(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドから[３Ｓ−（３α,４αβ,８αβ）]−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミドを高い光学収率で製造する方法であって、１３５０〜２,５００ｐｓｉｇの圧力及び０．２〜６ｈ-1の範囲のＷＨＳＶの下で、８０〜２００℃の範囲の温度で、金属含有量が０．５〜１０ｗｔ％の範囲であるアルミナ担体上に担持されたルテニウム触媒を充填した固定床反応器中で、有機溶媒に溶解したＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドを水素により[３Ｓ−（３α,４αβ,８αβ）]−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミドへ連続的に還元することを含み、 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドに対する水素のモル比が４〜１０の範囲であり、有機溶媒中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド含有量が２〜５０ｗｔ％の範囲であり、かつアルミナ担体が、５０〜３００ｍ2／ｇの範囲のＢＥＴ比表面積、２００Å未満の主細孔径のメジアン孔径、及び０．３〜１．０ｃｃ／ｇの範囲の全細孔容量を有する方法。
【請求項２】
温度が１００℃〜１６０℃の範囲であり、圧力が１３５０〜１,６００ｐｓｉｇの範囲であり、かつＷＨＳＶが０．５〜４ｈ-1の範囲である請求項２に記載の方法。
【請求項３】
有機溶媒中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド含有量が５〜３０ｗｔ％の範囲である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、ｎ−ヘキサン、ｉ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｉ−ヘプタン、ｎ−オクタン、及びｉ−オクタンからなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒が、ｉ−プロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、ｎ−ヘキサン、及びｎ−ヘプタンの群から選ばれる少なくとも１つである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、ｎ−ヘキサン、及びｎ−ヘプタンである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ルテニウム含有量が１〜６ｗｔ％である請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
固定床反応器が細流固定反応器型である請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、固定床反応系において、担持された(supported)貴金属触媒によるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドの還元により、 [３Ｓ−（３α,４αβ,８αβ）]−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミドを製造するための連続法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
[３Ｓ−（３α,４αβ,８αβ）]−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミド（以下、“ＤＨＩＱ”と呼ぶ）は、後天的(acquired)免疫不全症(AIDS)の治療のための刺激性(excitatory)アミノ酸レセプター又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の拮抗剤として有用な化合物の合成における主要な(key)中間体の一つである。
【０００３】
