(57)【要約】  本発明は、オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩、水溶性賦形剤、崩壊剤、水溶性高分子結合剤を含有する、溶出性に優れた経口製剤に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩、（i）水溶性賦形剤、（ii）崩壊剤、および（iii）水溶性高分子結合剤を含有する経口製剤。
【請求項２】
（i）水溶性賦形剤が、糖又は糖アルコールである、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３】
糖又は糖アルコールが、マンニトール又は乳糖である、請求項１又は２に記載の経口製剤。
【請求項４】
糖又は糖アルコールが、乳糖である、請求項１〜３のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項５】
（ii）崩壊剤が、デンプン類、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンのいずれか１もしくは２以上から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項６】
（ii）崩壊剤が、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンのいずれか１もしくは２以上から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項７】
デンプン類が、α化デンプン類である、請求項５または６に記載の経口製剤。
【請求項８】
デンプン類が、部分α化デンプンである、請求項７に記載の経口製剤。
【請求項９】
（ii）崩壊剤が、(iia)崩壊剤Ａ、及び(iib)崩壊剤Ｂの異なる２種からなる、請求項１〜４のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項１０】
(iia)崩壊剤Ａが、デンプン類、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルスターチナトリウムのいずれかであり、(iib)崩壊剤Ｂが、デンプン類、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルスターチナトリウムのうち崩壊剤Ａ以外のいずれかである、請求項９に記載の経口製剤。
【請求項１１】
(iia)崩壊剤Ａが、デンプン類、カルメロースまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのいずれかである、請求項９または１０に記載の経口製剤。
【請求項１２】
(iia)崩壊剤Ａが、デンプン類または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項９〜１１のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項１３】
(iia)崩壊剤Ａが、デンプン類である、請求項９〜１２のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項１４】
デンプン類が、α化デンプン類である、請求項１０〜１３のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項１５】
デンプン類が、部分α化デンプンである、請求項１０〜１４のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項１６】
(iia)崩壊剤Ａが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項９〜１２のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項１７】
(iib)崩壊剤Ｂが、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはカルボキシメチルスターチナトリウムのいずれかである、請求項９〜１６のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項１８】
(iib)崩壊剤Ｂが、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムである、請求項９〜１７のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項１９】
(iib)崩壊剤Ｂが、クロスポビドンである、請求項９〜１８のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項２０】
（iii）水溶性高分子結合剤が、ポリビニルアルコール系樹脂である、請求項１〜１９のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項２１】
ポリビニルアルコール系樹脂が、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体またはポリビニルアルコール共重合体である、請求項２０に記載の経口製剤。
【請求項２２】
ポリビニルアルコール系樹脂が、ポリビニルアルコールである、請求項２０または２１に記載の経口製剤。
【請求項２３】
ポリビニルアルコール系樹脂が、ポリビニルアルコール誘導体である、請求項２０または２１に記載の経口製剤。
【請求項２４】
ポリビニルアルコール系樹脂が、ポリビニルアルコール共重合体である、請求項２０または２１に記載の経口製剤。
【請求項２５】
オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩が、非晶質の形態である、請求項１〜２４のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項２６】
オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩が、オベチコール酸である、請求項１〜２５のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項２７】
当該製剤が、錠剤である、請求項１〜２６のいずれかに記載の経口製剤。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれかに記載の経口製剤の成分を素錠部に含有する、請求項２７の経口製剤。
【請求項２９】
当該製剤がフィルムコーティング錠である、請求項２８の経口製剤。
【請求項３０】
オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩を、湿式造粒法により造粒することを特徴とする、経口製剤の製造方法。
【請求項３１】
オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩を、湿式造粒法により造粒することを特徴とする、請求項１〜２９のいずれかに記載の経口製剤の製造方法。
【請求項３２】
当該湿式造粒法が、バッチ式造粒法である、請求項３０または３１に記載の製造方法。
【請求項３３】
当該バッチ式造粒法が、流動層造粒法または高速攪拌造粒法である、請求項３２に記載の製造方法。
【請求項３４】
当該湿式造粒法が、連続造粒法である、請求項３０または３１に記載の製造方法。
【請求項３５】
当該連続造粒法が、二軸スクリュー湿式造粒法である、請求項３４に記載の製造方法。
【請求項３６】
オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩が、非晶質の形態である、請求項３０〜３５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３７】
オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩が、オベチコール酸である、請求項３０〜３６のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＦＸＲに対するアゴニストであるオベチコール酸（Obeticholic acid）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、溶出性に優れた経口製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の化学式で示されるオベチコール酸（Obeticholic acid；INT-747またはDSP-1747としても知られている）はファルネソイドＸ レセプター（ＦＸＲ）を活性化するリガンド、すなわちＦＸＲアゴニストとしての薬理作用を有する化合物であり、ＮＡＳＨやＰＢＣ等の治療への用途が期待されている（特許文献１、２）。
【化１】
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【０００３】
特許文献１には、オベチコール酸の化合物について、ＦＸＲが媒介する疾患や症状の予防と治療には経口投与が好ましいとの記載、経口投与に適した製剤として錠剤、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤の一般的例示記載はあるが、オベチコール酸を含む経口製剤に関する処方成分等の具体的記載はない。【０００４】
特許文献２には、オベチコール酸及び特定の不活性成分を特定の配合量で含有する錠剤の開示があり、当該不活性成分として、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、Opadry II（登録商標）の開示があるが、当該錠剤の溶出性等の性能に関する記載はない。また当該錠剤中の開示成分には水溶性高分子結合剤に相当するものは含まれない。【０００５】
ＮＡＳＨやＰＢＣ等の治療に有用性が期待されるオベチコール酸を医薬品としてより効果的に提供するために、溶出性等の性能に関してより優れた経口製剤の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第４０２１３２７号
