(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
0004585320.tif 000093
で表される化合物であって、
ここで：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｎであり；
Ｇは、（ＣＨＲ４）ｎまたはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒは、アルキル、−ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ４）２（ここで、該２つのＲ４部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルおよび−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、同一であってもよくまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ４、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ４）２（ここで、該２つのＲ４基は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２（ここで、該２つのＲ４部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい）からなる群から選択され；
環Ｉ中のａは、Ｎを表し、そして残りのｂ位、ｃ位およびｄ位は、Ｃ（Ｒ１）もしくはＣ（Ｒ２）を表し；
Ｒ１はハロであり、Ｒ２は、以下：
Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣＦ３、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、アルキニル、アルケニル（ここで、該アルケニルは、非置換であってもよく、またはハロ、−ＯＲ４もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４で必要に応じて置換されていてもよい）、アルキル（ここで、該アルキルは、非置換であってもよく、またはハロ、−ＯＲ４もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４で必要に応じて置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ４）２（ここで、該２つのＲ４部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい）、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＳＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、および−ＳＲ５Ｎ（Ｒ４）２（ただし、−ＳＲ５Ｎ（Ｒ４）２中のＲ５は−ＣＨ２−ではない）（ここで、各Ｒ４は独立して選択される）からなる群から選択され；
炭素原子５と炭素原子６との間の破線は、任意の結合を表し、従って、二重結合が存在する場合には、Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｂは、Ｈであり、そして炭素原子５と炭素原子６との間に二重結合が存在しない場合には、ＡおよびＢは、各々が、（Ｈ２）であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり；
ｎは、１〜４の数字であり；そして
ｑは、１〜８の数字である、
化合物。
【請求項２】
環ＩＩ中のＡおよびＢが、ともにＨ２であり、そして前記炭素原子５および炭素原子６が非置換である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈまたはハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、非置換のアルキル、ヘテロシクリルで置換されたアルキル、−ＮＨ２、およびｔ−ブトキシからなる群から選択され、ここで該ヘテロシクリルが、非置換であってもよくまたは−Ｃ（Ｏ）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、ここで該二つのアルキル部分は同一であってもよくまたは異なっていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＨであり、ｑが８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がアルキルであり、ｑが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、アルコキシアルキルまたはアルコキシであり、ｑが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｈ、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
位置ｂ、位置ｃおよび位置ｄがすべて同一であってＣ（Ｒ１）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、同一であるかまたは異なっており、各々が、独立して、Ｈ、Ｂｒ、ＦおよびＣｌから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−（メトキシ）エチルおよびベンジルからなる群から選択され、そしてｑが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、メチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒが、非置換のアルキル、ヘテロシクリルで置換されたアルキル、−ＮＨ２、およびｔ−ブトキシからなる群から選択され、ここで該ヘテロシクリルが、非置換であってもよくまたは−Ｃ（Ｏ）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、ここで該二つのアルキル部分は同一であってもよくまたは異なっていてもよい、請求項６に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎ、ｑおよびｐが、すべて１に等しい、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記環ＩおよびＩＩＩが：（ｉ）３−Ｂｒ−８−Ｃｌ−１０−Ｂｒ置換；（ｉｉ）３−Ｂｒ−７−Ｂｒ−８−Ｃｌ置換；（ｉｉｉ）３−Ｂｒ−８−Ｃｌ置換；（ｉｖ）３−Ｃｌ−８−Ｃｌ置換；（ｖ）３−Ｆ−８−Ｃｌ置換；（ｖｉ）８−Ｃｌ置換；（ｖｉｉ）１０−Ｃｌ置換；（ｖｉｉｉ）３−Ｃｌ置換；（ｉｘ）３−Ｂｒ置換；または（ｘ）３−Ｆ置換である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式：
【化２】
0004585320.tif 000094
【化３】
0004585320.tif 000095
【化４】
0004585320.tif 000096
【化５】
0004585320.tif 000097
【化６】
0004585320.tif 000098
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項２２】
精製された形態における、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター、このインヒビターを含有する組成物、および男性ホルモン依存性疾患の処置または予防のためにこのインヒビターを使用する方法に関する。本特許出願は、２００２年１２月１７日出願の米国仮特許出願第６０／４３４，１０１号からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
男性ホルモン依存性疾患、例えば、その発病または進行が、男性ホルモンの活性により促進される疾患は周知である。これらの疾患としては、前立腺癌、良性前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性肥大および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられるが、こららに限定されない。エストロゲン依存性疾患、例えば、その発病または進行がエストロゲンの活性により促進される疾患もまた、周知である。これらの疾患としては、乳癌、子宮内膜症、平滑筋腫および性的早熟が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００３】
男性ホルモンの活性およびエストロゲンの活性は、それぞれ、男性ホルモンレセプターアンタゴニストおよびエストロゲンレセプターアンタゴニストを投与することにより抑制され得る。例えば、ＷＯ９４／２６７６７およびＷＯ９６／２６２０１を参照のこと。男性ホルモンの活性およびエストロゲンの活性はまた、そのような生合成の一つ以上の工程を触媒する酵素のインヒビターを用いて男性ホルモン生合成およびエストロゲン生合成を抑制することにより低下され得る。１７β−ＨＳＤ３は、精巣でアンドロステンジオンをテストステロンへ変換する主要な酵素である。３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼおよび５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの両方のインヒビターは、ＷＯ９９／４６２７９に記載されている。５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターはまた、ＷＯ９７／１１１６２にも記載されている。男性ホルモンの活性およびエストロゲンの活性はまた、卵巣の分泌または精巣の分泌を公知の方法により抑制することにより低減され得る。例えば、ＷＯ９０／１０４６２、ＷＯ９１／００７３１、ＷＯ９１／００７３３およびＷＯ８６／０１１０５を参照のこと。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
共有に係る、係属中の米国特許出願第１０／２３５，６２７号（２００２年９月５日出願）および同第１０／２７１，３５８号（２００２年１０月１５日出願）は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの所定の種類のインヒビターを開示する。係属中の仮特許出願第６０／４２７，３６３号（２００２年１２月１８日出願）は、特定の種類の３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターをも開示する。
【０００５】
３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する疾患および障害を処置するための新しい化合物、新しい処方物、新しい処置および新しい治療に対する、継続する要求が存在する。それゆえに、そのような疾患および障害の処置または予防または改善において有用な化合物を提供することは本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の多くの実施形態において、本発明は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターとしての新規な範疇の化合物、そのような化合物を調製する方法、一つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物、一つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物を調製する方法、およびそのような化合物または薬学的組成物を用いる、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する一つ以上の疾患の処置、予防、阻害または改善の方法を提供する。
【０００７】
一つの局面においては、本出願は、化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、上記化合物は式Ｉ：
【０００８】
【化７】
0004585320.tif 000002
に示される一般構造を有し、
ここで：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｃ、ＣＨまたはＮからなる群から選択され、そしてＹがＣＨまたはＮの場合には、この任意の共有結合（ＩＩと記された環とＩＶと記された環との間の破線により示される）は存在せず、そしてＹがＣであるときは、この任意の共有結合は存在し；
Ｇは、（ＣＨＲ４）ｎまたはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒは、アルキル、−ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ４）２（ここで、この２つのＲ４部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルおよび−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルからなる群から選択され、ここでこのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、同一であってもよくまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各部分は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ４、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ４）２（ここで、この２つのＲ４部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２（ここで、この２つのＲ４部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい）からなる群から選択され；
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの一つは、ＮもしくはＮ＋Ｏ−を表し、そしてこの残りのａ基、ｂ基、ｃ基およびｄ基は、Ｃ（Ｒ１）もしくはＣ（Ｒ２）を表し；または
ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は、独立して、Ｃ（Ｒ１）またはＣ（Ｒ２）から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよくまたは異なっていてもよく、各々が、独立して、以下：
Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣＦ３、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、アルキニル、アルケニル（ここで、このアルケニルは、非置換であってもよく、またはハロ、−ＯＲ４もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４で必要に応じて置換されていてもよい）、アルキル（ここで、このアルキルは、非置換であってもよく、またはハロ、−ＯＲ４もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４で必要に応じて置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ４）２（ここで、この２つのＲ４部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい）、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＳＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、および−ＳＲ５Ｎ（Ｒ４）２（ただし、−ＳＲ５Ｎ（Ｒ４）２中のＲ５は−ＣＨ２−ではない）（ここで、各Ｒ４は独立して選択される）からなる群から選択され；
炭素原子５と炭素原子６との間の破線は、任意の結合を表し、従って、炭素原子５と炭素原子６との間に二重結合が存在する場合には、ＡおよびＢは、同一であってもよくまたは異なっていてもよく、各々が、独立して、−Ｒ４、ハロ、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４からなる群から選択され、そして炭素原子５と炭素原子６との間に二重結合が存在しない場合には、ＡおよびＢは、同一であってもよくまたは異なっていてもよく、各々が、独立して、（Ｈ２）、−（ＯＲ５）２、（Ｈおよびハロ）、（ジハロ）、（ＨおよびＲ５）、（Ｒ５）２、（Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４）、（Ｈおよび−ＯＲ４）、（＝Ｏ）、および（Ｈ、（＝ＮＯＲ４）または（−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−）（ここでｐは２、３または４である））からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり；
ｎは、１〜４の数字であり；そして
ｑは、１〜８の数字である。
【０００９】
式Ｉの化合物は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターとして有用であり得、そして３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する疾患の処置および予防において有用であり得る。
【００１０】
（詳細な説明）
一つの実施形態においては、本発明は、構造式Ｉにより表される化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで上記様々な部分は、上記のとおりである。
【００１１】
好ましい実施形態においては、環Ｉ中の位置ａは、ＮまたはＮ＋Ｏ−である。
【００１２】
別の好ましい実施形態においては、環ＩＩ中のＡおよびＢは、Ｈ２であり、すなわち任意の結合は存在せず、そして上記Ｃ５−Ｃ６架橋は非置換である。
【００１３】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は、同一であってもよくまた異なっていてもよく、各々、独立して、Ｈまたはハロである。
【００１４】
別の好ましい実施形態においては、Ｒは、非置換のアルキル、ヘテロシクリルで置換されたアルキル、−Ｎ（Ｒ４）２（ここで、この２つのＲ４部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい）、および−ＯＲ４からなる群から選択され、ここでこのヘテロシクリルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一であってもよくまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各部分が、独立して、アルキル、アリール、−ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２（ここで、この２つのＲ４部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２（ここで、この２つのＲ４部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい）からなる群から選択される。
【００１５】
別の好ましい実施形態においては、ＸはＣＨである。
【００１６】
別の好ましい実施形態においては、ＸはＮである。
【００１７】
別の好ましい実施形態においては、ＹはＮである。
【００１８】
別の好ましい実施形態においては、ＹはＣＨである。
【００１９】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ３はＨであり、ｑは８である。
【００２０】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ３はアルキルであり、ｑは１である。
【００２１】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ３はアルコキシアルキルであり、ｑは１である。
【００２２】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ３はアラルキルである。
【００２３】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ４は、Ｈ、アルキルまたはアリールである。
【００２４】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ５はアルキルである。
【００２５】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ６はＨである。
【００２６】
さらなる好ましい実施形態においては、環Ｉ中の位置ａはＮである。
【００２７】
さらなる好ましい実施形態においては、環Ｉ中の位置ａはＮであり、位置ｂ、ｃおよびｄは、すべて同一であってＣ（Ｒ１）である。
【００２８】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なっており、各々、独立して、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌから選択される。式１の環Ｉおよび環ＩＩＩ上の非限定的な、例示的な置換物としては、トリハロ置換化合物、ジハロ置換化合物およびモノハロ置換化合物、例えば以下の化合物などが挙げられる：（ｉ）３，８，１０−トリハロ置換化合物；（ｉｉ）３，７，８−トリハロ置換化合物；（ｉｉｉ）３，８−ジハロ置換化合物；（ｉｖ）８−ハロ置換化合物；（ｖ）１０−ハロ置換化合物；および（ｖｉ）３−ハロ置換化合物（すなわち、環ＩＩＩに置換基なし）；ここで、各ハロは、独立して選択される。式Ｉの好ましい化合物としては、以下が挙げられる：（１）３−Ｂｒ−８−Ｃｌ−１０−Ｂｒ置換化合物；（２）３−Ｂｒ−７−Ｂｒ−８−Ｃｌ置換化合物；（３）３−Ｂｒ−８−Ｃｌ置換化合物；（４）３−Ｃｌ−８−Ｃｌ置換化合物；（５）３−Ｆ−８−Ｃｌ置換化合物；（６）８−Ｃｌ置換化合物；（７）１０−Ｃｌ置換化合物；（８）３−Ｃｌ置換化合物；（９）３−Ｂｒ置換化合物；および（１０）３−Ｆ置換化合物。
【００２９】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒは、非置換のアルキル、ヘテロシクリルで置換されたアルキル、−ＮＨ２、およびｔｅｒｔ−ブトキシからなる群から選択され、ここでこのヘテロシクリルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（ここで、この２つのアルキル部分は、同一であってもよくまたは異なっていてもよい）からなる群から選択される一つ以上の部分で置換され得る。
【００３０】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチルであり、ｑは１である。
【００３１】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ３は２−（メトキシ）エチルであり、ｑは１である。
【００３２】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ３はｎ−ブチルであり、ｑは１である。
【００３３】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ３はベンジルであり、ｑは１である。
【００３４】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ４はＨである。
【００３５】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ４はアルキルである。
【００３６】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ５は、メチルである。
【００３７】
さらなる好ましい実施形態においては、ｎは１である。
【００３８】
さらなる好ましい実施形態においては、ｑは１である。
【００３９】
さらなる好ましい実施形態においては、ｐは１である。
【００４０】
特に好ましい群の化合物が表１に示される。
【００４１】
【表１−１】
0004585320.tif 000003
【００４２】
【表１−２】
0004585320.tif 000004
【００４３】
【表１−３】
0004585320.tif 000005
【００４４】
【表１−４】
0004585320.tif 000006
上で用いられる場合に、そして本開示全体を通して、以下の用語は、そうではないと示されない限り、以下の意味を有すると理解される。
【００４５】
「患者」としては、ヒトおよび動物の両方が挙げられる。
【００４６】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００４７】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であってよい、そしてその鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１個〜約１２個の炭素原子をその鎖中に含む。より好ましいアルキル基は、約１個〜約６個の炭素原子をその鎖中に含む。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの一つ以上の低級アルキル基が直鎖のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、約１個〜約６個の炭素原子をその鎖中に有する基を意味し、その基は直鎖であり得るかまたは分枝鎖であり得る。
【００４８】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４９】
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、一つ以上の上記環原子が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄（一種類で、または組み合わせで）である芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。上記ヘテロアリールの根名称（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも一つの窒素原子、少なくとも一つの酸素原子または少なくとも一つの硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピリジルのＮ−オキシド、ピラジニル、フラニル（フリル）、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００５０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、このアリールおよびアルキルは上記に記載のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を備える。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、そのアルキルを介してである。
【００５１】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜１０個の炭素原子を有する非芳香族の単環式環系または非芳香族の多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜７個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００５２】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００５３】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式環系または非芳香族の飽和多環式環系を意味し、そこでは、上記環系中の一つ以上の上記原子が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄（一種類で、または組み合わせで）である。上記環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル根名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも一つの窒素原子、少なくとも一つの酸素原子または少なくとも一つの硫黄原子が環原子として存在することを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、一つ以上の「環系置換基」で置換され得、この環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、そして本明細書中で規定されるとおりである。上記ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００５４】
