(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004511367.tif 000063
［式中、
Ｒは、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、および置換されたヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ1は、アルキルおよび置換されたアルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、および置換されたヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｘは、ＯおよびＮＲ3からなる群から選択され；
Ｒ3は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、ヘテロシクロ、および置換されたヘテロシクロからなる群から選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒがアリールまたは置換されたアリールであり、Ｒ1が低級アルキル基である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ2が置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロまたは置換されたヘテロシクロである、請求項１または２の化合物。
【請求項４】
Ｒがフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ1がメチルまたはエチルである、請求項１〜３のいずれかの化合物。
【請求項５】
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｒ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］プロピルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］プロピルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］プロピルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｓ）−２−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｒ）−２−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−メチル−３−ピロリジニル］メチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，トランス−４−アミノシクロヘキシルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｒ）−３−ピペリジニルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−ピペリジニルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，シス−４−アミノシクロヘキシルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジニルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジニルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，シス−４−（アミノメチル）シクロヘキシルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，シス−４−アミノ−４−メチルシクロヘキシルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシ−２−ピペリジニル］メチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシルエステル，
［５−エチル−４−［［１−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［１−（４−チアゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［１−（３−チエニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［１−（２−チアゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［１−（ピラジニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，トランス−４−アミノシクロヘキシルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジニルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジニルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，シス−４−アミノシクロヘキシルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，シス−４−アミノ−４−メチル−シクロヘキシルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｒ）−２−アミノプロピルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｓ）−２−アミノプロピルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｒ）−３−ピペリジニルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−ピペリジニルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，３−モルホリニルメチルエステル，および
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｒ）−３−モルホリニルメチルエステルからなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項６】
化合物が、［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチルエステルである請求項１の化合物。
【請求項７】
化合物が、［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチルエステルである請求項１の化合物。
【請求項８】
化合物が、［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジニルエステルである請求項１の化合物。
【請求項９】
化合物が、［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジニルエステルである請求項１の化合物。
【請求項１０】
化合物が、［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステルである請求項１の化合物。
【請求項１１】
化合物が、［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｒ）−３−モルホリニルメチルエステルである請求項１の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４のような成長因子受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害して、それにより抗癌剤として有用となる化合物に関する。本化合物はまた、癌以外にも、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４のような成長因子受容体を通じて作動するシグナル伝達経路に関連する疾患の治療にも有用である。
【０００２】
（背景技術）
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を越えてする生化学的シグナルの伝達に重要である。これらの膜貫通分子は特質上、形質膜中のセグメントを通じて細胞内チロシンキナーゼ領域とつながっている細胞外リガンド結合領域からなる。
【０００３】
ヒト上皮細胞成長因子受容体（ＨＥＲ）ファミリーは、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４と称される４つの明確な受容体チロシンキナーゼからなる。これらのキナーゼはまた、ｅｒｂＢ１、ｅｒｂＢ２などとも称される。ＨＥＲ１はまた、一般に上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）受容体としても称される。ＨＥＲ３を除いては、これらの受容体は、ホスホアクセプタータンパク質のチロシン残基に特異的である内因性のタンパク質キナーゼ活性を有する。ＨＥＲキナーゼは、上皮起源の腫瘍細胞と同様にほとんどの上皮細胞においても発現する。ＨＥＲキナーゼは、肉腫または横紋筋肉腫のような間葉起源の腫瘍細胞においてもしばしば発現する。ＨＥＲ１およびＨＥＲ２のようなＲＴＫは、細胞増殖に含まれ、乾癬および癌のような疾患に関連する。これらのキナーゼの阻害によるシグナル伝達の崩壊は、抗増殖性効果および治療効果を有する。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼの酵素活性は、過剰発現によってまたはリガンドで媒介された二量体化によって刺激され得る。ホモ二量体、並びにヘテロ二量体の形成は、ＨＥＲ受容体ファミリーのために起こっている。ホモ二量体化の例は、リガンドのＥＧＦファミリー（ＥＧＦ、トランスフォーミング成長因子アルファ、ベータセルリン、ヘパリン結合ＥＧＦ、およびエピレグリンを含む）の一つによるＨＥＲ１（ＥＧＦ受容体）の二量体化である。４つのＨＥＲ受容体キナーゼ中のヘテロ二量体化は、リガンドのヘレグリン（ニューレグリンとも称される）ファミリーの構成要素に結合して促進され得る。ＨＥＲ２およびＨＥＲ３、またはＨＥＲ３／ＨＥＲ４の組合せを含むようなヘテロ二量体化は、受受容体の一つ（ＨＥＲ３）がたとえ酵素的に不活性であっても、受容体の二量体のチロシンキナーゼ活性の重要な刺激となる。ＨＥＲ２のキナーゼ活性は、様々な細胞のタイプ中、受容体だけの過剰発現によっても活性化されることが示されている。受容体ホモ二量体およびヘテロ二量体の活性化は、受容体および他の細胞内タンパク質におけるチロシン残基のリン酸化となる。これに続いて、微小管関連タンパク質キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）およびフォスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を含む経路のような細胞内シグナル伝達経路が活性化される。これらの経路の活性化は、細胞増殖およびアポトーシス阻害を導くことを示している。ＨＥＲキナーゼシグナル伝達の阻害は、細胞増殖および残存を阻害することを示している。
【０００５】
（発明の概要）
本発明の化合物は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４のような成長因子受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害して、それによって成長因子受容体を通じて作動してシグナル伝達経路に関連する疾患の治療に用いられ得る。例えば、本発明の化合物は、抗増殖性剤および抗癌剤として用いられ得る。より明確には、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0004511367.tif 000002
［式中、
Ｒは、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、および置換されたヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキルおよび置換されたアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、ヘテロシクロ、および置換されたヘテロシクロからなる群から選択されるか；またはＲ２は存在しなくてもよく；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）３、ＮＲ３、およびＮ（Ｒ３）２からなる群から選択され；
Ｒ３は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、ヘテロシクロ、および置換されたヘテロシクロからなる群から選択される］
の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エナンチオマー、ジアステレオマー、および溶媒和物を含む。
【０００６】
式Ｉの化合物の治療上の有効量を治療が必要な温血種に投与することからなる、増殖性疾患の治療方法も提供される。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物、かかる化合物を用いる医薬組成物、およびかかる化合物を用いる方法を提供する。より明確には、本発明は式Ｉ：
【化２】
0004511367.tif 000003
［式中、
Ｒは、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、および置換されたヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキルおよび置換されたアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、ヘテロシクロ、および置換されたヘテロシクロからなる群から選択されるか；またはＲ２は存在しなくてもよく；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｒ３）３、ＮＲ３、およびＮ（Ｒ３）２からなる群から選択され；
Ｒ３は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、ヘテロシクロ、および置換されたヘテロシクロからなる群から選択される］
の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エナンチオマー、ジアステレオマー、および溶媒和物を含む。
【０００８】
Ｒ２として好ましいアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、ヘテロシクロ、および置換されたヘテロシクロ基は、これらに限らないが、以下のものが含まれる：
