(57)【要約】  本発明の課題は、ドーパミン分泌細胞の変性や細胞死を抑制することによりパーキンソン病の発症機序に作用する化合物、及び、パーキンソン病の治療薬又は予防薬を提供することである。  本発明は、以下の式（１）で表される化合物又はその塩を提供する。2018008737.tif 000073  （式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、以下の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される基であるか、又は、2018008737.tif 000074  Ｒ１〜Ｒ４のうちの３つは、前記式（Ｉ）又は前記式（ＩＩ）で表される基であり、かつ、残りの１つは水素原子又は置換基であり、  前記式（Ｉ）及び前記式（ＩＩ）中、Ｒ５は、置換基を有してもよい炭素数３以上の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基、置換基を有してもよい５〜１０員の単環式〜３環式の１価の炭素環式基、又は置換基を有してもよい３〜１０員の単環式〜３環式の１価の複素環式基であり、Ｘ１は単結合又は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の２価の炭化水素基である。）
2018008737.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（１）で表される化合物又はその塩。
【化１】
2018008737.tif 000068
（式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、以下の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される基であるか、又は、
【化２】
2018008737.tif 000069
Ｒ１〜Ｒ４のうちの３つは、前記式（Ｉ）又は前記式（ＩＩ）で表される基であり、かつ、残りの１つは水素原子又は置換基であり、
前記式（Ｉ）及び前記式（ＩＩ）中、Ｒ５は、置換基を有してもよい炭素数３以上の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基、置換基を有してもよい５〜１０員の単環式〜３環式の１価の炭素環式基、又は置換基を有してもよい３〜１０員の単環式〜３環式の１価の複素環式基であり、Ｘ１は単結合又は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の２価の炭化水素基であり、
前記式（Ｉ）中、Ｒ６は水素原子又はオキソ基であり、点線は結合の存在又は非存在である。）
【請求項２】
前記式（Ｉ）又は前記式（ＩＩ）におけるＲ５が、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロヘキシル基、又は置換基を有してもよいアダマンチル基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
前記アリール基がフェニル基であり、該フェニル基における、前記式（Ｉ）又は前記式（ＩＩ）におけるＸ１が結合する炭素原子に対するオルト位が少なくとも置換されている、請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
前記炭素数３以上の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基、前記５〜１０員の単環式〜３環式の１価の炭素環式基、又は前記３〜１０員の単環式〜３環式の１価の複素環式基が、電子供与性基により置換されている、請求項１から３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
以下の式（１）又は式（２）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する、パーキンソン病治療薬又は予防薬。
【化３】
2018008737.tif 000070
（式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、以下の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される基であるか、又は、
【化４】
2018008737.tif 000071
Ｒ１〜Ｒ４のうちの３つは、前記式（Ｉ）又は前記式（ＩＩ）で表される基であり、かつ、残りの１つは水素原子又は置換基であり、
式（２）中、Ｒ６〜Ｒ９は、それぞれ独立に、以下の式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で表される基であるか、又は、
【化５】
2018008737.tif 000072
Ｒ６〜Ｒ９のうちの３つは、前記式（ＩＩＩ）又は前記式（ＩＶ）で表される基であり、かつ、残りの１つは水素原子又は置換基であり、
前記式（Ｉ）、前記式（ＩＩ）、前記式（ＩＩＩ）及び前記式（ＩＶ）中、Ｒ５は、置換基を有してもよい炭素数３以上の枝分かれ状の１価の鎖式炭化水素基、置換基を有してもよい５〜１０員の単環式〜３環式の１価の炭素環式基、又は置換基を有してもよい３〜１０員の単環式〜３環式の１価の複素環式基であり、Ｘ１は単結合又は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の２価の炭化水素基であり、
前記式（Ｉ）中、Ｒ６は水素原子又はオキソ基であり、点線は結合の存在又は非存在である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロキシ化合物又はその塩、及びパーキンソン病治療薬又は予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、中脳黒質緻密質のドーパミン分泌細胞の変性や細胞死を主な病因として発症する疾患である。ドーパミン分泌細胞の変性や細胞死は、ドーパミン産生量の低下をもたらし、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害等の症状を呈する。高齢化社会が進んでいる現代において、パーキンソン病の患者はますます増えることが予想されているため、有効なパーキンソン病治療薬が望まれている。【０００３】
このようなパーキンソン病治療薬としては、現在、非特許文献１に開示されるようにドーパミン補充薬、ドーパミン受容体刺激薬、ドーパミン放出促進薬、ドーパミン分解阻害薬が主に用いられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐａｒｋｉｎｓｏｎ．ｊｐ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ｆｅａｔｕｒｅ．ｈｔｍｌ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上述のパーキンソン病治療薬はいずれも、不足したドーパミン量を補ってパーキンソン病を治療しようとするものであり、このような治療は対症療法に過ぎない。【０００６】
そのため、ドーパミン分泌細胞の変性や細胞死を抑制することで、パーキンソン病の発症機序に作用し、パーキンソン病の根本的な治療が期待できる治療薬が求められていたが、未だそのようなパーキンソン病治療薬は存在しなかった。【０００７】
本発明は以上の実情に鑑みてなされたものであり、ドーパミン分泌細胞の変性や細胞死を抑制することによりパーキンソン病の発症機序に作用する化合物、及び、パーキンソン病の治療薬又は予防薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、培養細胞系においては、神経細胞を１−メチル−４−フェニルピリジニウム（ＭＰＰ＋）で処理することで細胞死が誘導されるとともに細胞内に斑点が形成されること、及び該斑点がα−シヌクレインの凝集体であることを見出した。さらに、本発明者らは、該斑点を抑制できる化合物を見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、以下のようなものを提供する。【０００９】
［１］  以下の式（１）で表される化合物又はその塩。
【化０１】
2018008737.tif 000003
（式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、以下の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される基であるか、又は、
【化０２】
2018008737.tif 000004
Ｒ１〜Ｒ４のうちの３つは、前記式（Ｉ）又は前記式（ＩＩ）で表される基であり、かつ、残りの１つは水素原子又は置換基であり、
前記式（Ｉ）及び前記式（ＩＩ）中、Ｒ５は、置換基を有してもよい炭素数３以上の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基、置換基を有してもよい５〜１０員の単環式〜３環式の１価の炭素環式基、又は置換基を有してもよい３〜１０員の単環式〜３環式の１価の複素環式基であり、Ｘ１は単結合又は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の２価の炭化水素基であり、
前記式（Ｉ）中、Ｒ６は水素原子又はオキソ基であり、点線は結合の存在又は非存在である。）【００１０】
［２］  前記式（Ｉ）又は前記式（ＩＩ）におけるＲ５が、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロヘキシル基、又は置換基を有してもよいアダマンチル基である、［１］に記載の化合物又はその塩。【００１１】
［３］  前記アリール基がフェニル基であり、該フェニル基における、前記式（Ｉ）又は前記式（ＩＩ）におけるＸ１が結合する炭素原子に対するオルト位が少なくとも置換されている、［２］に記載の化合物又はその塩。【００１２】
［４］  前記炭素数３以上の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基、前記５〜１０員の単環式〜３環式の１価の炭素環式基、又は前記３〜１０員の単環式〜３環式の１価の複素環式基が、電子供与性基により置換されている、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物又はその塩。【００１３】
［５］  以下の式（１）又は式（２）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する、パーキンソン病治療薬又は予防薬。
【化０３】
2018008737.tif 000005
（式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、以下の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される基であるか、又は、
【化０４】
2018008737.tif 000006
Ｒ１〜Ｒ４のうちの３つは、前記式（Ｉ）又は前記式（ＩＩ）で表される基であり、かつ、残りの１つは水素原子又は置換基であり、
式（２）中、Ｒ６〜Ｒ９は、それぞれ独立に、以下の式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で表される基であるか、又は、
【化０５】
2018008737.tif 000007
Ｒ６〜Ｒ９のうちの３つは、前記式（ＩＩＩ）又は前記式（ＩＶ）で表される基であり、かつ、残りの１つは水素原子又は置換基であり、
前記式（Ｉ）、前記式（ＩＩ）、前記式（ＩＩＩ）及び前記式（ＩＶ）中、Ｒ５は、置換基を有してもよい炭素数３以上の枝分かれ状の１価の鎖式炭化水素基、置換基を有してもよい５〜１０員の単環式〜３環式の１価の炭素環式基、又は置換基を有してもよい３〜１０員の単環式〜３環式の１価の複素環式基であり、Ｘ１は単結合又は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の２価の炭化水素基であり、
前記式（Ｉ）中、Ｒ６は水素原子又はオキソ基であり、点線は結合の存在又は非存在である。）
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、ドーパミン分泌細胞の変性や細胞死を抑制することで、パーキンソン病の発症機序に作用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ＭＰＰ＋処理細胞において形成されたα−シヌクレインの凝集体からなる斑点が、化合物（１−１）により抑制されたことを示す画像である。
【図２】ＭＰＰ＋処理細胞において形成されたα−シヌクレインの凝集体からなる斑点に対して、化合物（１−１）又はラパマイシンを添加したときのチオフラビンＳ染色後の共焦点顕微鏡の画像である。
【図３】図２の画像の解析により算出した、凝集物の面積／細胞全体の面積を示すグラフである。
【図４】ＭＰＰ＋処理細胞に対して化合物（１−１）を添加したときの細胞数の測定結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の実施形態について説明するが、本発明はこれに限定されず、適宜変更可能である。
【００１７】
＜化合物＞
本発明は、以下の式（１）で表される化合物又はその塩である。
【化０６】
2018008737.tif 000008
【００１８】
式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、以下の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される基であるか、又は、Ｒ１〜Ｒ４のうちの３つは、以下の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される基であり、かつ、残りの１つは水素原子又は置換基である。
【００１９】
【化０７】
2018008737.tif 000009
【００２０】
本発明の化合物は、Ｒ１〜Ｒ４のうちの少なくとも３つは、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される基であり、すなわち、本発明の化合物は、少なくとも式（Ｉ）又は式（ＩＩ）におけるＲ５を３つ有するものである。ここで、Ｒ１〜Ｒ４におけるＲ５は、実際はＸ１との結合部で回転しているため、立体的構造が安定しにくいが、「枝分かれ状の鎖式炭化水素基」、「炭素環式基」、「複素環式基」はそれぞれ立体的に嵩張った構造であり、これらが互いに隣接して構造が密な状態になると、これらの構造が上述した回転に対して立体的障害となり、回転が抑制され、その立体的構造が安定になる。立体的構造が安定になると、パーキンソン病の発症機序においてタンパク等に作用した際に、高い活性を得やすくなる。このような理由により、本発明の化合物は、優れたドーパミン分泌細胞の変性及び細胞死の抑制作用を有するものと考えられる。
