(57)【要約】  非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体で形成された生体適合性被膜の初期水濡れ性を改善させる２剤式医療機器用コーティング剤を提供する。  非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体を含有する第１剤と、非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコール、または、水溶性のホスホリルコリン基含有重合体を含有する第２剤とからなる、２剤式医療機器用コーティング剤が上記の課題を解決することの知見を見出し、本発明を完成するに至った。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（Ａ）成分を含有する第１剤と、下記（ｂ１）、（ｂ２）および／または（ｂ３）からなる（Ｂ）成分を含有する第２剤とを含有する、２剤式医療機器用コーティング剤。
（Ａ）非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
（Ｂ）（ｂ１）非イオン性界面活性剤、
（ｂ２）ポリエチレングリコール、または
（ｂ３）水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
【請求項２】
（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、（Ｂ）成分がモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである、請求項１に記載の２剤式医療機器用コーティング剤。
【請求項３】
（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、（Ｂ）成分がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である、請求項１に記載の２剤式医療機器用コーティング剤。
【請求項４】
（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、（Ｂ）成分がポリエチレングリコールである、請求項１に記載の２剤式医療機器用コーティング剤。
【請求項５】
（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、ここで、ホスホリルコリン構成単位とメタクリル酸ブチルに基づく構成単位の含有比率が４０／６０〜１０／９０であり、（Ｂ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、ここで、ホスホリルコリン構成単位とメタクリル酸ブチルに基づく構成単位の含有比率が９９／１〜５０／５０である、請求項１に記載の２剤式医療機器用コーティング剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１に記載の２剤式医療機器用コーティング剤の第１剤と該コーティング剤の第２剤の混合溶液を、基材表面に塗布する、医療機器のコーティング方法であって、該混合溶液中の（Ａ）の含有量は０．０１〜５質量％であり、（ｂ１）の含有量は０．０５〜５質量％であり、（ｂ２）の含有量は０．５〜５質量％であり、（ｂ３）の含有量は０．０１〜５質量％である、方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１に記載の２剤式医療機器用コーティング剤の第１剤を基材表面に塗布した後に、該コーティング剤の第２剤をさらに該基材表面に塗布する、医療機器のコーティング方法であって、第１剤における（Ａ）の含有量は０．０１〜５質量％であり、第２剤における（ｂ１）の含有量は０．０５〜５質量％であり、第２剤における（ｂ２）の含有量は０．５〜５質量％であり、第２剤における（ｂ３）の含有量は０．０１〜１質量％である、方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１に記載の２剤式医療機器用コーティング剤または請求項６若しくは７に記載の医療機器のコーティング方法により形成された被膜を含む医療機器。
【請求項９】
下記（Ａ）成分を含有する第１剤と、下記（ｂ１）、（ｂ２）および／または（ｂ３）からなる（Ｂ）成分を含有する第２剤とを基材表面に塗布する、医療機器のコーティング方法。
（Ａ）非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
（Ｂ）（ｂ１）非イオン性界面活性剤、
（ｂ２）ポリエチレングリコール、または
（ｂ３）水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
【請求項１０】
（Ａ）成分および（Ｂ）成分が、下記（１）〜（４）の組み合わせから選択される、請求項９に記載の医療機器のコーティング方法。
（１）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
（２）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（３）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がポリエチレングリコール
（４）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、ここで、ホスホリルコリン構成単位とメタクリル酸ブチルに基づく構成単位の含有比率が４０／６０〜１０／９０である
（Ｂ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、ここで、ホスホリルコリン構成単位とメタクリル酸ブチルに基づく構成単位の含有比率が９９／１〜５０／５０である
【請求項１１】
下記（Ａ）成分を含有する第１剤と、下記（ｂ１）、（ｂ２）および／または（ｂ３）からなる（Ｂ）成分を含有する第２剤の混合溶液を、基材表面に塗布する、医療機器のコーティング方法。
（Ａ）非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
（Ｂ）（ｂ１）非イオン性界面活性剤、
（ｂ２）ポリエチレングリコール、または
（ｂ３）水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
【請求項１２】
（Ａ）成分および（Ｂ）成分が、下記（１）〜（４）の組み合わせから選択される、請求項１１に記載の医療機器のコーティング方法。
（１）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
（２）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（３）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がポリエチレングリコール
（４）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、ここで、ホスホリルコリン構成単位とメタクリル酸ブチルに基づく構成単位の含有比率が４０／６０〜１０／９０である
（Ｂ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、ここで、ホスホリルコリン構成単位とメタクリル酸ブチルに基づく構成単位の含有比率が９９／１〜５０／５０である
