(57)【要約】  次の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤として使用する。2018135659.tif 000092                        （Ｉ）（式中、  Ａは、置換基を有していても良いベンゼン環等を表し、  Ｂは、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる１〜３個のヘテロ原子と炭素原子からなる５若しくは６員のヘテロアリール環とベンゼン環からなるヘテロ縮合環等を表し、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介してシクロプロピル基と結合し、  Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基等を表し、  Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基等を表すか、或いはＲ２及びＲ３が一緒になってＣＨ２ＣＨ２等を表し、  Ｒ４は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基等を表し、  ｍは、０、１、２を表し、  そして、ｎは、０、１を表す。）
2018135659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【化１】
2018135659.tif 000089
（Ｉ）
（式中、
Ａは、置換基を有していても良いベンゼン環、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる１〜３個のヘテロ原子と炭素原子からなる４〜６員のヘテロ環、又は該ヘテロ環とベンゼン環若しくは１〜２個の窒素原子と炭素原子からなる６員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロ環、該ヘテロ縮合環は、置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して（ＣＨ２）ｍと結合し、
Ｂは、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる１〜３個のヘテロ原子と炭素原子からなる５若しくは６員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは１〜２個の窒素原子と炭素原子からなる６員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介してシクロプロピル基と結合し、
Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表すか、又はＲ２と一緒になって、（ＣＨ２）ｐを形成し、ここでｐは１、２、３を表し、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表すか、或いはＲ２及びＲ３が一緒になって、ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２を形成し、ここで、Ｘは結合手、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ２Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２を表し、ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表すか、又はＲ３と一緒になって、（ＣＨ２）ｑを形成し、ここでｑは２、３、４を表し、
ｍは、０、１、２を表し、
そして、ｎは、０、１を表す。）
【請求項２】
Ａが、置換基を有していても良いベンゼン環、又は置換基を有していても良い環構成原子として１〜２個の窒素原子と炭素原子からなる４〜６員のヘテロ環である請求項１記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ａが、置換基を有していても良いベンゼン環、又は置換基を有していても良いピリジル基、ピラジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基から選択されるヘテロ環である請求項１記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ａが、１〜５個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、（炭素数１〜６個のアルコキシ）カルボニル基、炭素数１〜７個のアシル基、炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基、１〜２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基、及び４〜６員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基、又はピリジル基、ピラジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基から選択されるヘテロ環である請求項１記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｂが、置換基を有していても良い、環構成原子として１又は２個の窒素原子と炭素原子からなる５員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である請求項１〜４の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｂが１〜５個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、（炭素数１〜６個のアルコキシ）カルボニル基、炭素数１〜７個のアシル基、炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基、１〜２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基、及び４〜６員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いベンゾイミダゾール−２−イル基、インドール−３−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、又はインダゾール−６−イル基である請求項１〜４の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｂがベンゾイミダゾール−２−イル基である請求項１〜４の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１が水素原子である請求項１〜７の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっていても良く、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基である請求項１〜８の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２及びＲ３が一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成する請求項１〜８の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ４が水素原子である請求項１〜１０の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
ｍが０である請求項１〜１１の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
ｎが０である請求項１〜１２の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
次の一般式（II）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【化２】
2018135659.tif 000090
（II）
（式中、
Ａａは、１〜５個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、（炭素数１〜６個のアルコキシ）カルボニル基、炭素数１〜７個のアシル基、炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基、１〜２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び４〜６員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基、又はピリジル基、ピラジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基から選択されるヘテロ環を表し、ここで、Ａａはヘテロ環を構成する炭素原子を介して（ＣＨ２）ｒと結合し、
Ｂａは、１〜５個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、（炭素数１〜６個のアルコキシ）カルボニル基、炭素数１〜７個のアシル基、炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基、１〜２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基、及び４〜６員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いベンゾイミダゾール−２−イル基を表し、
Ｒ１ａは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ３ａは、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表すか、或いはＲ２ａ及びＲ３ａが一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
Ｒ４ａは、水素原子、又は炭素数１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ３ａと一緒になって、（ＣＨ２）ｓを表し、ここでｓは２、３、４を表し、
そして、ｒは、０、１、２を表す。）
【請求項１５】
Ａａが、１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、及び１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基又はピリジル基である請求項１４記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ａａが、１〜３個のトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、及び炭素数１〜４のアルキル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基又はピリジル基である請求項１４記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｂａがベンゾイミダゾール−２−イル基である請求項１４〜１６の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１ａが水素原子である請求項１４〜１７の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ２ａが水素原子で、Ｒ３ａがメチル基である請求項１４〜１８の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ２ａとＲ３ａが一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成する請求項１４〜１８の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ４ａが水素原子である請求項１４〜２０の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
ｒが０である請求項１４〜２１の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
次の一般式（III）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【化３】
2018135659.tif 000091
（III）
（式中、
Ａｂは、１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基、及び４〜６員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基又はピリジル基を表し、
Ｂｂは、１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、及び１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いベンゾイミダゾール−２−イル基を表し、
そして、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表すか、或いはＲ２ｂ及びＲ３ｂが一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を表す。）
【請求項２４】
Ａｂが、１〜３個のトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、及び炭素数１〜４のアルキル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基又はピリジル基である請求項２３記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２５】
Ｂｂがベンゾイミダゾール−２−イル基である請求項２３又は２４に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ２ｂが水素原子で、Ｒ３ｂがメチル基である請求項２３〜２５の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ２ｂとＲ３ｂが一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成する請求項２３〜２５の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２８】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（４−プロピルフェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−プロピルフェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（４−プロピルフェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−プロピルフェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４−イソプロポキシフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−イソプロポキシフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４−シアノフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−シアノフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
３−（（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）プロパンアミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−（（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）プロパンアミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（ピラジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピラジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（ピラジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピラジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−５−オキソ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−オキソ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ペンタン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ペンタン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
及び１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２９】
請求項１〜２８の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２８の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項３１】
請求項１〜２８の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＴ型カルシウムチャネルに関連する疾患の治療又は予防剤。
【請求項３２】
請求項１〜２８の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛の予防又は治療剤。
【請求項３３】
急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛の予防又は治療ための、請求項１〜２８の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項３４】
ヒトにおける急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛を処置する方法であって、前記方法が有効量の請求項１〜２８の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアミド構造を有するシクロプロパンカルボキシアミド化合物、並びにこれらを有効成分として含有する電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性Ｔ型カルシウムチャネルは一次求心性神経線維の後根神経節や脊髄後角に発現している（非特許文献１）。Ｔ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ３．２チャネル）を欠損させたノックアウトマウスでは急性痛、炎症性疼痛及び内臓痛における痛み関連行動が減少することが報告されたことから（非特許文献２）、Ｃａｖ３．２チャネルは疼痛の伝達に密接に関与する。また、神経障害性疼痛（非特許文献３）、有痛性糖尿病性神経障害（非特許文献４、５）及び過敏性腸症候群（非特許文献６）などの疼痛を伴う病態モデル動物の後根神経節ではＴ型カルシウムチャネルの電流密度が上昇し過活動になることが報告されており、Ｔ型カルシウムチャネルは新たなメカニズムの疼痛治療薬のターゲットになり得る。Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤はオピオイド受容体作動薬やα２δリガンドと作用機序が異なることから、既存薬に抵抗性を示す慢性疼痛に対しても効果を示すことが期待される。
ところで、シクロプロパンカルボキシアミド化合物としては、
特許文献１には、次の一般式（Ａ）、【０００３】
【化１】
2018135659.tif 000003
【０００４】
で表される化合物、
特許文献２には、次一般式（Ｂ）、【０００５】
【化２】
2018135659.tif 000004
【０００６】
で表される化合物が知られているが、上記特許文献１、２については、これらの化合物が
電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有する旨の記載はない。
一方、電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有する化合物として、
特許文献３には、次の一般式（Ｃ）、【０００７】
【化３】
2018135659.tif 000005
【０００８】
で表される化合物、
特許文献４には、次一般式（Ｄ）、【０００９】
【化４】
2018135659.tif 000006
【００１０】
で表される化合物が記載されている。
更に、特許文献５には、次式（Ｅ）、【００１１】
【化５】
2018135659.tif 000007
【００１２】
で表される化合物（ＲＱ−００３１１６５１）が記載され、また、特許文献６には、次式（Ｆ）、【００１３】
【化６】
2018135659.tif 000008
【００１４】
で表される化合物が記載され、さらにまた特許文献７には、次一般式（Ｇ）、【００１５】
【化７】
2018135659.tif 000009
【００１６】
で表される化合物が記載されている。
ところで、上記の特許文献７には、電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有する化合物の対象疾患として、疼痛を挙げ、限定した対象疾患として、慢性疼痛を挙げ、さらに限定した対象疾患として、神経障害性疼痛を挙げている。
そして、該特許文献では、「疼痛は神経障害性、炎症性、癌性及び内臓痛を含めた慢性及び急性疼痛などに分類され、その原因疾患としては、糖尿病性神経障害、外傷性神経障害、神経圧迫、絞扼、脊髄損傷、脳卒中、線維筋痛症、手根管症候群、変形性関節症、関節リウマチ及び多発性硬化症、帯状疱疹、単純ヘルペス、梅毒、癌化学療法、ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害、慢性関節痛、帯状疱疹後神経痛、神経腫疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、術後痛、断端痛、歯痛、神経叢ニューロパチー、舌咽神経痛、喉頭神経痛、片頭痛、癌性ニューロパチー、多発性ニューロパチー、カウザルギー、腰背部痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）並びに視床痛」を挙げ、更にまたここに挙げた原因以外に由来する疼痛も前記特許文献記載の有効成分の対象疾患に含まれる旨、記載し、そして
「疼痛以外の疾患としては、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害に伴う疾患、膀胱機能の障害に伴う疾患、脳卒中、そう痒、アトピー性皮膚炎、高血圧症、高アルドステロン血症、浮腫、虚血性心疾患、加齢黄斑変性症、癌、糖尿病、不妊及び性的不全、不整脈、腎臓病が挙げられ、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害に伴う疾患としてはてんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、認知症、薬物依存、ハンチントン病及び睡眠障害等が挙げられ、膀胱機能の障害に伴う疾患としては過活動性膀胱等が挙げられる」旨、記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】特表2008-535801
【特許文献２】WO 2008/57856
【特許文献３】特表2009-500340
【特許文献４】WO 2008/110008
【特許文献５】WO 2010/137351
【特許文献６】WO 2011/053542
【特許文献７】WO 2015/093534
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Jacus MO, Uebele VN, Renger JJ, Todorovic SM. ; Presynaptic Cav3.2 channels regulate excitatory neurotransmission in nociceptive dorsal horn neurons. J Neurosci. 2012, 32, 9374-82.
