(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004402747.tif 000010
〔式中：置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)の少なくとも一つがＲ(31)ＳＯk−であり；
ここで
ｋは０または２であり；
Ｒ(31)は、ＣＨ3、ＣＦ3、または置換されていないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択される置換分１〜３個で置換されているフェニルであり；または
Ｒ(31)はＮＲ(41)Ｒ(42)であり；
ここでＲ(41)およびＲ(42)は、互いに独立して水素、ＣＨ3またはＣＦ3であるか、または
Ｒ(41)とＲ(42)は一緒になってＣＨ2基の一つが酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3もしくはＮ−ベンジルで置換されていてよいメチレン基４〜５個であり；
そして、他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)はそれぞれの場合互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−Ｏna−ＣmaＨ2ma+1または−ＯgaＣraＨ2raＲ(10)であり；ここで
ｎａは０または１であり；
ｍａは０、１、２、３または４であり；
ｇａは０または１であり；
ｒａは０または１であり；
Ｒ(10)は、置換されていないか、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択される置換分１〜３個で置換されているフェニルであり；
Ｒ(４)およびＲ(５)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3またはＣＦ3である〕
を有する置換チオフェニルアルケニルカルボン酸グアニジドまたはその医薬上許容し得る塩。
【請求項２】
Ｅ−３−〔２−（４−メチルスルホニルチオフェニル）〕プロペン酸グアニジド、
Ｅ−３−〔２−（５−メチルチオチオフェニル）〕−２−メチルプロペン酸グアニジド、
Ｅ−３−〔２−（５−メチルスルホニルチオフェニル）〕−２−メチルプロペン酸グアニジド、
Ｅ−３−〔２−（３−クロロ−４−イソプロピルスルホニル−５−メチルチオチオフェニル）〕−２−メチルプロペン酸グアニジド、および
Ｅ−３−〔２−（３−クロロ−４−イソプロピルスルホニル−５−メチルスルホニルチオフェニル）〕−２−メチルプロペン酸グアニジド
からなる群から選択される請求項１記載の式（Ｉ）を有する化合物。
【請求項３】
式（II）
【化２】
0004402747.tif 000011
（式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)は請求項１に指示した意義を有し、そしてＬは容易に求核置換され得る脱離基である）を有する化合物とグアニジンとを反応させることを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）を有する化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、次の式（Ｉ）を有する置換チオフェニルアルケニルカルボン酸グアニジドおよびその医薬上許容し得る塩に関する。
【化３】
0004402747.tif 000002
〔式中：置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)の少なくとも一つが
−Ｏp−(ＣＨ2)s−ＣqＦ2q+1′Ｒ(40)ＣＯ−またはＲ(31)ＳＯk−
であり；ここで
ｐは０または１であり；
ｓは０、１、２、３または４であり；
ｑは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｋは０、１または２であり；
Ｒ(40)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは置換されていないか、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択される置換分１〜３個で置換されているフェニルであり;
Ｒ(31)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または置換されていないか、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択される置換分１〜３個で置換されているフェニルであり；または
Ｒ(31)はＮＲ(41)Ｒ(42)であり；
ここでＲ(41)およびＲ(42)は、互いに独立して水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルであるか、または
Ｒ(41)とＲ(42)は一緒になってＣＨ2基の一つが酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3もしくはＮ−ベンジルで置換されていてよいメチレン基４〜５個であり；
【０００２】
