(57)【要約】【課題】タウ及び／又はAβの凝集阻害剤を提供する。【解決手段】下記式からなる化合物又はその塩である。2017159484.tif 000105この化合物は、タウオパチー及び／又はAβの凝集に起因するアミロイドーシスの治療、診断、症状の軽減及び予防に使用される。【選択図】図１
2017159484.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)
【化１】
2017159484.tif 000094
（ここで、
Ｑは、(i)水素原子、(ii)Ｎ、Ｏ若しくはＳからなるヘテロ原子を有してもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、若しくは、アルコキシアルキル基、(iii)-Ｒ５-Ｙと表記され、
Ｒ５は、(i)化学結合、(ii)Ｏ若しくはＳからなるヘテロ原子、(iii)カルボニル基若しくはカルボキシル基(iv)Ｃ１〜６アルキル基若しくはＣ２〜６アルケニル基であり、そして、
Ｙは、(i)水素、(ii)１若しくは独立した複数個の置換基（この置換基は、１若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン原子、水酸基、１若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよいアルコキシ基、カルボキシル基、エステル基である。）を有しても良い同素環若しくはヘテロ環、(iii)置換基（この置換基は、炭素数１から４のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である。）若しくはヘテロ原子を１つ又は複数有してもよい、炭素数１〜６の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、(iv)ＮＲ11Ｒ11’基（Ｒ11及びＲ11’はそれぞれ独立に、水素原子、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアルケニル基、又は、置換若しくは未置換のアリール基を表わす。ここで、Ｒ11とＲ11’とが結合して環を形成しても良い。）であり、
下記式(II)及び(III)は、環内に、ヘテロ原子、二重結合、架橋、又は、各々の環に１若しく２個の置換基Ｘ(式(II)の置換基Ｘと式(III)の置換基Ｘとは同一のものでも異なるものでも良く、式(II)又は式(III)の各々環に２個の置換基Ｘがある場合はそれら置換基Ｘは同一のものでも異なるものでも良く、式(II)又は式(III)の環内に２個の置換基Ｘがある場合はそれら置換基Ｘは互いに結合して環を形成してもよい。)を有してもよい５〜１０員環状アミンであり、
【化２】
2017159484.tif 000095
【化３】
2017159484.tif 000096
Ｒ１及びＲ２は共に水素原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してＲ１とＲ２とが単環式又は複環式の環を形成しており、
Ｒ３及びＲ４は共に水素原子であるか、又は、Ｒ３及びＲ４が共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してＲ３とＲ４とが単環式又は複環式の環を形成しており、
Ｘは、-Ｒ10-Ｙと表記され、
Ｒ10は、(i)化学結合、(ii)Ｎ、Ｏ若しくはＳからなるヘテロ原子、(iii)カルボニル基、カルボキシル基、アミド基、若しくはエステル基、(iv)Ｃ１〜６アルキル基若しくはＣ２〜６アルケニル基、(v)Ｃ１〜４のアルキリデン基であり、そして、
Ｙは、(i)水素、(ii)１若しくは独立した複数個の置換基（この置換基は、１若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン原子、水酸基、１若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよいアルコキシ基、カルボキシル基、エステル基である。）を有しても良い同素環若しくはヘテロ環、(iii)置換基（この置換基は、炭素数１から４のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である。）若しくはヘテロ原子を１つ又は複数有してもよい、炭素数１〜６の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、(iv)ＮＲ11Ｒ11’基（Ｒ11及びＲ11’はそれぞれ独立に、水素原子、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアルケニル基、又は、置換若しくは未置換のアリール基を表わす。ここで、Ｒ11とＲ11’とが結合して環を形成しても良い。）であり、
ただし、式(I)から下記化合物は除く。
【化４】
2017159484.tif 000097
）からなる化合物又はその塩。
【請求項２】
前記式(II)又は(III)は、下記官能基の何れかである請求項１記載の化合物又はその塩。
【化５】
2017159484.tif 000098
【請求項３】
前記式(II)又は(III)は、下記官能基の何れかである請求項１記載の化合物又はその塩。
【化６】
2017159484.tif 000099
【請求項４】
前記式(II)又は(III)は、下記官能基の何れかである請求項１記載の化合物又はその塩。
【化７】
2017159484.tif 000100
【請求項５】
前記式(II)又は(III)は、下記官能基の何れかである請求項１記載の化合物又はその塩。
【化８】
2017159484.tif 000101
【請求項６】
前記式(II)又は(III)は、下記官能基の何れかである請求項１記載の化合物又はその塩。
【化９】
2017159484.tif 000102
【請求項７】
下記式(V)
【化１０】
2017159484.tif 000103
（ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、共に又は個別に、(i)水素原子、(ii)置換基（この置換基は、炭素数１から４のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である。）若しくはヘテロ原子を１つ又は複数有してもよい、炭素数１〜６の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、(iii)Ｒ６及びＲ７が共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してＲ６とＲ７とが単環式又は複環式の環を形成、(iv)Ｒ８及びＲ９が共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してＲ８とＲ９とが単環式又は複環式の環を形成している。
）からなる化合物又はその塩を包含する、タウオパチー及び／又はAβの凝集に起因するアミロイドーシスの治療、診断、症状の軽減及び予防からなる群から選択される少なくとも一つの用途に使用されるタウ及び／又はAβの凝集阻害剤。
【請求項８】
前記式(V)からなる化合物は、下記である式(IV)で示される化合物である請求項７に記載のタウ及び／又はAβの凝集阻害剤。
【化１１】
2017159484.tif 000104
【請求項９】
AD、ダウン症、前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上性麻痺(PSP)、嗜銀顆粒性認知症、又は、神経原線維変化型老年認知症の治療、診断、症状の軽減及び予防からなる群から選択される少なくとも一つの用途に使用される請求項７又は８項に記載のタウ及び／又はAβの凝集阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2,4-ジアミノフェノール誘導体、並びに、神経脱落及びシナプス消失の原因となるタウ凝集体及び／又は老人斑等の原因となるアミロイドβ(以下、Aβと表記する。)の凝集体の形成を阻害する凝集阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（Alzheimer's disease;AD）は、認知機能低下や人格の変化を主な症状とする認知症の一種である。認知症は８５歳以上の日本人口の約２５％が発症するcommon diseaseである。２０１２年度に厚生労働省から出された試算では、日本には約４６２万人の認知症高齢者がおり、その７割がADとされている。また、４００万人にものぼる予備軍がいるとされ、今後の高齢化に従い患者数は増加の一途を辿る。これはとりわけ少子高齢化が進む我が国において深刻な問題となっている。【０００３】
ADの予防と治療について現在最も有効とされているアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、軽度乃至中度の患者に部分的に効果を有するのみであり、病状が進行した患者に対する有効性については否定的な見解が多い。【０００４】
AD患者の神経病理学的所見においてはAβからなる老人斑とタウタンパク質が異常に重合し形成される神経原線維変化（Neurofibrillary Tangles: NFT）の二つが特徴的である。【０００５】
家族性前頭側頭型認知症（Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17: FTDP-17）ではタウ遺伝子の変異によりNFTの形成が促進され認知機能が低下すること、タウタンパク質が脳内で凝集・蓄積するだけで神経細胞に異常が生ずること等が明らかとなってきている。そのため、近年、タウの凝集とAD発症との関係について大きな注目が集まっている。【０００６】
タウタンパク質は中枢神経細胞に多量に存在し、脳の神経ネットワークを構成する神経軸索の機能に必須なタンパク質であるが、タウタンパク質が細胞内で不溶性の凝集を作ると軸索輸送がうまくいかず、神経細胞の死を招く。【０００７】
特許文献１には、ADの症状改善のため、ナフトキノン型化合物を主成分とする薬剤が記載されている。この薬剤によれば細胞内のタウ凝集がある程度抑制されるため、NFTの形成が抑制されることによりADの症状が緩和される。【０００８】
またAD患者脳でみられる老人斑も重要な病理学的特徴であり、主にAβが脳実質に蓄積し凝集することで形成される。AD患者では何らかの原因によりAβの脳内代謝が異常をきたし、Aβが蓄積・凝集して形成されたアミロイド線維が神経の細胞死を引き起こすとされ、さらに近年ではAβ凝集過程で形成されるAβオリゴマーが神経毒性を示すとして注目されており、Aβの凝集過程の阻害はAD治療としての効果が期待される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特表２００４−５３４８５４号公報  しかし、上述のナフトキノン型化合物を主成分とする薬剤では、ADの治療が的確になされるとはいえない。
【００１０】
本発明はかかる問題点に鑑みてなされたものであって、2,4-ジアミノフェノール誘導体、及び、細胞内のタウ及び／又はAβの凝集を十分に阻害できるタウ及び／又はAβの凝集阻害剤を提供することを目的とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明にかかる化合物は、下記式(I)からなる化合物又はその塩である。【００１２】
【化１】
2017159484.tif 000003
【００１３】
ここで、
Ｑは、(i)水素原子、(ii)Ｎ、Ｏ若しくはＳからなるヘテロ原子を有してもよい低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、若しくは、アルコキシアルキル基、(iii)-Ｒ５-Ｙと表記され、
Ｒ５は、(i)化学結合、(ii)Ｏ若しくはＳからなるヘテロ原子、(iii)カルボニル基若しくはカルボキシル基、(iv)Ｃ１〜６アルキル基若しくはＣ２〜６アルケニル基であり、そして、
Ｙは、(i)水素、(ii)１若しくは独立した複数個の置換基（この置換基は、１若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン原子、水酸基、１若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよいアルコキシ基、カルボキシル基、エステル基である。）を有しても良い同素環若しくはヘテロ環、(iii)置換基（この置換基は、炭素数１から４のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である。）若しくはヘテロ原子を１つ又は複数有してもよい、炭素数１〜６の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、(iv)ＮＲ11Ｒ11’基（Ｒ11及びＲ11’はそれぞれ独立に、水素原子、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアルケニル基、又は、置換若しくは未置換のアリール基を表わす。ここで、Ｒ11とＲ11’とが結合して環を形成しても良い。）であり、
下記式(II)及び(III)は、環内に、ヘテロ原子、二重結合、架橋、又は、各々の環に１若しく２個の置換基Ｘ(式(II)の置換基Ｘと式(III)の置換基Ｘとは同一のものでも異なるものでも良く、式(II)又は式(III)の各々環に２個の置換基Ｘがある場合はそれら置換基Ｘは同一のものでも異なるものでも良く、式(II)又は式(III)の各々環に２個の置換基Ｘがある場合はそれら置換基Ｘは互いに結合して環を形成してもよい。)を有してもよい５〜１０員環状アミンであり、【００１４】
【化２】
2017159484.tif 000004
【００１５】
【化３】
2017159484.tif 000005
【００１６】
Ｒ１及びＲ２は共に水素原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してＲ１とＲ２とが単環式又は複環式の環を形成しており、
Ｒ３及びＲ４は共に水素原子であるか、又は、Ｒ３及びＲ４が共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してＲ３とＲ４とが単環式又は複環式の環を形成しており、
Ｘは、-Ｒ10-Ｙと表記され、
Ｒ10は、(i)化学結合、(ii)Ｎ、Ｏ若しくはＳからなるヘテロ原子、(iii)カルボニル基、カルボキシル基、アミド基、若しくはエステル基、(iv)Ｃ１〜６アルキル基若しくはＣ２〜６アルケニル基、(v)Ｃ１〜４のアルキリデン基であり、そして、
Ｙは、(i)水素、(ii)１若しくは独立した複数個の置換基（この置換基は、１若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン原子、水酸基、１若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよいアルコキシ基、カルボキシル基、エステル基である。）を有しても良い同素環若しくはヘテロ環、(iii)置換基（この置換基は、炭素数１から４のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である。）若しくはヘテロ原子を１つ又は複数有してもよい、炭素数１〜６の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、(iv)ＮＲ11Ｒ11’基（Ｒ11及びＲ11’はそれぞれ独立に、水素原子、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアルケニル基、又は、置換若しくは未置換のアリール基を表わす。ここで、Ｒ11とＲ11’とが結合して環を形成しても良い。）である。【００１７】
ただし、式(I)から下記化合物は除かれる。【００１８】
【化４】
2017159484.tif 000006
【００１９】
また、本発明にかかるタウ凝集阻害剤は、下記式(V)からなる化合物又はその塩を含む、タウオパチー及び／又はAβの凝集に起因するアミロイドーシスの治療、診断、症状の軽減及び予防からなる群から選択される少なくとも一つの用途に使用されるタウ及び／又はAβの凝集阻害剤である。【００２０】
【化５】
2017159484.tif 000007
