【手続補正書】
【提出日】平成18年1月13日(2006.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】    
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2000034288.tif 000001
｛式中、
Ｒ1及びＲ2は、同一若しくは異なって、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群Ａより選択される基で１乃至３個置換されたアリール基、又は、置換基群Ａより選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリール基を示し、
Ａは、メチレン基、カルボニル基又はスルホニル基を示し、
Ｂは、単結合、炭素数１乃至４個のアルキレン基又は炭素数２乃至４個のアルケニレン基を示し、
Ｄは、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｅは、炭素数１乃至４個のアルキレン基又は炭素数２乃至４個のアルケニレン基を示し、
【化２】
2000034288.tif 000002
［式中、
環式基Ｇは、炭素数５乃至８個のシクロアルケン環、置換基群Ｂより選択される基で１乃至２個置換された炭素数５乃至８個のシクロアルカン環、又は置換基群Ｂより選択される基で１乃至２個置換された炭素数５乃至８個のシクロアルケン環を示し、
環式基Ａｒは、アリール環、ヘテロアリール環、置換基群Ａより選択される基で１乃至３個置換されたアリール環又は置換基群Ａより選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリール環を示す。］を示し、
Ｒ3は、低級アルキル基を示し、
ｎは、１乃至３の整数を示す。
ただし、
環式基Ｇの定義中、オキソ基のみで置換されている基、及び、低級アルカンスルホニル基のみで置換されている基を除く。｝
で表わされる化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
［置換基群Ａ］
ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシル基、低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ基、及び、シアノ基
［置換基群Ｂ］
オキソ基；水酸基；カルボキシル基；チオール基；並びに、窒素原子上の置換基として、置換基群Ａで置換されていてもよい、低級アルキル、アリール及びアラルキル基、低級脂肪族アシル基、低級アルカンスルホニル基
【請求項２】
請求項１において、
Ｒ1が、アリール基、ヘテロアリール基又は下記置換基群Ａより選択される基で１乃至３個置換されたアリール基である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項３】
請求項１において、
Ｒ1が、アリール基又は下記置換基群Ａ1より選択される基で１乃至３個置換されたアリール基である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
［置換基群Ａ1］
低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基
【請求項４】
請求項１乃至請求項３より選択されるいずれか１項において、
Ｒ2が、アリール基又は置換基群Ａより選択される基で１乃至３個置換されたアリール基である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項５】
請求項１乃至請求項３より選択されるいずれか１項において、
Ｒ2が、置換基群Ａより選択される基で置換されたアリール基である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項６】
請求項１乃至請求項５より選択されるいずれか１項において、
Ａが、カルボニル基である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項７】
請求項１乃至請求項６より選択されるいずれか１項において、
Ｂが、単結合である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項８】
請求項１乃至請求項７より選択されるいずれか１項において、
Ｄが、酸素原子である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項９】
請求項１乃至請求項８より選択されるいずれか１項において、
Ｅが、炭素数１乃至４個のアルキレン基である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項１０】
請求項１乃至請求項８より選択されるいずれか１項において、
Ｅが、炭素数２又は３個のアルキレン基である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項１１】
請求項１乃至請求項１０より選択されるいずれか１項において、
【化３】
2000034288.tif 000003
である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項１２】
請求項１１において、
環式基Ｇが、置換基群Ｂより選択される基で１乃至２個置換されたシクロペンタン環若しくはシクロペンテン環である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項１３】
請求項１１において、
環式基Ｇが、１個のヒドロキシ基でされたシクロペンタン環若しくはシクロペンテン環である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項１４】
請求項１乃至請求項１３より選択されるいずれか１項において、
ｎが、１又は２である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項１５】
請求項１乃至請求項１３より選択されるいずれか１項において、
ｎが、２である化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体。
【請求項１６】
請求項１において、
下記より選択されるいずれか１つの化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体：
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（３−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５−ジメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５−ジメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（３−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５−ジメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］。
【請求項１７】
請求項１において、
下記より選択されるいずれか１つの化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体：
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（３−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
【化７】
2000034288.tif 000004
である化合物、
（１２）  環式基Ｇが、置換基群Ｂより選択される基で１乃至２個置換されたシクロペンタン環若しくはシクロペンテン環である化合物、
（１３）  環式基Ｇが、１個のヒドロキシ基でされたシクロペンタン環若しくはシクロペンテン環である化合物、
（１４）  ｎが、１又は２である化合物、及び
（１５）  ｎが、２である化合物、
並びにその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体である。
［置換基群Ａ1］
低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基
更に、上記において、（２）及び（３）；（４）及び（５）；（６）；（７）；（８）；（９）及び（１０）；（１１）乃至（１３）；並びに（１４）及び（１５）の８群の各群から選択された要素を任意に組み合わせたような化合物も好適である。
（１６）  より更に好適な化合物としては、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（３−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５−ジメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５−ジメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（３−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］及び
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５−ジメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］、
並びにその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を挙げることができ、
（１７）  最も好適な化合物としては、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］及び
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（３−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
並びにその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を挙げることができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
【実施例１】
