(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
0004531136.tif 000016
の化合物又は式（Ｉ）の化合物の酸付加塩から成る、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）030PW23C菌株用の抗生物質薬剤
［式中、Ａ及びＢはそれらが結合している原子と一緒になって次式：
【化２】
0004531136.tif 000017
｛ここで、Ｒ1はＮＨ2基又は１８個までの炭素原子を有するＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルケニル若しくはＮＨ−アルキニル基又はＮＨ（ＣＨ2）nＡｒ若しくはＮ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＡｒ基
（ここで、ｎは１〜６の範囲の整数を表わし、
Ａｒは随意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基を表わす）
を表わす｝
の基を形成し、
Ｚは水素原子又は１８個までの炭素原子を有するカルボン酸の残基を表わし、
Ｒは
・水素原子、
・少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ随意に別のヘテロ原子を含有する芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の１２員までの単環又は二環式ヘテロ環式基（これは随意に窒素原子上を置換されていてもよい）、或いは
・１８個までの炭素原子を有し且つ随意に以下の基：
・・ヒドロキシル基、
・・ハロゲン、
・・シアノ基、
・・ニトロ基、
・・アミジニル基、
・・グアニジニル基、
・・前記の通りのヘテロ環式基、
・・多くとも６個の炭素原子を有するアルキルオキシ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシ基、
・・多くとも６個の炭素原子を有するアルキルチオ、アルケニルチオ又はアルキニルチオ基（ここで、硫黄原子は随意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、
・・アリール、アルアルキル基、
・・アリールオキシ、アルアルキルオキシ基、
・・アリールチオ、アルアルキルチオ基（ここで、硫黄原子は随意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、
・・次式：
【化３】
0004531136.tif 000018
〔ここで、Ｒ’1及びＲ’2は、
・・・同一であっても異なっていてもよく、水素原子、１８個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基又はアリール若しくはアルアルキル基｛これらＲ’1及びＲ’2基はそれぞれ、ヒドロキシル、８個までの炭素原子を有するアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ若しくはアルキニルチオ、アミノ、４個までの炭素原子を有するモノアルキルアミノ、８個までの炭素原子を有するジアルキルアミノ、シアノ、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ、又は８個までの炭素原子を有するアシル若しくはカルバモイル基の１種以上で、或いはＳｉ（alk）3又はＳｉ（Ｏalk）3（ここで、alkは４個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす）で、或いは前記の通りのヘテロ環式基で、随意に置換されていてもよい｝を表わすか、或いは
・・・それらが結合している窒素原子と一緒になって１２員までの芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の単環又は二環式ヘテロ環式基（これは別のヘテロ原子を随意に含有していてもよい）を形成するか、のいずれかである〕
の基、
・・第四級アンモニウム基、
・・１，２−エポキシエチル若しくは２，２−ジメチル−１，２−エポキシエチル基又はこの基を求核試薬によって開環させることから得られる基、
・・次式：
【化４】
0004531136.tif 000019
（ここで、Ｂ1は多くとも６個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキルオキシ基又はアリール、アルアルキル、アリールオキシ若しくはアルアルキルオキシ基を表わす）
の基、
・・遊離の若しくは保護されたホルミル、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ、チオシアネート、アシル又はカルバモイル基、並びに
・・（ＣＨ2）nＲ’基（ここで、Ｒ’はアミノ酸の残基を表わし、ｎは０〜６の範囲の整数を表わす）
の１種以上で置換された直鎖状、分枝鎖状又は環状アルキル、アルケニル又はアルキニル基
を表わす］。
【請求項２】
Ｚが水素原子を表わす、請求項１記載の抗生物質薬剤。
【請求項３】
Ｒ1がＮＨ（ＣＨ2）nＡｒ基（ここで、ｎ及びＡｒは前記の意味を維持する）を表わす、請求項１又は２記載の抗生物質薬剤。
【請求項４】
Ａｒが次式：
【化５】
0004531136.tif 000020
の基を表わし且つＸが水素原子、ＣＨ3、ＯＨ、ＯＭｅ基又はハロゲン原子を表わす、請求項１〜３のいずれかに記載の抗生物質薬剤。
【請求項５】
Ａｒが次式：
【化６】
0004531136.tif 000021
の基を表わす、請求項４記載の抗生物質薬剤。
【請求項６】
ｎが３である、請求項３、４又は５記載の抗生物質薬剤。
【請求項７】
Ｒが水素原子、次式：
【化７】
0004531136.tif 000022
の基又は次式：
【化８】
0004531136.tif 000023
［ここで、窒素原子は随意に次式：
【化９】
0004531136.tif 000024
の基で置換されていてもよく、
この式中、ｍは０〜２０の範囲の整数を表わし、
ｎは数０、１、２又は３を表わし、
Ａ及びＢは、
・同一であっても異なっていてもよく、水素原子若しくはハロゲン原子又は８個までの炭素原子を有するアルキル若しくはアリール基を表わす（この場合、二重結合の幾何学的配置はＥ若しくはＺ又はＥ＋Ｚ混合である）か、或いは
・それらが結合している炭素原子の間で第三の結合を形成するか、のいずれかであり、
ＸAは、
・６〜２０個の炭素原子を有し且つ随意に１個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく且つ随意に１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和若しくは不飽和直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル基、
・３〜８個の炭素原子を有し且つ随意に炭素環式アリール基で置換されていてもよい環状アルキル基、
・ハロゲン原子、
・Ｃ≡Ｎ基、
・ＯＲ3、ＣＯＲ4、ＣＯＯＲ5、ＳＲ6、次式：
【化１０】
0004531136.tif 000025
ＳＯ2Ｒ8若しくは次式：
【化１１】
0004531136.tif 000026
の基
〔ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、
・・水素原子、
