(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
閉経前女性におけるプロゲステロン欠乏の矯正および閉経後女性における代用ホルモンのための全身作用を有する局所ホルモン組成物であって、活性成分と該活性成分の全身通過を許容するビヒクルを含んでおり；
該活性成分がノメゲストロールおよび／またはそのエステルもしくはエーテルであり；
該ビヒクルが、
ｉ）エタノール／水／プロピレングリコールの三元混合物またはエタノール／水／Ｃ８−Ｃ１０ポリオキシエチレングリコシルグリセライド／プロピレングリコールの四元混合物から選ばれた可溶化剤と、
ｉｉ）イソプロピリデングリセロール、α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、ジエチレングリコールのモノエチルエーテルおよびそれらの混合物よりなる群から選ばれた吸収促進剤と、
ｉｉｉ）フィルム形成剤またはゲル化剤とを含んでおり；そして
ゲル化製剤および／またはフィルム形成製剤の形の製造に適した補助剤と組合せたまたは混合された局所ホルモン組成物。
【請求項２】
活性成分は、ノメゲストロールアセテートである請求項１の全身作用を有する局所ホルモン組成物。
【請求項３】
活性成分の量は、組成物全体の０．０５ないし１重量％である請求項１または２の全身作用を有する局所ホルモン組成物。
【請求項４】
活性成分の量は、組成物全体の０．４重量％である請求項３の全身作用を有する局所ホルモン組成物。
【請求項５】
可溶化剤は、９５°エタノール／水／プロピレングリコールの三元混合物であり、そのうち９５°エタノールは３０ないし５０％、水は３０ないし６０％、そしてプロピレングリコールは２０％である請求項１ないし４のいずれかの全身作用を有する局所ホルモン組成物。
【請求項６】
可溶化剤は、９５°エタノール／水／Ｃ８−Ｃ１０ポリオキシエチレングリコシルグリセライド／プロピレングリコールの四元混合物であり、そのうち９５°エタノールは３０ないし５０％、水は３０ないし６０％、Ｃ８−Ｃ１０ポリオキシエチレングリコシルグリセライドは３ないし７％、そしてプロピレングリコールは２ないし２０％である請求項１ないし４のいずれかの全身作用を有する局所ホルモン組成物。
【請求項７】
吸収促進剤は、イソプロピリデングリセロールである請求項１ないし６のいずれかの全身作用を有する局所ホルモン組成物。
【請求項８】
ゲル化剤は、セルロール誘導体およびアクリル誘導体よりなる群から選ばれる請求項１ないし７のいずれかの全身作用を有する局所ホルモン組成物。
【請求項９】
セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項８の全身作用を有する局所ホルモン組成物。
【請求項１０】
アクリル誘導体は、カルボマーである請求項８の全身作用を有する局所ホルモン組成物。
【請求項１１】
フィルム形成剤は、セルロース誘導体、メタクリル誘導体およびポリビニルピロリドン誘導体よりなる群から選ばれる請求項１ないし７のいずれかの全身作用を有する局所ホルモン組成物。
【請求項１２】
セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである請求項１１の全身作用を有する局所ホルモン組成物。
【請求項１３】
メタクリル誘導体は、メタクリル酸とエチルアクリレートのアニオン性共重合体の水性分散液である請求項１１の全身作用を有する局所ホルモン組成物。
【請求項１４】
ゲルまたはフィルム形成ゲルの形にあり、そして水性エタノールにプロピレングリコール８％と、イソプロピリデングリセロール３％を含有する請求項１ないし１３のいずれかの全身作用を有する局所ホルモン組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、治療化学の分野に、そして特に皮膚適用のための新しい製剤形の開発に関する。さらに詳しくは、本発明は、閉経前もしくは閉経後の女性に全身ホルモン効果を達成するため皮膚への適用を意図した、活性成分が合成プロゲストゲンである製剤に関する。このように本発明は、全身作用を有する局所ホルモン組成物に関する。
【０００２】
特にフランス特許２，２７１，８３３は、経口投与を意図した、閉経前または閉経後の女性におけるプロゲストゲン欠乏の補正のためのホルモン組成物を記載している。しかしながら経口ルートは天然プロゲステロンおよび合成プロゲストゲンのいくつかの欠点なしとしない。一方では、それは腸管および肝臓通過の間の活性成分の分解（“初回通過”効果と呼ばれる）を補償するため大量の投与を必要とする。他方では、それは経時的にコンスタントな血漿レベルを与えない。これは経口投与は血中濃度が一時的に上昇する血漿ピークが続くからである。
【０００３】
天然プロゲストロンは時折経皮投与される。このルートは局所効果を生ずるのみであり、標的組織、特に子宮粘膜の遠隔浸透を許容しない。これは皮下組織中の酵素によるホルモンの急速の分解があり、全身ホルモン作用を生ずるのに十分に高い血漿レベルへ到達することが不可能であるからである。
【０００４】
多数の合成プロゲストゲンは同じ欠点を有し、そして全身効果を得るために経皮的に使用できない。唯一の例外はパッチで投与されるノレシステロンアセテートである。
【０００５】
外部攻撃剤に対する保護バリヤーとしての皮膚の機能は、多数の物質に対して不透過性とし、そして医薬分子を分子のサイズおよび性格、溶解度、安定性、分子を含んでいるビヒクルの性格等の一定の条件下で浸透することを許容するのみである。このようにビヒクルからの活性成分の放出およびその皮膚を通過する透過と、そして血液またはリンパ循環は、多数の物理化学的および／または生理学的パラメータに依存する。
【０００６】
本発明においては、活性成分（合成プロゲストゲン）の性格そのものが皮膚を通る浸透に対する主な障害を提供する。発生する主な問題は親油性性格のために表皮を通る貧弱な拡散である。それ故組成物に使用されるビヒクルの選択は経皮浸透および分子の治療活性に大きな影響を持つであろう。このように本発明による局所組成物は、１９−ノルプロゲステロンより誘導される合成プロゲストゲンの経皮通過の最適化によって全身作用を許容する。
【０００７】
本発明による局所組成物は、活性成分として１９−ノルプロゲステロンから誘導される合成プロゲストゲンと、そして活性成分の皮膚を通る最適通過を確実にする補助剤を含んでいる。
【０００８】
さらに詳しくは、本発明は、閉経前女性におけるプロゲステロン欠乏の矯正および閉経後女性における代用ホルモンのための全身作用を有する局所ホルモン組成物であって、ゲル化されたおよび／またはフィルム形成製剤形の製造に適した補助剤と組合せまたは混合された、活性成分として１９−ノルプロゲステロンから誘導されるプロゲストゲンと；可溶化剤、吸収促進剤、フィルム形成剤、ゲル化剤またはそれらの混合物から選ばれた、前記活性成分の全身通過を許容するビヒクルを含んでいることを特徴とする局所ホルモン組成物に関する。
【０００９】
本発明による組成物は、それ故ゲル、フィルム形成ゲル、またはフィルム形成溶液の形にある。
【００１０】
