【手続補正書】
【提出日】平成17年11月15日(2005.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８０】
実施例２９７（化合物２９７の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸 (292 mg, 0.987 mmol) のテトラヒドロフラン懸濁液 (10 ml) に０℃にてオキザリルクロリド (0.26 ml) とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (１滴)を加え、室温にて１．５時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン溶液 (8 ml) とし、この溶液に、４−（（Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）アニリン (233 mg, 0.987 mmol)とトリエチルアミン (0.42 ml) のテトラヒドロフラン溶液 (2 ml) を０℃にて滴下し、室温にて１７時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部よりＮ−（４−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物２９７）(408 mg, 80%) を得、アセトン／エタノールより再結晶し、融点１２４℃の無色結晶を得た。
1H-NMR (CDCl3) d: 7.89 (1H, br s), 7.38-7.58 (7H, m), 7.22-7.30 (4H, m),4.14 (2H, q, J=7.4), 3.48 (2H, s), 3.25 (2H, dt, J=5.4,1.4) 3.05 (2H, t, J=5.4), 2.74 (2H, t, J=6.8), 2.51 (2H, t, J=6.8), 2.39 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.25 (3H, t, J=7.4).
Anal. Calcd for C31H34N2O3S: C; 72.34, H; 6.66, N; 5.44.
Found: C; 72.32, H; 6.43, N; 5.45.
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８１】
実施例２９８（化合物２９８の製造）
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸 (222 mg, 0.750 mmol) のテトラヒドロフラン懸濁液 (7 ml) に０℃にてオキザリルクロリド (0.26 ml, 2.97 mmol) とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (１滴) を加え、室温にて２時間撹拌した。溶媒を留去後、テトラヒドロフラン溶液 (5 ml) とし、この溶液に、２−［（４−アミノベンジル）（メチル）アミノ］エタノール (149 mg, 0.825 mmol) とトリエチルアミン (0.31 ml, 2.25 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (2 ml) を０℃にて滴下し、室温にて３日撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン（５：１：０．６）溶出部よりＮ−（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル）フェニル−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物２９８） (310 mg, 90%) を得た。融点１３８℃。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.26 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.07 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.28 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.58 (2H, s), 3.64 (2H, t, J=5.2 Hz), 7.23-7.32 (4H, m), 7.40-7.59 (7H, m), 7.74 (1H, br s).
Anal: C28H30N2O2S・0.5H2O
Calcd: C, 71.92; H, 6.68; N, 5.99.
Found: C, 71.46; H, 6.89; N, 6.40.
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９２】
実施例３０９（化合物３０９の製造）
４−（４−モルホリノ）フェニルボロン酸（208mg）と７−ブロモ−１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（406mg）を水：エタノール：トルエン（１：１：１０、18.0ml）に溶解し、炭酸カリウム（278mg）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（39mg）を加え、アルゴン雰囲気下で１７時間加熱還流をした。反応混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈し、水（50ml）及び飽和食塩水（50ml）でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（75g、酢酸エチル：エタノール＝9：１）で精製し、さらにエタノールから再結晶を行うことにより１−メチル−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−７−［４−（４−モルホリノ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸アミド（化合物３０９）（247mg、52%）を得た。
mp 209-211℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.64-1.77 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.57-2.75 (1H, m), 2.96 (2H, t, J=5.2Hz), 3.09 (3H, s), 3.20 (2H, t, J=4.8Hz), 3.18-3.22 (2H, m), 3.33-3.43 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.89 (4H, t, J=4.8Hz), 4.01-4.06 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=8.4Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (2H,d, J=8.8Hz), 7.41-7.56 (8H, m).
IR (KBr) 2953, 2847, 1653, 1607, 1514, 1505, 1311, 1232, 1119, 926, 814,735cm-1.
Anal. Calcd. for C35H42N4O5: C, 74.18; H, 7.47; N, 9.89.