【００２１】
Ｒ１〜Ｒ４は、４つとも全て、上記式（Ｉ）又は上記式（ＩＩ）で表される基であるか、又は、Ｒ１〜Ｒ４のうちの３つが以下の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される基であり、かつ、残りの１つは水素原子又は置換基である。これらのうち、化合物がより優れたドーパミン分泌細胞の変性及び細胞死の抑制作用を有することから、Ｒ１〜Ｒ４は４つとも全て上記式（Ｉ）又は上記式（ＩＩ）で表される基であることが好ましい。
【００２２】
上記式（Ｉ）又は上記式（ＩＩ）中、Ｒ５は、置換基を有してもよい炭素数３以上の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基、置換基を有してもよい５〜１０員の単環式〜３環式の１価の炭素環式基、又は置換基を有してもよい３〜１０員の単環式〜３環式の１価の複素環式基であり、Ｘ１は単結合又は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の２価の炭化水素基である。また、上記式（Ｉ）中、Ｒ６は水素原子又はオキソ基であり、点線は結合の存在又は非存在である。なお、Ｒ６が水素原子である場合、点線は結合の非存在であり、Ｒ６がオキソ基である場合、点線は結合である。
【００２３】
上記式（Ｉ）又は上記式（ＩＩ）中の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基は、特に限定されないが、置換又は非置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等であって、枝分かれ構造を有するものが挙げられる。また、鎖式炭化水素基は飽和鎖式炭化水素基であってもよく、不飽和鎖式炭化水素基であってもよく、不飽和結合を分子内、及び／又は末端に１つ以上（例えば、１〜５）有していてもよい。
【００２４】
１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の炭素数（置換基の炭素数を除く）は、例えば、３〜５０での範囲内であってよいが、３〜４５であることが好ましく、３〜３０であることがより好ましく、３〜２０であることがさらに好ましく、３〜１０であることが特に好ましい。
【００２５】
１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の具体例としては、例えば、以下の式（Ｖ）、（ＩＶ）で表される基が挙げられる。なお、以下の式（Ｖ）、（ＶＩ）で表される基における炭素原子に結合する水素原子は、置換されていてもよい。
【００２６】
【化０８】
2018008737.tif 000010
【００２７】
１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基が有してもよい置換基は、特に限定されないが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アミノ基（−ＮＨ２）、アジド基、ニトロ基、チオール基、スルホ基、カルバミル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロ環式基、アシル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、カルボニルアミノ基等が挙げられる。また、上記置換基のうち、電子供与性基（ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基等）を選択してもよく、電子吸引性基（ハロゲン原子、カルボキシル基、アシル基、カルバモイル基等）を選択してもよいが、電子供与性基の方が、Ｒ１〜Ｒ４の構造が電子的に密になり、立体的に安定となり、化合物がより優れたドーパミン分泌細胞の変性及び細胞死の抑制作用を有することになる。このことから、置換基は、電子供与性基が好ましく、特に、電子供与性基のうち、アルコキシ基が好ましい。上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の置換基のうち、アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられる。１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基が有してもよい置換基は、アルコキシ基のうち、特にメトキシ基が好ましい。なお、電子供与性基とは、ケミカル  レビュー（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ）、１９９１年、第９１巻、ｐ．１６５−１９５に記載されているＨａｍｍｅｔｔ式で定義されるσの値が負の置換基を意味する。
【００２８】
上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の置換基のうち、アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基のうち、アルケニル基は、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基が挙げられる。上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基のうち、アルキニル基は、例えば、エチニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基が挙げられる。上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の置換基のうち、シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ノルボルニル基等が挙げられる。上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の置換基のうち、シクロアルケニル基は、例えば、１−シクロブテニル基、１−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、３−シクロヘプテニル基、４−シクロオクテニル基が挙げられる。上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の置換基のうち、シクロアルキニル基は、例えば、１−シクロブチニル基、１−シクロペンチニル基、３−シクロペンチニル基、１−シクロヘキシニル基、３−シクロヘキシニル基、３−シクロヘプチニル基、４−シクロオクチニル基等が挙げられる。
【００２９】
上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の置換基のうち、アリール基は、単環〜３環式芳香族基（フェニル基、ナフチル基、ナフトイル基、フェナレニル基、アントリル基、フェナントリル基等）であることが好ましい。アリール基は、特に、フェニル基であることが好ましい。
【００３０】
上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の置換基のうち、ヘテロ環式基に含まれるヘテロ原子としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等が挙げられる。ヘテロ環式基は、例えば３員環〜十員環のヘテロ環から誘導される基を指し、不飽和環であってもよく、飽和環状であってもよい。また、ヘテロ環式基は、単環であっても縮合環（例えば、２〜８環が縮合したもの）であってもよい。ヘテロ環式基の具体例としては、例えば、エポキシ基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドール基、キノリル基、キノキサリル基、イソキノリル基、イソキサゾリル基、テトラゾリル基、フタラジル基、イミダゾピリジル基、ナフチリジル基、キナゾリル基、アクリジニル基等が挙げられる。
【００３１】
上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の置換基のうち、アシル基は、例えば、ホルミル基、アルキル（又はシクロアルキル）−カルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等）、アルケニル（又はシクロアルケニル）−カルボニル基（例えば、アクリロイル基、メタクリロイル基等）、アリール（例えば、単環〜３環式芳香族基（フェニル基、ナフチル基、ナフトイル基、フェナレニル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等））−カルボニル基等を指す。アルキル−カルボニル基は、例えば、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐状であってよく、シクロアルキル−カルボニル基の炭素数は、例えば３〜１０であってよい。アルケニル−カルボニル基は、例えば、炭素数２〜１２の直鎖又は分岐状であってよく、シクロアルケニル−カルボニル基は、例えば、炭素数３〜１０であってよい。アリール−カルボニル基は、例えば炭素数６〜１４であってよい。
【００３２】
上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の置換基のうち、アルコキシカルボニル基におけるアルコキシは、上記のアルコキシ基を例示することができる。上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基のうち、アシルオキシ基におけるアシルは、上記のアシル基を例示することができる。上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基のうち、アリールオキシ基におけるアリールは、上記のアリール基を例示することができる。上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基のうち、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基及びモノ−又はジ−アルキルアミノ基におけるアルキルは、上記のアルキル基を例示することができる。上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基のうち、アルケニルチオ基、アルケニルスルホニル基及びアルケニルスルフィニル基におけるアルケニルは、上記のアルケニル基を例示することができる。上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基のうち、アルキニルチオ基、アルキニルスルホニル基及びアルキニルスルフィニル基におけるアルキニルは、上記のアルキニル基を例示することができる。
【００３３】
上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の置換基のうち、炭素原子を有する置換基の合計炭素数は、好ましくは１〜５０であり、より好ましくは１〜３０であり、さらに好ましくは１〜２０であり、特に好ましくは、１〜１０である。また、１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基が置換基を有する場合における、１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基とその置換基とに含まれる合計炭素数は、例えば、３〜５０での範囲内であってよいが、３〜４０であることが好ましく、３〜３０であることがより好ましく、３〜２０であることがさらに好ましく、３〜１０であることが特に好ましい。
【００３４】
上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の置換基のうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、カルボニルアミノ基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいが、置換されている場合、電子供与性基（ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基等）により置換されていることが好ましく、電子供与性基のうち、アルコキシ基により置換されていることがより好ましく、アルコキシ基のうち、メトキシ基が特に好ましい。
【００３５】
Ｒ５における１価の炭素環式基は、５〜１０員の単環式〜３環式のものであれば特に限定されないが、置換又は非置換の、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基等が挙げられる。また、１価の炭素環式基は飽和炭素環式基であってもよく、不飽和炭素環式基であってもよく、不飽和結合を分子内、及び／又は末端に１つ以上（例えば、１〜５）有していてもよい。
【００３６】
１価の炭素環式基は、特に、アリール基、シクロヘキシル基、アダマンチル基であることが好ましい。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、ナフトイル基、フェナレニル基、アントリル基、フェナントリル基が好ましい。アリール基は、特に、フェニル基であることが好ましい。
【００３７】
１価の炭素環式基の炭素数（置換基の炭素数を除く）は、例えば、３〜５０での範囲内であってよいが、３〜４５であることが好ましく、３〜３０であることがより好ましく、３〜２０であることがさらに好ましく、３〜１０であることが特に好ましい。
【００３８】
１価の炭素環式基が有してもよい置換基は、特に限定されないが、上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の置換基と同様のものが例示される。置換基のうち、電子供与性基（ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基等）を選択してもよく、電子吸引性基（ハロゲン原子、カルボキシル基、アシル基、カルバモイル基等）を選択してもよいが、電子供与性基の方が、Ｒ１〜Ｒ４の構造が電子的に密になり、立体的に安定となり、化合物がより優れたドーパミン分泌細胞の変性及び細胞死の抑制作用を有することになる。このことから、置換基は、電子供与性基が好ましく、特に、電子供与性基のうち、アルコキシ基が好ましい。上記の１価の炭素環式基の置換基のうち、アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられる。１価の炭素環式基が有してもよい置換基は、アルコキシ基のうち、特にメトキシ基が好ましい。
【００３９】