本発明に使用される１９−ノルプロゲステロンから誘導されるプロゲストゲンは、ノメゲストロールおよび／またはそのエステルもしくはエーテルである。ノメゲストロールエーテルの例は、ノメゲストロールのテトラヒドロピラニルエーテルである。ノメゲストロールエステルの例は、経口投与において活性な合成プロゲストゲンである、ノメゲストロールアセテートであり、その作用は黄体ホルモンの欠乏によって生ずる女性生態学的障害の矯正を含んでいる。
【００１１】
本発明による組成物によって投与する時、ノメゲストロールアセテートは皮膚を通過し、そして生物学的媒体のアッセイに使用される方法によって検出することができる血漿レベルを与えるように血液循環中へ入ることができる。観察される血漿濃度は皮膚の貯蔵効果のため皮膚適用後プラトーに維持される。
【００１２】
本発明による組成物によって得られるノメゲストロールアセテートの血漿レベルは、適用部位から遠方に位置する組織、そして特に子宮内膜にホルモン効果を生ぜさせることができる。ノメゲストロールアセテートの反復投与は、プロゲステロン欠乏に関連する症状に罹っている閉経前女性に対し、または代用エストロゲン療法を受けている閉経女性に対して投与される時、治療作用を生ずる。
【００１３】
本発明によれば、ノメゲストロールまたはそのエステルもしくはエーテルは、組成物全体の０．０５〜１重量％を変動する量で存在する。好ましくは、ノメゲストロールまたはそのエステルもしくはエーテルは、組成物全体の０．１〜０．８重量を変動する量で存在する。本発明にとって好ましい全身効果を有する局所組成物は、組成物全体の０．４重量％のノメゲストロールまたはそのエステルもしくはエーテルを含む組成物である。
【００１４】
可溶化剤および吸収促進剤は異なる作用モードを有するが、しかしそれらは両方とも活性成分の経皮浸透を有利にする。可溶化剤は活性成分の溶解度を改良し、そして活性分子の熱力学活性に作用することによって皮膚に対するその親和性を変化させる。吸収促進剤は皮膚バリヤーの構造を修飾することによって拡散に対する抵抗を低下させる。
【００１５】
しかしながら活性成分ビヒクルへの溶解度の改良と、そして増大した皮膚通過の間には直接の関係はない。事実、活性成分の溶解度を改良する剤はそのビヒクルに対する親和性も増大し、それ故一般にその皮膚を通る拡散を低下させる。このため全体としてのビヒクル中の活性成分の溶解度に対し、ビヒクルに対するいくらかの親和性がなければならないが、しかし活性成分の一部は経皮拡散へ向かって配向するようにあまり大きくてはならない。
【００１６】
本発明によれば、適当な可溶化剤の例は、水、アルコール類、ポリエチレングリコール、ポリエチレン２０ソルビタンモノオレエート（例えばポリソルベート８０ＤＦの名称で市販）、Ｃ8 ／Ｃ10ポリオキシエチレングリコシルグリセライド（ラブラゾールの商品名で市販）、またはそれらの混合物である。
【００１７】
使用される可溶化剤は、一般に溶媒または上述の可溶剤の混合物であり、これは相乗作用により、単独で使用したそれらの１つよりも一層有効である。好ましくは可溶化剤は、水、アルコール類、ポリエチレングリコール、Ｃ8 ／Ｃ10ポリオキシエチレングリコシルグリセライドまたはそれらの混合物よりなる群から選ばれる。このように可溶化剤として、９５°エタノールと水の二元混合物であって、９５°エタールが３０〜５０％、特に９５°エタノールの割合が４５％である９５°エタノールと水の二元混合物を使用できるであろう。
【００１８】
しかしながら、本発明による全身効果を有する局所組成物に適した特に好ましい可溶剤は以下のものである。
−９５°エタノール３０〜５０％、水３０〜６０％、プロピレングリコール２〜２０％の割合である、好ましくは９５°エタノール４５％、水４５％、プロピレングリコール８％の割合である９５°エタノール／水／プロピレングリコールの三元混合物；
−９５°エタール３０〜５０％、水３０〜６０％、ラブラゾール３〜７％、プロピレングリコール２〜２０％の割合である、好ましくは９５°エタノール４５％、水３３．５％、ラブラゾール５％、プロピレングリコール１５％の割合である９５°エタノール／水／ラブラゾール／プロピレングリコールの四元混合物。
【００１９】
吸収促進剤または“向上剤”と考えられる物質のうちで、最も使用されるのはグリコールの誘導体、スルフォキシド、界面活性剤、脂肪酸およびテルペン誘導体である。
【００２０】
吸収促進剤の例として、オレイン酸、オレイルアルコール、デカン酸およびオクタン酸のトリグリセライド（例えば商品名Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２として市販されているような）、イソプロピルミリステート、プロピレングリコールジペラルゴネート、２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン、オクチルデシルミリステート、イソプロピリデングリセロール（例えば商品名Ｓｏｌｋｅｔａｌとして市販されているような）、α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（商品名ビタミンＥ  ＴＰＧＳのもとに市販されているような）、ジエチレングリコールのモノエチルエーテル（例えば商品名Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌのもとで市販されているような）を挙げることができる。
【００２１】
本発明において一層特に適した吸収促進剤は、イソプロピリデングリセロール、α−トロフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルよりなる群から選ばれる。しかしながら好ましくは吸収促進剤はイソプロピリデングリセロールである。
【００２２】
活性成分の経皮浸透を確実にするための予見される剤形はゲルか、または閉塞性ゲル化製剤であろう。ゲル化剤およびフィルム形成剤の選択も本発明による組成物において重要である。
【００２３】
ゲル化剤は、液状ビヒクルを濃化し、そして粘度を変え、そのため三次元コロイドネットワークすなわちゲルを構成する物質である。多種類のゲル化剤、天然ゲル化剤（鉱物性、植物性、動物性）、合成剤および半合成剤がある。
【００２４】
天然ゲル化剤の例は、グアーガム、海藻からの抽出物（アルギン酸塩、カラギーナン、寒天）、ポリサッカライド（キサンタンガム、アラビヤゴム、トラガントガム）、デンプン、ペクチンなどである。
【００２５】
合成または半合成ゲル化剤の例は、セルロース誘導体特にセルロースのエステル化またはエーテル化により得られるもの、およびアクリル誘導体である。アクリル誘導体のカテゴリーはカルボマー、ポリカルボフィルおよびアクリレートを含む。本発明においては、ゲル化剤はセルロース誘導体およびアクリル誘導体よりなる群から選ばれる。
【００２６】
以下のセルロース誘導体が含まれる。
−メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ，Ｍｅｔｏｌｏｓｅ）
−エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ，Ａｑｕａｃｏａｔ）
−ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋｅｎａｌ  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ，Ｈｙｐｒｏｍｅｌｏｓｅ）
−ヒドロキシエチルセルロース（Ｃｅｌｌｏｓｉｚｅ，Ｎａｔｒｏｓｏｌ）
−ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ）
−ナトリウムもしくはカルシウム塩形のカルボキシメチルセルロース（Ａｋｕｃｅｌ，Ｎｙｍｃｅｌ  Ｔｙｌｏｓｅ  ＣＢ）
【００２７】
ポリマーの選択は、信越化学からのＭｅｔｏｌｏｓｅ範囲からなされる。これらタイプの各自について、置換基および置換度に応じて異なる程度（またはグレード）が存在し、それらはポリマー溶液へ異なる粘度を与える。セルロースにはそれらの接着ポテンシャルに従った分類がある。セルロース誘導体の接着力は後者に関係して変動するので、グレードの選択が重要である。
【００２８】
本発明によれば、特に適したセルロース誘導体はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、特にグレード６０ＳＨ４０００のヒドロキシプロピルメチルセルロースである。事実、グレード６０ＳＨは最も適した性質、有機溶媒中の良好な溶解度および電解質に対する高い抵抗を有する。それは透明ゲルを得ることが可能である。
【００２９】
アクリル誘導体のうち、カルボマーそして特に商品名ＣａｒｂｏｐｏｌまたはＳｙｎｔｈａｌｅｎとして市販されているものが本発明にとって特に適している。
【００３０】
カルボマーは、経時的に安定な製剤を与え、そしてそれらの合成性格のため製剤に再現可能なレオロジー性質を与える。
【００３１】
異なる程度またはグレードは、分子量、架橋度、分子配置の性格および重合溶媒の違いから発生する。このため種々のグレードのカルボマーの中で、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ，Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８０，Ｃａｒｂｏｐｏｌ  １３８２およびＣａｒｂｏｐｏｌ  ２０２０の商品名でＧｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているもの、またはＳｙｎｔｈａｌｅｎ  Ｋ，Ｌ，Ｍまたは前中和された例えばＳｙｎｔｈａｌｅｎ  ＰＮＣのような３ＶフランスからのＳｙｎｔｈａｌｅｎのような類似の製品が挙げられる。
【００３２】
しかしながら本発明に従い、商品名Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８０，Ｃａｒｂｏｐｏｌ  １３８２およびＳｙｎｔｈａｌｅｎ  Ｋのもとに市販されているカルボマーが特に適しており、そして皮膚の電解質との接触において流動化し、このため活性成分の通過を妨害し得るポリマーの沈着を防止するので、相当の利益を提供する。
【００３３】
使用されるフィルム形成剤は、コーティング用溶液の製造に使用されるものであり、それらの大部分は生医学または食品産業から得られ、そしてヒト適用に適している。これらフィルム形成剤はそれらの溶解度に従って異なるグループに分けることができる。どのようなフィルム形成剤であれ、得られるフィルム形成ゲルまたは得られるフィルム形成溶液の品質は、フィルム形成剤のパーセント、溶媒のタイプ、可塑剤の存在および種類に依存する。
【００３４】
本発明によれば、フィルム形成剤は、セルロース誘導体、メタクリル誘導体、およびポリビニルピロリドン誘導体からなる群から選ばれる。
【００３５】
セルロース誘導体の中で、以下のものが挙げられる。
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、特にＡｑｏａｔ  ＡＳ−ＬＦの商品名でＳｅｐｐｉｃ  ｃｏｍｐａｎｙから市販されているもの；
−水７０％、セルロースアセテートフタレート２３％、およびポロキサマー７％を含有するセルロースアセテートフタレートの水分散液、特にＡｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤの商品名でＳｅｐｐｉｃ  ｃｏｍｐａｎｙから市販されているもの；
−エチルセルロース、セチルアルコールおよびラウリル硫酸ナトリウムの水分散液、特にＡｑｕａｃｏａｔ  ＥＣＤ３０の商品名でＥｐｐｉｃ  ｃｏｍｐａｎｙから市販されているもの；
−エチルセルロース。
【００３６】
メタクリル誘導体の中で、以下のものが挙げられる。
−メタクリル酸とエチルアクリレートのアニオン性共重合体（タイプＣ）の水分散液、特に乾燥共重合体３０％、ラウリル硫酸ナトリウム０．７％およびポリソルベート８０ＮＦ２．３％を含有し、オイドラギットＬ３０Ｄ５５（ローム・アンド・ハース）の商品名で販売されているもの；
−アクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体（タイプＡ）、特にオイドラギットＲＬ１００（ローム・アンド・ハース）の商品名で市販されているもの。
【００３７】
ポリビニルピロリドン誘導体の中で、以下のものが挙げられる。
−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０の商品名で販売されている、分子量３６０，０００のオーダーである式（Ｃ6 Ｈ9 ＮＯ）n のポビドン；
−分子量が（１１１．１）n ×（８６．１）m である、式（Ｃ6 Ｈ9 ＮＯ）n ×（Ｃ4 Ｈ6 Ｏ2 ）m の、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル６４共重合体；
−ポリビニルアルコールホモポリマー。
【００３８】
本発明において、特に適したセルロース誘導体はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであり、特に適したメタクリル誘導体はメタクリル酸とエチルアクリレートのアニオン性共重合体の水分散液であり、特に適したポリビニルピロリドン誘導体はポビドンである。
【００３９】
本発明による全身効果を有する局所ホルモン組成物は、エデト酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）のような錯化剤、中和剤および／またはジエチルフタレートおよびトリアセチンのような可塑剤である他の補助剤をさらに含むことができる。
【００４０】
本発明に従った特に適当な局所ホルモン組成物は、組成物全体の０．４重量％のノメゲストロールまたはノメゲストロールアセテート含量と、６ないし７のｐＨと、そして１０００ないし２０００ｍＰａの粘度を有するゲルもしくはフィルム形成ゲルの形の組成物である。
【００４１】
本発明に従った全身効果を有する組成物の製造方法は、製造すべき組成物の性格、すなわちゲルか、フィルム形成ゲルか、またはフィルム形成溶液かによって変動する。
