(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式：
0004452443.tif 000443
0004452443.tif 000444
0004452443.tif 000445
に対応する化合物叉はこれらの化合物の一つの塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物叉は該化合物の製剤学的に許容される塩を活性成分として含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾールの新規誘導体及びその製造方法をその目的とする。これらの化合物はあるサブタイプ(sub-type)のソマトスタチンレセプターに対する良好な親和性を有しており、従って、有用な薬理学的性質を有する。本発明は、更に、医薬としてのこれらの化合物、この化合物を含有する医薬組成物及び１つ(又はそれ以上の)ソマトスタチンレセプターが関係する病理学的状態叉は病気を治療するための医薬を調製するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソマトスタチン(SST)は、最初は、生長ホルモンを抑制する物質として視床下部から単離された環状テトラデカペプチドである(Brazeau P. et al, Science 1973,179,77-79)。ソマトスタチンは、また、脳内で神経伝達物質としての作用も行う(Reisine T. et al.,
Neurosocience 1995,67,777-790；Reisine T. et al., Endocrinology 1995,16,427-
442)。分子クローニングにより、ソマトスタチンの生物活性は、膜に結合した一族の５種のレセプターに直接依存することが示されている。
【０００３】
ソマトスタチンの生物学的機能が不均質であることから、ソマトスタチンレセプター上のペプチド類似体の構造と活性の関係を決定することを試みた研究が行われており、その結果、５つのサブタイプのレセプターが発見されている(Yamada et al., Proc.Natl.
Acad.Sci.U.S.A.,89,251-255,1992； Raynor,K. et al.,Mol.Pharmacol.,44,385-392,
1993)。現在、これらのレセプターの機能的役割が活発に研究されている。種々のサブタイプのソマトスタチンレセプターとの親和性は下記の障害/病気の治療と関係する。サブタイプ2及び５の活性化は生長ホルモン(GH)の抑制、特に、GHを分泌する腺腫(先端巨大症)及びホルモンTHSを分泌する腺腫の抑制に関係する。サブタイプ５ではなしにサブタイプ２の活性化はプロラクチンを分泌する腺腫の治療に関係する。ソマトスタチンレセプターのサブタイプの活性化に関係する他の適用疾患は、狭窄症の再発、インスリン及び/又はグルカゴンの分泌の抑制、特に、糖尿病、高脂血症、インスリンに対する無知覚、症候群Ｘ、血管障害、増殖性網膜症、ドーン(dawn)現象及びネフロパシー；胃酸の分泌の抑制、特に、消化性潰瘍、腸皮及び膵皮ろう(fistulae)、過敏性結腸症候群、急速移動症候群
(dumping syndrome)、水性下痢症候群、AIDAに関連する下痢、化学療法により誘導される下痢、急性及び慢性膵炎及び分泌胃腸潰瘍；肝癌のごとき癌の治療；脈管形成の抑制、関節炎のごとき炎症性疾患の治療；同種移植の慢性拒絶反応；血管形成、移植血管出血及び胃腸出血の防止である。ソマトスタチンのアゴニストも患者の体重を減少させるのに使用できる。
【０００４】
ソマトスタチンが関連する病理学的障害(Moreau J.P. et al., Life Sciences 1987,
40,419；Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993,2,97-105）としては、例えば、下記のものを挙げることができる；先端巨大症、下垂体性腺腫、クッシング病、ゴナドトロフィノーマ及びプロラクチノーマ、グルココルチコイドの異化副作用、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、甲状腺機能高進症、巨大症、カルチノイド症候群を包含する内分泌性胃腸膵臓腫瘍、ビポーマ、島細胞腫、膵(臓)細胞腫、高インスリン血症、グルカゴノーマ、ガストリノーマ及びゾリンガー-症候群、GRFオーマ並びに食道静脈の急性出血、胃食道の逆流、胃十二指腸の逆流、膵炎、腸皮及び膵臓ろう及び下痢、後天性免疫不全症候群の難治性下痢、慢性分泌性下痢、過敏性腸症候群に伴なう下痢、ガストリン放出ペプチドに関連した病気、腸管移植を伴なう二次的疾患、門脈高血圧症並びに硬変症の患者における静脈の出血、胃腸出血、胃十二指腸潰瘍の出血、クローン病、全身硬化症、急速移動症候群、小腸症候群、高血圧症、強皮症及び髄甲状腺癌、癌、特に、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌並びに膵臓癌及び結腸直腸癌のごとき細胞過増殖に関連する病気、繊維症、特に、腎臓繊維症、肝臓繊維症、肺繊維症、皮膚繊維症、中枢神経系繊維症並びに鼻繊維症及び化学療法によって誘発される繊維症及び他の治療分野、例えば、下垂体腫瘍に関連する頭痛を包含する頭痛、疼痛、パニックによる衝撃(panic attack)、化学療法、傷の瘢痕形成、発育遅延、肥満症及び肥満症に関連する発育遅延から生じる腎不全、子宮の発育遅延、骨格の形成異常、ヌーナン症候群、睡眠時無呼吸症候群、グレーブス病、卵巣の多のう胞性疾患、膵臓の偽のう胞症及び腹水、白血病、髄膜腫、癌性カヘキシー、H ピロリの抑制、乾癬並びにアルツハイマー病。骨多孔症も挙げることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者は後記一般式(I)の化合物はソマトスタチンレセプターに対する親和性と選択性を有することを見出した。ソマトスタチンとそのペプチド類似体は、しばしば、経口投与した場合における不良な生体利用性と低い選択性を有するので(Robinson, C., Drugs 
of the Future,1994、19,992；Reubi, J.C., et al.,TIPS,1995,16,110)、上記化合物、即ち、ソマトスタチンの非ペプチド作動薬又は拮抗薬は、１種(又はそれ以上の)ソマトスタチンレセプターが使用される前記した病理学的状態又は病気の治療に有利に使用し得る。好ましくは、上記化合物は先端巨大症、下垂体性腺腫又はカルチノイド症候群を包含する内分泌性胃腸膵臓癌の治療に有利に使用し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物は、一般式(I)
0004452443.tif 000002
で表されるかつラセミ体の形、鏡像体の形又はこれらの形の全ての組合せの形の化合物である；上記の式において、
R1は、アミノ(C2-C7)アルキル、アミノアルキルアリールアルキル、アミノアルキルシクロアルキルアルキル、(C1-C15)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-
C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルキルアルキル、シクロヘキセニルアルキル、アルケニル、アルキニル、少なくともその一つは芳香族環ではない少なくとも２個の環を含有する炭素環アリール基、場合によりアリール基が置換されている炭素環又は複素環アラルキル基、ビス-アリールアルキル、アルコキシアルキル、フラニルアルキル又はテトラヒドロフラニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、N-アセトアミドアルキル、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アラルコキシアルキル、モルホリノアルキル、ピロリジノアルキル、ピペリジノアルキル、N-アルキルピロリジノアルキル、N-アルキルピペラジニルアルキル又はオキシピロリジノアルキル基を表すか、又は、
R1は、下記の基：
0004452443.tif 000003
の一つを表すか、又は、
R1は、-C(R11)(R12)-CO-R10基を表す；
R2は、場合により置換されている炭素環又は複素環アリール基を表すか、又は、
R2は、下記の基：
0004452443.tif 000004
の一つを表す；
R3は、アルキル、アダマンチル、場合により置換されている炭素環又は複素環アリール基又は場合によりアリール基が置換されている炭素環又は複素環アラルキル基を表すか、又は、
R3は、下記の基：
0004452443.tif 000005
の一つを表すか、又は、
R3は-CO-R5基も表す；
R4は、H、アルキル、場合によりアリール基が置換されている炭素環又は複素環アラルキル基を表すか、又は、基：
0004452443.tif 000006
は、一般式
0004452443.tif 000007
の基(式中、iは１〜３の整数を表す)を表す；
R5は、N(R6)(R7)基を表す；
R6は、(C1-C16)アルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル基、場合によりアリール基が置換されている炭素環又は複素環アラルキル基、アラルコキシアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアルキル、アルキルチオヒドロキシアルキル、シアノアルキル、N-アセトアミドアルキル基、場合によりアリール基が置換されているビス-アリールアルキル基、場合によりアリール基が置換されているジ-アリールアルキル基、モルホリノアルキル、ピロリジノアルキル、ピペリジノアルキル、N-アルキルピロリジノアルキル、オキソピロリジノアルキル、テトラヒドロフラニルアルキル、N-ベンジルピロリジノアルキル、N-アルキルピペラジニルアルキル、N-ベンジルピペラジニルアルキル、N-ベンジルピペリジニルアルキル又はN-アルコキシカルボニルピペリジニル基を表すか、又は、R6は、ヒドロキシ基及びアルキル基からなる群から選ばれた基によって場合により置換されている(C3-C8)シクロアルキル基を表すか、又は、
R6は、下記の基：
0004452443.tif 000008
の一つを表す；
R7は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、モノ-又はジ-アミノアルキル又はアラルキル基を表すか、又は、-N(R6)(R7)基は下記の一般式：
0004452443.tif 000009
(式中、R8は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、場合により置換されている炭素環又は複素環アリール、場合によりアリール基が置換されているアラルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビス-アリールアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヒドロキシ又はアリールアルケニル基を表すか、又は、
R8は、-X-(CH2)b-R9を表す；
R9は、H、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、場合により置換されている炭素環又は複素環アリール、モルホリニル、ピロリジニル、アルキルアミノ、又は、N,N’-(アルキル)(アリール)アミノ基を表す；
Xは、C0、CO-NH又はSO2を表す；
Yは、CH又はNを表す；
aは1又は２を表す；
bは０〜６の整数を表す)の基を表す；
-N(R6)(R7)基は一般式
0004452443.tif 000010
(式中、ZはCH、O又はSを表す；cは０〜４の整数である)の基を表すか；又は、
-N(R6)(R7)基は、また、下記の基
0004452443.tif 000011
の一つを表す；
R10は、アミノ(C2-C7)アルキルアミノ、((アミノアルキル)アリール)アルキルアミノ、((アミノアルキル)シクロアルキル)アルキルアミノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル基を表すか、又は、R10は、下記の式
0004452443.tif 000012
で表される基を表す；
R11はHを表す；
R12は、H、又は、アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、場合により置換されている炭素環又は複素環アラルキル、プロパルギル、アリル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルアルコキシアルキル、アリールアルキルチオアルコキシアルキル基を表す。本発明の化合物には、一般式(I)の化合物の塩も包含される。
【０００７】
一般式(I)の化合物が置換アリール基又はアリール基が置換されているアラルキル基を包含するR1、R2、R3、R4、R6、R8、R9又はR12基を含有している場合、上記アリール基又はアラルキル基は、下記のようなものであることが好ましい：
--R1については、アリール基が置換されている場合、このアリール基は、ハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アラルコキシ又はS02NH2基からなる群から選ばれた基により１〜５箇所(アリール基と分子の残りの部分とを連結する結合以外の箇所)置換されていることができる。適当である場合には、２個の置換基が連結して、環を形成すること、例えば、メチレンジオキシ又はプロピレン基を形成することができる。
【０００８】
--R2については、アリール基が置換されている場合、このアリール基は１〜５箇所(アリール基と分子の残りの部分とを連結する結合以外の箇所)置換されていることができる。アリール基は、ハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アジド、SO2N、モノ-又はジ-アルキルアミノ、アミノアルキル、アラルコキシ又はアリール基からなる群から選ばれた基により置換されていることができる。適当である場合には、２個の置換基が連結して、環を形成すること、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はプロピレン基を形成することができる。
【０００９】
--R3については、1個又はそれ以上のアリール基(アリール基又はアラルキル基に由来するもの)が置換されている場合、このアリール基は、場合に応じて、１〜５箇所(アリール基と分子の残りの部分とを連結する結合以外の箇所)置換されていることができる。炭素環アリール又はアラルキル基は、ハロゲン原子及びアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アジド、モノ-又はジ-アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、アラルコキシ又はアリール基からなる群から選ばれた基により、アリール環上で１〜５箇所置換されていることができる。適当である場合には、２個の置換基が連結して、環を形成すること、例えば、１〜３個の炭素原子を有するアルキレンジオキシを形成することができる。R3の複素環アリール又はアラルキル基は、ハロゲン原子及びアルキル基からなる群から選ばれた基により、環上で１〜２箇所置換されていることができる。
