(57)【要約】  患者の生理機能の変化に対応して、この患者の薬物動態の変化を容易に解析することが可能な薬物動態解析方法等を提案する。入力された患者の生理機能を用いて、個人薬物動態計算部２１は数理モデルを使用して患者の個人薬物動態値を計算し、集団薬物動態獲得部２５は患者が属する集団の集団薬物動態値を得る。変動係数計算部２９は、個人薬物動態値と集団薬物動態値から変動係数を計算する。集団変化薬物動態獲得部４１は、入力された生理機能の変化に対応して集団の平均薬物動態値の変化を得る。患者変化薬物動態系暗部４５は、変動係数が生理機能が変化しても一定であることを利用して、集団の平均薬物動態値の変化と変動係数を用いて患者の個人薬物動態値の変化を得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の薬物動態の変化を解析する薬物動態解析方法であって、
解析装置が備える個人薬物動態計算手段及び集団薬物動態獲得手段が、前記解析装置に入力された前記患者の生理機能に対応して、それぞれ、前記患者の個人薬物動態値を計算し、及び、前記患者が属する集団における集団薬物動態値を得る薬物動態獲得ステップと、
前記解析装置が備える変動係数計算手段が、前記個人薬物動態値と前記集団薬物動態値との対応関係を示す変動係数を計算する変動係数計算ステップと、
前記解析装置が備える集団変化薬物動態獲得手段が、前記解析装置に入力された生理機能の変化に対応する前記集団における集団薬物動態値の変化を得る集団変化薬物動態獲得ステップと、
前記解析装置が備える患者変化薬物動態獲得手段が、前記変動係数と前記集団薬物動態値の変化を用いて、前記生理機能の変化に対応する前記患者の個人薬物動態値の変化を計算する患者変化薬物動態計算ステップを含む薬物動態解析方法。
【請求項２】
前記解析装置は、生理機能を係数に含む数理モデルを記憶する数理モデル記憶手段を備え、
前記薬物動態獲得ステップにおいて、前記個人薬物動態計算手段は、前記患者の生理機能が一定であることを仮定して前記数理モデルを用いて前記患者の個人薬物動態値を計算する、請求項１記載の薬物動態解析方法。
【請求項３】
前記数理モデル記憶手段は、前記個人薬物動態値を係数とするバイオマーカー数理モデルを含み、
前記解析装置が備えるバイオマーカー推移計算手段が、前記患者の個人動態値の変化を利用して前記バイオマーカー数理モデルを解くことにより、バイオマーカーの推移を計算するバイオマーカー推移計算ステップを含む請求項１又は２に記載の薬物動態解析方法。
【請求項４】
前記解析装置が備える集団薬物動態更新手段が、前記変動係数を計算した後に、前記個人薬物動態値を利用して前記生理機能に対応する集団薬物動態値を更新する集団薬物動態更新ステップを含む請求項１から３のいずれかに記載の薬物動態解析方法。
【請求項５】
患者の薬物動態の変化を解析する薬物動態解析装置であって、
前記患者の生理機能、及び、生理機能の変化が入力される入力手段と、
入力された前記患者の生理機能に対応する前記患者の個人薬物動態値を計算する個人薬物動態計算手段と、
前記患者が属する集団における、入力された前記患者の生理機能に対応する集団薬物動態値を得る薬物動態獲得手段と、
前記個人薬物動態値と前記集団薬物動態値との対応関係を示す変動係数を計算する変動係数計算手段と、
入力された前記生理機能の変化に対応する前記集団における集団薬物動態値の変化を得る変化集団薬物動態獲得手段と、
前記変動係数と前記集団薬物動態値の変化を用いて、前記生理機能の変化に対応する前記患者の個人薬物動態値の変化を計算する変化個人薬物動態計算手段を備える薬物動態解析装置。
【請求項６】
コンピュータにおいて請求項１から４のいずれかに記載の薬物動態解析方法を実現するためのプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、薬物動態解析方法、薬物動態解析装置及びプログラムに関し、特に、患者の薬物動態の変化を解析する薬物動態解析方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物動態は、一般に、生理機能が一定であることを仮定して分析している。具体的には、入力された生理機能が一定の状態にあることを仮定して、ベイジアン法で最終解（固定値）を取得する手法が知られている。【０００３】
