(57)【要約】  本発明の課題は、製剤の固化後に表面がべたつかず、固化後にも十分な凝集性を有し、洗浄しなくても容易に剥離可能なエフィナコナゾール含有被膜形成製剤を提供することにある。本発明によれば、エフィナコナゾールまたはその塩と、１重量％以上３０重量％以下のエチルセルロースと、２０重量％以上の揮発性溶媒（ここで揮発性溶媒とは、水または水よりも沸点が低い液状成分をいう）と、０．０１重量％以上３０重量％未満の界面活性剤とを含んでなる爪白癬治療用製剤が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
爪白癬治療用製剤であって、
ａ）エフィナコナゾールまたはその塩と、
ｂ）１重量％以上３０重量％以下のエチルセルロースと、
ｃ）２０重量％以上の揮発性溶媒（ここで揮発性溶媒とは、水または水よりも沸点が低い液状成分をいう）と、
ｄ）０．０１重量％以上３０重量％未満の界面活性剤と、
を含んでなる前記製剤。
【請求項２】
界面活性剤成分の含量が０．１重量％以上２５重量％以下である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
界面活性剤成分の含量が１重量％以上２０重量％以下である請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
エチルセルロースの含量が５重量％以上２５重量％以下である請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
エチルセルロースの含量が１０重量％以上２０重量％以下である請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
エフィナコナゾールまたはその塩の含量が０．１重量％以上３０重量％以下である請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
エフィナコナゾールまたはその塩の含量が０．５重量％以上２５重量％以下である請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
エフィナコナゾールまたはその塩の含量が１重量％以上２０重量％以下である請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
界面活性剤としてカチオン性界面活性剤を含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
カチオン性界面活性剤がＮ−ヤシ油脂肪酸アシルーＬ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩である請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
界面活性剤としてアニオン性界面活性剤を含む請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
界面活性剤として両性界面活性剤を含む請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
界面活性剤として非イオン界面活性剤を含む請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
界面活性剤としてグリセリン骨格またはプロピレングリコール骨格を有する界面活性剤を含む請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１５】
界面活性剤としてソルビタン骨格を有する界面活性剤を含む請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
揮発性溶媒がエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、水から成る群から選択される少なくとも１種類の揮発性溶媒を含む請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
揮発性溶媒として、水以外の揮発性溶媒を少なくとも１種類含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
製剤における水以外の揮発性溶媒の含有量が５０重量％以上９０重量％以下である、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
界面活性剤以外の不揮発性成分を更に含む請求項１〜１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
界面活性剤以外の不揮発性成分の含量が７重量％以下である請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
界面活性剤以外の不揮発性成分がエステル類を含む請求項１９または２０に記載の製剤。
【請求項２２】
界面活性剤以外の不揮発性成分がアルコール類を含む請求項１９または２０に記載の製剤。
【請求項２３】
製剤が外用液剤であり、かつ患部に塗布後に固化する被膜形成剤である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２４】
ａ）薬学的活性成分と、
ｂ）エチルセルロースと、
ｃ）２０重量％以上の揮発性溶媒（ここで揮発性溶媒とは、水または水よりも沸点が低い液状成分をいう）と、
ｄ）カチオン性界面活性剤と、
を含んでなる製剤。
【請求項２５】
カチオン性界面活性剤がＮ−ヤシ油脂肪酸アシルーＬ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩である請求項２４に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、爪白癬治療のために使用できる製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
爪白癬は、皮膚糸状菌に分類されるTrichophyton rubrumやTrichophyton mentagrophytesを主な原因菌とする爪の感染症であり、爪の水虫として知られている。爪白癬に罹患すると、爪の変形などの外見上の変化に加えて、爪の肥厚により歩行が困難となるなど、患者には肉体的・精神的な負担がかかる。また、治療せず放置することで、周囲への感染の拡大を招いてしまう恐れもある。【０００３】