【００１０】
--R4については、アリール基が置換されている場合、このアリール基は１〜５箇所(アリール基と分子の残りの部分とを連結する結合以外の箇所)置換されていることができる。アリール基はハロゲン原子及びアルキル又はアルコキシ基からなる群から選ばれた基により置換されていることができる。
【００１１】
--R6については、1個又はそれ以上のアリール基が置換されている場合、このアリール基は１〜５箇所(アリール基と分子の残りの部分とを連結する結合以外の箇所)置換されていることができる。アリール基上に場合により存在する置換基は、ハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ又はSO2NH2基からなる群から選ばれる。
【００１２】
R8については、アリール基が置換されている場合、このアリール基は１〜５箇所(アリール基と分子の残りの部分とを連結する結合以外の箇所)置換されていることができる。アリール基上に場合により存在する置換基はハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はアルキルチオ基からなる群から選ばれる。
【００１３】
--R9については、炭素環又は複素環アリールが置換されている場合、アリール基は１〜５箇所(アリール基と分子の残りの部分とを連結する結合以外の箇所)置換されていることができる。アリール基上に場合により存在する置換基は、ハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、炭素環アリール、ヒドロキシ、シアノ又はニトロ基からなる群から選ばれる。
【００１４】
--R12については、炭素環又は複素環アリールが置換されている場合、アリール基は１〜５箇所(アリール基と分子の残りの部分とを連結する結合以外の箇所)置換されていることができる。アリール基上に場合により存在する置換基は、ハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、炭素環アリール、アラルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロ基からなる群から選ばれる。
【００１５】
アルキルという用語は、特別に定義しない限り、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。シクロアルキルという用語は、特別に定義しない限り、３〜７個の炭素原子を含有する単環炭素系を意味する。アルケニルという用語は、特別に定義しない限り、１〜６個の炭素原子を含有するかつ少なくとも１個の不飽和部分(二重結合)を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキニルという用語は、特別に定義しない限り、１〜６個の炭素原子を含有するかつ少なくとも１個の二重不飽和部分
(三重結合)を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。炭素環アリール(carbocyclic aryl)又は複素環アリール(heterocyclic aryl)という用語は、少なくとも１個の芳香族環を含有する炭素環又は複素環系を意味する；この系は、この系を含有する環の少なくとも１つがヘテロ原子(O、N、S)を含有している場合には複素環と呼ばれる。ハロアルキルという用語は、水素原子の少なくとも１個(場合により全部)がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。
【００１６】
アルキルチオ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル及びアラルキル基という用語は、それぞれ、そのアルキル基が上記した意義を有するアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル及びアラルキル基を意味する。
【００１７】
１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキルという用語は、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル及びイソヘキシル基を意味する。シクロアルキルという用語は、特に、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキシル及びシクロヘプタニル基を意味する。炭素環又は複素環アリールという用語は、特に、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、インダニル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル及びフタルイミジル基を意味する。炭素環又は複素環アラルキルという用語は、特に、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、インドリルアルキル、フタルイミドアルキル、ナフチルアルキル、フラニルアルキル、チオフェニルアルキル、ベンゾチオフェニルアルキル、ピリジニルアルキル及びイミダゾエイルアルキルを意味する。
【００１８】
構造式から矢印が出ている場合には、この矢印は結合点を示している。例えば、
0004452443.tif 000013
はベンジル基を表している。
【００１９】
一般式(I)の化合物は、好ましくは、下記の化合物である：
R1が-C(R11)(R12)-CO-R10を表すか又は下記の基の一つを表す：
【００２０】
0004452443.tif 000014
【００２１】
0004452443.tif 000015
【００２２】
0004452443.tif 000016
【００２３】
0004452443.tif 000017
【００２４】
0004452443.tif 000018
【００２５】
0004452443.tif 000019
【００２６】
R2が下記の基の一つを表す：
【００２７】
0004452443.tif 000020
【００２８】
0004452443.tif 000021
【００２９】
0004452443.tif 000022
【００３０】
R3がCO-R5を表すか又は下記の基の一つを表す：
【００３１】
0004452443.tif 000023
【００３２】
0004452443.tif 000024
【００３３】
R4が、H、アルキル、場合によりアリール基が置換されている炭素環又は複素環アラルキルを表すか又は、
0004452443.tif 000025
基が一般式
0004452443.tif 000026
(式中、iは１〜３の整数を表す)の基を表す：
【００３４】
R5が下記の基の一つを表す：
【００３５】
0004452443.tif 000027
【００３６】
0004452443.tif 000028
【００３７】
0004452443.tif 000029
【００３８】
0004452443.tif 000030
【００３９】
0004452443.tif 000031
【００４０】
0004452443.tif 000032
【００４１】
0004452443.tif 000033
【００４２】
0004452443.tif 000034
【００４３】
0004452443.tif 000035
【００４４】
0004452443.tif 000036
【００４５】
0004452443.tif 000037
【００４６】
0004452443.tif 000038
【００４７】
R1Oが下記の基の一つを表す：
【００４８】
0004452443.tif 000039
【００４９】
R11がHを表す：
【００５０】
R12が下記の基の一つを表す：
【００５１】
0004452443.tif 000040
【００５２】
R4については、アリール基が置換されている場合、このアリール基は、ハロゲン原子及びアルキル又はアルコキシ基からなる群から選ばれた基により１〜５箇所(アリール基と分子の残りの部分とを連結する結合以外の箇所)置換されていることができることが理解される。
【００５３】
本発明の化合物は、好ましくは、R4がHである化合物である。
【００５４】
特に、本発明の化合物は、一般式(II)
0004452443.tif 000041
[式中、
R1は下記の基：
0004452443.tif 000042
の一つを表し；
R2は下記の基：
0004452443.tif 000043
の一つを表し；
R3は下記の基：
0004452443.tif 000044
の一つを表し；
R4はHを表すか、又は、
R1は下記の基：
0004452443.tif 000045
の一つを表し；
R2は下記の基：
0004452443.tif 000046
の一つを表し；
R3はCOR5を表し；
R4はHを表す；
R5は下記の基：
0004452443.tif 000047
の一つを表すか、又は、最後に、
R1は-C(R11)(R12)-CO-R10基(式中、R10は基
0004452443.tif 000048
を表し、R11はHを表し、R12は基
0004452443.tif 000049
を表す)を表し；
R2は基
0004452443.tif 000050
を表し；
R3は基
0004452443.tif 000051
を表し；
R4はHを表す]で表される化合物である。
【００５５】
0004452443.tif 000052
0004452443.tif 000053
0004452443.tif 000054
0004452443.tif 000055
0004452443.tif 000056
0004452443.tif 000057
0004452443.tif 000058
0004452443.tif 000059
0004452443.tif 000060
0004452443.tif 000061
0004452443.tif 000062
0004452443.tif 000063
0004452443.tif 000064
0004452443.tif 000065
0004452443.tif 000066
0004452443.tif 000067
0004452443.tif 000068
0004452443.tif 000069
0004452443.tif 000070
0004452443.tif 000071
0004452443.tif 000072
0004452443.tif 000073
0004452443.tif 000074
0004452443.tif 000075
0004452443.tif 000076
0004452443.tif 000077
0004452443.tif 000078
0004452443.tif 000079
0004452443.tif 000080
0004452443.tif 000081
0004452443.tif 000082
0004452443.tif 000083
0004452443.tif 000084
0004452443.tif 000085
0004452443.tif 000086
0004452443.tif 000087
0004452443.tif 000088
0004452443.tif 000089
0004452443.tif 000090
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0004452443.tif 000100
0004452443.tif 000101
0004452443.tif 000102
0004452443.tif 000103
換言すれば、実施例1642〜1654、1656〜1680、2468〜-2502、2525〜2550、2556〜
2582、2605〜2611、2614、2623〜2630、2632〜2646、2670〜2678、2680〜2694、2702〜
2710、2712〜2726及び2827〜2836に記載される化合物又はこれらの化合物の一つの塩は好ましいものである。実施例2827〜2836に記載される化合物又はその塩は特に好ましい化合物である。
【００５６】
本発明は、更に、前記一般式(I)の化合物の固体支持体上での調製方法に関する(この方法は一般式(II)の化合物にも適用し得る)。
【００５７】
本発明によれば、一般式(I)a
0004452443.tif 000104
[式中、R1は-CH2-AI-NH2基(式中、AIは-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、アラルキレン又はシクロアルキルアルキレン基を表し、n及びpは１〜６の整数を表す)を表し、R2及びR4は一般式(I)中のものと同一の基であり、R3は一般式(I)中のものと同一の基であるが、CO-R5基は除外される]の化合物は、例えば、下記の連続的工程：即ち、
1) p-ニトロフェニルカーボネート ワングレジン(Wang resin)をジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのごとき非プロトン性溶剤中で、大過剰のR1-NH2 対称形ジアミンで処理する工程；
2) 工程1)の後に単離された樹脂を、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのごとき非プロトン性溶剤中で、一般式R2-N=C=S（式中、R2は一般式(I)aで定義したものと同一の意義を有する）の芳香族イソチオシアネートで処理する工程；
3) 工程2)で得られた樹脂を、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのごとき非プロトン性溶剤中で、一般式(III)
0004452443.tif 000105
(式中、R3とR4は一般式(I)aで定義したものと同一の意義を有する)の化合物で処理する工程；
4) 樹脂を酸性条件下で開裂(cleavage)させる工程；
5) 工程4)で得られた生成物を塩基性条件下で処理する工程；
からなることを特徴とする方法で調製し得る。
【００５８】
p-ニトロフェニルカーボネート ワングレジンの調製は“本発明の化合物の調製”という表題の付いた箇所に記載されている。
【００５９】
上記した方法については、工程1)において大過剰にするために、10〜20当量のジアミン
R1-NH2を使用することが好ましい。工程1)は周囲温度で行うことが好ましい。工程3)は、２〜５当量の一般式(III)の化合物を使用して、周囲温度より高い温度、例えば、60〜90℃の温度で行われる。工程4）においては、酸性条件は、例えば、50％のジクロロメタン/トリフルオロ酢酸混合物を使用して得ることができる；この酸性条件は１〜２時間、保持することが好ましい。工程5）においては、塩基性条件は、例えば、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を使用することにより或いは塩基性アルミナカートリッジ上での溶離により得ることができる。
【００６０】
本発明の変法によれば、一般式(I)b：
0004452443.tif 000106
[式中、R1は一般式(I)中のものと同一の基であるが、CH2-A1-NH2型の基であって、A1が
