(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004511791.tif 000031
式中、
Ｒ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５を表し、
Ｒ２およびＲ５は、水素を表すか、
または、
Ｒ１とＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４とＲ５は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい）、シクロプロピル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、
または、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、環中にＮ、ＯまたはＳからなる群からさらなるヘテロ原子を含有し得、そして、相互に独立してヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより１ないし３置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、フェニルまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールにより置換されている、但し、フェニルおよびヘテロアリールは、それらの部分についてフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい）である、
の化合物、またはそれらの塩、水和物、塩の水和物または溶媒和物。
【請求項２】
［Ａ］式（ＩＩ）
【化２】
0004511791.tif 000032
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は請求項１で定義の通りであり、Ｘは脱離基である、
の化合物を、式（ＩＩＩ）
Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５    （ＩＩＩ）
式中、Ｒ４とＲ５は請求項１で定義の通りである、
の化合物と反応させる、
を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項３】
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化３】
0004511791.tif 000033
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りであり、Ｘ１とＸ２は同一であるか、または異なり、脱離基である、
の化合物を、最初に式（ＩＩＩ）
Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５    （ＩＩＩ）
式中、Ｒ４とＲ５は請求項１で定義の通りである、
の化合物で式（Ｖ）
【化４】
0004511791.tif 000034
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義の通りであり、Ｘ２は脱離基である、
の化合物に変換し、
これらを式（ＶＩ）
Ｒ６−ＯＨ    （ＶＩ）
式中、Ｒ６は請求項１で定義の通りである、
の化合物と反応させる、
を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項４】
［Ｃ］式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４とＲ５が各々水素であるなら、式（ＶＩＩ）
【化５】
0004511791.tif 000035
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義の通りである、
の化合物を、塩基の存在下で、マロニトリル（malonitrile）および式（ＶＩ）
Ｒ６−ＯＨ    （ＶＩ）
式中、Ｒ６は請求項１で定義の通りである、
の化合物と反応させる、
を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬としての置換２−オキシ−３,５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンの使用および新規２−オキシ−３,５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびそれらの製造方法に関するものである。
【０００２】
アデニンとＤ−リボースからなるヌクレオシドであるアデノシンは、例えば、様々な器官（例えば、心臓や脳）の虚血の場合など、特に限られた酸素および基質の供給による細胞損傷条件下で、細胞保護活性を有する内在性因子である。
【０００３】
アデノシンは、アデノシン−５'−一燐酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解中の中間体として細胞内で形成されるが、細胞から放出され得、その場合、特異的受容体への結合により、ホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。
【０００４】
正常酸素（normoxic）条件では、細胞外空間における遊離アデノシンの濃度は非常に低い。しかしながら、虚血または低酸素条件では、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は劇的に増加する。このように、例えば、アデノシンが血小板の凝集を阻害し、冠動脈への血液供給を増加させることが知られている。さらに、それは心拍数、神経伝達物質の放出、およびリンパ球の分化に対して作用する。
【０００５】
これらのアデノシンの作用の目的は、虚血または低酸素条件下で器官の代謝を器官の血液供給に合わせるために、冒された器官の酸素供給を増加させること、および／またはこれらの器官の代謝を低減させることである。
【０００６】
アデノシンの作用は、特異的受容体に介在される。今日までに、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている。これらのアデノシン受容体の作用は、細胞内でメッセンジャーｃＡＭＰに介在される。アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体への結合の場合、細胞内ｃＡＭＰは膜結合アデニル酸シクラーゼの活性化により増加し、一方アデノシンのＡ１またはＡ３受容体への結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害により細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。
【０００７】
本発明によると、「アデノシン受容体選択的リガンド」は、アデノシン受容体の１つまたはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、かくしてアデノシンの作用を模倣する（アデノシンアゴニスト）か、またはその作用を妨害する（アデノシンアンタゴニスト）物質である。
【０００８】
それらの受容体の選択性により、アデノシン受容体選択的リガンドは、様々なカテゴリーに分けられる。例えば、アデノシンのＡ１またはＡ２受容体に選択的に結合するリガンド、そして後者の場合はまた、例えば、アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体に選択的に結合するもの、などである。また、複数のアデノシン受容体サブタイプに選択的に結合するアデノシン受容体リガンドもあり得る。例えば、アデノシン受容体のＡ１およびＡ２に選択的に結合するが、Ａ３には結合しないリガンド、などである。
【０００９】
上述の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡの安定なトランスフェクションの後、問題の受容体サブタイプを発現する細胞株に対するその物質の作用により決定できる（刊行物 M.E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K.A. Jacobson, G.L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis." in J. Biol. Chem. 267 (1992) pages 10764-10770 を参照のこと。この開示を出典明示により全て本明細書の一部とする）。
【００１０】
かかる細胞株に対する物質の作用は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定によりモニタリングできる（刊行物 K.N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B.B. Fredholm, M.J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) pages 1-9 を参照のこと。この開示を出典明示により全て本明細書の一部とする）。
【００１１】
先行技術により既知の「アデノシン受容体特異的」リガンドは、主に天然のアデノシンに基づく誘導体である（S.-A. Poulsen and R.J. Quinn, "adenosine receptors: new opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998) pages 619 to 641; K.J. Broadley, "Drugs modulating adenosine receptors as potential therapeutic agents for cardiovascular diseases" in Exp. Opin. Ther. Patents 10 (2000) pages 1669-1692）。しかしながら、先行技術により既知のアデノシンリガンドのほとんどは、作用が真に受容体特異的ではなく、作用が天然アデノシンのものより低いか、あるいは経口投与の後に非常に弱い活性しか持たないという欠点を有する。従って、それらは主に実験的目的のみに使用される。
【００１２】
本発明の目的は、様々な障害、特に心臓血管系の障害（心臓血管障害）の予防および／または治療に適する薬理学的に活性な物質を供給または提供することである。好ましくは、その物質はアデノシン受容体選択的リガンドとして作用する。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0004511791.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、ハロゲンまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（但し、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）である）であるか、
