(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004405675.tif 000010
で表されるＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、マレイン酸および塩基を含むｐＨ４以上の水性液と、酸とを混合することにより、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのマレイン酸塩を晶出させることを特徴とするＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのマレイン酸塩を晶出させる方法。
【請求項２】
当該ｐＨ４以上の水性液において、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（Ｉ）に対しマレイン酸が同モル数以上、塩基がマレイン酸と同当量数以上存在する請求項１記載の方法。
【請求項３】
当該ｐＨ４以上の水性液が、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（Ｉ）のマレイン酸塩を塩基を用いてｐＨ４以上に保持された水性液に溶解することによって調製されたものである請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記混合を水性液に当該酸を加えることによって行ない塩基を中性塩とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記混合を酸に水性液を加えることによって行ない塩基を中性塩とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
塩基がアルカリ金属水酸化物である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
酸が鉱酸である請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
鉱酸が塩酸である請求項７記載の方法。
【請求項９】
酸がマレイン酸である請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
当該水性液と当該酸とを４０〜７０℃で混ぜながら当該マレイン酸塩を晶出させる請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
当該水性液と当該酸とを混ぜ終わった後の水性液のｐＨが２〜３である請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（Ｉ）、マレイン酸および塩基を含むｐＨ４以上の水性液から、式（II）：
【化２】
0004405675.tif 000011
で表されるジケトピペラジン誘導体の副生を抑制しつつ、式（III）：
【化３】
0004405675.tif 000012
で表されるＮ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン含有量の少ないＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（Ｉ）のマレイン酸塩を晶出させることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0004405675.tif 000002
で表されるＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（以下、エナラプリルともいう）のマレイン酸塩を、高品質、高収率かつ経済的に商業的規模で有利に晶出させ、精製する方法に関する。Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（Ｉ）のマレイン酸塩（エナラプリル・マレイン酸塩）は、血圧降下剤としてきわめて有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
前記エナラプリル（Ｉ）の薬理的に許容される塩、とくに薬理的に許容される塩がマレイン酸塩であるエナラプリル・マレイン酸塩を晶出させる方法としては、たとえば特許文献１〜３に、アセトニトリルなどの有機溶剤中で再結晶する方法が記載されている。しかし、該有機溶剤は痕跡量で最終製品に持ち込まれると考えられ、人間が摂取するエナラプリル・マレイン酸塩に対して望ましくない特性を付与するため、有機溶剤の使用は避けるべきである。かかる点から、水性液の使用は好ましい結果をもたらす。
【０００３】
エナラプリルのマレイン酸塩を水性液中から結晶として取り出す方法に関しては、たとえば、非特許文献１に、エナラプリルのマレイン酸塩を水から再結晶することにより、エナラプリルとはエトキシカルボニル基の結合する炭素原子の立体配置が異なる光学異性体であるＮ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのマレイン酸塩の含量が少ないエナラプリルのマレイン酸塩を取得する方法が記載されている。しかし、操作方法、取得収率、精製効果などについての詳細な記載はない。
