(57)【要約】一般式（Ｉ）で表わされるキナゾリン誘導体又はその塩を少なくとも1種を含有することを特徴とするマラリア原虫疾患予防または治療用医薬品組成物。2017150174.tif 000040
2017150174.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表わされるキナゾリン誘導体又はその塩を少なくとも1種を含有することを特徴とするマラリア原虫疾患予防または治療用医薬品組成物。
【化１】
2017150174.tif 000034
（式中、Ｒ１は水素原子又は一価の置換基を表し、Ｒ２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロ環基、アシル基、又はアルキルアミノカルボニル基を表す。nは１〜４の整数を表し、mは０〜３の整数を表す。ｎとｍとの総和は４を表す。ｎが１の時、Ｒ２−Ｏ−の置換位置は６位又は７位である。Ｒ３は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基（ただし、ピペリジル基を除く）を表し、Ｒ４およびＲ５は各々独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。Ｒ４とＲ５とが互いに結合して５員環を形成していてもよい。）
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表されるキナゾリン誘導体が下記一般式（ＩＩ）で表されることを特徴とする請求項１に記載のマラリア原虫疾患予防または治療用医薬品組成物。
【化２】
2017150174.tif 000035
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は一般式（Ｉ）で表されるＲ３、Ｒ４、Ｒ５と同義である。Ｒ６およびＲ７は各々独立に水素原子又は一価の置換基を表し、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。Ｒ８とＲ９とが互いに結合して5員から7員の環を形成していてもよい。）
【請求項３】
一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表されるキナゾリン誘導体が下記一般式（ＩＩＩ）で表されることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のマラリア原虫疾患予防または治療用医薬品組成物。
【化３】
2017150174.tif 000036
（式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）中のＲ３、Ｒ４、及びＲ５と同義である。）
【請求項４】
下記一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩。
【化４】
2017150174.tif 000037
（式中、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。Ｒ１０は、アルキル基、アルケニル基、ヘテロ環基で置換されていないフェニル基、又はヘテロ環基（ただし、ピペリジル基を除く）を表し、Ｌはメチレン基を表し、ｐは０、１、又は２を表す。Ｙは、窒素原子と炭素原子とで構成されるヘテロ環基を表す。）
【請求項５】
請求項４記載の化合物又はその塩を含有することを特徴とするマラリア原虫疾患予防又は治療用医薬品組成物。
【請求項６】
下記一般式（Ｖ）で表される化合物又はその塩。
【化５】
2017150174.tif 000038
（式中、Ｒ１１は、無置換アルキル基、アリール基、ヘテロ環基（ピペリジル基は除く）、又は−（Ａ）−Ｘ−Ｒ１２を表し、Ａは2価の連結基であるアルキレン基、フェニレン基、又はアラルキレン基を表し、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、又は−ＳＯ２ＮＨ−を表す。Ｒ１２は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。）
【請求項７】
請求項６記載の化合物又はその塩を含有することを特徴とするマラリア原虫疾患予防又は治療用医薬品組成物。
【請求項８】
下記一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその塩。
【化６】
2017150174.tif 000039
（式中、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０の無置換アルキル基を表し、Ｒ１４は水素原子またはＣ１〜Ｃ１０の無置換アルキル基を表し、Ｒ１５は、Ｃ４〜Ｃ１０の無置換アルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のアリール基を表す。）
【請求項９】
請求項８記載の化合物又はその塩を含有することを特徴とするマラリア原虫疾患予防又は治療用医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，４−ジアミノキナゾリン誘導体又はその塩を有効成分として含有するマラリア原虫疾患予防又は治療用医薬品組成物に関し、更に特定な構造を有する新規な２，４−ジアミノキナゾリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリア原虫感染によって引き起こされるマラリアは、人類の歴史で最も深刻な寄生虫感染症である。マラリアの起因病原体は、プラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属に属する原虫であり、例えば、アフリカ、アジア、ラテンアメリカの熱帯地域全体に広く分布する熱帯熱マラリア原虫（Ｐ.ｆａｌｓｉｐａｒｕｍ）、世界各地の熱帯と湿地体の一部に分布する三日熱マラリア原虫（Ｐ.ｖｉｖａｘ）、主として熱帯西アフリカに分布する卵形マラリア原虫（Ｐ.ｏｖａｌｅ）、及び世界各地に分布する四日熱マラリア原虫（Ｐ.ｍａｌａｒｉａｅ）などの原虫がハマダラ蚊を媒介して人に感染する。ＷＨＯによるＷｏｒｌｄ  Ｍａｌａｒｉａ  Ｒｅｐｏｒｔ  ２０１５によれば、２０１５年におけるその患者数は２億１千４百万人、死亡者数は６４万人と報告され、その死亡者数の９０％はアフリカ地域に属している。その経済損失は毎年１兆円以上と推定され、また、地球温暖化に伴ってこれらを媒介するハマダラ蚊の生息地が確実に広がっている。マラリア原虫疾患予防又は治療薬の開発は、将来の安全、安心の観点から留意すべき課題と考えられる。【０００３】
キナゾリン誘導体は、医薬においては抗マラリア薬として検討され、また、抗高血圧薬や他の医薬品として利用されている。【０００４】
非特許文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，１２７−１４０（１９８１）は、２，４−ジアミノキナゾリン誘導体が抗マラリア活性を有していることを示し、具体的に９９個の化合物についてマラリア原虫に対する活性について示している。特に、下記構造の化合物について前臨床試験を実施したがその結果は好ましくなく、それ以上の検討を諦めたと記載している（非特許文献１）【０００５】
【化１】
2017150174.tif 000003
【０００６】
非特許文献  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，５４，２６０３−２６１０（２０１０）は、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害活性を示す下記構造の化合物ＱＮ２５４が抗マラリア活性を有することを開示している。しかしながら、これらの化合物はジヒドロ葉酸還元酵素詐害剤有する固有の副作用が強く、又、心臓毒性のリスクが強いためにＱＮ２５４の更なる開発を断念したと記載している（非特許文献２）。【０００７】
【化２】
2017150174.tif 000004
【０００８】
また、非特許文献  Ｎａｔｕｒｅ, ４６５，３０５−３１０（２０１０）において２，５−ジアミノキナゾリン系の化合物が開示されている。（非特許文献３）【０００９】
更に、非特許文献ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．，９（１０），２３６０−２３７３（２０１４）においては、2位に６員環アミノ基（ピペリジン、ピペラジン）、または７員環アミノ基を有するジアミノキナゾリン誘導体が抗マラリア活性を有することが開示されている（非特許文献４）。また、非特許文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５７，６８２２−６８３３（２０１４）には２，４−ジアミノキナゾリン誘導体がリシンメチルトランスフェラーゼ抑制剤であることを開示している（非特許文献５）。【００１０】
米国特許第３，５１１，８３６号、同３，６３５，９７９号、同３，６６３，７０６号は、下記化合物が抗高血圧剤として有用であることを開示している（特許文献１、特許文献２、特許文献３）。【００１１】
【化３】
2017150174.tif 000005
【００１２】
特表平２−５０２４６２号公報は、以下の化合物及びその塩がプロトン、カリウム、ＡＴＰａｓｅを阻害し、そのため抗潰瘍剤として有用であることを示している（特許文献４）。【００１３】
【化４】
2017150174.tif 000006
【００１４】
更に、特公平５−７５７２９号公報においては、米国特許第４，１８８，３９０号公報に記載されている以下の化合物が、ドキサゾシンがアテローム性動脈硬化性病巣の繊維形成および脂質沈着を抑制すると共にアテローム性動脈硬化病巣を減少させることを開示している（特許文献５）。【００１５】
【化５】
2017150174.tif 000007
【００１６】
更に、特表平６-５００１１７号公報において抗腫瘍活性を増強させる２，４−ジアミノキナゾリン誘導体の代表例として下記化合物を開示している（特許文献６）。【００１７】
【化６】
2017150174.tif 000008
【００１８】
一方、近年、クロロキンやアルテミシニンに代表されるマラリア原虫疾患薬においては、耐性菌の出現が明らかとなり新規な抗マラリア薬の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第３，５１１，８３６号
【特許文献２】米国特許第３，６３５，９７９号
【特許文献３】米国特許第３，６６３，７０６号
【特許文献４】特表平２−５０２４６２号公報
【特許文献５】特公平５−７５７２９号公報
【特許文献６】特表平６-５００１１７号公報
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，１２７−１４０（１９８１）
【非特許文献２】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，５４，２６０３−２６１０（２０１０）
