(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に１日１回投与する経口モルヒネ多粒子状製剤であって、持続放出性粒子および即時放出性粒子を含み、
ここで、持続性放出粒子は、水溶性モルヒネと浸透剤とを含有するコアを有し、患者において少なくとも２４時間にわたってモルヒネの治療有効血漿レベルを得るために充分な量のメタクリル酸アンモニウムコポリマーから成る速度制御ポリマー被膜で該コアが被覆されたものであり、
即時放出性粒子は、水溶性モルヒネおよび浸透剤を含む有機溶液又は水溶液を、不活性なコアに付着させることによって形成されたものであり、
浸透剤は、有機酸、リン酸二水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ硫酸水素ナトリウム又はこれらの組み合わせである、
前記製剤。
【請求項２】
持続放出性粒子の一部又は総てが速度制御ポリマー被膜上に塗布された即時放出性コーティングをさらに含み、該即時放出性コーティングが水溶性モルヒネを含む、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
異なるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィルを有する、少なくとも２群の持続放出性粒子を含む、請求項１又は２記載の製剤。
【請求項４】
１回量投与後に、モルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の５０％に等しいか又は５０％より大きい期間が２０時間以上であるように、モルヒネをｉｎ  ｖｉｖｏ放出する、請求項１〜３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項５】
該期間が２４時間以上である、請求項４記載の製剤。
【請求項６】
該期間が３０時間以上である、請求項４記載の製剤。
【請求項７】
１回量投与後に、モルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の７５％に等しいか又は７５％より大きい期間が６時間以上であるように、モルヒネをｉｎ  ｖｉｖｏ放出する、請求項１〜６のいずれか１項記載の製剤。
【請求項８】
該期間が１２時間以上である、請求項７記載の製剤。
【請求項９】
該期間が１８時間以上である、請求項７記載の製剤。
【請求項１０】
２４時間の投与期間にわたるモルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の５０％に等しいか又は５０％より大きくなるように、定常状態においてモルヒネをｉｎ  ｖｉｖｏ放出する、請求項１〜９のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１１】
２４時間の投与期間にわたるモルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の７５％に等しいか又は７５％より大きい期間が１２時間以上であるように、定常状態
においてモルヒネをｉｎ  ｖｉｖｏ放出する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１２】
水溶性モルヒネの３〜２５％が１時間後に放出され；５〜３５％が４時間後に放出され；２５〜６５％が９時間後に放出され；３５〜７５％が１２時間後に放出され；少なくとも７０％が２４時間後に放出されるような、水性媒質中での溶解プロフィルを生じる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１３】
水溶性モルヒネの１０〜１５％が１時間後に放出され；１５〜３０％が４時間後に放出され；３５〜５０％が９時間後に放出され；４５〜６５％が１２時間後に放出され；少なくとも８０％が２４時間後に放出されるような、水性媒質中での溶解プロフィルを生じる、請求項１〜１２のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１４】
製剤の８０％より多くが持続放出性粒子から構成される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１５】
速度制御ポリマー被膜が、アンモニオメタクリレート・コポリマーＡ型とアンモニオメタクリレート・コポリマーＢ型とを５：９５の比率で含有する、請求項１〜１４のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１６】
浸透剤が有機酸である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の製剤。
【請求項１７】
有機酸がフマル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸又はコハク酸から選択される、請求項１６記載の製剤。
【請求項１８】
有機酸がフマル酸である、請求項１６又は１７に記載の製剤。
【請求項１９】
水溶性モルヒネと浸透剤とがコア中に１：１の比率で存在する、請求項１〜１８のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２０】
水溶性モルヒネがモルヒネ硫酸塩又はその水和物である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２１】
３〜６重量％の含水量を有する、請求項１記載の製剤。
【請求項２２】
３〜６重量％の含水量を得るように、速度制御ポリマー被膜で被覆される前に持続放出粒子のコアが周囲条件において平衡される、又は湿った条件において乾燥される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２３】
速度制御ポリマー被膜の塗布後に持続放出粒子が４０〜５０℃の温度及び３０〜６０％の相対湿度において乾燥される、請求項１〜２２のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２４】
１０ｍｇ〜２００ｍｇのモルヒネ硫酸塩又は匹敵する量の水溶性モルヒネを含有する、請求項１〜２３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項２５】
カプセル封入される、請求項１〜２４のいずれか１項記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は１日１回投与に適し、血漿モルヒネレベルの変動に起因してモルヒネによって惹起される副作用の危険性を最少にする経口モルヒネ製剤に関する。
【０００２】
背景技術
モルヒネはモルヒネ硫酸塩又はその水和物の形態で療法に典型的に用いられる。
モルヒネ硫酸塩は受容体μ、δ及びκに対して特異的な親和性を有するオピオイド化合物である。治療的価値を有する主要な作用は鎮痛と鎮静である。鎮痛作用の正確な機構は不明である。特異的オピオイド受容体は脳及び脊髄に位置決めされており、鎮痛効果の発現に関与するように思われる。
