(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マキサカルシトールおよび乳化剤を含有し、マキサカルシトールを油相中に含有するＯ／Ｗ型クリーム剤であって、該乳化剤がポリオキシエチレンアルキルエーテル類と高級アルコールの混合物であり、該クリーム剤中における該ポリオキシエチレンアルキルエーテル類と該高級アルコールの混合物の濃度が３．７５重量％から６．２５重量％の範囲内であり、該ポリオキシエチレンアルキルエーテル類と該高級アルコールの比率が１：４である、クリーム剤。
【請求項２】
該高級アルコールがステアリルアルコール、セチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである、請求項１に記載のクリーム剤。
【請求項３】
油相のクリーム剤全体に対する比率が３０重量％〜５０重量％の範囲内である、請求項１または２に記載のクリーム剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、有効成分としてのマキサカルシトールの皮膚移行性および物理的・化学的安定性を高めたＯ／Ｗ型の皮膚適用クリーム剤、より詳細には有効成分としてのマキサカルシトールが油相および／または水相中に存在するＯ／Ｗ型クリーム剤に関する。
背景技術
ある種のビタミンＤ3誘導体、例えば、１α，３β−ジヒドロキシ−２０α−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン（２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；本明細書中においてはマキサカルシトールとも称される）は、皮膚表皮細胞増殖抑制作用及び分化誘導作用を有し、乾癬治療薬として有用であることが報告されている（特開昭６１−２６７５５０号公報、特開昭６３−１８３５３４号公報）。乾癬治療薬用の製剤形態を開発する上では、乾癬治療の際の薬効発現部位が皮膚表皮細胞であることから、局所適用製剤が好ましいと考えられる。
しかしながら、マキサカルシトールを有効成分として含有し、かつ優れた性能を有する局所適用製剤はこれまでに報告されていない。
発明の開示
局所適用製剤としては軟膏、クリーム剤またはローション剤などの剤形が考えられる。それぞれの剤形は適用部位が異なり、軟膏は全身、特に衣服下に用いられ、クリーム剤は顔面、手など外気に曝される部分に用いられ、ローション剤は頭皮などに用いられている。特に、外気に曝されるクリーム剤には、塗布後のべたつき感の解消、塗布部位が目立たないなどの利点が求められている。
局所適用製剤の一形態としてのクリーム剤の開発に当たっては、塗布後のべたつき感の解消、塗布部位が目立たないなどのクリーム剤としての利点を追求するために、多量の水を外水相に含むＯ／Ｗ型クリーム剤が最も有利であると考えられ、さらにマキサカルシトールを有効成分として含有するＯ／Ｗ型クリーム剤としては、有効成分が油相に存在するクリーム剤と水相に存在するクリーム剤の２種類が考えられる。
マキサカルシトールは水にほとんど溶けず、さらに、水溶液中での安定性が悪いことが知られている一方で、エタノールやクロロホルムなどの有機溶媒には非常によく溶解し、安定性もこれらの有機溶媒中においては飛躍的に向上し、また、ワセリンなどの基剤中での安定性も非常に高いことが知られている。従って、クリーム剤として有利な形態を保ち、かつ、有効成分であるマキサカルシトールを安定的に含有させるためには、Ｏ／Ｗ型のクリーム剤においてマキサカルシトールが内相である油相中に含まれているものが好ましいと考えられた。
しかしながら、クリーム剤の開発においては、含まれる有効成分の化学的安定性の確保に加えて、乳化系の物理的安定性の確保も重要な課題である。乳化系の物理的安定性は、界面活性剤と界面活性補助剤の濃度に依存すると考えられ、両濃度が高いほど、また両者の比率が適正値に近いほど安定な乳化が得られる。
一方、有効成分の皮膚吸収性に関しては、１）マキサカルシトールと油相基剤との親和性が高い、２）油相の皮膚への到達、接触確率が低い、３）皮膚への移行段階である油相中からの放出過程が阻害されている、ことなどが吸収性の低下の原因と考えられ、より具体的には、界面活性剤と界面活性補助剤の油水界面における存在、あるいは、油相粒子の周囲における液晶構造の存在等により皮膚への移行が阻害されることが考えられる。即ち、内相である油相に薬物を含有すると、その放出過程において油水界面に存在する界面活性剤相、あるいは、油相粒子の周囲に存在する液晶構造等が、薬物の放出の障害となりうることが考えられた。
