(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004579496.tif 000033
（式中、
Ａは２級または３級ヒドロキシ基を含むタイプのトリアゾール抗真菌化合物の非ヒドロキシ部分であり、ＲおよびＲ1はそれぞれ独立に水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
の水溶性プロドラッグ，または医薬的に許容し得るその塩の製造方法であって、
（ａ）式Ａ−ＯＨ（式中、Ａは２級または３級ヒドロキシ基を含むタイプのトリアゾール抗真菌化合物の非ヒドロキシ部分である）の化合物を、式
【化２】
0004579496.tif 000034
（式中、ＲおよびＲ1は上に定義した通りであり、Ｐｒはヒドロキシ保護基である）の化合物と、アイオダイドイオンの源と共に、不活性有機溶媒中で、塩基の存在下に約２５℃〜５０℃の温度で反応させ、式
【化３】
0004579496.tif 000035
（式中Ｐｒ，Ａ，ＲおよびＲ1は上に定義したとおりである）
の中間体を形成させ、そして
（ｂ）慣用の手段により中間体ＩＶから保護基Ｐｒを除去して、式
【化４】
0004579496.tif 000036
の化合物を製造し、そして
所望により慣用の手段により医薬的に許容し得る塩に変換することを含む方法。
【請求項２】
保護基Ｐｒがｔｅｒｔ−ブチルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）に用いる溶媒がテトラヒドロフランである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アイオダイドイオンがＩ2および水素化ナトリウムの反応によりその場で製造される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）に用いる塩基が水素化ナトリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
出発物質Ａ−ＯＨが
【化５】
0004579496.tif 000037
である請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は重大な全身的真菌感染の治療に有用なある水溶性アゾール化合物の改良された製造方法に関する。特には、本発明は一般式：
【化６】
0004579496.tif 000002
を有する水溶性のプロドラッグ、およびその医薬的に許容し得る塩の改良された製造方法に関する。Ａが２級または３級ヒドロキシ基を含むタイプのトリアゾール抗真菌化合物の非ヒドロキシ部分であり、ＲおよびＲ1はそれぞれ独立に水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
（背景技術）
【０００２】
トリアゾール抗真菌化合物は先行技術で周知である。公知のいくつかの種類の中で１つの特に強力な種類は３級ヒドロキシ基を含む。例えば米国特許第５６４８３７２号は（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オールは抗真菌活性を有することを開示する。
【化７】
0004579496.tif 000003
【０００３】
この種の化合物の有用性はそれらの低い水溶性により限定される。例えば、ｐＨ６．８での上記トリアゾール化合物の水中の溶解度は０．０００６ｍｇ／ｍＬである。これが適当な非経口の投与形の開発を大いに妨げる。
【０００４】
この問題に接近する１つの方法が欧州特許出願８２９４７８に開示され、アゾール抗真菌剤の水溶性は分子のアゾール部分に結合したアミノ酸をつけることにより増加する。
【化８】
0004579496.tif 000004
【０００５】
或いは、ＷＯ９７／２８１６９は、リン酸塩部分を抗真菌化合物の３級ヒドロキシ部分に直接結合できること。例えば、式
【化９】
0004579496.tif 000005
を有する化合物を開示する。
【０００６】
米国特許第５７０７９７７号およびＷＯ９５／１９９８３号は一般式
【化１０】
0004579496.tif 000006
（式中、ＸはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2または容易に加水分解可能なエステルＯＣ（Ｏ）ＲＮＲ1Ｒ2である）
を有する水溶性プロドラッグを開示する。
【０００７】
ＷＯ９５／１７４０７号は一般式
【化１１】
0004579496.tif 000007
（式中、ＸはＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ1）n−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2，またはＣ（Ｏ）−（ＣＨＲ1）ｎ−（ＯＣＨＲ1ＣＨＲ1）mＯＲ2である）
の水溶性アゾールプロドラッグを開示する。
【０００８】
ＷＯ９６／３８４４３は一般式
【化１２】
0004579496.tif 000008
の水溶性アゾールプロドラッグを開示する。
【０００９】
米国特許第５８８３０９７号はグリシンエステル等の水溶性アミノ酸アゾールプロドラッグを開示する。
【化１３】
0004579496.tif 000009
ヒドロキシ含有薬剤にホスホノオキシメチル部分を導入することはヒドロキシ含有薬剤の水溶性プロドラッグを製造する方法として開示されている。