上記の１価の炭素環式基の置換基のうち、炭素原子を有する置換基の合計炭素数は、好ましくは１〜５０であり、より好ましくは１〜３０であり、さらに好ましくは１〜２０であり、特に好ましくは、１〜１０である。また、１価の炭素環式基が置換基を有する場合における、１価の炭素環式基とその置換基とに含まれる合計炭素数は、例えば、３〜５０での範囲内であってよいが、３〜４０であることが好ましく、３〜３０であることがより好ましく、３〜２０であることがさらに好ましく、３〜１０であることが特に好ましい。
【００４０】
上記の１価の炭素環式基の置換基のうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、カルボニルアミノ基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいが、置換されている場合、電子供与性基（ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基等）により置換されていることが好ましく、電子供与性基のうち、アルコキシ基により置換されていることがより好ましく、アルコキシ基のうち、メトキシ基が特に好ましい。
【００４１】
１価の炭素環式基の特に好ましい例としては、例えば、以下の式（ＶＩＩ）で表される基（フェニル基）が挙げられる。式（ＶＩＩ）中、Ｒ７〜Ｒ１１は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基であり、該置換基は、上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基と同様の置換基が例示される。なお、１価の炭素環式基はフェニル基は好ましいが、フェニル基でなくてもよい。
【００４２】
【化０９】
2018008737.tif 000011
【００４３】
上記式（ＶＩＩ）で表される基は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）におけるＸ１が結合する炭素原子に対するオルト位が少なくとも置換されていることが好ましく、つまり、上記式（ＶＩＩ）中、Ｒ７又はＲ１１の少なくともいずれか一方が置換されていることが好ましい。
【００４４】
Ｒ５における１価の複素環式基は、３〜１０員の単環式〜３環式のものであれば特に限定されず、置換又は非置換の、ヘテロ環式基である。また、１価の複素環式基は飽和複素環式基であってもよく、不飽和複素環式基であってもよく、不飽和結合を分子内、及び／又は末端に１つ以上（例えば、１〜５）有していてもよい。１価の複素環式基に含まれるヘテロ原子は、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等であってよい。
【００４５】
１価の複素環式基の具体例としては、例えば、エポキシ基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドール基、キノリル基、キノキサリル基、イソキノリル基、イソキサゾリル基、テトラゾリル基、フタラジル基、イミダゾピリジル基、ナフチリジル基、キナゾリル基、アクリジニル基等が挙げられる。
【００４６】
１価の複素環式基の炭素数（置換基の炭素数を除く）は、例えば、１〜５０での範囲内であってよいが、２〜４５であることが好ましく、３〜３０であることがより好ましく、３〜２０であることがさらに好ましく、３〜１０であることが特に好ましい。
【００４７】
１価の複素環式基が有してもよい置換基は、特に限定されないが、上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の置換基と同様のものが例示される。置換基のうち、電子供与性基（ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基等）を選択してもよく、電子吸引性基（ハロゲン原子、カルボキシル基、アシル基、カルバモイル基等）を選択してもよいが、電子供与性基の方が、Ｒ１〜Ｒ４の構造が電子的に密になり、立体的に安定となり、化合物がより優れたドーパミン分泌細胞の変性及び細胞死の抑制作用を有することになる。このことから、置換基は、電子供与性基が好ましく、特に、電子供与性基のうち、アルコキシ基が好ましい。上記の１価の複素環式基の置換基のうち、アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられる。１価の複素環式基が有してもよい置換基は、アルコキシ基のうち、特にメトキシ基が好ましい。
【００４８】
上記の１価の複素環式基の置換基のうち、炭素原子を有する置換基の合計炭素数は、好ましくは１〜５０であり、より好ましくは１〜３０であり、さらに好ましくは１〜２０であり、特に好ましくは、１〜１０である。また、１価の複素環式基が置換基を有する場合における、１価の複素環式基とその置換基とに含まれる合計炭素数は、例えば、３〜５０での範囲内であってよいが、３〜４０であることが好ましく、３〜３０であることがより好ましく、３〜２０であることがさらに好ましく、３〜１０であることが特に好ましい。
【００４９】
上記の１価の複素環式基の置換基のうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、カルボニルアミノ基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいが、置換されている場合、電子供与性基（ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基等）により置換されていることが好ましく、電子供与性基のうち、アルコキシ基により置換されていることがより好ましく、アルコキシ基のうち、メトキシ基が特に好ましい。
【００５０】
Ｒ１〜Ｒ４のうちの３つは、上記式（Ｉ）又は上記式（ＩＩ）で表される基であり、かつ、残りの１つは水素原子又は置換基（水素原子を除く）である場合、該置換基（ただし、上記式（Ｉ）又は上記式（ＩＩ）とは異なる置換基）は、特に限定されないが、上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の置換基と同様のものを例示することができる。置換基のうち、電子供与性基（ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基等）を選択してもよく、電子吸引性基（ハロゲン原子、カルボキシル基、アシル基、カルバモイル基等）を選択してもよいが、電子供与性基の方が、Ｒ１〜Ｒ４の構造が電子的に密になり、立体的に安定となり、化合物がより優れたドーパミン分泌細胞の変性及び細胞死の抑制作用を有することになる。このことから、残りの１つ置換基は、電子供与性基が好ましく、特に、電子供与性基のうち、アルコキシ基が好ましく、アルコキシ基のうち、特にメトキシ基が好ましい。
【００５１】
Ｘ１は単結合又は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の２価の炭化水素基であるが、より構造が密になり立体的に安定し、化合物がより優れたドーパミン分泌細胞の変性及び細胞死の抑制作用を有することから、単結合であることが好ましい。
【００５２】
Ｘ１における炭素数１〜１０の２価の炭化水素基は、置換又は非置換の、２価の脂肪族基であってもよく、２価の芳香族基であってもよく、飽和炭化水素基であってもよく、不飽和炭化水素基であってもよい。また、２価の炭化水素基は、直鎖状、分鎖状、環状のいずれの形態であってもよく、これらの構造を組み合わせた形態であってもよいが、２価の炭化水素基は、分鎖状（枝分かれ状）であることが好ましい。
【００５３】
炭素数１〜１０の２価の炭化水素基は（置換基の炭素数を除く）は、炭素数が少ない方が好ましく、具体的には炭素数が９以下であることが好ましく、炭素数が７以下であることがより好ましく、炭素数が６以下であることさらに好ましく、炭素数が５以下であることがより一層好ましく、炭素数が４以下であることがさらに一層好ましく、炭素数が３以下であることがなお好ましく、炭素数が２以下であることが特に好ましい。
【００５４】
炭素数１〜１０の２価の炭化水素基が有してもよい置換基は、特に限定されないが、上記の１価の枝分かれ状の鎖式炭化水素基の置換基と同様のものが例示される。置換基のうち、電子供与性基（ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基等）を選択してもよく、電子吸引性基（ハロゲン原子、カルボキシル基、アシル基、カルバモイル基等）を選択してもよいが、電子供与性基の方が、Ｒ１〜Ｒ４の構造が電子的に密になり、立体的に安定となり、化合物がより優れたドーパミン分泌細胞の変性及び細胞死の抑制作用を有することになる。このことから、置換基は、電子供与性基が好ましく、特に、電子供与性基のうち、アルコキシ基が好ましい。上記の１価の複素環式基の置換基のうち、アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられる。２価の炭化水素基が有してもよい置換基は、アルコキシ基のうち、特にメトキシ基が好ましい。
【００５５】
上記の２価の炭化水素基の置換基のうち、炭素原子を有する置換基の合計炭素数は、好ましくは１〜６であり、より好ましくは１〜５であり、さらに好ましくは１〜４であり、特に好ましくは、１〜３である。また、１価の複素環式基が置換基を有する場合における、１価の複素環式基とその置換基とに含まれる合計炭素数は、例えば、２〜１５での範囲内であってよいが、２〜１０であることが好ましく、２〜６であることがより好ましく、２〜５であることがさらに好ましく、２〜４であることが特に好ましい。
【００５６】
上記の２価の炭化水素基の置換基のうち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、カルボニルアミノ基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいが、置換されている場合、電子供与性基（ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基等）により置換されていることが好ましく、電子供与性基のうち、アルコキシ基により置換されていることがより好ましく、アルコキシ基のうち、メトキシ基が特に好ましい。
【００５７】
以下の式（１）におけるＲ１〜Ｒ４、ＯＨ基が結合する各炭素原子について、ａ〜ｆと符号を付して説明する。
【化１０】
2018008737.tif 000012
【００５８】
ａ〜ｆの炭素原子のうち、ａ〜ｄが不斉炭素原子である場合、Ｓ配置又はＲ配置のいずれであってもよい。また、ｅ及びｆは不斉炭素原子であり、Ｓ配置又はＲ配置のいずれであってもよい。
【００５９】
本発明の化合物には、以下の式（１−１）〜（１〜５）で表される化合物が含まれていてもよく、含まれていなくてもよいが、含まれていない方が好ましい。
【００６０】
【化１１】
2018008737.tif 000013
【００６１】
上述の式（１）で表される化合物の塩としては、特に限定されないが、薬理学的に許容される塩であることが好ましく、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）との塩、有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）との塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）との塩、金属（鉄、亜鉛等）との塩等が挙げられる。これらは、１種単独であってもよく、２種以上を併用してもよい。これらの薬理学的に許容しうる塩は、常法に従って調製することができる。
【００６２】
本発明において、上述の式（１）で表される化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。
【００６３】
＜化合物の製造方法＞
上記で述べた式（１）で表される化合物の製造方法の一例について、以下に説明するが、本発明の化合物の製造方法はこれに限定されず、適宜変更することができる。具体的には、以下には、式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１〜Ｒ４が式（Ｉ）で表される基であり、かつ、Ｒ６がオキソ基である場合の化合物（式（１−ａ）で表される化合物）についての製造方法の一例を示す。例えば、式（１−ａ）で表される化合物は、以下の工程（ａ）と工程（ｂ）とを経て製造することができる。
【００６４】
【化１２】
2018008737.tif 000014
【００６５】
工程（ａ）は、式（３）で表される化合物と式（４）で表される化合物との脱水縮合し、式（５）で表される化合物を得る工程であれば特に限定されないが、例えば、公知の脱水縮合剤（カルボジイミド系脱水縮合剤等）を用いることができる。また、触媒も公知の触媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等の強塩基）を用いることができる。
【００６６】
工程（ｂ）は、式（５）で表される化合物から式（１−ａ）で表される化合物を得る工程である。工程（ｂ）は、一般的には酸によるアセタールの分解反応、例えば、８０％酢酸水溶液を用いた加熱還流反応により行うことができる。
【００６７】
上記の工程（ａ）、工程（ｂ）が、式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４が式（Ｉ）で表される基であり、かつ、Ｒ６がオキソ基である場合の例示であるが、例えば、Ｒ６が水素原子である場合の例示である場合は、式（４）で表される化合物を用いた工程（ａ）の代わりに後述する式（７）で表される化合物を用いた工程（ｃ）を用いることにより得ることができる。また、式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４が式（ＩＩ）で表される基である場合は、式（４）で表される化合物の代わりに塩化パラトルエンスルホニルのような塩化スルホニル基を用いることにより得ることができる。
【００６８】
式（１）で表される化合物が、式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４のうち、１つが水素原子又は置換基（Ｒ１〜Ｒ４を除く）である場合、上記式（３）で表される化合物におけるヒドロキシ基のうち１つが水素原子又は置換基（Ｒ１〜Ｒ４を除く）であるものを用いることで、製造することができる。
【００６９】
＜パーキンソン病治療薬又は予防薬＞
本発明は、パーキンソン病治療薬又は予防薬を包含する。本発明におけるパーキンソン病治療薬又は予防薬は、有効成分として、以下の式（１）又は式（２）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する。
【００７０】
【化１３】
2018008737.tif 000015
【００７１】
上記式（１）で表される化合物は、上記の本発明の化合物と同様のものを用いることができる。
【００７２】
