(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004599347.tif 000025
〔式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｃ１−７アルキルよりなる群から選択されるか；或いは
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している炭素原子及びこれらの炭素原子間の結合と一緒になって、５〜６員の置換又は非置換の炭素環又は１個のヘテロ原子を含有する６員の置換又は非置換の複素環を形成し（ここで、任意の置換基は、独立に、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−２０アルキルスルホニル及びＣ１−２０アルコキシカルボニルよりなる群から選択される）；
Ｒ３は、Ｃ１−７アルキル、非置換フェニル若しくはナフチル、ベンジル及び非置換Ｃ３−１０シクロアルキルよりなる群から選択され；そして
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル及びアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；そして
ｎは０である〕で示される化合物、並びに薬学的に許容され得るそれらの塩。
（ただし、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミド；
Ｎ−（３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５，５−ジメチル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミド；
Ｎ−（３−シアノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミド；
Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミド；又は
Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチル−２−チエニル）−α−エチル−ベンゼンアセトアミド
ではない）
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している炭素原子及びこれらの炭素原子間の結合と一緒になって、５〜６員の置換又は非置換の炭素環又は１個のヘテロ原子を含有する６員の置換又は非置換の複素環（ここで、任意の置換基は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−２０アルキルスルホニル及びＣ１−２０アルコキシカルボニルよりなる群から選択される）を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している炭素原子及びこれらの炭素原子間の結合と一緒になって、炭素環を形成する、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している炭素原子及びこれらの炭素原子間の結合と一緒になって、置換又は非置換複素環を形成する、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ヘテロ原子が窒素原子である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、シクロペンチルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｓｅｃ−ブチルよりなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
下記：
Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−２，３−ジフェニル−プロピオンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−５−エチル−チオフェン−２−イル）−２，３−ジフェニル−プロピオンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピラン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
３−シアノ−２−ジフェニルアセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−シアノ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−シアノ−２−（３−メチル−２−フェニル−ブチリルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−シアノ−２−（３−メチル−２−フェニル−ペンタノイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３−シアノ−６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
３−シアノ−２−ジフェニルアセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル、
Ｎ−（３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピラン−２−イル）−２−フェニル−ブチルアミド、
３−メチル−２−フェニル−ペンタン酸（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド、
Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２−シクロペンチル−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２，３−ジフェニル−プロピオンアミド、及び
Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド、
よりなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、並びに薬学的に許容され得るそれらの塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化２】
0004599347.tif 000026
で示される化合物を、式（III）：
【化３】
0004599347.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは請求項１〜８のいずれか１項と同義である）で示される化合物と反応させることを含む方法。
【請求項１０】
請求項９記載の方法により製造される、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物、又はＮ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミド；Ｎ−（３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５，５−ジメチル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミド；Ｎ−（３−シアノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミド；Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミド；及びＮ−（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミドよりなる群から選択される化合物と、薬学的に許容され得る担体及び／又は補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
糖尿病及び／又は耐糖能障害を治療及び／又は予防する治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物、又はＮ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミド；Ｎ−（３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５，５−ジメチル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミド；Ｎ−（３−シアノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミド；Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミド；及びＮ−（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミドよりなる群から選択される化合物の使用。
【請求項１７】
糖尿病の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物、又はＮ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミド；Ｎ−（３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５，５−ジメチル−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミド；Ｎ−（３−シアノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミド；Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミド；及びＮ−（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエン−２−イル）−α−フェニル−ベンゼンアセトアミドよりなる群から選択される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換３−シアノチオフェンアセトアミド、その製造、及び医薬としてのその使用に関する。本発明は、更に、これら３−シアノチオフェン化合物の薬学的に許容され得る塩、及びこれらの化合物を含有する医薬組成物にも関する。
