(57)【要約】【課題】ＮＭＵＲ１選択性、特に高濃度でのＮＭＵＲ１選択性に優れたＮＭＵＲ１アゴニストを提供する。【解決手段】明細書に記載の式（１）で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグである。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（１）で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
【化１】
2018135642.tif 000027
上記式（１）において、
Ｘ０は、置換または非置換の、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基により側鎖が置換されたＡｌａ残基、または欠損であり；
Ｘ１は、置換または非置換の、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基により側鎖が置換された、Ａｌａ残基またはα−メチルアラニン残基であり；
Ｘ２は、下記式（Ａ）で表される置換基ＳＡまたは下記式（Ｂ）で表される置換基ＳＢで側鎖が置換されたＡｌａ残基、下記式（Ａ）で表される置換基ＳＡまたは下記式（Ｂ）で表される置換基ＳＢで側鎖が置換されたα−メチルアラニン残基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸残基、および１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
【化２】
2018135642.tif 000028
上記式（Ａ）において、Ｙは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を環員として１〜３個含んでもよい縮合５員環構造または縮合６員環構造であり；ｐは０〜２の整数であり；各ＲＡは、それぞれ独立に炭素数１〜３のアルキル基であり；＊はアミノ酸残基の側鎖との結合部位を示す、
【化３】
2018135642.tif 000029
上記式（Ｂ）において、ｑは１〜５の整数であり；各ＲＢは、それぞれ独立に、臭素原子、ヨウ素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、炭素数６〜２４の芳香族炭化水素基、複素環基、およびアシル基からなる群から選択される基であり；＊はアミノ酸残基の側鎖との結合部位を示す；
Ｘ３は、塩基性アミノ酸残基であり；
Ｘ４は、Ｐｒｏ残基またはホモプロリン残基であり；
Ｚ１は、水素原子、炭化水素基、複素環基、アシル基、スルホ基、カルボキシル基、グリオキシル基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアを示し；ならびに
Ｚ２は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアを示す。
【請求項２】
Ｘ２が、置換基ＳＣで側鎖が置換されたＡｌａ残基、置換基ＳＣで側鎖が置換されたα−メチルアラニン残基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸残基、および１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
このとき、前記置換基ＳＣは、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜３のハロゲン化アルキル基、フェニル基およびベンゾイル基からなる群から選択される置換基で置換されたフェニル基であり、またはナフチル基、インドリル基、もしくは１−メチルインドリル基である、請求項１に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｘ２が、置換基ＳＣで側鎖が置換されたＡｌａ残基、置換基ＳＣで側鎖が置換されたα−メチルアラニン残基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸残基、および１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
このとき、前記置換基ＳＣは、トリル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ビフェニル基、ベンゾイルフェニル基、ナフチル基、およびインドリル基からなる群から選択される、請求項２に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｘ１が、Ｔｒｐ残基、Ｐｈｅ残基、Ｈｉｓ残基、Ｔｙｒ残基、３−シクロヘキシルアラニン残基、３−ピリジル−アラニン残基、３−ベンゾチオフェニル−アラニン残基、３−ベンゾフラニル−アラニン、３，３−ジフェニルアラニン残基、３−ナフチル−アラニン残基、および１−メチルトリプトファン残基からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
Ｚ１が、水素原子、炭素数１〜６の脂肪族アシル基、または下記式（３）で表される基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ；
【化４】
2018135642.tif 000030
ただし、上記式（３）において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の、チエニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、フェニル基、３−ピリジル基、または４−ピリジル基であり；Ｒ２は、単結合、炭素数１〜５のアルキレン基、炭素数１〜４のオキシアルキレン基、または炭素数１〜４のアルキレンオキシ基である。
【請求項６】
Ｘ０がＰｈｅ残基、３−チエニル−アラニン残基または欠損である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項７】
Ｘ３がＡｒｇ残基、ノルアルギニン残基、およびホモアルギニン残基からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項８】
前記式（１）で表されるペプチドが、下記（ｉ）または（ｉｉ）のいずれかを満たす、請求項１に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
（ｉ）上記式（１）におけるＸ０−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ａｒｇ−Ａｓｎが、配列番号１〜２１からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる
（ｉｉ）配列番号１〜２１からなる群から選択されるアミノ酸配列において、Ｘ０〜Ｘ４に対応する位置のアミノ酸残基のいずれか１つが、請求項１においてＸ０〜Ｘ４についてそれぞれ定義されるアミノ酸残基により置換され、且つＮＭＵＲ１を選択的に活性化する。
【請求項９】
前記式（１）で表されるペプチドが、下記式（１−１）〜（１−１８５）のいずれか１つで表される、請求項１に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
【表１】
2018135642.tif 000031
【表２】
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【表３】
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【表４】
2018135642.tif 000034
【表５】
2018135642.tif 000035
【化５】
2018135642.tif 000036
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含む、１型ニューロメジンＵ受容体の活性化剤。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含む、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、脂質異常症、循環器疾患、または概日リズム障害の、予防および／または治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、脂質異常症、循環器疾患、または概日リズム障害の、予防および／または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の一側面は、１型ニューロメジンＵ受容体（ＮＭＵＲ１）選択的アゴニストであるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグに関する。【０００２】
本発明の別の側面は、当該ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含む、１型ニューロメジンＵ受容体の活性化剤に関する。【０００３】
本発明の別の側面は、当該ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを対象に接触させることを含む、１型ニューロメジンＵ受容体の活性化方法に関する。【０００４】
本発明の別の側面は、当該ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含む、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、脂質異常症、循環器疾患、または概日リズム障害の予防および／または治療剤に関する。【０００５】
本発明の別の側面は、当該ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、脂質異常症、循環器疾患、または概日リズム障害の予防および／または治療方法に関する。
【背景技術】
【０００６】
ニューロメジンＵ（ＮＭＵ）は、摂食抑制やエネルギー代謝亢進、体温上昇、体重減少、循環器疾患、概日リズムなどの生理現象との関連性が指摘されている生理活性ペプチドであり、抗肥満薬や糖尿病治療薬等の医薬としての応用が期待されている（特許文献１、２）。【０００７】
各動物で同定されているＮＭＵのアミド化されたＣ末端７残基（Ｐｈｅ０−Ｌｅｕ１−Ｐｈｅ２−Ａｒｇ３−Ｐｒｏ４−Ａｒｇ５−Ａｓｎ６−ＮＨ２）は、哺乳類で完全に同一配列であり、１型ＮＭＵ受容体（ＮＭＵＲ１）および２型ＮＭＵ受容体（ＮＭＵＲ２）の活性化のために重要な部位であると考えられている。主に、ＮＭＵＲ１は末梢組織（主に腸管、肺など）に、そしてＮＭＵＲ２は中枢（主に視床下部室傍核）に高発現していることが知られている。これらのＮＭＵＲ１およびＮＭＵＲ２に対するアゴニストの開発が検討されている（非特許文献１）。【０００８】
例えば、非特許文献２には、ＮＭＵＲ１に対するアゴニストとして、（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ１−（４−フルオロフェニルアラニン）２−Ａｒｇ３−Ｐｒｏ４−Ａｒｇ５−Ａｓｎ６−（ＮＨ２）（ヘキサペプチド５ｄ）が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００６／０６８３２６号（米国特許出願公開第２００８／０１２４３３５号明細書に相当）
【特許文献２】国際公開第２００７／１０９１３５号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋ．Ｔａｋａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｈｅｘａｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｎ  Ｕ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｔｙｐｅｓ  １  ａｎｄ  ２”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２０１４）５７，  ６５８３−６５９３
【非特許文献２】Ｋ．Ｔａｋａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｈｅｘａｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｎ  Ｕ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １  ａｎｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅｉｒ  Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ”，  ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （２０１５）６，  ３０２−３０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、従来のＮＭＵＲ１アゴニストは、ＮＭＵＲ１選択性（ＮＭＵＲ２に対するアゴニスト活性が低く、ＮＭＵＲ１に対して高いアゴニスト活性を示す性質）の観点から依然として改良の余地があった。特に、従来のＮＭＵＲ１アゴニストは、高濃度（例えば、実施例に記載のＮＭＵＲアゴニスト活性評価方法における１０ｎＭ〜１００ｎＭ程度）において、ＮＭＵＲ１に対してだけでなくＮＭＵＲ２に対してもまた高いアゴニスト活性を示すという課題があった。【００１２】
したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、ＮＭＵＲ１選択性、特に高濃度でのＮＭＵＲ１選択性に優れたＮＭＵＲ１アゴニストを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った。その結果、下記式（１）で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグによって上記課題が解決されることを見出し、本発明の完成に至った。【００１４】
【化１】
2018135642.tif 000003
【００１５】
上記式（１）において、
Ｘ０は、置換または非置換の、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基により側鎖が置換されたＡｌａ残基、または欠損であり；
Ｘ１は、置換または非置換の、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基により側鎖が置換された、Ａｌａ残基またはα−メチルアラニン残基であり；
Ｘ２は、下記式（Ａ）で表される置換基ＳＡまたは下記式（Ｂ）で表される置換基ＳＢで側鎖が置換されたＡｌａ残基、下記式（Ａ）で表される置換基ＳＡまたは下記式（Ｂ）で表される置換基ＳＢで側鎖が置換されたα−メチルアラニン残基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸残基、および１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、【００１６】
【化２】
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【００１７】
上記式（Ａ）において、Ｙは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を環員として１〜３個含んでもよい縮合５員環構造または縮合６員環構造であり；ｐは０〜２の整数であり；各ＲＡは、それぞれ独立に炭素数１〜３のアルキル基であり；＊はアミノ酸残基の側鎖との結合部位を示す、【００１８】
【化３】
2018135642.tif 000005
【００１９】
上記式（Ｂ）において、ｑは１〜５の整数であり；各ＲＢは、それぞれ独立に、臭素原子、ヨウ素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、炭素数６〜２４の芳香族炭化水素基、複素環基、およびアシル基からなる群から選択される基であり；＊はアミノ酸残基の側鎖との結合部位を示す；
Ｘ３は、塩基性アミノ酸残基であり；
Ｘ４は、Ｐｒｏ残基またはホモプロリン残基であり；
Ｚ１は、水素原子、炭化水素基、複素環基、アシル基、スルホ基、カルボキシル基、グリオキシル基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアを示し；ならびに
Ｚ２は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアを示す。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、ＮＭＵＲ１選択性、特に高濃度でのＮＭＵＲ１選択性に優れたＮＭＵＲ１アゴニストを提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１Ａ】図１Ａは、合成例２２で得られたペプチドおよびヒトＮＭＵのＮＭＵＲ１に対する濃度依存的アゴニスト活性評価結果である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、合成例２２で得られたペプチドおよびヒトＮＭＵのＮＭＵＲ２に対する濃度依存的アゴニスト活性評価結果である。
