(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非水系溶媒中で、少なくとも１つの水難溶性または水に対して不安定な薬学的に活性な成分を、少なくとも１つのリン脂質と混ぜ合わせて混合物を得ること、
前記混合物から溶媒を蒸発させて非リポソーム粉末を形成すること、および
前記非リポソーム粉末をコーティング材でコーティングすること
によって製造された非リポソーム薬学的配合物。
【請求項２】
前記コーティング材は、経口、口腔、舌下、経鼻、局所、経皮、眼、膣、直腸、肺、動脈内、静脈内、皮内、筋内、皮下、腹腔内、鞘内、および眼内の一または二以上からなる群から選択される投与経路による投与に適している、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
前記薬学的に活性な成分は、グリセオフルビン、ファモチジン、メクリジン、シクロスポリン、カルバマゼピン、メトトレキサート、イトラコナゾール、ジピリダモール、メルカプトプリン、ハロファントリン、アミオダロン、ロムスチン、テストステロン、ミソプロストール、エトポシド、リファマイシン、アザチオプリン、グリブリド、トルブタミド、アミノグルテチミド、タキソール、クロフィブレート、ニフェジピン、メチルドパ、ラミプリルおよびジクマロールの一または二以上からなる群から選択される、請求項１または２に記載の配合物。
【請求項４】
前記リン脂質はホスファチジルリン脂質である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項５】
前記リン脂質は、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸ジミリストイル、ジパルミトイルホスホグリセロール、ホスファチジン酸ジパルミトイル、ジステアロイルホスホグリセロール、ホスファチジン酸ジステアロイル、ホスファチジルセリンおよびスフィンゴミエリンの一または二以上からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項６】
前記コーティング材は腸溶コーティング材である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項７】
前記腸溶コーティング材は、酢酸フタル酸セルロース、アルギン酸塩、アルカリ可溶性アクリル樹脂、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリレート／メタクリル酸共重合体、フタル酸酢酸ポリビニル、スチロール／マレイン酸共重合体、シェラックおよび酢酸セルロースの一または二以上からなる群から選択される、請求項６に記載の配合物。
【請求項８】
前記コーティング材は非腸溶コーティング材である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項９】
前記非腸溶コーティング材は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドンおよびポリエチレンの一または二以上からなる群から選択される、請求項８に記載の配合物。
【請求項１０】
前記コーティング材は可塑剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項１１】
前記可塑剤は、フタル酸エステル、クエン酸エステルおよびトリアセチンの一または二以上からなる群から選択される、請求項１０に記載の配合物。
【請求項１２】
前記薬学的に活性な成分は、食欲抑制薬、鎮痛薬、抗関節炎薬、アドレナリン遮断薬、ステロイド、ワクチン、ペプチド、タンパク質、ホルモン、抗体、抗生物質、抗ウイルス薬、ビタミン、ヌクレオチド、栄養剤、酵素、遺伝子、遺伝物質、および細胞毒の一または二以上からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項１３】
前記配合物は、カプセル、懸濁液および液体の一または二以上からなる群から選択される形態に加工され、前記コーティングは前記配合物中のコーティングされた非リポソーム粉末の完全性を維持している、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項１４】
前記配合物は錠剤の形態に加工されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項１５】