【０００２】
グルカゴンレセプター（ＧＬＵＲ）は、セクレチンファミリーのＧタンパク質結合７トランスメンブランドメインレセプター（ＧＰＣＲ）である。天然のホルモン性リガンドであるグルカゴンがＧＬＵＲに結合するときには、アデニル酸シクラーゼの活性化と同時にｃＡＭＰ産生の増大が生じる。ｃＡＭＰのこの増加は、グリコーゲンホスホリラーゼの活性化を生じ、その結果、肝グルコース産生が増大する。グルカゴンの作用は、インスリンに対して対抗調節性であり、そのため、グルコースのホメオスタシスに中心的役割を果たすものと考えられる。グルカゴンは、臨床的には、糖尿病患者を低血糖症から救うのに用いられている。したがって、小分子のＧＬＵＲアンタゴニストは、糖尿病の処置のための著しい可能性を有する。
【０００３】
略述すると、新規な置換３−シアノチオフェンアセトアミドは、機能細胞ベースアッセイにおいてグルカゴンで刺激されたｃＡＭＰ産生の増大を阻害するグルカゴンレセプターアンタゴニストであることが見出された。その結果、本発明の化合物は、糖尿病の治療及び／又は予防に、耐糖能障害の治療及び／又は予防に、同様にグルカゴンレセプターの拮抗作用が治療上の利益を与えるその他の症状にも有用である。
【０００４】
本発明の一態様によれば、式（Ｉ）：
【０００５】
【化４】
0004599347.tif 000002
【０００６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、下記に定義されるとおりである〕
で示される化合物が提供される。
【０００７】
本発明の他の態様によると、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容され得るそれらの塩、及び薬学的に許容され得る担体及び／又は補助剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
本発明の更なる態様によると、グルカゴンレセプターの拮抗作用に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【０００９】
本発明のこれら及びその他の特徴、態様並びに利点は、下記の図面、明細書及び請求項を参照すると、より良く理解されることになるであろう。
【００１０】
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するのに用いられる、様々な用語の意味及び範囲を説明し、明確にするために解説される。
【００１１】
本明細書中、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するのに用いられる。
【００１２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素を指す。
【００１３】
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子からなる、分岐鎖状又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１４】
アルキル基は、場合により、例えばハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）及び／又はＮ（低級アルキル）2で置換されていることができる。更に、本明細書に記載されている置換基は、考慮に入れられる。非置換アルキル基が好ましい。
【００１５】
用語「低級アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる、分岐鎖状又は直鎖状一価アルキル基を意味する。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基によって例示される。低級アルキル基は、場合により、用語「アルキル」に関連して前述した置換形態を有することができる。非置換低級アルキル基が好ましい。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を指し、ここでＲ’はアルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を指し、ここでＲ’は低級アルキルである。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシである。アルコキシ及び低級アルコキシ基は、場合により、用語「アルキル」に関連して前述した置換パターンを有してもよい。非置換アルコキシ基及び低級アルコキシ基が好ましい。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価炭素環式基を指し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。シクロアルキル基は、場合により、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ及びベンジルオキシで置換されていることができる。非置換シクロアルキル基が好ましい。
【００１８】
用語「アリール」は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関連し、これらは、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ヒドロキシ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、カルボキシ、アミノカルボニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ及び／又はベンジルオキシで一置換又は多置換されていることができる。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ及び／又はＣＦ3である。更に、本明細書に記載されている置換基も考慮に入れられる。
【００１９】
用語「アラルキル」は、基アリール低級アルキルを指す。
【００２０】
用語「複素環」は、テトラヒドロピリジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、フリル、ピロリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル又はイミダゾリルなどの窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２若しくは３個の原子を含むことができる４〜８員環を指す。複素環基は、場合により、アリール基で置換されているか、又は用語「アリール」に関連して前述したような置換パターンを有してもよい。複素環は、二重結合を含んでよい。
【００２１】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような、無機又は有機酸との塩を包含し、これらは生物に対し非毒性である。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩である。
【００２２】
用語「離脱基」は、反応の間に除去されるか、又は置換される基を指す。離脱基の例は、ハロゲン、メシラート及びトシラートである。
【００２３】
詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【００２４】
【化５】
0004599347.tif 000003
【００２５】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノアルキル、アリール、アラルキル、置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アミノアルキル、置換アリール及び置換アラルキル（ここで、置換基は、一個以上のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される）からなる群から選択されるか；或いは
【００２６】
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している炭素原子及びこれらの炭素原子間の結合と一緒になって、４〜８員の、置換又は非置換の、炭素環又は複素環を形成し（ここで、任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル及びアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される）；
【００２７】
Ｒ３は、低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アラルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルからなる群から選択され（ここで、任意の置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ及びベンジルオキシからなる群から選択される）；そして
【００２８】
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；そして
【００２９】
ｎは、０、１、２、３、４又は５である〕で示される化合物、並びに薬学的に許容され得るそれらの塩に関する。
【００３０】
上記と同義の式（Ｉ）の化合物は、本発明の好ましい実施態様を表し、薬学的に許容され得る式（Ｉ）の化合物の塩も、個別に、本発明の好ましい実施態様を表す。塩ではない、上記と同義の化合物が、より好ましい。
【００３１】
本発明の好ましい実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子及びこれらの炭素原子間の結合と一緒になって、４〜８員の、置換又は非置換の、炭素環又は複素環を形成する（ここで、任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される）、上記と同義の化合物に関する。
【００３２】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子及びこれらの炭素原子間の結合と一緒になって、炭素環を形成する、上記と同義の化合物に関する。好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子及びこれらの炭素原子間の結合と一緒になって、シクロペンテニル又はシクロヘキセニル環を形成する。