または、
Ｒ１とＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と共に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のヘテロ原子を有する５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい）、
Ｒ４とＲ５は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリールにより置換されていてもよい）、または（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルにより置換されていてもよい）であるか、
または、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し得、そして、相互に独立してオキソ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより１ないし３置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、但し、アルキルは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールはそれらの部分についてハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の、障害の予防および／または治療のための使用を提供する。
【００１４】
本発明により障害の予防および／または治療に使用できる上述の物質のいくつかは、文献で知られている（Alvarez−Insua, Lora-Tamayo, Soto, Journal of heterocyclic Chemistry 7, pages 1305-1309, (1970); Quintela et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 19, 555-557 (1984); Ballantyne, Drug Chem. Toxicol. 8, 171-173 (1985); Seada et al., Orient. J. Chem. 5, 273-280 (1989); Mishriki et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 113, 35-39 (1994); Quintela et al., Tetrahedron 52, 10497-10506 (1996) を参照のこと）。しかしながら、既知化合物の医療上使用は、今までに文献に記載されてこなかった。このことは、本発明において初めてなされる。
【００１５】
置換のパターンにより、式（Ｉ）の化合物は、像および鏡像のような（エナンチオマー）、または像および鏡像のようにではない（ジアステレオマー）、いずれかの立体異性形で存在することができる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの両者およびそれらのそれぞれの混合物に関する。ジアステレオマーのように、ラセミ形は、公知の方法により、立体異性的に均一な構成分に分離することができる。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の互変体に関する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の塩は、本発明による化合物の鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との生理学的に許容され得る塩であり得る。特に好ましいのは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１７】
言及されてよい塩は、また、常套の塩基との塩であってもよく、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）またはアンモニアもしくは有機アミン（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、ｌ−エフェナミンまたはメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩であってよい。
【００１８】
本発明によると、水和物または溶媒和物は、固体または液体の状態で水の水和または溶媒分子との配位により、分子化合物または錯体を形成する、式（Ｉ）の化合物の形態である。水和物の例は、セスキ水和物、一水和物、二水和物または三水和物である。同様に、本発明による化合物の塩の水和物または溶媒和物も適する。
【００１９】
さらに、本発明は本発明による化合物のプロドラッグも包含する。本発明によると、プロドラッグは、それ自体生物学的に活性または非活性であり得るが、生理的条件下（例えば、代謝的または加溶媒分解的）で対応する生物学的に活性な形態に変換され得る化合物の形態である。
【００２０】
本発明の文脈では、別に定義されない限り、置換基は以下の意味を有する：
ハロゲンは、一般にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表わす。フッ素、塩素または臭素が好ましい。フッ素と塩素が特に好ましい。
【００２１】
（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、一般的に、それぞれ炭素数１ないし８、１ないし６および１ないし４を有する直鎖または分枝状アルキル基を表わす。炭素数１ないし６を有する直鎖または分枝状アルキル基が好ましい。炭素数１ないし４を有する直鎖または分枝状アルキル基が特に好ましい。言及されてよい具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００２２】
（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルは、一般的に、炭素数２ないし４を有する直鎖または分枝状アルケニル基を表わす。言及されてよい具体例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、およびｎ−ブト−２−エン−１−イルがある。
【００２３】
（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルは、一般的に、炭素数２ないし４を有する直鎖または分枝状アルキニル基を表わす。言及されてよい具体例としては、エチニル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−２−イン−１−イルがある。
【００２４】
（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、一般的に、それぞれ炭素数１ないし８、１ないし６および１ないし４を有する直鎖または分枝状アルコキシ基を表わす。炭素数１ないし６を有する直鎖または分枝状アルコキシ基が好ましい。炭素数１ないし４を有する直鎖または分枝状アルコキシ基が特に好ましい。言及されてよい具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシがある。
【００２５】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、一般的に、カルボニル基を介して結合している１ないし４の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシ基を表わす。言及されてよい具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルがある。
【００２６】
本発明において、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、１個または２個の同一または異なる各々炭素数１ないし４の直鎖または分枝状アルキル置換基を有するアミノ基を表わす。言及されてよい具体例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メルアミノがある。
【００２７】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、一般的に、それぞれ炭素数３ないし７および３ないし６を有する環状アルキル基を表わす。炭素数３ないし６を有する環状アルキル基が好ましい。言及されてよい具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルがある。
【００２８】
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、一般的に、炭素数６ないし１０を有する芳香族基を表わす。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００２９】
（Ｃ６−１０）−アリールオキシは、一般的に、酸素原子を介して結合した、上記定義の芳香族基を表わす。
【００３０】
Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリールは、一般的に、ヘテロ芳香族の環炭素原子を介して、また適切ならばヘテロ芳香族の環窒素原子を介して結合した、一または二環の、場合によりベンゾ縮合したヘテロ芳香族を表わす。言及されてよい具体例としては、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキシジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはベンズイミダゾリルがある。対応するより少ないヘテロ原子を有するヘテロ芳香族、例えば、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のヘテロ原子を有するもの、または例えば、５または６員のヘテロアリールなどのより小さい環サイズを有するものは、この定義から同様に導かれる。一般に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族ヘテロ環が好ましい。言及されてよい具体例としては、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリルまたはチエニルがある。
【００３１】