【０００３】
一定量のモルヒネの経口投与後に、最終的な吸収量は製剤に関係なく本質的に同じである。モルヒネは前全身的消失(presystemic elimination)(腸壁と肝臓における代謝）を受けるので、投与量の４０％のみが全身循環に達するに過ぎない。実際に総てのモルヒネがグルクロニド代謝産物；モルヒネ−３−グルクロニド（最高濃度で存在するが、不活性）及びモルヒネ−６−グルクロニドに転化される。動物実験からの多量の証拠は、モルヒネ−６−グルクロニドがモルヒネの鎮痛効果に寄与すると思われる、強力なμ−オピオイド・アゴニストである。
【０００４】
モルヒネは顕著な肝臓初回通過代謝を受けて、モルヒネ−６−グルクロニドを形成する。モルヒネの投与量の約９０％が主としてこのコンジュゲートとして又はモルヒネ−３−グルクロニドとして尿中に排泄され、残部は胆汁中に排泄される。
【０００５】
モルヒネ硫酸塩は一般に、特に待期的なケア、手術及び心筋梗塞における中程度〜重度な痛覚を緩和するために適応される。モルヒネ硫酸塩は数日間以上の期間にわたる強力なオピオイド鎮痛薬による反復投与を必要とする患者に用いるように意図される。
【０００６】
種々な緩慢／持続放出性モルヒネ製剤が開発され、文献に述べられている。
長時間放出性経口モルヒネ硫酸塩製剤は、モルヒネ関連副作用の可能性を低減することの他に、即時放出形に比較して等しいから優れたまでの鎮痛を与えるので、臨床的に重要であると考えられる。モルヒネ硫酸塩は現在、単位投与量につき１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇ活性としてＭＳ  Ｃｏｎｔｉｎ（登録商標）錠剤（Ｎａｐｐ）のような１日２回投与形として入手可能である。痛覚専門家は、ブレークスルー(break-through)痛覚を回避するために、１日１回長時間放出性製剤の必要性を指摘している。現在入手可能な１日１回モルヒネ製品は商標ＭＳＴ  Ｃｏｎｔｉｎｕｓ  Ｌｏｎｇ及びＫａｐａｎｏｌで販売されている製品である。
【０００７】
長時間にわたるモルヒネの持続放出を達成することの他に、実際の治療効力に関して、持続放出性モルヒネ製剤は血漿モルヒネレベルの最小の変動と共に、少なくとも２４時間にわたるモルヒネの治療有効血漿レベルを達成すべきである。
【０００８】
モルヒネ関連副作用はモルヒネ療法の特徴である。これらの副作用は吐き気とおう吐、便秘、鎮静、錯乱及び食欲減退を包含する。改変放出性モルヒネ製剤の使用は、それらの便利さとそれらが連続的鎮痛を与える能力とを別として、モルヒネ関連副作用の発生率と重症度とを軽減することもできる（Ｇｏｕｒｌａｙ，Ｇ．Ｋ．等、Ｐａｉｎ（１９９７）６９、２９５〜３０２）。
【０００９】
米国特許第５，４７８，５７７号は、固体制御放出性経口投与形での例えばモルヒネのようなオピオイド鎮痛薬を用いて、約２４時間の時間にわたってヒトに有効な痛覚管理を与える方法を述べて、特許請求している。この投与形は投与後に、そのピーク血漿レベルが約２時間から約８時間までに生じるような、オピオイド血漿濃度の迅速な初期上昇速度を与え、反復投与後にさえもオピオイドレベルの大きな山谷(peak to trough)変動を生じる。このような大きな山谷変動は、付随するモルヒネ関連副作用を最大化すると予想される。
【００１０】
明らかな欠点であり、例えば癌患者のような、長期間痛覚を経験した人々の苦しみを高めるモルヒネ関連副作用を最小にするために、必要であることは投与期間にわたって最小の山谷変動、即ち実質的に平坦な血漿プロフィルを示す製剤である。
【００１１】
治療的に有効なモルヒネ持続放出性製剤の他の必要条件は、投与期間にわたってモルヒネの高い血漿濃度を維持することである。
上記米国特許第５，４７８，５７７号の場合には、ピーク血漿レベルは投与後約２時間から約８時間までに生じる。
【００１２】
ＥＰ６３１，７８１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与後約２時間から約６時間までにピーク血漿レベルが生じる、長時間制御放出するモルヒネ製剤を述べている。
同様に、ＥＰ６３６，３７０は、投与後比較的早期に、即ち、投与後１．０〜６時間にｉｎ  ｖｉｖｏピーク血漿レベルを生じ、４〜１２時間のモルヒネのＷ50（５０％Ｃmaxにおける血漿プロフィルの幅、即ち、血漿濃度がピーク濃度の５０％以上である期間）を与えるとして述べられているモルヒネ含有持続放出性製剤を開示している。
【００１３】
ＥＰ６０９，９６１は、有効成分としてモルヒネを含有し、最大血漿レベルの少なくとも７５％である定常状態（ｔ＞０．７５Ｃmax）の有効成分血中レベルを約３．５時間以上にわたって維持することができ、有効成分がその最大濃度に達する時間（ｔmax）が４．５時間以上である持続放出性組成物を開示している。
【００１４】
ＷＯ９４／２２４３１は、製剤の１回量投与後少なくとも１２時間中に最大血清濃度の少なくとも５０％のモルヒネの平均血清濃度に達する経口モルヒネ製剤を開示している。
【００１５】
発明の開示
本発明は、患者に１日１回投与する経口モルヒネ多粒子状製剤であって、それぞれが水溶性モルヒネと浸透剤とを含有するコアを有する持続放出性粒子を含み、患者において少なくとも２４時間にわたってモルヒネの治療有効血漿レベルを得るために充分な量のメタクリル酸アンモニウムコポリマーから成る速度制御ポリマー被膜で該コアが被覆されている前記製剤を提供する。
【００１６】
以下で実証するように、本発明による製剤は実質的に平坦な血漿プロフィルと共に、少なくとも２４時間にわたってモルヒネの治療有効血漿レベルに達する。したがって、投与期間にわたってモルヒネの血漿レベルの最小変動を示す、本発明による製剤はモルヒネ関連副作用の発現を最小にし、したがって、現在入手可能な及び／又は上記先行文献に述べられている持続放出性製剤よりも効力の大きいモルヒネ療法を保証するために役立つ筈である。
【００１７】
さらに、実質的に平坦なモルヒネ血漿バイオプロフィルのために、特定の患者の必要性に合わせて本発明による製剤を滴定することは、上記先行技術に述べられた製剤よりも安全でかつ容易である。
【００１８】
本発明による製剤は、また、１回量投与及び定常状態条件下で、即時放出性経口溶液（Ｑ４ｈｘ６）、１日２回製剤及び他の１日１回製剤に生物学的等価(bioequivarent)である。本発明による製剤の実際に平坦な血漿バイオプロフィルと組み合わせた生物学的等価性は、製剤をブレークスルー痛覚の予防に有効であるようにする。
【００１９】
１実施態様によると、持続放出性粒子の一部又は総ては速度制御性ポリマー被膜上に塗布された即時放出性コーティングをさらに含み、該即時放出性コーティングが水溶性モルヒネと任意に浸透剤とを含む。
【００２０】
本発明による製剤を調剤するときに、患者はかれらの薬物の一部としてモルヒネを摂取することによって既にしばしば進行中の痛覚管理療法を受けていることになるが、モルヒネの即時放出がこのような患者によって必要とされる場合がある。しかし、本発明による製剤は例えば術後痛覚のような、他の状況における痛覚の管理に用いるためにも適切であり、この場合にはモルヒネ関連副作用を制御することも重要である。したがって、本発明による製剤は平坦な血漿プロフィルと迅速な作用開始の両方を特徴とする。このような迅速な作用開始は、製剤に即時放出性モルヒネ成分を含めることによって達成される。
