(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩：
0004594099.tif 000290
。
【請求項２】
下記式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩：
0004594099.tif 000291
。
【請求項３】
下記式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩：
0004594099.tif 000292
。
【請求項４】
塩がナトリウムまたはカリウムである請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の塩。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物を医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は2002年11月22日出願の仮特許出願No.60/429,041のTitle 35 United States Code、119(e)項に基づく優先権の利益を要求する(この内容は本明細書の一部を構成する)。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンD3レセプター(VDR)は核ホルモンレセプターのスーパーファミリーに属するリガンド依存性転写因子である。VDRタンパク質は427アミノ酸であり、分子量が〜50kDaである。VDRリガンド、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(ビタミンDのホルモン活性型)はビタミンDレセプター(「VDR」)として知られる核レセプターとの相互作用を介した作用を有する。VDRリガンド、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(1α,25(OH)2D3)は、カルシウムおよびホスフェート恒常性に関与するならびに関与しない両方の種々の組織および細胞に作用する。
【０００３】
種々の系における1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の活性は広い臨床応用を示唆する。しかしながら、従来のVDRリガンドの使用は、その関連毒性、すなわち高カルシウム血症(血清カルシウムの上昇)により妨げられる。現在Rocaltrol(登録商標)医薬品(Hoffmann-La Rocheの製品)として市販されている1α,25(OH)2D3は、慢性腎透析を受けている腎不全患者の低カルシウム血症およびそれに伴う代謝性骨疾患を治療するために投与される。他の治療剤、例えばCalcipotriol(登録商標)(1α,25(OH)2D3の合成類似体)はVDRに対する結合親和性と高カルシウム活性との分離の増大を示す。
【０００４】
1α,25(OH)2D3の化学修飾はカルシウム代謝効果が軽減された類似体をもたらした(R. Bouillonら、Endocrine Rev. 1995, 16, 200-257)。そのようなある類似体、Dovonex(登録商標)医薬品(Bristol-Meyers Squibb Co.の製品)が軽度から中程度の乾癬の局所治療薬としてヨーロッパおよび米国で現在用いられている(K. Kragballeら、Br. J. Dermatol. 1988, 119, 223-230)。
【０００５】
他のビタミンD3模擬薬(mimic)は刊行物に記載されている：Vitamin D Analogs: Mechanism of Action of Therapeutic Applications, by Nagpal, S.; Lu, J.; Boehm, M. F., Curr. Med. Chem. 2001, 8, 1661-1679。
【０００６】
有益な作用とカルシウム上昇(高カルシウム血症)効果のある程度の分離はこれらVDRリガンドで達成されているが、今日までその分離は骨粗鬆症、癌、白血病、および重症の乾癬のような病状を治療するための経口投与を可能にするには不十分であった。
【０００７】
高カルシウム血症がなくVDR介在生物学的効果の利益が得られるかもしれない主なクラスの障害の一例は骨粗鬆症である。骨粗鬆症は骨の脆弱性をもたらし、腰、脊椎、および手首の骨折しやすさを増大させる骨量の減少と骨組織の微細構造の劣化を特徴とする全身性疾患である(World Health Organization WHO 1994)。米国、ヨーロッパ、および日本で推定7500万人が骨粗鬆症に罹患している。
【０００８】
過去数年以内に種々の抗再吸収療法が導入された。これらはビスホスホネート、ホルモン置換療法(HRT)、選択的エストロゲンレセプターモジュレーター(SERM)、およびカルシトニンを含む。これら治療(処置)は骨再吸収、骨形成を低下させ、骨密度を増加する。しかしながら、これら治療はいずれも真に骨容量を増加させず、失われた骨構造も修復することができない。
VDR介在生物学的効果の利益があるかもしれない別の主な疾患は乾癬である。乾癬は最も一般的な皮膚病の一つであり、銀色雲母状の薄片で覆われた、紅斑、境界が極めて明瞭な丘疹および円形プラークを特徴とする慢性炎症性皮膚病状である。
【０００９】
高カルシウム血症の可能性が低下した合成VDRリガンドが合成されてきた。例えば、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3によく似ていると記載されたあるクラスのビス-フェニル化合物が米国特許6,218,430および論文「Novel nonsecosteroidal vitamin D mimics exert VDR-modulating activities with less calcium mobilization than 1α,25-Dihydroxyvitamin D3」、Marcus F. Boehmら、Chemistry & Biology 1999, Vol 6, No.5, pgs. 265-275に記載されている。
【００１０】
アリール-チオフェン核を有する合成VDRリガンドは米国仮特許出願SN 60/384151(2002年5月29日出願)に記載されている。
【００１１】
付随する高カルシウム血症の不利益を伴わずに骨形成を促進し、骨品質を修復し、他の疾患を治療する1α,25-ジヒドロキシビタミンD3によく似た代わりとなるかまたは改良された医薬品を用いる改良された治療の必要性が依然としてある。
(発明の要約)
【００１２】
式「(A)」の核を有する新規化合物はビタミンDレセプター(VDR)モジュレーターとして有効であることがわかった。
0004594099.tif 000002
【００１３】
VDR調節活性を有する本発明化合物は式(I)で示される。
0004594099.tif 000003
［式中、変数R、R'、R1、R2、ZB、およびZCは以下に定義する。］
本発明の発見は、本明細書に記載の化合物は置換基ZCがアリール核と直接結合した炭素原子と連結した基を有する(すなわち、非炭素原子の介在がない)と、カルシウム動員(高カルシウム血症)作用が低下し、1,25(OH)2D3の望ましい細胞分化および抗増殖効果を示すことである。
【００１４】
別の局面において本発明は、医薬的有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを単独または組み合わせて医薬的に許容される担体および/または補助剤とともに含む医薬組成物を指向する。
【００１５】
本発明の別の局面は、医薬的有効量の式(I)のビタミンDレセプターモジュレーター化合物を単独または医薬的有効量の骨粗鬆症の治療に常套的に用いられる補助剤とともに含む骨粗鬆症を治療または予防するための医薬製剤である。
【００１６】
本発明の別の局面は、医薬的有効量の式(I)のビタミンDレセプターモジュレーター化合物を単独または医薬的有効量の乾癬の治療に常套的に用いられる補助剤とともに含む乾癬を治療または予防するための医薬製剤である。
【００１７】
本発明の別の局面は、医薬的有効量の式(I)のビタミンDレセプターモジュレーター化合物を単独または医薬的有効量の前立腺癌の治療に常套的に用いられる補助剤とともに含む前立腺癌を治療または予防するための医薬製剤である。
【００１８】
本発明の別の局面は、ビタミンDレセプターリガンドに反応する病状を治療するために本発明化合物を使用することである。
【００１９】
本発明の別の局面は、医薬的有効量の式Iの化合物を必要とする哺乳動物に投与することによる座瘡、光線角化症、脱毛症、アルツハイマー病、自己免疫性糖尿病、骨折治癒、乳癌、クローン病、大腸癌、I型糖尿病、宿主-移植片拒絶、高カルシウム血症、II型糖尿病、白血病、多発性硬化症、皮脂分泌不足、骨軟化症、皮膚の弾力(firmness)不足、皮膚の保湿(hydration)不足、骨髄異形成症候群、乾癬性関節炎、腎性骨ジストロフィー、関節リウマチ、強皮症、脂漏性皮膚炎、皮膚癌、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、およびしわの予防および治療である。
(発明の詳細な説明)
定義：
【００２０】
用語「膿瘍」は、宿主が莢膜を有する細菌、リンパ球、マクロファージなどから膿瘍を形成しやすくなる疾患、外傷、または外科手術に関連する有害な合併症を表す。
【００２１】
用語「癒着」は、炎症過程から生じる新しい繊維組織の形成により通常分離する表面の有害および異常な結合を表す。
【００２２】
用語「マスタード(Mustard)」は、サルファ・マスタードおよび窒素マスタード両方の単独またはあらゆる組み合わせを含む。そのような化合物の例には、発疱薬；ビス(2-クロロエチル)スルフィド(Chemical Agent Symbol HD)、Cl(CH2)2S(CH2)2Cl 1,2-ビス(2-クロロエチルチオ)エタン(Chemical Agent Symbol Q)、Cl(CH2)2S(CH2)2S(CH2)2Cl；ビス(2-クロロエチルチオエチル)エーテル、Cl(CH2)2S(CH2)O(CH2)2S(CH2)2Cl(Chemical Agent Symbol T)；トリス(2-クロロエチル)アミン(Chemical Agent Symbol HN3)N(CH2CH2Cl)3；N-メチル-2,2'-ジクロロジエチルアミン(Chemical Agent Symbol NH2)；および2,2'-ジクロロトリエチルアミン、CH3CH2N(CH2CH2Cl)2(Chemical Agent Symbol NH1)がある。
【００２３】
用語「分岐C3-C5アルキル」は、1-メチルエチル；1-メチルプロピル；2-メチルプロピル；1,1-ジメチルエチル；1,1-ジメチルプロピル；1,2-ジメチルプロピル；および2,2-ジメチルプロピルから選ばれるアルキル基をいう。好ましい分岐C3-C5アルキル基は2-メチルプロピルおよび1,1-ジメチルエチルであり、1,1-ジメチルエチル基が最も好ましい。
【００２４】
用語「分岐アルキル末端基」は、本発明の式Iの置換基ZBを特定するために用いる。分岐アルキル末端基の決定的特徴は、例えば構造式(B)：
0004594099.tif 000004
に示す置換基ZCを有するフェニル環以外のジフェニル核上に位置することである。
用語「炭素原子連結基(carbon atom linked group)」は、本発明化合物の式Iの定義内の化学置換基ZCを特定するために用いる。その定義的特徴は、それが結合するアリール環と結合する第一原子および点としての炭素原子である。例えば構造式(C):
0004594099.tif 000005
において、矢印は式(I)のアリール核と直接連結する炭素原子を特定する。本発明のすべての化合物はZC置換基として炭素原子連結基を含む。
【００２５】
用語「アルケニル」は、結合点が炭素-炭素二重結合、例えばビニル、1-プロペニル、および1-シクロヘキセニルである脂肪族基を表す。アルケニル基は、直鎖、分岐鎖、サイクリック、またはその組み合わせであってよく、所望により置換されていてもよい。適切なアルケニル基は炭素数が2〜約20である。
【００２６】
用語「C1-C5アルキル」は、直鎖、分岐鎖、およびサイクリック基、およびそのあらゆる組み合わせを含む飽和脂肪族基を表す。アルキル基はさらに「第1」、「第2」、および「第3」アルキル基に分けることができよう。第1アルキル基において、結合の炭素原子はゼロ(メチル)または1個の有機ラジカルで置換される。第2アルキル基において、結合の炭素原子は2個の有機ラジカルで置換される。第3アルキル基において、結合の炭素原子は3個の有機ラジカルで置換される。C1-C5アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル; n-ブチル、1-メチルプロピル; 2-メチルプロピル; 1,1-ジメチルエチル; n-アミル、1,1-ジメチルプロピル; 1,2-ジメチルプロピル; および2,2-ジメチルプロピルがある。
【００２７】
二価の連結基を説明するために用いる際に用語「結合」は、例えば基：
0004594099.tif 000006
において、L1が-O-であり、L2が結合であり、L3が-CH2-であり、RBがtBuであり、構造式が
0004594099.tif 000007
であるときに二価の原子が存在しないことを示す。
【００２８】
用語「シクロアルキル」は、有機ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【００２９】
用語「シクロアルケニル」は、有機ラジカル、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルを含む。
【００３０】
用語「C1-C5フルオロアルキル」はフッ素を含むアルキル基であり、有機ラジカル、例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、および-CH2CH2Fを含み、-CF3が好ましい。
【００３１】
略語「Me」はメチルを意味する。
【００３２】
略語「Et」はエチルを意味する。
【００３３】
略語「iPr」は1-メチルエチルを意味する。
【００３４】
略語「tBu」は1,1-ジメチルエチルを意味する。
【００３５】
略語「3Me3OH44DiMe-ペンチル」は3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチルを意味する。
【００３６】
略語「3Me3OH44DiMe-ペンテニル」は3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンテニルを意味する。
【００３７】
略語「3Me3OH44DiMe-ペンチニル」は3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチルを意味する。
【００３８】
略語「3Et3OH44DiMe-ペンチル」は3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチルを意味する。
【００３９】
略語「3Et3OH44DiMe-ペンテニル」は3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンテニルを意味する。
【００４０】
略語「3Et3OH44DiMe-ペンチニル」は3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチニルを意味する。
【００４１】
用語「-CH2-C(O)-N-ピロリジン」は構造式:
0004594099.tif 000008
で示されるラジカルを表す。
【００４２】
用語「-CH2-N-ピロリジン-2-オン」は構造式:
0004594099.tif 000009
で示されるラジカルを表す。
【００４３】
用語「-CH2-(1-メチルピロリジン-2-オン-3-イル)」は構造式:
0004594099.tif 000010
で示される有機ラジカルを表す。
【００４４】
用語「1,3,4-オキサジアゾリン-2-オン-5-イル」は構造式:
0004594099.tif 000011
で示される有機ラジカルを表す。
【００４５】
用語「1,3,4-オキサジアゾリン-2-チオン-5-イルは構造式:
0004594099.tif 000012
で示される有機ラジカルを表す。
【００４６】
用語「イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル」は構造式:
0004594099.tif 000013
で示される有機ラジカルを表す。
【００４７】
用語「イソキサゾール-3-オール-5-イル」は構造式:
0004594099.tif 000014
で示される有機ラジカルを表す。
【００４８】
用語「3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチルは構造式:
0004594099.tif 000015
で示されるラジカルを表す。
【００４９】
用語「3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンテニル」は構造式(cis(シス)およびtrans(トランス)異性体両方):
0004594099.tif 000016
で示されるラジカルを表す。
【００５０】
用語「3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル」は構造式:
0004594099.tif 000017
で示されるラジカルを表す。
【００５１】
用語「3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチニル」は構造式:
0004594099.tif 000018
で示されるラジカルを表す。
【００５２】
用語「3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンテニルは構造式(cis(シス)およびtrans(トランス)異性体両方):
0004594099.tif 000019
で示されるラジカルを表す。
【００５３】
用語「3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチニル」は構造式:
0004594099.tif 000020
で示されるラジカルを表す。
【００５４】
用語「-5-エチリデン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン」は構造式:
0004594099.tif 000021
で示されるラジカルを表す。
【００５５】
結合
0004594099.tif 000022
を示す実線と交わる点線シンボルはそれを付けた結合が付着の結合(bond of attachement)であることを意味する。
【００５６】
すべてのペンダント水素原子をオープン表示するかまたはしない本発明の化合物を示す構造式は等価であり、例えば
0004594099.tif 000023
は
0004594099.tif 000024
と同じ化合物である。
【００５７】
用語「哺乳動物」はヒトを含む。
【００５８】
用語「エステル」は、例えば酸のヒドロキシ基がアルコキシド基で置換されているように調製された一般式：RO-C(O)R'の化合物を表す。例えばカルボン酸エステルは、カルボン酸のヒドロキシ基がアルコキシドで置換されているものである。エステルは1またはそれ以上のヒドロキシ基を含むあらゆる酸、例えば炭酸、カルバミン酸、ホスホン酸、およびスルホン酸から誘導することができよう。
【００５９】
用語「ハロ」はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【００６０】
用語「C1-C5フルオロアルキル」はフッ素を含むアルキル基であり、これには有機ラジカル、例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、および-CH2CH2Fが含まれ、-CF3が好ましい。
【００６１】
用語「(酸性基)」は、水素結合することができるプロトンドナーとして作用する炭素原子連結有機基を意味する。(酸性基)の例は以下から選ばれる基である:
-C(O)OH、
-5-テトラゾリル、
【化１】
0004594099.tif 000025
【００６２】
【化２】
0004594099.tif 000026
【００６３】
本発明の化合物：
ビタミンレセプター調節(VDRM)活性を有する本発明の化合物は式(I)で示されるかまたはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体である。
0004594099.tif 000027
［式中、RおよびR'は独立してC1-C5アルキル、C1-C5フルオロアルキルであるか、またはRとR'が一緒になって炭素数3〜8の置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和炭素環を形成する；
R1およびR2は独立して水素、ハロ、C1-C5アルキル、C1-C5フルオロアルキル、-O-C1-C5アルキル、-S-C1-C5アルキル、-O-C1-C5フルオロアルキル、-CN、-NO2、アセチル、-S-C1-C5フルオロアルキル、C2-C5アルケニル、C3-C5シクロアルキル、およびC3-C5シクロアルケニルからなる群から選ばれる；
ZBは式：
0004594099.tif 000028
で示される基である；
ここで、-(L1)、-(L2)-、および-(L3)はそれぞれ独立して
【化３】
0004594099.tif 000029
からなる群から選ばれる二価の連結基である；
ここで、mは0、1、または2であり、各R40は独立して水素、C1-C5アルキル、またはC1-C5フルオロアルキルである；
RBは分岐C3-C5アルキルである；
ZCは、
-CO2H,
-CO2Me, 
-CO2Et,
-C(O)CH2S(O)Me, 
-C(O)CH2S(O)Et,
-C(O)CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2S(O)2Et,
-C(O)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)CH2CH2S(O)2Me, 
-C(O)CH2CH2S(O)2Et, 
-C(O)CH(Me)CH2CO2H,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HMe,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HEt,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HiPr,
-C(O)CH(Me)CH2CO2HtBu,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2tBu,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2H,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Me,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Et,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2tBu,
-C(O)C(O)OH, 
-C(O)C(O)NH2, 
-C(O)C(O)NHMe,
-C(O)C(O)NMe2,
-C(O)NH2, 
-C(O)NMe2, 
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NHS(O)Me,
-C(O)NHSO2Me, 
-C(O)-NH-5-テトラゾリル, 
-C(O)NHS(O)Me, 
-C(O)NHS(O)Et, 
-C(O)NHSO2Me,
-C(O)NHSO2Et,
-C(O)NHS(O)iPr, 
-C(O)NHSO2iPr, 
-C(O)NHS(O)tBu, 
-C(O)NHSO2tBu, 
-C(O)NHCH2S(O)Me, 
-C(O)NHCH2S(O)Et,
-C(O)NHCH2SO2Me,
-C(O)NHCH2SO2Et,
-C(O)NHCH2CH2S(O)Me, 
-C(O)NHCH2CH2S(O)Et, 
-C(O)NHCH2CH2SO2Me, 
-C(O)NHCH2CH2SO2Et,
-C(O)N(Me)S(O)Me,
-C(O)N(Me)SO2Me, 
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル, 
-C(O)N(Me)S(O)Me, 
-C(O)N(Me)S(O)Et, 
-C(O)N(Me)SO2Me,
-C(O)N(Me)SO2Et,
-C(O)N(Me)S(O)iPr, 
-C(O)N(Me))SO2iPr, 
-C(O)N(Me))S(O)tBu, 
-C(O)N(Me)SO2tBu, 
-C(O)N(Me)CH2S(O)Me, 
-C(O)N(Me)CH2S(O)Et,
-C(O)N(Me)CH2SO2Me,
-C(O)N(Me)CH2SO2Et,
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Me, 
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Et, 
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Me, 
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Et,
-CH2CO2H,
-CH2-5-テトラゾリル,
-CH2CO2Me, 
-CH2CO2Et, 
-CH2NHS(O)Me,
-CH2NHS(O)Et, 
-CH2NHSO2Me, 
-CH2NHSO2Et, 
-CH2NHS(O)iPr, 
-CH2NHSO2iPr, 
-CH2NHS(O)tBu, 
-CH2NHSO2tBu, 
-CH2NHCH2CH2SO2CH3,
-CH2NH(CH2CO2H),
-CH2N(C(O)Me)(CH2CO2H),
-CH2-N-ピロリジン-2-オン, 
-CH2-(1-メチルピロリジン-2-オン-3-イル), 
-CH2S(O)Me, 
-CH2S(O)Et, 
-CH2S(O)2Me, 
-CH2S(O)2Et, 
-CH2S(O)iPr, 
-CH2S(O)2iPr, 
-CH2S(O)tBu, 
-CH2S(O)2tBu, 
-CH2CO2H, CH2C(O)NH2, 
-CH2C(O)NMe2,
-CH2C(O)NHMe, 
-CH2C(O)-N-ピロリジン, 
-CH2S(O)2Me, CH2S(O)Me, 
-CH(OH) CO2H,
-CH(OH)C(O)NH2,
-CH(OH)C(O)NHMe,
-CH(OH)C(O)NMe2, 
-CH(OH)C(O)NEt2,
-CH2CH2CO2H,
-CH2CH2CO2Me, 
-CH2CH2CO2Et, 
-CH2CH2C(O)NH2, 
-CH2CH2C(O)NHMe, 
-CH2CH2C(O)NMe2,
-CH2CH2-5-テトラゾリル, 
-CH2CH2S(O)2Me, 
-CH2CH2S(O)Me, 
-CH2CH2S(O)2Et, 
-CH2CH2S(O)Et, 
-CH2CH2S(O)iPr,
-CH2CH2S(O)2iPr, 
-CH2CH2S(O)tBu, 
-CH2CH2S(O)2tBu, 
-CH2CH2S(O)NH2, 
-CH2CH2S(O)NHMe,
-CH2CH2S(O)NMe2,
-CH2CH2S(O)2NH2, 
-CH2CH2S(O)2NHMe
-CH2CH2S(O)2NMe2, 
-CH2CH2CH2S(O)Me, 
-CH2CH2CH2S(O)Et, 
-CH2CH2CH2S(O)2Me, 
-CH2CH2CH2S(O)2Et, 
-C(O)OH,
-5-テトラゾリル,
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル,
【化４】
0004594099.tif 000030
【化５】
0004594099.tif 000031
-1,3,4-オキサジアゾリン-2-オン-5-イル、
-イミダゾリジン-2,4-ジオン-5-イル、
-イソキサゾール-3-オール-イル、または
-1,3,4-オキサジアゾリン-2-チオン-5-イル
から選ばれる炭素原子連結基である］。
【００６４】
先の式(I)において二価の連結基-(L1)-および-(L2)-および-(L3)-は、(2以上の置換基を有する場合)いずれの方向にも向くと理解される、例えば二価リンカー(L1)が同一性-(CH2)m-O-を有する場合、
0004594099.tif 000032
または
0004594099.tif 000033
を構成することができよう。
【００６５】
VDR調節活性を有する本発明の好ましい化合物は、下記式(I)で示されるかまたはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグ誘導体である。
【００６６】
0004594099.tif 000034
［式中、RおよびR'は独立してメチル、エチル、プロピル、または1-メチルエチルである；
R1およびR2は独立して水素、フルオロ、-Cl、-CF3、-CH2F、-CHF2、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、またはシクロプロピルからなる群から選ばれる；
ZBは式：
0004594099.tif 000035
で示される分岐アルキルを末端に持つ基である；
ここでRBは1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル、3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンテニル、3-メチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル、3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチニル、3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンテニル、または3-エチル-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチニルである；
(L1)および(L2)および(L3)は独立して二価の連結基であり、ここで、
L1は-O-、-CH2-、C(O)-、-CHOH-、-CH(Me)-、または-C(Me)OH-であり、
L2は-CH2-、-C(O)-、-CHOH-、-CH(Me)-、または-C(Me)OH-であるか；または
L1とL2が一緒になって基
【化６】
0004594099.tif 000036
であり、
L3は、結合、-CH2-、-C(O)-、-CHOH-、-CH(Me)-、または-C(Me)OH-であり、
ZCは、
-C(O)CH2S(O)Me, 
-C(O)CH2S(O)Et,
-C(O)CH2S(O)2Me,
-C(O)CH2S(O)2Et,
-C(O)CH2CH2S(O)Me,
-C(O)CH2CH2S(O)Et,
-C(O)CH2CH2S(O)2Me, 
-C(O)CH2CH2S(O)2Et, 
-C(O)CH(Me)CH2CO2H,
-C(O)CH(Me)CH2CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH2CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2tBu,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2H,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Me,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Et,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2iPr,
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2tBu,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2H,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Me,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Et,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2iPr,
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2tBu,
-C(O)C(O)OH, 
-C(O)C(O)NH2, 
-C(O)C(O)NHMe,
-C(O)C(O)NMe2,
-C(O)NH2, 
-C(O)NMe2, 
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH または
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル
から選ばれる基である。］。
【００６７】
本発明の他の好ましい化合物は下記式(I)で示されるものまたはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体である。
0004594099.tif 000037
［式中、RおよびR'は独立してメチルまたはエチルである；
R1およびR2は独立して水素、フルオロ、-Cl、-CF3、-CH2F、-CHF2、メトキシ、エトキシ、ビニル、メチル、またはシクロプロピルからなる群から選ばれる；
ZBは式：
0004594099.tif 000038
0004594099.tif 000039
0004594099.tif 000040
【化７】
0004594099.tif 000041
から選ばれる分岐アルキルを末端に持つ基である；
ZCは、
-C(O)NH2, 
-C(O)NMe2, 
-C(O)NH-CH2-C(O)OH,
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(シクロプロピル)CO2H,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(シクロプロピル)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH,
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NMe-C(Me)(シクロプロピル)-C(O)OH, 
-C(O)-N(Me)-5-テトラゾリル,
【化８】
0004594099.tif 000042
から選ばれる。］。
【００６８】
下記構造式(AA)〜(DB)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルプロドラッグ誘導体が特に好ましい。
【００６９】
【化９】
0004594099.tif 000043
【００７０】
【化１０】
0004594099.tif 000044
【００７１】
【化１１】
0004594099.tif 000045
【００７２】
【化１２】
0004594099.tif 000046
【００７３】
【化１３】
0004594099.tif 000047
【００７４】
【化１４】
0004594099.tif 000048
【００７５】
【化１５】
0004594099.tif 000049
。
【００７６】
本発明の他の特に好ましい化合物は下記構造式C-1〜C-54で示されるものである。該化合物のプロドラッグ誘導体の医薬的に許容される塩も好ましい。
【００７７】
【化１６】
0004594099.tif 000050
【００７８】
【化１７】
0004594099.tif 000051
【００７９】
【化１８】
0004594099.tif 000052
【００８０】
【化１９】
0004594099.tif 000053
【００８１】
【化２０】
0004594099.tif 000054
【００８２】
【化２１】
0004594099.tif 000055
【００８３】
【化２２】
0004594099.tif 000056
【００８４】
【化２３】
0004594099.tif 000057
【００８５】
【化２４】
0004594099.tif 000058
【００８６】
【化２５】
0004594099.tif 000059
。
【００８７】
式：
【化２６】
0004594099.tif 000060
で示される個々のエナンチオマーまたはエナンチオマー混合物が最も好ましい。
【００８８】
さらに、下記の(TBU-1)〜(TBU-86)から選ばれる化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグ誘導体が特に好ましい。
【００８９】
(TBU-1)〜(TBU-86)から選ばれる化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルプロドラッグ誘導体は以下の通り。
【００９０】
【化２７】
0004594099.tif 000061
【００９１】
【化２８】
0004594099.tif 000062
【００９２】
【化２９】
0004594099.tif 000063
【００９３】
【化３０】
0004594099.tif 000064
【００９４】
【化３１】
0004594099.tif 000065
【００９５】
【化３２】
0004594099.tif 000066
【００９６】
【化３３】
0004594099.tif 000067
【００９７】
【化３４】
0004594099.tif 000068
【００９８】
【化３５】
0004594099.tif 000069
【００９９】
【化３６】
0004594099.tif 000070
【０１００】
【化３７】
0004594099.tif 000071
【０１０１】
【化３８】
0004594099.tif 000072
【０１０２】
【化３９】
0004594099.tif 000073
【０１０３】
【化４０】
0004594099.tif 000074
【０１０４】
【化４１】
0004594099.tif 000075
【０１０５】
【化４２】
0004594099.tif 000076
【０１０６】
【化４３】
0004594099.tif 000077
【０１０７】
【化４４】
0004594099.tif 000078
【０１０８】
【化４５】
0004594099.tif 000079
【０１０９】
【化４６】
0004594099.tif 000080
【０１１０】
【化４７】
0004594099.tif 000081
【０１１１】
【化４８】
0004594099.tif 000082
。
【０１１２】
本発明の化合物として特に好ましいのは式：
0004594099.tif 000083
または
0004594099.tif 000084
または
0004594099.tif 000085
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルプロドラッグ誘導体である。
【０１１３】
本発明の化合物として特に好ましいのは式：
0004594099.tif 000086
または
0004594099.tif 000087
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルプロドラッグ誘導体である。
【０１１４】
式(I)で示される上記本発明化合物すべてについて好ましいプロドラッグ誘導体はメチルエステル、エチルエステル N,N-ジエチルグリコールアミドエステル、またはモルホリニルエチルエステルである。さらに、上記本発明化合物すべてについて好ましい塩はナトリウムまたはカリウムである。
【０１１５】
本発明の好ましい態様であり、本発明の治療方法を実施するのに好ましい他の特定の化合物を下記表に示す。化合物種を示す表のます目内のすべての番号は、化学式の添字と理解すべきであり、例えば表1の第一列、化合物No.1において記号「CO2Me」は通常の化学用語--CO2H--と理解すべきである。表1および2の各横列は以下のごとく上記各表に記載の構造式中に特定の置換基を定義する識別がある単一化合物を表す。
【０１１６】
本発明の他の好ましい化合物は、式：
0004594099.tif 000088
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩であり、ここで、該化合物は下記表1に記載の化合物コード番号1〜468から選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の横列に示す置換基RB、RC、L1、L2、およびL3の特定の選択がなされている。
表1
【０１１７】
【表１】
0004594099.tif 000089
【０１１８】
【表２】
0004594099.tif 000090
【０１１９】
【表３】
0004594099.tif 000091
【０１２０】
【表４】
0004594099.tif 000092
【０１２１】
【表５】
0004594099.tif 000093
