(57)【要約】  本発明は、(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を有効成分として含有する水性懸濁型製剤であって、下記（Ｉ）または（ＩＩ）の特徴を有する水性懸濁型製剤：  （Ｉ）製剤中に増粘剤を含む場合は、懸濁粒子の円形度が約０．９６０以下、  （ＩＩ）製剤中に増粘剤を含まない場合は、懸濁粒子の円形度が約０．９４５以下を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を有効成分として含有する水性懸濁型製剤であって、下記（Ｉ）または（ＩＩ）の特徴を有する水性懸濁型製剤：
（Ｉ）製剤中に増粘剤を含む場合は、懸濁粒子の円形度が約０．９６０以下、
（ＩＩ）製剤中に増粘剤を含まない場合は、懸濁粒子の円形度が約０．９４５以下。
【請求項２】
(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を含有し、懸濁粒子の円形度が約０．９４５以下である、水性懸濁型製剤。
【請求項３】
製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の懸濁粒子のメジアン径が、約０．１〜約３０μｍである、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）となる様に希釈して、パルスＮＭＲを用いて測定されたＲｓｐ値が、約０．２５以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１〜約４００ｍｇ/ｍＬである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
さらに、分散剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
分散剤として、セルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
製剤中の分散剤の含有量が、約０．１〜約２０ｍｇ/ｍＬである、請求項６または７に記載の製剤。
【請求項９】
増粘剤を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
増粘剤として、多糖類から選択される少なくとも１種を含む、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
製剤中の増粘剤の含有量が、約０．５〜約２０ｍｇ/ｍＬである、請求項９または１０に記載の製剤。
【請求項１２】
さらに、緩衝剤を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
緩衝剤として、ナトリウム塩、カリウム塩およびこれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
製剤中に緩衝剤が、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を化合物１の塩酸塩に換算した１ｍｇに対して、約０．０１〜約１５ｍｇの割合で含有される、請求項１２または１３に記載の製剤。
【請求項１５】
さらに、防腐剤を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
防腐剤として、安息香酸誘導体から選択される少なくとも１種を含む、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
製剤中の防腐剤の含有量が、約０．１〜約１０ｍｇ/ｍＬである、請求項１５または１６に記載の製剤。
【請求項１８】
さらに、安定化剤を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】
安定化剤として、多価アルコールから選択される少なくとも１種を含む、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
製剤中の安定化剤の含有量が、約１〜約５００ｍｇ/ｍＬである、請求項１８または１９に記載の製剤。
【請求項２１】
下記（１）〜（６）を含有し、懸濁粒子の円形度が約０．９６０以下である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製剤：
（１）製剤中、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１〜約４００ｍｇ/ｍＬの含有量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
（２）製剤中、約０．１〜約２０ｍｇ/ｍＬの含有量の、セルロース誘導体およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種である分散剤、
（３）製剤中、約０．５〜約２０ｍｇ/ｍＬの含有量の、多糖類から選択される少なくとも１種である増粘剤、
（４）製剤中に化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を化合物１の塩酸塩に換算した１ｍｇに対して、約０．０１〜約１５ｍｇの割合で含有する、ナトリウム塩、カリウム塩およびこれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種である緩衝剤、
（５）製剤中、約０．１〜約１０ｍｇ/ｍＬの含有量の、安息香酸誘導体から選択される少なくとも１種である防腐剤、および
（６）製剤中、約１〜約５００ｍｇ/ｍＬの含有量の、多価アルコールから選択される少なくとも１種である安定化剤。
【請求項２２】
化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物として、化合物１の塩酸塩を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２３】
製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して、約１２〜約１００ｍｇ/ｍＬである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２４】
経口液剤である請求項１〜２３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤を含有する、精神疾患の治療剤および/または予防剤。
【請求項２６】
精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、請求項２５に記載の治療剤および/または予防剤。
【請求項２７】
治療が必要な患者に、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤を投与することを含む、精神疾患を治療および/または予防するための方法。
【請求項２８】
精神疾患の治療剤および/または予防剤を製造するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤の使用。
【請求項２９】
精神疾患の治療および/または予防に使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水性懸濁型製剤に関する。具体的には、(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（以下、「化合物１」とも称する）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物（以下、「化合物１またはその塩」とも称する）を水を含む溶媒中に懸濁させた水性懸濁型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１）は、非定型抗精神病薬として有用な化合物であり、統合失調症、双極性障害、うつ病等の精神疾患の治療に有効であることが知られている（例えば、特許文献１、特許文献２）。【０００３】
通常、多くの疾患において、錠剤やカプセル剤といった経口固形製剤が、自宅で服用でき、服用しやすい剤形として広く使用されている。しかし、統合失調症等の精神疾患においては患者個々によって症状が多岐にわたり、例えば、統合失調症の急性期患者への投薬、小児や高齢者のように特に服用量の調整が必要な患者への投薬、服薬拒否の患者に対する投薬、嚥下困難な患者への投薬等経口固形製剤のみでは十分に対応できない状況が少なからず存在する。そのため、そのような患者への投薬により適した経口液剤や注射剤の投薬形態での使用が試みられている。経口液剤や注射剤を製するためには、溶媒中へ薬物を溶解または懸濁させる必要がある。【０００４】
これまでに、化合物１の経口液剤としては、化合物１の塩酸塩であるＮ−[４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル]−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミド・塩酸塩を有効成分とし、ベンジルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、乳酸またはプロピレングリコールから選ばれる少なくとも一つを含有させることを特徴とする溶液型製剤が報告されている（特許文献３）。【０００５】
また、特許文献４には、化合物１であるＮ−[４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル]−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩を含有する組成物、より詳しくは該化合物の有効な血中濃度を維持する注射用徐放性製剤が開示されている。しかしながら、特許文献４には、懸濁粒子である薬物の沈降や沈降後の再分散性といった使用性に関わる情報は開示されていない。【０００６】
水性懸濁型製剤は長期間静置すると、懸濁粒子である薬物が沈降し、固化する。そのため、懸濁粒子が沈降しにくい水性懸濁型製剤、または懸濁粒子が沈降したとしても容易に元の懸濁状態に戻るような水性懸濁型製剤が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第２８００９５３号公報（ＵＳ ５５３２３７２ Ａ）
【特許文献２】国際公開第２００５／００９９９９号
【特許文献３】国際公開第２００６／１３４８６４号
【特許文献４】国際公開第２０１２／０５３６５４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
水性懸濁型製剤を実際の医療現場で使用する際は、患者や医療従事者が投薬前に振とう操作を行うことが一般的である。そのため、再分散性が不良であると、振とう操作を行う人によって投薬量が異なってしまう要因となりうる。したがって、水性懸濁型製剤を開発する上では、使用者ごともしくは使用ごとの投薬量のバラつきが小さくなるように、再分散性等の使用性を高めるための製剤的工夫が必要である。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、その課題は、化合物１またはその塩を有効成分として含有する水性懸濁型製剤であって、長期間静置することで懸濁粒子が沈降したとしても、簡単な操作によって容易に元の分散状態に戻る、再分散性の良好な水性懸濁型製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行った結果、フロー式粒子像分析装置を用いて懸濁粒子の粒子像を解析したところ、意外にも懸濁粒子の円形度が一定の値以下のときに良好な再分散性を示したことから、再分散性の良否と懸濁粒子の粒子像との間に一定の関係が存在することを見出し、本発明を完成するに至った。特に、本発明者らは、フロー式粒子像分析装置を用いて解析した場合、増粘剤を含まない水性懸濁型製剤であれば懸濁粒子の円形度が約０．９４５以下、増粘剤を含む水性懸濁型製剤であれば懸濁粒子の円形度が約０．９６０以下となる水性懸濁型製剤の再分散性は良好であることを見出した。【００１０】
