(57)【要約】  式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩。    【化１】2018043461.tif 000085
2018043461.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の群から選ばれる化合物：
下記の化学式（Ｉ）
【化１】
2018043461.tif 000063
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＩＩ）
【化２】
2018043461.tif 000064
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＩＩＩ）
【化３】
2018043461.tif 000065
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＩＶ）
【化４】
2018043461.tif 000066
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（Ｖ）
【化５】
2018043461.tif 000067
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−１−（７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＶＩ）
【化６】
2018043461.tif 000068
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシ−１−（７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＶＩＩ）
【化７】
2018043461.tif 000069
で示される、（Ｒ）−３−（７−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸、
下記の化学式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2018043461.tif 000070
で示される、２−（（１α，５α，６α）−３−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソブチル（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸、
下記の化学式（ＩＸ）
【化９】
2018043461.tif 000071
で示される、（Ｒ）−３−（７−（イソブチル（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸、
下記の化学式（Ｘ）
【化１０】
2018043461.tif 000072
で示される、２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＸＩ）
【化１１】
2018043461.tif 000073
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＸＩＩ）
【化１２】
2018043461.tif 000074
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＸＩＩＩ）
【化１３】
2018043461.tif 000075
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＸＩＶ）
【化１４】
2018043461.tif 000076
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＸＶ）
【化１５】
2018043461.tif 000077
で示される、２−（（１α，５α，６α）−３−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸、
下記の化学式（ＸＶＩ）
【化１６】
2018043461.tif 000078
で示される、２−（（１α，５α，６α）−３−（７−（イソブチル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸、
下記の化学式（ＸＶＩＩ）
【化１７】
2018043461.tif 000079
で示される、２−（１−（７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸、および
下記の化学式（ＸＶＩＩＩ）
【化１８】
2018043461.tif 000080
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）酢酸、
またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項２】
下記の化学式（Ｘ）
【化１９】
2018043461.tif 000081
で示される、２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項３】
下記の化学式（ＶＩ）
【化２０】
2018043461.tif 000082
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシ−１−（７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項４】
下記の化学式（ＶＩＩ）
【化２１】
2018043461.tif 000083
で示される、（Ｒ）−３−（７−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項５】
下記の化学式（ＸＶ）
【化２２】
2018043461.tif 000084
で示される、２−（（１α，５α，６α）−３−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項７】
炎症性皮膚疾患または炎症性腸疾患の治療のための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
炎症性皮膚疾患が接触性皮膚炎である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
炎症性皮膚疾患が皮膚湿疹である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
炎症性皮膚疾患が乾癬である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
炎症性皮膚疾患が乾燥性皮膚炎である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
炎症性腸疾患がクローン病である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
炎症性腸疾患が感染性腸炎である、請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＡＲ２阻害作用を有する、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物およびその薬剤学的に許容される塩、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテアーゼ受容体（Ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＰＡＲ）は三量体Ｇ蛋白と共役した７回膜貫通型受容体の１種であり、セリンプロテアーゼの細胞作用を媒介する受容体ファミリーで、現在までにＰＡＲ１、ＰＡＲ２、ＰＡＲ３、およびＰＡＲ４の４分子がクローニングされている。【０００３】
セリンプロテアーゼはＰＡＲ分子の細胞外アミノ末端側ペプチド鎖を特定部位で切断することにより、５ないし６個のアミノ酸残基からなる受容体活性化配列を有する新しいアミノ末端ペプチド鎖を露出させる。セリンプロテアーゼによって切断され、新たに露出したアミノ末端ペプチド鎖は、鎖状リガンドとしてＰＡＲ２自身の活性部位である細胞外第２ループに結合することで、ＰＡＲ２を活性化する。ＰＡＲ２は、トリプシン、トリプターゼ、カリクレイン（主にカリクレイン２、４、５、６、および１４）、血液凝固第ＶＩＩａ因子、血液凝固第Ｘａ因子などによって活性化されるほか、受容体活性化配列に基づいて合成した５ないし６個のアミノ酸からなる合成ペプチドを外来的に与えることによっても活性化されることが知られている（非特許文献１〜３参照）。【０００４】
ここで、ＰＡＲ２は、血管、前立腺、小腸、結腸、肝臓、腎臓、膵臓、胃、肺、脳、皮膚など、生体内に広く分布し、神経性炎症、疼痛、痒み、炎症、アレルギーなどの種々の疾患において増悪因子であることが知られている（特許文献１および２、ならびに非特許文献４〜６参照）。そのため、ＰＡＲ２阻害剤はこれら疾患の治療薬になり得ることが期待されており、例えば、炎症性腸疾患治療薬、皮膚炎治療薬、アレルギー性疾患治療薬、皮膚色素沈着防止薬として有用であることが示唆されている（特許文献３〜５、ならびに非特許文献３および６〜１１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００３−２８６１７１号公報
【特許文献２】特開２００４−１７０３２３号公報
【特許文献３】国際公開第２０１２／１０１４５３号
【特許文献４】国際公開第２０１５／０４８２４５号
【特許文献５】国際公開第２００５／０３０７７３号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｄｅｒｙ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ（Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．）．２７４，Ｃ１４２９−１４５２，１９９８
【非特許文献２】Ｍａｃｆａｒｌａｎｅ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５３，２４５−２８２，２００１
【非特許文献３】Ｙａｕ，Ｍ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６，７４７７−７４９７，２０１３
【非特許文献４】Ｂｏｈｍ，Ｓ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１５；３１４，１００９−１０１６，１９９６
【非特許文献５】Ｄ’Ａｎｄｒｅａ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．４６（２）：１５７−１６４，１９９８
【非特許文献６】Ｒｏｔｈｍｅｉｅｒ，Ａ．Ｓ．，Ｒｕｆ，Ｗ．Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．３４（１）：１３３−１４９，２０１２
【非特許文献７】Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｙ．，Ｈｅａｒｉｎｇ，Ｖ．Ｊ．Ｂｉｏｆａｃｔｏｒｓ．３５（２）：１９３−１９９，２００９
【非特許文献８】Ａｆｋｈａｍｉ−Ｇｏｌｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１７９：５４９３−５５０３，２００７
【非特許文献９】Ｄａｌｅ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ．２８：２９−３７，２００８
【非特許文献１０】Ｈａｃｈｅｍ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．１２６：２０７４−２０８６，２００６
【非特許文献１１】Ｓｅｙｆａｒｔｈ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２９：３１−３６，２０１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、ＰＡＲ２阻害作用を有する、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物またはその薬剤学的に許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決すべく、精力的に研究を重ねた結果、ＰＡＲ２阻害作用を有する新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物を見出した。【０００９】
すなわち、本発明は以下の［１］から［５７］に関する。
［１］以下の群から選ばれる化合物：
下記の化学式（Ｉ）：
【化１】
2018043461.tif 000003
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＩＩ）：
【化２】
2018043461.tif 000004
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018043461.tif 000005
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＩＶ）：
【化４】
2018043461.tif 000006
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（Ｖ）：
【化５】
2018043461.tif 000007
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−１−（７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＶＩ）：
【化６】
2018043461.tif 000008
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシ−１−（７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＶＩＩ）：
【化７】
2018043461.tif 000009
で示される、（Ｒ）−３−（７−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸、
下記の化学式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2018043461.tif 000010
で示される、２−（（１α，５α，６α）−３−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソブチル（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸、
下記の化学式（ＩＸ）：
【化９】
2018043461.tif 000011
で示される、（Ｒ）−３−（７−（イソブチル（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸、
下記の化学式（Ｘ）：
【化１０】
2018043461.tif 000012
で示される、２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＸＩ）：
【化１１】
2018043461.tif 000013
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＸＩＩ）：
【化１２】
2018043461.tif 000014
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＸＩＩＩ）：
【化１３】
2018043461.tif 000015
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＸＩＶ）：
【化１４】
2018043461.tif 000016
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸、
下記の化学式（ＸＶ）：
【化１５】
2018043461.tif 000017
で示される、２−（（１α，５α，６α）−３−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸、
下記の化学式（ＸＶＩ）：
【化１６】
2018043461.tif 000018
で示される、２−（（１α，５α，６α）−３−（７−（イソブチル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸、
下記の化学式（ＸＶＩＩ）：
【化１７】
2018043461.tif 000019
で示される、２−（１−（７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸、および
下記の化学式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１８】
2018043461.tif 000020
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）酢酸、
またはその薬剤学的に許容される塩。
［２］下記の化学式（Ｘ）：
【化１９】
2018043461.tif 000021
で示される、２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸またはその薬剤学的に許容される塩。
［３］下記の化学式（ＶＩ）：
【化２０】
2018043461.tif 000022
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシ−１−（７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸またはその薬剤学的に許容される塩。
［４］下記の化学式（ＶＩＩ）：
【化２１】
2018043461.tif 000023
で示される、（Ｒ）−３−（７−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩。
［５］下記の化学式（ＸＶ）：
【化２２】
2018043461.tif 000024
で示される、２−（（１α，５α，６α）−３−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸またはその薬剤学的に許容される塩。
［６］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［７］炎症性皮膚疾患または炎症性腸疾患の治療のための、［６］記載の医薬組成物。
［８］炎症性皮膚疾患の治療のための、［６］記載の医薬組成物。
［９］アトピー性皮膚炎の治療のための、［６］記載の医薬組成物。
［１０］接触性皮膚炎の治療のための、［６］記載の医薬組成物。
［１１］皮膚湿疹の治療のための、［６］記載の医薬組成物。
［１２］乾癬の治療のための、［６］記載の医薬組成物。
［１３］乾燥性皮膚炎の治療のための、［６］記載の医薬組成物。
［１４］炎症性腸疾患の治療のための、［６］記載の医薬組成物。
［１５］潰瘍性大腸炎の治療のための、［６］記載の医薬組成物。
［１６］クローン病の治療のための、［６］記載の医薬組成物。
［１７］感染性腸炎の治療のための、［６］記載の医薬組成物。
［１８］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する炎症性皮膚疾患の治療剤。
［１９］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有するアトピー性皮膚炎の治療剤。
［２０］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する接触性皮膚炎の治療剤。
［２１］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する皮膚湿疹の治療剤。
［２２］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する乾癬の治療剤。
［２３］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する乾燥性皮膚炎の治療剤。
［２４］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する炎症性腸疾患の治療剤。
［２５］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する潰瘍性大腸炎の治療剤。
［２６］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有するクローン病の治療剤。
［２７］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する感染性腸炎の治療剤。
［２８］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を患者に投与する、炎症性皮膚疾患の治療方法。
［２９］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を患者に投与する、アトピー性皮膚炎の治療方法。
［３０］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を患者に投与する、接触性皮膚炎の治療方法。
［３１］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を患者に投与する、皮膚湿疹の治療方法。
［３２］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を患者に投与する、乾癬の治療方法。
［３３］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を患者に投与する、乾燥性皮膚炎の治療方法。
［３４］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を患者に投与する、炎症性腸疾患の治療方法。
［３５］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を患者に投与する、潰瘍性大腸炎の治療方法。
［３６］［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を患者に投与する、クローン病の治療方法。
［３７］［１］から［５］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を患者に投与する、感染性腸炎の治療方法。
［３８］炎症性皮膚疾患の治療に使用される、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
［３９］アトピー性皮膚炎の治療に使用される、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
［４０］接触性皮膚炎の治療に使用される、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
［４１］皮膚湿疹の治療に使用される、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
［４２］乾癬の治療に使用される、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
［４３］乾燥性皮膚炎の治療に使用される、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
［４４］炎症性腸疾患の治療に使用される、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
［４５］潰瘍性大腸炎の治療に使用される、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
［４６］クローン病の治療に使用される、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
［４７］感染性腸炎の治療に使用される、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
［４８］炎症性皮膚疾患の治療剤を製造するための、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
［４９］アトピー性皮膚炎の治療剤を製造するための、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
［５０］接触性皮膚炎の治療剤を製造するための、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
［５１］皮膚湿疹の治療剤を製造するための、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
［５２］乾癬の治療剤を製造するための、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
［５３］乾燥性皮膚炎の治療剤を製造するための、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
［５４］炎症性腸疾患の治療剤を製造するための、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
［５５］潰瘍性大腸炎の治療剤を製造するための、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
［５６］クローン病の治療剤を製造するための、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
［５７］感染性腸炎の治療剤を製造するための、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に係る式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）ともいう。）またはその薬剤学的に許容される塩は、ＰＡＲ２阻害作用を有している。したがって、本発明に係る化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）またはその薬剤学的に許容される塩は、ＰＡＲ２阻害作用が有効な疾患、例えば炎症性皮膚疾患の治療剤としての利用可能性を有している。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に、本明細書において使用する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本明細書においてＰＡＲ２阻害剤とは、ＰＡＲ２の活性を阻害する方向へ作用する化合物であれば何ら限定されるものではなく、ＰＡＲ２の発現量を減少させる化合物、ＰＡＲ２アンタゴニスト、ＰＡＲ２シグナルを抑制する化合物等を含む概念である。ここで「ＰＡＲ２の発現量を減少させる化合物」とは、ＰＡＲ２をコードするｍＲＮＡの発現量を減少させる化合物、またはＰＡＲ２の蛋白質量を減少させる化合物を表す。
【００１３】
本発明の化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）およびその薬剤学的に許容される塩は、結晶多形が存在することもあるが特定の結晶多形には限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、いずれも本特許請求の範囲に含まれる。また、本発明の化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）およびその薬剤学的に許容される塩は、無水物、水和物または溶媒和物であってもよく、いずれも本特許請求の範囲に含まれる。
【００１４】
本発明には、化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）の同位体標識された化合物も含まれる。化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）の同位体標識化合物は、１つまたはそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）と同一である。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、塩素、リン、硫黄およびヨウ素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ等が含まれる。これらの同位元素および／または他の同位元素を含む本発明の化合物とその薬剤学的に許容される誘導体（例えば、塩）も本特許請求の範囲に含まれる。
【００１５】
