【手続補正書】
【提出日】平成18年8月4日(2006.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸収可能なヘテロ鎖ポリマーコアと、当該吸収可能なヘテロ鎖ポリマーコア上に固定化された一つ以上のペプチド、一つ以上のタンパク質又はそれらの組合せとを含む結合マイクロ粒子であって、各ペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、カルシトニン、ブラジキニン、ガラニン、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、アミリン、タキキニン類、セクレチン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、エンケファリン、エンドセリン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、ニューロメジン類、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）、グルカゴン、ニューロテンシン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、グルカゴン放出ペプチド（ＧＬＰ）、バソアクティブ・インテスティナル・ペプチド（ＶＩＰ）、下垂体細胞アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、モチリン、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、ＴＳＨ、並びにそれらの類似体及びフラグメント、又はそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群から独立して選ばれ；各タンパク質は、成長ホルモン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子及びインターフェロンからなる群から独立して選ばれる、前記結合マイクロ粒子。
【請求項２】
前記ペプチド、タンパク質若しくはそれらの組合せ又はそれらの製薬学的に許容できる塩が、結合マクロ粒子全質量の０．1％〜３０％を含む、請求項１に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項３】
前記吸収可能なヘテロ鎖ポリマーコアがグリコール酸単位を含む、請求項２に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項４】
前記吸収可能なヘテロ鎖ポリマーコアがさらにクエン酸残基を含む、請求項３に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項５】
グリコール酸単位対クエン酸残基の比が約７：１〜約２０：１である、請求項４に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項６】
吸収可能なポリマーコアがさらに酒石酸残基を含む、請求項３に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項７】
グリコール酸単位対酒石酸残基の比が約７：１〜約２０：１である、請求項６に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項８】
吸収可能なヘテロ鎖ポリマーコアがさらにリンゴ酸残基を含む、請求項３に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項９】
グリコール酸単位対リンゴ酸残基の比が約７：１〜約２０：１である、請求項８に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項１０】
前記グリコール酸単位がカルボキシル成分で末端を形成する、請求項３に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項１１】
前記グリコール酸単位がアミン成分で末端を形成する、請求項３に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項１２】
吸収可能な被包用ポリマー内に被包された一つ以上の結合マイクロ粒子を含む被包マイクロ粒子であって、前記結合マイクロ粒子が吸収可能なヘテロ鎖ポリマーコアと、当該吸収可能なヘテロ鎖ポリマーコア上に固定化された一つ以上のペプチド、一つ以上のタンパク質又はそれらの組合せとを含み、各ペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、カルシトニン、ブラジキニン、ガラニン、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、アミリン、タキキニン類、セクレチン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、エンケファリン、エンドセリン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、ニューロメジン類、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）、グルカゴン、ニューロテンシン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、グルカゴン放出ペプチド（ＧＬＰ）、バソアクティブ・インテスティナル・ペプチド（ＶＩＰ）、下垂体細胞アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、モチリン、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、ＴＳＨ、並びにそれらの類似体及びフラグメント、又はそれらの製薬学的に許容しうる塩からなる群から独立して選ばれ；各タンパク質は、成長ホルモン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子及びインターフェロンからなる群から独立して選ばれ、前記吸収可能なヘテロ鎖ポリマーコアが、グリコール酸単位を含む、前記被包マイクロ粒子。
【請求項１３】
前記ペプチド、タンパク質若しくはそれらの組合せ又はそれらの製薬学的に許容できる塩が、結合マクロ粒子全質量の０．1％〜３０％を含み、前記吸収可能なヘテロ鎖ポリマーコアがさらにクエン酸残基、酒石酸残基又はリンゴ酸残基を含む、請求項１２に記載の被包マイクロ粒子。
【請求項１４】
グリコール酸単位対クエン酸残基、酒石酸残基又はリンゴ酸残基の比がそれぞれ約７：１〜約２０：１であり、前記グリコール酸単位がカルボキシル成分又はアミン成分で末端を形成する請求項１３に記載の被包マイクロ粒子。
【請求項１５】
前記吸収可能な被包用ポリマーが、
（ａ）ｌ−ラクチドベースの単位とグリコリドベースの単位、
（ｂ）ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位とグリコリドベースの単位、