【００２１】
ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、共に又は個別に、(i)水素原子、(ii)置換基（この置換基は、炭素数１から４のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である。）若しくはヘテロ原子を１つ又は複数有してもよい、炭素数１〜６の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、(iii)Ｒ６及びＲ７が共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してＲ６とＲ７とが単環式又は複環式の環を形成、(iv)Ｒ８及びＲ９が共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してＲ８とＲ９とが単環式又は複環式の環を形成している。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、細胞内のタウ凝集を十分に阻害できる。そのため、有効な治療法のなかったADをはじめとするタウオパチーに罹患した患者を救済し、高齢化社会を迎える現在において、高齢者の生活向上、介護負担軽減、医療費の削減等により多くの社会的貢献が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】2,4-ビス(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩(KT-401)及び2,4-ビス(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)フェノール二塩酸塩(KT-417)のタウ凝集阻害活性についての濃度依存性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、添付の図面を参照して本発明の実施形態について具体的に説明するが、当該実施形態は本発明の原理の理解を容易にするためのものであり、本発明の範囲は、下記の実施形態に限られるものではなく、当業者が以下の実施形態の構成を適宜置換した他の実施形態も、本発明の範囲に含まれる。
【００２５】
本発明者らは、鋭意研究の結果、下記式(I)からなる化合物又はその塩が、タウ凝集阻害作用及び／又はAβ凝集阻害作用を有しており、タウオパチー及び／又はAβの凝集に起因するアミロイドーシスの予防及び治療に有益であるという新知見を見いだし、この事実に基づいて本発明を完成させた。
【００２６】
【化６】
2017159484.tif 000008
【００２７】
ここで、
Ｑは、(i)水素原子、(ii)Ｎ、Ｏ若しくはＳからなるヘテロ原子を有してもよいアルキル基、アリール基、アラルキル基、若しくは、アルコキシアルキル基、(iii)Ｒ５-Ｙと表記され、
Ｒ５は、(i)化学結合、(ii)Ｏ若しくはＳからなるヘテロ原子、(iii)カルボニル基若しくはカルボキシル基、(iv)Ｃ１〜６アルキル基若しくはＣ２〜６アルケニル基であり、そして、
Ｙは、(i)水素、(ii)１若しくは独立した複数個の置換基（このＹの置換基は、１若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン原子、水酸基、１若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよいアルコキシ基、カルボキシル基、エステル基）を有しても良い同素環若しくはヘテロ環、(iii)置換基（この置換基は、炭素数１から４のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である）若しくはヘテロ原子を１つ又は複数有してもよい、炭素数１〜６の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、(iv)ＮＲ11Ｒ11’基（Ｒ11及びＲ11’はそれぞれ独立に、水素原子、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアルケニル基、又は、置換若しくは未置換のアリール基を表わす。ここで、Ｒ11とＲ11’とが結合して環を形成しても良い。）であり、
下記式(II)及び(III)は、環内に、ヘテロ原子、二重結合、架橋、又は、各々の環に１若しく２個の置換基Ｘ(式(II)の置換基Ｘと式(III)の置換基Ｘとは同一のものでも異なるものでも良く、式(II)又は式(III)の各々環に２個の置換基Ｘがある場合はそれら置換基Ｘは同一のものでも異なるものでも良く、式(II)又は式(III)の各々環に２個の置換基Ｘがある場合はそれら置換基Ｘは互いに結合して環を形成してもよい。)を有してもよい５〜１０員環状アミンであり、
【００２８】
【化７】
2017159484.tif 000009
【００２９】
【化８】
2017159484.tif 000010
【００３０】
Ｒ１及びＲ２は共に水素原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してＲ１とＲ２とが単環式又は複環式の環を形成しており、
Ｒ３及びＲ４は共に水素原子であるか、又は、Ｒ３及びＲ４が共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してＲ３とＲ４とが単環式又は複環式の環を形成しており、
Ｘは、-Ｒ10-Ｙと表記され、
Ｒ10は、(i)化学結合、(ii)Ｎ、Ｏ若しくはＳからなるヘテロ原子、(iii)カルボニル基若しくはカルボキシル基、(iv)Ｃ１〜６アルキル基若しくはＣ２〜６アルケニル基、(v)Ｃ１〜４のアルキリデン基であり、そして、
Ｙは、(i)水素、(ii)１若しくは独立した複数個の置換基（このＹの置換基は、１若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン原子、水酸基、１若しくは複数個のフッ素原子が結合してもよいアルコキシ基、カルボキシル基、エステル基）を有しても良い同素環若しくはヘテロ環、(iii)置換基（この置換基は、炭素数１から４のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である）若しくはヘテロ原子を１つ又は複数有してもよい、炭素数１〜６の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、(iv)ＮＲ11Ｒ11’基（Ｒ11及びＲ11’はそれぞれ独立に、水素原子、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアルケニル基、又は、置換若しくは未置換のアリール基を表わす。ここで、Ｒ11とＲ11’とが結合して環を形成しても良い。）である。
【００３１】
ただし、式(I)から下記化合物は除かれる。
【００３２】
【化９】
2017159484.tif 000011
【００３３】
前記式(II)又は(III)は、特に限定されるものではないが、例えば、下記官能基の何れかとすることが可能である。
【００３４】
【化１０】
2017159484.tif 000012
【００３５】
また、前記式(II)又は(III)は、例えば、下記官能基の何れかとすることが可能である。
【００３６】
【化１１】
2017159484.tif 000013
【００３７】
また、前記式(II)又は(III)は、例えば、下記官能基の何れかとすることが可能である。
【００３８】
【化１２】
2017159484.tif 000014
【００３９】
また、前記式(II)又は(III)は、例えば、下記官能基の何れかとすることが可能である。
【００４０】
【化１３】
2017159484.tif 000015
【００４１】
なお、上述したように式(I)から化合物(IV)は除かれるため、式(II)及び(III)がともにピペラジン環である場合は除かれる。
【００４２】
また、前記式(II)又は(III)は、例えば、下記官能基の何れかとすることが可能である。
【００４３】
【化１４】
2017159484.tif 000016
【００４４】
なお、上記式(II)又は(III)に２個の置換基Ｘがある場合、同一の原子に２個の置換基Ｘがともに存在する場合が好ましい。この場合、置換基Ｘは同じものとすることが可能であり、例えば、下記式では、ピペリジン環の同一の原子に２個のメチル基が存在する場合を示す。
【００４５】
【化１５】
2017159484.tif 000017
【００４６】
また、上記式(II)又は(III)において、同一の原子に２個の置換基Ｘがともに存在する場合で、置換基Ｘは異なるものとすることが可能であり、例えば、下記式ではピペリジン環の同一の原子にメチル基とエチル基とが存在する場合を示す。
【００４７】
【化１６】
2017159484.tif 000018
【００４８】
また、上記式(II)又は(III)に２個の置換基Ｘがある場合、異なる原子に置換基Ｘがそれぞれ存在する場合も可能であり、例えば、下記式ではピペリジン環の異なる原子にそれぞれメチル基が存在する場合を示す。
【００４９】
【化１７】
2017159484.tif 000019
【００５０】
次に、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００５１】
【化１８】
2017159484.tif 000020
【００５２】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００５３】
【化１９】
2017159484.tif 000021
【００５４】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００５５】
【化２０】
2017159484.tif 000022
【００５６】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００５７】
【化２１】
2017159484.tif 000023
【００５８】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００５９】
【化２２】
2017159484.tif 000024
【００６０】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００６１】
【化２３】
2017159484.tif 000025
【００６２】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００６３】
【化２４】
2017159484.tif 000026
【００６４】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００６５】
【化２５】
2017159484.tif 000027
【００６６】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００６７】
【化２６】
2017159484.tif 000028
【００６８】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００６９】
【化２７】
2017159484.tif 000029
【００７０】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００７１】
【化２８】
2017159484.tif 000030
【００７２】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００７３】
【化２９】
2017159484.tif 000031
【００７４】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００７５】
【化３０】
2017159484.tif 000032
【００７６】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００７７】
【化３１】
2017159484.tif 000033
【００７８】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００７９】
【化３２】
2017159484.tif 000034
【００８０】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００８１】
【化３３】
2017159484.tif 000035
【００８２】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００８３】
【化３４】
2017159484.tif 000036
【００８４】
また、上記式(I)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【００８５】
【化３５】
2017159484.tif 000037
【００８６】
KT-410、KT-409、KT-413、KT-417、KT-414、KT-415、KT-416については、置換基Ａ誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。
（合成反応式中の置換基Ａは、各種の環状アミノ基を示す。）
【００８７】
【化３６】
2017159484.tif 000038
【００８８】
KT-426、KT-427については、置換基Ａ誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。
【００８９】
【化３７】
2017159484.tif 000039
【００９０】
KT-419については、例えば下記反応式により合成することができる。
【００９１】
【化３８】
2017159484.tif 000040
【００９２】
KT-424、KT-425については、例えば下記反応式により合成することができる。
【００９３】
【化３９】
2017159484.tif 000041
【００９４】
KT-431、KT-434については、置換基Ａ誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。
【００９５】
【化４０】
2017159484.tif 000042
【００９６】
KT-430、KT-433、KT-436、KT-437、KT-429、KT-432、KT-435、KT-438については、置換基Ａ誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。
【００９７】
【化４１】
2017159484.tif 000043
【００９８】
KT-441、KT-444、KT-446、KT-447、KT-449、KT-452、KT-454、KT-475、KT-476については、置換基Ａ誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。
【００９９】
【化４２】
2017159484.tif 000044
【０１００】
KT-439、KT-440、KT-442、KT-445、KT-448、KT-450、KT-451、KT-453、KT-466、KT-470、KT-471、KT-472については、置換基Ａ誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。
【０１０１】
【化４３】
2017159484.tif 000045
【０１０２】
KT-467、KT-468、KT-469については、置換基Ｑ誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。（但し、合成反応式中の置換基Ｑは、請求項等に記載の式（I）中の置換基Ｑとは区別される。以下同様である。）
【０１０３】
【化４４】
2017159484.tif 000046
【０１０４】
KT-462、KT-464については、置換基Ａ誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。
【０１０５】
【化４５】
2017159484.tif 000047
【０１０６】
