発明の組成物（例えば、医薬組成物または粘膜アジュバント組成物）はＣＤ４０を含まない。
【００２１】
選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質は、ＰＫＣ活性化剤でありうる。よって、本発明の一つの態様は、ＰＫＣ活性化剤を有効成分として含有する、アレルギー性疾患の治療または予防に用いるための医薬組成物に関する。また、本発明の一つの態様は、ＰＫＣ活性化剤を有効成分として含有する、粘膜アジュバント組成物に関する。本発明に係る医薬組成物および粘膜アジュバント組成物中のその他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、医薬的に許容され得る担体などが挙げられる。担体にも、特に制限はなく、例えば、剤形等に応じて適宜選択することができる。本発明に係る医薬組成物および粘膜アジュバント組成物における各成分の含有量についても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２２】
本発明に係る医薬組成物および粘膜アジュバント組成物の剤形としては、特に制限はなく、所望の投与方法に応じて適宜選択することができ、例えば、噴霧剤、吸入剤、液剤、固形剤、クリーム剤、軟膏剤などが挙げられるが、これらに限定はされない。組成物中には、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等が添加されていてもよい。ｐＨ調節剤及び前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。固形剤には、腸溶性コーティングが施されていてもよい。食物アレルギーの処置を考慮すれば、胃腸管に薬剤が効率的に送達される剤形であることが好ましい。
【００２３】
本発明に係る医薬組成物および粘膜アジュバント組成物の投与方法としては、特に制限はなく、例えば、医薬組成物および粘膜アジュバント組成物の剤形、患者の状態等に応じて、適宜選択することができる。投与は局所投与、全身投与のいずれでもよく、例えば、経口投与、経腸投与、経静脈投与、経皮下投与、経筋肉内投与、経鼻投与、吸入投与、点眼投与、または経皮投与などにより行うことができるが、これらに限定はされない。アレルギー性鼻炎（花粉症）の処置を考慮すれば、特に、経鼻噴霧による投与が好ましい。
【００２４】
本発明に係る医薬組成物および粘膜アジュバント組成物の投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウシ、ブタ、サル、イヌ、ネコなどが挙げられるが、好ましくはヒト、特にアレルギー症状を有するヒトの患者である。また、本発明に係る医薬組成物は、アレルギー症状の予防を目的として投与してもよい。
【００２５】
本発明に係る医薬組成物および粘膜アジュバント組成物の投与量としては、特に制限はなく、投与形態や、投与対象の年齢、体重、所望の効果の程度等に応じて適宜選択することができる。医薬組成物の投与頻度は、例えば、１日１〜３回、好ましくは１日１回とすることができる。
【００２６】
本発明に係る医薬組成物および粘膜アジュバント組成物の投与時期としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。医薬組成物は、例えば、特定の季節にのみ、アレルギーに感受性の患者に対して予防的に投与されてもよいし、アレルギー症状を呈する患者に治療的に投与されてもよい。また、投与回数としても、特に制限はなく、投与対象の年齢、体重、所望の効果の程度等に応じて、適宜選択することができる。
【００２７】
治療方法および医薬の製造における使用
本発明の一態様は、患者におけるアレルギー性疾患の治療または予防方法に関する。このような方法は、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する工程、例えば、対象に対して選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質を投与する工程を含む。選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質は、上述のＰＫＣ活性化剤でありうる。よって、本発明の一態様は、患者に対してＰＫＣ活性化剤を投与する工程を含む、患者におけるアレルギー性疾患の治療または予防方法に関する。