【図２】図２は、合成例１（比較例）および合成例２２で得られたペプチドの、ヒト血清中での安定性の評価結果である。
【図３】図３は、合成例２２および合成例３６で得られたペプチドの、ヒト血清中での安定性の評価結果である。
【図４】図４は、合成例１６および合成例３４で得られたペプチドの、ヒト血清中での安定性の評価結果である。
【図５】図５は、合成例２２および合成例３６で得られたペプチドの、ラット血清中での安定性の評価結果である。
【図６】図６は、合成例１６および合成例３４で得られたペプチドの、ラット血清中での安定性の評価結果である。
【図７】図７は、合成例２２および合成例３６で得られたペプチドの、ラットでの血中動態の解析結果である。
【図８】図８は、合成例２２で得られたペプチドの、マウス皮下投与における体重増加抑制活性の評価結果である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
上記式（１）で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグは、ＮＭＵＲ１選択性、特に高濃度でのＮＭＵＲ１選択性に優れたＮＭＵＲ１アゴニストとして機能し得る。
【００２３】
以下、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。
【００２４】
本明細書において、範囲を示す「Ｘ〜Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０〜２５℃）／相対湿度４０〜５０％ＲＨの条件で行う。
【００２５】
本明細書において、「式（１）で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩」を、単に「本発明に係るペプチド」とも称する。また、「１型ニューロメジンＵ受容体」を、単に「ＮＭＵＲ１」とも称する。また、「２型ニューロメジンＵ受容体」を、単に「ＮＭＵＲ２」とも称する。
【００２６】
本明細書において、「ＮＭＵＲ１選択的アゴニスト」または「ＮＭＵＲ１を選択的に活性化する」とは、実施例に記載の方法によってＮＭＵＲ１およびＮＭＵＲ２に対する各ペプチドのアゴニスト活性を評価した場合に、以下の要件（１）および要件（２）の要件を同時に満たすことをいう：
要件（１）１０ｎＭの濃度において、ＮＭＵＲ１への相対アゴニスト活性が３０％以上である、および
要件（２）１００ｎＭの濃度において、ＮＭＵＲ２への相対アゴニスト活性が５０％以下である。
【００２７】
ＮＭＵＲ１をより強く活性化するという観点から、ペプチドのＮＭＵＲ１への相対アゴニスト活性は、１０ｎＭの濃度において５０％以上であることが好ましく、１ｎＭの濃度において３０％以上であることがより好ましく、１０ｎＭの濃度において５０％以上且つ１ｎＭの濃度において３０％以上であることが更に好ましい。
【００２８】
より一層優れたＮＭＵＲ１選択性の観点から、ペプチドのＮＭＵＲ２への相対アゴニスト活性は、１０ｎＭの濃度において３０％以下であることが好ましく、１００ｎＭの濃度において３０％以下であることがより好ましい。
【００２９】
より一層優れたＮＭＵＲ１選択性の観点から、一実施形態では、「１０ｎＭの濃度におけるＮＭＵＲ１への相対アゴニスト活性」に対する「１００ｎＭの濃度におけるＮＭＵＲ２への相対アゴニスト活性」（以下、「１０ｎＭの濃度におけるＮＭＵＲ１への相対アゴニスト活性」に対する「１００ｎＭの濃度におけるＮＭＵＲ２への相対アゴニスト活性」を、「ＮＭＵＲ２  ａｔ  １００ｎＭ／ＮＭＵＲ１  ａｔ  １０ｎＭ」または「Ｒ２／Ｒ１活性」とも称する。）の値が、０．６以下であるペプチドが提供される。別の実施形態では、上記Ｒ２／Ｒ１活性の値が、０．５以下であるペプチドが提供される。更なる実施形態では、上記Ｒ２／Ｒ１活性の値が、０．２以下であるペプチドが提供される。更に別の実施形態では、上記Ｒ２／Ｒ１活性の値が、０．１以下であるペプチドが提供される。
【００３０】
本発明における「アミノ酸残基」とは、ペプチドまたはタンパク質分子上で、ペプチドまたはタンパク質を構成しているアミノ酸の一単位に当たる部分を意味する。より具体的には、以下の式（２）または式（２’）のように表される、α−アミノ酸から誘導される２価の基を意味する：
【００３１】
【化４】
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【００３２】
ただし、上記Ｒ’はアミノ酸の側鎖であり、例えばＧｌｙ残基であれば水素原子、Ａｌａ残基であればメチル基である。上記Ｒ”は水素原子またはメチル基である（すなわち、Ｒ”がメチル基の場合、α−メチルアミノ酸残基となる）。
【００３３】
【化５】
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【００３４】
ただし、上記Ｚは含窒素複素環構造を示し、例えばＰｒｏ残基であればピロリジンに由来する構造、ホモプロリン残基であればピペリジンに由来する構造、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸残基であれば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに由来する構造、１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸残基であれば１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマンに由来する構造である。
【００３５】
本明細書において「側鎖が置換されたＡｌａ残基」とは、上記式（２）のＲ’であるメチル基の水素原子の少なくとも一つが置換基によって置換されたＡｌａ残基を指す。例えば、上記式（２）のＲ’であるメチル基の水素１原子がインドリル基（１Ｈ−インドール−３−イル基）で置換されたＡｌａ残基はＴｒｐ残基と同義であり、当該水素１原子がフェニル基で置換されたＡｌａ残基はＰｈｅ残基と同義である。同様に、「側鎖が置換されたα−メチルアラニン残基」とは、上記式（２）のＲ’であるメチル基のメチル基の水素原子の少なくとも一つが、置換基によって置換されたα−メチルアラニン残基を指す。例えば、上記式（２）のＲ’であるメチル基の水素１原子がインドリル基（１Ｈ−インドール−３−イル基）で置換されたα−メチルアラニン残基はα−メチルトリプトファン残基と同義であり、当該水素１原子がフェニル基で置換されたα−メチルアラニン残基はα−メチルフェニルアラニン残基と同義である。
【００３６】
「アミノ酸」は、天然もしくは非天然のα−アミノ酸に由来し、光学活性体があり得る場合、Ｌ体、Ｄ体の何れであってもよいが、Ｌ体が好ましい。より具体的には、「アミノ酸」は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、およびＩｌｅ、ならびにこれらの類縁体が例示できる。上記の類縁体としては、例えば上記２０種のアミノ酸の側鎖が任意の置換基で置換された誘導体等であってもよく、例えば、上記２０種のアミノ酸のハロゲン化誘導体（例えば、３−クロロアラニン、４−ブロモフェニルアラニン）、２−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、２−アミノブタン酸、２−アミノイソ酪酸（α−メチルアラニン）、ホモフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノブタン酸、オルニチン、２−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ヒドロキシリジン、ヒドロキシプロリン、３，４−ジデヒドロプロリン、ホモプロリン、ホモシステイン、ホモアルギニン、ホモメチオニン、１−メチルトリプトファン、５−メチルトリプトファン、α−メチルトリプトファン、アスパラギン酸エステル（例えば、アスパラギン酸−メチルエステル、アスパラギン酸−エチルエステル、アスパラギン酸−プロピルエステル、アスパラギン酸−シクロヘキシルエステル、アスパラギン酸−ベンジルエステルなど）、グルタミン酸エステル（グルタミン酸−シクロヘキシルエステル、グルタミン酸−エチルエステル、グルタミン酸−プロピルエステル、グルタミン酸−メチルエステル、グルタミン酸−ベンジルエステルなど）、ホルミルトリプトファン、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、２−ピリジルグリシン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−ピリジル−アラニン、３−ピラゾリル−アラニン、３−フラニル−アラニン、３−チエニル−アラニン、メトキシフェニルアラニン、３−ナフチル−アラニン、３，３−ジフェニルアラニン、ベンゾイルフェニルアラニン、ビフェニルアラニン（例えば、４−フェニルフェニルアラニン）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸等のアミノ酸が例示できるが、これらに制限されない。また、ＩｌｅやＴｈｒのように、側鎖に不斉炭素を有するジアステレオマーが存在するものについては、天然型（例えば、（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸、および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸）および非天然型（例えば、（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸、および（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸）が特に区別なく使用され得る。すなわち、「Ｉｌｅ」は（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸および（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸の両方を含む意味として使用され、「Ｔｈｒ」は（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸および（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸の両方を含む意味として使用される。好ましくは、天然型ジアステレオマー（すなわち、Ｉｌｅであれば（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸、Ｔｈｒであれば（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸）が使用される。
【００３７】
本明細書に記載のアミノ酸配列は、特に言及がない限り、慣例に従ってＮ末端（アミノ末端）側からＣ末端（カルボキシル末端）側への方向に表記される。
【００３８】
各アミノ酸残基は、その側鎖の相違に基づいて、類似の性質を有するアミノ酸残基と置換し得ることが本技術分野において知られている（保存的置換）。例えば、塩基性アミノ酸であるＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、２，４−ジアミノブタン酸（Ｄｂｕ）、ノルアルギニン、ホモアルギニン、２，４−ジアミノペンタン酸、およびオルニチン（Ｏｒｎ）は相互に置換し得る。Ｐｒｏと、ホモプロリン（ｈｏｍｏＰｒｏ）とは、相互に置換し得る。
【００３９】
本明細書において「薬学的に許容される塩」は、患者や被験体へ投与された後、望ましくない生理学的効果を生じさせない、金属塩、アンモニウム塩、有機酸塩、無機酸塩、または有機塩基もしくは無機塩基との塩である。より具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩、アニリン塩、ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、ピロリジン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩等が例示できるが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明に係るペプチドのプロドラッグ（以下、「本発明に係るペプチドのプロドラッグ」を、単に「プロドラッグ」とも称する。）は、生体内における生理的条件下で胃酸や酵素等による酸化、還元、加水分解等を起こして本発明に係るペプチドに変化するペプチドを指す。これらのペプチドは、例えばＢｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５等に記載の従来公知の方法によって、本発明に係るペプチドから製造することができる。
【００４１】
プロドラッグとしては、本発明に係るペプチドのアミノ酸残基の側鎖がカルボキシル基を有する場合には、当該カルボキシル基とアルコールとを反応させることによって得られるエステル誘導体、または当該カルボキシル基とアミンとを反応させることによって得られるアミド誘導体が例示できる。より具体的には、例えば、ペプチド側鎖のカルボキシル基を−ＣＯＯＲ（Ｒは、炭素数１〜２０のアルキル基）で表されるエステル、または−ＣＯＮＨＲもしくは−ＣＯＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、炭素数１〜２０のアルキル基）で表されるアミド基に誘導体化したペプチドが挙げられる。
【００４２】
プロドラッグとしては、本発明に係るペプチドのアミノ酸残基の側鎖がヒドロキシ基を有する場合には、当該ヒドロキシ基と酸無水物等を反応させてアシル化させたアシルオキシ誘導体が例示できる。より具体的には、例えば、ペプチド側鎖のヒドロキシ基を−ＯＣＯＲ（Ｒは、炭素数１〜２０のアルキル基）で表されるアシルオキシ基に誘導体化したペプチドが挙げられる。
【００４３】
プロドラッグとしては、本発明に係るペプチドのアミノ酸残基の側鎖がアミノ基を有する場合には、当該アミノ基がアシル化、Ｎ−オキシド化、アルキル化、またはリン酸化された誘導体が例示できる。より具体的には、例えば、側鎖のアミノ基を−ＮＨＣＯＲ（Ｒは、炭素数１〜２０のアルキル基）や−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３で表されるアミド基に誘導体化したペプチドが挙げられる。
【００４４】
本明細書において、アミノ酸またはアミノ酸残基についての「脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基」は、アミノ酸またはアミノ酸残基のα炭素に結合した側鎖の置換基である。置換基の数は、通常、アミノ酸当たり０〜３個であり、好ましくは０〜２個であり、より好ましくは０〜１個である。
【００４５】
本明細書における脂環式基としては、シクロプロピル基、シクロプロピルアルキル基、シクロブチル基、シクロブチルアルキル基、シクロペンチル基、シクロペンチルアルキル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルアルキル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ノルボルニル基、イソボルニル基、およびアダマンチル基等の、炭素数３〜１２の脂環式基が例示でき、好ましくはシクロヘキシル基である。
【００４６】
本明細書における芳香族炭化水素基としては、単環または縮合環構造の芳香族炭化水素に由来する基であり、より具体的には、フェニル基、ナフチル基、トリル基、およびフェナントリル基等の、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基が例示でき、好ましくはフェニル基またはナフチル基である。
【００４７】
本明細書におけるアラルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基が上記の炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基で置換された基であり、より具体的には、ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基等の炭素数７〜２４のアラルキル基が例示できる。
【００４８】
本明細書における複素環基としては、環内に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む、単環、縮合二環式または縮合三環式構造の置換基が例示でき、より具体的には、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、モルホリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、カルバゾリル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、フラニル基、チエニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾフラニル基、イソベンゾチオフェニル基等が例示でき、好ましくはインドリル基、チエニル基、またはベンゾチオフェニル基である。
【００４９】
