(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の置換イミダゾール誘導体およびその酸塩の製造方法であって、
【化１】
0004592680.tif 000011
（式中、Ｙは−ＣＨ2−または−ＣＯ−、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲンまたはヒドロキシ、Ｒ2はＨまたはハロゲン、およびＲ3はＨまたは低級アルキルである。）
ａ）化学式（II）の化合物をハロゲン化して化学式（III）の化合物を得る工程、
【化２】
0004592680.tif 000012
（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記に定義したものである。）
【化３】
0004592680.tif 000013
（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記に定義したものであり、Ｘはハロゲンである。）
ｂ）得られた化学式（III）の化合物を化学式Ｒ4ＮＨ2（式中、Ｒ4はアラルキル基である。）のアミンおよびアルカリ金属チオシアネートと反応させ、化学式（IV）の化合物を得る工程、
【化４】
0004592680.tif 000014
（式中のＹ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義したものである。）
ｃ）化学式（IV）の化合物からメルカプト基を除去し、化学式（Ｖ）の化合物を得る工程、
【化５】
0004592680.tif 000015
（式中のＹ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記に定義したものである。）
ｄ）化学式（Ｖ）の化合物からＲ4基を除去して化学式（Ｉ）の化合物を得る工程、ならびに、必要であれば、
ｅ）結果として得られた化学式（Ｉ）の化合物をその酸塩へと変換させる工程
からなる製造方法。
【請求項２】
工程ａ）が、−８℃〜＋２５℃の温度にて、メタノール中で化学式（II）の化合物をＢｒ2と反応させることにより行なわれる請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
工程ｂ）が、化学式（III）の化合物をベンジルアミンおよびチオシアン酸カリウムと反応させることにより行なわれる請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
工程ｃ）が、４０℃〜９０℃の温度にて、ラネーニッケルの存在下で行なわれる請求項１、２または３記載の製造方法。
【請求項５】
工程ｄ）が、Ｐｄ／Ｃの存在下でギ酸アンモニウムを用いて行なわれる請求項１、２、３または４記載の製造方法。
【請求項６】
工程ｄ）が、Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化によって行なわれる請求項１、２、３または４記載の製造方法。
【請求項７】
Ｙが−ＣＨ2−、Ｒ1がＦ、Ｒ2がＨ、およびＲ3がエチルである請求項１、２、３、４、５または６記載の製造方法。
【請求項８】
化学式（IV）の化合物の製造方法であって、
【化６】
0004592680.tif 000016
（式中、Ｙは−ＣＨ2−または−ＣＯ−、Ｒ1はＨ、ハロゲンまたはヒドロキシ、Ｒ2はＨまたはハロゲン、およびＲ3はＨまたは低級アルキルである。）
化学式（III）の化合物を化学式Ｒ4ＮＨ2（Ｒ4はアラルキル基である。）のアミンおよびアルカリ金属チオシアネートと反応させる工程からなる製造方法。
【化７】
0004592680.tif 000017
（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記に定義したものであり、Ｘはハロゲンである。）
【請求項９】
化学式（III）の化合物をベンジルアミンおよびチオシアン酸カリウムと反応させる工程を含む請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
式中のＹが−ＣＨ2−、Ｒ1がＦ、Ｒ2がＨ、およびＲ3がエチルである請求項８または９記載の製造方法。
【請求項１１】
化学式（IV）の化合物。
【化８】
0004592680.tif 000018
（式中、Ｙは−ＣＨ2−または−ＣＯ−、Ｒ1はハロゲンまたはヒドロキシ、Ｒ2はＨまたはハロゲン、Ｒ3はＨまたは低級アルキル、およびＲ4はアラルキル基である。）
【請求項１２】
Ｙが−ＣＨ2−、Ｒ1がＦ、Ｒ2がＨ、Ｒ3がエチル、およびＲ4がベンジルである請求項１１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学式（Ｉ）の置換イミダゾール誘導体およびその酸塩（acid addition salts）の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