【００１０】
欧州特許出願６０４９１０は一般式
【化１４】
0004579496.tif 000010
（式中、Ｒ1’，Ｒ2”，Ｒ3’，Ｒ6’，またはＲ7’の少なくとも１つはＯＣＨ2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2である）
のホスホノオキシメチルタキサン誘導体を開示する。
【００１１】
欧州特許出願６３９５７７は、式Ｔ−［ＯＣＨ2（ＯＣＨ2）mＰ（Ｏ）（ＯＨ）２］ｎ（式中、ＴはＣ１３炭素原子に置換３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノイルオキシ基を有するタキサン部分であり；ｎは１，２，または３であり、ｍは０または１−６の整数である）のホスホノオキシメチルタキサン誘導体および医薬的に許容し得るその塩をを開示する。
【００１２】
ＷＯ９９／３８８８７３はジアリール１，３，４−オキサジアゾロンカリウムチャンネルオープナーのＯ−ホスホノオキシメチルエーテルプロドラッグを開示する。
【００１３】
Golik, j. et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6:1837-1842は
【化１５】
0004579496.tif 000011
等のパクリタキセルの新規な水溶性プロドラッグを開示する。
【００１４】
我々の同僚のYasutugu Ueda, John D. Matiskella, Jerzy Golik, およびThomas W. Hudymaにより２０００年１月２０日に出願された継続中の米国仮特許出願第６０／１７７１６９（その開示の全体は本明細書の一部を構成する）には、下に示す一般式を有する水溶性プロドラッグのシリーズおよび医薬的に許容し得るその塩が記載されている。
【化１６】
0004579496.tif 000012
式中、Ａは２級または３級ヒドロキシ基を含むタイプのトリアゾール抗真菌化合物の非ヒドロキシ部分であり、ＲおよびＲ1はそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００１５】
一般式Ｉの化合物は次の反応スキームにより上の出願で製造されている。
【化１７】
0004579496.tif 000013
この方法で、Ａは３級または２級ヒドロキシ基を含むタイプのトリアゾール抗真菌化合物の非ヒドロキシ部分を表わし、Ｐｒはｔ−ブチル、ベンジルまたはアリル等の従来のヒドロキシ保護基を表わし、ＲおよびＲ1は各独立に水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表わす。好ましい態様ではＲおよびＲ1は両方とも水素である。
【００１６】
問題の抗真菌化合物、ＩＩ、は、水素化ナトリウム等の適当な塩基の存在下に塩化物中間体ＩＩＩによるＯ−アルキル化によりリン酸エステル中間体ＩＶに変換する。エステル中間体ＩＶを従来の脱保護に付して、ヒドロキシ保護基Ｐｒを除去し、生成物Ｉを得る。所望により生成物Ｉは所望の医薬的に許容し得る塩に変換してもよい。
本発明は、Ｏ−アルキル化工程を実質的に増加した収率で行うことにより上の工程を大いに改良する。
（発明の開示）
本発明は上の一般式Ｉの水溶性抗真菌プロドラッグを製造する改良された方法である。
【化１８】
0004579496.tif 000014
【００１７】
特に、本発明は式
【化１９】
0004579496.tif 000015
（式中、Ａは３級または２級ヒドロキシ基を含むタイプのトリアゾール抗真菌化合物の非ヒドロキシ部分であり、ＲおよびＲ1はそれぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。）
の水溶性プロドラッグまたは医薬的に許容し得るその塩の製造方法に関し、その方法は、
（ａ）式Ａ−ＯＨ（式中、Ａは２級または３級ヒドロキシ基を含むタイプのトリアゾール抗真菌化合物の非ヒドロキシ部分である）の化合物を、式
【化２０】
0004579496.tif 000016
（式中、ＲおよびＲ1は上に定義した通りであり、Ｐｒはヒドロキシ保護基である）
の化合物と、ヨウ素イオン源と共に不活性有機溶媒中で、塩基の存在下に約２５℃〜５０℃の温度で反応させ、式
【化２１】
0004579496.tif 000017
（式中、Ｐｒ，Ａ，Ｒ、Ｒ1は上に定義した通りである）
の中間体を得、そして
（ｂ）従来の手段により中間体ＩＶから保護基Ｐｒを除去して、式
【化２２】
0004579496.tif 000018
の化合物を得、望ましいなら従来の手段により医薬的に許容し得るその塩に変換することを含む。
【００１８】
一般式Ｉの化合物は、インビボに投与された場合プロドラッグとして作用する。即ちそれらはアルカリホスファターゼの存在下で生物学的に活性な親アゾールに変換される。
（発明を実施するための最良の形態）
【００１９】
本明細書で用いる「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は，メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の１−６炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和脂肪族基を言う。
【００２０】
