(57)【要約】鎖長が短い、例えば、アミノ酸残基数が２０以下であり、且つ高いマイオスタチン阻害活性を有するペプチドを提供する。本発明は、明細書中の式（１）で表されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸残基数が２０以下のペプチドである。【選択図】図９
2018030432.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（１）で表されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸残基数が２０以下である、ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
【化１】
2018030432.tif 000026
上記式（１）において、
Ｘ１は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、３，４−ジデヒドロプロリン、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；
Ｘ２は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、および２−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；
Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１４、およびＸ１６は、それぞれ独立に、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ４は、親水性アミノ酸残基またはＣｙｓであり；
Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、ホモフェニルアラニン、ならびに脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を有するＡｌａからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ７およびＸ１３は、それぞれ独立にＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ、（α−メチル）リジン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ９は、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓおよび３，４−ジデヒドロプロリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ１１は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい任意のアミノ酸残基であり；
Ｘ１２は、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、およびホモシステインからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ１５は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい任意のアミノ酸残基、または欠損である。
【請求項２】
Ｘ１が、Ｔｒｐ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、およびホモフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である、請求項１に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１４、およびＸ１６が、それぞれ独立にＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、２−シクロヘキシルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、および２−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１または２に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｘ１１が、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
Ｘ４が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｃｙｓ、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｘ１５が、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項７】
Ｘ１２が、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒ、２−ヒドロキシグリシン、およびホモセリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項８】
前記式（１）で表されるアミノ酸配列として、下記式（１−１）〜式（１−２７）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
【化２】
2018030432.tif 000027
【請求項９】
Ｘ５が、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
ただし、Ｘ５がＳｅｒ、２−ヒドロキシグリシンまたはホモセリンの場合は、Ｘ２はＴｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｘ２が、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｘ１１が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
ただし、Ｘ１およびＸ５がＴｒｐであり、且つＸ２がＴｙｒである場合は、Ｘ１１はＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロヘキシルグリシン、およびノルバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項１２】
以下の（ａ）または（ｂ）を満たし、アミノ酸残基数が２０以下である、ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
（ａ）下記配列番号２〜９、配列番号１１〜３８、配列番号３８０〜３８５、配列番号５７３〜５８１および配列番号５８３〜５９５で表されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む
（ｂ）上記（ａ）のアミノ酸配列において、Ｘ２〜Ｘ４およびＸ６〜Ｘ１６のうち１のアミノ酸残基が置換、または欠損されたアミノ酸配列を１つ含み、マイオスタチン阻害活性を有する。
【表１−１】
2018030432.tif 000028
【表１−２】
2018030432.tif 000029
【表１−３】
2018030432.tif 000030
【請求項１３】
以下の（ａ−１）または（ｂ−１）を満たす、請求項１２に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
（ａ−１）前記（ａ）を満たすペプチドのアミノ酸配列が、配列番号４、配列番号６〜８、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２３〜２９、配列番号３３〜３６、配列番号３８０〜３８５、配列番号５７３〜５８１、配列番号５８３、配列番号５８４、および配列番号５８６〜５９４のいずれか１つで表される
（ｂ−１）上記（ａ−１）のアミノ酸配列において、Ｘ２〜Ｘ４、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１１、およびＸ１４のうち１のアミノ酸残基が置換、または欠損されたアミノ酸配列を１つ含み、マイオスタチン阻害活性を有する。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、マイオスタチン阻害剤。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、筋萎縮障害の予防および／または治療剤。
【請求項１６】
前記筋萎縮障害が、筋ジストロフィーである、請求項１５に記載の筋萎縮障害の予防および／または治療剤。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、筋萎縮障害の予防および／または治療方法。
【請求項１８】
前記筋萎縮障害が、筋ジストロフィーである、請求項１７に記載の筋萎縮障害の予防および／または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイオスタチン阻害活性を有するペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグに関する。本発明はまた、当該ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、マイオスタチン阻害剤、ならびに筋萎縮障害の予防および／または治療剤に関する。本発明はまた、当該ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを患者に投与することを含む、筋萎縮障害の予防および／または治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
筋ジストロフィーは、骨格筋の変性・壊死を主病変とし、筋力低下が進行する遺伝性疾患である。筋力の発現には、細胞内の筋原繊維で生じた張力を複数のタンパク質を介して細胞外の基底膜まで伝達する仕組みが必要である。これに携わるタンパク質群をコードする遺伝子の不具合は、筋ジストロフィー発症の原因となる。例えば、最も重篤なデュシェンヌ型の筋ジストロフィーでは、ジストロフィン遺伝子が変異し、当該タンパク質の欠失や機能不全が主因といわれている。そこで、筋ジストロフィーでの骨格筋の変性壊死に対抗する一手段として、骨格筋量を負に制御する因子であるマイオスタチン（増殖分化因子−８、ＧＤＦ−８）の機能を阻害することで筋肉量を増加させる治療法の開発が、特に有用と考えられている。【０００３】
マイオスタチンは、ＴＧＦ−βファミリーに属し、骨格筋に多く発現する分泌性タンパク質であり、Ｎ末端側のプロドメインとＣ末端側の成熟ドメインとを含む前駆体タンパク質として細胞内で合成される。細胞から分泌されたマイオスタチンは、ｌａｔｅｎｃｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＬＡＰ）と呼ばれるプロドメイン由来のプロペプチドが、成熟ドメイン由来の活性ダイマーと会合し、骨格筋量を負に制御する主体である活性ダイマーを不活性化する。このように不活化状態で生体内にストックされたマイオスタチンは、必要時に、プロペプチドが酵素によって分解され、活性体となると考えられている。活性体となったマイオスタチンは、アクチビンタイプＩＩＢ受容体に代表される受容体との結合を介して、骨格筋量を負に制御するシグナル分子としての機能を果たす。【０００４】
したがって、マイオスタチンプロペプチドに由来するペプチドを用いて生体内のマイオスタチンを阻害することで、骨格筋量の増大や、筋ジストロフィーに代表されるような筋萎縮性障害の治療といった効果が期待できる。例えば、特許文献１や非特許文献１には、マイオスタチンプロペプチドに由来する、マイオスタチン阻害ペプチドに関して記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１１９７５３号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋ．Ｔａｋａｙａｍａら、  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２０１５）５８、１５４４−１５４９
【発明の概要】
【０００７】
ここで、上記のようなペプチドを医薬等の生理活性剤として利用する場合、その鎖長（ペプチドの残基数）を短くすることが合成および生体内での利用率の両面から有利である。すなわち、合成されるペプチドの鎖長を短くすることにより、合成工程の簡素化や合成コストの削減を図ることができる。また、ペプチドの鎖長を短くすることで、酵素等により分解を受ける部位を減らしたり、細胞への取り込みを促進できたりするといった効果が期待できる。
【０００８】
しかしながら、従来、マイオスタチンプロペプチドに由来するペプチドの鎖長を減らすと、マイオスタチン阻害活性が低下する傾向があるという問題が存在していた。例えば、特許文献１の図６に示されるように、ペプチド鎖長が長い配列番号２を有するペプチド１と比べて、鎖長が短い同文献における配列番号４を有するペプチド３では、マイオスタチン阻害活性が低下している。また、非特許文献１の図２においても、鎖長の短いペプチド１１は、他のペプチドに比べてマイオスタチン阻害活性が低下している。
【０００９】
したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、鎖長が短い、例えば、アミノ酸残基数が２０以下であり、且つ高いマイオスタチン阻害活性を有するペプチドを提供することを目的とする。
【００１０】
本発明者らは、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った。その結果、所定のアミノ酸配列を含むペプチドによって上記課題が解決されることを見出し、本発明の完成に至った。
【００１１】
本発明の一側面は、以下の式（１）で表されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸残基数が２０以下である、ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグに関する。なお、「以下の式（１）で表されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸残基数が２０以下である、ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩」を、単に「本発明の第一の側面に係るペプチド」とも称する。
【００１２】
【化１】
2018030432.tif 000003
【００１３】
上記式（１）において、
Ｘ１は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、３，４−ジデヒドロプロリン、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；
Ｘ２は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、および２−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；
Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１４、およびＸ１６は、それぞれ独立に、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ４は、親水性アミノ酸残基またはＣｙｓであり；
Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、ホモフェニルアラニン、ならびに脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を有するＡｌａからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ７およびＸ１３は、それぞれ独立にＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ、（α−メチル）リジン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ９は、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓおよび３，４−ジデヒドロプロリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ１１は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい任意のアミノ酸残基であり；
Ｘ１２は、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、およびホモシステインからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ１５は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい任意のアミノ酸残基、または欠損である。
【００１４】
本発明の別の側面は、以下の（ａ）または（ｂ）を満たし、アミノ酸残基数が２０以下である、ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグに関する。なお、「以下の（ａ）または（ｂ）を満たし、アミノ酸残基数が２０以下である、ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩」を、単に「本発明の第二の側面に係るペプチド」とも称する。
【００１５】
（ａ）下記配列番号２〜９、配列番号１１〜３８、配列番号３８０〜３８５、配列番号５７３〜５８１および配列番号５８３〜５９７で表されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む
（ｂ）上記（ａ）のアミノ酸配列において、Ｘ２〜Ｘ４およびＸ６〜Ｘ１６のうち１のアミノ酸残基が置換、または欠損されたアミノ酸配列を１つ含み、マイオスタチン阻害活性を有する。
【００１６】
【表１−１】
2018030432.tif 000004
【００１７】
【表１−２】
2018030432.tif 000005
【００１８】
【表１−３】
2018030432.tif 000006
【００１９】
本発明の一実施形態は、本発明の第一の側面に係るペプチド、本発明の第二の側面に係るペプチド、およびこれらのプロドラッグからなる群から選択される１種以上の有効量を患者に投与することを含む、マイオスタチンの阻害方法に関する。
【００２０】
本発明の一実施形態は、本発明の第一の側面に係るペプチド、本発明の第二の側面に係るペプチド、およびこれらのプロドラッグからなる群から選択される１種以上の化合物の、マイオスタチン阻害剤の製造における使用に関する。
【００２１】
本発明の一実施形態は、本発明の第一の側面に係るペプチド、本発明の第二の側面に係るペプチド、およびこれらのプロドラッグからなる群から選択される１種以上の有効量を患者に投与することを含む、筋萎縮障害の予防および／または治療方法に関する。
【００２２】
本発明の一実施形態は、本発明の第一の側面に係るペプチド、本発明の第二の側面に係るペプチド、およびこれらのプロドラッグからなる群から選択される１種以上の化合物の、筋萎縮障害の予防および／または治療剤の製造における使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本発明の一実施形態に係るペプチドによる、マイオスタチン阻害活性を示す。
【図２】本発明の一実施形態に係るペプチド、または比較例のペプチドによる、マイオスタチン阻害活性を示す。
【図３】本発明の一実施形態に係るペプチドによる、マイオスタチン阻害活性を示す。
【図４】本発明の一実施形態に係るペプチドによる、マイオスタチン阻害活性を示す。
【図５】本発明の一実施形態に係るペプチドによる、マイオスタチン阻害活性を示す。
【図６】本発明の一実施形態に係るペプチドによる、マイオスタチン阻害活性を示す。
【図７】本発明の一実施形態に係るペプチドによる、マイオスタチン阻害活性を示す。
【図８】本発明の一実施形態に係るペプチドによる、マイオスタチン阻害活性を示す。
【図９】本発明の一実施形態に係るペプチドを左脚に、生理食塩水を右脚に投与して６週間飼育した後の、筋ジストロフィーモデルマウスの脚前脛骨筋の写真である（図９（Ａ）：個体番号１、図９（Ｂ）：個体番号２、それぞれの写真中の左側が本発明の一実施形態に係るペプチドを投与した脚、右側が生理食塩水を投与した脚である。）
【図１０】本発明の一実施形態に係るペプチドによる、マイオスタチン阻害活性を示す。
【図１１】本発明の一実施形態に係るペプチドによる、マイオスタチン阻害活性を示す。
【図１２】本発明の一実施形態に係るペプチドによる、マイオスタチン阻害活性を示す。
【図１３】本発明の一実施形態に係るペプチドによる、マイオスタチン阻害活性を示す。
【図１４Ａ】本発明の一実施形態に係るペプチドまたは生理食塩水を両脚腓腹筋内に投与して、６週間飼育した後の、ｍｄｘマウスおよびＣ５７ＢＬ／６マウスの筋繊維（２００本）の断面積を解析した結果を示す。
【図１４Ｂ】本発明の一実施形態に係るペプチドまたは生理食塩水を両脚腓腹筋内に投与して、６週間飼育した後の、ｍｄｘマウスおよびＣ５７ＢＬ／６マウスの腓腹筋の写真である。
【図１５】本発明の一実施形態に係るペプチドおよび比較例のペプチドによる、マイオスタチン阻害活性を示す。
【図１６】本発明の一実施形態に係るペプチドおよび比較例のペプチドを両脚腓腹筋内に投与によるｍｄｘマウスの血清クレアチンキナーゼ値の変動を示す（図１６（Ａ）：実験の模式図、図１６（Ｂ）：血清クレアチンキナーゼ値の変動）。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下の配列番号１は、上記の非特許文献１にも示されるように、マイオスタチン阻害活性が認められなかったマイオスタチンプロペプチドに由来するペプチドのアミノ酸配列である。
【００２５】
【化２】
2018030432.tif 000007
【００２６】
本発明者らは、驚くべきことに、上記配列番号１のペプチドにおいて、Ｎ末端側から１番目のＳｅｒと、５番目のＡｌａを置換したペプチドが、すなわち本発明の第一の側面に係るペプチドや第二の側面に係るペプチドが、高いマイオスタチン阻害活性を有することを見出した。かようなペプチドであれば、鎖長が短く、且つ高いマイオスタチン阻害活性を有するペプチドを提供することができる。
【００２７】
以下、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。
【００２８】
本明細書において、範囲を示す「Ｘ〜Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０〜２５℃）／相対湿度４０〜５０％ＲＨの条件で行う。
【００２９】
本明細書において、「式（１）で表されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸残基数が２０以下である、ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩」と「（ａ）または（ｂ）を満たし、アミノ酸残基数が２０以下である、ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩」とを、総称して、単に「本発明に係るペプチド」とも称する。
【００３０】
本発明における「アミノ酸残基」とは、ペプチドまたはタンパク質分子上で、ペプチドまたはタンパク質を構成しているアミノ酸の一単位に当たる部分を意味する。より具体的には、以下の式（２）のように表される、α−アミノ酸から誘導される２価の基を意味する：
【００３１】
【化３】
2018030432.tif 000008
【００３２】
ただし、上記Ｒ０はアミノ酸の側鎖であり、例えばＧｌｙであれば水素原子、Ａｌａであればメチル基である。
【００３３】
「アミノ酸残基」は、天然もしくは非天然のα−アミノ酸に由来し、光学活性体があり得る場合、Ｌ体、Ｄ体の何れであってもよいが、Ｌ体が好ましい。より具体的には、「アミノ酸残基」は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、およびＩｌｅ、ならびにこれらの類縁体が例示できる。上記の類縁体としては、例えば上記２０種のアミノ酸残基の側鎖が任意の置換基で置換された誘導体等であってもよく、例えば、上記２０種のアミノ酸残基のハロゲン化誘導体（例えば、３−クロロアラニン）、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノイソ酪酸、ホモフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、オルニチン、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ヒドロキシリジン、ヒドロキシプロリン、３，４−ジデヒドロプロリン、ホモシステイン、ホモメチオニン、アスパラギン酸エステル（例えば、アスパラギン酸−メチルエステル、アスパラギン酸−エチルエステル、アスパラギン酸−プロピルエステル、アスパラギン酸−シクロヘキシルエステル、アスパラギン酸−ベンジルエステルなど）、グルタミン酸エステル（グルタミン酸−シクロヘキシルエステル、グルタミン酸−エチルエステル、グルタミン酸−プロピルエステル、グルタミン酸−メチルエステル、グルタミン酸−ベンジルエステルなど）、ホルミルトリプトファン、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−ピリジルアラニン、３−ピラゾリルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、および３−ナフチルアラニン等のアミノ酸に由来するアミノ酸残基が例示できるが、これらに制限されない。また、ＩｌｅやＴｈｒのように、側鎖に不斉炭素を有するジアステレオマーが存在するものについては、天然型（例えば、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸、および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸）および非天然型（例えば、（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸、および（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸）が特に区別なく使用され得る。すなわち、「Ｉｌｅ」は（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸の両方を含む意味として使用され、「Ｔｈｒ」は（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸および（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸の両方を含む意味として使用される。好ましくは。天然型ジアステレオマー（すなわち、Ｉｌｅであれば（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸、Ｔｈｒであれば（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸）が使用される。
【００３４】
本明細書に記載のアミノ酸配列は、特に言及がない限り、慣例に従ってＮ末端（アミノ末端）側からＣ末端（カルボキシル末端）側への方向に表記される。
【００３５】
各アミノ酸残基は、その側鎖の相違に基づいて、類似の性質を有するアミノ酸残基と置換し得ることが本技術分野において知られている（保存的置換）。例えば、脂肪族疎水性アミノ酸であるＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、およびイソバリン（Ｉｖａ）は相互に置換し得る。側鎖が水素原子またはメチル基であるＧｌｙ、Ａｌａおよび２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）は相互に置換し得る。側鎖がフェニルアルキル基であるＰｈｅおよびホモフェニルアラニン（Ｈｐｈ）は相互に置換し得る。中性極性アミノ酸であるＡｓｎおよびＧｌｎは相互に置換し得る。塩基性アミノ酸であるＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、２，４−ジアミノブタン酸（Ｄｂｕ）、およびオルニチン（Ｏｒｎ）は相互に置換し得る。酸性アミノ酸であるＡｓｐおよびＧｌｕは相互に置換し得る。側鎖がヒドロキシ基または短鎖のヒドロキシアルキル基であるＳｅｒ、２−ヒドロキシグリシン（Ｈｙｇ）およびホモセリン（Ｈｓｅ）は相互に置換し得る。Ｐｒｏと、その側鎖のピロリジル基が脱水素した構造の側鎖を有する３，４−ジデヒドロプロリン（Ｄｈｐ）とは、相互に置換し得る。側鎖が短鎖のチオールアルキル基であるＣｙｓおよびホモシステイン（Ｈｃｙ）は相互に置換し得る。側鎖が短鎖のスルフィド構造であるＭｅｔおよびホモメチオニン（Ｈｍｅ）は相互に置換し得る。
【００３６】
本明細書において「薬学的に許容される塩」は、患者や被験体へ投与された後、望ましくない生理学的効果を生じさせない、金属塩、アンモニウム塩、有機酸塩、無機酸塩、または有機塩基もしくは無機塩基との塩である。より具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩、アニリン塩、ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、ピロリジン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩等が例示できるが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明の第一の側面および第二の側面に係るペプチドのプロドラッグ（以下、「本発明の第一の側面に係るペプチドのプロドラッグ」および「本発明の第二の側面に係るペプチドのプロドラッグ」を総称して、単に「プロドラッグ」とも称する。）は、本発明に係るペプチドに変換するペプチド誘導体、すなわち、胃酸や酵素等により酸化、還元、加水分解等を起こして本発明に係るペプチドに変化するペプチド誘導体を指す。これらのペプチド誘導体は、例えばＢｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５等に記載の従来公知の方法によって、本発明に係るペプチドから製造することができる。
【００３８】
プロドラッグとしては、本発明に係るペプチドの側鎖がカルボキシル基を有する場合には、当該カルボキシル基とアルコールとを反応させることによって得られるエステル誘導体、または当該カルボキシル基とアミンとを反応させることによって得られるアミド誘導体が例示できる。より具体的には、例えば、ペプチド側鎖のカルボキシル基を−ＣＯＯＲ（Ｒは、炭素数１〜２０のアルキル基）で表されるエステル、または−ＣＯＮＨＲもしくは−ＣＯＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、炭素数１〜２０のアルキル基）で表されるアミド基に誘導体化したペプチドが挙げられる。
【００３９】
プロドラッグとしては、本発明に係るペプチドの側鎖が水酸基を有する場合には、当該水酸基と酸無水物等を反応させてアシル化させたアシルオキシ誘導体が例示できる。より具体的には、例えば、ペプチド側鎖の水酸基を−ＯＣＯＲ（Ｒは、炭素数１〜２０のアルキル基）で表されるアシルオキシ基に誘導体化したペプチドが挙げられる。
【００４０】
プロドラッグとしては、本発明に係るペプチドの側鎖がアミノ基を有する場合には、当該アミノ基がアシル化、Ｎ−オキシド化、アルキル化、またはリン酸化された誘導体が例示できる。より具体的には、例えば、側鎖のアミノ基を−ＮＨＣＯＲ（Ｒは、炭素数１〜２０のアルキル基）や−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３で表されるアミド基に誘導体化したペプチドが挙げられる。
【００４１】
本発明に係るペプチドのＮ末端の構造は特に制限されず、例えば、水素原子（すなわち、未修飾）、または従来公知の手法により修飾基を導入した構造であってもよい。Ｎ末端の修飾基としては、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数１〜２０のアルケニル基、炭素数１〜２０のアルキニル基、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基、複素環基、下記式（３）で表される基、スルホニル基、カルボキシル基、グリオキシル基、ホルミル基；ポリエチレングリコール基（ＰＥＧ化）、ポリオキシエチレングリコール基、ポリプロピレングリコール基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基）、フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）のような保護基；シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、ノルボルニルオキシカルボニル基、イソボルニルオキシカルボニル基等のシクロアルキルオキシカルボニル基；ピログルタミン酸やモロタン酸などのアミノ酸から誘導される保護基；カルバメート系保護基；ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸やリン酸から誘導される保護基等、が例示できる。このうち、マイオスタチン阻害活性の観点から、ペプチドは、Ｎ末端が水素原子、アルキル基、芳香族炭化水素基、複素環基、下記式（３）で表される基、スルホニル基、カルボキシル基、グリオキシル基、ホルミル基またはポリエチレングリコール基であることが好ましく、水素原子、アシル基またはポリエチレングリコール基であることがより好ましい。
【００４２】
ペプチドのＮ末端に存在し得るアルキル基の炭素数は、例えば１〜２０であり、好ましくは１〜１０である。アルキル基は飽和鎖、不飽和鎖、または環状の構造であって良く、分岐鎖構造を取っていても良い。より具体的には、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基等が例示できる。
【００４３】
ペプチドのＮ末端に存在し得る芳香族炭化水素基の炭素数は、例えば６〜２０であり、より具体的には、フェニル基、ナフチル基、トリル基、およびフェナントリル基等が例示できる。ペプチドのＮ末端に存在し得る複素環基としては、環内に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む、単環、縮合二環式または縮合三環式構造の置換基が例示でき、より具体的には、ピロリジル基、ピロール基、ピペリジル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、モルホリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、カルバゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、フラニル基、チオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、およびテトラヒドロチオピラニル基等が例示できる。これらの芳香族炭化水素基や複素環基は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、カルバモイル基、アミド基、ニトロ基、スルホ基、スルホンアミド基、および／またはハロゲン等のさらなる置換基によって置換されていてもよい。
【００４４】
Ｎ末端の修飾基は、例えば下記式（３）で表される官能基であってもよい。
【００４５】
【化４】
2018030432.tif 000009
【００４６】
ただし、式（３）において、
Ｘ０は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子であるか、または、アミノ基、アセチルアミノ基およびプロピオニルアミノ基からなる群から選択される置換基を有してもよい、炭素数１〜３のアルキレン基（例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基およびプロピレン基）、炭素数１〜３のオキシアルキレン基（例えば、オキシメチレン基、オキシエチレン基、オキシトリメチレン基およびオキシプロピレン基）および炭素数１〜３のアルキレンオキシ基（例えば、メチレンオキシ基、エチレンオキシ基、トリメチレンオキシ基およびプロピレンオキシ基）からなる群から選択される２価の連結基であり；
Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、ならびに
【００４７】
【化５】
2018030432.tif 000010
【００４８】
からなる群から選択され、
上記Ｒ１１〜Ｒ３０はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、炭素数１〜３のアルキル基（すなわち、メチル基、エチル基、プロピル基）、炭素数１〜３のアルコキシ基（すなわち、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基）、水酸基、およびアミノ基からなる群から選択される。
【００４９】
上記式（３）において、Ｒ１が置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基である場合、その脂肪鎖は飽和鎖、不飽和鎖、または環状の構造であって良く、分岐鎖構造を取っていても良い。Ｒ１のアルキル基の炭素数は、２〜１２であることが好ましい。
