(57)【要約】本発明は、透水性、血小板付着抑制、タンパク質付着抑制に優れた共重合体並びにそれを用いた分離膜、医療デバイス、医療用分離膜モジュールを提供することを目的としている。本発明は、２種類以上のモノマーに由来するモノマー単位を含有する共重合体であって、上記共重合体の水和エネルギー密度は、１５８．９９２〜２０９．２００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３であり、上記モノマー単位において、水和エネルギー密度が最も大きいモノマー単位は、ヒドロキシ基を含まないモノマー単位であり、上記モノマー単位において、水和エネルギー密度が最も大きいモノマー単位の体積分率は、３５〜９０％であり、水和エネルギー密度の差が、７１．１２８〜４１８．４００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３である、共重合体を提供する。
2018025979.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２種類以上のモノマー単位を含有し、
下記式（１）に基づいて算出される共重合体の水和エネルギー密度が、１５８．９９２〜２０９．２００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３であり、
下記式（２）に基づいて算出されるモノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位が、ヒドロキシ基を含まないモノマー単位であり、
下記式（３）に基づいて算出されるモノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の体積分率が、３５〜９０％であり、
下記式（４）で算出される水和エネルギー密度の差が、７１．１２８〜４１８．４００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３である、共重合体。
【数１】
2018025979.tif 000016
［式（１）中、モノマー単位ｉの水和エネルギーは、モノマー単位ｉの水中のエネルギーからモノマー単位ｉの真空中のエネルギーを引いた値の絶対値であり、Ｎは、共重合体を構成するモノマー種の総数を表し、ｉは、１以上Ｎ以下の整数を表す。］
モノマー単位ｉの水和エネルギー密度（ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３）＝（モノマー単位ｉの水和エネルギー）／（モノマー単位ｉの体積）  ・・・式（２）
【数２】
2018025979.tif 000017
［式（３）中、Ｎ及びｉは、上記定義に同じである。］
水和エネルギー密度の差（ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３）＝（モノマー単位の水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の水和エネルギー密度）−（モノマー単位の水和エネルギー密度の最も小さいモノマー単位の水和エネルギー密度）  ・・・式（４）
【請求項２】
前記共重合体の水和エネルギー密度は、１６７．３６０〜２００．８３２ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３であり、
前記モノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の体積分率は、４０〜８０％であり、
前記水和エネルギー密度の差は、７１．１２８〜３１３．８００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３である、請求項１記載の共重合体。
【請求項３】
前記２種類以上のモノマー単位は、疎水性モノマー単位及び親水性モノマー単位である、請求項１又は２記載の共重合体。
【請求項４】
前記疎水性モノマー単位は、カルボン酸ビニル、メタクリル酸エステル、アクリル酸エステル及びスチレン誘導体からなる群から選択されるモノマーを重合して得られる、単独重合体又は共重合体の中の繰り返し単位であり、
前記親水性モノマー単位は、アリルアミン誘導体、ビニルアミン誘導体、Ｎ−ビニルアミド、アクリルアミド誘導体、メタクリルアミド誘導体、Ｎ−ビニルラクタム及びＮ−アクリロイルモルホリンからなる群から選択されるモノマーを重合して得られる、単独重合体又は共重合体の中の繰り返し単位である、請求項３記載の共重合体。
【請求項５】
前記疎水性モノマー単位は、カルボン酸ビニルを重合して得られる単独重合体又はカルボン酸ビニルを共重合して得られる共重合体の中の繰り返し単位であり、前記親水性モノマー単位は、Ｎ−ビニルラクタムを重合して得られる単独重合体又はＮ−ビニルラクタムを共重合して得られる共重合体の中の繰り返し単位である、請求項３又は４記載の共重合体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の共重合体を含む、分離膜。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の共重合体を含む、医療デバイス。
【請求項８】
請求項６記載の分離膜を備える、血液浄化器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、共重合体並びにそれを用いた分離膜、医療デバイス及び血液浄化器に関する。
【背景技術】
【０００２】
体液や血液と接触する医療用の分離膜は、タンパク質や血小板が付着すると、分離膜の性能低下や、生体反応を引き起こす原因となり、深刻な問題となっている。【０００３】
特許文献１には、親水性高分子であるポリビニルピロリドンを、製膜原液の段階で混合させて成形することで、膜に親水性を与え、汚れを抑制したポリスルホン系高分子が開示されている。【０００４】
特許文献２には、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートと親水化剤を膜にコーティングして親水化を図る方法が開示されている。【０００５】
特許文献３には、ポリスルホン系高分子の分離膜をポリビニルピロリドン等の親水性高分子溶液と接触させた後、放射線架橋により不溶化した被膜層を形成する方法が報告されているが、非特許文献１には、タンパク質等の付着は一時的にしか抑制できないことが報告されている。【０００６】
特許文献４には、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体を表面に導入したポリスルホン系高分子の分離膜が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特公平２−１８６９５号公報
【特許文献２】特開平８−１３１７９１号公報
【特許文献３】特開平６−２３８１３９号公報
【特許文献４】特開２０１１−７２９８７号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】片岡一則ら、医療ナノテクノロジー、杏林図書、２００７年１０月  第１版発行、ｐ．１１５−１１６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、特許文献１に記載のポリスルホン系高分子の表面に親水性を付与するためには、製膜原液中の親水性高分子を多く用いる必要があることや、ポリスルホン系高分子の表面に付与する親水性高分子を基材となる高分子と相溶性のある親水性高分子に限定する制約があった。【００１０】
また、特許文献２に記載の方法では、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートが親水化剤を覆ってしまい、非付着に関する効果は激減することが懸念され、膜をポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート及び親水化剤の各溶液に浸漬させた際に、膜の分離性能についても低下するのが現状であった。【００１１】
また、特許文献３や特許文献４に記載の方法では、水に対して不溶化された親水性高分子物質を持続緩徐式血液浄化器のように長時間血液等の生体成分と接触して使用される医療デバイスに用いた場合、血液等の生体成分と接触することにより、血液凝固やタンパク質付着が時間と共に進み、遂には目詰まりを起こすため、長時間の継続使用は困難である。例えば、血液浄化器では、血液浄化器内の膜へのタンパク質付着や血液凝固が時間と共に進むことが問題となっており、特に、急性腎不全の治療に用いられる持続緩徐式血液浄化器では、１日ないし数日間もの連続使用が必要とされるため、タンパク質や血小板の付着を抑制し、高い透水性を維持できる仕様にすることが急務である。【００１２】
そこで、本発明は、長時間、タンパク質や血液等の生体成分と接触しても高い透水性を維持し、タンパク質や血小板の付着を抑えた共重合体を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
先に述べたとおり、ポリビニルピロリドンのような親水性高分子で分離膜の表面を被覆した場合、タンパク質等の付着を長時間抑制するに十分な効果が得られず、目詰まりを起こし、分離膜が使用継続不能となる。これは、医療デバイスの分離膜の接触表面に存在する高分子の親水性が強すぎると、高分子と高分子の吸着水がタンパク質とタンパク質の吸着水の構造を不安定化し、タンパク質の付着を充分に抑制することができないと考えられる。ここで、吸着水とは、材料の接触表面に存在する共重合体の近傍に存在する水分子又はタンパク質の近傍に存在する水分子を意味する。【００１４】
本発明者らは上記課題を解決すべく、鋭意検討を進めた結果、タンパク質や血小板の付着を抑制可能な高分子の設計には、２種類以上のモノマー単位を含有する共重合体であって、共重合体及び当該共重合体を構成するモノマー単位の水和エネルギー密度が重要であることを見出し、以下の共重合体、並びにそれを用いた分離膜、医療デバイス及び血液浄化器を見出した。【００１５】
（１）２種類以上のモノマー単位を含有し、下記式（１）に基づいて算出される共重合体の水和エネルギー密度が、３８〜５０ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３であり、下記式（２）に基づいて算出されるモノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位が、ヒドロキシ基を含まないモノマー単位であり、下記式（３）に基づいて算出されるモノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の体積分率が、３５〜９０％であり、下記式（４）で算出される水和エネルギー密度の差が、１７〜１００ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３である共重合体。
【数１】
2018025979.tif 000003
［式（１）中、モノマー単位ｉの水和エネルギーは、モノマー単位ｉの水中のエネルギーからモノマー単位ｉの真空中のエネルギーを引いた値の絶対値であり、Ｎは、共重合体を構成するモノマー種の総数を表し、ｉは、１以上Ｎ以下の整数を表す。］
モノマー単位ｉの水和エネルギー密度（ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３）＝（モノマー単位ｉの水和エネルギー）／（モノマー単位ｉの体積）  ・・・式（２）
【数２】
2018025979.tif 000004
［式（３）中、Ｎ及びｉは、上記定義に同じである。］
水和エネルギー密度の差（ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３）＝（モノマー単位の水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の水和エネルギー密度）−（モノマー単位の水和エネルギー密度の最も小さいモノマー単位の水和エネルギー密度）  ・・・式（４）
（２）  上記共重合体の水和エネルギー密度が、４０〜４８ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３であり、上記モノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の体積分率が、４０〜８０％であり、上記水和エネルギー密度の差は、１７〜７５ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３である、上記（１）の共重合体。
（３）  上記２種類以上のモノマー単位は、疎水性モノマー単位及び親水性モノマー単位である、上記（１）又は（２）の共重合体。
（４）上記疎水性モノマー単位は、カルボン酸ビニル、メタクリル酸エステル、アクリル酸エステル及びスチレン誘導体からなる群から選択されるモノマーを重合して得られる、単独重合体又は共重合体の中の繰り返し単位であり、上記親水性モノマー単位は、アリルアミン誘導体、ビニルアミン誘導体、Ｎ−ビニルアミド、アクリルアミド誘導体、メタクリルアミド誘導体、Ｎ−ビニルラクタム及びＮ−アクリロイルモルホリンからなる群から選択されるモノマーを重合して得られる、単独重合体又は共重合体の中の繰り返し単位である、上記（３）の共重合体。