上記式（２）中、Ｒ６〜Ｒ９は、それぞれ独立に、以下の式（ＩＩＩ）又は以下の式（ＩＶ）で表される基であるか、又は、Ｒ６〜Ｒ９のうちの３つは、以下の式（ＩＩＩ）又は以下の式（ＩＶ）で表される基であり、かつ、残りの１つは水素原子又は置換基である。以下の式（ＩＩＩ）及び上記式（ＩＶ）中のＲ５は、上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）におけるＲ５と同様のものを例示できる。以下の式（ＩＩＩ）及び上記式（ＩＶ）中のＸ１は、上記の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）におけるＸ１と同様のものを例示できる。
【００７３】
【化１４】
2018008737.tif 000016
【００７４】
本発明の式（２）で表される化合物は、グルコース等の糖骨格を有する化合物からＲ６〜Ｒ９を必要に応じて誘導したものを用いることができる。例えば、式（２）で表される化合物がβ−Ｄ−グルコースからの誘導体である場合、式（２）で表される化合物は以下の式（２−ａ）の化合物とすることができる。
【００７５】
【化１５】
2018008737.tif 000017
【００７６】
β−Ｄ−グルコースからの上記式（２−ａ）の化合物の合成は、公知の方法により行うことができる。例えば、上記式（２−ａ）において、Ｒ６〜Ｒ９が式（ＩＩＩ）で表される基である場合、以下の工程（ｃ）、工程（ｄ）の方法で合成することができる。
【００７７】
【化１６】
2018008737.tif 000018
【００７８】
工程（ｃ）は、式（６）で表される化合物と、式（７）で表される化合物とを反応させて、式（８）で表される化合物を得る工程である。工程（ｃ）の反応は、塩基（ＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等）を用いて行うことができる。式（７）中、Ａ１は脱離基（ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）、−ＯＴｓ（ｐ−トルエンスルホニル基）、−ＯＭｓ（メタンスルホニル基）等）を示す。反応に用いる溶媒は、反応を阻害しないようなものであれば特に限定されず、例えば、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）を用いることができる。なお、式（６）の化合物は、β−Ｄ−グルコースから塩化水素メタノールを用いて得ることができる。
【００７９】
工程（ｄ）は、式（８）で表される化合物と酢酸とを反応させて、式（２−ａ）で表される化合物を得る工程である。工程（ｄ）における反応は、例えば、酸（硫酸、ＨＣｌ／ＳｒＣｌ２等）を用いて行うことができる。
【００８０】
なお、上記（ｃ）、（ｄ）の反応は、式（２）で表される化合物がβ−Ｄ−グルコースの誘導体の場合の一例であって、α−Ｄ−グルコース、β−Ｌ−グルコース、α−Ｌ−グルコースの誘導体場合、あるいはガラクトースの誘導体の場合も同様の反応により行うことができる。また、上記（ｃ）、（ｄ）の反応は、式（２）中、Ｒ６〜Ｒ９が式（ＩＩＩ）で表される基である場合の一例であり、Ｒ６〜Ｒ９が式（ＩＶ）で表される基である場合の化合物は、式（７）で表される化合物を用いた工程（ｃ）の代わりに上記式（４）で表される化合物を用いた上記工程（a）を行うことにより得ることができる。
【００８１】
本発明のパーキンソン病治療薬又は予防薬は、製剤化されていてもよい。剤形は、特に限定されず、例えば、注射剤（静脈内注射剤（点滴を含む）、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、皮下注射剤等）、錠剤、カプセル剤、液剤、坐剤、軟膏剤等に製剤化し、注射用製剤の場合は単位投与量アンプル又は多投与量容器の状態で提供されてよい。
【００８２】
これらの各種製剤は、製剤上通常用いられる賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤、等張化剤等を適宜用い、常法により製造することができる。本発明の医薬組成物は、上記製剤化を目的として、上述の式（１）又は（２）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩以外の成分を有してもよいが、有さなくてもよい。
【００８３】
本発明の治療薬又は予防薬の投与方法は、特に限定されず、経口投与又は非経口投与であってもよく、その剤形に応じて適宜選択できる。
【実施例】
【００８４】
（略号）
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）  カルボジイミド塩酸塩
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＰＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＯＭｅ:メトキシ基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｂｚ:ベンゾイル基
ＢｚＣｌ：塩化ベンゾイル【００８５】
＜合成例１＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（４−ブロモ安息香酸）の合成］
化合物（３−２）（３．０５ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）、塩化パラトルエンスルホニル（２．７０ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（３０ｍＬ）の混合物を室温で３．５時間撹拌した。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物（化合物（９））を、無水炭酸カリウム（４ｇ、３６．２３ｍｍｏｌ）及び８０％  ２−メトキシ−エタノール水溶液（２００ｍＬ）の混合物を３．５時間還流し、次いで蒸発させて乾燥した。残留物をエタノールにより再結晶を行い、無水ベンゼンとの共蒸留によって乾燥し、化合物（３−１）を得た。４−ブロモ安息香酸（化合物（４−１））（１６７．７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１５９．４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の化合物（３−１）（２１．７ｍｇ、８３．４μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（５−１）（４０．７ｍｇ、４９％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、６．５Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．５Ｈｚ）、２．０２−１．４３（６Ｈ、ｍ）．【００８６】
【化１７】
2018008737.tif 000019
【００８７】
８０％  ＡｃＯＨ（７ｍＬ）中の化合物（５−１）（２０．９ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で５時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（１−６）（７．３ｍｇ、２８％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．８６−５．８２（２Ｈ、ｍ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）．【００８８】
【化１８】
2018008737.tif 000020
【００８９】
＜合成例２＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（４−クロロ安息香酸）の合成］
４−クロロ安息香酸（１３６．５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１６６．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の化合物（３−１）（２２．７ｍｇ、８７．２μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（５−２）（２１．３ｍｇ、３４％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＭスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、６．０Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．５Ｈｚ）、１．７０−１．４２（６Ｈ、ｍ）．【００９０】
【化１９】
2018008737.tif 000021
【００９１】
８０％  ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の化合物（５−２）（７．３ｍｇ、８９．０μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で８時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（１−７）（４．４ｍｇ、６７％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．８８−５．８３（２Ｈ、ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）．【００９２】
【化２０】
2018008737.tif 000022
【００９３】
＜合成例３＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（４−フルオロ安息香酸）の合成］
４−フルオロ安息香酸（２８０．２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３８３．４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の化合物（３−１）（５０．６ｍｇ、０．１９μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（５−３）（４７．３ｍｇ、３１％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９−８．０７（２Ｈ、ｍ）、８．００−７．９７（２Ｈ、ｍ）、７．１２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、６．０Ｈｚ）、５．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ）、２．０３−１．４２（６Ｈ、ｍ）．【００９４】
【化２１】
2018008737.tif 000023
【００９５】
８０％  ＡｃＯＨ（７ｍＬ）中の化合物（５−３）（７６．９ｍｇ、１０２．７μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で１２時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）に供して化合物（１−８）（１９．３ｍｇ、２８％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、９．０Ｈｚ）、８．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．０６（１Ｈ、ｓ）、５．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．５Ｈｚ）、４．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．０Ｈｚ）．【００９６】
【化２２】
2018008737.tif 000024
【００９７】
＜合成例４＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（４−ヨード安息香酸）の合成］
４−ヨード安息香酸（２２７．７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１７６．０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の化合物（３−１）（２３．９ｍｇ、９１．８μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２７時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（５−４）（４５．５ｍｇ、４２％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、６．０Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、８．５Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．５Ｈｚ）、１．６９−１．４１（６Ｈ、ｍ）．【００９８】
【化２３】
2018008737.tif 000025
【００９９】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−４）（１１．８ｍｇ、１１．０μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で４時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）に供して化合物（１−９）（２．５ｍｇ、２２％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４（１Ｈ、ｓ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、５．０Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、５．８５−５．８１（２Ｈ、ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）．【０１００】
【化２４】
2018008737.tif 000026
【０１０１】
＜合成例５＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（２−フルオロ安息香酸）の合成］
