(57)【要約】  次の一般式（Ｉ）、2018030382.tif 000060（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル部分の炭素原子数が３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるシクロアルキルアルキル他を表し、  Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される同一又は異なっても良い１又は２個のヘテロ原子と２個以上の炭素原子を環構成原子として含む４〜７員の飽和のヘテロ環を表し、該ヘテロ環はオキソ基他の置換基で置換されていても良く、そして、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、  Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ他を表し、  Ｒ６ａ及びＲ６ｂは同一又は異なって、水素他を表し、  Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素他を表し、  Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって、水素他を表し、ＸはＯ又はＣＨ２を表し、    そして、ＹはＣ（＝Ｏ）他を表す。）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を抗不安薬、抗うつ薬等として用いる。
2018030382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
2018030382.tif 000058
（式中、Ｒ１は水素；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ６−１０アリール；Ｃ２−６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される同一又は異なっても良い１又は２個のヘテロ原子と２個以上の炭素原子を環構成原子として含む４〜７員の飽和のヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ１−６アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−８アルキルアミノ；Ｃ６−１０アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２〜６であるアシルアミノを表し、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキル；ヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるヘテロアリールアルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるシクロアルキルアルキル又はＣ２−６アルケニルを表し、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、  
そして、ＹはＣ（＝Ｏ）；ＳＯ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１；又は結合手を表し、ここで、Ｒ１１は水素；Ｃ１−１０アルキル；アリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキルを表す。
但し、Ｒ１のＣ１−１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、１〜６個の
ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ6−１０アリールオキシ；Ｃ１−６アルカノイル；Ｃ１−６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１〜６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１〜６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１〜６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１〜６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１〜６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１〜６であるアルキルチオ；１〜６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６〜１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ１のＣ６−１０アリール；アリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６−１０アリールオキシのアリール部分；及びＣ６−１０アリールアミノのアリール部分；並びにＲ９及びＲ１０のＣ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキルのアリール部分；及びヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１〜６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１〜６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１〜６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル；１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１〜３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ２の飽和のヘテロ環は、上述したＲ１のＣ６−１０アリールが有していても良い置換基の他、オキソ基で置換されていても良く
更にＲ１がＣ１−１０アルキルの場合、ＮＲ１２Ｒ１３で置換されていても良く、ここでＲ１２及びＲ１３は同一又は異なって、水素；Ｃ１−１０アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキルであるか、又はＲ１２とＲ１３と、Ｒ１２及びＲ１３が結合している窒素原子、更に所望により１〜２個のヘテロ原子とが一緒になって５〜７員環を形成してもよく、そしてまたＲ１のアリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素；Ｃ１−１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキルである請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がシクロアルキル部分の炭素原子数が３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるシクロアルキルアルキルである請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２−６アルキル；１〜６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキルである請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１がアリル、フルオロプロピル、２−(ピリジル−3−イル)エチル、２−（メチルスルホニル）エチル又は２−（アミノスルホニル）エチルである請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２がＮ、Ｏから選択される同一又は異なっても良い１又は２個のヘテロ原子と３個以上の炭素原子を環構成原子として含む５〜７員の飽和のヘテロ環である請求項１〜５の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２が、次の一般式（ＩＩ），
【化２】
2018030382.tif 000059
(式中、Ｒａ〜Ｒｅは、同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル；１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシを表すか、ＲａとＲｂ又はＲｃとＲｄが一緒になってオキソ基を表し、ここで、
Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）及びＣ（Ｒｃ）（Ｒｄ）が複数存在する場合は、それぞれ同一又は異なっていても良く、
Ｗは、Ｏ又はＮＲｆで、ここでＲｆは、水素；Ｃ１−６アルキル；１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル；又はアルコキシ部分の炭素原子数が１〜６であるアルコキシカルボニルを表し、
ｍ及びｎは、０又は１〜５の整数で、ｍ＋ｎは３〜５。）
で表される請求項１〜５の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が、１〜６個の同一又は異なっても良いヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル；１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ又は１若しくは２個のオキソ基を置換基として有していても良いピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロフラニルである請求項１〜５の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
ＸがＣＨ２である請求項１〜８の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
ＹがＣ＝Ｏである請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である請求項１〜１０の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２〜６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシで、Ｒ５が水素である請求項１〜１０の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１−６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である請求項１〜１０の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である請求項１〜１０の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である請求項１〜１０の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が全て水素である請求項１〜１５の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｌ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール、
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｄ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール、
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−２−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン、
４−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピペリジン−２，６−ジオン、
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−３−（メチル−Ｄ−プロリル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール、
（Ｒ）−５−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−５−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン及び
（Ｒ）−５−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物からなる医薬。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛剤。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ剤。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗不安剤。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする痛みを緩和、予防又は治療する方法。
【請求項２４】
請求項１〜１７のいずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするうつを緩和、予防又は治療する方法。
【請求項２５】
請求項１〜１７のいずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする不安を緩和、予防又は治療する方法。
【請求項２６】
痛み、うつ、不安の緩和若しくは治療のための、請求項１〜１７のいずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項２７】
ヒトにおける、痛み、うつ、不安を緩和、予防若しくは治療する方法であって、前記方法が有効量の請求項１〜１７の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
【請求項２８】
請求項１〜１７のいずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するパーキンソン病の治療剤。
【請求項２９】
請求項１〜１７のいずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするパーキンソン病を緩和、予防又は治療する方法。
【請求項３０】
パーキンソン病の緩和若しくは治療のための、請求項１〜１７いずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項３１】
ヒトにおける、パーキンソン病を緩和、予防若しくは治療する方法であって、前記方法が有効量の請求項１〜１７の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
【請求項３２】
請求項１〜１７のいずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する頻尿又は尿失禁の治療剤。
【請求項３３】
請求項１〜１７のいずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする頻尿又は尿失禁を緩和、予防又は治療する方法。
【請求項３４】
頻尿又は尿失禁の緩和若しくは治療のための、請求項１〜１７いずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項３５】
ヒトにおける、頻尿又は尿失禁を緩和、予防若しくは治療する方法であって、前記方法が有効量の請求項１〜１７の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
【請求項３６】
請求項１〜１７のいずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する緑内障の治療剤。
【請求項３７】
請求項１〜１７のいずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする緑内障を緩和、予防又は治療する方法。
【請求項３８】
緑内障の緩和若しくは治療のための、請求項１〜１７いずれかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項３９】
ヒトにおける、緑内障を緩和、予防若しくは治療する方法であって、前記方法が有効量の請求項１〜１７の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイドは、オピオイド受容体に結合して効果を発揮し、オピオイド受容体には、μ、δ、κの３つのサブタイプが存在する。μ、δ、κの３つのサブタイプのいずれも、そのアゴニストが鎮痛作用を有することが知られている。例えば、オピオイドδ受容体の内因性リガンドであるエンケファリンは鎮痛作用を有することが知られている。