「環系置換基」とは、芳香族環系または非芳香族環系に結合し、例えば、この環系上の利用可能な水素を置換する置換基を意味する。環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、各々が、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここでＹ１およびＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、そして、独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、３個〜７個の環原子（そのうちの１個〜２個はヘテロ原子であり得る）を有する環状環であって、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロシクレニル環に、上記アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロシクレニル環上の２つの環水素原子を同時に置換することにより結合した環状環を意味する。非限定的な例としては、
【００５５】
【化８】
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などが挙げられる。
【００５６】
用語「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、そのヘテロアリールおよびアルキルは、上記に記載されるとおりである。好ましいヘテロアリールアルキルは、低級アルキル基を含む。適切なヘテロアリールアルキル基の非限定的な例としては、ピリジン−４−イルメチル、チエン−３−イルメチルなどが挙げられる。上記親部分への結合は、そのアルキルを介してである。
【００５７】
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、そのヘテロアリールおよびアルキルは、上記に記載のとおりである。好ましいヘテロシクリルアルキルは、低級アルキル基を含む。適切なヘテロシクリルアルキル基の非限定的な例としては、ピペリジン−４−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチルなどが挙げられる。上記親部分への結合は、そのアルキルを介してである。
【００５８】
用語「置換の」とは、存在する状況下でのその指定された原子の標準の原子価を超えないない限り、そしてその置換が安定な化合物を生じる限り、指定された原子上の一つ以上の水素が、その示された群からの選択物で置換されることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および効能のある治療薬への処方を乗りきるのに十分に丈夫な化合物を意味する。
【００５９】
用語「必要に応じて置換された」とは、特定された基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００６０】
本明細書に添付されるすべての表ならびに本明細書中の説明、実施例およびスキームに対する一般的な注記として、本明細書中の化学構造中の満たされていない原子価を有する開放型の窒素原子はいずれも、ＮＨを意味するか、または末端窒素の場合には、−ＮＨ２を意味する。同様に、本明細書中の化学構造中の満たされていない原子価を有する開放型の酸素原子または炭素原子はいずれも、−ＯＨを意味し、満たされていない原子価を有する開放型の炭素原子はいずれも、適切に−Ｈで満たされている。
【００６１】
化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれた場合は、これは、上記化合物が反応に供された場合に、その保護された部位での望ましくない副反応をあらかじめ排除するために、その基が改変された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者により、および、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することにより認識される。
【００６２】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２など）が、任意の構成要素中にまたは式Ｉ中に一度より多く出現する場合には、各出現箇所のその定義は、あらゆる他の出現箇所のその定義から独立している。
【００６３】
本明細書中で使用される場合には、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、および上記特定の量における上記特定の成分の組み合わせから、直接にまたは間接に生じる任意の生成物を包含することを意図される。
【００６４】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中に企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられる場合には、被験体への投与によって、代謝プロセスまたは化学プロセスにより化学的変換を受け、式ＩＩＩの化合物またはその化合物の塩および／もしくはその化合物の溶媒和物を与える薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグに関する議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４中、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ中に提供され、これらの両方が本明細書中で、参考として援用される。
【００６５】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物の、一つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めて、種々の程度のイオン結合および共有結合を伴なう。所定の事例においては、上記溶媒和物は、例えば、一つ以上の溶媒分子がその結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合には、単離することが可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、上記溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６６】
「有効量」または「治療的に有効な量」は、上記３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害し、従って所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果をもたらすことにおいて有効な、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意図する。
【００６７】
式Ｉの化合物は塩を形成し、その塩もまた本発明の範囲内である。本明細書中で式Ｉの化合物への言及は、特に示されない限り、その化合物の塩への言及を包含すると理解される。用語「塩」とは、本明細書中で用いられる場合は、無機酸および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。加えて、式Ｉの化合物がピリジンまたはイミダゾールなどの（しかし、これらに限定されない）塩基性部分およびカルボン酸などの（しかし、これに限定されない）酸性部分の両方を備える場合は、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、この双性イオンは、本明細書中で用いられる場合の用語「塩」の中に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。上記式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を一定量の酸または塩基と、例えば当量の酸または塩基と、上記塩が沈殿する媒体などの媒体中で反応することにより、または水性媒体中で反応しその後凍結乾燥することにより生成され得る。塩基性（または酸性）の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の生成ために適切であると一般に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにより議論され；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（そのウェブサイト上で））中で；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０〜３３１中で議論される。これらの開示は、本明細書中で、参考として援用される。
【００６８】
例示的な酸付加塩としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、硫酸水素塩、ボレート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、メチルスルフェート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルホネート（例えば、本明細書中で言及されるもの）、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）、ウンデカノエートなどが挙げられる。
【００６９】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて生成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン）との塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチルクロリド、エチルクロリド、プロピルクロリド、ブチルクロリド、メチルブロミド、エチルブロミド、プロピルブロミド、ブチルブロミド、メチルヨージド、エチルヨージド、プロピルヨージド、およびブチルヨージド）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェート、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシルクロリド、ラウリルクロリド、ミリスチルクロリド、ステアリルクロリド、デシルブロミド、ラウリルブロミド、ミリスチルブロミド、ステアリルブロミド、デシルヨージド、ラウリルヨージド、ミリスチルヨージド、およびステアリルヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）などの試薬、ならびに他の試薬で第四級化され得る。
【００７０】
すべてのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であると意図されており、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、その対応する化合物の遊離の形態に等価であると考えられる。
【００７１】
式Ｉの化合物、ならびにその化合物の塩、その化合物の溶媒和物およびその化合物のプロドラッグは、それらの互変異性体で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。すべてのそのような互変異性体は、本明細書中で、本発明の一部として企図される。
【００７２】
例えば、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る異性体などの、本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）（鏡像異性体（これは不斉炭素の不在においてでさえ存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー体を含む）は、位置異性体（たとえば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）の場合のように、本発明の範囲内として企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に、他の異性体を含まなくてもよいか、または、例えば、ラセミ体として混合され得、もしくはすべての他の立体異性体と混合され得、もしくは選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより規定されるように、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。上記用語「塩」、「溶媒和物」「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用することが意図される。
【００７３】
本発明はまた、単離された形態および精製された形態の式Ｉの化合物をも包含する。
【００７４】
本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有し；特に、式Ｉの化合物は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターであり得る。式Ｉの新規な化合物は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する増殖性の疾患の治療において有用であると予想される。
【００７５】
より特定すれば、式Ｉの化合物は、男性ホルモン依存性疾患またはエストロゲン依存性疾患の処置または予防を必要とする患者における、男性ホルモン依存性疾患またはエストロゲン依存性疾患の処置または予防において有用であり得、この処置または予防は、治療的に有効な量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を上記患者に投与する工程を包含する。
【００７６】
別の局面においては、本発明は、前立腺癌、および他の男性ホルモン依存性新生物、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、男性ホルモン性脱毛症（すなわち、男性患者および女性患者の両方におけるパターン禿頭症）、多毛症、多嚢胞性卵巣症候群、およびアクネの処置または予防を必要とする患者において、それを処置または予防するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、治療的に有効な量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００７７】