-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、アラルキレン又はシクロアルキルアルキレン基を表し、n及びpが１〜６の整数を表す基及び-C(R11)(R12)-C0-R10基は除外される；R2はアミノアルキルフェニル基を表す；R3は一般式(I)中のものと同一の基であるが、-CO-R5基は除外される；R4は一般式(I)中のものと同一の基である]の化合物は、例えば、下記の連続的工程：即ち、
1)ワングレジン p-ニトロフェニルカーボネートをジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのごとき非プロトン性溶剤中で、大過剰の、一般式R2-NH2(式中、R2基は一般式(I)b中のものと同一の意義を有する)のアミノアルキルアニリンで処理する工程；
2) 工程1)の後に単離された樹脂を、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのごとき非プロトン性溶剤中で、一般式R1-N=C=S（式中、R1は一般式(I)bで定義したものと同一の意義を有する）のイソチオシアネートで処理する工程；
3) 工程2)で得られた樹脂を、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのごとき非プロトン性溶剤中で、一般式(III)
0004452443.tif 000107
(式中、R3とR4は一般式(I)bで定義したものと同一の意義を有する)の化合物で処理する工程；
4) 樹脂を酸性条件下で開裂させる工程；
5) 工程4)で得られた生成物を塩基性条件下で処理する工程；
からなることを特徴とする方法で調製し得る。
【００６１】
上記した方法については、工程1)において大過剰にするために、５〜10当量のアミノアルキルアミンを使用することが好ましい。工程1)は周囲温度で行うことが好ましい。工程3)は、２〜５当量の一般式(III)の化合物を使用して、周囲温度より高い温度、例えば、
60〜90℃の温度で行われる。工程4）においては、酸性条件は、例えば、50％のジクロロメタン/トリフルオロ酢酸混合物を使用して得ることができる；この酸性条件は１〜２時間、保持することが好ましい。工程5）においては、塩基性条件は、例えば、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を使用することにより或いは塩基性アルミナカートリッジ上での溶離により得ることができる。
【００６２】
本発明の別の変法によれば、一般式(I)c
0004452443.tif 000108
[式中、R1は-CH2-AI-NH2基(式中、AIは-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、アラルキレン又はシクロアルキルアルキレン基を表し、n及びpは１〜６の整数を表す)を表し、R2は一般式(I)中のものと同一の基を表し、R3は-CO-R5基を表し、R4及びR5は一般式(I)中のものと同一の基を表す]の化合物は、例えば、下記の連続的工程：即ち、
1) ワングレジン p-ニトロフェニルカーボネートをジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのごとき非プロトン性溶剤中で、大過剰の、一般式 R1-NH2(式中、R1基は一般式
(I)c中のものと同一の意義を有する)の対称形ジアミンで処理する工程；
2) 工程1)の後に単離された樹脂を、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのごとき非プロトン溶剤中で、一般式R2-N=C=S（式中、R2は一般式(I)cで定義したものと同一の意義を有する）の芳香族イソチオシアネートで処理する工程；
3) 工程2)で得られた樹脂を、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのごとき非プロトン溶剤中で、一般式(IV)
0004452443.tif 000109
(式中、R4は一般式(I)cで定義したものと同一の意義を有する)の化合物で処理する工程；
4) ペプチドカップリングを行う工程；
5) 樹脂を酸性条件下で開裂させる工程；
6) 工程5)で得られた生成物を塩基性条件下で処理する工程；
からなることを特徴とする方法で調製し得る。
【００６３】
上記した方法については、工程1)において大過剰にするために、10〜20当量の対称形ジアミンを使用することが好ましい。工程1)は周囲温度で行うことが好ましい。工程3)は、２〜５当量の一般式(IV)の酸を使用して、周囲温度より高い温度、例えば、60〜90℃の温度で行われる。工程4）のペプチドカップリングは、例えば、DMF中で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DDC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、DIC/N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)混合物、ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボーレート(TBTU)のごときカップリング剤とアミノ化化合物を使用して行われる。カップリング剤はアミノ化化合物に対して４〜５当量の割合で使用されることが好ましく、反応は周囲温度程度の温度で、１〜24時間行われるであろう。工程5)においては、酸性条件は、例えば、50％のジクロロメタン/トリフルオロ酢酸混合物を使用して得ることができる；この酸性条件は１〜２時間、保持することが好ましい。工程6）においては、塩基性条件は、例えば、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を使用することにより或いは塩基性アルミナカートリッジ上での溶離により得ることができる。
【００６４】
本発明の更に別の変法によれば、一般式(I)d：
0004452443.tif 000110
[式中、R1は一般式(I)中のものと同一の基であるが、-CH2-A1-NH2型の基であって、A1が
-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、アラルキレン又はシクロアルキルアルキレン基を表し、n及びpが１〜６の整数を表す基及び-C(R11)(R12)-C0-R10基は除外される；R2はアミノアルキルフェニル基を表す；R3は-CO-R5基を表す；R4及びR5は一般式(I)中のものと同一の基を表す]の化合物は、例えば、下記の連続的工程：即ち、
1) ワングレジン  p-ニトロフェニルカーボネートをジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのごとき非プロトン性溶剤中で、大過剰の、一般式R2-NH2(式中、R2基は一般式
(I)d中のものと同一の意義を有する)のアミノアルキルアニリンで処理する工程；
2) 工程1)の後に単離された樹脂を、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのごとき非プロトン溶剤中で、一般式R1-N=C=S（式中、R1は一般式(I)dで定義したものと同一の意義を有する）のイソチオシアネートで処理する工程；
3) 工程2)で得られた樹脂を、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのごとき非プロトン溶剤中で、一般式(IV)
0004452443.tif 000111
(式中、R4は一般式(I)dで定義したものと同一の意義を有する)の化合物で処理する工程；
4) ペプチドカップリングを行う工程；
5) 樹脂を酸性条件下で開裂させる工程；
6) 工程5)で得られた生成物を塩基性条件下で処理する工程；
からなることを特徴とする方法で調製し得る。
【００６５】
上記した方法については、工程1)において大過剰にするために、５〜10当量のアミノアルキルアニリンを使用することが好ましい。工程1)は周囲温度で行うことが好ましい。工程3)は、２〜５当量の一般式(IV)の酸を使用して、周囲温度より高い温度、例えば、60〜90℃の温度で行われる。工程4）のペプチドカップリングは、例えば、DMF中で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DDC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、DIC/N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)混合物、ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボーレート(TBTU)のごときカップリング剤とアミノ化化合物を使用して行われる。カップリング剤はアミノ化化合物に対して４〜５当量の割合で使用されることが好ましく、反応は周囲温度程度の温度で、１〜24時間行われるであろう。工程5)においては、酸性条件は、例えば、50％のジクロロメタン/トリフルオロ酢酸混合物を使用して得ることができる；この酸性条件は１〜２時間、保持することが好ましい。工程6）においては、塩基性条件は、例えば、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を使用することにより或いは塩基性アルミナカートリッジ上での溶離により得ることができる。
【００６６】
本発明の更に別の変法によれば、一般式(I)e：
0004452443.tif 000112
[式中、R1は一般式(I)中のものと同一の基を表すが、-CH2-A1-NH2型の基であって、A1が
-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、アラルキレン又はシクロアルキルアルキレン基を表し、n及びpが１〜６の整数を表す基及び-C(R11)(R12)-C0-R10基は除外される；R2は一般式(I)中のものと同一の基を表す；R3は-CO-R5基を表す；R4はHを表す；R5は-NH-CH2-A1-NH2
(式中、A1は１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキレン基、
-(CH2)n-O-(CH2)p-、アラルキレン又はシクロアルキレンを表し、n及びpは１〜６の整数を表す)を表すか、又は、R5は下記の一般式
0004452443.tif 000113
(式中、R8はHを表し、YはNを表し、aは1又は２を表す)に相当するN(R6)(R7)基を表す）]
の化合物は、例えば、下記の連続的工程：即ち、
1) ワングレジン p-ニトロフェニルカーボネートをジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのごとき非プロトン性溶剤中で、大過剰の、一般式R5-Hの対称形ジアミンで処理する工程；
2) 工程1)で得られた樹脂と、一般式(IV)
0004452443.tif 000114
(式中、R4は一般式(I)eで定義したものと同一の意義を有する)の酸とのペプチドカップリングを行う工程；
3) 一般式 R1-NH2の第一アミンと一般式R2-NCSのイソチオシアネート(R1及びR2は一般式(I)eで定義したものと同一の意義を有する)とをジメチルホルムアミド又はジオキサンのごとき溶剤中で反応させる工程；
4) 工程3)で得られたチオ尿素を、工程2)で得られた樹脂に添加し、混合物を加熱する工程；
5) 樹脂を酸性条件下で開裂させる工程；
6) 工程5)で得られた生成物を塩基性条件下で処理する工程；
からなることを特徴とする方法で調製し得る。
【００６７】
上記した方法については、工程1)において大過剰にするために、10〜20当量のジアミンR5-Hを使用することが好ましい。工程1)は周囲温度で行うことが好ましい。工程2)のペプチドカップリングは、DMF中で、例えばDIC/N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)混合物を使用して行われる。工程3)の反応はジメチルホルムアミド又はジオキサンのごとき溶剤中で行うことが好ましい。工程4)の添加の際には、樹脂１当量当たり、２〜５当量のチオ尿素を使用することが好ましい；また、加熱は周囲温度より高い温度、例えば、40〜100℃の温度(特に約80℃の温度)で、２〜24時間行われるであろう。工程5)においては、酸性条件は、例えば、50％のジクロロメタン/トリフルオロ酢酸混合物を使用して得ることができる；この酸性条件は１〜２時間、保持することが好ましい。工程6）においては、塩基性条件は、例えば、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を使用することにより或いは塩基性アルミナカートリッジ上での溶離により得ることができる。
【００６８】
本発明の更に別の変法においては、一般式(I)f
0004452443.tif 000115
(式中、R1は-C(R11)(R12)-CO-R10基を表し、R2、R3及びR4は一般式(I)におけるもの同一の基を表す；R10はアミノ(C2-C7)アルキルアミノ、((アミノアルキル)アリール)アルキルアミノ、((アミノアルキル)シクロアルキル)アルキルアミノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル基を表すか、又は、R10は下記の基：
0004452443.tif 000116
を表す；R11はHを表す；R12はH又はアルキル、(C3-C7)シクロアルキル、場合により置換されている炭素環又は複素環アラルキル、プロパルギル、アリル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルアルコキシアルキル、アリールアルキルチオアルコキシアルキルを表す）の化合物は、例えば、下記の連続的工程：即ち、
1) ワングレジン p-ニトロフェニルカーボネートをジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのごとき非プロトン性溶剤中で、大過剰の、一般式R10-H(式中、R10は一般式
(I)fで定義したものと同一の意義を有する）の対称形ジアミンで処理する工程；
2) 工程1)で得られた樹脂と、一般式 HOOC-C(R11)(R12)-NH-Fmoc(式中、R11及びR12は一般式(I)fで定義したものと同一の意義を有する)のアミノ酸とのペプチドカップリングを行う工程；
3) 工程2)で得られた樹脂からFmoc基を開裂させる工程；
4) 工程3)で得られた樹脂と、一般式R2-NCS（式中、R2は一般式(I)fで定義したものと同一の意義を有する）のイソチオシアネートと反応させる工程；
5) 樹脂を酸性条件下で開裂させる工程；
6) 工程5)で得られた生成物を塩基性条件下で処理する工程；
からなることを特徴とする方法で調製し得る。
【００６９】
上記した方法については、工程1)において大過剰にするために、10〜20当量のジアミンR10-Hを使用することが好ましい。工程1)は周囲温度で行うことが好ましい。工程2）のペプチドカップリングは、例えば、DMF中で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド
(DDC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、DIC/N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
(HOBt)混合物、ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボーレート(TBTU)のごときカップリング剤とアミノ化化合物を使用して行われる。工程2)の反応は周囲温度で、１〜24時間行われるであろう。工程3)の脱保護は、例えば、20％のピペリジンを含有するDMFにより行い得る。工程4)はジメチルホルムアミド又はジクロルメタンのごとき溶剤中で行うことが好ましく、イソチオシアネートは、工程3)で得られた樹脂１当量当たり、５〜10当量の割合で添加することが好ましい。工程5)においては、酸性条件は、例えば、50％のジクロロメタン/トリフルオロ酢酸混合物を使用して得ることができる；この酸性条件は１〜２時間、保持することが好ましい。工程6）においては、塩基性条件は、例えば、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を使用することにより或いは塩基性アルミナカートリッジ上での溶離により得ることができる。
【００７０】
本発明は、更に、医薬としての、前記一般式(I)及び(II)の化合物又はその製剤学的に許容される塩に関する。本発明は、更に、上記化合物又はその製剤学的に許容される塩を
含有する医薬組成物及び1種又はそれ以上のソマトスタチンレセプターが関係する病理学的状態又は病気を治療するための医薬を調製するためのその使用に関する。
【００７１】
特に、前記一般式(I)及び(II)の化合物又はその製剤学的に許容される塩は、下記の病理学的状態又は病気からなる群から選ばれた病理学的状態又は病気の治療のための医薬を調製するのに使用し得る：先端巨大症、下垂体性腺腫、クッシング病、ゴナドトロフィノーマ及びプロラクチノーマ、グルココルチコイドの異化副作用、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、症候群Ｘ、ドーン現象、血管障害、血管形成(angioplasty)、甲状腺機能高進症、巨大症、カルチノイド症候群を包含する内分泌性胃腸膵臓腫瘍、ビポーマ、島細胞腫、膵(臓)細胞腫、高インスリン血症、グルカゴノーマ、ガストリノーマ及びゾリンガー-エリソン症候群、GRFオーマ並びに食道静脈の急性出血、潰瘍、胃食道の逆流、胃十二指腸の逆流、膵炎、腸皮及び膵臓ろう(fistulae)及び下痢、後天性免疫不全症候群の難治性下痢、慢性分泌性下痢、過敏性腸症候群に伴なう下痢、化学療法により誘発される下痢、ガストリン放出ペプチドに関連した病気、腸管移植に伴なう二次的疾患、門脈高血圧症並びに硬変症の患者における静脈の出血、胃腸出血、胃十二指腸潰瘍の出血、移植脈管の出血、クローン病、全身硬化症、急速移動症候群、小腸症候群、高血圧症、強皮症及び髄甲状腺癌、癌、特に、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌並びに膵臓癌及び結腸直腸癌のごとき細胞過増殖に関連する病気、繊維症、特に、腎臓繊維症、肝臓繊維症、肺繊維症、皮膚繊維症、中枢神経系繊維症並びに鼻繊維症及び化学療法によって誘発される繊維症及び他の治療分野、例えば、下垂体腫瘍、疼痛に関連する頭痛を包含する頭痛、、関節炎のごとき炎症性疾患、パニックによる衝撃(panic attack)、化学療法、傷の瘢痕形成、発育遅延から生じる腎不全、高脂質症、肥満症及び肥満症に関連する発育遅延、子宮の発育遅延、骨格の形成異常、ヌーナン症候群、睡眠時無呼吸症候群、グレーブス病、卵巣の多のう胞性(polycystic)疾患、膵臓の偽のう胞症及び腹水、白血病、髄膜腫、癌性カヘキシー、H ピロリの抑制、乾癬、同種移植片の慢性的拒絶並びにアルツハイマー病及び骨多孔症。
【００７２】
好ましくは、前記一般式(I)及び(II)の化合物又はその製剤学的に許容される塩は、下記の病理学的状態又は病気からなる群から選ばれた病理学的状態又は病気の治療のための医薬を調製するのに使用し得る：先端巨大症、下垂体性腺腫又はカルチノイド症候群を包含する内分泌性胃腸膵臓腫瘍及び胃腸出血。
【００７３】
製剤学的に許容される塩という用語は、特に、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ピロリン酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩のごとき無機酸の付加塩、又は、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモエート、シュウ酸塩及びステアリン酸塩のごとき有機酸の付加塩を意味する。水酸化ナトリウム又はカリウムのごとき塩基から形成された塩も、これらを使用し得る限り、本発明の範囲に包含される。製剤学的に許容される塩の他の例については、
”Pharmaceutical salts”、J. Pharm. Sci.66:1(1977)を参照し得る。
【００７４】
医薬組成物は固体の形、例えば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、リポソーム又は座薬の形であり得る。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであり得る。懸濁液は、特に、一定の一日当りの投与量を数日から数週間に亘って投与することを可能にする、活性成分を含有する徐放性微小粒子(microparticle)(特に、ポリラクチド-co-グリコリド又はPLGAの微小粒子--例えば、米国特許3,773,919号、EP 52510号又はEP 58481号又はPCT特許出願 WO 98/47489号参照)の懸濁物を含有している。
【００７５】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、液体の形、例えば、溶液、乳剤、懸濁液又はシロップの形でも提供され得る。適当な液体担体は、例えば、水、又は、水中の種々の割合の有機溶剤、例えば、グリセロール又はグリコール又はこれらの混合物であり得る。
【００７６】
本発明の医薬の投与は局所、経口、非経口投与により、或いは、筋肉内投与により行い得る。
【００７７】
本発明の医薬の投与量は、使用される活性化合物に応じて、0.1mg〜10ｇである。
【００７８】
これらの化合物は以下に記載される方法に従って調製し得る。
【００７９】
本発明の化合物の調製
I) α-ブロモケトンの調製
第１の方法
この方法は下記の文献に記載されるプロトコールに基づいている：Macholan, L.,;
Skursky, L. Chem. Listy 1955,49,1385-1388；Bestman, H.J.; Seng, F. Chem.Ber.
1963,96,465-469；Jones,R.G.; Kornfeld,E.C.；McLaughlin,K.C. J.Am.Chem.Soc.
1950,72,4526-4529；Nimgirawath,S；Ritchie,E.；Taylor,W.C. Aust.J.Chem.1973,
26,183-193。
【００８０】
0004452443.tif 000117
【００８１】
カルボン酸を、最初、塩化オキサリル又は塩化チオニルを使用することにより、又は、
塩基(トリエチルアミン又はN-メチルモルホリン)の存在下、クロロギ酸アルキル(例えばクロロギ酸イソブチル；Krantz,A.；Copp,L. J.Biochemistry 1991,30,4678-4687；又はクロロギ酸エチル; Podlech,J；Seebach,D. Liebigs Ann.1995,1217-1228参照)を使用して無水物の形で活性化させることにより酸クロライドに転化する。
【００８２】
ついで、活性化されたカルボキシル基を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
(THF)又はアセトニトリルのごとき非プロトン性溶剤中で、ジアゾメタンのエーテル溶液又は市販のトリメチルシリルジアゾメタンの溶液(Aoyama,T.；Shiroi,T. Chem.Pharm.
Bull.1981,29,3249-3255)を使用してジアゾケトンに転化する。
【００８３】
ついで、酢酸中の臭化水素酸、ジエチルエーテル又はジクロロメタン中の臭化水素酸水溶液のごとき臭素化剤を使用して臭素化を行う。
【００８４】
製造例１
2-(4-ブロモ-3-オキソブチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
(C12H10BrNO3、分子量＝296.12)
0004452443.tif 000118
【００８５】
塩化オキサリル(5.8ml；66.7ミリモル)をジクロロメタン(120ml)及び３滴のジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解させたPht-β-Ala-OH(9.96g；44.5ミリモル)に添加した。混合物を周囲温度で３時間攪拌した。溶剤を除去した後、白色固体を無水テトラヒドロフランとアセトニトリルの1:1混合物(200ml)に溶解させ、ついで、ヘキサン中の(トリメチルシリル)ジアゾメタンの2M溶液49ml(97.9ミリモル)を０℃で滴下した。０℃で一夜攪拌した後、溶剤を除去した。ついで、淡黄色固体をジクロロメタン(60ml)に溶解し、12mlの臭化水素酸水溶液(48％)を０℃で滴下した。混合物を温度が15℃に到達するまで攪拌しついで50mlの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した。有機相を塩水で洗浄しついで硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジエチルエーテルから再結晶させて白色固体(11.39g；収率＝86％)を得た。
【００８６】
NMR 1H(DMSO D6,100MHz、δ)：7.83(s,4H)；4.36(s,2H,CH2Br)；3.8(t,2H,J=7.1 Hz,
NCH2)；2.98(t,2H,J=6.9 Hz,CH2C0)。
【００８７】
製造例２−11
製造例１に記載した方法と同様な方法で下記の化合物を調製した。
【００８８】
0004452443.tif 000119
【００８９】
第２の方法
出発原料はアリールメチルケトン又はヘテロアリールメチルケトンである。  
0004452443.tif 000120
【００９０】
出発原料のアリールメチルケトン又はヘテロアリールメチルケトンを種々の臭素化剤を使用して、対応するα-ブロモケトンに転化する：
--酢酸エチル又はジオキサン中で加熱されたCuBr2(King,L.C；Ostrum.G.K. J.Org.Chem.
1964,29,3459-3461)；
--CCl4又は水性アセトニトリル中のN-ブロモスクシンイミド(Morton,H.E.；Leanna,
M.R. Tetrahedron Lett.1993,34,4481-4484)；
--氷酢酸又は硫酸中の臭素；
--THFのごとき非プロトン性溶剤中のフェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(20〜80℃)(Sanchez,J.P；Parcell,R.P. J.Heterocyclic Chem,1988,25,469-474)、又は、ジクロロメタン/メタノール混合物中のテトラブチルアンモニウムトリブロマイド(周囲温度)(Kajigaeshi,S；Kakinami,T；Okamoto,T；Fujisaki,S. Bull Chem.Soc.Jpn.1987,60,1159-1160)；
--重合体担体上の臭素化剤、例えば、メタノールのごとき非プロトン性溶剤中の、アンバーリスト(Amberlyst) A-26樹脂上に担持されたパーブロマイド、ポリ(ビニルピリジニウムハイドロブロマイド パーブロマイド)(Frechet,J.M.J.；Farrall,M.J. J.Macromol.Sci.Chem.1977,507-514)(約20〜35℃、約２〜10時間)。
【００９１】
製造例12
1-(1-ベンゾフラン-2-イル)-2-ブロモ-1-エタノン
(C10H7BrO2、分子量＝239.06)
0004452443.tif 000121
【００９２】
ピリジン臭素化水素酸塩のパーブロマイドの重合体(8.75g；17.5ミリモル；1.4当量)をメタノール(40ml)中の(ベンゾフラン-2-イル)メチルケトン(2g；12.5ミリモル)の溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で７時間撹拌し、ついでろ過により反応を停止させた。メタノールを減圧下で除去しついでジエチルエーテルを添加して目的化合物を再結晶させた(3.6g；収率＝60％)。
【００９３】
NMR 1H(DMSO D6,100MHz、δ)：8.09(s,1H)；7.98(d,1H,J＝6.6Hz)；7.75(d,1H,J＝8.4Hz)；7.58(t,1H,J＝8.4Hz)；7.4(t,1H,J＝7Hz)；4.83(s,2H,CH2Br)。
【００９４】
製造例8-12
製造例12に記載した方法と同様な方法で下記の化合物を調製した。  
0004452443.tif 000122
【００９５】
II)固体相上での合成による2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾールの合成
ワングレジン p-ニトロフェニルカーボネートの調製
0004452443.tif 000123
【００９６】
この樹脂は、文献に記載の方法(Bunin,B.A. The Combinatorial Index，Academic 
Press，1998，p.62-63；Dressman，B.A. Spangle,L.A.；Kaldor,S.W. Tetrahedron Lett.1996,37,937-940；Hauske,J.R.；Dorff,P. Tetrahedron Lett.1995,36,1589-1592；
Cao,J.；Cuny,G.D.；Hauske,J.R. Molecular Diversity 1998,3,173-179参照)に従って、Bachem又はNovabiochem社から入手される、0.89ミリモル/g以上の担持量を有するワングレジンから製造した：塩基としてのN-メチルモリホリン又はピリジンと4-ニトロフェニルクロロホルメートを、ジクロロメタン(DCM)又はテトラヒドロフラン(THF)中で予め膨潤させたワングレジンに周囲温度で、順次、添加した。混合物を一夜、撹拌した。ついで、樹脂をTHF、ジエチルエーテル及びDCMで順次、洗浄し、ついで減圧下、50℃で一夜乾燥させた。
【００９７】
方法Ａ
モノ保護された対称形ジアミンの調製
0004452443.tif 000124
【００９８】
一般的方法：文献(Dixit，D.M.；Leznoff,C.C. J.C.S. Chem. Commm.1977，798-799；
Dixit,D.M.；Leznoff,C.C. Israel J.Chem.1978,17,248-252；Kaljuste，K；Unden,A.
Tetrahedron Lett.1995,36,9211-9214；Munson,M.C.；Cook,A.W.；Josey,J.A,；Rao,C.
