(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）生物学的適合性ポリマー層、前記の生物学的適合性ポリマー層は、アクリル系樹脂、ビニルアセテート、天然ゴム及び合成ゴム、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化されたポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化されたスチレン・ゴムブロックコポリマー、及びそれらの混合物から成る群より選択される接着剤である；
（ｂ）約８．０以上のｐＫaを有する経皮的に吸収可能な、スコポラミン、フルオキセチン、モルフィン、ヒドロモルホン、アトロピン、コカイン、ブプレノルフィン、クロールプロマジン、イミプラミン、デシプラミン、メチルフェニデート、メタンフェタミン、リドカイン、プロカイン、ピンドロール、ナドロール、カリソプロドール、及びそれらの酸付加塩から成る群より選択される塩基性薬物の有効量；及び
（ｃ）トリアセチンから成る透過増強剤を約１重量％ 〜 約４０重量％
を含む、約８．０以上のｐＫaを有する塩基性薬物を経皮的に投与するためのマトリックスパッチ。
【請求項２】
さらに、希釈剤、賦形剤、皮膚軟化剤、可塑剤、皮膚刺激緩和剤、キャリヤ、およびそれらの混合物からなる群より選択された一員を含む請求項１記載のマトリックスパッチ。
【請求項３】
該接着剤が、アクリル系コポリマーである請求項１記載のマトリックスパッチ。
【請求項４】
該透過増強剤として、トリアセチンを約２重量％ 〜 約２０重量％含む請求項１記載のマトリックスパッチ。
【請求項５】
さらに、皮膚刺激緩和剤を含み、該皮膚刺激緩和剤がグリセリンである請求項１記載のマトリックスパッチ。
【請求項６】
該ポリマー層を、接着剤に対して積層する請求項１記載のマトリックスパッチ。
【請求項７】
該ポリマー層を、接着剤で被覆する請求項１記載のマトリックスパッチ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般的に、皮膚又は粘膜を含む生物学的膜を透過して対生物作用剤の送達を増強させるための組成物及び方法に関するものである。更に詳しくは、本発明は、トリアセチン（グリセリルトリアセテート）を用いて、例えばオキシブチニンのような約８．０以上のｐＫaを有する塩基性薬物の経皮的又は経粘膜的送達を増強させることに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
現在用いられているような薬物の経口投与は、多くの理由から不満足なものである。第一に、短い半減期を有する薬物は、頻回投与（１日に２ 〜 ４回）が必要であり、患者の承諾が十分に得られないことがある。第二に、薬物の短い血漿半減期及び頻回投与療法によって、血漿濃度プロフィールにおいて「山（peaks）」及び「谷（valleys）」が生じるので、ピーク濃度と関連がある副作用の可能性、ならびに投与間隔の終わりの方に治療効果の失効の可能性が増大する。第三に、経口投与と関連がある肝初回通過代謝の潜在的効果によって、薬物の生物学的利用能が悪くなることがあると考えられる。したがって、これらの短所を克服する有効で一貫した薬物送達システムは、現在の経口療法に比べてはるかにすぐれていると考えられる。
【０００３】
薬物を経皮的に送達することによって、従来の経口投与を超える多くの利点が提供される。経皮的システムの利点としては、簡便さ、中断のない治療、患者の承諾が得られ易い、治療の可逆性（皮膚からシステムを取り除くことによって）、「肝初回通過」効果の除去、薬物の血液濃度に関する高度の調節、及び療法全体の向上が挙げられる。
【０００４】
経皮的システムは多くの利点を有するが、皮膚の公知のバリヤ特性の故に、ほとんどの薬物は、この投与方式になじまない。外界環境から無傷の皮膚の中に入り、そこを透過し移動する分子は、最初に角質層、すなわち皮膚の外部角質層、及びその表面上にある物質を透過しなければならない。次に、前記分子は、毛細血管壁を通過し、体循環中に入る前に、生きた表皮及び乳頭状真皮を透過しなければならない。その道筋に沿って、上記組織のそれぞれは、同じ分子による透過に対して異なる透過性を示す。しかしながら、局所組成物又は経皮的に投与された薬物の吸収に対する最も大きなバリヤーとなるのは、角質層、すなわち細胞外脂質領域によって分離された小さな角質化細胞残存物の複雑構造である。口又は胃の粘膜と比較して、角質層は、その外側にある分子に対してずっと透過性が低い。
【０００５】
皮膚を通過する薬物の流れは、（ａ）抵抗性（拡散係数）又は（ｂ）放出力（driving force）（角質層における薬物の溶解性、その結果としての拡散のための勾配）を変化させることによって増加させることができる。これらの因子の一つ又は双方を変化させるために、多くの増強剤組成物が開発されて来た。例えば、米国特許第４，００６，２１８号；第３，５５１，１５４号；及び第３，４７２，９３１号それぞれには、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を用いて、角質層を通過する局所的に施用される薬物の吸収を向上させる、ことが記載されている。ジエチレングリコールモノエチル又はモノメチルエーテルと、プロピレングリコールモノラウレート及びメチルラウレートとから成る増強剤の組み合わせは、例えばプロゲストゲン及びエストロゲンのようなステロイドの経皮的送達を増強させるとして、米国特許第４，９７３，４６８号で開示されている。