【非特許文献３】Ｎａｔｕｒｅ.４６５，３０５−３１０（２０１０）
【非特許文献４】ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．，９（１０），２３６０−２３７３（２０１４）
【非特許文献５】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５７，６８２２−６８３３（２０１４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の目的は、２，４−ジアミノキナゾリン誘導体又はその塩を有効成分として含有するマラリア原虫疾患予防又は治療用医薬品組成物を提供することにあり、特定な構造を有する新規な２，４−ジアミノキナゾリン誘導体（塩も含む）に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明者らは上記の目的を達成すべく鋭意検討した結果、前記課題を達成した特定な構造を有する２，４−ジアミノキナゾリン誘導体又はその塩を見出し、これらの誘導体を有効成分として含有するマラリラ原虫疾患予防又は治療用の医薬品組成物を見出すに至った。
【発明の効果】
【００２３】
特定構造を有する２，４−ジアミノキナゾリン誘導体又はその塩を含有する医薬品組成物を用いることにより、優れた効果を有し安価に製造できるマラリア原虫疾患予防又は治療薬用医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、以下の方法によって達成される。すなわち、
【００２５】
＜１＞下記一般式（Ｉ）で表わされるキナゾリン誘導体又はその塩を少なくとも1種を含有することを特徴とするマラリア原虫疾患予防または治療用医薬品組成物。
【００２６】
【化７】
2017150174.tif 000009
【００２７】
式中、Ｒ１は水素原子又は一価の置換基を表し、Ｒ２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロ環基、アシル基、又はアルキルアミノカルボニル基を表す。nは１〜４の整数を表し、mは０〜３の整数を表す。ｎとｍとの総和は４を表す。ｎが１の時、Ｒ２−Ｏ−の置換位置は６位又は７位である。Ｒ３は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基（ただし、ピペリジル基を除く）を表し、Ｒ４およびＲ５は各々独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。Ｒ４とＲ５とが互いに結合して５員環を形成していてもよい。
【００２８】
＜２＞一般式（Ｉ）で表されるキナゾリン誘導体が下記一般式（ＩＩ）で表されることを特徴とする＜１＞に記載のマラリア原虫疾患予防または治療用医薬品組成物。
【００２９】
【化８】
2017150174.tif 000010
【００３０】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は一般式（Ｉ）で表されるＲ３、Ｒ４、Ｒ５と同義である。Ｒ６およびＲ７は各々独立に水素原子又は置換基を表し、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。Ｒ８とＲ９とが互いに結合して5員から7員の環を形成していてもよい。
【００３１】
＜３＞一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）で表されるキナゾリン誘導体が下記一般式（ＩＩＩ）で表されることを特徴とする＜１＞または＜２＞に記載のマラリア原虫疾患予防または治療用医薬品組成物。
【００３２】
【化９】
2017150174.tif 000011
【００３３】
式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）中のＲ３、Ｒ４、及びＲ５と同義である。
【００３４】
＜４＞下記一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩。
【００３５】
【化１０】
2017150174.tif 000012
【００３６】
式中、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。Ｒ１０は、アルキル基、アルケニル基、ヘテロ環基で置換されていないフェニル基、又はヘテロ環基（ただし、ピペリジル基を除く）を表し、Ｌはメチレン基を表し、ｐは０、１、又は２を表す。Ｙは、窒素原子と炭素原子とで構成されるヘテロ環基を表す。
【００３７】
＜５＞  ＜４＞記載の化合物又はその塩を含有することを特徴とするマラリア原虫疾患予防又は治療用医薬品組成物。
【００３８】
＜６＞下記一般式（Ｖ）で表される化合物又はその塩。
【００３９】
【化１１】
2017150174.tif 000013
【００４０】
式中、Ｒ１１は、無置換アルキル基、アリール基、ヘテロ環基（ピペリジル基は除く）、又は−（Ａ）−Ｘ−Ｒ１２を表し、Ａは2価の連結基であるアルキレン基、フェニレン基、又はアラルキレン基を表し、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、又は−ＳＯ２ＮＨ−を表す。Ｒ１２は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。
【００４１】
＜７＞  ＜６＞記載の化合物又はその塩を含有することを特徴とするマラリア原虫疾患予防又は治療用医薬品組成物。
【００４２】
＜８＞下記一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその塩。
【００４３】
【化１２】
2017150174.tif 000014
【００４４】
式中、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０の無置換アルキル基を表し、Ｒ１４は、水素原子またはＣ１〜Ｃ１０の無置換アルキル基を表し、Ｒ１５は、Ｃ４〜Ｃ１０の無置換アルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のアリール基を表す。
【００４５】
＜９＞  ＜８＞記載の化合物又はその塩を含有することを特徴とするマラリア原虫疾患予防又は治療用医薬品組成物。
【００４６】
＜１０＞  一般式（Ｉ）のＲ１の一価の置換基が、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホン酸基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子及び硫黄原子から選択された少なくとも１種を含有する、５員、６員又は７員のヘテロ環基、炭素数３〜１２のシリル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、芳香族ヘテロ環基、炭素数１〜１２のヘテロ環オキシ基、炭素数１〜８のシリルオキシ基、炭素数２〜１２のアシルオキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数７〜１１のアリールオキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜１２のカルバモイルオキシ基、炭素数１〜１２のスルファモイルオキシ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールスルホニルオキシ基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニル基、炭素数１〜１２のカルバモイル基、アミノ基、炭素数６〜１２のアニリノ基、炭素数１〜８のヘテロ環アミノ基、炭素数２〜１０のカルボンアミド基、炭素数１〜１２のウレイド基、炭素数８以下のイミド基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数７〜１６のアリールオキシカルボニル炭素数１２以下のアミノ基、炭素数１〜８のスルホンアミド基、炭素数１〜１２のスルファモイルアミノ基、炭素数１〜１２のアゾ基、炭素数１〜１２のアルキルチオ基、炭素数６〜１２のアリールチオ基、炭素数１〜１２のヘテロ環チオ基、炭素数１〜１２のアルキルスルフィニル基、炭素数６〜１２のアリールスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、炭素数６〜１２のアリールスルホニル基、炭素数１２以下のスルファモイル基、炭素数１〜１２のホスホニル基、及び炭素数１〜１２のホスフィノイルアミノ基からなる群から選択される、＜１＞に記載のマラリア原虫疾患予防または治療用医薬品組成物。
【００４７】
次に、一般式（Ｉ）〜一般式（ＶＩ）の各置換基について詳しく説明する。
一般式（Ｉ）中の、Ｒ１は水素原子又は一価の置換基を表し、Ｒ１の一価の置換基は、以下に記載する置換基群Ａから選択してもよい。
置換基群Ａは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホン酸基、アルキル基（直鎖、分岐鎖、又は環状の好ましくは炭素数１〜８、より好ましくは１〜６、更に好ましくは１〜４のアルキル基で、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、２−エチルヘキシル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへシル）、アルケニル基（直鎖、分岐鎖、又は環状の好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは２〜６、更に好ましくは２〜４のアルケニル基で、例えば、ビニル、アリル、３−ブテン−１−イル）、アリール基（好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは６のアリール基で、例えば、フェニル、ナフチル）、
【００４８】
芳香族ヘテロ環基（本明細書において、「芳香族ヘテロ環基」とは、環を形成する原子として炭素原子以外に窒素原子、及び硫黄原子から選択される少なくとも１種を含有する5員、6員の芳香族ヘテロ環基をいう。好ましくは炭素数２〜１２、より好ましくは炭素数２〜８、更に好ましくは炭素数２〜６の芳香族ヘテロ環基で、例えば、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、トリアゾール環、チアジアゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、インドール環、ベンゾチオフェン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キノキサリン環）、
【００４９】