Tetrahedron Lett.1998,39,7223-7226)に記載されるごとくして、ワングレジン、p-ニトロフェニルカーボネートをDCM又はDMFのごとき非プロトン性溶剤中で、大過剰の(10-20当量の)対称形ジアミンで処理して、一夜、攪拌した後、モノ保護ジアミン樹脂を得る。
【００９９】
チオ尿素樹脂の調製
0004452443.tif 000125
【０１００】
一般的方法：芳香族及びヘテロ芳香族イソチオシアネート(５〜10当量)をDCM又はDMF中のモノ保護対称形ジアミンに添加し、周囲温度で一夜攪拌する(Smith,J.L.；Schneider,
S.E.；Anslyn,E.V. J.Org.Chem.1996,61,8811-8818)。DMF及びDCMで順次洗浄してチオ尿素樹脂を単離しついで減圧下、50℃で乾燥する。
【０１０１】
製造例19
(フェニルアミノチオイル)エチル ワングレジンカーボネート
0004452443.tif 000126
【０１０２】
フェニルイソチオシアネート(1ml；8.5ミリモル；５当量)を、DCM(50ml)中で膨潤させたエチレンジアミン ワングレジン N-カルバメート(２g；1.72ミリモル；0.86ミリモル/g)に添加した。周囲温度で一夜攪拌した後、樹脂をDMF(５ｘ20ml)及びDCM(５ｘ20ml)で順次、洗浄した。カップリングの成功はカイゼル ニンヒドリン試験(Kaiser,E；Colescott,
R.L.；Bossinger,C.D.；Cook,P.I Anal Biochem.1970,34,595-598)を使用して監視した。硫黄についての元素分析値から計算して、担持量が0.648ミリモル/gの淡黄色樹脂(1.79g)が得られた。
【０１０３】
2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾールの合成
0004452443.tif 000127
【０１０４】
一般的方法：レジオ選択的環化工程(Korohoda,M.J,；Bojarska,A.B. Polish  J.Chem.
1984,58,447-453；Ragab,F.A.；Hussein,M.M.；Hanna,M.M.；Hassan,G.S.；Kenawy,S.A. 
Egypt.J.Pharm.Sci.1993,34,387-400；Hassan,H.Y.；EI-Koussi,N.A.；Farghaly,Z.S.
Chem.Pharm.Bull.1998,46,863-866)は、チオ尿素樹脂とα-ブロモケトン(２−５当量)の間で、ジオキサン又はDMFのごとき非プロトン性溶剤中で、80℃で２〜３時間、生起させる。樹脂をDMF、メタノール及びDCMで順次、洗浄し、ついで減圧下で乾燥させる。2-アリールアミノ-2,3-ジヒドロチアゾール樹脂を酸性条件下(50％のDCM/トリフルオロ酢酸)、１〜２時間、開裂させ、DCMで洗浄した。溶剤を蒸発させ、塩基性条件下(炭酸水素ナトリウムの飽和溶液)で処理するか、又は、DCMで抽出するか、又は、塩基性アルミナカートリッジ(500mg、Interchim製)内でメタノールで溶離することにより遊離の塩基を単離した。
【０１０５】
実施例１
N-[3-(2-アミノエチル)-4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]アニリン(C17H16ClN3S、分子量＝329.86)：
0004452443.tif 000128
【０１０６】
DMF(１ml)に溶解させた2-ブロモ-4’-クロロアセトフェノン(30.2mg；129ミクロモル；２当量)を、上記で調製したチオ尿素樹脂(100mg；64.8ミクロモル；0.648ミリモル/gの担持量)に添加した。混合物を80℃で２時間攪拌した。ついで、樹脂をDMF(２ｘ２ml)、メタノル及び(２ｘ２ml)及びDCM(２ｘ２ml)で順次、洗浄した。遊離工程(release stage)は１mlの50％DCM/トリフルオロ酢酸混合物中で行い、１時間30分間攪拌した後、油状物が得られ、これを塩基性アルミナカートリッジ(500mg、Interchim製)内でメタノールで溶離した。遊離の塩基は、UV吸光分光分析により測定して、220nmで98％の純度を有する黄色油状物の形で定量的に得られた(21.3mg)。
【０１０７】
NMR 1H(DMSO D6,100MHz)δ：7.55(s,5H)；7.3(d,2H,J＝7.1Hz)；6.99(d,2H,J＝7.1Hz)；
6.21(s,1H,H azole)；3.74(t,2H,J＝6.2Hz,NCH2)；3.32(broad s,2H,NH2)；2.72(t,2H,
J＝6.2Hz,NCH2)。SM/LC：m/z＝330(M＋H)+。
【０１０８】
一連の2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾールを、本出願人のロボットシステム
(robotic system)(ACT MOS 496)を使用して、方法Ａに従って合成した：
【０１０９】
R1基：
0004452443.tif 000129
【０１１０】
R2基：
0004452443.tif 000130
【０１１１】
0004452443.tif 000131
【０１１２】
0004452443.tif 000132
【０１１３】
R3基
0004452443.tif 000133
【０１１４】
0004452443.tif 000134
【０１１５】
0004452443.tif 000135
【０１１６】
R4基は、H、アルキル、アリール基上に位置している炭素環又は複素環アラルキルを表すか、又は
0004452443.tif 000136
基は一般式
0004452443.tif 000137
(式中、iは１〜３の整数を表す)の基を表す；
R4については、アリール基が置換されている場合、このアリール基は、ハロゲン原子及びアルキル又はアルコキシ基からなる群から選ばれた基により１〜５箇所(アリール基と分子の残りの部分とを連結する結合以外の箇所)置換されていることができることが理解される。
【０１１７】
方法Ｂ
アミノアルキルアニリンからのワングレジンカルバメートの調製
0004452443.tif 000138
【０１１８】
一般的方法：文献(Hulme、C.；Peng、J；Morton,G.；Salvino、J.M.；Herpin,T.；
Labaudiniere,R.  Tetrahedron Lett. 1998,39,7227-7230)に記載されるごとくして、p-ニトロフェニルカーボネート ワングレジンをDCM又はDMF中で過剰のアミノアルキルアニリン(５〜10当量)で処理し、周囲温度で一夜攪拌した。樹脂をDMF、メタノール及びDCMで順次、洗浄しついで減圧下、50℃で一夜乾燥させた。
【０１１９】
製造例２０
4-アミノフェニルエチル ワングレジンカルバメート
0004452443.tif 000139
【０１２０】
30mlの無水DMF中の2-(4-アミノフェニル)エチルアミン(2.48g；1.73ミリモル；５当量)の溶液を、50mlの無水DMF中で膨潤させたワングレジン p-ニトロフェニルカーボネート
(4.05g；3.47ミリモル；担持量 0.857ミリモル/g)に添加した。混合物を周囲温度で一夜攪拌しついでろ過した。樹脂をDMF(10ｘ30ml)、メタノール(10ｘ30ml)及びDCM(５ｘ30ml)で順次、洗浄した。減圧下、50℃で一夜乾燥した後、カイゼル ニンヒドリン試験で陽性を示す3.7gの黄色樹脂(窒素についての元素分析から計算した担持量、0.8ミリモル/g)が得られた。
【０１２１】
脂肪族イソチオシアネートを使用したチオ尿素樹脂の調製
0004452443.tif 000140
【０１２２】
一般的方法：脂肪族イソチオシアネート(５〜10当量)をDCM又はDMFのごとき溶剤中のアミノアルキルアニリン樹脂に添加し、周囲温度で一夜攪拌した。DMF又はDCMで順次、洗浄した後、チオ尿素を単離し、減圧下、50℃で一夜乾燥した。
【０１２３】
製造例21
4-{[(フェニルエチルアミノ)カルボチオイル]アミノ}-フェニルエチル ワングレジンカルバメート
0004452443.tif 000141
【０１２４】
10mlの無水DMFとフェニルエチルイソチオシアネート(624μl；４ミリモル；10等量)を、アルゴン雰囲気下、前記した樹脂(0.5g；0.4ミリモル；担持量0.8ミリモル/g)に添加した。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌した後、カイゼルニンヒドリン試験では陰性を示した。樹脂をDMF(５ｘ20ml)及びDCM(５ｘ20ml)で順次、洗浄した。減圧下、50℃で乾燥した後、硫黄についての元素分析値から計算して0.629ミリモル/gの担持量の樹脂488mgが得られた。
【０１２５】
2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾールの合成
0004452443.tif 000142
【０１２６】
一般的方法：環化工程を、チオ尿素樹脂とα-ブロモケトン(２−５当量)の間で、ジオキサン又はDMFのごとき非プロトン性溶剤中で、80℃で２時間、生起させた。樹脂をDMF、メタノール及びDCMで順次、洗浄し、ついで減圧下で乾燥させた。イミノチアゾール樹脂を酸性条件下(50％のDCM/トリフルオロ酢酸)、１〜２時間、開裂させ、DCMで洗浄した。溶剤を蒸発させ、塩基性条件下(炭酸水素ナトリウムの飽和溶液)で処理するか、又は、DCMで抽出するか、又は、塩基性アルミナカートリッジ(500mg、Interchim製)内でメタノールで溶離することにより遊離の塩基を単離した。
【０１２７】
実施例２
4-(2-アミノエチル)-N-[4-(4-クロロフェニル)-3-フェニルエチル-1,3-チアゾール-
2(3H)-イリデン]アニリン(C25H24ClN3S, 分子量＝434.01)
0004452443.tif 000143
【０１２８】
100mg(62.9ミクロモル；担持量0.629ミリモル)のチオ尿素樹脂と2-ブロモ-4’-クロロアセトフェノン(30mg；125.8ミクロモル；２当量)を１mlのDMFに溶解し、80℃で２時間加熱した。ついで、樹脂をDMF(５ｘ１ml)、メタノール(５ｘ１ml)及びDCM(５ｘ１ml)で順次、洗浄した。樹脂を１mlの50％ DCM/トリフルオロ酢酸混合物中で、周囲温度で1時間30分間攪拌した。樹脂をDCM(５ｘ１ml)で洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、塩基性アルミナカートリッジ(500mg、Interchim製)中で溶離して、目的化合物(27.3g)を固体の形で得た(UV純度：220mmで97％)。
【０１２９】
NMR 1H(DMSO D6,100MHz)δ：7.9(broad s、2H、NH2)；7.53(d、2H,J＝8.5Hz)；7.32-7.15
(m,7H)；7.08-6.9(m,4H)；6.37(s,1H、H azole)；4.07(m,2H、NCH2)；3.03(m,2H、NCH2)；
2.88(m,4H)。MS/LC：m/z＝435(M＋H)+。
【０１３０】
一連の2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾールを、本出願人のロボットシステム
(ACT MOS 496)を使用して、方法Ｂに従って合成した：
R1基：
0004452443.tif 000144
【０１３１】
0004452443.tif 000145
【０１３２】
0004452443.tif 000146
【０１３３】
R2基：
0004452443.tif 000147
【０１３４】
R3基とR4基は方法Ａと同様である。
【０１３５】
方法Ｃ
2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキシアミドの合成
0004452443.tif 000148
【０１３６】
一般的方法：α-ブロモピルビン酸(２〜５当量)を使用するレジオ選択的環化工程を、方法Ａで調製したチオ尿素樹脂から出発して、ジオキサン又はDMFのごとき非プロトン性溶剤中で、80℃で２〜３時間、生起させた。樹脂をDMF、メタノール及びDCMで順次、洗浄し、ついで減圧下で乾燥させた。ペプチドカップリング(Knorr、R.；Trzeciak,A.；
Bannwarth,W.；Gillessen,D. Teytrahedron Lett.989,30,1927-1930)は、DMF中で、周囲温度で１〜24時間、種々の標準的カップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、DIC/N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)混合物、ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロボーレート(TBTU)とアミノ化化合物
(４〜５当量)を使用して行った。2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキシアミド樹脂を酸性条件下(50％のDCM/トリフルオロ酢酸)、１〜２時間、開裂させ、DCMで洗浄した。溶剤を蒸発させ、塩基性条件下(炭酸水素ナトリウムの飽和溶液)で処理するか、又は、DCMで抽出するか、又は、塩基性アルミナカートリッジ(500mg、Interchim製)内でメタノールで溶離することにより遊離の塩基を単離した。
【０１３７】
実施例３
3-(4-アミノブチル)-N-ベンゾヒドリル-2-[(4-ブロモフェニル)イミノ]-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキシアミド(C27H27BrN4OS，分子量＝535.51)