例えば感染症患者では、生理機能は一定ではない。非特許文献１は、生理機能が変化することを許容する手法を開示する。具体的には、入力された生理機能に変化点が含まれており、変化点を境に生理機能の変化を分割し、変化点前の区間の血中濃度推移を計算し、変化点後の区間の血中濃度推移を描写し、ベイジアン法で最終解（固定値）を取得するものである。【０００４】
図７は、背景技術による薬物動態の分析の一例を示す。（ａ）は薬物動態が一定であると仮定した場合の分析例、（ｂ）は非特許文献１による分析例である。目標は、抗生物質を投与したときに、血中濃度の日々の最低値が10μg/mL以上20μg/mL以下となることである。生理機能は、以下のように変化するとする。投薬当初、血清クレアチニンは1.0mg/dLであったところ、途中で1.5mg/dLに上昇した。その後、持続腎代替療法を開始した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】YAMAMOTO、外３名著，”Bayesian Estimation of Pharmacokinetic Parameters of Vancomycin in Patients with Decreasing Renal Function,”Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.101, No.8, 2012.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、単順に生理機能が一定であるという仮定の下では、図７（ａ）にあるように患者の生理機能の変化を描写することができなかった。【０００７】
また、非特許文献１記載の手法では、図７（ｂ）にあるように、血清クレアチニンの量の上昇に伴い、血中濃度が上昇している点は描写できている。しかしながら、持続腎代替療法が開始され、血中濃度が低下することは描写できていない。このように、区間に分けて複雑な計算が必要になり、患者の複雑な薬物動態の変化を記述できず、真の血中濃度の推移を描写することが困難であった。【０００８】
そこで、本願発明は、患者の生理機能の変化に対応して、この患者の薬物動態の変化を容易に解析することが可能な薬物動態解析方法等を提案することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本願発明の第１の観点は、患者の薬物動態の変化を解析する薬物動態解析方法であって、解析装置が備える個人薬物動態計算手段及び集団薬物動態獲得手段が、前記解析装置に入力された前記患者の生理機能に対応して、それぞれ、前記患者の個人薬物動態値を計算し、及び、前記患者が属する集団における集団薬物動態値を得る薬物動態獲得ステップと、前記解析装置が備える変動係数計算手段が、前記個人薬物動態値と前記集団薬物動態値との対応関係を示す変動係数を計算する変動係数計算ステップと、前記解析装置が備える集団変化薬物動態獲得手段が、前記解析装置に入力された生理機能の変化に対応する前記集団における集団薬物動態値の変化を得る集団変化薬物動態獲得ステップと、前記解析装置が備える患者変化薬物動態獲得手段が、前記変動係数と前記集団薬物動態値の変化を用いて、前記生理機能の変化に対応する前記患者の個人薬物動態値の変化を計算する患者変化薬物動態計算ステップを含むものである。【００１０】
本願発明の第２の観点は、第１の観点の薬物動態解析方法であって、前記解析装置は、生理機能を係数に含む数理モデルを記憶する数理モデル記憶手段を備え、前記薬物動態獲得ステップにおいて、前記個人薬物動態計算手段は、前記患者の生理機能が一定であることを仮定して前記数理モデルを用いて前記患者の個人薬物動態値を計算するものである。【００１１】
本願発明の第３の観点は、第１又は第２の観点の薬物動態解析方法であって、前記数理モデル記憶手段は、前記個人薬物動態値を係数とするバイオマーカー数理モデルを含み、前記解析装置が備えるバイオマーカー推移計算手段が、前記患者の個人動態値の変化を利用して前記バイオマーカー数理モデルを解くことにより、バイオマーカーの推移を計算するバイオマーカー推移計算ステップを含むものである。【００１２】
本願発明の第４の観点は、第１から第３のいずれかの観点の薬物動態解析方法であって、前記解析装置が備える集団薬物動態更新手段が、前記変動係数を計算した後に、前記個人薬物動態値を利用して前記生理機能に対応する集団薬物動態値を更新する集団薬物動態更新ステップを含むものである。【００１３】