本明細書で用いる「医薬的に許容し得る塩」という用語は、アンモニウム、金属塩のような対イオンを有するリン酸塩、アミノ酸との塩、アミンとの塩、およびピペリジンまたはモルホリン等の他の塩基との塩を含むことを意図する。用語「医薬的に許容し得る塩」にはモノおよびビス塩を包含することを意図する。具体的な態様は、アンモニウム，ナトリウム，カルシウム、マグネシウム、セシウム、リチウム，カリウム、バリウム、亜鉛、アルミニウム、リシン、アルギニン、ヒスチジン、メチルアミン、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、エチレンジアミン、グリシン、ベンザテン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペリジンおよびモルホリンを含む。もっとも好ましい態様は、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジハイドロジェンホスホノオキシ）メトキシ］ブタンｔ−ブチル塩およびリシン塩が、それらが良好な溶解性と安定性を有する高純度の単一多形相の結晶性固体として得ることができるので特に好ましい。
【００２１】
式Ｉの化合物は溶媒和し、または溶媒和しない。好ましい溶媒和は水和である。
【００２２】
本発明により製造される最も好ましい化合物は（２Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−［（ジハイドロジェンホスホノオキシ）メトキシ］ブタンまたは医薬的に許容し得るその塩である。このプロドラッグは、親の化合物にくらべてずっと改良された溶解度（＞１０ｍｇ／ｍｌ（ｐＨ７）、５−６ｍｇ／ｍｌ（ｐＨ４．３）を示し、非経口および経口投与に用いることができる。この化合物は溶液中でも安定であり、結晶型で単離でき、インビボで容易に親の薬剤に変換できる。
【００２３】
２０００年１月２０日に出願された米国特許出願第６０／１７７１６９号において、式Ｉの化合物は次の反応スキームにより製造される。この方法において、Ａは３級または２級ヒドロキシ基を含むタイプのトリアゾール抗真菌化合物の非ヒドロキシ部分を表わし、Ｐｒはｔ−ブチル、ベンジルまたはアリル等の従来のヒドロキシ保護基を表わし、ＲおよびＲ1は各独立に水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表わす。好ましい態様ではＲおよびＲ1は両方とも水素である。
【化２３】
0004579496.tif 000019
【００２４】
その方法をさらに詳しく述べるために、問題の抗真菌親化合物、ＩＩ、は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムｔ−ブトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム、または水素化ナトリウムとビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム等の組み合わせ等の適当な塩基の存在下クロライド中間体ＩＩＩによるＯ−アルキル化により、ホスフェート中間体ＩＶに変換する。この反応工程はテトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルアセトアミド等の非活性有機溶媒中で約０℃〜約５０℃、より好ましくは約２０度〜約４０℃、もっとも好ましくは約４０℃の温度で行い得る。最も好ましい塩基は水素化ナトリウムであり、最も好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。最も好ましいＲおよびＲ1基は水素である。
【００２５】
エステル中間体ＩＶを次に従来の脱保護工程に付して、ヒドロキシ保護基Ｐｒを除く。そのような工程に用いる試薬は使用する個々のヒドロキシ保護基によるであろうが、当業者に周知である。最も好ましいヒドロキシ保護基はｔ−ブチル基であり、適当な不活性有機溶媒中でトリフルオロ酢酸、塩酸、またはギ酸を用いて除去できる。不活性有機溶媒は例えば、メチレンクロライド、ジクロロエタン、メチルベンゼンまたはトリフルオロメチルベンゼンであり得る。ジｔ−ブチルエステルを用いる好ましい脱保護工程の場合には、メチレンクロライド中のトリフルオロ酢酸で、約０〜約４０℃の温度で、最も好ましくは約０〜５℃で脱保護工程を行うことが好ましい。
【００２６】
次に最終生成物Ｉを回収し、逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーまたは溶媒抽出等の従来の方法により回収し、精製しうる。
【００２７】
最終生成物Ｉは勿論、従来の方法により上述したように望ましい医薬的に許容し得る塩に変換してもよい。
【００２８】
精製した試薬ＩＩＩの使用は上の反応においてかなり低収率の中間体ＩＶ（約１０−３５％収率）を与え、低い全体の生成物を生ずることが本発明により後に発見された。しかしがら、アイオダイドイオンの源を上記反応のＯ−アルキル化工程に添加した場合、中間体ＩＶの収率は予期しないことに約９０％まで増加し、従って最終生成物Ｉの収率を顕著に増加させる。ヨウ素イオンの添加は式
【化２４】
0004579496.tif 000020
