(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004452496.tif 000068
［式中：
ｍは１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり；
ａ、ｂ、ｃは独立して単もしくは二重結合であり；
Ｘは共有結合又は２価のＣ1-6アルカンジイル基であり、ここで１個もしくはそれより多い−ＣＨ2−基は場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又はＮＲ7−で置き換えられていることができ；ここで：
Ｒ7は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、ホルミル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアルキルカルボニルオキシアルキルオキシアルキルであり；
Ｙは２価のＣ1-4アルカンジイル又はＣ2-4アルケンジイル基であり；
ＺはＮであり、その場合ａは二重結合であり、ｂは単結合であるか；あるいはＮ−Ｒ7であり、その場合ａは単結合であり、Ｒ7は上記の通りに定義され；
Ｒ1、Ｒ2は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ジ（Ａｒ−）アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
−Ａ−Ｂ−は独立して式
−Ｅ−ＣＲ8＝ＣＲ8−                  （ａ−１）；
−ＣＲ8＝ＣＲ8−Ｅ−                  （ａ−２）；又は
−ＣＲ8＝ＣＲ8−ＣＲ8＝ＣＲ8−        （ａ−３）
の２価の基であり、
ここで：
Ｒ8はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシであり；
Ｅは式−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ7−の２価の基であり、ここで
Ｒ7は上記の通りに定義され；
−Ｃ−Ｄ−は独立して式
−ＣＲ8＝ＣＲ8−ＣＲ8＝ＣＲ8−         （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＲ8−ＣＲ8＝ＣＲ8−            （ｂ−２）；
−ＣＲ8＝Ｎ−ＣＲ8＝ＣＲ8−            （ｂ−３）；
−ＣＲ8＝ＣＲ8−Ｎ＝ＣＲ8−            （ｂ−４）；又は
−ＣＲ8＝ＣＲ8−ＣＲ8＝Ｎ−            （ｂ−５）
の２価の基であり、
ここでＲ8は上記の通りに定義され；
Ｒ3は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、アルキルオキシ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ジ（Ａｒ−）アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
Ｒ4は水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、Ａｒ−アミノ、Ｈｅｔ−アミノ、Ｈｅｔ−アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ａｒ−カルボニルアミノ、Ｈｅｔ−カルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、Ａｒ−アミノカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、Ａｒ−オキシアルキルアミノ又はＨｅｔ−オキシアルキルアミノであり；
Ｒ5は水素又はアルキルであるか；
あるいはＲ4及びＲ5は一緒になって式
−Ｍ−ＣＲ9＝ＣＲ10−                        （ｃ−１）；
−ＣＲ10＝ＣＲ9−Ｍ−                        （ｃ−２）；
−Ｍ−ＣＲ8Ｒ8−ＣＲ8Ｒ8−                   （ｃ−３）；
−ＣＲ8Ｒ8−ＣＲ8Ｒ8−Ｍ−                    （ｃ−４）；
−ＣＲ8＝Ｎ−ＮＲ7−                          （ｃ−５）；
−ＮＲ7−Ｎ＝ＣＲ8−                          （ｃ−６）；
−ＣＲ9＝ＣＲ10−ＣＲ9＝ＣＲ10−              （ｃ−７）；
−ＣＲ8Ｒ8−ＣＲ8Ｒ8−ＣＲ8Ｒ8−Ｍ−          （ｃ−８）；
−Ｍ−ＣＲ8Ｒ8−ＣＲ8Ｒ8−ＣＲ8Ｒ8−          （ｃ−９）；
−ＣＲ8Ｒ8−ＣＲ8＝Ｎ−ＮＲ7−                （ｃ−１０）；
−ＮＲ7−Ｎ＝ＣＲ8−ＣＲ8Ｒ8−                （ｃ−１１）；
＝Ｎ−ＣＲ9＝ＣＲ10−                          （ｃ−１２）；又は
−ＣＲ9＝ＣＲ10−Ｎ＝                          （ｃ−１３）
の基を形成することができ；
ここで：
Ｒ7及びＲ8は上記の通りに定義され；
Ｒ9、Ｒ10は独立して水素、アルキル、ハロ又はハロアルキルであるか；
あるいはＲ9及びＲ10は一緒になって式−ＣＲ8＝ＣＲ8−ＣＲ8＝ＣＲ8−の２価の基を形成することができ、ここでＲ8は上記の通りに定義され；
Ｍは式−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ7−の２価の基であり、ここでＲ7は上記の通りに定義され；
Ａｒはナフチル及びフェニルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から選ばれ；
Ｈｅｔはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環であるか；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフリル、イソインドリル及びベンゾチエニルの群から選ばれる二環式複素環であり；それぞれの単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上で１個もしくはそれより多いハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシ基で置換されていることができ；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここでそれぞれの炭素原子は場合により１個もしくはそれより多いハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソ基で置換されていることができ；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり；
ハロアルキルは１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換されている１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である］
に従う化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体ならびにそれらのＮ−オキシド形態。
【請求項２】
Ａｒがナフチル又はフェニルであり、それぞれの基は場合により１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は独立してハロ又はアルキルの群から選ばれ；Ｈｅｔがピリジニル、ピラジニル、インドリル又はイソインドリルであり、それぞれの基は場合により炭素原子上で１個もしくはそれより多いオキソ又はアルキル基で置換されていることができ；アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又はシクロヘキシルメチルであり；ハロがフルオロ又はクロロであり、ハロアルキルがトリフルオロメチルであることを特徴とする請求項１に従う化合物。
【請求項３】
ｍ及びｎが両方とも１であることを特徴とする請求項１又は２のいずれか１項に従う化合物。
【請求項４】
−Ａ−Ｂ−が式（ａ−２）又は（ａ−３）の２価の基であり、ここでＥは式−Ｓ−又は−ＮＲ7−の２価の基であり、ここでＲ7はアルキルであり且つここでＲ8は水素であり、
−Ｃ−Ｄ−が式（ｂ−１）又は（ｂ−２）の２価の基であり、ここでＲ8は水素であり、
Ｙが式−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基である
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に従う化合物。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に従う化合物。
【請求項６】
Ｘが式−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−の２価の基であり、ここで１個もしくはそれより多い−ＣＨ2−基は場合により−ＣＯ−又は−ＮＲ7−により置き換えられていることができ、ここでＲ7はアルキルカルボニルであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に従う化合物。
【請求項７】
Ｒ3がアルキル又はオキソであり、ＺがＮＲ7であり、その場合ａは単結合であり、Ｒ7はアルキル、ピリジニルアルキル、フェニルアルキル又はピラジニルアルキルであり；Ｒ4及びＲ5が一緒になって式（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−３）、（ｃ−６）、（ｃ−７）、（ｃ−９）、（ｃ−１１）又は（ｃ−１２）の２価の基を形成し、ここでＲ7はアルキル、ベンジル、ピリジニルアルキル、アルキルオキシアルキル、ピラジニルアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、イソインドール−１，３−ジオニル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル又はアルキルオキシアルキルであり；Ｒ8は水素、アルキル、ハロ又はハロアルキルであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に従う化合物。
【請求項８】
Ｒ9及びＲ10が一緒になって式−ＣＲ8＝ＣＲ8−ＣＲ8＝ＣＲ8−の基を形成し、ここでＲ8は水素であることを特徴とする請求項７に従う化合物。
【請求項９】
ｍが１であり；
ｎが１であり；
ａ、ｂ、ｃが独立して単もしくは二重結合であり；
Ｘが２価のＣ1-5アルカンジイル基であり、ここで１個もしくはそれより多い−ＣＨ2−基は場合により−ＣＯ−又は−ＮＲ7−で置き換えられていることができ；
ここでＲ7はアルキルカルボニルであり、
Ｙが−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ＺがＮであり、その場合ａは二重結合であり、ｂは単結合であるか；あるいはＮＲ7であり、その場合ａは単結合であり、Ｒ7はアルキル、ピリジニルアルキル、フェニルアルキル及びピラジニルアルキルの群から選ばれ；
Ｒ1、Ｒ2が独立して水素、アルキル、ベンジル、ナフチルメチル、イソインドリル及びフェニルであり；
−Ａ−Ｂ−が独立して式
−ＣＲ8＝ＣＲ8−Ｅ−                  （ａ−２）；又は
−ＣＲ8＝ＣＲ8−ＣＲ8＝ＣＲ8−        （ａ−３）
の２価の基であり、
ここで
Ｒ8は水素であり；
Ｅは式−Ｓ−又は−ＮＲ7−の２価の基であり、ここで
Ｒ7はアルキルであり；
−Ｃ−Ｄ−が独立して式
−ＣＲ8＝ＣＲ8−ＣＲ8＝ＣＲ8−        （ｂ−１）；又は
−Ｎ＝ＣＲ8−ＣＲ8＝ＣＲ8−            （ｂ−２）；
の２価の基であり、
ここでＲ8は水素であり；
Ｒ3がアルキル又はオキソであり；
Ｒ4がアミノ、アルキルアミノ、ピリジニルアルキルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ又はアルキルオキシアルキルアミノであり；
Ｒ5がアルキルであるか；
あるいはＲ4及びＲ5が一緒になって式
−Ｍ−ＣＲ9＝ＣＲ10−                      （ｃ−１）；
−ＣＲ10＝ＣＲ9−Ｍ−                      （ｃ−２）；
−Ｍ−ＣＲ8Ｒ8−ＣＲ8Ｒ8−                 （ｃ−３）；
−ＮＲ7−Ｎ＝ＣＲ8−                        （ｃ−６）；
−ＣＲ8＝ＣＲ8−ＣＲ8＝ＣＲ8−              （ｃ−７）；
−Ｍ−ＣＲ8Ｒ8−ＣＲ8Ｒ8−ＣＲ8Ｒ8−        （ｃ−９）；
−ＮＲ7−Ｎ＝ＣＲ8−ＣＲ8Ｒ8−              （ｃ−１１）；
＝Ｎ−ＣＲ9＝ＣＲ10−                        （ｃ−１２）；
の基を形成することができ；
ここで
Ｒ7はアルキル、ベンジル、ピリジニルアルキル、アルキルオキシアルキル、ピラジニルアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、イソインドール−１，３−ジオニル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル又はアルキルオキシアルキルであり；
Ｒ8は水素、アルキル、ハロ又はハロアルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10は独立して水素、アルキル、ハロ又はハロアルキルであるか；
あるいはＲ9及びＲ10は一緒になって式−ＣＲ8＝ＣＲ8−ＣＲ8＝ＣＲ8−の基を形成することができ、ここでＲ8は水素であり；
Ｍは式−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ7−の２価の基であり、ここでＲ7はアルキルである
請求項１に従う化合物。
【請求項１０】
化合物が３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体ならびにそのＮ−オキシド形態であることを特徴とする請求項１に従う化合物。
【請求項１１】
化合物が３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）水和物（１：１）及びその立体異性体であることを特徴とする請求項１０に従う酸付加塩。
【請求項１２】
化合物が（Ａ）［（２α，４β）（Ａ）］エナンチオマー、（Ｂ）［（２α，４β）（Ａ）］エナンチオマー又はそれらの混合物であることを特徴とする請求項１０及び１１のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１３】