（ｃ）ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位、又は
（ｄ）ｌ−ラクチドベースの単位とｄ，ｌ−ラクチドベースの単位
を含む、請求項１４に記載の被包マイクロ粒子。
【請求項１６】
ｌ−ラクチドベースの単位対グリコリドベースの単位の比が約７５：２５〜約９０：１０である、請求項１５に記載の被包マイクロ粒子。
【請求項１７】
ｌ−ラクチドベースの単位対ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位の比が約８０：２０である、請求項１５に記載の被包マイクロ粒子。
【請求項１８】
ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位対グリコリドベースの単位の比は約７５：２５〜約９０：１０である、請求項１５に記載の被包マイクロ粒子。
【請求項１９】
吸収可能な被包用ポリマーが被包マイクロ粒子の全質量の５〜７０％を占める、請求項１４に記載の被包マイクロ粒子。
【請求項２０】
吸収可能な被包用ポリマーが被包マイクロ粒子の全質量の２０〜６０％を占める、請求項１９に記載の被包マイクロ粒子。
【請求項２１】
吸収可能な被包用ポリマーが被包マイクロ粒子の全質量の３０〜５０％を占める、請求項２０に記載の被包マイクロ粒子。
【請求項２２】
請求項１に記載の結合マイクロ粒子及び製薬学的に許容できるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の結合マイクロ粒子、非水性吸収可能なゲル形成性液体ポリエステル及び場合により製薬学的に許容できるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１２に記載の被包マイクロ粒子及び製薬学的に許容できるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１２に記載の被包マイクロ粒子、非水性吸収可能なゲル形成性液体ポリエステル及び場合により製薬学的に許容できるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２６】
ペプチドがＬＨＲＨ類似体である、請求項４に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項２７】
前記吸収可能なヘテロ鎖ポリマーコアのグリコール酸単位対クエン酸残基の比が約７：１〜約２０：１であり、前記ＬＨＲＨ類似体が、ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ2である、請求項２６に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項２８】
ペプチドがＬＨＲＨ類似体である、請求項６に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項２９】
グリコール酸単位対酒石酸残基の比が約７：１〜約２０：１であり、前記ＬＨＲＨ類似体が、ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ2である、請求項２８に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項３０】
ペプチドがソマトスタチン類似体である、請求項４に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項３１】
グリコール酸単位対クエン酸残基の比が約７：１〜約２０：１であり、前記ソマトスタチン類似体が、Ｈ−β−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2であり、２個のＣｙｓ残基がジスルフィド結合によって結合しているか、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジニル−アセチル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2であり、２個のＣｙｓ残基がジスルフィド結合によって結合しているか又はＮ−ヒドロキシエチルピペラジニル−エチルスルホニル−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2であり、２個のＣｙｓ残基がジスルフィド結合によって結合している、請求項３０に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項３２】
ペプチドがソマトスタチン類似体である、請求項６に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項３３】
グリコール酸単位対酒石酸残基の比が約７：１〜約２０：１であり、前記ソマトスタチン類似体が、Ｈ−β−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2であり、２個のＣｙｓ残基がジスルフィド結合によって結合しているか、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジニル−アセチル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2であり、２個のＣｙｓ残基がジスルフィド結合によって結合しているか又はＮ−ヒドロキシエチルピペラジニル−エチルスルホニル−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2であり、２個のＣｙｓ残基がジスルフィド結合によって結合している、請求項３２に記載の結合マイクロ粒子。
【請求項３４】
吸収可能な被包用ポリマー内に被包されている請求項２６に記載の一つ以上の結合マイクロ粒子を含む被包マイクロ粒子であって、前記吸収可能な被包用ポリマーが、
（ａ）ｌ−ラクチドベースの単位とグリコリドベースの単位、
（ｂ）ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位とグリコリドベースの単位、
（ｃ）ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位、又は
（ｄ）ｌ−ラクチドベースの単位とｄ，ｌ−ラクチドベースの単位
を含む、被包マイクロ粒子。
【請求項３５】
前記吸収可能なポリマーコアのグリコール酸単位対クエン酸残基の比が約７：１〜約２０：１であり、前記ＬＨＲＨ類似体が、ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ2であり、
（ａ）ｌ−ラクチドベースの単位対グリコリドベースの単位の比が約７５：２５〜約９０：１０であり、
（ｂ）ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位対グリコリドベースの単位の比が約７５：２５〜約９０：１０であり、そして