0004592680.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｙは−ＣＨ2−または−ＣＯ−、Ｒ1はＨ、ハロゲンまたはヒドロキシ、Ｒ2はＨまたはハロゲン、およびＲ3はＨまたは低級アルキルである。）
【０００４】
本発明は、前記製造方法で使用された中間体およびその製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００５】
前記化学式（Ｉ）の化合物は、α2−アドレナリン受容体の高選択性および長期作用性の拮抗薬であり、それらは経口用として良好な生物学的利用能がある。該化合物は認知的疾患の治療において特に有用である。化学式（Ｉ）の化合物は、欧州特許第０６１８９０６Ｂ１号明細書に記載されている。そのような化合物の具体例としては、４−（２−エチル−５−フルオロインダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールおよび４−（５−フルオロインダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールがあげられる。
【０００６】
前記欧州特許第０６１８９０６Ｂ１号明細書は、化学式（Ｉ）の化合物の製造方法も開示している。前記方法は、インダン環系のベンゼン部分における置換基を修飾するさまざまな方法に関する。所望の化合物を良好な収率で得られるような全合成の開示はされていない。
【０００７】
欧州特許第０３１０７４５Ｂ１号明細書は、化学式（Ｉ）の化合物の製造方法を開示しており、該製造方法の最終工程にはイミダゾール環の形成のためのホルムアミドの使用が含まれている。しかしながら、ホルムアミドの使用においては厳しい反応条件が必要とされるため、大規模な工業的生産との関連においては避けられるべきである。
【０００８】
本発明にかかわる製造方法の個々の工程自体は公知であるが（たとえば、欧州特許第０１４６２２８Ｂ１号明細書参照）、驚くべきことに、化学式（Ｉ）の化合物が、下記合成経路を使用することによって大規模かつ非常に良好な収率で製造できることが見出された。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、化学式（Ｉ）の置換イミダゾール誘導体およびその酸塩の製造方法であって、
【００１０】
【化２】
0004592680.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｙは−ＣＨ2−または−ＣＯ−、Ｒ1はＨ、ハロゲンまたはヒドロキシ、Ｒ2はＨまたはハロゲン、およびＲ3はＨまたは低級アルキルである。）
ａ）化学式（II）の化合物をハロゲン化して化学式（III）の化合物を得る工程、
【００１２】
【化３】
0004592680.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記に定義したものである。）
【００１４】
【化４】
0004592680.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記に定義したものであり、Ｘはハロゲンである。）
ｂ）得られた化学式（III）の化合物を化学式Ｒ4ＮＨ2（式中、Ｒ4は容易に除去できる脱離基である。）のアミンおよびアルカリ金属チオシアネートと反応させ、化学式（IV）の化合物を得る工程、
【００１６】
【化５】
0004592680.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義したものである。）
ｃ）化学式（IV）の化合物からメルカプト基を除去し、化学式（Ｖ）の化合物を得る工程、
【００１８】
【化６】
0004592680.tif 000007
【００１９】
（式中のＹ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義したものである。）
ｄ）化学式（Ｖ）の化合物からＲ4基を除去して化学式（Ｉ）の化合物を得る工程、ならびに、必要であれば、
ｅ）結果として得られた化学式（Ｉ）の化合物をその酸塩へと変換させる工程からなる製造方法に関する。
【００２０】
さらに本発明は、化学式（IV）の化合物の製造方法であって、
【００２１】
【化７】
0004592680.tif 000008
【００２２】
（式中、Ｙは−ＣＨ2−または−ＣＯ−、Ｒ1はＨ、ハロゲンまたはヒドロキシ、Ｒ2はＨまたはハロゲン、およびＲ3はＨまたは低級アルキルである。）
化学式（III）の化合物を化学式Ｒ4ＮＨ2（Ｒ4は容易に除去できる脱離基）のアミンおよびアルカリ金属チオシアネートを反応させる工程からなる製造方法にも関する。
【００２３】
【化８】
0004592680.tif 000009
【００２４】
本発明は、化合物（IV）（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に定義したものである。）の中間体にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本明細書において、用語「酸塩」とは、薬学的に許容可能な酸、好ましくは塩酸または臭化水素酸を付加した塩をいう。