これらのアミノ酸またはアミノ酸残基についての置換基は、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、カルバモイル基、アミド基、アシル基、ニトロ基、スルホ基、スルホンアミド基、および／またはハロゲン原子等のさらなる置換基によって置換されていてもよい。
【００５０】
上記のような置換基で置換されたアミノ酸またはアミノ酸残基としては、特に制限されるものでは無いが、例えば、２−シクロペンチルグリシン、２−シクロヘキシルグリシン、２−フェニルグリシン、３−ピリジルアラニン、３−シクロペンチルアラニン、３−シクロヘキシルアラニン、３−ピリジル−アラニン、３−ピラゾリル−アラニン、３−フラニル−アラニン、３−チエニル−アラニン（例えば、３−（２−チエニル）アラニン）、フルオロフェニルアラニン、クロロフェニルアラニン、ブロモフェニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、エトキシフェニルアラニン、３−ビフェニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、３−（３−ベンゾチエニル）−アラニン、３−インドリル−アラニン（すなわち、Ｔｒｐ）、３−（１−メチルインドリル）アラニン（すなわち、１−メチルトリプトファン）、３−イミダゾリル−アラニン（すなわち、Ｈｉｓ）、３−（１−メチルイミダゾリル）アラニン（すなわち、１−メチルヒスチジン）、３−ナフチル−アラニン（例えば、３−（１−ナフチル）−アラニン、３−（２−ナフチル）−アラニン）、３−ベンゾチオフェニル−アラニン、４−アセチル−フェニルアラニン、４−ベンゾイル−フェニルアラニン等が例示できる。
【００５１】
＜ペプチド＞
本発明の一形態によれば、下記式（１）で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグが提供される：
【００５２】
【化６】
2018135642.tif 000008
【００５３】
上記式（１）において、Ｘ０は、置換または非置換の、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基により側鎖が置換されたＡｌａ残基、または欠損である。
【００５４】
一実施形態では、Ｘ０は、置換または非置換の、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、モルホリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、カルバゾリル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、フラニル基、チエニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾフラニル基、およびイソベンゾチオフェニル基からなる群から選択される置換基により側鎖が置換されたＡｌａ残基、または欠損である。
【００５５】
別の実施形態では、Ｘ０は、Ｐｈｅ残基、Ｔｒｐ残基、Ｈｉｓ残基、Ｔｙｒ残基、３−シクロヘキシルアラニン残基、３−ナフチル−アラニン残基、３−ピリジル−アラニン残基、３−フラニル−アラニン、３−チエニル−アラニン、または欠損である。
【００５６】
ＮＭＵＲ１選択性およびＮＭＵＲ１に対するアゴニスト活性の観点から、好ましい別の実施形態では、Ｘ０は、Ｐｈｅ残基、３−チエニル−アラニン残基、または欠損である。
【００５７】
ＮＭＵＲ１選択性およびＮＭＵＲ１に対するアゴニスト活性の観点から、より好ましい別の実施形態では、Ｘ０は３−チエニル−アラニン残基、または欠損である。
【００５８】
ＮＭＵＲ１選択性およびＮＭＵＲ１に対するアゴニスト活性の観点から、更に好ましい別の実施形態では、Ｘ０は欠損である。本発明に係るペプチドの長さは、６または７アミノ酸残基であるが、Ｘ０が欠損の場合、６アミノ酸残基となる。
【００５９】
上記式（１）において、Ｘ１は、置換または非置換の、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基により側鎖が置換されたＡｌａ残基；または、置換または非置換の、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基により側鎖が置換されたα−メチルアラニン残基である。具体的には、例えば、Ｘ１は、置換または非置換の、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、モルホリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、カルバゾリル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、フラニル基、チエニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾフラニル基、およびイソベンゾチオフェニル基からなる群から選択される置換基により側鎖が置換された、Ａｌａ残基またはα−メチルアラニン残基である。
【００６０】
一実施形態では、Ｘ１は、Ｔｒｐ残基、Ｐｈｅ残基、Ｈｉｓ残基、Ｔｙｒ残基、３−シクロヘキシルアラニン残基、３−ピリジル−アラニン残基、３−ベンゾチオフェニル−アラニン残基、３−ベンゾフラニル−アラニン、３，３−ジフェニルアラニン残基、３−ナフチル−アラニン残基、１−メチルヒスチジン残基、１−メチルトリプトファン残基、α−メチルトリプトファン残基、および４−ベンゾイル−フェニルアラニン残基からなる群から選択される。
【００６１】
ＮＭＵＲ１選択性およびＮＭＵＲ１に対するアゴニスト活性の観点から、好ましい別の実施形態では、Ｘ１は、Ｔｒｐ残基、Ｐｈｅ残基、Ｈｉｓ残基、Ｔｙｒ残基、３−シクロヘキシルアラニン残基、３−ピリジル−アラニン残基、３−ベンゾチオフェニル−アラニン残基、３−ベンゾフラニル−アラニン、３，３−ジフェニルアラニン残基、３−ナフチル−アラニン残基、および１−メチルトリプトファン残基からなる群から選択される。
【００６２】
ＮＭＵＲ１選択性およびＮＭＵＲ１に対するアゴニスト活性の観点から、より好ましい別の実施形態では、Ｘ１は、Ｔｒｐ残基、３−ベンゾチオフェニル−アラニン残基、および１−メチルトリプトファン残基からなる群から選択される。
【００６３】
ＮＭＵＲ１選択性およびＮＭＵＲ１に対するアゴニスト活性の観点から、更に好ましい別の実施形態では、Ｘ１は、Ｔｒｐ残基、および１−メチルトリプトファン残基からなる群から選択される。
【００６４】
上記式（１）において、Ｘ２は、下記式（Ａ）で表される置換基ＳＡまたは下記式（Ｂ）で表される置換基ＳＢで側鎖が置換されたＡｌａ残基、下記式（Ａ）で表される置換基ＳＡまたは下記式（Ｂ）で表される置換基ＳＢで側鎖が置換されたα−メチルアラニン残基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸残基、および１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基である。本発明者らは、ＮＭＵＲ１選択性に優れたＮＭＵＲ１アゴニストを得るべく鋭意検討を重ねた結果、上記式（１）におけるＸ２位のアミノ酸残基側鎖を嵩高くすることで、ペプチドのＮＭＵＲ１選択性が向上することを見出した。特に、４−フルオロ−フェニルアラニン（例えば、比較例であるＣＰＮ−１７０）よりも嵩高い上記した残基をＸ２位に採用することで、高濃度でのＮＭＵＲ１選択性が優れたものとなる。
【００６５】
【化７】
2018135642.tif 000009
【００６６】
上記式（Ａ）において、Ｙは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を環員として１〜３個含んでもよい縮合５員環構造または縮合６員環構造であり；ｐは０〜２の整数であり；各ＲＡは、それぞれ独立に炭素数１〜３のアルキル基であり；＊はアミノ酸残基の側鎖との結合部位を示す。一実施形態では、上記式（Ａ）において、Ｙは芳香環、または窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を環員として１個含む縮合５員環構造であり；ｐは０または１であり；各ＲＡは、それぞれ独立に炭素数１〜３のアルキル基であり；＊はアミノ酸残基の側鎖との結合部位を示す。
【００６７】
式（Ａ）で表される置換基ＳＡとしては、より具体的には、ナフチル基、インダレニル基、インデニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾフラニル基、イソベンゾチオフェニル基、クロメニル基、チオクロメニル基、イソクロメニル基、イソチオクロメニル基、およびこれらの基が炭素数１〜３のアルキル基でさらに置換された基、等が例示できる。
【００６８】
一実施形態では、置換基ＳＡは、下記ＳＡ−１〜ＳＡ−１２からなる群から選択される。なお、下記ＳＡ−１〜ＳＡ−１２において、＊はアミノ酸残基の側鎖との結合部位を示す。
【００６９】
【化８】
2018135642.tif 000010
【００７０】
【化９】
2018135642.tif 000011
【００７１】
上記式（Ｂ）において、ｑは１〜５の整数であり；各ＲＢは、それぞれ独立に、臭素原子、ヨウ素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、炭素数６〜２４の芳香族炭化水素基、複素環基、およびアシル基からなる群から選択される基であり；＊はアミノ酸残基の側鎖との結合部位を示す。一実施形態では、上記式（Ｂ）において、ｑは１〜５の整数であり；各ＲＢは、それぞれ独立に、炭素数６〜２４の芳香族炭化水素基、および芳香族アシル基（例えば、ベンゾイル基、またはナフトイル基）からなる群から選択される基であり；＊はアミノ酸残基の側鎖との結合部位を示す。フェニル基や芳香族アシル基のような芳香環を含有する置換基をＲＢとして有する置換基ＳＢによりアミノ酸残基の側鎖を置換することにより、血中安定性が顕著に優れたものとなる。
【００７２】
ＮＭＵＲ１選択性およびＮＭＵＲ１に対するアゴニスト活性の観点からは、上記式（Ｂ）において、ＲＢを少なくとも４位に有することが好ましく、ｑ＝１且つＲＢが４位であることがより好ましい。
【００７３】
式（Ｂ）で表される置換基ＳＢとしては、より具体的には、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、トリル基、キシリル基、メシチル基、エチルフェニル基、ジエチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、シクロヘキシルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロポキシフェニル基、ニトロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、トリフルオロエチルフェニル基、ビフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、ベンゾイルフェニル基、ナフトイルフェニル基、およびピリジルフェニル基等が例示できる。
【００７４】
一実施形態では、置換基ＳＢは、下記ＳＢ−１〜ＳＢ−１９からなる群から選択される。なお、下記ＳＢ−１〜ＳＢ−１９において、＊はアミノ酸残基の側鎖との結合部位を示す。
【００７５】
【化１０】
2018135642.tif 000012
【００７６】
【化１１】
2018135642.tif 000013
【００７７】
本発明に係るペプチドは優れた血中安定性を示す。特に、Ｘ２のα炭素にメチル基を有するアミノ酸残基（すなわち、置換基ＳＡまたは置換基ＳＢで側鎖が置換されたα−メチルアラニン残基）とすることにより、血中安定性がより一層優れたものとなる。
【００７８】
ＮＭＵＲ１選択性およびＮＭＵＲ１に対するアゴニスト活性の観点から、好ましい一実施形態では、Ｘ２は、置換基ＳＣで側鎖が置換されたＡｌａ残基、置換基ＳＣで側鎖が置換されたα−メチルアラニン残基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸残基、および１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり；このとき、前記置換基ＳＣは、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜３のハロゲン化アルキル基、フェニル基およびベンゾイル基からなる群から選択される置換基で置換されたフェニル基であり、またはナフチル基、インドリル基、もしくは１−メチルインドリル基である。なお、インドリル基で側鎖が置換されたＡｌａ残基はＴｒｐ残基に相当し、インドリル基で側鎖が置換されたα−メチルアラニン残基はα−メチルトリプトファン残基に相当し、１−メチルインドリル基で側鎖が置換されたＡｌａ残基は１−メチルトリプトファン残基に相当する。
【００７９】
ＮＭＵＲ１選択性およびＮＭＵＲ１に対するアゴニスト活性の観点から、より好ましい別の実施形態では、Ｘ２は、置換基ＳＣで側鎖が置換されたＡｌａ残基、置換基ＳＣで側鎖が置換されたα−メチルアラニン残基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸残基、および１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり；このとき、前記置換基ＳＣは、トリル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ビフェニル基、ベンゾイルフェニル基、ナフチル基、およびインドリル基からなる群から選択される。
【００８０】
ＮＭＵＲ１選択性およびＮＭＵＲ１に対するアゴニスト活性の観点から、更に好ましい別の実施形態では、Ｘ２は、Ｔｒｐ残基、３−（２−ナフチル）アラニン残基、４−フェニル−フェニルアラニン残基、４−ベンゾイル−フェニルアラニン残基、α−メチルトリプトファン残基、および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸残基からなる群から選択され；Ｘ１がＴｒｐ残基以外のアミノ酸残基である場合は、Ｘ２がＴｒｐ残基またはα−メチルトリプトファン残基である。
【００８１】
上記式（１）において、Ｘ３は、塩基性アミノ酸残基である。塩基性アミノ酸残基としては、具体的には、Ａｒｇ残基、Ｌｙｓ残基、Ｈｉｓ残基、２，３−ジアミノプロピオン酸残基、２，４−ジアミノブタン酸残基、ノルアルギニン残基（２−アミノ−４−グアニジノブタン酸残基）、ホモアルギニン残基（２−アミノ−６−グアニジノヘキサン酸残基）、２，４−ジアミノペンタン酸、およびオルニチン残基が例示できる。
【００８２】
一実施形態では、Ｘ３は、Ａｒｇ残基、Ｌｙｓ残基、Ｈｉｓ残基、２，３−ジアミノプロピオン酸残基、２，４−ジアミノブタン酸残基、ノルアルギニン残基、ホモアルギニン残基、２，４−ジアミノペンタン酸、およびオルニチン残基からなる群から選択される。
【００８３】
別の実施形態では、Ｘ３は、Ａｒｇ残基、ノルアルギニン残基、およびホモアルギニン残基からなる群から選択される。
【００８４】
ＮＭＵＲ１選択性およびＮＭＵＲ１に対するアゴニスト活性の観点から、好ましい一実施形態では、Ｘ３は、Ａｒｇ残基である。
【００８５】
上記式（１）において、Ｘ４は、Ｐｒｏ残基またはホモプロリン残基である。好ましくは、Ｘ４はＰｒｏ残基残基である。
【００８６】
上記式（１）において、Ｚ１は、本発明に係るペプチドのＮ末端の構造である。Ｚ１は、水素原子（すなわち、未修飾）、炭化水素基、複素環基、アシル基、スルホ基、カルボキシル基、グリオキシル基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアを示す。
【００８７】
Ｚ１の炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基等の、炭素数１〜１８の鎖式炭化水素基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ノルボルニル基、イソボルニル基、およびアダマンチル基等の、炭素数３〜１２の脂環式基；単環または縮合環構造の芳香族炭化水素に由来する基であり、より具体的には、フェニル基、ナフチル基、トリル基、およびフェナントリル基等の、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基が例示できる。これらの炭化水素基は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、カルバモイル基、アミド基、ニトロ基、スルホ基、スルホンアミド基、および／またはハロゲン原子等のさらなる置換基によって置換されていてもよい。
【００８８】
Ｚ１の複素環基としては、環内に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む、単環、縮合二環式または縮合三環式構造の上述の置換基が例示できる。複素環基は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、カルバモイル基、アミド基、ニトロ基、スルホ基、スルホンアミド基、および／またはハロゲン等のさらなる置換基によって置換されていてもよい。
【００８９】
