(57)【要約】  本発明は、下記式（Ｉ）：【化１】2018135449.tif 000017（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、置換又は無置換のＣ１−１０−アルキル基であり、Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく；Ｘはハロゲン原子である。）で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬に関する。
2018135449.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2018135449.tif 000015
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、置換又は無置換のＣ１−１０−アルキル基であり、Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく；Ｘはハロゲン原子である。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
【請求項２】
前記式(Ｉ)において、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、置換又は無置換のＣ１−６−アルキル基であり、Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく；Ｘはハロゲン原子である請求項１記載の抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
【請求項３】
重症熱性血小板減少症候群の予防又は治療に用いられる請求項１又は２記載の抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
【請求項４】
下記式（Ｉａ）：
【化２】
2018135449.tif 000016
（式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、メチル基とＣ１−１０−アルキル基、エチル基とＣ３−１０−アルキル基、又はエチル基と２−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく；Ｘａはヨウ素原子又はフッ素原子であり；Ｘａがフッ素原子の場合、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、エチル基とエチル基であってもよい。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
重症熱性血小板減少症候群（severe fever with thrombocytopenia syndrome；ＳＦＴＳ）は２０１１年に中国の研究者らによって発表されたブニヤウイルス科フレボウイルス属に分類される新しいウイルスＳＦＴＳＶ（severe fever with thrombocytopenia syndrome virus）によるダニ媒介性感染症である。わが国では２０１３年に初めて報告され、致死率が非常に高い感染症である。現在、西日本を中心として、２０１６年１１月３０日現在２２６人の患者が報告されており、そのうちの５２名が死亡している。【０００３】
一方、アモジアキンは、既に抗マラリア薬として臨床使用が認可されており、また、アモジアキン等の７−クロロ−４−アミノキノリン化合物がパーキンソン氏病に有効であることが知られている。しかしながら、アモジアキン等の７−クロロ−４−アミノキノリン化合物と抗ＳＦＴＳＶ活性との関係についてはこれまで報告されたことはない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００９−５２７４７８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＳＦＴＳＶに有効な抗ウイルス薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、前記の課題を解決すべく、ＳＦＴＳ患者の血液よりＳＦＴＳＶを分離するとともに、それを用いて抗ウイルスアッセイ系の確立を行い、更に、そのアッセイ系を使用して、抗ウイルス活性試験を目的に、種々の薬剤について、それらの抗ＳＦＴＳＶ活性試験を行った。その結果、現在、抗マラリア薬として臨床使用が認可されているアモジアキン及びその特定の誘導体に選択的な抗ＳＦＴＳＶ活性を同定することに成功し、本発明を完成させるに至った。【０００７】
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）下記式（Ｉ）：
【化１】
2018135449.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、置換又は無置換のＣ１−１０−アルキル基であり、Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく；Ｘはハロゲン原子である。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
（２）前記式(Ｉ)において、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、置換又は無置換のＣ１−６−アルキル基であり、Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく；Ｘはハロゲン原子である前記（１）に記載の抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
（３）重症熱性血小板減少症候群の予防又は治療に用いられる前記（１）又は（２）に記載の抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬。
（４）下記式（Ｉａ）：
【化２】
2018135449.tif 000004
（式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、メチル基とＣ１−１０−アルキル基、エチル基とＣ３−１０−アルキル基、又はエチル基と２−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく；Ｘａはヨウ素原子又はフッ素原子であり；Ｘａがフッ素原子の場合、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、エチル基とエチル基であってもよい。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、ＳＦＴＳＶに有効な抗ウイルス薬を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は患者検体から直接、あるいは培養細胞を用いて患者検体からＳＦＴＳＶの遺伝子を同定したときの電気泳動の結果を示す。
