(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マグネシウムおよびカーボネートにより置換された単相ヒドロキシアパタイト組成物の製造方法であって、
（ｉ）Ｈ+イオンおよびＣａ２＋以外のカチオンを含まないＣＯ32-およびＰＯ43-イオンを含む水溶液を調製し、
（ii）工程（ｉ）からの溶液を、カルシウムおよびマグネシウム含有水溶液または水性懸濁液と混合し、
（iii）工程（ii）で形成された沈殿物を回収および乾燥する
ことを含んでなり、カルシウムおよびマグネシウム含有水溶液または水性懸濁液並びに燐含有溶液中の（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐ比は、混合された時、１．６７またはそれ以上に保持される製造方法。
【請求項２】
水中にＣＯ2を通気して炭酸の溶液を得、次にＨ3ＰＯ4をそれに添加することによって、工程（ｉ）の水溶液を調製する請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
該炭酸溶液が、Ｈ3ＰＯ4の添加の前に、４のｐＨを有する請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
工程（ii）からの溶液を、攪拌しながら、カルシウムおよびマグネシウム含有水溶液または懸濁液に滴下する請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
工程（ｉ）において使用される溶液または懸濁液は、硝酸カルシウムまたは水酸化カルシウム、および硝酸マグネシウムまたは酢酸マグネシウムから調製する請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
混合工程（ii）の間に、工程（ｉ）からの溶液中にＣＯ2を通す請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
カルシウムおよびマグネシウム含有溶液または懸濁液および燐含有溶液を混合した際に、（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐ比が１.６７である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
工程（iii）からの乾燥沈殿物を、気体１リットルあたり０.００１〜０.１０ｇの水を含有する二酸化炭素中で、９００℃〜１２００℃の温度において焼成する請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
カーボネート化ヒドロキシアパタイト組成物が、１重量％までのＣＯ32-イオンを含んで成る請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
マグネシウムおよびカーボネート置換ヒドロキシアパタイトのマグネシウム含有量は、Ｍｇ０．５重量％までである請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
ヒドロキシアパタイト構造に置換した０．５重量％までのマグネシウムおよび１重量％までのカーボネートを含んでなり、Ｎａ+またはＮＨ4+イオンを含まず、（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐ比は１．６７より大きい、マグネシウムおよびカーボネートにより置換された単相ヒドロキシアパタイト組成物。
【請求項１２】
（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐ比は１．６８またはそれ以上である請求項１１に記載の単相ヒドロキシアパタイト組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、加熱時に安定で、ナトリウムまたはアンモニウムを含まないマグネシウムおよびカーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物の製造方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
合成ヒドロキシアパタイトＣａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2は、多孔質、粒状、プラズマ吹付および稠密形態において、骨置換材料として使用されていることが報告されている。ヒドロキシアパタイトは、構造的に骨物質と類似していることが研究により示されている。しかし、ヒドロキシアパタイトは、化学量論的燐酸カルシウムアパタイトの１種である。ヒトおよび動物の骨は、３〜７重量％の有意量のカーボネートを含有することが報告されている。さらに、ヒトおよび動物の骨は、役０．５重量％のマグネシウムをも含んでいる。カーボネート基は、それぞれＢおよびＡと称される２つの部位、ホスフェート部位およびヒドロキシル部位において置換し得ることが明らかにされており、骨無機物質は主としてＢ型アパタイトである。化学組成におけるこの類似性の結果として、マグネシウム／カーボネート置換ヒドロキシアパタイトは、金属インプラントへのプラズマ吹付被膜および多孔質ヒドロキシアパタイトセラミック骨置換物のような商業用途に現在使用されている未置換化学量論的ヒドロキシアパタイトより高い生物活性を有すると考えられる。カーボネート置換ヒドロキシアパタイトは、クロマトグラフィーおよび精製、例えば、吸着による重金属イオンの除去にも使用し得る。
【０００３】
マグネシウム／カーボネート置換ヒドロキシアパタイトセラミック材料の製造は、商業的に利用するために、簡単かつ再現性でなければならない。さらに、焼成/焼結の際に、好ましくない二次相（secondary phases）（例えば、燐酸三カルシウムまたは酸化カルシウム）に分解しないように、マグネシウム／カーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物は熱安定性でなければならない。さらに、この熱処理の際に、カーボネート置換ヒドロキシアパタイトは、ヒドロキシアパタイト構造内に置換されたカーボネートイオンを失ってはならない。
【０００４】
これまで、マグネシウム／カーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物の製造のために報告されている方法によれば、加熱時に安定でなく、望ましくない相、例えばβ−燐酸トリカルシウムに分解する物質が得られていた。
例えば、A. Bigi, G. Falini, E. Foresti, M. Gazzano, A. Ripamonti及びN. Roveri, "Magnesium influence on hydroxyapatite crystallization", J. Inorg. Biochem., 49 (1993) 69-78.
