(57)【要約】  高効率に標的遺伝子を制御し、容易に製造することが可能な一本鎖オリゴヌクレオチドを提供する。  式（Ｉ）で表され、ＸとＹとが第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズする一本鎖オリゴヌクレオチドである。Ｘは、７〜１００個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個の修飾ヌクレオチドを含み、第二オリゴヌクレオチドとのハイブリダイズを可能とする第一ヌクレオチド配列を有する。Ｙは、４〜１００個のヌクレオチドからなり、前記第一オリゴヌクレオチドとのハイブリダイズを可能とし、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二ヌクレオチド配列を有する。ヌクレオチド配列Ｘ、Ｘｚ及びＹの少なくとも一つが、標的ＲＮＡとのハイブリダイズを可能とするアンチセンス配列を有する。Ｌ、Ｌｘ及びＬｙの少なくとも１つは、非ヌクレオチド構造を含む連結基である。2018143475.tif 000263
2018143475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2018143475.tif 000251
｛式中、Ｘは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなり、
糖部、塩基部及びリン酸部の少なくとも１個が修飾されたヌクレオチドの少なくとも１個を含む第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４〜１００個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘｚは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなる第三オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙｚは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなる第四オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、
非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
【化２】
2018143475.tif 000252
（式中、Ｐ５は、それぞれ独立して−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−又は−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第五オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌｘは、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又はデオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第六オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌｙは、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
【化３】
2018143475.tif 000253
（式中、Ｐ７は、それぞれ独立して−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−又は−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第七オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌ、Ｌｘ及びＬｙの少なくとも１つが、前記非ヌクレオチド構造を含む連結基であり、
Ｌは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、
Ｌｘは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第三オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、
Ｌｙは、その両端で前記第二オリゴヌクレオチド及び第四オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０又は１であり、
前記第一オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘを有し、前記第二オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙを有し、前記第三オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘｚを有し、前記第四オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙｚを有し、
前記ヌクレオチド配列Ｘは、第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とする第一ヌクレオチド配列を含み、
前記ヌクレオチド配列Ｙは、第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二ヌクレオチド配列を含み、
前記ヌクレオチド配列Ｘ、ヌクレオチド配列Ｘｚ及びヌクレオチド配列Ｙｚの少なくとも１つが、標的ＲＮＡとのハイブリダイズを可能にするアンチセンス配列を含み、
前記アンチセンス配列を２以上有する場合、それぞれのアンチセンス配列部分がハイブリダイズする標的ＲＮＡは同一でも異なっていてもよい｝
で表され、ＸとＹとが第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズする一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項２】
下記式（Ｉ）：
【化４】
2018143475.tif 000254
｛式中、Ｘは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなり、
糖部、塩基部及びリン酸部の少なくとも１個が修飾されたヌクレオチドの少なくとも１個を含む第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４〜１００個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘｚは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなる第三オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙｚは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなる第四オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、
非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
【化５】
2018143475.tif 000255
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第五オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌｘは、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
【化６】
2018143475.tif 000256
（式中、Ｗ６は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第六オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌｙは、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
【化７】
2018143475.tif 000257
（式中、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第七オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌ、Ｌｘ及びＬｙの少なくとも１つが、前記非ヌクレオチド構造を含む連結基であり、
Ｌは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、
Ｌｘは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第三オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、
Ｌｙは、その両端で前記第二オリゴヌクレオチド及び第四オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０又は１であり、
前記第一オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘを有し、前記第二オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙを有し、前記第三オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘｚを有し、前記第四オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙｚを有し、
前記ヌクレオチド配列Ｘは、第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とする第一ヌクレオチド配列を含み、
前記ヌクレオチド配列Ｙは、第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二ヌクレオチド配列を含み、
前記ヌクレオチド配列Ｘ、ヌクレオチド配列Ｘｚ及びヌクレオチド配列Ｙｚの少なくとも１つが、標的ＲＮＡとのハイブリダイズを可能にするアンチセンス配列を含み、
前記アンチセンス配列を２以上有する場合、それぞれのアンチセンス配列部分がハイブリダイズする標的ＲＮＡは同一でも異なっていてもよい｝
で表され、ＸとＹとが第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズする一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項３】
Ｘが３’側でＬに結合し、Ｙが５’側でＬに結合する、請求項１又は２に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項４】
Ｘが５’側でＬに結合し、Ｙが３’側でＬに結合する、請求項１又は２に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項５】
非ヌクレオチド構造を含む連結基が、それぞれ独立して、下記式：
【化８】
2018143475.tif 000258
｛式中、Ｖ１１は、
Ｃ２−５０アルキレン基
（該Ｃ２−５０アルキレン基は、無置換であるか又は、置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
下記式（ＸＩＩＩ−１）から（ＸＩＩＩ−１１）：
【化９】
2018143475.tif 000259
（式中、о１は、０から３０の整数であり、ｐ１は、０から３０の整数であり、ｄ１は、１から１０の整数であり、ｗは、０から３の整数であり、Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ハロＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシスルホニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基である）
からなる群より選択される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基であり、
少なくとも１つのＶ１１は、Ｃ２−５０アルキレン基（該Ｃ２−５０アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、又は前記式（ＸＩＩＩ−１）から（ＸＩＩＩ−１１）より選択される基であり、
置換基群Ｖａは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基及びホルミル基により構成される置換基群を意味し、
Ｐ１１は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−  であり、
少なくとも１つのＰ１１は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
ｑ１１は、１から１０の整数であり、ｑ１２は、１から２０の整数であり、ｑ１１及びｑ１２の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ１１は、同一であるか又は異なっている｝
で表される基である、請求項１から４のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項６】
非ヌクレオチド構造を含む連結基が、それぞれ独立して、下記式：
【化１０】
2018143475.tif 000260
｛式中、Ｖ０は、
Ｃ２−５０アルキレン基
（該Ｃ２−５０アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
下記式（Ｘ−１）から（Ｘ−９）：
【化１１】
2018143475.tif 000261
（式中、оは、０から３０の整数であり、ｐは、０から３０の整数である）
からなる群より選択される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基であり、
少なくとも１つのＶ０は、Ｃ２−５０アルキレン基（該Ｃ２−５０アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、又は
前記式（Ｘ−１）から（Ｘ−９）より選択される基であり、
置換基群Ｖａは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基及びホルミル基により構成される置換基群を意味し、
ｑ１は、１から１０の整数であり、ｑ２は、１から２０の整数であり、ｑ１及びｑ２の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ０は、同一であるか又は異なっている｝で表される基である、請求項１から５のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項７】
第一ヌクレオチド配列が、アンチセンス配列である、請求項１から６のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項８】
Ｘが、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、前記第一ヌクレオチド配列が、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、請求項１から７のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項９】
第一ヌクレオチド配列部分が、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、請求項１から８のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
第一オリゴヌクレオチドが、第一ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、請求項１から９のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項１１】
第一オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合を含む、請求項１から１０のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項１２】
第一ヌクレオチド配列が、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチドを含む４〜２０個のヌクレオチドからなる配列である、請求項１から１１のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項１３】
第二ヌクレオチド配列が、ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、請求項１から１２のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項１４】
第二オリゴヌクレオチドが、第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、請求項１から１３のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項１５】
ｍが０であり、ｎが０であり、Ｌが、非ヌクレオチド構造を含む連結基である、請求項１から１４のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項１６】
ｎが１であり、前記Ｙｚが、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、ヌクレオチド配列Ｙｚが、アンチセンス配列を含む、請求項１から１４のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項１７】
前記ヌクレオチド配列Ｙｚが含むアンチセンス配列が、標的ＲＮＡとハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、請求項１６に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項１８】
前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分が、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、請求項１６に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項１９】
第四オリゴヌクレオチドが、前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、請求項１６から１８のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項２０】
第四オリゴヌクレオチドが、ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む、請求項１６から１９のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項２１】
Ｌが、非ヌクレオチド構造を含む連結基であり、ＹとＹｚとが、ホスホジエステル結合で連結されている、請求項１６から１９のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項２２】
Ｌが、下記式：
【化１２】
2018143475.tif 000262
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第五オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌｙが、非ヌクレオチド構造を含む連結基である、請求項１６から２０のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項２３】
Ｌ及びＬｙが、それぞれ独立して非ヌクレオチド構造を含む連結基である、請求項１６から２０のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項２４】
ｍが０である、請求項１６から２３のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項２５】
ｍが１であり、前記Ｘｚが、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む、請求項１から１４及び１６から２３のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項２６】
ｍが１であり、前記Ｘｚが、ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む、請求項１から１４、１６から２３及び２５のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項２７】
ｍが１であり、前記Ｘｚが、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、ヌクレオチド配列Ｘｚが、アンチセンス配列を含む、請求項１から１４及び１６から２３のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項２８】
標識機能、精製機能及び標的部位への送達機能からなる群から選択される少なくとも１種の機能を有する機能性分子に由来する基をさらに含む、請求項１から２７のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項２９】
前記機能性分子が、糖、脂質、ペプチド及びタンパク質並びにそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項２８に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項３０】
前記機能性分子が、コレステロール、トコフェロール及びトコトリエノールからなる群から選択される脂質である、請求項２８又は２９に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項３１】
前記機能性分子が、アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体である、請求項２８又は２９に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項３２】
前記機能性分子が、受容体のリガンド及び抗体からなる群から選択される、ペプチド又はタンパク質である、請求項２８又は２９に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【請求項３３】
請求項１から３２のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと、薬理学上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１から３２のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと細胞とを接触させる工程を含む、標的ＲＮＡの機能を制御する方法。
【請求項３５】
請求項１から３２のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物における標的ＲＮＡの機能を制御する方法。
【請求項３６】
請求項１から３２のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと細胞とを接触させる工程を含む、標的遺伝子の発現を制御する方法。
【請求項３７】
請求項１から３２のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物における標的遺伝子の発現を制御する方法。
【請求項３８】
請求項１から３２のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの製造方法であって、Ｘ、Ｌ及びＹの少なくとも１つを含むオリゴヌクレオチドの３’末端又は５’末端でヌクレオチド鎖を伸長する工程を含む、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一本鎖オリゴヌクレオチドに関する。
【背景技術】
【０００２】
アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）は、標的遺伝子のｍＲＮＡ、ｍＲＮＡ前駆体又はリボソームＲＮＡ、転移ＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ等のｎｃＲＮＡ（ノンコーディングＲＮＡ）に対して相補的なオリゴヌクレオチドであり、約８〜３０塩基からなる１本鎖のＤＮＡ、ＲＮＡ及び／又はそれらの構造類似体である。ＡＳＯは、該アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的とするｍＲＮＡ、ｍＲＮＡ前駆体又はｎｃＲＮＡと二本鎖を形成することによりｍＲＮＡ、ｍＲＮＡ前駆体又はｎｃＲＮＡの働きを抑制する。【０００３】
しかし、ＡＳＯは、生体内のヌクレアーゼにより分解されやすく、また標的細胞への取り込み効率が低いため、実用化は難しい。これら２つの大きな問題点を克服するために、有効成分であるオリゴヌクレオチド自体の化学修飾と、オリゴヌクレオチドを標的細胞内へ送達させるドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の研究が長年行われている。【０００４】
ＡＳＯ自体の化学修飾の例としては、リン酸部分が修飾されているＳ−オリゴ（ホスホロチオエート）、糖部分が修飾されている２’，４’−ＢＮＡ（bridged nucleic acid）／ＬＮＡ（locked nucleic acid）（特許文献１〜５参照）等が知られている。【０００５】
ＤＤＳの例としては、カチオン性リポソームや高分子ミセル等のキャリアを利用する方法等が知られている。また、特許文献６にはアシアロ糖タンパク質受容体と相互作用を有する糖誘導体であるＧａｌＮＡｃ（Ｎ−アセチルガラクトサミン）誘導体がリンカーを介して結合しているＡＳＯが記載されており、該ＡＳＯを投与すると、肝臓での標的遺伝子の発現が抑制されたことが記載されている。【０００６】
特許文献７及び非特許文献１には、ＡＳＯと相補的なＲＮＡオリゴヌクレオチドを含む二本鎖オリゴヌクレオチド（ＨＤＯ）にトコフェロール（Ｔｏｃ）を結合させることにより、マウスにおいて、ＡＳＯと比較して、効率よく肝臓に送達、集積され、肝臓での標的遺伝子の発現が抑制されたことが記載されている。特許文献８には、ＨＤＯにＧａｌＮＡｃ誘導体がリンカーを介して結合しているＡＳＯが記載されており、該アンチセンスオリゴヌクレオチドを皮下投与すると、トコフェロール（Ｔｏｃ）修飾体より効率的に発現が抑制されたことが記載されている。【０００７】
特許文献９には、ＤＮＡとＲＮＡの二本鎖オリゴヌクレオチドユニットのＲＮＡ鎖末端にＡＳＯが結合したオリゴヌクレオチド（ＨＣＤＯ）が、ＡＳＯと比較して効率よく標的ＲＮＡを抑制することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９８／３９３５２号
【特許文献２】国際公開第２００５／０２１５７０号
【特許文献３】国際公開第２００３／０６８７９５号
【特許文献４】国際公開第２０１１／０５２４３６号
【特許文献５】国際公開第２０１１／１５６２０２号
【特許文献６】国際公開第２０１４／１７９６２０号
【特許文献７】国際公開第２０１３／０８９２８３号
【特許文献８】国際公開第２０１５／１０５０８３号
【特許文献９】国際公開第２０１４／１９２３１０号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ネイチャー  コミュニケーションズ、６巻、アーティクル  ナンバー：７９６９（２０１５年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
医薬品として臨床現場にてヒトを含む哺乳動物に適用する場合においては、効率的に標的遺伝子の発現を制御できる新たなる核酸医薬品が望まれていた。また、二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、前記ＨＤＯ、ＨＣＤＯ）を製造する場合、アンチセンス鎖と相補的なＲＮＡ鎖を別々に合成した上で、最後にこれらの鎖をハイブリダイズする工程が必要となる。さらに動物や細胞に投与する際には、一本鎖への解離を抑制した状態とする必要があり、その取扱い条件の設定にも労力を要する場合が想定される。【００１１】
本発明は、高効率に標的遺伝子の発現を制御できる新たなるオリゴヌクレオチドを提供することを目的とする。また、二本鎖オリゴヌクレオチドよりも容易に製造することが可能なオリゴヌクレオチドを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、アンチセンスオリゴヌクレオチドとそれに対するＲＮＡを含む相補鎖とを、非ヌクレオチド構造を含むリンカー等で連結させ、分子内で部分的にハイブリダイズする構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドとすること、また、オリゴデオキシリボヌクレオチド等とそれに対するＲＮＡを含む相補鎖とを、非ヌクレオチド構造を含むリンカー等で連結させ、分子内で部分的にハイブリダイズする構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドとし、該一本鎖オリゴヌクレオチドが、標的遺伝子の発現を制御可能なアンチセンス配列を有することで、二本鎖オリゴヌクレオチドと同等以上のアンチセンス効果を示すことを見出した。また、前記オリゴデオキシリボヌクレオチドとそれに対するＲＮＡを含む相補鎖とはオリゴヌクレオチドで連結させ、前記非ヌクレオチド構造を含むリンカーを、二本鎖オリゴヌクレオチドの一方のオリゴヌクレオチド鎖との結合（例えば、前記ＨＣＤＯのＲＮＡ鎖とＡＳＯとの結合）に用いても、二本鎖オリゴヌクレオチドと同等以上のアンチセンス効果を示すことを見出した。さらに、当該一本鎖オリゴヌクレオチドは、一本鎖であるため、二本鎖を形成させる煩雑なハイブリダイズ工程がなく、効率よく製造可能である。本発明は以下の様態を包含する。【００１３】
１．  下記式（Ｉ）：
【化１】
2018143475.tif 000003
｛式中、Ｘは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなり、
糖部、塩基部及びリン酸部の少なくとも１個が修飾されたヌクレオチドの少なくとも１個を含む第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４〜１００個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘｚは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなる第三オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙｚは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなる第四オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、
非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
【化２】
2018143475.tif 000004
（式中、Ｐ５は、それぞれ独立して−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−又は−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌｘは、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
【化３】
2018143475.tif 000005
（式中、Ｐ６は、それぞれ独立して−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−又は−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、Ｗ６は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌｙは、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
【化４】
2018143475.tif 000006
（式中、Ｐ７は、それぞれ独立して−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−又は−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌ、Ｌｘ及びＬｙの少なくとも１つが、前記非ヌクレオチド構造を含む連結基であり、
Ｌは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、
Ｌｘは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第三オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、
Ｌｙは、その両端で前記第二オリゴヌクレオチド及び第四オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０又は１であり、
前記第一オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘを有し、前記第二オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙを有し、前記第三オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘｚを有し、前記第四オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙｚを有し、
前記ヌクレオチド配列Ｘは、第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とする第一ヌクレオチド配列を含み、
前記ヌクレオチド配列Ｙは、第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二ヌクレオチド配列を含み、
前記ヌクレオチド配列Ｘ、ヌクレオチド配列Ｘｚ及びヌクレオチド配列Ｙｚの少なくとも１つが、標的ＲＮＡとのハイブリダイズを可能にするアンチセンス配列を含み、
前記アンチセンス配列を２以上有する場合、それぞれのアンチセンス配列部分がハイブリダイズする標的ＲＮＡは同一でも異なっていてもよい｝
で表され、ＸとＹとが第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズする一本鎖オリゴヌクレオチド。【００１４】
２．  下記式（Ｉ）：
【化５】
2018143475.tif 000007
｛式中、Ｘは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなり、
糖部、塩基部及びリン酸部の少なくとも１個が修飾されたヌクレオチドの少なくとも１個を含む第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４〜１００個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘｚは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなる第三オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙｚは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなる第四オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、
非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
【化６】
2018143475.tif 000008
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第五オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌｘは、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
【化７】
2018143475.tif 000009
（式中、Ｗ６は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第六オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌｙは、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
【化８】
2018143475.tif 000010
（式中、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第七オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌ、Ｌｘ及びＬｙの少なくとも１つが、前記非ヌクレオチド構造を含む連結基であり、
Ｌは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、
Ｌｘは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第三オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、
Ｌｙは、その両端で前記第二オリゴヌクレオチド及び第四オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０又は１であり、
前記第一オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘを有し、前記第二オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙを有し、前記第三オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘｚを有し、前記第四オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙｚを有し、
前記ヌクレオチド配列Ｘは、第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とする第一ヌクレオチド配列を含み、
前記ヌクレオチド配列Ｙは、第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二ヌクレオチド配列を含み、
前記ヌクレオチド配列Ｘ、ヌクレオチド配列Ｘｚ及びヌクレオチド配列Ｙｚの少なくとも１つが、標的ＲＮＡとのハイブリダイズを可能にするアンチセンス配列を含み、
前記アンチセンス配列を２以上有する場合、それぞれのアンチセンス配列部分がハイブリダイズする標的ＲＮＡは同一でも異なっていてもよい｝
で表され、ＸとＹとが第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズする一本鎖オリゴヌクレオチド。【００１５】
３．  Ｘが３’側でＬに結合し、Ｙが５’側でＬに結合する、１．又は２．に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００１６】
４．  Ｘが５’側でＬに結合し、Ｙが３’側でＬに結合する、１．又は２．に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００１７】
５．  非ヌクレオチド構造を含む連結基が、それぞれ独立して、下記式：
【化９】
2018143475.tif 000011
｛式中、Ｖ１１は、
Ｃ２−５０アルキレン基
（該Ｃ２−５０アルキレン基は、無置換であるか又は、置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
下記式（ＸＩＩＩ−１）から（ＸＩＩＩ−１１）：
【化１０】
2018143475.tif 000012
（式中、о１は、０から３０の整数であり、ｐ１は、０から３０の整数であり、ｄ１は、１から１０の整数であり、ｗは、０から３の整数であり、Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ハロＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシスルホニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基である）
からなる群より選択される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基であり、
少なくとも１つのＶ１１は、Ｃ２−５０アルキレン基（該Ｃ２−５０アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、又は前記式（ＸＩＩＩ−１）から（ＸＩＩＩ−１１）より選択される基であり、
置換基群Ｖａは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基及びホルミル基により構成される置換基群を意味し、
Ｐ１１は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−  であり、
少なくとも１つのＰ１１は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
ｑ１１は、１から１０の整数であり、ｑ１２は、１から２０の整数であり、ｑ１１及びｑ１２の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ１１は、同一であるか又は異なっている｝
で表される基である、１．から４．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００１８】
６．  非ヌクレオチド構造を含む連結基が、それぞれ独立して、下記式：
【化１１】
2018143475.tif 000013
｛式中、Ｖ０は、
Ｃ２−５０アルキレン基（該Ｃ２−５０アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
下記式（Ｘ−１）から（Ｘ−９）：
【化１２】
2018143475.tif 000014
（式中、оは、０から３０の整数であり、ｐは、０から３０の整数である）
からなる群より選択される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基であり、
少なくとも１つのＶ０は、Ｃ２−５０アルキレン基（該Ｃ２−５０アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、又は
前記式（Ｘ−１）から（Ｘ−９）より選択される基であり、
置換基群Ｖａは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基及びホルミル基により構成される置換基群を意味し、
ｑ１は、１から１０の整数であり、ｑ２は、１から２０の整数であり、ｑ１及びｑ２の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ０は、同一であるか又は異なっている｝で表される基である、１．から５．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００１９】
７．  第一ヌクレオチド配列が、アンチセンス配列である、１．から６．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００２０】
８．  Ｘが、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、前記第一ヌクレオチド配列が、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、１．から７．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００２１】
９．  第一ヌクレオチド配列部分が、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、１．から８．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００２２】
１０．  第一オリゴヌクレオチドが、第一ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、１．から９．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００２３】
１１．  第一オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合を含む、１．から１０．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００２４】
１２．  第一ヌクレオチド配列が、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチドを含む４〜２０個のヌクレオチドからなる配列である、１．から１１．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００２５】
１３．  第二ヌクレオチド配列が、ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、１．から１２．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００２６】
１４．  第二オリゴヌクレオチドが、第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、１．から１３．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００２７】
１５．  ｍが０であり、ｎが０であり、Ｌが、非ヌクレオチド構造を含む連結基である、１．から１４．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００２８】
１６．  ｎが１であり、前記Ｙｚが、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、ヌクレオチド配列Ｙｚが、アンチセンス配列を含む、１．から１４．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００２９】
１７．  前記ヌクレオチド配列Ｙｚが含むアンチセンス配列が、標的ＲＮＡとハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、１６．に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００３０】
１８．  前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分が、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、１６．に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００３１】
１９．  第四オリゴヌクレオチドが、前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、１６．から１８．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００３２】
２０．  第四オリゴヌクレオチドが、ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む、１６．から１９．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００３３】
２１．  Ｌが、非ヌクレオチド構造を含む連結基であり、ＹとＹｚとが、ホスホジエステル結合で連結されている、１６．から２０．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
２２．  Ｌが、下記式：
【化１３】
2018143475.tif 000015
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第五オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌｙが、非ヌクレオチド構造を含む連結基である、１６．から２０．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
２３．  Ｌ及びＬｙが、それぞれ独立して非ヌクレオチド構造を含む連結基である、１６．から２０．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００３４】
２４．  ｍが０である、１６．から２３．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００３５】
２５．  ｍが１であり、前記Ｘｚが、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む、１．から１４．及び１６．から２３．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
２６．  ｍが１であり、前記Ｘｚが、ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む、１．から１４．、１６．から２３．及び２５．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
２７．  ｍが１であり、前記Ｘｚが、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、ヌクレオチド配列Ｘｚが、アンチセンス配列を含む、１．から１４．及び１６．から２３．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００３６】
２８．  標識機能、精製機能及び標的部位への送達機能からなる群から選択される少なくとも１種の機能を有する機能性分子に由来する基をさらに含む、１．から２７．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００３７】
２９．  前記機能性分子が、糖、脂質、ペプチド及びタンパク質並びにそれらの誘導体からなる群から選択される、２８．に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００３８】
３０．  前記機能性分子が、コレステロール、トコフェロール及びトコトリエノールからなる群から選択される脂質である、２８．又は２９．に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００３９】
３１  前記機能性分子が、アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体である、２８．又は２９．に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００４０】
３２．  前記機能性分子が、受容体のリガンド及び抗体からなる群から選択される、ペプチド又はタンパク質である、２８．又は２９．に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。【００４１】
３３．  １．から３２．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと、薬理学上許容される担体とを含む、医薬組成物。【００４２】
３４．  １．から３２．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと細胞とを接触させる工程を含む、標的ＲＮＡの機能を制御する方法。【００４３】
３５．  １．から３２．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物における標的ＲＮＡの機能を制御する方法。【００４４】
３６．  １．から３２．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと細胞とを接触させる工程を含む、標的遺伝子の発現を制御する方法。【００４５】
３７．  １．から３２．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物における標的遺伝子の発現を制御する方法。【００４６】
３８．  １．から３２．のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの製造方法であって、Ｘ、Ｌ及びＹの少なくとも１つを含むオリゴヌクレオチドの３’末端又は５’末端でヌクレオチド鎖を伸長する工程を含む、製造方法。
【発明の効果】
【００４７】
本発明によれば、高効率で標的遺伝子の発現を制御できるオリゴヌクレオチドを提供することができる。また、二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、ＨＤＯ、ＨＣＤＯ）よりも容易に製造することが可能なオリゴヌクレオチドを提供することができる。【００４８】
本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドは、その構成要素であるアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的遺伝子の発現を効果的に制御することが可能であり、核酸医薬品として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドの第一ヌクレオチド配列部分Ｘ２と第二ヌクレオチド配列部分Ｙ２とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図２】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドの第一ヌクレオチド配列部分Ｘ２と第二ヌクレオチド配列部分Ｙ２とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図３】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドの第一ヌクレオチド配列部分Ｘ２と第二ヌクレオチド配列部分Ｙ２とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図４】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドの第一ヌクレオチド配列部分Ｘ２と第二ヌクレオチド配列部分Ｙ２とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図５】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドの第一ヌクレオチド配列部分Ｘ２と第二ヌクレオチド配列部分Ｙ０とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図６】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドの第一ヌクレオチド配列部分Ｘ２と第二ヌクレオチド配列部分Ｙ０とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図７】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドの第一ヌクレオチド配列部分Ｘ２と第二ヌクレオチド配列部分Ｙ０とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図８】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドの第一ヌクレオチド配列部分Ｘ２と第二ヌクレオチド配列部分Ｙ０とが分子内でハイブリダイズし、アンチセンス配列部分を含むＹｚと、第三ヌクレオチド配列部分Ｘｚ２とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図９】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドの第一ヌクレオチド配列部分Ｘ２と第二ヌクレオチド配列部分Ｙ０とが分子内でハイブリダイズし、アンチセンス配列部分を含むＹｚと、第三ヌクレオチド配列部分Ｘｚ２とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図１０】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドの第一ヌクレオチド配列部分Ｘ２と第二ヌクレオチド配列部分Ｙ２とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図１１】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドの第一ヌクレオチド配列部分Ｘ２と第二ヌクレオチド配列部分Ｙ０とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図１２】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドのＸと第二ヌクレオチド配列部分Ｙ２とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図１３】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドのＸと第二ヌクレオチド配列部分Ｙ２とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図１４】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドのＸと第二ヌクレオチド配列部分Ｙ２とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図１５】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドのＸと第二ヌクレオチド配列部分Ｙ０とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図１６】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドの第一ヌクレオチド配列部分Ｘ２と第二ヌクレオチド配列部分Ｙ０とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図１７】本実施形態の一例である一本鎖オリゴヌクレオチドのＸと第二ヌクレオチド配列部分Ｙ０とが分子内でハイブリダイズする一様態を表す概念図である。
【図１８】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドのヒト肝癌由来細胞におけるＰＴＥＮの発現レベルへの影響を示すグラフである。
【図１９】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドのヒト肝癌由来細胞におけるＰＴＥＮの発現レベルへの影響を示すグラフである。
【図２０】オリゴヌクレオチドのヒト肝癌由来細胞におけるＰＴＥＮの発現レベルへの影響を示すグラフである。
【図２１】オリゴヌクレオチドのヒト肝癌由来細胞におけるＡｐｏＢの発現レベルへの影響を示すグラフである。
【図２２】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドのヒト肝癌由来細胞におけるＰＴＥＮの発現レベルへの影響を示すグラフである。
【図２３】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドのヒト肝癌由来細胞におけるＡｐｏＢの発現レベルへの影響を示すグラフである。
【図２４】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドのヒト肝癌由来細胞におけるＰＴＥＮの発現レベルへの影響を示すグラフである。
【図２５】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドのヒト肝癌由来細胞におけるＡｐｏＢの発現レベルへの影響を示すグラフである。
【図２６】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーション処理前後のゲル電気泳動結果である。
【図２７】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーション処理前後のゲル電気泳動結果である。
【図２８】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーション処理前後のゲル電気泳動結果である。
【図２９】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーション処理前後のゲル電気泳動結果である。
【図３０】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドを投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの肝臓におけるＡｐｏＢの発現レベルへの影響を示すグラフである。
【図３１】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドを投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの血漿における総コレステロール値への影響を示すグラフである。
【図３２】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドのヒト肝癌由来細胞におけるＰＴＥＮの発現レベルへの影響を示すグラフである。
【図３３】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドのヒト肝癌由来細胞におけるＰＴＥＮの発現レベルへの影響を示すグラフである。
【図３４】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドのヒト肝癌由来細胞におけるＡｌｄｏｌａｓｅ Ａの発現レベルへの影響を示すグラフである。
【図３５】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドを投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの肝臓におけるＡｐｏＢの発現レベルへの影響を示すグラフである。
【図３６】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドを投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの血漿における総コレステロール値への影響を示すグラフである。
【図３７】オリゴヌクレオチドのヒト肝癌由来細胞におけるＰＴＥＮの発現レベルへの影響を示すグラフである。
【図３８】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドを投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの肝臓におけるＡｐｏＢの発現レベルへの影響を示すグラフである。
【図３９】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドを投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの血漿における総コレステロール値への影響を示すグラフである。
【図４０】本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドを投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの肝臓におけるＳＲＢ１の発現レベルへの影響を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本明細書において使用される用語は、特に言及する場合を除いて、当該分野で通常用いられる意味で用いられる。以下に、本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、又は他の用語と一緒になって使用されている場合も、特に記載の無い限り、同一の意義を有する。
