(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩若しくは誘導体、カチオン系防腐剤および塩基性アミン化合物を含有する点眼剤であって、
カチオン系防腐剤が第四級アンモニウム塩またはクロルヘキシジンであり、
塩基性アミン化合物がトロメタモール、リドカインおよびニコチン酸アミドから選ばれる少なくとも１種である点眼剤。
【化１】
0004431817.tif 000013
［式中、Ｒ1は、下記構造式（Ｉａ）：
【化２】
0004431817.tif 000014
を有する基を示す］
【請求項２】
請求項１において、カチオン系防腐剤が、第四級アンモニウム塩である点眼剤。
【請求項３】
請求項２において、第四級アンモニウム塩が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウムまたはセトリマイドである点眼剤。
【請求項４】
請求項２において、第四級アンモニウム塩が、塩化ベンザルコニウムまたはセトリマイドである点眼剤。
【請求項５】
請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項において、更に、ホウ酸類を含有する点眼剤。
【請求項６】
請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項において、更に、エチレンジアミン四酢酸類を含有する点眼剤。
【請求項７】
請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項において、更に、ホウ酸類およびエチレンジアミン四酢酸類を含有する点眼剤。
【請求項８】
請求項１乃至請求項７から選択されるいずれか１項において、一般式（Ｉ）の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩若しくは誘導体を有効成分として含有する点眼剤であって、該有効成分が点眼基剤中に分子分散していることを特徴とする点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、防腐効果に優れた眼圧降下剤を含有する点眼剤及びその眼圧降下剤が点眼基剤中に分子分散している点眼剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、アンジオテンシンII拮抗剤は、局所投与により眼圧を低下させることが知られており（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４等）、特に代表的な化合物としては、例えば下記のような化合物が知られている。
【０００３】
【化３】
0004431817.tif 000002
【０００４】
また、特許文献５には、アンジオテンシンII拮抗剤の眼圧下降作用を増強するためにホウ酸類とエチレンジアミン四酢酸類を組み合わせて配合する局所投与用眼圧低下組成物が開示されている。
【０００５】
一方、点眼剤は、眼という人体の鋭敏な器官に直接投与されるため、その配合成分の選択には特に注意を要する。点眼剤に使用される防腐剤は、食品、ドリンク剤、コンタクトレンズ保存液等に用いられる防腐剤（保存剤）と同列に扱うことはできず、例えば、眼刺激性、点眼投与後に生じる様々な副作用、さらに長期保存を可能にするための点眼剤の経時安定性などにも配慮しなければならない。
【０００６】
従来より、点眼剤用の防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、クロルヘキシジン、ソルビン酸塩類等が用いられている。これらの防腐剤のうち、とりわけ塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン等のカチオン系防腐剤は化学的に安定で、防腐効果に優れているため汎用されているが、下記一般式（Ｉ）の化学構造を有する化合物を含有する点眼剤に、カチオン系防腐剤を配合しても所望の保存効力が発揮されず、また、点眼剤が白濁することがある。
【０００７】
また、下記一般式（Ｉ）の化学構造を有する化合物は、濃度によっては水溶液中で４乃至８量体の会合分子（ミセル）を形成する性質があり、ミクロの観点でとらえたとき、不均一な溶液となることがある。
【０００８】
【化４】
0004431817.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｒ1は、下記構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）：
【化５】
0004431817.tif 000004
【００１０】
を有する化合物を有する基を示す］
【００１１】
【特許文献１】
欧州特許出願公開第７９５３２６号明細書
【００１２】
【特許文献２】
欧州特許出願公開第６３１７８０号明細書
【００１３】
【特許文献３】
国際公開第９５／２１６０９号パンフレット
【００１４】
【特許文献４】
国際公開第９１／１５２０６号パンフレット
【００１５】
【特許文献５】
特開２００１−５５３２９号公報
【００１６】
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、一般式（Ｉ）の化学構造を有する化合物を含有する点眼剤にカチオン系防腐剤を配合する場合において、カチオン系防腐剤の防腐効果を増強し、かつ、点眼剤の白濁を防止できる添加剤が求められている。また、一般式（Ｉ）の化学構造を有する化合物が点眼基剤中で分子会合を起こさず、ミクロの観点でとらえたとき、均一性に優れた点眼剤とすることが求められている。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために、点眼剤用の添加物について鋭意研究したところ、一般式（Ｉ）の化学構造を有する化合物及びカチオン系防腐剤を含有する点眼剤にトロメタモール［トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、リドカイン、ニコチン酸アミドなどの塩基性アミン化合物を配合すれば、かかる塩基性アミン化合物が当該点眼剤の防腐効果を顕著に増強させ、しかも、点眼剤が白濁しないことを見出し本発明に至った。
