(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0004430770.tif 000006
〔式中、Ｒは炭素数８〜３０のアルキル基又はアルケニル基を示し、Ｘ1及びＸ2はそれぞれ水素原子、−ＳＯ3Ｍ1又は−ＰＯ3Ｍ1Ｍ2（ここで、Ｍ1及びＭ2は同一又は異なって水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニオ基を示す）を示す（但し、Ｘ1及びＸ2は同時に水素原子ではない）。〕
で表されるグリセリルエーテル誘導体を有効成分とする皮膚弾力性改善剤。
【請求項２】
皮膚のしわ及びたるみを予防・改善するものである請求項１記載の皮膚弾力性改善剤。
【請求項３】
請求項１記載のグリセリルエーテル誘導体を有効成分とする皮膚引き締め剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、グリセリルエーテル誘導体を有効成分とする皮膚弾力性改善剤及び皮膚引き締め剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
皮膚は、常に乾燥、紫外線等の外界の刺激にさらされており、加齢とともに弾力を喪失し、しわ、たるみの発生、はりの減少、色素沈着、色調変化等、その性状が変化する。
しかし、これら皮膚の形態的変化については、充分に研究が進んでいるとはいえないのが現状である。例えば、しわの発生を防止することを目的としてコラーゲンを配合した化粧料が用いられているが、充分な効果は得られていない。
また、収斂剤に皮膚引き締め効果があることが知られているが、収斂剤の作用は局所における一時的な漿液減少及び血管収縮作用に過ぎず、皮膚のたるみ等を改善できるものではない。
【０００３】
本発明は、皮膚の弾力性を改善することにより皮膚のしわ、たるみ、はりの減少等の皮膚性状の変化を効果的に予防・改善し、皮膚の引き締め感を付与する医薬品又は化粧品を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、これまで主として界面活性剤として用いられていたグリセリルエーテル類（特公昭５９−１５１５９号公報、特開昭５８−１０４６２４号公報、特開平１１−１３９９５７号公報等）について検討した結果、特定のグリセリルエーテル誘導体に、皮膚の弾力性を改善し、皮膚のしわ、たるみを防止するとともに、引き締まり感を付与する作用があり、医薬又は化粧料として有用であることを見出した。
【０００５】
即ち、本発明は、次の一般式（１）
【０００６】
【化２】
0004430770.tif 000002
【０００７】
〔式中、Ｒは炭素数８〜３０のアルキル基又はアルケニル基を示し、Ｘ1及びＸ2はそれぞれ水素原子、−ＳＯ3Ｍ1又は−ＰＯ3Ｍ1Ｍ2（ここで、Ｍ1及びＭ2は同一又は異なって水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニオ基を示す）を示す（但し、Ｘ1及びＸ2は同時に水素原子ではない）。〕
で表されるグリセリルエーテル誘導体を有効成分とする皮膚弾力性改善剤及び皮膚引き締め剤を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（１）で示されるグリセリルエーテル誘導体の式中、Ｒが炭素数８〜３０の直鎖又は分岐状のアルキル基を示す場合においては、好適な例として炭素数１０〜２２のもの、具体的にはｎ−デシル、トリメチルデシル、ｎ−ウンデシル、２−ヘプチルウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、メチルヘプタデシル（メチル分岐イソステアリル）、ｎ−ノナデシル、ｎ−イコシル、ｎ−ドコシル等が挙げられ、中でもｎ−ドデシル、ｎ−オクタデシル、メチルヘプタデシル（メチル分岐イソステアリル）が特に好ましい。
【０００９】
Ｒが炭素数８〜３０の直鎖又は分岐状のアルケニル基を示す場合においては、好適な例として、炭素数１０〜２２のもの、具体的には１０−ウンデセニル、９−オクタデセニル（オレイル）、９，１２−オクタジエニル、１３−ドコセニル等が挙げられる。
【００１０】
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ水素原子、−ＳＯ3Ｍ1又は−ＰＯ3Ｍ1Ｍ2であり、同時に水素原子ではない。即ち、本発明グリセリルエーテル誘導体は、モノ若しくはジ硫酸エステル又はモノ若しくはジリン酸エステルであり、これらを単独で用いても、混合して用いても良い。
更に、Ｍ1及びＭ2がアルカリ金属、アルカリ土類金属又はアンモニオ基である場合には、本発明のグリセリルエーテル誘導体は、硫酸エステル又はリン酸エステルの塩となり、具体的には、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属類、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩や４級アンモニウム塩を挙げることができる。好ましい塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、４級アンモニウム塩が挙げられる。
【００１１】
本発明のグリセリルエーテル誘導体（１）の好ましい例としては、１−ドデシルグリセロール−３−硫酸、１−オクタデシルグリセロール−３−硫酸、１−イソステアリルグリセロール−３−硫酸、１−ドデシルグリセロール−２，３−ジ硫酸、１−デシルグリセロール−３−リン酸、１−ドデシルグリセロール−３−リン酸、１−テトラデシルグリセロール−３−リン酸、１−ヘキサデシルグリセロール−３−リン酸、１−オクタデシルグリセロール−３−リン酸、１−イソステアリルグリセロール−３−リン酸、１−オレイルグリセロール−３−リン酸、１−ドデシルグリセロール−２，３−ジリン酸等、及びこれらの薬理学的に許容される塩が挙げられ、特に効果及び生産性の点から１−ドデシルグリセロール−３−硫酸、１−ドデシルグリセロール−３−リン酸、１−イソステアリルグリセロール−３−リン酸が好ましい。このうち、１−イソステアリルグリセロール−３−リン酸は、文献未記載の新規化合物である。
【００１２】
本発明におけるグリセリルエーテル誘導体（１）は、公知の合成法に基づいて製造することができる。例えば、グリセリルエーテルを硫酸化又はリン酸化することにより得ることができる。硫酸化反応は、公知の硫酸化剤、例えば発煙硫酸、濃硫酸、スルファミン酸、クロルスルホン酸、三酸化硫黄、三酸化硫黄のジオキサンやピリジン錯体等を用いることができる（実験化学講座１９  有機化合物の合成Ｉ  Ｐ２０１〜２０３）。
