(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
0004399932.tif 000011
［ＲはＯＲ1又はＮＲ1Ｒ2を示し、Ｒ1及びＲ2は同一若しくは異なって水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、又は、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基を示す］で表される（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体。
【請求項２】
Ｒ1及び／又はＲ2が水素原子以外の基である場合に、当該基上の少なくとも１つの水素原子が、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、アリール基及び複素環基からなる群から選択される基で置換されていることを特徴とする請求項１記載の誘導体。
【請求項３】
式（２）：
【化２】
0004399932.tif 000012
［式中、ＲはＯＲ1又はＮＲ1Ｒ2を示し、Ｒ1及びＲ2は同一若しくは異なって水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、又は、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基を示す］で表される（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体を過酸化物にて酸化し、
式（３）：
【化３】
0004399932.tif 000013
［式中、Ｒは前記と同様である。］で表される（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−エポキシ誘導体とする工程と、
前記エポキシ誘導体にフッ素化剤を反応させる工程とを含むことを特徴とする請求項１記載のカルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項４】
式（２）の誘導体のＲ1及び／又はＲ2が水素原子以外の基である場合に、当該基上の少なくとも１つの水素原子が、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、アリール基及び複素環基からなる群から選択される基で置換されていることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
式（１）：
【化４】
0004399932.tif 000014
［式中、ＲはＯＲ1又はＮＲ1Ｒ2を示し、Ｒ1及びＲ2は同一若しくは異なって水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、又は、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基を示す］で表される（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体を水素添加することによって、
式（４）：
【化５】
0004399932.tif 000015
［式中、Ｒは前記と同様である］で表される（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体とする工程と、
前記カルボン酸誘導体をヒダントイン化又はアミノシアニド化し、
式（５）：
【化６】
0004399932.tif 000016
［式中、Ｒは前記と同様である］で表される（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−ヒダントイン誘導体、又は
式（６）
【化７】
0004399932.tif 000017
［式中、Ｒは前記と同様である］で表される（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−アミノシアニド誘導体とする工程と、
前記ヒダントイン誘導体又はアミノシアニド誘導体を加水分解する工程とを含むことを特徴とする、
式（７）：
【化８】
0004399932.tif 000018
で示される（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、その医薬上許容される塩又はその水和物の製造方法。
【請求項６】
式（１）の誘導体のＲ1及び／又はＲ2が水素原子以外の基である場合に、当該基上の少なくとも１つの水素原子が、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、アリール基及び複素環基からなる群から選択される基で置換されていることを特徴とする請求項５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体及びその製造方法、並びに、含フッ素アミノ酸誘導体（２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸）の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、グルタミン酸受容体遺伝子のクローニングが相次ぎ、グルタミン酸受容体には驚異的な数のサブタイプが存在することが明かとなった。現在、グルタミン酸受容体は、受容体がイオンチャネル型構造を持つ「イオノトロピック型」、及び、受容体がＧ−タンパク質と共役している「メタボトロピック型」の２つに大きく分類されている。更に、イオノトロピック受容体は薬理学的にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾ−ル−４−プロピオネート（ＡＭＰＡ）及びカイネ−トの３種類に分類され（Science, 258, 597-603, 1992）、メタボトロピック受容体はタイプ１〜タイプ８の８種類に分類されている（J.Neurosci., 13, 1372-1378, 1993; Neuropharmacol., 34, 1-26, 1995）。
【０００３】
メタボトロピックグルタミン酸受容体は薬理学的には３つのグループに分類される。その中で、グループ２（ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、アデニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する（Trends Pharmacol. Sci., 14 13(1993)）ことから、グループ２メタボロトピックグルタミン酸受容体に作用する化合物は精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、例えば薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果および予防効果を有するとされている。
【０００４】
そして、特願平１０−１５４４４号では、グループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する化合物として２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸が記述されており、更に、同明細書には、その製造方法として下記［化９］に示すごとく、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体（８）をフッ素化、及び、ヒダントイン化し、更に加水分解する合成法が提案されている。
【化９】
0004399932.tif 000002
【０００５】
なお、これまでのところ、上記した合成機構以外の２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成方法は報告されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、例えば薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果および予防効果を有するグループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する含フッ素アミノ酸誘導体（２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸）のより効率的な製造方法と、この製造方法に有用な新規合成中間体及びその製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは含フッ素アミノ酸誘導体［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸］の製造方法について鋭意検討した結果、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体を出発原料として、新規な合成中間体である（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体を経由する効率的な製造方法を見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、式（１）：
【化１０】
0004399932.tif 000003
［ＲはＯＲ1又はＮＲ1Ｒ2を示し、Ｒ1及びＲ2は同一若しくは異なって水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基、又は、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基を示す］で表される３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体、及び、