アレルギー性疾患は、上述のように、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、 アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギー、または蕁麻疹のいずれかでありうる。投与経路は、上述のように、局所投与、全身投与のいずれでもよく、例えば、経口投与、経腸投与、経静脈投与、経皮下投与、経筋肉内投与、経鼻投与、吸入投与、点眼投与、または経皮投与などにより行うことができるが、これらに限定はされない。特に、経鼻噴霧による投与が好ましい。投与頻度は、例えば、１日１〜３回、好ましくは１日１回とすることができる。
【００２８】
本発明の一態様は、アレルギー性疾患の治療または予防に用いるための医薬の製造における、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質の使用に関する。選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質は、上述のＰＫＣ活性化剤でありうる。よって、本発明の一態様は、アレルギー性疾患の治療または予防に用いるための医薬の製造におけるＰＫＣ活性化剤の使用に関する。アレルギー性疾患は、上述のように、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、 アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギー、または蕁麻疹のいずれかでありうる。投与経路は、上述のように、局所投与、全身投与のいずれでもよく、例えば、経口投与、経腸投与、経静脈投与、経皮下投与、経筋肉内投与、経鼻投与、吸入投与、点眼投与、または経皮投与などにより行うことができるが、これらに限定はされない。特に、経鼻噴霧による投与が好ましい。製造する医薬の剤形は、上述のように、例えば、噴霧剤、吸入剤、液剤、固形剤、クリーム剤、または軟膏剤とすることができる。
【００２９】
粘膜ワクチンの作用増強方法および粘膜アジュバントの製造における使用
本発明の一態様は、粘膜ワクチンの作用を増強させる方法に関する。このような方法は、対象に対して粘膜ワクチンを投与する工程、および、対象に対して選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質（粘膜アジュバント）を投与する工程を含む。粘膜ワクチンは、経口や経鼻投与などにより、粘膜上での局所免疫が期待できるワクチンであるが、その効果は全身にも及び、粘膜面と全身面の二重の防御免疫が誘導されうる。病原体は体の粘膜から侵入する場合が多いことから、粘膜面で免疫機構が働くことは重要である。しかし、粘膜ワクチンは、免疫力が弱いという欠点が知られており、粘膜免疫を強化するような補助物質、すなわち粘膜アジュバントが必要とされる。これまでに、粘膜アジュバントとして、コレラ毒素（ＣＴ）や大腸菌易熱性毒素（ＬＴ）が見出されているが、これら細菌毒素由来のアジュバントは、粘膜面および全身面に効率よく免疫を誘導しうるものの、顔面神経麻痺などの重篤な副作用を呈することが明らかとされている。
【００３０】
本発明の一態様において、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質は、上述のＰＫＣ活性化剤でありうる。よって、本発明の一態様は、対象に対してＰＫＣ活性化剤（粘膜アジュバント）を投与する工程を含む、対象における粘膜ワクチンの作用を増強させる方法に関する。粘膜ワクチンと粘膜アジュバントは、同時に投与してもよく、どちらか一方を先に投与してもよい。投与経路は、上述のように、局所投与、全身投与のいずれでもよく、例えば、経口投与、経腸投与、経静脈投与、経皮下投与、経筋肉内投与、経鼻投与、吸入投与、点眼投与、または経皮投与などにより行うことができるが、これらに限定はされない。特に、経鼻噴霧による投与が好ましい。投与頻度は、ワクチン接種の必要に応じて適宜決めることができる。
【００３１】