本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬および／または基質の組織分布アッセイに有用であろう。３Ｈと１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃおよび１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、同位元素１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で有用と考えられており、これらの同位元素は脳イメージングですべて有用である。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加または必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。本発明の化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）の同位体標識化合物は、容易に利用可能な同位体ラベルされた試薬を非同位体ラベルされた試薬の代わりに用いて、以下の実施例に開示された手順を行うことによって、一様に調製することができる。
【００１６】
本発明の化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）は、塩の形態でもよい。塩は、薬剤学的に許容されるものであれば特に限定されないが、具体的には、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩など）、酸性アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、無機塩基塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩など）、有機塩基塩（例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩など）が挙げられる。
【００１７】
本発明の実施態様は、以下の化合物群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩である。
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸、
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸、
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸、
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸、
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−１−（７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸、
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシ−１−（７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸、
（Ｒ）−３−（７−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸、
２−（（１α，５α，６α）−３−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソブチル（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル)酢酸、
（Ｒ）−３−（７−（イソブチル（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸、
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸、
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸、
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸、
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸、
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸、
２−（（１α，５α，６α）−３−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸、
２−（（１α，５α，６α）−３−（７−（イソブチル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸、
２−（１−（７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸、
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）酢酸。
【００１８】
好ましい本発明の実施態様としては、
下記の化学式（Ｘ）
【化２３】
2018043461.tif 000025
で示される、２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸またはその薬剤学的に許容される塩；
下記の化学式（ＶＩ）
【化２４】
2018043461.tif 000026
で示される、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシ−１−（７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸またはその薬剤学的に許容される塩；
下記の化学式（ＶＩＩ）
【化２５】
2018043461.tif 000027
で示される、（Ｒ）−３−（７−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸またはその薬剤学的に許容される塩；
下記の化学式（ＸＶ）
【化２６】
2018043461.tif 000028
で示される、２−（（１α，５α，６α）−３−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸またはその薬剤学的に許容される塩が挙げられる。
【００１９】
本発明の化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）は、必要に応じて、常法により、薬剤学的に許容される塩とすることができる。化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）の薬剤学的に許容される塩は、有機合成化学分野で通常用いられる方法などを適宜組み合わせて製造することができる。同様に、化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）が化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）の塩として得られる場合、化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）のフリー体に、常法に従って変換することができる。また、必要に応じて、それ自体周知の溶媒和物形成反応に付すことにより、本発明の化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）を溶媒和物に変換することができる。
【００２０】
化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【００２１】
本発明に係る医薬組成物は、薬剤学的に許容される添加物を化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）またはその薬剤学的に許容される塩と混和することにより製造することができる。本発明に係る医薬組成物は、例えば第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
【００２２】
本発明に係る医薬組成物は、その剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
【００２３】
本明細書において、ＰＡＲ２の阻害活性の測定方法としては、細胞内カルシウムの濃度上昇の測定；細胞内イノシトール３リン酸の産生増加の測定；プロテインキナーゼＣ、ＭＡＰキナーゼによる細胞内タンパク質のリン酸化増加の測定；サイトカイン、ケモカイン、プロスタグランジン、一酸化窒素などの炎症関連生理活性物質の産生量または放出量の測定などが挙げられる。細胞内カルシウム濃度上昇活性の測定方法としては、ＰＡＲ２を有する培養細胞株または動物由来単離細胞、もしくは人工的にＰＡＲ２を発現させた細胞にカルシウム結合性蛍光プローブをあらかじめ取り込ませ、トリプシンなどＰＡＲ２活性機能を有するプロテアーゼ、もしくはＰＡＲ２アゴニスト（ＳＬＩＧＫＶ−ＮＨ２（配列番号：１）、ＳＬＩＧＲＬ−ＮＨ２（配列番号：２）等の合成ペプチド）を添加してＰＡＲ２を活性化することによって変動する細胞内カルシウム濃度を、蛍光シグナルの変化として検出する方法が挙げられる。また、Ａｅｑｕｏｒｉｎ等のカルシウム結合性発色蛋白質高発現細胞株を用いて、カルシウム濃度に比例して生じる蛍光強度を定量することによって、細胞内カルシウム濃度を測定することも可能である。具体的には本明細書の試験例に記載された方法が挙げられる。
【００２４】
本発明に係る化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）またはその薬剤学的に許容される塩は、細胞内カルシウム上昇抑制活性として３０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示すものが好ましく、１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示すものがさらに好ましい。
【００２５】
本発明に係る化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）またはその薬剤学的に許容される塩は、ＰＡＲ２阻害作用を有していることから、ＰＡＲ２阻害作用が有効な疾患の治療剤としての利用可能性を有している。ＰＡＲ２阻害作用が関連する疾患として知られている疾患としては、例えば、炎症性皮膚疾患（例：アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾燥性皮膚炎、乾癬、皮膚湿疹、強皮症）、炎症性腸疾患（例：潰瘍性大腸炎、クローン病、感染性腸炎、限局性腸炎）、アルツハイマー病、アレルギー性接触過敏症、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾患、結膜炎、異常創傷治癒、疼痛、疼痛を伴う神経組織由来の神経性炎症等の疾患が挙げられる。
【００２６】
本発明に係る化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）またはその薬剤学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜１ｇを、注射投与で約３０μｇ〜１ｇ、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜３００ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
【実施例】
【００２７】
本発明の化合物（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【００２８】
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。【００２９】
以下、本発明を実施例、製造例および試験例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、実施例において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語である、いくつかの略語は以下に示す。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ２ＤＢＡ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム 
ｔ−：ターシャリー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトルメトリー【００３０】
プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録され、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。分裂パターンは、以下のとおりである。
ｓ；シングレット、ｄ；ダブレット、ｔ；トリプレット、ｑ；カルテット、ｂｒ；ブロード、ｍ；マルチプレット、ｄｄ；ダブルダブレット、ｔｄ；トリプルダブレット。【００３１】
１Ｈ−ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ製ＭＥＲＣＵＲＹ  ｐｌｕｓ型核磁気共鳴装置（４００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ製ＩＮＯＶＡ  ＵＮＩＴＹ型核磁気共鳴装置（４００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ製ＩＮＯＶＡ  ＵＮＩＴＹ型核磁気共鳴装置（５００ＭＨｚ）、またはＢｒｕｋｅｒ製Ａｖａｎｃｅ型核磁気共鳴装置（６００ＭＨｚ）を用いて測定した。【００３２】
マイクロウェーブ装置は、Ｂｉｏｔａｇｅ製ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＩｎｉｔｉａｔｏｒ＋型を用いた。【００３３】
旋光度は、ＪＡＳＣＯ製ＤＩＰ−１０００型旋光計を用いて測定した。【００３４】
クロマトグラフィーに関して、シリカゲルは、Ｍｅｒｃｋ社製Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ６０（７０−２３０ｍｅｓｈ  ＡＳＴＭ）、富士シリシア化学社製ＰＳＱ６０Ｂ、関東化学社製シリカゲル６０（球状、４０−５０μＭ）、またはＹＭＣ社製ＹＭＣ＊ＧＥＬ  ＯＤＳ−Ａ（１２ｎＭ  Ｓ−５０μＭ）を用いるか、プレパックカラム｛カラム：ＹＡＭＡＺＥＮ社製  Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  Ｃｏｌｕｍｎ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ）、サイズ；Ｓ（１６×６０ｍｍ）、Ｍ（２０×７５ｍｍ）、Ｌ（２６×１００ｍｍ）、２Ｌ（２６×１５０ｍｍ）、３Ｌ（４６×１３０ｍｍ）のいずれか｝を用いた。
ＮＨシリカゲルは、富士シリシア化学（株）製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ  ＮＨ−ＤＭ２０３５を用いるか、プレパックカラム｛カラム：ＹＡＭＡＺＥＮ社製  Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  Ｃｏｌｕｍｎ（Ａｍｉｎｏ）、サイズ；Ｓ（１６×６０ｍｍ）、Ｍ（２０×７５ｍｍ）、Ｌ（２６×１００ｍｍ）、２Ｌ（２６×１５０ｍｍ）、３Ｌ（４６×１３０ｍｍ）のいずれか、もしくは和光純薬工業社製  プレセップＴＭ（ルアーロック）ＮＨ２（ＨＣ）、サイズ：タイプＭ（１４ｇ／２５ｍＬ）、タイプＬ（３４ｇ／７０ｍＬ）、タイプ２Ｌ（５０ｇ／１００ｍＬ）、タイプ３Ｌ（１１０ｇ／２００ｍＬ）のいずれか｝を用いた。【００３５】
以下の実施例および製造例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。【００３６】
以下の実施例および製造例中の化合物の化学名は、「Ｅ−ノートブック」バージョン１２（パーキンエルマー社）を用いて、化学構造から発生させた。ただし、立体配置中の「＊」は、相対配置を表し、特に記載がない場合にはいずれか１つのエナンチオマーを示す。さらに「（３Ｒ＊，４Ｓ＊）」のように標記されている場合には、相対配置については、各不斉中心の関係を示すものとする。すなわち「（３Ｒ＊，４Ｓ＊）」は、（３Ｒ，４Ｓ）または（３Ｓ，４Ｒ）のいずれか１つの特定のエナンチオマーを示す。【００３７】
本明細書において回転異性体の混合物とは、Ｃ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏなど単結合のまわりの分子内回転により生じる、立体配座を異にする異性体の混合物をいう。【００３８】
製造例１
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル臭化水素酸塩の合成
【化２７】
2018043461.tif 000029
【００３９】
（１ａ）（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−メチルベンジル  ４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸の合成
ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡカラムを用い、下記条件にて（±）−シス−４−メチルベンジル  ４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（１．０ｇ）（ＣＡＳ  Ｎｏ．８０８７３３−１７−７）（国際公開第２００４／１０８７０５号）のエナンチオマーを分離（光学分割）し、後半画分として、標記化合物（０．３３６ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ（Ｌｏｔ：ＩＡ−００ＣＪ−ＮＨ００５）２０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ；
移動相：ヘキサン：エタノール＝８９：１１；
溶出速度：２０ｍＬ／ｍｉｎ；
濃度：６２．５ｍｇ／ｍＬ；
注入量：０．８０ｍＬ；
ＨＰＬＣ保持時間：１４．５ｍｉｎ（後に溶出されたフラクション）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７，７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１７，７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．８０（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．【００４０】
（１ｂ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル臭化水素酸塩の合成
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−メチルベンジル  ４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（０．３３６ｇ）とジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物に、３０％臭化水素／酢酸溶液（３ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣にｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、１０分間超音波処理した。析出固体を濾取し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、標記化合物（０．２３６ｇ）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，１Ｈ）.【００４１】
製造例２
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩の合成
【化２８】
2018043461.tif 000030
【００４２】
（２ａ）４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
室温で窒素雰囲気下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（１６．５６ｇ）のＴＨＦ（３４０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％、２．９５ｇ）を加え、１５分間攪拌した後、３−メトキシ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４．１１ｇ）（国際公開第２０１２／０８０７３５号）のテトロヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１０００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を加えた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１４．６５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＥＺ混合物）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，４．５Ｈ），１．４８（ｓ，４．５Ｈ），１．９８（ｍ，０．５Ｈ），２．５２−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．２−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｓ，１．５Ｈ），３．３７（ｓ，１．５Ｈ），３．８０−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ），５．８３（ｓ，０．５Ｈ），５．９４（ｓ，０．５Ｈ）.【００４３】
（２ｂ）２−（３−メトキシピペリジン−４−イリデン）酢酸エチルエステル塩酸塩の合成
４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。減圧濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。再度トルエン（１０ｍＬ）を加え、減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）および４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、標記化合物（０．９５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ）,２．９２−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，１．５Ｈ），３．３４（ｓ，１．５Ｈ），３．２５−３．９１（ｍ，４Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，０．５Ｈ），６．００（ｓ，０．５Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ），８．４３（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ），１０．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【００４４】
（２ｃ）２−（３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩の合成
２−（３−メトキシピペリジン−４−イリデン）酢酸エチルエステル塩酸塩（０．９５ｇ）、エタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物にパラジウム−活性炭素（Ｐｄ１０％）（０．２１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。雰囲気を窒素に戻し、混合物をセライト濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧濃縮して、標記化合物（１．０２ｇ、主にシス異性体）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，シス異性体）δ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６，６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６，８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．６５（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）.【００４５】
（２ｄ）（±）−２−（シス−１−ベンズヒドリル−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステルの合成
窒素雰囲気下、−２０℃にて、２−（３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩（２．０９８ｇ）、ＤＭＦ（８０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．３５ｍＬ）および炭酸カリウム（２．４４ｇ）の混合物にブロモジフェニルメタン（２．６２ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、室温で終夜攪拌した。ｔ−ブチルメチルエ−テル（４００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。有機層を水（２００ｍＬｘ２）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１．１２７ｇ）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ）.【００４６】
（２ｅ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンズヒドリル−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステルの合成
ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＯＪ−Ｈカラムを用い、下記条件にて（±）−２−（シス−１−ベンズヒドリル−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル（１．１２７ｇ）のエナンチオマーを分離（光学分割）し、前半画分として、標記化合物（０．４１１ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＯＪ−Ｈ（Ｌｏｔ；ＯＪＨ−０ＣＪ−ＦＡ００１），２０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ；
移動相；ヘキサン：エタノール＝９８：２；
溶出速度：２０ｍＬ／ｍｉｎ；
濃度：６７ｍｇ／ｍＬ；
注入量：０．３ｍＬ；
ＨＰＬＣ保持時間：１０．５ｍｉｎ（最初に溶出されたフラクション）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ）．【００４７】
（２ｆ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩の合成
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンズヒドリル−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル（４１１ｍｇ）、１Ｎ塩酸（１．１１８ｍＬ）、パラジウム−活性炭素（Ｐｄ５％）（０．２３８ｇ）、シクロヘキセン（２０ｍＬ）およびエタノール（８０ｍＬ）の混合物を、９０℃で１８時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、セライトをエタノール（５０ｍＬｘ２）にて洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧濃縮した。残渣にヘプタンとトルエンの混合溶媒（１０ｍＬ、１：１）および２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、分液した。有機層を２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性にし、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、減圧濃縮して、標記化合物（１１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７，７Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１７，８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．【００４８】
