(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
0004402951.tif 000009
式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、低級アルキル基を表す、
で示される２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール化合物１をアルキル化する方法であって、塩基の存在下、化合物１を、化合物１に対して０．１８〜１．０５倍モルの水及び有機溶媒の混合溶媒中で、アルキル化剤と反応させて、一般式（３）：
【化２】
0004402951.tif 000010
式中、Ｒは、低級アルキル基を表し、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である、
で示される２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−１２−アルコキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール化合物３を得ることを特徴とするエリスロマイシン化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれメチル基である、請求の範囲第１項に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、イソプロピル基である、請求の範囲第１項に記載の製造方法。
【請求項４】
化合物１を、化合物１に対して０．１８〜０．８０倍モルの水及び有機溶媒の混合溶媒中で、アルキル化剤と反応させる、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
化合物１を、化合物１に対して０．１８〜０．７０倍モルの水及び有機溶媒の混合溶媒中で、アルキル化剤と反応させる、請求の範囲第４項に記載の製造方法。
【請求項６】
有機溶媒がエーテル類である、請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
アルキル化剤が、ジアルキル硫酸、アルキルスルホン酸アルキルエステル及びアリールスルホン酸アルキルエステルから成る群より選択される少なくとも１種である、請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
アルキル化剤が、ジアルキル硫酸及びアリールスルホン酸アルキルエステルから成る群より選択される少なくとも１種である、請求の範囲第７項に記載の製造方法。
【請求項９】
アルキル化剤が、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、メタンスルホン酸メチル、エタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、ベンゼンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸メチル及びｐ−トルエンスルホン酸エチルから成る群より選択される少なくとも１種である、請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
アルキル化剤が、ジメチル硫酸及びジエチル硫酸から選択されるジアルキル硫酸である請求の範囲第９項に記載の製造方法。
【請求項１１】
アルキル化工程において、塩基、化合物１及び混合溶媒を混合した後に、アルキル化剤を加えて反応させる、請求の範囲第１項〜第１０項のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、エリスロマイシン化合物をアルキル化する方法を含むエリスロマイシン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
背景技術
エリスロマイシン化合物である、式：
【化４】
0004402951.tif 000002
式中、Ｒ′は、低級アルキル基を表す、
で示される化合物Ａ（１１−オキソ−１２−アルコキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール）は、消化管運動促進剤（例えば、デ（Ｎ−メチル）−１１−デオキシ−Ｎ−イソプロピル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロキシエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミアセタール（GM-611）、New Current 7(13), p 19-21, 1996年6月10日号を参照）の合成原料として有用な化合物である。このエリスロマイシン化合物を製造する方法は既に知られている。そのうち、式：
【化５】
0004402951.tif 000003
で示される化合物Ｂ（２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール）から、式：
【化６】
0004402951.tif 000004
式中、Ｒ′は、上記と同義である、
で示される化合物Ｃ（２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−１２−アルコキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール）を経由して、上記の化合物Ａを製造する方法が、特開平９−１００２９１号（対応米国特許第５９５９０８８号）に記載されている。この方法は、水素化ナトリウムの存在下、化合物Ｂに非プロトン性極性溶媒（実施例ではジメチルホルムアミド）中でメチルトシレートを反応させて化合物Ｃを生成させた後、脱保護して化合物Ａを収率５９％（化合物Ｂ基準）で得るものである。しかしながら、この方法では、化合物Ａの収率が低く、また得られた結晶が着色しており（即ち、純度が低く、品質が悪い）、更に操作が煩雑である等、工業的な製造法としては非実用的であるという問題があった。
【０００３】
上記問題点を解決するために、化合物Ｂのような２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール化合物をアルキル化し、ついで脱保護することによって、化合物Ａのような１１−オキソ−１２−アルコキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール化合物を簡便な方法により、高収率、高純度で得る方法を求めて鋭意研究を行った結果、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール化合物のアルキル化を、塩基の存在下、該化合物に対して特定の量の水を含む反応系内で行うと、アルキル化が高収率、高純度で進行することを発見し、本発明を完成するに至った。
【０００４】
発明の開示
本発明は、一般式（１）：
【化７】
0004402951.tif 000005
式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、低級アルキル基を表す、
で示される２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール化合物（化合物１）をアルキル化する方法であって、塩基の存在下、化合物１を、化合物１に対して０．１８〜１．０５当量の水及び有機溶媒の混合溶媒中で、アルキル化剤と反応させて、一般式（３）：
【化８】
0004402951.tif 000006
式中、Ｒは、低級アルキル基を表し、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義である、
