(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗マラリア効果をもつ薬物前駆体において、それがビス第４アンモニウム塩を生成し得るものであること及び、
【化１】
0004431853.tif 000099
という一般構造式（Ｉ）を満たすことを特徴とし、式中、
−  Ａ及びＡ′は、互いに同一又は異なるものであり、
・  それぞれ
【化２】
0004431853.tif 000100
という式の、Ａ１及びＡ′１基を表わすか、〔なおここでｎは２〜４の整数であり、Ｒ′１は水素原子、場合によってはアリール基（特にフェニル基）によって置換されるＣ１〜Ｃ５のアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基（ここでアルキルは１〜５個のＣを含む）又はアリールオキシ基（特にフェノキシ基）を表わし；Ｗは塩素、臭素又はヨウ素の中から選ばれたハロゲン原子又はトシル基ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３，メシチル基ＣＨ３−ＳＯ３，ＣＦ３−ＳＯ３，ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３基といった離核性（nucleofuge）基を表わす〕
・  又はホルミル基ＣＨＯ又はアセチル基ＣＯ−ＣＨ３を表わすＡ２基を表わし、
−  Ｂ及びＢ′は互いに同一又は異なるものであり、
・  Ａ及びＡ′がそれぞれＡ１及びＡ′１を表わす場合には、それぞれＢ１及びＢ′１基を表わす（Ｂ１及びＢ′１は、上述のＲ′１と同じ定義をもつが水素原子ではあり得ないＲ１基を表わす）か、
・  又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わす場合には、Ｂ２及びＢ′２基をそれぞれ表わし、ここでＢ２又はＢ′２は、以上で定義された通りのＲ１基であるか又は
【化３】
0004431853.tif 000101
の構造式をもつ原子団を表わし、
〔式中、Ｒａは、ＲＳ基又はＲＣＯ基（ここでＲは、場合によっては単数又は複数のヒドロキシ基又はアルコキシ基又はアリールオキシ基又はアミノ基及び／又は−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭ（ＭはＣ１〜Ｃ３のアルキル）によって置換されているＣ１〜Ｃ６特にＣ１〜Ｃ５の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基である）；フェニル基又はベンジル基（ここでフェニル基は、場合によっては、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ５アルキル基またはアルコキシ基（これらは場合により１つのアミノ基によって置換される）によって、または、窒素複素環または酸素複素環、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭによって置換されている）；又は−ＣＨ２−飽和複素環（窒素および／または酸素を含有する５員又は６員環）を表わし；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基又は−ＣＨ２−ＣＯＯ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基を表わし；Ｒ３は、水素原子、場合によっては−ＯＨによって置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル基又はアルケニル基、リン酸塩原子団、アルコキシ基（ここでアルキルはＣ１〜Ｃ３にある）又はアリールオキシ基；又はアルキル（又はアリール）カルボニルオキシ基を表わし；またＲ２及びＲ３は一緒に５又は６個の炭素原子をもつ１つの環を形成し；Ｒ及びＲ３は連結されて６または７個の原子（炭素、酸素、硫黄）の一環を形成してもよい〕
−  αは、
・  Ａ及びＡ′がＡ１及びＡ′１を表わす場合又は、Ａ及びＡ′がＡ２すなわちＣＨＯ基又はＣＯＣＨ３基を表わし、Ｂ２及びＢ′２が
【化４】
0004431853.tif 000102
を表わす場合、単結合を表わすか、
・  又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わしＢ２及びＢ′２がＲ１を表わす場合、
【化５】
0004431853.tif 000103
の構造式をもつ原子団、又は
【化６】
0004431853.tif 000104
の構造式をもつ原子団を表わし、（なおここで（ａ）はＺに向かう結合を表わし（ｂ）は窒素原子に向かう結合を表わす）
−  Ｚは、場合によっては単数又は複数の多重結合及び／又は単数又は複数のヘテロ原子Ｏ及び／又はＳ及び／又は単数又は複数の芳香族環の挿入を伴う、Ｃ６〜Ｃ２１特にＣ１３〜Ｃ２１のアルキル基を表わす、ただしｎ＝３又は４で、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わし、ＺがＣ６〜Ｃ１０アルキル基を表す場合、Ｒ１′はＨ又はＣ１若しくはＣ２のアルキル基ではない、
薬物前駆体、及びこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
一般構造式（ＩＩ）
【化７】
0004431853.tif 000105
（Ｒ１，Ｒ′１，Ｗ，ｎ及びＺは請求項１に定義された通りである）
を満たすハロアルキルアミンであることを特徴とする、請求項１に記載の前駆体。
【請求項３】
ＺがＣ１３〜Ｃ２１のアルキル基を表わすことを特徴とする請求項１または２に記載の前駆体。
【請求項４】
Ｚが−（ＣＨ２）16−基を表わすことを特徴とする請求項３に記載の前駆体。
【請求項５】
Ｒ１がメチル基であることを特徴とする請求項２〜４のいずれか１項に記載の前駆体。
【請求項６】
Ｒ１がメチル基であり、Ｒ′１が水素原子又はメチル基であり、Ｗが塩素原子であることを特徴とする請求項２〜５のいずれか１項に記載の前駆体。
【請求項７】
塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ジ（５−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミン又は塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ジ（４−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミンの中から選択されることを特徴とする請求項２〜６のいずれか１項に記載の前駆体。
【請求項８】
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２及びＺが請求項１に定義された通りである、
【化８】
0004431853.tif 000106
という一般構造式（ＩＩＩ）又は
【化９】
0004431853.tif 000107
という一般構造式（ＩＶ）又は
【化１０】
0004431853.tif 000108
という一般構造式（Ｖ）を満たすチアゾリウム前駆体であることを特徴とする請求項１に記載の前駆体。
【請求項９】
ＲａがＲＣＯ基を表わすものとして一般構造式（ＩＩＩ）を満たすことを特徴とする請求項８に記載の前駆体。
【請求項１０】
Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−チオベンゾイル−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（ｐ−ジエチルアミノメチルフェニル−カルボキシ）チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（ｐ−モルホリノ−メチルフェニルカルボキシ）−チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−チオベンゾイル−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１６−ジアミノヘキサデカン、および
Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジ［1（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサチアン−４−イリデン）エチル］１，１２−ジアミノドデカン、
の中から選択されることを特徴とする請求項９に記載の前駆体。
【請求項１１】
ＲａがＲＳ−であることを特徴とする請求項８に記載の前駆体。
【請求項１２】
Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−テトラヒドロフルフリル−メチルジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピル−ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−ベンジル−ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、および
Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−エテニル］−１，１２−ジアミノドデカン、
の中から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の前駆体。
【請求項１３】
一般構造式（ＩＶ）を満たしかつ、２，１７−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾイル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６−ジエン、
２，１７−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾイル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６−ジエン、
エチル  ３，１８−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルジアミノ−４，１７−Ｓ−チオベンゾイル−エイコサ−３，１７−ジエンジオエート、および
エチル  ３，１８−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−４，１７−Ｓ−チオベンゾイル−エイコサ−３，１７−ジエンジオエート、の中から選択されることを特徴とする請求項８に記載の前駆体。
【請求項１４】
一般構造式（Ｖ）を満たし、２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−１，１６−Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ−１，１５−ジエンおよび２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミル−Ｎ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−１，１６−Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ−１，１５−ジエン、の中から選択されることを特徴とする請求項８に記載の前駆体。
【請求項１５】
【化１１】
0004431853.tif 000109
という一般構造式（ＶＩ）を満たす、請求項８〜１４のいずれか１項に記載のチアゾリウム前駆体に対応する環化誘導体において、
式中、
・  Ｒｂは、Ｒ１又はＴを表わし、Ｔは、
【化１２】
0004431853.tif 000110
という構造式の基を表わし、ただしＲｃ、Ｒｄ、Ｒ２及びＲ３がメチル基である場合、または、一方ではＲｃおよびＲｄおよび他方ではＲ２およびＲ３が一緒に６個の炭素原子を有する芳香環を形成する場合、ＺはＣ６〜Ｃ８アルキル基ではない、
・  Ｒｄは、Ｒ２又はＰを表わし、Ｐは、
【化１３】
0004431853.tif 000111
という構造式の基を表わし、
・  Ｒｃは、Ｒ３又はＵを表わし、Ｕは、
【化１４】
0004431853.tif 000112
という構造式の基を表わし、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＺは請求項１で定義づけした通りであり、
又ここで、Ｒｃ＝Ｒ３及びＲｄ＝Ｒ２である場合Ｒｂ＝Ｔであり；Ｒｃ＝Ｒ３及びＲｂ＝Ｒ１である場合Ｒｄ＝Ｐであり；Ｒｂ＝Ｒ１及びＲｄ＝Ｒ２である場合Ｒｃ＝Ｕである、環化誘導体。