Ｚ１のアシル基としては、例えば、炭素数１〜１２の脂肪族アシル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、ラウロイル基等）、アシル基を有するビタミン、アシル基を有する核酸塩基、または下記式（３）で表される基が例示できる。
【００９０】
【化１２】
2018135642.tif 000014
【００９１】
ただし、上記式（３）において、Ｒ１は、炭素数３〜１２の脂環式基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ノルボルニル基、イソボルニル基、およびアダマンチル基）、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素基（例えば、フェニル基、ナフチル基、およびフェナントリル基等）、および複素環基（例えば、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジル基、ピリジル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、モルホリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、カルバゾリル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、フラニル基、チエニル基、テトラヒドロピラニル基、およびテトラヒドロチオピラニル基等）からなる群から選択される環式基であり、当該環式基はさらに置換基を有していてもよい。Ｒ２は、単結合、炭素数１〜１１のアルキレン基、炭素数１〜１０のオキシアルキレン基、または炭素数１〜１０のアルキレンオキシ基である。Ｒ１の置換基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基、カルバモイル基、アミド基、ニトロ基、スルホ基、スルホンアミド基、およびハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等が例示できる。
【００９２】
アシル基を有するビタミンとしては、例えば、ニコチン酸、パントテン酸、ビオチン、プテロイルグルタミン酸（葉酸）、オロチン酸、フルオロオロチン酸、α−リポ酸、ピリドキシン酸、ビオシチン、プテロイン酸、１０−ホルミルプテロイン酸、７，８−ジヒドロ葉酸、ホモプテロイン酸、プテリン−６−カルボン酸、ジヒドロリポ酸、ハイドロオロチン酸などが挙げられる。
【００９３】
アシル基を有する核酸塩基誘導体は、ヌクレオチドを構成する塩基成分およびその誘導体を指し、好ましくはピリミジン誘導体等、例えば５−カルボキシメチルウラシル、５−カルボキシチオウラシル等を例示することができる。
【００９４】
Ｚ１のポリアルキレングリコール基は、エステル結合、アミン（−ＮＨ−）、アシル基（例えば、炭素数１〜１２のアシル基）等や、これらの組み合わせを介して、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコールが連結された構造である。好ましくは、ポリアルキレングリコール基は、ポリエチレングリコール基である。ポリエチレングリコール基の炭素数は、例えば２〜２０（すなわち、−（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎ−で表される構造単位を有し、ｎ＝１〜１０である。）、好ましくは４〜１６（すなわち、−（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎ−で表される構造単位を有し、ｎ＝２〜８である。）である。ポリアルキレングリコール基におけるペプチドのＮ末端と連結している側とは反対側の末端は、炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ヘキシル基）のような、一般的に水酸基の保護に使用される保護基で修飾されていてもよい。
【００９５】
Ｚ１のキャリアとしては、ペプチドのキャリアとして一般的に使用される分子を用いることができ、例えばストレプトアビジン、アルブミン、オボアルブミン、デキストラン、プルラン、フィコール、ポリビニルアルコール、スチレン−無水マレイン酸共重合体、アミロース、アミロペクチン、シクロデキストリン等が例示できる。
【００９６】
好ましい一実施形態では、Ｚ１が、水素原子、炭素数１〜１２の脂肪族アシル基または上記式（３）で表される基である；ただし、式（３）において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の、チエニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、フェニル基、またはピリジル基（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、または４−ピリジル基）であり；Ｒ２は、単結合、炭素数１〜１１のアルキレン基、炭素数１〜１０のオキシアルキレン基、または炭素数１〜１０のアルキレンオキシ基である。
【００９７】
ＮＭＵＲ１選択性およびＮＭＵＲ１に対するアゴニスト活性の観点から、より好ましい一実施形態では、Ｚ１が、水素原子、炭素数１〜６の脂肪族アシル基、または上記式（３）で表される基である；ただし、式（３）において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の、チエニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、フェニル基、３−ピリジル基、または４−ピリジル基であり；Ｒ２は、単結合、炭素数１〜５のアルキレン基、炭素数１〜４のオキシアルキレン基、または炭素数１〜４のアルキレンオキシ基である。
【００９８】
ＮＭＵＲ１選択性およびＮＭＵＲ１に対するアゴニスト活性の観点から、更に好ましい一実施形態では、Ｚ１が、水素原子、炭素数２〜６の脂肪族アシル基、または上記式（３）で表される基である；ただし、式（３）において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、３−ピリジル基、または４−ピリジル基であり；Ｒ２は、単結合、または炭素数１〜５のアルキレン基である。
【００９９】
上記式（１）において、Ｚ２は、アミノ基、水素原子（すなわち、未修飾）、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアを示す。
【０１００】
Ｚ２のアルコキシ基、炭化水素基、ポリアルキレングリコール基、およびキャリアは、具体的には、Ｚ１について上述したものが採用され得る。
【０１０１】
Ｚ２は、ＮＭＵＲ１に対するアゴニスト活性の観点から、Ｚ２はアミノ基または水素原子であることが好ましく、アミノ基であることがより好ましい。
【０１０２】
一実施形態では、上記式（１）において、
Ｘ０は、Ｐｈｅ残基、Ｔｒｐ残基、Ｈｉｓ残基、Ｔｙｒ残基、３−シクロヘキシルアラニン残基、３−ナフチル−アラニン残基、３−ピリジル−アラニン残基、３−フラニル−アラニン、３−チエニル−アラニン、または欠損であり；
Ｘ１は、Ｔｒｐ残基、Ｐｈｅ残基、Ｈｉｓ残基、Ｔｙｒ残基、３−シクロヘキシルアラニン残基、３−ピリジルアラニン残基、３−ベンゾチオフェニルアラニン残基、３−ベンゾフラニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン残基、３−ナフチルアラニン残基、１−メチルヒスチジン残基、１−メチルトリプトファン残基、α−メチルトリプトファン残基、および４−ベンゾイル−フェニルアラニン残基からなる群から選択され；
Ｘ２は、上記式（Ａ）で表される置換基ＳＡまたは上記式（Ｂ）で表される置換基ＳＢで側鎖が置換されたＡｌａ残基、上記式（Ａ）で表される置換基ＳＡまたは上記式（Ｂ）で表される置換基ＳＢで側鎖が置換されたα−メチルアラニン残基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸残基、および１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり；このとき、前記置換基ＳＡは、ナフチル基、インダレニル基、インデニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾフラニル基、イソベンゾチオフェニル基、クロメニル基、チオクロメニル基、イソクロメニル基、イソチオクロメニル基、およびこれらの官能基が炭素数１〜３のアルキル基でさらに置換された基からなる群から選択され；前記置換基ＳＢは、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、トリル基、キシリル基、メシチル基、エチルフェニル基、ジエチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、シクロヘキシルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロポキシフェニル基、ニトロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、トリフルオロエチルフェニル基、ビフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、ベンゾイルフェニル基、ナフトイルフェニル基、およびピリジルフェニル基からなる群から選択され；
Ｘ３は、Ａｒｇ残基、Ｌｙｓ残基、Ｈｉｓ残基、２，３−ジアミノプロピオン酸残基、２，４−ジアミノブタン酸残基、ノルアルギニン残基、ホモアルギニン残基、２，４−ジアミノペンタン酸、およびオルニチン残基からなる群から選択され；
Ｘ４は、Ｐｒｏ残基またはホモプロリン残基であり；
Ｚ１は、水素原子、炭化水素基、複素環基、アシル基、スルホ基、カルボキシル基、グリオキシル基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアであり；
Ｚ２は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアである。
【０１０３】
別の好ましい実施形態では、上記式（１）において、
Ｘ０は、Ｐｈｅ残基、３−チエニル−アラニン残基、または欠損であり；
Ｘ１は、Ｔｒｐ残基、３−ベンゾチオフェニル−アラニン残基、および１−メチルトリプトファン残基からなる群から選択され；
Ｘ２は、上記ＳＡ−１〜ＳＡ−１２および上記ＳＢ−１〜ＳＢ−１９からなる群から選択される置換基で側鎖が置換されたＡｌａ残基、上記ＳＡ−１〜ＳＡ−１２および上記ＳＢ−１〜ＳＢ−１９からなる群から選択される置換基で側鎖が置換されたα−メチルアラニン残基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸残基、および１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸残基からなる群から選択され
るアミノ酸残基であり
Ｘ３は、Ａｒｇ残基、ノルアルギニン残基、およびホモアルギニン残基からなる群から選択され；
Ｘ４は、Ｐｒｏ残基またはホモプロリン残基であり；
Ｚ１は、水素原子、炭素数１〜１２の脂肪族アシル基、または上記式（３）で表される基であり；ただし、式（３）において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の、チエニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、フェニル基、またはピリジル基であり；Ｒ２は、単結合、炭素数１〜１１のアルキレン基、炭素数１〜１０のオキシアルキレン基、または炭素数１〜１０のアルキレンオキシ基であり；
Ｚ２は、アミノ基、または水素原子である。
【０１０４】
特に好ましい別の実施形態では、上記式（１）において、
Ｘ０は欠損であり；
Ｘ１は、Ｔｒｐ残基、および１−メチルトリプトファン残基からなる群から選択され；
Ｘ２は、Ｔｒｐ残基、３−（２−ナフチル）アラニン残基、４−フェニル−フェニルアラニン残基、４−ベンゾイル−フェニルアラニン残基、α−メチルトリプトファン残基、および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸残基からなる群から選択され；ただし、Ｘ１が１−メチルトリプトファン残基である場合は、Ｘ２がＴｒｐ残基またはα−メチルトリプトファン残基であり；
Ｘ３は、Ａｒｇ残基であり；
Ｘ４は、Ｐｒｏ残基であり；
Ｚ１は、水素原子、炭素数２〜６の脂肪族アシル基、または上記式（３）で表される基である；ただし、式（３）において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、３−ピリジル基、または４−ピリジル基であり；
Ｒ２は、単結合、または炭素数１〜５のアルキレン基であり；
Ｚ２は、アミノ基である。
【０１０５】
ＮＭＵＲ１選択性およびＮＭＵＲ１に対するアゴニスト活性の観点から、好ましい一実施形態では、前記式（１）で表されるペプチドが、下記（ｉ）または（ｉｉ）のいずれかを満たすペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグが提供される：
（ｉ）上記式（１）におけるＸ０−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ａｒｇ−Ａｓｎが、配列番号１〜２１からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる
（ｉｉ）配列番号１〜２１からなる群から選択されるアミノ酸配列において、Ｘ０〜Ｘ４に対応する位置のアミノ酸残基のいずれか１つが、本明細書においてＸ０〜Ｘ４についてそれぞれ定義されるアミノ酸残基により置換され、且つＮＭＵＲ１を選択的に活性化する。
【０１０６】
【表１】
2018135642.tif 000015
【０１０７】
以下に、本明細書における略号の意味を示す。
Ａｌａ（２−ｔｈｉｅｎｙｌ）：  ３−（２−チエニル）アラニン
Ａｌａ（１−Ｎａｐｈ）：  ３−（１−ナフチル）アラニン
Ａｌａ（２−Ｎａｐｈ）：  ３−（２−ナフチル）アラニン
Ａｌａ（３−Ｂｚｔ）：  ３−ベンゾチオフェニル−アラニン  （すなわち、３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−アラニン）
Ｄｐｈ：  ３，３−ジフェニルアラニン
Ｐｈｅ（４−ｂｅｎｚｏｙｌ）：  ４−ベンゾイル−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）：  ４−ブロモ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）：  ４−トリフルオロメチル−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）：  ４−ニトロ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）：  ４−メトキシ−フェニルアラニン
Ｐｈｅ（４−Ｐｈ）：  ４−フェニル−フェニルアラニン
Ｔｒｐ（１−Ｍｅ）：  １−メチルトリプトファン
（α−Ｍｅ）Ｔｒｐ：  α−メチルトリプトファン
Ｔｉｃ：  １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
Ｔｐｉ：  １，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸。
【０１０８】
上記（ｉｉ）のペプチドにおいて、「Ｘ０〜Ｘ４についてそれぞれ定義されるアミノ酸残基により置換され」とは、上記配列番号１〜２１のアミノ酸配列において、Ｘ０〜Ｘ４のうちいずれか１つの位置に対応するアミノ酸残基が、Ｘ０〜Ｘ４のそれぞれについて上記したアミノ酸残基によって置換されることをいう。
【０１０９】
一実施形態では、上記（ｉｉ）のペプチドにおけるアミノ酸配列は、配列番号２６〜３８のいずれか１つで表される。
【０１１０】
【表２】
2018135642.tif 000016
【０１１１】
ＮＭＵＲ１選択性およびＮＭＵＲ１に対するアゴニスト活性の観点から、好ましい一実施形態では、上記（ｉｉ）のペプチドにおけるアミノ酸配列は、配列番号２６〜３０および３５〜３８からなる群のいずれか１つで表される。
【０１１２】
一実施形態では、本発明に係るペプチドは、下記式（１−１）〜（１−１８５）のいずれか１つで表される。
【０１１３】
【表３】
2018135642.tif 000017
【０１１４】
【表４】
2018135642.tif 000018
【０１１５】
【表５】
2018135642.tif 000019
【０１１６】
【表６】
2018135642.tif 000020
【０１１７】
【表７】
2018135642.tif 000021
【０１１８】
より好ましい一実施形態では、本発明に係るペプチドは、上記式（１−１）、（１−３）、（１−８）〜（１−１０）、（１−１３）、（１−１５）、（１−１７）、（１−２０）、（１−２２）〜（１−２５）、（１−２９）、（１−３０）、（１−３２）〜（１−３５）、（１−３７）〜（１−５８）、（１−６０）〜（１−７３）、（１−７５）〜（１−９６）、（１−９８）〜（１−１１８）、（１−１２０）〜（１−１４１）、（１−１４３）〜（１−１６４）、および（１−１６５）〜（１−１８４）のいずれかで表される。
【０１１９】
