(57)【要約】  本発明は、優れたTLR4シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、あるいは、抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害、虚血再灌流障害（IRI）などの疾患の予防または治療薬として有用であり得る化合物を提供する。  本発明は、エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラートまたはその光学異性体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラートまたはその光学異性体。
【請求項２】
エチル (3S, 6R)-6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物を含有してなる医薬。
【請求項４】
トール様受容体4阻害剤である、請求項３記載の医薬。
【請求項５】
自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤である、請求項３記載の医薬。
【請求項６】
抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の予防または治療剤である、請求項３記載の医薬。
【請求項７】
自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の予防または治療に使用するための、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１または２に記載の化合物を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物におけるトール様受容体4阻害方法。
【請求項１０】
請求項１または２に記載の化合物を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療方法。
【請求項１１】
請求項１または２に記載の化合物を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の予防または治療方法。
【請求項１２】
自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の予防または治療剤を製造するための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トール様受容体4（Toll-like receptor 4（TLR4））シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、あるいは抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害、虚血再灌流障害（IRI）などの疾患の予防または治療薬として有用であり得る新規な環状化合物およびその用途に関するものである。【０００２】
（発明の背景）
TLR4は当初、グラム陰性菌のリポ多糖（lipopolysaccharide）を認識し自然免疫系を活性化する受容体として発見された。しかし近年、このような感染防御を担う自然免疫反応のみならず、上述の様々な疾患において産生される各種内因性のリガンドをも認識し、それら疾患において中心的な役割を担う各種細胞を活性化することが明らかにされている。また、各種疾患の病変部においてTLR4の発現が亢進していることや、TLR4遺伝子欠損マウスや変異マウスにおいて、それら疾患モデル動物での病態の発症や進行が著明に抑制されることが報告された。従って、TLR4は、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、あるいは心疾患、腎疾患、肝疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、悪性腫瘍、セプシス、セプティックショックなどの疾患において重要な役割を担うことが示唆される。
こうした疾患に加えて、臓器移植時など、虚血状態にある臓器・組織に血流が再開することで生じる虚血再灌流障害（ischemia reperfusion injury: IRI）との関連性についても報告されている。TLR4の内因性リガンドの一つであるHigh Mobility Group Box 1（HMGB-1）が移植臓器において増加しており、さらに、遺伝的にTLR4が機能低下しているドナー由来の移植臓器はIRIに伴った機能障害に対して抵抗性を示す。こうした公知の知見から、HMGB-1に起因したTLR4シグナルがIRIにおいて重要な役割を担うことが示唆される（非特許文献１、非特許文献２）。【０００３】
これらのことから、TLR4シグナル阻害薬（「TLR4阻害薬」ともいう）は、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、あるいは心疾患、腎疾患、肝疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、悪性腫瘍、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防または治療薬となりうることが期待される。【０００４】
特許文献１には、以下の化合物：【０００５】
【化１】
2018047888.tif 000002
【０００６】
［式中の各記号は、当該文献に記載の通りである。］
がTLR4シグナル阻害剤として報告されている。【０００７】
特許文献２には、以下の化合物：【０００８】
【化２】
2018047888.tif 000003
【０００９】
［式中の各記号は、当該文献に記載の通りである。］
がTLR4シグナル阻害剤として報告されている。【００１０】
特許文献３および４には、以下の化合物：【００１１】
【化３】
2018047888.tif 000004
【００１２】
［式中の各記号は、当該文献に記載の通りである。］
がTLR4シグナル阻害剤として報告されている。
また、本特許出願人はTLR4シグナル阻害剤として、特許文献５に以下の化合物：【００１３】
【化４】
2018047888.tif 000005
【００１４】
［式中の各記号は、当該文献に記載の通りである。］
特許文献６に以下の化合物：【００１５】
【化５】
2018047888.tif 000006
【００１６】
［式中の各記号は、当該文献に記載の通りである。］を報告している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Liver Transpl. 2008 Oct, 14(10), 1517-25
【非特許文献２】J. Hepatol. 2010 Jul 53(1), 67-72
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第99/46242号
【特許文献２】国際公開第2001/010826号
【特許文献３】国際公開第2007/032362号
【特許文献４】特開2008-260760号公報
【特許文献５】米国特許出願15/148210号
【特許文献６】国際特許出願PCT/JP2016/63628号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、優れたTLR4シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、あるいは抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害、虚血再灌流障害（IRI）などの疾患の予防または治療薬として有用であり得る化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート（以下、「本発明化合物」と略称することもある。）またはその光学異性体が、優れたTLR4シグナル阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００２１】
すなわち、本発明は、以下の通りである。【００２２】
［１］  エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラートまたはその光学異性体。
［２］  cis-エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラートまたはその光学異性体。
［３］  エチル (3S,6R)-6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート。
［４］  上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物を含有してなる医薬。
［５］  トール様受容体4阻害剤である上記［４］記載の医薬。
［６］  自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤である上記［４］記載の医薬。
［７］  抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の予防または治療剤である上記［４］記載の医薬。
