【手続補正書】
【提出日】平成17年11月30日(2005.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】  明細書
【発明の名称】  皮膚外用剤
【特許請求の範囲】
【請求項１】  パラオ共和国のウルクタープル島のミルキーウェイにある白色の海泥を配合してなることを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】  パラオ共和国のウルクタープル島のミルキーウェイにある白色の海泥を水および／または親水性有機溶媒で抽出した溶媒抽出物を配合してなることを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項３】  パラオ共和国のウルクタープル島のミルキーウェイにある白色の海泥を配合してなることを特徴とする化粧品。
【請求項４】  パラオ共和国のウルクタープル島のミルキーウェイにある白色の海泥を水および／または親水性有機溶媒で抽出した溶媒抽出物を配合してなることを特徴とする化粧品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は肌の美白に非常に効果があり、肌を滑らかにし、且つ安全性の高い皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚は各種の人の器官にあって、唯一、外界と接する器官である。このため、外界の影響を直接受けることになる。その原因となるものは、光、温度、湿気、異物などの影響を受けることになるが、傷や一部の炎症などは時間とともに解消していくが、なかなか影響が解消せず、或いは蓄積されていくものもある。たとえば、日焼けなどによる、炎症や肌の黒化、皺などが例示される。その中で、肌の黒化、しみ、そばかすは、メラニンの生成と排泄のバランスが崩れ、表皮細胞内にメラニンが過剰に蓄積したものである。これらの原因には遺伝的要素もあるが、紫外線すなわち、日光によって助長される。そしてこの作用を抑えるために各種の美白剤がすでに知られている。例示すれば、アスコルビン酸、またはその誘導体、プラセンタエキス、ハイドロキノン、またはハイドロキノン誘導体（アルブチン）、コウジ酸、システイン、コロイド硫黄、各種の植物エキス等が知られており、これらを配合した美白化粧料が提案されている。また、サンゴの粉末は特許登録第２８９００２７号や特開２０００−３５５５１５号公報によって化粧品に応用することが示されているが、保湿作用又は抗炎症作用、皮膚のかさつき感の抑制等の用途に用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、製剤中の安定性が不十分であったり、アレルギー、皮膚刺激性等、皮膚の安全性の面で問題があったり、効果が不十分であったりして、必ずしも、満足する美白剤はなく、より有効な美白剤が求められている。さらには、美白以外の効果も有している原料が期待されており、肌の美白作用が強くさらにその他肌に有効な効果を持ち、安全性や安定性に優れた化粧料の成分を検討した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討した結果、パラオ共和国のある地域の白色の海泥が本発明の主旨にもっとも合致することがわかった。さらに具体的に述べると、パラオ共和国のウルクタープル島のミルキーウェイ（Ｍｉｌｋｙ  Ｗａｙ）の白色の海泥（Ｗｈｉｔｅ  Ｃｌａｙ）が、肌の美白や、日焼けした肌に、また、荒れ肌などに有効なことがわかった。この白色の海泥は、珊瑚等が化石化等をして堆積したものと思われるが、他の地域の同様な白い泥やサンゴの粉末では効果がほとんどなく、この地域の白色の海泥のみ非常に有効性を示した。種々化学分析を行ったが、有効性物質は同定できなかったが、熱水で抽出される部分にチロシナーゼ活性阻害成分が存在することがわかった。
【０００５】
この白色の海泥を採取し、必要により水で洗浄し、不要物を除き、また、必要により加熱滅菌等を行い、或いは、用途によっては、粒子をさらに細かくする工程を加えることも１つの方法である。これを化粧品に利用する。特に剤形に限定されることはないが、ローション等で利用する場合は白濁し透明剤形にはならない。また、製品の粘度によっては使用前に攪拌等を必要とし、ローション等では注意が必要である。さらに、この白色の海泥を抽出したものを利用することも可能である。抽出方法は水、或いは水と親水性有機溶媒の組み合わせで抽出すればよいことが判明した。親水性有機溶媒としては、エタノール、メタノール、ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリンなどが例示される。抽出は攪拌や加熱を加えると効率があがる。特に水のみで抽出する場合は加熱する必要がある。抽出したものを必要により溶媒を除去して用いる。この場合は白い泥をそのまま用いるときと異なり、使用の制限は少なくなる。
【０００６】
上記のように処理した白色の海泥、或いは白色の海泥の抽出物は、さまざまな剤型に配合することができる。例えば、ローション類、乳液類、ジェル、クリーム類、美容液、軟膏類、パック類、入浴剤等任意の剤型より選択することができる。
【０００７】