【００２１】
他の態様では、製剤は、各々が水溶性モルヒネと任意に浸透剤とを含有するコアを含む即時放出性粒子から成る一部を含有することができる。
即時放出性粒子は即時放出性ペレット又は顆粒を含むことができる。
【００２２】
本発明による製剤は、異なるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィルを有する持続放出性粒子の少なくとも２群をも含むことができる。
好ましくは、製剤が１回量投与後にモルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の５０％に等しいか又は５０％より大きい期間が２０時間以上である、より好ましくは２４時間以上である、特に３０時間以上になるように、モルヒネをｉｎ  ｖｉｖｏ放出する。
【００２３】
さらに、好ましくは、製剤が１回量投与後に、モルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の７５％に等しいか又は７５％より大きい期間が６時間以上である、より好ましくは１２時間以上である、最も好ましくは１８時間以上であるように、モルヒネをｉｎ  ｖｉｖｏ放出する。
【００２４】
さらに、好ましくは、製剤は全２４時間の投与期間にわたるモルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の５０％に等しいか又は５０％より大きくなるように、定常状態においてモルヒネをｉｎ  ｖｉｖｏ放出する。
【００２５】
さらになお、好ましくは、製剤は２４時間の投与期間にわたるモルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の７５％に等しいか又は７５％より大きい期間が１２時間以上であるように、定常状態においてモルヒネをｉｎ  ｖｉｖｏ放出する。
【００２６】
さらに好ましくは、本発明による製剤は、水溶性モルヒネの約３〜２５％が１時間後に放出され；約５〜３５％が４時間後に放出され；約２５〜６５％が９時間後に放出され；約３５〜７５％が１２時間後に放出され；少なくとも７０％が２４時間後に放出されるような、水性媒質中での溶解プロフィルを生じる。
【００２７】
他の実施態様では、該製剤は、水溶性モルヒネの約１０〜１５％が１時間後に放出され；約１５〜３０％が４時間後に放出され；約３５〜５０％が９時間後に放出され；約４５〜６５％が１２時間後に放出され；少なくとも８０％が２４時間後に放出されるような、水性媒質中での溶解プロフィルを生じる。
【００２８】
さらに、好ましい実施態様では、製剤の８０％より多くが持続放出性粒子から構成される。
【００２９】
好ましい実施態様では、速度制御ポリマー被膜が、米国薬局方／国民医薬品集に述べられているような、アンモニオメタクリレート・コポリマーＡ型とアンモニオメタクリレート・コポリマーＢ型とを１５：８５〜１：９９の比率で、特に約５：９５の比率で含有する。
【００３０】
このようなコポリマーはＲｏｈｍ，ＧｍｂＨ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツ）によって製造され、販売されている。
最も好ましくは、速度制御ポリマー被膜はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳの５：９５混合物、特にＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  １２．５：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  １２．５を含有する。
【００３１】
本発明による浸透剤は、速度制御ポリマー被膜又は胃腸管（ＧＩＴ）の組織を通る水溶性モルヒネの通過を強化する製薬的に受容される物質を意味する。特定の理論機構に限定されるわけではないが、浸透剤は局部ｐＨ及び／又は化学的に可能な環境をもたらすことによって、水溶性モルヒネの吸収を強化することができる。
【００３２】
好ましくは、浸透剤は有機酸、製薬的に受容される塩、ＧＩＴ吸収強化剤又はこれらの組み合わせである。適当な浸透剤は非限定的にアジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、クエン酸一カリウム、酒石酸水素カリウム(potassium acid tartrate)、フマル酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ硫酸水素ナトリウム又はこれらの組み合わせを包含する。
【００３３】
さらに、好ましくは、浸透剤はフマル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸及びコハク酸から選択された有機酸であり、特にフマル酸である。
好ましくは、水溶性モルヒネと浸透剤とはコア中に２．５：１〜１：２．５の比率、特に約１：１の比率で存在する。
【００３４】
好ましくは、水溶性モルヒネはモルヒネ硫酸塩又はその水和物、特に五水和物である。
モルヒネ硫酸塩五水和物は典型的に約９〜１２％の結合水を含有する。この水の一部は典型的にルーチンの処理中に乾燥する。しかし、水和の水の損失は溶解プロフィルに、したがって製剤の効力に影響を与える可能性がある。それゆえ、モルヒネ硫酸塩五水和物を用いる場合に本発明による多粒子状製剤の製造に含まれる乾燥プロセス中の水和水の損失を防ぐことが有利であることを、本発明者らは発見している。
【００３５】
製剤中のモルヒネ硫酸塩の水分レベルに基いて約３〜４重量％の含水量が有利であることが判明している。しかし、製剤中の他の賦形剤が水分を吸収する可能性があるので、製剤にとって約３〜６重量％の範囲の含水量が必要であると考えられる。速度制御ポリマー被膜で被覆する前に、持続放出性粒子のコアを周囲条件において平衡させるか、又は例えば４０〜５０℃及び約３０〜６０％相対湿度のような湿った条件において１０〜２０時間乾燥させることが、約３〜６重量％の範囲の含水量を得るために好ましい。
【００３６】
さらになお、速度制御ポリマー被膜の塗布後に持続放出性粒子を約４０〜５０℃の温度及び約３０〜６０％の相対湿度において乾燥させるか、又は周囲条件において平衡させることが好ましい。
好ましくは、製剤は１０〜２００ｍｇのモルヒネ硫酸塩又は匹敵する量の水溶性モルヒネを含有する。
【００３７】
好ましい実施態様では、製剤を例えば硬質又は軟質ゼラチンカプセル中にカプセル封入する。
本明細書では塗装ビーズ(applied bead)又はＩＲビーズと呼ぶコアは、モルヒネ活性剤と、浸透剤と、望ましい場合には、例えば結合剤、界面活性剤及び滑沢剤のような製薬的に受容される賦形剤（単数又は複数種類）とを不活性コア上に付着させることによって形成することができる。不活性コアは好ましくは、０．２〜１．４ｍｍ、特に０．３〜０．８ｍｍ、とりわけ０．５〜０．６ｍｍの平均直径を有する糖／澱粉のノンパレイユ核である。
