【手続補正書】
【提出日】平成18年1月27日(2006.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
上記の反応の出発物質である環状ラクタム化合物（化合物Ｉ）は、例えば、下記の式 に示した方法で製造することができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
参考例１： 6-クロロスルホニル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(化合物S-1)の製造：(Chem. Pharm. Bull., 31, 798(1983))
3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(40.0 g, 0.27 mol)の四塩化炭素(190 ml)溶液に、氷冷化クロロスルホン酸(126 ml)を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ析出物を吸引ろ過後、水、エーテルで洗浄、次いで乾燥し、結晶性固体として表題化合物(49.7g, 収率 74%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.43(2H, t, J=7Hz, CH2), 2.86(2H, t, J=7Hz, CH2), 6.76〜7.40(3H, m, aromatic-H), 10.05(1H, br, NH). IR(KBr): 3178, 3059, 2908, 1686, 1582, 1484, 1374, 1168, 853 cm-1. EI-MS m/z : 245(M+), 247(M++2).
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
実施例２２： 4,5-ジヒドロ-1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,2-a]キノリン(化合物Ｖ−22)：
化合物Ｖ−5を用いて、結晶固体として表題化合物(収率 56%）を得た。mp.112〜115℃。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.25(3H, s, CH3), 3.06(3H, s, CH3), 3.12〜3.19(4H, m, CH2 ×2), 6.71〜7.90(7H, m, aromatic-H). IR(KBr): 2915, 1526, 1454, 1379, 1313, 1145, 840, 758 cm-1. EI-MS m/z : 356(M+).
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
実施例２７： 4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-メチルスルホニル-1-(4-メチルチオフェニル)イミダゾ[1,2-a]キノリン(化合物Ｖ−27)：
化合物ＩＶb及び4-メチルチオフェニルほう酸を用い、結晶性固体として表題化合物(収率 93%）を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.31(3H, s, CH3), 2.55(3H, s, CH3), 3.06(3H, s, CH3), 3.14〜3.29(4H, m, CH2×2), 6.84〜7.91(7H, m, aromatic-H). IR(KBr): 2912, 1489, 1376, 1308, 1144, 759 cm-1. EI-MS m/z : 384(M+).
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
実施例５０： 4,5-ジヒドロ3-ベンジルオキシメチル-1-(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,5-a]キノリン(化合物ＸＩ−15)の合成：
化合物ＸＩ−11(0.10 g, 0.26 mmol)の乾燥THF(10 ml)溶液に、アルゴンガス雰囲気下室温でNaH(8 mg, 0.31 mmol)、臭化ベンジル(67 mg, 0.39 mmol)を加え3時間加熱還流した。実施例４８と同様に後処理し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(移動相：クロロホルム)により精製して結晶性固体として表題化合物(38 mg, 収率 31%)を得た。mp.140〜142℃。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.94〜3.02(4H, m, CH2×2), 3.07(3H, s, CH3SO2), 3.87(3H, s, CH3O), 4.59(2H, s, CH2OCH2), 4.67(2H, s, CH2OCH2), 6.94(2H, d, J=9Hz, aromatic-H), 7.07(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.34(5H, m, Ph), 7.45(2H, d, J=9Hz, aromatic-H), 7.59(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.89(1H, d, J=2Hz, 6-H). EI-DI(m/z) : 474[M+].
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
実施例５６： 1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-7-メチルチオ-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−40)の合成：
4-フルオロフェニルほう酸を用い、淡黄色個体（収率88%）。mp.74〜76℃。1H-NMR(CDCl3): 2.18(3H, s, CH3), 2.42(3H, s, SCH3), 5.21(2H, s, CH2), 6.47(1H, d, J=9Hz, 9-H), 6.63(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 6.98(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.15(2H, dd, J=9, 9Hz, aromatic), 7.29(2H, dd, J=5, 9Hz, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 326[M+].
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
参考例８： 4-メチルスルホニルフェニルほう酸の製造： 
4-メチルチオフェニルほう酸(1.50 g, 8.93 mmol)の水酸化ナトリウム(0.75 g, 18.8 mmol)水溶液(50 ml)に、氷冷下、過マンガン酸カリウム(2.96 g, 18.8 mmol)水溶液(50 ml)を滴下し、室温で1時間攪拌した。エタノール(5〜10 ml)を加え未反応の過マンガン酸塩を分解した後、吸引ろ過により二酸化マンガンの沈殿をろ別した。ろ液に濃塩酸を加え、析出する結晶を吸引ろ過により集め、水から再結晶して表題化合物(1.56 g, 収率 87%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.18(3H, s, CH3), 7.86〜7.88(2H, d, J=8Hz), 7.99〜8.01(2H, d, J=8Hz), 8.30(2H, s, OH×2). EI-MS(m/z) : 200(M+).
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
実施例１０１： 1-(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニル-3-トリフルオロメチル-4H-イミダゾ[5,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＸＩ−24)の合成： 
化合物ＸＩ−23(300 mg, 0.69 mmol)、トリフルオロ酢酸ナトリウム(362 mg, 2.66 mmol)及びよう化銅(I)(240 mg, 1.26 mmol)をDMA(6 ml)に加え、煮沸還流下に6時間攪拌した。反応混合物を減圧下に乾固し、残留物にクロロホルムを加え、不溶物をセライトパッドを用いてろ去した。ろ液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(1% メタノール含有クロロホルム)により精製し、粗生の表題化合物(96 mg)を得た。次いで粗生成物を逆相のHPLC法により精製し、目的の画分を合し減圧下に濃縮した。濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウムを加え、クロロホルムで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物を石油エーテル−クロロホルムから再結晶して無色針状晶として表題化合物(62 mg, 収率 21%)を得た。mp 224−226℃. [HPLC操作条件] 装置：Waters Delta Prep 4000、移動相：0.01Mりん酸二水素カリウム−アセトニトリル(1:1)、流速：30 ml/min.、検出器：UV(254 nm)。1H-NMR(CDCl3)δ: 3.05(3H, s, SO2CH3), 3.87(3H, s, OCH3), 5.32(2H, d, J=1Hz,  OCH2), 6.98(2H, d, J=9Hz), 7.15(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.42(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.46(2H, d, J=9Hz), 7.73(1H, d, J=2Hz, 6-H). EI-MS m/z: 424(M+).
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４６】
製造例５９： 1-ブロモ-2-メチル-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾチアジン(化合物ＩＶl)の製造： 
化合物ＩＩＩk(0.53 g, 1.89 mmol)の酢酸溶液(10 ml)にNBS（0.34 g, 1.93 mmol）を加え、室温で30 分間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(移動相：酢酸エチル：ヘキサン＝４：１)により精製し、表題化合物(0.6 g, 収率 89%)を得た。1H-NMR(TMS/CDCl3): 2.29 (3H, s, CH3), 3.11(3H, s, SO2CH3), 4.01(2H, s, CH2), 7.89(1H, dd, J=9, 2Hz), 8.11(1H, d, J=2Hz), 8.19(1H, d, J=9Hz). IR(KBr): 2956, 1398, 1146cm-1. EI-MS m/z : 358(M+), 360(M+2).