しかし、オピオイドμ受容体に対する親和性の高いアゴニストであるモルヒネは、強力な鎮痛作用を有する一方で、依存性、薬物乱用、耐性、呼吸抑制、消化管の運動抑制による便秘、悪心嘔吐、血圧低下、除脈、咳嗽反射抑制、眠気、等の副作用がある。
オピオイドκ受容体の選択的なアゴニストであるエプタゾシンは、強い鎮痛作用を有するが、依存性、耐性、眠気、便秘、呼吸抑制は軽度ではあるが、発汗、悪心嘔吐、口渇が認められる。
一方、オピオイドδ受容体を活性化すると、鎮痛、抗うつ、及び抗不安効果をもたらすことが知られている。例えば、受容体欠損マウスにおいて不安様およびうつ様行動の増加が起きること（非特許文献１）、エンケファリン-δ受容体システムの亢進が情動調節に関与することが知られている（非特許文献２）。さらにラットやマウスの各種不安およびうつモデルにおいて様々なδ受容体アゴニストの抗うつ・抗不安様作用がδ受容体アンタゴニストによって拮抗されることから、δ受容体の選択的なアゴニストの抗うつ・抗不安薬としての有用性が示されている（非特許文献３〜７、特許文献１、特許文献２）。オピオイドδ受容体を選択的に活性化するアゴニストは、オピオイドμ受容体やオピオイドκ受容体の活性化で見られる副作用を有さないかほとんど有さないことが期待されている。
その他、δ受容体の活性化は、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患、虚血や脳卒中、排尿障害、HIV感染、アルコール依存症、糖尿病などに対する改善効果が示唆されている（非特許文献８）。これまでに、オピオイドδアゴニストとしては、様々な化合物が報告されており、その鎮痛作用、抗うつ作用及び抗不安作用が実証されている（特許文献１〜７、非特許文献９）。なお、ＳＮＣ８０、ＢＷ３７３Ｕ８６などの一部のオピオイドδアゴニストは痙攣を誘発することが報告されている（非特許文献５、６及び１０）。
抗うつ薬としては、古典的な三環系抗うつ薬及びモノアミン酸化酵素阻害薬に加えて、四環系抗うつ薬、トリアゾロピリジン系抗うつ薬が開発され、近年は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor：SSRI）やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor：SNRI）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant：NaSSA）が繁用されている。しかしながら、いずれの抗うつ薬も寛解率で見た場合の有効性は決して高くない。また、服用開始後早期における攻撃性の亢進や、若年齢患者で自殺念慮、自殺企図のリスクが増加するなど、その有用性は限定的である。
抗不安薬としては、ベンゾジアゼピン系薬物が広く用いられるが、この系統の薬物には常用量における依存性、催眠作用、筋弛緩、鎮静、認知機能低下などの有害作用のため、高齢者や全身状態の悪い患者には使用しにくいなどの未解決の問題がある。最近では、抗うつ薬として開発されたSSRIやSNRIが種々の不安障害にも適応を拡大しているが、即効性はなく、有害作用も出現する。また、バルビツール酸などの麻酔薬にも抗不安作用はあるが、作用量と致死量が近いので危険な薬剤である。
よって、現在使用されている薬剤とは異なる作用機序で効果を発揮し、副作用及び安全性がより改善された抗不安薬、抗うつ薬の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表2006-522775
【特許文献２】WO 2001/046192
【特許文献３】WO 2008/001859
【特許文献４】WO 2013/035833
【特許文献５】WO 2014/021273
【特許文献６】WO 2014/136305
【特許文献７】WO 2016/148232
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Nature Genetics 2000,25,195
【非特許文献２】Neuroscience 2005,135,305
【非特許文献３】J.Pharmacol.Exp.Ther.2011,338,195
【非特許文献４】Trends in Neurosciences 2013,36,195
【非特許文献５】Behavioural Brain Research 2011,223,271
【非特許文献６】Neuropharmacology,2013,67,485
【非特許文献７】Current Neuropharmacology,2012,10,231
【非特許文献８】Psychopharmacology (Berl) 2013,228,1
【非特許文献９】Tetrahedron,2011,67,6682
【非特許文献１０】The International Narcotics Research Conference 2014,  July 13,2014
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、有効性が高く、依存性、耐性、呼吸抑制、便秘、悪心嘔吐、血圧低下、除脈、咳嗽反射抑制、催眠作用、筋弛緩、鎮静、認知機能低下、発汗、口渇などの有害作用が少なく、安全な、抗不安薬、抗うつ薬、鎮痛薬、パーキンソン病治療薬及び頻尿・尿失禁治療薬を提供することである。本発明の課題は、抗うつ作用、抗不安作用、鎮痛作用を同時に奏することも可能な安全な薬剤を提供し、うつ、不安、痛みに囚われた患者に福音を提供することである。そして、本発明の課題は、うつ、不安、痛みを一薬剤で同時に治療することができ、安全で経口服用または注射による投与（例えば皮下注射）可能な薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、次の一般式（Ｉ）、【０００７】
【化１】
2018030382.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ１は水素；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ６−１０アリール；Ｃ２−６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される同一又は異なっても良い１又は２個のヘテロ原子と２個以上の炭素原子を環構成原子として含む４〜７員の飽和のヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ１−６アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−８アルキルアミノ；Ｃ６−１０アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２〜６であるアシルアミノを表し、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキル；ヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるヘテロアリールアルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるシクロアルキルアルキル又はＣ２−６アルケニルを表し、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、  
そして、ＹはＣ（＝Ｏ）；ＳＯ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１；又は結合手を表し、ここで、Ｒ１１は水素；Ｃ１−１０アルキル；アリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキルを表す。
但し、Ｒ１のＣ１−１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、１〜６個の
；ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ6−１０アリールオキシ；Ｃ１−６アルカノイル；Ｃ１−６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１〜６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１〜６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１〜６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１〜６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１〜６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１〜６であるアルキルチオ；１〜６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６〜１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ１のＣ６−１０アリール；アリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６−１０アリールオキシのアリール部分；及びＣ６−１０アリールアミノのアリール部分；並びにＲ９及びＲ１０のＣ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキルのアリール部分；及びヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１〜６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１〜６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１〜６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル；１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１〜３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ２の飽和のヘテロ環は、上述したＲ１のＣ６−１０アリールが有していても良い置換基の他、オキソ基で置換されていても良く
更にＲ１がＣ１−１０アルキルの場合、ＮＲ１２Ｒ１３で置換されていても良く、ここでＲ１２及びＲ１３は同一又は異なって、水素；Ｃ１−１０アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキルであるか、又はＲ１２とＲ１３と、Ｒ１２及びＲ１３が結合している窒素原子、更に所望により１〜２個のヘテロ原子とが一緒になって５〜７員環を形成してもよく、そしてまたＲ１のアリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。【０００９】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物からなる医薬に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗不安剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含むうつを緩和、予防又は治療する方法に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含む不安を緩和、予防又は治療する方法に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含む痛みの緩和、予防又は治療の方法に関する。
また、本発明は、痛み、うつ、不安の緩和、予防又は治療のための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する。
また、本発明は、ヒトにおける痛み、うつ、不安を緩和、予防又は治療する方法であって、前記方法が有効量の上記一般式（Ｉ）で表される  化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与することを含む方法に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するパーキンソン病の治療剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含むパーキンソン病を緩和、予防又は治療する方法に関する。
また、本発明は、パーキンソン病の緩和、予防又は治療のための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する
また、本発明は、ヒトにおけるパーキンソン病を緩和、予防又は治療する方法であって、前記方法が有効量の上記一般式（Ｉ）で表される  化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与することを含む方法に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する頻尿又は尿失禁の治療剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含む頻尿又は尿失禁を緩和、予防又は治療する方法に関する。
また、本発明は、頻尿又は尿失禁の緩和、予防又は治療のための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する
さらにまた、本発明は、ヒトにおける頻尿又は尿失禁を緩和、予防又は治療する方法であって、前記方法が有効量の上記一般式（Ｉ）で表される  化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与することを含む方法に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明が提供する化合物である一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有し、かつμ及びκ受容体に対しては活性化を示さないか、またはごく弱い活性化しか示さないので、オピオイドδ受容体の活性化による優れた抗うつ作用、抗不安作用、鎮痛作用を有する。本発明の化合物は、オピオイドμ受容体及びκ受容体に対しては活性化を示さないか、またはごく弱い活性化しか示さないので、依存性、薬物乱用、耐性、呼吸抑制、消化管の運動抑制による便秘、悪心嘔吐、血圧低下、除脈、咳嗽反射抑制、眠気、発汗、口渇などの副作用を有さないか、非常に弱い。また、本発明の化合物は、検討した限り、他の受容体、チャンネル、酵素に対しては作用しないか、ごく僅かな作用しか示さない。したがって、本発明の化合物は、痙攣、筋弛緩、鎮静、認知機能低下などの有害作用が全くないか非常に弱いことが期待できる。
本発明の化合物には、経口投与または注射による投与（例えば皮下注射）によって高い血中濃度及び脳内移行性を示すものもあり、経口投与または注射による投与によって使用することができる。
従って、本発明の化合物は、有効性が高く安全な薬剤である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は実施例１２記載の化合物のマウス高架式十字迷路試験結果を示す図である。
【図２】図２は実施例１２記載の化合物のラット高架式十字迷路試験結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物うち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１）
Ｒ１が水素；Ｃ１−１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるアラルキルである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
Ｒ１がシクロアルキル部分の炭素原子数が３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるシクロアルキルアルキルである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２−６アルキル；１〜６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシで置換されたＣ２−６アルキルである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
Ｒ１がアリル、フルオロプロピル、２−(ピリジル−３−イル)エチル、２−（メチルスルホニル）エチル又は２−（アミノスルホニル）エチルである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