さらに、化合物１またはその塩の溶液は経口投与された場合、強烈な苦味を惹起するのに対して、本発明の水性懸濁型製剤では化合物１またはその塩の製剤中の溶解量が小さいため、苦味が無いもしくは少ないと期待され、服用感が良いと考えられる。
すなわち、本発明は以下のとおりである。【００１１】
〔項１〕(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を有効成分として含有する水性懸濁型製剤であって、下記（Ｉ）または（ＩＩ）の特徴を有する水性懸濁型製剤：
（Ｉ）製剤中に増粘剤を含む場合は、懸濁粒子の円形度が約０．９６０以下、
（ＩＩ）製剤中に増粘剤を含まない場合は、懸濁粒子の円形度が約０．９４５以下。【００１２】
〔項２〕(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を含有し、懸濁粒子の円形度が約０．９４５以下である、水性懸濁型製剤。【００１３】
〔項３〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の懸濁粒子のメジアン径が、約０．１〜約３０μｍである、項１または項２に記載の製剤。【００１４】
〔項４〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）となる様に希釈して、パルスＮＭＲを用いて測定されたＲｓｐ値が、約０．２５以上である、項１〜項３のいずれか一項に記載の製剤。【００１５】
〔項５〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１〜約４００ｍｇ/ｍＬである、項１〜項４のいずれか一項に記載の製剤。【００１６】
〔項６〕さらに、分散剤を含む、項１〜項５のいずれか一項に記載の製剤。【００１７】
〔項７〕分散剤として、セルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項６に記載の製剤。【００１８】
〔項８〕分散剤として、セルロース誘導体およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項６に記載の製剤。【００１９】
〔項９〕製剤中の分散剤の含有量が、約０．１〜約２０ｍｇ/ｍＬである、項６〜項８のいずれか一項に記載の製剤。【００２０】
〔項１０〕増粘剤を含む、項１〜項９のいずれか一項に記載の製剤。【００２１】
〔項１１〕増粘剤として、多糖類から選択される少なくとも１種を含む、項１０に記載の製剤。【００２２】
〔項１２〕製剤中の増粘剤の含有量が、約０．５〜約２０ｍｇ/ｍＬである、項１０または項１１に記載の製剤。【００２３】
〔項１３〕さらに、緩衝剤を含む、項１〜項１２のいずれか一項に記載の製剤。【００２４】
〔項１４〕緩衝剤として、ナトリウム塩、カリウム塩およびこれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１３に記載の製剤。【００２５】
〔項１５〕製剤中に緩衝剤が、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を化合物１の塩酸塩に換算した１ｍｇに対して、約０．０１〜約１５ｍｇの割合で含有される、項１３または項１４に記載の製剤。【００２６】
〔項１６〕さらに、防腐剤を含む、項１〜項１５のいずれか一項に記載の製剤。【００２７】
〔項１７〕防腐剤として、安息香酸誘導体から選択される少なくとも１種を含む、項１６に記載の製剤。【００２８】
〔項１８〕製剤中の防腐剤の含有量が、約０．１〜約１０ｍｇ/ｍＬである、項１６または項１７に記載の製剤。【００２９】
〔項１９〕さらに、安定化剤を含む、項１〜項１８のいずれか一項に記載の製剤。【００３０】
〔項２０〕安定化剤として、多価アルコールから選択される少なくとも１種を含む、項１９に記載の製剤。【００３１】
〔項２１〕製剤中の安定化剤の含有量が、約１〜約５００ｍｇ/ｍＬである、項１９または項２０に記載の製剤。【００３２】
〔項２２〕下記（１）〜（３）を含有し、懸濁粒子の円形度が約０．９６０以下である、項１〜項２１のいずれか一項に記載の製剤：
（１）製剤中、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１〜約４００ｍｇ/ｍＬの含有量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
（２）製剤中、約０．１〜約２０ｍｇ/ｍＬの含有量の、セルロース誘導体およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種である分散剤、および
（３）製剤中、約０．５〜約２０ｍｇ/ｍＬの含有量の、多糖類から選択される少なくとも１種である増粘剤。【００３３】
〔項２３〕（１）製剤中、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して、約１０〜約１２０ｍｇ/ｍＬであり、
（２）製剤中、分散剤の含有量が、約０．２〜約２０ｍｇ/ｍＬであり、および
（３）製剤中、増粘剤の含有量が、約２〜約１０ｍｇ/ｍＬである、項２２に記載の製剤。【００３４】
〔項２４〕下記（１）〜（４）を含有する、項１〜項２１のいずれか一項に記載の製剤：
（１）製剤中、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１〜約４００ｍｇ/ｍＬの含有量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
（２）製剤中、約０．１〜約２０ｍｇ/ｍＬの含有量の、セルロース誘導体およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種である分散剤、
（３）製剤中に、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を化合物１の塩酸塩に換算した１ｍｇに対して、約０．０１〜約１５ｍｇの割合で含有する、ナトリウム塩、カリウム塩およびこれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種である緩衝剤、および
（４）製剤中、約０．１〜約１０ｍｇ/ｍＬの含有量の、安息香酸誘導体から選択される少なくとも１種である防腐剤。【００３５】
〔項２５〕（１）製剤中、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して、約１０〜約１２０ｍｇ/ｍＬであり、
（２）製剤中、分散剤の含有量が、約０．２〜約２０ｍｇ/ｍＬであり、
（３）製剤中に、緩衝剤が、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を化合物１の塩酸塩に換算した１ｍｇに対して、約０．１２５〜約０．８５ｍｇの割合で含有され、および
（４）製剤中、防腐剤の含有量が、約０．５〜約２．５ｍｇ/ｍＬである、項２４に記載の製剤。【００３６】
〔項２６〕下記（１）〜（６）を含有し、懸濁粒子の円形度が約０．９６０以下である、項１〜項２１のいずれか一項に記載の製剤：
（１）製剤中、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１〜約４００ｍｇ/ｍＬの含有量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
（２）製剤中、約０．１〜約２０ｍｇ/ｍＬの含有量の、セルロース誘導体およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種である分散剤、
（３）製剤中、約０．５〜約２０ｍｇ/ｍＬの含有量の、多糖類から選択される少なくとも１種である増粘剤、
（４）製剤中に、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を化合物１の塩酸塩に換算した１ｍｇに対して、約０．０１〜約１５ｍｇの割合で含有する、ナトリウム塩、カリウム塩およびこれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種である緩衝剤、
（５）製剤中、約０．１〜約１０ｍｇ/ｍＬの含有量の、安息香酸誘導体から選択される少なくとも１種である防腐剤、および
（６）製剤中、約１〜約５００ｍｇ/ｍＬの含有量の、多価アルコールから選択される少なくとも１種である安定化剤。【００３７】
〔項２７〕（１）製剤中、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して、約１０〜約１２０ｍｇ/ｍＬであり、
（２）製剤中、分散剤の含有量が、約０．２〜約２０ｍｇ/ｍＬであり、
（３）製剤中、増粘剤の含有量が、約２〜約１０ｍｇ/ｍＬであり、
（４）製剤中に、緩衝剤が、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を化合物１の塩酸塩に換算した１ｍｇに対して、約０．１２５〜約０．８５ｍｇの割合で含有され、
（５）製剤中、防腐剤の含有量が、約０．５〜約２．５ｍｇ/ｍＬであり、および
（６）製剤中、安定化剤の含有量が、約５０〜約１５０ｍｇ/ｍＬである、項２６に記載の製剤。【００３８】
〔項２８〕化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物として、化合物１の塩酸塩を含む、項１〜項２７のいずれか一項に記載の製剤。【００３９】
〔項２９〕分散剤として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖ラウリン酸エステルおよびメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項６〜項２８のいずれか一項に記載の製剤。【００４０】
〔項３０〕分散剤として、ヒプロメロースを含む、項２９に記載の製剤。【００４１】
〔項３１〕増粘剤として、キサンタンガム、グァーガム、カラギーナンおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１０〜項２３または項２６〜項３０のいずれか一項に記載の製剤。【００４２】
〔項３２〕増粘剤として、キサンタンガム、グァーガムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項３１に記載の製剤。【００４３】
〔項３３〕増粘剤として、キサンタンガムを含む、項３１に記載の製剤。【００４４】
〔項３４〕増粘剤として、アルギン酸ナトリウムを含む、項３１に記載の製剤。【００４５】
