(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
最初に導入した第１溶媒中へ、−２０〜＋３０℃でヒドラジンおよび炭酸ジメチルを同時に計量装入し、次いで溶媒および低沸点成分を減圧下留去し、そして次に、第２の溶媒を残存している粗カルバジン酸メチルに加え次いでこの溶媒を減圧下留去するか、または残存している粗カルバジン酸メチルにガスを通すことを特徴とする、ヒドラジンおよび炭酸ジメチルからのカルバジン酸メチルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はヒドラジンと炭酸ジメチルとの反応によるカルバジン酸メチルの特に有利な製造方法に関する。
【０００２】
カルバジン酸メチルは、ヒドラジノカルボン酸メチルとしても知られ、有機化学における多用途の合成単位であり、例えば、ヒドラジンの転移またはカルボニルの保護基としての機能を持つ（例えば、Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ「Ｍｅｔｈｙｌ  Ｃａｒｂａｚａｔｅ」バイエル社発行ＡＧ４．９７、および同書に引用された文献参照）。
【０００３】
ヒドラジン水和物および炭酸ジメチルからのカルバジン酸メチルの合成は公知である（Ｏ．Ｄｉｅｌｓ，Ｂｅｒ．１９１５，２１８３〜２１９５参照）。この全体の反応式を式（１）に示す。
【０００４】
【化１】
0004399119.tif 000002
【０００５】
この方法は成分を一つずつ混和してゆき、強い自己加温によって反応が進むにまかせることにより実施される。次に揮発性成分が４０ｍｂａｒ、浴温７０℃で蒸留することによって除去される。
【０００６】
ＤＥ第２８５８００号には非常に類似したカルバジン酸メチルの製造方法が記述されている。
【０００７】
ＥＰ−Ａ−第０１０３４００号には、炭酸ジメチルを若干過剰に使用し、成分を同様に一つずつ混和する方法が記述されている。反応はまず５０℃で、後に２５℃で実施される。水およびメタノールの蒸留による除去は、４０ｍｂａｒで蒸留することにより実施される。
【０００８】
最後に、ＤＥ第３４４３８２０号には、まず炭酸ジメチルを導入し、そしてヒドラジン水和物を非常に速やかに計量装入することによる、カルバジン酸メチルの製造が記述されている。この添加の間に反応物は著しく発熱する。続いて揮発性成分が減圧下除かれる。
【０００９】
もしカルバジン酸メチルの合成がＤｉｅｌｓ、ＤＥ第２８５８００号、またはＥＰ−Ａ−第０１０３４００号に従って工業的規模で行われるならば、いずれの場合においても製品は常に、望まれない式（Ｉ）および（ＩＩ）の成分によって、約３重量％程度まで汚染されたものが得られる。
【００１０】
【化２】
0004399119.tif 000003
【００１１】
ＤＥ第３４４３８２０号に記述された方法においては、製品中の望まれない式（Ｉ）の成分が特に著しく多くなる結果となり、例えば４重量％までの量に達する。
【００１２】
さらに、上記すべての方法においては、得られたカルバジン酸メチルが２、３日後には赤みを帯びた色となる。カルバジン酸メチルは、変色した製品が望まれない医薬品製造用に用いられるため、これは不利である。
【００１３】
さらに上記すべての方法によって製造されるカルバジン酸メチルは、約１００〜５００ｐｐｍの残留含量の発ガン性のヒドラジンおよび通常１重量％より大きな残留含量の水を含む。これらの残留含量は用いられている蒸留後処理においてはそれ以上減少させることが不可能である。特に問題となるのはヒドラジンの高い残留含量であり、このような物質を取り扱う際には特別な職業衛生上の努力が要求される。
【００１４】
従って、望まれない式（Ｉ）および（ＩＩ）の成分、および残留ヒドラジンおよび残留水分の含有量が低く、さらに公知の方法で製造されたカルバジン酸メチルよりも変色への傾向が低い製品を製造するカルバジン酸メチルの製造方法への需要がなお存在する。
【００１５】
最初に導入した第１溶媒中へ、−２０〜＋３０℃でヒドラジンおよび炭酸ジメチルを同時に計量装入し、次いで溶媒および低沸点成分を減圧下留去し、そして、第２の溶媒を残存している粗カルバジン酸メチルに加え次いで溶媒を減圧下留去するか、または残存している粗カルバジン酸メチルにガスを通すことを特徴とする、ヒドラジンおよび炭酸ジメチルからカルバジン酸メチルを製造するための方法が今回発見された。
