(57)【要約】  貼付剤製品は、包装袋と、該包装袋の内部に収容されたナルフラフィン含有貼付剤とを備え、包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させる手段を備えてなることにより、ナルフラフィンの経時安定性に優れる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
包装袋と、該包装袋の内部に収容されたナルフラフィン含有貼付剤とを備える貼付剤製品であって、  前記包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させる手段を備えてなる貼付剤製品。
【請求項２】
前記包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させる手段として、  前記包装袋が、吸湿性樹脂から形成された層及び酸素吸収剤を含有した層からなる群から選ばれる１種以上を含む、少なくとも２層以上の積層体から形成されてなる、請求項１に記載の貼付剤製品。
【請求項３】
前記包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させる手段として、  前記包装袋内に、吸湿剤及び／又は酸素吸収剤を含有したパウチを同封した、請求項１に記載の貼付剤製品。
【請求項４】
前記包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させる手段として、  前記包装袋内が窒素置換されている、請求項１に記載の貼付剤製品。
【請求項５】
前記包装袋が吸湿性樹脂から形成された層及び酸素吸収剤を含有した層からなる群から選ばれる１種以上を含む、少なくとも２層以上の積層体同士の間に、熱融着層を配してなる請求項１または請求項２に記載の貼付剤製品。
【請求項６】
前記貼付剤が支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられたナルフラフィン含有粘着剤層と、該ナルフラフィン含有粘着剤層上に設けられた剥離シートとからなる貼付剤である、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の貼付剤製品。
【請求項７】
前記粘着剤層がゴム系粘着剤およびロジン樹脂を含む、請求項６に記載の貼付剤製品。
【請求項８】
前記粘着剤層がナルフラフィンの塩及び脱塩剤を含む、請求項６または請求項７に記載の貼付剤製品。
【請求項９】
吸湿性樹脂から形成された層及び酸素吸収剤を含有した層からなる群から選ばれる１種以上を含む、少なくとも２層以上の積層体から形成されてなるナルフラフィン含有貼付剤用包装袋。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、経皮吸収型の貼付剤および包装袋からなる貼付剤製品に関する。
【背景技術】
【０００２】  血液透析患者におけるそう痒症の改善、及び慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善に使用される化合物として、κ型オピオイド受容体作動性化合物であるナルフラフィンが知られている。  血液透析患者や慢性肝疾患患者におけるそう痒症は、生命を脅かす合併症ではないものの、睡眠時に多く発生し睡眠障害を起こすなど日常生活において支障をきたし、透析患者のＱＯＬを保つ上で軽視できない合併症となっている。  薬剤の投与方法の中で、経口薬は最も一般的な方法であるが、ナルフラフィンの経口剤は、副作用として不眠、便秘、及び眠気などが認められており、用量依存的に副作用の発現率が増加していることから、血中での一過性のナルフラフィン濃度の上昇が副作用発現の原因である可能性が考えられている。このため、副作用の原因となる一過性の血中薬物濃度の上昇を抑制し、血中薬物濃度を長時間一定に維持するための、ナルフラフィンの剤形として、貼付剤が提案されている（特許文献１）。【０００３】  また、ナルフラフィン含有貼付剤の改良として、貼付剤中でのナルフラフィンの経時安定性を向上させた貼付剤が報告されている（特許文献２〜４）。これらの貼付剤におけるナルフラフィンの経時安定性を向上させる手段として、粘着層に特定の粘着付与樹脂を用いる方法（特許文献２）、フリー体のナルフラフィンを用いる方法（特許文献３）、及びナルフラフィンのフリー体又はその塩と特定の粘着剤とを用いる方法（特許文献４）が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１３−１４７４５９号公報
【特許文献２】特開２０１４−１９６２７９号公報
【特許文献３】国際公開第２０１５／０２５７６６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１５／０２５７６７号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  上述したように、従来より、貼付剤中でのナルフラフィンの経時安定性を向上させる手段としては、ナルフラフィン含有貼付剤中の成分に着目した手段が一般的であり、貼付剤に含ませる成分や成分同士の組み合わせが検討されている。  その一方で、上記の手段以外の手段により、貼付剤中でのナルフラフィンの経時安定性を向上させることができれば、余計な成分を用いる必要がないので、ナルフラフィン含有貼付剤の製造の観点から、有利である。  しかし、本発明者らが知る限り、貼付剤中でのナルフラフィンの経時安定性を向上させるために、ナルフラフィン含有貼付剤を収容する包装容器に着目した手段は提案されていない。  そこで、本発明は、ナルフラフィン含有貼付剤を収容する包装容器によって、貼付剤中でのナルフラフィンの経時安定性を向上させ、これにより、ナルフラフィン含有貼付剤と包装袋とを備える貼付剤製品であって、貼付剤中でのナルフラフィンの経時安定性に優れる貼付剤製品を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を行い、ナルフラフィンを含有する貼付剤の経時安定性に優れる包装袋の構成を検討した。