・・８個までの炭素原子を有し且つ随意に１個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく且つ随意に１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、又は
・・１４個までの炭素原子を有する炭素環式若しくはヘテロ環式アリール若しくはアルアルキル基
を表わし、
前記の炭素環式若しくはヘテロ環式アリール若しくはアルアルキル基は、
・・・遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシル基、
・・・ヒドロキシル基、
・・・ハロゲン原子、
・・・ＮＯ2基、
・・・Ｃ≡Ｎ基、
・・・１２個までの炭素原子を有し且つ随意に１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アルケニル、ＳＯ−アルキニル、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アルケニル若しくはＳＯ2−アルキニル基、
・・・１４個までの炭素原子を有する炭素環式若しくはヘテロ環式アリール、Ｏ−アリール若しくはＳ−アリール基、及び
・・・次式：
【化１２】
0004531136.tif 000027
｛ここで、Ｒ’1及びＲ’2は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、１２個までの炭素原子を有するアルキル基又はアリール基（このアリール基はそれ自体アリール基の置換基として上で示した置換基の１種で随意に置換されていてもよい）を表わす｝
の基
より成る群から選択される１種以上の基で随意に置換されていてもよい｝、
・ＮＲ1Ｒ2基
｛ここで、Ｒ1及びＲ2は、
・・同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は２０個までの炭素原子を有するアルキル基、８個までの炭素原子を有する−ＣＯ−アルキル若しくは−ＣＯＯ−アルキル基、又は１４個までの炭素原子を有するアリール、−ＣＯ−アリール、−ＣＯＯ−アリール、アルアルキル、−ＣＯ−アルアルキル若しくは−ＣＯＯ−アルアルキル基（ここで、これらアリール基はそれら自体アリール基の置換基として上で示した置換基の１種で随意に置換されていてもよい）を表わすか、或いは
・・それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員環（この環は、別のヘテロ原子を随意に含有していてもよく且つアリール基の置換基として上で示した置換基の１種で随意に置換されていてもよい）を形成するか、のいずれかである｝、
・アリール基の置換基として上で挙げた１種以上の基で随意に置換された炭素環式アリール基、
・１個以上のヘテロ原子を含有し且つアリール基の置換基として上で挙げた１種以上の基で随意に置換されたヘテロ環式アリール基、又は
・ＯＣ（Ａｒ）3基
（ここで、Ａｒはアリール基の置換基として上で挙げた１種以上の基で随意に置換された炭素環式アリール基を表わす）
を表わす］
の基を表わす、請求項１記載の抗生物質薬剤。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物の名称が
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（２−（３−（４−キノリニル）プロピル）ヒドラゾノ））エリスロマイシンの（Ｅ）９−Ｏ−（フェニルメチル）オキシム、
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［３−（４−キノリニル）プロピル］ヒドラゾノ］］エリスロマイシンの９（Ｅ）９−オキシム、
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［３−（４−キノリニル）プロピル］ヒドラゾノ］］エリスロマイシンの（９Ｅ）９−［Ｏ−（３−ピペリジニル）オキシム］、
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［３−（４−キノリニル）プロピル］ヒドラゾノ］］エリスロマイシンの（９Ｅ）９−［Ｏ−（４−ピペリジニル）オキシム］、
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ［２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシルオキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［３−（４−キノリニル）プロピル］ヒドラゾノ］］エリスロマイシンの（Ｅ）９−（Ｏ−２−ブロムエチル）オキシム、
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［３−（４−キノリニル）プロピル］ヒドラゾノ］］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−［２−［（４−フェニルブチル）アミノ］エチル］オキシム、
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［３−（４−キノリニル）プロピル］ヒドラゾノ］］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシム］、
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（２−（３−（４−キノリニル）プロピル）ヒドラゾノ））エリスロマイシンの９−メチルオキシム、
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［３−（４−キノリニル）プロピル］ヒドラゾノ］］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−［２−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］エチル］オキシム］、
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル（ヒドラゾノ）］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−ピペリジニルオキシム］、
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル（プロピルヒドラゾノ）］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−３−ピペリジニルオキシム］、又は
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［（３−フェニルプロピル）ヒドラゾノ）］］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−３−ピペリジニルオキシム］
である、請求項１記載の抗生物質薬剤。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の少なくとも１種の抗生物質薬剤を活性成分として含有するストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）030PW23C菌株用の抗生活性製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用に関する。
