(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される３−ヒドロキシ−３−セフェム化合物を有機溶媒中アルカリ金属炭酸塩若しくはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、式（２）で表されるスルホン酸ハライド化合物と反応させることを特徴とする式（３）で表される３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法。
【化１】
0004535530.tif 000010
［式中、Ｒ１は フェニルアセトアミド基又は基Ａｒ−ＣＨ＝Ｎ−（Ａｒは置換基として低級アルコキシ基を有する アリール基）を示す。Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、保護された水酸基又は保護された水酸基を置換基として有することのある低級アルキル基を示す。Ｒ３は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。］
【化２】
0004535530.tif 000011
（式中、Ｒ４は置換基を有することのある低級アルキル基又は置換基を有することのあるアリール基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）
【化３】
0004535530.tif 000012
（式中、Ｒ１ 〜Ｒ４は上記と同じ。）
【請求項２】
有機溶媒がアミド系溶媒及び環状エーテル系溶媒から選ばれる少なくとも１種である請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、式（３）で表される３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法に関する。
３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物は、例えば一般に広く用いられている経口用抗生剤セフチブテン（最新抗生物質要覧第９版、酒井克治著、第８５頁、１９９４）等の広範囲な抗菌スペクトルを有する有用な抗菌剤の重要な合成中間体である。
【０００２】
【従来の技術】
式（３）で表される３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法としては、３−ヒドロキシ−３−セフェム誘導体に対して、スルホニルハライドやスルホン酸無水物を有機塩基の存在下で反応させて３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物に導く方法が一般的である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、Ｊ. Ｏｒｇ.  Ｃｈｅｍ.，５４, ４９６２（１９８９）に記載の如く、Ｒ４がメチル基又はトリフルオロメチル基である式（２）のスルホニルハライドを用いた場合、しばしば二重結合の異性体であるΔ２−セフェム化合物が多量に副生する（参考例１参照）。
Δ２−セフェム化合物の副生を抑えるためには、極低温で反応を行ったり、ヒュウニッヒ塩基のような特殊な有機塩基を用いて反応を行わなければならない。また、Ｒ４がｐ−トリル基の場合、Ｃhemistry and Ｂiology of β-Ｌactam Ａntibiotics, １６４（１９８２）に記載の如く、有機塩基として塩基性の比較的緩い芳香族塩基であるピリジンを用いて反応を行っているが、この場合でさえΔ３−セフェム化合物とΔ２−セフェム化合物との混合物となってしまう。
【０００４】
また、Ｐure ＆ Ａppl. Ｃhem., ５９，１０４１（１９８７）には、反応溶媒にジメチルホルムアミドを用い、上記と同様に有機塩基を用いるメタンスルホニル化反応が記載されている。しかしながら、該文献記載の方法では、０〜５℃でΔ２−セフェム化合物が約１０％副生し、また−３０℃付近でさえΔ２−セフェム化合物が約４％副生する（参考例２及び３参照）。
【０００５】
Δ２−セフェム化合物が副生することは、セファロスポリンの活性母核であるΔ３−セフェム化合物の純度及び収率の低下につながり、精製工程に大きな負荷がかかることになる。有機塩基を用いる反応では、最初から塩基がすべて反応溶媒に溶解している状態となり、塩基によるＣ２位の水素原子の脱離反応による二重結合の異性化が進行し、Δ２−セフェム化合物が副生し易い。そのため、本反応の工業化に大きな問題を残している。
【０００６】
本発明の課題は、Δ２−セフェム化合物の副生の問題を回避し、高純度、高収率で３−スルホニルオキシ−Δ３−セフェム化合物をより簡便で、実用性の高い方法で製造することの可能な製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（１）で表される３−ヒドロキシ−３−セフェム化合物を有機溶媒中アルカリ金属炭酸塩若しくはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、式（２）で表されるスルホン酸ハライド化合物と反応させることを特徴とする式（３）で表される３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法に係る。
【０００８】
【化４】
0004535530.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｒ１は フェニルアセトアミド基又は基Ａｒ−ＣＨ＝Ｎ−（Ａｒは置換基として低級アルコキシ基を有する アリール基）を示す。Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、保護された水酸基又は保護された水酸基を置換基として有することのある低級アルキル基を示す。Ｒ３は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。］
【００１０】
【化５】
0004535530.tif 000003
（式中、Ｒ４は置換基を有することのある低級アルキル基又は置換基を有することのあるアリール基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）
【００１１】
【化６】
0004535530.tif 000004