【００３３】
更に、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している炭素原子及びこれらの炭素原子間の結合と一緒になって、置換又は非置換の複素環を形成する、上記のような化合物に関する。好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している炭素原子及びこれらの炭素原子間の結合と一緒になって、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６員の置換又は非置換の複素環を形成する。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している炭素原子及びこれらの炭素原子間の結合と一緒になって、１個のヘテロ原子を有する６員の置換又は非置換の複素環を形成する。好ましくは、該ヘテロ原子は、窒素である。該ヘテロ原子が酸素である化合物も、好ましい。該ヘテロ原子が窒素又は酸素である化合物も、好ましい。
【００３４】
複素環が、低級アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリール及びアラルキルよりなる群から選択される環置換基で置換されている、上記のような化合物が好ましい。特に好ましいのは、環置換基が窒素原子に結合している、上記のような化合物である。また、特に好ましいのは、環置換基が窒素原子に結合し、かつ環置換基が低級アルキル、アルコキシカルボニル又はアルキルスルホニルである、上記のような化合物である。
【００３５】
上記のような、他の好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ２が、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノアルキル、アリール、アラルキル、置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アミノアルキル、置換アリール及び置換アラルキルよりなる群から選択される化合物である。好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立に、低級アルキル、より好ましくは、メチル又はエチルである。
【００３６】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ３が、置換又は非置換シクロアルキルである、上記のような化合物に関する。非置換シクロアルキルが好ましい。好ましくは、Ｒ３は、シクロペンチルである。
【００３７】
上記のような他の好ましい化合物は、Ｒ３が、置換又は非置換アリールである化合物である。非置換アリール、特にフェニルが好ましい。更に、Ｒ３が、置換又は非置換アリール若しくはアラルキルである化合物が好ましい。非置換アリール又はアラルキル、特にフェニル又はベンジルが好ましい。
【００３８】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ３が、低級アルキルである、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｓ−ブチルよりなる群から選択される、上記のような化合物も、特に好ましい。
【００３９】
本発明の別の好ましい実施態様では、ｎは、０である。
【００４０】
上記と同義の一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−２，３−ジフェニル−プロピオンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−５−エチル−チオフェン−２−イル）−２，３−ジフェニル−プロピオンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピラン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
３−シアノ−２−ジフェニルアセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−シアノ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−シアノ−２−（３−メチル−２−フェニル−ブチリルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−シアノ−２−（３−メチル−２−フェニル−ペンタノイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３−シアノ−６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
３−シアノ−２−ジフェニルアセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル、
Ｎ−（３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピラン−２−イル）−２−フェニル−ブチルアミド、
３−メチル−２−フェニル−ペンタン酸（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド、
３−メチル−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド、
Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２−シクロペンチル−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、及び
Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド、
よりなる群から選択される化合物、並びに薬学的に許容され得るそれらの塩である。
【００４１】
上記と同義の一般式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、
Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−２，３−ジフェニル−プロピオンアミド、及び
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−５−エチル−チオフェン−２−イル）−２，３−ジフェニル−プロピオンアミド、
よりなる群から選択される化合物、並びに薬学的に許容され得るそれらの塩である。
【００４２】
上記と同義の一般式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、
Ｎ−（３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピラン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
３−シアノ−２−ジフェニルアセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−シアノ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−シアノ−２−（３−メチル−２−フェニル−ブチリルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−シアノ−２−（３−メチル−２−フェニル−ペンタノイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３−シアノ−６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
３−シアノ−２−ジフェニルアセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル、及び
Ｎ−（３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピラン−２−イル）−２−フェニル−ブチルアミド、
よりなる群から選択される化合物、並びに薬学的に許容され得るそれらの塩である。
【００４３】
上記と同義の一般式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、
３−メチル−２−フェニル−ペンタン酸−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド、
３−メチル−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド、
Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２−シクロペンチル−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド、及び
Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド、
よりなる群から選択される化合物、並びに薬学的に許容され得るそれらの塩である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、又はラセミ化合物の形態で存在することができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００４５】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、官能基において誘導体化して、インビボで親化合物へと逆転換できる誘導体を提供し得ることが理解いただけよう。
【００４６】
更なる実施態様において、本発明は、上記と同義の一般式（Ｉ）の化合物を製造するための方法に関し、この方法は、式（II）：
【００４７】
【化６】
0004599347.tif 000004
【００４８】
で示される化合物を、式（III）：
【００４９】
【化７】
0004599347.tif 000005
【００５０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上記と同義である〕
で示される化合物と反応させることを含む。
【００５１】
