(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶状態であり、且つ下記のＸ線粉末回折パターンを有する、形態Ａであることを特徴とする、中性形態のＳ−オメプラゾール。
0004402174.tif 000003
【請求項２】
請求項１記載のＳ−オメプラゾールの製造法であって、
Ｓ−オメプラゾールの水溶性アルカリ金属塩を水に溶解し、Ｓ−オメプラゾール水溶液を調製すること、
水と混合しない第１の溶媒を前記Ｓ−オメプラゾール水溶液に添加して、水相と、有機相からなる二相混合物を生成させること、
水溶性酸を前記二相混合物に添加して水相のｐＨを低下させ、前記有機相にＳ−オメプラゾールを抽出すること、
Ｓ−オメプラゾールを含む有機相を水相から分離すること、
前記Ｓ−オメプラゾールを含む有機相から前記第１の溶媒を蒸発させ、Ｓ−オメプラゾールを含む第１の溶媒の濃縮溶液を調製すること、
前記Ｓ−オメプラゾールを含む第１の溶媒の濃縮溶液に第２の溶媒を添加し、Ｓ−オメプラゾールを含む第１の溶媒と第２の溶媒の混合溶液を調製すること、
前記Ｓ−オメプラゾールを含む第１の溶媒と第２の溶媒の混合溶液から第１の溶媒を蒸発させ、Ｓ−オメプラゾールを含む第２の溶媒の濃縮溶液を調製すること、
前記Ｓ−オメプラゾールを含む第２の溶媒の濃縮溶液を静置して、Ｓ−オメプラゾールを結晶化させること、
結晶状態のＳ−オメプラゾールを含む第２の溶媒の濃縮溶液に第３の反溶媒を添加し、Ｓ−オメプラゾール結晶を析出させること、
析出したＳ−オメプラゾール結晶を濾過すること、
以上の工程を含むことを特徴とする製造法。
【請求項３】
濾過したＳ−オメプラゾールをさらに、前記第３の反溶媒で洗浄することを含む、請求項２記載の製造法。
【請求項４】
第３の反溶媒で洗浄したＳ−オメプラゾールをさらに、乾燥することを含む、請求項３記載の製造法。
【請求項５】
乾燥を減圧下、３０〜４０℃で行う、請求項４記載の製造法。
【請求項６】
Ｓ−オメプラゾールを結晶化するのに際して、その種結晶を添加することを含む、請求項２記載の製造法。
【請求項７】
ｐＨを７〜１０に低下させる、請求項２記載の製造法。
【請求項８】
Ｓ−オメプラゾールの水溶性アルカリ金属塩が、Ｓ−オメプラゾールのナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項２〜７のいずれか一項記載の製造法。
【請求項９】
第１の溶媒が塩化メチレンであり、第２の溶媒がアセトニトリルであり、第３の反溶媒が酢酸エチルである、請求項２〜８のいずれか一項記載の製造法。
【請求項１０】
医薬上許容される担体と混合された、活性成分として請求項１記載のＳ−オメプラゾールを含む医薬組成物。
【請求項１１】
胃酸関連の症状を治療するのに使用するための医薬の製造における請求項１記載のＳ−オメプラゾールの使用。
【請求項１２】
逆流性食道炎を治療するのに使用するための医薬の製造における請求項１記載のＳ−オメプラゾールの使用。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、新規な物理的形態の、より特定的には、少なくとも一部が結晶でありうる固体状態のＳ−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−1H−ベンズイミダゾールである、オメプラゾールのＳ−鏡像異性体の中性形態、オメプラゾールのＳ−鏡像異性体のこのような形態を製造するための方法、およびそれを含む医薬組成物を提供する。
発明の背景
一般名がオメプラゾールと称される化合物の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−1H−ベンズイミダゾールおよびその医薬上許容しうる塩は、EP 5129に記載されている。オメプラゾールの特定のアルカリ塩は、EP 124 495に開示されている。オメプラゾールは胃酸分泌阻害剤として有効であり、そして抗潰瘍剤として有用である。一般に、オメプラゾールは、哺乳動物、特にヒトの胃酸関連の疾患の予防および治療に使用することができる。