【００３８】
モルヒネ活性剤と、浸透剤と、望ましい場合には、製薬的に受容される賦形剤（単数又は複数種類）とをブレンドして、均質な粉末を形成する、本明細書ではこれを活性ブレンドと呼ぶ。次に、このブレンドを塗布溶液を用いて不活性コア上に塗布することができる。
【００３９】
該ブレンドを任意に、微粉砕(milling)装置を用いて、適当なメッシュスクリーンに通過させる。慣用的なコーティングパンにおいて塗布する場合には、塗布溶液と粉末との交互層を中心の不活性コアに塗布して、コアの多層配置を構成する。自動的な塗布系の場合には、塗布溶液と粉末とを慣用的な方法で同時に塗布する。慣用的な自動塗布系は例えばＣＦ造粒機又は他の適当な流動床に基く系を包含する。
【００４０】
塗布溶液は適当な溶媒又は溶媒混合物中に溶解又は懸濁した１種類以上の結合剤を含む。適当な結合剤はポリビニルピロリドン、澱粉及びゼラチンを包含する。好ましい結合剤はポリビニルピロリドンである。好ましくは、中心不活性コアの５〜５０部が均質粉末に関して用いられる。
完成したコアは好ましくは０．４〜１．８ｍｍの範囲内、特に０．７〜１．５ｍｍの範囲内の平均直径を有する。
【００４１】
製薬的に受容される賦形剤に水溶性モルヒネを均質に混合して、活性ブレンドを形成することができる。これらの材料は滑沢剤及び界面活性剤として作用することが知られている成分を包含することができる。代表的な賦形剤は：微結晶セルロース(例えば、商標ＡＶＩＣＥＬで販売されるもの）；コロイド状二酸化ケイ素(例えば、商標ＡＥＲＯＳＩＬで販売されるもの）；ラクトース；タルク：澱粉；ソルビトール；ラウリル硫酸ナトリウム；及びシクロデキストリンを包含する。これらは単独でも、相互に組み合わせても用いることができる。特に好ましい賦形剤はタルクとラウリル硫酸ナトリウムである。
【００４２】
持続放出性粒子は、塗装粒子を例えば商標ＥＵＤＲＡＧＩＴで販売されるもののようなアンモニオメタクリレート・コポリマー類から成る速度制御ポリマー被膜で被覆することによって形成される。
【００４３】
ＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーはアクリレート及び／又はメタクリレートに基くポリマーラッカー物質である。商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬとＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳで販売されるポリマー物質は、低含量の第４級アンモニウム基を有する、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのコポリマーを含むアクリル樹脂であり、これらの製品の詳細な物理−化学的データが記載されているＭｅｓｓｅｒｓ．Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ（１９８４）のパンフレット“ＥＵＤＲＡＧＩＴ”に述べられている。アンモニウム基は塩として存在して、ラッカー塗膜の
透過性を生じる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬとＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳとは、それぞれｐＨに関係なく、自由透過性（ＲＬ）又は弱透過性（ＲＳ）である。
【００４４】
以下で述べるようにコアをポリマー溶液又は懸濁液の複数の被膜で被覆することによって、速度制御ポリマー被膜を構成することができる。ポリマー溶液又は懸濁液は、任意に滑沢剤の存在下で、適当な水性溶媒又は有機溶媒又は溶媒混合物中にそれぞれ溶解又は懸濁したポリマー（単数又は複数種類）を含有する。適当な滑沢剤はタルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸ナトリウムである。特に好ましい滑沢剤はタルクである。
【００４５】
ポリマー溶液又は懸濁液は任意に可塑剤を包含することができる。適当な可塑剤はポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルアセチルシトレート、ひまし油及び種々な割合のアセチル化モノグリセリドを包含する。
【００４６】
適当な有機溶媒はイソプロピルアルコール又はアセトン又はこれらの混合物を包含する。
ポリマー溶液又は懸濁液を活性コア上に、前述したような慣用的なコーティングパンにおいて、或いは及び好ましくは、例えばＣＦ造粒機のような自動化系、例えばＦＲＥＵＮＤ  ＣＦ造粒機、ＧＬＡＴＴ流動床プロセッサー、ＡＥＲＯＭＡＴＩＣ、改良ＡＣＣＥＬＡ−ＣＯＴＡ又は任意の他の適当な自動ビーズコーティング装置を用いて塗布することができる（ＦＲＥＵＮＤ、ＧＬＡＴＴ、ＡＥＲＯＭＡＴＩＣ及びＡＣＣＥＬＡ−ＣＯＴＡは総て商標である）。
【００４７】
好ましくは、コア１ｋｇにつき塗布１回につき２〜７５ｍｌのポリマー溶液／懸濁液が塗布される。自動化系では、コアに塗布されるポリマー溶液／懸濁液の総量は、ポリマー溶液／懸濁液が連続的に塗布されること以外は、慣用的なコーティングパンで塗布される総量と同じである。コーティングパンを用いる場合は、速度制御ポリマー被膜を一定の目標ポリマーコーティング重量まで塗布することが好ましい。
【００４８】
本発明による経口モルヒネ多粒子状製剤の製造方法は、目標の溶解速度を得るように薬物負荷コアを速度制御ポリマーで被覆することに基く。これらのビーズからの薬物放出は、ポリマーが膨張し、透過性になり、したがってＧＩＴにおける制御放出を可能にするので、制御された拡散である。効果的な製造プロセスに適応するように、適当な溶解プロフィルを得るためには、次の実施例から明らかになるように、次の重要なパラメータが考慮を要する：
（ａ）薬物溶解度
（ｂ）薬物と賦形剤の粒度
（ｃ）薬物：浸透剤の比率
（ｄ）薬物：被覆ビーズの表面積比率
（ｅ）ビーズのサイズ
（ｆ）コーティングポリマー
（ｇ）塗装ビーズ結合ポリマー
（ｈ）加工条件。
【００４９】
発明を実施するための形態
実施例１
モルヒネ硫酸塩６０ｍｇカプセル
ＳＲビーズとＩＲビーズとのブレンドを含有し、下記組成を有するモルヒネ硫酸塩カプセルを次のように製造した：
【００５０】
【表１】
0004535613.tif 000002
【００５１】
塗装ビーズ（ＩＲビーズ）
モルヒネ硫酸塩（４９．３８重量％）、フマル酸（４９．３８重量％）、タルク（０．９８８重量％）及びラウリル硫酸ナトリウム（０．２５％）（ひとまとめに、活性ブレンド）をタンブルブレンダー中でブレンドし、粉砕した。このブレンドを適当な流動床系において、例えばポビドンのような適当な結合剤を用いて、例えばイソプロピルアルコールのような、適当な有機溶液又は水溶液からノンパレイユ核上に塗布した。得られた即時放出性ビーズを５５℃において２０時間乾燥させて、３〜６％の含水量を得た。次に、乾燥したビーズを篩い分けして、適当な画分をさらに加工するために保留させた。