【００５１】
「アンチセンス効果」とは、標的遺伝子に対応して選択される標的ＲＮＡと、例えば、その部分配列に相補的な配列を有するオリゴヌクレオチドとがハイブリダイズすることによって、標的ＲＮＡの機能が制御されることを意味する。例えば、標的ＲＮＡがｍＲＮＡの場合、ハイブリダイゼーションにより前記標的ＲＮＡの翻訳が阻害されること、エキソンスキッピング等のスプライシング機能変換効果、ハイブリダイズした部分が認識されることにより前記標的ＲＮＡが分解されること等を意味する。前記アンチセンス効果が生じるオリゴヌクレオチドとしては、例えば、ＤＮＡ及びオリゴデオキシリボヌクレオチド等が挙げられるが、アンチセンス効果が生じるオリゴヌクレオチドは、これらに限定されず、ＲＮＡ、オリゴリボヌクレオチド又はアンチセンス効果が通常生じるように設計されたオリゴヌクレオチド等でもよい。
【００５２】
「標的ＲＮＡ」は、ｍＲＮＡ、ｍＲＮＡ前駆体又はｎｃＲＮＡを意味し、標的遺伝子をコードするゲノムＤＮＡから転写されたｍＲＮＡ、塩基の修飾を受けていないｍＲＮＡ、スプライシングを受けていないｍＲＮＡ前駆体及びｎｃＲＮＡ等を含む。アンチセンス効果によって機能が制御される「標的ＲＮＡ」としては、特に制限はなく、各種疾患において発現が亢進する遺伝子に関連するＲＮＡが挙げられる。「標的ＲＮＡ」は、ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼによって合成されるいかなるＲＮＡでもよく、好ましくはｍＲＮＡ又はｍＲＮＡ前駆体である。より好ましくは、哺乳動物のｍＲＮＡ又はｍＲＮＡ前駆体であり、更に好ましくは、ヒトのｍＲＮＡ又はｍＲＮＡ前駆体である。
【００５３】
「ハイブリダイズ」とは、相補的な配列を含むオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドに由来する基同士で二重鎖を形成させる行為、及び相補的な配列を含むオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドに由来する基同士が二重鎖を形成する現象を意味する。
【００５４】
「相補的」とは、２つの核酸塩基が、水素結合を介して、ワトソン−クリック型塩基対（天然型塩基対）又は非ワトソン−クリック型塩基対（フーグスティーン型塩基対等）を形成できることを意味する。２つのオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドに由来する基は、それらの配列が相補的である場合に「ハイブリダイズ」し得る。２つのオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドに由来する基がハイブリダイズするために、それらが完全に相補的である必要はないが、２つのオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドに由来する基がハイブリダイズするための相補性は、好ましくは７０％以上であり、より好ましくは８０％以上であり、さらに好ましくは９０％以上（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％以上）である。配列の相補性は、オリゴヌクレオチドの部分配列を自動的に同定するコンピュータープログラムを利用することにより決定することができる。例えば、ＯｌｉｇｏＡｎａｌｙｚｅｒは、そのようなソフトウエアの１つであり、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社が提供している。このプログラムは、ウェブサイトでも利用することができる。当業者は、２つのオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドに由来する基がハイブリダイズできる条件（温度、塩濃度等）を容易に決定することができる。また、当業者は、例えば、標的ＲＮＡのヌクレオチド配列の情報に基づいて、ＢＬＡＳＴプログラム等を利用することにより、標的ＲＮＡに相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを容易に設計することができる。ＢＬＡＳＴプログラムについては、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンスィズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（１９９０年、８７巻、２２６４〜６８頁；１９９３年、９０巻、５８７３〜７７頁）、及びジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（１９９０年、２１５巻、４０３頁）等を参照できる。
【００５５】
「ヌクレオチド」は、核酸（オリゴヌクレオチド）の構成単位となりうる分子であり、通常、構成要素として塩基を有する。ヌクレオチドは、例えば、糖、塩基及びリン酸から構成される。ヌクレオチドは、後述するリボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドを包含する。
【００５６】
「オリゴヌクレオチド」は、１つ以上の前記ヌクレオチドが重合した構造を有する分子を意味する。「オリゴヌクレオチド」が１つのヌクレオチドから構成されるとき、そのオリゴヌクレオチドは、「ヌクレオチド」と言うことができる。
本発明の「一本鎖オリゴヌクレオチド」分子が含むヌクレオチドは、それぞれ独立して、互いにホスホジエステル結合、後述する修飾されたホスホジエステル結合又は後述する非ヌクレオチド構造を含む連結基で連結されている。本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド分子の３’末端のヌクレオチドは、その３’位に、好ましくはヒドロキシ基又はリン酸基を有し、より好ましくはヒドロキシ基を有し、通常はヒドロキシ基を有する。一本鎖オリゴヌクレオチド分子の５’末端のヌクレオチドは、その５’位に、好ましくはヒドロキシ基又はリン酸基を有し、より好ましくはヒドロキシ基を有し、通常はヒドロキシ基を有する。
【００５７】
「オリゴヌクレオチドに由来する基」は、前記オリゴヌクレオチドの３’末端及び５’末端の少なくとも一方のヒドロキシ基から水素原子、ヒドロキシ基等を取り除いた基を意味し、他の基（例えば、連結基、他のオリゴヌクレオチドに由来する基等）と直接的に、又はホスホジエステル結合若しくは修飾されたホスホジエステル結合を形成して間接的に、共有結合で連結されている。前記３’末端又は５’末端のヒドロキシ基とは、ヌクレオチドの糖部分の３’位又は５’位のヒドロキシ基の他に、リン酸基（チオリン酸基等の修飾されたリン酸基をも含む）が有するヒドロキシ基を含む。例えば、オリゴヌクレオチドの３’末端のヒドロキシ基から水素原子を取り除いた基と、他のオリゴヌクレオチドの５’末端のリン酸基からヒドロキシ基を取り除いた基がホスホジエステル結合若しくは修飾されたホスホジエステル結合を形成する。
【００５８】
「ヌクレオチド配列」は、オリゴヌクレオチドを構成するヌクレオチドの塩基配列を意味する。
「ヌクレオチド配列部分」は、オリゴヌクレオチド鎖のうち、前記ヌクレオチド配列を有する領域の部分構造を意味する。
【００５９】
本明細書において、「ヌクレオチド配列」が、ヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチド鎖を含む又は含まないこと等は、対応する「ヌクレオチド配列部分」が、該ヌクレオチド若しくは該オリゴヌクレオチド鎖を含む又は含まないこと等と同様の意味を有する。また、該「ヌクレオチド配列」は、該ヌクレオチド若しくは該オリゴヌクレオチド鎖等を含む又は含まない「ヌクレオチド配列部分」の塩基配列と同様の意味を有する。
【００６０】
「配列部分」は、オリゴヌクレオチド鎖の部分構造を意味する。例えば、ヌクレオチドを含む配列部分は、オリゴヌクレオチド鎖のうち、該ヌクレオチドを含む領域の部分構造である。
ヌクレオチド配列が、ヌクレオチドから選ばれる配列、ヌクレオチドが連続する配列等であることは、対応するヌクレオチド配列部分が、それぞれ、該ヌクレオチドから選ばれる配列部分、該ヌクレオチドが連続する配列部分等であることと、同様の意味を有する。
【００６１】
「デオキシリボヌクレオチド」は、前記「ヌクレオチド」のうち、糖が２’−デオキシリボースであり、２’−デオキシリボースの１’位の炭素原子に塩基が結合し、３’位又は５’位にリン酸基を有する分子を意味する。本発明におけるデオキシリボヌクレオチドは、天然に存在するデオキシリボヌクレオチドであっても、天然に存在するデオキシリボヌクレオチドの塩基部分若しくはホスホジエステル結合部分が修飾されたデオキシリボヌクレオチドであってもよい。塩基部分の修飾やホスホジエステル結合部位の修飾は１つのデオキシリボヌクレオチドに対して、複数種組み合わせて施されてもよい。前記修飾されたデオキシリボヌクレオチドは、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−（２０１６年、５９巻、２１号、９６４５−９６６７頁）、メディシナル・ケミストリー・コミュニケーションズ（２０１４年、５巻、１４５４−１４７１頁）、フューチャー・メディシナル・ケミストリー（２０１１年、３巻、３号、３３９−３６５頁）等に記載されている。
【００６２】
前記「デオキシリボヌクレオチド」が本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド分子を構成する際、通常、デオキシリボヌクレオチドの３’位がホスホジエステル結合又は修飾されたホスホジエステル結合（例えば、ホスホロチオエート結合）で他のヌクレオチド又は連結基等と連結され、デオキシリボヌクレオチドの５’位がホスホジエステル結合又は修飾されたホスホジエステル結合（例えば、ホスホロチオエート結合）で別のヌクレオチド又は連結基等と連結されている。本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド分子の３’末端のデオキシリボヌクレオチドは、その３’位に、好ましくはヒドロキシ基又はリン酸基を有し、５’位は前述の通りである。一本鎖オリゴヌクレオチド分子の５’末端のデオキシリボヌクレオチドは、その５’位に、好ましくはヒドロキシ基又はリン酸基を有し、３’位は前述の通りである。
【００６３】
「オリゴデオキシリボヌクレオチド」は、前記デオキシリボヌクレオチドにより構成されるオリゴヌクレオチドを意味する。オリゴデオキシリボヌクレオチドを構成するデオキシリボヌクレオチドは、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
【００６４】
「ＤＮＡ」は、天然のデオキシリボヌクレオチドにより構成されるオリゴヌクレオチドを意味する。ＤＮＡを構成する天然のデオキシリボヌクレオチドは、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
【００６５】
「デオキシリボヌクレオシド基」は、２’−デオキシリボースの１’位の炭素原子に塩基が結合し、該２’−デオキシリボースの３’位及び５’位のヒドロキシ基を取り除いた基を意味する。本発明におけるデオキシリボヌクレオシド基における塩基部分は、天然に存在する塩基あっても、天然に存在する塩基が修飾された塩基であってもよい。前記塩基部分の修飾は１つのデオキシリボヌクレオシド基に対して、複数種組み合わせて施されてもよい。前記修飾は、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−（２０１６年、５９巻、２１、９６４５−９６６７頁）、メディシナル・ケミストリー・コミュニケーションズ（２０１４年、５巻、１４５４−１４７１頁）、フューチャー・メディシナル・ケミストリー（２０１１年、３巻、３号、３３９−３６５頁）等に記載されている。
【００６６】
「リボヌクレオチド」は、前記「ヌクレオチド」のうち、糖がリボースであり、リボースの１’位の炭素原子に塩基が結合し、３’位又は５’位にリン酸基を有する分子を意味する。本発明におけるリボヌクレオチドは、天然に存在するリボヌクレオチドであっても、天然に存在するリボヌクレオチドの塩基部分若しくはホスホジエステル結合部分が修飾されたリボヌクレオチドであってもよい。塩基部分の修飾やホスホジエステル結合部位の修飾は１つのリボヌクレオチドに対して、複数種組み合わせて施されてもよい。前記修飾されたリボヌクレオチドは、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−（２０１６年、５９巻、２１号、９６４５−９６６７頁）、メディシナル・ケミストリー・コミュニケーションズ（２０１４年、５巻、１４５４−１４７１頁）、フューチャー・メディシナル・ケミストリー（２０１１年、３巻、３号、３３９−３６５頁）等に記載されている。
【００６７】
前記「リボヌクレオチド」が本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド分子を構成する際、典型的には、リボヌクレオチドの３’位がホスホジエステル結合又は修飾されたホスホジエステル結合（例えば、ホスホロチオエート結合）で他のヌクレオチド又は連結基等と連結され、リボヌクレオチドの５’位がホスホジエステル結合又は修飾されたホスホジエステル結合（例えば、ホスホロチオエート結合）で別のヌクレオチド又は連結基等と連結されている。本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド分子の３’末端のリボヌクレオチドは、その３’位に、好ましくはヒドロキシ基又はリン酸基を有し、５’位は前述の通りである。一本鎖オリゴヌクレオチド分子の５’末端のリボヌクレオチドは、その５’位に、好ましくはヒドロキシ基又はリン酸基を有し、３’位は前述の通りである。
【００６８】
「オリゴリボヌクレオチド」は、前記リボヌクレオチドにより構成されるオリゴヌクレオチドを意味する。オリゴリボヌクレオチドを構成するリボヌクレオチドは、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
【００６９】
「ＲＮＡ」は、天然のリボヌクレオチドにより構成されるオリゴヌクレオチドを意味する。ＲＮＡを構成する天然のリボヌクレオチドは、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
【００７０】
「リボヌクレオシド基」は、リボースの１’位の炭素原子に塩基が結合し、該リボースの３’位及び５’位のヒドロキシ基を取り除いた基を意味する。本発明におけるリボヌクレオシド基における塩基部分は、天然に存在する塩基あっても、天然に存在する塩基が修飾された塩基であってもよい。前記塩基部分の修飾は１つのリボヌクレオシド基に対して、複数種組み合わせて施されてもよい。前記修飾は、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−（２０１６年、５９巻、２１号、９６４５−９６６７頁）、メディシナル・ケミストリー・コミュニケーションズ（２０１４年、５巻、１４５４−１４７１頁）、フューチャー・メディシナル・ケミストリー（２０１１年、３巻、３号、３３９−３６５頁）に記載されている。
【００７１】
「糖部修飾ヌクレオチド」は、前記デオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドの糖部分が、部分的に１つ以上の置換基によって置換されているか、又はその糖骨格全体がリボース及び２’−デオキシリボースとは異なる糖骨格（例えば、ヘキシトール、トレオース等の５から６員の糖骨格）に置き換えられているか、あるいはその糖骨格全体又は糖骨格の環の部分が５から７員の飽和若しくは不飽和環（例えば、シクロヘキサン、シクロヘキセン、モルホリン等）又は５から７員の環を水素結合によって形成し得る部分構造（例えば、ペプチド構造）に置き換えられているか、又は糖部分の環が開環しているか、さらに、該開環した部分が修飾されたヌクレオチドを意味する。「糖部修飾ヌクレオチド」の塩基部分は、天然に存在する塩基であっても修飾された塩基であってもよい。また、「糖部修飾ヌクレオチド」のホスホジエステル結合部分は、ホスホジエステル結合であっても修飾されたホスホジエステル結合であってもよい。塩基部分の修飾やホスホジエステル結合部位の修飾は１つの糖部修飾ヌクレオチドに対して、複数種組み合わせて施されてもよい。前記開環した部分の修飾は、例えば、ハロゲン化、アルキル化（例えば、メチル化、エチル化）、水酸化、アミノ化、及びチオ化等の他に、デメチル化等も含む。
【００７２】
「糖部修飾ヌクレオチド」は、架橋化ヌクレオチドであっても、非架橋化ヌクレオチドであってもよい。糖部修飾ヌクレオチドとしては例えば、特開平１０−３０４８８９号公報、国際公開第２００５／０２１５７０号、特開平１０−１９５０９８号公報、特表２００２−５２１３１０号公報、国際公開第２００７／１４３３１５号、国際公開第２００８／０４３７５３号、国際公開第２００８／０２９６１９号及び国際公開第２００８／０４９０８５号（以下、これら文献を「アンチセンス法に関する文献」と称する）等において、アンチセンス法に好適に用いられるとして開示されているヌクレオチド等が挙げられる。前記文献には、ヘキシトールヌクレオチド（ＨＮＡ）、シクロヘキセンヌクレオチド（ＣｅＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、トレオヌクレオチド（ＴＮＡ）、モルホリノ核酸、トリシクロ−ＤＮＡ（ｔｃＤＮＡ）、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−ＭＯＥ（２’−Ｏ−メトキシエチル）化ヌクレオチド、２’−ＡＰ（２’−Ｏ−アミノプロピル）化ヌクレオチド、２’−フルオロ化ヌクレオチド、２’−Ｆ−アラビノヌクレオチド（２’−Ｆ−ＡＮＡ）、架橋化ヌクレオチド（ＢＮＡ（Ｂｒｉｄｇｅｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ））、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド（ＭＣＥ）等のヌクレオチドが開示されている。また、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−（２０１６年、５９巻、２１号、９６４５−９６６７頁）、メディシナル・ケミストリー・コミュニケーションズ（２０１４年、５巻、１４５４−１４７１頁）、フューチャー・メディシナル・ケミストリー（２０１１年、３巻、３号、３３９−３６５頁）等にも、糖部修飾ヌクレオチドが開示されている。
【００７３】
前記「糖部修飾ヌクレオチド」が本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド分子を構成する際、例えば、該糖部修飾ヌクレオチドの３’位がホスホジエステル結合又は修飾されたホスホジエステル結合（例えば、ホスホロチオエート結合）で他のヌクレオチド又は連結基等と連結され、該糖部修飾ヌクレオチドの５’位がホスホジエステル結合又は修飾されたホスホジエステル結合（例えば、ホスホロチオエート結合）で別のヌクレオチド又は連結基等と連結されている。本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド分子の３’末端の糖部修飾ヌクレオチドは、例えば、その３’位に、好ましくはヒドロキシ基又はリン酸基を有し、５’位は前述の通りである。一本鎖オリゴヌクレオチド分子の５’末端の糖部修飾ヌクレオチドは、例えば、その５’位に、好ましくはヒドロキシ基又はリン酸基を有し、３’位は前述の通りである。
【００７４】
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドにおける塩基部分は、好ましくは、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）及び５−メチルシトシン（５−ｍｅ−Ｃ）からなる群から選ばれる少なくとも１種である。
【００７５】
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドにおける塩基部分の修飾の例としては、ハロゲン化、メチル化、エチル化、ｎ−プロピル化、イソプロピル化、シクロプロピル化、ｎ−ブチル化、イソブチル化、ｓ−ブチル化、ｔ−ブチル化、シクロブチル化、水酸化、アミノ化、チオ化及びデメチル化等が挙げられる。より具体的には、シトシンの５−メチル化、５−フルオロ化、５−ブロモ化、５−ヨード化及びＮ４−メチル化；チミンの２−チオ化、５−デメチル化、５−フルオロ化、５−ブロモ化及び５−ヨード化；ウラシルの２−チオ化、５−フルオロ化、５−ブロモ化及び５−ヨード化；アデニンのＮ６−メチル化及び８−ブロモ化；グアニンのＮ２−メチル化及び８−ブロモ化等が挙げられる。また、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−（２０１６年、５９巻、２１号、９６４５−９６６７頁）、メディシナル・ケミストリー・コミュニケーションズ（２０１４年、５巻、１４５４−１４７１頁）、フューチャー・メディシナル・ケミストリー（２０１１年、３巻、３号、３３９−３６５頁）等に、ヌクレオチドにおける塩基部分の修飾の例が開示されており、これらをデオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドにおける塩基部分に用いることができる。
【００７６】
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドにおけるホスホジエステル結合部分（リン酸部分）の修飾の例としては、ホスホロチオエート化、メチルホスホネート化（キラル−メチルホスホネート化を含む）、メチルチオホスホネート化、ホスホロジチオエート化、ホスホロアミデート化、ホスホロジアミデート化、ホスホロアミドチオエート化及びボラノホスフェート化等が挙げられる。また、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−（２０１６年、５９巻、２１号、９６４５−９６６７頁）、メディシナル・ケミストリー・コミュニケーションズ（２０１４年、５巻、１４５４−１４７１頁）、フューチャー・メディシナル・ケミストリー（２０１１年、３巻、３号、３３９−３６５頁）等に、ヌクレオチドにおけるホスホジエステル結合部分の修飾の例が開示されており、これらをデオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドにおけるホスホジエステル結合部分に用いることができる。
【００７７】
デオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドの糖部分が、部分的に１個の置換基によって置換されている修飾の例としては、２’−Ｏ−メチル化、２’−Ｏ−メトキシエチル化（ＭＯＥ化）、２’−Ｏ−アミノプロピル化（ＡＰ化）、２’−フルオロ化及び２’−Ｏ−{（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル｝化（ＭＣＥ化）等が挙げられる。
【００７８】
「架橋化ヌクレオチド」とは、糖部分における２箇所の置換によって架橋ユニットが置換された糖部修飾ヌクレオチドであり、例えば、２’位と４’位が架橋したヌクレオチドが挙げられる。
【００７９】
２’位と４’位が架橋したヌクレオチド（２’，４’−ＢＮＡ）としては、２’位の炭素原子と４’位の炭素原子とが、２以上の原子によって架橋されている糖部分を有するヌクレオチドであればよく、例えば、Ｃ２−６アルキレン基（該アルキレン基は無置換であるか、又はハロゲン原子、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており、かつ該アルキレン基の１若しくは２つのメチレン基は、置き換えられていないか、又は独立して−Ｏ−、−ＮＲ１−（Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基を示す）及び−Ｓ−からなる群から選択される基で置き換えられている）で架橋された糖部分を有するヌクレオチドが挙げられる。
前記置換と置き換えを組み合わせて、２’，４’−ＢＮＡの２’位と４’位を架橋する基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−（Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基を示す）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−（Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基を示す）、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ１−（Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基を示す）等で表される基を含んでいてもよい。ここで、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ１−を含む糖部修飾ヌクレオチドは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−を含む糖部修飾ヌクレオチド又はその中間体から、チオカルボニル化試薬（例えばローソン試薬等）を用いて、必要に応じて保護反応及び脱保護反応を行って、合成することができる。
【００８０】
このようなＢＮＡとしては、例えば、ＬＮＡとも称されるロックド核酸（Ｌｏｃｋｅｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ（登録商標））、α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ又はβ−Ｄ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、ＥＮＡとも称されるエチレンオキシ（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、β−Ｄ−チオ（４’−ＣＨ２−Ｓ−２’）ＢＮＡ、アミノオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ１１）−２’）ＢＮＡ（Ｒ１１は、Ｈ又はＣＨ３である）、２’，４’−ＢＮＡＮＣとも称されるオキシアミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｏ−２’）ＢＮＡ（Ｒ１２は、Ｈ又はＣＨ３である）、２’，４’−ＢＮＡＣＯＣ、３’−アミノ−２’，４’−ＢＮＡ、５’−メチルＢＮＡ、ｃＥｔ−ＢＮＡとも称される（４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、ｃＭＯＥ−ＢＮＡとも称される（４’−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、ＡｍＮＡとも称されるアミド型ＢＮＡ（４’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−２’）ＢＮＡ（Ｒ１３は、Ｈ又はＣＨ３である）、当業者に知られた他のＢＮＡ等が挙げられる。
【００８１】
「糖部、塩基部及びリン酸部の少なくとも１つが修飾されたヌクレオチド」は、天然に存在するデオキシリボヌクレオチドの塩基部及びリン酸部の少なくとも１つが修飾されたデオキシリボヌクレオチド、天然に存在するリボヌクレオチドの塩基部及びリン酸部の少なくとも１つが修飾されたリボヌクレオチド又は糖部修飾ヌクレオチドを意味する。
【００８２】
「ｎ−」はノルマル、「ｓ−」はセカンダリー、「ｉ−」はイソ、「ｔ−」はターシャリーを意味する。
【００８３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００８４】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１から６の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基及びイソヘキシル基等が挙げられる。なお本明細書中「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「Ｐｒ」はプロピルを意味する。
【００８５】
「ハロＣ１−６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」の任意の位置の水素原子が、１個以上の前記「ハロゲン原子」で置換された基を意味する。
【００８６】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、炭素数が１から６の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基から任意の位置の水素原子を１個取り除いた２価の基を意味し、例としては、メチレン基、エチレン（エタンジイル）基、プロパン−１，３−ジイル基、プロパン−２，２−ジイル基、２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジイル基、ヘキサン−１，６−ジイル基及び３−メチルブタン−１，２−ジイル基等が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキレン基」とは、前記「Ｃ１−６アルキレン基」のうち、炭素数が２から６の直鎖又は分枝状の２価の基を意味し、例としては、メチレン基を除き、前記「Ｃ１−６アルキレン基」と同様である。
「Ｃ２−２０アルキレン基」とは、炭素数が２から２０の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基から任意の位置の水素原子を１個取り除いた２価の基を意味する。同様に「Ｃ８−１２アルキレン基」とは、炭素数が８から１２の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基から任意の位置の水素原子を１個取り除いた２価の基を意味し、「Ｃ２−５０アルキレン基」とは、炭素数が２から５０の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基から任意の位置の水素原子を１個取り除いた２価の基を意味する。
【００８７】
「Ｃ２−２０アルケニレン基」とは、炭素数が２から２０の、少なくとも１個の二重結合を含む直鎖又は分枝状の不飽和炭化水素基から任意の位置の水素原子を１個取り除いた２価の基を意味する。
【００８８】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」がオキシ基に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基及びイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００８９】
「モノＣ１−６アルキルアミノ基」とは、前記１つの「Ｃ１−６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基及びイソヘキシルアミノ基が挙げられる。
【００９０】
「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる２つの前記「Ｃ１−６アルキル基」が、アミノ基に結合した基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジｎ−ブチルアミノ基、ジｎ−ペンチルアミノ基、ジｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、及びＮ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基が挙げられる。
【００９１】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」、「ハロＣ１−６アルキルカルボニル基」、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」、「モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基」及び「ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基」は、それぞれ前記「Ｃ１−６アルキル基」、「ハロＣ１−６アルキル基」、「Ｃ１−６アルコキシ基」、「モノＣ１−６アルキルアミノ基」及び「ジＣ１−６アルキルアミノ基」が、カルボニル基（−Ｃ（Ｏ）−）に結合した基を意味する。
【００９２】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」、「ハロＣ１−６アルキルスルホニル基」、「Ｃ１−６アルコキシスルホニル基」、「モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基」及び「ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基」は、、それぞれ前記「Ｃ１−６アルキル基」、「ハロＣ１−６アルキル基」、「Ｃ１−６アルコキシ基」、「モノＣ１−６アルキルアミノ基」及び「ジＣ１−６アルキルアミノ基」が、スルホニル基（−Ｓ（Ｏ）２−）に結合した基を意味する。
【００９３】
「オキソ基」とは、酸素原子が二重結合を介して置換した基（＝Ｏ）を示す。オキソ基が炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニル基を形成する。
【００９４】
「チオキソ基」とは、酸素原子が二重結合を介して置換した基（＝Ｓ）を示す。チオキソ基が炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってチオカルボニル基を形成する。
【００９５】
糖部修飾ヌクレオチドは、ここで例示されたものに限定されるわけではない。多数の糖部修飾ヌクレオチドが当該分野では知られており、例えば、Ｔａｃｈａｓらの米国特許第８２９９０３９号明細書（特に１７から２２欄）、又はジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−（２０１６年、５９巻、２１、９６４５−９６６７頁）、メディシナル・ケミストリー・コミュニケーションズ（２０１４年、５巻、１４５４−１４７１頁）、フューチャー・メディシナル・ケミストリー（２０１１年、３巻、３号、３３９−３６５頁）等に記載の糖部修飾ヌクレオチドを、本発明の実施態様として利用することもできる。
【００９６】
当業者であれば、このような糖部修飾ヌクレオチドの中から、アンチセンス効果、標的ＲＮＡの部分配列に対する親和性、核酸分解酵素に対する耐性等の観点を考慮し、適宜糖部修飾ヌクレオチドを選択して利用することができる。
【００９７】
「ＲＮａｓｅＨ」は、一般的には、ＤＮＡとＲＮＡとがハイブリダイズした二重鎖を認識して、そのＲＮＡを切断し一本鎖ＤＮＡを生じさせるリボヌクレアーゼとして知られている。ＲＮａｓｅＨは、ＤＮＡとＲＮＡがハイブリダイズした二重鎖に限らず、ＤＮＡ及びＲＮＡの少なくとも一方の、塩基部分、ホスホジエステル結合部分及び糖部分の少なくとも１つが修飾された二重鎖をも認識し得る。例えば、オリゴデオキシリボヌクレオチドとオリゴリボヌクレオチドがハイブリダイズした二重鎖をも認識し得る。
よって、ＤＮＡは、ＲＮＡとハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識され得る。ＤＮＡ及びＲＮＡの少なくとも一方において、塩基部分、ホスホジエステル結合部分及び糖部分の少なくとも１つが修飾された場合も、同様である。例えば、代表的なものとして、ＤＮＡのホスホジエステル結合部分が、ホスホロチオエートに修飾されたオリゴヌクレオチド等が挙げられる。
ＲＮＡは、ＤＮＡとハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって切断され得る。ＤＮＡ及びＲＮＡの少なくとも一方において、塩基部分、ホスホジエステル結合部分及び糖部分の少なくとも１つが修飾された場合も、同様である。
ＲＮａｓｅＨによって認識され得るＤＮＡ及び／又はＲＮＡの修飾例は、例えば、ヌクレイック・アシッズ・リサーチ（２０１４年、４２巻、８号、５３７８〜８９頁）、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（２００８年、１８巻、２２９６〜２３００頁）、モレキュラー・バイオシステムズ（２００９年、５巻、８３８〜８４３頁）、ヌクレイック・アシッド・セラピューティクス（２０１５年、２５巻、５号、２６６〜２７４頁）、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（２００４年、２７９巻、３５号、３６３１７〜３６３２６頁）等に記載されている。
本発明に用いられるＲＮａｓｅＨは、好ましくは哺乳動物のＲＮａｓｅＨであり、より好ましくはヒトのＲＮａｓｅＨであり、特に好ましくはヒトＲＮａｓｅＨ１である。
【００９８】
「ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」は、４個以上の連続するヌクレオチドを含み、ＲＮａｓｅＨによって認識される限り特に限定されないが、該連続するヌクレオチドは、好ましくはデオキシリボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選ばれ、より好ましくは、デオキシリボヌクレオチドから独立して選ばれる。この連続するヌクレオチドは、それぞれ同一であっても、異なっていてもよい。
【００９９】
「ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」は、４個の連続するヌクレオチドを含み、ＲＮａｓｅＨによって切断される限り特に限定されないが、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む。また、オリゴリボヌクレオチドを含むことが好ましく、ＲＮＡを含むことがより好ましい。該連続するヌクレオチドは、リボヌクレオチドから独立して選ばれることがさらに好ましい。また、該連続するヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されていることがさらに好ましい。この連続するヌクレオチドは、それぞれ同一であっても、異なっていてもよい。
【０１００】
次に本発明におけるアンチセンス配列、アンチセンス配列部分、アンチセンス配列と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分について説明する。
【０１０１】
「アンチセンス配列」とは、標的ＲＮＡとのハイブリダイズを可能にするオリゴヌクレオチドを構成するヌクレオチドの塩基配列を意味する。
【０１０２】
「アンチセンス配列部分」は、オリゴヌクレオチド鎖のうち、前記アンチセンス配列を有する領域の部分構造を意味する。
【０１０３】
なお、本明細書において、「アンチセンス配列」が、ヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチド鎖を含む又は含まないこと等は、対応する「アンチセンス配列部分」が、該ヌクレオチド若しくは該オリゴヌクレオチド鎖を含む又は含まないこと等と同様の意味を有する。また、該「アンチセンス配列」は、該ヌクレオチド若しくは該オリゴヌクレオチド鎖等を含む又は含まない「アンチセンス配列部分」の塩基配列と同様の意味を有する。
【０１０４】
前記アンチセンス配列部分は、標的ＲＮＡの全体とハイブリダイズする必要はなく、標的ＲＮＡの少なくとも一部とハイブリダイズすればよいが、通常は、標的ＲＮＡの少なくとも一部とハイブリダイズする。例えば、標的ＲＮＡの部分配列に相補的なアンチセンス配列を有するオリゴヌクレオチド（ＤＮＡ、オリゴデオキシリボヌクレオチド又は通常アンチセンス効果が生じるように設計されたオリゴヌクレオチド等）と標的ＲＮＡの少なくとも一部がハイブリダイズすることによって、標的遺伝子の発現が制御される。また、アンチセンス配列部分の全体がハイブリダイズする必要はなく、一部がハイブリダイズしなくてもよいが、アンチセンス配列部分の全体がハイブリダイズすることが、好ましい。
【０１０５】
前記アンチセンス配列と標的ＲＮＡの部分配列との相補性は、好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上、さらに好ましくは９０％以上（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）である。アンチセンス配列部分と標的ＲＮＡの少なくとも一部とがハイブリダイズするために、それらの配列が完全に相補的である必要はないが、完全に相補的であることがさらにより好ましい。
【０１０６】
前記アンチセンス配列は、「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」を含む配列であるか、又は「少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない」配列であることが好ましい。
【０１０７】
当業者は、「標的ＲＮＡとのハイブリダイズを可能にする」アンチセンス配列に適合する塩基配列を、ＢＬＡＳＴプログラム等を利用することにより容易に決定することができる。「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」に適合するヌクレオチド配列も同様である。
【０１０８】
「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」は、通常、４〜３０の連続するヌクレオチドであるが、好ましくは４〜２０の連続するヌクレオチドであり、より好ましくは５〜１６の連続するヌクレオチドであり、さらに好ましくは６〜１２の連続するヌクレオチドであり、特に好ましくは８〜１０の連続するヌクレオチドである。前記連続するヌクレオチドは、好ましくは、デオキシリボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選ばれ、より好ましくは、デオキシリボヌクレオチドから独立して選ばれる。特に好ましくは、８〜１０個の連続するデオキシリボヌクレオチドである。この連続するヌクレオチドは、それぞれ同一であっても、異なっていてもよい。
【０１０９】
また、体内動態に優れているという観点から、この連続したヌクレオチドのうち、少なくとも１個のヌクレオチドがホスホロチオエート化されていることが好ましい。この連続するヌクレオチドのうち、３’末端及び５’末端のヌクレオチドのうち少なくとも一方がホスホロチオエート化されていることがより好ましく、３’末端及び５’末端のヌクレオチドの両方がホスホロチオエート化されていることがより好ましい。この連続するヌクレオチドのうち、８０％のヌクレオチドがホスホロチオエート化されていることが更に好ましく、９０％のヌクレオチドがホスホロチオエート化されていることが更により好ましい。この連続するヌクレオチドの全てがホスホロチオエート化されていることが特に好ましい。
【０１１０】
アンチセンス配列が、「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」を含む配列である場合、標的ＲＮＡの部分配列に対する親和性又は核酸分解酵素に対する耐性が増大するという観点から、「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」（アンチセンス配列部分）の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して１〜１０個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることが好ましく、該３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して１〜７個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがより好ましく、該３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して２〜５個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることが更に好ましく、該３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して２〜３個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることが更により好ましい。ここで、該３’側及び５’側の少なくとも一方における複数の糖部修飾ヌクレオチドの間に、一又は複数のデオキシリボヌクレオチド若しくはリボヌクレオチド又はその両方が含まれていてもよいが、該複数の糖部修飾ヌクレオチドは、連続していることが好ましい。また、該一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドは、前記アンチセンス配列部分の３’側及び５’側の両方に隣接して結合していることが好ましい。該アンチセンス配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して複数の糖部修飾ヌクレオチドが結合している場合、「隣接して複数の糖部修飾ヌクレオチドが結合している」とは、該複数の糖部修飾ヌクレオチド及び、該複数の糖部修飾ヌクレオチドの間に含まれるデオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖が隣接して結合していることを意味する。該３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して複数の糖部修飾ヌクレオチドが結合している場合、それぞれの糖部修飾ヌクレオチドは同一であっても、異なっていてもよい。
【０１１１】
前記「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して結合している糖部修飾ヌクレオチド部分は、標的ＲＮＡにハイブリダイズしてもよく、しなくてもよいが、標的ＲＮＡにハイブリダイズすることが前記と同様の観点から好ましい。
【０１１２】
また、体内動態に優れているという観点から、前記「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」の３’側及び５’側に位置する糖部修飾ヌクレオチドの少なくとも１個が、ホスホロチオエート化されていることが好ましく、３’側に位置する糖部修飾ヌクレオチドの少なくとも１個及び５’側に位置する糖部修飾ヌクレオチドの少なくとも１個がホスホロチオエート化されていることがより好ましく、５０％がホスホロチオエート化されていることがさらに好ましく、８０％がホスホロチオエート化されていることがさらにより好ましい。また、全てがホスホロチオエート化されていることが好ましい。該３’側に複数の糖部修飾ヌクレオチドが位置する場合、該ヌクレオチドの間の結合はホスホロチオエート化されていることが好ましく、該５’側に複数の糖部修飾ヌクレオチドが位置する場合も同様である。
【０１１３】
「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」の少なくとも一部は、分子内でハイブリダイズし、一部はハイブリダイズしなくてもよいが、全体がハイブリダイズすることが好ましい。「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して結合している糖部修飾ヌクレオチドも、分子内でハイブリダイズしてもよく、しなくてもよい。
【０１１４】
アンチセンス配列が、「少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない」配列である場合、該アンチセンス配列部分（ミックスマー）は、リボヌクレオチドを含んでも含まなくてもよく、デオキシリボヌクレオチドを含んでも含まなくてもよいが、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない。該アンチセンス配列部分は、好ましくは、デオキシリボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選ばれるヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドの部分構造であり、糖部修飾ヌクレオチドの含有率は、例えば２５％以上である。糖部修飾ヌクレオチドの含有率は、標的ＲＮＡの部分配列に対する親和性又は核酸分解酵素に対する耐性が増大するという観点から、好ましくは３０％以上であり、より好ましくは５０％以上である。同様の観点から、このアンチセンス配列部分の３’側のヌクレオチド及び５’側のヌクレオチドの少なくとも一方が、糖部修飾ヌクレオチドであることが好ましく、前記３’側のヌクレオチド及び５’側のヌクレオチドが糖部修飾ヌクレオチドであることがより好ましい。
その他の態様として、前記アンチセンス配列部分の糖部修飾ヌクレオチドの含有率は、好ましくは４０〜７０％であり、より好ましくは５０％〜６０％である。
その他の態様として、前記アンチセンス配列部分の糖部修飾ヌクレオチドの含有率は、好ましくは１００％である。
【０１１５】
「少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない」アンチセンス配列部分は、連続する３個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まないことがより好ましい。
【０１１６】
「少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない」アンチセンス配列部分（ミックスマー）は、通常、４〜３０の連続するヌクレオチドであるが、好ましくは８〜２５の連続するヌクレオチドであり、より好ましくは１０〜２０の連続するヌクレオチドであり、更に好ましくは、１４〜１６の連続するヌクレオチドである。この連続するヌクレオチドは、それぞれ同一であっても、異なっていてもよい。
【０１１７】
また、体内動態に優れているという観点から、該「少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない」アンチセンス配列部分（ミックスマー）を構成するヌクレオチドのうち、少なくとも１個のヌクレオチドがホスホロチオエート化されていることが好ましい。該アンチセンス配列部分の３’末端及び５’末端のヌクレオチドのうち少なくとも一方がホスホロチオエート化されていることがより好ましい。該アンチセンス配列部分が含むヌクレオチドの間の結合のうち、８０％がホスホロチオエート化されていることが更に好ましく、９０％がホスホロチオエート化されていることが更により好ましく、全てがホスホロチオエート化されていることが特に好ましい。
【０１１８】
「少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない」アンチセンス配列部分（ミックスマー）の少なくとも一部は、分子内でハイブリダイズしてもよく、しなくてもよい。前記アンチセンス配列部分（ミックスマー）が分子内でハイブリダイズしない一本鎖オリゴヌクレオチド分子では、例えば、該アンチセンス配列部分（ミックスマー）、Ｌｘ、第一ヌクレオチド配列部分、Ｌ、第二ヌクレオチド配列部分の順に、該アンチセンス配列部分を有し、前記アンチセンス配列部分が分子内でハイブリダイズしないように、Ｙ（及びＹｚ、Ｌｙ）が含むヌクレオチドの数が設定されるか、又は第一ヌクレオチド配列部分、Ｌ、第二ヌクレオチド配列部分、Ｌｙ、該アンチセンス配列部分（ミックスマー）の順に該アンチセンス配列部分を有し、前記アンチセンス配列部分が分子内でハイブリダイズしないように、Ｘ（及びＸｚ、Ｌｘ）が含むヌクレオチドの数が設定される。
【０１１９】
「少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない」アンチセンス配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して１〜１０個の糖部修飾ヌクレオチドが結合している必要はないが、結合していてもよい。この場合、該一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドは、前記「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」を含む配列の場合と同様であるが、分子内でハイブリダイズしてもよく、しなくてもよい。
【０１２０】
アンチセンス配列部分に含まれる「糖部修飾ヌクレオチド」は、置換等により、標的ＲＮＡの部分配列に対する親和性が増大したヌクレオチド又は核酸分解酵素に対する耐性が増大したヌクレオチドであればよいが、好ましくは、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−ＭＯＥ）化ヌクレオチド、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−ＡＰ）化ヌクレオチド、２’−フルオロ化ヌクレオチド、２’−Ｆ−アラビノヌクレオチド（２’−Ｆ−ＡＮＡ）、架橋化ヌクレオチド（ＢＮＡ（Ｂｒｉｄｇｅｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ））又は２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル（２’−ＭＣＥ）化ヌクレオチドであり、より好ましくは、ＢＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−ＭＯＥ化ヌクレオチド又は２’−ＭＣＥ化ヌクレオチドであり、さらに好ましくは、ＢＮＡ又は２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドであり、さらにより好ましくは、下記式（II）で表わされる部分構造を含むＬＮＡ、又は２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドであり、特に好ましくは、ＬＮＡである。アンチセンス配列部分の３’側に隣接して結合している一又は複数の糖部修飾ヌクレオチド及びアンチセンス配列部分の５’側に隣接して結合している一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドについても同様である。
【０１２１】
【化１４】
2018143475.tif 000016
【０１２２】
式中、Ｂａｓｅは、塩基部分を表し、プリン−９−イル基又は２−オキソ−ピリミジン−１−イル基であり、該プリン−９−イル基及び２−オキソ−ピリミジン−１−イル基は、修飾されていないか、修飾されている。ここで２−オキソ−ピリミジン−１−イル基は、２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−１−イル基と同義である。また、プリン−９−イル基及び２−オキソ−ピリミジン−１−イル基は、それぞれの互変異性体をも包含する。
【０１２３】
アンチセンス配列部分における糖部修飾ヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドの種類、数及び位置は、ここで開示する一本鎖オリゴヌクレオチドが奏するアンチセンス効果等に影響を与えうる。その種類、数及び位置は、標的ＲＮＡの配列等によっても異なるため、一概には言えないが、当業者は、前記アンチセンス法に関する文献の記載を参酌しながら、好ましい態様を決定することができる。また、塩基部分、糖部分又はホスホジエステル結合部分の修飾後の一本鎖オリゴヌクレオチドが有するアンチセンス効果を測定し、得られた測定値が、修飾前の一本鎖オリゴヌクレオチドのそれよりも有意に低下していなければ（例えば、修飾後一本鎖オリゴヌクレオチドの測定値が修飾前の一本鎖オリゴヌクレオチドの測定値の３０％以上であれば）、当該修飾が好ましい態様であると評価することができる。アンチセンス効果の測定は、例えば、後述の実施例において示されているように、細胞等に被検オリゴヌクレオチドを導入し、該被検オリゴヌクレオチドが奏するアンチセンス効果によって制御された標的ＲＮＡの発現量、標的ＲＮＡに関連しているｃＤＮＡの発現量、標的ＲＮＡに関連しているタンパク質の量等を、ノザンブロッティング、定量的ＰＣＲ、ウェスタンブロッティング等の公知の手法を適宜利用することによって行うことができる。アンチセンス配列部分の３’側に隣接して結合している一又は複数の糖部修飾ヌクレオチド、該複数の糖部修飾ヌクレオチドの間に含まれるデオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチド、アンチセンス配列部分の５’側に隣接して結合している一又は複数の糖部修飾ヌクレオチド、及び該複数の糖部修飾ヌクレオチドの間に含まれるデオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドについても同様である。
【０１２４】
「少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない」アンチセンス配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方の側の２個のヌクレオチドは、糖部修飾ヌクレオチドであることが好ましく、該糖部修飾ヌクレオチドは好ましくは架橋化ヌクレオチドであり、特に好ましくはＬＮＡである。該アンチセンス配列部分の３’側の２個のヌクレオチドが、糖部修飾ヌクレオチドであるとき、５’側の３個のヌクレオチドの２個以上が糖部修飾ヌクレオチドであり、該アンチセンス配列部分の末端側から順に、以下の順のいずれかで連結されていることが好ましい。該アンチセンス配列部分の５’側の２個のヌクレオチドが、糖部修飾ヌクレオチドであるとき、３’側の３個のヌクレオチドの２個以上が糖部修飾ヌクレオチドであり、該アンチセンス配列部分の末端側から順に、以下の順のいずれかで連結されていることが好ましい。なお、これらの順において、左側がアンチセンス配列部分の末端側であり、右側がアンチセンス配列部分の内側である。該糖部修飾ヌクレオチドは、好ましくは架橋化ヌクレオチドであり、特に好ましくはＬＮＡである。
糖部修飾ヌクレオチド−糖部修飾ヌクレオチド−糖部修飾ヌクレオチド
糖部修飾ヌクレオチド−糖部修飾ヌクレオチド−デオキシリボヌクレオチド
糖部修飾ヌクレオチド−デオキシリボヌクレオチド−糖部修飾ヌクレオチド
【０１２５】
前記アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分を一本鎖オリゴヌクレオチドが含む場合、前記「アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分」における糖部修飾ヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドの種類、数及び修飾の位置は、一本鎖オリゴヌクレオチドが奏するアンチセンス効果等に影響を与える場合がある。その好ましい態様は、修飾対象となるヌクレオチドの種類、配列等によっても異なるため、一概には言えないが、前述のアンチセンス配列部分と同様に、修飾後の一本鎖オリゴヌクレオチドが有するアンチセンス効果を測定することにより特定することができる。特定の細胞内においてＲＮａｓｅＨ等のヌクレアーゼにより該「アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分」が分解されることにより、アンチセンス配列部分を含むオリゴヌクレオチドが生成しアンチセンス効果を発揮し易いという観点から、該「アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分」は、「ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」を含むことが好ましく、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含むことが好ましい。また、オリゴリボヌクレオチドを含むことが好ましく、ＲＮＡを含むことがより好ましい。該連続するヌクレオチドは、リボヌクレオチドから独立して選ばれることがさらに好ましい。また、該連続するヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されていることがさらに好ましい。この連続するヌクレオチドは、それぞれ同一であっても、異なっていてもよい。
【０１２６】
前記アンチセンス配列部分と前記「アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分」との相補性は、好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上、さらに好ましくは９０％以上（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％以上）である。アンチセンス配列部分と「アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分」とがハイブリダイズするために、それらの配列が完全に相補的である必要はないが、完全に相補的であってもよい。また、前記「アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分」の全体がアンチセンス配列部分にハイブリダイズする必要はなく、一部がハイブリダイズしなくてもよいが、全体がハイブリダイズしてもよい。
「アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分」は、アンチセンス配列部分と部分的にハイブリダイズしてもよく、部分的にハイブリダイズするヌクレオチドの数は、通常、分子内でハイブリダイズした構造の安定性、前記標的ＲＮＡに対するアンチセンス効果の強さや、費用、合成収率等の他の要素に応じて選択される。
【０１２７】
次に、本発明の一本鎖オリゴヌクレオチド分子について説明する。本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドは、Ｘ、Ｙ及びＬを含む。本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドの実施態様としては、
ＸｚとＬｘ、ＹｚとＬｙの両方を含まない実施態様（前記式（Ｉ）中、ｍが０であり、ｎが０である）、
ＸｚとＬｘを含まず、ＹｚとＬｙを含む実施態様（前記式（Ｉ）中、ｍが０であり、ｎが１である）、
ＸｚとＬｘを含み、ＹｚとＬｙを含まない実施態様（前記式（Ｉ）中、ｍが１であり、ｎが０である）、
ＸｚとＬｘ、及びＹｚとＬｙの両方を含む実施態様（前記式（Ｉ）中、ｍが１であり、ｎが１である）が挙げられる。
【０１２８】
以下に本発明におけるＸ、Ｙ、Ｘｚ、及びＹｚについて説明する。本発明には幾つかの実施態様があるが、まず、共通点を説明する。
【０１２９】
Ｘは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなる第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、該デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドは、それぞれ独立して修飾されていないか、塩基部及びリン酸部の少なくとも１つが修飾されている。第一オリゴヌクレオチドは、糖部、塩基部及びリン酸部の少なくとも１つが修飾されたヌクレオチドの少なくとも１個を含む。第一オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列Ｘを有し、ヌクレオチド配列Ｘは、第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とする第一ヌクレオチド配列を含む。
【０１３０】
ヌクレオチド配列Ｘは、第一オリゴヌクレオチドを構成するヌクレオチドの塩基配列であり、第一ヌクレオチド配列を含む。第一ヌクレオチド配列は、第一ヌクレオチド配列部分を構成するヌクレオチドの塩基配列である。
【０１３１】
Ｘに含まれるヌクレオチドの数は、７〜１００であり、好ましくは１０〜５０であり、より好ましくは１０〜３５であり、さらに好ましくは１２〜２５であり、さらにより好ましくは１３〜２０であり、特に好ましくは１３〜１４である。Ｘに含まれるヌクレオチドの数は、通常、前記標的ＲＮＡに対するアンチセンス効果の強さ、分子内でハイブリダイズした構造の安定性、費用、合成収率等の他の要素に応じて選択される。
【０１３２】
Ｙは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４〜１００個のヌクレオチドからなる第二オリゴヌクレオチドに由来する基であり、該デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドは、それぞれ独立して修飾されていないか、塩基部及びリン酸部の少なくとも１つが修飾されている。第二オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列Ｙを有し、ヌクレオチド配列Ｙは前記第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含むる第二ヌクレオチド配列を含む。
