(57)【要約】  本発明は、ヘパリンや抗凝固薬を表面に導入することなく、持続的かつ高い抗血栓性を維持したまま基材に固定可能な共重合体及びこれを用いた医療材料を提供することを目的とする。本発明は、以下に代表されるモノマー単位Ａ、モノマー単位Ｂ及びモノマー単位Ｃを含み、構成する全モノマー単位に対する上記モノマー単位Ｃのモル分率は、０．５〜４０％である共重合体を提供する。    【化１】2018061916.tif 000030
2018061916.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるモノマー単位Ａ、モノマー単位Ｂ及びモノマー単位Ｃを含み、
構成する全モノマー単位に対する前記モノマー単位Ｃのモル分率は、０．５〜４０％である、共重合体。
【化１】
2018061916.tif 000026
[式中、ＲＡは、アミド結合を有する官能基を表し、ＲＢは、炭素数が２〜２０のアルキル又はアルケニルを表し、ＲＣは、任意の水素原子が、アミノ基、アジド基、イミノ基、カルボキシ基、酸クロリド基、酸無水物基、アルデヒド基、水酸基、リン酸基、チオール基、イソシアネート基、チオイソシアネート基、エポキシ基、ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ビニル基、エチニル基、ニトロ基及びニトロソ基並びにこれらのイオン化された官能基からなる群から選択される１種以上の官能基で置換されたアルキル又はアルケニル（ただし、ＲＣの有するアルキル又はアルケニル中の任意の炭素原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。）を表し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ水素原子又はメチル基を表す。]
【請求項２】
前記モノマー単位Ａは、下記一般式（ＩＩ）〜（ＩＶ）のいずれかで示される、請求項１記載の共重合体。
【化２】
2018061916.tif 000027
【化３】
2018061916.tif 000028
【化４】
2018061916.tif 000029
[式中、ｍは１〜５の整数を表す。]
【請求項３】
前記モノマー単位Ａ、前記モノマー単位Ｂ及び前記モノマー単位Ｃは、ランダムに配列している、請求項１又は２記載の共重合体。
【請求項４】
数平均分子量が１，０００〜１００，０００である、請求項１〜３のいずれか一項記載の共重合体。
【請求項５】
前記ＲＣは、任意の水素原子がアミノ基、イソシアネート基又はエポキシ基のいずれか１種以上の官能基で置換されたアルキル基である、請求項１〜４のいずれか一項記載の共重合体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項記載の共重合体と、前記共重合体と結合した基材とを有する、医療材料。
【請求項７】
前記基材は、主鎖にエステル結合を含む繰り返し単位を有するポリマーである、請求項６記載の医療材料。
【請求項８】
さらにホスホン酸誘導体又はカテコール誘導体を有し、
前記基材は金属からなり、
前記共重合体は、前記ホスホン酸誘導体又は前記カテコール誘導体と結合し、
前記ホスホン酸誘導体は、自身のホスホン酸基を介して前記基材と結合し、
前記カテコール誘導体は、自身のカテコール基を介して前記基材と結合している、請求項６記載の医療材料。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれか一項記載の医療材料を用いた、血栓捕捉デバイス。
【請求項１０】
前記基材は、一部に水酸基若しくはカルボキシ基が導入され、主鎖の少なくとも一つの水素原子が塩素原子に置換されたポリマー、又は一部に水酸基若しくはカルボキシ基が導入され、少なくとも一部にシロキサン結合を有するポリマーからなり、前記共重合体は、前記水酸基又はカルボキシ基を介して前記基材と結合している、請求項６記載の医療材料。
【請求項１１】
請求項１０記載の医療材料を用いた、血液回路。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、共重合体及びこれを用いた医療材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液と接触する医療材料及び医療デバイス（例えば、人工腎臓、人工肺、人工血管、人工弁、ステント、ステントグラフト、カテーテル、血栓捕捉デバイス、血管内視鏡、縫合糸、血液回路、チューブ類、カニューレ、血液バッグ及び注射器等）は、血液の凝固による機能低下を防ぐために、高い抗血栓性が求められている。これまで、医療材料及び医療デバイスの抗血栓性を向上させるため、抗凝固薬のヘパリン又はヘパリンの誘導体を基材の表面に付与する手法が用いられてきた。【０００３】
ヘパリン又はヘパリンの誘導体を基材の表面に付与する方法としては、例えば、基材の表面に導入された正電荷を帯びるカチオン性化合物とイオン結合により固定化する方法（特許文献１〜３）が報告されている。【０００４】
一方、ヘパリン又はヘパリン誘導体以外の抗血栓性を有する化合物を基材の表面に結合させる方法として、抗トロンビン活性化性能を有する化合物を基材の表面に固定化する方法（特許文献４及び５）が報告されている。【０００５】
さらに、中空糸膜からなる基材の表面に、血小板付着抑制性能を有するビニルピロリドン／酢酸ビニルの共重合体を、水中での放射線照射により架橋固定化する方法（特許文献６及び７）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第４１５２０７５号公報
【特許文献２】特許第３４９７６１２号公報
【特許文献３】特許第４２７３９６５号公報
【特許文献４】国際公開２０１２／１７６８６１号公報
【特許文献５】国際公開２０１５／０８０１７６号公報
【特許文献６】特許第４８８８５５９号公報
【特許文献７】特許第５８５７４０７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献１〜３のように、ヘパリン又はヘパリンの誘導体を基材の表面に付与する手法では、ヘパリン起因性血小板減少症の患者や出血のある患者には使用できない。さらに、ヘパリン又はヘパリンの誘導体は動物由来成分であるため、その管理や取扱いに注意を要する。【０００８】
また、特許文献４及び５に記載の抗トロンビン活性化性能を有する化合物を基材の表面に付与する手法についても、化合物が溶出した場合、治療中に止血しにくくなることがあるため、出血のある患者には使用が難しい。さらに、抗トロンビン活性化性能を有する化合物は抗凝固薬であるため、高分子化合物等と比べて、非常に高価である。【０００９】
特許文献６及び７に記載のビニルピロリドン／酢酸ビニルの共重合体は、例えば、ステントやカテーテル等の体内で１日以上使用される可能性のある医療デバイスに適用するには、長時間の使用により基材の表面に血栓の形成が起こることがある。加えて、放射線照射による架橋固定化でしか共重合体を基材の表面に固定することができない。そのため、共重合体の３次元架橋や変性が生じることにより、抗血栓性が十分に発揮されない可能性がある。【００１０】
そこで本発明は、ヘパリンや抗凝固薬を表面に導入することなく、持続的かつ高い抗血栓性を維持したまま基材に固定可能な共重合体及びこれを用いた医療材料を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、以下の（１）〜（１１）の発明を見出すに至った。
（１）下記一般式（Ｉ）で示されるモノマー単位Ａ、モノマー単位Ｂ及びモノマー単位Ｃを含み、構成する全モノマー単位に対する上記モノマー単位Ｃのモル分率は、０．５〜４０％である、共重合体。【００１２】
【化１】
2018061916.tif 000003
【００１３】
[式中、ＲＡは、アミド結合を有する官能基を表し、ＲＢは、炭素数が２〜２０のアルキル又はアルケニルを表し、ＲＣは、任意の水素原子が、アミノ基、アジド基、イミノ基、カルボキシ基、酸クロリド基、酸無水物基、アルデヒド基、水酸基、リン酸基、チオール基、イソシアネート基、チオイソシアネート基、エポキシ基、ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ビニル基、エチニル基、ニトロ基及びニトロソ基並びにこれらのイオン化された官能基からなる群から選択される１種以上の官能基で置換されたアルキル又はアルケニル（ただし、ＲＣの有するアルキル又はアルケニル中の任意の炭素原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。）を表し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はそれぞれ水素原子又はメチル基を表す。]
（２）上記モノマー単位Ａは、下記一般式（ＩＩ）〜（ＩＶ）のいずれかで示される、（１）記載の共重合体。【００１４】
【化２】
2018061916.tif 000004
【００１５】
【化３】
2018061916.tif 000005
【００１６】
【化４】
2018061916.tif 000006
【００１７】
[式中、ｍは１〜５の整数を表す。]
（３）上記モノマー単位Ａ、上記モノマー単位Ｂ及び上記モノマー単位Ｃは、ランダムに配列している、（１）又は（２）記載の共重合体。
（４）数平均分子量が１，０００〜１００，０００である、（１）〜（３）のいずれか一項記載の共重合体。
（５）上記ＲＣは、任意の水素原子がアミノ基、イソシアネート基又はエポキシ基のいずれか１種以上の官能基で置換されたアルキル基である、（１）〜（４）のいずれか一項記載の共重合体。
（６）（１）〜（５）のいずれか一項記載の共重合体と、上記共重合体と結合した基材とを有する、医療材料。
（７）上記基材は、主鎖にエステル結合を含む繰り返し単位を有するポリマーである、（６）記載の医療材料。
（８）さらにホスホン酸誘導体又はカテコール誘導体を有し、上記基材は金属からなり、上記共重合体は、上記ホスホン酸誘導体又は上記カテコール誘導体と結合し、上記ホスホン酸誘導体は、自身のホスホン酸基を介して上記基材と結合し、上記カテコール誘導体は、自身のカテコール基を介して上記基材と結合している、（６）記載の医療材料。
（９）（６）〜（８）のいずれか一項記載の医療材料を用いた、血栓捕捉デバイス。
（１０）上記基材は、一部に水酸基若しくはカルボキシ基が導入され、主鎖の少なくとも一つの水素原子が塩素原子に置換されたポリマー、又は一部に水酸基若しくはカルボキシ基が導入され、少なくとも一部にシロキサン結合を有するポリマーからなり、上記共重合体は、上記水酸基又はカルボキシ基を介して上記基材と結合している、（６）記載の医療材料。
（１１）（１０）記載の医療材料を用いた、血液回路。【００１８】
