(57)【要約】【課題】２型ニューロメジンＵ受容体を選択的に活性化し、かつ生理的条件下で化学的に安定したペプチドを提供する。【解決手段】明細書中の式（１）で表されるペプチド。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（１）で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
【化１】
2018135641.tif 000009
上記式（１）において、
Ｘ０は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよいＡｌａ残基、または欠損であり；
Ｘ１は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシン、２−シクロヘキシルグリシン、３−シクロヘキシルアラニン、２，４−ジアミノブタン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸および２−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ２は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシンおよび２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ３は、２，４−ジアミノブタン酸、オルニチン、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニンおよび４−ピリジルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ４は、Ｐｒｏ残基またはホモプロリン残基であり；
Ｘ５は、Ａｒｇ残基であり；
Ｘ６は、Ａｓｎ残基であり；
Ｚ１は、水素原子またはＲ１−（Ｒ２）ｎ−ＣＯ−であり；Ｒ１は、水素原子もしくはヒドロキシ基であり、または置換もしくは非置換の、鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基もしくは複素環式基であり；Ｒ２は、アルキレン基、オキシアルキレン基またはアルキレンオキシ基であり；ｎは、０または１であり；
Ｚ２は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基またはポリアルキレングリコール基である。
【請求項２】
前記Ｘ０が３−シクロヘキシルアラニン残基または欠損である、請求項１に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記Ｚ１において、Ｒ１が、置換または非置換の、炭素数３〜１２の脂環式炭素水素基または炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基であり；Ｒ２が、炭素数１〜３のアルキレン基、炭素数１〜３のオキシアルキレン基または炭素数１〜３のアルキレンオキシ基であり；ｎが、１である、請求項１または２に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
前記Ｘ２がＬｅｕ、Ｉｌｅ、ノルバリン、ノルロイシンおよび２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、１〜３のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
前記Ｘ３が２，４−ジアミノブタン酸残基またはオルニチン残基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項６】
前記Ｘ１がＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ノルバリン、ノルロイシン、２−シクロヘキシルグリシンおよび３−シクロヘキシルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項７】
前記式（１）で表されるペプチドが配列番号１〜６６で表されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項８】
前記式（１）で表されるペプチドが配列番号１〜２１で表されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む、請求項７に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、２型ニューロメジンＵ受容体の選択的アゴニスト剤。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および／または治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および／または治療方法。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、プロラクチン分泌に関連する疾患の予防剤および／または治療剤。
【請求項１３】
前記プロラクチン分泌に関連する疾患が、パーキンソン症候群、末端肥大症、下垂体性巨人症、高プロラクチン血性下垂体腺腫、プロラクチノーマ、間脳腫瘍、高プロラクチン血性排卵障害、産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症、乳汁漏出無月経症候群、不妊症、月経異常、周産期心筋症、レストレスレッグス症候群、自己免疫疾患、インポテンス、キアリ・フロンメル症候群、アルゴンツ・デル・カスティロ症候群、フォーベス・アルブライト症候群、リンパ腫、シーハン症候群および精子形成異常からなる群から選択される、請求項１２に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、プロラクチン分泌に関連する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１５】
前記プロラクチン分泌に関連する疾患が、パーキンソン症候群、末端肥大症、下垂体性巨人症、高プロラクチン血性下垂体腺腫、プロラクチノーマ、間脳腫瘍、高プロラクチン血性排卵障害、産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症、乳汁漏出無月経症候群、不妊症、月経異常、周産期心筋症、レストレスレッグス症候群、自己免疫疾患、インポテンス、キアリ・フロンメル症候群、アルゴンツ・デル・カスティロ症候群、フォーベス・アルブライト症候群、リンパ腫、シーハン症候群および精子形成異常からなる群から選択される、請求項１４に記載の予防および／または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロメジンＵ（ＮＭＵ）は、摂食抑制やエネルギー代謝亢進、体温上昇、体重減少などの作用を有する生理活性ペプチドであり、抗肥満薬としての応用が期待されている（特許文献１、非特許文献１）。また最近ではグルコースホメオスタシスにも関与していることが明らかとなり、糖尿病治療薬としても注目されている（非特許文献２）。【０００３】
各動物で同定されているＮＭＵのアミド化されたＣ末端７残基（Ｐｈｅ１−Ｌｅｕ２−Ｐｈｅ３−Ａｒｇ４−Ｐｒｏ５−Ａｒｇ６−Ａｓｎ７−ＮＨ２）は、哺乳類で完全に同一であり、１型および２型ＮＭＵ受容体（ＮＭＵＲ１およびＮＭＵＲ２）活性化のために重要であるとされている。主に、ＮＭＵＲ１は、末梢組織（主に腸管、肺など）に、そしてＮＭＵＲ２は、中枢（主に視床下部室傍核）に高発現していることが知られている。そのため、ＮＭＵＲ１およびＮＭＵＲ２それぞれに選択的なアゴニストが求められている。【０００４】
例えば、非特許文献３には、ＮＭＵＲ２を選択的に活性化するペプチドとして、３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ２−Ｌｅｕ３−Ｄｐｒ４−Ｐｒｏ５−Ａｒｇ６−Ａｓｎ７−ＮＨ２（Ｄｐｒ：２，３−ジアミノプロピオン酸）が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１５／０９５７１９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｅ．Ｄ．Ｍｉｃｅｗｉｅｚ、他７名、“Ｓｍａｌｌ  ｌｉｐｉｄａｔｅｄ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｎ  Ｕ”、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１５）１０１、６１６−６２６
【非特許文献２】Ｐ．Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａ、他１３名、“ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｎ  Ｕ  ｙｉｅｌｄｓ  ａ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ”、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１２）２０、４７５１−４７５９
【非特許文献３】Ｋ．Ｔａｋａｙａｍａ、他８名、“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｅｘａｐｅｐｔｉｄｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｎ  Ｕ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｔｙｐｅｓ  １  ａｎｄ  ２”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１４）５７、６５８３−６５９３
【発明の概要】
【０００７】
確かに、非特許文献３に記載のペプチドにより、ＮＭＵＲ２を選択的に活性化できる。しかし、本発明者らは、非特許文献３に記載のペプチドが生理的条件下で化学的に不安定であることを見出した。
【０００８】
したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、ＮＭＵＲ２を選択的に活性化でき、かつ生理的条件下で化学的に安定したペプチドを提供することを目的とする。
【０００９】
本発明者らは、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った。その結果、下記式（１）で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグによって上記課題を解決することを見出し、本発明の完成に至った。
【００１０】
【化１】
2018135641.tif 000002
【００１１】
上記式（１）において、
Ｘ０は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよいＡｌａ残基、または欠損であり；
Ｘ１は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシン、２−シクロヘキシルグリシン、３−シクロヘキシルアラニン、２，４−ジアミノブタン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸および２−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ２は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、ノルバリン、ノルロイシンおよび２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ３は、２，４−ジアミノブタン酸、オルニチン、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニンおよび４−ピリジルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ４は、Ｐｒｏ残基またはホモプロリン残基であり；
Ｘ５は、Ａｒｇ残基であり；
Ｘ６は、Ａｓｎ残基であり；
Ｚ１は、水素原子またはＲ１−（Ｒ２）ｎ−ＣＯ−であり；Ｒ１は、水素原子もしくはヒドロキシ基であり、または置換もしくは非置換の、鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基もしくは複素環式基であり；Ｒ２は、アルキレン基、オキシアルキレン基またはアルキレンオキシ基であり；ｎは、０または１であり；
Ｚ２は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基またはポリアルキレングリコール基である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例および比較例のペプチドによる、ｈＮＭＵＲ１およびｈＮＭＵＲ２に対するアゴニスト活性を示す。
【図２】図２は、実施例および比較例のペプチドによる、ｈＮＭＵＲ１およびｈＮＭＵＲ２に対するアゴニスト活性を示す。
【図３】図３は、実施例のペプチドによる、ｈＮＭＵＲ１およびｈＮＭＵＲ２に対するアゴニスト活性を示す。
【図４】図４は、実施例および比較例のペプチドによる、ｈＮＭＵＲ１およびｈＮＭＵＲ２に対するアゴニスト活性を示す。
【図５】図５は、実施例のペプチドによる、ｈＮＭＵＲ１およびｈＮＭＵＲ２に対するアゴニスト活性を示す。
【図６】図６は、実施例のペプチドによる、ｍＮＭＵＲ１およびｍＮＭＵＲ２に対するアゴニスト活性を示す。
【図７】図７は、実施例のペプチドによる、リン酸緩衝液中での安定性評価の結果を示す。
【図８】図８は、実施例のペプチドによる、リン酸緩衝液中での安定性評価の結果を示す。
【図９】図９は、比較例のペプチドによる、リン酸緩衝液中での安定性評価の結果を示す。
【図１０】図１０は、比較例のペプチドによる、リン酸緩衝液中での安定性評価の結果を示す。
【図１１】図１１は、実施例のペプチドによる、ラット血漿中での安定性評価の結果を示す。
【図１２】図１２は、比較例のペプチドによる、ラット血漿中での安定性評価の結果を示す。
【図１３】図１３は、実施例および比較例のペプチドによる、ラット血中動態評価の結果を示す。
【図１４】図１４は、実施例のペプチドによる、マウス鼻腔内投与における体重増加抑制活性評価の結果を示す。
【図１５】図１５は、実施例のペプチドによる、マウス鼻腔内投与における摂餌量評価の結果を示す。
【図１６】図１６は、実施例および比較例のペプチドによる、脳移行性の評価を示す。
【図１７】図１７は、実施例のペプチドによる、血中コルチコステロン濃度変動の評価を示す。
【図１８】図１８は、実施例のペプチドによる、血中プロラクチン濃度上昇抑制活性の評価を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
上述したように、本発明者らは、非特許文献３に記載のペプチドが生理的条件下で化学的に不安定であることを見出した。具体的には、非特許文献３に記載のペプチドは、Ｄｐｒ４残基のαおよびβアミノ基間でのアシル基（３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ２−Ｌｅｕ３）転移反応が、生理的条件下で起こること（化学的不安定性）が判明した。そして、本発明者らは、Ｄｐｒ４残基のβ位アミノ基にアシル基が転移することで、前記ペプチド誘導体が有するアゴニスト活性が失われることを見出した。そして、本発明者らは、驚くべきことに、非特許文献３に記載のペプチドにおいて、Ｄｐｒ４残基を、２，４−ジアミノブタン酸残基、オルニチン残基またはピリジルアラニン残基などに変換することにより、生理的条件下で化学的に安定となることを見出した。
【００１４】
かかるペプチドは、ＮＭＵＲ２を選択的に活性化でき、かつ生理的条件下で化学的に安定して存在できる。
【００１５】
以下、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。
【００１６】
本明細書において、範囲を示す「Ｘ〜Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０〜２５℃）／相対湿度４０〜５０％ＲＨの条件で行う。
【００１７】
本明細書において、「式（１）で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩」を、単に「本発明に係るペプチド」とも称する。また、「２型ニューロメジンＵ受容体」を、単に「ＮＭＵＲ２」、および「１型ニューロメジンＵ受容体」を、単に「ＮＭＵＲ１」とも称する。
【００１８】
本明細書において、「ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト」または「ＮＭＵＲ２を選択的に活性化」とは、ＮＭＵＲ１への相対アゴニスト活性が１０００ｎＭにおいて１８％以下であり、かつＮＭＵＲ２への相対アゴニスト活性が１００ｎＭにおいて４８％以上であることを意味する。
【００１９】
本発明における「アミノ酸残基」とは、ペプチドまたはタンパク質分子上で、ペプチドまたはタンパク質を構成しているアミノ酸の一単位に当たる部分を意味する。より具体的には、以下の式（２）のように表される、α−アミノ酸から誘導される２価の基を意味する：
【００２０】
【化２】
2018135641.tif 000003
【００２１】
ただし、上記Ｒ０はアミノ酸の側鎖であり、例えばＧｌｙであれば水素原子、Ａｌａであればメチル基である。
【００２２】