そしてその結果、本発明者らは、包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させる手段を用いることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。【０００７】  すなわち、本発明は、  包装袋と、該包装袋の内部に収容されたナルフラフィン含有貼付剤とを備える貼付剤製品であって、  前記包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させる手段を備えてなる貼付剤製品に関する。【０００８】  本発明によれば、さらに以下の実施態様の貼付剤製品が提供される。［１］前記包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させる手段として、前記包装袋が、吸湿性樹脂から形成された層及び酸素吸収剤を含有した層からなる群から選ばれる１種以上を含む、少なくとも２層以上の積層体から形成されてなる、前記貼付剤製品。［２］前記包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させる手段として、前記包装袋内に、吸湿剤及び／又は酸素吸収剤を含有したパウチを同封した、前記貼付剤製品。［３］前記包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させる手段として、前記包装袋内が窒素置換されている、前記貼付剤製品。［４］前記包装袋が吸湿性樹脂から形成された層及び酸素吸収剤を含有した層からなる群から選ばれる１種以上をを含む、少なくとも２層以上の積層体同士の間に熱融着層を配してなる、前記貼付剤製品。［５］前記貼付剤が支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられたナルフラフィン含有粘着剤層と、該ナルフラフィン含有粘着剤層上に設けられた剥離シートとからなる貼付剤である、前記貼付剤製品。［６］前記粘着剤層がゴム系粘着剤およびロジン樹脂を含む、前記貼付剤製品。［７］前記粘着剤層がナルフラフィンの塩及び脱塩剤を含む、前記貼付剤製品。  また、本発明は、吸湿性樹脂から形成された層及び酸素吸収剤を含有した層からなる群から選ばれる１種以上を含む、少なくとも２層以上の積層体から形成されてなるナルフラフィン含有貼付剤用包装袋に関する。
【発明の効果】
【０００９】  本発明は、ナルフラフィン含有貼付剤を収容する包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させる手段を用いることにより、ナルフラフィンの分解を抑制して、経時における薬物含量の低下を抑えることができるという効果を奏する。よって、本発明によれば、貼付剤中でのナルフラフィンの経時安定性に優れる貼付剤製品を提供することができるという効果を奏する。【００１０】  本発明の包装袋は、化学的に不安定な化合物の分解を抑制することができるという効果を奏する。よって、本発明の包装袋は、化学的に不安定な化合物又は該化合物を含有する薬剤、例えば、ナルフラフィン含有貼付剤を保存する包装袋に適している。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、吸湿性樹脂から形成された層を含む積層体の断面図を示す図である。
【図２】図２は、酸素吸収剤を含有した層を含む積層体の断面図を示す図である。
【図３】図３は、包装袋と、該包装袋の内部にナルフラフィン含有貼付剤と吸湿剤を含有するパウチとを備える貼付剤製品の一実施態様（ｉ）と、該包装袋を構成する積層体の断面図（ｉｉ）を示す図である。
【図４】図４は、包装袋と、該包装袋の内部に貼付剤と酸素吸収剤を含有するパウチとを備える貼付剤製品の別の実施態様（ｉ）と、該包装袋を構成する積層体の断面図（ｉｉ）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】＜貼付剤製品＞  本発明は、包装袋と、該包装袋の内部に収容されたナルフラフィン含有貼付剤とを備える貼付剤製品に関する。
【００１３】＜包装袋＞  本発明で使用される包装袋は、該包装袋内の酸素濃度を減少させる手段、水分量を減少させる手段、又はその双方の手段を備えており、これにより、ナルフラフィン及びその塩の分解を抑制することができる。  上記の包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させる手段としては、包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させることができれば特に限定されないが、吸湿性樹脂から形成された層及び酸素吸収剤を含有した層からなる群から選ばれる１種以上を含む、少なくとも２層以上の積層体から形成されてなる包装袋を使用する方法、包装袋内に吸湿剤及び／又は酸素吸収剤を含有したパウチを同封する方法、並びに包装袋内を窒素置換する方法が好ましい。その中でも、包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量をより減少させる観点から、吸湿性樹脂から形成された層及び酸素吸収剤を含有した層からなる群から選ばれる１種以上を含む、少なくとも２層以上の積層体から形成されてなる包装袋を使用する方法、並びに包装袋内を窒素置換する方法がより好ましい。  また本発明では、上記の包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させる手段として、上記の方法を複数組み合わせて使用することができる。