【００１９】
すなわち、本発明は、（１）下記一般式（Ｉ）の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩若しくは誘導体（以下、これらを「本化合物」という）、カチオン系防腐剤および塩基性アミン化合物を含有する防腐効果に優れた点眼剤である。
【００２０】
【化６】
0004431817.tif 000005
【００２１】
［式中、Ｒ1は、下記構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）：
【化７】
0004431817.tif 000006
【００２２】
を有する基を示す］
【００２３】
上記点眼剤において、好適には、
（２）Ｒ1が、上記構造式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を有する基である点眼剤、
（３）本化合物が、下記から選択される化合物である点眼剤：
・４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸、
・２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
（４）カチオン系防腐剤が、第四級アンモニウム塩である点眼剤、
（５）第四級アンモニウム塩が、塩化ベンザルコニウムまたはセトリマイドである点眼剤、
（６）塩基性アミン化合物が、トロメタモール、リドカインおよびニコチン酸アミドから選ばれる少なくとも一種である点眼剤、
（７）更に、ホウ酸類を含有する点眼剤、
（８）更に、エチレンジアミン四酢酸類を含有する点眼剤。
【００２４】
（９）更に、ホウ酸類およびエチレンジアミン四酢酸類を含有する点眼剤を挙げることができる。
【００２５】
つぎに、本発明の点眼剤についてＮＭＲ分析を行ない、本化合物の各プロトンの化学シフトを測定したころ、各プロトンの化学シフトが、本化合物の水溶液に比べて高磁場側にシフトしていることが見出された。化学シフトが高磁場側にシフトすることは、本化合物の各プロトンの電子密度が変化していることを示し、点眼剤における本化合物の分子会合が解かされ、分子の状態に近い形で分散していることを意味するものである。また、本化合物の会合分子（ミセル）の粒子径を測定したところ、その平均粒子径は１／２以下に減少していた。すなわち、本発明のもう一つの特徴としては、本化合物を有効成分として含有する点眼剤であって、該有効成分が点眼基剤中に分子分散していることが挙げられる。
【００２６】
本発明において、「カチオン系防腐剤」とは、水溶液中で正に荷電する防腐剤をいい、カチオン系防腐剤としては、例えば第四級アンモニウム塩、クロルヘキシジンなどを挙げることができ、より好ましくは第四級アンモニウム塩である。第四級アンモニウム塩としては、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、セトリマイドなどを挙げることができ、より好ましくは塩化ベンザルコニウム、セトリマイドである。点眼剤におけるカチオン系防腐剤の配合量は特に制限されないが、０.０００１〜１.０％（ｗ／ｖ）の濃度であることが好ましく、より好ましくは０.００１〜０.５％（ｗ／ｖ）である。
【００２７】
上記カチオン系防腐剤は、一種を単独で用いることができ、二種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００２８】
さらに、上記カチオン系防腐剤の他に汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール等の防腐剤を組み合わせて使用することもできる。
【００２９】
本発明において、「塩基性アミン化合物」とは、分子内にカルボン酸等の酸性基を有さず、分子全体として塩基性を有するアミンを示し、具体例としてはトロメタモール、リドカイン等の１級乃至３級アミン、ニコチン酸アミド等の塩基性複素環を有するアミンが挙げられる。これらの塩基性アミン化合物は、一種または二種以上を併用して配合することができる。点眼剤における塩基性アミン化合物の配合量は特に制限されないが、０.０１〜１５％（ｗ／ｖ）の濃度であることが好ましく、より好ましくは０.１〜１０％（ｗ／ｖ）である。
【００３０】
本発明において、「ホウ酸類」とは、ホウ酸及びホウ酸と同等の物質を示し、ホウ酸類は、点眼剤の優れた緩衝剤として作用する。ホウ酸と同等の物質とは、水に溶解することによってホウ酸イオンを生じる化合物を示し、そのような化合物としては、例えば、無水ホウ酸（Ｂ2Ｏ3）、四ホウ酸（Ｈ2Ｂ4Ｏ7）、並びにホウ酸、無水ホウ酸及び四ホウ酸の薬理上許容される塩を挙げることができる。好適な例は、ホウ酸、無水ホウ酸、ホウ砂及びホウ酸ナトリウム十水和物であり、特に好適な例はホウ酸である。
【００３１】
上記ホウ酸類は、一種を単独で用いることができ、二種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００３２】