0004452443.tif 000149
【０１３８】
50mg(27.5ミクロモル；担持量 0.05ミリモル/g)のカルボン酸樹脂を無水DMF中で、14.8mg(0.11ミリモル，４当量)のN-ヒドロキシベンゾトリアゾールと35.3mg(0.11ミリモル，４当量)のTBTUを使用して15分間活性化した。ついで、200μlの無水DMF中に溶解させた、20.7mg(0.11ミリモル，４当量)のアミノジフェニルメタンを添加し、周囲温度で一夜攪拌した後、樹脂をろ過した。DMF(５ｘ１ml)、メタノール(５ｘ１ml)及びDCM(５ｘ１ml)で順次、洗浄して樹脂を生成させ、これを酸性条件下(50％ DCM/トリフルオロ酢酸)、１時間30分間処理した。樹脂をDCM(５ｘ１ml)で洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール中に溶解させ、塩基性アルミナカートリッジ(500mg、Interchim製)内で溶離することにより淡黄色固体(8.2mg；収率55.7％；純度 220nmで94％)を得た。
【０１３９】
NMR 1H(DMSO D6,100MHz)δ：9.6(d,1H,J＝8.6Hz；NH)；7.49(d,2H；J＝8.6Hz)；
7.35(s,10H)；6.92(s,1H,H azole)；6.91(d,2H;J＝8.5Hz)；6.27(d,1H；J＝8.5Hz；
NHCH)；4.02(m,2H；NCH2)；3.45(broad m；2H＋2H；NH2及びNCH2)；1.55-1.24
(broad m；4H)。MS/LC：m/z＝535(M＋H)。
【０１４０】
一連の2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキシアミドを、本出願人のロボットシステム(ACT MOS 496)を使用して、方法Ｃに従って合成した：
R1基とR2基は方法Ａで述べたものである；
R3＝-CO-R5；
R4＝H；
R5基：
0004452443.tif 000150
【０１４１】
0004452443.tif 000151
【０１４２】
0004452443.tif 000152
【０１４３】
0004452443.tif 000153
【０１４４】
0004452443.tif 000154
【０１４５】
0004452443.tif 000155
【０１４６】
0004452443.tif 000156
【０１４７】
0004452443.tif 000157
【０１４８】
0004452443.tif 000158
【０１４９】
0004452443.tif 000159
【０１５０】
0004452443.tif 000160
【０１５１】
方法Ｄ
2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキシアミドの合成
0004452443.tif 000161
【０１５２】
一般的方法：α-ブロモピルビン酸(２〜５当量)を使用するレジオ選択的環化工程を、方法Ｂで調製したチオ尿素樹脂から出発して、ジオキサン又はDMFのごとき非プロトン性溶剤中で、80℃で２〜３時間、生起させた。樹脂をDMF、メタノール及びDCMで順次、洗浄し、ついで減圧下で乾燥させた。ペプチドカップリング(Knorr、R.；Trzeciak,A.；
Bannwarth,W.；Gillessen,D. Teytrahedron Lett.1989,30,1927-1930)は、DMF中で、周囲温度で１〜24時間、種々の標準的カップリング(４から５当量)、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、DIC/N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)混合物、ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロボーレート(TBTU)とアミノ化化合物を使用して行った。2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキシアミド樹脂を酸性条件下(50％のDCM/トリフルオロ酢酸)、１〜２時間、開裂させ、DCMで洗浄した。溶剤を蒸発させ、塩基性条件下(炭酸水素ナトリウムの飽和溶液)で処理するか、又は、DCMで抽出するか、又は、塩基性アルミナカートリッジ(500mg、Interchim製)内でメタノールで溶離することにより遊離の塩基を単離した。
【０１５３】
実施例４
(2Z)-2-{[4-(2-アミノエチル)フェニル]イミノ}-N-(4-クロロベンジル)-3-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
(C27H27ClN4OS，分子量＝491.05)
0004452443.tif 000162
【０１５４】
３mlのジメチルホルムアミド中のフェニルエチルイソチオシアネート(310mg；1.9ミリモル；10当量)を200mg(190ミクロモル，担持量 0.946ミリモル/g)のアミノ化樹脂(製造例20参照)に添加した。周囲温度で一夜攪拌した後、カイゼルニンヒドリン試験は陰性を示した。ついで、樹脂をDMF(５ｘ３ml)及びDCM(５ｘ３ml)で順次、洗浄しついで真空下で１時間乾燥しついで３mlのジメチルホルムアミドで予め希釈したブロモピルビン酸(63.4
mg；380ミクロモル；２当量)を添加した。混合物を80℃で2.5時間攪拌した。樹脂をろ過し、DMF(５ｘ３ml)、メタノール(３ｘ３ml)及びDCM(５ｘ３ml)で洗浄した。カルボン酸樹脂を２mlの無水DMFで希釈した、244mg(0.76ミリモル；４当量)のTBTUを使用して１時間予備活性化した。ついで、１mlの無水DMFに溶解させた、110mg(0.76ミリモル；４当量)の4-クロロベンジルアミンを添加し、周囲温度で一夜攪拌した後、樹脂をろ過した。DMF
(５ｘ１ml)、メタノール(３ｘ３ml)及びDCM(３ｘ３ml)で順次、洗浄して樹脂を生成させ、これを酸性条件下(50％ DCM/トリフルオロ酢酸)、１時間30分間処理した。樹脂をDCM
(５ｘ１ml)で洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をDCM中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和しついで蒸発させて、固体(38.2mg；収率41％；純度 210nmで
94％)を得た。
【０１５５】
NMR 1H(DMSO D6,100MHz)δ：9.1(m,1H)；7.39(d,2H,J＝8.4Hz)；7.33(d,2H,J＝8.4Hz)；
7.25(q,2H,J＝6.8Hz)；7.19(q,1H,J＝7.2Hz)；7.11(m,4H)；6.8(d,2H,J＝8Hz)；6.75
(s,1H, H azole)；4.34(d,2H,J＝6Hz)；4.27(t,2H,J＝6.8Hz)；3.14(m,1H)；2.89
(t,2H,J＝6.8Hz)；2.73(t,1H,J＝7.2Hz)；2.62(m,2H)。MS/LC：m/z＝491.24(M＋H)+。
【０１５６】
一連の2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキシアミドを、本出願人のロボットシステム(ACT MOS 496)を使用して、方法Ｄに従って合成した：
R1基とR2基は方法Ｂで述べたものである；
R3＝-CO-R5；
R4＝H；
R5基は方法Ｃで述べたものである。
【０１５７】
方法Ｅ
α-ブロモピルビン酸で官能化されたモノ保護ジアミンの調製
0004452443.tif 000163
【０１５８】
一般的方法：モノ保護された対称形第一又は第二ジアミン樹脂(その調製法は方法Ａに記載されている)を、DMFのごとき溶剤中で、周囲温度でα-ブロモピルビン酸(10当量)、
DIC(10当量)及びHOBt(10当量)とペプチドカップリングさせることにより官能化した。ついで、樹脂をDMF及びDCMで順次、洗浄し、２〜24時間攪拌しついで真空下で乾燥させた。カイゼルニンヒドリン試験は陰性であり、官能化が完結したことを示した。
【０１５９】
製造例22
2-[(3-ブロモ-2-オキソプロパノイル)アミノ]エチル ワングレジン
0004452443.tif 000164
【０１６０】
HOBt(0.93g；6.88ミリモル)とα-ブロモピルビン酸(1.18g；6.88ミリモル)を28mlのDMF
(0.5モル)に溶解させた。ついで、DIC(1.07ml；6.88ミリモル)をシリンジにより添加して酸を活性化させた。混合物を周囲温度で約15分間攪拌した後、エチレンジアミン ワングレジン N-カルバメート(0.8g；0.688ミリモル；担持量 0.86ミリモル/g)に添加した。周囲温度で３時間攪拌した後、カイゼルニンヒドリン試験は陰性を示した；樹脂をろ過し、
DMF(５ｘ20ml)及びついでDCM(５ｘ20ml)で洗浄しついで真空下で乾燥させた。臭素についてえの元素分析値から算定して0.525ミリモル/gの担持量を有するオーカー色樹脂(0.812g)が得られた。
【０１６１】
2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキシアミドの合成
0004452443.tif 000165
【０１６２】
一般的方法：チオ尿素の形成は、DMF又はジオキサンのごとき溶剤中で、等モル量の第一アミンと芳香族又はヘテロ芳香族イソチアネートを混合することにより行った。周囲温度で２〜24時間攪拌した後、チオ尿素(２〜５当量)を官能化された樹脂に添加しついで80℃で２〜４時間加熱した。酸性条件下(50％ DCM/トリフルオロ酢酸)で１〜２時間処理することにより、2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキシアミド樹脂を開裂させついでDCMで洗浄した。溶剤を蒸発させ、ついで塩基性条件下(炭酸水素ナトリウムの飽和溶液)で処理するか、又は、DCMで抽出するか、又は、塩基性アルミナカートリッジ(500mg、Interchim製)内でメタノールで溶離することにより遊離の塩基を単離した。
【０１６３】
実施例５
(2Z)-N-(2-アミノエチル)-3-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-2-(フェニルアミノ)-
2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
(C22H26N4O3S，分子量＝426.54)：
0004452443.tif 000166
【０１６４】
18μl(105ミクロモル；２当量)のβ-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミンと12.6μl
(105ミクロモル；２当量)のフェニルイソチオシアネートを１mlのDMF中で18時間攪拌した。チオ尿素を100mg(52.5ミクロモル；担持量 0.525ミリモル/g)の樹脂(製造例22)に添加し、混合物を80℃で３時間加熱した。ついで、樹脂をろ過し、DMF(５ｘ１ml)、メタノール(５ｘ１ml)及びDCM(５ｘ１ml)で順次、洗浄した。樹脂を真空下で乾燥させた後、１mlの50％ DCM/TEA混合物を添加した。周囲温度で1.5時間攪拌した後、樹脂をろ過し、DCMで洗浄した。蒸発後に回収された残渣を塩基性アルミナカートリッジ中でメタノールで溶離させて、22.2mg(定量的収量；UV純度 230nmで93.4%)の、遊離アミンに相当する褐色固体を単離した。
【０１６５】
NMR 1H(DMSO D6,100MHz)δ：8.42(m,1H,NH)；7.32(t,2H,J＝7.1Hz)；7.08-6.63(m,6H)；
5.76(s,1H,H azole)；4.31(t,2H,J＝6.6Hz)；3.72(s,6H,OCH3)；3.32(broad s,2H)；
3.17(m,2H)；2.89(m,2H)；2.62(m,2H)。MS/LC：m/z＝427.17。
【０１６６】
一連の2-アリールイミノ-1,3-チアゾール-4(3H)-カルボキシアミドを、本出願人のロボットシステム(ACT MOS 496)を使用して、方法Ｅに従って合成した：
【０１６７】
R1基：
0004452443.tif 000167
【０１６８】
0004452443.tif 000168
【０１６９】
0004452443.tif 000169
【０１７０】
0004452443.tif 000170
【０１７１】
0004452443.tif 000171
【０１７２】
R2基：方法Ａで記載したもの；
R3＝-CO-R5；
R4＝H；
R5基：
0004452443.tif 000172
【０１７３】
方法Ｆ
N-保護されたアミノ酸(Fmoc)で官能化されたモノ保護ジアミン樹脂の調製
0004452443.tif 000173
【０１７４】
一般的方法：モノ保護ジアミン樹脂と、商業的に入手し得るN-Fmocアミノ酸(Baunin,B.A.The Combinatorial Index, Academic Press,1998,p77-82)(４〜10当量)とのペプチドカップリングをDMF中で、周囲温度で１〜24時間、種々の標準的カップリング(４から５当量)、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、DIC/N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)混合物、ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロボーレート(TBTU)とアミノ化化合物を使用して行った。ついで、樹脂をDMF及