【非特許文献２】Choi S, Na HS, Kim J, Lee J, Lee S, Kim D, Park J, Chen CC, Campbell KP, Shin HS. ; Attenuated pain responses in mice lacking CaV3.2 T-type channels. Genes Brain Behav. 2007, 6, 425-331.
【非特許文献３】Jagodic MM, Pathirathna S, Joksovic PM, Lee W, Nelson MT, Naik AK, Su P, Jevtovic-Todorovic V, Todorovic SM. ; Upregulation of the T-type calcium current in small rat sensory neurons after chronic constrictive injury of the sciatic nerve. J Neurophysiol. 2008, 99, 3151-6.
【非特許文献４】Messinger RB, Naik AK, Jagodic MM, Nelson MT, Lee WY, Choe WJ, Orestes P, Latham JR, Todorovic SM, Jevtovic-Todorovic V. ; In vivo silencing of the Ca(V)3.2 T-type calcium channels in sensory neurons alleviates hyperalgesia in rats with streptozocin-induced diabetic neuropathy. Pain. 2009, 145, 184-95.
【非特許文献５】Jagodic MM, Pathirathna S, Nelson MT, Mancuso S, Joksovic PM, Rosenberg ER, Bayliss DA, Jevtovic-Todorovic V, Todorovic SM. ; Cell-specific alterations of T-type calcium current in painful diabetic neuropathy enhance excitability of sensory neurons. J Neurosci. 2007, 27, 3305-16.
【非特許文献６】Marger F, Gelot A, Alloui A, Matricon J, Ferrer JF, Barrere C, Pizzoccaro A, Muller E, Nargeot J, Snutch TP, Eschalier A, Bourinet E, Ardid D. ; T-type calcium channels contribute to colonic hypersensitivity in a rat model of irritable bowel syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011, 5. 11268-73.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有するジアミド構造を有するシクロプロパンカルボキシアミド化合物を提供すること、並びにこれらを有効成分として含有する電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤に関する研究を進めた結果、上記特許文献１〜７記載の化合物とは構造が異なるジアミド構造を有するシクロプロパンカルボキシアミド化合物が、優れたＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。【００２１】
【化８】
2018135659.tif 000010
（Ｉ）【００２２】
（式中、
Ａは、置換基を有していても良いベンゼン環、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる１〜３個のヘテロ原子と炭素原子からなる４〜６員のヘテロ環、又は該ヘテロ環とベンゼン環若しくは１〜２個の窒素原子と炭素原子からなる６員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロ環、該ヘテロ縮合環は、置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介して（ＣＨ２）ｍと結合し、
Ｂは、環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる１〜３個のヘテロ原子と炭素原子からなる５若しくは６員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは１〜２個の窒素原子と炭素原子からなる６員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環を表し、ここで、該ヘテロアリール環、該ヘテロ縮合環は置換基を有していても良く、そしてこれらの環を構成する炭素原子を介してシクロプロピル基と結合し、
Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表すか、又はＲ２と一緒になって、（ＣＨ２）ｐを形成し、ここでｐは１、２、３を表し、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表すか、或いはＲ２及びＲ３が一緒になって、ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２を形成し、ここで、Ｘは結合手、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ２Ｎ（Ｒ５）ＣＨ２を表し、ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表すか、又はＲ３と一緒になって、（ＣＨ２）ｑを形成し、ここでｑは２、３、４を表し、
ｍは、０、１、２を表し、
そして、ｎは、０、１を表す。）
また、本発明は、次の一般式（II）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。【００２３】
【化９】
2018135659.tif 000011
【００２４】
（II）
（式中、
Ａａは、１〜５個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、1〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、（炭素数１〜６個のアルコキシ）カルボニル基、炭素数１〜７個のアシル基、炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基、１〜２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基、及び４〜６員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基、又はピリジル基、ピラジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基から選択されるヘテロ環を表し、ここで、Ａａはヘテロ環を構成する炭素原子を介して（ＣＨ２）ｒと結合し、
Ｂａは、１〜５個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、（炭素数１〜６個のアルコキシ）カルボニル基、炭素数１〜７個のアシル基、炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基、１〜２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基、及び４〜６員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いベンゾイミダゾール−２−イル基を表し、
Ｒ１ａは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ３ａは、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表すか、或いはＲ２ａ及びＲ３ａが一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成し、
Ｒ４ａは、水素原子、又は炭素数１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ３ａと一緒になって、（ＣＨ２）ｓを表し、ここでｓは２、３、４を表し、
そして、ｒは、０、１、２を表す。）
また、本発明は、次の一般式（III）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。【００２５】
【化１０】
2018135659.tif 000012
【００２６】
（III）
（式中、
Ａｂは、１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基、及び４〜６員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基又はピリジル基を表し、
Ｂｂは、１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、及び１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いベンゾイミダゾール−２−イル基を表し、
そして、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは、同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表すか、或いはＲ２ｂ及びＲ３ｂが一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を表す。）【００２７】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）、（II）又は（III）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）、（II）又は（III）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）、（II）又は（III）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＴ型カルシウムチャネルに関連する疾患の治療又は予防剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）、（II）又は（III）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛の予防又は治療剤に関する。
また、本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛の予防又は治療ための、上記一般式（Ｉ）、（II）又は（III）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する。
さらにまた、本発明は、ヒトにおける急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛を処置する方法であって、
前記方法が有効量の上記一般式（Ｉ）、（II）又は（III）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法に関する。
【発明の効果】
【００２８】
本発明化合物は、優れた電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】実施例５Ａ記載の化合物を用いたＰＳＮＬモデルにおけるアロディニアの試験結果を示す図である。
【図２】実施例２６記載の化合物を用いたＰＳＮＬモデルにおけるアロディニアの試験結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
次に本発明をさらに詳細に説明する。
本願明細書において、炭素原子数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基が挙げられる。
１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
炭素原子数１〜６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、又は２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
（炭素数１〜６のアルコキシ）カルボニル基としては、エトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
炭素数１〜７個のアシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
炭素数１〜６のアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等が挙げられる。
１〜２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ―シクロプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
４〜６員の環状アミノカルボニル基としては、ピロリジン−１−カルボニル基、ピペリジン−１−カルボニル基、モルホリン−１−カルボニル基、ピペラジン−１−カルボニル基等が挙げられる。
炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基が挙げられる。
【００３１】
Ａの環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる１〜３個のヘテロ原子と炭素原子からなる４〜６員のヘテロ環としては、ピリジン、ピラジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾール、ピリミジン、フラン、チオフェン等が挙げられる。
Ａの環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる１〜３個のヘテロ原子と炭素原子からなる４〜６員のヘテロ環とベンゼン環若しくは１〜２個の窒素原子と炭素原子からなる６員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環としては、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ピリドピラジン、プリン等が挙げられる。
Ｂの環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる１〜３個のヘテロ原子と炭素原子からなる５若しくは６員のヘテロアリール環としては、ピリジン、ピロール、オキサゾール等が挙げられる。
Ｂの環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる１〜３個のヘテロ原子と炭素原子からなる５若しくは６員のヘテロアリール環とベンゼン環若しくは１〜２個の窒素原子と炭素原子からなる６員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環としては、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾール、インドール、ピリドピラジン等が挙げられる。
Ａの置換基を有していても良いベンゼン環のかかる置換基、並びに環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる１〜３個のヘテロ原子と炭素原子からなる４〜６員のヘテロ環、又は該ヘテロ環とベンゼン環若しくは１〜２個の窒素原子と炭素原子からなる６員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環が有していても良い置換基としては、Ａａのフェニル基が有していても良い置換基の他、カルボキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基等が挙げられる。
Ｂの環構成原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一若しくは異なる１〜３個のヘテロ原子と炭素原子からなる５若しくは６員のヘテロアリール環、又は該ヘテロアリール環とベンゼン環若しくは１〜２個の窒素原子と炭素原子からなる６員のヘテロアリール環からなるヘテロ縮合環が有していても良い置換基としては、Ｂａのベンゾイミダゾール−２−イル基が、有していても良い置換基の他、カルボキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基等が挙げられる。
【００３２】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましい例としては、以下のものが挙げられる。
【００３３】
（１）
Ａが、置換基を有していても良いベンゼン環、又は置換基を有していても良い環構成原子として１〜２個の窒素原子と炭素原子からなる４〜６員のヘテロ環である上記一般式（Ｉ）記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
Ａが、置換基を有していても良いベンゼン環、又は置換基を有していても良いピリジル基、ピラジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基から選択されるヘテロ環である上記一般式（Ｉ）記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
Ａが、１〜５個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、（炭素数１〜６個のアルコキシ）カルボニル基、炭素数１〜７個のアシル基、炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基、１〜２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良いカルバモイル基、及び４〜６員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基、又はピリジル基、ピラジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基から選択されるヘテロ環である上記一般式（Ｉ）記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
Ｂが、置換基を有していても良い、環構成原子として１又は２個の窒素原子と炭素原子からなる５員のヘテロアリール環とベンゼン環とのヘテロ縮合環である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（３）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５）  
Ｂが１〜５個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、（炭素数１〜６個のアルコキシ）カルボニル基、炭素数１〜７個のアシル基、炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基、１〜２個の炭素数１〜６のアルキル基若で置換されていても良いカルバモイル基、及び４〜６員の環状アミノカルボニル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いベンゾイミダゾール−２−イル基、インドール−３−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、又はインダゾール−６−イル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（３）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６）  
Ｂがベンゾイミダゾール−２−イル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（３）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７）  
Ｒ１が水素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（６）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８）  
Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっていても良く、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（７）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９）  
Ｒ２及びＲ３が一緒になってＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成する上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（７）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）  