【請求項１６】
二臭化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム］である、請求項８〜１４のいずれか１項に記載のチアゾリウム前駆体に対応する環化誘導体。
【請求項１７】
一般構造式（ＶＩ）のチアゾール誘導体の塩基性媒質での反応を含むことを特徴とする、請求項８に記載の一般構造式（ＩＩＩ）〜（ＩＶ）のチアゾリウム前駆体を得る方法。
【請求項１８】
Ｒa＝ＲＣＯである化合物を得るために、ＲＣＯＲ′誘導体と一般構造式（ＶＩ）のチアゾリウム誘導体を反応させ（なおここでＲは請求項１で定義づけした通りでありＲ′はハロゲン原子である）、Ｒa＝ＲＳである化合物を得るために、チオ硫酸塩誘導体ＲＳ２Ｏ３Ｎａと一般構造式（ＶＩ）の前記チアゾリウム誘導体を反応させることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
一般構造式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、有機溶媒中で還流下にジハロゲン化アルキルと、適切に置換されたチアゾール誘導体とを反応させ、その後チアゾリウム環の開環が塩基性媒質中及びＲ−ＣＯＣｌ又はＲ−Ｓ２Ｏ３Ｎａの作用によって行なわれること、
−  Ｚ鎖内に１つの酸素を有する一般構造式（ＩＶ）の化合物を得るために、
【化１５】
0004431853.tif 000113
という一般構造式（ＶＩＩ）のチアゾール誘導体を、塩基性媒質中でジハロゲン化アルカンと反応させ、次にＲ１Ｘを加え、ここで有利には、Ｒ１の固定によりチアゾールの窒素原子の第４級化物を得るのに充分な時間、溶媒特にエタノールといったようなアルコールの中で反応媒質が還流に付され、その後チアゾリウム環の開環体が塩基性媒質中で、Ｒ−ＣＯＣｌ又はＲ−Ｓ２Ｏ３Ｎａの作用によって得られること、
−  Ｚ鎖中に酸素を含まない一般構造式（ＩＶ）の化合物を得るために、まず第１にＮａＨとアセト酢酸アルキルの反応とそれに続くアルキル化及びジハロゲノアルカンの添加によって、
【化１６】
0004431853.tif 000114
という構造の化合物を合成し、得られた化合物は次に２臭素化され、その後チオホルムアミドが添加され、数日間の還流後Ｒ１Ｘが添加され、こうして数日間の新たな還流の後にチアゾリウムが導かれることになり、その後該チアゾリウムの開環が塩基性媒質中で、Ｒ−ＣＯＣｌ又はＲ−Ｓ２Ｏ３Ｎａを作用させることによって実施されること、
−  Ｚ鎖中に酸素を含まない一般構造式（Ｖ）の化合物を得るために、化合物Ｚ（ＣＯ−ＣＨ２Ｘ）２をＣＨ（＝Ｓ）ＮＨ２と反応させ、次にＲ１Ｘを添加し、その後チアゾリウム環の開環が塩基性媒質中で、Ｒ−ＣＯＣ１又はＲ−Ｓ２Ｏ３Ｎａを加えることによって実施されること、
を特徴とする請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
【化１７】
0004431853.tif 000115
という構造式のアミノアルコールをα，ω−ジハロゲン化アルキルＸ−Ｚ−Ｘによりアルキル化する段階を含んで成り、これによりＷ基をリリースさせる能力をもつ化合物によって処理されたビス−アミノアルコールが導かれることを特徴とする請求項１に記載のハロアルキルアミンの取得方法。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの前駆体又は下記一般構造式（ＶＩ）を満たすチアゾリウム前駆体に対応する少なくとも１つの環化誘導体の有効量を、不活性薬学ビヒクルと組み合せて内含していることを特徴とする、医薬組成物。
【化１８】
0004431853.tif 000116
［式中、
・  Ｒｂは、Ｒ１又はＴを表わし、Ｔは、
【化１９】
0004431853.tif 000117
という構造式の基を表わし、ただし、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ２及びＲ３がメチル基である場合、ＺはＣ６〜Ｃ８アルキル基ではない、
・  Ｒｄは、Ｒ２又はＰを表わし、Ｐは、
【化２０】
0004431853.tif 000118
という構造式の基を表わし、
・  Ｒｃは、Ｒ３又はＵを表わし、Ｕは、
【化２１】
0004431853.tif 000119
という構造式の基を表わし、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＺは請求項１で定義づけした通りであり、
又ここで、Ｒｃ＝Ｒ３及びＲｄ＝Ｒ２である場合Ｒｂ＝Ｔであり；Ｒｃ＝Ｒ３及びＲｂ＝Ｒ１である場合Ｒｄ＝Ｐであり；Ｒｂ＝Ｒ１及びＲｄ＝Ｒ２である場合Ｒｃ＝Ｕである］
【請求項２２】
特にヒト又は動物におけるマラリア又はバベシア症といった感染性疾患の治療のための薬剤を製造するための、下記一般構造式（Ｉ）のビス第４級アンモニウム塩及びこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩の利用。
【化２２】
0004431853.tif 000120
［式中、
・  Ａ及びＡ′は、互いに同一又は異なるものであり、
・  それぞれ
【化２３】
0004431853.tif 000121
という式の、Ａ１及びＡ′１基を表わすか、〔なおここでｎは２〜４の整数であり、Ｒ′１は水素原子、場合によってはアリール基（特にフェニル基）によって置換されるＣ１〜Ｃ５のアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基（ここでアルキルは１〜５個のＣを含む）又はアリールオキシ基（特にフェノキシ基）を表わし；Ｗは塩素、臭素又はヨウ素の中から選ばれたハロゲン原子又はトシル基ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３，メシチル基ＣＨ３ＳＯ３，ＣＦ３−ＳＯ３，ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３基といった離核性（nucleofuge）基を表わす〕
・  又はホルミル基ＣＨＯ又はアセチル基ＣＯＣＨ３を表わすＡ２基を表わし、
・  Ｂ及びＢ′は互いに同一又は異なるものであり、
・  Ａ及びＡ′がそれぞれＡ１及びＡ′１を表わす場合には、それぞれＢ１及びＢ′１基を表わす（Ｂ１及びＢ′１は、上述のＲ′１と同じ定義をもつが水素原子ではあり得ないＲ１基を表わす）か、
・  又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わす場合には、Ｂ２及びＢ′２をそれぞれ表わし、ここでＢ２又はＢ′２は、以上で定義された通りのＲ１基であるか又は
【化２４】
0004431853.tif 000122
の構造式をもつ原子団を表わし、
〔式中、Ｒａは、ＲＳ基又はＲＣＯ基（ここでＲは、場合によってはアミノ基および／または−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＭ（ＭはＣ１〜Ｃ３アルキル）基によって置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル基である）；フェニル基又はベンジル基（ここでフェニル基は、場合によっては少なくとも１つのＣ１〜Ｃ５アルキルまたはアルコキシ基（これらは場合によっては、アミノ基で置換される）か、又は窒素複素環又は酸素複素環、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭによって置換されている）；又は−ＣＨ２−飽和複素環（窒素および／または酸素を含有する５員又は６員環）を表わし；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基又は−ＣＨ２−ＣＯＯ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基を表わし；Ｒ３は、水素原子、場合によっては−ＯＨによって置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル基又はアルケニル基、リン酸塩原子団、アルコキシ基（ここでアルキルはＣ１〜Ｃ３にある）又はアリールオキシ；又はアルキル（又はアリール）カルボニルオキシ基を表わし；またはＲ２及びＲ３は一緒に５または６個の炭素原子をもつ１つの環を形成してもよい〕
−  αは、
・  Ａ及びＡ′がＡ１及びＡ′１を表わす場合又は、Ａ及びＡ′がＡ２すなわち−ＣＨＯ基又は−ＣＯＣＨ３基を表わし、Ｂ２及びＢ′２が
【化２５】
0004431853.tif 000123
を表わす場合、単結合を表わすか、
・又は、Ａ及びＡ′がＣＨＯ基を表わしＢ２及びＢ′２がＲ１を表わす場合、
【化２６】
0004431853.tif 000124
の構造式をもつ原子団、又は
【化２７】
0004431853.tif 000125
の構造式をもつ原子団を表わし、（なおここで（ａ）はＺに向かう結合を表わし（ｂ）は窒素原子に向かう結合を表わす）
−  Ｚは、場合によっては単数又は複数の多重結合及び／又は単数又は複数のヘテロ原子Ｏ及び／又はＳ及び／又は単数又は複数の芳香族環の挿入を伴う、Ｃ６〜Ｃ２１のアルキル基を表わし、ただしｎ＝３又は４で、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わし、ＺがＣ６〜Ｃ１０アルキル基を表す場合、Ｒ１′はＨ又はＣ１若しくはＣ２のアルキル基ではない］
【請求項２３】
経口、注射さらには直腸経由で投与可能であることを特徴とする、請求項２１に記載の薬学組成物。
【請求項２４】
経口、注射さらには直腸経由で投与可能であることを特徴とする、請求項２２の記載に従って製造された医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明の対象は、ビス第４アンモニウム塩前駆体及び、特に駆虫効果とりわけ抗マラリア効果を呈するプロドラッグとしてのその応用である。
【０００２】
【従来の技術】
寄生虫病特にマラリアは地理的に著しい広がりを見せている。
【０００３】
現在１００カ国以上の国にマラリアが存在し、２０億以上の人つまり世界の人口の半分以上の人が感染のリスクにさらされている。（世界におけるマラリアの現状については、Butler et al, Nature, １９９７，３８６，５３５〜５４０を参照のこと）。
【０００４】
アジア、アフリカそしてラテンアメリカでの（人間にとって致命的な種である）Plasmodium falciparum の化学耐性菌株の再蔓延はこれまでになく深刻な問題であり、これが現在利用可能な治療の効能を著しく制限している。
【０００５】
このようにして効力のある抗マラリア薬を入手することの緊急性が予測される。
【０００６】
これまでの研究作業において、本特許出願の共同発明人の幾人かは、寄生虫の繁殖を妨げる能力をもつ独創的な薬理学的モデルを開発してきた。合成された化合物は、１つのスペーサアームをもつビス第４アンモニウムタイプの構造を呈し、最も研究された化合物の１つは、
【化１８】
0004431853.tif 000002
【０００７】
という構造式を満たす１、１６−ヘキサデカメチレンビス−（Ｎ−メチルピロリジニウム）で構成されている。
この化合物を、以下Ｇ２５と呼ぶことにする（フランス特許第２７５１９６７号）。
【０００８】
この化合物を、以下Ｇ２５と呼ぶことにする。
【０００９】
かかる化合物は、それがぶり返しなくin vivoでひき起こす治癒を考慮すると、多大な利点を呈しているが、それでも経口投与によるその活性は、筋肉注射により観察されるものに比べ１００分の１以上も低いものである。
【００１０】
経口投与した場合に効力の増大を示す新しい化合物を求めて、研究努力を続けるに従って、発明人らは、先験的により容易に吸収可能であり、イオン化された形を呈する活性薬物をin vivoで生成する能力をもつ中性プロドラッグの製作に基づく戦略を検討するに至った。
【００１１】
驚くべきことに、これらの研究作業は、生物学的利用能の高い活性薬物をin vivoで生成する、高い駆虫活性を備えかつ容易に吸収可能な、効力の高いビス第４アンモニウム塩プロドラッグの開発を可能にした。
【００１２】
従って、本発明は、経口投与も可能である抗マラリア活性の高い新しい中性誘導体ならびにin vivoで産生されるイオン化された代謝産物を供給することを目的とする。
【００１３】
本発明は、同様にこれらのプロドラッグの合成方法をも目的としている。
【００１４】
