(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
すべてのその立体異性体およびすべての比のその混合物としての式Ｉ
【化１】
0004537505.tif 000051
［式中、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｚは酸素であり；
Ａは直接結合であり；
Ｂは未置換メチレン基、または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルにより置換されたメチレン基であり；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ0は場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ1はフェニル、２−チエニル、３−チエニル、３−ピリジルおよび４−ピリジルからなる群より選択された未置換の基であり；
Ｒ2は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ3は未置換のフェニル基、あるいは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびシアノからなる群より選択される１、２または３個の同一または異なる基により置換されたフェニル基であるか、あるいはＲ3はＲ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4またはＣＯＮＨＲ4であり；
Ｒ4はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルからなる群より選択される１または２個の同一または異なる基により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ−（（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル）−アミノであり；
Ｒ11はＲ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯまたはＲ12a−ＮＨ−ＣＯであり；
Ｒ12aは（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、またはＲ15基であり；
Ｒ13は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ15はＲ16−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は２−ノルボルニル、２−ビシクロ［３，２，１］オクチル、アダマンチル、ホモアダマンチルまたはノルアダマンチルであり；
ｅおよびｈは互いに独立して０または１である、
但し、Ｒ3がＲ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4またはＣＯＮＨＲ4である場合、Ｒ1は、未置換フェニルではない］
の化合物、またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1はフェニル、２−チエニル、３−チエニルおよび４−ピリジルからなる群より選択される未置換基である請求項１記載のすべてのその立体異性体およびすべての比のその混合物としての式Ｉの化合物、またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ13は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである請求項１または２記載の式Ｉのすべてのその立体異性体およびすべての比のその混合物としての化合物、またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式II
【化２】
0004537505.tif 000052
の化合物および式III
【化３】
0004537505.tif 000053
の化合物（式IIおよびIII中、Ｗ、Ｚ、Ｂ、Ｅ、Ｒ、Ｒ0、Ｒ2およびＲ3、並びにｅおよびｈは請求項１〜３の何れかで定義された通りであり、または官能基は保護形態または前駆体の形態で含まれてもよく、そしてＧはヒドロキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルまたは活性カルボン酸誘導体である）のフラグメント縮合を行なうことからなる請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項５】
医薬として使用される請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項６】
薬学的に無害な賦形剤および／または添加剤と共に請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物またはその生理学的に許容しうる塩を含有する医薬製剤。
【請求項７】
抗炎症剤として使用される請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、全身紅斑性狼瘡、または中枢神経系の炎症性疾患の治療または予防に使用される請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項９】
喘息またはアレルギーの治療または予防に使用される請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
動脈硬化症の治療または予防、あるいは移植用臓器の損傷防止において使用される請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
白血球の接着および／または遊走の阻害剤、またはＶＬＡ−４受容体の阻害剤として使用される請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は式Ｉ
【化４】
0004537505.tif 000002
（式中、Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｚ、Ｒ、Ｒ0、Ｒ2、Ｒ3、ｅおよびｈは下記意味を有する）の新規なイミダゾリジン誘導体に関する。式Ｉの化合物は例えば炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、またはアレルギー性疾患の治療および予防に適している有用な薬理活性化合物である。式Ｉの化合物は白血球の接着および遊走の阻害剤、および／またはインテグリングループに属する接着受容体ＶＬＡ−４のアンタゴニストである。これらは一般に、望ましくない程度の白血球接着および／または白血球遊走により起こる病気またはそれに関連する病気、あるいはＶＬＡ−４受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞または細胞−マトリックス相互作用が関与する病気の治療または予防に適している。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造法、列挙した病的状態の治療および予防におけるそれらの使用、並びに式Ｉの化合物を含有する医薬製剤に関する。
【０００２】
インテグリンは細胞−細胞および細胞−細胞外マトリックスの結合過程において重要な役割を果たす接着受容体グループに分類される。これらはαβ−異種二量体構造を有し、幅広い細胞分布および高度の進化維持を示す。インテグリンには例えば特にフィブリノーゲンのＲＧＤ配列と相互作用する血小板上のフィブリノーゲン受容体、あるいは特にビトロネクチンまたはオステオポンチンのＲＧＤ配列と相互作用する破骨細胞上のビトロネクチン受容体がある。インテグリンは３つの主要なグループ、特に免疫系の細胞−細胞相互作用の原因となる、代表例がＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１およびｐ１５０／９５であるβ２サブファミリー；並びにその代表例が主として細胞外マトリックスの成分への細胞接着に関与するβ1およびβ3サブファミリーに分類される（RuoslahtiのAnnu. Rev. Biochem. 57, 375（1988年))、ＶＬＡタンパク質（非常に遅い（活性化）抗原）とも呼ばれるβ１サブファミリーのインテグリンは特異的にリガンドとしてフィブロネクチン、コラーゲンおよび／またはラミニンと相互作用する少なくとも６つの受容体を含む。ＶＬＡファミリーの中でインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）は主としてリンパ球および骨髄細胞に限定されるため非定型であり、多数の他の細胞との細胞−細胞相互作用に関与する。例えば、ＶＬＡ−４はＴおよびＢリンパ球とヒト血漿フィブロネクチン（ＦＮ）のヘパリンII−結合フラグメントとの相互作用に関与する。ＶＬＡ−４と血漿フィブロネクチンのヘパリンII−結合フラグメントとの結合は特にＬＤＶＰ配列との相互作用に基づいている。フィブリノーゲンまたはビトロネクチン受容体と対照して、ＶＬＡ−４は典型的なＲＧＤ−結合インテグリンではない(KilgeおよびHolzmannのJ. Mol. Meth., 73, 347（1995年))。
【０００３】
血液中で循環する白血球は通常、血管の内壁をなす血管内皮細胞に対して低い親和性を示す。炎症組織から放出されるサイトキンは内皮細胞の活性化、したがって多数の細胞表面抗原の発現をひき起こす。これらには例えば、とりわけ好中球と結合する接着分子ＥＬＡＭ−１（内皮細胞接着分子−１；Ｅ−セレクチンとも呼ばれる）；白血球においてＬＦＡ−１（白血球の機能が関連する抗原１）と相互作用するＩＣＡＭ−１（細胞間接着分子−１）；および種々の白血球、とりわけリンパ球と結合するＶＣＡＭ−１（血管細胞接着分子−１）が含まれる（Osbornらの「細胞」、59, 1203（1989年)）。ＶＣＡＭ−１はＩＣＡＭ−１と同様に免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーの一員である。ＶＣＡＭ−１（当初ＩＮＣＡＭ−１１０として知られていた）はＴＮＦおよびＩＬ−１のような炎症性サイトキンおよびリポ多糖（ＬＰＳ）により内皮細胞上で誘導される接着分子として同定された。Elicesらの「細胞」、60, 577（1990年）には、ＶＬＡ−４およびＶＣＡＭ−１がリンパ球と活性化した内皮の接着に関与する受容体−リガンド対を生成することが記載されている。ここで、ＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４の結合はＶＬＡ−４とＲＧＤ配列の相互作用により起こらない；このようなものはＶＣＡＭ−１に含まれない（Bergelsonらの「最新の生物学」、5, 615（1995年)）。しかしながら、ＶＬＡ−４はまた、他の白血球上に存在し、リンパ球以外の白血球の接着はＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構を介して関与する。このように、ＶＬＡ−４はＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンリガンドを介して、細胞−細胞相互作用および細胞−細胞外マトリックス相互作用の両方において重要な役割を果たすβ１インテグリン受容体の一例である。
【０００４】
サイトキンが誘導する接着分子は血管外組織領域への白血球の補充において重要な役割を果たす。白血球は内皮細胞の表面上で発現し、白血球細胞表面タンパク質またはタンパク質複合体（受容体）に対するリガンドとして働く細胞接着分子により炎症性組織領域に補充される（「リガンド」および「受容体」なる用語は逆に使用することもできる）。血液からの白血球は最初に内皮細胞に接着してから滑膜中に遊走することができる。ＶＣＡＭ−１は好酸球、ＴおよびＢリンパ球、単球または好中球のようなインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）を有する細胞に結合するため、それおよびＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４機構は血流からのこのタイプの細胞を感染症および炎症の病巣領域に補充する機能を有する（Elicesらの「細胞」、60, 577（1990年）；Osbornの「細胞」、62, 3（1990年）；IssekutzらのJ. Exp. Med. 183, 2175（1996年)）。
【０００５】
ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構は幾つかの生理的および病理的過程と関連している。サイトキンが誘導する内皮の他に、ＶＣＡＭ−１はさらに、とりわけ次の細胞；筋芽細胞、リンパ様樹状細胞および組織大食細胞、リウマチ様滑膜、サイトキン−刺激神経細胞、ボーマン膜の壁在上皮細胞、尿細管上皮、心臓および腎臓移植拒絶反応の間の炎症性組織、並びに移植組織−対−被移植体疾患の腸組織により発現する。ＶＣＡＭ−１はまた、ウサギモデルの初期動脈硬化斑に相当する動脈内皮組織領域上で発現することがわかっている。さらに、ＶＣＡＭ−１はヒトリンパ節の小胞樹状細胞上で発現し、例えばマウスの骨髄の基質細胞上に存在する。後者の存在はＢ−細胞発生におけるＶＣＡＭ−１の機能を示している。造血由来の細胞の他に、ＶＬＡ−４はまた、例えば黒色腫細胞系上に存在し、ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構はこのような腫瘍の転移と関連している（Riceらの「サイエンス」、246, 1303（1989年)）。
【０００６】
ＶＣＡＭ−１が生体内で内皮細胞上に存在し、生体内の優性形態である主要な形態はＶＣＡＭ−７Ｄと称し、７個の免疫グロブリンドメインを有する。ドメイン４、５および６はそれらのアミノ酸配列がドメイン１、２および３と類似している。第４ドメインはＶＣＡＭ−６Ｄと称する、６個のドメインからなる別の形態において選択的スプライシングにより除去される。ＶＣＡＭ−６Ｄはまた、ＶＬＡ−４を発現する細胞と結合することができる。
【０００７】
さらに、ＶＬＡ−４、ＶＣＡＭ−１、インテグリンおよび接着タンパク質についての詳細は例えばKilgerおよびHolzmannのJ. Mol. Meth. 73, 347（1995年）；Elicesの「人間の病気における細胞接着」、Wiley, Chichester, 第79頁（1995年）；KuijpersのSpringer Semin. Immunopathol. 16, 379（1995年）の論文に記載されている。
例えば感染症、炎症またはアテローム性動脈硬化症において重要である、細胞接着過程におけるＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４機構の役割のために、病気、特に例えば炎症を抑制するこれらの接着過程に介在する試みがなされた（Osbornらの「細胞」、59, 1203（1989年)）。これを行なう方法はＶＬＡ−４に対する単クローン性抗体の使用である。ＶＬＡ−４アンタゴニストとしてＶＣＡＭ−１およびＶＬＡ−４の相互作用を阻止する、このタイプの単クローン性抗体（ｍＡＢ）は知られている。例えば、抗−ＶＬＡ−４ ｍＡＢ ＨＰ２／１およびＨＰ１／３はＶＬＡ−４を発現するラモス細胞（Ｂ−細胞様細胞）とヒト臍帯内皮細胞との、およびＶＣＡＭ−１−トランスフェクションＣＯＳ細胞との接着を阻害する。抗−ＶＣＡＭ−１ ｍＡＢ ４Ｂ９もまた、ラモス細胞、ジュルカット（Jurkat）細胞（Ｔ−細胞様細胞）およびＨＬ６０細胞（顆粒球様細胞）とＶＣＡＭ−６ＤおよびＶＣＡＭ−７Ｄの発現をひき起こす遺伝子構造でトランスフェクションしたＣＯＳ細胞との接着を阻害する。ＶＬＡ−４のα４サブユニットに対する抗体を用いたインビトロ試験データはリンパ球と滑膜内皮細胞との接着、すなわちリウマチ性関節炎に関与する接着が阻止されることを示した（van Dinther-JanssenらのJ. Immunol. 147, 4207（1991年)）。
【０００８】
インビボ実験の結果、実験的な自己免疫性脳脊髄炎は抗−α４ ｍＡＢにより阻害されうることがわかった。白血球の炎症部への遊走もまた、ＶＬＡ−４のα４鎖に対する単クローン性抗体により阻止される。炎症性肺組織への白血球の補充におけるＶＬＡ−４の役割を調べるために、ＶＬＡ−４に依存する接着機構における抗体の効果が喘息モデルで研究された（ＵＳＳＮ ０７／８２１,７６８；ＥＰ−Ａ−６２６ ８６１）。抗−ＶＬＡ−４抗体の投与はアレルギーのヒツジにおいて後期の反応および気道の過剰反応を抑制した。
【０００９】
ＶＬＡ−４に依存する細胞接着機構はまた、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の霊長動物モデルで研究された。ヒトの潰瘍性大腸炎に相当するこのモデルにおいて、抗−ＶＬＡ−４抗体の投与は急性炎症を有意に直した。
さらに、ＶＬＡ−４に依存する細胞接着は次の慢性炎症過程を含む次の臨床症状に関与することがわかった：リウマチ性関節炎（CronsteinおよびWeismannの「リウマチ性関節炎」、36, 147（1993年）；ElicesらのJ. Clin. Invest. 93, 405（1994年)）、糖尿病（YangらのProc. Natl. Acad. Sci. 米国, 90, 10494（1993年)）、全身紅斑性狼瘡（TakeuchiらのJ. Clin. Invest. 92, 3008（1993年)）、遅延型アレルギー（IV型アレルギー）(ElicesらのClin. Exp. Rheumatol. 11, S77（1993年)）、多発性硬化症（Yednockらの「ネーチャー」、356, 63（1992年)）、マラリア（OckenhouseらのJ. Exp. Med. 176, 1183（1992年)）、動脈硬化症（O'BrienらのJ. Clin. Invest. 92, 945（1993年)）、移植（Isobeらの「移植術」、26, 867〜868（1994年)）、様々な悪性腫瘍、例えば黒色腫（RenkonenらのAm. J. Pathol. 140, 763（1992年)）、リンパ腫（Freedmanらの「血液」、79, 206（1992年)）および他の症状（AlbeldaらのJ. Cell Biol. 114, 1059（1991年)）。
【００１０】
したがって、適当なアンタゴニストによりＶＬＡ−４を阻止することは有効な治療可能性を提供し、特に例えば喘息およびＩＢＤを含む様々な炎症性疾患の有効な治療が可能になる。この場合、リウマチ性関節炎の治療にＶＬＡ−４アンタゴニストが関連しているのは、上記したように血液からの白血球は最初に内皮細胞に接着してから滑膜中に遊走することができ、またＶＬＡ−４受容体がこの接着に関与するという事実によるものである。ＶＣＡＭ−１は内皮細胞上で炎症性物質により誘導される（Osbornの「細胞」、62, 3（1990年）；Stoolmanの「細胞」、56, 907（1989年)）という事実、並びに感染症および炎症の病巣領域への種々の白血球の補充についてはすでに上記で説明している。これに関して、Ｔ細胞は主としてＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１接着機構を介して活性化した内皮に接着する（Springerの「細胞」、76, 301（1994年)）。殆んどの滑膜Ｔ−細胞に関して、ＶＣＡＭ−１に対するＶＬＡ−４の結合能力はリウマチ性関節炎で増大する（PostigoらのJ. Clin. Invest. 89, 1445（1992年)）。さらに滑膜Ｔ−細胞とフィブロネクチンとの接着の増加が観察されている（LaffonらのJ. Clin. Invest. 88, 546（1991年）；Morales-DucretらのJ. Immunol. 149, 1424（1992年)）。ＶＬＡ−４はその発現過程で、またリウマチ性滑膜のＴリンパ球におけるその機能に関して上向きに調整される。ＶＬＡ−４とその生理学的リガンド、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンとの結合を阻止することは関節の炎症過程の有効な予防または緩和を可能にする。このことはまた、関節炎のルイスラットにおいて抗体ＨＰ２／１を用いた実験により確認され、病気の有効な予防が観察されている（BarbadilloらのSpringer Semin. Immunopathol. 16, 427（1995年)）。このように、ＶＬＡ−４は治療上の重要な標的分子である。
【００１１】
上記のＶＬＡ−４抗体およびＶＬＡ−４アンタゴニストとしての抗体の使用は特許出願ＷＯ−Ａ−９３／１３７９８、ＷＯ−Ａ−９３／１５７６４、ＷＯ−Ａ−９４／１６０９４、ＷＯ−Ａ−９４／１７８２８およびＷＯ−Ａ−９５／１９７９０に記載されている。特許出願ＷＯ−Ａ−９４／１５９５８、ＷＯ−Ａ−９５／１５９７３、ＷＯ−Ａ−９６／００５８１、ＷＯ−Ａ−９６／０６１０８およびＷＯ−Ａ−９６／２０２１６において、ＶＬＡ−４アンタゴニストとしてペプチド化合物が開示されている。しかしながら、抗体およびペプチド化合物の医薬としての使用は欠点があるため難しい。例えば経口的に利用できないこと、容易に分解されないこと、または長期間の使用における免疫原性作用が乏しいことである。したがって、治療および予防に使用するのに好ましいプロフィルの特性を有するＶＬＡ−４アンタゴニストが必要とされる。
【００１２】
ＷＯ−Ａ−９５／１４００８、ＷＯ−Ａ−９４／２１６０７、ＷＯ−Ａ−９３／１８０５７、ＥＰ−Ａ−４４９ ０７９、ＥＰ−Ａ−５３０ ５０５（ＵＳ−Ａ−５ ３８９ ６１４)、ＥＰ−Ａ−５６６ ９１９（ＵＳ−Ａ−５ ３９７ ７９６)、ＥＰ−Ａ−５８０ ００８(ＵＳ−Ａ−５ ４２４ ２９３)およびＥＰ−Ａ−５８４ ６９４（ＵＳ−Ａ−５ ５５４ ５９４）は分子のＮ−末端にアミノ、アミジノまたはグアニジノ官能基を有し、血小板凝集を阻害する作用を示す置換された５員環のヘテロ環を開示している。ＥＰ−Ａ−７９６ ８５５（欧州特許出願９７１０３７１２.２）は骨吸収の阻害剤であるヘテロ環を開示している。ＥＰ−Ａ−８４２ ９４３、ＥＰ−Ａ−８４２ ９４５およびＥＰ−Ａ−８４２ ９４４（ドイツ特許出願１９６４７３８０.２、１９６４７３８１.０および１９６４７３８２.９）はこのシリーズからの特定の化合物および他の特定の化合物が驚くべきことに白血球接着を阻害し、ＶＬＡ−４アンタゴニストであることを開示している。しかしながら、それらのＶＬＡ−４拮抗作用および／または白血球接着および白血球遊走におけるそれらの阻害作用を特徴とする、本発明の対象である式Ｉの化合物は上記の特許出願において開示されている。
【００１３】
したがって、本発明は式Ｉ
【化５】
0004537505.tif 000003
〔式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)またはＲ1−ＣＨ＝Ｃであり；
Ｚは酸素または硫黄であり；
Ａは直接結合または(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキレンであり；
Ｂは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニレン、フェニレン、フェニレン−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレンフェニルからなる群より選択される二価の基であり、ここで二価の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレン基は未置換であるか、または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、および場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルからなる群より選択される基により置換され；
