(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004399251.tif 000016
〔式中のＲ1は水素原子またはヒドロキシ（Ｃ2-6アルキル）基であり、ＱおよびＴはどちらか一方が一般式
【化２】
0004399251.tif 000017
で表される基であり、他方がＣ1-6アルキル基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基またはＣ3-7シクロアルキル基であり、Ｒ2はハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、ハロ（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ3-7シクロアルキル（Ｃ2-6アルコキシ）基、一般式−Ａ−Ｒ3（式中のＡは単結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、Ｒ3はＣ3-7シクロアルキル基、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、シアノ基およびニトロ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選択される基を有していてもよいチアゾリル基、または置換基としてハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選択される基を有していてもよいピリジル基である）で表される基である〕で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式
【化３】
0004399251.tif 000018
〔式中のＲ1は水素原子またはヒドロキシ（Ｃ2-6アルキル）基であり、ＱおよびＴはどちらか一方が一般式
【化４】
0004399251.tif 000019
で表される基であり、他方がＣ1-6アルキル基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルキル）基またはＣ3-7シクロアルキル基であり、Ｒ21は水酸基、ハロ（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6アルコキシ）基、Ｃ3-7シクロアルキル（Ｃ2-6アルコキシ）基、一般式−Ａ−Ｒ3（式中のＡは単結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、Ｒ3はＣ3-7シクロアルキル基、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、シアノ基およびニトロ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選択される基を有していてもよいチアゾリル基、または置換基としてハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選択される基を有していてもよいピリジル基である）で表される基である〕で表される請求項１記載のグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式
【化５】
0004399251.tif 000020
〔式中のＲ1は水素原子またはヒドロキシ（Ｃ2-6アルキル）基であり、Ｑ1およびＴ1はどちらか一方が一般式
【化６】
0004399251.tif 000021
で表される基であり、他方がＣ1-6アルキル基またはハロ（Ｃ1-6アルキル）基であり、Ｒ22は一般式−Ａ−Ｒ31（式中のＡは単結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、Ｒ31は置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニルオキシ基、ハロ（Ｃ1-6アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）基、カルボキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、シアノ基およびニトロ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基である）で表される基である〕で表される請求項２記載のグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明は、医薬品として有用なグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物、その医薬用途およびその製造中間体に関するものである。
〔背景技術〕
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故、糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、充分なコントロールや継続的実施が困難な場合、薬物療法が併用されている。
現在、近年の糖尿病患者数の急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が開発されており、例えば、食後高血糖改善のためには小腸における糖質の消化・吸収を遅延させるα−グルコシダーゼ阻害薬などが使用されている。しかしながら、α−グルコシダーゼ阻害薬は、単糖であるグルコース摂取による血糖上昇には作用しないため（日本栄養・食糧学会誌、４５巻、２７頁（１９９２年））、最近における食事中の糖質構成の変化に伴い、更に広範な糖質吸収阻害作用を示す薬剤の開発が嘱望されている。
一方、糖質の吸収を司る小腸には、ＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコース輸送担体１）が存在することが知られている。また、ヒトＳＧＬＴ１の先天的異常があり、機能不全の患者ではグルコース及びガラクトースの吸収が不良となることが報告されており（別冊日本臨床  領域別症候群１９、５５５〜５５６頁；最新医学、５１巻、８４〜９０頁（１９９６年）；日本臨牀、５５巻、８号、２４９〜２５７頁（１９９７年））、ＳＧＬＴ１はグルコースとガラクトースの吸収に関与することが確認されている（腎と透析  臨時増刊号、２３２〜２３７頁（１９９８年）；Ｎａｔｕｒｅ、３５０号、３５４〜４５６頁（１９９１年））。
更に、糖尿病患者は、一般的に糖質の消化・吸収が亢進しており、例えば、ＯＬＥＴＦラットやストレプトゾトシンで糖尿病性症状を誘発したウィスター系ラットにおいてＳＧＬＴ１のｍＲＮＡや蛋白が増加し、グルコース等の吸収が亢進していることが確認されている（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、４１巻、１４５９〜１４６６頁（１９９８年）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ、２５巻、４７９Ｓ頁（１９９７年））。
それ故、ヒトＳＧＬＴ１を阻害することにより小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、特には、上記作用機作に基づき糖質吸収を遅延させて食後高血糖の是正に有用であると考えられる。また、糖尿病患者における糖質吸収の亢進は、小腸におけるＳＧＬＴ１の増加が一因していると予想されることから、糖尿病の予防治療には強力なヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を有する薬剤の早期開発が待望される。
〔発明の開示〕
本発明者らは、ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるある種のグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体が、下記の如く小腸においてヒトＳＧＬＴ１阻害活性を示し、優れた血糖値の上昇抑制作用を発揮するという知見を得、本発明を成すに至った。
本発明は、ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現し、小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害することにより、優れた血糖値の上昇抑制作用を発現する新規な化合物を提供するものである。
即ち、本発明は、一般式
0004399251.tif 000002
〔式中のＲ１は水素原子またはヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基であり、ＱおよびＴはどちらか一方が一般式
0004399251.tif 000003
で表される基であり、他方がＣ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ３−７シクロアルキル基であり、Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ２−６アルコキシ）基、一般式−Ａ−Ｒ３（式中のＡは単結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ３はＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、シアノ基およびニトロ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいチアゾリル基、または置換基としてハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいピリジル基である）で表される基である〕で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグに関するものである。
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物、ヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤、及び高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤に関するものである。
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法に関するものである。
本発明は、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用に関するものである。
本発明は、（Ａ）前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる医薬に関するものである。
本発明は、（Ａ）前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法に関するものである。
本発明は、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（Ａ）前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の使用に関するものである。
更には、本発明は、一般式
0004399251.tif 000004
〔式中のＲ１１は水素原子または保護基を有していてもよいヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基であり、Ｑ２およびＴ２はどちらか一方が２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基であり、他方がＣ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ３−７シクロアルキル基であり、Ｒ２３はハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ２−６アルコキシ）基、一般式−Ａ−Ｒ３２（式中のＡは単結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ３２はＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、保護基を有していてもよいヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、保護基を有していてもよいカルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、シアノ基およびニトロ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいチアゾリル基、または置換基としてハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいピリジル基である）で表される基である〕で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその塩、並びに一般式
0004399251.tif 000005
〔式中のＲ１１は水素原子または保護基を有していてもよいヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基であり、Ｑ３およびＴ３はどちらか一方が水酸基であり、他方がＣ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ３−７シクロアルキル基であり、Ｒ２３はハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ２−６アルコキシ）基、一般式−Ａ−Ｒ３２（式中のＡは単結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｒ３２はＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、保護基を有していてもよいヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、保護基を有していてもよいカルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、シアノ基およびニトロ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいチアゾリル基、または置換基としてハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいピリジル基である）で表される基である〕で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその塩に関するものである。
本発明において、Ｃ１−６アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基とは、水酸基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。Ｃ２−６アルキル基とは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいい、ヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基とは、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等の水酸基で置換された上記Ｃ２−６アルキル基をいう。Ｃ１−６アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、メトキシメトキシ基等の上記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。Ｃ２−６アルケニルオキシ基とは、アリルオキシ基等の不飽和結合を有する上記Ｃ１−６アルコキシ基（メトキシ基を除く）をいう。Ｃ１−６アルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。Ｃ３−７シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ２−６アルコキシ）基とは、上記Ｃ３−７シクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基（メトキシ基を除く）をいう。Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル基とは、４−テトラヒドロピラニル基等の酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個環内に含む上記Ｃ３−７シクロアルキル基をいう。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。ハロ（Ｃ１−６アルキル）基とは、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等の異種または同種の１〜５個の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、異種または同種の１〜５個の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。Ｃ２−７アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシカルボニル基をいう。アリール基とは、フェニル基、ナフチル基等の１〜３環性の芳香族炭化水素基をいう。水酸基の保護基とは、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等の一般的に有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいう。アミノ基の保護基とは、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、トリフルオロアセチル基等の一般的に有機合成反応において用いられるアミノ基の保護基をいう。カルボキシ基の保護基とは、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等の一般的に有機合成反応において用いられるカルボキシ基の保護基をいう。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することができる。