ベンジル、イミダゾリル−エチル、（メチル−イミダゾリル）−エチル、ピペリジニル−エチル、ピリジニル−プロピル、ピリジニル−メチル、モルホリニル−エチル、（メチル−イミダゾリル）−メチル、ピリジニル−エチル、アミノ−ピペリジニル−メチル、４−アミノ−１−メチル−ピペリジン−３−オール、（メチル−ピペラジニル）−エチル、ピリジニル−エチル、（メチル−ピペリジニル）−エチル、（メチル−イミダゾリル）−プロピル、（メチル−ピペリジニル）−メチル、（メチル−ピペラジニル）−プロピル、ジイソプロピルアミノ−エチル、ピペリジニル−プロピル、ジメチルアミノ−エチル、ジメチルアミノ−プロピル、［（トリフルオロ−アセチル）−ピペリジニル］−プロピル、ピペリジニル−エチル、ピペラジニル−エチル、ピペラジニル−プロピル、ピロリジニル−エチル、トリアゾリル−エチル、トリアゾリル−プロピル、（ジメチルアミノ−エトキシ）−エチル、イミダゾリル−プロピル、［（トリフルオロ−アセチル）−ピペリジニル］−プロピル、（ピペラジニル−エトキシ）−エチル、［（トリフルオロ−アセチル）−ピペラジニル］−プロピル、［（トリフルオロ−アセチル）−ピペラジニル］−エチル、ピペリジニル−メチル、ピラゾリル−エチル、（アミノ−エトキシ）−エチル、（メトキシ−エトキシ）−エチル、ピラゾリル−プロピル、［（メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル、モルホリニル−プロピル、（シアノメチル−ピペラジニル）−エチル、［（シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル、［（メトキシ−エチル）−ピペリジニル］−メチル、［（メトキシ−エチル）−ピペリジニル］−エチル、［（フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル、［（フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピル、（メチル−ピペリジニル）−プロピル、［（メタンスルホニル−エチル）−ピペラジニル］−エチル、［（シアノ−エチル）−ピペラジニル］−エチル、［（メトキシ−エチル）−ピペラジニル］−エチル、［（メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピル、（シアノメチル−メチル−アミノ）−プロピル、（シアノメチル−メチル−アミノ）−エチル、［（メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ］−プロピル、（ジフルオロ−ピペリジニル）−プロピル、（ジフルオロ−ピペリジニル）−エチル、［（シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピル、［（メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ］−エチル、［（トリフルオロ−エチル）−ピペラジニル］−エチル、［シアノメチル−（メタンスルホニル−エチル）−アミノ］−プロピル、［シアノメチル−（メタンスルホニル−エチル）−アミノ］−エチル、（シアノメチル−ピペラジニル）−プロピル、［（メタンスルホニル−エチル）−ピペラジニル］−プロピル、［（シアノ−エチル）−ピペラジニル］−プロピル、［（トリフルオロ−エチル）−ピペラジニル］−プロピル、（メタンスルホニル−エチル−アミノ）−エチル、［（シアノ−エチル）−ピペリジニル］−メチル、（シアノメチル−ピペリジニル）−メチル、（ヒドロキシ−ピペリジニル）−プロピル、［（メタンスルホニル−エチル）−ピペリジニル］−メチル、ピペリジニル−メチル、ピペリジニル、イミダゾリル−プロピル、１−メチル−［１，４］−ジアゼパン−６−オール、メタンスルホニル−プロピル、（メタンスルホニル−エチル−アミノ）−プロピル、ピロリジニル−メチル、メタンスルホニル−エチル、（シアノメチル−アミノ）−エチル、（シアノメチル−アミノ）−プロピル、（ジオキソ−チオモルホリニル）−プロピル、（オキソ−ピペリジニル）−プロピル、［（ジフルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル、モルホリニル−メチル、（ヒドロキシ−ピロリジニル）−プロピル、（ヒドロキシ−ピペリジニル）−プロピル、ピロリジニル−メチル、（ヒドロキシ−ピロリジニル）−プロピル、メチル−ピペリジニル、（メチル−ピロリジニル）−メチル、モルホリニル−メチル、ピロリジニル−メチル、（メチル−テトラヒドロ−ピリジニル）−メチル、（シアノ−エチル）−ピペリジニル、アゼチジニル、（メタンスルホニル−エチル）−ピペリジニル、（シアノ−メチル）−ピペリジニル、イソプロピル−ピペリジニル、プロピル−ピペリジニル、アセチル−ピペリジニル、エチル−ピペリジニル、アリル−ピペリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、（ヒドロキシ−エチル）−ピペリジニル、（メチル−ピロリジニル）−メチル、（メトキシエチル）−ピペリジニル、ピペリジニル、（メトキシ−エチル）−アゼチジニル、（メトキシ−メトキシメチル−エチル）−ピペリジニル、（メトキシ−アセチル）−ピペリジニル、メトキシカルボニル−ピペリジニル、（ヒドロキシ−アセチル）−ピペリジニル、ピペリジン−カルボン酸−アセトキシ−エチル、ピペリジン−カルボン酸−アセトキシ−メチル−エチル、ヒドロキシ−ピペリジニル、アミノ−シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペリジン−カルボン酸−メチル−オキソ−ジオキソリルメチル、ヒドロキシメチル−ピペリジニル、（アミノメチル）−シクロヘキシル、アミノ−メチル−シクロヘキシル、ヒドロキシ−ピペリジニル−メチル、モルホリニル、アミノ−シクロヘキシル、ヒドロキシメチル−ピペリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、メタンスルホニル−プロピル、アミノ−メチル−プロピル、アミノ−シクロヘキシル、アミノ−メチル−シクロヘキシル、（ヒドロキシ−ピペリジニル）−プロピル、ピペリジニル、アミノ−プロピル、モルホリニル−メチル、ピペリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−モルホリニル）−メチル、ベンジル、イミダゾリル−エチル、ピペリジニル−エチル、メトキシエチル、（ジエチルアミノ）−（メトキシエチル）、ピロリジニル−エチル、アセトアミドおよびメチル。
【０００９】
Ｒとして好ましいアリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、および置換されたヘテロシクロ基は、これらに限らないが、以下のものが含まれる：オキサゾリル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、ピラジニル、およびフェニル。そしてこれらのすべては１またはそれ以上の置換基で適当に置換され得る。
【００１０】
好ましい態様において、本発明には、Ｒがアリールまたは置換されたアリールであり、Ｒ１が低級アルキル基である式Ｉの化合物が含まれる。より好ましい態様において、Ｒ１はメチルまたはエチルである。
【００１１】
別の好ましい態様において、本発明には、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ２がシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロまたは置換されたヘテロシクロである式Ｉの化合物が含まれる。
【００１２】
更に別の好ましい態様には、本発明には、Ｒがフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ１がメチルまたはエチルである式Ｉの化合物が含まれる。
【００１３】
本発明の好ましい化合物には以下のものが含まれる：
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｒ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］プロピルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］プロピルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］ プロピルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｓ）−２−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｒ）−２−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，［（３Ｒ）−１−メチル−３−ピロリジニル］メチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，トランス−４−アミノシクロヘキシルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｒ）−３−ピペリジニルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−ピペリジニルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，シス−４−アミノシクロヘキシル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｒ，４Ｒ）−２ −（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジニルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｓ）−２ −（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジニルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，シス−４−（アミノメチル）シクロヘキシルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，シス−４−アミノ−４−メチルシクロヘキシルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシ−２−ピペリジニル］メチルエステル，
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシルエステル，
［５−エチル−４−［［１−（２−オキサゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［１−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［１−（４−チアゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［１−（３−チエニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［１−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［１−（２−チアゾリルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［５−エチル−４−［［１−（ピラジニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，トランス−４−アミノシクロヘキシルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジニルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジニルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，シス−４−アミノシクロヘキシルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，シス−４−アミノ−４−メチル−シクロヘキシルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｒ）−２−アミノプロピルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（２Ｓ）−２−アミノプロピルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｒ）−３−ピペリジニルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−ピペリジニルエステル，
３−［［［［［４−［［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−４−モルホリンカルボン酸，（３Ｓ）−１，１−ジメチルエチルエステル，
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，３−モルホリニルメチルエステル，および
［４−［［１−（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−５−メチル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｒ）−３−モルホリニルメチルエステル。
【００１４】
本発明の好ましい化合物は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４アッセイの１またはそれ以上で、５μＭ未満のＩＣ５０値を示す。より好ましくは、１μＭ未満のアッセイ活性を有する化合物である。更に好ましくは、０.１μＭ未満のアッセイ活性を有する化合物である。
【００１５】
生命を脅かす心室不整脈の可能性のある負の副作用のために、低ＨＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子）パッチ−クランプアッセイ活性を有する化合物が求められている。好ましい化合物は、１μＭより大きいＨＥＲＧアッセイのＩＣ５０値を有する。
【００１６】
（定義）
以下に挙げるのは、本発明を説明するのに用いられる様々な用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きな基の一部として、他に特定の例で制限されなければ、本明細書を通じて用いられる用語に適用する。
【００１７】
用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜７個の炭素原子からなる、直鎖または分枝鎖の無置換の炭化水素基をいう。表記「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子の無置換のアルキル基をいう。
【００１８】
用語「置換されたアルキル」とは、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、二置換されたアミン（２つのアミノ置換基はアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２）、置換されたカルバミル（例えば、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、またはアルキル、アリールもしくはアラルキルから選択される窒素上の２つの置換基がある場合）、アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノ、ヘテロシクロ（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど）および置換されたヘテロシクロのような１〜４個の置換基で置換されたアルキル基をいう。上述の更に置換されている置換基は、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルである。
【００１９】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【００２０】
用語「アリール」とは、環の部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基をいい、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基で、それぞれ置換され得る。
【００２１】
用語「アラルキル」とは、アルキル基で直接通じて結合するアリールまたは置換されたアリール基をいい、例えばベンジルである。
【００２２】
用語「置換されたアリール」とは、例えば、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、 アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどのような１〜４個の置換基で置換されたアリール基をいう。これらの置換基は更に、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルで置換され得る。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」とは、適宜置換された芳香族基で、例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式系で、少なくとも１個のヘテロ原子と少なくとも１個の炭素原子を含む環を有する芳香族基をいい、例えば、ピリジン、テトラゾール、インダゾールである。
【００２４】
用語「アルケニル」とは、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１５個の炭素原子、最も好ましくは２〜８個の炭素原子からなり、１〜４個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。
【００２５】
