(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004540233.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２はジヒドロキシアルキルであり、Ｒ３は水素、アルキルまたはヒドロキシである）
を有するポリヒドロキシ化合物、及びその塩及びエナンチオマーの製造方法であって、式：
【化２】
0004540233.tif 000007
（式中、Ｒ４及びＲ５はアシル化ジヒドロキシアルキル基であり、Ｒ６は炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、ただし、上記Ｒ４はＲ１のヒドロキシル基がアシル化されていることを除いてＲ１と同一であり、上記Ｒ５はＲ２のヒドロキシル基がアシル化されていることを除いてＲ２と同一である）
を有するアシル化化合物をメタノール中の塩酸の存在下に脱アシル化するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が独立して１，３−ジヒドロキシプロピル及び２，３−ジヒドロキシプロピルからなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が１，３−ジヒドロキシプロピルであることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が２，３−ジヒドロキシプロピルであることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項５】
アシル化ジヒドロキシアルキル基がホルミル、アセチル、プロピオニル及びブタノイルからなる群から選択されるアシル基でアシル化されていることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項６】
アシル化ジヒドロキシアルキル基がアセチル、プロピオニル及びブタノイルからなる群から選択されるアシル基でアシル化されていることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ４及びＲ５が１，３−ジアセチルオキシプロピルであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５が２，３−ジアセチルオキシプロピルであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルからなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第９項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３がメチルであることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ３が水素であることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ６がメチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ６がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ６がメチル及びエチルからなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ６がメチルであることを特徴とする請求の範囲第１５項に記載の方法。
【請求項１７】
式：
【化３】
0004540233.tif 000008
（式中、Ｒ７はアシル基である）
を有する化合物、及びその塩及びエナンチオマー。
【請求項１８】
各Ｒ７が独立してホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ピバロイル、ペンタノイル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル及びベンゾイルからなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１７項に記載の化合物。
【請求項１９】
各Ｒ７が独立してホルミル、アセチル、プロピオニル及びブタノイルからなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１８項に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒ７がアセチルであることを特徴とする請求の範囲第１９項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、造影剤として有用な非イオン性水溶性化合物の製造方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
Ｘ線診断に不透明化剤として非イオン性ヨード化化合物を含む造影剤が導入されてから技術水準が顕著に進歩し、最終的には前記造影剤が従来のヨード化イオン性物質の代わりに使用されるであろう（Ｇｒａｉｎｇｅｒ及びＤａｗｓｏｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，４２，１−５（１９９０））。非イオン性化合物、例えば（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ（メチル）エチル−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキシプロピルアミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（イオパミドール）及び５−［アセチル（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ，Ｎ’−ビス［２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（イオヘキソール）がＸ線、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及び血管造影法のための造影剤として有用である。前記化合物は静脈注射中患者が副作用を発現する頻度が多くのイオン性造影剤に比して少ない。
【０００３】