［８］  自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［９］  抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の予防または治療に使用するための、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［１０］  上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物におけるトール様受容体4阻害方法。
［１１］  上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療方法。
［１２］  上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の予防または治療方法。
［１３］  自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物の使用。
［１４］  抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の予防または治療剤を製造するための、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の効果】
【００２３】
本発明化合物は、TLR4シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、あるいは抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害、虚血再灌流障害（IRI）などの疾患の予防または治療薬として有用であり得る。【００２４】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明について詳細に説明する。【００２５】
本発明化合物は、エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラートである。
本発明化合物は、ジアステレオマー混合物であってもよいが、とりわけ、cis-エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラートが好ましく、エチル (3S,6R)-6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラートがより好ましい。【００２６】
［製造方法］
本発明化合物は、例えば、実施例記載の方法で製造できる。【００２７】
本発明化合物が、光学異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。【００２８】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。【００２９】
本発明化合物は、結晶であってもよい。
本発明化合物の結晶は、本発明化合物に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。【００３０】
本発明化合物の結晶は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れることが期待され、医薬として有用であり得る。【００３１】
本発明化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物をいう。本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。
また、本発明化合物のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。【００３２】
本発明化合物は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
同位元素（例、3H、14C、35S、125I等）等で標識された化合物も、本発明化合物に包含される。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、本発明化合物に包含される。
本発明化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本発明化合物は、PETトレーサーとして用いてもよい。【００３３】
本発明化合物は、優れたTLR4シグナル阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用であり得る。
したがって、本発明におけるTLR4シグナル阻害物質は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、例えば、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、あるいは感染性疾患、心疾患、中枢神経系疾患、免疫機能低下症などの疾患、例えば重症セプシスを含むセプシス、セプティックショック、敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシンショック、全身性炎症反応症候群（SIRS）、代償性抗炎症反応症候群（CARS）、熱傷、外傷、手術後合併症、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応、虚血再灌流障害（IRI）、肝障害（急性肝障害（ALI）、ACLF）、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（播種性血管内血液凝固（DIC）など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、急性および慢性腎障害、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、視神経脊髄炎、ビタミンE欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症、放射線障害、火傷、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーデス、脊髄損傷、不眠症、統合失調症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症または低血圧症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、抗癌剤や免疫抑制剤投与による副作用、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺線維症、自己免疫性溶血性貧血、髄膜炎、炎症性肺疾患（例、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核）、子宮内膜症、悪液質（例、感染による悪液質、癌性悪液質、後天性免疫不全症候群による悪液質）、癌性疼痛、アジソン病、炎症による急性痛、慢性炎症に伴う痛み、術後痛（切開創の痛み、深部痛、内臓痛、術後慢性痛など）、筋肉痛（慢性痛疾患に伴う筋肉痛、肩こりなど）、関節痛、歯痛、顎関節痛、頭痛（偏頭痛、緊張型頭痛、発熱に伴う頭痛、高血圧に伴う頭痛）、内臓痛（心臓痛、狭心痛、腹痛、腎臓の痛み、尿���の痛み、膀胱の痛み）、産婦人科領域の痛み（中間痛、月経困難、陣痛）、神経因性疼痛（椎間板ヘルニア、神経根痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、腰痛など）、抗癌剤（タキサン系抗癌剤（例、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド系抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンブラスチン）、白金製剤（例、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、分子標的薬(例、ボルテゾミブ) など）由来の末梢神経障害（CIPN）とそれに伴う神経症状（抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）（痺れおよび／または疼痛（例、筋肉痛、神経痛）などの感覚異常））、反射性交感神経性萎縮症、複雑局所痛症候群、下垂体膿瘍、甲状腺炎、腹膜炎、結節性紅斑）、アレルギー性結膜炎、花粉症、金属アレルギー、滲出性中耳炎、メニエール病、接触皮膚炎、アナフィラキシー、蕁麻疹、重症筋無力症、シェーグレン症候群、バセドー病、白血球異常、腎尿細管間質障害（繊維化した病態を含む）、急性冠状動脈症候群、粥状硬化性大動脈瘤、心臓アナフィラキシー、深部静脈血栓症、眼科疾患（例、翼状片、春期カタル、ドライアイなど）、食物アレルギー、NUD（Non Ulcer Dyspepsia）、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、胃酸過多、手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍、肥満症、浮腫、肉芽種、アトピー性脊髄炎、神経線維腫、鼻粘膜過敏症、変形性関節症、強皮症などの予防または治療剤としても使用し得る。また、本発明のTLR4シグナル阻害物質は、体外受精の効率化に使用し得る。【００３４】