【０１３３】
ヌクレオチド配列Ｙは、第二オリゴヌクレオチドを構成するヌクレオチドの塩基配列であり、第二ヌクレオチド配列を含む。第二ヌクレオチド配列は、第二ヌクレオチド配列部分を構成するヌクレオチドの塩基配列である。
【０１３４】
Ｙに含まれるヌクレオチドの数は、４〜１００であり、好ましくは４〜５０である。Ｙに含まれるヌクレオチドの数は、Ｘに含まれるヌクレオチドの数と同一であってもよく、異なっていてもよい。Ｙに含まれるヌクレオチドの数は、通常、前記標的ＲＮＡに対するアンチセンス効果の強さ、分子内でハイブリダイズした構造の安定性、費用、合成収率等の他の要素に応じて選択される。Ｙに含まれるヌクレオチドの数とＸに含まれるヌクレオチドの数の差は、好ましくは１０以内であり、より好ましくは５以内であり、さらに好ましくは４以内であり、さらにより好ましくは２以内であり、特に好ましくは０である。
【０１３５】
Ｘｚは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなる第三オリゴヌクレオチドに由来する基であり、該デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドは、それぞれ独立して修飾されていないか、塩基部及びリン酸部の少なくとも１つが修飾されている。第三オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列Ｘｚを有する。
【０１３６】
ヌクレオチド配列Ｘｚは、第三オリゴヌクレオチドを構成するヌクレオチドの塩基配列である。ヌクレオチド配列Ｘｚは、第四オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とする第三ヌクレオチド配列を、含んでも含まなくてもよい。前記第三ヌクレオチド配列は、第三クレオチド配列部分を構成するヌクレオチドの塩基配列である。
【０１３７】
Ｘｚに含まれるヌクレオチドの数は、７〜１００であり、好ましくは１０〜５０であり、より好ましくは１０〜３０であり、さらにより好ましくは１２〜２０塩基であり、特に好ましくは１３〜１４塩基である。Ｘｚに含まれるヌクレオチドの数は、通常、前記標的ＲＮＡに対するアンチセンス効果の強さ、分子内でハイブリダイズした構造の安定性、費用、合成収率等の他の要素に応じて選択される。
【０１３８】
Ｙｚは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなる第四オリゴヌクレオチドに由来する基であり、該デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドは、それぞれ独立して修飾されていないか、塩基部及びリン酸部の少なくとも１つが修飾されている。第四オリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド配列Ｙｚを有する。
【０１３９】
ヌクレオチド配列Ｙｚは、第四オリゴヌクレオチドを構成するヌクレオチドの塩基配列である。ヌクレオチド配列Ｙｚは、第三オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とする第四ヌクレオチド配列を、含んでも含まなくてもよい。第四ヌクレオチド配列は、第四クレオチド配列部分を構成するヌクレオチドの塩基配列である。
【０１４０】
Ｙｚに含まれる好ましいヌクレオチドの数は、Ｘｚと同様である。
【０１４１】
ＸとＹとは、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とで分子内でハイブリダイズする。
本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドが、Ｘｚ及びＹｚの両方を含む場合、ＸｚとＹｚとは、第三ヌクレオチド配列部分と第四ヌクレオチド配列部分とで分子内でハイブリダイズしてもよく、しなくてもよい。
【０１４２】
第一ヌクレオチド配列と第二ヌクレオチド配列とは、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とがハイブリダイズするために完全に相補的である必要はないが、相補性は、好ましくは７０％以上であり、より好ましくは８０％以上であり、さらに好ましくは９０％以上（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）である。第一ヌクレオチド配列と第二ヌクレオチド配列とは、完全に相補的であってもよい。
第三ヌクレオチド配列と第四ヌクレオチド配列も同様である。
【０１４３】
ヌクレオチド配列Ｘとヌクレオチド配列Ｙとは、ＸとＹとがハイブリダイズするために完全に相補的である必要はないが、相補性は、好ましくは７０％以上であり、より好ましくは８０％以上であり、さらに好ましくは９０％以上（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）である。ヌクレオチド配列Ｘとヌクレオチド配列Ｙとは、完全に相補的であってもよい。
ヌクレオチド配列Ｘｚとヌクレオチド配列Ｙｚも同様である。
【０１４４】
第一ヌクレオチド配列は、４〜２５個の連続するヌクレオチドを含むことが好ましい。第一ヌクレオチド配列は、好ましくはデオキシリボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選ばれる配列であり、より好ましくはＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個のヌクレオチドを含む配列であり、さらにより好ましくは、デオキシリボヌクレオチドが連続する配列である。その他の態様として、第一ヌクレオチド配列は、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、４個の連続するデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド差を含まない配列である。この連続するヌクレオチドは、それぞれ同一であっても、異なっていてもよい。また、第一ヌクレオチド配列は、アンチセンス配列であってもよく、なくてもよい。
【０１４５】
また、体内動態に優れているという観点から、第一ヌクレオチド配列部分のうち、少なくとも１個のヌクレオチドがホスホロチオエート化されていることが好ましい。第一ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側のヌクレオチドのうち少なくとも一方がホスホロチオエート化されていることがより好ましい。第一ヌクレオチド配列部分のうち、８０％のヌクレオチドがホスホロチオエート化されていることが更に好ましく、９０％のヌクレオチドがホスホロチオエート化されていることが更により好ましい。第一ヌクレオチド配列部分が含むヌクレオチドが、互いにホスホロチオエート結合で連結されていることが特に好ましい。さらに詳細は、後述する。
【０１４６】
第二ヌクレオチド配列は、ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含むことが好ましく、４〜２５個の連続するヌクレオチドを含むことがより好ましい。この連続するヌクレオチドは、それぞれ同一であっても、異なっていてもよい。第二ヌクレオチド配列部分は、オリゴリボヌクレオチドを含むことが好ましく、ＲＮＡを含むことがより好ましい。第二ヌクレオチド配列部分が含むヌクレオチドが、互いにホスホジエステル結合で連結されていることが特に好ましい。さらに詳細は、後述する。
【０１４７】
ヌクレオチド配列Ｘ、ヌクレオチド配列Ｘｚ、ヌクレオチド配列Ｙｚの少なくとも一つは、標的ＲＮＡの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能にするアンチセンス配列を含む。
【０１４８】
Ｘにおける糖部修飾ヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドの種類、数及び修飾の位置は、一本鎖オリゴヌクレオチドが奏するアンチセンス効果等に影響を与える場合がある。その好ましい態様は、修飾対象となるヌクレオチドの種類、配列等によっても異なるため、一概には言えないが、前述のアンチセンス配列部分と同様に、修飾後の一本鎖オリゴヌクレオチドが有するアンチセンス効果を測定することにより特定することができる。Ｙ、Ｘｚ及びＹｚも、Ｘと同様である。
【０１４９】
Ｘ、Ｘｚ及びＹｚの２つ以上が、同一の標的ＲＮＡにハイブリダイズする場合、それらのアンチセンス配列はそれぞれ同一であってもよく、異なっていてもよい。Ｘ、Ｘｚ及びＹｚは、それぞれ別の標的ＲＮＡにハイブリダイズしてもよい。
【０１５０】
前記アンチセンス配列は、それぞれ独立して「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」を含む配列か、又は「少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない」配列であることが好ましい。
【０１５１】
前記アンチセンス配列部分が、以下に述べる様に分子内でハイブリダイズする場合、特定の細胞内においてＲＮａｓｅＨ等のヌクレアーゼにより該アンチセンス配列部分が認識され、「アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分」が分解されることにより、アンチセンス配列部分を含むオリゴヌクレオチドが生成しアンチセンス効果を発揮し易いという観点から、前記アンチセンス配列部分は「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」を含むことが、好ましい。
【０１５２】
ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含む場合、Ｙが、該「アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分」を含んでもよい。第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列である場合は、該アンチセンス配列部分（第一ヌクレオチド配列部分）は第二ヌクレオチド配列部分とハイブリダイズする。
【０１５３】
ヌクレオチド配列Ｘｚがアンチセンス配列を含む場合、Ｙｚが、該「アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分」を含んでもよい。即ち、Ｘｚが含むアンチセンス配列部分は、第四オリゴヌクレオチドの少なくとも一部（第四ヌクレオチド配列部分）とのハイブリダイズを可能とする第三ヌクレオチド配列部分であってもよい。
【０１５４】
ヌクレオチド配列Ｙｚがアンチセンス配列を含む場合、Ｘｚが、該「アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分」を含んでもよい。即ち、Ｙｚが含むアンチセンス配列部分は、第三オリゴヌクレオチドの少なくとも一部（第三ヌクレオチド配列部分）とのハイブリダイズを可能とする第四ヌクレオチド配列部分であってもよい。
【０１５５】
次に、［Ａ］ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含む場合、［Ｂ］ヌクレオチド配列Ｘｚがアンチセンス配列を含む場合及び［Ｃ］ヌクレオチド配列Ｙｚがアンチセンス配列を含む場合のそれぞれの態様について順に説明する。
【０１５６】
［Ａ］ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含む場合
ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含む場合、ｍは０又は１であり、ｎは０又は１である。
【０１５７】
ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含む場合、第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列であることが好ましい。以下、詳細に説明するが、本発明の実施形態はそれらに限定されず、例えば、第一ヌクレオチド配列は、前記アンチセンス配列と部分的に重複していてもよく、全く重複しなくてもよい。
【０１５８】
第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列である場合、前記アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列は、「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」を含む配列か、又は「少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない」配列が好ましい。特定の細胞内においてＲＮａｓｅＨ等のヌクレアーゼにより該アンチセンス配列部分が認識され、「アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分」が分解されることにより、アンチセンス配列部分を含むオリゴヌクレオチドが生成しアンチセンス効果を発揮し易いという観点から、前記アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列は、「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」を含む配列が好ましい。
この場合、前記第一ヌクレオチド配列及び第一ヌクレオチド配列部分の好ましい態様等は、アンチセンス配列及びアンチセンス配列部分で述べた「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」を含む配列等と同様である。また、第一ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して１〜１０個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることが好ましく、これら一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドは、「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」（アンチセンス配列部分）の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接している一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドと同様である。
第一ヌクレオチド配列が「少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない」配列であるとき、前記第一ヌクレオチド配列及び第一ヌクレオチド配列部分の好ましい態様等は、アンチセンス配列及びアンチセンス配列部分で述べた「少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない」配列等と同様である。また、第一ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して１〜１０個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していてもしていなくてもよく、これら一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドは、前記「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」（アンチセンス配列部分）の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接している一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドと同様である。
【０１５９】
第一ヌクレオチド配列は、前述の共通点に加え、４〜２０の連続するヌクレオチドを含むことが好ましく、５〜１６の連続するヌクレオチドを含むことがより好ましく、６〜１２の連続するヌクレオチドを含むことがさらに好ましく、８〜１０の連続するヌクレオチドを含むことがさらにより好ましく、８〜１０の連続したデオキシリボヌクレオチドを含むことが特に好ましい。
【０１６０】
ｎが０であるとき、第二ヌクレオチド配列は、前述の共通点に加え、４〜２５の連続するヌクレオチドを含むことが好ましく、６〜２０の連続するヌクレオチドを含むことがより好ましく、８〜１５の連続するヌクレオチドを含むことがより好ましく、１０〜１３の連続するヌクレオチドを含むことが特に好ましい。
【０１６１】
ｎが０であるとき、該一本鎖オリゴヌクレオチドが特定の細胞の核内に送達されるまで、ＲＮａｓｅＡ等のＲＮＡ分解酵素による分解が抑制されるとともに、特定の細胞内においてはＲＮａｓｅＨ等のヌクレアーゼにより該第二オリゴヌクレオチドに由来する基が分解されることにより、第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部であって前記アンチセンス配列部分を含むオリゴヌクレオチドが生成しアンチセンス効果を発揮し易いという観点から、第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されていることが好ましい。Ｙが５’側でＬに結合する場合、第二ヌクレオチド配列部分の３’側が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されていることがより好ましく、Ｙが３’側でＬに結合する場合、第二ヌクレオチド配列部分の５’側が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されていることがより好ましい。また、ＲＮＡ分解酵素等の酵素による分解を抑制するという観点から、第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して１〜１０個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることが好ましい。Ｙが５’側でＬに結合する場合、第二ヌクレオチド配列部分の３’側に隣接して１〜７個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがより好ましく、２〜５個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがさらに好ましく、２又は３個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがさらにより好ましい。Ｙが３’側でＬに結合する場合、第二ヌクレオチド配列部分の５’側に隣接して１〜７個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがより好ましく、２〜５個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがさらに好ましく、２又は３個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがさらにより好ましい。ここで、該３’側及び５’側の少なくとも一方における複数の糖部修飾ヌクレオチドの間に、複数のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド又はその両方が含まれていてもよいが、該複数の糖部修飾ヌクレオチドは、連続していることが好ましい。第二ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して複数の糖部修飾ヌクレオチドが結合している場合、「隣接して複数の糖部修飾ヌクレオチドが結合している」とは、該複数の糖部修飾ヌクレオチド及び、該複数の糖部修飾ヌクレオチドの間に含まれるデオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖が隣接して結合していることを意味する。第二ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して複数の糖部修飾ヌクレオチドが結合している場合、それぞれの糖部修飾ヌクレオチドは同一であっても、異なっていてもよい。
【０１６２】
ｎが０であるとき、前記第二ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して結合している糖部修飾ヌクレオチド部分は、第一オリゴヌクレオチドの一部にハイブリダイズしてもよく、しなくてもよいが、第一オリゴヌクレオチドの一部にハイブリダイズすることが好ましい。
【０１６３】
ｎが０であるとき、前記第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合している糖部修飾ヌクレオチドは、好ましくは、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−ＭＯＥ）化ヌクレオチド、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−ＡＰ）化ヌクレオチド、２’−フルオロ化ヌクレオチド、２’−Ｆ−アラビノヌクレオチド（２’−Ｆ−ＡＮＡ）、架橋化ヌクレオチド（ＢＮＡ（Ｂｒｉｄｇｅｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ））又は２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル（２’−ＭＣＥ）化ヌクレオチドであり、より好ましくは、ＢＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−ＭＯＥ化ヌクレオチド又は２’−ＭＣＥ化ヌクレオチドであり、さらに好ましくは、ＢＮＡ又は２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドであり、さらにより好ましくは、下記式（II）で表わされる部分構造を含むＬＮＡ、又は２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドであり、特に好ましくは、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドである。
【０１６４】
【化１５】
2018143475.tif 000017
【０１６５】
式中、Ｂａｓｅは、塩基部分を表し、プリン−９−イル基又は２−オキソ−ピリミジン−１−イル基であり、該プリン−９−イル基及び２−オキソ−ピリミジン−１−イル基は、修飾されていないか、修飾されている。
【０１６６】
ｎが０であるとき、第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接するオリゴヌクレオチドのヌクレオチド数は、第一ヌクレオチド配列部分（例えば、第二ヌクレオチド配列部分がハイブリダイズするアンチセンス配列部分）の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接するオリゴヌクレオチドのヌクレオチド数と同一でも異なっていてもよいが、その差は、３以内であることが好ましく、１以内であることがより好ましく、同一であることが特に好ましい。第二ヌクレオチド配列部分の３’側に隣接して前記一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖が結合する場合、そのオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数は、第一ヌクレオチド配列部分の５’側に隣接して結合する一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数と同一でも異なっていてもよいが、その差は、３以内であることが好ましく、１以内であることがより好ましく、同一であることが特に好ましい。第二ヌクレオチド配列部分の５’側に隣接して前記一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖が結合する場合、そのオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数は、第一ヌクレオチド配列部分の３’側に隣接して結合する１又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数と同一でも異なっていてもよいが、その差は、３以内であることが好ましく、１以内であることがより好ましく、同一であることが特に好ましい。
【０１６７】
ｎが０であって、後述する機能性分子に由来する基が、第二オリゴヌクレオチドに直接的又は連結基を介して間接的に連結する場合には、前記共通点の説明及び上記ｎが０である場合の好適例に加えて、第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側が、隣接する基とホスホジエステル結合で連結されていることが好ましい。この場合、第二ヌクレオチド配列は、４〜３０の連続するヌクレオチドを含むことが好ましく、８〜２５の連続するヌクレオチドを含むことがより好ましく、１０〜２０の連続するヌクレオチドを含むことがさらにより好ましく、１２〜１６の連続するヌクレオチドを含むことが特に好ましい。
【０１６８】
ｎが１であるとき、第二ヌクレオチド配列は、前記共通点で述べた第二ヌクレオチド配列に加え、後述する［Ｃ］ヌクレオチド配列Ｙｚがアンチセンス配列を含む場合の第二ヌクレオチド配列と同様である。第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列であってヌクレオチド配列Ｙｚがアンチセンス配列を含む場合には、第二ヌクレオチド配列は、４〜３０の連続するヌクレオチドを含むことが好ましく、８〜２５の連続するヌクレオチドを含むことがより好ましく、１０〜２０の連続するヌクレオチドを含むことがさらにより好ましく、１２〜１６の連続するヌクレオチドを含むことが特に好ましい。
【０１６９】
ｎが１であるとき、第二ヌクレオチド配列部分に隣接して結合するヌクレオチドの態様、該ヌクレオチドとの結合は、後述する［Ｃ］ヌクレオチド配列Ｙｚがアンチセンス配列を含む場合と同様である。
【０１７０】
ｎが１であり、ｍが１であるとき、ＸｚとＹｚとは、Ｘｚが含む第三ヌクレオチド配列部分と、Ｙｚが含む第四ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズすることが好ましい。
【０１７１】
ヌクレオチド配列Ｘｚがさらにアンチセンス配列を含む場合、Ｘｚの好ましい態様は、後述する［Ｂ］ヌクレオチド配列Ｘｚがアンチセンス配列を含む場合と同様である。この場合、ｍは１であり、ｎは０又は１である。ｎが１であるとき、Ｘｚが含むアンチセンス配列部分（第三ヌクレオチド配列部分）が、Ｙｚが含む第四ヌクレオチド配列部分とハイブリダイズしてもよく、該Ｙｚの好ましい態様は、後述する［Ｂ］ヌクレオチド配列Ｘｚがアンチセンス配列を含む場合と同様である。
【０１７２】
ヌクレオチド配列Ｙｚがさらにアンチセンス配列を含む場合、Ｙｚの好ましい態様は、後述する［Ｃ］ヌクレオチド配列Ｙｚがアンチセンス配列を含む場合と同様である。この場合、ｍは０又は１であり、ｎは１である。ｍが１であるとき、Ｙｚが含むアンチセンス配列部分（第四ヌクレオチド配列部分）が、Ｘｚが含む第三ヌクレオチド配列部分とハイブリダイズしてもよく、該Ｘｚの好ましい態様は、後述する［Ｃ］ヌクレオチド配列Ｙｚがアンチセンス配列を含む場合と同様である。
【０１７３】
［Ｂ］ヌクレオチド配列Ｘｚがアンチセンス配列を含む場合
ヌクレオチド配列Ｘｚがアンチセンス配列を含む場合、ｍは１であり、ｎは０又は１である。
【０１７４】
ヌクレオチド配列Ｘｚがアンチセンス配列を含み、ｎが１であり、第三ヌクレオチド配列と第四ヌクレオチド配列とがハイブリダイズする場合、第三ヌクレオチド配列がアンチセンス配列であることが好ましい。以下、詳細に説明するが、本発明の実施形態はそれらに限定されず、例えば、第三ヌクレオチド配列は、前記アンチセンス配列と部分的に重複していてもよく、全く重複しなくてもよい。
【０１７５】
該Ｘｚが含むアンチセンス配列部分は、「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」を含む配列であっても、「少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない」配列であってもよいが、該アンチセンス配列は「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」を含む配列が好ましい。該配列の好ましい形態等は、前記アンチセンス配列及びアンチセンス配列部分の説明と同様であり、アンチセンス配列部分の３’側に隣接して結合している一又は複数の糖部修飾ヌクレオチド及びアンチセンス配列部分の５’側に隣接して結合している一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドについても同様である。
【０１７６】
第一ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方には、隣接して少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していてもよく、していなくてもよい。第一ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドが結合している場合は、Ｘが５’側でＬに結合するとき、第一ヌクレオチド配列部分の３’側に隣接して少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがより好ましく、Ｘが３’側でＬに結合する場合、第一ヌクレオチド配列部分の５’側に隣接して少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがより好ましい。
【０１７７】
第一ヌクレオチド配列の態様は、前記共通点で述べた第一ヌクレオチド配列と同様であり、中でも４〜２０の連続するヌクレオチドであり、好ましくは６〜２０の連続するヌクレオチドであり、より好ましくは８〜１６の連続するヌクレオチドであり、特に好ましくは９〜１５の連続するデオキシリボヌクレオチドである。
さらに第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列の場合、好ましい第一ヌクレオチド配列の態様は、［Ａ］ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含む場合と同様である。
【０１７８】
ｎが０であるとき、Ｙ（第二ヌクレオチド配列等を含む）は、前述の［Ａ］ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含む場合におけるｎが０であるときと同様である。
ｎが１であるとき、Ｙ（第二ヌクレオチド配列等を含む）は、前述の［Ａ］ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含む場合におけるｎが１であるときと同様である。
【０１７９】
ｎが１であるとき、Ｘｚが含むアンチセンス配列部分（第三ヌクレオチド配列部分）が、Ｙｚが含む第四ヌクレオチド配列部分とハイブリダイズすることが好ましく、そのための第四ヌクレオチド配列部分の好ましい態様は前記「アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分」と同様である。中でも、第四ヌクレオチド配列は、９〜２０のヌクレオチドを含むことが好ましく、９〜１４のヌクレオチドを含むことがより好ましい。
【０１８０】
前記第四ヌクレオチド配列部分の好ましい態様は、前記「アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分」と同様であり、前述の［Ａ］ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含む場合のｎが０であるときにおける第二ヌクレオチド配列部分と同様である。
【０１８１】
前記第四ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して結合している糖部修飾ヌクレオチド部分の態様は、前述の［Ａ］ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含む場合のｎが０であるときにおける第二ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して結合している糖部修飾ヌクレオチド部分と同様である。
【０１８２】
第四ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して結合している糖部修飾ヌクレオチド部分は、第三オリゴヌクレオチドの一部にハイブリダイズしてもよく、しなくてもよいが、第三オリゴヌクレオチドの一部にハイブリダイズすることが好ましい。第四ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接する１又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数は、前記Ｘｚが含むアンチセンス配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接する１又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数と同一でも異なっていてもよいが、その差は、３以内であることが好ましく、１以内であることがより好ましく、同一であることが特に好ましい。第四ヌクレオチド配列部分の３’側に隣接して前記一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖が結合する場合、そのヌクレオチド数は、前記Ｘｚが含むアンチセンス配列部分の５’側に隣接して結合する一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数と同一でも異なっていてもよいが、その差は、３以内であることが好ましく、１以内であることがより好ましく、同一であることが特に好ましい。第四ヌクレオチド配列部分の５’側に隣接して前記一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖が結合する場合、そのヌクレオチド数は、前記Ｘｚが含むアンチセンス配列部分の３’側に隣接して結合する１又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数と同一でも異なっていてもよいが、その差は、３以内であることが好ましく、１以内であることがより好ましく、同一であることが特に好ましい。
【０１８３】
［Ｃ］ヌクレオチド配列Ｙｚがアンチセンス配列を含む場合
ヌクレオチド配列Ｙｚがアンチセンス配列を含む場合、ｍは０又は１であり、ｎは１である。
【０１８４】
ヌクレオチド配列Ｙｚがアンチセンス配列を含み、ｍが１であり、第四ヌクレオチド配列と第三ヌクレオチド配列とがハイブリダイズする場合、第四ヌクレオチド配列がアンチセンス配列であることが好ましい。以下、詳細に説明するが、本発明の実施形態はそれらに限定されず、例えば、第四ヌクレオチド配列は、前記アンチセンス配列と部分的に重複していてもよく、全く重複しなくてもよい。
【０１８５】
該Ｙｚが含むアンチセンス配列は、「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」を含む配列か、又は「少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない」配列であることが好ましく、該アンチセンス配列は「標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチド」を含む配列がより好ましい。該配列の好ましい形態等は、前記アンチセンス配列、アンチセンス配列部分の説明と同様であり、アンチセンス配列部分の３’側に隣接して結合している一又は複数の糖部修飾ヌクレオチド及びアンチセンス配列部分の５’側に隣接して結合している一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドについても同様である。
【０１８６】
該一本鎖オリゴヌクレオチドが特定の細胞の核内に送達されるまで、ＲＮａｓｅＡ等のＲＮＡ分解酵素による分解が抑制されるとともに、特定の細胞内においてはＲＮａｓｅＨにより該第二ヌクレオチド配列部分が分解されることにより、第四オリゴヌクレオチドの一部分であって前記アンチセンス配列部分を含むオリゴヌクレオチドが生成し、アンチセンス効果を発揮し易いという観点から、第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側が、隣接する基とホスホジエステル結合で連結されていることが好ましい。
【０１８７】
また、第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方には、隣接して少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していてもよく、していなくてもよい。隣接して少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドが結合している場合は、Ｙが５’側でＬに結合するとき、第二ヌクレオチド配列部分の３’側に隣接して少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがより好ましく、Ｙが３’側でＬに結合する場合、第二ヌクレオチド配列部分の５’側に隣接して少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがより好ましい。
【０１８８】
第二ヌクレオチド配列は、前記の共通点で述べた第二ヌクレオチド配列の態様に加え、４〜２５の連続するヌクレオチドを含むことが好ましく、１０〜２２の連続するヌクレオチドを含むことがより好ましく、１０〜１６の連続するヌクレオチドを含むことがさらにより好ましく、１２〜１３の連続するリボヌクレオチドを含むことが特に好ましい。
【０１８９】
第一ヌクレオチド配列の態様は、前記共通点で述べた第一ヌクレオチド配列と同様であり、中でも４〜２０の連続するヌクレオチドであり、好ましくは６〜２０連続するヌクレオチドであり、より好ましくは８〜１６の連続するヌクレオチドであり、特に好ましくは９〜１５の連続するデオキシリボヌクレオチドである。
さらに第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列の場合、好ましい第一ヌクレオチド配列の態様は、［Ａ］ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含む場合と同様である。
【０１９０】
前記同様、該一本鎖オリゴヌクレオチドが特定の細胞の核内に送達されるまで、ＲＮａｓｅＡ等のＲＮＡ分解酵素による分解が抑制されるとともに、特定の細胞内においてはＲＮａｓｅＨ等のヌクレアーゼにより該第二オリゴヌクレオチドに由来する基が分解されることにより、第四オリゴヌクレオチドの少なくとも一部であって前記アンチセンス配列部分を含むオリゴヌクレオチドが生成しアンチセンス効果を発揮し易いという観点から、第一ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されていることが好ましい。Ｘが５’側でＬに結合する場合、第一ヌクレオチド配列部分の３’側が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されていることがより好ましく、Ｘが３’側でＬに結合する場合、第一ヌクレオチド配列部分の５’側 が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されていることがより好ましい。
【０１９１】
また、ｍが０であるとき、ＲＮＡ分解酵素等の酵素による分解を抑制するという観点から、第一ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して１〜１０個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることが好ましい。Ｘが５’側でＬに結合する場合、第一ヌクレオチド配列部分の３’側に隣接して１〜７個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがより好ましく、２〜５個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがさらに好ましく、２又は３個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがさらにより好ましい。Ｘが３’側でＬに結合する場合、第一ヌクレオチド配列部分の５’側に隣接して１〜７個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがより好ましく、２〜５個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがさらに好ましく、２又は３個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがさらにより好ましい。ここで、該３’側及び５’側の少なくとも一方における複数の糖部修飾ヌクレオチドの間に、複数のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド又はその両方が含まれていてもよいが、該複数の糖部修飾ヌクレオチドは、連続していることが好ましい。第一ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して複数の糖部修飾ヌクレオチドが結合している場合、「隣接して複数の糖部修飾ヌクレオチドが結合している」とは、該複数の糖部修飾ヌクレオチド及び、該複数の糖部修飾ヌクレオチドの間に含まれるデオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖が隣接して結合していることを意味する。第一ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して複数の糖部修飾ヌクレオチドが結合している場合、それぞれの糖部修飾ヌクレオチドは同一であっても、異なっていてもよい。
【０１９２】
前記ｍが０であるときの第一ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して結合している糖部修飾ヌクレオチド部分は、第二オリゴヌクレオチドの一部にハイブリダイズしてもよく、しなくてもよいが、第二オリゴヌクレオチドの一部にハイブリダイズすることが好ましい。
【０１９３】
前記ｍが０であるときの第一ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して結合している糖部修飾ヌクレオチド部分は、前記［Ａ］ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含む場合においてｎが０であるときの第二ヌクレオチド配列の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して結合している糖部修飾ヌクレオチド部分と同様である。
【０１９４】
ｍが１であるとき、Ｙｚが含むアンチセンス配列部分（第四ヌクレオチド配列部分）が、Ｘｚが含む第三ヌクレオチド配列部分とハイブリダイズすることが好ましく、そのための第三ヌクレオチド配列部分の好ましい態様は前記「アンチセンス配列部分と分子内でハイブリダイズするヌクレオチド配列部分」と同様である。中でも、第三ヌクレオチド配列は、９〜２０のヌクレオチドを含むことが好ましく、９〜１４のヌクレオチドを含むことがより好ましい。
【０１９５】
Ｘｚが含む第三ヌクレオチド配列部分は、該一本鎖オリゴヌクレオチドが特定の細胞の核内に送達されるまで、ＲＮａｓｅＡ等のＲＮＡ分解酵素による分解が抑制されるとともに、特定の細胞内においてはＲＮａｓｅＨ等のヌクレアーゼにより該第三オリゴヌクレオチドに由来する基が分解されることにより、第四オリゴヌクレオチドの少なくとも一部であって、前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分を含むオリゴヌクレオチドが生成し、アンチセンス効果を発揮し易いという観点から、第三ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されていることが好ましい。Ｘが５’側でＬに結合する場合、第三ヌクレオチド配列部分の３’側が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されていることがより好ましく、Ｘが３’側でＬに結合する場合、第三ヌクレオチド配列部分の５’側が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されていることがより好ましい。また、ＲＮＡ分解酵素等の酵素による分解を抑制するという観点から、第三ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して１〜１０個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることが好ましい。Ｘが５’側でＬに結合する場合、第三ヌクレオチド配列部分の３’側に隣接して１〜７個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがより好ましく、２〜５個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがさらに好ましく、２又は３個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがさらにより好ましい。Ｘが３’側でＬに結合する場合、第三ヌクレオチド配列部分の５’側に隣接して１〜７個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがより好ましく、２〜５個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがさらに好ましく、２又は３個の糖部修飾ヌクレオチドが結合していることがさらにより好ましい。また、さらにヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含む場合は、第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部であって前記アンチセンス配列部分を含むオリゴヌクレオチドが生成し、アンチセンス効果を発揮し易いという観点からからも、Ｘｚは上記の態様が好ましい。ここで、該３’側及び５’側の少なくとも一方における複数の糖部修飾ヌクレオチドの間に、複数のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド又はその両方が含まれていてもよいが、該複数の糖部修飾ヌクレオチドは、連続していることが好ましい。第三ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して複数の糖部修飾ヌクレオチドが結合している場合、「隣接して複数の糖部修飾ヌクレオチドが結合している」とは、該複数の糖部修飾ヌクレオチド及び、該複数の糖部修飾ヌクレオチドの間に含まれるデオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖が隣接して結合していることを意味する。第三ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して複数の糖部修飾ヌクレオチドが結合している場合、それぞれの糖部修飾ヌクレオチドは同一であっても、異なっていてもよい。
【０１９６】
前記第三ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して結合している糖部修飾ヌクレオチド部分は、第四オリゴヌクレオチドの一部にハイブリダイズしてもよく、しなくてもよいが、第四オリゴヌクレオチドの一部にハイブリダイズすることが好ましい。
第三ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接するオリゴヌクレオチドのヌクレオチド数は、前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接するオリゴヌクレオチドのヌクレオチド数と同一でも異なっていてもよいが、その差は、３以内であることが好ましく、１以内であることがより好ましく、同一であることが特に好ましい。第三ヌクレオチド配列部分の３’側に隣接して前記一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖が結合する場合、そのヌクレオチド数は、Ｙｚが含むアンチセンス配列部分の５’側に隣接して結合する一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数と同一でも異なっていてもよいが、その差は、３以内であることが好ましく、１以内であることがより好ましく、同一であることが特に好ましい。第三ヌクレオチド配列部分の５’側に隣接して前記一又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖が結合する場合、そのオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数は、Ｙｚが含むアンチセンス配列部分の３’側に隣接して結合する１又は複数の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド数と同一でも異なっていてもよいが、その差は、３以内であることが好ましく、１以内であることがより好ましく、同一であることが特に好ましい。
【０１９７】
前記第三ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して結合している糖部修飾ヌクレオチド部分の態様は、［Ａ］ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列である場合におけるｎが０であるときの第二ヌクレオチド配列部分の３’側及び５’側の少なくとも一方に隣接して結合している糖部修飾ヌクレオチド部分と同様である。
【０１９８】
次に、Ｌ、Ｌｘ、Ｌｙ及び機能性分子について説明する。以下は、前記の幾つかの態様に共通する。
【０１９９】
Ｌは、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
−Ｐ５−Ｗ５−Ｐ５−
（式中、Ｐ５は、それぞれ独立して−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−又は−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第五オリゴヌクレオチドに由来する基であり、前述のＸとＹとを連結するリンカーである。Ｌは前述のＸとＹとを、Ｘ−Ｌ−Ｙの順番で連結する。
【０２００】
Ｌｘは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
−Ｐ６−Ｗ６−Ｐ６−
（式中、Ｐ６は、それぞれ独立して−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−又は−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、Ｗ６は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、前述のＸとＸｚとを連結するリンカーである。Ｌｘは前述のＸとＸｚとを、Ｘｚ−Ｌｘ−Ｘの順に連結する。Ｌｘが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−であるとき、ＸｚとＸとが、ヌクレオチドのホスホジエステル結合を介して、直接連結される。
【０２０１】
Ｌｙは、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
−Ｐ７−Ｗ７−Ｐ７−
（式中、Ｐ７は、それぞれ独立して−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−又は−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドＬｙに由来する基であり、前述のＹとＹｚとを連結するリンカーである。Ｌｙは前述のＹとＹｚとを、Ｙ−Ｌｙ−Ｙｚの順に連結する。Ｌｙが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−であるとき、ＹとＹｚとは、ヌクレオチドのホスホジエステル結合を介して、直接連結される。
【０２０２】
Ｌ、Ｌｘ及びＬｙの少なくとも１つが、前記非ヌクレオチド構造を含む連結基である。本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドが、２つ以上の非ヌクレオチド構造を含む連結基を有する場合、それぞれの非ヌクレオチド構造を含む連結基は同一であっても異なっていてもよい。
【０２０３】
ｍが０であり、ｎが０であるとき、Ｌが前記非ヌクレオチド構造を含む連結基である。
ｍが１であり、ｎが０であるとき、Ｌ及びＬｘの少なくとも一方が前記非ヌクレオチド構造を含む連結基である。
ｍが０であり、ｎが１であるとき、Ｌ及びＬｙの少なくとも一方が前記非ヌクレオチド構造を含む連結基である。
ｍが１であり、ｎが１であるとき、Ｌ、Ｌｘ及びＬｙの少なくとも一つが前記非ヌクレオチド構造を含む連結基である。
【０２０４】
「非ヌクレオチド構造を含む連結基」は、少なくとも１つの「非ヌクレオチド構造」を構成単位として有する連結基である。非ヌクレオチド構造としては、例えば塩基を有さない構造が挙げられる。「非ヌクレオチド構造を含む連結基」は、ヌクレオチド（デオキシリボヌクレオシド基、リボヌクレオシド基等）を含んでもよく、含まなくてもよい。「非ヌクレオチド構造を含む連結基」は、例えば、以下の基が挙げられる。
【０２０５】
ある実施態様において、非ヌクレオチド構造を含む連結基としては、下記式：
【化１６】
2018143475.tif 000018
｛式中、Ｖ１１は、
Ｃ２−５０アルキレン基
（該Ｃ２−５０アルキレン基は、無置換であるか又は、置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
下記式（ＸＩＩＩ−１）から（ＸＩＩＩ−１１）：
【０２０６】
【化１７】
2018143475.tif 000019
（式中、о１は、０から３０の整数であり、ｐ１は、０から３０の整数であり、ｄ１は、１から１０の整数であり、ｗは、０から３の整数であり、Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ハロＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシスルホニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基である）
からなる群より選択される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基であり、
少なくとも１つのＶ１１は、Ｃ２−５０アルキレン基（該Ｃ２−５０アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、又は前記式（ＸＩＩＩ−１）から（ＸＩＩＩ−１１）より選択される基であり、
置換基群Ｖａは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基及びホルミル基により構成される置換基群を意味し、
Ｐ１１は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−  であり、
少なくとも１つのＰ１１は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
ｑ１１は、１から１０の整数であり、ｑ１２は、１から２０の整数であり、ｑ１１及びｑ１２の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ１１は、同一であるか又は異なっている｝で表される基等が挙げられる。
【０２０７】
ここで、о１は、好ましくは１から３０の整数であり、ｐ１は、好ましくは１から３０の整数である。ｑ１１は、好ましくは１から６の整数であり、より好ましくは１から３の整数である。ｑ１２は、好ましくは１から６の整数であり、より好ましくは１から３の整数である。Ｐ１１は、好ましくは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  である。
【０２０８】
ある実施態様において、非ヌクレオチド構造を含む連結基としては、下記式：
【化１８】
2018143475.tif 000020
｛式中、Ｖ１は、
Ｃ２−５０アルキレン基
（該Ｃ２−５０アルキレン基は、無置換であるか又は、置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
下記式（ＸＩ−１）から（ＸＩ−１０）：
【０２０９】
【化１９】
2018143475.tif 000021
（式中、о１は、０から３０の整数であり、ｐ１は、０から３０の整数であり、ｄ１は、１から１０の整数であり、ｗは、０から３の整数であり、Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基又はＣ１−６アルキル基である）
からなる群より選択される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基であり、
少なくとも１つのＶ１は、Ｃ２−５０アルキレン基（該Ｃ２−５０アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、又は前記式（ＸＩ−１）から（ＸＩ−１０）より選択される基であり、
置換基群Ｖａは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基及びホルミル基により構成される置換基群を意味し、
Ｐ１は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−  であり、
少なくとも１つのＰ１は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
ｑ３は、１から１０の整数であり、ｑ４は、１から２０の整数であり、ｑ３及びｑ４の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ１は、同一であるか又は異なっている｝で表される基等が挙げられる。
【０２１０】
ここで、о１は、好ましくは１から３０の整数であり、ｐ１は、好ましくは１から３０の整数である。ｑ３は、好ましくは１から６の整数であり、より好ましくは１から３の整数である。ｑ４は、好ましくは１から６の整数であり、より好ましくは１から３の整数である。Ｐ１は、好ましくは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  である。
【０２１１】
ある実施態様において、非ヌクレオチド構造を含む連結基としては、下記式：
【化２０】
2018143475.tif 000022
｛式中、Ｖ０は、
Ｃ２−５０アルキレン基
（該Ｃ２−５０アルキレン基は、無置換であるか又は、置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
下記式（Ｘ−１）から（Ｘ−９）：
【０２１２】
【化２１】
2018143475.tif 000023
（式中、оは、０から３０の整数であり、ｐは、０から３０の整数である）
からなる群より選択される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基であり、
少なくとも１つのＶ０は、Ｃ２−５０アルキレン基（該Ｃ２−５０アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、又は前記式（Ｘ−１）から（Ｘ−９）より選択される基であり、
置換基群Ｖａは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基及びホルミル基により構成される置換基群を意味し、
ｑ１は、１から１０の整数であり、ｑ２は、１から２０の整数であり、ｑ１及びｑ２の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ０は、同一であるか又は異なっている｝で表される基等が挙げられる。
【０２１３】
ここで、оは、好ましくは１から３０の整数であり、ｐは、好ましくは１から３０の整数である。ｑ１は、好ましくは１から６の整数であり、より好ましくは１から３の整数である。ｑ２は、好ましくは１から６の整数であり、より好ましくは１から３の整数である。
【０２１４】
ＬとＸとは共有結合で連結され、例えば、Ｘの末端ヌクレオチドの糖部分（糖部修飾ヌクレオチドにおいては、糖骨格から置き換わった部分構造を含む）のヒドロキシ基から水素原子を取り除いた酸素原子がＬと連結されていることが好ましい。ＬとＹとは共有結合で連結され、例えば、Ｙの末端ヌクレオチドの糖部分（糖部修飾ヌクレオチドにおいては、糖骨格から置き換わった部分構造を含む）のヒドロキシ基から水素原子を取り除いた酸素原子がＬと連結されていることが好ましい。
また同様に、ＬｘとＸとは、Ｘの末端ヌクレオチドの糖部分で連結されていることが好ましく、ＬｘとＸｚとは、Ｘｚの末端ヌクレオチドの糖部分で連結されていることが好ましい。同様に、ＬｙとＹとは、Ｙの末端ヌクレオチドの糖部分で連結されていることが好ましく、ＬｙとＹｚとは、Ｙｚの末端ヌクレオチドの糖部分で連結されていることが好ましい。前記末端ヌクレオチドが糖部修飾ヌクレオチドの場合は、前記糖部分は、糖骨格から置き換わった部分構造を含む。
【０２１５】
Ｘが３’側でＬに結合するとき、Ｙは５’側でＬに結合する。さらにｍが１である場合、Ｘは５’側でＬｘに結合し、Ｘｚは３’側でＬｘに結合する。さらにｎが１である場合、Ｙは３’側でＬｙに結合し、Ｙｚは５’側でＬｙに結合する。
【０２１６】
Ｘが５’側でＬに結合するとき、Ｙは３’側でＬに結合する。さらにｍが１である場合、Ｘは３’側でＬｘに結合し、Ｘｚは５’側でＬｘに結合する。さらにｎが１である場合、Ｙは５’側でＬｙに結合し、Ｙｚは３’側でＬｙに結合する。
【０２１７】
Ｌは、前述のアンチセンス配列部分より速やかに分解されることが望ましい。Ｌｘ及びＬｙも同様である。
【０２１８】
Ｌにおける非ヌクレオチド構造を含む連結基は、好ましくは、下記式：
【化２２】
2018143475.tif 000024
｛式中、Ｖ３は、
Ｃ２−２０アルキレン基（該Ｃ２−２０アルキレン基は、無置換であるか又は、ヒドロキシ基、アミノ基及びオキソ基からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
下記式（ＸＩＶ−１）から（ＸＩＶ−１１）：
【化２３】
2018143475.tif 000025
（式中、о１は、０から１０の整数であり、ｐ１は、０から１０の整数であり、ｄ１は、１から１０の整数であり、ｗは、０から２の整数であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシスルホニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基である）
からなる群より選択される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基であり、
少なくとも１つのＶ３は、Ｃ２−２０アルキレン基（該Ｃ２−２０アルキレン基は、無置換であるか又は、ヒドロキシ基、アミノ基及びオキソ基からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、又は前記式（ＸＩＶ−１）から（ＸＩＶ−１１）より選択される基であり、
Ｐ３は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−  であり、
少なくとも１つのＰ３は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
ｑ５は、１から１０の整数であり、ｑ６は、１から２０の整数であり、ｑ５及びｑ６の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ３は、同一であるか又は異なっている｝で表される基等が挙げられる。
【０２１９】
Ｌにおける非ヌクレオチド構造を含む連結基は、より好ましくは、下記式：
【化２４】
2018143475.tif 000026
（式中、ｒは、２から２０の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化２５】
2018143475.tif 000027
（式中、ｓは、１から１０の整数である）
で表される基である。
Ｌにおける非ヌクレオチド構造を含む連結基は、より好ましくは、下記式：
【化２６】
2018143475.tif 000028