本発明の主題は、次式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の酸付加塩にある：
0004531136.tif 000002
［式中、Ａ及びＢはそれらが結合している原子と一緒になって次式：
0004531136.tif 000003
｛ここで、Ｒ1はＮＨ2基又は１８個までの炭素原子を有するＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルケニル若しくはＮＨ−アルキニル基又はＮＨ（ＣＨ2）nＡｒ若しくはＮ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＡｒ基
（ここで、ｎは１〜６の範囲の整数を表わし、
Ａｒは随意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基を表わす）
を表わす｝
の基を形成し、
Ｚは水素原子又は１８個までの炭素原子を有するカルボン酸の残基を表わし、
Ｒは
・水素原子、
・少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ随意に別のヘテロ原子を含有する芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の１２員までの単環又は二環式ヘテロ環式基（これは随意に窒素原子上を置換されていてもよい）、或いは
・１８個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状又は環状アルキル、アルケニル又はアルキニル基
を表わし、
前記の直鎖状、分枝鎖状又は環状アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、以下の基：
・・ヒドロキシル基、
・・ハロゲン、
・・シアノ基、
・・ニトロ基、
・・アミジニル基、
・・グアニジニル基、
・・前記の通りのヘテロ環式基、
・・多くとも６個の炭素原子を有するアルキルオキシ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシ基、
・・多くとも６個の炭素原子を有するアルキルチオ、アルケニルチオ又はアルキニルチオ基（ここで、硫黄原子は随意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、
・・アリール、アルアルキル基、
・・アリールオキシ、アルアルキルオキシ基、
・・アリールチオ、アルアルキルチオ基（ここで、硫黄原子は随意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、
・・次式：
0004531136.tif 000004
〔ここで、Ｒ’1及びＲ’2は、
・・・同一であっても異なっていてもよく、水素原子、１８個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基又はアリール若しくはアルアルキル基｛これらＲ’1及びＲ’2基はそれぞれ、ヒドロキシル、８個までの炭素原子を有するアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ若しくはアルキニルチオ、アミノ、４個までの炭素原子を有するモノアルキルアミノ、８個までの炭素原子を有するジアルキルアミノ、シアノ、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ、又は８個までの炭素原子を有するアシル若しくはカルバモイル基の１種以上で、或いはＳｉ（alk）3又はＳｉ（Ｏalk）3（ここで、alkは４個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす）で、或いは前記の通りのヘテロ環式基で、随意に置換されていてもよい｝を表わすか、或いは
・・・それらが結合している窒素原子と一緒になって１２員までの芳香族又は非芳香族の飽和又は不飽和の単環又は二環式ヘテロ環式基（これは別のヘテロ原子を随意に含有していていてもよい）を形成するか、のいずれかである〕
の基、
・・第四級アンモニウム基、
・・１，２−エポキシエチル若しくは２，２−ジメチル−１，２−エポキシエチル基又はこの基を求核試薬によって開環させることから得られる基、
・・次式：
0004531136.tif 000005
（ここで、Ｂ1は多くとも６個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキルオキシ基又はアリール、アルアルキル、アリールオキシ若しくはアルアルキルオキシ基を表わす）
の基、
・・遊離の若しくは保護されたホルミル、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ、チオシアネート、アシル又はカルバモイル基、並びに
・・（ＣＨ2）nＲ’基（ここで、Ｒ’はアミノ酸の残基を表わし、ｎは０〜６の範囲の整数を表わす）
の１種以上で随意に置換されていてもよい］。
本発明の化合物の無機又は有機酸付加塩の例としては、次の酸と共に形成された塩を挙げることができる：酢酸、プロピオン酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸、特にステアリン酸、エチルコハク酸又はラウリル硫酸。
本発明の化合物の定義について、さらに具体的に説明する。
ヘテロ環式基としては、ピロリル、ピロリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホニリル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、アゼチジニル及びアジリジニル基が好ましい。もちろん、後に実験の部に挙げるヘテロ環式基を好ましいものとして挙げることができる。
アルキル、アルケニル又はアルキニル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、デシル、ドデシル、ビニル、アリル、エチニル、プロピニル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が好ましい。
ハロゲンとしては、弗素、塩素及び臭素が好ましい。
アリール基としては、フェニル基が好ましい。
アルアルキル基としては、（Ｃ6Ｈ5）−（ＣＨ2）a基（ここで、ａは１〜６の範囲の整数、例えば１、２、３若しくは４である）及びナフチル基が好ましい。
アルキルオキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｓｅｃ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｓｅｃ−ヘキシルオキシ及びｔ−ヘキシルオキシ基が好ましい。
酸素原子を硫黄原子に置き換えた対応するアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ等を用いることもできる。さらに、硫黄原子は酸化されていてもよく、例えばメチルスルフィニル、メチルスルホニル等であってもよい。
アルケニルオキシ基としては、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、アリルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−メチル−１−ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ及び３−メチル−２−ブテニルオキシ基が好ましい。