用語「置換されたアルケニル」とは、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換されたカルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどのような置換基の１または２個で置換されるアルケニル基をいう。
【００２６】
用語「アルキニル」とは、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１５個の炭素原子、最も好ましくは２〜８個の炭素原子からなり、１〜４個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。
【００２７】
用語「置換されたアルキニル」とは、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換されたカルバミル、グアニジノおよびヘテロシクロ（例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）のような置換基で置換されたアルキニル基をいう。
【００２８】
用語「シクロアルキル」とは、適宜置換された、飽和環状炭化水素環系で、好ましくは１〜３個の環系と環あたり３〜７個の炭素を含み、更に不飽和Ｃ３〜Ｃ７炭素環で縮合され得るものをいう。例示される基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。例示される置換基には、上述のアルキル基の１もしくはそれ以上、またはアルキル置換基として上述した基の１またはそれ以上が含まれる。
【００２９】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」および「ヘテロシクロ」とは、適宜置換され、全飽和または不飽和の芳香族または非芳香族環状基で、例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式環系で、少なくとも１個の炭素原子を含む環に少なくとも１個のヘテロ原子を有するものをいう。ヘテロ原子を含むヘテロ環状基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有してもよく、該窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、適宜酸化されていてもよく、該窒素ヘテロ原子はまた適宜四級化されていてもよい。該ヘテロ環状基はいずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
【００３０】
例示される単環式ヘテロ環状基には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、ホモピペラジニル、２−オキソホモピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどが含まれる。
【００３１】
例示される二環式ヘテロ環状基には、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどが含まれる。
【００３２】
例示されるヘテロシクロの置換基には、上述の１またはそれ以上のアルキルまたはアラルキル基またはアルキルの置換基として上述した１またはそれ以上の基、並びにアルキルスルホニル基およびハロアセチル基が含まれる。また、これらにはより小さいヘテロシクロ基、例えばエポキシド基およびアジリジン基が含まれる。示される好ましい置換されたヘテロ環は本明細書の実施例である。
【００３３】
用語「炭素環」とは、３〜７個の炭素原子からなる、安定な飽和または一部不飽和の単環式炭化水素環をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。本明細書の「炭素環」で述べたような用語「適宜置換された」とは、本明細書では、該炭素環が、アルキル（好ましくは低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）（該アリールは適宜ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換される）から独立して選択される１またはそれ以上の基で、１またはそれ以上の置換可能な環の位置に置換され得ることを意図する。
【００３４】
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。
【００３５】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、本発明の範囲でもある。医薬的に許容される（すなわち、無毒性で、生理学的に許容な）塩は、他の塩が有用な場合もあるが（例えば、本発明の化合物を単離または精製する場合）、好ましい。
【００３６】
式Ｉの化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムのようなアルカリ金属と塩を形成し、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属と塩を形成し、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンのような有機塩基およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸と塩を形成してもよい。かかる塩は当業者に公知のように形成され得る。
【００３７】
式Ｉとしての化合物は様々な有機酸および無機酸で塩を形成し得る。かかる塩には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸で形成される塩および様々な他の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）が含まれる。かかる塩は当業者に公知のように形成され得る。
【００３８】
また、双性イオン（「分子内塩」）は形成され得る。
【００３９】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形体であると考慮される。本発明の化合物の定義は、可能な立体異性体およびその混合物のすべてを包含する。特に、特定の活性を有するラセミ体および単離された光学異性体を包含する。ラセミ体は物理的方法、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィによる分離のような方法で分割できる。個々の光学異性体は、通常の方法、例えば、光学活性酸と塩を形成させ、続いて結晶化させるような方法でラセミ体化合物から得ることができる。
【００４０】
式Ｉの化合物はまたプロドラッグ体も有し得る。インビボで変換して、生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供するいずれの化合物も、本発明の範囲および真意に含まれるプロドラッグである。
【００４１】
プロドラッグの様々な形体は、当該技術分野でよく知られている。かかるプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照できる：
ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991)；
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)。
【００４２】
式Ｉの化合物の溶媒和（例えば、水和物）も本発明の範囲であることは更に理解すべきことである。溶媒和の方法は当該技術分野で一般的に公知である。
【００４３】
（用途および有用性）
本発明は、あるピロロトリアジン化合物がタンパク質キナーゼの阻害剤であるという発見に基づくものである。より明確には、本発明に記載の化合物のようなピロロトリアジン化合物は、受容体のＨＥＲファミリーの構成要因のタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する。これらの阻害剤は、これらの受容体の１つまたはそれ以上のよるシグナル伝達に依存する増殖性疾患の治療に有用である。かかる疾患には、乾癬、関節リウマチ関節炎、および肺、頭および首、乳房、大腸、卵巣、および前立腺の固形腫瘍が含まれる。本発明は、哺乳動物の過剰増殖性障害の治療における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、および医薬的に許容される担体との医薬組成物に関する。特に、該医薬組成物は、ＨＥＲ１（ＥＧＦ受容体）およびＨＥＲ２に関連するこれら原発性および再発性の固形腫瘍、特に、それらが成長および拡張するのに有意にＨＥＲ１またはＨＥＲ２に依存するこれらの腫瘍の成長を阻害することが期待され、これらの腫瘍には、膀胱、扁平細胞、頭、結腸直腸、食道、婦人病（例えば、卵巣）、膵臓、乳房、前立腺、産卵口、皮膚、脳、尿路、リンパ系（例えば、甲状腺）、胃、喉頭および肺の癌が含まれる。別の態様において、本発明の化合物はまた、乾癬および関節リウマチ関節炎のような非癌性の障害の治療においても有用である。
【００４４】
このように本発明の更なる態様によれば、薬剤の製造において、ヒトのような温血動物に効果のある抗増殖性剤の製造に使用のための式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００４５】
本発明の更なる態様によれば、先に本明細書に定義されるような、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量をヒトのような温血動物に投与することからなる、かかる治療が必要な上記の動物に効果のある抗増殖性剤の製造方法を提供する。
【００４６】
ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４キナーゼを阻害する能力によって、本発明の化合物は、乾癬および癌を含む増殖性疾患の治療に用いることができる。ＨＥＲ１受容体キナーゼは、頭および首、前立腺、非小細胞肺、結腸直腸、および乳房の癌を含む多くの固形腫瘍で発現し、活性化されることが示されている。同様に、ＨＥＲ２受容体キナーゼは、乳房、卵巣、肺および胃の癌に過剰発現を示している。ＨＥＲ２受容体の存在量を下方制御するか、またはＨＥＲ１受容体でシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体は、前臨床および臨床試験において抗腫瘍効果を示している。従って、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２キナーゼの阻害剤が２つの受容体のいずれかからのシグナル伝達に依存する腫瘍の治療における効力を有することは期待される。更に、これらの化合物は、ＨＥＲ受容体ヘテロ二量体シグナル伝達に依存する腫瘍を阻害するのに効力を有する。これらの化合物は、単独で、またはタキソール、アドリアマイシン、およびシスプラチンのような他の化学療法剤と（同時にまたは連続して）組み合わせて効力を有することが期待される。ＨＥＲ１およびＨＥＲ２シグナル伝達は、血管性内皮成長因子（ＶＥＧＦ）およびインターロイキン８（ＩＬ８）のような血管形成因子の発現を制御することを示しているので、これらの化合物は、腫瘍細胞増殖および残存を阻害することに加えて、血管形成の阻害から生ずる抗腫瘍効果を有することが期待される。ＨＥＲ２受容体は、関節リウマチ関節炎における滑液細胞の過剰細胞増殖に含まれていることが示されており、その炎症疾患状態の血管形成成分に寄与し得る。本発明に記載される阻害剤は、従って、関節リウマチ関節炎の治療に効力を有することが期待される。ＨＥＲ１を阻害するこれらの化合物の能力は、更に抗血管形成剤としてのそれらの使用を加える。本明細書に引用される以下の文書および引例を参照：Schlessinger J. , 「Cell signaling by receptor tyrosine kinases」,  Cell  103(2),  p. 211-225 (2000);  Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., and Slamon, D. J., 「Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease」, J. of Clin. Oncol. 17(9), p. 2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., and Mendelsohn, J., 「Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin」, J. Clin. Oncol. 18(4), p. 904-914 (2000); Satoh, K., Kikuchi, S., Sekimata, M., Kabuyama, Y., Homma, M. K., and Homma Y., 「Involvement of ErbB-2 in rheumatoid synovial cell growth」, Arthritis Rheum.  44(2), p. 260-265 (2001).
【００４７】
これまでに本明細書で定義される抗増殖性治療は、単独での治療として適用され得、または本発明の化合物、１またはそれ以上の他の物質および／または治療との組合せが含まれ得る。かかる共同の治療は、治療の個々の構成要素の、同時の、連続の、または分離した投与の方法で実施され得る。本発明の化合物はまた、公知の抗癌および細胞毒性の薬剤および治療（放射線治療を含む）との組合せで有用であり得る。固定された用量で製剤化する場合は、かかる組合せ製品は、以下に記載の用量範囲の本発明の化合物、および承認された用量の範囲の他の医薬活性剤を用いる。式Ｉの化合物は、組み合わせた製剤が不適当な場合は、連続して公知の抗癌および細胞毒性の薬剤および治療（放射線治療を含む）を用い得る。
【００４８】
医療腫瘍学の分野において、各癌患者を治療するために、治療の異なる形態を組み合わせて用いることは通常の行為である。医療腫瘍学において、これまでに本明細書で定義される抗増殖性治療に加えて行うかかる共同の治療の他の構成要素は、外科行為、放射線療法または化学療法であり得る。かかる化学療法は以下の治療剤の３つの主要なカテゴリーをカバーし得る：
（ｉ）上記で定義されるメカニズムと異なるメカニズムで作用する抗血管新生剤（例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン(razoxane)）；
（ｉｉ）細胞分裂停止剤：例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxifene)）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(borazole)、エキセメスタン）、抗ホルモン剤、抗プロゲストーゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロリダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗侵襲剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）および成長因子機能の阻害剤（かかる成長因子には、例えば、ＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子が含まれ、かかる阻害剤には、成長因子抗体、アバスチン(登録商標)（ベバシズマブ）およびエルビタックス(登録商標)（セツキシマブ）のような成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤およびインスリン成長受容体阻害剤が含まれる）；および
（ｉｉｉ）医療腫瘍学で用いられるような抗増殖性／抗悪性腫瘍薬およびそれらの組合せ、例えば、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；インターカレートする抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミドニトロソ尿素、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンオレルビン(vinorelbine)、ビンブラスチンおよびビンフルニン(vinflunine)のようなビンカアルカロイド、およびタキソール(登録商標)（パクリタキセル）、タキソテール(登録商標)（ドセタキセル）のようなタキソイド系、およびエポシロン類似体、ディスコデルモリド類似体、およびエレウテロビン(eleutherobin)類似体のような新規の微小管剤）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドール(flovopyridols)）；生物学的応答調節物質およびベルケード(登録商標)（ボルテゾミブ）のようなプロテアソーム阻害剤。
