(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ、すなわち
【化１】
0004511734.tif 000015
において
Ｒ1が、ＣＨ2ＯＲ10、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＨＲ10又はＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ2が、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯ−Ｒ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＯＲ10、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＣＯＮＨＲ10又はＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＨＲ10、Ｎ（Ｒ12）2、−ＮＨ−アシル−、−Ｏ−アシル−、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10、ＳＲ10、ＳＯ2Ｒ10、ＳＯ3Ｒ10、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＣＯＮＨＲ10又はＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ4が、Ｈ、Ａ、Ａｒ又は７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ5が、ＮＨ2、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）又はＨ2Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨにおいてその各第１級アミノ基が通常のアミノ保護基を備えていてもよいか又はＲ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10でモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてもよい基、又はＲ6−ＮＨ−であり、
Ｒ6が、１〜４個のＮ原子、Ｏ原子及び／又はＳ原子を有し、置換されていないか又はＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨ又は＝Ｏによりモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてもよい単核又は２核のヘテロ環であり、
Ｒ7、Ｒ8が、いずれも互いに独立に、欠落しているか、又はＨであるか、またはＲ7とＲ8が一緒になって一つの結合（ｂｏｎｄ）であり、
Ｚが、欠落しているか、又はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ1、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2又はＣＡ＝ＣＡ’であり、
Ｒ9が、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＲ11、ＮＨ2、ＮＨＲ12、Ｎ（Ｒ12）2、ＮＨ−アシル、Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ11、ＳＯＲ12、ＳＯ2  Ｒ12又はＳＯ3Ｈであり、
Ｒ10が、Ｈ、Ａ、Ａｒ又は７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ11が、Ｈ又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ12が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａが、Ｈ又は１〜１５個の炭素原子を有するアルキル又は３〜１５個の炭素原子を有するシクロアルキルであるが、これは置換されていないか、又はＲ9によりモノ置換、ジ置換又はトリ置換されており、そしてその中の１個、２個又は３個のメチレン基はＮ、Ｏ及び／又はＳにより置き換えられていてもよく、
Ａｒが、０、１、２、３又は４個のＮ原子、Ｏ原子、及び／又はＳ原子を有する単核又は２核の芳香族環系であるが、これは置換されていないか、又はＡ及び／又はＲ9によってモノ置換、ジ置換又はトリ置換されており、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そして
ｍ、ｎが、いずれも互いに独立に０、１、２、３又は４である
化合物、あるいはそれらの生理学的に受容し得る塩または溶媒化物。
【請求項２】
請求項１に従う式Ｉの化合物のエナンシオマー又はジアステレオマー。
【請求項３】
請求項１に従う式Ｉの下記の化合物、すなわち
ａ）（２ｓ）−３−｛２−（３−アミノプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキサミド）プロピオン酸、
ｂ）（２ｓ）−３−［２−｛３−（１Ｈ−イミダソール−２−イルアミノ）プロピル｝−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキサミド）プロピオン酸、
ｃ）（２ｓ）−３−［２−｛３−（１Ｈ−イミダソール−２−イルアミノ）プロピル｝−４−オキソクロマン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキサミド）プロピオン酸、
ｄ）（２ｓ）−３−［２−｛３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル｝−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキサミド）プロピオン酸、
ｅ）（２ｓ）−３−［２−｛３−（１Ｈ−ベンズイミダソール−２−イルアミノ）プロピル｝−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキサミド）プロピオン酸
及びそれらの生理学的に受容し得る塩類及び溶媒化物。
【請求項４】
請求項１に従う式Ｉの化合物及びそれらの塩類及び溶媒化物を製造するに当り、
ａ）式Ｉの化合物の官能性誘導体の１つから加溶媒分解剤又は水素化分解剤を用いる処理により式Ｉの化合物を遊離させるか、又は
ｂ）残基Ｒ1、Ｒ2及び／又はＲ5を、
ｉ）アミノ基をアミジン化剤と反応させることによりグアニジノ基に転化させ、
ｉｉ）エステルを加水分解し、
ｉｉｉ）カルボン酸を還元してアルコールにし、
ｉｖ）ヒドロキシアミジンを水素化によりアミジンに転化する
ことの少なくとも一つによって別の残基Ｒ1、Ｒ2及び／又はＲ5に転化させ、及び／又は式Ｉの塩基又は酸をその塩の１つに変えることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に従う式Ｉの化合物の少なくとも１つ、及び／又はそのものの生理学的に受容し得る塩又は溶媒化物の１つを含有することを特徴とする薬物調剤。
【請求項６】
請求項１に従う式Ｉの化合物及び／又はそのものの生理学的に受容し得る塩又は溶媒化物の１つを、固体、液体又は半流動体のビヒクル又は賦形薬の少なくとも１つと一緒に好適な投与型にすることを特徴とする、薬物調剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記式Ｉ、すなわち
【０００２】
【化２】
0004511734.tif 000002
【０００３】
において
Ｒ1が、ＣＨ2ＯＲ10、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＨＲ10又はＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ2が、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯ−Ｒ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＯＲ10、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＣＯＮＨＲ10又はＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＨＲ10、Ｎ（Ｒ12）2、−ＮＨ−アシル−、−Ｏ−アシル−、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10、ＳＲ10、ＳＯ2Ｒ10、ＳＯ3Ｒ10、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＣＯＮＨＲ10又はＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ4が、Ｈ、Ａ、Ａｒ又は７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ5が、ＮＨ2、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）又はＨ2Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨにおいてその各第１級アミノ基が通常のアミノ保護基を備えていてもよいか又はＲ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10でモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてもよい基、又はＲ6−ＮＨ−であり、
Ｒ6が、１−４個のＮ原子、Ｏ原子及び／又はＳ原子を有し、置換されていないか又はＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨ又は＝Ｏによりモノ置換、ジ置換又はトリ置換されていてもよい単核又は２核のヘテロ環であり、
Ｒ7、Ｒ8が、いずれも互いに独立に、欠落しているか、又はＨであるか、またはＲ7とＲ8が一緒になって一つの結合（ｂｏｎｄ）であり、Ｚが、欠落しているか、又はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ1、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2又はＣＡ＝ＣＡ’であり、
Ｒ9が、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＲ11、ＮＨ2、ＮＨＲ12、Ｎ（Ｒ12）2、ＮＨ−アシル、Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ11、ＳＯＲ12、ＳＯ2Ｒ12又はＳＯ3Ｈであり、
Ｒ10が、Ｈ、Ａ、Ａｒ又は７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ11が、Ｈ又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ12が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ａが、Ｈ又は１〜１５個の炭素原子を有するアルキル又は３〜１５個の炭原子を有するシクロアルキルであるが、これは置換されていないか、又はＲ9によりモノ置換、ジ置換又はトリ置換されており、そしてその中の１個、２個又は３個のメチレン基はＮ、Ｏ及び／又はＳにより置き換えられていてもよく、
Ａｒが、０、１、２、３又は４個のＮ原子、Ｏ原子、及び／又はＳ原子を有する単核又は２核の芳香族環系であるが、これは置換されていないか、又はＡ及び／又はＲ9によってモノ置換、ジ置換又はトリ置換されており、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そして
ｍ、ｎが、いずれも互いに独立に０、１、２、３又は４である
化合物及びそれらの生理学的に受容し得る塩及び溶媒化物に関する。
【０００４】