本発明の一態様は、粘膜アジュバントの製造における、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質の使用に関する。選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質は、上述のＰＫＣ活性化剤でありうる。よって、本発明の一態様は、粘膜アジュバントの製造におけるＰＫＣ活性化剤の使用に関する。投与経路は、上述のように、局所投与、全身投与のいずれでもよく、例えば、経口投与、経腸投与、経静脈投与、経皮下投与、経筋肉内投与、経鼻投与、吸入投与、点眼投与、または経皮投与などにより行うことができるが、これらに限定はされない。特に、経鼻噴霧による投与が好ましい。製造するアジュバントの剤形は、上述のように、例えば、噴霧剤、吸入剤、液剤、クリーム剤、または軟膏剤とすることができる。
【００３２】
ＰＫＣ活性化剤
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）は，セリン／スレオニンキナーゼであり、その活性化は、細胞内情報伝達系として細胞外基質蛋白の遺伝子発現、細胞の分化／増殖、そしてイオンチャネルの活性といった血管機能に深く関与している。「ＰＫＣ活性化剤」は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはその下流のシグナル伝達経路を活性化する物質を意味する。ＰＫＣ活性化剤としては、ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（Phorbol 12-myristate 13-acetate）（ＰＭＡ）、サピントキシンＤ、ＲＯＰＡ（Resiniferonol-9,13,14-orthophenyl acetate）、プロストラチン、ネリスタチン、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、ブリオスタチン２０、ＦＲ２３６９２４、（−）−インドラクタムＶ、ＰＥＰ００５、ホルボール１２，１３−ジブチラート（Phorbol 12,13-dibutyrate）、ＳＣ−９、ＳＣ−１０、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（1-Oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、１−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−アラキドニル−ｓｎ−グリセロール（1-O-Hexadecyl-2-O-arachidonyl-sn-glycerol）、１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロール（1,2-Dioctanoyl-sn-glycerol）、ＰＩＰ２、レシニフェラトキシン（Resiniferatoxin）、ホルボール１２，１３−ジヘキサノアート（Phorbol 12,13-Dihexanoate）、メゼレイン（Mezerein）、インゲノール３−アンゲラート（Ingenol 3-Angelate）、ＲＨＣ−８０２６７、ＤＣＰ−ＬＡ、リポキシンＡ４（Lipoxin A4）、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸、シクロプロパン化多価不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化一不飽和脂肪アルコール、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸エステル、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸サルフェート、シクロプロパン化多価不飽和脂肪酸ホスフェート、シクロプロパン化一不飽和脂肪酸ホスフェート、イソプレノイド、オクチリンドラクタムＶ、グニジマクリン、イリパリダール、インゲノール、ナフタレンスルホンアミド、線維芽細胞成長因子１８（ＦＧＦ−１８）、インスリン成長因子、ブリオログ、オカダ酸、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ＤＯＧ（1,2-dioctanoyl-sn-glycerol）、ＯＡＧ（1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol）、（２Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ，Ｅ）−８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ペンタジエノイルアミノ）ベンゾラクタム、オレイン酸、８Ｓ−ＨＥＴＥ、クエン酸クロミフェン、オレイン酸ナトリウム、ホルボール１２，１３−ジアセテート、ホルボール１２，１３−ジデカノエート、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロール、１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロール、ホルボール１２，１３−ジヘキサノエート、レジニフェロノール９，１３，１４−オルト−フェニルアセテート、Ｃ−８セラミド、１，６−���ス（シクロヘキシルオキシミノカルボニルアミノ）ヘキサン、（＋／−）−Ｌ−オレオイル−２−アセチルグリセロール、ゾレドロン酸一水和物、１２−デオキシホルボ１３−アンゲラート２０−アセテート、６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキシメチルインドール、４α−ホルボール１２，１３−ジブチレート、１，２−ジヘキサノイル−ｓｎ−グリセロール、ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物、アラキドン酸メチルエステル、アラキドン酸−ｄ８、Ｄｅ−ＯＭｅ−ＤＡＴ、Ａｐｌｏｇ−１および１０−Ｍｅ−Ａｐｌｏｇ−１などが例示されるが、これらに限定はされない。よって、本発明の一態様は、上記の物質を有効成分として含有する、アレルギー性疾患の治療または予防に用いるための医薬組成物に関する。ある態様において、ＰＫＣ活性化剤は、ホルボールエステル系ＰＫＣ活性化剤である、ＰＭＡ、プロストラチン、ＰＥＰ００５、ホルボール１２，１３−ジブチラート、レシニフェラトキシン、ホルボール１２，１３−ジヘキサノアート、メゼレイン、またはインゲノール３−アンゲラートである。本発明においては、２種以上のＰＫＣ活性化剤を併用してもよい。
【００３３】
本発明の一態様においては、ＰＫＣ活性化剤は、ホルボール誘導体、マクロラクトン誘導体、インドラクタムＶもしくはその誘導体、ＰＭＡもしくはその誘導体、または、ブリオスタチンもしくはその誘導体（ブリオログ）から選択される。好ましい態様において、ＰＫＣ活性化剤は、発がん性を有さないＰＫＣ活性化剤である。好ましい態様において、ＰＫＣ活性化剤は、ブリオスタチンまたはプロストラチンであり、より好ましくはブリオスタチンである。ＰＫＣ活性化剤は、例えば、ＷＯ２０１５／１６０８５１、ＷＯ２０１５／１８２７６５、ＷＯ２０１３／０７１２８２、ＷＯ２００８／１００４４９、ＷＯ２０１３／１５７５５５などにも開示されている。これらの文献に記載の内容は、参照により本明細書に取り込まれる。
【００３４】
ブリオスタチンおよびブリオログ
本発明の一態様においては、ＰＫＣ活性化剤として、ブリオスタチンまたはその誘導体が使用される。よって、本発明の一態様は、ブリオスタチンまたはその誘導体、好ましくはブリオスタチン１を有効成分として含有する、アレルギー性疾患の治療または予防に用いるための医薬組成物に関する。ブリオスタチンは、当初フサコケムシから単離された天然の大環状化合物である。現在、約２０種の天然のブリオスタチンが知られているが、それらはＡ、ＢおよびＣと命名された３つの６員環を共有し、主にＣ７およびＣ２０の置換基の性質において異なっている。
【００３５】
ブリオスタチン１およびブリオスタチン１の誘導体は、例えば、米国特許第４，５６０，７７４号（参照により本明細書に取り込まれる）に記載されている。本発明において使用されうるブリオスタチンの例は、ブリオスタチン１、ブリオスタチン２、ブリオスタチン３、ブリオスタチン４、ブリオスタチン５、ブリオスタチン６、ブリオスタチン７、ブリオスタチン８、ブリオスタチン９、ブリオスタチン１０、ブリオスタチン１１、ブリオスタチン１２、ブリオスタチン１３、ブリオスタチン１４、ブリオスタチン１５、ブリオスタチン１６、ブリオスタチン１７、ブリオスタチン１８、ブリオスタチン１９、およびブリオスタチン２０を含む。
【００３６】
