(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アドレナリン又はアドレナリンの付加塩の調製方法であって、第一工程において、遊離体としてN-保護されたアドレナロンを触媒システムとして[Rh(COD)Cl]2並びに(2R,4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニル-ピロリジン及びポリマー結合(2R,4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニル-ピロリジンからなる群から選択されるキラルな二座ホスフィン配位子により非対称水素化し、次いで第二工程において、生成したN-保護されたアドレナリンを塩基性領域で沈殿させ、第三工程において、N保護基を酸性領域で切断することを特徴とする前記調製方法。
【請求項２】
第一工程において、N-ベンジルアドレナロン１を遊離体として使用し、第一工程において該化合物１を反応させてN-ベンジルアドレナリン２を形成し、第二工程において該化合物２を沈殿させ、第三工程においてパラジウム触媒の存在下で水素化によりベンジル窒素保護基を切断することによって反応させてアドレナリン又はその酸付加塩を得る請求項１に記載の方法。
【請求項３】
非対称水素化を40℃〜70℃の温度範囲で行う請求項１から２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
非対称水素化を10×105Pa〜100×105Paの圧力下で行う請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
非対称水素化を15〜25×105Paの圧力下で行う請求項４に記載の方法。
【請求項６】
非対称水素化をプロトン性溶媒中で行う請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
非対称水素化を溶媒としてメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール中で行う請求項６に記載の方法。
【請求項８】
非対称水素化を溶媒としてメタノール中で行う請求項７に記載の方法。
【請求項９】
非対称水素化のための溶媒が水を含む請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
非対称水素化における遊離体とロジウム触媒とのモル比が500:1〜10000:1である請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
非対称水素化における遊離体とロジウム触媒とのモル比が1000:1〜2000:1である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
非対称水素化のためのロジウム触媒を予め調製した溶液として使用する請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
非対称水素化のためのロジウム触媒をインサイツで生成する請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
非対称水素化のための反応時間が2〜8時間である請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
第二工程において、窒素塩基をN-保護されたアドレナリンを沈殿させるための塩基として使用する請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
第三工程において、溶媒を酸性化するために硫酸、塩酸又は燐酸を使用する請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
第三工程のｐＨが5〜6である請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
第三工程の反応温度が40〜80℃である請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、重要な工程として非対称水素化工程及び特定の一連の工程を有し、触媒として[Rh(COD)Cl]2及び触媒システムとして(2R,4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノメチル)-N-メチル-アミノカルボニル-ピロリジンのようなキラルな二座ホスフィン配位子を用いる、アドレナリン又はその付加塩の工業スケールにおける改良された調製方法に関する。
【０００２】
発明の背景