びDCMで順次、洗浄した。カップリング工程はカイゼルニンヒドリンが陰性になるまで反復し得る(1回又は２回)。
【０１７５】
製造例23
4-[({[(9H-フルオロ-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}アセチル)アミノ]ブチル ワングレジン N-カルバメート
0004452443.tif 000174
【０１７６】
Fmoc-Gly-OH酸(2.36g，7.94ミリモル)を、22mlのDMF中で５分間、HOBt(1.07g，7.94ミ
リモル)及びDIC(1.25ml,7.94ミリモル)で活性化し、ついで、混合物を10mlのDMF中で膨潤させたブチルアミン ワングレジン N-カルバメート(１g，担持量0.794ミリモル/g)に添加した。周囲温度で18時間攪拌した後、樹脂をDMF(５ｘ20ml)及びついでDCM(５ｘ20ml)で洗浄しついで真空下で乾燥した。かくして、カイゼルニンヒドリン試験で陰性を示す1.27gの淡黄色樹脂が得られた。
【０１７７】
チオ尿素樹脂の調製
0004452443.tif 000175
【０１７８】
一般的方法：上記した樹脂を20％DMF/ピペリジン混合物で脱保護した。周囲温度で１時間攪拌した後、樹脂をろ過しついでDMF及びついでDCMで洗浄した。脱保護/洗浄工程を２回繰返した後、樹脂を真空下で乾燥した。樹脂をDMF又はDCMのごとき溶剤中で予備膨潤させついで芳香族又はヘテロ芳香族イソチオシアネート(５〜10当量)を添加した。混合物を周囲温度で２〜24時間攪拌した後、樹脂をろ過し、DMF及びついでDCMで洗浄した。ついで、樹脂を真空下で乾燥させた；カイゼルニンヒドリン試験は陰性であり、置換反応が完結したことが確認された。
【０１７９】
製造例24
4-[({[(1-ナフチルアミノ)カルボチオニル]アミノ}アセチル)アミノ]ブチル ワングレジン N-カルバメート
0004452443.tif 000176
【０１８０】
1.27gの上記樹脂(製造例23参照)を20％DMF/ピペリジン14mlを使用して脱保護した。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。樹脂をろ過した後、DMF(５ｘ30ml)ついでDCM
(５ｘ30ml)で洗浄した。脱保護/洗浄工程を1回繰返した後、樹脂を真空下で乾燥させた。かくして、硫黄の元素分析値から算定して、0.758ミリモル/gの担持量を有する淡黄色樹脂0.781gが得られた。６mlのDMFで希釈した416mg（2.2ミリモル、10当量）の1-ナフチルイソチオシアネートを、0.3g(0.22ミリモル)のチオ尿素樹脂に添加した。混合物を周囲温度で18時間攪拌した。樹脂をろ過した後、DMF(５ｘ20ml)ついでDCM(５ｘ20ml)で洗浄した。真空下で乾燥した後、窒素の元素分析値から算定して、0.66ミリモル/gの担持量を有する淡黄色樹脂310mgが得られた。
【０１８１】
2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾールの合成
0004452443.tif 000177
【０１８２】
一般的方法：レジオ選択的環化工程を、チオ尿素樹脂とα-ブロモケトン(２−５当量)の間で、ジオキサン、DMF又はN-メチルピロリジノンのごとき非プロトン性溶剤中で、80℃で２〜３時間、生起させた。樹脂をDMF、メタノール及びDCMで順次、洗浄し、ついで減圧下で乾燥させた。2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロチアゾール樹脂を酸性条件下(50％のDCM/トリフルオロ酢酸)、１〜２時間、開裂させ、DCMで洗浄した。溶剤を蒸発させ、ついで、塩基性条件下(炭酸水素ナトリウムの飽和溶液)で処理した後、DCMで抽出するか、又は、塩基性アルミナカートリッジ(500mg、Interchim製)内でメタノールで溶離することにより遊離の塩基を単離した。
【０１８３】
実施例６
N-(4-アミノブチル)-2-((2Z)-4-(4-クロロフェニル)-2-(1-ナフチルイミノ)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド(C25H25ClN4OS，分子量＝465.02)
0004452443.tif 000178
【０１８４】
80mg(52.8ミクロモル，担持量0.66ミリモル)のチオ尿素(製造例24)と25.1mg(105.6ミリモル，２当量)の2-ブロモ-4’-クロロアセトフェノンを１mlのDMFで希釈した。混合物を80℃で２時間加熱した。樹脂をろ過した後、DMF(５ｘ１ml)、メタノール(５ｘ１ml)ついで
DCM(５ｘ１ml)で洗浄しついで真空下で乾燥した。１mlの50％DCM/TFA混合物を添加した後、１時間30分間攪拌した。樹脂をろ過した後、DCMで洗浄した。ろ液を蒸発させ、メタノールで希釈しついで塩基性アルミナ上で溶離した。かくして、蒸発させた後、遊離塩基に相当する黄色固体20.6mg(収率84％；UV純度 220nmで94.2％)が単離された。
【０１８５】
NMR 1H(DMSO D6,100MHz)δ：8.36(t,1H，J＝4.7Hz,NH)；8.12(dd，1H,J＝2.1及び7.3Hz)；7.87(dd，1H,J＝2.7及び6.3Hz)；7.63-7.34(m,8H)；7.13(dd，1H,J＝1.6及び6.7Hz)；
6.33(s,1H,H azole)；4.44(broad,s,2H)；3.14(m,2H)；2.7(m,2H)；1.5(m,4H)。
【０１８６】
MS/LC：m/z＝465.21(M＋H)+。
【０１８７】
一連の2-アリールイミノ-2,3-ジヒドロ-チアゾールを、本出願人のロボットシステム
(ACT MOS 496)を使用して、方法Ｆに従って合成した：
【０１８８】
R1＝-C(R11R12)-C0-R10：
R2、R3及びR4基は方法Ａで記載したものである：
R10基：
0004452443.tif 000179
【０１８９】
R11＝H：
R12基：
0004452443.tif 000180
【０１９０】
0004452443.tif 000181
【０１９１】
実施例
上記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びFに従って得られた化合物の例を以下の表に示す。これらの例は上記した方法を例示するためのものであり、いかなる場合でも、本発明を限定するものと考えるべきではない。
【０１９２】
得られた化合物の特徴はその滞留時間(retention time)(rt)と質量分析値(M＋H)+によって示されている。
【０１９３】
クロマトグラムは走査UV検出器(scanning UV detector)を備えた高性能液体クロマトグラフィー装置(Hewett-Packard1100)から得られた。高性能液体クロマトグラフィーにより滞留時間を測定するために、下記に条件を使用した；クロマトグラムの各々の抽出波長は220nmであることが理解される：
0004452443.tif 000182
【０１９４】
溶離剤Ａ：水＋0.02％トリフルオロ酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル。
【０１９５】
流速：１ml/分；注入量：５μl；温度：40℃。カラム：アプティスフェアー(Uptisphere)
３μm ODS，50ｘ4.6mm (内径)(Interchim製)。
【０１９６】
質量分析値はエレクトロスプレー源(electrospray source)(Micromass、PlatformII)を備えた単一四極子質量分光計から得られたものである。
【０１９７】
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本発明の化合物の幾つかは、下記の方法Ｇに従って得ることができる。
【０１９８】
方法Ｇ
モノ保護された対称形ジアミン(Boc)からの2-イミノチアゾール-4-カルボキシアミド誘導体の溶液中の合成
0004452443.tif 000434
【０１９９】
一般的方法：
モノ保護された対称形ジアミン(Boc)(１当量)を、ジオキサン、ジメチルホルムアミド叉はクロロホルムのごとき無水溶剤中で、周囲温度で、芳香族イソチオシアネート(１当量)と共に一夜攪拌した。１当量の、炭酸水素ナトリウム叉はカリウムのごとき無機塩基及びジオキサン叉はジメチルホルムアミドのごとき無水溶剤に予め溶解させた１当量のブロモピルビン酸エチルを、順次、粗イソチオ尿素中間体に添加した。ついで、混合物を80℃で１〜３時間加熱した後、無機塩をろ過により除去した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル/ヘプタン濃度勾配液を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。エステル中間体のけん化はテトラヒドロフランのごとき溶剤中でKOH、LiOH叉はNaOHの１N溶液を使用して行った。混合物を周囲温度で６〜20時間激しく攪拌した後、１N 塩酸水溶液を使用してpH2.5に酸性化した。
【０２００】
有機相をジクロロメタンで数回抽出した後、有機相を中性のpHになるまで水洗しついで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ジメチルホルムアミドのごとき無水溶剤に予め溶解させた第一叉は第二アミン(1.1〜２当量)を、ジメチルホルムアミドのごとき無水溶剤に予め溶解させた、カルボン酸中間体(１当量)とDIC、DIC/HOBt、HATU叉はTBTUのごときペプチドカップリング剤(1.1〜２当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下、添加した。混合物を周囲温度で一夜攪拌した。溶剤を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル/ヘプタン濃度勾配液を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カルボキシアミド中間体をジクロロメタン叉は酢酸エチルのごとき溶剤で稀釈しついで無水塩化水素流の溶液中を周囲温度で１〜６時間通過させることにより脱保護した。対応する二塩酸塩は沈殿物のろ過により、叉は、真空下で溶剤を蒸発させた後、結晶化を良好にするためにジエチルエーテルを添加することにより単離した。
【０２０１】
製造例25
(2Z)-3-{5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}-2-[(3,5-ジメチルフェニル)イミノ]-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチル
(C24H35N3O4S；分子量＝461.63)
0004452443.tif 000435
【０２０２】
N-Boc-1,5-ジアミノペンタン(1.04g；５ミリモル)を10mlの無水ジオキサン中で3,5-ジメチルイソチオシアネート(824mg；５ミリモル)と共に攪拌した。420mg(５ミリモル)の炭酸水素ナトリウムと、２mlのジオキサンに予め溶解させた1.08g(５ミリモル)のブロモピルビン酸エチルを、粗イソチオ尿素中間体に、順次、添加した。混合物を80℃で１時間攪拌しついで無機塩をろ過により除去した。ジオキサンを真空下で蒸発させついで黄色残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/ヘプタン；2:8ついで3:7)により精製した。ついで、目的化合物に相当する黄色油状物（1.8g；収率77.9％）を単離した。
【０２０３】
NMR 1H(DMSO-d6、400MHz)δ：7.23(s,1H)；6.71(braod s,1H)；6.65(s,1H)；6.54(s,2H)；4.26(q,2H,J＝6.4Hz)；4.13(t,2H,J＝6.4Hz)；2.9(q,2H,J＝6Hz)；2.22(s,6H)；1.63
(m,2H)；1.4(m,2H)；1.36(s,9H)；1.29-1.23(m,2H＋3H)。MS/LC：m/z＝462.3(M＋H)+。
【０２０４】
製造例26
(2Z)-3-{5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}-2-[(3,5-ジメチルフェニル)イミノ]-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
(C22H31N3O4S：分子量＝433.57)
0004452443.tif 000436
【０２０５】
製造例25の化合物(1.77g，3.83ミリモル)を20mlのテトラヒドロフランに溶解させついでNaOHの１N水溶液15mlで処理した。混合物を周囲温度で６時間、激しく攪拌した。ついで、カルボン酸を塩酸の１N水溶液でpH2.5に酸性化した。水性相をジクロロメタンで抽出し(４ｘ50ml)、有機相を中性になるまで水で洗浄しついで硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下で溶剤を蒸発させて淡黄色固体を単離した(1.51g；収率90.9％)。
【０２０６】
NMR 1H(DMSO-d6，400MHz)δ：13.28(broad,１H)；7.16(s,１H)；6.69(broad,１H)；6.65
(s,１H)；6.54(s,2H)；4.17(t,2H,J＝7.2Hz)；2.89(q,2H,J＝6.4Hz)；2.22(s、6H)；1.63