Found: C, 74.17; H, 7.39; N, 9.98
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２３】
参考例２１７
７−（４−モルホリノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル （０．５５ｇ）のエタノール／ＴＨＦ（３０／３０ｍｌ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍｌ）を加え６日間撹拌した。さらに２時間加熱還流した後、１Ｎ塩酸（１．８ｍｌ）を加え、生じた固体をろ過によって集めた。エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、黄色の粉末として７−（４−モルホリノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（５０２．２ｍｇ）を得た。
m.p. 280 ℃（dec.）
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ2.88 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.05-3.25 (6H, m), 3.67-3.82 (4H, m), 7.02 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.43-7.54 (2H, m), 7.61 (2H, d,J=8.7 Hz), 7.75 (1H, s), 7.81 (1H, s).
IR (KBr) 2967, 1709, 1684, 1608, 1520, 1232, 1120, 926, 814 cm-1
元素分析 C21H21NO3S
Calcd. C, 68.64 ; H, 5.76 ; N, 3.81 :
Found. C, 68.68 ; H, 5.62 ; N, 3.69.
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３０】
参考例２２４
３−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（３．２５ｇ）の炭酸ジメチル（５０ｍｌ）溶液に、室温でナトリウムメトキシド（２．２１ｇ）を加え、４．５時間加熱還流した。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、粗生成物（３．９１ｇ）を得た。得られた粗生成物を、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解させ、−４０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を加えた。−１０〜−２０℃で１時間撹拌した後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を加え、１．５時間撹拌した。反応系にアセトン（２ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残渣をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（３．４２ｍｌ）を加えた。反応系に０℃で塩化メタンスルホニル（０．９５ｍｌ）を加え、０℃で３０分、室温で３０分間撹拌した。反応系に１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（３．７ｍｌ）を加え、さらに１４時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２）で分離精製し、無色の結晶として２−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸メチル（２．０１ｇ）を得た。
m.p. 169-173 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.75-1.92 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.26-2.43(3H, m), 2.45 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.75-2.80 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.87-3.98 (2H, m), 6.98-7.10 (3H, m), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.65 (1H, s), 7.68 (2H, d, J=8.6 Hz).
IR (KBr) 1709, 1433, 1336, 1234, 1198, 1161, 1092, 933, 721, 548 cm-1
元素分析 C25H29NO4S
Calcd. C, 68.31 ; H, 6.65 ; N, 3.19 :
Found. C, 68.23 ; H, 6.60 ; N, 3.04
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３１】
参考例２２５
２−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸メチル（１．０ｇ）のエタノール／ＴＨＦ（２０／４０ｍｌ）混合溶液に室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍｌ）を加え、１３時間撹拌した。減圧下濃縮した後、水を加え酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル／ＴＨＦで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、生じた無色の結晶をろ過によって集めた。結晶をヘキサンで洗浄し、無色の結晶として２−［１−（４−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（５６５．４ｍｇ）を得た。
m.p. 255-257 ℃
1H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.74-1.94 (4H, m), 1.96-2.11 (2H, m), 2.28-2.48(3H, m), 2.46 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.78-2.84 (2H, m), 3.87-4.01 (2H, m), 7.00-7.12 (3H, m), 7.35 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.77 (1H, s).
IR (KBr) 3008, 1674, 1352, 1294, 1273, 1255, 1163, 931, 721, 548 cm-1
元素分析 C24H27NO4S Calcd. C, 67.74 ; H, 6.40 ; N, 3.29 : Found. C, 67.97 ; H, 6.69 ; N, 311
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５７４】
参考例２６８
7-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸メチル(76mg, 0.27mmol)をメタノール(3ml)とTHF(3ml)の混合溶媒に溶解し1N水酸化ナトリウム水溶液(0.8ml)を加え50℃で4時間撹拌した。氷冷下、1N塩酸(0.8ml)を加えて減圧濃縮し水を加え不溶物を濾取した。不溶物を水で洗浄後、減圧乾燥して7-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸(69mg, 0.25 mmol, 95%)を得た。