（式中、Ｒ１  〜Ｒ４は上記と同じ。）
【００１２】
本発明者等は、３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造法を開発するにあたり、二重結合の異性化が起こりやすい有機塩基を採用せず、アルカリ金属炭酸塩若しくはアルカリ土類金属炭酸塩の無機塩基を用いた工業化の可能な穏和な反応条件下で反応が行える反応系を見いだし、本発明の完成に至った。
本発明によれば、式（３）で表される３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物を、殆どΔ２−セフェム化合物を副生させることなく、高純度で且つ高収率で製造することができる。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本明細書において示される各基は、具体的には以下の通りである。尚、本明細書において特に断らない限りは、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、低級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖又は分枝状の炭素数１〜４のアルキル基を意味する。又、アリール基とは、例えば、フェニル基、ナフチル基等を意味する。
【００１４】
Ｒ１で示される保護されたアミノ基としては、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ. Ｇreene著、１９８１年（以下、単に「文献」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、チエニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示できる。又、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示できる。
【００１５】
Ｒ２で示される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの直鎖又は分枝状の炭素数１〜４のアルコキシ基を例示できる。
【００１６】
Ｒ２で示される低級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分枝状の炭素数１〜４のアシル基を例示できる。
【００１７】
Ｒ２で示される水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水酸基、及びＲ２で示される保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている基を例示できる。
【００１８】
Ｒ２で示される上記置換低級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。
【００１９】
Ｒ３で示されるカルボン酸保護基としては、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示されている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロメチル基、トリクロロエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示できる。
【００２０】
Ａｒで表される置換基を有することのあるアリール基並びにＲ４で表される置換基を有することのある低級アルキル基またはアリール基に置換していてもよい置換基の種類としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アリール基、低級アルキル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、基Ｒ５Ｓ−（Ｒ５は低級アルキル基又はアリール基）で表されるアルキルチオ基又はアリールチオ基、ホルミルオキシ基、基Ｒ５ＣＯＯ−（Ｒ５は前記に同じ）で表されるアシルオキシ基、ホルミル基、基Ｒ５ＣＯ−（Ｒ５は前記に同じ）で表されるアシル基、基Ｒ５Ｏ−（Ｒ５は前記に同じ）で表されるアルコキシ基又はアリールオキシ基、カルボキシル基、基Ｒ５ＯＣＯ−（Ｒ５は前記に同じ）で表されるアルコキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基などが例示でき、Ｒ４における低級アルキル基またはアリール基は、上記置換基から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていてもよい。
【００２１】
本発明の出発原料として用いられる式（１）で表される３−ヒドロキシ−３−セフェム化合物は、例えばケミストリーレターズ，１８６７（１９９０）に記載の方法で製造することができる。
【００２２】
本発明では、式（１）で表される３−ヒドロキシ−３−セフェム化合物をアルカリ金属炭酸塩若しくはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、式（２）で表されるスルホン酸ハライド化合物と反応させることで、式（３）で表される３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物を製造することができる。
【００２３】
アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム等が挙げられる。これら炭酸塩の形状としては特に制限はなく、粉状、塊状等の広範囲から適宜選択出来るが、より好ましくは粉状のものを使用するのが良い。粉状のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩の粒子径は、広い範囲から適宜選択できるが、１０〜５００メッシュ程度のものを使用するのが望ましい。これらアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩の使用量は、式（１）の化合物に対して、通常０.１〜５０倍モル量程度、好ましくは ０.５〜１０倍モル量程度とするのが良い。
【００２４】