一般にブリオログ（bryologs）と呼ばれるブリオスタチンの類似体もまた、本発明において使用されうる。ブリオログは、ブリオスタチンの構造類似体である。ブリオスタチンは２つのピラン環と１つの６員環アセタールを有しているが、ほとんどのブリオログでは、ブリオスタチンのピランの１つが第２の第６員環アセタールで置換されている。この修飾は、例えば、強酸または強塩基の両条件において、ブリオスタチンに比べてブリオログの安定性を低下させるが、生理的ｐＨにおいては、あまり重要でない。また、ブリオログは、分子量９８８のブリオスタチンよりも低い分子量を有している（約６００から７５５の範囲）。本発明における使用に適したブリオログの例としては、例えば、米国特許第６，６２４，１８９号、第７，２５６，２８６号および第８，４９７，３８５号（これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているブリオスタチンの誘導体が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００３７】
粘膜ワクチン組成物
本発明の一態様は、本発明に係る粘膜アジュバントを含有する粘膜ワクチン組成物に関する。よって、本発明の一態様は、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質を含む、粘膜ワクチン組成物に関する。さらに、本発明の一態様は、ＰＫＣ活性化剤を含有する粘膜ワクチン組成物に関し、ＰＫＣ活性化剤としては上述の物質が使用される。抗原は、当業者に利用可能な任意の抗原であることができる。粘膜ワクチンは、例えば、経口投与、経鼻投与、吸入投与、点眼投与、または経皮投与などにより投与することができる。
【００３８】
免疫調節剤
本発明の一つの態様は、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導する物質を含有する、免疫調節剤に関する。よって、本発明に係る免疫調節剤は、有効成分としてＰＫＣ活性化剤を含みうる。ＰＫＣ活性化剤としては、例えば、上述の物質を使用しうる。本発明に係る免疫調節剤は、ＩｇＡを産生するＢ細胞を選択的に増加させうることから、ＩｇＡの欠乏を症状とする疾患の治療等に有用となりうる。また、ＩｇＡ以外のＩｇアイソタイプを抑制することから、本発明に係る免疫調節剤は、ＩｇＡ以外のＩｇアイソタイプの過剰産生を症状とする疾患の治療等にも有用となりうる。
【００３９】
選択的ＩｇＡクラススイッチ誘導剤
本発明の一つの態様は、選択的なＩｇＡクラススイッチをＢ細胞において誘導するための組成物に関する。このような組成物は、有効成分としてＰＫＣ活性化剤を含有しうる。ＰＫＣ活性化剤としては上述の物質が使用される。このような組成物は、例えば、ＩｇＡ以外のＩｇアイソタイプを生産するＢ細胞にｉｎ  ｖｉｔｒｏで強制的にＩｇＡを生産させる際などに有用となりうる。
【００４０】
以下に、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明は何ら制限を受けるものではない。
【実施例】
【００４１】
＜例１：マウス脾臓細胞の調製＞
自由飲食条件下で５〜８週齢の野生型ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ（日本クレアより購入）を、イソフルレン麻酔下に頸椎脱臼することで安楽死させた。７０％エタノールを噴霧後、左腹部を切開し無菌的に脾臓を摘出した。脾臓を５ｍｌの細胞培養液（ＲＰＭＩ１６４０に１０％のＦＣＳ、０．０５μＭの２ＭＥ、８０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを添加）を入れた培養用シャーレ内で滅菌スライドガラス２枚による穏やかな挫滅処理により脾臓の単細胞懸濁液を得た。細胞懸濁液を１５ｍｌチューブに移し、５分間静置後、組織片を含まない上清を新しい１５ｍｌチューブに移した。上記の細胞培養液により２回洗浄操作を行い、生細胞数を得た。Ｂ細胞は生細胞の３５％を占めるので、計算によりＢ細胞数を得た。【００４２】
＜例２：化合物およびサイトカインによるｉｎ  ｖｉｔｒｏクラススイッチ誘導実験＞
例１により求めたＢ細胞数をもとに、Ｂ細胞が５×１０５／ｍｌになるように上記の細胞培養液により脾臓細胞液を希釈し、２４穴培養ディッシュに細胞を加えた。各ウェルに結果に示したように化合物、サイトカインを加えた。化合物の溶解液であるＤＭＳＯの濃度が各ウェルで同等となるようにＤＭＳＯを加えた（終濃度０．２５％）。化合物と脾臓細胞の混合培養液を３７℃、５％ＣＯ２の条件で一週間静置培養した。【００４３】