また、本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、以下の（１２）〜（２０）の発明を見出すに至った。
（１２）下記一般式（Ｉ）で示されるモノマー単位Ａ、モノマー単位Ｂ及びモノマー単位Ｃを含み、構成する全モノマー単位に対する上記モノマー単位Ｃのモル分率は、０．５〜４０％である、共重合体。【００１９】
【化５】
2018061916.tif 000007
【００２０】
[式中、ＲＡは、アミド結合を有する官能基を表し、ＲＢは、炭素数が２〜２０のアルキル又はアルケニルを表し、ＲＣは、任意の水素原子が、アミノ基、アジド基、イミノ基、カルボキシ基、酸クロリド基、酸無水物基、アルデヒド基、水酸基、リン酸基、チオール基、イソシアネート基、チオイソシアネート基、エポキシ基、ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ビニル基、エチニル基、ニトロ基又はニトロソ基若しくはこれらのイオン化された官能基からなる群から選択される１種以上の官能基で置換されたアルキル又はアルケニル（ただし、ＲＣの有するアルキル又はアルケニル中の任意の炭素原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。）を表す。]
（１３）上記モノマー単位Ａは、下記一般式（ＩＩ）〜（ＩＶ）で示される、（１２）記載の共重合体。【００２１】
【化６】
2018061916.tif 000008
【００２２】
【化７】
2018061916.tif 000009
【００２３】
【化８】
2018061916.tif 000010
【００２４】
[式中、ｍは１〜５の整数を表す。]
（１４）上記モノマー単位Ａ、上記モノマー単位Ｂ及び上記モノマー単位Ｃは、ランダムに配列している、（１２）又は（１３）記載の共重合体。
（１５）数平均分子量が１，０００〜１００，０００である、（１２）〜（１４）のいずれか記載の共重合体。
（１６）上記ＲＣは、アミノ基である、（１２）〜（１５）のいずれか記載の共重合体。
（１７）（１）〜（５）のいずれか記載の共重合体と、上記共重合体と結合した基材とを有する、医療材料。
（１８）上記基材は、ポリエステル系ポリマーである、（１７）記載の医療材料。
（１９）（１２）〜（１６）のいずれか記載の共重合体と、ホスホン酸誘導体又はカテコール誘導体と、金属からなる基材とを有し、上記共重合体は、上記ホスホン酸誘導体又は上記カテコール誘導体と結合し、上記ホスホン酸誘導体は、自身のホスホン酸基を介して上記基材と結合し、上記カテコール誘導体は、自身のカテコール基を介して上記基材と結合している、医療材料。
（２０）（１７）〜（１９）のいずれか記載の医療材料を用いた、血栓捕捉デバイス。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の共重合体は、持続的かつ高い抗血栓性を維持したまま基材に固定可能なため、抗血栓性を必要とする医療材料及び血栓捕捉デバイスに好適に利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明の共重合体を用いた血栓捕捉デバイスの第１の実施形態である。
【図２】本発明の共重合体を用いた血栓捕捉デバイスの第２の実施形態である。
【図３】血液循環試験の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の共重合体は、下記一般式（Ｉ）で示されるモノマー単位Ａ、モノマー単位Ｂ及びモノマー単位Ｃを含み、構成する全モノマー単位に対する上記モノマー単位Ｃのモル分率は、０．５〜４０％である。
【００２８】
【化９】
2018061916.tif 000011
【００２９】
式中、ＲＡは、アミド結合を有する官能基を表し、ＲＢは、炭素数が２〜２０のアルキル又はアルケニルを表し、ＲＣは、任意の水素原子が、アミノ基、アジド基、イミノ基、カルボキシ基、酸クロリド基、酸無水物基、アルデヒド基、水酸基、リン酸基、チオール基、イソシアネート基、チオイソシアネート基、エポキシ基、ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ビニル基、エチニル基、ニトロ基及びニトロソ基並びにこれらのイオン化された官能基からなる群から選択される１種以上の官能基で置換されたアルキル又はアルケニル（ただし、ＲＣの有するアルキル又はアルケニル中の任意の炭素原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。）を表し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ水素原子又はメチル基を表す。
【００３０】
本明細書において使用する用語は、特に断りがない限り、下記に示す定義を用いる。
【００３１】
「共重合体」とは、２種類以上のモノマーを共重合して得られる高分子化合物をいう。
【００３２】
「モノマー単位」とは、モノマーを重合して得られる単独重合体又は共重合体中の繰り返し単位を指す。
【００３３】
上記共重合体は、モノマー単位Ａ、モノマー単位Ｂ及びモノマー単位Ｃをそれぞれ一種類含んでも二種類以上含んでもよい。
【００３４】
本発明において、親水性が強すぎないことから、上記モノマー単位Ａとして、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルプロピルアミド、Ｎ−メチルビニルアセトアミド、ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタム、アクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、又はアミドアルキル（メタ）アクリレート等のアミド結合を有する親水性のモノマーを用いることが好ましい。血小板やタンパク質の付着を抑制するためには、医療材料の基材を親水化することが効果的であるが、親水性が強すぎると、血小板やタンパク質の構造を不安定化し、血栓の形成を惹起する場合があるからである。
【００３５】
ここで親水性のモノマーとは、それ単独の重合体（数平均分子量１,０００以上５０,０００以下）で水に易溶であるモノマーと定義する。ここで、水に易溶とは、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇを超えることをいい、好ましくは１０ｇ以上である。
【００３６】
この中で、ラジカル重合により合成可能であり、親水性も疎水性も強すぎないことから、上記モノマー単位Ａは、下記一般式（ＩＩ）〜（ＩＶ）のいずれかで示されることが好ましい。
【００３７】
【化１０】
2018061916.tif 000012
【００３８】
【化１１】
2018061916.tif 000013
【００３９】
【化１２】
2018061916.tif 000014
【００４０】
式中、ｍは１〜５の整数を表す。
【００４１】
親水性も疎水性も強すぎないようにするためには、ｍは１〜５の整数であることが好ましい。
【００４２】
上記一般式（ＩＩ）のモノマー単位の例としては、ビニルピロリドン（ｍ＝３）、ビニルカプロラクタム（ｍ＝５）等が挙げられる。
【００４３】
上記一般式（ＩＩＩ）のモノマー単位の例としては、Ｎ−ビニルアセトアミド（ｍ＝１）、Ｎ−ビニルプロピルアミド（ｍ＝２）等が挙げられる。
【００４４】
上記一般式（ＩＶ）のモノマー単位の例としては、Ｎ−メチルアクリルアミド（ｍ＝１）、Ｎ−ブチルアクリルアミド（ｍ＝４）等が挙げられる。
【００４５】
特に、上記モノマー単位Ａは、上記モノマー単位Ｂと共重合しやすいことから、上記一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示されるモノマー単位であることが好ましく、人体への安全性が高いことから、ビニルピロリドン又はＮ−ビニルアセトアミドであることがさらに好ましい。
【００４６】
また、上記モノマー単位Ｂは、ＲＢとして、炭素数が２〜２０のアルキル又はアルケニルを有する。炭素数が少ないと、共重合体全体の運動性が低く、血小板やタンパク質の付着抑制性能が発揮されない。一方で、炭素数が多いと、共重合体全体の疎水性が強くなり、血小板やタンパク質の付着を誘発する。ＲＢの炭素数は、２〜９であることがより好ましく、２〜５であることがさらに好ましい。
【００４７】
ＲＢは、モノマー単位Ｂの側鎖に存在するエステル基の炭素原子に結合している直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル又は直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルケニルを現す。例えば、酢酸ビニルであれば、ＣＨ３−を指し、酪酸ビニルであれば、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−を指す。ＲＢは、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖状のみならず、イソプロピル基やターシャリーブチル基のような分岐状、シクロプロピル基、シクロブチル基、フェニル基のような環状であってもよいが、入手性の観点から、直鎖状が好ましい。また、ＲＢは脂肪族、芳香族いずれであってもよいが、抗血栓性の観点から、脂肪族であることが好ましい。さらに、ＲＢは窒素原子や酸素原子のようなヘテロ原子を有していてもよいが、入手性の観点から炭素原子及び水素原子のみから構成されることが好ましい。
【００４８】
「炭素数」とは、ＲＢを構成する炭素原子の数を指す。例えば、酢酸ビニルでは炭素数１であり、酪酸ビニルでは炭素数３である。
【００４９】
さらに、本発明の共重合体は、上記モノマー単位Ｃを含有する。上記モノマー単位Ｃにおいて、Ｒｃは、任意の水素原子が、アミノ基、アジド基、イミノ基、カルボキシ基、酸クロリド基、酸無水物基、アルデヒド基、水酸基、リン酸基、チオール基、イソシアネート基、チオイソシアネート基、エポキシ基、ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ビニル基、エチニル基、ニトロ基及びニトロソ基並びにこれらのイオン化された官能基からなる群から選択される１種以上の官能基で置換されたアルキル又はアルケニルを表す。Ｒｃの有するアルキル又はアルケニル中の任意の炭素原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。また、Ｒｃの有するアルキル又はアルケニルは、直鎖状、分岐鎖状又は芳香環を含む環状であってもよい。
【００５０】