オメプラゾールは、硫黄原子が立体生成中心であるスルホキシドであり、キラル化合物である。従って、オメプラゾールは、その二つの単独の鏡像異性体、Ｒ−オメプラゾールとＳ−オメプラゾールのラセミ混合物である。オメプラゾールの鏡像異性体の絶対的な立体配置は、中性の形態の（＋）−鏡像異性体のＮ−アルキル化誘導体のＸ線研究によって決定されてきた。中性形態の（＋）−鏡像異性体および中性形態の（−）−鏡像異性体は、それぞれＲおよびＳの立体配置を有することがわかっている。これらの鏡像異性体のそれぞれについて、旋光度測定の条件はWO 94／27988に記載いる。
WO 92／08716は、実施例６にアモルファス固体として中性形態のＲ−オメプラゾールを開示している。オメプラゾールの単独の鏡像異性体の様々な塩はWO 94／27988に開示されている。後者の文献は、例えば実施例10にオメプラゾールのＳ−鏡像異性体の中性形態の製造を開示している。しかしながら、それは、シロップまたは油の形態で得られ、医薬の使用に適しておらず、これは油の取り扱いおよびそれを医薬組成物に配合することが、特に再現可能な方法では困難であるからである。
発明の詳述
本発明によれば、Ｓ−オメプラゾールが固体状態であることを特徴とする、中性形態、すなわち塩の形態ではないＳ−オメプラゾールが提供される。
本発明による中性のＳ−オメプラゾールは、より安定で、取り扱いも貯蔵もより容易であるため有利である。また、さらに十分に明確な状態で存在するため特徴付けることがより容易であり、精製がより容易であり、そして再現可能な方法で合成することがより容易である。
本発明によるＳ−オメプラゾールは、一般にアモルファスで、部分的に結晶性または実質的に結晶性の固体状態である。好ましくは、部分的に結晶性の固体状態または実質的に結晶性の固体状態である。さらに好ましくは、結晶性形態である形態Ａまたは結晶性の少ない形態の形態Ｂのいずれかである。
図面の詳述
図１は、形態Ａの中性のＳ−オメプラゾールのＸ線粉末回折パターンを示している。
図２は、形態Ｂの中性のＳ−オメプラゾールのＸ線粉末回折パターンを示している。
発明の詳細な記述
中性形態のＳ−オメプラゾールの形態ＡおよびＢは、表１に示した２θ度の角度、ｄ−値、および相対強度を有するＸ線粉末回折パターンを有することを特徴としている。
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さらに、特別には形態Ａの中性のＳ−オメプラゾールは、図１に示したＸ線粉末回折パターンを特徴としており、そして形態Ｂの中性のＳ−オメプラゾールは、図２に示したＸ線粉末回折パターンを特徴としている。これらのＸ線粉末回折（XRD）パターンは、Bragg−Bretano geometryで得られた。形態Ｂは結晶性が低く、その粉末回折図中に、形態Ａの回折図中のピークと関連のあるピークもあったので、これが異なる結晶形態であることは明らかではない。
Ｘ線回折分析は、例えばKitaigorodsky, A. I.（1973年）, Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York；Bunn, C. W（1948年）, Chemical Crystallography, Clarendon Press, London；またはKlug, H.P & Alexander, L.E.（1974年）, X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New Yorkで知ることができる標準的な方法に従って実施した。
Ｓ−オメプラゾールの表示は、実質的にＲ−鏡像異性体を含まない、好ましくは90％、さらに好ましくは誤りは別として95％よりも多い鏡像異性体を有するという事実を云うものである。
さらなる態様においては、本発明は、
（ａ）一つまたはそれより多い有機溶媒中の中性のＳ−オメプラゾールの溶液を蒸発させて、高度に濃縮された溶液にして、この高度に濃縮された溶液にさらなる溶媒を添加し、そして固体アモルファスの中性Ｓ−オメプラゾールが形成されるまでさらに蒸発させる；または