【００１４】［特定の積層体から形成されてなる包装袋を使用する方法］  上記の包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させる手段として、吸湿性樹脂から形成された層及び酸素吸収剤を含有した層からなる群から選ばれる１種以上を含む、少なくとも２層以上の積層体から形成されてなる包装袋を使用する方法を用いた場合、これにより、ナルフラフィン及びその塩の分解を抑制することができる。  なお本発明では、包装袋を構成する層として、吸湿性樹脂から形成された層及び酸素吸収剤を含有した層以外に、ポリエチレンから形成された層を使用してもよい。
【００１５】  本発明で使用する包装袋は、吸湿性樹脂から形成された層及び酸素吸収剤を含有した層からなる群から選ばれる１種以上を含む、少なくとも２層以上の積層体から形成されていれば、その構成は特に限定されず、例えば、下記（１）及び（２）の実施形態をとることができる。
【００１６】（１）包装袋が吸湿性樹脂から形成された層構成からなる場合。  本発明で使用する包装袋は、吸湿性樹脂から形成された層を含む、少なくとも２層以上の積層体を熱融着で貼り合わせて形成することができる。  そして、上記積層体としては、例えば、包装袋の最内層としてシーラント層、該シーラント層より外側の層として吸湿性樹脂から形成されたフィルム又はシート層、及び吸湿性樹脂から形成されたフィルム又はシート層より外側の層として空気遮断層、及び必要により、該空気遮断層より外側の層として任意の樹脂フィルム等を夫々配した積層体を挙げることができる（図１参照）。
【００１７】  包装袋の最内層はヒートシール可能な層、すなわちシーラント層が好ましい。  前記シーラント層は、従来から知られているシーラント樹脂フィルムより形成され得るが、その中でも、ヒートシールのし易さの他、薬物非吸着能が高いものが好ましい。  シーラント層としては、例えば、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（Ｌ−ＬＤＰＥ）や高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）などのポリエチレン樹脂フィルム；酸変性ポリエチレン、ポリプロピレン、酸変性ポリプロピレン、共重合ポリプロピレン、エチレン−ビニルアセテート共重合体（ＥＶＡ）、エチレン−（メタ）アクリル酸エステル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸共重合体などのポリオレフィン系樹脂フィルム；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などのポリエステル系樹脂フィルム等が挙げられるが、ヒートシール性を考慮すると、特に、無延伸のポリプロピレン樹脂（以下ＰＰと表記することがある）フィルム、または、無延伸のポリエチレン樹脂（以下ＰＥと表記することがある）フィルムが好ましい。  なお、本明細書において、（メタ）アクリル酸とは、アクリル酸とメタクリル酸の両方を表す。
【００１８】  シーラント層は、ヒートシールして密閉包装袋を作製できる最低限の厚さを有し、１０μｍ〜５０μｍ、例えば３０μｍが好ましい。
【００１９】  吸湿性樹脂から形成されたフィルム又はシート層とは、吸湿剤を樹脂に分散又は含有させて吸湿性を発現させた樹脂から形成されたフィルム又はシート層である。  吸湿剤は、特に限定されないが、酸化バリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化カルシウム、硫酸カルシウム、塩化リチウム、過塩素酸リチウム、アルミナ、シリカゲル、ゼオライト等が用いられ、１つ以上を選択することができる。  また、樹脂は、特に限定されないが、ポリオレフィン、特に低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）が吸湿剤の分散性に優れているので好ましい。  吸湿性樹脂から形成されたフィルム又はシートの形態としては、モイストキャッチ（登録商標）（共同印刷（株）製）が挙げられる。
【００２０】  吸湿性樹脂から形成されたフィルム又はシート層の外側に配する層は、空気中の水分がナルフラフィン及びその塩に影響するのを妨げる観点から、空気遮断層が好ましい。  空気遮断層は、包装袋の外部からの空気の混入を遮断できる材料であればよく、例えばアルミニウム箔（以下、ＡＬとも称する）などの軟質金属箔の他、アルミ蒸着、シリカ蒸着、アルミナ蒸着、シリカアルミナ２元蒸着などの蒸着層などが採用できる。
【００２１】（２）包装袋が酸素吸収剤を含有した層構成からなる場合。  本発明で使用する包装袋は、酸素吸収剤を含有した層を含む、少なくとも２層以上の積層体を熱融着で貼り合わせて形成することができる。  そして、上記積層体としては、例えば、包装袋の最内層としてシーラント層、該シーラント層より外側の層として酸素吸収剤を含有したフィルム又はシート層、及び酸素吸収剤を含有したフィルム又はシート層より外側の層として空気遮断層、及び必要により、該空気遮断層より外側の層として任意の樹脂フィルム等を夫々配した積層体を挙げることができる（図２参照）。
【００２２】  包装袋の最内層はヒートシール可能な層、すなわちシーラント層が好ましい。前記シーラント層は、前述の（１）で示したシーラント層を用いることができる。
【００２３】  酸素吸収剤としては、特に制限を受けるものではないが、無機酸化物のほか、電解質からなる混合物、還元性の無機塩、ポリフェノール類、還元性糖類、還元剤、不飽和脂肪酸化合物、不飽和有機化合物、熱可塑性重合物、酸素吸収促進物質を含む組成物、又はそれらの混合系が挙げられる。  酸素吸収剤を含有する包装材料としては、例えばフィルム又はシートの形態として、オキシガード（登録商標）（東洋製罐（株）製）、オキシキャッチ（登録商標）（共同印刷（株）製）、エージレスオーマック（三菱ガス化学（株）製）が挙げられる。
【００２４】  酸素吸収剤を含有したフィルム又はシート層の外側に配する層は、空気中の水分がナルフラフィン及びその塩に影響するのを妨げる観点から、空気遮断層が好ましい。前記空気遮断層は、前述の（１）で示した空気遮断層を用いることができる。