このうち、上記共重合体の合成時の安定性から、上記モノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基はアミノ基、カルボキシ基又はエポキシ基であることが好ましい。また、医療材料の基材の表面には、オゾン処理やプラズマ処理により水酸基やカルボキシ基を導入しやすい。そのため、上記共重合体の基材表面への導入の容易性の観点からは、上記モノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基はアミノ基、イソシアネート基又はエポキシ基であることが好ましい。アミノ基は、カルボキシ基とアミド結合を形成することができるためである。また、イソシアネート基は、水酸基とウレタン結合を形成することができるためである。エポキシ基は、水酸基とエーテル結合を形成することができるためである。
【００５１】
上記官能基を共重合体の主鎖から離れた位置に配置して主鎖による立体障害を低減し、上記官能基と基材との反応を進行しやすくする観点から、上記共重合体において、上記Ｒｃは、アミノ基、イソシアネート基又はエポキシ基のいずれか１種以上の官能基で置換されたアルキル基であることがより好ましい。
【００５２】
上記モノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基がアミノ基の場合、脂肪族アミノ基、芳香族アミノ基のいずれであってもよいが、反応性が高いことから脂肪族アミノ基が好ましい。側鎖に脂肪族アミノ基を有するモノマー単位としては、例えば、ビニルアミン、アリルアミン、アルキレンアミン、ｐ−アミノアルキルスチレン、アミノアルキル（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００５３】
上記モノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基がカルボキシ基の場合、脂肪族カルボキシ基又は芳香族カルボキシ基のいずれであってもよいが、反応性が高いことから、芳香族カルボキシ基が好ましい。側鎖にカルボキシ基を有するモノマー単位としては、例えば、（メタ）アクリル酸、３−ブテン酸及びｐ−カルボキシスチレン等が挙げられ、その中でも芳香族カルボキシ基を有するｐ−カルボキシスチレンが好ましい。
【００５４】
上記共重合体は、ブロック共重合体のようにモノマーの配列に偏りがある構造ではなく、モノマーの配列に偏りを無くして、部分的な親水性又は疎水性の偏りを防ぎ、その部位を起点とした凝固系の反応を防ぐ観点から上記モノマー単位Ａ、上記モノマー単位Ｂ及び上記モノマー単位Ｃがランダムに配列することが好ましい。ここで、ブロック共重合体とは、繰り返し単位の異なる少なくとも２種類以上のポリマーが共有結合でつながり、長い連鎖になったような分子構造の共重合体のことを指す。ランダムに配列しているとは、共重合体がブロック共重合体を形成していないことを意味する。
【００５５】
本発明の効果を維持できる範囲で、上記モノマー単位Ａ、上記モノマー単位Ｂ及び上記モノマー単位Ｃ以外の成分が共重合されていてもよい。構成する全モノマー単位に対する上記モノマー単位Ａ、上記モノマー単位Ｂ及び上記モノマー単位Ｃのモル分率の合計は、７０％以上が好ましく、８０％以上がより好ましい。上限は１００％である。
【００５６】
上記モノマー単位Ａのモル分率は、共重合体全体の親水性が強くなりすぎることによる、血小板やタンパク質の構造の不安定化を防ぐ程度に小さく、かつ、共重合体全体の疎水性を上げすぎない程度に大きい方が好ましい。そのため、構成する全モノマー単位に対する上記モノマー単位Ａのモル分率は１０〜９０％であることが好ましく、３０〜８５％がより好ましく、４５〜８０％がさらに好ましい。
【００５７】
また、上記モノマー単位Ｂのモル分率は、共重合体全体の疎水性を上げすぎない程度に小さく、かつ、共重合体全体の運動性を低下させない程度に大きい方が好ましい。そのため、構成する全モノマー単位に対する上記モノマー単位Ｂのモル分率は、１０〜９０％であることが好ましく、２０〜７５％がより好ましく、２５〜６０％がさらに好ましい。
【００５８】
また、上記モノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基の多くが極性を有するため、モノマー単位Ｃのモル分率が多すぎると、血小板やタンパク質の構造の不安定化を惹起してしまう。例えば、アミノ基を有するポリエチレンイミン単独重合体は、血小板を活性化させることが知られている。一方で、モノマー単位Ｃのモル分率が少なすぎると、医療材料の基材の表面に十分な量の共重合体を固定化できず、抗血栓性が不十分となる。そのため、構成する全モノマー単位に対する上記モノマー単位Ｃのモル分率は０．５〜４０％であることが好ましく、１〜２５％がより好ましく、１．５〜１０％がさらに好ましい。
【００５９】
なお、上記モル分率の算出方法は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行い、共重合体を構成する全モノマー単位のピーク面積に対するモノマー単位のピーク面積の比から算出する。ピーク同士が重なる等の理由でＮＭＲ測定による上記モル分率の算出ができない場合は、元素分析により上記モル分率を算出してもよい。
【００６０】
上記共重合体において、数平均分子量が１，０００〜１００，０００であることが好ましい。上記数平均分子量は、小さすぎると、血小板やタンパク質の付着抑制効果が十分発揮されない場合があることから、１，０００以上が好ましく、２，０００以上がより好ましく、４，０００以上がさらに好ましい。一方、共重合体の数平均分子量の上限については特に制限はないが、数平均分子量が大きすぎると溶解性が低下する場合がある。そのため、上記数平均分子量は、１００，０００以下が好ましく、５０，０００以下がより好ましく、２０，０００以下がさらに好ましい。なお、共重合体の数平均分子量は、後述のとおり、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）により測定することができる。なお、本発明において、共重合体の作用・機能を阻害しない程度において、他のモノマーが共重合されていてもよい。
【００６１】
上記共重合体は、例えば、以下の製造方法により製造されるが、この方法に限られるものではない。
【００６２】
共重合体を構成するモノマー、重合溶媒及び重合開始剤を混合し、窒素雰囲気下で所定温度にて所定時間、攪拌しながら混合し、重合反応させる。反応液を室温まで冷却して重合反応を停止し、ヘキサン等の溶媒に投入する。析出した沈殿物を回収し、減圧乾燥することで、共重合体を得ることができる。
【００６３】
上記重合反応の反応温度は、３０〜１５０℃が好ましく、５０〜１００℃がより好ましく、７０〜８０℃がさらに好ましい。
【００６４】
また、上記重合反応の圧力は、常圧であることが好ましい。
【００６５】
上記重合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間以上が好ましく、３時間以上がより好ましく、５時間以上がさらに好ましい。反応時間を短くしすぎないことで、二量体の生成等の副反応を防ぎ、分子量の制御をより容易にすることができる。一方、反応時間は２４時間以下が好ましく、１２時間以下がより好ましい。反応時間を長くしすぎないことで、重合反応後のモノマーの残存を防ぐことができる。
【００６６】
上記重合反応に用いる重合溶媒は、モノマーと相溶する溶媒であれば特に限定はされず、例えば、ジオキサン若しくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アミルアルコール若しくはヘキサノール等のアルコール系溶媒又は水等が用いられるが、毒性が少ないことから、アルコール系溶媒又は水を用いることが好ましい。
【００６７】
上記重合反応の重合開始剤としては、例えば、光重合開始剤や熱重合開始剤が用いられる。ラジカル、カチオン又はアニオンのいずれかを発生させる重合開始剤を用いてもよいが、上記モノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基と副反応を起こしにくいことから、ラジカル重合開始剤が好適に使用される。ラジカル重合開始剤としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスジメチルバレロニトリル若しくはアゾビス（イソ酪酸）ジメチル等のアゾ系開始剤又は過酸化水素、過酸化ベンゾイル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド若しくはジクミルペルオキシド等の過酸化物開始剤が使用される。
【００６８】
重合反応停止後、重合反応溶液を投入する溶媒としては、共重合体が沈殿する溶媒であれば特に限定はされず、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン若しくはデカン等の炭化水素系溶媒又はジメチルエーテル、エチルメチルエーテル、ジエチルエーテル若しくはジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒が用いられる。
【００６９】
なお、上記モノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基の反応性が高い場合は、あらかじめ官能基を保護基でキャップし、重合後、脱保護することにより、共重合体を合成してもよい。
【００７０】
本発明の医療材料は、上記共重合体と、上記共重合体と結合した基材とを有する。
【００７１】
基材に対する共重合体の固定位置は様々であり、医療材料の基材全体に分布していても、基材の表面に偏在していてもよいが、医療材料の製造の簡便さから、基材の表面に共重合体が偏在するように固定されていることが好ましい。
【００７２】
上記医療材料は、例えば、上記共重合体のモノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基が、基材の表面に有する官能基と結合を形成し、上記共重合体と基材とが固定されることによって製造される。なお、上記医療材料において、共重合体のモノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基が、別の分子と結合を形成し、さらに上記分子が基材の表面に有する官能基と結合を形成することによって、上記共重合体と基材とが固定されていても良い。
【００７３】
ここで、結合を形成するとは、上記共重合体を溶解する溶剤で医療材料を洗浄しても溶出しないことを意味する。結合には、共有結合、イオン結合、配位結合等があげられるが、結合の強度が強いことから、共有結合が好ましい。
【００７４】