薬学的に不活性である少なくとも１つの付加的成分をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの付加的成分は、キャリア、希釈剤および潤滑剤の一または二以上からなる群から選択される、請求項１５に記載の配合物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの付加的成分は、微結晶性セルロース、デンプン、ラクトース、タルク、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、脂肪酸、脂肪酸塩、ベヘン酸グリセリル、デキストロースおよびリン酸二カルシウムの一または二以上からなる群から選択される、請求項１５に記載の配合物。
【請求項１８】
前記コーティングは、前記非リポソーム粉末に前記コーティング材を噴霧することを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の配合物。
【請求項１９】
非水系溶媒中で、溶質１部を溶解させるのに３０部を超える水系溶媒を必要とする少なくとも１つの薬学的に活性な成分を、少なくとも１つのリン脂質と組み合わせて、非リポソーム混合物を形成すること、
前記非水系溶媒を蒸発させて乾燥非リポソーム混合物を形成すること、および
前記薬学的に活性な成分および前記リン脂質の乾燥非リポソーム混合物に腸溶コーティング材を適用すること
を含む請求項１〜７，１０〜１８のいずれか１項に記載の薬学的配合物を製造する方法。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の薬学的配合物を含む哺乳類に投与するための医薬であって、前記薬学的に活性な成分は生物学的に活性な用量で供給される医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、薬剤のためのプロリポソーム薬物送達システムに関する。特に、本発明は、水難溶性薬物のための腸溶コーティングプロリポソーム配合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
薬学的配合物は様々な投与経路により投与され得る。例えば、薬物は、経口、静脈内、皮下およびエーロゾルにより投与され得る。リポソーム中に薬物を被包することは、ある特定の薬物の毒性を低減し、その治療上の有用性を改善するのに有用である。例えば、インスリン、第ＶＩＩＩ因子、トリプトファン、フェニルアラニン、ヘパリン、ビタミンＫ等のような化合物は、リポソームに被包された後に経口的に投与された場合のそれらの有効性に関して研究されている。それらは従来技術を改善するが、経口リポソーム配合物は、胃液中で不安定であったり、漏出および崩壊の可能性があるために批判されてきた。
【０００３】
プロリポソームは、従来のリポソーム配合物に代わって使用される。プロリポソームは乾燥した易流動性顆粒状生産物であり、水を添加すると、分散して多重膜リポソーム懸濁液を形成する。凝集、加水分解および酸化に対する感受性を含む従来のリポソームに関連した安定性問題は、プロリポソームを使用することで回避され得る。プロリポソームの使用は医薬品分野において周知である。
【０００４】
薬物の様々な投与経路の中でも、経口投与は、その汎用性、安全性および患者にとっての快適性の理由から好適である。薬物の経口摂取は医薬剤送達の安全かつ多用途の方法を提供するが、多くの医薬剤が酸性条件下である胃において不安定であるか、または不活性化されることから、多くの薬物の治療上の有効性が減少する。この欠陥に対処するために、腸溶コーティング材料が利用されている。腸溶コーティング材料は、酸に不安定な薬物が経口摂取された場合でも胃の中で活性を維持させ、したがって有効成分を確実に腸の中で放出および吸収させるものである。腸溶コーティング材料は医薬品技術分野において周知であり、アルギン酸塩、アルカリ可溶性アクリル樹脂、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。
【０００５】
プロリポソームの使用、ならびに腸溶コーティングおよび非腸溶コーティングの使用はそれぞれ独立して当該技術分野で既知であるが、コーティングとプロリポソーム配合物との組合せは開示されていない。驚くべきことに、本発明のコーティングを本発明のプロリポソーム配合物と組み合わせると、薬剤送達が改良される。本発明の多くの実施形態では、コーティングおよびプロリポソーム配合物の特有の組合せに起因するこの新規かつ予期せぬ改良は、薬剤吸収、安定性および生物利用性の増大に関する。