ヘテロ環基（本明細書において、「ヘテロ環基」とは環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子及び硫黄原子から選択された少なくとも１種を含有する、５員、６員又は７員のヘテロ環基をいう。「ヘテロ環」を接頭及び接尾に付する基についても同様である。好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは２〜８、更に好ましくは２〜６のヘテロ環基で、例えば、モルホリン環、チオフェン環、フラン環、ピロリン環、ピロリジン環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾトリアゾール環、チアジアゾール環、キノリン環、キナゾリン環）、シリル基（好ましくは炭素数３〜１２、より好ましくは炭素数３〜６のシリル基で、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ヘキシルジメチルシリル）、アルコキシ基（炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは１〜４のアルコキシ基で、例えば、メトキシ、エトキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、シクロアルキルオキシ基で、例えば、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）、アリールオキシ基（炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６のアリールオキシ基で、例えば、フェノキシ、１−ナフトキシ）、
【００５０】
ヘテロ環オキシ基（好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは炭素数１〜８のヘテロ環オキシ基で、例えば、１−フェニルテトラゾール−５−オキシ、２−テトラヒドロピラニルオキシ）、シリルオキシ基（好ましくは炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜６のシリルオキシ基で、例えば、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、ジフェニルメチルシリルオキシ）、アシルオキシ基（好ましくは炭素数２〜１２、より好ましくは炭素数２〜８、更に好ましくは２〜４のアシルオキシ基で、例えば、アセトキシ、ピバロイルオキシ、ベンゾイルオキシ）、アルコキシカルボニルオキシ基（好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数２〜６のアルコキシカルボニルオキシ基で、例えば、エトキシカルボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基で、例えば、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）、アリールオキシカルボニルオキシ基（好ましくは炭素数７〜１１、より好ましくは炭素数７のアリールオキシカルボニルオキシ基で、例えば、フェノキシカルボニルオキシ）、カルバモイルオキシ基（好ましくは炭素数１〜１２、よりこの好ましくは炭素数１〜８のカルバモイルオキシ基で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ−ブチルカルバモイルオキシ、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ）、スルファモイルオキシ基（好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは炭素数１〜６のスルファモイルオキシ基で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルオキシ、Ｎ−プロピルスルファモイルオキシ）、アルキルスルホニルオキシ基（好ましくは炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ基で、例えば、メチルスルホニルオキシ、ヘキサデシルスルホニルオキシ、シクロヘキシルスルホニルオキシ）、アリールスルホニルオキシ基（好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６のアリールスルホニルオキシ基で、例えば、フェニルスルホニルオキシ）、アシル基（好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは炭素数１〜６、更に好ましくは１〜４のアシル基で、例えば、ホルミル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、テトラデカノイル、シクロヘキサノイル）、アルコキシカルボニル基（好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基で、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、オクタデシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル基（好ましくは炭素数７〜１２、より好ましくは炭素数７のアリールオキシカルボニル基で、例えば、フェノキシカルボニル）、カルバモイル基（好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは炭素数１〜８、更に好ましくは１〜６のカルバモイル基で、例えば、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎーエチル−Ｎ−オクチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−メチルＮ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルカルバモイル）、アミノ基（好ましくは炭素数１２以下、より好ましくは炭素数６以下のアミノ基で、例えば、アミノ、メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、テトラデシルアミノ、２−エチルへキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、アニリノ基（好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは６のアニリノ基で、例えば、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、Ｎ−エチルアニリノ、Ｎ−フェニルアニリノ）、ヘテロ環アミノ基（好ましくは炭素数１〜８、より好ましくは１〜６のヘテロ環アミノ基で、例えば、４−ピリジルアミノ、２−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、２−イミダゾリルアミノ、３−ピラゾリルアミノ、４−キノリルアミノ、４−キナゾリルアミノ、２−トリアゾリルアミノ）、
【００５１】
カルボンアミド基（好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは２〜８、更に好ましくは２〜４のカルボンアミド基で、例えば、アセトアミド、ベンズアミド、テトラデカンアミド、ピバロイルアミド、シクロヘキサンアミド）、ウレイド基（好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは炭素数１〜６のウレイド基で、例えば、ウレイド、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイド、Ｎ−フェニルウレイド）、イミド基（好ましくは炭素数８以下、より好ましくは炭素数６以下のイミド基で、例えば、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−フタルイミド）、アルコキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数２〜６のアルコキシカルボニルアミノ基で、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、オクタデシルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ）、アリールオキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数７〜１６、より好ましくは炭素数７のアリールオキシカルボニルアミノ基で、例えば、フェノキシカルボニルアミノ）、スルホンアミド基（好ましくは炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜６、更に好ましくは１〜４のスルホンアミド基で、例えば、メタンスルホンアミド、ブタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ヘキサデカンスルホンアミド、シクロヘキサンスルホンアミド）、スルファモイルアミノ基（好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは炭素数１〜６のスルファモイルアミノ基で、例えば、Ｎ、Ｎ−ジプロピルスルファモイルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ドデシルスルファモイルアミノ）、アゾ基（好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは炭素数１〜６のアゾ基で、例えば、フェニルアゾ、３−ピラゾリルアゾ）、アルキルチオ基（好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは炭素数１〜８、更に好ましくは１〜４のアルキルチオ基で、例えば、メチルチオ、エチルチオ、オクチルチオ、シクロヘキシルチオ）、アリールチオ基（好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６のアリールチオ基で、例えば、フェニルチオ）、ヘテロ環チオ基（好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは炭素数１〜６のヘテロ環チオ基で、例えば、２−ベンゾチアゾリルチオ、２−ピリジルチオ、１−フェニルテトラゾリルチオ）、アルキルスルフィニル基（好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基で、例えば、ドデカンスルフィニル）、アリールスルフィニル基（好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６のアリールスルフィニル基で、例えば、フェニルスルフィニル）、アルキルスルホニル基（好ましくは炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルホニル基で、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、２−エチルヘキシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル、オクチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル）、アリールスルホニル基（好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６のアリールスルホニル基で、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル）、スルファモイル基（好ましくは炭素数１２以下、より好ましくは炭素数６以下のスルファモイル基で、例えば、スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ドデシルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルスルファモイル、Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）、ホスホニル基（好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは炭素数１〜６のホスホニル基で、例えば、フェノキシホスホニル、オクチルオキシホスホニル、フェニルホスホニル）、