0004399251.tif 000006
（式中のＸ１はハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等の脱離基であり、ＹはＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩまたはリチウム原子であり、Ｒ４はＣ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ３−７シクロアルキル基であり、Ｒ５はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ２３、Ｑ、Ｑ２、Ｑ３、Ｔ、Ｔ２およびＴ３は前記と同じ意味をもつ）
工程１−１
前記一般式（ＩＶ）で表されるベンジル化合物を前記一般式（Ｖ）で表されるケト酢酸エステルと、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどの塩基の存在下に縮合させることにより前記一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程１−２
前記一般式（ＶＩ）で表される化合物を前記一般式（ＶＩＩ）で表されるヒドラジン化合物又はその一水和物若しくはその塩と不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に縮合させた後、必要に応じて常法に従い水酸基に保護基を導入することにより本発明の前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。尚、得られた前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体は常法に従い適宜その塩に変換した後、次工程において使用することもできる。
工程１−３
前記一般式（ＶＩＩＩ）で表されるジチオ炭酸エステル化合物を前記一般式（ＩＸ）で表されるケトン化合物と、不活性溶媒中、ナトリウムアミドなどの塩基の存在下に縮合させることにより前記一般式（Ｘ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエンなどを挙げることができる。反応温度は通常−２０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１−４
前記一般式（Ｘ）で表される化合物を前記一般式（ＶＩＩ）で表されるヒドラジン化合物又はその一水和物若しくはその塩と、不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に縮合させた後、必要に応じて常法に従い水酸基に保護基を導入することにより前記一般式（ＸＩ）で表されるベンジルオキシピラゾール誘導体を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリルなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程１−５
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物をオキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて、各種溶媒中、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応を行うことにより前記一般式（ＸＩＩ）で表されるピラゾールアルデヒド誘導体を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１−６
前記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物と前記一般式（ＸＩＩＩ）で表されるグリニャール試薬またはリチウム試薬を、不活性溶媒中で縮合させることにより前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常−７８℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１−７
前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元し、前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物が硫黄原子を含む場合は、必要に応じて更にトリフルオロ酢酸およびジメチルスルフィドの水溶液中、通常０℃〜還流温度にて３０分間〜１日間酸処理することにより本発明の前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、イソプロパノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。また、上記接触還元反応により、Ｒ２３が水酸基に変換された場合は、下記の工程４と同様の方法により脱離した置換基を導入することができる。尚、得られた前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体は常法に従い適宜その塩に変換した後、次工程において使用することもできる。
工程１−８
（１）前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体においてＱ３またはＴ３の何れかがＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ３−７シクロアルキル基である場合、相当する前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体をアセトブロモ−α−Ｄ−グルコースを用いて、不活性溶媒中、炭酸銀、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に配糖化させることにより相当する本発明の前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
（２）前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体においてＱ３またはＴ３の何れかがハロ（Ｃ１−６アルキル）基である場合、相当する前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体をアセトブロモ−α−Ｄ−グルコースを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に配糖化させることにより相当する本発明の前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
（３）前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体においてＱ３またはＴ３の何れかがＣ２−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ３−７シクロアルキル基である場合、相当する前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体をアセトブロモ−α−Ｄ−グルコースを用いて、水を含む不活性溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基およびベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド、ベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム硫酸水素塩などの相間移動触媒の存在下に配糖化させることによっても相当する本発明の前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、ベンゾトリフルオリド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
尚、得られた前記一般式（ＩＩ）で表される配糖化されたベンジルピラゾール誘導体は常法に従い適宜その塩に変換して分離した後、次工程において使用してもよい。
工程１−９
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、必要に応じて保護基の除去、Ｏ−アルキル化またはニトロ基の還元を行うことにより、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。上記の如く、加水分解後、Ｒ２３に保護基を有する化合物の場合は、常法に従い適宜処理して保護基を除去することができる。また、工程１−７の接触還元反応により、Ｒ２３が水酸基に変換されている場合は、下記の工程４と同様の方法により脱離した置換基を導入することができる。更に、Ｒ２にニトロ基を有する前記一般式（Ｉ）の化合物の場合は、上記反応終了後、常法に従い、別途酢酸エチルなどの不活性溶媒中、酸化白金などの白金系触媒を用いて通常室温〜還流温度で通常３０分間〜１日間接触還元することにより相当するアミノ基を有する化合物に導くこともできる。
尚、出発原料である本発明の前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の内、Ｒ１１が水素原子である化合物には、以下に示す３種類の互変異性体が存在し、反応条件の相違により状態が変化するが、本発明の前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物には何れの化合物も含まれる。
0004399251.tif 000007
（式中のＲ４およびＲ２３は前記と同じ意味をもつ）
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ１がヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基である化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することもできる。
0004399251.tif 000008
（式中のＸ２はハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等の脱離基であり、Ｒ１２は保護基を有していてもよいヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基であり、Ｒ１３はヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基であり、Ｒ２、Ｒ２３、Ｑ、Ｑ２、ＴおよびＴ２は前記と同じ意味をもつ）
工程２
前記一般式（ＩＩａ）で表される化合物を前記工程１−９と同様の方法により加水分解した後、前記一般式（ＸＶ）で表されるアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下にＮ−アルキル化し、保護基を有する化合物の場合は、更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉａ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を製造することができる。Ｎ−アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、エタノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ２が水酸基である化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することもできる。
0004399251.tif 000009
（式中のＲ３３は置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、保護基を有していてもよいヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、保護基を有していてもよいカルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、シアノ基およびニトロ基から選択される基を１〜３個有していてもよいアリール基であり、Ｒ１、Ｒ１１、ＱおよびＴは前記と同じ意味をもつ）
工程３
前記一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を前記工程１−９と同様の方法により加水分解した後、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元し、更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｂ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、イソプロパノール、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ２が一般式−ＯＣＨ２Ｒ３４又は一般式−ＯＲ３４（式中のＲ３４は置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、シアノ基およびニトロ基から選択される基を１〜３個有していてもよいアリール基である）で表される基である化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することもできる。
0004399251.tif 000010
（式中のＸ３はハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等の脱離基であり、Ｒ１、Ｒ３３、Ｒ３４、ＱおよびＴは前記と同じ意味をもつ）
工程４
前記一般式（Ｉｂ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を前記一般式（ＸＶＩ）で表されるアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にＯ−アルキル化した後、保護基を有する化合物の場合は、更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｃ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を製造することができる。Ｏ−アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、エタノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
0004399251.tif 000011
（式中のＲ１、Ｒ１１、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｑ、Ｑ２、ＴおよびＴ２は前記と同じ意味をもつ）
工程５
前記一般式（ＩＩｃ）で表される配糖化されたベンジルピラゾール誘導体を前記一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の過塩素酸塩、ほうフッ化水素酸塩又はヘキサフルオロりん酸塩と、不活性溶媒中、銅とトリエチルアミンなどの塩基の存在下に縮合させた後、前記工程１−９と同様に処理することにより、本発明の前記一般式（Ｉｄ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
前記製造方法において出発物質として用いられる前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、文献記載の方法またはそれに準拠した方法等により製造することができる。例えば、置換基Ｒ２３が一般式−ＯＣＨ２Ｒ３３（式中のＲ３３は前記と同じ意味をもつ）で表される基である化合物は、以下の方法に従い製造することができる。
0004399251.tif 000012
（式中のＸ４はハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等の脱離基であり、Ｒ３３およびＸ１は前記と同じ意味をもつ）
工程Ａ
前記式（ＸＶＩＩＩ）で表されるサリチルアルデヒドを前記一般式（ＸＩＸ）で表されるベンジル化合物と、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下にＯ−アルキル化させることにより、前記一般式（ＸＸ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、エタノール、メタノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程Ｂ
前記一般式（ＸＸ）で表される化合物を、各種溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて還元することにより、前記一般式（ＸＸＩ）で表されるベンジルアルコール化合物を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムなどを用いる場合は、メタノール、エタノールなどのプロトン性溶媒、或いはそれらとテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどの混合溶媒などを挙げることができ、還元剤として水素化アルミニウムリチウムなどを用いる場合は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程Ｃ