式（２）：
【化１１】
0004399932.tif 000004
［式中、Ｒは前記と同様である］で表される（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体を過酸化物にて酸化し、
式（３）：
【化１２】
0004399932.tif 000005
［式中、Ｒは前記と同様である］で表される（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−エポキシ誘導体とし、これにフッ素化剤を反応させる工程を含むことを特徴とする、式（１）の誘導体の製造方法、並びに、式（１）の誘導体を水素添加することによって、
式（４）：
【化１３】
0004399932.tif 000006
［式中、Ｒは前記と同様である］で表される（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体とした後、ヒダントイン化又はアミノシアニド化し、
式（５）：
【化１４】
0004399932.tif 000007
［式中、Ｒは前記と同様である］で表される（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−ヒダントイン誘導体、又は
式（６）：
【化１５】
0004399932.tif 000008
［式中、Ｒは前記と同様である］で表される（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−アミノシアニド誘導体とし、これらを加水分解する工程を含むことを特徴とする、
式（７）：
【化１６】
0004399932.tif 000009
で示される（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、その医薬上許容される塩、又はその水和物の製造方法である。
【０００９】
本発明において使用される用語が以下に定義される。本発明において、「Ｃn〜Ｃm」とは、その後に続く基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有することを示す。
【００１０】
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などである。
【００１１】
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基は、炭素原子を３〜６個有する環状アルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などである。
【００１２】
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル基は、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基とＣ1〜Ｃ6アルキル基の複合した形態を有しており、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などである。
【００１３】
アリール基は、フェニル基、ナフチル基等であり、好ましくはフェニル基である。アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基は、少なくとも１つ以上のアリール基、好ましくはフェニル基、で置換された、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基などである。
【００１４】
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基とＣ1〜Ｃ6アルキル基の複合した形態を有している。ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を指し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などである。したがって、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル基の例には、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、ブトキシエチル基、イソブトキシエチル基、ペンチルオキシエチル基、イソペンチルオキシエチル基などが含まれる。
【００１５】
Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基を示す。したがって、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基の例には、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基などが含まれる。
【００１６】
Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基とＣ1〜Ｃ6アルキル基の複合した形態を有している。ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基を指し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基などである。したがって、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオＣ1〜Ｃ6アルキル基の例には、メチルチオメチル基、２−メチルチオエチル基などが含まれる。
【００１７】
Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基は、少なくとも１つのメルカプト基で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基を示す。したがって、Ｃ1〜Ｃ6メルカプトアルキル基の例には、２−メルカプトエチル基、３−メルカプトプロピル基、２，３−ジメルカプトプロピル基などが含まれる。
【００１８】
上記した各種の基は、その基上の少なくとも１つの水素原子が、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；ヒドロキシル基；チオール基；ホルミル基；カルボキシル基；シアノ基；カルバモイル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントラニル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基等のアリール基及び複素環基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基；等の非水素原子又は基によって置換されていてもよい。したがって、例えば、２，２，２−トリクロロエチル基、フェナシル基、２，６−ジメチルシクロヘキシル基及び４−メトキシベンジル基などもＲ1及びＲ2の範囲に含まれる。なお、これらの置換基中の炭素原子数は上記したｎ又はｍには含まれない。
【００１９】
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミンとの塩、又はナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩などである。
【００２０】
【発明の実施の形態】
式（１）及び（７）の化合物は以下に示す合成法によって製造することができる（以下の反応式中、Ｒは前記と同様の置換基を示す）。
【化１７】
0004399932.tif 000010
【００２１】
工程Ａ：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体（２）（以下、「 エノン誘導体（２）」という）を、不活性溶媒中過酸化物と、−３０℃から１５０℃、好ましくは０℃から５０℃の反応温度で反応させることによってエポキシ誘導体（３）を得る。
【００２２】
ここで不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、例えばアセトン、エチルメチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、水、酢酸，トリフルオロ酢酸等、又はこれらの溶媒から選択された混合溶媒等である。過酸化物とは、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等の有機カルボン酸過酸化物、ｔert−ブチルヒドロペルオキシド等のアルコールの過酸化物、又は過酸化水素等である。
【００２３】
工程Ｂ：エポキシ誘導体（３）をフッ素化剤と不活性溶媒中、−３０℃〜２００℃好ましくは０℃から１５０℃の反応温度で反応させることによって、本発明化合物である３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体（１）を合成する。
【００２４】
ここで不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類等又はこれらの混合溶媒である。フッ素化剤とは、例えばフッ素、フッ化水素、酸性フッ化カリウム（ＨＫＦ2）等の無機フッ化化合物、テトラブチルアンモニウムフルオライド等の４級アンモニウムフッ化化合物、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート、Ｎ−フルオロ−Ｎ−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−フルオロサッカリンスルタム、Ｎ−フルオロビス（ベンゼンスルホン）イミド、Ｎ−フルオロ−ｏ−ベンゼンスルホンイミドなどのＮ−フルオロ型フッ化化合物、ＣｌＯ3Ｆ、ＣＦ3ＣＯＯＦ等である。
