(57)【要約】  本発明は遮光性コーティングを行わなくても光に対して安定な、４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する固形製剤を提供することを目的としている。本発明は、以下に代表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる有効成分と、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール及びＤ−イソアスコルビン酸からなる群から選択される１種以上の安定化剤と、を含有し、上記有効成分の重量は、固形製剤の重量あたり０．００００１〜０．０１重量％であり、上記安定化剤の重量は、固形製剤の重量あたり０．００５〜５重量％である、固形製剤を提供する。2018021518.tif 000014
2018021518.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる有効成分と、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール及びＤ−イソアスコルビン酸からなる群から選択される１種以上の安定化剤と、を含有し、
前記有効成分の重量は、固形製剤の重量あたり０．００００１〜０．０１重量％であり、
前記安定化剤の重量は、固形製剤の重量あたり０．００５〜５重量％である、固形製剤。
【化１】
2018021518.tif 000013
[式中、Ｒ1は、シクロプロピルメチル又はアリルを表し、Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アセトキシ又はメトキシを表し、Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、アセトキシ又はメトキシを表し、Ａは、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を表し、Ｒ4は、水素又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキルを表し、Ｂは、炭素数１〜３の直鎖状のアルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ5は、水素、フェニル、フリル又はチエニルを表すが、前記フェニル、前記フリル及び前記チエニルの水素は、炭素数１〜５のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。］
【請求項２】
前記安定化剤は、没食子酸ｎ−プロピルである、請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
チオ硫酸ナトリウムを含有する、請求項１又は２記載の固形製剤。
【請求項４】
黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄又は黒酸化鉄を含有する、請求項１〜３のいずれか一項記載の固形製剤。
【請求項５】
糖質を含有する、請求項１〜４のいずれか一項記載の固形製剤。
【請求項６】
錠剤、顆粒剤、細粒剤、硬カプセル剤、ドライシロップ剤、散剤、丸剤及びトローチ剤からなる群から選択される剤形である、請求項１〜５のいずれか一項記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する固形製剤の光安定性が向上された固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
顕著な止痒効果を有する化合物として知られているナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、熱、光、酸素等に対して化学的に不安定であることから、従来から化学的安定性を向上する方法が開発されている。【０００３】
具体的には、特定の酸化防止剤、シネルギスト、糖類又は界面活性剤から選ばれる物質を添加する方法や、チオ硫酸ナトリウム、糖若しくは糖アルコール類及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加する方法が報告されている（特許文献１及び２）。【０００４】
特許文献１に記載の製剤では、特定の酸化防止剤、シネルギスト、糖類又は界面活性剤から選ばれる物質を含有することで、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の安定性を改善しており、具体的な固形製剤の剤形としては、錠剤、顆粒剤が記載されている。また、特許文献２に記載の固形製剤では、安定化剤としてチオ硫酸ナトリウム、糖若しくは糖アルコール類、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することで、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の安定性を改善している。【０００５】
また、ソフトカプセル剤中において、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を安定化させる処方として、ソフトカプセル剤の充填液に中鎖脂肪酸トリグリセリド及び没食子酸プロピルを含有させたカプセル充填組成物や、特定の基剤と抗酸化剤を含むソフトカプセル製剤が報告されている（特許文献３及び４）。【０００６】
具体的には、特許文献３及び４に記載のソフトカプセル剤では、安定化剤として没食子酸プロピル等の抗酸化剤を含有することで、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の安定性を改善している。【０００７】
また、特許文献５に記載の口腔内崩壊錠は、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含む口腔内崩壊錠に、ポリビニルアルコール系樹脂と特定の糖類からなる遮光剤を含むコーティングを施すことで優れた光安定性を確保している。【０００８】