また、リン酸化反応にはオキシ塩化リン、ポリリン酸、水と無水リン酸、リン酸と無水リン酸等を用いることができる（実験化学講座  有機化合物の合成Ｉ
Ｐ２０６〜２１０）。
【００１３】
かくして得られたグリセリルエーテル誘導体（１）は、実施例１〜２で示すように、優れた皮膚の弾力性改善効果や引き締め効果を示す。従って、これを含有した医薬又は化粧料は、乾燥、紫外線等の外界の刺激や、皮膚が老化することにより生ずる種々の皮膚性状の変化、例えば皮膚のしわ、たるみ、はり及び弾力の喪失等に対して有効であり、皮膚弾力性改善剤又は皮膚引き締め剤として、軟膏、クリーム等の皮膚外用剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤等の経口剤及び各種注射剤等の形態で投与することができる。
【００１４】
またグリセリルエーテル誘導体（１）は使用感も優れることから、本発明の皮膚弾力性改善剤又は皮膚引き締め剤は、軟膏等の薬用皮膚外用剤や化粧用皮膚外用剤の形態、具体的には、乳化化粧料、クリーム、乳液、ローション、ジェル等の種々の形態で用いることがとりわけ好ましい。この場合グリセリルエーテル誘導体の他に、かかる形態に一般的に用いられる植物油、動物油等の油性基剤、鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤、ビタミン類、保湿剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料等を本発明の効果を妨害しない範囲で適宜配合することができる。
グリセリルエーテル誘導体（１）の皮膚外用剤への配合量は、０．００１〜２０重量％、特に０．０１〜５重量％が好ましい。
【００１５】
また、本発明の皮膚弾力性改善剤又は皮膚引き締め剤は、セラミド類、スフィンゴシン類、リン脂質類、さらに皮膚生理活性を有する動植物抽出物又は一般化合物を配合した製剤とすることができる。
ここで、セラミド類としては、Ｎ−アセチルスフィンゴシン、Ｎ−オクタデカノイルスフィンゴシン、Ｎ−ヘキサデカノイルスフィンゴシン、Ｎ−ペンタデカノイルスフィンゴシン等のセラミド；Ｎ−オクタデカノイルセレブロシド、Ｎ−ヘキサデカノイルセレブロシド、Ｎ−ペンタデカノイルセレブロシド等のセレブロシド；ガングリオシド等が挙げられ、特にＮ−オクタデカノイルスフィンゴシン、Ｎ−ヘキサデカノイルスフィンゴシン、Ｎ−ペンタデカノイルスフィンゴシンが好ましい。
これらセラミド類の皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜５重量％、特に０．００１〜３重量％が好ましい。
【００１６】
スフィンゴシン類としては、例えば２−アミノ−４−オクタデセン−１，３−ジオール（スフィンゴシン）の他、２−アミノ−４−ヘキサデセン−１，３−ジオ−ル、２−アミノ−４−ヘプタデセン−１，３−ジオール、２−アミノ−４−テトラデセン−１，３−ジオール、Ｎ−メチル置換スフィンゴシン（Ｎ−メチルスフィンゴシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルスフィンゴシン等）、１，３，４−トリヒドロキシ−２−アミノオクタデカン（フィトスフィンゴシン）、１，３，４−トリヒドロキシ−２−アミノヘキサデカン、スフィンゴミエリン、スフィンゴシンー１−リン酸等が挙げられ、特に２−アミノ−４−オクタデセン−１，３−ジオール（スフィンゴシン）、Ｎ−メチル置換スフィンゴシン、１，３，４−トリヒドロキシ−２−アミノオクタデカン（フィトスフィンゴシン）が好ましい。
これらスフィンゴシン類の皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜５重量％、特に０．００１〜３重量％が好ましい。
【００１７】
リン脂質類としては、１，２−ジオクタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジペンタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジテトラデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン等のホスファチジルコリン及びリゾ体；１，２−ジオクタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジペンタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジテトラデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン等のホスファチジルエタノールアミン及びリゾ体；１，２−ジオクタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ｒａｃ―（１−グリセロール）、１，２−ジヘプタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ｒａｃ―（１−グリセロール）、１，２−ジヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ｒａｃ―（１−グリセロール）、１，２−ジテトラデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ｒａｃ―（１−グリセロール）等のホスファチジルグリセロール及びリゾ体；ホスファチジルセリン及びリゾ体；ホスファチジルイノシトール及びリゾ体等が挙げられ、特に、１，２−ジオクタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジペンタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジオクタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジペンタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジオクタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ｒａｃ―（１−グリセロール）、１，２−ジヘプタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ｒａｃ―（１−グリセロール）、１，２−ジヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ｒａｃ―（１−グリセロール）が好ましい。