薬剤として用いるための請求項１〜１２のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１４】
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜１３のいずれか１項で定義されている化合物の治療的に有効な量を含む組成物。
【請求項１５】
注入可能もしくは灌流可能な溶液もしくは懸濁剤として調製される請求項１４に従う組成物。
【請求項１６】
上昇した頭蓋内圧（ＩＣＰ）及び／又は二次的虚血の処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１３のいずれか１項に従う化合物あるいは請求項１４〜１５のいずれか１項に従う組成物の使用。
【請求項１７】
頭蓋内圧（ＩＣＰ）を下げるため及び／又はＩＣＰにおける上昇を予防するための薬剤の製造のための請求項１〜１３のいずれか１項に従う化合物あるいは請求項１４〜１５のいずれか１項に従う組成物の使用。
【請求項１８】
式（ＩＩ）の化合物を以下の反応：
【化２】
0004452496.tif 000069
［式中、ｍ、ｎ、ａ、ｂ、ｃ、Ｘ，Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、−Ａ−Ｂ−及び−Ｃ−Ｄ−は請求項１で定義したとおりであり、Ｌはハロ及びスルホニルオキシから選ばれるいずれかの適した反応性離脱基を示す］
に従って式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを特徴とする、ｍ、ｎ、ａ、ｂ、ｃ、Ｘ，Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、−Ａ−Ｂ−及び−Ｃ−Ｄ−が請求項１で定義したとおりである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に脳傷害により引き起こされる、さらに特定的に外傷性（ＴＢＩ）及び非−外傷性脳傷害により引き起こされる上昇した頭蓋内圧（ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ＩＣＰ）及び／又は二次的虚血（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｉｓｃｈａｅｍｉａ）の処置のために有用な新規な置換四環式イミダゾール誘導体、それらの製造法、それらを含む製薬学的組成物及び薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＢＩは発達した国における有意な問題である。ＵＳＡにおいては毎年約５００，０００件の頭の傷害が入院を要するのに十分に重症である。死亡率は高く、これらのＴＢＩ−患者の約８０，０００人が終生の機能の喪失に直面して衰弱し、約５，０００人がてんかんを発症し、約２，０００人が永続的植物状態で生きている。ＴＢＩは今日の若い成人における死亡及び障害の主な原因であり、１９８９年には１年当たり２５０億ドルを超える経費が概算されている。
【０００３】
脳の外傷の後の一次的な不可逆的損傷には出血、挫傷、ニューロン壊死及びび漫性軸索損傷（ｄｉｆｆｕｓｅ  ａｘｏｎａｌ  ｉｎｊｕｒｙ）が含まれる。この損傷は、起こり得る心臓血管及び呼吸器減圧と一緒になって、水腫（血管性及び／又は細胞性）、二次的出血、大脳血液容量（ＣＢＶ）の変化、大脳血流（ＣＢＦ）の自己調節の撹乱及び虚血を含む急性の二次的な側面を引き起こし得る。水腫、出血及びＣＢＶの増加は全体的な脳容量及び結局頭蓋内圧（ＩＣＰ）を上昇させるであろう。これは今度は虚血、梗塞のさらなる進行及び重症の場合には脳幹のヘルニア形成を生じ、急性呼吸器減圧及び死を伴い得る。従ってＴＢＩにおける治療は、病理学的カスケードの中断及び脳容量及びＩＣＰの低下に向けられるべきである。多くの場合に例えば外傷の後又は心臓蘇生の後の急性期−後に起こる、生命を脅かすＩＣＰにおける二次的な上昇の予防も薬理学的処置に関する目的である。
【０００４】
現在、ＩＣＰ低下のための臨床的手段は限られている。標準的処置スケジュールは脳室の外科手術的排液法、血圧管理、マンニトール輸液、過換気（ｈｙｐｅｒｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）及び高投薬量のバルビツレート治療を含む。非−外科手術的処置の副作用には脳虚血、ＩＣＰへのリバウンド効果ならびにバクテリア感染及び敗血症への危険の増加が含まれる。異なる作用機構（例えばブラジキニン拮抗作用、カルシウム拮抗作用、酸化的ストレス阻害、グルタメートレセプター遮断及び抗−てんかん）を有する種々の化合物も臨床試験第ＩＩ及びＩＩＩ相において試験されたか、あるいはまだ研究中である（ＩＣＰではなくて結果に焦点）。今日まで、頭蓋内圧の応急処置のために承認された化合物はない（非特許文献１）。明らかに、特に脳傷害により引き起こされる、さらに特定的に外傷性脳傷害（ＴＢＩ）により引き起こされる上昇した頭蓋内圧（ＩＣＰ）及び／又は二次的虚血の処置のための医薬品及び／又は治療が必要である。
【０００５】
本発明の目的は、重大に上昇した頭蓋内圧（ＩＣＰ）を急激に低下させ、それにより例えば脳傷害により引き起こされる二次的虚血を予防する性質を有する新規な置換四環式イミダゾール誘導体を提供することである。
【０００６】
特許文献１（Ｔｈｅ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、アトリオペプチンレセプター又は他の窒素−含有グアニル酸シクラーゼアクチベーターと相互作用性である化合物あるいはホスホジエステラーゼ阻害剤である化合物を用いて、患者における頭蓋液容量機能不全、例えば水腫、水頭症又は緑内障を処置することを開示している。
【０００７】
特許文献２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、抗アレルギー及び／又は抗−炎症活性を有する置換三環式イミダゾベンズアゼピン及びイミダゾピリドアゼピン誘導体を開示しており；化合物はＰＡＦ拮抗性を有し、例えば水腫のようにＰＡＦが疾患における因子である場合に疾患を処置するために有用である。
【０００８】
特許文献３（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）は、好ましい抗アレルギー／抗ヒスタミン活性を有する置換三環式イミダゾ−［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン誘導体を開示している。
【０００９】
特許文献４（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）は、好ましい抗アレルギー／抗ヒスタミン活性を有する置換三環式イミダゾ［１，２−ａ］（ピロロ、チエノもしくはフラノ）［３，２−ｄ］アゼピン誘導体を開示している。
【００１０】
特許文献５（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）は、好ましい抗アレルギー／抗ヒスタミン活性を有する置換三環式トリアゾロベンズアゼピン誘導体を開示している。
【００１１】
特許文献６（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）は、好ましい抗アレルギー／抗ヒスタミン活性を有する置換三環式イミダゾ［１，２−ａ］（ピロロ、チエノもしくはフラノ）［３，２−ｄ］アゼピン誘導体を開示している。
【００１２】
特許文献７（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）は好ましい抗アレルギー／抗ヒスタミン活性を有する置換三環式トリアゾロ（ピロロ、チエノもしくはフラノ）アゼピン誘導体を開示している。
【００１３】
特許文献８（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）は、好ましい抗アレルギー性を有する置換三環式イミダゾアゼピン類を開示している。
【００１４】
特許文献９（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）は、サブスタンス−Ｐ拮抗薬として用いるための１−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４（縮合イミダゾール）−ピペリジン誘導体を開示している。
【００１５】
特許文献１０（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）は、多剤耐性調節物質としての置換三環式縮合イミダゾール誘導体を開示している。
【００１６】
特許文献１１（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）は、製薬学的薬剤の経口的バイオアベイラビリティーを向上させるための縮合イミダゾール誘導体を開示している。
【００１７】
上記の公開文献のいずれも本発明に従う化合物及び重大に上昇した頭蓋内圧（ＩＣＰ）を急激に低下させるためのそれらの使用を開示していない。
【非特許文献１】Ｋ．Ｋ．Ｊａｉｎ著，’Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＮＳ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ’．Ａ  Ｊａｉｎ  ＰｈａｒｍａＢｉｏｔｅｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４：Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｔｒａｕｍａ，２０００年，６５−７３
【特許文献１】国際公開第８８／０５３０６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９２／０６９８１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９２／２２５５１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９２／２２５５３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９４／１３６７１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９４／１３６８０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９４／１３６８１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９５／０２６００号パンフレット
【特許文献９】国際公開第９７／２４３５６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９７／３４８９７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第９９／１３８７１号パンフレット
【発明の開示】
【００１８】
本発明は、一般式（Ｉ）
【００１９】
【化１】
0004452496.tif 000002
【００２０】
［式中：
ｍは１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり；
ａ、ｂ、ｃは独立して単もしくは二重結合であり；
Ｘは共有結合又は２価のＣ１−６アルカンジイル基であり、ここで１個もしくはそれより多い−ＣＨ２−基は場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又はＮＲ７−で置き換えられていることができ；ここで：
Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、ホルミル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアルキルカルボニルオキシアルキルオキシアルキルであり；
Ｙは２価のＣ１−４アルカンジイル又はＣ２−４アルケンジイル基であり；
ＺはＮであり、その場合ａは二重結合であり、ｂは単結合であるか；あるいはＮ−Ｒ７であり、その場合ａは単結合であり、Ｒ７は上記の通りに定義され；
Ｒ１、Ｒ２は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ジ（Ａｒ−）アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
−Ａ−Ｂ−は独立して式
−Ｅ−ＣＲ８＝ＣＲ８−                  （ａ−１）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−Ｅ−                  （ａ−２）；又は
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−      （ａ−３）
の２価の基であり、
ここで：
Ｒ８はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシであり；
Ｅは式−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ７−の２価の基であり、ここで
Ｒ７は上記の通りに定義され；
−Ｃ−Ｄ−は独立して式
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−        （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−            （ｂ−２）；
−ＣＲ８＝Ｎ−ＣＲ８＝ＣＲ８−            （ｂ−３）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−Ｎ＝ＣＲ８−            （ｂ−４）；又は
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝Ｎ−            （ｂ−５）
の２価の基であり、
ここでＲ８は上記の通りに定義され；
Ｒ３は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、アルキルオキシ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ジ（Ａｒ−）アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