一方、固形製剤中において、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含む光に不安定な薬物の光安定性を向上する処方として、ポリビニルアルコール系樹脂と特定の糖類を含有する遮光性のコーティング剤が報告されている（特許文献５）。【０００９】
加えて、光に不安定な薬物の製剤化に関しては、安定化を図るための方法として種々の方法が知られている。例えば、光に対して不安定なアムロジピンの素錠での光安定性を向上させる方法として、酸化鉄を配合する方法や、保護すべき有効成分と類似の光に対する吸収挙動を有する溶解された物質を添加する方法が報告されている（特許文献６及び７）。【００１０】
特許文献６に記載の製剤は、光に不安定なアムロジピンに対して酸化鉄を配合することで光安定性を向上させる製剤である。特許文献７に記載の光安定化方法では、保護すべき有効成分と類似の光に対する吸収挙動を有する溶解された物質を添加することで、光安定性を向上することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９９／００２１５８号公報
【特許文献２】国際公開第０８／１３３３３０号公報
【特許文献３】特開２０１５−１６８６３０号公報
【特許文献４】特開２０１５−１７２０４３号公報
【特許文献５】国際公開第１０／１１３８４１号公報
【特許文献６】特開２００６−３０６７５４号公報
【特許文献７】特開昭５８−５７３２２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、特許文献１では、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の熱や酸化に対する安定性改善についてはデータで示しているが、光に対する安定性の向上については検討がされていなかった。【００１３】
特許文献２でも、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の熱や酸化に対する安定性改善についてはデータで示しているが、光に対する安定性の向上については検討されておらず、一般的な錠剤の遮光性のコーティングが施されているのみであった。【００１４】
特許文献３及び４では、保存時の熱や酸化に対する安定性についてはデータで示しているが、光に対する安定性の向上については記載も示唆もされていない。【００１５】
このように、特許文献１〜４に記載のナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩の安定化技術は、製剤の製造時及び／又は長期間保存時の安定化方法であり、光安定性の向上についてはこれまで検討されてこなかった。【００１６】
特許文献５に記載の口腔内崩壊錠では、適正投与のために錠剤を分割した場合に、その分割面に、コーティングされていない面が現れ、この部分から光による分解・変色等の劣化が進行する懸念があり、粉末、顆粒の固形製剤には、十分な光安定性を確保するために多量のコーティングを施す必要があり、製造時及び／又は長期間保存時の安定性の低下や、製造工程が煩雑となることが懸念される。【００１７】
特許文献６に記載の製剤では、酸化分解を抑制する安定化剤として、ブチルヒドロキシアニソール及びジブチルヒドロキシトルエンを添加することが記載されているが、これら抗酸化剤はアムロジピンの酸化により生成する分解物の生成量は抑制するが、変色については全く抑制しないことが記載されている。【００１８】
特許文献７に記載の光安定化方法では、ナルフラフィン又はその薬理学的に許容される酸付加塩に関する記載はなく、有効成分によって効果的な光安定化方法は異なっている。【００１９】
そこで本発明は、遮光性コーティングを行わなくても光に対して安定な、４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する固形製剤を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、以下の発明に到達した。すなわち本発明は、下記の（１）〜（５）の発明に関するものである。
（１）  下記一般式（Ｉ）で示される４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる有効成分と、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール及びＤ−イソアスコルビン酸からなる群から選択される１種以上の安定化剤と、を含有し、上記有効成分の重量は、固形製剤の重量あたり０．００００１〜０．０１重量％であり、上記安定化剤の重量は、固形製剤の重量あたり０．００５〜５重量％である、固形製剤。
【化１】
2018021518.tif 000003
[式中、Ｒ1は、シクロプロピルメチル又はアリルを表し、Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アセトキシ又はメトキシを表し、Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、アセトキシ又はメトキシを表し、Ａは、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を表し、Ｒ4は、水素又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキルを表し、Ｂは、炭素数１〜３の直鎖状のアルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ5は、水素、フェニル、フリル又はチエニルを表すが、上記フェニル、上記フリル及び上記チエニルの水素は、炭素数１〜５のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。］
（２）上記安定化剤は、没食子酸ｎ−プロピルである、（１）記載の固形製剤。
（３）チオ硫酸ナトリウムを含有する、（１）又は（２）記載の固形製剤。
（４）黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄又は黒酸化鉄を含有する、（１）〜（３）のいずれか記載の固形製剤。