【請求項１３】
下記（Ａ）成分を含有する第１剤を基材表面に塗布した後に、下記（ｂ１）、（ｂ２）および／または（ｂ３）からなる（Ｂ）成分を含有する第２剤をさらに該基材表面に塗布する、医療機器のコーティング方法。
（Ａ）非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
（Ｂ）（ｂ１）非イオン性界面活性剤、
（ｂ２）ポリエチレングリコール、または
（ｂ３）水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
【請求項１４】
（Ａ）成分および（Ｂ）成分が、下記（１）〜（４）の組み合わせから選択される、請求項１３に記載の医療機器のコーティング方法。
（１）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
（２）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（３）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がポリエチレングリコール
（４）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、ここで、ホスホリルコリン構成単位とメタクリル酸ブチルに基づく構成単位の含有比率が４０／６０〜１０／９０である
（Ｂ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、ここで、ホスホリルコリン構成単位とメタクリル酸ブチルに基づく構成単位の含有比率が９９／１〜５０／５０である
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、初期水濡れ性の高い生体適合性被膜を形成する２剤式医療機器用コーティング剤に関する。より詳しくは、非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体を含有する第１剤と、非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコール、または、水溶性のホスホリルコリン基含有重合体を含有する第２剤とを含有する、２剤式医療機器用コーティング剤に関する。
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願2016-184921号優先権を請求する。
【背景技術】
【０００２】
細胞膜を構成するリン脂質と同じ極性基を有する２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下、ＭＰＣと略す場合がある）からなる重合体は、血液適合性に代表される優れた生体親和性を有するために、医療器具の表面処理剤として広く用いられている。具体的には、人工心臓、人工肺、人工血管、コンタクトレンズ等の各種医療機器への表面処理剤に応用されている（非特許文献１）。このような表面処理剤として用いられているホスホリルコリン基含有重合体の多くは、重合体を基材表面に対して物理吸着させることで基材表面を生体親和性表面に改質しており、被膜層の溶出を防ぐために、生体適合性を示す範囲において、共重合組成や分子量が設計されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平３−３９３０９号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】石原一彦，ＭＭＪ  ｔｈｅ  Ｍａｉｎｉｃｈｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ誌，「医療の森：明日への展望（２）：医療用新素材『ＭＰＣポリマー』」，２０１０年，第６巻，第２号，ｐ．６８−７０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記特許文献１記載の非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体は、高い生体適合性を有しているものの、水媒体への溶出性を下げるために疎水性モノマーの含有量が多く、さらに分子量も高く設計されている。そのために、前記重合体で形成された被膜は初期水濡れ性が低く、初期水濡れ性が必要とされる分野においては使用されていなかった。
そこで、本発明の課題は、非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体で形成された生体適合性被膜の初期水濡れ性を改善させる２剤式医療機器用コーティング剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体を含有する第１剤と、非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコール、または、水溶性のホスホリルコリン基含有重合体を含有する第２剤とを含有する、２剤式医療機器用コーティング剤が上記の課題を解決することの知見を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は下記の通りである。【０００７】
〔１〕下記（Ａ）成分を含有する第１剤と、下記（ｂ１）、（ｂ２）および／または（ｂ３）からなる（Ｂ）成分を含有する第２剤とを含有する、２剤式医療機器用コーティング剤。
（Ａ）非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
（Ｂ）（ｂ１）非イオン性界面活性剤、
（ｂ２）ポリエチレングリコール、または
（ｂ３）水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
〔２〕（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、（Ｂ）成分がモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである、前項１に記載の２剤式医療機器用コーティング剤。
〔３〕（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、（Ｂ）成分がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である、前項１に記載の２剤式医療機器用コーティング剤。
〔４〕（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、（Ｂ）成分がポリエチレングリコールである、前項１に記載の２剤式医療機器用コーティング剤。
〔５〕（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、ここで、ホスホリルコリン構成単位とメタクリル酸ブチルに基づく構成単位の含有比率が４０／６０〜１０／９０であり、（Ｂ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、ここで、ホスホリルコリン構成単位とメタクリル酸ブチルに基づく構成単位の含有比率が９９／１〜５０／５０である、前項１に記載の２剤式医療機器用コーティング剤。
〔６〕前項１〜５のいずれか１に記載の２剤式医療機器用コーティング剤の第１剤と該コーティング剤の第２剤の混合溶液を、基材表面に塗布する、医療機器のコーティング方法であって、該混合溶液中の（Ａ）の含有量は０．０１〜５質量％であり、（ｂ１）の含有量は０．０５〜５質量％であり、（ｂ２）の含有量は０．５〜５質量％であり、（ｂ３）の含有量は０．０１〜５質量％である、方法。
