(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004531250.tif 000012
の化合物、場合によってはその塩の形態の化合物の製造方法であって、
式（IV）
【化２】
0004531250.tif 000013
（式中、Ｐは式Ｒ′ＯＣ（Ｏ）（式中、Ｒ′は第三ブチルである）のオキシカルボニル基である）の化合物を、酸の存在下にて加水分解し、生成した式（Ｖ）
【化３】
0004531250.tif 000014
の生成物を、アルコール、水もしくはアセトニトリルである極性溶媒中で、トリアルキルアミン、またはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩から選択される塩基の存在下にて、式（VI）
【化４】
0004531250.tif 000015
（式中、ＲはＣＨＯである）の化合物とその場で縮合した後、式（VII）
【化５】
0004531250.tif 000016
（式中、ＲはＣＨＯである）の生成中間体を単離せずに閉環して、式（Ｉ）の化合物を生成させ、次いでこれを場合によっては酸と反応させて、その塩を形成させることを特徴とする、前記製造方法。
【請求項２】
加水分解段階を、有機酸または鉱酸の存在下にて、アルカノール、環状エーテルまたは塩素化炭化水素中で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
加水分解段階を工業用変性エタノール（ＩＭＳ）中で行い、酸がトリフルオロ酢酸または塩酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
縮合反応を、還流下で行う、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
閉環反応を、鉱酸の存在下にて、トリアルキルオルトホルメートを用いて行う、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
閉環反応を、鉱酸およびテトラヒドロフランもしくは工業用変性エタノール（ＩＭＳ）存在下にて、トリアルキルオルトホルメートを用いて行う、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
閉環反応を、塩酸の存在下にて、トリエチルオルトホルメートを用いて行う、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の炭素環式プリンヌクレオシド類似体、その塩およびそれらの薬学上許容可能な誘導体の製造法に関する。
【０００２】
式（Ｉ）
【化１】
0004531250.tif 000002
の鏡像異性体的に純粋な化合物は、ＧＢ−Ａ−２２１７３２０号明細書に記載されており、下記の構造（II）
【化６】
0004531250.tif 000003
を有するアミノプリンヌクレオシド類似体であるアバカビール(abacavir)の製造における中間体として用いることができる。
【０００３】
これは、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対して強力な活性を有するものとしてＥＰ０４３４４５０号明細書に記載されている。
【０００４】
臨床試験のために多量のアバカビールを合成する必要があり、アバカビールが国立医薬品調整局(national medicine regulatory agencies)によって認可されてしまえば、ＨＩＶ感染症の治療を目的とした処方薬として発売するためにも多量のアバカビールが必要となる。
【０００５】
式（Ｉ）の２−アミノプリン中間体を介する、式（III）
【化７】
0004531250.tif 000004
の鏡像異性体的に純粋な化合物を用いるアバカビールの製造法は、ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１５４９０号公報、ＷＯ９５／２１１６１号公報、ＥＰ０４３４４５０号明細書、およびTetrahedron: Asymmetry Vol. 4, p. 1117 (1993)に総括的に記載されている。しかしながら、記載されている方法は、多数の中間体を単離して精製する必要があって、費用が比較的高くなり、合成の収率が低くなるので、式（Ｉ）の２−アミノプリン誘導体への不満足な経路を提供する。
【０００６】
本発明者らは、式（IV）
【化２】
0004531250.tif 000005
（式中、Ｐは保護基である）のＮ−保護−４−アミノシクロペンテンから式（Ｉ）の中間体の製造法であって、
高収率を提供しかつ費用的に一層有効な方法を開発した。保護基Ｐは、好ましくはアシルまたは置換オキシカルボニル基である。
【０００７】
本発明の１態様は、中間体を単離する必要がない式（IV）のシクロペンテンの式（Ｉ）の２−アミノプリン誘導体への容易かつ好都合なインシテュー(in situ)転換を特徴とする。本発明の方法では、式（IV）の出発材料の脱保護により、インシテューで不経済な処理を行うことなく所望なアミノアルコールがインシテューで提供され、また中間体の処理または単離を全く行うことなく直接カップリングして環化するため、この方法の全収率は増加する。
【０００８】
従って、本発明のもう一つの態様によれば、式（Ｉ）
【化１】