酸素原子を随意に酸化された硫黄原子に置き換えた対応するアルケニルチオ基を用いることもできる。
アルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ、プロパルギルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ及びヘキシニルオキシ基が好ましい。
酸素原子を随意に酸化された硫黄原子に置き換えた対応するアルキニルチオ基を用いることもできる。
アリールオキシ基としては、フェニルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、チアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、チアトリアゾリルオキシ及びピリジルオキシ基、並びにベンゾチエニルオキシ、ベンゾフリルオキシ、インドリルオキシ、ベンゾイミダゾリルオキシのような縮合基が好ましい。
もちろん、対応する随意に酸化されたアリールチオ基、例えばフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル基等を用いることもできる。
アルアルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、チエニルメチルオキシ、チエニルエチルオキシ、チエニルプロピルオキシ、フルフリルオキシ、フリルエチルオキシ、フリルプロピルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、チアゾリルエチルオキシ、テトラゾリルメチルオキシ、チアジアゾリルメチルオキシ及びチアジアゾリルエチルオキシ基が好ましい。
もちろん、対応する随意に酸化されたアルアルキルチオ基を用いることもできる。
保護されたホルミル基の中では、より特定的にはアセチルタイプの基を挙げることができる。１，３−ジオキソラン−２−イル、ジメトキシメチル、ジエトキシメチル基が好ましい。
エステル化されたカルボキシル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルのような多くとも７個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
また、メトキシメトキシカルボニル、イソプロピルオキシメトキシカルボニルのようなアルキルオキシアルキルオキシカルボニル基、メチルチオメトキシカルボニル、イソプロピルチオメトキシカルボニルのようなアルキルチオメトキシカルボニル基、及びピバロイルオキシメトキシカルボニル、アセトキシエトキシカルボニルのようなアシルオキシアルキルオキシカルボニル基を挙げることもできる。
カルボキシル基と共に形成される塩の中では、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩、又はトリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのような有機アミノ塩基と共に形成される塩を挙げることができる。
アシル基の中では、特にアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ｎ−バレリル、イソバレリル、ｔ−バレリル及びピバリル基を挙げることができる。
本発明に従う好ましい化合物の中では、Ｚが水素原子を表わす化合物、Ｒ1がＮＨ（ＣＨ2）nＡｒ基（ここで、ｎ及びＡｒは前記の意味を維持する）を表わす化合物、及び特にＡｒが次式：
0004531136.tif 000006
の基を表わし且つＸが水素原子、ＣＨ3、ＯＨ、ＯＭｅ基又はハロゲン原子を表わす化合物、全く特定的にはＡｒが次式：
0004531136.tif 000007
の基を表わす化合物、並びにｎが数３を表わす化合物を挙げることができる。
好ましい化合物の中では、また、式（Ｉ）においてＲが水素原子、次式：
0004531136.tif 000008
の基又は次式：
0004531136.tif 000009
［ここで、窒素原子は随意に次式：
0004531136.tif 000010
の基で置換されていてもよく、
この式中、ｍは０〜２０の範囲の整数を表わし、
ｎは数０、１、２又は３を表わし、
Ａ及びＢは、
・同一であっても異なっていてもよく、水素原子若しくはハロゲン原子又は８個までの炭素原子を有するアルキル若しくはアリール基を表わす（この場合、二重結合の幾何学的配置はＥ若しくはＺ又はＥ＋Ｚ混合である）か、或いは
・それらが結合している炭素原子の間で第三の結合を形成するか、のいずれかであり、
ＸAは、
・６〜２０個の炭素原子を有し且つ随意に１個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく且つ随意に１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和若しくは不飽和直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル基、
・３〜８個の炭素原子を有し且つ随意に炭素環式アリール基で置換されていてもよい環状アルキル基、
・ハロゲン原子、
・Ｃ≡Ｎ基、
・ＯＲ3、ＣＯＲ4、ＣＯＯＲ5、ＳＲ6、
0004531136.tif 000011
ＳＯ2Ｒ8若しくは次式：
0004531136.tif 000012
の基
〔ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、
・・水素原子、
・・８個までの炭素原子を有し且つ随意に１個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく且つ随意に１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、又は
・・１４個までの炭素原子を有する炭素環式若しくはヘテロ環式アリール若しくはアルアルキル基
を表わし、
前記の炭素環式若しくはヘテロ環式アリール若しくはアルアルキル基は、
・・・遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシル基、
・・・ヒドロキシル基、
・・・ハロゲン原子、
・・・ＮＯ2基、
・・・Ｃ≡Ｎ基、
・・・１２個までの炭素原子を有し且つ随意に１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アルケニル、ＳＯ−アルキニル、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アルケニル若しくはＳＯ2−アルキニル基、
・・・１４個までの炭素原子を有する炭素環式若しくはヘテロ環式アリール、Ｏ−アリール若しくはＳ−アリール基、及び
・・・次式：
0004531136.tif 000013
｛ここで、Ｒ’1及びＲ’2は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、１２個までの炭素原子を有するアルキル基又はアリール基（このアリール基はそれ自体アリール基の置換基として上で示した置換基の１種で随意に置換されていてもよい）を表わす｝
の基
より成る群から選択される１種以上の基で随意に置換されていてもよい〕、
・ＮＲ1Ｒ2基
｛ここで、Ｒ1及びＲ2は、