本願発明の第５の観点は、患者の薬物動態の変化を解析する薬物動態解析装置であって、前記患者の生理機能、及び、生理機能の変化が入力される入力手段と、入力された前記患者の生理機能に対応する前記患者の個人薬物動態値を計算する個人薬物動態計算手段と、前記患者が属する集団における、入力された前記患者の生理機能に対応する集団薬物動態値を得る薬物動態獲得手段と、前記個人薬物動態値と前記集団薬物動態値との対応関係を示す変動係数を計算する変動係数計算手段と、入力された前記生理機能の変化に対応する前記集団における集団薬物動態値の変化を得る変化集団薬物動態獲得手段と、前記変動係数と前記集団薬物動態値の変化を用いて、前記生理機能の変化に対応する前記患者の個人薬物動態値の変化を計算する変化個人薬物動態計算手段を備えるものである。【００１４】
本願発明の第６の観点は、コンピュータにおいて第１から第４のいずれかの観点の薬物動態解析方法を実現するためのプログラムである。【００１５】
なお、本願発明を、第６の観点のプログラムを定常的に記憶するコンピュータ読み取り可能な記録媒体として捉えてもよい。
【発明の効果】
【００１６】
本願発明は、患者の生理機能が変化しても変動係数が一定であることを利用して、簡単な計算処理により、患者の生理機能の変化に対応する患者の個人薬物動態値の変化を求めることができる。【００１７】
具体的には、患者の特定の生理機能に対する個人薬物動態値を求める。ここで、特定の生理機能に対する個人薬物動態値は、第２の観点にあるように、生理機能が一定であることを仮定して求めることができる。そして、個人薬物動態値と集団の集団薬物動態値とを比較して変動係数を得る。これは、四則演算のようなシンプルな計算により、求めることができる。【００１８】
続いて、生理機能の変化に対応する集団の集団薬物動態値の変化を得る。集団の集団薬物動態値の変化と変動係数を利用して、四則演算のようなシンプルな計算により患者の個人薬物動態値の変化を得ることができる。【００１９】
特に、本願発明の第２の観点にあるように、変動係数は、患者の生理機能が一定であるとして計算することができる。非特許文献１記載の技術では、生理機能の変化に対応して、直接、患者の個人薬物動態値の変化を経るものであったため、変化点の前後で区間に分ける必要があり、煩雑な計算が必要であった。本願発明では、このような煩雑な計算を避け、四則演算のようなシンプルな計算を使用することができる。【００２０】
さらに、本願発明の第３の観点にあるように、バイオマーカーの量をも推定することが可能になる。このような計算は、非特許文献１のように区間に分けるなどの手法では、実現することが困難なものであった。【００２１】
さらに、従来は、複数の患者の個別薬物動態値も独立しており、集団薬物動態値とも独立していた。それに対し、本願発明の第４の観点によれば、新たな個別薬物動態値を反映して集団薬物動態値の精度を向上させることができ、集団薬物動態値の変化による個別薬物動態値の変化のシミュレーションの正確性を向上させることができる。そして、それが新たな患者への使用へとつながり、新たな個別薬物動態値を得て集団薬物動態値の精度がさらに向上する。このように、個別薬物動態値と集団薬物動態値との間にサイクルを実現して、真の個別化投与設計を実現することが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本願発明の実施の形態に係る薬物動態解析装置の構成の一例を示すブロック図である。
【図２】図１の薬物動態解析装置１の動作の一例を示すフロー図である。
【図３】図１の数理モデル記憶部７が記憶する数理モデルの一例を示す。
【図４】本願発明により得られた、生理機能の変化に対応する血中濃度の推移の一例を示す。
【図５】抗生物質の投与量を変えた場合の抗生物質の血中濃度曲線と、バイオマーカーとしての微生物の菌量の推移を示す。
【図６】バンコマイシンの血中濃度予測性が改善する効果を示す図である。
【図７】背景技術による薬物動態の分析の一例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下では、図面を参照して、本願発明の実施例について説明する。なお、本願発明は、この実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００２４】
図１は、本願発明の実施の形態に係る薬物動態解析装置の構成の一例を示すブロック図である。【００２５】
