(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物、またはその立体異性体または塩：
【化１】
0004535679.tif 000080
［式中、Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し、
【化２】
0004535679.tif 000081
基VおよびWは、いずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
R7は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
Vは、Oを表し：
Qは、CH2を表し；
Yは、2−フェニルエチル、シクロヘキシル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−クロロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−メチルフェニルから成る群から選択される基によって置換されているフェニルを表し；
R3は、水素、メチルまたは弗素を表し；
mは、1〜2の整数を表し；
Wは、−CH2−、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−を表し；
Uは、−CH2−を表し；
Aは、フェニルを表し；
R2は、COORを表し、その場合、R2は基Aの1、2、3または4位に存在し、そして、Rは、水素、または8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表し；
Xは、(CH2)4を表し；
nは、１を表し；
R1は、COORを表し、その場合、Rは、水素、または8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表す］。
【請求項２】
式中の基は下記のように定義される請求項1に記載の化合物：
Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し、
【化３】
0004535679.tif 000082
基VおよびWは、いずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
R7は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
Vは、Oを表し：
Qは、CH2を表し；
Yは、2−フェニルエチル、シクロヘキシル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−クロロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−メチルフェニルから成る群から選択される基によって置換されているフェニルを表し；
R3は、水素、メチルまたは弗素を表し；
mは、1〜2の整数を表し；
Wは、−CH2CH2−を表し；
Uは、−CH2−を表し；
Aは、フェニルを表し、；
R2は、COOHを表し、その場合、R2は基Aの4位に存在し；
Xは、(CH2)4を表し；
nは、１を表し；
R1は、COOHを表す。
【請求項３】
式（I）の化合物、またはその立体異性体または塩：
【化４】
0004535679.tif 000083
［式中、Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し、
【化５】
0004535679.tif 000084
基VおよびWは、いずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
R7は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
Vは、不存在であり：
Qは、それの炭素原子を介してZに結合しているCH2Oを表し；
Yは、2−フェニルエチル、シクロヘキシル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−クロロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−メチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−カルボキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、2,4−ジクロロフェニルから成る群から選択される基によって置換されているフェニルを表し；
R3は、水素、メチルまたは弗素を表し；
mは、1〜2の整数を表し；
Wは、−CH2−、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−を表し；
Uは、−CH2−を表し；
Aは、フェニルを表し；
R2は、COORを表し、その場合、R2は基Aの1、2、3または4位に存在し、そして、Rは、水素、または8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表し；
Xは、(CH2)4を表し；
nは、１を表し；
R1は、COORを表し、その場合、Rは、水素、または8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表す］。
【請求項４】
式中の基は下記のように定義される請求項3に記載の化合物：
Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し、
【化６】
0004535679.tif 000085
基VおよびWは、いずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
R7は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
Vは、不存在であり：
Qは、それの炭素原子を介してZに結合しているCH2Oを表し；
Yは、2−フェニルエチル、シクロヘキシル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−クロロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−メチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−カルボキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、2,4−ジクロロフェニルから成る群から選択される基によって置換されているフェニルを表し；
R3は、水素、メチルまたは弗素を表し；
mは、1〜2の整数を表し；
Wは、−CH2CH2−を表し；
Uは、−CH2−を表し；
Aは、フェニルを表し、；
R2は、COOHを表し、その場合、R2は基Uの4位に存在し；
Xは、(CH2)4を表し；
nは、１を表し；
R1は、COOHを表す。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（I）で示される化合物の製造方法であって、式（II）の化合物：
【化７】
0004535679.tif 000086
を、式（III）の化合物：
E−X−R1      （III）
［式中、
Z、R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、Aおよびmは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のように定義され；
Eは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびヒドロキシル官能基から選択される脱離基を表す］
と反応させることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（I）で示される化合物の製造方法であって、式（IV）の化合物：
【化８】
0004535679.tif 000087
を、式（V）の化合物：
【化９】
0004535679.tif 000088
［式中、
Z、R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、Aおよびmは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のように定義され；
Eは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびヒドロキシル官能基から選択される脱離基を表す］
と反応させることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（I）で示される化合物の製造方法であって、式（VI）の化合物：
【化１０】
0004535679.tif 000089
を、式（VII）の化合物：
E−U−A−R2      （VII）
［式中、
Z、R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、Aおよびmは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のように定義され；
Eは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびヒドロキシル官能基から選択される脱離基を表す］
と反応させることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（I）で示される化合物の製造方法であって、式（VIII）の化合物：
【化１１】
0004535679.tif 000090
［式中、
Vaは、Oを表し；
Z、R1、R2、R3、W、U、A、Xおよびmは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のように定義される］
を、式（IX）の化合物：
【化１２】
0004535679.tif 000091
［式中、
Q、Yは、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のように定義され；
Eは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびヒドロキシル官能基から選択される脱離基を表す］
と反応させることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（I）で示される化合物の製造方法であって、式（X）の化合物：
【化１３】
0004535679.tif 000092
［式中、
Z、R3、V、Q、Y、W、X、U、Aおよびmは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のように定義され；
R1bおよびR2bは、それぞれ互いに独立に、CNまたはCOOAlkを表し、Alkは6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す］
を、強酸または強塩基の水溶液を使用して、対応する遊離カルボン酸に変換することを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（I）で示される化合物の製造方法であって、式（XI）の化合物：
【化１４】
0004535679.tif 000093
［式中、
Z、R1、R2、R3、V、Q、X、W、U、Aおよびmは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のように定義され；
Lは、Br、Iまたは基CF3SO2−Oを表す］
を、パラジウム化合物の存在下、および塩基の存在下に、式（XII）の化合物：
M−Z'      （XII）
［式中、
Mは、2−フェニルエチル、シクロヘキシル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−クロロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−メチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−カルボキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、2,4−ジクロロフェニルから成る群から選択される基を表し；
Z'は、−B(OH)2、−CH≡CH、−CH＝CH2または−Sn(nBu)3を表す］
と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の一般式（I）で示される化合物の製造方法であって、式（XIII）の化合物：
【化１５】
0004535679.tif 000094
［式中、
Arは、フェニル基を表し；
Eは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびヒドロキシル官能基から選択される脱離基を表す］
を、式（VIII）の化合物：
【化１６】
0004535679.tif 000095
［式中、
Vaは、Oを表し；
Z、R1、R2、R3、W、U、A、Xおよびmは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のように定義される］
と反応させ、得られた式（XIV）の化合物：
【化１７】
0004535679.tif 000096
を、触媒の存在下に水素を使用して水素添加することを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項1〜4のいずれかに記載の一般式（I）の化合物の少なくとも1つを含んで成る薬剤。
【請求項１３】
心臓血管疾患の治療薬の製造における請求項1〜4のいずれかに記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項１４】
狭心症、虚血および心不全の治療薬の製造における請求項1〜4のいずれかに記載の一般式（I）の化合物の使用。
【請求項１５】
高血圧症、血栓塞栓性疾患、動脈硬化症および静脈性疾患の治療薬の製造における請求項1〜4のいずれかに記載の一般式（I）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素のヘム基が関与せずに生じる新規作用メカニズムによって、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する新規化合物、その製造法、および薬剤、特に心臓血管疾患の治療薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の1つは、サイクリックグアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモン信号および機械的信号を伝達する一酸化窒素（NO）と共に、それは、NO/cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。現在までに開示されているこの群の代表的なものは、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って下記の2つの群に分類できる：ナトリウム尿排泄亢進ペプチドによって刺激される粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびNOによって刺激される可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは2つのサブユニットから成り、調節中心の一部であるヘテロダイマー1個につきヘム1個を含有する可能性が極めて高い。後者は、活性化メカニズムにおいて中心的役割を担っている。NOは、ヘムの鉄原子に結合することができ、従って、酵素の活性を顕著に増加させる。それに対して、ヘム不含調製物はNOによって刺激することができない。COも、ヘムの中心鉄原子に結合できるが、COによる刺激は、NOよる刺激より明らかに少ない。
【０００３】
cGMPの産生、ならびにそれよって生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャンネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的過程、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板の凝集および付着、およびニューロン信号伝達、および前記の過程の障害によって生じる疾患において、重要な役割を果す。病態生理学的条件において、NO/cGMP系は抑制される場合があり、これは、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、血栓症、脳卒中および心筋梗塞を誘発する場合がある。
【０００４】
NOに依存せず、生体におけるcGMP信号経路に影響を与えることを目的とするそのような疾患の可能な治療法は、高い有効性および予測される少ない副作用の故に、有望な方法である。
【０００５】
これまで、その作用がNOに基づく有機硝酸塩のような化合物が、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。NOは、生物変換によって産生され、ヘムの中心の鉄原子に結合することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発生は、この治療法の重大な短所の1つである。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に刺激する、即ちNOを前もって放出しないくつかの物質、例えば、3−（5'−ヒドロキシメチル−2'−フリル）−1−ベンジルインダゾール（YC-1, Wuら、Blood 84(1994), 4226；Muelschら、Br. J. Pharmacol. 120(1997)，681）、脂肪酸（Goldbergら、J. Biol. Chem. 252(1977)，1279）、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート（Pettiboneら、Eur. J. Pharmcol. 116(1985), 307）、イソリキリチゲニン（Yuら、Brit. J. Pharmacol. 114(1995), 1587）および種々の置換ピラゾール誘導体（WO 98/16223、WO 98/16507およびWO 98/23619）が近年報告されている。
【０００７】
現在までに既知の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質は、ヘム基の中心鉄との相互作用、および、その結果として生じる、酵素活性を増加させる立体配座の変化（Gerzerら、FEBS Lett. 132(1981), 71）によって、直接的にヘム基（一酸化炭素、一酸化窒素またはジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート）を介するか、またはNOに依存しないが、NOまたはCOの刺激作用を強化させるヘム依存性メカニズム（例えば、YC-1, Hoenickaら、J. Mol. Med. (1999) 14；またはWO 98/16223、WO 98/16507およびWO 98/23619に開示されているピラゾール誘導体）を介して、酵素を刺激する。
【０００８】
文献に記載されている、イソリキリチゲニン、および脂肪酸、例えばアラキドン酸、プロスタグランジンエンドペルオキサイド、および脂肪酸ヒドロペルオキサイドの、可溶性グアニル酸シクラーゼにおける刺激作用は、確認できなかった（例えば、Hoenickaら、J. Mol. Med. 77(1999), 14参照）。
