(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラバスタチンとアスピリンとの相互作用を最小化するように設計された製剤中にプラバスタチンおよびアスピリンを含有する医薬組成物であって、
該プラバスタチンおよび該アスピリンは単一の二層錠剤中に製剤化され、そして該アスピリンは第１層中に存在し、該プラバスタチンは第２層中に存在し、ここで、
該第１層が、該アスピリン顆粒；無水ラクトース５０〜９０％、微結晶セルロース１０〜５０％、およびステアリン酸亜鉛０．１〜０．５％からなる不活性顆粒；および必要に応じて非アルカリ性潤滑剤を含み、そして
該第２層が、該プラバスタチン；炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムおよびそれらの混合物からなる群から選ばれる酸性緩衝剤の１つ以上；必要に応じて湿性顆粒化剤；および、必要に応じてステアリン酸マグネシウムを含む、
該医薬組成物。
【請求項２】
錠剤が、コアーおよび該コアーを取巻く塗被層を含み、そして該プラバスタチンおよびアスピリンの一方が該コアー中に存在し、そして他方が該コアーを取り巻く塗被層中に存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
該アスピリンが該コアー中に存在し、そして該プラバスタチンが該塗被層中に存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該塗被層が、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムおよびそれらの混合物からなる群から選ばれる酸性緩衝剤の１つ以上をも含有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
更に、錠剤を取り巻く外側保護塗被層または仕上げ層を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
該アスピリンが腸溶性被覆アスピリン顆粒の形状である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
更に酸化防止剤を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
該酸化防止剤がビタミンＣおよび／またはビタミンＥである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
血清中コレステロールを降下し、アテローム硬化症を予防し、抑制しまたは治療し、あるいは心臓血管事象もしくは疾患、冠動脈疾患または脳血管疾患の危険を低下しまたは治療するための、請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
血清中コレステロールを降下し、アテローム硬化症を予防し、抑制しまたは治療し、あるいは心臓血管事象もしくは疾患、冠動脈疾患または脳血管疾患の危険を低下しまたは治療するための医薬の製造におけるプラバスタチンおよびアスピリンの使用であって、ここで、
該医薬は、プラバスタチンとアスピリンとの相互作用を最小化するように設計された製剤中にプラバスタチンおよびアスピリンを含有し、
該プラバスタチンおよび該アスピリンは単一の二層錠剤中に製剤化され、そして該アスピリンは第１層中に存在し、該プラバスタチンは第２層中に存在し、
該第１層が、該アスピリン顆粒；無水ラクトース５０〜９０％、微結晶セルロース１０〜５０％、およびステアリン酸亜鉛０．１〜０．５％からなる不活性顆粒；および必要に応じて非アルカリ性潤滑剤を含み、そして
該第２層が、該プラバスタチン；炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムおよびそれらの混合物からなる群から選ばれる酸性緩衝剤の１つ以上；必要に応じて湿性顆粒化剤；および、必要に応じてステアリン酸マグネシウムを含む、
該使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、スタチン・コレステロール降下剤とアスピリンを、該スタチンとアスピリンの相互作用を最小化するように含有し、コレステロールの降下および心筋梗塞の危険の縮小に使用する医薬組成物、並びにかかる医薬組成物を用いてコレステロールを降下し、および心筋梗塞の危険を縮小する方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