【００４９】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、抗増殖性効果に興味が持たれる。本発明のかかる化合物は、癌、乾癬、および関節リウマチ関節炎を含む疾患の状態の広い範囲で有用であることが期待される。
【００５０】
より特異的には、式Ｉの化合物は様々な癌の治療に有用であり、それらの癌はこれらに限らないが、以下のものが含まれる：
−癌、すなわち、膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌を含む；
−間葉起源の腫瘍、すなわち、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む；
−中枢および末梢神経系の腫瘍、すなわち、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む；および
−他の腫瘍、すなわち、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌、および骨肉腫。
【００５１】
一般な細胞増殖の制御におけるキナーゼの重要な役割によって、阻害剤は、異常細胞増殖が特徴のいずれの疾患課程、例えば、良性前立腺肥厚化、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、肺の線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管の外科手術に続く再狭窄、肥大性瘢痕形成および炎症性腸疾患の治療において有用であり得る可逆的細胞分裂停止剤として作用する。
【００５２】
式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ活性の高い発生率を有する腫瘍、例えば大腸、肺、および膵臓の腫瘍の治療に特に有用である。本発明の化合物の組成物（または合剤）の投与によって、哺乳類宿主における腫瘍の増殖は減少する。
【００５３】
式Ｉの化合物は、ＨＥＲ１（ＥＧＦ受容体）、ＨＥＲ２、またはＨＥＲ４のような成長因子受容体を通じて作用するシグナル伝達経路に関連する癌以外の疾患の治療にも有用であり得る。
【００５４】
上記の活性成分を含む本発明の医薬組成物は、経口での使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ハッカドロップ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤として用いられ得る。経口使用に向けた組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で公知のいずれかの方法に従って製造され得、かかる組成物は、医薬的に良質で味よい製品を提供するために、甘味剤、香料、着色剤および保存剤からなる群から選択される１またはそれ以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適している無毒性の医薬的に許容される賦形剤を混ぜた活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが用いられ得る。錠剤はコーティングされていないか、または公知の技術でコーティングされ、薬物の不快な味をマスキングし、または胃腸管路での崩壊および吸収を遅らせて、より長い持続的な作用を提供し得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性の味マスキング物質、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースのような遅延物質が用いられ得る。
【００５５】
経口使用の製剤はまた、活性成分が不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコール、もしくは油媒体（例えば、落花生油、液体パラフィン、またはオリーブ油）と混合した軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００５６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して、上記の活性な物質を含む。かかる賦形剤は懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム塩、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然由来のリン脂質、例えばレシチンであり、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンであり、またはエチレンオキシドの長鎖の脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール(oxycetanol)であり、またはエチレンオキシドの、脂肪酸とヘキシトールから得られた部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールであり、またはエチレンオキシドの、脂肪酸とヘキシトール無水物から得られた部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性の該懸濁液はまた、１またはそれ以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１またはそれ以上の着色剤、１またはそれ以上の香料、および１またはそれ以上の甘味剤、例えばショ糖、サッカリンまたはアスパルテームを含み得る。
【００５７】
油性の懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油中、または流動パラフィンのような鉱油中、上記の活性成分を懸濁させて調剤され得る。油性の該懸濁液は、濃厚な薬物、例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含み得る。上記で示したような甘味剤、および香料は、味のよい経口製品を提供するのに加えられ得る。これらの組成物は、ブチル化したヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールのような抗酸化剤を加えて貯蔵され得る。
【００５８】
水を加えて水性懸濁液に調製するのに適した分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１もしくはそれ以上の保存剤と混合して上記の活性成分を提供する。適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、すでに上記で述べて例示している。
別の賦形剤、例えば甘味剤、香料および着色剤も存在し得る。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【００５９】
本発明の医薬組成物はまた、油／水の乳濁液の形態にあり得る。油の相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油のような植物油、たとえば流動パラフィンのような鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は、例えば大豆レシチンのような天然由来のリン脂質、および例えばモノオレイン酸ソルビタンのような脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステル体または部分エステル体、および例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような該部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であり得る。乳濁液にはまた、甘味剤、香料、保存剤および抗酸化剤も含まれ得る。
【００６０】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を配合し得る。かかる製剤にはまた、粘滑剤、保存剤、香料および着色剤および抗酸化剤が含まれ得る。
【００６１】
医薬組成物は無菌の注射用水溶液の形態であり得る。用いてもよい許容されるベヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張の塩化ナトリウム溶液である。
【００６２】
無菌の注射用製剤はまた、上記の活性成分が油の相に溶解している無菌の注射用油／水の微乳濁液であり得る。例えば、上記の活性成分は、大豆油およびレシチンの混合物中に最初溶解し得る。上記油溶液は次いで水およびグリセロール混合液中に導入し、微乳化剤を形成させた。
【００６３】
注射用溶液または微乳濁液は、末端のボーラス注入で患者の血流に導入され得る。あるいは、本化合物の一定の循環濃度を維持するのに、かかる方法で溶液または微乳濁液を投与するのが有利であり得る。かかる一定の濃度を維持するために、連続静脈内デリバリー装置を利用してもよい。かかる装置の例には、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ.ＴＭ.モデル５４００静脈内ポンプがある。
【００６４】
上記の医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の、無菌の注射用水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。この懸濁液は、上記で述べたような適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化し得る。無菌の注射用製品はまた、無毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中、例えば１，３−ブタンジオール溶液として無菌の注射用溶液または懸濁液であり得る。また、無菌の固定油は溶媒または懸濁系として通常用いられる。この目的のために、いずれのブランドの固定油も用いてもよく、合成モノまたはジグリセリドが例示される。また、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の製造の用途が見出されている。
【００６５】
式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与用坐剤の形態でも投与され得る。これらの組成物は、薬物を適当な非刺激性賦形剤（通常の温度では固体であるが、直腸の温度で液体であり、すなわち直腸内で溶けて、薬物を放出する）と混合して製造され得る。かかる物質には、カカオバター、グリセリン化したゼラチン、水素化した植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物が含まれる。
【００６６】
局所的な使用で、式Ｉの化合物を含んだクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤などが用いられる。（この適用のために、局所的な適用には、口内の洗浄およびうがいが含まれる。）
【００６７】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ベヒクルおよびデリバリー装置の局所的な使用を介して鼻腔内の形態で、または当業者によく知られている経皮皮膚パッチの形態を用い経皮経路を介して、投与され得る。経皮送達系の形態で投与されるために、薬の投与はもちろん、投与計画を通して断続的というよりむしろ連続的である。本発明の化合物はまた、ココアバター、グリセリン化したゼラチン、水素化した植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物のような基質を用いて、坐剤として運搬され得る。
【００６８】
本発明の化合物がヒト被験者に投与される場合、一日あたりの投与量は通常、年齢、体重、性別および個々の患者の反応、並びに患者の症状の重厚さに従って一般的に変更する投与量で、医師の指示で決定される。
【００６９】
固定された用量として製剤化されているなら、かかる組合せ製品は、上述の用量の範囲での本発明の化合物、および承認された用量の範囲での他の医薬的に活性な薬剤または治療を用いる。式Ｉの化合物はまた、組合せ製剤が不適当な場合は、公知の抗癌剤または細胞毒性剤と共に連続して投与され得る。本発明は投与の順序に制限はされず；式Ｉの化合物は公知の抗癌剤または細胞毒性剤の投与の前または後のいずれに投与してもよい。
【００７０】
本化合物は、約０.０５〜２００ ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１００ ｍｇ未満／ｋｇ／日の範囲で、単回または２〜４回に分割した用量で、投与され得る。
【００７１】
生物学的アッセイ
ＨＥＲ１、ＨＥＲ２またはＨＥＲ４キナーゼアッセイ：
関心の化合物を、２０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ ７.５）、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０.５ｍＭ ジチオスレイトール、ウシ血清アルブミン（０.１ｍｇ／ｍｌ）、ポリ（ｇｌｕ／ｔｙｒ，４：１）（０.１ｍｇ／ｍｌ）、１μＭ ＡＴＰ、および４μＣｉ／ｍｌ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含むキナーゼ緩衝液中でアッセイした。ポリ（ｇｌｕ／ｔｙｒ，４：１）は、ホスホリル受容体として作用する合成ポリマーであり、シグマ化学から購入する。キナーゼ反応は酵素の添加により開始し、反応混合物は２６℃で１時間インキュベートされた。反応はＥＤＴＡを５０ｍＭまで加えて終了し、タンパク質はトリクロロ酢酸を５％まで加えて沈澱させた。沈澱したタンパク質はパッカード ユニフィルター プレート(Packard Unifilter plates)上で濾過して回収し、組み込まれた放射活性の量をトップカウント シンチレーション カウンター(Topcount scintillation counter)で測定する。
【００７２】
組換えＨＥＲ１およびＨＥＲ４の調製のために、該受容体の細胞質配列をＧＳＴ融合タンパク質として昆虫細胞に発現し、アフィニティクロマトグラフィで精製した。ＨＥＲ２の細胞質配列をバキュロウイルス発現ベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４（インビトロゲン）にサブクーロニングし、昆虫細胞中のタグの付けられていないタンパク質として発現した。該組換えタンパク質はイオン交換クロマトグラフィで一部精製した。
【００７３】
本化合物は、０.００１および２５μＭの間のＩＣ５０値で、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４キナーゼを阻害した。好ましい化合物は０.００１〜５.０μＭの間のＩＣ５０値を有する。より好ましい化合物は０.００１〜１.０μＭの間のＩＣ５０値を有する。最も好ましい化合物は０.００１〜０.１μＭの間のＩＣ５０値を有する。
【００７４】
ＨＥＲＧカリウムチャンネルアッセイは、ＨＥＲＧ活性について化合物をスクリーニングするのに用い得る（参照：Caballero R, et al., Direct Effects of Candesartan and Eprosartan on Human Cloned Potassium Channels Involved in Cardiac Repolarization, Molecular Pharmacology, Vol. 59, No. 4, pp. 825-36, 2001）。従って、好ましい化合物は低いＨＥＲＧアッセイ活性を有する。
【００７５】
（製造方法）
式Ｉの一定の化合物は、一般的に以下の反応式および当業者の知りうる所に従って製造され得る。補足的な製造の情報はまた、共に係属している米国特許出願第09/573,829号（2000年5月18日出願）および特許協力条約（ＰＣＴ）で公開された国際出願（国際公開番号WO 00/71129）に見出させ得、両方とも本明細書に引用される。
【００７６】
【化３】
