(57)【要約】  液体製剤に含まれるラパマイシンを長期間安定化することを目的として、本発明の製剤密封容器（１）は、２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む液体製剤が密封された密封容器本体（２）を備え、密封容器本体（２）の容量は、０．１〜１．０ｍＬであり、液体製剤は、酸化防止剤を含有しておらず、液体製剤の総容量は、０．０２〜１．０ｍＬである。
2018151143.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む液体製剤が密封された密封容器本体を備えた製剤密封容器であって、
前記密封容器本体の容量は、０．１〜１．０ｍＬであり、
前記液体製剤は、酸化防止剤を含有しておらず、
前記液体製剤の総容量は、０．０２〜１．０ｍＬであることを特徴とする製剤密封容器。
【請求項２】
密封容器本体の容量に対する液体製剤の総容量の比率が、０．０２以上である、請求項１に記載の製剤密封容器。
【請求項３】
２〜８℃の温度で保存された、請求項１に記載の製剤密封容器。
【請求項４】
−２０℃の温度で保存された、請求項１に記載の製剤密封容器。
【請求項５】
密封容器本体の容量が、０．３〜０．７ｍＬである、請求項１に記載の製剤密封容器。
【請求項６】
密封容器本体の容量が、０．５ｍＬである、請求項１に記載の製剤密封容器。
【請求項７】
液体製剤の総容量が、０．１〜０．５ｍＬである、請求項１に記載の製剤密封容器。
【請求項８】
液体製剤の総容量が、０．１〜０．４ｍＬである、請求項１に記載の製剤密封容器。
【請求項９】
液体製剤の総容量が、０．１〜０．３ｍＬである、請求項１に記載の製剤密封容器。
【請求項１０】
液体製剤の総容量が、０．２ｍＬまたは０．３ｍＬである、請求項１に記載の製剤密封容器。
【請求項１１】
密封容器本体は、
円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、
前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の製剤密封容器。
【請求項１２】
密封容器本体の底部分が製剤密封容器の設置面と対向し、かつ製剤密封容器の設置面から離間するように、前記密封容器本体を支持する支持部を備えた、請求項１〜１１の何れか１項に記載の製剤密封容器。
【請求項１３】
支持部は、上端部および下端部が開口された中空構造を有し、上端部の開口が下端部の開口よりも小さいバイアル形状であり、
前記密封容器本体は、前記支持部における上端部の開口と共通した開口を有する、請求項１２に記載の製剤密封容器。
【請求項１４】
２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む液体製剤が密封された密封容器本体を備えた製剤密封容器であって、
前記密封容器本体の容量は、０．１〜１．０ｍＬであり、
前記液体製剤は、酸化防止剤を含有しておらず、
前記液体製剤の総容量は、０．０２〜１．０ｍＬであり、
前記密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、
前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である、製剤密封容器。
【請求項１５】
２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、酸化防止剤を含有しない液体製剤が密封された密封容器本体を備えた製剤密封容器であって、
前記密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、
前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である、製剤密封容器。
【請求項１６】
液体製剤が、不活性気体と接触している、請求項１〜１５の何れか１項に記載の製剤密封容器。
【請求項１７】
不活性気体が、窒素である、請求項１６に記載の製剤密封容器。
【請求項１８】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００である、請求項１、１４または１５に記載の製剤密封容器。
【請求項１９】
ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも１か月にわたって、少なくとも９０％である、請求項１〜１８の何れか１項に記載の製剤密封容器。
【請求項２０】
ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも３か月にわたって、少なくとも９０％である、請求項１〜１８の何れか１項に記載の製剤密封容器。
【請求項２１】
ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも６か月にわたって、少なくとも９０％である、請求項１〜１８の何れか１項に記載の製剤密封容器。
【請求項２２】
ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも９か月にわたって、少なくとも９０％である、請求項１〜１８の何れか１項に記載の製剤密封容器。
【請求項２３】
ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも１２か月にわたって、少なくとも９０％である、請求項１〜１８の何れか１項に記載の製剤密封容器。
【請求項２４】
ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも１８か月にわたって、少なくとも９０％である、請求項１〜１８の何れか１項に記載の製剤密封容器。
【請求項２５】
ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも２４か月にわたって、少なくとも９０％である、請求項１〜１８の何れか１項に記載の製剤密封容器。
【請求項２６】
２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、酸化防止剤を含有しない液体製剤を移送するための製剤移送キットであって、
請求項１〜２５の何れか１項に記載の製剤密封容器と、
前記密封容器本体内の液体製剤を吸入するための吸入針と、
前記吸入針にて吸入された液体製剤を人体へ注入するための注入針と、
前記吸入針および前記注入針に連結する注射筒と、を備えた、製剤移送キット。
【請求項２７】
請求項２６に記載の製剤移送キットを包装するための製剤移送包装体であって、
前記製剤移送キットを保冷するための保冷材を備えた、製剤移送包装体。
【請求項２８】
２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、酸化防止剤を含有しない液体製剤を安定化する方法であって、
容量０．１〜１．０ｍＬの密封容器本体に、総容量０．０２〜１．０ｍＬであり、かつ酸化防止剤を含有しない前記液体製剤を密封する、方法。
【請求項２９】
２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、酸化防止剤を含有しない液体製剤を安定化する方法であって、
密封容器本体に、前記液体製剤を密封し、
前記密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、
前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である、方法。
【請求項３０】
密封容器本体に密封された液体製剤であって、前記液体製剤が２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、