製造例３
（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ブタン酸メチルエステル塩酸塩の合成
【化２９】
2018043461.tif 000031
【００４９】
（３ａ）（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸メチルエステルの合成
（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．６７８４３−７２−５）（１．５ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（４５６ｍｇ）を加えた。ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ヨウ化メチル（６ｇ）を加え室温にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し水を加えｔ−ブチルメチエ−テルにて抽出した。水層に１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、ｔ−ブチルメチエ−テルにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（２０ｍＬ、４：１）に溶解し、氷冷下トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ溶液、７ｍＬ）を反応液が黄色になるまで加えた。反応液を室温にて攪拌し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．３０−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，５Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋【００５０】
（３ｂ）（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ブタン酸メチルエステル塩酸塩の合成
（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸メチルエステル（１０８ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温にて２０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液に０．５Ｎ塩化水素メタノール溶液（２ｍＬ）を加え、濃縮し、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１７，９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），８．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．【００５１】
製造例４
２−（（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸メチルエステル塩酸塩の合成
【化３０】
2018043461.tif 000032
【００５２】
（４ａ）（１α，５α，６α）６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステルの合成
２−（（１α，５α，６α）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２５１６６８−９５−７）（６２ｍｇ）、メタノール（１ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）の混合物に、０℃でトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍヘキサン溶液（０．１５ｍＬ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。溶液の色が消えるまで酢酸を加え、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，５Ｈ）．【００５３】
（４ｂ）２−（（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸メチルエステル塩酸塩の合成
（１α，５α，６α）６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル（３２ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（０．０５ｍＬ）を加え、濃縮し、標記化合物（２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．【００５４】
製造例５
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メチルピペリジン−４−イル）酢酸イソプロピルエステル塩酸塩の合成
【化３１】
2018043461.tif 000033
【００５５】
（５ａ）（４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）−３−ビニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．３４５２２３−８１−６）（１６．６９ｇ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）およびメタノール（４００ｍＬ）の混合物を、冷媒としてドライアイス・エタノールを用いて冷却し、攪拌しながらオゾンを１時間吹き込んだ（日本オゾン発生器株式会社  ＨＹＤ−Ｇ５０００、Ｏ２流速：１．５Ｌ／ｍｉｎ）。過剰なオゾンを除くため窒素を１５分間吹き込んだ後、次の反応に用いる分に小分けした反応液（５４０ｍＬ）に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（６．０８ｇ）を加えた後、反応液を室温まで昇温させた。この反応液を０℃に冷却し、さらにテトラヒドロホウ酸ナトリウム（２．０３ｇ）を加え、１時間攪拌した。過剰な還元剤をアセトンでクエンチし、酢酸エチル（６００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、クエン酸でｐＨを５−６に調整した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（９．０９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．９１−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．９６−５．０６（ｍ，１Ｈ）．【００５６】
（５ｂ）（４Ｓ）４−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９．０９ｇ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）の混合物を、冷媒としてドライアイス・アセトンを用いて冷却し、攪拌しながら、メタンスルホニルクロライド（３．５９ｍＬ）およびトリエチルアミン（６．０２ｍＬ）を加えた。室温に戻るまで終夜攪拌し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）および５％硫酸水溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層に、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、乾燥剤を濾去し濃縮して、標記化合物（１１．３４ｇ）の粗生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．８０（ｍ，１０Ｈ），２．１１−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，３Ｈ），３．７５−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．９７−５．０５（ｍ，１Ｈ）．【００５７】
（５ｃ）（４Ｓ）−３−（ヨードメチル）−４−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
（４Ｓ）４−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３．３７ｇ）、アセトン（２００ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（３０．６ｇ）の混合物を５５℃で６時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（６００ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を、水（２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（９．８０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．８０（ｍ，１０Ｈ），２．００−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．７３−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．９４−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．９９−５．０７（ｍ，１Ｈ）．【００５８】
（５ｄ）（４Ｓ）−４−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（４Ｓ）−３−（ヨードメチル）−４−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９．８０ｇ）および酢酸（１５１ｍＬ）の混合物に亜鉛（３７．７ｇ）を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌し、濾過した。除去した固体を酢酸エチルで洗浄した。この洗浄液と濾液を合わせ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）とクエン酸の１０％水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。この残渣を別の実験で（４Ｓ）−３−（ヨードメチル）−４−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．５９ｇ）、酢酸（４０ｍＬ）および亜鉛（９．９５ｇ）から同様の手順を用いて得た残渣と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（７．８５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２．４Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．６Ｈ），１．２３（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｍ，１１Ｈ），１．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．０９−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９７−５．０６（ｍ，１Ｈ）．【００５９】
（５ｅ）２−（（４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−イル）酢酸イソプロピルエステル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
（４Ｓ）−４−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．２２ｇ）とジクロロメタン（１２０ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。トルエン（１００ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。再びトルエン（１００ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、標記化合物（１０．８０ｇ）を粗生成物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２．４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．５４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．８７−３．５１（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【００６０】
（５ｆ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンズヒドリル−３−メチルピペリジン−４−イル）酢酸イソプロピルエステルの合成
窒素雰囲気下、２−（（４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−イル）酢酸イソプロピルエステル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（７．５５ｇ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物を−４０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．３６ｍＬ）、炭酸カリウム（１３．３３ｇ）およびブロモジフェニルメタン（６．８５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。室温で終夜攪拌し、酢酸エチル（６００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を加えた。有機層を水（２ｘ２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（５．４０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５，８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ）．【００６１】
（５ｇ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メチルピペリジン−４−イル）酢酸イソプロピルエステル塩酸塩の合成
窒素雰囲気下、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンズヒドリル−３−メチルピペリジン−４−イル）酢酸イソプロピルエステル（５．４０ｇ）およびエタノール（５００ｍＬ）の混合物に、パラジウム−活性炭素（Ｐｄ５％）（３．１４ｇ）、５Ｎ塩酸（２．９５ｍＬ）およびシクロヘキセン（１５０ｍＬ）を加え、２０時間加熱還流した。反応液を冷却した後、セライト濾過し、セライトをエタノール（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧濃縮した。残渣をトルエン（２０ｍＬ）、ヘプタン（２０ｍＬ）と５Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を５Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で抽出した。水層を合わせ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１４に調整し、ジクロロメタンで抽出した（２００ｍＬ、２ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（４ｍＬ）を加え、容積が１０ｍＬになるまで濃縮し、ｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧濃縮し、標記化合物（２．６５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，３Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３，６，４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ）．【００６２】
実施例１
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸の合成
【化３２】
2018043461.tif 000034
【００６３】
（１ａ）５−クロロ−７−（（２，６−ジメチルフェニル）アミノ）ピラゾロ[１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２３２２２４−６２−２）（国際公開第２０１１／１０５６２８号）（１．３６ｇ）、２，６−ジメチルアニリン（ＣＡＳ  Ｎｏ．８７−６２−７）（０．７６ｇ）、Ｐｄ２ＤＢＡ３（０．２３９ｇ）、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０９２ｇ）およびリン酸カリウム（１．６７ｇ）の１,２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）溶液をマイクロウェーブ装置にて１２０℃で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１．７ｇ）を赤色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋【００６４】
（１ｂ）５−クロロ−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５−クロロ−７−（（２,６−ジメチルフェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．９３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．７５ｇ）およびヨウ化メチル（０．５ｍＬ）を加え５０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で２回洗浄し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（０．４ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋【００６５】
（１ｃ）７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５−クロロ−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ）、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４３４１８−４９−９）（９７１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９０ｍｇ）、炭酸カリウム（１．５９ｇ）、水（０．０９ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ装置にて１２０℃で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１．９ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．４６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ．ｓ，５Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋【００６６】
（１ｄ）７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．９５ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２５ｍＬ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、５Ｎ塩酸を加えて酸性とし、生じた固体を濾取し、エタノールで洗浄し、標記化合物を淡黄色個体として０．８８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物）δ：２．０４（ｓ，４Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，０．４Ｈ），６．８２−７．３２（ｍ，４．６Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ，０．７Ｈ），８．２６（ｓ，１．３Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋【００６７】
（１ｅ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステルの合成
７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（２０ｍｇ）、ＷＳＣ（１８．０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１２．７ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０１３ｍＬ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル臭化水素酸塩（１６．５ｍｇ）（製造例１）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分液した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．２６−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，７Ｈ），２．２５−２．６３（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．４１−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８２−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，２Ｈ）．【００６８】
（１ｆ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸の合成
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル（２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、５５℃で３時間撹拌した。反応液を、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物（９．６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４２℃，回転異性体の混合物）δ：１．０５−１．５６（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，７Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．７８（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．７７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，４Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），１２．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【００６９】
実施例２
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸の合成
【化３３】
2018043461.tif 000035
【００７０】
（２ａ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステルの合成
７−（（２、６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（８５ｍｇ）（実施例１−（１ｄ））のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＨＯＢＴ（４６ｍｇ）、ＷＳＣ（５８ｍｇ）、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩（６２ｍｇ）（製造例２）およびトリエチルアミン（８１ｍｇ）を順次加え、室温で６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、有機層を水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１０８ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．２６−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．５２（ｍ，８Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，７Ｈ），４．１０−４．２６（ｍ，３Ｈ），４．５３−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．０８（ｍ，１Ｈ），５．４９−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．８１（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋Ｈ）＋【００７１】
（２ｂ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸の合成
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル（１０８ｍｇ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物に４Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．０８９ｍＬ）を加え室温で１９時間攪拌した。ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物の入った画分を収集した。容積が約３ｍＬになるまで減圧濃縮し、沈殿物を濾取し、水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物（６９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃，回転異性体の混合物）δ：１．５２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．５２（ｍ，８Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，７Ｈ），４．１５−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．０８（ｍ，１Ｈ），５．４８−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．８１（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋Ｈ）＋【００７２】
実施例３
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸の合成
【化３４】
2018043461.tif 000036
【００７３】