【００４２】
ゲルの製造方法
同様に、ゲルの形の組成物の製造の間、製造の態様は使用するゲル化剤のタイプによって正確に同じではないであろう。このため、ゲルの製造において、ゲル化剤に関して合成アクリル誘導体とセルロース誘導体の間に区別がなされる。
【００４３】
アクリル誘導体からの製造
ゲルの製造において重要なステップは、可溶化剤中にゲル化剤の分散（この分散は得られる製剤の品質を大きく決定するであろう）、攪拌、水和、膨潤そして最後にゲル化である。
【００４４】
分散および攪拌：湿潤
アクリル誘導体は攪拌しながら溶媒（可溶化剤）に懸濁される。攪拌は緩和でなければならず、さもなければアクリルポリマーは剪断によって劣化し、その有効性を失う。
【００４５】
ポリマーの水和および膨潤
部分的に水和した塊の生成を防止するため、粉末の湿潤および水和を容易にし、ネットワークの形成を許容するように、ポリマーをふるうことによって添加することが推奨される。このステップは溶媒混合系の場合最も極性の溶媒中で粉末を事前に湿潤することによって促進される。
【００４６】
ゲル化：得られた分散液の中和
そのような懸濁液のｐＨは３に近い（ｐＨはポリマーの濃度、従ってカルボキシル基の濃度の関数である。）処方中の溶媒が水性であるときは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムのような鉱物性塩基が、溶媒が非極性もしくは僅かに極性である時は、アミン（トリエタノールアミン、トロメタミンもしくはＴＲＩＳ等）が使用される。これら剤の添加はポリマー樹脂の水溶性塩の生成によって自然の増粘を生じる。
【００４７】
ゲル化剤がアクリル誘導体であるゲルの調製の一例は以下のとおり。
−ノメゲストロールアセテートおよびＥＤＴＡを水／９５°エタノール／プロピングリコールの溶媒系に３００ｒｐｍで攪拌（３０分）しながら溶解する。
−アクリルポリマーを少割合づつ活性成分溶液に１００ｒｐｍで攪拌して分散する。
−アクリルポリマーを２００ｒｍｐで２時間攪拌し、膨潤させる。
−分散液を処方中に加えるべき量から取った水の一部に溶解したトリエタノールアミンにより中和し、空気泡の混入を避けるため中和の間攪拌を１００ｒｐｍへゆるくする。
−得られたゲルを均質化するため１５０ｒｐｍで３０分攪拌する。
【００４８】
セルロース誘導体からの調製
セルロース誘導体を基にして処方したゲルは中和を必要としないが、時折処方中の溶媒のタイプに応じて有機アミンまたは無機水酸化物によってそれらのｐＨを調節することが必要であろう。得られる粘度は使用するセルロース誘導体のタイプと量に依存する。
【００４９】
ゲル化剤がセルロース誘導体であるゲルの調製の一例は以下のとおり。
−ノメゲストロールアセテートおよびＥＤＴＡを水／９５°エタノール／プロピレングリコールの溶媒系に３００ｒｐｍで攪拌（３０分）しながら溶解する。
−セルロースポリマーを少しづつ活性成分の溶液に１００ｒｐｍで攪拌して分散する。
−セルロースポリマーを２５０ｒｐｍで１時間攪拌して膨潤させる。
−必要ならば水に溶解したトリエタノールアミンで１００ｒｐｍで攪拌して中和する。
−得られたゲルを均質化するため１５０ｒｐｍで３０分攪拌する。
【００５０】
フィルム形成ゲルおよびフィルム形成溶液
これらの剤形は、皮膚へ適用して乾燥した時、皮膚の水和を増加しそして通過のための新しい部位をつくり、それにより含有する活性成分の拡散を改良するのに十分な一種の閉塞フィルムを形成することが見込まれる。
【００５１】
フィルム形成溶液の調製方法
ゲルの場合と同様に、フィルム形成溶液の形の組成物の調製においては、調製の態様は使用するフィルム形成剤の性格に応じて変動するであろう。
【００５２】
固体フィルム形成剤からの調製
ステップは以下のとおり。
−溶媒混液中に可塑剤および活性成分の溶解：可塑剤及び活性成分を含有する混液は溶液を得るのに十分な時間攪拌しなければならない。
−フィルム形成剤の分散液および溶液：分散は少しづつで激しく攪拌して実施しなければならない。攪拌はフィルム形成剤が完全に溶けるまで続けなければならない。必要あれば、フィルム形成溶液の中和は調製の終わりにゆっくり攪拌して実施される。
【００５３】
フィルム形成剤が固体であるフィルム形成溶液の調製の一例は以下のとおり。−処方に必要とする量のエタノール、水およびプロピレングリコールを２５０ｒｐｍで１０分攪拌する。
−ＥＤＴＡおよびノメゲストロールアセテートを得られた混液に溶解する。
−可塑剤を加え、攪拌を２５０ｒｐｍで３０分続ける。
−フィルム形成剤を少しづつそれが完全に溶解するまで同じ速度で攪拌しながら分散し、その後攪拌を１時間続ける。
−処方へ加えられる水の量から取った少量の水に溶解したトリエタノールアミンによってｐＨを調節し、攪拌を１００ｒｐｍへ落として得られた溶液を３０分均質化する。
【００５４】
水分散液にあるフィルム形成剤からの調製
調製のステップは以下のとおり。
−フィルム形成剤の溶液および可塑化
−激しい攪拌下活性成分と他の補助剤を含む混合物の少量づつの添加
中和は調製の終わりにゆっくり攪拌して実施される。
【００５５】
フィルム形成剤が水分散液であるフィルム形成溶液の調製の一例は以下のとおり。
−水および可塑剤を２５０ｒｐｍの攪拌３０分で混合する。
−フィルム形成剤の分散液を少しづつ、分散液の均質溶液が得られるまで２５０ｒｐｍで攪拌して添加し、攪拌は１時間続ける。
−別に、ＥＤＴＡおよびノメゲストロールアセテートをエタノール／プロピレングリコール混合物に溶解し、攪拌はそれらが完全に溶解するまで続ける。
−活性成分のアルコール溶液を少量づつ２５０ｒｐｍで攪拌しながら水溶液へ加え、得られた溶液を均質化のため１時間攪拌する。
−溶液をゆっくり攪拌しながら水に溶解したトリエタノールアミンで中和し、得られた溶液を３０分均質化する。
【００５６】
フィルム形成ゲルまたはゲル化フィルムの調製方法
フィルム形成ゲルはフィルム形成溶液のゲル化によって得られる。
最初二つの溶液が別々に調製される。
−その中にフィルム形成剤が激しい攪拌により溶かされる溶解した可塑剤を含んでいる水溶液
−処方の他の補助剤を含み、そしてその中に活性成分が溶かされるアルコール溶液；ゲル化剤はこの中に分散され、膨潤される。
次にアルコール溶液を水溶液中に混合し、そして溶液はトリエタノールアミンでゲル化される。
【００５７】
フィルム形成ゲルの調製の一例は以下のとおり。
−可塑剤を水に溶解し、攪拌を２５０ｒｐｍで３０分実施する。
−フィルム形成剤はその中に分散され、そしてそれが完全に溶解するまで（固体フィルム形成剤の場合）または分散液が均一になるまで２５０ｒｐｍにおいて攪拌し、攪拌は１時間続ける。
−別に、ＥＤＴＡおよびノメゲストロールアセテートをプロピレングリコールとエタノールの混合物に溶解し、選んだゲル化剤を分散し、そして１５０ｒｐｍで２時間攪拌して膨潤させる。
−アルコール溶液を水溶液と混合し、１５０ｒｐｍで１時間攪拌する。
−水に溶解したトリエタールアミンで中和を実施し、攪拌速度を１００ｒｐｍへ落し、得られたゲルを３０分攪拌して均質する。
【００５８】
活性成分の皮膚通過の評価方法