以下にポジティブコントロールとして使用したサイトカインを列挙する。
- Anti-mouse/rat CD40 (eBioscience)
- LPS (E. coli) (Sigma)
- Recombinant mouse IL-4 (eBioscience)
- Recombinant mouse TGFβ(R&D Systems)【００４４】
＜例３：ＥＬＩＳＡによる各アイソタイプ抗体価の測定＞
例２の誘導を行った一週間後の細胞培養上清をマイクロチューブに回収した。ＥＬＩＳＡの捕獲抗体は各アイソタイプ抗体（非ラベル、後述）を２μｇ／ｍｌとなるように０．０５Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液に希釈し、５０μｌ／ｗｅｌｌでＥＬＩＳＡプレート（C96 MAXISORP NUNC-Immunoplate, Thermo Scientific）に加え、４℃で一晩コーティングした。【００４５】
次の日に、コーティングしたＥＬＩＳＡプレートを１×ＰＢＳで３回洗浄した。洗浄後、１％ＢＳＡ添加１×ＰＢＳ５０μｌを各ウェルに加え室温で１時間、ブロッキングを行った。ブロッキング反応中に各培養上清の希釈系列を１％ＢＳＡ添加１×ＰＢＳを用いて準備した。ブロッキングが終了したプレートにこの希釈済みサンプルを５０μｌ／ｗｅｌｌとなるように加え、室温で１時間反応させた。その後、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０添加１×ＰＢＳ溶液で３回洗浄操作を行った。次に各アイソタイプを認識する２次抗体（アルカリフォスファターゼラベル）０．５μｇ／ｍｌを５０μｌ／ｗｅｌｌとなるように加え、室温で１時間反応させた。０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０添加１×ＰＢＳ溶液で３回洗浄操作を行った後、基質溶液（Phosphatase substrate Sigma104）を加え、室温で遮光して発色させ、プレートリーダーで吸光度（４０５ｎｍ）を測定した。抗体価は相対的な値として吸光度としてグラフに示すか、もしくはスタンダードアイソタイプ抗体との比較から絶対値を算出しグラフ化した。【００４６】
以下にＥＬＩＳＡに使用した各抗体を列挙する。
- Goat anti-mouse IgA UNLB (SouthernBiotech) 
- Goat anti-mouse IgA AP (SouthernBiotech) 
- Goat anti-mouse IgE UNLB (SouthernBiotech) 
- Goat anti-mouse IgE AP (SouthernBiotech) 
- Goat anti-mouse IgG1 UNLB (SouthernBiotech) 
- Goat anti-mouse IgG1 AP (SouthernBiotech) 
- Goat anti-mouse IgG UNLB (SouthernBiotech) 
- Goat anti-mouse IgG AP (SouthernBiotech) 
- Purified mouse IgA kappa (Immunology Consultants Laboratory)
- Purified mouse IgG1 kappa isotype control (BD Pharmingen)
- Purified mouse IgE kappa isotype control (BD Pharmingen)【００４７】
１次スクリーニング、２次スクリーニング、および３次スクリーニングの結果をそれぞれ図２〜５に示す。１次スクリーニングでは、化合物３，３３７種（東京大学創薬機構から提供を受けた）についてｉｎ  ｖｉｔｒｏクラススイッチアッセイを行った。化合物の終濃度は３．７５μＭ、サイトカインを加えたウェルも含めてすべてのウェルに終濃度でＤＭＳＯは０．２５％、ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ／ｒａｔ  ＣＤ４０は１μｇ／ｍｌとなるように加えた。ネガティブコントロールとしてはＤＭＳＯとＣＤ４０を添加した。吸光度（４０５ｎｍ）が０．６以上を示した化合物をＩｇＡクラススイッチ誘導物質候補とした。【００４８】