【特許文献２】国際公開第２０１３／１９２０９７号（特表２０１５‐５２１６２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む溶出性に優れた経口製剤及びその製造方法を提供することにある。また、溶出安定性に優れた経口製剤を提供することにある。さらには、生物学的利用能（Bioavailability）に優れた経口製剤及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討したところ、以下の手段により当該課題を解決することを見出すに至った。【０００９】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩、（i）水溶性賦形剤、（ii）崩壊剤、および（iii）水溶性高分子結合剤を含有する経口製剤。【００１０】
［２］（i）水溶性賦形剤が、糖又は糖アルコールである、［１］に記載の経口製剤。【００１１】
［３］糖又は糖アルコールが、マンニトール又は乳糖である、［１］又は［２］に記載の経口製剤。【００１２】
［４］糖又は糖アルコールが、乳糖である、［１］〜［３］のいずれかに記載の経口製剤。【００１３】
［５］（ii）崩壊剤が、デンプン類、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンのいずれか１もしくは２以上から選択される、［１］〜［４］のいずれかに記載の経口製剤。【００１４】
［６］（ii）崩壊剤が、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンのいずれか１もしくは２以上から選択される、［１］〜［５］のいずれかに記載の経口製剤。【００１５】
［７］デンプン類が、α化デンプン類である、［５］または［６］に記載の経口製剤。【００１６】
［８］デンプン類が、部分α化デンプンである、［７］に記載の経口製剤。【００１７】
［９］（ii）崩壊剤が、(iia)崩壊剤Ａ、及び(iib)崩壊剤Ｂの異なる２種からなる、［１］〜［４］のいずれかに記載の経口製剤。【００１８】
［１０］(iia)崩壊剤Ａが、デンプン類、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルスターチナトリウムのいずれかであり、(iib)崩壊剤Ｂが、デンプン類、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルスターチナトリウムのうち崩壊剤Ａ以外のいずれかである、［９］に記載の経口製剤。【００１９】
［１１］(iia)崩壊剤Ａが、デンプン類、カルメロースまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのいずれかである、［９］または［１０］に記載の経口製剤。【００２０】
［１２］(iia)崩壊剤Ａが、デンプン類または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、［９］〜［１１］のいずれかに記載の経口製剤。【００２１】
［１３］(iia)崩壊剤Ａが、デンプン類である、［９］〜［１２］のいずれかに記載の経口製剤。【００２２】
［１４］デンプン類が、α化デンプン類である、［１０］〜［１３］のいずれかに記載の経口製剤。【００２３】
［１５］デンプン類が、部分α化デンプンである、［１０］〜［１４］のいずれかに記載の経口製剤。【００２４】
［１６］(iia)崩壊剤Ａが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、［９］〜［１２］のいずれかに記載の経口製剤。【００２５】
［１７］(iib)崩壊剤Ｂが、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはカルボキシメチルスターチナトリウムのいずれかである、［９］〜［１６］のいずれかに記載の経口製剤。【００２６】
［１８］(iib)崩壊剤Ｂが、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムである、［９］〜［１７］のいずれかに記載の経口製剤。【００２７】
［１９］(iib)崩壊剤Ｂが、クロスポビドンである、［９］〜［１８］のいずれかに記載の経口製剤。【００２８】
［２０］（iii）水溶性高分子結合剤が、ポリビニルアルコール系樹脂である、［１］〜［１９］のいずれかに記載の経口製剤。【００２９】
［２１］ポリビニルアルコール系樹脂が、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール誘導体またはポリビニルアルコール共重合体である、［２０］に記載の経口製剤。【００３０】
［２２］ポリビニルアルコール系樹脂が、ポリビニルアルコールである、［２０］または［２１］に記載の経口製剤。【００３１】
［２３］ポリビニルアルコール系樹脂が、ポリビニルアルコール誘導体である、［２０］または［２１］に記載の経口製剤。【００３２】
［２４］ポリビニルアルコール系樹脂が、ポリビニルアルコール共重合体である、［２０］または［２１］に記載の経口製剤。【００３３】
［２５］オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩が、非晶質の形態である、［１］〜［２４］のいずれかに記載の経口製剤。【００３４】
［２６］オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩が、オベチコール酸である、［１］〜［２５］のいずれかに記載の経口製剤。【００３５】
［２７］当該製剤が、錠剤である、［１］〜［２６］のいずれかに記載の経口製剤。【００３６】
［２８］［１］〜［２６］のいずれかに記載の経口製剤の成分を素錠部に含有する、［２７］の経口製剤。【００３７】
［２９］当該製剤がフィルムコーティング錠である、［２８］の経口製剤。【００３８】
［３０］オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩を、湿式造粒法により造粒することを特徴とする、経口製剤の製造方法。【００３９】
［３１］オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩を、湿式造粒法により造粒することを特徴とする、［１］〜［２９］のいずれかに記載の経口製剤の製造方法。【００４０】
［３２］当該湿式造粒法が、バッチ式造粒法である、［３０］または［３１］に記載の製造方法。【００４１】
［３３］当該バッチ式造粒法が、流動層造粒法または高速攪拌造粒法である、［３２］に記載の製造方法。【００４２】
［３４］当該湿式造粒法が、連続造粒法である、［３０］または［３１］に記載の製造方法。【００４３】
［３５］当該連続造粒法が、二軸スクリュー湿式造粒法である、［３４］に記載の製造方法。【００４４】
［３６］オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩が、非晶質の形態である、［３０］〜［３５］のいずれかに記載の製造方法。【００４５】
［３７］オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩が、オベチコール酸である、［３０］〜［３６］のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００４６】
特許文献２の開示に基づいて調製された製剤よりも溶出性に優れた製剤を見出すことが、本願発明検討時の課題であった。本発明者は鋭意検討の結果、特許文献２に開示の製剤とは異なる構成、特に水溶性高分子結合剤の使用等を特徴とする本願発明の製剤により、オベチコール酸を有効成分として含む溶出性に優れた経口製剤を提供することが可能となることを見出した。さらに、溶出安定性や生物学的利用能（Bioavailability）に優れた経口製剤を提供することが可能となることを見出した。本発明のさらに優れた特定の態様においては、例えば特定の不活性成分の組み合わせを用いることにより、溶出性、溶出安定性および生物学的利用能において特段に優れた製剤を提供することが可能となる。【００４７】
また、特許文献２には、オベチコール酸は、製剤において非晶質（アモルファス、非結晶形態とも称される）で開発や製剤に用いられていることが開示されている（特許文献２には「非結晶形態１」と記載されている）。
一般に非晶質の形態にある化合物は、結晶形態のものと比較して、溶解度向上の点で有利な反面、エネルギー的に不安定であるため化合物自体が分解しやすく、また、結晶に形態が変化しやすいという二つの点で不安定である（もしくは安定性に劣る）ことが知られている。また、非晶質の化合物は加熱により急速に剛性と粘度が低下してしまうため、非結晶の化合物を医薬品製剤の原薬として用いる場合は、加熱による変性の指標となる「ガラス転移点」（流動性が増す温度、あるいは冷却による固化が始まる温度であり、結晶における「融点」に類似相当）が重要なファクターとなる。すなわち、前記非晶質の化合物の安定性の観点から、そのガラス転移点が高いことが重要であるが、一方で水の存在下での製造によりガラス転移点が低下することも知られている。よって非晶質原薬の製剤化工程では水の使用は禁忌と一般には考えられている。その結果、特許文献２に開示された非晶質のオベチコール酸を含む製剤（錠剤）の造粒法においても、水や水溶性高分子結合剤を用いない乾式造粒法が使用されている。
本発明のさらに優れた態様においては、非晶質のオベチコール酸を、水の存在が懸念される湿式造粒法を用いて製造した場合であっても、本発明の構成の製剤においては、驚くべきことに前記二つの点での安定性（化合物の分解、及び、結晶形態への変化）を損なうことなく、前記優れた製剤を提供することが可能となり、本製剤においてはより好ましい湿式造粒法を適用して、本発明の一つの優れた態様を見出すに至った。
さらに湿式造粒法には、バッチ式造粒法が主に用いられているが、より効率的な製剤の製造が可能な連続造粒法の適用についても本願発明では検討を行い（本願発明はこれに限定されるものでは決してない）、当該湿式造粒法における連続造粒法の適用時においても、長期保存後に溶出性を損なうことが無い、溶出安定性に特段優れた経口製剤を提供することが可能であることを見出した。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１は、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ６．０）における、実施例１と比較例１の溶出性の比較である。
【図２】図２は、日本薬局方崩壊試験法第２液（以下、ＪＰ２と記載）における、実施例１の製剤と比較例１の製剤の溶出性の比較である。