活性ブレンド７５．３％とポビドン溶液（固形分）６．１％とノンパレイユ核１８．６％とから、塗装ビーズが形成された。
【００５２】
持続放出性ビーズ（ＳＲビーズ）
被覆前に、上記からの塗装ビーズ（即時放出性）を乾燥トレー上で周囲条件に曝露させて、塗装ビーズの含水量を平衡化させた。
塗装ビーズ（ＩＲ）を被覆するために、イソプロピルアルコール／アセトン中に溶解したＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（９５重量％）及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（５重量％）の６．２５％溶液を含む被覆溶液を塗装ビーズの流動床上にスプレーした。凝集を阻止するためにタルクも同時にオーガー式供給装置から加えた。得られた生成物は、塗装ビーズ１ｇにつき３０．１ｍｇのポリマー被膜を有する速度制御性ポリマー被膜を被覆されたコア（塗装ビーズ）から成るものであった。
【００５３】
被覆ビーズを３５℃において２０時間オーブン乾燥して残留溶媒を除去し、次に被覆ビーズを乾燥トレー上で周囲条件において９６時間曝露させて、水分平衡させた。
したがって、ＳＲビーズに用いる材料は塗装ビーズ：８１．８％；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ／ＲＬコーティング溶液（固形分）：２．５％；及びタルク：１５．７％であった。
【００５４】
カプセル封入（９０％ＳＲビーズ／１０％ＩＲビーズ）
モルヒネ硫酸塩塗装ビーズ（力価(potency)によって１０重量％）と上記からのポリマー被覆ビーズ（力価によって９０重量％）とをタンブルブレンダーを用いて一緒にブレンドした。上記からのブレンドしたビーズを、６０ｍｇ／カプセルの目標力価(strength)を得るように、ゼラチンカプセルに充填した。
【００５５】
実施例２
モルヒネ硫酸塩６０ｍｇカプセル
ＳＲビーズとＩＲビーズとの２群のブレンドを含有し、下記組成を有するモルヒネ硫酸塩カプセルを次のように製造した：
【００５６】
【表２】
0004535613.tif 000003
【００５７】
塗装ビーズ（ＩＲビーズ）
塗装ビーズは実施例１の塗装ビーズに関する方法と同じ方法で製造した。
持続放出性ビーズ（ＳＲビーズ）
２種類のＳＲ成分を製造した。ＳＲ成分１は実施例１に用いたものであり、これをカプセル中に力価によって４５％で組み入れた。第２ＳＲ成分は第１ＳＲ成分の製造に用いた方法と同様な方法を用いて製造した。但し、下記相違が存在する：
【００５８】
１．ポリマーコーティング溶液は１０％可塑剤（ジエチルフタレート）を含有した、
溶液組成(固体基準）：
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ８６．３６％
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ    ４．５５％
ジエチルフタレート        ９．０９％；及び
２．被覆ビーズを５５℃において２０時間オーブン乾燥して残留溶媒を除去し、
次に被覆ビーズを乾燥トレー上で周囲条件において９６時間曝露させて、水分
平衡させた。
【００５９】
第２ＳＲポリマーコーティングを塗装ビーズ１ｇにつき３０．１ｍｇのポリマー被膜の目標重量まで塗布した。
したがって、第２ＳＲ成分ビーズに用いた材料は塗装ビーズ：８１．６％；可塑化Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ／ＲＬコーティング溶液（固形分）：２．７％；及びタルク：１５．７％であった。
【００６０】
カプセル封入（４５％第１ＳＲ成分；４５％第２ＳＲ成分；及び１０％ＩＲ）
モルヒネ硫酸塩塗装ビーズ（力価によって１０重量％）と、第１ＳＲ成分ビーズ（力価によって４５重量％）と、第２ＳＲ成分ビーズ（力価によって４５重量％）とを、実施例１に記載したように、ブレンドして、６０ｍｇ／カプセルの目標力価を得るように、ゼラチンカプセルに充填した。
【００６１】
実施例３
モルヒネ硫酸塩６０ｍｇカプセル
ＳＲビーズとＩＲビーズとの２群のブレンドを含有し、下記組成を有するモルヒネ硫酸塩カプセルを次のように製造した：
【００６２】
【表３】
0004535613.tif 000004
【００６３】
塗装ビーズ（ＩＲビーズ）
塗装ビーズは実施例１の塗装ビーズに関する方法と同じ方法で製造した。
持続放出性ビーズ（ＳＲビーズ）
２種類の持続放出性成分を製造した。ＳＲ成分１（力価によって製剤の６５％）は実施例１に用いたＳＲビーズと同じであった。ＳＲ成分２（力価によって製剤の２５％）は、製造に用いる材料と材料の量とに関して実施例１で用いたＳＲビーズと同じであった。但し、次の加工の変化が行なわれた。
【００６４】
１．塗装ビーズを被覆前に５５℃においてさらに２０時間乾燥させた；及び
２．ＳＲ成分２のビーズを被覆後に５５℃において２０時間乾燥させた後に、周囲条件において９６時間乾燥させた。
【００６５】
カプセル封入（６５％第１ＳＲ成分；２５％第２ＳＲ成分；及び１０％ＩＲ）
モルヒネ硫酸塩塗装ビーズ（力価によって１０重量％）と、第１ＳＲ成分ビーズ（力価によって６５重量％）と、第２ＳＲ成分ビーズ（力価によって２５重量％）とを、実施例１に記載したように、ブレンドして、６０ｍｇ／カプセルの目標力価を得るように、ゼラチンカプセルに充填した。
水性媒質中の実施例１〜３の製剤に関する平均溶解データを表１に示し、図１にグラフによって表す。
【００６６】
【表４】
0004535613.tif 000005
【００６７】
実施例４
モルヒネ硫酸塩６０ｍｇカプセル
モルヒネ硫酸塩カプセルを次のように製造した：
塗装ビーズ（ＩＲビーズ）
モルヒネ硫酸塩と、フマル酸と、タルクと、ラウリル硫酸ナトリウムとの混合物をノンパレイユ核に、結合剤としてイソプロピルアルコール中ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）溶液を用いて、ＣＦ造粒機において塗布した。次に、これらのビーズをオーブン乾燥した。塗装ビーズの製造に関する加工の詳細を表２に記載する。
【００６８】
持続放出性ビーズ（ＳＲビーズ）
上記からの塗装ビーズをＣＦ造粒機において、コーティング溶液としてイソプロピルアルコール中のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬの９５：５混合物の６．２５重量％溶液を用いて、ポリマー被膜の標的重量の５０％、７５％及び１００％まで塗布した。各塗布後に、被覆ビーズをオーブン乾燥した。塗布に関する加工の詳細を表３に示し、表４は目標重量の５０％、７５％及び１００％被覆ビーズの溶解プロフィルを示す。
【００６９】
【表５】
0004535613.tif 000006
【００７０】
【表６】
0004535613.tif 000007
【００７１】
カプセル封入
適当な量の１００％ポリマー被膜目標重量持続放出性ビーズと塗装ビーズとを用いて、９：１の比率で硬質ゼラチンカプセルに手で充填して、６０ｍｇ／カプセルの単位投与量を得た。次の溶解パターンが得られた：