Ｒ２がＮ、Ｏから選択される同一又は異なっても良い１又は２個のヘテロ原子と３個以上の炭素原子を環構成原子として含む５〜７員の飽和のヘテロ環である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（４）記載の化合物、これらの化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
Ｒ２が、次の一般式（ＩＩ），
【００１３】
【化２】
2018030382.tif 000004
【００１４】
(式中、Ｒａ〜Ｒｅは、同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル；１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシを表すか、ＲａとＲｂ又はＲｃとＲｄが一緒になってオキソ基を表し、ここで、
Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）及びＣ（Ｒｃ）（Ｒｄ）が複数存在する場合は、それぞれ同一又は異なっていても良く、
Ｗは、Ｏ又はＮＲｆで、ここでＲｆは、水素；Ｃ１−６アルキル；１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル；又はアルコキシ部分の炭素原子数が１〜６であるアルコキシカルボニルを表し、
ｍ及びｎは、０又は１〜５の整数で、ｍ＋ｎは３〜５。）
で表される上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（４）記載の化合物、これらの化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。  
（７）
Ｒ２が、１〜６個の同一又は異なっても良いヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル；１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ又は１若しくは２個のオキソ基を置換基として有していても良いピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロフラニルである上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（４）記載の化合物、これらの化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
ＸがＣＨ２である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（７）記載の化合物、これらの化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９）
ＹがＣ＝Ｏである上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（８）記載の化合物、これらの化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又
はそれらの溶媒和物。
（１０）
Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（９）記載の化合物、これらの化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）
Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２〜６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシで、Ｒ５が水素である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（９）記載の化合物、これらの化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）
Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１−６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（９）記載の化合物、これらの化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）
Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（９）記載の化合物、これらの化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（９）記載の化合物、これらの化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１５）
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が全て水素である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（１４）記載の化合物、これらの化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１６）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｌ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール、
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｄ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール、
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−２−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）メタノン、
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン、
４−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピペリジン−２，６−ジオン、
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−３−（メチル−Ｄ−プロリル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール、
（Ｒ）−５−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−５−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン及び
（Ｒ）−５−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００１５】
本件明細書において、
Ｃ１−６アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
Ｃ１−１０アルキルとしては、上記のＣ１−６アルキルで例示したものの他、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルとしては、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は３，３，３−トリフルオロプロピル等が挙げられる。
Ｃ２−６アルケニルとしては、２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキル部分の炭素原子数が３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数が１〜５であるシクロアルキルアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アリール部分の炭素原子数が６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５であるアラルキルとしては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
Ｃ３−６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
Ｃ６−１０アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアゾリル等が挙げられる。
ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５であるヘテロアリールアルキルとしては、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、（フラン−２−イル）メチル、（フラン−３−イル）メチル、（イミダゾール−２−イル）メチル、（イミダゾール−４−イル）メチル、（イミダゾール−５−イル）メチル、（チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル、（チアゾール−５−イル）メチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−（ピラゾール−１−イル）エチル、２−（チオフェン−２−イル）エチル、又は２−（チオフェン−３−イル）エチル、等が挙げられる。
Ｃ１−６アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
Ｃ１−６アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６であるアルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等が挙げられる。
１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシとしては、フルオロエトキシ又はトリフルオロエトキシ等が挙げられる。
１〜６個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシとしては、上記の１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシの他、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。
アルキルの炭素原子数が１〜３であるフェニルアルキルとしては、ベンジル等が挙げられる。
Ｃ６−１０アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
Ｃ１−８アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
アシル部分の炭素原子数は２〜６であるアシルアミノとしては、アセチルアミノ等が挙げられる。
Ｃ６−１０アリールアミノとしては、フェニルアミノ等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数は１〜６であるアルキルカルバモイルとしては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数は１〜６であるジアルキルカルバモイルとしては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数が１〜６であるアルキルスルホニルとしては、メチルスルホニル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数が１〜６であるアルキルスルフィニルとしては、メチルスルフィニル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数が１〜６であるアルキルチオとしては、メチルチオ等が挙げられる。
アリール部分の炭素原子数が６〜１０であるアリールカルボニルとしては、ベンゾイル等が挙げられる。
Ｒ１２とＲ１３と、Ｒ１２及びＲ１３が結合している窒素原子、更に所望により１〜２個のヘテロ原子とが一緒になって形成してもよい５〜７員環としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
Ｒ２としては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２，６−ジオン、ジヒドロフラン−２−オン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピロリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピロリジン−２−オン等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、立体異性体としてはシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、溶媒和物としては、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物で、水和物も含む。
また上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、体内あるいは目標部位に到達してから薬理活性物質に変換され、薬理効果を発揮（活性化）するように化学的に修飾されたプロドラッグであっても良い。
さらにまた上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、重水素などの安定同位体で置換されていても良い。
【００１６】
次に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の製造方法を次に示す。
本明細書で使用される略号は以下のとおりである。
略号表
Ｂｏｃ：    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＰＭ：    シクロプロピルメチル
ＤＭＡ：    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ：    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ：  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−
トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  
ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ：  １-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ：      メチル
Ｍｓ：      メシル
Ｐｈ：      フェニル
ＴＢＳ：    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ：    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：    薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ：      トシル
ＷＳＣ：    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
【００１７】
（製造方法）
上記一般式（Ｉ）で表される化合物で、ＹがＣ＝Ｏで、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素である本発明化合物
本発明化合物である下記の化合物（Ｉ）は、例えば下記の化合物（Ｉ−Ａ）から化合物（Ｉ）への脱保護反応によって得ることができる。
【００１８】
【化３】
2018030382.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、脱保護反応によってそれぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４へ変換可能な任意の官能基であり、また、Ｒ１ａはそれ自体がＲ１であり、Ｒ２ａはそれ自体がＲ２であり、Ｒ３ａはそれ自体がＲ３であり、また、Ｒ４ａはそれ自体がＲ４である場合もありうる。Ｘは前記と同義とする。］
上記の製造方法において、上記化合物（Ｉ）は上記化合物（Ｉ−Ａ）に対して必要に応じて適当な公知の一般的な脱保護反応によりＲ１ａをＲ１に変換、Ｒ２ａをＲ２に変換、Ｒ３ａをＲ３に変換あるいはＲ４ａをＲ４に変換することにより導くことができる。例えば上記化合物（Ｉ−Ａ）中のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａあるいはＲ４ａがメチル基で保護されたヒドロキシ基を含む場合には、上記化合物（Ｉ−Ａ）に対して、（１）ジクロロメタン中、三臭化ホウ素を作用させる方法、あるいは（２）上記化合物（Ｉ−Ａ）を大過剰のピリジン塩酸塩とともに無溶媒中で加熱する方法によって保護基であるメチル基を除去することができ上記化合物（Ｉ）へと導くことができる。