の対応するアイオダイド中間体ＩＩＩ’のその場での形成をもたらし、この試薬の使用はホスフェート中間体ＩＶの収率の大きい増加をもたらすと信じられる。しかしがら、上の反応の最初の工程において中間体ＩＩＩのかわりに、あらかじめ形成した中間体ＩＩＩ’を直接もちいる試みは、クロライド中間体ＩＩＩと比べてヨウ素試薬ＩＩＩ’の安定性が非常に低いため成功しなかった。成功的なべつの方法はＮａＨ（これはヨウ素に対して還元剤としても作用しうる）等の塩基の存在下にクロライド中間体ＩＩＩとともにＯ−アルキル化工程でヨウ素を用いることを含む。ヨウ素はアイオダイドイオンに還元され、それは次にクロライド中間体ＩＩＩをその場でアイオダイド中間体に変換し、その方法のこの工程を促進する。以下の実施例は元素ヨウ素を用いるＯ−アルキル化工程を示し、それはこの反応を行って中間体ＩＶを得る好ましい方法である。
アイオダイドイオンの源の添加によるその場でのアイオダイド試薬を形成することにより、または強い塩基の存在下にヨウ素および試薬ＩＩＩの反応により、ホスフェートエステルＩＶの非常に増加した収率は最終生成物Ｉを非常に増加した収率を可能にする。
【００２９】
アイオダイドイオンの源は好ましくは好ましくは沃化ナトリウムであるが、沃化リチウム、沃化セシウム、沃化カドミウム、沃化コバルト、沃化銅、沃化ルビジウム、沃化バリウム、沃化亜鉛および沃化カルシウムも含む。アイオダイド塩の約２−３等量を式ＩＩの親化合物（Ａ−ＯＨ）の等量あたり通常用いる。
【００３０】
元素ヨウ素をカップリング工程で用いる場合，約０．１−１．０等量のヨウ素、好ましくは０．５等量を親化合物Ａ−ＯＨの等量あたり用いる。
【００３１】
ヨウ素またはアイオダイドイオンを用いる場合に用いる塩基および溶媒は試薬ＩＩＩを用いる場合上に記載したのと同じである。
【００３２】
上の反応に用いる置換基が、望ましくない副反応をもたらし得るアミノまたはカルボキシレート基等のある反応に敏感な基を含む場合、そのような基は当業者に知られた従来の保護基により保護しうることは理解されるであろう。適当な保護基およびその除去方法は、例えばProtective Group in Organic Synthesis, Theodora W. Greene(John Wiley & Sons,1991)に説明されている。そのような”保護された”中間体および最終生成物は本開示および請求の範囲内に含まれる。
【００３３】
式Ｉの範囲内のある生成物が置換基を有し、光学異性体の形成をもたらしうることはよく理解されるであろう。本発明はその範囲内にすべてのそのような光学異性体そしてまたそれらのエピマー混合物、即ちＲ−またはＳ−またはラセミ形を含むことを意図する。
【００３４】
本発明の医薬的に活性な化合物は、活性なトリアゾール成分の他に医薬的に許容し得る担体、アジュバンド、または希釈剤を含む医薬組成物として単独でまたは製剤化して用い得る。その化合物はさまざまな手段、例えば経口的に、局所的に，または非経口的に（静脈内または筋肉内注射）により投与しうる。医薬組成物はカプセル、錠剤、粉末等の固体形、溶液、懸濁液、乳濁液等の液体形でありうる。注射のための組成物はアンプル中の単位用量形又はマルチ用量容器中で製造し得、懸濁化剤、安定化剤、および分散化剤等の添加物を含み得る。組成物はレディツユース（ready-to-use)形、または運搬時に滅菌水等の適当なビークルにより再構築される粉末形であり得る。
【００３５】
或いは、本発明の化合物は座剤、またはペッサリー形で投与してもよく、或いはローション、溶液、クリームの形で局所的に適用してもよい。更に、必要な安定化剤および/または保存剤とともに白蝋、または柔らかい白色パラフィンベースよりなる軟膏に導入してもよい（１０％までの濃度で）。
【００３６】
本発明の化合物は、特に哺乳動物、もっとも特にヒトを含む動物中で薬理学的活性を有するので有用である。特に、本発明の化合物は、Candida, Trichophyton, Microsporum またはEpidemophyton種によりおこされるものを含む 局部的な真菌感染の治療に有用である。更に、それらはCandida albicansにより起される粘膜感染の治療にも有用である。それらはまた、例えば、Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, coccidiodes, Paracoccidiodes, Histoplasma, またはBlastomycesの種により起される全身的真菌感染の治療にも用いることができる。
【００３７】
従って本発明の他の態様によれば、真菌感染を治療する方法が提供され、その方法は、治療的に有効量の化合物を宿主に、特に哺乳動物宿主に、最も特にヒト患者に投与することを含む。医薬としての本発明の化合物の使用および真菌感染を治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も提供される。
【００３８】
投与すべき用量は、使用する化合物、製剤化される組成物、投与経路、宿主の性質、条件および治療する位置および器官に大いに依存する。好ましい用量および経路の選択は医師または獣医師の判断に委ねられる。一般に化合物は非経口的にまたは経口的に哺乳動物宿主に約５ｍｇ／日〜約１．０ｇ／日の量で投与される。これらの用量は平均的なケースの例であり、より高いまたはより低い用量が正当な個々の場合がある。そのような用量は本発明の範囲である。更に、本発明の化合物の投与は単一のまたは分割された用量で行い得る。
【００３９】