本発明による局所組成物の有効性は、含有する活性成分が皮膚を通って拡散し、そして所望の治療効果を得るのに十分な量で微小循環中に吸収されることを示すことによって評価される。
【００５９】
本発明においては、ノメゲストロールアセテートの皮膚通過は、炭素１４で標識した分子を用いて放射活性を測定することによって評価される。放射標識した物質を用いる活性成分の通過による評価方法は、皮膚を通って拡散する少ない量を念頭に入れ、大きい利益を提供する活性物質の低レベルの検出を可能にする。
【００６０】
活性物質の経皮通過を評価するための種々のテストに使用した皮膚は、年令範囲４０〜４５の女性対象の腹部整形手術から得た。過剰の脂肪組織を皮膚から除去し、クリーンにし、−７０℃でフリーザー中に貯蔵した。
【００６１】
本発明による局所組成物は、主として腹部、腕、大腿部等に適用されることを意図する。
【００６２】
〔実験の部〕
実施例Ｉ
図１は、本発明による組成物中のノメゲストロールアセテートの種々の量の関数として、皮膚を通る活性成分ノメゲストロールアセテート（ＮＡｃ）の通過を図示する。
【００６３】
図１のシンボルは、
■：ＮＡｃ０．１１ゲル
◆：ＮＡｃ０．４％ゲル
□：ＮＡｃ０．８％ゲル
を表わす。
これらの組成物はゲルの形にあり、それらの処方を表１に示す。
【００６４】
【表１】
0004579411.tif 000002
【００６５】
活性成分の皮膚通過は、時間の関数として蓄積した活性成分の量を測定することによって評価した。蓄積した活性成分の量は、規定時間（２４または４８時間）にわたって皮膚を通る活性物質の全拡散を表わす。この実施例はその量はｎｇで表わされる。
【００６６】
図１は、最も悪い拡散効果はＮＡｃ０．１１％のゲルで得られることを明らかに示している。
【００６７】
０．１１％ゲルは予備的臨床テストに使用された。実施例ＩＶ参照。このように、このゲルは、最も悪い結果にもかかわらず、全身通過効果を得ることができた。
【００６８】
実施例II
ノメゲストロールアセテート（ＮＡｃ）の溶解度の検討
１）ａ）９５°エタノール／水二元混合物中水性アルコール混液の最も有効な系を決定する。
【００６９】
【表２】
0004579411.tif 000003
【００７０】
水性アルコール混液において、溶解度はアルコールの％と共に増加する。溶解度プロフィルは、アルコール４０％まではかなり低いが、次に４０〜８０％の間にシャープに増加することを示す。今は局所適用剤形に許容されるアルコールの％は制限されている。これらの限界内で、ノメゲストロールアセテートの可溶化のために最も有効な溶媒系はアルコール４０ないし６０％である。
【００７１】
ｂ）９５°エタノール／水／プロピレングリコール三元混液中
ノメゲストロールアセテートの溶解度に対するエタノール／水（４５：５５）／プロピレングリコール溶媒三元混合物の効果を決定した。我々はまた、似た溶解度を維持しつつこの三元混合物によって溶媒中のアルコールの割合を減らす可能性を調べた。このためエタノール／水系（４０：６０および３０：７０）の溶解度に対するプロピレングリコールの影響を選んだ。
【００７２】
【表３】
0004579411.tif 000004
【００７３】
表３は図２に図示されている。
図２のシンボルは、
■：系Ｉ中の溶解度
◆：系II中の溶解度
▲：系III 中の溶解度
【００７４】
水／エタノール／プロピレングリコール三元混合物においては、活性成分の溶解度はアルコール４５％の混合物に対しプロピレングリコール８０％の割合で改良される。我々が活性成分の最良の溶解度を得るのはこの系である。プロピレングリコールはノメゲステロールアセテートの溶解度に対しアルコールと相乗作用する。
【００７５】
ｃ）９５°エタノール／水／ラブラゾール／プロピレングリコール混合物中
【表４】
0004579411.tif 000005
【００７６】
プロピレングリコールなどでラブラゾール５％のみを使用して、溶解度はプロピレングリコールについて得た結果と比較して増加する。溶解度はプロピレングリコールとラブラゾールを組合せることによってさらに増加する。
【００７７】
２）ａ）９５°エタノール／水／プロピレングリコール／ソルケタール混合物中
【表５】
0004579411.tif 000006
【００７８】
８％Ｓｏｌｋｅｔａｌの存在下における水／アルコール溶媒混合物中のノメゲストロールの溶解度は、プロピレングリコール８％だけの存在下で得た溶解度よりも大きい。プロピレングリコールおよびソルケタール２物質の組合せは、プロピレングリコール８％／ソルケタール３％の割合において水性アルコール溶媒混合中の溶解度を大きく増加する。
【００７９】
ｂ）９５°エタノール／水／プロピレングリコール／ビタミンＥ  ＴＰＧＳ混合物中
【表６】
0004579411.tif 000007
【００８０】
ノメゲストロールアセテートの溶解度は、同じ８％の割合のプロピレングリコールに比較して、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ独立の存在において改良される。３％添加すると、それは８％で使用したプロピレングリコールに均等の結果を与える。しかしながら、これら２物質をプロピレングリコール８％／ビタミンＥ  ＴＰＧＳ３％の割合で組合せるときもっと良い溶解度が得られる。
【００８１】
ｃ）９５°エタノール／水／プロピレングリコール／トランスキュトール混合物中
【表７】
0004579411.tif 000008
【００８２】
ノメゲストロールアセテートの溶解度は、同じ割合のプロピレングリコールに比較してトランスキュトール８％単独の存在下で改良される。これら２物質を組合せると、トランスキュトール８％／プロピレングリコール３％の割合を使用して同じ溶解度が得られる。割合の逆転は、プロピレングリコール単独で得られた溶解度と比較して活性成分の溶解度を改良しない。
【００８３】
結論
プロピレングリコール８％とソルケタール３％；またはプロピレングリコール８％とビタミンＥ  ＴＰＧＳ３％；またはプロピングリコール３％とトランスキュトール８％を含んでいる水性アルコール混合物が、活性成分の良好な溶解度のために特に適している。
【００８４】
実施例III
１．ゲルの形の処方の検討
吸収促進剤としての性質のため選んだ物質の中で、ソルケタールおよびビタミンＥ  ＴＰＧＳは、それらが水性アルコール混液とプロピレングリコール中のノメゲステロールアセテートの溶解度を改良できることが証明されたので特に適している。３種の促進剤の促進作用は、アルコール４５％と、プロピレングリコール８％と、促進剤３％を含んでいる水性アルコールゲルを含んでいる処方へそれらを添加することによって検討された。ゲルの形のこれらの製剤は経皮通過についてテストされた。使用したゲルはｐＨ，粘度，濃度および外観に対する要件を満たす。
【００８５】
検討した４種のゲルは、Ｇ３６−２６４，Ｇ３６−２７６，Ｇ３２−１０４およびＧ３７−１１３と命名され、それらの処方は以下の表８に提供されている。
【００８６】
【表８】
剤形＝ゲル
0004579411.tif 000009
【００８７】