【００２６】
本明細書において、用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩをいう。Ｒ1および／またはＲ2に関しては、好ましくはＦおよび／またはＣｌ、最も好ましくはＦをいう。Ｘに関しては、好ましくはＣｌおよびＢｒをいい、最も好ましくはＢｒをいう。
【００２７】
本明細書において、用語「低級アルキル」とは、１〜６、好ましくは１〜４、最も好ましくは１または２の炭素原子を有する分岐した、または分岐していないモノラジカル飽和炭化水素鎖をいう。
【００２８】
本明細書において、用語「アラルキル」とは、置換された、または置換されていない「アルキレンアリール」基をいう。「アルキレン」とは、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の炭素原子を有する分岐した、または分岐していない飽和炭化水素鎖のジラジカルをいい、「アリール」とは、炭素原子数６〜２０の不飽和芳香族炭素環式基であって、単環を有するもの（たとえばフェニル）、または縮合多環（multiple condensed (fused) rings）を有するもの（たとえばナフチルまたはアントリル）をいう。
【００２９】
本明細書において、用語「容易に除去することができる脱離基」とは、当業者に容易に除去できるとして知られているものをいう。好ましい「容易に除去することができる脱離基」としては、アラルキル（たとえばベンジル）があげられる。
【００３０】
本発明によると、化学式（II）の化合物は、工程ａ）においてハロゲン化剤でハロゲン化され、化学式（III）（式中、Ｘは、ハロゲン（たとえばＢｒ、ＣｌまたはＩ）である。）の化合物が得られる。好ましいハロゲン化剤はＢｒ2である。該反応は、室温またはそれより低い温度で、アルコール（たとえばメタノール）のような溶媒中で好適に行なわれる。好適な温度としては、−８℃〜＋２５℃であり、好ましくは−８℃〜−５℃である。
【００３１】
工程ｂ）において、工程ａ）で得られた化学式（III）の化合物を化学式Ｒ4ＮＨ2（式中、Ｒ4は容易に除去できる脱離基）のアミンおよびアルカリ金属チオシアネートと反応させ、化学式（IV）のメルカプト化合物が得られる。該反応は、アルコール（たとえばエタノールまたはブタノール）のような溶媒中、高温下、好ましくは還流温度で行なわれる。該反応におけるアミンとしては、式中のＲ4がアラルキル、好ましくはベンジルであるものであってもよい。好ましいアルカリ金属チオシアネートはチオシアン酸カリウムである。
【００３２】
工程ｃ）において、工程ｂ）で得られた化学式（IV）の化合物からメルカプト基が除去され、化学式（Ｖ）の化合物が得られる。該反応は触媒（たとえばラネーニッケル）の存在下に４０℃〜９０℃、好ましくは４０℃〜６０℃の温度で好適に行なわれる。
【００３３】
工程ｄ）において、たとえばＰｄ／Ｃのような触媒の存在下、ギ酸アンモニウムで化学式（Ｖ）の化合物を処理することにより、工程ｃ）で得られる化学式（Ｖ）の化合物からＲ4基が除去される。代わりにラネーニッケルのような触媒を使ってもよく、また、Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化することによりＲ4基を除去してもよい。
【００３４】
結果として得られる化学式（Ｉ）の化合物は、公知の方法をそのまま用いて酸塩へと変換してもよい。好ましい酸塩としては、ＨＣｌおよびＨＢｒである。
【００３５】
好ましい化学式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、式中のＹがＣＨ2、Ｒ1がＦ、Ｒ2がＨ、およびＲ3がエチルのものである。
【００３６】
本発明にかかわる方法は、良好な収率、かつ簡便な工程で、たとえば低い反応温度で化学式（Ｉ）の化合物を製造することを可能とし、大規模な製造にも好適である。公知の方法は結果として低収率であり、厳しい反応条件、たとえば高い温度を必要とするため、大規模な製造は困難である。たとえば、ホルムアミドを使用する方法（欧州特許第０３１０７４５Ｂ１号明細書）と比較すると、より低い温度で行なわれる本発明の方法は、一般的に公知のホルムアミド製法において形成されるさまざまな大量の不純物に関する分離または精製の問題を生じない。
【実施例】
【００３７】
以下の実施例によって本発明を説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００３８】
実施例１（２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−エタノン）