本発明の方法により製造された化合物の抗真菌活性のインビトロ評価は、最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定することにより行われ得る。ＭＩＣは、試験微生物の成長を阻害する試験改良の濃度である。実施において特定の濃度で試験化合物を導入した一連の寒天プレートに真菌を接種し、３７℃で４８時間インキュベートする。そのプレートを真菌増殖の有り、または無しについて調べ、関連する濃度を記録する。その試験に用いることができる微生物には、Candida albicans, Aspergillius fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton Floccosum, Coccidioides ommitis, およびTorulopsos galbrataを含む。プロドラッグとして、本発明のいくつかの化合物はインビトロ試験で活性でないかもしれないことを認識すべきである。
【００４０】
本発明の方法により製造された化合物の抗真菌活性のインビボ評価は真菌（例えばCandida albicans）の株を接種したマウスに腹膜内または静脈内注射または経口投与による一連の用量レベルで行うことができる。活性は、未処理群のマウスの死後、異なった用量レベルで処置したマウス群の生存率を比較することによって決定する。試験化合物が感染の致死効果に対して５０％の保護を与える用量レベルを記録する
【００４１】
本発明により製造した化合物は親のトリアゾール抗真菌化合物の溶解度を実質的に増加させ、ヒト肝臓Ｓ９実験で示されるように、生活性な親化合物を放出する（即ち、プロドラッグとして機能する）。
【００４２】
本発明の方法において好ましい式Ｉの化合物は、ＲおよびＲ1が水素であるものである。
【００４３】
本発明のある態様において、式Ｉ中の基Ａは３級ヒドロキシ基を含むタイプのトリアゾール抗真菌化合物の非ヒドロキシ部分である。好ましい態様では、Ａは、
【化２５】
0004579496.tif 000021
（式中、Ｒ3は１以上の（好ましくは１−３）のハロゲン原子により置換されたフェニルを表わし；
Ｒ4はＨまたはＣＨ3を表わし；
Ｒ5は水素であるか、Ｒ4と一緒になって＝ＣＨ2を表わし；
Ｒ6は，５または６員の窒素を含む環であって、該環はハロゲン、＝Ｏ，ＣＮ，（Ｃ6Ｈ4）−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＦ2およびＣＨ＝ＣＨ＝（Ｃ6Ｈ4）−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2よりなる群から選択される１以上の基で置換されたフェニル、またはハロゲンおよびメチルピラゾリルよりなる群から選択される１以上の基で置換されたフェニルよりなる群から選択される１以上の基で場合により置換されてもよい）
【００４４】
Ｒ6が表わす窒素を含有するヘテロ環は、トリアゾリル、ピリミジニル、およびチアゾリルを含む。
【００４５】
本明細書で用いる「ハロゲン」という用語は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを含み、好ましくはクロロ、フルオロであり、最も好ましくはフルオロである。
【００４６】
Ａの具体的な例は、限定されるものではないが、以下のものを含む。
【化２６】
0004579496.tif 000022
【化２７】
0004579496.tif 000023
【００４７】
３級アルコールを含む構造に対する本発明の適用に加えて、本発明は２級アルコールを含む抗真菌剤に対して適用できることも理解すべきである。２級アルコール基を含むタイプのトリアゾール抗真菌化合物の非ヒドロキシ部分のいくつかの例は、限定されるものではないが、以下のものを含む
【化２８】
0004579496.tif 000024
【化２９】
0004579496.tif 000025
【００４８】
次の実施例は本発明を説明するが限定することを意図するものではない。実施例中で用いる略号は当業者に周知の慣用的な略号である。用いる略号のいくいつかは次のようである。
ｈ＝時間
ｒｔ＝室温
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｇ＝グラム
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｍＬ＝ミリリッター
Ｌ＝リッター
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔｏＡｃ＝酢酸エチル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＣＨ2Ｃｌ2＝ジクロロメタン
ＣＨ3ＣＮ＝アセトニトリル
【００４９】