「エチレンジアミン四酢酸類」とは、エチレンジアミン四酢酸及びエチレンジアミン四酢酸と同等の物質を示し、エチレンジアミン四酢酸類は、点眼剤の優れた安定化剤として作用する。エチレンジアミン四酢酸と同等の物質とは、水に溶解することによってエチレンジアミン四酢酸イオンを生じる化合物を示し、そのような化合物としては、エチレンジアミン四酢酸の薬理上許容される塩を挙げることができる。好適な例としては、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム三水和物、及びエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム四水和物を挙げることができ、より好適な例は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物である。
【００３３】
上記エチレンジアミン四酢酸は、一種を単独で用いることができ、二種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００３４】
本発明において、「ホウ酸類」及び「エチレンジアミン四酢酸類」を組み合わせて配合すれば、本化合物を含有する点眼剤の眼圧下降作用を増強させることができる。
【００３５】
本化合物は、特に制限されないが、好適には、
・４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸、
・２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、又はその薬理上許容される塩若しくは誘導体である。
【００３６】
点眼剤における本化合物の配合量は特に制限されないが、０.０１〜１５％（ｗ／ｖ）の濃度であることが好ましく、より好ましくは０.１〜１０％（ｗ／ｖ）である。
【００３７】
「薬理上許容される塩」とは、本化合物は塩基と反応させることにより塩にすることができるので、その塩を示す。そのような塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。好適には、アルカリ金属塩であり、更に好適には、ナトリウム塩又はカリウム塩である。
本化合物において、薬理上許容される誘導体とは、一般式（Ｉ）の化学構造を有する化合物が水酸基及び／又はカルボキシル基を有する場合に、それらの基を修飾することにより誘導体にすることができるので、その誘導体を示し、そのような誘導体としては、「水酸基に基づくエステル」、「水酸基に基づくエーテル」、「カルボキシ基に基づくエステル」及び「カルボキシ基に基づくアミド」を挙げることができ、各々のエステル残基、エーテル残基又はアミド残基が「一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」である化合物をいう。
【００３８】
「一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいう。
【００３９】
「水酸基に基づくエステル」及び「水酸基に基づくエーテル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル、ヘナイコサノイルのようなアルカノイル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」（好適には、炭素数１乃至６個の低級脂肪族アシル基である。）；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロ��ルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができる。
【００４０】
「カルボキシ基に基づくエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；ビニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「低級アルケニル基」；エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような「低級アルキニル基」；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジブロモエチルのような「ハロゲノ低級アルキル」；２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「低級アルキル基」；アセチルメチルのような「低級脂肪族アシル」−「低級アルキル基」；前記「アラルキル基」；前記「シリル基」を挙げることができる。
【００４１】
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、これをラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定でき、「水酸基に基づくエステル」及び「水酸基に基づくエーテル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、好適には、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような１−（「低級脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのような１−（「シクロアルキル」カルボニルオキシ）「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルのような１−（「芳香族アシル」オキシ）「低級アルキル基」等の１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのような（低級アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、〔５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基；等の「カルボニルオキシアルキル基」：フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」：前記「低級脂肪族アシル基」：前記「芳香族アシル基」：「コハク酸のハーフエステル塩残基」：「燐酸エステル塩残基」：「アミノ酸等のエステル形成残基」：カルバモイル基：１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基：及び、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルのような「１−（アシルオキシ）アルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ、好適な例は「カルボニルオキシアルキル基」である。
