(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの製造方法であって、
（ａ）  ２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドとアルカリ水溶液を非プロトン性芳香族溶媒の存在下で反応させて水相と有機相を生じさせ、
（ｂ）  この二相の混合物に鉱酸を添加してそれを酸性にし、
（ｃ）  相分離を起こさせ、そして
（ｄ）  その有機相からＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを回収する、
段階を含む方法。
【請求項２】
該溶媒がトルエン、キシレン、クメンまたはメシチレンである請求項１記載の方法。
【請求項３】
該アルカリ水溶液がアルカリ金属炭酸塩の水溶液またはアルカリ金属水酸化物の水溶液である請求項１記載の方法。
【請求項４】
該水相が８から１４のｐＨ値を有する請求項１記載の方法。
【請求項５】
トルエン中の２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとトルエン中のＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを混合しそしてアルカリ水溶液を０℃から３０℃の温度で加える請求項１記載の方法。
【請求項６】
該２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドのモル比を１．５：１から１：１．５にする請求項１記載の方法。
【請求項７】
段階（ｂ）において該反応混合物のｐＨを１．０から６．０のｐＨに調整する請求項１記載の方法。
【請求項８】
該反応混合物を酸性にした後それを３０℃から６０℃の温度に加熱しそして加熱後に該反応混合物を濾過する請求項１記載の方法。
【請求項９】
該有機相に鉱酸を添加して酸性にしてこの有機相から溶媒を除去することで溶融状態の材料を生じさせそしてこの溶融状態の材料からＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを単離することにより、該Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの回収を行う請求項１記載の方法。
【請求項１０】
トルエン中の２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールおよびトルエン中のＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを反応容器に加えることで反応混合物を生じさせ、この反応混合物を０℃−５℃に冷却し、この反応混合物に水酸化ナトリウムの水溶液を加え、この反応混合物を１時間から３時間の範囲の時間に渡って５℃から１５℃の温度に維持することで、水相と、ｐＨが８から１４の有機相を生じさせ、この混合物を酸性にし、該相を１０℃から９０℃の温度に加熱し、該反応混合物を濾過し、相分離を行い、そしてその有機相からＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを回収する、ことを含む請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明の分野はアセトアミド除草剤の合成である。より詳細には、本発明は、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの製造、回収および単離方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
一般式Ｒ−Ｏ−ＣＨ（Ｒ1）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）で表される特定のアゾリルオキシ−カルボン酸アミド類およびヘテロアリールオキシ−アセトアミド類は除草作用を示すことが知られている（例えば米国特許第４，７５６，７４１号および５，１０１，０３４号参照）。米国特許第５，１０１，０３４号には、特別な種類のヘテロアリールオキシアセトアミド類、即ちチアジアゾールアセトアミド類は除草作用を示すとして開示されている。このチアジアゾールアセトアミド類の製造はチアジアゾールスルホンとヒドロキシアセトアニリドをアセトン中で反応させることで行われている。本発明に特に関連している開示は、Ｎ−メチル−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアニリドを生じさせる合成スキーム（ｓｃｈｅｍｅ）の開示である。そのような合成スキームに従うと、２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとＮ−メチル−２−ヒドロキシアセトアニリドと炭酸カリウムと臭化テトラエチルアンモニウムを反応させている。この反応ではアセトンが溶媒として用いられている。上記反応は２０℃−２５℃の温度で２０時間行われている。溶解していない塩を濾別してアセトンで洗浄する。その濾液から溶媒を真空下で除去し、その結果として生じた残渣をジエチルエーテルで取り上げ、希塩酸で洗浄し、乾燥させた後、濾過を行う。その濾液から溶媒を除去した後、その油状残渣から最終生成物を結晶化させている。報告されている収率は約９０％である。
【０００３】
