(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクレソニド（２）と共に臭化チオトロピウム（１）を含むことを特徴とする気道の炎症性又は閉塞性疾患の治療用医薬組成物（必要に応じてその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形態であってもよく、必要に応じて溶媒和物又は水和物の形態であってもよく、及び必要に応じて医薬的に許容される賦形剤を一緒に含んでいてもよい）。
【請求項２】
作用物質１及び２が１つの製剤に一緒に、又は２つの別個の製剤に存在する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
吸入に適した製剤の形態である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
吸入可能粉体、噴霧剤含有計量エアロゾル及び噴霧剤非含有吸入可能液又は懸濁液の中から選択される製剤である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
単糖類、二糖類、オリゴ及び多糖類、多価アルコール類、塩類、又はこれらの賦形剤の混合物の中から選択される好適な生理学的に許容される賦形剤と混合して１及び２を含む吸入可能粉体である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
溶解した形態又は分散した形態で１及び２を含む噴霧剤含有吸入可能エアロゾルである請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
噴霧ガスとして、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンのような炭化水素又はメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ化誘導体のようなハロ炭化水素を含む請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
溶媒として水、エタノール又は水とエタノールの混合物を含む噴霧剤非含有吸入可能液又は懸濁液である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項９】
気道の炎症性又は閉塞性疾患の治療用薬剤を調製するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗コリン作用薬及びシクレソニドをベースとする新規医薬組成物、その調製方法及び呼吸器疾患の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
発明の説明
本発明は、抗コリン作用薬及びシクレソニドをベースとする新規医薬組成物、その調製方法及び呼吸器疾患の治療におけるその使用に関する。
驚いたことに、１つ以上の抗コリン作用薬をコルチコステロイドシクレソニドと一緒に使用した場合、気道の炎症性又は閉塞性疾患の治療において、予想外に有利な治療効果、特に相乗的な効果を観測することができる。この相乗効果の点で、本発明の医薬コンビネーションは通常通りに単独治療で使用される個々の化合物の場合よりも少ない量で使用することができる。これは、例えばコルチコステロイドが投与された場合に生じるかもしれない望ましくない副作用を低減する。
上述の効果は、２つの作用物質が１つの作用物質製剤で同時に投与される場合及び別個の製剤で続けて投与される場合の両方で観測される。本発明によれば、１つの製剤で作用物質成分を同時に投与することが好ましい。
【０００３】
本発明に従って、抗コリン作用薬１との用語は、塩、好ましくはチオトロピウム（tiotropium）塩、オキシトロピウム塩及びイプラトロピウム塩の中から選択される塩、最も好ましくはチオトロピウム塩を表す。上述の塩において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム及びイプラトロピウムは薬理学的活性成分である。本件特許出願に従って、上記カチオンの明示的な参照は数字１’の使用によって示される。化合物１の任意の参照は、また成分１’（チオトロピウム、オキシトロピウム又はイプラトロピウム）の参照を当然含む。
本発明に従って使用してもよい塩１は、チオトロピウム、オキシトロピウム又はイプラトロピウムに加えて、対イオン（アニオン）として、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、メタンスルホネート又はパラトルエンスルホネートを含む化合物を意味する。本発明に従って、メタンスルホネート、塩化物、臭化物及びヨウ化物はすべての塩１の中でも好ましく、メタンスルホネート及び臭化物が特に重要である。本発明の際立った重要性は臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム及び臭化イプラトロピウムの中から選択される塩１である。臭化チオトロピウムは特に好ましい。
本発明に従って、コルチコステロイドシクレソニドは上述の抗コリン作用薬１と一緒に使用される。本発明に従って、シクレソニド２の任意の参照は、シクレソニドから生成されてもよい塩又は誘導体２’の参照を含む。可能な塩又は誘導体２’の例としては、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素ホスフェート、パルミテート、ピバレート（pivalates）又はフロエート（furoates）が挙げられる。一部の例では、シクレソニド２は、またその水和物の形態で生じてもよい。