これらの剤型を処方化するために、ミンク油、ヒマシ油、オリーブ油、月見草油、ヤシ油、マカデミアナッツ油等の天然動植物油脂；ホホバ油、ミツロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等のロウ；ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール等の高級アルコール；パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘニン酸、ラノリン脂肪酸等の高級脂肪酸；流動パラフィン、固形パラフィン、スクワラン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス等の高級脂肪族炭化水素；ブチルステアレート、ヘキシルラウレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、セチルイソオクタノエート、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール等の合成エステル油；メチルシリコーン、メチルフェニルシリコーン等のシリコーン油等のシリコーン誘導体；
【０００８】
界面活性剤としては、アルキル硫酸塩、脂肪酸塩、アルキルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのリン酸塩や硫酸塩等のアニオン性界面活性剤；グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤；アルキルベタイン、ホスホベタイン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール及びこれらのリゾ体の他、ホスホファチジン酸とその塩等の両面活性剤；
【０００９】
エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール等の糖アルコール類、グリセリン類のエチレンオキシド（以下、ＥＯと略記）、プロピレンオキシド（以下、ＰＯと略記）付加物、糖アルコール類のＥＯ、ＰＯ付加物、ガラクトース、グルコース、フルクトース等の単糖類とそのＥＯ、ＰＯ付加物、マルトース、ラクトース等の多糖類とそのＥＯ、ＰＯ付加物等の保湿剤；
【００１０】
トコフェロール、酢酸トコフェロール、ビタミンＣ、アラントイン、胎盤抽出物、エラスチン、アルブチン、コラーゲン、トリクロサン、トリクロロカルバン、グリチルリチン酸ジカリウム、メチルパラベン、ブチルパラベン等の薬剤等が挙げられる。
【００１１】
【実施例】
以下に製造例、実施例によって、更に具体的に説明するが、本発明は、この製造例、実施例によって、限定されるものでないことは云うまでもない。
【００１２】
〔製造例１〕
パラオ共和国のウルクタープル島ミルキーウェイで採取した白色の海泥を水で洗い、ミキサーで粉砕した。
【００１３】
〔製造例２〕
製造例１を１０ｇ取り、３０ｍｌの蒸留水を加えて１００℃、２時間、２回抽出して
抽出液を得た。この抽出液の固形分は０．９７％であった。
【００１４】
実施例−１  クレイパック
Ａ
製造例１                                      ３０．０重量部
酸化チタン                                      ２．０重量部
ポリオキシエチレン（２０Ｅ．０）セチルエーテル  １．０重量部
１，３ブチレングリコール                      １０．０重量部
グリセリン                                    １０．０重量部
パラオキシ安息香酸メチル                        ０．１重量部
Ｂ
ポリビニルアルコール                            １．０重量部
精製水                                        ５０．０重量部
〈調製方法〉
Ａを５０℃で加温し、均一混合する。Ｂは常温で均一溶解する。Ａを撹拌しながらＢを徐々に加え均一混合する。撹拌しながら冷却し、３５℃で撹拌を止め放置する。
【００１５】
実施例−２  クリーム
Ａ
スクワラン                                    ２５．０重量部
ホホバ油                                        ５．０重量部
ミツロウ                                        ５．０重量部
セタノール                                      ３．０重量部
ステアリン酸モノグリセリン                      ２．０重量部
Ｂ
ポリオキシエチレン（２０モル）ソル
ビタンモノステアリン酸エステル                  ３．０重量部
製造例２                                      １０．０重量部
グリセリン                                      ７．０重量部
１，３ブチレングリコール                        ７．０重量部
パラオキシ安息香酸メチル                        ０．３重量部
精製水                                        ４１．７重量部
製法はＡ，Ｂそれぞれに加温し、攪拌しつつ、Ａに徐々にＢを加え、冷却した。
【００１６】
実施例−３  乳液
Ａ
モノミリスチン酸デカグリセリル                  ２．１重量部
水素添加大豆リン脂質                            ０．６重量部
ステアリン酸                                    ０．５重量部