（ｂ）一つまたはそれより多い有機溶媒および場合により水中のＳ−オメプラゾールの溶液から結晶化する；または
（ｃ）水および場合により一つまたはそれより多い有機溶媒のＳ−オメプラゾールのアルカリ塩の溶液から適切な酸を用いて沈殿させる：
ことからなる、固体状態の中性のＳ−オメプラゾールを製造するための方法に関する。
工程（ａ）は、さらに以下の態様によって定義される。工程（ａ）で形成された高度に濃縮された溶液は、工程の後半分を実施することができなくなるほど濃縮してはならない。さらに、蒸発させた後、追加量の追加溶媒、すなわち第二の溶媒を、場合により添加することができ、そして残っている溶媒は、溶媒を除去することができなくなるまで蒸発させる。この追加の溶媒は、中性のＳ−オメプラゾールが可溶であるが、あまり可溶ではないものが好ましく、そしてさらに好ましくは反溶媒（anti-solvent）である。蒸発を繰り返す方法は、もしそうしなければ固体物質の形成を妨げると考えられる最初の溶媒をすべて除去するのに役立つ。得られたアモルファスの沈殿は、場合により、例えば減圧下でさらに乾燥させることができる。
さらに特別には、工程（ａ）は、Ｓ−オメプラゾールの水溶性の塩、好ましくはアルカリ金属塩（例えば、カリウムまたは好ましくはナトリウム塩）を用いることによって水中に溶解し、そして中性のＳ−オメプラゾールを水と混合しない溶媒または水と混合しない溶媒の混合物（例えば塩化メチレンまたはトルエン、好ましくは塩化メチレン）に抽出し、水溶性の酸（例えば、水性HClまたは水性酢酸、好ましくは希釈された酢酸）を用いて水性相のpHを約11から好ましくは７〜10のpH（例えば７〜８のpH）に下げることによって実施することができる。中性形態のＳ−オメプラゾールを含む有機相を水相から分離し、高度に濃縮された溶液が形成されるまで、好ましくはＳ−オメプラゾールのｇ当たり１〜２mlの溶媒が残るまで溶媒を蒸発させる。追加の溶媒、例えばイソ−オクタンまたはｎ−ヘプタンの最初の分は、例えばＳ−オメプラゾールのｇ当たり５〜10mlの量で添加される。固体アモルファスの中性のＳ−オメプラゾールが形成されるまで、得られた混合物からさらに溶媒を蒸発させる。追加溶媒の追加量、例えばＳ−オメプラゾールのｇ当たり５〜10mlを添加し、もはや溶媒が除去できなくなるまで再蒸発させる。得られた固体アモルファスの中性Ｓ−オメプラゾールを場合により、例えば減圧下でさらに乾燥させる。
工程（ｂ）は、さらに以下の態様によって定義することができる。本発明の工程（ｂ）で使用する中性のＳ−オメプラゾールの溶液は、（ｉ）例えば工程（ａ）からのすでに単離された中性のＳ−オメプラゾールを溶解するか、または（ii）中性のＳ−オメプラゾールが化学反応によって形成された、前の工程の生成物であってもよいし、または（iii）抽出によって形成された溶液であってもよい、いずれかによって形成することができる。
工程（ｂ）における結晶化は、Ｓ−オメプラゾールの溶解性を減らす、例えば混合物を冷却する、溶媒をいくらか蒸発させる、または沈殿溶媒すなわち反溶媒を添加することによって誘発することができる。結晶化は自然に始まるが、中性のＳ−オメプラゾールの所望の形態の種を添加するのが好ましい。最も好ましくは、Ｓ−オメプラゾールの形態Ａの種を添加する。
中性のＳ−オメプラゾールを可溶であるが、それほど可溶性ではなく、中性のＳ−オメプラゾールを溶解することによって工程（ｂ）に使用するための溶液を調製するために用いられる好ましい適切な溶媒は、例えば酢酸エチル、イソ−ブタノール、イソプロパノール、メチルイソブチルケトン、アセトンおよびアセトニトリルである。好ましくは、溶媒は酢酸エチルまたはアセトニトリルであり、最も好ましくは酢酸エチルである。有機溶媒の好ましい量は、Ｓ−オメプラゾールのｇ当たり４〜10mlである。
中性のＳ−オメプラゾールが非常に可溶性であり、工程（ｂ）の溶液が反応溶液であるかまたは抽出によって得られた時に使用するのに適当である、適切な有機溶媒は、例えば塩化メチレンおよびトルエンである。中性のＳ−オメプラゾールはこれらの溶媒に非常に可溶性であるため、結晶化を誘発するには反溶媒を使用するのが必要であるにちがいない。