フェニルアラニン誘導体のホスゲン化(phosgenation)及びアミノ化によるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド（以下、“ＴＩＣＣ”と呼ぶ）の合成法は、デビッド R.アレン(David R. Allen)らの米国特許第５,５８７,４８１号に記載されている。米国特許第５,５８７,４８１号には、１００℃、３５０ｐｓｉで水性又は有機媒体のいずれかの中で、５ｗｔ％のＲｈ／Ｃ又はＲｈ／アルミナを用いるＴＩＣＣの水素添加によってＤＨＩＱを製造する方法も教示されている。溶液は、反応後に触媒を除去するために濾過され、次いでＤＨＩＱを得るために溶媒を除去され、そして結晶化されるべきである。しかし、ロジウム触媒はキラル選択性(chiroselectivity)が低いので、これらの反応条件下では、ＴＩＣＣに基づくＤＨＩＱの収率は、たった６２〜６７％にすぎない。
【０００４】
ＥＰＯ出願第０ ４３２ ６９５ Ａ２号において、ホフマン(Hoffmann)は、８０℃及び１４０ａｔｍでの酢酸中のテトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の[３Ｓ−(４ａＳ,８ａＳ)−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸への還元において、５ｗｔ％のＲｈ／Ｃ触媒を使用することを教示している：
【０００５】
【化１】
0004511737.tif 000002
【０００６】
上記反応は、２４時間行われた。ラセミ化が起こり、所望のエナンチオマーの収率は約６５％であった。
【０００７】
サトウ(Sato)らは、ＥＰＯ出願第０ ７５１ １２８ Ａ１において、Ｒｈ、Ｐｔ及びＲｕの使用によるＴＩＣＣの還元からＤＨＩＱを製造するための方法を記載している。合成例３において、３０ａｔｍ及び１００℃で２０時間、５ｗｔ％のＲｕ／Ｃ触媒を用いてＴＩＣＣを還元した。触媒の濾過及びその後の処理の後、ＤＨＩＱ主(primary)結晶及び二次(secondary)結晶の収率は、それぞれ５２．１％及び２０．７％であった。
【０００８】
一般に、従来技術においてＴＩＣＣからのＤＨＩＱの製造のためのバッチ法は、以下からなる：
１）粉末触媒を攪拌器及び加熱／冷却系を備えたバッチ反応器へ入れる；
２）溶媒中の反応物を反応器へ注入する；
３）反応器を閉め、不活性ガスでパージする；
４）全含有物を所望の温度へ加熱しながら加圧した水素を導入する；
５）水素を遮断し、反応物の還元の停止により圧力が下がるまで反応を行う；
６）室温へ冷却した後、溶媒中の生成物を排出する。
【０００９】
当業者に明らかなように、上記バッチ法の欠点は以下のことである：
１）その方法は、本来生産的でなく、バッチ反応器を用いるため複雑である；
２）工程が動的(dynamic)であるので、反応条件、例えば水素分圧を正確に制御することは困難である；
３）触媒の回収及び再利用のために、一連の後処理を必要とする；
４）既に還元に用いた触媒を使用するので、火災及び爆発の危険がある；及び
５）ＤＨＩＱの収率が良くない。
【００１０】
発明の開示
本発明者らは従来技術が直面した上記問題を解決するために集中的かつ徹底的な研究を行い、その結果、光学収率(optical yield)に優れた新しい方法を開発した。
【００１１】
従って、本発明の目的は、固定床反応系において担持された貴金属触媒によるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドの連続的な還元により、ウイルス性疾患の治療のための化合物の合成に有用な中間体である光学活性な[３Ｓ−（３α,４αβ,８αβ）]−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミドを高い光学収率で製造する方法を提供することである。
【００１２】
【化２】
0004511737.tif 000003
【００１３】