（ｃ）ｌ−ラクチドベースの単位対ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位の比が約８０：２０である、請求項３４に記載の被包マイクロ粒子。
【請求項３６】
吸収可能な被包用ポリマー内に被包されている請求項２８に記載の一つ以上の結合マイクロ粒子を含む被包マイクロ粒子であって、前記吸収可能な被包用ポリマーが、
（ａ）ｌ−ラクチドベースの単位とグリコリドベースの単位、
（ｂ）ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位とグリコリドベースの単位、
（ｃ）ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位、又は
（ｄ）ｌ−ラクチドベースの単位とｄ，ｌ−ラクチドベースの単位
を含む、被包マイクロ粒子。
【請求項３７】
前記吸収可能なポリマーコアのグリコール酸単位対酒石酸残基の比が約７：１〜約２０：１であり、前記ＬＨＲＨ類似体が、ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ2であり、
（ａ）ｌ−ラクチドベースの単位対グリコリドベースの単位の比が約７５：２５〜約９０：１０であり、
（ｂ）ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位対グリコリドベースの単位の比が約７５：２５〜約９０：１０であり、そして
（ｃ）ｌ−ラクチドベースの単位対ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位の比が約８０：２０である、請求項３６に記載の被包マイクロ粒子。
【請求項３８】
吸収可能な被包用ポリマー内に被包されている請求項３０に記載の一つ以上の結合マイクロ粒子を含む被包マイクロ粒子であって、前記吸収可能な被包用ポリマーが、
（ａ）ｌ−ラクチドベースの単位とグリコリドベースの単位、
（ｂ）ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位とグリコリドベースの単位、
（ｃ）ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位、又は
（ｄ）ｌ−ラクチドベースの単位とｄ，ｌ−ラクチドベースの単位
を含む、被包マイクロ粒子。
【請求項３９】
前記吸収可能なポリマーコアのグリコール酸単位対クエン酸残基の比が約７：１〜約２０：１であり、前記ソマトスタチン類似体が、Ｈ−β−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2であり、２個のＣｙｓ残基がジスルフィド結合によって結合しているか、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジニル−アセチル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2であり、２個のＣｙｓ残基がジスルフィド結合によって結合しているか又はＮ−ヒドロキシエチルピペラジニル−エチルスルホニル−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2であり、２個のＣｙｓ残基がジスルフィド結合によって結合し、
（ａ）ｌ−ラクチドベースの単位対グリコリドベースの単位の比が約７５：２５〜約９０：１０であり、
（ｂ）ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位対グリコリドベースの単位の比が約７５：２５〜約９０：１０であり、そして
（ｃ）ｌ−ラクチドベースの単位対ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位の比が約８０：２０である、請求項３８に記載の被包マイクロ粒子。
【請求項４０】
請求項３２に記載の一つ以上の結合マイクロ粒子および吸収可能な被包用ポリマーを含む被包マイクロ粒子であって、前記吸収可能な被包用ポリマーが、
（ａ）ｌ−ラクチドベースの単位とグリコリドベースの単位、
（ｂ）ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位とグリコリドベースの単位、
（ｃ）ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位、又は
（ｄ）ｌ−ラクチドベースの単位とｄ，ｌ−ラクチドベースの単位
を含む、被包マイクロ粒子。
【請求項４１】
前記吸収可能なポリマーコアのグリコール酸単位対酒石酸残基の比が約７：１〜約２０：１であり、前記ソマトスタチン類似体が、Ｈ−β−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2であり、２個のＣｙｓ残基がジスルフィド結合によって結合しているか、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジニル−アセチル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2であり、２個のＣｙｓ残基がジスルフィド結合によって結合しているか又はＮ−ヒドロキシエチルピペラジニル−エチルスルホニル−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ2であり、２個のＣｙｓ残基がジスルフィド結合によって結合し、
（ａ）ｌ−ラクチドベースの単位対グリコリドベースの単位の比が約７５：２５〜約９０：１０であり、
（ｂ）ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位対グリコリドベースの単位の比が約７５：２５〜約９０：１０であり、そして
（ｃ）ｌ−ラクチドベースの単位対ｄ，ｌ−ラクチドベースの単位の比が約８０：２０である、請求項４０に記載の被包マイクロ粒子。
【請求項４２】
結合マイクロ粒子を吸収可能な被包用ポリマーで被包する工程を含む、請求項１２に記載の被包マイクロ粒子の製造法。
【請求項４３】
前記吸収可能な被包用ポリマーと溶媒とを含む溶液中の前記結合マイクロ粒子からなる分散物を予備冷却した媒体上に滴下することを含み、当該媒体が前記吸収可能な被包用ポリマーの溶媒ではない、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記吸収可能な被包用ポリマーの溶液が約５％〜３０％の当該吸収可能な被包用ポリマーから構成され、予備冷却した媒体が２個以上の炭素原子を有するアルコールであり、媒体の温度が室温〜約−８０℃である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記予備冷却媒体の温度が約−６０℃〜−８０℃であり、媒体がイソプロピルアルコールである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
エマルション技術を使用して結合マイクロ粒子を吸収可能な被包用ポリマーで被包する工程を含む、請求項１２に記載の被包マイクロ粒子の製造法。