そこで、このような上記のような欠点がなく、また放出過程の律速部分を排除し皮膚移行性を高めるために、外相である水相に薬物であるマキサカルシトールを含有させたクリーム剤の開発も、油相にマキサカルシトールを含有するクリーム剤の開発と平行して試みた。
上記した通り、本発明の目的は、クリームの形態が保持され、有効成分であるマキサカルシトールの皮膚吸収性が高く、かつ当該有効成分が長期間安定に保持されているクリーム剤を提供することである。
本発明者らは、有効成分であるマキサカルシトールの皮膚吸収性が高く、かつ、当該有効成分が長期間安定的に保持されているクリーム剤を見いだすべく鋭意研究を行った結果、以下の知見を得た。即ち、油相中にマキサカルシトールが存在するＯ／Ｗ型クリーム剤においては、界面活性剤及び界面活性補助剤の濃度を上昇させることによって、乳化系の安定性は飛躍的に向上したが、有効成分の皮膚移行率は両者の濃度の上昇とともに逆に減少した。皮膚移行率を上昇させるためには、吸収阻害要因として考えられる油水界面に存在する界面活性剤の存在量もしくは油相粒子の周囲に存在する液晶構造の生成量を減少させることが必要であると考えられた。そこで、安定な乳化系を維持できる限りにおいて界面活性剤と界面活性補助剤の添加量を少なくすることを試みた結果、クリーム剤中の界面活性剤と界面活性補助剤の合計濃度が２重量％から７重量％の範囲内である場合に、優れたクリームが供給されることが見い出された。また、本発明者らはマキサカルシトールを油相中に配合することで吸収性をコントロールできることを見いだし、これにより最適な皮膚中濃度を維持することが可能になった。本発明の一部はこれらの知見に基づいて完成したものである。
また、本発明者らは、水相中にマキサカルシトールを含有するクリーム剤に関して、皮膚吸収性と保存安定性についての課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、マキサカルシトールを外水相に均一に分散させることで、マキサカルシトールの保存安定性を確保するのと同時に、内相である油相中に含有したクリーム剤と比較して皮膚吸収性が約２倍と飛躍的に向上することを見い出した。本発明の一部はこれらの知見に基づいて完成したものである。
上述の通り、本発明者らは、マキサカルシトールを水相中に配合することにより吸収性を飛躍的に向上させることができること、また油相中に配合することにより吸収性をコントロールできることを見い出し、本発明を完成させた。
さらに、本発明者らは、油相と水相の両方にマキサカルシトールを配合することによって、マキサカルシトールの皮膚中濃度を低濃度から高濃度に及ぶ広い範囲に渡って調節することが可能になることも見い出した。
即ち、本発明によれば、マキサカルシトールを油相および／または水相中に含有するＯ／Ｗ型クリーム剤が提供される。
本発明の一態様によれば、マキサカルシトールおよび乳化剤を含有し、マキサカルシトールが油相中に存在しているＯ／Ｗ型クリーム剤が提供される。
本発明のクリーム剤において、乳化剤は好ましくは界面活性剤および界面活性補助剤の混合物である。
本発明のクリーム剤において、界面活性剤と界面活性補助剤の含有比率は好ましくは１：１〜１：１１の範囲内である。
本発明のクリーム剤において、クリーム剤中における界面活性剤および界面活性補助剤の合計濃度は好ましくは２重量％から７重量％の範囲内である。
本発明のクリーム剤において、界面活性剤は好ましくはエーテル型界面活性剤である。
本発明のクリーム剤において、界面活性剤は特に好ましくはポリオキシエチレンアルキルエーテル類である。
本発明のクリーム剤において、界面活性補助剤は好ましくは高級アルコールである。
本発明のクリーム剤において、界面活性補助剤は特に好ましくはステアリルアルコール、セチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。
本発明のクリーム剤において、Ｏ／Ｗ型クリーム剤中の油相の比率は好ましくは３０重量％〜５０重量％の範囲内である。
本発明の別の態様によれば、マキサカルシトールが水相に存在していることを特徴とするＯ／Ｗ型クリーム剤が提供される。
マキサカルシトールが水相に存在することを特徴とするＯ／Ｗ型クリーム剤の一実施態様においては、結晶性のマキサカルシトールを微粉砕し、水相中に存在せしめたＯ／Ｗ型クリーム剤が提供される。