【００２５】
工程Ｃ：３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体（１）を不活性溶媒中、−３０℃〜１００℃好ましくは０℃から５０℃の反応温度で水素添加することによって、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体（４）（以下、「フルオロケトン誘導体（４）」という）へと導く。
【００２６】
ここで不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類等、水、又はこれらの混合溶媒等である。水素添加時の触媒としては、例えばパラジウム／活性炭、パラジウムブラック、二酸化白金、ラネーニッケル等の水素添加の触媒として通常用いられる金属を用いることが出来る。この工程において行われる水素添加では、水素原子が５員環上の３−４位の二重結合に対して立体選択的に付加されるので、これによりフルオロケトン誘導体（４）中のフッ素原子を所望の立体配置とすることができる。
【００２７】
工程ＤとＥ：フルオロケトン誘導体（４）は、ストレッカーアミノ酸合成（Strecker  Amino  Acid  Synthesis）（Ann.,75,27(1850);91,349(1850)）、ブッヘラー−ベルグス反応（Bucherer-Bergs  Reaction）（J.Prakt.Chem.,140,69(1934)）又はこれらの変法によってヒダントイン誘導体（５）又はアミノシアニド誘導体（６）等に変換され、これらを加水分解することによって（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（７）（以下、「含フッ素アミノ酸誘導体（７）」という）が得られる。
【００２８】
好ましくは、フルオロケトン誘導体（４）を、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムおよび炭酸アンモニウムと、例えばエタノールなどのアルコール類又はアルコール類と水の混合溶媒中、好ましくは２０℃〜５０℃で１２時間〜４８時間反応させ、合成中間体であるヒダントイン誘導体（５）に導く。続いて、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基、或いは塩酸、臭化水素酸、硫酸等の酸によって、例えばエタノールなどのアルコール類、ジオキサンなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、加水分解することによって、含フッ素アミノ酸誘導体（７）を合成する。
【００２９】
出発物質として（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−エノン誘導体（２）を用いた場合、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤによって合成されるヒダントイン誘導体（５）又はアミノシアニド誘導体（６）は、例えばセルロースカルバメート誘導体、アミロースカルバメート誘導体などのキラル担体を用いたＨＰＬＣ法にて光学分割することが出来る。更に、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤによって合成されるヒダントイン誘導体（５）又はアミノシアニド誘導体（６）を一般的な塩基性条件下又は酸性条件下でエステル加水分解することによって誘導されるカルボン酸誘導体および工程Ｅによって得られる含フッ素アミノ酸誘導体（７）は、例えばセルロースカルバメート誘導体、アミロースカルバメート誘導体などのキラル担体を用いたＨＰＬＣ法にて光学分割するか、或いは、例えば（＋）又は（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）又は（−）−フェニルグリシノール、（＋）又は（−）−２−アミノ−１−ブタノール、（＋）又は（−）−アラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学活性なアミン類を用いることによっても光学分割することが出来る。
【００３０】
含フッ素アミノ酸誘導体（７）において、アミノ基を適当な保護基で保護した後に、アルキルハライド又はアルコールを用いて一般的な方法にてエステル化し、アミノ基の保護基を除去することによってエステル体に変換することができる。ここで、アミノ基の保護、エステル化及びアミノ基の脱保護はPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS（THEODORA W. GREENE AND PETER G. M. WUTS著）（この内容はここに組み込まれる）などに記載される一般的な方法によって実施される。前記エステル体はグループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼさない。しかし、このエステル体は生体内でカルボン酸に加水分解され、グループ２メタボロトピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼすカルボン酸に変化する。このように、エステル体はプロドラッグとして機能するため、極めて有用な化合物である。なお、アミノシアニド誘導体（６）及び含フッ素アミノ酸誘導体（７）、及び上記した方法によって得られる含フッ素アミノ酸誘導体（７）のエステル体は、例えば（＋）又は（−）−ジ−ｐ−トルオルイル酒石酸、（＋）又は（−）−ジベンゾイル酒石酸、（＋）又は（−）−酒石酸、（＋）又は（−）−マンデル酸、（＋）又は（−）−しょうのう酸、又は（＋）又は（−）−しょうのうスルホン酸等の光学活性な有機酸類を用いて光学分割することができる。
【００３１】
【実施例】
以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
実施例１：
エチル  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−、並びに、エチル及びイソプロピル  （１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３，４−エポキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの製造
エチル （１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシレート０．６０ｇをトルエン４ｍｌに溶解し、７０％ ｔｅｒｔ− ブチルヒドロペルオキシド水溶液０．８ｍｌと１０％ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド／メタノール溶液０．３ｍｌを加え、室温で２０分間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝６：１）で精製し、エチル  （１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３，４−エポキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートを０．５８ｇ得た。
エチル  （１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３，４−エポキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートのプロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１．１Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１．１Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ；１８２（Ｍ+）．
【００３３】
上記と同様にして、イソプロピル  （１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシレート２．８０ｇより、イソプロピル  （１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３，４−エポキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートを２．４２ｇ得た。
イソプロピル  （１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３，４−エポキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートのプロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ；１９６（Ｍ+）．
【００３４】
また、上記と同様にして、エチル  （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］へキス−３−エン−６−カルボキシレート  ７．００ｇより、エチル  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４−エポキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート  ５．５２ｇを得た。