0004511367.tif 000004
ステップ１
反応式１の最初のステップは、カリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような塩基を用い、ＴＨＦまたはＤＭＦのような無水溶媒中、３−アルキル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸エステルｉ（T. D. Lash et al., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1671）を処理し、続いてＯ−（２，４−ジニトロ−フェニル）−ヒドロキシルアミン（T. Sheradsky, J. Heterocyclic Chem., 1967, 4, 413）またはクロラミン（I. P. Sword, J. Chem. Soc. C, 1971, 820）のようなアミノ化剤で処理して実施し、ピロリルアミンｉｉを得る。
【００７７】
ステップ２
ピロリルアミンｉｉを過剰のホルムアミドと共に加熱し、ピロロトリアジノンｉｉｉを得る。
【００７８】
ステップ３
化合物ｉｉｉを、適当なオキシハロゲン化リンで加熱して、４−ハロ−ピロロトリアジンｉｖに変換する、例えば、４−クロロ−ピロロトリアジンは化合物ｉｉｉをオキシ塩化リンと共に加熱して得られる。４−ハロ−ピロロトリアジンｉｖは、反応式２に概説したように、化合物ｘに変換され得る。
【００７９】
【化４】
0004511367.tif 000005
ステップ１
５−ニトロインダゾールｖをアルキル化し、インダゾールｖｉが得られる。これは、様々な条件下、例えばＤＭＦ中の化合物ｖ、炭酸カリウム、および適当なアルキル化剤の混合物を加熱して、実施し得る。
【００８０】
ステップ２
ニトロインダゾールｖｉは、標準的な条件下、例えば、エタノール中５％パラジウム炭素での化合物ｖｉの水素化で、対応するアミノインダゾールｖｉｉに還元される。
【００８１】
ステップ３
室温でＮａＨＣＯ３またはトリエチルアミンのような塩基の存在下、アセトニトリルのような溶媒中、５−アミノ−インダゾール誘導体ｖｉｉを４−ハロ−ピロロトリアジンｉｖで処理し、カップリングした生成物ｖｉｉｉを得る。塩基を用いずに、化合物ｖｉを５−アミノ−インダゾール誘導体と共に加熱しても、化合物ｖｉｉｉが得られる。
【００８２】
ステップ４
カルボン酸エステルｖｉｉｉは、ＬｉＯＨ水溶液のような塩基で処理してけん化し、次いでＨＣｌのような酸で処理して酸性にして、カルボン酸ｉｘを得ることできる。
【００８３】
ステップ５
カルボン酸ｉｘを最終生成物ｘに変換することは、様々な条件下実施することができる。例えば、カルボン酸ｉｘは、クルチウス(Curtius)転位を経由し、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジフェニルホスホラジデート(diphenyl phosphorazidate)のような適当なアジド体で処理して、対応するイソシアネートに変換し得る。中間体のイソシアネートは、次いでアルコール類またはアミン類のような求核試薬でトラップし、対応するウレアまたはウレタンｘが得られる。
【００８４】
また、式Ｉの他の化合物は、当業者に一般的に知られている方法を用いて製造され得る。特に、以下の実施例は本発明の化合物の別の製造方法を提供する。
【００８５】
（実施例）
本発明は、以下の実施例によって更に説明され、これらの実施例は本発明の好ましい態様である。すべての温度は特に断りがない場合は、セルシウス温度（℃）である。「ＨＰＬＣ Ｒｅｔ Ｔｉｍｅ（Ｒｔ）」は、以下の条件下で得られたＨＰＬＣ保持時間である：
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ＢＤＳカラム，２５０×４.６ｍｍ，５μｍ，検出波長：２５４ｎｍ，流速：１ｍＬ／分。０.１％トリフルオロ酢酸水（９０％），アセトニトリル（１０％）（開始時）からアセトニトリル（１００％）に１５分かけての直線的濃度勾配、次いでアセトニトリル１００％を５分間の条件を用いた。
ＹＭＣカラムＨＰＬＣでは、すべてのグラジエントは、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０.１％ＴＦＡ）で開始し、１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０.１％ＴＦＡ）で終了し、流速（ｍＬ／分）であった。ＵＶ検出は２２０ｎＭで常に行った。
【００８６】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、室温で、ブルッカー３００ＭＨｚ分光光度計で、特に断りがなければＣＤＣｌ３中記録し、テトラメチルシランを内部標準として用いた。旋光度はパーキンエルマー旋光計を用いて決定した。融点はバーンステッド／サーモライン ＭｅｌＴｅｍｐ ＩＩ融点装置で決定した。補正はしていない。
【００８７】
これらの実施例は、制限するのでなく、例示するのもであり、本明細書に添付される特許請求の範囲に定義されるような発明の真意および範囲に含まれる他の態様があり得ると考えられるべきである。
【００８８】
実施例１ 
【化５】
0004511367.tif 000006
［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル 
Ａ．１−ベンジル−５−ニトロインダゾール 
【化６】
0004511367.tif 000007
１２Ｌの三頚丸底フラスコに、ＤＭＦ（２Ｌ）、５−ニトロインダゾール（２００ ｇ， １.２２ ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８６ ｇ， １.３５ ｍｏｌ）を投入した。臭化ベンジル（２３０ ｇ， １.３５ ｍｏｌ）を次いで、４０℃以下の温度を維持するような速度で、攪拌した懸濁液に加えた。添加が終了したら、該混合物を更に８時間７５℃まで加熱し、反応をＴＬＣ（ＳｉＯ２， １：１ 酢酸エチル：ヘキサンs）でモニターした。反応液を次いで室温に冷却し、水（２Ｌ）を加え、生じたスラリーを室温で０.５時間攪拌した。生じた黄色の固形物を濾去し、４５℃および５ｍｍＨｇ真空下４８時間乾燥した。これにより、ＨＰＬＣ分析（Ｒｔ １−ベンジル＝１４.９分， Ｒｔ ２−ベンジル＝１４.１分）で決定したように、１−および２−ベンジル−５−ニトロインダゾールの１.２５：１混合物（４２４ｇ）を得た。この物質は次いで約１００ｇのバッチ４つに分割し、各バッチをアセトン（４７０ ｍＬ）に溶かした。水（１５６ ｍＬ）を次いで一様の流れとしてゆっくり加えた。もう１時間室温で攪拌した後、生じた固形物を濾去し、真空乾燥した。このプロセスで合わせて１−ベンジル−５−ニトロインダゾール（全量１２６ ｇ、４１％）を得た。ＨＰＬＣ分析で純度９２.１ ％であり、主要な混入物は２−ベンジル誘導体であった。
1H NMR: δ= 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 9.2および2.0 Hz, 1H), 7.19-7.40 (m, 6H)および5.64 ppm (s, 2H).  
HPLC: Rt = 14.9分.
【００８９】
Ｂ．５−アミノ−１−ベンジルインダゾール 
【化７】
0004511367.tif 000008
５００ ｍＬのパール(Parr)水素化瓶に、１−ベンジル−５−ニトロインダゾール（３０.４ ｇ， １２０ ｍｍｏｌ）、無水エタノール（２４０ ｍＬ）および５％パラジウム炭素（１.５ ｇ， 水分５０％）を投入した。瓶はパール(Parr)水素化装置上に置かれ、瓶を水素で５０ｐｓｉに加圧し、水素の取り込みが終了するまで瓶を振とうした。瓶の内容物を次いで１Ｌの丸底フラスコに移し、窒素雰囲気下約６０℃に加温し、素早くセライトパッドで濾過した。濾過ケーキをエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。水（２５０ ｍＬ）を次いで濾液に加え、生じた懸濁液を４時間氷浴中攪拌した。生じた固形物を濾過して単離し、固形物を１時間ポンプで乾燥した。３つの別の還元の試行を同じ条件で行った。物質の４つの分かれたバッチを次いで合わせて、粗物質を得て（８７.４ ｇ）、それを酢酸エチル（９００ ｍＬ）から再結晶した。濾過し、減圧乾燥（１ ｍｍＨｇ）して、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（６５.０ ｇ、５９％）。
融点 = 148-149℃.
1H NMR: δ 7.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.12-7.28 (m, 6H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H)および3.56 ppm (bs, 2H)
HPLC: Rt = 9.1分.  m/z = 224 (M+H)+
【００９０】
Ｃ．４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチル 
【化８】
0004511367.tif 000009
１Ｌの丸底フラスコに、５−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチル（２５.０ ｇ， １１３ ｍｍｏｌ）、トルエン（３７５ ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１.８ ｇ， ９１.６ ｍｍｏｌ）を投入した。オキシ塩化リン（２０.７ ｇ， １３５ ｍｍｏｌ）を次いで室温で滴下して加えた（発熱）。添加が完了したら、反応混合物を２０時間１００℃に加熱した。一部をＨＰＬＣで分析して、出発物質が完全に消費されたことが示された（出発物質の保持時間＝１０.６分，生成物の保持時間＝１５.２分）。反応液を次いで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ ｍＬ）、トルエン（５００ ｍＬ）および氷水（３５０ ｍＬ）の混合物にゆっくり注いだ。３０分間攪拌後、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮して、粗生成物の４−クロロ−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチルを得た（３０.５ ｇ、＞１００％）。この物質をアセトニトリル（８００ ｍＬ）に溶かし、該溶液を２Ｌの丸底フラスコに入れた。炭酸水素ナトリウム（１５.１ ｇ， １８０ ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１−ベンジルインダゾール（２７.８ ｇ， １２４ ｍｍｏｌ）を次いで加え、続いて追加のアセトニトリル（４００ ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液を次いで室温で１６時間攪拌した。この後ＨＰＬＣ分析で、出発物質のインダゾールが約１７％残っていることが示された。該混合物を次いで１時間加熱還流し、その後出発物質のインダゾールが５％だけ残っていた。冷却後、該混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレン（８００ ｍＬ）および水（３００ ｍＬ）の間で分液処理した。低層の有機層を分けて、水（３００ ｍＬ）で更に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチル（５１.３ ｇ、１００％）を得て、更に精製することなく用いた。
1H NMR: δ= 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.18-7.43 (m, 7H), 5.60 (s, 2H), 3.88, (s, 3H), 3.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H)および1.39 ppm (t, J = 7.1 Hz, 3H).
HPLC Rt =15.0分.
m/z = 427 (M+H)+
【００９１】
Ｄ．４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸 
【化９】
0004511367.tif 000010
４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸メチル（５１.３ ｇ， ０.１２ ｍｏｌ）をＴＨＦ（７５０ ｍＬ）に溶かし、該溶液を還流冷却器付きの２Ｌの丸底フラスコに加えた。メタノール（２５０ ｍＬ）を次いで該フラスコに加え、続いて水酸化リチウム一水和物（６０.８ ｇ， １.４５ ｍｏｌ）の水（３００ ｍＬ）溶液を加えた。反応液を次いで２０時間加熱還流した。この後、混合物のＨＰＬＣ分析で、反応が完了していることが示された。反応液を次いで冷却し、該混合物を減圧濃縮した。水（２００ ｍＬ）を次いで残渣に加え、生じた溶液を酢酸エチル（２×１００ ｍＬ）で抽出した。塩酸（２Ｎ）を次いで、ｐＨが３〜４になるまで該水溶液に加えた。これで濃厚な白色の沈澱が生じ、これを濾去した。濾過ケーキを次いでエチルエーテル（１Ｌ）中スラリー化し、再濾過し、乾燥して、４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸を得た（２９.２ ｇ）。濾液を本来の酢酸エチル抽出物と合わせて、溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテルおよび酢酸エチルの混合液（２：１、５００ ｍＬ）でトリチュレートし、続いて濾過して精製し、乾燥して、目的の酸化合物を更に得た（１３.４ ｇ）。４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸の全収量を合わせて、４２.６ ｇ（８６％）であり、物質のＨＰＬＣ純度は９８.２％であった。
融点 = 246-248℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 12.47 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0および1.8 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 5H), 5.69 (s, 2H), 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H)および1.22 ppm (t, J = 7.2 Hz, 3H),
HPLC: Rt = 12.2分.
m/z = 413 (M+H)+
【００９２】
Ｅ．（Ｓ）−（＋）−Ｎ−ベンジルセリン 
【化１０】
0004511367.tif 000011
この物質は、文献（Brown, G. R.; Foubister, A. J.; Wright, B. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2577.）に報告された方法で製造した。
５Ｌの三頚丸底フラスコに、Ｌ−セリン（３１３ ｇ， ３.０ ｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１.５Ｌ）を投入した。攪拌を開始し、ベンズアルデヒド（３２２.４ ｇ， ３.０ ｍｏｌ）を加えた。室温で１５分後、該溶液を５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３５.０ ｇ， ０.９３ ｍｏｌ）を、温度が１０℃以下を維持するように少量ずつ加えた。添加が完了したら、該溶液を室温まで加温し、２時間攪拌した。この時点で、ベンズアルデヒド（３２２.４ ｇ， ３.０ ｍｏｌ）の第二の部分を加え、該溶液を１５分間攪拌した。該溶液を５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３５.０ ｇ， ０.９３ ｍｏｌ）を加え、再度１０℃以下の温度を維持した。反応混合物を次いで室温まで加温し、２時間攪拌した。ジエチルエーテル（１Ｌ）を加え、該溶液を５〜１０分間攪拌し、エーテル層を分けた。水層のｐＨを次いで３７％塩酸で６に調整した。生じた固形物を濾過し、ウェットケーキを水から再結晶し、４５℃で終夜乾燥して、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−ベンジルセリンを得た（２３０ ｇ、４０ ％）。
[α]25D +4.8°(c=1.0, 6M HCl).