薬物の経皮的送達のための、グリセロールモノラウレートとエタノールとから成る二剤増強剤（dual enhancer）は、米国特許第４，８２０，７２０号に示されている。米国特許第５，００６，３４２号には、Ｃ2 〜 Ｃ4アルカンジオールの脂肪酸エステル又は脂肪族アルコールエーテルから成る経皮的薬物投与のための非常に多くの増強剤が列記されている。前記脂肪酸／エステルのアルコール部分／エーテルのそれぞれは、約８ 〜 ２２個の炭素原子から成っている。米国特許第４，８６３，９７０号には、例えばオレイン酸、オレイルアルコール、及びオレイン酸のグリセロールエステルのような一種類以上の細胞膜に障害を起こさせる化合物の規定量を含んでいる透過増強ビヒクル中に含まれた活性透過剤；Ｃ2又はＣ3アルカノール；及び例えば水のような不活性希釈剤を含む局所的用途のための透過増強組成物が記載されている。
【０００６】
トリアセチンは、薬物及び／又は薬物送達システムの他の成分の溶解度を高めたり又は希釈するための溶媒であることは知られている。例えば Mahjour ら によって設定された米国特許第４，８７９，２９７号では、プロピレングリコール及びリノレン酸の増強システムにおける溶媒としてトリアセチンが開示されている。増強剤配合物におけるトリアセチン量の増加、及びそれに対応するリノレン酸量の減少は、薬物であるオキシモルホンの透過のための流れの減少及び遅延時間の増加と相関しており、トリアセチンは増強剤配合物では比較的重要ではないことを示唆している。別の例として、Ebert ら が設定した ＷＯ９３２５１６８−Ａ１において、クロニジン、プロゲステロン、テストステロン、及び他の薬物を送達するために、細胞膜に障害を起こさせる化合物と共に用いられる他の多くの溶媒の一覧中に、溶媒としてトリアセチンが開示されている。溶媒としてトリアセチンを記載している他の特許文書としては、米国特許第４，９０８，３８９号；第５，０１９，３９５号；第４，６６６，９２６号；第４，８５７，３１３号；第４，７８９，５４７号；第４，８１４，１７３号；第４，７８３，４５０号；ＥＰ−３８７６４７−Ａ；ＪＰ６３２５５２２７−Ａ；ＪＰ６２２４０６２８−Ａ；及びＪＰ６２２１５５３７−Ａが挙げられる。
【０００７】
トリアセチンは、可塑剤としても知られている。例えば Edgren ら によって設定された米国特許第５，１６０，７４３号は、薬物を胃腸内放出するために、錠剤、カプセル、粉末などの形態で、乳化剤と共に用いられる従来の可塑剤としてトリアセチンを用いることを教えている。可塑剤としてトリアセチンの使用を開示している他の特許文書及び出版物としては、Lin ら による 8 Pharm. Res. 1137（1991）；ＷＯ９３１３７５３；ＥＰ５０９３３５−Ａ１；及びＪＰ３０８３９１７−Ａが挙げられる。
【０００８】
トリアセチンは、抗菌薬として作用することも記載されている。Allen によって設定された米国特許第４，８９５，７２７号では、トリアセチンが抗真菌薬として活性を有することを教えている。
【０００９】
更に、トリアセチンは、吸収促進剤としての活性を含むことも記載されている。Ikeda ら によって設定されたＷＯ９３０９７８３−Ａ１では、皮膚を通過させてピロキシカムを吸収させることによる、抗炎症効果及び鎮痛効果を達成するためのプロキシカム含有硬膏剤が開示されていて、トリアセチンは、プロキシカムの経皮的吸収を高めることが記載されている。前記硬膏剤は、水溶性ポリマー接着剤；例えばグリセリン又はプロピレングリコールのようなグリコール化合物；架橋剤；水；無機粉末；及び例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、ポリオキシエチレンモノオレアート、ソルビトールモノオレアート、又はポリオキシエチレンひまし油のような界面活性剤から構成されている。更に、必要な場合は、透過増強剤、保存薬、酸化防止剤、香味剤、及び着色料を前記配合物に加えることもできることが記載されている。グリコール及び界面活性剤は、例えば米国特許第４，８５５，２９４号に記載されているように透過増強の技術において公知の古典的な溶媒及び細胞膜障害化合物であり、観察される効果は、グリコール、界面活性剤、及びトリアセチンの組み合わせから生じるようである。  日本国特許文書ＪＰ０５１４８１４１−Ａには、接着剤、イソソルビドジニトレート、及び吸収促進剤を含む二層の経皮的吸収製剤が記載されている。吸収促進剤は、グリセリルトリエステルであると記載されており、前記脂肪酸エステルは１ 〜 ４個の炭素原子から成る鎖長を有し、好ましくはトリアセチンである。イソソルビドジニトレートは、それ自体、可溶化特性（solubilizing properties）を有しており、すなわち Sablotsky ら によって設定された米国特許第５，１８６，９３８号に記載されているように中性の「溶媒作用薬物」であることを認識すべきである。例えば炭素−酸素−窒素の連続によって特徴付けられるニトレートエステル（−Ｃ−Ｏ−ＮＯ2）及び（−Ｃ−Ｏ−ＮＯ）の連続によって特徴付けられるニトリットエステルのような他の血管拡張薬は、グリセリルトリニトレート（その一般的な且つ薬局方による名称によると、ニトログリセリンと誤って呼ばれている）、マンニトールヘキサニトレート、エリトリトールテトラニトレート、及びペンタエリトリトールテトラニトレートを含むこれらの溶媒作用薬物の範疇にある。したがって、ＪＰ０５１４８１４１−Ａによって報告されているトリアセチンの透過増強効果は、中性の溶媒作用薬物と共にのみ示されている。  従来示されて来なかった事は、トリアセチンそれ自体が、非溶媒作用薬物、特に約８．０以上のｐＫaを有する塩基性薬物及びそれらの酸付加塩の経皮的送達を促進する有効な透過増強剤であるということである。上記の事柄を考慮すると、前記の塩基性薬物及びそれらの酸付加塩の透過を増強するための組成物及び方法は当業における有意な進歩である、ことが評価される。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】