これらリン脂質類の皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜５重量％、特に０．００１〜３重量％が好ましい。
【００１８】
皮膚生理活性を有する動植物抽出物としては、例えばしわ改善効果、美白効果、抗炎症効果、抗酸化効果、血行促進効果、収斂効果、皮脂分泌抑制効果、ニキビ改善効果、保湿効果、抗菌効果等を有する動植物抽出物が挙げられる。
斯かる皮膚生理活性を有する動植物抽出物等としては、例えばヒバマタ、マコンブ、エゾイシゲ等海藻類、及びアセンヤク、加水分解アーモンド、アカブドウ、アスナロ、アルニカ、アロエ、アルテアイチョウ、イラクサ、インチンコウ、ウイキョウ、ウスベニアオイ、エイジツ、エンメイソウ、オランダガラシ、オウギ、オウバク、オトギリソウ、オレンジ、オウゴン、オウレン、オオムギ、カッコン、ガイヨウ、カミツレ、カッコン、カンゾウ、キウイ、キジツ、キナ、キンギンカ、キューカンバー、キンミズヒキ、クマザサ、ゴボウ、コンフリー、クララ、ゲンチアナ、コンフリー、サルビア、サイシン、サンショウ、サンザシ、シモツケソウ、シナノキ、シャクヤク、ジュウヤク（ドクダミ）、ショウキョウ、ショウブ、シイタケ、ジオウ、スギナ、シラカバ、スイカズラ、スギナ、セージ、センキュウ、セイヨウキズタ、セイヨウサンザシ、センブリ、ソウハクヒ、タイソウ、トマト、チョウジ、チンピ、トウキンセンカ、トウガラシ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニワトコ、ニンジン、ニンニク、ニクズク、ハマメリス、ハマボウフウ、ヒキオコシ、ペパーミント、ボタン、ボダイジュ、ホップ、マロニエ（セイヨウトチノキ）、ビャクシ、ビワ、ボタンピ、ブルーン、マンネンロウ、メリッサ、ユズ、ユーカリ、ヨモギ、ヤグルマソウ、リョクチャ、レモン、レンゲソウ、ラベンダー、ローズマリー、ロート、ワレモコウ、ホエイ（乳精）蛋白、乳酸球菌、酵母、牛胎盤抽出物、牛皮膚、ローヤルゼリー抽出物、鶏冠、蟹甲殻（キチン、キトサン）等が挙げられる。
【００１９】
斯かる動植物抽出物のうち、しわ改善効果を有するものとしては、特に加水分解アーモンド、エイジツ、セイヨウサンザシ、ショウキョウ、シラカバ、チョウジ、ワレモコウ抽出物等が好ましく、これら動植物抽出物の皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜２０重量％、特に０．００１〜５重量％が好ましい。
【００２０】
美白効果を有するものとしては、特にカミツレ、リョクチャ、カッコン、チョウジ、カンゾウ、ビワ、トウヒ、ニンジン、シャクヤク、ソウハクヒ、アセンヤク、オウゴン、アロエ、アルテア、シモツケソウ、オランダカラシ、キナ、コンフリー、ローズマリー、ロート、ホエイ（乳精）蛋白、酵母、牛胎盤抽出物等が好ましく、これら動植物抽出物の皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜２０重量％、特に０．００１〜５重量％が好ましい。
【００２１】
抗炎症効果を有するものとしては、特にアスナロ、アロエ、イチョウ、ウスベニアオイ、オウギ、オウゴン、オウバク、オウレン、ガイヨウ、カミツレ、カンゾウ、ゲンチアナ、キジツ、キンミズヒキ、クマザサ、ゲンチアナ、コンフリー、サンザシ、サイシン、シラカバ、スギナ、トウキンセンカ、ニンジン、ハマメリス、ヒキオコシ、ペパーミント、ボタン、マロニエ抽出物等が好ましく、これら動植物抽出物の皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜２０重量％、特に０．００１〜５重量％が好ましい。
【００２２】
抗酸化効果を有するものとしては、特にアルニカ、イチョウ、エンメイソウ、オトギリソウ、サルビア、サンショウ、セージ、センブリ、トウキンセンカ、ハマメリス、ハマボウフウ、ボダイジュ、マロニエ抽出物等が好ましく、これら動植物抽出物の皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜２０重量％、特に０．００１〜５重量％が好ましい。
【００２３】
収斂効果や皮膚引き締め効果を有するものとしては、特にヒバマタ、マコンブ、エゾイシゲ等海藻類、及びアセンヤク、アカブドウ、イラクサ、インチンコウ、エイジツ、オウバク、オトギリソウ、ガイヨウ、キナ、キンギンカ、キウイ、ゲンチアナ、サルビア、スギナ、シモツケソウ、シャクヤクセイヨウキズタ、シナノキ、シラカバ、ニワトコ、ハマメリス、ホップ、マロニエ、ヤグルマソウ、レモン、レンゲソウ抽出物等が好ましく、これら動植物抽出物の皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜２０重量％、特に０．００１〜５重量％が好ましい。
【００２４】
血行促進効果を有するものとしては、特にオランダガラシ、クララ、サンショウ、シャクヤク、ショウキョウ、ショウブ、センキュウ、センブリ、セイヨウトチノキ、チョウジ、トウキンセンカ、トウガラシ、トウキ、トウニン、ニワトコ、ニンニク、マンネンロウ、メリッサ、ユズ、ユーカリ、ヨモギ、ラベンダー抽出物等が好ましく、これら動植物抽出物の皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜２０重量％、特に０．００１〜５重量％が好ましい。
【００２５】
皮脂分泌抑制効果を有するものとしては、特にジュウヤク（ドクダミ）、オウゴン、セージ等が好ましく、これら動植物抽出物の皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜２０重量％、特に０．００１〜５重量％が好ましい。
【００２６】
ニキビ改善効果を有するものとしては、特にビワ、シャクヤク、ボタンピ、スイカズラ等が好ましく、これら動植物抽出物の皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜２０重量％、特に０．００１〜５重量％が好ましい。
【００２７】
保湿効果を有するものとしては、特にヒバマタ、マコンブ、エゾイシゲ等海藻類、及びオオムギ、オレンジ、カッコン、キューカンバー、ゴボウ、シイタケ、ジオウ、タイソウ、トマト、ブルーン、酵母、牛皮膚、ホエイ（乳精）蛋白、ローヤルゼリー抽出物、鶏冠、乳酸球菌、蟹甲殻（キチン、キトサン）等が好ましく、これら動植物抽出物の皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜２０重量％、特に０．００１〜５重量％が好ましい。
