(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体外部の受信機ユニットと無線通信する前記身体内に埋め込まれたセンサエレメントを含む体液の状態を測定するセンサであって、前記身体内に埋め込まれた前記センサエレメントは少なくとも２つのチャンバが各側に配置された少なくとも１つの差圧センサを含み、各チャンバは一端が前記各圧力センサの一面により制限され、他端が周囲に向かう各半透膜により制限されるセンサ。
【請求項２】
請求項１に記載のセンサであって、前記圧力センサにはシリコンウェーハまたはビーム内に埋め込まれた圧電抵抗体エレメントが配置されているセンサ。
【請求項３】
請求項１および２に記載のセンサであって、前記圧電抵抗体エレメントはホイートストンブリッジとして接続されているセンサ。
【請求項４】
請求項１に記載のセンサであって、前記圧力センサおよび前記半透膜間の距離として規定されるチャンバの深さは前記チャンバ内の溶媒の濃度勾配が小さくなるようにされるセンサ。
【請求項５】
前記いずれか一項に記載のセンサであって、前記センサエレメント内の前記膜は浸透圧に変化がある時に前記膜の変位を抑制するのに十分剛性とされているセンサ。
【請求項６】
前記いずれか一項に記載のセンサであって、前記膜はシリコンウェーハまたはガラスウェーハの異方性エッチングにより提供されるセンサ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
本発明は皮下埋め込みできる侵襲性センサ、特に、開示された独立項に明記されているように、一端において少なくとも１つの差圧トランスデューサにより制限され他端において浸透膜により制限される２つの流体体積間の圧力差を測定する少なくとも１つの差圧トランスデューサを含む侵襲性センサに関する。
【背景技術】
【０００２】
シリコン微細機構に基づく差圧センサの設計および生産が知られている。ノルウェーのＳｅｎｓｏＮｏｒ社は埋込圧電抵抗体に対する技術を開発している。優れた長期安定性を提供する他に、この技術により膜の両面で水と接触することができる。陽極または溶融ボンディングを使用して、密封キャビティ構造を得ることができる。
【０００３】
シリコンのポーラスエッチング（陽極酸化）もよく知られた技術である。多孔質シリコン（ＰＳ）はフッ化水素酸（ＨＦ）を含む溶液内でシリコンウェーハの電気化学エッチングにより作られる。通常、ＨＦはＨＦの５０％までの水溶液として販売されている。そのため、多孔質シリコンを形成する最初の試みは脱イオン化された超純水に希釈されたＨＦのみを使用して行われた。清浄なＳｉ表面は疎水性であるため、ＰＳ表面の湿潤性を増すために水溶液に通常無水エタノールが加えられる。いままでのところ、この技術は主として可視ホトルミネッセンス（ＰＬ）を作るのに使用されている。
【０００４】
ゾル−ゲル技術はよく知られたプロセスであり、引っかき抵抗性を改善するための光学的および電気的コーティングを含む多様な異なる商業的応用に使用される。
【０００５】
１９９３年１月７日付フレデリック  ネフテル
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による米国特許第５，３３７，７４７号は浸透を使用して血液中のグルコースのレベルを推定する埋込可能装置を開示している。
【０００６】
米国特許第５，３３７，７４７号は各々が対応する「チャンバ」内の圧力を測定する２つの圧力センサの使用に基づいている。このことは興味ある信号は２つのセンサ間の差であることを意味する。それにより測定の感度および精度は共に著しく低下する。
【０００７】
この圧力センサは感圧膜のたわみがこの膜（電極として二重にされる）と固定電極間の電気的容量の変化により測定される圧力センサに基づいている。このタイプのセンサは圧力測定が行われる媒体が導電性である限り（水が使用されるこのケースのように）差動エレメントの使用を排除する。
【０００８】
また、米国特許第５，３３７，７４７号に記述されているセンサエレメントはその目的に従って作動しないことにも注目しなければならない。それは測定された容量の９９％よりも多くが膜（１０）および固定されてチャンバ内の圧力変化と共に変化することのない他方の電極（１２）間の支持方法により生じるという事実による。感圧膜のたわみにより変えられるのは総容量の１％に満たない。
【０００９】