（５）糖質を含有する、（１）〜（４）のいずれか記載の固形製剤。
（６）  錠剤、顆粒剤、細粒剤、硬カプセル剤、ドライシロップ剤、散剤、丸剤及びトローチ剤からなる群から選択される剤形である、（１）〜（５）のいずれか記載の固形製剤。
また、本発明は、下記の（７）〜（１１）の発明に関するものである。
（７）  下記一般式（Ｉ）で示される４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる有効成分と、糖質と、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール及びＤ−イソアスコルビン酸からなる群から選択される１種以上の安定化剤と、を含有し、上記有効成分の重量は、固形製剤の重量あたり０．００００１〜０．０１重量％であり、上記安定化剤の重量は、固形製剤の重量あたり０．００５〜５重量％である、固形製剤。
【化２】
2018021518.tif 000004
[式中、Ｒ1は、シクロプロピルメチル又はアリルを表し、Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アセトキシ又はメトキシを表し、Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、アセトキシ又はメトキシを表し、Ａは、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を表し、Ｒ4は、水素又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキルを表し、Ｂは、炭素数１〜３の直鎖状のアルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ5は、水素、フェニル、フリル又はチエニルを表すが、上記フェニル、上記フリル及び上記チエニルの水素は、炭素数１〜５のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。］
（８）上記安定化剤は、没食子酸ｎ−プロピルである、（７）記載の固形製剤。
（９）チオ硫酸ナトリウムを含有する、（７）又は（８）記載の固形製剤。
（１０）黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄又は黒酸化鉄を含有する、（７）〜（９）のいずれか記載の固形製剤。
（１１）  錠剤、顆粒剤、細粒剤、硬カプセル剤、ドライシロップ剤、散剤、丸剤及びトローチ剤からなる群から選択される剤形である、（７）〜（１０）のいずれか記載の固形製剤。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する固形製剤の光安定性が向上され、医薬品としての有用性を高めることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明を実施するための実施形態について説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。また、特に明記することがない限り、「％」は「重量％」を表す。
【００２３】
本発明における固形製剤は、固形となるように製剤化された有効成分を含有する医薬品のことであり、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊性錠剤及びミニタブレットを含む）、硬カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ剤、丸剤、トローチ剤又はフィルム製剤が挙げられる。特に、口腔内崩壊性錠剤に本発明に用いた場合、遮光性の錠剤コーティング膜を形成することなく光安定性を確保できるため、口腔内での速やかな崩壊を達成でき好ましい。また、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ剤及びフィルム製剤に本発明を用いた場合、粉末状の固形性剤の外表面に均一な遮光剤を含むコーティング膜を形成する煩雑な工程を省略しながら光安定性を確保できるため好ましい。
【００２４】
本発明の有効成分とは、下記の一般式（Ｉ）で示される４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩である。
【化３】
2018021518.tif 000005
[式中、Ｒ1は、シクロプロピルメチル又はアリルを表し、Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アセトキシ又はメトキシを表し、Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、アセトキシ又はメトキシを表し、Ａは、−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を表し、Ｒ4は、水素又は炭素数１〜５の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキルを表し、Ｂは、炭素数１〜３の直鎖状のアルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ5は、水素、フェニル、フリル又はチエニルを表すが、上記フェニル、上記フリル及び上記チエニルの水素は、炭素数１〜５のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。］
【００２５】
上記一般式（Ｉ）で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される塩として特に好ましいのは、下記の一般式（ＩＩ）で示される化合物である、１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン（以下、「ナルフラフィン」と呼ぶ。）の塩酸塩である。
【化４】
2018021518.tif 000006
【００２６】
薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩が好ましく、市販されている塩酸塩が最も好ましい。