で示される２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−１２−アルコキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール化合物（化合物３）を得ることを特徴とする方法に関する。
【０００５】
本発明はまた、上記のアルキル化の後、更に得られた化合物３の２′位のアセチル基及び４″位のホルミル基を除去して、一般式（２）：
【化９】
0004402951.tif 000007
式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義である、
で示される１１−オキソ−１２−アルコキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール化合物（化合物２）を得る方法にも関する。
【０００６】
発明を実施するための最良の形態
上記の本発明の方法を以下の反応スキームにより示す。
【０００７】
【化１０】
0004402951.tif 000008
式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義である。
【０００８】
本発明の方法によってアルキル化することができる化合物１において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、低級アルキル基であり、この低級アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜４のアルキル基を挙げることができる。好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。なかでもＲ1及びＲ2がそれぞれメチル基である場合、並びにＲ1がメチル基であり、Ｒ2がイソプロピル基である場合を好ましく挙げることができる。
【０００９】
（Ａ）アルキル化工程
本発明の方法においては、アルキル化は、塩基の存在下、化合物１を、化合物１に対して約０．１８〜１．０５当量の水及び有機溶媒の混合溶媒中で、導入を希望するアルキル基を有するアルキル化剤と反応させる。反応前の反応系に化合物１に対して合計約０．１８〜１．０５当量の水を存在させて反応させることによってアルキル化を行なうことにより、化合物１の１２位の水酸基が所望のアルキル基によってアルキル化された化合物である化合物３が得られる。
【００１０】
このアルキル化の工程においては、用途に応じて所望の低級アルキル基を有するアルキル化剤によりアルキル化をすることができる。なかでも具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキル化剤によるアルキル化をすることができ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、更に好ましくはメチル基を有するアルキル化剤によるアルキル化をすることができる。
【００１１】
アルキル化の工程においては、上述したような所望のアルキル基を有する各種アルキル化剤を用いることができ、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のハロゲン化アルキル；ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジアルキル硫酸；メタンスルホン酸メチル、エタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル等のアルキルスルホン酸アルキルエステル；ベンゼンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチル等のアリールスルホン酸アルキルエステルを挙げることができる。好ましくはジアルキル硫酸、アルキルスルホン酸アルキルエステル、アリールスルホン酸アルキルエステルを使用することができ、更に好ましくはジアルキル硫酸及びアリールスルホン酸アルキルエステル、特に好ましくはジアルキル硫酸を使用することができる。例えばメチル化する場合には、ジメチル硫酸及びｐ−トルエンスルホン酸メチル、特にジメチル硫酸を好ましく使用することができる。
【００１２】
前記アルキル化剤の使用量は、化合物１に対して、好ましくは約１．０〜５．０倍モル、更に好ましくは約１．０〜１．２倍モルである。
【００１３】
アルキル化の工程において、反応前の反応系内に存在させる水の合計量は、化合物１に対して約０．１８〜１．０５当量、好ましくは約０．１８〜０．８０当量、更に好ましくは約０．１８〜０．７０当量である。反応系内に存在させる水の合計量が、上記の範囲外であると、アルキル化の収率は低い。
【００１４】
アルキル化の工程において使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドを挙げることができるが、好ましくはアルカリ金属水素化物、更に好ましくは水素化ナトリウムを使用することができる。これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用してもよい。
【００１５】
前記塩基の使用量は、化合物１に対して、好ましくは約１．０〜５．０倍モル、更に好ましくは約１．０〜１．５倍モルである。
【００１６】
アルキル化の工程において使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、好ましくはエーテル類を挙げることができ、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどを使用することができ、更に好ましくはテトラヒドロフランを使用することができる。これら有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用してもよい。
【００１７】
前記有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節することができるが、化合物１  １モルに対して、好ましくは約１００〜１００００ml、更に好ましくは約５００〜５０００mlである。
【００１８】
アルキル化の工程は、例えば、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴン、ヘリウム等）の雰囲気にて、塩基、化合物１、化合物１に対して約０．１８〜１．０５当量の水、有機溶媒及びアルキル化剤を混合して反応させる等の方法によって行うことができるが、塩基、化合物１、化合物１に対して約０．１８〜１．０５当量の水及び有機溶媒を一旦混合した後に、アルキル化剤を加えて反応させるのが好ましい。その際の反応温度は、好ましくは約−２０〜７０℃、更に好ましくは約−１０〜２０℃であり、反応圧力は特に制限されない。反応時間は、約２〜２４時間である。
【００１９】
アルキル化の工程によって得られた化合物３は、反応終了後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製することができる。しかし、アセチル基及びホルミル基の除去を続けて行う場合には、アルキル化、並びに化合物３のアセチル基及びホルミル基の除去を、アルキル化後の化合物３を単離精製することなく連続して行うワンポット法で行うのが反応の操作上より好ましい。
【００２０】
（Ｂ）アセチル基及びホルミル基を除去する脱保護の工程
本発明の方法によるアルキル化の後、得られた化合物３の２′位のアセチル基及び４″位のホルミル基を除去する脱保護を行って、化合物２を得ることができる。
【００２１】