心筋梗塞の危険を縮小するアスピリンの使用、およびコレステロールを降下し、アテローム硬化症、心臓血管疾患および脳血管疾患を予防もしくは治療するスタチンの使用は、十分に立証されている。実際に、心筋梗塞の危険が高く、高いコレステロール量を有する患者は、スタチンとアスピリンの両方を摂取する。しかしながら、スタチンおよびアスピリン両方の常用は、これら薬物からの最大限の利益を得ながら、物理的および化学的不適合性や副作用を含め、薬物相互作用を最小限に保持するのを確保するのに特別な注意が必要である。
【０００３】
ありうる薬物相互作用に関し、アスピリンは酸であるのに対し、プラバスタチン、アトルバスタチン（atorvastatin）およびセリバスタチンなどのスタチンの幾つかは、アルカリ塩である。従って、このようなスタチン（アルカリ塩）とアスピリンの混和は、アスピリン加水分解並びにスタチン分解をもたらしうる。一方では、プラバスタチンは強酸性の不安定な化合物でもある。プラバスタチンとアスピリンをコンバインすると、アスピリンはプラバスタチン分解を起こし、プラバスタチンの生物学的利用能を低下せしめうる。
アスピリンは、長期療法に使用すると、胃腸出血を起こすことが知られている。従って、長期のアスピリン療法においては、アスピリンをその副作用を最小化する形状で付与することが望まれる。
上記に鑑み、スタチンおよびアスピリン両方の摂取が必要な患者にとって、このような薬物併用にふつうに付随する望ましくない副作用や薬物相互作用を伴なうことなく、最大限のコレステロール降下および心筋梗塞の危険の縮小を付与するスタチン−アスピリン配合剤が長い間願望されていることが分かる。
【０００４】
（発明の説明）
本発明によれば、スタチン・コレステロール降下剤とアスピリンを有し、かかる両薬物の使用によってふつうに付随する、物理的および化学的不適合性の最小化（スタチン−アスピリン相互作用の最小化を含む）や、副作用の縮小を伴なって、最大限のコレステロール降下および心筋梗塞の危険縮小を含む患者にとって最大限の利益を付与する医薬組成物が提供される。
加えて、本発明によれば、血清コレステロールを降下し、アテローム硬化症を予防もしくは抑制あるいは治療し、および／または冠動脈疾患および脳血管疾患を含む心臓血管事象（event）もしくは疾患の危険を縮小もしくは該疾患を治療する方法であって、これらの処置を必要とする患者に対し、スタチン・コレステロール降下剤とアスピリンの組合せを、スタチンとアスピリンの相互作用を最小化できるように単一投与剤形で含有する医薬組成物を投与することから成る方法が提供される。
【０００５】
本発明の好ましい医薬組成物は、幾種かの具体的形状をとることができる。すなわち、本発明の一つの具体例において、スタチン（いずれのスタチン・コレステロール降下剤も含む）のアスピリンをいっしょに単一錠剤に配合した医薬組成物が提供される。本発明の錠剤は好ましくは、第１層と第２層を有する二層錠剤の形状にある。
アスピリン（予め選定した粒度の顆粒形状の）は、必要に応じて以下に記載の賦形剤と共に第１層に存在し、一方、スタチンは、必要に応じて緩衝剤（望ましくないスタチン／アスピリン相互作用の防止に必要）の１種以上と必要に応じて以下に記載の賦形剤の１種以上を含有してもよい第２層に存在する。
【０００６】
さらに、本発明の二層錠剤は、以下に記載の外側保護塗被層もしくは仕上げ層を有してもよい。
本発明の他の具体例は、コアード（cored）錠剤であって、コアーと該コアーに圧縮することができる乾燥塗層（dry coat）としての緩衝層もしくは外側塗層（outer coat）を有する。コアーは、好ましくは圧縮アスピリン顆粒を含有し、一方、緩衝層もしくは外側塗層は、緩衝剤の１種以上および必要に応じて賦形剤と共にスタチン（いずれのスタチン・コレステロール降下剤も含む）を含有する。
アスピリンをコアーに、スタチンを緩衝層に設置することにより、アスピリン副作用が有効に縮小され、また最大限の薬効付与と共に、薬物の不適合性が最小化される。
またかかるコアード錠剤は、必要に応じて以下に記載の外側保護塗被層もしくは仕上げ層を有していてもよい。
【０００７】
さらに、本発明によれば、溶腸性塗被を有するアスピリン顆粒とスタチンの粒子もしくは顆粒の混合物を含有する、錠剤またはカプセル剤の形状を有する医薬組成物が提供される。このような組合せは、長期アスピリン療法から生じる副作用を最小化しながら、最大限の薬効を付与する。
上記溶腸性被覆アスピリンを含有する具体例において、スタチンとしていずれのスタチン・コレステロール降下剤も含まれてよいが、シンバスタチン、ロバスタチンまたはセリバスタチンが好ましい。
【０００８】