エチル  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４−エポキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートのプロトンＮＭＲ、マススペクトル及び比旋光度のデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１．１Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１．１Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ；１８２（Ｍ+）．
［α］D25＝＋１２．２３（ｃ＝０．４１，ＣＨ2Ｃｌ2）
【００３５】
実施例２：
（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−Ｎ−メチル−３，４−エポキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシアミド及び（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４−エポキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシアミドの製造
実施例１と同様にして、（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−Ｎ−メチル−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシアミド１．５０ｇより、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−Ｎ−メチル−３，４−エポキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシアミド１．０４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；１．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．２，２．６，１．１Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９７−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，１．１Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｎｅｇａ）ｍ／ｅ；１６６（Ｍ+−１）。
【００３６】
上記と同様にして、（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシアミド２．７１ｇより、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４−エポキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシアミド１．８８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；２．１２−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．０３−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＩ）（Ｐｏｓ）ｍ／ｅ；１８１（Ｍ+）。
【００３７】
実施例３：
エチル及び２−ヒドロキシエチル  （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−、並びに、エチル、イソプロピル及び２−ヒドロキシエチル  （１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシレートの製造
窒素雰囲気下、エチル  （１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３，４−エポキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート２．００ｇとフッ化水素カリウム８．６０ｇをエチレングリコール３０ｍｌに懸濁し、１３０℃で２時間攪拌した。 反応液を水中に注ぎ、 クロロホルムで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１−１：２）で精製し、エチル  （１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシレート０．４９ｇと２−ヒドロキシエチル  （１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシレート０．８４ｇを得た。
エチル  （１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシレートのプロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ；１８５（Ｍ+＋１）．
２−ヒドロキシエチル  （１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシレートのプロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；１．７２−１．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ；２０１（Ｍ+＋１）．
【００３８】
上記と同様にして、イソプロピル  （１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３，４−エポキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート２．８５ｇより、イソプロピル  （１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシレート１．０１ｇと２−ヒドロキシエチル  （１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシレート０．４９ｇを得た。
イソプロピル  （１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシレートのプロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚｍ），２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ；１９９（Ｍ+＋１）．
【００３９】
また、上記と同様にして、エチル  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４−エポキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート  ５．４５ｇより、エチル  （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］へキス−３−エン−６−カルボキシレート  １．０１ｇと、２−ヒドロキシエチル  （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］へキス−３−エン−６−カルボキシレート  １．６７ｇを得た。
エチル  （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］へキス−３−エン−６−カルボキシレートのプロトンＮＭＲ、マススペクトル及び比旋光度のデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ；１８５（Ｍ+＋１）．
［α］D25＝−９６．７５（ｃ＝０．４３，ＣＨ2Ｃｌ2）
２−ヒドロキシエチル  （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］へキス−３−エン−６−カルボキシレートのプロトンＮＭＲ、マススペクトル及び比旋光度のデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；１．７２−１．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ；２０１（Ｍ+＋１）．
［α］D25＝−１８１．３０（ｃ＝０．４１，ＣＨ2Ｃｌ2）
【００４０】
実施例４：
（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−Ｎ−メチル−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシアミド及び（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシアミドの製造
