(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
含水量が３％未満のドーパミンの物質代謝障害と関連する疾患を治療するためのデポー製剤用医薬組成物であって、連続相に分散している固相にてロチゴチンまたはその製薬的に容認される塩を含み、ここで該連続相が全エステル化度が８０〜１００％の製薬的に容認されるポリオール−脂肪酸−エステルからなる、医薬組成物。
【請求項２】
油性懸濁液であり、ロチゴチンが塩の形態で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
無水形態の医薬組成物である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
ロチゴチンが結晶性の塩酸塩として存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
油性懸濁液であり、その連続相が全エステル化度が８０〜１００％のポリオール−脂肪酸−エステルからなる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
ポリオール−脂肪酸−エステルの全エステル化度が９０〜１００％である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
連続相が、ポリオール成分として１，３−プロパンジオール、グリセロール、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ブタントリオールまたは１，３−ブタンジオールを含有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
連続相が、６〜２２のＣ−原子の鎖長の脂肪酸を含有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項９】
連続相が、８〜１０のＣ−原子の鎖長の脂肪酸を含有する中鎖のトリグリセリドからなり、脂肪酸の少なくとも６０％が飽和している、請求項１から８までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
付加的にリン脂質不含の湿潤剤を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
湿潤剤が、そのモノエステル割合が６０％を越えるポリオール−脂肪酸−エステルからなる、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
湿潤剤が、ポリオール成分として１，３−プロパンジオール、グリセロール、１，２，４−ブタントリオール、１，２，３−ブタントリオール、１，３−ブタンジオールまたはソルビタンを含有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
湿潤剤が、６〜１４のＣ−原子の鎖長の脂肪酸を含有するポリオール−脂肪酸−モノエステルからなる、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１４】
湿潤剤が、グリセリンモノラウレートおよび／またはグリセリンモノカプリレートからなる、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１５】
患者に投与した後、少なくとも２４時間にわたり、ロチゴチン  ０．２〜１０ｎｇ／ｍｌの血漿濃度が生じることを特徴とする、請求項１〜１４までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
皮下または筋肉内投与するための、請求項１〜１４までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物の、ドーパミンの物質代謝障害と関連する疾患を治療するための医薬の製造における使用。
【請求項１８】
疾患がレストレスレッグである、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
疾患がパーキンソン病である、請求項１７記載の使用。
【請求項２０】
ロチゴチンが結晶形態にて存在する、請求項１７−１９のいずれか１項記載の使用。
【請求項２１】
製剤を１２１℃で２０分間、０．２ｍＰａで加熱する際にロチゴチンの１％未満が分解することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の注射可能な医薬組成物を製造するための固相中のロチゴチンまたはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２２】
結晶性ロチゴチンを含有している医薬組成物を高圧蒸気滅菌法に付すことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の無菌の医薬組成物の製造方法。
【請求項２３】
（ａ）請求項１から１６までのいずれか１項記載の医薬組成物、
（ｂ）注射のための装置