【００４２】
一方、「カルボキシ基に基づくエステル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、好適には、メトキシエチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシエチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのような「アリール」オキシ「低級アルキル基」、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシ低級アルキル基」；メトキシカルボニルメチルのような「「低級アルコキシ」カルボニル「低級アルキル基」」；シアノメチル、２−シアノエチルのような「シアノ「低級アルキル基」；メチルチオメチル、エチルチオメチルのような「「低級アルキル」チオメチル基」；フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのような「「アリール」チオメチル基」；２−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのような「ハロゲンで置換されていてもよい「低級アルキル」スルホニル「低級アルキル基」」；２−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルのような「「アリール」スルホニル「低級アルキル基」」；前記「１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」」；前記「フタリジル基」；前記「低級アルキル基」；カルボキシメチルのような「カルボキシアルキル基」；及びフェニルアラニンのような「アミノ酸のアミド形成残基」を挙げることができる。
【００４３】
本発明において、「分子分散」とは、本化合物を点眼液に調製したとき、水溶液に比べて各プロトンの化学シフトが高磁場側にシフトしている状態にあることを示す。より具体的には、本化合物のフェニル環部分に着目したとき、フェニル環のプロトンが０．０１ｐｐｍ以上、より好ましくは０．０２ｐｐｍ以上高磁場側にシフトしている状態をいう。詳細は後述の実施例にて示す。分子分散している状態は、本化合物を点眼液に調製したときの粒子径が、水溶液に比べて約１／２以下になっていることから確認でき、明らかに溶液中において分子の状態に近い形で分散していることを示すものである。
【００４４】
【発明の実施の形態】
本発明の点眼剤は、添加物として、例えば緩衝剤、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤、分散剤等を適宜配合して調製することができる。
【００４５】
緩衝剤としては前述したホウ酸類をはじめ、リン酸類、酢酸類、炭酸類、クエン酸類等を挙げることができる。リン酸類、酢酸類、炭酸類、クエン類には、それぞれリン酸、酢酸、炭酸、クエン酸及びそれらと同等の物質が含まれる。リン酸、酢酸、炭酸、クエン酸と同等の物質とは、水に溶解することによってそれぞれリン酸イオン、酢酸イオン、炭酸イオン、クエン酸イオンを生じる化合物を示す。好適な例はホウ酸類であり、特に好適な例は、ホウ酸、無水ホウ酸、ホウ砂及びホウ酸ナトリウム十水和物である。
【００４６】
安定化剤としては、前述したエチレンジアミン四酢酸類をはじめ、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム等を挙げることができる。好適な例はエチレンジアミン四酢酸類であり、特に好適な例は、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物、エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム三水和物、及びエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム四水和物である。
【００４７】
ホウ酸類及びエチレンジアミン四酢酸類を組み合わせて配合すれば、点眼剤の眼圧下降作用を増強させることができるので、本発明の点眼剤に緩衝剤および安定化剤を添加する場合には、緩衝剤としてホウ酸類を、また、安定化剤としてエチレンジアミン四酢酸類を組み合わせて配合することが好ましい。
【００４８】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
【００４９】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００５０】
可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等を挙げることができる。
【００５１】
増粘剤、分散剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
【００５２】