式（２）で表されるスルホン酸ハライド化合物としては、具体的にはメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられ、式（１）の化合物に対して、通常０.１〜５０倍モル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量程度とするのが良い。
【００２５】
本発明の反応は、アミド系溶媒又は環状エーテル系溶媒の単独もしくは混合溶媒中か、或いはこれら溶媒と他の有機溶媒とを組み合わせた溶媒中で行われるのが好ましい。使用できるアミド系溶媒または環状エーテル系溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等のアミド類、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等の環状アミド類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類が挙げられる。
【００２６】
また上記溶媒に組み合わせて使用可能な有機溶媒としては、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級アルキルカルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは無置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン（ＭＤＣ）、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類を挙げることができる。
【００２７】
好ましい溶媒の組み合わせとしては、ＤＭＦ／ＴＨＦ、ＤＭＦ／酢酸エチル、ＤＭＦ／ＭＤＣ、ＤＭＦ／トルエン、ＤＭＦ／アセトン、ＤＭＦ／エーテル、ＤＭＦ／アセトニトリル、ＴＨＦ／アセトン、ＴＨＦ／アセトニトリル、ＮＭＰ／トルエン、ＮＭＰ／ＭＤＣ、ＮＭＰ／アセトニトリル、ＤＭＡ／トルエン、ＤＭＡ／アセトン、ＤＭＡ／アセトニトリル、ＤＭＡ／ＭＤＣ、ＤＭＦ／アセトン／アセトニトリル、ＤＭＦ／ＭＤＣ／アセトニトリル等が挙げられる。
【００２８】
本発明において使用される溶媒は、前記アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩の反応に必要な量を適宜溶解させることで反応系に供給されるよう調整することができる。
【００２９】
これらの有機溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよい。これらの溶媒は、式（１）の化合物１ｋｇ当たり、通常２〜２００Ｌ程度、好ましくは３〜１００Ｌ程度使用されるのがよい。反応は−５０〜１００℃、好ましくは−３５〜４０℃の範囲で行なわれる。
【００３０】
式（３）の化合物は、反応終了後、通常の抽出操作或いは晶析操作を行なうことによりほぼ純品として得ることができるが、その他の方法によっても勿論精製することができる。
【００３１】
式（１）で表される３−ヒドロキシ−３−セフェム化合物を出発原料とし、アルカリ金属炭酸塩若しくはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、スルホン酸ハライド化合物と反応させることにより、殆どΔ２−セフェム化合物を副生させることなく、式（３）で表される３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物を高純度で且つ高収率で製造することができる。
【００３２】
本発明により製造される式（３）の化合物を、例えば、Pure & Appl. Chem., ５９，１０４１（１９８７）記載の方法により、経口用抗生剤セフチブテンに導くことができる。また、式（３）の化合物を、特願平１１−２４７２７２号記載の方法により３−ビニル−３−セフェム化合物に導き、脱保護工程を経て、特公昭６３−２０４３５号公報に記載の方法によって、経口用抗生剤セフィキシム（最新抗生物質要覧第９版、酒井克治著、第８３頁、１９９４）に導くことができるし、セフジニル（最新抗生物質要覧第９版、酒井克治著、第８６頁、１９９４）に導くこともできる。
【００３３】
本発明によれば、式（１）の化合物のＲ１、Ｒ２及びＲ３の置換基は反応に関与せず、その種類に拘わらず反応が進行するため、有用な非天然型抗菌剤の中間体として利用できる式（３）の化合物を得ることができる。
【００３４】
【実施例】
以下に実施例及び参考例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれら実施例に限定されるものではない。
【００３５】
実施例１
式（１）の化合物 (Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基）（１ａ）１８０ｇ及び炭酸ナトリウム７０ｇを秤取り、３〜５℃に冷却したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６００ｍＬ及びメタンスルホニルクロリド５２ｍＬを加え、３〜５℃で２時間撹拌した。反応液を塩化メチレン２Ｌ及び水２Ｌ中に注ぎ込み、抽出し、得られた有機層を水２Ｌで洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査に７５％メタノール２Ｌを加えて結晶化させ、３〜５℃で１時間熟成後、濾別、乾燥して、式（３）の化合物（Ｒ１  〜Ｒ３＝上記に同じ、Ｒ４＝メチル基）（３ａ）１９５ｇを得た。収率：９４％（Δ２−セフェム化合物含有率：０.２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ３.１７（ｓ，３Ｈ），３.４８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.５６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），  ３.７４  （ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５.２６（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ），５.８２（ｄｄ，Ｊ＝４.６，８.２Ｈｚ，１Ｈ），６.９２（ｓ，１Ｈ），７.１８−７.５２（ｍ，１５Ｈ），９.２３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）.