類似の化合物が、例えば国際特許出願ＷＯ９４／２９２７３、ＷＯ９６／００７３０及びＷＯ９６／１８６０２に開示されている。
【０００５】
本発明は、種々の有用な性質を有し、特に種々の医薬の製造に使用することのできる新規な化合物を見出すと言う目的に基づくものである。
【０００６】
式Ｉの化合物、及びそれらの塩類及び溶媒化物が良好な許容性とともに非常に有用な薬理学的諸性質を有することが見出された。中でもそれらは特に、αVインテグリン受容体の各種リガンドとの相互作用を阻害するインテグリン阻害剤として作用する。これらの化合物はインテグリンαVβ3及びαVβ5の場合に特別な活性を示す。これらの化合物はビトロネクチン受容体αVβ3に対して非常に特別に接着性受容体の拮抗剤として活性がある。
【０００７】
この作用は、例えばＪ．Ｗ．Ｓｍｉｔｈ等によってＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，１１００８−１１０１３及び１２２６７−１２２７１（１９９０）に記述されている方法に従って実演することができる。
【０００８】
Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５，８６４（１９９３）においてＢ．Ｆｅｌｄｉｎｇ−Ｈａｂｅｒｍａｎｎ及びＤ．Ａ．Ｃｈｅｒｅｓｈはインテグリンの、中でもビトロネクチン受容体αVβ3と関連する全ての現象及び症候群についての接着性受容体としてのインテグリンの重要性を記述している。
【０００９】
血管形成の源の血管インテグリンと細胞外礎質蛋白質との間の相互作用に対する依存性がＰ．Ｃ．Ｂｒｏｏｋｓ、Ｒ．Ａ．Ｃｌａｒｋ及びＤ．Ａ．Ｃｈｅｒｅｓｈによって  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４，５６９−７１（１９９４）に記述されている。
【００１０】
環状ペプチドによるこの相互作用の阻害、また従って血管形成性血管細胞のアポプトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）（計画細胞死）を開始させることの可能性が、Ｐ．Ｃ．Ｂｒｏｏｋｓ、Ａ．Ｍ．Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、Ｍ．Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ、Ｒ．Ａ．Ｒｅｉｓｆｅｌｄ、Ｔ．−Ｈｕ、Ｇ．Ｋｌｉｅｒ及びＤ．Ａ．Ｃｈｅｒｅｓｈにより  Ｃｅｌｌ  ７９，１１５７−６４（１９９４）に記述されている。
【００１１】
本発明に従う化合物も生きた細胞の対応する礎質蛋白質への接着を防止すること、また従って腫瘍細胞の礎質蛋白質への接着を防止することの実験的証明を、Ｆ．Ｍｉｔｊａｎｓ等：Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １０８，２８２５−２８３８（１９９５）の方法と同様に行なわれる細胞接着試験で与えることができる。
【００１２】
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  ９６，１８１５−１８２２（１９９５）においてＰ．Ｃ．Ｂｒｏｏｋｓ等は癌の制御のため、及び腫瘍により誘起される血管形成性疾患の処置のためのαVβ3拮抗剤を記述している。
【００１３】
本発明に従う式Ｉの化合物は従って、中でも腫脹、骨粗鬆症、骨組織崩壊性疾患の処置のため、及び血管形成の抑制のための薬学的活性化合物として使用することができる。
【００１４】
例えばフィブリノーゲンのフィブリノーゲン受容体（グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩa）に対するようなインテグリン受容体の種々のリガンドとの相互作用をブロックする式Ｉの化合物はＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬として、転移による腫瘍細胞の拡散を防止する。このことは次のような観測によって確かめられる。
【００１５】
局部的腫瘍からの腫瘍細胞の血管系の中への拡散は、それら腫瘍細胞と血小板との相互作用による微小凝集体（ミクロトロンビ）の形成によって起こる。それら腫瘍細胞はこの微小凝集体の中での保護によって遮蔽され、そして免疫系の細胞によって認識されない。
【００１６】
それら微小凝集体は血管壁の上に捕集されることができ、それによって腫瘍細胞が組織内へ更に浸透するのが促進される。ミクロトロンビの形成は、活性化された血小板の上のフィブリノーゲン受容体へのフィブリノーゲンの結合によって媒介されるので、ＧＰＩＩａ／ＩＩＩｂ拮抗剤は効果的な転移阻害剤と認めることができる。
【００１７】
フィブリノーゲン、フィブロネクチン及び（脱文）Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子の、血小板のフィブリノーゲン受容体への結合に加えて、式Ｉの化合物も他の、ビトロネクチン、コラーゲン及びラミニンのような接着性蛋白質の種々の細胞型の表面上の対応する受容体への結合を阻害する。それらは中でも、血小板血栓の形成を防止し、また従って血栓症、卒中、心筋梗塞、種々の炎症及び動脈硬化症の処置のために使用することができる。
【００１８】
これらの化合物の性質もヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ１−０４６２９６０に記述されている方法によって表わすことができる。フィブリノーゲンのフィブリノーゲン受容体への結合の阻害はヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ１−０３８１０３３に記述されている方法によって検出することができる。
【００１９】
血小板凝集の阻害作用は  Ｂｏｒｎ  の方法（Ｎａｔｕｒｅ  ４８３２，  ９２７−９２９，  １９６２）によって試験管内で示すことができる。
【００２０】
従って本発明は、血栓症、心筋梗塞、冠動脈性心疾患及び動脈硬化症の制御のためのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤としての請求項１に従う式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に受容し得る塩類並びに溶媒化物に関する。
【００２１】
本発明は更に、インテグリン阻害剤として使用するための医薬を製造するための請求項１に従う式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に受容し得る塩類並びに溶媒化物に関する。
【００２２】
本発明は中でも、疾病的血管形成性疾患、腫瘍、骨粗鬆症、炎症及び感染症の制御のための医薬を製造するための、請求項１に従う式Ｉの化合物及びそれらの受容し得る塩類並びに溶媒化物に関する。
【００２３】
式Ｉの化合物は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、種々の炎症、卒中、狭心症、腫脹、骨粗鬆症のような骨組織崩壊性疾患、例えば種々の炎症、眼科学的諸疾病、糖尿病性網膜症、斑状変性、近視、眼ヒストプラスマ症、リューマチ様関節炎、骨関節症、血管新生緑内障、腫瘍性大腸炎、クローン氏病（Ｃｒｏｈｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管形成後の反復狭搾症、ウィルス性感染症、細菌性感染症、真菌性感染症の予防及び／又は治療のため、急性腎臓障害及び創傷の治癒においてその治癒過程の補助のために、人及び獣医用の医薬において薬学的活性化合物として使用することができる。
【００２４】
式Ｉの化合物は医用生体材料、移植片、カテーテル又は心臓ペースメーカを用いる手術において抗微生物物質として使用することができる。ここでそれらは防腐作用を有する。その抗微生物活性の有効性は  Ｐ．Ｖａｌｅｎｔｉｎ−Ｗｅｉｇｕｎｄ等により  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  ２８５１−２８５５（１９８８）に記述された方法によって示すことができる。
【００２５】
本発明は更に、請求項１に従う式Ｉの化合物及びそれらの塩類並びに溶媒化物の製造方法に関するが、これは
ａ）式Ｉの化合物の官能性誘導体の１つから加溶媒分解剤又は水素化分解剤を用いる処理により式Ｉの化合物を遊離させるか、又は
ｂ）残基Ｒ1 、Ｒ2 及び／又はＲ5 を、例えば
ｉ）アミノ基をアミジン化剤と反応させることによりグアニジノ基に転化させ、
ｉｉ）エステルを加水分解し、
ｉｉｉ）カルボン酸を還元してアルコールにし、
ｉｖ）ヒドロキシアミジンを水素化によりアミジンに転化することによって別の残基Ｒ1 、Ｒ2 及び／又はＲ5 に転化させ、及び／又は式Ｉの塩基又は酸をその塩の１つに変えることを特徴とする。
【００２６】
式Ｉの化合物は少なくと１つのキラル中心を有し、従って多数の立体異性型で現れることができる。これら全ての型（例えばＤ型及びＬ型）及びそれらの混合物（例えばＤＬ型）が式Ｉに含まれる。
【００２７】
また、いわゆるプロドラッグの誘導体、すなわち、例えばアルキル基又はアシル基、糖類又はオリゴペプチド類で修飾され、そしてそれらが体内で容易に分解して本発明に従う活性化合物を与えるような式Ｉの化合物も本発明に従う化合物に含まれる。
【００２８】
これらの化合物の溶媒化物も本発明に従う化合物に包含される。これらの中では、例えば水（水和物）又はメタノールやエタノールのようなアルコールとの付加化合物があげられる。
【００２９】
以上及び以下においてあげられている略記号はそれぞれ下記を表わす：
Ａｃ            アセチル
ＢＯＣ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ又はＺ    ベンジロキシカルボニル
ＤＣＣＩ        ジクロロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＯＰＡ        （３，５−ジヒドロキシフェニル）アラニン
ＤＰＦＮ        ３，５−ジメチルピラゾ−ル−１−ホルムアミジニウムナイ
トレート
ＤＭＡＰ        ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣＩ        Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ′−（ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド
Ｅｔ            エチル
Ｆｍｏｃ        ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ            メチル
ＭＴＢエーテル  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｍｔｒ          ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル
ＨＯＮＳｕ      Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
Ｎｐ            ネオペンチル
ＯＢｎ          ベンジルエステル
ＯＢｕｔ        ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｏｃｔ          オクタノイル
ＯＭｅ          メチルエステル
ＯＥｔ          エチルエステル
Ｏｒｎ          オルニチン
ＰＯＡ          フェノキシアセチル
ＴＢＴＵ        Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ｐＴＳＳ塩      パラトルエンスルホン酸塩
Ｔｒｔ          トリチル（トリフェニルメチル）
Ｚ又はＣＢＺ    ベンジロキシカルボニル