（３ａ）５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５−クロロ−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３６ｇ）（実施例１−（１ｂ））および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物に水（３ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．２７ｇ）、４，４−（ジメチルシクロヘキセン−１−イル）ボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．８５９２１７−６７−７）（０．３５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、９５℃で２時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（０．３１ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：０．９１（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．２４−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），２．３２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），４．４３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）．【００７４】
（３ｂ）５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（４３ｍｇ）およびメタノール（４ｍＬ）の混合物に１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、触媒を濾去した。セライトと触媒を酢酸エチルで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ、減圧濃縮し、標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：０．９０（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．２６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．３５−１．６５（ｍ，８Ｈ），２．１９（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），２．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），４．４３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）．【００７５】
（３ｃ）５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（２７１ｍｇ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物に水（４ｍＬ）および水酸化リチウム（３０ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に酢酸（０．２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：０．８０−１．０８（ｍ，６Ｈ），１．１５−１．８８（ｍ，８Ｈ），２．００−２．６３（ｍ，７Ｈ），３．４３（ｓ，２．３Ｈ），４．０８（ｂｒ．ｓ，０．７Ｈ），５．２４（ｂｒ．ｓ，０．３Ｈ），６．１３（ｂｒ．ｓ，０．７Ｈ），６．８３−７．２６（ｍ，４Ｈ）．【００７６】
（３ｄ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステルの合成
５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（１１２ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物にＨＯＢＴ（６３ｍｇ）およびＷＳＣ（７９ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。そこへ２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル臭化水素酸塩（８２ｍｇ）（製造例１）およびトリエチルアミン（１１１ｍｇ）を順次加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え、有機層を水（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：０．８１−１．０５（ｍ，６Ｈ），１．１５−１．８４（ｍ，１２Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．３６（ｍ，８Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．２６−５．２１（ｍ，３Ｈ），６．１５−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．３４（ｍ，３Ｈ）．【００７７】
（３ｅ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸の合成
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル（１３９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１１．５ｍｇ）の水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液にＤＭＳＯ（２ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物を含む画分を合わせ、容積が５ｍＬになるまで減圧濃縮した。沈殿物を濾取し、水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。標記化合物（９７ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，回転異性体の混合物）δ：０．９０−１．０８（ｍ，６Ｈ），１．１５−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，０．７Ｈ），４．０８（ｓ，２．３Ｈ），４．１４−５．２５（ｍ，３Ｈ），６．４０−６．７３（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．３５（ｍ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０（Ｍ＋Ｈ）＋【００７８】
実施例４
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸の合成
【化３５】
2018043461.tif 000037
【００７９】
（４ａ）５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５−クロロ−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（２６９ｍｇ）（実施例１−（１ｂ））および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に水（１ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．１８ｇ）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４４４３２−８５−９）（０．１４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６５ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２４時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（０．３５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．４６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ．ｓ，3Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋【００８０】
（４ｂ）５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（３５３ｍｇ）および１，４−ジオキサン（９ｍＬ）の混合物に水（１ｍＬ）および４Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．３９ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣に水（３ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）を加え、超音波処理した。沈殿物を濾取し、水（１ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥し、標記化合物（２３３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，回転異性体の混合物）δ：２．１２（ｓ，１．５Ｈ），２．２８（ｂｒ．ｓ，４．５Ｈ），３．５４（ｓ，０．８Ｈ），４．１９（ｓ，２．２Ｈ），５．６０（ｓ，０．７Ｈ），６．８０−７．４５（ｍ，５．３Ｈ），７．５４（ｂｒ．ｓ，０．７Ｈ），７．８７（ｂｒ．ｓ，０．７Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ，０．３Ｈ），８．３３（ｂｒ．ｓ，０．３Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋【００８１】
（４ｃ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステルの合成
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物にＨＯＢＴ（５４ｍｇ）およびＷＳＣ（６８ｍｇ）を加え室温で３０分間撹拌した。そこへ２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩（６０ｍｇ）（製造例２）およびトリエチルアミン（９５ｍｇ）を順次加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．２１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．２６（ｍ，７Ｈ），２．３５−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．７７−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．２２−４．１０（ｍ，６Ｈ），４．０２−５．０８（ｍ，４Ｈ），５．５８（ｍ，０．４５Ｈ），６．５１（ｍ，０．５５Ｈ），６．７８−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ，０．４５Ｈ），７．８５（ｂｒ．ｓ，０．４５Ｈ），８．００（ｂｒ．ｓ，０．５５Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５５Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０８（Ｍ＋Ｈ）＋【００８２】
（４ｄ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸の合成
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（２，６−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル（１０５ｍｇ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）の混合物に水（１．５ｍＬ）および４Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．０８６ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（０．３４ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物（８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．２１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．２６（ｍ，７Ｈ），２．３５−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．７５−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．５５（ｍ，４．８Ｈ），４．０３（ｍ，０．２Ｈ），４．０９（ｓ，１．２Ｈ），４．２３（ｍ，０．２Ｈ），４．６２（ｍ，０．８Ｈ），４．８４−５．０７（ｍ，０．４Ｈ），５．５７（ｍ，０．４Ｈ），６．５２（ｍ，０．６Ｈ），６．８０（ｍ，０．４Ｈ），６．９８−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ，０．４Ｈ），７．８５（ｂｒ．ｓ，０．６Ｈ），８．００（ｂｒ．ｓ，０．４Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．６Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０（Ｍ＋Ｈ）＋【００８３】
実施例５
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−１−（７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸の合成
【化３６】
2018043461.tif 000038
【００８４】
（５ａ）５−クロロ−７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２３２２２４−６２−２）（８ｇ）および２−メトキシ−６−メチルアニリン（ＣＡＳ  Ｎｏ．５０８６８−７３−０）（４．６４ｇ）のＮＭＰ（６ｍＬ）溶液を１５０℃で４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルとＤＭＳＯおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して、標記化合物の粗生成物（１０．９８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．４６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋【００８５】
（５ｂ）５−クロロ−７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５−クロロ−７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの粗生成物（１０．９８ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２．６２ｇ）とヨウ化メチル（５．７１ｍＬ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（７．１４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，４５℃，回転異性体の混合物）δ：１．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）．【００８６】
（５ｃ）７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５−クロロ−７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ）、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（２８２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３５３ｍｇ）、水（１．６ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（６６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，４５℃，回転異性体の混合物）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋【００８７】
（５ｄ）７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（６６８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に４Ｎ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取して、標記化合物（５７４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，４５℃，回転異性体の混合物）δ：２．２４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），６．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋【００８８】
（５ｅ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−１−（７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸の合成
７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ）、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル臭化水素酸塩（２７ｍｇ）（製造例１）およびＨＡＴＵ（６０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮して、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−１−（７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステルの粗生成物を得た。これに１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および４Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸（０．４ｍＬ）を加え、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物（２８．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５，１５℃，回転異性体の混合物）δ：１．５０−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７４−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），４．５４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．１２（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．３８（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６（Ｍ＋Ｈ）＋【００８９】
実施例６
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシ−１−（７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸の合成
【化３７】
2018043461.tif 000039
【００９０】
（６ａ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシ−１−（７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステルの合成
７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（８８ｍｇ）（実施例５−（５ｄ））のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＨＯＢＴ（４６ｍｇ）、ＷＳＣ（５８ｍｇ）、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩（６２ｍｇ）（製造例２）およびトリエチルアミン（８１ｍｇ）を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、有機層を水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１１１ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３４（ｍ，３Ｈ）， ２．４０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６０−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．８０（ｍ，６Ｈ）， ４．１１−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．９６（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６８−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．７７（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋【００９１】
（６ｂ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシ−１−（７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸の合成
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシ−１−（７−（（２−メトキシ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル（１１１ｍｇ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物に４Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．０８９ｍＬ）を加え室温で２２時間攪拌した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物の入った画分を合わせた。容積が約３ｍＬになるまで減圧濃縮し、沈殿物を濾取し、水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物（７６ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，４２℃，回転異性体の混合物）δ：１．３３−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４９−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．７８（ｍ，６Ｈ），４．２２−４．９３（ｍ，２Ｈ），６．０２−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．７３（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ２０：−１０９．０°（１００ｍｇ，ＤＭＳＯ，５ｍＬ，１００ｍｍ）．【００９２】
実施例７
（Ｒ）−３−（７−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸の合成
【化３８】
2018043461.tif 000040
【００９３】
（７ａ）５−クロロ−７−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
窒素雰囲気下、５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２３２２２４−６２−２）（３．６３ｇ）および２−フルオロ−６−メトキシアニリン（ＣＡＳ  Ｎｏ．４４６−６１−７）（１．９７ｇ）のＮＭＰ（２．６９ｍＬ）溶液を１４０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（７．７２ｇ）およびヨウ化メチル（２．６２ｍＬ）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、有機層を水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（３．３３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７５−６．８６（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）．【００９４】
（７ｂ）７−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５−クロロ−７−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．３３ｇ）、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（１．８５７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５０８ｇ）、炭酸カリウム（２．４３１ｇ）、水（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（３．８３６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７７−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋【００９５】
（７ｃ）７−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
７−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（３９９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に４Ｎ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加え、濃縮した。残渣に水を加え析出した固体を濾取して、標記化合物（３３８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋【００９６】
（７ｄ）（Ｒ）−３−（７−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸メチルエステルの合成
７−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（７００ｍｇ）、（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ブタン酸メチルエステル塩酸塩（２６３ｍｇ）（製造例３）、ＷＳＣ（４５１ｍｇ）、およびＨＯＢＴ（３６０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．６６ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（５５４ｍｇ）を得た。このものを、ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＯＤ−Ｈカラムを用い、下記条件にてさらに精製し、標記化合物（０．４６５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ（Ｌｏｔ：ＯＤＨ−０ＣＪ−ＥＬ００７），２５ｍｍ×３００ｍｍ；
移動相；ヘキサン：エタノール＝６５：３５；
溶出速度：２０ｍＬ／ｍｉｎ；
濃度：１００ｍｇ／ｍＬ；
注入量：０．３０ｍＬ；
ＨＰＬＣ保持時間：１１．５ｍｉｎ．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６８（ｓ，１．５Ｈ），２．８９（ｓ，１．５Ｈ），３．５６−３．７０（ｍ，９Ｈ），４．８３（ｍ，０．５Ｈ），５．０４（ｍ，０．５Ｈ），６．３７（ｓ，０．５Ｈ），６．４８（ｓ，０．５Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９，４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，０．５Ｈ），６．９５（ｓ，０．５Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ）．【００９７】