【００２７】
本発明の有効成分である上記一般式（Ｉ）で示される４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の重量は、固形製剤の重量あたり０．００００１〜０．０１重量％であることが好ましく、０．００００５〜０．０１重量％であることがより好ましく、０．０００２５〜０．０１重量％であることがさらにより好ましい。有効成分が０．０１重量％より多い場合、安定化剤を用いずとも光に対して十分な安定性を有する固形製剤が得られる。有効成分が０．００００１重量％未満の場合、治療効果を得るための製剤の服用量が多くなってしまう。
【００２８】
有効成分の重量％の範囲は、固形製剤の重量によって変動するが、典型的には固形製剤の１日投与量中に有効成分を０．０１μｇ〜５０μｇ含有する範囲である。
【００２９】
本発明に用いる安定化剤は、没食子酸ｎ−プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、Ｄ−イソアスコルビン酸からなる群から選択される１種以上の安定化剤であり、没食子酸ｎ−プロピル及び／又はトコフェロールであることが好ましく、没食子酸ｎ−プロピルであることがより好ましい。
【００３０】
安定化剤は、一般的に市販されているものを用いればよい。没食子酸ｎ−プロピルは、没食子酸プロピル、没食子酸プロピルエステル、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸プロピルエステル等の名称で市販されている。ジブチルヒドロキシトルエンは、ＢＨＴ、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン，２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール等の名称で市販されている。ブチルヒドロキシアニソールは、ＢＨＡ、３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノール等の名称で市販されている。トコフェロールはｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄ−δトコフェロール、ビタミンＥ等の名称で市販されている。
【００３１】
本発明に用いる安定化剤の重量は、固形製剤の重量あたり０．００５〜５重量％であり、好ましくは０．００５〜１重量％である。安定化剤が固形製剤の重量あたり０．００５重量％未満では、光安定化効果が十分に得られない。５重量％超過では、安全性が確認されている一日の最大使用量を超えるため好ましくない。
【００３２】
本発明の固形製剤は、さらに糖質を含んでいることが好ましい。糖質としては、糖類又は糖アルコール類が挙げられ、一般的に市販されているものを用いればよい。例えばバレイショデンプン、白糖、乳糖、マンニトール、エリスリトール、マルトース、マルチトール、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール及びブドウ糖が挙げられ、好ましくは乳糖、エリスリトール及びマンニトールである。糖質を用いることで、糖質の甘味性から服用性が改善されるだけでなく、上記一般式（Ｉ）で示される４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の保存安定性を向上させることができる。
【００３３】
本発明の固形製剤は、製造時及び／又は長期間保存時の有効成分の分解を抑制するために、更に抗酸化剤を添加することができる。このような抗酸化剤としては、チオ硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００３４】
本発明の固形製剤は、上述の成分のほか、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を含んでいても良い。このような添加剤として、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、流動化剤、矯味剤、香料、着色剤及び甘味剤等が挙げられる。
【００３５】
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【００３６】
結合剤としては、例えば、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム及びアラビアガム等の水溶性多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン及びデンプン糊等のデンプン類並びにポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー及びポリビニルアルコール等の合成高分子類等が挙げられる。
【００３７】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、酒石酸カリウムナトリウム、軽質無水ケイ酸、カルナウバロウ、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、硬化油及び硬化ナタネ油等が挙げられる。
【００３８】
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースナトリウム及びポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００３９】
流動化剤としては、例えば、タルク、含水二酸化ケイ素又は軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
【００４０】
矯味剤としては、例えば、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム又はメントール等が挙げられる。
【００４１】
香料としては、例えば、オレンジ、バニラ、ストロベリー又はヨーグルト風味の香料及びメントール等が挙げられる。
【００４２】