多数回現れる全ての残基は同一であっても異なっていてもよく、すなわちこれらは互いに独立であると言うことが発明全体に当てはまる。
【００３０】
上の各式においてアルキルは好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、更に加えて、ペンチル、１−、２−又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−又は４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルである。
【００３１】
シクロアルキルは好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル又は３−メンチルである。シクロアルキルは、中でも２環のテルペンであり、カンファー−１０−イル残基が特に非常に好ましい。
【００３２】
アルキレンは好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンであるが、また更に、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン又はデシレンでもある。アラルキレンは好ましくはアルキレンフェニルであり、そして好ましくは例えばベンジル又はフェネチルである。
【００３３】
シクロアルキレンは好ましくはシクロプロピレン、１，２−又は１，３−シクロブチレン、１，２−又は１，３−シクロペンチレン、１，２−、１，３−又は１，４−シクロヘキシレンであり、また更に、１，２−、１，３−又は１，４−シクロヘプチレンでもある。
【００３４】
ＣＯ−Ａはアルカノイル又はシクロアルカノイルであり、そして好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル又はオクタデカノイルである。
【００３５】
アシルはＣ1〜Ｃ7のアシルであり、そして１、２、３、４、５、６又は７個の炭素原子を有し、そして好ましくは、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、トリフルオロアセチル又はベンゾイルである。
【００３６】
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アルカノイル、シクロアルカノイル及びアリールの好ましい置換基Ｒ9は、例えばＨａｌ、ＯＲ11、ＮＨＲ12、Ｎ（Ｒ12）2、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ11、ＳＯＲ12、ＳＯ2Ｒ12及び／又はＳＯ3Ｈであり、中でも例えば、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル又はフェニルスルホニルである。
【００３７】
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アルカノイル及びシクロアルカノイルの各残基においていずれも１個、２個又は３個のメチレン基は、Ｎ、Ｏ及び／又はＳで置き換えることができる。
【００３８】
Ar−ＣＯはアロイルであり、そして好ましくはベンゾイル又はナフトイルである。
【００３９】
Ar  は置換されていない、好ましくは（示されているように）モノ置換されているフェニル、特に好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−トリル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メチルチオフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メチルスルフィニルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ニトロフェニル、更に好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−、２−クロロ−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ−、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、２−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、３−クロロ−５−メチル−又は３−メチル−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−４−メチル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ−６−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メチル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−ブロモ−５−メチル−又は３−メチル−４−ブロモフェニル、２，４−又は２，５−ジニトロフェニル、２，５−又は３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−又は３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、ナフチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、ベンゾチアジアゾール−５−イル又はベンゾキサジアゾール−５−イルである。
【００４０】
更に、Ar  は好ましくは２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、更に好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、同−４−、又は同−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、同−３−又は同−５−イル、１−又は５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−又は同−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−又は同−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−又は同−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−又は同−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−又は同−５−イル、２−、３−、４−、５−又は６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−又は４−４−Ｈ−チオピラニル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、１−、２−、４−又は５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−又は７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−又は７−ベンズ−２，１，３−オキサチアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニルである。
【００４１】
アリーレンは Ar についてあげたと同じ意味を有するが、但しその芳香族系から次の隣接結合へもう１つの結合の手が結合している。
【００４２】
ヘテロシクロアルキレンは好ましくは１，２−、２，３−又は１，３−ピロリジニル、１，２−、２，４−、４，５−又は１，５−イミダゾリジニル、１，２−、２，３−又は１，３−ピラゾリジニル、２，３−、３，４−、４，５−又は２，５−オキサゾリジニル、１，２−、２，３−、３，４−又は１，４−イソキサゾリジニル、２，３−、３，４−、４，５−又は２，５−チアゾリジニル、２，３−、３，４−、４，５−又は２，５−イソチアゾリジニル、１，２−、２，３−、３，４−又は１，４−ピペリジニル、１，４−又は１，２−ピペラジニル、更に好ましくは、１，２，３−テトラヒドロトリアゾール−１，２−又は同−１，４−イル、１，２，４−テトラヒドロトリアゾール−１，２−又は同−３，５−イル、１，２−又は２，５−テトラヒドロテトラゾリル、１，２，３−テトラヒドロオキサジアゾール−２，３−、同−３，４−、同−４，５−又は同−１，５−イル、１，２，４−テトラヒドロオキサジアゾール−２，３−、同−３，４−又は同−４，５−イル、１，３，４−テトラヒドロチアジアゾール−２，３−、同−３，４−、同−４，５−又は同−１，５−イル、１，２，４−テトラヒドロチアジアゾール−２，３−、同−３，４−、同−４，５−又は同−１，５−イル、１，２，３−チアジアゾール−２，３−、同−３，４−、同−４，５−又は同−１，５−イル、２，３−又は３，４−モルホリニル、２，３−、３，４−又は２，４−チオモルホリニルである。
【００４３】
Ｒ6 は単環式又は２環式のヘテロサイクルであり、好ましくは２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、更に好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、同−４−又は同−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、同−３−又は同−５−イル、１−又は５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−又は同−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−又は同− 5−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−又は同−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−又は同−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−又は同−５−イル、２−、３−、４−、５−又は６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−又は４−４−Ｈ−チオピラニル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、１−、２−、４−又は５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−又は７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−又は７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニルである。
【００４４】
ヘテロサイクル基は、また、部分的に、又は完全に水素化されていてもよい。
【００４５】