Ｒ４が水素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（９）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）
ｍが０である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１０）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）
ｎが０である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１１）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００３４】
上記一般式（II）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましい例としては、以下のものが挙げられる。
【００３５】
（１３）  
Ａａが、１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、及び１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基又はピリジル基である上記一般式（II）記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）  
Ａａが、１〜３個のトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、及び炭素数１〜４のアルキル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基又はピリジル基である上記一般式（II）記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１５）  
Ｂａがベンゾイミダゾール−２−イル基である上記一般式（II）又は上記（１３）〜（１４）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１６）  
Ｒ１ａが水素原子である上記一般式（II）又は上記（１３）〜（１５）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１７）  
Ｒ２ａが水素原子で、Ｒ３ａがメチル基である上記一般式（II）又は上記（１３）〜（１６）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１８）  
Ｒ２ａとＲ３ａが一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２を形成する上記一般式（II）又は上記（１３）〜（１６）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１９）  
Ｒ４ａが水素原子である上記一般式（II）又は上記（１３）〜（１８）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２０）  
ｒが０である上記一般式（II）又は上記（１３）〜（１９）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００３６】
上記一般式（III）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましい例としては、以下のものが挙げられる。
【００３７】
（２１）  
Ａｂが、１〜３個のトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子、及び炭素数１〜４のアルキル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されていても良いフェニル基又はピリジル基である上記一般式（III）記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２２）  
Ｂｂがベンゾイミダゾール−２−イル基である上記一般式（III）又は上記（２１）記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２３）  
Ｒ２ｂが水素原子で、Ｒ３ｂがメチル基である上記一般式（III）又は上記（２１）〜（２２）請求項２３〜２５の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２４）  
Ｒ２ｂとＲ３ｂが一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成する上記一般式（III）又は上記（２１）〜（２２）請求項２３〜２５の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００３８】
さらに、本発明化合物としては、以下の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（４−プロピルフェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−プロピルフェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（４−プロピルフェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−プロピルフェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４−イソプロポキシフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−イソプロポキシフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４−シアノフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−シアノフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
３−（（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）プロパンアミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−（（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）プロパンアミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−（（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（ピラジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピラジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（ピラジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピラジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−５−オキソ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−オキソ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ペンタン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ペンタン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド、
及び１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００３９】
上記一般式（Ｉ）、（II）又は（III）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩や、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、アルギニン、ピペラジン等の有機塩基との付加塩が挙げられる。
また本発明化合物には、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の立体異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれ、更にはエナンチオマーやジアステレオマーの混合物も本発明に含まれる。
また本発明化合物には、安定同位体も含まれる。
また、本発明化合物としては、互変異性体、水和物、アルコール等の有機溶媒との溶媒和物、重水素などの安定同位体で置換された誘導体さらにはプロドラッグであっても良い。
【００４０】
次に上記一般式（Ｉ）、（II）又は（III）で表される本発明化合物の製造方法を以下に記載するが、本発明化合物の製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
本発明の化合物は、市販の化合物を原料として、公知の方法あるいは以下に記載した方法を用いて製造することができる。公知の方法としては、第５版  実験化学講座（丸善出版）、新編  ヘテロ環化合物（講談社）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｅｌｙ）等に記載された方法がある。
本製造法を用いて製造される化合物によっては、製造の各段階において、官能基の保護あるいは脱保護、転化あるいは導入が効果的な場合がある。このような場合は、記載された製造方法の操作あるいは順序に限らず、公知の方法を用いて適切な操作あるいは順序を適用することができる。
本発明化合物のプロドラッグは、製造の各段階においてアミド化、エステル化、アルキル化等、公知の方法を適用することで製造することができる。
本製造方法を用いて製造される化合物によっては、各種の塩、水和物、結晶多形を含有することがある。また、光学異性体、幾何異性体あるいは互変異生体が存在し得る場合、特に限定しない場合においては、いずれかの比率の混合物を含有することがある。これらの異性体の混合物は、公知の方法により分離することができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について記載するが、本発明の化合物の製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
本明細書では以下の略号を用いることがある。
Ｍ：モル濃度、Ｎ：規定、ＭＳ：マススペクトル、［Ｍ＋Ｈ］＋：プロトン化分子イオンピーク、［Ｍ−Ｈ］−：脱プロトン化分子イオンピーク、ＣＤＣｌ３：重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド、ＣＤ３ＯＤ：重メタノール、１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴、Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、ＣＮ：シアノ基、ＣＦ３：トリフルオロメチル基、Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロフォスフェート、ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＷＳＣ：１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＤＭＴ−ＭＭ：４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５，−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｌ−セレクトライド：水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＦＢＳ：牛胎児血清、ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地、ＣＯ２：二酸化炭素、ＮａＣｌ：塩化ナトリウム、ＫＣｌ：塩化カリウム、ＭｇＣｌ２：塩化マグネシウム、ＣａＣｌ２：塩化カルシウム、ＣｓＣｌ：塩化セシウム、ＣｓＦ：フッ化セシウム、ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸、ＥＧＴＡ：グリコールエーテルジアミン４酢酸、ＣＹＰ：シトクロムＰ４５０、ＮＡＤＰまたはＮＡＤＰ＋：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、Ｇ−６−Ｐ  ＤＨ（Ｙ）：グルコース−６−リン酸、Ｇ−６−Ｐ  ＤＨ（Ｙ）：グルコース−６−リン酸脱水素酵素（酵母由来）、ＰＳＮＬ：坐骨神経部分結紮
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、即ち次の一般式で表される化合物を化合物（Ｉ）ということもある。
【００４１】
【化１１】
2018135659.tif 000013
【００４２】
化合物（Ｉ）の製造法
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
（製造法１）
【００４３】
【化１２】
2018135659.tif 000014
【００４４】
［式中の記号は前記と同義とする。］
本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ−Ａ）と化合物（Ｉ−Ｂ）をＤＭＦ等の適切な溶媒中、ＨＡＴＵあるいはＷＳＣ等の縮合剤、必要に応じてＨＯＢＴあるいはＤＭＡＰ等の添加剤、必要に応じてトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、０℃〜１００℃で反応させることにより製造することができる。
また、化合物（Ｉ−Ｂ）に対して対応するカルボン酸クロライドあるいはカルボン酸無水物をテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、必要であればトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ピリジン等の塩基の存在下０℃〜１００℃で反応させることにより製造することができる。
その他にもＣｈｒｉｓｔｉａｎ Ａ．Ｇ．Ｎ．Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６１（４６），２００５，１０８２７−１０８５２．に記載されている、あるいはそれに準ずる縮合反応を用いて、化合物（Ｉ−Ａ）および化合物（Ｉ−Ｂ）、あるいはそれぞれに対応する誘導体から製造することができる。
化合物（Ｉ−Ａ）は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
【００４５】
【化１３】
2018135659.tif 000015
【００４６】
［式中、Ｐｒｇは保護基を意味し、脱保護反応によって水素に変換可能な任意の官能基を
示す。その他の記号は、前記と同義とする。］
化合物（Ｉ−Ａ）は、化合物（Ｉ−Ｃ）をメタノール等の適切な溶媒中、あるいは無溶媒中、塩化水素あるいはトリフルオロ酢酸等の酸を−１０℃〜１００℃で反応させることで製造することができる。
また、化合物（Ｉ−Ａ）は、化合物（Ｉ−Ｃ）をメタノール等の適切な溶媒中０℃〜１００℃で、パラジウム炭素あるいは水酸化パラジウム等の触媒を用いた水素添加反応により製造することができる。
その他にも、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｅｌｙ）等に記載されている、あるいはそれに準ずる保護基の脱保護反応を用いて、化合物（Ｉ−Ｃ）から製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｃ）は、Ｒ１が水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基を表す場合、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
【００４７】
【化１４】
2018135659.tif 000016
【００４８】
［式中、Ｐｒｇは保護基を意味し、脱保護反応によって水素に変換可能な任意の官能基を
示す。その他の記号は、前記と同義とする。］
化合物（Ｉ−Ｃ）は、化合物（Ｉ−Ｅ）を用いて、化合物（Ｉ−Ａ）と化合物（Ｉ−Ｂ）から化合物（Ｉ）を得る上記製造法に記載の方法のと同様の方法により（Ｉ−Ｄ）から製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｄ）は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。例えばＡｍｉｒ  Ｅ  Ｗａｈｂａ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７７（１０），２０１２，４５７８−４５８５．や公知の特許文献ＷＯ２０１３／１８６６９２等に記載されている、あるいはそれらに準じた合成法に従って、適切な出発原料から公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｅ）は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。例えば公知の特許文献ＷＯ２０１３／０７２９３３、ＷＯ２００６／１０２２４３等に記載されている、あるいはそれらに準じた合成法に従って、適切な出発原料から公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｃ）は、Ｒ１及びＲ２が一緒になって（ＣＨ２）ｐを表す場合、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
【００４９】
【化１５】
2018135659.tif 000017
【００５０】
［式中、Ｐｒｇは保護基を意味し、脱保護反応によって水素に変換可能な任意の官能基を
示す。Ｌｖは脱離基を示す。その他の記号は、前記と同義とする。］
化合物（Ｉ−Ｃ）は、化合物（Ｉ−Ｆ）と化合物（Ｉ−Ｇ）をＤＭＦ等の適切な溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ヨウ化銅等の金属触媒、必要に応じてＢＩＮＡＰ、エチレンジアミン等の配位子、必要に応じてトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、０℃〜２００℃で反応させることにより製造することができる。脱離基は、ハロゲンやトシル基等の適切な官能基を用いる。
その他にも、化合物（Ｉ−Ｃ）は、化合物（Ｉ−Ｆ）と化合物（Ｉ−Ｇ）をＤＭＦ等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、０℃〜２００℃で反応させることにより製造することができる。
また、これらに準ずる反応を用いて、化合物（Ｉ−Ｆ）および化合物（Ｉ−Ｇ）、あるいはそれぞれに対応する誘導体から製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｆ）は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｇ）は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｂ）は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
【００５１】
【化１６】
2018135659.tif 000018
【００５２】
［式中、Ｐｒｇは保護基を意味し、脱保護反応によって水素に変換可能な任意の官能基を
示す。その他の記号は、前記と同義とする。］
化合物（Ｉ−Ｂ）は、水とメタノールあるいはテトラヒドロフランとの混合溶媒等の適切な溶媒中、水酸化リチウムあるいは水酸化ナトリウム等の塩基と０℃〜１００℃で反応させることで化合物（Ｉ−Ｈ）から製造することができる。
その他にも、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｅｌｙ）等に記載されている、あるいはそれに準ずる保護基の脱保護反応を用いて、化合物（Ｉ−Ｈ）から製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｈ）は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。例えば公知の特許文献ＷＯ２０１０／１３７３５１、ＷＯ２００５／０１６８８３あるいは学術文献Ｊａｓｏｎ  Ａ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，６８（２０），２００３，７８８４−７８８６．等に記載されている、あるいはそれらに準じる合成法に従って、適切な出発原料から公知の方法を組み合わせることにより製造することができる。
（製造法２）
本発明の化合物（Ｉ）は、Ｒ１が水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基を表す場合、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
【００５３】
【化１７】
2018135659.tif 000019
【００５４】
［式中の記号は前記と同義とする。］
本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（II−Ａ）を用いて、化合物（Ｉ−Ａ）と化合物（Ｉ−Ｂ）から化合物（Ｉ）を得る上記製造法１に記載の方法と同様の方法により化合物（Ｉ−Ｄ）から製造することができる。