着色剤としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、タルク、食用赤色３号、食用黄色５号及び食用青色１号等の食用色素並びにリボフラビン等が挙げられる。
【００４３】
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸二カリウム及びステビア等が挙げられる。
【００４４】
本発明の固形製剤の製造方法は、有効成分を水若しくは薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁し、得られた液体（溶液又は懸濁液）を糖質に対して添加する工程を含む、湿式造粒法により製造することができる。また安定化剤の添加は任意の工程において行うことができ、固体又は液体状態で添加することができる。
【００４５】
安定化剤を固体として添加する方法に限定はないが、例えば、市販の安定化剤を必要に応じて粉砕処理等して混合する方法又は水若しくはエタノール、メタノール等のアルコール類又はこれらの混合溶液に懸濁した安定化剤を添加する方法等が挙げられる。
【００４６】
安定化剤を液体として添加する方法に限定はないが、例えば、安定化剤を有効成分と共に水若しくは薬理学的に許容される溶媒に溶解して糖質に添加する方法又は有効成分を糖質に添加して適宜造粒若しくは整粒する工程のした後、安定化剤を添加する方法が挙げられる。また、糖質を添加するは、有効成分を添加する上記工程で全量を用いてもよいし、また、一部のみを用いて後の工程で残りの糖質を添加してもよい。
【００４７】
湿式造粒には、一般的に使用される装置が用いられ、例えば、流動層造粒機、転動流動層造粒機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機又は湿式押出造粒機等が挙げられる。有効成分を溶解又は懸濁するための溶媒として水を用いた場合、噴霧しながら乾燥できる流動層造粒機又は転動流動層造粒機が好適である。また、有効成分の溶解又は懸濁溶媒として、例えばエタノール等の揮発性溶媒を用いた場合、流動層造粒機、転動流動層造粒機又は攪拌造粒機が好適である。
【００４８】
安定化剤を固体として添加する場合には、一般的に使用される混合装置が用いられ、例えばＶ型混合機、リボン混合機又はエアーブレンダー等が挙げられる。
【００４９】
また、着色剤として、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄又は黒酸化鉄を固形製剤に含有させることにより、固形製剤中の光安定性を更に向上させることができる。着色剤の添加方法に限定は無いが、粉末又は水若しくは薬理学的に許容される溶媒に懸濁して添加することができる。
【００５０】
固形製剤が錠剤の場合には、圧縮成型は、一般的に使用される装置が用いられ、例えば単発式打錠機、ロータリー式打錠機等が挙げられる。打錠の際の成型圧力は、取り扱い上問題とならない程度の錠剤硬度を有していればよく、特に制限はない。
【００５１】
本発明の固形製剤は、有効成分の光安定が向上しているため、調剤時や服薬時の取り扱いが容易となる。本発明において、安定性が向上したとは、国際公開第１６／０５２６１７号に記載されるように製剤中の上記一般式（Ｉ）で示される４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の残存率が９０％以上で維持されることを意味する。本発明の固形製剤は、固形製剤が包装されていない状態で、温度２５℃、相対湿度５１％ＲＨ条件下で白色蛍光灯（照度２０００ｌｕｘ）環境での取り扱いにおいて、少なくとも２４時間後（総照度として４．８万ｌｕｘ・ｈｒ）の有効成分の残存率が９０％以上であり、より好ましくは３００時間後（総照度として６０万ｌｕｘ・ｈｒ）の有効成分が９０％以上である。
【実施例】
【００５２】
以下、本発明の優れた効果を明らかにするために、実施例を用いて説明するが、本発明はこれにより制限されるものではない。【００５３】
（比較例１）
マンニトール（ロケットジャパン株式会社製、ペアリトール２００ＳＤ（登録商標））８８．８９７５重量部（以下「部」と略記する。以下、特に断らない場合には同様とする。）を流動層造粒機（株式会社パウレック製、ＬＡＢ−１）に投入し、ナルフラフィン塩酸塩０．００２５部の水溶液を噴霧して造粒顆粒を製造した。次に、造粒顆粒に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社製、ＬＨ−１１）１０部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）１部を混合して、打錠用顆粒を得た。打錠用顆粒を、打錠機（株式会社菊水製作所製、Ｃｏｒｒｅｃｔ１９）を用いて９９．９ｍｇの７ｍｍφ錠剤とした。【００５４】
（実施例１）
マンニトール（ロケットジャパン株式会社製、ペアリトール２００ＳＤ（登録商標））８８．８９７５部）を流動層造粒機（株式会社パウレック製、ＬＡＢ−１）に投入し、ナルフラフィン塩酸塩０．００２５部の水溶液を噴霧して製造した造粒顆粒に、没食子酸ｎ−プロピル（和光純薬工業株式会社製、和光一級）０．１部のエタノール溶液を添加して乳鉢で攪拌した。熱風乾燥機に４０℃、１６時間乾燥した後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０部及びステアリン酸マグネシウム１部を混合して、打錠用顆粒を得た。打錠用顆粒を、打錠機を用いて１００ｍｇのφ７ｍｍ錠剤とした。【００５５】
（実施例２）
実施例１の没食子酸ｎ−プロピル０．１部の代わりにｄｌ−α−トコフェロール（関東化学株式会社製、鹿特級）０．１部を用いたこと以外は実施例１と同様の手順で１００ｍｇのφ７ｍｍ錠剤を得た。【００５６】
（実施例３）
実施例１の没食子酸ｎ−プロピル０．１部の代わりに３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）（ナカライテスク株式会社製、ＥＸＴＲＡ  ＰＵＲＥ）０．１部を用いたこと以外は実施例１と同様の手順で１００ｍｇのφ７ｍｍ錠剤を得た。【００５７】
（実施例４）