KT-456、KT-457、KT-458、KT-459、KT-460、KT-465、KT-473、KT-474、KT-477、KT-478については、置換基Ｑ誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。
【０１０７】
【化４６】
2017159484.tif 000048
【０１０８】
KT-479、KT-480、KT-481、KT-482、KT-483、KT-484、KT-485については、置換基Ｑ誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。
【０１０９】
【化４７】
2017159484.tif 000049
【０１１０】
KT-486については、例えば下記反応式により合成することができる。
【０１１１】
【化４８】
2017159484.tif 000050
【０１１２】
また、本発明者らは、鋭意研究の結果、下記式(V)からなる化合物又はその塩が、タウ凝集阻害作用及び／又はAβ凝集阻害作用を有しており、タウオパチー及び／又は Aβの凝集に起因するアミロイドーシスの治療、診断、症状の軽減及び予防からなる群から選択される少なくとも一つの用途に有益であるという新知見を見いだし、この事実に基づいて本発明を完成させた。
【０１１３】
【化４９】
2017159484.tif 000051
【０１１４】
ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、共に又は個別に、(i)水素原子、(ii)置換基（この置換基は、炭素数１から４のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、チオール基、フッ素原子、塩素原子である）若しくはヘテロ原子を１つ又は複数有してもよい、炭素数１〜６の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、(iii)Ｒ６及びＲ７が共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してＲ６とＲ７とが単環式又は複環式の環を形成、(iv)Ｒ８及びＲ９が共に水素原子でない場合は数個の原子を介して結合してＲ８とＲ９とが単環式又は複環式の環を形成している。
【０１１５】
上記式(V)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【０１１６】
【化５０】
2017159484.tif 000052
【０１１７】
また、上記式(V)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【０１１８】
【化５１】
2017159484.tif 000053
【０１１９】
また、上記式(V)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【０１２０】
【化５２】
2017159484.tif 000054
【０１２１】
また、上記式(V)からなる化合物は、具体的には下記式に示される。
【０１２２】
【化５３】
2017159484.tif 000055
【０１２３】
KT-404、KT-396、KT-397、KT-398、KT-395、KT-400については、置換基Ａ誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。
（但し、合成反応式中の置換基Ａは、アミノ誘導体を示す。）
【０１２４】
【化５４】
2017159484.tif 000056
【０１２５】
KT-402については、例えば下記反応式により合成することができる。
【０１２６】
【化５５】
2017159484.tif 000057
【０１２７】
KT-407については、例えば下記反応式により合成することができる。
【０１２８】
【化５６】
2017159484.tif 000058
【０１２９】
KT-383については、置換基Ａ誘導体として例えば下記反応式により合成することができる。
【０１３０】
【化５７】
2017159484.tif 000059
【０１３１】
上記の化合物の塩もタウ凝集阻害作用を有する。塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えばカリウム塩、ナトリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等）等の金属塩、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）等の無機塩基の塩；トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−アルキル−モルホリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等である。
【０１３２】
本実施形態にかかるタウ及び／又はAβの凝集阻害剤は、上記化合物及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも１種の有効量を、薬学的に許容される担体と共に含有することも可能である。担体は、賦形剤等の固体、又は、希釈剤等の液体が用いられる。具体的には、例えばステアリン酸マグネシウム、乳糖、スターチ、ゼラチン、寒天、タルク、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール、蒸留水等である。
【０１３３】
タウオパチーとは、神経細胞やグリア細胞内にリン酸化タウの蓄積がみられる神経変性疾患のことである。タウオパチーは、例えば、AD、ダウン症、前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上性麻痺(PSP)、嗜銀顆粒性認知症、又は、神経原線維変化型老年認知症等であるが、これらに限定されるものではない。Aβの凝集に起因するアミロイドーシスとは、Aβが組織間隙に沈着して臓器の機能不全が生じる疾患のことである。Aβの凝集に起因するアミロイドーシスは、例えば、AD、ダウン症、又は、脳アミロイドアンギオパチー等であるが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】
タウオパチーの治療とは、タウオパチー障害の進行を阻止又は改善することを意味し、タウオパチーの診断とは、タウオパチーの種類や病状を判断することを意味し、タウオパチーの症状の軽減とは、タウオパチー障害の程度を緩和させることを意味し、タウオパチーの症状の予防とは、タウオパチー障害が生じることを防ぐことを意味する。上記の治療、診断、症状の軽減、及び、症状の予防についての概念は、タウオパチーのみならずAβの凝集に起因するアミロイドーシスに関しても共通である。
【０１３５】
本実施形態にかかるタウ及び／又はAβの凝集阻害剤は、製薬上許容される等張化剤、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、ｐＨ調整剤から選択される１又はそれ以上の添加剤を適宜配合することができる。
【０１３６】
等張化剤としては、例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ホウ酸、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マルトース、ショ糖、ソルビトール、ブドウ糖等が使用できる。
【０１３７】
緩衝剤としては、例えば、アミノ酸、コハク酸等の有機酸、及び、ホウ酸、リン酸等の無機酸等、及びその医薬的に許容される塩類等が挙げられる。
【０１３８】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の高分子；ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン等の界面活性剤；プロピレングリコール等の多価アルコール；安息香酸、ソルビン酸等の有機酸；アスパラギン酸、ヒスチジン、グリシン、リジン等のアミノ酸等が使用できる。
【０１３９】
防腐剤としては、例えば、ベンゼトニウム、ベンザルコニウム、ベンゾドデシニウム等の第四アンモニウムの塩、クロルヘキシジン等の陽イオン化合物の塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物等を使用することができる。
【０１４０】
ｐＨ調整剤としては、例えば、硫酸、塩酸、酢酸、乳酸、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等を使用することができる。
【０１４１】
本実施形態にかかるタウ及び／又はAβの凝集阻害剤の投与量は、適切な効果が生じる限り特に限定されるものではなく、投与される患者の症状の程度、性別、年齢等を考慮して適宜決定される。例えば、タウ凝集阻害剤の量が１日成人１人当たり０.０００１〜１０００ｍｇとすることができる。この１日当たりの投与量は、１日に１回で投与してもよいが、１日に数回に分けて投与することが好ましい。
【０１４２】
本実施形態にかかるタウ及び／又はAβの凝集阻害剤は、投与態様に応じた製剤形態に調製できる。経口投与形態としては、例えば、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤等の固形剤及び液剤形態とすることができる。また、非経口投与形態としては、例えば、静注、筋注等の注射剤形態とすることができる。
【０１４３】
タウはリン酸化されると会合してタウオリゴマーを形成する。このタウオリゴマーが成長しβシート構造を持つようになると、球状の顆粒状タウ凝集体が形成される。顆粒状タウ凝集体は約４０個のタウ分子によって構成されていると考えられる。この顆粒状タウ凝集体が連結して、ペアになった螺旋状フィラメント（paired helical filament：PHF）と呼ばれるタウ線維を形成する（NFT）。近年のマウスモデルを用いた研究では、タウの過剰発現をNFTが出来る時期に抑制するとマウスの記憶学習は改善されるが、NFTは形成され続けた。このことは、主として、NFTよりもそれを形成する過程で神経機能低下が起きていることが示唆される。NFT自体は毒性を持たず、そこに至るまでの凝集過程が神経毒性の主原因であると考えられる。本実施形態にかかるタウの凝集阻害剤は、顆粒状タウ凝集体が連結してPHFを形成する過程におけるタウ凝集を阻害するのみならず、球状の顆粒状タウ凝集体が形成される過程におけるタウ凝集をも阻害する。また、脳の神経細胞の変性は変異型タウタンパク質だけでなく、正常なタウタンパク質の蓄積でも起きるが、本発明のタウの凝集阻害剤は、正常なタウタンパク質の凝集をも阻害する。そのためADをはじめとするタウオパチー症状の予防又は治療が可能となる。
【０１４４】
またAβの脳内の蓄積・凝集はADの発症機序においてタウよりも上流に位置すると考えられており、本発明のAβの凝集阻害剤はAβやタウが関与する脳神経の細胞死を抑制しADの予防又は治療薬としての効果が期待される。
【実施例】
【０１４５】
以下、実施例等により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により、多くの変形が可能である。
［実施例1］
下記に示すように化合物を合成した。なお、以下の略語が使用される場合がある。【０１４６】
【表１】
2017159484.tif 000060
【０１４７】
［実施例 1-1］ 2,4-ビス(アゼパン-1-イル)フェノール二塩酸塩(KT-410) の合成
(実施例1-1-1) 1-[3-(アゼパン-1-イル)-4-ベンジルオキシ-フェニル]アゼパンの合成
ガラス製封管にアルゴンガス気流下、1-ベンジルオキシ-2,4-ジブロモベンゼン1.5g に1,4-ジオキサン 30.0 mL、アゼパン 1.48 mL、t-BuONa 1.05g、rac-BINAP 437 mg及びPd2(dba)3321 mgを加え密栓し室温にて15 分間撹拌した後、80℃ に加熱し70 時間撹拌した。反応液を室温に戻し AcOEt、水の各 70 mL混合液に注入後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（トルエン）を行うことにより表題化合物 244 mg（収率15%）を得た。
(実施例1-1-2) 2,4-ビス(アゼパン-1-イル)フェノール二塩酸塩の合成
1-[3-(アゼパン-1-イル)-4-ベンジルオキシ-フェニル]アゼパン 200 mg をメタノール 6.0mL、THF 2.0 mLに溶解し、4M-HCl/DOX 0.53 mL、及び 10% Pd-C 100 mgを加えた。水素を添加し大気圧下、室温にて4時間、接触還元を行った。触媒を濾別し母液を濃縮した。得られた残渣を Et2Oにて粉末化することにより、表題化合物 161 mg（収率 84%）を得た。
［実施例 1-2］ 2,4-ビス(1-ピロリジニル)フェノール二塩酸塩 (KT-409) の合成
(実施例1-2-1) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル)ピロリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-1-1 と同様の方法で得られた (収率 53%)。
(実施例1-2-2) 2,4-ビス(1-ピロリジニル)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-1-2 と同様の方法で得られた(収率 83%)。
［実施例 1-3］ 2,4-ジモルホリノフェノール二塩酸塩 (KT-413) の合成
(実施例1-3-1) 4-(2-ベンジルオキシ-5-モルホリノフェニル)モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 1-1-1 と同様の方法で得られた(収率 76%)。
(実施例1-3-2) 2,4-ジモルホリノフェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-1-2 と同様の方法で得られた(収率 93%)。
［実施例 1-4］ 2,4-ビス(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)フェノール二塩酸塩 (KT-417) の合成
(実施例1-4-1) 7-[3-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-4-ベンジルオキシ-フェニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
アルゴンガス気流下、1-ベンジルオキシ-2,4-ジブロモベンゼン1.5 gに 1,4-ジオキサン40.0 mL、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩 1.76 g、t-BuONa 2.32g、rac-BINAP 437 mg及びPd2(dba)3321 mgを加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて15 分間撹拌した後、80℃に加熱し67 時間撹拌した。反応液を室温に戻し AcOEt、水の各 50 mL混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン-AcOEt 系）により精製した。カラム溶出液を濃縮し残渣を少量のメタノールにて粉末化することにより表題化合物594 mg（収率36%）を得た。
(実施例1-4-2) 2,4-ビス(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)フェノール二塩酸塩の合成
7-[3-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-4-ベンジルオキシ-フェニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 400 mg をメタノール 12.0mL、4M-HCl/DOX 0.80 mL に溶解し、20% Pd(OH)2-C 100 mg を加えた。水素を添加し大気圧下、室温にて1時間、接触還元を行った。触媒を濾別し母液を濃縮た。得られた残渣を AcOEt にて粉末化することにより、表題化合物 359 mg（収率 94%）を得た。