皮膚及び粘膜を通して塩基性薬物を経皮的に送達するのを増強する組成物及び方法を提供することは本発明の目的である。
【００１１】
また、皮膚及び粘膜を介して塩基性薬物オキシブチニン又はそれらの酸付加塩を経皮的に送達するのを増強する組成物及び方法を提供することも本発明の目的である。
【００１２】
また、薬物を皮膚又は粘膜を透過させる透過増強剤としてトリアセチンを用いて、例えばオキシブチニン又はそれらの酸付加塩のような約８．０以上のｐＫaを有する塩基性薬物を経皮的に送達するのを増強する組成物及び方法を提供することも本発明の別の目的である。
【００１３】
これらの及び他の目的は、以下のもの、すなわち
（ａ）生物学的適合性ポリマー層；
（ｂ）約８．０以上のｐＫaを有する経皮的に吸収可能な塩基性薬物の有効量；及び
（ｃ）実質的にトリアセチンから成る透過増強剤の有効量
を含む、約８．０以上のｐＫaを有する塩基性薬物の経皮的透過速度を向上させるためのマトリックスパッチを提供することによって達成される。
【００１４】
８．０以上のｐＫaを有する好ましい塩基性薬物としては、スコポラミン、フルオキセチン、エピネフリン、モルフィン、ヒドロモルホン、アトロピン、コカイン、ブプレノルフィン、クロールプロマジン、イミプラミン、デシプラミン、メチルフェニデート、メタンフェタミン、リドカイン、プロカイン、ピンドロール、ナドロール、カリソプロドール、及びそれらの酸付加塩が挙げられる。オキシブチニン及びそれらの酸付加塩は、特に好ましい。好ましくは、マトリックスパッチは、トリアセチンを約０．１重量％ 〜 約５０重量％、更に好ましくは約１重量％ 〜 約４０重量％、最も好ましくは約２重量％ 〜 約２０重量％含む。ポリマー層は、好ましくは接着剤であるが、ポリマー層を接着剤層に対して積層することもでき、又はオーバーレイ接着剤と共に用いることもできる。適当なポリマーとしては、アクリル系樹脂、ビニルアセテート、天然ゴム及び合成ゴム、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化された重量（plasticized weight）ポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化されたスチレンゴム・ブロックコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、アクリル系コポリマー接着剤である。マトリックスパッチの基礎的且つ新規な特性を変化させない場合、マトリックスパッチは、希釈剤、賦形剤、皮膚軟化薬、可塑剤、皮膚刺激緩和剤（skin irritation reducing agents）、キャリヤ、及びそれらの混合物を含むこともできる。
【００１５】
基剤の経皮的透過を増強する方法は、選択した施用場所に対して上記マトリックスパッチを施用することを含む。
【００１６】
【発明の実施の形態】
例えばオキシブチニン、及びそれらの酸付加塩のような基剤の経皮的送達を増強するための本発明の組成物及び方法を開示及び説明する前に、本発明は、本明細書で開示する特定のプロセス工程及び物質に限定されるものではなく、前記のプロセス工程及び物質は幾分変化しても良いことを理解すべきである。また、本発明の範囲は、添付の請求の範囲及びそれらと等価なものによってのみ限定されるのであり、本明細書で用いられる用語は、特定の態様のみを説明するために用いられるのであって、限定を加えることを意図しているものではない、ことを理解すべきである。
【００１７】
本明細書及び添付の請求の範囲で用いられている、単数形態「ａ」「an」及び「the」は、特に明確な断りがない場合は、複数指示対象を包含していることに注意しなければならない。したがって、例えば「薬物（a drug）」を含む薬物送達デバイスの薬物とは、二種類以上の薬物の混合物を包含しており、「接着剤（the adhesive）」とは、前記接着剤の一種類以上を包含していて、また「賦形剤（an excipient）」とは、前記賦形剤の二種類以上の混合物を包含している。  本発明を説明及びクレームすることにおいて、以下の用語は、下記の定義にしたがって用いられる。
【００１８】
本明細書で用いられるとき、「増強」「透過増強（penetration  enhancement又は permeation enhancement）」という用語は、薬物に対する生物学的膜（すなわち、皮膚又は粘膜）の透過性が増大し、その結果として薬物が前記膜を通って透過する速度が増加することを意味している。「透過増強剤（permeation enhancer 又は penetration enhancer）」、「増強剤（enhancer）」又は同様な用語は、前記の透過増強を達成する物質を意味しており、また増強剤の「有効量（effective amount）」とは、選択された程度まで、選択された薬物が皮膚又は粘膜を通って透過するのを増強するのに有効な量を意味している。前記増強剤の使用によって引き起こされる透過増強は、例えば、拡散セルデバイスを用いて、動物又はヒトの皮膚を通って薬物が拡散する速度を測定することによって観察することができる。前記の拡散セルは、引例として本明細書に取り入れられているMerritt ら による Diffusion Apparatus for Skin Penetration, 1J. of Controlled Release 61（1984）に記載されている。