これらゲルの組成物中の主な相違は、第１に吸収促進剤の選択と、第２にカルボポール９８０かまたはカルボポール１３８２であるゲル化剤の選択に関する。
【００８８】
活性物質の経皮通過は時間の関数として活性成分の累積量（実施例Ｉ参照）、時間の関数として活性成分の累積パーセント、および時間の関数として活性成分の拡散速度を測定することによって評価される。
【００８９】
前記成分の累積パーセントは、与えられた時間長における活性物質の経皮拡散のパーセントである。
【００９０】
活性物質の拡散速度は、μｇ／ｃｍ2 ／ｈで表され、それは活性成分の経時的拡散動力学の決定のために使用される。
【００９１】
活性成分の通過を評価するために使用した方法は、拡散後皮膚の種々の構造中のノメゲストロートアセテートの分布を決定することを可能にする。
表９は、時間の関数としてノゲストロールアセテートの累積パーセントと、そして皮膚構造中の活性成分の分布部位、すなわち皮膚の各種の層（表皮＋真皮）におけるノメゲストロールアセテートの含量（最後の３行を参照）を示す。
【００９２】
【表９】
0004579411.tif 000010
【００９３】
表９は図３および図４に示されている。
図３は、ノメゲストロールアセテートの全身ゲルの経皮通過に対する促進剤およびカルボポールの影響を示している。
【００９４】
以下の促進剤が比較された。トランスキュトール（Ｔｒ）、ソルケタール（Ｓｏｌ）およびビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｖｉｔ  Ｅ）
【００９５】
図３中のシンボルは、
■：Ｇ３７−１１３（３％Ｔｒ）
◆：Ｇ３２−１０４（３％Ｔｒ）参照
▲：Ｇ３６−２７６（３％Ｖｉｔ  Ｅ）
□：Ｇ３６−２６４（３％Ｓｏｌ）
を表す。
【００９６】
図４は、皮膚構造中のノメゲストロールアセテートの分布を示している。各棒は、左からＧ３２−１０４（３％Ｔｒ）、Ｇ３７−１１３（３％Ｔｒ）、Ｇ３６−２７６（３％Ｖｉｔ  Ｅ）、Ｇ３６−２６４をそれぞれ表している。
【００９７】
図５は、時間の関数としてノメゲストテロールアセテートの拡散速度を示している。図中のシンボルは図３と同じである。
【００９８】
ゲルの形の組成物でのノメゲストロールアセテートの拡散動力学は、コンスタントな拡散を有するパッチタイプである。
【００９９】
結論
ソルケタールは、Ｇ３２−１０４参考ゲルについて得られた結果と比較すると、ビタミンＥおよびトランスキュトールよりもノメゲストロールアセテートの経皮通過のより大きい改良を与える。このためビタミンＥ  ＴＰＧＳよりもソルケタールを使用してより良い拡散が得られるが、活性成分の溶解度は後者の方が良い（表５および６を参照）。
【０１００】
同じコメントは、プロピレン／トランスキュトール混合物の４通りの可能な組合せ８：０，８：３，３：８および０：８を考慮するならば、プロピレングリコール／トランスキュトール混合物を含む水性アルコール系に関してもいうことができる。得られる拡散は８：３混合物が最良である。しかしながら溶解度は最低（表７を参照）である。
【０１０１】
活性成分は、もしそれを完全に溶解すべきならば、溶媒に対しいくらかの親和性を持たなければならない。しかしながら、ビヒクルと皮膚の間の分配係数が経皮拡散に有利に指向するように、それはあまり大きくてはならない。
【０１０２】
放射標識した活性成分での静的流れにおける拡散テストは、採用した二つのタイプの吸収促進剤を含んでいるゲル対二つの参照ゲル：最良の拡散が得られたゲルＧ３２−１０４（Ｇ３７−１１３および他の二つと異なるグレードのカルボポール）と、そしてトランスキュトールを含んでいるテストした二つと同じ組成（同じグレードのカルボポール）のゲルＧ３７−１１３について実施された。
【０１０３】
採用した吸収促進剤の作用を検討すると、標識したノメゲストロールアセテートの経皮通過において、トランスキュトールを含んでいるＧ３２−１０４参照ゲルに比較して、ソルケタールの存在において明らかな拡散の増加が観察される。
【０１０４】
同じ条件で使用したビタミンＥ  ＴＰＧＳはゲルＧ３２−１０４に比較して通過を改良しない。他方ゲルＧ３７−１１３を考慮すると、得られる拡散はビタミンＥの方が僅かに良く、そしてソルケタールで著しく増加する。
【０１０５】
ゲルＧ３６−２６４と参照ゲルＧ３２−１０４の活性成分について皮膚の構造中の活性成分の定量的分布（図４を見よ）を検討すると、表皮および真皮において似た濃度を発見する。ゲルＧ３７−１１３およびＧ３６−２７６について真皮中のレベルは低い。
【０１０６】
上のテストはまた、処方中に使用したカルボマーのグレードに応じて（ゲルＧ３７−１１３とＧ３２−１０４はこの点を除いて定量的にも定性的にも同じ）活性成分の拡散の差があることを確認する。カルボポール１３８２の存在は、皮膚構造中の分布と同様に、拡散もより良好であるように見える。
【０１０７】
これらゲルＧ３６−２６４およびＧ３６−２７６について実施したテストにおいて、接着力について得た結果を検討すると、ソルケタールを含んでいるゲルの接着性はビタミンＥを含んでいるゲルよりも良好であることがわかる。これら二つのゲルは、促進剤のタイプを除いて同じ割合の補助剤を含んでいることに注目せよ。
【０１０８】
結論
本発明に従った現在好ましい全身効果を有する局所ホルモン組成物は、以下の組成を有するゲルの形である。
ノメゲストロールアセテート          ０．４％
プロピレングリコール                    ８％
ソルケタール                            ３％
カルボポール９８０または１３８２    ０．５％
９５°エタノール                      ４５％
ＥＤＴＡ                          ０．０５％
ＴＥＡ                              ０．４％
脱ミネラル水              １００％にする適量
【０１０９】
２）フィルム形成溶液の形の処方の検討
検討した５種のフィルム形成溶液はＧ３６−２５９，Ｇ３６−２６１，Ｇ３６−２６３，Ｇ３６−２６６およびＧ３６−２７７と命名され、そしてそれらの処方は以下の表１０に示されている。
【０１１０】
【表１０】
剤形                          フィルム形成溶液
0004579411.tif 000011
【０１１１】
これらフィルム形成溶液の組成における主な違いは、フィルム形成剤の選択と、そして吸収促進剤または可塑剤の添加または無添加に関する。
【０１１２】
テストは、参照としてゲルＧ３２−１０４と比較してこれらフィルム形成溶液について行われた。
【０１１３】
表１１は、時間の関数としてノメゲストロールアセテートの累積パーセントと、そして皮膚構造中のノメゲストロールの分布を示している。
【０１１４】
【表１１】
0004579411.tif 000012
【０１１５】
表１１は図６および図７によって示されている。
図６は、ノメゲステロールアセテートの全身フィルムの経皮通過に対する吸収促進剤およびフィルム形成剤の影響を示している。
【０１１６】
図６中のシンボルは以下を表す。
■：Ｇ３２−１０４（３％Ｔｒ）参照