適切な反溶媒は、例えばイソ−オクタン、アセトニトリルまたは酢酸エチルであり、好ましくは酢酸エチルまたはイソオクタンである。好ましくは結晶化は、種晶、特に形態Ａの結晶を添加することによって誘発される。
工程（ｃ）は、さらに下記のように定義することができる。本発明の工程（ｃ）は、水または水および有機溶媒の混合物中にＳ−オメプラゾールの水溶性の塩を溶解して、例えば、最終的な溶液のpHが、生成物の著しい分解を回避するのに十分でありなおかつ高くなるような酸の溶液を添加して混合することによって結晶化を誘発させて実施するのが好ましい。有機溶媒は、好ましくは水混和性溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、または低級アルキルアルコールである。酸は、例えばHClまたは酢酸、好ましくは水性酢酸であることができる。最終的な溶液のpHは、例えば７〜10、好ましくは７〜８であることができる。
本発明の工程（ｃ）の出発物質は、好ましくはＳ−オメプラゾールの水溶性塩、例えばアルカリ金属塩、特にナトリウム塩である。中性のＳ−オメプラゾールの生成した沈殿は、一般に、特に形態Ｂでは部分的に結晶性の固体状態である。
溶媒の蒸発は、例えば10〜20mbrの圧力を用いて、真空蒸発によって実施するのが好ましい。混合、例えば撹拌は、結晶化中は好ましい。結晶化は、結晶化が可能な限り確実に完了する間、例えば１〜15時間続けなければならない。
工程（ｂ）および（ｃ）中のように中性のＳ−オメプラゾールを結晶化する時は、例えば濾過または遠心分離に続いて洗浄液、好ましくは中性のＳ−オメプラゾールの特定の形態が非常に低い溶解性を有する溶媒混合物、例えば反溶媒を用いて洗浄することによって結晶を溶液から分離することができる。洗浄液対生成物の好ましい比率は、重量で１：１から５：１である。分離した中性のＳ−オメプラゾール結晶は、生成物の分解を避けるような条件、例えば＋30から＋40℃で、好ましくは例えば10〜20ミリバールの減圧下で、例えば10〜48時間、乾燥させるのが好ましい。
本発明の中性のＳ−オメプラゾールは、胃酸分泌阻害剤として有効であり、抗潰瘍剤として有用である。一般に、例えば逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍を含む、哺乳動物、特にヒトの胃酸関連の症状の予防および治療に使用することができる。さらに、胃酸阻害効果が望まれている他の胃腸疾患、例えばNSAID治療の患者、非潰瘍性消化不良の患者、徴候的な胃食道逆流性疾患の患者、およびガストリノーマの患者の治療に使用することができる。また、本発明の中性のＳ−オメプラゾールは、集中治療状態の患者、急性上部胃腸管出血の患者、胃酸の吸入の予防並びにストレス潰瘍形成の予防および治療の手術前または手術後に使用することができる。さらに、中性のＳ−オメプラゾールは乾癬の治療、ヘリコバクター感染およびこれらの関連する疾患の治療に有用である。
本発明による中性のＳ−オメプラゾールの有効な投与量を患者に供給するには、適切な投薬経路のいずれかを使用することができる。例えば、経口または非経口処方などを使用することができる。投与形態には、カプセル剤、錠剤、分散剤、懸濁剤などが含まれる。
本発明によれば、さらに医薬上許容し得る担体、希釈剤、賦形剤、および場合により他の治療成分と混合された、活性成分として本発明による中性のＳ−オメプラゾールを含む医薬組成物が提供される。他の治療成分を含む組成物は、特にヘリコバクターの感染の治療に関心がもたれる。また、本発明は、胃酸関連の症状の治療に使用するための医薬の製造における本発明による中性のＳ−オメプラゾールの使用、および胃酸関連の症状にかかっている患者に、治療上有効な量の本発明の中性のＳ−オメプラゾールを投与することからなる、胃酸関連の症状を治療する方法を提供する。