【００５２】
ホスフィノイルアミノ基（好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは炭素数１〜６のホスフィノイルアミノ基で、例えば、ジエトキシホスフィノイルアミノ、ジオクチルオキシホスフィノイルアミノ）である。
【００５３】
Ｒ１の置換基は、更に置換基を有していてもよく、前記Ｒ１の置換基で説明した置換基群Ａから選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよい。2個以上の置換基で置換されている場合には、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
ｍは、０〜3の整数を表し、ｍが2以上の場合にはＲ1の置換基は同一であっても異なっていてもよく、ｍが2以上の場合で隣り合った置換位置に位置するときには2個のＲ１が互いに結合して５員から7員の環を形成していてもよい。更に、Ｒ2と隣接する置換位置にＲ1が結合している場合にはＲ１とＲ２とが互いに結合して5員から7員の環を形成していてもよい。
【００５４】
一般式（Ｉ）中のＲ２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロ環基、アシル基、又はアルキルアミノカルボニル基を表す。nは１〜４の整数を表し、Ｒ２のアルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロ環基、アシル基、アルキルアミノカルボンニル基の好ましい範囲はＲ１の置換基群Ａで説明したそれらと同じである。
Ｒ2のアルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロ環基、アシル基、及びアルキルアミノカルバモイル基が更に置換可能な場合には、置換基群Ａから選択される少なくとも一つの置換基を有していてもよく2個以上の置換基を有する場合にはそれらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００５５】
ｎは１〜４の整数を表し、ｎが2以上で隣あった置換位置に置換している場合にはＲ２が互いに結合して5員、6員、又は7員の環を形成していてもよい。また、ｎが2以上の場合にはＲ２は同一であっても異なっていてもよい。ｍとｎの総和は４を表す。
一般式（Ｉ）におけるｎが１のとき、Ｒ２−Ｏ−の置換位置は６位又は７位を表す。
【００５６】
一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）中のＲ３は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基（ピペリジル基を除く）を表し、Ｒ３のアルキル基、アルケニル基、アリール基、及びヘテロ環基の好ましい範囲は、前記Ｒ１の置換基群Ａで説明したそれらと同じである。
Ｒ３のアルキル基、アルケニル基、アリール基、及びヘテロ環基は、前記Ｒ１で説明した置換基群Ａから選択される少なくとも一つの置換基を有していてもよく、2個以上の置換基を有する場合にはそれらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００５７】
一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＶ）中のＲ４、および一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）中のＲ５は、各々独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。Ｒ４とＲ５とが互いに結合して５員環を形成していてもよい。
Ｒ４およびＲ５のアルキル基、アルケニル基、アリール基、及びヘテロ環基の好ましい範囲は前記Ｒ１の置換基群Ａで説明したアルキル基、アルケニル基、アリール基及びヘテロ環基と同じである。Ｒ４及びＲ５のアルキル基、アルケニル基、アリール基、及びヘテロ環基は、更に前記Ｒ１で説明した置換基群Ａから選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく。2個以上の置換基で置換されている場合にはそれらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００５８】
Ｒ４及びＲ５は互いに結合して、窒素原子と共に５員環を形成していてもよく、形成される環は飽和環であっても不飽和環であってもよい。形成される環が更に置換可能な場合には、前記Ｒ１で説明した置換基群Ａから選択される少なくとも一つの置換基を有していてもよく、2個以上の置換基で置換されている場合にはそれらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
窒素原子と共に形成される５員環としては、例えば、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、インドール環、及びプリン環等が挙げられる。
【００５９】
次に一般式（ＩＩ）中のＲ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９について説明する。
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に水素原子又は一価の置換基を表し、Ｒ６及びＲ7の一価の置換基は、前記Ｒ１の一価の置換基で説明した置換基群Ａと同義であり、好ましい範囲も同様である。
Ｒ６及びＲ7は、更に前記Ｒ１で説明した置換基群Ａから選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく、2個以上の置換基で置換されている場合にはそれらの置換基は同一であって異なっていてもよい。
【００６０】
Ｒ８及びＲ９は、各々独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。Ｒ８とＲ９とが互いに結合して5員から7員の環を形成していてもよい。
Ｒ８及びＲ９のアルキル基、アルケニル基、アリール基、及びヘテロ環基は、前記Ｒ1の置換基群Ａで説明したアルキル基、アルケニル基、アリール基、及びヘテロ環基と同義であり、好ましい範囲も同様である。
Ｒ８及びＲ9のアルキル基、アルケニル基、アリール基、及びヘテロ環基は、更に前記Ｒ１で説明した置換基群Ａから選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく、2個以上の置換基で置換されている場合にはそれらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ８とＲ９とが互いに結合して5員、６員、又は7員の環を形成していてもよく、形成される環は、前記Ｒ1の置換で説明した置換基群Ａから選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよい。2個以上の置換基で置換されている場合にはそれらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。形成される環は、メチレン基で結合した5員環、又はエチレン基で結合した6員環が好ましい。
【００６１】
次に一般式（ＩＶ）中のＲ１０、Ｌ、ｐ、及びＹについて詳しく説明する。
一般式（ＩＶ）中のＲ１０は、アルキル基、アルケニル基、ヘテロ環で置換されていないアリール基、又はへテロ環基（ピペリジン環基を除く）を表し、Ｒ10のアルキル基、アルケニル基は、前記Ｒ１の置換基群Ａで説明したそれらと同義である。
Ｒ10のヘテロ環基で置換されていないフェニル基は、前記Ｒ１の置換基群Ａで説明した基の内ヘテロ環基を除く置換基で置換されていてもよい。また、2個以上の置換基で置換されていてもよい。2個以上の基で置換されている場合には、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００６２】
Ｒ１０のフェニル基に置換する置換基の好ましい基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素）、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルホンアミド基、スルファモイル基、イミド基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられる。
【００６３】
Ｒ１０のヘテロ環基（ピペリジル基を除く）は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる原子を少なくとも１個を有する３〜７員のヘテロ環を表し、飽和環であっても不飽和環であってもよく、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、フラン環、チアゾール環、オキサゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアゾール環、キノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、シンノリン環、プリン環等が挙げられる。
Ｒ１０のヘテロ環基（ピペリジン環基を除く）が置換可能な基である場合には、前記Ｒ１の置換基群Ａで説明した基で置換されていてもよく、２個以上の置換基で置換されている場合にはそれらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００６４】
