(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に、ジクロフェナクナトリウム、非イオン性界面活性剤、吸収促進剤としてコール酸誘導体、およびグリセリン類又はグリコール類からなり、かつこれら成分が互いに溶解した液状またはそれがそのまま固化した状態であり、かつコール酸誘導体がリトコール酸、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、コ−ル酸、グリココール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリコウルソコール酸、タウロウルソコール酸、およびその塩類のいずれか１種又は２種以上であることを特徴とする経口ジクロフェナクナトリウム製剤。
【請求項２】
ジクロフェナクナトリウム１重量部に対し、非イオン性界面活性剤０．０５〜２０重量部、吸収促進剤としてコール酸誘導体０．０１〜５重量部、およびグリセリン類又はグリコール類０．１〜１０重量部を含むことを特徴とする請求項１記載の経口ジクロフェナクナトリウム製剤。
【請求項３】
該ジクロフェナクナトリウム１重量部に対し、非イオン性界面活性剤３．５〜２０重量部を含むことを特徴とする請求項２記載の経口ジクロフェナクナトリウム製剤。
【請求項４】
該ジクロフェナクナトリウム１重量部に対し、該グリセリン類又はグリコール類０．１〜５．０重量部を含むことを特徴とする請求項２又は３記載の経口ジクロフェナクナトリウム製剤。
【請求項５】
徐放製剤と組み合わせた請求項１乃至４のいずれか１項に記載の経口ジクロフェナクナトリウム製剤。
【請求項６】
硬カプセルに充填した請求項１乃至５のいずれか１項に記載の経口ジクロフェナクナトリウム製剤。
【請求項７】
硬カプセルの材質がハイドロキシプロピルメチルセルロースである請求項６に記載の経口ジクロフェナクナトリウム製剤。
【請求項８】
実質的に、ジクロフェナクナトリウム、非イオン性界面活性剤、吸収促進剤としてコール酸誘導体、およびグリセリン類又はグリコール類からなり、かつこれら成分が互いに溶解した液状またはそれがそのまま固化した状態であって、ジクロフェナクナトリウム１重量部に対し、非イオン性界面活性剤３．５〜２０重量部、吸収促進剤としてコール酸誘導体０．０１〜５重量部、および該グリセリン類又はグリコール類０．１〜５．０重量部を含み、かつコール酸誘導体がリトコール酸、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、コ−ル酸、グリココール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリコウルソコール酸、タウロウルソコール酸、およびその塩類のいずれか１種又は２種以上であることを特徴とする経口ジクロフェナクナトリウム製剤。
【請求項９】
実質的に、ジクロフェナクナトリウム、非イオン性界面活性剤、吸収促進剤としてコール酸誘導体、およびグリセリン類又はグリコール類からなり、かつこれら成分が互いに溶解した液状またはそれがそのまま固化した状態であって、ジクロフェナクナトリウム１重量部に対し、非イオン性界面活性剤３．５〜２０重量部、吸収促進剤としてコール酸誘導体０．０１〜５重量部、および該グリセリン類又はグリコール類０．１〜５．０重量部を含み、かつコール酸誘導体がリトコール酸、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、コ−ル酸、グリココール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリコウルソコール酸、タウロウルソコール酸、およびその塩類のいずれか１種又は２種以上であり、かつ硬カプセルに充填されたことを特徴とする経口ジクロフェナクナトリウム製剤。
【請求項１０】