しかしながら、合成方法及び特に生成物の最終精製は複雑で高価である。中性のヨード化不透明化剤は、高水溶性のために水から結晶化して単離及び精製することができないのでイオン性のものと異なる。従って、次の問題、すなわちイオン性物質（通常、無機塩）の最終反応混合物からの除去、過剰な有用物質の回収、及び水溶性反応媒体の回収を解決しなければならない。実施すべき好ましい方法（例えば、米国特許第４，３５２，７８８号明細書及び同第４，００１，３２３号明細書）では、
溶媒を前もって除去する；
残量反応媒体を好ましくは塩素化溶媒により抽出する；
水性相をカチオン性及びアニオン性イオン交樹脂のカラムの系で溶出させる；
溶出液を蒸発により濃縮する；
粗な残渣を結晶化する；
のような操作にかける。
【０００４】
この種の方法に関連する欠点として、ａ）イオン交換樹脂のために大規模で複雑且つ高価な精製プラントを必要とする、ｂ）使用した水を濃縮するために大量の熱エネルギーを必要とする、ｃ）かなり希釈された溶液を濃縮するために対応して痕跡量の不純物が濃縮される、及びｄ）最終生成物が長時間熱処理に曝されることが挙げられる。
【０００５】
米国特許第４，００１，３２３号明細書（’３２３特許）は、ａ）５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタリルジクロリド（ＡＴＩＰＡ−Ｃｌ）を２（Ｓ）−アセトキシプロピオニルクロリドと反応させてアセチルアミド中間体を形成し、ｂ）前記アセチルアミド中間体をセリノールと反応させてアセチルイオパミドールを得、ｃ）前記アセチルイオパミドールを水性塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と反応させてエステルを加水分解し、イオパミドールを得ることを含むイオパミドールの製造方法を記載している。次いで、生成物をイオン交換処理により精製し、その後エタノールから再結晶化する。
【０００６】
米国特許第４，３５２，７８８号明細書（’７８８明細書）は、’３２３特許の化合物に類似の化合物の製造方法を記載している。主な違いは、’７８８特許の化合物が芳香族窒素原子においてアルキル化されていることである。生成物を向流抽出または交換樹脂を用いて単離する。
【０００７】
しかしながら、’３２３特許及び’７８８特許に記載されている方法は、ａ）危険性のある溶媒を使用すること、及びｂ）光学的に活性な化合物のラセミ化が生ずる可能性があり、イオパミドールに関する米国薬局方の比旋光度の規定を満たさない物質を生成する恐れがある塩基性加水分解を含んでいるという問題がある。
【０００８】
米国特許第４，３９６，５９８号明細書（’５９８特許）は、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリコールアミド−２，４，６−トリヨードイソフタルイミドの製造方法を記載している。この特許明細書はＡＴＩＰＡ−Ｃｌを出発物質とする製造方法をも記載している。しかしながら、’５９８特許では、ポリヒドロキシ生成物を分取液体クロマトグラフィーにより精製している。
【０００９】
米国特許第５，５５０，２８７号明細書は、強アニオン性樹脂を含むカラム、次いで弱アニオン性樹脂を含むカラムを用いる造影剤の精製方法を記載している。
【００１０】
米国特許第５，２０４，００５号明細書は、非イオン性水溶性造影剤を精製するための逆相クロマトグラフィー法の使用を記載している。
【００１１】
本発明の目的は、生成物をラセミ化しない造影剤の製造方法を提供することである。
【００１２】
本発明の目的は、米国薬局方の規定要件を満たす比旋光度を有する造影剤を生成する方法を提供することである。
【００１３】
本発明の目的は、非イオン性水溶性造影剤を精製するための有効方法を提供することである。
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、イオパミドール及びイオヘキソールのような造影剤を製造及び精製するための改良方法に関する。本発明の方法では、１つの反応容器においてまず５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタリルジクロリド（ＡＴＩＰＡ−Ｃｌ）を２当量のジヒドロキシアミン、例えばセリノール（２−アミノ−１，３−ジヒドロキシプロパン）または他の好適なジヒドロキシアミノ化合物をトリエチルアミンの存在下で反応させ、その後触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で酸無水物で処理して５−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（１，３−ジアセトキシ−２−プロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタラミド（テトラアセチル−ジアミド）を形成することによりＡＴＩＰＡ−Ｃｌをテトラアセチル−ジアミドのようなイソフタリル−ジアミドに変換する。次いで、テトラエステル−アミド生成物を２（Ｓ）−アルカノイルオキシル化プロピオニルクロリドで処理して、イオパミドールのペンタエステルを生成する。このペンタエステルをメタノール中で触媒量の塩酸で処理して、エステルを脱アシル化し、イオパミドールを得る。粗な生成物を酸除去樹脂で処理して酸を除去し、非イオン性ポリマー吸着樹脂のカラムに通すことにより精製して反応物から他の不純物を除去する。最終精製として、エタノールまたはエタノール／アセトニトリル混合物から再結晶化して純粋なイオパミドールを得る。
【００１５】
（発明の詳細説明）
本明細書で引用した特許明細書、特許出願明細書及び刊行物はすべて援用により本明細書に含まれるとする。矛盾している場合には、本明細書の（定義も含めて）開示が勝る。
【００１６】
本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化４】
0004540233.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２はジヒドロキシアルキル基であり、Ｒ３は水素、アルキルまたはヒドロキシである）
を有するポリヒドロキシ化合物、及びその塩及びエナンチオマーの製造方法に関する。前記方法は、式：
【００１８】
【化５】
0004540233.tif 000003
（式中、Ｒ４及びＲ５は任意にアシル化されているジヒドロキシアルキル基であり、Ｒ６は低級アルキルである）
