(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）：
【化１】
0004561635.tif 000004
式中、Ｒ１は、炭化水素基を表し、Ｒ２は、アルキル基を表す、
で示される4-アシル-4-アルコキシカルボニルテトラヒドロピランを、アミド、ニトリル及びエーテルからなる群より選択される少なくとも一種の溶媒中、塩基と反応させることを特徴とする、式（１）：
【化２】
0004561635.tif 000005
式中、Ｒ３は、水素原子又はアルキル基を表す、
で示される4-アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル-4-カルボン酸の製法。
【請求項２】
塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩及びアルカリ金属アルコキシドからなる群より選ばれる少なくとも一種である請求の範囲第１項記載の製法。
【請求項３】
塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウムメトキシド及びカリウムメトキシドからなる群より選ばれる少なくとも一種である請求の範囲第２項記載の製法。
【請求項４】
塩基が4-アシル-4-アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン1モルに対して、0.1〜10モル使用される請求の範囲第１〜３項のいずれか１項記載の製法。
【請求項５】
塩基が4-アシル-4-アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン1モルに対して、0.2〜5モル使用される請求の範囲第４項記載の製法。
【請求項６】
Ｒ１が、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基、炭素原子数７〜１２のアラルキル基又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基が０〜６個置換したアリール基である請求の範囲第１〜５項のいずれか１項記載の製法。
【請求項７】
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニル基、トリル基、キシリル基又はエチルフェニル基である請求の範囲第６項記載の製法。
【請求項８】
Ｒ２が、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基である請求の範囲第１〜７項のいずれか１項記載の製法。
【請求項９】
Ｒ２が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基である請求の範囲第８項記載の製法。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基である請求の範囲第１〜７項のいずれか１項記載の製法。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基である請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項記載の製法。
【請求項１２】
反応が、4-アシル-4-アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン、塩基及び溶媒を混合して、攪拌しながら10〜150℃で行われる請求の範囲第１〜１１項のいずれか１項記載の製法。
【請求項１３】
反応が、20〜100℃で行われる請求の範囲第１２項記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランから４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランを製造する方法又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸を製造する方法に関する。４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン及びテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸は、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】  従来、４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランを製造する方法としては、テトラヒドロピラン−４，４−ジカルボン酸エステルを脱炭酸させる方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、多量の臭化テトラｎ−ブチルホスホニウムが必要であり、反応温度が高い上に、目的物の収率が低い等の問題を有しており、４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランの工業的な製法としては不利であった。【０００３】  また、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸を製造する方法としては、例えば、テトラヒドロピラン−４，４−ジカルボン酸を１８５℃に加熱して、単離収率６４％でテトラヒドロピラン−４−カルボン酸を得る方法が知られている（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、上記の方法では、高い反応温度が必要である上に、収率が低く、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸化合物の工業的な製法としては満足するものではなかった。
【特許文献１】特開２０００−２８１６７２号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ０３  １０６４１８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】  本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、温和な条件下、繁雑な操作を必要とすることなく、４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸を高収率で製造することが出来る、工業的に好適な４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】  本発明は、式（２）：【０００６】
0004561635.tif 000002
【０００７】  式中、Ｒ１は、炭化水素基を表し、Ｒ２は、アルキル基を表す、
で示される４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランを塩基と反応させることを特徴とする、式（１）：【０００８】
0004561635.tif 000003
【０００９】  式中、Ｒ３は、水素原子又はアルキル基を表す、
で示される４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法を提供する。
【発明の効果】
【００１０】  本発明により、温和な条件下、繁雑な操作を必要とすることなく、４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸を高収率で製造することが出来る、工業的に好適な４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法を提供することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】  本発明の反応において使用する４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランは、前記の式（２）で示される。その式（２）において、Ｒ１は、炭化水素基であるが、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素原子数７〜１２のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、エチルフェニル基等の炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基が０〜６個、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等に置換したアリール基が挙げられる。又、Ｒ２は、アルキル基であるが、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。【００１２】  本発明の反応において使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、トルブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン等のピリジン類が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アルコキシドが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００１３】  前記塩基の使用量は、４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン１モルに対して、好ましくは０．