【０００４】
本発明の１及び２の医薬コンビネーションは吸入により投与されるのが好ましい。好適なカプセル（インハレッツ（inhalettes））に詰められた好適な吸入可能粉体は、好適な粉体吸入器を用いて投与してもよい。あるいは、薬剤は好適な吸入エアロゾルの適用によって吸入してもよい。これらは、また噴霧ガスとして、例えばＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７又はその混合物を含む吸入エアロゾルを含む。薬剤は、また１及び２からなる医薬コンビネーションの好適な溶液を用いて吸入してもよい。
従って、一の局面において、本発明は１及び２のコンビネーションを含む医薬組成物に関する。
他の局面において、本発明は１つ以上の塩１及びシクレソニド２（必要に応じてその溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。）を含む医薬組成物に関する。作用物質は１つの製剤中に混合（combined）してもよく、又は２つの別個の製剤に含有させてもよい。本発明によれば、１つの製剤中に作用物質１及び２を含む医薬組成物が好ましい。
他の局面において、本発明は、治療上有効な量の１及び２に加えて、医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。他の局面において、本発明は、治療上有効な量の１及び２の他には、医薬的に許容されるどんな賦形剤も含まない医薬組成物に関する。
【０００５】
本発明は、また気道の炎症性及び／又は閉塞性疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を同時又は連続投与によって治療するための治療上有効な量の１及び２を含む医薬組成物を調製するための１及び２の使用に関する。さらに、本発明の医薬コンビネーションを使用して、例えば同時又は連続的投与によって嚢胞性繊維症又はアレルギー性肺胞炎（農夫肺）を治療するための薬剤を調製してもよい。本発明の作用物質のコンビネーションは、ステロイドによる治療が治療上の観点から禁忌である場合にのみ使用されない。
本発明は、また同時又は連続的投与によって気道の炎症性及び／又は閉塞性疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（但し、ステロイドによる治療が治療上の観点から禁忌ではないことを条件とする。）を治療するための上記医薬組成物１及び２の治療上有効な量のコンビネーションの同時又は連続的使用に関する。本発明は、さらに、例えば嚢胞性繊維症又はアレルギー性肺胞炎（農夫肺）を治療するための上記医薬組成物１及び２の治療上有効な量のコンビネーションの同時又は連続的使用に関する。
本発明の１及び２の作用物質コンビネーションにおいて、成分１及び２はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形態で存在してもよい。
【０００６】
本発明の作用物質コンビネーションにおいて使用してもよい作用物質１及び２の比率は変えることができる。作用物質１及び２はその溶媒和物又は水和物の形態で存在してもよい。化合物１及び２の選択に応じて、本発明に従って使用してもよい重量比は種々の化合物の異なる分子量及び異なる効能に基づいて変動する。概して、本発明の医薬コンビネーションは１：３００〜５０：１、好ましくは１：２５０〜４０：１の範囲の重量比で化合物１及び２を含んでもよい。化合物１としてチオトロピウム塩及びシクレソニド２を含む特に好ましい医薬コンビネーションにおいて、重量比は、チオトロピウム１’及び２が１：１５０〜３０：１、より好ましくは１：５０〜２０：１の比で存在する範囲が最も好ましい。
例えば、本発明のその範囲を制限することなしに、本発明の１及び２の好ましいコンビネーションは以下の重量比：１：５０；１：４９；１：４８；１：４７；１：４６；１：４５；１：４４；１：４３；１：４２；１：４１；１：４０；１：３９；１：３８；１：３７；１：３６；１：３５；１：３４；１：３３；１：３２；１：３１；１：３０；１：２９；１：２８；１：２７；１：２６；１：２５；１：２４；１：２３；１：２２；１：２１；１：２０；１：１９；１：１８；１：１７；１：１６；１：１５；１：１４；１：１３；１：１２；１：１１；１：１０；１：９；１：８；１：７；１：６；１：５；１：４；１：３；１：２；１：１；２：１；３：１；４：１；５：１；６：１；７：１；８：１；９：１；１０：１；１１：１；１２：１；１３：１；１４：１；１５：１；１６：１；１７：１；１８：１；１９：１；２０：１でチオトロピウム１’及びシクレソニド２を含んでもよい。
【０００７】
１及び２のコンビネーションを含む本発明の医薬組成物は、１及び２が１回の投与当たり１〜１００００μｇ、好ましくは０．１〜２０００μｇ、より好ましくは１〜１０００μｇ、さらに好ましくは５〜５００μｇ、本発明に従って好ましくは１０〜３００μｇ、好ましくは２０〜２００μｇの投与量で一緒に存在するように、通常投与される。例えば、本発明の１及び２のコンビネーションは、１回の投与当たりの合計投与量が約２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、３５μｇ、４５μｇ、５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇ、２６０μｇ、２６５μｇ、２７０μｇ又は２７５μｇ等であるようにチオトロピウム１’及び２を含む。これらの投与量範囲において、作用物質１’及び２は上述の重量比で存在してもよい。