式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応は、例えば当技術に周知の手順によって実施することができる。
【００５２】
本発明は、更に、上記と同義の方法によって製造されたときの、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５３】
上記のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物は、グルカゴンレセプターの拮抗作用が介在する疾患の治療及び／又は予防のための医薬として用いることができる。好ましくは、本発明の化合物は、糖尿病を治療するのに用いることができる。
【００５４】
したがって、本発明は、上記と同義の化合物と、並びに薬学的に許容され得る担体及び／又は補助剤とを含む医薬組成物にも関する。
【００５５】
更に、本発明は、治療上活性な物質として使用するための、特にグルカゴンレセプターに関連する疾患の治療及び／又は予防、好ましくは糖尿病の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、上記と同義の化合物に関する。
【００５６】
別の実施態様では、本発明は、グルカゴンレセプターに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、好ましくは糖尿病の治療及び／又は予防のための方法に関し、この方法は上記と同義の一般式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
【００５７】
本発明は、更に、グルカゴンレセプターに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、好ましくは糖尿病の治療及び／又は予防のための、上記と同義の化合物の使用に関する。
【００５８】
加えて、本発明は、グルカゴンレセプターに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、好ましくは糖尿病の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、上記と同義の化合物の使用にも関する。そのような医薬は、上記と同義の化合物を含む。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、下記に示す方法によって、実施例に示す方法によって又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応段階のための適切な反応条件は、当業者には公知である。出発材料は、市販されているか、或いは下記若しくは実施例で示される方法に類似する方法によるか、又は当該技術で既知の方法によって製造することができるかのいずれかれである。
【００６０】
下記の試験を、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために実施した。
【００６１】
一般に、グルカゴンアンタゴニストは、アデニル酸シクラーゼアッセイで決定されるように、未変性グルカゴンのみの存在下でのｃＡＭＰ産生と比較して、ｃＡＭＰ産生の刺激を阻害又は低減できる能力により同定され得る。アデニル酸シクラーゼアッセイは、例えばLinら〔Biochemistry 14: 1559-1563, 1975；参照によってその全体が本明細書に組み込まれる〕が記載している。イノシトール三リン酸経路を介しての生物学的応答は、Subers及びNathanson〔J. Mol. Cell. Cardiol. 20:131-140, 1988；参照によってその全体が本明細書に組み込まれる〕若しくはPittner及びFain〔同上；参照によってその全体が本明細書に組み込まれる〕に一般的に記載されたように、イノシトールリン酸の代謝を測定することによってか、又はGrynkiewiczら〔J. Biol. Chem. 260:3440-3450, 1985；参照によってその全体が本明細書に組み込まれる〕が一般的に記載したように、細胞内カルシウム濃度を測定することによって評価し得る。
【００６２】
好ましい実施態様では、本発明の３−シアノチオフェンアセトアミドを包含するグルカゴンアンタゴニストは、グルカゴン誘導アデニル酸シクラーゼ応答経路を特異的に阻害できるその能力を通して特定し得る。グルカゴンレセプターは、イヌ、ブタ、ヒト及びラットを包含する数多くの種からの数多くの組織、例えば肝臓、腎臓、心筋及び脂肪組織で報告されている。加えて、組換えグルカゴンレセプターを発現する宿主細胞を用いてもよい。アデニル酸シクラーゼ活性アッセイは、例えば、Linら〔Biochemistry 14:1559-1563, 1975〕が記載した方法を用いて実施し得る。これらの方法は、未変性グルカゴンと比較して、ｃＡＭＰ産生の刺激のレベルを測定し、一般的には、グルカゴンレセプターを含む組織からの膜標本を、グルカゴンとグルカゴンアンタゴニストとの混合物にＡＴＰの存在下で暴露することを含む。ラット肝からの膜標本をアデニル酸シクラーゼ活性アッセイに一般的に用いるけれども、グルカゴンレセプターを含む他の組織、又は組換えグルカゴンレセプターを発現する宿主細胞を用いてもよい。膜は、Pohl〔Methods in Receptor Research, Blecher, M.編、New York, pp160-164, 1976〕が修正したような、Neville〔Biochim. Biophys. Acta 154:540-552, 1968〕が記載した方法を用いて調製し得る。
【００６３】
ＣＨＯ／ＧｌｕＲ１２Ｂ細胞におけるｃＡＭＰ測定
本明細書に記載されたグルカゴンアンタゴニストは、ヒト完全長グルカゴンレセプターを過剰発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＣＨＯ／ＧｌｕＲ １２Ｂ）を用いて、特徴付けられている。細胞を、３８４ウェルのプレートに、ＤＭＥＭ（Gibco #21063-029）、１０％透析ＦＢＳ（Gibco #26400-044）、１％Ｌ−グルタミン（Gibco #25030-081）及び１％Pen/Strep（Gibco #15140-122）を含有する培地中に10,000細胞／ウェルの密度で播種した。細胞を、３７℃で一晩接着させた。培地を除去し、次に、細胞を、０．５mMＩＢＭＸ（Calbiochem #410957）、１mg/mlのＢＳＡ（Sigma #A-8806）、２５mM  ＨＥＰＥＳを含有するＤＭＥＭで希釈したＤＭＳＯ中に溶解したアンタゴニストとともに１時間プレインキュベートした。次に、同じ培地で希釈したグルカゴン（０．１nM）を、３７℃で３０分間加えた。ｃＡＭＰの形成は、そのｃＡＭＰ−Screen（登録商標）SystemのためにApplied Biosystems社から購入したプロトコル及び試薬を用いて、細胞融解物中で測定した。グルカゴンレセプターアンタゴニストのＩＣ50を、Microsoft ＸＬＦｉＴ方程式＃２０５を用いて、０．１nMのグルカゴンが生成した最大ｃＡＭＰの百分率に対比してのアンタゴニストの用量応答（可変勾配を有するＳ字状用量応答）をプロットすることによって算出した。アンタゴニストの適切な濃度を用いて、高濃度及び低濃度の双方で飽和を達成するならば、曲線の中点が、ＩＣ50として外挿される。
【００６４】
下記の実施例に記載された各化合物について、上記の細胞ベースアッセイで測定されるグルカゴン刺激ｃＡＭＰ産生の阻害のためのＩＣ50値は、１０．０μM以下である。
【００６５】
下記の表は、本発明の化合物のいくつかについての、グルカゴン刺激ｃＡＭＰ産生の阻害（細胞ベースアッセイ）についてのＩＣ50値を示す。
【００６６】
【表１】
0004599347.tif 000006
【００６７】
式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容され得るそれらの塩は、例えば経口、非経口又は局所投与用製剤の剤形での医薬として用いることができる。それらは、例えば、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁液の剤形でか、経直腸的に、例えば坐剤の剤形でか、非経口的に、例えば注射液又は注入液の形態でか、又は局所的に、例えば軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００６８】
医薬製剤の製造は、当業者に周知の方法で、記載された式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容され得るそれらの塩を、場合により、治療上有用なその他の物質と組み合わせて、適切で、非毒性な、不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び所望であれば、通常の医薬補助剤とともに、ガレヌス製剤にすることによって実施することができる。
【００６９】
適切な担体材料は、無機担体材料ばかりでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適する担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質に応じて、担体を全く必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適する担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適する担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。坐剤に適する担体材料は、例えば天然油若しくは硬化油、ロウ、脂肪及び半液体若しくは液体ポリオールである。局所製剤に適する担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、液体パラフィン、液体脂肪族アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００７０】