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。【００３５】
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤（臓器保存用液・灌流液を含む）、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与し得る。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約0.01重量％〜約100重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の患者（体重約60kg）に対し、経口剤として、1日当たり、有効成分（本発明化合物）として約0.01mg/kg体重〜約500mg/kg体重、好ましくは約0.1mg/kg体重〜約50mg/kg体重、さらに好ましくは約1mg/kg体重〜約30mg/kg体重を、1日1回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質を含み得、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤を用い得る。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用い得る。
本発明の医薬が徐放性製剤である場合の投与量は、本発明化合物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、1週間に約0.1から約100mgの本発明化合物が投与製剤から放出されるようにすればよい。【００３６】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【００３７】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α-トコフェロール等が挙げられる。【００３８】
各種疾患の予防または治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に使用し得る。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用し得る医薬を「本発明の併用剤」と称する。【００３９】
本発明化合物は他の薬物と併用して使用し得る。そのような併用薬としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、免疫調節薬、抗原虫薬、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、麻薬拮抗薬、抗潰瘍薬、高脂血症治療薬、動脈硬化症治療薬、HDL増加薬、不安定プラーク安定化薬、心筋保護薬、甲状腺機能低下症治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、慢性腎不全治療薬、利尿薬、高血圧治療薬、心不全治療薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、強心薬、血管拡張薬、血管収縮薬、不整脈治療薬、糖尿病治療薬、昇圧薬、精神安定薬、抗精神病薬、アルツハイマー病治療薬、抗パーキンソン薬、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬、神経栄養因子、抗うつ薬、統合失調症治療薬、抗がん剤、ビタミン薬、ビタミン誘導体、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗アレルギー薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、頻尿・尿失禁治療薬、タンパク質分解薬、タンパク質分解酵素阻害薬、抗SIDS薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、炎症性メディエーター産生抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター産生抑制薬、α1アドレナリン作動薬、制吐剤、メトヘモグロビン上昇防止剤などが挙げられ、なかでも抗がん剤、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、制吐剤、メトヘモグロビン上昇防止剤などが好ましい。具体的には以下のものが挙げられる。【００４０】
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀など。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。
(iv)抗酸菌症治療薬
ジアミノジフェニルスルホン、リファンピシリンなど。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビルなど。
(vi)抗HIV薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セフォゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズトレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics）, 38, 877-885 (1985)〕など。【００４１】
（２）抗真菌薬
(i)ポリエン系抗生物質（例、アムホテリシンB、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリンなど。
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物〔2-〔(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル〕-4-〔4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル〕-3(2H,4H)-1,2,4-トリアゾロン〕）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トルナフタート）
(vii)エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンジン、ミカファンジン、アニデュラファンジン）など。【００４２】
（３）非ステロイド性抗炎症薬
アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、オキシモルフォン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブまたはその塩など。【００４３】
（４）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど。【００４４】
（５）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウムなど。【００４５】
（６）抗血小板薬
オザクレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモールなど。【００４６】
（７）血栓溶解薬
チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなど。【００４７】
（８）免疫調節薬
シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど。【００４８】
（９）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど。【００４９】
（１０）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステインなど。【００５０】
（１１）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど。【００５１】
（１２）麻酔薬
（１２−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼインなど。
（１２−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）など。【００５２】
（１３）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など。【００５３】
（１４）抗潰瘍薬
メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。【００５４】
（１５）高脂血症治療薬