別の局面においては、本発明は、男性ホルモン依存性疾患の処置または予防を必要とする患者において、男性ホルモン依存性疾患を処置または予防する方法を提供し、この方法は、上記患者に、少なくとも一つの抗男性ホルモン性薬剤（すなわち、男性ホルモン合成または男性ホルモン活性を低下させる薬剤）と組み合わせて、または少なくとも一つの抗男性ホルモン性薬剤に関連して、有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を（同時にまたは逐次に）投与する工程を包含する。
【００７８】
本発明はまた、良性前立腺肥大の処置または予防を必要とする患者において、良性前立腺肥大を処置または予防する方法を提供し、この方法は、上記患者に、有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を、少なくとも一つの良性前立腺肥大の処置もしくは予防において有用な薬剤と組み合わせて、または少なくとも一つの良性前立腺肥大の処置もしくは予防において有用な薬剤に関連して（同時にまたは逐次に）投与する工程を包含する。
【００７９】
本発明はまた、毛喪失の処置または予防を必要とする患者において、毛喪失を処置または予防する方法を提供し、この方法は、上記患者に、有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を、少なくとも一つの脱毛症の処置もしくは予防において有用な薬剤、例えば、カリウムチャネルアゴニストまたは５α−レダクターゼインヒビターと組み合わせて、または少なくとも一つの脱毛症の処置もしくは予防において有用な薬剤に関連して投与する工程を包含する。
【００８０】
本発明はまた、毛喪失を処置または予防する方法を提供し、この方法は、その処置または予防を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を、少なくとも一つのカリウムチャネルアゴニスト（例えばミノキシジル、およびＫＣ−５１６）、または５α−レダクターゼインヒビター（例えば、フィナステリド）と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００８１】
本発明はまた、増殖性の疾患、特に癌（腫瘍）の処置または予防を必要とする患者において、それを処置または予防する方法を提供し、この方法は、上記患者に、有効量の（１）少なくとも一つの式Ｉの化合物を、（２）有効量の少なくとも一つの抗癌因子、すなわち化学療法剤、生物学的薬剤、および／または手術（例えば、前立腺切除）および／または放射線治療と組み合わせて、またはこれら少なくとも一つの抗癌因子に関連して、（同時にまたは逐次に）投与する工程を包含する。
【００８２】
阻害され得るかまたは予防され得る癌（すなわち、腫瘍）の非限定的な例としては、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌などの膵臓癌）、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状濾胞状癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
本発明に従って、増殖性の疾患（癌）を処置する方法としては、有効量の少なくとも一つの本発明の化合物ならびに有効量の少なくとも一つの化学療法剤、生物学的薬剤、手術（前立腺切除）および／または放射線を同時にまたは引き続いて投与することにより、そのような処置を必要としている患者において、形質転換細胞を含めて、細胞の異常増殖を処置（阻害）するための方法が挙げられる。細胞の異常増殖とは、例えば、正常な調節機構（例えば、接触阻止またはアポトーシス）から独立した細胞増殖を意味し、以下の細胞の異常増殖を含む：（１）活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒａｓタンパク質が、別の遺伝子における腫瘍形成変異の結果として活性化される腫瘍細胞；および（３）他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞。
【００８４】
本発明の実施形態においては、本発明は、腫瘍の増殖の処置を必要とする患者において、腫瘍の増殖を処置または予防するための方法を包含し、この方法は、（１）有効量の少なくとも一つの本発明の化合物および（２）有効量の少なくとも一つの抗新生物形成剤／微小管剤、生物学的薬剤、および／または手術（例えば、前立腺切除）および／または放射線治療を、同時にまたは逐次に投与することによる。処置され得る腫瘍の例としては、上皮癌（例えば、前立腺癌）、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌などの膵臓癌）、乳癌、腎臓癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌）、卵巣癌、および膀胱癌が挙げられるが、これらに限定されない。処置され得る他の癌としては、黒色腫、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、肉腫、甲状濾胞状癌、および脊髄形成異常症候群が挙げられる。
【００８５】
本明細書中で使用される場合には、以下の用語は、そうではないと示されない限り、以下の意味を有する。
【００８６】
「抗新生物形成剤」とは、癌に対して有効な化学療法剤を意味し；
「同時に」とは、（１）時間において同時に、または（２）共通の処置計画の過程の間の異なる時期において、を意味し；そして
「逐次に」とは、（１）本方法の一つの成分（（ａ）本発明の化合物、または（ｂ）抗新生物形成剤および／もしくは放射線治療）の投与およびそれに続く他の成分の投与を意味し；一つの成分の投与後、上記第２の成分は、上記第１の成分の実質的に直後に投与され得、または上記第２の成分は、上記第１の成分の投与後有効な期間の後で投与され得；上記有効な期間は、上記第１の成分の投与からの最大の利益の実現のために与えられる時間の量である。
【００８７】
好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００１〜５００ｍｇの式Ｉの化合物である。特に好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０１〜２５ｍｇの式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記化合物の溶媒和物である。
【００８８】
所定の有用な併用薬剤／関連薬剤は、以下に記載される。
【００８９】
（化学療法剤）
上記化学療法剤（抗新生物形成剤）として使用され得る化合物のクラスとしては、以下のものが挙げられる：アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、ならびに合成物。これらのクラス内の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
【００９０】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。
【００９１】
代謝拮抗薬（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミラーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン。
【００９２】
天然物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド類、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンフォカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されており、以下の「微小管作用剤」と題する小区分においてより詳細に記載される）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン−αおよびインターフェロン−β（特に、ＩＦＮ−α）、エトポシド、ならびにテニポシド。
【００９３】
ホルモン性の薬剤およびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリンおよびゾラデックス。
【００９４】
合成物（白金配位錯体などの無機錯体を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトザントロン、レバミゾール、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、ラロジフィン（Ｒａｌｏｚｉｆｉｎｅ）、ドロキシフェンおよびヘキサメチルメラミン。
【００９５】
本発明の方法において有用な生物学的薬剤の非限定的な例としては、インターフェロン−α、インターフェロン−βおよび遺伝子治療が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
（微小管作用剤）
本明細書中で用いられる場合には、微小管作用剤は、微小管形成および／または微小管作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する化合物、すなわち抗有糸分裂効果を有する化合物である。そのような薬剤は、例えば、微小管安定化剤または微小管形成を遮断する薬剤であり得る。
【００９７】
本発明において有用な微小管作用剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：アロコルヒチン（Ａｌｌｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）（ＮＳＣ  ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ  ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ  ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ  ３３４１０）ドラスタチン１０（ＮＳＣ  ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ  １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ  ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ  １２５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ  ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ  ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ  ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ  ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ  ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、ディスコデルモリド、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４など。
【００９８】
特に好ましい薬剤は、パクリタキセル様の活性を備えた化合物である。これらとしては、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびパクリタキセルアナログが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。より特定すれば、本明細書中で使用される場合のこの用語「パクリタキセル」とは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販される薬物をいう。
【００９９】
そのような薬剤の例としては、５α−レダクターゼ１型のインヒビターおよび／または５α−レダクターゼ２型のインヒビター（例えば、フィナステリド、ＳＫＦ１０５，６５７、ＬＹ１９１，７０４、ＬＹ３２０，２３６、デュタステリド、フルタミド、ニカルタミド、ビカルタミド）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ロイプロリドおよびゾラデックス）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、アバレリックスおよびセトロレリックス）、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７〜２０リアーゼのインヒビター（例えば、ＹＭ１１６、ＣＢ７６３０およびリアロゾール）、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ５型のインヒビターおよび／または他の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／１７β−オキシドレダクターゼ  イソ酵素のインヒビター（例えば、ＥＭ−１４０４）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
男性ホルモン依存性疾患またはエストロゲン依存性疾患の類型としては、前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性過形成および多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症ならびに平滑筋腫が挙げられるが、こららに限定されない。
【０１０１】
良性前立腺肥大の処置または予防において有用な薬剤の例としては、α−１男性ホルモン性アンタゴニスト、例えば、タムスロシンおよびテラゾシンが挙げられるが、こららに限定されない。
【０１０２】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイにより確かめられ得る。以下に記載される例示的な薬理学的アッセイは、本発明に従う化合物およびそれらの塩について実施された。
【０１０３】
本発明はまた、少なくとも一つの式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記化合物の溶媒和物および少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０１０４】