・・同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は２０個までの炭素原子を有するアルキル基、８個までの炭素原子を有する−ＣＯ−アルキル若しくは−ＣＯＯ−アルキル基、又は１４個までの炭素原子を有するアリール、−ＣＯ−アリール、−ＣＯＯ−アリール、アルアルキル、−ＣＯ−アルアルキル若しくは−ＣＯＯ−アルアルキル基（ここで、これらアリール基はそれら自体アリール基の置換基として上で示した置換基の１種で随意に置換されていてもよい）を表わすか、或いは
・・それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員環（この環は、別のヘテロ原子を随意に含有していてもよく且つアリール基の置換基として上で示した置換基の１種で随意に置換されていてもよい）を形成するか、のいずれかである｝、
・アリール基の置換基として上で挙げた１種以上の基で随意に置換された炭素環式アリール基、
・１個以上のヘテロ原子を含有し且つアリール基の置換基として上で挙げた１種以上の基で随意に置換されたヘテロ環式アリール基、又は
・ＯＣ（Ａｒ）3基
（ここで、Ａｒはアリール基の置換基として上で挙げた１種以上の基で随意に置換された炭素環式アリール基を表わす）
を表わす］
の基を表わす化合物を挙げることもできる。
全く特定的には、本発明の主題は、後に実験の部に調製例を与えた化合物、特に例３の化合物にある。
一般式（Ｉ）の化合物は、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌のようなグラム陽性細菌に対して非常に良好な抗生活性を有する。
従って、本発明の化合物は、感受性の病原微生物（germ）によって引き起こされる感染症の処置、特にブドウ球菌感染症｛例えばブドウ球菌性敗血症、顔や肌の悪性ブドウ球菌感染症、膿皮症、感染創、化膿創、フルンケル（せつ）、炭疽、フレグモーネ（蜂巣炎）、丹毒、ニキビ（挫創）、急性一次アンギナ若しくはインフルエンザ後のアンギナ、気管支肺炎及び肺膿瘍｝、連鎖球菌感染症（例えば急性アンギナ、耳炎、静脈洞炎及び猩紅熱）、並びに肺炎球菌症（例えば肺炎及び気管支炎）、ブルセラ症、ジフテリア及び淋菌感染症の処置における薬剤として用いることができる。
本発明の化合物はまた、ヘモフィリス・インフルエンザ（Haemohilus influenzae）、リケッチア（Rickettsiae）、マイコプラスマ・ニューモニア（Mycoplasma pneumoniae）、クラミジア（Chlamydia）、レジオネラ（Legionella）、ウレアプラスマ（Ureaplasma）、トキソプラスマ（Toxoplasma）のような病原微生物又はマイコバクテリウム（Mycobacterium）属の病原微生物によって引き起こされる感染症に対しても活性である。
従って、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤としての前記の式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容できる無機又は有機酸付加塩にもある。
より特定的には、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤としての例３の化合物及びその製薬上許容できる塩にある。
本発明の主題はまた、前記の少なくとも１種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物にもある。
これらの組成物は、経口、直腸経路若しくは非経口で、又は皮膚若しくは粘膜への局部的適用による局所経路で投与することができるが、経口投与が好ましい。
これら組成物は固体状又は液状であることができ、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば無味錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム及びジェルの形であることができる。これらは、慣用の方法に従って調製される。活性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤と共に配合することができる。
これらの組成物はまた、好適な媒体（例えば非加熱滅菌水）中に即時的に溶解させるための粉末の形であることもできる。
本発明の主題はまた、次式（II）：
0004531136.tif 000014
（式中、Ａ、Ｂ及びＺは前記の意味を有する）
の化合物に次式（III）：
Ｈ2ＮＯＲ
（式中、Ｒは前記の意味を有する）
の化合物を作用させて式（Ｉ）の対応する化合物を得て、次いで所望ならば２’位のヒドロキシルを遊離させ、且つ（又は）これに酸を作用させて塩を形成させ且つ（若しくは）基Ｒの変性剤を作用させることを特徴とする、製造方法にも関する。
出発物質として用いられる式（II）の化合物は、ヨーロッパ特許第０６７６４０９号明細書に記載された方法に従って調製することができる。好ましい実施態様においては、
・２’位のヒドロキシル基の遊離はメタノーリシスによって実施され、
・塩形成は標準的な方法に従って実施される。
１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（２−（３−（４−キノリニル）プロピル）ヒドラゾノ））エリスロマイシンを以下においては化合物Ａと称する。この化合物は、ヨーロッパ特許第０６７６４０９号明細書の例５に記載されている。
例１：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル−（２−（３−（４−キノリニル）プロピル）ヒドラゾノ））エリスロマイシンの（Ｅ）９−Ｏ−（フェニルメチル）オキシム
化合物Ａ１ｇとエタノール２５ｃｍ3とベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩０．９１ｇとの混合物を還流下で１０日間撹拌する。酢酸エチルで抽出し、次いで１０％水酸化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた生成物をクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比９７：３：０．４の混合物）にかける。生成物０．６９ｇが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとイソプロピルアルコールと水酸化アンモニウムとの比９４：６：０．４の混合物）によって精製する。生成物１２０ｍｇが得られ、これをエチルエーテル中に取り出し、沈殿を濾別し、次いで蒸発乾固させ、酢酸エチル中に取り出し、水酸化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。目的化合物９０ｍｇが得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）
０．７８（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2；
０．９８（ｄ）：８−Ｍｅ；
１．０９（ｄ）：１０−Ｍｅ；
１．２７（ｄ）：５’−Ｍｅ；
１．３１（ｄ）：２−Ｍｅ；
１．４３及び１．４６：６及び１２−Ｍｅ；
約１．２５及び１．６９：４’位のＣＨ2；
約１．４０及び１．６９：７位のＣＨ2；
約１．５５及び１．９５：ＣＨ2中心鎖；
２．２９（ｓ）：Ｎ（Ｍｅ）2；
約２．３３及び２．８０（ｍ）−５．８４（ｔ）：ＣＨ2ＮＨ；
２．４８（ｍ）：Ｈ’3；
２．６６（ｑ）：Ｈ10；
２．７０（ｓ）：６−ＯＭｅ；
３．０９（ｍ）：Ｈ5；
３．２０（ｄｄ）：Ｈ’2；
３．１０〜３．３０：ＣＨ2Ｃ＝；
３．５５（ｍ）：Ｈ’5；