５ないし７員のヘテロ環は、一般的に、飽和または部分不飽和、場合によりベンゾ縮合した、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有するヘテロ環を表わす。言及されてよい具体例としては、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロピラニルがある。対応するより少ないヘテロ原子を有するヘテロ環、例えば、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のヘテロ原子を有するもの、または例えば、５または６員のヘテロシクリルなどのより小さい環サイズを有するものは、この定義から同様に導かれる。Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個のヘテロ原子を有する飽和ヘテロ環、特にピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
【００３２】
さらに、本発明は新規の式（Ｉ）
【化２】
0004511791.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、ハロゲンまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（但し、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これらは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）である）であるか、
または、
Ｒ１とＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と共に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のヘテロ原子を有する５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい）、
Ｒ４とＲ５は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリールにより置換されていてもよい）、または（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルにより置換されていてもよい）であるか、
または、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し得、そして、相互に独立してオキソ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより１ないし３置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、但し、アルキルは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールはそれらの部分についてハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物に関するが、
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が下記定義である、以下の式（Ｉ）の化合物を除く： 
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝４−メチル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝３−メチル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝４−メトキシ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝４−メトキシ；Ｒ２＝３−メトキシ；Ｒ３＝５−メトキシ；Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝２−塩素；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝４−塩素；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝３−メチル；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝メチル
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝プロピル
・Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝イソプロピル
・Ｒ１＝２−ヒドロキシ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝エチル
・Ｒ１＝４−フッ素；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝メチル
・Ｒ１＝４−メトキシ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝メチル
・Ｒ１＝Ｒ２＝−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝メチル。
【００３３】
式（Ｉ）、
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルにより置換されていてもよい）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５であるか、
または、
Ｒ１とＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ４とＲ５は、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい）、シクロプロピル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、
または、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、環中にＮ、ＯまたはＳからなる群からさらなるヘテロ原子を含有し得、そして、相互に独立してヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより１ないし３置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、フェニルまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールにより置換されている、但し、フェニルおよびヘテロアリールは、それらの部分についてフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい）、または非置換（Ｃ４−Ｃ６）−アルキルである、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が好ましい。
【００３４】
式（Ｉ）
式中、
Ｒ１とＲ２は相互に独立して水素、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３（但し、アルコキシ基はそれらの部分についてヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい）であるか、
または、
Ｒ１とＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（但し、アルキル基はそれらの部分についてヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたはシクロプロピルにより置換されていてもよい）またはシクロプロピルであり、
Ｒ５は水素またはメチル基であり、
そして
Ｒ６は、メチルまたはエチル（これらはピリジル、フェニル（これは、その部分についてシアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシまたはアミノにより置換されていてもよい）、ヒドロキシルまたはメトキシにより置換されている）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシである、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が特に好ましい。
【００３５】
Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物も特に好ましい。
Ｒ２とＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物も特に好ましい。
Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物も特に好ましい。
Ｒ１とＲ２が、ピリジン環の結合点に対してパラおよびメタ位に位置する、隣接するフェニル環の原子に結合し、基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物も特に好ましい。
【００３６】
式（Ｉ）
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、ハロゲンまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシ（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい）、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７（但し、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（これらは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより３回まで相互に独立して置換されていてもよい）である）であるか、
または、
Ｒ１とＲ２は、隣接するフェニル環原子に結合し、２個の環炭素原子と共に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のヘテロ原子を有する５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（それらは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい）、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（それらは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリールにより置換されていてもよい）、または（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（それらは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルにより置換されていてもよい）であり、
そして、
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリールにより置換されていてもよい）、または（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルにより置換されていてもよい）であるか、