【００５０】
Ｒ１の置換基としては、ヒドロキシ基、炭素数１〜５以下のアルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基など）、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、カルバモイル基、アミド基、ニトロ基、スルホ基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが例示できる。
【００５１】
上記式（３）において、好ましくは、Ｘ０は単結合であるか、または、アミノ基およびアセチルアミノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい、炭素数１〜３のアルキレン基および炭素数１〜３のオキシアルキレン基からなる群から選択される２価の連結基である。
【００５２】
一実施形態では、上記式（３）で表される基は、アシル基である。アシル基としては、種々のカルボン酸から誘導されるアシル基が含まれる。より具体的には、脂肪鎖、芳香族環または複素環を有するアシル基であってもよく、あるいは、アミノ酸、アシル基を有するビタミン、アシル基を有する核酸塩基よりなる群から選択される化合物から誘導されるアシル基であってもよい。
【００５３】
上記式（３）におけるＲ１が置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基であるアシル基としては、より具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレル基、ピバロイル基、カプロイル基、カプリノイル基、メチルヘキサノイル基、シクロプロパンカルボニル基、アミノシクロプロパンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、シクロヘキシルアセチル基、シクロペンチルプロピオニル基、シクロヘキシルプロピオニル基、シクロペンチルブタノイル基、シクロヘキシルブタノイル基、アダマンチルアセチル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オキサリル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基、アジポイル基、グリコール基、ラクトイル基、グリセロイル基、ピルボイル基、アセトアセチル基等が例示できるが、これらに限定されない。
【００５４】
アシル基を有するビタミンとしては、例えば、ニコチン酸、パントテン酸、ビオチン、プテロイルグルタミン酸（葉酸）、オロチン酸、フルオロオロチン酸、α−リポ酸、ピリドキシン酸、ビオシチン、プテロイン酸、１０−ホルミルプテロイン酸、７，８−ジヒドロ葉酸、ホモプテロイン酸、プテリン−６−カルボン酸、ジヒドロリポ酸、ハイドロオロチン酸などが挙げられる。
【００５５】
アシル基を有する核酸塩基誘導体は、ヌクレオチドを構成する塩基成分およびその誘導体を指し、好ましくはピリミジン誘導体等、例えば５−カルボキシメチルウラシル、５−カルボキシチオウラシル等を例示することができる。
【００５６】
ペプチドのＮ末端に存在し得るスルホニル基としては、例えば、上記したアシル基におけるカルボニル構造をスルホン構造に変換した構造を有するものが例示できる。
ペプチドのＮ末端に存在し得るポリエチレングリコール基は、エステル結合、アミン（−ＮＨ−）、アシル基（例えば、炭素数１〜１２のアシル基）等や、これらの組み合わせを介して、ポリエチレングリコールまたはその類似体が連結された構造である。ポリエチレングリコール基の炭素数は、例えば２〜２０（すなわち、−（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎ−で表される構造単位を有し、ｎ＝１〜１０である。）、好ましくは４〜１６（すなわち、−（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎ−で表される構造単位を有し、ｎ＝２〜８である。）である。ポリエチレングリコール基におけるペプチドのＮ末端と連結している側とは反対側の末端は、炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ヘキシル基）のような、一般的に水酸基の保護に使用される保護基やアミノ基で修飾されていてもよい。
【００５７】
本発明に係るペプチドのＣ末端の構造もまた特に制限されず、カルボン酸の保護に一般的に使用される保護基で修飾された構造であってもよい。より具体的には、本発明に係るペプチドのＣ末端の構造は、例えば、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（−ＣＯＯ−）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、アルキルアミド（−ＣＯＮＨＲ３１、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２）、エステル（−ＣＯＯＲ３１）、ピバロイルオキシメチル基のようなアシルオキシアルキル（−Ｒ３３−ＯＣＯＲ３１）、炭素数１〜４のアルキル基もしくはアルコキシ基で置換されてもよいフタリジル基（例えば、フタリジル基、ジメチルフタリジル基、ジメトキシフタリジル基）、または（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基であり得る。このうち、ペプチドのＣ末端はアミドであることが好ましい。上記のアルキルアミド、エステル、およびアシルオキシアルキルにおけるＲ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基；フェニル基、ナフチル等の炭素数６〜１０のアリール基；ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基等の炭素数７〜１８のアラルキル基；グルコース等の糖；炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ヘキシル基）で修飾されていてもよいポリエチレングリコール基などが挙げられる。アシルオキシアルキルにおけるＲ３３は、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｓ−ブチレン基、ｔ−ブチレン基のような炭素数１〜４のアルキレン基である。
【００５８】
本発明に係るペプチドには、ポリマー、脂質等との共有結合によって化学的に修飾されたペプチド誘導体や、ペプチド内に含まれるα−へリックス性をさらに強化した誘導体も包含される。α−へリックス性をさらに強化した誘導体としては、アミノ酸配置としてｉ，ｉ＋４位等に塩橋を形成した誘導体や、ジスルフィド結合、炭素−炭素結合などによる架橋構造を有する誘導体が例示できる。
【００５９】
本発明に係るペプチドのアミノ酸残基数は２０以下である。アミノ酸残基数が２０以下であることにより、合成および生体内での利用率の両面から有利となる。本発明に係るペプチドでは、アミノ酸残基数は２０以下である限り、式（１）で表されるアミノ酸配列、配列番号２〜９で表されるアミノ酸配列、配列番号２〜９で表されるアミノ酸配列においてＸ２〜Ｘ４およびＸ６〜Ｘ１６のうち１のアミノ酸残基が置換もしくは欠損されたアミノ酸配列、配列番号１１〜３８で表されるアミノ酸配列、配列番号１１〜３８で表されるアミノ酸配列においてＸ２〜Ｘ４およびＸ６〜Ｘ１６のうち１のアミノ酸残基が置換もしくは欠損されたアミノ酸配列、配列番号３８０〜３８５で表されるアミノ酸配列、または配列番号３８０〜３８５で表されるアミノ酸配列においてＸ２〜Ｘ４およびＸ６〜Ｘ１６のうち１のアミノ酸残基が置換もしくは欠損されたアミノ酸配列の、Ｎ末端側またはＣ末端側にアミノ酸残基が１〜５残基付加された構造であってもよい。あるいは、本発明に係るペプチドでは、アミノ酸残基数は２０以下である限り、式（１）で表されるアミノ酸配列、配列番号２〜９で表されるアミノ酸配列、配列番号２〜９で表されるアミノ酸配列においてＸ２〜Ｘ４およびＸ６〜Ｘ１６のうち１のアミノ酸残基が置換もしくは欠損されたアミノ酸配列、配列番号１１〜３８で表されるアミノ酸配列、配列番号１１〜３８で表されるアミノ酸配列においてＸ２〜Ｘ４およびＸ６〜Ｘ１６のうち１のアミノ酸残基が置換もしくは欠損されたアミノ酸配列、配列番号３８０〜３８５で表されるアミノ酸配列、または配列番号３８０〜３８５で表されるアミノ酸配列においてＸ２〜Ｘ４およびＸ６〜Ｘ１６のうち１のアミノ酸残基が置換もしくは欠損されたアミノ酸配列の、Ｎ末端側およびＣ末端側にアミノ酸残基が付加された構造であって、当該付加されたアミノ酸残基数が２〜５残基であってもよい。本発明に係るペプチドのアミノ酸残基数は、例えば１５〜２０残基であり、好ましくは１５〜１９残基であり、より好ましくは１５〜１８残基であり、さらに好ましくは１５〜１７残基であり、特に好ましくは１６残基である。
【００６０】
本明細書において、アミノ酸またはアミノ酸残基についての「脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基」は、アミノ酸またはアミノ酸残基のα炭素に結合した側鎖の置換基である。置換基の数は、通常、アミノ酸当たり０〜３個であり、好ましくは０〜１個である。
【００６１】
上記脂環式基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ノルボルニル基、イソボルニル基、およびアダマンチル基等の、炭素数３〜１２の脂環式基が例示でき、好ましくはシクロヘキシル基である。
【００６２】
上記芳香族炭化水素基としては、単環または縮合環構造の芳香族炭化水素に由来する基であり、より具体的には、フェニル基、ナフチル基、トリル基、およびフェナントリル基等の、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基が例示でき、好ましくはフェニル基またはナフチル基である。
【００６３】
上記アラルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基が上記の炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基で置換された基であり、より具体的には、ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基等の炭素数７〜２４のアラルキル基が例示できる。
【００６４】
上記複素環基としては、環内に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む、単環、縮合二環式または縮合三環式構造の置換基が例示でき、より具体的には、ピロリジル基、ピロール基、ピペリジル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、モルホリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、カルバゾリル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、フラニル基、チエニル基、テトラヒドロピラニル基、およびテトラヒドロチオピラニル基等が例示できる。
【００６５】
これらのアミノ酸またはアミノ酸残基についての置換基は、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、カルバモイル基、アミド基、アシル基、ニトロ基、スルホ基、スルホンアミド基、および／またはハロゲン等のさらなる置換基によって置換されていてもよい。
【００６６】
上記のような置換基で置換されたアミノ酸またはアミノ酸残基としては、特に制限されるものでは無いが、例えば、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−ピリジルアラニン、３−ピラゾリルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ビフェニルアラニン、３−（３−ベンゾチエニル）−アラニン、３−ナフチルアラニン（例えば、３−（１−ナフチル）−アラニン、および３−（２−ナフチル）−アラニン）等が例示できる。
【００６７】
本発明のペプチドの構造は、特に制限されず、直鎖状であっても、環状であってもよい。環状化されたペプチドとしては、例えば２つのＣｙｓによるジスルフィド結合で環状化されたものが挙げられる。
【００６８】
＜第一の側面に係るペプチド＞
上記式（１）で表されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸残基数が２０以下であるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩（本発明の第一の側面に係るペプチド）において、Ｘ１は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、３，４−ジデヒドロプロリン、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である。高いマイオスタチン阻害活性のためには、上記配列番号１のペプチドにおけるＮ末端側から１番目のＳｅｒを上記した所定のアミノ酸に置換することが必要である。
【００６９】
例えば、Ｘ１は、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−ピリジルアラニン、３−ピラゾリルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、３，４−ジデヒドロプロリン、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択され得る。
【００７０】
マイオスタチン阻害活性の観点から、好ましくは、Ｘ１は、Ｔｒｐ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、およびホモフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である。
【００７１】
より好ましくは、Ｘ１は、Ｔｒｐ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、３−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である。
【００７２】
さらに好ましくは、Ｘ１は、Ｔｒｐ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、３−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である。
【００７３】
特に好ましくは、Ｘ１は、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である。
【００７４】
本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、Ｘ２は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、および２−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である。例えば、Ｘ２は、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−ピリジルアラニン、３−ピラゾリルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択され得る。
【００７５】
マイオスタチン阻害活性の観点から、好ましくは、Ｘ２は、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−ピリジルアラニン、３−ピラゾリルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である。
【００７６】
より好ましくは、Ｘ２は、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である。
【００７７】
さらに好ましくは、Ｘ２は、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である。
【００７８】
特に好ましくは、Ｘ２は、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である。
【００７９】
本発明の第一の側面に係るペプチドのＸ１およびＸ２において、欠損は、Ｘ１およびＸ２のいずれか一方のみであることが好ましい。
【００８０】
本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、Ｘ５がＳｅｒ、２−ヒドロキシグリシンまたはホモセリンの場合は、Ｘ２はＴｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であることが好ましい。特に、Ｘ５がＳｅｒの場合は、Ｘ２はＴｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であることがより好ましい。
【００８１】
本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１４、およびＸ１６は、それぞれ独立に、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１４、およびＸ１６は、例えば、それぞれ独立にＧｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であってもよい。
【００８２】
マイオスタチン阻害活性の観点から、好ましくは、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１４およびＸ１６は、それぞれ独立にＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、２−シクロヘキシルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、および２−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【００８３】
より好ましくは、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１４およびＸ１６は、それぞれ独立にＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、２−シクロヘキシルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【００８４】
さらに好ましくは、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１４およびＸ１６は、それぞれ独立にＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、および２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【００８５】
特に好ましくは、Ｘ３およびＸ１０はＩｌｅまたはＰｈｅであり、Ｘ６はＩｌｅであり、Ｘ８はＩｌｅまたは２−シクロヘキシルグリシンであり、Ｘ１４はＬｅｕ、Ｉｌｅまたは２−シクロヘキシルグリシンであり、Ｘ１６はＬｅｕである。特に、Ｘ１４を２−シクロヘキシルグリシンとすることで、特に高いマイオスタチン活性が発揮され得る。
【００８６】
本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、Ｘ４は、親水性アミノ酸残基またはＣｙｓである。本明細書において「親水性アミノ酸」は、側鎖に水酸基、アミノ基、カルボキシル基、スルホ基、イミダゾリル基、グアニジノ基等の親水性基を有するアミノ酸残基であり、例えば、Ｗｉｍｌｅｙ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ，  Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．，  ３，  ８４２−８４８  （１９９６）における疎水性インデックスが−０．１以下のものが例示できる。Ｗｉｍｌｅｙ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅの疎水性インデックス（ｗｗＨｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ）について、下記の表に例示する。親水性アミノ酸としては、より具体的には、例えば、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、オルニチン、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ヒドロキシリジン、およびヒドロキシプロリンが例示できる。
【００８７】
【表２】
2018030432.tif 000011
【００８８】
マイオスタチン阻害活性の観点から、好ましくは、Ｘ４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｃｙｓ、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【００８９】
より好ましくは、Ｘ４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｃｙｓ、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【００９０】
さらに好ましくは、Ｘ４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、およびＧｌｕからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【００９１】
本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、もしくはホモフェニルアラニンであるか、または脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を有するＡｌａである。高いマイオスタチン阻害活性のためには、上記配列番号１のペプチドにおけるＮ末端側から５番目のＡｌａを、上記した所定のアミノ酸に置換することが必要である。
【００９２】
上記の「脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を有するＡｌａ（アラニン）」としては、例えば、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−ピリジルアラニン、３−ピラゾリルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、および３−ナフチルアラニン等が例示できるが、これらに限定されない。
【００９３】
マイオスタチン阻害活性の観点から、好ましくは、Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、ホモフェニルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−ピリジルアラニン、３−ピラゾリルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【００９４】
より好ましくは、Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、ホモフェニルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【００９５】
さらに好ましい実施形態では、Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、Ｘ５がＳｅｒ、２−ヒドロキシグリシンまたはホモセリンの場合は、Ｘ２はＴｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。一実施形態では、Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、Ｘ５がＳｅｒ、２−ヒドロキシグリシンまたはホモセリンの場合は、Ｘ２がＴｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。一実施形態では、Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、Ｘ５がＳｅｒ、２−ヒドロキシグリシンまたはホモセリンの場合は、Ｘ２が、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。一実施形態では、Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、Ｘ５がＳｅｒ、２−ヒドロキシグリシンまたはホモセリンの場合は、Ｘ２が、Ｔｙｒである。
【００９６】
特に好ましくは、Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、Ｘ５がＳｅｒの場合は、Ｘ２はＴｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。一実施形態では、Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、Ｘ５がＳｅｒの場合は、Ｘ２がＴｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。一実施形態では、Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、Ｘ５がＳｅｒの場合は、Ｘ２が、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。一実施形態では、Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、Ｘ５がＳｅｒの場合は、Ｘ２が、Ｔｙｒである。
【００９７】
本発明の一実施形態では、上記式（１）において、
Ｘ１が、Ｔｒｐ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、およびホモフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；
Ｘ２が、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−ピリジルアラニン、３−ピラゾリルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；ならびに
Ｘ５が、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、ホモフェニルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【００９８】
なお、本実施形態では、欠損は、Ｘ１およびＸ２のいずれか一方のみであることが好ましい。
【００９９】
本発明の第一の側面に係るペプチドでは、Ｘ１、Ｘ２およびＸ５のアミノ酸が所定の組み合わせであることが好ましい。より具体的には、本発明の一実施形態では、式（１）で表されるアミノ酸配列として、下記式（１−１）〜式（１−２７）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む：
【０１００】
【化６】
2018030432.tif 000012
【０１０１】
ただし、上記式（１−１）〜式（１−２７）において、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６〜Ｘ１６は式（１）と同様であり、式（１）についてのＸ３、Ｘ４、およびＸ６〜Ｘ１６の説明が、それぞれ独立して、式（１−１）〜式（１−２７）に適用される。
【０１０２】
好ましい実施形態では、本発明の第一の側面に係るペプチドは、式（１）で表されるアミノ酸配列として、上記式（１−１）〜式（１−１７）、および式（１−１９）〜式（１−２７）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【０１０３】
本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、Ｘ７およびＸ１３は、それぞれ独立にＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ、（α−メチル）リジン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０１０４】
好ましくは、本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、Ｘ７およびＸ１３は、それぞれ独立にＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、（α−メチル）リジン、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０１０５】
より好ましくは、本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、Ｘ７およびＸ１３はＡｒｇ、ＬｙｓまたはＰｒｏである。
【０１０６】
本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、Ｘ９は、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓおよび３，４−ジデヒドロプロリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０１０７】
マイオスタチン阻害活性の観点から、本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、好ましくは、Ｘ９は、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、およびＣｙｓからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０１０８】
より好ましくは、本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、Ｘ９は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、およびＣｙｓからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０１０９】
本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、Ｘ１１は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい任意のアミノ酸残基である。
【０１１０】
マイオスタチン阻害活性の観点から、Ｘ１１は、嵩高い基や疎水基を側鎖に有するものであることが好ましく、より具体的には、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、３−クロロアラニン、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノイソ酪酸、ホモフェニルアラニン、ヒドロキシプロリン、３，４−ジデヒドロプロリン、ホモメチオン、アスパラギン酸エステル、グルタミン酸エステル、ホルミルトリプトファン、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−ピリジルアラニン、３−ピラゾリルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であることが好ましい。
【０１１１】
より好ましくは、Ｘ１１が、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０１１２】
さらに好ましくは、Ｘ１１が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、Ｘ１およびＸ５がＴｒｐであり、且つＸ２がＴｙｒである場合は、Ｘ１１はＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロヘキシルグリシン、およびノルバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０１１３】
特に好ましくは、Ｘ１１がＴｒｐである。Ｘ１１がＴｒｐであることにより、マイオスタチン阻害活性が特に顕著に向上する。
【０１１４】
本発明の一実施形態では、上記式（１）において、
Ｘ１が、Ｔｒｐ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、およびホモフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；
Ｘ２が、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、Ｘ５がＳｅｒ、２−ヒドロキシグリシンまたはホモセリンの場合は、Ｘ２はＴｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；
Ｘ５が、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；ならびに
Ｘ１１が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
ただし、Ｘ１およびＸ５がＴｒｐであり、且つＸ２がＴｙｒである場合は、Ｘ１１はＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロヘキシルグリシン、およびノルバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０１１５】
なお、本実施形態では、欠損は、Ｘ１およびＸ２のいずれか一方のみであることが好ましい。
【０１１６】
本発明の一実施形態では、上記式（１）において、
Ｘ１が、Ｔｒｐ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、３−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；
Ｘ２が、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、Ｘ５がＳｅｒの場合は、Ｘ２はＴｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；
Ｘ５が、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；ならびに
Ｘ１１が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
ただし、Ｘ１およびＸ５がＴｒｐであり、且つＸ２がＴｙｒである場合は、Ｘ１１はＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロヘキシルグリシン、およびノルバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０１１７】
なお、本実施形態では、欠損は、Ｘ１およびＸ２のいずれか一方のみであることが好ましい。
【０１１８】
本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、Ｘ１２は、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、２−ヒドロキシグリシン、およびホモセリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０１１９】
本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、好ましくは、Ｘ１２は、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒ、２−ヒドロキシグリシン、およびホモセリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０１２０】
本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、より好ましくは、Ｘ１２は、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、２−ヒドロキシグリシン、およびホモセリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０１２１】
本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、さらに好ましくは、Ｘ１２は、Ｓｅｒ、ＰｒｏまたはＣｙｓである。
【０１２２】
本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、Ｘ１５は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい任意のアミノ酸残基、または欠損である。
【０１２３】
マイオスタチン阻害活性の観点から、本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、Ｘ１５は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、オルニチン、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ヒドロキシリジン、ヒドロキシプロリン、およびホモシステインからなる群から選択されるアミノ酸残基、または欠損である。