実施例３と同様にして、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−Ｎ−メチル−３，４−エポキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシアミド０．９８ｇより、（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−Ｎ−メチル−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシアミド０．５７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；２．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．５６−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．８０−２．８９（１Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８，１．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｎｅｇａ）ｍ／ｅ；１６８（Ｍ+−１）。
【００４１】
上記と同様にして、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４−エポキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシアミド１．６８ｇより、（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシアミド０．８４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；２．５６−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８，１．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｎｅｇａ）ｍ／ｅ；１８２（Ｍ+−１）。
【００４２】
実施例５：
エチル及び２−ヒドロキシエチル  （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−、並びに、エチル、イソプロピル及び２−ヒドロキシエチル  （１ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの製造
エチル  （１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシレート０．４７ｇをエタノール４．８ｍｌに溶解し、５％パラジウム／活性炭４８ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。 反応液をセライトを用い濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製し、エチル  （１ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートを０．３６ｇ得た。
エチル  （１ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートのプロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．００−２．７０（５Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．０Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ）（Ｎｅｇａ）ｍ／ｅ；１８５（Ｍ+−１）．
【００４３】
上記と同様にして、２−ヒドロキシエチル  （１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシレート０．８３ｇより２−ヒドロキシエチル  （１ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート０．６７ｇを、イソプロピル  （１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシレート０．６６ｇよりイソプロピル  （１ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート０．３９ｇを得た。
２−ヒドロキシエチル  （１ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートのプロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；１．９２−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．６６−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＭＳ（Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ）（Ｎｅｇａ）ｍ／ｅ；２０１（Ｍ+−１）．
イソプロピル  （１ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートのプロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．９６−２．６４（５Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５０．４Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）５．０２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ；２００（Ｍ+）．
【００４４】
また、上記と同様にして、エチル  （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］へキス−３−エン−６−カルボキシレート  ０．８０ｇより、エチル  （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート  ０．６１ｇを、２−ヒドロキシエチル  （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］へキス−３−エン−６−カルボキシレート  １．３１ｇより、２−ヒドロキシエチル  （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート  ０．８３ｇを得た。
エチル  （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートのプロトンＮＭＲ、マススペクトル及び比旋光度のデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．００−２．７０（５Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．０Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ）（Ｎｅｇａ）ｍ／ｅ；１８５（Ｍ+−１）．
［α］D22＝−１１．７０（ｃ＝０．４５，ＣＨ2Ｃｌ2）
２−ヒドロキシエチル  （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートのプロトンＮＭＲ、マススペクトル及び比旋光度のデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；１．９２−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．６６−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＭＳ（Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ）（Ｎｅｇａ）ｍ／ｅ；２０１（Ｍ+−１）．
［α］D25＝−９．９８（ｃ＝０．５０，ＣＨ2Ｃｌ2）
【００４５】
実施例６：
エチル  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）及び（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの製造
エチル  （１ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート０．３３ｇを、水１．７ｍｌとエタノール２．６ｍｌの混合溶液に溶解し、炭酸アンモニウム０．４２ｇとシアン化カリウム０．１３ｇを加え３５℃で３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルとクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下、濃縮した。残渣を水−エタノール＝１：１で再結晶した後、クロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬）、展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝３０：１）で精製し、エチル  （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート０．２３ｇを得た。
エチル  （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートのプロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９５−２．４６（５Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），１０．９１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ；２５６（Ｍ+）．