【０００４】
また、特許文献２には、エナラプリルを水中でその薬理的に許容される塩にし、水の濃縮、凍結乾燥などによりその塩を取得する方法が記載されている。しかし、それら操作には長時間を要することから、時間の浪費、生産性の低下、また膨大なエネルギーの浪費または操作の煩雑さといった問題点が含まれ、商業規模での生産においては多くの改善すべき課題がある。
【０００５】
したがって、エナラプリルのマレイン酸塩を水性液から直接、高収率、高品質かつ経済的に有利に晶出させる方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】
米国特許第４，４４２，０３０号明細書
【特許文献２】
米国特許第４，３７４，８２９号明細書
【特許文献３】
米国特許第５，３５９，０８６号明細書
【非特許文献】
【非特許文献１】
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．）５３、８３６−８４４、（１９８８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
前記エナラプリル（Ｉ）のマレイン酸塩は、一般にエナラプリルとマレイン酸とを適当な溶媒、好ましくは水性液中で混ぜ合わせて生成させ、濃縮・凍結乾燥などにより高濃度のスラリーを経て、結晶として取得することができる。しかし当該水性液から特別な操作を加えることなく直接結晶を取得する場合、溶解度の点から高い晶出量を得ることが困難である。とくにエナラプリルのマレイン酸塩を水性液中に一旦溶解させて精製する再結晶法の場合には、該マレイン酸塩がもつ溶解度特性の面から晶出量を高めることはとりわけ困難である。再結晶法において晶出量を高めるには、溶液時と晶出時の溶解量差を大きくとることが必要であるが、たとえば冷却晶析では、エナラプリルマレイン酸塩の温度差による溶解度変化が概して小さいため高い晶出量は望めず、濃縮晶析との併用により母液量を減少させて晶出量を高めることが必要となる。しかしながら、この操作には長時間を要することから、時間の浪費、生産性の低下、膨大な熱エネルギーの浪費、操作の煩雑さといった点で有利な方法とはいえない。さらに、高温でもエナラプリルマレイン酸塩の溶解度が概して低いことから溶解液量が相対的に大きくなり、これが溶解設備の巨大化、生産性の低下、廃水量の増加などの不利を招くため、商業的規模での生産に適用するにはさらに改善が必要である。またこれら溶解、濃縮操作を通じての熱履歴の増加は、不純物の生成増加といった重大な問題点にも結びつき好ましくない。しかし、これらの問題点を克服するための有効な手だてはこれまで知られていなかった。
【０００８】
また、溶媒中でエナラプリルとマレイン酸からエナラプリルマレイン酸塩を形成し、該マレイン酸を晶出させる場合、ジケトピペラジン誘導体の副生やカルボキシ誘導体の残留といった問題がある。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、エナラプリルのマレイン酸塩を水性液に高濃度に溶解し、その溶液から直接、高収率で高品質のエナラプリルのマレイン酸塩を晶出させることにより、工業的に適し、簡便かつ経済的に有利な方法を提供することにある。
【００１０】
さらに本発明の目的は、エナラプリルとマレイン酸から、高品質のエナラプリルマレイン酸塩を高収率、高効率で得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、
（ｉ）エナラプリルのマレイン酸塩を、水性液中に高濃度で溶解させた溶液を得る方法として、塩基を用いてｐＨ４以上の条件下に溶解させることが効果的であること、
（ii）エナラプリルのマレイン酸塩を高濃度に溶解した（ｉ）のｐＨ４以上の水性液と酸とを混ぜ合わせてｐＨを下げる、好ましくはｐＨ２〜３にすることにより、エナラプリルのマレイン酸塩の大きな溶解度差が得られること、
（iii）その結果、（ｉ）の水性液のｐＨを下げるだけで、さらに操作を追加せずとも、エナラプリルのマレイン酸塩を直接、簡便に、高収率、高品質かつ経済的に有利に晶出させることができ、このとき酸によって生成する中性塩（とくに無機塩）の塩析効果が晶出量の増大に寄与すること、および
（iv）前記方法を用いることにより、式（II）：
【化２】
0004405675.tif 000003
で表されるジケトピペラジン誘導体の副生を抑制しつつ、式（III）：
【化３】
0004405675.tif 000004
で表されるＮ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（以下、カルボキシ誘導体（III）ともいう）などの不純物の含有量の少ないエナラプリルのマレイン酸塩が得られることを見出した。
【００１２】
しかして、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
0004405675.tif 000005