アドレナリンはホルモンであり、またカテコールアミンに属する神経伝達物質である。ヒトの体内において、後者が反応してジヒドロキシフェニルアラニン、ドーパミン及びノルアドレナリンを経由し、最終的にアドレナリンを生じる場合、アドレナリンはチロシンから形成される。アドレナリンは交換神経作用薬であり、交換神経系のアドレナリン受容体を刺激し、脈拍数、心拍出量及び収縮期血圧を増大し、腸のぜん動を減少させ、気管支の筋肉を弛緩して気管支を拡大し、瞳孔を拡大し、O2消費の促進により基礎代謝率を、肝臓内のグリコーゲン予備を流動性にすることにより高血糖及び糖尿を、とりわけ脂肪分解を増大し、その結果、血中の遊離脂肪酸を増大する。その種々の活性のために、アドレナリンは、とりわけアナフィラキシーショックの治療において、又は局所麻酔薬の付加物としてかなり商業的に興味がある。
化学的に、アドレナリンは下記の構造（式Ｉ）を有するL-1-(3',4'-ジヒドロキシ-フェニル)-2-メチルアミノエタン-1-オールである。
【０００３】
【化１】
式Ｉ：
0004594576.tif 000002
【０００４】
従来技術
工業的に、アドレナリンは、通常3',4'-ジヒドロキシ-2-N-メチル-アミノ-アセトフェノン又は保護されたOH官能基又はアミノ官能基を有するその誘導体の非立体選択的水素化、続くラセミ体分離によって製造される。
エナンチオ選択的合成方法はまた公知である。これらの一つは、例えばTetrahedron Letters 5 (1979), 425-428に記載される。これによれば、3',4'-ジヒドロキシ-2-N-メチル-アミノ-アセトフェノンは反応して、約50×105Paの水素圧下で、触媒としてキラルヒドロキシアルキルフェロセニルホスフィンを用いて水素化によりアドレナリンを生成する。基質に対する触媒の量は、モル比で約1:100である。これらの条件下で、R-1-(3',4'-ジヒドロキシフェニル)-2-メチルアミノ-エタン-1-オール（アドレナリン）は、約2〜4日間の反応後、60％ eeのS-鏡像異性体に対する鏡像異性過剰で得られる。しかし、この方法は、多くの理由により工業スケールでのアドレナリンの生成に適していない。非対称反応工程の多量の触媒の使用にも関わらず、この反応は、汚染物質としてもう一つの鏡像異性体の相対的に高い割合を含む混合物としてのみアドレナリンを生成するため、生成物は、高価な精製方法の使用によることを除いて、医薬品目的のために充分に純粋な形態で生成されない。また、非対称水素化工程の相対的に長い反応時間、すなわち2〜4日間は、工業目的のための非常に特化され、高価な装置であり、重要な安全性のリスクをともなう反応工程を構成する。
【０００５】
Achiwaらは、Tetrahedron Letters 30 (1989), 367-370及びChem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995) 738-747で、L-フェニレフリンの製造で使用される非対称ロジウム触媒について記載する。非対称水素化を用いて、塩酸3'-ベンジルオキシ-2-(N-ベンジル-N-メチル)-アミノアセトフェノンは、20時間以内で、触媒として[Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノピロリジンの存在下で、水素で還元される。濾過、反応混合物の濃縮及びベンジル窒素保護基の切断後、フェニレフリンが生成物として得られる。また、L-鏡像異性体に加えて、D-鏡像体は汚染物質として少なくとも7.5％の量で得られる（85％ ee）。ロジウムが触媒する非対称水素化の詳細なメカニズムは、現在でも分かっていない。
この方法の主な欠点は、得られるL-フェニレフリンが医薬品としてその使用に必要な純度のレベルに工業スケールで経済的に精製できないことである。更に、上述の欠点に伴って、水素化反応は相対的に長く、20時間よりも長い時間を要する。
この方法によってアドレナリンを生成することは知られていない。
【０００６】
発明の詳細
本発明は、従来技術で知られている、又は上述の問題及び欠点を克服する非対称水素化によるアドレナリンの新規調製方法に関する。
本発明の重要な目的の一つは、アドレナリンを高い光学的及び化学的純度で生成できる方法を開発することである。これによって、例えば活性成分としてアドレナリンを含む医薬製剤を好ましくない鏡像異性体が汚染するリスクは、最小化されるであろう。
本発明の他の目的は、実質的に鏡像異性的に純粋なアドレナリンを容易に、すなわち複雑な精製方法なしで生成できる方法を開発することである。
本発明の別の目的は、キラルな中間体化合物又はキラルな最終生成物アドレナリンを同じ量でもう一つの鏡像異性体と一緒にラセミ体として得る反応工程を避けるために立体選択的な方法によってアドレナリンを生成することである。
また、本発明の方法は、アドレナリン生成に必要な水素化の時間をできるだけ短くして、とりわけ高圧下での水素の使用に関係するコスト及びリスクを低減する。
本発明の別の目的は、大量に必要とされるこの物質を容易に入手できる遊離体から安価に生成できるアドレナリンの製造方法を当業者に提供することである。
【０００７】
