(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ水溶媒中で、下記一般式（１）で示される５−ヒドロキシメチルイミダゾール類を貴金属触媒の存在下に、酸素あるいは空気を導入して接触酸化させて下記一般式（２）で示される５−ホルミルイミダゾール類を製造するにあたり、反応液に炭素数１〜３のアルコールを共存させることを特徴とする５−ホルミルイミダゾール類の製造方法
【化１】
0004442951.tif 000004
（式中、Ｒは水素又は炭素数１〜５のアルキル基であり、４位の炭素に結合する水素は、ハロゲン、炭素数１〜１２のアルキル基あるいは置換アルキル基で置換されていてもよい。）
【請求項２】
貴金属触媒として、白金又はパラジウム系触媒を使用することを特徴とする請求項１記載の製造方法
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、利尿剤、降圧剤等医薬品の原料として有用な２−アルキル−５−ホルミルイミダゾール等の５−ホルミルイミダゾール類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルキルホルミルイミダゾールは上記の如く有用な用途を有し、近年注目されている化学品であるがその製造法に関する公知文献はあまりなく例えば、出発原料として２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを用い、重金属類による試薬酸化法、硝酸による酸化法が研究されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながらかかる技術では、前者の場合は重金属類の取り扱いや廃触媒の処理に多大の労力を必要とすること、後者の場合は目的物の収率面や窒素酸化物の発生の点等において、工業的規模での実施に非常に不利となり満足し得る方法とは言い難い。故に、かかる問題点を避け工業的に安全な方法でかつ高収率で目的物が製造できる、２−アルキル−５−ホルミルイミダゾールの新たな製造方法の開発が当業者間で強く望まれており、本出願人はかかる目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、先に２−アルキル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを貴金属触媒の存在下で接触酸化させる場合、特にアルカリ水溶媒中での反応においてその目的が有利に達成出来ることを見出し、特許出願を行った。
しかし、かかる反応においては高価な貴金属触媒を使用するので、工業的規模での実施ではその使用量を出来るだけ低減するのが望ましいとの見解から、縷々検討を行ったが、触媒の低減は反応の不安定化を導き、ひいては目的物の収率低下となる難点は容易に解決出来なかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
しかるに本発明者は、アルカリ水溶媒中で、下記一般式（１）で示される５−ヒドロキシメチルイミダゾール類を貴金属触媒の存在下に、酸素あるいは空気を導入して接触酸化させて下記一般式（２）で示される５−ホルミルイミダゾール類を製造するにあたり、反応液に炭素数１〜３のアルコールを共存させる場合、触媒の使用量を少なくしても、５−ホルミルイミダゾール類を収率良く製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【化１】
0004442951.tif 000002
（式中、Ｒは水素又は炭素数１〜５のアルキル基であり、４位の炭素に結合する水素は、ハロゲン、炭素数１〜１２のアルキル基あるいは置換アルキル基で置換されていてもよい。）
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の反応は下記（３）式で示される。
【化２】
0004442951.tif 000003
（Ｒは水素又はアルキル基）
【０００６】
ここでＲは水素又は炭素数１〜５のアルキル基であり、好ましくはｎ−ブチル基が有用である。４位の炭素に結合する水素はクロル、ブロム等のハロゲンあるいは炭素数１〜１２のアルキル基あるいは置換アルキル基で置換されていても差し支えない。
具体的に原料を例示すれば、５−ヒドロキシメチルイミダゾール、４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール、２−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール、２−プロピル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール、２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール、２−ブチル−４−クロル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール等が挙げられる。
【０００７】
本発明では接触酸化反応に当たって、アルカリ水溶媒を使用することが必須条件であり、かかる溶媒の使用により目的物の収率の向上が保持される。
アルカリ水におけるアルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
アルカリの使用量は原料の５−ヒドロキシメチルイミダゾール類１モルに対して０．９モル以上、好ましくは１．０〜１．５モルが必要である。０．９モル未満では生成する５−ホルミルイミダゾール類が系に溶解しない。一方１．５モルを越えると中和工程での酸量が増大し実用的でない。
【０００８】
本発明で使用する貴金属触媒は白金、パラジウム、金等であり、白金及びパラジウムが実用的である。又かかる貴金属触媒には第二成分としてビスマス、セリウム、鉛、インジウム等を添加することも可能である。かかる触媒は金属状態ばかりでなく塩、酸化物等の状態であっても良い。本発明で用いる貴金属触媒はそのまま、あるいは必要に応じて活性炭、シリカ、アルミナ等の担体に担持されて用いられる。
接触酸化反応を実施するに当たっては、反応器にアルカリ水溶媒を仕込み、これに上記の触媒、原料の５−ヒドロキシメチルイミダゾール類を供給する。
【０００９】
本発明で使用されるすべての薬剤の仕込み手段は任意であり、一括仕込み、分割仕込み、連続仕込み、滴下仕込み等いずれも実施可能であるが、特に一括仕込みが有利である。
本発明の趣旨を逸脱しない範囲であれば、各種の有機溶媒を併用することもできる。
【００１０】
本発明においてはかかる反応時に反応液に炭素数１〜３のアルコールを共存させることに特徴があり、かかるアルコールの使用により低触媒量にもかかわらず、目的物が収率よく製造出来る。