【０００８】
例えば、本発明のその範囲を制限することなしに、本発明の１及び２のコンビネーションは、各１回の投与量において、５μｇの１’及び２５μｇの２、５μｇの１’及び５０μｇの２、５μｇの１’及び１００μｇの２、５μｇの１’及び１２５μｇの２、５μｇの１’及び２００μｇの２、５μｇの１’及び２５０μｇの２、１０μｇの１’及び２５μｇの２、１０μｇの１’及び５０μｇの２、１０μｇの１’及び１００μｇの２、１０μｇの１’及び１２５μｇの２、１０μｇの１’及び２００μｇの２、１０μｇの１’及び２５０μｇの２、１８μｇ  の１’及び２５μｇの２、１８μｇの１’及び５０μｇの２、１８μｇの１’及び１００μｇの２、１８μｇの１’及び１２５μｇの２、１８μｇの１’及び２００μｇの２、１８μｇの１’及び２５０μｇの２、２０μｇの１’及び２５μｇの２、２０μｇの１’及び５０μｇの２、２０μｇの１’及び１００μｇの２、２０μｇの１’及び１２５μｇの２、２０μｇの１’及び２００μｇの２、２０μｇの１’及び２５０μｇの２、３６μｇの１’及び２５μｇの２、３６μｇの１’及び５０μｇの２、３６μｇの１’及び１００μｇの２、３６μｇの１’及び１２５μｇの２、３６μｇの１’及び２００μｇの２、３６μｇの１’及び２５０μｇの２、４０μｇの１’及び２５μｇの２、４０μｇの１’及び５０μｇ  の２、４０μｇの１’及び１００μｇの２、４０μｇの１’及び１２５μｇの２、４０μｇの１’及び２００μｇの２又は４０μｇの１’及び２５０μｇの２が投与されるようなチオトロピウム１’及びシクレソニド２を含んでもよい。
【０００９】
１が臭化チオトロピウムを表す作用物質コンビネーションが本発明の好ましい１及び２のコンビネーションとして使用される場合、一例として上述の１回の投与当たりに投与される作用物質１’及び２の量は、１回の投与当たりに投与される１及び２の以下の量：６μｇの１及び２５μｇの２、６μｇの１及び５０μｇの２、６μｇの１及び１００μｇの２、６μｇの１及び１２５μｇの２、６μｇの１及び２００μｇの２、６μｇの１及び２５０μｇの２、１２μｇの１及び２５μｇの２、１２μｇの１及び５０μｇの２、１２μｇの１及び１００μｇの２、１２μｇの１及び１２５μｇの２、１２μｇの１及び２００μｇの２、１２μｇの１及び２５０μｇの２、２１．７μｇの１及び２５μｇの２、２１．７μｇの１及び５０μｇの２、２１．７μｇの１及び１００μｇの２、２１．７μｇの１及び１２５μｇの２、２１．７μｇの１及び２００μｇの２、２１．７μｇの１及び２５０μｇの２、２４．１μｇの１及び２５μｇの２、２４．１μｇの１及び５０μｇの２、２４．１μｇの１及び１００μｇの２、２４．１μｇの１及び１２５μｇの２、２４．１μｇの１及び２００μｇの２、２４．１μｇの１及び２５０μｇの２、４３．３μｇの１及び２５μｇの２、４３．３μｇの１及び５０μｇの２、４３．３μｇの１及び１００μｇの２、４３．３μｇの１及び１２５μｇの２、４３．３μｇの１及び２００μｇの２、４３．３μｇの１及び２５０μｇの２、４８．１μｇの１及び２５μｇの２、４８．１μｇの１及び５０μｇの２、４８．１μｇの１及び１００μｇの２、４８．１μｇの１及び１２５μｇの２、４８．１μｇの１及び２００μｇの２又は４８．１μｇの１及び２５０μｇの２に相当する。
【００１０】
１が臭化チオトロピウム一水和物を表す作用物質コンビネーションが本発明の好ましい１及び２のコンビネーションとして使用される場合、一例として上述の１回の投与当たりに投与される作用物質１’及び２の量は、１回の投与当たりに投与される１及び２の以下の量：６．２μｇの１及び２５μｇの２、６．２μｇの１及び５０μｇの２、６．２μｇの１及び１００μｇの２、６．２μｇの１及び１２５μｇの２、６．２μｇの１及び２００μｇの２、６．２μｇの１及び２５０μｇの２、１２．５μｇの１及び２５μｇの２、１２．５μｇの１及び５０μｇの２、１２．５μｇの１及び１００μｇの２、１２．５μｇの１及び１２５μｇの２、１２．５μｇの１及び２００μｇの２、１２．５μｇの１及び２５０μｇの２、２２．５μｇの１及び２５μｇの２、２２．５μｇの１及び５０μｇの２、２２．５μｇの１及び１００μｇの２、２２．５μｇの１及び１２５μｇの２、２２．５μｇの１及び２００μｇの２、２２．５μｇの１及び２５０μｇの２、２５μｇの１及び２５μｇの２、２５μｇの１及び５０μｇの２、２５μｇの１及び１００μｇの２、２５μｇの１及び１２５μｇの２、２５μｇの１及び２００μｇの２、２５μｇの１及び２５０μｇの２、４５μｇの１及び２５μｇの２、４５μｇの１及び５０μｇの２、４５μｇの１及び１００μｇの２、４５μｇの１及び１２５μｇの２、４５μｇの１及び２００μｇの２、４５μｇの１及び２５０μｇの２、５０μｇの１及び２５μｇの２、５０μｇの１及び５０μｇの２、５０μｇの１及び１００μｇの２、５０μｇの１及び１２５μｇの２、５０μｇの１及び２００μｇの２又は５０μｇの１及び２５０μｇの２に相当する。
【００１１】