３．７８（ｍ）：Ｈ8−−＞Ｅ異性体；
３．８７（ｓ）：Ｈ11；
３．８８（ｑ）：Ｈ2；
４．２９：Ｈ’1及びＨ5；
４．８７（ｄ）及び４．９８（ｄ）：ＯＣＨ2Φ；
５．０２（ｄｄ）：Ｈ13；
７．１５〜７．３０：フェニル及びＨ3キノリン；
７．５１及び７．６７：Ｈ6及びＨ7；
８．０９及び８．１３：Ｈ5及びＨ8：キノリン；
８．７８（ｄ）：Ｈ2。
例２：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［３−（４−キノリニル）プロピル］ヒドラゾノ］］エリスロマイシンの９（Ｅ）９−オキシム
化合物Ａ１ｇとエタノール２５ｃｍ3とヒドロキシルアミン塩酸塩３１１ｍｇとの混合物を１０５℃において６週間撹拌し、次いでシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比９２：８：０６の混合物）にかける。得られた生成物を蒸発乾固させ、酢酸エチル中に取り出し、５％水酸化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させる。生成物１．０２９ｇが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比９６：４：０．４の混合物）によって精製する。生成物４３０ｍｇが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比９６：４：０．４の混合物）によって精製する。目的化合物２７２ｍｇが得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）
０．８６（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2；
１．０６（ｄｌ）−１．１９（ｄ）−１．２９（ｄ）−１．３３（ｄ）−１．３８（ｄ）：ＣＨ3−ＣＨ；
１．５１（ｓ）−１．６０（ｓ）：６及び１２−Ｍｅ；
２．２８（ｓ）：Ｎ（Ｍｅ）2；
２．４７（ｍ）：Ｈ’3；
２．７３（ｑｌ）：Ｈ10；
２．８４（ｍ）：ＣＨ2−ＮＨ；
２．８９（ｓ）：６−ＯＭｅ；
２．９０〜３．１５：ＣＨ2Ｏ＝；
〜３．１４（ｍ）：Ｈ4；
３．２４（ｄｄ）：Ｈ’2；
３．５８（ｍ）：Ｈ’5；
３．９２（ｓ）：Ｈ2；
３．９５（ｓ）：Ｈ11；
−３．９５（ｍ）：Ｈ8−−＞Ｅ異性体；
−４．３１：Ｈ’1及びＨ5；
５．０９（ｄｄ）：Ｈ13；
６．７５（ｄ）：Ｈ3；
８．３５（ｄ）：Ｈ2；
７．４３及び７．６１：Ｈ6及びＨ7；
７．８９及び７．９９：Ｈ5及びＨ8：キノリン；
約６．２０及び１１．４５：ＯＨオキシム及びＮＨ；
＋エーテル１モルの約１／３。
例３：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［３−（４−キノリニル）プロピル］ヒドラゾノ］］エリスロマイシンの（９Ｅ）９−［Ｏ−（３−ピペリジニル）オキシム］
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシルアミンピペリジン１．１２ｇ及びエタノール５ｃｍ3を含有させた溶液に、エタノール中０．５Ｎの塩酸塩溶液８ｃｍ3を添加する。得られた溶液に、エタノール１０ｃｍ3中の溶液状の化合物Ａ１ｇを添加する。還流下で４日間撹拌する。さらに０．７６ｇのヒドロキシルアミンをエタノール５ｃｍ3の溶液状で添加し、塩酸とエタノールとの溶液を添加することによってｐＨを約３．５に調節し、次いで蒸発乾固させ、酢酸エチル中に取り出し、水酸化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させる。酢酸エチルとトリエチルアミンとの比９５：５の混合物を用いて溶離させることによって精製する。生成物５８５ｍｇが得られた。
この生成物Ｂ３７５ｍｇを、メタノール１０ｃｍ3及びチャコール上のパラジウム５３ｍｇを含有させた溶液中に溶解させる。水素雰囲気下で５時間撹拌し、次いで濾過し、メタノールですすぎ、蒸発乾固させる。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比９６：４：１の混合物）にかける。生成物１５０ｍｇが得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）
＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、局在化；
０．７３（ｔ）−０．７６（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2；
１．００（ｄ）：８−Ｍｅ；
１．１４（ｄ）：１０−Ｍｅ；
１．２６（ｄ）：５’−Ｍｅ；
１．３０（ｄ）：４−Ｍｅ；
１．３６（ｄ）：２−Ｍｅ；
１．４２−１．４７：６及び１２−Ｍｅ；
２．２７（ｓ）：Ｎ（Ｍｅ）2；
２．６９−２．７１：６−ＯＭｅ；
２．４５（ｍ）：Ｈ’5；
約２．７１（マスク）：Ｈ10；
３．０８（ｍ）：Ｈ4；
３．１９（ｄｄ）：Ｈ’2；
約２．７９（ｍ）：ＣＨ2ＮＨＮＣ；
２．６５〜３．３５：ＣＨ2Ｎ及びＣＨ2Φ
３．５５（ｍ）：Ｈ’5；
３．７４（ｍ）：Ｈ8−−＞ＤＥ、欠損しているようには見えない；
３．８２−３．９８：Ｏ−ＣＨ＝；
３．８７（ｓ）：Ｈ11；
５．０３（ｄｄ）：Ｈ13；
３．８９（ｑ）：Ｈ2；
６．０６−６．１０：ＮＨ−ＮＣ＝Ｏ；
約７．３１：Ｈ3；
８．７７：Ｈ2；
７．５２及び７．６６：Ｈ6及びＨ7；
約８．０９及び８．１２：Ｈ5及びＨ8：キノリン。
例４：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［３−（４−キノリニル）プロピル］ヒドラゾノ］］エリスロマイシンの（９Ｅ）９−［Ｏ−（４−ピペリジニル）オキシム］
化合物Ａ３１１ｍｇ、エタノール１０ｃｍ3及びＮ−メチルベンジル−４−ヒドロキシルアミンピペリジン４００ｍｇを含有させた溶液を還流下で９日間撹拌する。蒸発乾固させた後に、酢酸エチルで抽出し、次いで５％水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。生成物７６０ｍｇが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとトリエチルアミンとの比９８：２の混合物）にかける。生成物１７０ｍｇが得られる。この生成物１０５ｍｇとメタノール６ｃｍ3とチャコール上のパラジウム１５ｍｇとの混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌し、次いで濾過し、すすぎ、蒸発乾固させる。精製後に、目的化合物６９ｍｇが得られた。
例５：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシルオキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［３−（４−キノリニル）プロピル］ヒドラゾノ］］エリスロマイシンの（Ｅ）９−（Ｏ−２−ブロムエチル）オキシム
化合物Ａ３０３ｍｇとＢｒ（ＣＨ2）2ＯＮＨ2・ＨＢｒ１０００ｍｇとを含有させた溶液を還流下で１４日間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、酢酸エチル中に取り出し、５％水酸化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。生成物５５０ｍｇが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとトリエチルアミンとの比９８：２の混合物）にかける。目的化合物６０ｍｇが得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）