［実施例 1-5］ 2,4-ビス(4-フェニル-1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩 (KT-414) の合成
(実施例1-5-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(4-フェニル-1-ピペリジル)フェニル]-4-フェニルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-1-1 と同様の方法で得られた (収率 32%)。
(実施例1-5-2) 2,4-ビス(4-フェニル-1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-1-2 と同様の方法で得られた(収率 94%)。
［実施例 1-6］ 2,4-ビス(4-フェニルピペラジン-1-イル)フェノール四塩酸塩(KT-415)の合成
(実施例1-6-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)フェニル]-4-フェニルピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-1-1 と同様の方法で得られた (収率 32%)。
(実施例1-6-2) 2,4-ビス(4-フェニルピペラジン-1-イル)フェノール四塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-1-2 と同様の方法で得られた(収率 53%)。
［実施例 1-7］ 2,4-ビス(4-ベンジル-1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩(KT-416)の合成
(実施例 1-7-1) 4-ベンジル-1-[2-ベンジルオキシ-5-(4-ベンジル-1-ピペリジル)フェニル]ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-1-1 と同様の方法で得られた (収率 40%)。
(実施例1-7-2) 2,4-ビス(4-ベンジル-1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-1-2 と同様の方法で得られた(収率 92%)。
［実施例 1-8］ 2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩 (KT-426)の合成
(実施例1-8-1) 1-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモフェニル)ピペリジンの合成
4-ベンジルオキシ-3-ブロモアニリン8.0gにトルエン 120 mL、1,5-ジブロモペンタン 5.84 mL、及び DIPEA 15.0mLを加え100℃ に加熱し 24 時間撹拌した。トルエンを留去し残渣にiPE 60 mL、1規定塩酸90 mLを加え室温にて1 時間撹拌した後、析出物を濾取した。得られた粉末に水を加え20% K2CO3aq.にてpH 8.5としAcOEt、THFの混合液にて抽出した。抽出液をブラインにて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン-AcOEt 系)することにより、表題化合物 8.33 g（収率 84%）を得た。
(実施例1-8-2) 7-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
アルゴンガス気流下、1-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモフェニル)ピペリジン1.0gに1,4-ジオキサン15.0 mL、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩0.58 g、t-BuONa 0.75g、rac-BINAP 288 mg及びPd2(dba)3212 mgを加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した後、80℃に加熱し70時間撹拌した。反応液を室温に戻しAcOEt、水の各20 mL混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン-AcOEt 系）により精製することにより表題化合物 490 mg（収率47%）を得た。
(実施例1-8-3) 2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 97%)。
［実施例 1-9］ 4-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩 (KT-427)の合成
(実施例1-9-1) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ブロモフェニル)ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-8-1 と同様の方法で得られた (収率 55%)。
(実施例1-9-2) 7-[4-ベンジルオキシ-3-(1-ピペリジル)フェニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
表題化合物は、実施例 1-8-2 と同様の方法で得られた(収率 39%)。
(実施例1-9-3) 4-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 95%)。
［実施例 1-10］ 2-メチル-4,6-ビス(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩(KT-419)の合成
(実施例 1-10-1) 1,5-ジブロモ-2-(メトキシメトキシ)-3-メチルベンゼンの合成
2,4-ジブロモ-6-メチルフェノール10.0 gにCH2Cl2 200 mL、DIPEA 13.1 mLを加え、氷冷撹拌下、クロロメチルメチルエーテル3.38 mLのCH2Cl2 10.0 mL 溶液を滴下した後、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液を氷水 200 mLに注入し10%クエン酸水溶液にてpH 6とした。CH2Cl2層を分取し水洗、MgSO4 乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(CHCl3-ヘキサン系)することにより表題化合物 10.57 g（収率91%）を得た。
(実施例1-10-2) 1-[2-(メトキシメトキシ)-3-メチル-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペリジンの合成
アルゴンガス気流下、1,5-ジブロモ-2-(メトキシメトキシ)-3-メチルベンゼン2.0 gに1,4-ジオキサン40.0 mL、ピペリジン1.91 mL、t-BuONa 1.55g、rac-BINAP 643 mg及びPd2(dba)3473 mgを加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した後、80℃に加熱し70時間撹拌した。反応液を室温に戻し AcOEt、水の各60 mL混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン-AcOEt 系）により精製することにより表題化合物 0.80 g（収率39%）を得た。
(実施例1-10-3) 2-メチル-4,6-ビス(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩の合成
1-[2-(メトキシメトキシ)-3-メチル-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペリジン 480 mg を iPA 4.8 mL に溶解し、4M-HCl/DOX 3.8 mL を添加した。室温にて 4 時間撹拌した後、AcOEt 10 mL を添加し 30 分間室温にて撹拌した。析出物を濾取することにより表題化合物 495 mg（収率95%）を得た。
［実施例 1-11］ 2,4-ビス(1-ピペリジル)-6-(ピロリジン-1-イルメチル)フェノール三塩酸塩 (KT-424)の合成
(実施例1-11-1) 1-[[3,5-ジブロモ-2-(メトキシメトキシ)フェニル]メチル]ピロリジンの合成
3,5-ジブロモ-2-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド4.0 gをCH2Cl2 80.0 mL に溶解し、ピロリジン1.13 mLを添加し室温にて0.5時間撹拌した。反応液を氷冷し NaBH(OAc)3 3.66gを添加した後、室温にて14時間撹拌した。反応液を sat. NaHCO3 aq. にて洗浄、水洗、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(CHCl3-AcOEt 系) にて精製することにより表題化合物4.29 g（収率92%）を得た。
(実施例1-11-2) 1-[2-(メトキシメトキシ)-5-(1-ピペリジル)-3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-10-2 と同様の方法で得られた(収率 59%)。
(実施例1-11-3) 2,4-ビス(1-ピペリジル)-6-(ピロリジン-1-イルメチル)フェノール三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-10-3 と同様の方法で得られた(収率 42%)。【０１４８】
［実施例 1-12］ 2-(メトキシメチル)-4,6-ビス(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩(KT-425)の合成
(実施例 1-12-1) 1,5-ジブロモ-2-(メトキシメトキシ)-3-(メトキシメチル)ベンゼンの合成
[3,5-ジブロモ-2-(メトキシメトキシ)フェニル]メタノール 2.5g を THF 25.0 mL に溶解し氷冷撹拌下、60% NaH 0.46g を添加した後、室温にて 0.5 時間撹拌した。反応液を20℃以下に冷却し、ヨードメタン0.72 mLのTHF 2.5 mL溶液を10〜20℃を保ち滴下した後、室温にて15時間撹拌した。反応液を氷水に添加しEt2Oで抽出した。得られた抽出液をブラインにて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン-AcOEt 系)することにより表題化合物 2.42 g（収率93%）を得た。
(実施例1-12-2) 1-[2-(メトキシメトキシ)-3-(メトキシメチル)-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-10-2 と同様の方法で得られた(収率 40%)。
(実施例1-12-3) 2-(メトキシメチル)-4,6-ビス(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-10-3 と同様の方法で得られた(収率 91%)。
［実施例 1-13］ 2,4-ビス(4-メチル-1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-431)の合成
(実施例1-13-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(4-メチル-1-ピペリジル)フェニル]-4-メチルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-1-1 と同様の方法で得られた(収率 39%)。
(実施例1-13-2) 2,4-ビス(4-メチル-1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 91%)。
［実施例 1-14］ 2,4-ビス(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-434)の合成
(実施例1-14-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)フェニル]-3,5-ジメチルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-1-1 と同様の方法で得られた(収率 28%)。
(実施例1-14-2) 2,4-ビス(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 88%)。
［実施例 1-15］ 4-(アゼパン-1-イル)-2-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-432)の合成
(実施例1-15-1) 1-[4-ベンジルオキシ-3-(1-ピペリジル)フェニル]アゼパンの合成
アルゴンガス気流下、1-(2-ベンジルオキシ-5-ブロモフェニル)ピペリジン 1.0 gに1,4-ジオキサン15.0 mL、アゼパン0.486 mL、t-BuONa 444 mg、rac-BINAP 288 mg及びPd2(dba)3212 mgを加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した後、80℃に加熱し70時間撹拌した。反応液を室温に戻し Et2O、水の混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン-AcOEt 系）により精製することにより表題化合物 261 mg（収率25%）を得た。
(実施例 1-15-2) の合成
4-(アゼパン-1-イル)-2-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 94%)。
［実施例 1-16］ 2-(1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-435)の合成
(実施例1-16-1) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-15-1 と同様の方法で得られた(収率 70%)。
(実施例1-16-2) 2-(1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 95%)。
［実施例 1-17］ 4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-2-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩(KT-429)の合成
(実施例1-17-1) 1-[4-ベンジルオキシ-3-(1-ピペリジル)フェニル]-4-フェニルピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-15-1 と同様の方法で得られた(収率 86%)。
(実施例1-17-2) 4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-2-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 79%)。
［実施例 1-18］ 2-(アゼパン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-439)の合成
(実施例1-18-1) 1-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモフェニル)ピロリジンの合成
4-ベンジルオキシ-3-ブロモアニリン8.0gにトルエン 120 mL、1,4-ジブロモブタン 5.1 mL、及び DIPEA 15.0 mLを加え100℃ に加熱し 25 時間撹拌した。反応液を室温に戻し水洗、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン-CHCl3 系)することにより、表題化合物 7.68 g（収率 80%）を得た。