【図２】図２はＳＦＴＳＶ感染Ｖｅｒｏ細胞（３日後）の顕微鏡写真である。
【図３】図３はＳＦＴＳＶ感染Ｖｅｒｏ細胞（３日後）の免疫染色写真である。
【図４】図４はアモジアキン（Amodiaquine）、リバビリン（Ribavirin）及びファビピラビル（Favipiravir）の抗ＳＦＴＳＶ効果を示す。
【図５】図５はアモジアキン（Amodiaquine）、各種アモジアキン誘導体、ファビピラビル（Favipiravir）、リバビリン（Ribavirin）及びラミブジン（Lamivudine）の抗ＳＦＴＳＶ効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
前記式（Ｉ）においてＲ１又はＲ２で表されるＣ１−１０−アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられ、Ｃ１−６−アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
【００１１】
前記Ｃ１−１０−アルキル基及びＣ１−６−アルキル基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のＣ１−６−アルコキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基等のＣ１−６−アルコキシ−カルボニル基；水酸基；フェニル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基（プロパノイル基）、ブチリル基（ブタノイル基）、バレリル基（ペンタノイル基）、ヘキサノイル基等のＣ１−６−脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等の芳香族アシル基（アロイル基）；アラルキルオキシ基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６−アルキルアミノ基、ジＣ１−６−アルキルアミノ基から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
Ｒ１及びＲ２、又はＲ１ａ及びＲ２ａが隣接する窒素原子と共同して表す５員環基又は６員環基としては、例えば１−ピロリジニル基、１−イミダゾリジニル基、１−ピラゾリジニル基、モルホリノ基（４−モルホリニル基）、ピペリジノ基（１−ピペリジニル基）、１−ピペラジニル基、４−チアモルホリニル基が挙げられ、これらの５員環基及び６員環基は、Ｃ１−６−アルキル基、Ｃ２−６−アルケニル基、Ｃ２−６−アルキニル基、芳香族基、アシル基、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６−アルコキシ基、アラルキル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６−アルキルアミノ基、ジＣ１−６−アルキルアミノ基等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。前記５員環基又は６員環基としては、好ましくは、置換もしくは非置換の１−ピロリジニル基、置換もしくは非置換の１−ピペリジニル基、置換もしくは非置換のモルホリノ基（４−モルホリニル基）、置換もしくは非置換の４−チアモルホリニル基、置換もしくは非置換のピペリジノ基（１−ピペリジニル基）が挙げられる。
【００１３】
前記式（Ｉ）においてＸで表されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１４】
前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、前記式（Ｉａ）で示される化合物、例えば、下記の表１に示す化合物番号２の化合物、及び実施例８に記載の化合物番号７〜２２の化合物は新規化合物である。
前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１及びＲ２の合計炭素数が４以上である化合物、例えばＲ１及びＲ２が、メチル基とＣ３−１０−アルキル基、又はエチル基とＣ２−１０−アルキル基である化合物、又はＲ１及びＲ２が、隣接する窒素原子と共同して、置換又は非置換の５員環又は６員環を形成している化合物であって、Ｘが塩素原子又はヨウ素原子である化合物が好ましく、Ｒ１がメチル基で、Ｒ２がＣ４−６−アルキル基である化合物が更に好ましい。
【００１５】
また、前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、下記の表１に示すアモジアキン（amodiaquine）及び化合物番号５の化合物は市販されており、これらの市販品をそのまま、又は必要に応じて精製して本発明の有効成分として用いることができる。
【００１６】
前記式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸）等の有機酸との塩が挙げられる。
【００１７】
前記式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の溶媒和物としては、例えば水和物が挙げられる。
【００１８】
前記式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法、例えば、以下に示すようにして製造することができる。
【００１９】
【化３】
2018135449.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記と同義であり、Ａｃはアセチル基である。）
【００２０】
すなわち、エタノール塩酸中、４−アセトアミド−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）フェノール（１）を加熱し、加水分解させた後、４，７−ジハロキノリン（２）と反応させることにより、目的とする化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００２１】
前記のようにして得られる生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２２】