図１の薬物動態解析装置１は、患者の薬物動態の変化を解析する。薬物動態解析装置１は、集団薬物動態データベース３と、入力手段５と、数理モデル記憶部７と、患者生理機能記憶部９と、生理機能変化記憶部１１と、個人薬物動態計算部２１（本願請求項の「個人薬物動態計算手段」の一例）と、個人薬物動態記憶部２３と、集団薬物動態獲得部２５（本願請求項の「集団薬物動態獲得手段」の一例）と、集団薬物動態記憶部２７と、変動係数計算部２９（本願請求項の「変動係数計算手段」の一例）と、変動係数記憶部３１と、集団変化薬物動態獲得部４１（本願請求項の「集団変化薬物動態獲得手段」の一例）と、集団変化薬物動態記憶部４３と、患者変化薬物動態計算部４５（本願請求項の「患者変化薬物動態獲得手段」の一例）と、患者変化薬物動態記憶部４７と、バイオマーカー推移計算部４９（本願請求項の「バイオマーカー推移計算手段」の一例）と、集団薬物動態更新部５１（本願請求項の「集団薬物動態更新手段」の一例）を備える。【００２６】
入力手段５は、例えばキーボードやマウスなどの入力装置により実現することができる。集団薬物動態データベース３、数理モデル記憶部７、患者生理機能記憶部９、生理機能変化記憶部１１、個人薬物動態記憶部２３、集団薬物動態記憶部２７、変動係数記憶部３１、集団変化薬物動態記憶部４３、及び、患者変化薬物動態記憶部４７は、メモリやハードディスクなどの記憶装置により実現することができる。個人薬物動態計算部２１、集団薬物動態獲得部２５、変動係数計算部２９、集団変化薬物動態獲得部４１、患者変化薬物動態計算部４５、バイオマーカー推移計算部４９、及び、集団薬物動態更新部５１は、プログラム（表計算プログラムなど）により動作する例えばＣＰＵなどの演算装置により実現することができる。【００２７】
図２は、図１の薬物動態解析装置１の動作の一例を示すフロー図である。図２を参照して、図１の薬物動態解析装置１の動作の一例を説明する。以下では、細菌に対する抗生物質の効果を例に、具体的に説明する。また、バイオマーカーは、微生物の量とする。【００２８】
入力手段５は、例えばキーボードやマウスである。薬物動態解析装置１の利用者は、入力手段５を操作して数理モデルを入力する（ステップＳＴ１）。数理モデル記憶部７は、入力された数理モデルを記憶する。【００２９】
図３は、図１の数理モデル記憶部７が記憶する数理モデルの一例を示す。ここでは、薬物動態（ＰＫ）の数理モデルと、菌量の変化（薬力学、ＰＤ）の数理モデルを含む。【００３０】
まず、ＰＫのモデリングについて説明する。ＰＫのモデルは、２−コンパートメントモデルとする。抗生物質は、中心に投与される。中心における抗生物質の量をＣｃとする。抗生物質は、中心と末梢との間で交換され、また、中心から体外に排出される。末梢における抗生物質の量をＣｐとする。ＰＫの微分方程式は、数１により表される。ここで、k2１は末梢から中心への抗生物質の移行速度定数を示し、k12は中心から末梢への抗生物質の移行速度定数を示し、k10は、中心から体外への抗生物質の移行（消失）速度定数を示す。【００３１】
【数１】
2018012246.tif 000003
【００３２】
次に、ＰＤのモデリングについて説明する。菌量は、基本的に増加するが、抗生物質により殺菌される。菌量をＢとする。ＰＤの微分方程式は、数２により表される。ここで、kgrowthは菌の増殖速度定数を示し、kdeathは殺菌速度定数を示す。【００３３】
【数２】
2018012246.tif 000004
【００３４】
このような数理モデルは、理想的な状態でならば容易に計算することができる。そのため、医薬品開発などでは、目標血中濃度の設定に有効であるとして利用されていた。しかしながら、臨床現場では、複雑な計算が必要になるため、個別の投与計画に使用されてこなかった。【００３５】
次に、薬物動態解析装置１の利用者は、入力手段５を操作して患者の生理機能を入力する（ステップＳＴ２）。患者生理機能記憶部９は、入力された患者の生理機能を記憶する。生理機能は、例えば抗生物質の場合、腎臓の働きに関するものであり、年齢、体重、血清クレアチニン値、性別などである。なお、以下では、簡単のために、利用者が、生理機能を入力し（ステップＳＴ２）、生理機能の変化を入力する（ステップＳＴ５）ように、これらを別々に入力する場合を例として説明している。しかしながら、例えば、利用者が生理機能の変化を入力し、その初期値を生理機能の入力とするように、両方を一度に入力してもよい。【００３６】
