(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004400933.tif 000010
［式中、Ｒは炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、Ｍは水素または医薬的に許容され得るカチオンであり、Ａは（ａ）フェニル及び（ｂ）置換フェニル（ここで、置換基は下記（１）〜（１２）：
（１）炭素数１〜６のアルキル、
（２）炭素数１〜６のハロアルキル、
（３）炭素数１〜１２のアルコキシ、
（４）ヒドロキシ、
（５）フッ素、
（６）塩素、
（７）フェニル、
（８）（ｉ）炭素数１〜６のアルキル、（ii）炭素数１〜６のアルコキシ、（iii）フッ素及び（iv）塩素からなる群から選択される置換基で置換されたフェニル、
（９）フェノキシ、
（１０）（ｉ）炭素数１〜６のアルキル、（ii）炭素数１〜６のアルコキシ、（iii）フッ素及び（iv）塩素からなる群から選択される置換基で置換されたフェノキシ、
（１１）フェニルチオ、及び
（１２）（ｉ）炭素数１〜６のアルキル、（ii）炭素数１〜６のアルコキシ、（iii）フッ素及び（iv）塩素からなる群から選択される置換基で置換されたフェニルチオ
からなる群から選択される１個以上の置換基である）からなる群から選択される］
を有する化合物の製造方法であって、
（１）式Ａ−Ｘ（式中、Ａは前記と同義であり、Ｘはヨウ素、臭素、メタンスルホニル及びトリフルオロメタンスルホニルからなる群から選択される）を有する化合物を式
0004400933.tif 000011
（式中、Ｒは前記と同義である）を有する化合物とカップリングさせて、式
0004400933.tif 000012
を有する化合物を生成するステップ、
（２）ステップ１の生成物を式
0004400933.tif 000013
（式中、ＹはＢｒまたはＣｌである）を有する化合物に変換するステップ、
（３）ステップ２の生成物をヒドロキシルアミンと反応させて、式
0004400933.tif 000014
を有する化合物を生成するステップ、及び
（４）ステップ３の生成物をシアネートと反応させて、式
0004400933.tif 000015
を有する化合物を生成するステップであって、
ただしＭが医薬的に許容され得るカチオンである該化合物は、生成物の最終単離及び精製中にｉｎ ｓｉｔｕで生成される前記ステップ
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ステップ３が、式
0004400933.tif 000016
（式中、ＹはＢｒまたはＣｌである）を有する化合物を水性ヒドロキシルアミンと反応させて式
0004400933.tif 000017
を有する化合物を生成させることを含むことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
Ａが、フェノキシフェニル、並びに、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜１２のアルコキシ、フッ素及び塩素からなる群から選択される基で任意に置換されたフェノキシフェニルからなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項４】
（１）３−（４−フルオロフェノキシ）ヨードベンゼンを３−ブチン−２−オールとカップリングさせて、４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−ブチン−２−オールを生成させるステップ、
（２）ステップ１の生成物を２−ブロモ−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−ブチンに変換させるステップ、
（３）ステップ２の生成物を水性ヒドロキシルアミンと反応させて、Ｎ−［４−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−ブチン−２−イル］ヒドロキシルアミンを生成するステップ、及び
（４）ステップ３の生成物をシアネートと反応させて、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−ブチン−２−イル］尿素を生成するステップ
を含むことを特徴とする請求の範囲第３項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の属する技術分野
本発明は有機化合物の合成に有用な方法に関する。特に、本発明はアリールアルキニル−Ｎ−ヒドロキシ尿素ロイコトリエン生合成阻害剤の合成方法に関する。
発明の背景
喘息、アレルギー、関節炎、乾癬や炎症の重要なメディエーターとしてのロイコトリエンについて多数の研究がなされてきた。アリールアルキニル−Ｎ−ヒドロキシ尿素、例えばＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−ブチン−２−イル］尿素は強力なロイコトリエン生合成阻害剤であり、本明細書に参考文献として援用される米国特許第５，４７６，８７３号明細書に記載されている。ロイコトリエンの形成をＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−ブチン−２−イル］尿素のような物質でブロックすることにより、ヒト及び動物においてロイコトリエンが関与する苦痛を治療できる。