【０１２２】
【表６】
0004594099.tif 000094
【０１２３】
【表７】
0004594099.tif 000095
【０１２４】
【表８】
0004594099.tif 000096
【０１２５】
【表９】
0004594099.tif 000097
【０１２６】
【表１０】
0004594099.tif 000098
【０１２７】
【表１１】
0004594099.tif 000099
【０１２８】
【表１２】
0004594099.tif 000100
【０１２９】
【表１３】
0004594099.tif 000101
【０１３０】
【表１４】
0004594099.tif 000102
【０１３１】
【表１５】
0004594099.tif 000103
【０１３２】
【表１６】
0004594099.tif 000104
【０１３３】
【表１７】
0004594099.tif 000105
。
【０１３４】
本発明の他の好ましい化合物は式：
0004594099.tif 000106
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩でもあり、ここで、該化合物は下記表2に記載の化合物コード番号1A〜468Aから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の横列に示す置換基RB、RC、L1、L2、およびL3の特定の選択がなされている。
表2
【０１３５】
【表１８】
0004594099.tif 000107
【０１３６】
【表１９】
0004594099.tif 000108
【０１３７】
【表２０】
0004594099.tif 000109
【０１３８】
【表２１】
0004594099.tif 000110
【０１３９】
【表２２】
0004594099.tif 000111
【０１４０】
【表２３】
0004594099.tif 000112
【０１４１】
【表２４】
0004594099.tif 000113
【０１４２】
【表２５】
0004594099.tif 000114
【０１４３】
【表２６】
0004594099.tif 000115
【０１４４】
【表２７】
0004594099.tif 000116
【０１４５】
【表２８】
0004594099.tif 000117
【０１４６】
【表２９】
0004594099.tif 000118
【０１４７】
【表３０】
0004594099.tif 000119
【０１４８】
【表３１】
0004594099.tif 000120
【０１４９】
【表３２】
0004594099.tif 000121
【０１５０】
【表３３】
0004594099.tif 000122
【０１５１】
【表３４】
0004594099.tif 000123
。
【０１５２】
本発明の他の好ましい化合物は式：
0004594099.tif 000124
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩もある、ここで、該化合物は下記表3に記載の化合物コード番号1B〜81Bから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の横列に示す置換基RB、RC、L1、L2、およびL3の特定の選択がなされている。
表3
【０１５３】
【表３５】
0004594099.tif 000125
【０１５４】
【表３６】
0004594099.tif 000126
【０１５５】
【表３７】
0004594099.tif 000127
【０１５６】
【表３８】
0004594099.tif 000128
【０１５７】
【表３９】
0004594099.tif 000129
。
【０１５８】
本発明の他の好ましい化合物は式：
0004594099.tif 000130
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩もある、ここで、該化合物は下記表4に記載の化合物コード番号1C〜162Cから選ばれ、各化合物は化合物コード番号の後の横列に示す置換基RB、RC、L1、L2、およびL3の特定の選択がなされている。
表4
【０１５９】
【表４０】
0004594099.tif 000131
【０１６０】
【表４１】
0004594099.tif 000132
【０１６１】
【表４２】
0004594099.tif 000133
【０１６２】
【表４３】
0004594099.tif 000134
【０１６３】
【表４４】
0004594099.tif 000135
【０１６４】
本発明化合物の製造方法：
式(I)で示される本発明化合物は下記方法により製造することができよう。化学分野の当業者は反応物質を最終反応生成物に目的とする置換基を提供する類似分子に変更してよいことを理解するであろう。
反応式に用いた記号の定義：
【０１６５】
(PhO)2P(O)N3 -ジフェニルアジ化リン
BBr3 -三臭化ホウ素
BF3-OEt2 -三フッ化ホウ素エーテレート
BnBr -臭化ベンジル
CH3CN -アセトニトリル
DMAP -4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF -N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO -ジメチルスルホキシド
DPPF -ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DPPB -1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン
EDCI -3-エチル-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸
Et3N -トリエチルアミン
EtOH -エタノール
H2NCH2CO2Me -メチルグリシネート
HN(OMe)Me -N-メチル-O-メチルヒドロキシルアミン
HNMe2 -ジメチルアミン
K2CO3 -炭酸カリウム
KOH -水酸化カリウム
LAH -水素化アルミニウムリチウム
LiHMDS -リチウムヘキサメチルジシラジド
mCPBA -メタクロロ過安息香酸
MeI -ヨウ化メチル
MeOH -メタノール
NaBH4 -水素化ホウ素ナトリウム
NaH -水素化ナトリウム
NaI -ヨウ化ナトリウム
NMP -N-メチルピロリジン-2-オン
Na-S-R3 -ナトリウムアルキルメルカプチド
PBr3 -三臭化リン
Pd(OAc)2 -酢酸パラジウム(II)
Pd-C -パラジウム/炭素
pTSA -パラ-トルエンスルホン酸
Pyr -ピリジン
R2MgBr -アルキル臭化マグネシウム
R3MgBr -アルキル臭化マグネシウム
R5MgBr -アルキル臭化マグネシウム
R2S(O)2NH2 -アルキルスルホンアミド
tBuC(O)CH2Br -2-ブロモピナコロン
Tf2O -トリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride)
TFA -トリフルオロ酢酸
THF -テトラヒドロフラン。
反応式の説明：
ジフェニル酸およびジフェニルアシルアミノテトラゾールの製造(反応式1)
【０１６６】
3-置換-4-ヒドロキシ安息香酸1aおよびメタノールの混合物をHCl(ガス)で処理し、メチル安息香酸エステル1を得る。メチル安息香酸エステル1を過剰のアルキル臭化マグネシウムと反応させて第3アルコール2を得る。第3アルコール2をO-ベンジル-2-置換フェノール3aおよびBF3-Et2Oと反応させてフェノール4に変換する。O-ベンジル-2-置換フェノール3aを2-置換フェノール3と臭化ベンジルおよびNaHとの反応から誘導する。フェノール4をトリフルオロメタンスルホン酸無水物/ピリジンと反応させてトリフラート5を得、これを80-100℃でDMFまたはDMSO中のPd(OAc)2、DPPF、CO(689-6895 KPa)、メタノール、およびトリエチルアミンでメトキシカルボニル化してメチルエステル6を得る。メトキシカルボニル化反応にはDPPFの代わりにDPPBを用いてよい。メチルエステル6をパラジウム触媒水素添加分解に付し、次いでNaH/臭化ピナコロンでアルキル化してケトン7を得る。ケトン7を順次水素化ホウ素ナトリウム/MeOHおよび水酸化カリウム/EtOH/H2O/80℃と反応させて酸8を得る。酸8をEDCI、DMAP、および5-アミノテトラゾールとカップリングさせてアシルアミノテトラゾール9を得る。酸8をEDCI、DMAP、およびアルキルスルホンアミドとカップリングさせてアシルスルホンアミド9aを得る。
官能化側鎖類似体の製造(反応式2)
【０１６７】
エステル6をLAHで還元してベンジルアルコール10を得る。ベンジルアルコール10をPBr3で臭化ベンジル11に変換し、次いでピナコロンのエノレートでアルキル化してケトン12を得る。ケトン12をPd-C触媒水素添加分解、トリフルオロメタンスルホン酸無水物/ピリジンを用いるトリフラート形成、およびパラジウム触媒メトキシカルボニル化を介してケト-エステル14に変換する。ケト-エステル14を水素化ホウ素ナトリウム還元および水酸化カリウム加水分解に付してアルコール-酸15を得る。アルコール-酸15をEDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Meとカップリングさせ、LiOH/EtOH/H2Oで加水分解してアミド-酸15aを得る。
アルキル化ピナコロール側鎖の製造(反応式3)
【０１６８】
ケトン7をLiHMDS/MeIでアルキル化し、NaBH4/MeOHで還元してアルコール16を得る。アルコール16を水酸化カリウムで加水分解してアルコール-酸17を得る。アルコール-酸17を順次1)EDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Meおよび2)LiOH/EtOH/H2Oと反応させてアミド-酸17aを得る。
アルキルスルホニルメチル側鎖類似体の製造(反応式4)
【０１６９】
臭化ベンジル11をナトリウムアルキルメルカプチドと反応させ、次いでmCPBAで酸化してスルホン18を得る。スルホン18をPd-C/H2で水素添加分解し、次いで塩化ピナコロン、炭酸カリウム、およびヨウ化ナトリウムでアルキル化してケトンスルホン19を得る。ケトンスルホン19を水素化ホウ素ナトリウムで還元してアルコールスルホン20を得る。
不斉中心連結ジフェニル骨格(scaffold)の製造(反応式5)
【０１７０】
3-置換-4-ヒドロキシ安息香酸をEDCI/N-メチル-N-メトキシアミン/DMAPとカップリングさせ、次いで臭化ベンジルでアルキル化してアミド21を得る。アミド21を順次R2MgBrおよびR3MgBr Grignard試薬と反応させて第3アルコール23を得る。アルコール23を2-置換フェノール3およびBF3-OEt2と反応させてジフェニルアルカン24を得る。ジフェニルアルカン24をトリフルオロメタンスルホン酸無水物/ピリジンと反応させ、Pd(OAc)2、(DPPFまたはDPPB)、一酸化炭素、MeOH、およびEt3Nでメトキシカルボニル化してエステル26を得る。エステル26をPd-C/H2で水素添加分解し、臭化ピナコロンでアルキル化してケトンエステル27を得る。ケトンエステル27を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、水酸化カリウムで加水分解してアルコール-酸28を得る。アルコール-酸28をEDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Meとカップリングさせ、LiOH/EtOH/H2Oで加水分解してアミド-酸28aを得る。
第3アルコール側鎖類似体の製造(反応式6)
【０１７１】
フェノール4を臭化ピナコロンでアルキル化し、次いでMeMgBrまたはEtMgBrと反応させてアルコール29を得る。アルコール29をPd-C/H2で水素添加分解し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物/ピリジンと反応させ、次いでメトキシカルボニル化してエステル30を得る。エステル30を水酸化カリウムで加水分解し、EDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Meとカップリングさせ、次いで加水分解して第3アルコールアミド-酸31を得る。
直接連結テトラゾールの製造(反応式7)
【０１７２】
酸8をホルムアミドおよびナトリウムメトキシドと反応させて第1アミド32を得る。第1アミド32をトリフルオロ酢酸および塩化メチレン、次いで2-クロロ-1,3-ジメチル-2-イミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェートで処理してニトリル33を得る。ニトリル33をN-メチルピロリジン-2-オン中のアジ化ナトリウムおよびトリエチルアンモニウム・塩酸と反応させてテトラゾール34を得る。
アミドの製造(反応式8)
【０１７３】
酸8をジフェニルアジ化リンおよびトリエチルアミンと反応させ、次いでジメチルアミンおよび4-(ジメチルアミノ)ピリジンで処理してアミド35を得る。
エステルの製造(反応式9)
【０１７４】
酸8をヨウ化ナトリウムおよびN,N-ジメチル-2-クロロアセトアミドで処理してエステル36を得る。酸8をヨウ化ナトリウムおよびN-モルホリノカルボニルメチルクロリドで処理してエステル37を得る。
ジフェニルアルキル骨格の別の合成法(反応式10)
【０１７５】
フェノール2をpTSAと加熱してオレフィン38を得る。オレフィン38を2-クロロピナコロンでアルキル化し、2-置換フェノール/BF3-OEt2と反応させてフェノール40を得る。フェノール40を対応するフェノールトリフラートに変換し、還元してアルコール41を得る。アルコール41をメトキシカルボニル化してエステル42を得る。エステル42を加水分解して酸8を生成する。
ペンチノールフェニルアルキルフェニル酸の合成(反応式11)
【０１７６】
エステル26をPd-C/H2で水素添加分解し、次いでTf2O/ピリジンと反応させてトリフラート43を得る。トリフラート43を順次、1)TMS-アセチレン、PdCl2(PPh3)2、Et3N、およびDMF、ならびに2)CsFおよび水と反応させてアセチレン44を得る。アセチレン44をZn(OTf)2/t-ブチルアルデヒド/キラル補助剤(存在または非存在)で処理してアルコール46を得る。あるいはまた、アセチレン44をLiHMDS/ケトン45で処理してアルコール46を得る。アルコール46をKOH/EtOH/H2Oで加水分解して酸47を得る。酸47を順次1)EDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Meおよび2)LiOH/EtOH/H2Oと反応させてアミド-酸48を得る。
Cis-フェノールフェニルアルキルフェニル酸の合成(反応式12)
【０１７７】
アミド-酸48をLindlar触媒で水素添加してcis-フェノールアミド-酸49を得る。
trans-フェノールフェニルアルキルフェニル酸の合成(反応式13)
【０１７８】
トリフラート25を順次 1)TMS-アセチレン、PdCl2(PPh3)2、Et3N、およびDMF、ならびに 2)CsFおよび水と反応させてアセチレン50を得る。アセチレン50をZn(OTf)2/t-ブチルアルデヒド/キラル補助剤(存在または非存在)で処理してアルコール51を得る。あるいはまた、アセチレン50をLiHMDS/ケトン45と反応させてアルコール51を得る。アルコール51をLAHまたはDiBAHで還元してtrans-ペンテノール52を得る。trans-ペンテノール52を順次1)Pd-C/H2；2)Tf2O/ピリジン；3)Pd(OAc)2、DPPF、CO、MeOH、Et3N、DMF；4)KOH/EtOH/H2O；5)EDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Me；および6)LiOH/EtOH/H2Oと反応させてtrans-フェノールアミド-酸53を得る。反応工程3についてはDPPBおよびDMSO。
反応式1：ジフェニル骨格の合成
【０１７９】
【化４９】
0004594099.tif 000136
反応式2：官能化側鎖類似体の合成
【０１８０】
【化５０】
0004594099.tif 000137
【０１８１】
反応式3：アルキルピナコロール側鎖の合成
0004594099.tif 000138
反応式4：アルキルスルホニルメチル側鎖類似体の合成
【０１８２】
【化５１】
0004594099.tif 000139
反応式5：不斉中心連結ジフェニル骨格の合成
【０１８３】
【化５２】
0004594099.tif 000140
反応式6：第3アルコール側鎖の合成
【０１８４】
【化５３】
0004594099.tif 000141
【０１８５】
反応式7：直接連結テトラゾールの合成
0004594099.tif 000142
【０１８６】
反応式8：アミドの合成
0004594099.tif 000143
【０１８７】
反応式9：エステルプロドラッグの合成
0004594099.tif 000144
反応式10：ジフェニルアルキル骨格の別の合成
【０１８８】
【化５４】
0004594099.tif 000145
反応式11：ペンチノールフェニルアルキルフェニル酸の合成
【０１８９】
【化５５】
0004594099.tif 000146
反応式12：Cis-ペンテノールフェニルアルキルフェニルアミド-酸の合成
【０１９０】
【化５６】
0004594099.tif 000147
反応式13：Trans-ペンテノールフェニルアルキルフェニルアミド-酸の合成
【０１９１】
【化５７】
0004594099.tif 000148
【実施例】
【０１９２】
略語：
以下の実施例では種々の標準的略語を用い、例えば「RT」は室温、「Rt」またはtretは保持時間の記号であり、「Hex」はヘキサンを表す。濃縮は真空(減圧)(1-10mm)下、RT〜約70℃で蒸発させて行う。
実施例1
ラセミ3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンの製造
0004594099.tif 000149
【０１９３】
A．3’,3'-ビス[4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000150
【０１９４】
o-クレゾール(196g、1.81mol)および3-ペンタノン(60ml、0.57mol)の混合物にメタンスルホン酸(45ml、0.69mol)を加え、3日間撹拌した。反応物をsatd Na2CO3でpH8に塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を水(6x500ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィにかけ(2kg SiO2、Hex〜80% EtOAc/Hex)、次いでHexでトリチュレートして白色固体の標記化合物を得た(100g、61%)。
NMR 400 mHz(DMSO)：δ 0.49(t, J=7.3Hz, 6H), 1.91(q, J=7.3Hz, 4H), 2.02(s, 6H), 6.61(d, J=8.3Hz, 2H), 6.73(d, J=8.3Hz, 2H), 6.76(s, 2H), 8.94(s, 2H)。
高Res. EI-MS: 284.1794; C19H24O2の理論値: 284.1776
【０１９５】
B．3'-[4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル)]-3'-[4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000151
【０１９６】
60% NaH disp(8.0g、200mmol)およびDMF(600ml)の混合物に3,3-ビス[4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル]ペンタン(56.88g、200mmol)を加え、2時間撹拌する。反応物に3,3-ジメチル-1-ブロモ-2-ブタノン(26.93ml、200mmol)を滴加し、一夜撹拌する。溶媒を真空下で除去する。得られた残渣にEtOAc/水(800ml/200ml)を加え、5N HClでpH3に酸性化し、次いで分配した。有機層を水(2X)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィにかけて(3kg SiO2、hex〜15%EtOAc/hex)白色固体の標記化合物を得る(35g、46%)。
NMR(300mHz, DMSO)：δ 0.52(t, J=7.3Hz, 6H), 1.16(s, 9H), 1.95(q, J=7.3Hz, 4H), 2.04(s, 3H), 2.12(s, 3H), 5.05(s, 2H), 6.57(d, J=9.1Hz, 1H), 6.63(d, J=8.1Hz, 1H), 6.81(m, 2H), 8.97(s, 1H)。
ES-MS: 400(M+NH4)。
【０１９７】
C．3'-[4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000152
【０１９８】
3'-[4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル)]-3'-[4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル]ペンタン(20g、52mmol)、ピリジン(30ml)の0℃溶液にTf2O(9.7ml、57mmol)を加える。混合物をRTに温め14時間撹拌する。反応物を濃縮する。残渣をEt2O/1N HClに分配する。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィにかけて(hex〜10% EtOAc/hex)油状の標記化合物を得る(26.3g、98%)。
NMR(300mHz, DMSO)：δ 0.53(t, J=7.3Hz, 6H), 1.16(s, 9H), 2.04(q, J=7.3Hz, 4H), 2.14(s, 3H), 2.28(s, 3H), 5.07(s, 2H), 6.61(d, J=8.8Hz, 1H), 6.86(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 6.91(d, J=1.8Hz, 1H), 7.10(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.25(m, 2H)。
ES-MS: 532.5(M+NH4)。
【０１９９】
D．3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000153
【０２００】
3'-[4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-3-メチルフェニル]ペンタン(25.5g、49.5mmol)およびMeOH(200ml)の0℃混合物にNaBH4(2.63g、59.4mol)を部分に分けて加える。15分間撹拌した後、反応物を室温に温め16時間撹拌する。反応物を濃縮し、Et2O/1N HClに分配する。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮して油状の標記化合物を得る(26.0g、quant)。
NMR(300mHz, DMSO)：δ 0.55(t, J=7.3Hz, 6H), 0.92(s, 9H), 2.04(q, J=7.3Hz, 4H), 2.11(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.46(m, 1H), 3.76(m, 1H), 4.03(m, 1H), 4.78(d, J=5.5Hz, 1H), 6.89(m, 3H), 7.10(dd, J=1.8, 8.8Hz, 1H), 7.23(m, 2H)。
高Res. EI-MS, m/e: 516.2171; C26H35F3O5Sの理論値: 516.2157。
E．3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタン
【０２０１】
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-3-メチルフェニル]ペンタン(27g、52.2mmol)、Pd(OAc)2(1.2g、5.22mmol)、Dppf(5.8g、10.4mmol)、MeOH(21ml、522mmol)、Et3N(22ml、157mmol)、およびDMF(100ml)の混合物を一酸化炭素(1000 psi)で加圧し、110℃で48時間加熱した。冷却後、反応物をEtOAcで洗浄した珪藻土でろ過する。ろ液を1:1 Et2O:EtOAcで希釈し、1N HClで洗浄し、珪藻土でろ過し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィにかけて(hex〜10% EtOAc/hex)標記化合物を得る(14g、63%)。
NMR 300 MHz(DMSO)：δ 0.54(t, J=7.3Hz, 6H), 0.92(s, 9H), 2.04(q, J=7.3Hz, 4H), 2.09(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.76(m, 4H), 4.02(m, 1H), 4.78(d, J=5.5Hz, 1H), 6.83(m, 2H), 6.92(dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 7.07(m, 2H), 7.74(d, J=8.1Hz, 1H)。
高Res. FAB-MS: 426.2750; C27H38O4の理論値: 426.2770。
【０２０２】
実施例2
ラセミ3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンの製造
0004594099.tif 000154
【０２０３】
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタン(8.3g、19.4mmol)、EtOH(100ml)、水(100ml)の混合物にKOH(10.8g、97mmol)を加え、75℃で8時間加熱する。反応物を窒素流で濃縮し、残渣を1:1 Et2O:EtOAcおよび1N HClに分配する。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィにかけて(勾配20% EtOAc/MeCl2〜30% EtOAc/CHCl3)白色泡沫状の標記化合物を得る(7.85g、95%)。
NMR mHz(DMSO)：δ 0.54(t, J=7.3Hz, 6H), 0.92(s, 9H), 2.05(q, J=7.3Hz, 4H), 2.10(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.76(m, 1H), 4.02(dd, J=3.3, 9.9Hz, 1H), 4.78(d, J=5.1Hz, 1H), 6.83(m, 2H), 6.92(dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H), 7.05(m, 2H), 7.72(d, J=8.1Hz, 1H), 12.60(br s, 1H)。
高Res. ES-MS: 435.2498; C26H36O4+Naの理論値: 435.2511。
【０２０４】
実施例3Aおよび実施例3B
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル)]ペンタンのエナンチオマーの製造
0004594099.tif 000155
【０２０５】
ラセミ3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル)]ペンタン、実施例3の混合物をChiralPak ADカラムクロマトグラフィにかけてエナンチオマー1、実施例3A(110mg、37%)およびエナンチオマー2、実施例3B(110mg、37%)を得る。
エナンチオマー1、実施例3A
【０２０６】
HPLC: ChiralPak AD(4.6X250 mm); 0.1% TFA/20% IPA/80%ヘプタン; 1ml/m(流速); Rt=6.2 m
NMR、実施例2に同じ。
高Res. ES-MS: 411.2521; C26H36O4-Hの理論値: 411.2535。
エナンチオマー2、実施例3B
【０２０７】
HPLC: ChiralPak AD(4.6X250 mm); 0.1% TFA/20% IPA/80%ヘプタン; 1ml/m(流速); Rt=7.3 m
NMR、実施例2に同じ。
高Res. ES-MS: 413.2728; C26H36O4+Hの理論値: 413.2692
実施例3A 代替方法
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1の3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1からの製造
【０２０８】
実施例2と類似の方法を用い、3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1、実施例4Aからガラス状固体の標記化合物を得た(1.3g、quant)。
エナンチオマー1、実施例3A
【０２０９】
HPLC: ChiralPak AD(4.6X250 mm); 0.1% TFA/20% IPA/80%ヘプタン; 1ml/m(流速); Rt=7.0m。
NMR、実施例2に同じ。
高Res. ES-MS: 435.2533; C26H36O4+Naの理論値: 435.2511
高Res. ES-MS: 430.2943; C26H36O4+NH4の理論値: 430.2943。
実施例3A(2のキラルHPLCから得られる)および3A(4Aの加水分解から得られる)のHPLC相関：
【０２１０】
実施例3A(1mg)(2のキラルHPLCから得られる)および3A(1mg)(4Aの加水分解から得られる)の混合物をTFA/20% IPA/80%に溶解し、HPLC; ChiralPak AD(4.6X250mm); 0.1% TFA/20% IPA/80%ヘプタン; 1ml/m(流速)により分析し、Rt=7.0mの単一ピークを得た。
実施例3B 代替方法
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2の3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2からの製造。
【０２１１】
実施例2と類似の方法を用い、3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2、実施例4Bからガラス状固体の標記化合物を得た(1.3g、quant)。
エナンチオマー2、実施例3B
HPLC: ChiralPak AD(4.6X250 mm); 0.1% TFA/20% IPA/80%ヘプタン; 1ml/m(流速); Rt=8.0m。
NMR、実施例2に同じ。
高Res. ES-MS: 435.2536; C26H36O4+Naの理論値: 435.2511。
実施例3B(2のキラルHPLCから得られる)および3B(4Bの加水分解から得られる)のHPLC相互作用: 
【０２１２】
実施例3B(1 mg)(2のキラルHPLCから得られる)および3B(1 mg)(4Bの加水分解から得られる)の混合物をTFA/20% IPA/80%に溶解し、HPLC; ChiralPak AD(4.6X250 mm); 0.1% TFA/20% IPA/80%ヘプタン; 1ml/m(流速)で分析し、単一ピークを得る。Rt=8.16 m。
【０２１３】
実施例4Aおよび4B
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマーの製造
0004594099.tif 000156
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
【０２１４】
ラセミ3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタン、実施例1の混合物をChiralPak ADカラムクロマトグラフィにかけてエナンチオマー1、実施例4A(1.72g、49%)およびエナンチオマー2、実施例4B(1.72g、49%)を得る。
エナンチオマー1、実施例4A
HPLC: ChiralPak AD(4.6X250 mm); 15% IPA/80%ヘプタン; 1ml/m(流速); Rt=5.4 m
NMR、実施例1に同じ。
高Res. ES-MS: 444.3130; C27H38O4+NH4の理論値: 444.3114。
エナンチオマー2、実施例4B
HPLC: ChiralPak AD(4.6X250 mm); 15% IPA/80%ヘプタン; 1ml/m(流速); Rt=8.0 m
NMR、実施例1に同じ。
高Res. ES-MS: 444.3134; C27H38O4+NH4の理論値: 444.3114。
【０２１５】
実施例5
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メチルスルホニルアミノカルボニル-3-メチルフェニル)]ペンタンの製造
0004594099.tif 000157
【０２１６】
メタンスルホンアミド(92mg、0.97mmol)、EDCI(186mg、0.97mmol)、DMAP(118mg、0.97mmol)およびCH2Cl2(7ml)の混合物に3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタン、実施例1(400mg、0.97mmol)を加え、一夜撹拌する。反応物をCH2Cl2で希釈し、1N HCl(4x20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィにかけて(勾配CHCl3〜10%CH3CN/CHCl3)固体の標記化合物を得る(240mg、51%)。
NMR mHz(DMSO)：δ 0.60(t, J=7.3Hz, 6H), 1.01(s, 9H), 2.06(q, J=7.3Hz, 4H), 2.17(s, 3H), 2.42(d, J=2.9Hz, 1H), 2.49(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.70(d, J=8.8Hz, 1H), 3.86(t, J=8.8Hz, 1H), 4.09(dd, J=2.4, 9.3Hz, 1H), 6.71(d, 8.8Hz, 1H), 6.82(d, J=2.0Hz, 1H), 6.91(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.09(m, 2H), 7.37(d, J=7.8Hz, 1H), 12.30(s, 1H)。
高Res. ES-MS: 490.2633; C27H39NO5S+Hの理論値: 490.2627。
【０２１７】
実施例6
3'-[4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(2-カルボキシルエチル)-3-メチルフェニル]ペンタンの製造
0004594099.tif 000158
【０２１８】
A．3'-[4-ベンジルオキシ-3-メチルフェニル]-3'-[4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000159
【０２１９】
3,3-ビス[4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル]ペンタン(10g、35.2mmol)およびDMF(180ml)の溶液に60% NaH disp(1.4g、35.2mmol)を加える。30分間撹拌した後、反応物に臭化ベンジル(4.2ml、35.2mmol)を加える。混合物を14時間撹拌し、真空下で濃縮する。残渣をEt2O/水に分配する。有機層を1N HCl、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィにかけて(MeCl2)油状の標記化合物を得る(6.5g、49%)。
NMR 300 MHz(DMSO)：δ 0.52(t, J=7.3Hz, 6H), 1.96(q, J=7.3Hz, 4H), 2.04(s, 3H), 2.12(s, 3H), 5.05(s, 2H), 6.63(d, J=8.1Hz, 1H), 6.75(dd, J=2.2, 8.1Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.89(m, 3H), 7.44(m, 5H), 8.96(s, 1H)。
高Res. FAB-MS: 374.2237; C26H30O2の理論値: 374.2246。
【０２２０】
B．3'-[4-ベンジルオキシ-3-メチルフェニル]-3'-[4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000160
【０２２１】
実施例1Cと類似の方法を用い、3'-[4-ベンジルオキシ-3-メチルフェニル]-3'-[4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル]ペンタンから油状の標記化合物を得る(21.5g、91%)。
NMR 300 MHz(DMSO)：δ 0.54(t, J=7.3Hz, 6H), 2.05(q, J=7.3Hz, 4H), 2.14(s, 3H), 2.28(s, 3H), 5.06(s, 2H), 7.10(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.26(m, 2H), 7.34(d, J=7.0Hz, 1H), 7.39(m, 4H)。
高Res. FAB-MS: 506.1743; C27H29F3O4Sの理論値: 506.1739。
【０２２２】
C．3'-[4-ベンジルオキシ-3-メチルフェニル]-3'-[4-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000161
【０２２３】
3'-[4-ベンジルオキシ-3-メチルフェニル]-3'-[4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-3-メチルフェニル]ペンタン(5.3g、10.5mmol)およびTHF(5ml)の混合物に順次Pd(dppf)Cl2(860mg、1.05mmol)、LiCl(1.78g、42mmol)、およびTHF(63ml、31.4mmol)中の0.5M BrZnCH2CH2CO2Etを加える。混合物を60℃で18時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、Et2O/EtOAc/1N HClに分配する。有機層を1N HCl、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィにかけて(hex〜10% EtOAc/hex)標記化合物を得る(2.5g、52%)。
NMR 400 MHz(DMSO)：δ 0.51(t, J=7.3Hz, 6H), 1.14(t, J=7.1Hz, 3H), 2.00(q, J=7.3Hz, 4H), 2.10(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.52(t, J=8.1Hz, 2H), 2.75(t, J=8.1Hz, 2H), 4.01(q, J=7.1Hz, 2H), 5.03(s, 2H), 6.87(m, 5H), 6.98(d, J=7.8Hz, 1H), 7.31(d, J=7.3Hz, 1H), 7.37(m, 2H), 7.43(d, J=7.1Hz, 2H)。
高Res. ES-MS: 476.3178; C31H38O3+NH4の理論値: 476.3165。
【０２２４】
D．3'-[4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル]-3'-[4-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000162
【０２２５】
3'-[4-ベンジルオキシ-3-メチルフェニル]-3'-[4-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-メチルフェニル]ペンタン(2.4g、5.45mmol)、EtOH(20ml)、および10% Pd/C(250 mg)の混合物を大気圧で18時間水素添加する。反応物をEtOAcで洗浄した珪藻土でろ過する。ろ液を濃縮して標記化合物を得る(2g、quant)。
NMR 400 MHz(DMSO)：δ 0.49(t, J=7.3Hz, 6H), 1.12(t, J=7.1Hz, 3H), 1.95(q, J=7.3Hz, 4H), 2.01(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.52(t, J=7.7Hz, 2H), 2.75(t, J=7.7Hz, 2H), 4.01(q, J=7.1Hz, 2H), 6.61(d, J=8.3Hz, 1H), 6.73(d, J=8.3Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.86(m, 2H), 6.97(d, J=7.8Hz, 1H), 8.98(s, 1H)。
