(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘリウムを包含する粉砕流体を使用して結晶性物質を流体エネルギー粉砕することからなる微細な、高結晶性物質を製造する方法であって、粉砕流体の温度が−３０℃〜−１２０℃の間である前記方法。
【請求項２】
粉砕流体がヘリウムからなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
粉砕流体の温度が−５０℃〜−７０℃の間である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
結晶性物質が医薬粉末からなる請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
結晶性物質がトリアムシノロンアセトニドである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
生成物が５％未満の無定形物含量を有する請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
生成物が２％未満の無定形物含量を有する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
生成物が１％未満の無定形物含量を有する請求項７に記載の方法。
【請求項９】
生成物が吸入に適した形態の医薬粉末からなる請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
生成物が１０μ未満のメジアン粒子サイズを有する請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は吸入医薬品としての使用が企図されている微粉砕医薬物質の製法に関する。
【０００２】
【背景技術】
吸入医薬品は、それらが吸収され得る肺に深く浸透するために、微細な粒子サイズを有していなければならない。典型的には、１０μ未満のサイズの粒子が必要とされる。このような微細粒子は通常吸入される物質を粉砕することによって調製される。これらの微細な粒子サイズを生じるのに必要な強力な粉砕により、粉砕されている物質の結晶構造に顕著な変化が生じることが周知である。厳密な変化は出発物質によって左右されるが、通常新たに粉砕された粉末は無定形物の含量が大幅に増大する。これは最初に粒子の表面に形成するが、粉末の全重量の相当な比率を占めることがある。
【０００３】
無定形物の含量の増大を含む結晶構造の変化により、様々な問題が生じる。粒子はくっつき合う傾向があり、これにより新たに粉砕した粉末が極度に凝集するようになる。往々にして周囲の水分の作用によって、時間の経過とともに表面相がそのより安定な当初の相に戻る傾向がある。これにより、粒子が互いに融着されることがある。さらには、医薬物質の結晶形は、Pharmaceutical Preformation：The Physiochemical Properties of Drug Substances, John Wiley & Sons, New York（1988）にJ.I. Wellsが論述しているように、その効力に著しい影響をもたらすことがある。本発明者らは、使用する粉砕条件を慎重にコントロールすることによって、粉末の表面に無定形相を生じることなく吸入用医薬品について必要な粒子サイズが得られることを見出した。
【０００４】
ＵＳ５５６２９２３には、粉砕した医薬品を乾燥し、非水性溶剤で処理し、次ぎに乾燥することによって、吸入用医薬品として使用することが企図された微粉砕された高結晶性医薬物質を製造する方法が記載されている。ＵＳ５６３７６２０では別の方法が使用されている。すなわち、粉砕した医薬品を、乾燥前に、制御された温度および湿度条件下にコンディショニングを行っている。
【０００５】
流体エネルギーミルにおいて、粉砕する物質を空気流に担送させ、そして空気流中の乱流により粒子を互いに衝突させる。しかしながら、粉末表面に対するエネルギー入力は無定形状態への相変化を生じる傾向がある。この課題に対する一つの可能な解決策は低下された温度での粉砕にある。粉砕されるべき物質はさらに脆くかつ砕けやすいものであって、結果として各々の粉末粒子へのエネルギー入力がさらに低くなることがある。また、相変化反応は低い目の温度ではさらに遅くなる傾向がある。充分に０℃以下の有効温度であることが必要である。このアプローチによる一つの問題は、最も普通に使用される粉砕流体、窒素および空気がそれらの温度が低下するにつれてより有効でなくなることである。特に、粉砕ノズルからのガスの出口速度が極度に遅くなる。
【０００６】
ところで、本発明者らはこの問題が粉砕流体としてヘリウムを使用することにより克服できることを見出した。格別な利点は粉砕中のミルでのスケールの沈着が大きく低減されることである。スケールの沈着が少なくなり、そして沈着されるスケールがより硬くなくなり、除去がさらに容易になる。
【０００７】
【発明の開示】
従って、本発明によれば、低下した温度でヘリウムを包含する粉砕流体を使用して結晶性物質を流体エネルギー粉砕することからなる微細な、高結晶性物質を製造する方法が提供される。
【０００８】
純粋なヘリウムを使用することができるし、またヘリウムと他のガスとの混合物を使用することもできる。それで、例えば、窒素ガスおよび／または空気をヘリウムと混合してもよい。純粋なヘリウムが好ましい。好ましくは、粉砕温度は−３０℃〜−１２０℃の範囲、さらに好ましくは−５０℃〜−７０℃の範囲にある。
【０００９】
粉砕方法はいずれの結晶性物質にも適用することができる。しかしながら、医薬品粉末、殊に吸入によって投与することが企図されている医薬品粉末を粉砕するのに特に使用することげできる。微細な均一な粒子サイズに粉砕するのが難しい軟らかい粉末に適用する場合、この方法は特に有利である。
【００１０】