実施例１の没食子酸ｎ−プロピル０．１部の代わりに２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（ＢＨＴ）（ナカライテスク株式会社製、ＥＸＴＲＡ  ＰＵＲＥ  ＲＥＡＧＥＮＴ）０．１部を用いたこと以外は同様の手順で１００ｍｇのφ７ｍｍ錠剤を得た。【００５８】
（実施例５）
実施例１の没食子酸ｎ−プロピル０．１部のエタノール溶液の代わりにＤ−イソアスコルビン酸（ナカライテスク株式会社製、ＧＵＡＲＡＮＴＥＥＤ  ＲＥＡＧＥＮＴ）０．１部の水溶液を用いたこと以外は実施例１と同様の手順で１００ｍｇのφ７ｍｍ錠剤を得た。【００５９】
（実施例６）
実施例１の没食子酸ｎ−プロピル０．１部のエタノール溶液の代わりに亜硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社製、特級）０．１部の水溶液を用いたこと以外は実施例１と同様の手順で１００ｍｇのφ７ｍｍ錠剤を得た。【００６０】
（比較例２）
実施例１の没食子酸ｎ−プロピル０．１部のエタノール溶液の代わりにチオ硫酸ナトリウム・５水和物（国産化学株式会社製、特級）０．１部の水溶液を用いたこと以外は実施例１と同様の手順で１００ｍｇのφ７ｍｍ錠剤を得た。【００６１】
（比較例３）
実施例１の没食子酸ｎ−プロピル０．１部のエタノール溶液の代わりに亜硫酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社製、特級）０．１部の水溶液を用いたこと以外は実施例１と同様の手順で１００ｍｇのφ７ｍｍ錠剤を得た。【００６２】
（試験例１；錠剤の光安定性試験）
実施例１〜６及び比較例１〜３の錠剤をガラスシャーレ上に重ならないように広げ、白色蛍光灯（照度２０００ｌｕｘ）環境下、総照度として４．８万ｌｕｘ・ｈｒ及び総照度として６０万ｌｕｘ・ｈｒ後の錠剤を取り出した。また、実施例１及び比較例１の錠剤を広げたガラスシャーレをアルミ箔で覆い（遮光保存）、総照度として４．８万ｌｕｘ・ｈｒ照射後に取り出し、以下のＨＰＬＣ分析により有効成分の残存率を算出した。
＜前処理条件＞
錠剤に２５ｍＭリン酸緩衝液／メタノール＝４０／６０（ｖ／ｖ）溶液を加えて崩壊、攪拌した後、遠心分離し上澄みをＨＰＬＣサンプルとした。
＜ＨＰＬＣ条件＞
移動相    ：  ２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）／アセトニトリル＝６０／４０（ｖ／ｖ）
カラム      ：  “Ｃａｐｃｅｌｌｐａｋ（登録商標）”  ＭＧＩＩ（株式会社資生堂製、サイズ：３．０×１５０ｍｍ）
カラム温度  ：  ４０℃
検出波長    ：  ２８０ｎｍ
注入量      ：  １００μＬ【００６３】
光照射後の残存率は以下の式１より算出した。
残存率(％)＝光照射後のサンプルのＨＰＬＣにおける有効成分のピーク面積値／光照射前のサンプルのＨＰＬＣにおける有効成分のピーク面積値×１００  ・・・式１【００６４】
実施例１〜６及び比較例１〜３の錠剤中の成分及び固形製剤の重量あたりの各成分の重量％と、ＨＰＬＣの結果として得られた、光照射後の有効成分の残存率を表１に示す。【００６５】
【表１】
2018021518.tif 000007
【００６６】
表１に示されるように、特定の安定化剤を添加した実施例１〜６の錠剤は、総照度として４．８万ｌｕｘ・ｈｒにおける有効成分の残存率が、９０％以上と高く、光安定性が向上することが示された。さらに、安定化剤として没食子酸ｎ−プロピルを添加した実施例１に関しては、総照度として６０万ｌｕｘ・ｈｒにおいても、極めて高い有効成分の残存率を維持することが示された。また、遮光保存の残存率は、実施例１に関しては９９．４％、比較例１に関しては１０２．１％であり、温度及び湿度条件により残存率は低下しないことが示された。【００６７】
（比較例４）
マンニトール８８．５部を流動層造粒機に投入し、ナルフラフィン塩酸塩０．００２５部の水溶液を噴霧して造粒顆粒を製造した。次に、造粒顆粒に没食子酸ｎ−プロピル０．００１部のエタノール溶液を添加して乳鉢で攪拌した。熱風乾燥機に４０℃、６時間乾燥した後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０部及びステアリン酸マグネシウム１部を混合して、打錠用顆粒を得た。打錠用顆粒を、打錠機を用いて９９．５ｍｇの７ｍｍφ錠剤とした。【００６８】
（実施例７）
比較例４の造粒顆粒に、没食子酸ｎ−プロピル０．００１部の代わりに没食子酸ｎ−プロピル０．００５部のエタノール溶液を添加したこと以外は比較例４と同様の手順で９９．５ｍｇのφ７ｍｍ錠剤を得た。【００６９】
（実施例８）
比較例４の造粒顆粒に、没食子酸ｎ−プロピル０．００１部の代わりに没食子酸ｎ−プロピル０．０１部のエタノール溶液を添加したこと以外は比較例４と同様の手順で９９．５ｍｇのφ７ｍｍ錠剤を得た。【００７０】
（実施例９）
比較例４の造粒顆粒に、没食子酸ｎ−プロピル０．００１部の代わりに没食子酸ｎ−プロピル０．１部のエタノール溶液を添加したこと以外は比較例４と同様の手順で９９．６ｍｇのφ７ｍｍ錠剤を得た。【００７１】
（実施例１０）
比較例４の造粒顆粒に、没食子酸ｎ−プロピル０．００１部の代わりに没食子酸ｎ−プロピル１．０部のエタノール溶液を添加したこと以外は比較例４と同様の手順で１００．５ｍｇのφ７ｍｍ錠剤を得た。【００７２】
（実施例１１）
比較例４の造粒顆粒に、没食子酸ｎ−プロピル０．００１部の代わりに没食子酸ｎ−プロピル５部のエタノール溶液を添加したこと以外は比較例４と同様の手順で１０４．５ｍｇのφ７ｍｍ錠剤を得た。【００７３】
比較例４及び実施例７〜１１の錠剤について、試験例１に示される光安定性試験を実施した。比較例１及び４並びに実施例７〜１１の錠剤中の成分及び固形製剤の重量あたりの各成分の重量％と、ＨＰＬＣの結果として得られた、光照射後の有効成分の残存率を表２に示す。【００７４】
【表２】
2018021518.tif 000008
【００７５】