実質的に、ジクロフェナクナトリウム、非イオン性界面活性剤、吸収促進剤としてコール酸誘導体、およびグリセリン類又はグリコール類からなり、かつこれら成分が互いに溶解した液状またはそれがそのまま固化した状態であって、ジクロフェナクナトリウム１重量部に対し、非イオン性界面活性剤３．５〜２０重量部、吸収促進剤としてコール酸誘導体０．０１〜５重量部、および該グリセリン類又はグリコール類０．１〜５．０重量部を含み、かつコール酸誘導体がリトコール酸、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、コ−ル酸、グリココール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリコウルソコール酸、タウロウルソコール酸、およびその塩類のいずれか１種又は２種以上であり、かつ徐放製剤と組み合わされて硬カプセルに充填されたことを特徴とする経口ジクロフェナクナトリウム製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、即効性のジクロフェナクナトリウム経口製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】
ジクロフェナクナトリウム(Monosodium 2-(2,6-dichloroanilino)phenylacetate),Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2ＮＮａＯ2)は、スイスＣＩＢＡ−ＧＥＩＧＹ社（現ノバルティス  ファーマ社）により１９６５年に開発された鎮痛、抗炎症、抗リューマチ作用を有する非ステロイド系薬剤で、その作用はインドメタシン等に比較しても強く、毒性も少ないことから、現在臨床においても広く使用されている。
この市販のジクロフェナクナトリウム製剤には錠剤、徐放製剤及び座薬等がある。このうち経口製剤は即効性を目指して処方されているが、胃部不快感等の副作用の問題上、空腹時の使用を避けることが勧められている。
しかし、ジクロフェナクナトリウム経口製剤の吸収は食事の影響が著しく、空腹にて服用した場合と比較して、食後に服用した場合には初期ジクロフェナクナトリウムの吸収量は著しく減少、遅延し、数時間から１０数時間後に吸収の最大が認められることもあり、個体による差も大きい。
そのため、即効性、確実性を重視する場合、座薬が用いられることが多いのが現状である。しかし、座剤の使用を嫌がる患者も多く、経口剤ほど手軽に用いることができない。従って、空腹時を避けて服用した場合においても座薬と同様に即効性、確実性のある経口ジクロフェナクナトリウム製剤が今日強く望まれている。
【０００３】
難水溶性の薬物の水への溶解性を高めることにより、薬物の体内吸収を高めるために、これらの薬物と界面活性剤を処方することは既に知られている。
先行技術文献として、特開昭６３−２７７６１７号公報には、ジクロフェナクを例示するところの非ステロイド系抗炎症剤と、例えばポリオキシエチル化界面活性剤、ソルビタン脂肪酸類等の非イオン性界面活性剤とからなるミセル類を形成する経口投与医薬組成物が開示されており、またその実施例にはジクロフェナク酸とポリオキシエチル化ヒマシ油との製剤が記載されている。しかし、この文献では、前述したようなジクロフェナクナトリウム製剤の非絶食条件での吸収に関する問題点及びその解決手段の記載は全くない。さらに、この文献には界面活性剤として陰イオン界面活性剤の一種である、コール酸誘導体は記載されていない。
また、特表平８−５０７５１５号公報には、室温で不溶性のまたは難水溶性の脂質を、分散媒としてのプロピレングリコール中で非イオン性界面活性剤及び胆汁酸塩類を添加することにより乳化安定化した固体粒子を作成し、それに難水溶性の薬剤を捕捉させたコロイド状固体粒子の粒子懸濁物が開示され、薬剤例としてジクロフェナクが挙げられている。しかし、この文献では、ジクロフェナク製剤についての具体的な開示はなく、上記先行文献と同様に本発明で解決しようとする課題及びそのための手段等に関する記載もない。
このように難水溶性のジクロフェナクに対し、溶解性・分散性を高めるために界面活性剤を配合することは既に知られていたが、より水溶性の高いジクロフェナクナトリウムに対しては、界面活性剤などを使用する必要もなく、そのような配合は考えられていなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者はこのような状況下で、 非絶食条件でのジクロフェナクナトリウム経口製剤の即効化について鋭意研究を行い、この薬剤を経口製剤とするのに使用できる界面活性剤、吸収促進剤、 融点調整剤、可溶化剤及び粘度調整剤等の種々の物質について組み合わせた製剤を作成し、 非絶食条件でのラット血中動態試験及び溶出試験を用いて検討を重ねた。その結果、ジクロフェナクナトリウムに、非イオン性界面活性剤並びに、デオキシコ−ル酸を始めとするコール酸誘導体を吸収促進剤とし、さらに融点調整剤（融点を低くするために使用）としてグリセリン類又はグリコール類を配合したところ、このジクロフェナクナトリウム経口製剤の、非絶食条件での吸収が非常に良好であることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、ジクロフェナクナトリウム、非イオン性界面活性剤、吸収促進剤としてコール酸誘導体、およびグリセリン類又はグリコール類を含むことを特徴とする経口ジクロフェナクナトリウム製剤を提供するものである。