【００１６】
本発明による方法においては、ヒドラジンおよび炭酸ジメチルを、例えば、０．９〜１．１：１のモル比率で用いることができる。この比率は好ましくは０．９５〜１．０５：１、特に１：１である。
【００１７】
ヒドラジンは、例えば、純粋な形または水との混合物として用いることができる。このようなヒドラジン／水混合物は、例えば、１０〜８５重量％のヒドラジンを含んでもよい。特に適当なものはいわゆるヒドラジン水和物（６４重量％のヒドラジンを含む）である。
【００１８】
炭酸ジメチルは市販されている形で用いることができる。
【００１９】
ヒドラジンおよび炭酸ジメチルの同時計量装入は好ましくは０〜２０℃、特に＋５〜＋１０℃で行われる。この用語「同時計量装入」は、時間単位あたり厳密に等しいモル量の２種の反応物を計量装入することだけではなく、一方の反応物を（他方の反応物を基準として）時間単位あたり２０％を越えない、好ましくは５％を越えないモル過剰量で計量装入する作業法を意味すると解釈される。
【００２０】
第１溶媒としては、例えば、水または有機溶媒が適当であり、ここで有機溶媒は、例えば、１〜２０炭素原子を有する直鎖状、分岐状、または環状の、置換または非置換脂肪族化合物、あるいは６〜１０炭素原子を有する、置換または非置換芳香族化合物であることができる。これらの脂肪族および芳香族化合物のための適当な置換基は、例えば、ハロゲン原子、特に塩素原子、水酸基、式Ｘ−Ｒ3の基であって式中Ｘ＝酸素または硫黄であり、かつＲ3＝水素、または直鎖状もしくは分岐状のＣ1〜Ｃ4アルキルであるもの、式ＣＯＯＲ3の基であって、式中Ｒ3が上記の定義によるもの、及び／又は式ＮＲ3Ｒ4の基であって、式中Ｒ3が上記の定義によるものであり、かつＲ4が、Ｒ3とは独立に、Ｒ3の定義によるものである。複数の同一のまたは異なるこの種の置換基が、例えば１分子あたり４個まで存在することもまた可能である。また第１の溶媒として適当なものはヒドラジンおよび炭酸ジメチルであり、この２種の反応物の一方のモル過剰度が上述の限度以内である場合である。該諸溶媒の任意の望まれる混合物を用いることもまた可能である。第１の溶媒は好ましくは１〜８炭素原子を有する直鎖状および分岐状脂肪族アルコールである。
【００２１】
計量装入の終了後、もし望まれるならば、例えば＋３０〜＋６０℃、特に＋４０〜＋５５℃で、３０〜３００分間反応混合物を攪拌する、後反応時間を維持してもよい。
【００２２】
計量装入後かつ後反応を行った場合はその時間維持の終了後、用いられた溶媒および低沸点成分、本質的には生成したメタノール、ヒドラジンと共に導入された水分、およびヒドラジンまたは炭酸ジメチルの過剰分は、減圧下留去される。ここで圧力は、例えば、０．１〜３０まで低下させることが可能である。２〜２０ｍｂａｒまで、特に５〜１０ｍｂａｒまでの減圧が好ましい。
【００２３】
この蒸留は、もし望むならば、２段階で実施してもよく、蒸留で得られた第１の溶媒は、次バッチ用に全面的にまたは部分的に再使用することができる。
【００２４】
このようにして得られた蒸留残留物は粗カルバジン酸メチルである。これは続いてさらに精製され、それには二つの異なった方法を用いることが可能である。
【００２５】
方法Ａ：例えば、第１溶媒について上述されたような有機溶媒でありうる、第２溶媒を粗カルバジン酸メチルに加えることができる。第２の溶媒は好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびクロロベンゼンのような、非置換および置換芳香族化合物である。第２の溶媒は次いで、第１の溶媒についての蒸留で記述したような圧力下留去する。
【００２６】
方法Ｂ：粗カルバジン酸メチルにガスを通す。適当なガスは、例えば、窒素，空気，酸素または希ガスである。粗カルバジン酸メチルはこの場合、それが液状でありかつまだ過剰に高い蒸気圧を有するに至らない温度、例えば７５〜１２０℃に保つのが有利である。
【００２７】