従ってＲ6 は、例えば２，３−ジヒドロ−２−、同−３−、同−４−又は同−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、同−３−、同−４−又は同−５−フリル、テトラヒドロ−２−又は同−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−又は同−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、同−２−、同−３−、同−４−又は同−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、同−２−、同−３−、同−４−又は同−５−ピロリル、１−、２−又は３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、同−２−又は同−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、同−２−、同−３−、同−４−又は同−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、同−３−又は同−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、同−２−、同−３−又は同−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、同−２−、同−３−、同−４−、同−５−又は同−６−ピリジル、１−、２−、３−又は４−ピペリジニル、２−、３−又は４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、同−３−又は同−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、同−４−又は同−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、同−３−又は同−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、同−２−、同−４−又は同−５−ピリミジニル、１−、２−又は３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、同−２−、同３−、同−４−、同−５−、同−６−、同−７−又は同−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、同−２−、同−３−、同−４−、同−５−、同−６−、同−７−又は同−８−イソキノリルであることもできる。
【００４６】
上述したヘテロサイクル環はまた、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨ又は＝Ｏによってモノ−、ジ−又はトリ置換されていることもできる。
【００４７】
Ｒ6 は特に非常に好ましくは、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−アルキル−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル又は１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルである。
【００４８】
Ｒ1は特に例えば、ヒトロキシメチル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＮＭｅ2又はＣＯＮＥｔ2である。
【００４９】
Ｒ1 は特に非常に好ましくはカルボキシル又はエトキシカルボニルである。
【００５０】
Ｒ2 は特に例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル、フェニルスルホニル、又はベンジルスルホニルである。
【００５１】
Ｒ2 は特に非常に好ましくは、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、フェニルスルホニル又はベンジルスルホニルである。
【００５２】
Ｒ3は好ましくは例えば、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、アセトキシ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＭｅ又はＣＯＮＭｅ2である。Ｒ3は特に非常に好ましくはＨである。
【００５３】
Ｒ4 は好ましくは例えば、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルである。Ｒ4 は特に非常に好ましくはＨである。
【００５４】
Ｒ9は好ましくは例えば、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、アセトキシ、シアノ、ニトロ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニル又はＳＯ3Ｈである。Ｒ9は特に非常に好ましくはＨである。
【００５５】
Ｒ11はＨ又は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルであるが、好ましくはＨである。
【００５６】
従って、本発明は特に、上述した少なくとも１つの残基が上にあげた好ましい意味のものを有する式Ｉの化合物に関する。化合物の若干の好ましい群は下記の副次式ＩａないしＩｎにより表わすことができるが、これらは式Ｉに相当し、そして詳細に示されていない残基は式Ｉにあげた意味を有するけれども、但しその際
ＩａにおいてＲ3はＨであり、
ＩｂにおいてＲ3はＨであり、そしてＲ2はＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10であり、
ＩｃにおいてＲ3はＨであり、Ｒ2はＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10であり、そしてＲ10はＨ、Ａ、Ａｒ、又は７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｉｄにおいてｍは０であり、
Ｉｅにおいてｍは０であり、そしてＲ3はＨであり、
ＩｆにおいてＲ3はＨであり、Ｒ2はＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10であり、そしてｍは０であり、
ＩｇにおいてＲ3はＨであり、Ｒ2はＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10であり、そしてＲ10はＨ、Ａ、Ａｒ、又は７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、そしてｍは０であり、
ＩｈにおいてＲ3はＨであり、Ｒ2はＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10であり、そしてＲ10はＨ、Ａ、Ａｒ、又は７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、そしてＡはＨ、又は１〜１５個の炭素原子を有する不飽和のアルキルであるか、又は３〜１５個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ａｒはフェニル又はナフチルであり、そしてｍは０であり、
ＩｉにおいてＲ6は１ないし４個の窒素原子を有する単環又は２環のヘテロ環であって、これは置換されていないか又はＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨ又は＝Ｏによりモノ−、ジ−又はトリ置換されていることができ、
ＩｊにおいてＲ3はＨであり、Ｒ2はＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10であり、そしてＲ10はＨ、Ａ、Ａｒ、又は７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、そしてｍは０であり、Ｒ6は１ないし４個の窒素原子を有する単環又は２環のヘテロ環であって、これは置換されていないか又はＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2＝ＮＨ又は＝Ｏによりモノ−、ジ−又はトリ置換されていることができ、
ＩｋにおいてＺは存在せず、
ＩｌにおいてＺは存在せず、そしてＲ3はＨであり、
ＩｍにおいてＺは存在せず、Ｒ3はＨであり、そしてＲ2はＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10であり、
ＩｎにおいてＺは存在せず、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、Ｒ2はＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10であり、Ｒ10はＨ、Ａ、Ａｒ、又は７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、Ｒ6は１ないし４個の窒素原子を有する単環又は２環のヘテロ環であって、これは置換されていないか又はＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨ又は＝Ｏによりモノ−、ジ−又はトリ置換されていることができ、ＡはＨ又は１〜６個の炭素原子を有する置換されていないアルキルであり、Ａｒはフェニル又はナフチルであり、そしてｍは０である。
【００５７】
特に好ましい化合物群は、それぞれ下にあげる式Ｉを有するそれらである。
ａ）
【００５８】
【化３】
0004511734.tif 000003
【００５９】
の式において
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＲ10、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＨＲ10又はＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ5は、ＮＨ2、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）又はＨ2Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ或いはＲ6−ＮＨ−であり、
Ｒ6は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル又はピリジン−２−イルであり、
Ｒ7、Ｒ8は、いずれも互いに独立に、存在しないか、又はＨであるか、またはＲ7とＲ8が一緒になって一つの結合（ｂｏｎｄ）であり、
Ｚは、存在せず、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒ又はベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ｒ12は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａは、Ｈであるか、又は１〜１５個の炭素原子を有する置換されていないアルキル又は３〜１５個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ａｒは、フェニル又はナフチルであり、
ｍは、０であり、
ｎは、２、３又は４である
化合物及びそれらの生理学的に受容し得る塩類並びに溶媒化物。
ｂ）
【００６０】
【化４】
0004511734.tif 000004
【００６１】
の式において
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＲ10、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＨＲ10又はＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ4は、Ｈ又はＲ12であり、
Ｒ5は、ＮＨ2、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）又はＨ2Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨであって、その際各第１級アミノ基は慣用的なアミノ保護基を備えていてもよく、又はＲ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10によりモノ−、ジ−又はトリ置換されていることができ、或いはＲ6−ＮＨ−であり、
Ｒ6は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダソール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−アルキル−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル又は１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルであり、
