(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ１）：０．５〜１．５ｍｌのヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル、１５〜２５ｍｌのアセトンおよび５〜１５ｍｌの４〜８ｇの塩化第一鉄（２〜６結晶水を含む）水溶液を混合撹拌するステップと、
（ａ２）：攪拌中に５〜１５ｍｌのアミノ基を含む溶液および３０〜５０ｍｌのアセトンを加えるステップと、
（ａ３）：６０〜９０℃まで循環加熱し、１０〜３０ｍｌの５〜１５ｍｇの亜硝酸ナトリウムを含む水溶液をゆっくりと加え、８０℃で一時間以上維持させるステップと、
（ａ４）：沈殿物を２〜２０ｍｌのアセトンで二回以上洗浄したあと乾燥させ、ナノ磁性流体を得るステップと、
（ｂ）：ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルを前記ナノ磁性流体に加えてヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体中間生成物を形成するステップと、
（ｃ）超音波振動によって前記ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体中間生成物を分散させるステップと、
により製造されたヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体において、
上記ナノ磁性流体及びヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルの割合範囲が１０〜４０％（ｇ/ｍＬ）であることを特徴とするヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体。
【請求項２】
前記ナノ磁性流体は、粒径範囲が２０〜１５０ｎｍである磁性成分を含むことを特徴とする請求項１記載のヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体。
【請求項３】
前記磁性成分は、γ‐Ｆｅ２Ｏ３物質およびＦｅ３Ｏ４物質から構成される組群から選択されることを特徴とする請求項２記載のヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体。
【請求項４】
前記ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルは、同位元素によって標識され、前記同位元素は、イットリウム‐９０、レニウム‐１８８およびその他の類似物から構成される組群から選択された物質であることを特徴とする請求項１記載のヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体。
【請求項５】
（ａ１）：０．５〜１．５ｍｌのヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル、１５〜２５ｍｌのアセトンおよび５〜１５ｍｌの４〜８ｇの塩化第一鉄（２〜６結晶水を含む）水溶液を混合撹拌するステップと、
（ａ２）：攪拌中に５〜１５ｍｌのアミノ基を含む溶液および３０〜５０ｍｌのアセトンを加えるステップと、
（ａ３）：６０〜９０℃まで循環加熱し、１０〜３０ｍｌの５〜１５ｍｇの亜硝酸ナトリウムを含む水溶液をゆっくりと加え、８０℃で一時間以上維持させるステップと、
（ａ４）：沈殿物を２〜２０ｍｌのアセトンで二回以上洗浄したあと乾燥させ、ナノ磁性流体を得るステップと、
（ｂ）：ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルを前記ナノ磁性流体に加えてヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体中間生成物を形成するステップであって、
そのナノ磁性流体及びヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルの割合範囲が１０〜４０％（ｇ/ｍＬ）であり、
（ｃ）超音波振動によって前記ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体中間生成物を分散させるステップと、
からなることを特徴とするヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体の製造方法。
【請求項６】
前記ステップ（ａ２）の前記アミノ基を含む溶液は、エチレンジアミン溶液およびヘキサメチレンテトラミン溶液から構成される組群から選択された溶液から製造されることを特徴とする請求項５載のヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体の製造方法。
【請求項７】
（ａ１）５〜１５ｍｌの５〜９ｇの酢酸塩を含む水溶液および３０〜５０ｍｌの３〜７ｇの硫酸第一鉄（５〜９結晶水を含む）を含む水溶液を混合撹拌するステップと、
（ａ２）８０〜１２０℃の温度で循環加熱するステップと、
（ａ３）攪拌中、５〜２０ｍｌの１〜５ｇのアルカリ性物質を含むアルカリ性水溶液をゆっくりと加えるステップと、
（ａ４）常温まで冷却し、磁性濾過によって沈殿物を得るステップと、
（ａ５）前記沈殿物を乾燥させるステップと、
（ｂ）：上記磁性成分はＦｅ３Ｏ４物質である磁性流体を製造するステップと、