◇：Ｇ３６−２６１（１０％Ａｑｏａｔ）
◆：Ｇ３６−２５９（５％Ｋｏｌ）
●：Ｇ３６−２６６（３％Ｓｏｌｋ／５％ｋｏｌ）
▲：Ｇ３６−２６３（１０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ）
★：Ｇ３６−２７７（３％ＴＰＧＳ／５％ｋｏｌ）
【０１１７】
これらの剤形から拡散した活性成分の量は、すべての場合において採用したポリマーに関係なく非フィルム形成ゲルＧ３２−１０４の適用により得られた量より少ない。
【０１１８】
Ｋｏｌｌｉｄｏｎのみを含む溶液は参照ゲルに最も近い拡散を与えることが見られる。他の二つのポリマーは似た拡散を与える。
【０１１９】
Ｋｏｌｌｉｄｏｎと、ソルケタールまたはビタミンＥ  ＴＰＧＳのような促進剤を組合せた溶液は、促進剤なしの溶液Ｇ３６−２５９に比較して活性成分の劣る拡散を与える。
【０１２０】
図７は、皮膚構造中のノメゲストロールアセテートの分布を示している。図７中の各棒は、左からＧ３２−１０４（３％Ｔｒ）参照、Ｇ３６−２６１（１０％Ａｑｏａｔ）、Ｇ３６−２６３（１０％Ｅｕｄｒａｇ）、Ｇ３６−２５９（５％Ｋｏｌ）、Ｇ３６−２６６（３％Ｓｏｌｋ／５％Ｋｏｌ）およびＧ３６−２７７（３％ＴＰＧＳ／５％Ｋｏｌ）を表している。
【０１２１】
分布はＫｏｌｌｉｄｏｎが最良であることが見られる。それは参照ゲルに見られた拡散と均等である。ＡｑｏａｔおよびＥｕｄｒａｇｉｔの溶液から得られた結果は低くとどまる。
【０１２２】
フィルム形成溶液について得られた拡散結果は、ノメゲストロール０．１１％のゲルについて得られた結果（表１，実施例Ｉを見よ）よりも僅かに良い。しかしながら、オイドラギッドおよびエイコートに関しては、溶液は参照ゲルと対照的にプロピレングリコールのみを含み、他の促進剤を含まないことに注意すべきである。
【０１２３】
結論
本発明に従った全身効果を有する局所ホルモン組成物は、例えば以下の組成のフィルム形成溶液の形の組成物であろう。
ノメゲストロールアセテート              ０．４％
プロピレングリコール                        ８％
コリドン９０                                ５％
９５°エタノール                    ４３．３５％
ＥＤＴＡ                              ０．０５％
脱ミネラル水                  １００％とする適量
【０１２４】
３）フィルム形成ゲルまたはゲル化フィルムの形の処方の検討
検討した３種のフィルム形成ゲルは、Ｇ３６−２６０，Ｇ３６−２６２およびＧ３６−２６７と命名され、そしてそれらの処方は以下の表１２に示されている。
【０１２５】
【表１２】
剤形                              フィルム形成ゲル
0004579411.tif 000013
【０１２６】
これらフィルム形成ゲルの組成における主な違いは、ゲル化剤およびフィルム形成剤の選択に関する。テストは、参照としてゲルＧ３２−１０４およびＧ３７−１１３と比較してフィルム形成ゲルについて行われた。
【０１２７】
表１３は、時間の関数としてノメゲストロールアセテートの累積パーセントと、皮膚構造中のノメゲストロールアセテートの分布を示している。
【０１２８】
【表１３】
0004579411.tif 000014
【０１２９】
表１３は図８および図９によって示されている。図８は、ノメゲストロールアセテートの全身フィルム形成ゲルの経皮通過に対するフィルム形成剤の影響を示している。図８中のシンボルは、
★：Ｇ３２−１０４（Ｃ１５８２）
◆：Ｇ３６−２６０（Ｋｏｌ／Ｃ９８０）
▲：Ｇ３６−２６２（Ａｑ／Ｃ９８０）
□：Ｇ３６−２６７（Ｅｕｄ／ＨＰＭＣ）
◇：Ｇ３７−１１３（Ｃ９８０）
を表している。
【０１３０】
ポリマーのすべてを検討すると、ＡｑｏａｔおよびＥｕｄｒａｇｉｔのフィルム形成ゲルからのノメゲストロールアセテートの拡散は、１０時間まではＧ３２−１０４参照ゲルよりも良好である。それをこえると、傾向は僅かに逆転する。ゲルＧ３２−１０４とは異なるカルボポールを含有する非フィルム形成ゲル１１３を考慮すると、すべてのフィルム形成ゲルについて得られた結果は採用したポリマーに関係なくより良好である。
【０１３１】
活性成分の拡散はエイコートおよびオイドラギットについて類似であることに注目せよ。他方、コリドンについてはそれはもっと低い。
【０１３２】
図９は皮膚構造中の活性成分の分布を示している。図９中の各棒は、左からＧ３２−１０４（Ｃ１３８２）；Ｇ３６−２６０（Ｋｏｌ／Ｃ９８０）；Ｇ３６−２６２（ａｑ／Ｃ９８０）；Ｇ３６−２６７（Ｅｕｄ／ＨＰＭＣ）およびＧ３７−１１３（Ｃ９８０）を表す。
【０１３３】
分布は、Ｇ３２−１０４参照ゲルに比較してポリマー間で変動することが見られ、表皮中の分布はエイコートについては似ているが、しかしコリドンおよびオイドラギットについては低い。真皮中の分布はエイコートおよびオイドラギットについては低いが、コリドンについては高い。
【０１３４】
結論
本発明による全身効果を有する局所ホルモン組成物の例は、以下の組成のフィルム形成ゲルの形の組成物：
ノメゲストロールアセテート                ０．４％
プロピレングリコール                          ８％
カルボポール９８０                      ０．７５％
エイコートＡＳ−ＬＦ                        １０％
９５°エタール                              ４０％
ジエチルフタレート                            ３％
ＥＤＴＡ                                ０．０５％
ＴＥＡ                                    ０．９％
脱ミネラル水                    １００％とする適当
【０１３５】
または以下の組成を有するフィルム形成ゲルの形の組成物である。
ノメゲストロールアセテート                ０．４％
プロピレングリコール                          ８％
ＨＰＭＣ６０ＳＨ４０００                      １％
オイドラギットＬ３０Ｄ５５                  １０％
９５°エタノール                            ４０％
ジエチルフタレート                            ２％
ＥＤＴＡ                                ０．０５％
ＴＥＡ                                    ０．４％
脱ミネラル水                    １００％とする適当
【０１３６】
４）フィルム形成溶液とフィルム形成ゲルの間の比較
表１４は、時間の関数としてメノゲストロールアセテートの累積パーセントと、そして皮膚構造中のノメゲストロールアセテートの分布を示している。
【０１３７】
【表１４】