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。この散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは当該分野で公知であり、それは、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および様々な組成物のための製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ中に見出され得る。
【０１０５】
液体形態の製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注入のための水もしくは水−プロピレングリコール液剤または経口用液剤、懸濁剤および乳剤のための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態の製剤はまた、鼻腔内投与のための液剤を含み得る。
【０１０６】
吸入のために適切なエアroゾール製剤としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、その溶液および粉末形態の固体は、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）などの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされて存在し得る。
【０１０７】
経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用の直前に、液体形態の製剤に変換することを意図される固体形態の製剤もまた挙げられる。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０１０８】
本発明の化合物はまた、経皮によっても送達可能であり得る。この経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳剤の形態をとり得、この目的のために当該分野で通常のように、マトリックス型の経皮用パッチ内またはレザバー型の経皮用パッチ内に含有され得る。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、皮下に送達され得る。
【０１１０】
好ましくは、上記化合物は、経口により投与される。
【０１１１】
好ましくは、上記薬学的調製物は、単位用量形態にある。そのような形態においては、上記調製物は、適切な量の上記活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する、適切な大きさの単位用量に細分される。
【０１１２】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、その特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変更され、または調整され得る。
【０１１３】
用いられる実際の投薬量は、その患者の要求および処置されようとする状態の重篤さに依存して変更され得る。特定の状況に対するその適切な投薬量レジメンの決定は、当該分野の技量内である。便宜のために、一日の総投薬量は、必要とされる場合には、いくつかの部分に分けられ、そしてその日の間にいくつかの部分に分けて投与され得る。
【０１１４】
本発明の化合物および／またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、その患者の年齢、状態および体格、ならびに処置されようとする症状の重篤さなどの因子を考慮して、主治医の判断に従って、管理される。経口投与のための代表的な一日の推奨投薬量レジメンは、２回〜４回に分けられた用量で、１日あたり、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、１日あたり、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にわたり得る。
【０１１５】
化学療法剤および／または放射線治療は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）中のその承認薬剤の製品情報シートに列記される投薬量および投与スケジュールならびに当該分野で周知の治療用プロトコルに従って、本発明の化合物と組み合わせて、または本発明の化合物に関連して投与され得る。以下の表Ａは、本発明の方法において有用ないくつかの例示的な化学療法剤の投薬の範囲および投薬レジメンを与える。当業者には、上記化学療法剤および／または放射線治療の投与は、処置されようとする疾患ならびに上記薬剤および／または放射線治療のその疾患に与える公知の影響に依存して変更され得ることは明確である。また、当業者の知識に従って、上記治療用プロトコル（例えば、投薬量および投与の回数）は、その患者に対する、その投与された化学療法剤（すなわち、抗新生物形成剤または放射線）の観察される影響を考慮して、そしてその投与された薬剤に対する上記疾患の観察される反応を考慮して、変更され得る。
【０１１６】
【表１００】
0004585320.tif 000008
抗男性ホルモン剤、抗良性前立腺肥大剤、カリウムチャネルアゴニストおよび生物学的薬剤は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）中の承認薬剤の製品情報シートに列記される投薬量および投与スケジュールならびに当該分野で周知の治療用プロトコルに従って、本発明の化合物と関連して投与され得る。当業者には、上記因子の投与は、処置されようとする疾患ならびに上記因子のその疾患に与える公知の影響に依存して変更され得ることは明確である。また、当業者の知識に従って、上記治療用プロトコル（例えば、投薬量および投与の回数）は、その患者に対する、その投与された因子の観察される影響を考慮して、そしてその投与された治療薬に対する上記疾患の観察される反応を考慮して、変更され得る。
【０１１７】
本発明の別の局面は、治療的に有効な量の少なくとも一つの式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記化合物の溶媒和物および薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を含むキットである。
【０１１８】
本発明のさらに別の局面は、一定量の少なくとも一つの式Ｉの化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、および一定量の少なくとも一つの上記に列挙される少なくとも一つのさらなる薬剤を含むキットであり、ここで上記２つ以上の成分の量は、所望の治療的効果を生じる。
【０１１９】
上記に記載されるキットは、上記キット内の一つ以上の容器内に上記成分を含み得る。
【０１２０】
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製物および実施例により例示されるが、この調製物および実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替的な機構的経路および類似の構造物は、当業者に理解され得る。
【０１２１】
ＮＭＲデータが提示される場合には、１Ｈスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかを用いて得、カッコ内に示されるプロトン数、多重度およびＨｚ単位の結合定数とともに、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場のｐｐｍとして報告する。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合には、分析はＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分光計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ  ×  ７ｍｍ内径；勾配流量：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止、を用いて実施した。保持時間および観察された親イオンを与える。
【０１２２】
以下の溶媒および試薬は、かっこ内のそれらの略号で参照され得る。
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
トリフルオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：ＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析法：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（周囲）：約２５℃
【実施例】
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知のプロセスにより製造され得る。例示的な手順は、下記の代表的なスキーム、調製物および実施例において示される。これらのスキーム、調製物および実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替的な機構的経路および類似の構造物は、当業者にとって明確であり得る。これらのプロセスにより調製される化合物のいくつかは、表１に列挙される。上記に記載されたように、上記化合物のすべての種類の異性体は、本発明の範囲内と考えられる。
【０１２４】
上記ピペリジン−ピペラジン核を、適切な塩化物に添加する。脱保護ならびにＮ−Ｂｏｃピペラジン酢酸とのカップリング、引き続く脱保護およびアシル化は、その所望の生成物を与える（スキーム１）。
【０１２５】
【化９】
0004585320.tif 000009
あるいは、スキーム１のその所望のピペリジン−ピペラジン中間体を、適切なピペリドンから調製し得る（スキーム２）。
【０１２６】
【化１０】
0004585320.tif 000010
あるいは、上記ピペリジン−ピペラジン核を、適切な塩化物に添加し、その所望の生成物を得、次いで脱保護およびアシル化を実施する（スキーム３）。
【０１２７】
【化１１】
0004585320.tif 000011
あるいは、上記ピペラジン−ピペリジン核を、適切なピペリドンに添加し、その所望の生成物を得る（スキーム４）。
【０１２８】
【化１２】
0004585320.tif 000012
所望の塩化物の合成を、適切なケトンの還元により達成し得る（スキーム５）。その得られるアルコールを、次いで標準条件（米国特許第５，７１９，１４８号）下でその必要な塩化物へ変換する。
【０１２９】
【化１３】
0004585320.tif 000013
上記置換ピペラジンを、商業的に入手可能なジケトピペラジンの還元を通して、またはあるいはその所望のアミノ酸から調製し得る（スキーム６）。
【０１３０】
【化１４】
0004585320.tif 000014
上記Ｎ−Ｂｏｃピペリジン酢酸またはＮ−アシルピペリジン酢酸を、以前に記載されたように、４−ピリジン酢酸の還元を通して調製し得る（スキーム７）。
【０１３１】
【化１５】
0004585320.tif 000015
（調製例１）
【０１３２】
【化１６】
0004585320.tif 000016
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のＤＣＣ（４３．２ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ、１．０当量）の溶液に、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン（１０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を添加した。その得られるスラリーに、エチル  Ｎ−ベンジルグリシネート（８．１ｍＬ、１．０当量）を１５分にわたって添加した。その得られる溶液を０℃で２時間攪拌し、そして室温で１時間攪拌し、濾過し、そしてそれを濃縮し、無色の油状物（２０．７ｇ、ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４０７）を得た。その中間体をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶解し、そのＣＨ２Ｃｌ２を通してＨＣｌ（気体）を４時間吹き込んだ。その溶液をＮ２でパージし、そして減圧下で濃縮した。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。その合わされた有機物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し白色固体を得、この白色固体をさらなる精製なしで使用した（１１．３ｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６１。
【０１３３】
（調製例２〜４）
調製例１に示された手順と本質的に同一の手順により、表１、２列目からのアミノ酸を置換するだけで、表１Ａ、３列目の表題化合物を調製した：
【０１３４】
【表１Ａ】
0004585320.tif 000017
（調製例５）
【０１３５】
【化１７】
0004585320.tif 000018
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−イソプロピル−２，５−ピペラジンジオン（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１３７ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ、４．３当量）を、滴下した。その添加が完了したのち、その得られる溶液を加熱して終夜還流させた。その反応混合物を室温まで冷却し、そして水（５．２３ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（５．２３ｍＬ）、および水（５．２３ｍＬ）のゆっくりの逐次の添加によりクエンチした。その得られるスラリーをＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライト栓を通して濾過した。その残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し（１００ｍＬで４回）、そしてその合わされた有機物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）、およびＣＨ２Ｃｌ２中の２０％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体（３．０３ｇ、７４％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１２９。