本発明の態様によれば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドから[３Ｓ−（３α,４αβ,８αβ）]−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミドを高い光学収率で製造するための方法であって、約３００〜２,５００ｐｓｉｇの圧力及び０．１〜１０ｈ-1の範囲のＷＨＳＶの下で、約５０〜２００℃の範囲の温度で、金属含有量が０．５〜１０ｗｔ％の範囲である無機酸化物担体上に担持された貴金属触媒を充填した固定床反応器中で、有機溶媒に溶解したＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドを水素により[３Ｓ−（３α,４αβ,８αβ）]−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミドへ連続的に還元することを含み、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドに対する水素のモル比が約４〜１０の範囲であり、有機溶媒中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド含有量が約２〜５０ｗｔ％の範囲であり、かつ無機酸化物担体が、約１０〜１,０００ｍ2／ｇの範囲のＢＥＴ比表面積、２００Å未満の主細孔のメジアン孔径(median pore diameter)、及び約０．２〜１．２ｃｃ／ｇの範囲の全細孔容量(total pore volume)を有する方法が提供される。
【００１４】
本発明の出発物質は、フェニルアラニン誘導体のホスゲン化及びアミノ化を含む多段合成法（アラン,D.R.(Allen D.R.)ら、米国特許第５,５８７,４８１号）又は何らかの他の同様の方法（サトウ,T.(Sato, T.)ら、ＥＰＯ出願第０ ７５１ １２８ Ａ１）のどちらかによって製造することができるイソキノリンのカルボキサミドであるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド(TICC)である。ＤＨＩＱを高い光学収率で得るためには、以下の特性を有するＴＩＣＣが好ましい：
（１）ガスクロマトグラフィーによるクロマトグラフィー純度：９９．２％以上；
（２）キラルＨＰＬＣによるＲ（＋）エナンチオマー：１．０％以下；
（３）融点（範囲）：９２〜１００℃
【００１５】
より高い空間時間収率(space time yield)を得るため、後処理段階なしに触媒を繰り返し再生するため、及びワークアップ(work up)段階を少なくするために、本発明では、固定床反応器中で反応を行う。固定床反応器及び反応物流(reactant flow)の方向に制限はない。しかし、反応物間の接触を容易にするために、細流床型(trickle-bed type)反応器において、炭化水素（類）及び水素の両者の下降流モード(down-flow mode)で反応を行うことが好ましい。反応器は、全ての反応物を均一に分配するために適当な装置を備えるべきである。
【００１６】
ＴＩＣＣを反応器へ容易に汲み入れるために、かつ還元で多量に放熱されるような反応熱を容易に取り除くために、溶媒媒体中で反応を行うべきである。水素及びＴＩＣＣと反応せず、かつＴＩＣＣに溶解し得る炭化水素類は、本質的に溶媒として使用することができる。本発明の溶媒として、何らかのタイプの単一の炭化水素又はその混合物、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、又はイソ酪酸、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、ｎ−ヘキサン、ｉ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｉ−ヘプタン、ｎ−オクタン、又はｉ−オクタンを使用することができる。しかし、ｎ−プロピルアルコール、ｉ−プロピルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、ｎ−ヘキサン、又はｎ−ヘプタンを使用することが好ましい。ｉ−プロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、ｎ−ヘキサン、又はｎ−ヘプタンを使用することが更に好ましい。酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、ｎ−ヘキサン、又はｎ−ヘプタンを使用することが最も好ましい。有機溶液中のＴＩＣＣの濃度は、２〜５０ｗｔ％である。濃度は、好ましくは５〜３０ｗｔ％である。ＴＩＣＣの濃度によっては、全ての固体粒子を溶解するために溶媒を加熱することもできる。ＴＩＣＣの溶解中、ＴＩＣＣ溶液は、反応器へ注入すべきでない。従って、完全に溶解したＴＩＣＣを含む反応器を提供するために、２つ以上のＴＩＣＣ溶解反応器を用意し、代わる代わる作動させるべきである。
【００１７】