ベヘニルアルコール                              １．６重量部
パルミチン酸セチル                              ０．６重量部
α−オレフィンオリゴマー                        ６．０重量部
２−エチルヘキサン酸セチル                      ６．０重量部
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル              ６．０重量部
製造例２                                        ２．０重量部
グリセリン                                      ５．０重量部
パラオキシ安息香酸                              ０．３重量部
Ｂ
精製水                                        ５４．２重量部
Ｃ
カルボキシビニルポリマー                        ０．１重量部
精製水                                        １０．０重量部
Ｄ
水酸化ナトリウム                              ０．０４重量部
精製水                                        ４．９６重量部
調製方法はＡ、Ｂともに８０℃で加温溶解し、ＢをＡにホモミキサー撹拌しながら徐々に加え、５，０００ｒｐｍで５分間乳化する。パドル撹拌しながらＣ、Ｄを加え、冷却し、４０〜３５℃で撹拌を止め、放置する。
【００１７】
実施例−４  化粧水
Ａ
グリチルリチン酸ジカリウム                      ０．２重量部
クエン酸                                        ０．１重量部
クエン酸ナトリウム                              ０．３重量部
精製水                                        ８２．９重量部
Ｂ
テトラオレイン酸Ｐ０Ｅ（６０）ソルビトール      ０．９重量部
モノオレイン酸ソルビタン                        ０．１重量部
オリーブ油                                      ０．１重量部
ジプロピレングリコール                          ５．０重量部
製造例２                                        ０．１重量部
エタノール                                    １０．０重量部
パラオキシ安息香酸                              ０．３重量部
調製方法はＡ、Ｂともに５０℃で加温溶解し、ＢをＡに撹拌しながら徐々に加え可溶化する。撹拌しながら冷却し、３０℃で撹拌を止め、放置する。
【００１８】
実施例−５  洗顔
Ａ
ラウリン酸                                      ２．０重量部
ミリスチン酸                                  １７．０重量部
パルミチン酸                                    ４．０重量部
ステアリン酸                                    ４．０重量部
ヤシ油脂肪酸カリウム                            ８．０重量部
ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド                  ３．０重量部
Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウム          １０．０重量部
濃グリセリン                                    ５．０重量部
１，３−ブチレングリコール                      ５．０重量部
製造例１                                        ５．０重量部
パラオキシ安息香酸                              ０．３重量部
Ｂ
水酸化カリウム                                  ５．５重量部
エデト酸四ナトリウム                            ０．２重量部
精製水                                        ２８．３重量部
調製方法は、Ａを８０℃に加温溶解する。Ｂは常温溶解する。ＢをＡに撹拌しながら徐々に加え均一溶解する。攪拌しながら冷却し、３５℃で撹拌を止め、放置する。
【００１９】
使用評価１
２３才から４８才の女性、２４名のうちランダムに選んだ１２名に実施例１から実施例５の５品を３ヶ月間使用してもらった（今までの化粧方法と同一の方法で使用してもらった）。
結果は、肌が白くなったと答えた人が１０人、肌荒れがなくなったと答えた人が７人、肌のキメが細かくなったと答えた人が８人、クスミがなくなったと答えた人が６人、今まで使用していた化粧品より実施例１〜５の方が使用してみたいと答えた人が１１人という結果であった。なお、肌に刺激や違和感を訴えた人はいなかった。
【００２０】