爪白癬治療薬としては、内服薬と、爪に塗布する外用剤が知られている。爪白癬を適応症とした外用剤としては、日本国内では2014年に外用液剤が初めて承認、販売され、市場が拡大している。本外用液剤はエフィナコナゾールを有効成分とする製剤である。エフィナコナゾールは、爪の構成成分であるケラチンとの親和性が低く、爪透過性が高いため、爪用外用剤として有効性が高いと言われている（非特許文献１）。しかしながら、既存のエフィナコナゾール含有外用液剤においては、塗布時に薬液が肌にまで垂れて皮膚刺激を生じる可能性や、塗布した薬液の非適用部位への曝露の懸念があるなど、外用液剤に特有の問題は依然として残っている。【０００４】
外用液剤に関する前記問題点を解決する剤形として、塗布後に製剤表面が固化（被膜形成）するタイプの半固形製剤（以下、被膜形成製剤という）が知られている（特許文献１〜６）。このような被膜形成製剤では、塗布後に製剤中の揮発性溶媒が蒸発することにより、固化剤などの不揮発性成分が塗布面に固化層を形成する。【０００５】
また、ネチコナゾールまたはその塩、及び塩基性物質を含有する爪用抗真菌外用剤が知られている（特許文献７）。特許文献７の実施例２には、塩酸ネチコナゾール、エチルセルロース、セバシン酸ジエチル、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ジイソプロパノールアミン、ジブチルヒドロキシトルエン、アセトン及びエタノールを含む、ネイルラッカー剤が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００８−５０１８０５
【特許文献２】特表２００９−５１９９５８
【特許文献３】特表２０１５−５２１９９６
【特許文献４】ＷＯ２０１４／１０４１４９
【特許文献５】特開２０１６−２７０３６
【特許文献６】ＷＯ２００３／１０５９０３
【特許文献７】特開２００４−８３４３９
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】日薬理誌  １４５，  ２５０−２５８  （２０１５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ところで、被膜形成製剤には、「被膜形成までに要する時間が短い」「固化後の製剤凝集性（剥がしやすさ）が十分にあり、被膜を崩すことなく簡便に剥がせる（除去できる）」
といった特性が求められている。また、被膜形成製剤において、固化後の製剤表面がべたついていると、製剤が非適用部位に触れた時に脱落しやすくなる等の問題が生じる。なお、前記特許文献では、固化後の表面のべたつきについて何ら説明がなされていない。
そこで、本発明の課題は、製剤の固化後に表面がべたつかず、固化後にも十分な凝集性を有し、洗浄しなくても容易に剥離可能なエフィナコナゾール含有被膜形成製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、エチルセルロース基剤に界面活性剤を添加することで製剤の固化後に表面がべたつかず、固化後にも十分な凝集性を有し、洗浄しなくても容易に剥離可能なエフィナコナゾール含有被膜形成製剤が実現できることを明らかにした。通常、医薬品添加物としての界面活性剤は、薬物の吸収促進剤として用いられる。しかしながら驚くべきことに、本発明者らはエチルセルロースを基剤としたエフィナコナゾール含有製剤において、界面活性剤を添加すると、被膜形成後の製剤表面にべたつきを生じず、凝集性が良好で剥がしやすい製剤が得られることを見出し、これにより発明を完成させるに至った。即ち、発明の要旨は以下である。
（１）  爪白癬治療用製剤であって、
ａ）エフィナコナゾールまたはその塩と、
ｂ）１重量％以上３０重量％以下のエチルセルロースと、
ｃ）２０重量％以上の揮発性溶媒（ここで揮発性溶媒とは、水または水よりも沸点が低い液状成分をいう）と、
ｄ）０．０１重量％以上３０重量％未満の界面活性剤と、
を含んでなる前記製剤。
（２）  界面活性剤成分の含量が０．１重量％以上２５重量％以下である（１）に記載の製剤。
（３）  界面活性剤成分の含量が１重量％以上２０重量％以下である（１）に記載の製剤。
（４）  エチルセルロースの含量が５重量％以上２５重量％以下である（１）〜（３）のいずれか一に記載の製剤。
（５）  エチルセルロースの含量が１０重量％以上２０重量％以下である（１）〜（３）のいずれか一に記載の製剤。
（６）  エフィナコナゾールまたはその塩の含量が０．１重量％以上３０重量％以下である（１）〜（５）のいずれか一に記載の製剤。
（７）  エフィナコナゾールまたはその塩の含量が０．５重量％以上２５重量％以下である（１）〜（５）のいずれか一に記載の製剤。
（８）  エフィナコナゾールまたはその塩の含量が１重量％以上２０重量％以下である（１）〜（５）のいずれか一に記載の製剤。
（９）  界面活性剤としてカチオン性界面活性剤を含む（１）〜（８）のいずれか一に記載の製剤。
（１０）  カチオン性界面活性剤がＮ−ヤシ油脂肪酸アシルーＬ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩である（９）に記載の製剤。
（１１）  界面活性剤としてアニオン性界面活性剤を含む（１）〜（１０）のいずれか一に記載の製剤。
（１２）  界面活性剤として両性界面活性剤を含む（１）〜（１１）のいずれか一に記載の製剤。
（１３）  界面活性剤として非イオン界面活性剤を含む（１）〜（１２）のいずれか一に記載の製剤。
（１４）  界面活性剤としてグリセリン骨格またはプロピレングリコール骨格を有する界面活性剤を含む（１）〜（１３）のいずれか一に記載の製剤。
（１５）  界面活性剤としてソルビタン骨格を有する界面活性剤を含む（１）〜（１４）のいずれか一に記載の製剤。
（１６）  揮発性溶媒がエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、水から成る群から選択される少なくとも１種類の揮発性溶媒を含む（１）〜（１５）のいずれか一に記載の製剤。
（１７）  揮発性溶媒として、水以外の揮発性溶媒を少なくとも１種類含む、（１）〜（１６）のいずれか一に記載の製剤。
（１８）  製剤における水以外の揮発性溶媒の含有量が５０重量％以上９０重量％以下である、（１７）に記載の製剤。
（１９）  界面活性剤以外の不揮発性成分を更に含む（１）〜（１８）のいずれか一に記載の製剤。
（２０）  界面活性剤以外の不揮発性成分の含量が７重量％以下である（１９）に記載の製剤。
