【手続補正書】
【提出日】平成17年10月3日(2005.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
１）次に示すＡ群から選択される植物及び／又はその近縁種の植物のエキスと２）次に示すＢ群から選択される植物及び／又はその近縁種の植物のエキスとを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
（Ａ）キク科アルニカ（Ａｒｎｉｃａ ｍｏｎｔａｎａ Ｌ．）、シソ科オドリコソウ（Ｌａｍｉｕｍ ａｌｂｕｍ ｖａｒ． ｂａｒｂａｔｕｍ）、キク科セイヨウノコギリソウ（Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）、シソ科メリッサ（Ｍｅｌｉｓｓａ ｏｆｆｃｉｎａｌｉｓ）
（Ｂ）シナノキ科セイヨウボダイジュ（Ｔｉｌｉａ ｅｕｒｏｐａｅａ）、キク科トウキンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、バラ科ワレモコウ（Ｓａｎｇｕｉｓｏｒｂａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
一方、キク科アルニカ（Ａｒｎｉｃａ ｍｏｎｔａｎａ Ｌ．）、シソ科オドリコソウ（Ｌａｍｉｕｍａｌｂｕｍ ｖａｒ． ｂａｒｂａｔｕｍ）、キク科セイヨウノコギリソウ（Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）、シソ科メリッサ（Ｍｅｌｉｓｓａ ｏｆｆｃｉｎａｌｉｓ）、キク科ローマカミツレ（Ａｎｔｈｅｍｉｓｎｏｂｉｌｉｓ Ｌ．）、シナノキ科セイヨウボダイジュ（Ｔｉｌｉａ ｅｕｒｏｐａｅａ）、キク科トウキンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、バラ科ワレモコウ（Ｓａｎｇｕｉｓｏｒｂａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）等の生薬のエキスは化粧料の分野に於いては、過去より多く配合されていることが知られており、かかる配合の目的としては、抗炎症効果、抗アレルギー効果、保湿効果等が挙げられる。（特開２００２−３２２０７、特開２００２−２９９３５、特開２００２−１４５７９３、特開２００１−１３９４８９、特開２０００−３２７５５２）しかしながら、キク科アルニカ（Ａｒｎｉｃａ ｍｏｎｔａｎａ Ｌ．）、シソ科オドリコソウ（Ｌａｍｉｕｍ ａｌｂｕｍ ｖａｒ． ｂａｒｂａｔｕｍ）、キク科セイヨウノコギリソウ（Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）又はシソ科メリッサ（Ｍｅｌｉｓｓａ ｏｆｆｃｉｎａｌｉｓ）のエキスと、シナノキ科セイヨウボダイジュ（Ｔｉｌｉａ ｅｕｒｏｐａｅａ）、キク科トウキンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）又はバラ科ワレモコウ（Ｓａｎｇｕｉｓｏｒｂａ ｏｆｆｉ
ｃｉｎａｌｉｓ）のエキスとの両者を同時に含有する皮膚外用剤は知られていないし、かかる組合せのエキスを皮膚外用剤に含有させることにより、ストレスに起因するアレルギー性の疾患の流行、極度の冷え性の人の急増、原因不明の肌荒れに悩む人の急増、敏感肌或いは過敏な肌の人の急増などの、好ましくない炎症を伴った疾病或いは疾病予兆を改善することが出来ることも知られていない。又、この様な効果が、キク科アルニカ（Ａｒｎｉｃａ ｍｏｎｔａｎａ Ｌ．）、シソ科オドリコソウ（Ｌａｍｉｕｍ ａｌｂｕｍ ｖａｒ． ｂａｒｂａｔｕｍ）、キク科セイヨウノコギリソウ（Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）又はシソ科メリッサ（Ｍｅｌｉｓｓａ ｏｆｆｃｉｎａｌｉｓ）のエキスのＳＯＤ様作用と、シナノキ科セイヨウボダイジュ（Ｔｉｌｉａ ｅｕｒｏｐａｅａ）、キク科トウキンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）又はバラ科ワレモコウ（Ｓａｎｇｕｉｓｏｒｂａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）のエキスの、炎症過程のアラキドン酸カスケードで、アラキドン酸をプロスタグランジンに酸化する酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害作用との組合せによるものであることも、全く知られていなかった。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、ストレスに起因するアレルギー性の疾患の流行、極度の冷え性の人の急増、原因不明の肌荒れに悩む人の急増、敏感肌或いは過敏な肌の人の急増などの、好ましくない炎症を伴った疾病或いは疾病予兆を改善する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、キク科アルニカ（Ａｒｎｉｃａ ｍｏｎｔａｎａ Ｌ．）