【００２８】
抗菌効果を有するものとしては、特にニクズク、ビャクシ、セイヨウキズタ、チャ、チョウジ、チンピ、ウイキョウ等が好ましく、これら動植物抽出物の皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜２０重量％、特に０．００１〜５重量％が好ましい。
【００２９】
斯かる動植物抽出物は１種または２種以上を組み合わせて用いることができ、全組成中に０．０００１〜２０重量％（配合エキスの重量％）、特に好ましくは０．００１〜５％配合すると高いしわ改善効果、美白効果、抗炎症効果、抗酸化効果、血行促進効果、収斂効果、皮膚引き締め効果、皮脂分泌抑制効果、ニキビ改善効果、保湿効果、抗菌効果等が得られる。
【００３０】
さらに、シワ改善効果を有するものとしては、レチノイン酸及びそのエステル類、レチノール及びそのエステル類、レチナール、αヒドロキシ酸及びそのエステル類、Ｎ―アセチルシステイン等が挙げられるが、特にレチナール、αヒドロキシ酸及びそのエステル類が好ましく、これらの皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜５重量％、特に０．００１〜３重量％が好ましい。
【００３１】
美白効果を有するものとしては、ハイドロキノン及びその誘導体、コウジ酸及びその誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体、アルブチン、ソルビン酸トコフェロール、イソフェラル酸ナトリウム、ソルボヒドロキサミン酸、カテコール配糖体、エラグ酸等が挙げられ、特にコウジ酸及びその誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体、アルブチン、ソルビン酸トコフェロールが好ましく、これらの皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜５重量％、特に０．００１〜３重量％が好ましい。
【００３２】
抗炎症効果を有するものとしては、グリチルリチン酸及びグリチルリチン酸誘導体、アラントイン、グアイアズレン、γオリザノール、イプシロンアミノカプロン酸、塩化リゾチーム、ｌ―メントール等が挙げられ、特にグリチルリチン酸及びグリチルリチン酸誘導体、アラントイン、グアイアズレン、γオリザノール等が好ましく、これらの皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜５重量％、特に０．００１〜３重量％が好ましい。
【００３３】
抗酸化効果を有するものとしては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、βカロテン、タンニン酸、エピカロカテキンガレート、グルタチオン、スパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）、フェルラ酸等があげられ、特にトコフェロール、酢酸トコフェロール、βカロテン、タンニン酸等が好ましく、これらの皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜５重量％、特に０．００１〜３重量％が好ましい。
【００３４】
収斂効果や皮膚引き締め効果を有するものとしては、酸化亜鉛、スルホ石炭酸亜鉛等が挙げられ、これらの皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜５重量％、特に０．００１〜３重量％が好ましい。
【００３５】
血行促進効果を有するものとしては、ニコチン酸トコフェロール、ニコチン酸アミド、ニコチン酸メチル等のニコチン酸エステル類等が挙げられ、特にニコチン酸トコフェロール、ニコチン酸アミド、ニコチン酸メチルが好ましく、これらの皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜５重量％、特に０．００１〜３重量％が好ましい。
【００３６】
皮脂分泌抑制効果を有するものとしては、ビタミンＢ６、柿タンニン、１０−ヒドロキシデセン酸及びその塩等が挙げられ、特に１０−ヒドロキシデセン酸及びその塩が好ましく、これらの皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜５重量％、特に０．００１〜３重量％が好ましい。
【００３７】
ニキビ改善効果を有するものとしては、硫黄、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、Ｎー（２，３−キシリル）アンスラニル酸エステル誘導体、レチノイン酸及びそのエステル類等が挙げられ、特に硫黄、サリチル酸が好ましく、これらの皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０００１〜５重量％、特に０．００１〜３重量％が好ましい。
【００３８】
保湿効果を有するものとしては、ビタミンＦ、ジアシルグリセリン、水溶性コラーゲン、ヒアルロン酸、等が挙げられ、特にジアシルグリセリン、水溶性コラーゲン、ヒアルロン酸等が好ましく、これらの皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．０１〜２０重量％、特に０．１〜１０重量％が好ましい。
【００３９】
抗菌効果を有するものとしては、ヒノキチオール、ピロクトンオラミン等が挙げられ、これらの皮膚外用剤への配合量は、全組成中に０．００１〜３重量％、特に０．１〜２重量％が好ましい。
【００４０】
斯かるしわ改善剤や、美白剤、抗炎症剤、抗酸化剤、血行促進剤、収斂剤、皮膚引き締め剤、皮脂分泌抑制剤、ニキビ改善剤は１種または２種以上を組み合わせて用いることができ、全組成中に０．０００１〜５重量％、特に好ましくは０．００１〜３％配合すると高いしわ改善効果が得られる。
また、保湿剤は１種または２種以上を組み合わせて用いることができ、全組成中に０．０１〜２０重量％、特に好ましくは０．１〜１０％配合すると高い保湿効果が得られる。
また、抗菌剤は１種または２種以上を組み合わせて用いることができ、全組成中に０．００１〜３重量％、特に好ましくは０．１〜２％配合すると高い抗菌効果が得られる。
【００４１】
更に、これらの化合物は、先に示した動植物抽出物等と１種または２種以上を組み合わせて用いることができ、全組成中に０．０００１〜２０重量％（配合エキスの重量％）、特に好ましくは０．００１〜５％配合すると、さらに高いしわ改善効果、美白効果、抗炎症効果、抗酸化効果、血行促進効果、収斂効果、皮膚引き締め効果、皮脂分泌抑制効果、ニキビ改善効果、保湿効果、抗菌効果が得られる。