【０１３６】
（調製例６〜１１）
調製例５に示された手順と本質的に同一の手順により、表２、２列目からのピペラジンジオンを置換するだけで、表２、３列目の表題化合物を調製した：
【０１３７】
【表２−１】
0004585320.tif 000019
【０１３８】
【表２−２】
0004585320.tif 000020
（調製例１２）
【０１３９】
【化１８】
0004585320.tif 000021
０℃のトルエン（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジン酢酸（米国特許第５，８７４，４４２号に記載されるように調製した；３５．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０．０ｍＬ、１．０当量）の溶液に、塩化トリメチルアセチル（１７．７ｍＬ、１．０当量）を添加した。その得られるスラリーを０℃で１．５時間攪拌し、その後トルエン（１００ｍＬ）中の調製例８からの表題化合物（３３．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、そしてその得られる溶液を室温まで温め、そして終夜攪拌した。その反応混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨの添加により中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その合わされた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、５０：５０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶液を溶出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（３４．４ｇ、５１％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４５８。
【０１４０】
（調製例１３）
【０１４１】
【化１９】
0004585320.tif 000022
無水ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中の調製例１２からの表題化合物（３４．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（３５．０ｇ、湿式、５０％）およびＮＨ４ＨＣＯ２（９４ｇ、１０当量）を添加した。その反応混合物を加熱して、３時間還流させ、室温まで冷却し、セライト栓を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏ、１Ｎ  ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで順に洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）からＣＨ２Ｃｌ２中の１０％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（２０ｇ、７４％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３６８。
【０１４２】
（調製例１４）
【０１４３】
【化２０】
0004585320.tif 000023
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の調製例７からの表題化合物（８．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（７．５ｇ、１．０２当量）を添加した。その得られる溶液を、室温で終夜攪拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、分離させた。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン溶液中の１０％ＥｔＯＡｃを溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（１０．６ｇ、９９％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３３３。
【０１４４】
（調製例１５）
調製例１４に示された手順と本質的に同一の手順により、表３、２列目中の調製例９からの表題化合物を置換するだけで、表３、３列目中の表題化合物を調製した：
【０１４５】
【表３】
0004585320.tif 000024
（調製例１６）
【０１４６】
【化２１】
0004585320.tif 000025
ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中の調製例１４からの表題化合物（１０．４ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．９５ｇ）の溶液を、パール（Ｐａｒｒ）装置で、５０ｐｓｉで終夜水素化した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてその濾液を真空中で濃縮し、その生成物を無色の油状物として得（６．９３ｇ、９１％収率）、この生成物をさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２４３。
【０１４７】
（調製例１７〜２０）
調製例１６に示された手順と本質的に同一の手順により、表４、２列目からの化合物を置換するだけで、表４、３列目中の表題化合物を調製した：
【０１４８】
【表４−１】
0004585320.tif 000026
【０１４９】
【表４−２】
0004585320.tif 000027
（調製例２１）
【０１５０】
【化２２】
0004585320.tif 000028
４，４’−ビピペリジン（１７．５ｇ、７２．５５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）中に溶解し、５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８〜９まで処理し、ＥｔＯＨを用いて４００ｍＬまで希釈した。室温のその攪拌された溶液に、２００ｍＬのＥｔＯＨ中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１６．８ｇ、７６．９６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その反応混合物を、５Ｎ  ＮａＯＨで周期的にｐＨ８〜９まで処理した。５時間後、その混合物を濃縮した。その残渣を、５００ｍＬの１：１  Ｈ２Ｏ：Ｅｔ２Ｏ中に溶解し、５Ｎ  ＮａＯＨを用いてそのｐＨを１２に調整した。その水相をＥｔ２Ｏで抽出し、合わされた有機相をブライン、５％水性クエン酸で洗浄した。そのクエン酸の洗浄溶液を５Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ１２〜１３に調整し、２５０ｍＬのＥｔ２Ｏを用いて３回抽出した。その合わされたＥｔ２Ｏをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮し、その所望の生成物（８．６１ｇ、４４．２％収率）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝２６９。
【０１５１】
（調製例２２）
（工程Ａ）
【０１５２】
【化２３】
0004585320.tif 000029
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ピペリドン（４．００ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢＯＣ−ピペラジン（３．９４ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（７．５ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ）を、室温、Ｎ２下で終夜攪拌した。その反応物に無水ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）を添加し、続いてＮａＣＮＢＨ３（１．３２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で６時間攪拌し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｇの濾過用セライト、１００ｍＬの氷冷Ｈ２Ｏを添加し、１時間攪拌した。その混合物を次いで濾過し、ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その合わされたＣＨ２Ｃｌ２をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３〜５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の固体（２．４５ｇ、３２％収率）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝３６０。
【０１５３】
（工程Ｂ）
【０１５４】
【化２４】
0004585320.tif 000030
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の調製例２２、工程Ａからの表題化合物（１．２９ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．４ｇ、１０％）の溶液に、９６％ＨＣＯＯＨ（１ｍＬ、５．０当量）を添加した。その得られる混合物を室温（ｒ．ｍ．）で終夜攪拌し、そしてセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。その合わされた濾液を濃縮してシロップにし、５ｍＬの水をそれに添加し、そして１５％ＮａＯＨを用いて、ＰＨ１２に調整した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出し、そしてＥｔＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：４（５０ｍＬ）で２回抽出した。その合わされた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、無色の固体（０．９１ｇ、９４％収率）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝２７０。
【０１５５】
（調製例２３）
（工程Ａ）
【０１５６】
【化２５】
0004585320.tif 000031
４０ｍＬの５０％水性ＭｅＯＨ中の調製例２１からの表題化合物（２．６６ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．１ｇ）を添加し、続いてＣｂｚＣｌ（１．７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。その得られる混合物を０℃で１時間攪拌し、そして室温で２４時間攪拌した。１００ｍＬの蒸留水をその反応物に添加し、そしてその混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。その粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（２．９７ｇ）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝４０３。
【０１５７】
（工程Ｂ）
【０１５８】
【化２６】
0004585320.tif 000032
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の調製例２３、工程Ａからの表題化合物（１．３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３１ｍＬ）を１０分間にわたって滴下した。その得られる混合物を０〜５℃で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ中に溶解し、５Ｎ  ＮａＯＨの添加により、ｐＨを１２に調整し、分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その合わされた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、白色固体（０．８８５ｇ）を得、この白色固体をさらなる精製なしで使用した。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝３０３。
【０１５９】
（工程Ｃ）
【０１６０】
【化２７】
0004585320.tif 000033
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の調製例２３、工程Ｂからの表題化合物、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジン酢酸（米国特許第５，８７４，４４２号に記載されるように調製した；０．１．２４ｇ）、ＤＥＣ（０．８６ｇ）、ＨＯＢｔ（０．６ｇ）、およびＮＭＭ（０．７５ｍＬ）の溶液を、室温で２４時間攪拌した。その反応物を１Ｎ  ＮａＯＨの添加によりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その合わされた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、１０％アセトンのヘキサン溶液を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その所望の生成物（１．７５ｇ、９８％収率）を得た；ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝５２８。
【０１６１】
（工程Ｄ）
【０１６２】
【化２８】
0004585320.tif 000034
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の調製例２３、工程Ｃからの表題化合物（１．１８ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の懸濁液を、室温で２時間水素化した。触媒をセライトを通して濾別した。その濾液を濃縮し、シロップを得、このシロップをさらなる精製なしで使用した。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝３９４。