高Res. ES-MS: 391.2218; C24H32O3+Naの理論値: 391.2249。
【０２２６】
E．3'-[4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000163
【０２２７】
実施例1Bと類似の方法を用い、3'-[4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル]-3'-[4-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-メチルフェニル]ペンタンおよび1-ブロモ-3,3-ジメチル-2-ブタノンから標記化合物を得た(2.1g、83%)。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)：δ 0.50(t, J=7.3Hz, 6H), 1.05-1.14(m, 12H), 1.98(q, J=7.3Hz, 4H), 2.10(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.52(t, J=7.7, 2H), 2.75(t, J=7.7, 2H), 4.02(q, J=7.2Hz, 2H), 5.04(s, 2H), 6.55(d, J=8.3Hz, 1H), 6.82-6.89(m, 4H), 6.98(d, J=8.1, 1H)。
高Res. ES-MS: 489.2990; C30H42O4+Naの理論値: 489.2981。
F．3'-[4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシルエチル-3-メチルフェニル]ペンタン
【０２２８】
実施例2と類似の方法を用い、3'-[4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-メチルフェニル]ペンタンから標記化合物を得る(1.8g、95%)。
1H NMR 300 MHz(DMSO-d6)：δ 0.52(t, J=7.3Hz, 6H), 1.16(s, 9H), 2.01(q, J=7.32Hz, 4H), 2.13(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.46(t, J=7.3Hz, 2H), 2.74(t, J=7.3Hz, 2H), 5.06(s, 2H), 6.58(d, J=8.4Hz, 1H), 6.89(m, 4H), 7.01(d, J=7.7Hz, 1H)。
高Res. ES-MS: 461.2669; C28H38O4+Naの理論値: 461.2668。
【０２２９】
実施例7
3'-[4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(2-ジメチルカルバモイルエチル)-3-メチルフェニル]ペンタンの製造
0004594099.tif 000164
【０２３０】
3'-[4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(2-カルボキシルエチル)-3-メチルフェニル]ペンタン(500mg、1.14mmol)、ピリジン(101 ul、1.25mmol)、DMF(4.4 ul、0.057mmol)およびMeCl2(4ml)の0℃混合物に塩化オキサリルを加える(104 ul、1.2mmol)。10分間撹拌した後、混合物に2M Me2NH/THF(2.3ml、4.56mmol)を加える。反応物にMeCl2(4ml)を加え、室温で2時間撹拌する。混合物を濃縮し、Et2O/1N HClに分配する。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィにかけて(hex〜CH2Cl2〜15% EtOAc/MeCl2)固体の標記化合物を得る(85mg、16%)。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)：δ 0.51(t, J=7.3Hz, 6H), 1.14(s, 9H), 1.96(q, J=7.3Hz, 4H), 2.11(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.48(t, J=7.2, J=8.8Hz, 2H, DMSO下ピーク), 2.69(t, J=7.2, J=8.8Hz, 2H), 2.79(s, 3H), 2.88(s, 3H), 5.05(s, 2H), 6.55(d, J=8.8Hz, 1H), 6.84-6.87(m, 4H), 6.99(d, J=8.3Hz, 1H)。
ES-MS: 466.2(M+H)。
【０２３１】
実施例8
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(2-ジメチルカルバモイルエチル)-3-メチルフェニル]ペンタンの製造
0004594099.tif 000165
【０２３２】
実施例1Dと類似の方法を用い、3'-[4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(2-ジメチルカルバモイルエチル)-3-メチルフェニル]ペンタンから白色ガラス状固体の標記化合物を得る(65mg、quant)。
1H NMR 300 MHz(DMSO-d6)：δ 0.53(t, J=7.0Hz, 6H), 0.92(s, 9H), 6.96(q, J=6.96Hz, 4H), 2.10(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.50(t, J=6.9, J=8.4Hz, 2H, DMSO下ピーク), 2.71(t, J=6.9, J=8.4Hz, 2H), 2.80(s, 3H), 2.90(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.75(m, 1H), 4.01(dd, J=2.9, J=6.9Hz, 1H), 6.80(d, J=8.4, 1H), 6.89(m, 4H), 7.01(d, J=8.0Hz, 1H)。
高Res. ES-MS: 490.3301; C30H45NO3+Naの理論値: 490.3297。
【０２３３】
実施例9
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(2-ジメチルカルバモイル-t-エチリデン)-3-メチルフェニル]ペンタンの製造
0004594099.tif 000166
【０２３４】
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-3-メチルフェニル]ペンタン(640mg、1.24mmol), Pd(OAc)2(14mg、0.062), DPPP(51mg、0.124mmol)、およびDMF(2.5ml)の混合物にEt3N(0.69ml、4.96mmol)を加える。混合物をN2でパージし、N,N-ジメチルアクリルアミド(0.39ml、3.71mmol)を加える。反応物を14時間80℃に加熱し、次いで冷却する。混合物をEtOAc/水に分配する。有機層を1N HCl、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィにかけて(MeCl2〜60% EtOAc/MeCl2)白色泡沫状の標記化合物を得る(90mg、16%)。
1H NMR 300 MHz(DMSO-d6)：δ 0.55(t, J=7.0Hz, 6H), 0.92(s, 9H), 2.04(q, J=7.0Hz, 4H), 2.10(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.92(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.75(dd, J=7.4, 9.9Hz, 1H), 4.02(dd, J=3.3, 9.9Hz, 1H), 4.78(d, J=5.1Hz, 1H), 6.81(d, J=8.8Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.96(m, 3H), 7.01(s, 1H), 7.62(m, 2H)。
高Res. ES-MS: 466.3328; C30H44NO3+Hの理論値: 466.3321。
【０２３５】
3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマーの製造
0004594099.tif 000167
(エナンチオマー1)実施例10Da
JB5-A03275-45-1
(エナンチオマー2)実施例10Db
【０２３６】
A. 3'-[4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000168
【０２３７】
実施例1Bと類似の方法を用い、3'-[4-ヒドロキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンから白色固体の標記化合物を得た(19.5g、88%)。
NMR 300 mHz(DMSO)：δ 0.54(t, J=7.3Hz, 6H), 1.16(s, 9H), 2.05(q, J=7.3Hz, 4H), 2.13(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.79(s, 3H), 5.07(s, 2H), 6.59(d, J=9.1Hz, 1H), 6.86(m, 2H), 7.06(d, J=8.1Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.72(d, J=8.1Hz, 1H)。
高Res. ES-MS: 442.2953; C27H36O4+NH4の理論値: 442.2957。
【０２３８】
B. 3'-[4-(2-オキソ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000169
【０２３９】
THF(10ml)中の3'-[4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(2-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル)]ペンタン(2.0g、4.7mmol)の-78℃混合物に1M LiHMDS/THF(5.2ml、5.2mmol)を加える。反応物を-45℃に温め、1.25時間撹拌し、MeI(351 ul, 5.6mmol)を加える。室温に温め、一夜撹拌した後、反応物をEt2Oで希釈し、1N HCl, 水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥する。有機溶液を濃縮し、クロマトグラフィにかけて(50% CHCl3/hex)標記化合物(1.75g、85%)を得る。
NMR 300 mHz(DMSO)：δ 0.53(t, J=7.3Hz, 6H), 1.10(s, 9H), 1.34(d, J=6.6Hz, 3H), 2.04(q, J=7.3Hz, 4H), 2.10(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.79(s, 3H), 5.32(q, J=6.6Hz, 1H), 6.88(m, 3H), 7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 7.71(d, J=8.1Hz, 1H)。
高Res. ES-MS: 456.3107; C28H38O4+NH4の理論値: 456.3114。
【０２４０】
C. 3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000170
【０２４１】
実施例1Dと類似の方法を用い、3'-[4-(2-オキソ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンから標記化合物を得る(1.6g、100%)。
NMR 300 mHz(DMSO)：δ 0.54(t, J=7.3Hz, 6H), 0.91(s, 9H), 1.19(d, J=5.9Hz, 3H), 2.07(m, 7H), 2.48(s, 3H), 3.08(dd, J=1.1, 7.7Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 4.35(d, J=7.7Hz, 1H), 4.57(br q, J=5.9Hz, 1H), 6.84(m, 3H), 7.06(br d, J=8.4Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H)。
高Res. ES-MS: 456.3107; C28H38O4+NH4: 456.3114。
D. 3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー
【０２４２】
実施例1Dと類似の方法を用い、3'-[4-(2-オキソ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンから標記化合物のラセミ混合物を得た。混合物をクロマトグラフィ(Chiralpak AD)にかけてエナンチオマー1(543mg、36%、Rt=)およびエナンチオマー2(822mg、55%、Rt=)。
エナンチオマー1 実施例10Da
NMR 300 mHz(DMSO)：δ 0.54(t, J=7.3Hz, 6H), 0.91(s, 9H), 1.20(d, J=6.2Hz, 3H), 2.07(m, 7H), 2.48(s, 3H), 3.08(dd, J=1.5, 7.7Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 4.35(d, J=7.7Hz, 1H), 4.57(m, 1H), 6.84(m, 3H), 7.06(dd, J=1.1, 8.4Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H)。
高Res. ES-MS: 458.3257; C28H40O4+NH4の理論値: 458.3270。
エナンチオマー2 実施例10Db
NMR 300 mHz(DMSO): エナンチオマー1に同じ。
MS: 440.29(M+)。
高Res. ES-MS: ; C27H39NO5S+Hの理論値:
【０２４３】
実施例11
3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1の製造
0004594099.tif 000171
(エナンチオマー1)
【０２４４】
実施例2と類似の方法を用い、3'-[4-(1-メチル-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1、実施例10Daから標記化合物(420mg、96%)を得た。
HPLC: ChiralPak AD(4.6X250 mm); 0.1% TFA/20% IPA/80%ヘプタン; 1ml/m(流速); Rt= m
NMR 300 mHz(DMSO)：δ 0.54(t, J=7.3Hz, 6H), 0.91(s, 9H), d, J=5.9Hz, 3H), 2.07(m, 7H), 2.48(s, 3H), 3.08(dd, J=1.1, 7.7Hz, 1H), 4.35(d, J=7.7Hz, 1H), 4.57(m, 1H), 6.84(m, 3H), 7.04(d, J=8.1Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 7.72(d, J=8.1Hz, 1H), 12.60(br s, 1H)。
高Res. ES-MS: 875.5439; [C27H38O4+Na] + C27H38O4の理論値: 875.5438。
【０２４５】
実施例12
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル)]ペンタンのエナンチオマー2の製造
0004594099.tif 000172
(エナンチオマー2)
【０２４６】
実施例2と類似の方法を用い、3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2、実施例10Dbから標記化合物を得た(680mg、94%)。
HPLC: ChiralPak AD(4.6X250 mm); 0.1% TFA/20% IPA/80%ヘプタン; 1ml/m(流速); Rt= m
NMR 300 mHz(DMSO): エナンチオマー1と同じ。
高Res. ES-MS: 449.2657; C27H38O4+Naの理論値: 449.2668。
【０２４７】
実施例12a
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(テトラゾール-5-イルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1の製造
0004594099.tif 000173
【０２４８】
実施例5と類似の方法を用い、3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1、実施例3A、および5-アミノテトラゾールから標記化合物を得る(440mg、95%)。
NMR 300 mHz(DMSO): 0.57(t, J=7.3Hz, 6H), 0.92(s, 9H), 2.09(m, 7H), 2.40(s, 3H), 3.46(m, 1H), 3.76(dd, J=7.3, 10.2Hz, 1H), 4.03(dd, J=3.3, 10.2Hz, 1H), 4.79(d, J=5.5Hz, 1H), 6.83(d, J=8.4Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.95(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=8.1Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.52(d, J=8.1Hz, 1H), 12.23(s, 1H), 16.00(br s, 1H)。
高Res. ES-MS: 480.2983; C27H37N5O3+Hの理論値: 480.2975。
【０２４９】
実施例12b
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(テトラゾール-5-イルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2の製造
0004594099.tif 000174
【０２５０】
実施例5と類似の方法を用い、3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2、実施例3B、および5-アミノテトラゾールから標記化合物を得る(385mg、83%)。
NMR 300 mHz(DMSO): 1のエナンチオマーに同じ。
高Res. ES-MS: 480.2968; C27H37N5O3+Hの理論値: 480.2975。
【０２５１】
実施例13
1-[4-(1-エチル-1-{4-[(2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル]-3-メチル-フェニル}-プロピル)-2-メチル-フェノキシ]-3,3-ジメチル-ブタン-2-オンの製造
0004594099.tif 000175
【０２５２】
A. メチル4-(1-{4-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ブトキシ]-3-メチルフェニル}-1-エチルプロピル)-2-メチル-ベンゾエート
0004594099.tif 000176
【０２５３】
DMF(40ml)中のメチル4-(1-{4-[2-(ヒドロキシ)-3,3-ジメチル-ブトキシ]-3-メチルフェニル}-1-エチルプロピル)-2-メチルベンゾエート(4.79g、11.24mmol)、実施例1の溶液にイミダゾール(1.14g、16.87mmol)を加え、次いでTBSCl(1.78g、11.80mmol)を加える。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濃縮する。混合物を0.1M HCl(100ml)およびEtOAc(100ml)に分配する。水性層をEtOACで抽出する。混合有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィにかけて(10% EtOAc/Hex)標記化合物を得る(4.37g、72%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.04(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.60(t, J=7.0Hz, 6H), 0.89(s, 9H), 0.96(s, 9H), 2.04-2.09(m, 4H), 2.16(s, 3H), 2.55(s, 3H), 3.66(dd, J=5.6, 3.6Hz, 1H), 3.82-3.86(m, 4H), 3.97(dd, J=10.0, 3.2Hz, 1H), 6.65(d, J=8.4Hz, 1H), 6.83-7.06(m, 4H), 7.79(d, J=7.6Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C33H52O4Si(M+)の理論値: 540.9； 実測値: 541.2。
【０２５４】
B. [4-(1-{4-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブトキシ]-3-メチルフェニル}-1-エチルプロピル)-2-メチルフェニル]-メタノール
0004594099.tif 000177
【０２５５】
THF(50ml)中のメチル4-(1-{4-[2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ブトキシ]-3-メチルフェニル}-1-エチルプロピル)-2-メチル-ベンゾエート(4.37g、8.09mmol)の0℃溶液にLiAlH4(0.31g、8.09mmol)を加える。反応物を10分間撹拌し、一夜室温に温める。混合物を0℃に冷却し、逐次H2O(0.3ml)、15% NaOH(0.3ml)およびH2O(0.9ml)で減衰させる。混合物を10分間撹拌し、室温に温め、20分間撹拌し、EtOAc(100ml)で洗浄したセライトでろ過し、次いで濃縮して標記化合物を得る(4.14g、8.08mmol、99%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.04(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.59(t, J=7.1Hz, 6H), 0.89(s, 9H), 0.94(s, 9H), 2.05(q, J=7.1Hz, 4H), 2.17(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.66(dd, J=6.0, 3.6Hz, 1H), 3.70(t, J=5.6Hz, 1H), 3.84(dd, J=9.8, 5.2Hz, 1H), 3.97(dd, J=9.8, 3.6Hz, 1H), 4.67(s, 2H), 6.65(d, J=8.4Hz, 1H), 6.88-7.02(m, 4H), 7.21(d, J=8.0Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C32H56NO3Si(M+NH4)+の理論値: 530.9； 実測値: 530.2。
【０２５６】
C. 4-(1-{4-[2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブトキシ]-3-メチルフェニル}-1-エチルプロピル)-2-メチルベンズアルデヒド
0004594099.tif 000178
【０２５７】
CH2Cl2(4ml)中の[4-(1-{4-[2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブトキシ]-3-メチルフェニル}-1-エチルプロピル)-2-メチルフェニル]メタノール(0.25g、0.48mmol)の溶液に粉末4Åモレキュラーシーブ(250mg)を加え、次いでNMO(84mg、0.72mmol)およびTPAP(8.4mg、0.02mmol)を加える。得られた混合物を室温で5分間撹拌し、シリカゲルでろ過し、EtOAcで洗浄し、次いで混合ろ液を濃縮して標記化合物を得る(0.20g、83%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.04(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.61(t, J=7.2Hz, 6H), 0.89(s, 9H), 0.96(s, 9H), 2.09(q, J=7.2Hz, 4H), 2.17(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.67(dd, J=5.4, 3.4Hz, 1H), 3.85(dd, J=9.8, 5.4Hz, 1H), 3.97(dd, J=9.8, 3.4Hz, 1H), 6.67(d, J=8.4Hz, 1H), 6.84-6.92(m, 2H), 7.08(s, 1H), 7.17(d, J=8.0Hz, 1H), 7.67(d, J=8.4Hz, 1H), 10.21(s, 1H)。 ES-MS(m/z): C32H51O3Si(M+H)+の理論値: 511.8； 実測値: 511.2。
【０２５８】
D. [4-(1-{4-[2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブトキシ]-3-メチルフェニル}-1-エチルプロピル)-2-メチルベンジル]-(2-メタンスルホニルエチル)アミン
0004594099.tif 000179
【０２５９】
4-(1-{4-[2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブトキシ]-3-メチルフェニル}-1-エチルプロピル)-2-メチルベンズアルデヒド(2.40g、4.71mmol)、Et3N(0.9ml、6.12mmol)、および2-アミノエチルメチルスルホン・塩酸(0.78g、5.18mmol)の混合物をTi(OiPr)4(1.8ml、6.12mmol)で処理する。混合物を1時間撹拌し、CH3OH(20ml)で希釈し、次いでNaBCNH3(0.33g、5.18mmol)を加える。混合物を一夜撹拌し、H2O(3ml)で減衰させ、1時間撹拌し、EtOAc(100ml)で洗浄したSiO2でろ過する。ろ液を濃縮し、クロマトグラフィ(75-80%EtOAc)にかけて標記化合物を得る(1.47g、2.38mmol, 51%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.05(s, 3H), 0.12(s, 3H), 0.61(t, J=7.4Hz, 6H), 0.91(s, 9H), 0.97(s, 9H), 2.05(q, J=7.4Hz, 4H), 2.19(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.21-3.27(m, 3.5 H), 3.66-3.72(m, 1.5 H), 3.83(s, 2H), 3.86(t, J=5.9Hz, 1H), 3.98(dd, J=9.8, 3.4Hz, 1H), 6.65(d, J=8.3Hz, 1H), 6.86-6.88(m, 1H), 6.92(dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 7.00(bs, 1H), 7.14(d, J=8.2Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C35H60O4SSi(M+H)+の理論値: 619.0； 実測値: 619.6。
【０２６０】
E. 1-[4-(1-エチル-1-{4-[(2-メタンスルホニルエチルアミノ)メチル]-3-メチルフェニル}プロピル)-2-メチルフェノキシ]-3,3-ジメチルブタン-2-オール
0004594099.tif 000180
【０２６１】
THF(30ml)中の[4-(1-{4-[2-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブトキシ]-3-メチルフェニル}-1-エチルプロピル)-2-メチルベンジル]-(2-メタンスルホニルエチル)アミン(1.47g、2.43mmol)の混合物に1M TBAF(2.7ml、2.7mmol)を加え、2時間還流する。室温に冷却した後、混合物をH2O(20ml)で希釈し、EtOAc(3x30ml)で抽出した。混合有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィ(80% EtOAc/Hex)にかけて標記化合物(0.97g、1.93mmol, 79%)を得る。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.60(t, J=7.4Hz, 6H), 1.02(s, 9H), 2.05(q, J=7.4Hz, 4H), 2.18(s, 3H), 2.34(s, 3H), 3.01(s, 3H), 3.32(bs, 4H), 3.71(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 3.86(t, J=9.3Hz, 1H), 3.88(s, 2H), 4.09(dd, J=9.3, 2.4Hz, 1H), 6.70(d, J=8.3Hz, 1H), 6.89(bs, 1H), 6.90-6.96(m, 1H), 6.98(s, 1H), 7.00(s, 1H), 7.13(d, J=7.5Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C29H46O4S(M+H)+の理論値: 504.8； 実測値: 504.4。
【０２６２】
F. t-ブチル(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチルベンジル)-(2-メタンスルホニルエチル)カルバメート
0004594099.tif 000181
【０２６３】
1-[4-(1-エチル-1-{4-[(2-メタンスルホニルエチル-アミノ)メチル]-3-メチルフェニル}プロピル)-2-メチルフェノキシ]-3,3-ジメチルブタン-2-オール(0.97g、1.92mmol)、NaHCO3(0.32g、3.84mmol)、H2O(10ml)、およびTHF(5ml)の混合物に(Boc)2O(0.46g、2.11mmol)を加える。反応物を一夜撹拌し、H2O(10ml)で希釈し、次いでEtOAc(2x20ml)で抽出する。混合有機層を0.1M HCl(15ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いでクロマトグラフィ(40% EtOAc/Hex)にかけて標記化合物を得る(0.86g、1.43mmol、74%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.61(t, J=7.3Hz, 6H), 1.02(s, 9H), 1.45(bs, 9H), 2.05(q, J=7.3Hz, 4H), 2.19(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.44(bs, 1H), 2.70-3.20(b, 5H), 3.58(bs, 2H), 3.71(dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H), 3.86(t, J=8.8Hz, 1H), 4.10(dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H), 4.47(s, 2H), 6.71(d, J=8.4Hz, 1H), 6.80-7.01(m, 5H)。ES-MS(m/z): C34H57N2O6S(M+NH4)+の理論値: 621.9； 実測値: 621.3。
【０２６４】
G. t-ブチル(4-{1-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソブトキシ)-3-メチルフェニル]-1-エチルプロピル}-2-メチルベンジル)-(2-メタンスルホニルエチル)カルバメート
0004594099.tif 000182
【０２６５】
実施例13Cと類似の方法を用い、t-ブチル(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチルベンジル)-(2-メタンスルホニルエチル)カルバメート(0.26g、0.43mmol)から標記化合物を得る(0.25g、0.42mmol、95%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.60(t, J=7.5Hz, 6H), 1.26(s, 9H), 1.48(bs, 9H), 2.05(q, J=7.5Hz, 4H), 2.23(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.60-3.20(m, 5H), 3.57(bs, 2H), 4.46(s, 2H), 4.84(s, 2H), 6.50(d, J=8.1Hz, 1H), 6.80-7.01(m, 5H)。ES-MS(m/z): C34H51O6Sの理論値： 601.9； 実測値: 602.2。
【０２６６】
H. 1-[4-(1-エチル-1-{4-[(2-メタンスルホニルエチルアミノ)-メチル]-3-メチルフェニル}プロピル)-2-メチルフェノキシ]-3,3-ジメチルブタン-2-オン
0004594099.tif 000183
【０２６７】
t-ブチル(4-{1-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソブトキシ)-3-メチルフェニル]-1-エチルプロピル}-2-メチルベンジル)-(2-メタンスルホニルエチル)カルバメート(0.25,g、0.41mmol)およびCH2Cl2(5ml)の混合物にTFA(5ml,)を加え、10分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEtOAc(100ml)で希釈し、sat.d NaHCO3(2x30ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いでクロマトグラフィ(90% EtOAc)にかけて標記化合物を得る(0.19g、0.39mmol、95%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.61(t, J=7.2Hz, 6H), 1.27(s, 9H), 2.05(q, J=7.2Hz, 4H), 2.25(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.25(s, 4H), 3.81(s, 2H), 4.84(s, 2H), 6.49(d, J=8.3Hz, 1H), 6.85-7.00(m, 4H), 7.13(d, J=7.7Hz, 1H)。 ES-MS(m/z): C29H44NO4S(M+H)+の理論値: 502.7； 実測値: 502.2。
【０２６８】
実施例14
4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル] プロピル}-N-(2-メタンスルホニルエチル)-2-メチルベンズアミドの製造
0004594099.tif 000184
【０２６９】
4-(1-{4-[2-(ヒドロキシ)-3,3-ジメチル-ブトキシ]-3-メチルフェニル}-1-エチルプロピル)-2-メチル安息香酸、実施例1、(0.53g、1.29mmol)、2-アミノエチルメチルスルホン・塩酸(0.21g、1.29mmol)、HOBt(0.19g、1.43mmol)、Et3N(0.72ml、5.19mmol)およびCH2Cl2(10ml)の混合物にEDCI(0.249g、1.29mmol)を加え一夜する。反応物をCH2Cl2(50ml)で希釈し、1M HCl(2x30ml)、H2O(20ml)、satd NaHCO3(2x20ml)、およびブライン(20ml)で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィ(75% EtOAc/Hex)にかけて標記化合物を得る(0.51g、76%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.59(t, J=7.8Hz, 6H), 1.01(s, 9H), 2.00-2.28(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.41(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.35(t, J=5.6Hz, 1H), 3.70(bd, J=8.6Hz, 1H), 3.85(t, J=9.1Hz, 1H), 3.97(dd, J=12.3, 5.6Hz, 2H), 4.09(dd, J=9.1, 3.0Hz, 1H), 6.53(t, J=5.9Hz, 1H), 6.69(d, J=7.8Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.91-7.01(m, 2H), 7.25-7.29(m, 2H)。 ES-MS(m/z): C29H44NO5S(M+H)+の理論値: 518.7； 実測値: 518.3。
【０２７０】
実施例15A & 15B
4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]プロピル}-N-(2-メタンスルホニルエチル)-2-メチルベンズアミドのエナンチオマー1および2の製造
0004594099.tif 000185
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
【０２７１】
4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]プロピル}-N-(2-メタンスルホニルエチル)-2-メチルベンズアミド(0.34 g)、実施例14のラセミ混合物をクロマトグラフィ(HPLC: ChiralPak AD、60% EtOH/Hept)にかけてエナンチオマー1(0.10g、29%、rt=4.9 m)およびエナンチオマー2(0.125g、37%、rt=6.3 m)を得る。
実施例15A、2071445(エナンチオマー1):
【０２７２】
HPLC: ChiralPak AD(4.6x250 mm); 60% EtOH/Hept; 1.0ml/m(流速); rt=4.9 m; @240nm。
NMR & LC/MS: ラセメート、実施例14に同じ。
実施例15B、2071447(エナンチオマー2):
HPLC: ChiralPak AD(4.6x250 mm); 60% EtOH/Hept; 1.0ml/m(流速); rt=6.3 m; @ 240 nm。
NMR & LC/MS: ラセメート、実施例14に同じ。
【０２７３】
実施例16
4-{1-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソブトキシ)-3-メチルフェニル]-1-エチルプロピル}-N-(2-メタンスルホニルエチル)-2-メチルベンズアミドの製造
0004594099.tif 000186
【０２７４】
実施例13Cと類似の方法を用い、4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]プロピル}-N-(2-メタンスルホニルエチル)-2-メチルベンズアミド、実施例14、(0.08g、0.16mmol)、NMO(27mg、0.24mmol)、およびTPAP(2.8mg、0.08mmol)を1時間反応させ標記化合物を得る(0.06g、76%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.60(t, J=7.4Hz, 6H), 1.27(s, 9H), 2.05(q, J=7.4Hz, 4H), 2.24(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.01(s, 3H), 3.36(t, J=6.0Hz, 2H), 3.94-4.02,(m, 2H), 4.82(s, 2H), 6.46-6.57(m, 2H), 6.82-7.23(m, 5H)。ES-MS(m/z): C29H42NO5S(M+H)+の理論値: 516.7； 実測値: 516.4。
【０２７５】
実施例17