脱保護の工程は、一般的なアセチル基、ホルミル基の除去方法であれば特に限定されないが、塩基性条件下、溶媒中で行うのが好ましい。
【００２２】
脱保護の工程において反応系を塩基性にするために使用する塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム等を挙げることができ、好ましくは炭酸水素ナトリウムを使用することができる。これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用してもよい。
【００２３】
前記塩基の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節することができるが、アルキル化の工程において使用した化合物１に対して、好ましくは約０．１〜２０倍モル、更に好ましくは約０．５〜２０倍モル、特に好ましくは約０．５〜５倍モルを使用することができる。
【００２４】
脱保護工程において使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、好ましくは低級アルコール類、又はそれらと水との混合溶媒を挙げることができ、例えば、メタノール、エタノール、又はそれらと水との混合溶媒を使用することができる。
【００２５】
前記溶媒の使用量は、アルキル化工程において使用した化合物１  １モルに対して、好ましくは約１００〜１００００ml、更に好ましくは約５００〜５０００mlである。なお、低級アルコール類と水との混合溶媒を使用する場合には、その混合比は、低級アルコール類に対して、好ましくは約０．１〜５倍容量、更に好ましくは約０．５〜３倍容量である。
【００２６】
脱保護工程は、例えば、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴン、ヘリウム等）雰囲気にて、化合物３（単離・精製されていていなくてもよい）、塩基、溶媒を混合して反応させる等の方法によって行うことができる。その際の反応温度は、好ましくは約０〜１００℃、更に好ましくは約４０〜８０℃、特に好ましくは約５０〜６０℃であり、反応圧力は特に限定されない。また反応時間は、約３〜２０時間である。
【００２７】
上記の脱保護工程によって得られた化合物２は、反応終了後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製することができるが、更に引き続き以下の精製工程を行うことによって、更に高純度の化合物２を得ることができる。
【００２８】
（Ｃ）精製工程
この精製は、上記の脱保護工程で得られた化合物２を飽和炭化水素溶媒中で加熱攪拌することにより行ない、これにより更に高純度の化合物２の結晶を得ることができる。
【００２９】
精製工程において使用する飽和炭化水素溶媒としては、好ましくは直鎖状、分岐状又は環状の炭素数５〜１２の飽和炭化水素を挙げることができ、具体的には、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン（以上は各種異性体を含む）、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタン等を使用することができる。好ましくはヘキサン、シクロヘキサン、更に好ましくはヘキサンを使用することができる。これら飽和炭化水素溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用してもよい。
【００３０】
前記飽和炭化水素溶媒の使用量は、アルキル化工程において使用した化合物１１モルに対して、好ましくは約１００〜１００００ml、更に好ましくは約５００〜５０００mlである。
【００３１】
この精製工程は、例えば、上記の脱保護工程において得られた化合物２と飽和炭化水素溶媒を混合し、好ましくは約３５〜１００℃、更に好ましくは約５０〜８０℃に加熱して、約０．５〜１０時間攪拌する等の方法によって行うことができる。なお、精製された高純度の化合物２の結晶は、濾過後、乾燥することによって、容易に単離することができる。
【００３２】
なお、本願発明の方法の出発化合物である一般式（１）で示される化合物１は、特開平９−１００２９１号（対応米国特許第５９５９０８８号）に記載の方法、及び当業界において周知の方法により調製することができる。
【００３３】
実施例
次に、実施例及び比較例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３４】
実施例１
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積３００mlのフラスコに、窒素雰囲気下、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１、特開平９−１００２９１号に記載の方法により得た）２０．０ｇ（２５．５mmol)及びテトラヒドロフラン８０mlを加え、室温で攪拌して均一とした。この溶液の系内水分量を測定したところ１５８２質量ppm（カールフィッシャー水分測定装置による分析値）であった。この溶液に、水５６μl（３．１１mmol）を加えた。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．４３当量であった。次いで、氷浴中で５℃に保ちながら、６０％水素化ナトリウム１．３３ｇ（３３．２mmol）、ジメチル硫酸２．５７ml（２７．２mmol）の順でゆるやかに滴下し、５〜１０℃で４時間アルキル化反応させた。その後、６０％水素化ナトリウム１０２mg（２．５５mmol）及びジメチル硫酸０．０４８ml（０．５１mmol）を追加して、２時間アルキル化反応させた。アルキル化反応終了後、氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液２００mlを加えて１５分攪拌した後、酢酸エチル３３０mlを加えた。次いで、不溶物を濾別し、酢酸エチル層を分液して水２００mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、更にヘキサン２００mlを加えて結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９０％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件１）の２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物３）１７．３ｇを得た（化合物１基準の単離収率：８５％）。
【００３５】
化合物３の物性値は以下の通りであった。
融点：２２９〜２３５℃
FAB-MS；798(MH+)
1H-NMR(CDCl3、δ(ppm))；0.95(3H,t)、2.04(3H,s)、2.26(6H,s)、3.05(3H,s)、3.35(3H,s)、4.52(1H,d)、5.02(1H,d)、5.63(1H,dd)、8.19(1H,d)
【００３６】
実施例２
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２００mlのフラスコに、実施例１で得られた２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物３）１２．０ｇ（１５mmol）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２４ml（２７mmol）及びメタノール４６mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流（６０〜６５℃）させながら３．５時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル１２０ml及び水３０mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水６０mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン１９ml及び１０％アンモニア水１５mlを加え、室温で１時間、０〜５℃で１時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物２）９．９ｇを得た（化合物３基準の単離収率：９０％）。