そして、他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)はそれぞれの場合互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
−Ｏna−ＣmaＨ2ma+1または−ＯgaＣraＨ2raＲ(10)
であり；ここで
ｎａは０または１であり；
ｍａは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｇａは０または１であり；
ｒａは０、１、２、３または４であり；
Ｒ(10)は、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないか、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択される置換分１〜３個で置換されている；
Ｒ(４)およびＲ(５)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは置換されていないか、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(14)Ｒ(15)からなる群から選択される置換分１〜３個で置換されているフェニルであり；
ここでＲ(14)およびＲ(15)は互いに独立してＨ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルである〕。
【０００３】
式（Ｉ）を有する好ましい化合物は、式中置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)の少なくとも一つが
−Ｏp−(ＣＨ2)s−ＣqＦ2q+1′Ｒ(40)ＣＯ−またはＲ(31)ＳＯk−
であり；ここで
ｐは０または１であり；
ｓは０、１または２であり；
ｑは１、２、３または４であり；
ｋは０または２であり；
Ｒ(40)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、または置換されていないか、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択される置換分１〜３個で置換されているフェニルであり；
Ｒ(31)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、または置換されていないか、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択される置換分１〜３個で置換されているフェニルであり；または
Ｒ(31)はＮＲ(41)Ｒ(42)であり；
ここでＲ(41)およびＲ(42)は互いに独立して水素、ＣＨ3またはＣＦ3であり；または
Ｒ(41)とＲ(42)とは一緒になってＣＨ2基の一つが酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3もしくはＮ−ベンジルで置換されていてよいメチレン基４〜５個であり；
そして、他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)はそれぞれの場合互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
−Ｏna−ＣmaＨ2ma+1または−ＯgaＣraＨ2raＲ(10)
であり；ここで
ｎａは０または１であり；
ｍａは０、１、２、３または４であり；
ｇａは０または１であり；
ｒａは０、１または２であり；
Ｒ(10)は、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないか、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択される置換分１〜３個で置換されている；
Ｒ(４)およびＲ(５)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは置換されていないか、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(14)Ｒ(15)からなる群から選択される置換分１〜３個で置換されているフェニルであり；
ここでＲ(14)およびＲ(15)は互いに独立して水素、ＣＨ3、ＣＦ3である化合物およびその医薬上許容し得る塩である。
【０００４】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式中置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)の少なくとも一つが
−Ｏp−(ＣＨ2)s−ＣqＦ2q+1′Ｒ(40)ＣＯ−またはＲ(31)ＳＯk−
であり；ここで
ｐは０または１であり；
ｓは０であり；
ｑは１であり；
ｋは０または２であり；
Ｒ(31)はＣＨ3、ＣＦ3または置換されていないか、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択される置換分１〜３個で置換されているフェニルであり；または
Ｒ(31)はＮＲ(41)Ｒ(42)であり；
ここでＲ(41)およびＲ(42)は互いに独立して水素、ＣＨ3またはＣＦ3であり；または