米国特許第４，７５６，７４１号および４，６４５，５２５号にはＮ−メチル−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアニリドを生じさせる合成方法が開示されている。その方法に従うと、Ｎ−メチル−２−ヒドロキシアセトアニリドとジメチルスルホキサイドと酸化カルシウムを５０℃で１時間反応させている。次に、その反応混合物に５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールを加えて、その混合物を５０℃で４０時間撹拌する。次に、この混合物を水の中に注ぎ込み、沈降して来た油状物を塩化メチレンで抽出する。この塩化メチレンを蒸留で除去することを通して最終生成物を約９０％の収率で得ている。
【０００４】
米国特許第４，５８５，４７１号には２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−酢酸２−エチルピペリジドおよび２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−酢酸２−メチルピペリジドの合成スキームおよび製造方法が開示されている。このような合成方法に従うと、上記エチルピペリジド化合物の製造では、ヒドロキシ酢酸２−エチルピペリジドと２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールを第三ブタノール中のカリウム第三ブタノラートの存在下２０℃から３０℃の温度で３時間反応させることを通してそれを生じさせており、そして上記メチルピペリジド化合物の製造では、ヒドロキシ酢酸２−メチルピペリジドと２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールを水酸化ナトリウム存在下のトルエン中で反応させることによりそれを生じさせている。最終生成物の回収を、両方の場合とも、反応混合物を塩酸で酸性にし、乾燥させ、溶媒を除去した後に結晶化させることにより行っている。報告されている最終生成物の収率は６６％（エチルピペリジド）および５４％（メチルピペリジド）であった。
【０００５】
米国特許第４，９６８，３４２号および５，０９０，９９１号にはＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを生じさせる合成方法が開示されている。この方法に従うと、２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールをアセトンに溶解させてそれを水酸化ナトリウムおよび水の存在下でＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドと−２０℃で３時間反応させている。その反応混合物に水を加えた後の結晶化で結晶性の最終生成物を８５％の収率で得ている。
【０００６】
現存のアセトアミド除草剤製造方法は収率が低い（５４％から８５％）か、反応時間が長い（２０から４０時間）か、或は問題のある溶媒（アセトン）の使用を伴うと言った欠点を有することが前記から分かるであろう。従って、本技術分野では、現存技術の問題を回避した実用的な上記除草剤製造方法が継続して求められている。
【０００７】
【発明の簡単な要約】
本発明はＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを製造する方法を提供するものである。この方法に、（ａ）２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（「ＴＤＡ−スルホン」）とＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドとアルカリ水溶液を非プロトン性芳香族溶媒の存在下で反応させて水相と有機相を生じさせ、（ｂ）相分離を起こさせ、そして（ｃ）その有機相からＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを回収する、段階を含める。上記溶媒は好適にはトルエン、キシレン、クメンまたはメシチレン、より好適にはトルエンである。上記アルカリ水溶液は好適にはアルカリ金属炭酸塩の水溶液またはアルカリ金属水酸化物の水溶液であり、ここで、上記アルカリ金属はナトリウムである。最も好適には、上記アルカリ水溶液は水酸化ナトリウムの水溶液である。
【０００８】
アルカリを用いる結果として、上記水相のｐＨを約１１から約１４のｐＨ、より好適には約１３のｐＨにする。溶媒中で行う上記２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドの反応を約０℃から約３０℃、好適には約５℃から約１０℃の温度で実施する。上記２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドのモル比を約１．５：１から約１：１．５、好適には約１：１にする。上記溶媒と２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールのモル比を約１：１から約５：１にする。
【０００９】
アルカリを用いた本発明の方法は、１つの態様において、相分離に先立って上記水相を酸性にする段階を更に含む。上記水相を酸性にしてｐＨを約２．０から約６．０、好適にはｐＨを約３．０から約５．０にする。上記反応混合物を塩酸または硫酸で処理する。この反応混合物を約１０℃から約８０℃の温度に加熱してもよく、濾過を行い、そして有機相と水相を分離する。その有機相を酸性にしてこの有機相から溶媒を蒸気蒸留または真空蒸留で除去することで溶融状態の母液混合物を生じさせそしてこの溶融状態の残渣からＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを単離することを通して、上記Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの回収を行う。