本発明の点眼剤は、ｐＨを５．０〜９．０に設定し、また、浸透圧比を１．０付近に設定することが望ましい。点眼剤の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、本化合物が０．０１〜１５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１日１〜数回点眼すればよい。
【００５３】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５４】
【実施例】
（１）製剤例
本発明に用いられる代表的な点眼剤処方を以下に示す。なお、化合物Ａは、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸であり、以下の化学構造を有する。
【００５５】
【化８】
0004431817.tif 000007
【００５６】
処方１（１００ｍｌ中）
化合物Ａ                                           ４ｇ
塩化ベンザルコニウム                            ０．０１ｇ
トロメタモール                                        ２ｇ
塩化ナトリウム                               ０．２８ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物                     適量
水酸化ナトリウム                                  適量
希塩酸                                           適量
滅菌精製水                                       適量
【００５７】
本化合物の種類および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
【００５８】
処方２（１００ｍｌ中）
化合物Ａ                                         ３ｇ
塩化ベンザルコニウム                        ０．００５ｇ
トロメタモール                                      ２ｇ
ホウ酸                                       ０．５ｇ
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物  ０．００５ｇ
塩化ナトリウム                                ０．２ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物                    適量
水酸化ナトリウム                                 適量
希塩酸                                           適量
滅菌精製水                                       適量
【００５９】
本化合物の種類および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
【００６０】
処方３（１００ｍｌ中）
化合物Ａ                                         ３ｇ
セトリマイド                                ０．００５ｇ
トロメタモール                                      ２ｇ
ホウ酸                                       ０．５ｇ
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物  ０．００５ｇ
塩化ナトリウム                                ０．２ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物                    適量
水酸化ナトリウム                                 適量
希塩酸                                           適量
滅菌精製水                                       適量
【００６１】
本化合物の種類および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
【００６２】
（２）保存効力試験
本発明の点眼剤の防腐効果を調べるため、以下に示す保存効力試験を行った。
【００６３】
［点眼剤の調製］
実施例１
２ｇのトロメタモール、エチレンジアミン四酢酸（適量）およびホウ砂（適量）を精製水７５ｍＬに溶解させた。この溶液に４ｇの化合物Ａを加え溶解させた後、０．００４ｇの塩化ベンザルコニウムを加えた。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを７．０に調整した後、精製水を加え、全量を１００ｍＬとした。この溶液をMILLIPORE社製メンブランフィルター[親水性デュラポア（材質：親水性ポリビニリデンジフロライド）、０．２２μｍ]を用いて無菌ろ過することにより、点眼剤を調製した。
【００６４】
実施例２
塩化ベンザルコニウムに代えてセトリマイドを配合する点を除いては、実施例１と同様にして、点眼剤を調製した。
【００６５】
実施例３
トロメタモールに代えてリドカインを配合する点を除いては、実施例１と同様にして、点眼剤を調製した。
【００６６】
実施例４
トロメタモールに代えてニコチン酸アミドを配合する点を除いては、実施例１と同様にして、点眼剤を調製した。