マキサカルシトールが水相に存在することを特徴とするＯ／Ｗ型クリーム剤の別の実施態様においては、結晶性のマキサカルシトールを有機溶媒に溶解させた後、水相中に存在せしめたＯ／Ｗ型クリーム剤が提供される。
マキサカルシトールが水相に存在することを特徴とするＯ／Ｗ型クリーム剤のさらに別の実施態様においては、水相中にアルコール類および／または非イオン性界面活性剤を含有することを特徴とする、Ｏ／Ｗ型クリーム剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
図１は、マキサカルシトールが油相中に存在する本発明のクリーム剤に関して、セトステアリルアルコール濃度と皮膚移行率との関係を示すグラフである。
発明を実施するための好ましい形態
本発明は、マキサカルシトールが油相および／または水相中に存在しているＯ／Ｗ型クリーム剤に関する。
本発明のクリーム剤中に有効成分として含まれる１α，３β−ジヒドロキシ−２０α−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン（２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；本明細書中ではマキサカルシトールとも称する）は公知のビタミンＤ3誘導体であり、例えば特開昭６１−２６７５５０号公報に記載の方法により合成することができる。
本発明のクリーム剤中に含有されるマキサカルシトールの量は適用される皮膚疾患に治療上有効な量であり、通常クリーム剤中の濃度としては、約１μｇ／ｇ〜約２００μｇ／ｇの範囲内であり、好ましくは、約２μｇ／ｇ〜約１００μｇ／ｇの範囲内である。
本発明のクリーム剤は、マキサカルシトールが油相中に存在する場合、水相中に存在する場合、油相と水相の両方に存在する場合の３つの態様がある。以下、これら油相に存在する場合と水相に存在する場合の２つの態様について個別に説明するが、これらの内容は、マキサカルシトールが油相と水相の両方に存在する場合にも同様に適用される。
（１）マキサカルシトールが油相中に存在する場合：
本発明のクリーム剤のために使用する界面活性剤としては、エーテル型の界面活性剤が好ましく、特にポリオキシエチレンアルキルエーテル類、具体的にはセトマクロゴール１０００等が挙げられる。また、界面活性剤は内相である油相と外相である水相の両方に配合することが安定な乳化系を作るために望まれる。
本発明のクリーム剤のために使用する界面活性補助剤としては高級アルコールが好ましく、特にステアリルアルコール、セチルアルコール、または両者の混合物であるセトステアリルアルコール等が挙げられる。
乳化系の安定性を維持する一方で主剤の皮膚移行率を高めるという観点から、界面活性剤と界面活性補助剤との合計濃度はクリーム剤全重量に対して２重量％〜７重量％の範囲内であることが好ましい。また、界面活性剤と界面活性補助剤の含有比率に関しては、１：１〜１：１１の範囲内において安定な乳化系が得られたが、特に好ましくは両者の比が１：４である場合に安定な乳化系が生成された。
Ｏ／Ｗ型クリーム剤の油相の基剤としては、ワセリン、流動パラフィン、ろうなどが挙げられる。マキサカルシトールを油相に配合する際には、マキサカルシトールの溶解を助けるために好適な溶解剤および溶解補助剤などを使用するのが便宜的である。油相の調製方法としては、例えば、マキサカルシトールを先ずエタノールなどの溶解補助剤に溶解し、これを次いで中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）などの溶解剤に添加し、得られた混合物を上記のワセリンなどの基剤中に配合すればよい。
なお、溶解剤としては中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の他にも、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、トリアセチンなどが使用できる。
Ｏ／Ｗ型クリーム剤の水相は、界面活性剤を所望により含んでもよく、また好適な緩衝液（ＰＢＳなど）によりｐＨを調整することができる。
また、油相および水相には防腐剤（メチルパラベンなど）などを適宜添加することができる。
（２）マキサカルシトールが水相中に存在する場合：