【０１６３】
（調製例２４）
（工程Ａ）
【０１６４】
【化２９】
0004585320.tif 000035
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のピペリジン−４−酢酸（１０．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（２．６８ｍＬ、２．２当量）を添加した。その得られる溶液を加熱して１２時間還流させた。その反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてさらなる精製なしに使用した。（１０ｇ、８４％収率）。
【０１６５】
（工程Ｂ）
【０１６６】
【化３０】
0004585320.tif 000036
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の調製例２４、工程Ａからの表題化合物（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＮＣＯ（６．３ｍＬ、５．０当量）を添加し、続いてＴＥＡ（２．０ｍＬ、１．５当量）を添加した。その得られる溶液を０℃で３時間攪拌し、水の添加によりクエンチし、そして飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてその合わされた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２溶液中の８％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（１．２ｇ、６０％収率）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝２１５。
【０１６７】
（工程Ｃ）
【０１６８】
【化３１】
0004585320.tif 000037
ＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２９ｍＬ）、および水（１４ｍＬ）中の調製例２４、工程Ｂからの表題化合物（１．２３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）ならびにＬｉＯＨ（０．３３ｇ、２．４当量）の溶液を加熱して３時間還流させた。その得られる溶液を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１６．１ｍＬ、２．９８当量）の添加により中和し、そして減圧下で濃縮した。その反応生成物をトルエンを用いる水の共沸除去によりさらに乾燥し、オフホワイトのゴム状物（１．１ｇ、定量的収率）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝１８７。
【０１６９】
（調製例２５）
【０１７０】
【化３２】
0004585320.tif 000038
調製例２３、工程Ｃに示された手順と本質的に同一の手順により、調製例２４からの表題化合物およびピペリジン−ピペラジン化合物（公知の手順に従って調製された）を置換するだけで、上記表題化合物を得た。
【０１７１】
（調製例２６）
【０１７２】
【化３３】
0004585320.tif 000039
調製例２３、工程Ｂに示された手順と本質的に同一の手順により、調製例２５からの表題化合物を置換するだけで、上記表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３６６。
【０１７３】
（調製例２７）
【０１７４】
【化３４】
0004585320.tif 000040
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のピペラジン−無水物化合物（公知の手順に従って調製された、０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、その出発物質が消失するまで、加熱して還流させた。その得られる溶液を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮し、その所望の生成物を得た。
【０１７５】
（調製例２８）
【０１７６】
【化３５】
0004585320.tif 000041
調製例２３、工程Ｃに示された手順と本質的に同一の手順により、調製例２７からの表題化合物を置換するだけで、上記表題化合物を得た。ｍｐ＝７０〜７６℃。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝４２７。
【０１７７】
（調製例２９）
【０１７８】
【化３６】
0004585320.tif 000042
調製例２３、工程Ｂに示された手順と本質的に同一の手順により、調製例２８からの表題化合物を置換するだけで、上記表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３２７。
【０１７９】
（調製例３０〜３７）
表５、２列目の所望の塩化物の合成は、対応する特許および対応する特許出願中に記載される（例えば、米国特許第５，７１９，１４８号を参照のこと）。
【０１８０】
【表５−１】
0004585320.tif 000043
【０１８１】
【表５−２】
0004585320.tif 000044
（調製例３８）
【０１８２】
【化３７】
0004585320.tif 000045
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の調製例２１からの表題化合物（０．４７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．１３５当量）およびＥｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ）の溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の調製例３２からの新しく調製した化合物（１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。その得られる混合物を室温で１６時間攪拌し、そしてその溶媒を真空下でエバポレートした。その残渣を、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃおよびヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色のパフ状固体（０．８ｇ、９０％収率）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝５７４。
【０１８３】
（調製例３９）
【０１８４】
【化３８】
0004585320.tif 000046
調製例３８に示された手順と本質的に同一の手順により、調製例２２からの表題化合物（０．４７５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を置換するだけで、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として用いて、上記表題化合物（０．６５ｇ、７３％収率）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝５７５。
【０１８５】
（調製例４０〜４６）
調製例３８または調製例３９に示された手順と本質的に同一の手順により、表６、２列目からの塩化物を置換するだけで、表６、３列目中の表題化合物を調製した：
【０１８６】
【表６−１】
0004585320.tif 000047
【０１８７】
【表６−２】
0004585320.tif 000048
【０１８８】
【表６−３】
0004585320.tif 000049
（調製例４７）
【０１８９】
【化３９】
0004585320.tif 000050
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ピペリドン（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．９５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、そして０．５時間攪拌した。その反応混合物に、調製例３０からの表題化合物（０．６７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、そして終夜攪拌した。その反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その合わされた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、３％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その所望の生成物（０．４ｇ、７３％収率）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝４０５。
【０１９０】
（調製例４８）
【０１９１】
【化４０】
0004585320.tif 000051
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の調製例１９からの表題化合物（０．１５ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）および調製例４７からの表題化合物（０．２５４ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ、１．０２当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、酢酸（０．０５ｍＬ）を添加し、そして３日間攪拌した。その反応物を５０％  ＮａＯＨの添加により塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その合わされた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その白色固体（０．１６３ｇ、４２％収率）を得た。ｍｐ＝８３〜８７℃。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６３３。
【０１９２】
（調製例４９〜５２）
調製例８に示された手順と本質的に同一の手順により、表７の２列目からのピペラジンを置換するだけで、表７、３列目中の表題化合物を調製した。
【０１９３】
【表７−１】
0004585320.tif 000052
【０１９４】
【表７−２】
0004585320.tif 000053
（調製例５３）
【０１９５】
【化４１】
0004585320.tif 000054
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の調製例３８からの表題化合物（０．７２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１１ｍＬ）を滴下した。その得られる混合物を、０〜５℃で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨの添加によりＰＨを１３に調整し、分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その合わされた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、白色固体（０．５９ｇ、９９％収率）を得、その白色固体をさらなる精製なしで使用した。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝４７４。
【０１９６】
（調製例５４〜６３）
調製例５３に示された手順と本質的に同一の手順により、表８、２列目からの化合物を置換するだけで、表８、３列目中の表題化合物を調製した。
【０１９７】
【表８−１】
0004585320.tif 000055
【０１９８】
【表８−２】
0004585320.tif 000056
【０１９９】
【表８−３】
0004585320.tif 000057
【０２００】
【表８−４】
0004585320.tif 000058
（調製例６４および６５）
【０２０１】
【化４２】
0004585320.tif 000059
上記表題化合物を、０．２％のＤＥＡを伴う８５：１５  ヘキサン：ＩＰＡを溶出液として用いる、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムを備えた分取ＨＰＬＣによる、調製例５３からの表題化合物のジアステレオマーの分離によって調製した：
調製例６４［第１の溶出異性体（＋）］：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝４７４。
調製例６５［第１の溶出異性体（−）］：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝４７４。
【０２０２】
（調製例６６）
【０２０３】
【化４３】
0004585320.tif 000060
無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の調製例５３からの表題化合物（０．２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジン酢酸（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅａｃｉｄ  ａｃｉｄ）（米国特許第５，８７４，４４２号に記載されるように調製した；０．２ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間攪拌した。その反応物を１Ｎ  ＮａＯＨの添加によりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その合わされた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２溶液中の２％ＭｅＯＨを溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色のパフ状固体（１．３８ｇ、９９％収率）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６９９。
【０２０４】
（調製例６７〜８１）
調製例６６に示された手順と本質的に同一の手順により、表９、２列目からの化合物を置換するだけで、表９、３列目中の表題化合物を調製した。
【０２０５】
【表９−１】