〔７〕前項１〜５のいずれか１に記載の２剤式医療機器用コーティング剤の第１剤を基材表面に塗布した後に、該コーティング剤の第２剤をさらに該基材表面に塗布する、医療機器のコーティング方法であって、第１剤における（Ａ）の含有量は０．０１〜５質量％であり、第２剤における（ｂ１）の含有量は０．０５〜５質量％であり、第２剤における（ｂ２）の含有量は０．５〜５質量％であり、第２剤における（ｂ３）の含有量は０．０１〜１質量％である、方法。
〔８〕前項１〜５のいずれか１に記載の２剤式医療機器用コーティング剤または請求項６若しくは７に記載の医療機器のコーティング方法により形成された被膜を含む医療機器。
〔９〕下記（Ａ）成分を含有する第１剤と、下記（ｂ１）、（ｂ２）および／または（ｂ３）からなる（Ｂ）成分を含有する第２剤とを基材表面に塗布する、医療機器のコーティング方法。
（Ａ）非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
（Ｂ）（ｂ１）非イオン性界面活性剤、
（ｂ２）ポリエチレングリコール、または
（ｂ３）水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
〔１０〕（Ａ）成分および（Ｂ）成分が、下記（１）〜（４）の組み合わせから選択される、前項９に記載の医療機器のコーティング方法。
（１）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
（２）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（３）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がポリエチレングリコール
（４）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、ここで、ホスホリルコリン構成単位とメタクリル酸ブチルに基づく構成単位の含有比率が４０／６０〜１０／９０である
（Ｂ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、ここで、ホスホリルコリン構成単位とメタクリル酸ブチルに基づく構成単位の含有比率が９９／１〜５０／５０である
〔１１〕下記（Ａ）成分を含有する第１剤と、下記（ｂ１）、（ｂ２）および／または（ｂ３）からなる（Ｂ）成分を含有する第２剤の混合溶液を、基材表面に塗布する、医療機器のコーティング方法。
（Ａ）非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
（Ｂ）（ｂ１）非イオン性界面活性剤、
（ｂ２）ポリエチレングリコール、または
（ｂ３）水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
〔１２〕（Ａ）成分および（Ｂ）成分が、下記（１）〜（４）の組み合わせから選択される、前項１１に記載の医療機器のコーティング方法。
（１）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
（２）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（３）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がポリエチレングリコール
（４）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、ここで、ホスホリルコリン構成単位とメタクリル酸ブチルに基づく構成単位の含有比率が４０／６０〜１０／９０である
（Ｂ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、ここで、ホスホリルコリン構成単位とメタクリル酸ブチルに基づく構成単位の含有比率が９９／１〜５０／５０である
〔１３〕下記（Ａ）成分を含有する第１剤を基材表面に塗布した後に、下記（ｂ１）、（ｂ２）および／または（ｂ３）からなる（Ｂ）成分を含有する第２剤をさらに該基材表面に塗布する、医療機器のコーティング方法。
（Ａ）非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
（Ｂ）（ｂ１）非イオン性界面活性剤、
（ｂ２）ポリエチレングリコール、または
（ｂ３）水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
〔１４〕（Ａ）成分および（Ｂ）成分が、下記（１）〜（４）の組み合わせから選択される、前項１３に記載の医療機器のコーティング方法。
（１）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
（２）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（３）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体
（Ｂ）成分がポリエチレングリコール
（４）（Ａ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、ここで、ホスホリルコリン構成単位とメタクリル酸ブチルに基づく構成単位の含有比率が４０／６０〜１０／９０である
（Ｂ）成分がホスホリルコリン構成単位及びメタクリル酸ブチルに基づく構成単位を有する共重合体であり、ここで、ホスホリルコリン構成単位とメタクリル酸ブチルに基づく構成単位の含有比率が９９／１〜５０／５０である
【発明の効果】
【０００８】
本発明の２剤式医療機器用コーティング剤および医療機器のコーティング方法は、ホスホリルコリン基含有重合体で形成された初期水濡れ性の高い被膜を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の２剤式医療機器用コーティング剤は、下記（Ａ）成分を含有する第１剤と、下記（ｂ１）、（ｂ２）および／または（ｂ３）からなる（Ｂ）成分を含有する第２剤とを含有する。
〔第１剤〕
（（Ａ）成分）
（Ａ）成分は、非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体である。該非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体は、ホスホリルコリン構成単位（１）と、疎水性の（メタ）アクリル酸エステルに基づく構成単位（２）とを有する共重合体である。
【００１０】
＜ホスホリルコリン構成単位（１）＞
第１剤における（Ａ）成分の共重合体は、ホスホリルコリン構成単位（１）を共重合体構造中に含む。ホスホリルコリン構成単位（１）は、（Ａ）成分の共重合体の構成中、基材表面に抗血栓性や生体成分の吸着抑制能、親水性などの生体適合性を付与することができる。ホスホリルコリン構成単位（１）は、より具体的には下記の式（１）で表され、式（１'）で表される単量体の重合によって得られる。式（１'）で表される単量体としては、特に限定されないが、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）が好ましい。
【００１１】
【化１】
2018056344.tif 000002
【００１２】
【化２】
2018056344.tif 000003