３．８ｇの２−アセチル−２−エチル−５−フルオロインダンおよび３５ｍｌのメタノールを温度計、メカニカルスターラーおよび滴下ろうとを備えた丸底フラスコに入れた。反応混合物を撹拌しながら−５℃と−８℃の間の温度まで冷却浴で冷却し、少量のメタノールによるＢｒ2溶液０．７ｍｌを滴下した。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を−５℃と−８℃の間の温度まで冷却し、さらに少量のメタノールによるＢｒ2溶液０．１７５ｍｌを滴下した。冷却浴を取り除き、反応混合物をさらに１〜２時間室温で撹拌した。溶離剤として塩化メチレンを用いてクロマトグラフィー精製を行なったのち、２．５１ｇの２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−エタノンを液体として得た（収率６９％）。
【００３９】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．６Ｈｚ、ＣＨ2ＣＨ3）、１．８２（２Ｈ、ｑ、Ｊ７．５Ｈｚ、ＣＨ2ＣＨ3）、２．８３−２．９３（２Ｈ、ｄｄ、インダン環Ｈ2−１またはＨ2−３）、３．３２−３．４６（２Ｈ、ｄｄ、インダン環Ｈ2−１またはＨ2−３）、４．１１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2−Ｂｒ）、６．７９−７．１０（３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：２８５−２８６−２８７（６８、Ｍ＋、Ｂｒ−同位体）、２０５（７２）、１８７（１００）。
ＵＶ（Ｌａｍｂｄａ−ｍａｘ）：２０８ｎｍ（Ａｂｓ．１．０１０２０ＡＵ）、２７１ｎｍ（Ａｂｓ．０．２７４２８ＡＵ）、２７７ｎｍ（Ａｂｓ．０．２７０２６ＡＵ）。
【００４０】
実施例２（１−ベンジル−５−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−イミダゾール−２−チオール）
１．６２ｇの２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−エタノンを、メカニカルスターラー、温度計および滴下ろうとを備えたガラス製丸底フラスコにおいて２５ｍｌのエタノールに溶解した。反応混合物を撹拌しながら還流温度まで加熱した。５ｍｌのエタノールに溶解した０．３６６ｇのベンジルアミンを、溶液にゆっくりと滴下させて加えた。ベンジルアミンを加えたのち、混合物を１時間還流させた。０．３３０ｇのチオシアン酸カリウムを３０分間少しずつ加え、反応混合物を２時間還流させた。反応混合物を蒸発乾燥させて１５０ｍｌの酢酸エチルを加え、溶液を水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、１．１３ｇの１−ベンジル−５−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−イミダゾール−２−チオールを得た（収率３１％）。分析試料をＴＬＣ板を用いて精製した。純度をＨＰＬＣによって測定した：６２％。通常通り、粗生成物を次の工程で用いた。
【００４１】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：０．７５（ｔ、ＣＨ2ＣＨ3）、１．８０（ｑ、ＣＨ2ＣＨ3）、２．８１−３．３０（ｍ、インダン環Ｈ2−１およびＨ2−３）、５．１８（ｓ、Ｎ−ＣＨ2−Ａｒ）、６．２４（ｓ、−ＳＨ）、６．７７−７．０９（ｍ、Ａｒ−Ｈ、ｉｍ−Ｈ）、７．２３−７．３６（ｍ、Ａｒ−Ｈ−ＣＨ2−Ｎ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３５３（１００、Ｍ＋）、２２１（２９）、１８７（１２）。
【００４２】
実施例３（１−ベンジル−５−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−イミダゾール）
ボーゲル（Vogel）著、「プラクティカルオーガニックケミストリー（Practical Organic Chemistry）」、（英国）、第５版、ロングマン（Longman）、１９９９年、４５０〜４５１頁にしたがって調製されたラネーニッケル７．５ｍｌを、温度計および撹拌子を備えた丸底フラスコにおいて窒素雰囲気下で２０ｍｌのエタノールと混合した。５００ｍｇの１−ベンジル−５−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−イミダゾール−２−チオールを１０ｍｌのエタノールに溶解し、混合物に加えた。反応混合物を４０℃で約１０時間撹拌し、そののち、温度を６０℃まで上げ２時間撹拌し、続いて室温まで冷却した。混合物をろ過し、フィルター（セライト（Celite）（登録商標））をエタノールで洗浄した。エタノール溶液を蒸発乾燥させ、１５１ｍｇの粗生成物を得た。溶離剤として塩化メチレン、塩化メチレン：メタノール（１０：１）および塩化メチレン：メタノール（１：１）を用いてクロマトグラフィー精製を行ったのち、１−ベンジル−５−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−イミダゾールを得た。純度をＨＰＬＣによって測定した：８３％。