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化２７】
2018143475.tif 000029
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基である。
【０２２０】
その他の態様として、Ｌにおける非ヌクレオチド構造を含む連結基は、好ましくは、下記式：
【化２８】
2018143475.tif 000030
（式中、Ｐ２は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−  であり、少なくとも１つのＰ２は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、ｓ１は、１から１０の整数であり、ｓ２は、１から６の整数である）
で表される基であり、より好ましくは、下記式：
【化２９】
2018143475.tif 000031
（式中、Ｐ２は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−  であり、ｓ１は、１から１０の整数であり、ｓ２２は、０から５の整数である）
で表される基であり、さらに好ましくは、下記式：
【化３０】
2018143475.tif 000032
（式中、ｓ１は、１から１０の整数であり、ｓ２は、１から６の整数である）
で表される基である。
【０２２１】
前記ｓ１は、好ましくは１から６の整数であり、さらに好ましくは、３から６の整数である。前記ｓ２は、好ましくは１から５の整数であり、さらに好ましくは、１から３の整数である。前記ｓ２２は、好ましくは０から４の整数であり、さらに好ましくは、０から２の整数である。
【０２２２】
その他の態様として、Ｌにおける非ヌクレオチド構造を含む連結基は、好ましくは、下記式：
【化３１】
2018143475.tif 000033
{式中、Ｖ２は、下記式（ＸＩＩ−１）、（ＸＩＩ−３）、（ＸＩＩ−７）又は（ＸＩＩ−８）：
【０２２３】
【化３２】
2018143475.tif 000034
（式中、о２は、１から６の整数であり、ｐ２は、１から６の整数であり、ｄ２は、１から６の整数である）で表される基である｝で表される基である。中でも好ましくは、下記式：
【化３３】
2018143475.tif 000035
{式中、Ｖ２は、下記式（ＸＩＩ−１）、（ＸＩＩ−３）、（ＸＩＩ−７）又は（ＸＩＩ−８）：
【０２２４】
【化３４】
2018143475.tif 000036
（式中、о２は、３から５の整数であり、ｐ２は、３から５の整数であり、ｄ２は、４である）で表される基である｝で表される基である。
【０２２５】
その他の態様として、Ｌにおける非ヌクレオチド構造を含む連結基は、好ましくは、下記式：
【化３５】
2018143475.tif 000037
｛式中、Ｖ１４は、それぞれ独立して、下記式（ＸIＶ−１０）又は（ＸIＶ−１１）：
【化３６】
2018143475.tif 000038
（式中、ｗは、０又は１であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ハロＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシスルホニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基である）で表される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基である）で表される基であり、
少なくとも１つのＶ１４は、前記式（ＸIＶ−１０）又は（ＸIＶ−１１）で表される基であり、
Ｐ１４は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、
少なくとも１つのＰ１４は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
ｓ１４は、０から９の整数であり、ｓ１４が１以上のとき、Ｖ１４は、同一であるか又は異なっている｝で表される基である。
Ｐ１４は、好ましくは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  である。
ｓ１４は、好ましくは、２から６の整数であり、より好ましくは、３又は４である。
【０２２６】
Ｌにおける非ヌクレオチド構造を含む連結基は、より好ましくは、下記式：
【化３７】
2018143475.tif 000039
（式中、Ｐ４は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−  であり、少なくとも１つのＰ４は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、ｓ４は、１から１０の整数であり、Ｖ４は、それぞれ独立して、下記式（ＸＩＶ−１０）
【化３８】
2018143475.tif 000040
（式中、ｗは、０又は１である）で表される基、リボヌクレオシド基又はデオキシリボヌクレオシド基であり、少なくとも１つのＶ４は、前記式（ＸＩＶ−１０）で表される基である）で表される基であり、
さらに好ましくは、下記式：
【化３９】
2018143475.tif 000041
（式中、Ｐ４は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−  であり、ｓ４４は、０から９の整数であり、Ｖ４は、それぞれ独立して、下記式（ＸＩＶ−１０）
【化４０】
2018143475.tif 000042
（式中、ｗは、０又は１である）で表される基、リボヌクレオシド基又はデオキシリボヌクレオシド基であり、少なくとも１つのＶ４は、前記式（ＸＩＶ−１０）で表される基である）で表される基であり、
さらにより好ましくは、下記式：
【化４１】
2018143475.tif 000043
（式中、ｓ４は、１から１０の整数であり、Ｖ４は、それぞれ独立して、下記式（ＸＩＶ−１０）
【化４２】
2018143475.tif 000044
（式中、ｗは、０又は１である）で表される基、リボヌクレオシド基又はデオキシリボヌクレオシド基であり、少なくとも１つのＶ４は、前記式（ＸＩＶ−１０）で表される基である）で表される基である。ｓ４は、好ましくは、３から７の整数であり、より好ましくは、４又は５である。ｓ４４は、好ましくは、２から６の整数であり、より好ましくは、３又は４である。
【０２２７】
Ｖ４は、好ましくは、下記式（ＸＶ−１０）：
【化４３】
2018143475.tif 000045
（式中、ｗは、０又は１である）で表される基、リボヌクレオシド基又はデオキシリボヌクレオシド基であって、少なくとも１つのＶ４は、前記式（ＸＶ−１０）で表される基であり、より好ましくは、下記式（ＸＶＩ−１０）：
【化４４】
2018143475.tif 000046
（式中、ｗは、０又は１である）で表される基、リボヌクレオシド基又はデオキシリボヌクレオシド基であって、少なくとも１つのＶ４は、前記式（ＸＶＩ−１０）で表される基であり、さらに好ましくは、前記式（ＸＶＩ−１０）で表される基であり、特に好ましくは、下記式（ＸＩＩ−１０）：
【化４５】
2018143475.tif 000047
で表される基である。
【０２２８】
前記式（ＸＩＩ−１０）、（ＸＶ−１０）及び（ＸＶＩ−１０）に関し、２個以上の２−メチルテトラヒドロフランがホスホジエステル結合又はホスホロチオエート結合を介して連結されるとき、当該ホスホジエステル結合は、一方のテトラヒドロフラン環の３位と、もう一方のテトラヒドロフラン環の２位に結合するメチル基とを連結することが好ましい。
【０２２９】
その他の態様として、Ｌにおける非ヌクレオチド構造を含む連結基は、好ましくは、下記式：
【化４６】
2018143475.tif 000048
｛式中、Ｖ８は、
下記式（ＸＶ−１１）：
【化４７】
2018143475.tif 000049
（式中、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ハロＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシスルホニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基である）で表される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基である）で表される基であり、
少なくとも１つのＶ８は、前記式（ＸＶ−１１）で表される基であり、
Ｐ８は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、
少なくとも１つのＰ８は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
ｓ８は、１から１０の整数であり、ｓ８が２以上のとき、Ｖ８は、同一であるか又は異なっている｝で表される基であり、
より好ましくは、下記式：
【化４８】
2018143475.tif 000050
｛式中、Ｖ９は、
下記式（ＸＶＩ−１１）：
【化４９】
2018143475.tif 000051
（式中、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ハロＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシスルホニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基である）で表される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基である）で表される基であり、
少なくとも１つのＶ９は、前記式（ＸＶＩ−１１）で表される基であり、
Ｐ９は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、
ｓ９９は、０から９の整数であり、ｓ９９が１以上のとき、Ｖ９は、同一であるか又は異なっている｝で表される基であり、
さらに好ましくは、下記式：
【化５０】
2018143475.tif 000052
｛式中、Ｖ１０は、
下記式（ＸＶＩＩ−１１）：
【化５１】
2018143475.tif 000053
（式中、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ハロＣ１−６アルキルカルボニル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基である）で表される基、
又はリボヌクレオシド基である）で表される基であり、
少なくとも１つのＶ１０は、前記式（ＸＶＩＩ−１１）で表される基であり、
ｓ１０は、１から１０の整数であり、ｓ１０が２以上のとき、Ｖ１０は、同一であるか又は異なっている｝で表される基である。ｓ１０は、好ましくは、３から７の整数であり、より好ましくは、４又は５である。
【０２３０】
Ｌｘにおける好ましい非ヌクレオチド構造を含む連結基、Ｌｙにおける好ましい非ヌクレオチド構造を含む連結基は、Ｌにおける前記好ましい非ヌクレオチド構造を含む連結基と同様である。
【０２３１】
Ｌが、式：−Ｐ５−Ｗ５−Ｐ５−
（式中、Ｐ５は、それぞれ独立して−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−又は−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第五オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であるとき、第五オリゴヌクレオチドは、生理的条件で分解されるオリゴヌクレオチドが好ましい。Ｐ５は、好ましくは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。
【０２３２】
Ｌｘが、下記式：−Ｐ６−Ｗ６−Ｐ６−
（式中、Ｐ６は、それぞれ独立して−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−又は−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、Ｗ６は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第六オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であるとき、第六オリゴヌクレオチドは、生理的条件で分解されるオリゴヌクレオチドが好ましい。Ｐ６は、好ましくは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。
【０２３３】
Ｌｙが、下記式：−Ｐ７−Ｗ７−Ｐ７−
（式中、Ｐ７は、それぞれ独立して−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−又は−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第七オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であるとき、第七オリゴヌクレオチドは、生理的条件で分解されるオリゴヌクレオチドが好ましい。Ｐ７は、好ましくは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。
【０２３４】
ここで、「生理的条件で分解されるオリゴヌクレオチド」は、生理的条件にて各種ＤＮａｓｅ（デオキシリボヌクレアーゼ）及びＲＮａｓｅ（リボヌクレアーゼ）等の酵素によって分解されるオリゴヌクレオチドであればよく、該オリゴヌクレオチドを構成するヌクレオチドは、その一部あるいは全部において、塩基、糖若しくはリン酸塩結合に化学修飾がされていてもよく、されていなくてもよい。「生理的条件で分解されるオリゴヌクレオチド」は、例えば、ホスホジエステル結合を少なくとも１つ含む。
【０２３５】
第五オリゴヌクレオチドは、３’末端及び５’末端にヒドロキシ基を有し、第五オリゴヌクレオチドに由来する基は、該３’末端及び５’末端のヒドロキシ基から水素原子をそれぞれ取り除いた基である。第六オリゴヌクレオチド及び第七オリゴヌクレオチドは、第五オリゴヌクレオチドと同様である。
【０２３６】
第五オリゴヌクレオチドは、好ましくはホスホジエステル結合で連結されたオリゴヌクレオチドであり、より好ましくはオリゴデオキシリボヌクレオチド又はオリゴリボヌクレオチドであり、さらに好ましくはＤＮＡ又はＲＮＡであり、さらにより好ましくはＲＮＡである。第六オリゴヌクレオチド及び第七オリゴヌクレオチドは、第五オリゴヌクレオチドと同様である。
【０２３７】
第五オリゴヌクレオチドは、第五オリゴヌクレオチド内において部分的に相補的な配列を含んでいてもよく、含んでいなくてもよいが、第五オリゴヌクレオチドは、好ましくは、第五オリゴヌクレオチド内において部分的に相補的な配列を含んでいないオリゴヌクレオチドである。そのようなオリゴヌクレオチドに由来する基の例として、ホスホジエステル結合で連結された（Ｎ）ｋ（Ｎは、それぞれ独立してアデノシン、ウリジン、シチジン、グアノシン、２’−デオキシアデノシン、チミジン、２’−デオキシシチジン、または２’−デオキシグアノシンであり、ｋは１〜４０の整数（繰り返し数）である）を挙げることができる。中でも、ｋは好ましくは３〜２０であり、より好ましくは４〜１０であり、さらに好ましくは４〜７であり、さらにより好ましくは、４又は５であり、特に好ましくは４である。第六オリゴヌクレオチド及び第七オリゴヌクレオチドについても、第五オリゴヌクレオチドと同様である。第六オリゴヌクレオチド及び第七オリゴヌクレオチドについては、その他の態様として、ｋは好ましくは、２〜５であり、より好ましくは２〜４である。
【０２３８】
本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドが、第五オリゴヌクレオチドに由来する基及び第六オリゴヌクレオチドに由来する基を有するとき、第五オリゴヌクレオチドは第六オリゴヌクレオチドと同一の配列であってもよく、別の配列であってもよい。
本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドが、第五オリゴヌクレオチドに由来する基及び第七オリゴヌクレオチドに由来する基を有するとき、第五オリゴヌクレオチドは第七オリゴヌクレオチドと同一の配列であってもよく、別の配列であってもよい。
本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドが、第六オリゴヌクレオチドに由来する基及び第七オリゴヌクレオチドに由来する基を有するとき、第六オリゴヌクレオチドは第七オリゴヌクレオチドと同一の配列であってもよく、別の配列であってもよい。また、第六オリゴヌクレオチドと第七オリゴヌクレオチドとは、分子内でハイブリダイズしてもしなくてもよいが、分子内でハイブリダイズすることが好ましい。
【０２３９】
Ｘ、Ｙ、Ｘｚ、Ｙｚ、Ｌ、Ｌｘ及びＬｙには、直接的に又は間接的に機能性分子が結合していてもよい。Ｘ（第一オリゴヌクレオチドに由来する基）及びＸｚ（第三オリゴヌクレオチドに由来する基）の少なくとも一方がアンチセンス配列部分を含む場合、機能性分子は、第二オリゴヌクレオチド又は第四オリゴヌクレオチドに結合していることが好ましい。機能性分子と第二オリゴヌクレオチド又は第四オリゴヌクレオチドとの結合は、直接的でも、他の物質を介して間接的でもよいが、共有結合、イオン結合又は水素結合で第二オリゴヌクレオチド又は第四オリゴヌクレオチドと機能性分子とが結合していることが好ましい。その結合の安定性が高いという観点から、共有結合で直接的に結合していること、又は共有結合でリンカー（連結基）を介して結合していることがより好ましい。Ｙｚ（第四オリゴヌクレオチド）がアンチセンス配列部分を含む場合、機能性分子は、第一オリゴヌクレオチド又は第三オリゴヌクレオチドに結合していることが好ましい。機能性分子と第一オリゴヌクレオチド又は第三オリゴヌクレオチドとの結合は、機能性分子と第二オリゴヌクレオチド又は第四オリゴヌクレオチドとの結合と同様である。第一オリゴヌクレオチド及び第四オリゴヌクレオチドが、それぞれアンチセンス配列部分を有する場合、機能性分子は、第三オリゴヌクレオチドに結合していることが好ましい。機能性分子と第一オリゴヌクレオチド〜第四オリゴヌクレオチドとの結合は、前記と同様である。
【０２４０】
前記機能性分子が、共有結合で一本鎖オリゴヌクレオチドに結合する場合、前記機能性分子は、一本鎖オリゴヌクレオチド分子の３’末端又は５’末端に、直接的に又は間接的に結合していることが好ましい。前記リンカー又は機能性分子と、一本鎖オリゴヌクレオチド分子の末端ヌクレオチドとの結合は、機能性分子に応じて選択される。
前記リンカー又は機能性分子と、一本鎖オリゴヌクレオチド分子の末端ヌクレオチドとは、ホスホジエステル結合又は修飾されたホスホジエステル結合で連結されていることが好ましく、ホスホジエステル結合で連結されていることがより好ましい。
前記リンカー又は機能性分子は、一本鎖オリゴヌクレオチド分子の３’末端のヌクレオチドが有する３’位の酸素原子又は５’末端のヌクレオチドが有する５’位の酸素原子に直接連結されていてもよい。
【０２４１】
その他の態様として、前記機能性分子は、Ｌに直接的に又は間接的に結合していることが好ましい。この場合、Ｌは非ヌクレオチド構造を含む連結基が好ましく、中でも下記式：
【化５２】
2018143475.tif 000054
｛式中、Ｖ１２は、
Ｃ２−２０アルキレン基（該Ｃ２−２０アルキレン基は、無置換であるか又は、ヒドロキシ基及びアミノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
下記式（ＶＩＩＩ−２、３，９又は１１）：
【化５３】
2018143475.tif 000055
（式中、о１は、０から１０の整数であり、ｐ１は、０から１０の整数であり、ｄ１は、１から１０の整数である）
からなる群より選択される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基であり、
少なくとも１つのＶ１２は、Ｃ２−２０アルキレン基（該Ｃ２−２０アルキレン基は、ヒドロキシ基及びアミノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、又は前記式（ＶＩＩＩ−２、３，９又は１１）より選択される基であり、
Ｐ１２は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、
少なくとも１つのＰ１２は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
ｑ７は、１から１０の整数であり、ｑ８は、１から６の整数であり、ｑ７及びｑ８の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ１２は、同一であるか又は異なっている｝で表される基が、好ましく、下記式：
【化５４】
2018143475.tif 000056
（式中、ｓは、それぞれ独立して１から１０の整数である）で表される基がより好ましく、下記式：
【化５５】
2018143475.tif 000057
で表される基が特に好ましい。
【０２４２】
機能性分子がＬに結合する場合のＬにおける非ヌクレオチド構造を含む連結基は、その他の態様として、
下記式：
【化５６】
2018143475.tif 000058
｛式中、Ｖ１２は、
下記式（ＸＶＩＩＩ−１１）：
【化５７】
2018143475.tif 000059
で表される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基であり、
少なくとも１つのＶ１２は、前記式（ＸＶＩＩＩ−１１）で表される基であり、
Ｐ１２は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−  であり、
少なくとも１つのＰ１２は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
ｑ７は、１であり、ｑ８は、１から６の整数であり、ｑ８が２以上のとき、Ｖ１２は、同一であるか又は異なっている｝で表される基が、より好ましく、
下記式：
【化５８】
2018143475.tif 000060
｛式中、Ｖ１２は、
下記式（ＸＶＩＩＩ−１２）：
【化５９】
2018143475.tif 000061
で表される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基であり、
少なくとも１つのＶ１２は、前記式（ＸＶＩＩＩ−１２）で表される基であり、
Ｐ１２は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−  であり、
少なくとも１つのＰ１２は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
ｑ７は、１であり、ｑ８は、１から６の整数であり、ｑ８が２以上のとき、Ｖ１２は、同一であるか又は異なっている｝で表される基が、さらに好ましく、
下記式：
【化６０】
2018143475.tif 000062
｛式中、Ｖ１２は、
下記式（ＸＶＩＩＩ−１２）：
【化６１】
2018143475.tif 000063
で表される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基であり、
少なくとも１つのＶ１２は、前記式（ＸＶＩＩＩ−１２）で表される基であり、
ｑ８は、１から６の整数であり、ｑ８が２以上のとき、Ｖ１２は、同一であるか又は異なっている｝で表される基が、さらに好ましい。
【０２４３】
機能性分子が、非ヌクレオチド構造を含む連結基であるＬに直接的に又は間接的に結合する場合、機能性分子は、前述した非ヌクレオチド構造を含む連結基のどの部分の水素原子を置き換えて、対応する炭素原子、窒素原子、酸素原子等に直接的に又は間接的に結合してもよい。例えば、非ヌクレオチド構造を含む連結基が、前記式：
【化６２】
2018143475.tif 000064
で表される基である場合、前記式（ＸＩＩＩ−２、３，９又は１１）のＲｃに機能性分子が結合してもよく、前記のＲｃに後述する連結基が結合し、当該連結基に機能性分子が結合してもよい。また、アルキレン基、リボヌクレオシド基、デオキシリボヌクレオシド基等に機能性分子が結合してもよく、連結基を介しても介さなくてもよい。非ヌクレオチド構造を含む連結基であるＬが、アミノ基又はヒドロキシ基等を有する場合、機能性分子は、該非ヌクレオチド構造を含む連結基のアミノ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−  等）の窒素原子若しくはヒドロキシ基の酸素原子に、直接的に又はさらに連結基を介して間接的に結合することが好ましい。
【０２４４】
「機能性分子」の構造は、特に制限はなく、それが結合することにより一本鎖オリゴヌクレオチドに所望の機能が付与される。所望の機能としては、標識機能、精製機能及び標的部位への送達機能が挙げられる。標識機能を付与する分子の例としては、蛍光タンパク質、ルシフェラーゼ等の化合物が挙げられる。精製機能を付与する分子の例としては、ビオチン、アビジン、Ｈｉｓタグペプチド、ＧＳＴタグペプチド、ＦＬＡＧタグペプチド等の化合物が挙げられる。
【０２４５】
また、一本鎖オリゴヌクレオチドを特異性高く効率的に標的部位（例えば、標的細胞）に送達し、かつ当該一本鎖オリゴヌクレオチドによって標的遺伝子の発現を非常に効果的に制御するという観点から、機能性分子として、一本鎖オリゴヌクレオチドを標的部位に送達させる機能を有する分子が結合していることが好ましい。該送達機能を有する分子は、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルズ・アンド・バイオファーマシューティクス、１０７巻、３２１〜３４０頁（２０１６年）、アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビューズ、１０４巻、７８〜９２頁（２０１６年）、エキスパート・オピニオン・オン・ドラッグ・デリバリー、１１巻、７９１〜８２２頁（２０１４年）等を参照できる。
【０２４６】
標的ＲＮＡへの送達機能を付与する分子として、例えば、肝臓等に特異性高く効率的に一本鎖オリゴヌクレオチドを送達できるという観点から、脂質、糖が挙げられる。このような脂質としては、コレステロール；脂肪酸；ビタミンＥ（トコフェロール類、トコトリエノール類）、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ等の脂溶性ビタミン；アシルカルニチン、アシルＣｏＡ等の中間代謝物；糖脂質；グリセリド；それらの誘導体等が挙げられる。これらの中では、より安全性が高いという観点から、コレステロール、ビタミンＥ（トコフェロール類、トコトリエノール類）が好ましい。中でも、トコフェロール類がより好ましく、トコフェロールが更に好ましく、α−トコフェロールが特に好ましい。糖としては、アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用を有する糖誘導体が挙げられる。
【０２４７】
「アシアロ糖タンパク質受容体」は肝臓細胞表面に存在し、アシアロ糖タンパク質のガラクトース残基を認識して、その分子を細胞内に取り込み分解する作用を持つ。「アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体」は、ガラクトース残基と類似した構造を持ち、アシアロ糖タンパク質受容体との相互作用により細胞内に取り込まれる化合物が好ましく、例えば、ＧａｌＮＡｃ（Ｎ−アセチルガラクトサミン）誘導体、ガラクトース誘導体及びラクトース誘導体が挙げられる。また、脳に特異性高く効率的に本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドを送達できるという観点では、「機能性分子」として、糖（例えば、グルコース、スクロース等）が挙げられる。また、各臓器の細胞表面にある各種タンパク質に相互作用することにより、当該臓器に特異性高く効率的に一本鎖オリゴヌクレオチドを送達できるという観点では、「機能性分子」として、受容体のリガンド、抗体、それらの断片のペプチド又はタンパク質が挙げられる。
【０２４８】
機能性分子と、Ｘ、Ｙ、Ｘｚ、Ｙｚ、Ｌ、Ｌｘ又はＬｙとの結合を介するリンカーは、一本鎖オリゴヌクレオチド分子として機能性分子が有する機能を発揮できればよいため、該機能性分子と該オリゴヌクレオチドとを、安定して結合させるリンカーであれば特に限定されない。該リンカーとしては、例えば、ヌクレオチド数が２〜２０のオリゴヌクレオチドに由来する基、アミノ酸数が２〜２０のポリペプチドに由来する基、炭素数が２〜２０のアルキレン基及び炭素数が２〜２０のアルケニレン基等が挙げられる。前記ヌクレオチド数が２〜２０のオリゴヌクレオチドに由来する基は、ヌクレオチド数が２〜２０のオリゴヌクレオチドから、ヒドロキシ基、水素原子等を取り除いた基である。前記アミノ酸数が２〜２０のポリペプチドに由来する基は、アミノ酸数が２〜２０のポリペプチドから、ヒドロキシ基、水素原子、アミノ基等を取り除いた基である。また、該リンカーの構造は、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルズ・アンド・バイオファーマシューティクス、１０７巻、３２１〜３４０頁（２０１６年）、アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビューズ、１０４巻、７８〜９２頁（２０１６年）、エキスパート・オピニオン・オン・ドラッグ・デリバリー、１１巻、７９１〜８２２頁（２０１４年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、５９巻、２７１８頁（２０１６年）に記載の論文及び該論文中に索引された資料等を参照できる。
【０２４９】
リンカーは、好ましくは、Ｃ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基（該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１又は２の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−、−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き換えられている）である。ここで、前記置換と置き換えを組み合わせて、リンカーは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−（Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基を示す）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−（Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基を示す）、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ１−（Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基を示す）、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−（Ｒ１はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基を示す）等で表される基を含んでいてもよい。
【０２５０】
リンカーは、より好ましくは、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基で置換されている）であり、さらに好ましくはＣ８−１２アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基で置換されている）であり、特に好ましくは、１，８−オクチレン基である。またその他の態様として、リンカーは特に好ましくは、下記式（III）で表される基である。
【０２５１】
【化６３】
2018143475.tif 000065
【０２５２】
式中、一つの＊は、オリゴヌクレオチドに由来する基との結合位置（ヌクレオチドを構成する原子）を表し、他方の＊は、機能性分子に由来する基との結合位置（機能性分子に由来する基を構成する原子）を表す。
【０２５３】
その他の態様として、リンカーは、より好ましくは、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−若しくは−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子又はＣ１−６アルキル基である）により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はオキソ基により置換されている）であり、さらに好ましくは、下記式：
【化６４】
2018143475.tif 000066
（式中ｅは、それぞれ独立して１から６の整数である）で表される基であり、特に好ましくは、下記式：
【化６５】
2018143475.tif 000067
で表される基である。
【０２５４】
その他の態様として、リンカーは、さらに好ましくは、
下記式：
【化６６】
2018143475.tif 000068
（式中ｅ２は、１から２０の整数である）で表される基であり、さらにより好ましくは、下記式：
【化６７】
2018143475.tif 000069
（式中ｅ２は、２から１０の整数である）で表される基であり、特に好ましくは、
下記式：
【化６８】
2018143475.tif 000070
で表される基である。
【０２５５】
その他の態様として、リンカーは、より好ましくは、下記式：
【化６９】
2018143475.tif 000071
（式中ｅ４は、１から２０の整数であり、ｅ５は、０から１０の整数である）で表される基又は、下記式：
【化７０】
2018143475.tif 000072
（式中ｅ６は、１から２０の整数であり、ｅ７は、０から１０の整数である）で表される基
である。
【０２５６】
前記「保護されたヒドロキシ基」の保護基は、機能性分子とオリゴヌクレオチドとを結合させる際に安定であればよいため、特に限定されない。リンカーとして特に限定されず、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）、第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＬＹ＆ＳＯＮＳ）出版（１９９９年）等に記載されている任意の保護基を挙げることができる。具体的には、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、２−テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、シアノエチル基、シアノエトキシメチル基、フェニルカルバモイル基、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−チオカルバモイル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル基（Ｔｏｍ基）、１−（４−クロロフェニル）−４−エトキシピペリジン−４−イル基（Ｃｐｅｐ基）、トリフェニルメチル基（トリチル基）、モノメトキシトリチル基、ジメトキシトリチル基（ＤＭＴｒ基）、トリメトキシトリチル基、９−フェニルキサンテン−９−イル基（Ｐｉｘｙｌ基）、９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンテン−９−イル基（ＭＯＸ基）等を挙げることができる。「保護されたヒドロキシ基」の保護基は、好ましくは、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルメチル基、モノメトキシトリチル基、ジメトキシトリチル基、トリメトキシトリチル基、９−フェニルキサンテン−９−イル基又は９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンテン−９−イル基であり、より好ましくは、モノメトキシトリチル基、ジメトキシトリチル基又はトリメトキシトリチル基であり、さらにより好ましくはジメトキシトリチル基である。
【０２５７】
前記機能性分子に由来する基とリンカーとの結合は、共有結合であることが好ましく、エーテル結合又はアミド結合で結合していることがより好ましい。
エーテル結合は、例えば、機能性分子に由来する基のヒドロキシ基と、脱離基を有するリンカーを反応することで形成できる。「脱離基」は、アセテート、ｐ−ニトロベンゾエート、スルホネート（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−ニトロベンゼンスルホネート、フルオロメタンスルホネート、ジフルオロメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート及びエタンスルホネート等）、アミノ、ハライドエステル、及びハロゲンイオン（例えば、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−）及びヒドロキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。脱離基の構造によって、適宜塩基を加えてもよい。使用する塩基としては、塩基としては、何ら制限はない。たとえば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基あるいは、ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機金属化合物を挙げることができる。
アミド結合は、例えば、機能性分子に由来する基のアミノ基と、カルボン酸、エステル、活性エステル（Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド化等）、酸クロリド、活性化炭酸ジエステル（４−ニトロフェニル化炭酸ジエステル等）、イソシアネート等を有したリンカーを反応することで形成できる。
前記、エーテル結合形成及びアミド結合形成における具体的な反応条件としては、例えば、｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）｝等を参照することができる。これら既知の文献に記載の方法、それに準じた方法、又はこれらと常法とを組み合わせることにより機能性基とリンカーとの結合体を合成することができる。また、その他の態様としての機能性基とリンカーとの結合方法は、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルズ・アンド・バイオファーマシューティクス、１０７巻、３２１〜３４０頁（２０１６年）、アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビューズ、１０４巻、７８〜９２頁（２０１６年）、エキスパート・オピニオン・オン・ドラッグ・デリバリー、１１巻、７９１〜８２２頁（２０１４年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、５９巻、２７１８頁（２０１６年）に記載の論文及び該論文中に索引された資料等を参照できる。
【０２５８】
核酸医薬品に用いる好ましい一本鎖オリゴヌクレオチドとしては以下に示すものが挙げられる。
１）  下記式（Ｉ）
【化７１】
2018143475.tif 000073
｛式中、Ｘは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなり、糖部、塩基部及びリン酸部の少なくとも１個が修飾されたヌクレオチドの少なくとも１個を含む第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４〜１００個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘｚは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなり、糖部、塩基部及びリン酸部の少なくとも１個が修飾されたヌクレオチドの少なくとも１個を含む第三オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙｚは、
デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７〜１００個のヌクレオチドからなり、糖部、塩基部及びリン酸部の少なくとも１個が修飾されたヌクレオチドの少なくとも１個を含む第四オリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、
非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
【化７２】
2018143475.tif 000074
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第五オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌｘは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
【化７３】
2018143475.tif 000075
（式中、Ｗ６は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第六オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌｙは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式：
【化７４】
2018143475.tif 000076
（式中、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第七オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌ、Ｌｘ及びＬｙの少なくとも１つが、前記非ヌクレオチド構造を含む連結基であり、
Ｌは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、
Ｌｘは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第三オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、
Ｌｙは、その両端で前記第二オリゴヌクレオチド及び第四オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０又は１であり、
前記第一オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘを有し、前記第二オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙを有し、前記第三オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘｚを有し、前記第四オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙｚを有し、
前記ヌクレオチド配列Ｘは、第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とする第一ヌクレオチド配列を含み、
前記ヌクレオチド配列Ｙは、第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二ヌクレオチド配列を含み、
前記ヌクレオチド配列Ｘ、ヌクレオチド配列Ｘｚ及びヌクレオチド配列Ｙｚの少なくとも１つが、標的ＲＮＡとのハイブリダイズを可能にするアンチセンス配列を含み、
前記アンチセンス配列を２以上有する場合、それぞれのアンチセンス配列部分がハイブリダイズする標的ＲＮＡは同一でも異なっていてもよい｝
で表され、ＸとＹとが第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズする一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２５９】
２）  Ｘが３’側でＬに結合し、Ｙが５’側でＬに結合する、１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
３）  Ｘが５’側でＬに結合し、Ｙが３’側でＬに結合する、１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２６０】
４）  前記アンチセンス配列と標的ＲＮＡの配列との相補性が７０％以上である、１）から３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
５）  第一ヌクレオチド配列と第二ヌクレオチド配列との相補性が７０％以上である、１）から４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２６１】
６）  Ｘに含まれる各ヌクレオチドが、ホスホジエステル結合、ホスホロチオエート結合、メチルホスホネート結合、メチルチオホスホネート結合、ホスホロジチオエート結合及びホスホロアミデート結合からなる群からそれぞれ独立して選ばれる少なくとも一種で互いに連結され、Ｙに含まれる各ヌクレオチドが、ホスホジエステル結合、ホスホロチオエート結合、メチルホスホネート結合、メチルチオホスホネート結合、ホスホロジチオエート結合及びホスホロアミデート結合からなる群からそれぞれ独立して選ばれる少なくとも一種で互いに連結され、Ｘｚに含まれる各ヌクレオチドが、ホスホジエステル結合、ホスホロチオエート結合、メチルホスホネート結合、メチルチオホスホネート結合、ホスホロジチオエート結合及びホスホロアミデート結合からなる群からそれぞれ独立して選ばれる少なくとも一種で互いに連結され、Ｙｚに含まれる各ヌクレオチドが、ホスホジエステル結合、ホスホロチオエート結合、メチルホスホネート結合、メチルチオホスホネート結合、ホスホロジチオエート結合及びホスホロアミデート結合からなる群からそれぞれ独立して選ばれる少なくとも一種で互いに連結されている、１）から５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
７）  Ｘに含まれる各ヌクレオチドが、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合からそれぞれ独立して選ばれる少なくとも一種で互いに連結され、Ｙに含まれる各ヌクレオチドが、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合からそれぞれ独立して選ばれる少なくとも一種で互いに連結され、Ｘｚに含まれる各ヌクレオチドが、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合からそれぞれ独立して選ばれる少なくとも一種で互いに連結され、Ｙｚに含まれる各ヌクレオチドが、ホスホジエステル結合及びホスホロチオエート結合からそれぞれ独立して選ばれる少なくとも一種で互いに連結されている、１）から６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２６２】
８）  第一オリゴヌクレオチドは、第一ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、１）から７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
９）  第一オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合を含む、１）から８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１０）  第一ヌクレオチド配列が、互いにホスホロチオエート結合で連結されたヌクレオチドを含む配列である、１）から９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１１）  第一オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合で互いに連結されている、１）から１０）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１２）  第一ヌクレオチド配列が、糖部修飾ヌクレオチド及びデオキシリボヌクレオチドから独立して選ばれる４〜３０個のヌクレオチドからなる配列である、１）から１１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１３）  第一ヌクレオチド配列が、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチドを含む４〜２０個のヌクレオチドからなる配列である、１）から１２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２６３】
１４）  第一ヌクレオチド配列が、４〜２０個のデオキシリボヌクレオチドからなる配列である、１）から１３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１５）  前記第一ヌクレオチド配列が、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、１）から１４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１６）  第一ヌクレオチド配列が、標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、１）から１５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２６４】
１７）  第一ヌクレオチド配列部分は、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、１）から１３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１８）  第一ヌクレオチド配列部分の３’側のヌクレオチド及び５’側のヌクレオチドの少なくとも一方が、糖部修飾ヌクレオチドである、１７）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１９）  第一ヌクレオチド配列部分の３’側のヌクレオチド及び５’側のヌクレオチドが、糖部修飾ヌクレオチドである、１７）又は１８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
２０）  第一ヌクレオチド配列が、４〜３０個の糖部修飾ヌクレオチドからなる配列である、１）から１２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２６５】
２１）  第一オリゴヌクレオチドは、前記第一ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、１）から２０）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
２２）  Ｘが、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含む、１）から２１）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２６６】
２３）  第二ヌクレオチド配列は、ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、１）から２２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
２４）  第二ヌクレオチド配列が、４〜２５個のリボヌクレオチドからなる配列である、１）から２３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
２５）  第二オリゴヌクレオチドが、第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、１）から２４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
２６）  第二オリゴヌクレオチドが、ホスホジエステル結合を含む、１）から２５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
２７）  第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、１）から２６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
２８）  第二ヌクレオチド配列が、互いにホスホジエステル結合で連結されたヌクレオチドを含む配列である、１）から２７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２６７】
２９）  ヌクレオチド配列Ｘが、少なくとも１つのアンチセンス配列を含み、第一ヌクレオチド配列が、前記アンチセンス配列である、１）から２８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２６８】
３０）  ｍが０であり、ｎが０である、２９）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
３１）  第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されている、３０）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２６９】
３２）  ｍが１であり、ヌクレオチド配列Ｘｚが、少なくとも１つのアンチセンス配列を含む、１）から２９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２７０】
３３）  前記Ｘｚが含むアンチセンス配列部分が、ホスホロチオエート結合を含む、３２に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
３４）  前記ヌクレオチド配列Ｘｚが含むアンチセンス配列が、互いにホスホロチオエート結合で連結されたヌクレオチドを含む配列である、３２）又は３３）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
３５）  第三オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合で互いに連結されている、３２）から３４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２７１】
３６）  第三オリゴヌクレオチドは、前記Ｘｚが含むアンチセンス配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、３２）から３５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
３７）  第三オリゴヌクレオチドは、前記Ｘｚが含むアンチセンス配列部分の５’側及び３’側に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、３２）から３６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
３８）  前記Ｘｚが含むアンチセンス配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドは、前記Ｘｚが含むアンチセンス配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方と、ホスホロチオエート結合で連結されている、３６）又は３７）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２７２】
３８）  前記ヌクレオチド配列Ｘｚが含むアンチセンス配列が、糖部修飾ヌクレオチド及びデオキシリボヌクレオチドから独立して選ばれる４〜３０個のヌクレオチドからなる配列である、３２）から３７）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
３９）  前記ヌクレオチド配列Ｘｚが含むアンチセンス配列が、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチドを含む４〜２０個のヌクレオチドからなる配列である、３２）から３８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２７３】
４０）  前記ヌクレオチド配列Ｘｚが含むアンチセンス配列が、標的ＲＮＡとハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、３２）から３９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
４１）  前記ヌクレオチド配列Ｘｚが含むアンチセンス配列が、４〜２０個のデオキシリボヌクレオチドからなる配列である、３２）から４０）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２７４】
４２）  前記Ｘｚが含むアンチセンス配列部分は、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、３２）から３９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
４３）  前記Ｘｚが含むアンチセンス配列部分の３’側のヌクレオチド及び５’側のヌクレオチドの少なくとも一方が、糖部修飾ヌクレオチドである、４２）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
４４）  前記Ｘｚが含むアンチセンス配列部分の３’側のヌクレオチド及び５’側のヌクレオチドが、糖部修飾ヌクレオチドである、４２）又は４３）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
４５）  前記ヌクレオチド配列Ｘｚが含むアンチセンス配列が、４〜３０個の糖部修飾ヌクレオチドからなる配列である、３２）から３８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２７５】
４６）  Ｌｘ及びＬが、それぞれ独立して非ヌクレオチド構造を含む連結基である、３２）から４５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
４７）  Ｌｘが、非ヌクレオチド構造を含む連結基であり、
Ｌが、下記式：
【化７５】
2018143475.tif 000077
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第五オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基である、３２）から４５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
４８）  ＸとＸｚとがホスホジエステル結合を介して直接連結され、
Ｌが、非ヌクレオチド構造を含む連結基である、３２）から４５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
４９）  Ｌｘが、下記式：
【化７６】
2018143475.tif 000078
（式中、Ｗ６は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第六オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌが、非ヌクレオチド構造を含む連結基である、３２）から４５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２７６】
５０）  ｎが０である、３２）から４９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
５１）  第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されている、５０）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２７７】
５２）  ｎが１であり、ヌクレオチド配列Ｙｚが、Ｘｚが含むアンチセンス配列部分の少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とする第四ヌクレオチド配列を含み、第四ヌクレオチド配列は、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む配列である、３２）から４９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
５３）  第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側が、隣接する基とホスホジエステル結合で連結されている、５２）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２７８】
５４）  第四ヌクレオチド配列が、ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、５２）又は５３）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
５５）  第四ヌクレオチド配列が、４〜２０個のリボヌクレオチドからなる配列である、５２）から５４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
５６）  第四オリゴヌクレオチドが、第四ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、５２）から５５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
５７）  第四ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されている、５２）から５６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２７９】
５８）  ＹとＹｚとがホスホジエステル結合を介して直接連結される、５２）から５７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
５９）  Ｌｙが、下記式：
【化７７】
2018143475.tif 000079
（式中、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第七オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基である、５２）から５７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
６０）  Ｌｙが、非ヌクレオチド構造を含む連結基である、５２）から５７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２８０】
６１）  ｎが１であり、前記ヌクレオチド配列Ｙｚが、少なくとも１つのアンチセンス配列を含む、１）から２９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２８１】
６２）  第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側が、隣接する基とホスホジエステル結合で連結されている、６１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２８２】
６３）  前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分が、ホスホロチオエート結合を含む、６１）又は６２）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
６４）  前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分が、互いにホスホロチオエート結合で連結されたヌクレオチドを含む配列である、６１）から６３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
６５）  第四オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合で互いに連結されている、６１）から６４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２８３】
６６）  第四オリゴヌクレオチドは、前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、６1）から６５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