【００３６】
参考例１
化合物（１ａ）９０ｍｇを−５℃のテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解させ、メタンスルホニルクロリド１９μＬ及びトリエチルアミン６７μＬを加え、−５℃で１時間撹拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。尚、各生成物の生成量を外部標準法により求めた。その結果、反応液は化合物（１ａ）が８％残った状態で、化合物（３ａ）３０ｍｇ（２６％）とΔ２−セフェム化合物７１ｍｇ（６１％）の混合物であった。
【００３７】
参考例２
化合物（１ａ）１００ｍｇを０〜５℃のＤＭＦ１ｍＬ溶解させ、メタンスルホニルクロリド２１μＬ及びトリエチルアミン７４μＬを加え、０〜５℃で１時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣで測定した結果、化合物（３ａ）９１ｍｇ（８２％）とΔ２−セフェム化合物１１ｍｇ（１０％）の混合物が得られた。
【００３８】
参考例３
加えるＤＭＦの温度及び反応温度を−３０℃とした以外は、参考例２と同様に行った。反応液をＨＰＬＣで測定した結果、化合物（３ａ）９８ｍｇ（８８％）とΔ２−セフェム化合物４ｍｇ（４％）の混合物が得られた。
【００３９】
実施例２
式（１）の化合物（Ｒ１=フェニルアセトアミド基、Ｒ２=Ｈ、Ｒ３=ｐ−メトキシベンジル基）（１ｂ）１００ｍｇ及び炭酸ナトリウム４３ｍｇを秤取り、３〜５℃に冷却したＤＭＦ０.４ｍＬ及びメタンスルホニルクロリド３２μＬを加え、３〜５℃で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタン２０ｍＬ及び水２０ｍＬ中に注ぎ込み、抽出し、得られた有機層を水２０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をカラムクロマトグラフィーで精製して、式（３）の化合物（Ｒ１  〜Ｒ３＝上記に同じ、Ｒ４＝メチル基）（３ｂ）１２２ｍｇを得た。尚、カラムクロマトグラフィーによる分取ではΔ２−セフェム化合物のフラクションは存在しなかった。収率：９６％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ３.０５（ｓ，３Ｈ），３.５５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），  ３.７７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），４.９８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.９，９.１Ｈｚ，１Ｈ），６.２０（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），６.８２−７.４０（ｍ，９Ｈ）.
【００４０】
実施例３〜８
反応溶媒を以下の溶媒に変更して実施例２と同様の反応を行って、化合物（３ｂ）を得た。結果を表１に示した。各実施例におけるΔ２−セフェム化合物の生成割合は０.３％以下であった。
【００４１】
【表１】
0004535530.tif 000005
【００４２】
実施例９〜１３
炭酸ナトリウムを以下のアルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ土類金属炭酸塩に変更して実施例２と同様の反応を行って、化合物（３ｂ）を得た。結果を表２に示した。各実施例におけるΔ２−セフェム化合物の生成割合は０.４％以下であった。
【００４３】
【表２】
0004535530.tif 000006
【００４４】
実施例１４
化合物（１ａ）１ｇ及び炭酸ナトリウム３６０ｍｇを秤取り、３〜５℃に冷却したＤＭＦ１０ｍＬ及びｐ−トルエンスルホニルクロリド６４８ｍｇを加え、３〜５℃で２時間撹拌した。以下、実施例２と同様に後処理して、式（３）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基、Ｒ４＝ｐ−トリル基）（３ｃ）１.２６ｇを得た。尚、カラムクロマトグラフィーによる分取ではΔ２−セフェム化合物のフラクションは確認されなかった。収率：９６％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ２.３７（ｓ，３Ｈ），３.４２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.７７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４.９９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.８１（ｄｄ，Ｊ＝４.８，８.７Ｈｚ，１Ｈ),  ６.０５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），６.７７（ｓ，１Ｈ），７.１５−７.４９（ｍ，１９Ｈ）．
【００４５】
実施例１５
化合物（１ｂ）１ｇ及び炭酸ナトリウム３６７ｍｇを秤取り、３〜５℃に冷却したＤＭＦ１０ｍＬ及びｐ−トルエンスルホニルクロリド７１５ｍｇを加え、３〜５℃で２時間撹拌した。以下、実施例２と同様に後処理して、式（３）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル基、Ｒ４＝ｐ−トリル基）（３ｄ）１.２７ｇを得た。尚、カラムクロマトグラフィーによる分取ではΔ２−セフェム化合物のフラクションは確認されなかった。収率：９５％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ２．４５（ｓ，３Ｈ），３.３４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３.５７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.６２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３.６４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），４.９４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），４.９８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.７９（ｄｄ，Ｊ＝４.８，９.０Ｈｚ，１Ｈ），６.１７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８５−７.７５（ｍ，１３Ｈ）．
【００４６】
実施例１６