さらにもう１つの態様によると、本発明は、寄生虫病特に動物又は人間のマラリア及びバベシア症の治療のために利用可能な薬剤の有効成分の作製のためにこれらのプロドラッグの特性を利用することを目的としている。
【００１５】
【発明の構成】
本発明に従った、抗マラリア効果をもつ薬物前駆体は、それがビス第４アンモニウム塩を生成する能力を持つ製品であること及び、
【化１９】
0004431853.tif 000003
【００１６】
という一般構造式を満たすことを特徴とし、式中、
−  Ａ及びＡ′は、互いに同一又は異なるものであり、
・   それぞれ
【化２０】
0004431853.tif 000004
【００１７】
という式の、Ａ１及びＡ′１基を表わすか、〔なおここでｎは２〜４の整数であり、Ｒ′１は水素原子、場合によってはアリール基（特にフェニル基）によって置換されるＣ１〜Ｃ５のアルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ（ここでアルキル基は１〜５Ｃを含む）又はアリールオキシ（特にフェノキシ）を表わし；Ｗは塩素、臭素又はヨウ素の中から選ばれたハロゲン原子又はトシル基ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３，メシチル基ＣＨ３−ＳＯ３，ＣＦ３−ＳＯ３，ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３といった離核性基を表わす〕
・  又はホルミル基ＣＨＯ又はアセチル基ＣＯＣＨ３を表わすＡ２基を表わし、
−  Ｂ及びＢ′は互いに同一の又は異なるものであり、
・  Ａ及びＡ′がそれぞれＡ１及びＡ′１を表わす場合には、それぞれＢ１及びＢ′１基を
表わす（Ｂ１及びＢ′１は、上述のＲ′１と同じ定義をもつが水素原子ではあり得ない基Ｒ１を表す）か、
・  又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わす場合、Ｂ２及びＢ′２をそれぞれ表わし、ここでＢ２又はＢ′２は、以上で定義された通りのＲ１基であるか又は
【化２１】
0004431853.tif 000005
【００１８】
の構造式をもつ原子団を表わし、〔式中、−Ｒａは、ＲＳ−基又はＲＣＯ基（ここでＲは、場合によっては単数又は複数のヒドロキシ又はアルコキシ（又はアリールオキシ）原子団又はアミノ基及び／又は−ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ（ＭはＣ１〜Ｃ３のアルキル）によって置換されているＣ１〜Ｃ６特にＣ１〜Ｃ５の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基である）；フェニル又はベンジル基（ここで該当する場合フェニル基はそれ自体場合によって１つのアミノ基で置換されるＣ１〜Ｃ５の少なくとも１つのアルキル又はアルコキシ基によってか又は窒素複素環又は酸素複素環、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭによって置換されている）；又は−ＣＨ２−窒素複素環又は−ＣＨ２−酸素複素環（５員又は６員環）を表わし；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基又は−ＣＨ２−ＣＯＯ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基を表わし；Ｒ３は、水素原子、場合によっては−ＯＨによって置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル又はアルケニル基、リン酸塩原子団、アルコキシ基（ここでアルキル基はＣ１〜Ｃ３にある）又はアリールオキシ；又はアルキル（又はアリール）カルボニルオキシ基を表わし；またＲ２及びＲ３は一緒に５又は６個の炭素原子をもつ１つの環を形成し；Ｒ及びＲ３は連結されて５〜７個の原子（炭素、酸素、硫黄）の一環を形成でき〕
−  αは、
・  Ａ及びＡ′がＡ１及びＡ′１を表わす場合又は、Ａ及びＡ′がＡ２すなわち−ＣＨＯ基又は−ＣＯＣＨ３基を表わし、Ｂ２及びＢ′２が
【化２２】
0004431853.tif 000006
【００１９】
を表わす場合、単結合を表わすか、
・  又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わしＢ２及びＢ′２がＲ１を表わす場合、
【化２３】
0004431853.tif 000007
【００２０】
の構造式をもつ原子団、か又は
【化２４】
0004431853.tif 000008
【００２１】
の構造式をもつ原子団を表わし、（なおここで（ａ）はＺに向かう結合を表わし（ｂ）は窒素原子に向かう結合を表わす）
−  Ｚは、場合によっては単数又は複数の多重結合及び／又は単数又は複数のヘテロ原子Ｏ及び／又はＳ及び／又は単数又は複数の芳香族環の挿入を伴う、Ｃ６〜Ｃ２１特にＣ１３〜Ｃ２１のアルキル基及びこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩を表わす。
【００２２】
相反する明記のないかぎり、本発明の製品を定義するために利用されているような「アリール」及び「芳香族」という語は、ピリジン、オキサゾール、チアゾール環といったような芳香族の性質をもつフェニル又はあらゆる環又は複素環を意味し、「アルケニル」は、単数又は複数の不飽和を有するアルキルを意味し、「アミノ基」は−ＮＨ２又はジアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アミノを意味し、多重結合は、２つの炭素原子間の不飽和（２重又は３重結合を意味する）。
【００２３】
本発明に従った化合物の好ましいグループは、
【化２５】
0004431853.tif 000009
【００２４】
という一般構造式（ＩＩ）を満たす、ビス第４アンモニウム塩の前駆体であるハロアルキルアミンで構成されている。
【００２５】
これらの化合物中、Ｒ１，Ｒ′１，Ｗ，ｎ及びＺは以上で定義された通りである。
【００２６】
これらの化合物の好ましい系統群において、ＺはＣ１３〜Ｃ２１のアルキル基を表わす。
【００２７】
好ましい誘導体においては、Ｚは−（ＣＨ２）16基を表わす。
【００２８】
この系統群のサブグループにおいては、Ｒ１は有利にはメチル基である。
【００２９】
もう１つのサブグループにおいては、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ′１は水素原子又はメチル基であり、Ｗは塩素原子である。
【００３０】
特に好ましい化合物は、ニ塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（５−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミン、又はニ塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（４−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミンの中から選択されている。
【００３１】
本発明に従った化合物のもう１つの好ましいグループは、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３及びＺが請求項１に定義された通りであるものとして、
【化２６】
0004431853.tif 000010
【００３２】
という一般構造式（ＩＩＩ）
を満たすアゾリウム前駆体で構成されている。
【００３３】
この系統分の好ましいサブグループにおいては、Ｒａは、基ＲＣＯ−を表わす。特に好ましい化合物は以下の中から選ばれる：
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−チオベンゾイル−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（例中ではＴＥ４ｃと呼ばれる）、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（Ｐ−ジエチルアミノメチルフェニル−カルボキシ）チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＥ４ｆ）、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（Ｐ−モルホリノ−メチルフェニルカルボキシ）−チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＥ４ｇ）、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−チオベンゾイル−４−メトキシブト−１−エニル］−１、１６−ジアミノヘキサデカン（ＴＥ８）、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサチアン−４−イリデン）エチル］１，１２−ジアミノドデカン（ＴＥ３）。
【００３４】
もう１つの好ましいサブグループにおいては、Ｒａは、ＲＳ−である。特に好ましい化合物は以下のものの中から選ばれる。
【００３５】
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−テトラヒドロフルフリルーメチルジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ３ａ）、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピル−ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ３ｂ）、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−ベンジル−ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ３ｃ）、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ３ｄ）、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ４ｂ）、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−エテニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ６ｂ）。
【００３６】
本発明に従ったもう１つの好ましいグループは、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ１及びＺが以上で定義づけされた通りであるものとして、
【化２７】
0004431853.tif 000011
【００３７】
という一般構造式（ＩＶ）を満たすチアゾリウム塩前駆体によっても構成されている。
【００３８】
特に好ましい化合物は、
２，１７−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾイル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６−ジエン（ＴＥ９）、
２，１７（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾイル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６−ジエン（ＴＥ１０）、
エチル３，１８（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチルジアミノ−４，１７−Ｓ−チオベンゾイル−エイコサ−３，１７−ジエンジオエート（ＴＥ１２）、
エチル３，１８−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−４，１７−Ｓ−チオベンゾイル−エイコサ−３，１７−ジエンジオエート（ＴＥ１３）、
の中から選択されている。
【００３９】
本発明に従った化合物のもう１つの好ましいグループはさらに、Ｒａ、Ｒ３Ｒ１及びＺが以上で定義づけされた通りとして、
【化２８】
0004431853.tif 000012
【００４０】
という構造式（Ｖ）を満たすチアゾリウム前駆体により構成されている。
【００４１】
特に好ましい化合物は、
２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−１，１６−Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ−１，１５−ジエン（ＴＥ１５）、