Ｎ−ヒドロキシ尿素部分を導入するためにいくつかの方法が使用されてきた（例えば、米国特許第５，２８８，７５１号明細書参照）。例えば、アセトアルデヒドと５−ヒドロキシペンタナールオキシムとから製造したニトロンをアリールアセチレンのアニオンと反応させ、生成した付加物をその場で脱保護し、トリメチルシリルイソシアネートと反応させて、所望のアリールアルキニル−Ｎ−ヒドロキシ尿素を得た。或いは、アリールアセチレンアニオンをアセトアルデヒドと反応させ、生成したアルコールをミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下で（トリフェニルホスフィン、ジエチル−またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート、Ｌｅｅ，Ｂ．Ｈ．及びＭｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，２４−３１並びにそこに引用されている文献を参照されたい）、保護されたヒドロキシルアミン誘導体（例えばＮ，Ｏ−ビス−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドロキシルアミンまたはＮ，Ｏ−ビス−フェニルオキシカルボニルヒドロキシルアミン）とカップリングさせた。ミツノブ付加物を脱保護した後トリメチルイソシアネートと反応させても、ミツノブ付加物をアンモニアまたは水酸化アンモニウムでアミノリシスにかけても、所望のアリールアルキニル−Ｎ−ヒドロキシ尿素が得られた。
パラジウム（II）を触媒とするカップリング反応でハロゲン化アリールを３−ブチン−２−オールで処理してアリールアルキノール中間体を生成し、これを上記したミツノブ／アミノリシス経路によりＮ−ヒドロキシ尿素誘導体に変換させた。或いは、アルキニル−Ｎ−ヒドロキシ尿素部分を、別の複数の一連のステップを用いて製造した所望のＮ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキニル尿素とハロゲン化アリールとのパラジウム（II）を触媒とするカップリング反応中に導入した。
発明の要旨
本発明は、下記式
0004400933.tif 000002
を有する化合物の製造方法を提供する。
上記式中、Ｒは炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、Ｍは水素または医薬的に許容され得るカチオンであり、Ａは（ａ）フェニルであるか、または（ｂ）下記：（１）〜（１２）：
（１）炭素数１〜６のアルキル、
（２）炭素数１〜６のハロアルキル、
（３）炭素数１〜１２のアルコキシ、
（４）ヒドロキシ、
（５）フッ素、
（６）塩素、
（７）フェニル、
（８）（ｉ）炭素数１〜６のアルキル、（ii）炭素数１〜６のアルコキシ、（iii）フッ素及び（iv）塩素からなる群から選択される置換基で置換されたフェニル、
（９）フェノキシ、
（１０）（ｉ）炭素数１〜６のアルキル、（ii）炭素数１〜６のアルコキシ、（iii）フッ素及び（iv）塩素からなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェノキシ、
（１１）フェニルチオ、及び
（１２）（ｉ）炭素数１〜６のアルキル、（ii）炭素数１〜６のアルコキシ、（iii）フッ素及び（iv）塩素からなる群から選択される置換基で任意に置換されたフェニルチオ
からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。
本発明の方法は、
（１）式Ａ−Ｘ（式中、Ａは前記と同義であり、Ｘはヨウ素、臭素、メタンスルホニル及びトリフルオロメタンスルホニルからなる群から選択される）を有する化合物を式
0004400933.tif 000003
（式中、Ｒは前記と同義である）を有する化合物とカップリングさせて、式
0004400933.tif 000004
を有する化合物を生成するステップ、
（２）ステップ１の生成物を式
0004400933.tif 000005
（式中、ＹはＢｒまたはＣｌである）を有する化合物に変換するステップ、
（３）ステップ２の生成物をヒドロキシルアミンと反応させて、式
0004400933.tif 000006
を有する化合物を生成するステップ、及び
（４）ステップ３の生成物をシアネートと反応させて、式
0004400933.tif 000007
を有する化合物を生成するステップ
を含む。
発明の詳細な説明
定義
本明細書及び請求の範囲を通して使用される用語「アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素から水素原子１個を除くことにより誘導される１価の基を指す。アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−及びｉｓｏ−プロピル、ｎ−，ｓｅｃ−，ｉｓｏ−及びｔｅｒｔ−ブチル等が例示される。
用語「ハロアルキル」は、１、２または３個のハロゲン原子が結合している上記したアルキル基を指す。ハロアルキル基としては、クロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチル等が例示される。
用語「アルコキシ」及び「アルコキシル」は、酸素原子を介して親分子部分に結合している上記したアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ブトキシル等が包含される。
用語「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖の非環式炭化水素基から水素原子２個を除くことにより誘導される２価の基を指す。
用語「炭素環式アリール」は、”４ｎ＋２ｐ電子”すなわちヒュッケル芳香族性則に従う縮合もしくは非縮合の単環式または二環式環系から水素原子１個を除くことにより誘導される１価の炭素環式環基を指す。炭素環式アリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニルイル等が例示される。