【００１０】
好適な態様におけるＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミド製造方法に、トルエン中の２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールおよびトルエン中のＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを反応容器に入れ、この反応混合物を約０℃−５℃に冷却し、この反応混合物に水酸化ナトリウムの水溶液を加え、この反応混合物を約１時間から約３時間の範囲の時間に渡って約５℃から約１５℃の温度に維持することで、ｐＨが約８から約１４の水相とアルカリ性ラグ（ｒａｇ）相と有機相を生じさせ、上記水相を酸性にし、上記相を約１０℃から約２０℃の温度に加熱し、この反応混合物を濾過し、相分離を行い、そしてその有機相からＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを回収する、段階を含める。
【００１１】
【発明の詳細な記述】
Ｉ．  発明
本発明は、除草剤であるＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの合成、回収および単離方法に関する。この合成方法は、２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドとＮａＯＨ水溶液を非プロトン性芳香族溶媒の存在下で反応させる段階を含む。酸性化に続く相分離そして有機相からの溶媒除去により、生じたＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを回収することができる。
【００１２】
ＩＩ．  非プロトン性芳香族溶媒を用いてＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを製造する方法
このＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミド製造方法は、２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを非プロトン性芳香族溶媒中で反応させる段階を含む。この溶媒は好適にはトルエン、キシレン、クメンまたはメシチレン、最も好適にはトルエンである。
【００１３】
本方法で用いる２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（「ＴＤＡ−スルホン」）およびＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミド（「ＦＯＥ−ヒドロキシ」）は如何なる方法を用いて製造されたものであってもよい。好適なＴＤＡ−スルホン製造手段を、本出願と同時に提出した表題が“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｌｆｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｅｒｂｏｒａｔｅｏｒ  Ｐｅｒｃａｒｂｏｎａｔｅ”，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２−（Ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−５−（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１，３，４−Ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−（Ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−５−（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１，３，４−Ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｍｏｌｙｂｄｅｎｕｍ  ｏｒ  Ｔｕｎｇｓｔｅｎ  Ｃａｔａｌｙｓｔ”，および“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２−（Ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−５−（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１，３，４−Ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−（Ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−５−（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１，３，４−Ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ  ｗｉｔｈ  Ａｃｅｔｉｃ  Ａｃｉｄ”の米国特許出願に見ることができる。