入力された患者の生理機能に対応して、個人薬物動態計算部２１は患者の個人薬物動態値を計算し、集団薬物動態獲得部２５は、集団薬物動態データベース３を用いて患者が属する集団における集団薬物動態値を得る（ステップＳＴ３）。集団は、例えば、生理機能の一部又は全部を共通にする人の集団とする。個人薬物動態記憶部２３及び集団薬物動態記憶部２７は、それぞれ、個人薬物動態値及び集団薬物動態値を記憶する。なお、個人薬物動態計算部２１と集団薬物動態獲得部２５の処理は、並列でもよく、いずれが先でもよい。【００３７】
個人薬物動態計算部２１は、数１の数理モデルに対して、例えばRunge-Kutta-Gill法を用いて微分方程式を直接解き、ベイジアン法により最終解を取得する。ここで、Runge-Kutta-Gill法は、本事例で視覚的に説明すれば、血中濃度推移を描写する際、傾きを経時的に連続的に前向きに予測しながら描写するものである。最終解として固定値を得ることができる。【００３８】
集団薬物動態データベース３は、患者の生理機能に応じて患者が属する集団を特定し、その集団における集団薬物動態値を記憶する（例えばRAINなど）。集団は、例えば、生理機能の一部又は全部を共通にする集団として特定することができる。集団薬物動態値は、例えば、集団での薬物動態の平均値である。以下では、例として平均値を用い、集団薬物動態値を平均薬物動態値ともいう。患者の生理機能によって、集団の平均薬物動態値を特定（推測、推定）することができる。【００３９】
変動係数計算部２９は、患者の個人薬物動態値と集団の平均薬物動態値から、変動係数を求める（ステップＳＴ４）。変動係数記憶部３１は、変動係数を記憶する。【００４０】
ここで、変動係数とは、集団の平均薬物動態値を基準に、個体差を表現するものである。数３にあるように、平均薬物動態値と変動係数を乗算する場合と、平均薬物動態値と変動係数を加算する場合がある。変動係数を求めるとき、前者の場合には個人薬物動態値を平均薬物動態値で割ればよく、後者の場合には個人薬物動態値から平均薬物動態値を引けばよい。このように、変動係数は、四則演算のようなシンプルな演算で求めることができる。【００４１】
集団の平均薬物動態値は、患者の生理機能によって変化する。従来、患者の生理機能を使って、直接、患者の個人薬物動態値のみを計算するものであった。そのため、患者の生理機能が変化する場合、複雑な生理機能の変化に対応して患者の個人薬物動態値を具体的に得る必要があった。【００４２】
他方、変動係数は、患者の生理機能によって変化せず、一定である。本願発明は、変動係数が一定であることを利用するものである。具体的には後に説明するように、生理機能の変化に対応して集団の平均薬物動態値の変化を得、集団の平均薬物動態値の変化と変動係数を利用して患者の個人薬物動態値の変化を得る。患者の個人薬物動態値は、変動係数を得るために計算すればよい。さらに、患者の生理機能が一定であることを仮定することができる。そのため、非特許文献１のように区間に分ける必要がなく、煩雑な計算を回避することができる。【００４３】
【数３】
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【００４４】
次に、薬物動態解析装置１の利用者は、入力手段５を操作して生理機能の変化を入力する（ステップＳＴ５）。生理機能変化記憶部１１は、入力された生理機能の変化を記憶する。生理機能の変化は、例えば、投薬開始時には血清クレアチニン値が1.0mg/dLであったところ５回目の投薬のとき1.5mg/dLに変化したこと、及び、１１回目の投薬の時点で持続腎代替療法を開始したこと、である。【００４５】
集団変化薬物動態獲得部４１は、集団薬物動態データベース３を利用して、生理機能の変化に対応して、患者が属する集団の平均薬物動態値の変化を得る（ステップＳＴ６）。集団変化薬物動態記憶部４３は、集団薬物動態値の変化を記憶する。【００４６】
患者変化薬物動態計算部４５は、集団の平均薬物動態値の変化と変動係数を利用して、生理機能の変化に対応する患者の個人薬物動態値の変化を得る（ステップＳＴ７）。具体的には、数３の前者の場合には集団の平均薬物動態値の変化と変動係数を乗算すればよく、数３の後者の場合には集団の平均薬物動態値の変化と変動係数とを加算すればよい。【００４７】