医薬補助剤としては、通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、粘稠性向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更させる塩類、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が考慮に入れられる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与方式に応じて、広い範囲内で変化させることができ、当然、特定の症例のそれぞれにおける個別の要件に適合されるであろう。成人の患者に対しては、約１〜１，０００mg、特に約１〜１００mgの一日用量が考慮に入れられる。疾患の重篤度、及び精密な薬物動態学的プロフィールに応じて、該化合物は、一つ又はいくつかの一日用量単位、例えば１〜３単位の用量で投与することができよう。
【００７２】
該医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物の約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgを含有する。
【００７３】
下記の実施例は、本発明をより詳しく例示する。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【００７４】
一般的方法
式（Ｉ）の化合物は、下記に示す方法、実施例に概説した方法、又は類似の方法によって製造することができる。
【００７５】
下記のスキーム１は、式（Ｉ）の化合物の合成を一般的に説明している。チオフェン（ｂ）は、ケトン（ａ）を、第二級アミンの存在下、アルコール性溶媒中でマロノニトリル及び硫黄に接触させることによって形成し得る。次いで、式（Ｉ）の化合物は、塩化アセチル（ｃ）をチオフェン（ｂ）に接触させることによって形成し得る。
【００７６】
【化８】
0004599347.tif 000007
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の誘導体化は、本発明の範囲内の追加的化合物を生成し得る。下記のスキーム２は、ｔ−ＢＯＣ−テトラヒドロチエノピリジン化合物（ｄ）から生成される様々な化合物の一例を示す。ｔ−ＢＯＣ基の除去は、アミン（ｅ）を生じる。アミン（ｅ）は、当業者に公知のいずれかの方法によって官能化し得る。例えば、アミン（ｅ）は、アルキルアミン（ｆ）、カルバマート（ｇ）又はスルホナート（ｈ）へと転換し得る。
【００７８】
【化９】
0004599347.tif 000008
【００７９】
実施例
実施例１
Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
【００８０】
【化１０】
0004599347.tif 000009
【００８１】
工程１：２−アミノ−３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェンの調製
無水エタノール（２０mL）中のメチルエチルケトン（４．５１mL；５０．０mmol）、マロノニトリル（３．３４ｇ；５０．０mmol）及び硫黄（１．６０ｇ；５０．０mmol）との撹拌した混合物に、ジエチルアミン（５．００mL）を、窒素下で０℃にて滴加した。次に混合物を４５〜５０℃に温め、４時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、濾過して不溶性物質を除去し、真空下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、溶離：２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−アミノ−３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン２．３５ｇ（３１％）を、明褐色の泡状物として得た。
【００８２】
工程２：Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミドの調製
乾燥塩化メチレン（１０mL）中の２−アミノ−３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン（１５２mL；１．０mmol）及びジフェニルアセチルクロリド（３００mg；１．３mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．４２mL；３．０mmol）を、窒素下で室温にて滴加した。１．５時間後、混合物を１N  ＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、冷３０％  酢酸エチル／ヘキサンで粉砕し、濾過して、Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド１６２mg（４７％）を、白色の固体として得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ18Ｎ2ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ＋）の計算値３４７．１２１３、実測値３４７．１２１７。
【００８３】
実施例２
Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−２，３−ジフェニル−プロピオンアミド
【００８４】
【化１１】
0004599347.tif 000010
【００８５】
ＥＤＣＩ（６１mg；０．３２mmol）を、２−アミノ−３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン（実施例１、工程１で調製した；２４mg；０．１４８mmol）及び２，３−ジフェニルプロピオン酸（７２mg；０．３２mmol）の溶液に加えた。１９時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラム（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、溶離：１０％〜３３％  酢酸エチル／ヘキサン）に直接適用して、Ｎ−（３−シアノ−４，５−ジメチル−チオフェン−２−イル）−２，３−ジフェニル−プロピオナマスを、白色の固体（１．７０mg；３９％）として得た。
ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ20Ｎ2ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値３６１．１３６９、実測値３６１．１３７４。
【００８６】
実施例３
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−５−エチル−チオフェン−２−イル）−２，３−ジフェニル−プロピオンアミド
【００８７】
【化１２】
0004599347.tif 000011
【００８８】
実施例１のメチルエチルケトンをメチルプロピルケトンに代えて、実施例の化合物を調製してもよい。
【００８９】
実施例４
Ｎ−（３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピラン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
【００９０】
【化１３】
0004599347.tif 000012
【００９１】
工程１：２−アミノ−３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピランの調製
無水エタノール（２０mL）中のジヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．００ｇ；５０．０mmol）、マロノニトリル（３．３４ｇ；５０．０mmol）及び硫黄（１．６０ｇ；５０．０mmol）との撹拌した混合物に、ジエチルアミン（５．００mL）を、窒素下で０℃にて滴加した。次に混合物を４５〜５０℃に温め、４．５時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、冷エーテルで数回洗浄して、２−アミノ−３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピラン６．０９ｇ（６８％）を、黄褐色の固体として得た。
【００９２】
工程２：Ｎ−（３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピラン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミドの調製
乾燥塩化メチレン（１０mL）中の２−アミノ−３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピラン（４００mg；２．２２mmol）及びトリエチルアミン（０．９３mL；６．６６mmol）の撹拌した溶液に、ジフェニルアセチルクロリド（７６８mg；３．３３mmol）を、窒素下で室温にて加えた。７２時間後、混合物を塩化メチレンで希釈し、１N  ＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、冷ジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、Ｎ−（３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピラン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド３１０mg（３７％）を、白色の固体として得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ18Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値３７５．１１６２、実測値３７５．１１６５。
【００９３】
実施例５
３−シアノ−２−ジフェニルアセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００９４】
【化１４】
0004599347.tif 000013
【００９５】
工程１：２−アミノ−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