【００１９】
本明細書で用いられるとき、「経皮的（transdermal 又は percutaneous）」送達とは、皮膚又は粘膜の組織の中に及びそこを通過させることによって、薬物を送達することを意味している。故に、「経皮的」及び「経粘膜的（transmucosal）」という用語は、特に断りがない場合は、互換的に用いることができる。同様に、「皮膚」「真皮」「表皮」「粘膜」などの用語も、特に断りがない場合は、互換的に用いることができる。
【００２０】
用語「透過剤」又は「薬物」とは、適当な遊離塩基又は酸付加塩の形態で存在し、経皮的送達によって望ましい生物学的又は薬理学的な効果を引き起こす経皮的又は経粘膜的な投与に適する任意の化学物質又は化合物を意味している。前記の物質としては、例えば皮膚のような体表面を通って普通に送達される化合物の広範な組が挙げられる。一般的に、この物質としては、限定するものではないが、例えば抗生物質及び抗ウイルス薬のような抗感染薬、鎮痛薬及び鎮痛薬の組み合わせ、食欲抑制薬、下痢止め薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗片頭痛製剤、便秘薬（antimotion sickness agents）、制吐薬、抗新生物薬、抗パーキンソン薬、止痒薬、抗精神病薬、解熱薬、胃腸及び泌尿器を含む鎮痙薬、抗コリン作動薬、交感神経作動薬、キサンチン誘導体、カルシウムチャンネル遮断薬を含む心臓血管製剤、抗不整脈薬、高血圧治療薬、利尿薬、一般的な冠状動脈、抹消血管及び脳血管を含む血管の拡張薬、鎮咳薬及び感冒薬を含む中枢神経系刺激薬、鬱血除去薬、診断薬、ホルモン、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬、副交感神経様作動薬、精神刺激薬、鎮静薬及び精神安定薬が挙げられる。「透過剤」又は「薬物」という用語は、混合物を含むことも意味している。混合物とは、異なる範疇からの透過剤の組み合わせ、同じ範疇からの透過剤の混合物、及び同じか又は異なる範疇からの同じか又は異なる透過剤の遊離塩基と塩形態との混合物を意味している。
【００２１】
「塩基性薬物」とは、遊離塩基又はそれらの酸付加塩である薬物又は透過剤を意味している。好ましい塩基性薬物は、薬物に塩基性を提供するアミノ基を含む。更に好ましくは、約８．０以上のｐＫaを有する強塩基性薬物である。本発明の透過増強システムによって送達することができる塩基性薬物の好ましい例としては、スコポラミン、フルオキセチン、エピネフリン、モルフィン、ヒドロモルホン、アトロピン、コカイン、ブプレノルフィン、クロールプロマジン、イミプラミン、デシプラミン、メチルフェニデート、メタンフェタミン、リドカイン、プロカイン、ピンドロール、ナドロール、カリソプロドール、及びそれらの酸付加塩が挙げられる。更に好ましくは、オキシブチニン及びそれらの酸付加塩である。
【００２２】
薬物又は透過剤の「有効量」とは、望ましい局所効果又は全身効果を提供する化合物の非毒性量ではあるが十分な量であることを意味している。本明細書で用いている透過増強剤の「有効量」とは、膜透過性の望ましい増大、それに対応する、望ましい透過の深さ、望ましい投与速度、及び薬物の望ましい量を提供するように選択した量を意味している。
【００２３】
「薬物送達システム」「薬物／増強剤組成物」又はいずれかの同様な用語は、透過増強剤と併用されて経皮的に送達される薬物を含む配合組成物を意味している。マトリックスパッチの基礎的且つ新規な特性に対して著しく影響を及ぼさない場合には、例えば希釈剤、皮膚刺激緩和剤、キャリヤ又はビヒクル、賦形剤、可塑剤、皮膚軟化薬、又は他の添加剤及びそれらの混合物のような他の薬学的に許容できる物質又は添加剤を、薬物／増強剤組成物中に含ませることもできる。
【００２４】
「マトリックス」「マトリックスシステム」又は「マトリックスパッチ」とは、他の配合剤を含ませることもでき、あるいは増強剤も溶解又は懸濁させられる生物学的適合性ポリマー相、好ましくは感圧接着剤中に、溶解又は懸濁された活性な透過剤又は薬物を意味している。この定義は、前記ポリマー相を感圧接着剤に積層するか、又はオーバーレイ接着剤と共に用いる態様を包含していることを意味している。マトリックスシステムは、通常は及び好ましくは、それらの遠位表面（distal surface）上に積層された不透過性フィルム裏地と、経皮的に施用する前に接着剤の隣接表面上に存在させてある剥離ライナーとを有する接着剤層を含む。前記フィルム裏地は、マトリックスパッチのポリマー相を保護し、且つ外界の環境に対して薬物及び／又は増強剤が剥離するのを防止する。剥離ライナーは、不透過性裏地と同様に機能するが、施用場所へ前記パッチを施用する前に、マトリックスパッチから取り除く。前記裏地と剥離ライナー部材とを普通に含むマトリックスパッチは、経皮的薬物送達の技術において公知であり、本発明にしたがうマトリックスパッチは、前記の裏地及び剥離ライナー又はそれらの機能的等価物を含むと考えるべきである。引例として本明細書に取り入れられている米国特許第５，１２２，３８３号には、前記の裏地及び剥離ライナーが記載されている。したがって、マトリックスシステムは、ポリマーキャリヤ中にある薬物組成物の単位投薬形態であり、また前記マトリックスシステムは、増強剤と、真皮、すなわち皮膚又は粘膜と薬物移動関係にあるポリマー層中に薬物組成物を保持するために配合されている他の成分とを含んでいる。マトリックスパッチは、不透過性裏面と、経皮的施用のための透過性膜及び接着剤が適当に配置された表面とを有する閉塞デバイス中に含まれたゲル化液体中に活性透過剤又は薬物が溶解されている「液体溜めパッチ（liquid reservoir patch）」とは異なる。例えば米国特許第４，９８３，３９５号。