Ｒ7、Ｒ8は、いずれも互いに独立に、存在しないか、又はＨであるか、またはＲ7とＲ8が一緒になって一つの結合（ｂｏｎｄ）であり、
Ｚは、存在せず、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒ  或いは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ｒ12は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａは、Ｈであるか、又は１〜６個の炭素原子を有する置換されていないアルキルであり、
Ａｒは、フェニル又はナフチルであり、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そして
ｍは、０であり、
ｎは、２、３又は４である
化合物及びそれらの生理学的に受容し得る塩類並びに溶媒化物。
ｃ）
【００６２】
【化５】
0004511734.tif 000005
【００６３】
の式において
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＲ10、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＨＲ10又はＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ4は、Ｈ又はＲ12であり、
Ｒ5は、ＮＨ2、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）又はＨ2Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨであって、その際各第１級アミノ基は慣用的なアミノ保護基を備えていてもよく、又はＲ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10によりモノ−、ジ−又はトリ置換されていることができ、或いはＲ6−ＮＨ−であり、
Ｒ6は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダソール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−アルキル−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル又は１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルであり、
Ｒ7、Ｒ8は、いずれも互いに独立に、存在しないか、又はＨであるか、またはＲ7とＲ8が一緒になって一つの結合（ｂｏｎｄ）であり、
Ｚは、存在しないか、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ＝ＣＨであり、
Ｒ9は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＲ11、ＮＨ2、ＮＨＲ12、Ｎ（Ｒ12）2、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ11、ＳＯＲ12、ＳＯ2Ｒ12又はＳＯ3Ｈであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒ或いは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ11は、Ｈであり、Ｒ12は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａは、Ｈであるか、又は１〜６個の炭素原子を有する置換されていないアルキルであり、
Ａｒは、フェニル又はナフチルであるが、これは置換されていないか、又はＡ及び／又はＲ9によってモノ−、ジ−又はトリ置換されており、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そして
ｍは、０であり、
ｎは、２、３又は４である
化合物及びそれらの生理学的に受容し得る塩類並びに溶媒化物。
ｄ）
【００６４】
【化６】
0004511734.tif 000006
【００６５】
の式において
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＲ10、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＨＲ10又はＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ4は、Ｈ又はＲ12であり、
Ｒ5は、ＮＨ2、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）又はＨ2Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨであって、その際各第１級アミノ基は慣用的なアミノ保護基を備えていてもよく、又はＲ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10又はＳＯ2Ｒ10によりモノ−、ジ−又はトリ置換されていることができ、或いはＲ6−ＮＨ−であり、
Ｒ6は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダソール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−アルキル−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル又は１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルであり、
Ｒ7、Ｒ8は、いずれも互いに独立に、存在しないか、又はＨであるか、またはＲ7とＲ8が一緒になって一つの結合（ｂｏｎｄ）であり、
Ｚは、存在せず、
Ｒ9は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＲ11、ＮＨ2、ＮＨＲ12、Ｎ（Ｒ12）2、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ11、ＳＯＲ12、ＳＯ2Ｒ12又はＳＯ3Ｈであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒ或いは７〜１４個の炭素原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ11は、Ｈ又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ12は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａは、Ｈであるか、又は１〜６個の炭素原子を有する置換されていないアルキルであり、
Ａｒは、フェニル又はナフチルであるが、これは置換されていないか、又はＡ及び／又はＲ9によってモノ−、ジ−又はトリ置換されており、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そして
ｍは、０であり、
ｎは、１、２、３又は４である
化合物及びそれらの生理学的に受容し得る塩類並びに溶媒化物。
【００６６】
式Ｉの化合物及びそれらを製造するための出発物質も、文献（例えば、スツットガルトの  Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ  刊行、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅのような標準的著作において）に記述されているような公知の方法によって他の態様で、すなわち、公知であって上述した反応に適当な反応条件のもとで作られる。この場合に公知の種々の変法を利用することができるが、ここでは詳細には述べない。
【００６７】
所望の場合にはそれら出発物質も、それらが反応混合物から分離されるのではなくて、直ちに更に反応して式Ｉの化合物を与えるようにその場で形成させることもできる。
【００６８】
式Ｉの化合物は好ましくは、式Ｉの化合物をそれらの官能性誘導体から加溶媒分解剤又は水素化分解剤を用いる処理によって遊離させることにより得ることができる。
【００６９】
加溶媒分解又は水素化分解のための好ましい出発物質は、その他が式Ｉに相当するけれども１つ以上の遊離のアミノ基及び／又はヒドロキシル基の代わりに対応する保護されたアミノ基又はヒドロキシル基を含むもの、好ましくは１個の窒素原子に結合している水素原子の代わりにアミノ保護基を担持しているもの、中でもＨＮ基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ基を担持しているもの、及び／又はヒドロキシル基のＨ原子の代わりに、１個のヒドロキシ保護基を担持しているもの、例えば式Ｉに相当するけれども−ＣＯＯＨ基の代わりにＲ”がヒドロキシ保護基であるような−ＣＯＯＲ”基を担持しているものである。
【００７０】
多数の（同一又は異なった）保護されたアミノ基及び／又はヒドロキシル基が出発物質の分子の中に存在していることも可能である。存在する保護基が互いに異なっているときは、多くの場合にそれらは選択的に除去することができる。
【００７１】
「アミノ保護基」の表現は一般に知られており、そしてアミノ基を種々の化学反応から保護する（又はブロックする）のに適しているけれども所望の化学反応がその分子の中の別な部分において実施されてしまった後で容易に除去できる基に関する。この型の典型的な基は中でも、置換されていないか、又は置換されたアシル基、アリール基、アラルコキシメチル基又はアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（又は反応列）の後で除去されるので、その性質及び大きさは特別には重大ではないけれども、１ないし２０個、中でも１ないし８個の炭素原子を有するものが好ましい。「アシル基」の表現は本発明の方法との関連においてその最も広い意味で解釈されるべきである。これは脂肪族、芳香脂肪族、芳香族又はヘテロ環状のカルボン酸又はスルホン酸から導かれるアシル基を含み、そして中でもアルコキシカルボニル、アリーロキシカルボニル、そして特にアラルコキシカルボニル基を含む。この型のアシル基例はアセチル、プロピオニル、ブチリルのようなアルカノイル、フェニルアセチルのようなアラルカノイル、ベンゾイル又はトリルのようなアロイル、ＰＯＡのようなアリーロキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル、ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メチルベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣのようなアラルキルオキシカルボニル、Ｍｔｒのようなアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル及びアセチルに加えてＢＯＣ及びＭｔｒである。
【００７２】
このアミノ保護基の除去は（用いた保護基に依存して）例えば強酸を用いて、好都合にはＴＦＡ又は過塩素酸を用いて行なわれるが、また塩酸や硫酸のような他の無機強酸類、トリクロロ酢酸のような有機強カルボン酸或いはベンゼンスルホン酸やｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸を用いても実施される。追加的な不活性溶媒が存在していることは可能ではあるけれども常に必要とするわけではない。好適な不活性溶媒は好ましくは有機性の、例えば酢酸のようなカルボン酸類、テトラヒドロフランやジオキサンのようなエーテル類、ＤＭＦのようなアミド類、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類、更にはまたメタノール、エタノール又はイソプロパノールのようなアルコール類並びに水である。更に、上述した溶媒類の混合物が適当である。ＴＦＡは追加的な溶媒を添加することなく過剰に用いられ、過塩素酸は酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率の混合物の形で用いられる。離脱のための反応温度は好都合には約０O と約５０O との間であり、この反応は好ましくは１５o と３０o との間（室温）において行なわれる。