外水相にマキサカルシトールを分散させる場合、その方法としては、ジェットミル等でマキサカルシトール原体を微粉砕したものを均一に分散させる方法、あるいは、エタノール等の有機溶媒にマキサカルシトールを溶解させた後、外水相に均一に分散させる方法のいずれも有効な手段である。
また、マキサカルシトールは水溶液中で安定性が悪く、単に微粉砕処理後に分散させたり、あるいは、エタノール溶液等として分散させるのみでは熱的安定性を保持させるのに十分でないことがある。そこで、外水相溶液中にマキサカルシトールの熱的安定性を向上させる目的でアルコール類および／または非イオン性界面活性剤を含有させることができる。その結果、マキサカルシトールの熱的安定性のみならず皮膚移行性をも制御することが可能となった。
外水相中に添加することができるアルコール類としては、一価アルコールまたは二価アルコールが挙げられる、一価アルコールとしてエタノールが好ましく、二価のアルコールとしてグリコール類が好ましく、グリコール類としてはプロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールが特に好ましい。
また、外水相中に添加することができる非イオン性界面活性剤としてはエーテル型界面活性剤が好ましく、特に、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、プルロニック型界面活性剤が挙げられる。非イオン性界面活性剤の具体例としては、セトマクロゴール１０００などが挙げられる。
本発明のＯ／Ｗ型クリーム剤の水相中に有効成分としてのマキサカルシトールを含有する場合、当該水相は好適な緩衝液（ＰＢＳなど）を使用することにより所望のｐＨに調整することができる。
Ｏ／Ｗ型クリーム剤の油相の基剤としては、ワセリン、流動パラフィン、ろうなどが挙げられる。
油相並びに水相中にはさらに、安定した乳化系を得る目的で、界面活性剤および／または界面活性補助剤を添加することができる。
油相中に存在する界面活性剤の例としては、エーテル型の界面活性剤が好ましく、特にポリオキシエチレンアルキルエーテル類、具体的にはセトマクロゴール１０００等が挙げられる。
油相中に存在する界面活性補助剤の例としては、高級アルコールが好ましく、特にステアリルアルコール、セチルアルコール、または両者の混合物であるセトステアリルアルコール等が挙げられる。
界面活性剤と界面活性補助剤との合計濃度は適宜調整することができ、本発明においては特に限定されないが、一般的には約２重量％〜約７重量％の範囲内である。また、界面活性剤と界面活性補助剤の含有比率も本発明においては特には限定されないが、一般的には１：１〜１：１１の範囲内であり、特に好ましくは１：４である。
また、油相および水相には防腐剤（メチルパラベンなど）などを適宜添加することができる。
Ｏ／Ｗ型クリーム剤（マキサカルシトールが油相に存在する場合と水相に存在する場合の両方を含む）中の油相の割合は適宜選択することができるが、好ましくは３０重量％〜５０重量％であり、最も好ましくは約４０重量％である。
本発明のクリーム剤は、例えば、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、滴状乾癬、紅皮型乾癬、関節症乾癬、重症型乾癬などの各種乾癬の治療に用いることができる。投与量は、疾患の程度などにより異なるが、例えば、マキサカルシトールを２μｇ／ｇ〜１００μｇ／ｇ含有するクリーム剤を１日当たり１〜数回投与するのが好ましい。
以下の実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
実施例
製剤例Ａ−１
下記の処方例Ａ−１に示す油相成分及び水相成分を７５℃〜８０℃油浴上で溶解させた。マキサカルシトールの全クリーム中の含量は５０μｇ／ｇであり、セトステアリルアルコール濃度は７．２重量％、セトマクロゴール１０００の濃度は１．８重量％である。
0004511639.tif 000002
油相成分と水相成分を混合し、温度を７５℃〜８０℃に保持させたまま、ホモミキサー及びパドルミキサーにて攪拌した。ホモミキサーを停止し、パドルミキサーで攪拌しながら冷却し、目的としたクリームを得た。
製剤例Ａ−２
マキサカルシトール濃度が５０μｇ／ｇ、セトステアリルアルコール濃度が５重量％、セトマクロゴール１０００濃度が１．２５重量％となるようにした以外は製剤例Ａ−１と同様の方法でクリームを調製した。
製剤例Ａ−３
マキサカルシトール濃度が５０μｇ／ｇ、セトステアリルアルコール濃度が４重量％、セトマクロゴール１０００濃度が１重量％となるようにした以外は製剤例Ａ−１と同様の方法でクリームを調製した。
