(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）金属アルコキシドの存在下、一般式（１）
【化１】
0004399996.tif 000006
（式中、Ｒ1は、シクロプロピル基を示す。）
で示されるメチルケトン類に、一般式（２）
【化２】
0004399996.tif 000007
（式中、Ｒ2は、アルキル基を示す。）
で示されるギ酸エステルを反応させてアシルアセトアルデヒドの金属塩を溶媒中にて生成させる第一工程、
（Ｂ）次いで、酸の存在下、アシルアセトアルデヒドの金属塩にヒドロキシルアミンをｐＨ３以下で溶媒中にて反応させて、一般式（３）
【化３】
0004399996.tif 000008
（式中、Ｒ1は、前記と同義である。）
で示される５−置換イソオキサゾールを含む反応混合液を得る第二工程、
（Ｃ）更に、前記反応混合液に、溶媒中で塩基を反応させて、一般式（４）
【化４】
0004399996.tif 000009
（式中、Ｒ1は、前記と同義である。）
で示される３−オキソニトリル類を得る第三工程、
の連続した三工程を含んでなることを特徴とする、３−オキソニトリル類の製造法。
【請求項２】
第一工程で使用する金属アルコキシドの金属原子が、１Ａ族原子、２Ａ族原子又は３Ｂ族原子である請求項１記載の３−オキソニトリル類の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬・農薬の合成原料として有用な3-オキソニトリル類を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、3-オキソニトリル類を製造する方法としては、5-置換イソオキサゾールに塩基を反応させる方法が一般的に知られている（例えば、J.Med.Chem.,34,2248(1991)、J.Org.Chem.,28,2533(1963)等）。また、5-置換イソオキサゾールは、例えば、塩基の存在下、メチルケトン類にギ酸エステルを反応させてアシルアセトアルデヒドの金属塩を生成させ、これにジアルキルアミンを反応させてエナミンとした後、これをヒドロキシルアミンと反応させて低収率で5-置換イソオキサゾールを得る方法が知られている。
上記の5-置換イソオキサゾールを中間体として経由する3-オキソニトリル類を製造する方法においては、5-置換イソオキサゾールが入手が困難であり（合成による収率が極めて低いため）、非常に水溶性が高い上に、熱に対して極めて不安定であるために取り扱いが難しく、5-置換イソオキサゾールを反応中間体として取り出さずに、連続してメチルケトン類から3-オキソニトリル類に誘導する方法が望まれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法にて、入手が容易なメチルケトン類から反応中間体である5-置換イソオキサゾールを単離・精製することなく、連続して3-オキソニトリル類を高収率で得る、工業的に好適な3-オキソニトリル類の製造法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、
（Ａ）金属アルコキシドの存在下、一般式（１）
【０００５】
【化５】
0004399996.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ1は、シクロプロピル基を示す。）
で示されるメチルケトン類に、一般式（２）
【０００７】
【化６】
0004399996.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ2は、アルキル基を示す。）
で示されるギ酸エステルを反応させてアシルアセトアルデヒドの金属塩を溶媒中にて生成させる第一工程、（Ｂ）次いで、酸の存在下、アシルアセトアルデヒドの金属塩にヒドロキシルアミンをｐＨ３以下で溶媒中にて反応させて、一般式（３）
【０００９】
【化７】
0004399996.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ1は、前記と同義である。）
で示される５−置換イソオキサゾールを含む反応混合液を得る第二工程、
（Ｃ）更に、前記反応混合液に、溶媒中で塩基を反応させて、一般式（４）
【００１１】
【化８】
0004399996.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ1は、前記と同義である。）
で示される3-オキソニトリル類を得る第三工程、
の連続した三工程を含んでなることを特徴とする、3-オキソニトリル類の製造法。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明は、
（Ａ）金属アルコキシドの存在下、一般式（１）で示されるメチルケトン類に、一般式（２）で示されるギ酸エステルを反応させてアシルアセトアルデヒドの金属塩を生成させる第一工程、
（Ｂ）次いで、酸の存在下、アシルアセトアルデヒドの金属塩にヒドロキシルアミンを反応させて、一般式（３）で示される5-置換イソオキサゾールを含む反応混合液を得る第二工程、
（Ｃ）更に、前記反応混合液に、塩基を反応させて、一般式（４）で示される3-オキソニトリル類を得る第三工程、
の連続した三工程によって3-オキソニトリル類を反応生成物として得るものである。
【００１４】
引き続き、前記の三つの工程を順次説明する。
（Ａ）第一工程
本発明の第一工程は、金属アルコキシドの存在下、一般式（１）で示されるメチルケトン類に、一般式（２）で示されるギ酸エステルを反応させて、主な生成物としてアシルアセトアルデヒドの金属塩を得る工程である。
【００１５】
本発明の第一工程において使用するメチルケトン類は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ1は、反応に関与しない基であり、具体的には、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。
【００１６】
前記アルキル基としては、特に炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。これらの基は、各種異性体も含む。
【００１７】
前記シクロアルキル基としては、特に炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。これらの基は、各種異性体も含む。
【００１８】