（２１）  界面活性剤以外の不揮発性成分がエステル類を含む（１９）または（２０）に記載の製剤。
（２２）  界面活性剤以外の不揮発性成分がアルコール類を含む（１９）または（２０）に記載の製剤。
（２３）  製剤が外用液剤であり、かつ患部に塗布後に固化する被膜形成剤である、（１）〜（２２）のいずれか一に記載の製剤。
（２４）  ａ）薬学的活性成分と、
ｂ）エチルセルロースと、
ｃ）２０重量％以上の揮発性溶媒（ここで揮発性溶媒とは、水または水よりも沸点が低い液状成分をいう）と、
ｄ）カチオン性界面活性剤と、
を含んでなる製剤。
（２５）  カチオン性界面活性剤がＮ−ヤシ油脂肪酸アシルーＬ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩である（２４）に記載の製剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、製剤の固化後に表面がべたつかず、固化後にも十分な凝集性を有し、洗浄しなくても容易に剥離可能なエフィナコナゾール含有被膜形成製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に記載する。本発明の製剤の保存形態は特に限定されないが、好ましくは、チューブまたは軟膏壺中に保存される。
【００１２】
本発明における製剤は、（ａ）薬物として、エフィナコナゾールまたはその塩を含み、少なくともさらに（ｂ）エチルセルロースおよび（ｃ）揮発性溶媒、（ｄ）界面活性剤を含有している。本発明の製剤は、外用液剤であり、かつ患部に塗布後に固化する被膜形成剤であることが好ましい。
【００１３】
（ａ）エフィナコナゾールまたはその塩
本発明に用いることのできるエフィナコナゾールは、フリー体のエフィナコナゾールであっても、薬学的に許容されるエフィナコナゾールの塩であってもよい。エフィナコナゾールは、ＫＰ−１０３または（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールとも呼ばれる。薬学的に許容される塩は特に限定されず、無機塩であっても有機塩であってもよい。エフィナコナゾールの無機塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられ、有機酸塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。入手のしやすさの観点から、フリー体のエフィナコナゾールを用いることが好ましい。
【００１４】
エフィナコナゾールまたはその塩は、公知の方法により製造したものを用いることができるし、上記の特性を満たす市販の製品を使用することがきる。また、エフィナコナゾールは市販されており、例えば、シグマ  アルドリッチ  ジャパン合同会社（製品コード：ＳＭＬ１２４４）などから購入できる。
【００１５】
エフィナコナゾールの含量としては、十分な薬効を得るため、製剤成分全量に対して０．１重量％以上が好ましく、より好ましくは０．５重量％以上であり、さらに好ましくは１重量％以上であり、さらに一層好ましくは２重量％以上であり、特に好ましくは５重量％以上であり、最も好ましくは７重量％以上である。一方、製剤として塗布しやすい粘度を確保する観点から、上限として３０重量％以下が好ましく、２５重量％以下がより好ましく、２０重量％以下がさらに好ましく、１５重量％以下が特に好ましく、１０重量％以下が最も好ましい。
【００１６】
（ｂ）エチルセルロース
本発明の製剤に用いることができるエチルセルロースは特に限定されず、セルロースのヒドロキシル基（ＯＨ基）の水素原子（Ｈ）をエチル基（Ｃ２Ｈ５）に置換したものであれば良い。本明細書においては、エチルセルロース中のヒドロキシル基の水素原子がエチル基に置換されている割合をエチル基への置換率と表す。
【００１７】
前記エチル基への置換率は特に限定されず、１０％以上でも良く、２０％以上でも良く、３０％以上でも良く、４０％以上でも良く、４５％以上でも良い。また、１００％でも良く、９０％以下でも良く、８０％以下でも良く、７０％以下でも良く、６０％以下でも良く、５５％以下でも良い。揮発性溶媒への溶解性等の観点から、３０％以上７０％以下が好ましく、より好ましくは４０％以上６０％以下であり、更に好ましくは４５％以上５５％以下である。
【００１８】
前記エチルセルロースにおける重量平均分子量（ＭＷ）は特に限定されず、２００００以上でも良く、４００００以上でも良く、６００００以上でも良い。また、４０００００以下でも良く、３０００００以下でも良く、２３００００以下でも良い。本発明においては、エチルセルロースの重量平均分子量と、製剤成分全量に対するエチルセルロースの含量を適宜選択することで、塗布し易い粘度の製剤を得ることができる。
【００１９】
本発明に用いられるエチルセルロースは１種類でも良く、エチル基への置換率や重量平均分子量が異なる２種以上のエチルセルロースを組み合わせても良い。
【００２０】
本発明のある例においては、エチルセルロースにおけるエチル基への置換率が低いと、エチルセルロースが揮発性溶媒に溶解しない場合があり、ゲル化などの原因となり得る。一方、本発明の別の例においては、エチル基への置換率が高いとエチルセルロースが揮発性溶媒に溶解しない場合がある。
【００２１】
本発明の一例においては、エチルセルロースの重量平均分子量が低いと製剤に十分な粘度が得られず塗布しにくくなる場合がある。本発明の別の例においては、エチルセルロースの重量平均分子量が高いと製剤が硬くなり塗布しにくくなる場合がある。
【００２２】