（５）上記疎水性モノマー単位は、カルボン酸ビニルを重合して得られる単独重合体又はカルボン酸ビニルを共重合して得られる共重合体の中の繰り返し単位であり、上記親水性モノマー単位は、Ｎ−ビニルラクタムを重合して得られる単独重合体又はＮ−ビニルラクタムを共重合して得られる共重合体の中の繰り返し単位である、上記（３）又は（４）の共重合体。
（６）上記（１）〜（５）のいずれか一項に記載の共重合体を含む、分離膜。
（７）上記（１）〜（５）のいずれか一項に記載の共重合体を含む、医療デバイス。
（８）上記（６）の分離膜を備える、血液浄化器。【００１６】
式（１）、式（２）及び式（４）において、水和エネルギーの単位をｃａｌ・ｍｏｌ−１からＪ・ｍｏｌ−１にした場合、上記（１）に記載の共重合体は以下のように記載することもできる。なお、１ｃａｌは、４．１８４Ｊと定義した。【００１７】
（１）２種類以上のモノマー単位を含有し、下記式（１）に基づいて算出される共重合体の水和エネルギー密度が、１５８．９９２〜２０９．２００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３であり、下記式（２）に基づいて算出されるモノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位が、ヒドロキシ基を含まないモノマー単位であり、下記式（３）に基づいて算出されるモノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の体積分率が、３５〜９０％であり、下記式（４）で算出される水和エネルギー密度の差が、７１．１２８〜４１８．４００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３である共重合体。
【数３】
2018025979.tif 000005
［式（１）中、モノマー単位ｉの水和エネルギーは、モノマー単位ｉの水中のエネルギーからモノマー単位ｉの真空中のエネルギーを引いた値の絶対値であり、Ｎは、共重合体を構成するモノマー種の総数を表し、ｉは、１以上Ｎ以下の整数を表す。］
モノマー単位ｉの水和エネルギー密度（ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３）＝（モノマー単位ｉの水和エネルギー）／（モノマー単位ｉの体積）  ・・・式（２）
【数４】
2018025979.tif 000006
［式（３）中、Ｎ及びｉは、上記定義に同じである。］
水和エネルギー密度の差（ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３）＝（モノマー単位の水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の水和エネルギー密度）−（モノマー単位の水和エネルギー密度の最も小さいモノマー単位の水和エネルギー密度）  ・・・式（４）【００１８】
式（１）、式（２）及び式（４）において、水和エネルギーの単位をｃａｌ・ｍｏｌ−１からＪ・ｍｏｌ−１にした場合、上記（２）の共重合体は以下のように記載することもできる。なお、１ｃａｌは、４．１８４Ｊと定義した。【００１９】
（２）上記共重合体の水和エネルギー密度が、１６７．３６０〜２００．８３２ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３であり、上記モノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の体積分率が、４０〜８０％であり、上記水和エネルギー密度の差は、７１．１２８〜３１３．８００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３である、上記（１）の共重合体。【００２０】
また、上記の共重合体において、２種類以上のモノマー単位を含有し、下記式（１）に基づいて算出される共重合体の水和エネルギー密度が、１５８．９９２〜２０９．２００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３であり、下記式（２）に基づいて算出されるモノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位が、ヒドロキシ基を含まないモノマー単位であり、下記式（３）に基づいて算出されるモノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の体積分率が、３５〜９０％であり、下記式（４）で算出される水和エネルギー密度の差が、７１．１２８〜３１３．８００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３である共重合体が好ましく、２種類以上のモノマー単位を含有し、下記式（１）に基づいて算出される共重合体の水和エネルギー密度が、１６７．３６０〜１８８．２８０ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３であり、下記式（２）に基づいて算出されるモノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位が、ヒドロキシ基を含まないモノマー単位であり、下記式（３）に基づいて算出されるモノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の体積分率が、４０〜８０％であり、下記式（４）で算出される水和エネルギー密度の差が、７１．１２８〜３１３．８００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３である共重合体がより好ましく、２種類以上のモノマー単位を含有し、下記式（１）に基づいて算出される共重合体の水和エネルギー密度が、１６７．３６０〜１８８．２８０ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３であり、下記式（２）に基づいて算出されるモノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位が、ヒドロキシ基を含まないモノマー単位であり、下記式（３）に基づいて算出されるモノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の体積分率が、４０〜７０％であり、下記式（４）で算出される水和エネルギー密度の差が、７１．１２８〜２５１．０４０ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３である共重合体がさらに好ましい。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の共重合体は、長時間、血液等の生体成分と接触して使用されてもタンパク質や血小板の付着を抑制でき、かつ、高い透水性を維持させることができるため、分離膜として有用性が高く、特に、医療デバイスや血液浄化器として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】アルブミン篩係数の経時変化測定に用いる回路の概要図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明について詳細に説明するが、本発明は、以下の実施形態に限定されない。また図面の比率は説明のものとは必ずしも一致しない。
【００２４】
本発明の共重合体は、２種類以上のモノマー単位を含有し、上記式（１）に基づいて算出される共重合体の水和エネルギー密度が、１５８．９９２〜２０９．２００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３であり、上記式（２）に基づいて算出されるモノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位が、ヒドロキシ基を含まないモノマー単位であり、上記式（３）に基づいて算出されるモノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の体積分率が、３５〜９０％であり、下記式（４）で算出される水和エネルギー密度の差が、７１．１２８〜４１８．４００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３であることを特徴としている。ここで、１５８．９９２〜２０９．２００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３は、３８〜５０ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３と同義であり、７１．１２８〜４１８．４００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３は、１７〜１００ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３と同義である。ここで、１ｃａｌは、４．１８４Ｊと定義した。
【００２５】
「モノマー単位」とは、モノマーを重合して得られる単独重合体又は共重合体の中の繰り返し単位を指す。例えば、疎水性モノマー単位とは、疎水性モノマーを重合して得られる単独重合体又は共重合体の中の繰り返し単位を指す。
【００２６】
「２種類以上のモノマー単位を含有する」とは、モノマーを重合して得られる共重合体中の繰り返し単位が２種類以上含むことを意味する。例えば、ビニルピロリドン／デカン酸ビニルランダム共重合体は、ビニルピロリドン及びデカン酸ビニルの２種類のモノマー単位を含有している。
【００２７】
「共重合体」とは、２種類以上のモノマー単位から構成される重合体を意味する。
【００２８】
「水和エネルギー」とは、溶質を水溶液に入れたときに系が得られるエネルギー変化を意味する。水和エネルギーの単位としては、例えば、ｃａｌ・ｍｏｌ−１やＪ・ｍｏｌ−１が用いられる。
【００２９】
「モノマー単位の水和エネルギー」は、モノマー単位の水中のエネルギーから当該モノマー単位の真空中のエネルギーを引いた値の絶対値を意味する。
【００３０】
「水和エネルギー密度」とは、単位体積当たりの水和エネルギーを意味する。例えば、モノマーの場合、上記式（２）で定義される数値である。水和エネルギー密度の単位は、水和エネルギーの単位に依拠し、例えば、ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３やｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３が用いられる。
【００３１】
「水和エネルギー密度の差」とは、上記式（４）で定義される数値を意味する。
【００３２】
「ヒドロキシ基を含まないモノマー単位」とは、上記モノマー単位の構造にヒドロキシ基を含まないことを意味する。
【００３３】
「モノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位」とは、共重合体を構成するモノマー単位ｉの中で、上記式（２）で定義される上記水和エネルギー密度が最も大きいモノマー単位を意味する。
【００３４】
「モノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も小さいモノマー単位」とは、共重合体を構成するモノマー単位ｉの中で、上記式（２）で定義される上記水和エネルギー密度が最も小さいモノマー単位を意味する。
【００３５】
上記モノマー単位の分子モデルについては、例えば、モノマー単位が次式（Ｉ）の化学式で示される構造である場合、次式（ＩＩ）の化学式で示される構造を計算対象とする。すなわち、側鎖Ｒが結合した側の炭素末端はメチル基（次式（ＩＩ）中（ａ））でターミネートし、側鎖Ｒが結合していない側の炭素末端は水素原子（次式（ＩＩ）中（ｂ））でターミネートした構造を用いる。
【００３６】
【化１】
2018025979.tif 000007
【００３７】
【化２】
2018025979.tif 000008
【００３８】
上記式（１）中のモノマー単位の真空中のエネルギー及び水中のエネルギーは、以下の方法で計算することができる。
【００３９】
はじめに、上記モノマー単位の分子モデルを構造最適化する。構造最適化には、密度汎関数理論を使用する。汎関数にはＢ３ＬＹＰ、基底関数には６―３１Ｇ（ｄ，ｐ）を使用する。さらにインプットファイルに記載するキーワードとして、ｏｐｔを設定する。
【００４０】
次に、上記構造最適化された構造に対して、真空中のエネルギー及び水中のエネルギーを計算する。
【００４１】
真空中のエネルギー算出は、密度汎関数理論を使用する。汎関数にはＢ３ＬＹＰ、基底関数には６―３１Ｇ（ｄ，ｐ）を使用する。
【００４２】