、シソ科オドリコソウ（Ｌａｍｉｕｍ ａｌｂｕｍ ｖａｒ． ｂａｒｂａｔｕｍ）、キク科セイヨウノコギリソウ（Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）又はシソ科メリッサ（Ｍｅｌｉｓｓａ ｏｆｆｃｉｎａｌｉｓ）のエキスと、シナノキ科セイヨウボダイジュ（Ｔｉｌｉａ ｅｕｒｏｐａｅａ）、キク科トウキンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）又はバラ科ワレモコウ（Ｓａｎｇｕｉｓｏｒｂａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）のエキスとを含有する皮膚外用剤が、その様な作用を備えていることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
（１）１）次に示すＡ群から選択される植物及び／又はその近縁種の植物のエキスと２）次に示すＢ群から選択される植物及び／又はその近縁種の植物のエキスとを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
（Ａ）キク科アルニカ（Ａｒｎｉｃａ ｍｏｎｔａｎａ Ｌ．）、シソ科オドリコソウ（Ｌａｍｉｕｍ ａｌｂｕｍ ｖａｒ． ｂａｒｂａｔｕｍ）、キク科セイヨウノコギリソウ（Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）、シソ科メリッサ（Ｍｅｌｉｓｓａ ｏｆｆｃｉｎａｌｉｓ）
（Ｂ）シナノキ科セイヨウボダイジュ（Ｔｉｌｉａ ｅｕｒｏｐａｅａ）、キク科トウキンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、バラ科ワレモコウ（Ｓａｎｇｕｉｓｏｒｂａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）
（２）エキスが、アルコール及び／又は水を抽出溶媒とする抽出物乃至は該抽出物の溶媒除去物であることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）ストレスに対する整肌用であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）化粧料であることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分
本発明の皮膚外用剤は、１）次に示すＡ群から選択される植物及び／又はその近縁種の植物のエキスと２）次に示すＢ群から選択される植物及び／又はその近縁種の植物のエキスとを含有することを特徴とする。
（Ａ）キク科アルニカ（Ａｒｎｉｃａ ｍｏｎｔａｎａ Ｌ．）、シソ科オドリコソウ（Ｌａｍｉｕｍ ａｌｂｕｍ ｖａｒ． ｂａｒｂａｔｕｍ）、キク科セイヨウノコギリソウ（Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ）、シソ科メリッサ（Ｍｅｌｉｓｓａ ｏｆｆｃｉｎａｌｉｓ）
（Ｂ）シナノキ科セイヨウボダイジュ（Ｔｉｌｉａ ｅｕｒｏｐａｅａ）、キク科トウキンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、バラ科ワレモコウ（Ｓａｎｇｕｉｓｏｒｂａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
ここで、本発明に言うエキスとは、植物体そのもの、植物体を乾燥、細切など加工した加工物、植物体乃至はその加工物に溶媒を加え抽出した抽出物、抽出物より溶媒を除去した抽出物の溶媒除去物、抽出物或いはその溶媒除去物をカラムクラマトグラフィーや液液抽出により分画精製した、分画精製物などの総称を意味し、本発明のエキスとしては、抽出物乃至はその溶媒除去物が好ましく例示できる。抽出物としては、極性の高い溶剤によって抽出された抽出物の溶剤除去物が特に好ましく例示できる。極性の高い溶剤としては、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、蟻酸メチルなどのエステル類、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、１，３−ブタンジオール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、水などが好ましく例示できる。これらの内では、アルコール及び／又は水が特に好ましい。抽出は、植物体に対して１〜１０重量倍の溶剤を加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬すればよい。抽出後は、必要に応じて、減圧濃縮などして溶剤を除去することが好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
Ａ群の植物の近縁植物としては、例えば、キク科アルニカの近縁植物である、アルニカカニッソス（Ａｒｎｉｃａ ｃｈａｍｉｓｓｏｎｉｓ）、セイヨウノコギリソウの近縁植物である、ノコギリソウ（Ａｃｈｉｌｌｅａ ａｌｐｉｎａ）等が例示できる。又、エキスを作製するのに好適な部位は、植物体の地上部である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