また、上記化合物（Ｉ−Ａ）中のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａあるいはＲ４ａがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護されたアミノ基を含む場合には、上記化合物（Ｉ−Ａ）に対して（３）ジクロロメタン中または無溶媒中、トリフルオロ酢酸を作用させる方法、あるいは（４）メタノール中塩酸を作用させるなどの方法により保護基であるＢｏｃ基を除去することができ上記化合物（Ｉ）へと導くことができる。
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａあるいはＲ４ａがそれぞれその他の保護基で保護された官能基を含む場合には、例えばＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ著  「Green‘s Protective Groups in Organic Synthesis (5th edition; A John Wiley & Son’s, Inc., Publication）に解説されている一般的な脱保護条件により上記化合物（Ｉ−Ａ）を上記化合物（Ｉ）に導くことができる。
これらＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａが各々、異なる保護基を有しており、それらがそれぞれ異なる条件下で除去される必要がある場合には、各々の保護基の除去に適切な異なった条件を連続して行い、多段階の脱保護反応として上記化合物（Ｉ−Ａ）を上記化合物（Ｉ）に導く場合もありうる。
上記化合物（Ｉ−Ａ）は、例えば以下に示す反応式中の下記化合物（Ｉ−Ｂ）に対する一般的なアシル化反応によって得ることができる。
【００２０】
【化４】
2018030382.tif 000006
【００２１】
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、脱保護反応によってそれぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４へ変換可能な任意の官能基であり、また、Ｒ１ａはそれ自体がＲ１であり、Ｒ２ａはそれ自体がＲ２であり、Ｒ３ａはそれ自体がＲ３であり、また、Ｒ４ａはそれ自体がＲ４である場合もありうる。Ｌ１は一般的なアシル化剤の脱離基を表す。Ｘは前記と同義とする。］
上記の製造方法において、必要に応じてＨＯＢＴ、ＤＭＡＰなどの添加剤、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で上記化合物（Ｉ−Ｂ）、カルボン酸（Ｒ２ａ−ＣＯＯＨ）およびＨＡＴＵ、ＷＳＣなどの縮合剤を作用させることによって上記化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。
また、上記化合物（Ｉ−Ｂ）とカルボン酸クロリド（Ｒ２ａＣＯＣｌ；式中のＬ１＝Ｃｌ）あるいはカルボン酸無水物（式中のＬ１＝−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ）を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、あるいはピリジンなどの塩基の存在下で作用させることによって上記化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。
Ｒ３ａがヒドロキシ基（ＯＨ）である場合には、上図式中のアシル化反応において望むアミド化反応に加え、Ｒ３ａヒドロキシ基に対するアシル化が副反応として進行し、反応系中で上記化合物（Ｉ−Ａ）におけるＲ３ａ＝  −ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａとなる生成物が一時的に副生するが、反応溶液を２規定アンモニア／メタノール溶液などで処理することにより、後処理過程でＲ３ａ＝ＯＨへと再変換され、結果的に上記化合物（Ｉ−Ｂ）における第２級アミンへの選択的なアミド化が進行した上記化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。
その他にもChristian A.G.N. Montalbetti, et al, Tetrahedron,61(46),2005,10827-10852.で解説されている縮合反応によっても上記化合物（Ｉ−Ｂ）および対応するカルボン酸（Ｒ２ａ−ＣＯＯＨ）から上記化合物（Ｉ−Ａ）を合成することができる。
上記化合物（Ｉ−Ｂ）は、例えば特許文献ＷＯ2013/035833に記載の化合物８（実施例４：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物３３（実施例２９：Ｒ１ａ＝Ｍｅ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物６７（実施例６０：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ３ａ＝Ｈ，Ｒ４ａ＝ＯＨ）、化合物７７（実施例６７：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１１６（実施例１０１：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝Ｈ，Ｒ４ａ＝ＯＨ）、化合物１３０（実施例１０６：Ｒ１ａ＝ＰｈＣＦ２ＣＨ２，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１８５（実施例１４３：Ｒ１ａ＝ＴＢＳＯＣＨ２ＣＨ２，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１８９（実施例１４４：Ｒ１ａ＝（Ｒ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物３５０（実施例２６１：Ｒ１ａ＝（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物２９１（実施例２２４：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝Ｈ，Ｒ４ａ＝ＯＭｅ）、化合物２９７（実施例２２８：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝Ｈ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、ＷＯ2014/136305に記載の化合物２９（実施例２７：Ｒ１ａ＝ＢｏｃＮＨＣＨ２ＣＨ２，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＴＢＳ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物３５（実施例１９：Ｒ１ａ＝ＣＦ３ＣＯ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物６８（実施例３４：Ｒ１ａ＝Ｂｏｃ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）を使用するか、あるいは、上記特許文献記載の方法により公知の官能基変換および脱保護反応を組み合わせることにより、望む上記化合物（Ｉ−Ａ）を合成することができる。
下記化合物（Ｉ−Ａ）は、例えば以下に示す反応式中の下記化合物（Ｉ−Ｃ）に対する一般的なアルキル化反応によっても得ることができる。
【００２２】
【化５】
2018030382.tif 000007
【００２３】
［式中、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、脱保護反応によってそれぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４へ変換可能な任意の官能基であり、また、Ｒ１ａはそれ自体がＲ１であり、Ｒ２ａはそれ自体がＲ２であり、Ｒ３ａはそれ自体がＲ３であり、また、Ｒ４ａはそれ自体がＲ４である場合もありうる。Ｌ２は一般的なアルキル化反応の脱離基を表す。Ｒ１’ａはＲ１’ａ−ＣＨ２＝Ｒ１ａとなるような置換基を表す。Ｘは前記と同義とする。］
上記製造方法において、上記化合物（Ｉ−Ｃ）に対して、必要に応じて酢酸などの添加剤の存在下、対応するアルデヒド（Ｒ１’ａ−ＣＨＯ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリドあるいはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を適切な溶媒中で作用させることにより上記化合物（Ｉ−Ａ）を合成することができる。
また、ＤＭＦあるいはアルコールなどの極性溶媒中で上記化合物（Ｉ−Ｃ）に対して、対応するアルキル化剤（Ｒ１ａ−Ｌ２：  Ｌ２はＣｌ，Ｂｒ，ＩなどのハロゲンあるいはＯＭｓ，ＯＴｓなどの適当な脱離基を表す。）を炭酸カリウムなどの塩基存在下で作用させることにより上記化合物（Ｉ−Ａ）を合成することができる。
その他にも上記化合物（Ｉ−Ｃ）に対するＲ１ａ基の導入は上記に記載する反応に限ることなく、多段階反応を含む公知の一般的なアミノ基に対するアルキル基の導入反応を適用し上記化合物（Ｉ−Ｃ）を上記化合物（Ｉ−Ａ）に導くことができる。
上記化合物（Ｉ−Ｃ）は、例えば特許文献ＷＯ2013/035833に記載の化合物１１（実施例７：Ｒ２ａ＝Ｐｈ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物８１（実施例７１：Ｒ２ａ＝Ｐｈ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１２１（実施例１０４：Ｒ２ａ＝Ｐｈ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＴＢＳ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１４９（実施例１２０：Ｒ２ａ＝２−ｐｙｒｉｄｉｌ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１１６（実施例１０１：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物２１７（実施例１６３：Ｒ２ａ＝ＣＦ３，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）の合成法に準じた方法に従って、上記の文献記載の適切な出発原料から公知の官能基変換および脱保護反応を組み合わせることにより合成することができる。
本発明化合物である上記一般式（Ｉ）で表される化合物のその他の化合物についても、上記製造方法、後記実施例に記載の方法、更には上記の特許文献、非特許文献等を組み合わせることにより製造することができる。
【００２４】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、μ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性に関する試験において、オピオイドδ受容体に対して優れた作動活性及び選択性を示した（実施例１５の表１参照）。
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、マウス、ラット高架式十字迷路試験において有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を発揮した（実施例１６，１７の図１、２参照）。なお、高架式十字迷路試験は、非特許文献６に記載の方法に準じて行った。
更に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物である実施例２，４，１４記載の化合物は、後記実施例１８に記載したとおり、ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子）カリウムチャネル阻害試験において、弱い阻害作用しか示さなかった。このことから、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、ヒトにおける心室再分極の遅延及びＱＴ間隔の延長のリスクが低いものも含まれることが示された。
加えて、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、薬効を発揮するために十分な中枢移行性を示し（実施例１９参照）、経口投与が可能な抗不安作用を有する化合物であることが明らかとなった。
従って、上述した特許文献、非特許文献等を考慮すると上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、うつ又は不安の治療及び予防に用いることができ、DSM-5（アメリカ精神医学会：精神障害の診断と統計マニュアル  第５版）に記載される、抑うつ障害群、不安障害群、双極性障害群、強迫性障害および関連障害群、心的外傷およびストレス因関連障害群等に含まれる精神疾患の予防及び治療薬（抗うつ薬、抗不安薬等）として、また、尿失禁、心筋虚血、脳虚血、慢性咳嗽、高血圧、パーキンソン病、てんかん等の神経変性疾患の予防及び治療薬として用いることができる。
本明細書において、うつとは、抑うつ感、悲哀感、孤独感などの気分障害、活動意欲の低下、思考の渋滞、悲観的観念、さらに睡眠の障害、食欲の低下などの自律神経の障害をあわせもつ状態であり得る。また、本明細書において、不安とは、明らかに確認しうる刺激に結びつかないのに、不穏、緊張、頻脈、呼吸困難などを伴って、危険や恐怖を感じる状態であり得る。うつ、不安には、上記DSM-5に記載される精神疾患に見られる、うつ、不安の症状（例えば、双極性障害群に見られるうつ症状、PTSDに見られるうつ、不安症状）、DSM-5において記載される抑うつ障害群より症状が軽いもののある程度持続する抑うつ的状態、及びDSM-5において記載される不安障害群より症状が軽い状態がある程度持続する状態が含まれる。
さらに、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、上記疾患の治療を補助する薬剤として使用してもよい。
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療薬として用いることができる。
好ましくは、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、抗うつ薬、抗不安薬として期待される。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の抗不安薬、抗うつ薬、鎮痛薬と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、注射剤においては、０．１μｇ〜１ｇ／日、好ましくは０．００１〜２００ｍｇ／日、経口投与においては、１μｇ〜１０ｇ／日、好ましくは０．０１〜２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。  
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例化合物および参考例化合物の命名はケンブリッジソフト社製  ＣｈｅｍＤｒａｗ  ｖｅｒ．１４を用いて描画した構造式を同ソフトウェア搭載の命名アルゴリズムによって英語名として変換した後に日本語翻訳した。
【実施例】
【００２５】
参考例１
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オールの合成【００２６】
【化６】
2018030382.tif 000008
【００２７】
３００ｍLの丸底フラスコへ特許文献ＷＯ２０１３／０３５８３３  実施例６７の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（３７２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、０℃で２０分間激しく撹拌した後、１．０Ｍ  三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液へメタノール（１０ｍＬ）を０℃で加え同温で１時間撹拌した。
反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に懸濁し、６％アンモニア水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルム（３０ｍＬ）で２回抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（３５６ｍｇ，１００％）を褐色フォーム状物質として得た。
[別法]