4-{1-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソブトキシ)-3-メチルフェニル]-1-エチルプロピル}-2-メチル安息香酸の製造
0004594099.tif 000187
【０２７６】
CH2Cl2(10ml)中の4-{1-[4-(3,3-ジメチル-2-ヒドロキシブトキシ)-3-メチルフェニル]-1-エチルプロピル}-2-メチル安息香酸、実施例1、(0.50g、1.22mmol)の混合物にCH2Cl2(10ml)中のDess-Martin(デス-マーチン)試薬(0.57g、1.34mmol)の溶液を加え、2時間撹拌する。反応物をEtOAc(100ml)で希釈し、10% Na2SO3(2x20ml)、0.1M HCl(20ml)、およびH2O(20ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、次いで濃縮して標記化合物を得る(0.48g、1.17mmol、95%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.62(t, J=7.2Hz, 6H), 1.27(s, 9H), 2.09(q, J=7.2Hz, 4H), 2.25(s, 3H), 2.61(s, 3H), 4.85(s, 2H), 6.51(d, J=8.8Hz, 1H), 6.85-6.91(m, 2H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.93(d, J=9.0Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C26H38NO4(M+NH4)+の理論値: 428.6； 実測値: 428.3。
【０２７７】
実施例18
[(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸のエナンチオマー1の製造
0004594099.tif 000188
(エナンチオマー1)
【０２７８】
A. [(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸 メチルエステルのエナンチオマー1
0004594099.tif 000189
(エナンチオマー-1)
【０２７９】
実施例5と類似の方法を用い、4-(1-{4-[2-(ヒドロキシ)-3,3-ジメチル-ブトキシ]-3-メチルフェニル}-1-エチルプロピル)-2-メチル安息香酸、実施例3A、のエナンチオマー1(1.28g、3.17mmol)およびN-メチルグリシンメチルエステル・塩酸(0.48g、3.41mmol)から標記化合物を得る(1.43g、2.88mmol, 93%)。1H NMR(CDCl3)：δ 0.57-0.65(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.00-2.11(m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.25(s, 0.80H), 2.32(s, 2.20H), 2.89(s, 2.20H), 3.15(s, 0.80H), 3.70(s, 0.8H), 3.72(d, J=2.6Hz, 1H), 3.79(s, 2.2H), 3.86(t, J=8.8Hz, 1H), 3.91(s, 0.52H), 4.09(dd, J=7.0, 2.6Hz, 1H), 4.32(bs, 1.48H), 6.70(d, J=8.3Hz, 1H), 6.85-7.11(m, 5H)。ES-MS(m/z): C30H44NO5(M+H)+の理論値: 498.7； 実測値: 498.3。
【０２８０】
B. [(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸のエナンチオマー1
0004594099.tif 000190
(エナンチオマー1)
【０２８１】
実施例2と類似の方法を用い、[(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸 メチルエステルのエナンチオマー1(1.43g、2.88mmol)から標記化合物を得る(1.24g、2.57mmol, 90%)。1H NMR(CDCl3)：δ 0.56-0.63(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.01-2.09(m, 4H), 2.11(s, 0.7H), 2.18(s, 2.3H), 2.23(s, 0.70H), 2.29(s, 2.30H), 2.91(s, 2.30H), 3.14(s, 0.70H), 3.71(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 3.86(t, J=8.8Hz, 1H), 3.92(s, 0.47H), 4.09(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 4.33(bs, 1.53H), 6.69(d, J=8.8Hz, 0.23H), 6.70(d, J=8.3Hz, 0.77H), 6.85-7.11(m, 5H)。ES-MS(m/z): C29H40NO5(M-H)-の理論値: 482.7； 実測値: 482.3。
【０２８２】
実施例19
[(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸のエナンチオマー2
0004594099.tif 000191
(エナンチオマー2)
【０２８３】
A. [(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸メチルエステルのエナンチオマー2
0004594099.tif 000192
(エナンチオマー2)
【０２８４】
実施例5と類似の方法を用い、4-(1-{4-[2-(ヒドロキシ)-3,3-ジメチル-ブトキシ]-3-メチルフェニル}-1-エチルプロピル)-2-メチル安息香酸、実施例3B、のエナンチオマー2(1.08g、2.62mmol)から標記化合物を得る(1.16g、2.33mmol、89%)。 1H NMR & LC/MS: 実施例18Aに同じ。
B. [(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸のエナンチオマー2
【０２８５】
実施例2と類似の方法を用い、[(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸メチルエステルのエナンチオマー2 (0.58g、1.16mmol)から標記化合物を得る(0.53g、1.10mmol、95%)。1H NMR & LC/MS: 実施例18Bに同じ。
【０２８６】
実施例20
A. 2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
0004594099.tif 000193
【０２８７】
実施例5と類似の方法を用い、4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-安息香酸、実施例3A、のエナンチオマー1(0.40g、0.97mmol)および2-アミノイソ酪酸メチルエステル・塩酸(0.15g、1.07mmol)から標記化合物を得る(0.36g、0.70mmol、72 %)。1H NMR(CDCl3), δ 0.60(t, J=7.6Hz, 6H), 1.01(s, 9H), 1.64(s, 6H), 2.01-2.09(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.70(d, J=9.0Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.85(t, J=9.1Hz, 1H), 4.09(d, J=9.6Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 6.70(dd, J=8.9, 2.6Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.93(d, J=8.6Hz, 1H), 6.95-7.02(m, 2H), 7.27(dd, J=7.9, 2.6Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C31H46NO5(M+H)+の理論値: 512.3； 実測値: 512.3。
【０２８８】
B. 2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸
0004594099.tif 000194
(エナンチオマー1)
【０２８９】
実施例2と類似の方法を用い、2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルのエナンチオマー1(0.36g、0.70mmol)から標記化合物を得る(0.35g、0.70mmol, 92%)。 1H NMR(CDCl3), δ 0.59(t, J=7.3Hz, 6H), 1.01(s, 9H), 1.67(s, 6H), 2.05(q, J=7.3Hz, 4H), 2.17(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.70(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 3.86(t, J=8.9Hz, 1H), 4.09(dd, J=9.1, 2.7Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 6.70(d, J=8.5Hz, 1H), 6.85(d, J=2.3Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H), 6.98-7.03(m, 2H), 7.26(d, J=7.9Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C30H44NO5(M+H)+の理論値: 498.3； 実測値: 498.3。
【０２９０】
実施例21
4-{1-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-1-エチル-プロピル}-安息香酸の製造
0004594099.tif 000195
【０２９１】
A. 4-(Z/E-2-ペンテン-3-イル)-O-トリフルオロメチルスルホニル-フェノール
0004594099.tif 000196
【０２９２】
4-(Z/E-2-ペンテン-3-イル)フェノール(7.45g、45.9mmol)、CH2Cl2(150ml)、およびTf2O(13.4g、47.5mmol)の混合物にDIPEA(6.13g、47.5mol)を滴加する。一夜撹拌した後、反応物を氷水(100ml)に注ぎ入れ、次いで分離する。有機層を冷水(2x50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して油状の標記化合物(10.5g、78%)を得、これをそのまま用いる。
【０２９３】
B. 4-[(1-エチル-1-(3-メチル-4-ヒドロキシフェニル)プロピル]-O-トリフルオロメチルスルホニルフェノール
0004594099.tif 000197
【０２９４】
-20℃のCH2Cl2(20ml)中の4-(Z/E-2-ペンテン-3-イル)-O-トリフルオロメチルスルホニル-フェノール(5.25g、17.8mmol)およびO-クレゾール(7.7g、71.4mmol)にBF3・Et2O(240 μL, 1.9mmol)を加え、混合物を室温にし16時間撹拌する。反応物にエチレングリコール(5ml)を加え、CH2Cl2を真空下で蒸発させる。残渣を0.116mmで70℃まで減圧蒸留し、過剰のフェノールおよびエチレングリコールを除去する。残渣をEt2O(50ml)および水(50ml)に分配する。有機層を水(3x50ml)、飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィにかけて標記化合物を得る(3.9g、54%)。
H-NMR ppm CDCl3中: 7.24(2H, d, J=9.0 Hz); 7.14(2H, d, J=9.2 Hz); 6.84(1H, s); 6.83(1H, d, J=8.0 Hz); 6.66(1H, d, J=8.0 Hz); 4.70(1H, s); 2.20(3H, s); 2.05(4H, q, J=7.2 Hz); 0.61(6H, t, J=7.2 Hz)。 LC-MS: 401.1(M-1)。
【０２９５】
C. 4-[(1-エチル-1-(3-メチル-4-ヒドロキシフェニル)プロピル]-安息香酸、メチルエステル
0004594099.tif 000198
【０２９６】
実施例1Eと類似の方法を用い、4-[(1-エチル-1-(3-メチル-4-ヒドロキシフェニル)プロピル]-O-トリフルオロメチルスルホニルフェノール(2.5g、6.2mmol)から標記化合物を得る(1.08g、56%)。
H-NMR ppm CDCl3中: 7.89(2H, d, J=8.0 Hz); 7.23(2H, d, J=8.0 Hz); 6.84(1H, s); 6.83(1H, d, J=8.2 Hz); 6.65(1H, d, J=8.2 Hz); 4.58(1H, s); 3.89(3H, s); 2.18(3H, s); 2.08(4H, q, J=7.2 Hz); 0.61(6H, t, J=7.2 Hz)。 LC/MS: 313.1(M+1), 311.1(M-1)。
【０２９７】
D. 4-{1-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-1-エチル-プロピル}-安息香酸 メチルエステル
0004594099.tif 000199
【０２９８】
実施例1Bと類似の方法を用い、4-[(1-エチル-1-(3-メチル-4-ヒドロキシフェニル)プロピル]-安息香酸、メチルエステル(0.88g、2.81mmol)から標記化合物を得る(0.95g、2.32mmol、95%)。 1H NMR(CDCL3), δ 0.61(t, J=7.4Hz, 6H), 1.26(s, 9H), 2.09(q, J=7.4Hz, 4H), 2.24(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.84(s, 2H), 6.49(d, J=8.8Hz, 1H), 6.85-6.89(m, 2H), 7.24(d, J=8.4Hz, 2H), 7.91(d, J=9.4Hz, 2H)。 ES-MS(m/z): C26H38NO4(M+NH4)+の理論値: 428.6； 実測値: 428.3。
【０２９９】
E. 4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-安息香酸メチルエステル
0004594099.tif 000200
【０３００】
実施例1Dと類似の方法を用い、4-{1-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-1-エチル-プロピル}-安息香酸 メチルエステル(0.94g、2.29mmol)から標記化合物を得る(0.93g、2.26mmol、99%)。1H NMR(CDCl3), δ 0.62(t, J=7.6Hz, 6H), 1.02(s, 9H), 2.10(q, J=7.6Hz, 4H), 2.17(s, 3H), 3.71(dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H), 3.86(t, J=8,6Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 4.09(dd, J=9.3, 2.9Hz, 1H), 6.71(d, J=8.3Hz, 1H), 6.86(d, J=2.1Hz, 1H), 6.92(d, J=2.4Hz, 1H), 6.94(d, J=2.6Hz, 1H), 7.25(d, J=8.3Hz, 1H), 7.91(d, J=8.6Hz, 2H)。 ES-MS(m/z): C26H37O4(M+H)+の理論値: 413.6； 実測値: 413.3。
【０３０１】
F. 4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-プロピル}安息香酸
0004594099.tif 000201
【０３０２】
実施例2と類似の方法を用い、4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-安息香酸メチルエステル(0.93g、2.25mmol)から標記化合物を得る(0.81mmol、2.02mmol、90%)。1H NMR(CDCl3), δ 0.63(t, J=7.2Hz, 6H), 1.02(s, 9H), 2.12(q, J=7.2Hz, 4H), 2.18(s, 3H), 3.71(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 3.86(t, J=9.3Hz, 1H), 4.09(dd, J=9.3, 2.4Hz, 1H), 6.71(d, J=8.3Hz, 1H), 6.87(d, J=1.9Hz, 1H), 6.93(d, J=2.4Hz, 1H), 6.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.97(d, J=8.8Hz, 2H)。 ES-MS(m/z): C25H33O4(M-H)-の理論値: 397.6； 実測値: 397.2。
G. 4-{1-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-1-エチル-プロピル}-安息香酸
【０３０３】
実施例17と類似の方法を用い、4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-プロピル}安息香酸(0.31g、0.79mmol)およびDess-Martin試薬(366mg、0.86mmol)から標記化合物を得る(0.27g、0.69mmol、88%)。 %)。 1H NMR(CDCl3), δ 0.62(t, J=7.0Hz, 6H), 1.27(s, 9H), 2.10(q, J=7.0Hz, 4H), 2.24(s, 3H), 4.85(s, 2H), 6.50(d, J=9.1Hz, 1H), 6.85-6.90(m, 2H), 7.28(d, J=8.1Hz, 2H), 7.96(d, J=8.2Hz, 2H)。ES-MS(m/z): C25H31O4(M-H)-の理論値: 395.6； 実測値: 395.2。
【０３０４】
実施例22および23
4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-プロピル}安息香酸のエナンチオマー1および2の製造
0004594099.tif 000202
(エナンチオマー-1)
(エナンチオマー-2)
【０３０５】
4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-プロピル}安息香酸(500 mg)のラセミ混合物をクロマトグラフィ(CHIRALPAK ADカラム,ヘプタン、90 %; EtOH、9.5%、CH3OH、0.5%、TFA、0.1%)にかけてエナンチオマー1(rt=7.4 m)、実施例22(231mg、46%)およびエナンチオマー2(rt=9.4 m)、実施例23(230mg、46%)を得る。
実施例22、(エナンチオマー1):
【０３０６】
rt=7.4 m
NMR & LC/MS: ラセミ物質、実施例21Fに同じ。
実施例23、(エナンチオマー2)
【０３０７】
rt=9.4 m
NMR & LC/MS: ラセミ物質、実施例21Fに同じ。
【０３０８】
実施例24
(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチルベンゾイルアミノ)酢酸の製造
0004594099.tif 000203
【０３０９】
A. メチル(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]プロピル}-2-メチルベンゾイルアミノ)アセテート
0004594099.tif 000204
【０３１０】
実施例5と類似の方法を用い、4-(1-{4-[2-(ヒドロキシ)-3,3-ジメチル-ブトキシ]-3-メチルフェニル}-1-エチルプロピル)-2-メチル安息香酸(0.50g、1.22mmol)およびグリシンメチルエステル・塩酸(0.15g、1.22mmol)から標記化合物を得る(0.587g、1.21mmol、99%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.62(t, J=7.5Hz, 6H), 1.03(s, 9H), 2.07(q, J=7.5Hz, 4H), 2.19(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.71(dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.87(t, J=8.8Hz, 1H), 4.08-4.12(m, 1H), 4.24(d, J=5.4Hz, 1H), 6.26(t, J=5.4Hz, 1H), 6.71(d, J=8.8Hz, 1H), 6.88(d, J=2.0Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 6.99-7.04(m, 2H), 7.32(d, J=7.8Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C29H42NO5(M+H)+の理論値: 484.7； 実測値: 484.2。
B. (4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチルベンゾイルアミノ)酢酸
【０３１１】
メチル(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]プロピル}-2-メチルベンゾイルアミノ)アセテート(0.43g、0.89mmol)、CH3OH(10ml)、NaOH(0.18g、4.46mmol)、およびH2O(1ml)の混合物を2時間還流する。反応物を濃縮し、H2O(5ml)で希釈し、0.1M HClで酸性化し(pH 3-4)、次いでEtOAc(3x15ml)で抽出する。混合有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して標記化合物を得る(0.29g、71%)。
1H NMR(CD3OD)：δ 0.66(t, J=7.2Hz, 6H), 1.05(s, 9H), 2.15(q, J=7.2Hz, 4H), 2.20(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.63-3.68(m, 1H), 3.91(dd, J=10.0, 7.8Hz, 1H), 4.09(s, 2H), 4.16(dd, J=10.0, 2.9Hz, 1H), 6.81(d, J=9.3Hz, 1H), 6.86(d, J=2.1Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.37(d, J=8.1Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C28H40NO5(M+H)+の理論値: 470.6； 実測値: 470.2。
【０３１２】
実施例25Aおよび実施例25B
(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチルベンゾイルアミノ)酢酸のエナンチオマー1および2の製造
0004594099.tif 000205
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
【０３１３】
(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチルベンゾイルアミノ)酢酸(0.217g)、実施例24のラセミ混合物をクロマトグラフィ(HPLC: ChiralPak AD、0.75:14.25:85 CH3OH:EtOH:Hept中0.1%TFA)にかけてエナンチオマー1(80.6mg、37%、rt=8.0m)およびエナンチオマー2(81.1mg、37%、rt=10.1m)を得る。
(エナンチオマー1)、実施例25A:
【０３１４】
HPLC: ChiralPak AD(4.6x250 mm); 0.75:14.25:85 CH3OH:EtOH:Hept中0.1% TFA; 1.0ml/m(流速); rt=8.0 m; @ 280nm; 97.8% ee。
NMR & LC/MS: ラセメート、実施例24に同じ。
(エナンチオマー2)、実施例25B:
【０３１５】
HPLC: ChiralPac AD(4.6x250 mm); 0.75:14.25:85 CH3OH:EtOH:Hept中0.1% TFA; 1.0ml/m(流速); rt=10.1 m; @ 280 nm; 95.2% ee。
NMR & LC/MS: ラセメート、実施例24に同じ。
【０３１６】
実施例26
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(テトラゾール-5-イルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1の製造
0004594099.tif 000206
(エナンチオマー1)
【０３１７】
実施例5と類似の方法を用い、3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1および5-アミノテトラゾールから標記化合物を得る(440mg、95%)。
NMR 300 mHz(DMSO): 0.57(t, J=7.3Hz, 6H), 0.92(s, 9H), 2.09(m, 7H), 2.40(s, 3H), 3.46(m, 1H), 3.76(dd, J=7.3, 10.2Hz, 1H), 4.03(dd, J=3.3, 10.2Hz, 1H), 4.79(d, J=5.5Hz, 1H), 6.83(d, J=8.4Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.95(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=8.1Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.52(d, J=8.1Hz, 1H), 12.23(s, 1H), 16.00(br s, 1H)。
高Res. ES-MS: 480.2983; C27H37N5O3+Hの理論値: 480.2975。
【０３１８】
実施例27
3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(テトラゾール-5-イルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2の製造
0004594099.tif 000207
(エナンチオマー2)
【０３１９】
実施例5と類似の方法を用い、3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2および5-アミノテトラゾールから標記化合物を得る(385mg、83%)。
NMR 300 mHz(DMSO): 1のエナンチオマーに同じ。
高Res. ES-MS: 480.2968; C27H37N5O3+Hの理論値: 480.2975。
【０３２０】
4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-安息香酸の製造
0004594099.tif 000208
(ラセミック)
【０３２１】
実施例2と類似の方法を用い、ラセミ4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-安息香酸メチルエステル、実施例10C(4.70g、10.68mmol)から標記化合物を得る(2.93g、6.87mmol、64%)。
1H NMRおよびES-MS: 純粋なエナンチオマー1、実施例11と同じ。
【０３２２】
実施例29
3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(テトラゾール-5-イルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1の製造
0004594099.tif 000209
(エナンチオマー1)
【０３２３】
実施例5と類似の方法を用い、3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1、実施例11および5-アミノテトラゾールから標記化合物を得る(125mg、72%)。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)：δ 0.57(t, J=7.3Hz, 6H), 0.91(s, 9H), 1.20(d, J=6.3Hz, 3H), 2.07(m, 7H), 2.41(s, 3H), 3.07(br s, 1H), 4.37(br s, 1H), 4.57(q, J=5.8, 1H), 6.87(m, 3H), 7.06(d, J=7.8Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.50(d, J=7.8Hz, 1H), 12.24(s, 1H), 16.0(s, 1H)。
高Res ES(+)MS m/z: 494.3127; C28H39N5O3 + Hの理論値: 494.3131。
【０３２４】
実施例30
3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(テトラゾール-5-イルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2の製造
0004594099.tif 000210
(エナンチオマー2)
【０３２５】
実施例5と類似の方法を用い、3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2、実施例12および5-アミノテトラゾールから標記化合物を得る(150mg、74%)。
高Res ES(+)MS m/z: 494.3144; C28H39N5O3 + Hの理論値: 494.3131。
【０３２６】
実施例31
3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(カルボキシメチルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1の製造
0004594099.tif 000211
(エナンチオマー1)
【０３２７】
A. 3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1
0004594099.tif 000212
(エナンチオマー1)
【０３２８】
実施例5と類似の方法を用い、3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1、メチルグリシネート・塩酸、およびDMAP(2.5 eq)から標記化合物を得る(150mg、86%)。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)：δ 0.55(t, J=7.3Hz, 6H), 0.91(s, 9H), 1.20(d, J=5.9Hz, 3H), 1.98-2.07(m, 7H), 2.32(s, 3H), 3.07(s, 1H), 3.65(s, 3H), 3.93(d, J=6.3Hz, 2H), 4.36(br s, 1H), 4.55(q, J=7.2Hz, 1H), 6.80-6.84(m, 2H), 6.89(d, J=8.3Hz, 1H), 7.00(d, J=7.8Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.24(d, J=8.3Hz, 1H), 8.61(t, J=5.9Hz, 1H)。
高Res ES(+)MS m/z: 498.3224; C30H43NO5 + Hの理論値: 498.3219。
B. 3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(カルボキシメチルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1
【０３２９】
実施例2と類似の方法を用い(ただし室温で反応させる)、3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー1から標記化合物を得る(130mg、99%)。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)：δ 0.55(t, J=7.3Hz, 6H), 0.91(s, 9H), 1.20(d, J=5.9Hz, 3H), 1.98-2.07(m, 7H), 2.32(s, 3H), 3.07(s, 1H), 3.84(d, J=5.8Hz, 2H), 4.37(br s, 1H), 4.56(q, J=6.3Hz, 1H), 6.80-6.84(m, 2H), 6.89(dd, J=2.4, J=8.3Hz, 1H), 7.00(d, J=8.3Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 7.25(d, J=7.8Hz, 1H), 8.48(t, J=5.9Hz, 1H)
高Res ES(+)MS m/z: 484.3041; C29H41NO5 + Hの理論値: 484.3063。
【０３３０】
実施例32
3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(カルボキシメチルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2の製造
0004594099.tif 000213
(エナンチオマー2)
【０３３１】
A. 3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2
0004594099.tif 000214
(エナンチオマー2)
【０３３２】
実施例5と類似の方法を用い、3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2、メチルグリシネート・塩酸、およびDMAP(2.5 eq)から標記化合物を得る(160mg、78%)。
NMR 実施例31Aに同じ。
高Res ES(+)MS m/z: 498.3200; C30H43NO5 + Hの理論値: 498.3219。
B.  3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(カルボキシメチルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2
【０３３３】
実施例2と類似の方法を用い(ただし室温で反応させる)、3'-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(メトキシカルボニルメチルアミノカルボニル)-3-メチルフェニル]ペンタンのエナンチオマー2から標記化合物を得る(145mg、quant)。
NMR 実施例31Bと同じ。
高Res ES(+)MS m/z: 484.3080; C29H41NO5 + Hの理論値: 484.3063。
【０３３４】
実施例33
(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンジルオキシ)-酢酸のエナンチオマー1の製造
0004594099.tif 000215
(エナンチオマー1)
【０３３５】
A. 4-(1-{4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ブトキシ]-3-メチル-フェニル}-1-エチル-プロピル)-2-メチル-安息香酸メチルエステルのエナンチオマー1
0004594099.tif 000216
(エナンチオマー1)
【０３３６】
実施例13Aと類似の方法を用い、4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-安息香酸メチルエステルのエナンチオマー1(1.90g、4.45mmol)から標記化合物を得る(2.40g、4.45mmol、>99%)。1H NMR & ES-MS: (実施例13A)と同じ。
【０３３７】
B. [4-(1-{4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ブトキシ]-3-メチル-フェニル}-1-エチル-プロピル)-2-メチル-フェニル]-メタノールのエナンチオマー1
0004594099.tif 000217
(エナンチオマー1)
【０３３８】
13Bと類似の方法を用い、4-(1-{4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ブトキシ]-3-メチル-フェニル}-1-エチル-プロピル)-2-メチル-安息香酸メチルエステルのエナンチオマー1(2.40g、4.45mmol)から標記化合物を得る(2.10g、4.09mmol, 91%)。
1H NMR & ES-MS: (実施例13B)と同じ。
【０３３９】
C. [4-(1-{4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ブトキシ]-3-メチル-フェニル}-1-エチル-プロピル)-2-メチル-ベンジルオキシ]-酢酸メチルエステル
0004594099.tif 000218
(エナンチオマー1)
【０３４０】
[4-(1-{4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ブトキシ]-3-メチル-フェニル}-1-エチル-プロピル)-2-メチル-フェニル]-メタノールのエナンチオマー1(2.10g、4.10mmol)およびPhCH3(10ml)の溶液にメチルグリコレート(6.5ml、81.89mmol)およびMeReO3(0.02g、0.082mmol)を加える。溶液をDean-Starkトラップを用いて2時間加熱還流する。溶液を濃縮し、次いでクロマトグラフィにかけて標記化合物を得る(0.96g、1.64mmol、40%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.06(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.61(t, J=7.3Hz, 6H), 0.90(s, 9H), 0.97(s, 9H), 2.05(q, J=7.3Hz, 4H), 2.18(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.67(dd, J=5.7, 3.2Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.85(dd, J=9.7, 5.7Hz, 1H), 3.98(dd, J=9.7, 3.5Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 4.60(s, 2H), 6.65(d, J=8.4Hz, 1H), 6.87(d, J=2.1Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.97-7.01(m, 2H), 7.17(d, J=8.4Hz, 1H)。)。
D. (4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンジルオキシ)-酢酸のエナンチオマー1
【０３４１】
[4-(1-{4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3,3-ジメチル-ブトキシ]-3-メチル-フェニル}-1-エチル-プロピル)-2-メチル-ベンジルオキシ]-酢酸メチルエステルのエナンチオマー1(0.96g、1.64mmol)およびTHF(10ml)の溶液に1M TBAF(3.3ml、3.28mmol)を加える。該溶液を一夜加熱還流し、次いで濃縮する。残渣をMeOH(5ml)および水(1ml)に溶解し、NaOH(0.33g、8.21mmol)を加え、次いで溶液を3時間加熱還流する。溶液を濃縮し、EtOAc(20ml)に溶解し、1M HCl(15ml)、水(15ml)、ブライン(15ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで濃縮する。残渣をクロマトグラフィにかけて標記化合物を得る(0.45g、0.99mmol, 60%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.60(t, J=7.3Hz, 6H), 1.02(s, 9H), 2.05(q, J=7.3Hz, 4H), 2.17(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.71(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 3.86(t, J=8.8Hz, 1H), 4.09(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 4.13(s, 2H), 4.62(s, 2H), 6.70(d, J=8.3Hz, 1H), 6.90-7.02(m, 4H), 7.16(d, J=7.5Hz, 1H)。