本発明の１及び２の作用物質コンビネーションは吸入によって投与されるのが好ましい。このために、成分１及び２は吸入に適した形態で利用できるようにされなければならない。吸入可能製剤としては、吸入可能粉体、噴霧剤含有計量エアロゾル又は噴霧剤非含有吸入可能液が挙げられる。作用物質１及び２のコンビネーションを含む本発明の吸入可能粉体は、それら作用物質単独で、又は作用物質と生理学的に許容される賦形剤との混合物からなってもよい。本発明に従って、噴霧剤非含有吸入可能液の用語は、また濃縮又は殺菌した使用可能状態の吸入可能液を含む。本発明の製剤は、１つの製剤中に、又は２つの別個の製剤中に作用物質１及び２のコンビネーションを含んでもよい。本発明に従って使用してもよいこれらの製剤は、明細書の以下の部分により詳細に記載される。
【００１２】
Ａ）本発明の作用物質１及び２のコンビネーションを含む吸入可能粉体
本発明の吸入可能粉体は、１及び２をそれら単独で、又は適した生理学的に許容される賦形剤と混合して含んでもよい。
作用物質１及び２が生理学的に許容される賦形剤と混合して存在する場合、以下の生理学的に許容される賦形剤を使用して本発明のこれらの吸入可能粉体を調製してもよい：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、ショ糖、麦芽糖）、オリゴ及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の混合物。好ましくは、単又は二糖類が使用され、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、これに限定されないが、特にその水和物の形態である。本発明の目的のために、ラクトースは特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物は最も特に好ましい。
本発明の吸入可能粉体に従って、賦形剤は２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍの最大平均粒子サイズを有する。１〜９μｍの平均粒子サイズのより細かい賦形剤フラクションを上述の賦形剤に加えることが時々適しているように見える。これらのより細かい賦形剤は、また上に挙げた可能な賦形剤の群から選択される。最終的に、本発明の吸入可能粉体を調製するために、好ましくは０．５〜１０μｍ、より好ましくは１〜５μｍの平均粒子サイズを有する微粉化作用物質１及び２を賦形剤混合物に添加する。挽いて砕いて微粉化し、最終的に成分を一緒に混合することによって本発明の吸入可能粉体を生成する方法は、従来技術において公知である。本発明の吸入可能粉体は、１及び２の両方を含む１つの粉体混合物の形態で、又は１及び２のみを含む個別の吸入可能粉体の形態で調製及び投与してもよい。
【００１３】
本発明の吸入粉体は従来技術において公知の吸入器を用いて投与してもよい。１及び２に加えて生理学的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入可能粉体は、例えば米国特許第４５７０６３０号に記載される計量チャンバーを用いて供給から１回の投与量を搬送する吸入器によって、又は独国特許出願公開第３６２５６８５号に記載されるその他の手段によって投与してもよい。好ましくは、１及び２に加えて生理学的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入可能粉体は、例えば国際公開第９４／２８９５８号に記載される吸入器に使用されるカプセルに（いわゆるインハレッツ（inhalettes）を生成するために）詰められる。
インハレッツ（Inhalettes）における本発明の医薬コンビネーションを用いるための特に好ましい吸入器を図１に示す。
カプセルから粉末化医薬組成物を吸入するためのこの吸入器（ハンディハラー（Handyhaler））は、２つのウインドウ２を含むハウジング１、空気吸入ポートがあり、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えるデッキ３、２つの鋭いピン７及びスプリング８に対して移動可能なカウンターを備えるプッシュボタン８があるデッキ３に接続した吸入チャンバー６、及びスピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１に接続されて指で弾いて（flipped）開き、又は閉じることを可能にするマウスピース１２によって特徴付けられる。
本発明の吸入可能粉体が上述の好ましい使用のためのカプセル（吸入器）に詰められる場合、各カプセルに詰められた量は、各カプセル当たり１〜３０ｍｇ、好ましくは３〜２０ｍｇ、より詳細には５〜１０ｍｇの吸入可能粉体である。これらのカプセルは、本発明に従って、一緒に、又は個別に、投与１回につき上述の１’及び２の投与量を含む。
【００１４】
Ｂ）作用物質１及び２のコンビネーションを含む噴霧ガスで作動する吸入エアロゾル