更に好ましい一実施形態では、本発明に係るペプチドは、上記式（１−８）、（１−２０）、（１−２２）〜（１−２５）、（１−２９）、（１−３０）、（１−４４）、（１−４７）、（１−４９）、（１−５０）、（１−５３）、（１−６８）、（１−８２）、（１−８５）、（１−８７）、（１−８８）、（１−９１）、（１−１０５）、（１−１０８）、（１−１１０）、（１−１１１）、（１−１１４）、（１−１５０）、（１−１５３）、（１−１５５）、（１−１５６）、または（１−１５９）のいずれかで表される。
【０１２０】
＜ペプチドの製造方法＞
本発明に係るペプチドは、化学的合成法や組換え技術を含む従来公知の手法によって製造することができる。本発明に係るペプチドを化学合成により調製するには、各アミノ酸をペプチド化学において通常用いられる方法、例えば、「ザ  ペプチド（Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」第１巻〔Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ａｎｄ  Ｌｕｈｋｅ著，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９６６年）〕、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫ら著、丸善株式会社、１９８５年）等に記載されている方法によって製造することが可能であり、液相法および固相法のいずれによっても製造できる。さらに、カラム法、バッチ法のいずれの方法も用いることができる。
【０１２１】
本発明に係るペプチドはまた、例えば下記のＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｃｈａｐｔｅｒ  １６に記載されるような手法により、動物細胞、昆虫細胞、または微生物等を利用した組み換え技術により製造してもよい。ペプチドは、培養細胞や微生物によって生成された後、従来公知の方法によって精製し得る。ペプチドの精製および単離法は当分野の技術者に公知であり、例えばＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｃｈａｐｔｅｒ  １６（Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年）等に記載の手法により行うことができる。
【０１２２】
ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジド法、酸ハライド法、酸無水物法、カルボジイミド法、カルボジイミド−アディティブ法、活性エステル法、カルボニルイミダゾール法、酸化還元法、酵素法、ウッドワード試薬Ｋ、ＨＡＴＵ試薬、Ｂｏｐ試薬を用いる方法等を例示することができる。なお、固相法での縮合反応は上記した方法のうち、酸無水物法、カルボジイミド法、および活性エステル法が主な方法として挙げられる。
【０１２３】
さらに、固相法でペプチド鎖を延長するときは、用いる有機溶媒に対して不溶な樹脂等の支持体に、Ｃ末端アミノ酸を結合する。かような樹脂としては、アミノ酸を樹脂に結合させる目的で官能基を導入した樹脂や、樹脂と官能基の間にスペーサーを挿入したもの等を目的に応じて用いることもできる。より具体的には、例えば、クロロメチル樹脂などのハロメチル樹脂、オキシメチル樹脂、４−（オキシメチル）−フェニルアセトアミドメチル樹脂、４−（オキシメチル）−フェノキシメチル樹脂、Ｒｉｎｋアミド樹脂などを挙げることができる。なお、これらの縮合反応を行う前に、通常公知の手段によって当該縮合反応に関与しないカルボキシル基やアミノ基や水酸基やアミジノ基等の保護手段を施すことができる。また逆に当該縮合反応に直接関与するカルボキシル基やアミノ基を活性化することもできる。
【０１２４】
各ユニットの縮合反応に関与しない官能基の保護手段に用いる保護基としては有機化学において通常用いられている保護基、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．（１９８１年））等に記載されている保護基によって保護することが可能である。より具体的には、カルボキシル基およびアミノ基の保護基としては、例えば、各種のメチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、シクロヘキシルエステル、トリチル基（Ｔｒｔ基）、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、イソボルニルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル−スルホニル基（Ｐｂｆ基）等を挙げることができる。
【０１２５】
カルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、当該カルボキシル基に対応する酸無水物；アジド；ペンタフルオロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等との活性エステル等が挙げられる。アミノ基の活性化されたものとしては、当該アミノ基に対応する燐酸アミド等を挙げることができる。
【０１２６】
ペプチド合成の際の縮合反応は、通常溶媒中で行われる。当該溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、水、メタノール等、または、これらの混合物を挙げることができる。また、当該縮合反応の反応温度は、通常の場合と同様に、−３０℃〜５０℃の範囲で行うことができる。
【０１２７】
さらに、ペプチドの製造工程における保護基の脱離反応の種類は、ペプチド結合に影響を与えずに保護基を脱離させることができる限りにおいて、用いる保護基の種類に応じて選択することができる。例えば、塩化水素、臭化水素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはこれらの混合物等による酸処理、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ヒドラジン、ジエチルアミン、ピペリジン等によるアルカリ処理、液体アンモニア中におけるナトリウム処理やパラジウム炭素による還元および、トリメチルシリルトリフラート、トリメチルシリルブロマイド等のシリル化処理等が挙げられる。なお、上記の酸またはシリル化剤処理による脱保護基反応においては、アニソール、フェノール、クレゾール、チオアニソール、エタンジチオール等のカチオン捕捉剤を添加するのが、脱保護基反応が効率的に行われるという観点から好ましい。
【０１２８】
なお、固相法で合成した本発明のペプチドの固相からの切断方法も、通常公知の方法に従う。例えば、上記の酸またはシリル化剤による処理等を当該切断方法として挙げることができる。このようにして製造された本発明のペプチドに対しては、上記の一連の反応の終了後に通常公知の分離、精製手段を駆使することができる。例えば、抽出、分配、再沈澱、再結晶、固相抽出、カラムクロマトグラフィー等によって、より高純度で本発明のペプチドを収得することができる。
【０１２９】
本発明に係るペプチドにおいて、ペプチドのＮ末端およびＣ末端の修飾は、従来公知の方法によって行うことができる。Ｎ末端の修飾では、ペプチドを固相法で合成する場合、最後のアミノ酸残基の脱保護の後、Ｎ末端を上述のＺ１により修飾するために、チエニル酢酸や３−シクロヘキシルプロピオン酸などを導入することで得ることができる。また、Ｃ末端の修飾では、例えば、アミド体合成用樹脂であるＲｉｎｋアミド樹脂を用いて固相合成することで、ペプチドのアミド体を得ることができる。
【０１３０】
本発明に係るペプチドは、単離または精製されていてもよい。「単離または精製」とは、目的とする成分以外の成分を除去する操作が施されていることを意味する。単離または精製された本発明に係るペプチドの純度は、通常５０％以上（例えば、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上、１００％）である。
【０１３１】
＜ペプチドの用途＞
本発明の一実施形態は、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを有効成分として含む、１型ニューロメジンＵ受容体の活性化剤（ＮＭＵＲ１活性化剤）に関する。本発明の別の実施形態は、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを対象に接触させることを含む、１型ニューロメジンＵ受容体の活性化方法に関する。当該方法はｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、１型ニューロメジンＵ受容体（およびそのシグナル伝達経路）を選択的に活性化するために実施され得る。上記「対象」には、ヒトおよび魚類を含む非ヒト動物、ならびにこれらの個体に由来する各種の細胞および組織が含まれ、これらの個体、細胞および組織は１型ニューロメジンＵ受容体を例えば遺伝子工学的手法等により人工的に発現させたものであってもよい。好ましくは、上記「対象」は、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウマ（競走馬を含む）、ウシ、ブタ、ウサギ、およびヒツジ等の哺乳動物、ニワトリ、ウズラ、および七面鳥等の家禽、ならびにこれらの個体に由来する細胞および組織から選択され、ヒトまたはヒト由来細胞であることがより好ましい。
【０１３２】
本発明の別の実施形態は、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを有効成分として含む、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、脂質異常症、循環器疾患、または概日リズム障害の、予防および／または治療剤に関する（以下、「本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを有効成分として含む、１型ニューロメジンＵ受容体の活性化剤」および「本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを有効成分として含む、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、脂質異常症、循環器疾患、または概日リズム障害の、予防および／または治療剤」を、総称して「本発明に係る薬剤」とも称する。）。本発明の別の実施形態は、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグの有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、脂質異常症、循環器疾患、または概日リズム障害の、予防および／または治療方法に関する。
【０１３３】
本明細書において「メタボリックシンドローム」とは、内臓肥満、インスリン抵抗性・高血糖、脂質代謝異常、血圧上昇といった、動脈硬化性疾患とＩＩ型糖尿発症とのリスク因子が集積した病態である。
【０１３４】
本明細書において「肥満症」とは、肥満である状態、または除脂肪体重と比べて体脂肪もしくは脂肪組織が過剰量であることを意味し、単純性肥満に基づく肥満症、症候性肥満、肥満に伴う病態または疾患などが例示できる。症候性肥満としては、内分泌性肥満（Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満ＩＩ型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症など）、中枢性肥満（視床下部性肥満、前頭葉症候群、Ｋｌｅｉｎｅ−Ｌｅｖｉｎ症候群など）、遺伝性肥満（Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群、Ｌａｕｒｅｎｃｅ−Ｍｏｏｎ−Ｂｉｅｄｌ症候群など）、薬剤性肥満（ステロイド剤、フェノチアジン、インスリン、スルホニルウレア（ＳＵ）剤、β−ブロッカーによる肥満など）などが例示できる。肥満に伴う病態または疾患としては、耐糖能障害、糖尿病、脂質代謝異常、高血圧、心不全、高尿酸血症・痛風、脂肪肝（ｎｏｎ−ａｌｃｈｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏ−ｈｅｐａｔｉｔｉｓを含む）、冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症など）、脳梗塞（脳血栓症、一過性脳虚血発作など）、骨・関節疾患（変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性脊椎症、腰痛症など）、睡眠時無呼吸症候群・Ｐｉｃｋｗｉｃｋ症候群、月経異常（月経周期の異常、月経量と周期の異常、無月経、月経随伴症状の異常など）などが例示できる。
【０１３５】
本明細書において「糖尿病」とは、不十分な血中インスリン濃度またはインスリン感受性の低下による糖代謝異常や、高血糖症を特徴とする症候群であり、より具体的には、ＩＩ型糖尿病、肥満型糖尿病などが例示できる。また、糖尿病には、糖尿病の合併症も含まれる。前記合併症としては、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症など）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害などが例示できる。
【０１３６】
本明細書において「脂質異常症」とは、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症、混合型脂質異常症を含む、血中脂質の異常をいう。
【０１３７】
本明細書において「循環器疾患」とは、動脈硬化症（たとえば、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、一過性脳虚血発作、収縮機能障害、拡張機能障害、動脈瘤、大動脈解離、心筋虚血、心筋梗塞、狭心症、アンギナ、心不全、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、肺性心、不整脈、心臓弁膜症、心内膜炎、肺動脈塞栓症、静脈塞栓症、末梢血管疾患、および末梢動脈疾患を含む心臓および血管の障害が例示できる。
【０１３８】
本明細書において「概日リズム障害」とは、交代勤務（シフトワーク）や時差ぼけなどの外的要因、または非２４時間睡眠覚醒障害、睡眠相後退症候群および睡眠相前進症候群などの内因要因による睡眠障害をいう。
【０１３９】
本発明に係る薬剤を対象に投与することにより、摂食抑制、エネルギー代謝亢進、体温上昇、体重減少、耐糖能の改善、脂質代謝の改善、体内時計の正常化などの効果を達成できる。上記本発明に係る薬剤は、本発明に係るペプチドの１種以上、もしくはそのプロドラッグの１種以上、またはこれらの混合物から構成されてもよい。本発明に係る薬剤は、通常、本発明に係るペプチドおよびそのプロドラッグから選択される１種以上、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【０１４０】
本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグの投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによって適宜選択することができる。前記投与量は、１回量として、通常５μｇ〜１００ｍｇ／体重、好ましくは５００μｇ〜５０ｍｇ／体重であり、より好ましくは１〜１０ｍｇ／体重である。また、製剤化の工夫により、前記投与量を低減することが可能である。１日あたりの投与回数も特に制限されず、例えば１日あたり１回〜５回投与することができる。投与ルートも特に制限されず、例えば、経口投与、注射（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、脊椎腔内など）、経皮投与、粘膜投与（たとえば、鼻腔内、吸入、経腸、経膣、舌下）等の、当該分野において既知の手段を用いることができる。
【０１４１】
本発明に係るペプチドは、ＮＭＵＲ１選択的なアゴニスト活性を有する。また、本発明に係るペプチドは、生理的条件下、たとえば血中においても化学的に安定であり、血中動態が良好である。よって、本発明に係る薬剤は、良好な血中動態を基盤として、体内への投与、具体的には静脈内、鼻腔内、皮下など局所への投与により、摂食抑制、エネルギー代謝亢進、体温上昇、体重減少、耐糖能の改善、脂質代謝の改善、体内時計の正常化などの作用を発揮できるため、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、脂質異常症、循環器疾患、または概日リズム障害の予防および／または治療という効果を達成できる。
【０１４２】
本明細書において、治療上の「有効量」とは、合理的な利益／リスク比に見合う、なんらかの望ましい治療効果を生じさせるのに有効な量である。同様に、本明細書において、「有効成分として含む」とは、合理的な利益／リスク比に見合う、なんらかの望ましい治療効果を生じさせるのに有効な量を含むことをいう。
【０１４３】
本明細書において、「患者」とは、ヒトおよび魚類を含む非ヒト動物が挙げられるが、好ましくは、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウマ（競走馬を含む）、ウシ、ブタ、ウサギ、およびヒツジ等の哺乳動物、ならびにニワトリ、ウズラ、および七面鳥等の家禽から選択され、ヒトであることがより好ましい。