R.N. Correia, M.C.F. Magalhaes, P.A.A.P. Marques及びA.M.R. Senos, "Wet synthesis and characterisation of modified hydroxyapatite powders", J. Mat. Sc. Mater. in Med., 7 (1996) 501-505.
R.Z. LeGeros, R. Kijkowska, C. Bautista及びJ.P. LeGeros, "Synergistic effects of magnesium and carbonate on properties of biological and synthesis apatites", Conn. Tiss. Res., 33 (1995) 203-209.
【０００５】
ＪＰ−Ａ−６２４５９９２は、欠陥骨を補修するためのＣａ、Ｍｇ、Ｐおよび／またはカーボネート含有ヒドロキシアパタイトの製造方法を開示している。この公報に開示された方法は、沈殿法ではなく、焼成の後に単相ではない、ヒドロキシアパタイトとα−またはβ−Ｃａ3(ＰＯ4)2またはＣａＯとを含む二相である物質を生成する。得られた生成物の（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐ比は１．５０〜１．６７である。
【０００６】
更に湿式沈殿法は、通常、炭酸イオン源としてＮａ2ＣＯ3または(ＮＨ4)2ＣＯ3を用いる。これは、望まれていない付加的イオンＮａ+またはＮＨ4+がヒドロキシアパタイト構造に置換するという問題を生じる。
【０００７】
（発明が解決しようとする課題）
これまでマグネシウム／カーボネート置換ヒドロキシアパタイトが商業的に製造されなかったのは、その安定性に問題があったからである。
【０００８】
（その解決方法）
本発明者らは、加熱時に安定で、ナトリウムまたはアンモニウムイオンを含んでいない物質を生成するマグネシウム／カーボネート置換ヒドロキシアパタイトの新しい製造方法を開発した。
すなわち、本発明は、マグネシウムおよびカーボネートにより置換された単相ヒドロキシアパタイト組成物の製造方法であって、
（ｉ）Ｈ+イオンおよびＣａ２＋以外のカチオンを含まないＣＯ32-およびＰＯ43-イオンを含む水溶液を調製し、
（ii）工程（ｉ）からの溶液を、カルシウムおよびマグネシウム含有水溶液または水性懸濁液と混合し、
（iii）工程（ii）で形成された沈殿物を回収および乾燥する
ことを含んでなり、カルシウムおよびマグネシウム含有水溶液または水性懸濁液並びに燐含有溶液中の（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐ比は、混合された時、１．６７またはそれ以上に保持される製造方法を提供する。
【０００９】
本発明により製造されるマグネシウム／カーボネート置換ヒドロキシアパタイトは、新規であると考えられ、そこで、本発明はさらなる要旨において、ヒドロキシアパタイト構造に置換した０．５重量％までのマグネシウムおよび１重量％までのカーボネートを含んでなり、Ｎａ+またはＮＨ4+イオンを含まず、（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐ比は１．６７より大きい、マグネシウムおよびカーボネートにより置換された単相ヒドロキシアパタイト組成物を提供する。
好ましくは、（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐ比は、１．６８またはそれ以上である。
【００１０】
本発明の方法を実施する際、工程（ｉ）の水溶液は、水中に二酸化炭素を通気して炭酸を形成し、次に燐酸Ｈ3ＰＯ4をそれに添加するか、または、二酸化炭素ガスを高圧下に水に添加し、次に燐酸をそれに添加することによって調製することができる。溶液によって吸収される二酸化炭素の量は、Ｈ3ＰＯ4の添加前の溶液のｐＨから計算することができる。約４.０のｐＨにおいて、溶液は二酸化炭素によって充分に飽和される。一般に、反応にＰＯ43-イオンを与えるために、Ｈ3ＰＯ4が炭酸溶液に添加される。
【００１１】
あるいは、Ｈ3ＰＯ4の溶液に二酸化炭素を通気するか、または加圧下に二酸化炭素をＨ3ＰＯ4の溶液に添加して、系中でＣＯ32-イオンを形成することによって、工程（ｉ）の水溶液を調製することができる。気化する際に溶液をカーボネート化する固体として、ＣＯ2を導入することもできる。