「アミノ酸残基」は、天然もしくは非天然のα−アミノ酸に由来し、光学活性体があり得る場合、Ｌ体、Ｄ体の何れであってもよいが、Ｌ体が好ましい。より具体的には、「アミノ酸残基」は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、およびＩｌｅ、ならびにこれらの類縁体が例示できる。上記の類縁体としては、例えば上記２０種のアミノ酸残基の側鎖が任意の置換基で置換された誘導体等であってもよく、例えば、上記２０種のアミノ酸残基のハロゲン化誘導体（例えば、３−クロロアラニン）、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノイソ酪酸、ホモフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、オルニチン、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ヒドロキシリジン、ヒドロキシプロリン、３，４−ジデヒドロプロリン、ホモプロリン、ホモシステイン、ホモメチオニン、アスパラギン酸エステル（例えば、アスパラギン酸−メチルエステル、アスパラギン酸−エチルエステル、アスパラギン酸−プロピルエステル、アスパラギン酸−シクロヘキシルエステル、アスパラギン酸−ベンジルエステルなど）、グルタミン酸エステル（グルタミン酸−シクロヘキシルエステル、グルタミン酸−エチルエステル、グルタミン酸−プロピルエステル、グルタミン酸−メチルエステル、グルタミン酸−ベンジルエステルなど）、ホルミルトリプトファン、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、２−ピリジルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−ピリジルアラニン、３−ピラゾリルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチルアラニン、および４−ピリジルアラニン等のアミノ酸に由来するアミノ酸残基が例示できるが、これらに制限されない。また、ＩｌｅやＴｈｒのように、側鎖に不斉炭素を有するジアステレオマーが存在するものについては、天然型（例えば、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸、および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸）および非天然型（例えば、（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸、および（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸）が特に区別なく使用され得る。すなわち、「Ｉｌｅ」は（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸の両方を含む意味として使用され、「Ｔｈｒ」は（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸および（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸の両方を含む意味として使用される。好ましくは、天然型ジアステレオマー（すなわち、Ｉｌｅであれば（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸、Ｔｈｒであれば（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸）が使用される。
【００２３】
本明細書に記載のアミノ酸配列は、特に言及がない限り、慣例に従ってＮ末端（アミノ末端）側からＣ末端（カルボキシル末端）側への方向に表記される。
【００２４】
各アミノ酸残基は、その側鎖の相違に基づいて、類似の性質を有するアミノ酸残基と置換し得ることが本技術分野において知られている（保存的置換）。例えば、脂肪族疎水性アミノ酸であるＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、およびイソバリン（Ｉｖａ）は相互に置換し得る。側鎖が水素原子またはメチル基であるＧｌｙ、Ａｌａおよび２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）は相互に置換し得る。中性極性アミノ酸であるＡｓｎおよびＧｌｎは相互に置換し得る。２，４−ジアミノブタン酸（Ｄｂｕ）、およびオルニチン（Ｏｒｎ）は相互に置換し得る。Ｐｒｏと、ホモプロリン（ｈｏｍｏＰｒｏ）とは、相互に置換し得る。
【００２５】
本明細書において「薬学的に許容される塩」は、患者や被験体へ投与された後、望ましくない生理学的効果を生じさせない、金属塩、アンモニウム塩、有機酸塩、無機酸塩、または有機塩基もしくは無機塩基との塩である。より具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩、アニリン塩、ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、ピロリジン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩等が例示できるが、これらに限定されない。
【００２６】
本発明に係るペプチドのプロドラッグ（以下、「本発明に係るペプチドのプロドラッグ」を、単に「プロドラッグ」とも称する。）は、生体内における生理的条件下で胃酸や酵素等による酸化、還元、加水分解等を起こして本発明に係るペプチドに変化するペプチドを指す。これらのペプチドは、例えばＢｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５等に記載の従来公知の方法によって、本発明に係るペプチドから製造することができる。
【００２７】
プロドラッグとしては、本発明に係るペプチドのアミノ酸残基の側鎖がカルボキシル基を有する場合には、当該カルボキシル基とアルコールとを反応させることによって得られるエステル誘導体、または当該カルボキシル基とアミンとを反応させることによって得られるアミド誘導体が例示できる。より具体的には、例えば、ペプチド側鎖のカルボキシル基を−ＣＯＯＲ（Ｒは、炭素数１〜２０のアルキル基）で表されるエステル、または−ＣＯＮＨＲもしくは−ＣＯＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、炭素数１〜２０のアルキル基）で表されるアミド基に誘導体化したペプチドが挙げられる。
【００２８】
プロドラッグとしては、本発明に係るペプチドのアミノ酸残基の側鎖が水酸基を有する場合には、当該水酸基と酸無水物等を反応させてアシル化させたアシルオキシ誘導体が例示できる。より具体的には、例えば、ペプチド側鎖の水酸基を−ＯＣＯＲ（Ｒは、炭素数１〜２０のアルキル基）で表されるアシルオキシ基に誘導体化したペプチドが挙げられる。
【００２９】
プロドラッグとしては、本発明に係るペプチドのアミノ酸残基の側鎖がアミノ基を有する場合には、当該アミノ基がアシル化、Ｎ−オキシド化、アルキル化、またはリン酸化された誘導体が例示できる。より具体的には、例えば、側鎖のアミノ基を−ＮＨＣＯＲ（Ｒは、炭素数１〜２０のアルキル基）や−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３で表されるアミド基に誘導体化したペプチドが挙げられる。
【００３０】
本明細書において、アミノ酸またはアミノ酸残基についての「脂環式基、芳香族炭化水素基、複素環基およびアラルキル基からなる群から選択される置換基」は、アミノ酸またはアミノ酸残基のα炭素に結合した側鎖の置換基である。置換基の数は、通常、アミノ酸当たり０〜３個であり、好ましくは０〜１個である。
【００３１】
上記脂環式基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ノルボルニル基、イソボルニル基、およびアダマンチル基等の、炭素数３〜１２の脂環式基が例示でき、好ましくはシクロヘキシル基である。
【００３２】
上記芳香族炭化水素基としては、単環または縮合環構造の芳香族炭化水素に由来する基であり、より具体的には、フェニル基、ナフチル基、トリル基、およびフェナントリル基等の、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基が例示でき、好ましくはフェニル基またはナフチル基である。
【００３３】
上記複素環基としては、環内に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む、単環、縮合二環式または縮合三環式構造の置換基が例示でき、より具体的には、ピロリジル基、ピロール基、ピペリジル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、モルホリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、カルバゾリル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、フラニル基、チエニル基、テトラヒドロピラニル基、およびテトラヒドロチオピラニル基等が例示できる。
【００３４】
上記アラルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基が上記の炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基で置換された基であり、より具体的には、ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基等の炭素数７〜２４のアラルキル基が例示できる。
【００３５】
これらのアミノ酸またはアミノ酸残基についての置換基は、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、カルバモイル基、アミド基、アシル基、ニトロ基、スルホン基、スルホンアミド基、および／またはハロゲン等のさらなる置換基によって置換されていてもよい。
【００３６】
上記のような置換基で置換されたアミノ酸またはアミノ酸残基としては、特に制限されるものでは無いが、例えば、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、２−ピリジルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−ピリジルアラニン、３−ピラゾリルアラニン、３−フラニルアラニン、３−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ビフェニルアラニン、３−（３−ベンゾチエニル）−アラニン、３−ナフチルアラニン（例えば、３−（１−ナフチル）−アラニン、３−（２−ナフチル）−アラニン）、および４−ピリジルアラニン等が例示できる。
【００３７】
＜ペプチド＞
本発明の一形態によれば、以下の式（１）で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを提供する：
【００３８】
【化３】
2018135641.tif 000004
【００３９】
本発明に係るペプチドにおいて、Ｘ０は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよいＡｌａ残基、または欠損である。
【００４０】
本発明の一実施形態では、ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト活性の観点から、Ｘ０は、好ましくは脂環式基で置換されたＡｌａ残基または欠損であり、より好ましくは３−シクロヘキシルアラニン残基または欠損である。
【００４１】
本発明の一実施形態では、ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト活性の観点から、Ｘ０は、欠損である。
【００４２】
本発明に係るペプチドにおいて、Ｘ１は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシン、２−シクロヘキシルグリシン、３−シクロヘキシルアラニン、２，４−ジアミノブタン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸および２−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【００４３】
ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト活性の観点から、好ましくは、Ｘ１は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ノルバリン、ノルロイシン、２−シクロヘキシルグリシン、３−シクロヘキシルアラニン、および２，４−ジアミノブタン酸からなる群から選択されるアミノ酸残基である。より好ましくは、Ｘ１は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ノルバリン、ノルロイシン、２−シクロヘキシルグリシン、および３−シクロヘキシルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【００４４】
本発明に係るペプチドにおいて、Ｘ２は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシンおよび２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
【００４５】
ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト活性の観点から、好ましくは、Ｘ２は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、ノルバリン、ノルロイシンおよび２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。より好ましくは、Ｘ２は、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ノルバリン、ノルロイシンおよび２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。さらに好ましくは、Ｘ２は、Ｌｅｕ、ノルバリンまたはノルロイシンから選択されるアミノ酸残基である。
【００４６】
本発明に係るペプチドにおいて、Ｘ３は、２，４−ジアミノブタン酸、オルニチン、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニンおよび４−ピリジルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。Ｘ３がこれらのアミノ酸残基から選択されることで、ＮＭＵＲ２選択的なアゴニスト活性を高く維持しつつ、生理的条件下での化学的安定性が得られる。
【００４７】
Ｘ３は、生理的条件下での化学的安定性の観点から、好ましくは２，４−ジアミノブタン酸残基またはオルニチン残基である。より好ましくは、Ｘ３は、２，４−ジアミノブタン酸残基である。
【００４８】
本発明に係るペプチドにおいて、Ｘ４は、Ｐｒｏ残基またはホモプロリン残基である。
【００４９】
本発明に係るペプチドにおいて、Ｘ５は、Ａｒｇ残基である。
【００５０】
本発明に係るペプチドにおいて、Ｘ６は、Ａｓｎ残基である。
【００５１】
本発明の一実施形態では、上記式（１）において、Ｘ０は、３−シクロヘキシルアラニン残基または欠損であり；Ｘ１は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ノルバリン、ノルロイシン、２−シクロヘキシルグリシン、３−シクロヘキシルアラニン、および２，４−ジアミノブタン酸からなる群から選択されるアミノ酸残基であり；Ｘ２は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、ノルバリン、ノルロイシンおよび２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；Ｘ３は、２，４−ジアミノブタン酸、オルニチン、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニンおよび４−ピリジルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；Ｘ４は、Ｐｒｏ残基またはホモプロリン残基であり；Ｘ５は、Ａｒｇ残基であり；Ｘ６は、Ａｓｎ残基である。
【００５２】