Ｅはテトラゾリル、(Ｒ8Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、ＨＯＳ(Ｏ)2、Ｒ9ＮＨＳ(Ｏ)2またはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
【００１４】
Ｒ0は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｈ−ＣＯ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−ＣＯ、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合により置換されたヘテロアリール−ＣＯ、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)n、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されたヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)n、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１または２であり；
【００１５】
Ｒ1はフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択される場合により置換された基であり、ここでこれらの基はそれぞれベンゾ縮合していてもよく；
Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、または（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであり；
Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は水素、あるいは場合によりヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、Ｒ5、場合により置換された（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−((Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−アミノカルボニル、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｒ6−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または異なる基により単置換または多置換されうる（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルであり；
【００１６】
Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、または場合により置換された５員〜１２員の単環式または二環式ヘテロ環であり、それは部分的にまたは完全に水素化した芳香族であってもよく、また窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ6は天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル化した、またはアリール基が置換されうるＮ−（（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル化した）アザアミノ酸基、あるいはジペプチド基、それらのエステルおよびアミドであり、ここで遊離の官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護することができ；
Ｒ8は水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、またはアリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
Ｒ9は水素、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールアミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであり；
Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルコキシ、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ−（（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−アミノであり；
Ｒ11は水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｈ−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳ、Ｒ12a−Ｓ(Ｏ)2またはＲ12b−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12aは（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、またはＲ15基であり；
Ｒ12bはアミノ、ジ−（（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
【００１７】
Ｒ15はＲ16−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２、３または４個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる６員〜２４員の二環式または三環式基であり；
Ｈｅｔは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１、２、３または４個の同一または異なる環ヘテロ原子を追加的に含有することができ、場合により炭素原子および追加の環窒素原子上で置換されうる、環窒素原子を介して結合した５員〜１０員の飽和単環式または多環式ヘテロ環基であり、ここで追加の環窒素原子上の置換基は水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯおよびＲhＯ−ＣＯからなる群より選択される同一または異なる基であり、そしてＲhは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、または場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
ｅおよびｈは互いに独立して０または１である〕の化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩に関する。
【００１８】
アルキル基は直鎖状または分枝状である。これはまた、それらが置換基を有するか、または他の基の置換基として存在する場合、例えばアルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはアリールアルキル基において適用される。同様に、アルキレン基にもあてはまる。適当な（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、２,３,５−トリメチルヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルである。アルキレン基の例はメチレン、エチレン、トリ−、テトラ−、ペンタ−およびヘキサメチレン、あるいはアルキル基により置換されたメチレンまたはエチレン、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基またはｎ−ヘキシル基により置換されたメチレン、あるいは例えば一方の炭素原子上、または他方の炭素原子上、または両方の炭素原子上で置換されうるエチレンである。
【００１９】
アルケニル基、アルケニレン基およびアルキニル基もまた直鎖状または分枝状である。アルケニル基の例はビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、３−メチル−２−ブテニルであり、アルケニレン基の例はビニレンまたはプロペニレンであり、そしてアルキニル基の例はエチニル、１−プロピニルまたはプロパルギルである。
シクロアルキル基は特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルであるが、例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルにより置換することもできる。置換シクロアルキル基の例としては４−メチルシクロヘキシルおよび２,３−ジメチルシクロペンチルが挙げられる。同様に、シクロアルキレン基にもあてはまる。
【００２０】
Ｒ16を表わすビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基および６員〜２４員の二環式および三環式基は形式的に二環または三環から水素原子を取り除くことにより得られる。基本の二環および三環は環の構成員として炭素原子だけを含有するため、ビシクロアルカンまたはトリシクロアルカンであるが、Ｒ16を表わす基の場合、それらは窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個の同一または異なるヘテロ原子を含有することもでき、アザ−、オキサ−およびチアビシクロ−および−トリシクロアルカンであってよい。ヘテロ原子が含まれる場合、好ましくは１または２個のヘテロ原子、特に窒素原子または酸素原子が含まれる。ヘテロ原子は二環式または三環式構造において所望の位置に存在し；それらは架橋に、または窒素原子の場合は橋頭にも存在しうる。ビシクロアルカン、トリシクロアルカンおよびこれらのヘテロ類似体は完全に飽和であるか、または１個以上の二重結合を含有しうる；好ましくはこれらは１または２個の二重結合を含有するか、または完全に飽和である。ビシクロアルカン、トリシクロアルカン、これらのヘテロ類似体、並びに飽和および不飽和化合物は未置換であるか、あるいは所望の適当な位置で１個以上のオキソ基および／または１個以上の同一または異なる（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基、例えばメチル基またはイソプロピル基、好ましくはメチル基により置換されうる。二環式または三環式基の自由結合は分子の所望の位置に存在しうる。したがって、基は橋頭原子または架橋原子を介して結合されうる。自由結合はまた、所望の立体化学配置、例えばエキソ位またはエンド位に存在しうる。
【００２１】
二環式基を誘導する二環式環系の親構造の例はノルボルナン（＝ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）、ビシクロ〔２.２.２〕オクタンおよびビシクロ〔３.２.１〕オクタンであり；ヘテロ原子を含有する不飽和または置換環系の例は７−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン、ビシクロ〔２.２.２〕オクタ−５−エンおよびカンファー（＝１,７,７−トリメチル−２−オキソビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）である。
三環式基を誘導する系の例はツイスタン（＝トリシクロ〔４.４.０.０3.8〕デカン、アダマンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.１3.7〕デカン、ノルアダマンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.０3.7〕ノナン）、トリシクロ〔２.２.１.０2.6〕ヘプタン、トリシクロ〔５.３.２.０4.9〕ドデカン、トリシクロ〔５.４.０.０2.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔５.５.１.０3.11〕トリデカンである。
好ましくは、二環式または三環式基は架橋二環または三環から、すなわち環が２個以上の共通原子を有する系から誘導される。さらに、特に断りがなければ、好ましくは６〜１８の環構成員を有する二環式または三環式基、特に好ましくは６〜１４の環構成員を有するもの、とりわけ好ましくは７〜１２の環構成員を有するものである。
【００２２】
特に好ましい二環式および三環式基はエキソ位に自由結合を有する、およびエンド位に自由結合を有する２−ノルボルニル基；２−ビシクロ〔３.２.１〕オクチル基；アダマンチル基、すなわち１−アダマンチル基および２−アダマンチル基の両方；ホモアダマンチル基およびノルアダマンチル基、例えば３−ノルアダマンチル基である。さらに好ましくは１−および２−アダマンチル基である。
（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール基は例えばフェニル、ナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニル、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール基、例えば１−ナフチル、２−ナフチル、特にフェニルである。アリール基、特にフェニル基は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリルからなる群より選択される同一または異なる基により単置換または多置換、好ましくは単置換、二置換または三置換されうる。同様に、例えばアリールアルキルまたはアリールカルボニルのような基にもあてはまる。アリールアルキル基は特にベンジル、１−および２−ナフチルメチル、２−、３−および４−ビフェニリルメチルおよび９−フルオレニルメチルであり、置換されていてもよい。置換アリールアルキル基は例えば１個以上の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル基、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基によりアリール部分が置換されたベンジル基およびナフチルメチル基、例えば２−、３−および４−メチルベンジル、４−イソブチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、４−オクチルベンジル、３,５−ジメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−１−ナフチルメチル、１−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−２−ナフチルメチル；１個以上の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ基、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ基によりアリール部分が置換されたベンジル基およびナフチルメチル基、例えば４−メトキシベンジル、４−ネオペンチルオキシベンジル、３,５−ジメトキシベンジル、３,４−メチレンジオキシベンジル、２,３,４−トリメトキシベンジル；ニトロベンジル基、例えば２−、３−および４−ニトロベンジル；ハロベンジル基、例えば２−、３−および４−クロロベンジル、２−、３−および４−フルオロベンジル、３,４−ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジル；トリフルオロメチルベンジル基、例えば３−および４−トリフルオロメチルベンジルまたは３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルである。置換アリールアルキル基は他の置換基を有することもできる。
【００２３】
単置換フェニル基において、置換基は２−、３−または４−位、好ましくは３−および４−位に存在することができる。フェニルが二置換される場合、置換基は互いに１,２−、１,３−または１,４−位に存在することができる。したがって、二置換フェニルは結合部位に関して２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位で置換されうる。好ましくは、二置換フェニル基において２個の置換基は結合部位に関して３−位および４−位に配置される。三置換フェニル基において、置換基は例えば２,３,４−位、２,３,５−位、２,４,５−位、２,４,６−位、２,３,６−位または３,４,５−位に存在することができる。同様に、フェニレン基にもあてはまり、例えば１,４−フェニレンまたは１,３−フェニレンとして存在することができる。
フェニレン−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルは特にフェニレンメチル（−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−）およびフェニレンエチル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレンフェニル、特にメチレンフェニル（−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−）である。フェニレン（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルは特にフェニレンエテニルおよびフェニレンプロペニルである。
【００２４】
ヘテロアリールは５〜１４の環構成員を有する単環式または多環式芳香族基であり、環構成員として１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ原子の例はＮ、ＯおよびＳである。幾つかのヘテロ原子が含まれる場合、これらは同一または異なる原子であってよい。ヘテロアリール基はまた、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリルからなる群より選択される同一または異なる基により単置換または多置換、好ましくは単置換、二置換または三置換されうる。好ましくは、ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２、３または４個、特に１、２または３個の同一または異なるヘテロ原子を含有し、そして（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルからなる群より選択される１、２、３または４個、特に１、２または３個の同一または異なる置換基により置換されうる単環式または二環式芳香族基である。特に好ましくは、ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２または３個、特に１または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有し、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルからなる群より選択される１または２個の同一または異なる置換基により置換されうる５〜１０の環構成員を有する単環式または二環式芳香族基、特に５員〜６員の単環式芳香族基である。
【００２５】
５員〜１２員の単環式または二環式ヘテロ環を表わすヘテロ環は芳香族であるか、あるいは部分的にまたは完全に飽和である。それらは未置換であるか、または１個以上の炭素原子または１個以上の窒素原子上でヘテロアリール基について示したような同一または異なる置換基により置換されうる。特にヘテロ環式環は炭素原子上で（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、例えばメトキシのような（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、例えばベンジルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または異なる基により単置換または多置換されていてもよく、そして／またはヘテロ環式環およびヘテロアリール基の環窒素原子は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、例えばメチルまたはエチルのような（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換されたフェニルまたはフェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばベンジルにより置換されうる。
【００２６】
ヘテロアリール基、あるいは５員〜１２員の単環式または二環式ヘテロ環基に基づくヘテロ環の例はピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、β−カルボリン、またはこれらのヘテロ環のベンゾ−縮合、シクロペンタ−縮合、シクロヘキサ−縮合またはシクロヘプタ−縮合誘導体である。
窒素ヘテロ環はまた、Ｎ−オキシドとして存在しうる。
ヘテロアリール基、あるいは５員〜１２員の単環式または二環式ヘテロ環基は例えば２−または３−ピロリル、フェニルピロリル、例えば４−または５−フェニル−２−ピロリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、４−イミダゾリル、メチルイミダゾリル、例えば１−メチル−２−、−４−または−５−イミダゾリル、１,３−チアゾール−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、−３−または−４−ピリジル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または５−インドリル、置換２−インドリル、例えば１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−または４,５−ジメチル−２−インドリル、１−ベンジル−２−または−３−インドリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕−５−ピロリル、２−、３−または４−キノリル、１−、３−または４−イソキノリル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾキサゾリルまたは２−ベンゾチアゾリル；あるいは部分的にまたは完全に水素化したヘテロ環基として、例えばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、例えば２−または３−（Ｎ−メチルピロリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
【００２７】
Ｈｅｔ基を表わすヘテロ環式基は炭素原子および／または環窒素原子が未置換であるか、あるいは同一または異なる置換基により単置換または多置換、例えば二置換、三置換、四置換または五置換されうる。炭素原子は例えば（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシル、オキソ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシにより置換されうる。硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されうる。Ｈｅｔ基の例は１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−置換１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−オキソ−４−チオモルホリニル、１,１−ジオキソ−４−チオモルホリニル、ペルヒドロアゼピン−１−イル、２,６−ジメチル−１−ピペリジニル、３,３−ジメチル−４−モルホリニル、４−イソプロピル−２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペラジニル、４−アセチル−１−ピペラジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニルである。