【図３】図３は、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ６．０）における、実施例４の製剤（１錠）と比較例１の製剤（２錠）の溶出性の比較である。
【図４】図４は、４０℃、７５％ＲＨ（相対湿度）開放条件下（以下、ｏｐｅｎと記載）で保存後の、実施例４の製剤の溶出性である。
【図５】図５は、４０℃、７５％ＲＨ ｏｐｅｎで保存後の、実施例１４の製剤の溶出性である。
【図６】図６は、４０℃、７５％ＲＨ ｏｐｅｎで保存後の、実施例１６の製剤の溶出性である。
【図７】図７は、４０℃、７５％ＲＨ ｏｐｅｎで保存後の、実施例１７の製剤の溶出性である。
【図８】図８は、実施例４の製剤の調製初期（Initial）品、実施例４の製剤の保存品２種（４０℃、７５％ＲＨ密閉条件下（ｃｌｏｓｅｄ）６Ｍ、および４０℃、７５％ＲＨ ｏｐｅｎ ３Ｍ）及びそのプラセボＦＣ錠の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）測定結果である。上から順にプラセボＦＣ錠、実施例４のＩｎｉｔｉａｌ品、４０℃、７５％ＲＨ 密閉条件下 （ｃｌｏｓｅｄ） ６Ｍ保存品、４０℃、７５％ＲＨ ｏｐｅｎ ３Ｍ保存品を示す。
【図９】図９は、図８のそれぞれのＸＲＰＤのピーク形状を重ね合わせたものである。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
以下、本発明につき、さらに詳しく説明する。
（ａ）オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩
本明細書中で使用される場合、「オベチコール酸」とは、以下の化学構造を有する化合物をいう。
【化２】
2017170858.tif 000004
オベチコール酸の他の化学名、名称または略称としては、６α−エチル−３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−酸、３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸、６α−エチル−ケノデオキシコール酸、６−エチル−ＣＤＣＡ、６ＥＣＤＣＡ、コラン−２４−酸，６−エチル−３，７−ジヒドロキシ−（３α，５β，６α，７α）−、ＯＣＡ、ＤＳＰ−１７４７、および ＩＮＴ−７４７が挙げられる。オベチコール酸についてのＣＡＳ登録番号は、459789-99-2である。この用語は、オベチコール酸の全ての形態（例えば、非晶質、結晶性、様々な結晶多形など）を包含する。
【００５０】
本発明において「オベチコール酸の薬学的に許容される塩」としては、オベチコール酸は酸性化合物として扱われ、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）や有機塩（例えば、ピリジニウム塩、ピコリニウム塩、トリエチルアンモニウム塩等）が挙げられる。
また、本発明においてはオベチコール酸またはその薬学的に許容される塩は、それらの溶媒和物を包含する。当該溶媒和物を形成する溶媒としては、水のほか、生理学的に許容される有機溶媒、例えばエタノール、アセトン、酢酸エチル、ヘキサンなどを用いることができるが、これらに限定されるものではない。
本発明においてオベチコール酸またはその薬学的に許容される塩としては、オベチコール酸（フリー体）が特に好ましい。また、本発明においてオベチコール酸の形態としては、非晶質（アモルファス、非結晶形態とも称される）のものが特に好ましい。
【００５１】
本発明におけるオベチコール酸またはその薬学的に許容される塩は、必要に応じ、粒子を製造する前に所望の粒子径に粉砕してもよい。粉砕は微粉砕機を用いる粉砕等の慣用法で行われるが、非常に細かい粒子であっても良い。例えば体積比９０％以上の粒子（D90）が１００μｍ以下であり、体積比による平均粒子径（５０％粒子径，D50）としては例えば、０．１〜２０μｍの範囲が挙げられ、好ましくは、１〜１０μｍの範囲が挙げられる。オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩の配合量としては、例えば、本製剤が錠剤の場合、錠剤全質量に基づいて、例えば、０．１〜５０重量％の範囲、好ましくは１〜３０重量％、特に好ましくは３〜２０重量％の範囲から選択される。また例えば、本製剤が錠剤の場合、１錠中に含まれるオベチコール酸またはその薬学的に許容される塩の含量としては、０．１〜１６０ｍｇ、１〜８０ｍｇ、好ましくは２．５〜４０ｍｇまたは２．５〜５０ｍｇ、特に好ましくは２．５〜２０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、２．５〜２５ｍｇまたは５〜２５ｍｇが挙げられる。あるいは錠剤として、例えば、１ｍｇ錠、１．２５ｍｇ錠、２ｍｇ錠、２．５ｍｇ錠、５ｍｇ錠、１０ｍｇ錠、１２．５ｍｇ錠、２０ｍｇ錠、２５ｍｇ錠、４０ｍｇ錠、５０ｍｇ錠、８０ｍｇ錠または１００ｍｇ錠が挙げられ、２．５ｍｇ錠、５ｍｇ錠、１０ｍｇ錠、２０ｍｇ錠、２５ｍｇ錠、４０ｍｇ錠、および５０ｍｇ錠が好ましい。特に２５ｍｇ錠が好ましい。
【００５２】
（ｂ）水溶性賦形剤
本発明における水溶性賦形剤としては、通常製剤化において用いられる水溶性賦形剤を用いることができるが、好ましくは糖又は糖アルコールが挙げられる。糖又は糖アルコールとしては、特に限定されるものではないが、例えば、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、乳糖、白糖、トルハロースなどが挙げられる。好ましくは、マンニトール、エリスリトール、乳糖及びトルハロースであり、さらに好ましくは、マンニトール、エリスリトール及び乳糖であり、さらに好ましくは、マンニトール及び乳糖であり、最も好ましくは乳糖である。これらの水溶性賦形剤は単独又は二種以上を組み合わせて使用することができる。
本発明における水溶性賦形剤の配合量としては、錠剤全重量に基づいて、例えば、３０〜９０重量％、好ましくは４０〜８０重量％、より好ましくは４５〜７５重量％が挙げられる。
【００５３】
（ｃ）崩壊剤
本発明における崩壊剤としては通常製剤化において用いられる崩壊剤を用いることができ、例えば、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウムとも称される）などが挙げられる。なお、本発明の一つの態様においては、カルボキシメチルスターチナトリウムは含まれない製剤であってもよい。崩壊剤としては、好ましくはデンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムであり、さらに好ましくはデンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンであり、特に好ましくはデンプン類、クロスポビドンである。デンプン類について、さらに好ましくはα化デンプン類であり、特に好ましくは部分α化デンプンである。これらの崩壊剤は単独又は２種以上を組み合わせて使用することもできる。
崩壊剤２種以上を組み合わせる場合は、例えば、好ましくは崩壊剤２種を組み合わせることであり、好ましくは、デンプン類とクロスポビドンの組み合わせ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポビドンの組み合わせが挙げられ、さらに好ましくは、部分α化デンプンとクロスポビドンの組み合わせが挙げられる。
【００５４】
本発明において用いられる崩壊剤は、錠剤全重量に基づいて、例えば、５〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％であり、より好ましくは１０〜４０重量％であり、さらに好ましくは１０〜３０重量％であり、さらに好ましくは１０〜２５重量％である。
本発明の別の態様において、崩壊剤２種以上を組み合わせる場合、特に例えば、崩壊剤２種を組み合わせる場合、用いられる一方の崩壊剤（例えば、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプンなど）は、錠剤全重量に基づいて、例えば、５〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％であり、より好ましくは１０〜４０重量％であり、さらに好ましくは１０〜３０重量％であり、さらに好ましくは１５〜２５重量％であり、用いられるもう一方の崩壊剤（例えば、クロスポビドンなど）は、錠剤全重量に基づいて、例えば、０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜８重量％であり、より好ましくは１〜５重量％である。
【００５５】
また本願発明の別の好ましい態様としては、異なる２種類の崩壊剤である崩壊剤Ａおよび崩壊剤Ｂを組み合わせて使用することが挙げられる。崩壊剤Ａとしては例えば、デンプン類、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）などが挙げられ、この時、崩壊剤Ｂとしては、例えば、デンプン類、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムなどのうち、崩壊剤Ａ以外のものが選択される。
【００５６】
崩壊剤Ａとして、好ましくはデンプン類、カルメロースまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、さらに好ましくはデンプン類または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、特に好ましくはデンプン類である。デンプン類について、さらに好ましくはα化デンプン類であり、特に好ましくは部分α化デンプンである。
崩壊剤Ｂとして、好ましくはクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはカルボキシメチルスターチナトリウムであり、さらに好ましくはクロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムであり、特に好ましくはクロスポビドンである。
用いられる崩壊剤Ａは、錠剤全重量に基づいて、例えば、５〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％であり、より好ましくは１０〜４０重量％であり、さらに好ましくは１０〜３０重量％であり、特に好ましくは１５〜２５重量％であり、用いられる崩壊剤Ｂは、錠剤全重量に基づいて、例えば、０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜８重量％であり、より好ましくは１〜５重量％である。