【００１２】
工程（ii）において、工程（ｉ）からの溶液を、カルシウムおよびマグネシウム含有水溶液または懸濁液と混合する。使用できるカルシウム化合物には、硝酸カルシウムＣａ（ＮＯ3）2または水酸化カルシウムＣａ（ＯＨ）2が含まれる。使用できるマグネシウム化合物には硝酸マグネシウムまたは酢酸マグネシウムが含まれる。工程（ｉ）からの溶液を、カルシウムおよびマグネシウム含有溶液または懸濁液に滴下することによって、混合を行うのが好ましい。しかし、合わした混合物を激しく攪拌して沈殿反応が生じるようにすることができるなら、工程（ｉ）からの溶液および工程（ii）からの溶液または懸濁液を大量に混合することができる。
【００１３】
工程（ii）の混合の際に、混合物中に二酸化炭素を通気することができる。
混合した際に、カルシウムおよびマグネシウム含有溶液または懸濁液、および燐含有溶液における（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐ比を１．６７またはそれ以上に保持する。
好ましくは、（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐ比は、１．６７に保持される。
【００１４】
反応物の添加が終了した後、必要であれば、アンモニアを添加して混合物のｐＨをｐＨ１０〜１１に調節する。このようにアンモニアが添加される場合には、最終生成物からアンモニアを除去する適切な工程が行われる。
【００１５】
ＥＰ−０６２５４９０Ｂの開示に従って、工程（iii）からの乾燥沈殿物を、湿潤二酸化炭素雰囲気中で焼成/焼結する。特に、気体１リットルあたり０.００１ｇ〜０.１０ｇの水を含有する二酸化炭素中で、９００℃〜１２００℃の温度において、乾燥沈殿物を焼成する。焼結雰囲気として使用される二酸化炭素が、気体１リットルあたり０.０１ｇ〜０.０２ｇの水を含有するのが好ましい。焼結時間は一般に、２４時間まで、好ましくは１０分〜４時間である。
【００１６】
焼結は一般に、大気圧、即ち非負荷圧において行われるが、使用される炉の特定の形態によって大気圧よりわずかに高い圧力が生じる場合もある。
【００１７】
本発明の製造方法により製造したマグネシウムおよびカーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物は、通常、０．５重量％までのマグネシウム、および１重量％までの、好ましくは１重量％のカーボネートを含んでいる。
【００１８】
本発明の製造方法によれば、加熱時にも安定な、マグネシウムおよびカーボネート置換単相ヒドロキシアパタイト組成物を製造することができる。この物質は、従来文献に報告されてきたマグネシウムおよびカーボネート置換ヒドロキシアパタイトとは非常に異なっている。
【００１９】
本発明の方法によって製造される単相マグネシウムおよびカーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物は、Ｈ+およびＣａ2+以外のカチオンの実質的不存在下において製造される。従って、該組成物は、それらの構造中に置換されたＮａ+またはＮＨ4+のような他のカチオンを含まず、従って、改良された生物適合性を有する。本発明によって製造されるマグネシウムおよびカーボネート置換ヒドロキシアパタイト組成物は、ヒドロキシアパタイトが使用されるどのような用途においても使用することができ、例えば、金属インプラントにおけるプラズマ吹付被膜の形成、多孔質セラミック骨置換物の形成、高密度ポリエチレンのようなポリマー物質との複合材料の製造、骨欠陥をパッキングするかまたは充填する顆粒またはビーズ、クロマトグラフィーに使用される物質、または吸着による重金属の除去のような精製法に用いられる物質として、使用することができる。
【００２０】
以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１〜４
３６．９２ｇのＣａ（ＯＨ）2（AnalaR、ＢＤＨ）を、１リットルの脱イオン水に分散させて、水酸化カルシウムの懸濁液を調製した。これに、１．３１８ｇのＭｇ（ＮＯ3）2・６Ｈ2Ｏ（ＢＤＨ、AnalaR）を添加した。次の反応の前に、この懸濁液を１５分間攪拌して溶液Ａを生成した。
【００２１】