６７）  第四オリゴヌクレオチドは、前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分の５’側及び３’側に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、６１）から６６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
６８）  前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドは、前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方と、ホスホロチオエート結合で連結されている、６６）又は６７）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２８４】
６８）  前記ヌクレオチド配列Ｙｚが含むアンチセンス配列が、糖部修飾ヌクレオチド及びデオキシリボヌクレオチドから独立して選ばれる４〜３０個のヌクレオチドからなる配列である、６１）から６７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
６９）  前記Ｙｚが含むアンチセンス配列が、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチドを含む４〜２０個のヌクレオチドからなる配列である、６１）から６８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２８５】
７０）  前記ヌクレオチド配列Ｙｚが含むアンチセンス配列が、標的ＲＮＡとハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、６１）から６９）のいずれか一つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
７１）  前記Ｙｚが含むアンチセンス配列が、４〜２０個のデオキシリボヌクレオチドからなる配列である、６１）から７０）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２８６】
７２）  前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分は、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、６１）から６９）のいずれか一つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
７３）  前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分の３’側のヌクレオチド及び５’側のヌクレオチドの少なくとも一方が、糖部修飾ヌクレオチドである、７２）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
７４）  前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分の３’側のヌクレオチド及び５’側のヌクレオチドが、糖部修飾ヌクレオチドである、７２）又は７３）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
７５）  前記ヌクレオチド配列Ｙｚが含むアンチセンス配列が、４〜３０個の糖部修飾ヌクレオチドからなる配列である、６１）から６８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２８７】
７６）  Ｌｙ及びＬが、それぞれ独立して非ヌクレオチド構造を含む連結基である、６１）から７５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
７７）  Ｌｙが、非ヌクレオチド構造を含む連結基であり、
Ｌが、下記式：
【化７８】
2018143475.tif 000080
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第五オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基である、６１）から７５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
７８）  ＹとＹｚとがホスホジエステル結合を介して直接連結され、
Ｌが、非ヌクレオチド構造を含む連結基である、６１）から７５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
７９）  Ｌｙが、下記式：
【化７９】
2018143475.tif 000081
（式中、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第七オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌが、非ヌクレオチド構造を含む連結基である、６１）から７５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２８８】
８０）  ｍが０である、６１）から７９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
８１）  ｍが１であり、ヌクレオチド配列Ｘｚが、Ｙｚが含むアンチセンス配列部分の少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とする第三ヌクレオチド配列を含み、第三ヌクレオチド配列が少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む配列である、６１）から７９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
８２）  第三ヌクレオチド配列が、ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、８１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
８３）  第三ヌクレオチド配列が、４〜２０個のリボヌクレオチドからなる配列である、８１）又は８２）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
８４）  第三オリゴヌクレオチドが、第三ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、８１）から８３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
８５）  第三ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されている、８１）から８４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２８９】
８６）  ＹとＹｚとがホスホジエステル結合を介して直接連結され、８１）から８５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
８７）  Ｌｘが、下記式：
【化８０】
2018143475.tif 000082
（式中、Ｗ６は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１〜５０個のヌクレオチドからなる第六オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基である、８１）から８５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
８８）  Ｌｘが、非ヌクレオチド構造を含む連結基である、８１）から８５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２９０】
８９）  非ヌクレオチド構造を含む連結基が、それぞれ独立して、下記式：
【化８１】
2018143475.tif 000083
｛式中、Ｖ０は、
Ｃ２−５０アルキレン基（該Ｃ２−５０アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり、
置換基群Ｖａは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基及びホルミル基により構成される置換基群を意味し、
ｑ１は、１から１０の整数であり、ｑ２は、１から２０の整数であり、ｑ１及びｑ２の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ０は、同一であるか又は異なっている｝で表される基である、１）から８８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２９１】
９０）  第五オリゴヌクレオチドが、ホスホジエステル結合を含む、１）から２９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
９１）  第五オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホジエステル結合で互いに連結されている、９０）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
９２）  第五オリゴヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドからなる群から独立して選択される３〜１０個のヌクレオチドからなる、９０）又は９１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
９３）  第五オリゴヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドからなる群から独立して選択される４〜７個のヌクレオチドからなる、９０）から９２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
９４）  第五オリゴヌクレオチドが、オリゴデオキシリボヌクレオチド又はオリゴリボヌクレオチドである、９０）から９３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
９５）  第五オリゴヌクレオチドが、ＤＮＡ又はＲＮＡである、９０）から９４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
９６）  第五オリゴヌクレオチドが、ＲＮＡである、９０）から９５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２９２】
９７）  第六オリゴヌクレオチドが、ホスホジエステル結合を含む、１）から２９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
９８）  第六オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホジエステル結合で互いに連結されている、９７）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
９９）  第六オリゴヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドからなる群から独立して選択される３〜１０個のヌクレオチドからなる、９７）又は９８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１００）  第六オリゴヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドからなる群から独立して選択される４〜７個のヌクレオチドからなる、９７）から９９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１０１）  第六オリゴヌクレオチドが、オリゴデオキシリボヌクレオチド又はオリゴリボヌクレオチドである、９７）から１００）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１０２）  第六オリゴヌクレオチドが、ＤＮＡ又はＲＮＡである、９７）から１０１）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１０３）  第六オリゴヌクレオチドが、ＲＮＡである、９７）から１０２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２９３】
１０４）  第七オリゴヌクレオチドが、ホスホジエステル結合を含む、１）から２９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１０５）  第七オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホジエステル結合で互いに連結されている、１０４）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１０７）  第七オリゴヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドからなる群から独立して選択される３〜１０個のヌクレオチドからなる、１０４）又は１０５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１０８）  第七オリゴヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドからなる群から独立して選択される４〜７個のヌクレオチドからなる、１０４）から１０７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１０９）  第七オリゴヌクレオチドが、オリゴデオキシリボヌクレオチド又はオリゴリボヌクレオチドである、１０４）から１０８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１１０）  第七オリゴヌクレオチドが、ＤＮＡ又はＲＮＡである、１０４）から１０９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１１１）  第七オリゴヌクレオチドが、ＲＮＡである、１０４）から１１０）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２９４】
１１２）  糖部修飾ヌクレオチドが、それぞれ独立して、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−アミノプロピル化ヌクレオチド、２’−フルオロ化ヌクレオチド、２’−Ｆ−アラビノヌクレオチド、架橋化ヌクレオチド又は２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドである、１）から１１１）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１１３）  糖部修飾ヌクレオチドが、それぞれ独立して、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド又はＬＮＡである、１）から１１２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１１４）  糖部修飾ヌクレオチドが、それぞれ独立して、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド又はＬＮＡである、１）から１１３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２９５】
１１５）  標識機能、精製機能及び標的ＲＮＡへの送達機能からなる群から選択される少なくとも1種の機能を有する機能性分子に由来する基をさらに含む、１）から１１４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１１６）  前記機能性分子に由来する基が、式（Ｉ）で表される一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端のヌクレオチドに直接的又は間接的に結合している、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１１７）  前記機能性分子に由来する基が、式（Ｉ）で表される一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端のヌクレオチドに直接的又は間接的に結合している、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１１８）  前記機能性分子に由来する基が、Ｌに直接的又は間接的に結合している、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２９６】
１１９）  前記機能性分子に由来する基が、Ｃ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基（該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−、−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き換えられている）を介して、又は直接共有結合により式（Ｉ）で表される一本鎖オリゴヌクレオチドと結合している、１１５）から１１８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１２０）  前記機能性分子に由来する基が連結したＣ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基と、式（Ｉ）で表される一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端又は３’末端のヌクレオチドとが、ホスホジエステル結合又は修飾されたホスホジエステル結合で連結されている、１１５）から１１７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１２１）  前記機能性分子に由来する基が連結したＣ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基と、式（Ｉ）で表される一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端又は３’末端のヌクレオチドとが、ホスホジエステル結合で連結されている、１１５）から１１７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１２２）  前記機能性分子が、糖、脂質、ペプチド及びタンパク質及びそれらの誘導体からなる群から選択される、１１５）から１２１）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１２３）  前記機能性分子が、コレステロール、脂肪酸、脂溶性ビタミン、糖脂質及びグリセリドからなる群から選択される脂質である、１１５）から１２２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１２４）  前記機能性分子が、コレステロール、トコフェロール及びトコトリエノールからなる群から選択される脂質である、１１５）から１２３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１２５）  前記機能性分子がトコフェロールであり、トコフェロールのヒドロキシ基が、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基で置換されている）を介して、式（Ｉ）で表される一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端又は３’末端のヌクレオチドと結合している、１１５）から１１７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１２６）  トコフェロールのヒドロキシ基が、下記式（III）
【化８２】
2018143475.tif 000084
（式中、一つの＊は、オリゴヌクレオチドに由来する基との結合位置（ヌクレオチドを構成する原子）を表し、他方の＊は、機能性分子に由来する基との結合位置（機能性分子に由来する基を構成する原子）を表す。）
で表される基を介して式（Ｉ）で表される一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端又は３’末端のヌクレオチドと結合している、１１５）から１１７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２９７】
１２７）  前記機能性分子がトコフェロールであり、トコフェロールのヒドロキシ基が、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基若しくはオキソ基で置換されている）を介して、式（Ｉ）で表される一本鎖オリゴヌクレオチドの非ヌクレオチド構造を含む連結基と結合している、１１５）又は１１８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１２８）  トコフェロールのヒドロキシ基が、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はオキソ基で置換されている）を介して式（Ｉ）で表される一本鎖オリゴヌクレオチドの非ヌクレオチド構造を含む連結基と結合している、１１５）又は１１８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１２９）  前記非ヌクレオチド構造を含む連結基が、−ＮＨ−基を有し、当該窒素原子に、前記機能性分子に由来する基が、間接的に結合している、１１５）、１１８）、１２７）又は１２８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２９８】
１３０）  前記機能性分子が、アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体である、１１５）から１２２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
１３１）  前記機能性分子が、受容体のリガンド及び抗体からなる群から選択される、ペプチド又はタンパク質である、１１５）から１２２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０２９９】
Ｂ−１）  第一オリゴヌクレオチドは、下記式：
【化８３】
2018143475.tif 000085
（式中、Ｘ１は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１から１０個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、前記第一ヌクレオチド配列は、アンチセンス配列である、
Ｘ３は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１から１０個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、該オリゴヌクレオチドがＬと共有結合している）で表される、１）から２４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−２）  Ｘ１は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される２個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘ２は、８〜１２個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘ３は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される２個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−３）  Ｘ１は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘ２は、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘ３は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−４）  Ｘ１は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘ２は、９〜１１個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘ３は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３００】
Ｂ−５）  Ｘ１は、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される２個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘ３は、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される２個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−１又はＢ−２）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−６）  Ｘ１は、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘ３は、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−１からＢ−３）、及びＢ−５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−７）  Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−１）からＢ−３）、Ｂ−５）及びＢ−６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−８）  Ｘ１は、４個から６個の２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘ３は、４個から６個の２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−１）又はＢ−２）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３０１】
Ｂ−９）  第一オリゴヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１０から２０個のヌクレオチドからなり、
Ｘが、アンチセンス配列部分であり、当該アンチセンス配列部分の３’側のヌクレオチド及び５’側のヌクレオチドが、糖部修飾ヌクレオチドであり、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、１）から２４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−１０）  第一オリゴヌクレオチドが含む糖部修飾ヌクレオチドは、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される、Ｂ−９）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−１１）  第一オリゴヌクレオチドが含む糖部修飾ヌクレオチドは、ＬＮＡ及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される、Ｂ−１０）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−１２）  第一オリゴヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選択される１４から１６個のヌクレオチドからなる、Ｂ−１１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３０２】
Ｂ−１３）  ヌクレオチド配列Ｘｚ及びヌクレオチド配列Ｙｚの少なくとも一方がアンチセンス配列を含み、第一オリゴヌクレオチドは、下記式：
【化８４】
2018143475.tif 000086
（式中、Ｘ１は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１から１０個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、Ｌと共有結合している）で表される、１）から２４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−１４）  Ｘ１は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘ２は、８〜１２個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−１３）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−１５）  Ｘ１は、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−１３）又はＢ−１４）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−１６）  Ｘ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−１３）からＢ−１５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３０３】
Ｂ−１７）  第二オリゴヌクレオチドは、下記式：
【化８５】
2018143475.tif 000087
（式中、Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であり、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４〜２０個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、該オリゴヌクレオチドがＬと共有結合し、
Ｙ１は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１から１０個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される、１）から２４）及びＢ−１）からＢ−１６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−１８）  Ｙ２は、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｙ１は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−１７）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−１９）  Ｙ１は、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−１７）又はＢ−１８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−２０）  Ｙ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−１７）からＢ−１９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３０４】
Ｂ−２１）  第二オリゴヌクレオチドは、下記式：
【化８６】
2018143475.tif 000088
（式中、Ｙ０は、第二ヌクレオチド配列部分であって、Ｌと共有結合している）で表される、１）から２４）及びＢ−１）からＢ−１６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３０５】
Ｂ−２２）  第二オリゴヌクレオチドは、下記式：
【化８７】
2018143475.tif 000089
（式中、Ｙ０は、第二ヌクレオチド配列部分であって、Ｌ及びＬｙと共有結合している）で表される、１）から２４）及びＢ−１）からＢ−１６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−２３）  Ｙ０は、１０〜２２個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−２１）又はＢ−２２）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３０６】
Ｂ−２４）  第三オリゴヌクレオチドは、下記式：
【化８８】
2018143475.tif 000090
（式中、ＸＺ１は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１から１０個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
ＸＺ２は、Ｘｚが含むアンチセンス配列部分であって、
ＸＺ３は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１から１０個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であって、Ｌｘと共有結合している）で表される、Ｂ−１）からＢ−２３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−２５）  Ｘｚ１は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される２個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘｚ２は、８〜１２個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘｚ３は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される２個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−２４）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−２６）  ＸＺ１は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、ＸＺ２は、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、ＸＺ３は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−２４）又はＢ−２５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−２７）  Ｘｚ１は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘｚ２は、９〜１１個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘｚ３は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−２４）又はＢ−２５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３０７】
Ｂ−２８）  Ｘｚ１は、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される２個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘｚ３は、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される２個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−２４）からＢ−２６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−２９）  ＸＺ１は、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、ＸＺ３は、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−２４）からＢ−２６）及びＢ−２８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−３０）  ＸＺ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、ＸＺ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−２４）からＢ−２６）、Ｂ−２８）及びＢ−２９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−３１）  Ｘｚ１は、４個から６個の２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘｚ３は、４個から６個の２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−２４）、Ｂ−２５）、Ｂ−２７）及びＢ−２８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３０８】
Ｂ−３２）  第三オリゴヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１０から２０個のヌクレオチドからなり、
Ｘｚが、アンチセンス配列部分であり、当該アンチセンス配列部分の３’側のヌクレオチド及び５’側のヌクレオチドが、糖部修飾ヌクレオチドであり、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、Ｂ−１）からＢ−２３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−３３）  第三オリゴヌクレオチドが含む糖部修飾ヌクレオチドは、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される、Ｂ−３２）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−３４）  第三オリゴヌクレオチドが含む糖部修飾ヌクレオチドは、ＬＮＡ及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される、Ｂ−３３）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−３５）  第三オリゴヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選択される１４から１６個のヌクレオチドからなる、Ｂ−３４）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３０９】
Ｂ−３６）  第三オリゴヌクレオチドは、下記式：
【化８９】
2018143475.tif 000091
（式中、Ｘｚ１は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１から１０個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘｚ２は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４〜２０個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｌｘと共有結合している）で表される、Ｂ−１）からＢ−２３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−３７）  Ｘｚ１は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｘｚ２は、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−３６）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−３８）  Ｘｚ１は、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−３６）又はＢ−３７）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−３９）  Ｘｚ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−３６）からＢ−３８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３１０】
Ｂ−４０）  第四オリゴヌクレオチドは、下記式：
【化９０】
2018143475.tif 000092
（式中、ＹＺ３は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１から１０個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であって、Ｌｙと共有結合し、
ＹＺ２は、ＹＺが含むアンチセンス配列部分であり、
ＹＺ１は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１から１０個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される、Ｂ−１）からＢ−３９）いずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−４１）  ＹＺ１は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される２個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、ＹＺ２は、８〜１２個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、ＹＺ３は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される２個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−４０）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−４２）  ＹＺ３は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、ＹＺ２は、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、ＹＺ１は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−４０）又はＢ−４１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−４３）  ＹＺ１は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、ＹＺ２は、９〜１１個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、ＹＺ３は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−４０）又はＢ−４１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３１１】
Ｂ−４４）  ＹＺ１は、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される２個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、ＹＺ３は、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される２個から６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−４０）又はＢ−４１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−４５）  ＹＺ１は、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、ＹＺ３は、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−４０）からＢ−４２）及びＢ−４４）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−４６）  ＹＺ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、ＹＺ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−４０）からＢ−４２）、Ｂ−４４）及びＢ−４５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−４７）  ＹＺ１は、４個から６個の２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、ＹＺ３は、４個から６個の２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−４０）、Ｂ−４１）、Ｂ−４３）及びＢ−４４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３１２】
Ｂ−４８）  第四オリゴヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１０から２０個のヌクレオチドからなり、
Ｙｚが、アンチセンス配列部分であり、当該アンチセンス配列部分の３’側のヌクレオチド及び５’側のヌクレオチドが、糖部修飾ヌクレオチドであり、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、Ｂ−１）からＢ−３９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−４９）  第四オリゴヌクレオチドが含む糖部修飾ヌクレオチドは、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される、Ｂ−４８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−５０）  第三オリゴヌクレオチドが含む糖部修飾ヌクレオチドは、ＬＮＡ及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される、Ｂ−４９）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−５１）  第三オリゴヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選択される１４から１６個のヌクレオチドからなる、Ｂ−５０）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３１３】
Ｂ−５２）  第四オリゴヌクレオチドは、下記式：
【化９１】
2018143475.tif 000093
（式中、Ｙｚ２は、第二ヌクレオチド配列部分であり、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４〜２０個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基であり、該オリゴヌクレオチドがＬｙと共有結合し、
Ｙｚ１は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１から１０個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される、Ｂ−１）からＢ−３９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−５３）  Ｙｚ２は、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｙｚ１は、糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−５２）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−５４）  Ｙｚ１は、ＬＮＡ、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド及び２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドから独立して選択される２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−５２）又はＢ−５３）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−５５）  Ｙｚ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｂ−５２）からＢ−５４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３１４】
Ｂ−５６）  機能性分子に由来する基が、Ｘ１の末端のヌクレオチドに直接的又は間接的に結合している、Ｂ−１３）からＢ−１６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−５７）  機能性分子に由来する基が、Ｙ１の末端のヌクレオチドに直接的又は間接的に結合している、Ｂ−１７）からＢ−２０）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−５８）  機能性分子に由来する基が、Ｙ０の末端のヌクレオチドに直接的又は間接的に結合している、Ｂ−２１）からＢ−２３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−５９）  機能性分子に由来する基が、Ｘｚ１の末端のヌクレオチドに直接的又は間接的に結合している、Ｂ−３６からＢ−３９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−６０）  機能性分子に由来する基が、Ｙｚ１の末端のヌクレオチドに直接的又は間接的に結合している、Ｂ−５２からＢ−５５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｂ−６１）  機能性分子に由来する基が、Ｌに直接的又は間接的に結合している、Ｂ−１）からＢ−５５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３１５】
Ｃ−１）  下記式：
【化９２】
2018143475.tif 000094
｛式中、Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化９３】
2018143475.tif 000095
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化９４】
2018143475.tif 000096
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基であり、
Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である｝で表される、１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３１６】
Ｃ−２）  下記式：
【化９５】
2018143475.tif 000097
｛式中、Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化９６】
2018143475.tif 000098
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化９７】
2018143475.tif 000099
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基であり、
Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基（該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−、−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き換えられている）であり、
Ａは、機能性分子に由来する基である｝で表される、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−３）  Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている）であり、Ａは、トコフェロールに由来する基である、Ｃ−２）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−４）  Ｂは、Ｙ１の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−２）又はＣ−３）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３１７】
Ｃ−５）  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹ１に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホロチオエート結合で連結され、Ｙ２に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている）で表される、Ｃ−１）からＣ−４）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−６）  Ｘ１とＸ２、Ｘ２とＸ３及びＹ２とＹ１のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結されている、Ｃ−１）からＣ−５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３１８】
Ｃ−７）  下記式：
【化９８】
2018143475.tif 000100
｛式中、Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
ＸＺは、アンチセンス配列部分を含み、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化９９】
2018143475.tif 000101
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる４〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基、下記式：
【化１００】
2018143475.tif 000102
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１０１】
2018143475.tif 000103
（式中、ｓは、３から６の整数である）で表される基であり、
Ｌｘは、下記式：
【化１０２】
2018143475.tif 000104
（式中、Ｗ６は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる１〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、下記式：
【化１０３】
2018143475.tif 000105
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１０４】
2018143475.tif 000106
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基であり、
Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である｝で表される、１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３１９】
Ｃ−８）  下記式：
【化１０５】
2018143475.tif 000107
（式中、Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
ＸＺは、アンチセンス配列部分を含み、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化１０６】
2018143475.tif 000108
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる４〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基、下記式：
【化１０７】
2018143475.tif 000109
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１０８】
2018143475.tif 000110
（式中、ｓは、３から６の整数である）で表される基であり、
Ｌｘは、下記式：
【化１０９】
2018143475.tif 000111
（式中、Ｗ６は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる１〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、下記式：
【化１１０】
2018143475.tif 000112
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１１１】
2018143475.tif 000113
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基であり、
Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基（該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−、−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き換えられている）であり、
Ａは、機能性分子に由来する基である｝で表される、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−９）  Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている）であり、Ａは、トコフェロールに由来する基であり、Ｃ−８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１０）  Ｂは、Ｙ１の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−８）又はＣ−９）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３２０】
Ｃ−１１）  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ＸＺ及びＹ１に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホロチオエート結合で連結され、Ｙ２に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−７）からＣ−１０）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１２）  Ｘ１とＸ２、Ｘ２とＸ３及びＹ２とＹ１のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結されている、Ｃ−７）からＣ−１１）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３２１】
Ｃ−１３）  ＸＺが、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、Ｃ−７）からＣ−１２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１４）  ＸＺの３’側及び５’側の少なくとも一方のヌクレオチドが、独立して２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから選ばれるヌクレオチドである、Ｃ−１３）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１５）  ＸＺの３’側及び５’側のヌクレオチドが、独立して２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから選ばれるヌクレオチドである、Ｃ−１３）又はＣ−１４）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１６）  ＸＺが、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれるヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｃ−１３）からＣ−１５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１７）  式ＸＺ−で表される部分構造が、式ＸＺ１−ＸＺ２−ＸＺ３−で表され、
ＸＺ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
ＸＺ２は、Ｘｚが含むアンチセンス配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
ＸＺ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｃ−７）からＣ−１２）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３２２】
Ｃ−１８）  Ｌ及びＬｘが、それぞれ独立して、下記式：
【化１１２】
2018143475.tif 000114
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１１３】
2018143475.tif 000115
（式中、ｓは、３から６の整数である）で表される基である、Ｃ−７）からＣ−１７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１９）  Ｌが、下記式：
【化１１４】
2018143475.tif 000116
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１１５】
2018143475.tif 000117
（式中、ｓは、３から６の整数である）で表される基であり、
Ｌｘが、下記式：
【化１１６】
2018143475.tif 000118
（式中、Ｗ６は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる１〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基又は、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である、Ｃ−７）からＣ−１７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−２０）  Ｌｘに含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−１９）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−２１）  Ｌが、下記式：
【化１１７】
2018143475.tif 000119
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる４〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌｘが、下記式：
【化１１８】
2018143475.tif 000120
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１１９】