前記密封容器本体の容量は、０．１〜１．０ｍＬであり、
前記液体製剤は、酸化防止剤を含有しておらず、
前記液体製剤の総容量は、０．０２〜１．０ｍＬであることを特徴とする液体製剤。
【請求項３１】
密封容器本体に密封された液体製剤であって、前記液体製剤が２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、
前記液体製剤は、酸化防止剤を含有しておらず、
前記密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、
前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状であることを特徴とする液体製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤密封容器およびその利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラパマイシンは、イースター島の土壌から分離された放線菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓの代謝産物であり、１９７０年代にマクロライド系抗生物質として見いだされた。その後、ラパマイシンは免疫抑制作用を有することが明らかとなり、アメリカおよびヨーロッパで「腎移植患者における臓器拒絶反応の予防」を効能・効果として承認され、「Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）」の販売名で使用されている。一方、ラパマイシンは、液体製剤中、温度等の影響を受けて分解することが知られており、例えば、特許文献１には、液体製剤中に含まれるラパマイシンを安定化する技術が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】日本国公開特許公報「特表２００９−５２８２７６号公報」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ラパマイシンは、液体製剤中、温度等の影響を受けて分解することが知られており、−２０℃の冷凍条件下での保存を余儀なくされていた。この保存条件は、ユーザー（例えば、医師や薬剤師）にとって好ましくなく、また、冷凍貯蔵および冷凍出荷は、運搬上の問題も招く。【０００５】
本発明の一態様の課題は、液体製剤中に含まれるラパマイシンを長期間安定化することができる製剤密封容器を提供することである。さらに、本発明の一態様の課題は、２〜８℃の冷蔵条件下で保存されても、液体製剤中に含まれるラパマイシンを長期間安定化することができる製剤密封容器を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を行った結果、２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩（以下、「ラパマイシン」ともいう）、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む液体製剤が密封された密封容器本体を備えた製剤密封容器であって、前記密封容器本体の容量が、０．１〜１．０ｍＬであり、前記液体製剤が、酸化防止剤を含有しておらず、前記液体製剤の総容量が、０．０２〜１．０ｍＬであることを特徴とする製剤密封容器が、前記液体製剤中に含まれるラパマイシンを長期間安定化することができることを見出した。さらに、本発明者らは、前記製剤密封容器が２〜８℃の冷蔵条件下で保存されても、前記液体製剤中に含まれるラパマイシンを長期間安定化することができることを見出した。【０００７】
すなわち、本発明の一態様に係る製剤密封容器は、２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む液体製剤が密封された密封容器本体を備えた製剤密封容器であって、前記密封容器本体の容量は、０．１〜１．０ｍＬであり、前記液体製剤は、酸化防止剤を含有しておらず、前記液体製剤の総容量は、０．０２〜１．０ｍＬである。【０００８】
また、本発明の他の態様に係る製剤密封容器は、２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む液体製剤が密封された密封容器本体を備えた製剤密封容器であって、前記密封容器本体の容量は、０．１〜１．０ｍＬであり、前記液体製剤は、酸化防止剤を含有しておらず、前記液体製剤の総容量は、０．０２〜１．０ｍＬであり、前記密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である。【０００９】
また、本発明のさらに他の態様に係る製剤密封容器は、２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、酸化防止剤を含有しない液体製剤が密封された密封容器本体を備えた製剤密封容器であって、前記密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である。【００１０】
また、本発明のさらに他の態様に係る方法は、２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、酸化防止剤を含有しない液体製剤を安定化する方法であって、容量０．１〜１．０ｍＬの密封容器本体に、総容量０．０２〜１．０ｍＬであり、かつ酸化防止剤を含有しない前記液体製剤を密封する。【００１１】
また、本発明のさらに他の態様に係る方法は、２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、酸化防止剤を含有しない液体製剤を安定化する方法であって、密封容器本体に、前記液体製剤が密封され、前記密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である。【００１２】
また、本発明のさらに他の態様に係る液体製剤は、密封容器本体に密封された液体製剤であって、前記液体製剤が２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、前記密封容器本体の容量は、０．１〜１．０ｍＬであり、前記液体製剤は、酸化防止剤を含有しておらず、前記液体製剤の総容量は、０．０２〜１．０ｍＬである。【００１３】
また、本発明のさらに他の態様に係る液体製剤は、密封容器本体に密封された液体製剤であって、前記液体製剤が２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、前記液体製剤は、酸化防止剤を含有しておらず、前記密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明のこれら態様は、液体製剤中に含まれるラパマイシンを長期間安定化することができる。さらに、本発明のこれら態様は、２〜８℃の冷蔵条件下で保存されても、液体製剤中に含まれるラパマイシンを長期間安定化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の実施形態に係る製剤密封容器の構成を示す側面図である。
【図２】本発明の実施形態に係る製剤密封容器の構成を示す部分断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。なお、「％（ｗ／ｗ）」は、「重量％」とも表され、本発明の液体製剤１００ｇ中に含まれる対象成分（有効成分または添加物）の質量（ｇ）を意味する。
【００１７】
（製剤密封容器に含まれる液体製剤）