0004531250.tif 000006
の化合物、場合によってはその塩または錯体の形態の化合物の製造方法であって、上記で定義した式（IV）の化合物を、酸の存在下にて加水分解し、生成した式（Ｖ）
【化３】
0004531250.tif 000007
の生成物を、塩基の存在下にて、式（VI）
【化４】
0004531250.tif 000008
（式中、ＲはＣＨＯまたはＨである）の化合物とインシテューで縮合した後、式（VII）
【化５】
0004531250.tif 000009
（式中、ＲはＣＨＯまたはＨである）の生成中間体をインシテューで閉環して、式（Ｉ）の化合物を生成させ、次いでこれを場合によっては酸または錯体形成剤と反応させて、その塩または錯体を形成させることを特徴とする、前記製造方法が提供される。
【０００９】
上記のように、式（IV）の化合物の好ましい保護基は、アシルまたは置換オキシカルボニル基である。好ましいアシル基としては、ホルミルまたは低級アルカノイル（アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有する）、特にアセチル基が挙げられる。好ましい置換オキシカルボニル基は、式Ｒ′ＯＣ（Ｏ）−（式中、Ｒ′はアルキルまたはアラルキル基であることができる）を有するものである。好ましいアルキル基は第三ブチルであり、好ましいアラルキル基はベンジルである。
【００１０】
加水分解段階は、好ましくはアルカノール、環状エーテルまたは塩素化炭化水素のような有機溶媒中で穏和な酸触媒加水分解によって行われる。工業用変性エタノール（ＩＭＳ）のようなアルカノール溶媒中で、場合によっては水の存在下にて、トリフルオロ酢酸または塩酸のような有機酸または鉱酸を用いるのが好ましい。
【００１１】
次に、縮合段階は、式（Ｖ）の加水分解生成物を単離せずに行う。この縮合反応は、アルコール、例えばエタノールまたはブタノール、または水またはアセトニトリルのような極性溶媒またはその混合物中で、加水分解に用いおよび縮合中に生成した酸を中和するのに少なくとも十分な塩基の存在下にて、還流下で行うのが好ましい。一般に、式（IV）の化合物の量に対して少なくとも２当量がある。塩基は、好ましくはトリアルキルアミンまたはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムであり、更に好ましくは重炭酸ナトリウムである。好ましい組合せは、ＩＭＳ中トリエチルアミンまたは重炭酸ナトリウムである。式（VI）の化合物の基Ｒは、好ましくはＣＨＯである。
【００１２】
次いで、閉環反応を、これもまた式（VII）の先行する中間体生成物を全く単離せずに行う。これは、濃水性または無水鉱酸の存在下にて、場合によっては１種類以上の非水溶媒、例えばヒトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはＩＭＳの存在下で、トリアルキルオルトホルメートを用いて行うのが好都合である。式（VII）の未単離生成物を、酸とトリアルキルオルトホルメートの混合物に加えるのが好ましい。好ましい組合せは、トリエチルオルトホルメート中塩酸を約１．５〜３、好ましくは約２モル当量用いることを含んでなり、これにより式（Ｉ）の９−置換−２−アミノプリンの塩酸塩を沈澱する。所望ならば、遊離塩基を、塩基で処理することによって遊離することがある。
【００１３】
本発明の方法は、式（IV）の化合物から出発する式（Ｉ）の化合物を８０％を上回る収率で提供することを見出した。これは、極めて好ましいことには、中間体を単離し、式（III）の化合物を出発材料として用いるときには典型的には約５６％となる初期の段階的方法を用いて得られる式（Ｉ）の化合物の収率、または国際公開ＷＯ９５／２１１６１号公報に記載の方法を用いるときには、式（Ｖ）の化合物から出発して約７５％の収率に匹敵する。
【００１４】
式（VI）の化合物は、ＷＯ９５／２１１６１号公報に記載の方法によって合成することができる。この化合物は、容易に入手できる２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンから、これを式（VIII）
【化８】
0004531250.tif 000010
のVilsmeier試薬と反応させ、式（IX）
【化９】
0004531250.tif 000011
（式（VIII）および（IX）において、Ｒ１およびＲ２はＷＯ９５／２１１６１号公報において定義したとおりであり、すなわちＲ１およびＲ２は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｃ１〜８直鎖アルキル、Ｃ１〜８分岐状アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびアリール基（例えば、フェニルまたはナフチル）であって、場合によってはＣ１〜４アルキルまたはハロゲン（例えば、Ｃｌ）によって置換されていてもよいものから選択される。本発明の好ましい態様では、Ｒ１およびＲ２は両方ともメチルである）の化合物を生成した後、加水分解によって合成することができる。
【００１５】
式（VIII）の化合物は、例えばC.M. Marson, Tetrahedron, 1992, 48:3660-3720による総説およびその文献に詳細に説明されているように、様々な第二アミンのホルムアミドから、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、および塩化オキサリルのような様々な酸ハロゲン化物と反応させることによって調製することができる。