を含む、パーキンソン病またはレストレスレッグを治療するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の概要：
本発明は、ドーパミン−アゴニストであるＮ−０９２３（ロチゴチン(Rotigotine)）をデポー形で投与するための医薬組成物に関する。
【０００２】
有利な実施態様は、作用物質Ｎ−０９２３が固相中に存在する油性懸濁液ならびにＮ−０９２３の無水の医薬調製物である。
【０００３】
最後に本発明は加熱殺菌可能な製剤を製造するための固体のＮ−０９２３の使用に関する。
【０００４】
技術的背景：
Ｎ−０９２３（ロチゴチン；Ｓ（−）−２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２−チエニルエチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン）は、ドーパミンの物質代謝障害と関連している全ての疾患、たとえばパーキンソン病またはレストレスレッグにおいて治療上の重要性を有する有効かつ選択的なドーパミンＤ２アゴニストである。過去にはＮ−０９２３を治療的に関連する量で投与する種々の試みがなされた。
【０００５】
しかしその際、顕著なファースト・パス効果(First-Pass-Effekt)により、経口投与によるバイオアベイラビリティーは約０．５％にすぎない（Swart and Zeeuw, Pharmazie 47(1992) 613）ので、Ｎ−０９２３の経口投与形は問題にならない。
【０００６】
さらに該物質は、水溶液として非経口投与する場合でも迅速に排泄される。Ｎ−０９２３の水溶液を静脈内投与した後のＮ−０９２３の半減期はサルの場合、５２分であり（Walters等、J. Pharmac Sci 83(1994)758）、このことは継続的な治療の間、患者にとって認容することができないほど頻繁な投与の必要性につながりうる。
【０００７】
Ｎ−０９２３の水溶液（５％デキストロース）の皮下投与もまた６０〜７０分という極めて短い作用時間につながった（Belluzzi, Movement Disorders, 9.2(1994) 147）。
【０００８】
従って、Ｎ−０９２３を調製することにより、必要とされる治療的適用頻度が著しく低減する、Ｎ−０９２３のための非経口の製剤形に対する要求が生じる。
【０００９】
この理由から最近は経皮システムが開発された。ＷＯ９４／０７４６８はＮ−０９２３を作用物質として含有していてもよい２相マトリックスを記載している。ＷＯ９９／４９８５２はＮ−０９２３の経皮投与のための単相マトリックスを開示している。
【００１０】
しかし経皮システムは全ての患者にとって適切であるわけではなく、かつ基本的に一連の固有の欠点を有する。たとえば多数の患者はプラスター中に含有されている成分、たとえば接着剤、浸透促進剤およびポリマーに対してアレルギー反応を示す。
【００１１】
さらにプラスターの認容性は国の伝統および民族的な特殊性に依存して大きな変動幅を有する。
【００１２】
最終的に経皮システムにより、個別の投与量を調整する可能性は限定的であるにすぎない。
【００１３】
従って本発明の目的は、できる限り少ない成分から構成され、上記の経皮または経口投与の欠点、たとえば不良なバイオアベイラビリティー、高い服用頻度、免疫原性ポテンシャル、潜在的な毒性および不良な個別の投薬性を回避する、適切な代替的な医薬調製物を提供することである。
【００１４】
前記課題は本発明により、Ｎ−０９２３を少なくとも２４時間にわたって連続的に放出するデポー形の作用物質Ｎ−０９２３の医薬調製物を始めて提供することにより解決された。
【００１５】
有利な実施態様では、該医薬調製物は、Ｎ−０９２３が固体の形で存在する油性懸濁液として構成されている。
【００１６】
もう１つの有利な実施態様では、Ｎ−０９２３塩が結晶形で無水の調製物中に存在しており、これは哺乳動物に投与した後、少なくとも２４時間にわたって血液１ｍｌあたり、Ｎ−０９２３  ０．２〜１０ｎｇの連続的な血漿濃度につながる。
【００１７】
意外なことにこの極めて簡単な構成の本発明による調製物によって、４８時間にわたって治療的に関連するＮ−０９２３の血漿濃度を達成することに成功した。その際、本発明による組成物は簡単かつ安価に製造することができ、生分解性であり、非毒性で、良好に認容性である。
【００１８】
さらに本発明による医薬組成物は特に有利にはごくわずかな、良好に特徴付けられ、かつ良好に認容性である助剤を含有する。
【００１９】
さらに、適用体積または作用物質濃度を個別に調整することにより、極めて容易に個々の要求、症状およびそれぞれの患者のコンディションに適合させることが可能である。
【００２０】
従って本発明による治療組成物は、ドーパミンの物質代謝障害を有する疾患、たとえばパーキンソン病またはレストレスレッグの治療のために好適である。その際、治療は単独療法としても、その他の作用物質との組合せとしても行うことができる。
【００２１】