【００５７】
本発明において２種以上の崩壊剤を使用する場合、例えば前記崩壊剤Ａおよび崩壊剤Ｂを組み合わせて使用する場合における崩壊剤の合計量としては、錠剤全重量に基づいて、例えば、５〜６０重量％、好ましくは１０〜５０重量％、より好ましくは１５〜４５重量％、さらに好ましくは１５〜３０重量％、特に好ましくは２０〜３０重量％が挙げられる。また崩壊剤Ａと崩壊剤Ｂの組み合わせ比率（重量比）としては、特に限定されるものではないが、例えば、２：１〜１０：１の範囲の比、好ましくは３：１〜９：１の範囲の比、より好ましくは、４：１〜８：１の範囲の比が挙げられる。
【００５８】
「デンプン類」とは、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン等の「天然デンプン類」、それらをα化した「α化デンプン類」に大別され、いずれを用いてもよいが、「α化デンプン類」が好ましい。「α化デンプン類」としては例えば医薬品添加物規格にある「α化デンプン（英語名：Pre-gelatinized Starch）」又は「部分α化デンプン（英語名：Partly Pre-gelatinized Starch）」等を挙げることができ、「部分α化デンプン」がより好ましい。
「α化デンプン類」のα化率は、例えば好ましくは５０〜１００％、より好ましくは５０〜９５％、さらに好ましくは５０〜９０％、特に好ましくは６０〜９０％である。更に、「α化デンプン類」中の水可溶分は、例えば４０％以下、より好ましくは３０％以下である。これら「α化デンプン類」は、通常、平均粒径が１〜１０００μｍ、好ましくは１〜５００μｍ、さらに好ましくは１０〜１００μｍの粉末が用いられる。
「部分α化デンプン」のα化率は、例えば好ましくは５０〜９５％、さらに好ましくは６０〜９０％である。更に、「部分α化デンプン」中の水可溶分は、例えば４０％以下、より好ましくは３０％以下、さらに好ましくは２０％以下である。これら「部分α化デンプン」は、通常、平均粒径が１〜１０００μｍ、好ましくは１〜５００μｍ、さらに好ましくは１０〜１００μｍの粉末が用いられる。本発明に適する市販の「部分α化デンプン」としては、例えば、ＰＣＳ（商品名、旭化成ケミカルズ製）又はスターチ１５００（商品名、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製）等を挙げることができ、ＰＣＳがより好ましい。本発明において用いられる「デンプン類」は、錠剤全重量に基づいて、例えば、５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％であり、より好ましくは１０〜３０重量％であり、さらに好ましくは１５〜２５重量％である。
【００５９】
「クロスポビドン」とは、１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物であり、このようなものとしては例えば医薬品添加物規格にあるクロスポビドン（英語名：Crospovidone）である。本発明に適する市販のクロスポビドンとしては、例えば、コリドンＣＬ（商品名、ＢＡＳＦ製）、コリドンＣＬ−Ｆ（商品名、ＢＡＳＦ製）、コリドンＣＬ−Ｍ（商品名、ＢＡＳＦ製）、コリドンＣＬ−ＳＦ（商品名、ＢＡＳＦ製）、ポリプラスドンＸＬ（商品名、ＩＳＰ製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（商品名、ＩＳＰ製）が挙げられる。本発明において用いられる「クロスポビドン」は、錠剤全重量に基づいて、例えば、０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜８重量％であり、より好ましくは１〜５重量％である。
【００６０】
「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」とは、セルロースの低置換度ヒドロキシプロピルエーテルであり、このようなものとしては例えば医薬品添加物規格にある低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（英語名：Low Substituted Hydroxypropylcellulose）である。本発明に適する市販の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−Ｂ１、ＬＨ−３１、ＬＨ−３２、ＮＢＤ−２０、ＮＢＤ−２１、ＮＢＤ−２２（商品名、信越化学工業製）が挙げられる。本発明において用いられる「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」は、錠剤全重量に基づいて、例えば、５〜４０重量％、好ましくは１０〜３０重量％であり、より好ましくは１０〜２０重量％である。
【００６１】
（ｄ）水溶性高分子結合剤
本発明における水溶性高分子結合剤としては、通常製剤化において用いられる水溶性高分子結合剤を用いることができる。例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール系樹脂等が挙げられる。より好ましいものとしては、メチルセルロース、ポリビニルアルコール系樹脂が挙げられる。さらに好ましいものとしては、ポリビニルアルコール系樹脂が挙げられる。ポリビニルアルコール系樹脂について、好ましいものとして、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール誘導体およびポリビニルアルコール共重合体等が挙げられる。特に好ましいものとしてポリビニルアルコールが挙げられる。該水溶性高分子結合剤は、これらの１種または同時に２種類以上を用いることができる。水溶性高分子結合剤の配合量としては錠剤全重量に基づいて、例えば、０．１〜１０重量％の範囲、好ましくは０．２〜５重量％、より好ましくは０．５〜４重量％、特に好ましくは１〜３重量％の範囲から選択される。
【００６２】
ポリビニルアルコール系樹脂とは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール誘導体およびポリビニルアルコール共重合体を指し、一般に市販されているものを用いることができる。ポリビニルアルコールの具体的な商品として例えば、日本合成化学製のゴーセノール(登録商標) ＥＧ−０３Ｐ、ＥＧ−０５Ｐ、ＥＧ−１８Ｐ、ＥＧ−２２Ｐ、ＥＧ−３０Ｐ、ＥＧ−４０Ｐ、ＥＧ−０５ＰＷ、ＥＧ−３０ＰＷ、ＥＧ−４０ＰＷ等が挙げられる。ポリビニルアルコールの共重合体の具体的な商品として例えば、ＢＡＳＦ製のポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ(登録商標)ＩＲなどが挙げられる。ポリビニルアルコールの誘導体の具体的な商品として例えば、ポリビニルアルコールコポリマーの大同化成工業製のＰＯＶＡＣＯＡＴ(登録商標)Ｔｙｐｅ Ｆ、Ｔｙｐｅ Ｒ、Ｔｙｐｅ Ｌなどが挙げられる。
【００６３】
ポリビニルアルコールとは、通常、酢酸ビニルを重合させた後、完全又は部分的にけん化することにより製造される。本発明におけるポリビニルアルコールとしては例えば、医薬品添加物規格に記載されているものを使用することができ、けん化度が９７ｍｏｌ％以上を完全けん化物、けん化度が７９から９６ｍｏｌ％は部分けん化物と呼ばれる。本発明においてポリビニルアルコールのけん化度は特に限定されるものではないが、部分けん化物を用いることが好ましい。また本発明におけるポリビニルアルコールの粘度は特に限定されるものではないが、４重量％水溶液の２０℃における粘度としては、好ましくは２〜４０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは３〜３０ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは４〜２０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは４．５〜６ｍＰａ・ｓである。粘度は第十六改正日本薬局方 一般試験法２．５３粘度測定法第１法毛細管粘度計法に記載の方法で測定した値である。
【００６４】
本発明において用いられる「ポリビニルアルコール系樹脂」は、錠剤全重量に基づいて、例えば、０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％であり、より好ましくは０．５〜４重量％であり、さらに好ましくは１〜３重量％である。
【００６５】
（ｅ）滑沢剤
本発明における製剤が錠剤の場合、当該錠剤の製剤化成分として滑沢剤を添加することができる。滑沢剤は、原薬や顆粒の種類により打錠時に杵臼に原薬や顆粒が付着することを防止し、錠剤の効率的な製造が期待される。本発明における滑沢剤の種類は制限されるものではないが、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、カルナウバロウ、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルであり、より好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムであり、さらに好ましくはステアリン酸マグネシウム、及びフマル酸ステアリルナトリウムであり、特に好ましくはステアリン酸マグネシウムである。これらの滑沢剤は単独又は二種以上を組み合わせて使用することができる。滑沢剤は、打錠前にその他の成分と混合してもよいし、打錠時に杵臼に噴霧してもよい。
【００６６】
本発明における滑沢剤の配合量としては、内部滑沢法の場合、錠剤全重量に基づいて、例えば、０．２〜３重量％、好ましくは０．３〜２重量％、より好ましくは０．５〜１．５重量％である。外部滑沢法の場合、錠剤全重量に基づいて、例えば、０．０１〜１．０重量％、好ましくは０．０５〜０．５重量％である。
【００６７】
（ｆ）フィルムコーティング剤