用語「医薬的に許容され得る塩」は、本発明化合物の比較的に非毒性の無機または有機の酸付加塩を指す。前記塩は、最終工程の化合物の単離及び精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造することもできるし、或いは別個に精製された遊離塩基形態の化合物を適当な有機酸または無機酸と反応させ、こうして生成された塩を単離することにより製造することもできる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシラート塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシラート塩、グルコヘプトン酸、ラクチノビオン酸塩（lactiobionatesalt）、ラウリルスルホン酸塩等が包含される（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９参照）。
好ましい実施態様
好ましい実施態様では、上記ステップ３はＣｌまたはＢｒを水性ヒドロキシルアミンで置換することを含む。
特に好ましい実施態様では、Ａは、任意に炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜１２のアルコキシ、塩素またはフッ素で置換されていてもよいフェノキシフェニルである。
最も好ましい実施態様では、本発明の方法は、
（１）３−（４−フルオロフェノキシ）ヨードベンゼンを３−ブチン−２−オールと反応させて、４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−ブチン−２−オールを生成させるステップ、
（２）ステップ１の生成物を２−ブロモ−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−ブチンに変換させるステップ、
（３）ステップ２の生成物を水性ヒドロキシルアミンと反応させて、Ｎ−［４−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−ブチン−２−イル］ヒドロキシルアミンを生成するステップ、及び
（４）ステップ３の生成物をシアネートと反応させて、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−ブチン−２−イル］尿素を生成するステップ
を実施することにより、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−ブチン−２−イル］尿素を製造するために使用される。
本発明の方法をスキーム１に示す。トリフェニルホスフィン、ＣｕＩ及び塩基（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等、好ましくはジイソプロピルアミン）の存在下で、パラジウム触媒を使用して、アルキノール１をＡ−Ｘ（ここで、Ａは上記と同義であり、ＸはＢｒ、Ｉ、メタンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニル、好ましくはＩである）とカップリングさせることにより、アリールアルキノール２を製造する。適当なパラジウム（II）触媒はＰｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＣＨ3ＣＮ）2Ｃｌ2であり、好ましくはＰｄ（ＣＨ3ＣＮ）2Ｃｌ2である。カップリング反応用の代表的な溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、水性テトラヒドロフラン、エーテル、メチルｔ−ブチルエーテル等であり、好ましくはメチルｔ−ブチルエーテルである。反応温度は好ましくは０〜１０℃である。次いで、アリールアルキノール２を、クロロトリメチルシラン／ＬｉＢｒ、Ｐ（ＯＰｈ）3・Ｂｒ2、または好ましくはＰＢｒ3（Ｙ＝Ｂｒ）、またはｐ−トルエンスルホニルクロリド／塩基（Ｙ＝Ｃｌ）と反応させることにより、ハロアリールアルキン３（Ｙ＝ＢｒまたはＣｌ）に変換させる。Ｙを置換させてアリールアルキニルヒドロキシルアミン４を生成するために、３をアルコール性または双極性で非プロトン性の有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等であり、好ましくはエタノールまたはＮ−メチル−２−ピロリジノンである）中に含む溶液を水性ヒドロキシルアミンで処理する。エタノール中で反応させる場合、満足な反応速度を達成するためには高温が必要であるが、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンの場合には室温で反応が進行する。４をシアネートイオン、好ましくはＫＯＣＮと反応させると、アリールアルキニル−Ｎ−ヒドロキシ尿素５が生成する。この反応を酢酸エチルのような有機溶媒中で約０℃の温度で実施することが好ましい。
ミツノブ反応を用いてアルキノールからアリールアルキニル誘導体を製造する上記製造方法は、注文製造による高価なヒドロキシルアミン誘導体を必要とする他、大規模に実施したときに廃棄するのが困難な固体廃棄物が副生する。ミツノブ付加物では、最終生成物を得るためにその後の脱保護が必要である。
0004400933.tif 000008
本発明をより十分に理解するために実施例を下記する。これらの実施例は、本発明を例示する目的で提示するのであって、本発明の範囲はこれらによって限定されるものではない。以下の一連の反応は一つの反応容器で実施し、中間体の単離または精製は行わなかった。
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−ブチン−２−イル］尿素の製造