【００２５】  上述した包装袋の中でも、本発明で使用する包装袋としては、ナルフラフィン及びその塩の分解をより抑制する観点から、吸湿性樹脂から形成された層及び／又は酸素吸収剤を含有した層を含む、少なくとも２層以上の積層体同士の間に熱融着層を配してなるものが特に好ましい。  熱融着層は、加熱により溶融して熱融着する熱融着性樹脂よりなり、吸湿性樹脂から形成された層及び／又は酸素吸収剤を含有した層を含む積層体同士の間を熱融着するものである。  熱融着性樹脂としては、熱融着可能な樹脂であれば特に限定されないが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−メタクリル酸共重合体、エチレン−メタクリル酸エステル共重合体、エチレン−アクリル酸共重合体、及びエチレン−アクリル酸エステル共重合体などが挙げられる。
【００２６】  本発明で使用する包装袋は、吸湿性樹脂から形成された層及び酸素吸収剤を含有した層からなる群から選ばれる１種以上を含む、少なくとも２層以上の積層体からなるものであって、該積層体は、例えば、前述の積層構成を有していればよく、必要に応じて任意の樹脂フィルム等を含む積層構成としてもよい。  上記の任意の樹脂フィルム等としては、例えば包装袋の層構成として用いることのできる密封性や遮光性の高いものとして、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリメチルペンテンフィルム等のポリオレフィン系樹脂フィルム；ポリ塩化ビニルフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリスチレンフィルム、ポリアクリロニトリルフィルム、アイオノマーフィルム等のビニル系樹脂フィルム；ポリエチレンテレフタレートフィルム等のポリエステル系樹脂フィルム；ナイロンフィルム等のポリアミド系樹脂フィルム；セロファン等のセルロース系樹脂フィルム；ポリカーボネート樹脂フィルム；及びこれらの積層フィルム等が挙げられる。また、上記の任意の樹脂フィルム等としては、密封性に加えて、遮光性を高めるものとして、上述の樹脂フィルム及びそれらの積層フィルム等と軟質アルミ箔（以下ＡＬと略す場合がある）の積層フィルムや、上述の樹脂フィルムにおいて黒色顔料等を添加した顔料添加樹脂フィルム等が挙げられる。上記の任意の樹脂フィルム等において、これら樹脂フィルム、積層フィルム等は種々組み合わせて積層体として用いることができる。  その他、包装袋の構成としてエチレン−ビニルアルコール共重合体（以下、ＥＶＯＨとも称する）、または環状ポリオレフィンフィルム（以下、ＣＯＣとも称する）を含む積層体から形成されることが考えられる。
【００２７】  本発明で使用する包装袋に用いる好ましい積層体の具体的な積層構成の一例として、ナルフラフィン及びその塩をより安定にする観点から、包装袋の最内層からポリエチレン（ＰＥ）／吸湿性樹脂から形成された層又は酸素吸着剤を含有した層／ＡＬ／ポリエステルなどの構成が挙げられる。  上記積層体は、ドライラミネート、押出ラミネート又は共押し出しラミネートにより製造でき、積層体の厚さは１０μｍ〜１００μｍ程度とすることができる。それぞれの層は直接積層されるか、接着剤などを介して積層される。層間を接着剤で接着する場合は、薬物吸着の少ない接着剤を使用することが望ましい。例えば、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）やジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）等のイソシアネートを接着剤として用いるか、或いはポリオール等を配合したポリウレタン接着剤を用いることができる。  包装体は、ナルフラフィン含有貼付剤よりも一回り大きく形成する。貼付剤の面積は適宜決定することができるが、薬剤が包材内で揮散して支持体に付着する量をできるだけ少なくし、かつ貼付しやすさを考慮すると、好ましくは１ｃｍ２〜２５ｃｍ２である。
【００２８】  なお、本発明で使用する包装袋を構成する積層体において、アルミニウムを含むプラスチックラミネートフィルム素材を採用した場合、プラスチックラミネートフィルムの具有する引裂き強度が高く、手で開封することが難しいため、Ｖ形ノッチやＩ形ノッチを複数設けることが好ましい。
【００２９】［包装袋内にパウチを同封する方法］  上記の包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させる手段として、包装袋内に吸湿剤を含有したパウチ、酸素吸収剤を含有したパウチ、又はその双方を含有したパウチを同封する方法を用いた場合、包装袋内に同封した、吸湿剤及び／又は酸素吸収剤を含有したパウチにより、ナルフラフィン及びその塩の分解を抑制することができる。
【００３０】  本発明において、包装袋内に吸湿剤及び／又は酸素吸収剤を含有したパウチを同封する形態としては、例えば、下記（３）及び（４）の実施形態をとることができる。
【００３１】（３）貼付剤製品１が、包装袋２と、該包装袋の内部にナルフラフィン含有貼付剤（以下、単に貼付剤とも称する）３と吸湿剤を含有したパウチ４とを備える場合［図３（ｉ）参照。なお図３では包装袋内部の雰囲気について略す。］。  上記包装袋としては、例えば、包装袋の最内層としてシーラント層、該シーラント層より外側の層として空気遮断層、及び必要により、該空気遮断層より外側の層として任意の樹脂フィルム等を夫々配した積層体を挙げることができる［図３（ｉｉ）参照］。
【００３２】  包装袋の最内層はヒートシール可能な層、すなわちシーラント層が好ましい。前記シーラント層は、前述の（１）で示したシーラント層を用いることができる。  シーラント層の外側に配する層は、空気中の水分がナルフラフィン及びその塩に影響するのを妨げる観点から、空気遮断層が好ましい。前記空気遮断層は、前述の（１）で示した空気遮断層を用いることができる。  また、任意の樹脂フィルム等は前述した任意の樹脂フィルム等を用いることができる。  さらに、前記吸湿剤を含有したパウチとしては、吸湿剤が包装袋内部の湿気を吸湿することができる形態であれば、特に制限されないが、例えば、上記（１）で挙げた吸湿剤を不織布等で覆って袋状とするか、吸湿剤を不織布等に含ませてシート状とすることが好ましい。