Ａ群の植物及び／又はその近縁植物のエキスには、活性酸素を消去するＳＯＤ様作用が存する。かかる作用が、Ｂ群の植物及び／又はその近縁植物のエキスの炎症過程のアラキドン酸カスケードで、アラキドン酸をプロスタグランジンに酸化する酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害する作用と相まって、ストレスに起因するアレルギー性の疾患の流行、掻痒を伴う極度の冷え性の人の急増、原因不明の肌荒れに悩む人の急増、敏感肌或いは過敏な肌の人の急増などの、好ましくない炎症を伴った疾病或いは疾病予兆を改善する作用を奏する。
かかるＡ群の植物及び／又はその近縁の植物のエキスの内、特に好ましいものは、キク科アルニカ（Ａｒｎｉｃａ ｍｏｎｔａｎａ Ｌ．）のエキスである。かかるエキスは、本発明の皮膚外用剤中に唯一種含有させることも出来るし、二種以上組み合わせて含有させることも出来る。エキスの好ましい含有量は、総量で０．０１〜１０重量％であり、更に好ましくは０．０５〜５重量％である。これは少なすぎるとＳＯＤ様作用を発揮しない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになり、徒に処方の自由度を阻害する場合があるからである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
以下に、Ａ群の植物及び／又はその近縁植物のエキスの製造例を示す。
（製造例１）
キク科アルニカの地上部の乾燥物５００ｇを細切し、５ｌの５０％エタノール水溶液を加え、３時間加熱還流して放冷した後、濾過にて不溶分を除去し、減圧濃縮し、凍結乾燥してＡ１エキスを得た。
（製造例２）
製造例１のキク科アルニカをシソ科オドリコソウに変え、同様に処理し、Ａ２エキスを得た。
（製造例３）
製造例１のキク科アルニカをキク科セイヨウノコギリソウに変え、同様に処理しＡ３エキスを得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
上記のＡ群の植物のエキスを用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ（ＳＯＤテストワコー）でスーパーオキサイドの不均化反応を行なうスーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯＤ）様作用を検討した。即ち、キサンチンにキサンチンオキシダーゼを作用させて、スーパーオキシド：Ｏ2-・を生成させ、このスーパーオキシド：Ｏ2-・をトラップして発色する試薬を反応系に添加しておき、比色定量した。この反応系に約５％濃度で各種植物エキスを共存させておき、スーパーオキシド：Ｏ2-・の不均化分解反応の程度（ＳＯＤ様作用）を算出した。結果を表１に示す。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
【表１】
2004168705.tif 000001
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
Ｂ群の植物の近縁植物としては、例えば、シナノキ科セイヨウボダイジュ（Ｔｉｌｉａ ｅｕｒｏｐａｅａ）の近縁植物である、シナノキ （Ｔｉｌｉａ ｊａｐｏｎｉｃａ）、ボダイジュ（Ｔｉｌｉａ ｍｉｑｕｅｌｉａｎａ）、セイヨウシナノキ（Ｔｉｌｉａ ｅｕｒｏｐｉｕｍ）、フユボダイジュ（Ｔｉｌｉａ ｃｏｒｄａｔａ）、マンシュウボダイジュ（Ｔｉｌｉａ ｍａｎｄｓｈｕｒｉｃａ）、モンゴルボダイジュ（Ｔｉｌｉａ ｍｏｎｇｏｌｉｃａ）、シロボダイジュ（Ｔｉｌｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ）、キク科トウキンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の近縁植物である、キンセンカ（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ａｒｖｅｎｓｉｓ）、バラ科ワレモコウ（Ｓａｎｇｕｉｓｏｒｂａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の近縁植物である、バーネット（Ｓａｎｇｕｉｓｏｒｂａ ｍｉｎｏｒ）、ナガバノシロワレモコウ（Ｓａｎｇｕｉｓｏｒｂａ ｔｅｎｕｉｆｏｌｉａ）などが例示できる。又、エキスを作製するのに好適な部位としては、シナノキ科セイヨウボダイジュ及びその近縁植物では、花蕾とその周辺部位、葉が、キク科トウキンセンカ及びその近縁植物では花片が、ワレモコウ及びその近縁植物では根部が好ましく例示できる。かかるＢ群の植物及び／又はその近縁植物のエキスは、炎症過程のアラキドン酸カスケードで、アラキドン酸をプロスタグランジンに酸化する酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害作用する作用を有する。