【００３７】
化合物２の物性値は以下の通りであった。
融点：１９７〜１９９℃
1H-NMR(CDCl3、δ(ppm))；0.93(3H,t)、1.30(3H,s)、1.90〜2.10(1H,dd)、2.34 (6H,s)、2.40〜2.70(4H,m)、3.01〜3.08(4H,m)、3.22(1H,dd)、3.32(3H,s)、3.50〜4.10(5H,m)、4.36(1H,d)、4.95(1H,d)、5.60(1H,d)
【００３８】
実施例３
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積５００mlのフラスコに、窒素雰囲気下、水２２５μl（１２．５mmol）、テトラヒドロフラン１１０ml及び６０％水素化ナトリウム２．９８ｇ（７４mmol）を加え、１７℃で２０分攪拌した。次いで、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１）４５．０ｇ（５７．４mmol）及びテトラヒドロフラン２５mlを加え、同温度で２０分間攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．３０当量であった。その後、ジメチル硫酸５．７０ml（６０．３mmol）をゆるやかに滴下し、同温度で２時間アルキル化反応させた。
【００３９】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液９３ml（１０３mmol）及びメタノール１７６mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流（６５℃）させながら７時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル４５５ml及び水２２０mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水２２０mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン７３．１ml及び１０％アンモニア水５６．３mlを加え、室温で１時間、０〜５℃で１時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９６％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物２）３３．７ｇを得た（化合物１基準の単離収率：８１％）。
【００４０】
引き続き、前記の純度９６％の化合物２とｎ−ヘキサン１６０mlを混合し、還流（６７℃）させながら３０分間、更に５〜１５℃で３０分間攪拌した。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の化合物２  ２９．３ｇを得た（回収率：９１％）。
【００４１】
化合物２の物性値は以下の通りであった。
融点：１９７〜１９９℃
【００４２】
実施例４
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積２００mlのフラスコに、窒素雰囲気下、水１４９μl（８．２７mmol）、テトラヒドロフラン７０ml及び６０％水素化ナトリウム１．３３ｇ（３３．５mmol）を加え、１７℃で１０分攪拌した。次いで、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１）２０．０ｇ（２５．５mmol）及びテトラヒドロフラン１０mlを加え、同温度で１０分間攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．６６当量であった。その後、ジメチル硫酸２．５３ml（２６．７mmol）をゆるやかに滴下して同温度で２．５時間アルキル化反応させた。更に、ジメチル硫酸０．０４８ml（０．５１mmol）を追加して１．２５時間、６０％水素化ナトリウム１３２mg（２．６mmol）及びジメチル硫酸０．０４８ml（０．５１mmol）を追加して１．５時間、ジメチル硫酸０．０４８ml（０．５１mmol）を追加して１．５時間、６０％水素化ナトリウム１３２mg（２．６mmol）及びジメチル硫酸０．０４８ml（０．５１mmol）を追加して１．５時間アルキル化反応させた。
【００４３】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４１ml（４５mmol）及びメタノール７８mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流（６５℃）させながら７時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル２００ml及び水１００mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水１００mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン３２．５ml及び１０％アンモニア水２５．０mlを加え、室温で１時間、０〜５℃で１時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９６％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物２）１４．５ｇを得た（化合物１基準の単離収率：７８％）。
【００４４】
引き続き、前記の純度９６％の化合物２とｎ−ヘキサン７０mlを混合し、還流（６７℃）させながら３０分間、更に５〜１５℃で３０分間攪拌した。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の化合物２  １２．０ｇを得た（回収率：８６％）。
【００４５】
実施例５
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのフラスコに、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン２０ml及び６０％水素化ナトリウム７３０mg（１８．３mmol）を加え、２９℃で２０分攪拌した。次いで、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１）１１．０ｇ（１４．０mmol）及びテトラヒドロフラン１３mlを加え、同温度で１０分間攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．３７当量であった。その後、ジメチル硫酸１．３９ml（１４．７mmol）をゆるやかに滴下し、同温度で２時間アルキル化反応させた。