前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を、１）メシルクロリド又はトシルクロリドを用いて、不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下にスルホニル化するか、或いは２）トリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素又は四臭化炭素を用いて、不活性溶媒中または無溶媒下にハロゲン化することにより、前記一般式（ＩＶａ）で表されるベンジル化合物を製造することができる。スルホニル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１５分間〜１２時間である。ハロゲン化反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩、アルギニン、リジン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびそのプロドラッグのうち、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体が存在するが、本発明においてはシス（Ｚ）体の化合物またはトランス（Ｅ）体の化合物のいずれの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびそのプロドラッグのうち、グルコピラノシルオキシ部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、Ｒ配置の化合物とＳ配置の化合物の２種類の光学異性体が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、前記一般式（Ｉ）で表される化合物における水酸基（グルコピラノシル部分の水酸基、場合によりＲ１やＲ２に存在する水酸基）、環状イミノ基（Ｒ１が水素原子の場合）およびアミノ基（Ｒ３がアミノ置換アリール基の場合）から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。水酸基、環状イミノ基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基等を挙げることができる。Ｃ２−７アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアシル基をいい、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基とは、前記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された上記Ｃ２−７アシル基をいい、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基とは、前記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基で置換された上記Ｃ２−７アシル基をいい、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基とは、前記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された前記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基をいい、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基とは、上記Ｃ２−７アシル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいい、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基とは、上記Ｃ２−７アシル基でＯ−置換された１−ヒドロキシエチル基をいい、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基とは、前記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいい、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基とは、前記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基でＯ−置換された１−ヒドロキシエチル基をいう。また、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニル基とは、前記Ｃ３−７シクロアルキル基を有する環状アルコキシカルボニル基をいい、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基とは、上記（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいい、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基とは、上記（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニル基でＯ−置換された１−ヒドロキシエチル基をいう。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体は、例えば、下記ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用確認試験において、強力なヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を示し、またラットを用いた血糖値上昇抑制作用確認試験において優れた血糖値の上昇抑制作用を発揮した。このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体は、小腸において優れたヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現し、血糖値の上昇を顕著に抑制することができる。それ故、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体及びそのプロドラッグは、小腸におけるＳＧＬＴ１活性に関連する、例えば、糖尿病、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬として極めて有用である。
また、本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例えば、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール（Ｄ−ｃｈｉｒｏｉｎｏｓｉｔｏｌ）、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ）生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ（Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体（例えば、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル（ｂｉｍｏｃｌｏｍｏｌ）、スロデキシド（ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ）、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を１種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、１種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用するＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含む。
インスリン感受性増強薬としては、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ダルグリタゾンナトリウム、ＧＩ−２６２５７０、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＬＧ−１００６４１、ＮＣ−２１００、Ｔ−１７４、ＤＲＦ−２１８９、ＣＬＸ−０９２１、ＣＳ−０１１、ＧＷ−１９２９、シグリタゾン、エングリタゾンナトリウム、ＮＩＰ−２２１等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体γアゴニスト、ＧＷ−９５７８、ＢＭ−１７０７４４等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体αアゴニスト、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ−２９７、ＮＮ−６２２、ＣＬＸ−０９４０、ＬＲ−９０、ＳＢ−２１９９９４、ＤＲＦ−４１５８、ＤＲＦ−ＭＤＸ８等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α／γアゴニスト、ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４、ベクサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）等のレチノイドＸ受容体アゴニスト、及びレグリキサン、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＧＷ−５０１５１６等のその他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。インスリン感受性増強薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症症の処置に好ましく、また抹消におけるインスリン刺激伝達機構の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値を低下させることから、糖尿病、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
糖吸収阻害薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、ＣＫＤ−７１１、エミグリテート、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５等のα−グルコシダーゼ阻害薬、ＡＺＭ−１２７等のα−アミラーゼ阻害薬等のＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の化合物が挙げられる。糖吸収阻害剤は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に好ましく、また食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコースの吸収を遅延または阻害することから、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられる。ビグアナイド剤は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に好ましく、また肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるインスリン抵抗性改善作用などにより、血糖値を低下させることから、糖尿病、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、レパグリニド等が挙げられる。インスリン分泌促進薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、糖代謝異常の処置に好ましく、また膵臓β細胞に作用しインスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
ＳＧＬＴ２活性阻害薬としては、Ｔ−１０９５を始め、特開平１０−２３７０８９号公報、特開２００１−２８８１７８号公報、ＷＯ０１／１６１４７公報、ＷＯ０１／２７１２８公報、ＷＯ０１／６８６６０公報、ＷＯ０１／７４８３４公報、ＷＯ０１／７４８３５公報、ＷＯ０２／２８８７２公報等記載の化合物等が挙げられる。ＳＧＬＴ２活性阻害薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に好ましく、また腎臓の尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を低下させることから、糖尿病、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
インスリン又はインスリン類縁体としては、ヒトインスリン、動物由来のインスリン、ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、糖代謝異常の処置に好ましく、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮＣ−９２−１６８７等が挙げられ、インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３等が挙げられ、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬としては、ＵＣＬ−１３９７等が挙げられ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬としては、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＴＳＬ−２２５、Ｐ−３２／９８等が挙げられ、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬としては、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６等が挙げられ、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、ＮＮ−４２０１、ＣＰ−３６８２９６等が挙げられ、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬としては、Ｒ−１３２９１７等が挙げられ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、ＡＺＤ−７５４５等が挙げられ、肝糖新生阻害薬としては、ＦＲ−２２５６５９等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１類縁体としては、エキセンジン−４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＣＪＣ−１１３１等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１アゴニストとしては、ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２が挙げられ、アミリン、アミリン類縁体またはアミリンアゴニストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。これらの薬剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬及びグルカゴン様ペプチド−１は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に好ましく、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット（ｐｏｎａｌｒｅｓｔａｔ）、リサレスタット（ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）、ゼナレスタット（ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ）、ミナルレスタット（ｍｉｎａｌｒｅｓｔａｔ）、メトソルビニール、ＡＬ−１５６７、イミレスタット（ｉｍｉｒｅｓｔａｔ）、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ゾポルレスタット、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット（ｌｉｎｄｏｌｒｅｓｔａｔ）が挙げられる。アルドース還元酵素阻害薬は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルドース還元酵素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、ピリドキサミン、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、ＬＹ−３３３５３１、ミドスタウリン等が挙げられる。プロテインキナーゼＣ阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により認められるプロテインキナーゼＣ活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、ナトリウムチャンネルアンタゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼピン等が挙げられ、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬としては、デクスリポタム（ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）等が挙げられ、脂質過酸化酵素阻害薬としては、メシル酸チリラザド等が挙げられ、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられ、カルニチン誘導体としては、カルニチン、塩酸レバセカルニン、塩化レボカルニチン、レボカルニチン、ＳＴ−２６１等が挙げられる。これらの薬剤、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド及びＹ−１２８は、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬としては、セリバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、ＢＡＹ−１０−２９８７、ピタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、コレストロン（ｃｏｌｅｓｔｏｌｏｎｅ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、アシテメート、メバスタチン、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、グレンバスタチン、カルバスタチン、ＢＭＹ−２２０８９、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）等が挙げられる。ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症症の処置に好ましく、またヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症症の処置に更に好ましい。