また、本発明は硬カプセルに充填した上記の経口ジクロフェナクナトリウム製剤を提供する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の即効性ジクロフェナクナトリウム経口製剤は、配合成分が互いに溶解した状態にある液状またはそれをそのまま固化したものであり、特表平８−５０７５１５号公報の粒子懸濁物のように薬剤を担体固体粒子に捕捉させたものではない。
そして本発明の製剤はそのまま硬カプセルに充填し経口製剤とすることができる。この硬カプセルの材質としてはハイドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が好ましい。また、本発明の即効性ジクロフェナクナトリウム経口製剤は、ソフトカプセルへの充填、水等に溶かして経口液剤、粉末化剤との配合により粉末化、顆粒化し、錠剤とすることも可能である。さらに、これらの製剤を徐放製剤と組み合わせることも可能である。
【０００６】
以下、本発明における有効成分ジクロフェナクナトリウムと共に配合される経口製剤の各成分についてより詳細に説明する。
本発明のジクロフェナクナトリウム経口製剤に使用する非イオン性界面活性剤は、経口投与にて毒性の少ない界面活性剤であり、また、これら２種以上を組み合わせて用いることができる。このような非イオン性界面活性剤の例は、飽和ポリグリコール化グリセリド類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）類及びポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステルデオキシコール酸類、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンラノリン・ラノリンアルコ−ル・ミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンステロール・水素添加ステロールポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンフェニールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルホルムアルデヒド縮合物、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等である。これらのうち好ましいのは、比較的ＨＬＢ値の高い（ＨＬＢ１０〜２０）非イオン性界面活性剤である。
【０００７】
本発明のジクロフェナクナトリウム経口製剤に使用する吸収促進剤としてのコール酸誘導体は例えばリトコール酸、デオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、コ−ル酸、グリココール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリコウルソコール酸、タウロウルソコール酸及びそのナトリウム塩、カリウム塩等の塩類、あるいはこれらの２種以上の組合せである。
【０００８】
本発明のジクロフェナクナトリウム経口製剤に使用する融点調整剤は、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール類あるいはこれらの２種以上の組合せである。これらの融点調整剤は、可溶化剤としても作用する。
【０００９】
ここで、製剤の配合割合について述べると、非イオン性界面活性剤はジクロフェナクナトリウム１重量部に対して、０．０５〜２０重量部好ましくは、１〜５重量部加えることができる。また、吸収促進剤、融点調整剤は必要に応じて適度に加えることが出来るが、好ましくはジクロフェナクナトリウム１重量部に対して、吸収促進剤０．０１〜５重量部、好ましくは０．０５〜０．５重量部、融点調整剤０．１〜１０重量部、好ましくは１．０〜５．０重量部である。
【００１０】
