【手続補正書】
【提出日】平成18年9月8日(2006.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又は該化合物の薬学的に許容し得る塩である第１化合物、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である第２化合物及び医薬担体を含む組み合わせ組成物。
式Ｉ：
【化１】
2006188542.tif 000001
（ここで、Ｒ1はＹ、Ｗ−Ｘ又はＷ−Ｙであり；
Ｗはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
Ｘは−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、−Ｎ（Ｈ）−Ｙ又は−Ｎ−（Ｙ）2であり；
ここで、各々の場合におけるＹは、独立に、Ｚ又は完全に飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の１ないし１０員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ該炭素はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく、及び該炭素鎖はＺで一置換されていてもよく；
Ｚは、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし８員環であるか、又は窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい、独立に考慮される２つの融合した部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環からなる二環式環であり；
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし６員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし７員環であって、該Ｒ2環は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを介して結合していてもよく；
ここで、該Ｒ2環はハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、オキソ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
ただし、Ｒ2はメチルではなく；
Ｒ3は水素又はＱであり；
ここで、Ｑは完全に飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の１ないし６員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、接続炭素以外の該炭素は酸素、イオウ及び窒素から選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ該炭素はハロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく、及び該炭素鎖はＶで一置換されていてもよく；
Ｖは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし８員環であるか、又は窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい、独立に考慮される２つの融合した部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環からなる二環式環であり；
該Ｖ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ4はＱ1又はＶ1であり；
ここで、Ｑ1は完全に飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の１ないし６員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ該炭素はハロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく、及び該炭素鎖はＶ1で一置換されていてもよく；
Ｖ1は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｖ1置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで一、二、三、もしくは四置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はオキソで一置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
ここで、いずれかのＲ3はＶを含まなければならないか、又はＲ4がＶ1を含まなければならず；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、各々独立に、水素、結合、ニトロ又はハロであり、ここで、該結合はＴ又は炭素が酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子で置き換えられていてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の（Ｃ1−Ｃ12）直鎖もしくは分岐炭素鎖で置換され、ここで、該炭素原子はハロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく、及び該炭素はＴで一置換されていてもよく；
Ｔは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし８員環であるか、又は窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい、独立に考慮される２つの融合した部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環からなる二環式環であり；
該Ｔ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；並びに
Ｒ5及びＲ6、又はＲ6及びＲ7、及び／又はＲ7及びＲ8は一緒になっていてもよく、かつ、少なくとも１つの、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい、部分的に飽和もしくは完全に不飽和である４ないし８員環を形成することができ；
ここで、Ｒ5及びＲ6、又はＲ6及びＲ7、及び／又はＲ7及びＲ8によって形成される環（１つもしくは複数）は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよい。）
【請求項２】
Ｒ2がベータの配置で１,２,３,４−テトラヒドロキノリン骨格の２位に結合しており；
１,２,３,４−テトラヒドロキノリン骨格の４位に結合している窒素はベータの配置で結合しており；
Ｒ1がＷ−Ｘであり；
Ｗがカルボニル、チオカルボニル又は−ＳＯ2−であり；
Ｘが−Ｏ−Ｙ−、Ｓ−Ｙ−、Ｎ（Ｈ）−Ｙ−又は−Ｎ−（Ｙ）2−であり；
各々の場合のＹが独立にＺ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは１ないし９個のフッ素もしくはヒドロキシで置換されていてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルはＺで一置換されていてもよく；
ここで、Ｚは、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ2が部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし４員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2が酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし５員環であり；
ここで、該Ｒ2環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
Ｒ3はＱ−Ｖであって、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい５もしくは６員の部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の環であり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ4が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7が、各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｔ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはＴで一置換されていてもよく；
ここで、Ｔは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５ないし６員環であり；
該Ｔ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；並びに
Ｒ5及びＲ8がＨ、
である式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩が第１化合物である請求項１に記載の組み合わせ組成物。
【請求項３】
Ｗがカルボニルであり；
ＸがＯ−Ｙであって、Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素又はヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｑが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶがフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ2が完全に飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖もしくは分岐炭素鎖であるか；又は該Ｒ2が完全に飽和の３ないし５員環であり；ここで、該Ｒ2鎖もしくは環はハロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
Ｒ6及びＲ7が、各々独立に、水素、ハロ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであって、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは１ないし９個のフッ素を有していてもよい、
である化合物又はその薬学的に許容し得る塩が第１化合物である請求項１に記載の組み合わせ組成物。
【請求項４】
Ｑがメチルであり、かつＶがフェニル又はピリジニルであり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、又はニトロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは１ないし５個のフッ素を有していてもよい、
である化合物又はその薬学的に許容し得る塩が第１化合物である請求項１に記載の組み合わせ組成物。
【請求項５】
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］２−シクロプロピル−４−［（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；又は
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
である化合物又はその薬学的に許容し得る塩が第１化合物である請求項１に記載の組み合わせ組成物。
【請求項６】
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キ
ノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；又は
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
である化合物又はその薬学的に許容し得る塩が第１化合物である請求項１に記載の組み合わせ組成物。
【請求項７】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンである請求項１〜６のいずれか一項に記載の組み合わせ組成物。
【請求項８】
第１化合物が［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルであり、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンである請求項１〜７のいずれか一項に記載の組み合わせ組成物。