融点 = 218-226℃.
1H NMR (D2O): δ = 7.54 (s, 5H), 4.34 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 3.0 Hz, 2H),および3.75 ppm (t, J = 4.4 Hz, 1H).
【００９３】
Ｆ．（Ｓ）−（＋）−４−ベンジルモルホリン−５−オン−３−カルボン酸の製造 
【化１１】
0004511367.tif 000012
この物質は、文献（Brown, G. R.; Foubister, A. J.; Wright, B. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2577.）に報告された方法で製造した。
５Ｌの三頚丸底フラスコに、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−ベンジルセリン（２２９ ｇ， １.１７ ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５８.７ ｇ， １.４７ ｍｏｌ）、および水（１Ｌ）を投入した。生じた溶液を０℃に冷却し、クロロ塩化アセチル（１７０.４ ｇ， １.５ ｍｏｌ）を４℃以下の温度を維持するような速度で滴下して加えた。添加完了後、反応液を０℃で３０分間攪拌した。冷浴を次いで除き、３０％水酸化ナトリウム（３５０ ｍＬ）溶液を加えた。発熱が観察され、反応温度が２９℃に達した。反応混合物を更に３３℃に加熱し、この温度を２時間維持した。室温に冷却し、続いて３７％塩酸でｐＨ １まで酸性にして、濃厚な白色沈殿物が形成し、これを濾過して単離した。濾過ケーキをアセトニトリル（１Ｌ）中スラリー化し、濾過し、濾液を濃縮した。生じた固形物を乾燥して、結晶性白色の固形物として（Ｓ）−（＋）−４−ベンジルモルホリン−５−オン−３−カルボン酸を得た（６８.１ ｇ、２５％）。
[α]25D  +52.3°(c=1.2, MeOH).
融点 = 173-177℃.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 7.31 (s, 5H), 5.25 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.18 (m, 3H),および3.88 ppm (m, 3H).
【００９４】
Ｇ．（Ｒ）−（−）−４−ベンジル−３−ヒドロキシメチルモルホリン塩酸塩 
【化１２】
0004511367.tif 000013
この物質は、文献（Brown, G. R.; Foubister, A. J.; Wright, B. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2577.）に報告された方法で製造した。
５Ｌの三頚フラスコに、（Ｓ）−（＋）−４−ベンジルモルホリン−５−オン−３−カルボン酸（１０２ ｇ， ０.４３ ｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３.３ ｇ， ０.５３ ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１.０Ｌ）を投与した。該溶液を０℃に冷却し、２Ｍ ボラン−ジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ（１.６Ｌ， ３.２０ ｍｏｌ）溶液を反応フラスコに滴下して加えた。反応は最初１２℃まで発熱し、突沸が観察された。該溶液（約３００ ｍＬ）を加えたら、温度は６℃で安定し、突沸は収まった。残りの溶液は１.５時間かけて加え、５〜６℃の温度を維持した。該溶液は次いで室温まで加温し、還流させた。６時間還流後、反応液を室温まで冷却し、次いで氷／塩浴に入れた。水（６００ ｍＬ）を１０℃以下の温度を維持するような速度で滴下して加えた。再度突沸が観察された。反応溶液を次いで濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１Ｌ）を加えた。酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物をエタノール（２Ｌ）に取り、３７％塩酸（２００ ｍＬ）をゆっくり加えた。酸を加えて４５℃まで発熱し、突沸が観察された。約１０分間攪拌後、白色の沈殿物が形成し始めた。該混合物を３時間４℃に冷却し、固形物を濾過した。濾過ケーキをエタノール（５０ ｍＬ）で洗浄し、次いで終夜真空下乾燥した。これにより、（Ｒ）−（−）−４−ベンジル−３−ヒドロキシメチルモルホリン塩酸塩（７８.７ ｇ、７６％）を得て、更に精製することなく用いた。
[α]25D  -14.0°(c=0.15, MeOH).
融点 = 228-230℃.
1H NMR (CD3OD): δ = 7.52 (m, 5H), 4.85 (d,  J = 13.0 Hz 1H), 4.21 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.66-3.88 (m, 3H), 3.46 (m, 1H)および3.20 ppm (m, 2H).
【００９５】
Ｈ．（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造 
【化１３】
0004511367.tif 000014
（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−３−ヒドロキシメチルモルホリン塩酸塩（３５.０ ｇ， ０.１４４ ｍｏｌ）を、酢酸エチル（２５０ ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ ｍＬ）の混合物に加え、該混合物を１５分間素早く攪拌した。酢酸エチル層を次いで分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。５００ｍＬのパール(Parr)フラスコに次いで、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３２.０ ｇ， ０.１５１ｍｏｌ）および上記の濾液を投入した。該フラスコを次いで窒素でパージし、パラジウム炭素（１.５０ ｇ， 水分５０％， ５％パラジウム）を加えた。該混合物を次いで４５ｐｓｉの水素で、取り込みがなくなるまで水素化した（２〜３時間）。セライトパッドで該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを定量的に得た。この物質の１Ｈ ＮＭＲ分析で、約５％ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在がわかった。この不純物は実質的な化学に影響はなく、該物質を更に精製することなく用いた。
[α]25D  -56.2°(c = 1.0, MeOH).
融点 = 78-80℃および208-240℃(２つの吸熱現象).
1H NMR: δ = 3.71-3.97 (m, 5H), 3.41-3.58 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H),および1.47 ppm (s, 9H).
（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシメチルモルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルはＤ−セリンから出発して類似の方法で製造し、白色の固形物として得られた。
[α]25D  58.3°(c = 1.0, MeOH).
融点 = 77-79℃.
1H NMR: δ = 3.71-3.97 (m, 5H), 3.41-3.58 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H),および1.47 ppm (s, 9H).
【００９６】
Ｉ．３−［［［［［５−エチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−４−モルホリンカルボン酸，（３Ｓ）−１，１−ジメチルエチルエステルの製造 
【化１４】
0004511367.tif 000015
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（２００ ｍＬ）、４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（１４.６ ｇ， ３５.５ ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１２.１ ｇ， ４１.８ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４.４０ ｇ， ４３.０ ｍｍｏｌ）および活性化した４Åモレキュラ・シーブス（５０ ｇ）を投入し、生じた懸濁液を４時間５０℃に加熱した。温度を次いで８０℃に上げ、（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−メチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５.１ ｇ， ６７.７ ｍｍｏｌ）を加えた。加熱は更に４時間続けた。反応混合物を次いで冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１で溶離）で残渣を精製して、白色の固形物として３−［［［［［５−エチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−４−モルホリンカルボン酸，（３Ｓ）−１，１−ジメチルエチルエステルを得た（１４.０ ｇ、６３％）。
HPLC: Rt = 13.8分.
1H NMR: δ = 8.05 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.06-7.47 (m, 8H), 6.41 (bs, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.39 (m, 3H), 3.85 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.84 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H),および1.36 ppm (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【００９７】
Ｊ．［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル，一塩酸塩の製造 
【化１５】
0004511367.tif 000016
３−［［［［［５−エチル−４−［［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−４−モルホリンカルボン酸，（３Ｓ）− １，１−ジメチルエチルエステル（１４.０ ｇ， ２２.３ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５０ ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（４０ ｍＬ）で処理した。生じた溶液を１８時間攪拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム水を加えて中和した。有機相を分けて、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮して、黄色の油状物として［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル（１１.４ ｇ）を得た。この物質を塩化メチレン（１００ ｍＬ）に再溶解し、１Ｍ塩酸／エーテル（２１.７ ｍＬ， ２１.７ ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を３０分間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を高真空下（０.５ ｍｍＨｇ）終夜乾燥し、灰白色の固形物として［５−エチル−４−［［（１−フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル塩酸塩を得た（１１.６ ｇ、９２％）。
[α]25D ＋6.7°(c = 0.1, MeOH).
融点 = >300℃.
HPLC: Rt = 9.95分.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 9.9 (bs, 2H), 9.47 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.49-7.98 (m, 4H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 5H), 5.69 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.60-4.03 (m, 5H), 3.10-3.29 (m, 4H),および1.16 ppm (t, J = 7.3 Hz, 3H).
m/z = 527 (M+H)+
【００９８】
表１に示した化合物は、実施例１に概説した一般手法を用いて合成した。
【表１】
0004511367.tif 000017
【表２】
0004511367.tif 000018
【表３】
0004511367.tif 000019
【表４】
0004511367.tif 000020
【表５】
0004511367.tif 000021
【表６】
0004511367.tif 000022
【表７】
0004511367.tif 000023
【表８】
0004511367.tif 000024
【表９】
0004511367.tif 000025
【表１０】
0004511367.tif 000026
【表１１】
0004511367.tif 000027
【表１２】
0004511367.tif 000028
【表１３】
0004511367.tif 000029
【表１４】
0004511367.tif 000030
【表１５】
0004511367.tif 000031
【表１６】
0004511367.tif 000032
【表１７】
0004511367.tif 000033
【表１８】
0004511367.tif 000034
【表１９】
0004511367.tif 000035
【表２０】
0004511367.tif 000036
【表２１】
0004511367.tif 000037
【表２２】
0004511367.tif 000038
【表２３】
0004511367.tif 000039
【表２４】
0004511367.tif 000040
【００９９】
別に断りのない限り、ＨＰＬＣ保持時間は、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８カラムを用い、１５分の濃度勾配時間で決定した。
１ＹＭＣ ＴｕｒｂｏＰａｃｋ Ｐｒｏカラム（２分の濃度勾配）
２ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム（４分の濃度勾配）
３ＹＭＣ Ｘｔｅｒｒａ ＯＤＳ（２分の濃度勾配）
４ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８カラム（２分の濃度勾配）
５ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ５カラム（２分の濃度勾配）
「＊」で印をしたＭＳデータは［Ｍ＋２Ｈ］であった。
【０１００】
Ｒが表に定義された以下の化合物は、実施例１に記載した手法を用いて製造した。
【表２５】
0004511367.tif 000041
【表２６】
0004511367.tif 000042
【０１０１】
別に断りのない限り、ＨＰＬＣ保持時間は、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８カラムを用い、１５分の濃度勾配時間で決定した。
１ＹＭＣ ＴｕｒｂｏＰａｃｋ Ｐｒｏカラム（２分の濃度勾配）
２ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム（４分の濃度勾配）
３ＹＭＣ Ｘｔｅｒｒａ ＯＤＳ（２分の濃度勾配）
４ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８カラム（２分の濃度勾配）
５ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ５カラム（２分の濃度勾配）
【０１０２】
Ｒ２が表３に定義された以下の化合物は、実施例１に記載の手法を用い、５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１，f］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルを用いて製造した。
【表２７】
0004511367.tif 000043
【表２８】
0004511367.tif 000044
【表２９】
0004511367.tif 000045
【表３０】
0004511367.tif 000046
【０１０３】
別に断りのない限り、ＨＰＬＣ保持時間は、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８カラムを用い、１５分の濃度勾配時間で決定した。
１ＹＭＣ ＴｕｒｂｏＰａｃｋ Ｐｒｏカラム（２分の濃度勾配）
２ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム（４分の濃度勾配）
３ＹＭＣ Ｘｔｅｒｒａ ＯＤＳ（２分の濃度勾配）
４ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８カラム（２分の濃度勾配）
５ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ５カラム（２分の濃度勾配）
【０１０４】
以下の化合物は、実施例１に記載した手法を用いて製造した。
【表３１】
0004511367.tif 000047
【表３２】
0004511367.tif 000048
【表３３】
0004511367.tif 000049
【０１０５】
別に断りのない限り、ＨＰＬＣ保持時間は、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８カラムを用い、１５分の濃度勾配時間で決定した。
１ＹＭＣ ＴｕｒｂｏＰａｃｋ Ｐｒｏカラム（２分の濃度勾配）
２ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム（４分の濃度勾配）
３ＹＭＣ Ｘｔｅｒｒａ ＯＤＳ（２分の濃度勾配）
４ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８カラム（２分の濃度勾配）
５ＹＭＣ Ｃ１８ Ｓ５カラム（２分の濃度勾配）
【０１０６】
中間体のいくつかを製造するのに用いた一般方法は以下に概説される。
実施例１７４
方法Ａ：（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造 
【化１６】
0004511367.tif 000050
１００ ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−（＋）−３−ピペリジノール塩酸塩（０.５２ ｇ， ３.７７ ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.９９ ｇ， ４.５３ ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ ｍＬ）を投入した。トリエチルアミン（１.０９ ｇ， １０.８ ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、淡茶褐色の油状物として（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０.７６ ｇ、１００％）。
[α]25D  -21.6°(c = 0.1, MeOH).