【０００６】
本発明の多くの実施形態では、コーティングとプロリポソーム配合物の組合せにより従来技術で既知の薬物送達システムの欠点を克服する。例えば、不安定な薬理学的物質を経口投与することに関する従来のシステムの有用性を制限してきた要因は、毒性量の送達剤を使用する必要があること、システムが不安定であること、有効成分を保護することができないこと、水難溶性または不安定である薬物を効率的に送達することができないこと、システムの保存性が不十分であること、薬物送達システムが有効成分の吸収を促進することができないこと、およびシステムの作製が困難であることが挙げられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
［発明の概要］
本発明は、少なくとも１つの薬学的に活性な成分、少なくとも１つのリン脂質およびコーティング材料を含む薬物送達システムに関する。本発明の特定の利点は、本発明が薬剤の投与を容易にするための簡単かつ安価なシステムを提供することである。多くの実施形態では、この薬物送達システムが、薬学的に活性な成分の安定性および生物利用性を高める。
【０００８】
本発明の一態様によれば、薬学的配合物は、経口、口腔、舌下、経鼻、局所、経皮、眼、膣、直腸、膀胱内、肺、動脈内、静脈内、皮内、筋内、皮下、腹腔内、鞘内および眼内を含む様々な経路により投与されるが、これらに限定されない。
【０００９】
本発明の一態様では、コーティング材料は腸溶コーティングである。別の態様によれば、コーティングは非腸溶コーティングである。
【００１０】
一実施形態では、コーティングは可塑剤を含む。可塑剤の利点の１つは、可塑剤がコーティングの柔軟性を増大させることである。さらに、可塑剤は、コーティングの破裂および孔形成の可能性を減少させる。
【００１１】
一実施形態では、腸溶コーティングとして、酢酸フタル酸セルロース、アルギン酸塩、アルカリ可溶性アクリル樹脂、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリレート／メタクリル酸共重合体、フタル酸酢酸ポリビニル、スチロール／マレイン酸共重合体、シェラックおよび酢酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
別の実施形態では、非腸溶コーティングとして、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドンおよびポリエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
さらに別の実施形態では、コーティングは、フタル酸エステル、クエン酸エステルおよびトリアセチンからなる群から選択される薄膜可塑剤である。
【００１４】
本発明の一態様では、薬学的に活性な成分は水難溶性薬物である。
【００１５】
本発明の別の態様では、リン脂質は、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンまたはジミリストイルホスファチジルコリンであり、腸溶コーティング材料は、酢酸フタル酸セルロースである。
【００１６】
本発明の別の態様では、薬学的配合物は、錠剤、カプセル、懸濁液および／または液体の形態で送達される。代替実施形態では、キャリア、希釈剤および／または潤滑剤もまた、薬学的配合物に含まれる。
【００１７】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの薬学的に活性な成分を少なくとも１つのリン脂質と組み合わせること、その後、その組合せをコーティング材料でコーティングすることを含む、薬物送達システムを作製する方法に関する。代替実施形態では、キャリア、希釈剤および潤滑剤のような薬学的に不活性な成分も、薬物送達システムに含まれる。本発明のある特定の実施形態によれば、プラセボもまた送達され得る。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、薬学的配合物を哺乳類に投与することにより、薬学的配合物を哺乳類に送達する方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、本発明の薬物送達シ