本実施形態に係る製剤密封容器の密封容器本体に含まれる液体製剤は、２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む。また、液体製剤は、酸化防止剤を含有していても含有していなくてもよいが、好ましくは酸化防止剤を含有していない。
【００１８】
ラパマイシンは、シロリムスとも呼ばれる化合物であり、下記化学構造式にて表される物質である。
【００１９】
【化１】
2018151143.tif 000003
ラパマイシンの塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；鉄、亜鉛などとの金属塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
【００２０】
ラパマイシンまたはその塩は、生化学・有機化学分野における通常の方法に従って製造することができる。また、ラパマイシンまたはその塩は、市販されているものを用いることもできる。
【００２１】
また、本実施形態に使用される液体製剤は、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。ポリエチレングリコール（以下、「ＰＥＧ」ともいう）は、エチレングリコールが重合したポリエーテルであり、化学構造式ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨで表され、ｎは重合度である。ＰＥＧは、生化学・有機化学分野における通常の方法に従って製造することができる。また、ＰＥＧは、市販されているものを用いることもできる。
【００２２】
本実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、１００〜２０００が好ましく、１００〜１０００がより好ましく、１００〜８００がさらに好ましく、２００〜６００がもっと好ましく、４００〜６００がさらにより好ましく、４００および６００が特に好ましく、４００が最も好ましい。ポリエチレングリコールの具体例として、ポリエチレングリコール１００（ＰＥＧ１００）、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ２００）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、ポリエチレングリコール８００（ＰＥＧ８００）などが挙げられる。例えば、ポリエチレングリコール４００とは、平均分子量が略４００であるポリエチレングリコールを意味する。
【００２３】
また、本実施形態に使用される液体製剤は、４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む。エタノールは、生化学・有機化学分野における通常の方法に従って製造することができる。また、エタノールは、市販されているものを用いることもできる。
【００２４】
また、本実施形態に使用される液体製剤は、好ましくは、酸化防止剤を含有していない。そのような酸化防止剤としては、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、フマル酸、βヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、α−およびβ−トコフェロール、トルエンスルホン酸、酒石酸、チオグリセロール、チオ尿素、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、グルタミン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸パルミテート、ベンジルアルコール、塩化ベンズアルコニウム、およびマレイン酸などが挙げられる。
【００２５】
また、本実施形態に使用される液体製剤の剤形としては、特に限定されないが、例えば、注射剤が挙げられる。好ましくは、眼科用注射剤、関節内投与用注射剤、皮下投与用注射剤、筋肉内投与用注射剤、脊椎内投与用注射剤、脳室内投与用注射剤などが挙げられ、より好ましくは、眼科用注射剤が挙げられ、特に好ましくは硝子体内投与用注射剤が挙げられる。
【００２６】
また、本実施形態に使用される液体製剤は、その剤型に応じて適宜投与することができる。例えば、眼科用注射剤の場合は、硝子体内、結膜嚢内、結膜下、テノン嚢下、後強膜近傍、眼窩周囲、強膜と結膜の間などに投与することができる。例えば、眼科用注射剤を硝子体内に投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば投与量に特に制限はないが、１回につき、１〜１００μＬが好ましく、５〜７０μＬがより好ましく、８〜６０μＬがさらに好ましく、１０〜５０μＬがもっと好ましく、１０μＬ、２０μＬ、２５μＬ、３０μＬ、３５μＬ、４０μＬ、４５μＬまたは５０μＬが特に好ましく、２０μＬが最も好ましい。
【００２７】
また、本実施形態に使用される液体製剤中に含まれるラパマイシンの投与量では、０．００１〜３０ｍｇ／ｅｙｅが好ましく、０．０１〜１０ｍｇ／ｅｙｅがより好ましく、０．１〜５ｍｇ／ｅｙｅがさらに好ましく、０．２〜１．６ｍｇ／ｅｙｅがもっと好ましく、０．２ｍｇ／ｅｙｅ、０．３ｍｇ／ｅｙｅ、０．４ｍｇ／ｅｙｅ、０．５ｍｇ／ｅｙｅ、０．６ｍｇ／ｅｙｅ、０．７ｍｇ／ｅｙｅ、０．８ｍｇ／ｅｙｅ、１ｍｇ／ｅｙｅ、１．２ｍｇ／ｅｙｅ、１．４ｍｇ／ｅｙｅまたは１．６ｍｇ／ｅｙｅが特に好ましく、０．４４ｍｇ／ｅｙｅが最も好ましい。
【００２８】
また、本実施形態に使用される液体製剤を硝子体内に連続して投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば投与間隔に特に制限はないが、１週間に１回〜３年に１回の間隔で投与されるのが好ましく、１週間に１回、２週間に１回、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、１年に１回、２年に１回又は３年に１回の間隔で投与されるのがより好ましく、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回又は１年に１回の間隔で投与されるのがさらに好ましく、２カ月に１回の間隔で投与されるのが最も好ましい。また、投与間隔は適宜変更することができる。
【００２９】
また、本実施形態に使用される液体製剤は、医薬として有用であり、眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症（radiation retinopathy）、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性硝子体網膜症（PVR）、角膜真菌症、ぶどう膜炎等の予防または治療剤として用いることができる。好ましくは、ぶどう膜炎、特に好ましくは、後眼部ぶどう膜炎、最も好ましくは、非感染性後眼部ぶどう膜炎の予防または治療剤として用いることができる。
【００３０】
（製剤密封容器について）
本実施形態に係る製剤密封容器は、ラパマイシンを含む上述した液体製剤が密封された密封容器本体を備えている。
【００３１】
密封容器本体は、密封される液体製剤との間に、気体により構成されるヘッドスペースが設けられている。液体製剤は、２０％以下、１９．５％以下、１９％以下、１８．５％以下、１８％以下、１７．５％以下、１７％以下、１６．５％以下、１６％以下、１５％以下、１３％以下、１１％以下、１０％以下、９％以下、７％以下、５％以下、３％以下、または１％以下の酸素ガスを有するヘッドスペースガスと接触している。さらに、密封容器本体は、ヘッドスペース内には、液体製剤中の活性物質（ラパマイシン）１ｍｇ当たり１３μＬ以下、１２μＬ以下、１１μＬ以下、１０μＬ以下、９μＬ以下、８μＬ以下、７μＬ以下、６μＬ以下、５μＬ以下、４μＬ以下、３μＬ以下、２μＬ以下、１．４５μＬ以下、１μＬ以下、０．７５μＬ以下、０．５５μＬ以下、０．５μＬ以下、０．２５μＬ以下、０．２μＬ以下、０．１μＬ以下、０．０９μＬ以下、０．０５μＬ以下、０．０３μＬ以下、０．０１μＬ以下、または０．００１μＬ以下の酸素を有する。また、液体製剤は、２０％以下、１９．５％以下、１９％以下、１８．５％以下、１８％以下、１７．５％以下、１７％以下、１６．５％以下、１６％以下、１５％以下、１３％以下、１１％以下、１０％以下、９％以下、７％以下、５％以下、３％以下、または１％以下の溶解ガス中の酸素濃度（％）を有している。