【００７３】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ及びＭｔｒの各基は好ましくは、例えばジクロロメタンの中でＴＦＡを用いて、又はジオキサンの中で約３ないし５ＮのＨＣｌを用いて１５−３０o において除去することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦの中のジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジンの約５−５０％濃度の溶液を用いて１５−３０o において除去することができる。
【００７４】
水素化分解的に除去することのできる保護基（例えばＣＢＺ又はベンジル）は例えば、触媒（例えば、好都合には炭素のような担体の上のパラジウムのような貴金属触媒）の存在のもとに水素で処理することにより除去することができる。ここで適当な溶媒は、上に示したそれらであるけれども、特に、例えばメタノールやエタノールのようなアルコール類、或いはＤＭＦのようなアミド類である。一般に、水素化分解は約０o と１００o との間において約１バールと２００バールとの間の圧力において、好ましくは２０−３０o 及び１−１０バールにおいて実施される。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノールの中の５ないし１０％のＰｄ／Ｃの上で、或いはメタノール／ＤＭＦの中でＰｄ／Ｃの上で蟻酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて２０−３０o において良好に行なわれる。
【００７５】
式ＩにおいてＲ5 がＲ6−ＮＨ−である化合物は好ましくは、例えば後記の反応式１−３と同様な方法で得ることができる。
【００７６】
適当な不活性溶媒は、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような炭化水素類、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、４塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタンのような塩素化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサンのようなエーテル類、エチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル（メチルグリコール又はエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）のようなグリコールエーテル類、アセトン又はブタノンのようなケトン類、アセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、２硫化炭素、蟻酸又は酢酸のようなカルボン酸類、ニトロメタン又はニトロベンゼンのようなニトロ化合物類、エチルアセテートのようなエステル類、水、或いは上述した各溶媒の混合物である。
【００７７】
更に、Ｒ1 、Ｒ2 及び／又はＲ5 の残基をＲ1 、Ｒ2 及び／又はＲ5 の他の残基に転化させることも可能である。特に、カルボン酸エステルはカルボン酸に転化させることができる。すなわち、式Ｉのエステルを加水分解することが可能である。好都合には、これは上にあげたように、例えばジオキサン／水の中でＮａＯＨ又はＫＯＨを用い、０℃と６０℃との間の温度、好ましくは１０℃と４０℃との間の温度において加溶媒分解又は水素化分解によって行なわれる。
【００７８】
シアノ基のアミジノ基への転化は、例えばヒドロキシルアミンとの反応及び引き続くそのＮ−ヒドロキシアミジンの、例えばＰｄ／Ｃのような触媒の存在のもとでの水素による還元によって行なわれる。更に、慣用的なアミノ保護基を、上に記述したように、その保護基を加溶媒分解的に、又は水素化分解的に除去することによって水素で置き換えるか、或いは慣用的な保護基で保護されたアミノ基を加溶媒分解又は水素化分解により遊離させることによって水素と置き換えることができる。
【００７９】
Ｒ5がＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であるような式Ｉの化合物を製造するには、適当なアミノ化合物をアミジノ化剤で処理することができる。好ましいアミジノ化剤は１−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾール（ＤＰＦＮ）であるが、このものは好ましくはその硝酸塩の形で用いられる。その反応は好都合にはトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンのような塩基の添加とともに、不活性溶媒又は例えば水／ジオキサンのような溶媒混合物の中で０℃と１２０℃との間、好ましくは６０℃と１２０℃との間の温度において行なわれる。
【００８０】
式Ｉのアミジン〔Ｒ5＝−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2〕の製造のためには、式Ｉのニトリル（Ｒ5＝ＣＮ）にアンモニアを付加することができる。この付加は好ましくは、ａ）そのニトリルを公知の態様でＨ2Ｓを用いてチオアミドに転化し、これをアルキル化剤、例えばＣＨ3Ｉを用いて対応するＳ−アルキルイミドチオエステルに転化し、これがＮＨ3と反応して上記アミジンを与えるか、ｂ）そのニトリルを、例えばエタノールのようなアルコールを用いてＨＣｌの存在のもとに対応するイミドエステルに転化させ、そしてこれをアンモニアで処理するか、或いはｃ）そのニトリルを、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、そして次にその生成物を加水分解することにより、多段階で実施される。
【００８１】
更に、遊離のアミノ基は慣用的な態様で酸塩化物又は酸無水物を用いてアシル化させるか、或いは置換されていない、又は置換されたアルキルハロゲン化物を用いて、好都合にはジクロロメタン又はＴＨＦのような不活性溶媒の中で、及び／又はトリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在のもとに−６０o と＋３０o との間の温度でアルキル化させることができる。
【００８２】
式Ｉの塩基は、酸を用いて例えばこの塩基とその酸との当量をエタノールのような不活性溶媒の中で反応させ、そして引き続いて蒸発させることによって対応する酸付加塩に変えることができる。この反応において適当な酸は、中でも生理学的に受容され得る塩をもたらすようなそれである。すなわち、例えば硫酸、硝酸、塩酸又は臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、正燐酸のような燐酸類、スルファミン酸のような無機酸類を使用することができ、更にはまた有機酸類、なかでも、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、こはく酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、りんご酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ及び同ジスルホン酸、ラウリル硫酸のような、脂肪族、環状脂肪族、芳香脂肪族、芳香族又はヘテロ環の１塩基性又は多塩基性のカルボン酸類、スルホン酸類、又は硫酸類を用いることができる。例えばピクラートのような、生理学的に非受容性の酸を式Ｉの化合物の分離及び／又は精製のために用いることができる。
【００８３】
他方において、式Ｉの酸は塩基との反応によってこのものの生理学的に受容し得る金属塩又はアンモニウム塩に転化させることができる。ここで可能な塩類は中でも、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及びアンモニウムの塩類、また更に、例えばジメチメ−、ジエチル−又はジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−又はジイソプロピルアンモニウム塩、シクロヘキシル−又はジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩のような置換されたアンモニウム塩類、更にはまた、例えばアルギニンやリジンとの塩類である。
【００８４】
式Ｉの化合物は１つ以上のキラル中心を有し、そして従ってラセミ体又は光学的活性型で存在することができる。得られるラセミ体は機械的又は化学的に公知の種々の方法によってそれぞれのエナンシオマーに分離することができる。好ましくは、光学的に活性の分割剤との反応によってそのラセミ混合物からジアステレオマーが形成される。好適な分割剤は、例えばＤ型及びＬ型の、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデリン酸、りんご酸、乳酸又は種々の光学的に活性な、例えばβ−カンファースルホン酸のようなカンファースルホン酸類等の光学的に活性の酸類である。化学的に活性の分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン等）で充填されたカラムを用いるエナンシオマーの分割も有利であり、好適な溶離剤は、例えば容積比で８２／１５／３のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの混合物である。
【００８５】
もちろん、上に記述した方法に従う式Ｉの光学的活性の化合物を既に光学的に活性である各出発物質を用いて得ることも可能である。
【００８６】
本発明は更に、薬学的調剤を、中でも非化学的態様で調製するために式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に受容し得る塩類を使用する方法にも関する。この関連において、それらは少なくとも１つの固体、液体及び／又は半流動体のビヒクル又は賦形薬とともに、そして適当である場合には１つ以上の他の活性化合物との組み合わせにおいて適当な投与形にすることができる。
【００８７】
本発明は更に、式Ｉの化合物の少なくとも１つ及び／又はその生理学的に受容し得る塩の１つを含む薬物調剤に関する。
【００８８】
これら調剤は人の医術又は獣医術における薬剤として使用することができる。好適なビヒクルは腸管内（例えば経口）又は日経口的投与或いは局部的適用に適し、又は吸入スプレーの形での適用に適してこの新規化合物と反応しないような有機又は無機の物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースや澱粉のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、石油ゼリーである。タブレット、丸薬、被覆タブレット、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュース又はドロップが経口投与のために用いられ、特に坐薬は直腸投与のために用いられ、溶液、好ましくは油性又は水性溶液は、懸濁液エマルジョン又は体内埋植剤の他に、非経口的投与に用いられ、そして軟膏、クリーム又は粉末は局部的適用に用いられる。これらの新規化合物はまた、凍結乾燥させることができ、そして得られた凍結乾燥物は、例えば注射用調剤の製造に使用することができる。上にあげた各調剤は滅菌されることができ、及び／又は滑剤、防腐剤、安定化及び／又は湿潤化剤、乳化剤、浸透圧に作用を及ぼす塩類、緩衝物質、着色剤、香料等の種々の補助剤、及び／又は（脱文）更に他の活性物質、例えば１つ以上のビタミン類を含むことができる。
【００８９】