共有結合とは、原子同士で互いの電子を共有することによって生じる結合を指す。本発明においては、上記共重合体及び基材の表面が有する炭素、窒素、酸素、硫黄等の原子同士の共有結合であり、単結合であっても多重結合であっても構わない。共有結合の種類は、限定されるものではないが、例えば、ジスルフィド結合、アミド結合、アジド結合、エステル結合、ウレタン結合等が挙げられる。その中でも特に共有結合の形成しやすさや結合後の安定性等の観点からアミド結合がより好ましい。
【００７５】
「基材」とは、医療材料を構成する成分のうち、体積含有量がもっとも高いものをいう。本発明における基材は特に限定されるものではないが、医療材料に十分な強度を持たせる点から、金属又は疎水性ポリマーが基材として好ましい。
【００７６】
医療材料の基材の表面に共重合体が存在することは、飛行時間型二次イオン質量分析（ＴＯＦ−ＳＩＭＳ）及びＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）により確認可能である。ＴＯＦ−ＳＩＭＳ測定により、基材の表面の組成分析を行った場合、上記モノマー単位Ｂのカルボン酸ビニル由来のカルボン酸イオンが検出される。また、ＸＰＳ測定を行った場合は、炭素原子の存在を示すＣ１ｓピークにおいて、上記モノマー単位Ａ由来のアミド結合の炭素原子及びカルボン酸ビニル由来のエステル基の炭素原子のピークが検出される。表面とは、ＴＯＦ−ＳＩＭＳ及びＸＰＳによって測定される深さ１０ｎｍまでのことを指す。
【００７７】
基材が疎水性ポリマーである場合、例えばポリエステル系ポリマー、延伸多孔質ポリテトラフルオロエチレン（以下、「ｅＰＴＦＥ」）、ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリアミド、塩化ビニル系ポリマー、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、ポリメチルメタクリレート、ポリ酢酸ビニル等が基材として好ましい。この中でも、ポリエステル系ポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリ酢酸ビニル等、エステル基を有するポリマーが好ましい。汎用性が高いという観点から、本発明の医療材料の第一の好適な態様において、上記基材は、ポリエステル系ポリマー、すなわち、主鎖にエステル結合を含む繰り返し単位を有するポリマーであることがより好ましい。例えば、ポリエチレンテレフタレート（以下、「ＰＥＴ」）、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート及びポリブチレンナフタレート等が挙げられ、この中でもＰＥＴが抗血栓性材料の基材として汎用性が高くより好ましい。なお、ポリエステル系ポリマーとは、主鎖にエステル結合を含む繰り返し単位を有するポリマーを意味する。
【００７８】
疎水性ポリマーとは、そのポリマーの数平均分子量を１,０００以上５０,０００以下とした際、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が０．１ｇ以下のポリマーのことを指す。
【００７９】
例えば、上記疎水性ポリマーがウレタン基等の官能基を有する場合、水酸基等を有するモノマー単位Ｃを含んだ共重合体を共有結合させ、基材の表面に固定化することが可能である。
【００８０】
疎水性ポリマーが官能基を有しない場合でも、プラズマやコロナ等で基材の表面を処理することにより、官能基を導入することにより、同様に共重合体を基材の表面に固定化することが可能である。
【００８１】
また、ポリエステル系ポリマーからなる基材である場合、特に限定されるものではないが、酸又はアルカリ処理により基材の表面のエステル結合を加水分解させ、基材の表面に生じたカルボキシル基と共重合体の上記モノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基を縮合反応させ、共有結合させることもできる。この場合、上記モノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基がアミノ基であれば、アミド結合を形成して共重合体と基材とが共有結合する。また、これらの方法において、共重合体を基材の表面に接触させて反応させてもよいが、溶媒に溶解した状態で接触させて反応させてもよい。
【００８２】
本発明では、ポリエステル系ポリマーからなる基材の表面を加水分解及び酸化することがより好ましい。ポリエステル系ポリマーからなる基材の表面を加水分解及び酸化すると、エステル結合が加水分解及び酸化するため、より共重合体が固定化しやすくなる。加水分解及び酸化する方法としては、具体的には、酸若しくはアルカリ及び酸化剤により処理する方法が好適に用いられる。加水分解及び酸化する方法は、酸又はアルカリのみで処理してもよいが、エステル結合の加水分解により生じる水酸基とカルボキシル基の混在を防ぎ、共重合体の上記モノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基との縮合反応を効率良く進行させることができ、さらに水酸基の存在を減らして、血液と接触した際に、補体を活性させることを防ぐことができることから、共重合体の導入量を上げて抗血栓性を高めるためには、酸若しくはアルカリ及び酸化剤により処理する方法が特に好適に用いられる。
【００８３】
本発明における酸若しくはアルカリ及び酸化剤により、ポリエステル系ポリマーからなる基材の表面のエステル結合を加水分解及び酸化する工程の組み合わせとしては、酸と酸化剤により処理する方法が好ましい。また、アルカリにより基材の表面を処理した後、酸と酸化剤により処理してもよい。
【００８４】
用いられる酸の種類は、特に限定されるものではないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、次亜塩素酸、亜塩素酸、過塩素酸、硫酸、フルオロスルホン酸、硝酸、リン酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、テトラフルオロホウ酸、クロム酸及びホウ酸等の無機酸や、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びポリスチレンスルホン酸ナトリウム等のスルホン酸、酢酸、クエン酸、ギ酸、グルコン酸、乳酸、シュウ酸及び酒石酸等のカルボン酸、アスコルビン酸及びメルドラム酸等のビニル性カルボン酸、デオキシリボ核酸及びリボ核酸などの核酸等が挙げられる。その中でも取り扱い性等の観点から、塩酸や硫酸等がより好ましい。
【００８５】
用いられる塩基の種類は、特に限定されるものではないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム及び水酸化セシウム等のアルカリ金属の水酸化物、水酸化テトラメチルアンモニウム及び水酸化テトラエチルアンモニウム等のテトラアルキルアンモニウムの水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム、水酸化ユウロピウム及び水酸化タリウム等のアルカリ土類金属の水酸化物、グアニジン化合物、ジアンミン銀（Ｉ）水酸化物及びテトラアンミン銅（ＩＩ）水酸化物等のアンミン錯体の水酸化物、水酸化トリメチルスルホニウム及び水酸化ジフェニルヨードニウム等が挙げられる。その中でも取り扱い性等の観点から、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等がより好ましい。
【００８６】
用いられる酸化剤の種類は、特に限定されるものではないが、例えば、硝酸カリウム、次亜塩素酸、亜塩素酸、過塩素酸、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素等のハロゲン、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム三水和物、過マンガン酸アンモニウム、過マンガン酸銀、過マンガン酸亜鉛六水和物、過マンガン酸マグネシウム、過マンガン酸カルシウム及び過マンガン酸バリウム等の過マンガン酸塩、硝酸セリウムアンモニウム、クロム酸、二クロム酸、過酸化水素水等の過酸化物、トレンス試薬及び二酸化硫黄等が挙げられるが、その中でも酸化剤の強さや材料の劣化を適度に防ぐことができる等の観点から、過マンガン酸塩がより好ましい。
【００８７】
本発明の医療材料の第二の好適な態様は、さらにホスホン酸誘導体又はカテコール誘導体を有し、前記基材は金属からなり、前記共重合体は、前記ホスホン酸誘導体又は前記カテコール誘導体と結合し、前記ホスホン酸誘導体は、自身のホスホン酸基を介して前記基材と結合し、前記カテコール誘導体は、自身のカテコール基を介して前記基材と結合している。すなわち、本発明の医療材料の第二の好適な態様は、上記共重合体と、ホスホン酸誘導体又はカテコール誘導体と、金属からなる基材とを有し、上記共重合体は、上記ホスホン酸誘導体又は上記カテコール誘導体と結合し、上記ホスホン酸誘導体は、自身のホスホン酸基を介して上記基材と結合し、上記カテコール誘導体は、自身のカテコール基を介して上記基材と結合している。
【００８８】
金属とは、金属元素を含む材料のことである。用いられる金属としては、具体的には、鉄、チタン、アルミニウム、スズ、金、銀、銅、白金、クロム、コバルト、ニッケル、亜鉛、タングステン、マグネシウム及びタンタル並びにこれらの合金、金属酸化物及び水酸化物からなる群から選択されることが好ましい。この中で、生体適合性が高いことで知られる、ステンレス鋼、コバルト−クロム合金、ニッケル−チタン合金、タンタル、チタン、チタン合金及びマグネシウム合金からなる群から選択される金属であることがより好ましい。また、上記金属の形状は特に限定されるものではないが、例えば、板、シート、棒、ワイヤー、微粒子を含む粉体及び薄膜が含まれる。
【００８９】
金属からなる基材である場合、上記共重合体の固定化の方法は特に限定されないが、上記共重合体は、ホスホン酸誘導体又はカテコール誘導体と結合し、ホスホン酸誘導体は、自身のホスホン酸基を介して前記基材と結合し、カテコール誘導体は、自身のカテコール基を介して、金属からなる基材と結合していることが好ましい。この方法により、共重合体を高密度に金属表面に導入可能なためである。より具体的には、金属とホスホン酸基においては、酸素原子を介して金属原子とリン原子が共有結合（金属−Ｏ−Ｐ）していることが好ましく、金属とカテコール基においては、酸素原子を介して金属原子とベンゼン環中の炭素原子が共有結合（金属−Ｏ−Ｐｈ）していることが好ましい。
【００９０】
この内、ホスホン酸誘導体は、分子間の相互作用（例えば、ファンデルワールス力や親疎水性相互作用）が強く、良溶媒を用いた超音波洗浄及び生理環境を模したリン酸緩衝液への浸漬に対して高い耐性を有するため、脱離しにくいので好適に用いられる。
【００９１】
上記ホスホン酸誘導体とは、以下の式（Ｖ）の化学式で示されるアルキル基の一端にホスホン酸基を有し、他端に任意の官能基を有する化合物である。