化合物（II−Ａ）は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
【００５５】
【化１８】
2018135659.tif 000020
【００５６】
［式中、Ｐｒｇは保護基を意味し、脱保護反応によって水素に変換可能な任意の官能基を
示す。その他の記号は、前記と同義とする。］
化合物（II−Ａ）は、化合物（Ｉ−Ｂ）の製造方法と同様の方法により（II−Ｂ）から製造することができる。
化合物（II−Ｂ）は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
【００５７】
【化１９】
2018135659.tif 000021
【００５８】
［式中、Ｐｒｇは保護基を意味し、脱保護反応によって水素に変換可能な任意の官能基を
示す。その他の記号は、前記と同義とする。］
化合物（II−Ｂ）は、化合物（Ｉ−Ａ）と化合物（Ｉ−Ｂ）から化合物（Ｉ）を得る上記製造法１に記載の方法と同様の方法により（II−Ｃ）から製造することができる。
化合物（II−Ｃ）は、市販品あるいは市販品から公知の方法によって製造することができる。
また、上記一般式（II）で表される化合物、即ち次の一般式、
【００５９】
【化２０】
2018135659.tif 000022
【００６０】
で表される化合物も、上記の製造法１及び製造法２によって製造することができる。
さらにまた、上記一般式（III）で表される化合物、即ち次の一般式、
【００６１】
【化２１】
2018135659.tif 000023
【００６２】
で表される化合物も、同様に上記の製造法１及び製造法２によって製造することができる。
【００６３】
次に本発明化合物の薬理作用について述べる。
後記実施例４４に、ヒトＣａｖ３．２チャネル定常発現細胞を用いて、細胞内カルシウム濃度を測定することによる本発明化合物の電位依存性Ｔ型カルシウム阻害作用の薬理実験結果を記載した。
表１〜３から明らかな様に本発明化合物は優れた電位依存性Ｔ型カルシウム阻害作用を有することが判明した。
また、後記実施例４５のオートパッチクランプシステムを用いた電気生理学的評価においても、表４から明らかなように本発明化合物は優れた電位依存性Ｔ型カルシウム阻害作用を有することが判明した。
ところで、カルシウムチャネルには、ステート（状態）依存性と呼ばれる性質があることが知られている。
即ち、カルシウムチャネルは膜電位の相違により３つの状態、静止（ｃｌｏｓｅｄ）、活性化（ａｃｔｉｖａｔｅｄ、ｏｐｅｎ）、そして不活性化（ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ）状態をとる。
本発明化合物には、静止状態又は閉状態に比べ、不活性化状態における電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用が優れている化合物もあり、これらは、選択的な電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用が期待される。
また、神経障害性疼痛時は、脱分極が繰り返されている状態であるが、本発明化合物には、かかる状態で遮断作用が増強される性質（頻度依存性）を有する化合物も存在する。
さらに、後記実施例４６には、マウス坐骨神経部分結紮（ＰＳＮＬ）モデルにおける機械的アロディニアの薬理実験において、図１、２から明らかなように、実施例５Ａ記載の化合物及び実施例２６記載の化合物を３０ｍｇ／ｋｇを経口投与することで、ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して統計学的有意に機械的アロディニアを抑制できた。
【００６４】
従って、本発明化合物は、優れた電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有し、しかも静止状態に比べ不活性化状態でより強い親和性を示し、また心臓毒性（ｈＥＲＧ）等の重篤な副作用を起こすことなく、安全性が高い電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤であり、神経障害性疼痛等の疾患に使用できる。
即ち、本発明化合物の対象疾患は、特許文献７記載のような、疼痛が挙げられ、限定した対象疾患として、慢性疼痛が挙げられ、さらに限定した対象疾患として、神経障害性疼痛を挙げられる。
さらに前記特許文献に記載のように、「疼痛は神経障害性、炎症性、癌性及び内臓痛を含めた慢性及び急性疼痛などに分類され、その原因疾患としては、糖尿病性神経障害、外傷性神経障害、神経圧迫、絞扼、脊髄損傷、脳卒中、線維筋痛症、手根管症候群、変形性関節症、関節リウマチ及び多発性硬化症、帯状疱疹、単純ヘルペス、梅毒、癌化学療法、ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害、慢性関節痛、帯状疱疹後神経痛、神経腫疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、術後痛、断端痛、歯痛、神経叢ニューロパチー、舌咽神経痛、喉頭神経痛、片頭痛、癌性ニューロパチー、多発性ニューロパチー、カウザルギー、腰背部痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）並びに視床痛」が挙げられ、更にまたここに挙げた原因以外に由来する疼痛も本発明の対象疾患に含まれる。そして、該文献のように、疼痛以外の対象疾患としては、例えば、「中枢神経系（ＣＮＳ）の障害に伴う疾患、膀胱機能の障害に伴う疾患、脳卒中、そう痒、アトピー性皮膚炎、高血圧症、高アルドステロン血症、浮腫、虚血性心疾患、加齢黄斑変性症、癌、糖尿病、不妊及び性的不全、不整脈、腎臓病が挙げられ、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害に伴う疾患としてはてんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、認知症、薬物依存、ハンチントン病及び睡眠障害等が挙げられ、膀胱機能の障害に伴う疾患としては過活動性膀胱」等が挙げられる。
また、本発明化合物は、公知の疼痛治療剤との併用で使用することもできる。
【００６５】
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができるが、経口投与が好ましい。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
【００６６】
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
【００６７】
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例で使用したカラム、ＰＬＣ及びＴＬＣは、特に記載がない限り、シリカゲルあるいはＮＨシリカゲルのいずれか、または両方を用いた。合成した化合物の分析には、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、大気圧イオン化高分解能飛行時間型質量分析計（ＥＳＩ）、その他の適切な分析法を用いた。
参考例及び実施例化合物名は、ケンブリッジソフト社製ＣｈｅｍＤｒａｗ  ｖｅｒ．  １４を用いて描画した構造式を同ソフトウェア搭載の命名アルゴリズムによって変換した名称を基に命名した。
参考例１−１
トランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニンベンジル
【００６８】
【化２２】
2018135659.tif 000024
【００６９】
Ｄ−アラニンベンジルトシル酸塩（１．７５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１．１１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．０９ｇ，５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（２．６１ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、標題化合物のジアステレオマーＡ（ＴＬＣ（酢酸エチル）において上のスポット，白色アモルファス，５６２ｍｇ，３１％）及びジアステレオマーＢ（ＴＬＣ（酢酸エチル）において下のスポット，白色アモルファス，４０１ｍｇ，２２％）を得た。
ジアステレオマーＡ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．５−２．６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，７Ｈ）．２Ｈ分観測できず。
ジアステレオマーＢ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．５−２．６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ，７Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）．２Ｈ分観測できず。
参考例１−２
トランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン
【００７０】
【化２３】
2018135659.tif 000025
【００７１】
参考例１−１で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニンベンジルのジアステレオマーＡ（５６２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した後、１０％パラジウム−炭素（３２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下室温で３０分間撹拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮し、標題化合物（白色粉末，２７０ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．６（ｍ，２Ｈ），２．２−２．５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１２．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．１Ｈ分観測できず。
参考例２
トランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン
【００７２】
【化２４】
2018135659.tif 000026
【００７３】
参考例１−２と同様の手法に従い、参考例１−１で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニンベンジルのジアステレオマーＢ（３５０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，２５４ｍｇ，９７％）を得た。
参考例３−１
（１−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）シクロプロピル）カルバミン酸ベンジル
【００７４】
【化２５】
2018135659.tif 000027
【００７５】
参考例１−１と同様の手法に従い、１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸（２００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（４５９ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，１４４ｍｇ，４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．１８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），１．５６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ），８．０−８．２（ｍ，１Ｈ）．２Ｈ分観測できず。
参考例３−２
１−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【００７６】
【化２６】
2018135659.tif 000028
【００７７】
参考例１−２と同様の手法に従い、参考例３−１で合成した（１−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）シクロプロピル）カルバミン酸ベンジル（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，４６ｍｇ，９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４，７Ｈｚ），１．２６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４，７Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），８．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．３Ｈ分観測できず。
参考例４
１−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【００７８】
【化２７】
2018135659.tif 000029
【００７９】
１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１０４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１１μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した後、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）（濃度勾配：４０−６０％）により精製し（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）シクロプロピル）カルバミン酸ベンジルの粗体（白色粉末，１２６ｍｇ）を得た。
得られた粗体（１２６ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した後、１０％パラジウム−炭素（１２．６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）（濃度勾配：５０−８０％）により精製し標題化合物（白色粉末，２０ｍｇ，３８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４，７Ｈｚ），１．３９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４，７Ｈｚ），８．５−８．６（ｍ，２Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．３Ｈ分観測できず。
参考例５
２−アミノ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【００８０】
【化２８】
2018135659.tif 000030
【００８１】
Ｎ−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１０２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びピリジン（２００μＬ，２．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した後、ＴＨＦに溶解させた（２−クロロ−２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジル（０．１９Ｍ，１３．５ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ＤＭＡＰ（６．７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えて終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）（濃度勾配：４０−６０％）により精製し、（２−（イソプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジルの粗体（無色油状，８２ｍｇ）を得た。
得られた粗体（８２ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した後、１０％パラジウム−炭素（８．２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）（濃度勾配：２５−５０％）により精製し標題化合物（無色油状，４９ｍｇ，３７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．１０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９−８．０（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）．２Ｈ分観測できず。
参考例６
（５−オキソ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  
【００８２】
【化２９】
2018135659.tif 000031
【００８３】
（５−オキソピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（８１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解した後、窒素雰囲気下８５℃で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）（濃度勾配：３１−５０％）により精製し標題化合物（黄色粉末，９ｍｇ，８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４６（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１７Ｈｚ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，１７Ｈｚ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ），４．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），８．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
参考例７−１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル
【００８４】
【化３０】
2018135659.tif 000032
【００８５】
２００ｍＬの丸底フラスコへ（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（９．５１ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（４．６０ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０．６ｍＬ，１７７．６ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（１１９ｍＬ）に懸濁した後、ＨＡＴＵ（１７．５ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）を加え室温で２３時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで４回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエンを加えて水を共沸した後、酢酸（６２ｍＬ）を加え８０℃で３時間撹拌した。酢酸を減圧下留去した後、得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルによりヘキサン：酢酸エチル＝１：１で原点除去し、同じくヘキサン：酢酸エチル＝１：１を用いて固体を析出させた。得られた固体をろ取し標題化合物（８．３４ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８−１．６（ｍ，１１Ｈ），１．６−１．８（ｍ，４Ｈ），１．８−２．０（ｍ，２Ｈ），２．２−２．３（ｍ，１Ｈ），２．６−２．７（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），７．１−７．３（ｍ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ）．１Ｈ分観測されず。
参考例７−２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【００８６】
【化３１】
2018135659.tif 000033
【００８７】