【０１２４】
本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、より好ましくは、Ｘ１５は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、オルニチン、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ヒドロキシリジン、およびホモシステインからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０１２５】
本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、さらに好ましくは、Ｘ１５は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０１２６】
本発明の第一の側面に係るペプチドにおいて、特に好ましくは、Ｘ１５は、Ａｒｇである。
【０１２７】
本発明の好ましい一実施形態では、上記式（１）において、
Ｘ１は、Ｔｒｐ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、３−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；
Ｘ２は、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、Ｘ５がＳｅｒ、２−ヒドロキシグリシンまたはホモセリンの場合は、Ｘ２はＴｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；
Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１４およびＸ１６は、それぞれ独立にＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、２−シクロヘキシルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｃｙｓ、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ７およびＸ１３は、それぞれ独立にＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、（α−メチル）リジン、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ９は、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓおよび３，４−ジデヒドロプロリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ１１は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、Ｘ１およびＸ５がＴｒｐであり、且つＸ２がＴｙｒである場合は、Ｘ１１はＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロヘキシルグリシン、およびノルバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ１２は、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒ、２−ヒドロキシグリシン、およびホモセリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；ならびに
Ｘ１５は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、オルニチン、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ヒドロキシリジン、およびホモシステインからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【０１２８】
なお、本実施形態では、欠損は、Ｘ１およびＸ２のいずれか一方のみであることが好ましい。
【０１２９】
本発明の特に好ましい一実施形態では、上記式（１）において、
Ｘ１は、Ｔｒｐ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；
Ｘ２は、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、Ｘ５がＳｅｒの場合は、Ｘ２はＴｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；
Ｘ３およびＸ１０は、Ｉｌｅ、およびＰｈｅからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、およびＧｌｕからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ６は、Ｉｌｅであり；
Ｘ７およびＸ１３はＡｒｇ、ＬｙｓまたはＰｒｏであり；
Ｘ８は、Ｉｌｅ、および２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ９は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、およびＣｙｓからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐであり；
Ｘ１２は、Ｓｅｒ、ＰｒｏまたはＣｙｓであり；
Ｘ１４は、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、および２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ１５は、Ａｒｇであり；ならびに
Ｘ１６は、Ｌｅｕである。
【０１３０】
なお、本実施形態では、欠損は、Ｘ１およびＸ２のいずれか一方のみであることが好ましい。
【０１３１】
＜第二の側面に係るペプチド＞
本発明の第二の側面に係るペプチドは、下記の（ａ）または（ｂ）を満たし、アミノ酸残基数が２０以下である：
（ａ）上記配列番号２〜９、配列番号１１〜３８、配列番号３８０〜３８５、配列番号５７３〜５８１および配列番号５８３〜５９５で表されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む
（ｂ）上記（ａ）のアミノ酸配列において、Ｘ２〜Ｘ４およびＸ６〜Ｘ１６のうち１のアミノ酸残基が置換、または欠損されたアミノ酸配列を１つ含み、マイオスタチン阻害活性を有する。
【０１３２】
上記配列番号２〜９、配列番号１１〜３８、配列番号３８０〜３８５、配列番号５７３〜５８１および配列番号５８３〜５９５のように、上記配列番号１のペプチドにおけるＮ末端側から１番目のＳｅｒおよび５番目のＡｌａを所定のアミノ酸に置換することで、高いマイオスタチン阻害活性が達成され得る。
【０１３３】
本発明の第二の側面に係るペプチドは、マイオスタチン阻害活性の観点から、好ましくは、以下の（ａ−１）または（ｂ−１）を満たし、アミノ酸残基数が２０以下である：
（ａ−１）前記（ａ）を満たすペプチドのアミノ酸配列が、配列番号４、配列番号６〜８、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２３〜２９、配列番号３３〜３６、配列番号３８０〜３８５、配列番号５７３〜５８１、配列番号５８３、配列番号５８４、および配列番号５８６〜５９４のいずれか１つで表される
（ｂ−１）上記（ａ−１）のアミノ酸配列において、Ｘ２〜Ｘ４、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１１、およびＸ１４のうち１のアミノ酸残基が置換、または欠損されたアミノ酸配列を１つ含み、マイオスタチン阻害活性を有する。
【０１３４】
なお、本明細書において、ペプチドまたはその塩が「マイオスタチン阻害活性を有する」とは、実施例に記載のレポーターアッセイにおいて、１μＭの試験試料（ペプチドまたはその塩）濃度で相対ルシフェラーゼ活性が６０％以下であることをいう。実施例に記載のレポーターアッセイで測定される相対ルシフェラーゼ活性は、１μＭの試験試料濃度で５０％以下であることが好ましく、４０％以下であることがより好ましく、３０％以下であることが更に好ましく、２５％以下であることが特に好ましい（下限は０％）。上記のようなマイオスタチン阻害活性を有する限り、アミノ酸残基の置換は特に制限されず、例えば、置換後のアミノ酸が上記のような「脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基」を側鎖に有するアミノ酸残基による置換であってもよい。好ましくは、アミノ酸の置換は、保存的置換である。
【０１３５】
一実施形態では、上記（ｂ）や（ｂ−１）を満たすアミノ酸配列として、例えば、下記（ｂ−２）〜（ｂ−１１）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む：
（ｂ−２）Ｘ２が、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、および２−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列；
（ｂ−３）Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８またはＸ１０が、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、２−シクロヘキシルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、および２−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列；
（ｂ−４）Ｘ４が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、オルニチン、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ヒドロキシリジン、およびヒドロキシプロリンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列；
（ｂ−５）Ｘ７またはＸ１３が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ、（α−メチル）リジン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列；
（ｂ−６）Ｘ９が、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓおよび３，４−ジデヒドロプロリンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列；
（ｂ−７）Ｘ１１が、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、３−クロロアラニン、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノイソ酪酸、ホモフェニルアラニン、ヒドロキシプロリン、３，４−ジデヒドロプロリン、ホモメチオン、アスパラギン酸エステル、グルタミン酸エステル、ホルミルトリプトファン、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−ピリジルアラニン、３−ピラゾリルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列；
（ｂ−８）Ｘ１２が、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、２−ヒドロキシグリシン、およびホモセリンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列；
（ｂ−９）Ｘ１４が、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−シクロヘキシルグリシン、２−アミノ酪酸、および２−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列；
（ｂ−１０）Ｘ１５が、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、オルニチン、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ヒドロキシリジン、ヒドロキシプロリン、およびホモシステインからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列；
（ｂ−１１）Ｘ１６が、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、および２−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列。
【０１３６】
上記（ｂ）や（ｂ−１）を満たすアミノ酸配列として、好ましくは、下記（ｂ−１２）〜（ｂ−２３）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む：
（ｂ−１２）Ｘ２が、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、ただし、Ｘ５がＳｅｒの場合は、Ｘ２はＴｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されたアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列；
（ｂ−１３）Ｘ３またはＸ１０が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、およびＰｈｅからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列；
（ｂ−１４）Ｘ４が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、ＣｙｓおよびＧｌｕからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列；
（ｂ−１５）Ｘ６が、Ｖａｌ、およびＬｅｕからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列；
（ｂ−１６）Ｘ７またはＸ１３が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、（α−メチル）リジン、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列；
（ｂ−１７）Ｘ８が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、および２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列；
（ｂ−１８）Ｘ９が、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、およびＣｙｓからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列；
（ｂ−１９）Ｘ１１が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、ただし、Ｘ１およびＸ５がＴｒｐであり、且つＸ２がＴｙｒである場合は、Ｘ１１はＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロヘキシルグリシン、およびノルバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列；
（ｂ−２０）Ｘ１２が、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、２−ヒドロキシグリシン、およびホモセリンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列；
（ｂ−２１）Ｘ１４が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、およびＩｌｅからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列；
（ｂ−２２）Ｘ１５が、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、２−シクロヘキシルグリシン、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列；
（ｂ−２３）Ｘ１６が、Ｖａｌ、およびＩｌｅからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列。
【０１３７】
上記（ｂ）や（ｂ−１）を満たすアミノ酸配列としては、より好ましくは、下記の配列番号４０〜３７９、配列番号３８６〜５８１および配列番号５８３〜５９５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ただし、下記配列番号４０〜３７９、配列番号３８６〜５８１および配列番号５８３〜５９５において、Ｃｈａは３−シクロヘキシルアラニンを、Ｎｖａはノルバリンを、Ｎａａは３−ナフチルアラニンを、Ｃｈｇは２−シクロヘキシルグリシンを、ｗはＤ−トリプトファンを、ｓはＤ−セリンを、（α−Ｍｅ）Ｌｙｓは（α−メチル）リジンを、ｃはＤ−システインをそれぞれ指す；
配列番号４０：    Ｙ−Ｓ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号４１：    Ｙ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号４２：    Ｙ−Ｋ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号４３：    Ｙ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号４４：    Ｙ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号４５：    Ｙ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号４６：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号４７：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号４８：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号４９：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５０：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５１：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５２：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５３：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５４：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５５：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５６：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５７：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５８：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号５９：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号６０：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ配列番号６１：    Ｘ１−Ｓ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号６２：    Ｘ１−Ｗ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号６３：    Ｘ１−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号６４：    Ｘ１−Ｋ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号６５：    Ｘ１−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号６６：    Ｘ１−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ，  Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号６７：    Ｘ１−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ，  Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号６８：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号６９：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号７０：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号７１：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号７２：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号７３：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号７４：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号７５：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号７６：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号７７：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号７８：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号７９：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号８０：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ，  Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号８１：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ，  Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号８２：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号８３：    Ｆ−Ｓ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号８４：    Ｆ−Ｗ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号８５：    Ｆ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号８６：    Ｆ−Ｋ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号８７：    Ｆ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号８８：    Ｆ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号８９：    Ｆ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号９０：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号９１：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号９２：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号９３：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号９４：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号９５：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号９６：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号９７：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号９８：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号９９：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１００：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１０１：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１０２：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号１０３：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号１０４：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号１０５：    Ｌ−Ｓ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１０６：    Ｌ−Ｗ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１０７：    Ｌ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１０８：    Ｌ−Ｋ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１０９：    Ｌ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１１０：    Ｌ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号１１１：    Ｌ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号１１２：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１１３：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１１４：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１１５：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１１６：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１１７：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１１８：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１１９：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１２０：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１２１：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１２２：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１２３：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１２４：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号１２５：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号１２６：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号１２７：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１２８：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号１２９：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号１３０：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｎ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号１３１：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号１３２：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号１３３：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号１３４：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号１３５：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号１３６：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号１３７：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号１３８：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号１３９：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号１４０：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ，  Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号１４１：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ，  Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号１４２：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号１４３：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号１４４：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号１４５：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｎ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号１４６：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号１４７：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号１４８：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号１４９：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号１５０：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号１５１：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号１５２：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号１５３：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号１５４：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号１５５：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ，  Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号１５６：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ，  Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号１５７：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号１５８：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１５９：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１６０：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｎ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１６１：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１６２：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１６３：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１６４：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１６５：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１６６：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１６７：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１６８：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１６９：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１７０：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号１７１：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号１７２：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号１７３：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１７４：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１７５：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｎ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１７６：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１７７：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１７８：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１７９：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１８０：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１８１：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１８２：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１８３：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１８４：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号１８５：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号１８６：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号１８７：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号１８８：    