さらに本発明医薬組成物の他の具体例において、上記溶腸性被覆アスピリン顆粒は、保護塗被層もしくは仕上げ層が塗被されていてもよい。アスピリンの二重被覆粒子を、いずれのスタチン（たとえばプラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチンおよびセリバスタチン）粉末または顆粒とも混合することができ、そして混合物を本明細書の記載に準じてカプセル封入または錠剤化（タブレット成形）することができる。このような場合、アルカリ性のプラバスタチン、アトルバスタチンあるいはセリバスタチンと溶腸性被覆アスピリンとの相互作用をさらに最小化するため、溶腸性被覆アスピリン粒子の塗被が望まれる。この組合せは、腸溶性塗層の結合性を保護し、かつ長期アスピリン療法によってふつうに生じる副作用を最小化する。アスピリンおよびスタチン顆粒をいっしょに混合する必要はなく、これらを別々にツーショットで、同じカプセルシェルに封入させることも可能である。
【０００９】
本発明医薬組成物の他の具体例は、溶腸性被覆アスピリンおよび溶腸性被覆スタチン（いずれもスタチン・コレステロール降下剤も含む）の顆粒を、圧縮錠剤またはカプセル剤といった同じ投与剤形で含有する。
また、アスピリンおよびスタチンの溶腸性被覆顆粒を含有する錠剤も、外側保護塗被層もしくは仕上げ層を有していてもよい。
【００１０】
本発明医薬組成物のさらに他の具体例において、アスピリン副作用が問題にならない場合、たとえば低用量アスピリンが存在する場合（８１ｍｇ以下）、本発明の医薬組成物は、アスピリン顆粒とスタチン（いずれのスタチン・コレステロール降下剤も含み、好ましくは、シンバスタチン、ロバスタチン、またはプラバスタチンの溶腸性被覆粒子、あるいは外側保護塗被層もしくは仕上げ層を有するプラバスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチンの粒子）の混合物を含有してよく、かかる混合物は、圧縮錠剤またはカプセル剤（混合物を別々にツーショットで、同じカプセルシェルに封入できる場合）の形状をとることができる。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
スタチンおよびアスピリンの組合せを有する本発明の医薬組成物は、高コレステロールレベル（たとえば高コレステロール血症）、アテローム硬化症、冠事象および脳血管事象および冠動脈疾患および／または脳血管疾患を含む心臓血管事象および疾患の予防、縮小および／または治療に有効である。
本明細書で用いる語句“心臓血管事象”および“心臓血管疾患”とは、冠および／または脳血管事象および疾患を指称し、一次心筋梗塞、二次心筋梗塞、心筋虚血、狭心症（不安定アンギナを含む）、うっ血性心不全、突然心臓死、脳梗塞、脳血栓症、脳虚血、一過性脳虚血発作等が包含される。
【００１２】
本明細書で用いる語句“冠動脈疾患”（ＣＡＤ）とは、冠動脈のアテローム硬化症、心筋梗塞の前兆、虚血、狭心症および／または心不全を含む疾患を指称する。
本明細書で用いる語句“脳血管疾患”とは、頭蓋内および／または頭蓋外動脈のアテローム硬化症、脳梗塞、脳血栓症、脳虚血、発作、および／または一過性脳虚血発作を含む疾患を指称する。
アスピリンは、サリチル酸アセテート（アセチルサリチル酸とも云う）の形状で用いるのが好ましい。
【００１３】
本発明の錠剤またはカプセル剤の形状にある医薬組成物は、アスピリンを約１０〜８００ｍｇ、好ましくは約５０〜６５０ｍｇの量で含有する。
本発明医薬組成物の形成に用いるアスピリンは、好ましくは平均粒度が約１０μｍ〜２ｍｍ、より好ましくは約０．２５〜１．０ｍｍ範囲内にある顆粒形状にある。
本発明での使用に好適なスタチン・コレステロール降下剤としては、ＨＭＧ  ＣｏＡリダクターゼ抑制剤、たとえばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンおよび他のスタチン、たとえばフルインドスタチンが挙げられ、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチンあるいはセリバスタチンが好ましい。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンなどのスタチンを、ザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンス（the Physician's Desk Reference）（ＰＤＲ）の５２版（１９９８年）に例示されるようなスタチンの場合にふつうに用いられる量で含有する。すなわち、個々のスタチンに応じて、１日当り約０．１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．２〜２００ｍｇ範囲内の量で１回または分割用量で使用されてよい。最も好ましくは、プラバスタチンの場合１０〜４０ｍｇの１日用量が；ロバスタチンの場合１０〜８０ｍｇの１日用量が；シンバスタチンの場合５〜４０ｍｇの１日用量が；アトルバスタチンの場合１０〜８０ｍｇの１日用量が；フルバスタチンの場合２０〜８０ｍｇの１日用量が；およびセリバスタチンの場合０．２〜０．３ｍｇの１日用量が使用されてよい。