【００３３】（４）貼付剤製品１０が、包装袋２と、該包装袋の内部に貼付剤３と酸素吸収剤を含有したパウチ５とを備える場合［図４（ｉ）参照。なお図４では包装袋内部の雰囲気について略す。］。  上記包装袋としては、例えば、包装袋の最内層としてシーラント層、該シーラント層より外側の層として空気遮断層、及び必要により、該空気遮断層より外側の層として任意の樹脂フィルム等を夫々配した積層体を挙げることができる［図４（ｉｉ）参照］。
【００３４】  包装袋の最内層はヒートシール可能な層、すなわちシーラント層が好ましい。前記シーラント層は、前述の（１）で示したシーラント層を用いることができる。  シーラント層の外側に配する層は、空気中の水分がナルフラフィン及びその塩に影響するのを妨げる観点から、空気遮断層が好ましい。前記空気遮断層は、前述の（１）で示した空気遮断層を用いることができる。  また、任意の樹脂フィルム等は前述した任意の樹脂フィルム等を用いることができる。  さらに、前記酸素吸収剤を含有したパウチとしては、酸素吸収剤が包装袋中の酸素濃度を低下することができる形態であれば、特に制限されないが、例えば、上記（２）で挙げた酸素吸収剤を不織布等で覆って袋状とすることが好ましい。
【００３５】［包装袋内を窒素置換する方法］  上記の包装袋内の酸素濃度及び／又は水分量を減少させる手段として、包装袋内を窒素置換する方法を採用する場合、包装袋内を窒素で充満させることにより、空気中の酸素及び水分によるナルフラフィン及びその塩の分解を抑制することができる。
【００３６】  包装袋内を窒素置換する方法としては、公知の方法を用いることができ、例えば、包装袋内を真空にした後、窒素を注入する方法等が挙げられる。
【００３７】＜貼付剤製品の製造方法＞  本発明の貼付剤製品の製造方法としては、特に制限はないが、例えば、本発明で使用する包装袋に用いる吸湿性樹脂から形成された層及び酸素吸収剤を含有した層からなる群から選ばれる１種以上を含む、少なくとも２層以上の積層体同士を貼付剤の大きさよりも大きい枠として、３辺を熱融着により貼り合わせて袋状として、貼付剤を封入後、残りの１辺を熱融着して、封入することにより、本発明の貼付剤製品を得ることができる。  また、本発明の貼付剤製品の製造方法としては、包装袋に用いる好ましい積層体同士を貼付剤の大きさよりも大きい枠として、３辺を熱融着により貼り合わせて袋状として、貼付剤並びに吸湿剤及び／又は酸素吸収剤を含有したパウチを封入後、残りの１辺を熱融着して、封入することにより、本発明の貼付剤製品を得ることができる。
【００３８】  また、ナルフラフィンが一層安定する観点から、包装袋内の水分含量又は酸素含量は低いことが好ましく、公知の方法で包装袋内の水分濃度又は酸素濃度を低下させることができる。  例えば、包装袋内の雰囲気を真空ガス包装機等で窒素置換及び充満させることにより、包装袋内部の水分含量や残存酸素濃度を減じることができる。本工程における雰囲気の状態は、窒素置換を行う工程に設置した測定装置で、水分含量や酸素含量を測定するか、直接包装袋内に封入できる測定装置を用いることによって、測定できる。直接包装袋内に封入できる測定装置では、貼付剤製品について、経時的に包装袋内の水分含量や酸素濃度について測定することができる。  貼付剤製品中の包装袋内の、好ましい水分含量（濃度）は、２５℃で相対湿度２５％に相当する水分量以下、残存酸素濃度は１０体積％以下である。  また、貼付剤の水分量は、赤外水分計で測定することができ、初期値を１００％としたとき、６０℃、１ヶ月間恒温室で保存後の変化率（水分減少率）は、２０〜７０％が好ましく、特に２５〜５０％が好ましい。
【００３９】  また、上記の包装袋、すなわち、吸湿性樹脂から形成された層及び酸素吸収剤を含有した層からなる群から選ばれる１種以上を含む、少なくとも２層以上の積層体から形成されてなるナルフラフィン含有貼付剤用の包装袋も本発明の対象である。
【００４０】＜ナルフラフィン含有貼付剤＞  以下に本発明の貼付剤製品におけるナルフラフィン含有貼付剤（以下、単に貼付剤とも称する）について詳述する。貼付剤は、支持体と、該支持体の少なくとも一方の面上に設けられたナルフラフィン含有粘着剤層と、該ナルフラフィン含有粘着剤層上に設けられた剥離シートを含む構成である。
【００４１】［支持体］  本発明の貼付剤製品における貼付剤に用いる支持体としては、フィルム、不織布、和紙、綿布、編布、織布、不織布とフィルムのラミネート複合体等の柔軟性を有する支持体が挙げられる。  これらの支持体は、皮膚に密着することができ、かつ、皮膚の動きに追随することができる程度の柔軟な材質、そして長時間貼付後において皮膚のかぶれ等の発生を抑制できる材質が好ましい。これらの支持体の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等が挙げられる。  前記支持体の大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４２】［粘着剤層］  本発明の貼付剤製品における貼付剤において、粘着剤層を構成する粘着剤は特に限定されるものではなく、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ウレタン系粘着剤、ハイドロコロイド系粘着剤などが挙げられるが、特に好ましくはゴム系粘着剤である。  前記粘着剤層の構造としては、１層構造でもよく、多層構造であってもよい。前記粘着剤層が多層構造である場合は、ナルフラフィンはそのうちの１層以上に含まれていればよい。  特に好ましい形態としては、前記粘着剤層は、（ａ）エラストマー、（ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、（ｃ）ナルフラフィン及びその塩の少なくともいずれか、並びに（ｄ）脱塩剤を含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。  本発明の貼付剤製品における貼付剤中の粘着剤層は非水系で構成し、製造工程上、意図的に水を添加することは行わない。