米国特許第５，３３７，７４７号には、浸透膜の１つは水、イオンおよび乳酸に対しては透過性であるがグルコースに対して非透過性でなければならないと記述されている。それは０．６および０．７４ｎｍ間の直径を有する細孔を設計して得られる。しかしながら、膜挙動に対するこのモデルは単純化され過ぎており膜の輸送性質に寄与する他の重要な効果は考慮していない。このようなカットオフ（細孔直径）を有する膜は前記した溶質からの浸透効果を回避しない。それは電気的効果および立体効果の両方が溶質の輸送を妨害し恐らくは完全に停止させてしまうためである。それはグルコースだけから浸透圧を得るのは不可能であることを意味する。
【００１０】
本発明者の一人による２００１年５月１日付米国特許第６，２２４，５５０号は浸透膜の両面で同じ浸透圧重量モル濃度を維持することに頼っている。それは膜中を自由に水が流れるようにしてセンサ内側の「校正された」流体の体積（したがって、濃度）を変えることによって得られる。この設計の欠点の１つは身体の浸透圧重量モル濃度が変化する時に膜中を輸送しなければならない水量は相当なものになるという事実である。しかしながら、限定された流量しかこのような膜を通すことができず、それは比較的大きい面積の浸透膜を必要とすることを意味する。さらに、時間応答はピストンの実際位置によって決まり、そのため、このセンサは非線形でもある。
【００１１】
もう１つの問題点は移動するピストンと壁間の摩擦である。ピストンを移動できるようにするには、圧力が摩擦力を超えなければならない。測定値からたとえ大きなシリンダ半径であっても、ピストンを移動させる高い浸透圧差が必要であることが判り、それは精度の点から非常に望ましくないことである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
このセンサのより基本的な問題点は「校正された」流体を得るために、小さい電解質が膜中を通過できるようにしなければならないことである。グルコースおよびより大きい分子は膜中を通過することを除外され、「校正された」流体は常に電解質（塩素、カリウム、等）のより高い濃度を維持しなければならない。その結果、不安定なエレメントとなり、そこから電解質は徐々に流出し、最後に校正された流体は消えうせてしまう。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（浸透）
本発明に従ったセンサの原理は浸透に基づいている。最も単純な形において、浸透は膜のいずれかの面の溶質の濃度差により生じる半透性膜の両面間の溶媒の輸送である。浸透は液体内のある種の分子が「半透性」膜により優先的に阻止されるプロセスである。溶媒（ここでは、水）は膜を通ってより濃縮された溶液中へ拡散し、反対方向よりも一層拡散する。その結果、２つの効果が結合される。１つはより高濃度の体積内に浸透（静水）圧が確立される。もう１つは溶媒の体積増加による濃度差の低減である。
【００１４】
最後に、動的平衡に達し、浸透圧差（□）による化学ポテンシャルの増加は濃度差（Ｃ）による対応する変化に等しくなる。浸透平衡において、溶媒の化学ポテンシャルは純粋な溶媒の化学ポテンシャルと等しくなければならない。圧力変化と濃度変化の比率は体積のコンプライアンスによって決まり設計により変化（また、最適化）することができる。
【００１５】
浸透圧は束一性、すなわち、溶質分子数だけに依存し分子の性質には依存しない性質の一例である。体内で観察されるような比較的低濃度に対して、浸透圧は同じ濃度のガス中にある場合に溶質分子が発揮する圧力に等しい。
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ここに、Ｖは１モルの溶質を含む溶液の体積である。定数ｉは「ファントホッフ（ｖａｎ’ｔ  Ｈｏｆｆ）の係数」であり、解離によるエンティティ（粒子）量の相対的増加の測度である。
【００１６】
本発明は生体内の任意の化学変化を監視するのに利用することができる。溶質のタイプおよび生体内で観察されるそれらの濃度は身体の生理学およびその状態に関する途方もない量の情報を与える。たとえば、間隙流体（ＩＳＦ）内の組成を測定することにより、身体の脱水症および異なる病気に関する沢山の情報を得ることができる。これらは、とりわけ、糖尿病、腎機能、等である。また、たとえば、身体的活動による乳酸塩濃度の正常な変動も監視できる。
【００１７】
身体内の浸透圧重量モル濃度を変えることができる前記した物質の他に、体液内の浸透性寄与を与える物質を投薬により見つけることができる。この場合、本発明は投薬量を監視するのに使用することができる。
【００１８】