水素分子及び担持された貴金属触媒を用いてＴＩＣＣをＤＨＩＱへ還元することができる。担体(support)としては、何らかの無機酸化物、例えばアルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、ジルコニア、チタニア、又はモレキュラーシーブズが適している。これらの無機材料の中で、アルミナ及びシリカが好ましい。担体は、１０〜１,０００ｍ2／ｇの間のＢＥＴ比表面積を有することができる。担体のＢＥＴ比表面積は、好ましくは２０〜５００ｍ2／ｇであり、最も好ましくは５０〜３００ｍ2／ｇである。担体の細孔容量は、好ましくは０．２〜１．２ｃｃ／ｇ、より好ましくは０．３〜１．０ｃｃ／ｇである。担体の孔径分布に制限はないが、窒素吸着／脱着によって測定した主細孔メジアン孔径が２００オングストローム（Å）未満である担体が好ましい。担体のメジアン孔径が１５０Å未満であることがより好ましい。担体粒子の形状は、球状、円柱状、粒状、又は何らかの他の形状であることができる。しかし、適当な機械的特性を持つためには、球状又は円柱状タイプのペレットが好ましい。
【００１８】
貴金属としては、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｏｓ又はそれらの混合物が適当である。Ｒｕ又はＯｓを用いることが好ましい。貴金属（類）の濃度は、好ましくは０．５〜１０ｗｔ％、より好ましくは１〜６ｗｔ％の間である。金属含有量が０．５ｗｔ％より少ないと、ＤＨＩＱの活性及び選択性は低下する。金属含有量が１０ｗｔ％より多いと、金属の費用により方法が不経済になる。金属は、何らかの適当な方法、例えば初期湿式含浸(incipient wetness impregnation)、過剰水含浸(excess water impregnation)、噴霧(spraying)、又は機械的混合によって担体上に担持される。金属を担持させた後、３００〜７００℃の温度で空気中又は不活性ガス雰囲気中で２時間より長く触媒を焼成する。焼成温度は好ましくは３５０〜６００℃である。温度が３００℃より低いと、焼成が不完全であり、前駆体化合物が分解されないこともある。温度が７００℃より高いと、実質的な触媒活性を持つには金属の分散が少なすぎる。触媒を充填させた後、触媒中で使用される金属により、少なくとも１時間、５０〜４００℃の間の温度で窒素流によって触媒を還元すべきである。
【００１９】
ＴＩＣＣのＤＨＩＱへの還元は、３００〜２,５００ｐｓｉｇ、５０〜２００℃及び０．１〜１０ｈ-1の重量時間空間速度(weight hourly space velocity)(WHSV)において行われる。ＤＨＩＱは、好ましくは５００〜２,０００ｐｓｉｇ、８０〜１７０℃、及び０．２〜６ｈ-1のＷＨＳＶにおいて製造される。反応は、より好ましくは８００〜１,６００ｐｓｉｇ、１００〜１６０℃、及び０．５〜４ｈ-1のＷＨＳＶで行われる。反応が、上記範囲外の条件で行われると、収率は低下し、かつ触媒はかなり早く(rather rapidly)非活性化し、それにより連続還元の利点が失われる。
【００２０】
ＴＩＣＣに対する水素のモル比は、１００％のＴＩＣＣの転化率を保証するために、３を超えなければ制限はない。しかし、経済性を考慮すると、その比は４〜１０の間であることが好ましい。反応化学量論の過剰水素は、リサイクルコンプレッサー(recycle compressor)によって排出され、又は再圧縮され、そして反応器へ再循環されることができる。
【００２１】
反応器から出た反応生成物は、溶媒回収装置へ供給され、そこで溶媒の少なくとも一部が残りの生成物から分離される。その装置は、何らかのタイプ、例えば蒸留塔又はフラッシュ蒸発器(flash vaporizer)であることができる。底部の(bottom)ＤＨＩＱ生成物又は濃縮物は、晶出装置(crystallizer)へ送られる。炭化水素溶媒、例えばヘキサン又はヘプタンが結晶化中に使用される。
【００２２】
【発明の実施の形態】
本発明を説明するために、以下の実施例に本発明を詳細に記載するが、以下に具体的に示す工程は、本発明を限定するものではない。
【００２３】
【実施例】
製造例Ｉ：触媒の製造