２次スクリーニングでは、１次スクリーニングから得られた候補化合物２２種についてスクリーニングを行った。培養条件は１次スクリーニングと同様である。ポジティブコントロールとして各アイソタイプコントロール抗体（１μｇ／ｍｌ）を添加した。ＩｇＡを誘導するが、ＩｇＧ１またはＩｇＥを誘導しない化合物候補として３種を得た。化合物Ｎｏ．２（サピントキシンＤ）、Ｎｏ．１２（ＰＭＡ）およびＮｏ．１８（ＲＯＰＡ）はすべてプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化剤であった。ＰＭＡの構造を図８に示す。【００４９】
２次スクリーニングの結果から、ＩｇＡを特異的に誘導する物質はＰＫＣ活性化剤であり、特徴のある環状構造を持つことから、構造が類似した化合物として東大創薬機構のライブラリーから上記の３種を含む１７種の化合物（Ｋ１〜Ｋ１７）の提供を受けた。また、ＰＫＣ活性化剤として市販のインドラクタムＶ（Sigma I0661）も候補物質に加え、１次および２次スクリーニングと同様の培養条件でクラススイッチ誘導アッセイを行った。インドラクタムＶの構造を図９に示す。この３次スクリーニングでは、各候補物質についてtriplicateでアッセイを行い、一週間後の培養上清中の抗体価を絶対値として示した。インドラクタムＶの終濃度は１、３、３．７５、５、および７μＭとした。ポジティブコントロールとしてクラススイッチ誘導活性について既知のサイトカイン混合物を加えた（ＩｇＡについては、ＤＭＳＯ＋ＣＤ４０＋ＬＰＳ、ＩｇＧ１についてはＤＭＳＯ＋ＣＤ４０＋ＩＬ−４＋ＴＧＦβ、ＩｇＥについてはＤＭＳＯ＋ＣＤ４０＋ＬＰＳ）。各サイトカインの終濃度は以下の通りである。
−ＩＬ−４  １２．５ｎｇ／ｍｌ
−ＬＰＳ    ２０μｇ／ｍｌ
−ＴＧＦβ  １ｎｇ／ｍｌ【００５０】
３次スクリーニングの結果、ＩｇＡへ特異的クラススイッチを誘導する物質は、２次スクリーニングで得られた３種のＰＫＣ活性化剤に加えて、同じくＰＫＣ活性化剤であるインドラクタムＶだけであった。なかでもインドラクタムＶは非常に強いＩｇＡ誘導活性を示した。【００５１】
＜例４：インドラクタムＶとブリオスタチン１の比較＞
インドラクタムＶ（Sigma I0661）はＩｇＡへの特異的クラススイッチ誘導物質として最善の効果を示した候補物質であるが、強い発がん性を持つ事が知られており、これを治療薬として使うことは好ましくない。そこで、ＰＫＣ活性化剤としての性質を持ちながら、発がん性のない物質を検索し、ブリオスタチン１（Santa Cruz Biotechnology sc-201407）を候補として得た（図６および７）。ブリオスタチン１の構造を図１０に示す。ブリオスタチン１刺激では、インドラクタムＶと異なり、培養細胞の増殖がほとんど見られなかった。おそらくブリオスタチン１は増殖を支持する活性が弱く、そのため発がん性を示さないと考えられた。ブリオスタチン１で刺激した場合、細胞数がｄａｙ７では極端に少なかったため、ＩｇＡ抗体価は低かったが、ｄａｙ５においてはネガティブコントロール（０．０２％ＤＭＳＯ＋ＣＤ４０）と比較して有意にＩｇＡ抗体価は上昇していた。また、ｄａｙ７において、インドラクタムＶと同様にブリオスタチン１の刺激によってもｔｏｔａｌ  ＩｇＧとＩｇＥ抗体はほとんど産生されなかった。以上から、ブリオスタチン１はインドラクタムＶと比較するとＩｇＡ誘導能は劣るが、ＩｇＡへの特異的クラススイッチを誘導することが明らかとなった。ブリオスタチンは、３次スクリーニングにおいて試験された化合物とは、構造が全く異なる物質であることから、例３および例４の結果に鑑み、ＩｇＡへ特異的クラススイッチを誘導する物質として、ＰＫＣ活性化剤一般を使用できることが当業者には理解される。なお、図６および図７に示した実験では、インドラクタムＶ終濃度は左から、５μＭと１０μＭ、ブリオスタチン１の終濃度は左から、１ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭである。【００５２】
＜例５：ＲＴ−ＰＣＲによるalpha germline transcriptとＡＩＤの発現の確認＞
クラススイッチが進行中である証拠として、alpha germline transcriptとＡＩＤの発現をＲＴ−ＰＣＲで確認した。まず、例２と同様の条件で脾臓細胞を化合物もしくはサイトカインで刺激した。刺激３日目に浮遊細胞を回収しトータルＲＮＡを抽出した。ランダムプライマーを用いてｃＤＮＡを合成し、以下のプライマーを使ってＲＴ−ＰＣＲを行った。