Ｗ−Ｓ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号１８９：    Ｗ−Ｗ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号１９０：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号１９１：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号１９２：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号１９３：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ，  Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号１９４：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ，  Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号１９５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号１９６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号１９７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号１９８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号１９９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号２００：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号２０１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号２０２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号２０３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号２０４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号２０５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号２０６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号２０７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ，  Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号２０８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ，  Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号２０９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号２１０：    Ｗ−Ｓ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２１１：    Ｗ−Ｗ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２１２：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２１３：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２１４：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２１５：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号２１６：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号２１７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２１８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２１９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２２０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２２１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２２２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２２３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２２４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２２５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２２６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２２７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２２８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２２９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号２３０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号２３１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号２３２：    Ｗ−Ｓ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２３３：    Ｗ−Ｗ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２３４：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２３５：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２３６：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２３７：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号２３８：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号２３９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２４０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２４１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２４２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２４３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２４４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２４５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２４６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２４７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２４８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２４９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２５０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２５１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号２５２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号２５３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号２５４：    Ｗ−Ｓ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２５５：    Ｗ−Ｗ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２５６：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２５７：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２５８：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２５９：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号２６０：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号２６１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２６２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２６３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２６４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２６５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２６６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２６７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２６８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２６９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２７０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２７１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２７２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号２７３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号２７４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号２７５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号２７６：    Ｗ−Ｓ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号２７７：    Ｗ−Ｗ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号２７８：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号２７９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号２８０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号２８１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号２８２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号２８３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号２８４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号２８５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号２８６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号２８７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号２８８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号２８９：    Ｗ−Ｓ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号２９０：    Ｗ−Ｗ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号２９１：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号２９２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号２９３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号２９４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号２９５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号２９６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号２９７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号２９８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号２９９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号３００：    Ｗ−Ｓ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３０１：    Ｗ−Ｗ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３０２：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３０３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３０４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３０５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３０６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３０７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３０８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３０９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３１０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号３１１：    Ｗ−Ｓ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３１２：    Ｗ−Ｗ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３１３：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３１４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３１５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３１６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号３１７：    Ｗ−Ｓ−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３１８：    Ｗ−Ｗ−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３１９：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３２０：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３２１：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３２２：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号３２３：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号３２４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３２５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３２６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３２７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３２８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３２９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３３０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３３１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３３２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３３３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３３４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３３５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号３３６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号３３７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号３３８：    Ｗ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３３９：    Ｗ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３４０：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３４１：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３４２：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３４３：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号３４４：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号３４５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３４６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３４７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３４８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３４９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３５０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３５１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号３５２：    Ｗ−Ｓ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３５３：    Ｗ−Ｗ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３５４：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３５５：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３５６：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３５７：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号３５８：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号３５９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３６０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３６１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３６２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３６３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３６４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３６５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号３６６：    Ｗ−Ｓ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３６７：    Ｗ−Ｗ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３６８：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３６９：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３７０：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３７１：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号３７２：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号３７３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３７４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３７５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３７６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３７７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３７８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３７９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号３８６：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号３８７：    Ｙ−Ｙ−Ｆ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３８８：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号３８９：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号３９０：    Ｘ１−Ｙ−Ｆ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ）
配列番号３９１：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１＝Ｎａａ，  Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号３９２：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号３９３：    Ｆ−Ｙ−Ｆ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３９４：    Ｆ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号３９５：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号３９６：    Ｌ−Ｙ−Ｆ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号３９７：    Ｌ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号３９８：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号３９９：    Ｗ−Ｘ２−Ｆ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号４００：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ，  Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４０１：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４０２：    Ｗ−Ｘ２−Ｆ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号４０３：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ，  Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４０４：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４０５：    Ｗ−Ｈ−Ｆ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号４０６：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４０７：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４０８：    Ｗ−Ｒ−Ｆ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号４０９：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４１０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４１１：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号４１２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ，  Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４１３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４１４：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号４１５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｆ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４１６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４１７：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号４１８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４１９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４２０：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号４２１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｈ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４２２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４２３：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号４２４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号４２５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４２６：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号４２７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号４２８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４２９：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号４３０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４３１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４３２：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号４３３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｓ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４３４：    Ｗ−Ｓ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４３５：    Ｗ−Ｗ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４３６：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４３７：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４３８：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４３９：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ，  Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４４０：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ，  Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４４１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４４２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４４３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４４４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４４５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４４６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｎ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４４７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｐ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４４８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４４９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４５０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４５１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４５２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４５３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号４５４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号４５５：    Ｗ−Ｓ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４５６：    