フィブラート系化合物としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ−１５７等が挙げられる。フィブラート系化合物は、特には高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症症の処置に好ましく、また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、高脂質血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
β３−アドレナリン受容体アゴニストとしては、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６等が挙げられる。β３−アドレナリン受容体アゴニストは、特には肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、また脂肪におけるβ３−アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬としては、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、エルダシミブ（ｅｌｄａｃｉｍｉｂｅ）、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、レシミビデ（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）等が挙げられる。アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、またアシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしては、リオチロニンナトリウム、レボチロキシンナトリウム、ＫＢ−２６１１等が挙げられ、コレステロール吸収阻害薬としては、エゼチミブ、ＳＣＨ−４８４６１等が挙げられ、リパーゼ阻害薬としては、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＺＭ−１３１、ＲＥＤ−１０３００４等が挙げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシル等が挙げられ、スクアレン合成酵素阻害薬としては、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６等が挙げられ、ニコチン酸誘導体としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニセリトロール、アシピモクス、ニコランジル等が挙げられ、胆汁酸吸着薬としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム、ＧＴ−１０２−２７９等が挙げられ、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬としては、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３等が挙げられ、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９４１４等が挙げられる。これらの薬剤、プロブコール、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、モノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト（特に５ＨＴ２Ｃ−アゴニスト）、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α１−アドレナリン受容体アゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特にＭＣ３−Ｒアゴニスト、ＭＣ４−Ｒアゴニスト）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン−アンドアンフェタミン−レギュレーテドトランスクリプト、マホガニータンパク、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン、ソマトスタチン、ソマトスタチン類縁体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリーニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソーバジン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン−コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニスト、アグーチ関連蛋白阻害薬、オレキシン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収阻害薬としては、マジンドール等が挙げられ、セロトニン再吸収阻害薬としては、塩酸デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンアゴニストとしては、イノトリプタン、（＋）ノルフェンフルラミン等が挙げられ、ノルアドレナリン再吸収阻害薬としては、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９等が挙げられ、ノルアドレナリン放出刺激薬としては、ロリプラム、ＹＭ−９９２等が挙げられ、β２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、メタアンフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等が挙げられ、ドーパミンアゴニストとしては、ＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンが挙げられ、カンナビノイド受容体アンタゴニストとしては、リモナバント等が挙げられ、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニストとしてはＧＴ−２３９４等が挙げられ、レプチン、レプチン類縁体またはレプチン受容体アゴニストとしては、ＬＹ−３５５１０１等が挙げられ、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）としては、ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、Ａ−７１３７８等が挙げられ、ニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４等が挙げられる。食欲抑制薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、糖代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風の処置に好ましく、また中枢の食欲調節系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害することによって食欲を抑制し、摂取エネルギーを減少させることから、肥満症の処置に更に好ましい。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、塩酸イミダプリル、塩酸ベナゼプリル、セロナプリル一水和物、シラザプリル、フォシノプリルナトリウム、ペリンドプリルエルブミン、モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプリル、塩酸スピラプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、レンチアプリル等が挙げられる。アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、オマパトリラート、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サムパトリラート、ＧＷ−６６０５１１Ｘ、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリル等が挙げられる。中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタンシレキセチル／ヒドロクロロチアジド、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１等が挙げられる。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２等が挙げられ、エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、シタクセンタンナトリウム（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン、テゾセンタンナトリウム（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましく、高血圧の処置に更に好ましい。
利尿薬としては、クロルタリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、インダパミド、トリパミド、メフルシド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、塩酸シクレタニン、ＬＬＵ−α、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセトゾラミド、メタゾラミド、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）、塩酸コニバプタンが挙げられる。利尿薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に好ましく、また尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、アラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、プラニジピン、塩酸レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、塩酸バタニジピン、レミルジピン、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸クレンチアゼム、塩酸ベラパミール、Ｓ−ベラパミール、塩酸ファスジル、塩酸ベプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられ、血管拡張性降圧薬としては、インダパミド、塩酸トドララジン、塩酸ヒドララジン、カドララジン、ブドララジン等が挙げられ、交換神経遮断薬としては、塩酸アモスラロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プロプラノロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、塩酸セリプロロール、ネビボロール、塩酸ベタキソロール、ピンドロール、塩酸タータトロール、塩酸ベバントロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、フマル酸ビソプロロール、マロン酸ボピンドロール、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミン等が挙げられ、中枢性降圧薬としては、レセルピン等が挙げられ、α２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、塩酸クロニジン、メチルドパ、ＣＨＦ−１０３５、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、モクソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、塩酸タリペキソール等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストナトリウム、アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、特にはアテローム性動脈硬化症症、うっ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、アロプリノール、オキシプリノール等が挙げられ、尿酸排泄促進薬としては、ベンズブロマロン、プロベネシド等が挙げられ、尿アルカリ化薬としては、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高尿酸血症、痛風の処置に好ましい。
例えば、ＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、インスリン感受性増強薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体およびアミリンアゴニストからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、インスリン感受性増強薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬およびインスリン又はインスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが最も好ましい。同様に、糖尿病性合併症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、アルドース還元酵素阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。また、肥満症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、ＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり概ね０．１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、ＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、ＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
（２−ベンジルオキシフェニル）メタノール
２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１９．３ｇ）とベンジルブロミド（２５．９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かし、０℃にて炭酸セシウム（５９．０ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、２−ベンジルオキシベンズアルデヒドを得た。これをメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（５．７３ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、標記化合物（３２．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．４５（７Ｈ，ｍ）
参考例２
〔２−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル〕メタノール
ベンジルブロミドの代わりに、２−メチルベンジルブロミドを用いて、参考例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（１Ｈ，ｍ）
参考例３
〔２−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル〕メタノール
ベンジルブロミドの代わりに、メシル酸２，５−ジメチルベンジルを用いて、参考例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３３（６Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．２３−７．３４（２Ｈ，ｍ）
参考例４
〔２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル〕メタノール
ベンジルブロミドの代わりに、メシル酸４−テトラヒドロピラニルを用いて、参考例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．７８−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５８−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．８６−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３３（２Ｈ，ｍ）
参考例５
〔２−（３−メトキシベンジルオキシ）フェニル〕メタノール
ベンジルブロミドの代わりに、メシル酸３−メトキシベンジルを用いて、参考例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．０２（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．３２（３Ｈ，ｍ）
参考例６
〔２−（３−メチルベンジルオキシ）フェニル〕メタノール
ベンジルブロミドの代わりに、メシル酸３−メチルベンジルを用いて、参考例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．９３−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．３３（６Ｈ，ｍ）
参考例７
（２−フェノキシフェニル）メタノール