【００２５】
本明細書で用いている「施用場所」とは、機械的に支持された剥離デバイスの手段を有しているか又は有していないパッチ又は包帯を局所的に施用するのに適している場所、例えば耳の後ろ、腕の上、背中、胸、腹、脚、足の表面などを意味している。
【００２６】
上記したように、本発明は、
（ａ）生物学的適合性ポリマー層；
（ｂ）約８．０以上のｐＫaを有する経皮的に吸収可能な塩基性薬物の有効量；及び
（ｃ）実質的にトリアセチンから成る透過増強剤の有効量
を含む、約８．０以上のｐＫaを有する塩基性薬物の経皮的送達を増強させるためのマトリックスパッチを含む。
【００２７】
トリアセチンが、中性又は酸性の薬物ではなく、塩基性薬物、特に約８．０以上のｐＫaを有する塩基性薬物の経皮的透過を増強するのに有効であるということは驚くべきことであり且つ予期外のことである。トリアセチンによって透過が増強されるこれらの塩基性薬物の中で、オキシブチニン遊離塩基及びそれらの酸付加塩が好ましい。トリアセチンは、マトリックスパッチ配合物中において、例えばオキシブチニン遊離塩基のような塩基性薬物に関する透過増強剤として有効であるが、ゲル化された薬物配合物を含む液体溜めパッチを用いた場合には、塩基性薬物（オキシブチニンを含む）又は他の薬物の透過増強は観察されなかったのは更に驚くべきことである。
【００２８】
マトリックスパッチの生物学的適合性ポリマー層で用いることができる適当なポリマーとしては、皮膚との長期間の接触に適している感圧接着剤が挙げられる。前記接着剤は、薬物及び増強剤と、及び任意のキャリヤ及び／又はビヒクルと、又は薬物／増強剤組成物中に混和される他の添加剤と物理的に且つ化学的に適合可能でなければならない。マトリックスパッチで用いるのに適している適当な接着剤としては、架橋及び非架橋のアクリル系コポリマー；ビニルアセテート接着剤；ポリイソブチレン、ネオプレン、ポリブタジエン、及びポリイソプレンを含む天然ゴム及び合成ゴム；エチレンビニルアセテートコポリマー；ポリシロキサン；ポリアクリレート；ポリウレタン；可塑化された重量ポリエーテルブロックアミドコポリマー、及び可塑化されたスチレン・ゴムブロックコポリマーが挙げられる。好ましい本発明のマトリックスパッチで用いるのに好ましい触圧接着剤は、例えばＴＳＲ（Sekisui Chemical Co., 日本、大阪）及び DuroTak（登録商標）接着剤（National Starch & Chemical Co., ニュージャージー州ブリッジウオーター）のようなアクリル系接着剤、及び例えば ARcare（商標）MA-24（Adhesives Research, ペンシルヴェニア州グレンロック）のようなポリイソブチレン接着剤である。
【００２９】
使用時には、マトリックスパッチは、ポリマー層上に積層された遠位裏地を含む。前記の遠位裏地は、皮膚又は粘膜に対して遠位にあるマトリックスパッチの環境に晒される面を画定する。裏地層は、マトリックスポリマー層と薬物／増強剤組成物とを保護し、且つ環境に対する薬物の損失を防止する不透過性の層を提供するように機能する。したがって、裏地用に選択された材料は、ポリマー層、薬物、及び増強剤と適合性であるべきであり、またマトリックスパッチのどの成分に対しても透過性は最小限であるべきである。有利には、裏地は、紫外線に対する暴露による劣化からマトリックスパッチの成分を保護するために不透明であることができる。更に、裏地は、ポリマー層に結合し、ポリマー層を支持することができるべきであるが、マトリックスパッチを用いている人の動きに適応するように柔軟であるべきである。裏地に適する材料としては、金属ホイル、金属蒸着ポリホイル、例えばポリエステルテレフタレート、ポリエステル又はアルミ化ポリエステルのようなポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエーテルブロックアミドコポリマー、ポリエチレンメチルメタクリレートブロックコポリマー、ポリウレタン、ポリビニリデンクロリド、ナイロン、シリコーンエラストマー、ゴムを基剤とするポリイソブチレン、スチレン、スチレン・ブタジエン、及びスチレン・イソプレンコポリマー、ポリエチレン、及びポリプロピレンを含む複合ホイル又は複合フィルムが挙げられる。好ましくは、厚さは、約０．０００５ 〜 ０．０１インチである。剥離ライナーは、裏地と同じ材料、又は適当な剥離面で被覆された他の適当なフィルムでつくることができる。
【００３０】
更に、マトリックスパッチは、経皮的薬物送達システムの基本成分であるポリマー層、塩基性薬物、及びトリアセチン含有透過増強剤に加えて、様々な添加剤を含む。マトリックスパッチの基礎的且つ新規な特性を著しく変化させない場合には、前記の添加剤は、薬物送達の技術では、更に特に経皮的薬物送達の技術では公知の一般的に薬学的に許容できる配合剤である。例えば、適当な希釈剤としては、鉱油、低分子量ポリマー、可塑剤などが挙げられる。多くの経皮的薬物送達配合物は、皮膚に対して長期に晒した後、皮膚の過敏を引き起こす傾向を有するので、皮膚刺激緩和剤を添加することは、より一層皮膚が耐えられる組成物を得る助けとなる。好ましい皮膚刺激緩和剤は、米国特許第４，８５５，２９４号に記載されているグリセリンである。しかしながら、例えば溶媒及び細胞膜に障害を起こさせる化合物のような他のいわゆる加速促進剤（acceleration promoters）又は透過増強剤成分は、本発明では、望ましいとしても必要ではない、ことは注目に値する。