製剤例Ａ−４
マキサカルシトール濃度が５０μｇ／ｇ、セトステアリルアルコール濃度が３重量％、セトマクロゴール１０００濃度が０．７５重量％となるようにした以外は製剤例Ａ−１と同様の方法でクリームを調製した。
製剤例Ａ−５
マキサカルシトール濃度が５０μｇ／ｇ、セトステアリルアルコール濃度が２重量％、セトマクロゴール１０００濃度が０．５重量％となるようにした以外は製剤例Ａ−１と同様の方法でクリームを調製した。
試験例Ａ−１（皮膚吸収性試験）
上記製剤例Ａ−１〜Ａ−５で得たクリーム剤を用いて、７週齢のＳＤ系雄性ラットの背部皮膚上にクリームを塗布し、４時間後の皮膚上マキサカルシトール残存率及び皮膚中マキサカルシトール濃度を測定した。
ラットは恒温、恒湿下で飼育し、期間中は固形飼料及び水を自由に摂取させ、投与前日に頸背部を電気バリカン及びシェーバーにて剃毛した。試験当日、エーテル麻酔下、剃毛部に４×３ｃｍのプラスチック製枠を固定し、スパーテル等を用いて１５μｇマキサカルシトール／０．３ｇクリーム／ｋｇとなるように正確に枠内皮膚に塗布した。４時間後にクリーム塗布部を７０％エタノールで湿潤した脱脂綿３枚で拭き取り、皮膚上マキサカルシトール残存量として定量した。拭き取り終了後、塗布部の皮膚３×４ｃｍを切り取り、皮膚中マキサカルシトール量として定量した。
得られた結果を図１に示す。
試験例Ａ−２（安定性試験）
製剤例Ａ２〜Ａ５のクリーム剤を用いて、クリームの物理的及び化学的安定性を評価した。すなわち、バイアルに充填したクリームを恒温槽にて加速し、経時的にサンプリングを行った。得られたクリームの乳化状態を肉眼で観察し、さらに、クリーム中のマキサカルシトール量の定量を行い、対Initial残存率として評価した。
得られた結果を表１に示す。
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求められるクリーム剤としては、皮膚吸収性が高く薬物の有効利用が可能であり、且つ、高い保存安定性を有することである。初期段階として、既発売品クリームを参考に処方設定を行い評価を実施した（製剤例Ａ−１）ところ、皮膚吸収性が低くさらなる吸収性改善が必要と考えられた。吸収性が低くなる要因として、１）マキサカルシトールと油相基剤との親和性が高い、２）油相の皮膚への到達、接触確率が低い、３）皮膚への移行段階である油相中からの放出過程が阻害されているなどが考えられ、改善に向けた処方改良を実施した。
要因１）の対策として、溶解補助剤であるＭＣＴ量を減少させ、要因２）の対策として油相比率を高くすること、要因３）の対策として油水界面及び油相粒子の周囲に存在する界面活性剤濃度を減少させることを考えた。Ｏ／Ｗ型クリームの乳化形態を保持させるためには、少なくとも製剤中濃度として２％のセトステアリルアルコールが必要であり、このとき最も好ましいセトマクロゴール１０００濃度はセトステアリルアルコール濃度の１／４量である０．５％であった（製剤例Ａ−５、以後、乳化剤濃度として表記するものは全て製剤中のセトステアリルアルコール濃度とし、特に断りがない場合はセトマクロゴール１０００濃度はその１／４量とする）。
乳化系が保持できる限りにおいて可及的に乳化剤濃度を小さくしたクリーム剤を用いて、皮膚吸収性及び物理的・化学的安定性を評価した（図１、表１）。乳化剤濃度を低くしたクリーム剤は、皮膚吸収性は向上したものの、４０℃２週で相分離を起こし物理的安定性が低いことが判明した。このクリームは、顕微鏡観察においても乳化安定性の高いクリームに比べて油相粒子の径及び粒度分布が大きく、また、ワセリンと推測される微細な粒子塊も認められ、乳化剤濃度の不足により乳化が不完全であることが示された。
低下した物理的安定性を確保するためには、乳化剤を増量し安定な乳化系を完成させることが不可欠であると考え、３％〜５％に増量したクリーム（製剤例Ａ−２〜Ａ−４）を用い、皮膚吸収性と物理的・化学的安定性を評価した（図１、表１）。セトステアリルアルコール濃度３％〜５％の皮膚吸収性は、初期の処方と比べ高い皮膚移行率を示したが、この範囲においては、乳化剤濃度に非依存的でいずれも同程度の皮膚移行率であった。また、表１から明らかなように、セトステアリルアルコール濃度２％の時に認められた早期の相分離は認められず、製剤の物理的安定性向上が認められた。また、化学的安定性に関しては、セトステアリルアルコール濃度３％以上のクリームに関してはセトステアリルアルコール濃度３％〜５％の範囲においていずれも高いマキサカルシトール残存率を示し、いずれのクリーム剤も室温保存の可能性が示唆されたが、高温部分において安定化効果が最も高かったセトステアリルアルコール濃度４％のクリームが最も好ましいと考えられた。