前記の化合物は、抗ＳＦＴＳＶ薬として、慣用の製剤担体と組み合わせて製剤化することができる。投与形態としては、特に限定はなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
【００２３】
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩類等を用いて常法に製造される。また、これらに加えて、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜添加することができる。
【００２４】
結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
【００２５】
崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【００２６】
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０等が挙げられる。
【００２７】
滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００２８】
流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。
【００２９】
注射剤は、常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、注射剤は、安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。前記式（Ｉ）の化合物の注射剤中における割合は、５〜５０重量％の間で変動させ得るが、これに限定されるものではない。
【００３０】
その他の非経口剤としては、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。
【００３１】
製剤化した抗ＳＦＴＳＶ薬は、剤形、投与経路等により異なるが、例えば、１日１〜４回を１週間から３ヶ月の期間、投与することが可能である。
【００３２】
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）の化合物の重量として、例えば０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇを、１日数回に分けて服用することが適当である。
【００３３】
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）の化合物の重量として、例えば０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇを、静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射により投与することが適当である。
【００３４】
また、前記式（Ｉ）で示される化合物は、ＳＦＴＳＶ感染に対して有効な他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。これらは、治療の過程において別々に投与されるか、例えば錠剤、静脈用溶液、又はカプセルのような単一の剤形において、前記式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせられる。このような他の薬剤としては、例えば、リバビリン、ファビピラビル等が挙げられる。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【００３６】
［実施例１］培養細胞を用いた患者検体からのＳＦＴＳＶの分離
（材料と方法）
・患者１：（女性）２０１３年５月１７日発症、５月２４日に採取の血清
・患者２：（女性）２０１３年３月２６日発症、４月４日に採取の血清
Ｖｅｒｏ細胞（７０〜８０％コンフルエント）にサンプルを接種した後、３７℃にて２時間インキュベーション後、細胞を洗浄し、新鮮な培養液を加えて３日間培養した。【００３７】
培養上清を採取し、サンプルよりQIAmp Viral RNA Miniキットを用い、ＲＮＡを抽出するか、上清をSidestep Lysis and Stabilization Buffer (Agilent)で処理した。【００３８】
抽出したＲＮＡもしくは処理したサンプルについて、ＳＦＴＳＶ特異的プライマーを用いたＲＴ−ＰＣＲ法により増幅し、マイクロチップ電気泳動装置（バイオアナライザー）を用いて、目的の増幅産物を確認した。【００３９】
また、細胞をパラホルムアルデヒド／メタノールで固定後、ＳＦＴＳＶ特異的免疫血清を用いて免疫染色を行い、感染細胞を同定した。【００４０】
（結果）
電気泳動の結果を図１に示す。
ＳＦＴＳＶ感染Ｖｅｒｏ細胞（３日後）の顕微鏡写真を図２に、免疫染色写真を図３に示す。【００４１】
［実施例２］抗ＳＦＴＳＶ効果
（ウイルス）
患者血清よりＶｅｒｏ細胞にて分離したＳＦＴＳＶを、ヒト肝細胞由来のＨｕＨ−７細胞を用いて継代し、その培養上清をアッセイ用のウイルス液とした。ウイルスの感染価はＶｅｒｏ細胞を用いた免疫組織染色により、感染細胞のフォーカスを数えることにより定量した。【００４２】
（方法）
Ｖｅｒｏ細胞をマイクロプレートに播種した（２×１０４細胞／ウェル）。２４時間培養後、種々の濃度の薬剤とウイルスをＭＯＩ＝０．０１にて添加し、３７℃で３日間培養した。【００４３】
薬剤の抗ＳＦＴＳＶ効果は、細胞をＰＢＳにて１回洗浄後、TaqMan Gene Expression Cells-to-CTTM Kit (Thermo Fisher Scientific Inc.)を用いて、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲを行い、各ウェルのウイルスＲＮＡ量を定量した。【００４４】
薬剤の細胞毒性は、種々の濃度の薬剤を非感染Ｖｅｒｏ細胞に添加し、３日間培養後に色素法を用いて、生細胞数を定量した。【００４５】
また、リバビリン（Ribavirin）及びファビピラビル（Favipiravir）は、抗ＳＦＴＳＶ効果が既に報告されていることから（Tani H, et al., Efficacy of T-705 (favipiravir) in the treatment of infections with lethal severe fever with thrombocytopenia syndrome virus., mSphere 1(1):e00061-15 (2016)）、これらを対照薬として用いた。
結果を表１及び図４に示す。【００４６】
【表１】
2018135449.tif 000006
ＥＣ５０：５０％有効濃度（ＳＦＴＳＶの増殖を５０％抑制する薬剤の濃度）
ＣＣ５０：５０％毒性濃度（宿主細胞の生細胞数を５０％減少させる薬剤の濃度）