本発明の噴霧ガス含有吸入エアロゾルは、噴霧ガスに溶解させて、又は分散状態で物質１及び２を含んでもよい。１及び２は別個の製剤中に、又は１つの製剤中に存在してもよく、１及び２はそれぞれ溶解され、分散され、又は成分中の１又は２つのみが溶解され、その他の成分が分散されている。本発明の吸入エアロゾルを調製するために使用してもよい噴霧ガスは従来技術において公知である。好適な噴霧ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンのような炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体のようなハロ炭化水素の中から選択される。上述の噴霧ガスは、単独で、又はその混合物として使用してもよい。特に好ましい噴霧ガスはＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）及びＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）及びその混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
本発明の噴霧ガスで作動する吸入エアロゾルは、また共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤及びｐＨ調整剤のようなその他の成分を含んでもよい。これらのすべての成分は当該技術において公知である。
【００１５】
本発明の噴霧ガス含有吸入エアロゾルは５重量％までの作用物質１及び／又は２を含んでもよい。本発明のエアロゾルは、例えば０．００２〜５重量％、０．０１〜３重量％、０．０１５〜２重量％、０．１〜２重量％、０．５〜２重量％又は０．５〜１重量％の作用物質１及び／又は２を含む。
作用物質１及び／又は２が分散状態で存在する場合、作用物質の粒子は、好ましくは１０μｍまで、好ましくは０．１〜５μｍ、より好ましくは１〜５μｍの平均粒子サイズを有する。
上述の本発明の噴霧ガスで作動する吸入エアロゾルは、当該技術において公知の吸入器を用いて投与してもよい（ＭＤＩｓ＝計量式吸入器）。従って、他の局面において、本発明は、これらのエアロゾルを投与するのに適した１つ以上の吸入器と組み合わせて記載された上述の噴霧ガスで作動するエアロゾルの形態の医薬組成物に関する。さらに、本発明は、本発明の上述の噴霧ガス含有エアロゾルを含むことを特徴とする吸入器に関する。本発明は、また適したバルブが取り付けられ、適した吸入器で使用でき、上述の本発明の噴霧ガス含有吸入エアロゾルの１つを含むカートリッジに関する。適したカートリッジ及びこれらのカートリッジに本発明の噴霧ガスを含有する吸入エアロゾルを満たす方法は従来技術において公知である。
【００１６】
Ｃ）本発明の作用物質１及び２の組み合わせを含む噴霧剤非含有吸入液又は懸濁液
噴霧剤非含有吸入液及び懸濁液の形態で本発明の作用物質コンビネーションを使用することは特に好ましい。使用される溶媒は水性又はアルコール性、特にエタノール性溶液であってもよい。溶媒は、水単独又は水とエタノールの混合物であってもよい。水に対するエタノールの相対比率は限定されないが、最大で７０体積％まで、より詳細には６０体積％まで、最も好ましくは３０体積％までである。残りの体積は水からなる。１及び２を別々に、又は一緒に含む溶液又は懸濁液は、２〜７、好ましくは２〜５のｐＨに好適な酸を用いて調整される。ｐＨは無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整してもよい。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。作用物質の１つと酸付加塩を既に形成している酸を使用することも、また可能である。有機酸、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸のものが好ましい。所望により、上記酸の混合物を、特に、酸性化特性に加えて、例えば香気剤、酸化防止剤又は錯化剤としてクエン酸又はアスコルビン酸のようなその他の特性を有する酸の場合に使用してもよい。本発明によれば、塩酸を使用してｐＨを調整することが特に好ましい。
本発明によれば、安定剤又は錯化剤として、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つ、エデト酸ナトリウムを添加することは、本発明の製剤において必要ではない。その他の実施態様はこの化合物又はこれらの化合物を含んでもよい。好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムの含有量は１００ｍｇ／１００ｍｌ未満、好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌ未満、より好ましくは２０ｍｇ／１００ｍｌ未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜１０ｍｇ／１００ｍｌである吸入可能液が好ましい。
【００１７】
共溶媒及び／又はその他の賦形剤は、本発明の噴霧剤非含有吸入可能液に加えてもよい。好ましい共溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル類を含むものである。本明細書における賦形剤及び添加剤の用語は、作用物質ではないが、生理学的に適した溶媒中で作用物質と製剤化されて作用物質製剤の質的特徴を改善することができる薬理学的に許容される物質を表す。好ましくは、これらの物質は薬理学的効果を持たず、又は所望の治療と関連して、かなりの、又は少なくとも望ましくない薬理学的効果を持たない。賦形剤及び添加剤としては、例えば大豆レシチン、オレイン酸のような界面活性剤、ポリソルベートのようなソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯化剤、最終医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香気剤、ビタミン類及び／又は当該技術において公知のその他の添加剤が挙げられる。添加剤としては、また等張剤として塩化ナトリウムのような生理学的に許容される塩が挙げられる。