【００２８】
Ｒ1を表わすヘテロ芳香族基のフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジルは何れかの炭素原子を介して結合されるため２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル基が存在しうる。Ｒ1を表わすフェニル基およびヘテロ芳香族基はベンゾ−縮合基であってよく、Ｒ1はナフチル、ベンゾ〔ｂ〕フリル（＝ベンゾフリル）、ベンゾ〔ｃ〕フリル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル（＝ベンゾチエニル）、ベンゾ〔ｃ〕チエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリルおよびイソキノリル、特にナフチル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリルおよびイソキノリルであってもよい。Ｒ1を表わすベンゾ−縮合基は好ましくはヘテロ環式環の炭素原子を介して結合され、それらはこれらの炭素原子のそれぞれを介して結合されうる。このようなＲ1を表わすベンゾ−縮合基の例は１−ナフチル、２−ナフチル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル、２−ベンズイミダゾリル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリルまたは４−イソキノリルである。
【００２９】
Ｒ1を表わす基は未置換であるか、あるいは所望の位置で１個以上、例えば１、２、３または４個の同一または異なる置換基により置換されうる。したがって、例えばフェニル基およびヘテロ環式基の置換位置に関する上記の説明はＲ1を表わす基にもあてはまる。炭素原子上の適当な置換基は例えば（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル；ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル；メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびテトラゾリルであり、これらの置換基はヘテロ環式環の炭素原子および／または縮合ベンゼン環の炭素原子上に存在しうる。ピロリル基、イミダゾリル基およびそれらのベンゾ−縮合類似体の窒素原子は未置換であるか、あるいは特に、例えば（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、例えばメチルまたはエチルのような（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル；場合により置換されたフェニルまたはフェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばベンジル；または例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−ＣＯにより置換されうる。
【００３０】
Ｂを表わす置換アルキレン基の置換基は（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、アリール基が場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、およびヘテロアリール基が場合により置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−からなる群より選択される置換基である場合は環を含有することができ、他方、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニルおよび（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニルからなる群より選択される置換基である場合は非環状であってよい。非環状置換基は２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子、あるいは飽和アルキル基である場合はさらに１個の炭素原子を含有することができる。アルケニル基およびアルキニル基の場合、二重結合または三重結合が所望の位置に存在することができ、二重結合の場合はシス配置またはトランス配置を有する。上記で説明したように、これらのアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は直鎖状または分枝状である。
【００３１】
Ｂを表わす（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキレン基が有することのできる置換基の例としては、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、３−メチルペンチル、２−エチルブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、６−ヘキシニル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−ビフェニリルメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロオクチルプロピル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチルまたは２−（３−インドリル）エチルが挙げられる。
【００３２】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素、特にフッ素または塩素である。
アミノ酸、イミノ酸またはアザアミノ酸基、あるいはジペプチド基は相当するアミノ酸、イミノ酸またはアザアミノ酸、あるいはペプチド化学で慣用のジペプチドから形式的にＮ−末端アミノ基またはイミノ基の水素原子を取り除くことにより得られる。このようにして生成したアミノ基またはイミノ基の自由結合を用いて、この基はＲ6−ＣＯ基のＣＯ基へのアミド結合によりペプチド様に結合される。
天然および非天然アミノ酸はすべての立体化学形態、例えばＤ体、Ｌ体、または立体異性体混合物の形態、例えばラセミ体の形態で存在しうる。好ましいアミノ酸はα−アミノ酸およびβ−アミノ酸であり；α−アミノ酸が特に好ましい。適当なアミノ酸の例としては、Ａａｄ、Ａｂｕ、γＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、(Ｃｙｓ)2、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈｌｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、ｌｌｅ、ｌｓｅ、ｌｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｉｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、ｔ−ブチルグリシン（Ｔｂｇ）、ネオペンチルグリシン（Ｎｐｇ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２−チエニルアラニン（Ｔｈｉａ）、２,２−ジフェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−クロロフェニル）−アミノ酢酸が挙げられる（Houben-WeylのMethoden der organischen Chemie「有機化学の方法」、１５／１および１５／２巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1974年)を参照）。
【００３３】
Ｒ6がα−炭素原子が分枝状でない、すなわちα−炭素原子が水素原子を有する天然または非天然α−アミノ酸基である場合、−Ｎ(Ｒb)−ＣＨ(ＳＣ)−ＣＯ−Ｌ基が存在し、ＣＯ−Ｌはアミノ酸の酸基またはその誘導体、例えばエステル基またはアミド基であり、Ｒbは例えば水素であり、そしてＳＣはα−アミノ酸の側鎖、すなわち例えばα−位が非分枝状である上記α−アミノ酸のα−位に存在する置換基の１つである。側鎖の例はアルキル基、例えばアラニンのメチル基またはバリンのイソプロピル基、フェニルアラニンのベンジル基、フェニルグリシンのフェニル基、リシンの４−アミノブチル基またはアスパラギン酸のヒドロキシカルボニルメチル基である。それらの化学構造の他に、このような側鎖、したがってアミノ酸はそれらの物理化学的特性に基づいて本発明の定義の範囲内で配置することができ、例えば親油性の側鎖は極性基を含有する親水性の側鎖と区別される。Ｒ6を表わすアミノ酸に含まれる親油性側鎖の例はアルキル基、アリールアルキル基またはアリール基である。
【００３４】
アザアミノ酸はＣＨ単位が窒素原子により置換された天然または非天然アミノ酸であり、例えばα−アミノ酸において、その中心構造単位
【化６】
0004537505.tif 000004
は
【化７】
0004537505.tif 000005
により置換された。イミノ酸の適当な基は特に、次のグループから選択されるヘテロ環基である；ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボン酸；１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；デカヒドロキノリン−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；２−アザビシクロ〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−カルボン酸；２−アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カルボン酸；２−アザスピロ〔４.５〕デカン−３−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２.２.２〕オクタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；２−アザトリシクロ〔４.３.０.１6.9〕デカン−３−カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸；２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸；テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸；イソキサゾリジン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３−カルボン酸、ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸であり、これらはすべて場合により置換されうる（次の式を参照）：
【００３５】
【化８】
0004537505.tif 000006
【化９】
0004537505.tif 000007
【００３６】
上記の基に基づくヘテロ環は例えばＵＳ−Ａ−４,３４４,９４９；ＵＳ−Ａ ４,３７４,８４７；ＵＳ−Ａ ４,３５０,７０４；ＥＰ−Ａ ２９,４８８；ＥＰ−Ａ ３１,７４１；ＥＰ−Ａ ４６,９５３；ＥＰ−Ａ ４９,６０５；ＥＰ−Ａ ４９,６５８；ＥＰ−Ａ ５０,８００；ＥＰ−Ａ ５１,０２０；ＥＰ−Ａ ５２,８７０；ＥＰ−Ａ ７９,０２２；ＥＰ−Ａ ８４,１６４；ＥＰ−Ａ ８９,６３７；ＥＰ−Ａ ９０,３４１；ＥＰ−Ａ ９０,３６２；ＥＰ−Ａ １０５,１０２；ＥＰ−Ａ １０９,０２０；ＥＰ−Ａ １１１,８７３；ＥＰ−Ａ ２７１,８６５およびＥＰ−Ａ ３４４,６８２において開示されている。
ジペプチドは構造単位として天然または非天然アミノ酸、イミノ酸およびアザアミノ酸を含有することができる。さらに、天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸およびジペプチドはカルボン酸基の誘導体の形態で、例えばエステルまたはアミド、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、未置換アミド、メチルアミド、エチルアミド、セミカルバジドまたはω−アミノ−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキルアミドとして存在しうる。
【００３７】
アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸およびジペプチド基、並びに式Ｉの分子の他の部分において、官能基は保護形態で存在しうる。例えばウレタン保護基、カルボキシル保護基および側鎖保護基のような適当な保護基はHubbuchのKontakte（Merck）、No. ３, 第１４〜２３頁（１９７９年）、およびBuellesbachのKontakte（Merck）、No. １、第２３〜３５頁（１９８０年）に記載されている。特に、次の保護基が例として挙げられる：Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ(ＮＯ2)、Ｚ(Ｈａｌn)、Ｂｏｂｚ、ｌｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ。
式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩は特に薬学的に利用できる。すなわち非毒性の塩である。酸性基、例えばカルボン酸基を含有する式Ｉの化合物の場合、このような塩は例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、並びにアンモニアおよび生理学的に許容しうる有機アミンとの塩である。したがって、このような式Ｉの化合物は例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩として、あるいはアミン、例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリス（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはアミノ酸、特に塩基性アミノ酸との酸付加塩として存在しうる。
【００３８】
塩基性基、例えばアミノ基またはグアニジノ基を含有する式Ｉの化合物は無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、および有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸と塩を生成する。式Ｉの化合物が分子中に酸性基および塩基性基を同時に含有する場合、本発明は上記の塩形態の他に分子内塩またはベタインもまた包含する。
塩は式Ｉの化合物から当業者に知られている慣用の方法に従って、例えば溶媒または分散剤中で有機酸、無機酸または塩基と化合させることにより、あるいは他の塩からアニオン交換またはカチオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的耐容性が低いため、医薬に直接使用するのに適していないが、例えば化学反応または生理学的に許容しうる塩の製造における中間体として適している式Ｉの化合物の塩をすべて包含する。
【００３９】
式Ｉの化合物は立体異性体として存在しうる。式Ｉの化合物が１個以上の不斉中心を有する場合、これらは互いに独立してＳ配置またはＲ配置である。本発明はすべての可能な立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー、並びにすべての比の２種以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。したがって、本発明は左旋性および右旋性対掌体としてのエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ体の形態、およびすべての比の２種のエナンチオマーの混合物の形態のエナンチオマーに関する。シス／トランス異性が存在する場合、本発明はシス形、トランス形およびこれらの混合物に関する。所望ならば、個々の立体異性体は慣用の方法に従って、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により、合成において立体化学的に同種の出発物質を使用することにより、あるいは立体選択的合成により混合物を分離して製造することができる。適当ならば、立体異性体を分離する前に、誘導化を行なうことができる。立体異性体混合物は式Ｉの化合物の段階、あるいは合成中の出発物質または中間体の段階で分離することができる。
本発明の式Ｉの化合物はさらに可動性の水素原子を含有することができ、すなわち様々な互変異性形態で存在しうる。本発明はまた、すべてのこれらの互変異性体に関する。さらに、本発明はすべての式Ｉの化合物の溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物、並びに式Ｉの化合物の誘導体、例えばエステル、プロドラッグおよび活性代謝物質を包含する。
【００４０】
式Ｉの個々の構造要素は好ましくは互いに独立して次の意味を有する。
Ｗは好ましくはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｚは好ましくは酸素である。
Ａは好ましくは直接結合またはメチレン、特に好ましくは直接結合である。
Ｂは好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フェニレンまたは置換（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキレン基からなる群より選択される二価の基である。特に好ましくは、Ｂは二価のメチレン基またはエチレン基（＝１,２−エチレン）、特にメチレン基であり、これらの基はそれぞれ未置換であるか、または置換されうる。非常に特に好ましくは、Ｂは置換メチレン基またはエチレン基、特に置換メチレン基である。Ｂを表わす二価のアルキレン基、特にメチレン基またはエチレン基（＝１,２−エチレン）が置換された場合、それは好ましくは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、特に(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、特に(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、および場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される基により置換された。特に好ましくは、Ｂを表わす置換アルキレン基は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、すなわち１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基により置換された。
【００４１】
Ｅは好ましくはテトラゾリルまたはＲ10ＣＯ、特に好ましくはＲ10ＣＯである。
Ｒは好ましくは水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたはベンジル、特に好ましくは水素または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、非常に特に好ましくは水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、特に水素、メチルまたはエチルである。
Ｒ0は好ましくは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特に好ましくは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、非常に特に好ましくは場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、さらに好ましくは場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、またはヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである。とりわけ好ましくは、Ｒ0は場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、特にアリール基が未置換であるか、あるいは単置換または多置換されたビフェニリルメチル、ナフチルメチルまたはベンジルである。
【００４２】
Ｒ1は好ましくはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択される、ベンゾ−縮合していない基である。特に好ましくは、Ｒ1はフェニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、３−ピロリル基、４−イミダゾリル基、３−ピリジル基または４−ピリジル基であり、非常に特に好ましくはフェニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、４−イミダゾリル基または４−ピリジル基であり、さらに好ましくはフェニル基または４−ピリジル基である。好ましくは、Ｒ1を表わす基は未置換であるか、あるいはＲ1の炭素原子および窒素原子上の適当な置換基として上記で示したタイプの１、２または３個、特に１または２個の同一または異なる基により置換された。特に好ましくは、Ｒ1を表わす基は未置換である。Ｒ1基の炭素原子上の好ましい置換基は特にＲ1を表わすヘテロアリール基の炭素原子上の置換基として（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシである。Ｒ1基の炭素原子上、特にＲ1を表わすフェニル基の炭素原子上の特に好ましい置換基は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシである。
【００４３】
Ｒ2は好ましくは水素または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特に好ましくは水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである。
Ｒ3は好ましくは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15、特に好ましくは場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、特に場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有する場合により置換された５員または６員のヘテロアリール、特にピリジル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15、非常に特に好ましくは場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15である。
【００４４】