で表されるＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、マレイン酸および塩基を含むｐＨ４以上の水性液と、当該塩基を実質的にすべて中性塩としうる量の酸とを混ぜることからなるＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのマレイン酸塩を晶出させる方法を提供する。
【００１３】
水性液と酸を混合することにより塩基は中性塩となり、それによって溶解度が低下し、化合物（Ｉ）はマレイン酸塩として晶出する。さらに、生成する中性塩は、塩析効果によってマレイン酸塩の晶出に寄与する。本発明の方法によれば、式（II）：
【化５】
0004405675.tif 000006
で表されるジケトピペラジン誘導体の副生を抑制しつつ、式（III）：
【化６】
0004405675.tif 000007
で表されるＮ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン含有量の少ないＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（Ｉ）のマレイン酸塩を得ることができる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の方法により、高品質のエナラプリル・マレイン酸塩を、水性液から簡便かつ高収率に晶出させることができる。すなわち、本発明の方法によりジケトピペラジン誘導体（II）の副生を優位に抑制しつつ、カルボキシ誘導体（III）といった不純物も効果的に除去してエナラプリル・マレイン酸塩を精製することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
エナラプリル、マレイン酸および塩基を含むｐＨ４以上の水性液は、たとえばエナラプリルのマレイン酸塩をｐＨ４以上の条件下で水性液に溶解することによって得ることができる。あるいはエナラプリルとマレイン酸をそれぞれ水性液に溶解して得ることもできる。エナラプリルのマレイン酸塩を水に溶解した場合、得られる水溶液のｐＨは２〜３になるので、通常は塩基を用いて水性液のｐＨを４以上にする。
【００１６】
使用するエナラプリル（Ｉ）およびそのマレイン酸塩は、たとえば、特開昭６２−４８６９６号公報、米国特許第４，３７４，８２９号明細書または国際公開第９９／０５１６４号パンフレットなどに記載された方法により調製することができる。
【００１７】
エナラプリルのマレイン酸塩をｐＨ４以上の条件下で水性液に溶解するために用いる塩基は、とくに限定されるものではなく、無機塩基および有機塩基から選択できる。これらの例としては、たとえば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩などの無機塩基、ならびに４級アンモニウムヒドロキシドなどの有機塩基などをあげることができる。これら塩基の具体的な例としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、テトラメチル、テトラエチル、テトラプロピル、テトラブチル、テトラアミル、テトラヘキシルおよびベンジルトリメチルのそれぞれの４級アンモニウムヒドロキシドなどがあげられるが、これら以外の塩基であってもよい。
【００１８】
前記塩基は、安価であること、取り扱い易さ、廃水処理の容易さとともに、酸と混ぜ合わせて生成する中性塩による塩析効果をより高めるものを用いることが有利である。たとえば、無機塩基、とくに、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸リチウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩が好ましく、なかでもアルカリ金属水酸化物、とりわけ水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが好ましい。前記無機塩基は、操作性などの観点から水溶液として使用するのが好ましく、たとえば、通常２〜２０Ｎ、好ましくは５〜２０Ｎのアルカリ金属水酸化物の水溶液として使用するのが有利である。なお、前記塩基は、単独で使用してもよく、２種以上併用してもよい。
【００１９】
用いる塩基の量は、エナラプリルとマレイン酸を含む水性液のｐＨを４以上にするのに必要な量であり、たとえばエナラプリルのマレイン酸塩をｐＨ４以上の条件下で水性液に溶解するのに必要な量である。一般的には、用いるマレイン酸と同当量数（酸・塩基当量）以上、エナラプリルのマレイン酸塩を溶解する態様では当該マレイン酸塩と同モル数以上が用いられる。しかし、以後の操作で酸と混ぜて生成する中性塩による塩析効果を最大化するのに必要な量の塩基の使用も、晶出量の向上の観点から好適に利用できる。
【００２０】
このような観点から、溶解時の水性液のｐＨは４以上で好適に実施できるが、より好ましくはｐＨ５以上である。水性液のｐＨが前記範囲であるばあい、エナラプリルのマレイン酸塩を高濃度で溶解させることができる。溶解時のｐＨを必要以上に高め過ぎることは、エトキシカルボニル基の加水分解副生物であるカルボキシ誘導体（III）の生成を招き易くなり好ましくないことから、上限は、一般的にはｐＨ１０以下であるのが好ましいが、さらに好ましくはｐＨ８以下、とりわけｐＨ７以下である。