を有するアシル化化合物を酸性媒体中で脱アシル化して遊離ポリヒドロキシ化合物を得るステップを含む。前記ポリヒドロキシ化合物は、酸除去樹脂で処理して精製され得る。
【００１９】
本発明は、式：
【００２０】
【化６】
0004540233.tif 000004
（式中、各Ｒ７はアシル基である）
を有する化合物、及びその塩及びエナンチオマーにも関する。
【００２１】
アシル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ピバロイル、ペンタノイル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル等が含まれる。好ましいアシル基はホルミル、アセチル、プロピオニル及びブタノイルである。最も好ましいアシル基はアセチルである。
【００２２】
ジヒドロキシアルキル基は、２つのヒドロキシ基を有する炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である。最も好ましいジヒドロキシアルキル基は１，３−ジヒドロキシプロピル及び１，２−ジヒドロキシプロピルである。
【００２３】
低級アルキル基には、炭素数１〜約６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基が含まれる。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル及びｎ−ヘキシルのような基が含まれる。好ましい低級アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルである。メチル及びエチルがより好ましい。最も好ましくは、メチルである。
【００２４】
本発明の作用効果としては、生成物のラセミ化が低減し、生成物の単離方法が改良されることが挙げられる。こうして、エナンチオマー過剰率が上記した文献に記載されている方法に比して高い生成物が得られる。本発明の方法には、触媒量の酸を用いるイオパミドールのエステルの脱アシル化が含まれる。酸は少量の酸除去樹脂でバッチ処理することにより除去される。最終精製として、生成物の水溶液を非イオン性ポリマー吸着樹脂に通した後、濃縮して油状物とし、アセトニトリル／エタノールまたはエタノール単独から再結晶化する。この方法により比旋光度の規定を含めて米国薬局方の規定をすべて満たす物質が常に得られる。
【００２５】
典型的な酸除去樹脂には、ＩＲＡ−６８、ＩＲＡ−６７、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＷＧＲ−２等のような弱塩基性樹脂が含まれる。前記樹脂により存在するすべての酸が除去される。
【００２６】
典型的な非イオン性ポリマー吸着樹脂には、アンバーライトＸＡＤ−１６、ＸＡＤ−４等のようなポリ芳香族樹脂が含まれる。これらの樹脂は反応中形成された不純物を除去するように機能する。
【００２７】
好ましい実施態様を以下のスキームＩに示す。この方法は、１つの反応容器において、まずトリエチルアミンの存在下で５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタリルジクロリド（ＡＴＩＰＡ−Ｃｌ）を２当量のセリノールと反応させ、次いで触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で無水酢酸で処理することによりＡＴＩＰＡ−Ｃｌを５−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（１，３−ジアセトキシ−２−プロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタラミド（テトラアセチル−ジアミド）に変換する。前記テトラアセチル−ジアミド生成物は、水から沈殿させることにより簡単に単離され、更なる精製は通常必要としない。前記テトラアセチル化合物を２（Ｓ）−アセトキシプロピオニルクロリドで処理すると、ペンタアセチル−トリアミドが得られる。アセテート基をメタノール中塩酸とエステル交換反応にかけて除去すると、イオパミドールが得られる。前記酸は酸除去樹脂で除去される。他の不純物はポリマー吸着樹脂を用いて除去される。生成物をエタノール、または場合により過剰の不純物を含む場合にはアセトニトリル／エタノール混合物から結晶化し得る。
【００２８】
【化７】
0004540233.tif 000005
本発明の好ましい化合物には、
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ（メチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキシプロピルアミノ）］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキシプロピルアミノ）］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド、及び
５−［アセチル（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ，Ｎ’−ビス［２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド（イオヘキソール）
が含まれる。
【００２９】
本発明の方法は、すべてのヒドロキシ基がアシル化されている化合物の脱アシル化方法及びモノアシル化化合物（例えば、アセチルイオパミドール）の脱アシル化方法を包含する。アルカノイルオキシ基の例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ等が含まれる。好ましいアルカノイルオキシ基はアセチルオキシである。アシル基には、アセチル、プロピオニル、ブタノイル等の基が含まれる。好ましいアシル基はアセチルである。
【００３０】
本発明は、水溶性非イオン性造影剤の精製方法も包含する。
【００３１】
本明細書中、用語「アシル」は式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９５（式中、Ｒ９５は水素、または低級アルキルまたはアリール基である）を有する基を指す。アシル基の代表例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル等の基が含まれる。