ES-MS(m/z): C28H41O6(M-H)-の理論値: 455.6； 実測値: 455.2。
【０３４２】
実施例34
D-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー1の製造
0004594099.tif 000219
(D-エピマー1)
A． D-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸メチルエステルのエピマー1
(D-エピマー1)
【０３４３】
実施例5と類似の方法を用い、4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-安息香酸のエナンチオマー1(0.40g、0.97mmol)およびD-アラニンメチルエステル・塩酸(0.15g、1.07mmol)から標記化合物を得る(0.36g、0.72mmol, 75%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.60(t, J=7.2Hz, 6H), 1.00(s, 9H), 1.49(d, J=7.1Hz, 3H), 2.05(q, J=7.2Hz, 4H), 2.17(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.69(dd, J=8.5, 2.7Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.84(t, J=9.1Hz, 1H), 4.07(dd, J=9.1, 2.5Hz, 1H), 4.72-4.81(m, 1H), 6.42(d, J=7.9Hz, 1H), 6.68(d, J=8.4Hz, 1H), 6.84(d, J=2.4Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.96-7.01(m, 2H), 7.28(d, J=8.1Hz, 1H)。
ES-MS(m/z): C30H44NO5(M+H)+の理論値: 498.3； 実測値: 498.3。
B.  D-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー1
【０３４４】
実施例2と類似の方法を用い、D-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸メチルエステルのエピマー1(0.36g、0.72mmol)から標記化合物を得る(0.31g、0.64mmol、89%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.60(t, J=7.5Hz, 6H), 1.01(s, 9H), 1.50(d, J=7.3Hz, 3H), 2.05(q, J=7.5Hz, 4H), 2.17(s, 3H), 2.41(s, 3H), 3.71(dd, J=8.4, 2.5Hz, 1H), 3.85(t, J=8.9Hz, 1H), 4.09(dd, J=9.3, 2.7Hz, 1H), 4.74-4.83(m, 1H), 6.33(d, J=7.8Hz, 1H), 6.70(d, J=8.5Hz, 1H), 6.85(d, J=2.2Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.2, 2.2 Hz), 6.98-7.03(m, 1H), 7.01(s, 1H), 7.30(d, J=8.0Hz, 1H)。
ES-MS(m/z): C29H42NO5(M+H)+の理論値: 484.3； 実測値: 484.3。
【０３４５】
実施例35
ラセミ3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-[4-カルボキシフェニル]ペンタンの製造
0004594099.tif 000220
【０３４６】
A. 3-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-ペンタノール
0004594099.tif 000221
【０３４７】
THF(250ml)中のメチル3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾエート(25.0g、133mmol)の溶液に温度を27℃以下に維持する速度で1.0Mエチル臭化マグネシウム/THF(442ml、442mmol)を滴加する。灰褐色(brownish grey)反応物を72時間撹拌する。反応混合物を氷浴中で冷却し、エタンの発生が鎮まるまでsatd塩化アンモニウム(1ml部分)で減衰させる。さらにsatd NH4Cl溶液を加え(合計50mL)、混合物を濃縮してほとんどのTHFを除去する。残渣を水およびエーテルに加え、珪藻土でろ過し、次いで分配する。有機層をブライン(3X)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで濃縮して標記化合物を得る(28.6g、99%)。
H-NMR(300mHz, CDCl3)：δ 7.38(1H, d, J=1.6 Hz), 7.07(1H, dd, J=8.4Hz, J=1.6 Hz), 6.95(1H, d, J=8.4 Hz), 5.53(1H, br s), 1.80(4H, m), 0.76(6H, t, J=7.6 Hz)。
IR(CHCl3): 3600cm-1, 3540cm-1。
EI(+)TOF MS: 実測値 m/z 214.076; 理論値 m/z. 214.0761。
【０３４８】
B. [E,Z]-3-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-ペンテン
0004594099.tif 000222
【０３４９】
3-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-ペンタノール(10.0g、46.5mmol)、pTSA一水和物(20mg、触媒量)、およびトルエン(300ml)の混合物をスチームバスで3時間加熱する。TLCによる分析は出発物質の損失と少量の極性化合物の形成を示す。トルエン溶液を室温に冷却し、satd炭酸ナトリウム溶液(25ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで濃縮して[85:15]の[E:Z]異性体混合物として標記化合物を得る(9.2g、quant)。
TLC(CHCl3): Rf 〜0.7
H-NMR(300 mHz, DMSO-d6)：δ 6.85-7.30(3H, m), 5.65(0.85H, q, J=6.8 Hz), 5.43(0.15H, q, J=6.8 Hz), 2.43((1.7H, q, J=7.6 Hz), 2.28(0.3H, q, J=7.6 Hz), 1.72(2.55H, d, J=7.6 Hz), 1.52(0.45H, d, J=7.6 Hz), 0.90(2.55H, t, J=7.6 Hz) 0.85(0.45H, t, J=7.6 Hz)。
【０３５０】
C. [E,Z]-3-[3-クロロ-4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3-ペンテン
0004594099.tif 000223
【０３５１】
[E,Z]-3-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-ペンテン(4.00g、20.3mmol)および1-クロロピナコロン(2.73g、20.3mmol)、無水KI(0.17g、1.0mmol)、K2CO3(14.0g、102mmol)およびアセトニトリル(80ml)の混合物を3時間還流する。反応物を室温に冷却し、次いで濃縮する。残渣を塩化メチレン(50ml)および氷水(50ml)に分配する。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、次いでクロマトグラフィにかけて(ヘキサン中40%〜70%クロロホルム)85:15[E.Z]混合物として標記化合物を得る(5.07g、85%)。
H-NMR(300 mHz, DMSO-d6)：δ 7.37(0.85H, d, J=2.1 Hz), 7.22(0.85H, dd, J=2.1, J=8.6 Hz), 7.18(0.15H, d, J=2.1 Hz), 7.03(0.15H, dd, J=2.0Hz, J=8.4 Hz), 6.88(0.15H, d, J=8.4 Hz), 6.85(0.85H, d, J=8.6 Hz), 5.71(0.85H, m), 5.52(0.15H, m), 5.25(2H, s), 2.45(1.70H, q, J=7.6 Hz), 2.30(0.30H, q, J=7.6 Hz), 1.75(2.55H, d, J=7.6 Hz), 1.53(0.45H, d, J=7.6 Hz), 1.17(9H, s), 0.91(2.55H, t, J=7.6 Hz), 0.88(0.45H, t, J=7.6 Hz)。
EI(+)TOF MS: 実測値 m/z  294.139;  理論値m/z 294.1387。
【０３５２】
D. 3'-[3-クロロ-4-(2-オキソ-3.3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタン
0004594099.tif 000224
【０３５３】
[E,Z]-3-[3-クロロ-4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3-ペンテン(4.5g、15.2mmol)、フェノール(17.2g、183mmol)および塩化メチレン(30ml)の-20℃溶液をBF3-エテレート(0.863g、6.1mmol)で処理し、温度を約-20℃に維持しながら30分間撹拌する。得られた淡赤褐色溶液を0℃に温め、16時間その温度に維持する。反応物を45℃/0.04mmで蒸留し、過剰のフェノールをほとんど除去する。残渣を粉末NaHCO3(600mg)、エチレングリコール(15ml)で処理し、次いで蒸留して残りのフェノールおよびほとんどすべてのグリコールを除去する。得られた粘性黄褐色油状の残渣を室温に冷却し、sat NaHCO3(25ml)および酢酸エチル(200ml)に分配する。有機層を分離し、水(5x50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮して油状の標記化合物を得る(5.8g、98%)。
H-NMR(300 mHz, CDCl3): 7.21(1H, d, J=2.3 Hz), 6.99(2H, d, J=8.7 Hz), 6.95(1H, dd, J=2.3Hz, J=8.6 Hz), 6.75(2H, d, J=8.7 Hz), 6.62(1H, d, J=8.6 Hz), 4.91(2H, s), 4.86(1H, s), 2.02(4H, q, J=7.3 Hz), 1.28(9H, s), 0.62(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS m/z: 389.3 [M+H]; calc. m/z 389.1883 [M+H]。
【０３５４】
E. 3'-[3-クロロ-4-(2-オキソ-3.3-ジメチルブトキシ)]-3'-(4-トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル)ペンタン
0004594099.tif 000225
【０３５５】
実施例1Cと類似の方法を用いイソプロピルジエチルアミンを塩基として用い、0〜室温に一夜温めて反応させ、次いでリン酸二水素カリウム/水酸化ナトリウム緩衝液で減衰させ、3'-[3-クロロ-4-(2-オキソ-3.3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタンおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物から無色油状の標記化合物を得る(3.7g、69%)。
H-NMR(300 mHz, DMSO-d6): δ 7.40(2H, d, J=8.7 Hz), 7.33(2H, d, J=8.7 Hz), 7.15(1H, d, J=2.1 Hz), 6.98(1H, dd, J=2.1Hz, J=8.6 Hz), 6.78(2H, d, J=8.6 Hz), 5.22(2H, s), 2.07(4H, q, J=7.3 Hz), 1.17(9H, s), 0.55(6H, t, J=7.3 Hz)。
FAB+ MS m/z: 521.0 [M+H]; calc. 521.1376 [M+H]。
ES MS: 521.3 [M+1], 538.3 [M+NH4], 543.2 [M+Na]。
【０３５６】
F. 3'-[4-(2-オキソ-3,3-トリメチルブトキシ)-3-クロロ-フェニル]-3'-4-カルボメトキシフェニル)-ペンタン
0004594099.tif 000226
【０３５７】
3'-[4-(2-オキソ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-クロロフェニル]-3'-(4-トリフルオロメチル-スルホニルオキシ-フェニル)-ペンタン(3.7g 7.1mmol)、酢酸パラジウム(64mg、0.28mmol)、dppf(315mg、0.28mmol)、およびトリエチルアミン(4ml)をDMF(20ml)およびメタノール(2ml)中、一酸化炭素(初期100 psig)雰囲気下、空気非存在下で110℃で48h加熱する。反応混合物を室温に冷却し、放出させ、次いでろ過する。ろ液をEtOAcおよび水に分配する。有機相を水で3回、飽和ブラインで1回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで真空下で濃縮する。残渣をヘキサン中の8% EtOAcを用いる10gシリカゲルクロマトグラフィにかけて標記化合物を得る(1.12g、37%)。
H-NMR(400 mHz, CDCl3): δ 7.91(2H, d, J=8.8 Hz), 7.21(2H, d, J=8.8 Hz), 7.16(1H, s), 6.88(1H, d, J=8.8 Hz), 6.59(1H, d, J=8.8 Hz), 4.90(2H, s), 3.89(3H, s), 2.07(4H, q, J=7.2 Hz), 1.25(9H, s), 0.61(6H, t, J=7.2 Hz)。
FAB(+)MS m/z [M]: 431.1; calc. m/z 431.3。
ES(+)MS:  m/z 431.3 [M+H], 448.3 [M+NH4]。
【０３５８】
G. ラセミ3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-[4-カルボメトキシフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000227
【０３５９】
N2雰囲気下のMeOH(10ml)中の3'-[4-(2-オキソ-3,3-トリメチルブトキシ)-3-クロロ-フェニル]-3'-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ペンタン(0.825g、1.91mmol)の溶液を0℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(0.076g, 2.01mmol)を一度に加え反応混合物を15分間撹拌する。アセトン(1ml)、次いでリン酸二水素カリウム/水酸化ナトリウム緩衝液(3ml)を加え、得られた混合物を濃縮してMeOHをほぼ除去する。残渣を水およびCH2Cl2に分散させ、有機層を分離して無水MgSO4で乾燥する。所望の生成物を無色油状物として得る(0.816g、98.5%)。
H-NMR(300 mHz, CDCl3): δ 7.92(2H, d, J=8.8 Hz), 7.22(2H, m), 7.15(1H, d, J=2.3), 6.93(1H, dd, J=2.3Hz, J=8.8 Hz), 6.84(1H, d, J=8.8 Hz), 4.17(1H, dd, J=2.6Hz, J=9.0 Hz), 3.89(s, 3H), 3.87(t, J=8.9Hz,), 3.62(1H, dt, J=2.6, J=8.9, J=3.0), 2.60,(1H, d, J= 3.0 Hz), 2.09(4H, q, J=7.3 Hz), 1.01(9H, s), 0.61(6H, t, J=7.3 Hz)。
FAB(+)MS m/z [M]: 432.2; C25H33ClO4の理論値: m/z 432.2。
IR(CHCl3): 1718cm-1
【０３６０】
H. ラセミ3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-[4-カルボキシフェニル]ペンタン、ナトリウム塩
0004594099.tif 000228
【０３６１】
3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)フェニル]-3'-[4-(カルボキシ)フェニル]ペンタンのメチルエステル(0.600g、1.38mmol)および2N NaOH(3.46ml、6.93mmol)をN2雰囲気下で1時間EtOH(15mL)中で還流する。TLC(SiO2; CHCl3)は出発物質の損失と起源近くにより極性の化合物の出現を示す。反応物を室温付近に冷却し、次いで減圧下で濃縮してEtOHを除去し、白色残渣を得る。残渣を最小量の熱水(約20ml)に溶解し、掻き取って白色結晶の所望のナトリウム塩を得る(0.582g、96%)。
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.73(2H, d, J=8.7 Hz), 7.00-7.06(5H, m), 4.88(1H, d, J=5.1 Hz), 4.10(1H, dd, J=3.0Hz, J=10.2 Hz), 3.86(1H, dd, J=3.1Hz, J=10.2 Hz), 3.47(1H, m), 2.04(4H, q, J=7.3 Hz), 0.92(9H, s), 0.55(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS m/z 436.2 [M+NH4], 441.1 [M+Na]
ES(-)MS m/z  417.2 [M-H]。
IR(CHCl3): 1601cm-1。
I. ラセミ3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-[4-カルボキシフェニル]ペンタン
【０３６２】
上記3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)フェニル]-3'-[4-(カルボキシ)フェニル]ペンタン、ナトリウム塩(0.182g、0.413mmol)の部分を熱水50mlに溶解する。溶液を室温近くに冷却し、次いで5N HClを滴加して酸性化する。得られた白色沈殿物を回収し、氷水で洗浄し、真空乾燥して所望の遊離酸を得る(0.169g、98%)。
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.85(2H, d, J=8.3 Hz), 7.27(2H, d, J=8.3)7.00-7.12(3H, m), 4.85(1H, d, J=5.1 Hz), 4.11(1H, dd, J=3.0Hz, J=10.2 Hz), 3.87(1H, dd, J=3.1Hz, J=10.2 Hz), 3.47(1H, m), 2.08(4H, q, J=7.3 Hz), 0.94(9H, s), 0.56(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS: 436.2 [M+NH4], 441.1 [M+Na]
ES(-)MS: 417.2 [M-1]。
IR(CHCl3): 1691cm-1。
【０３６３】
実施例36および37
3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-[4-カルボキシフェニル]ペンタンの光学異性体の分離
0004594099.tif 000229
(異性体1)
(異性体2)
【０３６４】
3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-4-カルボキシフェニル)ペンタン(350mg)のNa塩のラセミ混合物をChiralpak ADカラムクロマトグラフィにかけてエナンチオマー1、実施例36(120mg、36%)およびエナンチオマー2、実施例37(117mg、35%)を得る。
実施例36、エナンチオマー1
HPLC: Chiralpak AD(4.6x150 mm); 100% 3Aアルコール; 0.6ml/m(流速); rt=7.3m; 240nm; ee 99.7%(HPLCによる)。
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.85(2H, d, J=8.3 Hz), 7.27(2H, d, J=8.3)7.00-7.12(3H, m), 4.85(1H, d, J=5.1 Hz), 4.11(1H, dd, J=3.0Hz, J=10.2 Hz), 3.87(1H, dd, J=3.1Hz, J=10.2 Hz), 3.47(1H, m), 2.08(4H, q, J=7.3 Hz), 0.94(9H, s), 0.56(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS: 436.2 [M+NH4], 441.1 [M+Na]
ES(-)MS: 417.2 [M-1]。
実施例37、エナンチオマー2
【０３６５】
HPLC: Chiralpak AD(4.6x150 mm); 100% 3Aアルコール; 0.6ml/m(流速); rt=10.5 m; 240 nm; ee 99.0%(HPLCによる)。
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.85(2H, d, J=8.3 Hz), 7.27(2H, d, J=8.3)7.00-7.12(3H, m), 4.85(1H, d, J=5.1 Hz), 4.11(1H, dd, J=3.0Hz, J=10.2 Hz), 3.87(1H, dd, J=3.1Hz, J=10.2 Hz), 3.47(1H, m), 2.08(4H, q, J=7.3 Hz), 0.94(9H, s), 0.56(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS: 436.2 [M+NH4], 441.1 [M+Na]
ES(-)MS: 417.2 [M-1]。
【０３６６】
実施例38
ラセミ3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-[3-メチル-4-(カルボキシ)フェニル]ペンタンの製造
0004594099.tif 000230
【０３６７】
A. [E,Z]-3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ペンテン
0004594099.tif 000231
【０３６８】
実施例1Cと類似の方法を用い、[E,Z]-3-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-ペンテン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、およびジイソプロピルエチルアミンを室温で3時間反応させ黄色油状物の標記化合物を[E:Z]比9:1で得る(16.7g、98%)。ヘキサン中の10%クロロホルムを溶離剤に用いるシリカゲルクロマトグラフィにより11.72g(71.%)の純粋な物質を得る。
H-NMR(300 mHz, CDCl3)：δ 7.01-7.39(3H, m), 5.70(0.9H, q, J=6.9 Hz), 5.53(0.1H, q, J=6.9 Hz), 2.41((1.8H, q, J=7.6 Hz), 2.24(0.2H, q, J=7.6 Hz), 1.74(2.7H, d, J=7.6 Hz), 1.48(0.3H, d, J=7.6 Hz), 0.91(2.7H, t, J=7.6 Hz)), 0.89(0.3H, t, J=7.6 Hz)。
ES GC MS m/z  328.0; C12H12ClF3O3Sの理論値 m/z 328.0148。
【０３６９】
B. 3'-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3'-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-フェニル]ペンタン
0004594099.tif 000232
【０３７０】
実施例35Dと類似の方法を用い、[E,Z]-3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル]-3-ペンテンおよびo-クレゾールを室温で一夜反応させて淡黄褐色油状の標記化合物を得る(4.29g、38%)。
H-NMR(300 mHz, CDCl3): 6.5-7.3(6H, m) 4.57(1H, s), 2.21(3H, s), 2.05(4H, q, J=7.3 Hz), 0.62(6H, t, J =7.3 Hz)。
ES(-)MS m/z  435.1 [M-H]。
【０３７１】
C. 3'-[3-クロロ-4-(2-オキソ-3.3-ジメチルブトキシ)-フェニル]-3'-[3-メチル-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル]ペンタン
トリフラート転位法
0004594099.tif 000233
【０３７２】
実施例35Cと類似の方法を用い、3'-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3'-[3-メチル-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル]ペンタン, 1-クロロピナコロン, 無水KI、およびK2CO3をアセトニトリル中で反応させ、次いでクロマトグラフィにかけて(30%〜50% クロロホルム/Hex; Hex〜10% EtOAc/Hex)標記化合物を得る(2.61g、53%)。
H-NMR(300 mHz, CDCl3)：δ 7.15(1H, d, J=2.3 Hz), 7.11(1H, d, J= 8.4 Hz), 7.04(1H, d, J=2.3 Hz), 7.02(1H, dd, J=2.3Hz, J=8.4 Hz), 6.89(1H, dd, J=8.6Hz, J=2.3 Hz), 6.62(1H, d, J=8.6 Hz), 4.91(2H, s), 2.32(3H, s), 2.03(4H, q, J=7.2 Hz), 1.26(9H, s), 0.60(6H, t, J=7.2 Hz)。
ES(+)MS m/z, [M+NH4]: 552.2。
さらなるNMRデータ: COSYデータは一緒にグループ化される2つの芳香族環のスピン系を可能にした。OCH2を選択的に励起し、NOEをオルソのみがカップリンされる6.62δの共鳴で観察する。芳香族メチル(2.32δ)が励起され、NOEは7.04δでメタカップリングプロトンに観察される。これら共鳴は同じスピン系の部分ではなく、OCH2および芳香族メチルが異なる環にあることが必要である。したがって、トリフラートは反応中に移動し、単離された生成物は上記構造を有する。(HMBCデータはこの結論も支持する。)
【０３７３】
D. 3'-[3-クロロ-4-(2-オキソ-3.3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-[3-メチル-4-(カルボメトキシ)フェニル]ペンタン
0004594099.tif 000234
【０３７４】
実施例35Fと類似の方法を用い、3'-[3-クロロ-4-(2-オキソ-3.3-ジメチルブトキシ)-フェニル]-3'-[3-メチル-4-(トリフルオロメチルスルホニル-オキシ)フェニル]ペンタン、MeOH、dppb、DMSO、Et3N、およびPd(OAc)2をCO雰囲気下で反応させて無色油状の標記化合物を得る(938mg、73%)。
H-NMR(300 mHz, CDCl3)：δ 7.82(1H, d, J=8.8 Hz), 7.20(1H, d, J= 2.3 Hz), 7.03-7.05(2H, m), 6.92(1H, dd, J=2.3Hz, J=8.6 Hz), 6.63(1H, d, J=8.6 Hz), 4.92(2H, s), 3.89(3H, s), 2.57(3H, s), 2.08(4H, q, J=7.3 Hz), 1.27(9H, s), 0.63(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS m/z: 462.4 [M+NH4]。
FAB(+)MS m/z [M+H]: 445.2; calc. m/z 445.1。
【０３７５】
E. ラセミ3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3.3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-[3-メチル-4-(カルボメトキシ)フェニル]ペンタン
0004594099.tif 000235
【０３７６】
実施例35Gと類似の方法を用い、3'-[3-クロロ-4-(2-オキソ-3.3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-[3-メチル-4-(カルボメトキシ)フェニル]ペンタンをNaBH4で還元して無色油状の標記化合物を得る(735mg、98%)。
H-NMR(300 mHz, CDCl3): δ 7.89(1H, d, J=8.8 Hz), 7.13(1H, d, J=1.78 Hz), 7.00(2H, m), 6.93(1H, dd, J=2.2Hz, J=8.8 Hz), 6.80(1H, d, J=8.8 Hz),(4.17(1H, dd, J=2.6Hz, J=9.0 Hz), 3.86(1H, m), 3.85(3H, s), 3.74(1H, m), 2.60,(1H, d, J= 3.0 Hz), 2.54(3H, s), 2.06(4H, q, J=7.3 Hz), 1.01(9H, s), 0.61(6H, t, J=7.3 Hz)。
FAB(+)MS m/z [M+H]: 447.1; calc m/z 447.2。
IR(CHCl3): 1717cm-1
【０３７７】
F. ラセミ3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-[3-メチル-4-(カルボキシ)フェニル]ペンタン
0004594099.tif 000236
【０３７８】
実施例35H&Iと類似の方法を用い、ラセミ3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3.3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-[3-メチル-4-(カルボメトキシ)-フェニル]ペンタンをEtOH中の水性NaOHで鹸化して所望の化合物に対応するNa塩を得る。減圧下でEtOHを除去し、次いでNa塩を含む残渣を水に溶解し、実施例CDJ-3の方法と同様の方法で酸性化して白色固体の標記化合物を得る(470mg、97%)。
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.72(1H, d, J=8.0 Hz), 7.00-7.10(5H, m), 4.84(1H, d, J=5.6 Hz), 4.09(1H, dd, J=2.8Hz, J=10.4 Hz), 3.85(1H, dd, J=7.0Hz, J=10.4 Hz), 3.45(1H, m), 2.47(3H, s), 2.06(4H, q, J=7.3 Hz), 0.91(9H, s), 0.55(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+) MS m/z 450.2 [M+NH4]、455.2 [M+Na]。
ES(-) MS m/z 431.1 [M-1]。
IR(CHCl3): 1689cm-1。
【０３７９】
実施例39
ラセミ3'-[3-メチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボキシフェニル)ペンタンの製造
0004594099.tif 000237
【０３８０】
A. [E,Z]-3-[3-クロロ-4-カルボメトキシフェニル)-3-ペンテン
0004594099.tif 000238
【０３８１】
実施例35Fと同様の方法を用い、[E,Z]-3-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)-3-ペンテン、MeOH、dppb、DMSO(DMFの代わりに)、Et3N、およびPd(OAc)2の混合物をCO雰囲気下、80℃で4時間反応させて無色液体の標記化合物を[E:Z]比9:1で得る(1.99g、92%)。 
H-NMR(300 mHz, CDCl3)：δ 7.06-7.85(3H, m), 5.85(0.9H, q, J=6.9 Hz), 5.60(0.1H, q, J=6.9 Hz), 3.94(0.3H, s), 3.93(2.7H, s), 2.50 (1.8H, q, J=7.6 Hz), 2.32(0.2H, q, J=7.6 Hz), 1.82(2.7H, d, J=7.6 Hz), 1.53(0.3H, d, J=7.6 Hz), 0.97(2.7H, t, J=7.6 Hz), 0.94(0.3H, t, J=7.6 Hz)。
IR(CHCl3): 1726cm-1
ES GC MS m/z  238.1, M+; Calc. C13H15ClO2 m/z 238.1
【０３８２】
B. 3'-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3'-[3-クロロ-4-カルボメトキシフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000239
【０３８３】
実施例35Dと類似の方法を用い、[E,Z]-3-[3-クロロ-4-カルボメトキシフェニル)-3-ペンテンおよびo-クレゾールを室温で一夜反応させて粘度の高い淡黄色油状の標記化合物を得る(3.54g、99%)。
H-NMR(300 mHz, CDCl3)：δ 7.74(1H, d, J=8.2 Hz), 7.29(1H, d, J= 1.7 Hz), 7.08(1H, dd, J=1.7Hz, J=8.2 Hz), 6.81(2H, m), 6.63(1H, d, J=8.9 Hz), 3.91(3H, s), 2.20(3H, s), 2.09(4H, q, J=7.3 Hz), 1.27(9H, s), 0.70(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS m/z  347.1 [M+1]。
IR(CHCl3): 1725cm-1。
【０３８４】
C. 3'-[4-(2-オキソ-3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチル-フェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボメトキシフェニル)-ペンタン
0004594099.tif 000240
【０３８５】
実施例35Cと類似の方法を用い、3'-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3'-[3-クロロ-4-カルボメトキシフェニル]ペンタン、1-クロロピナコロン、無水KI、およびK2CO3をアセトニトリル中で反応させて透明無色油状の標記化合物を得る(3.46g、90%)。
H-NMR(300 mHz, CDCl3)：δ 7.70(1H, d, J=8.2 Hz), 7.28(1H, d, J= 1.8 Hz), 7.07(1H, dd, J =1.8, J =8.2), 6.858 -6.87(2H, m), 6.50(1H, d, J=9.2 Hz), 4.84(2H, s), 3.91(3H, s), 2.23(3H, s), 2.05(4H, q, J=7.3 Hz), 1.53(9H, s), 0.61(6H, t, J=7.3 Hz)。
FAB(+)MS m/z [M+H]: 445.2 Calc. m/z 445.2。
IR(CHCl3): 1725cm-1。
【０３８６】
D. ラセミ3'-[3-メチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボメトキシオキシフェニル)ペンタン
0004594099.tif 000241
【０３８７】
実施例35Gと類似の方法を用い、3'-[4-(2-オキソ-3,3-トリメチルブトキシ)-3-メチル-フェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボメトキシフェニル)-ペンタンをNaBH4で還元して無色油状の標記化合物を得る(2.75g、91%)。
H-NMR(300 mHz, CDCl3): δ 7.75(1H, d, J=8.8 Hz), 7.27(1H, d, J=1.8 Hz), 7.16(1H, d, J =2.0 Hz), 7.07(1H, dd, J=1.8Hz, J=8.8 Hz), 6.94(1H, dd, J=2.0Hz, J=8.8 Hz), 6.83(1H, d, J=8.8 Hz), 4.18(1H, dd, J=2.6Hz, J=9.0 Hz), 3.92(3H, s), 3.89(1H, m), 3.74(1H, m), 2.60,(1H, broad s), 2.06(4H, q, J=7.3 Hz), 1.04(9H, s), 0.63(6H, t, J=7.3 Hz)。
FAB(+)MS m/z [M+H]: 447.3; calc. m/z 447.2
IR(CHCl3): 1733cm-1。
E. ラセミ3'-[3-メチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボキシフェニル)ペンタン
【０３８８】
実施例35Hと類似の方法を用い、ラセミ3'-[3-メチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボメトキシオキシフェニル)ペンタンをEtOH中の水性NaOHで鹸化して所望の化合物に対応するNa塩を得る。減圧下でEtOHを除去し、Na塩を含む残渣を水に溶解し、次いで実施例39Iの方法と同様の方法で酸性化して白色固体の標記化合物を得る(1.84g、93%)。
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.69(1H, d, J=8.0 Hz), 7.10-7.20(2H, m), 6.80-6.95(3H, m),4.78(1H, d, J=5.6 Hz), 4.02(1H, dd, J=2.8Hz, J=10.4 Hz), 3.76(1H, dd, J=7.0Hz, J=10.4 Hz), 3.44(1H, m), 2.10(3H, s), 2.04(4H, q, J=7.3 Hz), 0.93(9H, s), 0.56(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS m/z 433.2 [M+H], 450.1 [M+NH4], 455.1 [M+Na]。
ES(-)MS m/z   431.2 [M-H]。
IR(CHCl3): 1701cm-1。
【０３８９】
実施例40
ラセミ3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボキシフェニル)ペンタンの製造
0004594099.tif 000242
【０３９０】
A. 3'-(4-ヒドロキシ-3-クロロフェニル)-3'-(3-クロロ-4-カルボメトキシ-フェニル)ペンタン
0004594099.tif 000243
【０３９１】
実施例35Dと類似の方法を用い、[E,Z]-3-[3-クロロ-4-カルボメトキシフェニル]-3-ペンテンおよびo-クロロフェノールを反応させ(最初室温で一夜、次いで70℃で20時間、最後に90℃で一夜)油状の標記化合物を得る(886mg、58%)。
H-NMR(300 mHz, CDCl3): 6.90-7.76(6H, m), 5.45(1H, s), 3.93(3H, s), 2.06(4H, q, J=7.3 Hz), 0.64(6H, t, J =7.3 Hz)。