【００４２】
【実施例】
製造例１
１−ドデシルグリセロール−３−硫酸ナトリウム塩（化合物１）の製造
ドデシルグリセリルエーテル１０ｇ（０．０３９mol）を無水ピリジンに溶解し、氷冷後、三酸化硫黄・ピリジン錯体６．２ｇ（０．０３９mol）を加え、氷冷下、１時間攪拌した。その後、室温中で１２時間攪拌し、ピリジン留去後、精製水、水酸化ナトリウム１．５６ｇ（０．０３９mol）を加え、凍結乾燥して１−ドデシルグリセロール−３−硫酸ナトリウム塩１４．２ｇ（ＨＰＬＣ分析純度約９０％）を得た。
【００４３】
製造例２
１−オクタデシルグリセロール−３−硫酸ナトリウム塩（化合物２）の製造
製造例１と同様にしてオクタデシルグリセリルエーテルを用いて製造を行い、１−オクタデシルグリセロール−３−硫酸ナトリウム塩を得た。
【００４４】
製造例３
１−イソステアリルグリセロール−３−硫酸ナトリウム（化合物３）の製造
製造例１と同様にしてイソステアリルグリセリルエーテルを用いて製造を行い、１−イソステアリルグリセロール−３−硫酸ナトリウムを得た。
【００４５】
製造例４
１−デシルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩（化合物４）の製造
デシルグリセリルエーテル５ｇ（０．０２２mol）をヘキサンに溶解し、５０℃で１０５％ポリリン酸１０．１ｇ（０．１０８mol）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。その後、蒸留水１０ｇを加え、更に３時間攪拌し、放冷後、エタノールを加え水層を分離した。有機層を濃縮後、精製水、水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥して１−デシルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩７．３ｇ（ＨＰＬＣ分析純度約７０％）を得た。
【００４６】
製造例５
１−ドデシルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩（化合物５）の製造
製造例４と同様にしてドデシルグリセリルエーテルを用いて製造を行い、１−ドデシルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩を得た。
【００４７】
製造例６
１−テトラデシルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩（化合物６）の製造
製造例４と同様にしてテトラデシルグリセリルエーテルを用いて製造を行い、１−テトラデシルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩を得た。
【００４８】
製造例７
１−ヘキサデシルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩（化合物７）の製造
製造例４と同様にしてヘキサデシルグリセリルエーテルを用いて製造を行い、１−ヘキサデシルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩を得た。
【００４９】
製造例８
１−オクタデシルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩（化合物８）の製造
製造例４と同様にしてオクタデシルグリセリルエーテルを用いて製造を行い、１−オクタデシルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩を得た。
【００５０】
製造例９
１−イソステアリルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩（化合物９）の製造
製造例４と同様にしてイソステアリルグリセリルエーテルを用いて製造を行い、１−イソステアリルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩を得た。
【００５１】
製造例１０
１−オレイルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩（化合物１０）の製造
製造例４と同様にしてオレイルグリセリルエーテルを用いて製造を行い、１−オレイルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩を得た。
【００５２】
製造例１１
１−ドデシルグリセロール−２，３−ジ硫酸ナトリウム塩（化合物１１）の製造
ドデシルグリセリルエーテル１０ｇ（０．０３９mol）を無水ピリジンに溶解し、室温下、三酸化硫黄・ピリジン錯体３１ｇ（０．１９５mol）を加え、７０℃で１時間攪拌した。ピリジン留去後、精製水、水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥して１−ドデシルグリセロール−２，３−ジ硫酸ナトリウム塩１１．５ｇを得た。
【００５３】
製造例１２
１−ドデシルグリセロール−２，３−ジリン酸ジナトリウム塩（化合物１２）の製造
ドデシルグリセリルエーテル２ｇ（７．７mmol）を無水ピリジンに溶解し、−２０℃でジフェニルリン酸クロリド１０．４ｇ（０．０３８７mol）を１時間かけて滴下した。同温度で４８時間攪拌した後、イオン交換水０．７５ｇを加え、ピリジンを減圧留去した。残渣をエーテルで抽出し、希塩酸、水で順次洗浄し、エーテルを留去後、カラムクロマトグラフィーに付し、反応中間体２．６３ｇを得た。
次に、反応中間体０．５ｇ（０．６９mmol）を酢酸に溶解し、酸化白金０．２ｇを添加し、水素を吹き込みながら室温下で３時間攪拌した。酸化白金を濾別し、酢酸を留去後、精製水、水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥後、メタノール洗浄して１−ドデシルグリセロール−２，３−ジリン酸ジナトリウム塩０．３３ｇを得た。
化合物１〜１２のスペクトルデータを表１に示す。
【００５４】
【表１】
0004430770.tif 000003
【００５５】
実施例１
コラーゲンゲル引き締め促進能の測定
