【手続補正書】
【提出日】平成18年9月8日(2006.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞内のホモシステイン及び／またはホモシステイン酸の代謝を促進する代謝促進剤。
【請求項２】
ピロロキノリンキノン、コレステロール合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、男性ホルモン剤、女性ホルモン剤、抗うつ病剤の少なくともいずれか１種を含有することを特徴とする請求項１に記載の代謝促進剤。
【請求項３】
ホモシステイン及び／またはホモシステイン酸が原因で生起される神経変性疾患を改善すべく請求項１または請求項２に記載の代謝促進剤を含有した神経変性疾患治療薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】代謝促進剤及び同代謝促進剤を含有した神経変性疾患治療薬
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホモシステイン及び／またはホモシステイン酸の代謝促進剤及び同代謝促進剤を含有した神経変性疾患治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、神経変性疾患として知られるアルツハイマー病やパーキンソン病の治療は、欠損した神経伝達物質の補充を中心にしたものであった。
【０００３】
特にメマンチン療法は、治療原因が不明ながらも、臨床効果が大であることが報告されている。（例えば、非特許文献１参照）
【非特許文献１】B. Reisberg, et al: N. Engl. J. Med. 348, 1333-41, 2003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、前述のメマンチン療法は、メマンチンの服用をやめると再発するという問題があった。また、ワクチン療法も発明されたが、完全治癒には成功していない。
【０００５】
そのため、神経細胞そのものの死を防ぐ治療はまったく手付かずの状態であった。
【０００６】
本発明は、斯かる事情に鑑みてなされたものであって、現在唯一有効とされているメマンチン療法やワクチン療法の有効性を向上できる細胞内のホモシステイン及び／またはホモシステイン酸の代謝促進剤及び同代謝促進剤を含有した神経変性疾患治療薬を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明に係る代謝促進剤では、細胞内のホモシステイン及び／またはホモシステイン酸の代謝を促進することとした。
【０００８】
また、ピロロキノリンキノンまたはその誘導体、コレステロール合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、男性ホルモン剤、女性ホルモン剤、抗うつ病剤の少なくともいずれか１種を含有することにも特徴を有する。
【０００９】
また、本発明に係る神経変性疾患治療薬では、ホモシステイン及び／またはホモシステイン酸が原因で生起される神経変性疾患を改善すべく請求項１または請求項２に記載の代謝促進剤を含有することとした。
【発明の効果】
【００１０】
請求項１に記載の代謝促進剤では、細胞内のホモシステイン及び／またはホモシステイン酸の代謝を促進することとしたため、ホモシステイン酸が生起する細胞毒性を抑制することができる。
【００１１】
また、請求項２に記載の代謝促進剤では、ピロロキノリンキノンまたはその誘導体、コレステロール合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、男性ホルモン剤、女性ホルモン剤、抗うつ病剤の少なくともいずれか１種を含有することとしたため、ホモシステイン酸が生起する細胞毒性を抑制することができる。
【００１２】
さらに、請求項３に記載の神経変性疾患治療薬では、ホモシステイン及び／またはホモシステイン酸が原因で生起される神経変性疾患を改善すべく請求項１または請求項２に記載の代謝促進剤を含有したため、ホモシステイン酸が生起する細胞毒性を抑制して神経変性疾患の改善を行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、細胞内のホモシステイン及び／またはホモシステイン酸の代謝を促進する代謝促進剤を提供するものである。
【００１４】
この発明は、本発明者らが鋭意研究した結果に基づいており、ホモシステインおよびホモシステイン酸が、アルツハイマー病やパーキンソン病の原因物質であることを発見したことによるものである。
【００１５】
散発性のアルツハイマー病やパーキンソン病では、神経細胞内にアミロイドペプチドやアルファーシヌクレインタンパクが蓄積して神経細胞が死ぬことが臨床的に知られていた。
【００１６】
そのために、アミロイドペプチドやアルファーシヌクレインタンパクが、どのようにして増えるのかが多く研究されたが、細胞内に蓄積する原因は、今もってまったく不明であった。
【００１７】
そこで、本発明者は、その蓄積を促す物質として、ホモシステインとホモシステイン酸の両者が作用して、原因タンパクの細胞内蓄積を誘導し、その結果細胞死が発現する事を見出した。
【００１８】
したがって本発明によれば、細胞中に存在するホモシステイン酸や、ホモシステイン酸の細胞毒性を増強するホモシステインの代謝を代謝促進剤により促進することで、細胞内の濃度を減少させて治療可能とすることができる。
【００１９】
ホモシステインおよびホモシステイン酸の拮抗物は、治療薬物として開発できる。
【００２０】