2018143475.tif 000121
（式中、ｓは、３から６の整数である）で表される基である、Ｃ−７）からＣ−１７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−２２）  Ｌに含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−２１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３２３】
Ｃ−２３）  Ｘ１とＹ１とが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−１）からＣ−２２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−２４）  Ｘ１を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Ｙ１を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−１）からＣ−２３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−２５）  Ｘ３とＹ２とが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−１）からＣ−２４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−２６）  式Ｘ２−Ｘ３で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Ｙ２を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−１）からＣ−２５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３２４】
Ｃ−２７）  Ｙ２は、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるＲＮＡに由来する基である、Ｃ−１）からＣ−２６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３２５】
Ｃ−２８）  下記式：
【化１２０】
2018143475.tif 000122
（式中、Ｘ１は、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１２個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化１２１】
2018143475.tif 000123
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる４〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基、下記式：
【化１２２】
2018143475.tif 000124
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１２３】
2018143475.tif 000125
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基であり、
Ｙ０は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１０〜１５個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌｙは、下記式：
【化１２４】
2018143475.tif 000126
（式中、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる１〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基又は、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、下記式：
【化１２５】
2018143475.tif 000127
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、下記式：
【化１２６】
2018143475.tif 000128
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基であり、
ＹＺは、アンチセンス配列部分を含み、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である｝で表される、１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３２６】
Ｃ−２９）  下記式：
【化１２７】
2018143475.tif 000129
｛式中、Ａは、機能性分子に由来する基であり、
Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基（該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−、−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き換えられている）であり、
Ｘ１は、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる２個又は３個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１２個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化１２８】
2018143475.tif 000130
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる４〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基、下記式：
【化１２９】
2018143475.tif 000131
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１３０】
2018143475.tif 000132
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基であり、
Ｙ０は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１０〜１５個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌｙは、下記式：
【化１３１】
2018143475.tif 000133
（式中、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる１〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、下記式：
【化１３２】
2018143475.tif 000134
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１３３】
2018143475.tif 000135
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基であり、
ＹＺは、アンチセンス配列部分を含み、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である｝で表される、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−３０）  Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている）であり、Ａは、トコフェロールに由来する基である、Ｃ−２９）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−３１）  Ｂは、Ｘ１の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−２９）又はＣ−３０）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３２７】
Ｃ−３２）  Ｘ１、Ｘ２、ＹＺに含まれるヌクレオチドは、互いにホスホロチオエート結合で連結され、Ｙ０に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−２８）からＣ−３１）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−３３）  Ｘ１とＸ２のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結されいる、Ｃ−２８）からＣ−３２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−３４）  Ｘ２とＹ０とが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−２８）からＣ−３３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−３５）  式Ｘ１−Ｘ２で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Ｙ０を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−２８）からＣ−３４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−３６）  Ｙ０は、１０〜１５個のリボヌクレオチドからなるＲＮＡに由来する基である、Ｃ−２８）からＣ−３５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３２８】
Ｃ−３７）  下記式：
【化１３４】
2018143475.tif 000136
｛式中、Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化１３５】
2018143475.tif 000137
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる４〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基、下記式：
【化１３６】
2018143475.tif 000138
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１３７】
2018143475.tif 000139
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基であり、
Ｙ０は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１２〜１６個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌｙは、下記式：
【化１３８】
2018143475.tif 000140
（式中、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる１〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、下記式：
【化１３９】
2018143475.tif 000141
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１４０】
2018143475.tif 000142
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基であり、
ＹＺは、アンチセンス配列部分を含み、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である｝で表される、１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３２９】
Ｃ−３８）  第一ヌクレオチド配列はアンチセンス配列である、Ｃ−３７）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３３０】
Ｃ−３９）  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹＺに含まれるヌクレオチドは、互いにホスホロチオエート結合で連結され、Ｙ０に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−３７）又はＣ−３８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−４０）  Ｘ１とＸ２及びＸ２とＸ３のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結されている、Ｃ−３７）からＣ−３９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−４１）  Ｘ２とＹ０とが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−３７）からＣ−４０）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−４２）  式Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Ｙ０を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−３７）からＣ−４１）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−４３）  Ｙ０は、１２〜１６個のリボヌクレオチドからなるＲＮＡに由来する基である、Ｃ−３７）からＣ−４２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３３１】
Ｃ−４４）  式−ＹＺで表される部分構造が、式−ＹＺ３−ＹＺ２−ＹＺ１で表され、
ＹＺ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
ＹＺ２は、Ｙｚが含むアンチセンス配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
ＹＺ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｃ−３７）からＣ−４３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−４５）  ＹＺが、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、Ｃ−３７）からＣ−４３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−４６）  ＹＺの３’側及び５’側の少なくとも一方のヌクレオチドが、独立して２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから選ばれるヌクレオチドである、Ｃ−４５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−４７）  ＹＺの３’側及び５’側のヌクレオチドが、独立して２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから選ばれるヌクレオチドである、Ｃ−４５）又はＣ−４６）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−４８）  ＹＺが、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれるヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｃ−４５）からＣ−４７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３３２】
Ｃ−４９）  Ｌ及びＬｙが、それぞれ独立して、下記式：
【化１４１】
2018143475.tif 000143
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１４２】
2018143475.tif 000144
（式中、ｓは、３から６の整数である）で表される基である、Ｃ−３７）からＣ−４８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−５０）  Ｌが、下記式：
【化１４３】
2018143475.tif 000145
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１４４】
2018143475.tif 000146
（式中、ｓは、３から６の整数である）で表される基であり、
Ｌｙが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である、Ｃ−３７）からＣ−４８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−５１）  Ｌが、下記式：
【化１４５】
2018143475.tif 000147
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１４６】
2018143475.tif 000148
（式中、ｓは、３から６の整数である）で表される基であり、
Ｌｙが、下記式：
【化１４７】
2018143475.tif 000149
（式中、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる１〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基である、Ｃ−３７）からＣ−４８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−５２）  Ｌｙに含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−５１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−５３）  Ｌが、下記式：
【化１４８】
2018143475.tif 000150
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる４〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌｙが、下記式：
【化１４９】
2018143475.tif 000151
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１５０】
2018143475.tif 000152
（式中、ｓは、３から６の整数である）で表される基である、Ｃ−３７）からＣ−４８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−５４）  Ｌに含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−５３）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３３３】
Ｃ−５５）  下記式：
【化１５１】
2018143475.tif 000153
｛式中、Ｘｚ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘｚ２は、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌｘは、下記式：
【化１５２】
2018143475.tif 000154
（式中、Ｗ６は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる１〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、下記式：
【化１５３】
2018143475.tif 000155
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１５４】
2018143475.tif 000156
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基であり、
Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化１５５】
2018143475.tif 000157
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる４〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基、下記式：
【化１５６】
2018143475.tif 000158
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１５７】
2018143475.tif 000159
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基であり、
Ｙ０は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１２〜１６個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌｙは、下記式：
【化１５８】
2018143475.tif 000160
（式中、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる１〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基又は、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、下記式：
【化１５９】
2018143475.tif 000161
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１６０】
2018143475.tif 000162
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基であり、
ＹＺは、アンチセンス配列部分を含み、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である｝で表される、１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−５６）  第一ヌクレオチド配列はアンチセンス配列である、Ｃ−５５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３３４】
Ｃ−５７）  下記式：
【化１６１】
2018143475.tif 000163
｛式中、Ａは、機能性分子に由来する基であり、
Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基（該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−、−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き換えられている）であり、
Ｘｚ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘｚ２は、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌｘは、下記式：
【化１６２】
2018143475.tif 000164
（式中、Ｗ６は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる１〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、下記式：
【化１６３】
2018143475.tif 000165
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１６４】
2018143475.tif 000166
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基であり、
Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化１６５】
2018143475.tif 000167
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる４〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基、下記式：
【化１６６】
2018143475.tif 000168
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１６７】
2018143475.tif 000169
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基であり、
Ｙ０は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１２〜１６個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌｙは、下記式：
【化１６８】
2018143475.tif 000170
（式中、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる１〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、下記式：
【化１６９】
2018143475.tif 000171
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１７０】
2018143475.tif 000172
（式中、ｓは、３から６の整数である）
で表される基であり、
ＹＺは、アンチセンス配列部分を含み、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である｝で表される、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−５８）  第一ヌクレオチド配列はアンチセンス配列である、Ｃ−５７）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−５９）  Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている）であり、Ａは、トコフェロールに由来する基である、Ｃ−５７）又はＣ−５８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−６０）  Ｂは、Ｘｚ１の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ５７）からＣ−５９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３３５】
Ｃ−６１）  Ｘｚ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹＺに含まれるヌクレオチドは、互いにホスホロチオエート結合で連結され、Ｘｚ２及びＹ０に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−５５）からＣ−６０）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−６２）  Ｘｚ１とＸｚ２、Ｘ１とＸ２、Ｘ２とＸ３のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結され、Ｘｚ２とＸ１、及びＹ０とＹＺのそれぞれの末端ヌクレオチドが、ホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−５５）からＣ−６１）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−６３）  Ｘ２とＹ０とが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−５５）からＣ−６２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−６４）  式Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Ｙ０を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−５５）からＣ−６３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−６５）  Ｘｚ２とＹＺとが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−５５）からＣ−６４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−６６）  Ｘｚ２を構成するヌクレオチドの塩基配列と、ＹＺを構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−５５）からＣ−６５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−６７）  Ｘｚ１とＹＺとが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−５５）からＣ−６６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−６８）  Ｘｚ１を構成するヌクレオチドの塩基配列と、ＹＺを構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−５５）からＣ−６７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３３６】
Ｃ−６９）  式−ＹＺで表される部分構造が、式−Ｙｚ３−Ｙｚ２−Ｙｚ１で表され、
Ｙｚ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙｚ２は、Ｙｚが含むアンチセンス配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
ＹＺ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｃ−５５）からＣ−６８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３３７】
Ｃ−７０）  Ｘｚ２と式Ｙｚ２−Ｙｚ３で表される部分構造とが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−６９）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−７１）  Ｘｚ２を構成するヌクレオチドの塩基配列と、式Ｙｚ２−Ｙｚ３で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−６９）又はＣ−７０）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−７２）  Ｘｚ１とＹｚ１とが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−６９）からＣ−７１）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−７３）  Ｘｚ１を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Ｙｚ１を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−６９）からＣ−７２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３３８】
Ｃ−７４）  Ｙｚが、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、Ｃ−５５）からＣ−６８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−７５）  Ｙｚの３’側及び５’側の少なくとも一方のヌクレオチドが、独立して２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから選ばれるヌクレオチドである、Ｃ−７４）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−７６）  Ｙｚの３’側及び５’側のヌクレオチドが、独立して２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから選ばれるヌクレオチドである、Ｃ−７４）又はＣ−７５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−７７）  Ｙｚが、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれるヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、Ｃ−７４）からＣ−７６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３３９】
Ｃ−７８）  Ｌ、Ｌｘ及びＬｙが、それぞれ独立して、下記式：
【化１７１】
2018143475.tif 000173
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１７２】
2018143475.tif 000174
（式中、ｓは、３から６の整数である）で表される基である、Ｃ−５５）からＣ−７７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−７９）  Ｌが、下記式：
【化１７３】
2018143475.tif 000175
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１７４】
2018143475.tif 000176
（式中、ｓは、３から６の整数である）で表される基であり、
Ｌｘ及びＬｙが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である、Ｃ−５５）からＣ−７７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−８０）  Ｌが、下記式：
【化１７５】
2018143475.tif 000177
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１７６】
2018143475.tif 000178
（式中、ｓは、３から６の整数である）で表される基であり、
Ｌｘが、下記式：
【化１７７】
2018143475.tif 000179
（式中、Ｗ６は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる１〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌｙが、下記式：
【化１７８】
2018143475.tif 000180
（式中、Ｗ７は、それぞれ独立して、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる１〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基である、Ｃ−５５）からＣ−７７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−８１）  Ｌｘ及びＬｙに含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−８０）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−８２）  Ｌが、下記式：
【化１７９】
2018143475.tif 000181
（式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる４〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、
Ｌｘ及びＬｙが、それぞれ独立して、下記式：
【化１８０】
2018143475.tif 000182
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化１８１】
2018143475.tif 000183
（式中、ｓは、３から６の整数である）で表される基である、Ｃ−５５）からＣ−７７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−８３）  Ｌに含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−８２）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３４０】
Ｃ−８４）  Ｘｚ２は、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるＲＮＡに由来する基である、Ｃ−５５）からＣ−８３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−８５）  Ｙ０は、１２〜１６個のリボヌクレオチドからなるＲＮＡに由来する基である、Ｃ−３７）からＣ−８３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３４１】
Ｃ−８６）  下記式：
【化１８２】
2018143475.tif 000184
｛式中、Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化１８３】
2018143475.tif 000185
（式中、Ｐ２は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−  であり、ｓ１は、１から１０の整数であり、ｓ２２は、０から４の整数である）
で表される基であり、
Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である｝で表される、１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−８７）  Ｐ２は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  である、Ｃ−８６）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３４２】
Ｃ−８８）  下記式：
【化１８４】
2018143475.tif 000186
｛式中、Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化１８５】
2018143475.tif 000187
{式中、Ｖ２は、下記式（ＸＩＩ−１）、（ＸＩＩ−３）、（ＸＩＩ−７）又は（ＸＩＩ−８）：
【化１８６】
2018143475.tif 000188
（式中、о２は、１から６の整数であり、ｐ２は、１から６の整数であり、ｄ２は、１から６の整数である）で表される基である｝で表される基であり、
Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である｝で表される、１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３４３】
Ｃ−８９）  下記式：
【化１８７】
2018143475.tif 000189
｛式中、Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化１８８】
2018143475.tif 000190
（式中、Ｐ４は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−  であり、ｓ４４は、０から９の整数であり、Ｖ４は、下記式（ＸＩＩ−１０）
【化１８９】
2018143475.tif 000191
で表される基である）で表される基であり、
Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である｝で表される、１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−９０）  Ｐ４は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  である、Ｃ−８９）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３４４】
Ｃ−９１）  下記式：
【化１９０】
2018143475.tif 000192
｛式中、Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化１９１】
2018143475.tif 000193
｛式中、Ｖ１４は、それぞれ独立して、下記式（ＸIＶ−１０）又は（ＸIＶ−１１）：
【化１９２】
2018143475.tif 000194
（式中、ｗは、０又は１であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ハロＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシスルホニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基である）で表される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基である）で表される基であり、
少なくとも１つのＶ１４は、前記式（ＸIＶ−１０）又は（ＸIＶ−１１）で表される基であり、
Ｐ１４は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、
少なくとも１つのＰ１４は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
ｓ１４は、０から９の整数であり、ｓ１４が１以上のとき、Ｖ１４は、同一であるか又は異なっている｝で表される基であり、
Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である｝で表される、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−９２）  Ｐ１４は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  である、Ｃ−９１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３４５】
Ｃ−９３）  下記式：
【化１９３】
2018143475.tif 000195
｛式中、Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化１９４】
2018143475.tif 000196
（式中、Ｐ２は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−  であり、ｓ１は、１から１０の整数であり、ｓ２２は、０から４の整数である）
で表される基であり、
Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基（該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−、−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き換えられている）であり、
Ａは、機能性分子に由来する基である｝で表される、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−９４）  Ｐ２は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  である、Ｃ−９３）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３４６】
Ｃ−９５）  下記式：
【化１９５】
2018143475.tif 000197
｛式中、Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化１９６】
2018143475.tif 000198
{式中、Ｖ２は、下記式（ＸＩＩ−１）、（ＸＩＩ−３）、（ＸＩＩ−７）又は（ＸＩＩ−８）：
【化１９７】
2018143475.tif 000199
（式中、о２は、１から６の整数であり、ｐ２は、１から６の整数であり、ｄ２は、１から６の整数である）で表される基である｝で表される基であり、
Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基（該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−、−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き換えられている）であり、
Ａは、機能性分子に由来する基である｝で表される、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３４７】
Ｃ−９６）  下記式：
【化１９８】
2018143475.tif 000200
｛式中、Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化１９９】
2018143475.tif 000201
（式中、Ｐ４は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−  であり、ｓ４４は、０から９の整数であり、Ｖ４は、下記式（ＸＩＩ−１０）
【化２００】
2018143475.tif 000202
で表される基である）で表される基であり、
Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基（該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−、−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き換えられている）であり、
Ａは、機能性分子に由来する基である｝で表される、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−９７）  Ｐ４は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  である、Ｃ−８９）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３４８】
Ｃ−９８）  下記式：
2018143475.tif 000203
｛式中、Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化２０１】
2018143475.tif 000204
｛式中、Ｖ１４は、それぞれ独立して、下記式（ＸIＶ−１０）又は（ＸIＶ−１１）：
【化２０２】
2018143475.tif 000205
（式中、ｗは、０又は１であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ハロＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシスルホニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基である）で表される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基である）で表される基であり、
少なくとも１つのＶ１４は、前記式（ＸIＶ−１０）又は（ＸIＶ−１１）で表される基であり、
Ｐ１４は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、
少なくとも１つのＰ１４は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
ｓ１４は、０から９の整数であり、ｓ１４が１以上のとき、Ｖ１４は、同一であるか又は異なっている｝で表される基であり、
Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基（該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−、−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き換えられている）であり、
Ａは、機能性分子に由来する基である｝で表される、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−９９）  Ｐ１４は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  である、Ｃ−９８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３４９】
Ｃ−１００）  Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている）であり、Ａは、トコフェロールに由来する基である、Ｃ−９３）からＣ−９９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１０１）  Ｂは、Ｙ１の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−９３）からＣ−１００）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３５０】
Ｃ−１０２）  下記式：
【化２０３】
2018143475.tif 000206
｛式中、Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化２０４】
2018143475.tif 000207
｛式中、Ｖ１２は、
Ｃ２−２０アルキレン基（該Ｃ２−２０アルキレン基は、無置換であるか又は、ヒドロキシ基及びアミノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
下記式（ＶＩＩＩ−２、３，９又は１１）：
【化２０５】
2018143475.tif 000208
（式中、о１は、０から１０の整数であり、ｐ１は、０から１０の整数であり、ｄ１は、１から１０の整数である）
からなる群より選択される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基であり、
少なくとも１つのＶ１２は、Ｃ２−２０アルキレン基（該Ｃ２−２０アルキレン基は、ヒドロキシ基及びアミノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、又は前記式（ＶＩＩＩ−２、３，９又は１１）より選択される基であり、
Ｐ１２は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、
少なくとも１つのＰ１２は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
ｑ７は、１から１０の整数であり、ｑ８は、１から６の整数であり、ｑ７及びｑ８の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ１２は、同一であるか又は異なっている｝で表される基であり、
Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ１は、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基（該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−、−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き換えられている）であり、
Ａは、機能性分子に由来する基である｝で表される、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３５１】
Ｃ−１０３）  Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基、アミノ基又はオキソ基に置換されている）であり、Ａは、トコフェロールに由来する基である、Ｃ−１０２）記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１０４）  Ｂは、Ｌのアミノ基から水素原子を取り除いた部分に連結されている、Ｃ−１０２）又はＣ−１０３）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３５２】
Ｃ−１０５）  Ｐ１２は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  である、Ｃ−１０２）からＣ−１０４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３５３】
Ｃ−１０６）  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹ１に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホロチオエート結合で連結され、Ｙ２に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている）で表される、Ｃ−８６）からＣ−１０５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１０７）  Ｘ１とＸ２、Ｘ２とＸ３及びＹ２とＹ１のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結されている、Ｃ−８６）からＣ−１０２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３５４】
Ｃ−１０８）  Ｘ１とＹ１とが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−８６）からＣ−１０７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１０９）  Ｘ１を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Ｙ１を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−８６）からＣ−１０８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１１０）  Ｘ３とＹ２とが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−８６）からＣ−１０９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１１１）  式Ｘ２−Ｘ３で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Ｙ２を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−８６）からＣ−１１０）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３５５】
Ｃ−１１２）  Ｙ２は、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるＲＮＡに由来する基である、Ｃ−８６）からＣ−１１１）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３５６】
Ｃ−１１３）  下記式：
【化２０６】
2018143475.tif 000209
｛式中、Ｘ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
Ｘ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化２０７】
2018143475.tif 000210
（式中、ｒは、１０から１５の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化２０８】
2018143475.tif 000211
（式中、Ｐ２は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−  であり、ｓ１は、１から１０の整数であり、ｓ２２は、０から４の整数である）
で表される基、又は下記式：
【化２０９】
2018143475.tif 000212
{式中、Ｖ２は、下記式（ＸＩＩ−１）、（ＸＩＩ−３）、（ＸＩＩ−７）又は（ＸＩＩ−８）：
【化２１０】
2018143475.tif 000213
（式中、о２は、１から６の整数であり、ｐ２は、１から６の整数であり、ｄ２は、１から６の整数である）で表される基である｝で表される基、又は下記式：
【化２１１】
2018143475.tif 000214
｛式中、Ｖ１４は、それぞれ独立して、下記式（ＸIＶ−１０）又は（ＸIＶ−１１）：
【化２１２】
2018143475.tif 000215
（式中、ｗは、０又は１であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ハロＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はカルバモイル基で置換されたＣ１−６アルコキシスルホニル基、モノＣ１−６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１−６アルキルアミノスルホニル基である）で表される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基である）で表される基であり、
少なくとも１つのＶ１４は、前記式（ＸIＶ−１０）又は（ＸIＶ−１１）で表される基であり、
Ｐ１４は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、
少なくとも１つのＰ１４は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
ｓ１４は、０から９の整数であり、ｓ１４が１以上のとき、Ｖ１４は、同一であるか又は異なっている｝で表される基であり、
Ｙ０は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１２〜１６個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基（該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−、−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き換えられている）であり、
Ａは、機能性分子に由来する基である｝で表される、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３５７】
Ｃ−１１４）  Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている）であり、Ａは、トコフェロールに由来する基である、Ｃ−１１３）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１１５）  Ｂは、Ｙ０の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−１１３）又はＣ−１１４）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３５８】
Ｃ−１１６）  Ｐ２及びＰ１４は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  である、Ｃ−１１３）からＣ−１１５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１１７）  Ｘ１、Ｘ２及びＸ３に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホロチオエート結合で連結され、Ｙ０に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている）で表される、Ｃ−１１３）からＣ−１１６）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１１８）  Ｘ１とＸ２、及びＸ２とＸ３のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結されている、Ｃ−１１３）からＣ−１１７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３５９】
Ｃ−１１９）  Ｘ２とＹ０とが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−１１３）からＣ−１１８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１２０）  Ｘ２を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Ｙ０を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−１１３）からＣ−１１９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１２１）  Ｘ１及びＸ３が、Ｙ０と分子内でハイブリダイズする、Ｃ−１１３）からＣ−１２０）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１２２）  式Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Ｙ０を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−１１３）からＣ−１２１）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３６０】
Ｃ−１２３）  下記式：
【化２１３】
2018143475.tif 000216
｛式中、Ｘは、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから選択される少なくとも一種を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列部分を含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まず、
Ｌは、前記Ｃ−１１３）におけるＬの定義に同じであり、
Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であって、８〜１５個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ１は、２個〜５個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である｝で表される、１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３６１】
Ｃ−１２４）  下記式：
【化２１４】
2018143475.tif 000217
｛式中、Ｘは、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから選択される少なくとも一種を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列部分を含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まず、
Ｌは、前記Ｃ−１１３）におけるＬの定義に同じであり、
Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であって、８〜１５個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ１は、２個〜５個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基（該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−、−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き換えられている）であり、