Ｗ−Ｗ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４５７：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４５８：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４５９：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４６０：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４６１：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４６２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４６３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４６４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４６５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４６６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４６７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４６８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４６９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４７０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４７１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４７２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４７３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４７４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４７５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４７６：    Ｗ−Ｓ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４７７：    Ｗ−Ｗ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４７８：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４７９：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４８０：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４８１：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ，  Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４８２：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ，  Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４８３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４８４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４８５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４８６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４８７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４８８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｎ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４８９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｐ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４９０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４９１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４９２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４９３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４９４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４９５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１１＝Ｎｖａ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４９６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１１＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４９７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号４９８：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号４９９：    Ｗ−Ｓ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５００：    Ｗ−Ｗ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５０１：    Ｗ−Ｒ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５０２：    Ｗ−Ｋ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５０３：    Ｗ−Ｈ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５０４：    Ｗ−Ｘ２−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号５０５：    Ｗ−Ｘ２−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号５０６：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５０７：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｎ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５０８：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５０９：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５１０：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５１１：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５１２：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５１３：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５１４：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５１５：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５１６：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５１７：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５１８：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号５１９：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号５２０：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号５２１：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号５２２：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号５２３：    Ｗ−Ｓ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５２４：    Ｗ−Ｗ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５２５：    Ｗ−Ｒ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５２６：    Ｗ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５２７：    Ｗ−Ｈ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５２８：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ）
配列番号５２９：    Ｗ−Ｘ２−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ）
配列番号５３０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５３１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５３２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５３３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５３４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５３５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５３６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５３７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５３８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５３９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５４０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５４１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５４２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号５４３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号５４４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ
配列番号５４５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号５４６：    Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ
配列番号５４７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｆ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号５４８：    Ｙ−Ｓ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５４９：    Ｙ−Ｗ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５５０：    Ｙ−Ｒ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５５１：    Ｙ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５５２：    Ｙ−Ｈ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５５３：    Ｙ−Ｘ２−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｃｈａ，  Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５５４：    Ｙ−Ｘ２−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ２＝Ｎａａ，  Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５５５：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｋ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５５６：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｎ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５５７：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｑ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５５８：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｄ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５５９：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５６０：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｎ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５６１：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｐ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５６２：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｖ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５６３：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５６４：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｉ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５６５：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｆ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５６６：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｙ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５６７：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ，  Ｘ１１＝Ｎｖａ）
配列番号５６８：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｘ１１−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ，  Ｘ１１＝Ｃｈｇ）
配列番号５６９：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｉ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５７０：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号５７１：    Ｙ−Ｙ−Ｆ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ）
配列番号５７２：    Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｘ５−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｘ５＝Ｎａａ，  Ｘ８＝Ｃｈｇ）
配列番号５７３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｒ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号５７４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｒ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号５７５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｒ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｒ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号５７６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｒ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｒ−Ｘ１４−Ｐ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号５７７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｒ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｐ−Ｒ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号５７８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｒ−Ｘ８−Ｐ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｒ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号５７９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｐ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｒ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号５８０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｒ−Ｘ８−Ｐ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｒ−Ｘ１４−Ｐ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号５８１：    Ｘ１−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｒ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｒ−Ｘ１４−Ｐ−Ｌ    （Ｘ１＝欠損，  Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号５８３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｘ７−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ７＝（α−Ｍｅ）Ｌｙｓ，  Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号５８４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ）
配列番号５８５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｃ−Ｗ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｃの側鎖ＳＨ基間でジスルフィド結合を形成してもよい）
配列番号５８６：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｗ−Ｃ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （Ｃの側鎖ＳＨ基間でジスルフィド結合を形成してもよい）
配列番号５８７：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｃ−Ｋ−Ｌ−Ｃ−Ｌ    （Ｃの側鎖ＳＨ基間でジスルフィド結合を形成してもよい）
配列番号５８８：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−ｗ−Ｉ−Ｒ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｒ−Ｘ１４−Ｐ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ，  ｗ＝Ｄ−Ｔｒｐ）
配列番号５８９：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−ｗ−Ｉ−Ｒ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−ｓ−Ｒ−Ｘ１４−Ｐ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ，  ｗ＝Ｄ−Ｔｒｐ，  ｓ＝Ｄ−Ｓｅｒ）
配列番号５９０：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ，  ｗ＝Ｄ−Ｔｒｐ）
配列番号５９１：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ，  ｗ＝Ｄ−Ｔｒｐ，  ｓ＝Ｄ−Ｓｅｒ）
配列番号５９２：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｒ−ｗ−Ｉ−Ｘ７−Ｘ８−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｘ１４−Ｒ−Ｌ    （Ｘ７＝（α−Ｍｅ）Ｌｙｓ，  Ｘ８＝Ｃｈｇ，  Ｘ１４＝Ｃｈｇ，  ｗ＝Ｄ−Ｔｒｐ）
配列番号５９３：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−ｃ−Ｗ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−Ｓ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （ｃ＝Ｄ−Ｃｙｓ，  ｃおよびＣの側鎖ＳＨ基間でジスルフィド結合を形成してもよい）
配列番号５９４：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−ｃ−Ｉ−Ｗ−Ｃ−Ｋ−Ｌ−Ｒ−Ｌ    （ｃ＝Ｄ−Ｃｙｓ，  ｃおよびＣの側鎖ＳＨ基間でジスルフィド結合を形成してもよい）
配列番号５９５：    Ｗ−Ｙ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｉ−Ｋ−Ｉ−Ｑ−Ｉ−Ｗ−ｃ−Ｋ−Ｌ−Ｃ−Ｌ    （ｃ＝Ｄ−Ｃｙｓ，  ｃおよびＣの側鎖ＳＨ基間でジスルフィド結合を形成してもよい）
マイオスタチン阻害活性の観点から、さらに好ましくは、本発明の第二の側面に係るペプチドは、以下の（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）または（ｂ−２４）を満たし、アミノ酸残基数が２０以下である：
（ａ−２）前記（ａ）を満たすアミノ酸配列が、配列番号２９、配列番号３３、配列番号３８０〜３８２、および配列番号３８５のうちいずれかで表される
（ａ−３）前記（ａ）を満たすアミノ酸配列が、配列番号配列番号２９、配列番号３３〜３６、配列番号３８１、配列番号３８２、配列番号３８５、配列番号５７３〜５７９、配列番号５８１、および配列番号５８８〜５９０のうちいずれかで表される
（ａ−４）前記（ａ）を満たすペプチドのアミノ酸配列が、配列番号５７３〜５７９、配列番号５８１、および配列番号５８８〜５９０のいずれか１つで表される
（ｂ−２４）前記（ｂ）を満たすアミノ酸配列が、配列番号１３８、配列番号１５３、配列番号１６８、配列番号１８３、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号３１１〜配列番号３３７、配列番号４３１〜配列番号４９８、配列番号５２１、配列番号５２２、および配列番号５４８〜配列番号５７２のうちいずれかで表される。
【０１３８】
なお、上記の配列番号１３８、配列番号１５３、配列番号１６８、配列番号１８３、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号３１１〜配列番号３３７、配列番号４３１〜配列番号４９８、配列番号５２１、配列番号５２２および配列番号５４８〜配列番号５７２は、配列番号２９、配列番号３３、配列番号３８０〜３８２および配列番号３８５のうちいずれかで表されるアミノ酸配列において、Ｘ２〜Ｘ４、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１１、およびＸ１４のうち１のアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列である。
【０１３９】
＜ペプチドの製造方法＞
本発明に係るペプチドは、化学的合成法や組換え技術を含む従来公知の手法によって製造することができる。ペプチドを化学合成により調製するには、各アミノ酸をペプチド化学において通常用いられる方法、例えば、「ザ  ペプチド（Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」第１巻〔Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ａｎｄ  Ｌｕｈｋｅ著，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９６６年）〕、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫ら著丸善株式会社、１９８５年）等に記載されている方法によって製造することが可能であり、液相法および固相法のいずれによっても製造できる。さらに、カラム法、バッチ法のいずれの方法も用いることができる。
【０１４０】
本発明に係るペプチドはまた、例えば下記のＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｃｈａｐｔｅｒ  １６に記載されるような手法により、動物細胞、昆虫細胞、または微生物等を利用した組み換え技術により製造してもよい。ペプチドは、培養細胞や微生物によって生成された後、従来公知の方法によって精製し得る。ペプチドの精製および単離法は当分野の技術者に公知であり、例えばＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｃｈａｐｔｅｒ  １６（Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年）等に記載の手法により行うことができる。
【０１４１】
ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジド法、酸ハライド法、酸無水物法、カルボジイミド法、カルボジイミド−アディティブ法、活性エステル法、カルボニルイミダゾール法、酸化還元法、酵素法、ウッドワード試薬Ｋ、ＨＡＴＵ試薬、Ｂｏｐ試薬を用いる方法等を例示することができる。なお、固相法での縮合反応は上記した方法のうち、酸無水物法、カルボジイミド法、および活性エステル法が主な方法として挙げられる。
【０１４２】
さらに、固相法でペプチド鎖を延長するときは、用いる有機溶媒に対して不溶な樹脂等の支持体に、Ｃ末端アミノ酸を結合する。かような樹脂としては、アミノ酸を樹脂に結合させる目的で官能基を導入した樹脂や、樹脂と官能基の間にスペーサーを挿入したもの等を目的に応じて用いることもできる。より具体的には、例えば、クロロメチル樹脂などのハロメチル樹脂、オキシメチル樹脂、４−（オキシメチル）−フェニルアセトアミドメチル樹脂、４−（オキシメチル）−フェノキシメチル樹脂、Ｒｉｎｋアミド樹脂などを挙げることができる。なお、これらの縮合反応を行う前に、通常公知の手段によって当該縮合反応に関与しないカルボキシル基やアミノ基や水酸基やアミジノ基等の保護手段を施すことができる。また逆に当該縮合反応に直接関与するカルボキシル基やアミノ基を活性化することもできる。
【０１４３】
各ユニットの縮合反応に関与しない官能基の保護手段に用いる保護基としては有機化学において通常用いられている保護基、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．（１９８１年））等に記載されている保護基によって保護することが可能である。より具体的には、カルボキシル基の保護基としては、例えば、各種のメチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、シクロヘキシルエステル等の通常公知の保護基を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）等を挙げることができる。
【０１４４】
カルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、当該カルボキシル基に対応する酸無水物；アジド；ペンタフルオロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等との活性エステル等が挙げられる。アミノ基の活性化されたものとしては、当該アミノ基に対応する燐酸アミド等を挙げることができる。
【０１４５】
ペプチド合成の際の縮合反応は、通常溶媒中で行われる。当該溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、水、メタノール等、または、これらの混合物を挙げることができる。また、当該縮合反応の反応温度は、通常の場合と同様に、−３０℃〜５０℃の範囲で行なうことができる。
【０１４６】
さらに、本発明のペプチドの製造工程における保護基の脱離反応の種類は、ペプチド結合に影響を与えずに保護基を脱離させることができる限りにおいて、用いる保護基の種類に応じて選択することができる。例えば、塩化水素、臭化水素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはこれらの混合物等による酸処理、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ヒドラジン、ジエチルアミン、ピペリジン等によるアルカリ処理、液体アンモニア中におけるナトリウム処理やパラジウム炭素による還元および、トリメチルシリルトリフラート、トリメチルシリルブロマイド等のシリル化処理等が挙げられる。なお、上記の酸またはシリル化剤処理による脱保護基反応においては、アニソール、フェノール、クレゾール、チオアニソール、エタンジチオール等のカチオン捕捉剤を添加するのが、脱保護基反応が効率的に行われるという観点から好ましい。
【０１４７】
なお、固相法で合成した本発明のペプチドの固相からの切断方法も通常公知の方法に従う。例えば、上記の酸またはシリル化剤による処理等を当該切断方法として挙げることができる。このようにして製造された本発明のペプチドに対しては、上記の一連の反応の終了後に通常公知の分離、精製手段を駆使することができる。例えば、抽出、分配、再沈澱、再結晶、固相抽出、カラムクロマトグラフィー等によって、より高純度で本発明のペプチドを収得することができる。
【０１４８】
得られたペプチドは、アミノ酸自動分析機、キャピラリー電気泳動、逆相高速液体クロマトグラフィー、質量分析法等によって解析できる。また、ファージディスプレイ法、ツーハイブリッド法、アフィニティークロマトグラフィー、表面プラズモン共鳴法、共免疫沈降法、プロテインチップ法、立体構造解析、ファーウェスタン法、蛍光消光法等の各種生体分子相互作用解析手法を利用し、マイオスタチンとの相互作用を指標としてペプチドを選別してもよい。
【０１４９】
本発明に係るペプチドは、単離または精製されていてもよい。「単離または精製」とは、目的とする成分以外の成分を除去する操作が施されていることを意味する。単離または精製された本発明に係るペプチドの純度は、通常５０％以上（例えば、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上、１００％）である。
【０１５０】
＜マイオスタチン阻害剤、予防剤／治療剤、予防方法／治療方法＞
本発明の一実施形態では、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを含む、マイオスタチン阻害剤が提供される（以下、「本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを含むマイオスタチン阻害剤」を、単に「マイオスタチン阻害剤」とも称する。）。上記マイオスタチン阻害剤の有効量を対象に投与することにより、筋肉量や筋力の維持、増加、増強、低下の抑制等の効果を達成し得る。マイオスタチン阻害剤は、本発明に係るペプチドの１種以上、もしくはそのプロドラッグの１種以上、またはこれらの混合物から構成されてもよいが、通常は、本発明に係るペプチドおよびそのプロドラッグから選択される１種以上、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【０１５１】
本発明の一実施形態は、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、マイオスタチンの阻害方法に関する。本発明の一実施形態は、また、マイオスタチンの阻害に使用するための、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグに関する。
【０１５２】
本発明の一実施形態では、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを含む、筋萎縮障害の予防および／または治療剤が提供される（以下、「本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを含む筋萎縮障害の予防および／または治療剤」を、単に「筋萎縮障害の予防・治療剤」とも称する）。上記筋萎縮障害の予防・治療剤の有効量を患者に投与することにより、筋萎縮障害の進行速度の低下、進行の阻害、進行の停止、改善、治癒、および／または予防等の治療的効果を達成し得る。筋萎縮障害の予防・治療剤は、本発明に係るペプチドの１種以上、もしくはそのプロドラッグの１種以上、またはこれらの混合物から構成されてもよいが、通常は、本発明に係るペプチドおよびそのプロドラッグから選択される１種以上、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【０１５３】
本発明の一実施形態は、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、筋萎縮障害の予防および／または治療方法に関する。本発明の一実施形態は、また、筋萎縮障害の予防および／または治療に使用するための、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグに関する。
【０１５４】
マイオスタチン阻害剤、筋萎縮障害の予防・治療剤、ならびに上記予防および／または治療方法は、通常歩行に障害をもつ老人を対象とした局所投与による前脛骨筋の強化にも有効である。前脛骨筋を強化するのみでも足関節の背屈が容易になり、転倒防止に繋がる。また、たとえば、宇宙滞在時の継続的な局所投与を実施できれば、帰還後のリハビリ期間短縮等に貢献できる。
【０１５５】
上記の筋萎縮障害としては、特に限定するものではないが、例えば、筋ジストロフィー、遠位型ミオパチー、先天性ミオパチー、封入体筋炎等の炎症性筋疾患、ミトコンドリアミオパチー等のミオパチー；廃用性筋萎縮；サルコペニアなどが例示できる。より好適には、筋萎縮障害の予防・治療剤は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、福山型先天性筋ジストロフィー、メロシン欠損型先天性筋ジストロフィー、肢体型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー、三好型筋ジストロフィー、および乳児型神経軸索筋ジストロフィーなどの筋ジストロフィーに有効に用いられ、この中でもデュシェンヌ型筋ジストロフィーに対して特に有効である。