２−フルオロ安息香酸（１１０．５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１５１．３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の化合物（３−１）（２２．９ｍｇ、７８．９μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（５−５）（４４．５ｍｇ、７５％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２−８．００（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２１（１Ｈ、ｍ）、７．１７−７．０１（３Ｈ、ｍ）、６．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、５．５Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ）、１．３７−１．６１（６Ｈ、ｍ）．【０１０２】
【化２５】
2018008737.tif 000027
【０１０３】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−５）（２６．３ｍｇ、３５．１μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で２２時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）に供して化合物（１−１０）（４．６ｍｇ、２０％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９８−７．９４（１Ｈ、ｍ）、７．８９−７．８５（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．９２−５．８９（１Ｈ、ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｍ）．【０１０４】
【化２６】
2018008737.tif 000028
【０１０５】
＜合成例６＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（３，４−ジフルオロ安息香酸）の合成］
３，４−ジフルオロ安息香酸（１２１．７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１４７．６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の化合物（３−１）（２０．１ｍｇ、７７．０μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１９時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（５−６）（２４．７ｍｇ、３９％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９０−７．８５（２Ｈ、ｍ）、７．８０−７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．２９−７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．２３−７．１６（１Ｈ、ｍ）、５．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、６．０Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．５Ｈｚ）、２．０２−１．４４（６Ｈ、ｍ）．【０１０６】
【化２７】
2018008737.tif 000029
【０１０７】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−６）（１３．８ｍｇ、１６．８μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で７時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（１−１１）（７．９ｍｇ、６４％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９−７．８３（２Ｈ、ｍ）、７．７９−７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．２９−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．２２−７．１７（１Ｈ、ｍ）、５．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ、ｓ）．【０１０８】
【化２８】
2018008737.tif 000030
【０１０９】
＜合成例７＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（３，４，５−トリフルオロ安息香酸）の合成］
３，４，５−トリフルオロ安息香酸（１４３．３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１５６．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物（３−１）（２１．２ｍｇ、８１．４μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（５−７）（２４．８ｍｇ、３４％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、５．５Ｈｚ）、５．７０（１Ｈ、ｍ、Ｊ＝３．５、５．５Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ、ｍ、Ｊ＝６．０、８．０Ｈｚ）、２．００−１．４５（６Ｈ、ｍ）．【０１１０】
【化２９】
2018008737.tif 000031
【０１１１】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−７）（９．４ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で５時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１０）に供して化合物（１−１２）（５．１ｍｇ、５９％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．５Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）．【０１１２】
【化３０】
2018008737.tif 000032
【０１１３】
＜合成例８＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（４−（トリフルオロメチル）安息香酸）の合成］
４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１４９．１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１４９．９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の化合物（３−１）（２０．４ｍｇ、７８．４μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／５）に供して化合物（５−８）（３１．０ｍｇ、４０％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、５．５Ｈｚ）、５．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．５Ｈｚ）、１．７２−１．４３（６Ｈ、ｍ）．【０１１４】
【化３１】
2018008737.tif 000033
【０１１５】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−８）（１３．３ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で７時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／５）に供して化合物（１−１３）（４．５ｍｇ、３７％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）．【０１１６】
【化３２】
2018008737.tif 000034
【０１１７】
＜合成例９＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（３−（トリフルオロメチル）安息香酸）の合成］
３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１５５．５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１５６．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の化合物（３−１）（２０．４ｍｇ、７８．４μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／５）に供して化合物（５−９）（３１．５ｍｇ、４５％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３２（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、６．０Ｈｚ）、５．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．６Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．６Ｈｚ）、１．７２−１．４３（６Ｈ、ｍ）．【０１１８】
【化３３】
2018008737.tif 000035
【０１１９】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−９）（１７．５ｍｇ、１８．４μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で７時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／５）に供して化合物１−１４）（８．７ｍｇ、５４％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．９３（２Ｈ、ｓ）、４．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）．【０１２０】
【化３４】
2018008737.tif 000036
【０１２１】
＜合成例１０＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（２−（トリフルオロメチル）安息香酸）の合成］
２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１４７．５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１４８．８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の化合物（３−１）（２０．２ｍｇ、７７．６μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／６）に供して化合物（５−１０）（１５．８ｍｇ、２２％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．５Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、５．５Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０、５．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．０Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、６．０Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．５Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．５Ｈｚ）、５．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、６．０Ｈｚ）、５．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．６４−１．５６（６Ｈ、ｍ）．【０１２２】
【化３５】
2018008737.tif 000037
【０１２３】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−１０）（１２．５ｍｇ、１３．２μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で３時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）に供して化合物（１−１５）（８．２ｍｇ、７２％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．８６−７．８４（１Ｈ、ｍ）、７．７９−７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６６−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．６１−７．５８（２Ｈ、ｍ）、５．８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）．【０１２４】
【化３６】
2018008737.tif 000038
【０１２５】
＜合成例１１＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（４−ニトロ安息香酸）の合成］
４−ニトロ安息香酸（１４５．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１６６．４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の化合物（３−１）（２２．６ｍｇ、８６．８μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で６０時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）に供して化合物（５−１１）（２１．８ｍｇ、３６％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．２７−８．２４（４Ｈ、ｍ）、６．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、５．５Ｈｚ）、５．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、２．５Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．５Ｈｚ）、１．６７−１．４０（６Ｈ、ｍ）．【０１２６】