（ｂ１）：上記磁性流体とヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルとの割合範囲が１０〜４０％（ｇ/ｍＬ）になるように前記ナノ磁性流体にヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルを加えてヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体中間生成物を形成するステップと、
（ｃ）超音波振動によって前記ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体中間生成物を分散させるステップと、
からなることを特徴とするヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体の製造方法。
【請求項８】
前記ステップ（ａ１）の前記酢酸塩溶液は、ＤＴＰＡ（Diethylenetriaminepenta
acetic acid）塩溶液、１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸塩溶液、ニトリロ三酸塩溶液およびエチレンジアミン四酢酸塩溶液から構成される組群から選択されたものであることを特徴とする請求項７記載のヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体の製造方法。
【請求項９】
前記ステップ（ａ３）のアルカリ性物質は、水酸化ナトリウム、アンモニアおよびピリジンから構成される組群から選択されたものであることを特徴とする請求項７記載のヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体の製造方法。
【請求項１０】
前記ステップ（ｂ）のヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルは、先にイットリウム‐９０、レニウム‐１８８などの放射性同位体によって標識を行うことを特徴とする請求項７記載のヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルおよびナノ磁性流体を含み、ナノ磁性流体が含む磁性成分ははγ‐Ｆｅ2Ｏ3物質またはＦｅ3Ｏ4物質を含み、外部からの磁場作用によって、製造されたヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体は所定の位置に集中して停留し、高周波を与えることによって発熱し、高温処理または治療の目的が達成されるヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体（lipiodol-ferrofluid）およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁性物質は、昔から録音テープ、磁気ディスクまたは磁気テープなどの磁性記憶材料として使用されたり、ペンキ、塗料またはインクなどの建材および電磁スイッチまたは軸封機構などの機械に応用されてきた。近年は科学者達の弛まぬ研究開発によって、新しい領域に応用され、注目を集めている。例えば、薬品、タンパク質またはＤＮＡの純化といった生物医療に応用されたり、環境廃棄物の処理に応用されたりしている。例えば、磁性顆粒を極性の炭水化合物溶液中に混合して、１０００ｎｍ未満の磁性物質を製造し、細胞の分離または純化などに応用される（特許文献１を参照）。この種の磁性分離を利用した技術は、処理すべき物質の特性によって二種の形式に分類される。（１）磁場を外部から加えることによって磁性を有する物質を分離する。（２）磁性を有さない物質を先ず磁性材料と反応させて結合し、磁場を外部から加えることによって分離を行う。その中で非磁性物質を有効的に磁性材料と結合させるためには、磁性材料の種類と製造方式は極めて重要である。
【０００３】
磁性物質に関して、応用対象および必要性の違いに基づき、異なる製造方法が存在し、最もよく見られるのは下記の方法である。（１）機械磨砕方式：例えば、有機キャリアを混合して、グリコール、エステル、磁性粒子およびプラスイオン界面活性剤などの物質に機械的な磨砕を行って磁性流体を製造し、コンピュータの磁気ディスクの電導性および密封効果を高める（特許文献２を参照）。（２）酸化反応方式：例えば、第一鉄溶液（Ferrous solution）とリン酸ナトリウム（sodium orthophosphate）などのリン酸塩化合物およびアルカリ性水酸化物を反応させて水酸化鉄（II）を生成し、酸素を入れて酸化反応を
行い、フェリ磁性粉体（特許文献３を参照）を生成する。（３）化学共沈法：例えば磁性鉄粉を利用してマンガン亜鉛およびニッケル亜鉛などのフェライト化合物と金、銀、銅、アルミニウムおよび石墨などの導電性粒子を混合して磁性流体を製造し、電磁バルブスイッチに応用する（特許文献４を参照）。磁性粒子は、自ら相互に吸引し合って集まるので、製造過程において顆粒の表面処理を行う必要があり、顆粒間を有効的に隔離することによって、小さな粉体にし、こうすることによって容易に溶剤中に分散させて流体状態にすることができる。また、完成した磁性流体に親油性または親水性を持たせるためには、通常表面処理の方式は異なる。
【０００４】
磁性流体が親油性を有する油性磁性流体の製造は、低沸点の有機溶剤を親水基を含む有機分散剤中に加え、磁性顆粒をその中に分散させ、蒸発方式によって低沸点の有機溶剤を取り除き、磁性流体を製造するというものがあり、真空装置の密封設計に応用することができる（特許文献５を参照）。また、α‐Ｆｅ2Ｏ3粉体、油（Ampro Type II oil）およびポリオレフィンアンハイドラ