【００４３】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ、ｐｐｍ）：０．７０（３Ｈ、ｔ、ＣＨ2ＣＨ3）、１．８２（２Ｈ、ｑ、ＣＨ2ＣＨ3）、２．９０−３．０１（２Ｈ、ｄｄ、インダン環Ｈ2−１またはＨ2−３）、３．１３−３．２５（２Ｈ、ｄｄ、インダン環Ｈ2−１またはＨ2−３）、５．１０（２Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ2−Ａｒ）、６．７２−６．８７（３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ、ｉｍ−Ｈ）、７．０５−７．１８（３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ、Ａｒ−Ｈ−ＣＨ2−Ｎ）、７．２９−７．３２（３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ−ＣＨ2−Ｎ）、７．５６（１Ｈ、ｓ、ｉｍ−Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：３２１（１００、Ｍ＋）。
【００４４】
実施例４（４−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
５３ｍｇの１−ベンジル−５−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−イミダゾール、２０ｍｇのＰｄ／Ｃ、５１ｍｇのギ酸アンモニウムおよび２ｍｌのエタノールを、温度計および撹拌子を備えた丸底フラスコに窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を還流温度で６時間撹拌した。混合物をろ過し、フィルター（セライト（Celite）（登録商標））をエタノールで洗浄した。反応混合物を丸底フラスコに戻し、さらに２０ｍｇのＰｄ／Ｃおよび５１ｍｇのギ酸アンモニウムを窒素雰囲気下で加えた。混合物を還流温度まで加熱し、２時間還流した。そののち、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。フィルター（セライト（Celite）（登録商標））をエタノールで洗浄し、蒸発乾燥させたのち、４−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。分析試料をＴＬＣ板を用いて精製した。純度をＨＰＬＣによって測定した：６０％。通常通り、粗生成物を次の工程で用いた。
【００４５】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ、ｐｐｍ）：０．７６（ｔ、ＣＨ2ＣＨ3）、１．２９（ｑ、ＣＨ2ＣＨ3）、２．９８−３．２２（ｍ、インダン環Ｈ2−１およびＨ2−３）、６．７８−６．９４（ｍ、Ａｒ−Ｈ、ｉｍ−Ｈ）、７．０９−７．１９（ｍ、Ａｒ−Ｈ、ｉｍ−Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：２３１（１００、Ｍ＋）。
【００４６】
実施例５（４−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
実施例３で得られた粗成生物１０ｍｌを温度計および撹拌子を備えた丸底フラスコに入れた。エタノール中の１．５ｍｌのラネーニッケル（ボーゲル（Vogel）著、「プラクティカルオーガニックケミストリー（Practical Organic Chemistry）」、（英国）、第５版、ロングマン（Longman）、１９９９年、４５０〜４５１頁にしたがって調製したラネーニッケル）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を還流温度で約１４時間撹拌した。ろ過、および蒸発乾燥後、粗４−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。
【００４７】
ＨＰＬＣ−ＭＳ：２３１（１００、Ｍ＋）。
【００４８】
0004592680.tif 000010
ＨＣｌ／メタノール試薬をメタノール中にＨＣｌガスをバブリングすることによって調製した。１００ｍｇの４−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを丸底フラスコ中で２ｍｌのメタノールに溶解した。２ｍｌのＨＣｌ／メタノール試薬（３Ｍ）を撹拌しながら溶液にゆっくり加えた。加えている間、混合物の内部温度を冷却によって２９℃以下に保った。結果として得られた混合物を３５℃と４０℃の間の温度で蒸発乾燥させて、粘性のある無色のオイルとし、２ｍｌのアセトンに同じ温度で溶解した。混合物が結晶化し始める温度である１０℃と１５℃の間の温度まで溶液を冷却した。結晶化物をろ過し、冷却したアセトンで洗浄し、一晩３５℃で真空乾燥機で乾燥させた。２次生成物を母液から分離し、前記のように冷却、ろ過および乾燥を行なった。４−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の収率は全て合わせて理論値の８７％であった（融点１７１−１７３℃）。