【００２１】
水性液は、実質的には水であるが、必要であれば悪影響のない範囲で有機溶剤を含んだ混合物として使用することもできる。
【００２２】
当該水性液中のエナラプリルの濃度は、操作温度、用いる塩基の種類や量、水性液組成、共存する無機塩の種類や濃度などにより異なることから、一概に特定はできないが、均質な溶液状態となる濃度範囲で自由に選択しうる。以後の結晶析出時の晶出量をより向上させるためには、できるだけ高い濃度の溶液とすることが好ましい。たとえば操作するｐＨや温度などの諸条件下での飽和濃度とその近辺や過飽和状態で使用することができる。実用的には１０％以上、より好ましくは２０％以上、さらに好ましくは３０％以上の高濃度で好適に実施することができる。
【００２３】
マレイン酸の濃度は、少なくともエナラプリルをすべてマレイン酸塩となしうる量、すなわちエナラプリルと同モル数以上現実の操作上差し障りのない濃度の範囲で用いることができる。エナラプリルのマレイン酸塩を水性液に溶解する態様では、エナラプリルと同モル数で用いられることになる。
【００２４】
エナラプリル、マレイン酸および塩基を含むｐＨ４以上の水性液を調製する操作温度は、本発明の方法によれば、高濃度の溶液を得るうえでとくに高温を必要とせず、比較的低温でも高濃度に溶解することができるので、とくに限定されない。実用的には一般に７０℃以下、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５０℃以下の、溶剤が氷結しない温度で実施することができるが、とりわけ２０〜４０℃前後で好適に実施されうる。エナラプリルのマレイン酸塩を溶解して調製する態様でも同じ温度で操作できる。
【００２５】
得られたエナラプリル、マレイン酸および塩基を高濃度で含むｐＨ４以上の水性液と酸とを混ぜてｐＨを下げることによって、エナラプリルのマレイン酸塩を高収率で晶出させることができる。
【００２６】
ここで用いる酸の量は、水性液中の塩基を実質的にすべて中性塩とすることのできる量である。この量の酸によってエナラプリルのすべてがマレイン酸塩となり、かつ当該水性液のｐＨはエナラプリルのマレイン酸塩自身がもつｐＨ付近の範囲となる。このｐＨは一般的には約２〜３であり、晶出量を最大化するｐＨである。この量より多い量の酸の使用は、晶出したマレイン酸塩を、用いた酸との塩に変えて溶解させるため晶出量の減少を招くことが多く、必ずしも好ましくない。またこの量より少ない量の酸では、エナラプリルがマレイン酸塩として晶出せず水性液中に残って晶出量が低下する場合が多く、必ずしも好ましくない。
【００２７】
使用する酸はとくに制限はないが、実用性の点から強酸が好ましい。とくに、用いた塩基との間で生成する中性塩の塩析効果をより高めうる酸と塩基との組み合わせを用いることが有利である。この点からすれば、塩酸、硫酸およびリン酸などの鉱酸が好ましい。また、経済性や廃水処理の容易さの点から、塩酸および硫酸がより好ましく、塩酸がもっとも好ましい。また、この目的にはマレイン酸も好適に用いることができる。酸は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。また酸はそのまま用いることもできるが、水性液に希釈した溶液として用いることもできる。
【００２８】
塩基と酸との好ましい組み合わせは、水酸化ナトリウムと塩酸、水酸化カリウムと塩酸である。
【００２９】
前記水性液と酸とを混ぜてエナラプリルのマレイン酸塩を晶出させる操作温度は、水性液の組成、操作方法などにもよるので一概に特定できないが、実用的には水性液の沸点以下の氷結しない温度である。ことさら高温にする必要はないが、高めの温度で晶出させることは、得られた結晶の濾過性、乾燥性、および不純物除去性の優れた良好な結晶特性を与える。このような観点から、操作温度は、好ましくは４０〜７０℃であり、とりわけ好ましくは６０℃前後である。かかる温度で晶出操作を行なった後、水性液を最終的に２０℃以下、好ましくは１０℃以下に冷却して晶出量を増大させることができる。
【００３０】
当該水性液と酸とを混ぜる操作方法としては、一般にはエナラプリル、マレイン酸および塩基を含むｐＨ４以上の水性液に酸を添加することにより実施できるが、また、酸に当該水性液を添加する方法も好適に実施できる。とくに後者の方法は、添加の操作を高めの温度で実施する場合、該マレイン酸塩が晶出するまでの溶液への熱の付与を少なくできる点からも好適に用いることができる。
【００３１】
混ぜ合わせる操作における、酸または当該水性液の添加時間は、全量が添加される時間として、一般に１／４時間以上、好ましくは１／３時間以上、とくに好ましくは１／２時間以上であり、上限に制限はないが、生産性などの観点から、一般に２０時間以下、好ましくは１０時間以下、とくに好ましくは５時間以下である。
【００３２】