イド（polyolefinanhydride）の界面活性剤を混合して泥状にし、磨砕方式によって油性磁性流体を製造する方法もある（特許文献６を参照）。
【０００５】
上述の説明から分かるように、油性磁性流体は工業に応用され、磁気記憶材料、機械軸封設計または無機廃水中の金属イオンの処理および水に浮いた油または微量の有機成分の除去などに利用されているだけで、生物への応用はまだ広く行われていない。使用されるα‐Ｆｅ2Ｏ3は導磁性を備えないので磁性移動させることができず、磁性流体を生物に応用するには制約がある。また、その製造方式の多くは機械磨砕であり、油と界面活性剤とが磁性顆粒の表面に付着する結合力が低下し、表面の結合物質が容易に脱落する心配があり、使用効率に影響を与える。油性磁性流体に対して親水性を有する磁性流体の製造および応用も同様であり、特性上充分ではなく、改良が必要な点が存在する。
【特許文献１】米国特許第４，６８７，７４８号（１９８７）
【特許文献２】米国特許第４，６０４，２２２号（１９８６）
【特許文献３】米国特許第６，１４０，００１号（２０００）
【特許文献４】米国特許第６，７４３，３７１号（２００４）
【特許文献５】米国特許第５，１２４，０６０号（１９９２）
【特許文献６】米国特許第６，０６８，７８５号（２０００）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の第一の目的は、安定性を有するヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体を製造することにあり、その方法は、先ず親油性または親水性のナノ磁鉄粉を合成し、この磁鉄粉はヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル液体中に均一に分散され、液体に強磁性を持たせることができ、ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体となる。ナノ磁性流体の製造方法の一つとしては、塩化第一鉄溶液をヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルおよびアセトンの混合溶液中に加え、エチレンジアミン（Ethylendiamine）をゆっくりと加え、溶液を６０〜９０℃（好ましくは８０℃）まで加熱し、このとき生成される水酸化鉄が沈殿し、その後亜硝酸ナトリウム溶液を加え、度々撹拌しながら８０℃で三時間維持させると、こげ茶色のγ‐Ｆｅ2Ｏ3が得られる。アセトンで数回洗浄し、乾かすと製品となる。この方法で製造された磁性粉体の粒径は数十ｎｍ以内で、ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル溶液に均一に分散でき、ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルが磁性流体となる。
本発明の第２の目的は、本発明によるヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体に含まれるγ‐Ｆｅ2Ｏ3およびＦｅ3Ｏ4は導磁性を有するので、外部から磁場を加えることによって移動させることができ、磁性流体の導引および制御によって特定部位に集中させ、その後高周波振動磁場によって熱を発生させ、温度を約３８〜５０℃（好ましくは４２℃前後）まで上昇させて細胞を死滅させ、高温治療（Hyperthermia）を行うことにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上述の課題を解決するために、本発明はヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体を提供するものであり、磁性流体を生物に応用することができる。本発明によるヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体は、（ａ）ナノ磁性流体および（ｂ）ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルを含み、（ａ）／（ｂ）の割合範囲は１０〜４０％（ｇ/ｍＬ）である。
【０００８】
本発明は、さらにヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体の製造方法を提供し、磨砕を行う必要がない方法である。その方法は、（ａ）：ナノ磁性流体を製造するステップと、（ｂ）：（ａ）／（ｂ）の割合範囲が１０〜４０％（ｇ/ｍＬ）になるように前記ナノ磁性流体にヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルを加えてヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体中間生成物を形成するステップと、（ｃ）：振動によってそのヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体中間生成物を分散させるステップとを含む。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によって完成されたヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体を生物内に注入し、外部からの磁場作用によって導引および固定を便利に行うことができ、設備が簡単で、操作が容易であり、治療効果を高めることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルは、ケシ油から抽出された一種のヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルであり、エックス線撮影の造影剤として広く使用されてきた。