【００１６】
式（VI）（式中、ＲはＨである）の化合物は、式（IX）の化合物から、例えばｐＨ３±０．５の酸性溶液中で、水混和性の補助溶媒、例えばエタノールを加えることによる加水分解によって調製することができる。式（VI）（式中、ＲはＣＨＯである）の化合物は、少量の水中でｐＨを上記のように調節して式（IX）の化合物を加水分解することによって調製することもできる。これらの条件下では、式（VI）（式中、ＲはＣＨＯである）の化合物は、生成すると沈澱するので、濾別することができる。
【００１７】
式（IV）の化合物は、Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, p.1117 (1993)に記載の方法と同様な方法で調製することができる。
【００１８】
下記の実施例は、単なる例示のためのものであり、発明の範囲を制限しようとするものではない。
【００１９】
実施例Ａ
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩の製造
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］カルバミン酸＝１，１−ジメチルエチルエステル（１００ｇ）を工業用変性エタノール（ＩＭＳ）（６００ml）に懸濁したものを濃塩酸（４８ml，１．２モル当量）で処理し、生成する溶液を約０．５時間にわたって加熱沸騰させた。還流下での加熱を、約２．５時間持続した。溶液を２０〜２５℃まで冷却し、ＩＭＳ（６００ml）で希釈した。トリエチルアミン（１７０ml）を加えた後、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド（ＷＯ９５／２１１６１号公報）（９７ｇ）を加えた。懸濁液を、還流下にて約１７時間加熱して、透明な溶液を得て、これを２５〜３０℃まで冷却し、微粉砕した炭酸カリウム（１６９ｇ）を加えた。懸濁液をこの温度範囲で約０．５時間攪拌した後、０〜５℃まで冷却し、固形生成物を濾別した。固形生成物をＩＭＳ（３×１８０mlおよび１×１４０ml）で洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を減圧下にて濃縮して、赤色ゴム状生成物とした。これをＩＭＳ（１０００ml）に再溶解し、溶液を減圧濃縮して、ゴム状生成物とした。希釈および再濃縮を更に２回繰返し、最終的なゴム状生成物をＩＭＳ（３５０ml）に再溶解した。
【００２０】
一方、トリエチルオルトホルメート（９００ml）とヒトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４００ml）の混合物を調製し、０〜５℃まで冷却した。濃塩酸（８０ml）を、温度を０〜１０℃に保持しながら加え、更にＴＨＦ（１００ml）を加えた。この混合物に、上記で調製したＩＭＳ濃縮物を加え、これをＩＭＳ（１００ml）で洗浄した。混合物を２０〜２５℃まで加温し、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩の種子結晶を加え、約２０時間攪拌を継続した。スラリーを濾過して、固形生成物を第三ブチルメチルエーテルとＩＭＳの混合物（９／１，３×３００ml）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、標記化合物（１１７ｇ，８２％）を淡黄褐色固形生成物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３８（ｓ，１，プリンＣＨ），７．５０（ｂｒｍ，ｃａ５，ＮＨ３＋，ＯＨ，ＨＯＤ），６．２０（ｍ，１，＝ＣＨ），５．９４（ｍ，１，＝ＣＨ），５．４９（ｍ，１，ＮＣＨ），３．４６（ｍ，２，ＯＣＨ２），２．９１（ｂｒｍ，１，ＣＨ），２．７０〜２．６０（ｍ，１，ＣＨ），１．７５〜１．６６（ｍ，１，ＣＨ）。
【００２１】
実施例Ｂ
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩の製造
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］カルバミン酸＝１，１−ジメチルエチルエステル（１００ｇ）を工業用変性エタノール（ＩＭＳ）（６００ml）に懸濁したものを濃塩酸（４８ml，１．２モル当量）で処理し、生成する溶液を約０．５時間にわたって加熱沸騰させた。還流下での加熱を、約３時間持続した。溶液を２０〜２５℃まで冷却し、重炭酸ナトリウム（１０３．４ｇ）を加えた後、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド（ＷＯ９５／２１１６１号公報）（９７ｇ）とＩＭＳ（６００ml）を加えた。懸濁液を、還流下にて約４時間加熱した後、約−５℃まで冷却した。この温度で約１時間攪拌した後、固形生成物を濾別し、ＩＭＳ（２×１００ml）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を、残留容積約４００mlまで減圧下にて濃縮した。これをＩＭＳ（１０００ml）に再溶解し、溶液を減圧濃縮して、ゴム状生成物とした。希釈および再濃縮を更に２回繰返し、最終的なゴム状生成物をＩＭＳ（３５０ml）に再溶解した。