ＩＳＦ内のグルコースの測定は血液中のグルコースの直接測定に替わるものとして認識されてきている。血液中のグルコース測定にはいくつかの欠点が伴う。それは身体から取り出した血液サンプルを必要とする。装置の感度が良くなって血液の必要量は少なくなったが、このプロセスには苦痛が伴いテスト数は典型的に１日当り１０よりも少なく制限される。また、測定手順により測定値に大きな変動が生じることも知られている。
【００１９】
本発明はグルコースの他に脱水、乳酸、およびアミノ酸等の多様なパラメータに関係している。
【００２０】
本発明の実施例では、２つのチャンバ間の差を直接測定する差動型の１つの圧力センサが大きさの等級により感度および精度を高める。
【００２１】
本発明の実施例では、感知抵抗体がシリコン中に「埋め込まれる」ため基準体積内の液体と接触することのない圧電抵抗エレメントが使用される。埋込抵抗体はホイートストンブリッジの一部とすることができる。
【実施例】
【００２２】
（一般的説明）
全体センサは２つの主要部分からなっている。第１の部分は感知装置であり、人体（または動物の体）の内側に配置される。他方の部分はコントロールユニットであり、センサ信号を受信して溶質の濃度に変換し、恐らくは平均値だけでなくリアルタイム値も保存しディスプレイする。
【００２３】
感知装置は下記のエレメントからなっている。感知デバイス、無線送信機（恐らくは、トランシーバ）および、バッテリまたは磁気誘導アンテナ（図６Ａおよび６Ｂ参照）とすることができる、エネルギ供給源。
【００２４】
（感知デバイス）
本発明において、感知デバイスは下記のエレメントを含んでいる。各々が以後基準体積と呼ばれる２つの液体体積間の差圧を直接測定することができる１つ以上の差圧トランスデューサ。これらの基準体積は浸透センサ内部にあり、一端は差圧トランスデューサにより制限され、他端は各浸透膜により制限される。
【００２５】
生体内のグルコース濃度変化には２つの効果がある。一方はＩＳＦの浸透圧重量モル濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）の直接変化である。他方は流体組成変化である（浸透活性物質の全体濃度の不可避的変化はない）。身体は電解質の濃度を徐々に調節して一定の浸透圧重量モル濃度を維持する傾向があるため、これらの両方の効果を測定しなければならない。
【００２６】
（差動測定）
生体内の科学的組成の変化はＡ）センサにより直接反映される流体の浸透圧重量モル濃度の直接変化と、Ｂ）流体組成の変化（浸透活性物質の全体濃度は変えない）の組合せである。浸透技術を使用する際の主要な難点は適切な特異性（異なる浸透成分を区別する能力）を得ることである。
【００２７】
図１は本発明に従った実施例を示す。シリコン内に作られたセンサハウジング１は膜内外で水の可変流量により生じる圧力変化および／またはセンサ２を活性化させる体積の変化を登録する圧力トランスデューサまたは可変容量であるセンサ２を含んでいる。陰イオンおよび陽イオン電荷の両方を含む帯電膜３が穴明きサポート４により支持されている。多孔質物質６内に校正流体５が存在し、浸透圧重量モル濃度は分子の含量により規定される。流体は通常水であるが溶質は塩または、たとえば、グルコースもしくは他種の分子である。正規の状態は膜の両面で浸透圧重量モル濃度が等しい時である。帯電物質８が膜に近い時は、２つの効果が生じる。第１の効果は体液の浸透圧重量モル濃度が増加してセンサから水が排出されセンサ内の流体体積が減少することである。第２の効果は電荷により膜内の電位が変化することである。これは回路７により例示されている。正規の流体状態は膜にわたって規定された電圧を与える。イオン濃度が増すと負または正の電荷に従って電圧が変化し、検出された差および浸透圧重量モル濃度変化は流体内のイオン濃度に比例するようになり、登録された浸透圧重量モル濃度がグルコースによるものか乳酸塩によるものかを表示する。
【００２８】
図２はセンサハウジング（１）の各側に２つの膜２および４が配置される本発明のもう１つの実施例を示す。膜２は基準流体６内のグルコースまたは乳酸塩７の拡散を可能にするカットオフを有するが、それはより大きい分子をカットオフする。膜４はグルコース分子８に対する浸透効果を与えるカットオフを有するが、それは乳酸塩７に対する浸透効果を低減するかまたは浸透効果が無い。センサ５の上のキャビティは規準チャンバに対向する側から膜を支持する多孔質材料、好ましくは、不活性金属、セラミクスまたはプラスチックで充填された２つの別々のチャンバを提供する。前記した各膜は金属、セラミクスまたはプラスチックで作られた剛性穴明きプレート３とされる。
【００２９】
図３は本発明のもう１つの実施例を示す。この実施例は図２に示す例と同じエレメントを有するが、２つの膜２および４の面積が異なる。