Ｒ(41)とＲ(42)とは一緒になってＣＨ2基の一つが酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3もしくはＮ−ベンジルで置換されていてよいメチレン基４〜５個であり；
そして、他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)はそれぞれの場合互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、
−Ｏna−ＣmaＨ2ma+1または−ＯgaＣraＨ2raＲ(10)
であり；ここで
ｎａは０または１であり；
ｍａは０、１、２、３または４であり；
ｇａは０または１であり；
ｒａは０または１であり；
Ｒ(10)は置換されていないか、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択される置換分１〜３個で置換されているフェニルであり；
Ｒ(４)およびＲ(５)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3である化合物またはその医薬上許容し得る塩である。
【０００５】
式（Ｉ）の特に極めて好ましい化合物は、式中置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)の少なくとも一つが
Ｒ(31)ＳＯk−
であり；ここで
ｋは０または２であり；
Ｒ(31)はＣＨ3、ＣＦ3または置換されていないか、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択される置換分１〜３個で置換されているフェニルであり；または
Ｒ(31)はＮＲ(41)Ｒ(42)であり；
ここでＲ(41)およびＲ(42)は互いに独立して水素、ＣＨ3またはＣＦ3であり；または
Ｒ(41)とＲ(42)とは一緒になってＣＨ2基の一つが酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3もしくはＮ−ベンジルで置換されていてよいメチレン基４〜５個であり；
そして、他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)はそれぞれの場合互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、
−Ｏna−ＣmaＨ2ma+1または−ＯgaＣraＨ2raＲ(10)
であり；ここで
ｎａは０または１であり；
ｍａは０、１、２、３または４であり；
ｇａは０または１であり；
ｒａは０または１であり；
Ｒ(10)は置換されていないか、もしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択される置換分１〜３個で置換されているフェニルであり；
Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3である
化合物またはその医薬上許容し得る塩である。
【０００６】
具体的な特に好ましい化合物は次のとおりである：
Ｅ−３−〔２−（４−メチルスルホニルチオフェニル）〕プロペン酸グアニジド、
Ｅ−３−〔２−（５−メチルチオフェニル）〕−２−メチルプロペン酸グアニジド、
Ｅ−３−〔２−（５−メチルスルホニルチオフェニル）〕−２−メチルプロペン酸グアニジド、
Ｅ−３−〔２−（３−クロロ−４−イソプロピルスルホニル−５−メチルチオチオフェニル）〕−２−メチルプロペン酸グアニジド、および
Ｅ−３−〔２−（３−クロロ−４−イソプロピルスルホニル−５−メチルスルホニルチオフェニル）〕−２−メチルプロペン酸グアニジド
およびこれらの医薬上許容し得る塩。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物が一つまたは二つ以上の不斉中心を含有しているときは、これらはＳ配位またはＲ配位を有することができる。化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として存在することができる。
式（Ｉ）の化合物の二重結合幾何異性体はＥまたはＺであってよい。化合物は二重結合異性体として混合物中に存在してもよい。
指示されているアルキル基およびペルフルオロアルキル基は直鎖または有枝鎖であってよい。
【０００８】
さらに、本発明は式（II）
【化４】
0004402747.tif 000003
（式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)は先に指示した意義を有し、そしてＬは容易に求核置換され得る脱離基である）を有する化合物とグアニジンとを反応させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【０００９】
Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基またはフェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基もしくは２−ピリジルチオ基、窒素複素環基、好ましくは１−イミダゾリルである式（II）の活性化された酸誘導体は、それがベースとしているカルボニルクロライド（式（II）、Ｌ＝Ｃｌ）から、それ自体既知の方法で有利に得られ、一方該カルボニルクロライドそれ自体は順次それがベースとしているカルボン酸（式（II）、Ｌ＝ＯＨ）から例えばチオニルクロライドを用いてそれ自体既知の方法で製造することができる。