溶解（時）(水）       放出％
１                  １５．４
３                  ３１．９
６                  ５９．１
１２                  ９３．９
２４                １００．４
【００７２】
【表７】
0004535613.tif 000008
【００７３】
本発明の製剤の生体内利用能に対する食物の影響を研究するために、上記カプセル封入１００％ポリマー被膜目標重量ＳＲビーズ／塗装ビーズ製剤と同様な６０ｍｇモルヒネ硫酸塩製剤を１回投与量として６０．０ｋｇ〜９４ｋｇの体重を有する１２人の男性対象(１８歳〜３７歳）に満腹状態と絶食状態の両方において投与した。処置の間には７日間のウォッシュアウト期間が存在した。各処置期間に、対象は投与の前に一晩、少なくとも１０時間の期間にわたってと、絶食状態の場合には、薬物投与後４時間にわたって絶食させられた。満腹状態で薬物を服用した対象は、投与の３０分間前に標準高脂肪(standard high fat)の朝食を摂取し、朝食を投薬の５分間以内に終了した。次の時間：投薬後０時間(投薬前）、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２４、３０及び３６時間目に７ｍｌの静脈血液標本を採取した。モルヒネとその代謝産物（３−グルクロニド及び６−グルクロニド）との血漿濃度を液体クロマトグラフィーによって測定した。明白な食物の影響は観察されず、満腹処置／絶食処置の比率はＡＵＣ（０〜３６）に関しては０．９５、ＡＵＣ（ｉｎｆ）に関しては０．９０及び親化合物のＣｍａｘに関しては１．０４であった。
【００７４】
実施例５
モルヒネ硫酸塩６０ｍｇカプセル
モルヒネ硫酸塩カプセルを次のように製造した：
塗装ビーズ（ＩＲビーズ）
実施例４の処置後に、下記成分から塗装ビーズを製造した。
【表８】
0004535613.tif 000009
【００７５】
持続放出性ビーズ（ＳＲビーズ）
上記塗装ビーズと実施例４の方法とを用いて、２バッチの持続放出性ビーズを製造した。両方のバッチはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬを９０：１０の比率で含有するポリマーコーティング溶液を用いた。バッチ１は塗装ビーズ１ｇにつき４２ｍｇのレベルまで塗布し、バッチ２は塗装ビーズ１ｇにつき５２．５ｍｇのレベルまで塗布した。
【００７６】
カプセル封入
適当な量のバッチ１及びバッチ２ビーズを用いて、硬質ゼラチンカプセルに充填して、６０ｍｇ／カプセルの単位投与量を得た。バッチ１製剤とバッチ２製剤の次のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィルが得られた：
溶解（時）(水）   バッチ１  放出％     バッチ２  放出％
１                  ９．３                  ３．５
３                ２９．９                １７．６
６                ５６．５                ４２．３
１２                ８２．９                ７４．７
２４                ９５．４                ９９．１
【００７７】
或いは、これらのＳＲビーズ群の各々に塗装ビーズ及び／又は、異なるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィルを有する、少なくとも１種類の他のＳＲビーズ群をブレンドし、ゼラチンカプセルに充填して、１０ｍｇ〜２００ｍｇ活性を有する投与形を形成することができる。
【００７８】
実施例６
モルヒネ硫酸塩６０ｍｇカプセル
３種類の異なるモルヒネ硫酸塩カプセル（６０ｍｇ）を次のように製造する：製剤Ａ
製剤Ａは６０ｍｇカプセル単位投与量力価のみの持続放出性ビーズを含有する。
引用値を比例的に調節することによって、他の総ての力価を算出することができる。処方範囲ｍｇ／ｇも列挙する。
【００７９】
【表９】
0004535613.tif 000010
【００８０】
製剤Ｂ
製剤Ｂ（６０ｍｇカプセル単位投与量力価）は力価によって９０％持続放出性ビーズと１０％即時放出性ビーズとのブレンドを含有する。他の総ての力価は引用値に比例する。
【００８１】
【表１０】
0004535613.tif 000011
【００８２】
製剤Ｃ
製剤Ｃ（６０ｍｇカプセル単位投与量力価）は持続放出性ビーズとしての９０％の活性剤と、持続放出性ビーズ上に塗布した即時放出性部分としての１０％の活性剤とを含む。
【００８３】
【表１１】
0004535613.tif 000012
【００８４】
塗装ビーズ（ＩＲビーズ）
モルヒネ硫酸塩（４９．３８３重量％）と、フマル酸（４９．３８３重量％）と、タルク（０．９８８重量％）と、ラウリル硫酸ナトリウム（０．２５重量％）とのブレンドは、ハンマー作用ミルによって粉砕可能であるか又は不可能であるかのいずれにしても、球状糖（０．５〜０．６ｍｍ）上に結合剤としてポビドン溶液（イソプロピルアルコール中ｗ／ｗ）を用いて塗布することができる。このプロセスは流動化塗布装置を用いて行なわれる。得られたＩＲビーズを４０〜５０℃／３０〜６０％相対湿度（ＲＨ）において１０〜２０時間オーブン乾燥して、残留溶媒（イソプロピルアルコール）を除去し、約３〜６％の含水量を得た。
【００８５】
乾燥したビーズは０．７ｍｍスクリーンと１．５ｍｍスクリーンとを用いて篩い分けすることができ、０．７ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲内の部分をさらに加工するために保留することができる。
【００８６】
塗装ビーズは下記を含む：
活性ビーズ（上記と同じ）              ７５．３９％
ポビドン溶液*（固形分）                  ６％
ノンパレイユ核（０．５〜０〜０．６ｍｍ）  １８．６％
*  ４．５％〜９．６％の範囲がポビドン使用を可能にする。
【００８７】
持続放出性ビーズ（ＳＲビーズ）
好ましくは９５：５の重量比率でのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬと、例えばイソプロピルアルコール／アセトンのような適当な溶媒とから成るポリマー溶液、例えば６．２５重量％溶液をＩＲビーズの流動床上にスプレーする。タルクも同時に加えて、凝集を阻止し、したがって塗布プロセスを容易にする。塗装ＩＲビーズに材料を次のように塗布する：
コーティング溶液：          ＩＲビーズ１ｋｇにつき３ｇ／分
タルク：                    ＩＲビーズ１ｋｇにつき１．２ｇ／分
【００８８】
ポリマー塗布とその後の４０〜５０℃／３０〜６０％ＲＨにおける１０〜２０時間の乾燥とは、目標の溶解速度が得られるまで行なわれる。