二酸化炭素（ＣＯ2）ガスを、３０分間にわたって、０.７５リットルの脱イオン水中に通気し、その間に、溶液のｐＨが約７から約４に低下した。０.３モル（３４.５８８ｇ）の燐酸Ｈ3ＰＯ4（ＢＤＨ  ＧＰＲ  ８５％アッセイ）を、０.７５リットルのＣＯ2処理水に添加し、次に、脱イオン水を使用してこの溶液を合計１リットルにして、溶液Ｂを生成した。
【００２２】
溶液Ｂを溶液Ａに滴下し、絶えず攪拌した。溶液Ｂの添加は、約３時間にわたって室温において行った。溶液Ｂを添加した後、約１０ｍＬのアンモニア（ＢＤＨ  AnalaR）により、得られた混合物のｐＨを１０.５〜１１に調節した。その混合物を、２時間攪拌し、次に、攪拌せず一夜熟成させた。熟成された混合物を濾過し、フィルターケークを脱イオン水（１００ｍＬ×２）で洗浄して、残留アンモニアを除去し、８０℃で一夜乾燥した。乾燥したフィルターケークを砕き、すりつぶして、１００μｍ未満の平均粒度を有する微細粉末にした。
【００２３】
種々の量のＣａ（ＯＨ）2およびＭｇ（ＮＯ3）2を使用し、一方、同量（０.３モル）のＨ3ＰＯ4を使用して、前記に説明した手順を３回繰り返して、マグネシウムおよびカーボネート置換ヒドロキシアパタイトを製造した。
【００２４】
詳細を表１に示す。
【００２５】
【表１】
0004540225.tif 000002
【００２６】
前記のように製造されたカーボネート置換ヒドロキシアパタイトは、ＣＯ2/Ｈ2Ｏ雰囲気中で９００℃〜１２００℃において熱安定性であった。これらより高い温度において、ヒドロキシアタパイトおよび酸化カルシウム/炭酸カルシウムの部分的分解が観察された。
【００２７】
ＸＲＦおよびＣＨＮ分析の結果を下記表２に示す。
【表２】
0004540225.tif 000003
【００２８】
本発明において製造されたままのマグネシウム／カーボネート置換ヒドロキシアパタイト粉末および加熱／焼成された物質のＣＨＮ分析による化学分析により、窒素（従ってアンモニア）は存在していないことが示された。
【００２９】
Ｍｇ含有量の計算値および測定値は非常によく一致していた。（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐの測定値は全て、モル比の計算値より大きく、ヒドロキシアパタイトについてのＣａ／Ｐモル比１．６７よりも大きかった。存在するカーボネートのいくつかは、ＰＯ4サイトで置換したのに違いなく（Ｂタイプ置換）、従って、（Ｃａ＋Ｍｇ）／（Ｐ＋Ｃ）と表されるモル比となる。炭酸イオンのＢタイプ置換がなければ、高い（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐモル比は、試料がＣａおよび／またはＭｇリッチであったことを示唆する。
【００３０】
図１および図２は、製造されたままのおよび焼結／焼成した（１０００℃、ＣＯ2／Ｈ2Ｏ）実施例１〜４のカーボネート置換ヒドロキシアパタイト試料のＸ線回折データ、およびＣａ／Ｐ比が１．６７である未置換ヒドロキシアパタイトのＸ線回折データである。Ｘ線回折データは、酸化カルシウムまたは酸化マグネシウムの第２相に帰属できるピークを示していない。これは、マグネシウム／カーボネート置換ヒドロキシアパタイトのモル比が純ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）に近似していることを示唆している。
【００３１】
製造されたままの物質に対するＭｇ含有量の増加の効果は、回折ピークの幅の非常にわずかの増加であり、これは結晶サイズの減少に対応する（図１）。製造されたままの物質についての回折図のいずれにも、付加的な相は観察されなかった。Ｍｇを含む焼結／焼成試料のＸ線回折図は、ＨＡに対応するピークしか示さなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】  製造されたままの実施例１〜４のカーボネート置換ヒドロキシアパタイト試料のＸ線回折データ、およびＣａ／Ｐ比が１．６７である未置換ヒドロキシアパタイトのＸ線回折データである。
【図２】  焼結／焼成した実施例１〜４のカーボネート置換ヒドロキシアパタイト試料のＸ線回折データ、およびＣａ／Ｐ比が１．６７である未置換ヒドロキシアパタイトのＸ線回折データである。
【図１】
0004540225.tif 000004
【図２】
0004540225.tif 000005