ES(+) MS m/z 367.0 [M+H]。
IR(CHCl3): 1726cm-1。
【０３９２】
B. 3'-[4-(2-オキソ-3,3-トリメチルブトキシ)-3-クロロフェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボメトキシフェニル)-ペンタン
0004594099.tif 000244
【０３９３】
実施例35Cと類似の方法を用い、3'-(4-ヒドロキシ-3-クロロフェニル)-3'-(3-クロロ-4-カルボメトキシ-フェニル)ペンタン、1-クロロピナコロン、無水KI、およびK2CO3をアセトニトリル中で反応させて透明のほぼ無色油状の標記化合物を得る(919mg、89%)。
H-NMR(300 mHz, CDCl3)：δ 7.72(1H, d, J=8.2 Hz), 7.26(1H, m), 7.17(1H, d, J =2.3, 7.06(1H, dd, J=1.8Hz, J=8.2 Hz), 6.90(1H, dd, J=8.7Hz, J=2.3 Hz), 4.91(2H, s), 3.92(3H, s), 2.05(4H, q, J=7.3 Hz), 1.26(9H, s), 0.62(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS m/z  465.1 [M+H], 482.1 [M+NH4]。
【０３９４】
C. ラセミ3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボメトキシフェニル)ペンタン
0004594099.tif 000245
【０３９５】
実施例35Gと類似の方法を用い、3'-[4-(2-オキソ-3,3-トリメチルブトキシ)-3-クロロフェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボメトキシフェニル)-ペンタンをNaBH4で還元して無色油状の標記化合物を得る(738mg、98%)。
H-NMR(300 mHz, CDCl3): δ 7.89(1H, d, J=8.8 Hz), 7.13(1H, d, J=1.78 Hz), 7.00(2H, m), 6.93(1H, dd, J=2.2Hz, J=8.8 Hz), 6.80(1H, d, J=8.8 Hz),(4.17(1H, dd, J=2.6Hz, J=9.0 Hz), 3.86(1H, m), 3.85(3H, s), 3.74(1H, m), 2.60,(1H, d, J= 3.0 Hz), 2.06(4H, q, J=7.3 Hz), 1.01(9H, s), 0.61(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+) MS m/z 489.2(M+Na)。
IR(CHCl3): 1717cm-1。
D. ラセミ3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボキシフェニル)ペンタン
【０３９６】
実施例35Hと類似の方法を用い、ラセミ3'-[3-メチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボメトキシ-フェニル)ペンタンをEtOH中の水性NaOHで鹸化して所望の化合物に対応するNa塩を得る。減圧下でEtOHを除去し、次いでNa塩を含む残渣を水に溶解し、次いで実施例39Iの方法と同様の方法で酸性化して白色固体の標記化合物を得る(517mg、94%)。
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.74(1H, d, J=8.0 Hz), 7.04-7.30(5H, m), 4.88(1H, d, J=5.6 Hz), 4.14(1H, dd, J=2.8Hz, J=10.4 Hz), 3.89(1H, dd, J=7.0Hz, J=10.4 Hz), 3.49(1H, m), 2.04(4H, q, J=7.3 Hz), 0.95(9H, s), 0.58(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+) MS m/z 475.2 [M+Na]。
IR(CHCl3): 1701cm-1。
【０３９７】
実施例41および実施例42
3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)フェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボキシフェニル)ペンタンの光学異性体の分離
0004594099.tif 000246
(異性体1)
(異性体2)
【０３９８】
3'-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-フェニル]-3'-(3-クロロ-4-カルボキシフェニル)ペンタンラセミ混合物(490mg)をChiralpakADカラムクロマトグラフィにかけてエナンチオマー1、実施例41(192mg、39%)およびエナンチオマー2、実施例42(185mg、38%)を得る。
エナンチオマー1、実施例41
HPLC: Chiralpak AD(4.6x250 mm); 0.1% TFA含有3:2ヘプタン:イソプロピルアルコール; 1.0ml/m(流速); rt=7.8 m; 270 nm; ee 99.9%(HPLCによる)。
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.74(1H, d, J=8.0 Hz), 7.04 to 7.30(5H, m), 4.88(1H, d, J=5.6 Hz), 4.14(1H, dd, J=2.8Hz, J=10.4 Hz), 3.89(1H, dd, J=7.0Hz, J=10.4 Hz), 3.49(1H, m), 2.04(4H, q, J=7.3 Hz), 0.95(9H, s), 0.58(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+) MS m/z 475.2 [M+Na]。
エナンチオマー2、実施例42
【０３９９】
HPLC: Chiralpak AD(4.6x250 mm); 0.1% TFA含有3:2ヘプタン:イソプロピルアルコール; 1.0ml/m(流速); rt=10.6 m; 270 nm; ee 99.5%(HPLCによる)。
H-NMR(300 mHz, DMSO): δ 7.74(1H, d, J=8.0 Hz), 7.04-7.30(5H, m), 4.88(1H, d, J=5.6 Hz), 4.14(1H, dd, J=2.8Hz, J=10.4 Hz), 3.89(1H, dd, J=7.0Hz, J=10.4 Hz), 3.49(1H, m), 2.04(4H, q, J=7.3 Hz), 0.95(9H, s), 0.58(6H, t, J=7.3 Hz)。
ES(+)MS m/z 475.1 [M+Na]。
【０４００】
実施例43
ラセミ1-(4-{1-エチル-1-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-3,3-ジメチル-ブタン-2-オールの製造
0004594099.tif 000247
【０４０１】
A. 3'-(4-ヨードフェニル)-3'-ペンタノール
0004594099.tif 000248
【０４０２】
窒素下-20℃のジエチルエーテル(100ml)中のエチル,p-ヨードベンゾエート(11.04g、40mmol)に1M エチル臭化マグネシウム(91ml、91mmol)を機械的に撹拌しながら滴加し、次いで混合物を室温にし、一夜撹拌する。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで減衰させ、次いでジエチルエーテルで6回トリチュレートする。有機層を混合し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で蒸発させて油状の標記化合物を得(10.4g、90%)、これをそのまま用いる。
1H NMR(400 mHz, CDCl3)：δ 7.64(d, J=8.8Hz, 2H), 7.11(d, J=8.8Hz, 2H), 1.74-1.85(m, 4H), 0.75(t, J=7.4Hz, 6h)。
【０４０３】
B. 1-{4-[1-エチル-1-(4-ヨードフェニル)-プロピル]}-2-メチル-フェノール
0004594099.tif 000249
【０４０４】
塩化メチレン(5ml)中の3'-(4-ヨードフェニル)-3'-ペンタノール(10.4g、36mmol)およびo-クレゾール(15.5g、143mmol)にボロントリフロリドエテレート(0.96ml、7.2mmol)をを加え、次いで混合物を室温で一夜撹拌する。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで減衰させ、ジエチルエーテル中で抽出する。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で蒸発させる。残渣を80℃で減圧蒸留して(0.5mm)過剰のo-クレゾールを除去し、次いで残渣をジエチルエーテルおよび水に分配する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で蒸発させて油状の標記化合物を得(13g、95%)、これをそのまま用いる。
1H NMR(400 mHz, CDCl3)：δ 7.53(d, J=8.8Hz, 2H), 6.90(d, J=8.8Hz, 2H), 6.84(s, 1H), 6.83(d. J= 8.9Hz, 1H), 6.64(d, J=8.9Hz, 1H), 4.50(s, 1H), 2.20(s, 3H), 2.01(q, J=7.2Hz, 4H), 0.60(t, J=7.2Hz, 6H)。
【０４０５】
C. 1-{4-[1-エチル-1-(4-ヨードフェニル)-プロピル]-2-メチル-フェノキシ}-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン
0004594099.tif 000250
【０４０６】
実施例35Cと同様の方法を用い1-{4-[1-エチル-1-(4-ヨードフェニル)-プロピル]}-2-メチル-フェノール(13g、34mmol)から油状の標記化合物を得(13.9g、85%)、これをそのまま用いる。
1H NMR(400 mHz, CDCl3)：δ 7.53(d, J=8.4Hz, 2H), 6.90(d, J=8.4Hz, 2H), 6.87(s, 1H), 6.86(d, J=8.8Hz, 1H), 6.48(d, J=8.8Hz, 1H), 4.83(s, 2H), 2.23(s, 3H), 2.01(q, J=7.2Hz, 4H), 1.25(s, 9H)。
【０４０７】
D. 4-{1-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-1-エチル-プロピル}-ベンゾニトリル
0004594099.tif 000251
【０４０８】
1-{4-[1-エチル-1-(4-ヨード-フェニル)-プロピル]-2-メチル-フェノキシ}-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン(3.0g 6.27mmol)およびDMF(30ml)の混合物にZn(CN)2(0.44g、3.76mmol)、Pd2(dba)3(0.29g、0.31mmol)、およびDPPF(0.42g、0.75mmol)を加える。溶液を100°Cで一夜加熱し、Et2O(200ml)で希釈し、4:1:4飽和NH4Cl:濃NH4OH:水(100ml)、水(100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。残渣をISCO(10%-2-% EtOAc勾配)で精製して標記化合物を得る(1.1g、2.91mmol、46%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.52-0.63(m, 6H), 1.26(s, 9H), 2.03-2.10(m, 4H), 2.24(s, 3H), 4.85(s, 2H), 6.50(d, J=9.4Hz, 1H), 6.82-6.86(m, 2H), 7.27(d, J=8.4Hz, 2H), 7.53(d, J=8.9Hz, 2H)。
LC/MS(m/z): C25H31NO2(M+H)+の理論値: 378.6； 実測値: 395.3。
【０４０９】
E. 1-(4-{1-エチル-1-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン
0004594099.tif 000252
【０４１０】
4-{1-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-1-エチル-プロピル}-ベンゾニトリル(0.50g、1.32mmol)、およびDMF(5ml)の混合物にNaN3(0.26g、3.95mmol)およびEt3N・HCl(0.54g、3.95mmol)を加える。スラリーを110°Cで一夜加熱する。スラリーをEtOAc(50ml)で希釈し、1M HCl(40ml)、水(40ml)、ブライン(40ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮する。残渣をISCO(20%-40% [89% EtOAc: 10% MeOH: 1% AcOH]勾配)で精製して標記化合物を得る(0.37g、0.88mmol、66%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.57-0.62(m, 6H), 1.27(s, 9H), 2.02-2.11(m, 4H), 2.17(s, 3H), 4.87(s, 2H), 6.50(d, J=9.4Hz, 1H), 6.82-6.88(m, 2H), 7.22-7.28(m, 3H), 7.94(d, J=7.9Hz, 2H)。
LC/MS(m/z): C25H32N4O2(M+H)+の理論値: 421.7； 実測値: 421.2。
F. 1-(4-{1-エチル-1-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-3,3-ジメチル-ブタン-2-オール
【０４１１】
1-(4-{1-エチル-1-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン(0.37g、0.88mmol)およびEtOH(5ml)の混合物にNaBH4(0.037g、0.97mmol)を加え、溶液を1時間撹拌した。固体をろ過して除去し、溶液を濃縮した。残渣をISCO(10-30 [89% EtOAc:10% MeOH: 1% AcOH]勾配)で精製し、標記化合物を得た(0.32g、0.76mmol、86%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.59-0.64(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.05-2.12(m, 4H), 2.13(s, 3H), 3.75(dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 3.89(t, J=8.8Hz, 1H), 4.10(dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 6.68(d, J=8.2Hz, 1H), 6.85(d, J=2.2Hz, 1H), 6.92(dd, J=2.2, 8.7Hz, 1H), 7.31(d, J=8.4Hz, 2H), 8.01(d, J=8.4Hz, 2H)。
LC/MS(m/z): C25H34N4O2(M+H)+の理論値: 423.7； 実測値: 423.2。
【０４１２】
実施例44および実施例45
1-(4-{1-エチル-1-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-3,3-ジメチル-ブタン-2-オールのエナンチオマーの分離
0004594099.tif 000253
エナンチオマー1
エナンチオマー2
【０４１３】
1-(4-{1-エチル-1-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-3,3-ジメチル-ブタン-2-オール(0.32g)のラセミ混合物をクロマトグラフィにかけて(CHIRALPAK ADHカラム、0.1% TFA、20% i-PrOH/Hept)エナンチオマー1(0.168g、0.40mmol、45 %)およびエナンチオマー2(0.150g、0.35mmol、41%)を得る。
実施例44、エナンチオマー1
【０４１４】
Rt=7.7 m
1H NMR(CDCl3), δ 0.57-0.67(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.05-2.12(m, 4H), 2.14(s, 3H), 3.74(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 3.89(t, J=8.8Hz, 1H), 4.10(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 6.69(d, J=8.8Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.93(d, J=8.8Hz, 1H), 7.31(d, J=8.0Hz, 2H), 7.99(d, J=8.0Hz, 2H)。 LC/MS(m/z): C25H34N4O2(M+H)+の理論値: 423.7； 実測値: 423.3.
実施例45, エナンチオマー2
【０４１５】
Rt=11.6m
1H NMR(CDCl3), δ 0.59-0.66(m, 6H), 1.01(s, 9H), 2.05-2.15(m, 4H), 2.16(s, 3H), 3.71(dd, J=2.5, 8.7Hz, 1H), 3.87(t, J=9.0Hz, 1H), 4.09(dd, J=2.5, 9.0Hz, 1H), 6.71(d, J=8.8Hz, 1H), 6.87(d, J=1.7Hz, 1H), 6.95(dd, J=2.2, 8.5Hz, 1H), 7.31(d, J=8.2Hz, 2H), 8.01(d, J=8.2Hz, 2H)。 LC/MS(m/z): C25H34N4O2(M+H)+の理論値: 423.7； 実測値: 423.3。
【０４１６】
実施例46
(D)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー1の製造
0004594099.tif 000254
(エピマー1, D-)
【０４１７】
A. (D)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸メチルエステルのエピマー1の製造
0004594099.tif 000255
(エピマー1, D-)
【０４１８】
実施例5と類似の方法を用い、4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-安息香酸の異性体1(0.55g、1.29mmol)、(D)-アラナニンメチルエステル・塩酸(198mg、1.42mmol)、EDCI(276mg、1.44mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(195mg、1.44mmol)から標記化合物を得る(0.42g、0.82mmol、63%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.62(t, J=7.3Hz, 6H), 0.97(S, 9H), 1.35(d, J=6.3Hz, 3H), 1.51(d, J=7.5Hz, 3H), 2.06(q, J=7.3Hz, 4H), 2.14(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.18(bs, 1H), 3.79(s, 3H), 4.58(q, J=6.3Hz, 1H), 4.79(m, 1H), 6.32(d, J=8.1Hz, 1H), 6.69(d, J=8.3Hz, 1H), 6.84-7.05(m, 4H), 7.30(d, J=8.3Hz, 1H)。
ES-MS(m/z): C31H46NO5(M+H)+の理論値: 511.7； 実測値: 512.3。
B. (D)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー1の製造
【０４１９】
実施例2と類似の方法を用い、(D)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸メチルエステルのエピマー1(0.42g、0.82mmol)およびLiOHから標記化合物を得る(0.41g、0.82mmol, 100%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.62(t, J=7.5Hz, 6H), 0.97(S, 9H), 1.36(d, J=6.2Hz, 3H), 1.57(d, J=7.0Hz, 3H), 2.06(q, J=7.5Hz, 4H), 2.14(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.19(d, J=0.9Hz, 1H), 4.58(dq, J=6.2, 0.9Hz, 1H), 4.74-4.82(m, 1H), 6.28(d, J=7.0Hz, 1H), 6.69(d, J=8.8Hz, 1H), 6.84-7.06(m, 4H), 7.31(d, J=7.9Hz, 1H)。ES-MS(m/z): C31H46NO5(M+H)+の理論値: 511.7； 実測値: 512.3.)。
ES-MS(m/z): C30H42NO5(M-H)-の理論値: 496.7； 実測値: 496.3。
【０４２０】
実施例47
(L)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー1の製造
0004594099.tif 000256
(エピマー-1, L-)
【０４２１】
A. (L)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸メチルエステルのエピマー1の製造
0004594099.tif 000257
(エピマー-1, L-)
【０４２２】
実施例46Aと類似の方法を用い、4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-安息香酸の異性体1(0.55g、1.29mmol)および(L)-アラナニンメチルエステル・塩酸(198mg、1.42mmol)から標記化合物を得る(0.56g、1.09mmol、85%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.62(t, J=7.2Hz, 6H), 0.97(S, 9H), 1.36(d, J=6.1Hz, 3H), 1.51(d, J=7.4Hz, 3H), 2.06(q, J=7.2Hz, 4H), 2.15(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.18(bs, 1H), 3.79(s, 3H), 4.58(dq, J=6.1, 0.9Hz, 1H), 4.79(m, 1H), 6.32(d, J=7.3Hz, 1H), 6.69(d, J=8.5Hz, 1H), 6.84-7.05(m, 4H), 7.30(d, J=8.3Hz, 1H)。
ES-MS(m/z): C31H46NO5(M+H)+の理論値: 511.7； 実測値: 512.3。
B. (L)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー1の製造
【０４２３】
実施例46Bと類似の方法を用い、(D)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸メチルエステルのエピマー1(0.56g、1.09mmol)から標記化合物を得る(0.54g、1.09mmol、100%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.62(t, J=7.0Hz, 6H), 0.97(S, 9H), 1.36(d, J=6.1Hz, 3H), 1.57(d, J=7.4Hz, 3H), 2.06(q, J=7.0Hz, 4H), 2.14(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.19(d, J=1.3Hz, 1H), 4.59(q, J=6.1,Hz, 1H), 4.74-4.82(m, 1H), 6.29(d, J=7.0Hz, 1H), 6.69(d, J=8.8Hz, 1H), 6.84-7.07(m, 4H), 7.31(d, J=8.4Hz, 1H)。
ES-MS(m/z): C30H42NO5(M-H)-の理論値: 496.7； 実測値: 496.3。
【０４２４】
実施例48
(D)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー2の製造
0004594099.tif 000258
(エピマー-2, D-)
【０４２５】
A. (D)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸メチルエステルのエピマー2の製造
0004594099.tif 000259
(エピマー-2, D-)
【０４２６】
実施例46Aと類似の方法を用い、4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-安息香酸の異性体2(0.50g、1.17mmol)および(D)-アラナニンメチルエステル・塩酸(180mg、1.29mmol)から標記化合物(0.47g、0.92mmol、79%)。1H NMR)& ES-MS(m/z): 実施例47Aに同じ。
B. (D)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー2の製造
【０４２７】
実施例46Bと類似の方法を用い、(D)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸メチルエステルのエピマー2(0.47g、0.92mmol)から標記化合物(0.39g、0.79mmol, 86%)を得る。1H NMR & ES-MS: 実施例47Bに同じ。
【０４２８】
実施例49
(L)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー2の製造
0004594099.tif 000260
(エピマー-2、L-)
【０４２９】
A. (L)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸メチルエステルのエピマー2の製造
0004594099.tif 000261
(エピマー-2, L-)
【０４３０】
実施例46Aと類似の方法を用い、4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-安息香酸の異性体2(0.50g、1.17mmol)および(L)-アラナニンメチルエステル・塩酸(180mg、1.29mmol)から標記化合物を得る(0.47g、0.92mmol、79%)。1H NMR)& ES-MS(m/z): 実施例46Aに同じ。
B. (L)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸のエピマー2の製造
【０４３１】
実施例24Bと類似の方法を用い、(L)-2-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸メチルエステルのエピマー2(0.47g、0.92mmol)から標記化合物を得る(0.44g、0.88mmol、96%)。1H NMR & ES-MS: 実施例46Bに同じ。
【０４３２】
実施例50
5-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンジル)-チアゾリジン-2,4-ジオンのエナンチオマー1の製造
0004594099.tif 000262
【０４３３】
A. 4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-N-メトキシ-2,N-ジメチル-ベンズアミドのエナンチオマー1
0004594099.tif 000263
【０４３４】
4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-安息香酸のエナンチオマー1(1.11g、2.69mmol)およびDMF(5ml)の混合物にヒドロキシルアミン・塩酸(0.29g、2.96mmol)、EDCI(0.57g、2.96mmol)、HOBt(0.40g、2.96mmol)、およびNEt3(1.65ml、11.84mmol)を加える。混合物を周囲温度で一夜撹拌し、EtOAc(40ml)で希釈し、1M HCl(40ml)、水(40ml)、ブライン(40ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮する。残渣をISCO(10%-40% EtOAc勾配)で精製して標記化合物を得る(1.0g、2.19mmol、81%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.57-0.64(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.02-2.10(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.29(s, 3H), 3.28(bs, 3H), 3.53(bs, 1H), 3.71(dd, J=2.7, 8.8Hz, 1H), 3.86(t, J=8.8Hz, 1H), 4.10(dd, J=2.7, 8.8Hz, 1H), 6.70(d, J=8.6Hz, 1H), 6.86(d, J=2.0Hz, 1H), 6.94(dd, J=2.2, 8.1Hz, 1H), 6.97-7.02(m, 3H), 7.14(d, J=8.4Hz, 1H)。 LC/MS(m/z): C28H41NO4(M+H)+の理論値: 456.7； 実測値: 456.2。
【０４３５】
B. 4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンズアルデヒドのエナンチオマー1
0004594099.tif 000264
【０４３６】
4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-N-メトキシ-2,N-ジメチル-ベンズアミドのエナンチオマー1(1.0g、2.42mmol)およびTHF(10ml)の混合物に冷却しながらTHF中の1M LAH(2.5ml、2.55mmol)を加える。THF(5ml)を加え、溶液を1時間撹拌する。溶液をEt2O(100ml)で希釈し、次いで1M HCl(50ml)で洗浄する。水性層をEt2O(50ml)で抽出する。混合有機層を1M HCl(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して標記化合物を得る(0.64g、1.61mmol、67%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.59-0.66(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.05-2.15(m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.71(dd, J=1.9, 9.1Hz, 1H), 3.86(t, J=9.1Hz, 1H), 4.10(dd, J=1.9, 9.1Hz, 1H), 6.72(d, J=8.2Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.93(d, J=8.7Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.17(d, J=8.2Hz, 1H)7.67(dd, J=1.7, 8.0, 1H), 10.20(s, 1H)。
LC/MS(m/z): C26H36O3(M+H)+の理論値: 397.7.； 実測値: N/A。
【０４３７】
C. 5-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオンのエナンチオマー1
0004594099.tif 000265
【０４３８】
4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンズアルデヒドのエナンチオマー1(0.64g、1.61mmol)およびトルエン(20ml)の混合物に90% 2,4-チアゾリジンジオン(0.25g、1.94mmol)およびピペリジンアセテート(0.04g、0.24mmol)を加える。溶液を一夜加熱還流し、次いで水をDean-Starkトラップで除去する。溶液をEtOAc(60ml)で希釈し、水(50ml)、飽和NaHCO3(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮する。ISCO(20%-50% EtOAc勾配)で精製し標記化合物を得る(0.75g、1.51mmol、94%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.60-0.67(m, 6H), 1.03(s, 9H), 2.04-2.13(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.50(d, J=2.0Hz, 1H), 3.72(d, J=8.8Hz, 1H), 3.86(t, J=8.9Hz, 1H), 4.10(dd, J=2.7, 9.4Hz, 1H), 6.72(d, J=8.1Hz, 1H), 6.88(d, J=1.7Hz, 1H), 6.94(dd, J=2.3, 8.7Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.11(dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H), 7.33(d, J=8.4, 1H), 8.06(s, 1H), 8.97(bs, 1H)。
LC/MS(m/z): C29H37NO4S(M+H)+の理論値: 494.5； 実測値: 494.2。
D. 5-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンジル)-チアゾリジン-2,4-ジオンのエナンチオマー1
【０４３９】
5-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオンのエナンチオマー1(0.35g、0.71mmol)およびMeOH(10ml)の混合物にMg(0.17g、7.1mmol)を加える。溶液を4時間加熱還する。溶液をセライト(登録商標)でろ過し、MeOH(2ml)でリンスし、次いで溶液を濃縮する。残渣をISCO(15%-30% EtOAc勾配)で精製し標記化合物を得る(0.13g、0.26mmol、37%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.57-0.65(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.01-2.10(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.50(d, J=2.6Hz, 1H), 2.97-3.06(m, 1H), 3.65(dd, J=3.8, 14.5Hz, 1H), 3.69-3.75(m, 1H), 3.87(t, J=8.8Hz, 1H), 4.10(dd, J=2.7, 9.3Hz, 1H), 4.52(dd, J =3.8, 11.2Hz, 1H), 6.70(dd, J=2.3, 8.5Hz, 1H), 6.87-7.04(m, 5H), 8.56(bs, 1H)。
LC/MS(m/z): C29H39NO4S(M+H)+の理論値: 496.6； 実測値: 496.2。
【０４４０】
実施例51
5-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンジル)-チアゾリジン-2,4-ジオンのエナンチオマー2の製造
0004594099.tif 000266
【０４４１】
A. 4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-N-メトキシ-2,N-ジメチル-ベンズアミドのエナンチオマー2
0004594099.tif 000267
【０４４２】
4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-安息香酸のエナンチオマー2(0.70g、1.70mmol)およびDMF(5ml)の混合物にヒドロキシルアミン・塩酸(0.18g、1.87mmol)、EDCI(0.33g、1.87mmol)、HOBt(0.23g、1.87mmol)、およびNEt3(0.95ml、6.79mmol)を加える。混合物を周囲温度で一夜撹拌し、EtOAc(40ml)で希釈し、1M HCl(40ml)、水(40ml)、ブライン(40ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して標記化合物を得る(0.76g、2.19mmol、81%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.57-0.64(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.01-2.10(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.28(bs, 3H), 3.54(bs, 1H), 3.71(dd, J=2.6, 8.8Hz, 1H), 3.86(t, J=8.8Hz, 1H), 4.10(dd, J=2.6, 8.8Hz, 1H), 6.70(d, J=8.3Hz, 1H), 6.86(d, J=2.2Hz, 1H), 6.94(dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H), 6.97-7.02(m, 3H), 7.13(d, J=8.3Hz, 1H)。LC/MS(m/z): C28H41NO4(M+H)+の理論値: 456.7； 実測値: 456.3。
【０４４３】
B. 4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンズアルデヒドのエナンチオマー2
0004594099.tif 000268
【０４４４】
4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-N-メトキシ-2,N-ジメチル-ベンズアミドのエナンチオマー2(0.76g、1.75mmol)およびTHF(20ml)の混合物に冷却しながらTHF中の1M LAH(1.75mL、1.75mmol)を加え、次いで溶液を1時間撹拌する。溶液をEt2O(100ml)で希釈し、1M HCl(50ml)で洗浄する。水性層をEt2O(50ml)で抽出する。混合有機層を1M HCl(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して標記化合物を得る(0.48g、1.21mmol、73%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.60-0.65(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.07-2.14(m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.58-3.74(m, 1H), 3.87(t, J=8.9Hz, 1H), 4.10(dd, J=2.6, 9.2Hz, 1H), 6.72(d, J=8.6Hz, 1H), 6.87(d, J=2.5, 8.6, 1H), 7.06(s, 1H), 7.17(dd, J=1.8, 8.2Hz, 1H), 7.67(d, J=8.4, 1H), 10.20(s, 1H)。
LC/MS(m/z): C26H36O3(M+H)+の理論値: 397.7.； 実測値: 397.3。
【０４４５】
C. 5-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオンのエナンチオマー2
0004594099.tif 000269
【０４４６】