残りの１２名に、製造例１はサンゴ粉末に製造例２はサンゴ粉末を製造例２と同様に処理した抽出液に置き換えた実施例１〜５（すなわち比較例１〜５）を３ヶ月間使用してもらった。
結果は、肌が白くなったと答えた人が１人、肌荒れがなくなったと答えた人が２人、肌のキメが細かくなったと答えた人が１人、クスミがなくなったと答えた人が２人、今まで使用していた化粧品より比較例１〜５の方が使用してみたいと答えた人が１人という結果であった。なお、肌に刺激や違和感を訴えた人はいなかった。
【００２１】
使用評価２
２１才から３３才の女性５名で日焼けしたのち実施例４の化粧水を１日３回、使用してもらったところ、３名が顕著に、２名が通常より早く、火照りが収まり、肌の状態も早く通常に戻った。
【００２２】
使用評価３
２３才から３８才の女性、８名に実施例１のクレイパックと製造例１をサンゴ粉末に置き換えた実施例１（すなわち比較例１）を片顔ずつ１日１回、２月間使用してもらった。
その結果、７人が実施例の方が肌が白くなったと答え、６人が実施例の方が肌の荒れが少ないと答え、５人が実施例の方がクスミが少ないと答えた。いずれの項目でも比較例の方がよいと答えた人はいなかった。
【００２３】
製剤での有効性は確認されたが、どのようにして効果が出るのか、一部ではあるが実験してみたので、以下にその実験方法と結果を記す。
抗チロシナーゼ実験方法
［実験方法］
試験管に被検液を０．５ｍｌと、基質Ｌ−ｄｏｐａ溶液（０．０３％，１／１５Ｍリン酸緩衝液，ｐＨ６．８に溶解）を０．５ｍｌ加え、２５℃、１０分間加温した。
次に、ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ溶液（リン酸緩衝液に溶解）０．５ｍｌを加え、２５℃、５分間加温した。
反応後、４７５ｎｍにおける吸光度を測定した（Ｄ１）。
別に、基質を添加せず、同様の操作を行い、吸光度（Ｄ２）及び被検液無添加のｄｏｐａｃｈｒｏｍｅ生成量（Ｄ３）を測定し、以下の式によって阻害率を求めた。
阻害率＝（Ｄ３−Ｄ１）／（Ｄ３−Ｄ２）×１００
なお、被検液はパラオ共和国のウルクタープル島ミルキーウェイで採取した白色の海泥を３箇所から採取し、製造例２と同一の抽出を行った液を１５ｍｌに水１０ｍｌを加えたものを被検液１〜３とした（被検液１は製造例２の１５ｍｌに水１０ｍｌを加えたものである）。
また、サンゴ粉末を３種用意して上記と同一の方法で処理したものを被検液４〜６とした。
結果を以下に示す。
被検液１  阻害率  ６７．９％
被検液２  阻害率  ５７．３％
被検液３  阻害率  ６８．１％
被検液４  阻害率  １５．５％
被検液５  阻害率    ４．６％
被検液６  阻害率  １２．４％
このように、パラオ共和国のウルクタープル島ミルキーウェイで採取した白色の海泥の抽出物は抗チロシナーゼ能が強く認められたがサンゴ粉末は同様に処理しても抗チロシナーゼ能は認められなかった。
【００２４】
肌荒れ試験
［実験方法］
ハートレー系モルモット（雌性、６週齢、１群５匹）の背部を除毛し、３％ラウリル硫酸ナトリウム−白色ワセリン０．２ｇを３日間連続塗布して、肌荒れを作成した。肌荒れ作成部位を４分し、水、製造例２、サンゴ粉末熱水抽出液（抽出方法は製造例２と同一とした）を１ｍｌ、３回／日塗布し、（１箇所は無塗布）３日後観察により定められた判定基準に従い肌荒れ度を評価した。
判定基準は以下に記す。
紅斑、落屑ともほとんどみられない＝０
紅斑を伴わない軽度の落屑＝１
紅斑を伴わない中等度の落屑＝２
弱い紅斑を伴った落屑＝３
中等度の紅斑を伴った落屑＝４
著しい紅斑を伴った落屑＝５
実験結果は総評価点で表すと、精製水が２３点に対して、製造例２は５点であり、サンゴ粉末は１６点であった（ちなみに、無塗布部は２４点）。
この結果、製造例２は、肌荒れ改善に有効であると認められた。
【００２５】
以上のように有効性は確認されたので、皮膚外用剤として求められる品質の１つである安全性についても以下のように実験した。
皮膚一次刺激性試験
背部を除毛したハートレー系モルモット（１群５匹，体重３４０ｇ前後）の皮膚に０．２ｍｌ（製造例１は白色ワセリンに２０％分散させたものを０．２ｇ）貼付した。判定は、貼付後２４時間に一次刺激性の評点法により紅斑および浮腫を指標として行った。
その結果、製造例１および製造例２ともすべての動物において、何等、紅斑および浮腫を認めず陰性と判定された。
皮膚累積刺激性試験
側腹部を除毛したハートレー系モルモット（雌性，１群５匹，体重３４０ｇ前後）の皮膚に１日１回の頻度で、週５回，０．２ｍｌ（製造例１は白色ワセリンに２０％分散させたものを０．２ｇ）を塗布した。塗布は、４週にわたって、また除毛は各週の最終塗布日に行った。判定は、各週の最終日の翌日に一次刺激性の評点法により、紅斑および浮腫を指標として行った。
その結果、製造例１および製造例２いずれもすべての動物において、塗布後１〜４週目にわたり何等紅斑および浮腫を認めず陰性と判定された。
【００２６】
以上のように有効性、安全性が確認できたが、有効性の成分については熱水抽出される成分にあるということはわかったが、物質を特定するまでにはいたらなかった。参考に元素分析を行ったので以下の表１に記す（単位はμｇ／ｍｇ）。
【表１】
2002338452.tif 000001
【００２７】
【効果】
パラオ共和国のウルクタープル島のミルキーウェイにある白色の海泥、或いは白色の海泥の溶媒抽出物は抗チロシナーゼや肌荒れ防止効果がありこれらを配合した皮膚外用剤は美白、肌荒れ防止、クスミの予防等の有効性があり安全性も非常に高い。