(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式で表される化合物：
【化１】
0004511030.tif 000010
式中
−  Ｒは水素原子、メチル基または下記の式で表される基：
【化２】
0004511030.tif 000011
から選択され、
かつ
−  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立して下記から選択される：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、（Ｃ６−Ｃ１４）ヘテロアリール、ヘテロ（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各基であって、
種々のアリール基、シクロアルキル基およびヘテロアリール基自体を（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン、およびトリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル基、スルホニルアミノ基またはスルファモイル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルカルボニルアミノ基から選択される１〜３個の置換基によって置換することが可能であり、これらの基２つによってメチレンジオキシ基を形成することが可能であり；
−Ｒ１とＲ２およびＲ３とＲ４は、これらが結合している窒素とともに以下の一般式で表される基を形成することが可能であり、
【化３】
0004511030.tif 000012
式中ｎは１〜４の数字を表し、Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−およびｂ）中のＲ１の意味を有するＲ’を含有する−ＮＲ’−、から選択され；
ｃ）下記式の基：
【化４】
0004511030.tif 000013
式中Ｑは直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ１４アルキレン基であり；
−Ｒ５およびＲ６は互いに独立して水素原子および上記ｂ）に記載した基から選択され；
−Ｒ５とＲ６によって、これらに結合している窒素とともに式（１）の基を形成することが可能である；
または該化合物と薬学的に許容される酸との塩。
【請求項２】
２−アミノ−４−ジメチルアミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ（１，３，５）トリアゼピン−６−オン、またはその薬学的に許容される酸との塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化５】
0004511030.tif 000014
で表される化合物を式：
【化６】
0004511030.tif 000015
で表され、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４が請求項１の記載と同じ意味を有するビグアニド化合物と反応させる、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項４】
活性本体として請求項１または請求項２に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なトリアゼピン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
本発明は、より具体的には、グルコースまたはグルコースの酸化産物（グリオキサールまたはメチルグリオキサールのようなα−ジカルボニル誘導体）のタンパクのアミン基との反応を阻害する治療に有効であり、結果として糖尿病およびその合併症の処置への利用が可能である、新規なトリアゼピン誘導体に関する。
【０００２】
したがって、本発明の対象は以下の一般式で表される化合物：
【化７】
0004511030.tif 000002
式中
【０００３】
−  Ｒは水素原子、メチル基または下記の式で表される基：
【化８】
0004511030.tif 000003
から選択され、
かつ
−  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立して下記から選択される：
【０００４】
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、（Ｃ６−Ｃ１４）ヘテロアリール、ヘテロ（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各基であって、
【０００５】
種々のアリール基、シクロアルキル基およびヘテロアリール基自体を（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン、およびトリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルバモイル基、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル基、スルホニルアミノ基またはスルファモイル（Ｃ１−Ｃ８）アルキルカルボニルアミノ基から選択される１〜３個の置換基によって置換することが可能であり、これらの基２つによってメチレンジオキキシ基を形成することが可能であり；
【０００６】
−Ｒ１とＲ２およびＲ３とＲ４は、これらが結合している窒素とともに以下の一般式で表される基を形成することが可能であり、
【化９】
0004511030.tif 000004
式中ｎは１〜４の数字を表し、Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−およびｂ）中のＲ１の意味を有するＲ’を含有する−ＮＲ’−、から選択され；
ｃ）下記式の基：
【化１０】
0004511030.tif 000005
式中Ｑは直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ１４アルキレン基であり；
−Ｒ５およびＲ６は互いに独立して水素原子および上記ｂ）に記載した基から選択され；
−Ｒ５とＲ６によって、これらに結合している窒素とともに式（１）の基を形成することが可能であり；
ｄ）縮合または架橋した二環式アミン残基、
および該化合物と薬学的に許容される酸との塩である。
【０００７】
Ｃ１−Ｃ８アルキル基は直鎖でも分枝していてもよい。例として、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチルの各基であってよい。
Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基は同様に、直鎖でも分枝していてもよい。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびペントキシの各基であってよい。
【０００８】
アリール基という用語は、単環式、二環式または三環式で、６〜１４個の炭素原子を含む基を意味すると解される。その例として、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチルおよびフルオレニルの各基であってよい。