好適なＦＯＥ−ヒドロキシ製造手段を、本出願と同時に提出した表題が“Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−Ｈｙｄｒｏｘｙ  Ｎ−（１−Ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）Ａｃｅｔａｍｉｄｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  ｔｏ  Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ−（１−Ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）Ａｃｅｔａｍｉｄｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ａｌｋａｌｉ，”“Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ−（１−Ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）Ａｃｅｔａｍｉｄｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｆｏｒｍａｔｅ，”および“Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ−（１−Ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）Ａｃｅｔａｍｉｄｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  ｔｏ  Ｎ−（Ｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ−（１−Ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）Ａｃｅｔａｍｉｄｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｗａｔｅｒ  ａｎｄ  Ｓｏｌｖｅｎｔ，”の米国特許出願に見ることができる。上記５特許出願の開示は全部引用することによって本明細書に組み入れられる。２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドのモル比を約１．５：１から約１：１．５、より好適には約１：１にする。
【００１４】
上記ＴＤＡ−スルホンおよびＦＯＥ−ヒドロキシが溶媒に入った状態で供給されない場合には、上記反応混合物に溶媒を加える。溶媒（例えばトルエン）とＴＤＡ−スルホンまたはＦＯＥ−ヒドロキシいずれかとのモル比を約１：１から約５：１にする。この溶媒を好適にはＴＤＡ−スルホンおよびＦＯＥ−ヒドロキシを基準にしてモル過剰量で存在させる。上記反応では好適には精製した反応体を用いる。本明細書の以下に実施例で挙げるように、高度に精製したＴＤＡ−スルホンおよびＦＯＥ−ヒドロキシを用いると、結果として、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの純度と収率が向上する。上記ＴＤＡ−スルホンの純度を好適には約９５％Ａ．Ｉ．以上、より好適には約９７．５％Ａ．Ｉ．以上、更により好適には約９９．０％Ａ．Ｉ．以上にする。上記ＦＯＥ−ヒドロキシの純度を好適には約９４．０％Ａ．Ｉ．以上、より好適には約９６．０％Ａ．Ｉ．以上、更により好適には約９８．０％Ａ．Ｉ．以上、最も好適には約９９．０％Ａ．Ｉ．以上にする。
【００１５】
このＴＤＡ−スルホンとＦＯＥ−ヒドロキシの反応を典型的には比較的低い温度で起こさせる。この反応温度を好適には約０℃から約３０℃にする。この温度をより好適には約０℃から約１５℃、最も好適には約０℃から約５℃にする。
【００１６】
好適な態様では、上記反応をアルカリ水溶液の存在下で起こさせる。典型的で好適なアルカリ水溶液はアルカリ金属の水酸化物または炭酸塩が入っている水溶液である。アルカリ金属の水酸化物および炭酸塩は本技術分野でよく知られている。典型的で好適なアルカリ金属はカリウム、ナトリウムおよびリチウムである。ナトリウムが最も好適である。このアルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム）と主反応体（例えばＴＤＡ−スルホンおよびＦＯＥ−ヒドロキシ）のモル比を約１：１から約２：１、好適には約１．２５：１から約１．７５：１にする。このアルカリ水溶液を水酸化物または炭酸塩が入っている水溶液として上記反応混合物に添加する。この溶液中のアルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩の濃度を好適には約２０重量パーセントから約６０重量パーセントにする。上記アルカリの濃度をより好適には約２５重量パーセントから約５０重量パーセントにする。
【００１７】
このアルカリ水溶液の添加は一度にか或は分割して長時間かけて添加可能である。このアルカリを約１時間から約３時間の時間に渡ってゆっくりと加えると、生じるＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの純度と収率が向上する。このアルカリ添加時間全体に渡って、上記ＴＤＡ−スルホンとＦＯＥ−ヒドロキシの混合物を撹拌する。
【００１８】
特に好適な態様では、本方法に、トルエン中の２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとトルエン中のＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを反応容器に入れて反応混合物を生じさせてこの反応混合物を約０℃−５℃に冷却した後この反応混合物に水酸化ナトリウムの水溶液を１から３時間かけてゆっくりと加えそしてこの反応混合物を約１時間から約３時間の範囲の時間に渡って約０℃から約５℃の温度に維持する段階を含める。