最後に全く予想外なことに、Ｎ−０９２３は、固体の形で本発明による医薬組成物中に存在している場合、加熱殺菌工程の間の加熱の際に安定していることが判明した。これに対して溶解した形のＮ−０９２３は、加熱殺菌の間に著しく熱分解する。
【００２２】
図面：
図１は、ラットにおける、油性の結晶懸濁液中、４つの異なった用量のＮ−０９２３の皮下投与後のＮ−０９２３の血漿濃度を示している。投与は４８時間ごとに数週間にわたって行った。図１Ａは２回目の投与後、図１Ｂは４６回目の投与後の平均測定値を示している。
【００２３】
図２は、ラットにおける、体重１ｋｇあたりＮ−０９２３を１２．５ｍｇ皮下投与した後のＮ−０９２３の血漿濃度を示している。投与は４８時間ごとに行った。それぞれ、２２回の投与の２時間、４時間、８時間、２４時間、３２時間および４８時間後の個々の動物の血漿濃度が記載されている。
【００２４】
図３は、サルにおける油性のＮ−０９２３結晶懸濁液の形のＮ−０９２３  １ｍ／ｋｇ（図３Ａ）およびＮ−０９２３  ４ｍｇ／ｋｇ（図３Ｂ）の８５回の適用後のＮ−０９２３の血漿濃度を示している。
【００２５】
図４は、サルにおける、油性の結晶懸濁液の形のＮ−０９２３の適用量と、最大血漿濃度との相関関係を一日３回および８５回の適用後に示している。
【００２６】
発明の記載：
本発明は、作用物質としてＮ−０９２３を含有する医薬組成物に関し、この場合、医薬組成物はデポーとして構成されている。
【００２７】
「デポー形」または「デポー」という表現は、この特許出願明細書において、非経皮による医薬調製物であると理解され、これは患者に投与した後、少なくとも２４時間の期間にわたる治療的に有効なＮ−０９２３の血漿濃度につながる。有利なロチゴチンの血漿濃度は０．２〜１０ｎｇ／ｍｌ、特に０．３〜５ｎｇ／ｍｌであり、かつ特に０．４〜３ｎｇ／ｍｌである。
【００２８】
「Ｎ−０９２３」という表現は、物質２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２−チエニルエチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリンならびに製薬的に認容性のこれらの塩であると理解する。
【００２９】
「Ｎ−０９２３誘導体」という表現は、たとえばＵＳ特許４，５６４，６２８で請求されている、置換された２−アミノテトラリンであると理解する。
【００３０】
デポー形のための例は、たとえばマイクロ粒子またはマイクロカプセル；リピドベースのナノ粒子；作用物質と有機もしくは無機の物質、たとえばゼラチン、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースまたはポリグルタミン酸との組合せまたはこれらへの埋め込み；エマルジョンもしくは懸濁液である。
【００３１】
適切なマイクロカプセルまたはマイクロ粒子の製造は、自体公知の方法により、たとえばＥＰ０６２５０６９に記載されているような、生分解性ポリマー、たとえばポリラクチド−ポリグリコリドコポリマー（ＰＬＧＡ）をベースとしてマイクロカプセル化または噴霧乾燥により行うことができる。
【００３２】
有利な実施態様では、デポー形は懸濁液、有利には油性懸濁液として構成されている。この懸濁液中にＮ−０９２３はほぼ固相で存在し、該固相が液状の賦形剤中に懸濁している。
【００３３】
「ほぼ」という表現はこの特許出願では９０％を上回ると理解する。
【００３４】
Ｎ−０９２３が９５％より多く、特に有利には９７％より多く、または９９％より多く固相で存在している医薬組成物は有利である。
【００３５】
「油性懸濁液」という表現は、この特許出願ではその中で連続相（「賦形剤」）が液状のリピドの形で存在している分散系であると理解する。
【００３６】
「固相」という表現は、この特許出願ではＮ−０９２３が固体の形で存在していることと理解する。その際、Ｎ−０９２３は自由な固体の形、たとえば結晶として、または非晶質の粒子として存在していてもよいし、あるいはまた適切な担体材料、たとえばＰＬＧＡ−マイクロ粒子に結合していていもよい。
【００３７】
本発明の有利な対象は、その中でＮ−０９２３が十分に不溶性である医薬調製物である。このことにより、該調製物を生きている有機体に、たとえば皮下デポーの形で投与した後、固相からＮ−０９２３が持続的に放出される。
【００３８】
「医薬調製物中でほぼ不溶性」という表現は、室温で医薬調製物中の使用される治療的作用物質の１０％未満が溶解した形で存在していることを意味する。
【００３９】
Ｎ−０９２３が５％未満まで、特に有利には３％未満または殊に１％未満可溶性である調製物が特に有利である。
【００４０】
従って本発明の有利な対象は無水のＮ−０９２３含有医薬組成物である。
【００４１】
「無水」という表現はこの特許出願では３％より少ない含水率と理解する。
【００４２】
特に有利な調製物は１％より少ない、または殊に０．５％より少ない含水率を有する。
【００４３】
適用後に作用物質は固相から比較的長い期間にわたって連続的に放出されるので、Ｎ−０９２３が生物学的に迅速に排泄されるにもかかわらず、少なくとも２４時間、有利には３６時間以上、特に有利には４８時間以上の期間にわたって０．１〜１５ｎｇ／ｍｌの治療的に有効な血漿濃度が達成される。有利にはロチゴチン０．２〜１０ｎｇ／ｍｌ、特に有利には０．３〜５ｎｇ／ｍｌおよび殊に０．４〜３ｎｇ／ｍｌの血漿濃度に調整される。