水中のエネルギー算出は、密度汎関数理論を使用する。汎関数にはＢ３ＬＹＰ、基底関数には６―３１Ｇ（ｄ，ｐ）を使用する。さらに水中のエネルギーを算出するために、連続誘電体モデルを利用し、キーワードとして、以下を使用する。
ＳＣＲＦ＝（ＰＣＭ、Ｇ０３Ｄｅｆａｕｌｔｓ、Ｒｅａｄ、Ｓｏｌｖｅｎｔ＝Ｗａｔｅｒ）
Ｒａｄｉｉ＝ＵＡＨＦ
Ａｌｐｈａ＝１．２０
【００４３】
真空中及び水中のＳＣＦエネルギーを求めることで上記モノマー単位の水和エネルギーが決定する。ここで、ＳＣＦエネルギーとは、”ＳＣＦ  Ｄｏｎｅ：”と記載された行に書かれたＥの値である。
【００４４】
上記エネルギー計算には、Ｇａｕｓｓｉａｎ社製の量子化学計算ソフトＧａｕｓｓｉａｎ０９, Ｒｅｖｉｓｉｏｎ Ｄ.０１（登録商標）を使用する。
【００４５】
上記共重合体において、上記共重合体の水和エネルギー密度は、下記式（１）に基づいて定義される。
【００４６】
【数５】
2018025979.tif 000009
［上記式（１）中、モノマー単位ｉの水和エネルギーは、モノマー単位ｉの水中のエネルギーからモノマー単位ｉの真空中のエネルギーを引いた値の絶対値であり、Ｎは、上記共重合体を構成するモノマー種の総数を表し、ｉは、１以上Ｎ以下の整数を表す。］
【００４７】
上記モノマー単位の体積は、例えば、ＢＩＯＶＩＡ製のＭａｔｅｒｉａｌｓＳｔｕｄｉｏ（登録商標）のＣｏｎｎｏｌｌｙｓｕｒｆａｃｅ法を利用して算出することができる。その際、設定したパラメータは以下の通りである。
Ｇｒｉｄｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ＝Ｃｏａｒｓｅ
Ｇｒｉｄｉｎｔｅｒｖａｌ＝０．７５Å（０．０７５ｎｍ）
ｖｄＷｆａｃｔｏｒ＝１．０
Ｃｏｎｎｏｌｌｙｒａｄｉｕｓ＝１．０Å（０．１ｎｍ）
【００４８】
上記式（１）中の上記モノマー単位の体積は、上記構造最適化された構造とする。
【００４９】
上記共重合体の水和エネルギー密度の単位としては、例えば、ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３又はｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３が用いられる。
【００５０】
上記共重合体の水和エネルギー密度は、３８〜５０ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３であり、好ましくは、４０〜４８ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３であり、より好ましくは、４０〜４５ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３であり、さらに好ましくは、４０〜４４ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３である。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。すなわち、上記共重合体の水和エネルギー密度は、１５８．９９２〜２０９．２００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３であり、好ましくは、１６７．３６０〜２００．８３２ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３であり、より好ましくは、１６７．３６０〜１８８．２８０ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３であり、さらに好ましくは、１６７．３６０〜１８４．０９６ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３である。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
【００５１】
上記共重合体を構成するモノマー種の総数Ｎは、特に上限として制限はないが、２〜５が好ましく、２〜３がより好ましく、２が最も好ましい。
【００５２】
上記共重合体全体の水和エネルギー密度が上記範囲外であると、上記共重合体と上記共重合体の吸着水がタンパク質とタンパク質の吸着水の構造を不安定化すると考えられる。その結果、材料表面に存在する上記共重合体とタンパク質との静電相互作用、あるいは疎水性相互作用によってタンパク質付着が発生する。一般的に、水和エネルギーは、分子内にカルボニル基（例えば、エステル基やアミド基）等の分極している官能基を有すると、アルキル基と比較して大きくなる傾向にある。また、水和エネルギー密度は、水和エネルギーが同じであれば、モノマーの体積が小さいほど数値が大きくなる。したがって、上記共重合体全体の水和エネルギー密度は、モル分率を調節することで、上記範囲を満たすことが可能である。上記共重合体における親水性モノマー単位と疎水性モノマー単位の配列としては、例えば、グラフト共重合体、ブロック共重合体、交互共重合体、ランダム共重合体等が挙げられる。これらのうち、タンパク質や血小板の付着抑制機能が高い点において好ましいのは、ブロック共重合体、交互共重合体、ランダム共重合体であり、１分子の中で親水性と疎水性の適度なバランスを有する点においてより好ましいのは、ランダム共重合体又は交互共重合体である。なお、少なくともモノマー配列の一部が秩序無く並んだ共重合体はランダム共重合体とする。
【００５３】
上記モノマー単位において、下記式（２）に基づいて算出される水和エネルギー密度が最も大きいモノマー単位は、ヒドロキシ基を含まないモノマー単位である。血液透過膜素材として最初に開発された素材である再生セルロースを用いると、一過性白血球減少症を引き起こすことが知られている。（内藤秀宗、透析膜の生体適合性、東京医学社、２０１０年３月２５日  第１版発行、ｐ．１９）。その原因は、再生セルロースが有するヒドロキシ基が補体系を活性化するためである。このような現象を防ぐため、上記モノマー単位には、ヒドロキシ基を含まないものとする。
【００５４】
モノマー単位ｉの水和エネルギー密度（ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３）＝
（モノマー単位ｉの水和エネルギー）／（モノマー単位ｉの体積）  ・・・式（２）
【００５５】
なお、本発明において、上記式（１）及び下記式（３）のモル分率は、後述のとおり、核磁気共鳴（ＮＭＲ）装置で測定してピーク面積から算出する。ピーク同士が重なる等の理由でＮＭＲ測定による上記モル分率の算出ができない場合は、元素分析により上記モル分率を算出してもよい。
【００５６】
【数６】
2018025979.tif 000010
［上記式（３）中、Ｎ及びｉは、上記定義に同じである。］
【００５７】
「生体成分」とは、生体を構成する血液・体液の他、生体の有するタンパク質、脂質、糖質を含有した物質を意味し、中でも血液が対象として好ましい。
【００５８】
上記共重合体の数平均分子量は、小さすぎると材料表面へ共重合体を導入した場合に効果が十分発揮されにくくなる場合があり、タンパク質や血小板の付着が抑制されにくくなる場合があることから、２，０００以上が好ましく、３，０００以上がより好ましい。一方、上記共重合体の数平均分子量の上限については特に制限はないが、数平均分子量が大きすぎると材料表面への導入効率が低下する場合があることから、１,０００,０００以下が好ましく、１００,０００以下がより好ましく、５０,０００以下がさらに好ましい。
【００５９】
上記共重合体において、上記式（３）に基づいて算出されるモノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の体積分率は、３５％〜９０％であり、４０％〜８０％であることが好ましく、４０％〜７５％であることがより好ましく、４０％〜７０％であることがさらに好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
【００６０】
上記体積分率が上記範囲にある場合、親水性モノマー単位と疎水性モノマー単位の両方の効果によって、材料表面に存在する上記共重合体と上記共重合体の吸着水がタンパク質とタンパク質の吸着水に及ぼす相互作用が適切な大きさとなると考えられ、結果としてタンパク質の付着が抑制される。
【００６１】
また、上記共重合体において、水和エネルギー密度の差は、下記式（４）で算出される。
水和エネルギー密度の差（ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３）＝
（モノマー単位の水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の水和エネルギー密度）−（モノマー単位の水和エネルギー密度の最も小さいモノマー単位の水和エネルギー密度）  ・・・式（４）
【００６２】
上記水和エネルギー密度の差は、１７〜１００ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３であり、好ましくは１７〜７５ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３であり、さらに好ましくは１７〜６０ｃａｌ・ｍｏｌ−１・Å−３である。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。すなわち、上記水和エネルギー密度の差は、７１．１２８〜４１８．４００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３であり、好ましくは７１．１２８〜３１３．８００ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３であり、さらに好ましくは７１．１２８〜２５１．０４０ｋＪ・ｍｏｌ−１・ｎｍ−３である。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
【００６３】
なお、上記水和エネルギー密度と上記体積分率と上記水和エネルギー密度の差は、任意に組み合わせてもよい。
【００６４】
上記水和エネルギー密度の差が上記範囲内にある場合、材料表面に存在する共重合体の親水性モノマー単位が吸着水保持の役割を担い、疎水性モノマー単位が吸着水の運動性制御の役割を担うことができると考えられる。その結果、材料表面に存在する上記共重合体と上記共重合体の吸着水がタンパク質とタンパク質の吸着水に及ぼす相互作用が適切な大きさとなると考えられ、結果としてタンパク質の付着が抑制される。
【００６５】
上記２種類以上のモノマー単位は、疎水性モノマー単位及び親水性モノマー単位であることが好ましい。
【００６６】
「疎水性モノマー単位」とは、水和エネルギー密度が親水性モノマー単位より小さいモノマー単位を意味し、例えば、カルボン酸ビニル、メタクリル酸エステル、アクリル酸エステル及びスチレン誘導体からなる群から選択されるモノマーを重合して得られる、単独重合体又は共重合体の中の繰り返し単位が好適に用いられる。これらのうち、親水性モノマー単位とのバランスがとりやすく、材料表面に存在する吸着水の運動性を制御しやすいことから、カルボン酸ビニルを重合して得られる単独重合体又はカルボン酸ビニルを共重合して得られる共重合体の中の繰り返し単位がより好ましく、カルボン酸ビニルを重合して得られる単独重合体の繰り返し単位がさらに好ましい。
【００６７】
カルボン酸ビニルとは、カルボン酸ビニルエステルのことであり、例えば、芳香族カルボン酸ビニルや脂肪族カルボン酸ビニルが挙げられる。芳香族カルボン酸ビニルとしては、例えば、安息香酸ビニル、アルキル安息香酸ビニル、オキシ安息香酸ビニル、クロル安息香酸ビニルが挙げられるが、特に限定はされない。また、脂肪族カルボン酸ビニルとしては、例えば、酢酸ビニル、プロパン酸ビニル、酪酸ビニル、吉草酸ビニル、カプロン酸ビニル、ラウリン酸ビニル若しくはパルミチン酸ビニル等の飽和カルボン酸ビニル、アクリル酸ビニル、メタクリル酸ビニル、クロトン酸ビニル若しくはソルビン酸ビニル等の不飽和カルボン酸ビニルが挙げられるが、特に限定はされない。また、これら芳香族カルボン酸ビニル又は脂肪族カルボン酸ビニルは、この発明の目的を阻害しない限り、置換基を有していてもよい。
【００６８】
「親水性モノマー単位」とは、疎水性モノマー単位より水和エネルギー密度が大きいモノマー単位を意味し、例えば、アリルアミン誘導体、ビニルアミン誘導体、Ｎ−ビニルアミド、アクリルアミド誘導体、メタクリルアミド誘導体、Ｎ−ビニルラクタム及びＮ−アクリロイルモルホリンからなる群から選択されるモノマーを重合して得られる、単独重合体又は共重合体の中の繰り返し単位が好適に用いられる。これらのうち、材料表面に存在する吸着水との相互作用が強すぎず、疎水性モノマー単位とのバランスが取りやすいことから、Ｎ−ビニルラクタムを重合して得られる単独重合体又はＮ−ビニルラクタムを共重合して得られる共重合体の中の繰り返し単位が好ましく、Ｎ−ビニルラクタムを重合して得られる単独重合体の繰り返し単位がより好ましい。その中でも、ビニルピロリドンを重合して得られる単独重合体又はビニルピロリドンを共重合して得られる共重合体の中の繰り返し単位がさらに好ましく、ビニルピロリドンを重合して得られる単独重合体が最も好ましい。