【００３２】
また、液体製剤は、不活性気体を有するヘッドスペースガスと接触している。不活性気体は、アルゴンもしくはヘリウム等の希ガス、または窒素が挙げられる。特に好ましくは、不活性気体は、窒素である。不活性気体が窒素である場合、液体製剤は、８０％超の窒素ガス、８５％超の窒素ガス、９０％超の窒素ガス、９５％超の窒素ガス、または９７％超の窒素ガスを有するヘッドスペースガスと接触している。
【００３３】
また、密封容器本体は、その中に含有される液体製剤の容量に比較してヘッドスペースを最小限に抑えるサイズもしくは形状となっている。ヘッドスペースは、密封容器本体の容量である充填容積を最小限に抑えることによって最小限に抑えることができる。
【００３４】
また、液体製剤は、ヘッドスペース容量に対する液体製剤の総容量の比率が、０．１以上、０．２以上、０．２５以上、０．３以上、０．４以上、０．５以上、０．６以上、０．７以上、０．８以上、０．９以上、１．０以上、１．１以上、１．２以上、１．３以上、１．４以上、１．５以上、２．０以上、２．５以上、３．０以上、３．５以上、または４．０以上となるように密封容器本体内に密封されている。
【００３５】
また、液体製剤は、密封容器本体の容量に対する液体製剤の総容量の比率が、０．０２以上、０．０３以上、０．０４以上、０．０６以上、０．０８以上、０．１以上、０．２以上、０．４以上、０．６以上、０．８以上、または１．０となるように密封容器本体内に密封されている。
【００３６】
ここで、本実施形態に係る製剤密封容器では、密封容器本体の容量は、好ましくは０．０２〜１．０ｍＬであり、より好ましくは０．１〜１．０ｍＬであり、さらに好ましくは、０．２〜０．９ｍＬであり、よりさらに好ましくは、０．３〜０．７ｍＬであり、もっと好ましくは０．４５〜０．５５ｍＬであり、特に好ましくは、０．５ｍＬである。また、密封容器本体に密封される液体製剤の総容量は、０．０２〜１．０ｍＬであり、より好ましくは、０．１〜０．５ｍＬであり、さらに好ましくは、０．１〜０．４ｍＬであり、もっと好ましくは、０．１〜０．３ｍＬである。具体的には、０．１ｍＬ、０．２ｍＬ、０．３ｍＬまたは０．４ｍＬであり、特に好ましくは０．２ｍＬまたは０．３ｍＬである。本実施形態に係る製剤密封容器では、密封容器本体の容量と液体製剤の総容量とを特定の量に設定することにより、劇的に液体製剤中に含まれるラパマイシンを長期間安定化することができる。密封容器本体の容量と液体製剤の総容量の組み合わせとしては、例えば、密封容器本体の容量が０．１〜１．０ｍＬであり、液体製剤の総容量が０．０２〜１．０ｍＬであることが好ましく；密封容器本体の容量が０．３〜０．７ｍＬであり、液体製剤の総容量が０．１〜０．５ｍＬであることがより好ましく；密封容器本体の容量が０．５ｍＬであり、液体製剤の総容量が０．１〜０．５ｍＬであることがさらに好ましく；密封容器本体の容量が０．５ｍＬであり、液体製剤の総容量が０．１〜０．４ｍＬであることがもっと好ましく；密封容器本体の容量が０．５ｍＬであり、液体製剤の総容量が０．２ｍＬまたは０．３ｍＬであることが特に好ましい。
【００３７】
液体製剤は、密封容器本体内にて、２〜８℃で少なくとも約１か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、１４か月間、１６か月間、１８か月間、２０か月間、２２か月間、２４か月間、３０か月間または３６か月間にわたって、前記ラパマイシンまたはその塩の残存率が、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは９５％である。
【００３８】
また、液体製剤は、密封容器本体内にて、−２０℃で少なくとも約１か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、１４か月間、１６か月間、１８か月間、２０か月間、２２か月間、２４か月間、３０か月間または３６か月間にわたって、前記ラパマイシンまたはその塩の残存率が、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは９５％である。
【００３９】
（液体製剤を安定化する方法）
本実施形態に係る方法は、２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む液体製剤を安定化する方法であって、容量０．１〜１，０ｍＬの密封容器本体に、総容量０．０２〜１．０ｍＬである前記液体製剤を密封する方法であれば、特に限定されない。液体製剤は、酸化防止剤を含有していても含有していなくてもよいが、好ましくは酸化防止剤を含有していない。
【００４０】
これにより、酸化防止剤を使用しない場合であっても、少なくとも２〜８℃の冷蔵条件下で液体製剤中に含まれるラパマイシンを長期間安定に保存できる。
【００４１】
（液体製剤）
本実施形態に係る液体製剤は、密封容器本体に密封された液体製剤であって、前記液体製剤が２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、前記密封容器本体の容量は、０．１〜１．０ｍＬである前記液体製剤の総容量は、０．０２〜１．０ｍＬである液体製剤であれば特に限定されない。なお、液体製剤は、酸化防止剤を含有していても含有していなくてもよいが、好ましくは酸化防止剤を含有していない。
【００４２】
これにより、酸化防止剤を使用しない場合であっても、少なくとも２〜８℃の冷蔵条件下で液体製剤中に含まれるラパマイシンを長期間安定に保存できる。
【００４３】
（製剤密封容器の構成）
図１は、本実施形態に係る製剤密封容器１の構成を示す側面図である。図２は、本実施形態に係る製剤密封容器１の構成を示す部分断面図である。図１および図２は、製剤密封容器１が設置面Ｇに設置された状態を示している。
【００４４】
図１および図２に示されるように、製剤密封容器１は、上述した液体製剤が密封された密封容器本体２と、密封容器本体２を支持する支持部３と、密封容器本体２内の液体製剤を密封するための栓部４と、を備えている。
【００４５】
密封容器本体２は、円筒形状の胴部分２ａと円錐形状の底部分２ｂとを有している。密封容器本体２の材料は、特に限定されないが、例えばガラスまたはポリエチレンなどの樹脂等が挙げられる。ここで、密封容器本体２の胴部分２ａ側を上方側とし、底部分２ｂ側を下方側とする。密封容器本体２の上端部分、すなわち胴部分２ａの上端部分は、開口２ｃが形成されている。一方、密封容器本体２の下端部分、すなわち底部分２ｂの下端部分は、開口していない。また、密封容器本体２の底部分２ｂの円錐形状の頂点Ｘは、胴部分２ａの円筒形状の中心軸Ｃ上の点である。底部分２ｂは、壁面が頂点Ｘへ向かって下方へ傾斜する円錐形状である。
【００４６】
支持部３は、上端部３ａおよび下端部３ｂが開口した中空構造であり、その材料は特に限定されるものではないが、例えばガラス、ポリエチレンなどの樹脂等が挙げられる。支持部３は、上端部３ａの開口３ｃが下端部３ｂの開口よりも小さいバイアル形状である。ここでいう「バイアル形状」とは、注射剤を入れるための一般的なバイアルの形状のことを意味する。より具体的には、バイアル形状の支持部３は、上端部３ａの開口３ｃの内径を有する小径円筒部３ｄと、下端部３ｂの開口の内径を有する大径円筒部３ｆとが同一中心軸Ｃになるように上下方向に連結した構成である。小径円筒部３ｄと大径円筒部３ｆとの連結部分である肩部３ｅは、中心軸Ｃから外側下方へ傾斜した傾斜面で構成されている。