【００１５】
本発明医薬組成物を二層錠剤の形状で形成する場合、第１層はアスピリンを含有し、また好ましくは、増量剤、たとえばラクトース、微結晶セルロース、木材セルロース、コーンスターチ、変性コーンスターチ、リン酸カルシウム、シュガー、デキストロース、マンニトールまたはソルビトールを含有する。増量剤は、アスピリン含有第１層中、約１〜９０重量％、好ましくは約５〜８５重量％の量で存在させる。
また第１層は、タブレット成形潤滑剤、たとえばステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナバワックス、ステアリン酸、パルミチン酸または水添植物油および脂肪を、第１層中約０．０１〜４重量％、好ましくは約０．０２〜２重量％範囲内の量で含有してもよい。
【００１６】
二層錠剤のスタチン・コレステロール降下剤を含有する第２層は通常、上記第１層の場合に記載したラクトース、微結晶セルロース、変性コーンスターチ、リン酸カルシウムなどの増量剤または他の増量剤を、第２層中約１〜９０重量％、好ましくは約５〜８５重量％範囲内の量で含有する。さらに、第２層は、結合剤、たとえばコーンスターチ、予備ゲル化スターチ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、セルロースアセテート等を、第２層中約０．５〜２０重量％、好ましくは約１〜１０重量％範囲内の量で、および上記第１層に関して記載したステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛などのタブレット成形潤滑剤、または他の潤滑剤を、第２層中約０．０１〜４重量％、好ましくは約０．０２〜２重量％範囲内の量で含有してもよい。
【００１７】
第２層に存在する緩衝剤として、通常の酸性緩衝剤、たとえば炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム・ナトリウムカーボネート、アルミニウム・マグネシウムヒドロキシドスルフェートもしくはアルミニウムヒドロキシド・マグネシウムカーボネート共乾燥ゲルの１種または２種以上の混合物が、ＧＩ副作用を抑制するためアスピリンが十分に緩衝されるのを確保するのに必要な量で含まれてよい。すなわち、第１層に存在するアスピリンの量に応じて、約１０〜１０００ｍｇ、好ましくは約５０〜５００ｍｇ範囲内の緩衝剤の量が採用される。
【００１８】
本発明の二層錠剤を形成する場合、アスピリン含有の第１層は、通常の湿式顆粒化または乾式顆粒化（圧縮）技法によって製造することができる。
スタチンおよび緩衝剤含有の第２層は、通常の湿式顆粒化または乾式顆粒化（圧縮）技法によって製造することができる。
次に、第１層と第２層を圧縮し、そして通常の二層タブレット成形装置を用い、両層を結合させることにより、二層錠剤を形成しうる。
両層のいずれかに必要に応じて存在させてもよい他の通常の成分としては、保存剤、安定剤、付着防止剤もしくはシリカ流れ調整剤またはグライダント（glidant）、たとえばSyloid製の二酸化珪素、並びに酸化防止剤、たとえばビタミンＥ、ビタミンＣ、葉酸、ビタミンＢ6およびビタミンＢ12が挙げられる。
【００１９】
また本発明の二層錠剤は、外側保護塗被層を有してもよく、そして該塗被層は二層錠剤の０〜約１５重量％を構成してもよい。二層錠剤に適用される外側保護塗被層は、通常のいずれの塗被配合で構成されてよく、かつフィルム形成剤もしくは結合剤、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような親水性ポリマーやエチルセルロースのような疎水性ポリマー、セルロースアセテート、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸コポリマー、アクリル酸コポリマー、β−ピネンポリマー、ウッドレジンのグリセリルエステル等の１種以上、および可塑剤、たとえばポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリン、フタル酸ブチル、ヒマシ油等の１種以上を含有する。