本発明の製剤のための好ましい配合例は、ジクロフェナクナトリウムならびに、非イオン性界面活性剤として飽和ポリグリコール化グリセリド（例えば、商品名ゲルシア４４／１４、仏国・ガッテフォセ社製）又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、商品名ＮＩＫＫＯＬ  ＴＳ−１０、ポリソルベート６０、日光ケミカルズ株式会社製）、吸収促進剤としてデオキシコール酸、および融点調整剤としてプロピレングリコールを配合したものである。より好ましい製剤配合例は、ジクロフェナクナトリウムならびに、デオキシコール酸、モノラウリン酸ヘキサグリセリル（例えば商品名ＮＩＫＫＯＬ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ１−Ｌ、日光ケミカルズ株式会社製）、プロピレングリコールを配合したものであり、好ましくはこれらを１：０．１：３．５：１．８の重量比で使用するものである。
【００１１】
以上に示した、界面活性剤、吸収促進剤および 融点調整剤を用いて経口ジクロフェナクナトリウム製剤としたところ、その製剤は最も優れたラット初期血中動態（非絶食）、並びに日局崩壊試験第１液中で高い溶出率を示した。
さらに本発明のジクロフェナクナトリウム経口製剤は必要に応じ、製剤に慣用に使用されるその他の可溶化剤、粘度調整剤、賦形剤を添加することが出来る。
【００１２】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に述べるが、本発明はこれによりなんら限定されるものではない。
実施例  １
ネジ口ガラスビンに微粉砕したジクロフェナクナトリウム１００ｇを秤りとり、次いで飽和ポリグリコール化グリセリド（商品名ゲルシア４４／１４、仏国・ガッテフォセ社製）３５０g、デオキシコール酸１０ｇおよびプロピレングリコール１２０ｇを加える。回転子を入れ、ガラスビンに蓋をして密閉し、混合物を７０℃の水浴上でかき混ぜる。ジクロフェナクナトリウム及びデオキシコール酸が溶解した後、得られた配合物の、ジクロフェナクナトリウムとして５ｍｇ含有する量を熱い状態のまま注射器で硬カプセル（約２ｍｍ×約８ｍｍ）に充填し、即効性ジクロフェナクナトリウム製剤を得た。この硬カプセル剤は安定化のため少なくとも１日室温に放置した。
【００１３】
実施例  ２
実施例１における飽和ポリグリコール化グリセリドの代わりにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（商品名ＮＩＫＫＯＬ  ＴＳ−１０、ポリソルベート６０、日光ケミカルズ株式会社製）３５０ｇを用いて実施例１と同様に製剤を得た。
【００１４】
実施例  ３
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上記処方に従い、Ｈｅｘａｇｌｙｎ  １−Ｌの適量をネジ口ガラスビンに秤りとり、上記割合の他の残りの成分を加える。回転子を入れ、ガラスビンに蓋をして密閉した状態で、混合物を７０℃付近で加熱しながら水浴上で撹拌し、固形分を完全に溶解させる。得られた配合物の、ジクロフェナクナトリウムが５ｍｇ含まれる量を、熱い状態で注射器を用いて硬カプセルに充填した。
この硬カプセルは安定化のため少なくとも１日室温に放置した。放置後もジクロフェナクナトリウムおよびデオキシコール酸は再結晶化せず、得られた製剤は安定であった。
【００１５】
比較例  １
市販ジクロフェナクナトリウム製剤［登録商標  「ボルタレン錠」、１錠（約１５０ｍｇ）中、ジクロフェナクナトリウム２５ｍｇ含有（ノバルティスファーマ株式会社より販売）］を、上記試作製剤と同量（５ｍｇ）のジクロロフェナクナトリウムを含む量（約３０ｍｇ）になるようにカッターで削り、これを経口製剤として使用した。
比較例  ２
市販ジクロフェナクナトリウム坐薬［登録商標「ボルタレンサポ」、１坐薬（約１ｇ）中、ジクロフェナクナトリウム２５ｍｇ（ノバルティスファーマ株式会社により販売）］を、上記試作製剤と同量（５ｍｇ）のジクロロフェナクナトリウムを含む量（約０．２ｇ）にまで、かつ肛門に挿入し易いように先を尖らせた形状になるようにカッターで削り、これを坐薬として使用した。
【００１６】
試験例１：ラットの血中動態濃度試験
上記各製剤の１を、非絶食条件下ラットに経口投与および直腸投与した。