HMG-CoA還元酵素阻害薬(例、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなど)、フィブラート系薬剤（例、シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなど）、胆汁酸吸着薬（例、コレスチラミンなど）、ニコチン酸製剤（例、ニコモール、ニセリトロール、ニコチン酸トコフェロールなど）、プロブコール及びその誘導体、多価不飽和脂肪酸誘導体（例、イコサペント酸エチル、ポリエンフォスファチジルコリン、メリナミドなど）、植物ステロール（例、ガンマ−オリザノール、ソイステロールなど）、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウム、スクワレン合成酵素阻害薬、スクワレンエポキシダーゼ阻害薬、CETP阻害薬、2-クロロ-3-〔4-(2-メチル-2-フェニルプロポキシ)フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull）, 38, 2792-2796 (1990)〕、LDL受容体増加薬、コレステロール吸収阻害薬（Ezetimibeなど）、MTP阻害薬、回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬、SCAPリガンド、FXRリガンドなど。【００５５】
（１６）動脈硬化症治療薬
MMP阻害薬、キマーゼ阻害薬、ACAT阻害薬（Avasimibe, Eflucimibeなど）、apoAI Milanoとその類似物質、スカベンジャー受容体阻害薬、15-リポキシゲナーゼ阻害薬、ホスホリパーゼA2阻害薬、ABCA1活性化薬、LXRリガンド、スフィンゴミエリナーゼ阻害薬、パラオキソナーゼ活性化薬、エストロジェン受容体作動薬など。【００５６】
（１７）HDL増加薬
スクワレン合成酵素阻害薬、CETP阻害薬、LPL活性化薬など。【００５７】
（１８）不安定プラーク安定化薬
MMP阻害薬、キマーゼ阻害薬、ACAT阻害薬、リピド・リッチ・プラーク退縮剤など。【００５８】
（１９）心筋保護薬
心臓ATP-Ｋ用口薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬など。【００５９】
（２０）甲状腺機能低下症治療薬
乾燥甲状腺（チレオイド）、レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ）、リオチロニンナトリウム（サイロニン、チロミン）など。【００６０】
（２１）ネフローゼ症候群治療薬
プレドニゾロン（プレドニン）、コハク酸プレドニゾロンナトリウム（水溶性プレドニン）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール）、ベタメタゾン（リンデロン）など。【００６１】
（２２）慢性腎不全治療薬
利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス）、ブメタニド（ルネトロン）、アゾセミド（ダイアート）〕、降圧薬〔例、ACE阻害薬、マレイン酸エナラプリル（レニベース）、カルシウムチャンネル拮抗薬（マニジピン）、α受容体遮断薬、AII拮抗薬（カンデサルタン）〕など。【００６２】
（２３）利尿薬
サイアザイド系利尿薬（ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなど）、ループ利尿薬（クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミドなど）、カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレンなど）。【００６３】
（２４）高血圧治療薬
(i)交感神経抑制薬
α２刺激薬（例、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパなど）、神経節遮断薬（例、ヘキサメトニウム、トリメタファンなど）、シナプス前遮断剤（例、アルサーオキシロン、ジメチルアミノレセルピナート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピンなど）、ニューロン遮断薬（例、ベタニジン、グアネチジンなど）、α１遮断薬（例、ブナゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジルなど）、β遮断薬（例、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど）など。
(ii)血管拡張薬
カルシウムチャンネル拮抗薬（例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、フタラジン誘導体（例、ブドララジン、カドララジン、エカラジン、ヒドララジン、トドララジンなど）など。
(iii)ACE阻害薬
アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベリンドプリルなど。
(iv)AII拮抗薬
ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど。
(v)利尿薬（例えば前述の利尿薬など）【００６４】
（２５）心不全治療薬
強心薬（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、α、β刺激薬（例、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノール、ドパミン、ドカルパミン、ドブタミン、デノパミンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）、カルシウムチャンネル感受性増強薬（例、ピモベンタンなど）、硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビドなど）、ACE阻害薬（例えば前述のACE阻害薬など）、利尿薬（例えば前述の利尿薬など）、カルペリチド、ユビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリンなど。【００６５】
（２６）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンなど。【００６６】
（２７）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパムなど。【００６７】
（２８）強心薬
アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G-ストロファンチンなど。【００６８】
（２９）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズなど。【００６９】
（３０）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミンなど。【００７０】
（３１）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなど）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチノロールなど）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロンなど）、
(iv)カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼムなど）など。【００７１】
（３２）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、G-ストロファンチンなど。【００７２】
（３３）糖尿病治療薬
スルホニル尿素剤（例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなど）、ビグアナイド剤（例、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミンなど）、α-グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボースなど）、インスリン抵抗性改善薬（例、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、トログリタゾンなど）、インスリン、グルカゴン、糖尿病性合併症治療薬（例、エパルレスタットなど）、DPP4阻害薬（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンなど）など。【００７３】
（３４）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジンなど。【００７４】
（３５）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど。【００７５】
（３６）アルツハイマー病治療薬
(i)ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等のコリンエステラーゼ阻害剤、
(ii)イデベノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬など。【００７６】