【００４７】
密封容器本体２の開口２ｃは、支持部３における上端部３ａの開口３ｃと共通している。密封容器本体２の胴部分２ａの少なくとも一部の側壁は、支持部３の小径円筒部３ｄの内壁と結合している。また、密封容器本体２の底部分２ｂは、支持部３の大径円筒部３ｆ内に収容されている。そして、底部分２ｂの頂点Ｘは、支持部３の下端部３ｂと離間している。それゆえ、製剤密封容器１を支持部３の下端部３ｂが載置面Ｇと接触するように設置したとき、密封容器本体２における底部分２ｂの頂点Ｘは、載置面Ｇと対向するように配置される。
【００４８】
栓部４は、密封容器本体２の上端を封止するゴム栓４ａと、このゴム栓４ａが外れないようゴム栓４ａを保持する保持部材４ｂとから構成されている。ゴム栓４ａは、密封容器本体２の開口２ｃに完全に押し込まれた状態では、胴部分２ａの内壁と完全に密着されている。これにより、密封容器本体２を密閉することができる。
【００４９】
製剤密封容器１の密封容器本体２内の液体製剤は、注射器を用いて吸入され、人体に注入される。液体製剤の吸入および注入に用いられる注射器は、密封容器本体２内に密封された液体製剤を吸入するための吸入針と、吸入針にて吸入された液体製剤を人体へ注入するための注入針と、吸入針および注入針の両方に連結する注射筒と、を備えている。次に、上述したように構成された製剤密封容器１の使用方法について、説明する。
【００５０】
まず、製剤密封容器１の密封容器本体２内に密封された液体製剤を吸入するための吸入用注射器を準備する。具体的には、吸入針と注射筒とを連結して吸入用注射器を組立てる。
【００５１】
続いて、製剤密封容器１のゴム栓４ａを貫通するように吸入用注射器の吸入針を穿刺する。そして、注射筒に設けられたプランジャを製剤密封容器１から離れる方向に引くことにより、密封容器本体２内の液体製剤を注射筒内に収容する。
【００５２】
次に、吸入用注射器の吸入針を、注入針に交換する。そして、注入針を介して、注射筒に収容された液体製剤を人体へ注入する。
【００５３】
ここで、密封容器本体２の容量は、０．１〜１．０ｍＬであり、密封容器本体２内に密封される液体製剤の総容量は、０．０２〜１．０ｍＬである。液体製剤の充填容量０．１〜１．０ｍＬの一般的なバイアル構成では、バイアルの寸法が極めて小さくなるため、載置面Ｇにバイアルが設置された状態では、術者は、バイアルを持って、注入用の注射器により液体製剤を吸入することが困難となる。そこで、本実施形態に係る製剤密封容器１は、密封容器本体２の底部分２ｂが設置面Ｇと対向し、かつ設置面Ｇから離間するように、密封容器本体２を支持する支持部３を備えている。このように、支持部３により密封容器本体２が載置面Ｇから離間するように支持されているので、密封容器本体２の寸法が極めて小さい場合であっても、製剤密封容器１が載置面Ｇに設置された状態で、術者は、容易に製剤密封容器１を持って、吸入用の注射器により密封容器本体２内の液体製剤を吸入することができる。
【００５４】
術者が容易に製剤密封容器１を持って、吸入用の注射器により密封容器本体２内の液体製剤を吸入することができるのであれば、支持部３の長さ（設置面Ｇから上端部３ａまでの長さ）は、特に制限されない。支持部３の長さは、例えば、１ｃｍ以上が好ましく、１〜１０ｃｍがより好ましく、１〜５ｃｍがさらに好ましく、２〜５ｃｍがよりさらに好ましく、３〜５ｃｍが特に好ましい。
【００５５】
また、密封容器本体２は、円筒形状の胴部分２ａと、円錐形状の底部分２ｂと、を有する。そして、底部分２ｂの円錐形状は、胴部分２ａの円筒形状の中心軸Ｃ上の点を頂点Ｘとして、壁面が頂点Ｘへ向かって下方へ傾斜した形状である。このため、術者が吸入用の注射器を用いた液体製剤の吸入操作を行ったとき、吸入針が底部分２ｂに当接しても、円錐形状の壁面の傾斜により頂点Ｘに位置合わせされる。それゆえ、安定した液体製剤の吸入操作を実現できる。
【００５６】
また、支持部３は、上述のように、一般的なバイアルの形状を有している。それゆえ、通常のバイアルの場合と同様に、術者は、例えば支持部３の小径円筒部３ｄをつまんで、吸入用の注射器を用いた液体製剤の吸入操作を行うことができる。このため、液体製剤の吸入操作のハンドリングが向上する。なお、支持部３は、術者の吸入操作が容易なバイアルの形状であればよく、バイアル形状として、例えば充填容量が２ｍＬのバイアルの形状が挙げられる。
【００５７】
また、支持部３が一般的なバイアルの形状を有していることにより、一般的なバイアルに対する液体製剤の充填装置を製剤密封容器１への液体製剤の充填に適用することができる。このため、液体製剤の充填装置の汎用性が向上する。
【００５８】
（製剤移送キットおよび製剤移送包装体）
本実施形態に係る製剤移送キットは、２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む液体製剤を移送するためのキットである。この製剤移送キットは、例えば、図１に示す製剤密封容器１と、密封容器本体２内の液体製剤を吸入するための吸入針と、前記吸入針にて吸入された液体製剤を人体へ注入するための注入針と、前記吸入針および前記注入針に連結する注射筒と、を備えている。このような製剤密封容器１を含むキットを構成することにより、製剤密封容器１を使用する術者の利便性が向上する。なお、製剤移送キットには、本発明の実施形態の製剤密封容器に係る医薬品の添付文章が添付されていてもよい。
【００５９】
また、本実施形態に係る製剤移送包装体は、上述した製剤移送キットを包装するための包装体である。この包装体は、前記製剤移送キットを保冷するための保冷材を備えている。このように保冷材を備えた製剤移送包装体を構成することにより、ラパマイシンを含む液体製剤の安定性がより向上した状態で、液体製剤を移送することが可能となる。保冷材としては、例えばドライアイスが挙げられる。また、製剤移送包装体には、製剤移送キットの保存条件（例えば２〜８℃で６週間保存可能等）が明記されていてもよい。
【００６０】
また、保冷材は、製剤移送キットを保冷することができれば、構成および配置は特に限定されない。例えば、製剤移送キットが第１のボックス内に収容されている場合、本実施形態に係る製剤移送包装体は、前記第１のボックスを収容する第２のボックスを備えていてもよい。そして、このような構成において、前記保冷材は、例えば、第２のボックス内で第１のボックスの下面に接するように配置されていてもよい。
【００６１】
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。さらに、各実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を組み合わせることにより、新しい技術的特徴を形成することができる。
【００６２】
〔まとめ〕
本発明の態様１に係る製剤密封容器は、２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む液体製剤が密封された密封容器本体を備えた製剤密封容器であって、前記密封容器本体の容量は、０．１〜１．０ｍＬであり、前記液体製剤は、酸化防止剤を含有しておらず、前記液体製剤の総容量は、０．０２〜１．０ｍＬである構成である。
【００６３】
これにより、少なくとも２〜８℃の冷蔵条件下で酸化防止剤を使用せずに液体製剤中に含まれるラパマイシンを長期間安定に保存できる。
【００６４】