【００６９】
アリルアミン誘導体とは、アリル基（ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−）とアミノ基（−ＮＨ２、−ＮＨ又は−Ｎ）を有する有機化合物のことであり、アリルアミン誘導体としては、例えば、アリルアミン、Ｎ−メチルアリルアミン、Ｎ−イソプロピルアリルアミン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアリルアミンが挙げられる。上記アリルアミン誘導体は、この発明を阻害しない限り、置換基を有していてもよい。
【００７０】
ビニルアミン誘導体とは、ビニルアミン構造（ＣＨ２＝ＣＨ−ＮＨ−）を有する有機化合物のことであり、ビニルアミン誘導体としては、例えば、ビニルアミン、ビニルヒドラジンが挙げられる。上記ビニルアミン誘導体は、この発明を阻害しない限り、置換基を有していてもよい。
【００７１】
Ｎ−ビニルアミドとは、Ｎ−ビニルアミド構造（ＣＨ２＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ−）を有する有機化合物のことであり、例えば、Ｎ−ビニルカルボン酸アミドが挙げられる。Ｎ−ビニルカルボン酸アミドとしては、例えば、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルプロピオンアミド、Ｎ−ビニル酪酸アミド、Ｎ−ビニルベンズアミドが挙げられる。上記Ｎ−ビニルアミドは、この発明を阻害しない限り、置換基を有していてもよい。
【００７２】
アクリルアミド誘導体とは、アクリルアミド構造（ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−）を有する有機化合物のことであり、アクリルアミド誘導体としては、例えば、アクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−フェニルアクリルアミドが挙げられる。上記アクリルアミド誘導体は、この発明を阻害しない限り、置換基を有していてもよい。
【００７３】
メタクリルアミド誘導体とは、メタクリルアミド構造（ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯ−ＮＨ−）を有する有機化合物のことであり、メタクリルアミド誘導体としては、例えば、メタクリルアミド、Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド、Ｎ−フェニルメタクリルアミドが挙げられる。上記メタクリルアミド誘導体は、この発明を阻害しない限り、置換基を有していてもよい。
【００７４】
なお、上記疎水性モノマー単位と上記親水性モノマー単位は任意に組み合わせてもよい。例えば、カルボン酸ビニルとＮ−ビニルアミド、アクリル酸エステルとアクリルアミド誘導体等が挙げられる。そして、上記共重合体の作用・機能を阻害しない程度、すなわち上記（１）〜（８）を満たす範囲において、他のモノマー、例えば、グリシジル基のような反応性基を含むモノマーが共重合されていてもよい。
【００７５】
上記共重合体における親水性モノマー単位と疎水性モノマー単位の配列としては、例えば、グラフト共重合体、ブロック共重合体、交互共重合体、ランダム共重合体等が挙げられる。これらのうち、タンパク質や血小板の付着抑制機能が高い点において好ましいのは、ブロック共重合体、交互共重合体、ランダム共重合体であり、１分子の中で親水性と疎水性の適度なバランスを有する点においてより好ましいのは、ランダム共重合体又は交互共重合体である。ブロック共重合体や交互共重合体、ランダム共重合体が、グラフト共重合体、例えば主鎖が親水性モノマー単位、側鎖が疎水性モノマー単位からなるグラフト共重合体よりもタンパク質や血小板の付着抑制機能が高い理由は、グラフト共重合体では、主鎖にグラフトしたモノマー単位部分がタンパク質等と接触する機会が多いため、共重合ポリマーとしての特性よりも、グラフト鎖部分の特性が大きく影響するためと考えられる。また、交互共重合体、ランダム共重合体が、ブロック共重合体より親水性と疎水性の適度なバランスの点でより好ましいのは、ブロック共重合体では、それぞれのモノマー単位の特性がはっきり分かれるためではないかと考えられる。
【００７６】
上記共重合体は、例えば、アゾ系開始剤を用いたラジカル重合法に代表される連鎖重合法により合成できるが、合成法はこれに限られるものではない。
【００７７】
上記共重合体は、例えば、以下の製造方法により製造されるが、この方法に限られるものではない。
【００７８】
親水性モノマー、疎水性モノマーをそれぞれ所定量と、重合溶媒及び重合開始剤とを混合し、窒素雰囲気下で所定温度にて所定時間、攪拌しながら混合し、重合反応させる。親水性モノマー、疎水性モノマーの量比は、共重合体における親水性モノマー単位のモル分率に応じて決めることができる。反応液を室温まで冷却して重合反応を停止し、ヘキサン等の溶媒に投入する。析出した沈殿物を回収し、減圧乾燥することで、共重合体を得ることができる。
【００７９】
上記重合反応の反応温度は、３０〜１５０℃が好ましく、５０〜１００℃がより好ましく、７０〜８０℃がさらに好ましい。
【００８０】
上記重合反応の圧力は、常圧であることが好ましい。
【００８１】
上記重合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間以上が好ましく、３時間以上がより好ましく、５時間以上がさらに好ましい。反応時間が短いと、共重合体に大量の未反応モノマーが残存しやすくなる場合がある。一方、反応時間は２４時間以下が好ましく、１２時間以下がより好ましい。反応時間が長くなると、二量体の生成等副反応が起こりやすくなり、分子量の制御が困難になる場合がある。
【００８２】
上記重合反応に用いる重合溶媒は、モノマーと相溶する溶媒であれば特に限定はされず、例えば、ジオキサン若しくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アミルアルコール若しくはヘキサノール等のアルコール系溶媒又は水等が用いられるが、毒性の点から、アルコール系溶媒又は水を用いることが好ましい。
【００８３】
上記重合反応の重合開始剤としては、例えば、光重合開始剤や熱重合開始剤が用いられる。ラジカル、カチオン又はアニオンのいずれを発生する重合開始剤を用いてもよいが、モノマーの分解を起こさないという点で、ラジカル重合開始剤が好適に使用される。ラジカル重合開始剤としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスジメチルバレロニトリル若しくはアゾビス(イソ酪酸)ジメチル等のアゾ系開始剤又は過酸化水素、過酸化ベンゾイル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド若しくはジクミルペルオキシド等の過酸化物開始剤が使用される。
【００８４】
重合反応停止後、重合反応溶液を投入する溶媒としては、共重合体が沈殿する溶媒であれば得に限定はされず、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン若しくはデカンのような炭化水素系溶媒又はジメチルエーテル、エチルメチルエーテル、ジエチルエーテル若しくはジフェニルエーテルのようなエーテル系溶媒が用いられる。
【００８５】
上記共重合体は、長時間、血液等の生体成分と接触して使用されても、タンパク質や血小板の付着を抑制することが可能である点や透水性を維持することが可能である点から、分離膜に好適に用いられる。
【００８６】
また、本発明は、上記共重合体を含む分離膜や上記共重合体を含む医療デバイスを提供することを特徴としている。
【００８７】
「分離膜」とは、血液や水溶液等の処理する液体に含まれる特定の物質を、吸着又は物質の大きさ等により、選択的に除去する膜のことを意味し、例えば、限外濾過膜や逆浸透膜等が挙げられる。分離膜では、タンパク質付着抑制が求められており、これを達成することが、分離膜を内蔵する医療デバイスでは好ましい。なお、上記共重合体は、分離膜の表面に導入されていることが好ましい。分離膜の形態には、平膜と中空糸膜があり、中空糸膜は、パイプ上の形状をした分離膜のことを意味する。
【００８８】
「医療デバイス」とは、主には血液、体液等の生体成分と接触して使用されるものである。かかる医療デバイスの具体例としては、血液浄化器、血漿分離器、人工臓器、血液回路、血液保存バッグ、カテーテル又はステント等が挙げられ、中でも、血液浄化器が好ましい。血液浄化器、人工臓器等は、分離膜モジュールを利用した医療デバイスの例である。また、上記共重合体は、タンパク質や血小板の付着を抑えるため、カテーテルやステント等の医療デバイスに用いることで、血栓の形成を防ぐことができる。なお、上記共重合体は、医療デバイスにおいては、血液等の生体成分が接触する表面に導入されていることがより好ましく、カテーテル、ステント等の場合は、主に血液等の生体成分が接触する（金属）材料の表面に導入することが好ましい。また、血液回路の場合は、回路を構成するチューブ等における、主に血液等の生体成分が接触する内表面に共重合体を導入することが好ましい。
【００８９】
ここで、「血液浄化器」とは、血液を体外に循環させて、血中の老廃物や有害物質を取り除く機能を有した分離膜を内蔵した医療デバイスのことをいい、例えば、人工腎臓用モジュールや外毒素吸着カラム等が挙げられる。なお、上記共重合体は、内蔵する分離膜の表面に導入されていることが好ましい。
【００９０】
上記共重合体の利用形態としては様々であるが、例えば、上記共重合体を含む分離膜の場合、当該分離膜の表面のうち、血液等の生体成分が接する側の少なくとも一部に導入することが必要である。共重合体自身を用いて分離膜を作成することも可能だが、分離膜の強度の面から別の材料表面に導入するほうがより好ましい。
【００９１】
例えば、人工血管等に使用されるポリエチレンテレフタレートの平膜に上記共重合体の水溶液を浸漬し、血小板の付着を抑制できる。膜表面の血栓形成を防止する観点から、４．３×１０３μｍ２面積あたりの血小板付着数が２０個以下であることが好ましく、１０個以下であることがより好ましく、５個以下であることがさらに好ましく、０個以下であることがさらに好ましい。上記共重合体の水溶液の濃度は、０．０１ｐｐｍ以上であることが好ましく、０．１ｐｐｍ以上であることがより好ましい。血小板付着数の測定は後述する方法により行う。
【００９２】
また、分離膜を形成する一成分として、血液成分の付着を抑制するために膜の表面（特に、血液と接触させることが多い内表面）に上記共重合体を導入して、かかる分離膜をケーシングに内蔵してなる医療用分離膜モジュールとしてもよい。分離膜の形態としては中空糸膜が好ましく、かかる中空糸膜をケーシングに内蔵してなる中空糸膜モジュールが好ましい。
【００９３】
「表面に共重合体を導入する」とは、コーティング又は浸漬等の方法により共重合体を材料表面に配置（コーティング、化学結合等）することを意味する。例えば、分離膜の場合は、膜を形成した後に共重合体をコーティングする方法が好ましく、共重合体を溶液（好ましくは水溶液）として膜の表面に接触させる方法が用いられる。より具体的には、共重合体の溶液を所定流量で流す方法、上記溶液に膜を浸漬させる方法が挙げられる。その他、膜を形成する原液に共重合体を添加して、紡糸する方法において、意図的に共重合体が膜表面に集まるように条件設定する方法も挙げられる。
【００９４】
さらに、材料表面に上記共重合体を導入する方法として、化学反応による共有結合を利用してもよい。具体的には、材料の基材表面のアミノ基、スルホン酸基、ハロゲン化アルキル基等の反応性基と、共重合体の主鎖の末端や側鎖に導入された反応性基とを反応させることによって達成される。
【００９５】
材料表面に、反応性基を導入する方法としては、例えば、反応性基を有するモノマーを重合して表面に反応性基を有する基材を得る方法や、重合後、オゾン処理、プラズマ処理によって反応性基を導入する方法等が挙げられる。
【００９６】
上記共重合体の主鎖の末端に反応性基を導入する方法としては、例えば、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］や４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）のような反応性基を有する開始剤を使用する方法等が挙げられる。
【００９７】
上記共重合体の側鎖に反応性基を導入する方法としては、上記共重合体の作用・機能を阻害しない程度において、メタクリル酸グリシジルのような反応性基を有するモノマーを共重合する方法等が挙げられる。
【００９８】
上記医療デバイスの素材となるポリマーとしては、特に制限はないが、例えば、ポリスルホン系ポリマー、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ポリイミド又はポリエステル等が挙げられる。中でも、ポリスルホン系ポリマーやポリメチルメタクリレートは、中空糸膜を形成させやすく、また、上記重合体によりコーティングしやすいため好適に用いられる。