【００６７】
比較例１
トロメタモールを配合しない点を除いては、実施例１と同様にして、点眼剤を調製した。
【００６８】
［試験方法］
保存効力試験は第十四改正日本薬局方に準拠して行なった。試験菌としてはE.coli、P.aeruginosa、S.aureus、A.nigerを用いて６時間後（細菌）、２４時間後（細菌）、７日後（真菌）の生菌数を測定し、下記の計算式に従い菌の生存率を算出した。これらの結果を表１および表２に示す。
【００６９】
菌の生存率（％）＝測定時の生菌数／初期菌数×１００
【００７０】
【表１】
0004431817.tif 000008
【００７１】
【表２】
0004431817.tif 000009
【００７２】
［安定性試験］
実施例１〜４の点眼剤を２０℃、湿度４０％で４ヶ月間保存したところ、外観、ｐＨ、化合物Ａの残存率に変化はなく、また、点眼液中に分解物が発生することもなかった。また、低濃度（０．５％程度）の化合物Ａおよびカチオン系防腐剤を含有する点眼液は白濁していたが、塩基性アミン化合物を配合することにより白濁が改善された。
【００７３】
（３）ＮＭＲによる化学シフトの測定
［ＮＭＲ測定用試料の調製］
実施例５
化合物Ａ１ｇおよびトロメタモール２ｇを重水８０ｍＬに加えた。この溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（ＮａＯＤ）を加え溶解させ、ついで１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（ＤＣｌ）を用いてｐＨを７．０に調整した後、重水を加え、全量を１００ｍＬとした。この溶液をMILLIPORE社製メンブランフィルターを用いて無菌ろ過することにより、試料溶液を調製した。
【００７４】
比較例２
トロメタモールを配合しない点を除いては、実施例５と同様にして、比較試料溶液を調製した。
【００７５】
実施例６
化合物Ａ４ｇおよびトロメタモール２ｇを重水８０ｍＬに溶解させた。この溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（ＮａＯＤ）を用いてｐＨを７．０に調整した後、重水を加え、全量を１００ｍＬとした。この溶液をMILLIPORE社製メンブランフィルターを用いて無菌ろ過することにより、試料溶液を調製した。
【００７６】
比較例３
トロメタモールを配合しない点を除いては、実施例６と同様にして、比較試料溶液を調製した。
【００７７】
実施例７
化合物Ａ４ｇ、トロメタモール２ｇ、塩化ベンザルコニウム０．００４ｇ、エチレンジアミン四酢酸（適量）およびホウ砂（適量）を重水８０ｍＬに溶解させた。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（ＮａＯＤ）を用いてｐＨを７．０に調整した後、重水を加え、全量を１００ｍＬとした。この溶液をMILLIPORE社製メンブランフィルターを用いて無菌ろ過することにより、試料溶液を調製した。
【００７８】
比較例４
トロメタモールを配合しない点を除いては、実施例７と同様にして、比較試料溶液を調製した。
【００７９】
［試験方法］
ＮＭＲ装置（ＪＥＯＬ製 ＥＣＰ−５００）を用いて１Ｈ−ＮＭＲ スペクトルを測定した（測定温度３５℃、内標ＨＤＯ、溶媒Ｄ２Ｏ）。比較例２における化合物Ａの各化学シフト（基準）に対する実施例５における化学シフトの変動値（単位：ｐｐｍ）を表３および図１に示し、また、比較例３における化合物Ａの各化学シフト（基準）に対する実施例６、実施例７および比較例４における化学シフトの変動値を表４および図２に示す。なお、表中および図中のａ〜ｋは，下記構造式における化合物Ａのａ〜ｋ位の各炭素に結合している水素の化学シフトの変動値を示す。
【００８０】
【化９】
0004431817.tif 000010
【００８１】
【表３】
0004431817.tif 000011
【００８２】
【表４】
0004431817.tif 000012
【００８３】
（４）粒子径の測定
［測定方法］
実施例６および比較例３（但し、重水に代えて水を、また、ＮａＯＤに代えてＮａＯＨを使用）について、粒子径測定器［NICOMP:Submicron Particle Sizer Model 370］を用いて、波長５１４．５ｎｍ、測定温度２３℃で化合物Ａの粒子径を測定した（測定時間：１０分）。
【００８４】
［測定結果］
実施例６中の化合物Ａの平均粒子径は、比較例３の平均粒子径の1/2以下に減少していた。
【００８５】
【発明の効果】
表１および２の結果から明らかなように、化合物Ａ及びカチオン系防腐剤（塩化ベンザルコニウム、セトリマイド）を含有する点眼剤に塩基性アミン化合物を配合すれば、当該点眼剤の細菌および真菌に対する抗菌作用が著しく増強される。したがって、一般式（Ｉ）の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩若しくは誘導体、カチオン系防腐剤および塩基性アミン化合物を含有する点眼剤は、細菌、真菌等の各種の菌に対して優れた保存効力を有する点眼剤である。表３および４、図１および２の結果より、本発明の点眼溶液においては、化合物Ａの各プロトンの化学シフトが高磁場側にシフトし、また、そのミセルの平均粒子径も１／２以下に減少している。
【図面の簡単な説明】
【図１】は、比較例２に対する実施例５の化学シフトの変動値を示す。
【図２】は、比較例３に対する実施例６、実施例７および比較例４の化学シフトの変動値を示す。
【図１】
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【図２】
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