【００１９】
上記水相のｐＨが約１１から約１４のｐＨにまで上昇するに充分な量でアルカリを用いる。このｐＨを好適には約１２から約１４のレベルにまで上昇させる。そのようなｐＨ上昇を起こさせるに必要な個々のアルカリ量を決定する手段は本技術分野でよく知られている。
【００２０】
本方法に、更に、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを回収する段階を含めることも可能である。回収はよく知られている如何なる回収方法を用いて達成されてもよい。好適には、回収を以下に挙げる如き酸を用いて達成する。本発明の方法では、９０％Ａ．Ｉ．を越える純度を有するＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドが約９０％を越える収率（ＴＤＡ−スルホンまたはＦＯＥ−ヒドロキシのいずれかを基準）で生じる。
【００２１】
ＩＩＩ．  相分離前に酸性にすることによるＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの回収
特に好適な態様では、トルエン中の２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとトルエン中のＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを反応容器に入れて反応混合物を生じさせてこの反応混合物を約０℃−５℃に冷却した後この反応混合物に水酸化ナトリウムの水溶液を加えそしてこの反応混合物を約１時間から約３時間の範囲の時間に渡って約０℃から約１５℃の温度に維持することで反応生成物を生じさせる段階を含む方法に従って、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの製造および回収を行う。
【００２２】
ＦＯＥ最終生成物の単離を行うに先立って上記反応混合物を酸性ｐＨに変換するのが望ましい可能性がある。この態様に従い、相分離を行う前に上記相を酸で処理する。上記ｐＨを好適には約２．０から約６．０の値、より好適には約３．０から約５．０の値にまで低下させる。
【００２３】
酸性化を、上記反応混合物を適切な量の鉱酸で処理することを通して達成する。必要な酸量を測定する手段は本技術分野でよく知られていて、とりわけ、使用する酸に依存する。適切な鉱酸には硫酸、塩酸および硝酸が含まれる。塩酸および硫酸が最も好適である。酸性化後に相分離を起こさせて、この方法をこの上のセクションＩＩＩに挙げるように継続する。
【００２４】
ＦＯＥ最終生成物、即ちＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドが入っている有機相を酸性にしてｐＨを約１．５から約４．５、より好適にはｐＨを約１．５から３．０、更により好適にはｐＨを約１．５から約２．５にする。この有機相を酸性にするに必要な酸量を決定する手段は本技術分野でよく知られている。酸性化を、濃鉱酸を有機相に添加することを通して達成する。適切な鉱酸は塩酸、硝酸および硫酸である。硫酸が好適である。この硫酸の濃度を好適には約７０重量パーセントにする。
【００２５】
この酸性にした有機相からのＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの回収は、本技術分野でよく知られている如何なる手段を用いて行われてもよい。そのような典型的な回収手段には、フレーク化（ｆｌａｋｉｎｇ）、蒸留、抽出および結晶化が含まれる。好適な回収手段は以下に記述する如きフレーク化である。本明細書の以下に示す実施例に挙げるように、酸性化を用いた回収を行うと結果として約９０％を越える収率が得られる。
【００２６】
ＩＶ．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの単離
本発明は、別の面において、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを単離する方法を提供する。この方法に従い、如何なる手段で得られたＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドも非プロトン性芳香族溶媒、例えばトルエンなどに溶解または懸濁しており、それをトルエンから単離する。単離を、典型的には、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドが入っている溶液から溶媒を除去して溶媒を含まない材料を生じさせることを通して達成する。この材料を溶融させ、この溶融状態の材料を固体表面上に広げて、この生成物を結晶化させる。
【００２７】
上記溶液からの溶媒除去は本技術分野でよく知られている如何なる手段を用いて行われてもよい。好適な溶媒除去手段は蒸発である。好適には、真空装置を用いて負の圧力下で蒸発を実施する。蒸発を典型的には約６０℃から約８５℃の温度で行う。その後、溶融状態の材料を固体表面上に薄層の状態で広げ、約２０℃から約３０℃の温度（室温）になるまで冷却して結晶化が起こるまでその温度に保持する。この生成物はその冷えた固体表面上でフレークの凝固物として結晶化する。
【００２８】
以下に示す実施例で本発明の好適な態様を説明し、これは決して本請求の範囲および明細書を制限するものでない。
【００２９】
【実施例】