本発明による方法の実施の後、得られる残留物は、従来知られた方法によって得られるカルバジン酸メチルと比較して、著しくより少量の望まれない式（Ｉ）および（ＩＩ）の成分、著しくより少量のヒドラジンおよび著しくより少量の水分を含み、かつさらに著しくより低い変色への傾向を有するカルバジン酸メチルである。反応物の計量装入における変更，初期反応温度の引下げ、およびこれに続く物理的方法のみに基く精製は、原理的にはすでに実施されているが、上記の利益への期待を起させなかったことからみて、これらの利益が達成されるのはきわめて驚くべきことである。
【００２８】
【実施例】
特記しない場合、パーセントは重量％である。
実施例１
まず２８００ｇのメタノールを導入し＋５℃に冷却した。次いで７５６０ｇの炭酸ジメチルおよび４２００ｇのヒドラジン水和物を１０時間にわたって厳密に同時に計量装入し、この間温度を＋５〜＋１０℃に保った。次に混合物を５０℃に加温し、この温度を１時間維持した。続いてまずこの温度で圧力を１４０ｍｂａｒまで下げて、５１２４ｇの本質的にメタノールおよび炭酸ジメチルを含む混合物を留去し、次いで８０℃で圧力を８ｍｂａｒまで下げて、メタノール，水，および残余のヒドラジンを含む２１１５ｇの混合物を留去した。次に容器を窒素で曝気し、そして１８２３ｇのトルエンを加え、次いでこれを８０℃で圧力を８ｍｂａｒまで下げて蒸留し、トルエン，水，ヒドラジン、および炭酸ジメチルを含む２５６１ｇの混合物の形で留去した。蒸留管曲部に析出した昇華物は７５℃で融解して反応器へ逆流させた。
【００２９】
９８．２％の純度を有する６５８３ｇのカルバジン酸メチルを反応器中に得た。望まれない式（Ｉ）の成分は１．２％の量で、望まれない式（ＩＩ）の成分は０．５％の量で存在した。生成物は０．１％の水分および５５ｐｐｍのヒドラジンを含んだ。
実施例２
実施例１に従って製造したカルバジン酸メチルの試料、およびＤＥ第３４４３８２０号に従って製造したカルバジン酸メチルの試料を、＋２０℃で、かつ暗所に１ヶ月間貯蔵した後に起きた変色に関して分析した。５％濃度の水溶液の透過度およびハーゼン色数をＤＩＮ５５９４５に従って測定した。結果を次表に示す。
【００３０】
【表１】
0004399119.tif 000004
本発明の好適な実施態様は次のとおりである。
１．  最初に導入した第１溶媒中へ、−２０〜＋３０℃でヒドラジンおよび炭酸ジメチルを同時に計量装入し、次いで溶媒および低沸点成分を減圧下留去し、そして次に、第２の溶媒を残存している粗カルバジン酸メチルに加え次いでこの溶媒を減圧下留去するか、または残存している粗カルバジン酸メチルにガスを通すことを特徴とする、ヒドラジンおよび炭酸ジメチルからのカルバジン酸メチルの製造方法。
２．  ヒドラジンおよび炭酸ジメチルが０．９〜１．１：１のモル比で用いられることを特徴とする、上記1記載の方法。
３．  用いられる第１溶媒が水または有機溶媒であり、その有機溶媒が、１〜２０炭素原子を有する直鎖状、分岐状、または環状の、非置換または置換脂肪族化合物、６〜１０炭素原子を有する非置換または置換芳香族化合物、ヒドラジンまたは炭酸ジメチルであり、最後の二者は上記５で言及される量的制限以内であることを特徴とする、上記１または２記載の方法。
４．  用いられる第１溶媒が、１〜８炭素原子を有する直鎖状または分岐状脂肪族アルコールであることを特徴とする、上記１〜３のいずれかに記載の方法。
５．  同時計量装入が、一方の反応物が（他方の反応物を基準として）時間単位あたり２０％モル過剰を越えずに計量装入されるように実施されることを特徴とする、上記１〜４のいずれかに記載の方法。
６．  計量装入後、＋３０〜＋６０℃で３０〜３００分間攪拌を行う後反応時間が維持されることを特徴とする、上記１〜５のいずれかに記載の方法。
７．  用いられる第２溶媒が、１〜２０炭素原子を有する直鎖状，分岐状，または環状の、非置換または置換脂肪族化合物、６〜１０炭素原子を有する非置換または置換芳香族化合物、ヒドラジンまたは炭酸ジメチルである有機溶媒であることを特徴とする、上記１〜６のいずれかに記載の方法。
８．  蒸留が０．１〜３０ｍｂａｒへ減圧して実施されることを特徴とする、上記１〜７のいずれかに記載の方法。
９．  用いられる第２溶媒がベンゼン，トルエン，キシレン，またはクロロベンゼンであることを特徴とする、上記１〜８のいずれかに記載の方法。
１０．  窒素、空気、酸素、または希ガスを７５〜１２０℃で粗カルバジン酸メチルに通すことを特徴とする、上記１〜９のいずれかに記載の方法。