真皮モデルである線維芽細胞包埋コラーゲンゲルの引き締め促進能の測定を行った。コラーゲンゲルは文献「J. Cell Science, 102, 315(1992) 」又は「J. Invest. Dermatol, 93, 792(1989)」に準じた方法で作製した。すなわち、氷冷下コラーゲンゲル溶液（新田ゼラチン社製、tapel-A（３．０mg／mL，pH＝３））にＨＥＰＥＳ、（２５０mM）の０．０５Ｎの水酸化ナトリウム溶液、ＤＭＥＭ（GIBCO DMEM, Iow glucose ）５倍濃縮溶液、ＦＣＳ（２％、Fatal Calf Serum）、精製水を加え、最後にヒト皮膚線維芽細胞（ヒト包皮由来）の懸濁液を加え、十分に攪拌し気泡を取り除いた後、２４穴ディッシュに各ウェル６００μLずつ注入し、ただちにインキュベーターで３７℃に加温しゲル化させた。３，４時間後、各ウェル１mLの無血清ＤＭＥＭ培地を添加し、周囲をディッシュから剥離しfloatingの状態にした。その１８時間後、１００〜１０μMの被験物質を含有する無血清ＤＭＥＭ培地に培地を交換し、さらに４８時間インキュベートした。
ゲル体積測定は、文献（J. Cell Science, 102, 315(1992)）に準じた重量測定方法で行った。すなわち１０％ホルマリン固定（４℃，２４時間）後、水の表面張力をTriton X100（和光純薬社製）（１％）を加えることで減じたのち、重量を測定した。
【００５６】
コントロールの体積を１００％としたときの、各化合物の相対体積の測定結果を表２に示す。
【００５７】
【表２】
0004430770.tif 000004
【００５８】
表２より明らかなように、本発明のグリセリルエーテル誘導体（化合物１〜１２）の作用により、コラーゲンゲルの体積が小さくなり、コラーゲンゲルの引き締めが促進されていることがわかる。
【００５９】
実施例２
ラット皮膚弾力性改善（引き締め）効果の評価
ＨＲラット（WBN/ILA-HT、７週齢）背部皮膚全面に化合物１及び４の２％溶液（溶媒：１０％エタノール）を１日１回又は２回、計週７〜８回、各０．７mlずつスプレー状にして塗布した。コントロールには１０％エタノール溶液を用いた。２週間後にネンブタール麻酔下、正中線のやや右寄り部位の中央部背部の皮膚の皮膚弾力性をキュートメーター（CUTOMETER SEM474、Courage＋Khazaka）を用いて測定した。吸引圧１００hpa、吸引時間５秒、解放時間２秒で測定し、瞬間弾性変位Ｕｅ、瞬間回復変位Ｕｒ、最終変位Ｕｆを読みとった。皮膚の弾力性変化により皮膚引き締め効果をみた。Ｕｅは弾力性の指標、Ｕｆは柔軟性の指標であり、いずれも顔面などでは老化により低下し、また、皮膚がむくんだ状態では低下する。従ってそれらの値が増加すれば、皮膚がより柔軟性、弾力性を増した引き締まった状態を意味する指標となる。Ｕｒも弾力性の指標であり皮膚がたるんだ状態や、むくんだ状態では低下する。同様に、この値の増加は、皮膚がより弾力性を増し、ハリが増し引き締まった状態を意味する指標となる。更に、Ｕｒ／Ｕｆもまた、皮膚の弾力性の指標であり、Ｕｒと同様皮膚がたるんだりむくんだりすると低下する。更にＵｒ／Ｕｆは老化により顔面、体躯部位を問わず低下することが知られており、重要なたるみの指標である。結果を表３に示す。
【００６１】
【表３】
0004430770.tif 000005
【００６２】
表３より、化合物４の塗布により皮膚の弾力性は上昇し、皮膚引き締め作用が確認された。
【００６３】
処方例１    化粧水
下記に示す処方の化粧水を定法により作製した。
（成分）                                                  （重量％）
化合物１                                                  ２．０
化合物６                                                  ０．５
グリセリン                                                ５．０
ジプロピレングリコール                                    ４．０
ポリオキシエチレンイソセチルエーテル（２０ＥＯ）          １．０
チョウジエキス
トウヒエキス                                              １．０
アスナロエキス                                            ０．５
エタノール                                                ８．０
防腐剤                                                      適量
香料                                                        適量
緩衝剤                                                      適量
精製水                                                  バランス
【００６４】
処方例２    化粧水
下記に示す処方の化粧水を定法により作製した。
（成分）                                                  （重量％）
化合物２                                                  ３．０
化合物５                                                  １．０
グリセリン                                                ４．０
1,3-プロピレングリコール                                  ３．０
ポリオキシエチレンイソセチルエーテル（２０ＥＯ）          １．０
ヒバマタエキス                                            ３．０
サンショウエキス                                          １．０
メリッサエキス                                            １．０
エタノール                                                ８．０
防腐剤                                                      適量
香料                                                        適量
緩衝剤                                                      適量