または、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合する窒素原子と共に５ないし７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し（これは、環中にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し得、そして、相互に独立してオキソ、フッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにより１ないし３置換されていてもよい）、
そして、
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルであり、但し、アルキルは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリールにより置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールはそれらの部分についてハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい、
の化合物、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物も好ましい。
【００３７】
実施例３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、１７、１８、１９、２０の化合物、それらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物も好ましい。
【００３８】
上記の一般的または好ましい基の定義または例示は、所望により相互に組合わせることができる。即ち、各々の範囲と好ましい範囲との間の組合せを含む。それらは、最終生成物および対応して前駆体および中間体の両方に適用される。
【００３９】
本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。それは、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化３】
0004511791.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は上記定義の通りであり、Ｘは、例えば、塩素、臭素、メチルチオまたはフェニルチオなどの適する脱離基である、
の化合物を、不活性な溶媒の中で式（ＩＩＩ）
Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５    （ＩＩＩ）
式中、Ｒ４とＲ５は上記定義の通りである、
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化４】
0004511791.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りであり、Ｘ１とＸ２は相互に独立して上記定義のＸの定義を有する適する脱離基である、
の化合物を、最初に不活性な溶媒の中で式（ＩＩＩ）の化合物で式（Ｖ）
【化５】
0004511791.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ２は、上記定義の通りである、
の化合物に変換し、
これらを塩基の存在下で、適切ならば不活性な溶媒中で、式（ＶＩ）
Ｒ６−ＯＨ    （ＶＩ）
式中、Ｒ６は上記定義の通りである、
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｃ］式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４とＲ５が各々水素であるなら、式（ＶＩＩ）
【化６】
0004511791.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りである、
の化合物を、塩基の存在下で、適切なら不活性な溶媒を添加し、マロニトリル（malonitrile）および式（ＶＩ）の化合物と反応させる、
のいずれかを特徴とする。
【００４０】
本発明による方法は、下記の式のスキームで例示的に描写できる：
【化７】
0004511791.tif 000008
【００４１】
本方法の段階［Ａ］：（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）に適する溶媒は、反応条件下で変化しない有機溶媒である。これには、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタンなどの塩素化炭化水素類またはジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの他の溶媒が含まれる。他の適する溶媒は水である。上記の溶媒の混合物を使用することも可能である。テトラヒドロフランが好ましい。
【００４２】
一般的に、反応は−７８℃ないし＋１５０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋８０℃の範囲で、特に＋２０℃ないし＋４０℃で実行する。
【００４３】
反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる。例えば、０.５ないし５バールの範囲である。一般に、反応は大気圧で実行する。
【００４４】
一般に、反応は過剰の化合物（ＩＩＩ）、好ましくは化合物（ＩＩ）１モル当り２ないし８モルの比の化合物（ＩＩＩ）を使用して実行する。
【００４５】
一般式（ＩＩ）の化合物は、当業者に公知である。あるいは、文献より知られる方法と同様に製造できる［例えば、J.M. Quintela, J.L. Soto, Anales de Quimica 79, 368-372 (1983）を参照のこと］。
【００４６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されており、当業者に既知である。あるいは、文献による方法で製造できる。
【００４７】
第一の反応段階［Ｂ］：（ＩＶ）＋（ＩＩＩ）→（Ｖ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性な有機溶媒である。これには、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタンなどの塩素化炭化水素類またはジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの他の溶媒が含まれる。上記の溶媒の混合物を使用することも可能である。１,２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランが好ましい。
【００４８】
一般に、反応は−７８℃ないし＋１２０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋６０℃の範囲で、特に＋２０℃ないし＋４０℃で実行する。
【００４９】
反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる。例えば、０.５ないし５バールの範囲である。一般に、反応は大気圧で実行する。
【００５０】
一般に、反応は、等量または過剰の化合物（ＩＩＩ）、好ましくは化合物（ＩＶ）１モル当り１ないし８モルの比の化合物（ＩＩＩ）、特に好ましくは１ないし２モルの比の化合物（ＩＩＩ）を使用して実行する。
【００５１】
反応はまた、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン類、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、ＤＢＮ（１,５−ジアザシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン）またはＤＢＵ（１,８−ジアザシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン）などのアミジン類などの補助塩基の存在下で実行できる。
【００５２】
一般式（ＩＶ）の化合物は公知である。あるいは、文献より知られる方法と同様に製造できる［例えば、Quintela et al., Heterocycles 38, 1299-1305 (1994）を参照のこと］。
【００５３】
一般式（Ｖ）の化合物は公知である。あるいは、文献より知られる方法と同様に製造できる［例えば、Quintela et al., Heterocycles 38, 1299-1305 (1994), Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981), Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572-578 (1991）を参照のこと］。
【００５４】
第２の反応段階［Ｂ］：（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）は、そのまま、溶媒の非存在下で、または溶媒中で実行できる。適する溶媒は、反応条件下で不活性な有機溶媒である。これには、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタンなどの塩素化炭化水素類またはジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの他の溶媒が含まれる。他の適する溶媒は水である。上記の溶媒の混合物を使用することも可能である。アセトニトリル、１,２−ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフランが好ましい。
【００５５】
適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これには、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムなど）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、有機金属化合物（ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなど）、アミン（トリエチルアミンまたはピリジンなど）、あるいは問題の一般式（ＶＩ）の化合物自体のナトリウムまたはカリウム塩が含まれる。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび炭酸カリウムが好ましい。
【００５６】
その際、塩基は化合物（ＶＩ）１モル当り、１ないし１０モルの比、好ましくは１ないし５モルの比、特に１ないし４モルの比の塩基で採用できる。