水素化アルミニウムリチウム（１７２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に２−フェノキシ安息香酸（３２４ｍｇ）を少しずつ加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水（１ｍＬ）を少しずつ加え、３０分間撹拌した。反応混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、標記化合物（２５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８５−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（１Ｈ，ｍ）
参考例８
（２−フェノキシメチルフェニル）メタノール
２−フェノキシ安息香酸の代わりに、２−フェノキシメチル安息香酸を用いて、参考例７と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．４８（６Ｈ，ｍ）
参考例９
〔２−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル〕メタノール
ベンジルブロミドの代わりに、４−クロロベンジルブロミドを用いて、参考例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．８８−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３８（６Ｈ，ｍ）
参考例１０
〔２−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル〕メタノール
ベンジルブロミドの代わりに、３−クロロベンジルブロミドを用いて、参考例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．１６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．７６（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４１−７．４２（１Ｈ，ｍ）
参考例１１
〔２−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル〕メタノール
ベンジルブロミドの代わりに、２−クロロベンジルブロミドを用いて、参考例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５３（１Ｈ，ｍ）
参考例１２
（２−メトキシメトキシフェニル）メタノール
ベンジルブロミドの代わりに、クロロメチルメチルエーテルを用いて、参考例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３３（２Ｈ，ｍ）
参考例１３
酢酸ｍ−トリル
３−メチルフェノール（５００ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に無水酢酸（５１９ｍｇ）とピリジン（４３９ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／８）で精製し、標記化合物（５８３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ）
参考例１４
酢酸３−ブロモメチルフェニル
酢酸ｍ−トリル（５８３ｍｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６９１ｍｇ）及びα，α’−アゾビス（イソブチロニトリル）（１３ｍｇ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）懸濁液を１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、不溶物を濾去し、濾液を濃縮することにより標記化合物（８９３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．３０（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（２Ｈ，ｍ）
参考例１５
４−メチル−３−オキソチオ吉草酸Ｏ−ベンジル
ジチオ炭酸＝Ｏ−ベンジルエステル＝Ｓ−メチルエステル（６．９０ｇ）と３−メチルブタン−２−オン（３．００ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液をナトリウムアミド（２．７１ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）懸濁液に０℃で５分間かけて滴下し、室温に昇温させて２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、標記化合物（５．９０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ），１３．７７（１Ｈ，ｓ）
参考例１６
３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
４−メチル−３−オキソチオ吉草酸Ｏ−ベンジル（５．９０ｇ）およびトリエチルアミン（５．０５ｇ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に２−ヒドロキシエチルヒドラジン（１．９０ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標記化合物（５．９０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９０−４．０５（４Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．５０（５Ｈ，ｍ）
参考例１７
１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−３−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２．４１ｇ）の塩化メチレン（４５ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．４０ｇ）と塩化ベンゾイル（１．４３ｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／６〜１／１）で精製し、標記化合物（１．３５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．６０（８Ｈ，ｍ），７．９０−８．０５（２Ｈ，ｍ）
参考例１８
１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−３−ベンジルオキシ−４−ホルミル−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−３−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１．３５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、８０℃でオキシ塩化リン（６２５ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、標記化合物（１．２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．６５（８Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｍ），９．８４（１Ｈ，ｓ）
参考例１９
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に（２−ブロモエトキシメチル）ベンゼン（３７９ｍｇ）と炭酸セシウム（９５７ｍｇ）を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１〜１０／１）で精製し、標記化合物（１５４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．２５−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．０Ｈｚ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４５（１０Ｈ，ｍ）
参考例２０
（２−シクロヘプチルオキシフェニル）メタノール
ベンジルブロミドの代わりに、メシル酸シクロヘプチルを用いて、参考例１と同様の方法により標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．３５−１．９０（１０Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４５−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．８０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ）
参考例２１
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−１−（２−ベンジルオキシエチル）−５−エチル−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−エチル−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、参考例１９と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．２０−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．０Ｈｚ），３．７０−３．８５（５Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４５（２Ｈ，ｍ），５．００−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０５−７．５０（１２Ｈ，ｍ）
参考例２２
（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル）メタノール
１，３−ベンゼンジメタノール（１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（６０％、３１８ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０９ｇ）を加え、室温にて４日間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標記化合物（５２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
０．１０（６Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），１．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．４０（４Ｈ，ｍ）
参考例２３
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンジルブロミド
（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル）メタノール（５２８ｍｇ）および四臭化炭素（６９４ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に室温にてトリフェニルホスフィン（５４９ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、標記化合物（６６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
０．１０（６Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．４０（４Ｈ，ｍ）
実施例１
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
（２−ベンジルオキシフェニル）メタノール（２１４ｍｇ）及びトリエチルアミン（１４０μＬ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、０℃にてメタンスルホニルクロリド（１１５μＬ）を加え、室温にて１時間撹拌し、不溶物を濾去した。得られたメシル酸（２−ベンジルオキシフェニル）メチルのテトラヒドロフラン溶液を、水素化ナトリウム（６０％、４０ｍｇ）及び４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）懸濁液に加え、８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣のトルエン（２ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．１４６ｍＬ）を加え、１１０℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜メタノール）で精製して標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．２４（９Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．４９（２Ｈ，ｍ）
実施例２
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（１１４ｍｇ）、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（１７３ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）懸濁液に炭酸銀（１２７ｍｇ）を加え、反応容器を遮光し室温で３日間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、５−イソプロピル−４−（２−ベンジルオキシベンジル）−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得た。５−イソプロピル−４−（２−ベンジルオキシベンジル）−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールのテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）との混合溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、５０μＬ）を加え、室温で１晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜５／１）で精製し、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．０４−１．０７（６Ｈ，ｍ），２．８１−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８３（３Ｈ，ｍ），５．０４−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４６（５Ｈ，ｍ）
実施例３
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−ペンタフルオロエチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（５５ｍｇ）とアセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（６３ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２３ｍｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１〜酢酸エチル）で精製し、４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−ペンタフルオロエチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得た。４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−ペンタフルオロエチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールのテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）との混合溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、５０μＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜５／１）で精製し、標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．３０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６４−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．１８−５．３２（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）
実施例４
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−〔２−（２−メチルベンジルオキシ）ベンジル〕−１Ｈ−ピラゾール