【００１０】
式（II）（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロライド以外にも、式（II）のその他の活性化された酸誘導体もそれがベースとしている安息香酸誘導体（式（II）、Ｌ＝ＯＨ）からそれ自体既知の方法で直接製造することができる。例えば、メタノール中ＨＣｌガスの処理によるＬ＝ＯＣＨ3である式（II）のメチルエステル、カルボニルジイミダゾールの処理による式（II）のイミダゾール〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367頁（1962年）〕、不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5もしくはトシルクロライドによる混成無水物（II）、そしてジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）〔Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, E. GiraltおよびD. Andreu編, Escom, Leiden, 1991年〕による安息香酸の活性化で製造できる。式（II）の活性化されたカルボン酸誘導体の適当な多数の製造方法が、原典を引用してJ. March, Advanced Organic Chemistry, 3版 (John Wiley & Sons, 1985年)，350頁に記述されている。
【００１１】
式（II）の活性化されたカルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、プロトン性もしくは非プロトン性極性、（但し、不活性）有機溶媒中それ自体既知の方法で実施される。この場合、安息香酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応において、メタノール、イソプロパノールもしくはＴＨＦを用いて、２０℃乃至これらの溶媒の沸点が適当であることがわかった。式（II）の化合物と塩を含まないグアニジンとの反応の大部分は、非プロトン性不活性溶媒例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンもしくはジオキサン中で有利に実施されている。しかし、式（II）の化合物とグアニジンとの反応において、塩基例えばＮａＯＨを用いて、水も溶媒として使用することができる。
【００１２】
式（II）においてＬ＝Ｃｌの場合、反応は例えばハロゲン化水素酸を除去するための過剰のグアニジンの形態で酸捕捉剤を添加して実施するのが有利である。
式（II）を有する基本となるプロペン酸誘導体の中には既知で、文献に記載されているものがある。式（II）の未知の化合物は文献既知の方法によって製造することができる。得られたアルケニルカルボン酸を上述した変法の一つによって反応させて本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００１３】
何らかの置換分の導入は、文献既知の方法により、例えば有機スタンナン、有機ホウ酸もしくは有機ボランまたは有機銅化合物もしくは亜鉛化合物とアリールハライドもしくはアリールトリフレートとのパラジウム媒介による交差結合によって実施される。
一般に、カルボン酸グアニジド（Ｉ）は弱塩基であり、酸と結合して塩を形成することができる。適切な酸付加塩は、すべての医薬上許容し得る酸の塩、例えばハライド、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、りん酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は置換アシルグアニジンである。
アシルグアニジンの最も目立っている代表的化合物はピラジン誘導体アミロライドであり、このものはカリウム保持性利尿剤として治療に使用されている。アミロライドタイプのその他の化合物が数多く文献に記載されている。例えば、ジメチルアミロライドもしくはエチルイソプロピルアミロライドである。
【化５】
0004402747.tif 000004
【００１５】
さらに、アミロライドの抗不整脈特性に係る研究が報告されている（Circulation 79巻, 1257〜63頁 (1989年)）。しかし、抗不整脈剤としての広汎な適用に対する障害になっているのは、この効果がごく弱くしか発現せず、また低血圧作用および塩排出作用が併発することであり、そしてこれらの副作用は不整脈の治療には望ましいものではない。アミロライドの抗不整脈特性は摘出した動物心臓での実験でも示唆されている（Eur. Heart J. 9巻（suppl. 1）：167頁（1988年）（抄録誌））。それで、例えば、ラットの心臓では、アミロライドにより人為的に誘起した心室性細動を完全に抑制し得ることがわかった。上述したアミロライド誘導体、エチルイソプロピルアミロライドはこのモデルではアミロライドよりも一層強力であった。
【００１６】
ＰＣＴ出願ＷＯ ８４／００８７５号には、ケイ皮酸グアニジド(ＲaおよびＲcもしくはＲbおよびＲd＝二重結合；Ｒ(１)＝置換フェニル）が開示されている。しかし、チオフェン化合物はその中に記載も示唆もされていない。