薬剤１〜４のデータは３回の実験の平均値とＳＤ値、薬剤５、６のデータは１回の実験結果である。【００４７】
表１及び図４から、アモジアキン及びその誘導体、並びにリバビリン及びファビピラビルが抗ＳＦＴＳＶ効果を有することがわかる。【００４８】
前記薬剤のうち、アモジアキン、リバビリン及びファビピラビルは市販品を用いた。
また、アモジアキン誘導体は以下のようにして合成した。【００４９】
［実施例３］
化合物２：４−（７−フルオロキノリン−４−イルアミノ）−２−ジエチルアミノメチルフェノールの合成
【化４】
2018135449.tif 000007
表題化合物の合成スキームを以下に示す。スキーム中、「reflux」は還流を意味する。【００５０】
【化５】
2018135449.tif 000008
【００５１】
４−アセトアミドフェノール（２ａ）（８５８．６ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド（８４８μＬ，８．５２ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（５ｍＬ）で溶解させ、続いてジエチルアミン（８８１μｌ，８．５２ｍｍｏｌ）を加え、約１２時間還流させた。減圧下溶媒を留去して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：１）で分離精製し、白色結晶としてＮ−［３−｛（ジエチルアミノ）メチル｝−４−ヒドロキシフェニル］アセトアミド（２ｂ）（８７１．２ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ，収率６５％）を得た。次いで、Ｎ−［３−｛（ジエチルアミノ）メチル｝−４−ヒドロキシフェニル］アセトアミド（２ｂ）（１３３．６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と４−クロロ−７−フルオロキノリン（９５．３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（５ｍＬ）で溶解させ、約６時間還流させた。反応液の温度を０℃に調整し、撹拌しながら２％アンモニア水（約５ｍＬ）を加え、析出した結晶を桐山ロートで分取した。得られた粗結晶をメタノールで再結晶することにより、表題化合物（２）（１０８．５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，収率６４％）を灰色粉末として得た。得られた化合物について１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、高分解能質量分析スペクトル（ＨＲＭＳ）並びに融点（ｍｐ）を測定した結果を以下に示す。【００５２】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.45 (1H, d, J 5.6, quinoline-H), 7.89 (1H, m, quinoline-H), 7.63 (1H, m, quinoline-H), 7.25 (1H, m, quinoline-H), 7.09 (1H, dd, J 8.4 and 2.4, Ar-H), 6.93 (1H, d, J 2.4, Ar-H), 6.86 (1H, d, J 8.4, Ar-H), 6.60 (1H, brs, Ar-OH), 6.59 (1H, d, J 5.6, quinoline-H), 3.78 (2H, s, ArCH2N), 2.65 (4H, q, J 7.2, NCH2CH3), 1.14 (6H, t, J 7.2, NCH2CH3); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 163.1 (d, J 248), 156.7, 151.9, 150.1 (d, J 12), 149.6, 129.9, 125.6, 125.3, 123.3, 121.7 (d, J 10), 117.2, 115.9, 115.0 (d, J 25), 113.4 (d, J 20), 100.8, 56.8, 50.8, 46.5, 11.2; HRMS (ESI) Calcd for C20H23FN3O+ [M+H]+: 340.18197. Found 340.18174; mp: 185.5-186.7℃.【００５３】
［実施例４］
化合物３：４−（７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−２−ジエチルアミノメチルフェノールの合成
【化６】
2018135449.tif 000009
【００５４】
実施例３と同様の手順に従い、４−クロロ−７−フルオロキノリン（９５．３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を４−クロロ−７−ブロモキノリン（１２６．５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）に置き換えて合成を行うことによって、表題化合物（１４４．２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，収率７２％）を褐色粉末として得た。得られた化合物について１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、高分解能質量分析スペクトル（ＨＲＭＳ）並びに融点（ｍｐ）を測定した結果を以下に示す。【００５５】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.45 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 8.18 (1H, d, J 2.4, quinoline-H), 7.75 (1H, d, J 8.8, quinoline-H), 7.56 (1H, dd, J 8.8 and 2.4, quinoline-H), 7.08 (1H, dd, J 8.4 and 2.4, Ar-H), 6.92 (1H, d, J 2.4, Ar-H), 6.86 (1H, d, J 8.4, Ar-H), 6.64 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 6.57 (1H, brs, Ar-OH), 3.79 (2H, s, ArCH2N), 2.66 (4H, q, J 7.2, NCH2CH3), 1.14 (6H, t, J 7.2, NCH2CH3); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.7, 151.8, 149.6, 149.5, 132.1, 129.9, 128.3, 125.6, 125.3, 123.4, 121.0, 117.7, 117.1, 101.4, 56.8, 50.9, 46.4, 11.2; HRMS (ESI) Calcd for C20H23BrN3O+ [M+H]+: 400.10190. Found 400.10155; mp: 194.3-195.8℃.【００５６】