ステムを用いて、哺乳類における疾病を防止、診断または治療することに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
［好適な実施形態の詳細な説明］
本発明のいくつかの実施形態は、薬学的に活性な成分、リン脂質および腸溶コーティング材料を含む腸溶コーティングプロリポソーム配合物に関する。好ましい実施形態では、腸溶コーティングプロリポソーム（ＥｎＰｒｏＬｉｐ（登録商標））配合物は、薬物の溶解および生物利用性を高める。その効果は、ハロファントリンおよびテストステロンのような水溶性が極めて低い薬物に関してより顕著である。ファモチジンのような水溶性が高い薬物では、あまり顕著でない溶解速度が観察される。一実施形態では、本発明は、薬剤単独で投与した場合と比較して、より迅速な薬物作用の開始、より長い作用期間、およびＣmaxの増大を提供する薬物送達システムから構成される。
【００２０】
好ましい実施形態では、配合物は、
（ａ）水難溶性薬物、
（ｂ）ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）またはジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、および（ｃ）酢酸フタル酸セルロース
を含む。
【００２１】
一実施形態では、薬学的に活性な成分は、水難溶性薬物である。水難溶性薬物とは、溶質１部を溶解させるのにおよそ３０部を超える溶媒を必要とする薬学的に活性な成分である。水難溶性薬物としては、グリセオフルビン、ファモチジン、メクリジン、シクロスポリン、カルバマゼピン、メトトレキサート、イトラコナゾール、ジピリダモール、メルカプトプリン、ハロファントリン、アミオダロン、ロムスチン、テストステロン、ミソプロストール、エトポシド、リファマイシン、アザチオプリン、グリブリド、トルブタミド、アミノグルテチミド、タキソール、クロフィブレート、ニフェジピン、メチルドパ、ラミプリル、ジクマロール等が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本発明が水難溶性薬物に限定されず、広範囲の薬学的に活性および不活性な成分を含むことを理解するであろう。溶けにくい薬物、やや溶けにくい薬物または親水性の薬物も、本発明の様々な実施形態を用いて送達され得る。
【００２２】
好ましい実施形態では、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣまたはＤＭＰＣがリン脂質として使用される。当業者は、卵ＰＣ、大豆ＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＭＰＡ、ＤＰＰＧ、ＤＰＰＡ、ＤＳＰＧ、ＤＳＰＡ、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン等を含むが、これらに限定されない他のリン脂質を使用してもよいことを理解するであろう。
【００２３】
好ましい実施形態では、酢酸フタル酸セルロースが腸溶コーティングとして使用される。しかしながら、当業者は、アルギン酸塩、アルカリ可溶性アクリル樹脂、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリレート／メタクリル酸共重合体、フタル酸酢酸ポリビニル、スチロール／マレイン酸共重合体、シェラック、酢酸セルロース等をも使用することができることを理解するであろう。当業者はまた、本発明の様々な実施形態で使用される腸溶コーティングが上述のコーティングの組合せを包含し得ることを理解するであろう。
【００２４】
本発明の一態様では、コーティング材料は非腸溶コーティングである。非腸溶コーティングとしては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドンおよびポリエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。当業者はまた、本発明の様々な実施形態で使
用される非腸溶コーティング材料が上述の腸溶コーティングおよび非腸溶コーティングの組合せを含み得ることを理解するであろう。
【００２５】