〔項３５〕緩衝剤として、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびこれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１３〜項２１または項２４〜項３４のいずれか一項に記載の製剤。【００４６】
〔項３６〕緩衝剤として、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、塩化ナトリウムおよびこれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種を含む、項３５に記載の製剤。【００４７】
〔項３７〕緩衝剤として、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、塩化ナトリウムおよびこれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１種を含む、項３５に記載の製剤。【００４８】
〔項３８〕防腐剤として、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルおよび安息香酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１６〜項２１または項２４〜項３７のいずれか一項に記載の製剤。【００４９】
〔項３９〕防腐剤として、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび安息香酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項３８に記載の製剤。【００５０】
〔項４０〕防腐剤として、パラオキシ安息香酸メチルを含む、項３８に記載の製剤。【００５１】
〔項４１〕安定化剤として、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびエタノールからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１９〜項２１または項２６〜項４０のいずれか一項に記載の製剤。【００５２】
〔項４２〕安定化剤として、プロピレングリコールを含む、項４１に記載の製剤。【００５３】
〔項４３〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して、約１２〜約１００ｍｇ/ｍＬである、項１〜項４２のいずれか一項に記載の製剤。【００５４】
〔項４４〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して、約２５〜約５０ｍｇ/ｍＬである、項１〜項４２のいずれか一項に記載の製剤。【００５５】
〔項４５〕経口液剤である項１〜項４４のいずれか一項に記載の製剤。【００５６】
〔項４６〕注射剤である項１〜項４４のいずれか一項に記載の製剤。【００５７】
〔項４７〕項１〜項４６のいずれか一項に記載の製剤を含有する、精神疾患の治療剤および/または予防剤。【００５８】
〔項４８〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項４７に記載の治療剤および/または予防剤。【００５９】
〔項４９〕治療が必要な患者に、項１〜項４６のいずれか一項に記載の製剤を投与することを含む、精神疾患を治療および/または予防するための方法。【００６０】
〔項５０〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項４９に記載の方法。【００６１】
〔項５１〕精神疾患の治療剤および/または予防剤を製造するための、項１〜項４６のいずれか一項に記載の製剤の使用。【００６２】
〔項５２〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項５１に記載の使用。【００６３】
〔項５３〕精神疾患の治療および/または予防に使用するための、項１〜項４６のいずれか一項に記載の製剤。【００６４】
〔項５４〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項５３に記載の製剤。【００６５】
〔項５５〕(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を有効成分として含有する水性懸濁型製剤であって、下記（Ｉ）または（ＩＩ）の特徴を有する水性懸濁型製剤：
（Ｉ）製剤中に、キサンタンガム、グァーガム、カラギーナンおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む増粘剤を含む場合は、懸濁粒子の円形度が約０．９６０以下、
（ＩＩ）製剤中に、キサンタンガム、グァーガム、カラギーナンおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される増粘剤を含まない場合は、懸濁粒子の円形度が約０．９４５以下。【００６６】
項５５は、項３〜項５４に記載されたいずれかのまたはあらゆる特徴を組み合わせることができる。すなわち、項１に対する従属項、項３〜項５４と同様の、項５５に対する従属項もまた、本発明の態様として含まれる。
【発明の効果】
【００６７】
本発明は、化合物１またはその塩の再分散性に優れた水性懸濁型製剤を提供するものである。すなわち、本発明により得られる水性懸濁型製剤は、長期間静置することで形成される沈殿物が容易に元の均一な懸濁状態に戻るため、使用者ごともしくは使用ごとの投薬量のバラつきが小さい投与が可能である。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施態様に限定されるものではない。
【００６９】
本発明は、化合物１またはその塩について、統合失調症等の治療薬として経口投与または注射投与に適した水性懸濁型製剤を開示するものである。
【００７０】
本発明において、「化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物」における「これらの混合物」とは、（１）化合物１（フリー体）と、化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩（当該酸付加塩は１種であっても２種以上であってもよい）との混合物、（２）２種類以上の化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩の混合物などを含む。
【００７１】
本発明において、「経口液剤」とは経口投与される液剤を意味し、「注射剤」とは静脈、筋肉、皮下、皮内等へ注射により投与される製剤を意味する。
【００７２】
本発明において、化合物１またはその塩を有効成分として含有する「水性懸濁型製剤」とは、水を主要な溶媒とし、化合物１またはその塩を懸濁粒子として溶媒中に分散させた製剤を意味する。本発明における「水性懸濁型製剤」には、水のほか、服用感に悪影響（苦味、渋味、収斂性等）を与えない程度の量の極性溶媒を含有していてもよい。
【００７３】
本発明において、「極性溶媒」とは、極性を有し、水と均一に混合しうる溶媒を意味する。
【００７４】
本発明において、「製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）となる様に希釈して、パルスＮＭＲを用いて測定されたＲｓｐ値」とは、製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）より高い場合は、「懸濁粒子を除いた水性懸濁型製剤」を用いてその濃度が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）になるまで希釈した製剤を、パルスＮＭＲを用いて測定した際のＲｓｐ値を意味する。また、製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）である場合は、その製剤を希釈することなくパルスＮＭＲを用いて測定した際のＲｓｐ値を意味する。なお、製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）より低い場合は、その濃度が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）になるまで濃縮した製剤を、パルスＮＭＲを用いて測定した際のＲｓｐ値を意味する。
【００７５】
本発明において、水性懸濁型製剤の「良好な再分散性」とは、当該水性懸濁型製剤を長期間静置することで懸濁粒子が沈降したとしても、簡単な操作によって容易に元の均一な懸濁状態に戻る性質を意味する。
【００７６】
本発明において、「簡単な操作」とは、これらに限定されないが、例えば、保存容器に入っている本製剤の反転操作、振とう操作等を意味する。
【００７７】
（I）再分散性の評価方法
本発明における、再分散性の良否は、例えば、水性懸濁型製剤を試験管に充てんし、その後密封し、２５℃または４０℃で数箇月間静置保存することで自然沈降により懸濁粒子の沈殿を形成させた後、試験管を３秒程度かけて穏やかに反転させることで、沈殿がほぐれ、製造直後の懸濁状態に戻るか否かで判断することができる。具体的には、一回の反転操作で沈殿がほぐれ、製造直後の懸濁状態に戻ったことが目視により確認された場合は再分散性が著しく良好（Ａ）と判断した。また、反転操作を５回繰り返す間に、懸濁状態に戻った場合は再分散性が良好（Ｂ）と判断した。一方、反転操作を５回繰り返しても、懸濁状態に戻らなかった場合は再分散性が不良（Ｃ）と判断した。良好な再分散性とは（Ａ）または（Ｂ）の状態を示す。
【００７８】
本発明において、「円形度」とは懸濁粒子に関する形状情報の一つであり、粒子の円らしさを表す指標である。すなわち、円形度は１以下の値を示し、１に近いほど粒子形状が円に近いことを意味する。また、本発明において、円形度とは懸濁状態で存在する個々の粒子の円形度の平均値を示す。一般的に、円形度は粒子の画像データから算出される。本発明で用いる円形度は、フロー式粒子像分析装置：ＦＰＩＡ３０００（シスメックス社）を用いて測定し、下記式に基づいて算出することができる。
円形度  ＝  （粒子投影面積と等しい円の周囲長）／（粒子投影像の周囲長）
【００７９】
（ＩＩ）円形度の測定方法
本発明における、円形度は、例えば、０．２５ｍＬの水性懸濁型製剤に対し、化合物１またはその塩が溶解しない溶媒（精製水または中性の緩衝液）５ｍＬを添加することで得られる液を測定液とし、フロー式粒子像分析装置を用いて測定することにより、算出することができる。また、測定する水性懸濁型製剤の濃度に応じて、適宜希釈して円形度を測定することができる。
【００８０】
本発明において、「メジアン径」とは水性懸濁型製剤に含有される化合物１またはその塩の懸濁粒子の粒度分布を表す代表値の一つであり、体積基準による中央径を意味する。一般的に、メジアン径はレーザー回析式粒度測定装置、動的光散乱式粒度分布測定装置、画像処理式粒度分布測定装置等を用いて測定し、算出される。本発明で用いるメジアン径は、レーザー回折式粒度分布測定装置：ＨＥＬＯＳ ＢＲ−ＭＵＬＴＩ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社）を用いて測定した粒度分布より算出することができる。
【００８１】
（ＩＩＩ）メジアン径の測定方法