吸引スプレーとして投与するためには活性化合物を、噴出剤又は噴出剤混合物（例えばＣＯ2又はクロロフルオロ炭化水素類）の中に溶解させ、又は懸濁させて含むスプレーを使用することができる。好都合には、ここではその活性化合物を微細化した形で用い、その際生理学的に許容し得る１つ以上の追加的な溶媒、例えばエタノールが存在していてもよい。吸入用溶液を慣用的な吸入器によって投与することが出来る。
【００９０】
本発明はまた、式Ｉの化合物を治療用活性化合物として使用する方法にも関する。
【００９１】
式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に受容し得る塩類は種々の疾病、中でも病原的血管形成性障害、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、動脈硬化症、腫瘍、種々の炎症及び感染症の制御においてインテグリン阻害剤として使用することができる。
【００９２】
この関連において、本発明に従う物質は原則として、他の市販で入手できる公知のペプチド類と同様に投与することができるけれども、中でも米国特許ＵＳ−Ａ−４，４７２，３０５に記述されている化合物と同様に、好ましくは投与単位当り約０．０５ｍｇと５００ｍｇとの間、中でも０．５ｍｇと１００ｍｇとの間の投与量で投与することができる。日量投与量は好ましくは、体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇと２ｍｇとの間である。しかしながら各患者への投与量は、例えば用いたそれぞれの化合物の有効性、年齢、体重、健康度及び性別、及び排泄率、薬剤組み合わせ及び治療を適用するそれぞれの疾病の重度等の全ての因子に依存する。非経口的投与が好ましい。
【００９３】
以上及び以下において全ての温度は℃であげてある。以下の諸例に置いて「通常的に後処理する」は、必要の場合水を加え、そのｐＨを必要の場合その最終生成物の構成に依存して２と１０との間のｐＨに調節し、その混合物を酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出し、その有機相を分離し、硫酸ナトリウムの上で乾燥して蒸発させ、そしてその残渣をシリカゲルの上でのクロマトグラフィーによって、及び／又は結晶化によって精製することを意味する。
【００９４】
0004511734.tif 000007
例１
（２Ｓ）−３−｛２−［３−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピ
ル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチル
プロポキシカルボキサミド）プロピオン酸：
この化合物の合成は、例えば反応式１に示すように行なわれる。
【００９５】
無水エタノール１リットルの中に８０ｇ（０．３１モル）の３−アセチル−Ｌ−チロシンを懸濁させ、そしてこの混合物を８０℃において１２時間にわたり、７０ｇ（０．３７モル）のトルエン−４−スルホン酸の存在のもとに還流する。室温に冷却した後、５００ｍｌのＭＴＢエーテルを加え、そして析出した結晶を吸引濾過してＭＴＢエーテルで洗浄し、乾燥する。
【００９６】
収量：ｐＴＳＳ塩として９９．４ｇの３−アセチル−Ｌ−チロシンエチルエステル（“ＡＢ”）。
【００９７】
２０ｇ（４７．２ミリモル）の“ＡＢ”を、３２０ｍｌの水及び１６０ｍｌのＴＨＦの中に懸濁させ、そしていくつかに分けて攪拌しながら８ｇ（９４ミリモル）のＮａＨＣＯ3で処理する。次に１６０ｍｌのＴＨＦの中の８．６ｇ（５６ミリモル）のネオペンチルクロロホルメートの溶液を滴加し、そしてこの混合物を室温において３０分間攪拌し、そして通常的態様で後処理する。その残渣をＭＴＢエーテルから再結晶する。
【００９８】
収量：１６．１ｇ（９３％）のＮ−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボニル）−３−アセチル−Ｌ−チロシンエチルエステル（“ＡＣ”）
５ｇ（１４．２ミリモル）の“ＡＣ”及び３．３ｇ（１７ミリモル）の４−ベンジルオキシ酪酸を１００ｍｌのＤＭＦの中に溶解し、そして室温において３．１ｍｌ（２８．４ミリモル）のＮ−メチルモルホリン及び４．０８ｇ（２１．３ミリモル）のＥＤＣＩで処理する。
【００９９】
５時間の後にその反応溶液を７００ｍｌの水に加え、そして通常的態様で後処理する。
【０１００】
収量：７．４ｇの（２−アセチル−４−（２−カルボキシエチル−２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシカルボニルアミノエチル）フェニル  ４−ベンジルオキシブチレートエステル（“ＡＤ”）
６．２ｇ（１１．４ミリモル）の“ＡＤ”を１００ｍｌの無水ＴＨＦの中に溶解して３４２ｍｇ（１１．４ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中８０％）とともに室温において攪拌する。３０分の後にその溶液を酸性イオン交換樹脂で中和して濃縮する。
【０１０１】
収量：６．２ｇのエチル（２Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシプロピル）−４−オキソクロマン−６−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシカルボニルアミノプロピオネート（“ＡＥ”）
１８ｍｌのトリフルオロ酢酸を、１２０ｍｇのジクロロメタンの中の６．２ｇ（１１．４ミリモル）の“ＡＥ”の溶液に加え、そしてこの混合物を室温において１夜攪拌する。次にこの溶液を濃縮し、更にそれぞれ５０ｍｌのトルエンを用いて３回濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルの上で溶離剤としてのトルエン／メタノールの２０／１を用いてクラマトグラフ精製する。
【０１０２】
収量：４．２ｇのエチル（２Ｓ）−３−（２−（３−ベンジルオキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−２−）２，２−ジメチルプロピル）オキシカルボニルアミノプロピオネート（“ＡＦ”）、ＦＡＢ  ５３４
３．５ｇ（６．７ミリモル）の“ＡＦ”を、室温において常圧のもとで３５０ｍｇのパラジウム（活性炭の上の１０％）の存在のもとに５０ｍｌのエタノールの中で１時間水素化する。触媒を濾過除去して溶液を濃縮した後でその生成物は無色の無定形物質として得られる。
【０１０３】
収量：２．６ｇのエチル（２Ｓ）−３−（２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシカルボニルアミノプロピオネート（“ＡＧ”）、ＦＡＢ  ４３４
０．２６７ｍｌ（１．７２ミリモル）のＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）及び４５０ｍｇ（１７２ミリモル）のトリフェニルホスフィンを２０ｍｌの無水のＴＨＦの中の５００ｍｇ（１．１５ミリモル）の“ＡＧ”と３５７ｍｇ（１．３８ミリモル）の２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−アミノ−１Ｈ−イミダソールとの溶液に加え、そしてこの混合物を６０℃において１夜攪拌する。次にその溶液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルＲＰ−８の上で２／１のメタノール／水を用いてクロマトグラフ精製する。
【０１０４】
収量：無色の油状物として５６０ｍｇのエチル（２Ｓ）−３−（２−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシカルボニルアミノプロピオネート（“ＡＨ”）、ＦＡＢ  ６７５
０．５ｍｌの酢酸と０．５ｍｌの水とを含む５ｍｌのＴＨＦの中の２８０ｍｇ（４．１５ミリモル）の“ＡＨ”の溶液を５００ｍｇ（７．７ミリモル）の亜鉛粉末で処理して室温において１時間攪拌する。次に固型分を濾過除去し、その溶液を濃縮し、そして残渣を乾燥させる。
【０１０５】
収量：２１０ｍｇのエチル（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオネート（“ＡＩ”）  ＦＡＢ  ４９９
２００ｍｇ（０．４ミリモル）の“ＡＩ”を４ｍｌのジオキサンの中に溶解し、そして２ｍｌの１ＮＨＣｌとともに７５℃において１２時間攪拌する。その溶液を濃縮し、そして残渣をＲＰ−１８シリカゲルの上で溶離剤傾斜（水／アセトニトリル９９／１から１／９９まで６０分間で）を用いて調製ＨＰＬＣにより精製する。この生成物はこのＨＰＬＣの各フラクションを凍結乾燥した後で白色の無定形粉末として得られる。
【０１０６】
収量：１０３ｍｇの（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキサミド）プロピオン酸（“ＡＫ”）、融点：１０５−１１０o 、ＦＡＢ  ４７１
反応式１：
【０１０７】
【化７】
0004511734.tif 000008
【０１０８】
例２
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］
−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチル
プロポキシカルボキサミド）プロピオン酸：
この化合物の合成は、例えば反応式２に示すように行なわれる。
【０１０９】
１０ｍｌのジクロロメタンの中の０．５ｇ（１．３７ミリモル）の“ＡＣ”及び６３０ｍｇ（１．７７ミリモル）の４−（ピリジン−２−イル−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ）酪酸の溶液を室温において４２０ｍｇ（２．０４ミリモル）のＤＣＣ及び２０ｍｇのＤＭＡＰで処理し、そして１５時間にわたり攪拌する。次にその析出したジシクロヘキシル尿素を濾過除去し、その残渣をジクロロメタンで洗浄し、そしてその溶液を濃縮する。この残渣を、２０／１のトルエン／アセトンを用いてシリカゲルの上でクロマトグラフにより精製する。
【０１１０】
収量：１３０ｍｇの（２−アセチル−４−（２−カルボキシエチル−２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシカルボニルアミノエチル）フェニル４−（ピリジン−２−イル−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ）ブチレート（“ＢＢ”）、ＦＡＢ  ７０４
１３０ｍｇ（０．１８５ミリモル）の“ＢＢ”を室温において５ｍｌのＴＨＦの中で５．４ｍｇ（０．１８ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中８０％）と反応させる。４５分間の後にその混合物を酢酸で中和して濃縮し、残渣を得る。
【０１１１】
収量：１３０ｍｇのエチル（２Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（３−（ピリジン−２−イル−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−４−オキソクロマン−６−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシカルボニルアミノプロピオネート（“ＢＣ”）
１３０ｍｇ（０．１８ミリモル）の“ＢＣ”を室温において５ｍｌのジクロロメタン及び０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸の中で１５時間にわたり攪拌する。次にその溶液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルの上でクロマトグラフ処理する。
【０１１２】
収量：５５ｍｇのエチル（２Ｓ）−３−（２−（３−（（ピリジン−２−イル）−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシカルボニルアミノプピオネート（“ＢＤ”）、ＦＡＢ  ６８６