（３７）抗パーキンソン薬
L-ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカポン、ラザベミドなど。【００７７】
（３８）筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬
リルゾール、メカセルミン、ガバペンチンなど。【００７８】
（３９）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンなど。【００７９】
（４０）統合失調症治療薬
オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドンなど。【００８０】
（４１）抗がん剤
6-O-(N-クロロアセチルカルバモイル)フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル-5-フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン、パクリタキセル、ドセタキセル、オキサリプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、カルボプラチン、ボルテゾミブなど。【００８１】
（４２）ビタミン薬
(i)ビタミンA類：ビタミンA1、ビタミンA2およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンD類：ビタミンD1、D2、D3、D4およびD5
(iii)ビタミンE類：α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、ニコチン酸dl-α-トコフェロール
(iv)ビタミンK類：ビタミンK1、K2、K3およびK4
(v)葉酸（ビタミンM）
(vi)ビタミンB類：ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6およびビタミンB12
(vii)ビオチン（ビタミンH）など。【００８２】
（４３）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、アスコルビン酸、5,6-トランス-コレカルシフェロール、2,5-ヒドロキシコレカルシフェロール、1-α-ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンD3誘導体、5,6-トランス-エルゴカルシフェロール等のビタミンD2誘導体など。【００８３】
（４４）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダストなど。【００８４】
（４５）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ベクロメタゾンなど。【００８５】
（４６）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウムなど。【００８６】
（４７）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジンなど。【００８７】
（４８）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサートなど。【００８８】
（４９）抗セプシス薬
ｒBPI-21（バクテリシダルパーミアビリティ  インクリージング  プロテイン）、BI-51017（アンチトロンビンIII）、SC-59735（ｒTFPI）、r-PAFアセチルヒドラーゼ、LY-203638（r-活性化プロテインC）、抗TNF-α抗体、抗CD14抗体、CytoFab、アルカリフォスファターゼ（LPS不活性化剤）等のペプチド性化合物、JTE-607、エリトラン、S-5920、FR-167653、ONO-1714、ONO-5046(sivelestat)、GW-273629、RWJ-67657、GR-270773、NOX-100、GR-270773、NOX-100、INO-1001等の非ペプチド性化合物など。【００８９】
（５０）冠動脈バイパス術後の予後改善薬
エリトランなど。【００９０】
（５１）制吐剤
フェノチアジン誘導体、5-HT3受容体アンタゴニストなど。【００９１】
（５２）メトヘモグロビン上昇防止剤
メチレンブルー、アスコルビン酸など。【００９２】
（５３）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）TNF阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ  ペゴル、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体など。
（ii）インターロイキン-1阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体など。
（iii）インターロイキン-6阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体など。
（iv）インターロイキン-10薬
インターロイキン-10など。
（v）インターロイキン-12/23阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン-12/23抗体）など。
（vi）インターロイキン-17阻害薬
セクキヌマブ、イクセキツマブ、ブロダルマブなど。
（II）非タンパク質製剤
（i）MAPK阻害薬
BMS-582949など。
（ii）遺伝子調節薬
NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬など。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラストなど。
（iv）TNF-α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
VX-765など。
（vi）インターロイキン-6拮抗薬
HMPL-004など。
（vii）インターロイキン-8阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、セファレキシンなど。
（viii）ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬（CCX-282, CCX-025）、MCP-1拮抗薬など。
（ix）インターロイキン-2受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックスなど。
（x）Therapeutic vaccines
TNF-αワクチンなど。
（xi）遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
ISIS-104838など。【００９３】
（５４）インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007など。【００９４】
抗鬱薬（例、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、デュロキセチン、ミルナシプラン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムなど）。
抗痙攣薬（例、カルバマゼピン、プレガバリン、ガバペンチン、ラモトリジン、フェニトイン、バルプロ酸など）。
麻薬（例、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、メタドン、コデイン、トラマドールなど）。【００９５】
（５５）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類など。【００９６】
併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量％、好ましくは約0.1〜50重量％、さらに好ましくは約0.5〜20重量％程度である。【００９７】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量％、好ましくは約0.1〜50重量％、さらに好ましくは約0.5〜20重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜99.99重量％、好ましくは約10〜90重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。【００９８】