本発明の好ましい実施形態では、ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト活性の観点から、上記式（１）において、Ｘ０は、欠損であり；Ｘ１は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ノルバリン、ノルロイシン、２−シクロヘキシルグリシン、３−シクロヘキシルアラニン、および２，４−ジアミノブタン酸からなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ２は、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ノルバリン、ノルロイシンおよび２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；Ｘ３は、２，４−ジアミノブタン酸、オルニチン、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニンおよび４−ピリジルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；Ｘ４は、Ｐｒｏ残基またはホモプロリン残基であり；Ｘ５は、Ａｒｇ残基であり；Ｘ６は、Ａｓｎ残基である。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態では、ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト活性の観点から、上記式（１）において、Ｘ０は、欠損であり；Ｘ１は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ノルバリン、ノルロイシン、２−シクロヘキシルグリシン、３−シクロヘキシルアラニン、および２，４−ジアミノブタン酸からなる群から選択されるアミノ酸残基であり；Ｘ２は、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ノルバリン、ノルロイシンおよび２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；Ｘ３は、２，４−ジアミノブタン酸残基またはオルニチン残基であり；Ｘ４は、Ｐｒｏ残基またはホモプロリン残基であり；Ｘ５は、Ａｒｇ残基であり；Ｘ６は、Ａｓｎ残基である。
【００５４】
本発明のより好ましい実施形態では、ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト活性の観点から、上記式（１）において、Ｘ０は、欠損であり；Ｘ１は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ノルバリン、ノルロイシン、２−シクロヘキシルグリシン、および３−シクロヘキシルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；Ｘ２は、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ノルバリン、ノルロイシンおよび２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；Ｘ３は、２，４−ジアミノブタン酸残基またはオルニチン残基であり；Ｘ４は、Ｐｒｏ残基またはホモプロリン残基であり；Ｘ５は、Ａｒｇ残基であり；Ｘ６は、Ａｓｎ残基である。
【００５５】
本発明に係るペプチドにおいて、Ｚ１は、本発明に係るペプチドのＮ末端の構造である。Ｚ１は、水素原子またはＲ１−（Ｒ２）ｎ−ＣＯ−であり；Ｒ１は、水素原子もしくはヒドロキシ基であり、または置換もしくは非置換の、鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基もしくは複素環式基であり；Ｒ２は、アルキレン基、オキシアルキレン基またはアルキレンオキシ基であり；ｎは、０または１である。
【００５６】
Ｒ１において、鎖式炭化水素基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基等の、炭素数１〜１８の鎖式炭化水素基が例示でき、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基である。
【００５７】
Ｒ１において、脂環式炭化水素基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ノルボルニル基、イソボルニル基、およびアダマンチル基等の、炭素数３〜１２の脂環式基が例示でき、好ましくはシクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。
【００５８】
Ｒ１において、芳香族炭化水素基としては、単環または縮合環構造の芳香族炭化水素に由来する基であり、より具体的には、フェニル基、ナフチル基、トリル基、およびフェナントリル基等の、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基が例示でき、好ましくはフェニル基またはナフチル基である。
【００５９】
Ｒ１において、複素環式基としては、環内に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む、単環、縮合二環式または縮合三環式構造の置換基が例示でき、より具体的には、ピロリジル基、ピロール基、ピペリジル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、モルホリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、カルバゾリル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、フラニル基、チエニル基、テトラヒドロピラニル基、およびテトラヒドロチオピラニル基等が例示できる。
【００６０】
上記鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基および複素環式基は、置換されていてもよく、置換基としては、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、カルバモイル基、アミド基、アシル基、ニトロ基、スルホン基、スルホンアミド基、および／またはハロゲン等が例示できる。置換基は、好ましくは、メチル基、メトキシ基または塩素原子である。
【００６１】
ｎが１の場合、Ｒ２において、アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基およびプロピレン基等の、炭素数１〜３のアルキレン基が例示でき、好ましくはエチレン基またはトリメチレン基である。
【００６２】
Ｒ２において、オキシアルキレン基としては、オキシメチレン基、オキシエチレン基、オキシトリメチレン基およびオキシプロピレン基等の、炭素数１〜３のオキシアルキレン基が例示でき、好ましくはオキシメチレン基またはオキシエチレン基である。
【００６３】
Ｒ２において、アルキレンオキシ基としては、メチレンオキシ基、エチレンオキシ基、トリメチレンオキシ基およびプロピレンオキシ基等の、炭素数１〜３のアルキレンオキシ基が例示できる。
【００６４】
本発明の好ましい実施形態では、Ｚ１は、ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト活性の観点から、Ｒ１が、置換または非置換の、炭素数３〜１２の脂環式炭素水素基または炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基であり；Ｒ２が、炭素数１〜３のアルキレン基、炭素数１〜３のオキシアルキレン基または炭素数１〜３のアルキレンオキシ基であり；ｎが、１である。
【００６５】
本発明のより好ましい実施形態では、Ｚ１は、ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト活性の観点から、３−シクロヘキシルプロピオニル基、３−シクロペンチルプロピオニル基、４−シクロヘキシルブタノイル基、３−（２−メトキシフェニル）プロピオニル基、３−（３−メトキシフェニル）プロピオニル基、３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル基、３−（４−クロロフェニル）プロピオニル基、３−（４−メチルフェニル）プロピオニル基、４−フェニルブタノイル基、３−フェノキシプロピオニル基、４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル基、２−ナフトキシアセチル基および１−ヘキサノイル基からなる群から選択される。
【００６６】
本発明に係るペプチドにおいて、Ｚ２は、本発明に係るペプチドのＣ末端の構造であり、−ＣＯ−Ｚ２で表される。Ｚ２は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基またはポリアルキレングリコール基であり、好ましくはアミノ基である。
【００６７】
Ｚ２において、アミノ基は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２で表され、好ましくは−ＮＨ２である。Ｒ１１およびＲ１２としては、それぞれ独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基；フェニル基、ナフチル等の炭素数６〜１０のアリール基；ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基等の炭素数７〜１８のアラルキル基；グルコース等の糖；炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ヘキシル基）で修飾されていてもよいポリエチレングリコール基などが挙げられる。
【００６８】
Ｚ２がヒドロキシ基の場合、ペプチドのＣ末端は、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）の構造であってもよく、カルボキシレート基（−ＣＯＯ−）の構造であってもよい。
【００６９】
Ｚ２において、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基およびヘキシルオキシ基等の、炭素数１〜６のアルコキシ基が例示できる。
【００７０】
Ｚ２において、炭化水素基としては、上記Ｒ１１またはＲ１２と同じ置換基が例示できる。
【００７１】
Ｚ２において、ポリアルキレングリコール基は、ポリメチレングリコール基、ポリエチレングリコール基、ポリプロピレングリコール基およびポリブチレングリコール基等の、炭素数１〜４のポリアルキレングリコール基が例示でき、好ましくはポリエチレングリコール基である。ポリアルキレングリコール基は、炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ヘキシル基）で修飾されていてもよい。また、ポリアルキレングリコール基において、末端がアミノ基で置換されていてもよい。
【００７２】
本発明に係るペプチドにおいて、ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト活性および生理的条件下での化学的安定性の観点から、上記式（１）で表されるペプチドが配列番号１〜６６で表されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む。
【００７３】
より好ましくは、ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト活性および生理的条件下での化学的安定性の観点から、上記式（１）におけるペプチドが配列番号１〜２１で表されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む。さらに好ましくは、上記式（１）で表されるペプチドが配列番号１〜１２および配列番号１４〜２１で表されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む。よりさらに好ましくは、上記式（１）で表されるペプチドが配列番号１〜１０、配列番号１２および配列番号１４〜１８で表されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む。
【００７４】
本発明の好ましい実施形態では、ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト活性および生理的条件下での化学的安定性をより高めるとの観点から、本発明に係るペプチドが下記式（１−１）〜式（１−３２）からなる群から選択されるペプチドである。
【００７５】
【化４】
2018135641.tif 000005
【００７６】
＜ペプチドの製造方法＞
本発明に係るペプチドは、化学的合成法や組換え技術を含む従来公知の手法によって製造することができる。本発明に係るペプチドを化学合成により調製するには、各アミノ酸をペプチド化学において通常用いられる方法、例えば、「ザ  ペプチド（Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」第１巻〔Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ａｎｄ  Ｌｕｈｋｅ著，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９６６年）〕、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫ら著丸善株式会社、１９８５年）等に記載されている方法によって製造することが可能であり、液相法および固相法のいずれによっても製造できる。さらに、カラム法、バッチ法のいずれの方法も用いることができる。
【００７７】
本発明に係るペプチドはまた、例えば下記のＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｃｈａｐｔｅｒ  １６に記載されるような手法により、動物細胞、昆虫細胞、または微生物等を利用した組み換え技術により製造してもよい。ペプチドは、培養細胞や微生物によって生成された後、従来公知の方法によって精製し得る。ペプチドの精製および単離法は当分野の技術者に公知であり、例えばＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｃｈａｐｔｅｒ  １６（Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年）等に記載の手法により行うことができる。
【００７８】
ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジド法、酸ハライド法、酸無水物法、カルボジイミド法、カルボジイミド−アディティブ法、活性エステル法、カルボニルイミダゾール法、酸化還元法、酵素法、ウッドワード試薬Ｋ、ＨＡＴＵ試薬、Ｂｏｐ試薬を用いる方法等を例示することができる。なお、固相法での縮合反応は上記した方法のうち、酸無水物法、カルボジイミド法、および活性エステル法が主な方法として挙げられる。
【００７９】
さらに、固相法でペプチド鎖を延長するときは、用いる有機溶媒に対して不溶な樹脂等の支持体に、Ｃ末端アミノ酸を結合する。かような樹脂としては、アミノ酸を樹脂に結合させる目的で官能基を導入した樹脂や、樹脂と官能基の間にスペーサーを挿入したもの等を目的に応じて用いることもできる。より具体的には、例えば、クロロメチル樹脂などのハロメチル樹脂、オキシメチル樹脂、４−（オキシメチル）−フェニルアセトアミドメチル樹脂、４−（オキシメチル）−フェノキシメチル樹脂、Ｒｉｎｋアミド樹脂などを挙げることができる。なお、これらの縮合反応を行う前に、通常公知の手段によって当該縮合反応に関与しないカルボキシル基やアミノ基や水酸基やアミジノ基等の保護手段を施すことができる。また逆に当該縮合反応に直接関与するカルボキシル基やアミノ基を活性化することもできる。
【００８０】
各ユニットの縮合反応に関与しない官能基の保護手段に用いる保護基としては有機化学において通常用いられている保護基、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．（１９８１年））」等に記載されている保護基によって保護することが可能である。より具体的には、カルボキシル基の保護基としては、例えば、各種のメチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、シクロヘキシルエステル等の通常公知の保護基を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）等を挙げることができる。
【００８１】
カルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、当該カルボキシル基に対応する酸無水物；アジド；ペンタフルオロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等との活性エステル等が挙げられる。アミノ基の活性化されたものとしては、当該アミノ基に対応する燐酸アミド等を挙げることができる。
【００８２】
ペプチド合成の際の縮合反応は、通常溶媒中で行われる。当該溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、水、メタノール等、または、これらの混合物を挙げることができる。また、当該縮合反応の反応温度は、通常の場合と同様に、−３０℃〜５０℃の範囲で行なうことができる。
【００８３】
さらに、ペプチドの製造工程における保護基の脱離反応の種類は、ペプチド結合に影響を与えずに保護基を脱離させることができる限りにおいて、用いる保護基の種類に応じて選択することができる。例えば、塩化水素、臭化水素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはこれらの混合物等による酸処理、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ヒドラジン、ジエチルアミン、ピペリジン等によるアルカリ処理、液体アンモニア中におけるナトリウム処理やパラジウム炭素による還元および、トリメチルシリルトリフラート、トリメチルシリルブロマイド等のシリル化処理等が挙げられる。なお、上記の酸またはシリル化剤処理による脱保護基反応においては、アニソール、フェノール、クレゾール、チオアニソール、エタンジチオール等のカチオン捕捉剤を添加するのが、脱保護基反応が効率的に行われるという観点から好ましい。