【化３７】
2018008737.tif 000039
【０１２７】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−１１）（１３．３ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で４時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）に供して化合物（１−１６）（４．５ｍｇ、３７％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、８．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．００−５．９６（１Ｈ、ｍ）、５．９０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）．【０１２８】
【化３８】
2018008737.tif 000040
【０１２９】
＜合成例１２＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（フラン−２−カルボン酸）の合成］
２−フランカルボン酸（９４．３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１６１．２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の化合物（３−１）（２１．９ｍｇ、８４．１μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（５−１２）（２５．４ｍｇ、４７％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝０．５Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、１．０Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、３．５Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、３．５Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、３．５Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、６．０Ｈｚ）、５．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、３．５Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．５Ｈｚ）、１．２２−１．６５（６Ｈ、ｍ）．【０１３０】
【化３９】
2018008737.tif 000041
【０１３１】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−１２）（１７，３ｍｇ、２６．３μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で１２時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）に供して化合物（１−１７）（９．４ｍｇ、６４％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、２．０Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、２．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２３−７．２０（１Ｈ、ｍ）、６．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、３．５Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、３．５Ｈｚ）、５．８１−５．７３（１Ｈ、ｍ）、５．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．５Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．５Ｈｚ）．【０１３２】
【化４０】
2018008737.tif 000042
【０１３３】
＜合成例１３＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（チオフェン−２−カルボン酸）の合成］
２−チオフェンカルボン酸（１０４．３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１５６．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の化合物（３−１）（２１．２ｍｇ、８１．４μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（５−１３）（２８．３ｍｇ、５０％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、５．０Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、５．０Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、５．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、５．０Ｈｚ）、５．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、６．０Ｈｚ）、５．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、８．０Ｈｚ）、１．６７−１．５６（６Ｈ、ｍ）．【０１３４】
【化４１】
2018008737.tif 000043
【０１３５】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−１３）（１６．０ｍｇ、２３．０μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で５時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（１−１８）（５．０ｍｇ、３５％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、４．０Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．０Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、５．０Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、５．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、５．０Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、５．０Ｈｚ）、５．８１−５．７７（２Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｓ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）．【０１３６】
【化４２】
2018008737.tif 000044
【０１３７】
＜合成例１４＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（２−ブロモ安息香酸）の合成］
２−ブロモ安息香酸（１５１．３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１４４．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の化合物（３−１）（１９．６ｍｇ、７５．０μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（５−１４）（４２．１ｍｇ、５７％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３−７．９５（１Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．５Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．５Ｈｚ）、７．６４−７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．４０−７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．３２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、６．０Ｈｚ）、５．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、９．５Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．５Ｈｚ）、１．９４−１．３９（６Ｈ、ｍ）．【０１３８】
【化４３】
2018008737.tif 000045
【０１３９】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−１４）（１７．１ｍｇ、１７．２μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で７時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）に供して化合物（１−１９）（１４．８ｍｇ、９４％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、７．５Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．５Ｈｚ）、７．６８−７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．６３−７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．３９−７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．３１（２Ｈ、ｍ）、５．９６−５．９２（２Ｈ、ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）．【０１４０】
【化４４】
2018008737.tif 000046
【０１４１】
＜合成例１５＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（２−クロロ安息香酸）の合成］
２−クロロ安息香酸（１２６．３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１６１．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の化合物（３−１）（２１．２ｍｇ、８１．４μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（５−１５）（２５．２ｍｇ、３８％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１６．５Ｈｚ）、７．４８−７．４２（４Ｈ、ｍ）、７．３７−７．３４（１Ｈ、ｍ）、７．３１−７．２８（１Ｈ、ｍ）、６．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０、５．５Ｈｚ）、５．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、９．５Ｈｚ）、１．４０−１．８６（６Ｈ、ｍ）．【０１４２】
【化４５】
2018008737.tif 000047
【０１４３】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−１５）（１７．８ｍｇ、２２．０μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で６時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／５）に供して化合物（１−２０）（７．７ｍｇ、４８％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６４−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．３６−７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．２７（１Ｈ、ｍ）、５．９５−５．９２（１Ｈ、ｍ）、４．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）．【０１４４】
【化４６】
2018008737.tif 000048
【０１４５】
＜合成例１６＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸）の合成］
３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（１６１．５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１４９．５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の化合物（３−１）（２０．４ｍｇ、７８．０μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）に供して化合物（５−１６）（４９．１ｍｇ、６２％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、５．５Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．５Ｈｚ）、２．０５−１．３７（６Ｈ、ｍ）．【０１４６】
【化４７】
2018008737.tif 000049