２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−１，１６−Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ−１，１５−ジエン（ＴＥ１６）、
の中から選択されている。
【００４２】
本発明に従った前駆体は、場合によっては塩の形を呈する。一例としては、塩酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩又は乳酸塩を挙げることができる。本発明は同様に、以上で定義したチアゾリウム前駆体から生成された環化誘導体をも目的としている。
【００４３】
これらの誘導体は、
【化２９】
0004431853.tif 000013
【００４４】
という一般構造式（ＶＩ）を満たし、
式中、
・  Ｒｂは、Ｒ１又はＴを表わし、Ｔは、
【化３０】
0004431853.tif 000014
【００４５】
という構造式の基を表わし、
・  Ｒｄは、Ｒ２又はＰを表わし、Ｐは、
【化３１】
0004431853.tif 000015
【００４６】
という構造式の基を表わし、
・  Ｒｃは、Ｒ３又はＵを表わし、Ｕは、
【化３２】
0004431853.tif 000016
【００４７】
という構造式の基を表わし、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＺは以上で定義づけした通りである。
【００４８】
又ここで、Ｒｃ＝Ｒ３及びＲｄ＝Ｒ２である場合Ｒｂ＝Ｔであり；Ｒｃ＝Ｒ３及びＲｂ＝Ｒ１である場合Ｒｄ＝Ｐであり；Ｒｂ＝Ｒ１及びＲｄ＝Ｒ２である場合Ｒｃ＝Ｕである。
【００４９】
本発明に従うと、以上で定義した一般構造式（ＩＩＩ）〜（ＩＶ）のチアゾリウム前駆体は、実施例中で示されているように、構造式（ＶＩ）のチアゾール誘導体の塩基性媒質での反応を含むことを特徴とする方法により得ることができる。
【００５０】
有利には、Ｒa＝ＲＣＯ−を得るために、ＲＣＯＲ′誘導体と構造式（ＶＩ）のチアゾリウム誘導体を反応させ（なおここでＲは以上で定義づけした通りであり、Ｒ′はハロゲン原子である）、Ｒa＝ＲＳ−を得るために、チオ硫酸塩誘導体ＲＳ２Ｏ３Ｎａと構造式（ＶＩ）の前記チアゾリウム誘導体を反応させる。
【００５１】
チアゾリウム塩のＮ二量化（Ｎ−duplicated）系列は、有機溶媒中で還流下にジハロゲン化アルキルと、適切に置換されたチアゾール誘導体と反応させることによって、一般に得られる。
【００５２】
Z鎖内に１つの酸素を有するチアゾール環の炭素Ｃ５上で二量化されたＣ系列は、
【化３３】
0004431853.tif 000017
【００５３】
という一般構造式のチアゾール誘導体を、塩基性媒質中でジハロゲン化アルカンと反応させ、次にＲ１Ｘを加えることによって得られ、ここで有利にはＲ１の固定によりチアゾールの窒素原子の第４級化物を得るのに充分な時間、溶媒特にエタノールといったようなアルコールの中で反応媒質が還流に付される。
【００５４】
チアゾリウム環の開環は次に塩基性媒質中で、そしてＲ−ＣＯＣｌ又はＲＳ−２Ｏ３Ｎａの作用によって実施される。
【００５５】
チアゾール環の炭素５上でＣ二量化され、Z鎖中に酸素をもたない系列を得るためには、まず第１に約０℃の温度で有機溶媒中でのＮａＨとアセト酢酸アルキルの反応によって
【化３４】
0004431853.tif 000018
【００５６】
という構造の化合物を合成し、その後形成された化合物を例えばアルキルリチウムによってアルキル化し、反応媒質にジハロゲノアルカンを添加する。
【００５７】
得られた化合物は約０℃の温度で臭素を添加することによって２臭素化され、その後チオホルムアミドが添加され、数日間還流下に放置される。Ｒ１Ｘを反応混合物に添加し、その後この混合物を数日間還流に付すことによってチアゾリウムが得られ、該チアゾリウムの開環はその後塩基性媒質中で実施される。
【００５８】
チアゾール環の炭素Ｃ４上でＣ二量化され、Z鎖中に酸素を含まない系列を得るためには、化合物Ｚ（ＣＯ−ＣＨ２Ｘ）２をＣＨ（＝Ｓ）ＮＨ２と反応させ、次にＲ１Ｘを添加する。
【００５９】
本発明は同様に、一般構造式（ＩＩ）を満たすハロアルキルアミンの取得方法をも目的とする。この方法は、
【化３５】
0004431853.tif 000019
【００６０】
という構造式のアミノアルコールをα，ω−ジハロゲン化アルキルＸ−Ｚ−Ｘによりアルキル化することを特徴とし、これによりＷ基をリリースさせる能力をもつ化合物によって処理されたビス−アミノアルコールが導かれる。
【００６１】
アミノアルコールのアルキル化は例えば、アミノアルコールがハロゲン化物に比べて大幅に超過している（約２.１／１）状態で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でエタノール中で、構造式Ｃｌ−Ｚ−Ｃｌのα，ω−ニ塩化アルキルを用いて実施される。得られたビス−アミノアルコールは次に、ＷがＣｌを表わす化合物を得るため、ジクロロメタンの中で例えば塩化チオニルでありうる、Ｗをリリースする能力をもつ化合物によってか、又はＷ＝ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３−である化合物を得るため例えば塩化トシルといったスルフォン酸塩化物によって処理される。
【００６２】
寄生虫特にPlasmodiumに対する本発明の製品の活性研究は、それがin vitroで強い活性をもつことを示した。
【００６３】
かくしてIC50（寄生虫の５０％を阻害する濃度）の値は、P. falciparum に対し約ｎＭである。
【００６４】
従って、本発明は、医薬組成物の作製のための、本発明の前駆体及びチアゾリウム環化化合物の利用を目的としている。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、以下に定義した通りの少なくとも１つの前駆体、又は不活性薬学ビヒクルと組み合せた少なくとも１つのチアゾリウム環化化合物、若しくは少なくとも１つのチアゾリウム環化化合物自体を有効量だけ内含していることを特徴とする。
【００６６】
本発明は同様に、特にヒト又は動物におけるマラリア又はバベシア症といった感染性疾患の治療のための薬剤を製造するための、前記前駆体のうちの少なくとも１つの、又は前記チアゾリウム環化化合物のうちの少なくとも１つの利用をも目的とする。
【００６７】
これらの組成物は、場合によって、もう１つの薬剤の有効成分をも内含している。特に、薬理学的相乗作用又は耐性回避のためのその他の抗マラリア薬（例えばリソソームトロープ、アトヴァクオン, 薬酸代謝拮抗薬又は抗フォリン酸剤又はアルテミシニン又はその誘導体の１つ）とそれらを組み合せることが挙げられる。
【００６８】
同様に、その同化を容易にする化合物と組み合せた状態でそれらを利用するのも有利である。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、さまざまな形態、より特定的には経口又は注射さらには直腸経由で投与可能である。
【００７０】
経口投与のためには、圧縮錠、丸剤、錠剤、ゼラチン嚢、液滴を用いることができる。
【００７１】
その他の投与形態としては、無菌の又は殺菌可能な溶液から作製された、静脈内、皮下又は筋内注射溶液が含まれる。同様に、懸濁液又は乳剤であることも考えられる。
【００７２】
同様に、その他の投与形態として座薬を利用することもできる。
【００７３】
本発明の組成物は、人間及び動物における感染性疾患、特にマラリア又はバベシア症の治療のために特に適している。
【００７４】
一例を挙げると、人間において利用可能な薬量は、以下の用量に対応する：かくして、例えば、体重１kgにつき０.０２〜８０mgを１回で又は数回に分けて患者に投与する。
【００７５】
本発明はさらに、有効成分として以上に定義したチアゾリウム前駆体を内含する生物学的試薬をも目的としている。
【００７６】
これらの試薬は、場合によって駆虫活性についての研究において基準又は尺度として利用することができる。
【００７７】
【発明の実施の形態】
本発明のその他の特徴及び利点は、チアゾリウム前駆体の取得及びそれらの駆虫活性の研究に関する以下の実施例において明らかとなることだろう。これらの実施例においては、図１〜８が参照される。
【００７８】
実施例中に示されているさまざまな式において、置換基は以上に示した意味を示し、Ｘは対（counter）イオンを表わす。
【００７９】
Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｈ又はφ＝Ｃ６Ｈ５−、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルフォキシド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｂｕ＝ブチル。
【００８０】
Ｉ．チアゾリウム前駆体の合成
Ａ．二硫化物（ＴＳ）プロドラッグの合成
【００８１】
【式１】
0004431853.tif 000020
【００８２】
一般作業様式：
ａ）  チオ硫酸アルキル（Bunte 塩) の合成
３０mmolesのハロゲン化誘導体を１５ｍＬのエタノール中に溶解させ、最小限の水の中にチオ硫酸ナトリウム５ｇ（３０mmol）を添加する。混合物を５日間還流加熱する。溶液を濃縮乾固させ、得られた粗製残渣を精製無しで利用する。
【００８３】
ｂ）  ニ硫化物の合成
１０ｍＬの水中にチアゾリウム薬物２.６mmoleを溶解させる。０.６ｇのＮａＯＨ，次に１０ｍＬのＣＨＣｌ３を添加し、混合物を１０分間勢いよく撹拌する。その後、先に得たチオ硫酸アルキル７.８mmolesを滴下により添加し、混合物を２時間大気温で攪拌する。有機相を分離し、５％のＨＣｌ溶液で洗浄する。その後、ＮａＨＣＯ３溶液によりこの有機相を中和させ、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮させる。得られた油を、シリカゲル上でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９.５／０.５）混合物によって溶出させて精製する。
【００８４】
１．  Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−テトラヒドロ−フルフリルメチルジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ３ａ）の合成
ａ）  チオ硫酸テトラヒドロフルフリルメチルの調製。
【００８５】
上述の一般作業様式の§ａに従い、塩化テトラヒドロフルフリルから出発して実施される。
【００８６】
【数１】
0004431853.tif 000021
【００８７】
ｂ）  ＴＳ３ａの合成
上述の一般作業様式の§ｂに従い、Ｔ３（後述するその調製を参照のこと）及び先に得たBunte塩から出発して黄色みがかった油を得る。
【００８８】
【数２】
0004431853.tif 000022
【００８９】
２．  Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピル−ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ３ｂ）の合成
ａ）  チオ硫酸プロピルの調製
上述の一般作業様式の§ａに従って臭化プロピルから出発して実施する。
【００９０】
【数３】
0004431853.tif 000023
【００９１】
ｂ）  ＴＳ３ｂの調製
上述の一般作業様式の§ｂに従い、Ｔ３（後述するその調製を参照のこと）及び先に得たBunte塩から出発して黄色みがかった油を得る。
【００９２】
【数４】
0004431853.tif 000024
【００９３】
３．  Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−ベンジル−ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ３ｃ）の合成
ａ）  チオ硫酸ベンジルの調製。
【００９４】
上述の一般作業様式の§ａに従い、臭化ベンジルから出発して実施される。
【００９５】
【数５】
0004431853.tif 000025
【００９６】
ｂ）  ＴＳ３ｃの合成
上述の一般作業様式の§ｂに従い、Ｔ３（後述するその調製を参照のこと）及び先に得たBunte塩から出発して黄色みがかった油を得る。
【００９７】
【数６】
0004431853.tif 000026
【００９８】