【００９２】
【化１３】
2018061916.tif 000015
【００９３】
上記の（Ｖ）の化学式におけるＸ及びＹの好ましい具体例を以下に示す。
【００９４】
Ｘとしては、他の物質等を固定化する目的においては、反応性の高い官能基であることが好ましく、具体的には、アミノ基、カルボキシ基、アルデヒド基、水酸基、チオール基、イソシアネート基及びチオイソシアネート基、エポキシ基、ハロゲン化アルキル基、ビニル基であることが好ましい。これにより、金属の表面に上記のホスホン酸誘導体が有する反応性の高い官能基を配置することが出来るため、上記共重合体を高密度に固定化することが可能である。上記モノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基がアミノ基である場合は、アミド基を形成できることから、Ｘはカルボキシ基であることが好ましい。
【００９５】
さらに、Ｙとしては、炭素数５〜２０のアルキレン基（アルキレン基上の水素原子の一部又は全てがフッ素原子で置換されていてもよい）であることが好ましい。Ｙが、炭素数５以上のアルキレン基であれば、上記のホスホン酸誘導体同士の分子間力が強く働き、表面密度が上げやすいため好ましく、Ｙが、炭素数２０以下のアルキレン基であれば、合成しやすく、取り扱いも特に難しくないため好ましい。
【００９６】
上記理由から、ホスホン酸誘導体としては、例えば、カルボキシアルキルホスホン酸又はアミノアルキルホスホン酸が好ましく、カルボキシアルキルホスホン酸がより好ましい。上記カルボキシアルキルホスホン酸誘導体の炭素原子の数は特に限定されないが、例えば、以下の一般式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）で示される化合物があげられる。
【００９７】
【化１４】
2018061916.tif 000016
【００９８】
【化１５】
2018061916.tif 000017
【００９９】
上記カテコール誘導体とは、化合物中の炭素原子に以下の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるカテコール基が結合した有機化合物である。
【０１００】
【化１６】
2018061916.tif 000018
【０１０１】
［式中、ｎは２〜５の整数を表す。］
Ｒは、末端に反応性の官能基を有するアルキル基である。なおアルキル基内には、アミド結合やエステル結合が含まれていてもよい。
【０１０２】
カテコール誘導体は、化合物中の炭素原子に上記の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるカテコール基が結合した化合物であれば、特に限定されないが、具体的な構造としては、例えば、以下の一般式（ＩＸ）〜（ＸＩＩ）で示される化合物が挙げられる。
【０１０３】
【化１７】
2018061916.tif 000019
【０１０４】
【化１８】
2018061916.tif 000020
【０１０５】
【化１９】
2018061916.tif 000021
【０１０６】
【化２０】
2018061916.tif 000022
【０１０７】
ホスホン酸誘導体又はカテコール誘導体を金属表面に固定化する前に、表面の洗浄を行うことが好ましい。上記ホスホン酸誘導体又はカテコール誘導体の固定化を阻害する二酸化炭素、水又は有機物等の吸着物を除去でき、上記ホスホン酸誘導体又はカテコール誘導体の固定化が進行しやすくなるためである。洗浄方法としては、有機溶媒中での超音波洗浄、Ａｒエッジング、紫外線照射等が挙げられる。また、洗浄方法を複数組み合わせてもよい。さらに、上記洗浄方法は、ピラニア溶液を用いて金属表面を洗浄することが好ましい。ピラニア溶液は過酸化水素と硫酸の混合溶液であり、極めて強い酸化力を持つため、金属表面の有機物をより除去できるだけでなく、金属表面の水酸基の量を増加させて、上記ホスホン酸誘導体の固定化量を増やすことができる。
【０１０８】
ホスホン酸誘導体又はカテコール誘導体を金属表面に共有結合させる方法は、例えば以下の方法が用いられる。ホスホン酸誘導体又はカテコール誘導体のテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）溶液に室温で浸漬後、エバポレータで濃縮した後に真空乾燥する。１２０℃で加熱した後に、放冷後メタノールで超音波洗浄後、水で洗浄してから真空乾燥する。または、洗浄した金属材料をホスホン酸誘導体又はカテコール誘導体のエタノール溶液に３７℃で一晩浸漬してから、エタノールと水で洗浄後、真空乾燥する。
【０１０９】
次に、上記共重合体とホスホン酸誘導体又はカテコール誘導体を共有結合させる。具体的には、ホスホン酸誘導体を用いる場合、上記モノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基とホスホン酸誘導体の有する自身のホスホン酸基とを共有結合させ、カテコール誘導体を用いる場合、上記モノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基とカテコール誘導体の有する自身のカテコール基とを共有結合させる。このようにして、共重合体を金属表面に固定化可能である。
【０１１０】
金属の表面におけるホスホン酸誘導体の存在は、ＴＯＦ−ＳＩＭＳにより観測される負２次イオンの３１Ｐ−ピーク、４７ＰＯ−ピーク、６３ＰＯ２−ピーク、７９ＰＯ３−ピーク、９４ＣＨ３ＰＯ３−ピーク、１０７Ｃ２Ｈ４ＰＯ３−ピーク、２６５Ｃ１１Ｈ２２ＰＯ５−ピーク、正２次イオンの６５ＰＨ２Ｏ２＋ピーク、８２ＰＨ３Ｏ３＋ピーク、９６ＣＨ５ＰＯ３＋ピーク、２４９Ｃ１１Ｈ２２ＰＯ４＋ピーク、２７７Ｃ１２Ｈ２２ＰＯ５＋ピーク、からなる群から選択される少なくとも一種類のピークで確認される。
【０１１１】
金属の表面におけるカテコール誘導体の存在は、ＧＣＩＢ−ＴＯＦ−ＳＩＭＳにより観測される負２次イオンの９８Ｃ４Ｈ４ＮＯ２−ピーク、１１６Ｃ４Ｈ６ＮＯ３−ピーク、１２２Ｃ７Ｈ６Ｏ２−ピーク、１３５Ｃ８Ｈ７Ｏ２−ピーク、２５２Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ５−ピーク、正２次イオンの１３７Ｃ８Ｈ９Ｏ２＋ピーク、１５４Ｃ８Ｈ１２ＮＯ２＋ピーク、２０８Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ２＋ピーク及び２５４Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ５＋ピークからなる群から選択される少なくとも一種類のピークの検出から確認できる。
【０１１２】
金属からなる基材の場合、抗血栓性を必要とする金属材料製の医療デバイス、具体的には、体内留置用の医療デバイスである、ステント、ステントグラフト及び血栓捕捉デバイス等に好適に利用できる。
【０１１３】
上記金属と結合したホスホン酸誘導体又はカテコール誘導体のカルボキシ基やアミノ基、水酸基や上記ポリエステル系ポリマーの加水分解により導入したカルボキシ基、または後述の塩化ビニル系ポリマーの一部に導入された水酸基若しくはカルボキシル基と、共重合体の上記モノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基とを化学反応させる方法としては、例えば脱水縮合剤等を用いて縮合反応させる方法がある。
【０１１４】
用いられる脱水縮合剤の種類は、特に限定されるものではないが、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エーテル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エーテル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下、「ＥＤＣ」）、１，３−ビス（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）カルボジイミド、Ｎ−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル−｝−Ｎ’−エチルカルボジイミド、Ｎ−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル−｝−Ｎ’−エチルカルボジイミドメチオダイド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルフォィノエチル）カルボジイミド  メソ−ｐ−トルエンスルフォネート、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド又はＮ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリカルボジイミド等のカルボジイミド系化合物や、４（−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリニウムクロリドｎ水和物（以下、「ＤＭＴ−ＭＭ」）等のトリアジン系化合物が挙げられる。
【０１１５】
脱水縮合剤は、脱水縮合促進剤と共に用いてもよい。用いられる脱水縮合促進剤は、特に限定されるものではないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（以下、「ＤＭＡＰ」）、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシコハク酸イミドが挙げられる。
【０１１６】
共重合体、金属又はポリエステル系ポリマー、脱水縮合剤及び脱水縮合促進剤は、混合水溶液にして反応させてよいし、順番に添加して反応を行なってもよい。
【０１１７】
共重合体の基材表面への固定化量は、ＸＰＳ測定により算出できる。具体的には、上記モノマー単位Ａのアミド基由来の窒素原子の存在を示すＮ１ｓピークは結合エネルギー値が３９６ｅＶ〜４０３ｅＶ付近に見られ、全ピークに対するＮ１ｓピークの面積比が１．０〜２０．０原子数％であることが好ましく、１．５〜１２．０原子数％であることがより好ましく、３．０〜１０．０原子数％であることがさらに好ましい。共重合体の固定化量が少ないと、医療材料の抗血栓性が不十分であり、固定化量が多すぎると、血小板やタンパク質が共重合体の分子鎖内にトラップされることがある。なお、全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率は、小数点第２位を四捨五入して、算出することとする。
【０１１８】