エチルセルロースは、公知の方法により製造したものを用いることができるし、上記の特性を満たす市販の製品を使用することがきる。また、エチルセルロースは市販されており、例えば、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製の「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ４」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ７」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ１０」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ２０」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ４５」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ１００」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ２００」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ３００」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＭＥＤ５０」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＭＥＤ７０」、Ａｓｈｌａｎｄ社製の「Ｔ１０  Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ７  Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ１０  Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ１４  Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ２２  Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ５０  Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ１００  Ｐｈａｒｍ」、等が挙げられる。
【００２３】
製剤成分全量に対するエチルセルロースの含有量は、塗布剤としての塗り易さを損なわない範囲であれば特に限定されない。本発明の一例においては、エチルセルロースの下限として好ましくは、製剤成分全量に対し１重量％以上であり、さらに好ましくは５重量％以上であり、特に好ましくは１０重量％以上である。エチルセルロースの含有量が多すぎると、製剤が硬くなり塗りにくくなる。エチルセルロースの上限として好ましくは、製剤成分全量に対して３０重量％以下であり、さらに好ましくは２５重量％以下であり、最も好ましくは２０重量％以下である。
【００２４】
（ｃ）揮発性溶媒
本発明で用いることのできる揮発性溶媒は、水または水よりも沸点の低い液状成分をいう。例えば、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン等が挙げられる。揮発性溶媒は、特に好ましくは、エタノールである。
【００２５】
本発明において用いる揮発性溶媒の含有量は、少なすぎると製剤が硬くなり、多すぎると塗布時に垂れてしまい塗りにくくなるが、製剤の塗布のしやすさを損なわない範囲であれば特に限定されない。揮発性溶媒の下限としては、製剤成分全量に対して３５重量％以上が好ましく、４０重量％以上がより好ましく、５０重量％以上がさらに好ましく、６０重量％以上が特に好ましい。揮発性溶媒の上限は、製剤成分全量に対して９０重量％以下が好ましく、８５重量％以下がより好ましく、８０重量％以下がさらに好ましく、７５重量％以下が特に好ましい。
揮発性溶媒は、単独でも２種以上混合して使用しても良い。
【００２６】
揮発性溶媒としては、水以外の揮発性溶媒を少なくとも１種類含むことが好ましい。
本発明の製剤における水以外の揮発性溶媒の含有量は５０重量％以上９０重量％以下であることが好ましく、６０重量％以上８０重量％以下であることがより好ましい。６０重量％以上７５質量％以下であることがさらに好ましい。
【００２７】
（ｄ）界面活性剤
本明細書に記載の界面活性剤は、１つの分子中に親水基と疎水基を持つものや、溶媒中でミセルを形成するものであれば特に限定されないが、例えば、日本界面活性剤工業会のウェブサイト（http://www.jp-surfactant.jp/index.html）で界面活性剤としてリスト化されているものや、医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会  編）で界面活性剤に分類されているものを挙げることができる。界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤に分類することができる。また、グリセリン骨格またはプロピレングリコール骨格をもつもの、ソルビタン骨格をもつものにも分類できる。
【００２８】
非イオン性界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンセスキオレート、ソルビタントリオレエート、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン、モノオレイン酸ジグリセリル、ラウリン酸デカグリセリル、ポリリシノレイン酸ヘキサグリセリル、ペンタステアリン酸デカグリセリル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノイソステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸グリセリル、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（４，２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（７，５）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンテトラオレエート、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ポリオキシエチレン（１０）オレイルアミン、ポリオキシ（５）オレイルアミン、ポリオキシ（５）オレイン酸アミド、ポリオキシエチレン（２）モノラウレート、ポリオキシエチレンヒマシ油（硬化ヒマシ油）、ステアリン酸ポリオキシル４０、マクロゴール（登録商標）４００、セトマクロゴール１０００、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（１０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、水素添加大豆リン脂質、サーファクチン、ジメチルポリシロキサン、シクロメチコン、メチルフェニルポリシロキサン、ラウリルピロリドン等が挙げられる。
【００２９】