一実施形態では、コーティングは可塑剤を含む。可塑剤の利点の１つは、可塑剤がコーティングの柔軟性を増大させることである。さらに、可塑剤は、コーティングの破裂および孔を形成する可能性を減少させる。可塑剤としては、フタル酸エステル、クエン酸エステルおよびトリアセチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本発明の一実施形態では、腸溶コーティングプロリポソーム送達システムは抗嘔吐作用の目的で使用され、胃の中での有害な成分の放出を防止することにより吐き気および他の有害な副作用を減少させる。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、腸溶コーティングプロリポソーム配合物は、腸管中で分解を受けやすい薬物を送達するのに使用される。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、様々な経路により薬物を投与するのに使用される。いくつかの実施形態はまた、食品産業において薬物または他の物質の送達を改良するのに使用され、ここでは酵素の固定化が、食品加工の様々な態様で必須である。
【００２９】
さらなる実施形態では、本発明は、薬学的に活性な成分、リン脂質およびコーティング材料を哺乳類に投与することを含む、哺乳類の治療のために使用される。
【００３０】
当業者は、本発明が薬物または薬学的成分の送達に限定されないことを理解するであろう。本発明によれば、診断剤および治療用物質を含む、任意の複数の天然に存在する物質または合成物質が送達され得る。これらの物質としては、食欲抑制薬、鎮痛薬、抗関節炎薬、アドレナリン遮断薬、ステロイド、ワクチン、ペプチド、タンパク質、ホルモン、抗体、抗生物質、抗ウイルス薬、ビタミン、ヌクレオチド、栄養剤、酵素、遺伝子、遺伝物質、細胞毒、細菌、微生物、ウイルス剤等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の様々な実施形態を用いて、プラセボもまた投与され得る。微結晶性セルロース、デンプン、ラクトース、タルク、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、脂肪酸、脂肪酸塩、ベヘン酸グリセリル、デキストロース、リン酸二カルシウムを含むが、これらに限定されない希釈剤、キャリア、潤滑剤等もまた、本発明のいくつかの実施形態を用いて投与され得る。
【００３１】
さらに、当業者は、本発明で使用される活性な医薬剤または物質の量は、投与に必要な用量、および所望の治療によって定められることを理解するであろう。当業者は、「治療」が健康の予防、制御、管理、維持または改善等を含む、薬学的に活性な成分を投与するための任意の所望の目的を意図することを理解するであろう。成分の濃度、錠剤、カプセル、懸濁液もしくは液体の大きさ、数および／または量を変更させることで、広範囲の用量で経口投与され得る。徐放性薬物もまた、本発明の様々な実施形態により投与され得る。
【００３２】
当業者はまた、本発明が単一の薬学的成分の送達に限定されないことを理解するであろう。実際に、本薬物送達システムを用いて、２つ以上の薬学的成分が同時に送達され得る。例えば、１回の投与で、レシピエントに、２つ以上の薬物、少なくとも１つの薬物およびキャリア等の組合せが与えられてもよい。
【００３３】
本発明の一実施形態では、薬物送達システムは以下の方法で作製される。
【００３４】
少なくとも１つの薬学的に活性な成分、および少なくとも１つリン脂質は、適切な比率および濃度で溶媒に溶解される。溶解後、溶媒を蒸発させて乾燥粉末状材料を得る。乾燥材料を篩様装置に通す。次に、好ましくは溶液中に溶解しており、乾燥材料上へ噴霧することができる腸溶コーティングを、この乾燥材料にコーティングする。その後、コーティングされた粒子を用いて、哺乳類への送達に適した錠剤、カプセルまたは液体調製物を合成する。
【００３５】
本発明のいくつかの実施形態は、薬学的に活性な成分およびリン脂質を混合した後に腸溶コーティングを処理することが可能であることから、特に好適である。このことは、錠剤、カプセル、懸濁液または液体を含む、種々の形態の配合物とすることを可能にする。さらに本発明の様々な実施形態は、様々な大きさの錠剤の調製を容易にし得る。錠剤の大きさは、好ましくはメッシュまたは篩の孔径を調節することにより制御される。
【００３６】