【００２０】
フイルム形成剤は、水、メチルアルコール、エチルアルコールまたはイソプロピルアルコールのようなアルコール、アセトンまたはエチルメチルケトンのようなケトン、塩化メチレン、ジクロロエタンおよび１，１，１−トリクロロエタンのような塩素化炭化水素を含む溶剤の１種以上を含有する溶剤系から適用される。
本発明医薬組成物にあって、アスピリンがコアーを形成し、まわりの塗被層にスタチンおよび緩衝剤が存在するコアード錠剤の形状を有する場合は、通常のコアード錠剤技法を用いて製造することができる。すなわち、アスピリン含有コアー（本発明の二層錠剤の第１層の場合に記載した賦形剤および他の成分を含む）は、上記二層錠剤の第１層と類似の方法で形成することができる。スタチン並びに賦形剤および他の成分（本発明の二層錠剤の第２層の場合に記載）を含有する緩衝層は、乾燥塗層としてコアーに圧縮しうる。
【００２１】
このように形成したコアード錠剤に、上記二層錠剤の場合に記載した外側保護塗被層を塗被してもよい。
本発明医薬組成物の他の具体例は、溶腸性被覆アスピリン顆粒と、ロバスタチン、シンバスタチンまたはセリバスタチンなどのスタチンの混合物を含有するタブレットまたはカプセルから形成され、錠剤またはカプセル剤の形状を有しうる。
アスピリン顆粒に、通常の水性または非水性系の溶腸性ポリマー塗層を塗被することができる。たとえば、可塑剤として１０〜１５％（ｗ／ｗ）のフタル酸ジエチルを含有するEudragit Ｌ−３０Ｄ−５５（アクリル酸コポリマー、ローム・ファーマ（Rohm Pharma））を、水性系に使用することができる。
【００２２】
他の通常の溶腸性ポリマー塗被系、たとえばEudragit ＲおよびＳシリーズレジン（アクリル酸コポリマー、Rohm Pharma）、セルロースアセテート・フタレート、セルロースアセテート・マレエート、セルロースアセテート・スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・スクシネート等を使用することができ、また適当な可塑剤、たとえばクエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、Myvacet ９４０やそれ自体特別な溶腸性ポリマーに好適なその他の一般に用いられる可塑剤も使用することができる。アスピリン顆粒または粒子に溶腸性塗被を形成するのに、いずれかのポリマーを適当な可塑剤と共に水性または非水性系で使用できることが理解されよう。
【００２３】
本発明医薬組成物の他の具体例において、上記の溶腸性被覆アスピリン顆粒にさらに、上述の外側保護仕上げ層もしくは塗層を塗被してもよい。
二重被覆アスピリン顆粒を、スタチン、たとえばプラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチン粉末または顆粒と混和することができ、この混合物を上述のようにカプセル封入または錠剤化することができる。
【００２４】
本発明医薬組成物のさらに他の具体例において、アスピリンを上述のように溶腸性塗被し、スタチン（プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンおよびセリバスタチン）も必要に応じて溶腸性塗被することができる。これらのスタチンは、純薬物形状でまたは球状化もしくはアグロメレーション後に塗被することができる。塗被用粒子は、完全な球状である必要はない。これらは、棒状あるいは不規則な粒子であってよい。２つの薬物（アスピリンとスタチン）の溶腸性被覆粒子は、いっしょにタブレット成形（錠剤化）またはカプセル封入することができる。上述の如く、適当な賦形剤（充填材、結合剤、崩壊剤、潤滑剤等）を用いて、錠剤化を容易にすることができる。このスタチン／アスピリン組合せは、アスピリンの副作用を最小化し、かつ化学的不適合性を削除する。
【００２５】
アスピリン副作用が問題でない、特にアスピリン用量が低い（たとえば８０ｍｇ）場合、錠剤化またはカプセル封入に対してアスピリン顆粒（未被覆アスピリンを含む）を、シンバスタチン、ロバスタチンおよびフルバスタチン粉末または顆粒と共に混合することができる。
さらに他の具体例において、アスピリン顆粒をプラバスタチン、セリバスタチンおよびアトルバスタチンの溶腸性被覆粒子と混合することができ、該混合物を錠剤化もしくはカプセル封入、あるいは２つの粒子をツーショットで同じカプセルシェルに封入することができる。
【００２６】