【０１５６】
筋萎縮障害は、筋萎縮性側索硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、癌、ＡＩＤＳ、腎不全、および関節リウマチなどの慢性疾患からも生じ得る。したがって、本発明の筋萎縮障害の予防・治療剤、ならびに上記予防および／または治療方法は、筋肉の萎縮を伴う悪液質の改善に利用できる。さらに、マイオスタチンの阻害によって、筋量を増加させると、骨強度が改善され、そして骨粗しょう症および他の変性骨疾患を減少させることも可能である。
【０１５７】
本明細書において、治療上の「有効量」とは、合理的な利益／リスク比に見合う、なんらかの望ましい治療効果を生じさせるのに有効な量である。
【０１５８】
本明細書において、「対象」および「患者」とは、ヒトおよび魚類を含む非ヒト動物が挙げられるが、好ましくは、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウマ（競走馬を含む）、ウシ、ブタ、ウサギ、およびヒツジ等の哺乳動物、ならびにニワトリ、ウズラ、および七面鳥等の家禽から選択され、ヒトであることがより好ましい。
【０１５９】
上記の薬学的に許容される担体としては、特に限定されないが、乳糖、ショ糖、マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等の賦形剤；シリカ、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、デキストリン、ゼラチン等の結合剤；アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、トコフェロール等の酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤；ホウ酸塩、重炭酸塩、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、他の有機酸等の緩衝剤；注射用水、生理食塩水、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、マクロゴール、オリーブ油、トウモロコシ油等の溶媒；プルロニック（登録商標）、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、トリトン（登録商標）、レシチン、コレステロール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤または湿潤剤；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤；安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン等の保存剤；錯化剤；アミノ酸；抗菌剤；着色剤；フレーバー剤および希釈剤；乳化剤；ナトリウム等の塩形成対イオン；搬送ビヒクル；希釈剤などが挙げられる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  第１８版，  Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ監修，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９０）。
【０１６０】
本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグの薬剤中の含有量は、薬剤全体に対して０．０１〜１００重量％であり得る。
【０１６１】
本発明の化合物の投与量は、年齢、症状、投与方法などにより差異はあるが、経口投与の場合、一般的に、ヒト（体重６０ｋｇとして）に対して、一日につき約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約１．０〜５０ｍｇ、より好ましくは約１．０〜２０ｍｇである。非経口的に投与する場合は、その１回投与量は年齢、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形では通常、ヒト（体重６０ｋｇとして）に対して、一日につき約０．０１〜３０ｍｇ程度、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ程度、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇ程度を投与するのが好都合である。ヒト以外の動物の場合も、体重６０ｋｇ当たりに換算した量を投与することができる。
【０１６２】
＜実施形態＞
以下に、本発明の実施形態を例示する。
【０１６３】
［１］  以下の式（１）で表されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸残基数が２０以下である、ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
【０１６４】
【化７】
2018030432.tif 000013
【０１６５】
上記式（１）において、
Ｘ１は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、３，４−ジデヒドロプロリン、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；
Ｘ２は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、および２−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；
Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１４、およびＸ１６は、それぞれ独立に、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ４は、親水性アミノ酸残基またはＣｙｓであり；
Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、ホモフェニルアラニン、ならびに脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を有するＡｌａからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ７およびＸ１３は、それぞれ独立にＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ、（α−メチル）リジン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ９は、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓおよび３，４−ジデヒドロプロリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ１１は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい任意のアミノ酸残基であり；
Ｘ１２は、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、およびホモシステインからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ１５は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい任意のアミノ酸残基、または欠損である。
【０１６６】
［２］  Ｘ１が、Ｔｒｐ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、およびホモフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である、［１］に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【０１６７】
［３］  Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１４、およびＸ１６が、それぞれ独立にＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、２−シクロヘキシルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、および２−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基である、［１］または［２］に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【０１６８】
［４］  Ｘ１１が、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、［１］〜［３］のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【０１６９】
［５］  Ｘ４が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｃｙｓ、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、［１］〜［４］のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【０１７０】
［６］  Ｘ１５が、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、［１］〜［５］のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【０１７１】
［７］  Ｘ１２が、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒ、２−ヒドロキシグリシン、およびホモセリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、［１］〜［６］のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【０１７２】
［８］  前記式（１）で表されるアミノ酸配列として、下記式（１−１）〜式（１−２７）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、［１］〜［７］のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
【０１７３】
【化８】
2018030432.tif 000014
【０１７４】
［９］  Ｘ５が、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
ただし、Ｘ５がＳｅｒ、２−ヒドロキシグリシンまたはホモセリンの場合は、Ｘ２はＴｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、［１］〜［８］のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【０１７５】
［１０］  Ｘ２が、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である、［１］〜［９］のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【０１７６】
［１１］  Ｘ１１が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
ただし、Ｘ１およびＸ５がＴｒｐであり、且つＸ２がＴｙｒである場合は、Ｘ１１はＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロヘキシルグリシン、およびノルバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、［１］〜［１０］のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【０１７７】
［１２］  以下の（ａ）または（ｂ）を満たし、アミノ酸残基数が２０以下である、ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
（ａ）下記配列番号２〜９、配列番号１１〜３８、配列番号３８０〜３８５、配列番号５７３〜５８１および配列番号５８３〜５９５で表されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む
（ｂ）上記（ａ）のアミノ酸配列において、Ｘ２〜Ｘ４およびＸ６〜Ｘ１６のうち１のアミノ酸残基が置換、または欠損されたアミノ酸配列を１つ含み、マイオスタチン阻害活性を有する。
【０１７８】
【表３−１】
2018030432.tif 000015
【０１７９】
【表３−２】
2018030432.tif 000016
【０１８０】
【表３−３】
2018030432.tif 000017
【０１８１】
［１３］  以下の（ａ−１）または（ｂ−１）を満たす、［１２］に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
（ａ−１）前記（ａ）を満たすペプチドのアミノ酸配列が、配列番号４、配列番号６〜８、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２３〜２９、配列番号３３〜３６、配列番号３８０〜３８５、配列番号５７３〜５８１、配列番号５８３、配列番号５８４、および配列番号５８６〜５９４のいずれか１つで表される
（ｂ−１）上記（ａ−１）のアミノ酸配列において、Ｘ２〜Ｘ４、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１１、およびＸ１４のうち１のアミノ酸残基が置換、または欠損されたアミノ酸配列を１つ含み、マイオスタチン阻害活性を有する。
【０１８２】
［１４］  ［１］〜［１３］のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、マイオスタチン阻害剤。
【０１８３】
［１５］  ［１］〜［１３］のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、筋萎縮障害の予防および／または治療剤。
【０１８４】
［１６］  前記筋萎縮障害が、筋ジストロフィーである、［１５］に記載の筋萎縮障害の予防および／または治療剤。
【０１８５】
［１７］  ［１］〜［１３］のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、筋萎縮障害の予防および／または治療方法。
【０１８６】
［１８］  前記筋萎縮障害が、筋ジストロフィーである、［１７］に記載の筋萎縮障害の予防および／または治療方法。
【実施例】
【０１８７】
本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。【０１８８】
＜ペプチドの合成＞
（合成例１）
配列番号２のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−２７の合成
Ｒ１１１−ＷＹＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−２７）
ただし、Ｒ１１１は以下の式（４）で表される基である。【０１８９】
【化９】
2018030432.tif 000018
【０１９０】
ＰＤＭ−２７は以下に示すＦｍｏｃ固相ペプチド合成法により合成した。【０１９１】
Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）をＰｒｅｌｕｄｅ  ６チャンネルペプチド合成装置（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）用反応容器に量りとり、装置にセットした。以下の反応はすべて窒素雰囲気下で行った。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液中室温（２５℃）で３０分間樹脂を膨潤させた後、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）中、室温（２５℃）で５分間２サイクル反応させることで樹脂上の保護基Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）基を除去した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）で６回樹脂を洗浄し、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ，  ０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）、Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ，  ０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ  ，  ０．２０ｍｍｏｌ，  １０ｅｑ）存在下で、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）を室温（２５℃）で３０分間ＤＭＦ（２ｍＬ）中にて反応させ、樹脂上にアミノ酸を導入した。次のアミノ酸を縮合させるため、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）中にて５分間２サイクル反応させることで樹脂上のＦｍｏｃ基を除去した。以下、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨの場合と同様にして順次Ｃ末端側からＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−  Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（０．２０  ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）Ｆｍｏｃ−Ａｃｐ−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．；  Ａｃｐ：アミノカプロン酸）を導入してペプチド鎖を伸長させた。２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）中で５分間２サイクル反応させることでＮ末端のＦｍｏｃ基を除去し、Ｆｍｏｃアミノ酸と同様の縮合方法にてｍ−ｄＰＥＧ（４）Ａｃｉｄ（ナカライテスク株式会社、０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）を導入し、ＤＭＦ（２．５ｍＬ，６回）およびメタノール（２．５ｍＬ，５回）洗浄後、窒素パージにより樹脂を乾燥させた。各種側鎖保護基の除去および脱樹脂のため、ｍ−クレゾール（０．１２５ｍＬ）、チオアニソール（０．１２５ｍＬ）、１，２−エタンジチオール（０．０５０ｍＬ）存在下でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）５．０ｍＬ中にて２時間反応させた。ガラスフィルター付きロートを用いてろ過することで樹脂を除去した後、ロータリーエバポレーターによりＴＦＡを減圧留去し、ジエチルエーテル４０ｍＬを加えて粗精製ペプチドを析出させた。粗精製ペプチドを１Ｍ酢酸に溶解し、高速液体クロマトグラフィーを用いて精製することにより、白色固体を得た（２．８ｍｇ，収率５．１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８１１．４９４７，ｆｏｕｎｄ  ８１１．４８４４。【０１９２】
（合成例２）
配列番号３のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−２８の合成
Ｒ１１１−ＹＷＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−２８）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０１９３】
ＰＤＭ−２８はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（２．２ｍｇ，収率４．０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８１１．４９４７，ｆｏｕｎｄ  ８１１．４９８４。【０１９４】
（合成例３）
配列番号４のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−２９の合成
Ｒ１１１−ＹＹＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−２９）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０１９５】
ＰＤＭ−２９はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（０．９ｍｇ，収率１．６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８０３．８２２７，ｆｏｕｎｄ  ８０３．８１８５。【０１９６】
（合成例４）
配列番号５のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−３０の合成
Ｒ１１１−ＷＷＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−３０）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０１９７】
ＰＤＭ−３０はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（２．１ｍｇ，収率３．８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８１９．１６６７，ｆｏｕｎｄ  ８１９．１７０８。【０１９８】
（合成例５）
配列番号６のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−３１の合成
Ｒ１１１−（Ｎａａ）−ＹＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−３１；  Ｎａａ：  ３−（２−ナフチル）−アラニン）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０１９９】
ＰＤＭ−３１はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（２．１ｍｇ，収率３．８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８１５．１６２９，ｆｏｕｎｄ  ８１５．１５３７。【０２００】
（合成例６）
配列番号７のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−３２の合成
Ｒ１１１−ＦＹＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−３２）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２０１】
ＰＤＭ−３２はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（２．７ｍｇ，収率４．９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７９８．４９１１，ｆｏｕｎｄ  ７９８．５０８３。【０２０２】
（合成例７）
配列番号８のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−３４の合成
Ｒ１１１−ＬＹＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−３４）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２０３】
ＰＤＭ−３４はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（３．７ｍｇ，収率６．９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７８７．１６２９，ｆｏｕｎｄ  ７８７．１７４６。【０２０４】
（合成例８）
配列番号９のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−３５の合成
Ｒ１１１−ＨＹＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−３５）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２０５】
ＰＤＭ−３５はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（１０．２ｍｇ，収率１９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７９５．１５４６，ｆｏｕｎｄ  ７９５．１５７２。【０２０６】
（合成例９）
配列番号１１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−３７の合成
Ｒ１１１−ＷＦＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−３７）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２０７】
ＰＤＭ−３７はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（３．３ｍｇ，収率６．０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８０６．１６３１，ｆｏｕｎｄ  ８０６．１７１４。【０２０８】
（合成例１０）
配列番号１２のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−３８の合成
Ｒ１１１−Ｗ−（Ｎａａ）−ＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−３８；  Ｎａａ：  ３−（２−ナフチル）−アラニン）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２０９】
ＰＤＭ−３８はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（２．７ｍｇ，収率４．８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８２２．８３４９，ｆｏｕｎｄ  ８２２．８３９２。【０２１０】
（合成例１１）
配列番号１３のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−３９の合成
Ｒ１１１−Ｗ−Ｃｈａ−ＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−３９；  Ｃｈａ：  ３−シクロヘキシルアラニン）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２１１】
ＰＤＭ−３９はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（５．５ｍｇ，収率１０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８０８．１７８７，ｆｏｕｎｄ  ８０８．１８５２。【０２１２】
（合成例１２）
配列番号１４のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−４０の合成
Ｒ１１１−ＷＬＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−４０）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２１３】
ＰＤＭ−４０はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（１．１ｍｇ，収率２．０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７９４．８３４９，ｆｏｕｎｄ  ７９４．８３４９。【０２１４】
（合成例１３）
配列番号１５のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−４１の合成
Ｒ１１１−ＷＨＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−４１）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２１５】
ＰＤＭ−４１はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（６．５ｍｇ，収率１２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８０２．８２６６，ｆｏｕｎｄ  ８０２．８２６６。【０２１６】
（合成例１４）
配列番号１６のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−４２の合成
Ｒ１１１−ＷＲＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−４２）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２１７】
ＰＤＭ−４２はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（７．８ｍｇ，収率１４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８０９．１７４０，ｆｏｕｎｄ  ８０９．１７４０。【０２１８】
（合成例１５）
配列番号１７のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−４３の合成
Ｒ１１１−ＷＳＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−４３）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２１９】
ＰＤＭ−４３はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（７．０ｍｇ，収率１３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７８６．１５０９，ｆｏｕｎｄ  ７８６．１５０９。【０２２０】
（合成例１６）
配列番号１８のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−４４の合成
Ｒ１１１−ＷＹＩＥ−（Ｎａａ）−ＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−４４；  Ｎａａ：  ３−（２−ナフチル）−アラニン）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２２１】
ＰＤＭ−４４はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（７．０ｍｇ，収率１３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８１５．１６２９，ｆｏｕｎｄ  ８１５．１６２９。【０２２２】
（合成例１７）
配列番号１９のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−４５の合成
Ｒ１１１−ＷＹＩＥＬＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−４５）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２２３】
ＰＤＭ−４５はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（５．６ｍｇ，収率１０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７８７．１６２９，ｆｏｕｎｄ  ７８７．１５８５。【０２２４】
（合成例１８）
配列番号２０のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−４６の合成
Ｒ１１１−ＷＹＩＥＳＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−４６）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２２５】
ＰＤＭ−４６はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（３．８ｍｇ，収率７．１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７７８．４７８９，ｆｏｕｎｄ  ７７８．４７３９。【０２２６】
（合成例１９）
配列番号２１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−４７の合成
Ｒ１１１−ＷＹＩＥＲＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−４７）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２２７】
ＰＤＭ−４７はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（１．４ｍｇ，収率２．６％）
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８０１．５０２０，ｆｏｕｎｄ  ８０１．５００７。【０２２８】
（合成例２０）
配列番号２２のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−４８の合成
Ｒ１１１−ＹＷＩＥＥＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−４８）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２２９】
ＰＤＭ−４８はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（１．６ｍｇ，収率３．０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７９２．４８２５，ｆｏｕｎｄ  ７９２．４７９４。【０２３０】
（合成例２１）
配列番号２３のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−４９の合成
Ｒ１１１−ＷＹＩＥＦＩＫＩＱＩＩＳＫＩＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−４９）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２３１】
ＰＤＭ−４９はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（４．３ｍｇ，収率７．９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７９８．４９１１，ｆｏｕｎｄ  ７９８．４９１８。【０２３２】
（合成例２２）
配列番号２４のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−５０の合成
Ｒ１１１−ＷＹＩＥＹＩＫＩＱＩＩＳＫＩＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−５０）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２３３】
ＰＤＭ−５０はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（５．８ｍｇ，収率１１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８０３．８２２７，ｆｏｕｎｄ  ８０３．８１８６。【０２３４】
（合成例２３）
配列番号２５のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−５１の合成
Ｒ１１１−ＷＹＩＥＨＩＫＩＱＩＩＳＫＩＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−５１）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２３５】
ＰＤＭ−５１はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（６．２ｍｇ，収率１１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７９５．１５４６，ｆｏｕｎｄ  ７９５．１５３９。【０２３６】