【００４６】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２３ml（２５mmol）及びメタノール４３．３mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流（６５℃）させながら８時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル１１１ml及び水３０mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水３０mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン１７．９ml及び１０％アンモニア水１３．８mlを加え、室温で１時間、０〜５℃で１時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９７％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物２）７．９７ｇを得た（化合物１基準の単離収率：７８％）。
【００４７】
実施例６
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのフラスコに、窒素雰囲気下、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１）８．０３ｇ（１０．２４mmol）及びテトラヒドロフラン３２mlを加え、室温で攪拌して均一とした。この溶液の系内水分量を測定したところ１３３０質量ppm（カールフィッシャー水分測定装置による分析値）であった。この溶液に、水８μl（０．４４mmol）を加えた。次いで、氷浴中で液温を５℃に保ちながら、６０％水素化ナトリウム５３２mg（１３．３１mmol）を加えて５分間攪拌した後に、水２４．１μl（１．３４mmol）を加えて１０分間攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．４３当量であった。次いで、ジメチル硫酸１．０２ml（１０．７５mmol）をゆるやかに滴下して５〜１０℃で５時間、６０％水素化ナトリウム４０．８mg（１．０２mmol）及びジメチル硫酸１９．４μl（０．２０mmol）を追加して、１時間アルキル化反応させた。
【００４８】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１７ml（１９mmol）及びメタノール３１mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流（６０〜６５℃）させながら７時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル８１ml及び水４０mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水４０mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン１３ml及び１０％アンモニア水１０mlを加え、室温で１時間、０〜５℃で１時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９６％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物２）６．８２ｇを得た（化合物１基準の単離収率：９２％）。
【００４９】
実施例７
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積５０００mlのフラスコに、窒素雰囲気下、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１）４００ｇ（０．５１mol）及びテトラヒドロフラン１６００mlを加え、室温で攪拌して均一とした。この溶液の系内水分量を測定したところ２１３３質量ppm（カールフィッシャー水分測定装置による分析値）であった。この溶液に、室温で水０．１１ml（６．１mmol）を加え、氷浴中で液温を０〜１０℃に保ちながら、６０％水素化ナトリウム２６．５ｇ（６３３mmol）を加えて５分間攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．４３当量であった。次いで、ジメチル硫酸５１ml（０．５４mol）をゆるやかに滴下して５〜１０℃で２時間アルキル化反応させた。
【００５０】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８２３ml（９０９mmol）及びメタノール１５６０mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流（６０〜６５℃）させながら７時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル４０５０ml及び水２０００mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水２０００mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン６５０ml及び１０％アンモニア水５００mlを加え、室温で１時間、０〜５℃で１時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物２）３１５．９ｇを得た（化合物１基準の単離収率：８７％）。
【００５１】
引き続き、前記の純度９８％の化合物２とｎ−ヘキサン１５８０mlを混合し、還流（６５〜７０℃）させながら３０分間、更に５〜１５℃で３０分間攪拌した。得られた結晶を濾過してｎ−ヘキサン３１６mlで洗浄した後に乾燥させ、白色結晶として純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の化合物２２９３．８ｇを得た（回収率：９３％）。
【００５２】
実施例８
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのフラスコに、窒素雰囲気下、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１）１０．０ｇ（１２．７６mmol）及びテトラヒドロフラン９０mlを加え、室温で攪拌して均一とした後、テトラヒドロフラン５０mlを留去した。この溶液の系内水分量を測定したところ３１３質量ppm（カールフィッシャー水分測定装置による分析値）であった。次いで、この溶液に、氷浴中で液温を９℃に保ちながら、６０％水素化ナトリウム６６３．５mg（１６．５９mmol）、水０．１３５ml（７．４９mmol）を加えて攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．６５当量であった。次いで、ジメチル硫酸１．２７ml（１３．４mmol）をゆるやかに滴下して１０℃で３時間アルキル化反応させた。
【００５３】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２１ml（２３mmol）及びメタノール３９mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流（６０〜６５℃）させながら６時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル１００ml及び水５０mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水５０mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン１６ml及び１０％アンモニア水１３mlを加え、室温で１時間、０〜５℃で１時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９６％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物２）６．２３ｇを得た（化合物１基準の単離収率：６７％）。