化合物（１ａ）３００ｍｇ及び炭酸ナトリウム１０８ｍｇを秤取り、３〜５℃に冷却したＤＭＦ３ｍＬ及びトリフルオロメタンスルホニルクロリド０.１２ｍＬを加え、３〜５℃で２時間撹拌した。以下、実施例２と同様に後処理して、式（３）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基、Ｒ４＝トリフルオロメチル基）（３ｅ）３４９ｍｇを得た。尚、カラムクロマトグラフィーによる分取ではΔ２−セフェム化合物のフラクションは確認されなかった。収率：９２％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ３.５０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.８２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４.０３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５.３２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.９４（ｓ，１Ｈ），７.２０−７.５４（ｍ，１５Ｈ），９.２６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）．
【００４７】
実施例１７
化合物（１ｂ）３００ｍｇ及び炭酸ナトリウム１１９ｍｇを秤取り、３〜５℃に冷却したＤＭＦ３ｍＬ及びトリフルオロメタンスルホニルクロリド０.１３ｍＬを加え、３〜５℃で２時間撹拌した。以下、実施例２と同様に後処理して、式（３）の化合物（Ｒ１＝フェニルアセトアミド基、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−メトキシベンジル基、Ｒ４＝トリフルオロメチル基）（３ｆ）３４８ｍｇを得た。尚、カラムクロマトグラフィーによる分取ではΔ２−セフェム化合物のフラクションは確認されなかった。収率：９０％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ３.３６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.５７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.６５（ｄ，Ｊ＝１６  Ｈｚ，１Ｈ），３.６９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），  ４.９８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ），５.１４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.３３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.８５（ｄｄ，Ｊ＝４.６，８.６Ｈｚ，１Ｈ），６.１９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），６.８３−７.４０（ｍ，９Ｈ）．
【００４８】
実施例１８〜２２
反応温度を以下の温度に変更して実施例２と同様の反応を行って、化合物（３ｂ）を得た。結果を表３に示した。各実施例におけるΔ２−セフェム化合物の生成割合は０.５％以下であった。
【００４９】
【表３】
0004535530.tif 000007
【００５０】
実施例２３
式（１）の化合物 (Ｒ１＝ｐ−ＣＨ３Ｏ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ＝Ｎ−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチル基）（１ｃ）３００ｍｇ及び炭酸ナトリウム１１７ｍｇを秤取り、３〜５℃に冷却したＤＭＦ３ｍＬ及びメタンスルホニルクロリド０.０９ｍＬを加え、３〜５℃で２時間撹拌した。以下、実施例２と同様に後処理して、式（３）の化合物（３ｇ）３１８ｍｇを得た。収率：９２％（Δ２−セフェム化合物含有率：０.２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ２.７２（ｓ，３Ｈ），２.５６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.３４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），６.８８−７.７６（ｍ，１４Ｈ），６.９８（ｓ，１Ｈ），８.４６（ｓ，１Ｈ）．
【００５１】
尚、実施例２〜２２で用いたカラムクロマトグラフィーの展開溶媒はベンゼン：ヘキサン＝４：１〜６：１である。
【００５２】
参考例４［化合物（３ａ）からセフチブテンの合成］
実施例1で得られた化合物（３ａ）をＰure ＆ Ａppl. Ｃhem.，５９，１０４１（１９８７）記載の方法によりセフチブテンへと誘導することができる。
化合物（３ａ）を塩化メチレン溶媒下に五塩化燐／ピリジン試薬と反応させた後、反応液を−３５℃に冷却し、メタノールで処理して、７−アミノ−３−メタンスルホニルオキシセフェム塩酸塩（４）を得る。化合物（４）を酢酸中亜鉛を作用させて還元し、７−アミノ−３−セフェム塩酸塩（５）を得、塩基存在下に酸クロライド（６）を反応させて、前駆体（７）を得る。前駆体（７）の最終の脱保護反応を経て、セフチブテンに導くことができる。
【００５３】
【化７】
0004535530.tif 000008
【００５４】
［式中、Ｐｈはフェニル基、Ｚはベンゾイル基、ＰＲＮは基−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２を示す。］
【００５５】
参考例５［化合物（３ａ）からセフィキシムの合成］
実施例1で得られた化合物（３ａ）を特願平１１−２４７２７２号記載の方法により、３−ビニル−３−セフェム化合物（８）に導き、塩化メチレン溶媒下に五塩化燐／ピリジン試薬と反応させた後、反応液を−３５℃に冷却し、メタノールで処理して、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム塩酸塩（９）を得る。化合物（９）にフェノールを加え、４５℃で１時間反応させて、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（１０）を得る。化合物（１０）を特公昭６３−２０４３５号公報記載の方法により、７位側鎖との反応、最終の脱保護反応を経て、セフィキシムへと導くことができる。
【００５６】
【化８】
0004535530.tif 000009
【００５７】
【発明の効果】
本発明では、広範囲な抗菌スペクトルを有する有用な非天然型抗菌剤の中間体である３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物を、殆どΔ２−セフェム化合物を副生させることなく、高純度で且つ高収率で製造することができる。