(実施例1-18-2) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)アゼパンの合成
アルゴンガス気流下、1-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモフェニル)ピロリジン 1.0 gに1,4-ジオキサン15.0 mL、アゼパン0.507 mL、t-BuONa 463 mg、rac-BINAP 300 mg及びPd2(dba)3221 mgを加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した後、80℃に加熱し70時間撹拌した。反応液を室温に戻し Et2O、水の混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン-AcOEt 系）により精製、更にシリカゲルカラムクロマト（CH2Cl2-AcOEt 系）により精製することにより表題化合物 270 mg（収率26%）を得た。
(実施例1-18-3) 2-(アゼパン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 93%)。
［実施例 1-19］ 2-モルホリノ-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-445)の合成
(実施例1-19-1) 4-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル)モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 48%)。
(実施例1-19-2) 2-モルホリノ-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 85%)。
［実施例 1-20］ 2-(4,4-ジメチル-1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-450)の合成
(実施例1-20-1) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル)-4,4-ジメチルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-8-2 と同様の方法で得られた(収率 29%)。
(実施例1-20-2) 2-(4,4-ジメチル-1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 75%)。
［実施例 1-21］ 2-(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-453)の合成
(実施例1-21-1) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)-3,5-ジメチルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 33%)。
(実施例1-21-2) 2-(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 84%)。
［実施例 1-22］ 2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-466)の合成
(実施例1-22-1) 7-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成
表題化合物は、実施例 1-8-2 と同様の方法で得られた(収率 16%)。
(実施例1-22-2) 2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 93%)。
［実施例 1-23］ 2-(4-フェニル-1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-471)の合成
(実施例1-23-1) 1-[2-ベンジルオキシ-(5-ピロリジン-1-イル)フェニル]-4-フェニルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 54%)。
(実施例1-23-2) 2-(4-フェニル-1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 90%)。
［実施例 1-24］ 2-(4-ベンジル-1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-472)の合成
(実施例1-24-1) 4-ベンジル-1-[2-ベンジルオキシ-(5-ピロリジン-1-イル)フェニル]ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 49%)。
(実施例1-24-2) 2-(4-ベンジル-1-ピペリジル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 94%)。
［実施例 1-25］ 2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジル]-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-470)の合成
(実施例1-25-1) 4-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)-1-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-8-2 と同様の方法で得られた(収率 80%)。
(実施例1-25-2) 2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジル]-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 74%)。
［実施例 1-26］ 2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 三塩酸塩(KT-442)の合成
(実施例1-26-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(ピロリジン-1-イル)フェニル]-4-イソプロピルピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 39%)。
(実施例1-26-2) 2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 78%)。
［実施例 1-27］ 2-(4-tert-ブチルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 三塩酸塩(KT-451)の合成
(実施例1-27-1) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)-4-tert-ブチルピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 50%)。
(実施例1-27-2) 2-(4-tert-ブチルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 93%)。
［実施例 1-28］ 2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 三塩酸塩(KT-440)の合成
(実施例1-28-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(ピロリジン-1-イル)フェニル]-4-フェニルピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 68%)。
(実施例1-28-2) 2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 92%)。
［実施例 1-29］ 2-(4-フェニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 三塩酸塩(KT-448)の合成
(実施例1-29-1) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル)-4-フェニル-1,4-ジアゼパンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 26%)。
(実施例1-29-2) 2-(4-フェニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 81%)。
［実施例 1-30］ 2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-467)の合成
(実施例1-30-1) 4-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペラジンの合成
アルゴンガス気流下、1-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモフェニル)ピロリジン5.0 gに1,4-ジオキサン100.0 mL、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン4.2 g、t-BuONa 2.31 g、rac-BINAP 937 mg及びPd2(dba)3689 mgを加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した後、80℃に加熱下 70時間撹拌した。反応液を室温に戻しEt2O、水の混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン-AcOEt 系）により精製した後、濃縮残渣をメタノールにより粉末化することにより表題化合物 4.07 g（収率62%）を得た。
(実施例1-30-2) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)ピペラジンの合成
4-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)-1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン 4.0 g をTHF 20 mLとメタノール 12 mLの混合液に溶解し、4M-HCl/DOX 22.9 mLを添加した。反応液を室温にて 20 時間撹拌した後、Et2O 40 mL、iPE 60 mLを添加し 1時間室温にて撹拌した。濾取した析出物に水 30 mL を添加し2N-NaOHにて pH 10 とした後、CHCl3にて抽出した。得られた抽出液を MgSO4にて乾燥し濃縮することにより表題化合物 3.04 g（収率99%）を得た。【０１４９】
(実施例 1-30-3) 1-アセチル-4-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)ピペラジンの合成
氷冷した1-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)ピペラジン 400 mg、CH2Cl2 6.0 mL、DIPEA 248 μLの混合液に塩化アセチル101 μLを添加した後、室温にて 3 時間撹拌した。反応液を sat. NaHCO3 aq. にて洗浄、水洗、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製 (溶出液 AcOEt) にて精製することにより表題化合物 303 mg（収率67%）を得た。
(実施例1-30-4) 2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 87%)。
［実施例 1-31］ 2-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-468)の合成
(実施例1-31-1) 1-ベンゾイル-4-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-30-3 と同様の方法で得られた(収率 82%)。
(実施例1-31-2) 2-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 87%)。
［実施例 1-32］ 2-[4-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩(KT-469)の合成
(実施例1-32-1) 4-(2-ベンジルオキシ-5-ピロリジン-1-イルフェニル)-1-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-30-3 と同様の方法で得られた(収率 50%)。
(実施例1-32-2) 2-[4-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(ピロリジン-1-イル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 92%)。
［実施例 1-33］ 2-(4-メチル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-436)の合成
(実施例1-33-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-メチルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 59%)。
(実施例1-33-2) 2-(4-メチル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 93%)。
［実施例 1-34］ 2-(4,4-ジメチル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-449)の合成
(実施例1-34-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4,4-ジメチルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-8-2 と同様の方法で得られた(収率 36%)。
(実施例1-34-2) 2-(4,4-ジメチル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 63%)。
［実施例 1-35］ 2-(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-454)の合成
(実施例1-35-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-3,5-ジメチルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 35%)。
(実施例1-35-2) 2-(3,5-ジメチル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 77%)。
［実施例 1-36］ 2-(4-メトキシ-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-446)の合成
(実施例1-36-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-メトキシピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 71%)。
(実施例1-36-2) 2-(4-メトキシ-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 91%)。
［実施例 1-37］ 2-(4-フェニル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-437)の合成