Ｒ４は水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、Ａｒ−アミノ、Ｈｅｔ−アミノ、Ｈｅｔ−アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ａｒ−カルボニルアミノ、Ｈｅｔ−カルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、Ａｒ−アミノカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、Ａｒ−オキシアルキルアミノ又はＨｅｔ−オキシアルキルアミノであり；
Ｒ５は水素又はアルキルであるか；
あるいはＲ４及びＲ５は一緒になって式
−Ｍ−ＣＲ９＝ＣＲ１０−                      （ｃ−１）；
−ＣＲ１０＝ＣＲ９−Ｍ−                      （ｃ−２）；
−Ｍ−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ８Ｒ８−                （ｃ−３）；
−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ８Ｒ８−Ｍ−                （ｃ−４）；
−ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ７−                        （ｃ−５）；
−ＮＲ７−Ｎ＝ＣＲ８−                        （ｃ−６）；
−ＣＲ９＝ＣＲ１０−ＣＲ９＝ＣＲ１０−        （ｃ−７）；
−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ８Ｒ８−Ｍ−    （ｃ−８）；
−Ｍ−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ８Ｒ８−    （ｃ−９）；
−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ７−            （ｃ−１０）；
−ＮＲ７−Ｎ＝ＣＲ８−ＣＲ８Ｒ８−            （ｃ−１１）；
＝Ｎ−ＣＲ９＝ＣＲ１０−                      （ｃ−１２）；又は
−ＣＲ９＝ＣＲ１０−Ｎ＝                      （ｃ−１３）
の基を形成することができ；
ここで：
Ｒ７及びＲ８は上記の通りに定義され；
Ｒ９、Ｒ１０は独立して水素、アルキル、ハロ又はハロアルキルであるか；
あるいはＲ９及びＲ１０は一緒になって式−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−の２価の基を形成することができ、ここでＲ８は上記の通りに定義され；
Ｍは式−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ７−の２価の基であり、ここでＲ７は上記の通りに定義される］
に従う新規な置換四環式イミダゾール誘導体、製薬学的に許容され得るそれらの酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体ならびにそれらのＮ−オキシド形態に関する。
【００２１】
本出願の枠内で、Ａｒはナフチル及びフェニルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から選ばれる。好ましくはＡｒはナフチル又はフェニルであり、それぞれ場合により１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は独立してハロ又はアルキルの群から選ばれる。
【００２２】
本出願の枠内で、Ｈｅｔはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環であるか；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフリル、イソインドリル及びベンゾチエニルの群から選ばれる二環式複素環であり；それぞれの単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上で１個もしくはそれより多いハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシ基で置換されていることができる。好ましくはＨｅｔはピリジニル、ピラジニル、インドリル又はイソインドリルであり、それぞれの基は場合により炭素原子上で１個もしくはそれより多いオキソ又はアルキル基で置換されていることができる。
【００２３】
本出願の枠内で、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここでそれぞれの炭素原子は場合により１個もしくはそれより多いハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソ基で置換されていることができる。好ましくはアルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又はシクロヘキシルメチルである。
【００２４】
本出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、ハロアルキルは１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換されている１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である。好ましくはハロはフルオロ又はクロロであり、好ましくはハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００２５】
好ましい群の化合物は、ｍ及びｎが両方とも１である式（Ｉ）に従う化合物、製薬学的に許容され得るそれらの酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体及びそれらのＮ−オキシド形態である。
【００２６】
他の好ましい群の化合物は、−Ａ−Ｂ−が式（ａ−２）又は（ａ−３）の２価の基であり、ここでＥは式−Ｓ−又は−ＮＲ７−の２価の基であり、ここでＲ７はアルキルであり且つここでＲ８は水素であり、−Ｃ−Ｄ−が式（ｂ−１）又は（ｂ−２）の２価の基であり、ここでＲ８は水素であり、Ｙが式−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基である式（Ｉ）に従う化合物、製薬学的に許容され得るそれらの酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体及びそれらのＮ−オキシド形態である。
【００２７】
別の群の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルである式（Ｉ）に従う化合物、製薬学的に許容され得るそれらの酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体及びそれらのＮ−オキシド形態である。
【００２８】
さらに別の群の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｘが式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−の２価の基であり、ここで１個もしくはそれより多い−ＣＨ２−基は場合により−ＣＯ−又は−ＮＲ７−により置き換えられていることができ、ここでＲ７はアルキルカルボニルである式（Ｉ）に従う化合物、製薬学的に許容され得るそれらの酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体及びそれらのＮ−オキシド形態である。
【００２９】
さらに別の群の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３がアルキル又はオキソであり、ＺがＮＲ７であり、その場合ａは単結合であり、Ｒ７はアルキル、ピリジニルアルキル、フェニルアルキル又はピラジニルアルキルであり；Ｒ４及びＲ５が一緒になって式（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−３）、（ｃ−６）、（ｃ−７）、（ｃ−９）、（ｃ−１１）又は（ｃ−１２）の２価の基を形成し、ここでＲ７はアルキル、ベンジル、ピリジニルアルキル、アルキルオキシアルキル、ピラジニルアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、イソインドール−１，３−ジオニル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル又はアルキルオキシアルキルであり；Ｒ８は水素、アルキル、ハロ又はハロアルキルである式（Ｉ）に従う化合物、製薬学的に許容され得るそれらの酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体及びそれらのＮ−オキシド形態である。
【００３０】
さらに別の群の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９及びＲ１０が一緒になって式−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−の基を形成し、ここでＲ８は水素である式（Ｉ）に従う化合物、製薬学的に許容され得るそれらの酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体及びそれらのＮ−オキシド形態である。
【００３１】
別の群の好ましい式（Ｉ）の化合物は、
ｍが１であり；
ｎが１であり；
ａ、ｂ、ｃが独立して単もしくは二重結合であり；
Ｘが２価のＣ１−５アルカンジイル基であり、ここで１個もしくはそれより多い−ＣＨ２−基は場合により−ＣＯ−又は−ＮＲ７−で置き換えられていることができ；  ここでＲ７はアルキルカルボニルであり、
Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ＺがＮであり、その場合ａは二重結合であり、ｂは単結合であるか；あるいはＮＲ７であり、その場合ａは単結合であり、Ｒ７はアルキル、ピリジニルアルキル、フェニルアルキル及びピラジニルアルキルの群から選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２が独立して水素、アルキル、ベンジル、ナフチルメチル、イソインドリル及びフェニルであり；
−Ａ−Ｂ−が独立して式
−ＣＲ８＝ＣＲ８−Ｅ−                  （ａ−２）；又は
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−      （ａ−３）
の２価の基であり、
ここで
Ｒ８は水素であり；
Ｅは式−Ｓ−又は−ＮＲ７−の２価の基であり、ここで  Ｒ７はアルキルであり；
−Ｃ−Ｄ−が独立して式
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−        （ｂ−１）；又は
−Ｎ＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−            （ｂ−２）；
の２価の基であり、
ここでＲ８は水素であり；
Ｒ３がアルキル又はオキソであり；
Ｒ４がアミノ、アルキルアミノ、ピリジニルアルキルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ又はアルキルオキシアルキルアミノであり；
Ｒ５がアルキルであるか；
あるいはＲ４及びＲ５が一緒になって式
−Ｍ−ＣＲ９＝ＣＲ１０−                      （ｃ−１）；
−ＣＲ１０＝ＣＲ９−Ｍ−                      （ｃ−２）；
−Ｍ−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ８Ｒ８−                （ｃ−３）；
−ＮＲ７−Ｎ＝ＣＲ８−                        （ｃ−６）；
−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−            （ｃ−７）；
−Ｍ−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ８Ｒ８−ＣＲ８Ｒ８−    （ｃ−９）；
−ＮＲ７−Ｎ＝ＣＲ８−ＣＲ８Ｒ８−            （ｃ−１１）；
＝Ｎ−ＣＲ９＝ＣＲ１０−                      （ｃ−１２）；  
の基を形成することができ；
ここで
Ｒ７はアルキル、ベンジル、ピリジニルアルキル、アルキルオキシアルキル、ピラジニルアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、イソインドール−１，３−ジオニル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル又はアルキルオキシアルキルであり；
Ｒ８は水素、アルキル、ハロ又はハロアルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１０は独立して水素、アルキル、ハロ又はハロアルキルであるか；
あるいはＲ９及びＲ１０は一緒になって式−ＣＲ８＝ＣＲ８−ＣＲ８＝ＣＲ８−の基を形成することができ、ここでＲ８は水素であり；
Ｍは式−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ７−の２価の基であり、ここでＲ７はアルキルである
式（Ｉ）に従う化合物、製薬学的に許容され得るそれらの酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体及びそれらのＮ−オキシド形態である。
【００３２】
さらに特定的に、化合物３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体ならびにそのＮ−オキシド形態は最も好ましい。
【００３３】
製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）に従う化合物が形成できる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むと定義される。該酸付加塩は、式（Ｉ）に従う化合物の塩基の形態を適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸及びパモ酸で処理することにより得ることができる。
【００３４】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に従う化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒性塩基付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩を含む。