【００２２】
一方、トリエチルオルトホルメート（９００ml）を０〜５℃まで冷却し、濃塩酸（８０ml）を、温度を０〜１０℃に保持しながら加えた。この混合物に、上記で調製したＩＭＳ濃縮物を加え、これをＩＭＳ（６００ml）で洗浄した。混合物を２０〜２５℃まで加温し、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩の種子結晶を加え、約７時間攪拌を継続した。スラリーを濾過して、固形生成物をＩＭＳ（２×１５０ml）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、標記化合物（１１４ｇ，８１％）を淡黄褐色固形生成物として得て、これを分光法により分析したところ、実施例Ａの生成物と同一であった。
【００２３】
実施例Ｃ
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩の製造
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］カルバミン酸＝１，１−ジメチルエチルエステル（７２．５ｋｇ）を工業用変性エタノール（ＩＭＳ）（４３５Ｌ）および水（約２００Ｌ）に懸濁したものを濃塩酸（３６．５Ｌ，１．２モル当量）で処理し、生成する溶液を約１．５時間にわたって加熱沸騰させた。還流下での加熱を、約２時間持続した。溶液を２０〜２５℃まで冷却し、重炭酸ナトリウム（７５kg）を加えた後、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド（ＷＯ９５／２１１６１号公報）（７０kg）およびＩＭＳ（４３５Ｌ）を加えた。懸濁液を、還流下にて約４時間加熱した後、約−５℃まで冷却した。この温度で約１時間攪拌した後、固形生成物を濾別し、ＩＭＳ（２×１４４Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を減圧下にて濃縮して、残留容積を約２９０Ｌとした。これをＩＭＳ（３００Ｌ）で希釈し、溶液を減圧濃縮して、残留容積を約２９０Ｌとした。希釈および再濃縮を更に２回繰返し、最終的なゴム状生成物をＩＭＳ（６１０Ｌ）で希釈し、約３５〜４０℃まで加熱した。生成混合物を濾過して、固形生成物をＩＭＳ（２×１４４Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を残留容積約２９０Ｌまで減圧下にて濃縮した後、ＩＭＳ（２１７Ｌ）で希釈した。
【００２４】
一方、トリエチルオルトホルメート（６６０Ｌ）、濃塩酸（５８Ｌ）およびＩＭＳ（７２Ｌ）の混合物を、０〜８℃で調製した。この混合物に、上記で調製したＩＭＳ濃縮物を加え、これをＩＭＳ（２×７２Ｌ）で洗浄した。混合物を２０〜２５℃まで加温し、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩の種子結晶を加え、約７時間攪拌を継続した。スラリーを１８〜２１℃まで冷却し、濾過して、固形生成物をＩＭＳ（７２Ｌおよび２１７Ｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、標記化合物（８１．７kg，７９．５％）を淡黄褐色固形生成物として得て、これを分光法により分析したところ、実施例Ａの生成物と同一であった。
【００２５】
実施例Ｄ
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩の製造
（１Ｓ，４Ｒ）−シス−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］カルバミン酸＝１，１−ジメチルエチルエステル（１０ｇ）を工業用変性エタノール（ＩＭＳ）（６０ml）に懸濁したものを濃塩酸（５ml，１．２モル当量）で処理し、生成する溶液を約０．５時間にわたって加熱沸騰させた。還流下での加熱を、約３時間持続した。溶液を２０〜２５℃まで冷却し、秤量した（４５．７ｇ）。一部（１４ｇ）をＩＭＳ（１４ml）で希釈し、重炭酸ナトリウム（３．１ｇ）を加えた後、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（ＷＯ９５／２１１６１号公報）（２．０ｇ）を加えた。懸濁液を、還流下にて約７時間加熱した後、約−５℃まで冷却した。固形生成物を濾別し、合わせた濾液と洗浄液を、減圧下にて濃縮してゴム状生成物とし、これをＩＭＳ（１７ml）に再溶解した。
【００２６】
一方、トリエチルオルトホルメート（２１．４ml）を０〜５℃まで冷却し、濃塩酸（１．９ml）を、温度を０〜１０℃に保持しながら加えた。この混合物に、上記で調製したＩＭＳ溶液を加え、これをＩＭＳ（２×２．５ml）で洗浄した。混合物を２０〜２５℃まで加温し、真正の（１Ｓ，４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩の種子結晶を加え、約１９時間攪拌を継続した。スラリーを濾過して、固形生成物をＩＭＳ（２×４．５ml）で洗浄し、４０〜４５℃で真空乾燥し、標記化合物（２．０６ｇ，６１％）を淡黄色固形生成物として得て、これを分光法により分析したところ、実施例Ａの生成物と同一であった。