Ｒ4は好ましくは場合により上記のＲ4の定義で示したように置換された（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特に好ましくは上記のＲ4の定義で示した１または２個の置換基により置換された（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである。非常に特に好ましくは、置換基の１つはアルキル基の１−位、すなわちＣＯＮＨＲ4基またはＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4基の窒素原子が結合されるアルキル基の炭素原子に結合され、そして１−位のこの置換基はヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−アミノカルボニル、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｒ6−ＣＯ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニルまたはテトラゾリル基の１つである。この非常に特に好ましい場合において、−ＮＨＲ4基または−Ｎ(ＣＨ3)Ｒ4基はα−アミノ酸、Ｎ−メチル−α−アミノ酸またはその誘導体の基であり、そしてこの基は形式的にアミノ酸のアミノ基から水素原子を取り除くことにより得られる。この場合、特に好ましいα−アミノ酸は親油性側鎖を有するもの、例えばフェニルグリシン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびその同族体、並びにこれらのアミノ酸の誘導体、例えばエステル、アミド、またはカルボン酸基がＨｅｔ−ＣＯ基に変換される誘導体である。
【００４５】
Ｒ11は好ましくは水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｈ−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2、特に好ましくは水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2、非常に特に好ましくはＲ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2、さらに好ましくはＲ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2である。
Ｒ12aは好ましくは（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、またはＲ15基である。
Ｒ12bは好ましくはＲ12a−ＮＨである。
Ｒ13は好ましくは水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはベンジル、特に好ましくは水素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、非常に特に好ましくは水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、好ましくはＲ13を表わすアルキル基はメチル基である。
Ｒ15は好ましくはＲ16−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたはＲ16、特に好ましくはＲ16−(Ｃ1)−アルキルまたはＲ16である。さらに好ましくは、Ｒ3がＣＯＯＲ16である場合、Ｒ15はエキソ−２−ノルボルニル基、エンド−２−ノルボルニル基またはビシクロ〔３.２.１〕オクチル基であり、そしてＲ3がＣＯＮＨＲ15である場合、Ｒ15はエキソ−２−ノルボルニル基、エンド−２−ノルボルニル基、３−ノルアダマンチル基、特に１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、１−アダマンチルメチル基または２−アダマンチルメチル基である。
【００４６】
Ｒ16は好ましくは飽和または部分的に不飽和であり、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜４個、特に１、２または３個、とりわけ１または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる６員〜１４員、特に７員〜１２員の架橋二環式または三環式基である。
Ｈｅｔは好ましくは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を追加的に含有することができ、場合により炭素原子および環窒素原子上で置換されうる、環窒素原子を介して結合した５員〜１０員の飽和単環式または多環式ヘテロ環基であり、ここで追加の環窒素原子上の置換基は水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯまたはＲhＯ−ＣＯからなる群より選択される同一または異なる基である。特に好ましくは、Ｈｅｔは追加の環ヘテロ原子を含有しないか、または窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１個の追加の環ヘテロ原子を含有するこのタイプのヘテロ環であり、非常に特に好ましくはＨｅｔは追加の環ヘテロ原子を含有しないか、または窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１個の追加の環ヘテロ原子を含有し、窒素原子を介して結合した５員、６員または７員の飽和単環式ヘテロ環であり、これらの場合においてＨｅｔ基は未置換であるか、あるいは炭素原子および／または追加の環窒素原子上で置換されうる。
【００４７】
Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15基の１つである場合、ｅは好ましくは０であり、そしてｈは好ましくは１である。Ｒ3がＲ11ＮＨである場合、ｅは好ましくは１であり、そしてｈは好ましくは０である。
好ましい式Ｉの化合物は１個以上の基が好ましい意味を有し、好ましい意味の置換基のすべての組合せが本発明の対象である化合物である。
【００４８】
特に好ましい式Ｉの化合物は、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｚは酸素または硫黄であり；
Ａは直接結合またはメチレンであり；
Ｂは二価のメチレン基またはエチレン基であり、何れも未置換であるか、または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、および場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルからなる群より選択される基により置換され；
ＥはテトラゾリルまたはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
Ｒ0は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｈ−ＣＯ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−ＣＯ、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−ＣＯ、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、場合により置換されたヘテロアリール−ＣＯ、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−ＣＯ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−Ｓ(Ｏ)n、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)n、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)n、場合により置換されたヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)n、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル−Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは１または２であり；
【００４９】
Ｒ1はフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択される場合により置換された基であり、ここでこれらの基はそれぞれベンゾ−縮合していてもよく；
Ｒ2は水素または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
Ｒ3は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は場合によりヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、Ｒ5、場合により置換された（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−アミノカルボニル、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｒ6−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または異なる基により単置換または多置換されうる（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
【００５０】
Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、または場合により置換された５員〜１２員の単環式または二環式ヘテロ環であり、それは部分的にまたは完全に水素化した芳香族であってもよく、また窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ6は天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル化した、またはアリール基が置換されうるＮ−（（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル化した）アザアミノ酸基、あるいはジペプチド基、それらのエステルおよびアミドであり、ここで遊離の官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護することができ；
Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルコキシ、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ−（（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−アミノであり；
Ｒ11は水素、Ｒ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＳまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12aは（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、またはＲ15基であり；
【００５１】
Ｒ12bはアミノ、ジ−（（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル）−アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13は水素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ15はＲ16−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２、３、または４個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる６員〜１４員の二環式または三環式基であり；
Ｈｅｔは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１、２、３または４個の同一または異なる環ヘテロ原子を追加的に含有することができ、場合により炭素原子および環窒素原子上で置換されうる、環窒素原子を介して結合した５員〜１０員の飽和単環式または多環式ヘテロ環基であり、ここで追加の環窒素原子上の置換基は水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯおよびＲhＯ−ＣＯからなる群より選択される同一または異なる基であり、そしてＲhは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、または場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
ｅおよびｈは互いに独立して０または１である化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【００５２】
非常に特に好ましい式Ｉの化合物は、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｚは酸素であり；
Ａは直接結合またはメチレンであり；
Ｂは二価のメチレン基またはエチレン基であり、何れも未置換であるか、または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、および場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルからなる群より選択される基により置換され；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ0は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
Ｒ1はフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択される場合により置換された基であり；
Ｒ2は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
【００５３】
Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−トリシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
Ｒ4は場合によりヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、Ｒ5、場合により置換された（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル）−アミノカルボニル、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｒ6−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または異なる基により単置換または多置換されうる（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、または場合により置換された５員〜１２員の単環式または二環式ヘテロ環であり、それは部分的にまたは完全に水素化した芳香族であってもよく、また窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ6は天然または非天然アミノ酸、イミノ酸、場合によりＮ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル化した、またはアリール基が置換されうるＮ−（（Ｃ8〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル化した）アザアミノ酸基、それらのエステルおよびアミドであり、ここで遊離の官能基はペプチド化学で慣用の保護基により保護することができ；
【００５４】
Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ−（（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル）−アミノであり；
Ｒ11はＲ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり；
Ｒ12aは（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、またはＲ15基であり；
Ｒ12bはアミノ、ジ−（（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル）−アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ15はＲ16−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和または部分的に不飽和であり、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる７員〜１２員の二環式または三環式基であり；
【００５５】
Ｈｅｔは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を追加的に含有することができ、場合により炭素原子および追加の環窒素原子上で置換されうる、環窒素原子を介して結合した５員〜１０員の飽和単環式または多環式ヘテロ環基であり、ここで追加の環窒素原子上の置換基は水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯおよびＲhＯ−ＣＯからなる群より選択される同一または異なる基であり、そしてＲhは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、または場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
ｅおよびｈは互いに独立して０または１である化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【００５６】
さらに好ましい式Ｉの化合物は、
ＷはＲ1−Ａ−Ｃ(Ｒ13)であり；
Ｚは酸素であり；
Ａは直接結合またはメチレンであり；
Ｂは未置換メチレン基、または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、および場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される基により置換されるメチレン基であり；
ＥはＲ10ＣＯであり；
Ｒは水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ0は場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、または場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ1はフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択される場合により置換された基であり；
Ｒ2は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ3は未置換のフェニル基またはナフチル基、あるいは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシからなる群より選択される１、２または３個の同一または異なる基により置換されたフェニル基またはナフチル基であるか、あるいはＲ3はピリジル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキニル、（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキル、Ｒ11ＮＨ、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｒ15またはＣＯＮＨＲ15であり；
【００５７】
Ｒ4はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、Ｒ5、場合により置換された（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ−ＣＯ、Ｒ6−ＣＯ、テトラゾリルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１または２個の同一または異なる基により置換された（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、または場合により置換された５員〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環であり、それは部分的にまたは完全に水素化した芳香族であってもよく、また窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１、２または３個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ；
Ｒ10はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、アリール基が置換されうる（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ−（（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル）−アミノであり；
Ｒ11はＲ12a、Ｒ12a−ＣＯ、Ｒ12a−Ｏ−ＣＯ、Ｒ12b−ＣＯまたはＲ12a−Ｓ(Ｏ)2であり；
【００５８】
Ｒ12aは（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合によりヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、またはＲ15基であり；
Ｒ12bはアミノ、ジ−（（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル）−アミノまたはＲ12a−ＮＨであり；
Ｒ13は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ15はＲ16−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたはＲ16であり；
Ｒ16は飽和であり、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１または２個の同一または異なるヘテロ原子を含有することができ、そして（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルおよびオキソからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる７員〜１２員の二環式または三環式基であり；
Ｈｅｔは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を追加的に含有することができ、場合により炭素原子および追加の環窒素原子上で置換されうる、環窒素原子を介して結合した５員〜７員の飽和単環式ヘテロ環基であり、ここで追加の環窒素原子上の置換基は水素、Ｒh、ＨＣＯ、ＲhＣＯおよびＲhＯ−ＣＯからなる群より選択される同一または異なる基であり、そしてＲhは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール、または場合によりアリール基が置換された（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