【００４４】
有利にはこのことによりＮ−０９２３の投与頻度を１日１回の適用または２日もしくは３日に１回の投与に低減することができる。
【００４５】
従って本発明の対象は、少なくとも２４時間、有利には少なくとも３６時間もしくは４８時間の期間にわたってＮ−０９２３を投与するための医薬調製物である。
【００４６】
これはＮ−０９２３を、脂肪族溶剤、特に油中で不溶性であるか、もしくはわずかに溶解し、ひいては相応する無水の調製物中でほぼ不溶性である、良好に水溶性の、薬学的に認容性の塩にすることによって達成することができる。
【００４７】
このような薬学的に認容性の塩のための例は、無機もしくは有機酸の塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、炭酸もしくはアルカンスルホン酸または金属カチオンとの塩である。
【００４８】
特に有利な例はＮ−０９２３の塩酸塩である。
【００４９】
これに対して比較的良好に有機溶剤および脂肪族炭化水素中に溶解するＮ−０９２３の遊離塩基はあまり適切ではない。
【００５０】
Ｎ−０９２３がほぼ自由な結晶または非晶質粒子の形で存在する医薬調製物が有利である。
【００５１】
Ｎ−０９２３の結晶が含有されている医薬デポー形が特に有利である。
【００５２】
Ｎ−０９２３の結晶は容易な方法で相応するＮ−０９２３の塩を有機溶剤により再結晶することにより製造することができ、これはたとえばＵＳ特許４，５６４，６２８に記載されている。
【００５３】
結晶性のＮ−０９２３塩酸塩はたとえばＮ−０９２３塩酸塩をまず加熱しながらメタノール中に溶解し、メタノールを留去し、残留物を５０℃より高い温度でアセトン中に溶解させ、かつ次いでＮ−０９２３を数時間、低温で晶出させることにより製造することができる。さらに後処理するために再結晶をたとえばアセトンまたはプロパノール中で行うことができる。
【００５４】
最後に、結晶性の親水性Ｎ−０９２３塩をその中で前記の塩が難溶性であるか、またはほぼ不溶性である注射可能な無水の調製物に導入する。
【００５５】
そのような医薬調製物はたとえば薬学的に認容性の液状のグリセリン脂肪酸エステル、脂肪アルコール、脂肪族炭化水素（たとえばパラフィン）または疎水性の液状シリコーンからなり、かつその中にＮ−０９２３塩、たとえばＮ−０９２３塩酸塩が結晶形で導入される連続相に基づいていてもよい。このリピド含有もしくは疎水性の相から親水性の結晶性Ｎ−０９２３塩が患者への適用後にゆっくり、ひいては遅延されて放出される。
【００５６】
従って本発明は有利な１実施態様では、固体の、有利には結晶性のロチゴチン塩を含有し、かつ少なくとも２４時間の適用インターバルで全投与期間にわたってロチゴチン０．２〜１０ｎｇ／ｍｌの連続的な血漿濃度を可能にする無水の疎水性医薬組成物に関する。
【００５７】
Ｎ−０９２３の投与量ひいては血漿濃度は一方では調製物中の作用物質の濃度により、および他方では注射体積の選択により制御することができる。
【００５８】
たとえばその体積は５〜１５００μｌの広い範囲で変化することができ、従って投与量は特に容易な方法で患者の個別的な状況に合わせて調整することができる。
【００５９】
有利な適用体積は１０〜５００μｌの間または１００〜１０００μｌの間の体積である。
【００６０】
Ｎ−０９２３の濃度範囲は主としてデポーの適用後のＮ−０９２３の薬学的作用により決定される。Ｎ−０９２３のための適切な濃度範囲は０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）、有利には０．０２〜５％、特に有利には０．１〜２％の濃度である。
【００６１】
ロチゴチンの適切な日用量はたとえば０．５〜４０ｍｇ、有利には１〜２０ｍｇ、特に有利には２〜１５ｍｇ、殊に２〜１０ｍｇである。
【００６２】
１実施態様では該医薬組成物はＮ−０９２３を固相に含有する油性懸濁液として構成されており、その連続相はリピドである。
【００６３】
製薬的に使用可能なリピドはたとえば植物油、たとえばアーモンド油、オリーブ油、ケシ油、ピーナッツ油またはゴマ油、高級脂肪酸、たとえばオレイン酸ならびにたとえばモノオールもしくはポリオール、たとえばイソプロパノール、１，３−プロパンジオール、グリセロール、１，２−ブタンジオールまたは１，２，３−ブタンジオールのモノ−、ジ−もしくはトリ脂肪酸エステルである。
【００６４】
有利な１実施態様では該医薬調製物は、その賦形剤がほぼポリオール−脂肪酸−エステルからなる油性懸濁液である。
【００６５】
「ポリオール−脂肪酸−エステル」という表現は、この特許出願では種々のポリオール−脂肪酸−エステルの混合物も含む。
【００６６】
前記のポリオール−脂肪酸−エステルのポリオール成分として、２〜４個の炭素原子および可変的な数のヒドロキシル基を有するポリオールが有利である。適切な例は１，３−プロパンジオール、グリセロール、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ブタントリオールまたは１，３−ブタンジオールである。