水性液中でのエナラプリルのマレイン酸塩を晶出させる操作において、水性液中の塩基と酸とから生成する中性塩、とくに無機塩による塩析効果を有効に活用できることも、晶出量増大の重要な因子である。水性液中の無機塩の濃度は、晶出操作の濃度、温度や方法、また無機塩の種類などにもよることから、一概に規定することはできないが、良好な結晶成長を促すには、その成長過程における無機塩濃度を高めすぎないことが重要であり、一般的には１５重量％以下、なかんづく１０重量％以下であり、通常３〜８重量％が好適である。本発明の方法では、水性液と酸とを混ぜる操作により、該マレイン酸塩の晶出とともに、好適に無機塩濃度が高まっていくことにも利点がある。最終的には無機塩濃度が必然的に高まり、充分な塩析効果が得られるが、必要に応じてさらに無機塩を添加してもよい。塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの無機塩による塩析効果がとくに優れている。
【００３３】
晶出した該マレイン酸塩の結晶は、特別な操作を行なうことなく、濾過などの簡便な操作により、そのまま結晶として容易に、高収率で取り出すことができる。また前記操作に水性液を溶媒として用いることは、エナラプリル（Ｉ）のマレイン酸塩の取得に際し、系中に共存する無機塩の製品中への混入を最小化することにおいて、特別な処理を施すこともなく、効果的に実施できる点からも有利である。
【００３４】
以上の方法を水性液中で実施することは、一連の操作において、式（II）：
【化７】
0004405675.tif 000008
で表されるジケトピペラジン誘導体の副生を効果的に抑制することができる点からも有利である。さらに、以上の方法による精製は、エナラプリルに含まれるエトキシカルボニル基部分の加水分解不純物として一般的に知られる式（III）：
【化８】
0004405675.tif 000009
で表されるＮ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンの除去にも効果的であり、得られるエナラプリルのマレイン酸塩における含有量が無視できるレベルにまで低減できる。このように、これら不純物の含有量の少ないエナラプリルのマレイン酸塩を簡便に、高収率、高品質かつ効率的に得ることができる。
【００３５】
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３６】
なお、純度ならびにカルボキシ誘導体（III）およびジケトピペラジン誘導体（II）の含有量はＨＰＬＣを用いて測定し、絶対検量線法により算出した。ＨＰＬＣの測定条件は以下のとおりである。
【００３７】
カラム：ファインパック（ＦＩＮＥＰＡＫ）ＳＩＬ  Ｃ１８−５（商品名、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、日本分光（株）製）
溶  媒：０．１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ２．８）／ＣＨ３ＣＮ（７０：３０（容量比））
流  速：１．０ｍｌ／分
温  度：４５℃
検出条件：ＵＶ２１０ｎｍ
【００３８】
実施例１
カルボキシ誘導体（III）を０．２重量％含有する、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのマレイン酸塩５６．２ｇ（０．１１４モル）を２０℃に加温したＨ2Ｏ  ２００ｍｌに添加し、この混合物に撹拌下、３０重量％ＮａＯＨ水溶液３２．１ｇ（０．２４１モル）を添加してｐＨ６．０±０．５に調整し、マレイン酸塩を溶解させた。この混合物を６０℃に加熱し、これに濃塩酸２５．１ｇ（０．２４１モル）を２時間かけて滴下してｐＨ２．３±０．５としたのち、４時間かけて０℃まで冷却した。析出物を濾過にて採取し、０〜３℃に冷却したＨ2Ｏ  ７０ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶を真空乾燥（２０〜５０℃、３０→１ｍｍＨｇ）し、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのマレイン酸塩５１．０ｇ（収率９１％）を得た。純度は９９％以上、カルボキシ誘導体（III）およびジケトピペラジン誘導体（II）のそれぞれの含有量は０．０５重量％以下であった。
【００３９】
実施例２
カルボキシ誘導体（III）を０．２重量％含有する、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのマレイン酸塩３３．０ｇ（０．０６７モル）を３０℃に加温したＨ2Ｏ  １２０ｍｌに添加し、この混合物に撹拌下、３０重量％ＮａＯＨ水溶液１８．１ｇ（０．１３６モル）を添加してｐＨ６．０±０．５に調整し、マレイン酸塩を溶解させた。この混合物を６０℃に加熱し、これに濃塩酸１４．３ｇ（０．１３７モル）を２時間かけて滴下してｐＨ２．３±０．５としたのち、４時間かけて０℃まで冷却した。この混合物にＮａＣｌ  １２．０ｇを添加して、さらに撹拌を２時間続けた。析出物を濾過にて採取し、０〜３℃に冷却したＨ2Ｏ  ４０ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶を真空乾燥（２０〜５０℃、３０→１ｍｍＨｇ）し、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのマレイン酸塩３０．４ｇ（収率９２％）を得た。純度は９９％以上、カルボキシ誘導体（III）およびジケトピペラジン誘導体（II）の各含有量は０．０５重量％以下であった。