５００ｍＬの丸底フラスコへ特許文献ＷＯ２０１３／０３５８３３  実施例６７の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（３．５８ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（８７ｇ，７５３ｍｍｏｌ）を加え、２００℃で１時間撹拌した。反応後室温に戻し、生成した固体に炭酸カリウム水溶液を加えて溶解させ、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（３．３０ｇ，９６％）を褐色フォーム状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．７３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ），２．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９１−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，３Ｈ），０．９３−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．７７−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．１４（ｍ，２Ｈ）．ＮＨ、ＯＨ見えず。
参考例２
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンの合成【００２８】
【化７】
2018030382.tif 000009
【００２９】
５０ｍLの丸底フラスコへＬ−プロリン（５００ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６．６ｍＬ）を加え、氷浴下ＴＨＦ（５ｍL）に溶解させた二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で１９時間撹拌した。ＴＨＦを留去した後、酢酸エチルを加え、３規定塩酸を水層がｐＨ２になるまで滴下した。反応溶液を酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮し標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝４．２１−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．４３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．ＣＯ２Ｈ見えず。
参考例３
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリンの合成【００３０】
【化８】
2018030382.tif 000010
【００３１】
参考例２と同様の手法に従い、Ｄ−プロリン（５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た。
参考例４
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸の合成【００３２】
【化９】
2018030382.tif 000011
【００３３】
参考例２と同様の手法に従い、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９８μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝９．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７７−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４８（ｍ，１１Ｈ）．
参考例５
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸の合成【００３４】
【化１０】
2018030382.tif 000012
【００３５】
参考例２と同様の手法に従い、（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸（７５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１０．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７７−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４８（ｍ，１１Ｈ）．
参考例６
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の合成【００３６】
【化１１】
2018030382.tif 000013
【００３７】
参考例２と同様の手法に従い、（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１０．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７９−４．４０（ｍ，２Ｈ），２．７４−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５２（ｍ，１０Ｈ）．
参考例７
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の合成【００３８】
【化１２】
2018030382.tif 000014
【００３９】
参考例２と同様の手法に従い、（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１０．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８０−４．４０（ｍ，２Ｈ），２．７３−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，１０Ｈ）．
参考例８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成【００４０】
【化１３】
2018030382.tif 000015
【００４１】
参考例２と同様の手法に従い、ピペリジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９８μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１０．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
参考例９
メチル−Ｄ−プロリンの合成【００４２】
【化１４】
2018030382.tif 000016
【００４３】
５０ｍLの丸底フラスコへＤ−プロリン（２００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍL）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２００μＬ）及びパラジウムカーボン（５０ｍｇ）を順次加え、水素雰囲気下室温にて２２時間撹拌した。反応溶液をセライトを用いて濾過し濾液を減圧下、濃縮し標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝３．３８−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７７（ｍ，１Ｈ）．ＣＯ２Ｈ見えず。
参考例１０
（Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸の合成【００４４】
【化１５】
2018030382.tif 000017
【００４５】
５０ｍLの丸底フラスコへＤＭＦ（５ｍＬ）、６０％ディスパージョン水素化ナトリウム（２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２５８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）加え、室温で２時間撹拌した。反応液へ氷浴下ヨウ化メチル（３１１μＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。
得られた粗生成物をメタノール（１ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）に溶解させヒドロキシ化リチウム・一水和物（３７ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に３規定塩酸を加えて水層を酸性とした後に酢酸エチルで洗浄した。水層を濃縮後、メタノールを加え生じた不溶物を濾別、濃縮することで標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ）．ＣＯ２Ｈ見えず。
参考例１１
２，２，２−トリフルオロ−１−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル）エタン−１−オンの合成【００４６】
【化１６】
2018030382.tif 000018
【００４７】
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボン酸  ２，２，２−トリクロロエチル【００４８】
【化１７】
2018030382.tif 000019
【００４９】
１００ｍＬのナス型フラスコへＷＯ２０１４１３６３０５、実施例３４（１）記載の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボン酸  ２，２，２−トリクロロエチル（９７２．７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した。反応溶液を０℃に冷却した後、激しく撹拌しながら１Ｍ  三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液（６ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温しながら１時間撹拌した。反応溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた後、クロロホルム（２０ｍＬｘ３）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を白色フォーム状物質として得た。粗生成物はこれ以上の精製を行うことなくこのまま次の反応に用いた。
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボン酸  ２，２，２−トリクロロエチル【００５０】
【化１８】
2018030382.tif 000020
【００５１】
１００ｍＬのナス型フラスコへ上記で得られた（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボン酸  ２，２，２−トリクロロエチル（１．０４ｇ）を加え、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液へトリエチルアミン（２．７９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１．４１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を白色フォーム状物質として得た。粗生成物はこれ以上の精製を行うことなくこのまま次の反応に用いた。
（３）２，２，２−トリフルオロ−１−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル）エタン−１−オン【００５２】
【化１９】
2018030382.tif 000021
【００５３】
１００ｍＬのナス型フラスコへ上記で得られた（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボン酸  ２，２，２−トリクロロエチル（１．４６ｇ）を加え、酢酸（２５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液へ亜鉛粉末（１．３１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し過剰量の亜鉛粉末を留去した。濾液を減圧下濃縮した後、トルエンと共沸した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈した後、クロロホルム（３０ｍＬｘ３）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびメタノール（濃度勾配：０％−３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６ｇ）に供し、表題化合物（２１５．７ｍｇ,３工程  通算収率２７％）を淡黄色フォーム状物質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９６−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３４（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，６．５Ｈｚ），４．１８−４．２４（ｍ，０．５Ｈ），２．７２−３．８１（ｍ，８．５Ｈ），２．２１−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４６−２．００（ｍ，３Ｈ），０．９９−１．４３（ｍ，４Ｈ）．ＮＨ見えず。
【００５４】
実施例１
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｌ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール  二塩酸塩の合成【００５５】
【化２０】
2018030382.tif 000022
【００５６】
（１）（Ｓ）−２−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル【００５７】
【化２１】
2018030382.tif 000023
【００５８】
５０ｍＬの丸底フラスコへ特許文献ＷＯ２０１３／０３５８３３  実施例６７の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２０ｍｇ，５５μｍｏｌ）、参考例２で得た（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（１４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１４．３μＬ，８２μｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁した後、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え室温で３０時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％−２０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し、（Ｓ）−２−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２８．５ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．００−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２−４．５８（ｍ，７Ｈ），２．６３−３．６５（ｍ，９Ｈ），０．７０−２．４５（ｍ，２４Ｈ），０．４２−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．２３（ｍ，２Ｈ）．【００５９】
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｌ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール【００６０】
【化２２】
2018030382.tif 000024
【００６１】
上記で得られた（Ｓ）−２−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ氷浴中でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液へ炭酸カリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで４回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮し（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｌ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０６（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０２（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６４−６．７２（ｍ，２Ｈ），２．７０−４．５４（ｍ，１５Ｈ），０．７５−２．５９（ｍ，１７Ｈ），０．４３−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．０６−０．１２（ｍ，２Ｈ）.