【００５７】
一般的に、反応は−７８℃ないし＋１２０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に＋２０℃ないし＋８０℃で実行する。
【００５８】
反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる。例えば、０.５ないし５バールの範囲である。一般に、反応は大気圧で実行する。
【００５９】
一般的に、反応は、等量または過剰の化合物（ＶＩ）を、好ましくは化合物（Ｖ）１モル当り１ないし５０モルの化合物（ＶＩ）の比で使用して実行する。
【００６０】
一般式（ＶＩ）の化合物は、市販されており、当業者に既知である。あるいは、文献による方法で製造できる。
【００６１】
過程［Ｃ］：（ＶＩＩＩ）→（Ｉ）（但し、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈである）は、文献より知られる方法と同様に製造できる［例えば、Alvarez−Insua et al., Journal of Heterocyclic Chemistry 7, 1305-1309 (1970）を参照のこと］。
【００６２】
反応は、溶媒の非存在下で、または溶媒中できちんと実行できる。適する溶媒は、反応条件下で不活性な有機溶媒である。これには、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタンなどの塩素化炭化水素類またはジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの他の溶媒が含まれる。上記の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくは、反応はそのまま、溶媒の非存在下で実行する。
【００６３】
適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これには、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、トリエチルアミンまたはピリジンなどアミン、あるいは問題の一般式（ＶＩ）の化合物自体のナトリウムまたはカリウム塩が含まれる。問題の一般式（ＶＩ）の化合物のナトリウムまたはカリウム塩が好ましい。
【００６４】
その際、塩基は化合物（ＶＩＩ）１モル当り、１ないし１０モルの比、好ましくは１ないし５モルの比、特に１ないし４モルの比の塩基で採用できる。
【００６５】
一般に、反応は−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１６０℃の範囲で、特に＋２０℃ないし＋１２０℃で実行する。
【００６６】
反応は、大気圧、加圧または減圧下で実行できる。例えば、０.５ないし５バールの範囲である。一般に、反応は大気圧で実行する。
【００６７】
一般的に、反応は、等量または過剰の化合物（ＶＩ）を、好ましくは化合物（ＶＩＩ）１モル当り１ないし５０モルの（ＶＩ）の比で使用して実行する。
【００６８】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されており、当業者に既知である。あるいは、文献から知られる方法により製造できる。
【００６９】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、予見できない薬理的活性スペクトルを有し、従って障害の予防および／または治療に特に適する。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、特に心臓血管系の障害（心臓血管障害）などの、多数の障害の予防および／または治療に適する。
【００７１】
本発明では、心臓血管障害は、特に例えば、以下の障害を意味すると理解されるものである：冠状動脈性心臓病、高血圧症（高い血圧）、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、動脈硬化症、頻脈、不整脈、末梢血管障害および心臓血管障害、安定および不安定な狭心症、並びに心房細動。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物はさらにまた、例えば、梗塞に冒された心筋領域の大きさの縮小に特に適している。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物はさらに、例えば、心筋梗塞、卒中および一過性虚血発作などの血栓塞栓障害の予防および／または治療に特に適している。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物が適する適応症の域は、例えば、過敏性膀胱、勃起性機能不全および女性の性機能不全などの泌尿生殖器系の障害および癌の予防および／または治療であるが、加えて、喘息および炎症性皮膚病などの炎症性障害、卒中後の障害、アルツハイマー病などの中枢神経系の神経炎症性障害、およびさらにまたパーキンソン病などの神経変性障害、および痛みの予防および／または治療でもある。
【００７５】
指示されるさらなる領域は、例えば、呼吸管の障害（例えば、喘息、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（膵臓繊維症）および肺高血圧症）の予防および／または治療である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、特に肝臓線維症および肝硬変の予防および／または治療にもさらに適する。
【００７７】
最後に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、糖尿病、特に真性糖尿病の予防および／または治療にも特に適する。
【００７８】
本発明はまた、上記の病像の予防および／または治療のための医薬および医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）の物質の使用にも関する。
【００７９】
本発明は、式（Ｉ）の物質を使用する、上記の病像の予防および／または治療方法に関する。
【００８０】
上記の式（Ｉ）の化合物の薬理的活性は、アデノシン受容体の個々のサブタイプまたは複数のサブタイプに対する選択的リガンドとしての、特にアデノシンＡ１、アデノシンＡ２ａおよび／またはアデノシンＡ２ｂ受容体に対する選択的リガンドとしての、好ましくはアデノシンＡ１および／またはアデノシンＡ２ｂ受容体に対する選択的リガンドとしての活性により説明できる。
【００８１】
本発明では、アデノシン受容体リガンドは、第一に、１種またはそれ以上のアデノシン受容体サブタイプに対して明確に活性であれば、そして第二に、１種またはそれ以上の他のアデノシン受容体サブタイプに対して観察され得る活性が、あるとしてもかなり弱いものであれば、「選択的」であると呼ぶ。作用の選択性の試験方法に関して、セクションＡのＩＩに記載する試験方法を参照する。
【００８２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の１つの利点は、従来技術のアデノシン受容体リガンドよりも選択的であることである。
【００８３】
特に、Ｒ１とＲ２が隣接するフェニル環の原子に結合し−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−の基である式（Ｉ）の化合物は、一般にアデノシンＡ１受容体に選択的に作用する。
【００８４】
特に、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３基の１つが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり、Ｒ４またはＲ５基の１つがベンジルまたはピリジルメチルである式（Ｉ）の化合物は、一般にアデノシンＡ１およびアデノシンＡ２ｂ受容体に選択的に作用する。
【００８５】
受容体の選択性は、アデノシン受容体の１つのサブタイプのみを特異的に発現するトランスフェクションされた細胞における、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定により判定できる。ここで、アデノシンまたはアデノシン様物質による前刺激に続いて、観察されるものは、各々、Ａ２ａおよびＡ２ｂアゴニスト（好ましくはＧｓタンパク質を介して共役する）の場合は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大であり、Ａ２ａおよびＡ２ｂアンタゴニストの場合は細胞内ｃＡＭＰ濃度の低減である（刊行物、B. Kull, G. Arslan, C. Nilsson, C. Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe, B.B. Fredholm, "Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors", Biochem. Pharmacol., 57 (1999) pages 65-75; and S.P. Alexander, J. Cooper, J. Shine, S.J. Hill, "Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in Chinese hamster ovary (CHO.A2B4) cells", Br. J. Pharmacol., 119 (1996) pages 1286-90, 各々の内容を、出典明示により本明細書の一部とする）。対応して、Ａ１アゴニスト（好ましくはＧｉタンパク質を介して共役する）およびＡ１アンタゴニストは、各々ｃＡＭＰ濃度の低減と増大をもたらす。
【００８６】
従って、アデノシンＡ１受容体に選択的に結合する式（Ｉ）の化合物は、好ましくは心筋の保護、並びに頻脈、心房の不整脈、心不全、心筋梗塞、急性腎不全、糖尿病、痛みの予防および／または治療、並びに創傷の治癒に適する。
【００８７】
アデノシンＡ２ａ受容体に選択的に結合する式（Ｉ）の化合物は、好ましくは血栓塞栓障害、パーキンソン病などの神経変性障害の予防および／または治療、並びに創傷の治癒に適する。
【００８８】
アデノシンＡ２ｂ受容体に選択的に結合する式（Ｉ）の化合物は、好ましくは肝臓線維症、心筋梗塞、神経炎症性障害、アルツハイマー病、泌尿生殖器系の失禁並びに呼吸管の障害（例えば、喘息および慢性気管支炎）の予防および／または治療に適する。
【００８９】
本発明はまた、好ましくは１つまたはそれ以上の医薬的に許容し得る助剤または担体と共に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬および医薬製剤、並びに上記目的のこれらの使用も提供する。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の投与に適するのは、あらゆる常套の投与形態である。即ち、経口、非経口、吸入、経鼻、舌下、経直腸、例えば、インプラントまたはステントの場合などの局所、または例えば、経皮などの外用である。非経口投与の場合、特に言及し得るものは、脈管内、筋肉内および例えば、皮下持続性薬剤（depot）としての皮下投与である。特に好ましいのは経口投与である。