その後、ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルが肝臓ガン細胞に比較的長く停留することが発見され、肝臓ガン細胞がヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルに対する代謝能力は弱いので、この特性を利用して台湾専利第３３４４３８号および第３１９７７３号が案出され、陳氏などによって、イットリウム‐９０およびレニウム‐１８８ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルの製造方法が開示され、ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル標識放射性同位体による放射線治療を行うことによって独自の効果を表している。ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルは油性液体に属すが、一般のフェライト磁石粉は粒径が大きくナノレベルに制御しにくいだけでなく、親油特性を有さないので、直接ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルと混合した場合、有効に分散しない。従って、フェライト磁石粉の表面に親油性を持たせる必要があり、それによってヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルと効果的に結合して分散させることができる。
【００１１】
本発明は、ユニークな方法で親油性を有するナノ磁性流体を製造するものであり、含まれる磁性成分物質の粒径範囲は約２０〜１５０ｎｍ（好ましくは６０〜１００ｎｍ）であり、使用前にヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル液体に加えて混合することでヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体となり、ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルの有する放射性標識などの特性は影響を受けない。ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体は、外部から磁場を加えることによって導引定位され、定位後、高周波磁場による振動作用によって鉄分子は熱（約３８〜５０℃、好ましくは４２℃）を発生し、ターゲットの細胞を消滅させる効果を達成する。
【００１２】
本発明の第一の目的は、安定性を有するヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体を製造することにあり、ユニークな合成方法を提供するものである。この方法は、先ず親油性または親水性のナノ磁鉄粉を合成する。この磁鉄粉はヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル液体中に均一に分散され、液体に強磁性を持たせ、ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体となる。ナノ磁性流体の製造の一つとしては、塩化第一鉄溶液をヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルおよびアセトンの混合溶液中に加え、エチレンジアミン（Ethylendiamine）をゆっくりと加え、溶液を６０〜９０℃（好ましくは８０℃）まで加熱する。このとき生成される水酸化鉄が沈殿し、その後亜硝酸ナトリウム溶液を加え、度々撹拌しながら８０℃で三時間維持させると、こげ茶色のγ‐Ｆｅ2Ｏ3が得られる。それをアセトンで数回洗浄し、乾かすと製品となる。この方法で製造された磁性粉体の粒径は数十ｎｍ内で、ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル溶液に均一に分散でき、ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルが磁性流体となる。
【００１３】
本発明の特徴の一つとして、ナノ磁性流体の製造は、低温または一般温度の条件の下で行われ、高温の熱処理をしなくても強磁性のフェライト粉体が生成され、同時に表面の加工が行われ、親油性または親水性の官能基と結合させることができる。完成した磁性流体は無菌包装がなされ、適量の医療用ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル溶液と混合され、磁性流体とヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルとの割合を約１０〜４０％（ｇ/ｍＬ）とすると（好ましくは３０％（ｇ/ｍＬ））使用でき、臨床にも簡単に応用でき、使用方法が簡単で操作しやすいことが本発明のもう一つの特徴である。
【００１４】
本発明の第２の目的は、γ‐Ｆｅ2Ｏ3およびＦｅ3Ｏ4は導磁性を有するので、外部から磁場を加えることによって移動させることができ、磁性流体の導引および制御によって特定部位に集中させ、その後高周波振動磁場によって熱を発生させ、温度を約３８〜５０℃（好ましくは４２℃前後）まで上昇させて細胞を死滅させ、高温治療（Hyperthermia）を行うことにある。
【００１５】