【００８４】
なお、固相法で合成した本発明のペプチドの固相からの切断方法も通常公知の方法に従う。例えば、上記の酸またはシリル化剤による処理等を当該切断方法として挙げることができる。このようにして製造された本発明のペプチドに対しては、上記の一連の反応の終了後に通常公知の分離、精製手段を駆使することができる。例えば、抽出、分配、再沈澱、再結晶、固相抽出、カラムクロマトグラフィー等によって、より高純度で本発明のペプチドを収得することができる。
【００８５】
本発明に係るペプチドにおいて、ペプチドのＮ末端およびＣ末端の修飾は、従来公知の方法によって行うことができる。Ｎ末端の修飾では、ペプチドを固相法で合成する場合、最後のアミノ酸残基の脱保護の後、Ｎ末端を上述のＺ１により修飾するために、３−シクロヘキシルプロピオン酸などを導入することで得ることができる。また、Ｃ末端の修飾では、例えば、アミド体合成用樹脂であるＲｉｎｋアミド樹脂を用いて固相合成することで、ペプチドのアミド体を得ることができる。
【００８６】
本発明に係るペプチドは、単離または精製されていてもよい。「単離または精製」とは、目的とする成分以外の成分を除去する操作が施されていることを意味する。単離または精製された本発明に係るペプチドの純度は、通常５０％以上（例えば、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上、１００％）である。
【００８７】
＜ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト剤、予防・治療剤、予防・治療方法＞
本発明の一実施形態では、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを含む、２型ニューロメジンＵ受容体の選択的アゴニスト剤（本明細書中、「本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを含む、２型ニューロメジンＵ受容体の選択的アゴニスト剤」を、単に「ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト剤」とも称する）が提供される。
【００８８】
本発明の一実施形態は、２型ニューロメジンＵ受容体の選択的アゴニストとして用いられる、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグに関する。
【００８９】
本発明の一実施形態は、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、ＮＭＵＲ２の選択的活性化方法に関する。
【００９０】
上記ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト剤の有効量を対象に投与することにより、摂食抑制、エネルギー代謝亢進、体温上昇、体重減少などの効果を達成できる。ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト剤は、本発明に係るペプチドの１種以上、もしくはそのプロドラッグの１種以上、またはこれらの混合物から構成されてもよい。ＮＭＵＲ２選択的アゴニスト剤は、通常、本発明に係るペプチドおよびそのプロドラッグから選択される１種以上、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【００９１】
本発明の一実施形態では、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを含む、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および／または治療剤（本明細書中、「本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを含む、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および／または治療剤」を、単に「肥満症・糖尿病の予防・治療剤」とも称する）が提供される。上記肥満症・糖尿病の予防・治療剤の有効量を患者に投与することにより、摂食抑制、エネルギー代謝亢進、体温上昇、体重減少などの作用より、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および／または治療という効果を達成できる。肥満症・糖尿病の予防・治療剤は、本発明に係るペプチドの１種以上、もしくはそのプロドラッグの１種以上、またはこれらの混合物から構成されてもよい。肥満症・糖尿病の予防・治療剤は、通常、本発明に係るペプチドおよびそのプロドラッグから選択される１種以上、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【００９２】
本発明の一実施形態では、肥満症・糖尿病の予防・治療剤を体内に投与されるように用いることができる。
【００９３】
本発明の一実施形態では、肥満症・糖尿病の予防・治療剤を局所、好ましくは静脈内、鼻腔内、または皮下、より好ましくは鼻腔内に投与されるように用いることができる。
【００９４】
本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグの投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによって適宜選択することができる。前記投与量は、１回量として、通常５μｇ〜１００ｍｇ／単位体重、好ましくは５００μｇ〜５０ｍｇ／単位体重であり、より好ましくは１〜１０ｍｇ／単位体重である。また、製剤化の工夫により、前記投与量を低減することが可能である。１日あたりの投与回数も特に制限されず、例えば１日あたり１回〜３回投与することができる。
【００９５】
本発明の好ましい実施形態では、１〜１０ｍｇ／単位体重の本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグが鼻腔内に投与されるように用いられる、肥満症・糖尿病の予防・治療剤を提供する。
【００９６】
本発明に係るペプチドは、ＮＭＵＲ２選択的なアゴニスト活性を有する。また、本発明に係るペプチドは、生理的条件下、たとえば血中においても化学的に安定であり、血中動態が良好である。
【００９７】
よって、本発明の肥満症・糖尿病の予防・治療剤は、良好な血中動態を基盤として、体内への投与、具体的には静脈内、鼻腔内、皮下など局所への投与により、摂食抑制、エネルギー代謝亢進、体温上昇、体重減少などの作用を発揮できるため、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および／または治療という効果を達成できる。
【００９８】
本発明の一実施形態では、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および／または治療方法を提供する。また、本発明の一実施形態は、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および／または治療に使用するための、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグに関する。
【００９９】
メタボリックシンドロームとは、内臓肥満、インスリン抵抗性・高血糖、脂質代謝異常（高トリグリセライド血症、低ＨＤＬコレステロール血症）、血圧上昇といった、動脈硬化性疾患とＩＩ型糖尿発症とのリスク因子が集積した病態である。
【０１００】
上記肥満症としては、特に限定するものではないが、単純性肥満に基づく肥満症、症候性肥満、肥満に伴う病態または疾患などが例示できる。
【０１０１】
症候性肥満としては、内分泌性肥満（Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満ＩＩ型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症など）、中枢性肥満（視床下部性肥満、前頭葉症候群、Ｋｌｅｉｎｅ−Ｌｅｖｉｎ症候群など）、遺伝性肥満（Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群、Ｌａｕｒｅｎｃｅ−Ｍｏｏｎ−Ｂｉｅｄｌ症候群など）、薬剤性肥満（ステロイド剤、フェノチアジン、インスリン、スルホニルウレア（ＳＵ）剤、β−ブロッカーによる肥満など）などが例示できる。
【０１０２】
肥満に伴う病態または疾患としては、耐糖能障害、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病、肥満型糖尿病など）、脂質代謝異常（高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症、高トリグリセリド血症など）、高血圧、心不全、高尿酸血症・痛風、脂肪肝（ｎｏｎ−ａｌｃｈｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏ−ｈｅｐａｔｉｔｉｓを含む）、冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症など）、脳梗塞（脳血栓症、一過性脳虚血発作など）、骨・関節疾患（変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性脊椎症、腰痛症など）、睡眠時無呼吸症候群・Ｐｉｃｋｗｉｃｋ症候群、月経異常（月経周期の異常、月経量と周期の異常、無月経、月経随伴症状の異常など）、メタボリックシンドロームなどが例示できる。
【０１０３】
糖尿病としては、上述のＩＩ型糖尿病、肥満型糖尿病などが例示できる。また、糖尿病には、糖尿病の合併症も含まれる。前記合併症としては、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症など）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害などが例示できる。
【０１０４】
本発明の一実施形態では、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを含む、プロラクチン分泌に関連する疾患の予防剤および／または治療剤（本明細書中、「本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを含む、プロラクチン分泌に関連する疾患の予防剤および／または治療剤」を、単に「プロラクチン分泌関連疾患の予防剤・治療剤」とも称する）が提供される。上記プロラクチン分泌関連疾患の予防剤・治療剤を患者に投与することにより、プロラクチンの分泌を調整できる、特に過剰なプロラクチンの分泌を抑制できる。よって、プロラクチン分泌に関連する疾患の予防および／または治療という効果を達成できる。プロラクチン分泌関連疾患の予防剤・治療剤は、本発明に係るペプチドの１種以上、もしくはそのプロドラッグの１種以上、またはこれらの混合物から構成されてもよい。プロラクチン分泌関連疾患の予防剤・治療剤は、通常、本発明に係るペプチドおよびそのプロドラッグから選択される１種以上、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【０１０５】
本発明の一実施形態は、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを含む、プロラクチン分泌抑制剤に関する。
【０１０６】
本発明の一実施形態では、プロラクチン分泌関連疾患の予防剤・治療剤またはプロラクチン分泌抑制剤を体内に投与されるように用いることができる。
【０１０７】
本発明の一実施形態では、プロラクチン分泌関連疾患の予防剤・治療剤またはプロラクチン分泌抑制剤を局所、好ましくは静脈内、鼻腔内、または皮下、より好ましくは鼻腔内に投与されるように用いることができる。
【０１０８】
本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグの投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによって適宜選択することができる。前記投与量は、１回量として、通常５μｇ〜１００ｍｇ／単位体重、好ましくは５００μｇ〜５０ｍｇ／単位体重であり、より好ましくは１〜１０ｍｇ／単位体重である。また、製剤化の工夫により、前記投与量を低減することが可能である。１日あたりの投与回数も特に制限されず、例えば１日あたり１回〜３回投与することができる。
【０１０９】
本発明の好ましい実施形態では、１〜１０ｍｇ／単位体重の本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグが鼻腔内に投与されるように用いられる、プロラクチン分泌関連疾患の予防剤・治療剤を提供する。
【０１１０】
上述のとおり、本発明に係るペプチドは、ＮＭＵＲ２選択的なアゴニスト活性を有する。また、本発明に係るペプチドは、生理的条件下、たとえば血中においても化学的に安定であり、血中動態が良好である。さらに、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグは、脳移行性（例えば、嗅球への移行性）に優れている。
【０１１１】
よって、本発明のプロラクチン分泌関連疾患の予防剤・治療剤およびプロラクチン分泌抑制剤は、良好な血中動態および脳移行性を基盤として、体内への投与、具体的には静脈内、鼻腔内、皮下など局所への投与により、プロラクチンの分泌を調整できる、特に過剰なプロラクチンの分泌を抑制できると考えられる。
【０１１２】
本発明の一実施形態では、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを含む、プロラクチン分泌に関連する疾患の予防および／または治療方法が提供される。また、本発明の一実施形態は、プロラクチン分泌関連疾患の予防および／または治療に使用するための、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグに関する。
【０１１３】
プロラクチン分泌に関連する疾患（プロラクチン分泌関連疾患）とは、過剰なプロラクチン産生を伴う疾患やプロラクチンとの反応性が高まっている疾患を意味する。プロラクチン分泌関連疾患としては、パーキンソン症候群、末端肥大症、下垂体性巨人症、高プロラクチン血性下垂体腺腫、プロラクチノーマ、間脳腫瘍、高プロラクチン血性排卵障害、産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症、乳汁漏出無月経症候群、不妊症、月経異常、周産期心筋症、レストレスレッグス症候群、自己免疫疾患、インポテンス、キアリ・フロンメル症候群、アルゴンツ・デル・カスティロ症候群、フォーベス・アルブライト症候群、リンパ腫、シーハン症候群、精子形成異常などが例示できる。なかでも、プロラクチン分泌関連疾患の予防剤・治療剤は、パーキンソン症候群、末端肥大症、下垂体性巨人症、高プロラクチン血性下垂体腺腫、プロラクチノーマ、間脳腫瘍、高プロラクチン血性排卵障害、産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症、乳汁漏出無月経症候群、不妊症、月経異常、周産期心筋症およびレストレスレッグス症候群からなる群から選択される疾患に対して用いることが好ましい。
【０１１４】
本明細書において、治療上の「有効量」とは、合理的な利益／リスク比に見合う、なんらかの望ましい治療効果を生じさせるのに有効な量である。
【０１１５】
本明細書において、「対象」および「患者」とは、ヒトおよび魚類を含む非ヒト動物が挙げられるが、好ましくは、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウマ（競走馬を含む）、ウシ、ブタ、ウサギ、およびヒツジ等の哺乳動物、ならびにニワトリ、ウズラ、および七面鳥等の家禽から選択され、ヒトであることがより好ましい。
【０１１６】
上記の薬学的に許容される担体としては、特に限定されないが、乳糖、ショ糖、マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等の賦形剤；シリカ、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、デキストリン、ゼラチン等の結合剤；アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、トコフェロール等の酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤；ホウ酸塩、重炭酸塩、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、他の有機酸等の緩衝剤；注射用水、生理食塩水、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、マクロゴール、オリーブ油、トウモロコシ油等の溶媒；プルロニック（登録商標）、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、トリトン（登録商標）、レシチン、コレステロール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤または湿潤剤；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤；安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン等の保存剤；錯化剤；アミノ酸；抗菌剤；着色剤；フレーバー剤および希釈剤；乳化剤；ナトリウム等の塩形成対イオン；搬送ビヒクル；希釈剤などが挙げられる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  第１８版，  Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ監修，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９０）。