実施例１ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミド（フルチアミド）の合成
乾燥状態のＦＯＥ−ヒドロキシ、乾燥状態のＴＤＡ−スルホン、再利用トルエンを反応容器に入れた。この容器にＮａＯＨを時間をかけてゆっくりと加えた。次に、この反応混合物をある時間に渡って加熱した。反応条件を以下の表に示す如き範囲に渡って変化させた。
トルエン／ＦＯＥ−ヒドロキシモル比      ５.９０−６.６０
ＴＤＡＳ／ＦＯＥ−ヒドロキシモル比      １.００−１.１５
ＮａＯＨ／ＦＯＥ−ヒドロキシモル比      １.２５−１.７５
ＮａＯＨ濃度（重量パーセント）          ２５−５０
ＮａＯＨ添加時間                        １−３時間
反応温度                                ５−１５℃
反応時間                                １−３時間
実施例２ 酸を用いたフルチアミドの回収
実施例１に従って製造したフルチアミドの回収を酸を用いて行った。実施例１で得た反応混合物を工程水と一緒に仕込みそして硫酸（７０％）を所望ｐＨになるように仕込んだ。温度を調整した後、混合物の濾過を行った。次に、相分離を起こさせた。
【００３０】
この上に示した反応および相分離手順の結果としてトルエンにフルチアミドが入っている酸性の有機混合物を得た。フルチアミドの単離を２つの異なる方法で達成した。１番目の方法では、大気下のバッチ式蒸気蒸留でトルエンを除去することで溶融状態のフルチアミドが水に入っている混合物を残存させた。フルチアミドを固化、濾過および乾燥で単離した。この方法では平均Ａ．Ｉ．が約９２％のフルチアミドが生じた。
【００３１】
２番目の方法では、大気下のバッチ式蒸気蒸留でトルエンを除去することで溶融状態のフルチアミドが水に入っている混合物を残存させた。下方の重質相を分離した。この重質有機相にフレーク化を受けさせることでフルチアミドを単離した。この方法では平均Ａ．Ｉ．が約８８％のフルチアミドが生じた。
【００３２】
実施例３ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミド（フルチアミド）の合成
２番目の組の試験では、乾燥状態のＦＯＥ−ヒドロキシ、トルエン中のＴＤＡ−スルホンおよび再利用トルエンを反応容器に入れることを通してフルチアミドの製造を行った。ＮａＯＨを時間をかけてゆっくりと加え、その結果として生じた混合物をある時間に渡って加熱した。反応条件を以下に挙げる。
トルエン／ＦＯＥ−ヒドロキシモル比      ６.００
ＴＤＡＳ／ＦＯＥ−ヒドロキシモル比      １.００−１.０３
ＮａＯＨ／ＦＯＥ−ヒドロキシモル比      １.３０−１.３５
ＮａＯＨ濃度                            ５０重量％
ＮａＯＨ添加時間                        ３時間
反応温度                                １０−１５℃
反応時間                                ０−１時間
フルチアミドの回収を以下に挙げる如く達成した。
【００３３】
実施例４ 硫酸を用いた回収
熱硫酸方法に従い、この上の実施例３で得た反応混合物に軟水および７０％硫酸を仕込んだ。相分離条件を以下の表に要約する。
Ｈ2Ｏ／ＦＯＥ−ヒドロキシ重量比   １．１０
相分離ｐＨ                        ２．５
相分離温度                        ７０℃
濾過                              有り
様式                              連続
このトルエンに入っているフルチアミドを保持しておいて、フルチアミドの単離で用いた。Ｈ2ＳＯ4水相を中性にして、廃水系に送った。
【００３４】
実施例５ 固化を利用したフルチアミドの単離
実施例４で得た有機相をフルチアミドの単離で用いた。充填カラムを用いた大気下の連続式蒸気脱溶媒（ｓｔｒｉｐ）でトルエンを上記相から除去した。このトルエンをＴＤＡ−スルホンおよびフルチアミドの反応に再循環させた。トルエンを除去すると、フルチアミドが溶融フルチアミド／水性混合物（下方の重質相）として残存した。この下方の重質相をトレーに入れて固化させることを通してフルチアミドを得た。
【００３５】
実施例６ 相分離前に酸を用いるフルチアミド調製
態様１
０．２５モルのＴＤＡ−スルホンと０．２５モルのＦＯＥ−ヒドロキシと１．０８５モルのトルエンを一緒に混合して５℃に冷却した。この反応混合物に０．３モルの水酸化ナトリウム（４０重量パーセントの溶液形態）を１時間かけて加えた。この反応混合物の温度を約２時間に渡って５℃から１０℃の範囲に維持した。その結果として生じた反応混合物を１０重量パーセントのＨＣｌで酸性にしてｐＨを５．０にした。水層と有機層を分離した。この水層をトルエンで抽出して、このトルエン抽出液を上記有機層に加えた。トルエンを除去した後、フレーク化を用いて最終生成物であるフルチアミドを単離した。この態様に従って製造したフルチアミドの純度は９７．１％Ａ．Ｉ．で正味収率は９９％であった。
態様２