【００４３】（ａ）エラストマー  前記エラストマーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体である、ＳＩＳ５００２（ＪＳＲ株式会社製）及びクインタック３５２０（日本ゼオン株式会社製）などが挙げられる。  前記エラストマーは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４４】  前記エラストマーの前記粘着剤層における含有量としては、目的に応じて適宜選択することができるが、１５質量％以上が好ましく、２０質量％以上がより好ましく、３０質量％以上がさらに好ましい。また、６０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましく、４０質量％以下がさらに好ましい。
【００４５】（ｂ）粘着付与剤  前記粘着付与剤としては、粘着性を向上させるものであれば特に制限はないが、テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上を含有することが好ましい。  前記テルペン樹脂としては、例えば、β−ピネン樹脂、α−ピネン樹脂、テルペン−フェノール樹脂、芳香族変性テルペン樹脂、水添テルペン樹脂などが挙げられる。  前記ロジン樹脂としては、例えば、ガムロジン、トール油ロジン、ウッドロジン等のロジン；水添ロジン、不均化ロジン、重合ロジン、マレイン化ロジン等の変性ロジン；ロジングリセリンエステル、水添ロジンエステル、水添ロジングリセリンエステル等のロジンエステル；などが挙げられる。  前記粘着付与剤としては、例えば、ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ（ヤスハラケミカル株式会社製）、及びパインクリスタルＫＥ−３１１（荒川化学工業株式会社製）などが挙げられる。  前記粘着付与剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。また、前記テルペン樹脂と前記ロジン樹脂から選択される粘着付与剤を組み合わせてもよい。特に、ナルフラフィンの安定性の点で、ロジン樹脂が好ましい。
【００４６】  前記粘着付与剤の前記粘着剤層における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１０質量％以上が好ましく、１５質量％以上がより好ましい。また、５０質量％以下が好ましく、４０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下がさらに好ましい。
【００４７】（ｃ）ナルフラフィン及びその塩の少なくともいずれか  前記のナルフラフィンは、ナルフラフィンのフリー体を使用することもできるが、ナルフラフィンの塩として、粘着剤層中に配合されることが好ましい。前記ナルフラフィンの塩は、後述する脱塩剤により、フリー体に変換される。  前記ナルフラフィンの塩としては、薬学的に許容される塩であれば、特に制限はないが、皮膚透過性の点で、ナルフラフィンの酸付加塩が好ましい。酸付加塩としては、塩酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。これらの中でも、皮膚透過性の点で、ナルフラフィン塩酸塩が好ましい。  前記ナルフラフィンの塩は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４８】  前記ナルフラフィンの塩の前記粘着剤層における含有量としては、０．１質量％以上が好ましく、０．２質量％以上がより好ましい。また、皮膚透過性、及び皮膚刺激性の点で、５．０質量％以下が好ましく、４．０質量％以下がより好ましく、３．０質量％以下がさらに好ましい。  前記ナルフラフィンの塩の代わりに、ナルフラフィンのフリー体を用いる場合も、前記ナルフラフィンの塩の含有量と同様の量を、粘着剤層に配合することができる。  本発明において、ナルフラフィンと記載した場合、特に断りのない場合は、ナルフラフィンのフリー体及びこれらの薬学的に許容される塩の両方を指す。
【００４９】（ｄ）脱塩剤  前記脱塩剤としては、前記ナルフラフィンの塩をフリー体に変換するものであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、モノエタノールアミン、炭酸水素ナトリウム、及びアミノ基を有するポリマー化合物の少なくともいずれかが好ましい。  前記脱塩剤の含有量としては、目的に応じて適宜選択することができるが、皮膚刺激性、及び皮膚透過性の点で、前記ナルフラフィンの塩１モルに対し、５モル以上であることが好ましく、１０モル以上であることがより好ましい。また、３０モル以下であることが好ましく、２５モル以下であることがより好ましい。  前記脱塩剤の配合方法としては、製造工程中１回で行ってもよく、数回に分けて行ってもよい。
【００５０】  前記脱塩剤がモノエタノールアミンや炭酸水素ナトリウムである場合、前記粘着剤層中、０．０１質量％以上が好ましく、０．１質量％以上がより好ましく、０．３質量％以上がさらに好ましい。また、１０質量％以下が好ましく、５．０質量％以下がより好ましく、１．０質量％以下がさらに好ましい。