0004585320.tif 000061
【０２０６】
【表９−２】
0004585320.tif 000062
【０２０７】
【表９−３】
0004585320.tif 000063
【０２０８】
【表９−４】
0004585320.tif 000064
【０２０９】
【表９−５】
0004585320.tif 000065
（調製例８２）
【０２１０】
【化４４】
0004585320.tif 000066
あるいは、調製例３８に示された手順と本質的に同一の手順により、調製例３６からの表題化合物および調製例２５からの表題化合物を置換するだけで、本調製例の表題化合物（１．０９ｇ、６２％）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝７７７。
【０２１１】
（実施例１００）
調製例８２に示された手順と本質的に同一の手順により、表１０、２列目からの化合物および表１０、３列目からの化合物を置換するだけで、表１０、４列目の表題化合物を調製した：
【０２１２】
【表１０】
0004585320.tif 000067
（調製例８３および８４）
【０２１３】
【化４５】
0004585320.tif 000068
上記表題化合物を、０．２％のＤＥＡを伴う８５：１５  ヘキサン：ＩＰＡを溶出液として用いる、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムを備えた分取ＨＰＬＣによる、調製例８２からの表題化合物のジアステレオマーの分離によって調製した：
調製例８３［第１の溶出異性体（＋）］：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝７７７。
調製例８４［第２の溶出異性体（−）］：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝７７７。
【０２１４】
（調製例８５および８６）
【０２１５】
【化４６】
0004585320.tif 000069
上記表題化合物を、０．２％のＤＥＡを伴う８５：１５  ヘキサン：ＩＰＡを溶出液として用いる、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムを備えた分取ＨＰＬＣによる、調製例７９からの表題化合物のジアステレオマーの分離によって調製した：
調製例８５（第１の溶出異性体）：ＬＣＭＨ＋：ＭＨ＋＝７４２。
調製例８６（第２の溶出異性体）：ＬＣＭＨ＋：ＭＨ＋＝７４２。
【０２１６】
（調製例８７および８８）
【０２１７】
【化４７】
0004585320.tif 000070
上記表題化合物を、０．２％のＤＥＡを伴う８５：１５  ヘキサン：ＩＰＡを溶出液として用いる、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムを備えた分取ＨＰＬＣによる、調製例８０からの表題化合物のジアステレオマーの分離によって調製した：
調製例８７（第１の溶出異性体）：ＬＣＭＨ＋：ＭＨ＋＝７５６。
調製例８８（第２の溶出異性体）：ＬＣＭＨ＋：ＭＨ＋＝７５６。
【０２１８】
（調製例８９）
【０２１９】
【化４８】
0004585320.tif 000071
トルエン（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の調製例７６からの表題化合物（０．２６１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（０．０３７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．０６１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（０．００５ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。その得られる混合物をＣＯ反応器に移し、そして１００ｐｓｉのＣＯで、３．５時間、８０℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、室温で２日間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その所望の生成物を得た。
【０２２０】
（調製例９０）
【０２２１】
【化４９】
0004585320.tif 000072
調製例２３、工程Ｂに示された手順と本質的に同一の手順により、調製例６８からの表題化合物（０．４６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を置換するだけで、その表題化合物（０．３９ｇ、９９％収率）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝５９９。
【０２２２】
（調製例９１〜１１２）
調製例９０に示された手順と本質的に同一の手順により、表１１、２列目からのＢＯＣ化合物を置換するだけで、表１１、３列目の表題化合物を調製した。
【０２２３】
【表１１−１】
0004585320.tif 000073
【０２２４】
【表１１−２】
0004585320.tif 000074
【０２２５】
【表１１−３】
0004585320.tif 000075
【０２２６】
【表１１−４】
0004585320.tif 000076
【０２２７】
【表１１−５】
0004585320.tif 000077
【０２２８】
【表１１−６】
0004585320.tif 000078
（実施例２００）
【０２２９】
【化５０】
0004585320.tif 000079
Ｎ２下、室温のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の調製例９０からの表題化合物（０．１４ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、８５％ＴＭＳＮＣＯ（０．２５ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で終夜攪拌した。その反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その合わされた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その白色非晶質粉末（０．１０５ｇ、７０％収率）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６４２。
【０２３０】
（実施例３００〜２４００）
実施例２００に示された手順と本質的に同一の手順により、表１２、２列目からの化合物を置換するだけで、表１２、３列目の表題化合物を調製した：
【０２３１】
【表１２−１】
0004585320.tif 000080
【０２３２】
【表１２−２】
0004585320.tif 000081
【０２３３】
【表１２−３】
0004585320.tif 000082
【０２３４】
【表１２−４】
0004585320.tif 000083
【０２３５】
【表１２−５】
0004585320.tif 000084
【０２３６】
【表１２−６】
0004585320.tif 000085
【０２３７】
【表１２−７】
0004585320.tif 000086
（実施例２５００）
【０２３８】
【化５１】
0004585320.tif 000087
調製例４８に示された手順と本質的に同一の手順により、調製例２９の表題化合物からのピペラジンを置換するだけで、その所望の生成物を得た。ｍ．ｐ．＝９１〜１２７℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝７１５。
【０２３９】
（実施例２６００）
【０２４０】
【化５２】
0004585320.tif 000088
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の実施例１５００からの表題化合物（０．０５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・２Ｈ２Ｏを添加し、室温で終夜攪拌した。数滴の１Ｍ  ＨＣｌを、その反応物がわずかに酸性になるまで、その反応物に添加した。その反応物を濃縮し、５０％ＭｅＯＨ／０．１％ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏを溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体（０．０４２ｇ、８３％収率）を得た。ｍ．ｐ．＝１３１．９〜１３４．８℃。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６４０。
【０２４１】
（実施例２７００）
【０２４２】
【化５３】
0004585320.tif 000089
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の調製例１００からの表題化合物（０．０９６ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０３９ｍＬ、５当量）およびＡｃＣｌ（０．０１６ｍＬ、１．２当量）を添加した。その反応混合物を、室温で２時間攪拌した。その反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その合わされた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、７％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（０．０６１ｇ、６６％収率）を得た。ｍ．ｐ．＝９４〜１０１℃；ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝５９７。
【０２４３】
（実施例２８００〜３４００）
実施例に示された手順と本質的に同一の手順により、表１３からの化合物を置換するだけで、表１３、３列目に示される表題化合物を調製した：
【０２４４】
【表１３−１】
0004585320.tif 000090
【０２４５】
【表１３−２】
0004585320.tif 000091
（実施例３５００および３６００）
【０２４６】
【化５４】
0004585320.tif 000092
上記表題化合物を、０．２％のＤＥＡを伴う８５：１５  ヘキサン：ＩＰＡを溶出液として用いる、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムを備えた分取ＨＰＬＣによる、実施例３０００からの表題化合物のジアステレオマーの分離によって調製した：
調製例３５００（第１の溶出異性体）：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６８４；ｍｐ＝８９〜１１１℃。
調製例３６００（第２の溶出異性体）：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６８４；ｍｐ＝９３〜１０５℃。
【０２４７】
本発明の化合物は、３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターとして有用であり得る。この有用性を以下のアッセイにより実証した。
【０２４８】
（生物学的データ）
（１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害データの方法：）
ヒトの組換え体３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素を調製するために、ヒトの１７β−ＨＳＤ３型で安定トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を集密にまで培養し、そして酵素について収集した。その細胞を単離緩衝剤（２０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２５Ｍのスクロース、１ｍＭのＰＭＳＦ、５μｇ／ｍｌのペプスタチンＡ、５μｇ／ｍｌのアンチパインおよび５μｇ／ｍｌのロイペプチン）中に、１ｍｌあたり５．０×１０６個の細胞と１．０×１０７個の細胞との間の濃度まで懸濁させた。ミクロ超音波細胞破砕機を４回の１０秒バーストに対して４０番の出力設定で用いて、この細胞を氷上で超音波破砕した。その破砕された細胞を、次いで４℃で、１００，０００×ｇで６０分間遠心分離し、その得られたペレットを再び懸濁させ、マイクロフュージ管に小分けし、そして−８０℃で保存した。
【０２４９】
１４Ｃ−アンドロステンジオンの１４Ｃ−テストステロンへの転化を測定するために、反応緩衝剤（１２．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＥＤＴＡ）、ＮＡＤＰＨ補因子（最終１ｍＭ）、試験化合物、１７β−ＨＳＤ３酵素（３０μｇのタンパク質）および１４Ｃ−アンドロステンジオン基質（１００ｎＭ；１管あたり２．７ｎＣｉ）を、１３×１００のホウケイ酸ガラス管に、１管あたり０．５ｍＬの全量まで添加した。この管を予め温めた３７℃の水浴内に３０分間置いた。この反応を、次いで１ｍｌのエチルエーテルを添加することにより停止した。その管を、４℃で、３０００ｒｐｍで２０分間、卓上の遠心分離機で遠心分離し、そして次いでドライアイス−メタノール浴中で急冷凍した。そのエーテル層を別のガラス管にデカントし、そして次いで圧縮窒素ガスを用いて乾燥状態まで蒸発させた。その試料をクロロホルム（２０ｍL）中に再度懸濁させ、シリカＧ６０薄層クロマトグラフィープレート上にスポットした。１４Ｃ−アンドロステンジオン基質および１４Ｃ−テストステロン生成物を、そのプレートをクロロホルム：酢酸エチル（３：１）中に静置することにより分離した。そのプレートを乾燥し、終夜さらし、ＦＵＪＩ  ＦＬＡ２０００燐光画像装置（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）で走査し定量した。
【０２５０】
本発明の化合物は、約０．０２５ｎＭ〜約＞１００ｎＭの範囲の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ３型の結合活性を示した。本発明のいくつかの化合物は、約０．０２５ｎＭ〜１０ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【０２５１】
本発明は、上記に示された特定の実施形態に関連して記載されてきたが、一方で本発明の多くの代替物、改変および他のバリエーションが当業者に明確である。すべてのそのような代替物、改変およびバリエーションは、本発明の趣旨および範囲内に入ることを意図されている。