約１７モルのトルエンと３モルのＴＤＡ−スルホンと３モルのＦＯＥ−ヒドロキシを一緒に混合して５℃の温度に冷却した。この混合物に１時間かけて２５重量パーセントの水酸化ナトリウム水溶液を４５０ｍｌ加えた。この反応混合物に水を約２７０ｍｌおよび７０重量パーセントのＨ2ＳＯ4溶液を８５．８グラム加えるとｐＨが１３の値から２．８の値にまで下がった。次に、この反応混合物を４５℃の温度に加熱してその温度に１５分間保持した。この反応混合物を約３０分間に渡って撹拌しながら６５℃に加熱した。この混合物に水を５０ｍｌ加えて、この混合物を８５℃に加熱した。２時間後、この反応混合物を濾過し、水相と有機相を分離した。この有機層からトルエンを除去した後、フレーク化を用いてフルチアミドを単離した。この態様に従って製造したフルチアミドの純度は９９．３％Ａ．Ｉ．で正味収率は９９．６％であった。
態様３
約３モルのトルエンと０．５モルのＴＤＡ−スルホンと０．５モルのＦＯＥ−ヒドロキシを一緒に混合して５℃の温度に冷却した。温度を５℃に維持しながら１時間かけて２５重量パーセントの水酸化ナトリウム溶液を９６グラム加えた。この水酸化ナトリウム添加後、上記反応混合物を５℃に更に１．５時間加熱した。次に、この反応混合物を１６．３グラムの濃ＨＣｌで滴定して、５５グラムの水でクエンチした（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。この酸および水添加後、上記反応混合物を４５℃の温度に１．５時間加熱した。次に、温度を６５℃にまで高くして、その温度に更に３５分間保持した。次に、この反応混合物の温度を８５℃にまで高くして、その温度に約１５から２０分間保持した。この反応混合物を冷却し、濾過した後、有機層と水層を分離した。この有機層からトルエンを蒸留で除去しそしてフレーク化を用いてフルチアミドを単離することを通して、フルチアミドの単離を行った。この態様に従って製造した時のフルチアミドの純度は９６．９％Ａ．Ｉ．で正味収率は９７．７％であった。
【００３６】
本発明を説明の目的でこの上に詳細に記述してきたが、そのような詳細は単にその目的のためであり、それに関する変形は本請求の範囲で制限され得るものを除き本発明の精神および範囲から逸脱することなく本分野の技術者によって成され得ると理解されるべきである。
【００３７】
本発明の特徴および態様は以下のとおりである。
【００３８】
１．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの製造方法であって、
（ａ）  ２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドとアルカリ水溶液を非プロトン性芳香族溶媒の存在下で反応させて水相と有機相を生じさせ、
（ｂ）  この混合物に鉱酸を添加してそれを酸性にし、
（ｃ）  相分離を起こさせ、そして
（ｄ）  その有機相からＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを回収する、
段階を含む方法。
【００３９】
２．  該溶媒がトルエン、キシレン、クメンまたはメシチレンである第１項記載の方法。
【００４０】
３．  該アルカリ水溶液がアルカリ金属炭酸塩の水溶液またはアルカリ金属水酸化物の水溶液である第１項記載の方法。
【００４１】
４．  該水相が約８から約１４のｐＨ値を有する第１項記載の方法。
【００４２】
５．  トルエン中の２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとトルエン中のＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを混合しそしてアルカリ水溶液を約０℃から約３０℃の温度で加える第１項記載の方法。
【００４３】
６．  該２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールとＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドのモル比を約１．５：１から約１：１．５にする第１項記載の方法。
【００４４】
７．  段階（ｂ）において該反応混合物のｐＨを約１．０から約６．０のｐＨに調整する第１項記載の方法。
【００４５】
８．  該反応混合物を酸性にした後それを約３０℃から約６０℃の温度に加熱しそして加熱後に該反応混合物を濾過する第１項記載の方法。
【００４６】
９．  該有機相に鉱酸を添加して酸性にしてこの有機相から溶媒を除去することで溶融状態の材料を生じさせそしてこの溶融状態の材料からＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを単離することにより、該Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの回収を行う第１項記載の方法。
【００４７】
１０．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドの製造方法であって、トルエン中の２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールおよびトルエン中のＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを反応容器に加えることで反応混合物を生じさせ、この反応混合物を約０℃−５℃に冷却し、この反応混合物に水酸化ナトリウムの水溶液を加え、この反応混合物を約１時間から約３時間の範囲の時間に渡って約５℃から約１５℃の温度に維持することで、水相と、ｐＨが約８から約１４の有機相を生じさせ、この混合物を酸性にし、該相を約１０℃から約９０℃の温度に加熱し、該反応混合物を濾過し、相分離を行い、そしてその有機相からＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−オキシ］−アセトアミドを回収する、ことを含む方法。