【０００９】
ヘム基が可溶性グアニル酸シクラーゼから除去された場合、酵素は依然として検出可能な触媒基礎活性を有し、即ち、cGMPは依然として形成される。ヘム不含触媒の残留触媒基礎活性は、前記の既知の刺激物質のいずれによっても刺激されない。
【００１０】
プロトポルフィリンIXによるヘム不含可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激が報告されている（Ignarroら、Adv. Pharmacol. 26(1994), 35)。しかし、プロトポルフィリンIXは、NO−ヘム付加物の模擬物質であると考えることができ、その結果、可溶性グアニル酸シクラーゼへのプロトポルフィルンIXの付加は、NOによって刺激されたヘム含有可溶性グアニル酸シクラーゼに対応する酵素構造を形成すると推測される。これは、プロトポルフィリンIXの刺激作用が、前記のNO非依存性であるがヘム依存性の刺激物質YC−1によって増加するという事実によっても確認される（Muelschら、Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 335, R47）。
【００１１】
このように、酵素に存在するヘム基に依存せずに、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激しうる化合物は、これまで報告されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、心臓血管疾患、または生体におけるcGMP信号経路に影響を与えることによって治療しうる他の疾患を治療する薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記の目的は、NOおよび酵素に存在するヘム基に依存しなくても可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激することができる化合物を、薬剤の製造に使用することによって達成できる。
【００１４】
意外にも、酵素に存在するヘム基に依存しなくても可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激することができる化合物が存在することが見出された。これらの刺激物質の生物学的活性は、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する全く新規なメカニズムに基づく。可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として先行技術から既知の前記化合物と対照的に、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム含有形態とヘム不含形態の両方を刺激することができる。このように、これらの新規刺激物質の場合、酵素の刺激はヘム非依存性経路によって生じ、これは、第一に、新規刺激物質がヘム含有酵素においてNOとの相乗作用を有さないとう事実、第二に、これらの新規刺激物質の作用が、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性抑制因子、即ち1H−1,2,4−オキサジアゾール−（4,3a）−キノキサリン−1−オン（QDQ）よってブロックされないという事実によっても確認される。
【００１５】
これは、心臓血管疾患、および生体におけるcGMP信号経路に作用することによって治療しうる他の疾患を治療する新規治療法である。
【００１６】
EP-A-0345068は、GABA拮抗薬の合成における中間体としてのアミノアルカンカルボン酸（1）を特に開示している：
【化１】
0004535679.tif 000002
【００１７】
WO 93/00359は、ペプチド合成における中間体としてのアミノアルカンカルボン酸（2）、および中枢神経系疾患の治療用の活性化合物としてのその使用を開示している：
【化２】
0004535679.tif 000003
【００１８】
しかし、そのようなアミノアルカンカルボン酸が、酵素に存在するヘム基に依存せずに、可溶性グアニル酸シクラーゼにおける刺激作用を有しうることは、これら2つの公報のいずれにも開示されていない。
【００１９】
本発明の化合物に類似した構造を有する物質は、WO 01/19776、WO 01/19355、WO 01/19780およびWO 01/19778からも既知である。
【００２０】
本発明によれば、酵素に存在するヘム基に依存せずに、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激するのに使用される化合物は、式（I）のアミノアルカンカルボン酸、ならびにその立体異性体および塩である：
【化３】
0004535679.tif 000004
［式中、
Zは、フェニル環を表し、該フェニル環は、飽和、部分不飽和または芳香族の炭素環またはS、Nおよび/またはOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する複素環かまたは1〜9個の炭素原子およびS、Nおよび/またはOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する部分不飽和または芳香族の複素環と縮合し；
Vは、不存在であるか、またはO、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4またはS(O)oを表し：
R4は、任意に存在する他のR4基から独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、または7〜18個の炭素原子を有するアリールアルキルを表し、該アリール基は、ハロゲン、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシによって一または多置換されていてもよく；
oは、0、1または2を表し；
Qは、不存在であるか、または12個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケンジイルまたは直鎖または分岐鎖アルキンジイルを表し、該基は、O、S(O)p、NR5、CO、NR5SO2およびCONR5から成る群から選択される1個またはそれ以上の基をそれぞれ有していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシルまたは4個までの炭素原子を有するアルコキシによって一または多置換されていてもよく、場合により、前記の鎖のいずれか2個の原子が互いに結合して3〜8員環を形成してもよく；
R5は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルまたは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、それらは、ハロゲンまたは4個までの炭素原子を有するアルコキシによって置換されていてもよく；
pは、0、1または2を表し；
Yは、水素、NR8R9、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族または飽和複素環、または3〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖シクロアルキルを表し、それらはNを介して結合していてもよく、
該環式基は、8個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルケニル、直鎖または分岐鎖アルキニル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、直鎖または分岐鎖アルコキシアルコキシ、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ、3〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、SR6、NO2、NR8R9、NR7COR10、NR7CONR7R10またはCONR11R12によってそれぞれ一〜三置換されていてもよく；
R6は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ハロアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R7は、任意に存在する他のR7基から独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R8、R9、R11およびR12は、互いに独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルケニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環、8〜18個の炭素原子を有するアリールアルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または式SO2R13の基を表し、該アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、NH2、NHCOR7、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく、または
R8およびR9またはR11およびR12から選択される2個の置換基が互いに結合してOまたはNを含有していてもよい5または6員環を形成してもよく；
R13は、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または6〜10個の炭素原子を有するアリールを表し、該アリール基は、ハロゲン、CN、NO2、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく；
R10は、水素、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、それらは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、NH2、NHCOR7、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによってさらに置換されていてもよく；および/または
該環式基は、6〜10個の炭素原子を有するアリール、6〜10個の炭素原子を有する飽和炭素環、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族または飽和複素環によってそれぞれ一〜三置換されていてもよく、それらはNを介して結合していてもよく、それらは直接的に結合しているか、またはO、S、SO、SO2、NR7、SO2NR7、CONR7、それぞれ8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケンジイル、直鎖または分岐鎖アルキルオキシ、直鎖または分岐鎖オキシアルキルオキシ、直鎖または分岐鎖スルホニルアルキル、直鎖または分岐鎖チオアルキルから成る群から選択される基を介して結合していてもよく、それらは、6個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、直鎖または分岐鎖アルコキシアルコキシ、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ、カルボニルアルキル、または直鎖または分岐鎖アルケニル、ハロゲン、SR6、CN、NO2、NR8R9、CONR15R16またはNR14COR17によって一〜三置換されていてもよく；
R14は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R15、R16は、互いに独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、または式SO2R18の基を表し、該アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、NH2、NHCOR7、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく；
R18は、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または6〜10個の炭素原子を有するアリールを表し、該アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、NH2、NHCOR7、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく；
R17は、互いに独立に、水素、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、それらは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、NH2、NHCOR7、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキまたはハロアルコキシによってさらに置換されていてもよく；および/または
該環式基は、1〜10個の炭素原子を有する芳香族または飽和炭素環かまたは1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族または飽和複素環と縮合していてもよく；
R3は、水素；ハロゲン；C1−6−アルコキシ、NR19R20および3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルから成る群から選択される1個またはそれ以上の置換基を任意に有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、またはアルコキシカルボニル（それぞれ4個までの炭素原子を有する）；CN；NO2；NR19R20；SR17；SO2R17；3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル；6個までの炭素原子を有するハロアルコキシ、ハロアルコキシ；14個までの炭素原子を有するシクロアルコキシ；CONH2；CONR17R17；SO2NH2；SO2NR17R17；12個までの炭素原子を有するアルコキシアルコキシ；NHCOOR17；NHCOR17；NHSO2R17；NHCONH2；OCONR17R17；OSO2R17；C2−12−アルケニル；またはC2−12−アルキニル；を表し；
R19およびR20は、互いに独立に、水素、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
mは、1〜4の整数を表し；
Wは、O、S(O)q、NR21、COおよびCONR21から成る群から選択される基をそれぞれ有していてもよい6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレンまたは6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケンジイルを表すか、またはCO、NHCOまたはOCOを表し；
qは、0、1または2を表し；
R21は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
Uは、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表し；
Aは、6〜10個の炭素原子を有するアリール、または1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環を表し、それらは、場合により、ハロゲン、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、ハロアルコキシまたはアルコキシカルボニル、CN、NO2またはNR22R23によって一〜三置換されていてもよく；
R22およびR23は、それぞれ互いに独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、カルボニルアルキルまたはスルホニルアルキルを表し；
R2は、テトラゾリル、COOR24またはCONR25R26を表し；
R24は、水素、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R25およびR26は、それぞれ互いに独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または式SO2R27の基を表すか、または
R25およびR26は、一緒になって、NまたはOを含有していてもよい5または6員環を形成し；
R27は、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または6〜10個の炭素原子を有するアリールを表し、該アリール基は、ハロゲン、CN、NO2、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく；
Xは、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、または12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケンジイルを表し、それらは、O、S(O)r、NR28、COまたはCONR29、6〜10個の炭素原子を有するアリールおよびアリールオキシから成る群から選択される1〜3個の基をそれぞれ有していてもよく、該アリール基は、ハロゲン、CN、NO2、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく、場合により、前記の鎖のいずれか2個の原子がアルキル鎖を介して互いに結合して3〜8員環を形成してもよく；
rは、0、1または2を表し；
R28は、水素、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R29は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
nは、1または2を表し；
R1は、テトラゾリル、COOR30、またはCONR31R32を表し；
R30は、水素、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R31およびR32は、それぞれ互いに独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または式SO2R33の基を表し；
R33は、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または6〜10個の炭素原子を有するアリールを表し、該アリール基は、ハロゲン、CN、NO2、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよい］。
【００２１】
式中の基は下記のように定義される式（I）の化合物が好ましい：
Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し；
【化４】
0004535679.tif 000005
0004535679.tif 000006
［式中、基VおよびWは、任意に存在する選択されたいずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
Vは、不存在であるか、またはO、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4またはS(O)ｏを表し：