精製水                                                  バランス
【００６５】
処方例３    クリーム（Ｗ／Ｏ）
下記に示す処方のクリームを定法により作製した。
（成分）                                                  （重量％）
化合物９                                                  ２．０
化合物７                                                  １．０
マイクロクリスタリンワックス                              ３．０
ラノリン                                                  ３．０
ワセリン                                                  ５．０
スクワラン                                                ９．０
オリーブ油                                              １２．０
セスキオレイン酸ソルビタン                                ３．０
トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20EO)          ３．０
オオムギエキス                                            ２．０
プラセンタエキス                                          １．０
アルブチン                                                １．０
コウジ酸                                                  １．０
ホスファチジルコリン                                      １．０
香料                                                        適量
緩衝剤                                                      適量
精製水                                                  バランス
【００６６】
処方例４    クリーム（Ｏ／Ｗ）
下記に示す処方のクリームを定法により作製した。
（成分）                                                  （重量％）
化合物５                                                  ２．５
化合物１                                                  ０．３
硬化ヤシ油                                                ６．０
ステアリン酸                                              ３．０
セタノール                                                ４．０
ワセリン                                                  ２．０
スクワラン                                                ８．０
ジカプリン酸ネオペンチルグリコール                        ４．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20EO)        ２．３
ステアリン酸グリセリン                                    １．７
グリセリン                                                ３．０
1, 3-ブチレングリコール                                   ７．０
グリチルリチン酸                                          １．０
トコフェロール                                            ２．０
ヒアルロン酸                                              １．０
オランダガラシエキス                                      ３．０
アロエエキス                                              １．０
ニンジンエキス                                            １．０
防腐剤                                                      適量
香料                                                        適量
精製水                                                  バランス
【００６７】
処方例５    乳液
下記に示す処方の乳液を定法により作製した。
（成分）                                                  （重量％）
化合物１                                                  １．５
化合物７                                                  ０．３
パルミチン酸                                              ０．５
オリーブ油                                                ２．０
セタノール                                                １．０
ホホバ油                                                  ５．０