【０１４４】
上記の薬学的に許容される担体としては、特に限定されないが、乳糖、ショ糖、マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等の賦形剤；シリカ、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、デキストリン、ゼラチン等の結合剤；アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、トコフェロール等の酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤；ホウ酸塩、重炭酸塩、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、他の有機酸等の緩衝剤；注射用水、生理食塩水、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、マクロゴール、オリーブ油、トウモロコシ油等の溶媒；プルロニック（登録商標）、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、トリトン（登録商標）、レシチン、コレステロール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤または湿潤剤；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤；安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン等の保存剤；錯化剤；アミノ酸；抗菌剤；着色剤；フレーバー剤および希釈剤；乳化剤；ナトリウム等の塩形成対イオン；搬送ビヒクル；希釈剤などが挙げられる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  第１８版，  Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ監修，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９０）。
【０１４５】
本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグの薬剤中の含有量は、薬剤全体に対して０．０１〜１００重量％であり得る。
【０１４６】
＜実施形態＞
以下に本発明の実施形態を例示するが、本発明は以下の形態に限定されない。
（１）  以下の式（１）で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
【０１４７】
【化１３】
2018135642.tif 000022
【０１４８】
上記式（１）において、
Ｘ０は、置換または非置換の、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基により側鎖が置換されたＡｌａ残基、または欠損であり；
Ｘ１は、置換または非置換の、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基により側鎖が置換された、Ａｌａ残基またはα−メチルアラニン残基であり；
Ｘ２は、下記式（Ａ）で表される置換基ＳＡまたは下記式（Ｂ）で表される置換基ＳＢで側鎖が置換されたＡｌａ残基、下記式（Ａ）で表される置換基ＳＡまたは下記式（Ｂ）で表される置換基ＳＢで側鎖が置換されたα−メチルアラニン残基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸残基、および１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
【０１４９】
【化１４】
2018135642.tif 000023
【０１５０】
上記式（Ａ）において、Ｙは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでもよい縮合５員環構造または縮合６員環構造であり；ｐは０〜２の整数であり；各ＲＡは、それぞれ独立に炭素数１〜３のアルキル基であり；＊はアミノ酸残基の側鎖との結合部位を示す、
【０１５１】
【化１５】
2018135642.tif 000024
【０１５２】
上記式（Ｂ）において、ｑは１〜５の整数であり；各ＲＢは、それぞれ独立に、臭素原子、ヨウ素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、炭素数６〜２４の芳香族炭化水素基、複素環基、およびアシル基からなる群から選択される基であり；＊はアミノ酸残基の側鎖との結合部位を示す；
Ｘ３は、塩基性アミノ酸残基であり；
Ｘ４は、Ｐｒｏ残基またはホモプロリン残基であり；
Ｚ１は、水素原子、炭化水素基、複素環基、アシル基、スルホ基、カルボキシル基、グリオキシル基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアを示し；ならびに
Ｚ２は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアを示す。
（２）  Ｘ２が、置換基ＳＣで側鎖が置換されたＡｌａ残基、置換基ＳＣで側鎖が置換されたα−メチルアラニン残基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸残基、および１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
このとき、前記置換基ＳＣは、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜３のハロゲン化アルキル基、フェニル基およびベンゾイル基からなる群から選択される置換基で置換されたフェニル基であり、またはナフチル基、インドリル基、もしくは１−メチルインドリル基である、（１）に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
（３）  Ｘ２が、置換基ＳＣで側鎖が置換されたＡｌａ残基、置換基ＳＣで側鎖が置換されたα−メチルアラニン残基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸残基、および１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
このとき、前記置換基ＳＣは、トリル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ビフェニル基、ベンゾイルフェニル基、ナフチル基、およびインドリル基からなる群から選択される、（２）に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
（４）  Ｘ１が、Ｔｒｐ残基、Ｐｈｅ残基、Ｈｉｓ残基、Ｔｙｒ残基、３−シクロヘキシルアラニン残基、３−ピリジル−アラニン残基、３−ベンゾチオフェニル−アラニン残基、３−ベンゾフラニル−アラニン、３，３−ジフェニルアラニン残基、３−ナフチル−アラニン残基、および１−メチルトリプトファン残基からなる群から選択される、（１）〜（３）のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
（５）  Ｚ１が、水素原子、炭素数１〜６の脂肪族アシル基、または下記式（３）で表される基である、（１）〜（４）のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ；
【０１５３】
【化１６】
2018135642.tif 000025
【０１５４】
ただし、上記式（３）において、Ｒ１は、置換もしくは非置換の、チエニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、フェニル基、３−ピリジル基、または４−ピリジル基であり；Ｒ２は、単結合、炭素数１〜５のアルキレン基、炭素数１〜４のオキシアルキレン基、または炭素数１〜４のアルキレンオキシ基である。
（６）  Ｘ０がＰｈｅ残基、３−チエニル−アラニン残基または欠損である、（１）〜（５）のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
（７）  Ｘ３がＡｒｇ残基、ノルアルギニン残基、およびホモアルギニン残基からなる群から選択される、（１）〜（６）のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
（８）  前記式（１）で表されるペプチドが、下記（ｉ）または（ｉｉ）のいずれかを満たす、（１）に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ：
（ｉ）上記式（１）におけるＸ０−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ａｒｇ−Ａｓｎが、配列番号１〜２１からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる
（ｉｉ）配列番号１〜２１からなる群から選択されるアミノ酸配列において、Ｘ０〜Ｘ４に対応する位置のアミノ酸残基のいずれか１つが、本明細書においてＸ０〜Ｘ４についてそれぞれ説明されるアミノ酸残基により置換され、且つＮＭＵＲ１を選択的に活性化する。
（９）  前記式（１）で表されるペプチドが、上記式（１−１）〜（１−１８５）のいずれか１つで表される、（１）に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
（１０）  （１）〜（９）のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含む、１型ニューロメジンＵ受容体の活性化剤。
（１１）  （１）〜（９）のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含む、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、脂質異常症、循環器疾患、または概日リズム障害の、予防および／または治療剤。
（１２）  （１）〜（９）のいずれか１つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、脂質異常症、循環器疾患、または概日リズム障害の、予防および／または治療方法。
【実施例】
【０１５５】
本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。【０１５６】
＜ペプチドの合成＞
［合成例１］  ＣＰＮ−１７１の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−１７１）
ＣＰＮ−１７１は以下に示すＦｍｏｃ固相ペプチド合成法により合成した。【０１５７】
Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を反応容器に量りとり、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液中にて室温（２５℃）で３０分間樹脂を膨潤させた後、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）中にて室温（２５℃）で２０分間反応させることで樹脂上の保護基Ｆｍｏｃ（９−フルオロフェニルメトキシカルボニル）基を除去した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）で１０回樹脂を洗浄し、その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）３４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤ）０．０３４ｍＬ（０．２２ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）存在下でＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ  １３１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）を室温（２５℃）で１時間、ＤＭＦ中で反応させ、樹脂上にアミノ酸を導入した。次のアミノ酸を縮合させるため、２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）中で２０分間反応させることで樹脂上のＦｍｏｃ基を除去した。以下、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨの場合と同様にして順次Ｃ末端側からＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（０．２２ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．２２ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（０．２２ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（０．２２ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（０．２２ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）、２−チエニル酢酸（０．２２ｍｍｏｌ，５ｅｑ．）を導入しペプチド鎖を伸長させた。ＤＭＦ（２．５ｍＬ，６回）およびメタノール（２．５ｍＬ，３回）、ジエチルエーテル（２．５ｍＬ，３回）で洗浄した樹脂を乾燥させた。各種側鎖保護基の除去及び脱樹脂のため、ｍ−クレゾール（０．１００ｍＬ）、チオアニソール（０．１００ｍＬ）、および１，２−エタンジチオール（０．１００ｍＬ）存在下でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）４．０ｍＬ中にて２時間反応させた。フィルターろ過することで樹脂を除去した後、窒素噴霧によりＴＦＡを留去し、ジエチルエーテル４０ｍＬを加えて粗精製ペプチドを析出させた。粗精製ペプチドを１Ｍ酢酸に溶解し、高速液体クロマトグラフィーを用いて精製することにより、白色固体を得た（２１．６ｍｇ，収率７９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０３７．４８９２，ｆｏｕｎｄ  １０３７．４８７４。【０１５８】
［合成例２］  ＣＰＮ−１７２の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ−Ａｌａ（１−Ｎａｐｈ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−１７２）；  Ａｌａ（１−Ｎａｐｈ）：３−（１−ナフチル）アラニン
ＣＰＮ−１７２はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２５．０ｍｇ，収率４５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０４８．４９４０，ｆｏｕｎｄ  １０４８．４９６０。【０１５９】
［合成例３］  ＣＰＮ−１７３の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ−Ａｌａ（２−Ｎａｐｈ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−１７３）；  Ａｌａ（２−Ｎａｐｈ）：３−（２−ナフチル）アラニン
ＣＰＮ−１７３はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３１．３ｍｇ，収率５６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０４８．４９４０，ｆｏｕｎｄ  １０４８．４９１５。【０１６０】
［合成例４］  ＣＰＮ−１８０の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−１８０）；  Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）：４−ブロモ−フェニルアラニン
ＣＰＮ−１８０はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２４．０ｍｇ，収率４２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０７６．３８８８，ｆｏｕｎｄ  １０７６．３９１６。【０１６１】
［合成例５］  ＣＰＮ−１８１の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−１８１）；  Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）：４−メトキシ−フェニルアラニン