［実施例５］
化合物４：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−ジエチルアミノメチルフェノールの合成
【化７】
2018135449.tif 000010
【００５７】
実施例３と同様の手順に従い、４−クロロ−７−フルオロキノリン（９５．３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を４−クロロ−７−ヨードキノリン（９１．０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）に置き換えて合成を行うことによって、表題化合物（１２５．２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，収率９３％）を灰色粉末として得た。得られた化合物について１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、高分解能質量分析スペクトル（ＨＲＭＳ）並びに融点（ｍｐ）を測定した結果を以下に示す。【００５８】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.44 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 8.42 (1H, d, J 1.2, quinoline-H), 7.72 (1H, dd, J 8.8 and 1.2, quinoline-H), 7.60 (1H, d, J 8.8, quinoline-H), 7.08 (1H, dd, J 8.4 and 2.4, Ar-H), 6.92 (1H, d, J 2.4, Ar-H), 6.86 (1H, d, J 8.4, Ar-H), 6.64 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 6.55 (1H, brs, Ar-OH), 3.78 (2H, s, ArCH2N), 2.65 (4H, q, J 7.2, NCH2CH3), 1.14 (6H, t, J 7.2, NCH2CH3); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.7, 151.5, 149.8, 149.4, 138.8, 133.5, 129.8, 125.5, 125.3, 123.4, 120.8, 118.1, 117.2, 101.5, 95.3, 56.8, 46.4, 11.2; HRMS (ESI) Calcd for C20H23IN3O+ [M+H]+: 448.08803. Found 448.08638; mp: 189.7-190.4℃.【００５９】
［実施例６］
化合物５：４−（７−クロロキノリン−４−イルアミノ）−２−（１−ピロリジニルメチル）フェノールの合成
【化８】
2018135449.tif 000011
【００６０】
実施例３と同様の手順に従い、ジエチルアミン（８８１μｌ，８．５２ｍｍｏｌ）をピロリジン（７０５μｌ，８．５２ｍｍｏｌ）に置き換え、４−クロロ−７−フルオロキノリン（９５．３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を４，７−ジクロロキノリン（６１４．４ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）に置き換えて合成を行うことによって、表題化合物（４０２．８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，収率４０％）を褐色固体として得た。得られた化合物について１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、高分解能質量分析スペクトル（ＨＲＭＳ）並びに融点（ｍｐ）を測定した結果を以下に示す。【００６１】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.45 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 8.00 (1H, d, J 2.0, quinoline-H), 7.86 (1H, d, J 8.4, quinoline-H), 7.42 (1H, dd, J 8.4 and 2.0, quinoline-H), 7.10 (1H, dd, J 8.4 and 2.4, Ar-H), 6.95 (1H, d, J 2.4, Ar-H), 6.87 (1H, d, J 8.4, Ar-H), 6.71 (1H, brs, Ar-OH), 6.63 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 3.84 (2H, s, ArCH2N), 2.68 (4H, m, pyrrolidinyl-H), 1.88 (4H, m, pyrrolidinyl-H); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.5, 151.5, 149.5, 149.1, 135.3, 129.7, 128.6, 125.8, 125.6, 124.8, 123.7, 121.1, 117.3, 117.1, 101.3, 58.6, 53.6, 23.7; HRMS (ESI) Calcd for C20H21ClN3O+ [M+H]+: 354.13677. Found 354.13608; mp: 188.8-190.0℃.【００６２】
［実施例７］
化合物６：４−（７−クロロキノリン−４−イルアミノ）−２−ジプロピルアミノメチルフェノールの合成
【化９】
2018135449.tif 000012
【００６３】