本発明における、メジアン径は、例えば、０．０１ｍＬの水性懸濁型製剤に対し、化合物１またはその塩が溶解しない溶媒（精製水または中性の緩衝液）４０ｍＬを添加することで得られる液を測定液とし、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定することができる。これらに限定されるものではないが、例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置としてＨＥＬＯＳ ＢＲ−ＭＵＬＴＩを用いて測定する場合、測定時に表示される「サンプル：測定濃度」が５〜１０％となるように測定液の希釈率を調整することが好ましい。
【００８２】
本発明において、「Ｒｓｐ」とは水性懸濁型製剤中に懸濁状態で存在する化合物１またはその塩によって運動が制限されたプロトンの横緩和時間逆数を意味し、水性懸濁型製剤中の運動が制限されたプロトンの量やプロトンの制限程度の指標となる。本発明で用いるＲｓｐは、製剤中の化合物１またはその塩の含有量を４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）に調整して、パルスＮＭＲを用いて測定される値であり、例えば、パルスＮＭＲ粒子界面特性評価装置：Ａｃｏｒｎ ａｒｅａ（ｘｉｇｏ社）を用いて測定し、下記式に基づいて算出することができる。
Ｒｓｐ  ＝  （水性懸濁型製剤の横緩和時間逆数）／（懸濁粒子を除いた水性懸濁型製剤の横緩和時間逆数）  −  １
また、一般的なＲｓｐの算出には、本発明におけるＲｓｐの算出に用いている横緩和時間逆数だけではなく、縦緩和時間逆数を用いることもできる。
【００８３】
（ＩＶ）Ｒｓｐの測定方法
本発明における、Ｒｓｐは、製剤中の化合物１またはその塩の含有量が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）となる様に調整し、以下の方法によって測定することができる。
水性懸濁型製剤の一部を超高速遠心機：ｈｉｍａｃ ＣＳ１５０ＧＸ（ＨＩＴＡＣＨＩ社）を用いて１００，０００ｒｐｍ、３０分間遠心処理を行うことで、水性懸濁型製剤中の懸濁粒子を完全に沈降させる。この時点で、目視で澄明な上澄み液が得られた場合は、当該上澄み液を「懸濁粒子を除いた水性懸濁型製剤」とする。また、上澄み液が目視上澄明でない場合は、澄明となるまで上記遠心操作を繰り返す。この様にして得られる「懸濁粒子を除いた水性懸濁型製剤」測定液について、パルスＮＭＲ粒子界面特性装置を用いて横緩和時間を測定することで、Ｒｓｐ算出に用いる「懸濁粒子を除いた水性懸濁型製剤の横緩和時間逆数」値を得ることができる。一方、「水性懸濁型製剤の横緩和時間逆数」値は、目視上、均一となるまで反転混和を繰り返した水性懸濁製剤を「水性懸濁型製剤」測定液とし、パルスＮＭＲ粒子界面特性装置を用いて横緩和時間を測定することで得られる。この様にして得られる各々の横緩和時間の値を上記式に当てはめて計算することで、水性懸濁型製剤のＲｓｐを算出することができる。
【００８４】
本発明の水性懸濁型製剤について鋭意検討した結果、予想外にもＲｓｐが約０．２５以上の場合に、良好な再分散性が得られるということを見出した。その理由としては以下のように考察した。Ｒｓｐが大きな値を示すことは、運動が制限されたプロトンの量が多いあるいはプロトンの制限程度が大きいことを意味している。すなわち、懸濁粒子によって自由度を失った水分子が多いことを表しており、自由度を失った水分子は懸濁粒子表面に固定されていると考えられる。そして、懸濁粒子表面に水分子が多く固定されることで、懸濁粒子同士の相互作用が緩和され、強固な凝集や固化を起こしにくくなり、再分散性の向上に貢献したと考えられる。
【００８５】
化合物１またはその塩
本発明の化合物１は、(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンであり、下記式で表される化合物である。
【化１】
2018043613.tif 000002
【００８６】
化合物１またはその塩は、抗精神病薬としての薬理作用を有する。より具体的には、化合物１またはその塩、およびそれらを含有する医薬製剤は、統合失調症、双極性障害、うつ病等の精神疾患の治療薬として有用である。
【００８７】
化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩としては、有機酸の付加塩、無機酸の付加塩等が挙げられる。これらに限定されないが、例えば、有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等が挙げられ、無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられる。化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩として、好ましくは塩酸塩である。さらに、化合物１およびその製薬学的に許容される酸付加塩は、溶媒和物であってもよく、水和物または非水和物のいずれであってもよい。
【００８８】
化合物１またはその塩は、例えば、特許文献１および特許文献２に記載の方法またはこれらに準じる方法によって製造することができる。製造された化合物１またはその塩は、必要に応じて、通常用いられる方法で粉砕してもよい。
【００８９】
本発明の水性懸濁型製剤に用いられる「化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物（化合物１またはその塩）」の含有量は、薬液量により適宜変更されるが、通常、製剤中、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１〜約４００ｍｇ／ｍＬである。「化合物１またはその塩」の含有量は、化合物１の塩酸塩に換算して、好ましくは約１〜約３００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約５〜約１５０ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約１０〜約１２０ｍｇ／ｍＬであり、なおさら好ましくは約１２〜約１００ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは約２０〜約８０ｍｇ／ｍＬであり、最も好ましくは約２５〜約５０ｍｇ／ｍＬである。ここにおいて、「化合物１の塩酸塩に換算」とは、化合物１、化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩またはその水和物もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物について、それと等モルの化合物１の塩酸塩の重量に置き換えて計算することを意味する。
【００９０】
本発明の水性懸濁型製剤は、必要に応じて分散剤を含んでいてもよい。
【００９１】
分散剤としては、通常の経口液剤または注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、セルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム等のセルロース誘導体；ポリビニルアルコール等のアルキルアルコール；ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；ポリグリセリンミリスチン酸エステル、ポリグリセリンラウリン酸エステル、ポリグリセリンステアリン酸エステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリビニルピロリドン等のピロリドン誘導体；ポロキサマー１８８、ＨＣＯ−６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０等の非イオン性界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤等が挙げられる。分散剤として、好ましくはセルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステルおよびアルキルアルコールが挙げられ、より好ましくはセルロース誘導体およびショ糖脂肪酸エステルが挙げられ、さらに好ましくはセルロース誘導体が挙げられる。分散剤の具体例として、好ましくはメチルセルロース、ヒプロメロース、ショ糖ラウリン酸エステルおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられ、より好ましくはメチルセルロース、ヒプロメロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられ、最も好ましくはヒプロメロースが挙げられる。また、分散剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
【００９２】
分散剤の含有量としては、これらに限定されるものではないが、製剤中、好ましくは約０．０１〜約４０ｍｇ／ｍＬである。より具体的には、分散剤としてメチルセルロース、ヒプロメロース、ヒロドキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体またはショ糖ラウリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステルを用いた場合の含有量としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、製剤中、好ましくは０．１〜３０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約０．２〜約２０ｍｇ／ｍＬでり、なおさら好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｍＬである。また、分散剤としてポリビニルアルコール等のアルキルアルコールを用いた場合の含有量としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、製剤中、好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．５〜５ｍｇ／ｍＬである。分散剤としてポリグリセリン脂肪酸エステル、ピロリドン誘導体、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤等を用いた場合の含有量としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、製剤中、好ましくは約０．０１〜約０．５ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｍＬである。
【００９３】
本発明の水性懸濁型製剤は、必要に応じて増粘剤を含んでいてもよい。
【００９４】