本発明の方法を実施する場合、スタチン・コレステロール降下剤とアスピリンの組合せを含有する本発明医薬組成物を、哺乳類、たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等に投与し、また上述の如く、タブレットまたはカプセルに混入されてよい。また上記投与製剤は、必要な担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマンニトール）、酸化防止剤、たとえばビタミンＣおよびビタミンＥ並びにビタミンＢ6、ビタミンＢ12、葉酸，重亜硫酸ナトリウム等をも含有する。
【００２７】
投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与方式、投与剤形や生活規制および所望結果に応じて調整しなければならない。
上記医薬組成物を上述の投与剤形にて、１日当り１回用量または２〜４回の分割用量で投与しうる。患者への投与量は、低量で開始し、徐々に高量に増して行くのが賢明かもしれない。
【００２８】
各種大きさの錠剤、たとえば上記範囲量の活性物質を含有し、残りが生理学的に許容しうる担体または承認医薬実務に係る他の物質であるトータル重量約２〜２０００ｍｇの錠剤を製造することができる。これらの錠剤は、ときには、分割投与のため切り目を入れることができるのは勿論である。ゼラチンカプセル剤も同様に、調剤することができる。
【００２９】
また液体配合製剤も、以下の手順で製造することができる。すなわち、茶さじ１〜４杯分で所定の用量が得られるように、活性物質の１種または組合せを、医薬投与に許容される通常の液体ビヒクルに溶解または懸濁する。
かかる投与製剤を、患者に対して１日当り１〜４回投与の生活規制で投与することができる。
一般に、本明細書記載の医薬組成物を配合するには、上記量の活性物質を生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバー等と共に、個々の単位投与剤形種で調合する。
【００３０】
錠剤に混入しうる賦形剤等の具体例としては、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムまたはセルロースなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、スターチグリコレート・ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；スクロース、アスパルターメ（aspartame）、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤；オレンジ、ペパーミント、冬緑油またはチェリーなどのフレーバーが挙げられる。単位投与剤形がカプセル剤のとき、それは上記種の物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。上述の如く、塗被層としてあるいは単位投与剤形の物理的形状を変性するため、種々の他の物質を存在させてよい。たとえば、錠剤またはカプセル剤に、セラック、シュガーまたは両方を塗被することができる。シロップのエリキシル剤は、担体として水、アルコール等、可溶化剤としてグリセロール、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオレンジなどのフレーバーを含有してもよい。
【００３１】
上記活性物質の幾つかは、一般的に知られている医薬的に許容しうる塩、たとえばアルカリ金属塩やその他一般の塩基性塩あるいは酸付加塩等を形成する。従って、塩基物質への言及は、親化合物と実質的に等価であることが知られている一般の塩を包含することが意図される。
上記配合製剤は長期間にわたって、すなわち、冠動脈疾患および／または脳血管疾患を含む心臓血管事象および疾患の可能性が残っているか、あるいはその症状が続く限り、投与される。所定の投与量を毎日、二週間毎、毎週、毎月付与しうる、徐放性形態の配合製剤も採用することができる。最小限の利益を得るのに、少なくとも１０日間の投与期間が必要である。
【００３２】
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例を示す。
経口投与に好適な配合製剤を、以下の記載に従って製造する。
実施例１
下記の第１層にアスピリン、および第２層にプラバスタチンを含有する二層錠剤を、以下の操作で製造しうる。
一般処方：
第１層   第１層中の量
アスピリン顆粒                            ８０〜３２５ｍｇ