４．  Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ３ｄ）の合成
ａ）  チオ硫酸２−ヒドロキシエチルの調製。
【００９９】
上述の一般作業様式の§ａに従い、２−クロロエタノールから出発して実施される。
【０１００】
【数７】
0004431853.tif 000027
【０１０１】
ｂ）  ＴＳ３ｄの合成
上述の一般作業様式の§ｂに従い、Ｔ３（後述するその調製を参照のこと）及び先に得たBunte塩から出発して黄色みがかった油を得る。
【０１０２】
【数８】
0004431853.tif 000028
【０１０３】
５．  Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ４ｂ）の合成
上述の一般作業様式の§ｂに従い、Ｔ４（後述するその調製を参照のこと）及びチオ硫酸プロピルから出発して黄色みがかった油を得る。
【０１０４】
【数９】
0004431853.tif 000029
【０１０５】
６．   Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−エテニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ６ｂ）の合成
上述の一般作業様式の§ｂに従い、Ｔ６（後述するその調製を参照のこと）及びチオ硫酸プロピルから出発して黄色みがかった油を得る。
【０１０６】
【数１０】
0004431853.tif 000030
【０１０７】
【化３６】
0004431853.tif 000031
【０１０８】
【表１】
0004431853.tif 000032
【０１０９】
Ｂ．チオエステル（ＴＥ）プロドラッグの合成
【０１１０】
【式２】
0004431853.tif 000033
【０１１１】
一般作業様式：
３.１５mmolesのチアゾリウム塩を１０ｍＬの水中に懸濁させ、０.７５ｇ（６当量）のＮａＯＨを添加する。得られた溶液を１５分間磁気撹拌下に放置する。その後、２０ｍＬのＣＨＣｌ３中に溶解した状態の９.６mmoles（３当量）の酸塩化物を滴下により添加し、反応混合物を３時間大気温で攪拌する。有機相を分離し、ＮａＣｌ飽和水中で洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発器で濃縮させる。得られた残渣をシリカゲル上で精製する（溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）。
【０１１２】
１．Ｎ二量化系列のチオエステル誘導体の合成（化合物ＴＥ４ａ−ｊ，ＴＥ３及びＴＥ８）。
【０１１３】
【化３７】
0004431853.tif 000034
【０１１４】
【表２】
0004431853.tif 000035
【０１１５】
１．１．  Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−チオベンゾイル−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＥ４ｃ）の合成
上述の作業様式に従い、Ｔ４から出発し、塩化ベンゾイルを利用して白色粉末を得る（収量  （Ｒｄｔ）＝７０％）
【数１１】
0004431853.tif 000036
【０１１６】
１．２．  Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（ｐ−ジエチルアミノメチルフェニルカルボキシ）−チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＥ４ｆ）の合成
ａ）  α−ジエチルアミノ−パラトルイル酸の合成
１ｇ（１当量）のα−クロロパラトルイル酸と１.２２ｍＬ（２当量）のジエチルアミンを３０ｍＬのアセトニトリル中で溶解させる。反応混合物を４８時間還流に付す。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ６０／４０，その後純粋ＭｅＯＨ）で精製する。製品は、ヘキサン中で沈殿させた後白色粉末の形で得られる（収量＝６３％）。
【０１１７】
【数１２】
0004431853.tif 000037
【０１１８】
ｂ）  α−ジエチルアミノパラトルイル酸の塩化物の合成
０.３ｇ（１.４５mmol）のα−ジエチルアミノパラトルイル酸をＣＨＣｌ３１０ｍＬ中に入れ、０.３２ｍＬのＳＯＣｌ２を添加する。溶液を１２時間還流に付す。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエチルエーテル中で再結晶させる。３２３mgの製品をその塩酸塩の形で得る（収量＝８５％）。ＭＳ  ＥＳ＋：ｍ／ｅ ２２６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋，１００），２２８（〔Ｍ＋Ｈ〕＋，３０）。
【０１１９】
ｃ）  （塩酸塩の形での）ＴＥ４ｆの合成
０.７ｇ（０.９５mmol）のＴ４を１０ｍＬの水中に懸濁させ、０.２３ｇ（５.７１mmol）のＮａＯＨを添加する。得られた溶液を１５分間磁気撹拌下に放置する。その後、２０ｍＬのＣＨＣｌ３中に溶解した状態のα−ジエチルアミノパラトルイル酸塩化物０.７５ｇ（２.８６mmol）及びトリエチルアミン０.４ｍＬ（２.８６mmol）を滴下により添加する。反応混合物を４時間大気温で攪拌する。有機相を分離し、水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮させる。得られた油をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィで精製する（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５，その後純粋ＭｅＯＨ）。塩酸塩は、３時間０℃でエーテル中の塩基の溶液に気体ＨＣｌを吹き込むことによって得られる。この塩は、泡状沈殿物の形で得られる。（収率＝５４％）
【数１３】
0004431853.tif 000038
【０１２０】
１．３．  Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（ｐ−モルホリノ−メチルフェニルカルボキシ）−チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＥ４ｇ）の合成
ａ）  α−モルフォリノパラトルイル酸の合成
４.０４ｇ（１当量）のα−クロロパラトルイル酸と４.１３ｇ（２当量）のモルフォリンを１５０ｍＬのトルエン中で溶解させる。反応混合物を２４時間還流に付す。モルフォリンの塩酸塩をブフナー上での高温ろ過によって除去する。製品は、ろ液中で大気温で結晶化する。ろ過と乾燥の後、白色粉末の形で３.６３ｇの製品が得られる（収量＝７０％）。
【０１２１】
【数１４】
0004431853.tif 000039
【０１２２】
ｂ）  α−モルフォリノパラトルイル酸の塩化物の合成
２.３３ｇのα−モルフォリノパラトルイル酸を、ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ中に入れ、３.７６ｇのＳＯＣｌ２を添加する。均一でない溶液を４８時間還流に付す。得られた白色沈殿物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し乾燥させる。２.６５ｇの製品が得られる（収量：７０％）
【数１５】
0004431853.tif 000040
【０１２３】
ｃ）（二シュウ酸塩ＴＥ４ｇｏ又は二酒石酸塩ＴＥ４ｇｔの形での）ＴＥ４ｇの合成
１.０８ｇのＴ４を１０ｍＬの水中に懸濁させ、０.３７ｇ（６当量）のＮａＯＨを添加する。得られた溶液を１５分間撹拌下に放置する。その後、２０ｍＬのＣＨＣｌ３中に溶解した状態のα−モルフォリノパラトルイル酸塩化物の塩酸塩１.１５ｇ（３当量）及び０.４２ｇのトリエチルアミンを滴下により添加する。反応混合物を３時間大気温で攪拌する。有機相を抽出し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮させる。得られた残渣をエーテル及び水の中に再度取込む。有機相を抽出し、水で２回洗浄し、その後ＭｇＳＯ４上で乾燥させ濃縮する。得られた油を最少量のエーテル中に再度取込み、シュウ酸０.４１ｇを含むエーテル溶液に添加する。白色沈殿物が直ちに形成される（ＴＥ４ｇｏ：収量＝８０％）。
【０１２４】
２当量の酒石酸（＋）を含む水溶液（１Ｎ）に１つの油状物サンプル（７.７ｇ）を溶解させる。溶液を濃縮乾固させる。残渣をエタノール中に溶解させ、溶液を再度蒸発させる。発泡状固体（ＴＥ４ｇｔ，融点（ｐｆ）：８２〜８５℃）が得られる。
【０１２５】
遊離塩基の特徴づけ：
【数１６】
0004431853.tif 000041
【０１２６】
１．４．  Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（ｐ−フタロイル）チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＥ４ｊ）の合成
上述の作業様式に従ってＴ４から出発し、ｐ−メトキシカルボニルベンゾイル塩化物を利用して白色粉末を得る（収量＝７６％）。
【０１２７】
【数１７】
0004431853.tif 000042
【０１２８】
１．５．  Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−チオベンゾイル−４−メトキシブト−１−エニル］−１、１６−ジアミノヘキサデカン（ＴＥ８）の合成
上述の一般作業様式に従って、二ヨウ化１、１６−ヘキサデカメチレンビス〔４−メチル−５−（２−メトキシエチル）チアゾリウム〕、Ｔ８から出発して、塩化ベンゾイルを利用することにより、黄色がかった油が得られる（収量＝７２％）。
【０１２９】
【数１８】
0004431853.tif 000043
【０１３０】
１．６．  Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサチアン−４−イリデン）エチル］１，１２−ジアミノドデカン（ＴＥ３）の合成
２.８mmoles（２ｇ）のチアゾリウム塩Ｔ３（二臭化１，１２−ドデカメチレンビス〔４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム〕を４.４ｍＬのエタノール中に溶解させ、１２.２mmol（４.５ｍＬ，４当量）のＮａＯＨ（１０％）を添加する。得られた溶液を１５分間磁気撹拌下に放置する。その後酢酸エチル中に溶解した状態の４−ニトロフェニルクロロホルメート６ｍＬ（１.１２ｇ，２当量）を滴下により添加し、反応混合物を２時間、大気温で撹拌する。酢酸エチルを添加する。有機相を水、酸性炭酸塩飽和溶液、水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発器で濃縮させる。得られた黄色油は、シリカゲル上で精製する（溶出剤ＣＨ２Ｃｌ２，その後１％，次に２％のＭｅＯＨを添加）。収量：２０％
【数１９】
0004431853.tif 000044
【０１３１】
２．Ｃ二量化系列のチオエステルの合成
２．１  アルキル鎖内に１つのＯを有する二量化化合物Ｃ５（ＴＥ９及びＴＥ１０）；
これらのプロドラッグは、前述の一般作業様式に従って合成される（式２）。
【０１３２】
二ヨウ化３，１０−ジオキサドデカメチレンビス〔５−〔１，４−ジメチル〕チアゾリウム〕Ｔ９、及び塩化Ｐ−メトキシベンゾイルから出発して、無色の油の形で、２，１７−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾイル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６−ジエン、ＴＥ９を得る。収量：６５％。
【０１３３】
【数２０】
0004431853.tif 000045
【０１３４】
二臭化３，１０−ジオキサドデカメチレンビス〔５−（１−ベンジル、４−メチル）−チアゾリウム〕Ｔ１０、及び塩化ｐ−メトキシベンゾイルから出発して、無色の油の形で、２，１７−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾイル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６−ジエン、ＴＥ１０を得る。収量：７０％。
【０１３５】
【数２１】
0004431853.tif 000046
【０１３６】
【化３８】
0004431853.tif 000047