ｅおよびｈは互いに独立して０または１である化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【００５９】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物はＢが未置換メチレン、または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル基により置換されたメチレンである化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。特に好ましい式Ｉの化合物はＢが（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル基により置換されたメチレンである化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。
とりわけ好ましい式Ｉの化合物はＲ1がフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択される基であり、それは未置換であるか、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシからなる群より選択される１、２または３個の同一または異なる置換基により置換された化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【００６０】
特に好ましい式Ｉの化合物はＲ1がフェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、３−ピロリル、４−イミダゾリル、３−ピリジルおよび４−ピリジルからなる群より選択される基であり、ここでフェニル基は未置換であるか、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシからなる群より選択される１または２個の同一または異なる基により置換され、そしてヘテロ芳香族基は未置換であるか、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシからなる群より選択される１または２個の同一または異なる基により置換された化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。
非常に特に好ましい式Ｉの化合物はＲ1がフェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、３−ピロリル、４−イミダゾリル、３−ピリジルおよび４−ピリジルからなる群より選択される未置換基である化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。
とりわけ好ましい式Ｉの化合物はＲ1がフェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、４−イミダゾリルおよび４−ピリジルからなる群より選択される未置換基である化合物、すべてのそれらの立体異性体およびすべての比のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩である。
【００６１】
一般に、キラル中心、例えば、この原子が適当に置換された場合、Ｒ2およびＲ3基を有するキラルな炭素原子、および／または式Ｉのイミダゾリジン環の中心Ｗで一定の配置を有する式Ｉの化合物が好ましい。
式Ｉの化合物は例えば式II
【化１０】
0004537505.tif 000008
の化合物および式III
【化１１】
0004537505.tif 000009
の化合物（式IIおよびIII中、Ｗ、Ｚ、Ｂ、Ｅ、Ｒ、Ｒ0、Ｒ2およびＲ3、並びにｅおよびｈは上記で定義された通りであり、またはこれらの基において官能基は保護形態または前駆体の形態で存在することができ、そしてＧはヒドロキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニルまたは活性カルボン酸誘導体、例えば酸塩化物または活性エステルである）のフラグメント縮合により製造することができる。例えば式ＩのＲ3がカルボン酸誘導体であるか、またはこのような誘導体を含有する式Ｉの化合物が製造される場合、式IIIの化合物においてＲ3基は最初に保護形態で存在するヒドロキシカルボニル基であるか、または保護形態のこのような基を含有し、次に所望の最終Ｒ3基が式IIおよびIIIの化合物の縮合後、１つ以上の工程で合成されうる。
【００６２】
式IIの化合物を式IIIの化合物と縮合させる場合、当業者によく知られているペプチド化学のカップリング法が有利に使用される（例えばHouben-WeylのMethoden der Organischen Chemie〔有機化学の方法〕、15／1および15／2巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart（1974年）を参照）。可能な縮合剤は例えばカルボニルジイミダゾール、カルボジイミド例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）または無水プロピルホスホン酸（ＰＰＡ）である。一般に、縮合において、存在する非反応性アミノ基を可逆保護基により保護する必要がある。同様に、反応に関与しないカルボキシル基にもあてはまり、縮合の間これらは好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルエステル、例えばｔ−ブチルエステル、またはベンジルエステルとして存在する。アミノ基がまだ前駆体の形態で、例えばニトロ基として存在し、例えば水素化によるカップリング後に生成するだけである場合、アミノ基の保護はする必要がない。カップリング後、存在する保護基は適当な方法により除去される。例えば、ＮＯ2基（アミノ酸のグアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基、およびベンジルエステルのベンジル基は水素化により除去することができる。ｔ−ブチルのような保護基は酸性条件下で除去され、また９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基は第２アミンにより除去される。式Ｉの化合物はまた、例えば分子の個々の構造要素を様々な手順で導入することができる慣用の方法に従って固相上で化合物を段階的に合成することにより製造することができる。
【００６３】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であり、そしてＺが酸素である式IIの化合物は例えば、最初に式IV
【化１２】
0004537505.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ13およびＡは上記で定義された通りである）の化合物をブッヘラー反応で反応させて式Ｖ
【化１３】
0004537505.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ13およびＡは上記で定義された通りである）の化合物を得ることにより製造することができる（H.T. Bucherer, V.A. LiebのJ. Prakt. Chem. 141, 5（1934年)）。
【００６４】
式VI
【化１４】
0004537505.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ13、Ａ、ＢおよびＧは上記で定義された通りである）の化合物は最初に式Ｖの化合物を例えば分子に−Ｂ−Ｇ基を導入するアルキル化剤と反応させることにより得られる。式VIの化合物と式Ｒ0−ＬＧ（式中、Ｒ0は上記の意味を有し、そしてＬＧは求核的に置換できる脱離基、例えばハロゲン、特に塩素または臭素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、場合により置換されたフェノキシ、あるいはヘテロ環式脱離基、例えばイミダゾリルである）の第２試薬との反応により相当する式IIの化合物が得られる。これらの反応は当業者に知られている方法と同様にして行なうことができる。それぞれの場合に応じて、式Ｉの化合物の合成のすべての工程において副反応または望ましくない反応をもたらす官能基を当業者に知られているようにしてこのような合成上の問題の解決に適した保護基を用いて一時的にブロックすることが好ましい。ラセミ形態およびエナンチオマー的に純粋な形態の式ＶおよびVIの化合物の製造に関しては、特にＷＯ−Ａ−９６／３３９７６に記載の相当する実施態様を参照した。その内容は本発明の開示の一部である。
【００６５】
ＷがＲ1−Ａ−ＣＨ＝Ｃである場合、この構造要素は例えば既知方法と同様にしてアルデヒドをＷ基に対応する位置に未置換メチレン基を含有するジオキソイミダゾリジンまたはチオキソ−オキソイミダゾリジンと縮合させることにより導入することができる。
式IIIのアミノ化合物は商業的に入手できる、あるいは文献に記載の方法に従ってまたはそれと同様にして得られる出発化合物から、よく知られている標準法に従ってまたはそれと同様にして合成することができる。
【００６６】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）である式Ｉの化合物は次のようにして得ることができる：標準法に従って得られるα−アミノ酸またはＮ−置換α−アミノ酸、好ましくはそれらのエステル例えば式VII
【化１５】
0004537505.tif 000013
（式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ13およびＡは上記で定義された通りである）の化合物を例えば式VIII
【化１６】
0004537505.tif 000014
（式中、Ｂ、Ｅ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、ｅおよびｈは上記で定義された通りであり、そしてＵはイソシアナトまたはイソチオシアナトである）のイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させることにより上記の定義が適用される式IX
【化１７】
0004537505.tif 000015
の尿素誘導体またはチオ尿素誘導体が得られ、それを酸と一緒に加熱してエステル官能基を加水分解することにより環化して上記の定義が適用される式Ｉａ
【００６７】
【化１８】
0004537505.tif 000016
の化合物を得る。式IXの化合物を式Ｉａの化合物に環化することはまた、不活性溶媒中の塩基で処理することにより、例えばジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウムで処理することにより行なうことができる。環化の間、官能基は保護形態で存在しうる。
【００６８】
ＷがＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）である式Ｉの化合物はまた、式VIIの化合物を式Ｘ
【化１９】
0004537505.tif 000017
（式中、ＢおよびＵは上記の式VIIIについて定義された通りであり、そしてＱはアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシまたはｔ−ブトキシのような（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ基；（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ基、例えばフェノキシ；あるいは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ基、例えばベンジルオキシである）のイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させることにより得ることができる。この場合、式XI
【００６９】
【化２０】
0004537505.tif 000018
（式中、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ0、Ｒ1およびＲ13は上記の式IXおよびＸについて定義された通りである）の化合物が得られ、それを上記の式IXの化合物の環化について説明したような酸または塩基の作用条件下で環化して式XII
【化２１】
0004537505.tif 000019
（式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であり、そしてＺ、Ｂ、ＱおよびＲ0は上記の式ＩａおよびＸについて定義された通りである）の化合物を得る。次に、式XIIの化合物から、ＣＯ−Ｑ基をカルボン酸ＣＯＯＨに加水分解し、その後上記の式IIおよびIIIの化合物のカップリングについて説明したようにして式IIIの化合物と結合させることにより式Ｉａの化合物を得る。ここでも、環化の間、官能基は保護形態、または前駆体の形態で存在しうる。
【００７０】
式Ｉａの化合物を製造するための別法は例えば式XIII
【化２２】
0004537505.tif 000020
（式中、ＷはＲ1−Ａ−Ｃ（Ｒ13）であり、他は上記の定義が適用される）の化合物をホスゲン、チオホスゲンまたは相当する等価物と（S. GoldschmidtおよびM. WickのLiebigs Ann. Chem. 575, 217〜231（1952年）、並びにC. TroppのChem. Ber. 61, 1431〜1439（1928年）と同様にして）反応させることである。
式Ｉの化合物の製造に関しては、ＷＯ−Ａ−９５／１４００８、ＥＰ−Ａ−７９６８５５（欧州特許出願９７１０３７１２.２）およびそれに相当する出願、並びにＷＯ−Ａ−９６／３３９７６を完全に参照した。
【００７１】
式Ｉの化合物は例えば炎症性疾患、アレルギー性疾患または喘息の治療および予防に適している有用な薬理活性化合物である。本発明の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩は治療または予防のための医薬として動物、好ましくは哺乳動物、特に人間に投与することができる。これらは互いに混合して、あるいは慣用の薬学的に無毒の賦形剤および／または添加剤と一緒に活性成分として有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩を含有する。経腸的または非経口的投与が可能な医薬製剤の形態で投与することができる。
したがって、本発明は医薬として使用される式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩；上記の疾患の治療および予防、または下記の疾患、例えば炎症性疾患の治療および予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩の使用；並びにこれらの疾患の治療および予防における式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩の使用に関する。さらに、本発明は有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩を慣用の薬学的に無毒の賦形剤および／または添加剤と一緒に含有する医薬製剤に関する。
【００７２】
医薬は例えば丸剤、錠剤、フィルムコーチング錠、糖衣錠、顆粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口的に投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば座剤の形態で直腸的に；例えば注射剤または注入剤、マイクロカプセル剤またはロッド剤の形態で非経口的に；例えば軟膏剤、液剤またはチンキ剤の形態で経皮的に；あるいは例えば鼻用噴霧剤またはエアゾル剤の形態で他の経路により行なうことができる。
本発明の医薬製剤は知られている方法により製造され、式Ｉの化合物（複数可）および／またはその／それらの生理学的に許容しうる塩の他に、薬学的に不活性の無機または有機賦形剤が使用される。丸剤、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤を製造する場合、例えばラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤および座剤の賦形剤は例えば脂肪、ろう剤、半固体および液体ポリオール、天然または硬化油などである。液剤、例えば注射剤；乳剤またはシロップ剤の製造に適した賦形剤は例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油などである。マイクロカプセル剤、移植錠またはロッド剤に適した賦形剤は例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。医薬製剤は通常、約０.５〜９０重量％の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有する。
【００７３】
活性化合物および賦形剤の他に、医薬製剤はさらに添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、芳香剤または風味矯正剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポー効果を達成するための手段、浸透圧を変えるための塩、コーチング剤または抗酸化剤を含有することができる。これらはまた２種以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有することができる。さらに、これらはまた少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩の他に、１種以上の他の治療的にまたは予防的に活性な物質、例えば抗炎症作用を有する物質を含有することができる。医薬製剤は通常、０.２〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩を含有する。
式Ｉの化合物はＶＬＡ−４およびそのリガンド間の相互作用が関与する細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用過程を阻害することができる。式Ｉの化合物の効力は例えばＶＬＡ−４受容体を含有する細胞、例えば白血球とこの受容体のリガンド、例えばこの目的のために遺伝子工学により有利に製造することができるＶＣＡＭ−１との結合が測定される試験において証明することができる。このような試験の詳細は下記に示す。特に、式Ｉの化合物は白血球の接着および遊走、例えば上記で説明したようにＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構を介して制御される白血球と内皮細胞の接着を阻害することができる。したがって、抗炎症剤としてだけでなく、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩は一般にＶＬＡ−４受容体およびそのリガンド間の相互作用に基づく疾患、またはこの相互作用の阻害に影響される疾患の治療および予防に適しており、特にこれらは少なくとも部分的に望ましくない程度の白血球接着および／または白血球遊走により起こる病気またはそれに関連する病気の治療および予防、あるいは白血球の接着および／または遊走を減少する必要のあるそれらの予防、緩和または治療に適している。
【００７４】
式Ｉの化合物は非常に異なる原因の炎症性症状の場合も抗炎症剤として使用することができる。これらは例えばリウマチ性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎）、全身紅斑性狼瘡の治療または予防；中枢神経系の炎症性疾患、例えば多発性硬化症の治療または予防；喘息またはアレルギー、例えば遅延型アレルギー（IV型アレルギー）の治療または予防において使用される。さらに、これらは心臓血管疾患、動脈硬化症、再発狭窄症の治療または予防；糖尿病の治療または予防；移植用臓器の損傷防止；様々な悪性腫瘍における腫瘍成長または腫瘍転移の抑制；マラリアの治療；並びにインテグリンＶＬＡ−４の阻止および／または白血球活性への作用が予防、緩和または治療において好適である他の疾患の治療に適している。
式Ｉの化合物を使用する場合、その投与量は個々の場合の個々の状態に応じて広い範囲内で変動する。それは例えば使用する化合物、治療する病気の性質および程度、治療する病的状態が急性であるか慢性であるか、または予防を目的としたものかどうかに応じて変わる。一般に、経口投与の場合、有効な結果を達成するための１日量は体重が約７５kgの成人において約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg／kg、特に０.３〜２mg／kg（それぞれ体重１kgあたりの量）である。静脈内投与の場合、１日量は一般に約０.０１〜５０mg／kg、好ましくは０.０１〜１０mg／kg（体重）である。特に、比較的多量に投与する場合、１日量は幾つか、例えば２、３または４つに分割して投与することができる。適当ならば、それぞれの状況に応じて指示した１日量を多めにまたは少なめにする必要がある。
【００７５】
本発明はまた、白血球の接着および／または遊走、あるいはＶＬＡ−４受容体を阻害するための式Ｉの化合物；そのための医薬、すなわち白血球接着および／または白血球遊走の程度が望ましくない病気、あるいはＶＬＡ−４に依存する接着過程が関与する病気を治療または予防するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用；並びにこのタイプの病気の治療および予防における式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
さらに、式Ｉの化合物およびそれらの塩は診断、例えば生体外診断において、またＶＬＡ−４の阻止、あるいは細胞−細胞または細胞−マトリックス相互作用への作用を意図する生化学的研究において補助物質として使用することができる。これらは他の化合物、特に例えば基または官能基を変更または導入することにより式Ｉの化合物から得られる他の薬理活性化合物の製造における中間体として使用することができる。
【００７６】
【実施例】
本化合物は質量スペクトル（ＭＳ）および／またはＮＭＲスペクトルにより同定した。本化合物は例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸を含有する溶離剤を使用するクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥した。これは凍結乾燥がどのように行なわれるかに応じて、溶離剤由来の酸を含有することもあり、したがって部分的にまたは完全に使用する酸の塩の形態、例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態で得られた。
略語は次の意味を有する：
ＤＭＦ    Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＣＣ    Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＯＴＵ  Ｏ−(シアノ(エトキシカルボニル)メチレンアミノ）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【００７７】
実施例  １
(Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化２３】
0004537505.tif 000021
１ａ）  ｔ−ブチル(Ｒ,Ｓ)−２−ブロモ−４−メチルペンタノエート(１.１)
１.９６mlの濃硫酸および０.５１５mlの発煙硫酸（２０％濃度）を８０mlのクロロホルムおよび８０mlの酢酸ｔ−ブチル中における２.５ｇ（１２.８ミリモル）の(Ｒ,Ｓ)−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸の溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、１０％ ＮａＨＣＯ3溶液を加えることによりpH４にした。水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、濾液を真空下で濃縮して２.６２ｇ（８２％）の１.１を得た。