(実施例1-37-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-フェニルピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 68%)。
(実施例1-37-2) 2-(4-フェニル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 88%)。
［実施例 1-38］ 2-(4-ベンジル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-438)の合成
(実施例1-38-1) 4-ベンジル-1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 69%)。
(実施例1-38-2) 2-(4-ベンジル-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 88%)。
［実施例 1-39］ 2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-475)の合成
(実施例1-39-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 74%)。
(実施例1-39-2) 2-[4-(4-フルオロベンゾイル)-1-ピペリジル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 88%)。
［実施例 1-40］ 4-(1-ピペリジル)-2-[4-(2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]フェノール(KT-462)の合成
(実施例1-40-1) 1-[2-メトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-(2-ピリジル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 67%)。
(実施例1-40-2) 4-(1-ピペリジル)-2-[4-(2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]フェノールの合成
アルゴンガス気流下、1M-BBr3/CH2Cl24.96 mLを氷冷撹拌した 1-[2-メトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-(2-ピリジル)ピペラジン 0.35 gの CH2Cl2 10.5 mL 溶液に 6℃以下にて滴下した。反応液を室温にて 3時間撹拌した後、氷冷したsat.NaHCO3 aq. に添加し、AcOEt、THFの混合液にて抽出した。得られた抽出液に水を加え塩酸にて pH 1 とし 18時間室温撹拌した後、sat.NaHCO3 aq. にて pH 7.5 とし有機層を分取した。この有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣を Et2O にて粉末化することにより表題化合物 136 mg（収率41%）を得た。
［実施例 1-41］ 4-(1-ピペリジル)-2-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)フェノール(KT-464)の合成
(実施例1-41-1) 2-[4-[2-メトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 68%)。
(実施例1-41-2) 4-(1-ピペリジル)-2-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)フェノールの合成
表題化合物は、実施例 1-40-2 と同様の方法で得られた(収率 74%)。
［実施例 1-42］ 2-(アゼパン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-433)の合成
(実施例1-42-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]アゼパンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 24%)。
(実施例1-42-2) 2-(アゼパン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 92%)。
［実施例 1-43］ 2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩(KT-444)の合成
(実施例1-43-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-メチル-1,4-ジアゼパンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 34%)。
(実施例1-43-2) 2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 82%)。
［実施例 1-44］ 2-(4-フェニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩(KT-447)の合成
(実施例1-44-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-フェニル-1,4-ジアゼパンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 29%)。
(実施例1-44-2) 2-(4-フェニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 91%)。
［実施例 1-45］ 2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩(KT-441)の合成
(実施例1-45-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-イソプロピルピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 38%)。
(実施例1-45-2) 2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 95%)。
［実施例 1-46］ 2-(4-tert-ブチルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩(KT-452)の合成
(実施例1-46-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-tert-ブチルピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 81%)。
(実施例1-46-2) 2-(4-tert-ブチルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 64%)。
［実施例 1-47］ 2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩(KT-430)の合成
(実施例1-47-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-フェニルピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-18-2 と同様の方法で得られた(収率 80%)。
(実施例1-47-2) 2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 87%)。
［実施例 1-48］ 2-[4-(イソプロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-457)の合成
(実施例1-48-1) 4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-30-1 と同様の方法で得られた(収率 73%)。
(実施例1-48-2) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-30-2 と同様の方法で得られた(収率 99%)。
(実施例1-48-3) 4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(イソプロピルカルバモイル)ピペラジンの合成
1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン 0.3 gを CH2Cl2 4.5 mLに溶解し氷冷撹拌下、イソシアン酸イソプロピル 0.1 mLを添加した後、室温にて 15時間撹拌した。反応液を水洗、MgSO4 乾燥後、濃縮した。残渣を AcOEt-ヘキサンの混合液より結晶化させることにより表題化合物 278 mg（収率75%）を得た。【０１５０】
(実施例 1-48-4) 2-[4-(イソプロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 86%)。
［実施例 1-49］ 2-(4-エトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-458)の合成
(実施例1-49-1) 4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-エトキシカルボニルピペラジンの合成
1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン 0.3 gを CH2Cl2 4.5 mLに溶解し氷冷撹拌下、DIPEA 178 μL、クロロぎ酸エチル 98 μLを添加した後、室温にて 15時間撹拌した。反応液を sat.NaHCO3 aq.にて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン-AcOEt系）により精製することにより表題化合物 316 mg（収率87%）を得た。
(実施例1-49-2) 2-(4-エトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 88%)。
［実施例 1-50］ 2-[4-(ジメチルカルバモイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-456)の合成
(実施例 1-50-1) 4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(ジメチルカルバモイル)ピペラジンの合成
1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン 0.3 gを CH2Cl2 4.5 mLに溶解し氷冷撹拌下、DIPEA 178 μL、ジメチルカルバモイルクロリド 94 μLを添加した後、室温にて 15時間撹拌した。反応液を sat.NaHCO3 aq.にて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン-AcOEt系）により精製することにより表題化合物 328 mg（収率91%）を得た。
(実施例1-50-2) 2-[4-(ジメチルカルバモイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 90%)。
［実施例 1-51］ 2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩(KT-465)の合成
(実施例1-51-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-シクロペンチルピペラジンの合成
1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン 0.5 gをCH2Cl2 9.0 mLに溶解し、シクロペンタノン 0.20 mLを添加し室温にて1時間撹拌した。
反応液を氷冷し NaBH(OAc)3 362 mgを添加した後、室温にて16時間撹拌した。反応液をsat. NaHCO3 aq.にて洗浄、水洗、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(CHCl3-メタノール系)にて精製することにより表題化合物 461 mg（収率77%）を得た。
(実施例1-51-2) 2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 75%)。
［実施例 1-52］ 2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-460)の合成
(実施例1-52-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-51-1 と同様の方法で得られた(収率 85%)。
(実施例1-52-2) 2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 88%)。
［実施例 1-53］ 2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-473)の合成
(実施例1-53-1) 1-アセチル-4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-30-3 と同様の方法で得られた(収率 97%)。
(実施例1-53-2) 2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 71%)。
［実施例 1-54］ 2-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-459)の合成
(実施例1-54-1) 1-ベンゾイル-4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-30-3 と同様の方法で得られた(収率 77%)。
(実施例1-54-2) 2-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 89%)。
［実施例 1-55］ 2-[4-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-474)の合成
(実施例1-55-1) 4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-30-3 と同様の方法で得られた(収率 93%)。
(実施例1-55-2) 2-[4-(4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 81%)。
［実施例 1-56］ 2-[4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-477)の合成
(実施例 1-56-1) 4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(フラン-2-カルボニル)ピペラジンの合成
1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン 0.35 g、2-フランカルボン酸 134 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物 183 mgのCH2Cl27.0 mLの混合液に氷冷撹拌下、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 229 mgを添加し17時間室温にて撹拌した。反応液を sat. NaHCO3 aq. にて洗浄、水洗、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(AcOEt-ヘキサン系)にて精製することにより表題化合物 384 mg（収率87%）を得た。
(実施例1-56-2) 2-[4-(フラン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率 83%)。