実施例３と同様の手順に従い、ジエチルアミン（８８１μｌ，８．５２ｍｍｏｌ）をジプロピルアミン（１１６８μｌ，８．５２ｍｍｏｌ）に置き換え、４−クロロ−７−フルオロキノリン（９５．３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を４，７−ジクロロキノリン（６１４．４ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）に置き換えて合成を行うことによって、表題化合物（５２９．８ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，収率４６％）を淡黄色固体として得た。得られた化合物について１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、高分解能質量分析スペクトル（ＨＲＭＳ）並びに融点（ｍｐ）を測定した結果を以下に示す。【００６４】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.48 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 8.00 (1H, d, J 2.4, quinoline-H), 7.82 (1H, d, J 8.8, quinoline-H), 7.42 (1H, dd, J 8.8 and 2.4, quinoline-H), 7.09 (1H, dd, J 8.4 and 2.0, Ar-H), 6.92 (1H, d, J 2.4, Ar-H), 6.86 (1H, d, J 8.4, Ar-H), 6.63 (1H, d, J 5.2, quinoline-H), 6.57 (1H, brs, Ar-OH), 3.77 (2H, s, ArCH2N), 2.51 (4H, m, NCH2CH2CH3), 1.56 (4H, m, NCH2CH2CH3), 0.92 (6H, t, J 7.2, NCH2CH2CH3); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.6, 152.0, 149.6, 149.3, 135.1, 129.9, 129.0, 125.7, 125.5, 125.3, 123.5, 121.0, 117.4, 117.1, 101.4, 58.1, 55.5, 19.5, 11.8; HRMS (ESI) Calcd for C22H27ClN3O+ [M+H]+: 384.18372. Found 384.18302; mp: 163.2-164.3℃.【００６５】
［実施例８］各種アモジアキン誘導体の合成
実施例３〜７と同様と同様にして以下のアモジアキン誘導体を合成した。
化合物７：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−ジメチルアミノメチルフェノール
化合物８：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−エチルメチルアミノメチルフェノール
化合物９：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−イソプロピルメチルアミノメチルフェノール
化合物１０：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノメチルフェノール
化合物１１：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロピルアミノメチルフェノール
化合物１２：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−ブチルメチルアミノメチルフェノール
化合物１３：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルペンチルアミノメチルフェノール
化合物１４：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−ヘキシルメチルアミノメチルフェノール
化合物１５：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルオクチルアミノメチルフェノール
化合物１６：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルフェノール
化合物１７：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−エチルプロピルアミノメチルフェノール
化合物１８：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−エチルブチルアミノメチルフェノール
化合物１９：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−（１−ピロリジニルメチル）フェノール
化合物２０：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−（１−ピペリジニルメチル）フェノール
化合物２１：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−（４−モルホリニルメチル）フェノール
化合物２２：４−（７−ヨードキノリン−４−イルアミノ）−２−（４−チアモルホリニルメチル）フェノール
【化１０】
2018135449.tif 000013
【００６６】
［実施例９］抗ＳＦＴＳＶ効果
実施例８に記載のアモジアキン誘導体について、実施例２と同様の方法にてそれらの抗ＳＦＴＳＶ効果と細胞毒性を調べた。
薬剤の濃度を全て１０μＭに固定して行ったスクリーニング試験の結果を図５に示した。図５において、縦軸のPercent of controlは薬剤を加えない場合のＳＦＴＳＶの増殖を１００％としたときの割合を示す。
前記のスクリーニング試験において特に優れた活性を示した化合物番号１２〜１４の化合物について、抗ＳＦＴＳＶ効果と細胞毒性を調べた結果を表２に示す。【００６７】
【表２】
2018135449.tif 000014
【図１】
2018135449.tif 000018
【図２】
2018135449.tif 000019
【図３】
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【図４】
2018135449.tif 000021
【図５】
2018135449.tif 000022
【国際調査報告】
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2018135449.tif 000024
2018135449.tif 000025
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