無水エタノール（４０mL）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシラート（１５．９６ｇ；８０．０mmol）、マロノニトリル（５．２８ｇ；８０．０mmol）及び硫黄（２．５６ｇ；８０．０mmol）との撹拌した混合物に、ジエチルアミン（８．００mL）を、窒素下で０℃にて滴加した。次に混合物を室温に１時間温め、更に続いて４５〜５０℃に１時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、追加のエタノール１０mLを加えた。得られたスラリーを０℃に冷却し、次に濾過して生成物を回収した。生成物を冷エタノール１０mLで３回洗浄し、２−アミノ−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５．７５ｇ（７１％）を、明橙色の固体として得た。
【００９６】
工程２：３−シアノ−２−ジフェニルアセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
乾燥塩化メチレン（５０mL）中の２−アミノ−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．００ｇ；２８．７mmol）及びトリエチルアミン（１０．０１mL；７１．８mmol）の撹拌した溶液に、ジフェニルアセチルクロリド（９．９２ｇ；４３．０mmol）を、窒素下で室温にて加えた。１８時間後、混合物を塩化メチレンで希釈し、１N  ＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（溶離：３５％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シアノ−２−ジフェニルアセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３．６０ｇ（１００％）を、泡状物として得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値４７４．１８４６、実測値４７４．１８４９。
【００９７】
実施例６
３−シアノ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００９８】
【化１５】
0004599347.tif 000014
【００９９】
工程１：２−フェニルプロピオニルクロリドの調製
乾燥塩化メチレン３．０mL中の２−フェニルプロピオン酸（０．３６mL；２．６mmol）及び触媒量の乾燥ジメチルホルムアミド（約１０μl）の撹拌した溶液に、塩化オキサリル（０．３４mL；３．９mmol）を、窒素下で室温にて滴加した。３０分後、混合物を真空下で濃縮し、工程２で直ちに使用した。
【０１００】
工程２：３−シアノ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
乾燥ジエチルエーテル１０mL中の２−アミノ−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１８mg；１．５mmol；調製は実施例４、工程１に概説されている）及び炭酸カリウム（１１０６mg；８．０mmol）の撹拌した溶液に、乾燥塩化メチレン３．０mL中の２−フェニルプロピオニルクロリド（実施例５、工程１で調製した）の溶液を、窒素下で室温にて加えた。混合物を２２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレンに取り、１０％炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物８１３mgを得た。冷無水ジエチルエーテルで粉砕して、３−シアノ−２−（２−フェニル−プロピオニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３５３mg（５４％）を、オフホワイトの固体として得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ35Ｎ3Ｏ3ＳＮａ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値４３４．１５０９、実測値４３４．１５０９。
【０１０１】
実施例７
３−シアノ−２−（３−メチル−２−フェニル−ブチリルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０２】
【化１６】
0004599347.tif 000015
【０１０３】
工程１：３−メチル−フェニルブチリルクロリドの調製
乾燥塩化メチレン１０mL中の３−メチル−２−フェニル酪酸（８９１mg；５．０mmol）及び触媒量の乾燥ジメチルホルムアミド（約１０μl）の撹拌した溶液に、塩化オキサリル（０．６５mL；７．５mmol）を、窒素下で室温にて滴加した。１時間後、混合物を真空下で濃縮し、工程２で直ちに使用した。
【０１０４】
工程２：３−シアノ−２−（３−メチル−２−フェニル−ブチリルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
３−メチル−２−フェニルブチリルクロリド（実施例６、工程１で調製した）と、実施例５に概説された手順に従って得た２−アミノ−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３６mg；３．０mmol）とを、室温にて２４時間反応させ、処理した後で、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ；  溶離：勾配  ２０％〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シアノ−２−（３−メチル−２−フェニル−ブチリルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５１３mgを白色の固体として得、そして回収した出発材料４４４mgを得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ24Ｈ39Ｎ3Ｏ3ＳＮａ  （Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値４６２．１８２２、実測値４６２．１８２５。
【０１０５】
実施例８
３−シアノ−２−（３−メチル−２−フェニル−ペンタノイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０６】
【化１７】
0004599347.tif 000016
【０１０７】
工程１：３−メチル−２−フェニルバレリルクロリドの調製
乾燥塩化メチレン５mL中の３−メチル−２−フェニル吉草酸（１．２３ｇ；６．２mmol）及び触媒量の乾燥ジメチルホルムアミド（約２０μl）の撹拌した溶液に、塩化オキサリル（塩化メチレン中の２．０M溶液の４．８mL）を、窒素下で室温にて滴加した。４５分後、混合物を真空下で濃縮し、工程２で直ちに使用した。
【０１０８】
工程２：３−シアノ−２−（３−メチル−２−フェニル−ペンタノイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
３−メチル−２−フェニルバレリルクロリド（実施例７、工程１で調製した）と、実施例５に概説された手順に従って得た２−アミノ−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６９mg；３．１mmol）とを、室温にて１５時間反応させ、処理した後で、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（Biotage ４０M；  溶離：勾配  ５％〜１０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−シアノ−２−（３−メチル−２−フェニル−ペンタノイルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５９７mgを、ジアステレオマー混合物として得、そして回収した出発材料２０９mgを得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ3ＳＮａ  （Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値４７６．１９７８、実測値４７６．１９８４。
【０１０９】
実施例９
Ｎ−（３−シアノ−６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
【０１１０】
【化１８】
0004599347.tif 000017
【０１１１】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミドの調製
トリフルオロ酢酸（２０mL）を、乾燥塩化メチレン中の３−シアノ−２−ジフェニルアセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４、工程２で調製した；１３．６０ｇ）の撹拌した溶液に、窒素下で０℃にて加えた。５分後、混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、油状残渣を、乾燥ジエチルエーテルで粉砕し、濾過した。フィルターケーキを、乾燥エーテル（３×１００mL）で洗浄し、自然乾燥させて、Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド１４．５０ｇを、トリフルオロ酢酸塩として得た。テトラヒドロフラン／エーテルから再結晶化させて、Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド８．７５ｇを、トリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１１２】
工程２：Ｎ−（３−シアノ−６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミドの調製