本発明者は、腸溶コーティングを用いて錠剤またはカプセルの形態の薬物を調製する方法についてこれまでに記載してきた。しかしながら、本発明の様々な実施形態の特定の利点は、懸濁液または液体形態の配合物を形成することができることである。懸濁液または液体形態は、それらがカプセルまたは錠剤と同程度に胃腸管の運動性に影響を及ぼさないことから、好ましいことがある。ほとんどの薬剤に関して、薬学的に活性な化合物が、局部的な効果を発揮する機会、または血流に入る機会を得る前に、胃腸管中で消失しないことが重要である。配合物が懸濁液または液体形態であると、配合物は通常長期間腸に保持され、したがってカプセルまたは錠剤と比較して、吸収が増大する。本発明の様々な態様はまた、配合物の表面積を柔軟にする。錠剤は通常決まった表面積に限定されるのに対し、本発明のいくつかの実施形態は、より大きな表面積を提供し、したがって吸収および生物利用性の増大に寄与し得るカプセル、懸濁液および液体の使用を可能にする。
【００３７】
本発明者は、薬物が水相に曝露された場合の薬物を送達する方法についてこれまでに記載してきた。本発明のいくつかの実施形態によれば、脂質および薬物は、クロロホルムまたは類似の溶媒に曝露される。水相へは曝露させない。水感受性薬物および水中で不安定な薬剤（例えば、抗体）に関して、はじめに水相が存在しないことは、これらの薬物の完全性を保護する。さらに、水相へ曝露しないことから、リポソームは形成されない。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、非リポソーム薬学的配合物に関する。本明細書で使用する場合、「非リポソーム」とは、腸溶コーティングの処理前に、水相に曝露されず、したがってリポソームを形成しない配合物と定義される。
【００３８】
以下の説明により拘束されることを望まないが、本発明の様々な実施形態は以下の様式で作用すると考えられる。プロリポソーム配合物を形成した後、配合物は哺乳類に経口送達される。プロリポソーム配合物がおよそｐＨ７以上で水相に接触すると、リポソームが形成され、薬物分子は胃腸膜を通過して輸送される。
【００３９】
特定の投与経路
本発明の一態様によれば、薬学的配合物は、経口、口腔（buccal）、舌下、経鼻、局所、経皮、眼、膣、直腸、膀胱内、肺、動脈内、静脈内、皮内、筋内、皮下、腹腔内、鞘内および眼内を含むがこれらに限定されない様々な経路により投与される。
【００４０】
経皮経路に関して、薬物のイオン導入経皮送達を、この種の送達に適したｐＨで薬物分子が帯電しない場合に用いることができないため、本発明のいくつかの実施形態は特に好適である。しかしながら、本発明の様々な実施形態による腸溶コーティングプロリポソーム形成は、経皮送達に首尾よく使用され得る。腸溶コーティングは酸性ｐＨから薬物を保護する。リポソームの帯電は、イオン導入経皮送達による薬物の送達を促進させる。本発明の実施形態は、水不溶性薬物および難溶性薬物に特に有用である。通常、薬物をイオン
導入送達するためには薬物をまず溶解しなくてはならない。したがって、水不溶性薬物または難溶性薬物は、この方法により投与するのが困難である。しかしながら、本発明のいくつかの実施形態によれば、水不溶性薬物または難溶性薬物を、この経路により送達するためのリポソームに組み込むことができる。経皮送達用の薬物の調製を容易にするために、配合物を水相中に分散させて、皮膚からの吸収を促進させてもよい。溶液のｐＨは、好ましくはコーティングの溶解を促進させるために中性である。
【００４１】
本発明の一実施形態では、経鼻投与の方法を提供する。全身的な効果ではなく、薬物の局部的な作用が望ましい場合、本明細書中に記載するいくつかの実施形態のプロリポソーム配合物は、それらが粘膜に対して非刺激性であるため理想的である。粘膜が炎症性の薬物と直接接触するのではなく、概ね脂質二重層と接触するため、配合物は非炎症性であると考えられる。リポソームからの薬物の放出は徐放性様式であり、これらの膜を覆う分泌物と容易に混和する。
【００４２】
本発明の別の実施形態では、肺投与の方法を提供する。プロリポソームは、肺薬物送達にとって非常に有用かつ効率的なシステムであることがわかっている。プロリポソーム配合物は、乾燥粉末吸入器を用いて投与することができる。肺経路によるプロリポソーム配合物の投与は肺吸収を改良することができ、その結果気道での薬物作用の局在化、薬物の体内循環の長期化および全身の副作用の減少をもたらす。したがって、毒物学的観点から、プロリポソームは、肺への薬物送達に特に適したシステムであると思われる。