アニオン系界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、セチル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（１０）ラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、リン酸ジセチル、ラウリルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（６）オイレルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンステアリルエーテルリン酸ナトリウム、ノニルフェニルポリオキシエチレンエーテル硫酸エステルアンモニウム塩、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ジエタノールアミン、Ｎ−ココイル−Ｎ−メチルアミノエチルスルホン酸ナトリウム（ココイルメチルタウリンナトリウム）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、Ｎ−アシル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、サーファクチンナトリウム等が挙げられる。
【００３０】
カチオン系界面活性剤としては、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、Ｎ−ココイルーＬ−アルギニンエチルエステルＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩（Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルーＬ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩）等が挙げられる。
【００３１】
両性界面活性剤としては、例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ココアンホジ酢酸２ナトリウム、ラウリン酸アミドプロピルベタイン、２−［（３−ドデカンアミドプロパンー１−イル）ジメチルアンモニオ］アセタート、ラウリルジメチルアミンオキシド等が挙げられる。
【００３２】
グリセリン骨格を有する界面活性剤としては、例えば、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン、モノオレイン酸ジグリセリル、ラウリン酸デカグリセリル、ポリリシノレイン酸ヘキサグリセリル、ペンタステアリン酸デカグリセリル、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノイソステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸グリセリル等が挙げられる。
【００３３】
プロピレングリコール骨格を有する界面活性剤としては、例えば、モノステアリン酸プロピレングリコールが挙げられる。
【００３４】
ソルビタン骨格を有する界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンセスキオレート、ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンテトラオレエート、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等が挙げられる。
【００３５】
なお、上記分類の界面活性剤を単独で使用してもよく、２種以上混合して使用してもよい。
界面活性剤としてはカチオン系界面活性剤が好ましく、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルーＬ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩が特に好ましい。爪の構成成分であるケラチンタンパク質は負電荷（アニオン）が豊富であり、カチオン性界面活性剤はケラチンの負電荷と相互作用してタンパク質の高次構造を崩すことにより、薬物の透過性を高めることが推定される。
【００３６】
製剤成分全量に対する界面活性剤の含有量は、多すぎると爪への接着性が低下するが、塗布のしやすさや爪への接着性を損なわない範囲で含有させることができる。好ましくは製剤成分全量に対し、０．０１重量％以上３０重量％未満であり、より好ましくは０．１重量％以上２５重量％以下であり、さらに好ましくは１重量％以上２０重量％以下であり、特に好ましくは１重量％以上１５重量％以下、最も好ましくは１重量％以上１０重量％以下である。
【００３７】
（ｅ）その他成分
本発明の製剤には、必要に応じて、（ｅ１）エステル類、（ｅ２）アルコール類、（ｅ３）含窒素化合物、（ｅ４）有機酸、（ｅ５）テルペン類等の不揮発性成分を単独でまたは組み合わせて含有させることが出きる。尚、本明細書における不揮発性成分とは、水よりも沸点の高い液状または固体状の化合物を言う。
【００３８】
（ｅ１）エステル類
エステル類としては、例えば、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸メチル、ステアリン酸ブチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸ミリスチル、イソクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸メチル、カプロン酸メチル、パルミチン酸メチル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸レチノール、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、２−エチルヘキサン酸セチル、イソステアリン酸ヘキサデシル、酢酸ブチル、酢酸ベンジル等の脂肪酸一価アルコールエステル、例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の芳香族カルボン酸一価アルコールエステル、例えば、乳酸エチル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル等の乳酸エステル、例えば、炭酸エチレン、炭酸プロピレン等の炭酸エステル、例えば、トリアセチン、トリカプリリン、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリド・トリステアリン酸グリセリド混合物、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン等のトリアシルグリセロールエステルである。