増粘剤としては、通常の経口液剤または注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、キサンタンガム、グァーガム、タマリンドガム、ジェランガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、寒天等の多糖類；カゼイン、ゼラチン等のタンパク質；カルボキシビニルポリマー等のアクリル酸重合物が挙げられる。増粘剤として、好ましくは多糖類およびアクリル酸重合物が挙げられ、より好ましくは多糖類が挙げられる。増粘剤の具体例として、好ましくはキサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンおよびグァーガムが挙げられ、より好ましくはキサンタンガム、グァーガム、カラギーナンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ、さらに好ましくはキサンタンガム、グァーガムおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ、なおさら好ましくはキサンタンガムおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。また、増粘剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
【００９５】
増粘剤の含有量としては、これらに限定されるものではないが、製剤中、好ましくは約０．５〜約２０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約１〜約１５ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約２〜約１０ｍｇ／ｍＬである。
【００９６】
本発明の水性懸濁型製剤は、必要に応じて緩衝剤を含んでいてもよい。
【００９７】
緩衝剤としては、通常の経口液剤または注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩およびこれらの水和物等が挙げられる。ナトリウム塩としては、例えば、塩化ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびこれらの水和物等が挙げられる。カリウム塩としては、例えば、塩化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、クエン酸カリウムおよびこれらの水和物等が挙げられる。塩酸塩としては、例えば、塩酸グルコサミン、塩酸グアニジン、塩酸アルギニン、塩酸システインおよびこれらの水和物等が挙げられる。緩衝剤として、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩およびこれらの水和物が挙げられ、より好ましくはカリウム塩およびその水和物が挙げられる。緩衝剤の具体例として、好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびこれらの水和物が挙げられ、より好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、塩化ナトリウムおよびこれらの水和物が挙げられ、さらに好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一ナトリウム、塩化ナトリウムおよびこれらの水和物が挙げられる。また、緩衝剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
【００９８】
リン酸二カリウムはリン酸水素二カリウムと同一物質であり、リン酸一カリウムはリン酸二水素カリウムと同一物質である。
【００９９】
緩衝剤の含有割合としては、これらに限定されるものではないが、製剤中に含有される化合物１またはその塩１ｍｇ（化合物１の塩酸塩に換算した重量）に対して、好ましくは約０．０１〜約１５ｍｇであり、より好ましくは約０．０５〜約５ｍｇであり、さらに好ましくは約０．１２５〜約０．８５ｍｇであり、特に好ましくは約０．２〜約０．５ｍｇである。緩衝剤の含有割合が、製剤中に含有される化合物１またはその塩１ｍｇ（化合物１の塩酸塩に換算した重量）に対して、０．０１ｍｇ未満となると、化合物１またはその塩の溶媒への溶解量が高まり、化合物１またはその塩の安定性や服用性の低下に繋がる可能性が考えられる。一方、緩衝剤の含有割合が、製剤中に含有される化合物１またはその塩１ｍｇ（化合物１の塩酸塩に換算した重量）に対して、１５ｍｇを超えると、塩析効果により分散剤等の他の添加剤が析出し、懸濁状態の維持が困難となる可能性が考えられる。
【０１００】
本発明の水性懸濁型製剤は、溶媒として、服用感に影響を与えない程度の量の極性溶媒と水の混合物または水そのものを使用することが好ましい。製剤中の溶媒として、より好ましくは水である。
【０１０１】
本発明の水性懸濁型製剤に含まれていてもよい極性溶媒としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、アルコールが挙げられ、好ましくは多価アルコールが挙げられる。極性溶媒の具体例として、好ましくはプロピレングリコール、エタノール、グリセリンおよびポリエチレングリコールが挙げられ、より好ましくはプロピレングリコールが挙げられる。また、極性溶媒を１種または２種以上含んでいてもよい。
【０１０２】
本発明の水性懸濁型製剤における、極性溶媒の含有割合は、服用感に影響を与えない限り、特に限定されるものではない。製剤中の極性溶媒の含有割合は、好ましくは約５０％（ｗ／ｖ）以下であり、より好ましくは約３０％（ｗ／ｖ）以下であり、さらに好ましくは約１０％（ｗ／ｖ）以下である。
【０１０３】
本発明の水性懸濁型製剤における、製剤中の水の含有割合は、化合物１またはその塩以外の添加剤が溶解し、製剤全体が澄明になる量であれば特に限定されるものではない。製剤中の水の含有割合は、好ましくは約５０％（ｗ／ｖ）以上であり、より好ましくは約６０％（ｗ／ｖ）以上であり、さらに好ましくは約７０％（ｗ／ｖ）以上である。
【０１０４】
本発明の水性懸濁型製剤は、必要に応じて防腐剤を含んでいてもよい。
【０１０５】
防腐剤としては、通常の経口液剤または注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム等の安息香酸誘導体；ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸等の３つ以上の炭素原子を含む骨格に１〜４つのカルボキシル基を有する化合物；グリセリン、エタノール、２−プロパノール、プロピレングリコール等のアルコールが挙げられる。防腐剤として、好ましくは安息香酸誘導体である。防腐剤の具体例として、好ましくはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルおよび安息香酸ナトリウムが挙げられ、より好ましくはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび安息香酸ナトリウムが挙げられ、さらに好ましくはパラオキシ安息香酸メチルおよび安息香酸ナトリウムが挙げられ、最も好ましくはパラオキシ安息香酸メチルが挙げられる。また、防腐剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
【０１０６】
防腐剤の含有量としては、これらに限定されるものではないが、製剤中、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．２〜約５ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約０．２５〜約３ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは約０．５〜約２．５ｍｇ／ｍＬである。
【０１０７】
本発明の水性懸濁型製剤は、必要に応じて安定化剤を含んでいてもよい。
【０１０８】
安定化剤としては、通常の経口液剤または注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、アルコール、油等が挙げられる。アルコールとしては、例えば、エタノール等の一価アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；ソルビトール、エリスリトール、マンニトール等の糖アルコールが挙げられる。安定化剤として、好ましくは多価アルコールが挙げられる。安定化剤の具体例として、好ましくはグリセリン、ポリエチレングリコール、エタノール、ソルビトール、エリスリトールおよびプロピレングリコールが挙げられ、より好ましくはグリセリン、ポリエチレングリコール、エタノールおよびプロピレングリコールが挙げられ、さらに好ましくはプロピレングリコールが挙げられる。また、安定化剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
【０１０９】
安定化剤の含有量としては、これらに限定されるものではないが、服用性や刺激性への影響を勘案し、製剤中、好ましくは約１〜約５００ｍｇ/ｍＬであり、より好ましくは約１０〜約４００ｍｇ/ｍＬであり、さらに好ましくは約３０〜約３５０ｍｇ／ｍＬであり、なおさら好ましくは約５０〜約３００ｍｇ/ｍＬであり、特に好ましくは約５０〜約１５０ｍｇ/ｍＬである。
【０１１０】
本発明の水性懸濁型製剤において、化合物１またはその塩の溶解量を測定することができる。化合物１またはその塩の溶解量とは、水性懸濁型製剤中に溶解している化合物１またはその塩の濃度を表す。化合物１またはその塩の溶解量としては、約８ｍｇ／ｍＬ以下である。化合物１またはその塩の溶解量として、好ましくは約６ｍｇ／ｍＬ以下であり、より好ましくは約４ｍｇ/ｍＬ以下であり、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ以下である。
【０１１１】
本発明の水性懸濁型製剤のｐＨ（２５℃）として、好ましくは約１．０〜約１０．０であり、より好ましくは約２．０〜約９．０であり、さらに好ましくは約３．０〜約８．０である。
【０１１２】
本発明の水性懸濁型製剤には、上記の分散剤、増粘剤、緩衝剤、防腐剤および安定化剤の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、通常の経口液剤や注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば含むことができる。このような添加剤としては、これらに限定されないが、例えば、甘味剤、着色剤、香料等が挙げられる。
【０１１３】
甘味剤としては、通常の経口液剤または注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、スクラロース、白糖、液糖、果糖、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、マルチトール、アセスルファムカリウム等が挙げられる。甘味剤として、好ましくはスクラロース、ソルビトールおよびエリスリトールが挙げられ、より好ましくはスクラロースおよびエリスリトールが挙げられ、さらに好ましくはスクラロースが挙げられる。また、甘味剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
【０１１４】
着色剤としては、通常の経口液剤または注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、タール色素、黄色５号、カラメル等が挙げられる。また、着色剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
【０１１５】