R4は、任意に存在する他のR4基から独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、または7〜18個の炭素原子を有するアリールアルキルを表し、該アリール基は、ハロゲン、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシによって一または多置換されていてもよく；
oは、0、1または2を表し；
Qは、不存在であるか、または12個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケンジイルまたは直鎖または分岐鎖アルキンジイルを表し、該基は、O、S(O)p、NR5、CO、NR5SO2およびCONR5から成る群から選択される1個またはそれ以上の基をそれぞれ有していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシルまたは4個までの炭素原子を有するアルコキシによって一または多置換されていてもよく、場合により、前記の鎖のいずれか2個の原子が互いに結合して3〜8員環を形成してもよく；
R5は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルまたは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、それらは、ハロゲンまたは4個までの炭素原子を有するアルコキシによって置換されていてもよく；
pは、0、1または2を表し；
Yは、水素、NR8R9、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族または飽和複素環、または3〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖シクロアルキルを表し、それらはNを介して結合していてもよく、
該環式基は、8個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルケニル、直鎖または分岐鎖アルキニル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、直鎖または分岐鎖アルコキシアルコキシ、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ、3〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、SR6、NO2、NR8R9、NR7COR10、NR7CONR7R10またはCONR11R12によってそれぞれ一〜三置換されていてもよく；
R6は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ハロアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R7は、任意に存在する他のR7基から独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R8、R9、R11およびR12は、互いに独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルケニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環、8〜18個の炭素原子を有するアリールアルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または式SO2R13の基を表し、該アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、NH2、NHCOR7、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく、または
R8およびR9またはR11およびR12から選択される2個の置換基が互いに結合してOまたはNを含有してもよい5または6員環を形成してもよく；
R13は、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または6〜10個の炭素原子を有するアリールを表し、該アリール基は、ハロゲン、CN、NO2、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく；
R10は、水素、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、それらは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、NO2、NH2、NHCOR7、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによってさらに置換されていてもよく；および/または
該環式基は、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族または飽和複素環によってそれぞれ一〜三置換されていてもよく、それらはNを介して結合していてもよく、それらは直接的に結合しているか、またはO、S、SO、SO2、NR7、SO2NR7、CONR7、それぞれ8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケンジイル、直鎖または分岐鎖アルキルオキシ、直鎖または分岐鎖オキシアルキルオキシ、直鎖または分岐鎖スルホニルアルキル、直鎖または分岐鎖チオアルキルから成る群から選択される基を介して結合していてもよく、それらは、6個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、直鎖または分岐鎖アルコキシアルコキシ、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ、カルボニルアルキル、または直鎖または分岐鎖アルケニル、ハロゲン、SR6、CN、NO2、NR8R9、CONR15R16またはNR14COR17によって一〜三置換されていてもよく；
R14は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R15、R16は、互いに独立に、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または式SO2R18の基を表し；
R18は、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または6〜10個の炭素原子を有するアリールを表し、該アリール基は、ハロゲン、CN、NO2、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによって一または多置換されていてもよく；
R17は、水素、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、それらは、場合により、ハロゲン、CN、NO2、6個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシによってさらに置換されていてもよく；および/または
該環式基は、1〜10個の炭素原子を有する芳香族または飽和炭素環かまたは1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族または飽和複素環と縮合していてもよく；
R3は、水素、ハロゲン、4個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、または直鎖または分岐鎖アルコキシを表し；
mは、1〜4の整数を表し；
Wは、4個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキレン、または直鎖または分岐鎖アルケンジイルを表し；
Uは、−CH2−を表し；
Aは、フェニル、または1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環を表し、それらは、場合により、ハロゲン、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、または直鎖または分岐鎖アルコキシによって一〜三置換されていてもよく；
R2は、COOR24を表し；
R24は、水素、または6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表し；
Xは、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、または8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケンジイルを表し、それらは、フェニル、フェニルオキシ、O、COおよびCONR29から成る群から選択される1〜3個の基をそれぞれ有していてもよく；
R29は、水素、6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
nは、1または2を表し；
R1は、COOR30を表し；
R30は、水素、または6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表す。
【００２２】
式中の基は下記のように定義される式（I）の化合物が特に好ましい：
Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し；
【化５】
0004535679.tif 000007
［式中、基VおよびWは、任意に存在する選択されたいずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
Vは、不存在であるか、またはO、S、またはNR4を表し：
R4は、水素またはメチルを表し；
Qは、不存在であるか、または9個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケンジイルまたは直鎖または分岐鎖アルキンジイルを表し、それらはハロゲンによって一置換されていてもよく；
Yは、H、NR8R9、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、または下記のものから成る群から選択される複素環を表し、
【化６】
0004535679.tif 000008
それらはNを介して結合していてもよく、
該環式基は、4個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルケニル、直鎖または分岐鎖アルキニル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、直鎖または分岐鎖アルコキシアルコキシ、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ、3〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖シクロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、SR6、NR8R9、NR7COR10またはCONR11R12によってそれぞれ一〜三置換されていてもよく；
R6は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ハロアルキルを表し；
R7は、水素、または4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表し；
R8、R9、R11およびR12は、互いに独立に、水素、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、またはフェニルを表し、該フェニル基は、F、Cl、Br、ヒドロキシル、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノ、NO2、CF3、OCF3またはCNによって一〜三置換されていてもよく、または
R8およびR9またはR11およびR12から選択される2個の置換基が互いに結合してOまたはNを含有してもよい5または6員環を形成してもよく；
R10は、水素、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、またはフェニルを表し、該フェニル基は、F、Cl、Br、ヒドロキシル、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノ、NO2、CF3、OCF3またはCNによって一〜三置換されていてもよく；および/または
該環式基は、フェニル、または下記のものから成る群から選択される複素環によってそれぞれ一〜三置換されていてもよく、
【化７】
0004535679.tif 000009
それらは、直接的に結合しているか、またはO、S、SO、SO2、NR4、SO2NR7、CONR7、それぞれ4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケンジイル、直鎖または分岐鎖アルキルオキシ、直鎖または分岐鎖オキシアルキルオキシ、直鎖または分岐鎖スルホニルアルキル、直鎖または分岐鎖チオアルキルから成る群から選択される基を介して結合していてもよく、それらは、4個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、直鎖または分岐鎖アルコキシアルコキシ、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、または直鎖または分岐鎖アルケニル、F、Cl、Br、I、CN、SCH3、OCF3、NO2、NR8R9、またはNR14COR17によって一〜三置換されていてもよく；
R14は、水素、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R17は、水素、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、12個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、それらは、場合により、F、Cl、Br、ヒドロキシル、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノ、NO2、CF3、OCF3またはCNによってさらに置換されていてもよく；および/または
該環式基は、1〜10個の炭素原子を有する芳香族または飽和炭素環かまたは1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族または飽和複素環と縮合していてもよく；
R3は、水素、メチルまたは弗素を表し；
mは、1〜4の整数を表し；
Wは、CH2、−CH2CH2−、CH2CH2CH2、CH＝CHCH2を表し；
Uは、−CH2−を表し；
Aは、フェニル、ピリジル、チエニルまたはチアゾリルを表し、それらは、場合により、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、CF3、メトキシ、エトキシ、F、Cl、Brによって一〜三置換されていてもよく；
R2は、COOR24を表し；
R24は、水素、または4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表し；
Xは、8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、または8個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケンジイルを表し、それらは、フェニル、フェニルオキシ、O、COおよびCONR30から成る群から選択される1〜3個の基をそれぞれ有していてもよく；
R30は、水素、6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
nは、1または2を表し；
R1は、COOR35を表し；
R35は、水素、または6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表す。
【００２３】
式中の基は下記のように定義される式（I）の化合物が極めて好ましい：
Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し；
【化８】
0004535679.tif 000010
【化９】
0004535679.tif 000011
［式中、基VおよびWは、任意に存在する選択されたいずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
Vは、Oを表し：
Qは、9個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケンジイルまたは直鎖または分岐鎖アルキンジイルを表し、それらはハロゲンによって一置換されていてもよく；
Yは、H、シクロヘキシル、フェニル、または下記のものから成る群から選択される複素環を表し、
【化１０】
0004535679.tif 000012
該環式基は、4個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルケニル、直鎖または分岐鎖アルキニル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、直鎖または分岐鎖アルコキシアルコキシ、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ、3〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖シクロアルキル、F、Cl、Br、I、NO2、SR6、NR8R9、NR7COR10またはCONR11R12によってそれぞれ一〜三置換されていてもよく；
R6は、水素、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ハロアルキルを表し；
R7は、水素、または4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表し；
R8、R9、R11およびR12は、互いに独立に、水素、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、またはフェニルを表し、該フェニル基は、F、Cl、Br、ヒドロキシル、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノ、NO2、CF3、OCF3またはCNによって一〜三置換されていてもよく、または
R8およびR9またはR11およびR12から選択される2個の置換基が互いに結合してOまたはNを含有してもよい5または6員環を形成してもよく；
R10は、水素、4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、またはフェニルを表し、該フェニル基は、F、Cl、Br、ヒドロキシル、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノ、NO2、CF3、OCF3またはCNによって一〜三置換されていてもよく；および/または
該環式基は、フェニル、または下記のものから成る群から選択される複素環によってそれぞれ一〜三置換されていてもよく、
【化１１】
0004535679.tif 000013