【００９９】
中空糸膜の主原料は、ポリスルホン系ポリマーであることが好ましい。ここで、ポリスルホン系ポリマーとは、主鎖に芳香環、スルフォニル基及びエーテル基を有するポリマーであり、例えば、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン又はポリアリールエーテルスルホン等が挙げられる。ここで、主原料とは、ポリスルホン系ポリマー全体に対して９０重量％以上含まれる原料を表す。
【０１００】
本発明における中空糸膜の主原料として、例えば、次式（ＩＩＩ）及び／又は次式（ＩＶ）の化学式で示されるポリスルホン系ポリマーが好適に使用されるが、これらに限定されるものではない。式中のｎは、１以上の整数であり、５０〜８０が好ましい。なお、ｎが分布を有する場合は、その平均値をｎとする。
【化３】
2018025979.tif 000011
【０１０１】
上記医療用分離膜モジュールに用いることができるポリスルホン系ポリマーは、上記式（ＩＩＩ）及び／又は上記式（ＩＶ）で示される繰り返し単位のみからなるポリマーが好適ではあるが、上記効果を妨げない範囲で、他のモノマーとの共重合体や、変性体であってもよい。他のモノマーと共重合している場合における他のモノマーの共重合比率は、ポリスルホン系ポリマー全体に対して１０重量％以下であることが好ましい。
【０１０２】
上記医療用分離膜モジュールに用いることができるポリスルホン系ポリマーの具体例としては、ユーデルポリスルホンＰ−１７００、Ｐ−３５００（ソルベイ社製）、ウルトラゾーン（登録商標）Ｓ３０１０、Ｓ６０１０（ＢＡＳＦ社製）、ビクトレックス（住友化学株式会社製）、レーデル（登録商標）Ａ（ソルベイ社製）、ウルトラゾーン（登録商標）Ｅ（ＢＡＳＦ社製）等のポリスルホン系ポリマーが挙げられる。
【０１０３】
上記医療用分離膜モジュールを製造する方法としては、その用途により、種々の方法があるが、その一態様として、分離膜の製造工程と、当該分離膜をモジュールに組み込む工程とにわけることができる。さらに分離膜モジュールの製造において、放射線照射による処理は、分離膜をモジュールに組み込む工程の前に用いてもよいし、分離膜をモジュールに組み込む工程の後に用いてもよい。上記分離膜モジュールは医療用であるため、モジュールに組み込む工程の後に、放射線照射による処理としてγ線照射による処理を行うことは、滅菌も同時に行うことができる点で好ましい。
【０１０４】
血液浄化器に用いられる医療用分離膜モジュールは、中空糸膜モジュールが好ましく、その製造方法についての一例を示す。
【０１０５】
血液浄化器に内蔵される中空糸膜の製造方法としては、例えば、以下の方法がある。すなわち、ポリスルホンとポリビニルピロリドン（重量比率２０：１〜１：５が好ましく、５：１〜１：１がより好ましい）をポリスルホンの良溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン等が好ましい）及び貧溶媒（例えば、水、グリセリン等）の混合溶液に溶解させた原液（ポリスルホンとポリビニルピロリドンの濃度は、１０〜３０重量％が好ましく、１５〜２５重量％がより好ましい）を二重環状口金から吐出する際に内側に注入液を流し、乾式部を走行させた後、凝固浴へ導く。この際、乾式部の湿度が影響を与えるために、乾式部走行中に膜外表面からの水分補給によって、外表面近傍での相分離挙動を速め、孔径拡大し、結果として透析の際の透過・拡散抵抗を減らすことも可能である。ただし、相対湿度が高すぎると外表面での原液凝固が支配的になり、かえって孔径が小さくなり、結果として透析の際の透過・拡散抵抗を増大する傾向がある。そのため、相対湿度としては６０〜９０％が好適である。また、注入液組成としてはプロセス適性から上記原液に用いた溶媒を基本とする組成からなるものを用いることが好ましい。例えば、注入液としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いたときは、注入液濃度は、４５〜８０重量％の水溶液が好適に用いられ、６０〜７５重量％の水溶液がより好適に用いられる。
【０１０６】
ここで良溶媒とは、２０℃において、対象とする高分子が１０重量％以上溶解する溶媒のことを意味する。貧溶媒とは、２０℃において、対象とする高分子が１０重量％未満溶解する溶媒のことを意味する。
【０１０７】
中空糸膜をモジュールに内蔵する方法としては、特に限定されないが、例えば、次の方法がある。まず、中空糸膜を必要な長さに切断し、必要本数を束ねた後、筒状ケースに入れる。その後両端に仮のキャップをし、中空糸膜両端部にポッティング剤を入れる。このとき遠心機でモジュールを回転させながらポッティング剤を入れる方法は、ポッティング剤が均一に充填されるために好ましい。ポッティング剤が固化した後、中空糸膜の両端が開口するように両端部を切断することで、中空糸膜をモジュールに内蔵した中空糸膜モジュールを得る。
【０１０８】
中空糸膜の主原料に用いられるポリスルホン系ポリマーは、総じて疎水性が強いことから、そのまま中空糸膜として用いるとタンパク質等の有機物が付着しやすくなる。そこで、医療用分離膜モジュールでは、共重合体を表面に導入した中空糸膜が好適に用いられる。表面への共重合体の導入方法としては、共重合体を溶解した溶液をモジュール内の中空糸膜に接触させる方法や、中空糸膜紡糸の際に、共重合体を含んだ注入液を中空糸膜内側に接触させる方法が挙げられる。
【０１０９】
共重合体を溶解した水溶液をモジュール内の中空糸膜に通液させ、表面へ共重合体を導入する場合、水溶液の共重合体の濃度が小さすぎると十分な量の共重合体が表面に導入されない。したがって、上記水溶液中の共重合体濃度は１０ｐｐｍ以上が好ましく、１００ｐｐｍ以上がより好ましく、３００ｐｐｍ以上が最も好ましい。ただし、水溶液の共重合体の濃度が大きすぎると、モジュールからの溶出物の増加が懸念されるため、上記水溶液中の共重合体濃度は１００，０００ｐｐｍ以下が好ましく、１０，０００ｐｐｍ以下がより好ましい。なお、上記共重合体の数平均分子量は、後述のとおり、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）により測定される。
【０１１０】
なお、上記共重合体が水に難溶又は不溶である場合は、中空糸を溶解しない有機溶媒又は水と相溶し、かつ中空糸を溶解しない有機溶媒と水との混合溶媒に共重合体を溶解させてもよい。上記有機溶媒又は上記混合溶媒に用いうる有機溶媒の具体例として、メタノール、エタノール又はプロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
また、上記混合溶媒中の有機溶媒の割合が多くなると、中空糸が膨潤し、共重合体が中空糸膜内部まで拡散してしまい、表面のみに効率的に共重合体を導入することが難しくなる場合がある。したがって、上記混合溶媒中の有機溶媒の重量分率は６０％以下が好ましく、１０％以下がより好ましく、１％以下が最も好ましい。
【０１１２】
上記医療用分離膜モジュールは、当該モジュールの使用時に導入した共重合体が溶出するのを防ぐため、共重合体を分離膜表面に導入後、放射線照射や熱処理を行い、共重合体を不溶化することが好ましい。
【０１１３】
上記放射線照射には、α線、β線、γ線、Ｘ線、紫外線又は電子線等を用いることができる。ここで、人工腎臓等の血液浄化器では、出荷前に滅菌することが義務づけられており、その滅菌には近年、残留毒性の少なさや簡便さの点から、γ線や電子線を用いた放射線滅菌法が多用されている。したがって、医療用分離膜モジュール内の中空糸膜に上記共重合体を溶解した水溶液を接触させた状態で放射線滅菌法を用いることは、滅菌と同時に該共重合体の不溶化も達成できるため好ましい。
【０１１４】
上記医療用分離膜モジュールにおいて、中空糸膜の滅菌と改質を同時に行う場合、放射線の照射線量は１５ｋＧｙ以上が好ましく、２５ｋＧｙ以上がより好ましい。血液浄化用モジュール等をγ線で滅菌するには１５ｋＧｙ以上が効果的なためである。また、上記照射線量は１００ｋＧｙ以下が好ましい。照射線量が１００ｋＧｙを超えると、共重合体が３次元架橋やカルボン酸ビニルモノマー単位のエステル基部分の分解等を起こしやすくなり、血液適合性が低下する場合があるためである。
【０１１５】
放射線を照射する際の架橋反応を抑制するため、抗酸化剤を用いてもよい。抗酸化剤とは、他の分子に電子を与えやすい性質を持つ物質のことを意味し、例えば、ビタミンＣ等の水溶性ビタミン類、ポリフェノール類又はメタノール、エタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの抗酸化剤は単独で用いてもよいし、２種類以上混合して用いてもよい。抗酸化剤を上記医療用分離膜モジュールに用いる場合、安全性を考慮する必要があるため、エタノールやプロパノール等、毒性の低い抗酸化剤が好適に用いられる。
【０１１６】
上記共重合体を中空糸膜表面に導入した場合、上記共重合体の中空糸膜表面への導入量は、後述のとおり、全反射赤外分光法（ＡＴＲ−ＩＲ）により定量可能である。また、必要に応じて、Ｘ線電子分光法（ＸＰＳ）等によっても定量可能である。ここで中空糸膜表面とは、血液が接触する中空糸膜内表面のことを指す。
【０１１７】
本発明において、ＡＴＲ−ＩＲで共重合体の分離膜表面への導入量を定量する際には、膜表面の異なる３箇所において、１７１１〜１７５１ｃｍ−１の範囲のエステル基Ｃ＝Ｏ由来の赤外吸収ピーク面積（ＡＣ＝Ｏ）の、１５４９〜１６２０ｃｍ−１の範囲のポリスルホンのベンゼン環Ｃ＝Ｃ由来の赤外吸収ピーク面積（ＡＣ＝Ｃ）に対する比（ＡＣ＝Ｏ）／（ＡＣ＝Ｃ）を算出する。同一の中空糸膜における任意の３箇所で測定、面積比を算出し、その平均値を共重合体の表面導入量とする。なお、ＡＴＲ−ＩＲでは深さ数マイクロメートルまでの表面の測定が可能である。
【０１１８】
医療用分離膜モジュールへのタンパク質や血小板の付着を十分に抑制するためには、上記共重合体の分離膜表面への導入量が０．００１以上であることが好ましく、０．０１以上であることがより好ましく、０．０３以上であることが最も好ましい。共重合体の表面導入量の上限については、特に制限はないが、高分子の表面導入量が多すぎると、溶出物が多くなる場合があるので、１．０以下であることが好ましく、０．９以下であることがより好ましく、０．８以下であることがさらに好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
【０１１９】
タンパク質や血小板の付着を定量化する方法として、例えば、共重合体を導入した医療用分離膜モジュールに牛血液を灌流させた際の透水性低下率、血小板付着量及びアルブミン篩係数の経時変化を測定する方法が挙げられる。
【０１２０】
透水性低下率は、共重合体を表面に導入した医療用分離膜モジュールに牛血液を灌流する前後の透水性を測定することで、算出する。タンパク質や血小板が付着すると、中空糸の細孔が目詰まりを起こすため、透水性が低下していく。具体的には以下の通りである。まず、中空糸膜モジュールにＢ側（血液側）入口・出口に回路を接続し、２００ｍＬ／ｍｉｎで５分間、水洗する。次いで、水（３７℃）を２００ｍＬ／ｍｉｎで流し、Ｂ出口の流出量を調整し、Ｄ側へ流出してくる１分間当たりのろ過量Ｖ、及びＢ側入口・出口の平均圧力Ｐを測定する。Ｂ出口からの流出量を変え３点測定し、下記の式より算出される値の平均値を透水性［ＵＦＲＰ−０］とする。
ＵＦＲＰ（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２）＝Ｖ×６０／Ｐ／Ａ
Ｖ：ろ過量（ｍＬ／ｍｉｎ）、Ｐ：圧力（ｍｍＨｇ）、Ａ：膜面積（ｍ２）
【０１２１】
次に、牛全血２Ｌを循環する。中空糸膜モジュール（１）と血液回路を図１のように接続する。ヘパリンを添加した牛血液を、ヘマトクリット３０％、総タンパク濃度６〜７ｇ／ｄｌとなるよう調整し、循環用ビーカー（４）に入れる。牛血液を入れた循環用ビーカー（４）を、ヒーター（８）を備えた温水槽（９）中で３７℃に保つ。Ｂｉ回路（５）の入口部、Ｂｏ回路（６）の出口部及び、Ｆ回路（７）の出口部を上記で調整した牛血液２Ｌの入った循環用ビーカー（４）に入れ、Ｂｉポンプ（２）を循環流量１００ｍｌ／分でスタートする。６０分後循環を停止する。その後、中空糸モジュールにＢ側（血液側）入口・出口に回路を接続し、２００ｍＬ／ｍｉｎで１０分間、生理食塩水を用いて洗浄する。さらに、２００ｍＬ／ｍｉｎで５分間、水洗した後、前述と同様に、透水性［ＵＦＲＰ−６０］を算出する。
【０１２２】
透水性低下率は、下記式から算出する。
低下率％＝（［ＵＦＲＰ−０］−［ＵＦＲＰ−６０］）／［ＵＦＲＰ−０］×１００
【０１２３】
上記共重合体を用いた分離膜として用いる場合の透水性低下率は、１５％以下であることが好ましい。さらに、医療デバイス、例えば、血液浄化器として長時間使用可能とする場合には、上記透水性低下率は１０％以下であることがより好ましい。
【０１２４】