【０００９】
ヘテロアリール基は、特にピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、キノリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ジベンゾフリル、カルバゾリルおよびベンゾチアジニルの各基から選択される。
【００１０】
二環式アミン残基の縮合型または架橋型という表現は、下記の型の残基を意味すると解される：
【化１１】
0004511030.tif 000006
【００１１】
一般式（Ｉ）の化合物は塩基性窒素原子を含有し、無機酸または有機酸によって塩を形成し得る。一般式（Ｉ）の化合物の塩の例には、酸の種類と併記すると、薬学的に許容される塩である塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、並びにトルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩のような塩が含まれるが限定はされない。
【００１２】
式Ｉの化合物は、下記の一般式のα−ケトアルデヒドによる：
【化１２】
0004511030.tif 000007
下記一般式のビグアニドとの反応によって製造し得る：
【化１３】
0004511030.tif 000008
【００１３】
式（ＩＩＩ）のビグアニドは、特にＵＳ−Ａ−２，４５５，８９６、ＦＲ−Ａ−２，０８５，６５５、ＦＲ−Ａ−１，５１８，３９８、ＦＲ−Ａ−２，２３０，３４７およびＵＳ−Ａ−２，９６１，３７７に記載されている。
この反応は低分子量アルコール（例えばメタノール）中で行うことができ、または水中においてもより容易に行うことができる。
【００１４】
得られた化合物の構造は１Ｈ、１５Ｎおよび１３Ｃのスペクトル解析によって確認した。
下記の例によって、式（Ｉ）の化合物の製造方法を説明する。
【００１５】
実施例１
２−アミノ−４−ジメチルアミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ（１，３，５）トリアゼピン−６−オン（およびその塩酸塩）の製造
２５．８ｇ（０．２ｍｏｌ）の塩基性Ｎ，Ｎ−ジメチルビグアニド（メトフォルミン）および１００ｍｌの水を２５０ｍｌの三つ首フラスコに入れる；完全に溶解した後溶液を冷まし、内部温度を０〜＋５°の範囲に保ちながら３４ｍｌ（０．２１０ｍｏｌ）の４０％メチルグリオキサール（ピルバルデヒド）水溶液を注入する。
【００１６】
混合物を＋５°にて１時間攪拌する。結晶沈殿物が形成される。混合物を＋２０°にてさらに４時間攪拌する。生成物を焼結体漏斗によって濾別し、水洗浄の後真空下にて乾燥させる。２６４−２６６℃（ケフラーバンク（Ｋoｆｌｅｒ  ｂａｎｋ））において融解する淡黄白色の生成物１８．２ｇ（収率：５０％）が得られる。該生成物をジメチルホルムアミドから再結晶する。その塩酸塩が生成され、これは２６０−２６２℃（ケフラーバンク（Ｋoｆｌｅｒ  ｂａｎｋ））において融解した。
【００１７】
本発明による化合物は、糖尿病およびその合併症の処置に用いることができる。
糖尿病の慢性的な合併症は、ＡＧＥとして知られる後期糖化生成物（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  Ｅｎｄｏｐｒｏｄｕｃｔ）の形成に起因するものであり、ＡＧＥはグルコース、その酸化誘導体およびタンパクのアミノ機能の糖酸化反応から生じ、該反応には、例えば、グリオキサールのグリケーションであるいわゆるメイラード反応（Ｍａｉｌｌａｒｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）が含まれる。
【００１８】
メトフォルミンのようなビグアニン型化合物は、タンパクのアミノ基とグルコースのα−ジカルボニル誘導体、特にメチルグリオキサールとの反応を妨げることによって、これらの反応を阻害する。
【００１９】
ところで、糖尿病合併症の発生における糖酸化の理論には、いくつかの代謝経路が含まれる：
【化１４】
0004511030.tif 000009
【００２０】
したがって、体内のＡＧＥ生成物は糖尿病慢性合併症の原因となるものであるが、その５０％がグリオキサールを含む反応から生じる。
式（Ｉ）の化合物の価値は、これらの化合物がグリオキサールのようなα−ジカルボニル誘導体に対する”捕捉”作用によってメイラード反応を阻害するため、これらの化合物が抗グリケーション効果を有することにある。
【００２１】
本発明の化合物によるこのようなメイラード反応阻害効果の研究は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、アルブミンをメチルグリオキサールとともに、本発明による化合物の存在下または非存在下でインキュベートした際のケトアミン（”フルクトースアミン”）をアッセイすることによって行った。
【００２２】
０．２Ｍ、ｐＨ７．４リン酸緩衝液中のウシアルブミン溶液６．６ｍｇ／ｍｌをメチルグリオキサール１ｍＭとともに、２−アミノ−４−ジメチルアミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ（１，３，５）トリアゼピン−６−オン１ｍＭの存在下または非存在下においてインキュベートする。該インキュベーションは無菌条件下、３７℃にて６日間で行う。インキュベーション時間の最後に、生成されたケトアミンの量を、商業的に入手可能なフルクトースアミンアッセイキット”ＦＲＡ”キットにて測定するが、製造者の指示書によると、該キットの製品照会番号は：０７５７０５５、Ｐｒｏｄｕｉｔｓ  Ｒｏｃｈｅである。
【００２３】
前記実験条件下において、フルクトースアミンのレベルは、アルブミンをメチルグリオキサールとともにインキュベーションする場合、２−アミノ−４−ジメチルアミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ（１，３，５）トリアゼピン−６−オン存在下では、アルブミンをメチルグリオキサールとともに該トリアゼピン非存在下におけるインキュベーション時より３１％少なくなる。
【００２４】
このように、本発明の対象は、本発明による化合物を活性本体として含有する医薬組成物である。
本発明による医薬組成物は、非経腸的、経口的、経直腸的、経粘膜的または経皮的各投与法を志向した形態にて供給し得る。
【００２５】
例えば、本発明による医薬組成物は、注射用または複数用量瓶用溶液または懸濁液の形態、無加工または被覆錠剤、糖衣錠剤、ウェファーカプセル、ゼラチンカプセル、丸薬、カシェー、粉末、座薬または経腸カプセル、または極性溶媒を用いた経皮的使用用もしくは経粘膜使用用の溶液または懸濁液の各形態で供給されるであろう。
【００２６】
このような投与に適した賦形剤は、セルロース誘導体または微細結晶性セルロース誘導体、アルカリ土類金属炭酸塩、リン酸マグネシウム、デンプン、化工デンプンおよび乳糖の固体形状用のものである。
経腸的使用には、ココアバターまたはポリエチレングリコールステアリン酸塩が好ましい賦形剤である。
【００２７】
経皮的使用には、水、含水溶液、生理食塩水および等張液が最も都合よく用いられる賦形剤である。
投与量は広範囲に変化し得るが、治療法および投与経路にも、個体の年齢および体重と同様に依存する。