【００９１】
活性化合物は、単独で、または製剤の形態で投与できる。経口投与に適する製剤は、とりわけ、錠剤、カプセル剤、小丸剤、糖衣錠剤、丸剤、顆粒剤、固体および液体煙霧剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。活性化合物は、治療作用が得られる量で存在しなければならない。一般に、活性化合物は重量で０.１ないし１００％、特に重量で０.５ないし９０％、好ましくは重量で５ないし８０％の濃度で存在できる。即ち、活性化合物は言及する用量範囲を達成するのに十分な量で存在するべきである。
【００９２】
この目的のために、活性化合物は本質的に知られている方法で、常套の製剤に変換できる。これは、不活性な非毒性の医薬的に適する担体、助剤、溶媒、担体、乳化剤および／または分散剤を使用して達成する。
【００９３】
言及されてよい助剤は、例えば、水、パラフィンなどの非毒性有機溶媒、植物油（例えば、ゴマ油）、アルコール（例えば、エタノール、グリセロール）、グリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、天然または合成の粉砕鉱物などの固体担体（例えば、タルクまたは珪酸塩）、糖類（例えば、ラクトース）、乳化剤、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）および流動促進剤（glidant）（例えば、硫酸マグネシウム）である。
【００９４】
経口投与の場合、錠剤は一般的に、澱粉、ゼラチンなどの佐剤と共に、クエン酸ナトリウムなどの添加物も含有し得る。経口投与用水性製剤は、さらに香味増強剤または着色料と混合してもよい。
【００９５】
一般に、非経口投与の場合、効果的な結果を得るには、体重の約０.１ないし約１００００μｇ／ｋｇ、好ましくは約１ないし約１０００μｇ／ｋｇ、特に約１μｇ／ｋｇないし約１００μｇ／ｋｇの量を投与するのが有利であると見出された。経口投与の場合、量は約０.１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.５ないし約５ｍｇ／ｋｇ、特に約１ないし約４ｍｇ／ｋｇである。
【００９６】
時には、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の反応、製剤タイプおよび投与する時間または間隔によって、言及した量から外れることが必要なことがある。
【００９７】
以下の実施例により本発明を例示説明する。これは、いかようにも本発明を限定しない。
【００９８】
Ａ.生理的活性の評価
Ｉ.心臓血管作用の検出
ラットのランゲンドルフ心臓：
胸部を切開した後、麻酔したラットから心臓を取出し、通常のランゲンドルフ器具に導入した。冠状動脈を一定量（１０ｍｌ／分）で潅流し、生じる潅流圧を適切な圧力感知器で記録した。このセットアップでは、潅流圧は冠状動脈の弛緩に対応する。同時に、各収縮の間に心臓が発する圧力を左心室に導入したバルーンと第２の圧力感知器で測定した。分離されて鼓動している心臓の頻度を、時間単位毎の収縮数から算出した。
【００９９】
ＩＩ.受容体選択性の評価
ａ）アデノシンＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３受容体の選択性
パーマネント細胞株のＣＨＯ（Chinese Hamster Ovary）細胞に、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３のｃＤＮＡを安定にトランスフェクションした。Ａ２ｂまたはＡ３の受容体サブタイプへの物質の結合を、従来の放射性免疫学的アッセイ（ｃＡＭＰ ＲＩＡ）を使用して、これらの細胞における細胞内ｃＡＭＰ含量を測定することにより決定した。
【０１００】
物質がアゴニストとして作用するとき、物質の結合はｃＡＭＰの細胞内含量の増大として表出される。全アデノシン受容体サブタイプに高い親和性で結合するが選択的ではなく、アゴニスト作用を有するアデノシン類似化合物であるＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチルカルボキサミド−アデノシン）を、これらの実験における参照化合物として使用した（Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 357 (1998), 1-9)。
【０１０１】
アデノシン受容体Ａ１およびＡ３は、Ｇｉタンパク質と共役する。即ち、これらの受容体の刺激はアデニル酸シクラーゼの阻害を導き、結果的に細胞内ｃＡＭＰレベルの低下を導く。Ａ１／Ａ３受容体アゴニストを同定するために、アデニル酸シクラーゼをフォルスコリン（forskolin）で刺激した。しかしながら、Ａ１／Ａ３受容体の付加的な刺激はアデニル酸シクラーゼを阻害する。このことは、Ａ１／Ａ３受容体アゴニストを細胞中の比較的低いｃＡＭＰ含量により検出できることを意味する。
【０１０２】
アデノシン受容体に対するアンタゴニスト作用を検出するために、対応する受容体をトランスフェクションした組換え細胞をＮＥＣＡで前刺激し、この前刺激により引き起こされる細胞内ｃＡＭＰ含量の減少に対するその物質の作用を調べた。全アデノシン受容体サブタイプに非選択的であるが高い親和性で結合し、アンタゴニスト作用を有するＸＡＣ（キサンチンアミンコンジナー）を、これらの実験における参照化合物として使用した（Mueller, C.E., Stein, B., adenosine receptor antagonists: structures and potential therapeutic applications, Current Pharmaceutical Design, 2 (1996) 501-530)。
【０１０３】
ｂ）アデノシンＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ受容体の選択性
ＣＨＯ（Chinese Hamster Ovary）パーマネント細胞株の細胞に、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡを安定にトランスフェクションした。アデノシンＡ１受容体はアデニル酸シクラーゼとＧｉタンパク質により共役し、一方アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体はＧｓタンパク質により共役する。このことに対応して、細胞におけるｃＡＭＰの形成は、それぞれ阻害または刺激される。その後、ｃＡＭＰ依存性プロモーターによりルシフェラーゼの発現が調節される。高感受性と再現性、低変動性および自動装置システムによる実行への良好な適合性のために、細胞密度、成育期の期間、並びに試験のインキュベーション、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変動させることにより、ルシフェラーゼ試験を最適化した。細胞の薬理学的な特性記述に、そして自動装置に補助される物質の試験スクリーニングに、以下の試験プロトコールを使用した。
【０１０４】
３７℃、５％ＣＯ２下、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）含有ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で貯蔵培養物を成育させ、それぞれ２ないし３日後に１：１０に分けた。３８４ウェルプレートにウェル毎１０００ないし３０００細胞の割合で試験培養物を播種し、３７℃で約４８時間成育させた。次いで、培地を生理的塩化ナトリウム溶液と置き換えた（１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７.４）。ＤＭＳＯに溶解した物質をこの生理的塩化ナトリウム溶液で１：１０で３回希釈し、試験培養物にピペットで添加した（試験混合物中のＤＭＳＯの最大終濃度０.５％）。このようにして、例えば、５μＭないし５ｎＭの最終物質濃度を得た。１０分後、フォルスコリンをＡ１細胞に添加し、全培養物を続いて３７℃で４時間インキュベートした。その後、５０％の溶解試薬（３０ｍＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ TritonX100、２５ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）および５０％のルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）からなる溶液３５μｌを試験培養物に添加し、プレートを約１分間震盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定した。
【０１０５】
実施例
使用した略称：
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ  高圧高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ    核磁気共鳴分光
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【０１０６】
実施例１
２−アミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ベンジルオキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化８】
0004511791.tif 000009
３４４ｍｇ（１５ｍｍｏｌ）のナトリウムを２０.７ｍｌのベンジルアルコールに溶解した。６６０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のマロニトリルおよび７５０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のピペロナールを添加し、混合物を室温で約１６時間撹拌した。２０ｍｌの水を反応混合物に添加し、１Ｎ塩酸を使用して混合物を中和した。各回５０ｍｌのジクロロメタン中で３回混合物を抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）で精製した。
収率：８７２ｍｇ（＝理論値の４０.１％）
質量スペクトル：求められるモル質量: 370, 見出された[M+H]+ = 371
ＮＭＲスペクトル: [1H-NMR, DMSO-d6] 5.45 [2H] s; 6.15 [2H] s; 7.0-7.2 [3H] m; 7.3-7.6 [5H] m; 7.8-8.2 [2H] s broad.