【００５１】  前記アミノ基を有するポリマー化合物としては、皮膚透過性の点で、（メタ）アクリル酸ジアルキル（メチル、又はエチル）アミノアルキル（メチル、又はエチル）と、（メタ）アクリル酸アルキル（メチル、エチル、プロピル、又はブチル）、（メタ）アクリル酸モノヒドロキシアルキル（エチル、プロピル、又はブチル）及びこれらの組合せから選択されるモノマー単位とから構成されるコポリマーが好ましい。  このようなアミノ基を有するポリマー化合物としては、例えば、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（エボニック社製）などが挙げられる。
【００５２】  前記脱塩剤がアミノ基を有するポリマー化合物である場合、前記粘着剤層中、１．０質量％以上が好ましく、２．０質量％以上がより好ましい。また、皮膚透過性、及び皮膚刺激性の点で、前記粘着剤層中、４０質量％以下が好ましい。  前記脱塩剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００５３】  前記粘着剤層の平均厚みとしては、目的に応じて適宜選択することができるが、５μｍ〜５００μｍが好ましく、１０μｍ〜３００μｍがより好ましく、２０μｍ〜２００μｍがさらに好ましい。
【００５４】  本発明において、上記粘着剤層は、他の薬物、軟化剤、酸化防止剤、吸収促進剤、無機充填剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤等のその他添加剤を更に含有していてもよい。
【００５５】［剥離シート］  また本発明の貼付剤製品における貼付剤に用いる剥離シートとしては、粘着剤層中の薬物等が吸収・吸着しにくい材質であることが好ましく、例えば、片面又は両面にシリコーン処理したポリエステルフィルム、シリコーン処理したポリエチレンラミネート上質紙、シリコーン処理したグラシン紙などが挙げられる。
【００５６】[貼付剤の製造方法]  本発明の貼付剤製品における貼付剤の製造方法は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エラストマー、粘着付与剤、ナルフラフィンの塩、及び脱塩剤を含有する粘着剤組成物を調製して、これを支持体上に塗工する方法、剥離シート上に塗工した後、支持体を貼り合わせる方法などが挙げられる。
【００５７】［投与方法］  前記貼付剤の適用時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２４時間以上、皮膚に適用されることが好ましい。
【実施例】
【００５８】  以下に実施例及び比較例を示して、本発明について具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。実施例において、ナルフラフィンはすべてナルフラフィン塩酸塩を用いた。【００５９】（実施例１）  前記エラストマーとして、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ；商品名「ＳＩＳ５００２」、ＪＳＲ株式会社製）７．９７質量％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ；商品名「クインタック３５２０」、日本ゼオン株式会社製）２３．９質量％、前記粘着付与剤として、テルペン樹脂（商品名「ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ」、ヤスハラケミカル株式会社製）１９．１質量％、前記軟化剤として、流動パラフィン（商品名「ハイコールＭ３５２」、カネダ株式会社製）４８．４８質量％、前記ナルフラフィンの塩として、適量のメタノールに溶解させたナルフラフィン塩酸塩０．２５質量％、及び前記脱塩剤として、モノエタノールアミン０．３質量％を、固形分が５０質量％となるように有機溶媒（トルエン）を添加し、均一になるまで混合して粘着剤組成物を調製した。次いで、得られた粘着剤組成物を、カバー材（剥離シート）であるシリコーン処理したポリエステルフィルム（平均厚み７５μｍ）上に、３０μｍの平均厚みに塗工して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に支持体としてポリエステルフィルムをラミネートし、７．５ｃｍ２の大きさに裁断して貼付剤１を作製した。  得られた貼付剤１について、以下の通り貼付剤製品１を作製し、下記に示した経時安定性試験を行い、貼付剤中の薬物の安定性を評価した。評価結果を表１に示した。【００６０】＜安定性試験＞  貼付剤１〜６は、最内層としてＰＡＮ（ポリアクリロニトリル）を、空気遮断層としてＡＬを配置した積層体を用いた包装袋を使用して、貼付剤製品１〜６を作製し、以下の試験に供した。  貼付剤７〜９は、モイストキャッチ（共同印刷株式会社製、シーラント層／吸湿層／アルミ／ＰＥＴ）を用いて得た包装袋を使用し、貼付剤１０〜１２は、オキシキャッチ（共同印刷株式会社製、ＰＥ（シーラント層）／酸素吸収層／アルミ／ＰＥＴ）を用いて得た包装袋を使用して、貼付剤製品７〜１２を作製し、以下の試験に供した。  詳細には、それぞれの包装袋に貼付剤を収容し、袋内を窒素置換した後に熱融着により包装袋を密封した後、６０℃で保存した。保存開始時および保存開始３ヶ月後に、貼付剤中のナルフラフィン含有量を高速液体クロマトグラフィーによって定量した。保存開始時のナルフラフィン含有量に対する３ヶ月後のナルフラフィン含有量を百分率で算出し、薬物残存率（ ％ ）とした。【００６１】（実施例２）  実施例１において、酸化防止剤として、ＢＨＴを０．０５質量％添加し、前記軟化剤の量を４８．４８質量％から４８．４３質量％に変更した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤２並びに貼付剤製品２を作製し、評価した。【００６２】（実施例３）  実施例１において、前記粘着付与剤をテルペン樹脂である、「ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ」１９．１質量％の代わりに、ロジン樹脂である、「パインクリスタルＫＥ−３１１（超淡色ロジンエステル）」（荒川化学工業社製）１９．