【００４３】
本明細書中に記載する薬学的配合物の投与により、環境が酸性である標的に送達する場合、腸溶コーティングは溶解せず、したがって薬物放出を阻止し得る。したがって、本発明のいくつかの実施形態では、非腸溶コーティングを提供する。これらの非腸溶コーティングとしては、酸性、塩基性および中性ｐＨで溶解するポリマーが挙げられる。薬物送達しようとする所望の標的組織に基づいて、当業者は、本発明によりどちらのタイプのコーティングが使用されるべきかを理解するであろう。
【００４４】
当業者は、酢酸フタル酸セルロースに関する以下に提供する実施例を適応させることで、本発明の非リポソーム配合物を製造および使用するための十分な情報を得るであろう。
【実施例】
【００４５】
以下の実施例は本発明の様々な実施形態を説明し、いかなる場合においても本発明を限定することを意図されない。
【００４６】
実施例１
ハロファントリンおよびジステアロイルホスファチジルコリン（１：３の比）をクロロホルムに溶解し、窒素ガスを用いて溶媒を蒸発させた。乾燥粉末を＃６０メッシュスクリーンに通した。酢酸フタル酸セルロース（５０ｍｇ）をアセトン（６ｍｌ）に溶解し、ハロファントリンとジステアロイルホスファチジルコリンとの混合物に噴霧した。
【００４７】
ＩＩ型ＵＳＰ溶解装置を用いて、配合物４０ｍｇを溶解した。溶媒（２５０ｍｌ）はリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）であった。溶媒の温度を３７±０．５℃に維持し、パドルの回転を５０ｒｐｍに設定した。試料（５ｍｌ）を、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１８０分および２４０分後にサンプリングした。等容量のリン酸緩衝生理食塩水を添加して、溶媒量を一定容量に維持した。
【００４８】
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により試料を分析した。移動相において、４６．５：５３．５（０．０２５Ｍリン酸カリウム／硫酸／トリエチルアミン溶液）：アセトニトリルを組み合わせて、混合し、かつＫｏｎｔｅｓフィルター装置を用いて濾過した。
ドデシル硫酸ナトリウム（移動相１Ｌ当たり１．１ｇ）を濾過溶液に添加した。
【００４９】
アッセイ手順のパラメータは以下の通りであった。流速を１．２ｍｌ／分に設定した。温度は外気温とした。実行時間は３０分であった。紫外線検出器は波長２５４ｎｍに設定した。（＋）ハロファントリンおよび（−）ハロファントリンの保持時間は、それぞれ２５分および２８分であった。
【００５０】
ハロファントリンの腸溶コーティングプロリポソーム配合物の薬物動態パラメータを以下のように評価した。プロリポソーム産生物は、０．７８％メチルセルロース中の懸濁液として調製された。非リポソーム懸濁配合物（対照）は、１％メチルセルロース中にハロファントリン粉末を分散させることにより調製された。ハロタン麻酔下でＳＤ（Sprague-Dawley）ラットの右頸静脈にカニューレを挿管した。終夜静養した後、プロリポソーム配合物（７匹のラット）または対照配合物（６匹のラット）のいずれかとしてハロファントリン懸濁液７ｍｇ／ｋｇを経口強制飼養によりラットに与えた。服用後４８時間まで、カニューレから連続的に血液試料を得た。立体特異的ＨＰＬＣアッセイを用いて、ハロファントリン鏡像異性体の血漿濃度を測定した。包括的な（noncompartmental）薬物動態方法を用いて、ＡＵＣ0-24、Ｃmaxおよびｔmaxを確定した。Student's unpaired t-testを用いて、差異の有意性を評価した。結果（平均±ＳＤ）を表１に示す。
【００５１】
【表１】
0004405156.tif 000002
【００５２】
プロリポソーム配合物は、対照配合物よりも両方の鏡像異性体に関して高い生物利用性を示した。ハロファントリンのＡＵＣおよびＣmaxは、それぞれ４０％および８０％以上増加した。平均ｔmaxは、プロリポソーム配合物において両方の鏡像異性体に関して低かったが、対照との差異は統計学的に有意ではなかった。
【００５３】
実施例２