【００３１】
本発明にしたがう塩基性薬物を送達するために、ポリマー層、例えばオキシブチニンのような塩基性薬物、及びトリアセチン含有透過増強剤を含むマトリックスパッチデバイスを、選択した施用場所において、皮膚又は粘膜と接触させ、適当な感圧接着剤によってその場所に保持する。好ましくは、マトリックスパッチのポリマー層は接着剤であるが、ポリマー層は、接着剤層に対して積層することもでき、又はオーバーレイ接着剤と共に用いることもできる。
【００３２】
本発明を、それらの好ましい態様と共に説明して来たが、それは本発明を説明することを意図しているものであって、本発明の範囲を限定することを意図しているものではないことを理解すべきである。本発明の他の面は、本発明が関係している当業者には明らかである。
【００３３】
実験
皮膚中の流れに関する研究
in vitroで、ヒトの死体の皮膚中の流れに関する研究を、改良したフランツのジャケットの付いていない透過セルを用いて行った。前記セルの温度は、撹拌モジュールの上に配置した循環水浴中に、前記セルを配置することによって３２℃に保った。６０℃で６０秒間全厚皮膚を処理し、その後で、角質層及び表皮（表皮膜）を真皮からゆっくりと剥がす工程を含む、引例として本明細書に取り入れられている Kligman & Christopher, 88 Arch. Dermatol. 702（1963） の熱分離法によって、表皮膜をヒトの死体の全皮膚から分離した。
【００３４】
マトリックスデバイスに関する皮膚中の流れについての研究のために、表皮膜を切って矩形のストリップにし、また前記マトリックスデバイスを切って０．９６cm2の円形円盤にした。剥離ライナーを前記円盤から剥がし、その円盤を表皮膜の角質層表面上に積層して、皮膚マトリックスラミネートをつくった。次に、その皮膚・マトリックスラミネートを、表皮側がレシーバー区画（receiver compartment）に面している拡散セルのドナー区画（donor compartment）とレシーバー区画との間に入れた。そのラミネートを所定の位置にクランプし、次にレシーバー区画を、選択される薬物のための適当な受容溶液（receiving solution）で満たした。前記の受容溶液は、薬物が前記溶液中で安定であり、その後の薬物に関するアッセイが妨害されず、また薬物の溶解度が、実験を通じて、シンク状態（sink conditions）を保証するのに十分であるように、選択した。次に、拡散セルを、３２±１℃に皮膚表面温度を保つように較正した循環水浴中に配置した。予め定めたサンプルを採取する間隔において、レシーバー区画の全内容物を、薬物定量のために集め、次に皮膚／溶液界面にある気泡を除去するように注意しながら、そのレシーバー区画を、新鮮な受容溶液で満たした。
【００３５】
ゲル配合物の皮膚中の流れに関して研究するために（すなわち、液体溜めパッチ設計に関して研究するために）、表皮膜を切り、その表皮膜を、透過セルの二つの半分と、ドナー区画に面している角質層との間に、配置した。皮膚を、レシーバー区画中にある０．０２％（w/v）アジ化ナトリウムによって、一晩、３２℃で水和させた。翌朝、ゲル化させた配合物７５μlを、角質層表面の上にポリテトラフルオロエチレン洗浄器を配置することによって創り出された空洞の中に入れた。次に、その空洞を、洗浄器及びゲルの上に閉塞裏地をクランプすることによって閉塞した。選択した薬物のための適当な受容溶液を、表皮の皮膚側と接触しているレシーバー区画の中に入れた。レシーバー区画中の溶液は、薬物が溶液中で安定であり、薬物に関するその後のアッセイを妨害せず、また実験を通じて、シンク状態を保証するのに十分であるように、選択した。予め定めたサンプルを採取する間隔において、レシーバー区画の全内容物を、薬物定量のために集め、次に皮膚／溶液界面にある気泡を除去するように注意しながら、そのレシーバー区画を、新鮮な受容溶液で満たした。
【００３６】
任意の時間ｔにおける表皮膜を通って透過する薬物の累積量Ｑt（μg/cm2）は、下式：
【００３７】
【数１】
0004511691.tif 000002
【００３８】
［式中、Ｃnは対応するサンプル時間におけるレシーバーサンプルにおける薬物の濃度（μg/cm2）であり、Ｖはレシーバー室にある液体の体積（〜６．３cm3）であり、及びＡはセルの拡散面積（０．６４cm2）である］から決定した。Ｑt 対 ｔ のプロットに対するベストフィットラインの傾きから、定常状態流れ（Ｊss，μg/cm2/時）が得られ；時間軸に関するこのラインの切片から、遅延時間（ｔL，ｈ）が得られる。
【００３９】
【実施例】
実施例１
ｐＫa ＝ １０．３のオキシブチニン遊離塩基は、鎮痙療法及びコリン作動性療法のために経皮的に投与される強塩基薬物である。様々な量のオキシブチニンと透過増強剤を含むマトリックスパッチを調製し、上記のようにして試験した。前記マトリックスパッチは、オキシブチニン５ 〜 ２０重量％と、医療用アクリル系コポリマー接着剤中に含まれている増強剤０ 〜 ２０重量％とから成っていた。
【００４０】