【０１３７】
【表３】
0004431853.tif 000048
【０１３８】
２．２．アルキル鎖中にＯを含まない二量化化合物Ｃ５（ＴＥ１２及びＴＥ１３）；
これらのプロドラッグは、前述の一般作業様式に従って合成される（式２）
二ヨウ化ドデカメチレンビス〔５−（１−メチル−４−エトキシカルボニルエチル）−チアゾリウム〕，Ｔ１２から出発して、エチル３，１８−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−４，１７−Ｓ−チオベンゾイルエイコサ−３，１７−ジエンジオエート、ＴＥ１２。無色の油。収量７０％
【数２２】
0004431853.tif 000049
【０１３９】
二臭化ドデカメチレンビス〔５−（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルエチル）−チアゾリウム〕、Ｔ１３から出発して、エチル３，１８−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−４，１７−Ｓ−チオベンゾイルエイコサ−３，１７−ジエンジオエート、ＴＥ１３を得る。無色の油。収量６４％。
【０１４０】
【数２３】
0004431853.tif 000050
【０１４１】
【化３９】
0004431853.tif 000051
【０１４２】
【表４】
0004431853.tif 000052
【０１４３】
２．３．アルキル鎖の中にＯを含まない二量化化合物Ｃ４
これらのプロドラッグは、前述の一般作業様式に従って合成される（式２）
二ヨウ化ドデカメチレンビス〔４−（１−メチル−チアゾリウム），Ｔ１５から出発して、２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−１，１６−Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ−１，１５−ジエン、ＴＥ１５を得る。無色の油。収量７０％。
【０１４４】
【数２４】
0004431853.tif 000053
【０１４５】
二臭化ドデカメチレンビス〔４−（１−ベンジル）チアゾリウム〕、Ｔ１６から出発して、２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−１，１６−Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ−１，１５−ジエン、ＴＥ１６を得る。無色の油。収量６４％。
【０１４６】
【数２５】
0004431853.tif 000054
【０１４７】
【化４０】
0004431853.tif 000055
【０１４８】
【表５】
0004431853.tif 000056
【０１４９】
ＩＩ．チアゾリウム塩の合成
Ａ．Ｎ二量化系列の化合物の合成（化合物Ｔ３，Ｔ４，Ｔ６及びＴ８）；
【０１５０】
【式３】
0004431853.tif 000057
【０１５１】
二ハロゲン化α，ω−ポリメチレンビスチアゾリウムの合成の一般作業様式：
適切に置換したチアゾール（１１.５mmol）を３０ｍＬのアセトニトリル中で溶解させる。３.８mmolの二ヨウ化（又は二臭化）アルキルを添加し、反応混合物を３日間還流に付す。回転蒸発器で溶液を濃縮させ、得られた油性残渣を水中及びエーテル中に再度取込む。水相を、エーテルで洗浄し、その後減圧下で濃縮する。その後、製品をイソプロパノール中で結晶化させる。
【０１５２】
１，１２−ジヨードドデカンを以下の要領で合成する。
【０１５３】
１５０ｍＬのアセトン中で１０.２２ｇ（１当量）の１，１２−ジブロモドデカンを、１４.２６ｇ（３当量）のヨウ化ナトリウムと混合する。大気温で１５分間の撹拌後、溶液を３時間還流に付す。
【０１５４】
その後アセトンを回転蒸発器で蒸発させ、残渣をエチルエーテル及び水の中に取込み、製品を３回エーテルで抽出する。エーテル相をまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。得られた白色固体を次にメタノール（融点４２〜４３℃）中で再結晶させる。収量＝９５％
１，１６−ジヨードヘキサデカンは、ヘキサデカン−１，１６−ジオールから出発して、このジオール５ｇとヨウ化カリウム１９ｇを８５％の５.２ｍＬのリン酸及び２.５ｇの無水リン酸の溶液中に添加することによって得られる。混合物は５時間１００℃に加熱される。高密度の油が形成され、混合物は５０ｍＬの水の中に注ぎ込まれる。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出する。有機相を、５０ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム溶液を用いて撹拌により脱色させる。エーテルを蒸発させる。得られた油は、メタノール（融点＝５２℃）中で結晶化される。収量：８２％。
【０１５５】
１−  二臭化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム］（Ｔ３）の合成
上述の作業様式に従い、４−メチル−５−〔２−ヒドロキシエチル〕チアゾール及び１，１２−ジブロモドデカンから出発して、吸湿性白色粉末（収量＝７５％）を得る。
【０１５６】
【数２６】
0004431853.tif 000058
【０１５７】
２−  二ヨウ化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−メトキシエチル）チアゾリウム］（Ｔ４）の合成
上述の一般作業様式に従い、４−メチル−５−〔２−メトキシエチル〕チアゾール及び１，１２−ジヨードデカンから出発して、吸湿性白色粉末（収量＝７０％）を得る。
【０１５８】
【数２７】
0004431853.tif 000059
【０１５９】
４−メチル−５−〔２−メトキシエチル〕チアゾールを、以下の方法に従って合成する。
【０１６０】
１０．２０ｍＬの４−メチル−５−〔２−ヒドロキシエチル〕チアゾールを１８０ｍＬの無水ＤＭＳＯ中に溶解させ、１９ｇの粉末水酸化カリウムを添加する。５分間の撹拌後、５.３０ｍＬのヨウ化メチルを導入する。反応混合物を、不活性雰囲気下で大気温で３０分間撹拌する。反応完結（ＴＬＣでモニターして）の後、混合物を１００ｍＬの水中に注ぎ込み、エーテルで３回抽出する。その後有機相を水で洗浄し、次にＮａＣｌ飽和水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させる。得られた製品を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１/３）混合物で溶出させながらシリカゲル上で精製する。黄色油が得られる（収量６０％）。
【０１６１】
【数２８】
0004431853.tif 000060
【０１６２】
３−  二ヨウ化１，１２−ドデカメチレンビス（４メチルチアゾリウム）（Ｔ６）の合成
上述の一般作業様式に従い、４−メチルチアゾール及び１，１２−ジヨードドデカンから、白色粉末を得る（Ｒdt＝５０％）。
【０１６３】
【数２９】
0004431853.tif 000061
【０１６４】
４−  二ヨウ化１，１６−ヘキサデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−メトキシエチル）チアゾリウム］（Ｔ８）の合成
上述の一般作業様式に従い、４−メチル−５−〔２−メトキシエチル〕チアゾール及び１，１６−ジヨードヘキサドデカンから出発して、吸湿性白色粉末（収量＝８０％）を得る。融点：２１０℃。
【０１６５】
【数３０】
0004431853.tif 000062
【０１６６】
【化４１】
0004431853.tif 000063
【０１６７】
【表６】
0004431853.tif 000064
【０１６８】
Ｂ．Ｃ二量化系列の化合物の合成（Ｔ９，Ｔ１０，Ｔ１２及びＴ１３）；
１−  チアゾール環の炭素Ｃ５上で二量化された化合物の合成。
【０１６９】
１−１．アルキル鎖中にＯを含む化合物の合成（Ｔ９，Ｔ１０）：
【０１７０】
【式４】
0004431853.tif 000065
【０１７１】
二ヨウ化３，１０−ジオキサドデカメチレンビス〔５−（１−アルキル−４−メチル）チアゾリウム〕；Ｔ９，Ｔ１０）の合成の一般作業様式（式４）。
【０１７２】
第１段階； 無水ＤＭＳＯ（５０ml）中に４−メチル−５−ヒドロキシエチルチアゾール（２０.９mmol）を溶解させる。水酸化カリウム（８３.６mmol）を添加し、１０分間攪拌する。二ヨウ化誘導体（６.９mmol）を添加し、３０分間大気温で攪拌する。水を添加し、３回エーテルで抽出する。水でエーテル相を洗浄し、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させる。シリカゲル上のクロマトグラフィによりＡｃＯＥｔ−ヘキサン（１−３）で溶出させながら、精製する。
【０１７３】
第２段階：ビス−チアゾールのアルキル化：
無水エタノール（４０ml）中にビス−チアゾール（１mmol）を溶解させる。望ましいハロゲン誘導体（２mmol）を添加し、混合物を約１週間還流下で加熱する。エタノールを蒸発させ、ｉＰｒＯＨ−（ｉＰｒ）２Ｏ混合物中で再結晶化させる。
【０１７４】
ａ）  １，６−ビス〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エトキシヘキサンの合成
以上で記述した一般作業様式（第１段階）に従って、４−メチル−５−ヒドロキシエチルチアゾール及び１，６−ジヨードヘキサンから出発して、無色の油を得る（収量＝６０％）。
【０１７５】
【化４２】
0004431853.tif 000066
【０１７６】
【数３１】
0004431853.tif 000067
【０１７７】
ｂ）  二ヨウ化３，１０−ジオキサドデカメチレンビス［５−（１，４−ジメチル）チアゾリウム］（Ｔ９）の合成
以上で記述した一般作業様式（第２段階）に従って、先に得られた製品とヨウ化メチルから出発して、吸湿性白色固体を得る（収量＝６０％）。
【０１７８】
【数３２】
0004431853.tif 000068
【０１７９】
ｃ）  二臭化３，１０−ジオキサドデカメチレンビス［５−（１−ベンジル，４−メチル）チアゾリウム］（Ｔ１０）の合成
上述の一般作業様式（第２段階）に従って、第１段階で得た製品及び臭化ベンジルから出発して、吸湿性白色固体を得る（収量＝７４％）。
【０１８０】
【数３３】
0004431853.tif 000069
【０１８１】
【化４３】
0004431853.tif 000070
【０１８２】
【表７】
0004431853.tif 000071
【０１８３】
１−２−アルキル鎖内にＯを含まない化合物（Ｔ１２，１３）
これらの合成は、式５に従って４段階で行なわれる。
【０１８４】
【式５】
0004431853.tif 000072
【０１８５】
ａ）  ３，１８−ジオキソエイコサンジオエートエチルの合成
【化４４】
0004431853.tif 000073
【０１８６】
アルゴン下の二口フラスコ内で、無水ＴＨＦ（１００ml）中にＮａＨ（４３.７mmol）を懸濁させる。氷浴中で反応媒質を冷却させ、アセト酢酸エチル（３９.７mmol）を滴下により添加する。０℃で１０分間攪拌する。ｎ−ＢｕＬｉ（１.５６Ｍ；４３.７mmol）を滴下にて添加する。アルキル化に付す前に大気温でさらに１０分間攪拌する。
【０１８７】
先の溶液に、２０mlの無水ＴＨＦ中で溶解状態にあるジブロモドデカン（１５.９mmol）を滴下にて添加する。反応媒質を大気温に戻し、１時間撹拌を続ける。水を添加し、エーテルで（３回）抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させる。製品をシリカゲル上のクロマトグラフィによりＡｃＯＥｔ−ヘキサン（１−１）で溶出させながら、精製する。白色固体が得られる（収量：６５％）；融点＝６０℃
【数３４】
0004431853.tif 000074
【０１８８】
ｂ）  エチル４，１７−ジブロモ−３，１８−ジオキソエイコサンジオエートの合成
【化４５】
0004431853.tif 000075
【０１８９】
先の化合物（３.８mmol）を２０mlのＣＣｌ４中で溶解させる。溶液を０℃に冷却し、臭素（７６mmol）を滴下により添加し，３０分間同じ温度で、そしてその後大気温で１時間攪拌する。溶媒を蒸発させる。水中に残渣を溶解させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させる。製品をシリカゲル上のクロマトグラフィによりＡｃＯＥｔ−ヘキサン（１−１）で溶出させながら、精製する。黄色の油が得られる（収量＝６４％）。