血小板の付着を定量化するため、中空糸膜のヒト血小板付着量を測定する。１８ｍｍφのポリスチレン製の円形板に両面テープを貼り付け、そこに２５ｋＧｙでγ線を照射した中空糸膜を固定する。貼り付けた中空糸膜を片刃で半円筒状そぎ切り、中空糸膜の内表面を露出させる。中空糸内表面に汚れや傷、折り目等があると、その部分に血小板が付着し、正確な評価ができないことがあるので注意を要する。筒状に切ったＦａｌｃｏｎ（登録商標）チューブ（１８ｍｍφ、Ｎｏ．２０５１）に該円形板を、中空糸膜を貼り付けた面が、円筒内部にくるように取り付け、パラフィルムで隙間を埋める。この円筒管内を生理食塩水で洗浄後、生理食塩水で満たす。ヒトの静脈血を採血後、直ちにヘパリンを５０Ｕ／ｍｌになるように添加する。上記円筒管内の生理食塩水を廃棄後、上記血液を、採血後１０分以内に、円筒管内に１．０ｍｌ入れて３７℃にて１時間振盪させる。その後、中空糸膜を１０ｍｌの生理食塩水で洗浄し、２．５％グルタルアルデヒド生理食塩水で血液成分の固定を行い、２０ｍｌの蒸留水にて洗浄する。洗浄した中空糸膜を２０℃、０．５Ｔｏｒｒにて１０時間減圧乾燥する。この中空糸膜を走査型電子顕微鏡の試料台に両面テープで貼り付ける。その後、スパッタリングにより、Ｐｔ−Ｐｄの薄膜を中空糸膜表面に形成させて、試料とする。この中空糸膜の表面をフィールドエミッション型走査型電子顕微鏡（日立社製；Ｓ８００）にて、倍率１５００倍で試料の内表面を観察し、１視野中（４．３×１０３μｍ２）の付着血小板数を数える。５０個以上付着している場合は、血小板付着抑制効果が無いものとして、付着数は５０個とする。中空糸の長手方向における端の部分は、血液溜まりができやすいため、中空糸膜中央付近で、異なる２０視野での付着血小板数の平均値を血小板付着数（個／４．３×１０３μｍ２）とする。
【０１２５】
上記共重合体を用いた分離膜の血小板の付着数は、２０個以下であることが好ましい。さらに、医療デバイス、例えば、血液浄化器を長時間使用可能とするためには、上記血小板の付着数は０個であることが最も好ましい。
【０１２６】
人工腎臓用モジュール等の血液浄化器では、タンパク質や血小板が付着することによって、分画性能が低下するのみならず、血液凝固が原因で中空糸内部に血液が流通できなくなり、体外循環を続けられなくなることがある。このタンパク質や血小板の付着は、特に血液に接してから６０分以内に顕著に起こることから、本発明においては、血液の循環開始から１０分後と６０分後のアルブミン篩係数を測定し、その低下率を算出する。
【０１２７】
アルブミン篩係数は以下のように測定する。まず、中空糸膜モジュール（１）と血液回路を図１のように接続する。ヘパリンを添加した牛血液を、ヘマトクリット３０％、総タンパク濃度６〜７ｇ／ｄｌとなるよう調整し、循環用ビーカー（４）に入れる。牛血液を入れた循環用ビーカー（４）を、ヒーター（８）を備えた温水槽（９）中で３７℃に保つ。
【０１２８】
Ｂｉ回路（５）の入口部、Ｂｏ回路（６）の出口部及び、Ｆ回路（７）の出口部を上記で調整した牛血液２Ｌの入った循環用ビーカー（４）に入れ、Ｂｉポンプ（２）を循環流量１００ｍｌ／分でスタートする。
【０１２９】
ここで、Ｂｉ回路（５）とは、循環用ビーカー（４）からＢｉポンプ（２）を経て中空糸膜モジュール（１）の血液側入口に入る血液の流路を表す。また、Ｂｏ回路（６）とは、中空糸膜モジュール（１）の血液側出口から出て循環用ビーカー（４）に入る血液の流路を表す。Ｆ回路（７）とは、中空糸膜モジュール（１）の透析液側出口から出てＦポンプ（３）を経て循環用ビーカー（４）に入る血液の流路を表す。Ｂｉポンプ（２）とは、Ｂｉ回路（５）に血液を流すために用いられるポンプを表す。
【０１３０】
続いてＦポンプ（３）を濾過流量１０ｍｌ／分としてスタートし、経時的にＢｉ回路（５）の入口部とＢｏ回路（６）の出口部及びＦ回路（７）の出口部からそれぞれサンプリングを行う。なお、Ｆポンプ（３）とは、Ｆ回路（７）に血液を流すために用いられるポンプを表す。
【０１３１】
Ｆポンプ（３）スタートから経過時間ごとのアルブミン濃度を測定し、経過時間ごとのアルブミン篩係数（ＳｃＡｌｂ）を下記式によって算出する。
ＳｃＡｌｂ（％）＝ＣＦ／｛０．５×（ＣＢｉ＋ＣＢｏ）｝×１００
【０１３２】
上式において、ＣＦは、Ｆ回路（７）の出口部のアルブミン濃度（ｇ／ｍｌ）を表し、ＣＢｏは、Ｂｏ回路（６）の出口部のアルブミン濃度（ｇ／ｍｌ）を表し、ＣＢｉは、Ｂｉ回路（５）の入口部のアルブミン濃度（ｇ／ｍｌ）を表す。
【０１３３】
灌流時間１０分後のアルブミン篩係数（ＳｃＡｌｂ１０）に対する６０分後のアルブミン篩係数（ＳｃＡｌｂ６０）の低下率は下記式により算出する。
低下率（％）＝（ＳｃＡｌｂ１０−ＳｃＡｌｂ６０）／ＳｃＡｌｂ１０×１００
【０１３４】
上記共重合体を表面に導入した医療用分離膜モジュールの、灌流時間１０分後のアルブミン篩係数に対する６０分後のアルブミン篩係数の低下率は、分離膜として、４時間使用し続けるためには２５％以下であることが好ましい。さらに医療デバイスとして、例えば、血液浄化器として２４時間使用し続けるためには１０％以下であることがより好ましい。さらに、血液浄化器として４８時間以上使用可能とするためには、上記アルブミン篩係数の低下率は５％以下であることがさらに好ましい。
【０１３５】
分離膜として、血小板やタンパク質の付着を抑制するためには、透水性低下率が１５％以下かつ血小板付着数が５個以下かつアルブミン篩係数の低下率が２５％以下であることが好ましい。さらにタンパク質や血小板の付着を長時間抑制するためには、透水性低下率が１０％以下かつ血小板付着数が０個以下かつアルブミン篩係数の低下率が５％以下であることがより好ましい。
【０１３６】
ＰＥＴフィルター上での血栓形成試験では、ＰＥＴフィルターを１ｃｍ×１ｃｍに切り出し、直径１ｃｍ、深さ０．８ｃｍのポリプロピレン製の円筒状容器に入れた。ここに、５０Ｕ／ｍｌとなるようにヘパリンを添加したヒト血液１ｍｌをフィルターが浸るように添加し、３０分間震盪した。フィルターを取り出し、血栓形成の有無を確認した。これにより、医療デバイスとして、抗血栓性が持続し、長時間使用可能かどうかを簡易評価することができる。
【０１３７】
上記共重合体は、血小板やタンパク質の付着抑制性を長時間維持できることから、特に医療デバイスに好適に用いられる。中でも血液浄化器、特に、持続緩徐式血液浄化器に好適に用いられる。
【実施例】
【０１３８】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。【０１３９】
なお、実施例及び比較例において、以下の略号を用いる。
ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン
ＰＶＡｃ：ポリ酢酸ビニル
ＰＮＶＡ/ＰｔＶＡ：Ｎ−ビニルアセトアミド／ピバル酸ビニルランダム共重合体
ＰＮＩＰＡＭ/ＰＥＰＲ：Ｎ−イソプロピルアクリルアミド／アクリル酸エチルランダム共重合体
ＰＶＰ/ＰＶＡｃ：ビニルピロリドン／酢酸ビニルランダム共重合体
ＰＶＰ/ＰＶＰｒ：ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体
ＰＶＰ/ＰｔＶＡ：ビニルピロリドン／ピバル酸ビニルランダム共重合体
ＰＶＰ/ＰＶＢｕ：ビニルピロリドン／ブタン酸ビニルランダム共重合体
ＰＶＰ/ＰＶＢａ：ビニルピロリドン／安息香酸ビニルランダム共重合体
ＰＶＰ/ＰＶＤｅ：ビニルピロリドン／デカン酸ビニルランダム共重合体
ＰＶＰ/ＰＶＮｏ：ビニルピロリドン／ノナン酸ビニルランダム共重合体
ＰＶＰ/ＰＶＰ６：ビニルピロリドン／１−ビニル−２−ピペリドンランダム共重合体
ＡＣＭＯ/ＰＶＰ：アクリロイルモルホリン／ビニルピロリドンランダム共重合体
ＰＶＣＬ/ＰＳ：ビニルカプロラクタム／ポリスチレンランダム共重合体【０１４０】
＜評価方法＞
（１）共重合体の水和エネルギー密度
量子化学計算から得られるモノマー単位の水和エネルギーは、以下に示すモノマー単位の分子モデルによって定義する。【０１４１】
上記モノマー単位の分子モデルは、繰り返し単位が次式（Ｖ）の化学式に示される構造である場合、次式（ＶＩ）の化学式で示される構造を計算対象とした。例として、プロパン酸ビニルの場合を記述した。
【化４】
2018025979.tif 000012
【０１４２】
【化５】
2018025979.tif 000013
【０１４３】
量子化学計算には、Ｇａｕｓｓｉａｎ社製のＧａｕｓｓｉａｎ０９, Ｒｅｖｉｓｉｏｎ Ｄ.０１（登録商標）、ＣｏｎｎｏｌｌｙｓｕｒｆａｃｅにはＢＩＯＶＩＡ製のＭａｔｅｒｉａｌｓＳｔｕｄｉｏ（登録商標）を使用した。【０１４４】
上記モノマー単位の水和エネルギーは以下の方法で算出した。【０１４５】
はじめに、真空中のモノマー単位を構造最適化し、その後、構造最適化された構造に対して、真空中のエネルギー及び水中のエネルギーを算出した。【０１４６】
構造最適化工程では、密度汎関数理論を使用した。汎関数にはＢ３ＬＹＰ、基底関数には６―３１Ｇ（ｄ，ｐ）を使用した。さらにインプットファイルに記載されるキーワードとして、ｏｐｔを設定した。【０１４７】
真空中のエネルギーは、密度汎関数理論を使用して算出した。汎関数にはＢ３ＬＹＰ、基底関数には６―３１Ｇ（ｄ，ｐ）を使用した。【０１４８】
水中のエネルギーは、密度汎関数理論を使用して算出した。汎関数にはＢ３ＬＹＰ、基底関数には６―３１Ｇ（ｄ，ｐ）を使用した。さらに水中のエネルギーを算出するために、連続誘電体モデルを利用し、キーワードとして、以下を使用した。
ＳＣＲＦ＝（ＰＣＭ、Ｇ０３Ｄｅｆａｕｌｔｓ、Ｒｅａｄ、Ｓｏｌｖｅｎｔ＝Ｗａｔｅｒ）
Ｒａｄｉｉ＝ＵＡＨＦ
Ａｌｐｈａ＝１．２０
また、モノマー単位の体積は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙｓｕｒｆａｃｅ法を利用して算出した。その際、設定したパラメータは以下の通りとした。
Ｇｒｉｄｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ＝Ｃｏａｒｓｅ
Ｇｒｉｄｉｎｔｅｒｖａｌ＝０．７５Å（０．０７５ｎｍ）
ｖｄＷｆａｃｔｏｒ＝１．０
Ｃｏｎｎｏｌｌｙｒａｄｉｕｓ＝１．０Å（０．１ｎｍ）【０１４９】
上記共重合体の水和エネルギー密度は、上記水和エネルギー及びＣｏｎｎｏｌｌｙｓｕｒｆａｃｅ法で計算した体積をもとに、上記式（１）で定義される。上記式（１）中の上記モノマー単位の体積は、上記構造最適化された構造とした。【０１５０】
（２）モノマー単位ｉの水和エネルギー密度
上記モノマー単位ｉの水和エネルギー密度は、上記式（２）に基づいて算出した。【０１５１】
（３）モノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の体積分率
モノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の体積分率は、上記式（３）に基づいて算出した。【０１５２】
（４）水和エネルギー密度の差
水和エネルギー密度の差は、上記式（４）に基づいて算出した。【０１５３】
以下の実施例及び比較例において算出した、共重合体の水和エネルギー密度、ヒドロキシ基の有無、モノマー単位ｉの水和エネルギー密度の最も大きいモノマー単位の体積分率及び水和エネルギー密度の差を、表１に示す。【０１５４】
【表１】
2018025979.tif 000014
【０１５５】
表１において、総合評価として、透水性低下率が１５％以下かつ血小板付着数が５個以下かつアルブミン篩係数の低下率が２５％以下である場合、○とした。さらに、透水性低下率が１０％以下かつ血小板付着数が０個以下かつアルブミン篩係数の低下率が５％以下である場合、◎とした。それ以外の場合は、×とした。また、ヒドロキシ基を含むモノマー単位の場合、○とし、ヒドロキシ基を含まないモノマー単位の場合、×とした。【０１５６】
（５）数平均分子量
水／メタノール＝５０／５０（体積比）の０．１ＮＬｉＮＯ３溶液を調整し、ＧＰＣ展開溶液とした。当該溶液２ｍｌに、共重合体２ｍｇを溶解させた。この共重合体溶液１００μＬを、島津製作所製  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＧＰＣシステムに注入し、測定した。装置構成は以下の通りである。
ポンプ：ＬＣ−２０ＡＤ、オートサンプラ：ＳＩＬ−２０ＡＨＴ、カラムオーブン：ＣＴＯ−２０Ａ、検出器：ＲＩＤ−１０Ａ、カラム：東ソー社製；ＧＭＰＷＸＬ（内径７．８ｍｍ×３０ｃｍ、粒子径１３μｍ）。流速０．５ｍＬ／ｍｉｎとし、測定時間は３０分間であった。検出は、示差屈折率検出器ＲＩＤ−１０Ａ（島津製作所社製）により行い、溶出時間１５分付近にあらわれる共重合体由来のピークから、数平均分子量を算出した。数平均分子量は、十の位を四捨五入して算出した。検量線作成には、Ａｇｉｌｅｎｔ社製ポリエチレンオキシド標準サンプル（０．１ｋＤ〜１２５８ｋＤ）を用いた。【０１５７】
（６）親水性モノマー単位のモル分率