香料としては、通常の経口液剤または注射剤に医薬品添加剤として用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、メディカルエッセンス、レモン油、オレンジ油、ピーチ油等が挙げられる。また、香料を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
【０１１６】
本発明の水性懸濁型製剤において、製剤中に増粘剤を含む場合、懸濁粒子の円形度は約０．９６０以下が好ましい。製剤中に増粘剤を含む場合の懸濁粒子の円形度として、より好ましくは約０．７００〜約０．９６０であり、さらに好ましくは約０．８００〜約０．９６０である。
【０１１７】
本発明の水性懸濁型製剤において、製剤中に増粘剤を含まない場合、懸濁粒子の円形度は約０．９４５以下が好ましい。製剤中に増粘剤を含まない場合の懸濁粒子の円形度として、より好ましくは約０．７００〜約０．９４５であり、さらに好ましくは約０．８００〜約０．９４５である。
【０１１８】
本発明において「製剤中に増粘剤を含まない場合」とは、「製剤中に実質的に増粘剤を含まない場合」を意味する。「製剤中に実質的に増粘剤を含まない場合」とは、製剤中の増粘剤の含有量が文字通りゼロである場合に加え、「増粘剤としての効果を発揮しないほど微量の増粘剤が製剤中に存在する場合」も含む。増粘剤としての効果とは、例えば増粘効果（粘性を高める効果）、安定性を高める効果、保護コロイド性（微細な粒子を安定的に分散させる効果）等が挙げられ、製剤中の増粘剤の含有量がゼロである場合と比較してこれらの効果をいずれも発揮しない場合を、「製剤中に実質的に増粘剤を含まない」と称する。個々の増粘剤および添加される製剤自体の性質により「製剤中に実質的に増粘剤を含まない」場合の製剤中の増粘剤の含有量は変動しうるため、以下に限定されないが、例えば製剤中の増粘剤の含有量が、約０．１ｍｇ/ｍＬ未満である場合が挙げられる。「製剤中に実質的に増粘剤を含まない」場合の製剤中の増粘剤の含有量としては、好ましくは約０．０５ｍｇ/ｍＬ未満であり、より好ましくは約０．０１ｍｇ/ｍＬ未満である。
【０１１９】
本発明において「製剤中に増粘剤を含む場合」とは、前記「製剤中に実質的に増粘剤を含まない場合」以外であることを意味する。
【０１２０】
本発明の水性懸濁型製剤は、「懸濁粒子」として、「化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物」（化合物１またはその塩）の懸濁粒子以外の懸濁粒子を含んでいてもよい。当該水性懸濁型製剤として、好ましくは、化合物１またはその塩以外の懸濁粒子の含有量が、当該製剤の円形度等を測定する際に影響を及ぼさない程度の含有量である製剤（含有量がゼロである製剤も含む）であり、より好ましくは、化合物１またはその塩以外の懸濁粒子を含まない製剤である。
【０１２１】
本発明の水性懸濁型製剤において、化合物１またはその塩の懸濁粒子のメジアン径は、これらに限定されるものではないが、好ましくは約０．１〜約３０μｍであり、より好ましくは約０．５〜約２０μｍであり、さらに好ましくは約１〜約１０μｍである。
【０１２２】
メジアン径が約０．１〜約３０μｍである化合物１またはその塩の懸濁粒子は、これらに限定されるものではないが、例えば、ジェットミルやハンマーミル等を用いて化合物１またはその塩を乾式粉砕することにより得ることができる。また、化合物１またはその塩を溶媒に添加した後に、ホモミキサー、高速回転分散機、高圧ホモジナイザー、ビーズミル等を用いて湿式粉砕することにより得ることもできる。さらに、化合物１またはその塩を粉砕する以外の方法としては、化合物１またはその塩に対して、通常用いられる再結晶化操作を行うことにより得ることもできる。
【０１２３】
本発明の水性懸濁型製剤の製造時に用いる化合物１またはその塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、乾式粉砕、湿式粉砕、再結晶化操作等により得られる約０．１〜約３０μｍのメジアン径を有する化合物１またはその塩を使用することができる。一方、本発明の水性懸濁型製剤の製造時に約０．１〜約３０μｍのメジアン径を有しない化合物１またはその塩を使用する場合であっても、製造工程中に湿式粉砕等を行うことで、約０．１〜約３０μｍのメジアン径を有する化合物１またはその塩の懸濁粒子を調製することができる。
【０１２４】
本発明の水性懸濁型製剤を製造する方法として、通常の経口液剤または注射剤医薬品の製造方法が使用できる。本発明の水性懸濁型製剤は、これらに限定されるものではないが、例えば、以下の（１）〜（３）を含む工程により製造することができる。
（１）化合物１またはその塩以外の添加剤を溶媒に加え、溶解する。
（２）上記（１）で調製した溶液に、乾式粉砕された化合物１またはその塩を添加し、混合する。
（３）必要に応じて、上記（２）で添加された化合物１またはその塩の凝集物を、ホモミキサー、撹拌機、高速回転分散機等を用いてほぐす（湿式粉砕）、または、撹拌、分散等を行うことによって、本発明の水性懸濁型製剤を製造することができる。
【０１２５】
また、本発明の水性懸濁型製剤は、これらに限定されるものではないが、例えば、以下の（１）〜（５）を含む工程によっても製造することができる。
（１）化合物１またはその塩、および増粘剤以外の添加剤を溶媒に加え、溶解する。
（２）上記（１）で調製した溶液に、乾式粉砕された化合物１またはその塩を添加した後に、混合しＡ液を調製する。
（３）必要に応じて、上記（２）で添加された化合物１またはその塩の凝集物を、ホモミキサー、撹拌機、高速回転分散機等を用いてほぐす（湿式粉砕）、または、撹拌、分散等を行うことによって、化合物１またはその塩を均一に懸濁化する。
（４）一方、別の容器で化合物１またはその塩、および分散剤以外の添加剤（増粘剤を含む場合は、増粘剤も加える）を溶媒に加えて溶解し、Ｂ液を調製する。
（５）上記で調製したＡ液およびＢ液を、それぞれ適量ずつ混合することで、本発明の水性懸濁型製剤を製造することができる。
【０１２６】
本発明の水性懸濁型製剤の製造において、添加剤を溶媒に加えて溶解する場合、加熱した溶媒を用いて溶解させることもできる。また、添加剤をプロピレングリコール、エタノール、グリセリン等に予め溶解し、その溶液を溶媒に混合することもできる。これらの工程は、溶媒への溶解度が低い添加剤を、溶媒に溶解させる際に有用である。溶媒への溶解度が低い添加剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、防腐剤等が挙げられる。
【０１２７】
本発明の水性懸濁型製剤は、製剤中に気泡が存在していても特に問題とならないが、気泡を存在させないように製造方法を工夫することができる。具体的には、これらに限定されるものではないが、例えば、湿式粉砕、撹拌または分散工程において、処理時間、処理の強度、処理物の液温、庫内の圧力等の製造条件を適宜調整することで、目視上気泡が混在していない本発明の水性懸濁型製剤を製造することができる。一方、仮に製造工程で製剤中に気泡が混在したとしても、減圧工程、撹拌工程等を設けることにより、本発明の水性懸濁型製剤から混在した気泡を除去することができる。
【０１２８】
本発明の水性懸濁型製剤の保存容器としては、通常の経口液剤または注射剤医薬品に用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、バイアル、アンプル、ガラス製ボトル、ポリエチレン製ボトル、アルミ多層フィルムによる分包容器等が挙げられる。
【０１２９】
本発明の水性懸濁製剤は、投与量等の要因に合わせて適切な濃度で製造され、必要に応じて、投与量を調整して投薬することができる。
【０１３０】
本発明の水性懸濁型製剤は、経口投与される場合であっても、消化管の運動状態や消化管内の環境に対する影響が少ない。そのため、本発明の水性懸濁型製剤は、緊急時の投薬に用いることもできる。
【０１３１】
本発明の水性懸濁型製剤において、特に限定されないが、懸濁状態で存在する化合物１またはその塩が、製剤中の多くの水分子の運動を制限している状態が好ましい。この様な状態は、例えば、パルスＮＭＲ粒子界面特性評価装置を用いて、水分子のプロトンの緩和時間を測定することで、その制限の程度を評価することができる。具体的には、化合物１またはその塩の含有量が４０ｍｇ／ｍＬ（化合物１の塩酸塩に換算）である水性懸濁型製剤については、パルスＮＭＲ粒子界面特性評価装置によって測定し、算出されたＲｓｐが約０．２５以上を示すことが好ましい。Ｒｓｐとして、より好ましくは約０．２５〜約２．０であり、さらに好ましくは約０．２５〜約１．５である。
【０１３２】
本発明の水性懸濁型製剤は、特に限定されないが、使用性、服用性および製造性に支障をきたさない程度の流動性を有することが好ましい。使用性、服用性および製造性に支障をきたさない程度の流動性とは、これらに限定されるものではないが、例えば、好ましくは製剤が充てんされた試験管を反転させたとき、１分以内に製剤が流動し始めることであり、より好ましくは製剤が充てんされた試験管を反転させたとき、３０秒以内に製剤が流動し始めることであり、さらに好ましくは製剤が充てんされた試験管を反転させたとき、１０秒以内に製剤が流動し始めることである。
【実施例】
【０１３３】
以下に、実施例、比較例、試験例等を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１３４】
以下の実施例および比較例においては、特許文献２に記載の方法に準じて製造した化合物１の塩酸塩を、乾式粉砕により約１．０〜約４．０μｍのメジアン径に粉砕したものを用いた。【０１３５】
以下の実施例および比較例において、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびショ糖ラウリン酸エステルは、下記のものを用いたが、本発明はこれらに限定されるものではない。
・ヒプロメロース：ＴＣ−５Ｒ（信越化学工業株式会社製）
・ヒドロキシプロピルセルロース：ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達株式会社製）
・ショ糖ラウリン酸エステル：リョートーシュガーエステル  Ｌ−１６９５（三菱化学フーズ株式会社製、リョートーは登録商標）【０１３６】
実施例１〜５
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１〜５の製剤を調製した。
精製水にリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、この溶液を７０℃まで加温し、パラオキシ安息香酸メチルを加え溶解させた。この溶液を室温まで冷ました後に、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖ラウリン酸エステル、ポリビニルアルコールまたはメチルセルロースを加え溶解させた。続いて、この溶液に、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、実施例１〜５の製剤を調製した。
【表１】
2018043613.tif 000003
【表２】
2018043613.tif 000004
【０１３７】
実施例６
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例６の製剤を調製した。