【００３５】
逆に適した塩基又は酸を用いる処理により、該酸又は塩基付加塩の形態を遊離の形態に転換することができる。
【００３６】
本出願の枠内で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉ）に従う化合物ならびにそれらの塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートである。
【００３７】
酸付加塩の中で、化合物３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）水和物（１：１）は、それらのすべての立体異性体を含んで最も好ましい化合物である。
【００３８】
特に好ましい化合物は、化合物３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン及び
３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）水和物（１：１）
の（Ａ）［（２α，４β）（Ａ）］エナンチオマー、（Ｂ）［（２α，４β）（Ａ）］エナンチオマー及びそれらの混合物である。
【００３９】
式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ）中のピペリジニル基の１個もしくはそれより多い窒素がＮ−酸化されているＮ−オキシドを含むものとする。
【００４０】
本明細書で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置を有することができる。二重結合を包含する化合物は、該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４１】
ＣＡＳ命名法協約（ＣＡＳ  ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎｓ）に従い、分子内に既知の絶対立体配置の２つのステレオジェン中心が存在する場合、最小の番号が付けられるキラル中心、参照中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｅｎｔｅｒ）にＲ又はＳ記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）が指定される（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  順位則に従って）。第２のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述字［Ｒ＊，Ｒ＊］又は［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として規定され、［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、［Ｒ＊，Ｓ＊］は同じでないキラリティーの中心を示す。例えば分子中の最小の番号が付けられるキラル中心がＳ立体配置を有し、第２の中心がＲである場合、立体記述字はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と規定される。「α」及び「β」が用いられる場合：最小の環番号を有する環系中の不整炭素原子上の最高優先置換基（ｈｉｇｈｅｓｔ  ｐｒｉｏｒｉｔｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）の位置が任意に常に環系によって決定される平均平面（ｍｅａｎ  ｐｌａｎｅ）の「α」位にある。参照原子上の最高優先置換基の位置に対する、環系中の他の不整炭素原子上の最高優先置換基の位置は、それが環系によって決定される平均平面の同じ側にあれば「α」と命名され、あるいはそれが環系によって決定される平均平面の他の側にあれば「β」と命名される。
【００４２】
ｃにおける結合が単結合の場合、式（Ｉ）の化合物及び中間化合物のいくつかはそれらの構造中に少なくとも２個のステレオジェン中心を有する。Ｒ１が水素以外の場合、式（Ｉ）中の単環式Ｎ−環はさらに別のステレオジェン中心を有する。これは８種の立体化学的に異なる構造に導くことができる。
【００４３】
下記に記載する方法において製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それは当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離され得る。式（Ｉ）のラセミ化合物を適したキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する他の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望ましい場合、該化合物は立体特異的製造法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明らかに示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。例えばＲ５がＨである式（Ｉ）の化合物は、それらの対応する互変異生体において存在することができる。
【００４５】
本発明は、生体内で分解して本発明に従う化合物を与える、本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導体である化合物（通常「プロ−ドラッグ」と呼ばれる）も含む。プロ−ドラッグは通常（しかし常にではない）標的レセプターにおいて、それらか分解して与える化合物より低い力価のものである。プロ−ドラッグは、所望の化合物がその投与を困難もしくは無効にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば所望の化合物がわずかにしか可溶性でないことがあり得るか、それの粘膜上皮を横切る輸送がわずかであり得るか、あるいはそれが望ましくなく短い血漿半減期を有し得る。プロ−ドラッグに関するさらなる議論を、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，”Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｂｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５年，ｐｐ．１１２−１７６及びＤｒｕｇｓ，１９８５年，２９，ｐｐ．４５５−４７３において見出すことができる。
【００４６】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロ−ドラッグの形態は一般に、エステル化又はアミド化された酸基を有する式（Ｉ）に従う化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体ならびにそれらのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基に含まれるのは式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジル又は以下の基：
【００４７】
【化２】
0004452496.tif 000003
【００４８】
の１つである。
【００４９】
アミド化された基には式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が含まれ、ここでＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルである。
【００５０】
アミノ基を有する本発明に従う化合物をケトン又はアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導体化し、マンニッヒ塩基を形成することができる。この塩基は水溶液中で一次速度論を以って加水分解する。
【００５１】
本発明に従う化合物は驚くべきことに、特に脳傷害により引き起こされる、さらに特定的に外傷性脳傷害（ＴＢＩ）又は非−外傷性脳傷害により、例えば発作又は冷障害（ｃｏｌｄ  ｌｅｓｉｏｎ）により引き起こされる上昇した頭蓋内圧（ＩＣＰ）、特に重大に上昇したＩＣＰ及び／又は二次的虚血の処置に適していることが示された。かくして本発明は、薬剤として用いるための上記で定義されている式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体ならびにそれらのＮ−オキシド形態にも関する。
【００５２】
生体内研究を用いて本化合物の活性を評価することができる。この範囲まで（ｔｏ  ｔｈｉｓ  ｅｘｔｅｎｔ）、外傷性脳傷害に関して臨床的に関連するラットモデル（閉鎖性頭部外傷−モデル）を開発し、本発明に従う化合物を調べるために用いた（Ｋ．Ｅｎｇｅｌｂｏｒｇｈｓ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ａ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｃｌｏｓｅｄ  ｈｅａｄ  ｉｎｊｕｒｙ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，１９９８年，８９：７９６−８０６；Ｋ．ｖａｎ  Ｒｏｓｓｅｍ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｒａｉｎ  ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｌｏｓｅｄ  ｈｅａｄ  ｉｎｊｕｒｙ，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，１９９９年，４７１：２０９−２１５；Ｋ．Ｅｎｇｅｌｂｏｒｇｈｓ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｉｍｐａｉｒｅｄ  ａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｉｎ  ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，２０００年，１７（８）：６６７−６７７）。１つの研究において、ウサギにおける皮質冷傷害により頭蓋内高血圧を誘導した。
【００５３】
本発明は製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として本発明に従う化合物の治療的に有効な量を含む組成物にも関する。本発明に従う化合物を投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を、適した組成物として挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のためには、場合により付加塩の形態における特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとり得る。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール類、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている個体の形態の調製物も含まれる。
【００５４】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態で調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態は、１回の投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤などならびに分離されたそれらの複数である。最も好ましくは−迅速な投与の容易さのために−前記の製薬学的組成物は注入可能又は灌流可能な溶液又は懸濁剤として調製される。
【００５５】
さらに本発明は、上昇した頭蓋内圧（ＩＣＰ）及び二次的虚血の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体及びそれらのＮ−オキシド形態ならびに上記のそれらの製薬学的組成物のいずれかの使用にも関する。
【００５６】
本発明に従う化合物は一般に、それぞれが熟練者に既知である段階の連続により製造することができる。
【００５７】
特に、式（ＩＩ）の中間化合物を以下の反応スキーム（１）に従って式（ＩＩＩ）の中間化合物と反応させることにより、式（Ｉ）に従う化合物を製造することができ：
【００５８】
【化３】
0004452496.tif 000004
【００５９】
式中、すべての変わり得る項は式（Ｉ）における通りに定義され、Ｌはいずれかの適した反応性離脱基、特にハロゲン、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード又はスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ又は４−メチルベンゼンスルホニルオキシを示す。反応は反応に不活性な溶媒、特に塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン及びアルコール、例えばエタノール又はケトン、例えばＭＩＢＫ中で、且つ適した塩基、特に炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又はトリエチルアミンの存在下で行なうことができる。攪拌は反応の速度を増すことができる。反応は簡便に室温と還流温度の間の範囲の温度で行うことができる。
【００６０】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の出発材料及び中間化合物は、商業的に入手可能であるか又は当該技術分野において一般的に既知の通常の反応法に従って製造することができる化合物である。例えば以下の反応スキーム（２）に従って式（ＩＩ−ａ）の中間化合物を製造することができ：
【００６１】
【化４】
0004452496.tif 000005
【００６２】
式中、すべての変わり得る項は式（Ｉ）における通りに定義され、Ｌ’はいずれかの適した反応性離脱基、特にハロゲン、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード又はスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ又は４−メチルベンゼンスルホニルオキシを示す。反応スキーム（２）は適宜Ｒ９−及びＲ１０−置換２−アミノ−イミダゾールを１，２ジメトキシエタン又はキシレンのような反応に不活性な溶媒中で４−メチルベンゼンスルホン酸のような触媒の存在下に、アルファ−アシルラクトンと縮合させる段階（ａ）を含む。反応は簡便に室温と還流温度の間の範囲の温度で行うことができる。
