【手続補正書】
【提出日】平成17年11月21日(2005.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】    【請求項１】 細胞障害化学療法の毒性効果の予防または減少のための医薬の製造のための非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体の使用であって、該医薬が、以下：（ａ）１０００〜１６００ｍｇ／ｍ２のヒトの用量の５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）をヒトに投与する工程；および（ｂ）非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体の薬学的に有効な量を投与する工程、を包含する、治療における使用に適切である、アシル誘導体の使用。    【請求項２】 前記投与工程（ａ）が、ボーラスの５−フルオロウラシルを投与する工程を包含し、そして前記投与工程（ｂ）が、工程（ａ）の２〜２４時間後に、非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体１〜１０ｇを投与する工程を包含し、ここで、工程（ａ）および（ｂ）が３〜６回繰り返される、請求項１に記載の使用。    【請求項３】 前記工程（ａ）の各反復の間の時間間隔が、４日〜１４日である、請求項２に記載の使用。    【請求項４】 前記投与工程（ａ）が、ボーラスの５−フルオロウラシルを４〜５日連続で毎日投与する工程を包含し、そして前記投与工程（ｂ）が、各工程（ａ）の各２〜１２時間後に、非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体１〜１０ｇを投与する工程を包含する、請求項２に記載の使用。    【請求項５】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体である、請求項１に記載の使用。    【請求項６】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、ウリジン、シチジン、デオキシシチジンまたはデオキシウリジンのアシル誘導体である、請求項１に記載の使用。    【請求項７】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、トリアセチルウリジンである、請求項１に記載の使用。    【請求項８】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、エトキシカルボニルウリジンである、請求項１に記載の使用。    【請求項９】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、トリアセチルシチジンである、請求項１に記載の使用。    【請求項１０】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、ジアセチルデオキシシチジンである、請求項１に記載の使用。    【請求項１１】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、デオキシシチジンのアシル誘導体である、請求項１に記載の使用。    【請求項１２】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、ウリジン、デオキシウリジン、またはシチジンのアシル誘導体であり、そして前記投与工程（ｂ）がまた、ウリジンホスホリラーゼの阻害剤を投与する工程を包含する、請求項１に記載の使用。    【請求項１３】 前記ウリジンホスホリラーゼの阻害剤が、ベンジルアシクロウリジン、ベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、アミノメチル−ベンジルアシクロウリジン、アミノメチルベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、ヒドロキシメチルベンジルアシクロウリジン、ヒドロキシメチル−ベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、２，２’−アンヒドロ−５−エチルウリジン、５−ベンジルバルビツール塩、５−ベンジルオキシベンジルバルビツール塩、５−ベンジルオキ���ベンジル−１−［（１−ヒドロキシ−２−エトキシ）メチル］バルビツール塩、５−ベンジルオキシベンジルアセチル−１−［（１−ヒドロキシ−２−エトキシ）メチル］バルビツール塩、および５−メトキシベンジルアセチルアシクロバルビツール塩からなる群より選択される、請求項１２に記載の使用。    【請求項１４】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、シチジンまたはデオキシシチジンのアシル誘導体であり、そして前記投与工程（ｂ）がまた、シチジンデアミナーゼの阻害剤を投与する工程を包含する、請求項１に記載の使用。    【請求項１５】 前記シチジンデアミナーゼの阻害剤が、テトラヒドロウリジンまたはテトラヒドロ−２’−デオキシウリジンからなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。    【請求項１６】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、ウリジン、シチジンまたはデオキシシチジンのアシル誘導体であり、そして前記投与工程（ｂ）がまた、ヌクレオシド輸送の阻害剤を投与する工程を包含する、請求項１に記載の使用。    【請求項１７】 前記ヌクレオシド輸送の阻害剤が、ジラゼプ、ジピリダモール、プロベニシド、リドフラジンまたはニトロベンジルチオイノシンからなる群より選択される、請求項１６に記載の使用。    【請求項１８】 前記投与工程（ｂ）がまた、造血を強化する薬剤を投与する工程を包含する、請求項１に記載の使用。    