生成物の粒子サイズは、粉砕流体の圧力および流速、また粉砕する物質の供給量を調節することによる通常の方法でコントロールされる。生成物の粒子サイズ分布をコントロールする助けをする流体エネルギーミルと組み合わせて通常使用するいずれの装置も本発明の方法とともに使用することができる。スケールを形成する傾向が低下することは、ミルとともに分級機を使用する場合に特に有利である。
【００１１】
また、本発明者らは、上述した方法によって特別に微細な粉末を製造することが可能であることを見出した。１ミクロンもの小さいメジアン粒子サイズを有する粉砕粉末を製造することができる。通常の流体エネルギー粉砕で製造される粉末メジアン粒子サイズの下限は約２〜３ミクロンである。
【００１２】
粉砕粉末試料中の無定形物質の量は様々な方法で評価することができる。示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）は無定形物質を含む試料の結晶化熱を示す。あるいはまた、制御された温度および湿度の雰囲気に曝した試料の重量変化は、無定形物含量の変化の尺度となり得る。両方の方法とも、既知の結晶含量の試料を用いて装置を較正し、そして未知の試料を、未知および既知の試料についての測定量を比較することによって測定する。
【００１３】
また、無定形物質は通常相当する結晶物質よりも実質的に高い比表面積を有している。それで、認めるに足る無定形物含量を有する粉末が結晶化するときは、比表面積が低下する。実質的な無定形物含量を有する通常の粉砕で製造された粉末を大気と接触させて保存する場合、無定形物質は時間の経過で結晶化する傾向がある。二、三日または二、三週以内に、比表面積は実質的に安定な値に低下する。
【００１４】
従って、本発明に関連して、粉末は、一週間またはそれ以上大気に開放されている容器に保存された場合にその比表面積が実質的に変わらないならば、実質的に無定形物含量を有していないものとみなすことができる。表面積の変化は好ましくは当初の値の２０％以下、さらに好ましくは１０％以下、最も好ましくは５％以下でなければならない。あるいは、粉末は、制御された相対湿度下での重量変化またはＤＳＣで測定して粉砕直後のレベルが５％未満、さらに好ましくは２％未満、最も好ましくは１％未満であるときは、実質的に無定形物含量を有していないものとみなす。
【００１５】
表面積は、Brunauer-Emmet-Teller法を用いるガス吸収により、またはBlaine法を用いる通気測定法により測定することができる。本文に掲げた結果は、l'Association Francaise de Normalisation(AFNOR)no P 15-442, 1987，３月での標準方法に記載されている後者の方法と関連する。
【００１６】
制御された相対湿度下での重量変化はＤＶＳ１動的蒸気収着装置を用いて測定する。少量の秤量試料を微量天秤の皿に入れ、２５℃の恒温および７５％の相対湿度で保持する。重量変化は少なくとも５時間にわたる時間の函数として測定する。重量対時間のプロットは存在する無定形物質の比率に比例するピークを示す。完全に結晶性の物質と完全に無定形の物質とを混合して生成する既知の無定形物含量の試料で装置を較正する。
【００１７】
ＤＳＣ測定はSeikoRDC220システムを使用して実施した。試料を測定皿に秤取し、そして乾燥窒素流下に３０分間再結晶温度以下の温度に保持して表面の水分を全て除去する。次ぎに、試料を２０℃／分の定速度で加熱した。再結晶による発熱ピークを測定する。上述の如く、方法を既知の無定形物含量の試料を使用して較正する。
【００１８】
【実施例】
実験には２インチ直径のパンケーキミルを使用した。ヘリウムはミルの円周部分に導入し、そして粉砕する粉末を同じく粉砕室の円周部分を通して導入されているベンチュリオリフィスを通して吹き入れる。粉砕流体に担送されている粉砕された生成物は中央の出口から排出される。粉砕ガスおよび／または供給ガスの温度は制御することができる。
【００１９】
以下の表は、本発明によってトリアムシノロンアセトニド（ＴＡＡ）を粉砕するときに得られた結果を示す。全ての場合において同一供給物を使用し、出発物質はMalvern粒子サイズアナライザーで測定して約２５ミクロンのメジアン粒子サイズ（ｄ５０）を有していた。使用したガスはいずれの実験においてもヘリウムまたは窒素であった。
【００２０】
表面積はBlaine通気測定法を用いて測定した。試料を老化試験のために保存する場合、試料を２５℃で６０％の相対湿度雰囲気に保持した。
実験１および実験２では、粉砕ガスとしての室温でのヘリウムおよび窒素の効果を比較する。ヘリウムはより微細な、高い表面積の生成物を生じたが、両者の生成物はともに比較的高い無定形物含量を有している。
実験３では粉砕ガスとしてー７℃の窒素を使用した。同様に、比較的高い無定形物含量が得られた。
実験４および実験５では、粉砕および担体ガスとして冷ヘリウムを使用した。生成物は検出し得る無定形物含量を有していなかったし、また所定の粉砕条件で予想されるよりも有意に微細であった。
【００２１】
【表１】
0004592955.tif 000002
【００２２】
実験５から得られた生成物をUltrahaler(登録商標）装置で試験し、そして結果を通常の方法で粉砕した生成物と比較した。Ultrahaler(登録商標）は基本操作がＥＰ４０７０２８に記載されている乾燥粉末吸入器である。
【００２３】
メジアン粒子サイズ５０μmを有する５％粉砕生成物と９５％乳糖との混合物を圧縮して圧縮成形物を製造した。圧縮生成物を吸入器に装填し、そして単一用量をブレードを用いて切り離した。各装置から２００までの単一用量が得られる。重要なパラメーターは単一用量の均一性と各単一用量で生成されるＴＡＡの％吸入可能率である。
【００２４】
通常の手段で生成される生成物について生成される平均吸入可能率は４４％であり、切り離された単一用量の８３％が公称重量の２０％以内にあった。実験５の条件下で生成された生成物については、平均吸入可能率は４０％であったが、公称重量の２０％以内の単一用量％は９０％に上昇した。