それらは、直接的に結合しているか、またはO、S、SO、SO2、それぞれ4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケンジイル、直鎖または分岐鎖アルキルオキシ、直鎖または分岐鎖オキシアルキルオキシ、直鎖または分岐鎖スルホニルアルキル、直鎖または分岐鎖チオアルキルから成る群から選択される基を介して結合していてもよく、それらは、4個までの炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖アルキル、直鎖または分岐鎖アルコキシ、直鎖または分岐鎖アルコキシアルコキシ、直鎖または分岐鎖ハロアルキル、または直鎖または分岐鎖アルケニル、F、Cl、Br、I、CN、SCH3、OCF3、NO2、NR8R9、またはNR14COR17によって一〜三置換されていてもよく；
R14は、水素、6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
R17は、水素、6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族複素環、または3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、それらは、場合により、F、Cl、Br、ヒドロキシル、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノ、NO2、CF3、OCF3またはCNによってさらに置換されていてもよく；および/または
該環式基は、1〜10個の炭素原子を有する芳香族または飽和炭素環かまたは1〜9個の炭素原子およびS、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有する芳香族または飽和複素環と縮合していてもよく；
R3は、水素、メチルまたは弗素を表し；
mは、1〜2の整数を表し；
Wは、CH2、または−CH2CH2−を表し；
Uは、−CH2−を表し；
Aは、フェニルを表し、それは、場合により、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、CF3、メトキシ、エトキシ、F、Cl、Brによって一〜三置換されていてもよく；
R2は、COOR24を表し；
R24は、水素、または4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表し；
Xは、6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレン、または6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケンジイルを表し、それらは、フェニルオキシ、O、COおよびCONR30から成る群から選択される1〜3個の基をそれぞれ有していてもよく；
R30は、水素、6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、または3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
nは、1または2を表し；
R1は、COOR35を表し；
R35は、水素、または4個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを表す。
【００２４】
本発明によれば、R1およびR2がそれぞれCOOHである式（I）の化合物が特に好ましい。
【００２５】
本発明によれば、式中の基は下記のように定義される化合物が極めて好ましい：
Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し；
【化１２】
0004535679.tif 000014
［式中、基VおよびWは、任意に存在する選択されたいずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
Vは、Oを表し：
Qは、CH2を表し；
Yは、2−フェニルエチル、シクロヘキシル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−クロロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−メチルフェニルから成る群から選択される基によって置換されているフェニルを表し；
R3は、水素、メチルまたは弗素を表し；
mは、1〜2の整数を表し；
Wは、−CH2CH2−を表し；
Uは、−CH2−を表し；
Aは、フェニルを表し、；
R2は、COOHを表し、その場合、R2は基Uの4位に存在し；
Xは、(CH2)4を表し；
R1は、COOHを表す。
【００２６】
本発明によれば、式中の基は下記のように定義される化合物も極めて好ましい：
Zは、下記のものから成る群から選択される環式基を表し；
【化１３】
0004535679.tif 000015
［式中、基VおよびWは、任意に存在する選択されたいずれの炭素環原子またはいずれの窒素環原子に結合していてもよく：
Vは、不存在であり：
Qは、それの炭素原子を介してZに結合しているCH2Oを表し；
Yは、2−フェニルエチル、シクロヘキシル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−クロロフェノキシ、4−メトキシフェノキシ、4−トリフルオロメチルフェノキシ、4−シアノフェノキシ、4−メチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−カルボキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、2,4−ジクロロフェニルから成る群から選択される基によって置換されているフェニルを表し；
R3は、水素、メチルまたは弗素を表し；
mは、1〜2の整数を表し；
Wは、−CH2CH2−を表し；
Uは、−CH2−を表し；
Aは、フェニルを表し、；
R2は、COOHを表し、その場合、R2は基Uの4位に存在し；
Xは、(CH2)4を表し；
R1は、COOHを表す。
【００２７】
一般式（I）の本発明化合物は、その塩の形態であってもよい。そのような塩の例は一般に、有機または無機の塩基または酸との塩である。
【００２８】
生理的に許容される塩が、本発明の目的に好ましい。本発明化合物の生理的に許容される塩は、本発明の物質と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であってよい。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００２９】
生理的に許容される塩は、遊離カルボキシル基を有する本発明化合物の金属またはアンモニウム塩であってもよい。特に好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、および、アンモニア、または有機アミン、例えば、エチルアミン、ジ−またはトリエチルアミン、ジ−またはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００３０】
本発明の化合物は、像および鏡像である立体異性形（エナンチオマー）で、または像および鏡像でない（ジアステレオマー）で、存在しうる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各混合物の両方に関する。ラセミ形は、ジアステレオマーと同様に、既知の方法、例えば、光学分割またはクロマトグラフィー分離によって、立体異性的に均質な成分に分離することができる。本発明の化合物に存在する二重結合は、シスまたはトランス配置（ZまたはE形）にあることができる。
【００３１】
本発明の目的のために、置換基は、他に定義されなければ、一般に下記のように定義される。
【００３２】
アルキルは一般に、1〜20個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。その例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ドデシル、エイコシルである。
【００３３】
アルキレンは一般に、1〜20個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素橋を意味する。その例は、メチレン、エチレン、プロピレン、α−メチルエチレン、β−メチルエチレン、α−エチルエチレン、β−エチルエチレン、ブチレン、α−メチルプロピレン、β−メチルプロピレン、γ−メチルプロピレン、α−エチルプロピレン、β−エチルプロピレン、γ−エチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ドデシレンおよびエイコシレンである。
【００３４】
アルケニルは一般に、2〜20個の炭素原子、および1つまたはそれ以上、好ましくは1つまたは2つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。その例は、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘプテニル、イソヘプテニル、オクテニル、イソオクテニルである。
【００３５】
アルキニルは一般に、2〜20個の炭素原子、1つまたはそれ以上、好ましくは1つまたは2つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。その例は、エチニル、2−ブチニル、2−ペンチニルおよび2−ヘキシニルである。
【００３６】
アルケンジイルは一般に、2〜20個の炭素原子、1つまたはそれ以上、好ましくは1つまたは2つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素橋を意味する。その例は、エテン−1,2−ジイル、プロペン−1,3−ジイル、プロペン−1,2−ジイル、1−ブテン−1,4−ジイル、1−ブテン−1,3−ジイル、1−ブテン−1,2−ジイル、2−ブテン−1,4−ジイル、2−ブテン−1,3−ジイル、2−ブテン−2,3−ジイルである。
【００３７】
アルキンジイルは一般に、2〜20個の炭素原子、1つまたはそれ以上、好ましくは1つまたは2つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素橋を意味する。その例は、エチン−1,2−ジイル、プロピン−1,3−ジイル、1−ブチン−1,4−ジイル、1−ブチン−1,3−ジイル、2−ブテン−1,4−ジイルである。
【００３８】
アシルは一般に、カルボニル基を介して結合している、1〜9個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖低級アルキルを意味する。その例は、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニルおよびイソブチルカルボニルである。
【００３９】
アルコキシは一般に、酸素原子を介して結合している、1〜14個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。その例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソヘプトキシ、オクトキシまたはイソオクトキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、同義語的に使用される。
【００４０】
アルコキシアルキルは一般に、8個までの炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されている、8個までの炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００４１】
アルコキシカルボニルは、例えば、式：
【化１４】
0004535679.tif 000016
によって示される。この場合、アルキル（Alkyl）は一般に、1〜13個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。その例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびイソブトキシカルボニルである。
【００４２】
シクロアルキルは一般に、3〜8個の炭素原子を有する環式炭化水素基を意味する。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを例として挙げることができる。
【００４３】
シクロアルコキシは、本発明の目的のために、それの炭化水素基がシクロアルキル基であるアルコキシ基を意味する。シクロアルキル基は一般に、8個までの炭素原子を有する。その例は、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。「シクロアルコキシ」および「シクロアルキルオキシ」は同意語的に使用される。
【００４４】
アリールは一般に、6〜10個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００４５】
ハロゲンは、本発明の目的のために、弗素、塩素、臭素および沃素を意味する。
【００４６】
複素環は、本発明の目的のために、飽和、不飽和または芳香族の、3〜10員、例えば5または6員の複素環であって、S、NおよびOから成る群から選択される3個までのヘテロ原子を有していてもよく、窒素原子が存在する場合は、この窒素原子を介して結合していてもよい複素環を一般に意味する。その例は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびテトラヒドロピラニルが好ましい。「ヘテロアリール」（または「ヘタリール」）は、芳香族複素環式基を意味する。
【００４７】
本明細書で示した複素環の構造において、例えば、Yに可能な複素環構造の場合の単位Qへの結合のように、それぞれの場合に、隣接する基への唯1つの結合が示されている。しかし、それに関係なく、これらの複素環構造は示されている他の置換基を有していてもよい。
【００４８】
本発明は、式（I）の化合物の製造方法にも関し、該方法は下記のことを特徴とする：
［A］  式（II）の化合物：
【化１５】
0004535679.tif 000017
を、式（III）の化合物：
E−X−R1      （III）
［式中、
Z、R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、Aおよびmは前記のように定義され；
Eは、塩基の存在下に置換される脱離基、または任意に活性化されたヒドロキシル官能基を表す］
と反応させるか、または
［B］  式（IV）の化合物：
【化１６】
0004535679.tif 000018
を、式（V）の化合物：
【化１７】
0004535679.tif 000019
［式中、
Z、R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、Aおよびmは前記のように定義され；
Eは、塩基の存在下に置換される脱離基、または任意に活性化されたヒドロキシル官能基を表す］
と反応させるか、または
［C］  式（VI）の化合物：
【化１８】
0004535679.tif 000020
を、式（VII）の化合物：
E−U−A−R2      （VII）
［式中、
Z、R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、Aおよびmは前記のように定義され；
Eは、塩基の存在下に置換される脱離基、または任意に活性化されたヒドロキシル官能基を表す］
と反応させるか、または
［D］  式（VIII）の化合物：
【化１９】
0004535679.tif 000021
［式中、
Vaは、OまたはSを表し；
Z、R1、R2、R3、Y、Q、W、U、A、Xおよびmは前記のように定義される］
を、式（IX）の化合物：
【化２０】
0004535679.tif 000022
［式中、
Q、Yは前記のように定義され；
Eは、塩基の存在下に置換される脱離基、または任意に活性化されたヒドロキシル官能基を表す］
と反応させるか、または
［E］  式（X）の化合物：
【化２１】
0004535679.tif 000023
［式中、
Z、R3、V、Q、Y、W、X、U、Aおよびmは前記のように定義され；
R1bおよびR2bは、それぞれ互いに独立に、CNまたはCOOAlkを表し、Alkは6個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す］
を、強酸または強塩基の水溶液を使用して、対応する遊離カルボン酸に変換するか、または、
［F］  式（XI）の化合物：
【化２２】
0004535679.tif 000024
［式中、
Z、R1、R2、R3、V、Q、X、W、U、Aおよびmは前記のように定義され；
Lは、Br、Iまたは基CF3SO2−Oを表す］
を、パラジウム化合物の存在下、適切であれば、付加的に還元剤および他の添加剤の存在下および塩基の存在下に、式（XII）の化合物：
M−Z'      （XII）
［式中、
Mは、アリールまたはヘテロアリール基、直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基またはシクロアルキル基を表すか、またはアリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニル基を表し；
Z'は、−B(OH)2、−CH≡CH、−CH＝CH2または−Sn(nBu)3を表す］
と反応させるか、または
［G］  式（XIII）の化合物：
【化２３】
0004535679.tif 000025
［式中、
Arは、アリールまたはヘテロアリール基を表し；
Eは、塩基の存在下に置換される脱離基を表す］
を、方法Dによって式（VIII）の化合物と反応させ、得られた式（XIV）の化合物：
【化２４】
0004535679.tif 000026
を、触媒の存在下に水素を使用して水素添加する。
【００４９】
式（I）の化合物を製造する本発明の方法を、例示的かつ非制限的な実施態様を使用して以下に説明する。
【００５０】
方法A/Eによる反応順序の例
【化２５】
0004535679.tif 000027
【００５１】
方法D/Eによる反応順序の例
【化２６】
0004535679.tif 000028
【００５２】
方法B/Eによる反応順序の例
【化２７】
0004535679.tif 000029
【００５３】
方法C/Eによる反応順序の例
【化２８】
0004535679.tif 000030
好ましくはR=t-BU
【００５４】
方法D/F/Eによる反応順序の例
【化２９】
0004535679.tif 000031
【００５５】
方法D/G/Eによる反応順序の例
【化３０】
0004535679.tif 000032
【００５６】
または、式（I）の化合物は、固相、例えば、ポリスチレン樹脂、特に好ましくは商業的に入手可能なWangポリスチレン樹脂上で、製造することもできる、この場合、樹脂を先ず、ジメチルホルムアミド（DMF）のような溶媒中で膨潤させる。次に、出発物質として作用する適切なカルボン酸を、一般的な方法を用いて樹脂に結合させる。例えば、ピリジンまたは4−ジメチルアミノピリジン（DMAP）のような塩基、および酸ハロゲン化物、例えば塩化ジクロロベンゾイルのようなカルボキシル単位を活性化する試薬の存在下に、ジメチルホルムアミド（DMF）のような溶媒中で、カルボン酸を樹脂に結合させることができる。しかし、この目的に一般に使用される他の試薬を使用することもできる。反応混合物を少なくとも2時間、好ましくは12時間、特に好ましくは約24時間にわたって、室温、大気圧において撹拌し、固相の装填量に基づいて過剰の、好ましくは2〜3倍過剰のカルボン酸を使用する。
【００５７】
未反応試薬を除去した後、必ずしも必要ではないが、樹脂に結合したカルボン酸を誘導体化して、カルボン酸を前もって除去することができる。このように、例えば、適切な4−アミノ安息香酸または4−ホルミル安息香酸誘導体を樹脂に結合させ、次に、式（II）、（IV）および（VI）の化合物の製造に関して下記に記載するように、連続還元アミノ化によって、式（VIII）の化合物に変換することができ、次に、その化合物を方法Dと同様に、固相において、目的とする化合物に変換することができる。