本発明における製剤が錠剤の場合、当該錠剤は上記の（ａ）オベチコール酸またはその薬学的に許容される塩、（ｂ）水溶性賦形剤、（ｃ）崩壊剤、および（ｄ）水溶性高分子結合剤を含み、また（ｅ）滑沢剤を任意に含んでもよい裸錠であってもよく、あるいは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）を含み、また（ｅ）を任意に含んでもよい錠剤（素錠）を素錠部として、当該素錠の表面をフィルムコーティングした錠剤であってもよい。フィルムコーティングした錠剤は、フィルムコーティング錠（本願明細書において、ＦＣ錠と記載することもある）と称される。フィルムコーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどの基材と、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等の可塑剤を組み合わせたものが挙げられる。また、酸化チタン、タルク、着色剤等の添加剤を加えることもできる。さらに、フィルムコーティング後に、光沢化剤としてカルナウバロウ、タルク等を加えることもできる。装置としては、例えば、コーティングパンに分類される装置が挙げられる。好ましくは、通気式コーティングシステムで分類される装置が挙げられる。
【００６８】
上記以外にも本発明の機能を失わない程度に以下の添加剤を加えることができる。例えば、甘味剤、矯味剤、矯臭剤、香料、流動化剤（例、アエロジル）、帯電防止剤、着色剤、可塑剤、凝集防止剤等が挙げられる。
【００６９】
本発明の経口製剤の調製は、所望の剤形により異なるが、常法にしたがって所望の剤形にすることができる。固形製剤の製法としては、水を使用しない乾式造粒法と水を使用する湿式造粒法に大別される。これらは通常、原薬の性質に応じて使い分けられる。
【００７０】
本発明においては、上述のとおり非晶質のオベチコール酸を湿式造粒法で製造しても安定性を損なうことがないため、本発明の一つの態様においては、非晶質のオベチコール酸の造粒工程において湿式造粒法を用いることが特に好ましい。
本発明のこの態様においては、驚くべきことに、非晶質のオベチコール酸を用いた場合に前記二つの点での安定性（化合物の分解、及び、結晶形態への変化）を損なうことなく、溶出性に優れた製剤を製造することが可能である。
【００７１】
本発明で使用可能な湿式造粒法としては、例えば、押出造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、溶融造粒法、噴霧造粒法、連続式湿式造粒法などが挙げられる。これらのうち、押出造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、溶融造粒法はバッチ式造粒法に分類され、一方、連続式湿式造粒法は連続造粒法に分類される。
【００７２】
医薬品製剤の製造工程、特に湿式造粒法においては、従来、バッチ式造粒法が主に用いられてきた。しかしバッチ式造粒法の場合、製造スケールが試製造から臨床試験用製造、さらに商用製造へと大きくなるのに合わせて造粒機のスケールアップが必要である。これに替わる技術として近年、湿式造粒を連続的に行う連続造粒法が注目されている。連続造粒法ではスケールアップが不要であり、製剤の開発期間短縮、生産性向上が可能である。バッチ式造粒法において、好ましくは流動層造粒法または高速攪拌造粒法が挙げられる。連続造粒法において、好ましくは二軸スクリュー湿式造粒（米国特許第７９１００３０号に開示）が挙げられる。連続造粒法に用いられる連続式湿式造粒機としては、例えば連続式攪拌混合造粒機（CTS-MiGRAシステム：POWREX製）、二軸エクストルーダー、二軸スクリュー湿式造粒機（特開２０１５−７１５５６：GEAファーマシステム：GEA製）が挙げられる。湿式造粒法には、バッチ式造粒法が現在も主に用いられているが、本発明の一つの態様においては（本発明はこれに限定されるものではないが）、より効率的な製剤の製造が可能な連続造粒法についても適用可能である。
【００７３】
また本発明の特段優れた態様においては、当該湿式造粒法に関して連続造粒法の適用時においても、長期保存後に溶出性を損なうことが無い、溶出安定性に優れた経口製剤を製造することが可能である。本発明において「溶出安定性」とは、製剤を長期保存した後に溶出性を損なわない程度を意味する。
【００７４】
本願発明はこれらに限定されるわけではないが、以下に、例えば湿式造粒法で、例えばＦＣ錠を調製する例を挙げる。
【００７５】
（１）水溶性高分子結合剤の水溶液の調製
水溶性高分子結合剤を精製水に溶解する。水溶性高分子結合剤の量としては、精製水の量に対し、例えば１〜２０重量％の範囲、好ましくは２〜８重量％の範囲から選択される。
【００７６】
（２）オベチコール酸含有造粒物の調製
オベチコール酸、水溶性賦形剤、および崩壊剤を仕込んだ流動層造粒機に、上記(１)の工程で調製された水溶性高分子結合剤を散布しながら造粒する。
造粒装置としては、例えば、流動層造粒（Fluid Bed Granulation）、高速攪拌造粒（Highshare granulation）、転動型流動層造粒（Roto Fluid Bed Granulation）、二軸スクリュー湿式造粒法等に分類される造粒装置が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
なお、造粒方法として二軸スクリュー湿式造粒法を使用する場合の水溶性高分子結合剤の添加方法は、粉末として添加してもよいし、溶液として添加してもよいし、粉末／溶液の両形態で添加してもよい。
【００７７】
（３）造粒物の乾燥：
上記造粒物を、減圧または常圧にて乾燥する。この乾燥は、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、３重量％以内、好ましくは１〜２重量％以内になるように行う。
【００７８】
（４）滑沢剤の配合：
上記(３)で乾燥した造粒物に滑沢剤を加えて混合する。混合は、例えば、攪拌ミキサー[タンブル]（Diffusion mixers ［Ｔｕｍｂｌｅ］）に分類される混合機が用いられる。具体的には、タンブラーブレンダー（Tumble Blender）、Ｖ ブレンダー（V Blenders）、ダブルコーン（Double Cone）、ビンタンブラー（ビン Tumble）等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【００７９】
（５）打錠：
上記混合物を打錠して錠剤を調製する。打錠装置としては、例えば、錠剤プレス（Tablet Press）に分類される打錠機等が挙げられる。打錠硬度としては、例えば３０〜２００Ｎの範囲から選択される。
【００８０】
（６）所望によりフィルムコーティングを施す：
上記錠剤には、必要に応じてフィルムコーティングしてもよい。コーティング装置としては、例えばコーティングパンに分類される装置が挙げられる。好ましくは、通気式コーティングシステム（Perforated Coating System）で分類される装置が挙げられる。
【００８１】
（７）乾燥：
上記のようにして得られた錠剤を乾燥する。乾燥は減圧または常圧で行い、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、３重量％以内、好ましくは１〜２重量％以内になるように行う。
【００８２】
本発明の経口製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤に製剤化されるものをいう。慣用手段によって、水溶性賦形剤に加えて非水溶性賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等を使用して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤に製剤化されるものであってもよい。好ましくは錠剤である。
【実施例】
【００８３】
以下、実施例、試験例及び比較例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００８４】
本実施例、試験例及び比較例において使用した添加剤は、特に断りがない限り、以下のものを使用した。
乳糖（Pharmatose 200M）：ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ
部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０）：旭化成ケミカルズ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−２１）：信越化学工業
クロスポビドン（Polyplasdone XL-10）：ＩＳＰ
ポリビニルアルコール（部分けん化物）（ゴーセノール ＥＧ−０５Ｐ）：日本合成化学
ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム（植物性））：太平化学産業
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ）：信越化学工業
クエン酸トリエチル（Citroflex-2）：森村商事
タルク（タルカンハヤシ）：林化成
酸化チタン（酸化チタン ＮＡ６１）：東邦チタニウム
カルナウバロウ（ポリシングワックス−１０５）：フロイント産業
またオベチコール酸（インターセプト社より入手）は、フリー体、かつ非晶質の形態のものを使用した。【００８５】
実施例１：オベチコール酸１０ｍｇＦＣ錠
Ａ．オベチコール酸の含量１０ｍｇのフィルムコーティング（ＦＣ）錠の処方
下記組成からなる顆粒、素錠およびＦＣ錠を順次調製した。
（ａ）顆粒の処方及び仕込み量
2017170858.tif 000005
（ｂ）素錠の処方及び仕込み量
2017170858.tif 000006
（ｃ）ＦＣ錠の処方
2017170858.tif 000007
【００８６】
Ｂ．製造方法
（１）造粒−整粒
＜結合液の調製＞
水溶性高分子結合剤のポリビニルアルコールを、８０℃に加温した精製水に加えて溶解させた。室温に放冷後、精製水を加えて４％結合液を調製した。
＜造粒＞
表１に記載の仕込み量に従い、ポリビニルアルコール以外の処方を流動層造粒機（フローコーター、ＮＦＬＦ−３０ＳＪＣ型／フロイント産業製）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒を行い、顆粒を得た。
＜造粒条件＞
給気温度：７５℃
風量：６−８ｍ３／分
スプレー速度：１６０ｇ／分
スプレーノズル径：１．８ｍｍ
スプレーエアー圧力：０．４６ＭＰａ
＜整粒＞
得られた顆粒を、サニタリー式振動篩機（５０２ＳＢ型／ダルトン製）を用いて篩過し、整粒顆粒を得た。スクリーンサイズは７１０μｍを用いた。【００８７】
（２）顆粒と滑沢剤の混合：
表２に記載の仕込み量に従い、上記（１）で調製した整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、容器混合機（１１０Ｌ、山崎金属産業製）を用いて、混合（２０ｒｐｍ、５分）し、打錠用顆粒を得た。【００８８】