驚いたことに、触媒システムとして[Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニルピロリジン（MCCPM）を用いる非対称水素化及び特定の一連の後工程により、3',4'-ジヒドロキシ-2-N-ベンジル-N-メチル-アミノ-アセトフェノン１からアドレナリン又はそのサルフェートを例外的に高い光学純度で得られることがわかった。一般式で使用される略語CODはシクロオクタジエンを表す。
【０００８】
発明の詳細な説明
約1:1500の触媒と基質のモル比で（実施例参照）、硫酸アドレナリン３が本発明の方法により、ベンジルアドレナロン（3',4'-ジヒドロキシ-2-N-ベンジル-N-メチル-アミノ-アセトフェノン）１から出発して、98％ ee以上の光学純度（HPLC）で得られる（反応ダイヤグラム１）。
【０００９】
【化２】
反応ダイヤグラム１：
0004594576.tif 000003
【００１０】
反応ダイヤグラム１によれば、第一に、3',4'-ジヒドロキシ-2-N-ベンジル-N-メチル-アミノ-アセトフェノン１は、触媒として[Rh(COD)Cl]2/(2R,4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノピロリジンを用いる非対称水素化により反応して、光学的に活性なベンジルアドレナリンベース（R-1-(3',4'-ジヒドロキシフェニル)-2-N-ベンジル-N-メチル-アミノ-エタン-1-オール）２を生成する（反応工程１）。次いで、これはアンモニアの添加により塩基性領域で沈殿する（反応工程２）。次いで第３反応工程で、ベンジル保護基は、硫酸溶液中で、水素及びパラジウム、好ましくは木炭上のパラジウムによる水素化によって脱離して、硫酸アドレナリン３を得る。
【００１１】
上述のロジウム触媒による非対称水素化に加えて、ほとんど光学的に純粋なアドレナリン又はそのサルフェート３を容易に生成するための別の重要な工程はN-ベンジルアドレナリン２の沈殿である。一緒に行われるこれら２つの工程、非対称水素化と塩基性領域でのベンジルアドレナリンの沈殿により、高い光学純度を有する中間体化合物が容易に得られ、その中間体化合物からアドレナリン又はその酸付加塩は他の簡単な反応工程において高い光学純度で得られる。
【００１２】
遊離体１は、3',4'-ジヒドロキシ-2-N-ベンジル-N-メチル-アミノ-アセトフェノンに以外に、3',4'-ジヒドロキシ-2-N-メチル-アミノ-アセトフェノン（アドレナロン）の他の誘導体であってもよく、その窒素官能基は、塩として保護されるか、又はベンジル保護基以外の保護基によって保護される別の保護基を持たない。この種の好適な保護基としては、例えばtert-ブチルカルボニル-、9-フルオレニルメチルカルボニル-又は関連した従来技術で知られている他の窒素保護基が挙げられる。第１反応工程（非対称水素化）の反応条件下で安定である保護基を有するN-保護された1-(3',4'-ジヒドロキシ)-2-N-メチル-アミノ-アセトフェノン誘導体が好ましい。3',4'-ジヒドロキシ-2-N-ベンジル-N-メチル-アミノ-アセトフェノン１は、特に遊離体として好ましい。遊離体１は、すなわち無機酸の遊離塩基又は塩として使用される。
【００１３】
本発明で使用される触媒は[Rh(COD)Cl]2及びキラルな二座ホスフィン配位子である。好ましくは、(2R,4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニルピロリジン（RR-MCCPM）が触媒として使用される。
この触媒の調製は、従来技術において知られている（EP-A-0 251 164、EP-A-0 336 123）。本発明によれば、また触媒はポリマー結合形態で存在してもよく、例えばフェニル基を介してポリマーと結合されるキラルな配位子(2R,4R)-4-ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニル）ピロリジンを含む。この種のポリマー結合配位子の使用は、同時に必ずしも非ポリマー結合配位子の使用を除外するものではない。この種のポリマー結合触媒は、生成物の容易な精製に、特に有利である。
【００１４】
触媒は、予め調製した[Rh(COD)Cl]2及び配位子の酸素を含まない溶液として、又は保護基体雰囲気又は水素雰囲気下で、酸素を含まない、3',4'-ジヒドロキシ-2-N-ベンジル-N-メチル-アミノ-アセトフェノン１の存在下で[Rh(COD)Cl]2及び配位子からインサイツで調製して使用される。
本発明の方法において、遊離体１と触媒とのモル比は、500:1〜10,000:1、好ましくは500:1〜3000:1、より好ましくは1000:1〜2000:1、最も好ましくは約1500:1である。
第一反応工程（ロジウム触媒による非対称水素化）で使用する反応媒質はプロトン性溶媒であり、このプロトン性溶媒は、好ましくは使用前に脱気される。C1〜C3アルコール、すなわちメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールが好ましく、特にメタノール又はエタノール、最も好ましくはメタノールである。溶媒は必要により水を含んでいてもよい。
【００１５】