１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］（後記化合物番号１３８）
２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エタノール  メタンスルフォネート  ２００ｍｇ（０．３７ミリモル）、及び参考例３で得られたスピロ［（２−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩９６ｍｇ（０．４０ミリモル）、炭酸水素ナトリウム９２ｍｇ（１．１０ミリモル）、ヨウ化カリウム９１ｍｇ（０．５５ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド４ｍｌ中に懸濁させ、窒素雰囲気下、８０℃にて８時間加熱した。反応液に水を加え、次いで酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて精製を行い、目的化合物を白色結晶として１７５ｍｇ（７３％）得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
【実施例２】
１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（３−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］（後記化合物番号１０６）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
【実施例２ａ】
１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（３−インダノン）−１，４’−ピペリジン］
２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エタノール  メタンスルフォネート  ２００ｍｇ（０．３７ミリモル）、及び参考例５で得られたスピロ［（３−インダノン）−１，４’−ピペリジン］塩酸塩９５ｍｇ（０．４０ミリモル）、炭酸水素ナトリウム９２ｍｇ（１．１０ミリモル）、ヨウ化カリウム９１ｍｇ（０．５５ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド４ｍｌ中に懸濁させ、窒素雰囲気下、８０℃にて８時間加熱した。反応液に水を加え、次いで酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて精製を行い、目的化合物を白色結晶として１６７ｍｇ（７０％）得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
【実施例２ｂ】
１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（３−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］
水素化ホウ素ナトリウム２４ｍｇ（０．６２ミリモル）をエタノール１ｍｌ中に溶解させ、氷冷下、実施例２ａで合成した１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（３−インダノン）−１，４’−ピペリジン］１００ｍｇ（０．１６ミリモル）をエタノール１ｍｌ中に溶解した溶液を加え、窒素雰囲気下、２時間撹袢した。反応液に水を加え、次いで酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて精製を行い、目的化合物を白色結晶として８０ｍｇ（７８％）得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
【実施例３】
１−｛２−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］（後記化合物番号１３８）
２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エタノール  メタンスルフォネート  ３００ｍｇ（０．５４７ミリモル）、参考例７で得られたスピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩１４４ｍｇ（０．６０２ミリモル）、炭酸水素ナトリウム１３８ｍｇ（１．６４ミリモル）及びヨウ化ナトリウム１３６ｍｇ（０．８２１ミリモル）をジメチルアセトアミド６．０ｍｌに懸濁させ、８０℃で８時間撹袢した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１５ｇ、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：３、塩化メチレン：メタノール＝５０：１→２０：１）で精製し、１−｛２−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］２９７ｍｇ（収率：８３％）を白色結晶として得た。
融点：  １２１℃
[α]D24  ＋２３．６°（ｃ＝０．９６、クロロホルム）
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：
７．６７−７．１６（７Ｈ，ｍ），６．５２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），
４．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８５（９Ｈ，ｓ），
４．０４−３．３７（６Ｈ，ｍ），
３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，５．３Ｈｚ），
２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），
２．８８−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４０−１．４９（１０Ｈ，ｍ）
赤外吸収スペクトルυmax ｃｍ-1（ＫＢｒ）：
３４２７，２９３３，１６３４，１５８４，１４６５，１４２８，１４１５，
１３３０，１２３７，１１２８
マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６５５［（Ｍ＋Ｈ）+］
元素分析値（Ｃ35Ｈ40Ｃ12Ｎ2Ｏ6・Ｈ2Ｏとして％）
計算値：Ｃ；６２．４１，Ｈ；６．２９，Ｎ；４．１６，Ｃｌ；１０．５３
実測値：Ｃ；６２．３３，Ｈ；６．２７，Ｎ；３．９０，Ｃｌ；１０．４９
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
【実施例４】
１−｛２−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］  塩酸塩（後記化合物番号１３８・塩酸塩）
実施例３で得られた１−｛２−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル｝エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］２９７ｍｇ（０．４５３ミリモル）をエタノール３．０ｍｌに溶解し、この溶液に、氷冷下、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン０．５７ｍｌを加え３０分間撹袢した。溶媒を減圧下留去した後、エーテルで洗浄し１−｛２−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］  塩酸塩３０４ｍｇ（収率：９７％）を白色固体として得た。
融点：  １６９℃
[α]D24  ＋３０．５°（ｃ＝１．０、メタノール）
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：
１０．７８（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．３２（３Ｈ，ｍ），
７．２７−７．０６（４Ｈ，ｍ），６．７６−６．６１（２Ｈ，ｍ），
４．９３−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．３８（１Ｈ，ｍ），
３．８１（６Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），
４．２２−２．５８（１５Ｈ，ｍ），２．４１−１．１８（４Ｈ，ｍ），
１．６９−１．４８（１Ｈ，ｍ）
赤外吸収スペクトルυmax ｃｍ-1（ＫＢｒ）：
３３６０，２９３７，２５６１，１６３５，１５８４，１４６４，１４２７，
１３３０，１２３７，１１２７
マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６５５（［Ｍ＋Ｈ］+ フリー体）
元素分析値（Ｃ35Ｈ40Ｃｌ12Ｎ2Ｏ6・１／２Ｈ2Ｏとして％）
計算値：Ｃ；５９．９６，Ｈ；５．８９，Ｎ；４．００，Ｃｌ；１５．１７
実測値：Ｃ；５９．９４，Ｈ；５．８１，Ｎ；３．９４，Ｃｌ；１５．２２。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
特に好適な化合物としては、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（３−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５−ジメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５−ジメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（３−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］及び
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５−ジメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
を挙げることができ、
最も好適な化合物としては、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］及び
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（３−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］
を挙げることができる。