Ａは、機能性分子に由来する基である｝で表される、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３６２】
Ｃ−１２５）  Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている）であり、Ａは、トコフェロールに由来する基である、Ｃ−１２４）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１２６）  Ｂは、Ｙ１の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−１２４）又はＣ−１２５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３６３】
Ｃ−１２７）  Ｐ２及びＰ１４は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  である、Ｃ−１２３）からＣ−１２６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３６４】
Ｃ−１２８）  下記式：
【化２１５】
2018143475.tif 000218
｛式中、Ｘは、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから選択される少なくとも一種を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列部分を含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まず、
Ｌは、下記式：
【化２１６】
2018143475.tif 000219
｛式中、Ｖ１２は、
Ｃ２−２０アルキレン基（該Ｃ２−２０アルキレン基は、無置換であるか又は、ヒドロキシ基及びアミノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
下記式（ＶＩＩＩ−２、３，９又は１１）：
【化２１７】
2018143475.tif 000220
（式中、о１は、０から１０の整数であり、ｐ１は、０から１０の整数であり、ｄ１は、１から１０の整数である）
からなる群より選択される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基であり、
少なくとも１つのＶ１２は、Ｃ２−２０アルキレン基（該Ｃ２−２０アルキレン基は、ヒドロキシ基及びアミノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、又は前記式（ＶＩＩＩ−２、３，９又は１１）より選択される基であり、
Ｐ１２は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、
少なくとも１つのＰ１２は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
ｑ７は、１から１０の整数であり、ｑ８は、１から６の整数であり、ｑ７及びｑ８の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ１２は、同一であるか又は異なっている｝で表される基であり、
Ｙ２は、第二ヌクレオチド配列部分であって、８〜１５個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ１は、２個〜５個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基（該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−、−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き換えられている）であり、
Ａは、機能性分子に由来する基である｝で表される、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３６５】
Ｃ−１２９）  Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基、アミノ基又はオキソ基に置換されている）であり、Ａは、トコフェロールに由来する基である、Ｃ−１２８）記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１３０）  Ｂは、Ｌのアミノ基から水素原子を取り除いた部分に連結されている、Ｃ−１２８）又はＣ−１２９）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３６６】
Ｃ−１３１）  Ｐ１２は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  である、Ｃ−１２８）からＣ−１３０）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１３２）  Ｘ及びＹ１に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホロチオエート結合で連結され、Ｙ２に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている）で表される、Ｃ−１２３）からＣ−１３１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１３３）  Ｙ２とＹ１の末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結されている、Ｃ−１２３）からＣ−１３２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３６７】
Ｃ−１３４）  ＸとＹ２とが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−１２３）からＣ−１３３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１３５）  Ｘを構成するヌクレオチドの塩基配列と、Ｙ２を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−１２３）からＣ−１３４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１３６）  ＸとＹ１とが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−１２３）からＣ−１３５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１３７）  Ｘを構成するヌクレオチドの塩基配列と、式Ｙ２−Ｙ１で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−１２３）からＣ−１３６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３６８】
Ｃ−１３８）  下記式：
【化２１８】
2018143475.tif 000221
｛式中、Ｘは、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから選択される少なくとも一種を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列部分を含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まず、
Ｌは、前記Ｃ−１１３）におけるＬの定義に同じであり、
Ｙ０は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１０〜２０個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基（該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−、−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き換えられている）であり、
Ａは、機能性分子に由来する基である｝で表される、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３６９】
Ｃ−１３９）  Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基に置換されている）であり、Ａは、トコフェロールに由来する基である、Ｃ−１３８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１４０）  Ｂは、Ｙ０の末端ヌクレオチドとホスホジエステル結合で連結されている、Ｃ−１３８）又はＣ−１３９）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３７０】
Ｃ−１４１）  Ｐ２及びＰ１４は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  である、Ｃ−１３８）からＣ−１４０）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１４２）  Ｘに含まれるヌクレオチドは、互いにホスホロチオエート結合で連結され、Ｙ０に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている）で表される、Ｃ−１３８）からＣ−１４１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３７１】
Ｃ−１４３）  ＸとＹ０とが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−１３８）からＣ−１４２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１４４）  Ｘを構成するヌクレオチドの塩基配列と、Ｙ０を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−１３８）からＣ−１４３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３７２】
Ｃ−１４５）  下記式：
【化２１９】
2018143475.tif 000222
｛式中、Ｘ１は、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる２〜６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｘ２は、第一ヌクレオチド配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列である第一ヌクレオチド配列を有し、
Ｘ３は、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる２〜６個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
に由来する基であり、
Ｌは、下記式：
【化２２０】
2018143475.tif 000223
｛式中、Ｖ１２は、
Ｃ２−２０アルキレン基（該Ｃ２−２０アルキレン基は、無置換であるか又は、ヒドロキシ基及びアミノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
下記式（ＶＩＩＩ−２、３，９又は１１）：
【化２２１】
2018143475.tif 000224
（式中、о１は、０から１０の整数であり、ｐ１は、０から１０の整数であり、ｄ１は、１から１０の整数である）
からなる群より選択される基、
リボヌクレオシド基、又は
デオキシリボヌクレオシド基であり、
少なくとも１つのＶ１２は、Ｃ２−２０アルキレン基（該Ｃ２−２０アルキレン基は、ヒドロキシ基及びアミノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、又は前記式（ＶＩＩＩ−２、３，９又は１１）より選択される基であり、
Ｐ１２は、それぞれ独立して、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  又は  −Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−であり、
少なくとも１つのＰ１２は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
ｑ７は、１から１０の整数であり、ｑ８は、１から６の整数であり、ｑ７及びｑ８の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ１２は、同一であるか又は異なっている｝で表される基であり、
Ｙ０は、第二ヌクレオチド配列部分であって、１２〜２２個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｌｙは、下記式：
【化２２２】
2018143475.tif 000225
（式中、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドから独立して選ばれる１〜７個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基、
又は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  であり、
Ｙｚは、アンチセンス配列部分を含み、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから選択される少なくとも一種を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基又はＣ２−２０アルケニレン基（該アルキレン基及びアルケニレン基に含まれるメチレン基は、それぞれ独立して、無置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、オキソ基及びチオキソ基からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されている。また、該アルキレン基及びアルケニレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−、−ＮＲＢ−（ＲＢは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロＣ１−６アルキル基である）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き換えられている）であり、
Ａは、機能性分子に由来する基である｝で表される、１１５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３７３】
Ｃ−１４６）  Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基、アミノ基又はオキソ基に置換されている）であり、Ａは、トコフェロールに由来する基である、Ｃ−１４５）記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１４７）  Ｂは、Ｌのアミノ基から水素原子を取り除いた部分に連結されている、Ｃ−１４５）又はＣ−１４６）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３７４】
Ｃ−１４８）  Ｐ１２は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  である、Ｃ−１４５）からＣ−１４７）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３７５】
Ｃ−１４９）  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＹ１に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホロチオエート結合で連結され、Ｙ２に含まれるヌクレオチドは、互いにホスホジエステル結合で連結されている）で表される、Ｃ−１４５）からＣ−１４８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１５０）  Ｘ１とＸ２、Ｘ２とＸ３及びＹ２とＹ１のそれぞれの末端ヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合で連結されている、Ｃ−１４５）からＣ−１４９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３７６】
Ｃ−１５１）  Ｘ１とＹ１とが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−１４５）からＣ−１５０）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１５２）  Ｘ１を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Ｙ１を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−１４５）からＣ−１５１）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１５３）  Ｘ３とＹ２とが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−１４５）からＣ−１５２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１５４）  式Ｘ２−Ｘ３で表される部分構造を構成するヌクレオチドの塩基配列と、Ｙ２を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−１４５）からＣ−１５３）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３７７】
Ｃ−１５５）  Ｙ２は、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるＲＮＡに由来する基である、Ｃ−１４５）からＣ−１５４）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３７８】
Ｃ−１５６）  下記式：
【化２２３】
2018143475.tif 000226
｛式中、Ｘは、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから選択される少なくとも一種を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、アンチセンス配列部分を含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まず、
Ｌ、Ｙ０、Ｌｙ、Ｙｚ、Ｂ及びＡは、それぞれ、前記Ｃ−１５５）におけるＬの定義に同じである。｝
【０３７９】
Ｃ−１５７）  Ｂは、Ｃ２−２０アルキレン基（該アルキレン基のメチレン基は、それぞれ独立して、置き換えられていないか、又は−Ｏ−により置き換えられている。置き換えられていないメチレン基は、それぞれ独立して無置換であるか、又はヒドロキシ基、アミノ基又はオキソ基に置換されている）であり、Ａは、トコフェロールに由来する基である、Ｃ−１５６）記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１５８）  Ｂは、Ｌのアミノ基から水素原子を取り除いた部分に連結されている、Ｃ−１５６）又はＣ−１５７）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３８０】
Ｃ−１５９）  Ｐ１２は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−  である、Ｃ−１５６）からＣ−１５８）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１６０）  ＸとＹ０とが分子内でハイブリダイズする、Ｃ−１５６）からＣ−１５９）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１６１）  Ｘを構成するヌクレオチドの塩基配列と、Ｙ０を構成するヌクレオチドの塩基配列との相補性が、７０％以上である、Ｃ−１５６）からＣ−１６０）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３８１】
Ｃ−１６２）  式−ＹＺで表される部分構造が、式−Ｙｚ３−Ｙｚ２−Ｙｚ１で表され、
Ｙｚ１は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙｚ２は、Ｙｚが含むアンチセンス配列部分であって、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
ＹＺ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基である、Ｃ−１４５）からＣ−１６１）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１６３）  Ｙｚが、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、Ｃ−１４５）からＣ−１６２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３８２】
前記Ｃ−１）からＣ−１１２）に記載の好ましい一本鎖オリゴヌクレオチドにおいて、Ｘの糖部修飾ヌクレオチドの種類と数を以下の通り変更した一本鎖オリゴヌクレオチドも好ましい。
【０３８３】
Ｃ−１６４）  Ｃ−１）からＣ−２７）及びＣ−８６）からＣ−１１２）において、Ｘ１及びＸ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基の代わりに、４〜６個の２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ２は、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基の代わりに、１２〜１６個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、その他の記号は、Ｃ−１）からＣ−２７）及びＣ−８６）からＣ−１１２）のいずれかの組み合わせに同じである、Ｃ−１）からＣ−２７）及びＣ−８６）からＣ−１１２）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
Ｃ−１６５）  Ｃ−３７）からＣ−８５）において、Ｘ１及びＸ３は、２個又は３個のＬＮＡからなるオリゴヌクレオチドに由来する基の代わりに、４〜６個の２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、
Ｙ０は、１２〜１６個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基の代わりに、１６〜２２個のリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチドに由来する基であり、その他の記号は、Ｃ−３７）からＣ−８５）のいずれかの組み合わせに同じである、Ｃ−３７）からＣ−８５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３８４】
Ｃ−１６６）  デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドにおける塩基部分が、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）及び５−メチルシトシン（５−ｍｅ−Ｃ）からなる群から選ばれる少なくとも１種である、１）から１３１）、Ｂ−１）からＢ−６１）及びＣ−１）からＣ−１６５）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
【０３８５】
Ｄ−１）  １）から１３１）、Ｂ−１）からＢ−６１）及びＣ−１）からＣ−１６６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを有効成分として含有する医薬。
【０３８６】
第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列であり、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とが、分子内でハイブリダイズするＣ−１）、Ｃ−８６）、Ｃ−８８）、Ｃ−８９）及びＣ−９１）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図１に示す。図１に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、２又は３個のＬＮＡからなるＸ１と、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなり、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、２又は３個のＬＮＡからなるＸ３と、非ヌクレオチド構造を含む連結基であるＬと、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２と、２又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるＹ１とが、この順に結合している。Ｘ１からＹ１への結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。図１では、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２とが二重鎖を形成している。Ｘ１とＹ１とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。Ｘ３とＹ２とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。
【０３８７】
第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列であり、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とで分子内でハイブリダイズするＣ−２）、Ｃ−９３）、Ｃ−９５）、Ｃ−９６）、及びＣ−９８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図２に示す。図２に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、２又は３個のＬＮＡからなるＸ１と、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなり、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、２又は３個のＬＮＡからなるＸ３と、非ヌクレオチド構造を含む連結基であるＬと、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２と、２又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるＹ１と、Ｃ２−２０アルキレン基等であるＢと、機能性分子に由来する基であるＡとが、この順に結合している。Ｘ１からＹ１への結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。図２では、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２とが二重鎖を形成している。Ｘ１とＹ１とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。Ｘ３とＹ２とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。
【０３８８】
第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列であり、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とで分子内でハイブリダイズするＣ−７）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図３に示す。図３に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるＸｚと、連結基であるＬｘと、２又は３個のＬＮＡからなるＸ１と、８〜１０個のデオキシヌクレオチドからなり、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、２又は３個のＬＮＡからなるＸ３と、連結基であるＬと、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２と、２又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるＹ１とが、この順に結合している。ＸｚからＹ１への結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。図３では、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２とが二重鎖を形成している。Ｘ１とＹ１とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。Ｘ３とＹ２とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。
【０３８９】
第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列であり、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とで分子内でハイブリダイズするＣ−８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図４に示す。図４に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるＸｚと、連結基であるＬｘと、２又は３個のＬＮＡからなるＸ１と、８〜１０個のデオキシヌクレオチドからなり、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、２又は３個のＬＮＡからなるＸ３と、連結基であるＬと、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２と、２個又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるＹ１と、Ｃ２−２０アルキレン基等であるＢと、機能性分子に由来する基であるＡとが、この順に結合している。ＸｚからＹ１への結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。図４では、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２とが二重鎖を形成している。Ｘ１とＹ１とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。Ｘ３とＹ２とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。
【０３９０】
ヌクレオチド配列Ｙがアンチセンス配列を含み、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とが、分子内でハイブリダイズするＣ−２８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図５に示す。図５に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、２又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから選ばれるヌクレオチドからなるＸ１と、８〜１２個のデオキシリボヌクレオチドからなり、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、連結基であるＬと、１０〜１５個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０と、連結基であるＬｙと、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなり、アンチセンス配列部分を含むＹｚとが、この順に結合している。Ｘ１からＹｚへの結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。図５では、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０とが二重鎖を形成している。Ｘ１とＹ０とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。
【０３９１】
ヌクレオチド配列Ｙがアンチセンス配列を含み、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とが、分子内でハイブリダイズするＣ−２９）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図６に示す。図６に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、機能性分子に由来する基であるＡと、Ｃ２−２０アルキレン基等であるＢと、２又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから選ばれるヌクレオチドからなるＸ１と、８〜１２個のデオキシリボヌクレオチドからなり、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、連結基であるＬと、１０〜１５個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０と、連結基であるＬｙと、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡの少なくとも一方を有し、１０〜２０個のデオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれるヌクレオチドからなり、アンチセンス配列部分を含むＹｚとが、この順に結合している。Ｘ１からＹｚへの結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。図６では、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、Ｙ０の第二ヌクレオチド配列を有する部分とが二重鎖を形成している。Ｘ１とＹ０とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。
【０３９２】
ヌクレオチド配列Ｙｚがアンチセンス配列を含み、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とが、分子内でハイブリダイズするＣ−３７）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図７に示す。第一ヌクレオチド配列は、アンチセンス配列であってもよい。図７に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、２又は３個のＬＮＡからなるＸ１と、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなり、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、２又は３個のＬＮＡからなるＸ３と、連結基であるＬと、１２〜１６個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０と、連結基であるＬｙと、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなり、アンチセンス配列部分を含むＹｚとが、この順に結合している。Ｘ１からＹｚへの結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。図７では、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０とが二重鎖を形成している。Ｘ１及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｙ０とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。
【０３９３】
ヌクレオチド配列Ｙｚがアンチセンス配列を含み、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とが、分子内でハイブリダイズするＣ−５５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図８に示す。図８に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、２又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるＸｚ１と、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなり、第三ヌクレオチド配列を有するＸｚ２と、連結基であるＬｘと、２又は３個のＬＮＡからなるＸ１と、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなり、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、２又は３個のＬＮＡからなるＸ３と、連結基であるＬと、１２〜１６個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０と、連結基であるＬｙと、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるＹｚとが、この順に結合している。Ｘｚ１からＹＺへの結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。第一ヌクレオチド配列は、アンチセンス配列であってもよい。図８では、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０とが二重鎖を形成し、アンチセンス配列部分を含むＹＺと、第三ヌクレオチド配列を有するＸｚ２とが二重鎖を形成している。Ｘ１及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｙ０とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。Ｘｚ２とＹｚとは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。Ｘｚ１とＹｚとは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。ＬｘとＬｙとは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよい。
【０３９４】
ヌクレオチド配列Ｙｚがアンチセンス配列を含み、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とが、分子内でハイブリダイズするＣ−５７）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図９に示す。図９に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、機能性分子に由来する基であるＡと、Ｃ２−２０アルキレン基等であるＢと、２又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるＸｚ１と、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなり、第三ヌクレオチド配列を有するＸｚ２と、連結基であるＬｘと、２又は３個のＬＮＡからなるＸ１と、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなり、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、２又は３個のＬＮＡからなるＸ３と、連結基であるＬと、１２〜１６個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０と、連結基であるＬｙと、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなるＹＺとが、この順に結合している。ＡからＹＺへの結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。第一ヌクレオチド配列は、アンチセンス配列であってもよい。図９では、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０とが二重鎖を形成し、アンチセンス配列部分を含むＹＺと、第三ヌクレオチド配列を有するＸｚ２とが二重鎖を形成している。Ｘ１及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｙ０とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。Ｘｚ２とＹＺとは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。Ｘｚ１とＹＺとは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。ＬｘとＬｙとは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよい。
【０３９５】
第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列であり、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とで分子内でハイブリダイズするＣ−１０２）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図１０に示す。図１０に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、２又は３個のＬＮＡからなるＸ１と、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなり、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、２又は３個のＬＮＡからなるＸ３と、非ヌクレオチド構造を含む連結基であるＬと、１０〜１３個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２と、２又は３個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるＹ１とが、この順に結合している。Ｃ２−２０アルキレン基等であるＢは、Ｌと結合し、機能性分子に由来する基であるＡは、Ｂと結合している。Ｘ１からＹ１への結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。図１０では、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２とが二重鎖を形成している。Ｘ１とＹ１とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。Ｘ３とＹ２とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。
【０３９６】
第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列であり、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とで分子内でハイブリダイズするＣ−１１３）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図１１に示す。図１１に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、２又は３個のＬＮＡからなるＸ１と、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなり、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、２又は３個のＬＮＡからなるＸ３と、非ヌクレオチド構造を含む連結基であるＬと、１２〜１６個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０と、Ｃ２−２０アルキレン基等であるＢと、機能性分子に由来する基であるＡとが、この順に結合している。Ｘ１からＹ０への結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。図１１では、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０とが二重鎖を形成している。Ｘ１とＹ０とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。Ｘ３とＹ０とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。
【０３９７】
ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含み、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とで分子内でハイブリダイズするＣ−１２３）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図１２に示す。図１２に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、１０〜２０個のＬＮＡ、デオキシリボヌクレオチド等からなり、ヌクレオチド配列Ｘを有するＸと、非ヌクレオチド構造を含む連結基であるＬと、８〜１５個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２と、２〜５個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるＹ１とが、この順に結合している。ＸからＹ１への結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。図１２では、ヌクレオチド配列Ｘを有するＸと、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２とが二重鎖を形成している。ＸとＹ１とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。
【０３９８】
ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含み、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とで分子内でハイブリダイズするＣ−１２４）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図１３に示す。図１３に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、１０〜２０個のＬＮＡ、デオキシリボヌクレオチド等からなり、ヌクレオチド配列Ｘを有するＸと、非ヌクレオチド構造を含む連結基であるＬと、８〜１５個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２と、２〜５個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるＹ１と、Ｃ２−２０アルキレン基等であるＢと、機能性分子に由来する基であるＡとが、この順に結合している。ＸからＹ１への結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。図１３では、ヌクレオチド配列Ｘ有するＸと、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２とが二重鎖を形成している。ＸとＹ１とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。
【０３９９】
ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含み、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とで分子内でハイブリダイズするＣ−１２８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図１４に示す。図１４に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、１０〜２０個のＬＮＡ、デオキシリボヌクレオチド等からなり、ヌクレオチド配列Ｘを有するＸと、非ヌクレオチド構造を含む連結基であるＬと、８〜１５個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２と、２〜５個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドからなるＹ１とが、この順に結合している。Ｃ２−２０アルキレン基等であるＢは、Ｌと結合し、機能性分子に由来する基であるＡは、Ｂと結合している。ＸからＹ１への結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。図１４では、ヌクレオチド配列Ｘを有すると、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２とが二重鎖を形成している。ＸとＹ１とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。
【０４００】
ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含み、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とで分子内でハイブリダイズするＣ−１３８）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図１５に示す。図１５に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、１０〜２０個のＬＮＡ、デオキシリボヌクレオチド等からなり、ヌクレオチド配列Ｘを有するＸと、非ヌクレオチド構造を含む連結基であるＬと、１０〜２０個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０と、Ｃ２−２０アルキレン基等であるＢと、機能性分子に由来する基であるＡとが、この順に結合している。ＸからＹ０への結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。図１５では、ヌクレオチド配列Ｘを有するＸと、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０とが二重鎖を形成している。
【０４０１】
第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列であり、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とで分子内でハイブリダイズするＣ−１４５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図１６に示す。図１６に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、２〜６個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド、ＬＮＡ等からなるＸ１と、８〜１０個のデオキシリボヌクレオチドからなり、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、２〜６個の２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド、ＬＮＡ等からなるＸ３と、非ヌクレオチド構造を含む連結基であるＬと、１２〜２２個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０と、連結基であるＬｙと、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド、及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなる等からなり、アンチセンス配列部分を含むＹｚとが、この順に結合している。Ｃ２−２０アルキレン基等であるＢは、Ｌと結合し、機能性分子に由来する基であるＡは、Ｂと結合している。Ｘ１からＹｚへの結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。図１６では、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０とが二重鎖を形成している。Ｘ１とＹ０とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。Ｘ３とＹ０とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。
【０４０２】
第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列であり、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とで分子内でハイブリダイズするＣ−１５６）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図１７に示す。図１７に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド、及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなる等からなるＸと、非ヌクレオチド構造を含む連結基であるＬと、１２〜２２個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０と、連結基であるＬｙと、デオキシリボヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチチル化ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド、及びＬＮＡから独立して選ばれる１０〜２０個のヌクレオチドからなる等からなり、アンチセンス配列部分を含むＹｚとが、この順に結合している。Ｃ２−２０アルキレン基等であるＢは、Ｌと結合し、機能性分子に由来する基であるＡは、Ｂと結合している。Ｘ１からＹｚへの結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。図１７では、ヌクレオチド配列Ｘを有するＸと、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０とが二重鎖を形成している。
【０４０３】
本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドを使用する好ましい方法としては以下に示すものが挙げられる。
Ｅ−１）  １）から１３１）、Ｂ−１）からＢ−６１）及びＣ−１）からＣ−１６６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと細胞を接触させる工程を含む、標的ＲＮＡの機能を制御する方法。
Ｅ−２）  １）から１３１）、Ｂ−１）からＢ−６１）及びＣ−１）からＣ−１６６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物おける標的ＲＮＡの機能を制御する方法。
Ｅ−３）  哺乳動物がヒトである、Ｅ−２）に記載の方法。
Ｅ−４）  投与経路が経腸管的である、Ｅ−２）又はＥ−３）に記載の方法。
Ｅ−５）  投与経路が非経腸管的である、Ｅ−２）又はＥ−３）に記載の方法。
Ｅ−６）  哺乳動物において、標的ＲＮＡの機能を制御するための、１）から１３１）、Ｂ−１）からＢ−６１）及びＣ−１）からＣ−１６６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの使用。
Ｅ−７）  哺乳動物において、標的ＲＮＡの機能を制御するための薬剤を製造するための、１）から１３１）、Ｂ−１）からＢ−６１）及びＣ−１）からＣ−１６６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの使用。
Ｅ−８）  哺乳動物がヒトである、Ｅ−６）又はＥ−７）に記載の使用。
【０４０４】
本発明における標的ＲＮＡの機能の制御は、アンチセンス配列部分がハイブリダイゼーションにより標的ＲＮＡの一部を被覆することによって生じる、翻訳の阻害又はエキソンスキッピング等のスプライシング機能が調節若しくは変換されること、又は、アンチセンス配列部分と標的ＲＮＡの一部とがハイブリダイズした部分が認識されることにより生じ得る前記標的ＲＮＡの分解によって、標的ＲＮＡの機能が抑制されること等を意味する。
【０４０５】
Ｅ−９）  １）から１３１）、Ｂ−１）からＢ−６１）及びＣ−１）からＣ−１６６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと細胞を接触させる工程を含む、標的遺伝子の発現を制御する方法。
Ｅ−１０）  １）から１３１）、Ｂ−１）からＢ−６１）及びＣ−１）からＣ−１６６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物おける標的遺伝子の発現を制御する方法。
Ｅ−１１）  哺乳動物がヒトである、Ｅ−１０）に記載の方法。
Ｅ−１２）  投与経路が経腸管的である、Ｅ−１０）又はＥ−１１）に記載の方法。
Ｅ−１３）  投与経路が非経腸管的である、Ｅ−１０）又はＥ−１１）に記載の方法。
Ｅ−１４）  哺乳動物において、標的遺伝子の発現を制御するための、１）から１３１）、Ｂ−１）からＢ−６１）及びＣ−１）からＣ−１６６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの使用。
Ｅ−１５）  哺乳動物において、標的遺伝子の発現を制御するための薬剤を製造するための、１）から１３１）、Ｂ−１）からＢ−６１）及びＣ−１）からＣ−１６６）のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの使用。
Ｅ−１６）  哺乳動物がヒトである、Ｅ−１４）又はＥ−１５）に記載の使用。
【０４０６】
以上、一本鎖オリゴヌクレオチドの好適な態様について説明したが、本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドは上記態様に限定されるものではない。一本鎖オリゴヌクレオチドは、例えばそれに含まれる、環内、環外を問わずそれらの互変異性、幾何異性を経由して存在することに加えて、その混合物或いはそれぞれの異性体の混合物として存在するものも含む。又、不斉中心が存在する場合、或いは異性化の結果、不斉中心が生じる場合はそれぞれの光学異性体及び任意の比率の混合物として存在するものも含む。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。また、光学活性体はこの目的のためによく知られた方法によって得ることができる。
【０４０７】
本発明には、式（Ｉ）で表される一本鎖オリゴヌクレオチドの医薬的に許容され得る塩も含む。
式（Ｉ）で表される一本鎖オリゴヌクレオチドは、必要に応じて医薬的に許容され得る塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。式（Ｉ）で表される一本鎖オリゴヌクレオチドの医薬的に許容され得る塩としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、アンモニウム、有機塩基（トリエチルアミン、トリメチルアミンなど）、アミノ酸（グリシン、リシン、グルタミン酸など）、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）又は有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩が挙げられる。
特に、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−で表される部分構造が、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）−で表されるアニオン性の部分構造へ変換されて、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）又はアンモニウム等と塩を形成してもよい。また、ホスホロチオエート結合を形成する、−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）−で表される部分構造が、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｓ−）−で表されるアニオン性の部分構造へ変換されて、同様に、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニウム等と塩を形成してもよい。
【０４０８】
本発明には、式（Ｉ）で表される一本鎖オリゴヌクレオチドのプロドラッグも含む。
プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する医薬品化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において分解され薬理学的に活性な医薬品化合物へと誘導される化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法及び製造する方法は、例えば  デザイン  オブ  プロドラッグス（エルゼビア、アムステルダム  １９８５）（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５））に記載されている。本発明の場合、水酸基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物又は適当なハロゲン化アルキルオキシカルボニル化合物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては−Ｏ−ＣＯＣ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−Ｏ−ＣＯＣ１５Ｈ３１、−Ｏ−ＣＯ(ｍ−ＣＯ２Ｎａ−Ｐｈ)、−Ｏ−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−Ｏ−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｏ−ＣＨ２ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３などが挙げられる。本発明を形成する一本鎖オリゴヌクレオチドがアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物、適当な混合酸無水物又は適当なハロゲン化アルキルオキシカルボニル化合物とを反応させることにより製造されるプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては、−ＮＨ−ＣＯ(ＣＨ２)２０ＯＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３等が挙げられる。
【０４０９】
本発明の式（Ｉ）で示される一本鎖オリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容される塩は、製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
【０４１０】