（３）打錠：
上記（２）で調製した打錠用顆粒をロータリー打錠機、ＡＱＵ３０５１８ＳＷ２ＡII（菊水製作所製）を用いて下記条件で打錠を行い、１錠あたり約１４０ｍｇの素錠を得た。
杵：円形Ｒ錠
杵サイズ：φ７ｍｍ、１０Ｒ
回転盤回転数：５０ｒｐｍ
打錠圧縮圧力：錠剤硬度が４０〜１２０Ｎになるように調製した。【００８９】
（４）コーティング：
＜コーティング液の調製＞
表３に記載の組成の被覆層が形成できるよう、固形分濃度が１０％のコーティング液を調製した。精製水にヒドロキシプロピルメチルセルロース及びクエン酸トリエチルを加え、溶解させた（溶液１）。別途、精製水に酸化チタンを加え、懸濁分散させた（懸濁液１）。調製した懸濁液１に溶液１を加えて分散させ、ナイロンメッシュ（１５０＃）で篩過し、コーティング液を調製した。
＜コーティング＞
上記（３）で調製した素錠をアクアコーター（ＡＱＣ−４８／８０型、フロイント産業製）を用い、コーティング剤の皮膜量が約４ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、ＦＣ錠を得た。カルナウバロウはフィルムコーティング工程の乾燥後に添加した。
＜ＦＣ条件＞
給気温度：８０℃
風量：８．０ｍ３／分
パン回転数：１０ｒｐｍ
スプレーエアー流量：１３０ＮＬ／分
パターンエアー流量：６０ＮＬ／分
液速：８０ｇ／分
ガン距離：２２ｃｍ【００９０】
＜オベチコール酸の溶解度＞
各種試験液におけるオベチコール酸の溶解度を表４に示す。
2017170858.tif 000008
【００９１】
試験例１．溶出試験
調製したＦＣ錠の溶出試験を、日本薬局方溶出試験法第２法に従い、以下の条件で行った。
試験溶液：薄めたマッキュルベイン緩衝液（diluted McIlvaine buffer、ｐＨ６．０）
パドル回転数：５０ｒｐｍ
試験液：９００ｍＬ【００９２】
試験例２．溶出試験
試験溶液を日本薬局方崩壊試験法第２液（以下、ＪＰ２と記載）にした以外は試験例１と同様の手法で溶出試験を実施した。
溶出試験を試験例１および試験例２に従い実施した結果を表５に示す。
2017170858.tif 000009
【００９３】
比較例１：オベチコール酸１０ｍｇＦＣ錠
特許文献２には、オベチコール酸を１〜２５ｍｇ含有する錠剤についての開示がある。より具体的には、１個の錠剤あたり１〜２５ｍｇのオベチコール酸、１５７〜１８５ｍｇの微結晶セルロース、１２ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、８ｍｇのコーティング材料を含有する錠剤の開示がある。特許文献２に記載の開示に基づき調製されたオベチコール酸１０ｍｇＦＣ錠の処方を表６に示す。なお、この比較例１で用いたオベチコール酸１０ｍｇＦＣ錠は乾式造粒法で調製されたものである。
2017170858.tif 000010
【００９４】
溶出試験を試験例１および試験例２に従い実施した結果を表７に示す。
2017170858.tif 000011
特許文献２に記載の開示に基づく従来のオベチコール酸を含有する錠剤の溶出率は、表７に示されるとおりである。これと比較して、本発明のオベチコール酸を含有する錠剤の溶出は表５に示したとおり格段に速やかであり、例えば、薄めたマッキュルベイン緩衝液（ｐＨ６．０）において３０分以内に、ＪＰ２液において１５分以内に８５％以上という、速放性に極めて優れた錠剤が得られた（表５および表７、ならびに図１および図２）。【００９５】
実施例２：オベチコール酸５ｍｇＦＣ錠
オベチコール酸の１錠あたりの含量を５ｍｇにし、その減量分を乳糖に代えることで調整した（リプレース処方）以外は実施例１と同様の手法でＦＣ錠を得た。【００９６】
実施例３：オベチコール酸２．５ｍｇＦＣ錠
オベチコール酸の１錠あたりの含量を２．５ｍｇにし、その減量分を乳糖に代えることで調整した以外は実施例１と同様の手法でＦＣ錠を得た。【００９７】
実施例４：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
Ａ．オベチコール酸の含量２０ｍｇのＦＣ錠の処方
下記組成からなる顆粒、素錠およびＦＣ錠を順次調製した。
（ａ）顆粒の処方及び仕込み量
2017170858.tif 000012
（ｂ）素錠の処方及び仕込み量
2017170858.tif 000013
（ｃ）ＦＣ錠の処方
2017170858.tif 000014
【００９８】
Ｂ．製造方法
（１）造粒−整粒
＜結合液の調製＞
水溶性高分子結合剤のポリビニルアルコールを、８０℃に加温した精製水に加えて溶解させた。室温に放冷後、精製水を加えて４％結合液を調製した。
＜造粒＞
表８に記載の仕込み量に従い、ポリビニルアルコール以外の処方を流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１／パウレック製）に仕込み、上記（１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒を行い、顆粒を得た。
＜造粒条件＞
給気温度：７５℃
風量：３０−５０ｍ３／ｈｒ
スプレー速度：８−１２ｇ／分
スプレーノズル径：１．０ｍｍ
スプレー圧力：０．１ＭＰａ
ガン位置：中段
＜整粒＞
得られた顆粒をスクリーンサイズは７１０μｍのメッシュで篩過し、整粒顆粒を得た。【００９９】
（２）顆粒と滑沢剤の混合：
表９に記載の仕込み量に従い、上記（１）で調製した顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、小型Ｖ型混合機（筒井理化学器械製）を用いて、混合（４０ｒｐｍ、５分）し、打錠用顆粒を得た。【０１００】
（３）打錠：
上記（２）で調製した打錠用顆粒を、ロータリー打錠機（ＶＥＬ２、菊水製作所製）を用いて下記条件で打錠を行い、１錠あたり約１４０ｍｇの素錠を得た。
杵：円形Ｒ錠
杵サイズ：φ７ｍｍ、１０Ｒ
回転盤回転数：２０ｒｐｍ
打錠圧縮圧力：錠剤硬度が６０〜１４０Ｎになるように調製した。【０１０１】
（４）コーティング：
＜コーティング液の調製＞
表１０に記載の組成の被覆層が形成できるよう、固形分濃度が１０％のコーティング液を調製した。精製水にヒドロキシプロピルメチルセルロース及びクエン酸トリエチルを加え、溶解させた（溶液１）。別途、精製水にタルク及び酸化チタンを加え、懸濁分散させた（懸濁液１）。調製した懸濁液１に溶液１を加えて分散させ、ナイロンメッシュ（１５０＃）で篩過し、コーティング液を調製した。
＜コーティング＞
上記（３）で調製した素錠を、ハイコーターＨＣＴ３０Ｎ（フロイント産業製）を用い、コーティング剤の皮膜量が約４ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、ＦＣ錠を得た。カルナウバロウはフィルムコーティング工程の乾燥後に添加した。
＜ＦＣ条件＞
給気温度：８５℃
風量：０．６ｍ３／分
パン回転数：２４ｒｐｍ
スプレー圧：０．１５ＭＰａ
液速：３−５ｇ／分
ガン距離：１１ｃｍ【０１０２】
実施例５：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
部分α化デンプンの１錠あたりの含量を２１ｍｇにし、その分を乳糖で調整した以外は実施例４と同様の手法でＦＣ錠を得た。【０１０３】
実施例６：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
ＦＣ成分を変更した以外は実施例６と同様の手法でＦＣ錠を得た。
＜コーティング液の調製＞
表１１に記載の組成の被覆層が形成できるよう、固形分濃度が１５％のコーティング液を調製した。精製水にポリビニルアルコール及びクエン酸トリエチルを加え、溶解させた（溶液１）。別途、精製水にタルク及び酸化チタンを加え、懸濁分散させた（懸濁液１）。調製した懸濁液１に溶液１を加えて分散させ、ナイロンメッシュ（１５０＃）で篩過し、コーティング液を調製した。【０１０４】
実施例７：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
部分α化デンプンの１錠あたりの含量を３５ｍｇにし、その増量分を、乳糖を減量することで調整した以外は実施例４と同様の手法でＦＣ錠を得た。【０１０５】
実施例８：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
クロスポビドンを処方中に含有させず、その減量分を、乳糖を増量することで調整した以外は実施例４と同様の手法でＦＣ錠を得た。【０１０６】
実施例９：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
ポリビニルアルコールの１錠あたりの含量を１．４ｍｇにし、その減量分を、乳糖を増量することで調整した以外は実施例４と同様の手法でＦＣ錠を得た。【０１０７】
実施例１０：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
ポリビニルアルコールの１錠あたりの含量を４．２ｍｇにし、その増量分を、乳糖を減量することで調整した以外は実施例４と同様の手法でＦＣ錠を得た。【０１０８】
実施例１１：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
ステアリン酸マグネシウムの１錠あたりの含量を０．７ｍｇにし、その減量分を、乳糖を増量することで調整した以外は実施例４と同様の手法でＦＣ錠を得た。【０１０９】
実施例１２：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
実施例１１で調製した造粒後の顆粒にステアリン酸マグネシウムを２．１ｍｇ混合し、約１４１．４ｍｇの素錠を調製した。その後は実施例１１と同様の手法でＦＣ錠を得た。【０１１０】
実施例１３：オベチコール酸２．５ｍｇＦＣ錠
オベチコール酸の１錠あたりの含量を２．５ｍｇにし、その減量分を乳糖に代えることで調整した以外は実施例４と同様の手法でＦＣ錠を得た。【０１１１】
実施例１４：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠
部分α化デンプンの代わりに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用し、その１錠あたりの含量を１６．８ｍｇにし、その減量分を、乳糖を増量することで調整した以外は実施例４と同様の手法でＦＣ錠を得た。【０１１２】
実施例４−１４のオベチコール酸ＦＣ錠の処方を表１１に示す。