より具体的には、緑茶成分、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、葉酸、ピロロキノリンキノンまたはその誘導体、コレステロール合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、男性ホルモン剤、女性ホルモン剤、抗うつ病剤の少なくともいずれか１種により、細胞内のホモシステイン酸及び／またはホモシステインの代謝促進を図ることができる。
【００２１】
それにより、メマンチンのホモシステイン酸に対する拮抗作用だけでなく、原因物質の代謝促進を図ることができる。メマンチンが代謝を受けて生体内濃度が低下することにより、原因物質が再び毒性を発現し、神経細胞の死をもたらして病気が再発してしまうことを防ぐ事ができる。
【００２２】
それと同時にホモシステインやホモシステイン酸の生成を抑制する化学物質は、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の治療薬となる。例えば、コレステロール合成阻害剤、非ステロイド坑炎症剤、男性ホルモン、女性ホルモン剤、坑うつ病剤などである。
【００２３】
また、例えば酸化的ストレス、ミトコンドリア機能障害、ＤＮＡ機能障害、免疫機能障害を抑制する化学物質や、アミロイドタンパク、アルファーシヌクレインタンパク合成阻害剤もまた、ホモシステイン及びホモシステイン酸がもたらす細胞毒性を抑制する治療薬となる。
【００２４】
さらに詳しくは以下に述べる。
【００２５】
まず、図１にホモシステイン酸のアミロイドペプチドの細胞内蓄積作用を示す。
【００２６】
図１は、アミロイドベータ １−４２のプライマリー神経細胞外濃度に対するホモシステイン酸の作用を示しており、１２時間の結果である。
【００２７】
この図１より明らかなように、ホモシステイン酸は濃度依存的にアミロイドペプチドの細胞外液濃度を抑制する、即ち細胞内に蓄積する作用を示した。
【００２８】
また直接細胞内アミロイドペプチドの濃度を測定すると、ホモシステイン酸濃度に依存して蓄積する事を観察している。
【００２９】
また、それにより、細胞死が発現する事を図２に示す。図２は、ホモシステイン酸の細胞毒性に対するガンマーセクレターゼ阻害の影響を示している。GSIはガンマーセクレターゼ阻害剤、HAはホモシステイン酸を示す。なお、ガンマーセクレターゼ阻害によってアミロイドベータ１−４２は生成しない。
【００３０】
（１）は対照、（２）はＧＳＩ、（３）はＨＡ，（４）はＨＡ＋ＧＳＩ、２４時間と４８時間の神経細胞の生存率を示す。対照を１００％とした。
【００３１】
すなわち、細胞生存率をグラフは示しているが、１のコントロールに比較してHA（ホモシステイン酸）は１μＭの濃度で約５０％の細胞を死滅させる。
【００３２】
それに対してアミロイドペプチドの生成を抑制する阻害剤を添加すると（４の実験）、ホモシステイン酸の毒性が見られない。
【００３３】
即ち、アミロイドペプチドが細胞内に蓄積しなければ細胞の死は発現しなくなる事を示している。
【００３４】
次に、患者の脳脊髄液中には高濃度のホモシステインとホモシステイン酸が共存し、健常者に比較して神経細胞に毒性を示す事を表１、と表２に示す。
【表１】
2005082523.tif 000001
【表２】
2005082523.tif 000002
【００３５】
表１では、Km値が減少するほど増強作用を示しており、ホモシステイン酸の細胞毒性をホモシステインが増強することを示している。
【００３６】
また、表２では実際の臨床的な脳脊髄液について患者と健常者の検査結果を示している。
【００３７】
表２にから明らかなように、患者は高濃度ホモシステインを有し、ホモシステイン酸の毒性を健常者より強く発現している。
【００３８】
これらより、ホモシステインとホモシステイン酸がアルツハイマー病の原因物質であることは明白である。
【００３９】
同様にパーキンソン病の原因タンパクであるアルファーシヌクレインの細胞内濃度が、メチオニンとホモシステイン酸の共存で増加する事を図３に示す。
【００４０】
図３は、アルファーシヌクレインのウェスタンプロットを示しており、左から右に向かって順次メチオニンの濃度が高くなっている。図の下の数字はメチオニンの濃度（ｍＭ）を示す。ホモシステイン酸は１μＭである。
【００４１】
図３のアルファーシヌクレインのウエスタンプロットによれば、メチオニンの濃度が高くなるに従って色の濃さが濃くなっている事を認めることができる。
【００４２】
即ち、メチオニンとホモシステイン酸はパーキンソン病の原因タンパクと言われているアルファーシヌクレインを細胞内に蓄積する作用を持っている事を示された。なお、メチオニン単独は効果なしであった。
【００４３】
これらの結果より、ホモシステイン（パーキンソン病ではメチオニンになっているが、メチオニンの脱メチル化反応によってホモシステインが生成する）とホモシステイン酸がアルツハイマー病やパーキンソン病の原因物質である事を見出した。
【００４４】
次に、ピロロキノリンキノン（１０mg/１日）を１２週投与したアルツハイマー病患者の脳機能であるが、MMSE点数で１７点から２５点に回復し、１２点から１８点、１４点から２０点に回復した。
【００４５】
また緑茶３g/１日を同じく１２週投与した患者も著しいMMSEの点数の上昇をみた。
【００４６】
これらの結果より、ホモシステイン（パーキンソン病ではメチオニン）とホモシステイン酸がアルツハイマー病やパーキンソン病の原因物質であり、これらの原因物質の代謝を促進する本願発明によって、神経変性死の予防や、今まで原因不明であったアルツハイマー病やパーキンソン病等の神経変性疾患を治療できることがわかる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】アミロイドベータ １−４２のプライマリー神経細胞外濃度に対するホモシステイン酸の作用を示す図。これは１２時間の結果を示す図。
【図２】ホモシステイン酸の細胞毒性に対するガンマーセクレターゼ阻害の影響を示す図。
【図３】アルファーシヌクレインのウェスタンプロットを示す図。