米国特許第２,７３４,９０４号にはケイ皮酸グアニジド（Ｒ＝置換フェニル、アルキルもしくはアルキレン）が開示されているが、本発明のタイプのチオフェン化合物は記載も示唆もされていない。チオフェンアルケニルカルボン酸グアニジドは実際その中に開示はされているけれども、これらのグアニジドは必須の置換分
−Ｏp−(ＣＨ2)s−ＣqＦ2p+1′Ｒ(40)ＣＯ−もしくはＲ(31)ＳＯk−
を担持していない。
【００１７】
ドイツ特許出願公開４４ ２１ ５３６.３（ＨＯＥ ９４／Ｆ １６８）には、ケイ皮酸グアニジドが開示されてはいるが、同じくチオフェン化合物については何れも記載がない。
既知の化合物、また提案されている化合物も所望の要件をすべて充足するものではなく、これらの化合物ではその水溶性において望まれる点が残されている。加えて、これらの化合物は所望の程度まで選択的に作用するものではない。従って、水溶性および選択性が改善された化合物を入手可能とすることが望まれている。
【００１８】
これは本発明による化合物によって達成された。本発明の化合物は望ましくない、不利な塩排出特性を伴うことなく、例えば酸素欠乏で生じる疾病の治療に重要な、極めて良好な抗不整脈性を有している。その薬理特性により、これらの化合物は、梗塞予防および梗塞治療、そしてまた狭心症治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として極めて適切であり、その場合これらの化合物は、虚血誘導性損傷の形成における、特に虚血性誘起不整脈の誘発における病態生理学上のプロセスを予防的に阻害するかまたは著しく低下させる。病的な低酸素および虚血状態に対する防護作用のために、本発明による式（Ｉ）の化合物は、細胞Ｎａ+／Ｈ+交換メカニズムの阻害の結果として、虚血によって誘導されるすべての急性もしくは慢性の損傷またはそれによって一次的もしくは二次的に誘起される損傷の治療のための医薬として使用することができる。これは、例えば臓器移植のような外科的介入のための医薬としての使用にも関連する。この場合、摘出した臓器の保護のため、摘出前および摘出時のドナーにおける臓器の保護、ならびに例えば生理的な浴液での処置もしくはその保存時および宿主生体への移入時における抽出臓器の保護のいずれの場合にも、これらの化合物を使用することができる。これらの化合物は、また例えば心臓および末梢血管に対する血管形成のための外科的介入を実施する際に、保護作用を有する有用な医薬である。虚血誘導性損傷に対する保護作用に対応して、本発明の化合物は神経系特に中枢神経系（ＣＮＳ）の虚血の処置のための医薬としても適当であり、この場合、これらの化合物は例えば卒中もしくは脳水腫の治療に適当である。さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、様々な形態のショック例えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減少性および細菌性ショックの処置にも同様に適当である。
【００１９】
さらにまた、本発明による式（Ｉ）の化合物は、細胞増殖例えば線維芽細胞増殖および脈管平滑筋細胞の増殖に対する強力な阻止作用が顕著である。従って、式（Ｉ）の化合物は、細胞増殖が一次的もしくは二次的病因である疾病に対する有用な治療剤として適当であり、それ故動脈硬化予防治療剤、糖尿病末期合併症薬剤、ガン性疾患、線維性疾患例えば肺線維症、肝線維症もしくは腎線維症、臓器過形成および肥大、特に前立腺過形成もしくは前立腺肥大に対する薬剤として使用することができる。
【００２０】
本発明による化合物は細胞ナトリウム−プロトン交換輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換系）の有効な阻害剤である。この輸送機構は数多くの疾患（本態性高血圧、動脈硬化症、糖尿病等）で上昇し、測定が容易になし得る細胞、例えば赤血球、血小板または白血球でさえも上昇しているものである。従って、本発明による化合物は卓越した簡便な科学的ツールとして、例えばある種の形態の高血圧症、また動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患等の確診および識別のための診断法としての用途に適している。さらに、式（Ｉ）の化合物は高血圧の発生例えば本態性高血圧の発症を防止するための予防療法に適している。
【００２１】
化合物（Ｉ）を含む製剤は、経口、非経口、静脈内、経腸もしくは吸入によって投与することができ、好ましい投与経路は疾患の特別な形態によって左右される。化合物（Ｉ）はそれ自体でもしくは医薬品添加物と一緒に使用することができ、事実動物薬およびヒトの医薬両方に使用することができる。
所望の医薬処方物に適している添加物は、当業者には専門知識に基づいて周知である。溶剤、ゲル化剤、坐剤基剤、打錠添加物に加えて、その他の活性化合物添加物例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、着香剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤、もしくは着色剤を使用することができる。
【００２２】