（７ｅ）（Ｒ）−３−（７−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸の合成
（Ｒ）−３−（７−（（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸メチルエステル（４６５ｍｇ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．３ｍＬ）と水（０．７５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。さらに１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．０５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した後、反応液に１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物（４０２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６，６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６，６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６，６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６，６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６４（ｓ，１．５Ｈ），２．８７（ｓ，１．５Ｈ），３．５８（ｓ，１．５Ｈ），３．６０（ｓ，１．５Ｈ），３．６２（ｓ，１．５Ｈ），３．６８（ｓ，１．５Ｈ），４．６２（ｍ，０．５Ｈ），４．９８（ｍ，０．５Ｈ），６．７５−６．９４（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋【００９８】
実施例８
２−（（１α，５α，６α）−３−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソブチル（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル)酢酸の合成
【化３９】
2018043461.tif 000041
【００９９】
（８ａ）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−メチルブタン−２−アミンの合成
（Ｒ）−（−）−３−メチル−２−ブチルアミン（ＣＡＳ  Ｎｏ．３４７０１−３３−２）（４．７９ｇ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、ベンズアルデヒド（５ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。そこへナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５ｇ）を加え、室温で１４時間４０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（８．７６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３６（ｍ，５Ｈ）．【０１００】
（８ｂ）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）イソブチルアミドの合成
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−メチルブタン−２−アミン（８．６４ｇ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、トリエチルアミン（１３ｍＬ）の混合物に０℃でイソ酪酸クロリド（６ｍＬ）を加え、３５分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１１．２０２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物）δ：０．７０−１．１０（ｍ，１５Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０８（ｍ，０．５Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，０．５Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３９（ｍ，５Ｈ）．【０１０１】
（８ｃ）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソブチル−３−メチルブタン−２−アミンの合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）と水素化アルミニウムリチウム（３．５ｇ）の混合物に０℃で（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）イソブチルアミド（１１．２ｇ）を加え、９０℃で１時間１５分間撹拌した。反応液を室温に戻した後、反応液に水（３．５ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）、水（１０．５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムを順次加え、１時間５５分間撹拌した。不溶物を濾去し、酢酸エチルで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１０．８７２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７２−０．９８（ｍ，１５Ｈ），１．５３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３８（ｍ，５Ｈ）．【０１０２】
（８ｄ）（Ｒ）−Ｎ−イソブチル−３−メチルブタン−２−アミン塩酸塩の合成
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソブチル−３−メチルブタン−２−アミン（２ｇ）とメタノール（３５ｍＬ）の混合物に１０％パラジウム−炭素粉末（５１％含水）（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、メタノールと酢酸エチルで洗浄した。濾液に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣に５０％ジエチルエーテル−ヘプタン（１００ｍＬ）を加え、超音波処理後、減圧濃縮した。この操作を４回繰り返した。得られた固体を減圧乾燥し、標記化合物（１．３２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０１０３】
（８ｅ）（Ｒ）−５−クロロ−７−（イソブチル（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２３２２２４−６２−２）（４．５ｇ）、（Ｒ）−Ｎ−イソブチル−３−メチルブタン−２−アミン塩酸塩（３．５８８ｇ）、ＴＨＦ（７０ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、還流下３１時間４０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（５．０５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−２．００（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ）．【０１０４】
（８ｆ）（Ｒ）−５−クロロ−７−（イソブチル（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
（Ｒ）−５−クロロ−７−（イソブチル（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．９ｇ）、エタノール（２５ｍＬ）の混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液に５Ｎ塩酸（５ｍＬ）と水を加え、超音波処理した。生じた固体を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥して標記化合物（１．６２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），１３．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０１０５】
（８ｇ）２−（（１α，５α，６α）−３−（５−クロロ−７−（イソブチル（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸メチルエステルの合成
（Ｒ）−５−クロロ−７−（イソブチル（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（１．６２０ｇ）、２−（（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸メチルエステル塩酸塩（１ｇ）（製造例４）、ＷＳＣ（１．４ｇ）、ＨＯＢＴ（１ｇ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１．８４４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物）δ：０．６５−０．９４（ｍ，１３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，０．５Ｈ），６．５９（ｓ，０．５Ｈ），６．７３（ｓ，０．５Ｈ），６．７４（ｓ，０．５Ｈ）．【０１０６】
（８ｈ）２−（（１α，５α，６α）−３−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソブチル（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸の合成
２−（（１α，５α，６α）−３−（５−クロロ−７−（イソブチル（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸メチルエステル（４０ｍｇ）、４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．８６４７５９−６３−７）（２５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）、および炭酸カリウム（２５ｍｇ）の混合物に１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と純水（２００μＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を直接減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、２−（（１α，５α，６α）−３−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソブチル（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸メチルエステルを得た。これをエタノール（１．５ｍＬ）に溶解させた後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。その後５Ｎ塩酸（１００μＬ）で中和し、減圧濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物３２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，回転異性体の混合物）δ：０．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８３−０．９１（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１．５Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．４１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１２，５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１，４，１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２，５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２，７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｔ，Ｊ＝１０，７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．【０１０７】
実施例９
（Ｒ）−３−（７−（イソブチル（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸の合成
【化４０】
2018043461.tif 000042
【０１０８】
（９ａ）（Ｒ）−７−（イソブチル（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−クロロ−７−（イソブチル（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（８９０ｍｇ）（実施例８−（８ｅ））、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（５２０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５０ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）およびトルエン（９ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１９時間３５分間撹拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（９５５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５，５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０，６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０，７Ｈｚ，２Ｈ）．【０１０９】
（９ｂ）（Ｒ）−７−（イソブチル（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
（Ｒ）−７−（イソブチル（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（９５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化リチウム水溶液（６ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸（６ｍＬ）を加え、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。標記化合物の粗生成物（８６３ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ=１４，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０，６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０，７Ｈｚ，２Ｈ），１３．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０１１０】
（９ｃ）（Ｒ）−３−（７−（イソブチル（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸メチルエステルの合成
（Ｒ）−７−（イソブチル（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（１９．６ｍｇ）、（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ブタン酸メチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ）（製造例３）、ＷＳＣ（１０ｍｇ）、およびＨＯＢＴ（１０ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０７ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物の粗精製物（２１．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：０．７５（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．６９（ｍ，８Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．２１（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ）．【０１１１】
（９ｄ）（Ｒ）−３−（７−（イソブチル（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸の合成
（Ｒ）−３−（７−（イソブチル（（Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド）ブタン酸メチルエステル（２１ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え、逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：０．７３（ｍ，３Ｈ），０．８２−０．８９（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，１．７Ｈ），３．２８（ｓ，１．３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），４．４０−５．２５（ｍ，２Ｈ），６．３０−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋【０１１２】
実施例１０
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸の合成
【化４１】
2018043461.tif 000043
【０１１３】
（１０ａ）５−クロロ−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２３２２２４−６２−２）（５ｇ）および２−フルオロ−６−メチルアニリン（ＣＡＳ  Ｎｏ．４４３−８９−０）（２．４１ｇ）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液を１２０℃で４時間撹拌した。別途に５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ）および２−フルオロ−６−メチルアニリン（０．２７ｇ）とＮＭＰ（０．２０ｍＬ）を１２０℃で４時間撹拌した反応液と合わせて酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮して残渣にジクロロメタンを加えて不溶の固体を濾取し、標記化合物（２．８８ｇ）を淡黄色固体として得た。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（２．２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ），７．１８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０１１４】
（１０ｂ）５−クロロ−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５−クロロ−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（５．１６ｇ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７．２３ｇ）とヨウ化メチル（４．６１ｍＬ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（４．６４ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９Ｈz，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ）．【０１１５】
（１０ｃ）５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
窒素雰囲気下、５−クロロ−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７３ｇ）および１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）の混合物に水（２ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．５３ｇ）、４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．４４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（０．９６ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｔ，Ｊ=７Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９，８Ｈz，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．【０１１６】
（１０ｄ）５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．３５ｇ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）の混合物に水（１０ｍＬ）および４Ｎ水酸化リチウム水溶液（２．４７ｍＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。５Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加え、減圧下、容積が約１５ｍＬになるまで濃縮した。超音波処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した後、固体を濾取し、水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（２．２４ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．【０１１７】
（１０ｅ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステルの合成
５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（１１２ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＨＯＢＴ（５７ｍｇ）、ＷＳＣ（７２ｍｇ）、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩（７７ｍｇ）（製造例２）、およびトリエチルアミン（１０１ｍｇ）を順次加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、有機層を水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．２６（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．６０−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．７５（ｍ，６Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，２Ｈ）．【０１１８】
（１０ｆ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸の合成
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル（１３７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１０．４ｍｇ）の水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液にＤＭＳＯ（２ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物（９２ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃，回転異性体の混合物）δ：１．２５−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４７−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．７５（ｍ，７Ｈ），４．１３−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．８４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．７９（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１１９】
【化４２】
2018043461.tif 000044
【０１２０】
（１０ｇ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（シアノメチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
窒素雰囲気下（Ｓ）−２−（ブテン−３−エン−１−イル（１−フェニルエチル）アミノ）酢酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１８６５８６−６５−２）（６０．２９ｇ）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）溶液を−７５℃に冷却し、カニューレを用いてこの溶液にエタノール・ドライアイスで冷却したリチウムジイソプロピルアミドのｎ−ヘキサン・ＴＨＦ溶液（１．１３Ｍ，２４５ｍＬ）を加えた。−２０℃まで昇温して１５分間攪拌した後、再びエタノール・ドライアイスを冷媒とした冷却槽を用いて反応液を冷却し、−７２℃以下で臭化亜鉛（１５６ｇ）のジエチルエーテル（８００ｍＬ）溶液を加えた。冷却槽を外して反応液を室温に戻し、１時間攪拌した。食塩を含む氷水を冷媒とした冷却槽を用いて反応液を０℃以下に冷却し、シアン化銅（Ｉ）（４１．３ｇ）、塩化リチウム（３９．１ｇ）およびＴＨＦ（７５０ｍＬ）の混合物を加えた。続いて、（４−メチルフェニル）スルホニルシアニド（ＣＡＳ  Ｎｏ．１９１５８−５１−１）（５０．２ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を加え、室温で１４時間攪拌した。攪拌しながら、水（１０００ｍＬ）、アンモニア水（２８％、３００ｍＬ）および酢酸エチル（１５００ｍＬ）を加えた。懸濁液をセライト濾過し、沈殿物を除去した。濾液を分液ロートに移し、有機層と水層を分離し、有機層をアンモニア水（１０％、７５０ｍＬ）、水（７５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）で順次洗浄した。セライトと沈殿物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で４回洗浄し、これらの洗浄液を合わせた。合わせた洗浄液を用いて、上記４つの水層（最初に分離した水層、洗浄に使用したアンモニア水、洗浄に使用した水、洗浄に使用した飽和塩化ナトリウム水溶液）を順次抽出した。有機層を全部合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（４２．９８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，主な異性体）δ：１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｍ,１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７，９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７，７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，５Ｈ）．【０１２１】