マトリックス配合物は、以下のようにして調製した。まず最初に、接着剤の固形分を、予め計量したアルミニウム皿の中にある少量の接着剤溶液を計量することによって測定した。８０℃に保った熱対流炉中で一晩乾燥させることによって、溶媒を除去し、残留物（乾燥接着剤）の重量と溶液の固体接着剤含有率を測定した。固形分を測定したら、アクリル系コポリマー接着剤溶液の既知の重量をガラス瓶の中に入れた。接着剤溶液の重量と、固体接着剤含有率とから、溶液中にある接着剤の量を計算した。オキシブチニン遊離塩基及び増強剤を、選択した最終組成物が得られるように比例させて、前記瓶に加えた。次に、その瓶にしっかりと栓をし、実験用フィルムで封止し、すべての配合剤が完全に溶解するまで、一晩震盪した。得られた溶液は、視覚的には明澄であった。
【００４１】
次に、溶液約８mlを、シラン化されたポリエステル剥離ライナー上で分散させ、１０ミルギャップ流延用ナイフで流延した。その流延を熱対流炉において１５分間７０℃で乾燥させて、溶媒を蒸発させ、約０．００２インチの厚さの乾燥フィルムを得た。厚さ０．００３インチのポリエチレン裏地フィルムを、ゴムローラーを用いて、乾燥させた接着剤フィルム上に積層した。これらのマトリックス積層品を用いて、上記のようにして、in vitroで皮膚中の流れに関する研究を行った。皮膚中の流れに関する実験の結果を、表１ 〜 ３に示す。
0004511691.tif 000003
これらの結果は、トリアセチンが、トリアセチンを欠いている接着剤／オキシブチニン遊離塩基の対照と比較して、オキシブチニン遊離塩基の皮膚中の流れにを有意に増加させる、ことを示している。トリアセチンによるこれらの増強効果は、これらのマトリックス配合物において試験したすべての３種類の接着剤について観察された。薬物を２０％加えたＴＳＲ接着剤に関しては、対照と比較して、その増加は、５％（w/w）トリアセチンで約５０％、１０％（w/w）トリアセチンで３倍、及び２０％（w/w）トリアセチンで約４倍である。薬物を２０％加えた DuroTak（登録商標）87-2196 接着剤に関しては、対照と比較して、皮膚中の流れの増加は、１０％（w/w）トリアセチンで約３倍、及び２０％（w/w）トリアセチンで５倍である。薬物を１５％加えた ARcare（登録商標）MA-24 接着剤に関しては、対照と比較して、皮膚中の流れの増加が、１０％（w/w）トリアセチンで２倍になることが観察された。
【００４２】
実施例２
オキシブチニン遊離塩基の経皮的流れを増強するためのいくつもの公知の増強剤の活性を、これらの増強剤をトリアセチンの代わりに用いた以外は、実施例１の手順にしたがって評価した。in vitroでの皮膚中の流れに関する試験の結果を表４に示す。
0004511691.tif 000004
これらの結果からは、試験した公知の透過増強剤、すなわちソルビタンモノオレアート（ARLACEL 80, ICI Americas, デラウェア州ウィルミントン）、Ｎ−メチルピロリドン（Pharmasolve（登録商標），International Specialty Chemicals, ニュージャージー州ウェイン）、ラウリルアルコール、イソプロピルミリステート、又はグリセロールモノオレアートのいずれも、マトリックスシステム中にある塩基性薬物、すなわちオキシブチニン遊離塩基の経皮的な皮膚中への流れを増加させる能力を示さなかった、ことが分かる。
【００４３】
実施例３
プロキシカムは、ｐＫa ＝ ６．３を有する弱塩基性の抗炎症薬、鎮痛薬、及び解熱薬である。プロキシカムの経皮的流れを増強するためのトリアセチンの活性を、プロキシカムをオキシブチニンの代わりに用いた以外は、実施例１の手順にしたがって評価した。これらの結果を表５に示す。
0004511691.tif 000005
これらの結果は、トリアセチンがプロキシカムの皮膚中の流れを減少させることを示している。また、これらの結果は、Ikeda ら によって設定されたＷＯ９３０９７８３−Ａ１に記載されているゲル中プロキシカムの流れの増強は、トリアセチン単独によるものではなく、グリコールと界面活性剤との併用の結果であると考えられることを強く示唆している。
【００４４】
実施例４
オキシブチニン遊離塩基とトリアセチンとを含む液体溜めゲル配合物を、上記のようにして試験した。前記液体溜めゲル配合物は、１０ml調製した。エタノール、水、グリセリン、及びトリアセチンを、栓をしたバイアル中で、選択した割合で混合した。次にオキシブチニン遊離塩基４００mgを前記バイアルに加え、そのバイアルに栓をし、完全に薬物が溶解するまで超音波破砕した。その混合物に対して、ゲル化剤として改質ヒドロキシエチルセルロース（NATROSOL PLUS 330CS, Aqualon, デラウェア州ウィルミントン）０．３ｇを加え、その内容物を完全に混合し、次に一晩穏やかに震盪して、ゲル化剤を完全に溶解させた。得られたゲルを皮膚中の流れに関する研究に用いた。その結果を表６に示す。
0004511691.tif 000006
これらの結果は、トリアセチンが、例えば液体溜めデバイスで用いることができるようなゲル配合物からのオキシブチニンの流れを増強しない、ことを示している。前記の流れは、Mahjour ら によって設定された米国特許第４，８７９，２９７号と一致しており、トリアセチン含有システムによって実際に減少する。したがって、たとえトリアセチンがマトリックス配合物からのオキシブチニンの透過を非常に効果的に増強するとしても、トリアセチンは、溜め配合物からの同じ薬物の透過を増強しない。
【００４５】
実施例５