次の実施例において、すべての温度は摂氏度で示す。融点は電熱装置で測定し、補正しなかった。プロトン核磁気共鳴(1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルはＢｒｕｋｅｒ−５００，ＢｒｕｋｅｒＡＭ−３００またはＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３００スペクトロメーターで記録した。特に示さない限り、全てのスペクトルはＣＤＣｌ3またはＤ2Ｏ中で測定した。ケミカルシフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または対照溶媒ピークに比較してδ単位（ｐｐｍ）で報告し、プロトン間カップリング定数はHertz（Hz）で報告した。スプリッティングパターンは次のように命名した。ｓ、シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ：カルテット；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロードピーク；ｄｄ、ダブレットのダブレッツ；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ａｐｐｄ、アパレントダブレット等。質量スペクトルはダイレクトケミカルイオン化（ＤＣＩ，イソブテン）、ファーストアトムボンバ−ドメント’ＦＡＢ），または電子イオンスプレー（ＥＳＩ）を用いてＫｒａｔｏｓ  ＭＳ−５０またはＦｉｎｎｅｇａｎ４５００装置をもちいて記録した。
【００５０】
分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は予めコートしたシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）で行い、ＵＶ光、ヨウ素蒸気、を用いて可視化し、および／またはメタノール性ホスホモリブデン酸と加熱することによって染色した。逆層クロマトグラフィーは大気圧より幾分上の圧力でＣ１８シリカゲル(Waters Corporation PreparativeC18 125A)を用いてガラスカラムを用いておこなった。
（実施例）
実施例１
【００５１】
（ＵＳＳＮ６０／１７７，１６９の先行技術の方法を説明する）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−[（ジハイドロジェンホスホノオキシ）メトキシ]ブタン、ナトリウム塩
【化３０】
0004579496.tif 000026
（Ａ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−[（ジ−t-ブチルホスホノオキシ）メトキシ]ブタン
【化３１】
0004579496.tif 000027
【００５２】
窒素雰囲気下にＴＨＦ（４０ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、ＩＩ、（８．７４ｇ、２０ｍｏｌ）の溶液に、室温で水素化ナトリウム（０．８０ｇ、油中６０％、２０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で０．２５時間攪拌し、次にジ-ｔ−ブチルクロロメチルホスフェート、ＩＩＩ（１０．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を次に室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下に濃縮し、１７．０ｇの粗製のサブタイトルした化合物ＩＶをガムとして得た。この粗化合物の少量をＣ−１８上で逆相クロマトグラフィーにより精製した。カラムを３０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、３８％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、４５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、次に５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出した。生成物を含む分画をＣＨ3ＣＮを除去するために減圧下に濃縮した。生成した水層を次にＥｔ2Ｏで抽出した。そのＥｔ2Ｏ層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮し、精製したサブタイトル化合物ＩＶを白色フォームとして得た。
【数１】
0004579496.tif 000028
【００５３】
（Ｂ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−[（ジハイドロジェンホスホノオキシ）メトキシ]ブタン、ナトリウム塩
【化３２】
0004579496.tif 000029
【００５４】
粗製の（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−[（ジ−t-ブチルホスホノオキシ）メトキシ]ブタン、ＩＶ（１７ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＴＦＡ（５０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で０．２５時間攪拌した。次に反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣にＨ2Ｏ（２００ｍｌ），Ｅｔ2Ｏ（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。水層のｐＨを固体Ｎａ2ＣＯ3の添加により７．６に調節し、次に有機および水層を分離した。水層を次に４００ｇのＣ−１８上で逆層クロマトグラフィーにかけ、Ｈ2Ｏ〜ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮し、凍結乾燥し、１．５ｇのサブタイトル化合物Ｉを白色の無定形固体（１．５ｇ、２工程で１２％）を得た。