５−イソプロピル−４−〔２−（２−メチルベンジルオキシ）ベンジル〕−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（６８ｍｇ）、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（９２ｍｇ）及びベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド（６３ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１４０ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、５−イソプロピル−４−〔２−（２−メチルベンジルオキシ）ベンジル〕−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを含む残渣を得た。残渣のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）との混合溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．１８７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜５／１）で精製し、標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．９８−１．０８（６Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８５（４Ｈ，ｍ），５．０３−５．０８（３Ｈ，ｍ），６．８０−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．２４（６Ｈ，ｍ），７．３７−７．４１（１Ｈ，ｍ）
実施例５
４−〔２−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）ベンジル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
４−〔２−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）ベンジル〕−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（１５２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、１８ｍｇ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物にアセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（２１４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１〜酢酸エチル）で精製し、４−〔２−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）ベンジル〕−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得た。４−〔２−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）ベンジル〕−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールのテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）との混合溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．４００ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜５／１）で精製し、標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．９７−１．０８（６Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．６３−３．８７（４Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（３Ｈ，ｍ），６．７６−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．２３（６Ｈ，ｍ）
実施例６
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（２−ヒドロキシベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝６／１）で精製することにより、標記化合物（１４６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．０９−１．２２（６Ｈ，ｍ），２．８８−３．００（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６３−３．８８（４Ｈ，ｍ），５．０５−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．６６−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９８（２Ｈ，ｍ）
実施例７
４−（２−ヒドロキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
２−ベンジルオキシブロモベンゼン（１．６６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃アルゴン雰囲気下ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．６ｍｏｌ／Ｌペンタン溶液、４．３３ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。反応混合物に１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−３−ベンジルオキシ−４−ホルミル−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（６２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、０℃に昇温し３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１〜２／１）で精製することにより２−｛３−ベンジルオキシ−４−〔（２−ベンジルオキシフェニル）ヒドロキシメチル〕−５−イソプロピルピラゾール−１−イル｝エタノール（４４８ｍｇ）を得た。２−｛３−ベンジルオキシ−４−〔（２−ベンジルオキシフェニル）ヒドロキシメチル〕−５−イソプロピルピラゾール−１−イル｝エタノール（４４８ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（４４８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去することにより、標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１０−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．８５−４．０５（４Ｈ，ｍ），６．７５−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ）
実施例８
４−（２−ヒドロキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ヒドロキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン（９０ｍｇ）、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（１６１ｍｇ）及びベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド（１０１ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．８１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１〜酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８９（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），３．００−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．３０（７Ｈ，ｍ），５．１０−５．３０（３Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．６０−５．８０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．７０−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ）
実施例９
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ヒドロキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（３５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にベンジルブロミド（２０ｍｇ）と炭酸カリウム（１８ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３〜酢酸エチル）で精製し、４−（２−ベンジルオキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（３３ｍｇ）を得た。４−（２−ベンジルオキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（３３ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、９μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）により精製して標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．００−１．１５（６Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．０Ｈｚ），３．７５−３．９０（５Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０５−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．５５（５Ｈ，ｍ）
実施例１０
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（２−ヒドロキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、４−（２−ベンジルオキシベンジル）−１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例６と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．１Ｈｚ），３．７５−３．９５（５Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６０−６．８５（３Ｈ，ｍ），６．９０−７．０５（１Ｈ，ｍ）
実施例１１
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（２−ヒドロキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（１１１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液にベンジルブロミド（４９ｍｇ）と炭酸カリウム（４３ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜５／１）で精製し、標記化合物（１０８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．１Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１２．１Ｈｚ），３．８５−４．００（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７５−７．００（３Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．５０（５Ｈ，ｍ）
実施例１２
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔２−（３−ヒドロキシベンジルオキシ）ベンジル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（２−ヒドロキシベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に酢酸３−ブロモメチルフェニル（１３１ｍｇ）と炭酸カリウム（１０５ｍｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜５／１）で精製し、４−〔２−（３−アセチルオキシベンジルオキシ）ベンジル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを得た。４−〔２−（３−アセチルオキシベンジルオキシ）ベンジル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１２ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、５μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）により精製して標記化合物（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．０６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．９０（３Ｈ，ｍ），５．００−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．６５−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．７５−７．００（４Ｈ，ｍ），７．００−７．２０（３Ｈ，ｍ）
実施例１３
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
（２−ブロモエトキシメチル）ベンゼンの代わりに、３−ブロモプロパン−１−オールを用いて、参考例１９と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．２Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．２Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７５−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０５−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）
実施例１４
４−〔２−（３−ブロモベンジルオキシ）ベンジル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（２−ヒドロキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（２−ヒドロキシベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを用い、ベンジルブロミドの代わりに、３−ブロモベンジルブロミドを用いて、実施例１１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．００−１．１５（６Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．９０（３Ｈ，ｍ），５．０５−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ）
実施例１５
４−〔２−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（２−ヒドロキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（２−ヒドロキシベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを用い、ベンジルブロミドの代わりに、３−クロロベンジルブロミドを用いて、実施例１１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．００−１．１５（６Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．９０（３Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ）
実施例１６
４−〔２−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（２−ヒドロキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（２−ヒドロキシベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを用い、ベンジルブロミドの代わりに、３−フルオロベンジルブロミドを用いて、実施例１１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．００−１．１０（６Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（３Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．００−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ）
実施例１７