上記式（１）および式（１'）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。
【００１３】
＜（メタ）アクリル酸エステルに基づく構成単位（２）＞
第１剤における（Ａ）成分の共重合体は、（メタ）アクリル酸エステルに基づく構成単位（２）を共重合体構造中に含む。（メタ）アクリル酸エステルに基づく構成単位（２）は、（Ａ）成分の共重合体の構成中、該共重合体の基材表面への密着性を高めることができる。
なお、（Ａ）成分の共重合体中の（メタ）アクリル酸エステルに基づく構成単位（２）の含有量、該構成単位（２）の側鎖の炭素数、及び共重合体全体の分子量の３つの観点により、非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体とすることができる。
（Ａ）成分の共重合体中の（メタ）アクリル酸エステルに基づく構成単位（２）の含有量（比率）は、６０〜９０モル％であり、好ましくは６０〜７０モル％である。含有量が低すぎると非水溶性ではなくなるが、含有量が高いと生体適合性を十分に付与することができなくなる恐れがある。
（メタ）アクリル酸エステルに基づく構成単位（２）及びその側鎖の炭素数は、より具体的には下記の式（２）で表され、式（２'）で表される単量体の重合によって得られる。式（２'）で表される単量体としては、特に限定されないが、メタクリル酸ブチル（ＢＭＡ）、メタクリル酸ラウリル（ＬＭＡ）、メタクリル酸ステアリル（ＳＭＡ）が好ましく、メタクリル酸ブチルがより好ましい。
【００１４】
【化３】
2018056344.tif 000004
【００１５】
【化４】
2018056344.tif 000005
上記式（２）および式（２'）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は炭素数４〜１８の直鎖状または分岐状のアルキル基のいずれでもよい。
【００１６】
炭素数４〜１８の直鎖状アルキル基としては、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基が挙げられる。
炭素数４〜１８の分岐状アルキル基としては、ｔ−ブチル基、イソブチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、イソヘプチル基、イソオクチル基、イソノニル基、イソデシル基、イソウンデシル基、イソドデシル基、イソトリデシル基、イソテトラデシル基、イソペンタデシル基、イソヘキサデシル基、イソヘプタデシル基、イソオクタデシル基などが挙げられる。
また、第１剤における（Ａ）成分の共重合体は、（メタ）アクリル酸エステルに基づく構成単位（２）のエステル基の構造や各構成単位の組成比に応じて分子量を変化させることができるが、得られる（Ａ）成分の共重合体の非水溶性を考慮すると、４０万〜２００万であり、好ましくは５０万〜２００万である。
【００１７】
本発明の非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体は、以下のいずれか（Ａ）、（Ｂ）、及び／又は（Ｃ）の要件を満たす。
Ａ：（メタ）アクリル酸エステルに基づく構成単位（２）の含有量（比率）は、６０〜９０（好ましくは６０〜７０）モル％である。
Ｂ：（メタ）アクリル酸エステルに基づく構成単位（２）のＲ２は炭素数４〜１８の直鎖状または分岐状のアルキル基である。
Ｃ：共重合体の分子量が、４０万〜２００万（好ましくは５０万〜２００万）である。
例えば、本発明の非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体は、以下を例示することができる。
含有比率（モル比）がＭＰＣ／ＢＭＡ＝４０／６０〜１０／９０、分子量が５０万〜２００万である共重合体。含有比率の別の記載方法として、ＭＰＣ：ＢＭＡ＝１００：１５０〜９００である。
含有比率がＭＰＣ／ＬＭＡ＝４０／６０〜１０／９０、分子量が４０万〜２００万である共重合体。含有比率の別の記載方法として、ＭＰＣ：ＬＭＡ＝１００：１５０〜９００である。
含有比率がＭＰＣ／ＳＭＡ＝４０／６０〜１０／９０、分子量が４０万〜２００万である共重合体。含有比率の別の記載方法として、ＭＰＣ：ＳＭＡ＝１００：１５０〜９００である。
なお、ＢＭＡはメタクリル酸ブチル、ＬＭＡはメタクリル酸ラウリル、ＳＭＡはメタクリル酸ステアリルを表す。
【００１８】
第１剤における（Ａ）成分の共重合体は、特開平３−３９３０９号公報の方法に準じて重合を行って得たポリマーを用いることができる。
第１剤を塗布した後に第２剤を塗布する場合、第１剤における（Ａ）成分の共重合体の含有量は、０．０１〜５質量％、０．０１〜０．５質量％、０．５〜１質量％、１〜５質量％であってもよく、好ましくは０．０５〜１質量％である。（Ａ）成分の共重合体の濃度が低すぎると生体適合性能が十分に発揮されず、高すぎると溶液の粘性が高くなりすぎ取り扱いが困難となる。
【００１９】
〔第２剤〕
〔（Ｂ）成分〕
（Ｂ）成分は、（ｂ１）非イオン性界面活性剤、（ｂ２）ポリエチレングリコール、および／または（ｂ３）水溶性のホスホリルコリン基含有重合体である。これらは単独で使用してもよいし、（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）を混合して使用してもよい。
本発明の２剤式医療機器用コーティング剤および本発明の医療機器のコーティング方法は、第２剤が（Ｂ）成分を含有することにより、医療機器の表面（基材表面）に初期水濡れ性を付与することができる。
「初期水濡れ性」は、基材表面と水との接触開始から３０秒後における接触角の大きさで判断する。該接触角が７５°以下であれば、初期水濡れ性を有し、該接触角が７５°より大きければ、初期水濡れ性を有しない。医療機器の表面の初期水濡れ性としては、該接触角が７５°以下であれば問題ないが、７０°以下が好ましく、６５°以下がより好ましく、６０°以下が特に好ましい。
初期水濡れ性の持続性の観点で、（Ｂ）成分としては（ｂ３）が好ましい。
【００２０】
〔（ｂ１）成分〕
（ｂ１）成分は、非イオン性界面活性剤である。該非イオン性界面活性剤としては、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ポリソルベート８０）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類等が挙げられる。これらのなかでも好ましくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられ、さらに好ましくはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が挙げられる。また、これらの非イオン性界面活性剤としては市販のものを用いることができ、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
第１剤を塗布した後に第２剤を塗布する場合、第２剤における非イオン性界面活性剤（ｂ１）の含有量は、０．０５〜５質量％、０．０５〜０．５質量％、０．５〜１質量％、１〜５質量％であってもよく、好ましくは０．１〜１質量％である。濃度が低すぎると初期水濡れ性が十分ではなく、高すぎると塗布面の感触が悪くなる。
【００２１】
〔（ｂ２）成分〕