この第一工程の反応温度は、好ましくは40〜70℃であり、最も好ましくは45〜55℃である。
水素圧は10〜100×105Paであり、好ましくは10〜50×105Pa、より好ましくは15〜25×105Paである。
この第一反応工程は2〜8時間後、好ましくは4〜6時間後に完了する。
次いで、溶媒は蒸留により素早く蒸発させられ、必要により水で希釈され、それに活性炭が加えられる。再び活性炭を濾過して取り除いた後、反応混合物は水、好ましくは非対称水素化で使用した同じ溶媒で希釈され、塩基が加えられて光学的に高い収量でN-ベンジルアドレナリン（L-1-(3',4'-ジヒドロキシ-フェニル)-2-N-ベンジル-N-メチル-アミノ-エタン-1-オール）２が沈殿する。
好適な塩基は有機又は無機の弱塩基である。両方の場合において、窒素塩基が特に好ましい。有機塩基の場合、ピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチル-イソプロピルアミン、メチルアミン又はそれらの誘導体のような窒素塩基が特に好ましいが、それらは溶媒に可溶性であることを条件とする。アンモニアは無機塩基の中で特に好ましい。
アンモニアが特に好ましい。
【００１６】
得られた実質的に鏡像異性的に純粋なN-ベンジルアドレナリン２は第三工程で水素により水素化される。好ましくは、パラジウム触媒が使用され、特に木炭上のパラジウムが使用される。好ましくは、この水素化は酸性領域で行われる。溶液のｐＨは、酸の添加により4〜6に、より好ましくは5〜6に調製される。
この反応工程の溶媒は水、C1〜C3アルコール、すなわちメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール又はそれらの混合物である。水、水-メタノール混合物又はメタノールが好ましい。水は特に好ましい。
無機酸又は有機酸は溶液を酸性にするために使用してもよい。有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロパン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸及びクエン酸が挙げられる。無機酸の例としては、硫酸、塩酸及び燐酸が挙げられる。硫酸が好ましい。
【００１７】
この反応工程の反応温度は40〜80℃であり、好ましくは50〜70℃、最も好ましくは60℃である。
水素圧は1〜5×105Paであり、好ましくは2〜3×105Paである。
本発明の方法を使用して、アドレナリンはすべての三つの反応工程により、75％以上の合計収量で、98％ ee以上の光学純度及び98％以上の化学純度で得ることができる。
本発明の方法の利点は、触媒の量を従来技術で公知の比較できる方法に対して充分に低減させられることであり、又は非対称水素化の反応時間を実質的に減少させることができると同時に、同じ時間で光学的収量の増加を達成する。
さらに、本発明の方法は、中間体生成物N-ベンジルアドレナリン２の段階で、光学的な精製を行うことができ、それによって高い光学純度のアドレナリンを容易に得ることができる。
ここで、本発明の方法は、以下の実施例によって具体的に説明される。この実施例は本発明の説明としてのみ提供され、本発明を限定するものとみなすべきではない。
【００１８】
実施例
触媒溶液の調製
6mgのジクロロ-ビス-[シクロオクタ-1,5-ジエン]ロジウム(I)及び8.2mgのRR-MCCPM（(2R,4R)-4-(ジシクロヘキシル-ホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニルピロリジン）を10mlの脱気したメタノールに保護気体下で加え、周囲温度で30分間撹拌した。
【００１９】
アドレナリンの調製
7.4グラムの塩酸ベンジルアドレナロン１を約60mlの（脱気した）メタノールに溶解し、0.07mlのトリエチルアミン及び10mlの触媒溶液（6mgの(RhCODCl)2及び8.2mgのRR-MCCPMに相当する）を加え、この混合物を約50℃で、約20×105Paの水素圧下で水素化した。反応が終了した後、大部分のメタノールを蒸留し、約30mlの水及び約0.5グラムの活性炭を加え、この混合物を30分間撹拌して、濾過した。次いで、N-ベンジルアドレナリン２を約10mlの水及び約15mlのメタノールで、約4mlのアンモニア（約25％ w/wの水溶液）を加えることにより沈殿させ、次いで濾過により取り除いた。（周囲温度）収量6グラム＝90％
【００２０】
ベンジルアドレナリン２を約10mlの水及び約5mlの18％硫酸（ｐＨ：約5.5）に溶解し、約50mgのパラジウム-木炭（10％）を加え、この混合物を約60℃で、2  105Paの水素圧下で水素化した。次いで、それを蒸発させて約半分の体積にし、約20mlのメタノールを加え、この混合物を冷却した。結晶生成物（硫酸アドレナリン３）を濾過により取り除いて乾燥した。
すべての工程を合わせた収量：約4.5グラム（約75％）、
光学純度：＞98％ ee（HPLC）
化学純度：＞98％（HPLC）