【０１４７】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−１６）（８．７ｍｇ、８．６０μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で８時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）に供して化合物（１−２１）（６．３ｍｇ、７８％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．９０−５．８５（２Ｈ、ｍ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）．  【０１４８】
【化４８】
2018008737.tif 000050
【０１４９】
＜合成例１７＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（４−メトキシ安息香酸）の合成］
ｐ−アニス酸（１２８．６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１６２．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の化合物（３−１）（２２．０ｍｇ、８４．５μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２６時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）に供して化合物（５−１７）（３６．２ｍｇ、５４％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０、５．０Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、１．９１−１．３３（６Ｈ、ｍ）．【０１５０】
【化４９】
2018008737.tif 000051
【０１５１】
８０％  ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の化合物（５−１７）（５．７ｍｇ、７．２０μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で１０時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）に供して化合物（１−２２）（３．８ｍｇ、６５％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２−７．９９（２Ｈ、ｍ）、７．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．０Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．０Ｈｚ）、５．８７−５．８３（２Ｈ、ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）．【０１５２】
【化５０】
2018008737.tif 000052
【０１５３】
＜合成例１８＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（２−メトキシ安息香酸）の合成］
２−メトキシ安息香酸（１２４．７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１５７．２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の化合物（３−１）（２１．３ｍｇ、８２．０μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）に供して化合物（５−１８）（３７．６ｍｇ、５８％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ）、７．４８−７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．４４−７．４０（１Ｈ、ｍ）、６．９９−６．９３（２Ｈ、ｍ）、６．９２−６．８９（２Ｈ、ｍ）、６．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、５．５Ｈｚ）、５．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、３．５Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．５Ｈｚ）、１．９７−１．３５（６Ｈ、ｍ）．【０１５４】
【化５１】
2018008737.tif 000053
【０１５５】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−１８）（１５．９ｍｇ、２０．０μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で３時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）に供して化合物（１−２３）（１１．２ｍｇ、７８％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．５Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５、１７．０Ｈｚ）、６．９９−６．８９（４Ｈ、ｍ）、５．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．８３（１Ｈ、ｓ）、４．２５（１Ｈ、ｓ）、３．８７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）．【０１５６】
【化５２】
2018008737.tif 000054
【０１５７】
＜合成例１９＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（２，４−ジメトキシ安息香酸）の合成］
２，４−ジメトキシ安息香酸（８７．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（９２．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物（３−１）（１２．４ｍｇ、４８．０μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で６２時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨ／クロロホルム、１／２０）に供して化合物（５−１９）（２０．６ｍｇ、４７％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、１７．０Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、６．０Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．５Ｈｚ）、３．８５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６０−１．５５（６Ｈ、ｍ）．【０１５８】
【化５３】
2018008737.tif 000055
【０１５９】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−１９）（１２．３ｍｇ、１３．４μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で７時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＭｅＯＨ／クロロホルム、１／２０）に供して化合物（１−２４）（８．４ｍｇ、７５％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｓ）、６．５４−６．４０（４Ｈ、ｍ）、５．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．７８（１Ｈ、ｓ）、４．２２−４．１９（１Ｈ、ｍ）、３．８８−３．８２（１２Ｈ、ｍ）．【０１６０】
【化５４】
2018008737.tif 000056
【０１６１】
＜合成例２０＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（３−フェニルプロパン酸）の合成］
３−フェニルプロピオン酸（５００．３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６２０．１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物（３−１）（４０．１ｍｇ、１５３．８μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（５−２０）（５１．７ｍｇ、４３％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８（５Ｈ、ｍ）、７．２７（５Ｈ、ｍ）、５．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、５．７Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．３Ｈｚ）、３．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．７４（６Ｈ、ｍ）、１．６０−１．５５（６Ｈ、ｍ）．【０１６２】
【化５５】
2018008737.tif 000057
【０１６３】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−２０）（２４．９ｍｇ、３５．１μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で３時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）に供して化合物（１−２５）（１２．１ｍｇ、４９％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６（５Ｈ、ｍ）、７．２４（５Ｈ、ｍ）、５．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、５．７Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．３Ｈｚ）、２．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５４（６Ｈ、ｍ）．【０１６４】
【化５６】
2018008737.tif 000058
【０１６５】
＜合成例２１＞
［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル（２Ｅ，２’Ｅ，２’’Ｅ，２’’’Ｅ）−テトラキス（３−アクリル酸フェニル）の合成］
トランス−ケイ皮酸（４５６．３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（５６０．０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物（３−１）（４０．１ｍｇ、１５３．８μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）に供して化合物（５−２１）（８９．６ｍｇ、７４％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ、ｍ）、７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．３６（６Ｈ、ｍ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、５．７Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．３Ｈｚ）、１．６０−１．５５（６Ｈ、ｍ）．【０１６６】
【化５７】
2018008737.tif 000059
【０１６７】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−２１）（２１．８ｍｇ、２７．９μｍｏｌ）の撹拌溶液をを１２０℃で４時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）に供して化合物（１−２６）（１０．４ｍｇ、５３％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．３３（６Ｈ、ｍ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．６９（２Ｈ、ｍ）、４．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）【０１６８】
【化５８】
2018008737.tif 000060
【０１６９】
＜合成例２２＞
［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，４−トリイル  トリ安息香酸の合成］
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の（＋）−ｐｒｏｔｏ−クエルシトール（１．２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１−ジメトキシシクロヘキサン（５０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷やし、冷却したＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に加えた。得られた沈殿物をろ過し、冷却したＥｔＯＨで洗浄し、化合物（１０）を白色粉末として得た。ピリジン（２０ｍＬ）中のＢｚＣｌ（３．０ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の得られた白色粉末である化合物（１０）及びＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。有機層を合わせ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３）に供して化合物（５−２２）（１．２ｇ、３０％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９８（ｄＨ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９０（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４６−７．４０（６Ｈ、ｍ）、７．３４−７．３０（５Ｈ、ｍ）、６．４２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．３Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１．６０−１．５５（６Ｈ、ｍ）．【０１７０】