共重合体２ｍｇをクロロホルム−Ｄ、９９．７％（和光純薬工業社製；０．０５Ｖ／Ｖ％ＴＭＳ有）２ｍｌに溶解し、ＮＭＲサンプルチューブに入れ、ＮＭＲ（ＪＥＯＬ社製；超伝導ＦＴＮＭＲＥＸ−２７０）測定を行った。温度は室温とし、積算回数は３２回とした。この測定結果から、２．７〜４．３ｐｐｍ間に認められるビニルピロリドンの窒素原子に隣接した炭素原子に結合したプロトン（３Ｈ）由来のピークとベースラインで囲まれた領域の面積：３ＡＰＶＰと、４．３〜５．２ｐｐｍ間に認められるカルボン酸ビニルのα位の炭素に結合したプロトン（１Ｈ）由来のピークとベースラインで囲まれた領域の面積：ＡＶＣから、ＡＰＶＰ／（ＡＰＶＰ＋ＡＶＣ）×１００の値を算出し、ビニルピロリドンユニットのモル分率とした。なお、本方法はビニルピロリドンとカルボン酸ビニルとの共重合体においてモル分率を測定する場合の例であり、他のモノマーの組み合わせからなる共重合体の場合は適宜、適切なプロトン由来のピークを選択してモル分率を求める。モル分率は、一の位を四捨五入して算出した【０１５８】
（７）牛血循環前後の透水性低下率測定
はじめに、中空糸モジュールにＢ側（血液側）入口・出口に回路を接続し、２００ｍＬ／ｍｉｎで５分間、水洗した。次いで、水（３７℃）を２００ｍＬ／ｍｉｎで流し、Ｂ出口の流出量を調整し、Ｄ側へ流出してくる１分間当たりのろ過量Ｖ、及びＢ側入口・出口の平均圧力Ｐを測定した。Ｂ出口からの流出量を変え３点測定し、下記の式より算出される値の平均値を、循環開始０分後での透水性[ＵＦＲＰ−０]とした。
ＵＦＲＰ（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２）＝Ｖ×６０／Ｐ／Ａ
Ｖ：ろ過量（ｍＬ／ｍｉｎ）、Ｐ：圧力（ｍｍＨｇ）、Ａ：膜面積（ｍ２）【０１５９】
次に、牛全血２Ｌを循環した。中空糸膜モジュール（１）と血液回路を図１のように接続した。ヘパリンを添加した牛血液を、ヘマトクリット３０％、総タンパク濃度６〜７ｇ／ｄｌとなるよう調整し、循環用ビーカー（４）に入れた。牛血液を入れた循環用ビーカー（４）を、ヒーター（８）を備えた温水槽（９）中で３７℃に保った。Ｂｉ回路（５）の入口部、Ｂｏ回路（６）の出口部及び、Ｆ回路（７）の出口部を上記で調整した牛血液２Ｌの入った循環用ビーカー（４）に入れ、Ｂｉポンプ（２）を循環流量１００ｍｌ／分でスタートした。６０分後循環を停止した。その後、中空糸モジュールにＢ側（血液側）入口・出口に回路を接続し、２００ｍＬ／ｍｉｎで１０分間、生理食塩水を用いて洗浄した。さらに、２００ｍＬ／ｍｉｎで５分間、水洗した後、前述と同様に、循環開始６０分後での透水性［ＵＦＲＰ−６０］を算出した。【０１６０】
透水性低下率は、下記式から算出した。
透水性低下率（％）＝（［ＵＦＲＰ−０］−［ＵＦＲＰ−６０］）／［ＵＦＲＰ−０］×１００【０１６１】
（８）中空糸膜のヒト血小板付着試験方法
１８ｍｍφのポリスチレン製の円形板に両面テープを貼り付け、そこに２５ｋＧｙでγ線を照射した中空糸膜を固定した。貼り付けた中空糸膜を片刃で半円筒状そぎ切り、中空糸膜の内表面を露出させた。中空糸内表面に汚れや傷、折り目等があると、その部分に血小板が付着し、正確な評価ができないことがあるので注意を要する。筒状に切ったＦａｌｃｏｎ（登録商標）チューブ（１８ｍｍφ、Ｎｏ．２０５１）に該円形板を、中空糸膜を貼り付けた面が、円筒内部にくるように取り付け、パラフィルムで隙間を埋めた。この円筒管内を生理食塩水で洗浄後、生理食塩水で満たした。ヒトの静脈血を採血後、直ちにヘパリンを５０Ｕ／ｍｌになるように添加した。上記円筒管内の生理食塩水を廃棄後、上記血液を、採血後１０分以内に、円筒管内に１．０ｍｌ入れて３７℃にて１時間振盪させた。その後、中空糸膜を１０ｍｌの生理食塩水で洗浄し、２．５％グルタルアルデヒド生理食塩水で血液成分の固定を行い、２０ｍｌの蒸留水にて洗浄した。洗浄した中空糸膜を２０℃、０．５Ｔｏｒｒにて１０時間減圧乾燥した。この中空糸膜を走査型電子顕微鏡の試料台に両面テープで貼り付けた。その後、スパッタリングにより、Ｐｔ−Ｐｄの薄膜を中空糸膜表面に形成させて、試料とした。この中空糸膜の表面をフィールドエミッション型走査型電子顕微鏡（日立社製；Ｓ８００）にて、倍率１５００倍で試料の内表面を観察し、１視野中（４．３×１０3μｍ2）の付着血小板数を数えた。５０個以上付着している場合は、血小板付着抑制効果が無いものとして、付着数は５０個とした。中空糸の長手方向における端の部分は、血液溜まりができやすいため、中空糸膜中央付近で、異なる２０視野での付着血小板数の平均値を血小板付着数（個／４．３×１０3μｍ2）とした。【０１６２】
（９）アルブミン篩係数の低下率
アルブミン篩係数の低下率は、以下のように測定した。まず、中空糸膜モジュール（１）と血液回路を図１のように接続した。ヘパリンを添加した牛血液を、ヘマトクリット３０％、総タンパク濃度６〜７ｇ／ｄｌとなるよう調整し、循環用ビーカー（４）に入れた。牛血液を入れた循環用ビーカー（４）を、ヒーター（８）を備えた温水槽（９）中で３７℃に保った。【０１６３】
Ｂｉ回路（５）の入口部、Ｂｏ回路（６）の出口部及び、Ｆ回路（７）の出口部を上記で調整した牛血液２Ｌの入った循環用ビーカー（４）に入れ、Ｂｉポンプ（２）を循環流量１００ｍｌ／分でスタートした。【０１６４】
続いてＦポンプ（３）を濾過流量１０ｍｌ／分としてスタートし、経時的にＢｉ回路（５）の入口部とＢｏ回路（６）の出口部及びＦ回路（７）の出口部からそれぞれサンプリングを行った。【０１６５】
Ｆポンプ（３）スタートから経過時間ごとのアルブミン濃度を測定し、経過時間ごとのアルブミン篩係数（ＳｃＡｌｂ）を下記式によって算出した。
ＳｃＡｌｂ（％）＝ＣＦ／｛０．５×（ＣＢｉ＋ＣＢｏ）｝×１００
［上記式において、ＣＦは、Ｆ回路（７）の出口部のアルブミン濃度（ｇ／ｍｌ）を表し、ＣＢｏは、Ｂｏ回路（６）の出口部のアルブミン濃度（ｇ／ｍｌ）を表し、ＣＢｉは、Ｂｉ回路（５）の入口部のアルブミン濃度（ｇ／ｍｌ）を表す。］【０１６６】
灌流時間１０分後のアルブミン篩係数（ＳｃＡｌｂ１０）に対する６０分後のアルブミン篩係数（ＳｃＡｌｂ６０）の低下率は、下記式により算出した。なお、上記低下率は、小数第１位以下を四捨五入して算出した。
低下率（％）＝（ＳｃＡｌｂ１０−ＳｃＡｌｂ６０）／ＳｃＡｌｂ１０×１００【０１６７】
（１０）ＰＥＴフィルター上での血栓形成試験方法
ＰＥＴフィルターを１ｃｍ×１ｃｍに切り出し、直径１ｃｍ、深さ０．８ｃｍのポリプロピレン製の円筒状容器に入れた。ここに、５０Ｕ／ｍｌとなるようにヘパリンを添加したヒト血液１ｍｌをフィルターが浸るように添加し、３０分間震盪した。フィルターを取り出し、血栓形成の有無を確認した。【０１６８】
＜中空糸膜モジュールの製造方法＞
ポリスルホン（テイジンアモコ社製；ユーデルＰ−３５００）１８重量部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製；Ｋ３０）９重量部をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７２重量部、水１重量部に加え、９０℃で１４時間加熱溶解した。この製膜原液を外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金より吐出し芯液としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５７．５重量部、水４２．５重量部からなる溶液を吐出させ、乾式長３５０ｍｍを通過した後、水１００％の凝固浴に導き中空糸を得た。得られた中空糸の径は内径２００μｍ、膜厚４０μｍであった。プラスチック管に中空糸を５０本通し、両端を接着剤で固定した有効長１００ｍｍのプラスチック管ミニモジュールを作製した。上記高分子を溶解した水溶液を、上記ミニモジュールの血液側入口から透析液側入口に通液させた。さらに、０．１重量％エタノール水溶液を、上記中空糸膜モジュールの血液側入口から透析液側入口及び血液側入口から血液側出口へ通液後、２５ｋＧｙのγ線を照射して中空糸膜モジュールとした。【０１６９】
＜ＰＥＴフィルターの製造方法＞
膜厚５μｍのポリエチレンテレフタレートのフィルター（東レ社製）を５ｃｍ２切り出し、１５ｍＬの遠沈管（アズワン社製）の中に入れた。遠沈管内を濃度０．１ｐｐｍの共重合体水溶液で満たし、蓋をして、２５ｋＧｙのγ線を照射して、ＰＥＴフィルターを得た。【０１７０】
（実施例１）
ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体を以下の方法で作製した。ビニルピロリドンモノマー１９．５ｇ、プロパン酸ビニルモノマー１７．５ｇ、重合溶媒としてｔ−アミルアルコール５６ｇ、重合開始剤として２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．１７５ｇを混合し、窒素雰囲気下、７０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して反応を停止し、濃縮後、ヘキサンに投入した。析出した白色沈殿物を回収し、減圧乾燥して、共重合体２１．０ｇを得た。１Ｈ―ＮＭＲの結果から、ビニルピロリドンモノマー単位のモル分率は６０％であることがわかった。また、ＧＰＣの測定結果から、数平均分子量が１６，５００であった。【０１７１】
作製したビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体をポリスルホン中空糸表面に導入した中空糸膜の形状をもつ医療用分離膜モジュールを以下の方法で作製した。上記共重合体３００ｐｐｍを溶解した１．０重量％エタノール水溶液を、上記中空糸膜モジュールの製造方法により作製した中空糸膜モジュールの血液側入口から透析液側入口に通液させた。さらに、０．１重量％エタノール水溶液を、上記中空糸膜モジュールの血液側入口から透析液側入口及び血液側入口から血液側出口へ通液後、２５ｋＧｙのγ線を照射して医療用分離膜モジュールを作製した。ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、中空糸内表面の共重合体導入量（面積比）は平均０．０６であることがわかった。作製した医療用分離膜モジュールの透水性低下率、中空糸膜の血小板付着量の測定及び医療用分離膜モジュールのアルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率は７％、血小板付着量が０個、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は２％であった。【０１７２】
（実施例２）ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／ピバル酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンモノマー単位のモル分率７０％、数平均分子量３，９００）を用いた以外は、実施例１と同様に医療用分離膜モジュールを作製し、透水性低下率、血小板付着量及びアルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率は９％、血小板付着量が０、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は３％であった。【０１７３】
（実施例３）ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンモノマー単位のモル分率が７０％、数平均分子量２０，８００）を用いた以外は、実施例１と同様に医療用分離膜モジュールを作製し、透水性低下率、血小板付着量及びアルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率は１３％、血小板付着量が０個、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は７％であった【０１７４】
（実施例４）ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／ブタン酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンモノマー単位のモル分率８０％、数平均分子量２，１００）を用いた以外は、実施例１と同様に医療用分離膜モジュールを作製し、透水性低下率、血小板付着量及びアルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率は８％、血小板付着量が０個、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は９％であった。【０１７５】
（実施例５）ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／安息香酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンモノマー単位のモル分率８０％、数平均分子量２，９００）である共重合体を用いた以外は、実施例１と同様に医療用分離膜モジュールを作製し、透水性低下率、血小板付着量及びアルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率は５％、血小板付着量が４個、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は８％であった。【０１７６】