【００６７】
グリセロール、１，３−プロパンジオールおよび／または１，３−ブタンジオールは連続相のポリオール成分として特に有利である。
【００６８】
連続相のポリオール−脂肪酸−エステルの全エステル化度は有利には８０〜１００％、特に有利には９０〜１００％である。
【００６９】
有利には賦形剤の前記のポリオール−脂肪酸−エステルの脂肪酸の鎖長は６〜２２個の炭素原子、および特に有利には６〜１４個の炭素原子である。
【００７０】
この場合、賦形剤は有利には６０％を越える飽和脂肪酸を含有している。特に有利には賦形剤は９０％を越える飽和脂肪酸を含有している。
【００７１】
賦形剤の本質的な成分として、主として８〜１０個の炭素原子の鎖長を有する飽和脂肪酸を含有し、かつ薬局方に記載されている中鎖のトリグリセリド（ＭＬＴｓ）が殊に有利である。
【００７２】
従って本発明の有利な対象は、油性懸濁液として構成されており、かつ実質的にＭＫＴｓからなる賦形剤を含有するＮ−０９２３の医薬デポー形である。
【００７３】
ＭＫＴｓは全身投与形のために有利であることが証明されている、良好に特徴付けられた物質である。有利にはＭＫＴｓは生分解性であり、刺激がなく、かつ注射用製剤形における使用にとっても優れた薬化学特性を有する。従ってＭＫＴｓは本発明による医薬組成物のための賦形剤として殊に好適である。
【００７４】
たとえば商品名Miglyol 812 （Ｒ）（Condea社）で入手可能な市販のトリグリセリド−カプリル酸／カプリン酸−エステルが挙げられる。
【００７５】
医薬組成物における連続相（賦形剤）の割合は、作用物質、湿潤剤および若干の通例の助剤の濃度から生じ、かつ通常は７５％を越え、有利には８８〜９９．８％、殊に好適であるのは９４〜９９％の濃度である。
【００７６】
本発明の有利な１実施態様では該医薬組成物は、さらに湿潤剤を含有する油性懸濁液である。「湿潤剤」という表現はこの場合、賦形剤と作用物質の界面との間で表面張力を低下させる物質であると理解する。
【００７７】
湿潤剤は従来技術から当業者に公知である。保護範囲を限定しない例としてここでは次の湿潤剤を挙げる：
ポリオールとカルボン酸とからなる縮合生成物、たとえばイソプロパノール、グリセロール、１，３−ブタンジオール、１，２，４−ブタントリオール、１，２，３−ブタントリオール、１，３−プロパンジオール、サッカロース、ソルビタン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビトールまたはデキストリンの脂肪酸エステル。
【００７８】
ポリオールと長鎖アルコールとからなる縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンセタノールまたはポリオキシプロピレンヘキサデカノール。
【００７９】
本発明による医薬組成物のために有利な湿潤剤はほぼポリオール−脂肪酸−エステルからなる。
【００８０】
有利な１実施態様では本発明による医薬組成物は湿潤剤として実質的に６０％を越える、有利には９０％を越えるモノエステル割合を有するポリオール−脂肪酸−エステルを含有する。
【００８１】
これらのポリオール−脂肪酸−エステルは有利には２〜６個の炭素原子を有するポリオール、たとえばグリセロール、１，３−ブタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ブタントリオール、イソプロパノール、サッカロースまたはソルビタンを含有する。
【００８２】
本発明による医薬組成物のための湿潤剤として、グリセロールまたは１，２，３−ブタントリオールを含有するポリオール−脂肪酸−エステルが特に有利である。
【００８３】
湿潤剤の前記のポリオール−脂肪酸−エステルにおける脂肪酸の有利な鎖長は炭素原子６〜２２個、特に有利には炭素原子６〜１４個である。
【００８４】
この場合、湿潤剤のポリオール−脂肪酸−モノエステルは有利には６０％を越える飽和脂肪酸を含有する。特に有利にはポリオール−脂肪酸−モノエステルは９０％を越える飽和脂肪酸を含有する。
【００８５】
本発明のもう１つの有利な実施態様では、湿潤剤として実質的に、６〜１４個の炭素原子を有する飽和脂肪酸によりエステル化されているグリセロールまたは１，２，３−ブタントリオールを使用する。
【００８６】
湿潤剤として特に有利には、薬局方に記載されている市販品、たとえばグリセロールモノカプリレート（Imwitor 308、Condea社）を使用する。
【００８７】
湿潤剤として、たとえば商品名Ｉｍｗｉｔｏｒ３１２（Ｒ）として市販されているグリセロールモノラウレート（ＧＭＬ）を含有する医薬組成物が殊に有利である。グルセロールモノラウレートはドイツで食品添加剤として認容されており、従って本発明によるデポー形において使用するために特に好適である、良好に特徴付けられる物質である。
【００８８】