１００ｃｃの容積測定(volumetric)フラスコ中で、６．３５ｇの塩化ルテニウム（アルドリッチ(Aldrich)、RuCl3）を、４０ｃｃの２回蒸留した水で溶解した。速度可変モーターに接続した小型タンブラー中のノートンＳＡ３１７７アルミナ(Norton SA 3177 alumina)（表面積：１００ｍ2／ｇ；細孔容量：０．４９ｃｃ／ｇ；メジアン孔径  １００Å）１００ｇ上へ、５０ｒｐｍの速度でタンブラーを回転させながら、Ｒｕを均一に噴霧した。金属を担持した後、マッフル炉中で５５０℃で６時間触媒を焼成した。Ｘ線蛍光分析により、Ｒｕ含有量が３．０ｗｔ％であることが示された。
【００２４】
製造例ＩＩ〜ＩＶ：触媒の製造
全ての工程は、異なる担体材料（表１）１００ｇを使用する以外は製造例Ｉと同様である。
【００２５】
【表１】
0004511737.tif 000004
【００２６】
製造例Ｖ〜ＶＩ：触媒の製造
全ての工程は、相当量の硝酸ニトロシルルテニウム(ruthenium nitrosyl nitrate)（アルドリッチ(Aldrich)、１．５％Ｒｕ）を使用した以外は製造例Ｉと同様である。担体としては、ノートン(Norton)３１７７（製造例Ｖ）又は６１７３（製造例ＶＩＩ）をそれぞれ使用した。これらの場合に、記載の金属含有量を３ｗｔ％にするために、噴霧−乾燥処理を短時間繰り返した。
【００２７】
実施例Ｉ
全自動高圧反応系において３１６ステンレススチール反応器（２．５４ｃｍＩＤ×６０ｃｍＬ）へ、製造例Ｉで製造した触媒（１／８”円筒状ペレット）５０ｇを充填した。漏れ試験及び窒素パージ後、１℃／ｍｉｎの速度で室温から３００℃へ昇温しながら、１ｓｌｐｍの水素流を反応器へ適用した。温度を３００℃で２時間維持した後、反応器を１５０℃に冷却した。その後、表２に示したＷＨＳＶ及び圧力で、２倍過剰量の水素を用いて、１０ｗｔ％ＴＩＣＣ含有溶媒を反応器へ汲み入れた。生産中に(on stream)４時間毎に試料を採取し、ＦＩＤ ＧＣ（６０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ β-ＤＥＸ １２０カラム）によって分析した。表２に示した全てのデータは、生産中１００時間で得たものである。
【００２８】
【表２】
0004511737.tif 000005
【００２９】
比較例Ｉ〜ＩＶ（未制御）
使用した触媒（表３）以外は実施例Ｉと同様の方法で、酢酸ブチル中で１５０℃、９９６ｐｓｉｇ及び０．５ｈ-1のＷＨＳＶで反応試験を行った。触媒は、通常の市販の触媒であった。
【００３０】
【表３】
0004511737.tif 000006
【００３１】
実施例ＩＩ
製造例Ｉに記載の方法に従って製造された触媒１５０ｇを用いて実施例Ｉと同様の反応系において反応を行った。Ｒｕ担持ノートン(Norton)３１７７アルミナ１５０ｇを固定床反応器へ充填した。窒素パージ及び３００℃での触媒還元後、１５０℃、１,３５０ｐｓｉｇ及び１．０ｈ-1のＷＨＳＶで、１０ｗｔ％ＴＩＣＣ含有酢酸ブチル溶液を反応器へ汲み入れた。反応中、１３５０ｐｓｉｇに圧力を維持したのに対し、温度及びＷＨＳＶは図１に示すように変化させた。図１は、実施例ＩＩによる方法及びを用いた生産中の収率と時間との関係を説明したグラフである。図１に示すように、１０日を超える期間、非活性化は観察されなかった。
【００３２】
２００時間反応させた後、ＤＨＩＱ（純度９２．２％）含有酢酸ブチル溶液４１リットルを回収し、冷却系を備えた５０リットルのガラス反応器へ加え、ＤＨＩＱの結晶を得た。溶液中の約９０％の酢酸ブチルを蒸発させた後、反応器へ１５リットルのｎ−ヘプタンを加えた。その後、０．５℃／ｍｉｎの速度で６０℃から−１０℃へ反応器をゆっくり冷却した。主結晶の収率は７３％であった。工程をくりかえし、１９％の収率で二次結晶を得た。結晶の光学純度は９９．５％であった。
旋光度：[α]D２０＝−７２．６°；
融点：１１４．３℃（分布 １１２−１１５℃）
【００３３】
本発明の連続水素添加法の収率は、米国特許第５,５８７,４８１号（収率：６２−６７％）及びＥＰＯ出願０ ７５１ １２８号（主結晶：５２．１ｗｔ％、二次結晶：２０．７ｗｔ％）のような従来技術のバッチ法よりも高かった。
【００３４】
多数の代わりの態様及び変更は、当業者に明らかであろう。従って、上記の説明は、本発明を制限するものと解釈すべきでない。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の方法及び触媒を用いた生産中の収率と時間との関係を説明したグラフである。
【図１】
0004511737.tif 000007