メタンスルホン酸無水物（９０mg；０．５１７mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（６mL）中のＮ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド（１４０mg；０．３４２mmol）及びＥｔ3Ｎ（２００μl；１．４３mmol）の溶液に滴加した。４．５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で１回、ブラインで２回洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過に続き、全ての揮発物を真空下で除去し、ロウ状固体を得、それからＮ−（３−シアノ−６−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド（１００mg；６５％）を、フラッシュクロマトグラフィー（４０％〜６６％  ヘキサン中の酢酸エチル）により単離した。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ2（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値４５２．１０９７、実測値４５２．１０９６。
【０１１３】
実施例１０
Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド
【０１１４】
【化１９】
0004599347.tif 000018
【０１１５】
乾燥メタノール中のＮ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド（実施例８、工程１で調製した；７５mg；０．１５mmol）及びホルムアルデヒド（３７％溶液中の０．１mL）の撹拌した溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４．５mg；０．２３mmol）を、室温にて加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレンに取り、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して、Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド５０mg（８５％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ21Ｎ3ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値３８８．１４７８、実測値３８８．１４８１。
【０１１６】
実施例１１
３−シアノ−２−ジフェニルアセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
【０１１７】
【化２０】
0004599347.tif 000019
【０１１８】
クロロギ酸メチル（５μl；０．０４mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（６mL）中のＮ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−２−イル）−２，２−ジフェニル−アセトアミド（２０mg；０．０６mmol）及びＥｔ3Ｎ（２００μl；１．４３mmol）の溶液に滴加した。３．５時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ；  溶離：勾配  ５０％〜６６％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、油状物１１mg（６４％）を得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ24Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓa（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値４３２．１３７７、実測値４３２．１３８１。
【０１１９】
実施例１２
３−メチル−２−フェニル−ペンタン酸（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド
【０１２０】
【化２１】
0004599347.tif 000020
【０１２１】
工程１：２−アミノ−３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェンの調製
ジエチルアミン（２．５０mL）を、無水エタノール（1０mL）中のシクロペンタノン（２．２１mL；２５．０mmol）、マロノニトリル（１．６７ｇ；２５．０mmol）及び硫黄（０．８０ｇ；２５．０mmol）の撹拌した溶液に、窒素下で０℃にて滴加した。１０分後、混合物を室温に温め、３時間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮し、粗残渣をクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ；  溶離：３０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−アミノ−３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン１．１８ｇを、明褐色の泡状物として得た。
【０１２２】
工程２：３−メチル−２−フェニル−ペンタン酸（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミドの調製
３−メチル−２−フェニルバレリルクロリド（実施例７、工程１で調製した）と、実施例５に概説された手順に従って得た２−アミノ−３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン（１６４mg；１．０mmol）とを、室温で２０時間反応させ、処理した後、粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、粗３−メチル−２−フェニル−ペンタン酸（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド９４mgを得て、それを更に塩化メチレンに溶解しかつMerck Silica gel 60の短いプラグに通して精製して、３−メチル−２−フェニル−ペンタン酸（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド８２mg（２４％）を、ジアステレオマー混合物として得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ2（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値４１１．３００６、実測値４１１．３０１１。
【０１２３】
実施例１３
Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２−フェニルプロピオンアミド
実施例１２の３−メチル−２−フェニルバレリルクロリドを２−フェニルプロピオニルクロリドに代えて、実施例の化合物を調製してもよい。
【０１２４】
実施例１４
３−メチル−２−フェニル−ペンタン酸（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−シクロヘキサ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−アミド
実施例１２のシクロペンタノンをシクロヘキサノンに代えて、実施例の化合物を調製してもよい。
【０１２５】
実施例１５
Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２−シクロペンチル−２−フェニル−アセトアミド
【０１２６】
【化２２】
0004599347.tif 000021
【０１２７】
工程１：α−フェニルシクロペンタンアセチルクロリドの調製
乾燥塩化メチレン５mL中のα-フェニルシクロペンタン酢酸（４２２mg；２．０mmol）及び触媒量の乾燥ジメチルホルムアミド（約２０μl）の撹拌した溶液に、塩化オキサリル（塩化メチレン中の２．０M溶液の１．５mL）を、窒素下で室温にて滴加した。４５分後、混合物を真空下で濃縮し、粗α-フェニルシクロペンタンアセチルクロリドを得て、それを工程２で直ちに使用した。
【０１２８】
工程２：Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２−シクロペンチル−２−フェニル−アセトアミドの調製
α-フェニルシクロペンタンアセチルクロリド（実施例１２、工程１で調製した）と、実施例５に概説された手順に従って得た２−アミノ−３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン（１６４mg；１．０mmol）とを、室温で２０時間反応させて、処理した後、粗生成物を得、それをジエチルエーテルで粉砕し、１１１mgを得、それを更に酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることにより精製して、Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２−シクロペンチル−２−フェニル−アセトアミド４４mg（％）を、明褐色の固体として得た。ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ21Ｈ32Ｎ2ＯＳ（Ｍ＋）の計算値３５０．１４５３、実測値３５０．１４５６。
【０１２９】
実施例１６
Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２，３−ジフェニル−プロピオンアミド
【０１３０】
【化２３】
0004599347.tif 000022
【０１３１】
ＥＤＣＩ（５９mg；０．３０８mmol）を、２−アミノ−３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン（２５mg；０．１５２mmol）及び２，３−ジフェニルプロピオン酸（７０mg；０．３０９mmol）の溶液に加えた。１９時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルのカラム（Merck Silica gel 60；溶離：１０％〜３３％  酢酸エチル／ヘキサン）に直接適用し、Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２，３−ジフェニル−プロピオンアミド１３．０mg（２３％）を、白色の固体として得た。ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ22Ｈ18Ｎ2ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値３５８．１１４０、実測値３５８．１１４０。