０．７９（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2；
１．０２（ｄ）−１．１３（ｄ）−１．２（ｄｄ）−１．３０（ｄ）−１．３６（ｄ）−１．３０（ｄ）−１．３６（ｄ）−１．４３−１．４８：６及び１２Ｍｅ；
２．２７（ｓ）：Ｎ（Ｍｅ）2；
２．４５（ｍ）：Ｈ’3；
２．７０（ｓ）：６−ＯＭｅ；
約３．０８（ｍ）：Ｈ4；
３．１９（ｄｄ）：Ｈ’2；
約３．１９（ｄｄ）：Ｈ’2；
約３．２７（ｍ）：Ｈ10；
２．４３．０−３．２７（ｍ）：ＣＨ2−Ｃ＝及びＣＨ2ＮＨ；
３．４５（ｔ）：ＣＨ2Ｂｒ；
３．５４（ｍ）：Ｈ’5；
３．７３（ｍ）：Ｈ8−−＞Ｅ異性体；
３．８８（ｓ）：Ｈ11；
３．８８（ｑ）：Ｈ2；
４．１〜４．３：ＣＨ2ＯＮ＝；
４．２９：Ｈ’1及びＨ5；
５．０３（ｄｄ）：Ｈ13；
５．８８（ｔ）：ＮＨＣＨ2；
７．２９（ｄ）：Ｈ3；
７．５３及び７．６８：Ｈ6及びＨ7；
８．０９及び８．１３：Ｈ5及びＨ8；
８．７８：Ｈ2：キノリン。
例６：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［３−（４−キノリニル）プロピル］ヒドラゾノ］］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−［２−［（４−フェニルブチル）アミノ］エチル］オキシム
前の例において調製した化合物１４４ｍｇと４−フェニルブチルアミン１．４１ｇとの混合物を周囲温度において２日間撹拌する。得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムとの比９６：４：１の混合物）にかけ、次いでこれを酢酸エチルとトリエチルアミンとの比９５：５の混合物を用いて２回目の精製に付す。生成物６６ｍｇが得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）
０．７８（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2；
０．９９（ｄ）：８位のＣＨ3；
１．１２（ｄ）：１０位のＣＨ3；
１．２４（ｄ）：５’位のＣＨ3；
１．３０（ｄ）：４位のＣＨ3；
１．３６（ｄ）：２位のＣＨ3；
１．４０及び１．４６（ｓ）：６及び１２位のＣＨ3；
２．２７（ｓ）：Ｎ（ＣＨ3）2；
２．６９（ｓ）：６位のＣＨ3Ｏ；
２．４６（ｍ）：Ｈ3’；
約１．２０（ｍ）、約１．７０（ｍ）：４’位のＣＨ2；
約１．４０（ｍ）、約１．７０（ｍ）：７位のＣＨ2；
１．６０（ｍ）、約１．９５（ｍ）：１４位のＣＨ2；
１．５０、２．１０（ｍ）：鎖の中央のＣＨ2；
２．６１（ｍ）：４Ｈ；
２．７０、３．３０（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2及びＣＨ2−Ａｒ；
約２．６９（マスク）：Ｈ10；
３．０７（ｍ）：Ｈ4；
３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０及び７．５）：Ｈ2’；
３．５４（ｍ）：Ｈ5’；
３．６７（ｍ）：Ｈ8；
３．８６（ｓ）：Ｈ11；
３．８７（ｑ）：Ｈ2；
３．９２〜４．０８（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2；
４．２７（ｍ）：Ｈ1’＋Ｈ5；
５．０２（ｄｄ）：Ｈ13；
５．９９（ｔ）：移動性１Ｈ。
例７：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［３−（４−キノリニル）プロピル］ヒドラゾノ］］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシム］
例５において得られた生成物２５０ｍｇをＥｔＯＨ３３％含有ジメチルアミン１０ｃｍ3中の溶液状にしたものを７５℃において１時間撹拌する。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールと水酸化アンモニウムの比９６：４：１の混合物）にかける。生成物２１０ｍｇが得られ、これを酢酸エチル中に取り出し、５％水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。目的化合物１９０ｍｇが得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）
０．７８（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2；
３．０７（ｍ）：Ｈ4；
３．８８（ｑ）：Ｈ2。
例８：
化合物Ａ及びＣＨ3ＯＮＨ2から出発して前記のように操作することによって、化合物Ａの９−メチルオキシムを調製した。
例９：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［［３−（４−キノリニル）プロピル］ヒドラゾノ］］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−［２−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］エチル］オキシム］
この化合物は、例５の生成物から出発し、ピリジノイミダゾールを用いて例６におけるように操作することによって調製した。
例１０：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル（ヒドラゾノ）］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−ピペリジニルオキシム］
工程Ａ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル（ヒドラゾノ）］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−［１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］３−ピペリジニル］オキシム］
エタノール中１０ミリリットルの１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル（ヒドラゾノ）］エリスロマイシン（ヨーロッパ特許第０６７６４０９号に示されたようにして得たもの）１ｇ及びＮ−メチルベンジル−３−ヒドロキシルアミンピペリジン１．１９ｇを周囲温度において互いに混合する。この反応媒体を１０５℃に６日間加熱し、次いで減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に取り出し、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はＣＨ2Ｃｌ2とＭｅＯＨとＮＨ4ＯＨとの比９６：４：０．５の混合物）によって精製した後に、所期の化合物１ｇが得られた。
工程Ｂ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル（ヒドラゾノ）］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−３−ピペリジニルオキシム］