4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンズアルデヒドのエナンチオマー2(048g、1.21mmol)およびトルエン(15ml)の混合物に90% 2,4-チアゾリジンジオン(0.19g、1.45mmol)およびピペリジンアセテート(0.03g、0.18mmol)を加える。溶液を一夜加熱還流し、次いで水をDean-Starkトラップで除去する。溶液をEtOAc(60ml)で希釈し、水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮する。ISCO(20%-40% EtOAc勾配)で精製して標記化合物を得る(0.50g、1.00mmol、83%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.60-0.67(m, 6H), 1.03(s, 9H), 2.05-2.12(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.51(d, J=2.5Hz, 1H), 3.70-3.75(m, 1H), 3.88(t, J=8.8Hz, 1H), 4.10(dd, J=2.7, 9.2Hz, 1H), 6.72(d, J=8.3Hz, 1H), 6.88(d, J=1.8Hz, 1H), 6.94(dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.11(dd, J=1.8, 8.0Hz, 1H), 7.33(d, J=8.0, 1H), 8.06(s, 1H), 9.02(bs, 1H)。
LC/MS(m/z): C29H37NO4S(M+H)+の理論値: 494.5； 実測値: 494.2。
D. 5-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンジル)-チアゾリジン-2,4-ジオンのエナンチオマー2
【０４４７】
5-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン(実施例Rupp-7)のエナンチオマー2(0.25g、0.50mmol)およびMeOH(10ml)の混合物にMg(0.12g、5.04mmol)を加える。溶液を4時間加熱還流する。溶液をセライト(登録商標)でろ過し、MeOH(2ml)で洗浄し、次いで溶液を濃縮する。残渣をISCO(15%-30% EtOAc勾配)で精製し標記化合物を得る(0.084g、0.17mmol、34%)。
1H NMR(CDCl3), δ 0.56-0.63(m, 6H), 1.02(s, 9H), 2.00-2.10(m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.51(d, J=2.1Hz, 1H), 2.97-3.06(m, 1H), 3.65(dd, J=3.9, 14.7Hz, 1H), 3.69-3.75(m, 1H), 3.86(t, J=8.9Hz, 1H), 4.09(dd, J=2.7, 9.4Hz, 1H), 4.52(dd, J =3.8, 11.2Hz, 1H), 6.70(d, J=8.5Hz, 1H), 6.86-7.03(m, 5H), 8.56(bs, 1H)。LC/MS(m/z): C29H39NO4S(M+H)+の理論値: 496.6.； 実測値: 496.2。
【０４４８】
実施例52および53
[(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸のエナンチオマー1および2
0004594099.tif 000270
(エナンチオマー1)
(エナンチオマー2)
【０４４９】
A. ラセミ[(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸メチルエステル
0004594099.tif 000271
【０４５０】
実施例46Aと類似の方法を用い、ラセミ4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-安息香酸(1.46g、3.43mmol)およびサスコインメチルエステル・塩酸(0.52g、3.76mmol)から標記化合物を得る(1.74g、3.40mmol、99%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.58-0.65(m, 6H), 0.97(s, 6H), 1.02(s, 3H), 1.33(d, J=6.2Hz, 1H), 1.36(d, J=6.2Hz, 2H), 2.00-2.10(m, 4H), 2.14(s, 3H), 2.25(s, 1H), 2.33(s, 2H), 2.57(d, J=9.6Hz, 0.33H), 2.58(d, J=9.6Hz, 0.66H), 2.89(s, 3H), 3.18(dd, J=9.6, 1.3Hz, 1H), 3.69(s, 1H), 3.79(s, 2H), 3.91(s, 0.66H), 4.32(bs, 1.34H), 4.59(dq, J=6.2, 1.3Hz, 1H), 6.69(d, J=8.3Hz, 1H), 6.84-7.11(m, 5H)。
ES-MS(m/z): C31H45NO5(M+H)+の理論値: 512.7； 実測値: 512.3。
B. [(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸メチルエステルのエナンチオマーの分離
【０４５１】
[(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸メチルエステルのラセミ混合物(1.73g)をクロマトグラフィにかけて(HPLC: ChiralPak AD、iPrOH:Hept=5：95中0.1%TFA)エナンチオマー1(0.636g、38%、rt=21.8m)およびエナンチオマー2(0.72g、42%、rt=26.7m)を得る。
(エナンチオマー1)
HPLC: ChiralPak AD、iPrOH:Hept=5：95中0.1%TFA; 0.6ml/m(流速); rt=21.8 m; @ 240nm; 
NMR & LC/MS:ラセメートに同じ。
(エナンチオマー2)
HPLC: ChiralPak AD、iPrOH:Hept=5：95中0.1%TFA; 0.60ml/m(流速); rt=26.7 m; @ 240 nm; 
NMR & LC/MS:ラセメートに同じ。
C. [(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸のエナンチオマー1
【０４５２】
実施例46Bと類似の方法を用い、[(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸メチルエステルのエナンチオマー1(0.63g、1.24mmol)から標記化合物を得る(0.58g、1.16mmol、93%)。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.58-0.65(m, 6H), 0.98(s, 9H), 1.36(d, J=6.2Hz, 3H), 2.06(q, J=7.1Hz, 4H), 2.14(s, 3H), 2.25(s, 0.9H), 2.31(s, 2.1H), 2.93(s, 3H), 3.16(bs, 1H), 3.18(d, J=1.3Hz, 1H), 3.95(s, 1H), 4.35(s, 1H), 4.59(q, J=6.2Hz, 1H), 6.68-7.11(m, 6H)。
ES-MS(m/z): C30H42NO5(M-H)-の理論値: 496.7； 実測値: 496.3。
D. [(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸のエナンチオマー2
【０４５３】
実施例46Bと類似の方法を用い、[(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸メチルエステルのエナンチオマー2(0.72g、1.41mmol)から標記化合物を得る(0.64g、1.28mmol、91%)。1H NMR & ES-MS(m/z): [(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-酢酸のエナンチオマー1に同じ。
【０４５４】
実施例54
3'-[4-(3-オキソ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンの製造
0004594099.tif 000272
【０４５５】
A. 3'-[4-ベンジルオキシ-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000273
【０４５６】
実施例1Eと類似の方法を用い、3'-[4-ベンジルオキシ-3-メチルフェニル]-3'-[4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3-メチルフェニル]ペンタンから標記化合物を得る(30g、77%)。
1H NMR 300 MHz(DMSO-d6)：δ 0.54(t, J=6.9Hz, 6H), 2.05(q, J=6.9Hz, 4H), 2.12(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.78(s, 3H), 5.06(s, 2H), 6.91(m, 3H), 7.05(d, J=8.41Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.29-7.47(m, 5H), 7.72(d, J=8.05, 1H)。
【０４５７】
B. 3'-[4-ベンジルオキシ-3-メチルフェニル]-3'-[4-ヒドロキシメチル-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000274
【０４５８】
実施例13Bと類似の方法を用い、3'-[4-ベンジルオキシ-3-メチルフェニル]-3'-[4-メトキシカルボニル-3-メチルフェニル]ペンタンから標記化合物を得る(6.0g、quant)。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)：δ 0.54(t, J=7.2Hz, 6H), 2.02(q, J= 7.2Hz, 4H), 2.12(s, 3H), 2.17(s, 3H), 4.42(d, J=6.0Hz, 2H), 4.94(t, J=5.6Hz, 1H), 5.05(s, 2H), 6.87-6.94(m, 5H), 7.19(d, J=8.0Hz, 1H), 7.31(d, J=7.6, 1H), 7.38(t, J=7.2Hz, 2H), 7.44(d, J=7.2Hz, 2H)
高Res. FAB-MS:  388.2397; C27H32O2の理論値: 388.2402。
【０４５９】
C. 3'-[4-(3-オキソ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-3'-[4-ベンジルオキシ-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000275
【０４６０】
3'-[4-ベンジルオキシ-3-メチルフェニル]-3'-[4-ヒドロキシメチル-3-メチルフェニル]ペンタン(6.0g、15.4mmol)およびEt2O(40ml)の0℃混合物にPBr3(1.6ml、17.0mmol)を加える。反応物を2時間撹拌し、次いで室温に温める。反応物をEt2Oで希釈し、最小量の水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、次いで共沸させ、トルエンで乾燥する。得られた残渣をTHF(4ml)に溶解し、-78℃に冷却してブロミド/THF溶液を得る。分離フラスコに1M LiHMDS(31ml、30.8mmol)を満たし、-78℃に冷却し、次いでピナコロン(3.9ml、30.8mmol)を加える。反応物を1.5時間撹拌し、-55℃に温め、次いでブロミド/THFの-78℃溶液に移す(シリンジを介して)。反応物を室温に温め、16時間撹拌する。反応物をEt2Oで希釈し、次いで1N HClで洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、次いでクロマトグラフィ(70% CHCl3/Hex)にかけて標記化合物を得る(5.2g、71%)。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)：δ 0.48(t, J=7.6Hz, 6H), 0.97(s, 9H), 1.93(q, J=7.2Hz, 4H), 2.05(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.60(t, J=8.0Hz, 2H), 2.69(t, J=8.4Hz, 2H), 4.98(d, J=4.4Hz, 2H), 6.77-6.84(m, 5H), 6.90(d, J=8.0Hz, 1H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.32(t, J=7.2Hz, 2H), 7.38(d, J=7.2Hz, 2H)。
【０４６１】
D. 3'-[4-(3-オキソ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-3'-[4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000276
JB5-A03275-010-1
【０４６２】
実施例6Dと類似の方法を用い、3'-[4-(3-オキソ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-3'-[4-ベンジルオキシ-3-メチルフェニル]ペンタンから標記化合物を得る(3.1g、74%)。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)：δ 0.51(t, J=6.8Hz, 6H), 1.03(s, 9H), 1.96(q, J=7.2Hz, 4H), 2.03(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.66(t, J=6.4Hz, 2H), 2.74(t, J=6.4Hz, 2H), 6.61(d, J=8.0Hz, 1H), 6.73(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 2H), 6.83-6.86(m, 2H), 6.95(d, J=8.0Hz, 1H), 8.97(s, J=8.0Hz, 1H)。
【０４６３】
E. 3'-[4-(3-オキソ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000277
【０４６４】
実施例1Cと類似の方法を用い、3'-[4-(3-オキソ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-3'-[4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル]ペンタンから標記化合物を得る(4.2g、quant)。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)：δ 0.53(t, J=7.2Hz, 6H), 1.03(s, 9H), 2.05(q, J=7.2Hz, 4H), 2.21(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.66(t, J=8.4Hz, 2H), 2.74(t, J=8.0Hz, 2H), 6.84(dd, J=1.6Hz, J=6.4Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.00(d, J=7.6Hz, 1H), 7.07(dd, J=2.0Hz, J=6.4Hz, 1H), 7.21-7.24(m, 2H)。
ES-MS: 530.25(M+NH4)。
【０４６５】
F. 3'-[4-(3-オキソ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(メトキシカルボキシル)-3-メチルフェニル]ペンタン
0004594099.tif 000278
【０４６６】
実施例1Eと類似の方法を用い、3'-[4-(3-オキソ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-3-メチルフェニル]ペンタンから白色泡沫状の標記化合物を得る(2.1g、67%)。
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)：δ 0.53(t, J=7.2Hz, 6H), 1.03(s, 9H), 2.07(q, J=7.2Hz, 4H), 2.20(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.69(t, J=7.6Hz, 2H), 2.75(t, J=6.4Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 6.84(d, J=8.4Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.98(d, J=8.0Hz, 1H), 7.03(dd, J=1.6Hz, J=6.8Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.70(d, J=8.4Hz, 1H)。
高Res ES(+)MS m/z: 440.3167; C28H38O3 + NH4の理論値: 440.3165。
G. 3'-[4-(3-オキソ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタン
【０４６７】
実施例2と類似の方法を用い、3'-[4-(3-オキソ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-3'-[4-(メトキシカルボキシル)-3-メチルフェニル]ペンタンから白色泡沫状の標記化合物を得る(1.5g、97%)。
1H NMR 300 MHz(DMSO-d6)：δ 0.54(t, J=7.0Hz, 6H), 1.03(s, 9H), 2.07(q, J=6.6Hz, 4H), 2.20(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.68(d, J=7.0Hz, 2H), 2.73(d, J=5.9, 2H), 6.85-6.90(m, 2H), 6.99-7.06(m, 3H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H)。
高Res ES(+)MS m/z: 426.3003; C27H36O3 + NH4の理論値: 426.3008。
【０４６８】
実施例55
ラセミ3'-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンの製造
0004594099.tif 000279
【０４６９】
実施例1Dと類似の方法を用い、3'-[4-(3-オキソ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-3'-[4-カルボキシル-3-メチルフェニル]ペンタンから白色泡沫状の標記化合物を得る(1.5g、quant)。
1H NMR 300 MHz(DMSO-d6)：δ 0.54(t, J=7.3Hz, 6H), 0.80(s, 9H), 1.30-1.36(m, 1H), 1.58-1.64(m, 1H), 2.07(q, J=6.9Hz, 4H), 2.20(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.74-2.82(m, 1H), 2.99-3.04(m, 1H), 4.41(d, J=6.2, 1H), 6.85-6.89(m, 2H), 7.02-7.08(m, 3H), 7.72(d, J=8.0Hz, 1H),
高Res ES(+)MS m/z: 428.3145; C27H38O3 + NH4の理論値: 428.3165。
化合物の化合物-塩、立体異性体、およびプロドラッグ:
【０４７０】
式(I)で示される化合物の塩は本発明のさらなる局面である。当業者は式Iの化合物のファミリーは酸性および塩基性のメンバーを含み、本発明はその医薬的に許容される塩を含むことも理解するであろう。
【０４７１】
本発明化合物が酸性および塩基性の官能基を有するそれらの場合において、親化合物より水溶性で生理学的に適した種々の塩を形成することができよう。典型的な医薬的に許容される塩には限定されるものではないがアルカリおよびアルカリ土類塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などが含まれる。塩は好都合には遊離酸から、溶液中の酸を塩基で処理するかまたは該酸をイオン交換樹脂に曝露することにより製造される。例えば式Iの化合物上のカルボン酸置換基を-CO2Hとして選ぶことができ、塩を適切な塩基(例えばNaOH、KOH)との反応により形成させ対応するナトリウムおよびカリウム塩を得ることができよう。
【０４７２】
医薬的に許容される塩の定義には比較的無毒性の、本発明化合物の無機および有機塩基付加塩、例えば本発明化合物と塩を形成するのに十分な塩基性の窒素含有塩基由来のアンモニウム、第4級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる(例えば、S.M.Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Phar. Sci., 66: 1-19(1977) 参照)。さらに、本発明化合物の塩基性基を適切な有機酸または無機酸と反応させて以下のような塩を形成することができよう：アセテート、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾエート、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、カムシレート、炭酸塩、クロリド、コリン、クラブラネート、クエン酸塩、クロリド、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジヒドロクロリド、ジホスフェート、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、エチレンジアミン、フロリド、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、ブロミド、クロリド、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、アイオダイド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マーレート、マレエート、マルセエート、マンデレート、メグルミン、メシレート、メスビエート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルサルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、パントテネート、ホスフェート、ポリガラクツロネート、プロカン、サリシレート、ステアレート、スバセテート、スクシネート、サルフェート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、およびバレレート。
【０４７３】
本発明のある種の化合物は1またはそれ以上のキラル中心を有し、所望により活性型で存在することができよう。同様に、該化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含むときは該化合物のシスおよびトランス異性体型の可能性がある。R-およびS-異性体ならびにその混合物(ラセミ混合物およびシスおよびトランス異性体の混合物を含む)が本発明により予期される。さらなる不斉炭素原子が置換基、例えばアルキル基中に存在することができる。すべてのそのような異性体およびその混合物は本発明に含まれることを意図する。特定の立体異性体が望ましい場合は不斉中心を含みすでに分割されている出発物質との立体特異的反応を用いる当該分野で知られた方法によるか、または立体異性体混合物を得、次いで既知の方法により分割する方法により製造することができる。例えばキラルカラム、例えば以下の登録商標で特定されるDaicel Chemical Industriesが販売するものを用いることができよう：
CHIRALPAK AD、CHIRALPAK AS、CHIRALPAK OD、CHIRALPAK OJ、CHIRALPAK OA、CHIRALPAK OB、CHIRALPAK OC、CHIRALPAK OF、CHIRALPAK OG、CHIRALPAK OK、およびCHIRALPAK CA-1。
【０４７４】
別の常套的方法によりラセミ混合物をいくつかの他の化合物の単一エナンチオマーと反応させることができよう。これはラセミ形をジアステレオマー混合物に変化させる。これらジアステレオマーは融点、沸点、および溶解度が異なるので、常套的手段、例えば結晶化により分離することができる。
<<重複
本発明化合物-塩、立体異性体、およびプロドラッグ:
【０４７５】
式(I)で示される化合物の塩は本発明のさらなる局面である。当業者は式Iの化合物のファミリーは酸性および塩基性のメンバーを含み、本発明はその医薬的に許容される塩を含むことも理解するであろう。
【０４７６】
本発明化合物が酸性および塩基性の官能基を有するそれらの場合において、親化合物より水溶性で生理学的に適した種々の塩を形成することができよう。典型的な医薬的に許容される塩には限定されるものではないがアルカリおよびアルカリ土類塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などが含まれる。塩は好都合には遊離酸から、溶液中の酸を塩基で処理するかまたは該酸をイオン交換樹脂に曝露することにより製造される。例えば式Iの化合物上のカルボン酸置換基を-CO2Hとして選ぶことができ、塩を適切な塩基(例えばNaOH、KOH)との反応により形成させ対応するナトリウムおよびカリウム塩を得ることができよう。
【０４７７】
医薬的に許容される塩の定義には比較的無毒性の、本発明化合物の無機および有機塩基付加塩、例えば本発明化合物と塩を形成するのに十分な塩基性の窒素含有塩基由来のアンモニウム、第4級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる(例えば、S.M.Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Phar. Sci., 66: 1-19(1977) 参照)。さらに、本発明化合物の塩基性基を適切な有機酸または無機酸と反応させて以下のような塩を形成することができよう：アセテート、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾエート、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、カムシレート、炭酸塩、クロリド、コリン、クラブラネート、クエン酸塩、クロリド、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジヒドロクロリド、ジホスフェート、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、エチレンジアミン、フロリド、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、ブロミド、クロリド、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、アイオダイド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マーレート、マレエート、マルセエート、マンデレート、メグルミン、メシレート、メスビエート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルサルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、パントテネート、ホスフェート、ポリガラクツロネート、プロカン、サリシレート、ステアレート、スバセテート、スクシネート、サルフェート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、およびバレレート。
【０４７８】
本発明のある種の化合物は1またはそれ以上のキラル中心を有し、所望により活性型で存在することができよう。同様に、該化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含むときは該化合物のシスおよびトランス異性体型の可能性がある。R-およびS-異性体ならびにその混合物(ラセミ混合物およびシスおよびトランス異性体の混合物を含む)が本発明により予期される。さらなる不斉炭素原子が置換基、例えばアルキル基中に存在することができる。すべてのそのような異性体およびその混合物は本発明に含まれることを意図する。特定の立体異性体が望ましい場合は不斉中心を含みすでに分割されている出発物質との立体特異的反応を用いる当該分野で知られた方法によるか、または立体異性体混合物を得、次いで既知の方法により分割する方法により製造することができる。例えばキラルカラム、例えば以下の登録商標で特定されるDaicel Chemical Industriesが販売するものを用いることができよう：
CHIRALPAK AD、CHIRALPAK AS、CHIRALPAK OD、CHIRALPAK OJ、CHIRALPAK OA、CHIRALPAK OB、CHIRALPAK OC、CHIRALPAK OF、CHIRALPAK OG、CHIRALPAK OK、およびCHIRALPAK CA-1。
【０４７９】
別の常套的方法によりラセミ混合物をいくつかの他の化合物の単一エナンチオマーと反応させることができよう。これはラセミ形をジアステレオマー混合物に変化させる。これらジアステレオマーは融点、沸点、および溶解度が異なるので、常套的手段、例えば結晶化により分離することができる。
【０４８０】
本発明は式Iの化合物の混合物も態様である。
【０４８１】
プロドラッグは化学的または代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解または生理学的条件下でin vivoで医薬的に活性な本発明化合物になる本発明化合物の誘導体である。本発明化合物の誘導体はその酸および塩基誘導体形両方において活性があるが、酸誘導体形は哺乳類生物における溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点を提供することが多い(Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 参照)。プロドラッグには、例えば親酸性化合物と適切なアルコールとの反応により製造されるエステルまたは親酸化合物と適切なアミンとの反応により製造されるアミドのような当業者によく知られた酸誘導体が含まれる。本発明化合物から突き出た酸性基由来の単純な脂肪族または芳香族エステルが好ましいプロドラッグである。ある場合には二重エステル形プロドラッグ、例えば(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルを製造するのが望ましい。プロドラッグとして用いるのに特に好ましいエステルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、モルホリノエチル、およびN,N-ジエチルグリコールアミドがある。
【０４８２】
N,N-ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグ may be prepared by reaction of the 式(I)の化合物のナトリウム塩(媒質、例えばジメチルホルムアミド中)と2-クロロ-N,N-ジエチルアセトアミド(Aldrich Chemical Co.、Milwaukee, Wisconsin USAから入手可能; Item No.25,099-6)との反応により製造することができよう。
【０４８３】
モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、式(I)の化合物のナトリウム塩(媒質、例えばジメチルホルムアミド中)と4-(2-クロロエチル)モルホリン・塩酸(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USAから入手可能、Item No. C5,220-3)との反応により製造することができよう。
【０４８４】
モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、式Iの化合物のナトリウム塩(媒質、例えばジメチルホルムアミド中)と4-(2-クロロエチル)モルホリン・塩酸(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USAから入手可能、Item No. C5,220-3)との反応により製造することができよう。例えば該プロドラッグは、式Iの化合物のナトリウム塩と
0004594099.tif 000280
およびヨウ化ナトリウムとの反応により製造し、基
0004594099.tif 000281
が突き出たエステルプロドラッグを得ることができよう。
【０４８５】
また、低級アルキル(viz.、C1-C8)エステルプロドラッグは、常套的方法、例えば式Iの化合物のナトリウムまたはカリウム塩(本発明のあらゆる酸性化合物の塩の形成、すなわち塩基例えばKOHと酸性基例えば-CO2Hとの反応により誘導された)とヨウ化アルキル、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化n-プロピル、ヨウ化イソプロピルとの反応により製造することができよう。典型的エステルプロドラッグ置換基は
【化５８】
0004594099.tif 000282
である。
本発明の新規化合物を含む医薬製剤：
【０４８６】
本発明の医薬製剤は医薬的有効量の本発明化合物(式Iの化合物)を医薬的に許容される担体または希釈剤と組み合わせる(例えば混合する)ことにより製造される。本発明の医薬製剤はよく知られた容易に利用可能な成分を用いて既知の方法により製造される。
【０４８７】
本発明の組成物を製造するには通常式Iの化合物を担体と混合し、または担体で希釈するか、またはカプセル、サシェー、紙、または他の容器の形であってよい担体内に封入する。担体を希釈剤として用いる場合は、該担体はビークルとして作用する固体、半固体、または液体物質であってよいか、または錠剤、丸剤、粉末剤、ローゼンジー剤、エリキシル剤、サスペンジョン剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてまたは液体媒質中)、または例えば本発明を10重量%まで含む軟膏の形であり得る。本発明の化合物は好ましくは投与する前に処方される。
【０４８８】
本発明の化合物は経皮パッチ中に含まれる適切な製剤により送達することもできよう。あるいはまた、本発明化合物は患者に舌下投与により送達することもできよう。
【０４８９】
医薬製剤には当該分野で知られたあらゆる適切な担体を用いることができる。そのような製剤において担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物であってよい。固体形製剤には、粉末剤、錠剤、およびカプセル剤が含まれる。固体担体は芳香剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化物質として作用することもできる1またはそれ以上の物質であり得る。
【０４９０】
経口投与用の錠剤は、適切な賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムを崩壊剤、例えば、メイズ(maize)、デンプン、またはアルギン酸、および/または結合剤、例えばゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクと共に含んでよい。
【０４９１】
粉末剤において、担体は微粉化活性成分と混合される微粉化固体である。錠剤において、式Iの化合物は必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形および大きさに成形される。粉末剤および錠剤は好ましくは本発明の新規化合物である化合物を約1〜約99重量%含む。適切な固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、およびココアバターがある。
【０４９２】
無菌液体形製剤にはサスペンジョン剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。
【０４９３】
本発明化合物は医薬的に許容される担体、例えば無菌水、無菌有機溶媒、または両方の混合物に溶解または懸濁することができよう。該化合物はしばしば適切な有機溶媒、例えば水性プロピレングリコールに溶解することができる。他の組成物は本発明の微粉化化合物を水性デンプンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液または適切な油中に分散させることにより製造することができる。
本発明化合物の使用方法：
【０４９４】
式Iの化合物を用いて治療する利益がある一般的病状には、限定されるものではないが以下のものが含まれる：
カルシウム調節異常を特徴とする病状
細胞増殖異常を特徴とする病状
細胞分化異常を特徴とする病状
免疫反応異常を特徴とする病状
皮膚状態の異常を特徴とする病状
神経変性病状を特徴とする病状
炎症を特徴とする病状
ビタミンD感受性を特徴とする病状
過剰増殖障害を特徴とする病状。
【０４９５】
式IおよびIIの化合物の処置の恩恵を受ける特定の病状には、限定されるものではないが以下のものが含まれる：
座瘡
光線角化症
脱毛症
アルツハイマー病
無重力における骨維持
骨折治癒
乳癌
癌の化学的予防(Chemoprovention)
クローン病
大腸癌
I型糖尿病
宿主-移植片拒絶
高カルシウム血症
II型糖尿病
白血病
多発性硬化症
骨髄異形成症候群
皮脂分泌不足
骨軟化症
骨粗鬆症
皮膚の弾力性不足
皮膚の保水性不足
乾癬性関節炎
前立腺癌
乾癬
腎性骨ジストロフィー
関節リウマチ
強皮症
皮膚癌
全身性エリテマトーデス
マスタード発疱薬からの皮膚細胞の保護
潰瘍性大腸炎
白斑
しわ。
【０４９６】
哺乳動物(ヒトを含む)に治療的有効量の式Iの化合物を投与することにより乾癬および骨粗鬆症を治療することが特に好ましい。「医薬的有効量」は、ヒトを含む哺乳動物の病状の有害効果を予防、除去、または減少させる式Iに対応する医薬品の量を意味する。
治療的または予防的効果を得るために本発明に従って投与する化合物の特定用量はもちろん、例えば投与する化合物、投与経路、および治療する病状を含む症例を取り囲む特定の環境により決定されよう。典型的な1日用量は典型的には本発明の活性化合物を約0.0001mg/kg(体重)/日〜約50mg/kg/日の範囲の医薬的有効量を含むであろう。好ましくは本発明化合物の用量は0.0001〜5mg/kg(体重)/日であろう。
【０４９７】
本発明の好ましい化合物(例えば式Iの)またはこれら化合物を含む医薬製剤は哺乳動物に投与するための単位剤形である。単位剤形はカプセル剤または錠剤それ自身であるか、または適切な数のこれらのあらゆるものでありうる。ある単位用量の組成物中の活性成分の量は必要とする特定の治療に従って約0.0001〜約1000ミリグラムまたはそれ以上で変化または調節することができよう。患者の年齢および病状に応じた用量に日常的に変化させる必要があることは認識されよう。用量は投与経路によっても異なるであろう。本発明化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、舌下、静脈内、筋肉内、および鼻内を含む種々の経路により投与することができよう。本発明化合物を含む軟膏型製剤を用いる乾癬の治療が特に好ましい。軟膏製剤は必要に応じて典型的には1日に1〜6回適用することができよう。
【０４９８】
乾癬の治療は好ましくは治療的有効量の式(I)の化合物および特に表1または2に記載の化合物、または上記「AA」〜「BQ」に示す化合物を含むクリーム、油、エマルジョン、ペースト、または軟膏の形の製剤の局所適用により行う。局所治療用の製剤は式(I)の化合物を0.5〜0.00005重量%、好ましくは0.05〜0.0005重量%、最も好ましくは0.025〜0.001含む。
【０４９９】
例えば、乾癬の治療および予防においてVDRモジュレーターのためのビークルとして有用な2つの半固体局所製剤は以下の通りである。
ポリエチレングリコール軟膏USP (p.2495)
【０５００】
ポリエチレングリコール軟膏を以下のごとく製造する：
ポリエチレングリコール 3350                 400 g.