【０１３２】
実施例１７
Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド
【０１３３】
【化２４】
0004599347.tif 000023
【０１３４】
ＥＤＣＩ（４２mg；０．２１９mmol）を、２−アミノ−３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン（１８mg；０．１１mmol）及び２−フェニルプロピオン酸（３０μl；０．２２mmol）の溶液に加えた。１９時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルのカラム（Merck Silica gel 60；溶離：１２．５％〜３３％  酢酸エチル／ヘキサン）に直接適用し、Ｎ−（３−シアノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−２−フェニル−プロピオンアミド３．５mg（１１％）を、白色の固体として得た。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ17Ｈ16Ｎ2ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値２９７．１０５６、実測値２９７．１０５８。
【０１３５】
実施例１８
Ｎ−（３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピラン−２−イル）−２−フェニル−ブチルアミド
【０１３６】
【化２５】
0004599347.tif 000024
【０１３７】
ジエチルエーテル（６．０mL）中の２−アミノ−３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピラン（３６１mg、２．０mmol；実施例２、工程１の記載と同様にして調製した）及び炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１mmol）の撹拌した懸濁液に、２−フェニルブチリルクロリドを滴加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次に溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンに取り、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を得、それをジエチルエーテルで粉砕して、Ｎ−（３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔２，３−ｃ〕ピラン−２−イル）−２−フェニル−ブチルアミド４２８mg（６６％）を、ベージュ色の固体として得た。ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ＋）の計算値３２６．１８０９、実測値３２６．１８０９。
【０１３８】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠剤は常法により製造することができる。
成分                                  １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                      １０．０mg    ２００．０mg
微晶質セルロース                      ２３．５mg      ４３．５mg
含水乳糖                              ６０．０mg      ７０．０mg
ポビドンＫ３０                        １２．５mg      １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム          １２．５mg      １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                １．５mg        ４．５mg
（核重量）                          １２０．０mg    ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ３．５mg        ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００          ０．８mg        １．６mg
タルク                                  １．３mg        ２．６mg
酸化鉄（黄色）                          ０．８mg        １．６mg
二酸化チタン                            ０．８mg        １．６mg
【０１３９】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドン水溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液により核を被覆する。
【０１４０】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
成分                                  １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                        ２５．０mg
乳糖                                  １５０．０mg
トウモロコシデンプン                    ２０．０mg
タルク                                    ５．０mg
【０１４１】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１４２】
実施例Ｃ
注射剤は下記の成分を有することができる。
式（Ｉ）の化合物                            ３．０mg
ポリエチレングルコール４００            １５０．０mg
酢酸                                    ｐＨ５．０にするのに充分な量
注射用水                              全量を１．０mLにするのに充分な量
【０１４３】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。ｐＨを、酢酸により５．０に調整する。容量を、水の残量を加えて１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１４４】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる。
カプセル内容
式（Ｉ）の化合物                              ５．０mg
黄ロウ                                        ８．０mg
大豆硬化油                                    ８．０mg
半硬化植物油                                ３４．０mg
大豆油                                    １１０．０mg
カプセル内容の重量                        １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                  ７５．０mg
グリセロール８５％                        ３２．０mg
Karion 83                                   ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                                ０．４mg
酸化鉄黄                                    １．１mg
【０１４５】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１４６】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物                                ５０．０mg
乳糖、微粉                                  １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）           １４００．０mg
カルボキシルメチルセルロースナトリウム          １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                        １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                        １０．０mg
風味添加剤                                        １．０mg
【０１４８】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０１４９】
上記実施例の式（Ｉ）の活性化合物の量は、説明目的のためである。式（Ｉ）の化合物の実際の量は、患者及び意図される用途又は効果に応じて変更してもよい。
【０１５０】
当然ながら、前記は本発明の好ましい実施態様に関し、また下記請求項に記載のように本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り変更を行ってよいことを理解すべきである。