また、本発明の態様２に係る製剤密封容器は、態様１において、密封容器本体の容量に対する液体製剤の総容量の比率が、０．０２以上であることが好ましい。
【００６５】
また、本発明の態様３に係る製剤密封容器は、態様１において、２〜８℃の温度で保存されたことが好ましい。
【００６６】
また、本発明の態様４に係る製剤密封容器は、態様１において、−２０℃の温度で保存されたことが好ましい。
【００６７】
また、本発明の態様５に係る製剤密封容器は、態様１において、密封容器本体の容量が、０．３〜０．７ｍＬであることが好ましい。
【００６８】
また、本発明の態様６に係る製剤密封容器は、態様１において、密封容器本体の容量が、０．５ｍＬであることが好ましい。
【００６９】
また、本発明の態様７に係る製剤密封容器は、態様１において、液体製剤の総容量が、０．１〜０．５ｍＬであることが好ましい。
【００７０】
また、本発明の態様８に係る製剤密封容器は、態様１において、液体製剤の総容量が、０．１〜０．４ｍＬであることが好ましい。
【００７１】
また、本発明の態様９に係る製剤密封容器は、態様１において、液体製剤の総容量が、０．１〜０．３ｍＬであることが好ましい。
【００７２】
また、本発明の態様１０に係る製剤密封容器は、態様１において、液体製剤の総容量が、０．２ｍＬまたは０．３ｍＬであることが好ましい。
【００７３】
また、本発明の態様１１に係る製剤密封容器は、態様１〜１０において、密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である構成であってもよい。
【００７４】
上記の構成によれば、術者が吸入用の注射器を用いた液体製剤の吸入操作を行ったとき、吸入針が前記底部分に当接しても、円錐形状の壁面の傾斜により前記頂点に位置合わせされる。それゆえ、安定した液体製剤の吸入操作を実現できる。
【００７５】
また、本発明の態様１２に係る製剤密封容器は、態様１〜１１において、密封容器本体の底部分が製剤密封容器の設置面と対向し、かつ製剤密封容器の設置面から離間するように、前記密封容器本体を支持する支持部を備えた構成であってもよい。
【００７６】
上記の構成によれば、前記支持部により前記密封容器本体が前記載置面から離間するように支持されているので、密封容器本体の寸法が極めて小さい場合であっても、製剤密封容器が載置面に設置された状態で、術者は、容易に製剤密封容器を持って、吸入用の注射器により密封容器本体内の液体製剤を吸入することができる。
【００７７】
また、本発明の態様１３に係る製剤密封容器は、態様１２において、支持部は、上端部および下端部が開口された中空構造を有し、上端部の開口が下端部の開口よりも小さいバイアル形状であり、前記密封容器本体は、前記支持部における上端部の開口と共通した開口を有することが好ましい。
【００７８】
上記の構成によれば、前記支持部は、上述のようなバイアル形状であるので、通常のバイアルの場合と同様に、術者は、例えば支持部における上端部の開口をつまんで、吸入用の注射器を用いた液体製剤の吸入操作を行うことができる。このため、液体製剤の吸入操作のハンドリングが向上する。
【００７９】
また、本発明の態様１４に係る製剤密封容器は、２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含む液体製剤が密封された密封容器本体を備えた製剤密封容器であって、前記密封容器本体の容量は、０．１〜１．０ｍＬであり、前記液体製剤は、酸化防止剤を含有しておらず、前記液体製剤の総容量は、０．０２〜１．０ｍＬであり、前記密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である。
【００８０】
上記の構成によれば、少なくとも２〜８℃の冷蔵条件下で酸化防止剤を使用せずに液体製剤中に含まれるラパマイシンを長期間安定に保存できるとともに、安定した液体製剤の吸入操作を実現できる。
【００８１】
また、本発明の態様１５に係る製剤密封容器は、２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、酸化防止剤を含有しない液体製剤が密封された密封容器本体を備えた製剤密封容器であって、前記密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である。
【００８２】
上記の構成によれば、安定した液体製剤の吸入操作を実現できる。
【００８３】
また、本発明の態様１６に係る製剤密封容器は、態様１〜１５において、液体製剤が、不活性気体と接触していることが好ましい。
【００８４】
また、本発明の態様１７に係る製剤密封容器は、態様１６において、不活性気体が、窒素であることが好ましい。
【００８５】
また、本発明の態様１８に係る製剤密封容器は、態様１、１４または１５において、ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００であることが好ましい。
【００８６】
また、本発明の態様１９に係る製剤密封容器は、態様１〜１８において、ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも１か月にわたって、少なくとも９０％であることが好ましい。
【００８７】
また、本発明の態様２０に係る製剤密封容器は、態様１〜１８において、ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも３か月にわたって、少なくとも９０％であることが好ましい。
【００８８】
また、本発明の態様２１に係る製剤密封容器は、態様１〜１８において、ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも６か月にわたって、少なくとも９０％であることが好ましい。
【００８９】
また、本発明の態様２２に係る製剤密封容器は、態様１〜１８において、ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも９か月にわたって、少なくとも９０％であることが好ましい。
【００９０】
また、本発明の態様２３に係る製剤密封容器は、態様１〜１８において、ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも１２か月にわたって、少なくとも９０％であることが好ましい。
【００９１】
また、本発明の態様２４に係る製剤密封容器は、態様１〜１８において、ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも１８か月にわたって、少なくとも９０％であることが好ましい。
【００９２】
また、本発明の態様２５に係る製剤密封容器は、態様１〜１８において、ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも２４か月にわたって、少なくとも９０％であることが好ましい。
【００９３】
また、本発明の態様２６に係る製剤移送キットは、２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、酸化防止剤を含有しない液体製剤を移送するための製剤移送キットであって、態様１〜２５の製剤密封容器と、前記密封容器本体内の液体製剤を吸入するための吸入針と、前記吸入針にて吸入された液体製剤を人体へ注入するための注入針と、前記吸入針および前記注入針に連結する注射筒と、を備えた構成である。
【００９４】
また、本発明の態様２７に係る製剤移送包装体は、態様２６の製剤移送キットを包装するための製剤移送包装体であって、前記製剤移送キットを保冷するための保冷材を備えた構成である。
【００９５】