（合成例２４）
配列番号２６のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−５２の合成
Ｒ１１１−ＷＹＩＥＷＩＫＩＱＩ−Ｎｖａ−ＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−５２；  Ｎｖａ：ノルバリン）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２３７】
ＰＤＭ−５２はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（７．０ｍｇ，収率１３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８０６．８２２８，ｆｏｕｎｄ  ８０６．８２３３。【０２３８】
（合成例２５）
配列番号２７のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−５３の合成
Ｒ１１１−ＷＹＩＥＷＩＫＩＱＩ−Ｃｈｇ−ＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−５３；  Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２３９】
ＰＤＭ−５３はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（６．５ｍｇ，収率１２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８２０．１６６６，ｆｏｕｎｄ  ８２０．１６６６。【０２４０】
（合成例２６）
配列番号２８のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−５４の合成
Ｒ１１１−ＷＹＩＥＷＩＫＩＱＩＦＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−５４）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２４１】
ＰＤＭ−５４はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（８．５ｍｇ，収率１５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８２２．８２２８，ｆｏｕｎｄ  ８２２．８１８０。【０２４２】
（合成例２７）
配列番号２９のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−５５の合成
Ｒ１１１−ＷＹＩＥＷＩＫＩＱＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−５５）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２４３】
ＰＤＭ−５５はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（９．３ｍｇ，収率１６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８３５．８２６４，ｆｏｕｎｄ  ８３５．８２９０。【０２４４】
（合成例２８）
配列番号３０のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−５６の合成
Ｒ１１１−ＷＹＩＥＷＩＫＩＱＩＹＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−５６）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２４５】
ＰＤＭ−５６はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（１０．５ｍｇ，収率１９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８２８．１５４４，ｆｏｕｎｄ  ８２８．１４８９。【０２４６】
（合成例２９）
配列番号３１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−６１の合成
Ｒ１１１−ＹＹＩＥＳＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−６１）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２４７】
ＰＤＭ−６１はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（４．７ｍｇ，収率８．９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７７０．８０６９，ｆｏｕｎｄ  ７７０．８０３２。【０２４８】
（合成例３０）
配列番号３２のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−６２の合成
Ｒ１１１−ＷＲＩＥＳＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−６２）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２４９】
ＰＤＭ−６２はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（１２．７ｍｇ，収率２３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７７６．１５８２，ｆｏｕｎｄ  ７７６．１５６６。【０２５０】
（合成例３１）
配列番号３３のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−６３の合成
Ｒ１１１−ＷＹＩＥＳＩＫＩＱＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−６３）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２５１】
ＰＤＭ−６３はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（３５．９ｍｇ，収率６５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）８０２．８１０７，ｆｏｕｎｄ  ８０２．８０６７。【０２５２】
（合成例３２）
配列番号２０のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−４６の合成
ＷＹＩＥＳＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−４６）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２５３】
ｎＰＤＭ−４６はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法によりペプチド鎖を伸長させ、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液によりＮ末端Ｆｍｏｃ基を除去した。その後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ，６回）およびメタノール（２．５ｍＬ，５回）洗浄し、その後、窒素パージにより樹脂を乾燥させた。以降は合成例１と同様の手法により、側鎖保護基の除去および脱樹脂を経て、精製した（２．７ｍｇ，収率５．８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）６６８．０７９１，ｆｏｕｎｄ  ６６８．０７９７。【０２５４】
（合成例３３）
配列番号２９のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−５５の合成
ＷＹＩＥＷＩＫＩＱＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−５５）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２５５】
ｎＰＤＭ−５５はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（６．３ｍｇ，収率１３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７２５．４２６６，ｆｏｕｎｄ  ７２５．４２６６。【０２５６】
（合成例３４）
配列番号３３のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−６３の合成
ＷＹＩＥＳＩＫＩＱＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−６３）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２５７】
ｎＰＤＭ−６３はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（３．６ｍｇ，収率７．５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）６９２．４１０９，ｆｏｕｎｄ  ６９２．４１０９。【０２５８】
（合成例３５）
配列番号３４のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｋの合成
ＷＹＩＫＷＩＫＩＱＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｋ）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２５９】
ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１ＫはＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（８．２ｍｇ，収率１６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７２５．１１０７，ｆｏｕｎｄ  ７２５．０９８５。【０２６０】
（合成例３６）
配列番号３５のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｒの合成
ＷＹＩＲＷＩＫＩＱＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｒ）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２６１】
ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１ＲはＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（６．２ｍｇ，収率１２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ２＋＋２Ｈ）１１０１．１６５３，ｆｏｕｎｄ  １１０１．１５６９。【０２６２】
（合成例３７）
配列番号３６のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｑの合成
ＷＹＩＱＷＩＫＩＱＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｑ）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２６３】
ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１ＱはＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（４．４ｍｇ，収率８．７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７２５．０９８６，ｆｏｕｎｄ  ７２５．０９３３。【０２６４】
（合成例３８）
配列番号３７のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｎの合成
ＷＹＩＮＷＩＫＩＱＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｎ）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２６５】
ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１ＮはＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（２．６ｍｇ，収率５．２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ２＋＋２Ｈ）１０８０．１３６２，ｆｏｕｎｄ  １０８０．１３６２。【０２６６】
（合成例３９）
配列番号３８のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−５５／Ｑ３６Ｐの合成
ＷＹＩＥＷＩＫＩＰＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−５５／Ｑ３６Ｐ）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２６７】
ｎＰＤＭ−５５／Ｑ３６ＰはＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（３．２ｍｇ，収率６．４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７１５．０９１３，ｆｏｕｎｄ  ７１５．０８２２。【０２６８】
（合成例４０）
配列番号２９のアミノ酸配列を含むペプチド：ｓｕｃｃｉｎｙｌ−ｎＰＤＭ−５５の合成
ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−ＷＹＩＥＷＩＫＩＱＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ｓｕｃｃｉｎｙｌ−ｎＰＤＭ−５５）
ｓｕｃｃｉｎｙｌ−ｎＰＤＭ−５５はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法によりペプチド鎖を伸長させ、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液によりＮ末端Ｆｍｏｃ基を除去した。その後、ＤＩＥＡ存在下、無水コハク酸（関東化学、０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）を反応させ、ＤＭＦ（２．５ｍＬ，６回）およびメタノール（２．５ｍＬ，５回）にて洗浄した。その後、窒素パージにより樹脂を乾燥させた。以降は合成例１と同様の手法により、側鎖保護基の除去および脱樹脂を経て、精製した（２．０ｍｇ，収率３．８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７５８．７６５３，ｆｏｕｎｄ  ７５８．７４８４。【０２６９】
（合成例４１）
配列番号２９のアミノ酸配列を含むペプチド：ｏｒｏｔｉｎｙｌ−ｎＰＤＭ−５５の合成
Ｒ１１２−ＷＹＩＥＷＩＫＩＱＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ｏｒｏｔｉｎｙｌ−ｎＰＤＭ−５５）
ただし、Ｒ１１２は以下の式（５）で表される基である。【０２７０】
【化１０】
2018030432.tif 000019
【０２７１】
ｏｒｏｔｉｎｙｌ−ｎＰＤＭ−５５はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法によりペプチド鎖を伸長させ、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液によりＮ末端Ｆｍｏｃ基を除去した。その後、Ｆｍｏｃアミノ酸と同様の縮合方法にてオロチン酸（東京化成工業、０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）を導入し、ＤＭＦ（２．５ｍＬ，６回）およびメタノール（２．５ｍＬ，５回）にて洗浄した。その後、窒素パージにより樹脂を乾燥させた。以降は合成例１と同様の手法により、側鎖保護基の除去および脱樹脂を経て、精製した（１．８ｍｇ，収率３．５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７７１．４２８８，ｆｏｕｎｄ  ７２５．４２６６。【０２７２】
（合成例４２）
配列番号２９のアミノ酸配列を含むペプチド：３−ｐｙｒｉｄｉｌ−ｎＰＤＭ−５５の合成
Ｒ１１３−ＷＹＩＥＷＩＫＩＱＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（３−ｐｙｒｉｄｉｌ−ｎＰＤ
Ｍ−５５）
ただし、Ｒ１１３は以下の式（６）で表される基である。【０２７３】
【化１１】
2018030432.tif 000020
【０２７４】
３−ｐｙｒｉｄｉｌ−ｎＰＤＭ−５５はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法によりペプチド鎖を伸長させ、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液によりＮ末端Ｆｍｏｃ基を除去した。その後、Ｆｍｏｃアミノ酸と同様の縮合方法にて３−ピリジンプロピオン酸（東京化成工業、０．２０ｍｍｏｌ，１０ｅｑ．）を導入し、ＤＭＦ（２．５ｍＬ，６回）およびメタノール（２．５ｍＬ，５回）にて洗浄した。その後、窒素パージにより樹脂を乾燥させた。以降は合成例１と同様の手法により、側鎖保護基の除去および脱樹脂を経て、精製した（３．４ｍｇ，収率６．５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ２＋＋２Ｈ）１１４７．１５４６，ｆｏｕｎｄ  １１４７．１４３９。【０２７５】
（合成例４３）
配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチド（比較例）：ｍＭＰＳ（２８−４３）の合成
ＳＲＩＥＡＩＫＩＱＩＬＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ｍＭＰＳ（２８−４３））
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。ｍＭＰＳ（２８−４３）に含まれる配列番号１のアミノ酸配列は、ヒトやマウス等の複数の生物種に共通な、マイオスタチンプロペプチドの部分配列に相当する。【０２７６】
ｍＭＰＳ（２８−４３）はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（１１．５ｍｇ，収率２５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ４＋＋４Ｈ）４７０．８１０２，ｆｏｕｎｄ  ４７０．８１２４。【０２７７】
（合成例４４）
配列番号３９のアミノ酸配列を含むペプチド（比較例）：ｄ−１４の合成
ＷＹＩＥＡＩＫＩＱＩＬＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ｄ−１４）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２７８】
ｄ−１４はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（９．６ｍｇ，収率２０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）９９３．６１７３，ｆｏｕｎｄ  ９９３．６２１１。【０２７９】
（合成例４５）
配列番号１０のアミノ酸配列を含むペプチド（比較例）：ＰＤＭ−３６の合成
Ｒ１１１−ＳＹＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−３６）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０２８０】
ＰＤＭ−３６はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（１．４ｍｇ，収率２．６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７７８．４７８９，ｆｏｕｎｄ  ７７８．４８８４。【０２８１】
（合成例４６）
配列番号３８０のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−６４の合成
ＷＹＩＲＷＩＫ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−６４；  Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２８２】
ｎＰＤＭ−６４はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（２．３ｍｇ，収率４．５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７４３．１０７６，ｆｏｕｎｄ  ７４３．１０２４。【０２８３】
（合成例４７）
配列番号３８１のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−６５の合成
ＷＹＩＲＷＩＫＩＱＩＷＳＫ−Ｃｈｇ−ＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−６５；  Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２８４】
ｎＰＤＭ−６５はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０  ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（２．３ｍｇ，収率４．５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７４３．１０７６，ｆｏｕｎｄ  ７４３．１２１７。【０２８５】
（合成例４８）
配列番号３８２のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−６６の合成
ＷＹＩＲＷＩＫ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＳＫ−Ｃｈｇ−ＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−６６；  Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２８６】
ｎＰＤＭ−６６はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（２．３ｍｇ，収率４．４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７５１．７８９９，ｆｏｕｎｄ  ７５１．７７６２。【０２８７】
（合成例４９）
配列番号３８３のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−６７の合成
ＷＹＦＲＷＩＫＩＱＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−６７）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２８８】
ｎＰＤＭ−６７はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（５．４ｍｇ，収率１０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７４５．７７４２，ｆｏｕｎｄ  ７４５．７５２３。【０２８９】
（合成例５０）
配列番号３８４のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−６８の合成
ＷＹＩＲＷＩＫＩＱＩＷＳＫＸＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−６８）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２９０】
ｎＰＤＭ−６８はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（９．１ｍｇ，収率１８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７４５．７７４２，ｆｏｕｎｄ  ７４５．７６０４。【０２９１】
（合成例５１）
配列番号３８５のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−６９の合成
ＹＹＩＲ−Ｎａａ−ＩＫＩＱＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−６９；  Ｎａａ：  ３−（２−ナフチル）−アラニン）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２９２】
ｎＰＤＭ−６９はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（５．２ｍｇ，収率１０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７３０．４４２４，ｆｏｕｎｄ  ７３０．４１９４。【０２９３】
（合成例５２）
配列番号３５のアミノ酸配列を含むペプチド：Ａ−ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｒの合成
ＡＷＹＩＲＷＩＫＩＱＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（Ａ−ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｒ）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２９４】
Ａ−ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１ＲはＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（１０ｍｇ，収率１９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ２＋＋２Ｈ）１１０１．１６５３，ｆｏｕｎｄ  １１０１．１５６９。【０２９５】
（合成例５３）
配列番号５７３のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−７０の合成
ＷＹＩＲＷＩＫ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＳＲ−Ｃｈｇ−ＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−７０，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２９６】
ｎＰＤＭ−７０はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（１．３ｍｇ，収率２．４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７６１．１２５３，ｆｏｕｎｄ  ７６１．１２４２。【０２９７】
（合成例５４）
配列番号５７４のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−７１の合成
ＷＹＩＲＷＩＲ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＳＫ−Ｃｈｇ−ＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−７１，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０２９８】
ｎＰＤＭ−７１はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成及び精製した（４．７ｍｇ，収率８．６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７６１．１２５３，ｆｏｕｎｄ  ７６１．１２２１。【０２９９】
（合成例５５）
配列番号５７５のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−７２の合成
ＷＹＩＲＷＩＲ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＳＲ−Ｃｈｇ−ＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−７２，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０３００】
ｎＰＤＭ−７２はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（１０ｍｇ，収率１９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７７０．７９４０，ｆｏｕｎｄ  ７７０．４６２２。【０３０１】
（合成例５６）
配列番号５７６のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−７３の合成
ＷＹＩＲＷＩＲ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＳＲ−Ｃｈｇ−ＰＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−７３，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０３０２】
ｎＰＤＭ−７３はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（２０ｍｇ，収率３９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７５０．７７７９，ｆｏｕｎｄ  ７５０．７７９９。【０３０３】
（合成例５７）
配列番号５７７のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−７５の合成
ＷＹＩＲＷＩＲ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＰＲ−Ｃｈｇ−ＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−７５，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０３０４】
ｎＰＤＭ−７５はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（７．９ｍｇ，収率１４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７７３．８００９，ｆｏｕｎｄ  ７７３．８０４３。【０３０５】
（合成例５８）
配列番号５７８のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−７６の合成
ＷＹＩＲＷＩＲ−Ｃｈｇ−ＰＩＷＳＲ−Ｃｈｇ−ＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−７６，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０３０６】
ｎＰＤＭ−７６はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（９．６ｍｇ，収率１７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７６０．１２５４，ｆｏｕｎｄ  ７６０．１２６７。【０３０７】
（合成例５９）
配列番号５７９のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−７７の合成
ＷＹＩＲＷＩＰ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＳＲ−Ｃｈｇ−ＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−７７，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０３０８】
ｎＰＤＭ−７７はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（５．６ｍｇ，１１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７５０．７７７９，ｆｏｕｎｄ  ７５０．７７５１。【０３０９】
（合成例６０）
配列番号５８８のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−８０の合成
ＷＹＩＲｗＩＲ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＳＲ−Ｃｈｇ−ＰＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−８０，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン，ｗ：Ｄ−Ｔｒｐ）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０３１０】
ｎＰＤＭ−８０はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（７．５ｍｇ，収率１４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７５０．７７７９，ｆｏｕｎｄ  ７５０．７７５６。【０３１１】
（合成例６１）
配列番号５８９のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−８２の合成
ＷＹＩＲｗＩＲ−Ｃｈｇ−ＱＩＷｓＲ−Ｃｈｇ−ＰＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−８２，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン，ｗ：Ｄ−Ｔｒｐ，ｓ：Ｄ−Ｓｅｒ）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０３１２】
ｎＰＤＭ−８２はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（１５ｍｇ，収率３０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７５０．７７７９，ｆｏｕｎｄ  ７５０．７８０８。【０３１３】
（合成例６２）
配列番号５８０のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−８３の合成
ＷＹＩＲＷＩＲ−Ｃｈｇ−ＰＩＷＳＲ−Ｃｈｇ−ＰＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−８３，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０３１４】
ｎＰＤＭ−８３はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（１８ｍｇ，収率３６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７４０．４４２６，ｆｏｕｎｄ  ７４０．４４０７。【０３１５】
（合成例６３）
配列番号５８１のアミノ酸配列を含むペプチド：３，３−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｙｌ−ｎＰＤＭ−８５の合成
Ｒ１１４−ＹＩＲＷＩＲ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＳＲ−Ｃｈｇ−ＰＬ−ＮＨ２（３，３−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｙｌ−ｎＰＤＭ−８５，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
ただし、Ｒ１１４は以下の式（７）で表される基である。【０３１６】
【化１２】
2018030432.tif 000021
【０３１７】
３，３−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｙｌ−ｎＰＤＭ−８５はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（４．９ｍｇ，収率９．４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ２＋＋２Ｈ）１１３６．６６７７，ｆｏｕｎｄ  １１３６．６７６０。【０３１８】
（合成例６４）