（３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｌ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール【００６２】
【化２３】
2018030382.tif 000025
【００６３】
上記で得られた（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｌ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドールをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１．０Ｍ  三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（０．２５ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に氷冷下１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｌ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９５（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６２（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），６．４３−６．４８（ｍ，１．４Ｈ），４．４７−４．５１（ｍ，０．６Ｈ），３．６９−４．１０（ｍ，１．４Ｈ），３．２０−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．５３−３．１２（ｍ，７Ｈ），２．１７−２．３７（ｍ，３Ｈ），１．５９−２．１０（ｍ，５．６Ｈ），０．６２−１．４３（ｍ，７．４Ｈ），０．４１−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．０２−０．１６（ｍ，２Ｈ）．ＯＨ見えず。
（４）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｌ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール  二塩酸塩【００６４】
【化２４】
2018030382.tif 000026
【００６５】
１０ｍＬの試験管へ上記で得られた（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｌ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドールおよび酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥し表題化合物（１２ｍｇ，３工程４４％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０６−７．８１（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．８１（ｍ，２Ｈ），２．９０−５．５９（ｍ，１４Ｈ），２．７１−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．２９（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．４３（ｍ，３Ｈ），０．６６−０．９７（ｍ，３Ｈ），０．４３−０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＮＨ、ＯＨ、２ＨＣｌ見えず。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４８．２３．
実施例２
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｄ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール  二塩酸塩の合成【００６６】
【化２５】
2018030382.tif 000027
【００６７】
（１）（Ｒ）−２−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル【００６８】
【化２６】
2018030382.tif 000028
【００６９】
実施例１（１）と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２０ｍｇ，５５μｍｏｌ）、参考例３で得た（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリン（１４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１４．３μＬ，８２μｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁した後、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―１０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し、（Ｒ）−２−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１８．１ｍｇ，５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０６（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０２（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５９−６．７３（ｍ，２Ｈ），２．６２−４．６８（ｍ，１６Ｈ），０．６８−２．４１（ｍ，２４Ｈ），０．４２−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．２３（ｍ，２Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｄ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール【００７０】
【化２７】
2018030382.tif 000029
【００７１】
実施例１（２）と同様の手法に従い、上記で得られた（Ｒ）−２−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ氷浴中でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、炭酸カリウム水溶液を加えクロロホルムで４回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。
得られた租体をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１．０Ｍ  三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（０．１６ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に氷冷下１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｄ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．６２（ｍ，２Ｈ），３．６１−４．５３（ｍ，４Ｈ），２．８０−３．４６（ｍ，８Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．６１−２．１８（ｍ，７Ｈ），０．７２−１．４８（ｍ，７Ｈ），０．４２−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．１６（ｍ，２Ｈ）．ＯＨ見えず。
（３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｄ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール  二塩酸塩【００７２】
【化２８】
2018030382.tif 000030
【００７３】
実施例１（４）と同様の手法に従い、１０ｍＬの試験管へ上記で得られた（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−（Ｄ−プロリル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドールおよび酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥し表題化合物（１１ｍｇ，３工程６８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．８０（ｍ，２Ｈ），２．９９−５．２４（ｍ，１５Ｈ），２．７２−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．６３（ｍ，６Ｈ），１．０９−１．７４（ｍ，５Ｈ），０．６８−０．９４（ｍ，３Ｈ），０．４５−０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＮＨ、ＯＨ、２ＨＣｌ見えず。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４８．２２．
実施例３
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）メタノン  二塩酸塩の合成【００７４】
【化２９】
2018030382.tif 000031
【００７５】
（１）（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）メタノン【００７６】
【化３０】
2018030382.tif 000032
【００７７】
実施例１（１）と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２０ｍｇ，５５μｍｏｌ）、参考例４で得た（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（１５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１４．３μＬ，８２μｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁した後、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―１０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し精製を行った。
上記で得られた化合物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ氷浴中でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液を濃縮後、炭酸カリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。
得られた租体をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１．０Ｍ  三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に氷冷下１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）メタノンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９５（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９２（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５１−６．６１（ｍ，２Ｈ），２．８２−４．５０（ｍ，１１Ｈ），２．５５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３９（ｍ，２Ｈ），０．７３−２．０７（ｍ，１６Ｈ），０．４２−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．１８（ｍ，２Ｈ）．ＯＨ見えず。
（２）（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）メタノン  二塩酸塩【００７８】
【化３１】
2018030382.tif 000033
【００７９】
実施例１（４）と同様の手法に従い、１０ｍＬの試験管へ上記で得られた（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）メタノンおよび酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥し表題化合物（６．７ｍｇ，４工程５１％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０７−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６８−６．７５（ｍ，１．７Ｈ），２．８８−５．１１（ｍ，１５Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．４９−２．０５（ｍ，９Ｈ），０．６８−１．４０（ｍ，５Ｈ），０．４４−０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＮＨ、ＯＨ、２ＨＣｌ見えず。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６２．２４．
実施例４
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−２−イル）メタノン  二塩酸塩の合成【００８０】
【化３２】
2018030382.tif 000034
【００８１】
（１）（Ｒ）−２−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル【００８２】
【化３３】
2018030382.tif 000035
【００８３】
実施例１（１）と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（３０ｍｇ，８２μｍｏｌ）、参考例５で得た（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（２３ｍｇ，０．９９μｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２１．５μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁した後、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ，０．９９μｍｏｌ）を加え室温で２３時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―１５％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し、（Ｒ）−２−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｍｇ，９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７０（ｍ，２Ｈ），３．５６−４．９４（ｍ，８Ｈ），３．２９−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．１８（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．０８−２．０８（ｍ，２２Ｈ），０．６７−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．０３−０．１７（ｍ，２Ｈ）．
（２）（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−２−イル）メタノン  【００８４】
【化３４】
2018030382.tif 000036
【００８５】
実施例１（２）と同様の手法に従い、上記で得られた（Ｒ）−２−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ氷浴中でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液を濃縮後、炭酸カリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。
得られた租体をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１．０Ｍ  三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（０．４０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に氷冷下１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−２−イル）メタノンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９２（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８７（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７４（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６３（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５７（ｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ），６．５２（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ），４．５２−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．７９（ｍ，３Ｈ），２．６３−３．３６（ｍ，８Ｈ），２．４４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．４０（ｍ，２Ｈ），０．６４−２．１２（ｍ，１６Ｈ），０．３８−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．０３−０．１６（ｍ，２Ｈ）．ＯＨ見えず。
（３）（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−２−イル）メタノン  二塩酸塩【００８６】
【化３５】