本発明の医療材料の第三の好適な態様において、前記基材は、一部に水酸基若しくはカルボキシ基が導入され、主鎖の少なくとも一つの水素原子が塩素原子に置換されたポリマー、又は一部に水酸基若しくはカルボキシ基が導入され、少なくとも一部にシロキサン結合を有するポリマーからなり、上記共重合体は、上記水酸基又はカルボキシ基を介して前記基材と結合している。すなわち、本発明の第三の好適な態様は、上記共重合体と、一部に水酸基若しくはカルボキシ基が導入された塩化ビニル系ポリマー又は一部に水酸基若しくはカルボキシ基が導入されたシリコーン系ポリマーからなる基材とを有し、上記共重合体は、上記水酸基又はカルボキシ基を介して上記基材と結合している。
【０１１９】
なお、塩化ビニル系ポリマーとは、主鎖の少なくとも一つの水素原子が塩素原子に置換されたポリマーを意味し、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリテトラクロロエチレン等が挙げられる。また、塩化ビニル系ポリマーの性能を妨げない範囲で他のモノマーが共重合されていてもよい。シリコーン系ポリマーとは、少なくとも一部にシロキサン結合を有するポリマーを意味する。
【０１２０】
上記第三の好適な態様においては、塩化ビニル系ポリマーからなる基材の一部に水酸基又はカルボキシ基を導入し共重合体の上記モノマー単位Ｃ中のＲｃが有する官能基を縮合反応させ、共有結合させることが好ましい。
【０１２１】
塩化ビニル系ポリマーを基材とする医療材料の作製方法は様々であるが、例えば、水酸基又はカルボキシ基を有するモノマー単位と塩化ビニル系モノマー単位からなる共重合体を基材の表面にコーティングし、上記Ｒｃが有する官能基と縮合反応させ、上記共重合体を固定化する方法が挙げられる。また、水酸基又はカルボキシ基を有するモノマー単位と塩化ビニル系モノマー単位からなる共重合体と上記Ｒｃを有する共重合体を先に共有結合させてグラフトポリマーを合成し、塩化ビニル系ポリマーからなる基材の表面にコーティングすることによっても得られる。上記水酸基又はカルボキシ基を有するモノマー単位としては、ビニルアルコール、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
【０１２２】
本発明の医療材料は、医療デバイス（例えば、人工腎臓、人工肺、人工血管、人工弁、ステント、ステントグラフト、カテーテル、血栓捕捉デバイス、血管内視鏡、縫合糸、血液回路、チューブ類、カニューレ、血液バッグ及び注射器等）に好適に用いることができるが、特に血栓捕捉デバイスに用いることが好ましい。
【０１２３】
本発明の血栓捕捉デバイスは、上記医療材料を用いる。本発明の血栓捕捉デバイスは、好ましくは、本発明の医療材料の第一の好適な態様又は第二の好適な態様を用いる。上記血栓捕捉デバイスは、高いずり断速度で血液と接触するため、上記共重合体と結合した基材、又は、上記共重合体と、ホスホン酸誘導体又はカテコール誘導体と、金属からなる基材であることが好ましい。
【０１２４】
血栓捕捉デバイスとは、遊離した血栓を捕獲するためのメッシュ又は多孔質膜からなるフィルターを備える医療デバイスを指す。基材、すなわち、フィルターの素材としては、ステンレス鋼、コバルト−クロム合金、ニッケル−チタン合金、タンタル、チタン、チタン合金及びマグネシウム合金、ポリエステル系ポリマー、ポリアルキル（メタ）アクリレート、ポリウレタン、塩化ビニル系ポリマー、ポリカーボネート及びポリテトラフルオロエチレンが好ましく、とりわけ、柔軟性や生体内安定性が高いことからポリエステル系ポリマー、特にＰＥＴが好ましい。これらの素材は単独で用いることもできるし、２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【０１２５】
遊離する血栓の捕捉精度を高めるために、フィルターがメッシュ状である場合には、メッシュを構成する繊維の単糸径が１０〜５０μｍであることが好ましく、２０〜４０μｍであることがより好ましい。また、メッシュの目開きは１０〜２００μｍであることが好ましく、５０〜１５０μｍであることがより好ましい。
【０１２６】
上記血栓捕捉デバイスでは、フィルターにおいて、血液のずり速度が最も早くなり、また、血液の乱流が発生しやすいことから、フィルターの抗血栓性を向上させることが重要である。
【０１２７】
上記血栓捕捉デバイスの形態としては、例えば、図１に示す第１の血栓捕捉デバイスのように、袋状に加工したフィルター１１と、フィルターの形状を保持するためのリング状部１２及び支持線部１３と、芯材部１４からなる形態や、図２に示す第２の血栓捕捉デバイスのように、フィルター２１と円筒状の支持部２２と、芯材部２３からなる形態が挙げられる。
【０１２８】
リング状部１２、支持線部１３、芯材部１４、円筒状の支持部２２、芯材部２３としては、特に制限はないが、ステンレス鋼、コバルト−クロム合金、ニッケル−チタン合金、タンタル、チタン、チタン合金及びマグネシウム合金、ポリエステル系ポリマー、ポリアルキル（メタ）アクリレート、ポリウレタン、塩化ビニル系ポリマー及びポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレンが好ましい。
【０１２９】
血栓捕捉デバイスは、上記フィルターに上記共重合体を固定化してから、図１又は図２に示す形態に組み立ててもよいし、組み立ててからフィルターに共重合体を固定してもよい。
【０１３０】
本発明の血液回路は、上記医療材料の第三の好適な態様を用いる。血液回路とは、血液体外循環による治療の際、内部に血液が流れるチューブであり、人工腎臓や人工肺に接続して使用される。上記血液回路の使用時間は、治療の種類によって様々であるが、数日間連続で使用されることもあるため、高度な抗血栓性が要求される。
【０１３１】
上記血液回路の基材としては、塩化ビニル系ポリマー又はシリコーン系ポリマーが好ましく、汎用性があることから塩化ビニル系ポリマーがより好ましい。したがって、上記医療材料の第三の好適な態様が好ましく用いられる。
【実施例】
【０１３２】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
＜評価方法＞
（１）ＮＭＲ測定
共重合体２ｍｇをクロロホルム−Ｄ、９９．７％（和光純薬工業株式会社製、０．０５Ｖ／Ｖ％ＴＭＳ有）２ｍｌに溶解し、ＮＭＲサンプルチューブに入れ、ＮＭＲ測定（超伝導ＦＴＮＭＲ  ＥＸ−２７０：ＪＥＯＬ社製）を行った。温度は室温とし、積算回数は３２回とした。
（２）数平均分子量
水／メタノール＝５０／５０（体積比）の０．１Ｎ  ＬｉＮＯ３溶液を調整し、ＧＰＣ展開溶液とした。この溶液２ｍｌに、共重合体２ｍｇを溶解させた。この溶液１００μＬを、島津製作所社製、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＧＰＣシステムに注入し、測定した。装置構成は以下の通りである。【０１３３】
ポンプ：ＬＣ−２０ＡＤ
オートサンプラ：ＳＩＬ−２０ＡＨＴ
カラムオーブン：ＣＴＯ−２０Ａ、
カラム：東ソー社製ＧＭＰＷＸＬ（内径７．８ｍｍ×３０ｃｍ、粒子径１３μｍ）。【０１３４】
流速０．５ｍＬ／ｍｉｎとし、測定時間は３０分間とした。検出は示差屈折率検出器ＲＩＤ−１０Ａ（島津製作所社製）により行い、溶出時間１５分付近にあらわれる共重合体由来のピークから、共重合体の数平均分子量を算出した。共重合体の数平均分子量は、十の位を四捨五入して算出した。検量線作成には、Ａｇｉｌｅｎｔ社製ポリエチレンオキシド標準サンプル（０．１ｋＤ〜１２５８ｋＤ）を用いた。
（３）ＸＰＳ測定
共重合体を固定化した医療材料（例えばＰＥＴメッシュ）を横幅１ｃｍ、縦幅１ｃｍのサイズにカットし、医療材料の表面における全原子の存在量に対する窒素原子の存在比率を、下記条件でＸＰＳ測定を実施して算出した。
［測定条件］
装置            ：ＥＳＣＡＬＡＢ２２０ｉＸＬ（ＶＧ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
励起Ｘ線        ：ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｉｃＡｌＫα１，２線（１４８６．６ｅＶ）
Ｘ線径          ：１ｍｍ
Ｘ電子脱出角度  ：９０°（医療材料の表面に対する検出器の傾き）
（４）血液凝固試験
ポリエチレン製の遠沈管のふた（アズワン社製）を試験容器として用いた。適用な大きさにカットした医療材料を試験容器に入れ、次に抗凝固剤を加えていないヒト血液１ｍＬを添加し、１００ｒｐｍで３０分間震盪した。医療材料を回収し、生理食塩水で１０秒間洗浄後、回収した医療材料の表面全体に対する、血栓が付着している面積の割合を算出した。血栓が付着している面積の割合は、回収した医療材料を撮影した画像に、白色又は黒色に二値化処理を行い、黒色の面積の割合を算出することにより求めた。
（５）血液循環試験
ポリプロピレン製のマイクロテストチューブ（エッペンドルフ社製、容量０．５ｍＬ）を長さ１ｃｍの円柱状になるように両端部を切断し、その片面にＰＥＴメッシュを瞬間接着剤により接着させ、血栓捕捉デバイスを作製した。図３のように、血栓捕捉デバイス３１、塩化ビニル製の血液回路３２、ポンプ３３及び血液３４を溜めるための遠沈管３５からなる試験系を組み、ヘパリンを０．５Ｕ／ｍＬとなるように添加したヒト血液２４ｍＬを流速５０ｍＬ／分で６０分間循環した。ＰＥＴメッシュを回収し、上記血液凝固試験と同様に回収したＰＥＴメッシュの表面全体に対する、血栓が付着している面積の割合を算出した。
＜共重合体の製造方法＞
（実施例１）
モノマー、重合溶媒、重合開始剤は全て、東京化成工業株式会社製を使用した。ビニルピロリドン１９．５ｇ、プロパン酸ビニル１７．５ｇ、アリルアミン塩酸塩１．０ｇ、重合溶媒としてｔ−アミルアルコール５６ｇ、重合開始剤として２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．１７５ｇを混合し、窒素雰囲気下、８０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して反応を停止し、ヘキサンに投入した。析出した白色沈殿物を回収し、２０℃にて１２時間減圧乾燥した。その後、ｐＨが８になるように調整した炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）水溶液に共重合体を溶解して塩酸を除去し、エバポレータにより水分を除去することにより、ビニルピロリドン／プロパン酸ビニル／アリルアミンランダム共重合体を得た。【０１３５】
１Ｈ―ＮＭＲの測定結果から、構成する全モノマー単位に対するビニルピロリドンのモル分率は７２．０％、プロパン酸ビニルのモル分率は２５．０％、アリルアミンのモル分率は３．０％であった。また、ＧＰＣの測定結果から算出した共重合体の数平均分子量は、４，３００であった。これを共重合体Ａとした。
（実施例２）
アリルアミン塩酸塩の仕込み量を０．３３ｇとした以外は、共重合体Ａと同様の合成手順により、ビニルピロリドン／プロパン酸ビニル／アリルアミンランダム共重合体を得た。【０１３６】