ポリエチレングリコール 400                  600 g.
総量                                       1000 g.
2成分を水浴で65℃に加熱する。冷却し、凝結するまで撹拌する。硬めの製剤を所望する場合は100gまでのポリエチレングリコール400を等量のポリエチレングリコール 3350に置換する。
親水性軟膏USP (p.1216)
【０５０１】
親水性軟膏を以下のごとく製造する：
メチルパラベン                 0.25 g.
プロピルパラベン               0.15 g.
ラウリル硫酸ナトリウム           10 g.
プロピレングリコール            120 g.
ステアリールアルコール          250 g.
白色ワセリン                    250 g.
精製水                          370 g.
総量                         約1000 g.
ステアリールアルコールおよび白色ワセリンを蒸気浴で融解し、約75℃に温める。予め水に溶解したその他の成分を加え、75℃に温め、次いで混合物を凝結するまで撹拌する。
【０５０２】
上記各製剤について、式(I)の化合物を総軟膏重量の0.5〜0.00005重量%、好ましくは0.05〜0.0005重量%、最も好ましくは0.025〜0.001重量%の量を加熱工程中に加える(出典: United States Pharmacopoeia 24, United States Pharmacopeial Convention, 1999)。
【０５０３】
骨粗鬆症の常套的両方には(i)エストロゲン、(ii)アンドロゲン、(iii)カルシウム添加剤、(iv)ビタミンD代謝物、(v)チアジド利尿剤、(vi)カルシトニン、(vii)ビスホスホネート、(viii)SERMS、および(ix)フロリド(Harrison’s Principles of Internal Medicine, 第13版, 1994, McGraw Hill Publ., ISBN 0-07-032370-4, pgs.2172-77参照、この内容は本明細書の一部を構成する。)。これら常套的療法のいずれかまたは組み合わせを本明細書に記載の式Iの化合物を用いる治療方法と組み合わせて用いることができよう。例えば骨粗鬆症の治療方法において、本発明のビタミンDレセプターモジュレーター化合物(例えば式Iで示される)を常套的療法と別個または同時に投与することができよう。あるいはまた、本発明のビタミンDレセプターモジュレーター化合物を下記のように常套的治療剤と組み合わせて骨粗鬆症治療用製剤とすることができよう。
【０５０４】
以下を含む骨粗鬆症治療用製剤：
製剤(A1): 式(I)で示されるビタミンDレセプターモジュレーター、またはその医薬的に許容される塩または脂肪族エステルプロドラッグ誘導体；
成分(B1): 以下からなる群から選ばれる骨粗鬆症を治療するための常套的な1またはそれ以上の補助剤：
a. エストロゲン、
b. アンドロゲン、
c. カルシウム添加剤、
d. ビタミンD代謝物、
e. チアジド利用剤、
f. カルシトニン、
g. ビスホスホネート、
h. SERMS、および
i. フロリド；
成分(C1): 所望により担体または希釈剤。
【０５０５】
典型的に有用な製剤は(A1)：(B1)の重量比が10:1〜1:1000、好ましくは1:1〜1:100であるものである。
乾癬のための組み合わせ療法:
【０５０６】
乾癬のための常套的療法には局所グルココルチコイド、サリチル酸、粗コールタール、紫外線、およびメトトレキセート(Harrison’s Principles of Internal Medicine, 第13版、1994、McGraw Hill Publ., ISBN 0-07-032370-4, pgs.2172-77参照)。これら常套的療法のいずれかまたは組み合わせを本明細書に記載の式Iの化合物を用いる治療方法と組み合わせて用いることができよう。例えば骨粗鬆症の治療方法において、本発明のビタミンDレセプターモジュレーター化合物(例えば式Iに記載の)を典型的には常套的療法と別個または同時に局所投与することができよう。あるいはまた、本発明のビタミンDレセプターモジュレーター化合物を下記のように常套的治療剤と組み合わせて骨粗鬆症治療用の局所適用用製剤とすることができよう。
【０５０７】
以下を含む骨粗鬆症治療用製剤：
成分(A2): 式(I)で示されるビタミンDレセプターモジュレーター、またはその医薬的に許容される塩または脂肪族エステルプロドラッグ誘導体;
成分(B2): 以下からなる群から選ばれる骨粗鬆症を治療するための常套的な1またはそれ以上の補助剤：
a. 局所用グルココルチコイド、
b. サリチル酸、または
c. 粗コールタール、
成分(C2): 所望により担体または希釈剤。
【０５０８】
典型的に有用な製剤は(A2)：(B2)重量比が1:10〜1:100000、好ましくは1:100〜1:10000であるものである。
実験結果:
表3
実験結果の要約
【０５０９】
【表４５】
0004594099.tif 000283
【０５１０】
【表４６】
0004594099.tif 000284
表4
実験結果の要約
【０５１１】
【表４７】
0004594099.tif 000285
【０５１２】
【表４８】
0004594099.tif 000286
表5および6カラムの上付数字の説明：
【０５１３】
1. 試験化合物番号は対応する実施例番号の生成物、すなわち本発明の範囲内にある化合物を表す。例えば、番号「Ex.2」は実施例2で製造される化合物3'-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブトキシ)-3-メチルフェニル]-3'-[5-メトキシカルボニル-4-メチルチオフェン-2-イル]ペンタンを表す。コントロール試験は以下のごとく同じ二重文字で番号付けした化合物を用いて行う。
「AA」=1α,25-ジヒドロキシビタミンD3
「BB」= 3-(4-{1-エチル-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2-ジオール
「CC」= 1-(4-{1-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-シクロヘキシル}-2-メチル-フェノキシ)-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン
【０５１４】
「DD」= 式：
0004594099.tif 000287
で示される化合物
【０５１５】
「EE」= 式：
0004594099.tif 000288
で示される化合物
【０５１６】
「FF」= カルシポトリオール(下記構造式)：
【化５９】
0004594099.tif 000289
【０５１７】
2. RXR-VDRヘテロダイマー化(SaOS-2細胞)試験は下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
3. VDR CTF(Caco-2細胞)試験は下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
4. OCNプロモーター試験は下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
5. マウス高カルシウム血症試験は下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
6. 角化細胞増殖アッセイは下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
7. IL-10誘導アッセイは下記説明の「アッセイ」の項に記載する。
アッセイ方法
アッセイ方法の使用：
【０５１８】
骨粗鬆症および他の関連疾患のための本発明の新規化合物の評価は多くの試験結果を用いて行う。(i)ビタミンDレセプターに対する高い活性および(ii)高カルシウム血症の予防をあわせた特性は本発明の局面でもある疾患の治療方法に対する有用性が達成されなければならないので複数のアッセイを用いる必要がある。下記試験のあるものは他の試験と関連すると考えられ、化合物の関連特性を測定する。したがって、化合物は、上記試験の受入基準のすべてではなくてもほとんどに適合すれば本発明の実施における有用性を有すると考えることができよう。
【０５１９】
乾癬のための本発明の新規化合物の評価は末梢血単核細胞(PBMC)におけるIL-2産生の阻害およびIL-10産生の刺激を測定する他のアッセイと組み合わせる角化細胞増殖アッセイを用いて行う。
アッセイ方法の簡単な説明、有用性、および受入基準：
1. RXR-VDRヘテロダイマーアッセイ
【０５２０】
本アッセイは試験化合物のVDR活性を提供する。本アッセイにおける化合物について低EC50値を有することが望ましい。EC50値がより低いと、VDRアゴニストとしての化合物の活性がより高い。望ましいアッセイ結果はEC50値が600nMと等しいかそれ以下である。好ましいアッセイ結果は250nM以下、最も好ましくは150nMである。
2. Caco-2細胞同時トランスフェクションアッセイ
【０５２１】
Caco-2細胞アッセイは高カルシウム血症の望ましくない病状の指標である。本同時トランスフェクションアッセイはVDRリガンドのin vivo高カルシウム血症活性のための代替アッセイである。このアッセイでは試験化合物のEC50値が高いことが望ましい。化合物のEC50値がより高ければ、in vivoで高カルシウム血症がより低くなるであろう。望ましいアッセイ結果はEC50が300nMと等しいかそれ以上である。好ましいアッセイ結果は1000nM以上である。
3. OCN(オステオカルシン)プロモーターアッセイ
【０５２２】
OCNプロモーターアッセイは骨粗鬆症の指標およびマーカーである。望ましいアッセイ結果はEC50が325nMと等しいかそれ以下である。好ましいアッセイ結果は50nM以下である。
4. マウス高カルシウム血症アッセイ
【０５２３】
マウス高カルシウム血症アッセイは毒性および選択性のための6日間高カルシウム血症試験である。許容される試験結果は300μg/kg/日以上のレベルである。好ましいアッセイ結果は1000μg/kg/日以上のレベルである。
5. 角化細胞増殖アッセイ
【０５２４】
本アッセイは乾癬の治療の指標である。許容される試験結果はIC50値が300nMと等しいかそれ以下である。好ましいアッセイ結果はIC50値が100nM以下である。
6. IL-10誘導アッセイ
【０５２５】
これは乾癬、膿瘍、および癒着に対するin vitro効果アッセイである。乾癬は角化細胞および免疫細胞両方が関与する。IL-10は、抗炎症性と免疫抑制性であるためユニークなサイトカインである。このアッセイはPBMC(一次血液単核細胞)におけるアゴニストとして機能し得るか否かを説明する。より低いEC50値の化合物がPBMCのよりよいアゴニストであるから、このアッセイではより低いEC50値が望ましい。許容される試験結果はEC50値が200nM以下である。好ましいアッセイ結果はEC50値が100nM以下である。
7. 他の化合物アッセイ標準
【０５２６】
骨粗鬆症治療のための本発明化合物の治療指数(骨効果対高カルシウム血症)の代替法は以下のごとく計算した数値比である。
高カルシウム血症を誘導するのに必要な用量閾値÷骨効果に必要な用量閾値
【０５２７】
乾癬治療のための本発明化合物の治療指数(in vivo角化細胞増殖対高カルシウム血症)の代替法は以下のごとく計算した数値比である。
高カルシウム血症を誘導するのに必要な用量閾値÷角化増殖を誘導するのに必要な用量閾値
【０５２８】
上記比について用量閾値は用量反応曲線データから決定される。
アッセイ方法の詳細：
(1) RXR-VDRヘテロダイマー化アッセイに関する材料および方法
【０５２９】
トランスフェクション法：
・FuGENE6トランスフェクション試薬(Roche  Cat # 1814443)
【０５３０】
増殖培地：
・D-MEM高グルコース(Gibco BRL Cat# 11054-020)、10% FBS、1%抗生物質-抗真菌剤(Ab-Am)
FBS加熱不活化(Gibco BRL Cat# 10092-147)
Ab-Am(Gibco BRL Cat# 15240-062)
【０５３１】
細胞：
・増殖培地を入れたT-152cm2培養フラスコ中でSaOs-2細胞を増殖させる。
・濁度を5-6x105細胞/mlに保つ。
・細胞1：3で、1週間に2回継代する。
・トリプシンEDTA(Gibco BRL Cat# 25300-020)を加え、インキュベーションする。
・プレーティング用培地に細胞を再浮遊させ、増殖培地に移す。
【０５３２】
洗浄用培地：
・フェノールレッド不含低グルコースHBSS(Gibco BRL Cat # 14175-095)、1% Ab-Am
プレーティング用培地：
・フェノールレッド不含低グルコースD-MEM(Gibco BRL Cat # 11054-020)、1% Ab-Am
D-MEM
ストリップド(Stripped)FBS(Hyclone Cat# SH30068.03 Lot# AHM9371)
Ab-Am
トランスフェクション/処理用培地：
・フェノールレッド不含、低グルコースD-MEMのみ
【０５３３】
T-152cm2培養フラスコ：
・Corning Coastar T-152cm2培養フラスコ(Cat# 430825)を用いて細胞を増殖させる。
平ウェルプレート：
・ウェルプレートを用いて細胞をプレートする。
・滅菌深ウェルプレートを用いて処理用培地を作製する。
【０５３４】
ルシフェラーゼアッセイ試薬: 
・以下からなるSteady-Gloルシフェラーゼ試薬(Promega(Cat# E2550))を用いる：
a. E2533アッセイ用基質凍結乾燥生成物、および
b. E2543アッセイ緩衝液。
・室温で解凍する
・保存
【０５３５】
第1日：細胞のプレーティング：
細胞回収
【０５３６】
培養フラスコから培地を吸引し、細胞をHBSSでリンスし、吸引する。
トリプシンを加え、インキュベーションする。
細胞が分離したようであるときは、細胞を増殖用培地に再浮遊する。
新鮮増殖培地を入れた新しいフラスコに細胞を移し継代する。
ウェルプレートおよび2つの余分のプレートにプレートする。
D. 細胞のカウント
【０５３７】
細胞浮遊液をピペットで混合する。
血球計数器を用いて細胞をカウントする。
細胞浮遊液を血球計数器のチャンバーに入れる。
細胞をカウントする。
プレートに播種：
【０５３８】
フェノールレッド不含1% Ab-Am、低グルコースD-MEM中10%ストリップドFBSプレーティング用培地を用いる。
14プレート@165μl/ウェルにプレートする。
滅菌フラスコのプレーティング用培地に細胞浮遊液を加える。
混合
細胞をウェルに加える。
細胞をインキュベーターに入れる。
細胞はトランスフェクション前に約75%コンフルエントであるべきである。
工程1: DNAおよび培地
【０５３９】
プレーンDMEM培地をチューブに加え、DNAを混合する。
レポーター遺伝子pFR-LUCを加える。
Gal4-RXR-DEFおよびVP16-VDR-LBDを加える。
工程2：FuGENEおよび培地
【０５４０】
プレーンDMEM培地をチューブ中で調製し、FuGENEを混合する。
FuGENE6トランスフェクション試薬を加える。
インキュベーションする。
工程3：FuGENE、DNA、および培地複合物
【０５４１】
工程1のDNA培地複合体に工程2のuGENE培地複合体を加える。
インキュベーションする。
工程4：FuGENE、DNA、および培地複合体をウェルプレートに
【０５４２】
工程3のFuGENE-DNA-培地複合体を各プレートに加える。
インキュベーションする。
第3日：投与
処理調製物
【０５４３】
トランスフェクション時間を考慮する。
DMSO中の化合物の保存溶液を作製する。
すべての化合物が溶解するまでボルテックスで撹拌する。
D-MEM(低グルコース、フェノールレッド不含)でさらに希釈する。
化合物をクワドラプリケートで加え、最終容量とする。
インキュベーションする。
第4日：ルシフェラーゼアッセイ
【０５４４】
薬剤処理後にプレートを読む。
すべてのウェルから培地の部分を除去し、残りをそのままにする。
Steady-Gloルシフェラーゼ試薬混合物/ウェルを加える。
インキュベーションする。
蛍光カウンター、Top Count NXT(Packard)を用いて各ウェルをカウントする。
プレート間の遅延を定め、バックグラウンドを減らす。
(2) Caco-2細胞アッセイの材料と方法
【０５４５】
10%炭(charcoal)処理FCS(Hyclone、Logan、UT)を含むフェノールレッド不含DMEM(Invitrogen、Carlsbad、CA)中で増殖したCaco-2細胞をFugene6試薬(Roche Diagnostics、Indianapolis、IN)でトランスフェクションした。細胞(5000/ウェル)をトランスフェクション前に96ウェルプレート中で18時間プレートした。細胞をGal4-反応性レポーターpFRLuc(150ng、Stratagene、La Jolla CA)およびレセプター発現ベクターpGal4-VDR-LBD(10 ng)で、Fugene6試薬(0.2μl/ウェル)を用いてトランスフェクションした。DNA-Fugene複合体を混合物を室温で30分間インキュベーションして形成した。細胞をトリプリケートで5時間トランスフェクションし、トランスフェクション後18時間、種々の濃度のVDRリガンド(濃度範囲0.01nM〜10,000nM)で処理した。ルシフェラーゼ活性をSteady-Glo試薬キット(Promega、Madison、WI)を製造業者の指示書に従って用いて定量した。
(3) OCNプロモータアッセイの材料と方法
【０５４６】
VDRリガンドによるオステオカルシンの活性化をルシフェラーゼレポーター遺伝子と癒合させたラットオステオカルシンプロモーターを安定して発現するラット骨芽細胞様細胞系RG-15(ROS 17/2.8)を用いて評価した。安定な細胞系を先に報告したごとく樹立した(Activation of Osteocalcin Transcription involves interaction of protein kinase A-and Protein kinase C-dependent pathways. Boguslawski, G., Hale, L. V., Yu, X.-P., Miles, R. R., Onyia, J. E., Santerre R. F., Chandrasekhar, S. J Biol. Chem. 275, 999-1006, 2000)。5%FBS、300μg/ml G418含有DMEM/F-12培地(3:1)中、5%CO2/95%空気環境下、37℃で維持したコンフルエントRG-15細胞をトリプシン処理し(0.25%トリプシン)、白色不透明の96ウェル細胞培養プレートにプレートした(25000細胞/ウェル)。24時間後、細胞(DMEM/F-12培地 + 2% FBS中)をDMSOに溶解した種々の濃度の化合物で処理した。最終DMSO濃度は0.01%(v/v)のままであった。48時間処理後、培地を除去し、細胞を50μlの溶解用緩衝液(ルシフェラーゼレポーターアッセイ系、Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)で溶解し、次いでLuciferase Reporter Gene Assayキット(Boehringer Mannheim)を製造業者の仕様書に従って用いルシフェラーゼ活性を分析した。
(4) マウス高カルシウム血症アッセイの材料と方法:
【０５４７】
無ウイルス抗体の離乳した5〜6週齢雌DBFマウス(Harlan、Indianapolis、IN)をすべての研究に用いる。動物を局所飼育器条件に2日間順応させる。マウスを22℃で12時間明/暗周期で維持し、自由に餌(TD 5001、1.2%Caおよび0.9%P含有、Teklad、Madison、WI)および水を与える。次に動物を1群4〜5匹に群分けする。10%エタノールおよび90%ゴマ油中で調製した種々の用量の試験化合物をマウスに6日間、チューブによる栄養補給により経口投与する。1α-25(OH)2D3 0.5μg/kg/dを1群のマウスに陽性コントロールとして与えた。血清イオン化カルシウムを、最終投与の6時間後にイソフルラン麻酔下で、Ciba-Corning Ca++/PH Analyzer(Model 634、Chiron Diagnostics Corp.、East Walpole、MA)により評価した。Fisher保護最小有意差(PLSD)を用いる分散分析(ANOVA)により評価する(有意水準をP<0.05とした)。
(5) 角化細胞増殖アッセイ：
【０５４８】
KERtr細胞(レトロウイルスベクター形質転換ヒト皮膚角化細胞、ATCCから得た)を、100μlのEGF不含ウシ下垂体抽出物添加角化細胞無血清培地(Life Technologies、Rockville、MD)中の、96ウェル平底プレート(3000細胞/ウェル)にプレートし、37℃で2日間インキュベーションした。細胞を100μlのEGF不含ウシ下垂体抽出物添加角化細胞無血清培地に溶解した種々の濃度のVDRリガンド(10,000nM〜0.1nMの10倍連続希釈、トリプリケート)で処理し、37℃で72時間インキュベーションした。BrdU(5-ブロモ-2'-デオキシウリジン)の取り込みをDNA複製の指標として分析し(Cell proliferation ELISAキット、Roche Diagnostics、Indianapolis、IN)、吸光度405nmで測定した。効力値(IC50)値を最大反応の半分の反応を誘発する化合物の濃度(nM)として測定した。
(6) ヒトIL-10誘導アッセイの材料と方法：
【０５４９】
末梢血単核細胞(PBMC)の分離：
A. 50mlにヒト血液を回収し、培地RPMI-1640で希釈する。
B. フィコールで滅菌チューブを作製する。
C. 希釈した血液をチューブに加える。
D. 遠心する。
E. 上層を捨て、中間層から細胞を回収する。
F. 全細胞を4つのチューブに分け、培地を加える。
G. 遠心する。
H. 培地を吸引除去し、再浮遊する。
I. 全細胞を回収する。
J. 1200rpmで10分間遠心する。
K. 2% FBS含有RPMI-1640に再浮遊させ、細胞をカウントする。
【０５５０】
PBMCの刺激:
L. DMSO中のTPAを作製する。
M. PHAを水に溶解する。
N. ウェルプレートにTPA/PHA処理PBMCをプレートする。
O. インキュベーションする。
【０５５１】
処理：
P. プレーンRPMI-1640培地ですべての化合物希釈物を作製する。
Q. 希釈した化合物を加える。
R. インキュベーションする。
試料回収およびアッセイ：
S. 遠心してすべての細胞を除去し、イムノアッセイでIL-10について上清をアッセイする。
1) T. 製造業者の記載に従って抗ヒトIL-10抗体コートビーズを用いてIL-10アッセイを行う(Linco Research Inc.、St. Charles、MO)。