表２に示されるように、安定化剤の添加量が０．００１％（比較例４）では光に対して十分な安定化効果が認められないのに対して、０．００５〜５％（実施例７〜実施例１１）の範囲では光安定性が著しく向上した固形製剤が得られることが示された。【００７６】
（実施例１２）
比較例４の造粒顆粒に、没食子酸ｎ−プロピル１．０部を添加して混合した後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０部及びステアリン酸マグネシウム１部を混合して、打錠用顆粒を得た。打錠用顆粒を、打錠機を用いて１００．５ｍｇの７ｍｍφ錠剤とした。【００７７】
（実施例１３）
マンニトール８８．５部を流動層造粒機に投入し、ナルフラフィン塩酸塩０．００２５部及び没食子酸ｎ−プロピル０．１部の２種を溶解した３０％エタノール水溶液を噴霧して造粒顆粒を製造した。【００７８】
（実施例１４）
実施例１３で得られた造粒顆粒に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０部、ステアリン酸マグネシウム１部を混合して、打錠用顆粒を得た。打錠用顆粒を、打錠機を用いて９９．５ｍｇの７ｍｍφ錠剤とした。【００７９】
（実施例１５）
マンニトール８８．５部を流動層造粒機に投入し、ナルフラフィン塩酸塩０．００２５部及びチオ硫酸ナトリウム・５水和物０．１部の２種を溶解した水溶液を噴霧して造粒顆粒を製造した。次に、造粒顆粒に没食子酸ｎ−プロピル０．１部のエタノール溶液を添加して乳鉢で攪拌した。熱風乾燥機に４０℃、６時間乾燥した後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０部及びステアリン酸マグネシウム１部を混合して、打錠用顆粒を得た。打錠用顆粒を、打錠機を用いて９９．７ｍｇの７ｍｍφ錠剤とした。【００８０】
（実施例１６）
実施例１５の造粒顆粒に、没食子酸ｎ−プロピル０．１部の代わりに没食子酸ｎ−プロピル０．５部のエタノール溶液を添加したこと以外は実施例１５と同様の手順で１００．１ｍｇのφ７ｍｍ錠剤を得た。【００８１】
（実施例１７）
実施例１５の造粒顆粒に、没食子酸ｎ−プロピル０．１部の代わりに没食子酸ｎ−プロピル１部のエタノール溶液を添加したこと以外は実施例１５と同様の手順で１００．６ｍｇのφ７ｍｍ錠剤を得た。【００８２】
（実施例１８）
マンニトール８８．５部を流動層造粒機に投入し、ナルフラフィン塩酸塩０．００２５部、チオ硫酸ナトリウム・５水和物０．１部及び没食子酸ｎ−プロピル０．１部の３種を溶解したエタノール３０％水溶液を噴霧して造粒顆粒を製造した。【００８３】
（実施例１９）
実施例１８の造粒顆粒に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０部及びステアリン酸マグネシウム１部を混合して、打錠用顆粒を得た。打錠用顆粒を、打錠機を用いて９９．７ｍｇの７ｍｍφ錠剤とした。【００８４】
（試験例２；製造時の有効成分に対する主要分解物Ａの生成比率確認試験）
実施例１３及び１８の造粒顆粒を更に３０分間の通気乾燥した粉末中の有効成分に対する主要分解物Ａの生成比率を、以下のＨＰＬＣ分析により算出した。
＜前処理条件＞
粉末にメタノールを加えて、攪拌した後、遠心分離し上澄みを採取した。採取した溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した後、移動層Ａで再溶解してＨＰＬＣサンプルとした。
＜ＨＰＬＣ条件＞
移動相Ａ    ：  ５０ｍＭリン酸二水素ナトリウム溶液／アセトニトリル＝９５／５（ｖ／ｖ）
移動相Ｂ    ：  ５０ｍＭリン酸二水素ナトリウム溶液／アセトニトリル＝６０／４０（ｖ／ｖ）
カラム      ：  ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ（ＹＭＣ製、サイズ：４．  ×２５０ｍｍ）
カラム温度  ：  ４０℃
検出波長    ：  ２８０ｎｍ
流速        ：  １．０ｍｌ／ｍｉｎ【００８５】
主要分解物Ａの生成比率は以下の式２より算出した。
生成比率（％）＝サンプルのＨＰＬＣにおける主要分解物Ａのピーク面積値／サンプルの有効成分のピーク面積値×１００  ・・・式２【００８６】
実施例１３及び１８の造粒顆粒の、製造直後の主要分解物Ａの生成比率を表３に示す。【００８７】
【表３】
2018021518.tif 000009
【００８８】
表３に示されるように、抗酸化剤のチオ硫酸ナトリウムを更に添加した実施例１８は、実施例１３と比較して製造時の主要分解物の生成比率を顕著に抑制することが示された。【００８９】
実施例１２、実施例１４〜１７及び実施例１９の錠剤について、試験例１に示される光安定性試験を実施した。実施例１２、実施例１４〜１７及び実施例１９の錠剤中の成分及び固形製剤の重量あたりの各成分の重量％と、ＨＰＬＣの結果として得られた、光照射後の有効成分の残存率を、表４に示す。【００９０】
【表４】
2018021518.tif 000010
【００９１】
表４に示されるように、安定化剤は粉末として添加した場合においても優れた光安定化効果が示された（実施例１２）。また、有効成分と同時に噴霧した場合においても光安定性が向上することが示された（実施例１４）。更に、抗酸化剤のチオ硫酸ナトリウムと併用しても、光安定化効果は維持され、安定化剤及びチオ硫酸ナトリウムの添加方法によらず優れた安定化効果が示された。【００９２】
（比較例５）
国際公開第９９／００２１５８号記載の顆粒剤を以下の通り製造した。乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ）６８．９部及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社製、セオラス（登録商標）ＰＨ−１０１）３１部を乳鉢にとり、ナルフラフィン塩酸塩０．１部の水溶液を添加して攪拌した。その後、４０℃、１２時間乾燥し、造粒顆粒とした。【００９３】
（比較例６）