製剤例Ｂ−１
下記処方例Ｂ−１に示す油相成分及びマキサカルシトールを除く水相成分を７５℃〜８０℃油浴上で溶解させた。このときのセトステアリルアルコール濃度は４．０％、セトマクロゴール１０００の濃度は１．０％である。両者を混合し、温度を７５℃〜８０℃に保持させたまま、ホモミキサー及びパドルミキサーにて攪拌した。ホモミキサーを停止し、パドルミキサーで攪拌しながら冷却しクリームを得た。得られたクリームに、マキサカルシトールのエタノール溶液を加え、均一になるまで攪拌した。
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比較例Ｂ−１
比較のために、下記の比較処方例Ｂ−１に示す油相成分および水相成分を７５℃〜８０℃湯浴上で溶解させた。有効成分であるマキサカルシトールはこの比較処方例Ｂ−１では油相中に存在している。油相と水相を混合し、温度を７５〜８０℃に保持させたまま、ホモミキサーおよびパドルミキサーにて攪拌した。ホモミキサーを停止し、パドルミキサーで攪拌しながら冷却してクリーム剤を得た。
0004511639.tif 000005
試験例Ｂ−１
上記製剤例Ｂ−１と比較例Ｂ−１のクリーム剤を用いて、皮膚移行性、物理的安定性及び化学的安定性を評価した。
皮膚移行性を評価するために、ラットを恒温、恒湿下で飼育し、期間中は固形飼料及び水を自由に摂取させ、投与前日に顎背部を電気バリカン及びシェーバーにて剃毛した。試験当日、エーテル麻酔下、剃毛部に４×３ｃｍのプラスチック製枠を固定し、スパーテル等を用いて１５μｇマキサカルシトール／０．３ｇクリーム／ｋｇとなるように正確に枠内皮膚に塗布した。４時間後にクリーム塗布部を７０％エタノールで湿潤した脱脂綿３枚で拭き取り、皮膚上マキサカルシトール残存量として定量した。
安定性を評価するために、バイアルに充填したクリームを恒温槽にて加速し、所定の時点でサンプリングを行った。得られたクリームの乳化状態を肉眼で観察し、さらに、クリーム中のマキサカルシトール量の定量を行い、対Initial残存率として評価した。
得られた結果を表２に示す。
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内相である油相にマキサカルシトールを含有したクリーム剤（比較処方例Ｂ−１に従い調製したもの）と比較して、同一処方であるにも関わらず、外相である水相にマキサカルシトールを含有したクリーム剤の皮膚移行率は、表２の如く４時間後で約４０％と２倍に上昇し、優れた改善が認められた。また、保存安定性においても２５℃６ヶ月で９５．６％と高い安定性を示したが、本結果よりさらなる安定性向上が望まれた。
製剤例Ｂ−２
処方例Ｂ−２に示す油相成分及びマキサカルシトールを除く水相成分を７５℃〜８０℃油浴上で溶解させた。このときのセトステアリルアルコール濃度は４．０％、セトマクロゴール１０００の濃度は１．０％である。両者を混合し、温度を７５℃〜８０℃に保持させたまま、ホモミキサー及びパドルミキサーにて攪拌した。ホモミキサーを停止し、パドルミキサーで攪拌しながら冷却しクリームを得た。得られたクリームに、マキサカルシトールのエタノール溶液を加え、均一になるまで攪拌した。
マキサカルシトールは水溶液中で不安定なことが知られている。製剤例Ｂ−１のクリーム剤も化学的安定性が若干問題となる。そこで、処方例Ｂ−２の如く、水相にアルコール類、グリコール類を含有させることで、皮膚移行率を損なうことなく、化学的安定性を飛躍的に、例えば数十倍に向上させることができる。また、グリコール類の配合比率を変化させることで、これら因子の制御が可能である。
0004511639.tif 000007
産業上の利用の可能性
本発明のＯ／Ｗ型クリーム剤においては、処方中の乳化剤濃度、油水比率等を改良することにより、あるいはマキサカルシトールを水相中に適切に存在せしめることにより、マキサカルシトールの高い物理的・化学的安定性が達成されると共に、皮膚移行率の向上も達成された。即ち、本発明により、有効成分の皮膚移行性と熱的安定性の両方が向上した優れた製剤の開発が可能になる。
【図１】
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