本発明の組成物には、経口または非経口投与に適した組成物が含まれる。最も好ましい経路は、経口経路である。組成物は、錠剤、カプセル剤、および複数単位の錠剤のような単位投与形態で与えられ、医薬の分野で知られている方法によって製造されるのが都合よい。
投与に最も適した経路および任意の所定の場合における本発明の中性のＳ−オメプラゾールの治療服用量の程度は、治療する疾患の性質と激しさによると考えられる。また、服用量および服用頻度は、個々の患者の年齢、体重、およびレスポンスに応じて変化する。ゾリンジャー−エリソン症候群の患者には、普通の患者よりも多い服用量の必要があるといった、特別な要求が必要であることがある。子供および肝疾患を有する患者では、平均よりも幾分低い服用量でも有益であると考えられている。従って、いくつかの症状では、以下に記載した範囲以外の服用量を使用することが必要であるかもしれない。このような高いまたは低い服用量は、本発明の範囲内である。
一般に、適切な経口服用量は、一回の服用量または等分された服用量で投薬された、一日当たりの総服用量が10〜80mgの服用量範囲をカバーすることができる。好ましい投与量の範囲は一日当たりの総量が20〜60mg、特に好ましくは20mg〜40mgである。
本発明による中性のＳ−オメプラゾールは、慣用の技術による医薬担体を用いて完全な混合物中の活性成分として合わせることができ、例えば経口処方物は、WO 96／01623およびEP 247983に記載されており、これらの開示は全体として参照により、本明細書に組み込まれている。
本発明を以下の実施例によって説明するが、これは本発明を限定しようとするものではない。本発明を実施する最良のやり方は、形態ＡのＳ−オメプラゾールが得られる実施例の一つに従ったものである。
実施例 １
Ｓ−オメプラゾールのナトリウム塩（８ｇ）を、室温で水（80ml）に溶解した。塩化メチレン（80ml）を添加し、希釈された（4.8ml、25％v／v）酢酸を添加して生成物を有機相に抽出した。混合物を５分撹拌し、次いで二相を分離させた。有機相を分離し、丸底フラスコに入れた。オメプラゾール１ｇ当たり塩化メチレン約１mlを含む高度に濃縮された溶液が形成されるまで、塩化メチレンを真空下で蒸発させた。イソ−オクタン（40ml）を添加し、ほとんど乾燥したアモルファス物質が形成されるまで再び溶媒を蒸発させた。追加量のイソ−オクタンを添加し（20ml）、蒸発によってスラリーを濃縮した。固体物質を、減圧下、オーブン中30℃で、一夜乾燥し、6.5ｇの固体アモルファスの中性のＳ−オメプラゾールを得た。
実施例２から７までは、実施例１で製造したアモルファス物質の再結晶によって中性のＳ−オメプラゾールの形態Ａの製造を説明している。
実施例 ２
アモルファスの中性のＳ−オメプラゾール（0.5ｇ）を酢酸エチル（２ｇ）に溶解した。溶液を冷凍庫（−20℃）中に一夜置いた。自然に結晶が形成された。得られた結晶のスラリーを以下の実施例の種付けに使用した。
実施例 ３
アモルファスの中性のＳ−オメプラゾール（２ｇ）を、室温で酢酸エチル（20ml）に溶解した。実施例２で得た結晶を用いて溶液を種付けし、一夜結晶化させた。得られた結晶を酢酸エチル（２×２ml）で洗浄し、そして空気中＋20℃で乾燥し、中性のＳ−オメプラゾールの形態Ａを1.3ｇ得た。
実施例 ４
アモルファスの中性のＳ−オメプラゾール（0.5ｇ）を２mlの塩化メチレンに溶解し、そして４mlのイソ−オクタンを添加した。少量の中性のＳ−オメプラゾールの形態Ａを用いて溶液を種付けした。４日後に結晶が形成した。その物質を濾過し、イソ−オクタン（１ml）で洗浄し、室温で乾燥した。
実施例 ５
アモルファスの中性のＳ−オメプラゾール（5.0ｇ）を室温で酢酸エチル（40ml）に溶解し、少量の水（0.5ml）を添加した。結晶性の中性のＳ−オメプラゾールの形態Ａを用いて溶液を種付けし、０℃に冷却した。溶液を０℃で一夜、結晶化させた。得られた結晶を濾過して、酢酸エチル（３×５ml）で洗浄し、減圧下、＋40℃で乾燥し、中性のＳ−オメプラゾールの形態Ａを3.4ｇ得た。
実施例 ６