1H NMR: δ = 3.75 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.17 (bs, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (m, 2H),および1.45 ppm (s, 9H).
m/z = 102 (M-C5H8O2 + H)+
【０１０７】
以下の誘導体は、上記の手法を用いて、対応する市販品として入手可能なアミノ−アルコール類から製造した。
（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０８】
方法Ｂ：トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造 
【化１７】
0004511367.tif 000051
１Ｌ丸底フラスコに、トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２５.０ ｇ， ０.１７ ｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４０.８ ｇ， ０.１９ ｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（２０.１ ｇ， ０.０５ ｍｏｌ）を投入した。水（２５０ ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２５０ ｍＬ）を加え、攪拌を開始した。４時間攪拌後、ジオキサンを減圧留去し、残渣を水（７５０ ｍＬ）で希釈した。生じた溶液を酢酸エチル（２×６００ ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濃縮して、白色の固形物として４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（３０.６ ｇ、７４％）。
1H NMR: δ = 4.38 (bs, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (bs, 1H), 1.95 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (m, 2H), および1.16 ppm (m, 2H).
m/z = 116 (M-C5H8O2 + H)+
【０１０９】
以下の誘導体は、上記の手法を用いて、対応する市販品として入手可能なアミノ−アルコール類から合成した。
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１１０】
方法Ｃ：２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造 
【化１８】
0004511367.tif 000052
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ヒドロキシメチルピペリジン（１.０ ｇ， ８.７ ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１.２４ ｇ， １４.８ ｍｍｏｌ）、およびジオキサンおよび水の１：１溶液（１５ ｍＬ）を加えた。この溶液を、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２.８４ ｇ， １３ ｍｍｏｌ， １.５当量）を加えながら素早く攪拌した。反応液を室温で５時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。水（５０ ｍＬ）および酢酸エチル（５０ ｍＬ）の混合液を残渣に加え、分液処理した。水層を酢酸エチル（２×５０ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。該懸濁液を濾過し、濃縮して、澄明な油状物を得て、次いでシリカゲルクロマトグラフィで精製した。これにより、白色の固形物として２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１.５６ ｇ、８４％）。
融点 = 72-73℃.
1H NMR δ = 4.28 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.39 (s, 1H)および1.76-1.30 ppm (m, 15H).
m/z = 116 (M-C5H802+H)+
【０１１１】
以下の誘導体は、上記の手法を用いて、対応する市販品として入手可能なアミノ−アルコール類から合成した。
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１１２】
以下のアルコール類は所定の文献の手法で合成した（これらのすべては本明細書で引用する）。
１−イミダゾールエタノールおよび１−ピラゾールエタノール：Banfi, A.; Sala, A.; Soresinetti, P.A.; Russo, G. J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 215.
４−メチル−１−ピペラジンエタノール：Cymerman-Craig, J.; Harrison, R.J.; Tate, M.E.; Thorp, R.H.; Ladd, R. Aust. J. Chem. 1956, 9 89.
４−モルホリンプロパノール：Chini, M.; Crotti, P.; Favero, L.; Macchia, F. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 761.
２−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール：Lawson, J. Keith, J.R. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3398.
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Greenwald, R.B.; Choe, Y.H.; Conover, C.D.; Shum, K.; Wu, D.; Royzen, M. J. Med. Chem. 2000, 43, 475.
（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルモルホリンおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリン：Berg, S.; Larsson, L.; Renyi, L.; Ross, S.B.; Thorberg, S.; Thorell-Svantesson, G. J. Med. Chem. 1998, 41, 1934.
これらのアミノ−アルコール類は、上記の方法Ａで、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換した。
シス−４−アミノ−４−メチルシクロヘキサノール：Gelotte, K. O.; Surrey, A. R. U.S. Patent 3,895.036, 1975.
このアミノ−アルコール体は、上記の方法Ａで、４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換した。
４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Egbertson, M.S.; Chang, C. T.-C., Duggan, M. E.; Gould, R. J.; Halczenko, W.; Hartman, G. D.; Laswell, W. L.; Jynch, J. J.; Lynch, R. J.; Manno, P. D.; Naylor, A. M.; Prugh, J. D.; Ramkit, D. R.; Sitko, G. R.; Smith, R. S.; Turchi, L. M.; Zhang, G.  J. Med. Chem. 1994, 37, 2537.
１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−トリアゾール：Aisworth, C.; Jones, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 621.
２−ヒドロキシメチル−１−メチルイミダゾール：Hay, M.P.; Wilson, W.R.; Denny, W.A. Tetrahedron 2000, 56, 645.
（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジンおよび（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン：Culbertson, T.P.; Domagala, J.M.; Nichols, J.B.; Priebe, S.; Skeean, R.W. J. Med. Chem. 1987, 30, 1715.
これらのアミノ−アルコール類は、上記の方法Ａで、（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換した。
（Ｓ）−（−）−３−ヒドロキシピペリジン：Olsen, R.K.; Bhat, K.L.; Wardle, R.B.; Hennen, W.J.; Kini, G.D. J. Org. Chem. 1985, 50, 896.
このアミノ−アルコール体は、上記方法Ａで、（Ｓ）−（−）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換した。
【０１１３】
以下に概説する一般方法は、実施例１、９２、１３６〜１４４、１５７、１６２および１６３に開示の化合物の製造に用いられ得る。
【０１１４】
実施例１７５
Ａ．Ｎ−ベンジル−セリンの製造 
【化１９】
0004511367.tif 000053
反応容器に固形のセリンメチルエステル塩酸塩（１当量）を加えた。メタノール（２.８５容量）を加え、攪拌を開始した。トリエチルアミン（１当量）を１４〜１８℃の温度を維持しながら、１０分かけて加えた。攪拌を固形物が全部溶けるまで続けた。該混合物を１０℃まで冷却し、ベンズアルデヒド（１当量）を１１〜１５℃の間の温度を維持しながら、１５分かけて加えた。反応液を８〜１２℃で３０分間置いた。固形の水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を１０〜２０℃の温度を維持しながら、２時間かけて加えた。反応液を１４〜１６℃で３０分間置いた。別のフラスコに、メタノール（１.１５容量）および水（１.７２容量）を加えた。５０重量／重量％の水酸化ナトリウム水（３当量）を加え、生じた溶液を１５℃に冷却した。先のシッフ塩基をこの混合物に、内部温度を１６〜２２℃の間に維持しながら１時間かけて移した。水（１.７２容量）を加え、続いて１５〜２５℃の温度を維持しながら１２.２Ｍ濃ＨＣｌ水（２.６７当量）を加え、ｐＨを９.５に調整した。該混合物を濾過し、濾過ケーキを水２回（０.５８容量）で洗浄した。水部分を合わせて、酢酸エチル（５.７５容量）で２回洗浄した。該混合物を２５℃から１５℃に冷却し、１７〜２２℃の温度を維持しながら該混合物のｐＨが６.５になるまで１２.２Ｍ濃ＨＣｌ水（０.８９当量）を加えた。該混合物を１５〜２５時間５℃にしておき、次いで該固形物を濾過ロート上に集めた。濾過ケーキを水２回（１.４３容量）およびヘプタン２回（１.４３容量）で洗浄した。この湿った固形物を乾燥トレーに移して、４５℃で２１時間乾燥し、生成物を得た。