【００３９】
エステル類は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。
【００４０】
エステル類は、製剤として塗布しやすく、表面にべたつきが生じない範囲で含有させることができる。中でも好ましくは製剤成分全量に対し２０重量％以下であり、より好ましくは１５重量％以下であり、さらに好ましくは１０重量％以下であり、特に好ましくは７重量％以下である。
【００４１】
エステル類を使用する場合、製剤を構成する揮発性溶媒の一部に置き換えて含有させることができる。
【００４２】
（ｅ２）アルコール類
アルコール類としては、例えばイソステアリルアルコール、ラウリルアルコール、２−オクチルドデカノール、２−ヘキシルデカノール、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、エチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，２，６−ヘキサントリオール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、グリセリン等の脂肪族アルコール、例えばサリチル酸グリコール、ベンジルアルコール等の芳香族アルコールを挙げることができる。
【００４３】
アルコール類は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。アルコール類は、製剤として塗布しやすく、表面にべたつきが生じない範囲で含有させることができる。中でも好ましくは製剤成分全量に対し２０重量％以下であり、より好ましくは１５重量％以下であり、さらに好ましくは１０重量％以下であり、特に好ましくは７重量％以下である。
【００４４】
アルコール類を使用する場合、製剤を構成する揮発性溶媒の一部に置換えて含有させることができる。
【００４５】
（ｅ３）含窒素化合物
含窒素化合物としては、例えば、エチレンジアミン、ジイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン等の脂肪族アミン、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、クロタミトン、尿素等のアミド類、例えば、システイン、メチオニン等のアミノ酸等を挙げることができる。
【００４６】
含窒素化合物は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。含窒素化合物は、製剤として塗布しやすく、表面にべたつきが生じない範囲で含有させることができる。中でも好ましくは製剤成分全量に対し２０重量％以下であり、より好ましくは１５重量％以下であり、さらに好ましくは１０重量％以下であり、特に好ましくは７重量％以下である。
【００４７】
含窒素化合物を使用する場合、製剤を構成する揮発性溶媒の一部に置換えて含有させることができる。
【００４８】
（ｅ４）有機酸
有機酸として、例えば、アジピン酸、イソステアリン酸、カプリル酸、カプリン酸、酢酸、ステアリン酸、乳酸、パルミチン酸、プロピオン酸、フマル酸、ベヘン酸、マレイン酸、ミリスチン酸、等の脂肪酸、安息香酸、フタル酸、サリチル酸等の芳香族カルボン酸が挙げられる。
【００４９】
有機酸は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。有機酸は、製剤として塗布しやすく、表面にべたつきが生じない範囲で含有させることができる。中でも好ましくは製剤成分全量に対し２０重量％以下であり、より好ましくは１５重量％以下であり、さらに好ましくは１０重量％以下であり、特に好ましくは７重量％以下である。
【００５０】
有機酸を使用する場合、製剤を構成する揮発性溶媒の一部に置換えて含有させることができる。
【００５１】
（ｅ５）テルペン類
テルペン類として、例えば、スクワラン、スクワレン、メントール、ボルネオール等を挙げることができる。
【００５２】
テルペン類は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。テルペン類は、製剤として塗布しやすく、表面にべたつきが生じない範囲で含有させることができる。中でも好ましくは製剤成分全量に対し２０重量％以下であり、より好ましくは１５重量％以下であり、さらに好ましくは１０重量％以下であり、特に好ましくは７重量％以下である。
【００５３】
テルペン類を使用する場合、製剤を構成する揮発性溶媒の一部に置換えて含有させることができる。
本発明に係る製剤は、本発明の効果を損わない範囲で各種の公知の添加剤、つまり、安定化剤、香料、着色剤、保存剤などをさらに添加して製造されてもいい。
【００５４】
〔カチオン系界面活性剤を含む製剤〕
本発明はさらに、
ａ）薬学的活性成分と、
ｂ）エチルセルロースと、
ｃ）２０重量％以上の揮発性溶媒（ここで揮発性溶媒とは、水または水よりも沸点が低い液状成分をいう）と、
ｄ）カチオン系界面活性剤と、
を含んでなる製剤に関する。
【００５５】
本発明で用いることができる薬学的活性成分は、特に限定されないが、抗真菌剤、例えば、エフィナコナゾール、塩酸アモロルフィン、塩酸テルビナフィン、硝酸ミコナゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸クロコナゾール、硝酸ナチコナゾール、トルナフタート、トルシクラート、リラナフタート、クロトリマゾール、チオコナゾール、ビフォナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、シッカニン、ピロールニトリン、グリセオフルビン、ウンデシレン酸、フルコナゾール、イトラコナゾール、ナフチフィン、シクロピロックスオラミン、エキサラミド等が挙げられる。上記の薬学的活性成分において、遊離型のものはそれらの塩を用いることもでき、また塩のものはそれらの遊離型を用いることもできる。
【００５６】
薬学的活性成分の含量としては、十分な薬効を得るため、製剤成分全量に対して０．１重量％以上が好ましく、より好ましくは０．５重量％以上であり、さらに好ましくは１重量％以上であり、さらに一層好ましくは２重量％以上であり、特に好ましくは５重量％以上であり、最も好ましくは７重量％以上である。一方、製剤として塗布しやすい粘度を確保する観点から、上限として３０重量％以下が好ましく、２５重量％以下がより好ましく、２０重量％以下がさらに好ましく、１５重量％以下が特に好ましく、１０重量％以下が最も好ましい。