【請求項１９】 前記投与工程（ｂ）がまた、細胞内へのヌクレオシドの取り込みとリン酸化を高め得る化合物を投与する工程を包含する、請求項１に記載の使用。    【請求項２０】 前記投与工程（ａ）がまた、ＡＺＴを投与する工程を包含する、請求項１に記載の使用。    【請求項２１】 前記５−ＦＵが、５−フルオロウラシル効力の生化学的モジュレーターと共に組み合わせて投与される、請求項１に記載の使用。    【請求項２２】 前記モジュレーターが、プリン生合成の阻害剤、葉酸代謝拮抗薬、ピリミジン生合成の阻害剤、または５−フルオロウラシル分解の阻害剤である、請求項２１に記載の使用。    【請求項２３】 前記プリン生合成の阻害剤が、メチルメルカプトプリンリボシドである、請求項２２に記載の使用。    【請求項２４】 前記葉酸代謝拮抗薬が、メトトレキサートまたはトリメトレキサートである、請求項２２に記載の使用。    【請求項２５】 前記ピリミジン生合成の阻害剤が、ＰＡＬＡ、ブレキナル、アシビシン、または６−アザウリジンである、請求項２２に記載の使用。    【請求項２６】 前記５−フルオロウラシル分解の阻害剤が、酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、請求項２２に記載の使用。    【請求項２７】 前記ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの阻害剤が、５−エチニルウラシル、ブロモビニルウラシル、ＣＤＨＰ、ウラシル、チミン、チミジンまたはベンジルオキシベンジルウラシルである、請求項２６に記載の使用。    【請求項２８】 前記医薬が、癌治療の毒性効果の予防または減少のためである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の使用。    【請求項２９】 癌を処置するための医薬の製造における非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体の使用であって、該医薬が、以下：（ａ）酵素ジヒド��ピリミジンデヒドロゲナーゼの阻害剤を投与する工程；（ｂ）１０００〜１６００ｍｇ／ｍ２のヒトの用量の５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）をヒトに投与する工程；（ｃ）非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体の薬学的に有効な量を投与する工程、を包含する、処置の使用に適切である、アシル誘導体の使用。    【請求項３０】 前記ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの阻害剤が、５−エチニルウラシル、ブロモビニルウラシル、シアノジデヒドロピリジン、ウラシル、チミン、チミジンまたはベンジルオキシベンジルウラシルである、請求項２９に記載の使用。    【請求項３１】 前記投与工程（ａ）が、前記投与工程（ｂ）の前または同時に行われる、請求項２９に記載の使用。    【請求項３２】 １０００〜１６００ｍｇ／ｍ２のヒトの用量の５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）をヒトに投与する工程を包含する治療における使用に適切であるように処方される、細胞障害化学療法の毒性効果の予防または減少のための薬学的組成物であって、ここで、該薬学的組成物が、非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体の薬学的に有効な量を含有する、薬学的組成物。    【請求項３３】 前記治療が、ボーラスの５−フルオロウラシルを投与する工程を包含し、そして前記薬学的組成物が、該５−ＦＵの投与の２〜２４時間後に投与されるように処方され、ここで、該薬学的組成物が、非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体１〜１０ｇを含有し、該薬学的組成物が、３〜６回繰り返される投与のために処方される、請求項３２に記載の薬学的組成物。    【請求項３４】 前記５−ＦＵの投与の各反復の間の時間間隔が、４日〜１４日である、請求項３３に記載の薬学的組成物。    【請求項３５】 前記治療が、ボーラスの５−フルオロウラシルを４〜５日連続で毎日投与する工程を包含し、そして前記薬学的組成物が、各該５−ＦＵの投与の各２〜１２時間後に投与されるように処方され、ここで、該薬学的組成物が、非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体１〜１０ｇを含有する、請求項３３に記載の薬学的組成物。    【請求項３６】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体である、請求項３２に記載の薬学的組成物。    【請求項３７】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、ウリジン、シチジン、デオキシシチジンまたはデオキシウリジンのアシル誘導体である、請求項３２に記載の薬学的組成物。    【請求項３８】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、トリアセチルウリジンである、請求項３２に記載の薬学的組成物。    【請求項３９】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、エトキシカルボニルウリジンである、請求項３２に記載の薬学的組成物。    【請求項４０】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、トリアセチルシチジンである、請求項３２に記載の薬学的組成物。    【請求項４１】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、ジアセチルデオキシシチジンである、請求項３２に記載の薬学的組成物。    