１２．５ｍｇ／ｇＩＲビーズ〜３７．５ｍｇ／ｇＩＲビーズの範囲内のポリマー塗布が目標溶解速度の達成を可能にする。製剤は製剤Ａ  ＳＲビーズに関して述べたことに応ずる。
【００８９】
カプセル封入
製剤Ａ：ＳＲビーズのブレンド又は１群のＳＲビーズのみを目標の中身重量を得るまでカプセル封入する。カプセルの組成は製剤Ａ−ＳＲビーズのみに関して述べた通りである。
製剤Ｂ：例えば、活性(力価）によって８：２から２０：１までのＳＲ：ＩＲビーズ比率、特に９：１の比率でのＳＲビーズとＩＲビーズとのブレンドを目標の中身重量を得るまでカプセル封入する。カプセルの組成は製剤Ｂに関して述べた通りである。
【００９０】
製剤Ｃ：ＳＲビーズにさらに、例えば持続放出性ビーズ上にＩＲ部分として１０％の活性を塗布するように、ＩＲ部分を塗布することができる。この塗布工程は、用いる場合には、精製水及び／又はイソプロピルアルコール及び／又はアセトンを用いた溶液又は懸濁液として、必要量のモルヒネ硫酸塩塗布ブレンド（塗装ビーズに関して記載した通り）を塗布することによって行なわれる。この塗布プロセス後に、４０〜５０℃／３０〜６０％ＲＨにおける１０〜２０時間のオーブン乾燥が行なわれる。得られたカプセルの組成は製剤Ｃに関して詳述した通りである。
【００９１】
溶解規定
上記オプションのいずれか１つを用いて製造した製品は次のようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解規定に従う。
【表１２】
0004535613.tif 000013
【００９２】
実施例７
実施例１、２及び３の生成物の相対的生体内利用能を基準生成物と比較するために健康な被験者において実施した１回投与量試験
この試験は、４種類のモルヒネ製剤の薬物動態的性質を調べ、ＧＩ管の下部におけるこれらの製剤からのモルヒネ吸収の可能性を調べるように設計した。結果は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで実証された放出ランク順位がｉｎ  ｖｉｖｏでも反映されることを示した。実施例１と２の生成物は３６時間にわたるモルヒネの持続放出を示し、したがって、下部ＧＩ管からのモルヒネ吸収を確証した。基準に比べて、より緩慢な(slower)生成物からのモルヒネ相対的利用能は＞１００％であった。
【００９３】
この試験に用いた基準生成物は実施例４のカプセル封入１００％ポリマー被膜目標重量ＳＲビーズ／塗装ビーズ製剤と同様であった。この基準生成物の平均溶解データを表５に記載し、図１にグラフによって示す。
【表１３】
0004535613.tif 000014
【００９４】
したがって、表５と表１との比較は、基準生成物が実施例１、２及び３の生成物のいずれよりも迅速な溶解速度を有したことを示す。
この試験は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで緩慢な放出速度を有する生成物がｉｎ  ｖｉｖｏにおいても、吸収がＧＩ管のさらに下方で生じて、長時間放出を示すのかどうかを調べた。この試験は、表１に示すように基準に比べて緩慢なｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィルを有する実施例１、２及び３の生成物のｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロフィルを調べるように設計された。
【００９５】
この試験は、１５人の対象におけるオープンラベル(open label)、１回投与量、５回処置、５期間、平衡無作為化クロスオーバー試験として設計した。１２人の健康な男性被験者が５回処置期間の総てを完了した、以下に示す結果はこれらの１２人の対象の平均値である。
【００９６】
４生成物の平均薬物動態パラメータを表６に示す。緩慢な生成物からのモルヒネの血漿レベルはサンプリング期間(３６時間）にわたって持続したので、多くの対象に関する見掛けの消失速度定数を正確に算出することはできなかった。
したがって、基準と実施例１生成物とのＡＵＣ（ｉｎｆ）は９人の対象の平均値であり、実施例３の生成物の場合には、ＡＵＣ（ｉｎｆ）の値は１０人の対象の平均値であった。実施例２の生成物のＡＵＣ（ｉｎｆ）は、明確な消失相がはっきり現れなかったので、対象の大部分に関して測定不能であった。したがって、この実施例の製剤は実施例１の生成物に比べて低くないとしても匹敵する見掛けのｋｅｌを有するように思われるので、実施例１生成物からの平均ｋｅｌを用いて実施例２の生成物のＡＵＣ（ｉｎｆ）を算出した。
【００９７】
４製剤総てからのモルヒネの平均血漿濃度対時間プロフィルを図２に示す。
ｉｎ  ｖｉｔｒｏで観察されたランク順序はｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロフィルとｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロフィルにおいても実証される。実施例１と２の生成物は３６時間にわたるモルヒネの持続放出を実証した。実施例３の生成物は基準と同様な初期放出プロフィルを有するが、モルヒネのレベルは基準と比べて、１６時間後により大きく持続性であった。
【００９８】
【表１４】
0004535613.tif 000015
【００９９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィルは４生成物総ての間に有意差を示した。これとは対照的に、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、基準と実施例３生成物(迅速）との間には、また実施例２生成物(中程度）と実施例１(緩慢）との間にも殆ど差はなかった。
【０１００】
基準と比較した相対的生体内利用能は、迅速（実施例３）、中程度（実施例１）及び緩慢（実施例２）生成物に関して、それぞれ、１１６％、１１１％及び１５７％であった。このことは、長時間血漿プロフィルを有する緩慢生成物が高い生体内利用能を有することを実証した。
【０１０１】
ＡＵＣによって測定したモルヒネの総合全身曝露は、緩慢生成物に関して最高であり、このことは下部ＧＩ管において緩慢生成物（実施例２）からのモルヒネの連続吸収が存在することを確証した。
【０１０２】
データは、ＧＩ管のさらに下方で、恐らく結腸においてモルヒネ吸収が生じることを確証した。
【０１０３】
実施例８
実施例１〜３の生成物に関する１回量投与後の平均Ｔ５０と平均Ｔ７５との測定
平均Ｔ５０と平均Ｔ７５とのデータは、実施例１〜３の生成物の１回量投与後のモルヒネの平均血漿濃度対時間プロフィル(図２）から得られた。結果は表７に示す、表７はこれらの生成物が１回量投与後に、モルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の５０％以上又は７５％以上である期間がそれぞれ２０時間より長い又は６時間より長いように、モルヒネをｉｎ  ｖｉｖｏ放出することを示す。実施例１と２の生成物は例外的に３０時間より長いＴ５０と、２４時間のＴ７５とを示す。
【０１０４】
【表１５】
0004535613.tif 000016