【数２】
0004579496.tif 000030
Ｃ23Ｈ18Ｆ2Ｎ5Ｏ5Ｓ1Ｐ1／Ｎａ2／３．５Ｈ2Ｏとしての元素分析計算値：Ｃ，４２．２１：Ｈ３．８５：Ｎ１０．７０：Ｎａ，７．０３．測定値：Ｃ４２．３２：Ｈ３．８３：Ｎ１０．６０：Ｎａ，７．０４．
【００５５】
ジ−t-ブチルクロロメチルホスフェート、ＩＩＩ：
ジ−t-ブチルクロロメチルホスフェート、ＩＩＩは次の方法のいずれかにより製造しうる。
【００５６】
方法１
ジ−ｔ−ブチルホスフェート（Zwierzak and Kluba, Tetrahedron, 1971, 27,3136の方法によりジ−ｔ−ブチルホスファイトより得た）を５０％アセトニトリル水溶液中の炭酸銀1等量と混合し、絶乾することにより製造したジ−ｔ−ブチルホスフェート銀（６．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をクロロヨードメタン（３５ｇ、２００ｍｍｏｌ）と共にベンゼン中に置き、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィーし、２：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出した。適当な画分を絶乾し、サブタイトル化合物ＩＩＩ（３．７ｇ、７１％収率）を得た。1ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７）、１．５１（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＭＨ＋＝２５９）
方法２
ジ−ｔ−ブチルホスフェート（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ、Zwierzak and Kluba, Tetrahedron, 1971, 27,3136の方法によりジ−ｔ−ブチルホスファイトより得た）を、メタノール性テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（１Ｍ溶液４７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）に溶解することによりテトラブチルアンモニウムジ−ｔ−ブチルホスフェートを製造した。反応混合物は温度２３℃およびｐＨ４．３３であった。反応混合物のｐＨをメタノール性テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（１Ｍ溶液４８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を２時間かけて添加することにより６．５−７．０に調節した。反応混合物を約２６℃で０．５時間攪拌し、次に４０℃以下のバス温度で減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、トルエンを添加することにより（３ｘ１００ｍＬ）アゼオトロープし、次に混合物を減圧下に濃縮した。粗製の残渣を冷ヘキサン（０℃）中で１時間トリチュレートし、次に固体を濾過により集め、最少量のヘキサンで洗浄し、乾燥して、テトラブチルアンモニウムジ−ｔ−ブチルホスフェートの最初のクロップを白色固体（２４．０ｇ）として得た。母液を減圧下に濃縮して、次に冷ヘキサン（２０ｍＬ）中で１時間トリチュレートした。固体を濾過により集め、最少量の冷ヘキサンで洗浄し、乾燥して、テトラブチルアンモニウムジ−ｔ−ブチルホスフェートの第２クロップを白色固体[（８．５ｇ）、全体３２．５ｇ（７７％）]を得た。ベンゼン（２００ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムジ−ｔ−ブチルホスフェート（２１８ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を室温で１．５時間かけてクロロヨードメタン（８００ｇ、４５３５ｍｍｏｌ）に滴加した。反応混合物を更に、１．５時間室温で攪拌し、次に減圧下に濃縮した。油性残渣をＥｔ2Ｏに溶解し、沈殿していた白色固体を除去するためにろ過した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3およびＨ2Ｏ／ブライン（１／１）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して赤褐色の油（３２０ｇ）を得た。赤褐色の油をシリカゲル（８００ｇ）上でクロマトグラフィーにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび次に３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含む画分を減圧下に濃縮し、金色の油を得た。油をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮し、真空下に乾燥し、サブタイトルの化合物ＩＩＩ（６１．３ｇ、４９％収率）を得た。1ＨＮＭＲ（ベンゼン−ｄ6）δ５．２０（２Ｈ，ｄ，ｊ-１５），１．２２（１８Ｈ，ｓ）。
方法３