2018030382.tif 000037
【００８７】
実施例１（４）と同様の手法に従い、１０ｍＬの試験管へ上記で得られた（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−２−イル）メタノンおよび酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥し表題化合物（２５ｍｇ，３工程５９％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１２（ｄ，０．２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１（ｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６６−６．８２（ｍ，２Ｈ），２．９１−５．１６（ｍ，１５Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．３０（ｍ，１．８Ｈ），１．４６−２．０３（ｍ，１０．２Ｈ），１．０９−１．３４（ｍ，１．２Ｈ），０．７０−０．９４（ｍ，２．８Ｈ），０．４５−０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＮＨ、ＯＨ、２ＨＣｌ見えず。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６２．２５．
実施例５
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メタノン  二塩酸塩の合成【００８８】
【化３６】
2018030382.tif 000038
【００８９】
（１）（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メタノン【００９０】
【化３７】
2018030382.tif 000039
【００９１】
実施例１（１）と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２０ｍｇ，５５μｍｏｌ）、参考例６で得た（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１４．３μＬ，８２μｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁した後、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―１０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し精製を行った。
上記で得られた化合物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ氷浴中でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で２０分撹拌した。反応液を濃縮後、炭酸カリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。
得られた租体をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１．０Ｍ  三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（０．２７ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に氷冷下１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メタノンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９３（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８８（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５９−６．７０（ｍ，１．６Ｈ），６．５０（ｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ），３．８４−４．５２（ｍ，２Ｈ），２．６４−３．５２（ｍ，１０Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，２Ｈ），０．７２−２．１０（ｍ，１６Ｈ），０．４０−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．１７（ｍ，２Ｈ）．ＯＨ見えず。
（２）（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メタノン  二塩酸塩【００９２】
【化３８】
2018030382.tif 000040
【００９３】
実施例１（４）と同様の手法に従い、１０ｍＬの試験管へ上記で得られた（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メタノンおよび酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥し表題化合物（７ｍｇ，４工程２３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１２（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６８−６．７８（ｍ，２Ｈ），２．７０−５．０８（ｍ，１８Ｈ），２．０９−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．４７−２．０８（ｍ，８Ｈ），１．０８−１．４４（ｍ，２．３Ｈ），０．６９−０．９４（ｍ，２．７Ｈ），０．４４−０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＮＨ、ＯＨ、２ＨＣｌ見えず。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６２．２５．
実施例６
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）メタノン  二塩酸塩の合成【００９４】
【化３９】
2018030382.tif 000041
【００９５】
（１）（Ｓ）−３−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル【００９６】
【化４０】
2018030382.tif 000042
【００９７】
参考例１で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２０ｍｇ，５６μｍｏｌ）、参考例７で得た（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１０１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（４９μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁した後、ＨＡＴＵ（４７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、（Ｓ）−３−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９１−６．９９（ｍ，１．５Ｈ），６．６２−６．７０（ｍ，１．５Ｈ），３．６１−４．５８（ｍ，４Ｈ），２．２４−３．４７（ｍ，１１Ｈ），０．６７−２．２３（ｍ，２４Ｈ），０．３７−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．０２−０．２３（ｍ，２Ｈ）．ＯＨ見えず。
（２）（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）メタノン  二塩酸塩【００９８】
【化４１】
2018030382.tif 000043
【００９９】
１０ｍＬの試験管へ上記で得られた（Ｓ）−３−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルおよび酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥し表題化合物（１８ｍｇ，７２％）を微褐色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１２（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６７−６．８２（ｍ，２Ｈ），２．９０−５．３４（ｍ，１７Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．３７−２．０７（ｍ，９Ｈ），１．０９−１．２７（ｍ，１．３Ｈ），０．６９−０．９３（ｍ，２．７Ｈ），０．４３−０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＮＨ、ＯＨ、２ＨＣｌ見えず。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６２．２６．
実施例７
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン  二塩酸塩の合成【０１００】
【化４２】
2018030382.tif 000044
【０１０１】
（１）４−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル【０１０２】
【化４３】
2018030382.tif 000045
【０１０３】
実施例１（１）と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２０ｍｇ，５５μｍｏｌ）、参考例８で得た1−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５ｍｇ，６６μｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１４．３μＬ，８２μｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁した後、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ，６６μｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―１０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し、４−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０１−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．７３（ｍ，２Ｈ），３．７６−４．５３（ｍ，７Ｈ），３．３３−３．６０（ｍ，１１Ｈ），０．７２−２．０８（ｍ，２４Ｈ），０．４２−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．２７（ｍ，２Ｈ）．
（２）（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン【０１０４】
【化４４】
2018030382.tif 000046
【０１０５】
実施例１（２）と同様の手法に従い、上記で得られた４−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ氷浴中でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で撹拌した。反応液を濃縮後、炭酸カリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。
得られた租体をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１．０Ｍ  三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（０．２８ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に氷冷下１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．８９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．６３（ｍ，２Ｈ），３．８４−４．４８（ｍ，２Ｈ），２．４９−３．５７（ｍ，１１Ｈ），２．２１−２．３４（ｍ，２Ｈ），０．７２−２．０８（ｍ，１６Ｈ），０．３７−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．０２−０．１３（ｍ，２Ｈ）．ＯＨ見えず。
（３）（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン  二塩酸塩【０１０６】
【化４５】
2018030382.tif 000047
【０１０７】
実施例１（４）と同様の手法に従い、１０ｍＬの試験管へ上記で得られた（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノンおよび酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥し表題化合物（９ｍｇ，４工程３２％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６７−６．７６（ｍ，１．７Ｈ），２．６８−５．２４（ｍ，１８Ｈ），２．０９−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．４６−２．０７（ｍ，８Ｈ），０．６７−１．４３（ｍ，５Ｈ），０．４４−０．６０（ｍ，２Ｈ）．ＮＨ、ＯＨ、２ＨＣｌ見えず。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６２．２４．
実施例８
４−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成【０１０８】
【化４６】
2018030382.tif 000048
【０１０９】
実施例６（１）と同様の手法に従い、参考例１で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（３４ｍｇ，９７μｍｏｌ）、２，６−ジオキソピペリジン−４−カルボン酸（３４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に懸濁した後、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１００μＬ）を加え室温で２日間撹拌した。反応液に２規定アンモニア／メタノール溶液（１ｍＬ）を加え反応を停止後、反応溶液を６％アンモニア水（２０ｍＬ）で希釈し酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―５０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル）に供した。得られたフラクションは濃縮後、メタノール（０．２ｍＬ）に溶解させた後、ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）を加え粉末化し、濾取後、８０℃で１６時間乾燥し表題化合物（３３ｍｇ，７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．２６−３．４９（ｍ，４．４Ｈ），３．１２−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，２．５Ｈ），２．５５−２．７７（ｍ，４．５Ｈ），２．３２−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．１７（ｍ，２Ｈ）．ＮＨ、ＯＨ見えず。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９０．２１.
実施例９
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−３−（メチル−Ｄ−プロリル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドールの合成【０１１０】
【化４７】
2018030382.tif 000049
【０１１１】
実施例６（１）と同様の手法に従い、参考例１で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２０ｍｇ，５６μｍｏｌ）、参考例９で得たメチル−Ｄ−プロリン（１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁した後、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液に１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、メタノールを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、標題化合物（１３ｍｇ，４８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９７（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５３−６．６７（ｍ，２Ｈ），２．８４−５．１９（ｍ，１０Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．６８−２．４６（ｍ，１３Ｈ），１．０５−１．５４（ｍ，５Ｈ），０．７７−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．２０（ｍ，２Ｈ）．ＯＨ見えず。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６２.２６．
実施例１０
（Ｒ）−５−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ピロリジン−２−オンの合成【０１１２】
【化４８】
2018030382.tif 000050
【０１１３】