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔２−（３−ヒドロキシメチルベンジルオキシ）ベンジル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（２−ヒドロキシベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１６４ｍｇ）および炭酸カリウム（１１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に、室温にて３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンジルブロミド（１９７ｍｇ）を加え、２０時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１〜１０／１〜５／１）で精製し、４−〔２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンジルオキシ）ベンジル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを得た。得られた４−〔２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンジルオキシ）ベンジル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールのテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に室温にてテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．０６５ｍＬ）を加え、１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＯＤＳ固層抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）により精製して、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（３Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ）
実施例１８
５−エチル−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（２−ヒドロキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、４−（２−ベンジルオキシベンジル）−１−（２−ベンジルオキシエチル）−５−エチル−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例６と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．９Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．９０（３Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．０５（２Ｈ，ｍ）
実施例１９
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−エチル−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（２−ヒドロキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、５−エチル−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（２−ヒドロキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例１１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．８Ｈｚ），３．７０−３．９０（５Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０５−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．５０（５Ｈ，ｍ）
実施例２０
４−〔２−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（２−ヒドロキシベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（２−ヒドロキシベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを用い、ベンジルブロミドの代わりに、２−フルオロベンジルブロミドを用いて、実施例１１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．００−１．１０（６Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），５．００−５．１５（１Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．００−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ）
実施例２１
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−ペンタフルオロエチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンの代わりに、４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いて、実施例３と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．２５−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（２Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．１６−５．２２（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．４５（５Ｈ，ｍ）
実施例２２
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−エチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、３−オキソ吉草酸メチルを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４８（５Ｈ，ｍ）
実施例２３
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−メトキシメチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、４−メトキシ−３−オキソ酪酸メチルを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
３．１９（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４７（５Ｈ，ｍ）
実施例２４
４−〔２−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジル〕−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ酪酸エチルを用い、（２−ベンジルオキシフェニル）メタノールの代わりに、〔２−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル〕メタノールを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
３．７３（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．５５（８Ｈ，ｍ）
実施例２５
４−〔２−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジル〕−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ酪酸エチルを用い、（２−ベンジルオキシフェニル）メタノールの代わりに、〔２−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル〕メタノールを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
３．７８（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）
実施例２６
４−〔２−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジル〕−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ酪酸エチルを用い、（２−ベンジルオキシフェニル）メタノールの代わりに、〔２−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル〕メタノールを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
３．７７（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４４（４Ｈ，ｍ）
実施例２７
４−（２−メトキシメトキシベンジル）−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ酪酸エチルを用い、（２−ベンジルオキシフェニル）メタノールの代わりに、（２−メトキシメトキシフェニル）メタノールを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
３．５１（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（１Ｈ，ｍ）
実施例２８
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンの代わりに、４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−メトキシメチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いて、実施例２と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．１２（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８３（３Ｈ，ｍ），４．０５−４．１３（２Ｈ，ｍ），５．０３−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４３（５Ｈ，ｍ）
実施例２９
４−〔２−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−ペンタフルオロエチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンの代わりに、４−〔２−（２−クロロベンジルオキシ）ベンジル〕−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いて、実施例３と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．２４−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．３０（３Ｈ，ｍ），６．７８−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．５５（４Ｈ，ｍ）
実施例３０
４−〔２−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−ペンタフルオロエチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンの代わりに、４−〔２−（３−クロロベンジルオキシ）ベンジル〕−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いて、実施例３と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．２３−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．９８（４Ｈ，ｍ），５．０４−５．３０（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．４５（４Ｈ，ｍ）
実施例３１
４−〔２−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−ペンタフルオロエチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンの代わりに、４−〔２−（４−クロロベンジルオキシ）ベンジル〕−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いて、実施例３と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．２０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（４Ｈ，ｍ）
実施例３２
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−エチル−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンの代わりに、４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−エチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いて、実施例２と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２５−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６１−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８７（３Ｈ，ｍ），５．０２−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．７９−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
実施例３３
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−ペンタフルオロエチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−オキソ吉草酸エチルを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
３．７８（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（５Ｈ，ｍ）
実施例３４
４−（２−メトキシメトキシベンジル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−ペンタフルオロエチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンの代わりに、４−（２−メトキシメトキシベンジル）−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いて、実施例３と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．２７−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９３（３Ｈ，ｍ），５．１６−５．３０（３Ｈ，ｍ），６．８３−７．１４（４Ｈ，ｍ）
実施例３５
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンの代わりに、４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いて、実施例２と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．１９（９Ｈ，ｓ），３．２７−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．４３−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｓ），５．０５−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ）
実施例３６
５−イソプロピル−４−（２−フェノキシメチルベンジル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、４−メチル−３−オキソ吉草酸エチルを用い、（２−ベンジルオキシフェニル）メタノールの代わりに、（２−フェノキシメチルフェニル）メタノールを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ）
実施例３７
５−イソプロピル−４−（２−フェノキシベンジル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、４−メチル−３−オキソ吉草酸エチルを用い、（２−ベンジルオキシフェニル）メタノールの代わりに、（２−フェノキシフェニル）メタノールを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．１５（６Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（３Ｈ，ｍ）
実施例３８
５−イソプロピル−４−〔２−（２−メチルベンジルオキシ）ベンジル〕−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、４−メチル−３−オキソ吉草酸エチルを用い、（２−ベンジルオキシフェニル）メタノールの代わりに、〔２−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル〕メタノールを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．４５（１Ｈ，ｍ）
実施例３９