テストステロンおよびリン脂質（ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣまたはＤＳＰＣ、１：１の比）をクロロホルムに溶解し、窒素ガスを用いてクロロホルムを蒸発させた。乾燥粉末を＃６０メッシュ篩に通した。酢酸フタル酸セルロース（４０ｍｇ）をアセトン（５ｍｌ）に溶解し、得られた溶液をテストステロンおよびリン脂質を含む固体分散物（dispersion）上に噴霧した。窒素ガスを用いて粉末を乾燥させた。
【００５４】
ＩＩ型ＵＳＰ溶解装置を用いて、配合物４５ｍｇを溶解させた。溶媒（３００ｍｌ）はリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）であった。溶媒の温度を３７±０．５℃に維持し、パドルの回転を５０ｒｐｍに設定した。試料（５ｍｌ）を、２分、５分、８分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４０分、５０分、６０分、８０分、１００分および１２０分後にサンプリングした。等容量のリン酸緩衝生理食塩水を添加して、溶媒量を一定容量に維持した。２５４ｎｍでの吸光度を測定することにより、溶解試料を分析した。
【００５５】
テストステロンの溶解速度および溶解度は、図２に示すように単なるテストステロンと比較した場合に、すべてのプロリポソーム配合物で有意に大きかった。溶解度は、ＤＭＰ
Ｃを含有するプロリポソーム配合物で最も高く、続いてＤＳＰＣおよびＤＰＰＣを含有する配合物であった。この結果は、これらの脂質の相転移温度（Ｔｃ）により説明され得る。ＤＰＰＣのＴｃは４１℃であり、これは溶解試験の温度（３７℃）に非常に近い。ＤＭＰＣおよびＤＳＰＣは、それぞれＴｃが２３℃および５６℃である。ＤＭＰＣは、３７℃では液体状態で存在し、ＤＳＰＣはゲル状態で存在する。ＤＰＰＣのＴｃは溶解試験の温度と近いため、配合物は不安定である可能性があり、したがってテストステロンの溶解を妨害する。それにもかかわらず、テストステロンの溶解速度および溶解度は、腸溶コーティングプロリポソーム配合物を使用することにより増大することをデータは示している。
【００５６】
実施例３
ファモチジンおよびジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ、１：３の比）をクロロホルムに溶解し、窒素ガスを用いてクロロホルムを蒸発させた。乾燥粉末を＃６０メッシュ篩に通した。酢酸フタル酸セルロース（５０ｍｇ）をアセトン（５ｍｌ）に溶解し、得られた溶液をテストステロンおよびリン脂質を含む固体分散物上に噴霧した。窒素ガスを用いて粉末を乾燥させた。
【００５７】
ＩＩ型ＵＳＰ溶解装置を用いて、配合物８７ｍｇを溶解させた。溶媒（３００ｍｌ）はリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）であった。溶媒の温度を３７±０．５℃に維持し、パドルの回転を５０ｒｐｍに設定した。試料（５ｍｌ）を、２分、５分、８分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４０分、５０分、６０分、８０分、１００分および１２０分後にサンプリングした。等容量のリン酸緩衝生理食塩水を添加して、溶媒量を一定容量に維持した。２８５ｎｍでの吸光度を測定することにより、溶解試料を分析した。
【００５８】
ファモチジン配合物の溶解速度は、単なるファモチジンよりも有意に大きかった。しかしながら、ＰＢＳ中でのファモチジンの溶解度の有意な増大は見られなかった。プロリポソーム配合物はより速い溶解速度をもたらすことから、薬物作用の開始がより早まるであろう。
【００５９】
複数の本発明の好ましい実施形態およびそれらの変形形態を詳述してきたが、他の変更形態および使用方法が当業者には容易に明らかであろう。したがって、本発明の精神または特許請求の範囲を逸脱することなく、様々な用途、変更形態および置換形態が等価物からなされることが理解されるはずである。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】様々なプロリポソーム配合物および単なるテストステロンを用いたテストステロンの溶解速度の比較を示す図である。
【図２】プロリポソーム配合物（ＤＳＰＣ）および単なるファモチジンを用いたファモチジンの溶解速度の比較を示す図である。
【図１】
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【図２】
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