また、本発明の磁性流体はヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルと混合する前に、イットリウム‐９０、レニウム‐１８８などの放射性同位体による標識またはその他修飾作用と合わせ、輻射および磁性を兼ね備えさせることができ、さらに高い利便性および機能性を有することができる。
【００１６】
下記に示す実施例は本発明の組成物の製造、特徴および用途を示すものである。下記の実施例は本発明の範囲を制限するものではない。下記の説明は本発明の具体例を示すが本発明の主旨を逸脱しない範囲において各種の変更を行うことができる。
【００１７】
実施例１：γ型の三酸化二鉄（γ‐Ｆｅ2Ｏ3）を含むヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体の製造。
【００１８】
図１に示すように、本発明の第１の実施例において、γ‐Ｆｅ2Ｏ3を含む磁性流体の合成方法を提供する。製造された製品は、ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル、サラダ油およびその他有機溶剤に均一に分散させることができ、磁性を持たせ、外部から磁場を加えることによって導引および定位を容易に行うことができる。
【００１９】
０．５〜１．５ｍｌ（好ましくは１ｍｌ）のヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルを１５〜２５ｍｌのアセトン（好ましくは２０ｍｌ）および５〜１５ｍｌの４〜８ｇ（好ましくは６ｇ）の塩化第一鉄を含む（２〜６結晶水を含み、好ましくは４結晶水）水溶液を混合撹拌する（ドイツＭＥＲＣＫ社製）。撹拌中に５〜１５ｍｌ（好ましくは１０ｍｌ）のエチルジアミン溶液などのアミノ基を含む溶液および３０〜５０ｍｌ（好ましくは４０ｍｌ）のアセトンの混合液を加える。６０〜９０℃（好ましくは８０℃）まで循環加熱し、１０〜３０ｍｌ（好ましくは２０ｍｌ）の５〜１５ｍｇ（好ましくは１０ｍｇ）の亜硝酸ナトリウムを含む水溶液をゆっくりと加え、８０℃で一時間以上維持させる。沈殿物を約２〜２０ｍｌ（好ましくは１０ｍｌ）のアセトンで二回以上洗浄したあと乾燥させ、適量のナノ磁性流体を無菌包装する。ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル液体（フランスGuerbet社製）を前述のナノ磁性流体中に加える。ナノ磁性流体およびヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルの割合範囲は約１０〜４０％（ｇ/ｍＬ）（好ましくは３０％（ｇ/ｍＬ））であり、形成されたヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体中間生成物をさらに超音波振動で分散させる。
【００２０】
前述のエチルジアミン溶液以外に、ヘキサメチレンテトラミンを使用することができる。
【００２１】
第２実施例：四酸化三鉄（Ｆｅ3Ｏ4）を含むヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体の製造。
【００２２】
図２に示すように、本発明の第２の実施例において、Ｆｅ3Ｏ4を含む磁性流体の合成方法を提供する。製造された製品はヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル、サラダ油およびその他有機溶剤に均一に分散させることができ、磁性を持たせ、外部から磁場を加えることによって導引および定位を容易に行うことができる。
【００２３】
５〜１５ｍｌ（好ましくは１０ｍｌ）の５〜９ｇ（好ましくは７．８ｇ）の例えばＤＴＰＡおよびその塩類などの酢酸塩を含む水溶液および３０〜５０ｍｌ（好ましくは４０ｍｌ）の３〜７ｇ（好ましくは５．５ｇ）の硫酸第一鉄（５〜９結晶水を含み、好ましくは７結晶水）を含む水溶液（ドイツＭＥＲＣＫ社製）を混合撹拌する。８０〜１２０℃（好ましくは１１０℃）の温度まで循環加熱する。撹拌中、１５〜２０ｍｌ（好ましくは１０ｍｌ）の１〜５ｇ（好ましくは３ｇ）の例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ性物質を含む水溶液をゆっくりと加え、１１０℃で少なくとも二時間維持させる。常温まで冷却し、沈殿物を磁性濾過し、沈殿物を２〜２０ｍｌ（好ましくは１０ｍｌ）の水およびアセトンで二回以上洗浄したあと乾燥させ、適量のナノ磁性流体を無菌包装する。ヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル液体（フランスGuerbet社製）を前述のナノ磁性流体中に加える。ナノ磁性流体およびヨード化芥子油脂肪酸エチルエステルの割合範囲は約１０〜４０％（ｇ/ｍＬ）（好ましくは３０％（ｇ/ｍＬ））であり、形成されたヨード化芥子油脂肪酸エチルエステル磁性流体中間生成物をさらに超音波振動で分散させる。
【００２４】
前述のＤＴＰＡ塩溶液以外に、１，２−シクロヘキサンジアミン四酢酸塩、ニトリロ三酸塩およびエチレンジアミン四酢酸塩を使用でき、アルカリ性水溶液のアルカリ性物質は、アンモニアおよびピリジンから構成される組群から選択されたアルカリ性物質によって置換できる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】γ‐Ｆｅ2Ｏ3磁性流体の製造工程を示す流れ図である。
【図２】Ｆｅ3Ｏ4磁性流体の製造工程を示す流れ図である。
【図１】
0004594901.tif 000002
【図２】
0004594901.tif 000003