好ましい賦形剤としては、例えばアスコルビン酸のような酸化防止剤（但し、既にｐＨを調整するために使用されていないことを条件とする。）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール類及び同様のビタミン類及び人体でビタミンに変わるプロビタミンが挙げられる。
防腐剤を使用して製剤を病原体による汚染から保護してもよい。好適な防腐剤は当該技術において公知のものであり、特に従来技術から公知の濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのようなベンゾエートである。上述の防腐剤は５０ｍｇ／１００ｍｌまでの濃度で存在するのが好ましく、より好ましくは５〜２０ｍｇ／１００ｍｌである。
好ましい製剤は、溶媒水及び作用物質１及び２のコンビネーションに加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含む。他の好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムは存在しない。
【００１８】
本発明の噴霧剤非含有吸入可能液は、特に数秒間に所要の薬用量で少量の液体製剤を噴霧して治療吸入に適したエアロゾルを生成できるような吸入器を用いて投与される。本発明に従って、好ましい噴霧器は、エアロゾルの吸入可能部分が治療上有効な量に相当するような方法で、１００μＬ未満、好ましくは５０μＬ、より好ましくは１０〜３０μＬの量の作用物質溶液が好ましい１回の噴霧行為で噴霧されて２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満の平均粒子サイズでエアロゾルを生成できるものである。
吸入用液体医薬組成物の測定量の噴霧剤非含有搬送のためのこのような装置は、例えば国際特許出願国際公開第９１／１４４６８号及び国際公開第９７／１２６８７号に記載されている（特に図６ａ及び６ｂを参照のこと。）。そこに記載される噴霧器（装置）は商品名Respimat（登録商標）で知られている。
この噴霧器（Respimat（登録商標））を使用して、作用物質１及び２のコンビネーションを含む本発明の吸入可能エアロゾルを有利に生成できる。その円筒形及び９〜１５ｃｍ長さ及び２〜４ｃｍ幅よりも小さいハンディサイズであるために、患者はこの装置をいつでも持ち歩くことができる。噴霧器は小さなノズルによる高圧を用いて医薬製剤の所定の体積を噴霧して、吸入可能エアロゾルを生成する。
【００１９】
好ましい噴霧器は、本質的に、上方ハウジング部品と、ポンプハウジングと、ノズルと、係止機構と、ばねハウジングと、ばねと、貯蔵容器とを有し、
上方ハウジング部品に固定され、ノズル又はノズル構造体を持ったノズル本体を一方の端に備えたポンプハウジングと、
バルブ本体を備えた中空プランジャーと、
中空プランジャーが固定され、上方ハウジング部品に配置されたパワーテイクオフフランジと、
上方ハウジング部品に位置された係止機構と、
回転ベアリングによって上方ハウジング部品に回転自在に取り付けられた、ばねを収容したばねハウジングと、
軸線方向においてばねハウジングに嵌合された下方ハウジング部品とを有することを特徴とする。
バルブ本体を備えた中空プランジャーは国際公開９７／１２６８７号に開示された装置に対応する。この中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダに部分的に突出し、シリンダ内で軸線方向に移動可能である。特に図１乃至図４を、とりわけ図３、及び、これに関連した部品の説明を参照する。バルブ本体を備えた中空プランジャーは、５乃至６０Mpa(約５０乃至６００バール)、好ましくは、１０乃至６０Mpa(約１００乃至６００バール)の圧力を、流体、すなわち、ばねが作動された瞬間の高圧端における測定された(一定)量の活性物質溶液に及ぼす。１回のスプレー当たり１０乃至５０マイクロリットルの容量が好ましく、１０乃至２０マイクロリットルの容量が特に好ましく、１５マイクロリットルの容量が最も特に好ましい。
バルブ本体は、このバルブ本体に面する中空プランジャーの端に取り付けられるのが好ましい。
【００２０】
ノズル本体のノズルは、顕微鏡サイズで構成される、すなわち、マイクロテクノロジーによって作られるのが好ましい。顕微鏡サイズで構成されたノズル本体は、例えば国際公開９４／０７６０７号に開示されており、この、明細書の内容、特に図１及びこれに関連した記載を本願に援用する。
ノズル本体は、例えば、互いに堅固に接合された２つのガラス及び／又はシリコンのシートを有し、これらのうちの少なくとも１つは、１つ又は２つ以上の顕微鏡サイズで構成されたチャネルを備え、かかるチャネルはノズル入口端をノズル出口端に接続する。ノズル出口端には、少なくとも１つの円形又は非円形の開口部が設けられ、かかる開口部は、深さが２乃至１０ミクロン、幅が５乃至１５ミクロンであり、深さは４．５乃至６．５ミクロン、長さは７乃至９ミクロンが好ましい。