２００ｍＬの丸底フラスコへ参考例７−１で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（７．３４ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を加え、イソプロパノール（５８ｍＬ）及び水（４．６ｍＬ）に懸濁した後、水酸化ナトリウム（１．７２ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）を加え８０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層に３規定塩酸（１７ｍＬ）を加え酸性とした後、溶媒を留去することで得られた残渣に酢酸エチル及び水を加え懸濁させた。得られた固体をろ取して室温で減圧乾燥し標題化合物（微褐色粉末，２．４４ｇ，５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４−１．７（ｍ，２Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），２．５−２．６（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），１２．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．１Ｈ分観測されず。
参考例８−１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル
【００８８】
【化３２】
2018135659.tif 000034
【００８９】
参考例７−１で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（４００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６１２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した後、ブロモエタン（１５４μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１日間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）（濃度勾配：５％−４０％）により精製し標題化合物（無色油状物，４５１ｍｇ，１０４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８−１．２（ｍ，９Ｈ），１．４−１．６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（ｍ，３Ｈ），１．８−２．１（ｍ，３Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．５−２．７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），７．２−７．４（ｍ，３Ｈ），７．６−７．７（ｍ，１Ｈ）．
参考例８−２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【００９０】
【化３３】
2018135659.tif 000035
【００９１】
参考例７−２と同様の手法に従い、参考例８−１で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（４５１ｍｇ）を用いて標題化合物（白色粉末，４３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．８（ｍ，１Ｈ），２．０−２．１（ｍ，１Ｈ），２．５−２．７（ｍ，１Ｈ），２．９−３．０（ｍ，１Ｈ），４．５−４．７（ｍ，２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．７−７．８（ｍ，１Ｈ），７．９−８．０（ｍ，１Ｈ），１２．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
参考例９−１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル
【００９２】
【化３４】
2018135659.tif 000036
【００９３】
参考例７−１と同様の手法に従い、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（８３０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（５２９ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）用いて標題化合物（淡黄色結晶，８９０ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８−１．２（ｍ，９Ｈ），１．２−１．３（ｍ，１Ｈ），１．３−１．７（ｍ，６Ｈ），１．７−２．０（ｍ，１Ｈ），２．１−２．３（ｍ，１Ｈ），２．５−２．６（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．１Ｈ分観測できず。
参考例９−２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【００９４】
【化３５】
2018135659.tif 000037
【００９５】
参考例７−２と同様の手法に従い、参考例９−１で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（８９０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色結晶，２２５ｍｇ，４０％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．１−２．２（ｍ，１Ｈ），２．５−２．６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），１２．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
参考例１０−１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル
【００９６】
【化３６】
2018135659.tif 000038
【００９７】
参考例７−１で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（４０８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１８４ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２２７ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解した後、トルエン（７ｍｌ）に懸濁させた酢酸銅（II）一水和物 （２１４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び２，２’−ビピリジル（１６７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）（濃度勾配：１０％−２５％）により精製し標題化合物（無色油状物，２７０ｍｇ，６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９−１．５（ｍ，１５Ｈ），１．６−２．１（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，６，９Ｈｚ），２．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，６，９Ｈｚ），３．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，７，１１Ｈｚ），４．７３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．４−７．７（ｍ，２Ｈ）．
参考例１０−２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【００９８】
【化３７】
2018135659.tif 000039
【００９９】
参考例７−２と同様の手法に従い、参考例１０−１で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（２７０ｍｇ）を用いて標題化合物（白色粉末，２０９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．１−１．４（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．８−１．９（ｍ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，６，９Ｈｚ），３．５−３．７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝２Ｈ，８Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．１Ｈ分観測できず。
参考例１１
（１−（（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１００】
【化３８】
2018135659.tif 000040
【０１０１】
参考例１−１と同様の手法に従い、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸（１０１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（淡黄色油状，１２ｍｇ，１３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．１６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），５．１４（ｓ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，2Ｈ），８．５−８．６（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）．
参考例１２
（１−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１０２】
【化３９】
2018135659.tif 000041
【０１０３】
参考例１−１と同様の手法に従い、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸（１０１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，２５ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．１３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．６７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），５．１１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６−７．７（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）．
実施例１
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（（４−プロピルフェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１０４】
【化４０】
2018135659.tif 000042
【０１０５】
参考例１−２で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン（１４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び４−プロピルアニリン（１７μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく撹拌した後、クロロホルムで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＰＬＣ（クロロホルム／メタノール＝２５／２）により精製し、標題化合物のジアステレオマーＡ（ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝１０／１）において上のスポット，白色粉末，１１ｍｇ，５５％）及びジアステレオマーＢ（ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝１０／１）において下のスポット，白色粉末，４ｍｇ，２０％）を得た。
ジアステレオマーＡ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．７（ｍ，４Ｈ），２．３−２．６（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，４Ｈ），７．３−７．６（ｍ，４Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．９９（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：３９１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマーＢ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．６（ｍ，４Ｈ），２．３−２．６（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．００（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：３９１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（（４−プロピルフェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１０６】
【化４１】
2018135659.tif 000043
【０１０７】
実施例１と同様の手法に従い、参考例２で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン（１３７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び４−プロピルアニリン（１６９μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物のジアステレオマーＡ（ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝１０／１）において上のスポット，白色粉末，７ｍｇ，４％）及びジアステレオマーＢ（ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝１０／１）において下のスポット，白色粉末，１４ｍｇ，７％）を得た。
ジアステレオマーＡ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．７（ｍ，４Ｈ），２．３−２．６（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．９９（ｓ，１Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：３９１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマーＢ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．６（ｍ，４Ｈ），２．３−２．６（ｍ，４Ｈ），４．４−４．５（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．００（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：３９１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（４−イソプロポキシフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１０８】
【化４２】
2018135659.tif 000044
【０１０９】
実施例１と同様の手法に従い、参考例１−２で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン（１４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び４−イソプロポキシアニリン（１５μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物（白色粉末，１１ｍｇ，５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．６（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．４−４．６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，４Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．９５（ｓ，１Ｈ）．１Ｈ分観測できず。
ＭＳ：４０７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１１０】
【化４３】
2018135659.tif 000045
【０１１１】
実施例１と同様の手法に従い、参考例１−２で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン（２７３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）アニリン（２５１μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物のジアステレオマーＡ（ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝１０／１）において上のスポット，白色粉末，３７ｍｇ，９％）及びジアステレオマーＢ（ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝１０／１）において下のスポット，白色粉末，４４ｍｇ，１１％）を得た。
ジアステレオマーＡ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３−１．６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４１７．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマーＢ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３−１．６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４１７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１１２】
【化４４】
2018135659.tif 000046
【０１１３】
実施例１と同様の手法に従い、参考例１−２で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン（５５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（３２２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物のジアステレオマーＡ（ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝１００／３）において上のスポット，白色粉末，４ｍｇ，５％）及びジアステレオマーＢ（ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝１００／３）において下のスポット，白色粉末，６ｍｇ，７％）を得た。
ジアステレオマーＡ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３−１．６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４１８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマーＢ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３−１．５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．４−４．６（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２−８．４（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４１８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（４−シアノフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１１４】
【化４５】
2018135659.tif 000047
【０１１５】