１ｂ）  ｔ−ブチル(Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｓ)−４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタノエート（１.２）
２１３mg（８.８７ミリモル）の水素化ナトリウムをアルゴン下、０℃で２０mlの無水ＤＭＦ中における２.０８ｇ（７.７２ミリモル）の(Ｓ)−４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジンの溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、１.９４ｇ（７.７２ミリモル）の１.１を加え、混合物を室温で５時間撹拌し、室温で一晩放置した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに取り、酢酸エチル溶液を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチル（２：１）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物フラクションを濃縮して２.４５ｇ（７２％）の１.２を得た。
【００７８】
１ｃ）  ｔ−ブチル(Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｓ)−４−（４−ブロモフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタノエート（１.３）
１２６mg（５.２４ミリモル）の水素化ナトリウムをアルゴン下、０℃で１０mlの無水ＤＭＦ中における１.９２ｇ（４.３７ミリモル）の１.２の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、５７０μl（４.８ミリモル）の臭化ベンジルを加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水および酢酸エチルに分配し、相を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を真空下で濃縮した。２.１７ｇ（９４％）の１.３を得た。
１ｄ）  (Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸（１.４）
１００mlのエタノール中における１ｇ（１.８８ミリモル）の１.３の溶液を４０mgの１０％ Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。２時間後、触媒を濾去し、濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を１０％ ＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶媒を真空下で除去した後、残留物を１０mlの９０％トリフルオロ酢酸で処理した。室温で１５分後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物をトルエンと一緒に２回蒸発させた。７４０mg（１００％）の１.４を得た。
１ｅ）  (Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン（１.５）
１６６mg（０.５０７ミリモル）のＴＯＴＵおよび１７２μl（１.０１４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを１０mlの無水ＤＭＦ中における２００mg（０.５０７ミリモル）の１.４および２１０mg（０.５０７ミリモル）のＨ−Ａｓｐ（ＯtＢｕ）−Ｐｈｇ−ＯtＢｕ塩酸塩の溶液に加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で２回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した後、３９３mgの粗生成物を得、それをヘプタン／酢酸エチル（３：１）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物フラクションを濃縮した後、残留物を５mlの９０％トリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１５分後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物を２０％酢酸に溶解し、凍結乾燥した。２１９mg（６７％）の１.５を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６４３.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００７９】
実施例  ２
(Ｓ)−３−（(Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
【化２４】
0004537505.tif 000022
本化合物は１.４の製造と同様に(Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−４−メチルペンタン酸（１.４）およびｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネートを反応させることにより製造した。ｔ−ブチルエステルを分解し、トリフルオロ酢酸を真空下で除去した後、残留物をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９：１：０.１：０.１）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６１５.４（Ｍ＋Ｈ)+
ｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネートを次のようにして製造した。Ｎ2下、２０気圧の圧力で３日間、オートクレーブにおいて１０ｇ（４２ミリモル）の(Ｓ)−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノプロピオン酸を１００mlのジオキサン、１００mlのイソブチレンおよび８mlの濃Ｈ2ＳＯ4の混合物中で振盪した。過剰のイソブチレンを吹き飛ばし、１５０mlのジエチルエーテルおよび１５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3溶液を残りの溶液に加えた。相を分離し、水相をそれぞれ１００mlのジエチルエーテルで２回抽出した。合一した有機相を１００mlの水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した後、９.５８ｇ（７８％）のｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネートを薄黄色の油状物として得た。
【００８０】
実施例  ３
(Ｒ,Ｓ)−３−((Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
【化２５】
0004537505.tif 000023
本化合物は実施例１に記載のようにして１.４をｔ−ブチル(Ｒ,Ｓ)−３−アミノ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート塩酸塩と反応させ、次にｔ−ブチルエステルを分解することにより製造した。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８６.３（Ｍ＋Ｈ)+
W.M. Radionow, E.A. PostovskayaのJ. Am. Chem. Soc., 51, 841（1929年）(Houben-WeylのMothoden der Organischen〔有機化学の方法〕、XI／２巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 497頁（1958年）も参照）と同様にして最初に相当するβ−アミノ酸を製造することによりｔ−ブチル(Ｒ,Ｓ)−３−アミノ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート塩酸塩を製造した。次の合成手順に従ってこれをベンジルオキシカルボニルアミノ誘導体に変換し、それからｔ−ブチルエステルを得た。１.５ミリモルの塩化オキサリルを１３mlの無水ジクロロメタン中における１ミリモルの３−ベンジルオキシカルボニルアミノカルボン酸に加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、６.５mlのｔ−ブタノールを残留物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、溶媒を真空下で除去した。β−アミノ酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩を製造するために、ベンジルオキシカルボニル基をメタノール／ＨＣｌ中の１０％ Ｐｄ／Ｃ上で水素化することにより除去した。
【００８１】
実施例  ４
(Ｓ)−３−((Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｒ,Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−イソプロピルアセチルアミノ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸
【化２６】
0004537505.tif 000024
本化合物は実施例１に記載のようにして(Ｒ,Ｓ)−２−（(Ｒ,Ｓ)−３−ベンジル−４−フェニル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−イソプロピル酢酸（実施例１の手順と同様にして(Ｒ,Ｓ)−４−メチル−４−フェニル−２,５−ジオキソイミダゾリジンから製造した）をｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）プロピオネートと反応させ、次にｔ−ブチルエステルを分解することにより製造した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣによりＲＰ−１８上で精製した。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６５９.４（Ｍ＋Ｈ)+
ｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−プロピオネートを次のようにして製造した。
８.９ｇ（４０.８ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネート、次に１Ｎ ＮａＯＨを溶液のpHが９〜１０となるように（１Ｎ ＮａＯＨの消費量：３２ml）少しずつ、０℃で６００mlのＴＨＦ／水（２：１）中における１０ｇ（３４ミリモル）のｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート（実施例２を参照）の溶液に加えた。室温で３時間撹拌した後、１Ｌの水を加え、混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン／メタノール（２０：１）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。１３.１９ｇ（９８％）のｔ−ブチル(Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネートを得た。
【００８２】
１３.１ｇのｔ−ブチル(Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノプロピオネートをメタノール／ＨＣｌ中の１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。１.５時間後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。９.７７ｇ（９９％）のｔ−ブチル(Ｓ)−２−アミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート塩酸塩を無色の固体として得た。
６０mlのＴＨＦ中における１０.９ｇ（６５.４ミリモル）の１−ヒドロキシメチルアダマンタンおよび１０.６ｇ（６５.４ミリモル）のカルボニルジイミダゾールの溶液を５０℃で１.５時間撹拌した。２５mlのＴＨＦ中における９.７ｇ（３２.７ミリモル）のｔ−ブチル(Ｓ)−２−アミノ−３−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノプロピオネート塩酸塩および５.６ml（３２.７ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を６０℃で４時間撹拌し、室温で一晩放置した。溶媒を真空下で除去し、残留物をヘプタン／酢酸エチル（７：３）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。８.７ｇ（５９％）のｔ−ブチル(Ｓ)−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオネートを無色の油状物として得た。
１８０mlのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）中における８.７ｇ（１９.２２ミリモル）のｔ−ブチル(Ｓ)−２−（１−アダマンチルメチルオキシ−カルボニルアミノ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオネートの溶液を１分後、１.５Ｌの氷冷ＮａＨＣＯ3溶液に加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、ジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶媒を真空下で除去した後、６.３５ｇ（９４％）のｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−プロピオネートを無色の固体として得た。
【００８３】
実施例  ５
((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化２７】
0004537505.tif 000025
５ａ）  (Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン（５.１）
３６.３４ｇ（３００ミリモル）の４−アセチルピリジンおよび２５９.２ｇ（２.６９４モル）の炭酸アンモニウムを４００mlの５０％エタノール中で懸濁した。２５.５ｇ（３９２ミリモル）のシアン化カリウムをそれに加えた。混合物を５０〜６０℃で５時間撹拌し、室温まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌを加えてpHを６.３に調整し、混合物を室温で一晩放置した。それを再び６.３のpHに調整し、溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタンで数回懸濁した。それぞれ不溶部分を濾去し、合一した濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物フラクションを濃縮した後、３７.５３ｇ（６５％）の５.１を得た。
５ｂ）  (Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン（５.２）
４３.６mgのＴＯＴＵおよび６８μlのジイソプロピルエチルアミンを１０mlの無水ＤＭＦ中における５０mg（０.１３３ミリモル）の((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸塩酸塩（ｔ−ブチル((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテートを９０％トリフルオロ酢酸で分解し、次に塩酸塩に変換することにより製造し、ｔ−ブチル((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテートは実施例１と同様にして５.１を最初にｔ−ブチルブロモアセテートで、次に臭化ベンジルでアルキル化することにより製造した）および５５mg（０.１３３ミリモル）のＨ−Ａｓｐ（ＯtＢｕ）−Ｐｈｇ−（ＯtＢｕ）×ＨＣｌの溶液に加えた。室温で３日後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに取り、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水およびＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空下で除去し、残留物を１０mlの９０％トリフルオロ酢酸で処理した。室温で１時間後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテルおよび水に分配し、水相を凍結乾燥し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより２回精製した。１９.５mg（２５％）の５.２を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８８.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００８４】
実施例  ６
((Ｒ,Ｓ)−２−((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化２８】
0004537505.tif 000026
６ａ）  ｔ−ブチル(Ｒ,Ｓ)−２−((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセテート（６.１）
１.０３ｇ（２３.５８ミリモル）の水素化ナトリウムを氷冷しながら３０mlの無水ＤＭＦ中における４.１ｇ（２１.４４ミリモル）の(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン（実施例５を参照）の溶液に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、４.２３ｇ（２１.４４ミリモル）のｔ−ブチル（Ｒ,Ｓ)−２−ブロモ−４−メチルペンタノエートを加えた。２時間撹拌し、室温で一晩放置した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。１.２ｇ（１５％）のｔ−ブチル(Ｒ,Ｓ)−２−((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセテートを得、それを実施例１と同様にして臭化ベンジルと反応させることにより６.１に変換した。
６ｂ）  (Ｒ,Ｓ)−２−((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸塩酸塩（６.２）
３０mlの９０％トリフルオロ酢酸中における１.４ｇ（３.１ミリモル）の６.１を室温で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテルおよび水に分配した。相を分離し、有機相を濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９.５：０.５：０.０５：０.０５）を使用してシリカゲル上で精製した。６５０mg（４７％）の６.２を得た。
６ｃ）  （(Ｒ,Ｓ)−２−((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
本化合物は実施例５と同様にして６.２をＨ−Ａｓｐ（ＯtＢｕ）−Ｐｈｇ−（ＯtＢｕ）×ＨＣｌと反応させ、次にｔ−ブチルエステルを分解することにより製造した。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６４４.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００８５】
実施例  ７
((Ｒ,Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化２９】
0004537505.tif 000027
本化合物は実施例１と同様にして((Ｒ,Ｓ)−４−（４−フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸（実施例１と同様にして（Ｒ,Ｓ)−４−フェニル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジンをメチルクロロアセテート、次に臭化ベンジルでアルキル化し、続いてメチルエステルを分解することにより製造した）をＨ−Ａｓｐ（ＯtＢｕ）−Ｐｈｇ−（ＯtＢｕ）×ＨＣｌと反応させ、次にｔ−ブチルエステルを分解することにより製造した。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８７.１（Ｍ＋Ｈ)+
【００８６】
実施例  ８
(Ｓ)−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化３０】
0004537505.tif 000028
８ａ）  ベンジル((Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセテート（８.１）
７.７３ｇ（１６０.８ミリモル）の水素化ナトリウムを氷冷しながら１２０mlの無水ＤＭＦ中における２０ｇ（７３.１ミリモル）の((Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−酢酸の溶液に加えた。室温で３０分間撹拌した後、１９ml（１６０.８ミリモル）の臭化ベンジルを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、一晩放置し、溶媒を真空下で除去し、残留物をヘプタン／酢酸エチル（２：１）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。１１.４３ｇ（３５％）の８.１を得た。
【００８７】
８ｂ）  ベンジル((Ｓ)−４−（４−ホルミルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート（８.２）
２４.３ｇの次亜リン酸ナトリウム×Ｈ2Ｏおよび４.０２ｇのラネーニッケルを０℃で２００mlのピリジン／酢酸／水（２：１：１）中における６.０８ｇ（１３.４２ミリモル）の８.１の溶液に加え、反応混合物を６０℃で８時間加熱した。室温まで冷却し、濾過した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、酢酸エチル相を水で２回、１０％クエン酸溶液で２回、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、溶媒を真空下で除去した。４.８２ｇ（７９％）の８.２を得た。
８ｃ）  ((Ｓ)−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）酢酸（８.３）