【００５７】
エチルセルロース、及び揮発性溶媒については本明細書中に上記した通りである。
【００５８】
カチオン系界面活性剤の含量としては、製剤の安定性の向上効果を得るため、製剤成分全量に対して好ましくは０．０１重量％以上３０重量％未満であり、より好ましくは０．１重量％以上２５重量％以下であり、さらに好ましくは１重量％以上２０重量％以下であり、特に好ましくは１重量％以上１５重量％以下、最も好ましくは１重量％以上１０重量％以下である。
【００５９】
カチオン系界面活性剤を含む製剤には、本明細書に記載した各種成分が配合されていてもよい。
【００６０】
カチオン系界面活性剤としては、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルーＬ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩が特に好ましい。
【００６１】
〔容器〕
本発明で用いる容器とは、特に限定されるものではなく一般的に用いられるものが使用できる。例えば、ポリプロピレン製の軟膏壺、アルミチューブなどが挙げられる。
【００６２】
〔製剤の製造に使用する医薬組成物の調製方法〕
本発明の製剤は、下記に説明する医薬組成物を用いて調製することができる。医薬組成物は、下記の成分を混合撹拌することにより調製することができる。即ち、（ａ）エフィナコナゾールまたはその塩、（ｂ）エチルセルロース、（ｃ）揮発性溶媒、（ｄ）界面活性剤を混合撹拌することにより医薬組成物を得ることができる。混合する順序は、例えば前記（ａ）〜前記（ｄ）を逐次投入してもよいし、前記（ｂ）と前記（ｃ）をあらかじめ混合した後、前記（ａ）と前記（ｄ）を混合してもよい。各成分は、製剤保存容器中で調製しても良く、別容器で調製した後に保存容器に移しても良い。
【００６３】
混合撹拌時は、均一に混合させやすい点で、加熱しても良い。加熱温度として好ましくは、３０℃以上であり、さらに好ましくは４０℃以上であり、最も好ましくは５０℃以上である。製剤組成物の成分の変質や揮発を防ぐため、温度の上限として好ましくは１００℃以下であり、さらに好ましくは９０℃以下である。
【００６４】
加熱温度は、上記の中でも好ましくは３０℃以上１００℃以下であり、さらに好ましくは４０℃以上９０℃以下である。
【００６５】
〔製剤の作製方法〕
本発明の製剤の作製方法は、医薬組成物を保存容器中に充填する方法を好適に用いることができる。
【００６６】
〔製剤の用途〕
本発明の製剤は、爪の被覆剤として使用することができる。
【００６７】
本発明の塗布剤は、エフィナコナゾールまたはその塩を含有することから、爪白癬治療薬として使用することができる。
【００６８】
本製剤を爪上に塗布する際の厚みは、爪白癬治療薬としての効果や爪の被覆剤としての使いやすさを損なわない範囲で調節することができる。製剤塗布時の厚みは３ｍｍ以下でも良く、２ｍｍ以下でも良く、１ｍｍ以下でも良く、２０μｍ以上でも良く、５０μｍ以上でも良く、１００μｍ以上でも良い。
【００６９】
本発明の製剤は、爪に塗布した際、適度な接着力を有する。適度な接着力とは、少なくとも塗布後の製剤面を地面に向けても剥がれ落ちない程度の接着力を言う。
【００７０】
本発明の製剤は爪に塗布する際、適度な粘度を有する。適度な粘度とは、少なくとも塗布直後の製剤面を地面に対して垂直に傾けても、肉眼で垂れがほとんど確認できない程度の粘度を言う。
【００７１】
塗布後の製剤を除去する際は、製剤を指やピンセットで摘んで剥がしても良い。塗布後、製剤を除去する場合、塗布製剤が空気に触れていない内部まである程度乾燥させる観点および有効成分を爪内へ充分に送達させる観点から、除去するタイミングとして、好ましくは塗布後１時間以上経過した後であり、より好ましくは塗布後塗布後２時間以上経過した後であり、更に好ましくは塗布後６時間以上経過した後であり、特に好ましくは塗布後１２時間以上経過した後であり、最も好ましくは塗布後２４時間以上経過した後である。
【００７２】
本発明の製剤は、固化後の製剤表面はべたつきが無い一方で、塗布面に対しては十分な接着力を有し、剥がす操作を行うまで塗布面から製剤が容易に脱落することは無い。
【実施例】
【００７３】
以下に、本発明を実施例、試験例、及び製剤例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、表１から表５及び表７における各成分の数値は質量部を示す。表８における各成分の数値は質量％を示す。【００７４】
（評価方法）被膜形成時間
以下の視点で、製剤の被膜形成に要する時間を評価した。
○：製剤塗布後、表面が固化するまでの時間が１０分未満であった。
×：製剤塗布後、表面が固化するまでの時間が１０分以上であった。【００７５】
（評価方法）剥がしやすさ
以下の視点で、製剤の剥がしやすさを評価した。
○：製剤を剥がす際、特に崩壊することなく、まとまって剥がれた。
×：製剤を剥がす際、製剤が塗布面に残って崩れた。【００７６】
（評価方法）表面のべたつき
以下の視点で、製剤のべたつきを評価した。
○：製剤塗布６０分後、製剤表面に触れてもべたつきを感じなかった。
△：製剤塗布６０分後、製剤表面に触れると若干のべたつきが感じられた。
×：製剤塗布６０分後、製剤表面に触れるとべたつきを感じた。【００７７】
（評価方法）ヒト爪透過性の評価
死亡したヒトの爪を３０分以上、浸潤液（例：５％エタノール含有０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝生理食塩水(pH ７．２〜７．４)）に浸した後、直径５〜６ｍｍ程度にカットした。カットした爪の爪甲側を内径４ｍｍのゴム製Ｏリングにあてがい、隙間を接着剤でコーキングした。この上下を、加工したプラスチック製スクリューバイアルとスクリューキャップで挟みこみ、自動サンプリング装置（コスメディ社製  TransviewC12）に組み込んだ。レセプター液として５％エタノール含有０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝生理食塩水(pH ７．２〜７．４を用い、レセプター温度を３２℃とした。試験開始後、２４時間後にレセプター液の一部を抜き取り、レセプター液中のヒト爪を透過してきたエフィナコナゾール量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより定量した。対照製剤として、クレナフィン（登録商標）（科研製薬社製エフィナコナゾール１０％溶液製剤）を用いた。【００７８】