以下に示した配合物は、マトリックスパッチにおけるトリアセチン及び他の高度に塩基性で活性な透過剤を有する、本発明の範囲内にある他の組成物の例である。前記マトリックスパッチは、実施例１の手順にしたがってつくることができる。いくつもの異なるタイプの感圧皮膚接触医療用接着剤、例えばアクリル系コポリマー接着剤又は「アクリル系接着剤」（例えば DuroTak 80〜1196, NationalStarch；Gelva 737, Monsanto Co., ミズーリ州セントルイス）、ゴムを基剤とする接着剤又は「ゴム接着剤」、例えばポリイソブチレン又は「ＰＩＢ接着剤」（例えば Adhesive Research MA-24）及びシリコーンを基剤とする接着剤又は「シリコーン接着剤」、例えば Dow Bio-PSA を用いることができる。すべての
組成物に関して、その成分は重量％単位で表してある。
配合物５−Ａ
モルフィン                ０．１ 〜   ２．５％
アクリル系接着剤        ８２．５ 〜 ９４．９％
トリアセチン              ５．０ 〜 １５．０％
配合物５−Ｂ
ヒドロモルフォン        ３０．０ 〜 ４０．０％
ＰＩＢ接着剤            ５５．０ 〜 ６８．０％
トリアセチン              ２．０ 〜 ２０．０％
配合物５−Ｃ
スコポラミン              ２．０ 〜 １０．０％
ＰＩＢ接着剤            ７５．０ 〜 ９３．０％
トリアセチン              ５．０ 〜 １５．０％
配合物５−Ｄ
アトロピン                １．０ 〜 １０．０％
シリコーン接着剤        ８５．０ 〜 ９８．０％
トリアセチン              １．０ 〜   ５．０％
配合物５−Ｅ
コカイン                  ０．５ 〜   ５．０％
アクリル系接着剤        ８０．０ 〜 ９４．５％
トリアセチン              ５．０ 〜 １５．０％
配合物５−Ｆ
ブプレノルフィン          ０．５ 〜   ５．０％
ＰＩＢ接着剤            ８５．０ 〜 ９７．０％
トリアセチン              ２．５ 〜 １０．０％
配合物５−Ｇ
スコポラミン              ０．１ 〜   ５．０％
アクリル系接着剤        ９０．０ 〜 ９６．４％
トリアセチン              １．０ 〜   ５．０％
配合物５−Ｈ
クロールプロマジン        ０．５ 〜   ７．５％
アクリル系接着剤        ７８．５ 〜 ９４．５％
トリアセチン              １．０ 〜 ２０．０％
配合物５−Ｉ
イミプラミン              ０．５ 〜   ５．０％
アクリル系接着剤        ８５．０ 〜 ９７．０％
トリアセチン              ２．５ 〜 １０．０％
配合物５−Ｊ
デシプラミン              ０．５ 〜   ５．０％
アクリル系接着剤        ８７．５ 〜 ９４．０％
トリアセチン              ２．５ 〜   ７．５％
配合物５−Ｋ
メチルフェニデート        ０．１ 〜   １．０％
シリコーン接着剤        ９４．０ 〜 ９７．４％
トリアセチン              ２．５ 〜   ５．０％
配合物５−Ｌ
メタンフェタミン          ２．５ 〜 １０．０％
アクリル系接着剤        ８２．５ 〜 ９５．０％
トリアセチン              ２．５ 〜   ７．５％
配合物５−Ｍ
リドカイン                ０．１ 〜   ５．０％
アクリル系接着剤        ９０．０ 〜 ９８．９％
トリアセチン              １．０ 〜   ５．０％
配合物５−Ｎ
プロカイン                ０．１ 〜   ５．０％
ＰＩＢ接着剤            ８０．０ 〜 ９７．４％
トリアセチン              ２．５ 〜 １５．０％
配合物５−Ｏ
ピンドロール              ０．１ 〜 １０．０％
アクリル系接着剤        ６５．０ 〜 ９４．９％
トリアセチン              ５．０ 〜 ２５．０％
配合物５−Ｐ
ナドロール                ０．１ 〜 １０．５％
アクリル系接着剤        ７４．５ 〜 ９４．９％
トリアセチン              ５．０ 〜 １５．０％
配合物５−Ｑ
フルオキセチン            ５．０ 〜 ４０．０％
アクリル系接着剤        ３５．０ 〜 ８４．９％
トリアセチン              ５．０ 〜 ２５．０％
配合物５−Ｒ
フルオキセチン            ５．０ 〜 ４０．５％
ＰＩＢ接着剤            ５５．５ 〜 ９０．０％
トリアセチン              ５．０ 〜 １５．０％
配合物５−Ｓ
フルオキセチン            ５．０ 〜 ４０．５％
シリコーン接着剤        ５５．５ 〜 ８９．５％
トリアセチン              ５．０ 〜 １５．０％
配合物５−Ｔ
フルオキセチン            ５．０ 〜 ４０．５％
ＥＶＡコポリマー        ５５．５ 〜 ８９．５％
トリアセチン              ５．０ 〜 １５．０％
配合物５−Ｕ
フルオキセチン            ５．０ 〜 ４０．５％
スチレン・ゴム          ５５．５ 〜 ８９．５％
ブロックコポリマー
トリアセチン              ５．０ 〜 １５．０％
配合物５−Ｖ
カリソプロドール          ５．０ 〜 ４０．５％
ＰＩＢ接着剤            ５５．５ 〜 ８９．５％
トリアセチン              ５．０ 〜 １５．０％