【００６３】
次の段階（ｂ）に、段階（ａ）で得られるイミダゾ−ピリミドン誘導体を水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどのような適した塩基の存在下に、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＴＨＦのような反応に不活性な溶媒中でアルキル化剤と反応させる。反応は簡便に室温と還流温度の間の範囲の温度で行うことができる。
【００６４】
さらなる段階（ｃ）に、例えば周囲温度でヒドロキシ基を適した離脱基Ｌ’に、例えばオキシ塩化リン又は塩化チオニルのようなハロゲン化試薬を用いてハロに、あるいはスルホニルオキシ−基、例えばメタンスルホニルオキシ基又は４−メチルベンゼンスルホニルオキシ基に転換する。
【００６５】
以下の反応スキーム（３）に従って式（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）及び（ＩＩＩ−ｃ）の中間化合物を製造することができ、式中、すべての変わり得る項は式（Ｉ）における通りに定義され、ＰｒｏｔはＮ−保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−基又はベンジル基として定義される。
【００６６】
【化５】
0004452496.tif 000006
【００６７】
反応スキームは、適したアルコールを適した離脱−基Ｌ’に、例えばオキシ塩化リン又は塩化チオニルのようなハロゲン化試薬を用いてハロに、あるいはスルホニルオキシ−基、例えばメタンスルホニルオキシ基又は４−メチルベンゼンスルホニルオキシ基に転換する段階（ａ）を含む。反応は簡便に室温未満の温度で、好ましくは追加の冷却手段、例えば氷水浴を用いて行なうことができる。
【００６８】
次に段階（ｂ）に、段階（ａ）で得られるメシラートを適したイミダゾール誘導体と反応させる。反応は反応に不活性な溶媒、例えばエタノール、ＭＩＢＫ又はＤＭＦ中で、且つ適した塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又はトリエチルアミンの存在下で行なうことができる。攪拌は反応の速度を増すことができる。反応は簡便に室温と還流温度の間の範囲の温度で行うことができる。
【００６９】
中間化合物の第２部分のために、段階（ｃ）において脂肪族窒素含有環系（例えばピペリジン又はピロリジン）を適したＮ−保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基又はベンジル基で保護する。反応は反応に不活性な溶媒、特に塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール又はケトン、例えばＭＩＢＫ中で、且つ適した塩基、特に炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又はトリエチルアミンの存在下で行なうことができる。攪拌は、ヨウ化カリウムのような触媒の添加と同様に反応の速度を増すことができる。反応は簡便に室温と還流温度の間の範囲の温度で行うことができる。
【００７０】
さらなる段階（ｄ）に、段階（ｃ）で得られる環状ケタールの対応するケトンへの転換を、当該技術分野において既知の方法、例えば溶媒として希酸、特に塩酸、硫酸などを用いることにより行なうことができる。反応は簡便に室温と還流温度の間の範囲の温度で行うことができる。
【００７１】
さらなる段階（ｅ）に、適したＷｉｔｔｉｇ試薬、例えば（メトキシメチル）トリフェニル−ホスホニウムクロリド又は（メトキシメチル）トリフェニル−ホスホニウムブロミドを用い、適した塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド又はｎ−ブチルリチウムの存在下に、ＴＨＦのような反応に不活性な溶媒中で、段階（ｄ）で得られるケトンのホモログ化を行なう。反応は簡便に室温未満の温度で、好ましくは−７８℃において行なうことができる。
【００７２】
次に段階（ｆ）において、段階（ｅ）で得られるビニル−エーテルを段階（ｄ）に類似の方法で対応するアルデヒドに転換する。
【００７３】
さらなる段階（ｇ）に、段階（ｆ）で得られるアルデヒドを、リチウムジイソプロピルアミン又はｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下に、ＴＨＦのような反応に不活性な溶媒中で、段階（ｂ）に由来するイミダゾール誘導体と反応させる。反応は簡便に室温未満の温度で、好ましくは−７８℃において行なうことができる。
【００７４】
次に段階（ｈ）において、段階（ｇ）で得られるアルコール誘導体を適した（ルイス）酸、例えば三塩化アルミニウム、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより、環化反応を簡便に行なう。反応は簡便に室温と約１５０℃の間の範囲の温度で行なうことができ、１５０℃より高温では分解が起り得る。保護基が与えられる反応条件下で安定である中間化合物のみを上記の反応法に従って製造することができることに注意するべきであり；例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−基をトリフルオロメタンスルホン酸と組み合わせて用いてはならない。
【００７５】
最後に段階（ｉ）において、例えばベンジル保護基の場合には接触水素化により、保護基を窒素環から除去する。該接触水素化反応は当該技術分野において既知の方法に従って、例えば反応に不活性な溶媒、例えばメタノール中で、適した触媒、例えばパラジウムカーボンの存在下及び水素の存在下で攪拌して行なうことができ；場合により温度を室温と反応混合物の還流温度の間の範囲内に上げることができ、且つ必要なら水素ガスの圧力を上げることができる。
【００７６】
四環式環系の６位に二重結合を含む式（ＩＩＩ−ｂ）の中間化合物は、段階（ｇ）で得られるアルコール誘導体をトリクロロメタン又は酢酸のような反応に不活性な溶媒中で例えば酸化マンガン（ＩＶ）のような適した試薬を用いる酸化によりケトンに転換する方法を用いて得ることができる（段階ｊ）。反応は簡便に室温と還流温度の間の範囲の温度で行うことができる。Ｎ−保護基の除去（段階（ｋ））及び続く環化（段階（ｌ））はそれぞれ段階（ｉ）及び段階（ｈ）に関して前に記載した通りに行なわれる。
【００７７】
式（ＩＩＩ−ｃ）の中間化合物は、グリニヤル試薬Ｒ２−Ｘ、例えばメチルマグネシウムクロリド又は有機金属化合物、例えばメチルリチウムを段階（ｊ）で得られるケトンと、適した溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させ、対応するアルコールを得る方法を用いて得ることができる（段階（ｍ））。反応は簡便に室温未満の温度で、好ましくは−７８℃において行なうことができる。続く環化反応（段階ｎ）は簡便に、段階（ｈ）に関して記載した当該技術分野において既知の方法により行なわれる。続いて段階（ｉ）に類似の方法を用いて窒素環から保護基を除去する（段階ｏ）。
【００７８】
前記の及び以下の反応において、当該技術分野において一般に既知の方法、例えば抽出、結晶化及びクロマトグラフィーに従って反応生成物を反応媒体から単離し、必要ならさらに精製することができることは明らかである。１つより多いエナンチオマー形態で存在する反応生成物を既知の方法により、特に調製的クロマトグラフィー、例えば調製的ＨＰＬＣによりそれらの混合物から単離できることはさらに明らかである。典型的には式（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）及び（ＩＩＩ−ｃ）の中間化合物ならびに式（Ｉ）に従う最終的化合物をそれらのエナンチオマー形態に分離することができる。
【００７９】
以下の実施例は本発明をそれに制限されることなく例示している。
実験部分
いくつかの化合物の単数もしくは複数のステレオジェン炭素原子の絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。そのような場合、第１に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と称し、第２を「Ｂ」と称し、実際の立体化学的配置にそれ以上言及しない。しかしながら、当該技術分野における熟練者は該「Ａ」及び「Ｂ」異性体を当該技術分野において既知の方法、例えばＸ−線回折を用いて明確に特性化することができる。単離法を下記に詳細に記載する。
【００８０】
例えば化合物ピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン、３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチルの場合、８個の可能な立体化学的異性体は以下の通りに定義される：
【００８１】
【表１】
0004452496.tif 000007
【００８２】
上記及び下記において、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義され、「ＭＩＢＫ」はメチルイソブチルケトンと定義され、「ＤＩＰＡ」はジイソプロピルアミンと定義される。
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【００８３】
【化６】
0004452496.tif 000008
【００８４】
乾燥ガラス器具を使用されたい。ＴＨＦｐ．ａ．（モレキュラーシーブ）（２リットル）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（０．３５モル）の混合物を−５０℃でＮ２流下において攪拌した。ＢｕＬｉ，２．５Ｍ／ヘキサン（０．３５モル）を滴下し、混合物を−２５℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ中の１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（０．３５モル）の溶液を−２５℃で滴下した。混合物が室温に温まるのを許し、次いで室温で終夜攪拌し、水を用いて分解した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７．５／２．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：１２１ｇの４−（メトキシメチレン）−１，２−ビス（フェニルメチル）ピペリジンエナンチオマー混合物（中間体１）（１００％）。
ｂ）中間体２の製造
【００８５】
【化７】
0004452496.tif 000009
【００８６】
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の中間体１（０．３５モル）の混合物を完全に溶解するまで攪拌した。Ｈ２Ｏ（９００ｍｌ）及び次いでＨＣｌｐ．ａ．３８％（１００ｍｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌し且つ還流させた。有機溶媒を蒸発させた。Ｋ２ＣＯ３を用いて水性濃縮物をアルカリ性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：８１ｇの１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジンカルボキシアルデヒドエナンチオマー混合物（中間体２）（７９％）。
ｃ）中間体３の製造
【００８７】
【化８】
0004452496.tif 000010
【００８８】
ＴＨＦｐ．ａ．（モレキュラーシーブ上であらかじめ乾燥）（２リットル）中のＤＩＰＡ（０．３３モル）の混合物を−７８℃でＮ２流下において攪拌した。ＢｕＬｉ，２．５Ｍ／ヘキサン（０．２７６モル）を滴下した。混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ中の１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２７６モル）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ中の中間体２（０．２７６モル）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温に温まるのを許し、室温で終夜攪拌し、次いで水で分解した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５から９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：１１３ｇのα−［１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−メタノール（中間体３）（７９％）。
ｄ）中間体４の製造
【００８９】
【化９】
0004452496.tif 000011
【００９０】
トルフルオロメタンスルホン酸（７５０ｍｌ）中の中間体３（０．２２モル）の混合物を１１０℃で７時間攪拌した。混合物を冷却し、氷上に注ぎ出し、ＮａＯＨ５０％を用いてアルカリ性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。混合物を濾過した。沈殿及び濾液をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより別々に精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８．５／１．５から９５／５）。４つの純粋な画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：１６ｇの画分１［（２ａ，４β）（Ａ）］−６−［１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（中間体４）（１４．６％）、１９．５ｇの画分２［（２ａ，４β）（Ｂ）］−６−［１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（１７．８％）、８．６６ｇの画分３［（２α，４α）（Ａ）］−６−［１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（７．９％）及び７．７４ｇの画分４［（２ａ，４α）（Ｂ）］−６−［１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（８．９％）。
ｅ）中間体５の製造
【００９１】
【化１０】
0004452496.tif 000012
【００９２】
メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体４（０．０３０５モル）の混合物を、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（１ｇ）を用い、５０℃で終夜水素化した。Ｈ２（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：１１．６６ｇの［（２ａ，４β）（Ａ）］−１１，１２−ジヒドロ−６−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（中間体５）（９４％）。
実施例Ａ２
ａ）中間体６の製造
【００９３】
【化１１】
0004452496.tif 000013
【００９４】
乾燥ガラス器具を使用されたい。ＴＨＦｐ．ａ．（モレキュラーシーブ上であらかじめ乾燥）（１４００ｍｌ）中のＤＩＰＡ（０．２２モル）の混合物を−７０℃でＮ２流下において攪拌した。ＢｕＬｉ２．５Ｍ（０．１８５モル）を滴下し、混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ中に溶解された１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１８５モル）を−７０℃で滴下し、混合物を−７０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ中に溶解された中間体２（０．１８５モル）を−７０℃で滴下した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次いでゆっくり室温とし、室温で終夜攪拌し、次いでＨ２Ｏで分解した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：９１ｇの中間体６（９８％）。
ｂ）中間体７の製造
【００９５】
【化１２】
0004452496.tif 000014
【００９６】
トルフルオロメタンスルホン酸（７００ｍｌ）中の中間体６（０．１８モル）の混合物を１２０℃でＮ２流下において１８時間攪拌した。混合物を冷却し、氷上に注ぎ出し、ＮａＯＨ５０％を用いてアルカリ性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９９／１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：４０ｇの中間体７（４６％）。
ｃ）中間体８の製造
【００９７】
【化１３】
0004452496.tif 000015
【００９８】
及び中間体９の製造
【００９９】
【化１４】
0004452496.tif 000016
【０１００】
メタノール（２００ｍｌ）中の中間体７（０．０８１モル）の混合物を、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（２ｇ）を用い、５０℃で水素化した。Ｈ２（１当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。この画分をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９７／３）。２つの純粋な画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。収量：画分１及び１２．５ｇの中間体９（シス異性体）（３６％）。画分１をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：４．４４ｇの中間体８（１４％）（［（２α，４β）（Ａ）］−ラセミ体。
実施例Ａ３
ａ）中間体１０の製造
【０１０１】
【化１５】
0004452496.tif 000017
【０１０２】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＤＩＰＡ（０．１モル）の混合物をＮ２流下において攪拌した。混合物を−７０℃に冷却し、ＢｕＬｉ，２．５Ｍ／ヘキサン（４０ｍｌ）を少しづつ加えた。１０分間攪拌しながら温度を−３０℃に達せしめた。混合物を−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−（フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１モル）の溶液をこの温度で滴下し、混合物を−７０℃で２時間攪拌した。４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸エチル（０．１モル）を滴下し、混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。混合物が室温に達するのを許し、３０分間攪拌を続けた。混合物を水で分解し、次いで蒸発させた。残留物を水中で攪拌し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：３８ｇの４−［ヒドロキシ［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１０）。
ｂ）中間体１１の製造
【０１０３】
【化１６】
0004452496.tif 000018
【０１０４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の中間体１０（０．０１１モル）及びＭｎＯ２（１５ｇ）の混合物を室温で終夜攪拌した。ＭｎＯ２をジカライト上で濾過した。同量を用いて２回目の反応を行なった。混合物を終夜攪拌した。ＭｎＯ２をジカライト上で濾過した。濾液を蒸発させた。収量：４．５ｇの４−［［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１１）。
ｃ）中間体１２の製造
【０１０５】
【化１７】
0004452496.tif 000019
【０１０６】
中間体１１（０．０１１モル）及びＨＢｒ，４８％水溶液（２５ｍｌ）の混合物を８０℃で１０時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を沸騰２−プロパノール中で攪拌し、冷却し、得られる沈殿を濾過し、乾燥した。試料（１ｇ）をエタノールから再結晶させた。結晶を濾過し、乾燥した。収量：０．５ｇの［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（４−ピペリジニル）メタノンジヒドロブロミド（中間体１２）（融点２６１．９℃）。
ｄ）中間体１３の製造
【０１０７】
【化１８】
0004452496.tif 000020
【０１０８】
トリフルオロメタンスルホン酸（１５０ｍｌ）をＮ２流下で攪拌した。中間体１２（０．１モル）を少しづつ加え、得られる反応混合物を１００℃で２０時間攪拌した（Ｎ２流）。反応混合物を冷却し、氷（１ｋｇ）上に注ぎ出し、得られる混合物を攪拌及び冷却しながらＮａＯＨ５０％で中和した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿が生じた。有機層を分離した。沈殿を濾過し、ＣＨ３ＣＮから再結晶させた。結晶を濾過し、ＣＨ３ＣＮから再び再結晶させた。結晶を濾過し、乾燥した。収量：３．０ｇの１１，１２−ジヒドロ−６−（４−ピペリジニリデン）−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン．トリフルオロメタンスルホン酸塩（２：３）。分離された有機液を母液層（ｍｏｔｈｅｒ  ｌａｙｅｒｓ）と合わせ、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（３７ｇ）を水／エタノール中に溶解し、５０％ＮａＯＨを用いてアルカリ性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノン／ＤＩＰＥ中で攪拌し、次いで濾過し、乾燥した。収量：１６．２ｇの１１，１２−ジヒドロ−６−（４−ピペリジニリデン）−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン（中間体１３）（融点１８０．３℃）。
実施例Ａ４
ａ）中間体１４の製造
【０１０９】
【化１９】
0004452496.tif 000021
【０１１０】
乾燥ガラス器具を使用されたい。ＴＨＦｐ．ａ．（モレキュラーシーブ上であらかじめ乾燥）（３０００ｍｌ）中のＤＩＰＡ（１．１モル）の混合物を−７８℃でＮ２流下において攪拌した。ヘキサン中のＢｕＬｉ  １．５Ｍ（１．０５モル）を−７０℃で滴下し、混合物を−７０℃で２０分間攪拌した。ＴＨＦ中に溶解された１−（フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１モル）を−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ中に溶解された１−（１，１−ジメチル）１，４−ピペリジンジカルボン酸４−エチル（１．１モル）を−７０℃で滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温とし、室温で終夜攪拌し、Ｈ２Ｏで分解した。有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：３５０ｇの中間体１４（８１％）。
ｂ）中間体１５の製造
【０１１１】
【化２０】
0004452496.tif 000022
【０１１２】
Ｎ２雰囲気下における反応。室温で攪拌されているＴＨＦ（９０ｍｌ）中の中間体１４（０．０１５０モル）の溶液に塩化メチルマグネシウム（０．０１６５モル；８．２ｍｌ，２．０Ｍ／ＴＨＦ）を滴下した。得られる反応混合物を２時間攪拌した。水を加えた。有機溶媒を蒸発させ、水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（６ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：４．３ｇの中間体１５（６４％）。
ｃ）中間体１６の製造
【０１１３】
【化２１】
0004452496.tif 000023
【０１１４】
トルフルオロメタンスルホン酸（２９ｍｌ）中の中間体１５（０．００７６モル）の混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ出した。この混合物をＫ２ＣＯ３でアルカリ性とした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短い開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：２ｇの中間体１６（７９％）。
実施例Ａ５
ａ）中間体１７の製造
【０１１５】
【化２２】
0004452496.tif 000024
【０１１６】
Ｎ２雰囲気下における反応。室温で攪拌されているＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体１４（０．０４００モル）の溶液に塩化フェニルマグネシウム（０．０４４０モル）を加えた。得られる反応混合物を１時間攪拌した。水を加えた。有機溶媒を蒸発させ、水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。この残留物を類似して得られる材料と合わせ、全体（２０ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：２０ｇの中間体１７（９８％）。
ｂ）中間体１８の製造
【０１１７】
【化２３】
0004452496.tif 000025
【０１１８】
トリフルオロメタンスルホン酸（１２０ｍｌ）中の中間体１７（０．０３６０モル）の混合物を、０℃から室温にしながら２４時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ出した。この混合物をＮａＯＨ５０％でアルカリ性とし、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させ、濾過し、次いでシリカゲル上の短い開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：１１ｇの中間体１８（７８％）（融点２７０．７℃）。
実施例Ａ６
ａ）中間体１９の製造
【０１１９】
【化２４】
0004452496.tif 000026
【０１２０】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０４モル）の混合物をＮ２流下で攪拌し、−７０℃に冷却した。ＢｕＬｉ，２．５Ｍ／ヘキサン（０．０４モル）を−７０℃で滴下し、攪拌を−７０℃で３０分間続けた。ＴＨＦ中の１−（１，１−ジメチルエチル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸４−エチル（０．０４モル）の溶液を滴下し、混合物を−７０℃で１時間攪拌した。温度が室温に達するのを許し、混合物を水で分解し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ  ９７／３から９４／６に上昇させる）。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。第２の画分の残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。結晶を濾過し、乾燥した。収量：７．０ｇの（Ｚ）−４−［［１−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸（１，１−ジメチルエチル）（４１％）（中間体１９）（融点１５５．８℃）。
ｂ）中間体２０の製造
【０１２１】
【化２５】
0004452496.tif 000027
【０１２２】
トリフルオロ酢酸（１３０ｍｌ）中の中間体１９（０．０４３モル）の混合物を室温で１／２時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル中に注ぎ出した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。収量：１８ｇの（Ｚ）−［１−（２−フェニルエテニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（４−ピペリジニル）メタノン．トリフルオロ酢酸塩（１：１）（中間体２０）（９４．０％）（融点２０２．２℃）。
ｃ）中間体２１の製造
【０１２３】
【化２６】
0004452496.tif 000028
【０１２４】