(q,2H,J＝6.8Hz)；1.41(m,2H)；1.36(s,9H)；1.25(m,2H)。MS/LC：m/z＝434.27(M＋H)+。
【０２０７】
製造例27
tert-ブチル 5-[(2Z)-2-[(3,5-ジメチルフェニル)イミノ]-4-{[(1-フェニルプロピル)アミノ]カルボニル}-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]ペンチルカルバメート
(C31H42N4O3S；分子量＝550.76)
0004452443.tif 000437
【０２０８】
製造例26のカルボン酸600mg(1.38ミリモル)を10mlの無水ジメチルホルムアミド中で１時間、888mg(2.76ミリモル,２当量)のTBTUで予め活性化した。ついで、410μl(2.76ミリモル,２当量)のα-エチルベンジルアミンを添加し、混合物を周囲温度で一夜攪拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させた後、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/ヘプタン4:6)により精製して白色固体(498mg；収率
65.5％)を得た。
【０２０９】
NMR 1H(DMSO-d6，400MHz)δ：9.00(d,１H,J＝8.4Hz)；7.36-7.30(m,4H)；7.25-7.21
(m,１H)；6.72(t,１H,J＝5.4Hz)；6.67((s,１H)；6.63((s,１H)；6.53((s,2H)；4.77
(q,１H,J＝8.8Hz)；3.95(m,2H)；2.84(q,2H,J＝6Hz)；2.21(s,6H)；1.74(m,2H)；1.51
(m,2H)；1.36((s,9H)；1.31(q,2H,J＝7.2Hz)；1.13(m,2H)；0.89(t,3H,J＝7.2Hz)。
【０２１０】
MS/LC：m/z＝551.44(M＋H)+。
【０２１１】
実施例2826
(2Z)-3-(5-アミノペンチル)-2-[(3,5-ジメチルフェニル)イミノ]-N-(1-フェニルプロピル)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド 二塩酸塩
(C26H34N4OS.2HCl；分子量＝523.57)
0004452443.tif 000438
【０２１２】
300mg(0.54ミリモル)のtert-ブチル 5-[(2Z)-2-[(3,5-ジメチルフェニル)イミノ]-4-
{[(1-フェニルプロピル)アミノ]カルボニル}-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]ペンチルカルバメートを15mlに酢酸エチルに溶解させた。反応混合物に周囲温度で１時間、無水塩化水素を通送した後、対応する二塩酸塩を沈殿させた。これをろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄して白色固体(268mg,収率94.8％)を得た。
【０２１３】
NMR 1H(DMSO-d6，400MHz)δ：9.48(broad s,1H)；8.03(broad s,3H)；7.39-7.32(m,5H)；
7.25(t,１H,J＝7.2Hz)；7.00(m,3H)；4.80(q,１H,J＝8.4Hz)；4.33(broad s,2H)；2.70
(q,2H,J＝6.8Hz)；2.29(s,6H)；1.77(m,2H)；1.65(m,2H)；1.52(m,2H)；1.27(m,2H)；
0.89(t,3H,J＝7.2Hz)。MS/LC：m/z＝451.35(M＋H)+。
【０２１４】
方法Ｇに従って、下記の一連の化合物を合成し得る：
R1及びR2基は、方法Ａについて記載したものである；
R5基は、方法Ｃについて記載したものである。
【０２１５】
特に、下記の表に示されている化合物は、方法Ｇを使用して合成し得る。
【０２１６】
0004452443.tif 000439
【０２１７】
本発明の化合物の薬理学的性質
本発明の化合物は、以下に述べる方法に従って、種々のサブタイプのソマトスタチンレセプターに対するその親和性を試験することができ、従って、本発明の化合物についてこの親和性を試験した。
【０２１８】
ヒトソマトスタチンレセプターのサブタイプに対する親和性の検討：
ヒトソマトスタチンレセプターのサブタイプ１〜５(それぞれ、sst1、sst2、sst3、
sst4及びsst5)に対する本発明の化合物の親和性を、[125I-Tyr11]SRIF-14のトランスフェクトされたCHO-KI細胞への結合の抑制を測定することにより決定した。
【０２１９】
ヒトソマトスタチンのsst1レセプターの遺伝子をゲノムフラグメント(genomic 
fragment)の形でクローンした。100bpの非転写 5’領域、全体で1.17Kbのコーディング領域及び230bpの非転写 3’領域を含有する1.5KbのセグメントPstI-XmnIを、リンカーBg1IIを添加することにより修飾した。得られたDNAフラグメントをpCMV-81のBamHI部位中にサブクローンして、(シカゴ大学、Dr.Graeme Bellによって提供された)哺乳動物における発現プラスミドを製造した。sst1レセプターを安定な方法で発現するクローン細胞系統は、リン酸カルシウム共沈法を使用して、CHO-KI細胞(ATCC)におけるトランスフェクションにより得た。プラスミドpRSV-neo(ATCC)を選択マーカー(selection marker)として包含させた。クローンされた細胞系統を0.5mg/mlのG418(Gibco)を含有するRPMI 1640培地中で選択し、ついで、環状クローニング及び培地中での増殖を行った。
【０２２０】
1.7Kb BamHI-HindIIIのDNAのゲノムフラグメントの形で単離されたかつプラスミドベクターpGEM3Z(Promega)中でサブクローンされたヒトソマトスタチンsst2レセプターはDr.G.Bell(シカゴ大学)によって提供された。哺乳動物細胞の発言ベクターは、1.7KbのBamHI-HindIIフラグメントをプラスミドpCMV5と適合性のエンドヌクレアーゼ制限部位に挿入することのよって構築した。クローンされた細胞系統はリン酸カルシウム共沈法を使用して、CHO-KI細胞内でのトランスフェクションにより得た。プラスミドpRSV-neoを選択マーカーとして包含させた。
【０２２１】
sst3レセプターをゲノムフラグメントとして単離し、完全コーディング配列は2.4Kbの
BamHI-HindIIIフラグメント中に包含させた。哺乳動物中の発現プラスミド、pCMV-h3は、終結部(termination)の修飾とEcoR1リンカーの付加の後、2.0KbのNcoI-HindIIIフラグメントをベクターpCMVのEcoR1部位に挿入することにより構築した。sst3レセプターを安定な方法で発現するクローン細胞系統は、リン酸カルシウム共沈法を使用して、CHO-KI細胞(ATCC)内でのトランスフェクションにより得た。プラスミドpRSV-neo(ATCC)を選択マーカー(selection marker)として包含させた。クローンされた細胞系統を0.5mg/mlのG418
(Gibco)を含有するRPMI 1640培地中で選択し、ついで、環状クローニング及び媒体中での増殖を行った。
【０２２２】
ヒトsst4レセプターの発現プラスミド、pCMV-HXは Dr.Graeme Bell(シカゴ大学)によって提供された。このベクターは、PCMV-HXのXbaI/EcoR1部位にクローンされた、1.4Kb 
NheI-NheIのヒトsst4レセプターをコードするゲノムフラグメント、456bpの非転写5’領域及び200bpの非転写3’領域を含有している。sst4レセプターを安定な方法で発現するクローン細胞系統は、リン酸カルシウム共沈法を使用して、CHO-KI細胞(ATCC)内でのトランスフェクションにより得た。プラスミドpRSV-neo(ATCC)を選択マーカーとして包含させた。クローンされた細胞系統を0.5mg/mlのG418(Gibco)を含有するRPMI 1640培地中で選択し、ついで、環状クローニング及び媒体中での増殖を行った。
【０２２３】
プローブとしてゲノムλクローンを使用するPCR法によって得られるヒトsst5レセプターに相当する遺伝子は Dr.Graeme Bell(シカゴ大学)によって提供された。得られた1.2KbのPCRフラグメントは21塩基対の非転写5’領域、コーディング領域及び55bpの非転写3’領域を含有していた。クローンをプラスミドpBSSK(+)のEcoR1部位に挿入した。挿入断片を、哺乳動物中の発現ベクター、pCVM5中でサブクローニングするために、1.2KbのHindIII-
XbaIフラグメントの形で回収した。sst5レセプターを安定な方法で発現するクローン細胞系統は、リン酸カルシウム共沈法を使用して、CHO-KI細胞(ATCC)内でのトランスフェクションにより得た。プラスミドpRSV-neo(ATCC)を選択マーカーとして包含させた。クローンされた細胞系統を0.5mg/mlのG418(Gibco)を含有するRPMI 1640培地中で選択し、ついで、環状クローニング及び媒体中での増殖を行った。
【０２２４】
ヒトsstレセプターを安定な方法で発現するCHO-K1細胞を、10％のウシ胎児血清及び0.4
mg/mlのゲネチシンを含有するRPM I1640培地中で培養した。細胞を0.5mMのEDTAを使用して捕集し、約４℃で約５分間、500gで遠心分離した。ペレットをpH7.4のTris 50mM 緩衝液に再懸濁させ、約４℃で約５分間、500ｇで２回遠心分離した。細胞を音波粉砕により溶解させついで約４℃で約10分間、39000gで遠心分離した。ペレットを上記と同一の緩衝液に再懸濁させ、約４℃で約10分間、50000ｇで遠心分離し、得られたペレット中の膜(Membrane)を-80℃で貯蔵した。
【０２２５】
[125I-Tyr11]SRIF-14との結合の競合阻害試験を96-ウエル ポリプロピレンプレート中で２回行った。細胞膜(10μg蛋白質/ウエル)を[125I-Tyr11]SRIF-14(0.05nM)と共に、BSA 0.2％、MgCl2 ５mM、トラシロール(Trasylol) 200KIU/ml、バシトリシン0.02mg/ml及びフェニルメチルスルホニルフルオライド 0.02mg/mlを含有するHEPES 50mM 緩衝液(pH7.4)中で、約37℃で約60分間、インキュベートした。
【０２２６】
フィルターメート(Filtermate)196(Packard製)を使用して、0.1％のポリエチレンイミン(P.E.I.)を予め含浸させたGF/Cガラス繊維フィルタープレート(Unifilter、Packard製)
を通過させて直ちにろ過することにより、遊離の[125I-Tyr11]SRIF-14から結合
[125I-Tyr11]SRIF-14を分離した。フィルターを約０〜４℃で約４秒間、50mM HEPES 緩衝液で洗浄しついでその放射能を、カウンター(Packard製、Top Count)を使用して測定した。
【０２２７】
特定結合(specific bond)は全結合から、非特定結合(0.1μMのSRIF-14の存在下で測定)を差し引くことにより得られる。結合に関するデーターを計算機援用非線状回帰分析
(MDL)によって分析し、阻害常数(inhibition constant)(Ki)を測定した。
【０２２８】
本発明の化合物のアゴニスト叉はアンタゴニスト特性の測定を以下に記載する方法を使用して行った。
【０２２９】
官能試験：細胞内cAMPの産生の阻害：
ヒトソマトスタチンレセプター(SRIF-14)のサブタイプを発現するCHO-K1細胞を24-ウエルプレート中で、10％のウシ胎児血清と0.4mg/mlのゲネチシンを含有するRPMI 1640培地中で培養した。培地は試験の前日に交換した。
【０２３０】
105個/ウエルの割合の細胞を0.2％のBSAを含有し、0.5mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)を補充した新たなRPMI 培地で２回洗浄しついで約37℃で約５分間、インキュベートした。
【０２３１】
環状AMPの産生を約37℃で約15-30分間、１mMのフォルスコリン(FSK)を添加することにより刺激した。
【０２３２】
アゴニスト化合物のソマトスタチンの阻害効果は、FSK(１μM)、SRIF-14(10-12〜10-6M)及び供試化合物(10-10〜10-5M)を同時に添加することにより測定した。
【０２３３】
化合物のアンタゴニスト効果は、、FSK(１μM)、SRIF-14(1〜10nM)及び供試化合物
(10-10〜10-5M)を同時に添加することにより測定した。
【０２３４】
反応媒体を除去しついで200mlの0.1N HClを添加した。cAMPの量は放射免疫試験
（FlashPlate SMP001A kit，New England Nuclear）により測定した。
【０２３５】
結果：
上記したプロトコールに従って行った試験は、前記一般式(I)の化合物はソマトスタチンのサブタイプの少なくとも１つに対する良好な親和性を有すること及び害常数Kiは、ある種の例示された化合物、特に、下記の表に示されている化合物についてマイクロモル
(micromolar)以下であることを示している。
【０２３６】
0004452443.tif 000440
【０２３７】
0004452443.tif 000441
【０２３８】
0004452443.tif 000442
【０２３９】
上記表に示した化合物の他に、実施例2827〜2836の化合物も、各々、200nM以下のKi常数を有する。