“ＢＤ”からのＴＲＯＣ基の除去は“ＡＩ”と同様に実施し、そして後処理の後で４０ｍｇのエチル（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキサミド）プロピオネート（“ＢＥ”）が得られる。
【０１１３】
４０ｍｇ（７８μモル）の“ＢＥ”を２ｍｌのジオキサンの中で１ｍｌの１ＮＨＣｌとともに７０℃において６０時間にわたり攪拌する。濃縮の後でその残渣をＲＰ−１８シリカゲルの上で調製ＨＰＬＣにより精製する。
【０１１４】
収量：凍結乾燥の後で白色の無定形粉末として２０ｍｇの（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキサミド）プロピオン酸（“ＢＦ”）、融点８０−８５o 、ＦＡＢ  ４８２
反応式２：
【０１１５】
【化８】
0004511734.tif 000009
【０１１６】
例３
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル
アミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２
−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキサミド）プロピオン酸：
この化合物の合成は、例えば反応式３に示すように行なわれる。
【０１１７】
６．５ｇ（１７．８ミリモル）の“ＡＤ”を１００ｍｌのＤＭＦの中で７．５ｇ（３９．１ミリモル）のＥＤＣＩと５．９ｍｌ（５３．６ミリモル）のＮＭＰとの存在のもとに５．２ｇ（３５．６ミリモル）の４−アセトキシ酪酸と例１と同様に反応させる。その生成物を、溶離剤として６／１のトルエン／アセトンを用いてシリカゲルの上でクロマトグラフィーにより精製する。
【０１１８】
収量：無色の油状物として７．７ｇの（２−アセチル−４−（２−カルボキシエチル−２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシカルボニルアミノエチル）フェニル４−アセトキシブチレート（“ＣＡ”）、ＦＡＢ  ４９４
例１と同様にして、７．７ｇ（１５．７ミリモル）の“ＣＡ”を２００ｍｌのＴＨＦの中で４８９ｍｇ（１６．３ミリモル）のＮａＨ（鉱油中８０％）と室温において１６時間にわたり反応させ、そしてその混合物を後処理する。
【０１１９】
収量：粗生成物として７．２ｇのエチル（２Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−２−（３−アセトキシプロピル）−４−オキソクロマン−６−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシカルボニルアミノプロピオネート（“ＣＢ”）、このものは精製することなく更に反応させる。
【０１２０】
例１と同様にして、７．２ｇ（１５．７ミリモル）の“ＣＢ”の脱水を１８０ｍｌのジクロロメタンの中で１８ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて室温において４８時間行なう。その反応溶液の濃縮の後で得られる粗生成物を乾燥して直接更に反応させる。
【０１２１】
収量：無色の油状物として７．０ｇのエチル（２Ｓ）−３−（２−（３−アセトキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシカルボニルアミノプロピオネート（“ＣＣ”）
７．０ｇ（１４．７ミリモル）の“ＣＣ”を２００ｍｌの無水エタノールの中で１．９ｇ（２８ミリモル）のナトリウムエトキシドとともに室温において１時間にわたり攪拌する。次にこの混合物を酸性イオン交換樹脂を用いて中和し、そしてその溶液を濃縮して残渣を得、そして２／１のトルエン／アセトンを用いてシリカゲルの上でクロマトグラフ処理する。
【０１２２】
収量：２．４ｇのエチル（２Ｓ）−３−（２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシカルボニルアミノプロピオネート（“ＣＤ”）、ＦＡＢ  ４３４
間にわたり攪拌する。次にこの混合物を酸性イオン交換樹脂を用いて中和し、そしてその溶液を濃縮して残渣を得、そして２／１のトルエン／アセトンを用いてシリカゲルの上でクロマトグラフ処理する。
【０１２３】
収量：２．４ｇのエチル（２Ｓ）−３−（２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシカルボニルアミノプロピオネート（“ＣＤ”）、ＦＡＢ  ４３４
５００ｍｌ（１．１５ミリモル）の“ＣＤ”を２０ｍｌのジクロロメタンの中に溶解し、そして３７０ｍｇ（１．７３ミリモル）のピリジニウムクロロクロメートを用いて室温において１．５時間にわたり酸化させる。その反応溶液を３０ｇのシリカゲルを通して濾過し、その濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、そしてその溶液を濃縮する。その粗生成物を更に精製することなく反応させる。
【０１２４】
収量：３９２ｍｇのエチル（２Ｓ）−３−（２−（３−オキソプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシカルボニルアミノプロピオネート（“ＣＥ”）
この粗生成物“ＣＥ”（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）を１０ｍｌのピリジンの中に溶解して０．１３ｍｌ（０．９３ミリモル）のトリエチルアミンの存在のもとに３３ｍｇ（０．２５ミリモル）の２−アミノベンズイミダゾールと反応させる。反応の完了（室温において３時間）の後で、１８ｍｇ（０．４６ミリモル）の硼水素化ナトリウムを加え、そしてこの混合物を室温において更に３時間攪拌する。次にこれを希酢酸で中和し、その溶液を濃縮し、そして残渣をＲＰ−１８の上で調製ＨＰＬＣにより精製する。
【０１２５】
収量：凍結乾燥の後で無色の無定形粉末として６４ｍｇのエチル（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキサミド）プロピオン酸（“ＣＦ”）、ＦＡＢ  ５４９
５０ｍｇ（０．０９ミリモル）の“ＣＦ”を２ｍｌのジオキサンの中で１ｍｌの１ＮＨＣｌとともに８０℃において１２時間にわたり攪拌し、そして次にその混合物を濃縮する。
【０１２６】
収量：４５ｍｇの（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアモノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキサミド）プロピオン酸（“ＣＧ”）、ＦＡＢ  ５２１
反応式３：
【０１２７】
【化９】
0004511734.tif 000010
【０１２８】
例４
式ＩにおいてＲ1 がアミドであるクロメノン類及びクロマノン類の製造を、例えば反応式４と同様にして行なうことができる。
反応式４：
【０１２９】
【化１０】
0004511734.tif 000011
【０１３０】
例５
式ＩにおいてＲ1  がＣＨ2ＯＨであるクロメノン類の製造を、例えば反応式５と同様にして行なうことができる。
反応式５：
【０１３１】
【化１１】
0004511734.tif 000012
【０１３２】
例６
式ＩにおいてＲ5 がグアニジノ基であるクロメノン類の製造を、例えば反応式６と同様にして行なうことができる。
反応式６：
【０１３３】
【化１２】
0004511734.tif 000013
【０１３４】
例７
式ＩにおいてＲ5 がアミジノ基であるクロメノン類の製造を、例えば反応式７と同様にして行なうことができる。
反応式７：
【０１３５】
【化１３】
0004511734.tif 000014
【０１３６】
例８
下にあげるスルホンアミド誘導体が例１、２及び３と同様にして得られる。
【０１３７】
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロピルスルホンアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロピルスルホンアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロピルスルホンアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−フェニルスルホンアミドプロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−フエニルスルホンアミドプロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−フェニルスルホンアミドプロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ベンジルスルホンアミドプロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ベンジルスルホンアミドプロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ベンジルスルホンアミドプロピオン酸、
以下の各例は薬物調剤に関する：
例Ａ：  注射用バイアル
式Ｉの活性化合物１００ｇ及び燐酸水素２ナトリウム５ｇの溶液を３リットルの２回蒸留水の中で２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、無菌に濾過し、注射用バイアル瓶に充填し、滅菌条件のもとで凍結乾燥し、そして無菌状態で密封する。各注射バイアル瓶は５ｍｇの活性化合物を含む。
例Ｂ：  坐薬
式Ｉの活性化合物２０ｇの混合物を、１００ｇの大豆レシチン及び１４００ｇのココアバターとともに溶融し、鋳型の中へ流し込み、そして冷却する。各坐薬は２０ｇの活性化合物を含む。
例Ｃ：  溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水の中の、１ｇの式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。この溶液をｐＨ６．８に調節して１リットルにメ−クアップし、そして照射によって滅菌する。この溶液は点眼薬の形で使用することができる。
例Ｄ：  軟膏
式Ｉの活性化合物５００ｍｇを９９．５ｇの石油ゼリーと無菌条件のもとで混合する。
例Ｅ：  タブレット
１ｋｇの式Ｉの活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇの馬鈴薯澱粉、０．２ｋｇのタルク及び０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を慣用的態様で圧縮して各タブレットが１０ｍｇの活性化合物を含むようにタブレットにする。
例Ｆ：  被覆タブレット
例Ｅと同様にして、タブレットを圧縮成形し、そして次に通常的な態様で蔗糖、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント及び着色剤の被覆をかぶせる。
例Ｇ：  カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性化合物を硬質ゼラチンカプセルの中に、各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むように慣用的態様で充填する。
例Ｈ：  アンプル
６０ｌの２回蒸留水の中の１ｋｇの式Ｉの活性化合物の溶液を滅菌濾過し、アンプルに充填し、滅菌条件のもとで凍結乾燥し、そして無菌条件で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含む。
例Ｉ：  吸入用スプレー
式Ｉの活性化合物１４ｇを１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液の中に溶解し、そしてこの溶液を、ポンプ機構を有する市販で入手できるスプレー容器の中に充填する。この溶液は口又は鼻腔の中へスプレーすることができる。スプレーの１回の噴射（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの投与量に相当する。