【００４０】
実施例３
カルボキシ誘導体（III）を０．２重量％含有する、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのマレイン酸塩５９．７ｇ（０．１２１モル）を３０℃に加温したＨ2Ｏ  １８０ｍｌに添加し、この混合物に撹拌下、３０重量％ＮａＯＨ水溶液３２．４ｇ（０．２４３モル）を添加してｐＨ６．０±０．５に調整し、マレイン酸塩を溶解させた。この混合物を、６０℃に加熱した２０重量％ＨＣｌ水溶液４４．４ｇ（０．２４４モル）に４時間かけて滴下してｐＨ２．３±０．５としたのち、３時間かけて０℃まで冷却した。析出物を濾過にて採取し、０〜３℃に冷却したＨ2Ｏ  ７０ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶を真空乾燥（２０〜５０℃、３０→１ｍｍＨｇ）し、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのマレイン酸塩５５．２ｇ（収率９２％）を得た。純度は９９％以上、カルボキシ誘導体（III）およびジケトピペラジン誘導体（II）の各含有量は０．０５重量％以下であった。
【００４１】
実施例４
カルボキシ誘導体（III）を０．２重量％含有する、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのマレイン酸塩５９．７ｇ（０．１２１モル）を４０℃に加温したＨ2Ｏ  １５５ｍｌに添加し、この混合物に撹拌下、３０重量％ＮａＯＨ水溶液１６．２ｇ（０．１２２モル）を添加してｐＨ５．２±０．５に調整し、マレイン酸塩を溶解させた。この混合物を、６０℃に加熱した３０重量％マレイン酸水溶液４６．７ｇ（０．１２１モル）に１時間かけて滴下して、ｐＨ２．５±０．５の混合物としたのち、４時間かけて０℃まで冷却した。析出物を濾過にて採取し、０〜３℃に冷却したＨ2Ｏ  ７０ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶を真空乾燥（２０〜５０℃、３０→１ｍｍＨｇ）し、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのマレイン酸塩５６．２ｇ（収率９４％）を得た。純度は９９％以上、カルボキシ誘導体（III）およびジケトピペラジン誘導体（II）の各含有量は０．０５重量％以下であった。
【００４２】
実施例５
カルボキシ誘導体（III）が０．２重量％存在しているＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンを２２重量％含有する水溶液２００ｇ（０．１１７モル）を２０℃に加温し、この水溶液に、ｐＨを６．２±０．５に維持するように３０重量％ＮａＯＨ水溶液を逐次添加しながら、マレイン酸１３．８ｇ（０．１１９モル）を１時間かけて添加した。この操作に３０重量％ＮａＯＨ水溶液３４．３ｇ（０．２５７モル）を要した。得られた水溶液を、６０℃に加熱した２０重量％ＨＣｌ水溶液４７．１ｇ（０．２５８モル）に、６時間かけて滴下してｐＨ２．３±０．５としたのち、３時間かけて０℃まで冷却した。析出物を濾過にて採取し、０〜３℃に冷却したＨ2Ｏ  ７０ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶を真空乾燥（２０〜５０℃、３０→１ｍｍＨｇ）し、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのマレイン酸塩５２．４ｇ（収率９１％）を得た。純度は９９％以上、カルボキシ誘導体（III）およびジケトピペラジン誘導体（II）の各含有量は０．０５重量％以下であった。
【００４３】
比較例１
カルボキシ誘導体（III）を０．２重量％含有するＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのマレイン酸塩２４．４ｇ（０．０５０モル）をＨ2Ｏ  ４００ｍｌに添加し、６０℃に加熱して溶解させた（ｐＨ２．５±０．５）。この水溶液を、撹拌下、４時間かけて０℃まで冷却し、さらに２時間撹拌を続けた。析出物を濾過にて採取し、０〜３℃に冷却したＨ2Ｏ  ３０ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶を真空乾燥（２０〜５０℃、３０→１ｍｍＨｇ）し、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのマレイン酸塩１７．８ｇ（収率７３％）を得た。純度は９９％以上、カルボキシ誘導体（III）およびジケトピペラジン誘導体（II）の各含有量は０．０５重量％以下であった。