配列番号５９０のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−８６の合成
ＷＹＩＲｗＩＫ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＳＫ−Ｃｈｇ−ＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−８６，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン，ｗ：Ｄ−Ｔｒｐ）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０３１９】
ｎＰＤＭ−８６はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（４．６ｍｇ，収率８．５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７５１．７８９９，ｆｏｕｎｄ  ７５１．７８５７。【０３２０】
（合成例６５）
配列番号５９１のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−８８の合成
ＷＹＩＲｗＩＫ−Ｃｈｇ−ＱＩＷｓＫ−Ｃｈｇ−ＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−８８，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン，ｗ：Ｄ−Ｔｒｐ，ｓ：Ｄ−Ｓｅｒ）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０３２１】
ｎＰＤＭ−８８はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（４．０ｍｇ，収率７．４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７５１．７８９９，ｆｏｕｎｄ  ７５１．７８７２。【０３２２】
（合成例６６）
配列番号５９２のアミノ酸配列を含むペプチド：ｎＰＤＭ−９２の合成
ＷＹＩＲｗＩ−（α−Ｍｅ）Ｌｙｓ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＳＫ−Ｃｈｇ−ＲＬ−ＮＨ２（ｎＰＤＭ−９２，ｗ：Ｄ−Ｔｒｐ，（α−Ｍｅ）Ｌｙｓ：（α−メチル）リジン，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０３２３】
ｎＰＤＭ−９２はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（１３ｍｇ，収率２３％）。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）２２６７．３７，ｆｏｕｎｄ  ２２６８．０６。【０３２４】
（合成例６７）
配列番号５８８のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−８０の合成
Ｒ１１１−ＷＹＩＲｗＩＲ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＳＲ−Ｃｈｇ−ＰＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−８０，ｗ：Ｄ−Ｔｒｐ，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０３２５】
ＰＤＭ−８０はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（８．８ｍｇ，収率１５％）。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）２５８１．５２，ｆｏｕｎｄ  ２５８１．６９。【０３２６】
（合成例６８）
配列番号５９０のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−８６の合成
Ｒ１１１−ＷＹＩＲｗＩＫ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＳＫ−Ｃｈｇ−ＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−８６，ｗ：Ｄ−Ｔｒｐ，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
ただし、Ｒ１１１は上記式（４）で表される基である。【０３２７】
ＰＤＭ−８６はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成および精製した（８．４ｍｇ，収率１４％）。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）２５８４．２５，ｆｏｕｎｄ  ２５８４．６７。【０３２８】
（合成例６９）
配列番号５９０のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−８９の合成
Ｒ１１５−ＷＹＩＲｗＩＫ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＳＫ−Ｃｈｇ−ＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−８９，ｗ：Ｄ−Ｔｒｐ，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
ただし、Ｒ１１５は以下の式（８）で表される基である。【０３２９】
【化１３】
2018030432.tif 000022
【０３３０】
ＰＤＭ−８９はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（６．２ｍｇ，収率９．９％）。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）２６８４．６２，ｆｏｕｎｄ  ２６８３．３９。【０３３１】
（合成例７０）
配列番号５９０のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−９０の合成
Ｒ１１６−ＷＹＩＲｗＩＫ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＳＫ−Ｃｈｇ−ＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−９０，ｗ：Ｄ−Ｔｒｐ，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
ただし、Ｒ１１６は以下の式（９）で表される基である。【０３３２】
【化１４】
2018030432.tif 000023
【０３３３】
ＰＤＭ−９０はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（９．５ｍｇ，収率１５％）。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）２６２８．５５，ｆｏｕｎｄ  ２６２９．５３。【０３３４】
（合成例７１）
配列番号５９０のアミノ酸配列を含むペプチド：ＰＤＭ−９１の合成
Ｒ１１７−ＷＹＩＲｗＩＫ−Ｃｈｇ−ＱＩＷＳＫ−Ｃｈｇ−ＲＬ−ＮＨ２（ＰＤＭ−９１，ｗ：Ｄ−Ｔｒｐ，Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
ただし、Ｒ１１７は以下の式（１０）で表される基である。【０３３５】
【化１５】
2018030432.tif 000024
【０３３６】
ＰＤＭ−９１はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（６．８ｍｇ，収率１１％）。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）２６８５．５８，ｆｏｕｎｄ  ２６８６．０２。【０３３７】
（合成例７２）
配列番号５９３のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＲ−６０の合成
ＷＹＩｃＷＩＣＩＱＩＷＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＣＲ−６０，ｃ：Ｄ−Ｃｙｓ，ｃとＣの側鎖ＳＨ基間でジスルフィド結合を形成した環状ペプチド）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０３３８】
ＣＲ−６０はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により直鎖ペプチドを合成および精製した後、終濃度１ｍＭの直鎖ペプチドが溶解した２５％アセトニトリル水溶液に３当量のｍｅｔｈｙｌ  ３−ｎｉｔｒｏ−２−ｐｙｒｉｄｉｎｅｓｕｌｆｅｎａｔｅを加えて２４時間室温で反応させ、得られたジスルフィド環状ペプチドをＨＰＬＣ精製した。（１．２ｍｇ，収率２．４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７０７．７１５０，ｆｏｕｎｄ  ７０７．７０８１。【０３３９】
（合成例７３）
配列番号５９４のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＲ−６１の合成
ＷＹＩＥＷＩＫＩｃＩＷＣＫＬＲＬ−ＮＨ２（ＣＲ−６１，ｃ：Ｄ−Ｃｙｓ，ｃとＣの側鎖ＳＨ基間でジスルフィド結合を形成した環状ペプチド）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０３４０】
ＣＲ−６１はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例７２と同様の手法により合成および精製した（１６ｍｇ，収率３１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７２１．７３０６，ｆｏｕｎｄ  ７２１．７３２７。【０３４１】
（合成例７４）
配列番号５９５のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＲ−６２の合成
ＷＹＩＥＷＩＫＩＱＩＷｃＫＬＣＬ−ＮＨ２（ＣＲ−６２，ｃ：Ｄ−Ｃｙｓ，ｃとＣの側鎖ＳＨ基間でジスルフィド結合を形成した環状ペプチド）
上記ペプチドのＮ末端は水素原子である。【０３４２】
ＣＲ−６２はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例７２と同様の手法により合成および精製した（３．３ｍｇ，収率７．０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ３＋＋３Ｈ）７１２．３８３１，ｆｏｕｎｄ  ７１２．３７８９。【０３４３】
（合成例７５）
配列番号５８２のアミノ酸配列を含むペプチド（比較例）：３ｄの合成
Ｒ１１８−ＲＱＮＴＲＹＳＲＩＥＷＩＫＩＱＩＩＳＫＬＲＬ−ＮＨ２（３ｄ）
ただし、Ｒ１１８は以下の式（１１）で表される基である。【０３４４】
【化１６】
2018030432.tif 000025
【０３４５】
３ｄはＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）５４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を用いて合成例３２と同様の手法により合成および精製した（２１ｍｇ，収率２９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ４＋＋４Ｈ）７５０．１８７５，ｆｏｕｎｄ  ７５０．１７３２。【０３４６】
＜マイオスタチン阻害活性の評価＞
（試験例１）
合成例１で合成したＰＤＭ−２７の濃度依存的なマイオスタチン阻害活性評価を、以下のレポーターアッセイにより実施した。その結果を図１に示す。ＰＤＭ−２７は１μＭ以上の濃度において顕著なマイオスタチン阻害活性を示した。なお、図中、「マイオスタチン−」はマイオスタチンを含まないジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加した試験区についての結果を、「マイオスタチン＋」は８ｎｇ／ｍＬのマイオスタチンを含み試験試料（ペプチド）を含まない試験区についての結果を、それぞれ示す。また、レポーターアッセイの結果は、８ｎｇ／ｍＬのマイオスタチンを含み試験試料を含まない試験区についての結果をマイオスタチン活性１００％（相対ルシフェラーゼ活性１００％）として算出し、各試験区あたり３ウェルの平均値±標準偏差として図示した。【０３４７】
（１）細胞培養
ヒト胎児腎細胞ＨＥＫ２９３細胞は、１％（ｖ／ｖ）の非必須アミノ酸（和光純薬工業株式会社）が添加された１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ（ナカライテスク株式会社）を用いて、３７℃の５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２インキュベータ内で培養した。【０３４８】
（２）ｉｎ  ｖｉｔｒｏレポーターアッセイ
Ｄ−Ｌｙｓ−ｃｏｒｔｅｄ  ９６  ｗｅｌｌ透明プレート（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）にＨＥＫ２９３細胞を１ウェルあたり２．０×１０４ｃｅｌｌｓ（１００μＬ  ＤＭＥＭ＋１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ）播種し、２４時間培養した。【０３４９】
その翌日、１ウェルあたり１００ｎｇのｐＧＬ４．４８［ｌｕｃ２Ｐ／ＳＢＥ／Ｈｙｇｒｏ］（プロメガ社）、インターナルコントロールとして１０ｎｇのｐＧＬ４［ｈＲｌｕｃ／ＴＫ］（プロメガ社）、およびＦｕＧＥＮＥ  ＨＤ（プロメガ社）（最終濃度  ４１．２５μｇ／ｍＬ）をＯＰＴＩ−ＭＥＭを用いて混合し、８μＬずつウェル中の培地に添加した。この細胞を３７℃、２４時間培養したのち、細胞培養液を無血清ＤＭＥＭに交換して８時間培養した。なお、ｐＧＬ４．４８［ｌｕｃ２Ｐ／ＳＢＥ／Ｈｙｇｒｏ］は、Ｓｍａｄ結合領域（ＳＢＥ）制御下にあるホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子ｌｕｃ２Ｐを含み、マイオスタチンによるシグナル伝達経路が活性化されると細胞内在性のＳｍａｄが複合体を形成し、ＳＢＥと結合してｌｕｃ２Ｐの転写が促進される。【０３５０】
試験試料であるペプチドは、ストック溶液として１０ｍＭになるようＤＭＳＯを用いて懸濁させ、−３０℃で保存した。培地に添加する１時間前に、ペプチドとマイオスタチン（メルクミリポア社）とを無血清ＤＭＥＭで懸濁して室温（２５℃）で２０分間静置した。次いで、任意の終濃度（０．３〜１０μＭ）のペプチドと、８ｎｇ／ｍＬのマイオスタチンとになるよう培地に添加し、その後４時間培養を行った。４時間の培養後、アスピレーターで培養液を取り除き、細胞を１×ＰＢＳで洗浄した。その後、１ウェルあたり５０μＬのＰａｓｓｉｖｅ  Ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（プロメガ社）を加えて細胞を溶解した。溶解液を４℃条件下、４５００ｒｐｍで６分間遠心分離した。遠心分離後の上清２０μＬを白色９６ｗｅｌｌプレート（コスター社）へ移した後、５０μＬのＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ（プロメガ社）を添加し、発光をＬｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）で検出してホタルルシフェラーゼ活性を測定した。更に、５０μＬのＳｔｏｐ  ＆  Ｇｌｏ  Ｂｕｆｆｅｒ（プロメガ社）を添加した後、発光をＬｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔで検出してウミシイタケルシフェラーゼ活性を測定することで、インターナルコントロールとした。【０３５１】
（試験例２）
合成例４３のｍＭＰＳ（２８−４３）、および合成例４４のｄ−１４について、試験例１の試験方法に準じてマイオスタチン阻害活性を評価した。ｍＭＰＳ（２８−４３）およびｄ−１４については、終濃度１μＭでは高いマイオスタチン阻害活性は認められなかった。ｍＭＰＳ（２８−４３）は、終濃度１０μＭでもマイオスタチン阻害活性が認められなかった。【０３５２】
（試験例３）
合成例２〜合成例２８、および合成例４５において調製したペプチドについて、試験例１の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度１μＭにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図２および図３に示す。図２および図３に示すように、比較例であるＰＤＭ−３６（配列番号１０のアミノ酸配列を含むペプチド）以外のペプチドは、終濃度１μＭで阻害活性４０％以上（ルシフェラーゼ活性６０％以下）という高い阻害活性を示した。【０３５３】
（試験例４）
合成例２９〜合成例３１において調製したペプチドについて、試験例１の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度１μＭにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図４に示す。図４に示すように、これらのペプチドは、終濃度１μＭで阻害活性４０％以上（ルシフェラーゼ活性６０％以下）という高い阻害活性を示した。【０３５４】
（試験例５）
合成例１８のＰＤＭ−４６、合成例２７のＰＤＭ−５５、および合成例３１のＰＤＭ−６３について、試験例１の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度０．３μＭにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図５に示す。ＰＤＭ−５５やＰＤＭ−６３については、終濃度０．３μＭでも阻害活性４０％以上（ルシフェラーゼ活性６０％以下）という高い阻害活性を示した。【０３５５】
（試験例６）
合成例３２〜合成例３４において調製したペプチドについて、試験例１の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度１μＭおよび０．３μＭにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図６に示す。図６に示すように、これらのペプチドは、終濃度１μＭで阻害活性４０％以上（ルシフェラーゼ活性６０％以下）という高い阻害活性を示した。また、合成例３３のｎＰＤＭ−５５については、終濃度０．３μＭでも阻害活性４０％以上（ルシフェラーゼ活性６０％以下）という特に高い阻害活性を示した。【０３５６】
（試験例７）
合成例３５〜合成例４２において調製したペプチドについて、試験例１の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度０．３μＭにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図７に示す。これらのペプチドは終濃度０．３μＭにおいてルシフェラーゼ活性の低下が認められたことから、終濃度１μＭで阻害活性４０％以上（ルシフェラーゼ活性６０％以下）の高い阻害活性を示すと推定される。特に、合成例３５のｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｋ、合成例３６のｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｒ、および合成例３７のｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｑについては、終濃度０．３μＭでも阻害活性４０％以上（ルシフェラーゼ活性６０％以下）という特に高い阻害活性を示した。【０３５７】
（試験例８）
合成例４６〜合成例５１において調製したペプチドについて、試験例１の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度１μＭおよび０．３μＭにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図８に示す。図８に示すように、これらのペプチドは、終濃度１μＭで阻害活性４０％以上（ルシフェラーゼ活性６０％以下）という高い阻害活性を示した。また、合成例４６のｎＰＤＭ−６４、合成例４７のｎＰＤＭ−６５、合成例４８のｎＰＤＭ−６６、および合成例５１のｎＰＤＭ−６９については、終濃度０．３μＭでも阻害活性４０％以上（ルシフェラーゼ活性６０％以下）という特に高い阻害活性を示した。【０３５８】
（試験例９）
合成例５２〜５９において調製したペプチドについて、試験例１の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度０．３μＭにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図１０に示す。図１０に示すように、これらのペプチドは、終濃度０．３μＭで阻害活性４０％以上（ルシフェラーゼ活性６０％以下）という特に高い阻害活性を示した。なお、図１０において、「Ｐｒｏｐｅｐｔｉｄｅ」は、マイオスタチンプロペプチドを示す。【０３５９】
（試験例１０）
合成例６０〜６５において調製したペプチドについて、試験例１の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度０．３μＭにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図１１に示す。図１１に示すように、ｎＰＤＭ−８６、ｎＰＤＭ−８０、ｎＰＤＭ−８２およびｎＰＤＭ−８５については、終濃度０．３μＭで阻害活性４０％以上（ルシフェラーゼ活性６０％以下）という特に高い阻害活性を示した。なお、図１１において、「Ｐｒｏｐｅｐｔｉｄｅ」は、マイオスタチンプロペプチドを示す。【０３６０】
（試験例１１）
合成例６６〜７１において調製したペプチドについて、試験例１の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度０．３μＭにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図１２に示す。図１２に示すように、ＰＤＭ−８０、ＰＤＭ−８６、ＰＤＭ−８９、ＰＤＭ−９０およびＰＤＭ−９１は、終濃度０．３μＭで阻害活性４０％以上（ルシフェラーゼ活性６０％以下）という特に高い阻害活性を示した。なお、図１２において、「Ｐｒｏｐｅｐｔｉｄｅ」は、マイオスタチンプロペプチドを示す。【０３６１】
（試験例１２）
合成例７２〜７４において調製したペプチドについて、試験例１の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度１μＭにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図１３に示す。図１３に示すように、これらのペプチドは、終濃度１μＭで阻害活性４０％以上（ルシフェラーゼ活性６０％以下）という高い阻害活性を示した。【０３６２】
（試験例１３）
合成例６４および７５において調製したペプチドについて、試験例１の試験方法に準じ、濃度０．０１６〜２μＭの範囲でマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図１５に示す。２２残基からなる３ｄが２７３ｎＭのＩＣ５０値を示したのに対し、１６残基からなるｎＰＤＭ−８６は１３１ｎＭのＩＣ５０値を示した。３ｄと比べて、６残基短いｎＰＤＭ−８６は、約２倍高い阻害活性を示した。【０３６３】
＜デュシェンヌ型筋ジストロフィーモデルｍｄｘマウス前脛骨筋に及ぼす影響（ｉｎ  ｖｉｖｏ評価）＞
合成例１８で調製したＰＤＭ−４６について、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける筋量増大効果を検証するため以下の手法により評価を行った。【０３６４】
ＰＤＭ−４６を、０．７５ｍＭとなるよう生理食塩水に溶解した。麻酔下にある５週齢のｍｄｘ雄マウス（日本クレア社より購入）の左脚前脛骨筋内に４０μＬ筋肉内投与した（対照として生理食塩水を右脚前脛骨筋内に４０μＬ筋肉内投与した）。２週間後、再度同じ量のＰＤＭ−４６を同じ部位に投与した。さらに４週間後、マウスの剖検を行い両脚から前脛骨筋を摘出して重量を測定した。【０３６５】
この結果を図９に示す（図９（Ａ）：個体番号１、図９（Ｂ）：個体番号２、それぞれの写真中の左側が６週間飼育後の右脚（ＰＤＭ−４６投与）、右側が６週間飼育後の左脚（生理食塩水投与）である。）。ＰＤＭ−４６はそのマイオスタチン阻害活性に基づいて、ｍｄｘマウス前脛骨筋の筋量を、重量換算で１３％程度（３匹の平均値）増大させた。【０３６６】
＜ｍｄｘマウスおよびＣ５７ＢＬ／６マウス腓腹筋に及ぼす影響（ｉｎ  ｖｉｖｏ評価）＞
合成例３６で調製したｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｒのｉｎ  ｖｉｖｏにおける筋量増大効果を検証するため以下の手法により評価を行った。【０３６７】
ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｒを０．７５ｍＭになるように生理食塩水に溶解した。麻酔下にある５週齢ｍｄｘマウスおよびＣ５７ＢＬ／６マウス（いずれも雄、日本クレア社より購入）の両脚腓腹筋内に４０μＬ筋肉内投与した（対照マウスには、生理食塩水を両脚腓腹筋内に４０μＬ筋肉内投与した）。２週間後、再度同じ量のｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｒを同じ部位に投与した。さらに４週間後、マウスの剖検を行い、両脚から腓腹筋を摘出してクリオスタットを用いて横断凍結切片（６μｍ）を作成した。ヘマトキシリン・エオシン染色し、ランダムに選択した３つの切片に関して、筋繊維（２００本）の断面積を蛍光顕微鏡ＢＺＸ７００（キーエンス社）により解析した。【０３６８】
この結果を図１４に示す。ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｒを投与したマウスは、生理食塩水を投与したマウスの筋切片よりも、筋断面積を増大させた。各ｍｄｘおよびＣ５７ＢＬ／６マウスに関する解析画像から、得られた筋肥大は、炎症性ではなく、ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｒのマイオスタチン阻害活性に基づくものであることが明らかとなった。【０３６９】
＜ｍｄｘマウスの血清クレアチンキナーゼ値に及ぼす影響（ｉｎ  ｖｉｖｏ評価）＞
合成例３６で調製したｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｒのｍｄｘマウスにおける血清クレアチンキナーゼ（ＣＫ）値に与える効果を検証するため以下の手法により評価を行った。なお、合成例７５で調製した３ｄを比較例とした。【０３７０】
ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｒおよび３ｄを０．７５ｍＭになるように生理食塩水に溶解した。麻酔下にある５週齢ｍｄｘマウス（いずれも雄、日本クレア社より購入）の両脚腓腹筋内に４０μＬ筋肉内投与した。２週間後、再度同じ量のｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｒを同じ部位に投与した。血清サンプルは、これらの投与直前に採取（０日目，１４日目）し、さらに４週間後にも採取した（４２日目）。血清中のＣＫ含量を解析した結果を図１６に示す。３ｄを投与したマウスのＣＫ値は１４日目において低下したが、４２日目で再び上昇する傾向を示した。一方、ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｒを投与したマウスのＣＫ値は、１４日および４２日において、０日目よりも明らかに低い値を示した。これらの結果より、ｎＰＤＭ−５５／Ｅ３１Ｒは３ｄよりも持続的に血中ＣＫ値を低く保つ効果があることが示唆された。【０３７１】
本出願は、２０１６年８月１０日に出願された日本国特許出願第２０１６−１５８１２３号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として引用されている。
【図１】
2018030432.tif 000031
【図２】
2018030432.tif 000032
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2018030432.tif 000038
【図９】
2018030432.tif 000039
【図１０】
2018030432.tif 000040
【図１１】
2018030432.tif 000041
【図１２】
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【図１３】
2018030432.tif 000043
【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
2018030432.tif 000046
【図１６】
2018030432.tif 000047
【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年5月15日(2018.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（１）で表されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸残基数が２０以下である、ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
【化１】
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上記式（１）において、
Ｘ１は、Ｔｒｐ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノ酪酸、およびホモフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ２は、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり；
Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１４、およびＸ１６は、それぞれ独立に、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、２−シクロヘキシルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ４は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｃｙｓ、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ５は、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、ホモフェニルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ７およびＸ１３は、それぞれ独立にＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ、（α−メチル）リジン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ９は、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓおよび３，４−ジデヒドロプロリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ１１は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、Ｘ１およびＸ５がＴｒｐであり、且つＸ２がＴｙｒである場合は、Ｘ１１はＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、２−シクロヘキシルグリシン、およびノルバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ１２は、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、２−ヒドロキシグリシン、およびホモセリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ１５は、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【請求項２】
Ｘ１が、Ｔｒｐ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、３−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｘ３、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１４、およびＸ１６が、それぞれ独立に、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、および２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１または２に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｘ４が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、およびＧｌｕからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
Ｘ１２が、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、およびＣｙｓからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項６】
前記式（１）で表されるアミノ酸配列として、下記式（１−１）〜式（１−１１）、式（１−１３）〜式（１−１７）、式（１−１９）〜式（１−２１）、式（１−２３）〜式（１−２５）および式（１−２７）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
【化２】
2018030432.tif 000049
【請求項７】
Ｘ２が、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、３−シクロヘキシルアラニン、および３−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項８】
以下の（ａ）または（ｂ）を満たし、アミノ酸残基数が２０以下である、ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
（ａ）下記配列番号２〜９、配列番号１１〜２０、配列番号２２〜３８、配列番号３８０〜３８５、配列番号５７３〜５８０および配列番号５８３〜５９５で表されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む
（ｂ）上記（ａ）のアミノ酸配列において、Ｘ２〜Ｘ４およびＸ６〜Ｘ１６のうち１のアミノ酸残基が置換、または欠損されたアミノ酸配列を１つ含み、マイオスタチン阻害活性を有する。
【表１−１】
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【表１−２】
2018030432.tif 000051
【表１−３】
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【請求項９】
以下の（ａ−１）または（ｂ−１）を満たす、請求項８に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
（ａ−１）前記（ａ）を満たすペプチドのアミノ酸配列が、配列番号４、配列番号６〜８、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２３〜２９、配列番号３３〜３６、配列番号３８０〜３８５、配列番号５７３〜５８０、配列番号５８３、配列番号５８４、および配列番号５８６〜５９４のいずれか１つで表される
（ｂ−１）上記（ａ−１）のアミノ酸配列において、Ｘ２〜Ｘ４、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１１、およびＸ１４のうち１のアミノ酸残基が置換、または欠損されたアミノ酸配列を１つ含み、マイオスタチン阻害活性を有する。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、マイオスタチン阻害剤。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、筋萎縮障害の予防および／または治療剤。
【請求項１２】
前記筋萎縮障害が、筋ジストロフィーである、請求項１１に記載の筋萎縮障害の予防および／または治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、筋萎縮障害の予防および／または治療方法。
【請求項１４】
前記筋萎縮障害が、筋ジストロフィーである、請求項１３に記載の筋萎縮障害の予防および／または治療方法。
【国際調査報告】
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