【０１０７】
実施例２
２−アミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エトキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化９】
0004511791.tif 000010
実施例１と同様に、化合物を製造した。
収率：８５０ｍｇ（＝理論値の４１.４％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 308, 見出された[M+H]+ = 309
【０１０８】
実施例３
２−アミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１０】
0004511791.tif 000011
実施例１と同様に、化合物を製造した。
収率：１１００ｍｇ（＝理論値の５０.９％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 324, 見出された[M+H]+ = 325
【０１０９】
実施例４
２−エチルアミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ベンジルオキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
段階１
２−クロロ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ベンジルオキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１１】
0004511791.tif 000012
４００ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ベンジルオキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル（実施例１）を１０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。７５９ｍｇ（０.８７ｍｌ、６.４８ｍｍｏｌ）の亜硝酸イソアミルおよび８７１ｍｇ（６.４８ｍｍｏｌ）の塩化銅（Ｉ）を添加し、混合物を４０℃で約１６時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸で希釈し、各回５０ｍｌのジクロロメタン中で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮残渣をジクロロメタン／メタノールから結晶化した。
収率：２１４ｍｇ（＝理論値の５０.９％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 389, 見出された[M+H]+ = 390
【０１１０】
段階２
２−エチルアミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ベンジルオキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１２】
0004511791.tif 000013
３０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ベンジルオキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル（実施例４、段階１）および１０.４ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）のエチルアミンを一緒に０.１２ｍｌのＴＨＦ中で約１６時間震盪した。水を反応溶液に添加し、結晶化した生成物を吸引濾過し、減圧下で乾燥させた。
収率：２２ｍｇ（＝理論値の７２.７％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 398, 見出された[M+H]+ = 399
【０１１１】
実施例５
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ベンジルオキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１３】
0004511791.tif 000014
３０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ベンジルオキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル（実施例４、段階１）および１４.１ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシエチルアミンを一緒に０.５ｍｌのＴＨＦ中で約１６時間震盪した。水を反応溶液に添加し、結晶化した生成物を吸引濾過し、減圧下で乾燥させた。移動相ジクロロメタンおよびジクロロメタン／メタノール５０：１を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。
収率：１６ｍｇ（＝理論値の５０％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 414, 見出された[M+H]+ = 415
ＮＭＲスペクトル: [1H-NMR, DMSO-d6] 3.55 [4H] s; 4.8 [1H] s; 5.5 [2H] s; 6.15 [2H] s; 7.0-7.2 [3H] m; 7.3-7.6 [5H] m; 8 [1H] s.
【０１１２】
実施例６
２−メチルアミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ベンジルオキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１４】
0004511791.tif 000015
実施例４、段階２と同様に化合物を製造した。
収率：２６ｍｇ（＝理論値の８８.９％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 384, 見出された[M+H]+ = 385
【０１１３】
実施例７
２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ベンジルオキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１５】
0004511791.tif 000016
実施例４、段階２と同様に化合物を製造した。
収率：２７ｍｇ（＝理論値の８２.８％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 428, 見出された[M+H]+ = 429
【０１１４】
実施例８
２−シクロプロピルアミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ベンジルオキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１６】
0004511791.tif 000017
実施例４、段階２と同様に化合物を製造した。
収率：２４ｍｇ（＝理論値の７６.９％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 410, 見出された[M+H]+ = 411
【０１１５】
実施例９
２−シクロプロピルメチルアミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ベンジルオキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１７】
0004511791.tif 000018
実施例４、段階２と同様に化合物を製造した。
収率：２４ｍｇ（＝理論値の７３.５％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 424, 見出された[M+H]+ = 425
【０１１６】
実施例１０
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エトキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１８】
0004511791.tif 000019
開始物質２−クロロ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エトキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリルを実施例４、段階１と同様に製造し、生成物２−（２−ヒドロキシルエチルアミノ）−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エトキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリルを、実施例４、段階２と同様に製造した。
収率：２２ｍｇ（＝理論値の３９.９％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 352, 見出された[M+H]+ = 353
【０１１７】
実施例１１
２−シクロプロピルアミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化１９】
0004511791.tif 000020
開始物質２−クロロ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３,５−ピリジンジカルボニトリルを、実施例４、段階１と同様に製造し、生成物２−シクロプロピルアミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３,５−ピリジンジカルボニトリルを実施例４、段階２と同様に製造した。
収率：５１ｍｇ（＝理論値の８０％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 364, 見出された[M+H]+ = 365
【０１１８】
実施例１２
２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エトキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化２０】
0004511791.tif 000021
開始物質２−クロロ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エトキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリルを実施例４、段階１と同様に製造し、生成物２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エトキシ−３,５−ピリジンジカルボニトリルを実施例４、段階２と同様に製造した。
収率：５４ｍｇ（＝理論値の９６.５％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 366, 見出された[M+H]+ = 367
【０１１９】
実施例１３
２−アミノ−４−フェニル−６−（２−ピリジニルメトキシ）−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化２１】
0004511791.tif 000022
１０２ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−クロロ−４−フェニル−３,５−ピリジンジカルボニトリル [Quintela et al., Heterocycles 38, 1299-1305 (1994)] および５４ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを一緒に１.６９６ｇ（＝１.５ｍｌ、１５.５５ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシメチルピリジンに溶解し、混合物を６０℃で約１６時間撹拌した。結晶化した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。
収率：１２８ｍｇ（＝理論値の９７.８％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 327, 見出された[M+H]+ = 328
ＮＭＲスペクトル: [1H-NMR, DMSO-d6] 5.55 [2H] s; 7.35 [1H] m; 7.5 [6H] m; 7.85 [1H] m; 8.05 [2H] s broad; 8.6 [1H] m.
【０１２０】
実施例１４
２−アミノ−４−フェニル−６−（３−ピリジニルメトキシ）−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化２２】
0004511791.tif 000023
１０２ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−クロロ−４−フェニル−３,５−ピリジンジカルボニトリル [Quintela et al., Heterocycles 38, 1299-1305 (1994)] および５４ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを一緒に１.６９６ｇ（＝１.５ｍｌ、１５.５５ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシメチルピリジンに溶解し、混合物を６０℃で約１６時間撹拌した。生じた懸濁液を、２滴の氷酢酸で酸性化した。結晶化した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。
収率：１３０ｍｇ（＝理論値の９９.７％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 327, 見出された[M+H]+ = 328
ＮＭＲスペクトル: [1H-NMR, DMSO-d6] 5.5 [2H] s; 7.45 [6H] m; 7.95 [1H] m; 8.1 [2H] s broad; 8.55 [1H] m; 8.8 [1H] d.