【０１１７】
本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグの薬剤中の含有量は、薬剤全体に対して０．０１〜１００重量％であり得る。
【０１１８】
＜実施形態＞
以下に、本発明の実施形態を例示する。
１．以下の式（１）で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
【０１１９】
【化５】
2018135641.tif 000006
【０１２０】
上記式（１）において、
Ｘ０は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよいＡｌａ残基、または欠損であり；
Ｘ１は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシン、２−シクロヘキシルグリシン、３−シクロヘキシルアラニン、２，４−ジアミノブタン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸および２−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ２は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシンおよび２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ３は、２，４−ジアミノブタン酸、オルニチン、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニンおよび４−ピリジルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ４は、Ｐｒｏ残基またはホモプロリン残基であり；
Ｘ５は、Ａｒｇ残基であり；
Ｘ６は、Ａｓｎ残基であり；
Ｚ１は、水素原子またはＲ１−（Ｒ２）ｎ−ＣＯ−であり；Ｒ１は、水素原子もしくはヒドロキシ基であり、または置換もしくは非置換の、鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基もしくは複素環式基であり；Ｒ２は、アルキレン基、オキシアルキレン基またはアルキレンオキシ基であり；ｎは、０または１であり；
Ｚ２は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基またはポリアルキレングリコール基である。
２．前記Ｘ０が３−シクロヘキシルアラニン残基または欠損である、上記１．に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩。
３．前記Ｚ１において、Ｒ１が、置換または非置換の、炭素数３〜１２の脂環式炭素水素基または炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基であり；Ｒ２が、炭素数１〜３のアルキレン基、炭素数１〜３のオキシアルキレン基または炭素数１〜３のアルキレンオキシ基であり；ｎが、０である、上記１．または２．に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
４．前記Ｘ２がＬｅｕ、Ｉｌｅ、ノルバリン、ノルロイシンおよび２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、上記１．〜３．のいずれか一つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
５．前記Ｘ３が２，４−ジアミノブタン酸残基またはオルニチン残基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
６．前記Ｘ１がＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ノルバリン、ノルロイシン、２−シクロヘキシルグリシンおよび３−シクロヘキシルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、上記１．〜５．のいずれか一つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
７．前記式（１）で表されるペプチドが配列番号１〜６６で表されるアミノ酸配列のいずれか一つを含む、上記１．〜３．のいずれか一つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
８．前記式（１）で表されるペプチドが配列番号１〜２１で表されるアミノ酸配列のいずれか一つを含む、上記７に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
９．上記１．〜８．のいずれか一つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、２型ニューロメジンＵ受容体の選択的アゴニスト剤。
１０．上記１．〜８．のいずれか一つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および／または治療剤。
１１．上記１．〜８．のいずれか一つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および／または治療方法。
１２．上記１．〜８．のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、プロラクチン分泌に関連する疾患の予防剤および／または治療剤。
１３．前記プロラクチン分泌に関連する疾患が、パーキンソン症候群、末端肥大症、下垂体性巨人症、高プロラクチン血性下垂体腺腫、プロラクチノーマ、間脳腫瘍、高プロラクチン血性排卵障害、産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症、乳汁漏出無月経症候群、不妊症、月経異常、周産期心筋症、レストレスレッグス症候群、自己免疫疾患、インポテンス、キアリ・フロンメル症候群、アルゴンツ・デル・カスティロ症候群、フォーベス・アルブライト症候群、リンパ腫、シーハン症候群および精子形成異常からなる群から選択される、上記１２．に記載の予防剤および／または治療剤。
１４．上記１．〜８．のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、プロラクチン分泌に関連する疾患の予防および／または治療方法。
１５．前記プロラクチン分泌に関連する疾患が、パーキンソン症候群、末端肥大症、下垂体性巨人症、高プロラクチン血性下垂体腺腫、プロラクチノーマ、間脳腫瘍、高プロラクチン血性排卵障害、産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症、乳汁漏出無月経症候群、不妊症、月経異常、周産期心筋症、レストレスレッグス症候群、自己免疫疾患、インポテンス、キアリ・フロンメル症候群、アルゴンツ・デル・カスティロ症候群、フォーベス・アルブライト症候群、リンパ腫、シーハン症候群および精子形成異常からなる群から選択される、上記１４．に記載の予防および／または治療方法。
【実施例】
【０１２１】
本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。【０１２２】
＜ペプチドの合成＞
（合成例１）
配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２１９の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２１９；Ｄｂｕ：２，４−ジアミノブタン酸）
ＣＰＮ−２１９は以下に示すＦｍｏｃ固相ペプチド合成法により合成した。【０１２３】
Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）をＰｒｅｌｕｄｅ  ６チャンネルペプチド合成装置（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）用反応容器に量りとり、装置にセットした。以下の反応はすべて窒素雰囲気下で行った。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液中室温（２５℃）で３０分間樹脂を膨潤させた後、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）中室温（２５℃）で２０分間反応させることで樹脂上の保護基Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）基を除去した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）で１０回樹脂を洗浄し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）３４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤ）０．０３４ｍＬ（０．２２ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）存在下で、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（０．２０ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を室温（２５℃）で１時間ＤＭＦ（１ｍＬ）中にて反応させ、樹脂上にアミノ酸を導入した。次のアミノ酸を縮合させるため、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）中にて２０分間反応させることで樹脂上のＦｍｏｃ基を除去した。以下、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨの場合と同様にして順次Ｃ末端側からＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（０．２２ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．２２ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｄｂｕ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（０．２２ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．２２ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．２２ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）、３−シクロヘキシルプロピオン酸（０．２２ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を導入してペプチド鎖を伸長させた。ＤＭＦ（２．５ｍＬ、６回）およびメタノール（２．５ｍＬ、３回）、およびジエチルエーテル（２．５ｍＬ、３回）洗浄後、窒素パージにより樹脂を乾燥させた。各種側鎖保護基の除去及び脱樹脂のため、ｍ−クレゾール（０．１２５ｍＬ）、チオアニソール（０．１２５ｍＬ）、１，２−エタンジチオール（０．０５０ｍＬ）存在下でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）５．０ｍＬ中にて２時間反応させた。ガラスフィルター付きロートを用いてフィルターろ過することで樹脂を除去した後、窒素噴霧によりＴＦＡを留去し、ジエチルエーテル４０ｍＬを加えて粗精製ペプチドを析出させた。粗精製ペプチドを１Ｍ酢酸に溶解し、高速液体クロマトグラフィーを用いて精製することにより、白色固体を得た（３９．９ｍｇ、収率７９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８４９．５６７４，ｆｏｕｎｄ  ８４９．５６７６。【０１２４】
（合成例２）
配列番号２のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２２１の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２２１；Ｏｒｎ：オルニチン）
ＣＰＮ−２２１は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３２．８ｍｇ、収率６５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８６３．５８３１，ｆｏｕｎｄ  ８６３．５８２９。【０１２５】
（合成例３）
配列番号３のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２２７の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−ｈｏｍｏＰｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２２７；ｈｏｍｏＰｒｏ：ホモプロリン）
ＣＰＮ−２２７は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２１．２ｍｇ、収率４４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８６３．５８３１，ｆｏｕｎｄ  ８６３．５８３１。【０１２６】
（合成例４）
配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２２８の合成
３−シクロペンチルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２２８）
ＣＰＮ−２２８は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１２．４ｍｇ、収率２６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８３５．５５１８，ｆｏｕｎｄ  ８３５．５５３０。【０１２７】
（合成例５）
配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２２９の合成
４−シクロヘキシルブタノイル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２２９）
ＣＰＮ−２２９は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１３．２ｍｇ、収率２７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８６３．５８３１，ｆｏｕｎｄ  ８６３．５８３８。【０１２８】
（合成例６）
配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２３０の合成
３−（２−メトキシフェニル）プロピオニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２３０）
ＣＰＮ−２３０は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（８．５ｍｇ、収率１８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８７３．５３１０，ｆｏｕｎｄ  ８７３．５３０８。【０１２９】
（合成例７）
配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２３１の合成
３−（３−メトキシフェニル）プロピオニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２３１）
ＣＰＮ−２３１は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１１．６ｍｇ、収率２４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８７３．５３１０，ｆｏｕｎｄ  ８７３．５３０９。【０１３０】
（合成例８）
配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２３２の合成
３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２３２）
ＣＰＮ−２３２は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１４．６ｍｇ、収率３０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８７３．５３１０，ｆｏｕｎｄ  ８７３．５３０９。【０１３１】
（合成例９）
配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２３３の合成
３−（４−クロロフェニル）プロピオニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２３３）