図４は、本願発明により得られた、生理機能の変化に対応する血中濃度の推移の一例を示す。血中濃度の目標値は、日々の最低値が10μg/ml以上20μg/mlの範囲内とすることである。前半では、血清クレアチニンの増加に対応して血中濃度が上昇したこと、そして、後半では、持続腎代替療法が開始されたことにより、血中濃度が低下し、血中濃度の目標値である10μg/ml以上20μg/mlの範囲内に収まっていることが示されている。【００４８】
このように、本願発明によれば、平均薬物動態値に対する比率やズレに変換するという単純明快な計算処理を用いることにより、生理機能の変化があっても、その変化に対応する個人薬物動態値の変化を容易に得ることができるようになった。【００４９】
バイオマーカー推移計算部４９は、必要であれば、バイオマーカーの推移を計算する（ステップＳＴ８）。例えば、図３の例の場合、kdeathは、数４と表すことができる。ここで、Ｅmaxは最大殺菌速度（log コロニー数）、Ｃは血中濃度、Hillはヒル係数、ＥＣ50はＥmaxを得る濃度の半分の濃度である。数２におけるｋgrowth・Ｂ−ｋdeath・Ｂは、前項が細菌数の増殖、後項が細菌数の減少を示す。図３にあるとおり、ｋgrowthは増殖速度定数で、（菌によって異なるが）一定の値を取り得る。しかし、Kdeathは殺菌速度定数で、定数とはいうものの中心（Cc）における薬物濃度に支配されることが理解できる。しかし、ｋdeathは濃度上昇に伴い変化するが、比例的あるいは非線形的に際限なく増加しない。ある一定の濃度で最大殺菌速度（Ｅmax）に到達する。そして、濃度上昇に伴い、低濃度域では徐々に殺菌速度が上昇し（傾きが緩やか）、EC50（Ｅmaxの半分の速度を得る濃度）付近で傾きは最大化し、またＥmax付近で傾きは緩やかになる。このグラフの形を一元的に説明できるモデルがSigmoid Emaxモデルで、数４にて表される。バイオマーカー推移計算部４９は、得られた血中濃度を利用して数４によりＫdeathを計算し、数２によりバイオマーカーの推移を計算することができる。【００５０】
【数４】
2018012246.tif 000006
【００５１】
図５は、抗生物質の投与量を変えた場合の抗生物質の血中濃度曲線と、バイオマーカーとしての微生物の菌量の推移を示す。横軸は、投与日数を示す。縦軸は、血中濃度と微生物の菌量を示す。抗生物質の投与量は、（ａ）が最も少なく、アルファベットの順に増加し、（ｆ）が最も多い。投与量が増えると、菌量が急に減ることがわかる。このように、本願発明によれば、動態が不安定な個別の患者におけるバイオマーカーの推移を示すことができる。これは、従来のものでは、実現することが困難であった。【００５２】
図６は、１５名の対象患者について、バンコマイシンの血中濃度予測性の改善効果の検証を示す図である。縦軸は測定濃度であり、横軸は予測濃度である。単位は、共に、μｇ／ｍＬである。ｙ＝ｘのグラフに近付くほど、予測精度が高いことを表す。図６（ｂ）は、血清クレアチニン値の変動を考慮しない、従来のシミュレーションによる予測を示す。〇印は、従来のシミュレーションによる予測値を示す。実線は、回帰直線を示す。破線は、回帰直線の９５％信頼区間を示す。図６（ｃ）は、血清クレアチニン値の変動を考慮する、本実施例のシミュレーションによる予測を示す。●印は、本実施例のシミュレーションによる予測値を示す。実線は、回帰直線を示す。破線は、回帰直線の９５％信頼区間を示す。図６（ａ）は、従来のシミュレーションによる予測値〇と回帰直線（破線）と、本実施例のシミュレーションによる予測値●と回帰直線（実線）を併せて記載したものである。本実施例により、すべての症例（１００％）において、予測精度が向上した。【００５３】
なお、他にも、標的タンパク量などの濃度依存性が明らかになっている場合のように、薬物動態への依存性があるものであれば、応用することが可能である。【００５４】
また、集団薬物動態更新部５１は、個人薬物動態値を利用して、集団薬物動態データベースを更新する（ステップＳＴ９）。これにより、個別のデータの集積を集団薬物動態データベースに集積し、個別決定の正確性を向上するというサイクルを実現し、回すことができる。なお、更新処理は、個人薬物動態値を得た後であれば、いつでもよい。
【符号の説明】
【００５５】
１  薬物動態解析装置、３  集団薬物動態データベース、５  入力手段、７  数理モデル記憶部、９  患者生理機能記憶部、１１  生理機能変化記憶部、２１  個人薬物動態計算部、２３  個人薬物動態記憶部、２５  集団薬物動態獲得部、２７  集団薬物動態記憶部、２９  変動係数計算部、３１  変動係数記憶部、４１  集団変化薬物動態獲得部、４３  集団変化薬物動態記憶部、４５  患者変化薬物動態計算部、４７  患者変化薬物動態記憶部、４９  バイオマーカー推移計算部、５１  集団薬物動態更新部