ＣＰＮ−１８１はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（４３．７ｍｇ，収率７９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０２８．４８８９，ｆｏｕｎｄ  １０２８．４８６６。【０１６２】
［合成例６］  ＣＰＮ−１８２の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−１８２）；  Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）：４−ニトロ−フェニルアラニン
ＣＰＮ−１８２はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（４２．７ｍｇ，収率７６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０４３．４６３４，ｆｏｕｎｄ  １０４３．４６２０。【０１６３】
［合成例７］  ＣＰＮ−１８３の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−１８３）；  Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）：４−トリフルオロメチル−フェニルアラニン
ＣＰＮ−１８３はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３７．７ｍｇ，収率６６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０６６．４６５７，ｆｏｕｎｄ  １０６６．４６６１。【０１６４】
［合成例８］  ＣＰＮ−１８５の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−Ｐｈ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−１８５）；  Ｐｈｅ（４−Ｐｈ）：４−フェニル−フェニルアラニン
ＣＰＮ−１８５はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３６．１ｍｇ，収率６３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０７４．５０９６，ｆｏｕｎｄ  １０７４．５０７１。【０１６５】
［合成例９］  ＣＰＮ−１８６の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−ｂｅｎｚｏｙｌ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−１８６）；  Ｐｈｅ（４−ｂｅｎｚｏｙｌ）：４−ベンゾイル−フェニルアラニン
ＣＰＮ−１８６はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１４．９ｍｇ，収率２６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１１０２．５０４５，ｆｏｕｎｄ  １１０２．５０７８。【０１６６】
［合成例１０］  ＣＰＮ−１８８の合成
（２−チエニルアセチル）−Ａｌａ（３−Ｂｚｔ）−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−１８８）；  Ａｌａ（３−Ｂｚｔ）：３−ベンゾチオフェニル−アラニン
ＣＰＮ−１８８はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（４３．６ｍｇ，収率６５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０５４．４４６２，ｆｏｕｎｄ  １０５４．４５０４。【０１６７】
［合成例１１］  ＣＰＮ−１９０の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｐｈｅ（４−ｂｅｎｚｏｙｌ）−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−１９０）；  Ｐｈｅ（４−ｂｅｎｚｏｙｌ）：４−ベンゾイル−フェニルアラニン
ＣＰＮ−１９０はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２２．８ｍｇ，収率３３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１１０２．５０６３，ｆｏｕｎｄ  １１０２．５０４５。【０１６８】
［合成例１２］  ＣＰＮ−１９１の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｄｐｈ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−１９１）；  Ｄｐｈ：３，３−ジフェニルアラニン
ＣＰＮ−１９１はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（５０．０ｍｇ，収率６６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０７４．５０９６，ｆｏｕｎｄ  １０７４．５０７１。【０１６９】
［合成例１３］  ＣＰＮ−２１７の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ−Ｔｉｃ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２１７）；  Ｔｉｃ：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
ＣＰＮ−２１７はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２２．５ｍｇ，収率４１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０１０．４７８３，ｆｏｕｎｄ  １０１０．４７７８。【０１７０】
［合成例１４］  ＣＰＮ−２１８の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ−Ｔｐｉ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２１８）；  Ｔｐｉ：１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸
ＣＰＮ−２１８はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１１．８ｍｇ，収率２１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）８９５．５１５４，ｆｏｕｎｄ  ８９５．５１５３。【０１７１】
［合成例１５］  ＣＰＮ−２２２の合成
（３−ピリジンプロピオニル）−Ａｌａ（２−Ｎａｐｈ）−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２２２）  ；Ａｌａ（２−Ｎａｐｈ）：３−（２−ナフチル）アラニン
ＣＰＮ−２２２はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３９．２ｍｇ，収率６９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０５７．５４８４，ｆｏｕｎｄ  １０５７．５４７９。【０１７２】
［合成例１６］  ＣＰＮ−２２３の合成
（３−ピリジンプロピオニル）−Ａｌａ（２−Ｎａｐｈ）−Ｐｈｅ（４−Ｐｈ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２２３）；  Ａｌａ（２−Ｎａｐｈ）：３−（２−ナフチル）アラニン、  Ｐｈｅ（４−Ｐｈ）：４−フェニル−フェニルアラニン
ＣＰＮ−２２３はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２２．０ｍｇ，収率３８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０４９．５６８８，ｆｏｕｎｄ  １０４９．５６９３。【０１７３】
［合成例１７］  ＣＰＮ−２５９の合成
Ａｌａ（２−ｔｈｉｅｎｙｌ）−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２５９）；  Ａｌａ（２−ｔｈｉｅｎｙｌ）：３−（２−チエニル）アラニン、ＣＰＮ−２５９のＮ末端は未修飾（すなわち、水素原子）である。【０１７４】
ＣＰＮ−２５９はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３１．６ｍｇ，収率５６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０６６．５１５７，ｆｏｕｎｄ  １０６６．５１６２。【０１７５】
［合成例１８］  ＣＰＮ−２６１の合成
（ｎ−ヘキサノイル）−Ａｌａ（２−ｔｈｉｅｎｙｌ）−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２６１）；  Ａｌａ（２−ｔｈｉｅｎｙｌ）：３−（２−チエニル）アラニン
ＣＰＮ−２６１はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３５．０ｍｇ，収率５７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１１６４．５８８９，ｆｏｕｎｄ  １１６４．５８８１。【０１７６】
［合成例１９］  ＣＰＮ−２６２の合成
（ｎ−デカノイル）−Ａｌａ（２−ｔｈｉｅｎｙｌ）−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２６２）；  Ａｌａ（２−ｔｈｉｅｎｙｌ）：３−（２−チエニル）アラニン
ＣＰＮ−２６２はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１５．２ｍｇ，収率２４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１２２０．６５１５，ｆｏｕｎｄ  １２２０．６５１２。【０１７７】
［合成例２０］  ＣＰＮ−２６５の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ（１−Ｍｅ）−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２６５）；  Ｔｒｐ（１−Ｍｅ）：１−メチルトリプトファン
ＣＰＮ−２６５はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１４．６ｍｇ，収率３４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０５１．４９７８，ｆｏｕｎｄ  １０５１．５０４５。【０１７８】
［合成例２１］  ＣＰＮ−２６６の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ（１−Ｍｅ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２６６）；  Ｔｒｐ（１−Ｍｅ）：１−メチルトリプトファン
ＣＰＮ−２６６はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１８．４ｍｇ，収率４０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０５１．４９７８，ｆｏｕｎｄ  １０５１．５０７０。【０１７９】
［合成例２２］  ＣＰＮ−２６７の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ−（α−Ｍｅ）Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２６７）；  （α−Ｍｅ）Ｔｒｐ：α−メチルトリプトファン
ＣＰＮ−２６７はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２４．７ｍｇ，収率５６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０５１．５０４８，ｆｏｕｎｄ  １０５１．５０５９。【０１８０】
［合成例２３］  ＣＰＮ−２７６の合成
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ（１−Ｍｅ）−（α−Ｍｅ）Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２７６）；  Ｔｒｐ（１−Ｍｅ）：１−メチルトリプトファン、  （α−Ｍｅ）Ｔｒｐ：α−メチルトリプトファン
ＣＰＮ−２７６はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（８．１ｍｇ，収率１７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０６５．５２０５，ｆｏｕｎｄ  １０６５．５２１１。【０１８１】
［合成例２４］  ＣＰＮ−２７７の合成
（２−チオフェンカルボニル）−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２７７）
ＣＰＮ−２７７はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１３．８ｍｇ，収率３３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０２３．４７３５，ｆｏｕｎｄ  １０２３．４７６５。【０１８２】
［合成例２５］  ＣＰＮ−２７８の合成
（２−フランカルボニル）−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２７８）
ＣＰＮ−２７８はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（１６．９ｍｇ，収率４２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１００７．４９６４，ｆｏｕｎｄ  １００７．４９６６．
［合成例２６］  ＣＰＮ−２７９の合成
（ピロール−２−カルボキシル）−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２７９）
ＣＰＮ−２７９はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（５．４ｍｇ，収率１３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１００６．５１２４，ｆｏｕｎｄ  １００６．５１５８。【０１８３】
［合成例２７］  ＣＰＮ−２８０の合成
（２−ピリジルアセチル）−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２８０）
ＣＰＮ−２８０はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３５．０ｍｇ，収率６４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０３２．５２８０，ｆｏｕｎｄ  １０３２．５２６０．
［合成例２８］  ＣＰＮ−２８１の合成
（３−ピリジルアセチル）−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２８１）
ＣＰＮ−２８１はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３２．７ｍｇ，収率６３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０３２．５２８０，ｆｏｕｎｄ  １０３２．５２７５。【０１８４】
［合成例２９］  ＣＰＮ−２８２の合成
（４−ピリジルアセチル）−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２８２）
ＣＰＮ−２８２はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２１．４ｍｇ，収率３９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０３２．５２８０，ｆｏｕｎｄ  １０３２．５２８６。【０１８５】
［合成例３０］  ＣＰＮ−２８３の合成
（１Ｈ−イミダゾールアセチル）−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２８３）
ＣＰＮ−２８３はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２７．７ｍｇ，収率６７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０２１．５２３３，ｆｏｕｎｄ  １０２１．５２２７。【０１８６】
［合成例３１］  ＣＰＮ−２８４の合成
（５−ブロモ−２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２８４）