［実施例 1-57］ (KT-478)の合成
(実施例1-57-1) 4-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-56-1 と同様の方法で得られた(収率84%)。
(実施例1-57-2) 2-[4-(3-フェニルプロパノイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率85%)。
［実施例 1-58］ 2-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-476)の合成
(実施例1-58-1) 3-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成
表題化合物は、実施例 1-8-2 と同様の方法で得られた(収率26%)。
(実施例1-58-2) 2-(6,6-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-4-2 と同様の方法で得られた(収率93%)。
［実施例 1-59］ 2-(4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-479)の合成
(実施例1-59-1) 1-(3-ブロモ-4-tert-ブトキシフェニル)ピペリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-8-1 と同様の方法で得られた(収率82%)。
(実施例1-59-2) 1-ベンジルオキシカルボニル-4-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジンの合成
アルゴンガス気流下、1-(3-ブロモ-4-tert-ブトキシフェニル)ピペリジン5.0 gに1,4-ジオキサン100.0 mL、1-カルボベンゾキシピペラジン5.29 g、t-BuONa 2.46 g、rac-BINAP 997 mg及びPd2(dba)3733 mgを加え、アルゴンガス雰囲気下にて室温にて15分間撹拌した後、80℃に加熱下 70時間撹拌した。反応液を室温に戻しEt2O、水の混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン-AcOEt系）により精製することにより表題化合物4.13 g（収率57%）を得た。
(実施例1-59-3) 2-(4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
1-ベンジルオキシカルボニル-4-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン0.17 gにメタノール0.85 mL、4M-HCl/DOX 1.88 mLを加え室温にて18時間撹拌した後、40℃にて3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残差をAcOEtにより粉末化することにより表題化合物145mg（収率82%）を得た。
［実施例 1-60］ 2-[4-(2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-480)の合成
(実施例1-60-1) 1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジンの合成
1-ベンジルオキシカルボニル-4-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン3.5 gをメタノール 35.0mL、THF 15.0 mLに溶解し、10% Pd-C 0.5 gを加えた。水素ガスを添加し大気圧下、室温にて1.5時間、接触還元を行った。触媒を濾別し母液を濃縮することにより、表題化合物 2.46 g（収率 100%）を得た。
(実施例1-60-2) 4-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(2-クロロベンゾイル)ピペラジンの合成
氷冷した1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン0.4 g、
CH2Cl26.0 mL、DIPEA 263 mLの混合液に2-クロロベンゾイルクロリド 0.192 mLを添加した後、室温にて 3 時間撹拌した。反応液をsat. NaHCO3 aq.にて洗浄、水洗、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン-AcOEt系）により精製することにより表題化合物208 mg（収率36%）を得た。
(実施例1-60-3) 2-[4-(2-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
4-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(2-クロロベンゾイル)ピペラジン0.19 gにメタノール0.95mL、4M-HCl/DOX 1.04 mLを加え密閉した状態で40℃に加温し5.5時間撹拌した。反応液にAcOEt 10 mLを添加し室温撹拌した後、析出物を濾取することにより表題化合物178 mg（収率90%）を得た。
［実施例 1-61］ 2-[4-(4-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-481)の合成
(実施例1-61-1) 4-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(4-クロロベンゾイル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-60-2 と同様の方法で得られた(収率75%)。
(実施例1-61-2) 2-[4-(4-クロロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-60-3 と同様の方法で得られた(収率63%)。
［実施例 1-62］ 2-[4-(2-クロロ-4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-482)の合成
(実施例1-62-1) 4-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-1-(2-クロロ-4-フルオロベンゾイル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-60-2 と同様の方法で得られた(収率42%)。
(実施例1-62-2) 2-[4-(2-クロロ-4-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-60-3 と同様の方法で得られた(収率62%)。
［実施例 1-63］ 4-(1-ピペリジル)-2-[4-(2-チエニルメチル)ピペラジン-1-イル]フェノール 三塩酸塩(KT-483)の合成
(実施例1-63-1) 1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-(2-チエニルメチル)ピペラジンの合成
1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペラジン0.4 gをCH2Cl2 12.0 mLに溶解し、2-チオフェンカルボキシアルデヒド283 mgを添加し室温にて1時間撹拌した。反応液を氷冷し NaBH(OAc)3 0.534 gを添加した後、室温にて16時間撹拌した。反応液をsat. NaHCO3 aq.にて洗浄、水洗、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン-AcOEt系) にて精製することにより表題化合物0.407 g（収率78%）を得た。
(実施例1-63-2) 4-(1-ピペリジル)-2-[4-(2-チエニルメチル)ピペラジン-1-イル]フェノール 三塩酸塩の合成
1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-(2-チエニルメチル)ピペラジン0.38 gにメタノール1.9 mL、4M-HCl/DOX 2.3 mLを加え密閉した状態で40℃に加温し45分間撹拌した。反応液を濃縮し残渣にAcOEt 10 mLを添加し室温撹拌した後、析出物を濾取することにより表題化合物361 mg（収率84%）を得た。
［実施例 1-64］ 4-(1-ピペリジル)-2-[4-(p-トリルメチル)ピペラジン-1-イル]フェノール 三塩酸塩(KT-484)の合成
(実施例1-64-1) 1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-(p-トリルメチル)ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-63-1 と同様の方法で得られた(収率89%)。
(実施例1-64-2) 4-(1-ピペリジル)-2-[4-(p-トリルメチル)ピペラジン-1-イル]フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-63-2 と同様の方法で得られた(収率93%)。
［実施例 1-65］ 2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩(KT-485)の合成
(実施例1-65-1) 1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-63-1 と同様の方法で得られた(収率90%)。
(実施例1-65-2) 2-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル]-4-(1-ピペリジル)フェノール 三塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 1-63-2 と同様の方法で得られた(収率97%)。
［実施例 1-66］ 2-(4-ベンジリデン-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩(KT-486)の合成
(実施例1-66-1) 4-ベンジリデン-1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペリジンの合成
アルゴンガス気流下、1-(3-ブロモ-4-tert-ブトキシフェニル)ピペリジン1.3 gに1,4-ジオキサン26.0 mL、4-ベンジリデンピペリジン 塩酸塩1.31 g、t-BuONa 1.04 g、rac-BINAP 259 mg及びPd2(dba)3191 mgを加え、アルゴンガス雰囲気下にて室温にて15分間撹拌した後、80℃に加熱下 70時間撹拌した。反応液を室温に戻しEt2O、水の混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン-CH2Cl2-AcOEt系）により精製することにより表題化合物0.86 g（収率51%）を得た。【０１５１】
(実施例 1-66-2) 2-(4-ベンジリデン-1-ピペリジル)-4-(1-ピペリジル)フェノール 二塩酸塩の合成
4-ベンジリデン-1-[2-tert-ブトキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペリジン0.65 gにメタノール3.3 mL、4M-HCl/DOX 4.0 mLを加え密閉した状態で40℃に加温し6時間撹拌した。反応液に4M-HCl/DOX 2.0 mLを追加し更に同条件下4時間撹拌した。反応液を濃縮し残渣をエタノールとAcOEtの混合液で粉末化することにより表題化合物552 mg（収率82%）を得た。【０１５２】
前記、合成実施例1-1から1-66で得られた各化合物に関し、構造式及び分析データを下表に示す。
Ex.：実施例番号；St.：化学構造； Dat.：分析データ【０１５３】
【表２−１】
2017159484.tif 000061
【０１５４】
【表２−２】
2017159484.tif 000062
【０１５５】
【表２−３】
2017159484.tif 000063
【０１５６】
【表２−４】
2017159484.tif 000064
【０１５７】
【表２−５】
2017159484.tif 000065
【０１５８】
【表２−６】
2017159484.tif 000066
【０１５９】
【表２−７】
2017159484.tif 000067
【０１６０】
【表２−８】
2017159484.tif 000068
【０１６１】
【表２−９】
2017159484.tif 000069
【０１６２】
【表２−１０】
2017159484.tif 000070
【０１６３】
【表２−１１】
2017159484.tif 000071
【０１６４】
【表２−１２】
2017159484.tif 000072
【０１６５】
【表２−１３】
2017159484.tif 000073
【０１６６】
【表２−１４】
2017159484.tif 000074
【０１６７】
【表２−１５】
2017159484.tif 000075
【０１６８】
【表２−１６】
2017159484.tif 000076
【０１６９】
【表２−１７】
2017159484.tif 000077
【０１７０】
【表２−１８】
2017159484.tif 000078
【０１７１】
【表２−１９】
2017159484.tif 000079
【０１７２】
【表２−２０】
2017159484.tif 000080
【０１７３】
【表２−２１】
2017159484.tif 000081
【０１７４】
【表２−２２】
2017159484.tif 000082
【０１７５】
【表２−２３】
2017159484.tif 000083
【０１７６】
【表２−２４】
2017159484.tif 000084
【０１７７】
【表２−２５】
2017159484.tif 000085
【０１７８】
［実施例２］
次に、下記に示すように化合物を合成した。
［実施例 2-1］ 2-アミノ-4-(シクロヘキシルアミノ)フェノール二塩酸塩 (KT-404)の合成
(実施例2-1-1) 4-(シクロヘキシルアミノ)-2-ニトロフェノールの合成
4-アミノ-2-ニトロフェノール1.0 gにCH2Cl2 20.0 mL、シクロヘキサノン 0.81 mLを加え室温にて１時間撹拌した懸濁液を氷冷し NaBH(OAc)31.93g を添加した後、室温に戻し 16 時間撹拌した。反応液をsat. NaHCO3 aq.に添加し AcOEt にて抽出した。得られた抽出液をブラインにて洗浄、MgSO4 乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン-AcOEt 系) することにより題化合物1.24 g（収率81%）を得た。
(実施例2-1-2) 2-アミノ-4-(シクロヘキシルアミノ)フェノール二塩酸塩の合成
4-(シクロヘキシルアミノ)-2-ニトロフェノール 300 mg をメタノール 9.0mL、4M-HCl/DOX 0.95 mL に溶解し、20% Pd(OH)2-C 100 mg を加えた。水素を添加し大気圧下、室温にて3 時間、接触還元を行った。触媒を濾別し母液を濃縮た。得られた残渣を AcOEt にて粉末化することにより、表題化合物 345 mg（収率 97%）を得た。
［実施例 2-2］ 2-アミノ-4-(イソペンチルアミノ)フェノール二塩酸塩 (KT-396)の合成
(実施例2-2-1) 4-(イソペンチルアミノ)-2-ニトロフェノールの合成
表題化合物は、実施例 2-1-1 と同様の方法で得られた (収率 59%)。
(実施例2-2-2) 2-アミノ-4-(イソペンチルアミノ)フェノール二塩酸塩の合成
4-(イソペンチルアミノ)-2-ニトロフェノール450 mgをメタノール 13.5 mL、4M-HCl/DOX 1.5 mL に溶解し、10% Pd-C 300 mgを加えた。水素を添加し大気圧下、室温にて3 時間、接触還元を行った。触媒を濾別し母液を濃縮た。得られた残渣を エタノール10 mL、Et2O 40 mL の混合液にて粉末化することにより、表題化合物 440 mg（収率 82%）を得た。