【００３２】
本明細書中、用語「アルキル」は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。用語「低級アルキル」は炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指し、非限定的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等である。
【００３３】
本明細書中、用語「アリール」は１〜２個の芳香族環を有する単環式または二環式炭素環系を指し、非限定的にフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等である。アリール基は未置換でも、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書中、用語「ジヒドロキシアルキル」は２個のヒドロキシ基を有する炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である。ジヒドロキシアルキル基の代表例には、１，３−ジヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシプロピル等が含まれる。
【００３５】
本明細書中、用語「ハロ」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００３６】
本明細書中、用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がハロゲンで置換されている低級アルキル基を指し、非限定的にトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、クロロエチル、２，２−ジクロロエチル等である。
【００３７】
本明細書中、用語「Ｓ」及び「Ｒ」立体配置はＩＵＰＡＣ  １９７４，セクションＥ、基本的立体化学の推奨(Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry)，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５，１３−３０（１９７３６）に定義されている通りである。
【００３８】
本発明の化合物の合成のために必要な反応物質は、多数の業者、例えば米国ウィスコンシシン州ミルウォーキーに所在のＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、米国ミズーリ州セントルイスに所在のＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、米国ニューヨーク州ロンコンコマに所在のＦｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．、（０１８３５−９９５３）マサチューセッツ州ワードヒルに所在のＡｌｆａ  Ａｅｓａｒ、（１４６５２−３５１２）ニューヨーク州ロチェスターに所在のＥａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、（０３０８７−９９７７）ニューハンプシャー州ウィンドハムに所在のＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｉｎｃ．、（０８９０１）ニュージャージー州ニューブラインスウィックに所在のＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、（０６７０８）コネチカット州ウォータバリーに所在のＰｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒから容易に入手可能である。市販されていない化合物は、化学文献に記載されている公知方法を用いて製造され得る。
【００３９】
ＩＲ−６８及びアンバーライトＸＡＤ−１６のようなポリマー樹脂は、（１９１０６）ペンシルバニア州フィラデルフィアに所在のＲｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ  Ｃｏｍｐａｎｙのような供給業者から入手可能である。
【００４０】
下記実施例は本発明の方法を限定することなく例示する。
【００４１】
実施例１
Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（アセチルオキシ）−１−［（アセチルオキシ）メチル］エチル］−５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド
適当な反応容器に５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタリルジクロリド（ＡＴＩＰＡ−Ｃｌ）（５０ｋｇ）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（７５ｋｇ）を充填し、混合した。前記容器に、ＤＭＡ（４５ｋｇ）中に２−アミノ−１，３−プロパンジオール（セリノール）（１８．５ｋｇ）及びトリエチルアミン（３０ｋｇ）を含む溶液を添加した。反応物を約３０℃の温度に徐々に上昇させながら混合した。この温度を約１．５時間維持した。反応物を冷却し、４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｋｇ）を容器に添加し、その後無水酢酸（５２ｋｇ）をゆっくり添加した。反応物を約２時間撹拌し、水をゆっくり添加してクエンチした。固体を濾過により単離し、水洗し、乾燥した（収量６６ｋｇ，９０％）。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．０（ｓ，１２Ｈ）、４．１（ｍ，８Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、５．５（ｓ，２Ｈ）、８．４，８．７（２ｄ，２Ｈ）。
【００４３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２０．８、４６．９、６２．１、７３．５、７９．７、１４７．６、１４８．５、１６９．５、１７０．２。
【００４４】
実施例２
ペンタアセチルイオパミドールの製造