ＣＰＮ−２８４はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２８．５ｍｇ，収率５６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１１１５．３９９７，ｆｏｕｎｄ  １１１５．４０２６。【０１８７】
［合成例３２］  ＣＰＮ−２８５の合成
（３−ピリジルプロピオニル）−Ａｌａ（２−Ｎａｐｈ）−（α−Ｍｅ）Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２  （ＣＰＮ−２８５）；  Ａｌａ（２−Ｎａｐｈ）：２−ナフチルアラニン、（α−Ｍｅ）Ｔｒｐ：α−メチルトリプトファン
ＣＰＮ−２８５はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５６  ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７３ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（２８．２ｍｇ，５３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０７１．５６４１，ｆｏｕｎｄ  １０７１．５６６２。【０１８８】
［合成例３３］  ＣＰＮ−２９８の合成
（２−ナフチルオキシアセチル）−Ｔｉｃ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２  （ＣＰＮ−２９８）；  Ｔｉｃ：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
ＣＰＮ−２９８はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５６ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）１７５ｍｇ（０．０９８  ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（５１．２ｍｇ，４７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）８８４．４５３１，ｆｏｕｎｄ  ８８４．４５２６。【０１８９】
［合成例３４］  ＣＰＮ−１２４の合成（比較例）
（３−ピリジンプロピオニル）−Ａｌａ（２−Ｎａｐｈ）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−１２４）；  Ａｌａ（２−Ｎａｐｈ）：３−（２−ナフチル）アラニン
ＣＰＮ−１２４はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（５４．５ｍｇ，収率９５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０１８．５３７５，ｆｏｕｎｄ  １０１８．５３９５。【０１９０】
［合成例３５］  ＣＰＮ−１２５の合成（比較例）
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−１２５）
ＣＰＮ−１２５はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３９．１ｍｇ，収率６９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）９９８．４７８３，ｆｏｕｎｄ  ９９８．４７９２。【０１９１】
［合成例３６］  ＣＰＮ−１７０の合成（比較例）
（２−チエニルアセチル）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−１７０、ヘキサペプチド５ｄ）；  Ｐｈｅ（４−Ｆ）：４−フルオロ−フェニルアラニン
ＣＰＮ−１７０はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３２．０ｍｇ，収率５９％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０１６．４６８９，ｆｏｕｎｄ  １０１６．４６７３。【０１９２】
［合成例３７］  ＣＰＮ−２７０の合成（比較例）
（３−ピリジンプロピオニル）−Ａｌａ（２−Ｎａｐｈ）−（α−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ＣＰＮ−２７０）；  Ａｌａ（２−Ｎａｐｈ）：３−（２−ナフチル）アラニン、  （α−Ｍｅ）Ｐｈｅ：α−メチルフェニルアラニン
ＣＰＮ−２７０はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５８ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）７５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（３３．２ｍｇ，収率７６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）１０３２．５５３２，ｆｏｕｎｄ  １０３２．５５２５。【０１９３】
［合成例３８］  ＣＰＮ−１１１の合成（比較例）
（２−ナフチルオキシアセチル）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−ＮＨ２  （ＣＰＮ−１１１）
ＣＰＮ−１１１はＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５５ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）８０ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（４６．６ｍｇ，９６％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）８７２．４５３１，ｆｏｕｎｄ  ８７２．４５３１。【０１９４】
［合成例３９］  ｈＮＭＵの合成（比較例）
Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−（ＮＨ２）  （ｈＮＭＵ）
ｈＮＭＵはＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ（０．５５ｍｍｏｌ／ｇ，渡辺化学工業株式会社）１００ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様の手法により合成及び精製した（９２．８ｍｇ，収率４８％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ（Ｍ＋＋  Ｈ）３０７９．５２９１，ｆｏｕｎｄ  ３０７９．５２１０。【０１９５】
＜ＮＭＵＲアゴニスト活性評価＞
各ペプチドのアゴニスト活性評価は以下の手法により実施した。結果（１０００ｎＭにおけるヒトニューロメジンＵ（ｈＮＭＵ）のアゴニスト活性を１００（％）としたときの、相対アゴニスト活性（％））を表８に示す。また、ＣＰＮ−２６７およびｈＮＭＵについての活性評価結果を図１Ａおよび図１Ｂに示す。【０１９６】
（１）細胞培養
各ヒトニューロメジンＵ受容体（ＮＭＵＲ１およびＮＭＵＲ２）をそれぞれ安定発現するチャイニーズハムスター卵巣由来ＣＨＯ細胞は、１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含む１０％（ｖ／ｖ）仔ウシ血清（ＦＣＳ）  α−ＭＥＭ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ（ＧＩＢＣＯ）培地を用いて、３７℃、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２インキュベータ内で培養した。【０１９７】
（２）ｉｎ  ｖｉｔｒｏアゴニスト活性評価
９６  ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ−ｗａｌｌｅｄ  ｐｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｃｌｅａｒ  ｂｏｔｔｏｍ（Ｉｗａｋｉ）にＣＨＯ細胞を１ウェルあたり２．０×１０４  ｃｅｌｌｓ（１５０μＬのＤＭＥＭ（１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む）となるように播種し、１８時間培養した。翌日、最終濃度が４μＭとなるようにアッセイバッファー（ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ），  １０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，  ２．５ｍＭプロベネシド，  １％（ｖ／ｖ）ＦＣＳ，  ｐＨ７．４）にて調製した細胞内カルシウム濃度蛍光指示薬  Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ）溶液１００μＬを各ウェルに添加した。この細胞を３７℃で４０分間培養したのち、アッセイバッファーにて４回洗浄した後、ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）へセットした。ペプチドはストック溶液として２０ｍＭになるようジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて溶解させ、４℃で保存した。細胞に添加する１時間前に０．０５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および０．００１％（ｖ／ｖ）  Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）  Ｘ−１００を添加したアッセイバッファーを用いてペプチドのストック溶液を任意の最終濃度に調製し、ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒにてペプチドの細胞内カルシウム動員活性（アゴニスト活性）による蛍光を測定した。【０１９８】
【表８】
2018135642.tif 000026
【０１９９】
比較例に係るペプチドは、ＮＭＵＲ１選択性が低かった。比較例に係るペプチドＣＰＮ−１７０（非特許文献２）はＮＭＵＲ１選択性が低く、高濃度であってもフルアゴニスト活性を示さなかった（すなわち、パーシャルアゴニストであった）。【０２００】
一方、表８に示すとおり、本発明に係るペプチドは、ＮＭＵＲ１選択的なアゴニスト活性を示した。また、図１に示すとおり、本発明に係るペプチドＣＰＮ−２６７は、ＮＭＵＲ１選択的なフルアゴニスト活性を示した。本発明に係るペプチドのうち、ＣＰＮ−２７７、ＣＰＮ−２７８、ＣＰＮ−２８２、およびＣＰＮ−２８３は１００ｎＭにおいて、ＣＰＮ−２６７と同様にフルアゴニスト活性（ＮＭＵＲ１相対活性：９３％以上）を示した。【０２０１】
＜ヒト血清中安定性評価＞
（ＣＰＮ−１７１、ＣＰＮ−２６７）
ＣＰＮ−１７１（合成例１）およびＣＰＮ−２６７（合成例２２）のヒト血清中での安定性を検証するため以下の手法により評価した。【０２０２】
２０ｍＭペプチドストック溶液を、一旦ＲＰＭＩ１６４０培地にて１ｍＭに希釈した。その後、このペプチド希釈液２０μＬを、最終濃度５０μＭとなるように、ヒト血清（Ｓｉｇｍａ）希釈液（１００μｌのヒト血清に対して、２８０μｌのＲＰＭＩ１６４０培地を添加して希釈）３８０μＬに対して添加した（最終血清濃度２５％）。３７℃で任意の時間（１０分間）インキュベートした後、Ｓｅｐ−ｐａｋ  ｐｌｕｓ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ）固相カートリッジにてペプチド画分を回収し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ  １００−４．６ｍｍ；グラジエント：％Ｂ  １５−５５、１０ｍｉｎ［Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ］；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；測定波長：２２０ｎｍ）にて残存率（％）を解析した。なお、残存率（％）は、血清に添加したインキュベート前のペプチドの量を１００％としたときの、インキュベート後の溶液中におけるペプチドの量を表す。【０２０３】
その結果を図２に示す。ＣＰＮ−１７１は、インキュベート１０分後に添加量の約６０％が残存していた。一方、ＣＰＮ−２６７は、インキュベート１０分後であっても９０％以上が残存していた。以上の結果より、ＣＰＮ−１７１およびＣＰＮ−２６７のいずれも優れた血中安定性を示すものの、Ｘ２のα炭素にメチル基を導入することにより、血中安定性がより一層優れたものとなることが分かる。【０２０４】
（ＣＰＮ−１７０、ＣＰＮ−２６７）
上記と同様の手法に準じて、ＣＰＮ−１７０（合成例３６）およびＣＰＮ−２６７のヒト血清中での安定性を経時的に測定した。その結果を図３に示す。ＣＰＮ−２６７は１８０分後に４０％以上残存していた。一方、比較例であるＣＰＮ−１７０は、１０分後に２５％以下、２０分後には約５％の残存率であった。【０２０５】
（ＣＰＮ−１２４、ＣＰＮ−２２３）
上記と同様の手法に準じて、ＣＰＮ−１２４（合成例３４）およびＣＰＮ−２２３（合成例１６）のヒト血清中での安定性を経時的に測定した。その結果を図４に示す。ＣＰＮ−２２３は１８０分後に８０％以上残存していた。この結果から、Ｘ２のアミノ酸残基の側鎖の置換基ＳＢを、フェニル基等の芳香環を含有する置換基とすることにより、血中安定性がより一層優れたものとなることが分かる。一方、比較例であるＣＰＮ−１２４は、２０分後に約３０％、４０分後には約７％の残存率であった。【０２０６】
＜ラット血清中安定性評価＞
（ＣＰＮ−１７０、ＣＰＮ−２６７）
上記の「ヒト血清中安定性評価」におけるヒト血清をラット血清（Ｓｉｇｍａ）に変更した以外は同様の手法により、ＣＰＮ−１７０およびＣＰＮ−２６７のラット血清中での安定性を評価した。【０２０７】
その結果を図５に示す。ＣＰＮ−２６７は１８０分後に５０％以上残存していた。一方、比較例であるＣＰＮ−１７０は、１０分後に４５％以下、２０分後には約１２％の残存率であった。【０２０８】
（ＣＰＮ−１２４、ＣＰＮ−２２３）
上記と同様の手法に準じて、ＣＰＮ−１２４（合成例３４）およびＣＰＮ−２２３（合成例１６）のヒト血清中での安定性を経時的に測定した。その結果を図６に示す。ＣＰＮ−２２３は１８０分後に約６０％残存していた。一方、比較例であるＣＰＮ−１２４は、２０分後に約３２％、４０分後には約８％の残存率であった。【０２０９】
＜ラット血中動態解析＞
（ＣＰＮ−１７０、ＣＰＮ−２６７）
ＣＰＮ−１７０（合成例３６）およびＣＰＮ−２６７（合成例２２）のラット血中での動態を解析するため以下の手法により評価した。【０２１０】
ペプチド溶液（１ｍｇ／１００μＬ）を、Ｗｉｓｔｅｒラット（２２０−２５０ｇ）の頸静脈より投与し、任意の時間（１〜２４０分）経過後、あらかじめカニュレーションした大腿部動脈より採血し、ＬＣ／ＭＳにてペプチドの血中動態を解析した。【０２１１】
その結果を図７に示す。図７に示す結果からわかるように、ＣＰＮ−２６７はラット血中においてＣＰＮ−１７０に比較して良好な血中動態を示した。一方、ＣＰＮ−１７０はＣＰＮ−２６７よりも速やかにラットの血中から消失した。【０２１２】
＜マウス皮下投与における体重増加抑制活性評価＞
（ＣＰＮ−２６７）
ＣＰＮ−２６７（合成例２２）のマウス皮下投与（ｓ．ｃ．）による体重増加抑制効果を検証するため、以下の手法により評価を行った。【０２１３】
ＣＰＮ−２６７を６．８ｍｇ／ｋｇの用量でｄｄｙ雄性マウス（２８−３１ｇ）の皮下に３回（０、２４、４８時間）連日投与した（対照として生理食塩水を同様に投与した）。初回投与後０、１２、３６、６０、８４、１０８時間においてマウスの体重を各々測定した。【０２１４】
その結果を図８に示す。図８に示す結果からわかるように、ＣＰＮ−２６７は、皮下投与時にマウスの体重増加を有意に抑制した。【０２１５】
本出願は、２０１７年１月２０日に出願された日本特許出願番号２０１７−８３０２号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として組み入れられている。
【図１Ａ】
2018135642.tif 000037
【図１Ｂ】
2018135642.tif 000038
【図２】
2018135642.tif 000039
【図３】
2018135642.tif 000040
【図４】
2018135642.tif 000041
【図５】
2018135642.tif 000042
【図６】
2018135642.tif 000043
【図７】
2018135642.tif 000044
【図８】
2018135642.tif 000045
【配列表】
2018135642000001.app
【国際調査報告】
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2018135642.tif 000047
2018135642.tif 000048
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