実施例１と同様の手法に従い、参考例１−２で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン（２７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び４−アミノベンゾニトリル（２４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物のジアステレオマーＡ（ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝４０／１）において上のスポット，白色粉末，２ｍｇ，５％）及びジアステレオマーＢ（ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝４０／１）において下のスポット，白色粉末，３ｍｇ，８％）を得た。
ジアステレオマーＡ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３−１．６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），７．７−７．９（ｍ，４Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：３７４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマーＢ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３−１．５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），７．７−７．９（ｍ，４Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），１２．４２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：３７４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１１６】
【化４６】
2018135659.tif 000048
【０１１７】
実施例１と同様の手法に従い、参考例１−２で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン（２７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリン（１９μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物のジアステレオマーＡ（ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝１００／１）において上のスポット，白色粉末，２８ｍｇ，７０％）及びジアステレオマーＢ（ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝１００／１）において下のスポット，白色粉末，８ｍｇ，２０％）を得た。
ジアステレオマーＡ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２６（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．６（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．９９（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４０５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマーＢ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．６（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．４−４．６（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），１２．４２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４０５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（メチル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１１８】
【化４７】
2018135659.tif 000049
【０１１９】
実施例１と同様の手法に従い、参考例１−２で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン（４１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物のジアステレオマーＡ（ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝１００／１）において上のスポット，白色粉末，８ｍｇ，１２％）及びジアステレオマーＢ（ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝１００／１）において下のスポット，白色粉末，８ｍｇ，１２％）を得た。
ジアステレオマーＡ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０−１．６（ｍ，５Ｈ），２．２−２．６（ｍ，２Ｈ），３．１−３．５（ｍ，３Ｈ），４．１−４．５（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−８．０（ｍ，６Ｈ），８．６−８．８（ｍ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４３１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマーＢ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０−１．６（ｍ，５Ｈ），２．１−３．５（ｍ，５Ｈ），３．９−４．５（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−８．０（ｍ，６Ｈ），８．５−８．７（ｍ，１Ｈ），１２．２−１２．４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ：４３１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（４−（メチルスルホニル）ベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１２０】
【化４８】
2018135659.tif 000050
【０１２１】
実施例１と同様の手法に従い、参考例１−２で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン（２７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（３７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物（白色粉末，１８ｍｇ，４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．６（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），４．２−４．４（ｍ，３Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，４Ｈ），７．８−８．０（ｍ，２Ｈ），８．５−８．７（ｍ，２Ｈ），１２．３７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４４１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
トランス−３−（２−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）プロパンアミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１２２】
【化４９】
2018135659.tif 000051
【０１２３】
実施例１と同様の手法に従い、参考例１−２で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン（１４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物（白色粉末，４ｍｇ，１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．５（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１２．３７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４２８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
トランス−４−（２−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１２４】
【化５０】
2018135659.tif 000052
【０１２５】
実施例１と同様の手法に従い、参考例１−２で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン（５５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物（白色粉末，８０ｍｇ，８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．１−１．８（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４０（ｓ，９Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），２．７−３．０（ｍ，２Ｈ），３．５−３．９（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４５６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド塩酸塩
【０１２６】
【化５１】
2018135659.tif 000053
【０１２７】
実施例１１で合成したトランス−４−（２−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に２Ｍ塩酸メタノール（１０ｍＬ）を加えて室温で２４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物（白色粉末，６４ｍｇ，９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（ｍ，３Ｈ），１．８−２．０（ｍ，３Ｈ），２．５−２．８（ｍ，２Ｈ），２．８−３．０（ｍ，２Ｈ），３．２−３．９（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．６−７．８（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．６−８．８（ｍ，３Ｈ）．１Ｈ分観測できず。
ＭＳ：３５６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１２８】
【化５２】
2018135659.tif 000054
【０１２９】
実施例１と同様の手法に従い、実施例１２で合成したトランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド塩酸塩（２４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（７μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物（白色粉末，１４ｍｇ，５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１−１．９（ｍ，６Ｈ），２．２−２．５（ｍ，４Ｈ），２．６−２．８（ｍ，１Ｈ），３．０−３．２（ｍ，１Ｈ），３．７−３．９（ｍ，２Ｈ），４．１−４．４（ｍ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１２．３６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４１２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１３０】
【化５３】
2018135659.tif 000055
【０１３１】
実施例１と同様の手法に従い、参考例１−２で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（３２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，２７ｍｇ，３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．６（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．３−４．４（ｍ，３Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５−８．７（ｍ，２Ｈ），１２．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４３１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１３２】
【化５４】
2018135659.tif 000056
【０１３３】
実施例１と同様の手法に従い、参考例１−２で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン（４７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色固体，５５ｍｇ，６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．６（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ），７．８−８．０（ｍ，２Ｈ），８．５−８．７（ｍ，３Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４３２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１３４】
【化５５】
2018135659.tif 000057
【０１３５】
実施例１と同様の手法に従い、参考例１−２で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン（５５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び４−クロロアニリン（５１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物のジアステレオマーＡ（ＴＬＣ（酢酸エチル）において上のスポット，白色粉末，１１ｍｇ，１５％）及びジアステレオマーＢ（ＴＬＣ（酢酸エチル）において下のスポット，白色粉末，１１ｍｇ，１５％）を得た。
ジアステレオマーＡ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，６，９Ｈｚ），１．４９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，６，９Ｈｚ），２．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，６，９Ｈｚ），２．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，６，９Ｈｚ），４．４２（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，４Ｈ），７．６−７．７（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：３８３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマーＢ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．５（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，４Ｈ），７．６−７．７（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：３８３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（ピラジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１３６】
【化５６】
2018135659.tif 000058
【０１３７】
実施例１と同様の手法に従い、トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド（２５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物（白色粉末，４４ｍｇ，８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２−１．６（ｍ，５Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．５−４．７（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），８．３−８．５（ｍ，２Ｈ），８．６−８．８（ｍ，１Ｈ），９．２−９．４（ｍ，１Ｈ），１０．８−１１．０（ｍ，１Ｈ），１２．３−１２．５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ：３５１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１３８】
【化５７】
2018135659.tif 000059
【０１３９】
実施例１と同様の手法に従い、トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１２１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）プロパンアミドを用いて表題化合物のジアステレオマーＡ（ＴＬＣ（酢酸エチル）において上のスポット，白色粉末，３９ｍｇ，１５％）及びジアステレオマーＢ（ＴＬＣ（酢酸エチル）において下のスポット，白色粉末，４ｍｇ，２％）を得た。
ジアステレオマーＡ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．６（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），１１．１１（ｓ，１Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４３１．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマーＢ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．６（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），１１．１１（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４３１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
トランス−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【０１４０】
【化５８】
2018135659.tif 000060
【０１４１】
実施例１と同様の手法に従い、トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド（３９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物のジアステレオマーＡ（ＴＬＣ（クロロホルム／２Ｍアンモニアメタノール＝２０／１）において上のスポット，白色粉末，３５ｍｇ，５２％）及びジアステレオマーＢ（ＴＬＣ（クロロホルム／２Ｍアンモニアメタノール＝２０／１）において下のスポット，白色粉末，２２ｍｇ，３３％）を得た。
ジアステレオマーＡ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３−１．６（ｍ，２Ｈ），１．８−２．６（ｍ，６Ｈ），３．３−３．９（ｍ，２Ｈ），４．４−４．６（ｍ，０．８Ｈ），４．７−４．８（ｍ，０．２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６−７．９（ｍ，４Ｈ），１０．４３（ｓ，０．８Ｈ），１０．６４（ｓ，０．２Ｈ），１２．４７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４４３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマーＢ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３−１．７（ｍ，２Ｈ），１．８−２．５（ｍ，６Ｈ），３．３−３．９（ｍ，２Ｈ），４．４−４．６（ｍ，０．６Ｈ），４．６−４．８（ｍ，０．４Ｈ），６．８−７．０（ｍ，０．６Ｈ），７．０−７．２（ｍ，３．４Ｈ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１０．３９（ｓ，０．４Ｈ），１０．４４（ｓ，０．６Ｈ），１２．２９（ｓ，０．４Ｈ），１２．４１（ｓ，０．６Ｈ）．