精製水にリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、精製水に添加した。その後、ヒプロメロースを加え、溶解させた。続いて、この溶液に化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、実施例６の製剤を調製した。
【表３】
2018043613.tif 000005
【０１３８】
実施例７〜１０
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例７〜１０の製剤を調製した。
精製水にリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、この溶液を７０℃に加温し、パラオキシ安息香酸メチルを溶解させた。この溶液を室温まで冷ました後に、ヒプロメロースまたはポロキサマー１８８を加え溶解させた。続いて、この溶液に化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、実施例７〜１０の製剤を調製した。
【表４】
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【表５】
2018043613.tif 000007
【０１３９】
実施例１１および１２
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１１および１２の製剤を調製した。
精製水にリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、この溶液を７０℃まで加温し、パラオキシ安息香酸メチルを加え溶解させた。この液温を室温まで冷ました後に、ヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、この溶液に、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、実施例１１および１２の製剤を調製した。
【表６】
2018043613.tif 000008
【０１４０】
実施例１３
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１３の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
精製水にヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、リン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムを溶解させた精製水に添加した。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
精製水にリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムを溶解させた精製水に添加した。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例１３の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例１３の製剤を調製した。
【表７】
2018043613.tif 000009
【０１４１】
上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表８】
2018043613.tif 000010
【０１４２】
実施例１４および１５
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１４および１５の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
精製水にヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、リン酸一カリウムおよびリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、この溶液を７０℃まで加温し、パラオキシ安息香酸メチルを加え溶解させた。続いて、この溶液を室温まで冷ました後、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
精製水にリン酸一カリウムおよびリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、この溶液を７０℃まで加温し、パラオキシ安息香酸メチルを加え溶解させた。続いて、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例１４および１５の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例１４および１５の製剤を調製した。
【表９】
2018043613.tif 000011
【表１０】
2018043613.tif 000012
【０１４３】
上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表１１】
2018043613.tif 000013
【０１４４】
実施例１６〜１９
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１６〜１９の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
精製水にヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、リン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムを溶解させた精製水に添加した。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
精製水にリン酸二カリウムを溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムを溶解させた精製水に添加した。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムおよびグァーガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例１６〜１９の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例１６〜１９の製剤を調製した。
【表１２】
2018043613.tif 000014
【表１３】
2018043613.tif 000015
【表１４】
2018043613.tif 000016
【表１５】
2018043613.tif 000017
【０１４５】
上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表１６】
2018043613.tif 000018
【表１７】
2018043613.tif 000019
【０１４６】
実施例２０〜２３
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例２０〜２３の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
精製水にヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、リン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムを溶解させた精製水に添加した。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
精製水にリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムを溶解させた精製水に添加した。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例２０〜２３の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例２０〜２３の製剤を調製した。
【表１８】
2018043613.tif 000020
【表１９】
2018043613.tif 000021
【表２０】
2018043613.tif 000022
【表２１】
2018043613.tif 000023
【０１４７】
上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表２２】
2018043613.tif 000024
【表２３】
2018043613.tif 000025
【０１４８】
実施例２４〜２７
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例２４〜２７の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
精製水にヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、リン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムを溶解させた精製水に添加した。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
精製水にリン酸二カリウムを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムを溶解させた精製水に添加した。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウムおよびカルボキシビニルポリマーから選択される１種または２種を加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例２４〜２７の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例２４〜２７の製剤を調製した。
【表２４】
2018043613.tif 000026
【表２５】
2018043613.tif 000027
【表２６】
2018043613.tif 000028
【表２７】
2018043613.tif 000029
【０１４９】
上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表２８】
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【表２９】
2018043613.tif 000031
【０１５０】
実施例２８〜３０
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例２８〜３０の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
精製水にヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、リン酸二カリウムおよびエリスリトールを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムおよびエリスリトールを溶解させた精製水に添加した。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