【００５８】
樹脂からの除去は、固相における目的とする化合物の所望の合成後に、酸性媒体中で一般的な方法によって行われる。樹脂から開裂した生成物は、存在する溶媒の除去後に、クロマトグラフィー法のような既知の精製法によって精製することができる。
【００５９】
下記に示す反応式は、式（I）の化合物の可能な固相合成を示すが、当業者に既知であるかまたは文献から既知の他の合成経路も使用しうる。
【００６０】
固相合成の実施例A：
【化３１】
0004535679.tif 000033
式中のWangは、Wangポリスチレン樹脂を意味する。
【００６１】
固相合成の実施例B：
【化３２】
0004535679.tif 000034
式中のWangは、Wangポリスチレン樹脂を意味する。
【００６２】
本発明の方法に好ましい溶媒は、反応条件下に変化しない一般的な有機溶媒、または水である。本発明の方法に関しては、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたは石油エーテル、またはアミド、例えば、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチル燐酸トリアミド、または1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン、1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2−オン、アセトニトリル、酢酸エチルまたはジメチルスルホキシドを使用するのが好ましい。前記溶媒の混合物も当然使用することができる。
【００６３】
本発明の方法に好ましい塩基は、塩基性反応に一般に使用される塩基性化合物を包含する。アルカリ金属ハロゲン化物、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたはカリウムt−ブトキシド、または炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム、またはアミド、例えば、ナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、または有機リチウム化合物、例えば、フェニルリチウム、ブチルリチウムまたはメチルリチウム、またはナトリウムヘキサメチルジシラザンを使用するのが好ましい。
【００６４】
本発明の方法A〜Cは、アセトニトリル中で、化合物（II）と（III）、（IV）と（V）、および（VI）と（VII）を、それぞれ、炭酸ナトリウム、Et3N、DABCO、K2CO3、KOH、NaOHまたはNaHのような塩基の存在下に、反応させることによって行うのが好ましい。反応は一般に、−20℃〜＋90℃、好ましくは0℃〜＋70℃の温度で行うことができる。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5バール）において行うことができる。一般に、反応は大気圧下に行われる。
【００６５】
本発明の方法A〜Cにおいて、式（I）の化合物は、式（II）、（IV）または（VI）の化合物の1つのアミン官能基によって、式（III）、（V）または（VII）の化合物の1つにおける脱離基Eを求核置換することにより製造する。好適な脱離基Eは、例えば、ハロゲン、トシレート、メシレート、またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート/PPh3のような試薬によって活性化される（Mitsonobu反応）ヒドロキシル官能基である。
【００６６】
本発明の方法Dは、アセトニトリル中で、化合物（VIII）と（IX）を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Et3N、DABCO、K2CO3、KOH、NaOHまたはNaHのような塩基の存在下に、反応させることによって行うのが好ましい。反応は一般に、−20℃〜＋90℃、好ましくは0℃〜＋90℃の温度で行うことができる。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5バール）において行うことができる。一般に、反応は大気圧下に行われる。
【００６７】
本発明の方法Dにおいて、式（I）の化合物は、式（VIII）の化合物のヒドロキシルまたはチオール官能基によって、式（IX）の化合物における脱離基Eを求核置換することにより製造する。好適な脱離基Eは、例えば、ハロゲン、トシレート、メシレート、またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート/PPh3のような試薬によって活性化される（Mitsonobu反応）ヒドロキシル官能基である。
【００６８】
本発明の方法Eにおいて、R1およびR2がそれぞれ遊離カルボキシル官能基を表す式（I）の化合物は、化合物（X）のエステルおよび/またはニトリル官能基を、対応する遊離カルボキシル官能基に変換することにより得る。この反応は、例えば、HClまたはH2SO4のような強酸、またはNaOH、KOHまたはLiOHのような強塩基の水溶液を添加することによって行うことができる。この反応は、前記の有機溶媒の1つ、水、有機溶媒の混合物、または有機溶媒と水との混合物中で行うことができる。本発明によれば、例えば、水とメタノールまたはジオキサンとの混合物中で反応を行うのが好ましい。一般に、反応は、−20℃〜＋90℃、好ましくは0℃〜＋90℃の温度で行うことができる。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5バール）において行うことができる。一般に、反応は大気圧下に行われる。
【００６９】
本発明の方法Fにおいて、式（I）の化合物は、置換可能な基Lを有する式（XI）の化合物と、式（XII）の化合物とを、パラジウム化合物、および適切であれば還元剤および他の添加剤の存在下に、塩基性媒体中で反応させることにより製造する。形式的には、例えば L.S. Hegedus, Organometallics in Synthesis, M. Schlosser編、Wiley & Sons, 1994に記載のように、反応は、式（XI）の化合物と式（XII）の化合物との還元カップリングである。
【００７０】
式（XI）の化合物における好適な置換可能基Lは、例えば、BrまたはIのようなハロゲン基、またはトリフレート基のような一般的な脱離基である。
【００７１】
式（XII）の化合物は、−B(OH)2、−CH≡CH、−CH＝CH2および−Sn(nBu)3から成る群から選択される反応性基Zを有する。
【００７２】
パラジウム化合物として使用するのに好適な化合物は、パラジウム（II）化合物、例えば、Cl2Pd(PPh3)2またはPd(OAc)2、またはパラジウム（0）化合物、例えば、Pd(PPh3)4またはPd2(dba)3である。必要であれば、トリフェニルホスフィンのような還元剤、またはCu(I)Br、NBu4NCl、LiClまたはAg3PO4のような他の添加剤を、反応混合物に付加的に添加してもよい（T. Jeffery, Tetrahedron lett. 1985, 26, 2667-2670；T. Jeffery, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 1287-1289；S. Braese, A. deMejiere, "Metal-catalyzed cross-coupling reactions", F. Diederich, P.J. Stang編, Wiley-VCH, Weinheim 1998, 99-166参照）。
【００７３】
反応は、Na2CO3、NaOHまたはトリエチルアミンのような一般的な塩基の存在下に行われる。好適な溶媒は、前記の有機溶媒であり、ジメトキシエタンのようなエーテルが特に好ましい。一般に、反応は、−20℃〜＋90℃、好ましくは0℃〜＋90℃の温度で行うことができる。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5バール）において行うことができる。一般に、反応は大気圧下に行われる。
【００７４】
本発明の方法Gにおいて、式（I）の化合物は、脱離基Eを有する式（XIII）の化合物と、本発明の方法Dの式（VIII）の化合物とを反応させ、次に、得られた式（XIV）の化合物を水素添加することにより得る。
【００７５】
このように、方法Gの第一段階は方法Dと同様であるが、この場合は、式（IX）の化合物の代わりに、式（XIII）の化合物を、式（XIII）のアルコールまたはチオールと反応させる。これによって、一般的な水素添加法によって、式（I）の化合物に変換しうる式（XIV）不飽和化合物を得る。
【００７６】
本発明によれば、Pd/炭素またはPtO2のような触媒の存在下に、式（XIV）の化合物を水素で水素添加するのが好ましい。
【００７７】
方法Gは、前記の有機溶媒の1つにおいて行うことができる。ここでは、酢酸エチルが好ましい。一般に、反応は、−20℃〜＋90℃、好ましくは0℃〜＋90℃の温度で行うことができる。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5バール）において行うことができる。一般に、反応は大気圧下に行われる。
【００７８】
式II、IVおよびVIの新規化合物は、一般に既知の下記の方法によって得られる：
a）  式（XV）、（XVI）および（XVII）のアミン：
【化３３】
0004535679.tif 000035
［式中、基R1、R2、R3、m、V、Q、U、W、X、YおよびAは前記のように定義される］
を、式（XVIII）、（XIX）、（XX）のカルボニル化合物：
【化３４】
0004535679.tif 000036
［式中、
Ua、WaおよびXaはそれぞれ、U、WおよびXと同意義であるが、それより1炭素単位短く；
Tは、水素またはC1〜C4アルキル官能基を表し、UaまたはXaに結合して環を形成してもよく；
他の基は前記のように定義される］
と反応させて、先ずシッフ塩基を得、次に、それをNaBH4、H2/Pd/C等のような一般的な還元剤で還元するか、またはH2/Pd/C、NaCNBH3、NaH(OAc)3のような還元剤の存在下に、還元アルキル化条件において直接的に反応させる（Patai編、The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, p.276-293、およびそれに引用されている文献を参照）；
b）  式（XV）、（XVI）および（XVII）のアミンを、式（III）、（V）、（VII）の化合物と反応させる（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 第四版、Wiley, 1992, p.411、およびそれに引用されている文献を参照）。
【００７９】
式（IIa）のアミンまたは式（VIII）の化合物：
【化３５】
0004535679.tif 000037
［式中、VaはOまたはSを表す］
は、一般に既知の方法で、下記の反応式によって得られる：
【化３６】
0004535679.tif 000038
【００８０】
前記反応式において、PGoは、一般的なフェノールまたはチオフェノール保護基、例えば、CH3、CH2Ph、CH2CH＝CH2、CH2OCH3、CH2OCH2SiMe3、SiMe3を表し、PGnは、アミン保護基、例えば、tBuOCOを表し、Tは、水素またはC1〜C4アルキル官能基を表し、Uaに結合して環を形成してもよく、Uaは、Uと同意義であるが、それより1CH2基短い。他の基は前記のように定義される。
【００８１】
（IIb）は、例えば、（XVa）を（XVIII）と先ず反応させて、シッフ塩基を得、次に、NaBH4、H2/Pd/C等のような一般的な還元剤でそれを還元するか、またはH2/Pd/C、NaCNBH3またはNaH(OAc)3のような還元剤の存在下に還元アルキル化条件において直接的に反応させる場合に得られる。塩基の存在下の式（III）の化合物との反応によって、化合物（IIb）を式（XXI）の化合物に変換することができる（例えば、方法A参照）。
【００８２】
（IIb）または（XXI）におけるOまたはS保護基は、好適な試薬を使用して除去することができる（T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Proctective Groups in Organic Synthesis, 第二版、New York, 1991参照）。式（IIb）または（XXI）において、−Va−PGoが例えば−O−CH3を表す場合、−70℃〜20℃において塩化メチレン中で三臭化硼素を使用するか、25〜50℃においてクロロホルム中で沃化トリメチルシリルを使用するか、または150℃においてDMF中でナトリウムエチルチオレートを使用してフェノールを形成して、メチル基を除去することができる。
【００８３】
得られた式（IIc）の化合物から、アミノ官能基を保護し（T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Proctective Groups in Organic Synthesis, 第二版、New York, 1991参照）、次に、得られた式（XXII）のアミノ保護化合物を式（IX）の化合物（方法D参照）と反応させることによって、式（XXIII）の化合物を得ることができる。
【００８４】
（XXII）におけるようなN保護基は、一般的な方法によって導入し、再び除去することができる（T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Proctective Groups in Organic Synthesis, 第二版、New York, 1991参照）。式（XXII）において、PGnが、例えばtBuOCOを表す場合、保護基は、アミンとtert−ブチルピロカルボネートとを極性または非極性溶媒中で0℃〜25℃で反応させることによって導入することができる。（IIa）を得るための保護基の除去は、0℃〜25℃において、種々の酸、例えば、HCl、H2SO4またはCF3COOHを使用して行うことができる（前記文献を参照）。
【００８５】
式（III）の物質は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法によって合成できる（例えば、J. Chem. Soc. 1958, 3065参照）。
【００８６】
式（V）の物質は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、J. Med. Chem. 1989, 32, 1757；Indian J. Chem. Sect. B 1985, 24, 1015；Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1973, 92, 1281；Tetrahedron Lett. 1986, 37, 4327参照）。
【００８７】
式（VII）の物質は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、J. Org. Chem. 1959, 24, 1952；Collect Czech. Chem. Commun 1974, 39, 3527, Helv. Chim. Acta 1975, 58, 682；Liebigs Ann. Chem. 1981, 623参照）。
【００８８】
式（IX）の物質は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、J. prakt. Chem. 1960, 341；Farmaco編、Sci. 1956, 378；Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 19, 205；Bull, Soc. Chim. Fr. 1951, 97；Liebigs Ann. Chem. 1954, 586, 52；EP-A-0334137参照）。特に、4'位にさらに置換基を有する4−クロロメチルビフェニル化合物は、Pd(PPh3)4またはPdCl2(PPh3)2のようなパラジウム触媒および炭酸ナトリウムの存在下に4−(B(OH)2−Ph−CHOと対応する4置換ブロモフェニル化合物とをカップリングさせて、対応するビフェニル化合物を得、次に、NaBH4を使用してアルコールに還元し、例えばSOCl2を使用して、対応する塩化物に変換することによって製造できる。
【００８９】
式(III)、（V）、（VII）および（IX）において、Eがハロゲンを表す場合、化合物は、一般に既知の方法によって、例えば、アルコールと、塩化チオニルまたは塩化スルフリルのような塩素化剤とを反応させることによって製造することもできる（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 第四版、Wiley, 1992, p.1274、およびそれに引用されている文献を参照）。
【００９０】
式（XV）のアミンは、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、Tetrahedron 1997, 53, 2075；J. Med. Chem. 1984, 27, 1321；WO 97/29079；J. Org. Chem. 1982, 47, 5396参照）。この化合物は、例えば、式(XV)の化合物の基W−NH2の代わりに、基W'−Halが存在し、W'が1C原子短いW基である対応するハロゲン化物、特に塩化物から、ハロゲン化物基をシアノ基で置換して対応するニトリル化合物を得、ニトリル基を還元するか、または、式(XV)の化合物の基W−NH2の代わりに、基W'−CHOが存在し、W'が1C原子短い基Wである対応するアルデヒド化合物を、ニトロメタンを使用して反応させ、次に還元することによって、得ることができる。式（XV）のアミンのいくつかの例示的合成経路を下記に示す（該合成経路において、示されている試薬は一般に、多くの可能性の1つにすぎない）。従って、例えば、アルデヒド基のアルコール基への還元、ハロゲン基によるアルコール基の置換、ニトリル基によるハロゲン官能基の置換、またはニトリル基の対応するアミノ基への還元は、そのような反応に一般に使用されるあらゆる試薬を使用して行うことができる（例えば、March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 第三版、1985の適切な章を参照）。
【００９１】
下記に例示する合成経路において、示されている基は、前記と同様の意味を有する。
【００９２】
合成経路a）：
【化３７】
0004535679.tif 000039
【００９３】
合成経路b）：
【化３８】
0004535679.tif 000040
【００９４】
この合成経路は、例えば、商業的に入手可能であるかまたは文献から既知のヒドロキシカルボン酸で開始して、使用することができる：
【化３９】
0004535679.tif 000041
【００９５】
合計経路c）
【化４０】
0004535679.tif 000042
【００９６】
a）〜d）の合計経路において、ヒドロキシアルデヒドの代わりに、対応するヒドロキシカルボン酸またはヒドロキシカルボン酸エステルを使用することもできる。これらの合成経路において、対応するハロゲン化物の代わりに、対応する臭化物、メシレート、トシレートまたはアセテートを介して、第一級ヒドロキシル基をニトリル基に変換することもできる。