ラクトース／微結晶セルロース顆粒*          適量
ステアリン酸亜鉛                          ０．１〜０．５％
第２層   第２層中の量  
炭酸カルシウム                            ５０〜２５０ｍｇ
酸化マグネシウム                          ５０〜１００ｍｇ
炭酸マグネシウム                          ２５〜  ５０ｍｇ
コーンスターチ                            ２５〜  ５０ｍｇ
プラバスタチン                            ２０〜  ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ０．２〜０．５％
【００３３】
*）これは、必要に応じて増量のみを目的とする不活性顆粒（inert granulation）である。これは、無水ラクトース５０〜９０％、微結晶セルロース１０〜５０％、およびステアリン酸亜鉛０．１〜０．５％を含有する。これらの成分をブレンドし、通常の湿式顆粒化法で適当粒度の顆粒を得る。（これは正しく不活性顆粒であり、他のいずれかの賦活剤を用いて、乾式または湿式顆粒化法で増量用顆粒を得ることができ、その結果、該顆粒はアルカリ性にする物質を有さず、かつ過剰な水分も含有せず、アスピリン顆粒と相溶しうる。これらの増量顆粒は、二層錠剤の圧縮を可能ならしめるのに十分な適合性を有するに違いない。）
【００３４】
手順：
満足のいく層を圧縮するのに十分な顆粒化を有するために、第１層のアスピリン顆粒を、増量するのに必要な十分量のラクトース／微結晶セルロース顆粒とブレンドする。アスピリン顆粒を増量顆粒と共に、潤滑剤のステアリン酸亜鉛とブレンドする。なお、ステアリン酸亜鉛を、他の非アルカリ性潤滑剤、すなわちLubritab（登録商標）あるいは他の高融点水添粉末ワックスに代えることができる。
【００３５】
第２層の成分については、スターチペーストあるいは他の湿式顆粒化物質（たとえばＰＶＰもしくはＨＰＭＣ）を用いて湿式顆粒化を行なうか、または圧縮により乾式顆粒化を行なうことができる。顆粒を粒度調整し（sized）、減摩作用に付す（lubricated）。適当な通常の成形用具と適切な二層タブレット成形プレスを用い、２つの錠剤層を圧縮して、本発明の二層錠剤を形成する。
第２層に用いる緩衝剤の量は、胃腸副作用を最小化するよう、必要に応じて調整することができる。所望ならば、これらの緩衝剤を他の適当な緩衝剤に代えうることを理解すべきである。
【００３６】
このように形成した二層錠剤に、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）または商業上入手しうるOpadry（登録商標）クリヤもしくはDri Klear（登録商標）（ＨＰＭＣ）あるいはこれらに所望に着色したものを塗被されてよい。この塗層は、ＨＰＭＣベースの塗層のみに限定されるものではない。ポリマー、すなわちEudragit Ｅ３０Ｄ（アクリル酸コポリマー）やその他のポリマーを用いて、錠剤の仕上げ塗層を形成することもできる。
塗被処方（具体例）：
Opadry（登録商標）クリヤ                  １０〜３０％
精製水                                    適量
手順：
Opadry（登録商標）を水に分散して、固形分*１０〜３０％の分散体を調製する。この分散体を用いて、通常の塗被装置により上記錠剤に塗被する。０．２〜２％またはいずれかの所定量（仕上げ被覆二層錠剤の重量に対して）の塗被を、通常の技法で二層錠剤に適用することができる。
*）配合の中に、固形分０．１〜２％の量で消泡剤エマルジョンを含ませることもできる。
【００３７】
このように形成した錠剤は、最大限の利益を付与し、かつ薬物相互作用や他の望ましくない副作用を最小化する。
本発明の二層錠剤の緩衝層に含有されるプラバスタチンを、コレステロール降下当量のシンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンあるいはフルバスタチンに代えうることが理解されよう。
【００３８】
実施例２
下記の組成を有する、溶腸性被覆アスピリンとスタチン、好ましくはシンバスタチン、ロバスタチンまたはセリバスタチン含有の錠剤またはカプセル剤を、以下の操作で製造する。
一般処方：
アスピリン粒子                            ８０〜３２５ｍｇ
Eudragit  Ｌ−３０Ｄ−５５                  適量