また、本発明の態様２８に係る方法は、２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、酸化防止剤を含有しない液体製剤を安定化する方法であって、容量０．１〜１．０ｍＬの密封容器本体に、総容量０．０２〜１．０ｍＬであり、かつ酸化防止剤を含有しない前記液体製剤を密封する方法である。
【００９６】
また、本発明の態様２９に係る方法は、２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、酸化防止剤を含有しない液体製剤を安定化する方法であって、密封容器本体に、前記液体製剤を密封し、前記密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である。
【００９７】
また、本発明の態様３０に係る液体製剤は、密封容器本体に密封された液体製剤であって、前記液体製剤が２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、前記密封容器本体の容量は、０．１〜１．０ｍＬであり、前記液体製剤は、酸化防止剤を含有しておらず、前記液体製剤の総容量は、０．０２〜１．０ｍＬである。
【００９８】
また、本発明の態様３１に係る液体製剤は、密封容器本体に密封された液体製剤であって、前記液体製剤が２％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩、９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール、および４％（ｗ／ｗ）のエタノールを含み、前記液体製剤は、酸化防止剤を含有しておらず、前記密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である。
【００９９】
これにより、少なくとも２〜８℃の冷蔵条件下で酸化防止剤を使用せずに、液体製剤中に含まれるラパマイシンを長期間安定に保存できる。
【０１００】
また、本発明の態様３２に係る製剤密封容器は、１〜５％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩を含む液体製剤が密封された密封容器本体を備えた製剤密封容器であって、前記密封容器本体の容量は、０．１〜１．０ｍＬであり、前記液体製剤の総容量は、０．０２〜１．０ｍＬである構成である。
【０１０１】
また、本発明の態様３３に係る製剤密封容器は、態様３２において、液体製剤が、酸化防止剤を含有していてもよい。
【０１０２】
また、本発明の態様３４に係る製剤密封容器は、態様３２において、密封容器本体の容量に対する液体製剤の総容量の比率が、０．０２以上であることが好ましい。
【０１０３】
また、本発明の態様３５に係る製剤密封容器は、態様３２において、２〜８℃の温度で保存されたことが好ましい。
【０１０４】
また、本発明の態様３６に係る製剤密封容器は、態様３２において、−２０℃の温度で保存されたことが好ましい。
【０１０５】
また、本発明の態様３７に係る製剤密封容器は、態様３２において、密封容器本体の容量が、０．３〜０．７ｍＬであることが好ましい。
【０１０６】
また、本発明の態様３８に係る製剤密封容器は、態様３２において、密封容器本体の容量が、０．５ｍＬであることが好ましい。
【０１０７】
また、本発明の態様３９に係る製剤密封容器は、態様３２において、液体製剤の総容量が、０．１〜０．５ｍＬであることが好ましい。
【０１０８】
また、本発明の態様４０に係る製剤密封容器は、態様３２において、液体製剤の総容量が、０．１〜０．４ｍＬであることが好ましい。
【０１０９】
また、本発明の態様４１に係る製剤密封容器は、態様３２において、液体製剤の総容量が、０．１〜０．３ｍＬであることが好ましい。
【０１１０】
また、本発明の態様４２に係る製剤密封容器は、態様３２において、液体製剤の総容量が、０．２ｍＬまたは０．３ｍＬであることが好ましい。
【０１１１】
また、本発明の態様４３に係る製剤密封容器は、態様３２〜４２において、密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である構成であってもよい。
【０１１２】
また、本発明の態様４４に係る製剤密封容器は、態様３２〜４３において、密封容器本体の底部分が製剤密封容器の設置面と対向し、かつ製剤密封容器の設置面から離間するように、前記密封容器本体を支持する支持部を備えた構成であってもよい。
【０１１３】
また、本発明の態様４５に係る製剤密封容器は、態様４４において、支持部は、上端部および下端部が開口された中空構造を有し、上端部の開口が下端部の開口よりも小さいバイアル形状であり、前記密封容器本体は、前記支持部における上端部の開口と共通した開口を有することが好ましい。
【０１１４】
また、本発明の態様４６に係る製剤密封容器は、１〜５％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩を含む液体製剤が密封された密封容器本体を備えた製剤密封容器であって、前記密封容器本体の容量は、０．１〜１．０ｍＬであり、前記液体製剤の総容量は、０．０２〜１．０ｍＬであり、前記密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である。
【０１１５】
また、本発明の態様４７に係る製剤密封容器は、１〜５％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩を含む液体製剤が密封された密封容器本体を備えた製剤密封容器であって、前記密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である。
【０１１６】
また、本発明の態様４８に係る製剤密封容器は、態様３２〜４７において、液体製剤が、不活性気体と接触していることが好ましい。
【０１１７】
また、本発明の態様４９に係る製剤密封容器は、態様４８において、不活性気体が、窒素であることが好ましい。
【０１１８】
また、本発明の態様５０に係る製剤密封容器は、態様３２、４６または４７において、ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００であることが好ましい。
【０１１９】
また、本発明の態様５１に係る製剤密封容器は、態様３２〜５０において、ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも１か月にわたって、少なくとも９０％であることが好ましい。
【０１２０】
また、本発明の態様５２に係る製剤密封容器は、態様３２〜５０において、ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも３か月にわたって、少なくとも９０％であることが好ましい。
【０１２１】
また、本発明の態様５３に係る製剤密封容器は、態様３２〜５０において、ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも６か月にわたって、少なくとも９０％であることが好ましい。
【０１２２】
また、本発明の態様５４に係る製剤密封容器は、態様３２〜５０において、ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも９か月にわたって、少なくとも９０％であることが好ましい。
【０１２３】
また、本発明の態様５５に係る製剤密封容器は、態様３２〜５０において、ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも１２か月にわたって、少なくとも９０％であることが好ましい。
【０１２４】
また、本発明の態様５６に係る製剤密封容器は、態様３２〜５０において、ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも１８か月にわたって、少なくとも９０％であることが好ましい。