【００４６】
また、上記と同様にして、エチル  （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート  ０．２８ｇより、エチル  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート  ０．２３ｇを得た。
エチル  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートのプロトンＮＭＲ、マススペクトル及び比旋光度のデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９５−２．４６（５Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），１０．９１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ；２５６（Ｍ+）．
［α］D25＝＋３０．１１（ｃ＝０．１２，ＭｅＯＨ）
【００４７】
実施例７：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）及び（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の製造
エチル  （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート１００ｍｇを６０％硫酸１．５ｍｌに溶解し、１４０℃で１２時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８にした後、イオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ１−Ｘ８  陰イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、展開溶媒：０．１Ｍ酢酸−２Ｍ酢酸）で精製し、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸を２０ｍｇ得た。
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸のプロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ）δ（ｐｐｍ）；２．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５９−３．０６（４Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５２．１Ｈｚ，５．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ；２０４（Ｍ+＋１）．
【００４８】
上記と同様にして、エチル  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート  ０．１２ｇより、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸  ７５ｍｇを得た。
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸のプロトンＮＭＲ、マススペクトル及び比旋光度のデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ）δ（ｐｐｍ）；２．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５９−３．０６（４Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５２．１Ｈｚ，５．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ；２０４（Ｍ+＋１）．
［α］D25＝＋５８．６１（ｃ＝０．２０，１Ｎ  ＨＣｌ）
【００４９】
実施例８：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の製造
（１）エチル  （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート２．２０ｇと２規定水酸化ナトリウム１７ｍｌの混合物を室温で攪拌した。２時間後、濃塩酸を加えｐＨを１．０に調整した。生成した結晶を濾過により単離し、乾燥して（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸を１．８１ｇ得た。
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸のプロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；１．８５−２．４４（５Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５２．３Ｈｚ，５．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），１０．８８（１Ｈ，ｓ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｎｅｇａ）ｍ／ｅ；２２７（Ｍ+−１）．
【００５０】
（２）（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸１．８０ｇをアセトン：水＝８：５の混合溶液２６ｍｌ中５５℃で攪拌し、（Ｒ）−（＋）−1−フェニルエチルアミン０．９６ｇを加えた後、室温で１５時間攪拌した。生成した結晶を濾過し、（Ｒ）−（＋）−1−フェニルエチルアミン塩１．３０ｇを得た。この塩１．２０ｇを水１５ｍｌに懸濁し、１Ｍ塩酸を用いてｐＨを１．０に調整し、室温で１４時間攪拌した。生成した結晶を濾過により単離し（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸０．６５ｇを得た。更に濾液はイオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８  陽イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、展開溶媒：１Ｍ酢酸）で精製し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸を０．０６ｇ得た。
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸のプロトンＮＭＲ、マススペクトル及び比旋光度のデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；１．８５−２．４４（５Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５２．３Ｈｚ，５．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），１０．８８（１Ｈ，ｓ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｎｅｇａ）ｍ／ｅ；２２７（Ｍ+−１）．
［α］D22＝＋３６．８４（ｃ＝０．２０，ＭｅＯＨ）
【００５１】
（３）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸１４．７８ｇを６０％硫酸２４６ｍｌに溶解し、１４０℃で２日間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８にした後、イオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ１−Ｘ８  陰イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、展開溶媒：０．１Ｍ酢酸−２Ｍ酢酸）で精製し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸を７．６５ｇ得た。なお、その比旋光度は以下のとおりであった。
［α］D22＝＋５８．６１（ｃ＝０．２０，１Ｎ  ＨＣｌ）
【００５２】
【発明の効果】
本発明化合物である、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体は、精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、例えば薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果および予防効果を有するグループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する含フッ素アミノ酸誘導体（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸）の合成中間原料として有用である。
【００５３】
そして、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）又は（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体を出発原料として使用する本発明の含フッ素アミノ酸誘導体の製造方法では、その製造の初期段階においてフッ素原子を立体選択的に導入することが可能となるので、目的とする上記含フッ素アミノ酸誘導体を効率的に製造することができる。