１Ｈ―ＮＭＲの測定結果から、構成する全モノマー単位に対するビニルピロリドンのモル分率は５８．８％、プロパン酸ビニルのモル分率は４０．０％、アリルアミンのモル分率は１．２％であった。また、ＧＰＣの測定結果から算出した共重合体の数平均分子量は、１１，０００であった。これを共重合体Ｂとした。
（実施例３）
アリルアミン塩酸塩の仕込み量を２．３３ｇとした以外は、共重合体Ａと同様の合成手順により、ビニルピロリドン／プロパン酸ビニル／アリルアミンランダム共重合体を得た。【０１３７】
１Ｈ―ＮＭＲの測定結果から、構成する全モノマー単位に対するビニルピロリドンのモル分率は４８．０％、プロパン酸ビニルのモル分率は２０．０％、アリルアミンのモル分率は３２．０％であった。また、ＧＰＣの測定結果から算出した共重合体の数平均分子量は、２，７００であった。これを共重合体Ｃとした。
（実施例４）
モノマー、重合溶媒、重合開始剤は全て、東京化成工業株式会社製を使用した。Ｎ−ビニルアセトアミド４．１ｇ、ピバル酸ビニル１５．０ｇ、アリルアミン塩酸塩０．１８ｇ、重合溶媒としてｔ−アミルアルコール３０ｇ、重合開始剤として２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．１０７ｇを混合し、窒素雰囲気下、８０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して反応を停止し、ヘキサンに投入した。析出した白色沈殿物を回収し、２０℃にて１２時間減圧乾燥した。その後、ｐＨが８になるように調整した炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）水溶液に共重合体を溶解して塩酸を除去し、エバポレータにより水分を除去することにより、Ｎ−ビニルアセトアミド／ピバル酸ビニル／アリルアミンランダム共重合体を得た。【０１３８】
１Ｈ―ＮＭＲの測定結果から、構成する全モノマー単位に対するＮ−ビニルアセトアミドのモル分率は４８．０％、ピバル酸ビニルのモル分率は５０．０％、アリルアミンのモル分率は２．０％であった。また、ＧＰＣの測定結果から算出した共重合体の数平均分子量は、４，６００であった。これを共重合体Ｄとした。
（実施例５）
モノマー、重合溶媒、重合開始剤は全て、東京化成工業株式会社製を使用した。ビニルピロリドン１８．７ｇ、ミリスチン酸ビニル１８．３ｇ、アリルアミン塩酸塩０．１８ｇ、重合溶媒としてｔ−アミルアルコール５６ｇ、重合開始剤として２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．１２０ｇを混合し、窒素雰囲気下、８０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して反応を停止し、ヘキサンに投入した。析出した白色沈殿物を回収し、２０℃にて１２時間減圧乾燥した。その後、ｐＨが８になるように調整した炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）水溶液に共重合体を溶解して塩酸を除去し、エバポレータにより水分を除去することにより、Ｎ−ビニルピロリドン／ミリスチン酸ビニル／アリルアミンランダム共重合体を得た。【０１３９】
１Ｈ―ＮＭＲの測定結果から、構成する全モノマー単位に対するビニルピロリドンのモル分率は７８．０％、ミリスチン酸ビニルのモル分率は２０．０％、アリルアミンのモル分率は２．０％であった。また、ＧＰＣの測定結果から算出した共重合体の数平均分子量は、３，８００であった。これを共重合体Ｅとした。
（実施例６）
モノマー、重合溶媒、重合開始剤は全て、東京化成工業株式会社製を使用した。ビニルピロリドン９．５ｇ、プロパン酸ビニル９．５ｇ、アクリル酸２−イソシアナトエチル０．７ｇ、重合溶媒としてテトラヒドロフラン４０ｇ、重合開始剤として２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．１ｇを混合し、窒素雰囲気下、７０℃にて５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して反応を停止し、ヘキサンに投入した。析出した白色沈殿物を回収し、２０℃にて１２時間減圧乾燥することにより、ビニルピロリドン／プロパン酸ビニル／アクリル酸２−イソシアナトエチルランダム共重合体を得た。【０１４０】
１Ｈ―ＮＭＲの測定結果から、構成する全モノマー単位に対するビニルピロリドンのモル分率は７５．０％、プロパン酸ビニルのモル分率は２３．０％、アクリル酸２−イソシアナトエチルのモル分率は２．０％であった。また、ＧＰＣの測定結果から算出した共重合体の数平均分子量は、３，５００であった。これを共重合体Fとした。
（実施例７）
アクリル酸２−イソシアナトエチルの代わりにメタクリル酸グリシジルを使用した以外は、共重合体Ｆと同様の合成手順により、ビニルピロリドン／プロパン酸ビニル／メタクリル酸グリシジルランダム共重合体を得た。【０１４１】
１Ｈ―ＮＭＲの測定結果から、構成する全モノマー単位に対するビニルピロリドンのモル分率は７１．０％、プロパン酸ビニルのモル分率は２６．０％、メタクリル酸グリシジルのモル分率は３．０％であった。また、ＧＰＣの測定結果から算出した共重合体の数平均分子量は、１５，２００であった。これを共重合体Ｇとした。
（比較例１）
ビニルピロリドン１９．５ｇ、プロパン酸ビニル１７．５ｇ、重合溶媒としてｔ−アミルアルコール５６ｇ、重合開始剤として２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．１７５ｇを混合し、窒素雰囲気下、８０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して反応を停止し、ヘキサンに投入した。析出した白色沈殿物を回収し、２０℃にて１２時間減圧乾燥することにより、ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体を得た。【０１４２】
１Ｈ―ＮＭＲの測定結果から、構成する全モノマー単位に対するビニルピロリドンのモル分率は６０．０％、プロパン酸ビニルのモル分率は４０．０％であった。また、ＧＰＣの測定結果から算出した共重合体の数平均分子量は、１２，５００であった。これを共重合体Ｆとした。なお、共重合体Ｈは、上記モノマー単位Ｃを有しない。
（比較例２）
アリルアミン塩酸塩の仕込み量を８．３３ｇとした以外は、共重合体Ａと同様の合成手順により、ビニルピロリドン／プロパン酸ビニル／アリルアミンランダム共重合体を得た。【０１４３】
１Ｈ―ＮＭＲの測定結果から、構成する全モノマー単位に対するビニルピロリドンのモル分率は３７．０％、プロパン酸ビニルのモル分率は１８．０％、アリルアミンのモル分率は４５．０％であった。また、ＧＰＣの測定結果から算出した共重合体の数平均分子量は、１，２００であった。これを共重合体Ｉとした。
（比較例３）
アリルアミン塩酸塩の仕込み量を０．０３ｇとした以外は、共重合体Ａと同様の合成手順により、ビニルピロリドン／プロパン酸ビニル／アリルアミンランダム共重合体を得た。【０１４４】
１Ｈ―ＮＭＲの測定結果から、構成する全モノマー単位に対するビニルピロリドンのモル分率は５６．０％、プロパン酸ビニルのモル分率は４３．６％、アリルアミンのモル分率は０．４％であった。また、ＧＰＣの測定結果から算出した共重合体の数平均分子量は、１０，６００であった。これを共重合体Ｊとした。
（比較例４）
ビニルピロリドン１０．８ｇ、酢酸ビニル１１．５ｇ、アリルアミン塩酸塩１．０ｇ、重合溶媒としてｔ−アミルアルコール５６ｇ、重合開始剤として２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．１７５ｇを混合し、窒素雰囲気下、７０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して反応を停止し、ヘキサンに投入した。析出した白色沈殿物を回収し、２０℃にて１２時間減圧乾燥した。その後、ｐＨが８になるように調整した炭酸水素ナトリウム水溶液に共重合体を溶解して塩酸を除去し、エバポレータにより水分を除去することにより、ビニルピロリドン／酢酸ビニル／アリルアミンランダム共重合体を得た。【０１４５】
１Ｈ―ＮＭＲの測定結果から、構成する全モノマー単位に対するビニルピロリドンのモル分率は５８．０％、酢酸ビニルのモル分率は４０．０％、アリルアミンのモル分率は２．０％であった。また、ＧＰＣの測定結果から算出した共重合体の数平均分子量は、３，７００であった。これを共重合体Ｋとした。なお、共重合体Ｋにおいて、カルボン酸ビニルが有する側鎖末端の炭素数は１である。【０１４６】
実施例１〜７及び比較例１〜４の炭素数、各モノマー単位のモル分率及び数平均分子量について、以下の表１に纏めたものを示す。【０１４７】
【表１】
2018061916.tif 000023
【０１４８】
（実施例８）
金属としてＳＵＳ３０４の板材（縦：１ｃｍ×横０．５ｃｍ、以下、「ＳＵＳ板」）を用いた。金属の洗浄工程として、超音波洗浄とピラニア溶液による洗浄を施した。まず、ＳＵＳ板をヘキサン、アセトン、メタノール、蒸留水（２回）の順で超音波洗浄し、真空乾燥した。続いて、ピラニア溶液に１時間浸漬し、蒸留水で５回超音波洗浄後、真空乾燥した。上記の一般式（ＶＩ）で示される化合物である１０−カルボキシデシルホスホン酸（以下、「１０−ＣＤＰＡ」）を用い、キシレン中で超音波処理することで１ｍＭの１０−ＣＤＰＡを含む懸濁液を調製した。浸漬工程として、金属の洗浄工程後のＳＵＳ板を１０−ＣＤＰＡを含むキシレン懸濁液に３７℃で６時間浸漬して取出した。真空乾燥後、１３０℃で４８時間加熱し、金属と１０−ＣＤＰＡを化学結合させた。テトラヒドロフラン、メタノールで超音波洗浄し、金属と化学結合しなかった１０−ＣＤＰＡを除去後、真空乾燥した。【０１４９】
次いでＳＵＳ板を、０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ（和光純薬工業株式会社製）、５．０重量％共重合体Ａの水溶液に浸漬し、５０℃で２時間反応させて１０−ＣＤＰＡのカルボキシ基に共重合体Ａを共有結合させた。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄した。血液凝固試験を行った結果、血栓の形成は認められず、血栓が付着している面積の割合は０％であった。
（比較例５）
未処理のＳＵＳ板を用意し、血液凝固試験を行った。ＳＵＳ板の表面全体に血栓が形成されてしまい、血栓が付着している面積の割合は１００％であった。
（実施例９）