【０１２５】
また、本発明の態様５７に係る製剤密封容器は、態様３２〜５０において、ラパマイシンまたはその塩の残存率が、２〜８℃の温度で少なくとも２４か月にわたって、少なくとも９０％であることが好ましい。
【０１２６】
また、本発明の態様５８に係る製剤移送キットは、１〜５％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩を含む液体製剤を移送するための製剤移送キットであって、態様３２〜５７の製剤密封容器と、前記密封容器本体内の液体製剤を吸入するための吸入針と、前記吸入針にて吸入された液体製剤を人体へ注入するための注入針と、前記吸入針および前記注入針に連結する注射筒と、を備えた構成である。
【０１２７】
また、本発明の態様５９に係る製剤移送包装体は、態様５８の製剤移送キットを包装するための製剤移送包装体であって、前記製剤移送キットを保冷するための保冷材を備えた構成である。
【０１２８】
また、本発明の態様６０に係る方法は、１〜５％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩を含む液体製剤を安定化する方法であって、容量０．１〜１．０ｍＬの密封容器本体に、総容量０．０２〜１．０ｍＬである前記液体製剤を密封する方法である。
【０１２９】
また、本発明の態様６１に係る方法は、１〜５％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩を含む液体製剤を安定化する方法であって、密封容器本体に、前記液体製剤を密封し、前記密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である。
【０１３０】
また、本発明の態様６２に係る液体製剤は、密封容器本体に密封された液体製剤であって、前記液体製剤が１〜５％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩を含み、前記密封容器本体の容量は、０．１〜１．０ｍＬであり、前記液体製剤の総容量は、０．０２〜１．０ｍＬである。
【０１３１】
また、本発明の態様６３に係る液体製剤は、密封容器本体に密封された液体製剤であって、前記液体製剤が１〜５％（ｗ／ｗ）のラパマイシンまたはその塩を含み、前記密封容器本体は、円筒形状の胴部分と、円錐形状の底部分と、を有し、前記円錐形状は、前記円筒形状の中心軸上の点を頂点として、壁面が前記頂点へ向かって下方へ傾斜した形状である。
【実施例】
【０１３２】
以下、実施例および比較例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【０１３３】
（ラパマイシン含有溶液の調製）
ラパマイシンを１００％エタノール中に超音波処理によって溶解させた。ラパマイシン−エタノール溶液をＰＥＧ４００に加え、過剰なエタノールは強制蒸発によって除去した。最終製剤重量％としての最終濃度は、ラパマイシンは２％（ｗ／ｗ）、エタノールは４％（ｗ／ｗ）、およびＰＥＧ４００は９４％（ｗ／ｗ）であった。この溶液を０．２ミクロンフィルターに通す濾過によって殺菌した。なお、ＰＥＧ４００としては、Ｓｕｐｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅｄ  ＰＥＧ４００（ＳＲ−ＰＥＧ４００）を使用した。【０１３４】
（実施例１）
本実施形態に係る製剤密封容器１（密封容器本体の容量：０．５ｍＬ）に上記で調製した０．３ｍＬのラパマイシン含有溶液を充填した。そして、ヘッドスペースの気体を窒素置換した後、−２０℃、５℃でのラパマイシンの残存率（％）の経時変化をＨＰＬＣを用いて分析した。【０１３５】
結果を表１に示す。表１に示されるように、−２０℃で６、９、１２、１８、２４および３６カ月間置いた後では、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して１００．０％、１００．４％、９９．７％、１０１．４％、１０２．４％および９９．５％の残存率のラパマイシンを有していた。【０１３６】
また、実施例１において、５℃で１、３、６、９および１２カ月間置いた後では、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して１００．２％、９８．１％、９８．４％、９７．２％、および９７．３％の残存率のラパマイシンを有していた。【０１３７】
（比較例１）
一般的な円柱形状の２ｍＬバイアル容器内に上記で調製した０．３ｍＬのラパマイシン含有溶液を充填したこと以外、実施例１と同様に、−２０℃、５℃でのラパマイシンの残存率（％）の経時変化を分析した。【０１３８】
結果を表１に示す。表１に示されるように、０．３ｍＬの製剤を２ｍＬバイアル中に入れると、−２０℃で４、６、９、１２、１８、２４、３０および３６カ月間置いた後に、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して９７．５％、９６．６％、９７．１％、９８．４％、９６．３％、９７．１％、９７．３％および９７．０％の残存率のラパマイシンを有していた。【０１３９】
また、比較例１において、５℃で１、２、３および６カ月間置いた後では、製剤は製剤中のラパマイシンの出発時量に比して９７．１％、９４．４％、８６．５％、および５４．９％の残存率のラパマイシンを有していた。【０１４０】
表１における実施例１および比較例１でのラパマイシンの残存率の比較結果から、−２０℃での保存では、実施例１は、比較例１と同様のラパマイシンの安定性を有していた。一方、５℃での保存では、６ヶ月の保存期間で、実施例１は、比較例１と比較して、ラパマイシンの残存率が約２倍となっていた。このことから、５℃での保存では、実施例１は、比較例１と比較してラパマイシンの安定性が顕著に向上していることが分かった。【０１４１】
以上より、実施例１により、少なくとも２〜８℃の冷蔵条件下で酸化防止剤を使用せずに液体製剤に含まれるラパマイシンを長期間安定に保存できることが分かった。【０１４２】
【表１】
2018151143.tif 000004
（実施例２〜４）
本実施形態に係る製剤密封容器１（密封容器本体の容量：０．５ｍＬ）に上記で調製した０．３ｍＬのラパマイシン含有溶液を充填した。そして、ヘッドスペースの気体を窒素置換した後、５℃でのラパマイシンの残存率（％）の経時変化をＨＰＬＣを用いて分析した。【０１４３】
結果を表２に示す。実施例２〜４により、少なくとも２〜８℃の冷蔵条件下で酸化防止剤を使用せずに液体製剤に含まれるラパマイシンを少なくとも１８か月安定に保存できることが示された。
【表２】
2018151143.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【０１４４】
本発明は、ラパマイシンを含む液体製剤を用いた技術に利用することができる。
【符号の説明】
【０１４５】
１          製剤密封容器
２          密封容器本体
２ａ        胴部分
２ｂ        底部分
２ｃ、３ｃ  開口
３          支持部
３ａ        上端部
３ｂ        下端部
３ｄ        小径円筒部
３ｅ        肩部
３ｆ        大径円筒部
４          栓部
４ａ        ゴム栓
４ｂ        保持部材
【図１】
2018151143.tif 000006
【図２】
2018151143.tif 000007
【国際調査報告】
2018151143.tif 000008
2018151143.tif 000009
2018151143.tif 000010