一般式（ＩＶ）中のＬは、メチレン基を表し、ｐは０、１、又は２を表す。Ｌのメチレン基が置換可能な場合には前記Ｒ１の置換基群Ａから選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく、2個以上の置換基で置換されている場合には、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００６５】
一般式（ＩＶ）中のＹは、窒素原子と炭素原子で構成されるヘテロ環基を表し、例えば、5員の環としては、ピロリジン環、ピロリン環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環等が挙げられ、6員の環としては、ピペリジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キノキサリン環、キナゾリン環、プリン環等が挙げられる。これらのへテロ環が更に置換可能な場合には、前記Ｒ１の置換基群Ａから選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく、2個以上の置換基で置換されている場合には、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００６６】
次に一般式（Ｖ）中のＲ１１について詳しく説明する。
一般式（Ｖ）中のＲ１１は、無置換アルキル基、アリール基、ヘテロ環基（ピペリジル基は除く）、又は−（Ａ）−Ｘ−Ｒ１２を表し、Ａは2価の連結基であるアルキレン基、フェニレン基、又はアラルキレン基を表し、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、又は−ＳＯ２ＮＨ−を表す。Ｒ１２は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。
【００６７】
Ｒ１１の無置換アルキル基は、直鎖鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキル基であって、好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは１〜８、更に好ましくは１〜６のアルキル基で例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００６８】
Ｒ１１のアリール基は、前記Ｒ１の置換基群Ａで説明したアリール基と同義であり、好ましい範囲も同様である。Ｒ１１のアリール基は例えば、フェニル基、ナフチル基が上げられる。Ｒ１１のフェニル基及びナフチル基は、前記Ｒ１の置換基群Ａで説明した基で置換されていてもよく、２個以上の置換基で置換されている場合にはそれらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。Ｒ１１のフェニル基及びナフチル基は、更に、他の５員〜７員の飽和環、不飽和環、ヘテロ環が縮合していてもよい。
【００６９】
Ｒ１１のへテロ環基（ピペリジル基は除く）は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる原子を少なくとも１個有する５〜６員のヘテロ環基であって、例えば、ピロリジン環、ピペラジン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環等が挙げられる。
【００７０】
Ｒ１１の−（Ａ）−Ｘ−Ｒ１２について説明する。
−（Ａ）−は、２価の連結基であって、アルキレン基、フェニレン基、又はアラルキレン基を表し、Ａのアルキレン基は、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは１〜４のアルキレン基であって例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンが挙げられる。Ａのフェニレン基は、１，２−フェニレン、１,３-フェニレン、１,４-フェニレン等が挙げられる。Ａのアラルキレン基は、例えば、ベンジレン、フェネチレン等が挙げられる。
Ａのアルキレン基、フェニレン基、及びアラルキレン基が置換可能な基である場合には、前記Ｒ１の置換基群Ａで説明した基で置換されていてもよく、２個以上の基で置換されているときは、それらの基は同一であっても異なっていてもよい。
【００７１】
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、又は−ＳＯ２ＮＨ−を表す。
Ｒ１２は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表し、前記Ｒ１の置換基群Ａの説明で説明したアルキル基、アルケニル基、アリール基、及びヘテロ環基と同義であり、好ましい範囲も同様である。
【００７２】
次に、一般式（ＶＩ）の置換基、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５について説明する。
一般式（ＶＩ）中のＲ１３はＣ１〜Ｃ１０の無置換アルキル基を表し、Ｒ１３の無置換アルキル基は直鎖状、分岐鎖状、又は環状の無置換アルキル基であって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネヲペンチル、２-エチルヘキシル等があげられる。
【００７３】
一般式（ＶＩ）中のＲ１４は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ１０の無置換アルキル基を表し、Ｒ１４の無置換アルキル基は、前記Ｒ１３の無置換アルキル基と同義である。
一般式（ＶＩ）中のＲ１５は、Ｃ４〜Ｃ１０の無置換アルキル基、置換又は無置換のベンジル基、または置換又は無置換のアリール基を表し、Ｒ１５の無置換アルキル基は、前記Ｒ１３の無置換アルキル基のＣ４〜Ｃ１０のアルキル基と同様である。
【００７４】
Ｒ１５は置換又は無置換のベンジル基を表し、置換ベンジル基は、前記Ｒ１の置換基群Ａで説明した置換基で置換されていてもよく、２個以上の置換基置換されている場合にはそれらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００７５】
Ｒ１５は置換又は無置換のアリール基を表し、無置換アリール基は、フェニル基、又はナフチル基を表し、置換アリール基は、前記Ｒ１の置換基群Ａで説明した基で置換されていてもよく２個以上の置換基で置換されている場合にはそれらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００７６】
次に、一般式（Ｉ）〜一般式（ＶＩ）の好ましい範囲について説明する。
一般式（Ｉ）は好ましくは、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、又はアシルアミノ基で、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、特に好ましくは水素原子、アルコキシ基であって、Ｒ２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、又はアリール基で、より好ましくは、アルキル基、アリール基であって、ｍは、０、又は１で、より好ましくは０であって、ｎは１、２、又は３であって、より好ましくは２であって、Ｒ３は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環で、より好ましくはアルキル基、アルケニル基、アリール基であって、更に好ましくは、アルキル基、アリール基であって、Ｒ４及びＲ５は、各々独立に水素原子、アルキル基、アリール基、芳香族ヘテロ環基、Ｒ４とＲ５とが互いに結合して５員の環を形成することで表される。
【００７７】
一般式（Ｉ）は、以下の態様であってよい。
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１２以下のアミノ基、又はアシルアミノ基で、Ｒ２が、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、又は炭素数６〜１２のアリール基で、ｍは、０、又は１で、ｎは１、２、又は３であって、Ｒ３が、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基、又は炭素数１〜１２のヘテロ環で、Ｒ４及びＲ５が、各々独立に水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数６〜１２の芳香族ヘテロ環基又はＲ４及びＲ５が互いに結合して５員の環を形成する態様。
【００７８】
また一般式（Ｉ）は、以下の態様であってもよい。
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜８のアルコキシ基で、Ｒ２が、炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基で、ｍは、０、又は１で、ｎは１、２、又は３であって、Ｒ３が、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基又は炭素数６〜１２のアリール基で、Ｒ４及びＲ５が互いに結合して５員の環を形成する態様。
【００７９】
さらに一般式（Ｉ）は、以下の態様であってもよい。
ｍが０で、ｎが２であり、Ｒ２が、炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基で、Ｒ３が、炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基で、Ｒ４及びＲ５が互いに結合して５員の環を形成する態様。
【００８０】
一般式（Ｉ）は、より好ましくは一般式（ＩＩ）で表される。
一般式（ＩＩ）は好ましくは、Ｒ３は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環で、より好ましくはアルキル基、アルケニル基、アリール基であって、更に好ましくは、アルキル基、アリール基であって、Ｒ４及びＲ５は、各々独立に水素原子、アルキル基、アリール基、芳香族ヘテロ環基、Ｒ４とＲ５とが互いに結合して５員の環を形成することで表され、Ｒ６およびＲ７は各々独立に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、アミノ基、又はアシルアミノ基であって、より好ましくは、水素原子、アルコキシ基であって、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はＲ8とＲ９とがメチレン基で結合した5員環、エチレン基で結合した6員環であって、より好ましくは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基であって、特に好ましくはアルキル基で表される。
【００８１】
一般式（ＩＩ）は、以下の態様であってよい。