（実施例６）ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／デカン酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンモノマー単位のモル分率８０％、数平均分子量１９，０００）を用いたこと、また、実施例１と同様に医療用分離膜モジュールを作製し、透水性低下率、血小板付着量及びアルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率は３％、血小板付着量が２個、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は１７％であった。【０１７７】
（実施例７）ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／ノナン酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンモノマー単位のモル分率８０％、数平均分子量４，４００）を用いたこと、また、実施例１と同様に医療用分離膜モジュールを作製し、透水性低下率、血小板付着量及びアルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率は１０％、血小板付着量が１個、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は２５％であった。【０１７８】
（実施例８）ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体のうち、ビニルピロリドンのモル分率が４０％、数平均分子量２０，８００のものを用いた以外は、実施例１と同様に医療用分離膜モジュールを作製し、透水性低下率、血小板付着量及びアルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率は１２％、血小板付着量が２個、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は８％であった【０１７９】
（実施例９）Ｎ−ビニルアセトアミド／ピバル酸ビニルランダム共重合体（Ｎ−ビニルアセトアミド単位のモル分率５０％、数平均分子量７，７００）をポリスルホン中空糸表面に導入した中空糸膜の形状をもつ医療用分離膜モジュールを以下の方法で作製した。上記共重合体1００ｐｐｍを溶解した１０重量％エタノール水溶液を、上記中空糸膜モジュールの製造方法により作製した中空糸膜モジュールの血液側入口から透析液側入口に通液させた。さらに、０．１重量％エタノール水溶液を、上記中空糸膜モジュールの血液側入口から透析液側入口及び血液側入口から血液側出口へ通液後、２５ｋＧｙのγ線を照射して医療用分離膜モジュールを作製した。ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、中空糸内表面の共重合体導入量（面積比）は平均０．０６であることがわかった。作製した医療用分離膜モジュールの透水性低下率、中空糸膜の血小板付着量の測定及び医療用分離膜モジュールのアルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率は６％、血小板付着量が０個、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は２％であった。【０１８０】
（実施例１０）Ｎ−イソプロピルアクリルアミド／アクリル酸エチルランダム共重合体（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド単位のモル分率５０％、数平均分子量３，０００）をポリスルホン中空糸表面に導入した中空糸膜の形状をもつ医療用分離膜モジュールを以下の方法で作製した。上記共重合体1００ｐｐｍを溶解した１．０重量％エタノール水溶液を、上記中空糸膜モジュールの製造方法により作製した中空糸膜モジュールの血液側入口から透析液側入口に通液させた。さらに、０．１重量％エタノール水溶液を、上記中空糸膜モジュールの血液側入口から透析液側入口及び血液側入口から血液側出口へ通液後、２５ｋＧｙのγ線を照射して医療用分離膜モジュールを作製した。ＡＴＲ−ＩＲの測定結果から、中空糸内表面の共重合体導入量（面積比）は平均０．０５であることがわかった。作製した医療用分離膜モジュールの透水性低下率、中空糸膜の血小板付着量の測定及び医療用分離膜モジュールのアルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率は７％、血小板付着量が０個、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は２％であった。【０１８１】
（比較例１）ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製；Ｋ９０）を用いた以外は、実施例１と同様に医療用分離膜モジュールを作製し、透水性低下率、血小板付着量及びアルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率は５５％、血小板付着量が２１個、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は６０％であった。【０１８２】
（比較例２）ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ポリ酢酸ビニル（ＢＡＳＦ社製；Ｋ９０）を用いた以外は、実施例１と同様に医療用分離膜モジュールを作製し、透水性低下率、血小板付着量及びアルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率は３５％、血小板付着量が２１個、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は２９％であった。【０１８３】
（比較例３）ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／酢酸ビニルランダム共重合体（ＢＡＳＦ社製；コリドンＶＡ６４）を用いた以外は、実施例１と同様に医療用分離膜モジュールを作製し、アルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率は３２％、血小板付着量が２個、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は１５％であった。【０１８４】
（比較例４）ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルピロリドン／１−ビニル−２−ピペリドン共重合体（ビニルピロリドンモノマー単位のモル分率６０％、数平均分子量５，１００）を用いた以外は、実施例１と同様に医療用分離膜モジュールを作製し、透水性低下率、血小板付着量及びアルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率２８％、血小板付着量が１８個、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は２６％であった。【０１８５】
（比較例５）ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、アクリロイルモルホリン／ビニルピロリドンランダム共重合体（アクリロイルモルホリンのモル分率６０％、数平均分子量６，２００）を用いた以外は、実施例１と同様に医療用分離膜モジュールを作製し、透水性低下率、血小板付着量及びアルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率３４％、血小板付着量が４０個、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は４５％であった。【０１８６】
（比較例６）ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ビニルカプロラクタム／ポリスチレンランダム共重合体（ビニルカプロラクタムモノマー単位のモル分率６０％、数平均分子量７，３００）を用いた以外は、実施例１と同様に医療用分離膜モジュールを作製し、透水性低下率、血小板付着量及びアルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率２８％、血小板付着量が４６個、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は３９％であった。【０１８７】
（比較例７）ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体のうち、ビニルピロリドンのモル分率が３０％、数平均分子量１０，８００のものを用いた以外は、実施例１と同様に医療用分離膜モジュールを作製し、透水性低下率、血小板付着量及びアルブミン篩係数測定を行った。その結果、表１に示すとおり、透水性低下率２７％、血小板付着量が４個、灌流時間１０分から６０分後のアルブミン篩係数の低下率は１０％であった。【０１８８】
（実施例１１）上記共重合体として、ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンモノマー単位のモル分率６０％、数平均分子量１６，５００）を用い、上記ＰＥＴフィルターの製造方法によりＰＥＴフィルターを作製した。得られたＰＥＴフィルターの血栓形成試験を行ったところ、表２に示すとおり、血栓は形成されなかった。【０１８９】
（実施例１２）上記共重合体として、ビニルピロリドン／ピバル酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンモノマー単位のモル分率７０％、数平均分子量３，９００）を用い、上記ＰＥＴフィルターの製造方法によりＰＥＴフィルターを作製した。得られたＰＥＴフィルターの血栓形成試験を行ったところ、表２に示すとおり、血栓は形成されなかった。【０１９０】
（実施例１３）上記共重合体として、ビニルピロリドン／ブタン酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンモノマー単位のモル分率６０％、数平均分子量８，５００）を用い、上記ＰＥＴフィルターの製造方法によりＰＥＴフィルターを作製した。得られたＰＥＴフィルターの血栓形成試験を行ったところ、表２に示すとおり、血栓は形成されなかった。【０１９１】
（実施例１４）上記共重合体として、Ｎ−ビニルアセトアミド／ピバル酸ビニルランダム共重合体（ビニルピロリドンモノマー単位のモル分率５０％、数平均分子量７，７００）を用い、上記ＰＥＴフィルターの製造方法によりＰＥＴフィルターを作製した。得られたＰＥＴフィルターの血栓形成試験を行ったところ、表２に示すとおり、血栓は形成されなかった。【０１９２】
（実施例１５）上記共重合体として、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド／アクリル酸エチルランダム共重合体（Ｎ−イソプロピルアクリルアミドモノマー単位のモル分率５０％、数平均分子量３，０００）を用い、上記ＰＥＴフィルターの製造方法によりＰＥＴフィルターを作製した。得られたＰＥＴフィルターの血栓形成試験を行ったところ、表２に示すとおり、血栓は形成されなかった。【０１９３】
（比較例８）共重合体を用いないこと以外は、実施例１１と同様にＰＥＴフィルターを作製し、血栓形成試験を行った。その結果、表２に示すとおり、血栓は形成された。【０１９４】
（比較例９）ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体の代わりに、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製；Ｋ３０）を用いた以外は、実施例１１と同様にＰＥＴフィルターを作製し、血小板付着試験を行った。その結果、表２に示すとおり、血栓は形成された。【０１９５】
【表２】
2018025979.tif 000015
【産業上の利用可能性】
【０１９６】
本発明の共重合体は、タンパク質や血小板の付着を抑制する効果を有するため、分離膜や当該分離膜を用いた医療デバイスとして利用することができる。特に、血液浄化器として利用できる。
【符号の説明】
【０１９７】
１  中空糸膜モジュール
２  Ｂｉポンプ
３  Ｆポンプ
４  循環用ビーカー
５  Ｂｉ回路
６  Ｂｏ回路
７  Ｆ回路
８  ヒーター
９  温水槽
【図１】
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【国際調査報告】
2018025979.tif 000019
2018025979.tif 000020
2018025979.tif 000021
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