工程Ａにおいて得られた生成物２５０ｍｇを周囲温度において活性炭上のパラジウム１５０ｍｇの存在下でジクロルメタン１０ミリリットルと混合する。周囲温度において２４時間水素化及び撹拌を実施し、次いで濾過し、ジクロルメタンですすぎ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はＣＨ2Ｃｌ2とＭｅＯＨとＮＨ4ＯＨとの比９２：８：０．５の混合物）にかけて純粋な生成物１６６ｍｇが得られ、これを酢酸エチル中に取り出し、希水酸化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、所期の化合物１３０ｍｇが得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）
０．８５：ＣＨ3−ＣＨ2；
１．００：８−Ｍｅ；
１．１６：１０−Ｍｅ；
約１．２７：５’−Ｍｅ及び４−Ｍｅ；
１．３５：２−Ｍｅ；
１．２７及び１．４５：６−Ｍｅ及び１２−Ｍｅ；
２．２７：ＮＭｅ2；
２．４８：Ｈ3’；
２．６８：Ｈ10；
２．７０：６−ＯＭｅ；
約２．７０−２．８３−３．０８：ＣＨ2−ＮＨ；
３．０８：Ｈ4；
３．１９：Ｈ2’；
３．５５：Ｈ5’；
約３．７２：Ｈ11；
３．７２（ｍ）：Ｈ8  Ｅ異性体
３．８５：Ｈ2；
３．９２：Ｏ−ＣＨ＜；
４．２４：Ｈ5；
４．３１：Ｈ1’；
５．０６：Ｈ13。
例１１：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル（プロピルヒドラゾノ）］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−３−ピペリジニルオキシム］
工程Ａ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル（プロピルヒドラゾノ）］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−［１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−３−ピペリジニルオキシム］
例１０の工程Ａにおいて得られた生成物２５０ｍｇをメタノール５０ミリリットル中でプロパンアルデヒド５０マイクロリットル及び氷酢酸５２ｍｇの存在下で周囲温度において２４時間撹拌する。次いでシアノ硼水素化ナトリウム５５ｍｇを添加し、次いで周囲温度において３日間撹拌し、酢酸エチルを添加し、次いで１Ｎ苛性ソーダ水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はＣＨ2Ｃｌ2とＭｅＯＨとＮＨ4ＯＨとの比９６：４：０．５の混合物）にかけて、所期の化合物２６２ｍｇが得られた。
工程Ｂ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル（プロピルヒドラゾノ）］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−３−ピペリジニルオキシム］
最初に前の工程で得られた生成物２６２ｍｇ及びジクロルメタン１０ミリリットル中の活性炭上のパラジウム１５０ｍｇを用いて、例１０の工程Ｂにおけるように操作を実施する。精製後に、所期の化合物１３６ｍｇが得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）
０．８６：Ｈ15；
０．９７：ＣＨ3；
１．００：８Ｍｅ；
１．１３：１０Ｍｅ；
１．２６：５’Ｍｅ；
１．３：４Ｍｅ；
１．３６：２Ｍｅ；
１．３９：Ｈ7；
１．４２−１．４７：６Ｍｅ及び１２Ｍｅ；
１．５３：ＣＨ2；
１．６３：４”；
１．６４−１．４６：５”；
１．６８−１．２３：４’；
１．９７−１．５６：Ｈ14；
２．２８：ＮＭｅ；
２．４７：３’；
２．６６：Ｈ10；
２．６８：ＣＨ2；
２．７−２．８３：６”；
２．７２：６ＯＭｅ；
３．０７−２．７８：２”；
３．０９：Ｈ4；
３．１９：２’；
３．５５：５’；
３．７４：Ｈ8；
３．８７：Ｈ11；
３．８８：Ｈ2；
３．９：３”；
４．２７：Ｈ5；
４．２９：１’；
５．０６：Ｈ13；
５．８７：ＮＨ。
例１２：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［（３−フェニルプロピル）ヒドラゾノ）］］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−３−ピペリジニルオキシム］
工程Ａ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［（３−フェニルプロピル）ヒドラゾノ）］］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−［１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−３−ピペリジニル］オキシム］
出発時に例１０の工程Ａにおいて得られた生成物３１１ｍｇ、フェニルプロパンアルデヒド９９ｍｇ、メタノール中１０ミリリットルの酢酸６６ｍｇ、次いでシアノ硼水素化ナトリウム６９ｍｇを用いて、例１１の工程Ａにおけるように操作を実施する。クロマトグラフィーの後に、所期の化合物２７０ｍｇが得られた。
工程Ｂ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［（３−フェニルプロピル）ヒドラゾノ）］］エリスロマイシンの（Ｅ）９−［Ｏ−３−ピペリジニルオキシム］
出発時に前の工程の生成物２７０ｍｇ、活性炭上のパラジウム１００ｍｇ及びメタノール１０ミリリットルを用いて例１０の工程Ｂにおけるように操作を実施する。精製後に、所期の化合物８３ｍｇが得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）
０．８５：ＣＨ3−ＣＨ2；
１．００：８Ｍｅ；
１．１２：１０Ｍｅ；
１．２２−１．６８：４’位のＣＨ2；
１．２６：５’Ｍｅ；
１．３：４Ｍｅ；
１．３６：２Ｍｅ；
１．３８−１．７：７位のＣＨ2；
１．３９：Ｈ7；
１．４１−１．４７：６Ｍｅ及び１２Ｍｅ；
１．５〜２：環のＣＨ2Ｃ；
１．５７−１．９５：ＣＨ2ＣＨ3；
１．８３：中央のＣＨ2；
２．２８：ＮＭｅ2；
２．４５：３’；
２．６７〜２．８７：Ｈ10及び６−ＯＭｅ；
２．６８：ＣＨ2；
３．１：Ｈ4；
３．１８：２’；
３．５５：５’；
３．７３：Ｈ8；
３．８６：ＣＨ−ＯＨ；
３．８７：Ｈ11；
３．８８：Ｈ2；
３．９：３”；
４．２７：Ｈ5；
４．２９：１’；
５．０７：Ｈ13；
７．１５〜７．２５：フェニル。
製薬組成物の例
次の成分を含有する配合物を調製する。
・例３の化合物    １５０ｍｇ
・賦形剤          全体を１ｇにするのに充分な量
（賦形剤の詳細：澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
本発明の化合物の薬理学的研究
液状媒体中の希釈方法
一連の試験管を用意し、それらの中に、等量の無菌の栄養培地を分配する。研究すべき化合物を段階的に量を変えて各試験管に分配し、次いで各試験管に細菌の株を接種する。加熱室中で３７℃において２４時間インキュベートした後に、生長阻害を透視法によって評価する。この方法から、最小阻害濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｃｍ3）を決定することができる。
次の結果が得られた。
0004531136.tif 000015