【００５４】
実施例９
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのフラスコに、窒素雰囲気下、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１）１０．０ｇ（１２．７６mmol）及びテトラヒドロフラン９０mlを加え、室温で攪拌して均一とした後、テトラヒドロフラン５０mlを留去した。この溶液の系内水分量を測定したところ３５０．８質量ppm（カールフィッシャー水分測定装置による分析値）であった。次いで、この溶液に、室温で水３４μl（１．８９mmol）を加えて２０分間攪拌した後、氷浴中で液温を９℃に保ちながら、６０％水素化ナトリウム６６４mg（１６．６mmol）を加えて攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．２２当量であった。次いで、ジメチル硫酸１．２７ml（１３．４mmol）をゆるやかに滴下して５〜１０℃で７時間アルキル化反応させた。
【００５５】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２１ml（２３mmol）及びメタノール３９mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流（６０〜６５℃）させながら６時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル１００ml及び水５０mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水５０mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン１６ml及び１０％アンモニア水１３mlを加え、室温で１時間、０〜５℃で１時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９５％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物２）７．４９ｇを得た（化合物１基準の単離収率：８０％）。
【００５６】
実施例１０
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積５０mlのフラスコに、窒素雰囲気下、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１）５．０ｇ（６．３８mmol）及びテトラヒドロフラン４５mlを加え、室温で攪拌して均一とした後、テトラヒドロフラン２５mlを留去した。この溶液の系内水分量を測定したところ１８５質量ppm（カールフィッシャー水分測定装置による分析値）であった。次いで、この溶液に、室温で水３１μl（１．７２mmol）を加えて１０分間攪拌した後、氷浴中で液温を５℃に保ちながら、６０％水素化ナトリウム３３２mg（８．２９mmol）を加えて５分間攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．３０当量であった。次いで、ジメチル硫酸０．６ml（６．３８mmol）をゆるやかに滴下して５〜１０℃で５時間アルキル化反応させた。
【００５７】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１１ml（１２mmol）及びメタノール１９．５mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流（６０〜６５℃）させながら９．５時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル５０ml及び水２５mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水２５mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン８．１ml及び１０％アンモニア水６．３mlを加え、室温で１時間、０〜５℃で１時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９５％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物２）４．２５ｇを得た（化合物１基準の単離収率：９２％）。
【００５８】
実施例１１
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのフラスコに、窒素雰囲気下、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１）１０．０ｇ（１２．７６mmol）及びテトラヒドロフラン９０mlを加え、室温で攪拌して均一とした後、テトラヒドロフラン５０mlを留去した。この溶液の系内水分量を測定したところ３３３．９質量ppm（カールフィッシャー水分測定装置による分析値）であった。次いで、この溶液に、氷浴中で液温を５℃に保ちながら、水５２μl（２．８９mmol）を加えて５分間攪拌した後、６０％水素化ナトリウム７４０．５mg（１８．５１mmol）を加えて５分間攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．４３当量であった。次いで、ジメチル硫酸１．２ml（１２．９６mmol）をゆるやかに滴下して５℃で７時間アルキル化反応させた。
【００５９】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２１ml（２３mmol）及びメタノール３９mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流（６０〜６５℃）させながら６時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル１００ml及び水５０mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水５０mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン１６ml及び１０％アンモニア水１３mlを加え、室温で１時間、０〜５℃で１時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９４％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物２）８．２３ｇを得た（化合物１基準の単離収率：９２％）。
【００６０】
実施例１２
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのフラスコに、窒素雰囲気下、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１）１０．０ｇ（１２．７６mmol）及びテトラヒドロフラン９０mlを加え、室温で攪拌して均一とした後、テトラヒドロフラン５０mlを留去した。この溶液の系内水分量を測定したところ３９２質量ppm（カールフィッシャー水分測定装置による分析値）であった。次いで、この溶液に、室温で水５２μl（２．８９mmol）、２０℃で６０％水素化ナトリウム６６４mg（１６．５９mmol）を加えて攪拌した後に、水３０μl（１．６６mmol）を加えた。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．４３当量であった。次いで、ジメチル硫酸１．２７ml（１３．４mmol）をゆるやかに滴下して２０℃で５時間アルキル化反応させた。その後、６０％水素化ナトリウム１０．４mg（０．２６mmol）及びジメチル硫酸０．０２５ml（０．２６mmol）を追加して１時間アルキル化反応させた。