【００９７】
合成経路d）：
【化４１】
0004535679.tif 000043
【００９８】
この方法は、例えば、商業的に入手可能であるかまたは文献から既知の、2−ヒドロキシナフト−1−アルデヒド、1−ヒドロキシメチル−2−メトキシナフタレンまたは下記のヒドロキシアルデヒドの1つから開始して、実施することができる：
【化４２】
0004535679.tif 000044
【００９９】
合成経路e）：
【化４３】
0004535679.tif 000045
【０１００】
合成経路f）：
【化４４】
0004535679.tif 000046
【０１０１】
合成経路g）：
【化４５】
0004535679.tif 000047
【０１０２】
2−シアノメチル−3−ヒドロキシピリジンは、Desideriら、J. Heterocycl. Chem. 1988, 333-335の方法によっても得られる。
【０１０３】
合成経路h）：
【化４６】
0004535679.tif 000048
【０１０４】
式（XVI）のアミンは、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6801；Chem. Lett. 1984, 1733；J. Med. Chem. 1998, 41, 5219；DE-2059922参照）。
【０１０５】
式（XVII）のアミンは、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、J. Org. Chem. 1968, 33, 1581；Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 968；J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1510；J. Org. Chem. 1961, 26, 2507；Synth. Commun. 1989, 19, 1787参照）。
【０１０６】
式（XV）、（XVI）および（XVII）のアミンは、一般に既知の方法、例えば、対応するニトリルを還元するか、対応するハロゲン化物をフタルイミドと反応させ、次に、ヒドラジンと反応させるか、または水の存在下にアジ化アシルを再配列することによっても製造できる（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 第四版、Wiley, 1992, p.1276、およびそれに引用されている文献を参照）。
【０１０７】
式（XVIII）のカルボニル化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、J. Med. Chem. 1989, 32, 1277；Chem. Ber. 1938, 71, 335；Bull. Soc. Chim. Fr. 1996, 123, 679参照）。
【０１０８】
式（XIX）のカルボニル化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、WO 96/11902；DE-2209128；Synthesis 1995, 1135；Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 2192参照）。
【０１０９】
式（XX）のカルボニル化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、Synthesis 1983, 942；J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8158参照）。
【０１１０】
式（XVIII）、（XIX）および（XX）のカルボニル化合物は、一般に既知の方法、例えば、アルコールを酸化するか、または酸塩化物を還元するか、またはニトリルを還元することによっても製造できる（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 第四版、Wiley, 1992, p.1270、およびそれに引用されている文献を参照）。
【０１１１】
式（XII）の化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、芳香族ボロン酸については、J. Chem. Soc. C 1966, 566. J. Org. Chem., 38, 1973, 4016；またはトリブチル錫化合物については、Tetrahedron Lett. 31. 1990, 1347参照）。
【０１１２】
式（XIII）の化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法と同様に合成できる（例えば、J. Chem. Soc. Chem. Commun., 17, 1994, 1919参照）。
【０１１３】
本発明の化合物、特に一般式（I）の化合物は、予期しなかった有効な薬理学的作用を示す。
【０１１４】
本発明の化合物、特に一般式（I）の化合物は、血管緊張低下、および血小板凝集の阻害を誘発し、血圧の減少および冠状動脈血流の増加を生じる。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびcGMPの細胞内増加によって仲介される。
【０１１５】
従って、本発明の化合物は、心臓血管疾患の治療、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管疾患、不整脈の治療、血栓塞栓性疾患および虚血、例えば、心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢血流障害の治療、血栓崩壊治療、経皮経管動脈形成術（PTA）、経皮経管冠状動脈形成術（PTCA）、バイパス後のような再狭窄の予防、および動脈硬化症、線維性疾患、例えば、肝臓線維症または肺線維症、喘息性疾患、および尿生殖器系疾患、例えば、前立腺肥大、勃起機能障害、女性性機能障害および失禁の治療、および緑内障の治療剤に使用しうる。
【０１１６】
本発明の化合物、特に式（I）の化合物は、NO/cGMP系障害を特徴とする中枢神経系疾患の抑制にも好適な活性化合物である。該化合物は、認識障害の除去、学習および記憶能力の向上、およびアルツハイマー病の治療に特に好適である。該化合物は、不安、緊張および抑鬱状態、CNS関連性機能障害および睡眠障害のような中枢神経系疾患の治療、ならびに食物、興奮薬および依存性物質の摂取の病理学的障害の抑制にも好適である。
【０１１７】
これら活性化合物はさらに、脳の血流を調節するのにも好適であり、従って、偏頭痛を抑制する有効な薬剤である。
【０１１８】
本発明の化合物は、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような、脳梗塞の後遺症の予防および抑制にも好適である。本発明の化合物、特に式（I）の化合物は、疼痛状態の抑制にも使用しうる。
【０１１９】
さらに、本発明の化合物は抗炎症作用も有し、従って、抗炎症剤として使用しうる。
【０１２０】
生体外における血管緊張低下作用
ウサギを、チオペンタールナトリウム（約50mg/kg）の静脈注射よって麻酔するかまたは殺し、瀉血する。動脈性伏在静脈を除去し、幅3mmの輪に分割する。それぞれの輪を、三角形の、末端の開いた、直径0.3mmの特殊ワイヤ（Remanium（登録商標））製の1対のフックに配置する。下記の組成（mM）を有する37℃のカルボージェンガス処理Krebs-Henseleit溶液を含有する有機浴5mLに、それぞれの輪を緊張状態で導入する：NaCl：119；KCl：4.8；CaCl2・2H2O：1；MgSO4・7H2O：1.4；KH2PO4：1.2；NaHCO3：25；グルコース：10；ウシ血清アルブミン：0.001％。収縮力を、Statham UC2セル(cells)で検出し、A/Dコンバーター（DAS-1802 HC, Keithley Instruments, Munich）によって増幅し数値化し、チャートレコーダーで平行して記録する。収縮は、フェニレフリンを添加することによって生じさせる。
【０１２１】
数回（一般に4回）の対照サイクル後に、被験物質を、それぞれ各追加ランにおいて増加用量で添加し、被験物質の影響下に到達した収縮の高さを、直前のランで到達した収縮の高さと比較する。対照値の高さを50％減少させるのに必要な濃度（IC50）を、これから算出する。標準適用量は5μLである。浴溶液中のDMSO含有量は、0.1％に相当する。
結果を表1に示す：
【表１】
0004535679.tif 000049
【０１２２】
生体外における組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）の刺激
組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）の刺激、ならびにニトロプルシドナトリウムの使用および不使用およびヘム依存性sGC阻害剤1H−1,2,4−オキサジアゾール−（4,3a）−キノキサリン−1−オン（ODQ）の使用および不使用の場合の、本発明化合物に関する試験を、下記の文献に詳しく記載されている方法によって実施した：M. Hoenika, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. GerzerおよびJ-P. Stasch：Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system：stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77(1999):14-23。
【０１２３】
ヘム不含グアニル酸シクラーゼは、Tween 20を試料緩衝剤（最終濃度0.5％）を添加することによって得た。
被験物質によるsGCの活性化は、基礎活性のn倍の刺激として示す。
【０１２４】
本発明は、非毒性かつ不活性の医薬的に許容される担体に加えて、本発明化合物、特に一般式（I）の化合物を含んで成る医薬調製物、およびその調製物の製造法を包含する。
【０１２５】
適切な場合に1つまたはそれ以上の前記単体中の、活性化合物は、マイクロカプセル形態で存在することもできる。
【０１２６】
治療に有効な化合物、特に一般式（I）の化合物は、前記の医薬調製物中に、全混合物の約0.1〜99.5wt％、好ましくは約0.5〜95wt％の濃度で存在すべきである。
【０１２７】
前記の医薬調製物は、本発明化合物、特に一般式（I）の化合物の他に、他の活性医薬成分も含有してよい。
【０１２８】
ヒトおよび獣医学の両方において、24時間ごとに約0.5〜約500mg/kg体重、好ましくは5〜100mg/kg体重の合計量で、適切であれば複数の単一用量の形態で、本発明の活性化合物を投与して、所望の結果を得るのが一般に好都合であることがわかった。単一用量は、本発明の活性化合物を、好ましくは約1〜約80mg/kg体重、特に3〜30mg/kg体重の量で含有する。
【実施例】
【０１２９】
以下に、非制限的な好ましい実施例を使用して、本発明をさらに詳しく説明する。他に指定されなければ、全ての量はwt％で示される。
【０１３０】
略語
RT：  室温
EA：  酢酸エチル
BABA：n−ブチルアセテート／n−ブタノール／氷酢酸／燐酸塩緩衝剤
pH6  （50：9：25.15；有機相）
【０１３１】
薄層クロマトグラフィーの移動相
T1E1：    トルエン−酢酸エチル（1：1）
T1EtOH1：トルエン−メタノール（1：1）
C1E1：    シクロヘキサン−酢酸エチル（1：1）
C1E2：    シクロヘキサン−酢酸エチル（1：2）
【０１３２】
出発物質
実施例I
［4−（クロロメチル）−2,5−ジメチル−3−チエニル］アセトニトリル
【化４７】
0004535679.tif 000050
乾燥アセトニトリル30mL中の3,4−ビス（クロロメチル）−2,5−ジメチルチオフェン（Gaertnerら、J. Amer. Chem. Soc., 73, 1951, 5872）2.98g（14.24mmol）の溶液を、シアン化トリメチルシリル1.9mL（14.24mmol）およびTHF中の1−N−テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド溶液12.96mL（14.42mmol）と一緒にゆっくり滴下し、室温で一晩撹拌する。次に、回転蒸発器を使用して混合物を蒸発乾固し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  10：1）によって精製する。これによって、無色油状物0.82g（4.1mmol、収率28％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル  2:1）：0.39
1H-NMR(200MHz, CDCl3 δ/ppm)：4.58(2H, s), 3.64(2H, s), 2.42(3H, s), 2.39(3H, s)。
MS(DCI, NH3)：234(M+N2H7+), 217(M+NH4+)
【０１３３】
実施例II
｛4−［（4−ブロモフェノキシ）メチル］−2,5−ジメチル−3−チエニル｝アセトニトリル
【化４８】
0004535679.tif 000051
アセトニトリル20mL中の実施例Iの［4−（クロロメチル）−2,5−ジメチル−3−チエニル］アセトニトリル800mg（4.33mmol）および4−ブロモフェノール840mg（4.83mmol）の溶液に、無水炭酸カリウム830mg（6.04mmol）を添加し、混合物をアルゴン下に12時間にわたって還流しながら加熱する。冷却し、溶媒を除去した後、得られた粗生成物を分取HPLCによって精製して、無色固形物1.149g（3.42mmol、収率85％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル  2:1）：0.45
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：7.48(2H, d), 7.01(2H, d), 4.98(2H, s), 3.81(2H, s), 2.38(3H, s), 2.36(3H, s)。
MS(DCI, NH3)：353.1(M+NH4+)
【０１３４】
実施例III
2−｛4−［（4−ブロモフェノキシ）メチル］−2,5−ジメチル−3−チエニル｝エチルアミン
【化４９】
0004535679.tif 000052
三塩化アルミニウム557mg（4.18mmol）をTHF10mLに溶解し、アルゴン下に、0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム溶液（THF中1M）2.81mLをゆっくり添加する。次に、THF10mL中の実施例IIの｛4−［（4−ブロモフェノキシ）メチル］−2,5−ジメチル−3−チエニル｝アセトニトリル937mg（2.79mmol）の溶液を、その反応溶液にゆっくり滴下する。室温で2時間撹拌した後、反応溶液を0℃に冷却し、氷水で停止し、水酸化ナトリウム水溶液を使用してアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去した後、得られた粗生成物を分取HPLCによって精製して、無色油状物693mg（2.04mmol、収率73％）を得る。
Rf（ジクロロメタン／メタノール  10:1）：0.26
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：7.48(2H, d), 7.0(2H, d), 4.86(2H, s), 3.3(2H, s ブロード), 2.65-2.52(4H, m), 2.32(3H, s), 2.29(3H, s)
MS(DCI, NH3)：680.9[2M+H+], 340.1(M+H+)
【０１３５】
実施例IV
メチル4−｛［（2−｛4−［（4−ブロモフェノキシ）メチル］−2,5−ジメチル−3−チエニル｝エチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
【化５０】
0004535679.tif 000053
エタノール5mL中の実施例IIIの2−｛4−［（4−ブロモフェノキシ）メチル］−2,5−ジメチル−3−チエニル｝エチルアミン640mg（1.88mmol）およびメチル4−ホルミルベンゾエート308g（1.88mmol）の溶液を、還流しながら2時間加熱する。次に、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をメタノール5mLに溶解する。合計142mg（3.76mmol）の固体NaBH4を少しずつ添加する。室温で2時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。濾過した後、溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物を分取HPLCによって精製する。これによって、無色油状物897mg（1.84mmol、収率97％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル  1:1）：0.57
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：8.01(2H, d), 7.59(2H, d), 7.42(2H, d), 6.88(2H, d), 4.81(2H, s), 4.23(2H, pt, 1Hを含む、ブロード), 3.89(3H, s), 3.05-2.90(2H, m), 2.89-2.77(2H, m), 2.34(3H, s), 2.31(3H, s)
MS(DCI, NH3)：488.1(M+H+)
【０１３６】
実施例V
メチル3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボキシレート
【化５１】
0004535679.tif 000054
無水アセトニトリル600mL中のメチル3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボキシレート（CAS52888-73-0）20g（96.97mmol）および4−ブロモベンジルブロミド25.45g（101.8mmol）の溶液に、炭酸カリウム16.1g（116.4mmol）を添加し、混合物を還流しながら加熱する。20時間後、回転蒸発器を使用して大部分の溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルと燐酸塩緩衝剤（pH5.5）とに分配する。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮して、粗生成物を得、エーテルから結晶化することによって精製する。これによって、無色固形物20.2g（収率56％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル  5:1）：0.49
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：12.71(dd, 4H), 2.63-2.77(m, 4H), 3.78(s, 3H), 5.12(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.46(d, 2H), 7.60(d, 2H)
MS(ESI)：375および377(M+H+), 397および399(M+Na+)
【０１３７】
実施例VI
｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝メタノール
【化５２】
0004535679.tif 000055