５−イソプロピル−４−〔２−（３−メチルベンジルオキシ）ベンジル〕−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、４−メチル−３−オキソ吉草酸エチルを用い、（２−ベンジルオキシフェニル）メタノールの代わりに、〔２−（３−メチルベンジルオキシ）フェニル〕メタノールを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９３（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．３３（６Ｈ，ｍ）
実施例４０
５−イソプロピル−４−〔２−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンジル〕−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、４−メチル−３−オキソ吉草酸エチルを用い、（２−ベンジルオキシフェニル）メタノールの代わりに、〔２−（３−メトキシベンジルオキシ）フェニル〕メタノールを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．９２（３Ｈ，ｍ），７．０２−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ）
実施例４１
５−イソプロピル−４−〔２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンジル〕−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、４−メチル−３−オキソ吉草酸エチルを用い、（２−ベンジルオキシフェニル）メタノールの代わりに、〔２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル〕メタノールを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５７−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．９６−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．１４（２Ｈ，ｍ）
実施例４２
４−〔２−（３−メチルベンジルオキシ）ベンジル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンの代わりに、５−イソプロピル−４−〔２−（３−メチルベンジルオキシ）ベンジル〕−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いて、実施例２と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．０１−１．１０（６Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８１−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８５（４Ｈ，ｍ），５．０３−５．１０（３Ｈ，ｍ），６．７７−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．３０（７Ｈ，ｍ）
実施例４３
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−〔２−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンジル〕−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンの代わりに、５−イソプロピル−４−〔２−（３−メトキシベンジルオキシ）ベンジル〕−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いて、実施例２と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．９３−０．９８（６Ｈ，ｍ），２．７３−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．５３−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７３（５Ｈ，ｍ），４．９５−５．０３（３Ｈ，ｍ），６．６７−７．０１（７Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（１Ｈ，ｍ）
実施例４４
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−〔２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンジル〕−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンの代わりに、５−イソプロピル−４−〔２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンジル〕−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いて、実施例２と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．９６−１．０８（６Ｈ，ｍ），１．６３−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．００（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．９２（８Ｈ，ｍ），４．４６−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．９２−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．８２−７．０３（３Ｈ，ｍ）
実施例４５
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−（２−フェノキシメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンの代わりに、５−イソプロピル−４−（２−フェノキシメチルベンジル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いて、実施例２と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．０５−１．１５（６Ｈ，ｍ），２．８１−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．９３（３Ｈ，ｍ），５．０２−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．９０−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ）
実施例４６
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−（２−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンの代わりに、５−イソプロピル−４−（２−フェノキシベンジル）−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いて、実施例２と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．０８−１．１７（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６４−３．８８（４Ｈ，ｍ），５．０７−５．１３（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．３８（６Ｈ，ｍ）
実施例４７
４−〔２−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）ベンジル〕−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、４−メチル−３−オキソ吉草酸エチルを用い、（２−ベンジルオキシフェニル）メタノールの代わりに、〔２−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル〕メタノールを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１９（５Ｈ，ｍ）
実施例４８
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、４−メチル−３−オキソ吉草酸エチルを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４７（５Ｈ，ｍ）
実施例４９
４−（２−ベンジルオキシベンジル）−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ酪酸エチルを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
３．７７（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４８（５Ｈ，ｍ）
実施例５０
４−（２−シクロヘプチルオキシベンジル）−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オン
４，４−ジメチル−３−オキソ吉草酸メチルの代わりに、４−メチル−３−オキソ酪酸エチルを用い、（２−ベンジルオキシフェニル）メタノールの代わりに、（２−シクロヘプチルオキシフェニル）メタノールを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４０−１．９０（１０Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ）
実施例５１
４−（２−シクロヘプチルオキシベンジル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
４−〔２−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）ベンジル〕−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンの代わりに、４−（２−シクロヘプチルオキシベンジル）−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロピラゾール−３−オンを用いて、実施例５と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．９５−１．１０（６Ｈ，ｍ），１．３０−１．８０（１０Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．００（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８５−７．０５（２Ｈ，ｍ）
試験例１
ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ１のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト小腸由来の総ＲＮＡ（Ｏｒｉ  ｇｅｎｅ）を、オリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作成した。このｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、Ｈｅｄｉｇｅｒらにより報告されたヒトＳＧＬＴ１（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ２４８４７）の１番から２００５番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。
２）ヒトＳＧＬＴ１安定発現株の樹立
ヒトＳＧＬＴ１発現ベクターをＳｃａＩで消化して直鎖状ＤＮＡとした後、ＣＨＯ−Ｋ１細胞にリポフェクション法（Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ：ＱＩＡＧＥＮ）にて導入した。１ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（ＬＩＦＥ  ＴＥＣＮＯＬＯＧＩＥＳ）にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い取り込み活性を示した株を選択してＣＳ１−５−１１Ｄとし、以後、２００μｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で培養した。
３）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み阻害活性の測定
９６穴プレートにＣＳ１−５−１１Ｄを３×１０４個／穴で播種し、２日間培養した後に取り込み実験に供した。取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）には、非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と１４Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）のα−ＭＧ混合物を最終濃度が１ｍＭとなるように混和して添加した。試験化合物はジメチルスルフォキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して１ｍＭα−ＭＧを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。培養したＣＳ１の培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み用緩衝液）を１穴あたり１８０μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液および基礎取り込み用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液を除去し、１穴当たり１８０μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター  トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を、ロジットプロットにより算出した。その結果は表１の通りである。
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試験例２
ラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
１）糖尿病モデルラットの作製
１０週齢のラットにニコチンアミド（２３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、１５分後にエーテル麻酔下でストレプトゾトシン（６５ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈注射した。投与２週間後にラットを約５時間絶食し、グルコース負荷（２ｍｇ／ｋｇ）試験を行った。１５分後の血漿中グルコース濃度が２５０〜４５０ｍｇ／ｄＬを示した動物を選択し、液体飼料負荷試験に用いた。
２）液体飼料負荷試験
糖尿病モデルラットを約１６時間絶食後、薬物投与群では０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に懸濁した薬物（１０ｍｇ／ｋｇ）を、対照群には０．５％ＣＭＣのみを経口投与した。薬物投与直後に、１５ｋｃａｌ／ｋｇの液体飼料（オリエンタル酵母工業：Ｎｏ．０３８  コントロール区  デキストリン・マルトース配合）を経口投与した。採血は、薬物投与直前および薬物投与後経時的に尾動脈より行い、直ちにヘパリン処理した。血液は遠心分離後、血漿を分取してグルコース濃度を定量した。薬物投与直前（０時間）および薬物投与後０．５時間、１時間における血漿中グルコース濃度は、表２の通りである。尚、表中の数値は、平均値±標準誤差で表す。
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試験例３
急性毒性試験
雌性１７週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（日本クレア製，２０〜２３ｇ，１群５例）に４時間絶食後、試験化合物に０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム懸濁液を１ｇ／ｋｇの用量で経口投与し、４８時間観察した。その結果は以下の表３の通りである。
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〔産業上の利用可能性〕
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体、その薬理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグは、ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現し、小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、特に、この作用機作に基づき糖質吸収を遅延させることにより食後高血糖を是正することができる。それ故、本発明により、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症等の高血糖症に起因する疾患の優れた予防または治療剤を提供することができる。また、本発明の前記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体およびその塩は、前記一般式（Ｉ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を製造する際の中間体として重要であり、当該化合物を経由することにより本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物を容易に製造することができる。