複数のノズル開口部、好ましくは２つのノズル開口部の場合では、ノズル本体におけるノズルの噴霧、すなわち、スプレーの方向は、互いに平行に延びても良いし、ノズル開口部の方向において互いに対して傾いていても良い。出口端に少なくとも２つのノズル開口部を備えたノズル本体では、スプレーの方向は、互いに対して２０度乃至１６０度の角度、好ましく６０度乃至１５０度の角度、最も好ましくは８０度乃至１００度の角度であってもよい。ノズル開口部は１０乃至１００ミクロンの間隔で配置されるのが好ましくより好ましくは１０乃至１００ミクロン、最も好ましくは３０乃至７０ミクロンの間隔である。５０ミクロンの間隔が最も好ましい。従って、スプレーの方向はノズル開口部付近で合う。
液体医薬製剤は、６００バールまでの入口圧力、好ましくは２００乃至３００バールの入口圧力でノズル本体に当たり、霧化されノズル開口部を通って吸引可能なエアロゾルになる。このエアロゾルの好ましい粒子サイズ、すなわち、液滴サイズは、２０ミクロンまでであり、３乃至１０ミクロンが好ましい。
【００２１】
係止機構は、機械的エネルギーの蓄積体としてばね、好ましくは円筒状の螺旋圧縮ばねを収容する。ばねは、作動部材としてパワーテイクオフフランジに作用し、ばねの移動量は係止部材の位置によって決定される。パワーテイクオフフランジの移動は、上方下方ストップによって正確に制限される。ばねは、パワーステップアップギヤ、例えば、螺旋推力ギヤを介して外部トルクによって付勢され、この外部トルクは、上方ハウジング部品が下方ハウジング部品のばねハウジングと反対方向に回転されたときに作られるのが好ましい。この場合では、上方ハウジング部品とパワーテイクオフフランジとが単一又は複数のＶ字形ギヤを有する。
係合係止面を備えた係止部材は、パワーテイクオフフランジの周囲のリングに配置される。このリングは、例えば、本質的に半径方向に弾性的に変形可能であるプラスチック又は金属のリングからなる。このリングは、噴霧器の軸線に対して直角な平面に配置される。ばねの付勢後、係止部材の係止面は、パワーテイクオフフランジの経路内に移動し、ばねから荷重が抜けないようにする。係止部材はボタンによつて作動される。作動ボタンは係止部材に接続、すなわち、連結されている。係止機構を作動させるためには、作動ボタンを環状平面と平行に、好ましくは噴霧器の中に移動させ、これにより変形可能なリングを環状平面において変形させる。係止機構の構造の細部は国際公開９７／２０５９０号に紹介されている。
【００２２】
下方ハウジング部品は、ばねハウジングを越えて軸線方向に押され、取付体、スピンドルの駆動体及び流体用貯蔵容器を被覆する。
噴霧器が作動されると、上方ハウジング部品は下方ハウジング部品に対して回転され、下方ハウジング部品は上方ハウジング部品と共にスプリングハウジングを運ぶ。スプリングは、これによって圧縮され、ヘリカル推力ギヤによって付勢され、係止機構が自動的に係合する。回転角度は、整数分の３６０度、例えば、１８０度が好ましい。スプリングが付勢されるのと同時に、上方ハウジング部品のパワーテイクオフ部品が或る距離移動され、中空プランジャーがポンプハウジングのシリンダの内部に引っ込められ、その結果、いくらかの流体が保存容器から、ノズルの前の高圧室に吸引される。
所望であれば、噴霧すべき流体を収容する複数の交換可能な貯蔵容器を次々に噴霧器に押し込み、連続して使用することができる。貯蔵容器は本発明による水性エアロゾル製剤を収容する。
霧化工程は、作動ボタンを穏やかに押すことによって開始される。その結果、係止機構がパワーテイクオフ部材の経路を開ける。付勢されたばねはプランジャーをポンプハウジングのシリンダに押しこむ。流体は霧化された形態で噴霧器のノズルを出る。
【００２３】
構造体の更なる細部は、本願で援用される、ＰＣＴ出願の国際公開９７／１２６８３号及び９７／２０５９０号に開示されている。
噴霧器(ネブライザ)の構成要素はその目的に適している材料で作られる。噴霧器のハウジング、及び、作動が可能であればその他の部品も、例えば、射出成形によってプラスチックで作られるのが好ましい。医療目的で、生理学的に安全な材料が用いられる。
国際公開９７／１２６８７号の図６a及び図６bと同一である、本願に添付された図２a及び図２bは、本発明による水性エアロゾル製剤を吸入するのに有利に使用することができるネブライザ(Respimatの登録商標)を示す。
図２aは、ばねが付勢された状態の、噴霧器の長手方向断面を示し、図２bは、ばねに荷重がかかっていない状態の、噴霧器の長手方向断面を示す。
上方ハウジング部品５１はポンプハウジング５２を収容し、ポンプハウジング５２の端には噴霧器ノズル用のホルダ５３が取り付けられている。このホルダの中にはノズル本体５４とフィルター５５とがある。係止機構のパワーテイクオフフランジ５６に固定された中空プランジャー５７は、ポンプハウジングのシリンダに部分的に突出する。中空プランジャーは、その端でバルブ本体５８を支持する。中空プランジャーは、シール５９によってシールされている。上方ハウジング部品５１内部にはストップ６０があり、ばねに荷重がかかっていないときパワーテイクオフフランジはストップ６０に衝合する。パワーテイクオフフランジにはストップ６１があり、ばねが付勢されたときにはパワーテイクオフフランジはストップ６１に衝合する。ばねの付勢後、係止部材６２はストップ６１と上方ハウジング部品の支持体６３との間を移動する。作動ボタン６４は係止部材に連結されている。上方ハウジング部品は、口部６５で終端し、口部６５に置かれる保護カバー６６によってシールされる。