経口投与用の形態については、活性化合物をこの目的に適した添加物例えば賦形剤、安定剤もしくは不活性希釈剤と混和し、常法を用いて適当な投与形態例えば錠剤、コーチング錠、硬ゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性もしくは油性液剤とする。使用し得る不活性賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉特にトウモロコシ澱粉である。この場合、乾式顆粒または湿式顆粒として製剤することができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば植物油または動物油例えばヒマワリ油または魚肝油である。
【００２３】
皮下または静脈内投与のためには、活性化合物を所望により、この目的のための通常の物質例えば可溶化剤、乳化剤または他の添加物と共に溶液、懸濁液または乳濁液とする。可能な溶剤は例えば水、生理食塩水または例えばエタノール、プロパノール、グリセロールのようなアルコール、さらには例えばグルコースもしくはマンニトール液のような糖液または上述した種々の溶剤の混合物である。エアゾル剤またはスプレー剤の形態での投与に適した医薬処方物は、例えば、医薬上許容し得る溶剤例えば特にエタノールもしくは水またはこの種の溶剤の混合物中の式（Ｉ）の活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。
必要に応じて、処方物はさらに他の医薬品添加物例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤ならびに噴射剤を含有することもできる。この製剤は通常約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含んでいる。
【００２４】
投与すべき式（Ｉ）の活性化合物の投与量および投与回数は、使用する化合物の効力および作用持続時間により、さらにはまた処置すべき疾患の性状および重篤度、ならびに処置すべき哺乳動物の年令、性別、体重および個々の応答性に左右される。
平均すると、約７５kgの体重の患者の場合、式（Ｉ）の化合物の１日用量は少なくとも０.００１mg／kg体重、好ましくは少なくとも０.０１mg体重乃至最大１０mg／kg体重、好ましくは最大１mg／kg体重である。疾患の急性の事例、例えば心筋梗塞の発症直後には、さらに高い投与量、殊にさらに高い頻度の投与量、例えば４回までの単回投与／日を必要とすることもある。特に、静脈内投与の場合、例えば集中治療室中の心筋梗塞患者の場合、２００mg／日までの用量を必要とすることもある。
【００２５】
略号表：
ＭｅＯＨ      メタノール
ＤＭＦ        Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＩ          電子衝撃
ＤＣＩ        脱着−化学的イオン化
ＲＴ          室温
ＥＡ          酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ｍ.ｐ.        融点
ＨＥＰ        ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ        ジメチルオキシエタン
ＥＳ          電子スプレー
ＦＡＢ        高速原子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2    ジクロロメタン
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
eq.           当量
【００２６】
実験の部
アルケニルカルボン酸グアニジド（Ｉ）の製造のための一般的説明
変法Ａ：アルケニルカルボン酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から出発
式（II）のカルボン酸誘導体の１.０eq.を無水ＴＨＦ（５ml／ミリモル）に溶解もしくは懸濁液し、次にカルボニルジイミダゾール１.１eq.で処理する。ＲＴで２次間撹拌した後、グアニジン５.０eq.を反応溶液に導入する。一夜撹拌後、ＴＨＦを減圧で留去し（ロータリーエバポレータ）、残渣を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌを用いてpH６〜７に調節し、そして相当するグアニジド（式（Ｉ)）を濾去する。このようにして得られたカルボン酸グアニジドは、水性、メタノール性またはエーテル性塩酸あるいはその他の薬理学的に許容し得る酸による処理で相当する塩に変換することができる。
【００２７】
変法Ｂ：アルキルアルケニルカルボキシレート（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）から出発