フタル酸ジエチル                            適量
スタチン(シンバスタチン、ロバ              所定量(ＰＤＲの記載どうり)
スタチンまたはセリバスタチン）
【００３９】
手順：
水性または非水性系にて、アスピリン粒子に溶腸性ポリマーを塗被する。１０〜１５％（ｗ／ｗ）のフタル酸ジエチル含有のEudragit Ｌ−３０Ｄ−５５を、水性系に用いる。固形分１０〜３０％の塗被懸濁液を調製する。
【００４０】
塗被懸濁液を調製するのに、Eudragit Ｌ−３０Ｄ−５５にフタル酸ジエチルを加え、フタル酸ジエチルが完全に溶解するまで、内容物を攪拌する。これを水希釈して、所定固形分の懸濁液を得る。この溶腸性塗被懸濁液を用い、流動床塗被システムにてウアスター（Wurster）インサートの使用あるいはトップスプレー塗被で、アスピリン粒子に塗被し、この結果、溶腸性のアスピリン粒子を生成することができる。この溶腸性被覆粒子を、スタチン粉末または顆粒と混合し、混合物をカプセル封入、または適当な賦形剤（充填材、結合剤、崩壊剤および潤滑剤）を用いてタブレット成形する。列挙したスタチンのいずれも、所望のアスピリン用量と共に、その所定用量で選択することができる。
【００４１】
またスタチンは顆粒化することもでき、スタチン顆粒と溶腸性被覆アスピリン顆粒を別々に、同じカプセルシェルに充填することができる。スタチン顆粒は、医薬分野でそれ自体周知の適当な通常の賦形剤を用い、乾式または湿式顆粒化法で製造することができる。
かかる配合製剤は、最大限の利益を付与し、かつ望ましくは副作用と不適合性を最小化する。
【００４２】
実施例３
下記組成を有する、アスピリンコアーと該コアー上のスタチン含有緩衝塗被を有するコアード錠剤を、以下の操作で製造する。
一般処方：
コアー層  コアー層中の量
アスピリン顆粒                            ８０〜３２５ｍｇ
ラクトース／微結晶セルロース顆粒*            適量
ステアリン酸亜鉛                          ０．１〜０．５％
外側層   第２層中の量  
炭酸カルシウム                            ５０〜２５０ｍｇ
酸化マグネシウム                          ５０〜１００ｍｇ
炭酸マグネシウム                          ２５〜  ５０ｍｇ
コーンスターチ                            ２５〜  ５０ｍｇ
プラバスタチン                            ２０〜  ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ０．２〜０．５％
充填材／結合剤**                            適量
【００４３】
*）これは、必要に応じて増量のみを目的とする不活性顆粒である。これは、無水ラクトース５０〜９０％、微結晶セルロース１０〜５０％、およびステアリン酸亜鉛０．１〜０．５％を含有する。これらの成分をブレンドし、通常の乾式顆粒化法で適当粒度の顆粒を得る。（これは正しく不活性顆粒であり、他のいずれかの賦形剤を用いて、乾式または湿式顆粒化法で増量用顆粒を得ることができ、その結果、該顆粒はアルカリ性にする物質を有さず、かつ過剰な水分も含有せず、アスピリン顆粒と相溶しうる。これらの増量顆粒は、二層錠剤の圧縮を可能ならしめるのに十分な適合性を有するに違いない。）
＊＊）充填材／結合剤は、いずれかの公知の充填材もしくはタブレット結合剤、たとえばラクトース、微結晶セルロース、変性スターチ、リン酸カルシウムなどであってよい。
【００４４】
手順：
満足のいくコアーを圧縮するのに十分な顆粒化を有するために、コアー用のアスピリン顆粒を、増量するのに必要な十分量のラクトース／微結晶セルロース顆粒とブレンドする。アスピリン顆粒を増量顆粒と共に、潤滑剤のステアリン酸亜鉛とブレンドする。なお、ステアリン酸亜鉛を、他の非アルカリ性潤滑剤、すなわちLubritab（登録商標）あるいは他の高融点水添粉末ワックスに代えることができる。
外側層の成分については、スターチペーストあるいは他の湿式顆粒化物質（たとえばＰＶＰもしくはＨＰＭＣ）を用いて湿式顆粒化を行なうか、または圧縮により乾式顆粒化を行なうことができる。顆粒を粒度調整し、減摩作用に付す。適当な成形用具と適切な乾式塗被タブレット成形プレスを用い、乾燥被覆錠剤を圧縮することができる。
外側層に用いる緩衝剤の量は、実施例１の記載に準じて調整することができる。他の公知の緩衝剤も、十分に使用しうる。