（実施例１）
０．３２ｇのエチルセルロース（エチル基への置換率４８．０％〜４９．５％、重量平均分子量１８００００）と、１．２８ｇのエタノールと、０．２０ｇのエフィナコナゾールと、０．２０ｇのアンヒトール（登録商標）２０ＡＢ（２０％〜３０％ラウリン酸アミドプロピルベタイン溶液）を容積６ｍＬのポリプロピレン製軟膏壺に順次添加し、撹拌脱泡機にて２０００ｒｐｍで１５分間混合攪拌後、２２００ｒｐｍで９０秒間脱泡し、均一な医薬組成物を得た。製剤成分とその重量比（％）を表１に示した。【００７９】
（実施例２）
エフィナコナゾール、エチルセルロース、エタノール、サーファクチンナトリウムを、表１に示した比率で混合した以外は、実施例１と同様の方法で製剤を作製した。【００８０】
（比較例１〜４）
被膜形成製剤では、被膜形成後の製剤の凝集性（剥がしやすさ）を確保するため、不揮発性の可塑剤が一定量添加されることが多い。一般的な可塑剤としては、エステル類やアルコール類が知られている。【００８１】
エフィナコナゾール、エチルセルロース、エタノールと、エステルまたはアルコールを、表１に示した比率で混合した以外は、実施例１と同様の方法で製剤を作製した。【００８２】
（エチルセルロース）
エチルセルロースＡ：エチル基への置換率４８．０％〜４９．５％、重量平均分子量１８００００
尚、エチル基への置換率と重量平均分子量は使用するエチルセルロースの製造ロットにより変動し得るため、本明細書に記載の値はあくまでも代表値であり、必ずしも限定されるものではない。【００８３】
【表１】
2018110693.tif 000002
【００８４】
界面活性剤が添加された実施例１、２の製剤はいずれも、表面のべたつきは認められなかった。また、実施例１、２では、水や溶媒等で特別に洗浄する操作を行わなくても製剤を除去することができ、かつ剥がし残しが認められなかった。薬物および基剤以外の不揮発性成分が添加されていない比較例１では、剥離時に製剤が崩れてしまう結果となった。界面活性剤の代わりにアルコール類またはエステル類を添加した比較例２〜４では、製剤表面のべたつきが認められた。【００８５】
（実施例３〜１２）
エフィナコナゾール、エチルセルロース、エタノール、界面活性剤を、表２に示した比率で混合した以外は、実施例１と同様の方法で製剤を作製した。【００８６】
【表２】
2018110693.tif 000003
【００８７】
非イオン性界面活性剤が添加された実施例３〜８、カチオン性界面活性剤が添加された実施例９、アニオン性界面活性剤が添加された実施例１０〜１２の製剤はいずれも表面のべたつきは認められなかった。また、実施例３〜１２では、水や溶媒等で特別に洗浄する操作を行わなくても製剤を除去することができ、かつ剥がし残しが認められなかった。【００８８】
（実施例１３〜１７、比較例５）
エフィナコナゾール、エチルセルロース、エタノール、界面活性剤を、表３に示した比率で混合した以外は、実施例１と同様の方法で製剤を作製した。【００８９】
【表３】
2018110693.tif 000004
【００９０】
界面活性剤の添加量が製剤成分全量に対して１重量％、３重量％、および２０重量％のいずれの場合においても（実施例１３〜１７）、表面のべたつきは認められなかった。また、実施例１３〜１７では、水や溶媒等で特別に洗浄する操作を行わなくても製剤を除去することができ、かつ剥がし残しが認められなかった。界面活性剤の添加量を製剤成分全量に対して３０重量％用いると、製剤作製時にエチルセルロースが溶解しにくくなり、また、製剤の塗布面への接着性が低下し、製剤として使用不可能となった。【００９１】
（実施例１８、１９）
界面活性剤と、不揮発性成分としてエステルとを含有した製剤を作製した。エフィナコナゾール、エチルセルロース、エタノール、界面活性剤、エステルを、表４に示した比率で混合した以外は、実施例１と同様の方法で製剤を作製した。【００９２】
【表４】
2018110693.tif 000005
【００９３】
界面活性剤を含有した製剤の場合、製剤成分全量に対してエステルを５重量％、７重量％含有していても（実施例１８、実施例１９）、表面のべたつきが認められない製剤が得られた。また、実施例１８、１９では、水や溶媒等で特別に洗浄する操作を行わなくても製剤を除去することができ、かつ剥がし残しが認められなかった（比較例６、７）。
一般的に知られている被膜形成製剤の基剤として、エチルセルロースの代わりにヒドロキシプロピルセルロースを選択した。エフィナコナゾール、ヒドロキシプロピルセルロース、エタノール、界面活性剤を、表５に示した比率で混合した以外は、実施例１と同様の方法で製剤を作製した。【００９４】
【表５】
2018110693.tif 000006
【００９５】
ヒドロキシプロピルセルロースを基剤とした場合は、製剤表面にべたつきが認められた。【００９６】
（実施例２０）
薬物爪透過量の測定結果を表６に示す。【００９７】
【表６】
2018110693.tif 000007
【００９８】
実施例１の製剤におけるエフィナコナゾールのヒト爪透過量は、既存製剤のクレナフィンの２倍程度であった。【００９９】
（実施例２１）
エフィナコナゾール、エチルセルロース、エタノール、トリアセチン、界面活性剤を、表７に示した比率で混合した以外は、実施例１と同様の方法で製剤を作製した。【０１００】
（実施例２２及び２３）
エフィナコナゾール、エチルセルロース、エタノール、界面活性剤を、表７に示した比率で混合した以外は、実施例１と同様の方法で製剤を作製した。【０１０１】
【表７】
2018110693.tif 000008
【０１０２】
製剤成分全量に対してエステルを１０質量％含有している実施例２１においては、表面のべたつきが若干認められたが、実用上は問題ないレベルであった。
製剤成分全量に対して界面活性剤を１質量％または３質量％含有している実施例２２及び２３においては、いずれも表面のべたつきは認められず、また、水や溶媒等で特別に洗浄する操作を行わなくても製剤を除去することができ、かつ剥がし残しが認められなかった。【０１０３】
（実施例２４）
薬物爪透過量の測定結果を表８に示す。【０１０４】
【表８】
2018110693.tif 000009
【国際調査報告】
2018110693.tif 000010
2018110693.tif 000011
2018110693.tif 000012
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