ＭＳ：４４３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１４２】
【化５９】
2018135659.tif 000061
【０１４３】
実施例１と同様の手法に従い、トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（８１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（４４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物（白色粉末，２４ｍｇ，３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４−１．６（ｍ，２Ｈ），２．３−２．６（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４０３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
トランス−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１４４】
【化６０】
2018135659.tif 000062
【０１４５】
実施例１と同様の手法に従い、トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（８１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド（４９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物（白色粉末，５９ｍｇ，６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３−１．６（ｍ，４Ｈ），２．３−２．６（ｍ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．８７（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），１２．４３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４２９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１４６】
【化６１】
2018135659.tif 000063
【０１４７】
実施例１と同様の手法に従い、参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，１１ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３−１．６（ｍ，４Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．５（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），１２．４３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４２９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１４８】
【化６２】
2018135659.tif 000064
【０１４９】
実施例１と同様の手法に従い、参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン（６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物のジアステレオマーＡ（ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝１９／１）において上のスポット，白色粉末，３ｍｇ，２８％）及びジアステレオマーＢ（ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝１９／１）において下のスポット，白色粉末，２ｍｇ，１８％）を得た。
ジアステレオマーＡ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．６−１．８（ｍ，２Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．５−２．７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１０Ｈｚ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．２Ｈ分観測できず。
ＭＳ：４２９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマーＢ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．６−１．８（ｍ，２Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．５−２．８（ｍ，２Ｈ），３．９−４．０（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１０Ｈｚ），７．２−７．４（ｍ，２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．２Ｈ分観測できず。
ＭＳ：４２９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１５０】
【化６３】
2018135659.tif 000065
【０１５１】
実施例１と同様の手法に従い、参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド（５５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，２８ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３−１．６（ｍ，４Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．５（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．８２（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），１２．４２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４４５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１５２】
【化６４】
2018135659.tif 000066
【０１５３】
実施例１と同様の手法に従い、参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニルシクロプロパン−１−カルボキシアミド（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，１ｍｇ，３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．１−１．３（ｍ，４Ｈ），１．７−１．９（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５（ｍ，１Ｈ），２．７−２．８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，４Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６８（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４２９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１５４】
【化６５】
2018135659.tif 000067
【０１５５】
実施例１と同様の手法に従い、参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（２５５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド（１５４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，２０４ｍｇ，７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９−１．１（ｍ，２Ｈ），１．４−１．６（ｍ，４Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．５（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），１２．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４２９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１５６】
【化６６】
2018135659.tif 000068
【０１５７】
実施例１と同様の手法に従い、参考例８−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド（４９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，２７ｍｇ，４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．８（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，６，１０Ｈｚ），２．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，６，１０Ｈｚ），４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），８．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．２Ｈ分観測できず。
ＭＳ：４５８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１５８】
【化６７】
2018135659.tif 000069
【０１５９】
実施例１と同様の手法に従い、参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（７１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及び参考例３−２で合成した１−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド（４６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，６４ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），１．５９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，６，１０Ｈｚ），２．６−２．７（ｍ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，４Ｈ），８．０−８．２（ｍ，１Ｈ）．３Ｈ分観測できず。
ＭＳ：４４７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１６０】
【化６８】
2018135659.tif 000070
【０１６１】
実施例１と同様の手法に従い、参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び参考例４−２で合成した１−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，２４ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０−１．２（ｍ，２Ｈ），１．５−１．７（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，７，１１Ｈｚ），２．５−２．７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４，４，１０Ｈｚ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，２Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．３Ｈ分観測できず。
ＭＳ：４３０．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１６２】
【化６９】
2018135659.tif 000071
【０１６３】
実施例１と同様の手法に従い、参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（７５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び参考例５で合成した２−アミノ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（４９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，４０ｍｇ，４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，６，９Ｈｚ），１．４−１．５（ｍ，１Ｈ），２．３−２．４（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４（ｍ，２Ｈ），４．７−４．９（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ），８．０−８．２（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．７３（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１６４】
【化７０】
2018135659.tif 000072
【０１６５】
実施例１と同様の手法に従い、参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（７７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，３９ｍｇ，４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９−１．１（ｍ，２Ｈ），１．４−１．６（ｍ，４Ｈ），２．３−２．６（ｍ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．９−８．０（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，７Ｈｚ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１２．４２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４４７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１６６】
【化７１】
2018135659.tif 000073
【０１６７】
実施例１と同様の手法に従い、参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（７６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メトキシプロパンアミド（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物のジアステレオマーＡ（ＴＬＣ（酢酸エチル）において上のスポット，白色粉末，３２ｍｇ，２８％）及びジアステレオマーＢ（ＴＬＣ（酢酸エチル）において下のスポット，白色粉末，１１ｍｇ，９％）を得た。
ジアステレオマーＡ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３−１．６（ｍ，２Ｈ），２．４−２．５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．５−３．７（ｍ，２Ｈ），４．６−４．７（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，３Ｈ），７．８−７．９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４６５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマーＢ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４−１．６（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．５−３．７（ｍ，２Ｈ），４．６−４．７（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，３Ｈ），７．８−７．９（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４６５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（５−オキソ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１６８】
【化７２】
2018135659.tif 000074
【０１６９】
参考例６で合成した（５−オキソ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて２０分間室温で撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去し、４−アミノ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オンの粗体（淡黄色油状，２０ｍｇ）を得た。
実施例１と同様の手法に従い、得られた粗体（２０ｍｇ）及び参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物のジアステレオマーＡ（ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝９／１）において上のスポット，白色粉末，２ｍｇ，１７％）及びジアステレオマーＢ（ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝９／１）において下のスポット，白色粉末，４ｍｇ，４３％）を得た。
ジアステレオマーＡ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），２．２−２．３（ｍ，１Ｈ），２．５−２．７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，１７Ｈｚ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），４．６−４．７（ｍ，１Ｈ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），９．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）．２Ｈ分観測できず。
ＭＳ：４３０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマーＢ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），２．２−２．３（ｍ，１Ｈ），２．５−２．７（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，１７Ｈｚ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ），４．６−４．７（ｍ，１Ｈ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），９．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ）．２Ｈ分観測できず。
ＭＳ：４３０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１７０】
【化７３】
2018135659.tif 000075
【０１７１】
実施例１と同様の手法に従い、参考例９−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，１６ｍｇ，４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９−１．１（ｍ，２Ｈ），１．４−１．６（ｍ，４Ｈ），２．３−２．２．６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．４−７．６（ｍ，３Ｈ），７．９−８．０（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，７Ｈｚ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ）．１Ｈ分観測できず。