（１０ｈ）２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アセトニトリルの合成
氷冷下で窒素の雰囲気下、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（シアノメチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４４．７４ｇ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液にテトラヒドロほう酸リチウム（２０ｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、１Ｎ塩酸（１０００ｍＬ）および酢酸エチルの混合物に注いだ。３０分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム（約１００ｇ）を加え、酢酸エチルで３回、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、乾燥剤を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（２８．９８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，主な異性体）δ：１．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１２，７Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２，６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．６３（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝９，８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ）．【０１２２】
（１０ｉ）２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルの合成
窒素雰囲気下２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アセトニトリル（５２．４４ｇ）のＴＨＦ（２０００ｍＬ）溶液を−７４℃以下に冷却し、攪拌しながらトリフルオロ酢酸無水物（３６．４ｍＬ）を内温が−７３℃を超えないように滴下して加えた。更に３時間攪拌した後、トリエチルアミン（１２０ｍＬ）を滴下して加えた。１５分間攪拌した後、内温を室温に戻し、１５時間加熱還流した。溶液を減圧除去し、残渣に酢酸エチル（５０００ｍＬ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（５１．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，主な異性体）δ：１．３７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｔｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２，１Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７，８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７，７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ）．【０１２３】
（１０ｊ）２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルの合成
水冷下で窒素雰囲気下、２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル（５１．０１ｇ）とＴＨＦ（７５０ｍＬ）の混合物に、攪拌しながら水素化ナトリウム（６０％、９．１９ｇ）を１５分かけて少しずつ加えた。更に１０分間攪拌した後、硫酸ジメチル（２２．９４ｍＬ）を滴下して加えた。５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、アンモニア水（２８％、５０ｍＬ）および酢酸エチル（１０００ｍＬ）を順次加え、３０分間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（４７．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，主な異性体）δ：１．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７，７Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１７，８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，５Ｈ）．【０１２４】
（１０ｋ）２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）酢酸メチルエステルの合成
窒素雰囲気下、メタノール（１５００ｍＬ）に塩化チオニル（３５２ｍＬ）を氷冷下滴下して加えた後、２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル（４９．８ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２０時間加熱還流した後、氷冷し、更に塩化チオニル（３５２ｍＬ）を滴下して加え、２２時間加熱還流した。反応液を再度氷冷し、更に塩化チオニル（５０ｍＬ）を滴下して加え、６２時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮した。残渣を水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水（２８％、５０ｍＬ）を加えた後、ｐＨ１１になるまで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。分液し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣Ａを得た。
次に水層を減圧濃縮し、残渣にメタノール（１０００ｍＬ）および濃硫酸（５０ｍＬ）を加え、２２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、炭酸水素ナトリウムでｐＨを８に調整した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１１に調整し、分液した。水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣Ｂを得た。
窒素雰囲気下、メタノール（１５００ｍＬ）に塩化チオニル（３５２ｍＬ）を氷冷下滴下して加えた後、残渣Ａのメタノール（１００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水（２８％、５０ｍＬ）を加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１１に調整し、分液した。水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣Ｃを得た。
２回目の反応後処理で得た水層を減圧濃縮し、残渣にメタノール（１０００ｍＬ）および濃硫酸（５０ｍＬ）を加え、２２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、炭酸水素ナトリウムでｐＨを８に調整した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１１に調整し、分液した。水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣Ｄを得た。
残渣Ｂ、残渣Ｃおよび残渣Ｄを合わせ、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、粗２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）酢酸メチルエステル（５２．３５ｇ）を得た。
粗２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）酢酸メチルエステル（５２．３５ｇ）と別途同様の方法で得た粗２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）酢酸メチルエステル（１．４５ｇ）を合わせた酢酸エチル（４００ｍＬ）溶液に、攪拌しながら４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、沈殿物を濾取し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体に、攪拌しながら水（２５０ｍＬ）、酢酸エチル（２５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）を順次加えた。さらに酢酸エチル（７５０ｍＬ）を加えた後、炭酸カリウムを用いてｐＨを１２に調整し、分液した。水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄し、この洗浄液と分液した有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣（４６．３ｇ）を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（８０ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、沈殿物を濾取し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して得られた固体に、水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を順次加え、攪拌しながら炭酸水素ナトリウムを加えた。水（７５０ｍＬ）および酢酸エチル（７５０ｍＬ）を加え、分液した。水層に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し、４５．２ｇの残渣を得た。これを、別途同様の操作で得た１６．２ｇの残渣と合わせ、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、沈殿物を濾取し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で２回洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体に水（８００ｍＬ）および酢酸エチル（８００ｍＬ）を順次加え、攪拌しながら炭酸水素ナトリウムを加え、分液した。水層に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（６０．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ、３Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，５Ｈ）．【０１２５】
（１０ｌ）２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸メチルエステル塩酸塩の合成
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）酢酸メチルエステル（４．３７ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液および塩化水素のメタノール溶液（５−１０％、３０ｍＬ）の混合物にパラジウム−活性炭素（Ｐｄ１０％）（０．６３９ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。さらに、パラジウム−活性炭素（Ｐｄ１０％）（０．６３９ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。パラジウム−活性炭素（Ｐｄ１０％）（０．６３９ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で更に２４時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧濃縮して、標記化合物（３．８１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）．【０１２６】
（１０ｍ）２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸メチルエステルの合成
５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（６．０３ｇ）（実施例１０−（１０ｄ））のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＨＯＢＴ（２．２８０ｇ）およびＷＳＣ（３．２３ｇ）を加え、１５分間攪拌した後、２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸メチルエステル塩酸塩（３．３６ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液、およびトリエチルアミン（５．６４ｍＬ）を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（７００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）を加え、有機層を少量の塩化ナトリウムを含む水（７５０ｍＬ）で２回洗浄した。水層と洗浄液を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で順次抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（５．８３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．２５−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．９５（ｍ，９Ｈ），３．３８−３．７５（ｍ，９Ｈ），４．１０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．６４−７．７６（ｍ，２Ｈ）．【０１２７】
（１０ｎ）２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸の合成
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸メチルエステル（５．７３ｇ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に、水（３０ｍＬ）および４Ｎ水酸化リチウム水溶液（３．４９ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液にＤＭＳＯ（１０ｍＬ）およびギ酸（３ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物（５．１２４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，回転異性体の混合物）δ：１．２４−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４８−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．６４（ｍ，７Ｈ），４．００−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．９８−８．０１（ｍ，２Ｈ）．
［α］Ｄ２０：−１０９．９°（１００ｍｇ，ＤＭＳＯ，５ｍＬ，１００ｍｍ）．【０１２８】
実施例１１
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸の合成
【化４３】
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【０１２９】
（１１ａ）５−クロロ−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２３２２２４−６２−２）（２．９ｇ）および２−クロロ−６−メチルアニリン（ＣＡＳ  Ｎｏ．８７−６３−８）（１．６ｇ）のＮＭＰ（１．１ｍＬ）溶液を１４０℃で４時間撹拌した。反応液を冷却した後、酢酸エチルで希釈し、沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（３．４４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ)，４．５１(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，５．６５(ｓ，１Ｈ)，７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０１３０】
（１１ｂ）５−クロロ−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５−クロロ−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．００ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．１４ｇ）とヨウ化メチル（０．８６ｍＬ）を加え、３日間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１．８９ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，５５℃，回転異性体の混合物）δ：１．３５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），４．３４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，３Ｈ）．【０１３１】
（１１ｃ）５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
窒素雰囲気下、５−クロロ−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．９４ｇ）および１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）の混合物に水（５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．６３ｇ）、４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３７５０４−８６−０）（０．５２ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４ｇ）を加え、９０℃で１８時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（０．９９ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，５５℃，回転異性体の混合物）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）, ６．９８（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）．【０１３２】
（１１ｄ）５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．９６ｇ）および１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に水（５ｍＬ）および４Ｎ水酸化リチウム水溶液（１．０１ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。酢酸（０．２ｍＬ）および５Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、減圧下、容積が約５ｍＬになるまで濃縮した。固体を濾取し、水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥した。標記化合物（０．８３ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，５５℃，回転異性体の混合物）δ：２．２８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），６．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０１３３】
（１１ｅ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステルの合成
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（１１１ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＨＯＢＴ（５７ｍｇ）、ＷＳＣ（７２ｍｇ）、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩（７７ｍｇ）（製造例２）、およびトリエチルアミン（１０１ｍｇ）を順次加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水を加え、有機層を水（２５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，回転異性体の混合物）δ：１．２４（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．６０−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．９９−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１３４】
（１１ｆ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸の合成
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル（３６ｍｇ）、水（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物に４Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．０５７ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸（０．０５７ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，回転異性体の混合物）δ：１．２０−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．５５−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．９９−４．５４（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）．【０１３５】
実施例１２
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸の合成
【化４４】
2018043461.tif 000046
【０１３６】
（１２ａ）５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
窒素雰囲気下、５−クロロ−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．９４ｇ）（実施例１１−（１１ｂ））および１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）の混合物に水（５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．６３ｇ）、４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．５７ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４ｇ）を加え、９０℃で１８時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（０．９９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，５５℃，回転異性体の混合物）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．【０１３７】
（１２ｂ）５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．９６ｇ）および１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）の混合物に水（５ｍＬ）および４Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．９８ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。酢酸（０．２ｍＬ）および５Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、減圧下、容積が約５ｍＬになるまで濃縮した。固体を濾取し、水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥した。標記化合物（０．８８ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，５５℃，回転異性体の混合物）δ：２．２８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．【０１３８】
（１２ｃ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステルの合成
５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（１１６ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＨＯＢＴ（５７ｍｇ）、ＷＳＣ（７２ｍｇ）、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩（７７ｍｇ）（製造例２）、およびトリエチルアミン（１０１ｍｇ）を順次加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）を加え、有機層を水（２５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，回転異性体の混合物）δ：１．２４（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．５５−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．９８−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−８３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）．【０１３９】
（１２ｄ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸の合成