ラット（ウイスター系、オス、入荷時体重２３０ｇ）は１週間の予備飼育の後、１ケージ１個体にして、試験前日から当日までの２４時間は水のみ与える絶食条件におき、固形飼料約０．５ｇを与える。３０分後飼料を完食した固体を各試験条件ごとに６匹用いた。経口投与は、エーテルで軽く麻酔した後、実施例１ないし３および比較例１の製剤を胃まで届くカテーテルを用いて行った。直腸投与は比較例２の坐薬を肛門から押し込んで行った。次いで、水４ｍｌを経口投与し、製剤投与の約１５分後、約３０分後、約６０分後，約１２０分後ごとに、それぞれのラットより採血し、血清中のジクロフェナクを測定し（測定法：ＨＰＬＣ法）、その測定値より血清中濃度を計算した。
【００１７】
図１は、上記実施例１および２ならびに比較例１および２の各製剤投与後の、ラット（非絶食）のジクロフェナクの血清中濃度を、時間軸に対してプロットした初期血中動態を示すグラフである。
このグラフに示すように、実施例１および２で製造された本発明の製剤が、市販ジクロフェナクナトリウム錠（比較例１）よりも初期血中動態において優れており、むしろ市販ジクロフェナクナトリウム坐薬（比較例２）の血中動態に近いことが判る。
また、図２は実施例３の製剤投与後の、ラット（非絶食）のジクロフェナクの血清中濃度を、図１と同様、時間軸に対してプロットした初期血中動態を示すグラフである。
実施例３で製造された本発明の製剤も、実施例１および２で製造された本発明の製剤と同様に、優れた初期血中動態を示すことが判る。
【００１８】
試験例２：（溶出試験）
上記実施例１および２にてそれぞれ調製された製剤配合物の、ジクロフェナクナトリウム２５ｍｇを含有する量を硬カプセルに充填することにより、即効性ジクロフェナクナトリウム製剤を調製した。これらの硬カプセル剤と、対照としての市販ジクロフェナクナトリウム錠（ジクロフェナクナトリウムとして２５ｍｇ含有）とについて、日局崩壊試験に準ずる方法[パドル法、５０回転／分、溶出液（日局崩壊試験第１液（人工胃液）、ｐＨ１．２、９００ｍＬ、３７℃）]にて溶出試験を行った。試験開始の約２．５分後、約５分後、約１０分後、約１５分後、約２０分後および約３０分後に溶出液を取りだして、製剤から溶出したジクロロフェナクの濃度を測定しそして溶出率を計算した。
結果を図３のグラフに示す。実施例１および２で製造された本発明の製剤は、市販ジクロエフェナクナトリウム錠よりも高い溶出率を示すことが判った。
また、実施例３で調製された製剤配合物も、ジクロフェナクナトリウム２５ｍｇを含有する量を硬カプセル剤に充填し、安定化のため1日以上室温に放置した。この硬カプセル剤もまた、日局崩壊試験に準ずる方法[パドル法、１００回転／分、溶出液（日局崩壊試験第１液（人工胃液）、ｐＨ１．２、９００ｍＬ、３７℃）]にて溶出試験を行った。結果を図４のグラフに示す。このグラフから実施例３の製剤も実施例１および２で製造された製剤と同様の溶出特性を示すことが判る。
非絶食状態のラットにおけるジクロフェナクナトリウムの優れた初期血中動態および溶出試験における高い溶出率を示すこれらの実施例の結果から、本発明のジクロフェナクナトリウム経口製剤は、市販の経口製剤と比べて特異な物性を示し、非絶食状態においても体内吸収性に優れていることは明らかである。
【００１９】
【発明の効果】
以上に説明したとおり、本発明に従い配合された非絶食条件で使用されるジクロフェナクナトリウム経口製剤は坐薬に匹敵する即効性をもつ。従って、投薬時に患者が受け入れ易い経口製剤として、治療に有効に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１および２で製造された本発明の製剤と市販ジクロフェナクナトリウムの錠剤（比較例１）及び坐薬（比較例２）を投与したラットにおける初期血中動態を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例３で製造された本発明の製剤を投与したラットにおける初期血中動態を示すグラフである。
【図３】図３は、実施例１および２に示される本発明の製剤と市販ジクロフェナクナトリウム錠の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図４】図４は、実施例３に示される本発明の製剤と市販ジクロフェナクナトリウム錠の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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