【００３０】
図４は本発明の構成の例を示す。センサハウジング１はチタンまたは酸化シリコンから加工される。ハウジングの各端には、多孔質金属またはセラミクス４の２つの半球が設けられている。これらの各部分の上に異なるカットオフを有する非有機膜２および３が設けられている。
【００３１】
圧力トランスデューサ８からの信号を受信機へ送られるデジタル信号に変換する電子回路５用キャビティ６がハウジング１内に設けられている。ポート７が圧力トランスデューサと各膜２および３からの基準流体との間の通信を提供する。
【００３２】
図５はセンサが校正流体を基準として提供しないが、異なる電荷を有する２つの帯電膜ＡおよびＢがシリコン、チタンその他のバイオコンパチブル材料で作られている本発明の実施例を示す。センサ周りでイオン濃度が変化すると、膜間の電位が変化して体液のイオン濃度に比例するようになる。
【００３３】
図６Ａおよび６Ｂは本発明に従った電源、ＡＳＩＣ回路および基準チャンバを示す。
【００３４】
差動測定を使用することが特異性の問題を解決するための手掛りである。差動測定は浸透圧に寄与する種のさまざまな拡散率（透過率）を測定可能とする。そのため、異なる膜からの測定値を組み合わせることにより問題とする溶質の濃度変化を追跡することができる。
【００３５】
もう１つの方法は異なる基準体積（あるいは、利用可能なフローエリア）に対する押しのけ容積対圧力を変えることである。前記したように、これは浸透膜の剛性を修正して行われる。
【００３６】
（基準流体）
以後基準流体と呼ばれる基準体積内側の流体は水に基づいており、溶質が加えられている。溶質のタイプおよび量は生体内状態に厳密に似るように選択される。（この流体は、たとえば、リンガーアセテート（Ｒｉｎｇｅｒ  Ａｃｅｔａｔｅ）とすることができる）。これらの低分子量電解質および分子に加えて、特定量の高分子量（＞１０００ダルトン（Ｄａｌｔｏｎ））を有する無害、無毒性、完全水溶性溶質が加えられる。これは基準チャンバ内側の水圧が常に周囲の流体よりも高いことを保証するために行われる。このようにして、センサの重大な機能不良（ｆａｉｌ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を生じるガスバブルの形成が回避される。
【００３７】
（差圧トランスデューサ）
差圧トランスデューサを使用することは本発明の主要な特徴の１つである。これは、Ａ）（筋肉内の緊張等だけでなく、外部空気圧変動により生じる）水圧の変化を保証する、Ｂ）圧力トランスデューサの膜には２つの浸透圧間の差圧しか加わらないため、感知エレメントの分解能を高めるために行われる。これらの差は小さいため、高感度エレメントが設計される。この高められた感度はセンサの特異性を改善するのにも重要である。
【００３８】
（浸透膜）
半透膜は小さい分子（＜１８０ダルトン）およびイオンがある程度膜を通過するように設計される。したがって、基準チャンバ内のこれらの物質の濃度は間隙体液にある程度調節される。しかしながら、センサは理想的膜の発見をあてにできない。手掛りは生体内で遭遇する異なる溶質に関して異なる性質を有する膜である。
【００３９】
今日、異なる性質を有する浸透膜を注文して作ることができるいくつかの技術がある。その例は、たとえば、「ゾル−ゲル技術」、マイクロパーフォレーション、エッチングおよび非有機膜内に予め定められた細孔サイズを与えることができる類似の技術である。あるいは、有機膜を使用することができる。このようにして、身体内の間隙液内の異なる溶質に対して異なる応答をする２つ以上の異なる膜を有するセンサを設計することができる。同じ材料を維持しながら、問題とする物質の範囲内で膜の細孔サイズだけを変動させると、電解質の拡散は僅かに変化するだけである。したがって、膜両面間の流量の差動監視により溶質内の変化を検出することができ、それは監視される。
【００４０】
特別に設計された細孔サイズの他に、膜は他の重要な性質も有する。それには下記の事柄が含まれる。
・好ましくは、シリコン圧力センサとの熱膨張不一致が無い（または、小さい）
・シリコン圧力センサへのボンディングが容易である
・精密に適合できる変位だけでなく容易に規定された幾何学的性質
【００４１】
膜の機械的変位は基準体積内にある圧力を得るために膜を通って拡散しなければならない水の量を正確に規定する。膜の変位を低減することにより、エレメントの応答時間が比例的に低減される。
【００４２】