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル（３４ｍｇ）、水（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物に４Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．０５３ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸（０．０５３ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，回転異性体の混合物）δ：１．２０−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．５５−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．９９−４．５４（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）．【０１４０】
実施例１３
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸の合成
【化４５】
2018043461.tif 000047
【０１４１】
（１３ａ）５−クロロ−７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
２−クロロ−６−フルオロアニリン（ＣＡＳ  Ｎｏ．３６３−５１−９）（０．０９０ｇ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物にｔ−ブトキシカリウム（０．０７０ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。５,７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２３２２２４−６２−２）（０．１００ｇ）を加え５０℃で１時間加熱攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（０．０６３ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｔ，Ｊ=７Ｈｚ，３Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ)，７．０４（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０１４２】
（１３ｂ）５−クロロ−７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５−クロロ−７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ）ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．０６３ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．０５０ｇ）およびヨウ化メチル（０．０５０ｍＬ）を加え５０℃で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（０．０４７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ）．【０１４３】
（１３ｃ）７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
窒素雰囲気下、５−クロロ−７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．０４７ｇ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物に水（０．２ｍＬ）、炭酸カリウム（０．０３０ｇ）、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（０．０２５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（０．０５２ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ）．【０１４４】
（１３ｄ）７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．０５２ｇ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸、酢酸エチルおよび水を加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（０．０４７ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６６（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９，７Ｈｚ，２Ｈ）．【０１４５】
（１３ｅ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステルの合成
７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（０．１２４ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＨＯＢＴ（０．０６３ｇ）、ＷＳＣ（０．０７９ｇ）、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル臭化水素酸塩（０．０８２ｇ）（製造例１）、およびトリエチルアミン（０．１１１ｇ）を順次加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え、有機層を水（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（０．１２５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．２６−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．３６−５．０４（ｍ，３Ｈ），６．５４−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，２Ｈ）．【０１４６】
（１３ｆ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸の合成
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル（０．１２５ｇ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．００９６ｇ）の水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液にＤＭＳＯ（２ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物を含む画分を合わせ、容積が５ｍＬになるまで減圧濃縮した。沈殿物を濾取し、水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物（０．１０４ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．４３−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．９１（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，１．５Ｈ），３．６１（ｓ，１．５Ｈ），４．３８−５．０５（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｓ，０．５Ｈ），６．５６（ｓ，０．５Ｈ），６．９９（ｓ，０．５Ｈ），７．０２（ｓ，０．５Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４／５９６（Ｍ＋Ｈ）＋【０１４７】
実施例１４
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸の合成
【化４６】
2018043461.tif 000048
【０１４８】
（１４ａ）５−クロロ−７−（（２−クロロフェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２３２２２４−６２−２）（１．７ｇ）および２−クロロアニリン（ＣＡＳ  Ｎｏ．９５−５１−２）（０．９２ｇ）のＮＭＰ（１．３ｍＬ）溶液を１２０℃で１時間、１３０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を冷却した後、酢酸エチルで希釈し、超音波処理した。固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧で乾燥し、標記化合物（１．３ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０１４９】
（１４ｂ）５−クロロ−７−（（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５−クロロ−７−（（２−クロロフェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．６１ｇ）とヨウ化メチル（０．４６ｍＬ）を加え、５０℃で３時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１．２１ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５／３６７（Ｍ＋Ｈ）＋【０１５０】
（１４ｃ）５−クロロ−７−（（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
５−クロロ−７−（（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ）の１，４−ジオキサン溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）を加え、１０５℃で２時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、５Ｎ塩酸で弱酸性に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧濃縮し、標記化合物の粗生成物（１．２ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６４（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），１３．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７／３３９（Ｍ＋Ｈ）＋【０１５１】
（１４ｄ）５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
５−クロロ−７−（（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（０．１９ｇ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に水（２ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．２０ｇ）、４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４８ｇ）を加え、９５℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および５Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して、反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物（０．１８８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７４（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．【０１５２】
（１４ｅ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステルの合成
５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（０．１２４ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＨＯＢＴ（０．０６３ｇ）、ＷＳＣ（０．０７９ｇ）、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル臭化水素酸塩（０．０８２ｇ）（製造例１）、およびトリエチルアミン（０．１１１ｇ）を順次加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え、有機層を水（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１６３ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．２６−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１．２Ｈ），３．６６（ｓ，１．８Ｈ），４．１０−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．３９−５．０６（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｓ，０．６Ｈ），６．５０（ｓ，０．４Ｈ），７．０１（ｓ，０．４Ｈ），７．０３（ｓ，０．６Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，２Ｈ）．【０１５３】
（１４ｆ）２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸の合成
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル（０．１６３ｇ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．０１２６ｇ）の水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液にＤＭＳＯ（２ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記化合物を含む画分を合わせ、容積が５ｍＬになるまで減圧濃縮した。沈殿物を濾取し、水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物（０．１３２ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．４４−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７，１１，７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７，１０，７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１．２Ｈ），３．６７（ｓ，１．８Ｈ），４．４２−５．０７（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｓ，０．６Ｈ），６．５１（ｓ，０．４Ｈ），７．０２（ｓ，０．４Ｈ），７．０４（ｓ，０．６Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２／５９４（Ｍ＋Ｈ）＋【０１５４】
実施例１５
２−（（１α，５α，６α）−３−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸の合成
【化４７】
2018043461.tif 000049
【０１５５】
（１５ａ）５−クロロ−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２３２２２４−６２−２）（０．７８ｇ）、トリエチルアミン（１．４７ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物にＮ−イソプロピルプロピルアミン（ＣＡＳ  Ｎｏ．２１９６８−１７−２）（０．３２ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（０．７１ｇ）を淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ）．【０１５６】
（１５ｂ）５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５−クロロ−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．６４ｇ）、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）、水（１ｍＬ）、炭酸ナトリウム（０．３１ｇ）、４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．４２ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応液をＮＨシリカゲルで濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（０．６８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．【０１５７】
（１５ｃ）５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．６８ｇ），１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、水（４ｍＬ）および４Ｎ水酸化リチウム水溶液（１．５ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。２Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、沈殿物を濾取した。残渣を水で洗浄、減圧乾燥し、標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋【０１５８】
（１５ｄ）２−（（１α，５α，６α）−３−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸エチルエステルの合成
５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（１４１ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＨＯＢＴ（０．０７９ｇ）、ＷＳＣ（０．０９９ｇ）、２−（（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩（０．０８５ｇ）（２−（（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２５１６６８−９７−９）（国際公開第２０１０／１１６３２８号）を常法により塩酸塩とした）、およびトリエチルアミン（０．１０５ｇ）を順次加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、有機層を水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（０．１２７ｇ）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−１．００（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６，８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．【０１５９】
（１５ｅ）２−（（１α，５α，６α）−３−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸の合成
２−（（１α，５α，６α）−３−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸エチルエステル（０．１２７ｇ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０．０１０９ｇ）の水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液にＤＭＳＯ（１ｍＬ）および酢酸（０．０６ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル−水、０．１％酢酸系）で精製し、標記物（０．１１１ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：０．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−１．００（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３７（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６，８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．【０１６０】
実施例１６
２−（（１α，５α，６α）−３−（７−（イソブチル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸の合成
【化４８】
2018043461.tif 000050
【０１６１】
（１６ａ）（Ｓ）−５−クロロ−７−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２３２２２４−６２−２）（５ｇ）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）および（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（ＣＡＳ  Ｎｏ．２６２７−８６−３）（２．５０ｇ）の混合物にトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（６．４７ｇ）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．【０１６２】
（１６ｂ）（Ｓ）−５−クロロ−７−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
（Ｓ）−５−クロロ−７−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（６．４５ｇ）およびエタノール（１００ｍＬ）の混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、５０℃で３０分間加熱撹拌した。冷却後、５Ｎ塩酸（１４ｍＬ）および水を加え、室温で撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥した。標記化合物（５．８１ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），５．０３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１３．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０１６３】
（１６ｃ）２−（（１α，５α，６α）−３−（５−クロロ−７−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸エチルエステルの合成
（Ｓ）−５−クロロ−７−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（１ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．７ｇ）、ＷＳＣ（１ｇ）および２−（（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩（０．７ｇ）の混合物にトリエチルアミン（２．５ｍＬ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１．０２ｇ）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７２−０．７９（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．８４−４．０９（ｍ，５Ｈ），５．０１−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０１６４】
（１６ｄ）２−（（１α，５α，６α）−３−（５−クロロ−７−（イソブチル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸エチルエステルの合成
２−（（１α，５α，６α）−３−（５−クロロ−７−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸エチルエステル（１．０２ｇ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および炭酸セシウム（２ｇ）の混合物に１−ヨード−２−メチルプロパン（１．５ｍＬ）を加え、７０℃で１４時間加熱撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルと水を加えた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（０．４６ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物）δ：０．７１（ｍ，３Ｈ），０．７３（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５，５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｔ，１２，５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１，４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，０．５Ｈ），６．５８（ｓ，０．５Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ）．【０１６５】
（１６ｅ）２−（（１α，５α，６α）−３−（７−（イソブチル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸エチルエステルの合成
２−（（１α，５α，６α）−３−（５−クロロ−７−（イソブチル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸エチルエステル（０．０５０ｇ）、トルエン（０．９ｍＬ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ）、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（０．０２０ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１５ｇ）の混合物を１００℃で１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物の粗精製物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：０．７８（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ），０．９２−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２，７Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−６．３６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，０．５Ｈ），７．１４（ｓ，０．５Ｈ），７．２８−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ）．【０１６６】
（１６ｆ）２−（（１α，５α，６α）−３−（７−（イソブチル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル)酢酸の合成