Ｒ３が、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基、又はヘテロ環で、Ｒ４及びＲ５が、各々独立に水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、芳香族ヘテロ環基で、Ｒ４とＲ５とが互いに結合して５員の環を形成することで表され、Ｒ６およびＲ７は各々独立に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１２以下のアミノ基、又はアシルアミノ基であって、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基、又はＲ8とＲ９とがメチレン基で結合した5員環、エチレン基で結合した6員環である態様。
【００８２】
また一般式（ＩＩ）は、以下の態様であってもよい。
Ｒ３が、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基であって、Ｒ４及びＲ５が、各々独立に水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、芳香族ヘテロ環基、Ｒ４とＲ５とが互いに結合して５員の環を形成することで表され、Ｒ６およびＲ７が各々独立に水素原子、炭素数１〜８のアルコキシ基であって、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基である態様。
【００８３】
一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）は、更に好ましくは、一般式（ＩＩＩ）〜一般式（ＶＩ）で表される。
一般式（ＩＩＩ）は好ましくは、Ｒ３は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環で、より好ましくはアルキル基、アルケニル基、アリール基であって、更に好ましくは、アルキル基、アリール基であって、Ｒ４は、水素原子、アルキル基、アリール基、芳香族ヘテロ環基で表され、Ｒ６およびＲ７は各々独立に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、アミノ基、又はアシルアミノ基であって、より好ましくは、水素原子、アルコキシ基であって、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はＲ8とＲ９とがメチレン基で結合した5員環、エチレン基で結合した6員環であって、より好ましくは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基であって、特に好ましくはアルキル基で表される。Ｌは、メチレン基でｐは、０、１、又は２であって、Ｘはヘテロ環基で表される。
【００８４】
一般式（ＩＩＩ）は、以下の態様であってよい。
Ｒ３が、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基、又はヘテロ環で、Ｒ４が、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、芳香族ヘテロ環基で表され、Ｒ６およびＲ７が各々独立に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１２以下のアミノ基、又はアシルアミノ基であって、Ｒ８及びＲ９が、各々独立に水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基、又はＲ8とＲ９とがメチレン基で結合した5員環、エチレン基で結合した6員環であって、Ｌは、メチレン基でｐは、０、１、又は２であって、Ｘはヘテロ環基で表される態様。
【００８５】
また一般式（ＩＩＩ）は、以下の態様であってもよい。
Ｒ３が、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基であって、Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、芳香族ヘテロ環基で表され、Ｒ６およびＲ７は各々独立に水素原子、炭素数１〜８のアルコキシ基であって、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基であって、Ｌは、メチレン基でｐは、０、１、又は２であって、Ｘはヘテロ環基で表される態様。
【００８６】
一般式（ＩＩＩ）は、更に好ましくは一般式（ＩＶ）、一般式（Ｖ）、又は一般式（ＶＩ）で表される。
一般式（ＩＶ）は好ましくは、Ｒ４は、水素原子、アルキル基、アリール基、芳香族ヘテロ環基で表され、Ｒ１０は、アルキル基、アルケニル基、ヘテロ環で置換されていないフェニル基、又はヘテロ環基で、Ｌは、メチレン基でｐは、０、１、又は２であって、Ｙは、窒素原子と炭素原子で構成される芳香族ヘテロ環基で表される。
【００８７】
一般式（ＩＶ）はさらに好ましくは、Ｒ４は、水素原子、アルキル基で表され、Ｒ１０は、アルキル基、ヘテロ環で置換されていないフェニル基、Ｌは、メチレン基でｐは、０、１、又は２であって、Ｙは、窒素原子と炭素原子で構成される芳香族ヘテロ環基で表される。
【００８８】
一般式（ＩＶ）は最も好ましくは、Ｒ４は、水素原子で表され、Ｒ１０はアルキル基、ヘテロ環で置換されていないフェニル基、Ｌは、メチレン基でｐは、０、又は１であって、Ｙは、窒素原子と炭素原子で構成される６員環の芳香族ヘテロ環基で表される。
【００８９】
一般式（Ｖ）は好ましくは、Ｒ１１が無置換アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、又は−Ａ−Ｘ−Ｒ１２であって、Ａが、アルキレン基、又はフェニレン基であって、Ｘは−Ｏ−、−ＣＯＯ−、又は−ＯＣ（＝Ｏ）−であって、Ｒ１２は、アルキル基、アリール基、又はヘテロ環基で表される。
一般式（Ｖ）は好ましくは、Ｒ１１が無置換アルキル基、又はアリール基で表される。
【００９０】
一般式（ＶＩ）は好ましくは、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ８の直鎖状、または分岐鎖状の無置換アルキル基であって、Ｒ１４は水素原子、またはＣ１〜Ｃ８の直鎖状、または分岐鎖状の無置換アルキル基であって、Ｒ１５はＣ４〜Ｃ８の直鎖状、分岐鎖状の無置換アルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のアリール基で表される。
【００９１】
一般式（ＶＩ）は更に好ましくは、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ６の直鎖状、または分岐鎖状の無置換アルキル基であって、Ｒ１４は水素原子、またはＣ１〜Ｃ２の直鎖状の無置換アルキル基であって、Ｒ１５はＣ４〜Ｃ８の直鎖状、分岐鎖状の無置換アルキル基、又は置換又は無置換のベンジル基で表される。
【００９２】
一般式（ＶＩ）は最も好ましくは、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ６の直鎖状、または分岐鎖状の無置換アルキル基であって、Ｒ１４は水素原子、またはＣ１〜Ｃ２の直鎖状の無置換アルキル基であって、Ｒ１５はＣ４〜Ｃ８の直鎖状、分岐鎖状の無置換アルキル基、又は無置換のベンジル基で表される。
【００９３】
一般式（Ｉ）〜一般式（ＶＩ）で表わされるキナゾリン誘導体の具体的な化合物例を以下に示すが、本発明はこれらに限定される訳ではない。
【００９４】
【化１３】
2017150174.tif 000015
【００９５】
【化１４】
2017150174.tif 000016
【００９６】
【化１５】
2017150174.tif 000017
【００９７】
【化１６】
2017150174.tif 000018
【００９８】
【化１７】
2017150174.tif 000019
【００９９】
【化１８】
2017150174.tif 000020
【０１００】
【化１９】
2017150174.tif 000021
【０１０１】
【化２０】
2017150174.tif 000022
【０１０２】
【化２１】
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【０１０３】
【化２２】
2017150174.tif 000024
【０１０４】
【化２３】
2017150174.tif 000025
【０１０５】
本発明のマラリア原虫疾患治療薬においては、一般式（Ｉ）〜一般式（ＶＩ）のキナゾリン誘導体を各種の塩類として使用できる。例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩）、又は有機酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、トリフロロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、グルクロン酸塩、イセチオン酸塩）などの塩類で用いることができる。
【０１０６】
塩基性の塩としては、アルカリ金属塩（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカン等）の塩で用いることができる。
【０１０７】
本発明の一般式（Ｉ）〜一般式（ＶＩ）で表されるキナゾリン誘導体を含有するマラリア原虫疾患治療薬は、有効成分として１又は２種類以上の本発明化合物を含有してもよく、更に、必要に応じて、従来から用いられているマラリア原虫感染症剤を含む当業者に公知の任意の他の治療薬と組合せて使用しても良い。かかるマラリア原虫感染症剤の好適な例としては、クロロキン、プリマキン、メフロキン、アルテミシニン、アトバコン、ピペラキン、スルファドキシン、クロログアニル、及びピリメサミン等が挙げられる。
【０１０８】
本発明の一般式（Ｉ）〜一般式（ＶＩ）で表されるキナゾリン誘導体と組合せて、本発明の医薬組成物に用いることのできる医薬キャリア−又は希釈剤の好適な例としては塩化ナトリウム；塩化マグネシウム；塩化亜鉛、グルコ−ス；サッカロ−ス；ラクト−ス；エチルアルコ−ル；グリセリン；マンニト−ル；ソルビト−ル；ペンタエリスリト−ル；ジエチレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル、ジプロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル４００、他のポリエチレングリコ−ル；トリラウリン酸グリセリル、及びジステアリン酸グリセリルの如き脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリド；ペクチン；でんぷん；アルギニン酸；キシロ−ス；タルク；石松子；オリ−ブ油、ピ−ナツ油、ヒマシ油、コ−ン油、紅花油、小麦麦芽油、ゴマ油、棉実油、ヒマワリ油及びタラ肝油の如きオイル及び油脂；ゼラチン；レシチン；シリカ；セルロ−ス；メチルヒドロキシプロピルセルロ−ス、メチルセルロ−ス、ヒドロキシエチルセルロ−スの如きセルロ−ス誘導体；ステアリン酸カルシウム、ラウリン酸カルシウム、オレイン酸マグレシウム、パルミチン酸カルシウム、ベヘン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等の１２〜２２の炭素原子を有する脂肪酸の塩；シクロデキストリン類（例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロ キシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチルエチル−β−シクロ デキストリン、シクロアワオドリン、及びジメチル−β−シクロデキストリン等）；乳化剤（例えば、２〜２２の炭素原子，特に１０〜１８の炭素原子を有する飽和及び不飽和の脂肪酸とグリコ−ル、グリセリン、ジエチレングリコ−ル、ペンタエリスリト−ル、エチルアルコ−ル、ブチルアルコ−ル、オクタデシルアルコ−ルの如き１〜２０の炭素原子を有する一価の脂肪族アルコ−ル又は多価アルコ−ルとのエステル；及びジメチルポリシロキサンの如きシリコ−ン等が挙げられる。更に、医薬組成物に従来から用いられてきた当業者に公知の任意の追加のキャリアーも本発明の医薬組成物に使用することが出来る。