１質量％とした以外��、実施例１と同様の方法で貼付剤３並びに貼付剤製品３を作製し、評価した。【００６３】（実施例４）  実施例３において、脱塩剤をモノエタノールアミン０．３質量％の代わりにアミノ基を含有するポリマー化合物である、「オイドラギットＥＰＯ」（エボニック社製）３．２質量％とし、酸化防止剤として、ＢＨＴを０．０５質量％添加し、前記軟化剤の量を４８．４８質量％から４５．５３質量％に変更した以外は、実施例３と同様の方法で貼付剤４並びに貼付剤製品４を作製し、評価した。【００６４】（実施例５）  実施例４において、酸化防止剤を添加せず、前記軟化剤の量を４５．５３質量％から４５．５８質量％に変更した以外は、実施例４と同様の方法で貼付剤５並びに貼付剤製品５を作製し、評価した。【００６５】（実施例６）  実施例５において、ナルフラフィン塩酸塩をナルフラフィンのフリー体とし、脱塩剤を添加せず、前記軟化剤の量を４５．５８質量％から４８．７８質量％に変更した以外は、実施例５と同様の方法で貼付剤６並びに貼付剤製品６を作製し、評価した。【００６６】（実施例７）  実施例４において、包装材を吸湿性樹脂から形成された層を含むモイストキャッチ（共同印刷株式会社製）に変更した以外は、実施例４と同様の方法で貼付剤７並びに貼付剤製品７を作製し、評価した。【００６７】（実施例８）  実施例５において、包装材を吸湿性樹脂から形成された層を含むモイストキャッチ（共同印刷株式会社製）に変更した以外は、実施例５と同様の方法で貼付剤８並びに貼付剤製品８作製し、評価した。【００６８】（実施例９）  実施例２において、前記粘着付与剤をテルペン樹脂である、「ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ」１９．１質量％の代わりに、ロジン樹脂である、「パインクリスタルＫＥ−３１１（超淡色ロジンエステル）」（荒川化学工業社製）１９．１質量％とし、包装材を吸湿性樹脂から形成された層を含むモイストキャッチ（共同印刷株式会社製）に変更した以外は、実施例２と同様の方法で貼付剤９並びに貼付剤製品９を作製し、評価した。【００６９】（実施例１０）  実施例４において、包装材を酸素吸収剤を含有した層を含むオキシキャッチ（共同印刷株式会社製）に変更した以外は、実施例４と同様の方法で貼付剤１０並びに貼付剤製品１０を作製し、評価した。【００７０】（実施例１１）  実施例５において、包装材を酸素吸収剤を含有した層を含むオキシキャッチ（共同印刷株式会社製）に変更した以外は、実施例５と同様の方法で貼付剤１１並びに貼付剤製品１１を作製し、評価した。【００７１】（実施例１２）  実施例２において、前記粘着付与剤をテルペン樹脂である、「ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ」１９．１質量％の代わりに、ロジン樹脂である、「パインクリスタルＫＥ−３１１（超淡色ロジンエステル）」（荒川化学工業社製）１９．１質量％とし、包装材を酸素吸収剤を含有した層を含むオキシキャッチ（共同印刷株式会社製）に変更した以外は、実施例２と同様の方法で貼付剤１２並びに貼付剤製品１２を作製し、評価した。【００７２】（参考例１）  実施例４において、最内層がポリエチレンを主成分とするアルミ包装袋に変更した以外は、実施例４と同様の方法で貼付剤１３並びに貼付剤製品１３を作製した。【００７３】＜貼付剤の水分量＞  上記参考例１で調製した貼付剤製品１３と、前記実施例７において調製した貼付剤製品７について、それぞれの貼付剤の水分量を測定した。  詳細には、それぞれの包装袋に貼付剤７または貼付剤１３をそれぞれ収容し、袋内を窒素置換した後に熱融着により包装袋を密封した後、６０℃で保存した。保存開始時および保存開始１ヶ月後に、貼付剤中の水分量を赤外水分計（ＡＤ−４７１５、（株）エー・アンド・ディー）によって定量した。保存開始時の製剤中の水分含有量に対する１ヶ月後の水分含有量を百分率で算出し、水分量変化率（％）とした。  なお、赤外線水分計は、乾燥温度を１００℃、監視時間を３００秒とし、測定値の変化量が監視時間内で０．０５％以下になったときを最終測定値とみなして測定した。【００７４】
【表１】
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【００７５】  表１の結果から、実施例で使用した酸素濃度及び／又は水素濃度を減少させる手段を用いると、６０℃という高温における苛酷試験においても、貼付剤１〜１２（実施例１〜１２）の、薬物の安定性が良い貼付剤製品を実現させた構成であることがわかった。中でも、包装材としてオキシキャッチを用いた貼付剤製品１０〜１２は、特に６０℃で３ヶ月の保存を行っても、貼付剤１０〜１２における薬物残存量が９６％以上と非常に良好な結果であった。また、貼付剤の粘着剤層として、貼付剤４，５，７，８，１０−１１より、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、粘着付与剤としてロジン樹脂、及び、脱塩剤としてアミノ基を含有するポリマー化合物を含む構成とすることが良いことがわかった。  また、モイストキャッチを用いた貼付剤製品７は、６０℃で１ヶ月の保存を行ったときに、貼付剤７の水分減少変化率（％）が３７％であり、一方貼付剤製品１３における貼付剤１３の水分減少変化率は１１％であった。これは、吸湿性樹脂から形成された層を含む積層体を含む、少なくとも２層以上の積層体から形成されてなる包装袋を用いることにより、確実に包装材内の水分が吸収されていることが確認できた。
【符号の説明】
【００７６】１・・・・貼付剤製品２・・・・包装袋３・・・・ナルフラフィン含有貼付剤４・・・・吸湿剤を含有したパウチ５・・・・酸素吸収剤を含有したパウチ１０・・・貼付剤製品
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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