（ｂ２）成分は、ポリエチレングリコールである。該ポリエチレングリコールは、置換基や分子量に制限はないが、重量平均分子量が４００〜２０，０００、好ましくは２，０００〜１０，０００程度のものを使用することができる。分子量が低すぎると常温で液状であるために塗布面の感触が悪く、高すぎると水への溶解性が低くなるために初期水濡れ性が悪くなる。また、これらのポリエチレングリコールは市販のものを用いることができ、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
第１剤を塗布した後に第２剤を塗布する場合、第２剤におけるポリエチレングリコール（ｂ２）の含有量は、０．０５〜５質量％、０．０５〜０．５質量％、１〜５質量％であってもよく、好ましくは０．５〜１質量％である。濃度が低すぎると初期水濡れ性が十分ではなく、高すぎると塗布面の感触が悪くなる。
【００２２】
〔（ｂ３）成分〕
（ｂ３）成分は、水溶性のホスホリルコリン基含有重合体である。該水溶性のホスホリルコリン基含有重合体は、前述のホスホリルコリン構成単位（１）を含み、かつ、水溶性の重合体であればよい。
なお、（ｂ３）成分の共重合体中の（メタ）アクリル酸エステルに基づく構成単位（２）の含有量、該構成単位（２）の側鎖の炭素数、及び共重合体全体の分子量の３つの観点により、水溶性のホスホリルコリン基含有重合体とすることができる。
（ｂ３）成分の共重合体中の（メタ）アクリル酸エステルに基づく構成単位（２）の含有量（比率）は、１〜５０モル％であり、好ましくは１〜２０モル％である。含有量を高くすると水溶性の性質の傾向が高くなる。
（メタ）アクリル酸エステルに基づく構成単位（２）及びその側鎖の炭素数は、より具体的には下記の式（２）で表され、式（２'）で表される単量体の重合によって得られる。
【００２３】
【化５】
2018056344.tif 000006
【００２４】
【化６】
2018056344.tif 000007
上記式（２）および式（２'）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は炭素数４〜１８の直鎖状または分岐状のアルキル基のいずれでもよい。
【００２５】
本発明の水溶性のホスホリルコリン基含有重合体は、以下のいずれか（Ａ）、（Ｂ）、及び／又は（Ｃ）の要件を満たす。
Ａ：（メタ）アクリル酸エステルに基づく構成単位（２）の含有量（比率）は１〜５０（好ましくは１〜２０）モル％である。
Ｂ：（メタ）アクリル酸エステルに基づく構成単位（２）のＲ２は炭素数４〜１８の直鎖状または分岐状のアルキル基である。
Ｃ：共重合体の分子量が、５,０００〜１００万（好ましくは５,０００〜８０万）である。
例えば、市販品の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体液（日油（株）製）が挙げられる。
また、本発明の水溶性のホスホリルコリン基含有重合体は、以下を例示することができる。
含有比率（モル比）がＭＰＣ／ＢＭＡ＝９９／１〜５０／５０、分子量が５，０００〜８０万である共重合体。含有比率の別の記載方法として、ＭＰＣ：ＢＭＡ＝１００：１〜１００である。
含有比率がＭＰＣ／ＬＭＡ＝９９／１〜８０／２０、分子量が５，０００〜２０万である共重合体。含有比率の別の記載方法として、ＭＰＣ：ＬＭＡ＝１００：１〜２５である。
含有比率がＭＰＣ／ＳＭＡ＝９９／１〜８０／２０、分子量が５，０００〜２０万である共重合体。含有比率の別の記載方法として、ＭＰＣ：ＳＭＡ＝１００：１〜２５である。
【００２６】
（ｂ３）成分の共重合体は、（メタ）アクリル酸エステルに基づく構成単位（２）のエステル基の構造や各構成単位の組成比に応じて分子量を変化させることができるが、得られる（ｂ３）成分の共重合体の水溶性を考慮すると、５，０００〜１００万であり、好ましくは５，０００〜８０万である。
【００２７】
第１剤を塗布した後に第２剤を塗布する場合、第２剤における水溶性のホスホリルコリン基含有重合体（ｂ３）の含有量は、０．０１〜１質量％、０．０１〜０．５質量％であってもよく、好ましくは０．５〜１質量％である。重合体（ｂ３）の濃度が低すぎると初期水濡れ性が十分に付与されず、高すぎると溶液の粘性が高くなりすぎ取り扱いが困難となる。
【００２８】
本発明のコーティング剤の第１剤の（Ａ）成分及び第２剤の（Ｂ）成分の好ましい組合せは、以下の通りであるが、特に限定されない（ＭＰＣ−ＢＭＡは、ＭＰＣおよびＢＭＡによる共重合体を示し、ＭＰＣ−ＬＭＡは、ＭＰＣおよびＬＭＡによる共重合体を示し、ＭＰＣ−ＳＭＡは、ＭＰＣおよびＳＭＡによる共重合体を示す）。
（Ａ）成分：ＭＰＣ−ＢＭＡ（ＭＰＣ／ＢＭＡ＝４０／６０〜１０／９０、分子量が５０万〜２００万）、（Ｂ）成分：モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
（Ａ）成分：ＭＰＣ−ＢＭＡ（ＭＰＣ／ＢＭＡ＝４０／６０〜１０／９０、分子量が５０万〜２００万）、（Ｂ）成分：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（Ａ）成分：ＭＰＣ−ＢＭＡ（ＭＰＣ／ＢＭＡ＝４０／６０〜１０／９０、分子量が５０万〜２００万）、（Ｂ）成分：ポリエチレングリコール
（Ａ）成分：ＭＰＣ−ＢＭＡ（ＭＰＣ／ＢＭＡ＝４０／６０〜１０／９０、分子量が５０万〜２００万）、（Ｂ）成分：ＭＰＣ−ＢＭＡ（ＭＰＣ／ＢＭＡ＝９９／１〜５０／５０、分子量が５，０００〜８０万）
（Ａ）成分：ＭＰＣ−ＬＭＡ（ＭＰＣ／ＬＭＡ＝４０／６０〜１０／９０、分子量が４０万〜２００万）、（Ｂ）成分：モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
（Ａ）成分：ＭＰＣ−ＬＭＡ（ＭＰＣ／ＬＭＡ＝４０／６０〜１０／９０、分子量が４０万〜２００万）、（Ｂ）成分：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（Ａ）成分：ＭＰＣ−ＬＭＡ（ＭＰＣ／ＬＭＡ＝４０／６０〜１０／９０、分子量が４０万〜２００万）、（Ｂ）成分：ポリエチレングリコール
（Ａ）成分：ＭＰＣ−ＬＭＡ（ＭＰＣ／ＬＭＡ＝４０／６０〜１０／９０、分子量が４０万〜２００万）、（Ｂ）成分：ＭＰＣ−ＢＭＡ（ＭＰＣ／ＢＭＡ＝９９／１〜５０／５０、分子量が５，０００〜８０万）
（Ａ）成分：ＭＰＣ−ＳＭＡ（ＭＰＣ／ＳＭＡ＝４０／６０〜１０／９０、分子量が４０万〜２００万）、（Ｂ）成分：モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
（Ａ）成分：ＭＰＣ−ＳＭＡ（ＭＰＣ／ＳＭＡ＝４０／６０〜１０／９０、分子量が４０万〜２００万）、（Ｂ）成分：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（Ａ）成分：ＭＰＣ−ＳＭＡ（ＭＰＣ／ＳＭＡ＝４０／６０〜１０／９０、分子量が４０万〜２００万）、（Ｂ）成分：ポリエチレングリコール
（Ａ）成分：ＭＰＣ−ＳＭＡ（ＭＰＣ／ＳＭＡ＝４０／６０〜１０／９０、分子量が４０万〜２００万）、（Ｂ）成分：ＭＰＣ−ＢＭＡ（ＭＰＣ／ＢＭＡ＝９９／１〜５０／５０、分子量が５，０００〜８０万）
【００２９】
〔溶媒〕
第１剤および第２剤に含まれる溶媒は、各成分が溶解可能であればよく、例えば、水、生理食塩水、各種緩衝液（リン酸緩衝液や炭酸緩衝液など）、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、もしくはこれらを混合したものが挙げられる。ただし、第１剤を塗布後、形成した被膜上に第２剤を塗布する場合、第２剤の溶媒には第１剤が溶出しない溶媒を選択することが好ましい。