実施例６（１）と同様の手法に従い、参考例１で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２０ｍｇ，５６μｍｏｌ）、（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁した後、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液に１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、メタノールを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し標題化合物（１５ｍｇ，５８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９７（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９６（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６５（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６２（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５５−６．６０（ｍ，１Ｈ），２．８７−５．０６（ｍ，９Ｈ），１．６７−２．６８（ｍ，１０Ｈ），１．０２−１．５８（ｍ，５Ｈ），０．７４−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．０６−０．２１（ｍ，２Ｈ）．ＮＨ、ＯＨ見えず。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６２.２２．
実施例１１
（Ｒ）−５−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）−１−メチルピロリジン−２−オンの合成【０１１４】
【化４９】
2018030382.tif 000051
【０１１５】
実施例６（１）と同様の手法に従い、参考例１で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（１５ｍｇ，４３μｍｏｌ）、参考例１０で得た（Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸およびジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ，９４μｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液に１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、メタノールを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、標題化合物（４ｍｇ，２２％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９８（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６７（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．６２（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．５６−６．６０（ｍ，１Ｈ），２．８５−５．１６（ｍ，１０Ｈ），２．７４（ｓ，２．１Ｈ），２．７３（ｓ，０．９Ｈ），１．６９−２．６７（ｍ，９Ｈ），０．７８−１．６５（ｍ，７Ｈ），０．４３−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．２３（ｍ，２Ｈ）．ＯＨ見えず。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７６.２４．
実施例１２
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノンの合成【０１１６】
【化５０】
2018030382.tif 000052
【０１１７】
実施例６（１）と同様の手法に従い、参考例１で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（１５ｍｇ，４３μｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（９μＬ，９４μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁した後、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ，９４μｍｏｌ）を加え室温で３日間撹拌した。反応液に氷冷下１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、メタノールを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、標題化合物（１２ｍｇ，６１％）を微褐色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９７３（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ），６．９６５（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６５（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６３（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５５−６．６１（ｍ，１Ｈ），２．８５−５．０８（ｍ，１１Ｈ），２．５１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．６７−２．２９（ｍ，７Ｈ），１．０５−１．５６（ｍ，５Ｈ），０．７３−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．２５（ｍ，２Ｈ）．ＯＨ見えず。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４９.２４．
実施例１３
（Ｒ）−５−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成【０１１８】
【化５１】
2018030382.tif 000053
【０１１９】
実施例６（１）と同様の手法に従い、参考例１で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、（Ｒ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁した後、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、メタノールを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、標題化合物（３ｍｇ，１２％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．１０（ｓ，０．３Ｈ），９．０６（ｓ，０．７Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４７−６．６３（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．４５（ｍ，１Ｈ），２．０４−３．８６（ｍ，１４Ｈ），１．７５−２．００（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．６９（ｍ，６Ｈ），０．５３−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．５１（ｍ，２Ｈ），−０．０１−０．１３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６３.２６．
実施例１４
（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノンの合成【０１２０】
【化５２】
2018030382.tif 000054
【０１２１】
参考例１１（３）で合成した２，２，２−トリフルオロ−１−（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（エピミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル）エタン−１−オン（３９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（２９μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）に懸濁した後、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液に２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。
得られた粗体をメタノール（２ｍＬ）に溶解後水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）加え、一時間室温で撹拌した。反応液に１５規定アンモニア水を加え反応を停止後、クロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１５規定アンモニア水、メタノールおよびクロロホルム（１：１０：５０）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、標題化合物（１５ｍｇ，３７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．９２−７．００（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５９（ｍ，２Ｈ），２．６１−４．１０（ｍ，１０Ｈ），０．７５−２．２８（ｍ，１４Ｈ）．ＯＨ見えず。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５．２７．【０１２２】
実施例１５  
オピオイド受容体機能試験
本発明が提供する化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：Ｌａｎｃｅ  Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰ  ｋｉｔ（パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、各ヒトオピオイド受容体（δ、μおよびκ：アクセッション番号とカタログ番号は下記）発現ＣＨＯ細胞と被験化合物をそれぞれ１０μＭ  フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，１Ｍ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，２５０ｍＭ  ＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），７．５％  ＢＳＡ）中で３０分間反応させた。続けて、キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物および各対照薬（δ：ＳＮＣ８０、μ：ＤＡＭＧＯ、κ：Ｕ−６９５９３ ）は１０−１２〜１０−５Ｍの濃度範囲で評価を行い、６６５ｎｍの蛍光値から被験化合物の用量反応曲線を求め、ＥＣ５０値およびＥｍａｘ値を算出した。Ｅｍａｘ値は各対照薬の最大反応を１００％とした時の、被験化合物の最大反応の割合で求めた。
ＳＮＣ８０：
（＋）−４−［（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
Ｕ−６９５９３：
（＋）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４．５］デシ−８−イル］ベンゼンアセトアミド
アクセッション番号及びカタログ番号
δ：Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＣＴ４６０７，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１１．２
μ：Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＣＴ４６０５，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１４
κ：Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．ＣＴ４６０６，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１２
（ＣｈａｎＴｅｓｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
【０１２３】
【表１】
2018030382.tif 000055
【０１２４】
Ｎ．Ｃ．：最高濃度（１０μＭ）において最大反応に達していなかったため、ＥＤ５０値は算出しなかった。
＊：最高濃度において最大反応に達していなかったため、参考値として最高濃度での反応率を示した。
表１に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有し、かつμ及びκ受容体に対してはアゴニスト活性を有さないか、またはごく弱いアゴニスト活性しか示さないことが確認された。【０１２５】
実施例１６
マウス高架式十字迷路試験
（試験方法）
試験には５−６週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｎ系雄性マウスを用いた。壁なし走行路（幅６ ｃｍ、長さ３０ｃｍ）及び壁あり走行路（幅６ｃｍ、長さ３０ｃｍ、壁の高さ１５ｃｍ）からなる高さ４０ｃｍの十字迷路装置に、マウスを壁あり走行路側に向けて置き、自発的に十字迷路に侵入させた。被験物質は、ｓａｌｉｎｅまたは０．００５Ｎ  ＨＣｌ−ｓａｌｉｎｅに溶解し、試験開始３０分前に背部皮下に投与した。試験開始時にビデオカメラの録画を開始し、マウスが十字迷路へ侵入した時点を試験開始とし、５分間の探索行動を撮影記録した。映像をもとに、各走行路での滞在時間を求め、壁なし走行路滞在時間率（％）を算出した。
（試験結果）
図１に示すとおり、本実験において、実施例12記載の化合物は、０．３ｍｇ／ｋｇ皮下投与で有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を示すことが確認された。【０１２６】
実施例１７
ラット高架式十字迷路試験
本発明が提供する化合物の抗不安作用についてラット高架式十字迷路試験を用いて調べた。
（試験方法）
試験には７−９週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用いた。壁なし走行路（幅１０ｃｍ、長さ５０ｃｍ）及び壁あり走行路（幅１０ｃｍ、長さ５０ｃｍ、壁の高さ３０ｃｍ）からなる高さ５０ｃｍの十字迷路装置に、ラットを壁あり走行路側に向けて置き、自発的に十字迷路に侵入させ、５分間の探索行動を観察した。被験物質は４.５％シクロデキストリン水溶液に溶解し、試験開始２時間前に経口投与した。試験データはビデオ画像行動解析ソフトウエア（ＰａｎＬａｂ社製Ｓｍａｒｔ３．０、ＰａｎＬａｂ  Ｓ．Ｌ．）を用いて自動解析し、壁なし走行路滞在時間率（％）を算出した。  
（試験結果）
図２に示すとおり、本実験において、実施例１２記載の化合物は、０．３ｍｇ／ｋｇ経口投与で有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を示すことが確認された。【０１２７】
実施例１８
ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子）カリウムチャネル阻害試験
（試験方法）
試験は、ｈＥＲＧチャネル安定発現ＣＨＯ細胞（Ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ社より購入）を用いて、Ｐｏｒｔ―ａ―Ｐａｔｃｈオートパッチクランプ装置（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）により行った。ｈＥＲＧ電流は、細胞の膜電位を−８０ mVに保持後、＋２０ｍＶ  １．５秒間の脱分極パルスに続く−５０ｍＶ  １．５秒間のテストパルスを１０秒に１回の頻度で与え、テストパルスにより誘導されるテール電流により確認した。被験化合物は、細胞外液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ Ｄ（＋）−グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に溶解し、５分間、室温にて還流した。阻害率は、化合物適用前の最大テール電流値を１００％とした時の化合物適用後のテール電流値の割合から求めた。試験には、テール電流のピーク値３００ｐＡ以上、テール電流のｒｕｎ−ｄｏｗｎが電流初期値の１０％未満、リーク電流が２００ｐＡ未満の細胞を使用した。
（試験結果）
表２に試験結果を示す。
表２から明らかなように実施例２，４，１４に記載の化合物は弱い阻害作用しか示さなかった。【０１２８】
【表２】
2018030382.tif 000056
【０１２９】
実施例１９
脳内移行性試験
(試験方法)
試験には５−９週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用いた。被験物質はｓａｌｉｎｅまたは４．５％シクロデキストリン水溶液に溶解し、必要に応じて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５〜２．０ｖ／ｖ％）を添加した。ラットに被験物質を３または１０ｍｇ／ｋｇ用量で皮下投与し、３０分後にイソフルラン麻酔下にて大槽より脳脊髄液を採取した。続けて開腹し後大静脈から採血した後、血液は１５００×ｇ、４°Ｃで１５分間遠心分離し、血漿を得た。動物は大動脈切断により速やかに安楽死させた。被験物質の脳脊髄液中及び血漿中濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（試験結果）【０１３０】
【表３】
2018030382.tif 000057
【０１３１】
比較化合物は、ＷＯ  ２０１４／１３６３０５(特許文献６)  の実施例１２に記載の化合物。
なお、比較化合物は、本願明細書の実施例１７記載のラット高架式十字迷路試験と同じ試験において、最小有効薬効用量は10 mg/kg, s.c.であり、この時の脳脊髄液中濃度は、オピオイドδ受容体に対する結合親和性（マウス大脳膜画分における[3H]DPDPE競合的結合試験による）のKi値1.2 nmol/Lとほぼ同等であった。
一方、本願の実施例１２記載の化合物の最小有効薬効用量は0.3 mg/kg, p.o.であった。従って、実施例１２記載の化合物は優れた脳内移行性を有することで、より低用量で薬効を発現することが判明した。
【符号の説明】
【０１３２】
図１、２において、縦軸は壁無し走行路での滞在時間の割合を示し、横軸は被験薬物とその投与量を示す。
【図１】
2018030382.tif 000061
【図２】
2018030382.tif 000062
【国際調査報告】
2018030382.tif 000063
2018030382.tif 000064
2018030382.tif 000065
2018030382.tif 000066