【請求項４２】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、デオキシシチジンのアシル誘導体である、請求項３２に記載の薬学的組成物。    【請求項４３】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、ウリジン、デオキシウリジン、またはシチジンのアシル誘導体であり、そして前記薬学的組成物がまた、ウリジンホスホリラーゼの阻害剤を含有する、請求項３２に記載の薬学的組成物。    【請求項４４】 前記ウリジンホスホリラーゼの阻害剤が、ベンジルアシクロウリジン、ベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、アミノメチル−ベンジルアシクロウリジン、アミノメチルベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、ヒドロキシメチルベンジルアシクロウリジン、ヒドロキシメチル−ベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、２，２’−アンヒドロ−５−エチルウリジン、５−ベンジルバルビツール塩、５−ベンジルオキシベンジルバルビツール塩、５−ベンジルオキシベンジル−１−［（１−ヒドロキシ−２−エトキシ）メチル］バルビツール塩、５−ベンジルオキシベンジルアセチル−１−［（１−ヒドロキシ−２−エトキシ）メチル］バルビツール塩、および５−メトキシベンジルアセチルアシクロバルビツール塩からなる群より選択される、請求項４３に記載の薬学的組成物。    【請求項４５】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、シチジンまたはデオキシシチジンのアシル誘導体であり、そして前記薬学的組成物がまた、シチジンデアミナーゼの阻害剤を含有する、請求項３２に記載の薬学的組成物。    【請求項４６】 前記シチジンデアミナーゼの阻害剤が、テトラヒドロウリジンまたはテトラヒドロ−２’−デオキシウリジンからなる群より選択される、請求項４５に記載の薬学的組成物。    【請求項４７】 前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、ウリジン、シチジンまたはデオキシシチジンのアシル誘導体であり、そして前記薬学的組成物がまた、ヌクレオシド輸送の阻害剤を含有する、請求項３２に記載の薬学的組成物。    【請求項４８】 前記ヌクレオシド輸送の阻害剤が、ジラゼプ、ジピリダモール、プロベニシド、リドフラジンまたはニトロベンジルチオイノシンからなる群より選択される、請求項４７に記載の薬学的組成物。    【請求項４９】 前記薬学的組成物がまた、造血を強化する薬剤を含有する、請求項３２に記載の薬学的組成物。    【請求項５０】 前記薬学的組成物がまた、細胞内へのヌクレオシドの取り込みとリン酸化を高め得る化合物を含有する、請求項３２に記載の薬学的組成物。    【請求項５１】 前記治療がまた、ＡＺＴを投与する工程を包含する、請求項３２に記載の薬学的組成物。    【請求項５２】 前記５−ＦＵが、５−フルオロウラシル効力の生化学的モジュレーターと共に投与される、請求項３２に記載の薬学的組成物。    【請求項５３】 前記モジュレーターが、プリン生合成の阻害剤、葉酸代謝拮抗薬、ピリミジン生合成の阻害剤、または５−フルオロウラシル分解の阻害剤である、請求項５２に記載の薬学的組成物。    【請求項５４】 前記プリン生合成の阻害剤が、メチルメルカプトプリンリボシドである、請求項５３に記載の薬学的組成物。    【請求項５５】 前記葉酸代謝拮抗薬が、メトトレキサートまたはトリメトレキサートである、請求項５３に記載の薬学的組成���。    【請求項５６】 前記ピリミジン生合成の阻害剤が、ＰＡＬＡ、ブレキナル、アシビシン、または６−アザウリジンである、請求項５３に記載の薬学的組成物。    【請求項５７】 前記５−フルオロウラシル分解の阻害剤が、酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの阻害剤である、請求項５３に記載の薬学的組成物。    【請求項５８】 前記ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの阻害剤が、５−エチニルウラシル、ブロモビニルウラシル、ＣＤＨＰ、ウラシル、チミン、チミジンまたはベンジルオキシベンジルウラシルである、請求項５７に記載の薬学的組成物。    【請求項５９】 前記薬学的組成物が、癌治療の毒性効果の予防または減少のためである、請求項３２〜５８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。    【請求項６０】 （ａ）酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの阻害剤を投与する工程； （ｂ）１０００〜１６００ｍｇ／ｍ２のヒトの用量の５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）をヒトに投与する工程；を包含する処置の使用に適切であるように処方される、癌を処置するための薬学的組成物であって、ここで、該薬学的組成物が、非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体の薬学的に有効な量を包含する、薬学的組成物。    【請求項６１】 前記ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの阻害剤が、５−エチニルウラシル、ブロモビニルウラシル、シアノジデヒドロピリジン、ウラシル、チミン、チミジンまたはベンジルオキシベンジルウラシルである、請求項６０に記載の薬学的組成物。    【請求項６２】 前記工程（ａ）が、前記工程（ｂ）の前または同時に行われる、請求項６０に記載の薬学的組成物。