２５℃のヨードクロロメタン（９７４ｇ、４０２ｍＬ，５．５３ｍｏｌ）をテトラブチルアンモニウムジ−ｔ−ブチルホスフェート（２５０ｇ、０．５３３ｍｏｌ）で処理した。そのホスフェートを１０かけて滴加した。不均一な混合物は約１５分間後にきれいなピンク色溶液になった。その混合物を３時間攪拌し、次にヨードクロロメタンを、＜３０℃のバス温度でロータリーエバポレーターにより除去した。残渣を１Ｌのｔ−ブチルメチルエーテルに溶解し、１５分攪拌してテトラブチルアンモニウムアイオダイド副生物を沈殿させた。テトラブチルアンモニウムアイオダイドをガラス濾過器を通して真空濾過した。濾液は油までロータリーエバポレーターにより濃縮し、それは５：１のＩＩＩおよび望ましくないダイマー不純物を含んでいた。
【化３３】
0004579496.tif 000031
を含んでいた。
その混合物ヲシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油として約６０％の収率で純粋な化合物として得た。
実施例２
【００５７】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−[（ジハイドロジェンホスホノオキシ）メトキシ]ブタン
【化３４】
0004579496.tif 000032
（Ａ）機械的攪拌器、窒素入り口アダプター、ゴム隔壁を備えた圧力を等しくする添加ロートおよび温度プローブを備えた、オーブン乾燥した１Ｌ丸底フラスコに水素化ナトリウム（２．８９ｇ、０．０６９ｍｏｌ、６０％）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた。この攪拌した懸濁液に３０ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、ＩＩ、（１０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を２０分かけて室温で滴加した。４５分間攪拌後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヨウ素（２．９９ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）溶液を１０分かけて滴加後、ジｔ−ブチルクロロメチルホスフェートＩＩＩ（１３．２９ｇ、０．０３５ｍｏｌ、純度約６８％）を１５分かけて滴加した。反応混合物を約４１℃で４時間攪拌し反応を完結させた。反応の完了はインプロセスＨＰＬＣにより判断した。反応混合物を氷冷水（１００ｌ）中に注いだ。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し（３ｘ５０ｍｌ）、一緒にした有機抽出物を１０％のチオ亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を減圧下に濃縮し、淡い黄色の油（２２．８ｇ、インプロセスＨＰＬＣ：純度約９７％）。その粗生成物は工程Ｂでそのまま用いた。
【００５８】
（Ｂ）マグネチックスターラー、冷却バス、ｐＨプローブ、およびＮ2入口−出口を備えた丸底フラスコにＣＨ2Ｃｌ2（２３ｍＬ）中の工程Ａの生成物（７．５ｇ）を入れ、０℃に冷却した。この攪拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（８．８ｍＬ）をゆっくり添加し、３時間攪拌して反応を完結させた。反応の完了はインプロセスＨＰＬＣにより判断した。反応混合物を冷２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（６４ｍｌ）中に注いだ。反応混合物を酢酸ｔ−ブチルで抽出し（２ｘ６５ｍＬ）、すべての有機不純物を除いた。２ナトリウム塩として標記生成物を含む水層を活性炭素（１０ｇ）で処理し、セライト床で濾過した。透明な濾液を１ＮＨＣｌでｐＨ２．５に酸性化した。遊離の酸、標記化合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。一緒にした有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、３．３９ｇの粗製の標記化合物を得た。
実施例３
【００５９】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−４−[（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−[（ジハイドロジェンホスホノオキシ）メトキシ]ブタンのビスリジン塩
実施例２から得た上記化合物をメタノール（７５ｍＬ）に溶解し、これにＬ−リジン（１．８ｇ）を加え、６０℃で４．５時間加熱した。熱い反応混合物をセライトの床を通して濾過した。濾液を約５ｍＬまで濃縮し、エタノール（１００ｍＬ）と混合し、６５℃に加熱しビスリジン塩を結晶化させた。その塩をブッフナーロート上で集め、真空下に乾燥し、３．７１ｇをオフホワイト結晶性固体として得た。
実施例４
【００６０】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−[（ジハイドロジェンホスホノオキシ）メトキシ]ブタンのｔ−ブチルアミン塩
実施例２からの化合物を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、これにｔ−ブチルアミン（５．３ｍＬ）を窒素下に加えた。反応混合物を４０℃で約１時間攪拌し、生成物を結晶化させた。ビスｔ−ブチル塩をブッフナーロート上で集め、真空下に乾燥し、２．２１ｇの化合物をオフホワイト結晶性固体として得た。