【化５９】
2018008737.tif 000061
【０１７１】
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物（５−２２）（５４．５ｍｇ、９７．９μｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で１．５時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）に供して化合物（１−２７）（３４．７ｍｇ、７４％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＲスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９５（ｄＨ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４０−７．３４（６Ｈ、ｍ）、７．２８−７．２５（５Ｈ、ｍ）、６．３３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、１０．０Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）．【０１７２】
【化６０】
2018008737.tif 000062
【０１７３】
＜合成例２３＞
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２，３，４−テトライル  テトラキス（パラ−トルイル酸）の合成］
ピリジン（３０ｍＬ）中の化合物（３−２）（１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラ−トルイル酸クロライド（４．１ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応溶液を冷水（１５０ｍＬ）に加え、１日放置し、生じた沈殿を濾過により回収した。回収した沈殿をクロロホルムに溶解し、濾過により溶け残りを除いた。濾液を濃縮し、残渣をクロロホルムーエタノールで再結晶した。濾過により、化合物（３−２）（１．９８ｇ、７０％）を白色粉末として得た。以下にＮＭRスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．９、７．３Ｈｚ）、７．７９（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６．３Ｈｚ）、７．２３（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、７．１４（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、５．９０（２Ｈ、ｍ）、５．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２．９Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２．９Ｈｚ）、２．４３（６Ｈ、ｓ）、２．３６（１Ｈ、ｓ）、２．０２−１．４３（６Ｈ、ｍ）．【０１７４】
【化６１】
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【０１７５】
８０％  ＡｃＯＨ（７ｍＬ）中の化合物（５−２３）（１．０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で２時間加熱し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）に供して化合物（１−５）（３４３．３ｍｇ、３９％）を白色粉末として得た。以下にＮＭＭスペクトルの結果と反応スキームを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．９、７．３Ｈｚ）、７．７０（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６．３Ｈｚ）、７．１４（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、７．０４（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、５．８０（２Ｈ、ｍ）、５．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２．９Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２．９Ｈｚ）、２．３３（６Ｈ、ｓ）．【０１７６】
【化６２】
2018008737.tif 000064
【０１７７】
以下の化合物（１−１）〜（１−４）、化合物（２−１）、化合物（２−２）を公知の方法に従って合成した。なお、化合物（１−１）は、“Ｓｅｉｉｃｈｉｒｏ  ＯＧＡＷＡ  ｅｔ  ａｌ．，  ＢＵＬＬＥＴＩＮ  ＯＦ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＳＯＣＩＥＴＹ  ＯＦ  ＪＡＰＡＮ，ＶＯＬ．５０（７），１８６７−１８７１（１９７７）”を参照して合成した。化合物（１−２）は、“Ｓｕｎｇ−Ｋｅｅ  Ｃｈｕｎｇｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ９  （１９９９）  ２１３５−２１４０”を参照して合成した。化合物（１−３）は、“ＰＥＲ  Ｊ．ＧＡＲＥＳＯ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １７３  （１９８８）  ２０５−２１６”を参照して合成した。化合物（１−４）は、“Ｔｅｔｓｕｏ  ＳＵＡＭＩ  ｅｔ  ａｌ．，  ＢＵＬＬＥＴＩＮ  ＯＦ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＳＯＣＩＥＴＹ  ＯＦ  ＪＡＰＡＮ，ＶＯＬ．４４，８３５−８４１（１９７１）”を参照して合成した。化合物（２−１）は、“Ａｎｄｒｅａｓ  Ｍ．  Ｄｏｅｐｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ，  “２’−Ｄｅｏｘｙ−２’，２’−ｄｉｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｆｏｒ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”,Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，ＶＯＬ．５６，３２９３−３２９７（２０１５）”参照して合成した。化合物（２−２）は、“Ｐｅｎｇ  Ｗｅｉ，ｅｔ  ａｌ，  “Ｉｏｄｉｎｅ  Ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  （ＩＣｌ）  ａｓ  ａ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ，  Ｇｒｅｅｎ  Ｏｘｉｄａｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ  ｔｏ  Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，ＶＯＬ．４５，１４５７−１４７０（２０１５）”参照して合成した。
【化６３】
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【０１７８】
＜ＭＰＰ＋処理細胞を用いた検討−１＞
神経細胞を１−メチル−４−フェニルピリジニウム（ＭＰＰ＋）で処理すると、細胞死が誘導され、その過程において細胞内に斑点（α−シヌクレインの凝集体）が形成される。該斑点の形成はパーキンソン病発症の指標となるため、該斑点の形成を抑制できる化合物は有効なパーキンソン病治療薬であることが期待できる。そこで、以下、本発明の化合物（１−１）がＭＰＰ＋処理細胞における斑点形成を抑制できるかを検討した。【０１７９】
分化させたＰＣ１２Ｄ細胞を、０．３ｍＭ  ＭＰＰ＋で２４時間処理し、細胞内に斑点を形成させた。次いで、１０μｇ／ｍＬの本発明の化合物（１−１）又は１０μｇ／ｍＬ  ＳＯ８２（対照化合物）を添加した。添加８時間後に所定の染色を行い、細胞を観察した。細胞観察の結果を図１に示す。【０１８０】
図１中、「ｐｈａｓｅ−ｃｏｎｔｒａｓｔ」は、染色前の細胞を位相差顕微鏡で観察した結果である。「ＰｒｏｔｅｏＳｔａｔ  ｄｙｅ」は、ＰｒｏｔｅｏＳｔａｔ  Ａｇｇｒｅｓｏｍｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｅｎｚｏ社製）によってアグリソームを染色し、共焦点顕微鏡で観察した結果である。「α−シヌクレイン」は、抗αーシヌクレイン抗体によって免疫染色を行い、共焦点顕微鏡で観察した結果である。「ｃｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ」は、ＰｒｏｔｅｏＳｔａｔ  Ａｇｇｒｅｓｏｍｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔによって検出したアグリソームと抗αーシヌクレイン抗体によって検出したαーシヌクレイン抗体をマージした結果である。「ｃｏｎｔｒｏｌ」は、未処理の細胞を示す。「化合物（１−１）」は、ＭＰＰ＋による処理を行わず、化合物（１−１）のみを添加した細胞を示す。「ＭＰＰ＋」は、ＭＰＰ＋による処理のみを行った細胞を示す。「ＭＰＰ＋＋化合物（１−１）」「ＭＰＰ＋＋ＳＯ８２」は、それぞれ、ＭＰＰ＋処理後に化合物（１−１）又はＳＯ８２を添加した細胞を示す。以下に、対照化合物であるＳＯ８２の化学式を示す。【０１８１】
【化６４】
2018008737.tif 000066
【０１８２】
図１に示されるとおり、ＭＰＰ＋処理によって細胞中に斑点が形成されたが、この斑点は、本発明の化合物（１−１）の投与により減少し、斑点のクリアランスが認められた。【０１８３】
＜ＭＰＰ＋処理細胞を用いた検討−２＞
分化させたＰＣ１２Ｄ細胞に、０．３ｍＭ  ＭＰＰ＋で２４時間処理し、細胞内に斑点を形成させた。次いで、１０μｇ／ｍＬの本発明の化合物（１−１）又は１０μＭ  ラパマイシン（オートファジー誘導剤）を添加した。添加８時間後にＴｈｉｏｆｌａｖｉｎ  Ｓ  で染色し、共焦点顕微鏡にて細胞を観察した。なお、Ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ  Ｓは凝集タンパク質を染色する。Ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ  Ｓによって染色された部分は、α−シヌクレインを含むタンパク質の凝集体が存在しているものとみなした。細胞観察の結果を図２に示す。また、図２に示す画像から、Ｉｍａｇｅ  Ｊを用いて画像解析を行い、凝集物の面積を算出した。算出結果から導き出した、凝集物の面積／細胞全体の面積（ＭＰＰ＋を１としたときの割合）に関するグラフを図３に示す。図２及び３中、「ＮＴ」は未処理の細胞を示す。「ＭＰＰ＋」は、ＭＰＰ＋のみで処理した細胞を示す。「ＭＰＰ＋＋化合物（１−１）」、「ＭＰＰ＋＋ｒａｐａｍｙｃｉｎ」は、それぞれ、ＭＰＰ＋処理後に本発明の化合物（１−１）又はラパマイシンを添加した細胞を示す。【０１８４】
図２、３に示されるとおり、ＭＰＰ＋による処理によって細胞中に斑点が形成された（「ＭＰＰ＋」）。他方、この斑点は、本発明の化合物（１−１）の投与により減少し、斑点のクリアランスが認められた（「ＭＰＰ＋＋化合物（１−１）」）。該クリアランス効果はラパマイシンと同等以上であった。【０１８５】
＜ＭＰＰ＋処理細胞を用いた検討−３＞
分化させたＰＣ１２Ｄ細胞に、０．３ｍＭ  ＭＰＰ＋で４８時間処理し、細胞死を誘導させた。他方、ＭＰＰ＋と同時に１又は１０μｇ／ｍＬの本発明の化合物（１−１）を４８時間処理した。その後、細胞をＰｒｏｐｉｄｉｕｍ  ＩｏｄｉｄｅでＤＮＡを染色し、フローサイトメトリーによるＳｕｂＧ１の比率から細胞死を定量化した。結果を図４に示す。【０１８６】
図４中、「Ｃｔｒｌ」は未処理の細胞を示す。「ＭＰＰ＋」は、ＭＰＰ＋のみで処理した細胞を示す。「ＭＰＰ＋＋化合物（１−１）」は、ＭＰＰ＋と同時に本発明の化合物（１−１）１又は１０μｇ／ｍＬを添加した細胞を示す。また、図４中のＦはｓｕｂＧ１期、ＥはＧ１期、ＤはＳ期、ＣはＧ２／Ｍ期における細胞数を示す。横軸は蛍光強度、縦軸は細胞数である。また、図４中の数字（単位：％）は、全細胞数に対するｓｕｂＧ１期の細胞数の割合を示す。【０１８７】
図４に示されるとおり、本発明の化合物（１−１）の添加により、ＭＰＰ＋によって誘導される細胞死の抑制が認められた（「ＭＰＰ＋＋化合物（１−１）」）。【０１８８】
＜各化合物の斑点抑制活性の測定＞
分化させたＰＣ１２Ｄ細胞に、０．３ｍＭ  ＭＰＰ＋で２４時間処理し、細胞内に斑点を形成させ、細胞観察により、細胞面積に占める斑点の面積の割合を算出した。他方で、上記
の本発明の各化合物（１−１）〜（１−２７）をそれぞれ複数の濃度でＭＰＰ＋と同時に添加し、２４時間後に、細胞観察により、細胞面積に占める斑点の面積の割合を算出した。ＭＰＰ＋によって形成された斑点の面積が、細胞面積に占める割合の５０％となる濃度をＩＣ５０値として特定した。その結果を下記の表１に示す。【０１８９】
【表１】
2018008737.tif 000067
【０１９０】
表１の示すとおり、ＩＣ５０の数値に差はあるものの、全ての化合物について斑点抑制活性がみられた。特に、ハロゲン原子等の電子吸引性基を有する化合物より、電子供与性基であるメトキシ基の方が活性が高かった。このことから、電子供与性基を有することで電子的に密になり、安定した構造となり、その結果活性が高くなるものと考えられる。また、ベンゼン環のオルト位が置換されている化合物の方が活性が高かった。これは、ベンゼン環のオルト位が置換されることで、嵩張った構造となり、結合部が立体的に回転しにくくなった結果、活性が高くなったものと考えられる。また、化合物（２−１）、（２−２）のように、糖骨格を有するものについても、斑点抑制活性を有することがわかった。【０１９１】
以上の結果より、本発明の化合物が、ドーパミン分泌細胞の変性や細胞死を抑制できる新たなパーキンソン病治療薬として利用できることがわかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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