投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の患者（体重約60kg）に経口的に投与する場合、1日当たり体重1kgあたり本発明化合物として約0.1mg/kg体重〜約30mg/kg体重、好ましくは約1mg/kg体重〜20mg/kg体重を、1日1回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬が徐放性製剤である場合の投与量は、本発明化合物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、1週間に約0.1から約100mgの本発明化合物が投与製剤から放出されるようにすればよい。【００９９】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001〜2000mg、好ましくは約0.01〜500mg、さらに好ましくは、約0.1〜100mg程度であり、これを通常1日1〜4回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分〜1日以内、好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分〜1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【実施例】
【０１００】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
MS: マススペクトル
[M+H]+、[M-H]-: 分子イオンピーク
N: 規定
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴  
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI: Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF: テトラヒドロフラン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
mCPBA: m-クロロ過安息香酸
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
tert-BuOK: カリウムtert-ブトキシド
DIEA: N-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン【０１０１】
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。【０１０２】
実施例1【０１０３】
【化６】
2018047888.tif 000007
【０１０４】
（工程A）
1-(ブロモメチル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼン(16.3 g)のアセトニトリル(150 mL)溶液に室温でチオ酢酸カリウム(8.35 g)を加え、同温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去してS-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)エタンチオアート(15.6 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.20 (1H, td, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.7, 6.2 Hz).【０１０５】
（工程B）
炭酸ジエチル(189 g)、tert-BuOK (216 g)、THF(900 mL)の混合物を加熱還流しながら、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(100 g)のTHF(300 mL)溶液を加え、同温で5時間撹拌した。固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を水(100 mL)に溶解し、氷冷下で水(50 mL)と酢酸(50 mL)の混合液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を、水(2回)、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、エチル 8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(101 g)を淡橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.21 (3H, m), 1.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.33-2.42 (4H, m), 3.86-3.99 (6H, m), 12.14 (1H, s).【０１０６】
（工程C）
エチル 8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(115 g)、DIEA(106 mL)、トルエン(1008 mL)の混合物に−78 ℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(124 mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し室温で30分間撹拌した後、有機溶媒のおよそ半分の量を減圧下で留去し、得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去してエチル 8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(181 g)を得た。
MS: [M+H]+361.0.【０１０７】
（工程D）
エチル 8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(10.0 g)、S-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)エタンチオアート(6.68 g)、メタノール(100 mL)の混合物に窒素雰囲気下、氷冷下で炭酸カリウム(2.69 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水(400 mL)を加え、生じた固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン=1/4の混合液で洗浄し、エチル 8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(7.76 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.60 (2H, s), 2.67-2.83 (2H, m), 3.93-4.08 (4H, m), 4.12 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.95 (1H, td, J = 8.1, 2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz).【０１０８】
（工程E）
エチル 8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(7.76 g)のTHF(80 mL) 溶液に氷冷下で6N 塩酸(66.9 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水(300 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。生じた固体をろ取し、酢酸エチル/ヘキサン=1/4の混合液で洗浄した。得られた固体をアセトニトリルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過し、減圧下で濃縮してエチル 2-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-5-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(6.38 g)を白色固体として得た。
MS: [M-H]-340.9.【０１０９】
（工程F）
エチル 2-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-5-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(30.0 g)とトルエン(300 mL)の混合物に氷冷下でDBU(1.31 mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を0.1N 塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(25.9 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08-2.20 (1H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.38-2.51 (1H, m), 2.91 (1H, ddd, J = 17.4, 13.8, 5.1 Hz), 3.99 (2H, s), 4.03 (1H, t, J = 3.2 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.99 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.5, 5.9 Hz).【０１１０】