１〜２０モル、より好ましくは０．２〜１０モル、最も好ましくは０．２〜５モルである。【００１４】  本発明の反応は溶媒の存在下で行うのが望ましい。使用される溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、アミド類、ニトリル類、エーテル類が使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００１５】  前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍｌ、更に好ましくは１〜３０ｍｌである。【００１６】  本発明の反応は、例えば、４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン、塩基及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは１０〜１５０℃、更に好ましくは２０〜１３０℃であり、反応圧力は特に制限されない。【００１７】  本発明の反応によって４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸が得られるが、これは、反応終了後、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な製法によって単離・精製される。【００１８】  式（１）において、Ｒ３は、水素原子又はアルキル基を表すが、アルキル基は、Ｒ２と同義である。
【実施例】
【００１９】  次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【００２０】参考例１（４−アセチル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積１０００ｍｌのガラス製フラスコに、２，２’−ジクロロエチルエーテル１４３ｇ（１．０ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム２７６ｇ（２．０ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１０ｇ（０．０６ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６００ｍｌを加え、攪拌しながら８０℃まで加熱した。次いで、３−オキソブタン酸メチル１３９ｇ（１．２ｍｏｌ）をゆるやかに滴下し、同温度で８時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に水１０００ｍｌを加えた後、酢酸エチル６００ｍｌで３回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧蒸留（１２０℃、６６６Ｐａ）し、薄黄色液体として、純度９８％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の４−アセチル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピラン９５ｇを得た（単離収率：５０％）。
４−アセチル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピランの物性値は以下の通りであった。【００２１】ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１８７（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；１．９５〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．１３〜２．１８（５Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．６１（２Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．７９（５Ｈ，ｍ）【００２２】実施例１（４−メトキシカルボニルテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１０ｍｌのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した純度９９％の４−アセチル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピラン０．３８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド９７ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル５．４ｍｌを加え、攪拌しながら８０〜８３℃で１．５時間させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、４−メトキシカルボニルテトラヒドロピランが２４６ｍｇ生成していた（反応収率：８５．４％）。【００２３】実施例２（４−メトキシカルボニルテトラヒドロピランの合成）
実施例１において、溶媒をメタノール５．４ｍｌ、反応時間を３時間に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、４−メトキシカルボニルテトラヒドロピランが１７９ｍｇ生成していた（反応収率：６２．２％）。【００２４】実施例３（４−メトキシカルボニルテトラヒドロピランの合成）
実施例２において、ナトリウムメトキシドの量を１６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、メタノール量を１４ｍｌ、反応時間を９６時間に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、４−メトキシカルボニルテトラヒドロピランが２１５ｍｇ生成していた（反応収率：７４．８％）。【００２５】実施例４（テトラヒドロピラン−４−カルボン酸の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍｌのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した純度９８％の４−アセチル−４−メトキシカルボニルテトラヒドロピラン３．８０ｇ（２０ｍｍｏｌ）、４ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌ（０．０８ｍｏｌ）を加え、攪拌しながら４０〜６０℃で６時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液に６ｍｏｌ／ｌ塩酸１４ｍｌ（０．０８４ｍｏｌ）を加えた後、酢酸エチル５０ｍｌを加えて抽出した。有機層と水層を分液し、水層を酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した後、該有機層と抽出液とを混合して減圧下で濃縮した。析出した結晶を濾過し、結晶をシクロヘキサン５０ｍｌで洗浄した後に乾燥させて、白色結晶として、純度９８％（ガスクロマトグラフィーによる内部標準定量）のテトラヒドロピラン−４−カルボン酸２．０ｇを得た（単離収率：７５．４％）。
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸の物性値は以下の通りであった。【００２６】ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１３１（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；１．７４〜１．９２（４Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．６４（１Ｈ，ｍ）、３．４１−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．９６〜４．０２（２Ｈ，ｍ）、１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）
【産業上の利用可能性】
【００２７】  本発明は、４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランから４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸を温和な条件下、繁雑な操作を必要とすることなく、高収率で製造する方法に関する。４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン及びテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸は、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。