ステップ１：４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−ブチン−２−オール
３０ガロン容のガラス張り反応容器に、３−（４−フルオロフェノキシ）−ヨードベンゼン（１０．０ｋｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６０．６ｇ）、トリフェニルホスフィン（９５．０ｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロライド及びメチルｔ−ブチルエーテル（２７ｋｇ）を充填した。混合物を０〜１０℃に冷却し、５５％の水性３−ブチン−２−オール（４．２０ｋｇ）を添加した。ジイソプロピルアミン（３．８ｋｇ）を添加して反応を開始させ、底部バブルからＮ2を数分間通気して反応混合物を撹拌した。反応混合物を１５〜２５℃で１．５時間撹拌した後、２８％アンモニア水（１２ｋｇ）及びブライン（３０ｋｇ）を添加して反応を停止させた。層を分離し、有機相を順次ブライン（３５ｋｇ）、１０％水性ＨＣｌ（１８ｋｇ）、１０％水性ＮａＨＣＯ3（１８ｋｇ）及びブライン（３５ｋｇ）で順次洗浄した。次いで、有機相を無水ＭｇＳＯ4（１．５ｋｇ）、ＰＷＡカーボン（１．０ｋｇ）及びＵｌｔｒａ  Ｎｏｒｉｔ  Ｃ（１．０ｋｇ）と一緒に４５分間撹拌し、濾過して、４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−ブチン−２−オールのメチル−ｔ−ブチルエーテル溶液を得、これを次のステップで用いた。
ステップ２：２−ブロモ−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−ブチン
ステップ１で製造した４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−ブチン−２−オールのメチルｔ−ブチルエーテル溶液を０〜１０℃に冷却し、反応温度が１５℃以下に維持されるようにＰＢｒ3（７．６ｋｇ）をゆっくり添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、冷却した蒸留水（２５ｋｇ）を添加して反応を停止させた。層を分離し、有機相をメチルｔ−ブチルエーテルで希釈し、蒸留水及び５％水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、真空で濃縮して、２−ブロモ−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−ブチンを得た。
ステップ３：Ｎ−［４−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−ブチン−２−イル］ヒドロキシルアミン
ステップ２で製造した２−ブロモ−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−ブチンをＮ−メチル−２−ピロリジノン（２７ｋｇ）に取り、５０％水性ヒドロキシルアミン（２１ｋｇ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した後、蒸留水（１８ｋｇ）で希釈した。層を分離し、有機相を真空で濃縮して、Ｎ−［４−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−ブチン−２−イル］ヒドロキシルアミンを得た。
ステップ４：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−ブチン−２−イル］尿素
ステップ３で製造したＮ−［４−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−ブチン−２−イル］ヒドロキシルアミンを酢酸エチル（３６ｋｇ）に取り、５℃に冷却した。新しく製造したイソシアン酸カリウム（１０ｋｇ）の水（１８ｋｇ）溶液をゆっくり添加し、発熱反応を１０℃以下に維持した。反応混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液をヘプタン（５８ｋｇ）で希釈し、１時間撹拌した。得られた粗生成物を濾過し、４５℃の酢酸エチル（４２ｋｇ）に溶解させた。ＰＷＡカーボン（０．５ｋｇ）及びＵｌｔｒａ  Ｎｏｒｉｔ  Ｃ（０．５ｋｇ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、濾過した。併せた濾液及び洗浄液をヘプタン（６８ｋｇ）で希釈し、濾過して、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−ブチン−２−イル］尿素（２．９４ｋｇ）を得た。
融点１３９〜１４０℃；
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6  Ｍｅ2ＳＯ）１．３３（ｄ，３，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１０（ｑ，１，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．５５（ｓ，２）、６．８７（ｍ，１）、７．０３（ｍ，１）、７．１３（ｍ，３）、７．２５（ｔ，２，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３７（ｔ，１，Ｊ＝８Ｈｚ）、９．３３（ｓ，１）ｐｐｍ；
マススペクトルｍ／ｅ（相対強度）３２２（８０，Ｍ+＋ＮＨ4）、３１５（７５，Ｍ+＋Ｈ）、２８９（８０）、２７２（１００）；
元素分析（Ｃ17Ｈ15ＦＮ2Ｏ3）
0004400933.tif 000009