【００３０】
〔２剤式医療機器用コーティング剤における第１剤と第２剤〕
本発明の２剤式医療機器用コーティング剤は、第１剤と第２剤とを混合して塗布する場合、混合後に（混合溶液作成後に）前記の第１剤（Ａ）成分を０．０１〜５質量％、０．０１〜０．５質量％、０．５〜１質量％、１〜５質量％含有してもよく、好ましくは０．０１〜５質量％、より好ましくは０．０１〜１質量％含有する。
また、本発明の２剤式医療機器用コーティング剤の第１剤と第２剤とを混合して塗布する場合、混合溶液中の非イオン性界面活性剤（ｂ１）の含有量は、０．０５〜５質量％、０．０５〜０．５質量％、０．５〜１質量％、１〜５質量％であってもよく、好ましくは１〜５質量％である。また、混合溶液中のポリエチレングリコール（ｂ２）の含有量は、０．０５〜５質量％、０．０５〜０．５質量％、１〜５質量％であってもよく、好ましくは０．５〜１質量％である。また、混合溶液中の水溶性のホスホリルコリン基含有重合体（ｂ３）の含有量は、０．０１〜５質量％、０．０１〜１質量％、０．０１〜０．５質量％、０．５〜１質量％、１〜５質量％であってもよく、好ましくは０．５〜５質量％である。
また、第１剤と第２剤とを混合して塗布する場合、第１剤および第２剤の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を、それぞれ前述の好ましい濃度範囲よりも高濃度で調製し、第１剤および第２剤の混合時にさらに溶媒を加えて、前述の濃度の好ましい濃度範囲内となるように調製してもよい。例えば、第１剤（Ａ）成分を５〜５０質量％、５〜２０質量％で調製してもよく、（Ｂ）成分として（ｂ１）の含有量を５〜５０質量％、１０〜３０質量％で調製してもよく、（Ｂ）成分として（ｂ２）の含有量を５〜５０質量％、５〜２０質量％で調製してもよく、（Ｂ）成分として（ｂ３）の含有量を、５〜５０質量％、５〜２０質量％で調製してもよい。
さらに、本発明の２剤式医療機器用コーティング剤は、第１剤と第２剤とを混合して塗布する場合も、第１剤を塗布した後に、第２剤を塗布する場合も、第１剤（Ａ）成分と第２剤（Ｂ）成分の量比は、質量基準で、（Ａ）：（Ｂ）＝１：０．００２〜１：５００、１：０．０２〜１、１：１〜１０、１：１０〜５００でもよく、好ましくは（Ａ）：（Ｂ）＝１：０．０２〜１：５００である。別の記載方法として、（Ａ）：（Ｂ）＝１００：０．２〜５００００、１００：２〜１００、１００：１００〜１０００、１００：１０００〜５００００でもよく、好ましくは（Ａ）：（Ｂ）＝１００：２〜５００００である。
【００３１】
〔本発明のコーティング方法〕
本発明は、下記（Ａ）成分を含有する第１剤と、下記（ｂ１）、（ｂ２）および／または（ｂ３）からなる（Ｂ）成分を含有する第２剤とを基材表面に塗布する、医療機器のコーティング方法も対象とする。
（Ａ）非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
（Ｂ）（ｂ１）非イオン性界面活性剤、
（ｂ２）ポリエチレングリコール、または
（ｂ３）水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
本明細書中、「塗布」とは、本発明の２剤式医療機器用コーティング剤が、医療機器表面にコーティングされる処理全てを含むものであり、例えば、「浸漬」や「噴霧」による表面処理も含まれる。
【００３２】
本発明は、下記（Ａ）成分を含有する第１剤と、下記（ｂ１）、（ｂ２）および／または（ｂ３）からなる（Ｂ）成分を含有する第２剤の混合溶液を、基材表面に塗布する、医療機器のコーティング方法も対象とする。
（Ａ）非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
（Ｂ）（ｂ１）非イオン性界面活性剤、
（ｂ２）ポリエチレングリコール、または
（ｂ３）水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
以下、本方法をより詳しく説明する。
【００３３】
〔第１剤と第２剤とを混合して塗布するコーティング方法〕
（１）第１剤及び第２剤を溶媒と混合し、混合溶液（本発明のコーティング剤、処理溶液と称する場合がある）を調製する。溶媒としては、第１剤および第２剤の各成分が溶解可能なものであればよく、例えば、水、生理食塩水、各種緩衝液（リン酸緩衝液や炭酸緩衝液など）、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、もしくはこれらを混合したものが挙げられる。
（２）（１）で調製した混合溶液を、被膜を形成する対象である医療機器に塗布する。塗布する方法は、特に限定されないが、例えば、浸漬する場合、医療機器を１秒〜２時間、好ましくは５秒〜３０分、より好ましくは１０秒〜２分、さらに好ましくは２０秒〜１分浸漬する。
（３）医療機器表面の余分な溶媒を除去する。溶媒を除去する方法は、特に限定されず、医療機器の用途に応じて許容される方法により行うことができる。例えば、医療機器を軽く振ってもよく、室温で静置してもよく、乾燥機を用いてもよい。乾燥機を用いる場合は、例えば２０℃〜７０℃で１分〜２４時間乾燥してもよい。
【００３４】
本発明は、下記（Ａ）成分を含有する第１剤を基材表面に塗布した後に、下記（ｂ１）、（ｂ２）および／または（ｂ３）からなる（Ｂ）成分を含有する第２剤をさらに該基材表面に塗布する、医療機器のコーティング方法も対象とする。
（Ａ）非水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
（Ｂ）（ｂ１）非イオン性界面活性剤、
（ｂ２）ポリエチレングリコール、または
（ｂ３）水溶性のホスホリルコリン基含有重合体
以下、本方法をより詳しく説明する。
【００３５】
〔第１剤塗布後に第２剤を塗布するコーティング方法〕
（１）第１剤を、被膜を形成する対象である医療機器に塗布する。塗布する方法は、特に限定されないが、例えば、浸漬する場合、医療機器を１秒〜２時間、好ましくは５秒〜３０分、より好ましくは１０秒〜２分、さらに好ましくは２０秒〜１分浸漬する。
（２）医療機器表面の余分な溶媒を除去する。溶媒を除去する方法は、特に限定されず、医療機器の用途に応じて許容される方法により行うことができる。例えば、医療機器を軽く振ってもよく、室温で静置してもよく、乾燥機を用いてもよい。乾燥機を用いる場合は、例えば２０℃〜７０℃で１分〜２４時間乾燥してもよい。
（３）第２剤を、被膜を形成する対象である医療機器に塗布する。塗布する方法は、特に限定されないが、例えば、浸漬する場合、医療機器を１秒〜２時間、好ましくは５秒〜３０分、より好ましくは１０秒〜２分、さらに好ましくは２０秒〜１分浸漬する。
（４）（２）と同様に、医療機器表面の余分な溶媒を除去する。
【００３６】
ここで用いられる基材としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリビニルアルコール、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリメチルペンテン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、メタクリル樹脂、ＡＳ樹脂、ＡＢＳ樹脂、ナイロン、シリコーン、セルロース、酢酸セルロース、ポリスルホン、フッ素樹脂などの各種プラスチック素材がよい。