ＣＰＮ−２３３は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１４．７ｍｇ、収率３０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８７７．４８１５，ｆｏｕｎｄ  ８７７．４８２４。【０１３２】
（合成例１０）
配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２３４の合成
３−（４−メチルフェニル）プロピオニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２３４）
ＣＰＮ−２３４は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（９．２ｍｇ、収率１９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８５７．５３６１，ｆｏｕｎｄ  ８５７．５３５４。【０１３３】
（合成例１１）
配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２３５の合成
４−フェニルブタノイル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２３５）
ＣＰＮ−２３５は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（６．９ｍｇ、収率１４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８５７．５３６１，ｆｏｕｎｄ  ８５７．５３５５。【０１３４】
（合成例１２）
配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２３６の合成
３−フェノキシプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２３６）
ＣＰＮ−２３６は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１６．３ｍｇ、収率３４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８５９．５１５４，ｆｏｕｎｄ  ８５９．５１６３。【０１３５】
（合成例１３）
配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２３７の合成
４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２３７）
ＣＰＮ−２３７は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１４．７ｍｇ、収率３０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８８７．５４６７，ｆｏｕｎｄ  ８８７．５４７３。【０１３６】
（合成例１４）
配列番号１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２３８の合成
２−ナフトキシアセチル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２３８）
ＣＰＮ−２３８は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１４．２ｍｇ、収率２９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８９５．５１５４，ｆｏｕｎｄ  ８９５．５１５３。【０１３７】
（合成例１５）
配列番号４のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２３９の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２３９）
ＣＰＮ−２３９は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２５．０ｍｇ、収率５３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８３５．５５１８，ｆｏｕｎｄ  ８３５．５５３０。【０１３８】
（合成例１６）
配列番号５のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２４０の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｎｖａ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２４０；Ｎｖａ：ノルバリン）
ＣＰＮ−２４０は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３５．０ｍｇ、収率７５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８３５．５５１８，ｆｏｕｎｄ  ８３５．５５１９。【０１３９】
（合成例１７）
配列番号６のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２４１の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２４１）
ＣＰＮ−２４１は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３０．０ｍｇ、収率６３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８４９．５６７４，ｆｏｕｎｄ  ８４９．５６７７。【０１４０】
（合成例１８）
配列番号７のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２４２の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２４２；Ｎｌｅ：ノルロイシン）
ＣＰＮ−２４２は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３０．９ｍｇ、収率６５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８４９．５６７４，ｆｏｕｎｄ  ８４９．５６８２。【０１４１】
（合成例１９）
配列番号８のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２４３の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｃｈｇ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２４３；Ｃｈｇ：２−シクロヘキシルグリシン）
ＣＰＮ−２４３は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３０．６ｍｇ、収率６３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８７５．５８３１，ｆｏｕｎｄ  ８７５．５８４３。【０１４２】
（合成例２０）
配列番号９のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２４４の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｃｈａ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２４４；Ｃｈａ：３−シクロヘキシルアラニン）
ＣＰＮ−２４４は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３０．０ｍｇ、収率６１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８８９．５９８７，ｆｏｕｎｄ  ８８９．５９９１。【０１４３】
（合成例２１）
配列番号１０のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２４５の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２４５）
ＣＰＮ−２４５は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２９．３ｍｇ、収率６３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８３７．５３１０，ｆｏｕｎｄ  ８３７．５３１１。【０１４４】
（合成例２２）
配列番号１１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２４６の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｄｂｕ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２４６）
ＣＰＮ−２４６は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（４７．７ｍｇ、収率８４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８３６．５４７０，ｆｏｕｎｄ  ８３６．５４７４。【０１４５】
（合成例２３）
配列番号１２のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２４７の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２４７）
ＣＰＮ−２４７は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３５．７ｍｇ、収率７５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８５０．５２６３，ｆｏｕｎｄ  ８５０．５２６０。【０１４６】
（合成例２４）
配列番号１３のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２４９の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２４９）
ＣＰＮ−２４９は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３４．４ｍｇ、収率７４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８３５．５５１８，ｆｏｕｎｄ  ８３５．５５１６。【０１４７】
（合成例２５）
配列番号１４のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２５０の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２５０）
ＣＰＮ−２５０は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１９．１ｍｇ、収率４１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８３５．５５１８，ｆｏｕｎｄ  ８３５．５５２２。【０１４８】
（合成例２６）
配列番号１５のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２５１の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２５１）
ＣＰＮ−２５１は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２１．８ｍｇ、収率４６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８４９．５６７４，ｆｏｕｎｄ  ８４９．５６７３。【０１４９】
（合成例２７）
配列番号１６のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２５２の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２５２）
ＣＰＮ−２５２は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２７．９ｍｇ、収率５９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８４９．５６７４，ｆｏｕｎｄ  ８４９．５６７１。【０１５０】
（合成例２８）
配列番号１７のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２５３の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｃｈｇ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２５３）
ＣＰＮ−２５３は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１８．８ｍｇ、収率３９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８７５．５８３１，ｆｏｕｎｄ  ８７５．５８３１。【０１５１】
（合成例２９）
配列番号１８のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−２７２の合成
１−ヘキサノイル−Ｃｈａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２７２）
ＣＰＮ−２７２は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３３．４ｍｇ、収率６４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）９６２．６５１５，ｆｏｕｎｄ  ９６２．６５２２。【０１５２】
（合成例３０）
配列番号１９のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−３０２の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ（２−Ｐｙｒｉ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−３０２；Ａｌａ（２−Ｐｙｒｉ）：２−ピリジルアラニン）
ＣＰＮ−３０２は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（６．１ｍｇ、収率１２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８９７．５６７４，ｆｏｕｎｄ  ８９７．５６７３。【０１５３】
（合成例３１）
配列番号２０のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−３０３の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ（３−Ｐｙｒｉ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−３０３；Ａｌａ（３−Ｐｙｒｉ）：３−ピリジルアラニン）
ＣＰＮ−３０３は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３７．４ｍｇ、収率７４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８９７．５６７４，ｆｏｕｎｄ  ８９７．５６７７。【０１５４】
（合成例３２）
配列番号２１のアミノ酸配列を含むペプチド：ＣＰＮ−３０４の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ（４−Ｐｙｒｉ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−３０４；Ａｌａ（４−Ｐｙｒｉ）：４−ピリジルアラニン）
ＣＰＮ−３０４は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（４０．２ｍｇ、収率８０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８９７．５６７４，ｆｏｕｎｄ  ８９７．５６７３。【０１５５】
（合成例３３）
配列番号６７のアミノ酸配列を含むペプチド（比較例）：ＣＰＮ−２２０の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｄｐｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２２０；Ｄｐｒ：２，３−ジアミノプロピオン酸）
ＣＰＮ−２２０の構造を下記式（３）に示す。【０１５６】
【化６】
2018135641.tif 000007
【０１５７】
ＣＰＮ−２２０は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３９．９ｍｇ、収率８１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８３５．５５１２，ｆｏｕｎｄ  ８３５．５５１８。【０１５８】
（合成例３４）
配列番号６８のアミノ酸配列を含むペプチド（比較例）：ＣＰＮ−２４８の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２４８）