（工程G）
エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(7.0 g)、塩化セリウム(III)(6.04 g)、エタノール(100 mL)の混合物に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(0.77 g)を加え、同温で1時間撹拌した。同温で反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を併せ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、cis-エチル6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(7.1 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.77-1.95 (3H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 3.74 (1H, brs), 3.95 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.25-4.37 (1H, m), 6.79 (1H, brs), 6.92-7.01 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz).【０１１１】
（工程H）
cis-エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(3.03 g)、アセトニトリル(24 mL)、DMF(6 mL)の混合物に氷冷下でmCPBA(4.84 g, 72%)を加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、得られた固体をヘキサン/酢酸エチル=1/1の混合液で洗浄してcis-エチル6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(2.12 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.74-2.05 (3H, m), 2.06-2.23 (1H, m), 2.41-2.56 (1H, m), 4.18-4.46 (4H, m), 4.61 (2H, s), 7.05 (1H, td, J = 8.1, 2.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.25 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 5.9 Hz).【０１１２】
（工程I）
cis-エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(2.14 g)をHPLC（カラム：CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/酢酸エチル=50/50、流速:80 mL/min、カラム温度: 30 ℃）にて分取した。第１ピーク画分を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、エチル (3S,6R)-6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-3-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(0.73 g)を白色固体として得た。絶対立体配置はX線結晶構造解析により決定した。
光学純度>99.9%ee（分析条件 カラム：CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、移動相：ヘキサン/酢酸エチル=30/70、流速:1.0 mL/min、カラム温度:30 ℃）；[α]D25+43.2 (c 0.312, CH3OH)； 
mp 155-156 ℃； 
Anal. Calcd for C16H18ClFO5S: C, 51.00; H, 4.81. Found: C, 50.95; H, 5.04.【０１１３】
試験例1  NO産生に対する抑制効果
TLR4を抑制する活性は、マウスマクロファージ系細胞株RAW264.7を用いて、リポポリサッカライド（LPS）の添加で産生されるNOに対する被検化合物（実施例1の化合物）による抑制率で測定した。細胞が2×106個/mlになるよう非働化牛胎児血清10%添加RPMI-1640培地（フェノールレッドフリー）で調製し、384穴プレートへ1穴あたりに細胞が6×104個/30μL になるよう播種した。そして、37℃、5%CO2/95% air下で一晩培養した。DMSOに溶解した被検化合物を、RPMI-1640培地により200倍希釈して500nMの化合物濃度になるように調製した。調製した被検化合物を細胞に10μL（最終濃度 10nM）加え、LPS(シグマ)とマウスインターフェロンガンマ（和光純薬）を、それぞれ終濃度で1.25 ng/ml、0.2 ng/mlとなるように10μL添加した。さらに一晩培養後、培養上清中の亜硝酸イオン（NOの安定代謝物）濃度を測定し、NO産生の指標とした。亜硝酸イオン濃度は、培養上清20μLに0.2N HClに溶解した20μg/mL 2,3-ジアミノナフタレン（DAN）を10μL添加し、室温で10分間インキュベーションした後、0.5N NaOHを10μL添加し、460nm（励起波長355nm）の蛍光値をプレートリーダーEnVision（パーキンエルマー）で測定することにより定量した。NO産生阻害率（％）は、刺激剤無添加条件の値を100％阻害のコントロールとし、化合物無添加条件の値を0％阻害のコントロールとして算出した。その結果を表１に示す。【０１１４】
【表１】
2018047888.tif 000008
【０１１５】
試験例2 安全性試験
本発明化合物の安全性は、例えば、以下の方法により確認することができる。化合物3用量を、各群雌雄各2例のラットに尾静脈より単回静脈内投与（投与速度：1 mL/分）し、動物の生死、一般状態及び体重を検査する。観察期間は投与後1週間とし、対照群には媒体を同様に投与する。【０１１６】
製剤例1（カプセルの製造）                
１）実施例1の化合物                            30 mg
２）微粉末セルロース                           10 mg
３）乳糖                                       19 mg
４）ステアリン酸マグネシウム                    1 mg
計                   60 mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０１１７】
製剤例2（錠剤の製造）                              
１）実施例1の化合物                                   30 g
２）乳糖                                              50 g
３）トウモロコシデンプン                              15 g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム              44 g
５）ステアリン酸マグネシウム                           1 g
1000錠    計                   140 g
１）、２）、３）の全量および30gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの４）および1gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０１１８】
本発明化合物は、TLR4シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、あるいは抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害、虚血再灌流障害（IRI）などの疾患の予防または治療薬として有用であり得る。【０１１９】
本出願は、日本国で２０１６年９月９日に出願された特願２０１６−１７６５４５号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
2018047888.tif 000009
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2018047888.tif 000011
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