２０mlの水、次に０℃で２２mg（０.６ミリモル）のホウ水素化ナトリウムを５０mlのエタノール中における５００mg（１.１ミリモル）の８.２の溶液に加えた。０℃で４０分間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を３０mlの６Ｎ 塩酸／ＴＨＦ（１：１）中、５０℃で１２時間加熱し、反応混合物を一晩室温で放置した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。
濾過後、溶媒を真空下で除去し、残留物を水で処理し、凍結乾燥した。４４０mgの粗製８.３を得、それをさらに精製することなく次の合成工程で使用した。
８ｄ）  ((Ｓ)−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン（８.４）
２００mg（０.５４ミリモル）の粗製８.３、２２５mg（０.５４ミリモル）のＨ−Ａｓｐ（ＯtＢｕ）−Ｐｈｇ−（ＯtＢｕ）×ＨＣｌおよび１７８mg（０.５４ミリモル）のＴＯＴＵの溶液を１８５μl（１.０８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンで処理した。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル相をＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ２回抽出した。相を分離した後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空下で除去し、残留物をメチルｔ−ブチルエーテル／ヘプタン（８：２）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを濃縮した後、残留物を５mlの９０％トリフルオロ酢酸に溶解した。室温で１時間後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物をＲＰ−１８上の分取用ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、４４mg（１３％）の８.４を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６１７.２（Ｍ＋Ｈ)+
【００８８】
実施例  ９
(Ｓ)−３−(((Ｓ)−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸
【化３１】
0004537505.tif 000029
８.３をＨ−Ａｓｐ（ＯtＢｕ）−Ｐｈｇ−（ＯtＢｕ）×ＨＣｌの代わりにｔ−ブチル(Ｓ)−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−アミノプロピオネート（実施例４を参照）と結合させることにより実施例８と同様にして製造を行なった。９０％トリフルオロ酢酸を使用してｔ−ブチルエステルを分解した後、粗生成物を水およびジクロロメタンに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＲＰ−１８上の分取用ＨＰＬＣにより精製した。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６４７.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００８９】
実施例  １０
((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化３２】
0004537505.tif 000030
１０ａ）  １−（４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル）エタノン（１０.１）
１３.６２ｇ（１００ミリモル）の４−ヒドロキシアセトフェノンおよび１０.０４ml（１１０ミリモル）の３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを１００mlの無水塩化メチレン中で懸濁した。０℃で、１９０mg（１ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸を撹拌しながら加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。１０.０４ml（１１０ミリモル）の３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを再び加え、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。バッチを１５０mlの水に注ぎ、相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、飽和ＮａＣｌ溶液および水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、精製するために溶離剤として塩化メチレンを使用するシリカゲル（７０〜２００μm）上のクロマトグラフィーにより処理した。１３.６５ｇ（６２％）の１０.１を得た。
【００９０】
１０ｂ）  (Ｒ,Ｓ)−４−メチル−４−（４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン（１０.２）
１１.０１ｇ（５０ミリモル）の１０.１および４２.３ｇ（４４０ミリモル）の炭酸アンモニウムを２００mlの５０％エタノール中で懸濁した。４.２３ｇ（６５ミリモル）のシアン化カリウムをそれに加えた。混合物を５０〜６０℃で５時間撹拌した。しばらくしてから透明な溶液が生成した。混合物を室温で一晩放置し、撹拌を６０℃で６時間続けた。６Ｎ ＨＣｌを使用してpHを６.３に調整し、混合物を氷冷しながら２時間撹拌した。沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄し、デシケーター中の五酸化リン上で乾燥した。９.５ｇ（６５％）の１０.２を得た。
１０ｃ）  メチル（(Ｒ,Ｓ)−４−メチル−４−（４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート（１０.３）
２３０mg（１０ミリモル）のナトリウムをアルゴン下で２５mlの無水メタノールに溶解した。２.９ｇ（１０ミリモル）の１０.２を加えた。混合物を撹拌しながら２時間加熱還流した。次に、１.６６ｇ（１０ミリモル）の沃化カリウムを加え、１.１mlの無水メタノール中における０.９７５ml（１０ミリモル）のメチルクロロアセテートの溶液を１５分間にわたって滴加した。混合物を４時間加熱還流し、室温で一晩放置した。さらに０.２２mlの無水メタノール中における０.１９５ml（２ミリモル）のメチルクロロアセテートを加え、バッチを還流しながら４時間撹拌した。沈澱物を吸引濾過し、濾液を濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、不溶物を濾去し、濾液を塩化メチレン／酢酸エチル（９：１）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。２.５６ｇ（７１％）の１０.３を得た。
１０ｄ）  メチル（(Ｒ,Ｓ)−３−ベンジル−４−メチル−４−（４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセテート（１０.４）
２.５３ｇ（７ミリモル）の１０.３をアルゴン下で８.５mlの無水ＤＭＦに溶解した。１５℃で、３７０mg（７.７ミリモル）の水素化ナトリウム（油中、５０％）を加えた。混合物を１５℃で１５分間撹拌し、０.９１ml（７.７ミリモル）の臭化ベンジルを滴加した。混合物を室温で７.５時間撹拌し、室温で一晩放置した。透明な溶液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで再び洗浄した。有機相を合一し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を塩化メチレン／酢酸エチル（９.５：０.５）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。１.５９ｇ（５０％）の１０.４を得た。
【００９１】
１０ｅ）  （(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸（１０.５）
１.５３ｇ（３.５ミリモル）の１０.４を３０mlの濃塩酸と一緒に３時間加熱還流した。溶液を真空下で濃縮した後、残留物を水で摩砕し、一晩冷却し、吸引濾過した。それをデシケーター中の五酸化リン上で乾燥し、１.２２ｇ（９８％）の１０.５を得た。
１０ｆ）  （(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシンジ−ｔ−ブチルエステル（１０.６）
３５４mg（１ミリモル）の１０.５、４１５mg（１ミリモル）のＨ−Ａｓｐ（ＯtＢｕ）−Ｐｈｇ−ＯtＢｕ×ＨＣｌおよび１３５mg（１ミリモル）のＨＯＢｔを１０mlのＤＭＦに溶解した。０℃で、０.１３ml（１ミリモル）のＮ−エチルモルホリンおよび２２０mg（１ミリモル）のＤＣＣを加えた。混合物を０℃で１時間、室温で３時間撹拌し、室温で一晩放置した。固体を吸引濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ3溶液、Ｋ2ＳＯ4／ＫＨＳＯ4溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、乾燥剤を濾去し、濾液を真空下で濃縮した。油状残留物をジエチルエーテルで摩砕し、有機相を濃縮した。７３０mg(１００％)の１０.６を得た。
１０ｇ）  （(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン（１０.７）
３７０mg（０.５２ミリモル）の１０.６を４mlの９０％トリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１時間放置した。次に、混合物を濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、吸引濾過した。２０２mg（６４％）の１０.７を得た。
実施例１２〜１２６のアスパルチルフェニルグリシン誘導体を実施例１１に示した一般手順に従って固相合成法により製造した。
【００９２】
実施例  １１
固相合成法によりアスパルチルフェニルグリシン誘導体を製造するための一般手順
一般手順
ポリマー支持体上の合成はスキーム１に示した合成工程に従って行なった。スキーム１においてＲ50〜Ｒ55基は式Ｉ中の分子の相当する位置に存在する基の意味を有するか、あるいはこれらは保護形態または前駆体形態の官能基を含有しうる。Ｒ50はＲ基に相当する。Ｒ51はＲ4およびＲ15基に相当し、これらの基に存在する官能基は保護形態または前駆体形態で存在しうる（したがって、−ＮＨＲ51基は例えば形式的にアミノ基から水素原子を取り除くことにより得られるアミノ酸基であってよい）。Ｒ52はこの基が結合するＣＨ基と一緒になってＢ基に相当する（したがって、Ｒ52はＢを表わすメチレン基上の置換基に相当する）。Ｒ53はＲ13に相当する。Ｒ54はＲ1−Ａ基に相当し、そこに存在する官能基は保護形態または前駆体形態で存在しうる。Ｒ55はＲ0基に相当する。
相対的に大規模な中間体合成はフリットを反応容器の底に挿入した特殊反応容器において行なった：式Ｉの化合物の合成はシリンジまたは反応ブロックにおいて行なった（Act 496, MultiSynTech）。樹脂上の合成はオン・ビード（on-bead）分析（ＡＴＲユニットおよびＭＡＳ−ＮＭＲを有するＦＴ−ＩＲ）および樹脂からの分析試料の分解（ＨＰＬＣ、ＭＳ、ＮＭＲ）により監視した。
【００９３】
アスパラギン酸構成単位ＦｍｏｃＡｓｐ(ＯＨ)Ｏアリルの製造
ＦｍｏｃＡｓｐ(ＯｔＢｕ)Ｏアリル（４０ｇ、８８.７ミリモル）を２５mlのトリフルオロ酢酸で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で除去した。残留物を真空下で乾燥した。ＦｍｏｃＡｓｐ(ＯＨ)Ｏアリルを黄色の油状物（３３.９ｇ、９７％）として得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：３９５.２（Ｍ＋Ｈ)+
【００９４】
【化３３】
0004537505.tif 000031
【００９５】
ポリマー支持体との結合（スキーム１の工程Ａ）
４０ｇのワングポリスチレン樹脂（１.１ミリモル／ｇ；Bachem）を２０mlのＤＭＦを用いて５分間室温で予め膨潤させた。１２０mlのＤＭＦ中における２６.０ｇ（１.５当量）のＦｍｏｃＡｓｐ(ＯＨ)Ｏアリル、３４.３ｇ（１.５当量）の１−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）および９.３ml（１.５当量）のジイソプロピルエチルアミンの溶液を加えた後、混合物を４０℃で１０時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をＤＭＦ（５×２０ml）で洗浄した。４０mlのＤＭＦ中における無水酢酸（１０ml）およびジイソプロピルエチルアミン（９.３ml、１.５当量）の溶液を加えた後、混合物を再び室温で３０分間振盪した。溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれ４０mlのＤＭＦ、メタノールおよびジクロロメタンで続けて３回洗浄した。次に、樹脂を真空下で乾燥した。Ｆｍｏｃ法に従って負荷量を測定した結果、０.６ミリモル／ｇの負荷量であった。
【００９６】
ポリマー支持体上でのアリル基の除去（工程Ｂ）
樹脂をアルゴン下、室温で５分間、ＤＭＦ中で予め膨潤させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびＮ−メチルピロリジン（１０当量）を加えた後、混合物をアルゴン下、４０℃で６時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれＤＭＦ、メタノール、トルエンおよびジクロロメタンで続けて３回洗浄し、乾燥した。
【００９７】
ポリマー支持体上でのアミノ化合物とのカップリング（工程Ｃ）
遊離カルボキシル官能基を有する負荷樹脂を室温で５分間、ＤＭＦ中で予め膨潤させた。ＤＭＦ中におけるＨＯＢｔ（１.２当量）、ＴＯＴＵ（１.２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１.２当量）の溶液を加えた後、混合物を室温で３０分間振盪した。ＤＭＦに溶解したアミノ化合物（１.２当量）を加えた。反応が終了するまで（ＨＰＬＣチェック）懸濁液を室温で振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれＤＭＦ、メタノール、トルエンおよびジクロロメタンで続けて３回洗浄し、乾燥した。
【００９８】
Ｆｍｏｃ保護基の除去（工程Ｄ）
Ｆｍｏｃ保護基を除去するために、樹脂を室温で５分間、ＤＭＦ中で予め膨潤させた。ＤＭＦ／ピペリジン（１：１）の溶液を加えた後、それを室温で２０分間振盪した。溶液を吸引濾過し、工程を繰り返した。分析試料の除去はＨＰＬＣ／ＭＳ検査により反応が終了したことを示した。反応終了後、樹脂をジクロロメタンで３回洗浄し、直接カップリングで使用した。
【００９９】
α−ハロカルボン酸とのカップリング（工程Ｅ）
ａ）  ＤＩＣとのカップリング
α−ハロカルボン酸（５当量）をジクロロメタン中でジイソプロピルカルボジイミド（２.４当量）と３０分間反応させることにより対称酸無水物を生成した。その後、２当量のジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物を樹脂に加え、室温で１２時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれＤＭＦ、トルエンおよびジクロロメタンで続けて３回洗浄し、すぐにさらに反応させた。
ｂ）  酸ハロゲン化物とのカップリング
樹脂をジクロロメタンを用いて５分間室温で予め膨潤させた。ジクロロメタンに溶解したα−ハロカルボン酸ハロゲン化物（１.５当量）を加えた。触媒量の４−ジメチルアミノピリジンおよびジイソプロピルエチルアミン（１当量）を加えた後、混合物を室温で８時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれＤＭＦ、トルエンおよびジクロロメタンで続けて３回洗浄し、すぐにさらに反応させた。
【０１００】
α−ハロアシル化合物とヒダントインのカップリング（工程Ｆ）
４,４−置換ヒダントイン（２当量）をＤＭＦ中のジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）（２当量）を用いて室温で活性化した。１５分後、活性化溶液を予めＤＭＦ中で５分間膨潤させた樹脂に加えた。混合物を室温で８時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれＤＭＦ、メタノール、トルエンおよびジクロロメタンで続けて３回洗浄し、乾燥した。
ポリマー支持体上でのヒダントインのＮ−アルキル化（工程Ｇ）
ａ）  炭酸セシウムを用いたアルキル化
樹脂を室温で５分間、ＤＭＦ中で予め膨潤させた。炭酸セシウム（３当量）を加えた後、それを室温で３０分間振盪した。アルキル化剤（臭化物または沃化物）を加えた後、それを５０℃で６時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれＤＭＦ、メタノール／水／ＤＭＦ（１.５：１.５：７）、ＤＭＦ、トルエンおよびジクロロメタンで続けて３回洗浄し、乾燥した。
ｂ）  ホスファゼンを用いたアルキル化
樹脂を室温で５分間、ＤＭＦ中で予め膨潤させた。Ｎ′′′−ｔ−ブチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″−ヘキサメチルリンイミド酸トリアミド（ホスファゼンベース Ｐ１−ｔ−Ｂｕ）（３当量）を加えた後、それを室温で３０分間振盪した。アルキル化剤（臭化物または沃化物）を加えた後、それを室温で４時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれＤＭＦ、トルエンおよびジクロロメタンで続けて３回洗浄し、乾燥した。
樹脂の除去（工程Ｈ）
化合物を樹脂から取り外すために、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）の混合物を樹脂に加えた。懸濁液を１時間振盪した。樹脂を濾去した。残留する溶液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタンおよび酢酸エチル）により精製した。
【０１０１】
式Ｉｂの構造を有する実施例１２〜１２６の化合物を実施例１１で説明した一般法に従って製造した。それぞれの化合物の基の意味を表１および２に示す。
【化３４】
0004537505.tif 000032
表１および２において、略語は次の意味を有する：
Ｂｎ＝ベンジル
３−ＢｒＢｎ＝３−ブロモベンジル
４−ＢｒＢｎ＝４−ブロモベンジル
４−ＣｌＢｎ＝４−クロロベンジル
４−Ｂｉｐ＝４−ビフェニリルメチル
２−Ｐｙ＝２−ピリジルメチル
３−Ｐｙ＝３−ピリジルメチル
４−Ｐｙ＝４−ピリジルメチル
Ｈ＝水素
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎＰｒ＝ｎ−プロピル
ｉＰｒ＝イソプロピル
ｎＢｕ＝ｎ−ブチル
ｉＢｕ＝イソブチル
ｎＰｅ＝ｎ−ペンチル
ｎＨｅ＝ｎ−ヘキシル
Ａｌｌ＝アリル
Ｐｈ＝フェニル
次の略語は式Ｉｂの−ＮＨ−Ｒ51基を表わす基を示す。これらは形式的にアミノ酸のアミノ基から水素原子を取り除くことにより得られるアミノ酸またはその誘導体の基である。
【０１０２】
【化３５】
0004537505.tif 000033
【０１０３】
【表１】
0004537505.tif 000034
【０１０４】
【表２】
0004537505.tif 000035
【０１０５】
【表３】
0004537505.tif 000036
【０１０６】
【表４】
0004537505.tif 000037
【０１０７】
表２のすべての化合物において、式ＩｂのＲ50基は水素であり、−ＮＨ−Ｒ51基はＰｈｇ（＝Ｌ−フェニルグリシル）であり、そしてＲ52基はｎ−ブチルである。
【表５】
0004537505.tif 000038
【０１０８】
実施例  １２７
（２−((Ｒ,Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２,２−ジメチルアセチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシン
【化３６】
0004537505.tif 000039
本化合物は実施例１１に記載の一般手順と同様にして固相合成法により製造した。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６１６
実施例１２９〜１６８の２,３−ジアミノプロピオン酸誘導体を実施例１２８に記載の一般手順と同様にして固相合成法により製造した。
【０１０９】
実施例  １２８
固相合成法によりジアミノプロピオン酸誘導体を製造するための一般手順
一般手順
ポリマー支持体上の合成はスキーム２に示した合成工程に従って行なった。固相合成法によるアスパルチルフェニルグリシン誘導体の製造についての上記の説明はこれにもあてはまる。
α−Ｆｍｏｃ−β−Ａｌｌｏｃ−２,３−ジアミノプロピオン酸とポリマー支持体のカップリング（スキーム２の工程Ｊ）
５mlのＤＭＦ中における０.２４３ｇ（１.８ミリモル）のＨＯＢｔ、０.５９０ｇ（１.８ミリモル）のＴＯＴＵ、０.２５ml（１.８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび０.７３８ｇ（１.８ミリモル）の(Ｓ)−α−Ｆｍｏｃ−β−Ａｌｌｏｃ−２,３−ジアミノプロピオン酸の溶液を１ｇのワングポリスチレン樹脂に加え、混合物を室温で１２時間振盪した。樹脂を濾過し、それぞれ１０mlのＤＭＦで３回、１０mlのトルエンで１回、１０mlのメタノールで１回、そして１０mlのジクロロメタンで３回洗浄した。ＦＭＯＣ法に従って負荷量を測定した結果、０.９ミリモル／ｇの負荷量であった。
【０１１０】
ポリマー支持体上でのアリルオキシカルボニル基の除去（工程Ｋ）
樹脂をアルゴン下、室温で５分間、ＤＭＦ中で予め膨潤させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびＮ−メチルピロリジン（１０当量）を加えた後、混合物をアルゴン下、４０℃で６時間振盪した。反応終了後、溶液を吸引濾過し、樹脂をそれぞれＤＭＦ、メタノール、トルエンおよびジクロロメタンで続けて３回洗浄し、乾燥した。
【０１１１】
【化３７】
0004537505.tif 000040
【０１１２】
α−Ｆｍｏｃ−２,３−ジアミノプロピオン酸とヒダントイン−カルボン酸のカップリング（工程Ｌ）
５mlのＤＭＦ中における３６mg（０.２７ミリモル）のＨＯＢｔ、８８mg（０.２７ミリモル）のＴＯＴＵ、３７μl（０.２７ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび０.２７ミリモルの（Ｒ,Ｓ）−３−ベンジル−４−フェニル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル酢酸の溶液をα−Ｆｍｏｃ−２,３−ジアミノプロピオン酸（０.９ミリモル／ｇ）を負荷した１００mgの樹脂に加え、混合物を室温で１２時間振盪した。樹脂を濾過し、それぞれ１０mlのＤＭＦで３回、１０mlのトルエンで１回、１０mlのメタノールで１回、そして１０mlのジクロロメタンで３回洗浄した。
Ｆｍｏｃ保護基の除去（工程Ｍ）