［実施例 2-3］ 4-アミノ-2-(イソプロピルアミノ)フェノール二塩酸塩 (KT-397)の合成
(実施例2-3-1) 2-(イソプロピルアミノ)-4-ニトロフェノールの合成
表題化合物は、実施例 2-1-1 と同様の方法で得られた(収率 91%)。
(実施例2-3-2) 4-アミノ-2-(イソプロピルアミノ)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 2-2-2 と同様の方法で得られた(収率 98%)。
［実施例 2-4］ 4-アミノ-2-(シクロヘキシルアミノ)フェノール二塩酸塩 (KT-398)の合成
(実施例2-4-1) 2-(シクロヘキシルアミノ)-4-ニトロフェノールの合成
表題化合物は、実施例 2-1-1 と同様の方法で得られた(収率 96%)。
(実施例2-4-2) 4-アミノ-2-(シクロヘキシルアミノ)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 2-2-2 と同様の方法で得られた(収率 97%)。
［実施例 2-5］ 4-アミノ-2-(イソペンチルアミノ)フェノール二塩酸塩 (KT-395)の合成
(実施例2-5-1) 2-(イソペンチルアミノ)-4-ニトロフェノールの合成
表題化合物は、実施例 2-1-1 と同様の方法で得られた (収率 73%)。
(実施例2-5-2) 4-アミノ-2-(イソペンチルアミノ)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 2-2-2 と同様の方法で得られた(収率 49%)。
［実施例 2-6］ 4-アミノ-2-(2-フェニルエチルアミノ)フェノール二塩酸塩 (KT-400)の合成
(実施例2-6-1) 4-ニトロ-2-(2-フェニルエチルアミノ)フェノールの合成
表題化合物は、実施例 2-1-1 と同様の方法で得られた (収率 16%)。
(実施例2-6-2) 4-アミノ-2-(2-フェニルエチルアミノ)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 2-2-2 と同様の方法で得られた(収率 90%)。
［実施例 2-7］ 2,4-ビス(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩(KT-401)の合成
(実施例2-7-1) 1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペリジンの合成
アルゴンガス気流下、1-ベンジルオキシ-2,4-ジブロモベンゼン 2.0 g に 1,4-ジオキサン40.0 mL、ピペリジン 1.73 mL、t-BuONa 1.4 g、rac-BINAP 583 mg 及びPd2(dba)3428 mgを加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した後、90℃ に加熱し20時間撹拌した。反応液を室温に戻し Et2O、水の各 100 mL混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（CHCl3）により精製した。得られたオイル状物に CH2Cl220 mL、1 規定塩酸40 mLを添加し撹拌した後、水層を分取した。得られた水層を炭酸水素ナトリウムにより pH 7.5 とし AcOEt 抽出した。抽出液をブラインにて洗浄、MgSO4 乾燥後、濃縮することにより表題化合物 720 mg（収率35%）を得た。
(実施例2-7-2) 2,4-ビス(1-ピペリジル)フェノールの合成
1-[2-ベンジルオキシ-5-(1-ピペリジル)フェニル]ピペリジン1.5 gをメタノール 15 mL、THF 7.5 mL に溶解し 20% Pd(OH)2-C 0.5 g を加えた。水素を添加し大気圧下、室温にて3 時間、接触還元を行った。触媒を濾別し母液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製 (ヘキサン-AcOEt 系) することにより題化合物 1.05 g（収率94%）を得た。
(実施例2-7-3) 2,4-ビス(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩の合成
2,4-ビス(1-ピペリジル)フェノール 100 mgをAcOEt 4.0 mLに溶解し、室温撹拌下4M-HCl/AcOEt 0.25 mLを添加した。室温にて2時間撹拌し、析出物を濾取することにより表題化合物 115 mg（収率90%）を得た。
［実施例 2-8］ 4-アミノ-2-(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩(KT-402)の合成
(実施例2-8-1) 1-(2-ベンジルオキシ-5-ニトロフェニル)ピペリジンの合成
アルゴンガス気流下、1-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-ニトロベンゼン1.0 gに1,4-ジオキサン10.0 mL、ピペリジン0.40 mL、炭酸セシウム1.48 g、rac-BINAP 323 mg及びPd2(dba)3238 mgを加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて15分間撹拌した後、90℃に加熱し20時間撹拌した。反応液を室温に戻しAcOEt、水の混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン-CHCl3 系）により精製することにより表題化合物 260 mg（収率26%）を得た。
(実施例2-8-2) 4-アミノ-2-(1-ピペリジル)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例2-2-2と同様の方法で得られた(収率85%)。
［実施例 2-9］ 2-(ジメチルアミノ)-4-(イソプロピルアミノ)フェノール二塩酸塩(KT-407)の合成
(実施例2-9-1) 2-(メトキシメトキシ)-N,N-ジメチル-5-ニトロアニリンの合成
2-(ジメチルアミノ)-4-ニトロフェノール 2.5 gにCH2Cl2 50 mL、DIPEA 4.78 mLを加え、氷冷撹拌下、クロロメチルメチルエーテル1.13 mLのCH2Cl2 2.5 mL溶液を滴下した後、同温にて15分間撹拌した。反応液を氷水100 mLに注入し10% クエン酸水溶液にてpH 7とした。CH2Cl2層を分取し水洗、MgSO4乾燥後、濃縮することにより表題化合物3.07 g（収率99%）を得た。
(実施例2-9-2) 4-(メトキシメトキシ)-N3,N3-ジメチル-ベンゼン-1,3-ジアミンの合成
2-(メトキシメトキシ)-N,N-ジメチル-5-ニトロアニリン3.0 gをメタノール 45 mL、THF 7.5 mL に溶解し 10% Pd-C 0.6 g を加えた。水素を添加し大気圧下、室温にて2.5 時間、接触還元を行った。触媒を濾別し母液を濃縮することにより題化合物 2.55 g（収率98%）を得た。
(実施例2-9-3) N1-イソプロピル-4-(メトキシメトキシ)-N3,N3-ジメチルベンゼン-1,3-ジアミンの合成
表題化合物は、実施例 2-1-1 と同様の方法で得られた (収率 69%)。
(実施例2-9-4) 2-(ジメチルアミノ)-4-(イソプロピルアミノ)フェノール二塩酸塩の合成
N1-イソプロピル-4-(メトキシメトキシ)-N3,N3-ジメチルベンゼン-1,3-ジアミン 400 mg を iPA 4.0 mL に溶解し、4M-HCl/DOX 4.2 mL を添加した。室温にて 5 時間撹拌した後、AcOEt、Et2O を添加し析出物を濾取することにより表題化合物 388 mg（収率 87%）を得た。
［実施例 2-10］ 4-アミノ-2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)フェノール二塩酸塩(KT-383)の合成
(実施例2-10-1) 3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-4-(メトキシメトキシ)アニリンの合成
アルゴンガス気流下、2-ブロモ-1-(メトキシメトキシ)-4-ニトロベンゼン 2.0 g に 1,4-ジオキサン 20.0 mL、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 1.21 mL、炭酸セシウム 3.48 g、rac-BINAP 713 mg 及びPd2(dba)3559 mg を加えアルゴンガス雰囲気下、室温にて 15 分間撹拌した後、80-85℃ に加熱し 20 時間撹拌した。反応液を室温に戻し AcOEt、水の混合液に注入し撹拌後、不溶物を濾別した。得られた母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4にて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（トルエン）することにより 2-[2-(メトキシメトキシ)-5-ニトロフェニル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン1.72 g（中間体、収率72%）を得た。得られた中間体 320 mg にエタノール3.2 mL、水3.2 mL、メタノール6.4 mL、塩化アンモニウム218 mg、及び鉄粉227 mgを添加し70℃にて2.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に AcOEt 20 mL、THF 10 mL、水20 mLを加え撹拌し不溶物を濾別した。母液より有機層を分取しブラインにて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製 (ヘキサン-AcOEt 系)することにより題化合物 170 mg（中間体からの収率 59%）を得た。
(実施例2-10-2) 4-アミノ-2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)フェノール二塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例 2-9-4 と同様の方法で得られた(収率 66%)。【０１７９】
前記、合成実施例2-1から2-10で得られた各化合物に関し、構造式及び分析データを下表に示す。
Ex.：実施例番号；St.：化学構造； Dat.：分析データ【０１８０】
【表３−１】
2017159484.tif 000086
【０１８１】
【表３−２】
2017159484.tif 000087
【０１８２】
【表３−３】
2017159484.tif 000088
【０１８３】
［実施例３］
下記に示すようにタウ凝集阻害活性を測定した。はじめに大腸菌 BL21(DE3)株にヒト型タウ 0N4R アイソフォーム(383 アミノ酸)を発現させるプラスミドを導入し、リコンビナントタウを精製した。精製方法は谷口らの方法(Taniguchi et al,2008, JBC, 280, 7614)を改変した。イソプロピル-β-チオガラクトピラノシドにてタウの発現を誘導後の大腸菌から可溶性画分を調整し、ホスホセルロースカラム(Whatman 社、P11カラム)による分画を行った。NaCl 0.1〜0.3 Mの濃度で溶出される画分を回収し、硫酸アンモニウムによる沈殿濃縮を行った。得られた沈殿を0.5M NaCl, 2% ２?メルカプトエタノール含有緩衝液で溶解し、100℃で５分間加熱した。15,000 xg,１５分遠心後の上清を回収し、硫酸アンモニウムによる沈殿濃縮を行った。得られた沈殿を20%アセトニトリル, 0.1% ギ酸溶液で溶解し、逆相 HPLC(ナカライテスク社、Cosmosil protein-R カラム)による精製を行った。全長リコンビナントタウを含む画分を混合し、凍結乾燥器で乾燥させ、乾燥精製リコンビナントタウ標品とした。得られたタウの収量、濃度は10% ポリアクリルアミドゲルにより電気泳動後、クーマシーブリリアントブルー(CBB)染色により解析した。【０１８４】
乾燥精製リコンビナントタウ標品は0.9 mg/mlの濃度で精製水に溶解した。これを終濃度10μM チオフラビンT(以下Th-Tとも表記される)、0.1M NaCl, 0.45 mg/ml リコンビナントタウ、10 mM HEPES pH7.4、及び各種化合物を目的の濃度となるように希釈し、蛍光プレートリーダー（TECAN社、infinit F200）により蛍光値（励起光 360 nm / 蛍光 465 nm）を測定した。その後、60μg/mlとなるようにヘパリンを加え、保湿箱中37℃でインキュベーションし、時間に伴う蛍光値の変化を測定した。【０１８５】
各種2,4-ジアミノフェノール誘導体及びイソプロテレノールの1μMの濃度におけるタウ凝集阻害効果について、各化合物添加時の72時間インキュベーション時におけるTh-T蛍光値をもとに、以下の式１で導いた。タウ凝集量阻害効果の高い化合物ほどタウ凝集阻害率は高値となる。
【式１】
【０１８６】
2017159484.tif 000089
【０１８７】
結果を下記表４に示す。各種2,4-ジアミノフェノール誘導体はイソプロテレノールよりも有意にタウ凝集を阻害する化合物であることが示された。
【０１８８】
【表４−１】
2017159484.tif 000090
【０１８９】
【表４−２】
2017159484.tif 000091
【０１９０】
【表４−３】
2017159484.tif 000092
【０１９１】
次に、タウ凝集阻害活性の濃度依存性を調べた。図１は、KT-401及びKT-417のタウ凝集阻害活性についての濃度依存性を示す。図１に示されるように、各化合物のIC50値はIso(イソプロテレノール)が10.16μMであり、KT-401が0.77μMであり、KT-417が0.43μMであった。このように、KT-401及びKT-417は、ともに、イソプロテレノールよりも低濃度にてタウ凝集阻害効果を有する化合物であることが示された。
［実施例４］
下記に示すようにAβの凝集阻害活性を測定した。Aβ1-42（ペプチド研究所）を0.1 %アンモニア水で0.5 mMとなるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水 (pH7.4)（以下、PBSとも表記される）で20μMに希釈した。試験化合物は最終濃度の2倍の濃度に溶解した2%メタノールを含有するPBS溶液を調製した。これらの試験化合物溶液とAβ1-42溶液を等量混合して37℃で24時間静置した。その後100 mM トリス−グリシン緩衝液 (pH 8.5)で6 μMに調製したTh-T溶液を等量添加し、蛍光プレートリーダーで蛍光強度を測定した(励起波長440 nm、蛍光波長486 nm)。
【０１９２】
各化合物の測定時における最終濃度は0.1、0.3、1、3、10 μMとした。陰性対照として、試験化合物を含まない状態で測定した蛍光強度を阻害作用0%とし、各化合物の50 %阻害濃度（IC50）を算出した。これにより各化合物のAβ阻害作用を評価した。
【０１９３】
結果を下記表５に示す。各種2,4-ジアミノフェノール誘導体はAβの凝集を阻害する化合物であることが示された。
【０１９４】
【表５】
2017159484.tif 000093
【０１９５】
［実施例５］
［実施例 2-7］の化合物を経口投与したマウスより得られた血漿及び脳ホモジネートをメタノールで除蛋白後遠心分離し、その上清をLC-MS/MSを用いて定量することにより、血漿及び脳内濃度を求めた。その結果、本化合物の脳内濃度/血漿中濃度比は0.35であった。
【０１９６】
これにより、［実施例 2-7］の化合物が血漿及び脳内への移行において、優れていることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１９７】
タウオパチー及び／又はAβの凝集に起因するアミロイドーシスの治療に有益である。
【図１】
2017159484.tif 000106
【国際調査報告】
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