一本鎖オリゴヌクレオチドは、当業者であれば公知の方法を適宜選択することにより調製することができる。例えば、当業者は、標的ＲＮＡのヌクレオチド配列の情報に基づいて、一本鎖オリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列を設計し、市販の核酸自動合成機（アプライドバイオシステムズ社製、ベックマン社製、ジーンデザイン社等）を用いて合成することができる。また、酵素を用いた反応によって合成することもできる。前記酵素としては、ポリメラーゼ、ライゲース及び制限酵素等が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、本実施形態に係る一本鎖オリゴヌクレオチドの製造方法は、Ｘ、Ｙ、Ｘｚ、Ｙｚ、Ｌ、Ｌｘ及びＬｙの少なくとも１つを含むオリゴヌクレオチド（中でも、Ｘ、Ｙ及びＬの少なくとも１つを含むオリゴヌクレオチド）の３’末端又は５’末端でヌクレオチド鎖を伸長する工程を含むことができる。また、少なくとも１つの非ヌクレオチド構造を含む連結基を含むオリゴヌクレオチドの３’末端又は５’末端でヌクレオチド鎖を伸長する工程を含むことができる。
非ヌクレオチド構造を含む連結基とオリゴヌクレオチドとは、一般的なアミダイト法又はＨ−ホスホネート法により、結合できる。例えば、２つのヒドロキシ基を有する化合物の一方のヒドロキシ基を保護した後、アミダイト化試薬（例えば、クロロ（ジイソプロピルアミノ）亜ホスフィン酸２−シアノエチル、ビス（ジイソプロピルアミノ）亜ホスフィン酸２−シアノエチル等）によりアミダイト体へ、又はＨ−ホスホネート試薬（例えば、亜リン酸ジフェニル、亜リン酸等）によりＨ−ホスホネート体へと誘導し、オリゴヌクレオチドと結合させることができ、前記保護されたヒドロキシ基を脱保護し、市販の核酸自動合成機を用いて、さらにヌクレオチドを伸長することができる。前記２つのヒドロキシ基を有する化合物は、当業者に公知の保護・脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版（１９９９年）を参照できる）、酸化反応、還元反応、縮合反応（酸化反応、還元反応、縮合反応は、例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ、第２版、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ワイリー−ブイシーエイチ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）（１９９９年）等を参照できる）等を組み合わせて用い、例えば、アミノ酸、カルボン酸、ジオール化合物等の原料から、合成することができる。非ヌクレオチド構造を含む連結基に、上記２つのヒドロキシ基以外の官能基（例えば、アミノ基、ヒドロキシ基又はチオール基）を有する場合は、当業者に公知の保護基（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版（１９９９年）を参照できる）で保護することで、効率よく伸長できる。また、非ヌクレオチド構造を含む連結基を有するオリゴヌクレオチドの合成に、ＷＯ２０１２／０１７９１９、ＷＯ２０１３／１０３１４６、ＷＯ２０１３／１３３２２１、ＷＯ２０１５／０９９１８７、ＷＯ２０１６／１０４７７５等を参照できる。
【０４１１】
また、二つのオリゴヌクレオチドを別途合成した後に、非ヌクレオチド構造を含む連結基を結合させ、一本鎖オリゴヌクレオチドを合成することができる。合成法の一例を以下に示す。一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端を有するオリゴヌクレオチドの５’末端に、当業者に公知の方法でアミノ基等の官能基を有する部分構造を結合させ（例えば、６−（トリフルオロアセチルアミノ）ヘキシル−［（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）］- ホスホロアミダイト等を使用する）、一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端を有するオリゴヌクレオチドの３’末端に、当業者に公知の方法でアミノ基等の官能基を有する部分構造を結合させる（例えば、２−（（４，４‘−ジメトキシトリチル）メチル）−６−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ−ヘキサン−スクシノイル−ロングチェーンアルキルアミノ−ＣＰＧ（ＧＬＥＮ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ社  製品番号２０−２９５８）等を使用する）。非ヌクレオチド構造を含む連結基が有する２つの官能基を前記アミノ基等と反応する所望の官能基へと変換し、二つのオリゴヌクレオチドを、連結することができる。例えば、非ヌクレオチド構造を含む連結基が有する２つの官能基を、カルボン酸、エステル、活性エステル（Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド化等）、酸クロリド、活性化炭酸ジエステル（４−ニトロフェニル化炭酸ジエステル等）、イソシアネート等に変換した後、既知のＮ−カルボニル化条件により反応させることで連結できる。前記、Ｎ−カルボニル化条件は、例えば、｛コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ  セカンド  エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons, INC.）｝等を参照することができる。当業者は、必要に応じて前記２つの官能基のうち、一方を保護し、１つのオリゴヌクレオチドを非ヌクレオチド構造を含む連結基に結合させ、脱保護した後、同様にもう１つのオリゴヌクレオチドを非ヌクレオチド構造を含む連結基に結合させることができる。
【０４１２】
機能性分子と該オリゴヌクレオチドとを結合させるための多くの方法は、当該分野においてよく知られており、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルズ・アンド・バイオファーマシューティクス、１０７巻、３２１〜３４０頁（２０１６年）、アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビューズ、１０４巻、７８〜９２頁（２０１６年）、エキスパート・オピニオン・オン・ドラッグ・デリバリー、１１巻、７９１〜８２２頁（２０１４年）等を参照できる。例えば、機能性分子とリンカーとを公知の方法により結合させた後に、それをアミダイト化試薬によりアミダイト体へ、又はＨ−ホスホネート試薬によりＨ−ホスホネート体へと誘導し、オリゴヌクレオチドと結合させることができる。
【０４１３】
得られるオリゴヌクレオチドを逆相カラムクロマトグラフィー等により精製することにより、一本鎖オリゴヌクレオチドを調製することができる。そして、調製された一本鎖オリゴヌクレオチドを適当な緩衝液中にて混合し、９０〜９８℃にて数分間（例えば、５分間）かけて変性させた後、３０〜７０℃にて１〜８時間かけてハイブリダイズさせることにより、分子内でハイブリダイズした一本鎖オリゴヌクレオチドを調製することができる。当該分子内でハイブリダイズさせる工程を省略することができる場合がある。
【０４１４】
一本鎖オリゴヌクレオチドは、標的遺伝子の発現を効果的に制御することができる。従って、一本鎖オリゴヌクレオチドを有効成分として含有する、例えば、標的遺伝子の発現をアンチセンス効果によって制御するための組成物を、本発明は提供することができる。特に、一本鎖オリゴヌクレオチドは、低濃度の投与により高い薬効を得ることができ、代謝性疾患、腫瘍、感染症といった標的遺伝子の発現亢進に伴う疾患を治療、予防、改善するための医薬組成物も、いくつかの実施形態において提供することができる。
【０４１５】
一本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物は、公知の製剤学的方法により製剤化することができる。例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、液剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、フィルムコーティング剤、ペレット剤、トローチ剤、舌下剤、咀嚼剤、バッカル剤、ペースト剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、乳剤、塗布剤、軟膏剤、硬膏剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、ローション剤、吸引剤、エアゾール剤、注射剤、坐剤等として、経腸管的（経口的等）又は非経腸管的に使用することができる。
【０４１６】
これら製剤化においては、薬理学上もしくは飲食品として許容される担体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、溶剤、基剤、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤、安定剤、香味剤、芳香剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤、希釈剤、等張化剤、無痛化剤、増量剤、崩壊剤、緩衝剤、コーティング剤、滑沢剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤あるいはその他の添加剤等と適宜組み合わせることができる。
【０４１７】
一本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物の投与形態としては特に制限はないが、経腸管的（経口的等）又は非経腸管的投与が挙げられる。より好ましくは、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、皮内投与、気道内投与、直腸投与、筋肉内投与、髄腔内投与、脳室内投与、経鼻投与及び硝子体内投与等及び輸液による投与が挙げられる。
【０４１８】
一本鎖オリゴヌクレオチドを利用した核酸医薬品が治療、予防、改善できる疾患は、特に制限されず、例えば、代謝性疾患、循環器疾患、腫瘍、感染症、眼疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性希少疾患等、遺伝子の発現が原因となる疾患等が挙げられる。より具体的には、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脊髄性筋委縮症、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー（福山型先天性筋ジストロフィー、ウールリッヒ型先天性筋ジストロフィー、メロシン欠損型先天性筋ジストロフィー、インテグリン欠損症、ウォーカーワールブルグ症候群等）、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、三好型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー等）、ハンチントン病、アルツハイマー症、トランスサイレイチン型アミロイドーシス、家族性アミロイド性心筋症、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸疾患、先端巨大症、２型糖尿病、慢性腎症、ＲＳウイルス感染症、エボラ出血熱、マールブルグ熱、ＨＩＶ、インフルエンザ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、肝硬変、慢性心不全、心筋線維化、心房細動、前立腺がん、メラノーマ、乳がん、膵臓癌、大腸癌、腎細胞癌、胆管癌、子宮頸癌、肝癌、肺癌、白血病、非ホジキンリンパ腫、アトピー性皮膚炎、緑内障、加齢性黄斑変性症等が挙げられる。前記疾患の種類に応じて、その疾患の原因となる遺伝子を前記標的遺伝子に設定し、さらに、前記標的遺伝子の配列に応じて、前記発現制御配列（例えば、アンチセンス配列）を適宜設定することができる。
【０４１９】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳類の疾患を、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物により治療、予防、改善することができる。例えば、それだけに限らないが、ウシ（ｃｏｗ）、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）、ヤギ、ウマ（ｈｏｒｓｅ）、イヌ（ｄｏｇ）、ネコ（ｃａｔ）、テンジクネズミ、又は他のウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）、イヌ（ｃａｎｉｎｅ）、ネコ（ｆｅｌｉｎｅ）、マウスなどの齧歯類の種を含めた哺乳類の種の疾患を治療することができる。また、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物は、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種においても適用することができる。
【０４２０】
一本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物を、ヒトを含む動物に投与又は摂取する場合、その投与量又は摂取量は、対象の年齢、体重、症状、健康状態、組成物の種類（医薬品、飲食品など）等に応じて、適宜選択されるが、その投与量又は摂取量は、一本鎖オリゴヌクレオチド換算で０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であることが好ましい。
【０４２１】
一本鎖オリゴヌクレオチドは、標的遺伝子の発現を非常に効果的に制御することができる。従って、ヒトを含む動物に一本鎖オリゴヌクレオチドを投与し、標的遺伝子の発現をアンチセンス効果によって制御する方法を提供することができる。また、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物を、ヒトを含む動物に投与することを含む、標的遺伝子の発現亢進等を伴う各種疾患を治療、予防、改善するための方法をも提供することができる。
【実施例】
【０４２２】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、実施形態は以下の実施例に限定されるものではない。【０４２３】
実施例中、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルを、ＭＳは質量分析を意味する。１Ｈ−ＮＭＲデータが記載されている場合には、３００ＭＨｚ（ＪＮＭ−ＥＣＰ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製、又はＪＮＭ−ＥＣＸ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製）で測定し、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表す。「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒｓ」はブロードシングレット、「ＣＤＣｌ３」は重クロロホルムを意味する。
３１Ｐ−ＮＭＲデータが記載されている場合には、ＪＮＭ−ＥＣＸ３００；日本電子（ＪＥＯＬ）社製）で測定したシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）を表す。【０４２４】
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＡＳＳ測定を用いたＭＳの測定では、以下の条件で測定した。
装置：Ｂｒｕｋｅｒ  ｕｌｔｒａｆｌｅＸｔｒｅｍｅ
Ｍａｔｒｉｘ：１０  ｍｇ／ｍＬクエン酸水素二アンモニウムを含む飽和３−ヒドロキシピコリン酸アセトニトリル溶液
Ｔａｒｇｅｔ  ｐｌａｔｅ：ＭＴＰ  ３８４  ｔａｒｇｅｔ ｐｌａｔｅ ｐｏｌｉｓｈｅｄ ｓｔｅｅｌ ＢＣ
測定モード：Linear  ＋  陽イオン【０４２５】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、山善製Ｈｉ−Ｆｌａｓｈカラムを用いた。【０４２６】
（実施例１から２、比較例１から３）
表１に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機ｎＳ−８II（ジーンデザイン社製）を使用して調製した。標的遺伝子は、ヒトＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  Ｔｅｎｓｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇ  Ｄｅｌｅｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １０（ＰＴＥＮ）である。なお、表１中の配列表記において、「（Ｌ）」はＬＮＡを意味し、「（Ｍ）」は２’−Ｏ−メチル化ヌクレオチドを意味し、小文字のアルファベットはデオキシリボヌクレオチドを意味し、大文字のアルファベット（前記（Ｌ）及び（Ｍ）付のアルファベット、及びＳは除く）はリボヌクレオチドを意味し、「＾」はホスホロチオエート結合を意味し、「５」は、そのヌクレオチドの塩基が５−メチルシトシンであることを意味し、
「Ｓ（１）」は、トリエチレングリコールの２つのヒドロキシ基からそれぞれ水素原子を取り除いた基が、それぞれホスホジエステル結合を形成し、左右のヌクレオチドと結合していることを意味し、「Ｓ（２）」は、１，１２−ドデカンジオールの２つのヒドロキシ基からそれぞれ水素原子を取り除いた基がホスホジエステル結合を形成し、左右のヌクレオチドと結合していることを意味する。【０４２７】
【表１】
2018143475.tif 000227
【０４２８】
実施例１〜２及び比較例２における分子内ハイブリダイゼーション及び、比較例１における２つのオリゴヌクレオチドの分子間ハイブリダイゼーションは、９５℃にて５分間加熱した後、３７℃にて１時間、常温にて放置することで行った。ハイブリダイゼーションの確認は、非変性ポリアクリドアミドゲル電気泳動により確認した。【０４２９】
［評価例１］
ヒト肝癌由来細胞株ＨｕＨ−７の細胞を３０００細胞／ウェルとなるように９６ウェルプレートに播き、５％ＣＯ２下３７℃にて２４時間培養した。表１の各オリゴヌクレオチドを、その最終濃度が設定の濃度となるようにＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）  ＲＮＡｉＭａｘ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いて各ウェルに添加した（トランスフェクション）。４時間後に培地を交換し、さらに２０時間後に細胞を回収し、細胞からＲＮｅａｓｙ  ｍｉｎｉ  ｋｉｔ  （ＱＩＡＧＥＮ社製）を用いてＴｏｔａｌ  ＲＮＡを抽出した。
Ｔｏｔａｌ  ＲＮＡからＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ  ＲＴ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（タカラバイオ株式会社製）を用いてｃＤＮＡを得た。得られたｃＤＮＡ及びＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＩＤ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いて７５００  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）によりリアルタイムＰＣＲを行い、ＰＴＥＮのｍＲＮＡ量を定量した。リアルタイムＰＣＲでは、ハウスキーピング遺伝子のＧＡＰＤＨ（Ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ−３−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）のｍＲＮＡ量も同時に定量し、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量に対するＰＴＥＮのｍＲＮＡ量を、それぞれＰＴＥＮの発現レベルとして評価した。トランスフェクション操作を行わなかった細胞をコントロールとして用いた。結果を図１８に示す。
なお、用いたプライマーは、ＴａｑＭａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）であり、Ａｓｓａｙ  ＩＤは、以下の通りであった：
ヒトＰＴＥＮ定量用：  Ｈｓ０２６２１２３０
ヒトＧＡＰＤＨ定量用：  Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１【０４３０】
図１８から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例１〜２）はＨＤＯ（比較例１）、非ヌクレオチド構造を含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例２）及びＡＳＯ（比較例３）に比較して、高いアンチセンス効果を示すことが確認された。また、非ヌクレオチド構造含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例２）は、ＨＤＯ（比較例１）より高いアンチセンス効果を示すことも確認された。【０４３１】
（実施例３、比較例２）
表２に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機ｎＳ−８II（ジーンデザイン社製）を使用して調製した。標的遺伝子は、ヒトＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  Ｔｅｎｓｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇ  Ｄｅｌｅｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １０（ＰＴＥＮ）である。なお、表２中の配列表記において、「Ｓ（３）」はヘキサエチレングリコールの２つのヒドロキシ基からそれぞれ水素原子を取り除いた基がホスホジエステル結合を形成し、左右のヌクレオチドと結合していることを意味し、その他の配列表記は、表１と同じである。【０４３２】
【表２】
2018143475.tif 000228
【０４３３】
実施例３及び比較例２における分子内ハイブリダイゼーションは、９５℃にて５分間加熱した後、３７℃にて１時間、常温にて放置することで行った。ハイブリダイゼーションの確認は、非変性ポリアクリドアミドゲル電気泳動により確認した。【０４３４】
［評価例２］
評価例１と同じ評価方法を用いて、表２の各オリゴヌクレオチドの最終濃度が０．１ｎＭ、１ｎＭ又は１０ｎＭとなるようにし、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量に対するＰＴＥＮのｍＲＮＡ量を、ＰＴＥＮの発現レベルとして評価した。トランスフェクション操作を行わなかった細胞をコントロールとして用いた。結果を図１９に示す。【０４３５】
図１９から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例３）は非ヌクレオチド構造含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例２）に比較して、高いアンチセンス効果を示すことが確認された。【０４３６】
（比較例４及び５）
表３に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機ｎＳ−８II（ジーンデザイン社製）を使用して調製した。標的遺伝子は、ヒトＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  Ｔｅｎｓｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇ  Ｄｅｌｅｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １０（ＰＴＥＮ）及びヒトａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ（ＡｐｏＢ）である。なお、表３中の配列表記は、表１と同じである。【０４３７】
【表３】
2018143475.tif 000229
【０４３８】
比較例５における分子内ハイブリダイゼーション及び、比較例４における２つのオリゴヌクレオチドの分子間ハイブリダイゼーションは、９５℃にて５分間加熱した後、３７℃にて１時間、常温にて放置することで行った。ハイブリダイゼーションの確認は、非変性ポリアクリドアミドゲル電気泳動により確認した。【０４３９】
［参考評価例１］
評価例１と同じ評価方法を用いて、表３の各オリゴヌクレオチドの最終濃度が１ｎＭ又は１０ｎＭとなるようにし、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量に対するＰＴＥＮのｍＲＮＡ量を、ＰＴＥＮの発現レベルとして評価した。ＰＴＥＮと同様に、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量に対するＡｐｏＢのｍＲＮＡ量を、ＡｐｏＢの発現レベルとして評価した。トランスフェクション操作を行わなかった細胞をコントロールとして用いた。結果を図２０及び図２１に示す。
なお、用いたプライマーは、ＴａｑＭａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）であり、Ａｓｓａｙ  ＩＤは、以下の通りであった：
ヒトＰＴＥＮ定量用：  Ｈｓ０２６２１２３０
ヒトＡｐｏＢ定量用：  Ｈｓ００１８１１４２
ヒトＧＡＰＤＨ定量用：  Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１【０４４０】
図２０及び図２１から明らかなように、非ヌクレオチド構造含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例５）は、ＨＤＯ（比較例４）より高いアンチセンス効果を示すことが確認された。【０４４１】
（実施例４及び５、比較例３、５及び６） 
表４に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機ｎＳ−８II（ジーンデザイン社製）を使用して調製した。標的遺伝子は、ヒトＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  Ｔｅｎｓｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇ  Ｄｅｌｅｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １０（ＰＴＥＮ）及びヒトａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ（ＡｐｏＢ）である。なお、表４中の配列表記は、表１と同じである。【０４４２】
【表４】
2018143475.tif 000230
【０４４３】
実施例４及び５、比較例５における分子内ハイブリダイゼーションは、９５℃にて５分間加熱した後、３７℃にて１時間、常温にて放置することで行った。ハイブリダイゼーションの確認は、非変性ポリアクリドアミドゲル電気泳動により確認した。【０４４４】
［評価例３］
評価例１と同じ評価方法を用いて、表４の各オリゴヌクレオチドの最終濃度が１ｎＭ又は１０ｎＭとなるようにし、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量に対するＰＴＥＮのｍＲＮＡ量を、ＰＴＥＮの発現レベルとして評価した。ＰＴＥＮと同様に、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量に対するＡｐｏＢのｍＲＮＡ量を、ＡｐｏＢの発現レベルとして評価した。トランスフェクション操作を行わなかった細胞をコントロールとして用いた。結果を図２２及び図２３に示す。【０４４５】
図２２及び図２３から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例４及び５）は非ヌクレオチド構造含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例５）及びＡＳＯ（比較例３及び６）に比較して、高いアンチセンス効果を示すことが確認された。【０４４６】
（実施例６、比較例５） 
表５に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機ｎＳ−８II（ジーンデザイン社製）を使用して調製した。標的遺伝子は、ヒトＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  Ｔｅｎｓｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇ  Ｄｅｌｅｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １０（ＰＴＥＮ）及びヒトａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ（ＡｐｏＢ）である。なお、表５中の配列表記は、表１及び表２と同じである。【０４４７】
【表５】
2018143475.tif 000231
【０４４８】
実施例６及び比較例５における分子内ハイブリダイゼーションは、９５℃にて５分間加熱した後、３７℃にて１時間、常温にて放置することで行った。ハイブリダイゼーションの確認は、非変性ポリアクリドアミドゲル電気泳動により確認した。【０４４９】
［評価例４］
評価例１と同じ評価方法を用いて、表５の各オリゴヌクレオチドの最終濃度が０．１ｎＭ、１ｎＭ又は１０ｎＭとなるようにし、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量に対するＰＴＥＮのｍＲＮＡ量を、ＰＴＥＮの発現レベルとして評価した。ＰＴＥＮと同様に、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量に対するＡｐｏＢのｍＲＮＡ量を、ＡｐｏＢの発現レベルとして評価した。トランスフェクション操作を行わなかった細胞をコントロールとして用いた。結果を図２４及び図２５に示す。【０４５０】
図２４及び図２５から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例６）は非ヌクレオチド構造含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例５）に比較して、同等あるいは高いアンチセンス効果を示すことが確認された。【０４５１】
［評価例５］
実施例１〜６における、前記分子内ハイブリダイゼーション処理前後の非変性ポリアクリドアミドゲル電気泳動結果を図２６〜２９に示す。一本鎖ＤＮＡのサイズマーカーとして、ジーンデザイン社製電気泳動用一本鎖ＤＮＡサイズマーカーを用いた。これは、ヌクレオチド数が１５、２０、３０、４０、５０、６０及び８０の一本鎖のＤＮＡを含む。二本鎖ＲＮＡのサイズマーカーとして、ジーンデザイン社製電気泳動用２本鎖ＲＮＡサイズマーカー用いた。これは、塩基対の数が１７、２１、２５及び２９の二本鎖のＲＮＡを含む。なお、図２６〜２９中、「Ｌａｎｅ  Ｎｏ．」は前記電気泳動試験におけるレーン番号を、「Ｅｘａｍｐｌｅ  Ｎｏ．」は実施例番号を、「ｂｅｆｏｒｅ」は上記ハイブリダイゼーション処理前を、「ａｆｔｅｒ」は上記ハイブリダイゼーション処理後を、「ｓｓ−ＤＮＡ  ｓｉｚｅ  ｍａｒｋｅｒ」は、一本鎖ＤＮＡのサイズマーカーを、「ｄｓ−ＲＮＡ  ｓｉｚｅ  ｍａｒｋｅｒ」は、二本鎖ＲＮＡのサイズマーカーを、「ｍｅｒ」は塩基数を、「ｂｐ」は塩基対の数を意味する。【０４５２】
図２６〜２９から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチドは、特別なハイブリダイゼーション工程を経ることなく、あるいは簡単な加熱、冷却操作によって分子内ハイブリダイゼーションの構造をとることが確認された。【０４５３】
（実施例７、比較例６及び７） 
表６に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機ｎＳ−８II（ジーンデザイン社製）を使用して調製した。標的遺伝子は、マウスａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ（ＡｐｏＢ）である。表６中の配列表記の、「Ｔｏｃ−ＴＥＧ-」は、５’末端のリン酸基の１つの酸素原子に、下記式（III−２）
【化２２４】
2018143475.tif 000232
（式中、＊は、第二オリゴヌクレオチドとの結合位置を表し、＊＊は、トコフェロールとの結合位置を表す。）で表される基を介して、下記式（IV）で表されるトコフェロールのヒドロキシ基から水素原子を取り除いた部分が結合していることを意味する。
【化２２５】
2018143475.tif 000233
その他の表記は表１及び表２と同じである。【０４５４】
【表６】
2018143475.tif 000234
【０４５５】
実施例７における分子内ハイブリダイゼーション及び、比較例７における２つのオリゴヌクレオチドの分子間ハイブリダイゼーションは、９５℃にて５分間加熱した後、３７℃にて１時間、常温にて放置することで行った。ハイブリダイゼーションの確認は、非変性ポリアクリドアミドゲル電気泳動により確認した。【０４５６】
［評価例６］
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（オス５週齢、日本チャールス・リバー社）へ、生理食塩水（大塚生食注、大塚製薬工場）に溶解した実施例７、比較例７及び比較例６を、マウス個体あたりの投与量がアンチセンスオリゴヌクレオチド量換算で８１ｎｍｏｌ／ｋｇとなるように静脈投与した。コントロールとして、生理食塩水（大塚生食注、大塚製薬工場）のみを投与した。投与３日後に眼窩静脈叢から採血した後、イソフルラン麻酔下で肝臓組織を採取した。肝臓からのＲＮＡ抽出はＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ社製）を用いてＱｉａｇｅｎ社の推奨プロトコル通りに行った。Ｔｏｔａｌ  ＲＮＡからＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ  ＲＴ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（タカラバイオ株式会社製）を用いてｃＤＮＡを得た。得られたｃＤＮＡ及びＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＩＤ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いて７５００  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）によりリアルタイムＰＣＲを行い、ＡｐｏＢのｍＲＮＡ量を定量した。リアルタイムＰＣＲでは、ハウスキーピング遺伝子のＣｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎのｍＲＮＡ量も同時に定量し、ＣｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎのｍＲＮＡ量に対するＡｐｏＢのｍＲＮＡ量を、ＡｐｏＢの発現レベルとして評価した。結果を図３０に示す。
なお、用いたプライマーは、ＴａｑＭａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）であり、Ａｓｓａｙ  ＩＤは、以下の通りであった：
マウスＡｐｏＢ定量用：  Ｍｍ０１５４５１５０＿ｍ１
マウスｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ定量用：Ｍｍ０２３４２３０＿ｇ１【０４５７】
また採取した血液を、室温にて２０分間静置した後、５０００ｒｐｍ、４℃にて１５分間遠心して血漿を分離した。それぞれの血漿について、デタミナーＬ  ＴＣ（協和メデックス社製）を用いて血漿総コレステロール値を定量した。血漿３．２μＬに試薬Ｒ−１を２４０μＬ加えて３７℃にて５分間加温し、続いて試薬Ｒ−２を８０μＬ加えて３７℃にて５分間加温し、分光光度計を用いて６００ｎｍの吸光度を測定した。標準試薬による検量線を用いて値を算出した。結果を図３１に示す。なお図中、ｔｏｔａｌ  ｃｈоｌｅｓｔｅｒоｌは、前記血漿総コレステロール値を意味する。【０４５８】
図３０及び図３１から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例７）はＨＤＯ（比較例７）及びＡＳＯ（比較例６）に比較して、高いアンチセンス効果を示すことが確認された。【０４５９】
（実施例８から１３、比較例２）
表７に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機ｎＳ−８II（ジーンデザイン社製）を使用して調製した。標的遺伝子は、ヒトＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  Ｔｅｎｓｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇ  Ｄｅｌｅｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １０（ＰＴＥＮ）である。なお、表７中の配列表記において、「Ｓ（４）」は、下記式（Ｖ−１）
【化２２６】
2018143475.tif 000235
（式中、＊は、第一オリゴヌクレオチドとの結合位置を表し、＊＊は、第二オリゴヌクレオチドとの結合位置を表す。）を意味し、「Ｓ（５）」は、下記式（Ｖ−２）
【化２２７】
2018143475.tif 000236
（式中、＊は、第一オリゴヌクレオチドとの結合位置を表し、＊＊は、第二オリゴヌクレオチドとの結合位置を表す。）を意味し、「Ｓ（６）」は、下記式（ＶＩ−１）
【化２２８】
2018143475.tif 000237
（式中、＊は、第一オリゴヌクレオチドとの結合位置を表し、＊＊は、第二オリゴヌクレオチドとの結合位置を表す。）を意味し、「Ｓ（７）」は、下記式（ＶＩ−２）
【化２２９】
2018143475.tif 000238
（式中、＊は、第一オリゴヌクレオチドとの結合位置を表し、＊＊は、第二オリゴヌクレオチドとの結合位置を表す。）を意味し、「Ｓ（８）」は、下記式（ＶＩ−３）
【化２３０】
2018143475.tif 000239
（式中、＊は、第一オリゴヌクレオチドとの結合位置を表し、＊＊は、第二オリゴヌクレオチドとの結合位置を表す。）を意味し、「Ｓ（９）」は、下記式（ＶＩ−４）
【化２３１】
2018143475.tif 000240
（式中、＊は、第一オリゴヌクレオチドとの結合位置を表し、＊＊は、第二オリゴヌクレオチドとの結合位置を表す。）を意味し、その他の配列表記は、表１と同じである。
Ｓ（６）、Ｓ（７）、Ｓ（８）及びＳ（９）を含むオリゴヌクレオチドは、ＷＯ２０１２／０１７９１９、ＷＯ２０１３／１０３１４６、ＷＯ２０１３／１３３２２１を参照に合成した。【０４６０】
【表７】
2018143475.tif 000241
【０４６１】
実施例８から１３及び比較例２における分子内ハイブリダイゼーションは、９５℃にて５分間加熱した後、３７℃にて１時間、常温にて放置することで行った。ハイブリダイゼーションの確認は、非変性ポリアクリドアミドゲル電気泳動により確認した。【０４６２】
［評価例７］
評価例１と同じ評価方法を用いて、表７の各オリゴヌクレオチドの最終濃度が１ｎＭ又は１０ｎＭとなるようにし、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量に対するＰＴＥＮのｍＲＮＡ量を、ＰＴＥＮの発現レベルとして評価した。トランスフェクション操作を行わなかった細胞をコントロールとして用いた。結果を図３２に示す。【０４６３】
図３２から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例８から１３）は非ヌクレオチド構造含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例２）に比較して、同等以上のアンチセンス効果を示すことが確認された。【０４６４】
（実施例１４、比較例１から３）
表８に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機ｎＳ−８II（ジーンデザイン社製）を使用して調製した。標的遺伝子は、ヒトＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  Ｔｅｎｓｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇ  Ｄｅｌｅｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １０（ＰＴＥＮ）である。なお、表８中の配列表記において、「Ｓ（１０）」は、下記式（VI−５）
【化２３２】
2018143475.tif 000242
（式中、＊は、第一オリゴヌクレオチドとの結合位置を表し、＊＊は、第二オリゴヌクレオチドとの結合位置を表す。）を意味し、その他の配列表記は、表１と同じである。【０４６５】
【表８】
2018143475.tif 000243
【０４６６】
実施例１４及び比較例１から２における分子内ハイブリダイゼーションは、９５℃にて５分間加熱した後、３７℃にて１時間、常温にて放置することで行った。ハイブリダイゼーションの確認は、非変性ポリアクリドアミドゲル電気泳動により確認した。【０４６７】
［評価例８］
評価例１と同じ評価方法を用いて、表８の各オリゴヌクレオチドの最終濃度が１ｎＭとなるようにし、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量に対するＰＴＥＮのｍＲＮＡ量を、ＰＴＥＮの発現レベルとして評価した。トランスフェクション操作を行わなかった細胞をコントロールとして用いた。結果を図３３に示す。【０４６８】
図３３から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例１４）はＨＤＯ（比較例１）、非ヌクレオチド構造を含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例２）及びＡＳＯ（比較例３）に比較して、高いアンチセンス効果を示すことが確認された。【０４６９】
（実施例１５、比較例８から１０）
表９に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機ｎＳ−８II（ジーンデザイン社製）を使用して調製した。標的ＲＮＡは、ヒトｍｉＲＮＡ−１２２である。なお、表９中の配列表記は、表１及び表２と同じである。【０４７０】
【表９】
2018143475.tif 000244
【０４７１】
実施例１５及び比較例９における分子内ハイブリダイゼーション及び、比較例１０における分子間ハイブリダイゼーションは、９５℃にて５分間加熱した後、３７℃にて１時間、常温にて放置することで行った。ハイブリダイゼーションの確認は、非変性ポリアクリドアミドゲル電気泳動により確認した。【０４７２】
［評価例９］
ヒト肝癌由来細胞株ＨｕＨ−７の細胞を３０００細胞／ウェルとなるように９６ウェルプレートに播き、５％ＣＯ２下３７℃にて２４時間培養した。表９のオリゴヌクレオチドを、その最終濃度が１ｎＭとなるようにＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）  ＲＮＡｉＭａｘ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いて各ウェルに添加した（トランスフェクション）。５日後に細胞を回収し、細胞からＲＮｅａｓｙ  ｍｉｎｉ  ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）を用いてＴｏｔａｌ  ＲＮＡを抽出した。
Ｔｏｔａｌ  ＲＮＡからＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ  ＲＴ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（タカラバイオ株式会社製）を用いてｃＤＮＡを得た。得られたｃＤＮＡ及びＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＩＤ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いて７５００  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）によりリアルタイムＰＣＲを行い、ｍｉＲＮＡ−１２２の標的遺伝子であるＡｌｄｏｌａｓｅ ＡのｍＲＮＡ量を定量した。リアルタイムＰＣＲでは、ハウスキーピング遺伝子のＧＡＰＤＨ（Ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ−３−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）のｍＲＮＡ量も同時に定量した。ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量に対するＡｌｄｏｌａｓｅ ＡのｍＲＮＡ量を、Ａｌｄｏｌａｓｅ Ａの発現レベルとして評価した。トランスフェクション操作を行わなかった細胞をコントロールとして用いた。結果を図３４に示す。この際、Ａｌｄｏｌａｓｅ Ａの発現量が高いほど、アンチセンス効果が高いことを示す。
なお、用いたプライマーは、ＴａｑＭａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）であり、Ａｓｓａｙ  ＩＤは、以下の通りであった：
ヒトＡｌｄｏｌａｓｅ Ａ定量用：  Ｈｓ００６０５１０８＿ｇ１
ヒトＧＡＰＤＨ定量用：  Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１【０４７３】
図３４から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例１５）はＨＤＯ（比較例１０）、非ヌクレオチド構造を含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例９）及びＡＳＯ（比較例８）に比較して、高いアンチセンス効果を示すことが確認された。【０４７４】
（実施例７及び１６、比較例７及び１１） 
表１０に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機ｎＳ−８II（ジーンデザイン社製）を使用して調製した。標的遺伝子は、マウスａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ（ＡｐｏＢ）である。表１０中の配列表記は表１、表２及び表６と同じである。【０４７５】
【表１０】
2018143475.tif 000245
【０４７６】
実施例７及び１６における分子内ハイブリダイゼーション及び、比較例７及び１１における２つのオリゴヌクレオチドの分子間ハイブリダイゼーションは、９５℃にて５分間加熱した後、３７℃にて１時間、常温にて放置することで行った。ハイブリダイゼーションの確認は、非変性ポリアクリドアミドゲル電気泳動により確認した。【０４７７】
［評価例１０］
評価例６と同じ評価方法を用いた。表１０の各オリゴヌクレオチドをマウス個体あたりの投与量がアンチセンスオリゴヌクレオチド量換算で８．１ｎｍｏｌ／ｋｇまたは８１ｎｍｏｌ／ｋｇとなるように静脈投与した。コントロールとして、生理食塩水（大塚生食注、大塚製薬工場）のみを投与した。投与３日後の肝臓組織における、ＣｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎのｍＲＮＡ量に対するＡｐｏＢのｍＲＮＡ量を、ＡｐｏＢの発現レベルとして評価した。また、採取した血液を用いて、血漿総コレステロール値を定量した。結果を図３５及び図３６に示す。【０４７８】
図３５及び図３６から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例７及び１６）はＨＤＯ（比較例７及び１１）に比較して、高いアンチセンス効果を示すことが確認された。【０４７９】
（比較例１から３、及び１２）
表１１に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機ｎＳ−８II（ジーンデザイン社製）を使用して調製した。標的遺伝子は、ヒトＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  Ｔｅｎｓｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇ  Ｄｅｌｅｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １０（ＰＴＥＮ）である。なお、表１１中の配列表記は、表１及び表２と同じである。
比較例１２の化合物は、１塩基目をリン酸化した後、Ｔ４  ＲＮＡ  Ｌｉｇａｓｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて、分子内ライゲーションにより合成し、常法にて精製した。得られた化合物の構造は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳにより確認した（分子量実測値（Ｍ−Ｈ−）９８８５．５４）。比較例１２の化合物は、環状のオリゴヌクレオチド構造でを有する。【０４８０】
【表１１】
2018143475.tif 000246
【０４８１】
比較例１における分子間ハイブリダイゼーション及び、比較例２における分子内ハイブリダイゼーションは、９５℃にて５分間加熱した後、３７℃にて１時間、常温にて放置することで行った。ハイブリダイゼーションの確認は、非変性ポリアクリドアミドゲル電気泳動により確認した。【０４８２】
［参考評価例２］
評価例１と同じ評価方法を用いて、表１１の各オリゴヌクレオチドの最終濃度が１ｎＭとなるようにし、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量に対するＰＴＥＮのｍＲＮＡ量を、ＰＴＥＮの発現レベルとして評価した。トランスフェクション操作を行わなかった細胞をコントロールとして用いた。結果を図３７に示す。【０４８３】
図３７から明らかなように、非ヌクレオチド構造含む環状のオリゴヌクレオチド（比較例１２）は、アンチセンス効果が低いことが示された。【０４８４】
（実施例１７、比較例１３）
［合成例１］
化合物４の合成【０４８５】
【化２３３】
2018143475.tif 000247
【０４８６】
化合物３の合成
化合物１（国際公開第０３／０３９４６１号に記載の方法に準じて合成した）（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍｌ）及びジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解させた。その溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（９４６μｌ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２０分間反応させた。反応後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順に有機層を洗浄した。その有機層を回収し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をアセトニトリル（１６ｍｌ）及びジクロロメタン（７．０ｍｌ）に溶解させた。その溶液に化合物２（ヌクレイック  アシッド  リサーチ、第４２号、８７９６ページ（２０１４年））に記載の方法に準じて合成した）（６１４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５０μｌ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で４０分間反応させた。反応後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物３を得た（７５４ ｍｇ、収率５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３, ３００ ＭＨｚ）：δ０．８４−０．８９ （１２Ｈ, ｍ）, 
１．０５−２．００ （３４Ｈ, ｍ）,２．０８（３Ｈ，ｓ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、２．１９−２．４０ （２Ｈ, ｍ）、２．５７（２Ｈ，ｔ）、３．１５−３．７７（７Ｈ，ｍ）、３．７８（６Ｈ，ｓ）、４．１０−４．７０（２Ｈ，ｍ）、６．７９−６．８４（４Ｈ，ｍ）、７．２１−７．３８（９Ｈ，ｍ）．【０４８７】
化合物４の合成
化合物３ （７５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４．０ｍｌ）及びジクロロメタン（２．０ｍｌ）に溶解させた。その溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン（１４４μｌ、１．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（４０４μｌ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間反応させた。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物４を得た（５２４ｍｇ、収率５８％）。
３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３, ２０２ ＭＨｚ）：δ１４８．０, １４８．３，１４８．５，１４８．８．【０４８８】
表１２に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機ｎＳ−８II（ジーンデザイン社製）を使用して調製した。標的遺伝子は、マウスａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ（ＡｐｏＢ）である。なお、表１２中の配列表記において、「Ｓ（１１）」は、下記式（VI−５）
【化２３４】
2018143475.tif 000248
（式中、＊は、第一オリゴヌクレオチド側との結合位置を表し、＊＊は、第二オリゴヌクレオチド側との結合位置を表す。）を意味し、その他の配列表記は、表１及び表６と同じである。【０４８９】
【表１２】
2018143475.tif 000249
【０４９０】
実施例１７及び比較例１３における分子内ハイブリダイゼーションは、９５℃にて５分間加熱した後、３７℃にて１時間、常温にて放置することで行った。ハイブリダイゼーションの確認は、非変性ポリアクリドアミドゲル電気泳動により確認した。【０４９１】
［評価例１１］
評価例６と同じ評価方法を用いた。表１２の各オリゴヌクレオチドをマウス個体あたりの投与量がアンチセンスオリゴヌクレオチド量換算で８．１ｎｍｏｌ／ｋｇまたは８１ｎｍｏｌ／ｋｇとなるように静脈投与した。コントロールとして、生理食塩水（大塚生食注、大塚製薬工場）のみを投与した。投与３日後の肝臓組織における、ＣｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎのｍＲＮＡ量に対するＡｐｏＢのｍＲＮＡ量を、ＡｐｏＢの発現レベルとして評価した。また、採取した血液を用いて、血漿総コレステロール値を定量した。結果を図３８及び図３９に示す。【０４９２】
図３８及び図３９から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例１７）は非ヌクレオチド構造含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例１３）に比較して、同等以上のアンチセンス効果を示すことが確認された。【０４９３】
（実施例１８、比較例１４及び１５） 
表１３に記載されたオリゴヌクレオチドを、核酸自動合成機ｎＳ−８II（ジーンデザイン社製）を使用して調製した。標的遺伝子は、マウスＳｃａｖｅｎｇｅｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｌａｓｓ Ｂ ｔｙｐｅ １（ＳＲＢ１）である。表１３中の配列表記の、「（Ｖ）」は２’−Ｏ−メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチド（ＭＣＥ）を意味し、その他の配列表記は表１、表２および表６と同じである。【０４９４】
【表１３】
2018143475.tif 000250
【０４９５】
実施例１８および比較例１５における分子内ハイブリダイゼーションは、９５℃にて５分間加熱した後、３７℃にて１時間、常温にて放置することで行った。ハイブリダイゼーションの確認は、非変性ポリアクリドアミドゲル電気泳動により確認した。【０４９６】
［評価例１２］
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（オス５週齢、日本チャールス・リバー社）へ、生理食塩水（大塚生食注、大塚製薬工場）に溶解した実施例１８、比較例１４及び比較例１５を、マウス個体あたりの投与量がアンチセンスオリゴヌクレオチド量換算で０．７μｍｏｌ／ｋｇ（実施例１８及び比較例１５）または、１．４μｍｏｌ／ｋｇ（比較例１４）となるように静脈投与した。コントロールとして、生理食塩水（大塚生食注、大塚製薬工場）のみを投与した。投与３日後に、イソフルラン麻酔下で肝臓組織を採取した。肝臓からのＲＮＡ抽出はＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ社製）を用いてＱｉａｇｅｎ社の推奨プロトコル通りに行った。Ｔｏｔａｌ  ＲＮＡからＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ  ＲＴ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（タカラバイオ株式会社製）を用いてｃＤＮＡを得た。得られたｃＤＮＡ及びＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＩＤ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いて７５００  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）によりリアルタイムＰＣＲを行い、ＳＲＢ１のｍＲＮＡ量を定量した。リアルタイムＰＣＲでは、ハウスキーピング遺伝子のＣｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎのｍＲＮＡ量も同時に定量し、ＣｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎのｍＲＮＡ量に対するＳＲＢ１のｍＲＮＡ量を、ＳＲＢ１の発現レベルとして評価した。結果を図４０に示す。
なお、用いたプライマーは、ＴａｑＭａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）であり、Ａｓｓａｙ  ＩＤは、以下の通りであった：
マウスＳＲＢ１定量用：  Ｍｍ００４５０２３４＿ｍ１
マウスｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ定量用：Ｍｍ０２３４２３０＿ｇ１【０４９７】
図４０から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例１８）はＡＳＯ（比較例１４）及び非ヌクレオチド構造含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例１５）に比較して、高いアンチセンス効果を示すことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０４９８】
本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドを用いることによって、アンチセンス核酸を特異性高く効率的に特定の臓器（細胞）に送達し、かつ当該核酸によって、標的ＲＮＡの機能を効果的に制御すること、及び/又は標的遺伝子の発現を効果的に抑制することが可能となる。また、本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドは、特定の臓器に送達させるための機能性分子として、脂質（例えば、トコフェロール、コレステロール）、糖（例えば、グルコース、スクロース）、タンパク質、ペプチド、抗体等の多種多様な分子を有するように設計することが可能であるため、様々な臓器、組織、細胞を標的とすることができる。さらには、本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドに、ＲＮａｓｅ等に対する耐性を付与するための修飾を施しても、そのアンチセンス効果は低減することはないため、経腸投与の態様でも利用できる。
したがって、本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドは、低濃度の投与により高い薬効を得ることができ、かつアンチセンス核酸の標的以外の臓器における分布を抑制することにより、副作用も低減できるという点に優れているため、代謝性疾患、腫瘍、感染症等の、標的ＲＮＡの機能及び/又は標的遺伝子の発現亢進に伴う疾患を治療、予防するための医薬組成物等として、一本鎖オリゴヌクレオチドは有用である。【０４９９】
日本国特許出願２０１７−０１９７９６（出願日：２０１７年２月６日）及び日本国特許出願２０１７−１４４８２２（出願日：２０１７年７月２６日）の開示はその全体が参照により本明細書に取り込まれる。本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書に参照により取り込まれる。
【図１】
2018143475.tif 000264
【図２】
2018143475.tif 000265
【図３】
2018143475.tif 000266
【図４】
2018143475.tif 000267
【図５】
2018143475.tif 000268
【図６】
2018143475.tif 000269
【図７】
2018143475.tif 000270
【図８】
2018143475.tif 000271
【図９】
2018143475.tif 000272
【図１０】
2018143475.tif 000273
【図１１】
2018143475.tif 000274
【図１２】
2018143475.tif 000275
【図１３】
2018143475.tif 000276
【図１４】
2018143475.tif 000277
【図１５】
2018143475.tif 000278
【図１６】
2018143475.tif 000279
【図１７】
2018143475.tif 000280
【図１８】
2018143475.tif 000281
【図１９】
2018143475.tif 000282
【図２０】
2018143475.tif 000283
【図２１】
2018143475.tif 000284
【図２２】
2018143475.tif 000285
【図２３】
2018143475.tif 000286
【図２４】
2018143475.tif 000287
【図２５】
2018143475.tif 000288
【図２６】
2018143475.tif 000289
【図２７】
2018143475.tif 000290
【図２８】
2018143475.tif 000291
【図２９】
2018143475.tif 000292
【図３０】
2018143475.tif 000293
【図３１】
2018143475.tif 000294
【図３２】
2018143475.tif 000295
【図３３】
2018143475.tif 000296
【図３４】
2018143475.tif 000297
【図３５】
2018143475.tif 000298
【図３６】
2018143475.tif 000299
【図３７】
2018143475.tif 000300
【図３８】
2018143475.tif 000301
【図３９】
2018143475.tif 000302
【図４０】
2018143475.tif 000303
【配列表】
2018143475000001.app
【国際調査報告】
2018143475.tif 000304
2018143475.tif 000305
2018143475.tif 000306
2018143475.tif 000307
2018143475.tif 000308
2018143475.tif 000309
2018143475.tif 000310