実施例１で製造した生成物（５５ｋｇ）をＤＭＡ（６０ｋｇ）に溶解した。２（Ｓ）−アセトキシプロピオニルクロリド（２０ｋｇ）をゆっくり添加した。反応物を室温で約２時間撹拌し、イソプロパノールをゆっくり添加してクエンチした。混合物をトリブチルアミンで中和した。ペンタアセチルイオパミドールを濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、乾燥した（収量５６ｋｇ，９０％）。
【００４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５（ｄ，３Ｈ）、２．０（ｓ，１２Ｈ）、２．１（２ｓ，３Ｈ）、４．１（ｍ，８Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、５．２（ｑ，１Ｈ）、８．８（ｄ，１Ｈ）、８．９（ｔ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）。
【００４６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １７．６、２０．８、４７．０、６２．１、６９．４、９０．１、９９．０、１４２．４、１４９．６、１６８．０、１６９．１、１６９．５、１７０．３。
【００４７】
実施例３
イオパミドールの製造
触媒量（４００ｇ）の水性塩酸を含むメタノール（４００Ｌ）中にペンタアセチルイオパミドール（５８ｋｇ）を含む溶液を約３０時間還流加熱した。メタノールを蒸留により除去し、残渣を水に溶解させた。前記溶液を酸除去樹脂ＩＲＡ−６８と共に撹拌して酸を中和した。樹脂を濾過により除去し、生じた水溶液をアンバーライトＸＡＤ−１６樹脂（５０ｋｇ）のカラムに通した。溶離液を濃縮して油状物を得、油状物をアセトニトリル（４０ｋｇ）及びエタノール（１５０Ｌ）の混合物中で加熱し、次いで冷却して残渣を結晶化した。イオパミドールを濾過により集め、エタノールで洗浄し、乾燥した（収量３４ｋｇ，７４％）。
【００４８】
比旋光度［α］Ｄ２０＝−５．０（メタノール中）。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  １．６（ｄ，３Ｈ）、３．８（ｄ，８Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、４．５（ｑ，１Ｈ）。
【００５０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ２１．５、５５．１、６１．８、７０．２、９１．０、９９．８、１４４．２、１５１．２、１７３．８、１７８．６。
【００５１】
比較例１
Ｌ−５−（α−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタリルクロリド
ジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）中に５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタリルクロリド（１００ｇ，１６８ｍｍｏｌ）を含む溶液を調製した。室温においてこの溶液にＬ−２−アセトキシプロピオニルクロリドを滴下した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をアセトン（２００ｍｌ）で希釈し、冷水（５００ｍｌ）に滴下した。固体生成物を集め、水洗し、真空下６５℃で乾燥した（収量１１０ｇ，９３％）。
【００５２】
比較例２
Ｌ−５−α−アセトキシプロピオニルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジ−（１，３−ジヒドロキシイソプロピルアミド）（アセチルイオパミドール）
実施例で製造した中間体（２７．０ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１４０ｍｌ）に溶解した。トリブチルアミン（１４．２ｇ，７６．６ｍｍｏｌ）を添加後、ジメチルアセトアミド（８０ｍｌ）中に１，３−ジヒドロキシ（８．６ｇ，９４．４ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。混合物を撹拌し、５０℃で２２時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（１．０Ｌ）に激しく撹拌しながら滴下し、生じた沈殿を濾別し、洗浄して、標記化合物（２５．８ｇ）を得た。
【００５３】
比較例３
Ｌ−５−α−ヒドロキシプロピオニルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジ−（１，３−ジヒドロキシイソプロピルアミド）（イオパミドール）
Ｌ−５−α−アセトキシプロピオニルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジ−（１，３−ジヒドロキシイソプロピルアミド）（２０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を水に溶解した。濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１に調節し、４０℃に加熱した。アセトキシ基が完全に鹸化されたことを示すｐＨが安定化するまで、更にＮａＯＨ溶液を添加した。反応混合物を３Ｎ塩酸でｐＨ７に酸性化した。生じた溶液を１Ｒ  １２０樹脂（２５ｇ）カラム、次いでＡ−２１樹脂（３５ｇ）カラムに通して（樹脂はＲｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ  Ｃｏ．から入手した）、溶液を脱塩した。生成物をＸＡＤ−１６カラムに通して精製した。真空下で溶媒を除去し、アセトニトリル／水（１：３）から結晶化して標記化合物を得た（収量９．２ｇ，４８％）。
【００５４】
元素分析（Ｃ１７Ｈ２２Ｉ３Ｎ３Ｏ１１）
Ｃ（％）      Ｉ（％）
計算値    ２６．２７    ４７．７９
実験値    ２６．２７    ４８．７９。
【００５５】
比旋光度［α］Ｄ２０＝−４．５（メタノール中）。
【００５６】
以上は本発明を単に例示したに過ぎず、本発明を開示されている方法及び反応条件に限定するつもりはない。当業者に自明の変更も請求の範囲で規定される本発明の範囲及び趣旨の範囲内に包含されると意図される。