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【０１１３】
実施例４〜１２、１４のオベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠は１錠、比較例１のオベチコール酸１０ｍｇＦＣ錠は２錠で溶出試験を実施した。試験例１に従い溶出試験を実施した結果を表１２に示す。また、実施例４（１錠）と比較例１（２錠）の溶出試験の結果を図３に示す。表１２および図３から明らかなように、比較例１のオベチコール酸を含有する錠剤の溶出率（表７および図２）と比較して、本発明のオベチコール酸を含有する錠剤の溶出は格段に速やかであり、より優れた速放性の錠剤が得られた。また、クロスポビドンを使用した実施例（実施例８以外の実施例）では、さらに優れた速放性の錠剤が得られた。
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【０１１４】
以下の実施例１５〜１７では、オベチコール酸を含有する錠剤を、二軸スクリュー湿式造粒法を用いて調製した。二軸スクリュー湿式造粒法は、特開２０１５−７１５５６に開示されている、二軸スクリュー湿式造粒機、流動層乾燥機（製品名：ＣｏｎｓｉＧｍａ−１、ＧＥＡファーマシステム）、ペリスタポンプ（製品名：定量送液ポンプ ＲＰ−１０００型、ＥＹＥＬＡ）を使用した。【０１１５】
実施例１５：オベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠（二軸スクリュー湿式造粒法）
オベチコール酸２８５．７ｇ、乳糖水和物１３５４．２９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４０．０ｇ、クロスポビドン６０．０ｇを秤量し、ポリ袋で混合した。混合末を二軸スクリュー湿式造粒機の粉体供給フィーダーに投入した。混合末を粉体供給フィーダーからチャンバー内に２０ｋｇ／ｈで供給し、そこに８．５重量％のポリビニルアルコール水溶液をペリスタポンプで８０ｇ／ｍｉｎ．で供給しながらスクリュー回転数７００ｒｐｍ、表１３に示すスクリュー構成で４分間連続して造粒を行った。造粒末は流動層乾燥機で乾燥した。乾燥末４５０ｇをとり、整粒機（製品名：クアドロコーミル１９７Ｓ、パウレック製）を用いて、おろし金タイプのスクリーン（メッシュサイズ１．０６ｍｍ）で圧縮型の羽を使用し、１２００ｒｐｍで整粒した。得られた整粒末３９６ｇにステアリン酸マグネシウム４．０ｇを加えて混合した。打錠以降の工程は実施例４と同様の手法でＦＣ錠を得た。
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【０１１６】
実施例１６：オベチコール酸１０ｍｇＦＣ錠（二軸スクリュー湿式造粒法）
オベチコール酸５０．０ｇ、乳糖水和物５２４．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８４．０ｇ、クロスポビドン２１．０ｇを秤量し、ポリ袋で混合した。混合末を二軸スクリュー湿式造粒機の粉体供給フィーダーに投入した。混合末を粉体供給フィーダーからチャンバー内に２０ｋｇ／ｈで供給し、そこに８．５重量％のポリビニルアルコール水溶液をペリスタポンプで８０ｇ／ｍｉｎ．で供給しながらスクリュー回転数７００ｒｐｍ、表１３に示すスクリュー構成で１．５分間連続して造粒を行った。造粒末は流動層乾燥機で乾燥した。乾燥末４５５ｇをとり、整粒機（製品名：クアドロコーミル１９７Ｓ、パウレック製）を用いて、おろし金タイプのスクリーン（メッシュサイズ１．０６ｍｍ）で圧縮型の羽を使用し、１２００ｒｐｍで整粒した。得られた整粒末３９６ｇにステアリン酸マグネシウム４．０ｇを加えて混合した。打錠以降の工程は実施例４と同様の手法でＦＣ錠を得た。【０１１７】
実施例１７：オベチコール酸１０ｍｇＦＣ錠（二軸スクリュー湿式造粒法）
オベチコール酸５０．０ｇ、乳糖水和物４６８．０ｇ、部分α化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ１５００：Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製）１４０．０ｇ、クロスポビドン２１．０ｇを秤量し、ポリ袋で混合した。混合末を二軸スクリュー湿式造粒機の粉体供給フィーダーに投入した。混合末を粉体供給フィーダーからチャンバー内に２０ｋｇ／ｈで供給し、そこに１３．８重量％のポリビニルアルコール水溶液をペリスタポンプで５０ｇ／ｍｉｎ．で供給しながらスクリュー回転数７００ｒｐｍ、表１３に示すスクリュー構成で１．５分間連続して造粒を行った。造粒末は流動層乾燥機で乾燥した。乾燥末４８９ｇをとり、整粒機（製品名：クアドロコーミル１９７Ｓ、パウレック製）を用いて、おろし金タイプのスクリーン（メッシュサイズ１．０６ｍｍ）で圧縮型の羽を使用し、１２００ｒｐｍで整粒した。得られた整粒末３９６ｇにステアリン酸マグネシウム４．０ｇを加えて混合した。打錠以降の工程は実施例４と同様の手法でＦＣ錠を得た。【０１１８】
実施例１５〜１７のオベチコール酸ＦＣ錠の処方を表１４に示す。
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【０１１９】
実施例１５〜１７のオベチコール酸ＦＣ錠につき、試験例１に従い溶出試験を実施した結果を表１５に示す。表１５から明らかなように、二軸スクリュー湿式造粒法においてもオベチコール酸を含有する錠剤の溶出は非常に速やかであり、優れた速放性の錠剤が得られた。
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【０１２０】
（バッチ式造粒法：流動層造粒法で得られた製剤の溶出安定性）
流動層造粒機で造粒した、実施例４、１４のオベチコール酸ＦＣ錠につき、保存後の溶出を評価した。褐色瓶に各錠剤を入れ、４０℃、７５％ＲＨ ｏｐｅｎにて１か月および３か月保存後の溶出の、試験例１に従い評価した結果を表１６および表１７ならびに、図４および図５に示す。結果から明らかなように、過酷な湿度下においても溶出の遅延は認められず、溶出安定性にも優れた速放性の錠剤が得られた。
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【０１２１】
（連続造粒法：二軸スクリュー湿式造粒法で得られた製剤の溶出安定性）
二軸スクリュー湿式造粒機で造粒した、実施例１６および実施例１７のオベチコール酸ＦＣ錠につき、保存後の溶出を評価した。褐色瓶に各錠剤を入れ、４０℃、７５％ＲＨ ｏｐｅｎにて１か月および３か月保存後の溶出の、試験例１に従い評価した結果を表１８および表１９ならびに図６および図７に示す。結果から明らかなように、過酷な湿度下においても大きな溶出の遅延は認められず、溶出安定性にも優れた速放性の錠剤が得られた。さらに崩壊剤として部分α化デンプンを用いた実施例１７は、より優れた溶出安定性を示した。
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【０１２２】
（非晶質形態の安定性の評価）
オベチコール酸として非晶質の形態のものを使用しているが、湿式造粒後および錠剤として長期保管後も、非晶質形態を保持するという意味での安定性に変化がないか（結晶化しないか）を確認するために、以下の実施例１８の評価を行った。【０１２３】
実施例１８
オベチコール酸として非晶質の形態のものを使用しても、湿式造粒後も非晶質の形態を保持していることを確認するために、粉末X線回折測定を行った。オベチコール酸ＦＣ錠である実施例４の調製初期（Ｉｎｉｔｉａｌ）品、実施例４の保存品２種（４０℃、７５％ＲＨ密閉条件下（ｃｌｏｓｅｄ） ６Ｍ、および４０℃、７５％ＲＨ ｏｐｅｎ ３Ｍ）、及びそのプラセボＦＣ錠を用いて評価した。プラセボＦＣ錠は実施例４のオベチコール酸の１錠あたりの含量を０ｍｇにし、その減量分を乳糖に代えることで調整した以外は実施例４と同様の手法で調製した。
それぞれのサンプルを錠剤の形態のまま非破壊で粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を測定した。測定は兵庫県の播磨科学公園都市にある大型放射光（Ｘ線）施設ＳＰｒｉｎｇ−８にて実施した。それぞれのＸＲＰＤのピーク形状を図８に示す（上から順にプラセボＦＣ錠、実施例４のＩｎｉｔｉａｌ品、４０℃、７５％ＲＨ ｃｌｏｓｅｄ ６Ｍ保存品、４０℃、７５％ＲＨ ｏｐｅｎ ３Ｍ保存品）。図９は図８のそれぞれのピーク形状を重ね合わせたものである。
これらのＸＲＰＤを用いた比較試験においては、プラセボＦＣ錠において確認されるシャープなピークは、オベチコール酸以外の非活性成分の結晶に由来する。そして非晶質形態のオベチコール酸に由来するピークは、ベースラインがブロードに盛り上がるのみの非常にブロードなピーク（一般に、ハローパターンと称される）である。この試験では、プラセボＦＣ錠以外の３種のサンプルのＸＲＰＤのピーク形状が、プラセボＦＣ錠のベースラインよりも盛り上がっており、かつこれら３種が一致しており、かつ、オベチコール酸が結晶に転換したことに由来する当該オベチコール酸結晶のシャープなピークが新たに生じていない（つまりプラセボＦＣ錠由来のピーク以外にシャープなピークが認められない）ことで、３種のサンプルが非晶質の形態を保持していることが判断される。
そして図８および図９の結果から明らかなように、本発明のオベチコール酸ＦＣ錠はＩｎｉｔｉａｌ品だけでなく２種の保存品においても、プラセボＦＣ錠由来のピーク以外にはシャープなピークが認められず、これらは一致したハローパターンの形状を有しており、オベチコール酸が、湿式造粒後および錠剤の加湿下長期保存後でさえも、非晶質の形態を保持していることが確認できた。【０１２４】
（化学的な安定性の評価）
オベチコール酸として非晶質の形態のものを使用しているが、湿式造粒後も化学的な安定性に変化がないかを確認するために、以下の評価を行った。具体的には、例えば、特許文献２において開示されているオベチコール酸の既知の類縁物質の中でも、製剤工程や安定性試験において増加する傾向が高いことが判明した、オベチコール酸二量体（特許文献２において、「不純物６」、「3α（3α，7α-ジヒドロキシ-6α-エチル-5β-コラン-24-オイルオキシ）-7α-ヒドロキシ-6α-エチル-5β-3-コラン-24-酸（3α（3α，7α-dihydroxy-6α-ethyl-5β-cholan-24-oyloxy)-7α-hydroxy-6α-ethyl-5β-cholan-24-oicacid））、および「６ＥＣＤＣＡ二量体」と称されている））の生成量を測定した。【０１２５】