0004579411.tif 000015
【０１３８】
表１４は図１０および１１によって図示されている。
【０１３９】
図１０は、全身効果を有するノメゲストロールアセテートのフィルム形成溶液とフィルム形成ゲルの比較を可能にする。
【０１４０】
図１０のシンボルは以下の表す。
フィルム形成溶液
■：Ｇ３６−２５９（５％コリドン）
◆：Ｇ３６−２６１（１０％エイコート）
▲：Ｇ３６−２６３（１０％オイドラギット）
フィルム形成ゲル
□：Ｇ３６−２６０（５％コリドン／Ｃ９８０）
◇：Ｇ３６−２６２（１０％エイコート／Ｃ９８０）
△：Ｇ３６−２６７（１０％オイドラギット／ＨＰＭＣ）
【０１４１】
図１２は、皮膚構造中の活性成分の分布を示す。図１２中の棒は、左から、Ｇ３６−２５９（５％コリドン）；Ｇ３６−２６１（１０％エイコート）；Ｇ３６−２６３（１０％オイドラギット）；Ｇ３６−２６０（５％Ｋｏｌ／Ｃ９８０）；Ｇ３６−２６２（１０％エイコート／Ｃ９８０）；およびＧ３６−２６７（１０％Ｅｕｄｒ／ＨＰＭＣ）を表している。
【０１４２】
図１２は、フィルム形成ゲルの形の組成物とフィルム形成溶液の形の組成物について、ノメゲスロールアセテートの拡散を比較する。図１２のシンボルは図１０と同じ意味を有する。
【０１４３】
図５（ゲルの形の組成物の拡散フラックス）と対照的に、拡散の動力学はコンスタントな拡散を有する動力学ではなく、非常に急速に（２時間後）最大拡散を示し、その後急速に減少する。このことはゲルＧ３６−２６２およびＧ３６−２６７においては特にそのとおりである。このように二つのタイプのフラックスを区別することができ、多かれ少なかれコンスタントなフラックスと、そして非常に急速に最大拡散ピークを示す他の形である。
【０１４４】
このように、フィルム形成ゲルはフィルム形成溶液よりもノメゲストロールアセテートの経皮分布のためにより良く適している。特にフィルム形成ゲル中のセルロース（エイコート，Ｇ３６−２６２）またはアクリル（オイドラギット，Ｇ３６−２６７）フィルム形成剤の単なる存在は、活性成分の良好な拡散を得ることを可能にする。両方の場合、形成するフィルムはより強く、より凝集性であり、そして活性成分の放出を許容するように見える。
【０１４５】
従って、フィルム形成ゲルの形の全身効果を有する局所ホルモン組成物は、相乗作用を得るため、そしてノメゲストロールアセテートの拡散を改良するためにソルケタール３％と組合せることが可能である。
【０１４６】
４）結論
フィルム形成溶液は、一般に参照ゲル（Ｇ３２−１０４）よりも少ない活性成分の拡散を許容するだけである。他方、エイコート（Ｇ３６−２６２）およびオイドラギット（Ｇ３６−２６７）のフィルム形成ゲルは、どんな吸収促進剤も含まない処方を考慮するならば活性成分の相当な拡散を提供することができる。
【０１４７】
ソルケタールはノメゲストロールアセテートの経皮拡散に対する作用を有するように見える吸収促進剤であり、そのため水性アルコール系においてプロピレングリコールと３：８の割合に組合せる時、それはビヒクル中のその溶解度とその経皮通過を大きく改良する。
【０１４８】
このように、本発明による全身効果を有する局所ホルモン組成物の特に好適な一例は、ゲルまたはフィルム形成ゲルの形にあり、そして水性アルコール混合物中、プロピレングリコール８％とイソプロピリデングリセロール３％を含有する組成物である。
【０１４９】
実施例IV
予備的臨床試験
これらの実施例において、臨床試験は実施例１の表１に与えた処方のノメゲストロールアセテート０．１１％を含有するゲルにより女性に実施された。
【０１５０】
１）臨床実施例Ｎｏ．１
健康状態良好で、平均年令２３．５才の卵巣活性期にある女性ボランティア２４人が毎日両乳房に塗布されたゲル中のノメゲストロールアセテート４ｍｇで１５連続日間処置された。処置の２日目および１４日目の間に、９回（ゲルの適用前６回および塗布３時間後３回）、最初および最後の投与に続く時間にくり返して血液サンプルが採取された。これらサンプルの血漿は液体クロマトグラフィーと質量スペクトル分析を組合せてノメゲストロールアセテートについて分析された。
【０１５１】
処置の初日から、すべての対象にノメゲストロールアセテートが検出された。最高濃度は０．２５±０．０２７ｎｇ／ｍｌに評価され、そしてカーブの下の面積は０〜４８時間で６．０８±０．７７５ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ、プラトーを形成する平均値０．１０ないし０．１７ｎｇ／ｍｌと評価された。
【０１５２】
最後の投与後、最高濃度は０．６５±０．０７３ｎｇ／ｍｌであり、そして０〜４８時のカーブの下の面積は１８．４３±２．０９１ｎｇ／ｍｌ／ｈｒであり、ノメゲストロールアセテートは最後適用７２時間後なお血漿中に検出された（０．１９±０．０２７ｎｇ／ｍｌのレベルにおいて）。
【０１５３】
平衡状態は処置３日目後に得られる。その後０．４２および０．６５ｎｇ／ｍｌの間で少し変動するプラトーを保っている平均値が観察される。
【０１５４】
２）臨床実施Ｎｏ．２
年令５６ないし６６才のそして２月間代用ホルモン療法なしの閉経女性６人が、６日の治療ウインドウによって分離された２５日の２連続サイクルの間モニターされた。
【０１５５】
各日の間、彼女らは経口エストラジオール錠を１錠／日、そして第２のサイクルの１５日の間腹部皮膚にゲルとして適用されたノメゲストロールアセテート４ｍｇが投与された。各サイクルの終りに、血漿がノメゲストロールアセテートについて分析され、そして性器出血の発生が記録され、そして子宮内膜の生検が実施された。
【０１５６】
第１のサイクル（エストラジオール単独）において観察されたのと対照的に、第２のサイクルの間、ノメゲストロールアセテートのゲルの投与は、プロゲストゲンが血漿中に０．３９〜０．７６ｎｇ／ｍｌ（平均０．６２ｎｇ／ｍｌ）のレベルで検出でき、そしてこれらレベルは子宮内膜の分泌トランスフォーメーションを生ぜしめ、そして第２のサイクルの終りから平均５日後に性器出血を生ぜしめるのに十分であったことを示した。
【０１５７】
３）臨床実施例Ｎｏ．３
３月以上の間および周期毎に少なくとも７日間乳房痛を患っている閉経前女性１１３人は、両乳房にゲルの形で月経周期の最後の１５日に毎日適用されたノメゲストロールアセテート４ｍｇで１３０日の平均時間処置された。
【０１５８】
有効性は、乳房痛を定量化するための肉眼アナログスケールを用いて３月後および処置の終りに評価された。
【０１５９】
この評価は、ノメゲストロールアセテートゲルは処置の３月目から始まって乳房痛の強さおよび期間を統計学的に有意な減少へ導いたことを証明した。処置の６サイクル後、強度は４８％減少し、そして期間は４１％減少した。
【０１６０】
この研究の途中、５５人の女性が血中ノメゲストロールアセテートについて分析され、そして０．４４±０．３０（ｍ±ｓｄ）ｎｇ／ｍｌの値が得られた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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