中間体２０（０．０２７６モル）、ＡｌＣｌ３（０．１８７モル）及びＮａＣｌ（０．１８７モル）の混合物を１５０℃で１時間攪拌した（溶融）。反応混合物を氷、水及びＮａＯＨ５０％の混合物中で分解した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物（４．３ｇ）をガラスフィルター上においてシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）に転換した。塩を濾過し、乾燥した。収量：１．８ｇの６−（４−ピペリジニリデン）−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン．（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）（１３．４％）（中間体２１）（融点２２９．４℃）。
実施例Ａ７
ａ）中間体２２の製造
【０１２５】
【化２７】
0004452496.tif 000029
【０１２６】
キシレン（９３０ｍｌ）中の２−アミン−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０４モル）、３−アセチルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（０．５３モル）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（４ｇ）の混合物を終夜攪拌し且つ還流させ、次いで冷却した。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５ｇ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中で攪拌した。沈殿を濾過し、ＣＨ３ＯＨ中で煮沸し、濾過し、乾燥した。収量：４７．４ｇの３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−ピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン（中間体２２）。
ｂ）中間体２３の製造
【０１２７】
【化２８】
0004452496.tif 000030
【０１２８】
ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の中間体２２（０．０２５モル）及びＫ２ＣＯ３ｐ．ａ．（０．０３モル）の混合物を５０℃で攪拌した。ヨウ化メチル（０．０３モル）を滴下した。混合物を５０℃で４時間攪拌し、冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＯＨ中で煮沸した。沈殿を濾過し、乾燥した。残留物をシリカゲル上のＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９７／３）。２つの純粋な画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。収量：２．０８ｇの３−（２−ヒドロキシエチル）−２，１０−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン（中間体２３）。
ｃ）中間体２４の製造
【０１２９】
【化２９】
0004452496.tif 000031
【０１３０】
ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中の中間体２３（０．０２モル）及びＳＯＣｌ２（０．０６モル）の混合物を４時間攪拌し且つ還流させ、次いで冷却した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＫ２ＣＯ３でアルカリ性とし、その層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：３．４４ｇの中間体２４。
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【０１３１】
【化３０】
0004452496.tif 000032
【０１３２】
及び化合物２の製造
【０１３３】
【化３１】
0004452496.tif 000033
【０１３４】
ＭＩＢＫ（５００ｍｌ）中の中間体２４（０．０２１モル）、中間体５（０．０１５モル）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０２１モル）及びＫＩ（１ｇ）の混合物を７２時間攪拌し且つ還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で再−抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上においてシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９７／３から９４／６）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させ、濾過し、乾燥した。この画分（６．９５ｇ）をＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ上でそのエナンチオマーに分離した（溶離剤：ヘキサン／（Ｃ２Ｈ５ＯＨ＋０．０４％Ｅｔ３Ｎ）  ５８／４２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。画分１を２−プロパノール／エタノール（９５／５）中に溶解し、（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）に転換した。沈殿を濾過し、乾燥した。この画分を乾燥した。収量：２．２ｇの（Ａ）［（２α，４β）（Ａ）］３−［２−（４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン（化合物２）（４５％）。画分２を２−プロパノール／エタノール（９５／５）中に溶解し、（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）に転換した。沈殿を濾過し、乾燥した。この画分を乾燥した。収量：２．１ｇの（Ｂ）［（２α，４β）（Ａ）］３−［２−（４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチル−ピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン．（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）水和物（１：１）（化合物１）（４３％）。
実施例Ｂ２
化合物３の製造
【０１３５】
【化３２】
0004452496.tif 000034
【０１３６】
及び化合物４の製造
【０１３７】
【化３３】
0004452496.tif 000035
【０１３８】
Ｎ２流下における反応。ＭＩＫ（２００ｍｌ）中の
【０１３９】
【化３４】
0004452496.tif 000036
【０１４０】
（０．０１８５モル）、中間体８（０．００９２モル）、ＮａＨＣＯ３（０．０１８５モル）及びＫＩ（１ｇ）の混合物を数時間攪拌し且つ還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げ、混合物をその層に分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上においてシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９７／３）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＲＰ１８上のＨＰＬＣにより再度精製した（溶離剤：［ＮＨ４ＯＡｃ（Ｈ２Ｏ中の０．５％）／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０］／ＣＨ３ＣＮ  ６０／４０）。２つの純粋な画分を集め、それらの有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：画分１及び０．９８ｇの化合物４（トランス−異性体）（画分２，１８％）。画分１をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．８ｇの化合物３（［（２α，４β）（Ｂ）］−エナンチオマー）（１５％）。
実施例Ｂ３
化合物５の製造
【０１４１】
【化３５】
0004452496.tif 000037
【０１４２】
ＭＩＢＫ（２００ｍｌ）中の
【０１４３】
【化３６】
0004452496.tif 000038
【０１４４】
（０．０１モル）、中間体１３（０．０１モル）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０２５モル）及びＫＩ（触媒量）の混合物を１２０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ジカライト上で濾過した。濾液を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上においてシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（３．９ｇ）をＣＨ３ＣＮから再結晶させた。生成物を濾過し、乾燥した。収量：２．３ｇの６−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物５）（４５．３％）（融点２２４．９℃）。
実施例Ｂ４
化合物６の製造
【０１４５】
【化３７】
0004452496.tif 000039
【０１４６】
ＭＩＢＫ中の中間体１６（０．００２３モル）、
【０１４７】
【化３８】
0004452496.tif 000040
【０１４８】
（０．００４６モル）、Ｎａ２ＣＯ３（０．００４６モル）及びＫＩ（０．００４６モル）の混合物を２４時間攪拌した。反応混合物を水で加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。残留物をシリカゲル上の短い開放カラムクロマトグラフィーにより（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９５／５）、次いでシリカゲル上の高−性能液体クロマトグラフィーにより（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９７／３）精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．２５０ｇの化合物６（２３％）。
（融点：１３３．９℃）。
実施例Ｂ５
化合物７の製造
【０１４９】
【化３９】
0004452496.tif 000041
【０１５０】
ＭＩＢＫ（２００ｍｌ）中の中間体１８（０．００６３モル）、
【０１５１】
【化４０】
0004452496.tif 000042
【０１５２】
（０．０１２７モル）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０１２７モル）及びＫＩ（０．０１２７モル）の混合物を終夜攪拌し且つ還流させた。Ｈ２Ｏを加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。残留物をシリカゲル上の高−性能液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥した。収量：１ｇの化合物７（２８％）（融点：２１３．２℃）。
実施例Ｂ６
化合物８の製造
【０１５３】
【化４１】
0004452496.tif 000043
【０１５４】
ＭＩＢＫ（２００ｍｌ）中の６−（２−クロロエチル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（０．０１２モル）、中間体１３（０．０１モル）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０１モル）及びＫＩ（０．０１ｇ）の混合物を終夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を水中に注ぎ出した。層を分離し、水層を４−メチル−２−ペンタノンで再抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をガラスフィルター上においてシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９０／１０／１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾過し、乾燥した。収量：２．２ｇの６−［２−［４−（６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物８）（４３．５％）（融点：１７８．８℃）。
【０１５５】
前記の実施例Ｂ１〜Ｂ６の１つに類似の方法で以下の表中に例示する化合物を製造した。
【０１５６】
【表２】
0004452496.tif 000044
【０１５７】
【表３】
0004452496.tif 000045
【０１５８】
【表４】
0004452496.tif 000046
【０１５９】
【表５】
0004452496.tif 000047
【０１６０】
【表６】
0004452496.tif 000048
【０１６１】
【表７】
0004452496.tif 000049
【０１６２】
【表８】
0004452496.tif 000050
【０１６３】
【表９】
0004452496.tif 000051
【０１６４】
【表１０】
0004452496.tif 000052
【０１６５】
【表１１】
0004452496.tif 000053
【０１６６】
【表１２】
0004452496.tif 000054
【０１６７】
【表１３】
0004452496.tif 000055
【０１６８】
【表１４】
0004452496.tif 000056
【０１６９】
【表１５】
0004452496.tif 000057
【０１７０】
【表１６】
0004452496.tif 000058
【０１７１】
【表１７】
0004452496.tif 000059
【０１７２】
【表１８】
0004452496.tif 000060
【０１７３】
【表１９】
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【０１７４】
【表２０】
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【０１７５】
【表２１】
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【０１７６】
【表２２】
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【０１７７】