ＭＳ：４８１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１７２】
【化７４】
2018135659.tif 000076
【０１７３】
実施例３３と同様の手法に従い、（１−（（３，−５−ジクロロフェニル）カルバモイル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び
参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（４０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，３ｍｇ，９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０−１．２（ｍ，２Ｈ），１．５−１．７（ｍ，４Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．５−２．７（ｍ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）．３Ｈ分観測できず。
ＭＳ：４２９．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキシアミド
【０１７４】
【化７５】
2018135659.tif 000077
【０１７５】
実施例１と同様の手法に従い、参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（５８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキシアミド（４１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，２４ｍｇ，３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３−１．６（ｍ，２Ｈ），１．７−２．０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０，１７Ｈｚ），２．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５−２．７（ｍ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４４３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ペンタン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１７６】
【化７６】
2018135659.tif 000078
【０１７７】
実施例１と同様の手法に従い、参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１０４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタンアミド（８１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，１０１ｍｇ，７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３−１．７（ｍ，５Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，８，１０Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４５９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８
トランス−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１７８】
【化７７】
2018135659.tif 000079
【０１７９】
実施例１と同様の手法に従い、参考例１−２で合成したトランス−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−Ｄ−アラニン（１５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）アニリン（１３６μＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物のジアステレオマーＡ（ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）において上のスポット，淡黄色粉末，１０ｍｇ，４％）及びジアステレオマーＢ（ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）において下のスポット，白色粉末，１３ｍｇ，６％）を得た。
ジアステレオマーＡ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，６，９Ｈｚ），１．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，６，９Ｈｚ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４１７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマーＢ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３−１．５（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４４（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４１７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１８０】
【化７８】
2018135659.tif 000080
【０１８１】
実施例３３と同様の手法に従い、（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（６１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，４７ｍｇ，６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４−１．６（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），３．９−４．１（ｍ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４０３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１８２】
【化７９】
2018135659.tif 000081
【０１８３】
実施例１と同様の手法に従い、参考例１０−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（４０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド（２０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，３３ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９−１．７（ｍ，１１Ｈ），２．２−２．３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，６，９Ｈｚ），７．１−７．６（ｍ，６Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４６９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１８４】
【化８０】
2018135659.tif 000082
【０１８５】
実施例３３と同様の手法に従い、参考例１１で合成した（１−（（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）及び参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１４ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，１０ｍｇ，６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），１．３−１．６（ｍ，４Ｈ），２．２−２．６（ｍ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４４７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１８６】
【化８１】
2018135659.tif 000083
【０１８７】
実施例３３と同様の手法に従い、参考例１２で合成した（１−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）及び参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，１９ｍｇ，６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９−１．１（ｍ，２Ｈ），１．４−１．６（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，６，９Ｈｚ），２．４−２．６（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．９−８．０（ｍ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），１２．４２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４４７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド
【０１８８】
【化８２】
2018135659.tif 000084
【０１８９】
実施例１と同様の手法に従い、参考例７−２で合成した（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド（６７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物（白色粉末，３３ｍｇ，４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３−１．６（ｍ，４Ｈ），２．３−２．６（ｍ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，３Ｈ），７．４−７．５（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）７．７８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ：４４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４
薬理試験１
（試験方法）
（１）ヒトＣａｖ３．２チャネル定常発現細胞の構築
ヒトＣａｖ３．２チャネルＯＲＦ（Ｏｐｅｎ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｆｒａｍｅ）遺伝子の５’側にＨｉｎｄIIIサイト及びｋｏｚａｋ配列（ＧＣＣＡＣＣ）、３’側にＫｐｎＩサイトを付与した配列をｐｃＤＮＡ３．１（+）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃Ｖ７９０−２０）に組み込み、ＦｕＧＥＮＥ（登録商標）ＨＤ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｅ２３１１）のプロトコールに従いＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ−１５７３）に導入した。
（２）細胞内カルシウム濃度測定方法
試験方法（１）により作製したヒトＣａｖ３．２チャネル定常発現細胞株を、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）を含む、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ培地）を用いて９６穴プレートに播種し、３７℃，５％ＣＯ２条件下で４８時間培養した。その後、培地を除去し、Ａバッファーで洗浄した各ウェルを、２２μｇのカルシウム蛍光指示薬Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（同仁化学研究所＃Ｆ３１１），２０μLのＤｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ），１μL の１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃Ｐ６８６６）及び４ｍLのＡバッファーの混合液を含む蛍光色素溶液８０μLで処理した。室温、遮光下で４５分間静置後、細胞をＢバッファーで洗浄した。陰性対照として試験化合物と同じ最終濃度のＤＭＳＯ、試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解し終濃度０．１％で、各々Ｂバッファーを含む各試験化合物濃度溶液を各ウェルに添加した。細胞は室温、遮光下でさらに１５分間静置し、マイクロプレートリーダーＥｎＶｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー社）を用いて以下の方法を用いて測定した。まず、各ウェルでバックグラウンドの蛍光を測定後、イオノフォアを添加し、ベースラインの蛍光を測定した。その後、８３．８ｍＭのＫＣｌを加えたＢバッファーを添加し、その刺激により生じたカルシウム流入による蛍光上昇を１０秒間測定した。ベースラインからの最大蛍光上昇値から阻害百分率を算出し、さらに試験化合物濃度の対数値と阻害活性をプロットすることでＩＣ５０値を算出した。測定は４８５ｎｍの励起光を細胞に照射した際に発する５１０ｎｍの蛍光を観測することにより行った。
（バッファー組成）
Ａバッファー：１４０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．５ｍＭ  ＣａＣｌ２，１０ｍＭ  Ｇｌｕｃｏｓｅ，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．３
Ｂバッファー：カリウムの平衡電位：−９２ｍＶ
（試験結果）
試験結果を表１〜３に示す。
【０１９０】
【表１】
2018135659.tif 000085
【０１９１】
【表２】
2018135659.tif 000086
【０１９２】
【表３】
2018135659.tif 000087
【０１９３】
ＩＣ５０≦０．１μＭ；＋＋＋＋、０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；＋＋＋、１μＭ＜ＩＣ５０≦１０μＭ；＋＋、１０μＭ＜ＩＣ５０；＋
表１〜３から明らかな様に本発明化合物は優れた電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有することが判明した。
【０１９４】
実施例４５
薬理試験２
（試験方法）
電気生理学的評価
実施例３６の試験方法（１）により作製したヒトＣａｖ３．２チャネル定常発現細胞株を、１０％ＦＢＳを含む、ＤＭＥＭ培地を用いて１０ｃｍディッシュに播種し、３７℃，５％ＣＯ２条件下で２４時間以上培養した。細胞はＡｃｃｕｔａｓｅを用いて剥離し、氷冷した細胞外液に懸濁して使用した。Ｃａｖ３．２チャネル電流はオートパッチクランプシステム（Ｐｏｒｔ−ａ−Ｐａｔｃｈ；Ｎａｎｉｏｎ社、ＥＰＣ−１０；ＨＥＫＡ社、Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ；ＨＥＫＡ社）及び下記に示したバッファーを用いてＷｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ  ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ法で測定した。Ｃａｖ３．２チャネル電流の測定は室温で行い、測定条件は保持電位−８０ｍＶ、脱分極電位は−２０ｍＶ、脱分極時間は１００ｍｓｅｃ及び脱分極頻度は１０ｓｅｃとした。Ｃａｖ３．２チャネル電流は−２０ｍＶに脱分極した時に観測される内向き電流のピーク値とした。
試験化合物はＤＭＳＯ溶液を細胞外液で１０００倍希釈し、目的濃度の溶液を調製した。試験化合物は細胞外灌流システム（Ｎａｎｉｏｎ社）を用いてＣａｖ３．２チャネル電流が安定するまで適用し、低濃度側から最大５濃度を累積適用した。試験化合物の阻害率は試験化合物適用直前の電流値と試験化合物適用後（保持電位−８０ｍＶ条件は試験化合物濃度０．３μＭ、保持電位−１００ｍＶ条件は試験化合物濃度３μＭ）のＣａｖ３．２チャネル電流の変化率から算出した。
（バッファー組成）
細胞外液：１３５ｍＭ  ＮａＣｌ，4ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭ  ＣａＣｌ２，５ｍＭ  Ｄ−Ｇｌｕｃｏｓｅ，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４
電極内液：１０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，５０ｍＭ  ＣｓＣｌ，６０ｍＭ  Ｃｓ−Ｆｌｕｏｒｉｄｅ，２０ｍＭ  ＥＧＴＡ，ｐＨ７．２
（試験結果）
試験結果を表４に示す。
【０１９５】
【表４】
2018135659.tif 000088
【０１９６】
未実施；ＮＴ
ＲＱ−００３１１６５１：特許文献５参照
表４から明らかな様に本発明化合物は優れた電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有することが判明した。
【０１９７】
実施例４６
薬理試験３
（試験方法）
マウス坐骨神経部分結紮（ＰＳＮＬ）モデルにおける機械的アロディニア
マウスＰＳＮＬモデルの作製はＳｅｌｔｚｅｒらの方法に従った。マウスをイソフルランで吸入麻酔した。マウスの大腿部を剪毛し、イソジンで消毒した。マウスの大腿骨上の皮膚を切開し、直下の筋膜を切り、大腿二頭筋の筋頭間を割った。直下の坐骨神経を確認後、坐骨神経を傷害しないように剥離した。坐骨神経を貫くように針付き８−０絹糸の針を通し、坐骨神経を１／２から１／３程度結紮した。皮膚を縫合し、約７日間飼育した。Ｓｈａｍコントロールマウスの手術は、坐骨神経の確認のみを行い、皮膚を縫合した。
疼痛閾値の測定はマウスを計測用ケージに移動し、探索行動が消失するのを待って行った。疼痛閾値（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｆｉｌａｍｅｎｔ（（ｇ））は刺激強度の異なるｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔ（Ｓｔｔｏｅｌｔｉｎｇ  Ｃｏ．：ＴＯＵＣＨ−ＴＥＳＴ  ＳＥＮＳＯＲＹ  ＥＶＬＵＡＴＯＲ）でマウスの足底を刺激し、逃避反応の有無を観察した。５０％閾値はＣｈａｐｌａｎら（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ．Ｊｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５３，１９９４，５５−６３）の方法を参考にｕｐ  ｄｏｗｎ法により算出した。
薬効評価は、ＰＳＮＬに実施例５Ａまたは実施例２６記載の化合物を経口投与し、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔ  ｔｅｓｔによる疼痛閾値に及ぼす影響を観察した。
（試験結果）
結果を図１，２に示す。
図１から明らかなように、実施例５Ａ記載の化合物は３０ｍｇ／ｋｇを経口投与することにより、ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して統計学的有意に機械的アロディニアを抑制した。
また、図２から明らかなように、実施例２６記載の化合物は３０ｍｇ／ｋｇを経口投与することにより、ｖｅｈｉｃｌｅ群と比較して統計学的有意に機械的アロディニアを抑制した。
【産業上の利用可能性】
【０１９８】
本発明化合物は、疼痛治療薬として使用できる。
【符号の説明】
【０１９９】
図１において、○はＳｈａｍ＋Ｖｅｈｉｃｌｅを表す。
図１において、●はＰＳＮＬ＋Ｖｅｈｉｃｌｅを表す。
図１において、■は、ＰＳＮＬ＋実施例５Ａ記載の化合物の２０ｍｇ／ｋｇを表す。
図１において、▲は、ＰＳＮＬ＋実施例５Ａ記載の化合物の３０ｍｇ／ｋｇを表す。
図２において、○はＳｈａｍ＋Ｖｅｈｉｃｌｅを表す。
図２において、△はＰＳＮＬ＋Ｖｅｈｉｃｌｅを表す。
図２において、▼は、ＰＳＮＬ＋実施例２６記載の化合物の２０ｍｇ／ｋｇを表す。
図２において、◆は、ＰＳＮＬ＋実施例２６記載の化合物の２０ｍｇ／ｋｇを表す。
【図１】
2018135659.tif 000093
【図２】
2018135659.tif 000094
【国際調査報告】
2018135659.tif 000095
2018135659.tif 000096
2018135659.tif 000097
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