アルゴン下、−78℃で、無水ジエチルエステル250mL中のメチル3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレンカルボキシレート20.0g（53.3mmol）の溶液を、エーテル中のLiAlH4の1モル溶液40mL（40mmol）と混合する。一晩で混合物を室温に温める。次に、2モル塩酸を使用して混合物をpH1〜2に注意深く調節し、エーテルで抽出する。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮して、無色固形物16.4g（収率89％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル  5:1）：0.20
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：1.69(dd, 4H), 2.60-2.68(m, 4H), 4.47(d, 2H), 4.90(t, 1H), 5.03(s, 2H), 6.67(s, 1H), 7.03(s, 1H), 7.40(d, 2H), 7.59(d, 2H)
MS(DCI, NH3)：364および366(M+NH4+)
【０１３８】
実施例VII
6−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−7−（クロロメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
【化５３】
0004535679.tif 000056
ジクロロメタン35mL中の｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝メタノール16.4g（47.23mmol）の溶液に、新しく蒸留した塩化チオニル35mL（473mmol）を添加する。1滴のDMFを添加し、次に、混合物を1時間にわたって還流しながら加熱する。次に、溶媒および過剰の塩化チオニルを蒸留によって除去する。残渣を、少量のシクロヘキサンを含有するエーテルから再結晶する。これによって、黄色固形物17.2g（収率99％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル  1:1）：0.78
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：1.69(dd, 4H), 2.60-2.70(m, 4H), 4.67(s, 2H), 5.10(s, 2H), 6.77(s, 1H), 7.07(s, 1H), 7.43(d, 2H), 7.60(d, 2H)
MS(DCI, NH3)：382(M+NH4+)
【０１３９】
実施例VIII
｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝アセトニトリル
【化５４】
0004535679.tif 000057
ジメチルホルムアミド850mL中の6−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−7−（クロロメチル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン17.3g（47.31mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム2.78g（56.77mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。次に、水を添加し、混合物をエーテルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮して、生成物13.89g（収率82％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル  3:1）：0.51
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：1.69(dd, 4H), 2.61-2.70(m, 4H), 3.80(s, 2H), 5.10(s, 2H), 6.80(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.46(d, 2H), 7.59(d, 2H)
MS(DCI, NH3)：373および375(M+NH4+)
【０１４０】
実施例IX
2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチルアミン
【化５５】
0004535679.tif 000058
テトラヒドロフラン（THF）中のボラン/硫化ジメチル錯体の2モル溶液38mLを、無水THF300mL中の｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝アセトニトリル13.5g（37.89mmol）の溶液に添加する。混合物を5時間にわたって還流しながら加熱する。冷却した後、混合物を希塩酸で酸性化し、短時間（5分間）再加熱する。次に、水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物をアルカル性にし、エーテルで抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮して、黄色蝋状固形物14.2gを得、該固形物は約92％の純度にすぎないが、精製せずに次の段階に使用する。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル  3:1）：0.81
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：1.68(dd, 4H), 2.03(s ブロード, 2H), 2.57-2.70(m, 8H), 5.01(s, 2H), 6.67(s, 1H), 6.80(s, 1H), 7.40(d, 2H), 7.59(d, 2H)
MS(DCI, NH3)：360および362(M+H+)
【０１４１】
実施例X
メチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
【化５６】
0004535679.tif 000059
トルエン300mL中の2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチルアミン14.84g（41.18mmol）およびメチル4−ホルミルベンゾエート6.08g（37.06mmol）の溶液を、30分間にわたって水分離器で還流しながら加熱する。次に、回転蒸発器を使用してトルエンを除去し、残渣をメタノールに移す。固体水素化硼素ナトリウム2.34g（61.77mmol）を、氷冷却しながらそのメタノール溶液に添加する。混合物を室温で30分間撹拌し、次に、5％の濃度の燐酸二水素ナトリウム溶液で中和し、水で希釈し、エーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮した後、得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相、シクロヘキサン/酢酸エチル  2：1を使用）によって精製する。これによって5.62g（収率27％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル  1:1）：0.26
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：1.68(dd, 4H), 2.56-2.68(m, 8H), 3.74(s, 2H), 3.83(s, 3H), 4.99(s, 2H), 6.66(s, 1H), 6.79(s, 1H), 7.33(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.53(d, 2H), 7.87(d, 2H)
MS(ESI)：508および510(M+H+)
【０１４２】
実施例XI
メチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチル）（5−メトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
【化５７】
0004535679.tif 000060
ブチロニトリル150mL中の、メチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート2.3g（4.52mmol）、メチルブロモバレレート1.06g（5.43mmol）および炭酸カリウム0.75g（5.43mmol）を、還流しながら加熱する。48時間後、反応が終了している。混合物を蒸発乾固体する。次に、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮した後、粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相、シクロヘキサン/酢酸エチル  6：1を使用）によって精製する。これによって、無色油状物622mg（収率60％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル  1:1）：0.53
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：1.32-1.47(m, 4H), 1.67(dd, 4H), 2.17(t, 2H), 2.39(t, 2H), 2.50-2.69(m, 8H), 3.54(s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.82(s, 3H), 4.92(s, 2H), 6.63(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.31(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.82(d, 2H)
MS(ESI)：622および624(M+H+)
【０１４３】
実施例XII
｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝メタノール
【化５８】
0004535679.tif 000061
アセトニトリル50mL中の2−（ヒドロキシメチル）−6−メチル−3−ピリジノール3.86g（37.73mmol）および4−ブロモベンジルブロミド8.32g（33.27mmol）の溶液に、無水炭酸カリウム9.58g（69.31mmol）を添加し、混合物をアルゴン下に12時間にわたって乾留させながら加熱する。冷却し、溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル  2/1）によって精製して、無色固形物7.205g（23.38mmol、収率82％）を得る。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：7.59(2H, d), 7.42(2H, d), 7.35(1H, d), 7.1(1H, d), 5.14(2H, s), 4.79(1H, t), 4.55(2H, d), 2.4(3H, s)
MS(DCI, NH3)：308/310(M+H+)
【０１４４】
実施例XIII
3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−2−（ブロモメチル）−6−メチルピリジン
【化５９】
0004535679.tif 000062
THF160mL中の｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝メタノール7.205g（23.38mmol）の溶液を、THF320mL中のトリフェニルホスフィン9.2g（35.07mmol）および三臭化炭素11.63g（35.07mmol）の溶液に添加する。室温で5時間撹拌した後、さらに3.066gのトリフェニルホスフィンおよび3.877gの三臭化炭素（それぞれ0.5当量）を固体形態で添加する。12時間後、混合物を蒸発乾固し、エーテルに移し、珪藻土で濾過し、有機相を蒸発によって濃縮し、得られた生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）によって単離する。これによって、無色固形物2.028g（5.46mmol、収率23％）を得る。
Rf（シクロヘキサン/酢酸エチル  1:1）：0.35
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6 δ/ppm)：7.61(2H, d), 7.46(2H, d), 7.43(1H, d), 7.19(1H, d), 5.21(2H, s), 4.64(2H, s), 2.38(3H, s)
MS(DCI, NH3)：370/372(M+H+)
【０１４５】
実施例XIV
｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝アセトニトリル
【化６０】
0004535679.tif 000063
シアン化トリメチルシリル2.99mL（22.45mmol）およびTHF中の1−N−テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド溶液22.45mL（22.45mmol）を、乾燥アセトニトリル350mL中の3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−2−（ブロモメチル）−6−メチルピリジン5.55g（14.97mmol）の溶液にゆっくり滴下し、混合物を室温で一晩撹拌する。次に、回転蒸発器を使用して混合物を蒸発乾固し、得られた粗生成物をカラムクトマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル  1.5：1）によって精製する。これによって、無色油状物4.29g（13.53mmol、収率90％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル  2:1）：0.21
1H-NMR(200MHz, CDCl3, δ/ppm)：7.59(2H, d), 7.45(2H, d), 7.42(1H, d), 7.29(1H, d), 5.19(2H, s), 4.09(2H, s), 2.4(3H, s)
MS(DCI, NH3)：632.7/634.8(2M+H+), 317(M+H+)
【０１４６】
実施例XV
2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝エチルアミン
【化６１】
0004535679.tif 000064
THF50mL中の｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝アセトニトリル3.25g（10.25mmol）の溶液に、ボラン−硫化ジメチル錯体溶液525μL（30.76mmol）を0℃でゆっくり滴下する。融解し、室温で2時間撹拌した後、反応溶液を0℃に冷却し、1N−HCl溶液で停止する。次に、回転蒸発器を使用して混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液を使用してアルカリ性にする。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した後、得られた粗生成物をカラムクトマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／酢酸  100：10：1.5）によって精製し、無色油状物325mg（1.01mmol、収率10％）を得る。
Rf（ジクロロメタン／メタノール  10:1）：0.05
LC-MS：Rt＝1.524分、MS(ESI)：321(M+H+)
LC-MS法：
カラム：Symmetry C 18；21mm x 150mm；5μm
イオン化： ESI  陽／陰
オーブン温度：70℃：
溶媒A：アセトニトリル
溶媒B：HCl(30％)0.3g/水1L
勾配：2.5分間で、A/B  2/98から95/5
流量：2分間で、0.9mL/分から1.2mL/分
MS(DCI, NH3)：321.1/323.1(M+H+)
【０１４７】
実施例XVI
メチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
【化６２】
0004535679.tif 000065
エタノール5mL中の2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝エチルアミン675mg（2.10mmol）およびメチル4−ホルミルベンゾエート345mg（2.10mmol）の溶液を、2時間にわたって還流しながら加熱する。次に、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をメタノール5mLに溶解する。合計159mg（4.21mmol）の固体NaBH4を少しずつ添加する。室温で2時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。濾過した後、溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物を分取HPLCによって精製する。これによって、無色油状物351mg（0.75mmol、収率35％）を得る。
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：7.90(2H, d), 7.56(2H, d), 7.46(2H, d), 7.37(2H, d), 7.29(1H, d), 7.02(1H, d), 5.08(2H, s), 3.80(3H, s), 3.41-3.12(2H, s ブロード), 2.99-2.71(4H, m), 2.36(3H, s)
MS(ESI)：469(M+H+)
【０１４８】
実施例XVII
メチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝エチル）（5−エトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
【化６３】
0004535679.tif 000066
アセトニトリル3mL中のメチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート298mg（0.63mmol）およびメチル5−ブロモバレレート150μL（0.95mmol）の溶液に、無水炭酸ナトリウム134mg（1.27mmol）を添加し、混合物を12時間にわたって還流しながら加熱する。次に、混合物を蒸発によって濃縮し、酢酸エチルに写し、水洗する。Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した後、生成物を分取HPLCによって精製する。これによって、無色油状物293mg（0.49mmol、収率77％）を得る。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：7.83(2H, d), 7.54(2H, d), 7.39-7.22(5H, m), 7.0(1H, d), 5.02(2H, s), 3.99(2H, q), 3.61(2H, s), 3.29(3H, s), 2.92-2.81(2H, m), 2.76-2.64(2H, m), 2.39(2H, t), 2.32(3H, s), 2.12(2H, t), 1.42-1.26(4H, m), 1.18(3H, t)