精製水にリン酸二カリウムおよびエリスリトールを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、リン酸二カリウムおよびエリスリトールを溶解させた精製水に添加した。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例２８〜３０の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例２８〜３０の製剤を調製した。
【表３０】
2018043613.tif 000032
【表３１】
2018043613.tif 000033
【表３２】
2018043613.tif 000034
【０１５１】
上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表３３】
2018043613.tif 000035
【０１５２】
実施例３１および３２
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例３１および３２の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
精製水にヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、塩化ナトリウムおよびエリスリトールを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、塩化ナトリウムおよびエリスリトールを溶解させた精製水に添加した。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
精製水に塩化ナトリウムおよびエリスリトールを加え溶解させた。その後、プロピレングリコールおよびパラオキシ安息香酸メチルを取り、一旦別の容器でプロピレングリコールにパラオキシ安息香酸メチルを溶解させた後、塩化ナトリウムおよびエリスリトールを溶解させた精製水に添加した。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例３１および３２の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例３１および３２の製剤を調製した。
【表３４】
2018043613.tif 000036
【表３５】
2018043613.tif 000037
【０１５３】
上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表３６】
2018043613.tif 000038
【０１５４】
実施例３３および３４
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例３３および３４の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
精製水にヒプロメロースを加え溶解させた。続いて、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびエリスリトールを加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
精製水に安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびエリスリトールを加え溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例３３および３４の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例３３および３４の製剤を調製した。
【表３７】
2018043613.tif 000039
【表３８】
2018043613.tif 000040
【０１５５】
上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表３９】
2018043613.tif 000041
【０１５６】
実施例３５
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例３５の製剤を調製した。
精製水に塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウムおよびソルビトールを加え溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷ました後に、この溶液に化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて１５０００ｒｐｍで１０分間分散し、実施例３５の製剤を調製した。
【表４０】
2018043613.tif 000042
【０１５７】
比較例１〜７
実施例１〜５の製造方法に準じて、比較例１〜７の製剤を調製した。
【表４１】
2018043613.tif 000043
【表４２】
2018043613.tif 000044
【表４３】
2018043613.tif 000045
【０１５８】
比較例８および９
実施例６の製造方法に準じて、比較例８および９の製剤を調製した。
【表４４】
2018043613.tif 000046
【０１５９】
比較例１０〜１３
実施例７〜１０の製造方法に準じて、比較例１０〜１３の製剤を調製した。
【表４５】
2018043613.tif 000047
【表４６】
2018043613.tif 000048
【０１６０】
比較例１４〜１６
実施例１３の製造方法に準じて、比較例１４〜１６の製剤を調製した。
【表４７】
2018043613.tif 000049
【０１６１】
比較例１７および１８
実施例１４および１５の製造方法に準じて、比較例１７および１８の製剤を調製した。
【表４８】
2018043613.tif 000050
【０１６２】
試験例１（製造性評価）
実施例１〜５および比較例１〜７の製剤を調製した後、１時間室温で静置した。静置後、懸濁粒子が液面に浮上することなく、液中に分散あるいは沈降している場合は製造可能（Ａ）とし、懸濁粒子が液面に浮上している場合は製造不良（Ｂ）とした。
【表４９】
2018043613.tif 000051
【０１６３】
試験例２（円形度測定）
本明細書における（ＩＩ）円形度の測定方法に準じて、下表に示す実施例および比較例の製剤の円形度を測定した。
【表５０】
2018043613.tif 000052
【表５１】
2018043613.tif 000053
【表５２】
2018043613.tif 000054
【表５３】
2018043613.tif 000055
【表５４】
2018043613.tif 000056
【表５５】
2018043613.tif 000057
【０１６４】
試験例３（メジアン径の測定）
本明細書における（ＩＩＩ）メジアン径の測定方法に準じて、下表に示す実施例および比較例の製剤の化合物１の塩酸塩の懸濁粒子のメジアン径を測定した。
【表５６】
2018043613.tif 000058
【表５７】
2018043613.tif 000059
【表５８】
2018043613.tif 000060
【表５９】
2018043613.tif 000061
【表６０】
2018043613.tif 000062
【表６１】
2018043613.tif 000063
【０１６５】
試験例４（Ｒｓｐの測定）
本明細書における（ＩＶ）Ｒｓｐの測定方法に準じて、下表に示す実施例および比較例の製剤のＲｓｐを測定した。
【表６２】
2018043613.tif 000064
【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
2018043613.tif 000067
【０１６６】
試験例５（再分散性評価）
本明細書における（Ｉ）再分散性の評価方法に準じて、下表に示す実施例および比較例の製剤を、２５℃または４０℃で１箇月間静置保存した後の再分散性の評価を実施した。
【表６６】
2018043613.tif 000068
【表６７】
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【表６８】
2018043613.tif 000070
【０１６７】
本明細書における（Ｉ）再分散性の評価方法に準じて、下表に示す実施例および比較例の製剤を、２５℃または４０℃で３箇月間静置保存した後の再分散性の評価を実施した。
【表６９】
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【０１６８】
本明細書における（Ｉ）再分散性の評価方法に準じて、下表に示す実施例および比較例の製剤を、２５℃で２４箇月間静置保存した後の再分散性の評価を実施した。
【表７０】
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【０１６９】
本明細書における（Ｉ）再分散性の評価方法に準じて、下表に示す実施例および比較例の製剤を、２５℃で６箇月間静置保存した後の再分散性の評価を実施した。
【表７１】
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【０１７０】
本明細書における（Ｉ）再分散性の評価方法に準じて、下表に示す実施例および比較例の製剤を、２５℃で１８箇月間静置保存した後の再分散性の評価を実施した。
【表７２】
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【０１７１】
試験例２および試験例５において、増粘剤を含まない水性懸濁型製剤である実施例１〜１２および比較例１〜１３の結果を比べたところ、円形度が０．９４５以下である実施例１〜１２の製剤は再分散性が良好であり、円形度が０．９４５より大きい値を示す比較例１〜１３の製剤は再分散性が悪いことが示された。また、増粘剤を含む水性懸濁型製剤である実施例１３〜２６および比較例１４〜１８の結果を比べたところ、円形度が０．９６０以下である実施例１３〜２６の製剤は再分散性が良好であり、円形度が０．９６０より大きい値を示す比較例１４〜１８の製剤は再分散性が悪いことが示された。【０１７２】
試験例３および試験例５より、化合物１の塩酸塩の懸濁粒子のメジアン径が０．１〜３０μｍの実施例１〜３５の製剤は、いずれも再分散性が良好であった。【０１７３】
試験例４および試験例５より、製剤中の化合物１の塩酸塩の含有量が４０ｍｇ／ｍＬとなる様に希釈して、パルスＮＭＲを用いてＲｓｐを測定した際のＲｓｐが０．２５以上である実施例１、２、６、８、９、１０および１３の製剤は、再分散性が良好であった。一方、当該Ｒｓｐが０．２５未満である比較例１、２、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５および１６の製剤は、再分散性が不良であった。
【産業上の利用可能性】
【０１７４】
本発明により、化合物１またはその塩の再分散性に優れた水性懸濁型製剤の提供が可能となる。すなわち、本発明により得られる水性懸濁型製剤は、長期間静置することで形成される沈殿物が容易に元の懸濁状態に戻るため、使用者ごともしくは使用ごとの投薬量のバラつきが生じにくいことが期待される。
【国際調査報告】
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