【０１９０】
【数３５】
0004431853.tif 000076
【０１９１】
ｃ）  ドデカメチレンビス［５−（４−エトキシカルボニルエチル）チアゾール］の合成：
【化４６】
0004431853.tif 000077
【０１９２】
アセトン５ml中のビスブロモアセト酢酸エチル１１.７mmolの溶液に、５mlのアセトン中で溶解した状態にあるチオホルムアミド（２３.４mmol）を添加し、反応液を１週間４０℃で撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に溶解させる。溶液をＡｃＯＥｔで抽出する。クロマトグラフィで精製する（ＡｃＯＥｔ−Ｈex：１/１）。白色固体が得られる（収量＝５０％）；融点＝１１２〜１１４℃
【数３６】
0004431853.tif 000078
【０１９３】
ｄ）  ドデカメチレンビス［５−（４−エトキシカルボニルエチル）チアゾール］のアルキル化
先の化合物は、窒素原子上のアルキル化により（Ｔ３又はＴ４について記述された通常の方法に従って）、ヨードメタンを利用してＴ１２を、又は臭化ベンジルを利用することでＴ１３を導く。
【０１９４】
二ヨウ化ドデカメチレンビス［５−（１−メチル−４−エトキシカルボニルエチル）−チアゾリウム］（Ｔ１２）
黄色固体  融点＝１１２℃；収量＝５５％
【数３７】
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【０１９５】
二ヨウ化ドデカメチレンビス［５−（１−メチル−４−エトキシカルボニルエチル）−チアゾリウム］（Ｔ１３）
黄色の油：  収量＝５０％
【化４７】
0004431853.tif 000080
【０１９６】
【表８】
0004431853.tif 000081
【０１９７】
２−    チアゾール環の炭素Ｃ４上で二量化された化合物の合成（Ｔ１５及びＴ１６）
この合成は、式６に従って５段階で行なわれる。
【０１９８】
【式６】
0004431853.tif 000082
【０１９９】
テトラデカンジオン酸をその塩化物に転化させる（Jayasuriya et al. ； J. Amer. Chem. Soc.；１１２；１５；１９９０；５８４４〜５８５０）。この塩化物をジアゾメタンで処理して１，１６−ビス−ジアゾ−ヘキサデカン−２，１５−ジオンを導き（Canonica et al. ； Atti Accad. Naz. Lincei Cl. Sci. Fis. Mat.Nat.Rend,；８.１０；１９５１；４７９−４８４），これをＨＣｌで処理し、１，１６−ジクロロヘキサデカン−２，１５−ジオンを得る（同一参考文献）。この後者の化合物を次に、ドデカメチレンビス〔５−（４−エトキシカルボニルエチル）チアゾール〕の合成と同じ条件で（式５，第３段階）チオホルムアミドで処理し、ドデカメチレンビス（４−チアゾール）を得る。
【０２００】
これは（Ｔ３又はＴ４について記述された通常の方法に従って）窒素原子上のアルキル化により、ヨードメタンを利用して二ヨウ化ドデカメチレンビス〔４−（１−メチル）−チアゾリウム〕，Ｔ１５，又は臭化ベンジルを利用して二臭化ドデカメチレンビス〔４−（１−ベンジル）−チアゾリウム〕、Ｔ１６を導く。
【０２０１】
【化４８】
0004431853.tif 000083
【０２０２】
【表９】
0004431853.tif 000084
【０２０３】
ＩＩＩ．ハロアルキルアミンの合成
１）  塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（５−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミン（Ｐ１）
ａ）５−メチルアミノ−１−ペンタノール
１０.８ｇ（０.０８８モル）の５−クロロ−１−ペンタノールをＭｅＯＨ中のＭｅＮＨ２（０.３６モル）の８Ｍ溶液４５mlに添加する。反応混合物を４８時間オートクレーブ内で１００℃に加熱する。ＭｅＯＨの蒸発後に得た残渣を、減圧下で留出して、アミノアルコール６.２ｇ（６５％）を得る。
【０２０４】
【数３８】
0004431853.tif 000085
【０２０５】
ｂ）  Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（５−ヒドロキシペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミン
０.５７ｇ（０.００４８モル）のジイソプロピルエチルアミン及び０.５８ｇ（０.００４５モル）の５−メチルアミノ−１−ペンタノールを、５０ｍＬのエタノール中に溶解させたニヨードヘキサデカン１.０８ｇ（０.００２２モル）に添加する。反応混合物を４８時間還流に付し、次にエタノールを減圧下で除去する。残渣をＴＬＣにより分析すると、予想した生成物の形成が示され、以下の化学式に示された第４アンモニウム塩であるものとして質量分析計により同定された非常に極性の高い少量の化合物の存在が示される。
【０２０６】
【化４９】
0004431853.tif 000086
【０２０７】
残渣を水中で部分的に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３を用いてエーテル中でＮ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（５−ヒドロキシペンチル）−１，１６−ヘキサデカン−ジアミンを抽出し、水中に極性汚染物質を残す。エーテル相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させる。
【０２０８】
【数３９】
0004431853.tif 000087
【０２０９】
ｃ）  塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（５−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミン（Ｐ１）
以上で得た残渣を１０mlのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、１.７mlの塩化チオニルを添加する。反応混合物を５時間還流させ、その後全ての揮発性生成物を減圧下で除去する。残渣を、沈殿物が現われるまでエーテル中ですりつぶす。沈殿物をろ過し次にエタノール−エーテル混合物中で再結晶させて０.４０８ｇ（３２％）の塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（５−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミンを得る。
【０２１０】
【数４０】
0004431853.tif 000088
【０２１１】
２）  塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（４−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミン（Ｐ２）
ａ）  ５−メチルアミノ−２−ペンタノール
１０.５９ｇ（０.１０モル）のγ−バレロラクトンを、ＭｅＯＨ中のＭｅＮＨ２（０.４８モル）の８Ｍ溶液６０mlに添加する。反応混合物を４８時間オートクレーブ中で１００℃に加熱する。減圧下で余剰のＭｅＮＨ２を蒸発させた後に得た残渣を２０mlのＴＨＦ中で溶解させ、１時間ＴＨＦ８０ml中のＬｉＡｌＨ４ ６.２６ｇ（０.１７モル）溶液に添加し、わずかな還流を得るようにする。４８時間還流を維持し、その後５Ｍの水酸化ナトリウム溶液を、白みがかった懸濁液が得られるまで滴下により添加する。反応混合物をエーテルで抽出し、エーテル相を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣を減圧下で留出して６.２７ｇ（６３％）の５−メチルアミノ−２−ペンタノールを得る。
【０２１２】
【数４１】
0004431853.tif 000089
【０２１３】
ｂ）  Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（４−ヒドロキシペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミン
５０ｍＬのエタノール中に溶解させたニヨードヘキサデカン１.１０ｇ（２.３mmole）に、５−メチルアミノ−２−ペンタノール０.６１ｇ（５.８mmole）とジイソプロピルエチルアミン０.５９ｇ（４，６mmole）を添加する。反応混合物を４８時間還流させ、次にエタノールを減圧下で除去する。残渣をＴＬＣにより分析すると、予想した生成物の形成が示され、以下の化学式に示された第４アンモニウム塩であるものとして質量分析計により同定された非常に極性の高い少量の化合物の存在が示される。
【０２１４】
【化５０】
0004431853.tif 000090
【０２１５】
残渣を水中で部分的に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３を用いてエーテル中でＮ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（４−ヒドロキシペンチル）−１，１６−ヘキサデカン−ジアミンを抽出し、水中に極性汚染物質を残す。エーテル相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させる。
【０２１６】
【数４２】
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【０２１７】
ｃ）  塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（４−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミン（Ｐ２）
以上で得た残渣を１０mlのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、２ｍＬの塩化チオニルを添加する。反応混合物を５時間還流させ、その後全ての揮発性生成物を減圧下で除去する。残渣を、沈殿物が現われるまでエーテル中ですりつぶす。沈殿物をろ過し次にエタノール−エーテル混合物中で再結晶させて０.４１５ｇ（３２％）の塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（４−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミンを得る。
【０２１８】
【数４３】
0004431853.tif 000092
【０２１９】
本発明に従った前駆体の薬理学的活性研究
Ａ．in vitroでのP.falciparumに対する抗マラリア活性
下表１０及び１１では、本発明に従った二硫化物タイプのプロドラッグ（表１０）及びチオエステルタイプのプロドラッグ（表１１）についてならびに対応する薬物についてのｎＭ単位で表わされたIC50の値の結果が報告されている。
【０２２０】
IC50の大きさは、核酸中の〔３Ｈ〕ヒポキサンチンの取込み（図１）が細胞生存能力指数として役立つDesjardinsの方法に従ってP.falciparumに対し決定される。各々のケースにおいて、光学顕微鏡での検査が実施される。
【０２２１】
【表１０】
0004431853.tif 000093
【０２２２】
【０２２３】
【表１１Ａ】
0004431853.tif 000094
【０２２４】
【０２２５】
【表１１Ｂ】
0004431853.tif 000095
【０２２６】
これらの結果は、得られたIC50の値が二硫化物系列でもチオエステル系列でも非常に信頼性の高いものであり、ドデシル鎖により形成されたスペーサアームを有するビスタイプの誘導体についておよそ１〜１４ｎＭであることを示している。
【０２２７】
イオン化された環化化合物についてのIC50の値が対応する中性プロドラッグのものとほぼ同規模のものであることに有利には気がつくであろう。
【０２２８】
比較のため、酵素による加水分解によって環化され得ず以下の構造式を満たす化合物についてのIC50の値を測定した。
【０２２９】
【化５１】
0004431853.tif 000096
【０２３０】
IC50＞１０−５Ｍの値が得られ、これは、高い抗マラリア活性を得るために環化が必要であることを表わすと同時に、４８時間の抗マラリア活性in vitro測定試験中に感染した赤血球及び／又は血清の存在下で有効に環化が発生したことをも示唆している。