従って本発明の特に有利な対象は、固相のＮ−０９２３、液状の賦形剤および湿潤剤を含有する医薬組成物であり、この場合、湿潤剤は実質的にグリセロールモノラウレートおよび／またはグリセロールモノカプリレートからなる。
【００８９】
もう１つの有利な実施態様ではロチゴチン含有の無水の医薬組成物はホスファチジン不含である。意外なことに、文献中に湿潤剤として記載されているレシチンの添加は結晶性のロチゴチンを含有する調製物の遅延作用を相殺することを発明者は確認した。従って本発明の１実施態様は結晶性のロチゴチン塩を含有し、かつレシチンを含有しない無水の製剤的な遅延剤形である。
【００９０】
湿潤剤のための濃度範囲は作用物質の量に応じて適合させる。湿潤剤濃度は、作用物質粒子の濡れを保証するために十分でなくてはならない。これは当業者に公知の適切な試験により簡単な方法で決定することができる。他方で選択した湿潤剤は、該湿潤剤がまだ晶出しない濃度で使用することに注意しなくてはならない。
【００９１】
湿潤剤のために適切な濃度範囲（ｗ／ｗ）は、０．０２〜１０％、有利には０．１〜５％、特に有利には０．５〜２．５％の濃度であり、その際、湿潤剤の濃度はそのつど、作用物質の濃度に適合させる。
【００９２】
本発明による医薬組成物はさらに、製薬分野の当業者に公知の別の助剤および添加剤を含有していてもよい。前記の組成物がたとえば不飽和脂肪酸を含有する賦形剤および／または湿潤剤を含有する場合、リピド溶解性の酸化防止剤、たとえばビタミンＥの添加は有意義である。さらに該医薬組成物は場合により増粘剤を含有していてもよい。
【００９３】
本発明のもう１つの実施態様では本発明による医薬組成物は次の成分を含有する：
（ａ）固相のＮ−０９２３、
（ｂ）ほぼポリオール−脂肪酸−エステルからなり、全エステル化度が８０％を上回る賦形剤、
（ｃ）ほぼポリオール−脂肪酸−エステルからなり、モノエステル割合が６０％を上回る湿潤剤。
【００９４】
このために適切な賦形剤および湿潤剤はすでに上記で記載し、かつ議論したものである。
【００９５】
本発明のもう１つの実施態様はＮ−０９２３のデポー形の製造である。
【００９６】
このようなデポー形は、固体のＮ−０９２３を液状の油相に懸濁させることにより特に容易かつ有利な方法で製造することができる。この場合、油相の賦形剤としてポリオール−脂肪酸−エステル、有利には２〜４個の炭素原子を有するポリオールと６〜１４個の炭素原子の鎖長の脂肪酸とのトリエステル、たとえば中鎖トリグリセリドを使用する。さらに湿潤剤としてポリオール−モノ脂肪酸−エステル、有利には２〜６個の炭素原子を有するポリオールと６〜１４個の炭素原子の鎖長を有する脂肪酸とのモノエステル、たとえばグリセリンモノラウレートを添加することができる。この製造方法の有利な１実施態様ではＮ−０９２３の結晶を、特に有利には結晶性の塩酸塩として使用し、かつ水を添加しないで組成物を製造する。
【００９７】
Ｎ−０９２３デポー形の本発明による製造のために有意義な濃度（ｗ／ｗ）は、Ｎ−０９２３に関しては０．０１〜１０％、有利には０．０２〜５％、特に有利には０．１〜２％、賦形剤に関しては７５〜９９．９％、有利には８８〜９９．８％、特に有利には９４〜９９％および湿潤剤に関しては０．０２〜１０％、有利には０．１〜５％および特に有利には０．５〜２．５％である。
【００９８】
本発明のもう１つの実施態様はＮ−０９２３を、有利には結晶形で含有する、ほぼ無水の医薬組成物である。
【００９９】
本発明による医薬組成物は基本的に粘膜に適用するため、たとえば経鼻もしくは非経口適用のために適切である。
【０１００】
該組成物は注射による投与のために特に適切であり、その際、注射は従来の注射器によって行うこともできるし、針のない注射システムにより行うこともできる。このような針のない注射システムのための例は特許文献ＵＳ５，８４０，０６２およびＵＳ４，９１３，６９９に記載されている。注射はデポー形のために従来技術で公知の適用経路で、たとえば皮下、皮内、筋肉内もしくは頭蓋内、たとえば脳室内に行うことができる。
【０１０１】
皮下、皮内もしくは筋肉内投与が有利であり、皮下の適用が特に有利である。
【０１０２】
意外なことに、極めて簡単に構成される本発明による調製物により、４８時間以上、治療的に関連するＮ−０９２３の血漿濃度を達成することに成功した。本発明による医薬組成物のバイオアベイラビリティーはＮ−０９２３に関して７０％を上回り、かつ達成された作用物質の血漿濃度は体内に導入された用量に対してほぼ線形の関係にある（図４を参照のこと）。
【０１０３】
従って本発明による治療組成物は、ドーパミンの物質代謝障害と関連する疾患の長期治療のために好適である。このような疾患の例はパーキンソン病またはレストレスレッグ症候群である。
【０１０４】
この場合、本発明による調製物は単独療法としても、またはその他の抗パーキンソン病薬と組み合わせても使用することができる。
【０１０５】
「抗パーキンソン病薬」という表現はこの場合、病的に変化したドーパミン物質代謝に有利に影響を与えるか、かつ／または別の方法でパーキンソン病の進行もしくは発生を治療的もしくは予防的に低減もしくは防止するか、かつ／またはパーキンソン病と関連する随伴症状を軽減する作用物質であると理解する。