前記アラルキル基としては、特に炭素数７〜１０のアラルキル基が好ましく、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基が挙げられる。これらの基は、各種異性体も含む。
【００１９】
前記アリール基としては、特に炭素数６〜１４のアリール基が好ましく、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、アントラニル基等が挙げられる。これらの基は、各種異性体も含む。
【００２０】
本発明の第一工程において使用するギ酸エステルは、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ2は、反応に関与しない基であり、前記のＲ1と同義であるが、好ましくはアルキル基、更に好ましくはメチル基、エチル基である。
【００２１】
前記ギ酸エステルの使用量は、メチルケトン類に対して、好ましくは0.8〜5倍モル、更に好ましくは1.2〜2.2倍モルである。
【００２２】
本発明の第一工程において使用する金属アルコキシドの金属原子としては、例えば、理化学辞典第４版（岩波書店出版）に記載されている、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等の１Ａ族原子、マグネシウム原子、カルシウム原子等の２Ａ族原子、アルミニウム等の３Ｂ族原子が挙げられる。
【００２３】
前記金属アルコキシドとしては、例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等の１Ａ族金属アルコキシド；マグネシウムメトキシド、カルシウムメトキシド等の２Ａ族金属アルコキシド；アルミニウムイソプロポキシド等の３Ｂ族金属アルコキシドが使用される。なお、これら金属アルコキシドは、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２４】
前記金属アルコキシドの使用量は、メチルケトン類に対して、好ましくは0.8〜3倍モル、更に好ましくは1.2〜2.2倍モルである。
【００２５】
本発明の第一工程は、溶媒中で反応させるのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等が挙げられるが、好ましくはアルコール類、芳香族炭化水素類、又はアルコール類と芳香族炭化水素類の混合溶媒が使用される。なお、これら溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２６】
前記溶媒の使用量は、溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、メチルケトン類に対して、好ましくは1〜50質量倍、更に好ましくは3〜20質量倍である。
【００２７】
本発明の第一工程は、例えば、不活性ガス雰囲気にて、金属アルコキシド、メチルケトン類、ギ酸エステル及び溶媒を混合して、加熱攪拌する等の方法によって、常圧下又は減圧下で行われる。その際の反応温度は、好ましくは-10〜80℃、更に好ましくは0〜50℃である。
【００２８】
本発明の第一工程では、主な生成物としてアシルアセトアルデヒドの金属塩を含んだ溶液が得られるが、本発明においては、通常、該溶液をそのまま又は濃縮した後に次の工程を行う。
【００２９】
（Ｂ）第二工程
本発明の第二工程は、酸の存在下、第一工程で得られたアシルアセトアルデヒドの金属塩又はこれを含む反応液に、ヒドロキシルアミンを反応させて、5-置換イソオキサゾールを含む反応混合液を得る工程である。
【００３０】
その第二工程における反応は、酸性条件下、好ましくはpH3以下、更に好ましくはpH2以下で行われる。第一工程の反応によって得られた反応液を酸性にする際に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、有機スルホン酸が挙げられるが、好ましくは塩酸が使用される。
【００３１】
本発明の第二工程において使用するヒドロキシルアミンは、遊離のヒドロキシルアミン（水和物も含む）だけでなく、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の酸性塩としても使用出来る。
【００３２】
前記ヒドロキシルアミンの使用量は、第一工程で使用したメチルケトン類に対して、好ましくは0.8〜3.0倍モル、更に好ましくは1.0〜2.0倍モルである。
【００３３】
本発明の第二工程は、溶媒中で反応させるのが好ましく、使用する溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシドが挙げられるが、好ましくは、水、アルコール類、エーテル類、更に好ましくは、水、メタノールが使用される。これら溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３４】
前記溶媒の使用量は、溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、第一工程で使用したメチルケトン類に対して、好ましくは1〜50質量倍、更に好ましくは3〜20質量倍である。
【００３５】
本発明の第二工程は、例えば、不活性ガス雰囲気にて、酸、ヒドロキシルアミン、溶媒及び第一工程で得られたアシルアセトアルデヒドの金属塩又はこれを含む反応液を混合して、好ましくは-10〜50℃、更に好ましくは0〜30℃で攪拌する等の方法によって行われ、反応圧力は特に限定されない。
【００３６】
本発明の第二工程で得られた5-置換イソオキサゾールを主として含む反応混合液は、本発明においては、通常、該溶液をそのまま又は濃縮した後に次の工程を行うが、場合によっては、副生した無機塩等の析出物を濾過した後に、次の工程を行っても良い。
【００３７】
（Ｃ）第三工程
本発明の第三工程は、第二工程で得られた5-置換イソオキサゾールを主として含む反応混合液に、塩基を反応させて、3-オキソニトリル類を得る工程である。
【００３８】
本発明の第三工程において使用する塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の金属水酸化物；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド、マグネシウムメトキシド、カルシウムメトキシド、アルミニウムメトキシド等の金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；ピペリジン、トリブチルアミン等のアミンが挙げられるが、好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、更に好ましくはナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが使用される。これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３９】