ＣＰＮ−２４８は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３５．２ｍｇ、収率７４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８５１．５１０３，ｆｏｕｎｄ  ８５１．５１０４。【０１５９】
（合成例３５）
配列番号６９のアミノ酸配列を含むペプチド（比較例）：ＣＰＮ−２５５の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２５５）
ＣＰＮ−２５５は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２０．８ｍｇ、収率８１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８３７．５３１０，ｆｏｕｎｄ  ８３７．５３０９。【０１６０】
（合成例３６）
配列番号７０のアミノ酸配列を含むペプチド（比較例）：ＣＰＮ−２５６の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｄｂｕ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２５６）
ＣＰＮ−２５６は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３７．８ｍｇ、収率６６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）８３６．５４７０，ｆｏｕｎｄ  ８３６．５４７０。【０１６１】
（合成例３７）
配列番号７１のアミノ酸配列を含むペプチド（比較例）：ＣＰＮ−２５７の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２５７）
ＣＰＮ−２５７は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２９．８ｍｇ、収率６３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８５０．５２６３，ｆｏｕｎｄ  ８５０．５２６２。【０１６２】
（合成例３８）
配列番号７２のアミノ酸配列を含むペプチド（比較例）：ＣＰＮ−２５８の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｄｂｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−２５８）
ＣＰＮ−２５８は、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３５．２ｍｇ、収率７４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋Ｈ）８５１．５１０３，ｆｏｕｎｄ  ８５１．５１０１。【０１６３】
（合成例３９）
配列番号６７のアミノ酸配列を含むペプチド（比較例）：ＣＰＮ−１１６の合成
３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｄｐｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２（ＣＰＮ−１１６）
ＣＰＮ−１１６の構造を下記式（４）に示す。【０１６４】
【化７】
2018135641.tif 000008
【０１６５】
ＣＰＮ−１１６は、Ｂｏｃ−Ｄｐｒ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨをＦｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ）−ＯＨに変更したこと以外は、合成例３３と同様の手法により、合成および精製した（３７．９ｍｇ、収率８１％）。【０１６６】
＜ヒトニューロメジンＵ受容体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏアゴニスト活性評価＞
（試験例１）
合成例１で合成したＣＰＮ−２１９について、１型および２型のヒトニューロメジンＵ受容体（ｈＮＭＵＲ１およびｈＮＭＵＲ２）に対するアゴニスト活性評価を以下の手法により実施した。その結果を図１に示す。ＣＰＮ−２１９は１００ｎＭの濃度においてＮＭＵＲ２選択的なアゴニスト活性を示した。【０１６７】
図１中、「ｈＮＭＵ」は、ヒトニューロメジンＵについての結果を示す。【０１６８】
（１）細胞培養
ｈＮＭＵＲ１またはｈＮＭＵＲ２を安定発現するチャイニーズハムスター卵巣由来ＣＨＯ細胞は、１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（ナカライテスク株式会社）と１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＣＳ）とヌクレオシド（アデノシン１０ｍｇ／Ｌ、シチジン１０ｍｇ／Ｌ、グアノシン１０ｍｇ／Ｌ、ウリジン１０ｍｇ／Ｌ、２’−デオキシアデノシン１０ｍｇ／Ｌ、２’−デオキシシチジン塩酸塩１１ｍｇ／Ｌ、２’−デオキシグアノシン１０ｍｇ／Ｌ、チミジン１０ｍｇ／Ｌ）とを含むＭＥＭ  ａｌｐｈａ（ＧＩＢＣＯ（登録商標）、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）培地を用いて、３７℃の５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２インキュベータ内で培養した。【０１６９】
（２）ｉｎ  ｖｉｔｒｏアゴニスト活性評価
９６  ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ−ｗａｌｌｅｄ  ｐｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｃｌｅａｒ  ｂｏｔｔｏｍ（Ｉｗａｋｉ：ＡＧＣテクノグラス株式会社）にＣＨＯ細胞を１ウェルあたり２．０×１０４  ｃｅｌｌｓ（１５０μＬ  ＤＭＥＭ＋１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ）播種し、１８時間培養した。【０１７０】
培養後、最終濃度が４μＭとなるようにアッセイバッファー（ＨＢＳＳ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）、１％（ｖ／ｖ）ＦＣＳ：ｐＨ７．４）にて調製した細胞内カルシウム濃度蛍光指示薬  Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（プロメガ社）溶液１００μＬを各ウェルに添加した。これらの細胞を３７℃、４０分間培養したのち、前記アッセイバッファーにて４回洗浄した後、ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（モレキュラーデバイス社）へセットした。【０１７１】
試験試料であるペプチドは、ストック溶液として２０ｍＭになるようジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて溶解させて、４℃で保存した。細胞に添加する１時間前に、０．０５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および０００１％（ｖ／ｖ）  Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）  Ｘ−１００を添加したアッセイバッファーを用いて任意の最終濃度（１０−１２〜１０−６Ｍ）に調製し、ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒにてペプチドの細胞内カルシウム動員活性（アゴニスト活性）による蛍光を測定した。【０１７２】
（試験例２）
合成例３９で合成したＣＰＮ−１１６について、試験例１の試験方法により、ｈＮＭＵＲ１およびｈＮＭＵＲ２に対するアゴニスト活性を評価した。その結果を図１に示す。【０１７３】
（試験例３）
合成例２で合成したＣＰＮ−２２１および合成例３３で合成したＣＰＮ−２２０について、試験例１の試験方法に準じて、ｈＮＭＵＲ１およびｈＮＭＵＲ２に対するアゴニスト活性を評価した。その結果を図２に示す。ＣＰＮ−２２１は、１００ｎＭの濃度においてｈＮＭＵＲ２選択的なアゴニスト活性を示した。一方、ＣＰＮ−２２０は、１００ｎＭの濃度においてｈＮＭＵＲ２選択的なアゴニスト活性を示さなかった。【０１７４】
図２中、「ｈＮＭＵ」は、ヒトニューロメジンＵについての結果を示す。【０１７５】
（試験例４）
合成例３〜３２および３４〜３８において調製したペプチドについて、試験例１の試験方法に準じて、ｈＮＭＵＲ１およびｈＮＭＵＲ２に対するアゴニスト活性を評価した。結果を図３〜５に示す。【０１７６】
比較例である、ＣＰＮ−２４８およびＣＰＮ−２５５〜２５８では、１００ｎＭの濃度においてｈＮＭＵＲ２選択的なアゴニスト活性を示さなかった。【０１７７】
一方、実施例である、ＣＰＮ−２１９、ＣＰＮ−２２７〜２４７およびＣＰＮ−２４９〜２５３では、１００ｎＭの濃度において、ｈＮＭＵＲ２選択的なアゴニスト活性を示した。中でも、ＣＰＮ−２１９、ＣＰＮ−２２７〜２４７およびＣＰＮ−２５０〜２５３では、優れたｈＮＭＵＲ２選択的なアゴニスト活性を示し、さらにＣＰＮ−２１９、ＣＰＮ−２２７〜２４５、ＣＰＮ−２４７およびＣＰＮ−２５０〜２５３では、より優れたｈＮＭＵＲ２選択的なアゴニスト活性を示した。【０１７８】
図３〜５中、「ｈＮＭＵ」は、ヒトニューロメジンＵについての結果を示す。【０１７９】
＜マウスニューロメジンＵ受容体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏアゴニスト活性評価＞
（試験例５）
合成例１で合成したＣＰＮ−２１９について、１型および２型のマウスニューロメジンＵ受容体（ｍＮＭＵＲ１およびｍＮＭＵＲ２）に対するアゴニスト活性評価を以下の手法により実施した。【０１８０】
（１）細胞培養
ヒト胎児腎由来ＨＥＫ２９３細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ＦＣＳを含むＤＭＥＭ−ｈｉｇｈ  ｇｌｕｃｏｓｅ（ＧＩＢＣＯ（登録商標）、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）培地を用いて、３７℃の５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２インキュベータ内で培養した。【０１８１】
（２）ｉｎ  ｖｉｔｒｏアゴニスト活性評価
１００ｍｍディッシュに５．０×１０５  ｃｅｌｌｓ（１０ｍＬ  ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）播種し、１８時間培養した。その後、ＦｕＧＥＮＥ６（プロメガ社）を用いて、培養した細胞にｍＮＭＵＲ１またはｍＮＭＵＲ２をコードした発現プラスミド（２．５μｇ）をトランスフェクションした。これらの細胞を１８時間培養した後、あらかじめポリＤ−リジンでコートした９６  ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ−ｗａｌｌｅｄ  ｐｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｃｌｅａｒ  ｂｏｔｔｏｍ（Ｉｗａｋｉ：ＡＧＣテクノグラス株式会社）にＨＥＫ２９３細胞を１ウェルあたり３．０×１０４  ｃｅｌｌｓ（１５０μＬ  ＤＭＥＭ＋１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ）播種し、１８時間培養した。【０１８２】
その翌日、最終濃度が４μＭとなるようにアッセイバッファー（ＨＢＳＳ，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）、１％ＦＣＳ：ｐＨ７．４）にて調製した細胞内カルシウム濃度蛍光指示薬  Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（プロメガ社）溶液１００μＬを各ウェルに添加した。これらの細胞を３７℃、４０分間培養したのち、前記アッセイバッファーにて４回洗浄した後、ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（モレキュラーデバイス社）へセットした。【０１８３】
試験試料であるペプチドは、ストック溶液として２０ｍＭになるようＤＭＳＯを用いて溶解させ、４℃で保存した。培地に添加する１時間前に、０．０５％（ｖ／ｖ）ＢＳＡおよび０．００１％（ｖ／ｖ）  Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）  Ｘ−１００を添加したアッセイバッファーを用いて任意の最終濃度（１０−１２−１０−６Ｍ）に調製し、ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒにてペプチドの細胞内カルシウム動員活性（アゴニスト活性）による蛍光を測定した。【０１８４】
結果を図６に示す。ＣＰＮ−２１９は１００ｎＭの濃度において、ｍＮＭＵＲ２選択的なアゴニスト活性を示した。【０１８５】
＜リン酸緩衝液中での安定性評価＞
（試験例６）
合成例１で合成したＣＰＮ−２１９について、リン酸緩衝液中での安定性を検証するため以下の手法により評価した。【０１８６】
ペプチド溶液は、最終濃度１ｍＭとなるように１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて調製（１ｍＬ）し、ペプチド溶液を３７℃水浴上で任意の時間（１〜７２時間）インキュベートした。任意の時間経過後サンプリングし、２０μＬを逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ（登録商標）Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒ  Ｐａｃｋｅｄ  Ｃｏｌｕｍｎ  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ；グラジエント：％Ｂ  ２５−３５、３０ｍｉｎ［Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ］；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；測定波長：２２０ｎｍ）に注入し、得られた面積値を指標に、化合物の回収率（％）から、安定性を解析した。【０１８７】
結果を図７に示す。ＣＰＮ−２１９は、７２時間、１００ｍＭリン酸緩衝液中において、９８％以上の回収率であり、リン酸緩衝液中で安定に存在できることがわかる。【０１８８】
（試験例７）
合成例９で合成したＣＰＮ−２３３のリン酸緩衝液中での安定性は、試験例６と同様の手法により評価した。結果を図８に示す。ＣＰＮ−２３３は７２時間、１００ｍＭリン酸緩衝液中において、９７％以上の回収率であり、リン酸緩衝液中で安定に存在できることがわかる。【０１８９】
（試験例８）
合成例１６で合成したＣＰＮ−２４０のリン酸緩衝液中での安定性は、試験例６と同様の手法により評価した。結果を図８に示す。ＣＰＮ−２４０は７２時間、１００ｍＭリン酸緩衝液中において、９７％以上の回収率であり、リン酸緩衝液中で安定に存在できることがわかる。【０１９０】
（試験例９）
合成例２５で合成したＣＰＮ−２５０のリン酸緩衝液中での安定性は、試験例６と同様の手法により評価した。結果を図８に示す。ＣＰＮ−２５０は７２時間、１００ｍＭリン酸緩衝液中において、９５％以上の回収率であり、リン酸緩衝液中で安定に存在できることがわかる。【０１９１】
（試験例１０）
合成例２７で合成したＣＰＮ−２５２のリン酸緩衝液中での安定性は、試験例６と同様の手法により評価した。結果を図８に示す。ＣＰＮ−２５２は７２時間、１００ｍＭリン酸緩衝液中において、９２％以上の回収率であり、リン酸緩衝液中で安定に存在できることがわかる。【０１９２】
（試験例１１）
合成例３９で合成したＣＰＮ−１１６（比較例）のリン酸緩衝液中での安定性は、試験例６と同様の手法により評価した。結果を図９に示す。ＣＰＮ−１１６は４８時間後には、１００ｍＭリン酸緩衝液中において、７０％以上がＣＰＮ−２２０に変換された。【０１９３】
（試験例１２）
合成例３３で合成したＣＰＮ−２２０（比較例）のリン酸緩衝液中での安定性は、試験例６と同様の手法により評価した。結果を図１０に示す。ＣＰＮ−２２０は４８時間後には、１００ｍＭリン酸緩衝液中において２５％以上がＣＰＮ−１１６に変換された。【０１９４】
試験例１１および１２から、ＣＰＮ−１１６の７０％以上が、ｈＮＭＵＲ２選択的アゴニスト活性を示さないＣＰＮ−２２０に変換されるため、ＣＰＮ−１１６は、化学的に不安定であることがわかる。【０１９５】
＜ラット血漿中での安定性評価＞
（試験例１３）
合成例１で合成したＣＰＮ−２１９のラット血漿中での安定性を検証するため以下の手法により評価した。【０１９６】
ペプチド溶液を、ペプチドの最終濃度が５０μｇ／ｍＬとなるようにラット血漿に対して添加し、３７℃で任意の時間（０．５〜６時間）インキュベートした。任意の時間経過後サンプリングし、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）を行い、安定性を解析した。【０１９７】
ＬＣ／ＭＳシステム：ＬＣ−ＭＳ２０２０（株式会社島津製作所）
カラム：ＴＳＫｇｅｌ  ＯＤＳ−１００Ｖ（東ソー株式会社、３．０μｍ、２．０ｍｍ×７５ｍｍ）