【０１０６】
このような抗パーキンソン病薬のための例は当業者に公知である。その他の適切な作用物質の、保護範囲を限定しない例は、代謝性ドーパミン前駆物質、ドーパミン受容体アゴニスト、ドーパミン輸送遮断薬、ＭＡＯ阻害剤、ムスカリン受容体アンタゴニスト、グルタメート受容体アンタゴニスト、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ遮断薬、ノイロトロピン、イムノフィリン−リガンド、ヒスタミンアンタゴニスト、酸化防止剤、グルタチオン、トランスフェラーゼ活性化剤、抗アポトーシス作用物質またはカルシウムアンタゴニストの群の代表物質である。
【０１０７】
適切な代表物質は特にレボドパ、メチルドパ、ビペリデン、パラギリン、ラサギリン、セレギリン、リスリド、ペルゴリド、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ベンゾアトロピン、ロピニロール、アマンタジン、メマンチン、トリヘキシルフェニジル、ジフェンヒドラミン、ジヒドロエルゴクリプチン、トルカポン、エンタカポン、メチキセン、プロシクリジン、ブジピン、ボルナプリン、プラミペキソール、グリア細胞系誘導化神経栄養性因子（ＧＤＮＦ）および脳誘導化神経栄養性因子（ＢＤＮＦ）である。
【０１０８】
前記の作用物質は本発明による医薬調製物中でＮ−０９２３と一緒に投与することができるか、あるいはまた別々に注射可能であるか、または注射することができない調製物として、たとえば「キット・オブ・パーツ(Kit-of-Parts)」として存在していてもよい。この場合、付加的な抗パーキンソン病作用物質は同様に遅延剤として、あるいはまた非遅延剤として調製されていてもよい。
【０１０９】
本発明により初めてＮ−０９２３を少なくとも２４時間の期間にわたり、治療的に有効な量で放出することができる、Ｎ−０９２３の注射可能なデポー調製物が提供される。従って本発明のもう１つの実施態様は、デポー製剤を製造するためのＮ−０９２３の使用である。
【０１１０】
本特許出願に記載されている本発明による医薬組成物は、ＵＳ特許文献４，５６４，６２８に記載されているＮ−０９２３誘導体を投与するためにも適切である。従って本発明のもう１つの対象はＮ−０９２３誘導体の医薬デポー形ならびにデポー製剤を製造するためのＮ−０９２３誘導体の使用である。
【０１１１】
本発明のもう１つの実施態様は、加熱殺菌可能な製剤を製造するための固相のＮ−０９２３の使用である。Ｎ−０９２３が固相として存在している場合に、予想外にも、殺菌工程の間の加熱の際にＮ−０９２３が安定していることが判明した。これに対して溶解したＮ−０９２３は高圧蒸気滅菌法の間に著しく熱分解する（実施例４を参照のこと）。
【０１１２】
本発明の有利な対象は加熱殺菌可能な製剤を製造するための、結晶性のＮ−０９２３の、特に塩酸塩としての使用である。
【０１１３】
「加熱殺菌可能な製剤」という表現は、この特許出願では、医薬調製物を１２１℃および０．２ｍＰａで２０分間以上加熱する際に作用物質の１％未満が分解することと理解する。
【０１１４】
本発明のもう１つの対象は、Ｎ−０９２３を固相に含有する医薬調製物の高圧蒸気滅菌法による、Ｎ−０９２３を含有する無菌の医薬組成物の製造である。１例は１２１℃および０．２ＭＰａで２０分間にわたる本発明による医薬調製物の高圧蒸気滅菌法である。
【０１１５】
この場合、有利な１実施態様ではＮ−０９２３は、たとえば油性懸濁液中に存在する結晶質の塩酸塩として構成されている。
【０１１６】
本発明のもう１つの実施態様は、本発明による医薬組成物および注射のための装置を含有するパーキンソン病またはレストレスレッグを治療するためのキットを提供することである。
【０１１７】
注射のための装置は、医薬組成物を装入する、もしくはすでに本発明による医薬調製物が充填されている注射システムであってもよい。注射システムは従来のカニューレを備えていてもよいし、またはその代わりに針のない注射システムとして使用されてもよい。
【０１１８】
本発明の対象は本発明による医薬組成物の複数の用量および複数の注射装置、たとえば１週間もしくは１月分のストックが含まれているキットでもある。
【０１１９】
本発明のもう１つの実施態様は、本発明による医薬組成物およびＮ−０９２３またはその他の抗パーキンソン病薬の経口もしくは経皮投与形を含むキットである。
【０１２０】
１つのキットにおける注射可能な投与形と経口投与形とからなる組合せはたとえば、デポーが消費され、かつ新たなデポーを適用する前の著しい血漿濃度の低下を防止する、もしくは橋渡しするために有利な場合がある。
【０１２１】
従って有利な実施態様はＮ−０９２３の注射可能なデポー形と、抗パーキンソン病薬の、迅速に濃度が上がる経口調製物とからなるキットである。
【０１２２】
迅速に濃度が上がる経口投与形の１例はたとえばＥＰ６５１９９７に記載されている。
【０１２３】
本発明の有利な対象はさらに、Ｎ−０９２３の本発明による医薬調製物と、Ｎ−０９２３の経皮投与形とを含むキットである。
【０１２４】
以下の実施例は本発明を詳細に説明するためのものである：