（１６ｅ）で得た２−（（１α，５α，６α）−３−（７−（イソブチル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）酢酸エチルエステルの粗精製物およびエタノール（１ｍＬ）の混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。５Ｎ塩酸（０．１５ｍＬ）および水を加え、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥した。標記化合物（０．０４２ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：０．７８（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，０．５Ｈ），６．３６（ｓ，０．５Ｈ），７．１２（ｓ，０．５Ｈ），７．１３（ｓ，０．５Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ）．【０１６７】
実施例１７
２−（１−（７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸の合成
【化４９】
2018043461.tif 000051
【０１６８】
７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（実施例１３−（１３ｄ））（０．０２３ｇ）、４−ピペリジン酢酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．５９１８４−９０−６）（０．０１２ｇ）、ＨＯＢＴ（０．０１２ｇ）、ＷＳＣ（０．０１５ｇ）、トリエチルアミン（０．０３０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を４０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、２−（１−（７−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステルの粗精製物を得た。これにエタノール（１．５ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌し、５Ｎ塩酸を加えた。反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相系高性能液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系）で精製し、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８３−０．９７（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｑｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ．t，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０９（ｍ，２Ｈ）．【０１６９】
実施例１８
２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）酢酸の合成
【化５０】
2018043461.tif 000052
【０１７０】
５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（０．０３０ｇ）（実施例１５−（１５ｃ））、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−メチルピペリジン−４−イル）酢酸イソプロピルエステル塩酸塩（０．０２０ｇ）（製造例５）、ＨＯＢＴ（０．０２８ｇ）、ＷＳＣ（０．０４０ｇ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、窒素の気流下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、２−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（イソプロピル（プロピル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）酢酸イソプロピルエステルの粗精製物を得た。これにエタノール（０．７００ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１００ｍＬ）を加え、室温で３時間半攪拌し、５Ｎ塩酸（０．１００ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥し、標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物）δ：０．７３−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．８３−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．９９−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．９５−５．０６（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，０．４５Ｈ），６．７４（ｓ，０．５５Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋【０１７１】
参考例１
（Ｓ）−２−（１−（７−（メチル（１−フェニルエチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸の合成
【化５１】
2018043461.tif 000053
【０１７２】
（１９ａ）（Ｓ）−５−クロロ−７−（メチル（１−フェニルエチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（３ｇ）のＴＨＦ（９５ｍＬ）溶液に（Ｓ）−Ｎ―メチル−１−フェニルエタナミン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１９１３１−９９−８）（１．７１６ｇ）およびトリエチルアミン（３．２２ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（４．０８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｑｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，５Ｈ）．【０１７３】
（１９ｂ）（Ｓ）−７−（メチル（１−フェニルエチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
（Ｓ）−５−クロロ−７−（メチル（１−フェニルエチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（１３．９５ｇ）、トルエン（１５０ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（７．５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５ｇ）の混合物に２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、１００℃で７５分間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、濾過し、沈殿物を除去した。濾液を分液し、有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（１６．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｑｄ，Ｊ＝７，３Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９，７Ｈｚ，２Ｈ）．【０１７４】
（１９ｃ）（Ｓ）−７−（メチル（１−フェニルエチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
（Ｓ）−７−（メチル（１−フェニルエチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７９１ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に水（５ｍＬ）および４Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．６５３ｍＬ）を加え、３日間室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣に水（２０ｍＬ）を加え、攪拌しながら５Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾取し、減圧乾燥し、標記化合物（６７８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６９（ｄ，Ｊ=７Ｈｚ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．１８−８．２２（ｍ，２Ｈ），１３．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．【０１７５】
（１９ｄ）（Ｓ）−２−（１−（７−（メチル（１−フェニルエチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステルの合成
（Ｓ）−７−（メチル（１−フェニルエチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（４．２６ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＨＯＢＴ（２．６８ｇ）、ＷＳＣ（３．３５ｇ）、４−ピペリジン酢酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．５９１８４−９０−６）（２．２２６ｇ）およびトリエチルアミン（４．１８ｍＬ）を順次加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、有機層を水（３００ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標記化合物（５．１７５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．０７−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．５４−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８８（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．７３−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ）．【０１７６】
（１９ｅ）（Ｓ）−２−（１−（７−（メチル（１−フェニルエチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸の合成
（Ｓ）−２−（１−（７−（メチル（１−フェニルエチル）アミノ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸エチルエステル（１．４２ｇ）、エタノール（１０ｍＬ）および４Ｎ水酸化リチウム水溶液（１．２２５ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を１，４−ジオキサンで希薄し、４Ｎ水酸化リチウム水溶液（１．２ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で９０分間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、分液した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、水層を合わせ、酢酸エチルで洗浄した。水層を２Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル：メタノール（３：１）溶液で希釈し、超音波で処理した。沈殿物を濾取し、減圧乾燥し、標記化合物（１．１３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ：１．０５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，２Ｈ）．【０１７７】
（参考例２）
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸のＸ線回折実験
実施例１０−（１０ｎ）で得られた２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２−フルオロ−６−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）酢酸の固体をメタノールに溶解し、アセトニトリルをリザーバーとする蒸気拡散法により再結晶化した。得られた単結晶を用いてＸ線回折実験を行った。結晶学的データおよび構造解析結果を表１に、原子座標データを表２に示す。かかる結果より、標記化合物の絶対構造を特定した。【０１７８】
【表１】
2018043461.tif 000054
【０１７９】
【表２】
2018043461.tif 000055
【０１８０】
試験例１  細胞内カルシウム濃度測定
ウシ胎児血清３％（３％ＦＢＳ）添加ＤＭＥＭ培養液（インビトロジェン社）を用いて培養したヒト胎児腎臓由来細胞株ＨＥＫ２９３細胞を２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製し、１型コラーゲンでコートした３８４穴黒色プレート（透明底）（グライナー社）に２５μＬ／ｗｅｌｌとなるように播いて、炭酸ガス培養装置で一晩培養した。Ｈａｎｋｓ−２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）で調製したＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を細胞に２５μＬ／ｗｅｌｌとなるように添加して、１時間炭酸ガス培養装置にて培養した。Ｈａｎｋｓ−２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）で、終濃度が５Ｕ／ｍＬ（ＢＡＥＥ  ｕｎｉｔ）になるように調製したトリプシン（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社、カタログ番号：Ｔ８８１６、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３．４．２１．４）を、３８４穴ｄｅｅｐ  ｗｅｌｌポリプロピレンプレート（グライナー社）に添加してアゴニスト試薬プレートとした。ＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス社）で測定する３０分前に、Ｈａｎｋｓ−２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）で調製した被検化合物を、細胞に８μＬ／ｗｅｌｌ添加した。被検化合物を添加した細胞プレートと試薬プレートをＦＤＳＳ６０００にセットし、試薬プレートからアゴニスト溶液を２２μｌ／ｗｅｌｌ添加し、その際の細胞内カルシウム濃度の変化をＣＣＤカメラにて検出した。測定は３７℃で１２０秒間行い、試薬プレートから細胞プレートへの試薬の添加は、ＦＤＳＳ６０００本体内蔵の３８４ｗｅｌｌ自動分注機で行った。
被検化合物の細胞内カルシウム上昇抑制活性（ＩＣ５０（ｎＭ））を、表３に示した。なお、表３の参考例１は、上記参考例１で合成した式（ＸＩＸ）で示される化合物（以下、化合物（ＸＩＸ）ともいう。）である。また、表３の比較化合物は、以下の式（ＸＸ）で示される、特許文献４に記載の化合物（Ｉ−３４３；以下、化合物（ＸＸ）ともいう。）である。
【化５２】
2018043461.tif 000056
【０１８１】
【表３】
2018043461.tif 000057
【０１８２】
試験例２  マウスＰＡＲ２アゴニスト誘発唾液分泌測定
ＤＭＳＯを２％加えた０．５％カルボキシメチルセルロース溶液に、終濃度が０．３ｍｇ／ｍＬとなるように被検化合物を添加して、被検化合物を含む投与液を調製した。雄６−１０週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（チャールスリバー社）に被検化合物を含む投与液（１０ｍＬ／ｋｇ）を経口ゾンデと注射筒を用いて経口投与した。被検化合物を投与した４５分後に２０％（ｗ／ｖ）ウレタン溶液をマウスに１０ｍＬ／ｋｇ腹腔内投与し麻酔した。被検化合物を投与した６０分後にＰＡＲ２アゴニストとして０．１ｍｇ／ｍＬ  ＳＬＩＧＲＬ−ＮＨ２（配列番号：２）溶液を１０ｍＬ／ｋｇ腹腔内投与し、ただちに綿球をマウスの口腔内に詰め、唾液を収集した。ＰＡＲ２アゴニストを投与した１０分後に綿球をとりだし、重量を秤量して分泌された唾液量を測定した。
被検化合物のＰＡＲ２依存的唾液分泌の抑制活性（％）を、表４に示した。なお、表４の参考例１は、化合物（ＸＩＸ）である。また、表４の比較化合物は、化合物（ＸＸ）である。【０１８３】
【表４】
2018043461.tif 000058
【０１８４】
試験例３  マウス皮膚炎モデル評価
０．５％カルボキシメチルセルロース溶液に、終濃度が０．３ｍｇ／ｍＬとなるように被検化合物を添加して、被検化合物を含む投与液を調製した。ハプテンとして、２，４−ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ、和光純薬）を使用した。
アセトンとオリーブオイルを２：１の容量比で混和した溶媒でＤＮＦＢを０．４％に希釈した溶液を、雄６−１０週齢のＢＡＬＢ／ｃマウス（チャールスリバー社）の剃毛した腹部に２５μＬ、２日にわたり２回塗布し感作を行った。初日の感作から４日後にアセトンとオリーブオイルを２：１の容量比で混和した溶媒でＤＮＦＢを０．２％に希釈した溶液をマウスの右耳介に２０μＬ塗布し皮膚炎を惹起した。皮膚炎の惹起から８時間後に被検化合物を含む投与液（１０ｍＬ／ｋｇ）をマウスに経口投与した。皮膚炎の惹起翌日にシックネスゲージを用いてマウスの右耳介厚を測定することで被検化合物の作用を評価した。
被検化合物の耳介腫脹に対する抑制活性（％）を、表５に示した。なお、表５の参考例１は、化合物（ＸＩＸ）である。【０１８５】
【表５】
2018043461.tif 000059
【０１８６】
試験例４  マウス腸炎モデル評価
一般に、腸炎時には腸長が短縮することが知られている（Ｍａｘｗｅｌｌ，Ｊ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｏｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈａｐｔｅｒ  ５：Ｕｎｉｔ５．５８，２００９）。腸炎モデルにおける腸長を測定することで、被検化合物の効果を評価した。
０．５％カルボキシメチルセルロース溶液に、終濃度が０．１ｍｇ／ｍＬとなるように被検化合物を添加して、被検化合物を含む投与液を調製した。ハプテンとして、４−エトキシメチレン−２−フェニルオキサゾール−５−オン（ＯＸＡ，ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社）を使用した。
エタノールでＯＸＡを３％に希釈した溶液を、雄６−１０週齢のＢＡＬＢ／ｃマウス（チャールスリバー社）の剃毛した腹部に１００μＬ塗布し感作を行った。感作から５日後に、ＯＸＡを直腸内に投与することで腸炎反応を惹起した。すなわち、４−５％濃度のイソフルランの吸入によって麻酔をかけたマウスの肛門より経口投与用ゾンデを装着した注射筒を挿入し、エタノール５０％／蒸留水５０％の溶媒で１％に調整したＯＸＡ溶液を５０μＬ直腸内に投与した。
腸炎の惹起から１時間前および翌日に、計２回被検化合物を含む投与液（１０ｍＬ／ｋｇ）をマウスに経口投与した。腸炎の惹起翌々日にマウスを頚椎脱臼にて安楽殺後、盲腸から肛門を採材し、定規を用いて結腸と直腸を合わせた長さを測定することで被検化合物の作用を評価した。
被検化合物の腸長短縮に対する抑制活性（％）を、表６に示した。なお、表６の参考例１は、化合物（ＸＩＸ）である。【０１８７】
【表６】
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【０１８８】
試験例５  ダニ抗原誘発アトピー性皮膚炎モデル
Ｎｃマウスにダニ抗原を塗布投与して誘発する皮膚炎モデルは、ヒトのアトピー性皮膚炎に非常に近い臨床症状および組織学的所見を示すことが知られている（Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，５６，ｐ１３９−１４８（２００７））。このモデルにおける皮膚炎症状を観察して、皮膚炎に対する被検化合物の効果を評価した。
＜方法＞
８週齢の雄性ＮＣ／ＮｇａＴｎｄＣｒｌｊマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の背部および耳介部に、まずイソフルラン吸入麻酔下で４ｗ／ｖ％  ＳＤＳ溶液（０．１５ｍＬ／匹）を塗布投与した。４ｗ／ｖ％  ＳＤＳ溶液（０．１５ｍＬ／匹）を塗布投与して約３時間経過した後に、ダニ抗原軟膏としてビオスタＡＤ（株式会社ビオスタ）を、１ｍＬ容のポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒（テルモ株式会社）に充填し、背部および耳介部に塗布投与した（０．１ｍＬ／匹）。２または３日おきに、同様の方法で、４ｗ／ｖ％  ＳＤＳ溶液（０．１５ｍＬ／匹）とビオスタＡＤの塗布投与を初回投与も含めて合計８回行い、皮膚炎を誘発させた。皮膚炎誘発後、投与部位の皮膚の状態（掻痒行動以外の観察項目）を観察し、ヒトのアトピー性皮膚炎の臨床症状の評価基準に基づき、以下に示す皮膚炎の所見１）〜５）について評点化した。なお、皮膚炎の所見１）〜５）の評点化は、無症状を０、軽度を１、中等度を２、重度を３とした。各個体の皮膚炎スコアは、皮膚炎の所見１）〜５）の合計とした。各群の平均皮膚炎スコア（合計）及び平均体重がほぼ同じ（統計的有意差なし）になるよう無作為に群分けした（１群１５匹）。
群分け日より１４日間、１日１回（計１４回）、被検化合物を含む投与液（１０ｍＬ／ｋｇ）をマウスに経口投与した。投与液は、１０ｍｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを含有する０．５％カルボキシメチルセルロース溶液で、被検化合物の濃度が０．３、１および３ｍｇ／ｍＬとなる３種類の溶液を調整した。群分け日（０日）、投与開始後４日、７日、１１日および１４日の午前中に、全例についてダニ抗原投与部位の皮膚の状態を観察し、再度皮膚炎の所見について評点化した。
投与開始後０日、４日、７日、１１日および１４日の評点を、表７に示した。
＜皮膚炎の所見＞
１）掻痒行動：２分間の行動を観察し、誘発部位を掻く行動を観察
０：無症状：誘発部位に対する掻痒行動が見られない状態
１：軽度：連続的な掻痒行動が２回以上で、累積で約１分を超えない行動
２：中等度：累積で約１分を超え、約１分半を超えない行動
３：重度：累積で約１分半を超えるか、２分間掻き続ける行動
２）発赤・出血：誘発部位の発赤及び出血症状を観察
０：無症状：誘発部位に発赤及び出血症状が認められない状態
１：軽度：誘発部位に局所的に発赤及び出血症状が認められるか、連続的な擦傷に伴う出血が認められない状態
２：中等度：誘発部位に散在的に発赤及び出血症状が認められるか、局所的に連続的な擦傷に伴う発赤及び出血症状が認められる状態
３：重度：誘発部位に全体的に発赤及び出血症状が認められるか、連続的な擦傷が広範囲に広がり、発赤及び出血症状が認められる状態
３）浮腫：誘発部位である耳介の浮腫を定性的に観察
０：無症状：左右の耳介に厚みが認められない状態
１：軽度：左右のどちらか一方にわずかに厚みが認められる状態
２：中等度：いずれの耳介にも明らかな厚み、張りが認められる状態
３：重度：いずれの耳介にも明らかな厚み、張り及び反りが認められ、指で触れたときに硬さが感じられる状態
４）擦傷・組織欠損：誘発部位の擦傷及び組織欠損症状を観察
０：無症状：誘発部位に擦傷及び組織欠損症状が認められない状態
１：軽度：誘発部位に局所的に擦傷及び組織欠損症状が認められ、連続的でない擦傷が認められ、組織欠損は認められない状態
２：中等度：誘発部位に散在的に擦傷及び組織欠損症状が認められるか、小規模に連続的な擦傷が認められ、組織欠損は認められない状態
３：重度：誘発部位に全体的に擦傷及び組織欠損症状が認められるか、連続的な擦傷が広範囲に広がり、組織欠損が認められる状態
５）痂皮形成・乾燥：誘発部位の痂皮形成及び乾燥症状を観察
０：無症状：誘発部位の痂皮形成及び乾燥症状なし
１：軽度：誘発部位に局所的に痂皮形成及び乾燥症状が認められ、誘発部位の皮膚がわずかに白色化、角質の剥離がわずかに認められる状態
２：中等度：誘発部位に散在的に痂皮形成及び乾燥症状が認められるか、明らかに角質の剥離が認められる状態
３：重度：誘発部位に全体的に痂皮形成及び乾燥症状が認められるか、明らかに角質の剥離が認められる状態【０１８９】
【表７】
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【０１９０】
試験例６  マウステープストリッピング誘発皮膚バリア破壊モデル
皮膚バリア機能に対する被検化合物の効果を、テープストリッピング誘発皮膚バリア破壊モデルで評価した。皮膚バリアの機能は経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）が評価指標となる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１２６，ｐ２０７４−２０８６（２００６））。
＜方法＞
７週齢の雄性Ｈｏｓ：ＨＲ−１マウス（星野実験動物飼育所）を試験に供した（各処置でｎ＝１０）。経口投与用に、濃度の異なる被検化合物の溶液を次のように調整した。
（１）１．７ｍｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを含有する０．５％メチルセルロース溶液を用いて、被検化合物の濃度が１ｍｇ／ｍＬとなる被検化合物の溶液を調整した。
（２）（１）で調整した被検化合物の溶液を０．５％メチルセルロース溶液で希釈して、被検化合物の濃度が０．３ｍｇ／ｍＬとなる被検化合物の溶液を調整した。
被検化合物投与前にＴＥＷＬを測定した（ＴＥＷＬ［プレ］という。）。ＴＥＷＬ［プレ］値測定後、（１）または（２）で調整した被検化合物の溶液を経口投与した（投与容量：１０ｍＬ／ｋｇ）。被検化合物投与１時間後、テープストリッピング処置によってマウス腹部の皮膚バリアを破壊した。テープストリッピング直後、ならびにテープストリッピング１時間後のＴＥＷＬを測定した（それぞれＴＥＷＬ［０時間］、ＴＥＷＬ［１時間］という。）。％バリアリカバリーを以下の式に従い算出した。
％バリアリカバリー
＝｛（ＴＥＷＬ［０時間］−ＴＥＷＬ［１時間］）／（ＴＥＷＬ［０時間］−ＴＥＷＬ［プレ］）｝＊１００
結果は、％バリアリカバリーの平均値±標準偏差で表した。統計解析にはＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較検定を用い、ｐ＜０．０５を統計学的有意差として判断した。
＜結果＞
結果を表８に示す。本発明の化合物を投与することによって、％バリアリカバリーが上昇した。この結果は、皮膚バリア破壊モデルにおける本発明の化合物の有効性を示すものである。【０１９１】
【表８】
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【産業上の利用可能性】
【０１９２】
以上に説明したように、本発明に係るピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物またはその薬剤学的に許容される塩は、ＰＡＲ２阻害作用を有する。また、本発明に係る化合物はマウスにおけるＰＡＲ２依存的唾液分泌の抑制作用、皮膚炎に伴う耳介腫脹に対する抑制活性を示した。したがって、本発明に係る化合物は、ＰＡＲ２が関与する炎症性皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、皮膚湿疹、乾癬、乾燥性皮膚炎の治療剤としての利用可能性を有している。さらに、本発明に係る化合物はマウス腸炎モデルにおいて腸長短縮に対する抑制作用を示した。したがって、本発明に係る化合物は、ＰＡＲ２が関与する炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、感染性腸炎の治療剤としての利用可能性も有している。
【配列表】
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【国際調査報告】
2018043461.tif 000086
2018043461.tif 000087
2018043461.tif 000088
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