【０１０９】
本発明の化合物の薬学的な有効量及び投与方法又は投与手段は、病状の重さ、治療方針、患者の年齢、体重、性別、全般的な健康状態、及び患者の（遺伝的）人種的背景に応じて、当業者が適宜選択することができる。一般的には、本発明の化合物の投与量は１〜１０，０００ｍｇ／日／体重７０ｋｇ、より一般的には５０〜２０００ｍｇ／日／体重７０ｋｇである。
【０１１０】
本発明医薬組成物は投与方法・投与経路等に応じて当業者に公知の任意の形状とすることが出来る。それらは適当な方法で投与することが出来る。例えば、形状が、液体状、錠剤状、コロイド状のもの。液状の場合、５％グルコ−ス水溶液に溶かした形で或いは上記のキャリア−又は希釈剤を伴った形で、静脈内、腹腔内、皮下に注射する方法が挙げられる。錠剤状の場合では経口から服用が挙げられ、コロイド状の場合は皮膚に塗布する等の方法が挙げられる。尚、上記一般式（Ｉ）〜一般式（ＶＩ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物の使用目的、対象、及び形状等に応じて、適当な量で含有されることが出来るが、通常、１ mg〜１０，０００mg程度、好ましくは、１０mg〜３，０００mg程度含有されている。 
【０１１１】
以下に本発明を詳細に説明するために本発明化合物の合成例、及び、本発明の化合物を含有する医薬組成物の有効性を明らかにするために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏによるマラリア原虫、増殖阻害活性スクリーニング試験、及び、マラリア感染マウスを用いるｉｎ  ｖｉｖｏによる治療効果を試験し評価した。尚、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【０１１２】
［実施例１］
次に、本発明の一般式（Ｉ）〜一般式（ＶＩ）で表されるキナゾリン誘導体の合成について詳しく説明する。
本発明のキナゾリン誘導体は、一般的には米国特許第３，６３５，９７９号公報、特許第２６５７７６０号公報等に記載の方法に従って合成できる。【０１１３】
［合成例１］例示化合物Ｓ−３の合成
下記合成スキームＡに従って合成した。【０１１４】
合成スキームＡ【０１１５】
【化２４】
2017150174.tif 000026
【０１１６】
例示化合物Ｓ−３の合成
2,4-ジクロロ-6.7-ジメトキシキナゾリン（和光純薬製）１．０４g（４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル  １０ｍｌを加えて室温で攪拌した。この溶液にエチルアミン０．４３ｇ（９．６ｍｍｏｌ)を滴下した。滴下終了後、３５℃〜４０℃に加熱して３時間攪拌して反応を完結させた。この溶液を水  １００ｍｌ中に注いで、析出した結晶を濾過して乾燥した。化合物Ａを０．８８ｇ（収率：８２．２％）を得た。【０１１７】
化合物Ａ  ５３５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、４-アミノピリジン  ４７０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）にジメチルアセトアミド  ５ｍｌを加えて、１４０℃〜１４５℃に加熱して１２時間攪拌して反応を完結させた。反応終了後、反応液を水  １００ｍｌ中に注いで攪拌した。この水溶液に炭酸水素ナトリウムを添加して中和した。析出した結晶を濾過して乾燥した。この結晶を酢酸エチルで加熱洗浄して、例示化合物Ｓ−３を３９７ｍｇ（収率：６１．０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  9.06(d,2Ｈ)、7.10(brs,4H)、7.72(S,1H)、7.10(s,1H)、3.93(s,3H)、3.91(S,3H)、3.68(q,2H)、1.31(t,3H)【０１１８】
［合成例２］
前記例示化合物Ｓ−３の合成方法と同様な方法で表１に示す例示化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲの結果を表１に記す。【０１１９】
【表１】
2017150174.tif 000027
【０１２０】
【表２】
2017150174.tif 000028
【０１２１】
【表３】
2017150174.tif 000029
【０１２２】
［マラリア原虫に対する活性と選択性］
１．マラリア原虫の培養
本実験ではＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ＮＦ５４株の原虫を用いた。実験に用いた培地は、濾過滅菌したＲＰＭＩ−１６４０倍地で、ヒト血清を５％となるように添加した。マラリア原虫の培養はＯ２濃度３％、ＣＯ２濃度４％、Ｎ２濃度９３％、温度は３７℃で行った。【０１２３】
２．マラリア原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明の化合物及び比較例化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、所定濃度の試験液とした。培養したマラリア原虫感染赤血球を遠心分離で集めて非感染赤血球で希釈し、初期の感染率を０．１５％とした。この時のヘマトクリット値は、２．５％とした。９６穴培養プレートのウェルに２００μＬのマラリア感染培養液を加え、所定濃度の薬剤を含む試験液、又は薬剤を含まないＤＭＳＯを加え調整した。試験液はｄｕｐｌｉｃａｔｅにとった。３７℃で４８時間培養した後、０．５μＣｉの放射性ナトリウム（３Ｈ）標識されたヒポキサンチンを各ウェルに加えた。更に２４時間同条件で培養した後、グラスファイバーフィルター上に採取し蒸留水で洗浄した。ベータプレート液体シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ社製）で放射線強度を計測し、試験液添加群及びコントローラーのマラリア原虫感染率を算出した。【０１２４】
上記で求めたマラリア原虫感染率から次式によって増殖阻害率を算出し、５０％増殖阻害濃度（ＥＣ５０）を求めた。
増殖阻害率（％）＝{１−（ｂ−ａ）／（ｃ−ａ）}×１００
ａ：初期感染率
ｂ：試験液添加時の感染率
ｃ：コントロールの感染率【０１２５】
３．ラットＬ６細胞増殖阻害試験
ラット由来のＬ６細胞（ｒａｔ  ｓｋｅｌｅｔａ  ｍｙｏｂｌａｓｔ  ｃｅｌｌ）を用いた。培地はＲＰＭＩ１６４０倍地に、Ｌ−グルタミン（２００ｍＭ）が１％、胎児牛血清が１０％となるように添加し、ＣＯ２濃度５％、３７℃で培養した。
試験に用いる本発明の化合物又は対照薬をＤＭＳＯに溶解し、所定の濃度の試験液とした。全培養を行い対数増殖期に入った細胞を含む培地を９６穴培養プレートのウェルにとり、次に所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を含まないＤＭＳＯを添加した。試験液はｄｕｐｌｉｃａｔｅに取った。培養プレートをインキュベーター中で７２時間培養した後、増殖阻害活性を評価した。評価は以下のように行った。
それぞれのウェルに１０μＬのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ水溶液を加え、更に、２時間培養した。次に、培養プレートを蛍光マイクロプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔａｒａｍａｘ  Ｇｅｍｅｎｉ  ＸＳ；米国モレキュラー・デバイス社製）に装着し５３６ｎｍの励起波長で照射し、５８８ｎｍの蛍光強度を測定して試験液添加群及びコントロールのＬ６細胞の残存率を算出した。【０１２６】
上記で求めた細胞残存率から次式によってＬ６細胞に対する増殖阻害率を算出し、５０％増殖阻害濃度（ＥＣ５０）を求めた。
増殖阻害率（％）＝{（Ｃ−Ａ）／（Ｂ−Ａ）}×１００
Ａ：初期細胞数
Ｂ：３日後のコントロールの細胞数
Ｃ：試験液を添加した３日後の細胞数【０１２７】
４．マラリアに対する薬効判定
マラリア原虫とラットＬ６細胞に対するサンプルのＥＣ５０値からサンプルの抗マラリア作用を評価する。マラリア原虫に対する選択毒性の指標として用いられている化学療法係数を下記の式により算出して薬効判定を行った。
選択毒性の値が大きいほど副作用の危険性が少ないことを意味している。
化学療法係数＝（ラットＬ６細胞に対するサンプルのＥＣ５０値）÷
（マラリア原虫に対するサンプルのＥＣ５０値）【０１２８】
本発明の化合物及び比較例化合物についてのマラリア原虫とラットＬ６細胞に対するサンプルの各ＥＣ５０値、並びに選択毒性係数を表２に示す。この表において、「Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ＮＦ５４」欄はマラリア原虫に対するサンプルのＥＣ５０値を示し、「Ｃｙｔｏｔｏｘｉｔｙ  Ｌ６」欄にはラットＬ６細胞に対するサンプルのＥＣ５０値を示す。【０１２９】
【表４】
2017150174.tif 000030
【０１３０】
比較例化合物【０１３１】
【化２５】
2017150174.tif 000031
【０１３２】
H-5  Ｎａｔｕｒｅ.４６５，３０５−３１０（２０１０）記載の化合物【０１３３】
【化２６】
2017150174.tif 000032
【０１３４】
［マラリア感染マウスの経口投与での治癒試験（ｉｎ  ｖｉｖｏ）］
本試験ではローデントマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉ  ＧＦＰ  ＡＮＫＡ）を用いた。