LC-MS：Rt＝3.45分、MS(ESIpos)：597/599(M+)
LC-MS法：
HPLCユニット：HP 1100
UV検出器DAD：208〜400nm
カラム：Symmetry C18；50mm x 2.1mm；3.5μm
イオン化：ESI  陽／陰
オーブン温度：40℃：
溶媒A：CH3CN＋0.1%蟻酸
溶媒B：H2O＋0.1%蟻酸
勾配：
【表２】
0004535679.tif 000067
【０１４９】
合成実施例
実施例1
メチル4−｛［（2−｛4−［（4−ブロモフェノキシ）メチル］−2,5−ジメチル−3−チエニル｝エチル）（5−エトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
【化６４】
0004535679.tif 000068
アセトニトリル10mL中の実施例IVのメチル4−｛［（2−｛4−［（4−ブロモフェノキシ）メチル］−2,5−ジメチル−3−チエニル｝エチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート842mg（1.72mmol）およびメチル5−ブロモバレレート409μL（2.59mmol）の溶液に、無水炭酸ナトリウム365mg（3.45mmol）を添加し、混合物を、12時間にわたって還流しながら加熱する。次に、混合物を蒸発によって濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水洗する。Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した後、生成物を分取HPLCによって精製する。これによって、無色油状物1.058g（1.71mmol、収率93％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル  2:1）：0.44
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：7.99(2H, d), 7.67(2H, d), 7.43(2H, d), 6.91(2H, d), 4.83(2H, s), 4.46(2H, s), 4.03(2H, q), 3.89(3H, s), 3.18-2.78(6H, m), 2.34(3H, s), 2.27(3H, s), 2.16(2H, t), 1.72-1.51(2H, m), 1.49-1.29(2H, m), 1.19(3H, t)
MS(ESI)：616(M+H+)
【０１５０】
実施例2
メチル4−｛［［2−（4−｛（2',4'−ジクロロ−1,1'−ビフェニル−4−イル）オキシ］メチル｝−2,5−ジメチル−3−チエニル）エチル］（5−エトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
【化６５】
0004535679.tif 000069
実施例1のメチル4−｛［（2−｛4−［（4−ブロモフェノキシ）メチル］−2,5−ジメチル−3−チエニル｝エチル）（5−エトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート120mg（0.19mmol）を、1,2−ジメトキシエタン2mLに溶解し、2,4−ジクロロフェニルボロン酸44mg（0.23mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド7mg（0.01mmol）および水中のNa2CO3の2モル溶液215μLを、アルゴン下に添加する。次に、その反応混合物を12時間にわたって還流しながら撹拌する。次に、その混合物を冷却し、Extrelute1gで濾過し、フィルターケークをジクロロメタンで洗浄し、回転蒸発器を使用して濾液を濃縮する。得られた生成物を分取HPLCによって精製する。これによって無色油状物73mg（0.11mmol、収率53％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル  2:1）：0.51
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：8.01(2H, d), 7.71(1H, d), 7.64(2H, d), 7.49(1H, dd), 7.41(1H, s), 7.36(2H, d), 7.00(2H, d), 4.89(2H, s), 4.47(2H, s), 4.00(2H, q), 3.84(3H, s), 3.21-2.71(6H, m), 2.37(3H, s), 2.28(3H, s), 2.14(2H, t), 1.69-1.51(2H, m), 1.48-1.31(2H, m), 1.13(3H, t)
MS(ESI)：681.9(M+H+)
【０１５１】
実施例3
4−（｛（4−カルボキシブチル）［2−（4−｛［（2',4'−ジクロロ−1,1'−ビフェニル−4−イル）オキシ］メチル｝−2,5−ジメチル−3−チエニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸
【化６６】
0004535679.tif 000070
ジオキサン4.0mLおよび水2mL中の実施例2のメチル4−｛［［2−（4−｛（2',4'−ジクロロ−1,1'−ビフェニル−4−イル）オキシ］メチル｝−2,5−ジメチル−3−チエニル）エチル］（5−エトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート68mg（0.1mmol）の溶液に、45％の濃度のNaOH水溶液500μLを添加し、混合物を90℃で2時間撹拌する。冷却した後、ジオキサンを減圧除去し、1モル塩酸を使用して水性相をpH4〜5に調節する。これによって生成物が沈殿し、該生成物を濾過によって採取し、水洗し、乾燥する。これによって、白色固形物47mg（0.07mmol、収率72％）を得る。
Rf（酢酸エチル／メタノール  7:3）：0.22
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：12.4(2H, ブロード), 7.84(2H, d), 7.70(1H, d), 7.53-7.29(6H, m), 7.03(2H, d), 4.82(2H, s), 3.61(2H, s), 2.71-2.38(6H, m, DMSOにより部分的に不明瞭), 2.35(3H, s), 2.18(3H, s), 2.08(2H, t), 1.48-1.28(4H, m)
MS(ESI)：639.9(M+H+)
【０１５２】
同様の方法によって、下記の化合物を製造した。
【表３】
0004535679.tif 000071
【０１５３】
【表４】
0004535679.tif 000072
【０１５４】
【表５】
0004535679.tif 000073
【０１５５】
実施例11
メチル4−｛［（2−｛3−［（4'−メトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル）メトキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチル）（5−メトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
【化６７】
0004535679.tif 000074
ジメトキシエタン（DME）10mL中のメチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチル）（5−メトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート200mg（0.32mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−（0）11.1mg（3モル％）の溶液に、4−メトキシフェニルボロン酸56.5mg（0.35mmol）および2モル炭酸ナトリウム水溶液0.48mLを添加する。アルゴン下に、混合物を3時間にわたって還流しながら加熱する。次に、pH5の燐酸塩緩衝剤およびエーテルを添加する。相を分離する。水性相をエーテルで抽出する。合わしたエーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器を使用して濃縮する。生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（移動相、シクロヘキサン／酢酸エチル  8：1を使用）によって単離する。これによって、淡黄色油状物160mg（収率77％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル  5:1）：0.10
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：1.58-1.72(m, 8H), 2.16(t, 2H), 2.41(t, 2H), 2.55-2.59(m, 4H), 2.63-2.69(m, 4H), 3.52(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.81(s, 6H), 5.00(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.02(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.58(2d, 4H), 7.83(d, 2H)
MS(ESI)：650(M+H+)
【０１５６】
実施例12
メチル4−（｛（5−メトキシ−5−オキソペンチル）［2−（3−｛［4'−（トリフルオロメチル）−1,1'−ビフェニル−4−イル］メトキシ｝−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾエート
【化６８】
0004535679.tif 000075
合成実施例11に記載したのと同様の方法により、DME 10mL中のメチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチル）（5−メトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート200mg（0.32mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−（0）11.1mg（3モル％）、4−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸70.6mg（0.35mmol）および炭酸ナトリウムの2モル溶液0.48mLを使用し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  10：1）にかけて、淡黄色油状物170mg（収率67％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル  5:1）：0.16
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：1.61-1.72(m, 8H), 2.13(t, 2H), 2.40(t, 2H), 2.50-2.70(m, 4H, DMSO信号により部分的に不明瞭), 3.50(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.79(s, 3H), 5.03(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.78(s, 1H), 7.36(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.71(d, 2H), 7.79-7.86(m, 6H)
MS(ESI)：688(M+H+)
【０１５７】
実施例13
4−｛［（4−カルボキシブチル）（2−｛3−［（4'−メトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル）メトキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチル）アミノ］メチル］安息香酸
【化６９】
0004535679.tif 000076
テトラヒドロフラン4mLおよびメタノール4mL中のメチル4−｛［（2−｛3−［（4'−メトキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル）メトキシ］−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル｝エチル）（5−メトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート140mg（0.22mmol）の溶液に、2モル水酸化ナトリウム水溶液8mLを添加し、混合物を還流しながら加熱する。反応が終了した後に、混合物を少量の水で希釈し、エーテルで抽出する。2モル塩酸を使用して水性相をpH5に調節し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を蒸発乾固する。残渣をエーテルで沸騰させ、冷却した後、濾過する。これによって薄ベージュ色固形物85mg（収率63％）を得る。
融点：＞240℃
Rf（酢酸エチル）：＜0.05
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：1.39-1.47(m, 4H), 1.67-1.70(m, 4H), 2.11(t, 2H), 2.44(m, 2H), 2.57(m, 4H), 2.65(m, 4H), 3.62(s ブロード, 2H), 3.80(s, 3H), 5.00(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.78(s, 1H), 7.01(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.58(2d, 4H), 7.83(d, 2H), 12.38(ブロ−ド, 2H)
MS(ESI)：622(M+H+)
【０１５８】
実施例14
4−（｛（4−カルボキシブチル）［2−（3−｛［4'−トリフルオロメチル）−1,1'−ビフェニル−4−イル］メトキシ｝−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸
【化７０】
0004535679.tif 000077
合成実施例13に記載したのと同様の方法により、メチル4−（｛（5−メトキシ−5−オキソペンチル）［2−（3−｛［4'−（トリフルオロメチル）−1,1'−ビフェニル−4−イル］メトキシ｝−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾエート140mgを使用して、白色固形物79mg（収率56％）を得る。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：1.42(m, 4H), 1.68(m, 4H), 2.10(dd, 2H), 2.42(dd, 2H), 2.59(m, 4H), 2.68(m, 4H), 3.61(s, 2H), 5.02(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.78(s, 1H), 7.33(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.71(d, 2H), 7.78-7.88(m, 6H), 12.27(ブロ−ド, 2H)
MS(ESI)：660(M+H+)
【０１５９】
実施例15
メチル4−（｛（5−エトキシ−5−オキソペンチル）［2−（6−メチル−3−｛［4'−（トリフルオロメチル）−1,1'−ビフェニル−4−イル］メトキシ｝−2−ピリジニル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾエート
【化７１】
0004535679.tif 000078
メチル4−｛［（2−｛3−［（4−ブロモベンジル）オキシ］−6−メチル−2−ピリジニル｝エチル）（5−エトキシ−5−オキソペンチル）アミノ］メチル｝ベンゾエート134mg（0.22mmol）を、1,2−ジメトキシエタン2mLに溶解し、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸51mg（0.27mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド8mg（0.01mmol）および2モルNa2CO3水溶液250μLを、アルゴン下に添加する。次に、その反応混合物を12時間にわたって還流しながら撹拌する。次に、その混合物を冷却し、Extrelute 3gで濾過し、フィルターケークをジクロロメタンで洗浄し、回転蒸発器を使用して濾液を濃縮する。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、100：5）によって精製する。これによって、無色油状物135mg（0.20mmol、収率91％）を得る。
Rf（シクロヘキサン／酢酸エチル  2:1）：0.28
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：7.92-7.42(10H, m), 7.39-7.23(3H, m), 7.01(1H, d), 5.11(2H, s), 3.98(2H, q), 3.59(2H, s), 3.32(3H, s), 2.99-2.81(2H, m), 2.79-2.62(2H, m), 2.39(2H, t), 2.33(3H, s), 2.09(2H, t), 1.48-1.21(4H, m), 1.1(3H, t)
MS(ESI)：663(M+H+)
【０１６０】
実施例16
4−（｛（4−カルボキシブチル）［2−（6−メチル−3−｛［4'−トリフルオロメチル）−1,1'−ビフェニル−4−イル］メトキシ｝−2−ピリジニル）エチル］アミノ｝メチル）安息香酸
【化７２】
0004535679.tif 000079
ジオキサン1.0mLおよび水1mL中のメチル4−（｛（5−エトキシ−5−オキソペンチル）［2−（6−メチル−3−｛［4'−（トリフルオロメチル）−1,1'−ビフェニル−4−イル］メトキシ｝−2−ピリジニル）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾエート125mg（0.19mmol）の溶液に、45％の濃度のNaOH水溶液51μLを添加し、混合物を60℃で4時間撹拌する。冷却した後、ジオキサンを減圧除去し、1モル塩酸を使用して水性相をpH4〜5に調節する。これによって、生成物が沈殿し、該生成物を濾過によって採取し、水洗し、乾燥する。これによって、白色固形物83mg（0.13mmol、収率89％）を得る。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δ/ppm)：12.4(2H, ブロード), 7.93-7.78(4H, m), 7.72(2H, d), 7.68-7.46(6H, m), 7.33(1H, d), 7.03(1H, d), 5.13(2H, s), 3.75-3.52(2H, s, ブロード), 3.04-2.88(2H, m), 2.87-2.66(2H, m), 2.57-2.49(2H, m, DMSOにより部分的に不明瞭), 2.32(3H, s), 2.11(2H, t), 1.51-1.29(4H, m)
MS(ESI)：621(M+H+)