Ｆｍｏｃ保護基を除去するために、樹脂を室温で５分間、ＤＭＦ中で予め膨潤させた。ＤＭＦ／ピペリジン（１：１）の溶液を加えた後、それを室温で２０分間振盪した。溶液を吸引濾過し、工程を繰り返した。分析試料の分解はＨＰＬＣ／ＭＳ検査により反応が終了したことを示した。反応終了後、樹脂をジクロロメタンで３回洗浄し、直接、次の工程で使用した。
【０１１３】
２,３−ジアミノプロピオン酸のα−アミノ基のアシル化（工程Ｎ）
ａ）  カルボキシアミドの製造（カルボン酸を用いたアシル化）
５mlのＤＭＦ中における３６mg（０.２７ミリモル）のＨＯＢｔ、８８mg（０.２７ミリモル）のＴＯＴＵ、３７μl（０.２７ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび０.２７ミリモルの式Ｒ60−ＣＯＯＨの相当するカルボン酸の溶液を２,３−ジアミノプロピオン酸構成単位を負荷した１００mgの樹脂に加え、混合物を室温で１２時間振盪した。樹脂を濾過し、それぞれ１０mlのＤＭＦで３回、１０mlのトルエンで１回、１０mlのメタノールで１回、そして１０mlのジクロロメタンで３回洗浄した。
ｂ）  尿素の製造（イソシアネートを用いたアシル化）
５mlのＤＭＦ中における０.２７ミリモルの式Ｒ60−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの相当するイソシアネートおよび触媒量（１mg）の４−ジメチルアミノピリジンの溶液を２,３−ジアミノプロピオン酸構成単位を負荷した１００mgの樹脂に加え、混合物を室温で８時間振盪した。樹脂を濾過し、それぞれ１０mlのＤＭＦで３回、１０mlのトルエンで１回、１０mlのメタノールで１回、そして１０mlのジクロロメタンで３回洗浄した。
ｃ）  カルバメートの製造（炭酸誘導体を用いたアシル化）
式Ｒ60−ＯＨの相当するアルコール（０.２７ミリモル）を４０℃で５時間、それぞれ同当量のジ（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネートおよびジイソプロピルエチルアミンと一緒に振盪した。溶液を２,３−ジアミノプロピオン酸構成単位を負荷した１００mgの樹脂に加え、そして混合物を室温で８時間振盪した。樹脂を濾過し、それぞれ１０mlのＤＭＦで３回、１０mlのトルエンで１回、１０mlのメタノールで１回、そして１０mlのジクロロメタンで３回洗浄した。
【０１１４】
樹脂の除去（工程Ｐ）
化合物を樹脂から取り外すために、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタン（１：１）の混合物を樹脂に加えた。懸濁液を１時間振盪し、樹脂を濾去した。残留する溶液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタンおよび酢酸エチル）により精製した。
工程Ｌで使用される３−ベンジル−４−フェニル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル−酢酸は４,４−二置換ヒダントインカルボン酸を製造するための次の一般手順に従って得た。
３.８mlの水中における２８８mgのシアン化カリウムの溶液を３.８mlのエタノール中における３.０ミリモルのアセトフェノンおよび３.０ｇの炭酸アンモニウムにピペットで加えた。混合物を５５℃で５時間撹拌した。次に、８mlの６Ｎ塩酸をゆっくりと計り取り、混合物を５５℃でさらに２時間撹拌した。６.０mlの水を加えた後、混合物を２時間にわたって室温まで冷却した。生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、空気乾燥した。
【０１１５】
(Ｒ,Ｓ）−４−メチル−４−フェニルヒダントインを１当量の炭酸セシウムと一緒にＤＭＦ（ヒダントイン誘導体１ｇあたり２０ml）中で懸濁し、そして混合物を室温で２０分間撹拌した。１当量のｔ−ブチルブロモアセテートを加えた後、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、それを水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヒダントイン酢酸エステルを油状物として得た。
ヒダントイン酢酸エステルを１当量の炭酸セシウムおよび１当量の臭化ベンジルと一緒にＤＭＦ（ヒダントイン誘導体１ｇあたり２０ml）中で懸濁した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、それを水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。３−ベンジルヒダントイン酢酸エステルを油状物として得た。次に、トリフルオロ酢酸を使用して標準条件下でｔ−ブチルエステル基を分解してカルボン酸を得た。
式Ｉｃの構造を有する実施例１２９〜１６８の化合物を実施例１２８で説明した一般手順に従って製造した。それぞれの式Ｉｃの化合物のＸおよびＲ60基の意味を表３に示す。Ｘが直接結合である場合、Ｒ60基はカルボニル基に直接結合することを意味し、したがってＲ60−ＣＯ基が存在する。
【０１１６】
【化３８】
0004537505.tif 000041
【表６】
0004537505.tif 000042
【０１１７】
【表７】
0004537505.tif 000043
【０１１８】
実施例  １６９
(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−((Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
【化３９】
0004537505.tif 000044
１６９ａ）  メチル(Ｓ)−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）プロピオネート（１６９.１）
１５ｇ（５５.７ミリモル）の(Ｓ)−４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジンを１０７mlの３Ｎ 水酸化ナトリウム溶液中で懸濁し、懸濁液を１４５℃で２時間、オートクレーブ中で加熱した。それを室温まで冷却し、沈澱物を濾過し、水に溶解し、溶液を１Ｎ塩酸を使用してpH１に調製した。凍結乾燥した後、固体を１５０mlの無水メタノール中で懸濁した。懸濁液を−１５℃に冷却し、８.８mlの塩化チオニルで処理した。室温で６時間撹拌し、一晩放置した後、さらに１００mlの無水メタノールおよび８.８mlの塩化チオニルを加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、再び一晩放置した。揮発性成分を真空下で除去した後、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液および炭酸ナトリウム溶液を使用してpH９.３に調製し、次に水相を酢酸エチルで２回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した後、１１.４ｇ（７９％）の１６９.１を得た。
【０１１９】
１６９ｂ）  ｔ−ブチル(Ｓ)−２−((Ｓ)−４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセテート（１６９.２）
４.８ｇのＬ−ロイシンｔ−ブチルエステルイソシアネート（J.S. NowickらのJ. Org. Chem. 61, 3929（1996年）と同様にしてＬ−ロイシンｔ−ブチルエステルから製造した）を５０mlのＤＭＦ中における５.８ｇ（２２.５ミリモル）の１６９.１の溶液に加えた。室温で４時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物をヘプタン／ｔ−ブチルメチルエーテル＝６／４を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。中間体を含有するフラクションを合一し、溶媒を真空下で除去し、残留物を再び９０mlの無水ＤＭＦに溶解し、溶液を０℃において７７５mgの５５〜６５％水素化ナトリウム分散液（油中）で処理した。室温で３時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をヘプタン／ｔ−ブチルメチルエーテル＝１／１を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物フラクションを濃縮した後、７.８ｇ（７９％）の１６９.２を無色の固体として得た。
１６９ｃ）  ｔ−ブチル(Ｓ)−２−((Ｓ)−４−（４−ブロモフェニル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセテート（１６９.３）
５４０μl（４.４ミリモル）の臭化ベンジル、次に０℃で１４０mgの５５〜６５％水素化ナトリウム分散液（油中）を２０mlの無水ＤＭＦ中における１.７５ｇ（４ミリモル）の１６９.２の溶液に加え、混合物を０℃で１５分間、室温で３時間撹拌した。一晩放置した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をヘプタン／酢酸エチル＝８／２を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物フラクションを合一し、溶媒を真空下で除去した。１.９７ｇ（９３％）の１６９.３を得た。
【０１２０】
１６９ｄ）  ｔ−ブチル(Ｓ)−２−((Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセテート（１６９.４）
１９０mlのエタノール中における１.９ｇ（３.５９ミリモル）の１６９.３を７６mgの１０％パラジウム／炭素上で２時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、１.３ｇ（８０％）の１６９.４を得た。
１６９ｅ）  (Ｓ)−２−((Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセテート（１６９.５）
１０mlの６Ｎ塩酸および２mlのテトラヒドロフランの混合物中における１.３ｇ（２.８９ミリモル）の１６９.４を４時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、ヘプタン／酢酸エチル＝３／２を使用して残留物をクロマトグラフィーにより処理した後、５１０mg（４５％）の１６９.５を得た。
１６９ｆ）  (Ｓ)−３−((Ｓ)−２−((Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
本化合物は実施例１と同様にして１６９.５をｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネート（S.G. DavisらのTetrahedron Asymmetry, 2, 183（1991年）と同様にして製造した）と反応させ、実施例１に記載のようにしてｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で分解し、次に粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ１８：溶離剤：アセトニトリル／水＝５０／１２０）により精製することにより製造した。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８６.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２１】
次の２つの化合物もまた実施例１６９と同様にして製造することができる：
(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−((Ｓ)−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸
【化４０】
0004537505.tif 000045
（１６９.５をｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオネートと反応させ、次にｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で分解することによる）
【０１２２】
(Ｓ)−３−((Ｓ)−２−((Ｓ)−４−フェニル−３−((４−ビフェニリル）メチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
【化４１】
0004537505.tif 000046
((Ｓ)−２−((Ｓ)−４−フェニル−３−((４−ビフェニリル）メチル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）酢酸（１６９.３の合成と同様に１６９.２を４−フェニルベンジルブロミドと反応させ、次に１６９.５の製造と同様に反応させることにより得られる）をｔ−ブチル(Ｓ)−３−アミノ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロピオネートと反応させ、次にｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で分解することによる）
【０１２３】
実施例  １７０
(Ｓ)−３−((Ｒ,Ｓ)−２−((Ｒ,Ｓ)−４−（４−ピリジル）−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニル−アミノ）プロピオン酸
【化４２】
0004537505.tif 000047
本化合物は実施例５と同様にして６.２（実施例６を参照）をｔ−ブチル(Ｓ)−２−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニル−アミノ）−３−アミノプロピオネート（製造：実施例４を参照）と反応させ、次にｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で分解することにより、製造した。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６７４.５（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２４】
実施例  １７１
２−（Ｎ−((２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−アルキルアミノ）プロピオン酸を製造するための一般手順
１７１ａ）  Ｎ−アルキル化β−アラニンｔ−ブチルエステルを製造するための一般手順
第１アルキルアミン（５０ミリモル）を８０mlのメタノールに溶解した（アルキルアミンを塩酸塩形態で使用する場合、最初にカリウムｔ−ブトキシド（４５ミリモル）を加えることにより遊離アミンを遊離した）。７.２５mlのｔ−ブチルアクリレート（５０ミリモル）を加え、完全に混合した後、混合物を室温で２日間放置した。何れかの固体が存在する場合、それらを濾去し、混合物を回転蒸発器において６０℃で濃縮し、トルエンと一緒に２回共蒸発させた。残留物を１００mlの無水ジエチルエーテルに取り、濾過し、濾液を迅速に濃縮した。その結果、生成物を油状物または固体として得、さらに精製することなく次の反応工程で使用した。
１７１ｂ）  Ｎ−アルキル化β−アラニンｔ−ブチルエステルをヒダントインカルボン酸でアシル化し、β−アラニンｔ−ブチルエステルを分解するための一般手順
ヒダントインカルボン酸（０.５ミリモル）（実施例１２８を参照）、１１４mgのＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.６ミリモル）、７０mgの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.６ミリモル）およびＮ−アルキル化β−アラニンｔ−ブチルエステル（１.０ミリモル）を２mlの無水ＤＭＦに溶解し、溶液を室温で８時間撹拌した。反応混合物を１００mlの酢酸エチルに取り、それぞれＫＨＳＯ4溶液（１０％）、ＫＨＣＯ3溶液および水で３回洗浄した。ＭｇＳＯ4を使用して酢酸エチル相を乾燥し、濃縮乾固した。残留物を３mlのトリフルオロ酢酸で処理し、室温で１時間放置した。トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物をトルエンおよびジエチルエーテルと一緒に共蒸発させた。
【０１２５】
実施例  １７２
２−（Ｎ−(((Ｒ,Ｓ）−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−ベンジルアミノ）プロピオン酸
【化４３】
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本化合物は実施例１７１に記載の手順に従ってベンジルアミンから出発して製造した。収量：１８３mg（７３％）の無色の粉末。
【０１２６】
実施例  １７３
２−（Ｎ−(((Ｒ,Ｓ）−４−フェニル−３−ベンジル−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル）−Ｎ−オクチルアミノ）プロピオン酸
【化４４】
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本化合物は実施例１７１に記載の手順に従ってｎ−オクチルアミンから出発して製造した。収量：２９３mg（９９％）の無色の油状物。
【０１２７】
生物学的活性の調査
ＶＣＡＭ−１およびＶＬＡ−４の相互作用における式Ｉの化合物の活性について使用される試験法はこの相互作用に対して特異的な試験である。細胞結合成分、すなわちＶＬＡ−４インテグリンは、ヒトＵ９３７細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５９３）上の表面分子として天然形態で供給され、それは白血球グループに属する。使用される特定の結合成分はヒト ＶＣＡＭ−１の細胞質外ドメインおよびヒト免疫グロブリンサブクラスＩｇＧ１の定常部からなる遺伝的に設計された組換え可溶性融合タンパク質である。
【０１２８】
試験法
Ｕ９３７細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５９３）のｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧへの接着の測定試験
１．ヒト ＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧおよびヒト ＣＤ４−ＩｇＧの調製
Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital. Boston（米国）からの、ヒト免疫グロブリンＩｇＧ１のＨ鎖の遺伝的配列（ヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域）と関連するヒト ＶＣＡＭ−１の細胞外ドメインを表現する遺伝子構造を使用した（DamleおよびAruffoのProc. Natl. Acad. Sci（米国）、88, 6403-6407（1991年）を参照）。可溶性融合タンパク質ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧはヒト ＶＣＡＭ−１の３つのアミノ−末端細胞外免疫グロブリン様ドメインを含有した（DamleおよびAruffoのProc. Natl. Acad. Sci.（米国), 88, 6403（1991年))。ＣＤ４−ＩｇＧ（Zettlmeisslらの「ＤＮＡおよび細胞生物学」、９、347（1990年))は陰性のコントロールとして融合タンパク質の働きをした。標準法（Ausubelらの「分子生物学における最近のプロトコル」、John Wiley & Sons, Inc.（1994年))に従ってＣＯＳ細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５１）をＤＥＡＥ／デキストランが関与するＤＮＡでトランスフェクションした後、組換えタンパク質が可溶性タンパク質として発現した。
【０１２９】
２．Ｕ９３７細胞のｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧへの接着の測定試験
２.１  ９６ウエルのマイクロタイター試験プレート（Nunc Maxisorb）を１００μl／ウエルのヤギ抗−ヒトＩｇＧ抗体溶液（５０mMトリス中、１０μｇ／ml、pH９.５）と一緒に室温で１時間インキュベートした。抗体溶液を除去した後、ＰＢＳで１回洗浄した。
２.２  １５０μl／ウエルの阻止緩衝液（ＰＢＳ中、１％ＢＳＡ）を室温で０.５時間、プレート上でインキュベートした。阻止緩衝液を除去した後、ＰＢＳで１回洗浄した。
２.３  １００μl／ウエルのトランスフェクションしたＣＯＳ細胞の細胞培養物の上澄みを室温で１.５時間、プレート上でインキュベートした。ＣＯＳ細胞をヒトＩｇＧ１のＦｃ部に結合したＶＣＡＭ−１（ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧ）の３つのＮ−末端免疫グロブリン様ドメインをコード化するプラスミドでトランスフェクションした。ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧの含有量は約０.５〜１μｇ／mlであった。培養物の上澄みを除去した後、ＰＢＳで１回洗浄した。
【０１３０】
２.４  プレートを１００μl／ウエルのＦｃ受容体阻止緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ中、１mg／mlのＹ−グロブリン、１００mM ＮａＣｌ、１００μＭ ＭｇＣｌ2、１００μＭ ＭｎＣｌ2、１００μＭ ＣａＣｌ2、１mg／mlのＢＳＡ、pH７.５）と一緒に室温で２０分間インキュベートした。Ｆｃ受容体阻止緩衝液を除去した後、ＰＢＳで１回洗浄した。
２.５  ２０μlの結合緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ中、１００mM ＮａＣｌ、１００μＭ ＭｇＣｌ2、１００μＭ ＭｎＣｌ2、１００μＭ ＣａＣｌ2、１mg／mlのＢＳＡ、pH７.５）を最初に調製し、試験物質を１０μlの結合緩衝液に加え、２０分間インキュベートした。使用したコントロールはＶＣＡＭ−１に対する抗体（ＢＢＴ、No. ＢＢＡ６）およびＶＬＡ−４に対する抗体（Immunotech, No. 0764）である。
２.６  Ｕ９３７細胞をＦｃ受容体阻止緩衝液中で２０分間インキュベートし、次に１×１０6／mlの濃度および１００μl／ウエル（最終容量１２５μl／ウエル）の量でピペットにより加えた。
２.７  プレートを停止緩衝液（２５mMトリス中、１００mM ＮａＣｌ、１００μＭ ＭｇＣｌ2、１００μＭ ＭｎＣｌ2、１００μＭ ＣａＣｌ2、pH７.５）中に４５°の角度でゆっくりと浸漬し、振盪した。工程を繰り返した。
２.８  ５０μl／ウエルの染料溶液（１６.７μｇ／mlのヘキスト染料３３２５８、４％ホルムアルデヒド、ＰＢＳ中０.５％トリトンＸ−１００）をプレート上で１５分間インキュベートした。
２.９  プレートを振盪し、停止緩衝液（２５mMトリス中、１００mM ＮａＣｌ、１００μＭ ＭｇＣｌ2、１００μＭ ＭｎＣｌ2、１００μＭ ＣａＣｌ2、pH７.５）中に４５°の角度でゆっくりと浸漬した。工程を繰り返した。次に、液体を用いて細胞ケイ光計（ミリポア社製）（感度：５、フィルター：励起波長：３６０nm、発光波長：４６０nm）で測定した。
【０１３１】
着色したＵ９３７細胞が発光する光の強度はｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧに接着したプレート上に残留するＵ９３７細胞の数の尺度であり、したがって加えた試験物質のこの接着を阻害する能力の尺度である。様々な濃度の試験物質での接着阻害から、５０％の接着を阻害するＩＣ50濃度を計算した。次の試験結果を得た：
【０１３２】
0004537505.tif 000050