移動層：０．１％トリフルオロ酢酸（ｐＨ２．５）：アセトニトリル＝２：１
流速：０．２ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出：ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ＝４２５。【０１９８】
結果を図１１に示す。ＣＰＮ−２１９は、ラット血漿中において、２時間後では、８０％以上の回収率、６時間後では、６０％以上の回収率であり、ラット血漿中で安定に存在できることがわかる。【０１９９】
（試験例１４）
合成例３９で合成したＣＰＮ−１１６（比較例）について、試験例４８の試験方法により、ラット血漿中での安定性を評価した。【０２００】
結果を図１２に示す。ＣＰＮ−１１６のラット血漿中からの回収率は、２時間後には、３％以下であった。【０２０１】
＜ラット血中動態評価＞
（試験例１５）
合成例１で合成したＣＰＮ−２１９および合成例３９で合成したＣＰＮ−１１６（比較例）において、ラット血中動態を以下の手法により評価した。【０２０２】
ペプチド溶液（５００μｇ／２００μＬ）は、Ｗｉｓｔａｒラット頸静脈より投与し、任意の時間（１〜２４０分）経過後、あらかじめカニュレーションした大腿部動脈より採血し、ＬＣ／ＭＳ分析によりペプチドの血中動態を解析した。ＬＣ／ＭＳ分析は、上記と同様の条件で行った。【０２０３】
結果を図１３に示す。ＣＰＮ−２１９はラット血中においてＣＰＮ−１１６に比較して良好な血中動態を示した。【０２０４】
＜マウス体内投与による体重増加抑制活性評価＞
（試験例１６）
合成例１で合成したＣＰＮ−２１９のマウス体内投与による体重増加抑制効果を検証するため以下の手法により評価を行った。【０２０５】
ＣＰＮ−２１９を、それぞれ６４μｇまたは２１３μｇ溶解した生理食塩水（５μＬ）を麻酔下にあるｄｄｙ雄性マウスの鼻腔内に１回投与した。対照として生理食塩水（５μＬ）を鼻腔内に１回投与した。各投与群において、マウスの体重および摂餌量を、投与直前および投与直後から１日ごとに５日目まで測定した。【０２０６】
マウスの体重は、６４μｇ鼻腔内投与群では、２９．０±０．８３ｇであり、２１３μｇ鼻腔内投与群では、２７．７±１．２９ｇであった。【０２０７】
結果を図１４および図１５に示す。ＣＰＮ−２１９は、体内投与時に有意にマウスの体重増加および摂餌を抑制した。【０２０８】
＜脳移行性評価＞
（試験例１７）
合成例１で合成したＣＰＮ−２１９および合成例３９で合成したＣＰＮ−１１６（比較例）において、マウス鼻腔内投与時の脳移行性を以下の手法により評価した。【０２０９】
ペプチド溶液（２００μｇ／５μＬ）をｄｄＹ雄性マウス鼻腔内に投与し、５分経過後剖検し、脳組織を摘出した。ＬＣ／ＭＳ分析にてペプチドの血漿中および脳内濃度を解析し、血漿中濃度に対する脳内濃度比を解析した。ＬＣ／ＭＳ分析は、上記と同様の条件で行った。【０２１０】
結果を図１６に示す。ＣＰＮ−２１９はマウス鼻腔内投与時においてＣＰＮ−１１６に比較して良好な嗅球への移行を示した。【０２１１】
＜血中コルチコステロン濃度変動評価＞
（試験例１８）
合成例１で合成したＣＰＮ−２１９において、マウス鼻腔内投与（ｉ．ｎ．）時における血中コルチコステロン濃度に与える影響を検証するため以下の手法により評価を行った。対照実験として、ＣＰＮ−２１９のマウス腹腔内投与（ｉ．ｐ．）を行った。【０２１２】
ペプチド溶液（２００μｇ／５μＬ）または生理食塩水（５μＬ）をｄｄＹ雄性マウス鼻腔内または腹腔内に投与し、５分経過後、大静脈より採血し、ＬＣ／ＭＳ分析にて血漿中コルチコステロン濃度を解析した。また、コントロールとして、ペプチド溶液（２００μｇ／５μＬ）または生理食塩水（５μＬ）を投与せず、５分経過後、大静脈より採血し、ＬＣ／ＭＳ分析にて血漿中コルチコステロン濃度を解析した。ＬＣ／ＭＳ分析は、上記と同様の条件で行った。【０２１３】
結果を図１７に示す。ＣＰＮ−２１９は、鼻腔内投与時に有意に血中コルチコステロン濃度を上昇させたことが分かる。本結果は、ＣＰＮ−２１９が脳内のＮＭＵＲ２受容体を活性化し、ＣＲＨを介して作用発現している可能性を示している。【０２１４】
＜血中プロラクチン濃度上昇抑制活性評価＞
（試験例１９）
合成例１で合成したＣＰＮ−２１９において、マウス鼻腔内投与（ｉ．ｎ．）の血中プロラクチン（ＰＬＴ）濃度に与える影響を検証するため以下の手法により評価を行った。対照実験として、生理食塩水投与を行った。【０２１５】
ペプチド溶液（２００μｇ／５μＬ）または生理食塩水（５μＬ）をｄｄＹ雄性マウス鼻腔内に投与し、２０分経過後、拘束ストレス（チューブの中に入れる）を２０分間与えて断頭採血し、Ｍｏｕｓｅ  Ｐｒｏｌａｃｔｉｎ  ＤｕｏＳｅｔ  ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）にて血漿中ＰＬＴ濃度を解析した。【０２１６】
また、ペプチド溶液（２００μｇ／５μＬ）または生理食塩水（５μＬ）を投与せず、ストレスを与えていないｄｄＹ雄性マウスにおいても同様に、血漿中ＰＬＴ濃度を解析した。【０２１７】
結果を図１８に示す。ＣＰＮ−２１９は、鼻腔内投与によりプロラクチン分泌を抑制したことが分かる。【０２１８】
本出願は、２０１７年１月２０日に出願された日本国特許出願第２０１７−００８３０１号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として引用されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年8月15日(2018.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（１）で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
【化１】
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上記式（１）において、
Ｘ０は、脂環式基を側鎖に有していてもよいＡｌａ残基、または欠損であり；
Ｘ１は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシン、２−シクロヘキシルグリシン、３−シクロヘキシルアラニン、２，４−ジアミノブタン酸、および２−アミノ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ２は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシンおよび２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ３は、２，４−ジアミノブタン酸、オルニチン、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニンおよび４−ピリジルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ４は、Ｐｒｏ残基またはホモプロリン残基であり；
Ｘ５は、Ａｒｇ残基であり；
Ｘ６は、Ａｓｎ残基であり；
Ｚ１は、水素原子またはＲ１−（Ｒ２）ｎ−ＣＯ−であり；Ｒ１は、水素原子もしくはヒドロキシ基であり、または置換もしくは非置換の、鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基もしくは複素環式基であり；Ｒ２は、アルキレン基、オキシアルキレン基またはアルキレンオキシ基であり；ｎは、０または１であり；
Ｚ２は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基またはポリアルキレングリコール基である。
【請求項２】
前記Ｘ０が３−シクロヘキシルアラニン残基または欠損である、請求項１に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
前記Ｚ１において、Ｒ１が、置換または非置換の、炭素数３〜１２の脂環式炭素水素基または炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基であり；Ｒ２が、炭素数１〜３のアルキレン基、炭素数１〜３のオキシアルキレン基または炭素数１〜３のアルキレンオキシ基であり；ｎが、１である、請求項１または２に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
前記Ｘ２がＬｅｕ、Ｉｌｅ、ノルバリン、ノルロイシンおよび２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
前記Ｘ３が２，４−ジアミノブタン酸残基またはオルニチン残基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項６】
前記Ｘ１がＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ノルバリン、ノルロイシン、２−シクロヘキシルグリシンおよび３−シクロヘキシルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項７】
前記式（１）で表されるペプチドが配列番号１〜６６で表されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項８】
前記式（１）で表されるペプチドが配列番号１〜２１で表されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む、請求項７に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、２型ニューロメジンＵ受容体の選択的アゴニスト剤。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および／または治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および／または治療方法。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、プロラクチン分泌に関連する疾患の予防剤および／または治療剤。
【請求項１３】
前記プロラクチン分泌に関連する疾患が、パーキンソン症候群、末端肥大症、下垂体性巨人症、高プロラクチン血性下垂体腺腫、プロラクチノーマ、間脳腫瘍、高プロラクチン血性排卵障害、産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症、乳汁漏出無月経症候群、不妊症、月経異常、周産期心筋症、レストレスレッグス症候群、自己免疫疾患、インポテンス、キアリ・フロンメル症候群、アルゴンツ・デル・カスティロ症候群、フォーベス・アルブライト症候群、リンパ腫、シーハン症候群および精子形成異常からなる群から選択される、請求項１２に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、プロラクチン分泌に関連する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１５】
前記プロラクチン分泌に関連する疾患が、パーキンソン疲候群、末端肥大症、下垂体性巨人症、高プロラクチン血性下垂体腺腫、プロラクチノーマ、間脳腫瘍、高プロラクチン血性排卵障害、産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症、乳汁漏出無月経症候群、不妊症、月経異常、周産期心筋症、レストレスレッグス症候群、自己免疫疾患、インポテンス、キアリ・フロンメル症候群、アルゴンツ・デル・カスティロ症候群、フォーベス・アルブライト症候群、リンパ腫、シーハン症候群および精子形成異常からなる群から選択される、請求項１４に記載の予防および／または治療方法。
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月21日(2019.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（１）で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
【化１】
2018135641.tif 000029
上記式（１）において、
Ｘ０は、３−シクロヘキシルアラニン残基、または欠損であり；
Ｘ１は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシン、２−シクロヘキシルグリシン、３−シクロヘキシルアラニン、２，４−ジアミノブタン酸、および２−アミノ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ２は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシンおよび２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ３は、２，４−ジアミノブタン酸残基であり；
Ｘ４は、Ｐｒｏ残基またはホモプロリン残基であり；
Ｘ５は、Ａｒｇ残基であり；
Ｘ６は、Ａｓｎ残基であり；
Ｚ１は、水素原子またはＲ１−（Ｒ２）ｎ−ＣＯ−であり；Ｒ１は、水素原子もしくはヒドロキシ基であり、または置換もしくは非置換の、鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基もしくは複素環式基であり；Ｒ２は、アルキレン基、オキシアルキレン基またはアルキレンオキシ基であり；ｎは、０または１であり；
Ｚ２は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基またはポリアルキレングリコール基である。
【請求項２】
前記Ｘ０が欠損である、請求項１に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
前記Ｚ１において、Ｒ１が、置換または非置換の、炭素数３〜１２の脂環式炭素水素基または炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基であり；Ｒ２が、炭素数１〜３のアルキレン基、炭素数１〜３のオキシアルキレン基または炭素数１〜３のアルキレンオキシ基であり；ｎが、１である、請求項１または２に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
前記Ｘ２がＬｅｕ、Ｉｌｅ、ノルバリン、ノルロイシンおよび２−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
前記Ｘ１がＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ノルバリン、ノルロイシン、２−シクロヘキシルグリシンおよび３−シクロヘキシルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項６】
前記式（１）で表されるペプチドが配列番号１、３〜１８および３６〜５０で表されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項７】
前記式（１）で表されるペプチドが配列番号１、３〜１８で表されるアミノ酸配列のいずれか１つを含む、請求項６に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、２型ニューロメジンＵ受容体の選択的アゴニスト剤。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および／または治療剤。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および／または治療方法。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、プロラクチン分泌に関連する疾患の予防剤および／または治療剤。
【請求項１２】
前記プロラクチン分泌に関連する疾患が、パーキンソン症候群、末端肥大症、下垂体性巨人症、高プロラクチン血性下垂体腺腫、プロラクチノーマ、間脳腫瘍、高プロラクチン血性排卵障害、産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症、乳汁漏出無月経症候群、不妊症、月経異常、周産期心筋症、レストレスレッグス症候群、自己免疫疾患、インポテンス、キアリ・フロンメル症候群、アルゴンツ・デル・カスティロ症候群、フォーベス・アルブライト症候群、リンパ腫、シーハン症候群および精子形成異常からなる群から選択される、請求項１１に記載の予防剤および／または治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、プロラクチン分泌に関連する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１４】
前記プロラクチン分泌に関連する疾患が、パーキンソン症候群、末端肥大症、下垂体性巨人症、高プロラクチン血性下垂体腺腫、プロラクチノーマ、間脳腫瘍、高プロラクチン血性排卵障害、産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症、乳汁漏出無月経症候群、不妊症、月経異常、周産期心筋症、レストレスレッグス症候群、自己免疫疾患、インポテンス、キアリ・フロンメル症候群、アルゴンツ・デル・カスティロ症候群、フォーベス・アルブライト症候群、リンパ腫、シーハン症候群および精子形成異常からなる群から選択される、請求項１３に記載の予防および／または治療方法。
【国際調査報告】
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