式（II）のアルキルカルボキシレート１.０eq.およびキナゾリン（遊離塩基）５.０eq.をイソプロパノールに溶解するかまたはＴＨＦに懸濁し、変換が完了するまで（薄層クロマトグラフィーチェック）加熱還流させる（典型的な反応時間２〜５時間）。溶媒を減圧下で留去し（ロータリーエバポレータ）、残渣をＥＡにとり、溶液をＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄する。このものをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空で留去し、そして残渣を適当な溶離液（例えば、ＥＡ／ＭｅＯＨ５：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理する（塩の形成は変法Ａを参照）。
【００２８】
実施例１：Ｅ−（３−〔２−（４−メチルスルホニルチオフェニル）〕ブロペン酸グアニジド
【化６】
0004402747.tif 000005
１ａ）  Ｅ−３−〔２−（４−メチルスルホニルチオフェニル）〕プロペン酸メチル
３−〔２−（４−ブロモチオフェニル）〕プロペン酸メチルの１eq.、メチルスルフィン酸ナトリウムの２eq.およびＣｕＩの２eq.をトルエン／ＤＭＦ（２／３：エステルのミリモル当たり３ml）中で加熱還流した。標準的な処理およびシリカゲル（溶離液：シクロヘキサン／ＥＡ）でのクロマトグラフィーによって、Ｅ−３−〔２−（４−メチルスルホニルチオフェニル）〕プロペン酸メチルが得られた。
ｍ.ｐ.：無晶形      ＭＳ：２４７(Ｍ＋１)+
１ｂ）  標準条件下（ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ）にエステル１ａ）からカルボン酸が遊離された。
ｍ.ｐ.：２０３℃    ＭＳ：２３３(Ｍ＋１)+
１ｃ）  一般的操作Ａに従って、１ｂ）をグアニジド塩酸塩に変換した。
ｍ.ｐ.：２００℃    ＭＳ：２７４(Ｍ＋１)+
【００２９】
実施例２：Ｅ−３−〔２−（５−メチルチオチオフェニル）〕−２−メチルプロペン酸グアニジド塩酸塩
【化７】
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２ａ）  トリエチルホスホノプロピオネートの１eq.をヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１eq.を用いて０℃で脱プロトン化し、次にＲＴで５−メチルチオベンズアルデヒドの１eq.で処理した。アルデヒドの反応終了後、混合物を水で処理し、トルエンで振盪することにより３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空で除去し、残った粗生成物を溶離液としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって分離した。Ｅ−３−〔２−（５−メチルチオチオフェニル）〕−２−メチルプロペン酸エチルが単離された。
無色の油            ＭＳ：２４３(Ｍ＋１)+
２ｂ）  ２ａ）から得られたエステルをまず変法Ｂによってグアニジドに変換し、次に塩酸塩に変換した。
ｍ.ｐ.：１７２℃    ＭＳ：２５６(Ｍ＋１)+
【００３０】
実施例３：Ｅ−３−〔２−（５−メチルスルホニルチオフェニル）〕−２−メチルプロペン酸グアニジド塩酸塩
【化８】
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３ａ）  ２ａ）で得られたエステルをメチレンクロライド中ｍ−クロロ過安息香酸の２.２eq.を用いる標準反応に従って酸化するとＥ−３−〔２−（５−メチルスルホニルチオフェニル）〕−２−メチルプロペン酸エチルが得られた。
無色の油            ＭＳ：２７５(Ｍ＋１)+
３ｂ）  ３ａ）で得られたエステルをまずメタノール中の水酸化ナトリウムを用いて遊離の酸に変換し、次に変法Ａに従ってグアニジド塩酸塩に変換した。
酸                  無晶形固体          ＭＳ：２４７(Ｍ＋１)+
グアニジド塩酸塩    ｍ.ｐ.：＞２１０℃    ＭＳ：２８８(Ｍ＋１)+
【００３１】
実施例４：Ｅ−３−〔２−（３−クロロ−４−イソプロピルスルホニル−５−メチルチオチオフェニル）〕−２−メチルプロペン酸グアニジド塩酸塩
【化９】
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４ａ）  ２ａ）と同様にして、市販の３−クロロ−４−イソプロピル−スルホニル−５−メチルチオチオフェニル−２−カルボアルデヒドを相当するプロペン酸エステルに変換した。
無色の油                ＭＳ：３８４(Ｍ＋１)+
４ｂ）  ４ａ）で得られたエステルを変法Ｂに従ってグアニジドに変換し、そして塩酸塩として単離した。
ｍ.ｐ.：２２７〜２３５℃  ＭＳ：３９６(Ｍ＋１)+
【００３２】
実施例５：Ｅ−３−〔２−（３−クロロ−４−イソプロピルスルホニル−５−メチルスルホニル−チオフェニル）〕−２−メチルプロペン酸グアニジド塩酸塩
【化１０】
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５ａ）  ４ａ）で得られたエステルを標準反応を用いてメチレンクロライド中ｍ−クロロ過安息香酸の２.２eq.によってＥ−３−〔２−（３−クロロ−４−イソプロピルスルホニル−５−メチルスルホニルチオフェニル）〕−２−メチルプロペン酸エチルに変換した。
ＭＳ：４１６(Ｍ＋１)+
５ｂ）  ５ａ）で得られたエステルを変法Ｂに従ってグアニジドに変換し、そして塩酸塩として単離した。