上記のアルコールとしてはメタノール、エタノール、プロパノールが例示される。
アルコールの使用量は５−ヒドロキシメチルイミダゾール類１モルに対して０．１〜１０．０モル、好ましくは、０．３〜８．０モル、特に好ましくは０．５〜６．０モルである。
０．１モル未満では本発明の効果が得難く、１０．０モルを越えると目的物の収率低下が起こる。
【００１１】
本発明においては反応時に系の撹拌効率を特定化すると更に効果が発揮され、ＰV値を０．３以上、好ましくは０．６以上、特に好ましくは１．０以上とするのが良い。
ここでＰV値とは流体単位体積当たりの撹拌所要動力を意味し、撹拌機の撹拌動力（ｋＷ）／反応液の体積（ｍ3）で定義される。
ＰV値が０．３未満では反応が十分に進行せず、反応に長時間を必要としたり、副生物の生成も増加する。一方ＰV値をあまりに高くしてもそれほど本発明の効果は発揮されず、むしろ大きな撹拌機を必要とする等経済性が損なわれるので、ＰV値の上限は３．０好ましくは２．０で十分である。
撹拌機の種類は特定されず、例えば三枚後退翼、フルゾーン翼、タービン翼、マックスブレンド翼等任意のものが挙げられる。
【００１２】
触媒の使用量は原料の５−ヒドロキシメチルイミダゾール類に対して０．０１〜５０モル％、好ましくは０．０５〜２０モル％が適当であるが、本発明の効果が顕著に発揮されるのは、上記範囲でも触媒使用量の少ない範囲すなわち０．１〜１０モル％である。
溶媒は原料の３〜５０重量倍で使用する。
反応温度は０℃〜還流温度のいずれでも良いが、通常は室温以上、好ましくは１０〜８０℃、特に望ましくは１５〜６０℃が適当であり、又反応時間は１〜２４時間、好ましくは２〜１５時間が有利である。
【００１３】
接触酸化反応に際しては、上記の系内に酸素あるいは空気を導入することが必要である。系は常圧でも加圧でもよく、酸素あるいは空気の導入速度は５−ヒドロキシメチルイミダゾール類１ｇに対して０．０１〜１．０ミリリットル（標準状態換算）／分程度である。反応は懸濁系で進行し酸素の吸収が停止した時点で反応を終了させ、反応終了液から触媒を濾別する。濾液には５−ホルミルイミダゾール類が塩の形で溶解しているので、硫酸、塩酸等の鉱酸で中和して目的物である５−ホルミルイミダゾール類の結晶を得る。必要であれば更に精製が行われる。目的物の収率は、原料５−ヒドロキシメチルイミダゾール類に対して９０％以上である。
【００１４】
【実施例】
以下、本発明を実例を挙げて詳述する。「％」は重量基準である。
実施例１
内径１００ｍｍφのセパラブルフラスコにタービン翼（翼径６０ｍｍφ）と、酸素ガス吹き込み管及び温度計を取り付けた反応装置に、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール１００ｇ（０．５３モル）、水酸化ナトリウム２５．４ｇ（０．６４モル）、水９３０ｍｌ、メタノ−ル９．３ｇ（０．２９モル）更に、白金−ビスマス系触媒（活性炭に白金５％及びビスマス２％を担持、含水率５０％）６．７ｇをそれぞれ仕込んだ。
ＰV値が１．３となるように撹拌し、反応液の温度を２０℃にコントロールしながら、酸素を２０ｍｌ／分の割合で７時間吹き込み接触酸化反応を行った。
【００１５】
反応終了後、反応液から触媒を濾別し濾液を３０％硫酸水で中和し２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾールを結晶として析出させ濾取、乾燥して９５．３ｇの白色結晶を得た。
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールに対する収率は９６．４％であり、純度は１００％であった。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾールと確認できた。
【００１６】
実施例２
実施例１においてメタノールに変えてエタノールを１３．１ｇ（０．２９モル）使用し、撹拌翼をフルゾ−ン翼に、ＰV値を１．８にそれぞれ変更した以外は同例に従って実験をした。
収率９５．５％で２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール（純度１００％）を得た。
【００１７】
実施例３
実施例１において撹拌翼としてマックスブレンド翼を使用し、ＰV値を１．５に変更した以外は同例に従って実験をした。
収率９６．０％で２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール（純度１００％）を得た。
【００１８】
実施例４
実施例１において触媒を白金黒３．３ｇに変えて、接触酸化反応を行った。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾールと確認できた。純度１００％、収率は９４．１％であった。
【００１９】
実施例５
実施例１に準じて、２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを接触酸化した。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、２−ｎ−ブチル−５−ホルミルイミダゾールと確認できた。純度１００％、収率は９３．１％であった。
【００２０】
実施例６
実施例１に準じて、４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの接触酸化反応を行った。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、４−メチル−５−ホルミルイミダゾールと確認できた。純度１００％、収率は９２．２％であった。
【００２１】
実施例７
実施例１に準じて、５−ヒドロキシメチルイミダゾールの接触酸化反応を行った。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、５−ホルミルイミダゾールと確認できた。
純度１００％、収率は９１．７％であった。
【００２２】
対照例１
実施例１において、メタノールの使用を省略した以外は同様の実験を行った。純度７７．３％の２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾールが収率８２．６％で得られたに過ぎなかった。
【００２３】
【発明の効果】
本発明は、利尿剤や降圧剤等医薬品の原料として有用な２−アルキル−５−ホルミルイミダゾールを初めとする５−ホルミルイミダゾール類を接触酸化法によって製造するに際して、アルカリ水溶媒を使用し、反応液に炭素数１〜３のアルコ−ルを共存させると、貴金属触媒の使用量を低減しても、高収率で目的物が得られるので経済面、製造面において非常に有利である。