【００６１】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２１ml（２３mmol）及びメタノール３９mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流（６０〜６５℃）させながら８時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル１００ml及び水５０mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水５０mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン１６ml及び１０％アンモニア水１３mlを加え、室温で１時間、０〜５℃で１時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９６％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物２）７．２６ｇを得た（化合物１基準の単離収率：７８％）。
【００６２】
実施例１３
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのフラスコに、窒素雰囲気下、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１）１０．０ｇ（１２．７６mmol）及びテトラヒドロフラン４０mlを加え、室温で攪拌して均一とした。この溶液の系内水分量を測定したところ２０８８．３質量ppm（カールフィッシャー水分測定装置による分析値）であった。次いで、この溶液に、氷浴中で０℃に保ちながら、６０％水素化ナトリウム６６４mg（１６．６mmol）を加えて攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．４１当量であった。次いで、ジメチル硫酸１．２７ml（１３．４mmol）をゆるやかに滴下して０℃で６時間アルキル化反応させた。その後、６０％水素化ナトリウム１０．４mg（０．２６mmol）及びジメチル硫酸０．０２５ml（０．２６mmol）を追加して１時間アルキル化反応させた。
【００６３】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２１ml（２３mmol）及びメタノール３９mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流（６０〜６５℃）させながら８．５時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル１００ml及び水５０mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水５０mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン１６ml及び１０％アンモニア水１３mlを加え、室温で１時間、０〜５℃で１時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９７％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物２）７．５５ｇを得た（化合物１基準の単離収率：８１％）。
【００６４】
実施例１４
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積２５mlのフラスコに、窒素雰囲気下、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１）２．５０ｇ（３．１９mmol）及びテトラヒドロフラン２０mlを加え、室温で攪拌して均一とした後、テトラヒドロフラン１０mlを留去した。この溶液の系内水分量を測定したところ４９２．１８質量ppm（カールフィッシャー水分測定装置による分析値）であった。次いで、この溶液に、室温で水１９．４μl（１．０８mmol）を加えた後、氷浴中で５℃に保ちながら、６０％水素化ナトリウム１６６mg（４．１５mmol）を加えて攪拌した。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．４３当量であった。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸メチル０．５１ml（３．３８mmol）をゆるやかに滴下して５〜１０℃で２０時間アルキル化反応させた。その後、６０％水素化ナトリウム１２．８mg（０．３２mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸メチル９．６μl（０．０６３mmol）を追加して１時間アルキル化反応させた。
【００６５】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ml（６mmol）及びメタノール９．８mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流（６０〜６５℃）させながら５時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル２５ml及び水１２．５mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水１２．５mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン４．１ml及び１０％アンモニア水３．１mlを加え、室温で１時間、０〜５℃で１時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９６％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物２）１．５８ｇを得た（化合物１基準の単離収率：６９％）。
【００６６】
実施例１５
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積２００mlのフラスコに、窒素雰囲気下、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１）１５．０ｇ（１９．１３mmol）及びテトラヒドロフラン６０mlを加え、室温で攪拌して均一とした。この溶液の系内水分量を測定したところ６６０質量ppm（カールフィッシャー水分測定装置による分析値）であった。この溶液に、水１８μl（１．００mmol）を加えた。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．１８当量であった。次いで、液温を５℃に保ちながら、６０％水素化ナトリウム１０６３mg（２６．６mmol）を加えて５分間攪拌した。次いで、ジメチル硫酸１．９６ml（２０．７３mmol）をゆるやかに滴下して５〜１０℃で４時間アルキル化反応させた。
【００６７】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３１ml（３５mmol）及びメタノール５９mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流（６０〜６５℃）させながら７時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル１５２ml及び水３８mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水７６mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液にアセトン２４ml及び１０％アンモニア水１９mlを加え、室温で１時間、０〜５℃で１時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物２）１２．２５ｇを得た（化合物１基準の単離収率：８８％）。