プラスチック素材の他には、金属材料としては、ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ、ＳＵＳ４２０Ｊ２、ＳＵＳ６３０などの各種ステンレス、金、白金、銀、銅、ニッケル、コバルト、チタン、綴、アルミニウム、スズ、あるいはニッケル−チタン合金、ニッケル−コバルト合金、コバルト−クロム合金、亜鉛−タングステン合金等の各種合金などが挙げられる。
さらに、これら基材の形状は、その使用目的に応じた形状を有する。例えば、板状、シャーレ状、チューブ状、多数の穴を持つ形状、精密な流路が形成された形状といった形状を持つ。
本発明の２剤式医療機器用コーティング剤を用いることができる医療機器としては、特に限定されないが、体液や血液が接触する医療機器が含まれ、例えば、人工心臓、人工肺、人工血管、コンタクトレンズ、眼内レンズ、ガイドワイヤー、カテーテル等が挙げられる。
本発明のコーティング剤を表面にコーティングする方法については、スピンコート法、スプレーコート法、キャストコート法、ディップコート法、ロールコート法、フローコート法などを用いることが可能である。本発明においては、ディップコート法やキャストコート法が好ましい。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例に基づき本発明をより詳細に説明する。なお、合成例における重量平均分子量の測定は、以下に示す方法に従って実施した。
＜重量平均分子量の測定＞
得られた共重合体１ｍｇを、０．５質量％臭化リチウムを含むクロロホルム／メタノール（６／４（体積比））混合溶媒１ｇに溶解し、ＧＰＣにより重量平均分子量を測定した。測定条件は以下の通りである。【００３８】
カラム：ＰＬｇｅｌ  ５μｍ  ＭＩＸＥＤ−Ｃ（アジレント・テクノロジー製）×２直列、移動相：０．５質量％臭化リチウムを含むクロロホルム／メタノール（６／４（体積比））混合溶媒、標準物質：ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）（アジレント・テクノロジー製）、検出：示差屈折計、重量平均分子量（Ｍｗ）の算出：分子量計プログラム（ＳＣ−８０２０用ＧＰＣプログラム）、流速：１．０ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、試料溶液注入量：１００μＬ、測定時間：３０分間【００３９】
〔合成例１〕
＜（Ａ）成分の共重合体の合成＞
ＭＰＣ  ２３．５ｇ（０．０８０ｍｏｌ）、メタクリル酸ブチル（ＢＭＡ）２６．５ｇ（０．１８６ｍｏｌ）（ＭＰＣ／ＢＭＡ＝３／７（モル比））をエタノール７５ｇに溶解し、温度計、攪拌機および還流冷却管を付けた２００ｍＬの４ツ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹き込んだ。その後、５５℃でアゾビスイソブチロニトリル０．４１ｇを加えて２４時間反応させた。１Ｈ−ＮＭＲにおける各単量体の二重結合のピークの消失から、各単量体の定量的な反応を確認した。反応後、ジエチルエーテルを用いて沈殿精製し、（Ａ）成分の共重合体の白色粉末を得た。得られた（Ａ）成分の共重合体の重量平均分子量は、５００，０００であった。【００４０】
〔実施例１〕
＜第１剤と第２剤とを混合して塗布した初期水濡れ性の評価＞
（基板プレート）
縦１０ｍｍ、横１５０ｍｍ、厚さ２ｍｍからなるＰＥＴ基板を準備し、エタノールに浸漬して３０分間超音波洗浄し、乾燥したものを基板プレートとした。
（第１剤の調製）
合成例１で得られた共重合体をエタノールに１０．０質量％となるように溶解した。これを、第１剤とした。
（第２剤の調製）
第２剤−ア（ｂ１）
モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（日油（株）製「ポリソルベート８０」、）を水に２０．０質量％となるように溶解した。これを、第２剤−アとした。
第２剤−イ（ｂ１）
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（日油（株）製「ユニオックスＨＣ−６０」、重量平均分子量３，５７０）を水に２０．０質量％となるように溶解した。これを、第２剤−イとした。
第２剤−ウ（ｂ２）
ポリエチレングリコール（日油（株）製「マクロゴール４０００」、重量平均分子量３，２００）を水に１０．０質量％となるように溶解した。これを、第２剤−ウとした。
第２剤−エ（ｂ３）
市販品の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体液（日油（株）製「Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＰＭＢ」、共重合体濃度５．０質量％、ＭＰＣ／ＢＭＡ＝８／２（モル比）、重量平均分子量６００，０００）を、第２剤−エとした。
その他−オ
グリセリンを水に２０．０質量％となるように溶解した。これを、その他−オとした。【００４１】
＜実施例１−１−１＞
第１剤の５．０００ｇ、第２剤−アの２．５００ｇ、水２．５００ｇを混合し、処理溶液（本発明のコーティング剤）を調製した。調製した溶液に基板プレートを３０秒浸漬し、軽く振って余剰の重合物溶液（処理溶液）を除去後、５０℃の乾燥機で１０時間乾燥させた。乾燥後、液滴法により３０秒後の接触角（大きいほど初期水濡れ性が高い）を、動的接触角測定器（協和界面科学社、製品名：ＤｒｏｐＭａｓｔｅｒ５００）を用いて測定した。
＜実施例１−１−２＞
第１剤の１．０００ｇ、第２剤−アの２．５００ｇ、エタノール４．０００ｇ、水２．５００ｇを混合した溶液を用いた以外、実施例１−１−１と同様の方法で実験を行った。
＜実施例１−１−３＞
第１剤の０．５００ｇ、第２剤−アの２．５００ｇ、エタノール４．５００ｇ、水２．５００ｇを混合した溶液を用いた以外、実施例１−１−１と同様の方法で実験を行った。
＜実施例１−１−４＞
第１剤の０．０５０ｇ、第２剤−アの２．５００ｇ、エタノール４．９５０ｇ、水２．５００ｇを混合した溶液を用いた以外、実施例１−１−１と同様の方法で実験を行った。
＜実施例１−１−５＞
第１剤の０．０１０、第２剤−アの２．５００ｇ、エタノール４．９９０ｇ、水２．５００ｇを混合した溶液を用いた以外、実施例１−１−１と同様の方法で実験を行った。
＜実施例１−１−６＞
第１剤の０．５００ｇ、第２剤−アの０．５００ｇ、エタノール４．５００ｇ、水４．５００ｇを混合した溶液を用いた以外、実施例１−１−１と同様の方法で実験を行った。【００４２】
＜実施例１−２−１〜１−４−２＞
第１剤と第２剤−イ〜エを用い、処理溶液の添加物濃度が、それぞれ、（Ａ）／（Ｂ）（質量％／質量％）が、表１に記載の比率となるように調製した溶液を用いて、実施例１−１−１と同様の方法で実験を行った。
＜比較例１−１＞
第１剤の０．５０ｇ、エタノールの９．５０ｇを混合して、処理溶液を調製し、実施例１−１−１と同様の実験を行った。
＜比較例１−２＞
第１剤の０．５０ｇ、エタノールの４．５０ｇ、水５．００ｇを混合して、処理溶液を調製し、実施例１−１−１と同様の実験を行った。
＜比較例１−３＞
第１剤  ０．５０ｇ、その他−オの０．５０ｇ、エタノール４．５０ｇ、水４．５０ｇを混合して、処理溶液を調製し、実施例１−１−１と同様の実験を行った。【００４３】
【表１】
2018056344.tif 000008
【００４４】