【表２３】
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【０１７８】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１．生体内薬理学
閉鎖性頭部外傷（ＣＨＩ）モデル
外傷性脳傷害に関して臨床的に関連するラットモデルを用い、本発明に従う化合物を調べた。このモデルは外傷性脳傷害のいくつかの臨床的側面、例えば上昇したＩＣＰ、低下した大脳灌水圧、広範性軸索傷害、ニューロン壊死及び挫傷を含む形態学的変化、大脳血流の自己調節の損傷ならびに脳への酸素供給（ｂｒａｉｎ  ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ）の減少を模しており、ＩＣＰ−低下効果を有する薬剤のスクリーニングに適用された。４個のスプリング上に乗せられたテーブル上に定位的に置かれた、挿管され、イソフラン麻酔された（３０％Ｏ２及び７０％Ｎ２Ｏの混合物中の１．５％イソフラン）Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３８０〜４００ｇ）において外傷を誘導した。９ｍｍの直径のケイ素の円板で保護された４００ｇのスチールのシリンダーを、保護されていない頭蓋上に７０ｃｍ又は５０ｃｍの高さから（それぞれ「重症」及び「中症」の頭部外傷）落とした。衝撃の領域はブレグマとラムダ（ｌａｍｄａ）の間の中心であった。頭頂皮質（ｐａｒｉｅｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ）中に挿入されたＣｏｄｍａｎミクロセンサープローブを用いてＩＣＰを記録した。重症及び中症頭部外傷の両方において、ＩＣＰは外傷の直後に上昇し、数日間高いままであった。外傷の直後の薬理学的効果の評価のために、重症の頭部外傷モードを用いた（スクリーニング法）。生存及び麻酔からの回復が意図されている場合、中症の頭部外傷モードが適用された。１２．５〜３５ｍｍＨｇの病理学的ＩＣＰを有する動物を薬理学的研究に含めた。ＩＣＰ、平均動脈血圧（ＭＡＢＰ）及び大脳灌水圧ＣＰＰ（＝ＭＡＢＰ−ＣＰＰ）における変化を処置の開始時における初期値のパーセンテージとして表した。
スクリーニング法：週に１度の割合で（ｏｎ  ａ  ｗｅｅｋｌｙ  ｂａｓｅ）、３匹のラットの４つの処置群を３匹の食塩水処置動物と比較した。通常の統計的方法はもっと多くの量の動物を必要とするので、連続法（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を用いた。連続法を種々の段階で操作する（ｏｐｅｒａｔｅ）。各段階に、１群の動物を可能な限り均一に選んだ。動物を薬剤又は食塩水に無作為に割り当てた。方法は薬剤を却下するか、薬剤を活性として受け入れるか、あるいは次の段階に新しい群の動物を用いて続けるかの決定をすることを許した。検出されるべき生物学的に適切な（ｒｅｌｅｖａｎｔ）レベルの活性を与えられ、偽りの（ｆａｌｓｅ）正及び負の結果の予測される割合がわかり、固定された。連続的な２−サンプルグループドランク試験（ｔｗｏ−ｓａｍｐｌｅ  ｇｒｏｕｐｅｄ  ｒａｎｋ  ｔｅｓｔ）を用いた。各段階に比較的少数の動物を用いる３段階連続設計が最適であることが示された。それぞれのデータにおける可変性にかかわらず、方法は一貫してマンニトールのような参照処置を活性として受け入れたが、標準は却下された。臨床的に適切な静脈内投薬量のマンニトール（４５分かけて３ｇ）は一貫してＩＣＰを低下させた（平均低下約２０％）。
【０１７９】
【表２４】
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【０１８０】
（１）実験化合物は１分以内に与えられる１ｍｇ／ｋｇのボーラスとして、続いて４４分間の０．５ｍｇ／ｋｇ／分の輸液により投与された；溶媒は１分以内の０．４ｍｌのボーラスとして、続いて４４分間の０．２ｍｌ／分の輸液により投与された；マンニトールは４５分間の６７ｍｇ／ｋｇ／分の輸液として与えられた。
（２）デルタ％：処置期間に及ぶベースラインからの相対的ＩＣＰの平均変化。
（３）決定：連続的統計的評価に基づく。
【０１８１】
ＣＤ＝ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶媒
Ｈ２Ｔ＝酒石酸溶媒
マンニトール１−５：マンニトールは別々の試験で５回評価された（正の標準）。
【０１８２】
それぞれの試験の結果を挙げる。
さらなる研究
表２は、ラットにおける重症ＣＨＩの後の処置の間に記録されたいくつかの関連する生理学的変数における変化を示す。処置は重症頭部外傷から２０分後に開始され、０．５ｍｇ／ｋｇ／分の投薬量を１０分間、続いて０．１ｍｇ／ｋｇ／分の投薬量を５０分間投与することを含んだ。
【０１８３】
【表２５】
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【０１８４】
初期値の％変化として表される、処置期間全体に及ぶ平均変化。
値はメジアンである（９５％Ｃ．Ｉ．）。
＊＝溶媒群と有意に異なる（ｐ＜０．０５，Ｄｕｎｎｅｔの試験）
溶媒：発熱物質を含まない水中の１０％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、酒石酸、ＮａＯＨ及びマンニトール；ｐＨ＝４；容量オスモル濃度３１２−３１４ｍＯｓｍ／ｋｇ；化合物濃度２ｍｇ／ｍｌ
化合物：ピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（１０Ｈ）−オン，３−［２−［４−（１１，１２−ジヒドロ−６Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−イル）−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，１０−ジメチル（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）水和物（１：１）
化合物２：（Ａ）［（２α，４β）（Ａ）］
化合物１：（Ｂ）［（２α，４β）（Ａ）］
ラセミ体（化合物１及び化合物２）：（２α，４β）（Ａ）、すなわち化合物Ｉ及びＩＩのラセミ混合物
ＩＣＰ：頭蓋内圧
ＭＡＢＰ：平均動脈血圧
ＣＰＰ：大脳灌水圧
ＥＴＣＯ２：呼吸終期ＣＯ２
ＭＡＢＰへの化合物２の有意な効果は、化合物が０．１ｍｇ／ｋｇ．分の連続的輸液において与えられると顕著さが非常に劣る。この場合、血圧ピークは存在せず、２０％より大きいＭＡＢＰにおける上昇は観察されない（輸液の最後におけるメジアンＭＡＢＰ上昇は９％である，ｎ＝６）。この投薬量におけるＩＣＰの最大低下は、１０分間に及ぶ５ｍｇ／ｋｇの「負荷投薬量」が輸液に先行する場合に観察されるものと同等であるが、この効果を得るのに要する時間はより長い（メジアン：３０分）。
化合物１に関する用量反応
ラットＣＨＩモデルにおける種々の投薬量（０．１２５、０．２５、０．５、１及び２ｍｇ／ｋｇ／分）での化合物１の１０分間の輸液の効果の、完全に無作為化された盲検の結果は、処置の間に化合物１が持続的なＩＣＰの用量−依存性低下を呼び起こす（ｉｎｖｏｋｅｓ）ことを示している（図１）。１ｍｇ／ｋｇ／分で出発し、化合物１は溶媒−処置群におけるより統計的に有意に大きなＩＣＰにおける低下を与える。輸液に続く１０分間内、高度に有意なＩＣＰへの用量−依存性効果が存在し続ける（図２）。
脳ヘモグロビン濃度及び酸素供給への化合物２、化合物１及びラセミ体（化合物１及び化合物２）の効果
「生体内」におけるラット脳の近−赤外分光分析（ＮＩＲＳ）は、脳ヘモグロビンの酸素での飽和（ＨｂＳａｔ）及び合計脳ヘモグロビン濃度（［ＨｂＴｏｔ］）を非−侵襲的に定量することを可能にする。後者は大脳血液容量（ＣＢＶ）に関する尺度である。組織酸素供給を示すものである、ミトコンドリア酵素シトクロムオキシダーゼ（ＣｙｔＯｘ）のレドックス状態における変化も監視することができる。
【０１８５】
化合物２、１及びラセミ体（化合物１及び化合物２）のすべては、中症頭部外傷から２４時間後に０．５ｍｇ／ｋｇ．分の静脈内投薬量で１０分間、続いて０．１ｍｇ／ｋｇ．分の静脈内投薬量で４５分間与えられる場合、［ＨｂＴｏｔ］に有意な効果を有していない。化合物２のみは小さいが統計的に有意なＨｂＳａｔの低下を誘導する。ＨｂＳａｔは化合物１及びラセミ体（化合物１及び化合物２）により影響されない。適用される投薬量で、すべての化合物はＣｙｔＯｘのレドックス状態への効果を有していない。これらの結果は、適用される実験条件において大脳血液容量への血管収縮性効果が、もし存在しても、限られており、組織酸素供給が危うくならないことを示している。
化合物２の効果への麻酔の影響
種々の麻酔薬（イソフルラン、抱水クロラール、ペントバルビタール）を用い、中症の外傷から２４時間後における化合物２を用いる処置（０．１ｍｇ／ｋｇ．分の投薬量における３０分間の静脈内輸液）の効果を研究した。麻酔薬として抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）が用いられる場合、ＩＣＰは初期値の７５％に低下し、ＭＡＢＰは徐々に初期値の１１０％に上昇する（メジアン，ｎ＝６）。これらの効果はイソフラン麻酔下において観察されるものと同等である。ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）が用いられる場合、化合物２は輸液の最後にＭＡＢＰにおいて初期値の１４１％までの有意なゆるやかな上昇を誘導するが、ＩＣＰは初期値の６４％に低下する（メジアン，ｎ＝６）。これらの結果は、種々の型の麻酔下で同じＩＣＰ及びＭＡＢＰへの効果のパターンが観察されることを示している。ペントバルビタール麻酔下で化合物がＩＣＰを有意に低下させるという事実は重要であり、それはバルビツレートが外傷性脳傷害患者においてしばしば適用されるからである。バルビツレートもＩＣＰを低下させ、化合物を用いて重要な追加の効果を得ることができる。
外傷を負わせられたラットにおける上昇したＩＣＰへの化合物１及びマンニトールの繰り返し適用の効果
重症頭部外傷の誘導から２０分後に第１回目を始め、２０分の間隔で２回、１ｍｇ／ｋｇ／分の静脈内投薬量で１０分間化合物１を与えた。
【０１８６】
マンニトールを化合物１と同じタイムウィンドウ（ｔｉｍｅ  ｗｉｎｄｏｗｓ）において０．１２５ｇ／ｋｇ／分の投薬量で静脈内に与えた。標準動物は溶媒（１０％ＨＰ−β−ＣＤを含有，ｐＨ４）のみを与えられた。
【０１８７】
化合物１の輸液は急速なＩＣＰの低下を生ずる（図３）。この効果はそれぞれの輸液期間の終了後に増幅される。血圧は化合物１処置の間低下するが、この事の後に再び復帰する。これはマンニトールと対照的であり、マンニトールはそれぞれの輸液の間にＩＣＰの低下及び血圧の上昇を誘導し、続いてそれぞれの処置の終了の後に血圧が低下する。
【０１８８】
化合物１−処置動物においてのみ、血圧とＩＣＰにおける変化の間の明白な分離を観察することができる。対照的に、マンニトール処置動物は血圧及び頭蓋内圧における多少平行した変化を示す。これは、化合物１の薬理学的効果がマンニトールのそれと異なることを示している。
ウサギにおける冷障害−誘導のＩＣＰの上昇への化合物１の効果
成体のウサギにおいて冷−傷害を誘導し、組織水腫により引き起こされる病理学的ＩＣＰを得た。８ｍｍのステンレススチールの棒を、深く麻酔されたウサギの露出された頭蓋上にあらかじめ決められた座標で置き、液体窒素で１０分間冷却した。１日後、動物を再−麻酔し、ラットに関して記載した通りにＩＣＰ及び血圧を継続的に記録した。１５分間の安定化時間の後、化合物１を２ｍｇ／ｋｇ／分の投薬量で１０分間輸液した。溶媒（１０％ＨＰ−β−ＣＤを含有する前臨床調剤（ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，ｐＨ４）を２ｍｌ／分の速度で１０分間与えた。
【０１８９】
化合物１の輸液の間、血圧は低下し、ＩＣＰにおける直接の低下はなかったが、溶媒−処置動物において観察されるＩＣＰ上昇は相殺される傾向であった（図４）。薬剤輸液が終了すると、血圧は初期値に戻り、有意なＩＣＰ低下が見られ、それは全記録時間の間持続する。これらの結果は、化合物が非−げっ歯類の種においても且つ閉鎖性頭部外傷と異なる病理学的状態においてもＩＣＰを低下させることを示している。
傷を負わせられていない動物におけるＩＣＰへの化合物１の効果
ラット
傷を負わせられていない麻酔されたラットにおいてＩＣＰ、ＭＡＢＰ及びＣＰＰへの化合物２、化合物１及びラセミ体（化合物１及び化合物２）の効果を調べた。化合物を静脈内に投与し、傷を負わせられたラットにおけると同じ投薬量を与えた（０．５ｍｇ／ｋｇ／分で１０分間、続いて０．１ｍｇ／ｋｇ／分で５０分間）。結果は傷を負わせられた動物において得られる結果と同等であった。
霊長類
限られた数の、傷を負わせられていない麻酔されたＲｈｅｓｕｓモンキーにおいて、２．５及び５ｍｇ／ｋｇの投薬量のそれぞれ２．５及び５分に及ぶ静脈内輸液を用い、ＩＣＰへの化合物１の効果を調べた（ｎ＝２／状態）。化合物の輸液の間及びその後のＩＣＰ及び血圧変化のパターンは低温−障害ウサギ（ｃｒｙｏ−ｌｅｓｉｏｎｅｄ  ｒａｂｂｉｔｓ）において観察される変化のパターンに似ている。
【０１９０】
傷を負わせられた動物、冷障害を有する動物及び傷を負わせられていない動物において得られる結果は、化合物が種々の状態において、正常な状態においてさえ活性であることを示している。それらの適用分野はおそらく頭蓋内高血圧が存在する種々の病理学的状態を含む。
【０１９１】
従って本発明に従う化合物を（正常な）ＩＣＰを低下させるために、及び例えば後天的な脳傷害の後のＩＣＰにおける上昇を妨げるために予防的にさえ用いることもできる。
【図面の簡単な説明】
【０１９２】
【図１】図１は、１０分の輸液時間の間の化合物ＩＩのＩＣＰ低下効果の用量依存性を示すグラフである。
【図２】図２は、１０分の輸液に続く１０分の処置−後時間の間の化合物ＩＩのＩＣＰ低下効果の用量依存性を示すグラフである。
【図３】図３は、それぞれマンニトール（図３−Ａ）（投薬量：０．１２５ｇ／ｋｇ／分），化合物ＩＩ（図３−Ｂ）（投薬量：１ｍｇ／ｋｇ／分）及び溶媒（図３−Ｃ）（１０％ＨＰ−ベーターＣＤ，ｐＨ４）を用いる３回の１０分の断続的処置時間の間のラットにおけるＩＣＰ，ＭＡＢＰ及びＣＰＰの時間経過を示すグラフである。
【図４】図４は、それぞれ化合物ＩＩ（図４−Ａ）（投薬量：２ｍｇ／ｋｇ／分で１０分間）又は溶媒（図４−Ｂ）（２ｍｌ／分で１０分間）を用いて処置されたウサギにおけるＩＣＰ，ＭＡＢＰ及びＣＰＰの時間経過を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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