【図１】
2018012246.tif 000007
【図２】
2018012246.tif 000008
【図３】
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【図４】
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【図５】
2018012246.tif 000011
【図６】
2018012246.tif 000012
【図７】
2018012246.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月18日(2017.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の薬物動態の変化を解析する薬物動態解析方法であって、
解析装置が備える個人薬物動態計算手段及び集団薬物動態獲得手段が、前記解析装置に入力された前記患者の生理機能に対応して、それぞれ、前記患者の個人薬物動態値を計算し、及び、前記患者が属する集団における集団薬物動態値を得る薬物動態獲得ステップと、
前記解析装置が備える変動係数計算手段が、前記個人薬物動態値と前記集団薬物動態値との対応関係を示す変動係数を計算する変動係数計算ステップと、
前記解析装置が備える集団変化薬物動態獲得手段が、前記解析装置に入力された生理機能の変化に対応する前記集団における集団薬物動態値の変化を得る集団変化薬物動態獲得ステップと、
前記解析装置が備える患者変化薬物動態獲得手段が、前記解析装置に入力された前記患者の生理機能を用いて計算された前記変動係数と前記解析装置に入力された生理機能の変化を用いて得られた前記集団薬物動態値の変化を用いて、前記生理機能の変化に対応する前記患者の個人薬物動態値の変化を計算する患者変化薬物動態計算ステップを含む薬物動態解析方法。
【請求項２】
前記解析装置は、生理機能を係数に含む数理モデルを記憶する数理モデル記憶手段を備え、
前記薬物動態獲得ステップにおいて、前記個人薬物動態計算手段は、前記患者の生理機能が一定であることを仮定して前記数理モデルを用いて前記患者の個人薬物動態値を計算する、請求項１記載の薬物動態解析方法。
【請求項３】
前記数理モデル記憶手段は、前記個人薬物動態値を係数とするバイオマーカー数理モデルを含み、
前記解析装置が備えるバイオマーカー推移計算手段が、前記患者の個人動態値の変化を利用して前記バイオマーカー数理モデルを解くことにより、バイオマーカーの推移を計算するバイオマーカー推移計算ステップを含む請求項１又は２に記載の薬物動態解析方法。
【請求項４】
前記解析装置が備える集団薬物動態更新手段が、前記変動係数を計算した後に、前記個人薬物動態値を利用して前記生理機能に対応する集団薬物動態値を更新する集団薬物動態更新ステップを含む請求項１から３のいずれかに記載の薬物動態解析方法。
【請求項５】
患者の薬物動態の変化を解析する薬物動態解析装置であって、
前記患者の生理機能が入力される入力手段と、
入力された前記患者の生理機能に対応する前記患者の個人薬物動態値を計算する個人薬物動態計算手段と、
前記患者が属する集団における、入力された前記患者の生理機能に対応する集団薬物動態値を得る薬物動態獲得手段と、
前記個人薬物動態値と前記集団薬物動態値との対応関係を示す変動係数を計算する変動係数計算手段を備え、さらに、
集団変化薬物動態獲得手段と、個人変化薬物動態計算手段を備え、
前記入力手段には、生理機能の変化が入力され、
前記集団変化薬物動態獲得手段は、入力された前記生理機能の変化に対応する前記集団における集団薬物動態値の変化を得、
前記個人変化薬物動態計算手段は、前記患者の生理機能を用いて計算された前記変動係数と、前記生理機能の変化を用いて得られた前記集団薬物動態値の変化とを用いて、前記生理機能の変化に対応する前記患者の個人薬物動態値の変化を計算する変化個人薬物動態計算手段を備えることを特徴とする薬物動態解析装置。
【請求項６】
コンピュータにおいて請求項１から４のいずれかに記載の薬物動態解析方法を実現するためのプログラム。
【国際調査報告】
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