表１から明らかなように、実施例１−１〜１−４では、本発明に用いる医療機器用コーティング剤でＰＥＴ基板を処理することにより、比較例１−１（エタノールで希釈した第１剤のみを用いてコーティングした基材）、１−２（エタノールおよび水で希釈した第１剤のみを用いてコーティングした基材）、１−３（第２剤の代わりにグリセリン溶液を用いてコーティングした基材）と比較して、接触角は小さくなったことから、本発明のコーティング剤に係る第１剤と第２剤とを混合してコーティングしたことにより、生体親和性被膜の初期水濡れ性が改善（向上）されたことが確認された。【００４５】
〔実施例２〕
＜第１剤塗布後に第２剤を塗布した初期水濡れ性の評価＞
（第１剤の調製）
合成例１で得られた共重合体をエタノールに０．５質量％となるように溶解した。これを、第１剤とした。
（第２剤の調製）
第２剤−ア（ｂ１）
ポリソルベート８０（日油（株）製）を水に５．００質量％、１．００質量％、０．５０質量％、０．０５質量％となるように溶解した。これを、第２剤−アとした。
第２剤−イ（ｂ１）
ユニオックスＨＣ−６０（日油（株）製）を水に５．００質量％、１．００質量％、０．５０質量％、０．０５質量％となるように溶解した。これを、第２剤−イとした。
第２剤−エ（ｂ３）
市販品の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体液（日油（株）製「Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＰＭＢ」、共重合体濃度５．０質量％、ＭＰＣ／ＢＭＡ＝８／２（モル比）、重量平均分子量６００，０００）を１．００質量％、０．５０質量％、０．１０質量％、０．０１質量％となるように水で希釈し、第２剤−エとした。
その他−オ
グリセリンを水に１．００質量％となるように溶解した。これを、その他−オとした。【００４６】
＜実施例２−１−１＞
第１剤に基板プレートを３０秒浸漬し、軽く振って余剰の重合物溶液を除去後、５０℃の乾燥機で１０時間乾燥させ、基板表面に１層目の被膜を形成させた。さらに、第２剤−ア  ５．００質量％水溶液に３０秒浸漬し、軽く振って余剰の重合物溶液を除去後、５０℃乾燥機で１０時間乾燥させ、第１層上に第２層目の被膜を形成させた。液滴法により３０秒後の接触角を測定した。
＜実施例２−１−２＞
第２剤に第２剤−アの１．００質量％水溶液を用いた以外、実施例２−１−１と同様の方法で実験を行った。
＜実施例２−１−３＞
第２剤に第２剤−アの０．５０質量％水溶液を用いた以外、実施例２−１−１と同様の方法で実験を行った。
＜実施例２−１−４＞
第２剤に第２剤−アの０．０５質量％水溶液を用いた以外、実施例２−１−１と同様の方法で実験を行った。
＜実施例２−２−１〜２−３−４＞
第２剤に第２剤−イ〜エの表２に記載の濃度の水溶液を用いた以外、実施例２−１−１と同様の方法で実験を行った。【００４７】
＜比較例２−１＞
第１剤に基板プレートを３０秒浸漬し、軽く振って余剰の重合物溶液を除去後、５０℃の乾燥機で１０時間乾燥させ、液滴法により３０秒後の接触角を測定した。
＜比較例２−２＞
第１剤に基板プレートを３０秒浸漬し、軽く振って余剰の重合物溶液を除去後、５０℃の乾燥機で１０時間乾燥させ、基板表面に１層目の被膜を形成させた。さらに、水に３０秒浸漬し、軽く振って余剰の重合物溶液を除去後、５０℃乾燥機で１０時間乾燥させ、液滴法により３０秒後の接触角を測定した。
＜比較例２−３＞
第１剤に基板プレートを３０秒浸漬し、軽く振って余剰の重合物溶液を除去後、５０℃の乾燥機で１０時間乾燥させ、基板表面に１層目の被膜を形成させた。さらに、その他−オ  １．００質量％水溶液に３０秒浸漬し、軽く振って余剰の重合物溶液を除去後、５０℃乾燥機で１０時間乾燥させ、液滴法により３０秒後の接触角を測定した。【００４８】
【表２】
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【００４９】
表２から明らかなように、実施例２−１〜２−３では、本発明に用いる医療機器用コーティング剤でＰＥＴ基板を処理することにより、比較例２−１（第１剤のみを用いてコーティングした基材）、２−２（第１剤でコーティング後、第２剤の代わりに水に浸漬した基材）、２−３（第１剤でコーティング後、第２剤の代わりにグリセリン溶液を用いてコーティングした基材）と比較して、接触角は小さくなったことから、本発明のコーティング剤に係る第１剤を基材表面に塗布し、形成した被膜上に、第２剤を塗布してコーティングしたことにより、生体親和性被膜の初期水濡れ性が改善されたことが確認された。【００５０】
〔実施例３〕
＜初期水濡れ性の持続性評価＞
＜実施例３−１−１＞
実施例２−２−１と同様の方法にて第１層上に第２層目の被膜を形成させたＰＥＴ基板を純水中に１０秒間浸漬した。軽く振って、余分な溶媒を除去した後に、５０℃で１０時間乾燥させた。その後、液適法により３０秒後の接触角を測定した。
＜実施例３−２−１＞
実施例１−４−２と同様の方法にて第１剤及び第２剤を混合した処理溶液で処理したＰＥＴ基板を純水中に１０秒間浸漬した。軽く振って、余分な溶媒を除去した後に、５０℃で１０時間乾燥させた。その後、液適法により３０秒後の接触角を測定した。
＜実施例３−２−２＞
実施例２−３−１と同様の方法にて第１層上に第２層目の被膜を形成させたＰＥＴ基板を純水中に１０秒間浸漬した。軽く振って、余分な溶媒を除去した後に、５０℃で１０時間乾燥させた。その後、液適法により３０秒後の接触角を測定した。
＜実施例３−２−３＞
実施例２−３−４と同様の方法にて第１層上に第２層目の被膜を形成させたＰＥＴ基板を純水中に１０秒間浸漬した。軽く振って、余分な溶媒を除去した後に、５０℃で１０時間乾燥させた。その後、液適法により３０秒後の接触角を測定した。【００５１】
【表３】
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【００５２】
【表４】
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【００５３】
表３及び表４から明らかなように、実施例３−１−１から実施例３−２−３では、本発明に用いる医療機器用コーティング剤でＰＥＴ基板を処理することにより、比較例２−１（第１剤のみを用いてコーティングした基材）及び比較例２−２（第１剤のみを用いてコーティングした後に水で洗浄した基材）と比較して、接触角は小さくなった。従って、純水での洗浄後もその性能を維持していた。
よって、本発明のコーティング剤に係る第１剤と第２剤とを混合して塗布した後に洗浄を行っても、第１剤を基材表面に塗布し、形成した被膜上に、第２剤を塗布してコーティングした後に洗浄を行っても、生体親和性被膜の初期水濡れ性が維持されたことが確認された。【００５４】
これらの結果より、本発明の２剤式医療機器用コーティング剤は、初期水濡れ性が改善された生体適合性被膜を形成できることが確認され、初期水濡れ性が必要とされる医療機器へのコーティング剤として使用可能であることが確認された。また、本発明の医療機器のコーティング方法は、医療機器に初期水濡れ性の高い生体親和性被膜を付与できることが確認された。さらに、本発明の２剤式医療機器用コーティング剤及び医療機器のコーティング方法により付与される生体親和性被膜は、初期水濡れ性の持続性が高いことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
初期水濡れ性の高い生体適合性被膜を形成する２剤式医療機器用コーティング剤を提供する。
【国際調査報告】
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