モノヘキサデシルリン酸ナトリウム塩                        ２．０
モノステアリン酸ソルビタン                                ０．５
グリセリン                                              １５．０
エタノール                                                ５．０
アスコルビン酸                                            ０．５
ニコチン酸トコフェロール                                  １．０
ショウキョウエキス                                        ２．０
イチョウエキス                                            ２．０
防腐剤                                                      適量
香料                                                        適量
精製水                                                  バランス
【００６８】
処方例６    乳液
下記に示す処方の乳液を定法により作製した。
（成分）                                                  （重量％）
化合物９                                                  ２．０
化合物３                                                  ０．８
化合物１                                                  １．２
ステアリン酸                                              １．０
イソステアリン酸コレステリル                              ２．０
ホホバ油                                                  ４．０
スクワラン                                                ８．０
セスキオレイン酸ソルビタン                                ０．８
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20EO)        ０．５
1,3-ブチレングリコール                                    ５．０
Ｌ―アルギニン                                            ０．４
カルボキシビニルポリマー                                  ０．２
ニンジンエキス                                            １．５
アセンヤクエキス                                          ０．５
シイタケエキス                                            ０．５
マコンブエキス                                            ０．５
セラミド                                                  １．０
防腐剤                                                      適量
香料                                                        適量
精製水                                                  バランス
【００６９】
処方例７    パック
下記に示す処方のパックを定法により作製した。
（成分）                                                  （重量％）
化合物５                                                  ３．０
化合物８                                                  ２．０
ポリビニルアルコ−ル                                    １４．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム                      ３．０
キサンタンガム                                            １．０
グリセリン                                                ３．０
1, 3-ブチレングリコール                                   ２．０
ポリオキシエチレン硬化ひまし油（５０ＥＯ）                ０．５
トウキエキス                                              ０．５
ホエイエキス                                              ２．０
レンゲソウエキス                                          ０．５
スフィンゴシン                                            ０．２
防腐剤                                                      適量
香料                                                        適量
精製水                                                  バランス
【００７０】
【発明の効果】
本発明の皮膚弾力性改善剤及び皮膚引き締め剤は、皮膚の弾力性改善効果及び引き締め効果を示し、種々の原因により生ずる皮膚のしわ、たるみ、はり及び弾力の喪失、くすみ、シミそばかす等、皮膚性状の変化を効果的に予防・改善するため、医薬又は化粧料として有用である。