アモルファスの中性のＳ−オメプラゾール（３ｇ）を室温でトルエン（９ml）に９に溶解し、酢酸エチル（20ml）を添加した。中性のＳ−オメプラゾールの形態Ａを用いて溶液を種付けし、室温で約半時間結晶化させた。さらに、酢酸エチル（９ml）を添加し、溶液を室温で一夜結晶化させた。次いで、スラリーを０℃に冷却し、20時間結晶化させた。結晶を濾過し、イソ−オクタン（２×５ml）を用いて洗浄し、減圧下、＋40℃で乾燥し、中性のＳ−オメプラゾールの形態Ａを2.0ｇ得た。
実施例 ７
塩化メチレン中の抽出溶液からの中性のＳ−オメプラゾールの形態Ａの製造
Ｓ−オメプラゾールのナトリウム塩（20ｇ）を室温で水（200ml）に溶解した。塩化メチレン（200ml）を添加した。二相混合物を撹拌し、水性酢酸（25％v／v、12.5ml）を添加した。混合物を15分撹拌し、次いで相を分離させた。塩化メチレン溶液を丸底フラスコに入れ、希釈度がＳ−オメプラゾールのｇ当たり塩化メチレン４mlとなるまで溶媒を蒸発させた。３ｇのＳ−オメプラゾールを含むこの溶液18.9ｇを丸底フラスコに添加した。アセトニトリル（50ml）を添加し、中性のＳ−オメプラゾールの形態Ａを用いて種付けし、そして一夜放置した。22.5mlの溶媒が残るまで塩化メチレンを蒸発させた。次いで、溶液を室温で一夜結晶化させた。15mlの酢酸エチルを添加し、得られた混合物を濾過した。結晶を酢酸エチル（３×３ml）で洗浄し、減圧下、＋40℃で乾燥し、1.0ｇの中性のＳ−オメプラゾールの形態Ａを得た。
実施例 ８
Ｓ−オメプラゾールの溶液からの結晶化による中性のＳ−オメプラゾールの製造
トルエン中にＳ−オメプラゾール（1.9ｇ）を含む反応混合物を、濃度が0.71ｇ／トルエンmlになるまでトルエンを蒸発させることによって濃縮した。酢酸エチル（16ml）を溶液に添加した。室温で、0.2ｇの中性のＳ−オメプラゾールの形態Ａを用いて溶液を種付けし、そして０℃に冷却した。溶液を０℃で一夜結晶化させた。得られた結晶を濾過し、酢酸エチル（２×４ml）で洗浄し、減圧下、30℃で乾燥し、0.89ｇの中性のＳ−オメプラゾールの形態Ａを得た。
実施例 ９
再結晶による中性のＳ−オメプラゾールの形態Ａの製造
部分的に結晶性のＳ−オメプラゾールの形態Ａ（5.0ｇ）を40℃で258mlの酢酸エチルに溶解した。溶液を室温に冷却し、43mlの酢酸エチルが残るまで、減圧下で酢酸エチルをゆっくりと蒸発させた。室温で、中性のＳ−オメプラゾールの形態Ａを用いて濃縮された溶液を種付けした。スラリーを０℃に５時間冷却した。次いで、酢酸エチル（6.7ml）を添加し、得られたスラリーを濾過した。結晶を20mlの酢酸エチル中に再スラリー化し、溶媒を濾去し、結晶を減圧下、25℃で乾燥して、2.9ｇの中性のＳ−オメプラゾールの形態Ａを得た。
実施例 10
水／アセトン（80／20％v／v）混合物からの反応再結晶化による中性のＳ−オメプラゾール形態Ｂの製造
Ｓ−オメプラゾール（２ｇ）のナトリウム塩を、水（16ml）およびアセトン（４ml）の混合物中に溶解した。溶液がpH10になるまで、水性酢酸（25％v／v）を0.45mlの量で溶液に添加した。得られたスラリーを室温で一夜放置し、結晶を濾過し、そして水（３×５ml）で洗浄し、減圧下、＋40℃で乾燥し、0.9ｇの中性のＳ−オメプラゾールの形態Ｂを得た。
実施例 11
水／アセトン（90／10％v／v）混合物からの反応再結晶化による中性のＳ−オメプラゾールの形態Ｂの製造
Ｓ−オメプラゾールのナトリウム塩（5.2ｇ）を水（46.9ml）中に溶解した。アセトン（5.2ml）を溶液に添加した。激しい撹拌下で、3.2mlの水性酢酸（25％v／v）をゆっくりと添加した。pHが10に達したときに、結晶化が始まった。添加の最後ではpHは７であった。３時間後、結晶を濾過し、水（３×５ml）で洗浄した。結晶を減圧下40℃で一夜乾燥し、4.4ｇの部分的に結晶性の中性のＳ−オメプラゾールの形態Ｂが得られた。
【図１】
0004402174.tif 000004
【図２】
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