【０２３１】
以下の表１２には、本発明に従ったハロアルキルアミンについて行なわれたIC50の測定結果が示されている。これらの結果は、Ｐ１及びＰ２と呼ばれるプロドラッグ及びそれぞれの対応する環化誘導体Ｇ２６及びＧ２７に関するものである。
【０２３２】
【表１２】
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【０２３３】
Ｂ）  P. vinckeiの感染を受けたマウスにおけるin vivoでの抗体マラリア活性及び急性又は半慢性状態における投与後の寛容性
下表１３には、ニ硫化物タイプ（ＴＳ３ｂ），チオエステルタイプ（ＴＥ４ｃ，ＴＥ４ａ及びＴＥ４ｅ）の本発明に従ったプロドラッグ、対応する薬物Ｔ３，そして比較用に第４アンモニウム誘導体Ｇ２５で得られた結果が報告されている。
【０２３４】
【表１３】
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【０２３５】
IC50は、P. falciparum のin vitroでの成長を５０％阻害する濃度である；ＬＤ50は、５０％のマウスの死に対応する致死用量であり、ＥＤ50は、４日の抑制試験に従った、P.vinckei のin vivo での成長を５０％阻害するのに有効な用量であり、ＴＩは、治療指数に対応する。ＴＩ＝ＬＤ50（半慢性）／ＥＤ50；ｉｐ：腹腔内投与；ｐｏ；経口。
【０２３６】
この表中では、ａ）からｅ）は以下のような意味をもつ。
【０２３７】
ａ）：  単一用量に対応する急性毒性。
【０２３８】
ｂ）：  連続４日間、１日あたり２回の投与に対応する準慢性。
【０２３９】
ｃ）；  以下「経口吸収指数」と呼ぶ比率である、急性投与状態におけるＬＤ50 po/ＬＤ５０ｉｐ比に対応する。
【０２４０】
ｄ）；  ２５％のみのマウスの死に対応する。
【０２４１】
「＋」ＬＤ50（半慢性）は、マラリアに感染したマウスにおいて減少する。
【０２４２】
ｅ）  ＴＥ４ｃは、ＰＥＧ／カストールオイルの５０／５０混合物において利用された。
【０２４３】
これらの結果は、本発明のプロドラッグがin vitro及びin vivo で強い抗マラリア活性ならびに優れた寛容及び高い吸収を有することを示している。
【０２４４】
Ｃ）  薬物力学特性及び血清率
Ｃ１．  マウスにおける薬物力学パラメータ
以下では、ニ硫化タイプのプロドラッグ（ＴＳ３ｂ）及びチオエステルタイプのプロドラッグ（ＴＥ４ｃ）についてのマウスにおける腹腔内又は経口投与後の薬物力学パラメータの結果が報告される。
【０２４５】
血清レベルの決定のためには、ex vivo でのバイオアッセイが利用される；
簡単に言うと、薬剤が動物に投与され、その後反復的に採血が行なわれる。血清は、５６℃で３０分間補足解除される。このとき、活性代謝物質の含量は、〔３Ｈ〕ヒポキサンチンによるＤＥＳＪＡＲＤＩＮＳの方法に従って、P.falciparumの感染を受けた赤血球懸濁液の存在下で、各血清の異なる濃度（２分法希釈）をインキュベートすることによって決定される。
【０２４６】
結果は、ＩＳ50で表わされ、これは、P. falciparum の成長を５０％阻害する能力をもつ（活性代謝物質を含有する）血清の百分率に対応する。
【０２４７】
このとき、この値は、P.falciparumによる感染を受けた同じ懸濁液上で（動物の体内を通すことなく）直接活性化合物をテストし、そのIC50値（ｎｇ／ml単位）を決定することによって、（通常ng／ml単位で表わされる）血清濃度に変換される〔血清率（血清レベル）＝IC50〕（ng／ml単位）×１００／ＩＳ50（％単位）〕。
【０２４８】
結果は、時間に応じたlog(薬剤の血清率)で表わされ、このため、血清区画に向かう分配のための半減期ｔ１／２（ｄ）；血清区画の除去のための半減期（ｔ１／２（ｅ））； 除去段階で当初外挿された血清率に対応するＣｏ)；ＡＵＣ（これは血流中を循環する薬物量を表わす）；経口による吸収度を意味する経口投与様式対腹腔内投与様式の相対的生物学利用能〔ＡＵＣ（ｐｏ）／ＡＵＣ（ｉｐ）〕の評価が可能となる。
【０２４９】
・  ＴＥ４ｃの薬物力学
マウスに対して、それぞれＬＤ50／３３及びＬＤ50／２０に対応する体重１kgあたり３及び５０mgの用量のＴＥ４ｃを、腹腔内投与及び経口投与で投与する。
【０２５０】
化合物は、１０％のＤＭＳＯ中で可溶化される。これらの低い用量においてさえ、２つの経路についての２段階薬物力学プロフィールで高い血清率が観察される。結果は図２に示されており、この図では、時単位の時間に応じたng／ml単位の血清活性代謝物質濃度が表わされている。
【０２５１】
この図では、（−ｖ−）は、３mg／kgのｉＰ投与に対応し、（−ｏ−）のついた曲線は５０mg／kgでのｐｏ投与に対応している。
【０２５２】
第１段階では、非常に急速にピークが見られ（２時間以内で）、血清率は４〜７時間まで減少し、次に増大し、１５時間前後で改めてピークがみられ、このことは２つの投与経路について言えることである。
【０２５３】
これらの結果は、プロドラッグが分配され血清区画（compartment）内に入る第１の急速な段階を示唆している。ひとたび（この区画内に入ると、プロドラッグは、おそらくは第４アンモニウム化合物へと変換される。
【０２５４】
このとき、第２段階を、イオン化された誘導体の薬物力学的パラメータを決定する目的で活用することができる。
【０２５５】
イオン化薬物への変換が完全であることを考慮して、プロドラッグのものではなく薬物のIC50をベースとして薬物力学プロフィールを描き直すことができる（図３参照、この図中、曲線の凡例は図２内と同じである）。半対数表示により、２つの投与経路について（第４アンモニウム薬物Ｔ４であると想定されている）活性代謝産物の主要な薬物力学パラメータを決定することが可能である（図２及び３から結果が描き直されている図４参照）。薬物力学パラメータは３mg／kgのｉｐ投与の後Ｃo＝１８０ng／ml，ｔ1/2 ＝１２時間、ＡＵＣ＝３.３μｇ・時／mlであり、５０mg／kgの経口投与後はＣo＝１３０ng／ml，ｔ1/2 ＝１２時間３０分、ＡＵＣ＝２.７μｇ・ｈ／mlである。これらの条件下で、相対的生物学的利用能は５％である。
【０２５６】
もう１つの一連の実験では、より高いＴＥ４ｃ用量での薬物力学を研究した（ｉｐ １０mg／kg及びｐo １５０mg／kg）。
【０２５７】
より高い血清率でも２段階プロフィールが観察され、この場合、第２のピークは、図５Ａ及び５Ｂが示す通り、わずかに後で（２３時間前後）第２のピークが発生した。
【０２５８】
薬物力学パラメータの推定：経口投与
Ｃo＝１μｇ／mｌ  そして  ｔ1/2 は１０時間前後。
【０２５９】
・ＴＳ３ｂの薬物力学
ＴＳ３ｂは、それぞれ腹腔内投与及び経口投与で５０及び４００mg／kgの用量でマウスに投与された（約ＬＤ50／３）。
【０２６０】
薬物投与から２〜４時間後にピークを形成する高い血清率が見られる（図６）。このとき薬物力学パラメータは、血清濃度（時間に応じたＴＳ３ｂのIC50をベースとして計算されたもの）の半対数表示から推定された。
【０２６１】
５０mg／kgの腹腔内投与の後、約６時間のｔ1/2 で２.７５μｇ／mlのＣoが得られる。
【０２６２】
４００mg／kgの経口投与の後、Ｃoは１.８μｇ／mlであり、これは非常に高い血清率を表わしている。見かけのｔ1/2は１３時間である。２つの投与経路のｔ1/2におけるこのような差異は、プロドラッグの代謝の差異を表わし得る。
【０２６３】
図６に見られる薬物力学プロフィールは、チオエステルタイプのプロドラッグＴＥ４ｃについて見られるもののような吸収／分配段階に対応する２段階プロフィールの第１段階のみを反映し得る。
【０２６４】
もう１つの１連の実験が、ｉｐ経路での薬物投与から３０時間後まで採血を用いて、２段階プロフィールの存在を確認するために実施された（時単位の時間に応じたng／ml単位の血清ＴＳ３ｂの濃度を示す図７を参照のこと）。
【０２６５】
不完全ではあるものの２段階プロフィールが確かに得られることが認められる。
【０２６６】
第１段階は、約２時間でピークがあり、血清率が１０時間まで減少することによって特徴づけされる；１０時間から２４時間まででは、わずかな１回の増大とそれに続く２４時間〜３０時間の間の急激な再上昇しか見られない。これは、おそらくは、プロドラッグが分配され血清区画内に入る第１段階に対応すると思われる。
【０２６７】
この第１段階は、上述のＴＥ４ｃの場合よりも遅く現われる。
【０２６８】
血清区画中にひとたび入ると、プロドラッグの第４級化合物への変換が起こる。第２段階（すなわちＴ３に対応するイオン化誘導体）の薬物力学パラメータを評価するために非常に長期間にわたる薬物力学的実験を実施しなくてはならず、このため、サルがモデルとして利用されることになる。
【０２６９】
サルにおける薬物力学的パラメータ
Macaca fascicularis サルに対し筋肉投与でＴＳ３ｂを４mg／kgの用量で投与する（時単位の時間に応じたng／ml単位のＴＳ３ｂ濃度を示す図８Ａ及び８Ｂを参照のこと）。
【０２７０】
７６時間まで血液採取を行ない、純２段階プロフィールを観察する。第１段階は、２時間以内で非常に急速に１つのピークを形成しており、血清率は１０時間まで減少し、その後増大し３０時間前後で再びピークを形成する。
【０２７１】
上述のように、これは、プロドラッグが分配され血清区画内に入る急速な第１段階に対応する。
【０２７２】
ひとたびこの区画内に入ると、プロドラッグは、第４アンモニウム化合物に変換される。
【０２７３】
このとき、Ｔ３に対応するイオン化誘導体の薬物力学パラメータを決定する目的で、第２段階を活用することができる。
【０２７４】
イオン化薬物への完全な変換が発生したことを考慮して、プロドラッグのものではなく薬物のIC50をベースとしてその上に薬物力学プロフィールを描き直すことができる。高い血清率が見られ、Ｃoは１.４μｇ／mlでありｔ1/2は１７時間前後である。
【０２７５】
これらの結果全体は、請求されているその異なる薬理学的活性を活用するのに適切な異なる製品の薬理学的特性を立証している。
【０２７６】
AotusサルにおけるPlasmodium falciparumに対する抗マラリア活性
３匹のAotusサルをP.falciparum（ＦＶＯ菌株）に感染させた。寄生虫血症が１％（２匹のサル）又は６％（１匹のサル）に達した時点で、８日間１日あたり２回の割合でＴＥ４ｃ（２mg／kg）を筋内注射する処置が実施された。各ケースにおいて、寄生虫血症は完全に除去され、処置後６ヵ月以内にいかなる再発も見られなかった。これらの結果は、P.falciparumに起因するヒトのマラリアを治ゆする該化合物のきわめて現実的な能力を表わしている。
化合物の抗バベシア症活性
製品ＴＥ４ｃ，ＴＳ３ｂ及びＰ１は、Babesia divergens及びB.canisに対するその活性についてもin vitroで評価した。いずれのケースにおいても、化合物ＴＥ４ｃ，及びＴＳ３ｂ及びＰ１は特に活性であることがわかった（IC50＜２０ｎＭ）。これらの結果は、このタイプの化合物についての強い抗バベシア症活性を示している。
【図面の簡単な説明】
【図１】  Desjardins試験に従った薬物の濃度に応じたチアゾリウム前駆体（実施例中ＴＥ４ｃと呼ばれる）及び対応するチアゾリウム（Ｔ４）の抗マラリア活性（Desjardins R.E.et al, Antimicrob. Agents Chemother. １９７９，１６，７１０−７１８）を示すグラフである。
【図２】  ｉｐ及びｏｓ投与後の、低用量の本発明に基づくチアゾリウム前駆体（実施例中ＴＥ４ｃと呼ばれる）のマウスにおける薬物力学を示すグラフである。
【図３】  ｉｐ及びｏｓ投与後の、低用量の本発明に基づくチアゾリウム前駆体（実施例中ＴＥ４ｃと呼ばれる）のマウスにおける薬物力学を示すグラフである。
【図４】  ｉｐ及びｏｓ投与後の、本発明に基づく前駆体及び薬物の、マウスにおける薬物力学の半対数表示を示すグラフである。
【図５】  図５Ａ及び５Ｂは、ｉｐ及びｏｓ投与後の、マウスにおける本発明の前駆体及び薬物の薬物力学図を示すグラフである。
【図６】  ｉｐ，ｏｓ投与後のマウスにおける薬物力学を示すグラフである。
【図７】  ｉｐ，ｏｓ投与後のマウスにおける薬物力学を示すグラフである。
【図８】  図８Ａ及び８Ｂは、サルにおける本発明の前駆体の薬物力学を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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