Alpha germline transcript
IaF: 5'-CCTGGCTGTTCCCCTATGAA-3'（配列番号：１）
CaR: 5'-GAGCTGGTGGGAGTGTCAGTG-3'（配列番号：２）
AID
AID F: 5'-GGGAGTCAAGAAAGTCACGC-3'（配列番号：３）
AID R: 5'-GGCTTTGAAAGTTCTTTCAC-3'（配列番号：４）【００５３】
ＰＣＲはｒＴａｑ（ＴＡＫＡＲＡ）を用いて以下の条件で行った：
１．９５℃／３分
２．（９５℃／３０秒、５８℃／３０秒、７２℃／１分）×３５サイクル
３．７２℃／５分【００５４】
インドラクタムＶもブリオスタチン１も両方のtranscriptの発現が見られたことから、細胞培養中にクラススイッチが進行した可能性が強く示唆された（図１１）。もともと脾臓に存在したＩｇＡ産生細胞が生存維持されただけではないと考えられた。ブリオスタチン１でＣＤ４０が添加されない場合は両方のtranscriptの発現が低かった。これはＲＴ−ＰＣＲに用いたｃＤＮＡ量の違いを反映している可能性がある。ブリオスタチン１だけでは、インドラクタムＶと異なり、培養細胞の増殖がほとんど見られなかった。おそらくブリオスタチン１は増殖を支持する活性が弱く、そのため発がん性を示さないと考えられた。【００５５】
＜例６：インドラクタムＶとブリオスタチン１によるＩｇＡへのクラススイッチ誘導の用量依存性＞
インドラクタムＶとブリオスタチン１（Santa Cruz Biotechnology）を購入し、脾臓細胞を用いてクラススイッチ誘導を行った。化合物の用量依存性を確認するために、図１２、図１３および図１４に示した濃度で刺激を行った。細胞培養は、１．０×１０６  Ｂ  ｃｅｌｌｓ／１ｍｌ／ｗｅｌｌとなるように細胞を６ｗｅｌｌプレートの各ｗｅｌｌに加え、７日間培養した。すべてのｗｅｌｌにａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ／ｒａｔ  ＣＤ４０を添加せずに培養を行い、ネガティブコントロールは培養液のみとした。各サイトカイン刺激をポジティブコントロールとした。各サイトカインの終濃度は上記の実験と同じく、ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ／ｒａｔ  ＣＤ４０は１μｇ／ｍｌ、ＩＬ−４  １２．５ｎｇ／ｍｌ、ＬＰＳ  ２０μｇ／ｍｌである。【００５６】
ＥＬＩＳＡによる各アイソタイプの抗体価測定は上述と同様の方法でおこなった。結果として、試験した各濃度において、ＣＤ４０を含まないブリオスタチン１とインドラクタムＶそれぞれの単独刺激により、ＩｇＡが産生され、ＩｇＧおよびＩｇＥの誘導は見られないことが確認された。【００５７】
本明細書には、本発明の好ましい実施態様を示してあるが、そのような実施態様が単に例示の目的で提供されていることは、当業者には明らかであり、当業者であれば、本発明から逸脱することなく、様々な変形、変更、置換を加えることが可能であろう。本明細書に記載されている発明の様々な代替的実施形態が、本発明を実施する際に使用されうることが理解されるべきである。また、本明細書中において参照している特許および特許出願書類を含む、全ての刊行物に記載の内容は、その引用によって、本明細書中に明記された内容と同様に取り込まれていると解釈すべきである。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明者らは、ＩｇＥ生産を阻害する方法として、Ｂ細胞をＩｇＥではなくＩｇＡにクラススイッチする化合物を探索し、Ｂ細胞においてＩｇＡに特異的なクラススイッチを誘導する化合物のスクリーニングを行った結果、Ｂ細胞でＩｇＡ生産を誘導するが、ＩｇＧ生産、ＩｇＥ生産は誘導しない化合物を見出した。ＩｇＡ生産を誘導し、ＩｇＥ生産を抑制することにより、アレルギー性疾患を治療または予防することが可能となる。よって、本発明は、アレルギー性疾患の治療または予防において有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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