国際公開第９９／００２１５８号記載の顆粒剤を以下の通り製造した。乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ）６８．８部及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社製、セオラス（登録商標）ＰＨ−１０１）３１部を乳鉢にとり、ナルフラフィン塩酸塩０．１部及びチオ硫酸ナトリウム０．１部の２種を溶解した水溶液を添加して攪拌した。その後、４０℃、１２時間乾燥し、造粒顆粒とした。【００９４】
（比較例７）
マンニトール９９．９５部を乳鉢にとり、ナルフラフィン塩酸塩０．０５部の水溶液を添加して攪拌した。その後、４０℃、１２時間乾燥し、造粒顆粒とした。【００９５】
（比較例８）
マンニトール９９．９９部を乳鉢にとり、ナルフラフィン塩酸塩０．０１部の水溶液を添加して攪拌した。その後、４０℃、１２時間乾燥し、造粒顆粒とした。【００９６】
（実施例２０）
マンニトール９９．８９部を乳鉢にとり、ナルフラフィン塩酸塩０．０１部の水溶液を添加して攪拌した後、没食子酸ｎ−プロピル０．１部のエタノール溶液を添加して攪拌した。その後、４０℃、１２時間乾燥し、造粒顆粒とした。【００９７】
（実施例２１）
マンニトール８８．５部を流動層造粒機に投入し、ナルフラフィン塩酸塩０．００２５部、チオ硫酸ナトリウム０．１部及び没食子酸ｎ−プロピル０．１部の３種を溶解した３０％エタノール水溶液を噴霧して造粒顆粒を製造した。次に、造粒顆粒４４．３５部にマンニトール４５５．６５部を添加して、Ｖ型混合機を用いて混合した。【００９８】
（試験例３；粉末の光安定性試験）
比較例５〜８並びに実施例２０及び２１の粉末をガラスシャーレ上に薄く広げ、白色蛍光灯（照度２０００ｌｕｘ）環境下、総照度として４．８万ｌｕｘ・ｈｒの粉末を取り出し、以下のＨＰＬＣ分析により、光照射後の有効成分の残存率を式１と同様の計算式で算出した。
＜前処理条件＞
粉末に蒸留水を加えて懸濁又は溶解した後、遠心分離し上澄みをＨＰＬＣサンプルとした。
＜ＨＰＬＣ条件＞
試験例１と同一のＨＰＬＣ条件で試験した。【００９９】
比較例５〜８並びに実施例２０及び２１の粉末について、試験例２に示される光安定性試験を実施した。比較例５〜８並びに実施例２０及び２１の粉末中の成分及び固形製剤の重量あたりの各成分の重量％と、ＨＰＬＣの結果として得られた、光照射後の有効成分の残存率を、表５に示す。【０１００】
【表５】
2018021518.tif 000011
【０１０１】
表５に示されるように、国際公開第９９／００２１５８号記載の有効成分が０．１重量％の固形製剤（比較例５及び比較例６）、及び有効成分が０．０５重量％の固形製剤（比較例７）は、安定化剤を添加することなく光安定性が確保され、本課題が特に低含量のナルフラフィンを含有する固形製剤に特有であることが示された。また本発明の効果は、有効成分が０．０００２５重量％の固形製剤においても示された。【０１０２】
（比較例９）
特開昭５８−５７３２２号記載の光吸収剤であるバニリンを用いた。マンニトール９９．８９７５部を乳鉢にとり、ナルフラフィン塩酸塩０．００２５部の水溶液を添加して攪拌した後、バニリン（和光純薬工業株式会社製、和光特級）０．１部のエタノール溶液を添加して攪拌した。その後、４０℃、１２時間乾燥し、造粒顆粒とした。【０１０３】
（比較例１０）
特開昭５８−５７３２２号記載の光吸収剤であるｐ−アミノ安息香酸（和光純薬工業株式会社製、和光特級）を用いた。マンニトール９９．８９７５部を乳鉢にとり、ナルフラフィン塩酸塩０．００２５部の水溶液を添加して攪拌した後、ｐ−アミノ安息香酸０．１部のエタノール溶液を添加して攪拌した。その後、４０℃、１２時間乾燥し、造粒顆粒とした。【０１０４】
（実施例２２）
マンニトール９９．７９７５部を乳鉢にとり、ナルフラフィン塩酸塩０．００２５部の水溶液を添加して攪拌した。三二酸化鉄（ＨＵＮＴＳＭＡＮ社製、ＳＩＣＯＶＩＴ  ＲＥＤ３０Ｅ１７２）０．１部を添加し、次に没食子酸ｎ−プロピル０．１部のエタノール溶液を添加して攪拌した。その後、４０℃、１２時間乾燥し、造粒顆粒とした。【０１０５】
（実施例２３）
実施例２１の造粒顆粒１００部を乳鉢にとり、三二酸化鉄０．０１部及びエタノール水溶液を添加して攪拌した。その後、１２時間乾燥し、造粒顆粒とした。【０１０６】
比較例９及び１０並びに実施例２２及び２３の粉末について、試験例２に示される光安定性試験を実施した。比較例９及び１０並びに実施例２２及び２３の粉末中の成分及び固形製剤の重量あたりの重量％と、ＨＰＬＣの結果として得られた、光照射後の有効成分の残存率を表６に示す。【０１０７】
【表６】
2018021518.tif 000012
【０１０８】
表６に示されるように、特開昭５８−５７３２２号記載の光吸収剤であるバニリン及びｐ−アミノ安息香酸では、本願発明の有効成分である上記一般式（Ｉ）で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の光安定化効果は不十分であり、有効成分により効果的な安定化方法は異なることが示された。また、実施例２２に示すように本願発明の安定化剤に加えて、着色剤として三二酸化鉄を含有させることにより、光安定化効果が更に向上することが示された。さらに実施例２３に示すように、三二酸化鉄の添加量は、特開２００６−３０６７５４号公報に記載される、組成物に対する三二酸化鉄の添加率が０．１％と比較して少量となる、固形製剤に対する三二酸化鉄の添加率が０．０１％であっても、有効成分の光安定性を向上することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１０９】
本発明によれば、４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を含有する固形製剤の光安定性が向上され、これまで困難であった錠剤の分割後や粉末状態での取り扱い性を大きく向上することで、調剤リスクの低下、患者の服薬コンプライアンスを改善し、治療効果を向上させることができる。また、遮光性コーティングを行わなくても光に対して安定なため、製造工程を簡略なもとのし、また錠剤の速崩壊性を確保することができる。
【国際調査報告】
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