基材として、ポリプロピレン製の板材（縦：１ｃｍ×横１ｃｍ、以下、「ＰＰ板」）を用いた。ＰＰ板の表面にプラズマ処理を施し、カルボキシ基を形成させた。上記ＰＰ板を、０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ、５．０重量％共重合体Ａの水溶液に浸漬し、５０℃で２時間反応させ、ＰＰ板の表面のカルボキシ基に共重合体Ａを共有結合させた。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄した。血液凝固試験を行った結果、血栓の形成は認められず、血栓が付着している面積の割合は０％であった。
（比較例６）
未処理のＰＰ板を用意し、血液凝固試験を行った。ＰＰ板の表面全体に血栓が形成されてしまい、血栓が付着している面積の割合は１００％であった。
（実施例１０）
基材であるＰＥＴメッシュ（縦：１ｃｍ×横１ｃｍ、単糸径：２７μｍ、目開き：１００μｍ）を３．０重量％過マンガン酸カリウム（和光純薬工業株式会社製）、０．６ｍｏｌ／Ｌ硫酸（和光純薬工業株式会社製）の水溶液に浸漬し、６０℃で３時間反応させてＰＥＴメッシュを加水分解及び酸化した。反応後の水溶液を除去し、６規定塩酸（和光純薬工業株式会社製）及び蒸留水で洗浄した。【０１５０】
次いでＰＥＴメッシュを、０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ、５．０重量％共重合体Ａの水溶液に浸漬し、５０℃で２時間反応させてＰＥＴメッシュに共重合体Ａを共有結合させた。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄した。ＸＰＳ測定を行った結果、窒素原子の存在比率は、４．６原子数％であった。また、血液凝固試験を行った結果、血栓の形成は認められず、血栓が付着している面積の割合は０％であった。
（実施例１１）
共重合体Ａの代わりに共重合体Ｂを使用した以外は、実施例１０と同様にＰＥＴメッシュに処理を施した。ＸＰＳ測定を行った結果、窒素原子の存在比率は、１．８原子数％であった。また、血液凝固試験を行った結果、血栓の形成はほとんど認められず、血栓が付着している面積の割合は５％であった。
（実施例１２）
実施例９の工程後、ＰＥＴメッシュを０．５重量％ＤＭＴ−ＭＭ（和光純薬工業株式会社製）、５．０重量％共重合体Ｂの水溶液に浸漬し、５０℃で２時間反応させてＰＥＴメッシュに共重合体Ｂを共有結合させた。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄した。ＸＰＳ測定を行った結果、窒素原子の存在比率は、４．０原子数％であった。また、血液凝固試験を行った結果、血栓の形成は認められず、血栓が付着している面積の割合は０％であった。
（実施例１３）
共重合体Ａの代わりに共重合体Ｃを使用した以外は、実施例１０と同様にＰＥＴメッシュに処理を施した。血液凝固試験を行った結果、血栓の形成はほとんど認められず、血栓が付着している面積の割合は１０％であった。
（実施例１４）
共重合体Ａの代わりに共重合体Ｄを使用した以外は、実施例１０と同様にＰＥＴメッシュに処理を施した。血液凝固試験を行った結果、血栓の形成は認められず、血栓が付着している面積の割合は０％であった。
（実施例１５）
共重合体Ａの代わりに共重合体Ｅを使用した以外は、実施例１０と同様にＰＥＴメッシュに処理を施した。血液凝固試験を行った結果、血栓が付着している面積の割合は１５％であった。
（比較例７）
未処理のＰＥＴメッシュを用意し、血液凝固試験を行ったところ、表面全体に血栓が形成されてしまい、血栓が付着している面積の割合は１００％であった。
（比較例８）
ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４（登録商標）；ＢＡＳＦ社製）の１０ｐｐｍ水溶液を調整し、未処理のＰＥＴメッシュを浸漬させ、２５ｋＧｙのγ線を照射し、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体を架橋固定化させた。ＰＥＴメッシュを蒸留水で洗浄後、血液凝固試験を行ったところ、表面全体に血栓が形成されてしまい、血栓が付着している面積の割合は１００％であった。ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体は、上記モノマー単位Ｂが有する側鎖末端の炭素数が１であり、さらに、架橋固定化されており、抗血栓性が十分ではなかったためと考えられる。
（比較例９）
ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体の代わりに、共重合体Ｈを使用した以外は、比較例８と同様にＰＥＴメッシュに架橋固定化を行った。血液凝固試験を行ったところ、血栓が付着している面積の割合は９５％であった。共重合体Ｈが架橋固定化されており、抗血栓性が十分に発揮されなかったためと考えられる。
（比較例１０）
共重合体Ａの代わりに、ポリエチレンイミン（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標）；ＢＡＳＦ社製）を使用した以外は、実施例１０と同様にＰＥＴメッシュに処理を施した。血液凝固試験を行ったところ、表面全体に血栓が形成されてしまい、血栓が付着している面積の割合は１００％であった。ポリエチレンイミンは、上記モノマー単位Ａ及びモノマー単位Ｂを有しておらず、抗血栓性に優れていなかったためと考えられる。
（比較例１１）
共重合体Ａの代わりに、共重合体Ｈを使用した以外は、実施例１０と同様にＰＥＴメッシュに処理を施した。血液凝固試験を行ったところ、表面全体に血栓が形成されてしまい、血栓が付着している面積の割合は１００％であった。共重合体Ｅは、上記モノマー単位Ｃ中に反応性の官能基を有しておらず、表面に固定化されなかったためと考えられる。
（比較例１２）
共重合体Ａの代わりに、共重合体Ｉを使用した以外は、実施例１０と同様にＰＥＴメッシュに処理を施した。血液凝固試験を行ったところ、血栓が付着している面積の割合は９５％であった。共重合体Ｉは、構成する全モノマー単位に対するアリルアミンのモル分率が多く、抗血栓性が十分ではなかったためと考えられる。
（比較例１３）
共重合体Ａの代わりに、共重合体Ｊを使用した以外は、実施例１０と同様にＰＥＴメッシュに処理を施した。血液凝固試験を行ったところ、表面全体に血栓が形成されてしまい、血栓が付着している面積の割合は１００％であった。共重合体Ｊは、構成する全モノマー単位に対するアリルアミンのモル分率が少なく、表面に固定化された量が少なかったためと考えられる。
（比較例１４）
共重合体Ａの代わりに、共重合体Ｋを使用した以外は、実施例１０と同様にＰＥＴメッシュに処理を施した。血液凝固試験を行ったところ、血栓が付着している面積の割合は８０％であった。共重合体Ｉは、上記モノマー単位Ｂが有する側鎖末端の炭素数が１であり、抗血栓性が十分ではなかったためと考えられる。
（実施例１６）
実施例１０で作製したＰＥＴメッシュを直径１．０ｃｍの円形に切り出し、フィルターとして使用して、血栓捕捉デバイスを作製し、血液循環試験を行った。共重合体Ａが共有結合したＰＥＴメッシュで形成されたフィルターの表面には血栓の形成が認められず、血栓が付着している面積の割合は０％であった。
（比較例１５）
未処理のＰＥＴメッシュを直径１．０ｃｍの円形に切り出し、フィルターとして使用して、血栓捕捉デバイスを作製し、血液循環試験を行った。ＰＥＴメッシュで形成されたフィルターの表面全体に血栓が形成されてしまい、血栓が付着している面積の割合は１００％であった。【０１５１】
（実施例１７）
基材として、ポリ塩化ビニル製の板材（縦：１ｃｍ×横１ｃｍ、以下、「塩ビ板」）を用いた。塩ビ板を、１.０重量％塩化ビニル／ビニルアルコールランダム共重合体（ＶＩＮＮＯＬ  Ｅ１５／４８Ａ（登録商標）；巴工業社製）のテトラヒドロフラン溶液に３分間浸漬し、コーティングすることにより、表面に水酸基を導入した。続いて、５．０重量％共重合体Ｆのテトラヒドロフラン液に３分間浸漬し、真空乾燥後、５０℃で２時間反応させ、共有結合させた。血液凝固試験を行った結果、血栓が付着している面積の割合は１０％であった。【０１５２】
（実施例１８）
５重量％共重合体Ｆ、１．５重量％塩化ビニル／ビニルアルコールランダム共重合体（ＶＩＮＮＯＬ  Ｅ１５／４８Ａ（登録商標）；巴工業社製）のテトラヒドロフラン溶液を調製し、７０℃で２時間反応させ、純水に投入した。析出した白色沈殿物を回収し、２０℃にて１２時間減圧乾燥することにより、塩化ビニル／ビニルアルコールランダム共重合体と共重合体Ｆからなるグラフト共重合体を得た。上記塩ビ板を、５．０重量％グラフト共重合体のテトラヒドロフラン液に３分間浸漬することにより、共重合体Ｆをグラフト共重合体の状態で基材の表面に導入した。血液凝固試験を行った結果、血栓の形成は認められず、血栓が付着している面積の割合は０％であった。【０１５３】
（実施例１９）
５重量％共重合体Ｇ、１．５重量％塩化ビニル／ビニルアルコールランダム共重合体（ＶＩＮＮＯＬ  Ｅ１５／４８Ａ（登録商標）；巴工業社製）のテトラヒドロフラン溶液を調製し、８０℃で５時間反応させ、純水に投入した。析出した白色沈殿物を回収し、２０℃にて１２時間減圧乾燥することにより、塩化ビニル／ビニルアルコールランダム共重合体と共重合体Ｇからなるグラフト共重合体を得た。上記塩ビ板を、５.０重量％グラフト共重合体のテトラヒドロフラン液に３分間浸漬することにより、共重合体Ｇをグラフト共重合体の状態で基材の表面に導入した。血液凝固試験を行った結果、血栓が付着している面積の割合は５％であった。【０１５４】
（比較例１６）
未処理の塩ビ板を用意し、血液凝固試験を行ったところ、表面全体に血栓が形成されてしまい、血栓が付着している面積の割合は１００％であった。【０１５５】
実施例８〜１５、実施例１７〜１９、比較例５〜１４及び比較例１６の血液凝固試験について、以下の表２に纏めたものを示す。また、実施例１６及び比較例１５の血液循環試験について、以下の表３に纏めたものを示す。【０１５６】
【表２】
2018061916.tif 000024
【０１５７】
【表３】
2018061916.tif 000025
【産業上の利用可能性】
【０１５８】
本発明の共重合体は、高い抗血栓性を有しており、医療材料の表面に固定化可能であるため、幅広い医療材料、医療デバイスに用いることが可能である。
【符号の説明】
【０１５９】
１１  フィルター
１２  リング状部
１３  支持線部
１４  芯材部
２１  フィルター
２２  円筒状の支持部
２３  芯材部
３１  血栓捕捉デバイス
３２  血液回路
３３  ポンプ
３４  血液
３５  遠沈管
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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