浸透膜を作る１つの方法は２層構造を作ることである。第１の層（すなわち、基板）は膜の機械的性質を与えるのに使用され、典型的にはシリコンの微細加工により作ることができる。この技術は産業においてよく知られている。形成されたシリコン薄膜の十分な多孔率がシリコンの陽極酸化により得られる。このプロセスは数人の著者による文献で実証されている。
【００４３】
膜の「活性」部（浸透性質が規定される）は薄膜としてシリコン基板の上に加えられる。これは、たとえば、「ゾル−ゲル」技術により作られた非有機材料とすることができる。
【００４４】
時間応答を改善するために、水透過率は十分高くなければならない。膜支持構造内の拡散長さを最小限に抑え細孔密度を最大限とすることでこれが得られる。
【００４５】
しかしながら、センサは異なるタイプの市販されている膜を受け入れるように容易に適合することができる。
【００４６】
（基準体積）
基準体積の設計は高精度を得るのに重要である。１つの重要な要因は膜両面間の水（または溶質）の輸送により生じる基準体積内の濃度勾配を最小限に抑えることである。これは基準チャンバの深さ（半透膜に垂直）がエレメントの必要な応答時間を乗じた拡散率の平方根に較べて小さいことを保証することにより行われる。
【００４７】
基準チャンバは材料内に形成され、水圧変化に曝された時にチャンバの体積押しのけ容積を最小限に抑える外部構造を有する。これは膜を通る水の輸送量を最小限に抑えるのに重要であり、それは応答時間を増す。
【００４８】
基準体積はガスバブルが凹角キャビティ内側に捕捉されないように設計される。これは幾何学的形状の組合せおよび材料の選択（疎水性材料を回避する）により得られる。
【００４９】
（基準体積の充填）
基準体積は適切な溶質で充填される。１つの代替策は実際の溶液中に浸漬されている間にセンサウェーハおよび膜ウェーハを接合することである。もう１つの代替策は別個の充填孔を通して基準体積を充填することであり、それは充填後に封止される。これら２つの充填代替策は基準チャンバ内の空気の量を最小限に抑えるために低い大気圧（水の蒸気圧により与えられる）の元で実施される。
【００５０】
別個の充填孔を使用する時は、充填孔の直径は表面張力誘起圧による問題を回避するのに十分でなければならない。充填孔は液体中で栓をされ、システムは栓をしている間最小の体積変化を得るように設計され、高圧ピークを回避する。
【００５１】
浸透膜が低分子量溶質（イオン）に対して十分な透過率を有する場合、溶質（および低分子量物質）の充填は浸透膜を介して得られる。最後の方法では、膜が圧力トランスデューサに接合される前に高分子量物質をチャンバ内に堆積させる必要がある。埋め込み後に、身体内で「溶媒」の実際の充填を実施することもできる。これはボンディングする前にボンディング表面上ではなく、浸透エレメントを構成する一方または両方の部分上で、たとえば、スパッタリングを行って得られる（マスクまたはリフトオフ（Ｌｉｆｔ−ｏｆｆ）を介したスパッタリング）。
【００５２】
膜を介して溶媒を充填する時に、基準体積内側の蒸気圧はチャンバの充填を容易にするために外部液体（溶媒）に較べて低減しなければならない。これは基準体積内に溶質（高分子量材料）を加えて生じる蒸気圧低下効果を使用して得られる。
【００５３】
（他の材料）
本発明はシリコンマイクロエレクトロニクスを使用することができ、それによりセンサは非常に小さくして非常に多くの異なる幾何学的形状を与えることができ、そのため微細な外科手術により埋め込むことができる。しかしながら、センサは従来の加工技術で作ることもでき、唯一の違いは幾何学的形状およびサイズが異なることだけである。
【００５４】
（電気的読取）
圧力トランスデューサからの電気的信号は外部受信機ユニットへのワイヤレス送信に適するように変換される。コーディング（プロトコル）および周波数はデータ完全性、セキュリティおよび低消費電力を提供するように選択される。このような「無線」送信システムは現在一部存在し、また開発中でもある。エネルギはバッテリから内部供給したり、たとえば、磁気誘導により供給することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】本発明の実施例を示す図である。
【図２】本発明のもう１つの実施例を示す図である。
【図３】本発明のもう１つの実施例を示す図である。
【図４】本発明の実施例の構成を示す図である。
【図５】本発明のもう１つの実施例を示す図である。
【図６Ａ】本発明のある実施例の側面図である。
【図６Ｂ】図６Ａに示す実施例の平面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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