感染血清はＮＭＲＩ系雌性ＳＰＦマウス４〜６週齢（２０〜２６ｇ）に腹腔内又は尾静脈投与で感染させたのもを使用している。マラリア感染マウスの尾静脈から採血し感染率を求め適度に感染（１０％〜２０％）ているのを確認した後、マウス心臓からヘパリン入り注射器でマラリア感染血液を採血した。その後、赤血球数（ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）と原虫感染率から投与量１ｍｌあたり５．０×１０−６のマラリア原虫となるように血液を生理食塩水にて希釈した。これを未感染マウス（ＮＭＲＩ系雌株５週齢）の体重２０ｇあたり０．２ｍｌずつ尾静脈より感染させた（Ｄａｙ−０）。試験に用いる化合物は１０ｗ％ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯを１ｍｌとＧｌｕｃｏｓｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎを９ｍｌの混合液）に溶解した。【０１３５】
マウスは１群３匹とし、マラリア感染２４時間（Ｄａｙ−１）、４８時間（Ｄａｙ−２）、７２時間（Ｄａｙ−３）、９６時間（Ｄａｙ−４）の合計４回経口投与を行った。
マラリア感染１３８時間（Ｄａｙ−６）にマウスの尾より血液を採取し、薄層塗抹標本を作製し、顕微鏡下で化合物投与群とコントロール（化合物非投与）群のマラリア原虫感染率を計測し、マラリア原虫感染率（Ｐａｒａｓｉｔｅｍｉａ）を算出した。【０１３６】
上記で求めたマラリア原虫感染率から次式によって、薬剤投与時の治癒率（Ｓｕｐｐｒｅｓｉｏｎ）を算出した。
治癒率：Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ（％）＝（Ｂ−Ａ）／Ｂ×１００
Ａ：本発明化合物を投与したマウスの原虫感染率
Ｂ：コントロール（化合物非投与）マウスの原虫感染率
延命日数：ＭＳＤ（ｄａｙ）＝（本発明の化合物を投与したマウスのマラリア感染日から死亡時までの日数の平均）−Ｄ
Ｄ：コントロール（非投与）マウスのマラリア感染日からの死亡日までの日数の平均値【０１３７】
以上の実験で得られた結果を以下の表３に示した。【０１３８】
【表５】
2017150174.tif 000033
【０１３９】
表２から判るように、本発明の２，４−ジアミノキナゾリン誘導体は従来から既知のキナゾリン誘導体、例えばＮａｔｕｒｅ, ４６５，３０５−３１０（２０１０）に記載される化合物Ｈ−５（本実施例における比較化合物Ｈ−５はこの文献のＦｉｇｕｒｅ  1においてキナゾリン骨格を有する化合物の中で最も強い抗マラリア活性を持つ化合物である。）に比して、マラリア原虫に対する殺傷の能力が高く、特に、一般式（Ｖ）及び（ＶＩ）で表される化合物は優れていることが判った。また、選択毒性係数が約７倍から１０００倍優れていることも判った。更に、表３から判るように、マラリア原虫感染マウスに対する評価系（ｉｎ  ｖｉｖｏ）においても、特に、Ｓ−２の化合物は治癒率９９・７％に達し、延命率も１４日以上と優れた結果が得られた。更に、本発明の化合物は、いずれにおいても、合成原料が安価で容易に入手でき、かつ簡便な操作において安価に製造ができる特徴を有している。本発明の２，４−ジアミノキナゾリン誘導体を有効成分に含有させることにより安価で、優れたマラリア原虫疾患予防、又は治療用医薬品を提供することができる。
【産業上の利用分野】
【０１４０】
本発明は、医薬品組成物であるマラリア原虫疾患予防薬、又は治療薬に関し、特定な構造を有する２，４−ジアミノキナゾリン誘導体及びその塩類を有効成分に含有することを特徴とする医薬品組成物に関する。更に、マラリア疾患予防、治療薬とし有用な新規構造を有する２，４−ジアミノキナゾリン化合物に関する。
【手続補正書】
【提出日】平成29年6月27日(2017.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（ＩＶ）、一般式（Ｖ）又は一般式（ＶＩ）で表わされる化合物又はその塩。
【化１】
2017150174.tif 000041
（式中、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。Ｒ１０は、アルキル基、アルケニル基、ヘテロ環基で置換されていないフェニル基、又はヘテロ環基（ただし、ピペリジル基を除く）を表し、Ｌはメチレン基を表し、ｐは０、１、又は２を表す。Ｙは、窒素原子と炭素原子とで構成されるヘテロ環基を表す。）
【化２】
2017150174.tif 000042
（式中、Ｒ１１は、無置換アルキル基、アリール基、ヘテロ環基（ピペリジル基は除く）、又は−（Ａ）−Ｘ−Ｒ１２を表し、Ａは２価の連結基であるアルキレン基、フェニレン基、又はアラルキレン基を表し、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、又は−ＳＯ２ＮＨ−を表す。Ｒ１２は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。）
【化３】
2017150174.tif 000043
（式中、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０の無置換アルキル基を表し、Ｒ１４は水素原子またはＣ１〜Ｃ１０の無置換アルキル基を表し、Ｒ１５は、Ｃ４〜Ｃ１０の無置換アルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のアリール基を表す。）
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
下記一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【化４】
2017150174.tif 000044
（式中、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。Ｒ１０は、アルキル基、アルケニル基、ヘテロ環基で置換されていないフェニル基、又はヘテロ環基（ただし、ピペリジル基を除く）を表し、Ｌはメチレン基を表し、ｐは０、１、又は２を表す。Ｙは、窒素原子と炭素原子とで構成されるヘテロ環基を表す。）
【請求項５】
（削除）
【請求項６】
下記一般式（Ｖ）で表される化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【化５】
2017150174.tif 000045
（式中、Ｒ１１は、無置換アルキル基、アリール基、ヘテロ環基（ピペリジル基は除く）、又は−（Ａ）−Ｘ−Ｒ１２を表し、Ａは２価の連結基であるアルキレン基、フェニレン基、又はアラルキレン基を表し、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、又は−ＳＯ２ＮＨ−を表す。Ｒ１２は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。）
【請求項７】
（削除）
【請求項８】
下記一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【化６】
2017150174.tif 000046
（式中、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０の無置換アルキル基を表し、Ｒ１４は水素原子またはＣ１〜Ｃ１０の無置換アルキル基を表し、Ｒ１５は、Ｃ４〜Ｃ１０の無置換アルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のアリール基を表す。）
【請求項９】
（削除）
【請求項１０】
前記一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩が、下記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその塩である、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【化７】
2017150174.tif 000047
（式中、Ａｌｋｙｌは直鎖、分岐鎖又は環状の無置換アルキル基を表し、Ｐｙは３−ピリジル基又は４−ピリジル基を表す。）
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物又はその塩を少なくとも１種を含有することを特徴とするマラリア原虫疾患予防又は治療用医薬品組成物。
【請求項１２】
前記化合物又はその塩が、下記一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩である、請求項１１に記載のマラリア原虫疾患予防又は治療用医薬品組成物。
【化８】
2017150174.tif 000048
（式中、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。Ｒ１０は、アルキル基、アルケニル基、ヘテロ環基で置換されていないフェニル基、又はヘテロ環基（ただし、ピペリジル基を除く）を表し、Ｌはメチレン基を表し、ｐは０、１、又は２を表す。Ｙは、窒素原子と炭素原子とで構成されるヘテロ環基を表す。）
【請求項１３】
前記化合物又はその塩が、下記一般式（Ｖ）で表される化合物又はその塩である、請求項１１に記載のマラリア原虫疾患予防又は治療用医薬品組成物。
【化９】
2017150174.tif 000049
（式中、Ｒ１１は、無置換アルキル基、アリール基、ヘテロ環基（ピペリジル基は除く）、又は−（Ａ）−Ｘ−Ｒ１２を表し、Ａは２価の連結基であるアルキレン基、フェニレン基、又はアラルキレン基を表し、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、又は−ＳＯ２ＮＨ−を表す。Ｒ１２は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表す。）
【請求項１４】
前記化合物又はその塩が、下記一般式（ＶＩ）で表される化合物又はその塩である、請求項１１に記載のマラリア原虫疾患予防又は治療用医薬品組成物。
【化１０】
2017150174.tif 000050
（式中、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０の無置換アルキル基を表し、Ｒ１４は水素原子またはＣ１〜Ｃ１０の無置換アルキル基を表し、Ｒ１５は、Ｃ４〜Ｃ１０の無置換アルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のアリール基を表す。）
【請求項１５】
前記一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩が、下記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその塩である、請求項１２に記載のマラリア原虫疾患予防又は治療用医薬品組成物。
【化１１】
2017150174.tif 000051
（式中、Ａｌｋｙｌは直鎖、分岐鎖又は環状の無置換アルキル基を表し、Ｐｙは３−ピリジル基又は４−ピリジル基を表す。）
【国際調査報告】
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