実施例１９：オベチコール酸（原薬）の安定性
オベチコール酸（原薬、非晶質）を試験管に５ｍｇずつ秤量した。
＜保存＞
実施例１９で調製したオベチコール酸を入れた試験管及び実施例４のオベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠を以下の条件で保存した。保存前（Ｉｎｉｔｉａｌ）、保存後のオベチコール酸二量体の生成量を試験例３に従い測定した。
・５０℃、８５％ＲＨ（ｏｐｅｎ）で４週
・６０℃（ｃｌｏｓｅｄ）で４週【０１２６】
試験例３
＜試料溶液の調製＞
実施例１９の原薬サンプルについて：
保存から取り出した試験管にアセトニトリル／水＝９／１を１０ｍL正確に加え、超音波処理し、オベチコール酸を抽出した。遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分間）、上澄み液をＨＰＬＣ測定用サンプルとした（オベチコール酸として５００μｇ／ｍＬ）。
実施例４のＦＣ錠サンプルについて：
保存から取り出した、１錠あたりオベチコール酸を２０ｍｇ含有する錠剤１錠を４０ｍＬ容メスフラスコに入れた。メスフラスコにアセトニトリル／水＝９／１を加え、超音波処理（１０分）し、錠剤の崩壊を確認した。振とう器にて十分に振とうさせ（３００ｒｐｍ、６０分）、さらに超音波処理（１０分）し、オベチコール酸を抽出した。アセトニトリル／水＝９／１を加えて定容とし、遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分）、上澄み液をＨＰＬＣ測定用サンプルとした（オベチコール酸として５００μｇ／ｍＬ）。
＜標準溶液の調製＞
オベチコール酸を１００ｍＬ容メスフラスコに５０ｍｇ秤量し、アセトニトリル／水＝９／１を用いて溶解させた（５００μｇ／ｍＬ）。アセトニトリル／水＝９／１を用いて希釈し、１５．０μｇ／ｍＬ（３．０％）、５．０μｇ／ｍＬ（１．０％）、０．２５μｇ／ｍＬ（０．０５％）の標準溶液を調製した。
＜定量＞
上記、３点の標準溶液を用いて検量線を作成し、試料溶液に含まれるオベチコール酸二量体を定量した。分析条件は以下に示す。
＜分析条件＞
検出器：荷電化粒子検出器
カラム：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製 ＳＵＰＥＬＣＯ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ８（粒径５μｍ、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ）
移動相：アセトニトリル／メタノール／酢酸水溶液（ｐＨ３．０）混液（８／１／１）
分析時間：１５分
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
カラム温度：３０℃
注入量：１００μＬ
サンプルクーラー温度：１０℃
シリンジ洗浄液：アセトニトリル／メタノール／酢酸水溶液（ｐＨ３．０）混液（８／１／１）
試料溶解溶媒：アセトニトリル／水＝９／１
荷電化粒子検出器パラメーター
Ｇａｓ：Ｎｉｔｒｏｇｅｎ
Ｇａｓ ｐｒｅｓｓｕｒｅ：３５ｐｓｉ
Ｒａｎｇｅ：１００ｐＡ
Ｆｉｌｔｅｒ：Ｈｉｇｈ【０１２７】
＜結果＞
実施例４および実施例１９のサンプルの評価結果を表２０および表２１に示す。湿式造粒前後でのオベチコール酸二量体の増加は、湿式造粒前のオベチコール酸原薬単品（実施例１９）と湿式造粒後のオベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠（実施例４）Ｉｎｉｔｉａｌを比較してどちらも０．１％未満であり、ほぼ変わらず、製剤の実用上許容されるレベルであった。さらに注目すべきは、オベチコール酸二量体の増加速度が、２種の苛酷条件下で保存した場合、湿式造粒前のオベチコール酸原薬（実施例１９）と湿式造粒後のオベチコール酸２０ｍｇＦＣ錠（実施例４）の間でほとんど変わらなかった。即ち、本発明のオベチコール酸ＦＣ錠は湿式造粒後も化学的な安定性が湿式造粒前と比較して変化していないことが確認できた。通常、製剤中で他の配合成分と接触する化合物は原薬のみの場合に比較して不安定となる傾向があり、本化合物が非晶質であるうえ湿式造粒を行ったことも考慮すると、これらは驚くべき効果である。
非晶質のオベチコール酸に湿式造粒法を用いた本願製剤の製造により、驚くべきことに前記二つの意味での安定性（化合物の分解、及び、結晶形態への変化）を損なうことなく、かつ前記のように溶出性等に優れた製剤を提供することが可能となった。
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【０１２８】
実施例２０：オベチコール酸１０ｍｇＦＣ錠（二軸スクリュー湿式造粒法）
（１）造粒−混合
オベチコール酸６２．２２ｇ（力価による補正値）、乳糖５６９．７４ｇ（補正した分を乳糖で調整）、部分α化デンプン１７０．８０ｇ、クロスポビドン２５．６２ｇ、ポリビニルアルコール（部分けん化物）８．５４ｇを秤量し、小型Ｖ型混合機で１５分混合した。混合末を解砕機（製品名：クアドロコーミル１９７Ｓ、パウレック製）で丸型スクリーン（メッシュサイズ０．９９ｍｍ）、せん断型の羽を使用し２４００ｒｐｍで解砕し、更に小型Ｖ型混合機で１５分混合した。混合末を二軸スクリュー湿式造粒機の粉体供給フィーダーに投入した。混合末を粉体供給フィーダーからチャンバー内に２０ｋｇ／ｈで供給し、そこに６．７重量％のポリビニルアルコール水溶液をペリスタポンプで５０ｇ／ｍｉｎ．で供給しながらスクリュー回転数７００ｒｐｍ、表１３に示すスクリュー構成で１．５分間連続して造粒を行った。造粒末は流動層乾燥機で乾燥した。乾燥末４４１．７３ｇをとり、整粒機（製品名：クアドロコーミル１９７Ｓ、パウレック製）を用いて、おろし金タイプのスクリーン（メッシュサイズ１．０１６ｍｍ）でせん断型の羽を使用し、２４００ｒｐｍで整粒した。得られた整粒末４００ｇにステアリン酸マグネシウム４．０４ｇを加えて混合し、打錠用顆粒を調製した。【０１２９】
（２）打錠：
上記（１）で調製した打錠用顆粒を、ロータリー打錠機（ＶＥＬ２、菊水製作所製）を用いて下記条件で打錠を行い、１錠あたり約１４０ｍｇの素錠を得た。
杵：円形Ｒ錠
杵サイズ：φ７ｍｍ、１０Ｒ
回転盤回転数：３０ｒｐｍ
打錠圧縮圧力：錠剤硬度が６０〜１２０Ｎになるように調製した。【０１３０】
（３）コーティング：
実施例４に記載の方法でコーティング液を調製した。上記（２）で調製した素錠を、ハイコーターＬＡＢＯ（フロイント産業製）を用い、コーティング剤の皮膜量が約４ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、ＦＣ錠を得た。カルナウバロウはフィルムコーティング工程の乾燥後に添加した。
＜ＦＣ条件＞
給気温度：７０℃
風量：０．５ｍ３／分
パン回転数：２１ｒｐｍ
スプレー圧：０．１２ＭＰａ
液速：３−５ｇ／分【０１３１】
実施例２１：オベチコール酸２５ｍｇＦＣ錠（二軸スクリュー湿式造粒法）
オベチコール酸２５０ｇ、乳糖７８６ｇ、部分α化デンプン２８０ｇ、クロスポビドン４２ｇ、ポリビニルアルコール（部分けん化物）１４ｇを秤量し、以下実施例２０に記載の方法でＦＣ錠を得る。【０１３２】
実施例２２：オベチコール酸２５ｍｇＦＣ錠（二軸スクリュー湿式造粒法）
オベチコール酸２００ｇ、乳糖８３６ｇ、部分α化デンプン２８０ｇ、クロスポビドン４２ｇ、ポリビニルアルコール（部分けん化物）１４ｇを秤量し、以下実施例２０に記載の方法で打錠用顆粒を調製する。打錠用顆粒をロータリー打錠機（ＶＥＬ２、菊水製作所製）を用いてφ８．０ｍｍの円形１２．０Ｒの杵を用いて回転盤回転数３０ｒｐｍで１錠あたり約１７５ｍｇの素錠を調製する。ＦＣ工程は実施例２０と同様の手法で皮膜量が約５ｍｇとなるまでコーティングを行い、ＦＣ錠を得る。【０１３３】
実施例２３：オベチコール酸２５ｍｇＦＣ錠（二軸スクリュー湿式造粒法）
オベチコール酸２５０ｇ、乳糖８９８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６８ｇ、クロスポビドン４２ｇを秤量し、以下８．５重量％のポリビニルアルコール水溶液をペリスタポンプで８０ｇ／ｍｉｎ．で供給する以外は実施例２０と同様の手法でＦＣ錠を得る。【０１３４】
実施例２４：オベチコール酸２５ｍｇＦＣ錠（二軸スクリュー湿式造粒法）
オベチコール酸２００ｇ、乳糖９４８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６８ｇ、クロスポビドン４２ｇを秤量し、以下８．５重量％のポリビニルアルコール水溶液をペリスタポンプで８０ｇ／ｍｉｎ．で供給する以外は実施例２０と同様の方法で打錠用顆粒を調製する。打錠用顆粒をロータリー打錠機（ＶＥＬ２、菊水製作所製）を用いてφ８．０ｍｍの円形１２．０Ｒの杵を用いて回転盤回転数３０ｒｐｍで１錠あたり約１７５ｍｇの素錠を調製する。ＦＣ工程は実施例２０と同様の手法で皮膜量が約５ｍｇとなるまでコーティングを行い、ＦＣ錠を得る。【０１３５】
実施例２０〜２４のオベチコール酸ＦＣ錠の処方を表２２に示す。
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【０１３６】
実施例２０のオベチコール酸ＦＣ錠につき、試験例１に従い溶出試験を実施した結果を表２３に示す。表２３から明らかなように、オベチコール酸を含有する錠剤の溶出は非常に速やかであり、優れた速放性の錠剤が得られた。実施例２１〜実施例２４のオベチコール酸ＦＣ錠についても試験例１に従い溶出試験を実施することにより、同等の効果を確認することができる。
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【０１３７】
なお、本発明の製剤をヒトに経口投与して、薬物動態試験を行ったところ、採取した血液中のオベチコール酸の濃度の解析から、本発明の製剤は良好な薬物動態パラメーターを示し、従来の製剤に比べ生物学的利用能が顕著に改善されたことがわかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2017170858.tif 000037
【図９】
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【国際調査報告】
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