【０１０５】
実施例９
実施例１と２の１日１回モルヒネ硫酸塩製剤と４時間間隔で１日６回投与した基準１０ｍｇ経口溶液との定常状態における相対的生体内利用能を比較するための健康な被験者における試験
実施例７の生体内試験(biostudy)は、異なるｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロフィルを有する４種類のモルヒネ硫酸塩製剤のｉｎ  ｖｉｖｏプロフィルを、１回量投与後に比較した。この試験からの結果は、特に中程度(実施例１）及び緩慢（実施例２）溶解プロフィルを有する生成物に関して、３６時間にわたるモルヒネの持続レベルを示し、下部ＧＩ管におけるモルヒネ吸収を確証した。この試験の目的は、これらの２種類(中程度生成物と緩慢生成物）の６０ｍｇモルヒネ硫酸塩製剤の定常状態薬物動態を調べて、これらを基準ＩＲ溶液（１０ｍｇ、１日６回投与）、即ち、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによって商標ＯＲＡＭＯＲＰＨで販売されるモルヒネ溶液と比較することであった。
【０１０６】
１２人の対象がこの３種類の処置、３回の期間、無作為化クロスオーバー試験に参加した。対象７は処置期間１と２を完了した後に脱落した。
処置
Ａ：  実施例１で製造したような６０ｍｇモルヒネ硫酸塩カプセル、１日１回ｘ
５日間
Ｂ：  実施例２で製造したような６０ｍｇモルヒネ硫酸塩カプセル、１日１回ｘ
５日間
Ｃ：  １０ｍｇ基準経口溶液、１日６回ｘ５日間投与
【０１０７】
結果は、実施例１と２の製剤の各々が定常状態において基準（Ｑ４ｈｘ６）に、ＡＵＣｓｓによって測定したモルヒネ利用能(availability)の程度に関して生物学的等価(bioequivalent)であることを示した。両方の試験製剤のＣｍａｘｓｓは、持続放出性製剤に関して予想されるように、基準よりも低い傾向があった。
【０１０８】
平均血漿濃度対時間データを図３に示す。これらのデータを表８にも要約する。実施例１と２の製剤を基準（Ｑ４ｈｘ６）に比較した、ＣｍａｘｓｓとＡＵＣｓｓとに関する９０％信頼区間を含めたｌｏｇ１０変換データを表９に示す。
【０１０９】
実施例１と２の製剤の各々からのモルヒネの平均プロフィルは、定常状態におけるモルヒネの持続放出と、基準に関して得られた値よりも低い平均Ｃｍａｘとを実証した。実施例１の製剤は基準に比べて有意に低いＴｍｉｎを有したが、実施例２の製剤は基準よりも有意に高いＣｍｉｎを示した。
【０１１０】
【表１６】
0004535613.tif 000017
【０１１１】
【表１７】
0004535613.tif 000018
【０１１２】
ＡＵＣｓｓとＣｍａｘｓｓデータのｌｏｇ１０変換後に、実施例１と２の製剤の各々は基準にＡＵＣｓｓ比較に関して生物学的等価であることが判明した（９０％信頼区間に関しては表９を参照）。
全体として、結果は、実施例１と２の製剤の各々が２４時間にわたるモルヒネの持続放出性プロフィルを有し、ＡＵＣｓｓに関して基準と生物学的等価であることを示した。
【０１１３】
実施例１０
実施例１と２の生成物に関する定常状態投与後の平均Ｔ５０及び平均Ｔ７５の測定
実施例１と２の生成物の定常状態投与後のモルヒネの平均血漿濃度対時間プロフィル(図３）から平均Ｔ５０及び平均Ｔ７５データが得られた。結果は表１０に記載する、表１０は、これらの生成物が定常状態投与後に、モルヒネの血漿レベルが全２４時間投与期間にわたってピーク血漿濃度の５０％以上であるように、モルヒネをｉｎ  ｖｉｖｏ放出することを示す。さらに、実施例１と２の生成物は１２時間以上であるＴ７５を示す。結果は表１０に示す。
【０１１４】
【表１８】
0004535613.tif 000019
【０１１５】
実施例１１
実施例１と２製剤と、商業的に入手可能な１日１回モルヒネ製剤との比較
実施例１と２の製剤を現在ドイツ（ＭＳＴ  Ｃｏｎｔｉｎｕｓ  Ｌｏｎｇ（商標））と他の所（Ｋａｐａｎｏｌ（商標））において入手可能である２種類の他の１日１回製品と、１回量投与後に、比較した。
【０１１６】
処置
Ａ：  実施例１の製剤、１回投与量、絶食（１２対象）
Ｂ：  実施例２の製剤、１回投与量、絶食（１２対象）
Ｃ：  Ｋａｐａｎｏｌ  ２０ｍｇカプセル（ｘ３）、１回投与量、絶食（２０対
象）（Ｆａｕｌｄｉｎｇ）（基準１）
Ｄ：  ＭＳＴ  Ｃｏｎｔｉｎｕｓ  Ｌｏｎｇ  ６０ｍｇカプセル、１回投
与量、絶食（２０対象）（Ｍｕｎｄｉ  Ｐｈａｒｍａ）（基準２）
【０１１７】
基準製品１と２に関する平均薬物動態パラメータを表１１に示す。
実施例１と２の生成物に関する平均薬物動態パラメータを表６に示す。
【０１１８】
【表１９】
0004535613.tif 000020
【０１１９】
図４は、４種類の処置総てに関するモルヒネの平均血漿プロフィルを示す。図４は、実施例１と２の製剤が２種類の基準製品よりも迅速に投与開始することを実証する。実施例１と２の製剤からの放出は、基準製品と比べたときに、より大きく持続性である傾向があり、非常に平坦な血漿プロフィルを生じた。実施例１と２の製剤の平均Ｃｍａｘは基準製品に関して得られた平均Ｃｍａｘよりも低かった。実施例１と２の製剤の生体内利用能は基準１及び基準２に匹敵した。さらに、１２時間〜２４時間の実施例１と２の製剤に関するモルヒネ血漿濃度は基準製品のモルヒネ血漿濃度よりも高かった。
【図面の簡単な説明】
【図１】  水性媒質中の実施例１〜３製剤と実施例７の基準生成物とに関する溶解（％）対時間(時）を示す。
曲線−□−は実施例７の基準生成物に相当する、
曲線−◇−は実施例３の生成物に相当する、
曲線−△−は実施例１の生成物に相当する、及び
曲線−ｘ−は実施例２の生成物に相当する。
【図２】  １回量投与後の図１に示した生成物に関する平均モルヒネ血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）対時間(時）を示す。曲線−□−、−◇−、−△−及び−ｘ−は図１の対応曲線と同じ生成物に相当する。
【図３】  定常状態において、実施例９に述べた基準と比較した、実施例１と２の製剤に関する平均血漿モルヒネ濃度（ｎｇ／ｍｌ）対時間(時）を示す。
曲線（黒四角）は実施例１の生成物に相当する、
曲線−◆−は実施例２の生成物に相当する、及び
曲線−−−△−−−は実施例９の基準生成物に相当する。
【図４】  実施例１１の基準生成物１と２に比較した、実施例１と２の生成物に関するモルヒネ血漿濃度（１回投与量）（ｎｇ／ｍｌ）対時間(時）を示す。
曲線−◇−は基準生成物１に相当する、
曲線（黒四角）は基準生成物２に相当する、
曲線−−△−−は実施例１の生成物に相当する、及び
曲線−ｘ−は実施例２の生成物に相当する。
なお、上記（黒四角）は、下記の記号を意味する。
【外１】
0004535613.tif 000021
【図１】
0004535613.tif 000022
【図２】
0004535613.tif 000023
【図３】
0004535613.tif 000024
【図４】
0004535613.tif 000025