かかるＢ群の植物及び／又はその近縁植物のエキスの内、特に好ましいものはシナノキ科セイヨウボダイジュのエキスである。本発明の皮膚外用剤に於いては、かかるＢ群の植物及び／又はその近縁植物のエキスは唯一種を含有させることも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。かかるＢ群の植物及び／又はその近縁植物のエキスの好ましい含有量は、総量で皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０重量％であり、更に好ましくは０．０５〜５重量％である。これは、少なすぎるとＣＯＸ阻害作用を発現しない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになり、徒に処方の自由度を阻害するからである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
＜実施例１＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤を作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌して可溶化させ、しかる後に攪拌冷却して、化粧水１を得た。同時に、化粧水
１のＡ１エキスを水に置換した比較例１、Ｂ１エキスを水に置換した比較例２、Ａ１エキスとＢ１エキスを水に置換した対照例１も作製した。これらについて、掻痒を伴う冷え性に悩む人１群３人、計１２名をパネラーとして、１ヶ月間の使用テストを行った。検体は通常使用している化粧水に代えてサンプルを朝晩１日２回塗布してもらった。使用テスト終了時に、サンプル使用により、掻痒が改善したか否か、冷え性が改善した否かを答えてもらった。結果を表３に示す。これより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１の使用により、掻痒を伴う冷え性の、掻痒も、冷え性も改善していることがわかる。これはＡ群の植物及び／又はその近縁植物のエキスとＢ群の植物及び／又はその近縁植物のエキスの相乗効果であることもわかる。
１，２−ヘキシレングリコール      ５    重量部
１，３−ブタンジオール            ３    重量部
フェノキシエタノール              ０．５重量部
ヒアルロン酸ナトリウム            ０．１重量部
硫酸化トレハロースナトリウム      ０．１重量部
Ａ１エキス                        ０．１重量部
Ｂ１エキス                        ０．１重量部
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油        ０．１重量部
エタノール                      １０    重量部
水                              ８１    重量部
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
【表４】
2004168705.tif 000002
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
＜実施例７＞
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤であるステロイドクリーム（皮膚外用医薬品）を作製した。即ち、イ、ロ、ハの成分をそれぞれ８０℃に加熱し、イに徐々にロを加えて乳化し、更にハを加えて中和して、粒子を均質化した後、攪拌冷却してステロイドクリームを得た。このものは、これまでプレドニゾロンが無効であった原因不明の肌荒れの人３人に対して、２週間の使用で１００％の有効性を奏した。
イ
流動パラフィン                  １２    重量部
マイクロクリスタリンワックス      ４    重量部
ステアリルステアレート            ２    重量部
バチルアルコール                  ２    重量部
セタノール                        ２    重量部
ソルビタンセスキステアレート      ２    重量部
ＰＯＥ（２０）ステアリルエーテル  １    重量部
フェノキシエタノール              ０．５重量部
Ａ１エキス                        １    重量部
Ｂ１エキス                        １    重量部
プレドニゾロン                    １    重量部
ロ
１，２−ヘキシレングリコール      ３    重量部
１，２−ペンタンジオール          ３    重量部
カルボキシビニルポリマー          ０．２重量部
水                              ５０    重量部
ハ
水酸化カリウム                    ０．１重量部
水                              １５．３重量部