【００６８】
実施例１６
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積２００mlのフラスコに、窒素雰囲気下、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１）１５．０ｇ（１９．１３mmol）及びテトラヒドロフラン６０mlを加え、室温で攪拌して均一とした。この溶液の系内水分量を測定したところ１１００質量ppm（カールフィッシャー水分測定装置による分析値）であった。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．２２当量であった。次いで、液温を５℃に保ちながら、６０％水素化ナトリウム１０６５mg（２６．６mmol）を加えて５分間攪拌した。次いで、ジメチル硫酸１．９６ml（２０．７３mmol）をゆるやかに滴下して５〜１０℃で３時間アルキル化反応させた。
【００６９】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３１ml（３５mmol）及びメタノール５９mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流（６０〜６５℃）させながら７時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル１５２ml及び水３８mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水７６mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液にアセトン２４ml及び１０％アンモニア水１９mlを加え、室温で１時間、０〜５℃で１時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物２）１２．２３ｇを得た（化合物１基準の単離収率：８８％）。
【００７０】
比較例１
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた３００mlのフラスコに、窒素雰囲気下、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１）１１．０ｇ（１４．０mmol）及びテトラヒドロフラン４４mlを加え、室温で攪拌して均一とした。この溶液の系内水分量を測定したところ３２４．８質量ppm（カールフィッシャー水分測定装置による分析値）であった。この溶液に、水１６．５μl（０．９２mmol）を加えた。次いで、氷浴中で液温を５℃に保ちながら、６０％水素化ナトリウム７３０mg（１８．２mmol）を加えた。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．１３当量であった。次いで、ジメチル硫酸（１．４１）ml（１４．９mmol）をゆるやかに滴下して５〜１０℃で２．５時間、水１１μl（０．６１mmol）を追加して（この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して０．１７当量であった。）４時間アルキル化反応させた。アルキル化反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（分析条件１）したところ、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物３）が僅か２０％程度しか生成していなかったので、アルキル化反応を中断し、続く脱保護反応を行わなかった。
【００７１】
比較例２
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた３３０mlのフラスコに、窒素雰囲気下、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物１）１１．０ｇ（１４．０mmol）及びテトラヒドロフラン４４mlを加え、室温で攪拌して均一とした。この溶液の系内水分量を測定したところ１１０２質量ppm（カールフィッシャー水分測定装置による分析値）であった。この溶液に、水２２０μl（１２．２mmol）を加えた。次いで、氷浴中で液温を５℃に保ちながら、６０％水素化ナトリウム７３０mg（１８．２mmol）を加えた。この時の系内の合計水分量は、化合物１に対して１．０９当量であった。次いで、ジメチル硫酸（１．４１）ml（１４．９mmol）をゆるやかに滴下して５〜１０℃で２．５時間、更に、６０％水素化ナトリウム５６．１mg（１．４０mmol）及びジメチル硫酸２６．６μl（０．２８mmol）を加え２時間、６０％水素化ナトリウム５６．１mg（１．４０mmol）及びジメチル硫酸２６．６μl（０．２８mmol）を加え３時間アルキル化反応させた。
【００７２】
アルキル化反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２３ml（２５mmol）及びメタノール４３mlを加え、窒素ガス雰囲気下、還流（６０〜６５℃）させながら８．５時間脱保護反応させた。脱保護反応終了後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル１１１ml及び水５８mlを加えた。酢酸エチル層を分液して、水５０mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液に、アセトン１８ml及び１０％アンモニア水１４mlを加え、室温で１時間、０〜５℃で１時間攪拌して結晶を析出させた。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として純度９２％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値、分析条件２）の１１−オキソ−１２−メトキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（化合物２）６．１ｇを得た（化合物１基準の単離収率：６１％）。
【００７３】
なお、上記の実施例及び比較例における高速液体クロマトグラフィーの分析条件は、以下の通りである。
【００７４】
−分析条件１−
カラム：クロマシル（Kromasil）KR100-5C18
カラム温度：３０℃
流出溶媒：アセトニトリル／水／２８％アンモニア水（＝７００／３００／３（容量比））
流速：１．０ml/min.
検出波長：２１５nm
【００７５】
−分析条件２−
カラム：エル−カラム（L-column）ODS
カラム温度：２５℃
流出溶媒：アセトニトリル／水／２８％アンモニア水（＝７２５／２７５／４０（容量比））
流速：１．０ml/min.
検出波長：２１５nm
【００７６】
産業上の利用可能性
本発明により、２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール化合物を高収率、高純度でアルキル化し、更に脱保護することによって、１１−オキソ−１２−アルコキシ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール化合物を簡便な方法により、高収率、高純度で得ることができる。