【０１１５】
Ｂ．化合物Ｂの製造 
【化２０】
0004511367.tif 000054
反応容器にＮ−ベンジル−セリン（１当量）およびＴＨＦ（６.１容量）を投入した。生じた溶液を０±５℃に冷却し、予め冷却した炭酸カリウム（３当量）水溶液（６.１容量）（０〜５℃）を加えた。クロロ塩化アセチル（１.４当量）を次いで、内部温度を５℃以下に維持しながら、滴下ロートを用いて加えた。２相の反応混合物を約３０分間０±５℃で熟成させた。熟成後、混合物からＨＰＬＣ分析用にサンプリングした。Ｎ−ベンジル−セリンが＞６面積％残っていたら、追加のクロロ塩化アセチルを以下の公式に従って加えた：Ｎ−ベンジル−セリンの１０面積％毎に０.１２〜０.１５当量のクロロ塩化アセチルを加えた。追加のクロロ塩化アセチルの投入が必要なら、投入後該混合物を更に３０分間熟成させて、再サンプリングした。反応完了の基準に達したなら、内部温度が５から１０℃の間を保ちながら、ｐＨが＞１３.５一定になるまで５０重量％水酸化ナトリウムを加えた。ＨＰＬＣ分析が（合わせた）中間体で＜１面積％を示すとき、反応は終了と見なした。該混合物を２５℃まで加温し、ヘプタン（２容量）を加えた。該混合物を１０分間素早く攪拌し、分液処理した。有機相を捨てて、目的物の多い水相をヘプタン（３容量）で再度処理した。１０分間素早く攪拌後、相を静置し、有機相を捨てた。目的物の多い水部分を−５〜０℃に冷却し、バッチの温度が＜１０℃を維持しながら、ｐＨ＜２まで３７重量％塩酸（水）を加えた。生じたスラリーを−１０〜０℃で少なくとも４時間保った。該スラリーを次いで濾過し、予め冷却した（３〜７℃）水（２×４.６容量）で洗浄した。該湿ったケーキを４０〜４５℃で真空乾燥し、目的生成物を得た。
【０１１６】
Ｃ．（４−ベンジル−モルホリン−３−イル）］−メタノール塩酸塩の製造 
【化２１】
0004511367.tif 000055
窒素雰囲気下の攪拌した化合物Ｂ（１当量）の乾燥ＴＨＦ（１６容量）混合物に、トリエチルアミン（１.２当量）を加えた。この混合物に、反応混合物の温度が１０℃以下を保つような速度で、ボラン−メチルスルフィド錯体（７.５当量）を加えた。反応混合物を５.５時間窒素雰囲気下弱く還流（６５℃）した。該混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（１.３９容量）をゆっくり加えた。内部温度を添加中２５℃以下に保った。生じた混合物に水（４.２容量）を加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物を減圧濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウム水（４.６当量）および水（１.８容量）で希釈した。該混合物を酢酸エチル（２×７容量）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、２０％塩化ナトリウム水溶液（４.２容量）で洗浄した。酢酸エチル抽出物を次いで減圧濃縮し、粗油状物を得た。該油状物を酢酸エチル（１０.２容量）およびメタノール（０.５容量）で希釈した。この溶液に、溶液のｐＨを酸性になるまでトリメチルシリルクロリド（０.６容量）を滴下して加えた。トリメチルシリルクロリドを加えている間のバッチの温度を２０℃以下に保った。添加終了時、該混合物を２時間０℃に冷却し、沈澱物を濾過して集め、目的生成物を得た。
【０１１７】
Ｄ．３−（ヒドロキシメチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造 
【化２２】
0004511367.tif 000056
（４−ベンジル−モルホリン−３−イル）］−メタノール塩酸塩（１当量）、Ｋ３ＰＯ４水（２.５当量）、およびＥｔＯＡｃの混合物を均一になるまで攪拌した。ＥｔＯＡｃ層を分けて、水層を新たなＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０.０６当量）を含んだフラスコに投入した。ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）を加えた。該混合物を４時間１５ｐｓｉで水素化した。ＨＰＬＣで完了したこと確認した後、該混合物をセライトで濾過した。生成物をシクロヘキサン（７〜１０容量）から結晶化し、標題化合物を得た。
【０１１８】
Ｅ．インダゾール体の製造 
【化２３】
0004511367.tif 000057
５−ニトロインダゾール（１当量）、炭酸セシウム（１.１当量）およびＤＭＦ（５容量）を７０〜８０℃まで加熱した。適当な臭化物ＲＣＨ２Ｂｒ（１当量）を７５分かけて加えた。反応混合物を２０℃に冷却した。塩を濾過し、ケーキをＤＭＦ（２.７容量）で洗浄した。生成物を１５〜２１℃で水（１.３５〜１.４５容量）を加えて結晶化した。結晶スラリーを４時間置き、結晶を濾過し、ＤＭＦ：水＝２：１混合液（２.１容量）、水（２容量）および最後に冷アセトニトリル：水＝３：１混合液（１.５容量）で洗浄した。湿ったケーキを４５℃で乾燥し、生成物Ｅを得た。
【０１１９】
Ｆ．インダゾールアミン体の製造 
【化２４】
0004511367.tif 000058
インダゾール体Ｅ（１当量）を水素化装置に投入し、ＴＨＦ（８容量）を加え、３０〜４０℃にて１５ｐｓｉで水素化した。反応混合物を〜１時間（ＨＰＬＣで出発物質＜３％）そのまま置き、２５℃に冷却し、触媒を濾過し、ＴＨＦ（０.９容量）で洗浄した。反応混合物を別の容器に移し、ＴＨＦ（０.４容量）で再度すすぎ、常圧下目的の量（５.５容量）まで蒸留し、ヘプタン（１５容量）を加えた。反応混合物を４７〜６０℃の間で１時間置いた。該スラリーを１.５時間１８〜２３℃に冷却した。該スラリーを１時間置き、濾過し、ＴＨＦ／ヘプタン（１：４， １０容量）で洗浄し、乾燥炉中４５℃で乾燥した。
【０１２０】
Ｇ．エステル体の製造 
【化２５】
0004511367.tif 000059
三頚フラスコに、５−アルキル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（１当量）および乾燥トルエン（１５容量）を投入した。ＰＯＣｌ３（１.２当量）を１回で加え、続いて３０℃以下の温度を維持する速度でジイソプロピルエチルアミン（１.１当量）をゆっくり加えた。生じた懸濁液を２４時間１１１℃まで加熱し、約８０℃で均一となった。２Ｍ ＭｅＮＨ２／ＴＨＦでクエンチした後、反応液をＨＰＬＣでモニターした（１０μＬ反応混合物，２０μＬ ＭｅＮＨ２／ＴＨＦの２００μＬ アセトニトリル溶液）。反応完了して、反応液を２℃に冷却し、１０℃以下の温度を維持して、Ｋ２ＨＰＯ４（４当量）のＨ２Ｏ（１６容量）溶液に加えた。反応混合物を２０分間２２℃で攪拌した。生じた薄い懸濁液をセライトパッドで濾過し、層を分けた。有機層を２３.５重量％ Ｋ２ＨＰＯ４／Ｈ２Ｏ（３容量）、続いて水（２.５容量）で洗浄した。該溶液を濾過し、２２℃〜５８℃の温度範囲で加熱して濃縮し、出発物質のエステルに対するトルエンのＨＰＬＣ比が２６〜３６％になるまで続けた。反応混合物を５８℃から４０〜５０℃に冷却した。生じた懸濁液に、インダゾール体Ｆ（０.９８８当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１.１当量）を加えた。反応液を７０〜８０℃に加熱し、ＨＰＬＣで完了するまでこの温度を保った。次いで５５℃に冷却し、イソプロピルアルコール（１５.５容量）を加えた。反応混合物を１.８〜２.２時間５５℃から２２℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを冷イソプロピルアルコール（５.５容量）で洗浄し、５０℃以下で真空乾燥し、生成物を得た。
【０１２１】
Ｈ．酸化合物の製造 
【化２６】
0004511367.tif 000060
メカニカルスターラーを備えたフラスコに、エステル体Ｇ（１当量）、ＴＨＦ（４容量）およびＭｅＯＨ（２.５容量）を投入した。該懸濁液を５℃に冷却し、１５℃以下の温度を維持して、５０％ＮａＯＨ（５.３当量）溶液をゆっくり加えた。生じた溶液を４時間６０℃まで加温し、次いで２５℃に冷却した。反応混合物にＴＨＦ（７容量）を加え、３５℃以下の温度を維持しながら濃ＨＣｌ（９.９５当量）をゆっくり加えてｐＨ ３にした。生じたスラリーを周囲温度で終夜攪拌し、次いで濾過した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（３×５容量）で洗浄し、１時間フィルター上で乾燥した。該ケーキをヘプタン（１容量）で洗浄し、５０℃で真空乾燥し、生成物を得た。
【０１２２】
Ｉ．保護されたカルバメート体の製造 
【化２７】
0004511367.tif 000061
フラスコにカルボン酸化合物Ｈ（１当量）およびトルエン（１５容量）を投入した。残留する水を共沸蒸留で除き、上清を水分含量（ＫＦ: ＜２００ｐｐｍ 水）用に分析した。該フラスコに次いで３−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.９６当量）を〜７７℃で投入した。トリエチルアミン（１.２当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１.２当量）を７７〜８５℃の間で加えた。反応液を２５℃に冷却し、ＴＨＦ（１５容量）で希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３（１０容量）、飽和ＮａＣｌ（１０容量）および水（１０容量）でそれぞれ洗浄した。目的物の多い有機相をポリッシュ(polish)濾過し、ポットの温度が＞１００℃なるまで常圧で蒸留した。必要なら、最終的な容量はトルエンを加えて１５容量に調整した。該混合物を８０℃に冷却し、水（１当量）を加えて、生成物を結晶化した。該スラリーを１時間かけて２５℃に冷却し、１７時間保った。該固形物を濾過して集め、濾過ケーキをトルエン（２×２容量）ですすいだ。該固形物を終夜空気乾燥し、次いで５０℃で真空乾燥し、生成物を得た。
【０１２３】
Ｊ．カルバメート体の製造 
【化２８】
0004511367.tif 000062
フラスコに、カルバメート体Ｉ（１当量）、水（７容量）、メタノール（１容量）および濃ＨＣｌ溶液（５当量））を投入した。該スラリーを７０℃に加熱し、ＨＰＬＣで目的の生成物に変換が完了するまでこの温度を維持した。完了後、水（３容量）を熱い反応混合物に加えて、該混合物を４５〜５５℃に冷却した。該混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（２×６容量）で抽出した。酢酸エチル（１０容量）、メタノール（２〜３容量）およびブチルヒドロキシアニソール（２.７重量％）を、単離した水相に加えた。５０％ＮａＯＨ溶液を用い、該混合物のｐＨをｐＨ ９〜１３に調整した。相を分離させた。生成物が多い有機層を集めて、水（１０容量）を５５〜６０℃で１５〜３０分間、該混合物に加えた。水を加えた後該混合物を５５〜６０℃で３０分間保ち、次いで１時間かけて１９〜２５℃に冷却した。生成物を濾過し、酢酸エチル（２×３容量）で洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチル（１５容量）で再スラリー化し、ブチルヒドロキシアニソール（２.７重量％）を加えた。生じたスラリーを大気圧で蒸留した。該混合物の量を、７４〜７８℃の温度を維持しながら、８〜１０容量に調整した。温度を１時間かけて１９〜２５℃に冷却した。該固形物を濾過して集め、濾過ケーキを酢酸エチル（２.２容量）ですすいだ。該固形物を４５℃で真空乾燥し、目的化合物を得た。