【０１２１】
実施例１５
２−アミノ−４−フェニル−６−（４−ピリジニルメトキシ）−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化２３】
0004511791.tif 000024
１０２ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−クロロ−４−フェニル−３,５−ピリジンジカルボニトリル [Quintela et al., Heterocycles 38, 1299-1305 (1994)] を、５４ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび１３１ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシメチルピリジンと共に１.５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、混合物を６０℃で約１６時間撹拌した。反応混合物を、２滴の氷酢酸で酸性化した。溶液を逆相シリカゲルの分離用ＨＰＬＣにより精製した（勾配：水＋０.１％蟻酸／アセトニトリル９０：１０→１０：９０、１２分）。
収率：６６ｍｇ（＝理論値の５０.５％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 327, 見出された[M+H]+ = 328
【０１２２】
実施例１６
Ｎ−｛４−［２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−３,５−ジシアノ−４−ピリジニル］フェニル｝アセトアミド
【化２４】
0004511791.tif 000025
５８ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）のＮ−｛４−［２−アミノ−３,５−ジシアノ−６−（フェニルスルファニル）−４−ピリジニル］フェニル｝アセトアミド [Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981）と同様に製造した］を、４１ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと共に、１.８８ｇ（＝１.８ｍｌ、１７.４ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールに溶解し／懸濁し、混合物を１００℃で３.５時間撹拌した。ベンジルアルコールを減圧下で蒸発させ、蒸発残渣を逆相シリカゲルの分離用ＨＰＬＣにより精製した（勾配：水／アセトニトリル９０：１０→１０：９０、３８分）
収率：３８ｍｇ（＝理論値の６７％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 383, 見出された[M+H]+ = 384
【０１２３】
実施例１７
２−ベンジルオキシ−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−フェニル−３,５−ピリジンジカルボニトリル
段階１
２−クロロ−４−フェニル−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化２５】
0004511791.tif 000026
１ｇ（３.６５ｍｍｏｌ）の２,６−ジクロロ−４−フェニル−３,５−ピリジンジカルボニトリル [Quintela et al., Heterocycles 38, 1299-1305 (1994)] を、０.３３ｇ（５.４７ｍｍｏｌ）の２−アミノエタノールと共に３ｍｌのＴＨＦに溶解し、混合物を還流下で８時間加熱した。反応混合物を逆相シリカゲルの分離用ＨＰＬＣにより精製した（勾配：水＋０.１％蟻酸／アセトニトリル９０：１０→５：９５、３５分）
収率：９７７ｍｇ（＝理論値の８９.７％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 298, 見出された[M+H]+ = 299
【０１２４】
段階２
２−ベンジルオキシ−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−フェニル−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化２６】
0004511791.tif 000027
５８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−フェニル−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３,５−ピリジンジカルボニトリル（実施例１７、段階１）を、２７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと共に０.９６ｇ（＝１ｍｌ、８.９ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールに溶解し、混合物を４０℃で約１６時間撹拌した。反応混合物を逆相シリカゲルの分離用ＨＰＬＣにより精製した（勾配：水＋０.１％蟻酸／アセトニトリル９０：１０→５：９５、３５分）。
収率：６２ｍｇ（＝理論値の８３.３％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 370, 見出された[M+H]+ = 371
【０１２５】
実施例１８
Ｎ−｛４−［２−アミノ−６−（３−ピリジルメチルオキシ）−３,５−ジシアノ−４−ピリジニル］フェニル｝−アセトアミド
【化２７】
0004511791.tif 000028
１１５ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）のＮ−｛４−［２−アミノ−３,５−ジシアノ−６−（フェニルスルファニル）−４−ピリジニル］フェニル｝アセトアミド [Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981）と同様に製造した］を、５０ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと共に、１.１２ｇ（＝１ｍｌ、１０.３ｍｍｏｌ）の３−ピリジルメチルアルコールに溶解／懸濁し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。調製物を吸引濾過し、水とエタノールの混合物に懸濁し、０.３ｍｌの５Ｎ酢酸を添加した。濾過後、生成物を逆相シリカゲルの分離用ＨＰＬＣにより精製した（勾配：水／アセトニトリル９５：５→１０：９０、３８分）。
収率：２４ｍｇ（＝理論値の２０％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 384, 見出された[M+H]+ = 385
ＮＭＲスペクトル: [1H-NMR, DMSO-d6] 2.1 [3H] s; 5.5 [2H] s; 7.45 [3H] m; 7.7 [2H] d; 7.95 [1H] m; 8.1 [2H] s broad; 8.6 [1H] m; 8.8 [1H] s; 10.2 [1H] s.
【０１２６】
実施例１９
２−アミノ−４−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−［（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メトキシ］−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化２８】
0004511791.tif 000029
１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−（フェニルスルファニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル [Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981）と同様に製造した] を、４４ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび３３４ｍｇ（２.５９ｍｍｏｌ）の（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メチルアルコールと共に５ｍｌの１,２−ジメトキシエタン中で室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルの分離用ＨＰＬＣにより精製した。
収率：４１ｍｇ（＝理論値の３９％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 405, 見出された[M+H]+ = 406
ＮＭＲスペクトル: [1H-NMR, DMSO-d6] 2.65 (s, 3H); 4.3 (s, 4H); 5.45 (s, 2H); 7.0 (m, 3H); 7.7 (s, 1H); 8.0 (s broad; 2H).
【０１２７】
実施例２０
２−アミノ−４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（３−チエニルメトキシ）−３,５−ピリジンジカルボニトリル
【化２９】
0004511791.tif 000030
１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−（メチルスルファニル）−３,５−ピリジンジカルボニトリル [Dyachenko et al., Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, No. 7, 1997, pages 1014-1017 or Vol. 34, No. 4, 1998, pages 557-563 と同様に製造した] を、１８１ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび１８４ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシメチルチオフェンと共に、５０℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。
収率：５７ｍｇ（＝理論値の４７％）
質量スペクトル: 求められるモル質量: 376, 見出された[M+H]+ = 377
ＮＭＲスペクトル: [1H-NMR, DMSO-d6] 5.45 (s, 2H); 6.15 (s, 2H); 7.0-7.15 (m, 3H); 7.25 (d, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.7 (d, 1H); 8.0 (s broad; 2H).