圧縮ばね６８を備えたばねハウジング６７は、スナップインラグ６９及び回転ベアリングによって上方ハウジング部品に回転自在に取り付けられる。下方ハウジング部品７０はばねハウジング上に押される。ばねハウジング内部には、噴霧すべき流体７２用の交換可能な貯蔵容器７１がある。貯蔵容器はストッパー７３によってシールされ、中空プランジャーは、ストッパー７３を通って貯蔵容器の中に突出し、端が流体(活性物質溶液の供給物)に浸る
機械的カウンター用のスピンドル７４は、スピンドルハウジングのカバーに取り付けられている。上方ハウジング部品に面するスピンドルの端には駆動ピニオン７５がある。スライダ７６がスピンドルに載置する。
【００２４】
上述の噴霧器は、吸入に適したエアロゾルを生成するために本発明のエアロゾル製剤を噴霧するのに好適である。
本発明の製剤が上述の方法（Respimat（登録商標））を用いて噴霧される場合、搬送される量は、吸入器のすべての作動（噴霧作動）の少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％で所定の量の２５％以下、好ましくは２０％以下の許容範囲内の量に相当しなければならない。好ましくは５〜３０ｍｇの製剤、最も好ましくは５〜２０ｍｇの製剤が各作動で所定の量で搬送される。
しかしながら、本発明の製剤は、また上述のもの以外の吸入器、例えばジェットストリーム吸入器又はその他の据え置き噴霧器によって噴霧してもよい。
従って、さらなる局面では、本発明は、これらの製剤を投与するのに適した装置、好ましくはRespimat（登録商標）と組み合わせた上述の噴霧剤非含有吸入可能液又は懸濁液の形態の医薬製剤に関する。好ましくは、本発明は、商品名Respimat（登録商標）として知られる装置と共に本発明の作用物質１及び２のコンビネーションによって特徴付けられる噴霧剤非含有吸入可能液又は懸濁液に関する。さらに、本発明は、上述の本発明の噴霧剤非含有吸入可能液又は懸濁液を含むことを特徴とする吸入用の上述の装置、好ましくはRespimat（登録商標）に関する。
【００２５】
本発明の噴霧剤非含有吸入可能液又は懸濁液は、使用可能状態の濃縮又は殺菌吸入可能液又は懸濁液の形態、同様にRespimat（登録商標）における使用のために調製された上述の溶液及び懸濁液であってもよい。使用可能状態の製剤は、例えば等張性塩類溶液の添加によって濃縮物から生成してもよい。使用可能状態の殺菌製剤は、超音波又はベンチュリの原理又はその他の原理による圧縮空気によって吸入可能エアロゾルを生成するエネルギー作用固定又はポータブル噴霧器を用いて投与してもよい。
従って、他の局面において、本発明は、使用可能状態の濃縮又は殺菌製剤の形態である上述の噴霧剤非含有吸入可能液又は懸濁液の形態の医薬組成物であって、これらの溶液を投与するのに適した装置と組み合わせた医薬組成物に関し、該装置は、超音波又はベンチュリの原理又はその他の原理による圧縮空気によって吸入可能エアロゾルを生成するエネルギー作用独立又はポータブル噴霧器であることを特徴とする。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するために提供されるものであり、この実施例によって本発明の範囲を以下の実施態様に限定するものではない。
【００２６】
出発材料
臭化チオトロピウム：
以下の製剤の実施例で使用した臭化チオトロピウムは欧州特許出願公開第４１８７１６号に記載される通りにして得られる。
本発明の吸入可能粉末を調製するために、結晶性臭化チオトロピウム一水和物を、また使用してもよい。この結晶性臭化チオトロピウム一水和物は以下の方法によって得られる。
１５．０ｋｇの臭化チオトロピウムを適した反応容器の２５．７ｋｇの水中に入れた。混合物を８０〜９０℃に加熱し、一定温度で溶液が透明になるまで撹拌した。水で湿らせた活性炭（０．８ｋｇ）を４．４ｋｇの水中に懸濁し、この混合物を臭化チオトロピウムを含む溶液に加え、得られた混合物を４．３ｋｇの水ですすいだ。こうして得られた混合物を少なくとも１５分間８０〜９０℃で撹拌し、次いで加熱フィルターを通して７０℃の外部温度に予め加熱した装置に濾過した。濾材を８．６ｋｇの水ですすいだ。装置の内容物を３〜５℃で、２０分間隔で２０〜２５℃の温度に冷却した。装置をさらに１０〜１５℃に冷水を用いて冷却し、少なくとももう１時間撹拌して結晶化を完了させた。吸引濾過乾燥機を用いて、結晶を単離し、単離した結晶スラリーを９リットルの冷水（１０〜１５℃）及び冷アセトン（１０〜１５℃）で洗浄した。得られた結晶を２５℃で、２時間かけて窒素流中で乾燥した。
収量：１３．４ｋｇの臭化チオトロピウム一水和物（理論値の８６％）。
こうして得られた結晶性臭化チオトロピウム一水和物を公知の方法で微粉化して本発明の明細書に記載される平均粒子サイズの形態で作用物質を調製した。
【００２７】
製剤の実施例
Ａ）吸入可能粉体：
１）
0004537652.tif 000002
２）
0004537652.tif 000003
【００２８】
Ｂ）噴霧ガスを含む吸入可能エアロゾル：
１）懸濁液エアロゾル：
0004537652.tif 000004
【図１】
0004537652.tif 000005
【図２ａ】
0004537652.tif 000006
【図２ｂ】
0004537652.tif 000007