実施例：
１．Ｎ−０９２３の製造および結晶化
結晶性のＮ−０９２３の製造および結晶化は、たとえばＵＳ特許４，５６４，６２８に記載されている。あるいはまた結晶性のＮ−０９２３は、Ｎ−０９２３の塩酸塩をまず加熱しながらメタノール中に溶解し、メタノールを留去し、残留物をアセトン中に５０℃を上回る温度で溶解し、かつ次いでＮ−０９２３−ＨＣｌを低温で数時間晶出させることにより製造することができる。その後の精製はたとえばアセトンまたはプロパノール中での再結晶により行うことができる。
【０１２５】
２．Ｎ−０９２３を１％およびＧＭＬを１％含有するＮ−０９２３懸濁液の製造
（ａ）連続相の製造
Miglyol 812  １４１１．２ｇをデュラン(Duran)ビン中に秤量する。Imwitor  312  １４．４ｇをMiglyolに添加し、かつ引き続き撹拌下に８０℃で３０分間加熱する。清澄な溶液を室温に冷却し、かつ濾過する。
【０１２６】
（ｂ）懸濁液の製造
（ｂ）で製造される溶液１１８８ｇをガラス製実験室用反応器に移し、Ｎ−０９２３  １２ｇを添加し、かつウルトラツラックスを用いて１００００ｒｐｍおよび窒素下で１０分間、均質化する。ウルトラツラックスを運転しながら（２０００ｒｐｍ）該懸濁液を茶色のガラスビンに充填した。
【０１２７】
３．Ｎ−０９２３を０．５％、１．５％および２％およびＧＭＬを０．５％、１％または１．５％含有するＮ−０９２３の懸濁液の製造
製造は例１に記載したとおりに行ったが、その際、秤量を相応して変更した。
【０１２８】
４．Ｎ−０９２３の加熱殺菌
Ｎ−０９２３塩酸塩の０．６％水溶液（バッチＩ）および実施例２に相応する１％のＮ−０９２３懸濁液（バッチＩＩ）を１２０℃および０．２Ｐａで２０分間、高圧蒸気滅菌した。さらに０．５％のＮ−０９２３水溶液を窒素ガス下で高圧蒸気滅菌した（バッチＩＩＩ）。引き続き分解量を測光分析により測定した。
【０１２９】
バッチＩおよびＩＩＩ中の水溶液の高圧蒸気滅菌の際に、Ｎ−０９２３はそのつど１．５％が熱的に分解生成物へと分解することが判明した。これに対してバッチＩＩ中では０．％よりも少ない分解が検出された。
【０１３０】
５．ラットにおける本発明によるデポーからのＮ−０９２３の放出
Sprague-Dawleyラットに次の組成の油性のＮ−０９２３結晶懸濁液を皮下にボーラス注射した：
Ｎ−０９２３：  ０．５もしくは１％、
Imwitor 312：      １％、
Miglyol 812：       加えて１００％。
【０１３１】
適用は次の投与量で４８時間ごとに行った：
１ｍｇ／ｋｇ（０．５％懸濁液０．２ｍｌ／ｋｇ）、
３ｍｇ／ｋｇ（０．５％懸濁液０．６ｍｌ／ｋｇ）、
１０ｍｇ／ｋｇ（１％懸濁液１ｍｌ／ｋｇ）、
３０ｍｇ／ｋｇ（１％懸濁液３ｍｌ／ｋｇ）。
【０１３２】
２回および４６回の投与の６時間後、２４時間後および４８時間後に血漿試料を採取し、かつＮ−０９２３の濃度をＬＣ−ＭＳ−ＭＳにより分析した。６匹の動物からの値を平均した。結果は図１に記載されている。
【０１３３】
６．ラットにおける本発明によるデポーからのＮ−０９２３の放出
試験規定は実施例５に相応するが、ただしその際、４８時間ごとに体重１ｋｇあたりＮ−０９２３を１２．５ｍｇの用量で適用した。
【０１３４】
測定値はそのつど２２回の適用の２時間後、４時間後、８時間後、２４時間後、３２時間後および４８時間後に測定し、かつ定量化した。個々の動物の血漿濃度は図２に記載されている。
【０１３５】
７．サルにおける本発明によるデポーからのＮ−０９２３の放出
Cynomolgusサルに、毎日、次の組成の油性Ｎ−０９２３結晶懸濁液を皮下にボーラス注射した：
Ｎ−０９２３：  ０．５もしくは１％、
Imwitor 312：      １％、
Miglyol 812：       加えて１００％。
【０１３６】
適用は毎日、０．２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇの用量で行った。３回および８５回の適用の２時間後、６時間後および２４時間後に血漿試料を採取し、かつＬＣ−ＭＳ−ＭＳにより分析した。
【０１３７】
図３は個々の動物の測定値を示している。図４は使用量と得られる最大の血漿濃度との関係を示している。
【図面の簡単な説明】
【図１ａ】  ラットにおけるＮ−０９２３の皮下投与後の血漿濃度を示すグラフの図。
【図１ｂ】  ラットにおけるＮ−０９２３の皮下投与後の血漿濃度を示すグラフの図。
【図２】  ラットにおけるＮ−０９２３の皮下投与後の血漿濃度を示すグラフの図。
【図３ａ】  サルにおけるＮ−０９２３結晶懸濁液の適用後の血漿濃度を示すグラフの図。
【図３ｂ】  サルにおけるＮ−０９２３結晶懸濁液の適用後の血漿濃度を示すグラフの図。
【図４】  サルにおけるＮ−０９２３結晶懸濁液の適用量と最大血漿濃度との相関関係を示すグラフの図。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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