前記塩基の使用量は、第二工程で得られた5-置換イソオキサゾールに対して、好ましくは1.0〜4.0倍モル、更に好ましくは1.5〜4.0倍モルである。
【００４０】
本発明の第三工程は溶媒中で反応させるのが好ましく、使用される溶媒としては、反応を阻害せずに5-置換イソオキサゾールを完全に溶解させるものならば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられるが、好ましくはアルコール類、芳香族炭化水素類、エーテル類、更に好ましくはメタノール、エタノール、トルエン、特に好ましくはトルエンが使用される。これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。なお、第二工程において溶媒を使用し、なおかつ5-置換イソオキサゾールが完全に溶解しているならば、更に溶媒を加える必要はなく、第二工程で使用した溶媒をそのまま使用することが出来る。
【００４１】
前記溶媒の使用量は、5-置換イソオキサゾールを溶解させ得る量ならば特に限定されないが、第二工程で得られた5-置換イソオキサゾールに対して、好ましくは1〜50質量倍、更に好ましくは3〜20質量倍である。
【００４２】
本発明の第三工程は、例えば、不活性ガス雰囲気にて、第二工程で得られた5-置換イソオキサゾールを主として含む反応混合液、塩基及び有機溶媒を混合し、好ましくは-50〜50℃、更に好ましくは0〜40℃で反応させる等の方法によって行われる。なお、その際の反応圧力は、特に限定されない。
【００４３】
本発明の第三工程によって得られる3-オキソニトリル類は、例えば、反応終了後に中和した後、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって分離・精製される。なお、蒸留によって分離・精製する際には、3-オキソニトリル類が熱に対して不安定であるため、薄膜式蒸留装置や流下膜式蒸留装置を用いるのが望ましい。
【００４４】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００４５】
実施例１
（Ａ）第一工程
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積2Lのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、トルエン750ml及びナトリウムメトキシド粉末138.0g(2.55mol)を加えた。次いで、氷浴中で液温を20℃以下に保ちながら、シクロプロピルメチルケトン126.0g(1.50mol)及びギ酸メチル153.0g(2.55mol)をメタノール120mlに溶解した液をゆるやかに滴下し、同温度で3.5時間反応させた。
【００４６】
（Ｂ）第二工程
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗（二本）を備えた内容積5Lのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、メタノール500ml及び硫酸ヒドロキシルアミン135.6g(1.65mol)を加えた。次いで、氷浴中で液温を20℃以下に保ちながら、反応液のpHが0.5〜1となるように濃塩酸90mlをゆるやかに滴下しながら、同時に第一工程で得られた反応液をゆるやかに滴下した。その後、室温まで昇温し、そのまま3時間反応させた。反応終了後、得られた反応液から、析出して来た結晶を濾過した後、減圧下で濃縮し、5-シクロプロピルイソオキサゾールを主として含む薄黄色のトルエン溶液を得た。この反応液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、5-シクロプロピルイソオキサゾールが140.7g(1.29mol)含まれていた。
【００４７】
（Ｃ）第三工程
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積2Lのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、28質量％のナトリウムメトキシドメタノール溶液497g(2.58mol)を加えた。次いで、氷浴中、攪拌しながら第二工程で得られた5-シクロプロピルイソオキサゾールを主として含むトルエン溶液をゆるやかに滴下し、22〜30℃で4.5時間反応させた。反応終了後、氷浴中で冷却しながら、水7.2ml、濃塩酸64.5mlを加えて反応液のpHを7.0にした。その後、メタノール30mlを加え、室温で15分間攪拌した後、析出した結晶を濾過した。次いで、濾液に酢酸エチル700ml及び飽和食塩水150mlを加えて有機層を分液し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮した後、薄膜式蒸留装置を用いて減圧蒸留(圧力：0.4〜0.5kPa、熱媒温度：105〜110℃、回転数：140〜150rpm)したところ、無色液体として純度98％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の3-シクロプロピル-3-オキソプロピオニトリル122.0gが得られた(単離収率73％)。
3-シクロプロピル-3-オキソプロピオニトリルの物性値は以下の通りであった。
【００４８】
EI-MS(m/e)；69(M-CH2CN)、41(M-CH2CN-CO)
CI-MS（m/e）；110(M+1)
IR(液膜法、cm-1)；3700〜3300、3200〜2800、2261、1712、1389、1073、952
1H-NMR(CDCl3、δ(ppm))；1.05〜1.15(2H,m)、1.15〜1.25(2H,m)、2.05〜2.15(1H,m)、3.62(2H,s)
【００４９】
【発明の効果】
本発明により、簡便な方法にて、入手が容易なメチルケトン類から反応中間体である5-置換イソオキサゾールを単離・精製することなく、連続して3-オキソニトリル類を高収率で得る、工業的に好適な3-オキソニトリル類の製造法を提供することが出来る。