(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004562101.tif 000028
［式中、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して水素；Ｃ1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄もしくは窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルであり；
Ｒ3は水素、ハロ又はＣ1-6アルキルオキシであり；
Ｒ4は水素；ハロ；Ｃ1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；カルボキシル；Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ1；又はシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ、アリールもしくはＨｅｔ1で置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4は式：
−Ｏ−Ｒ6            （ａ−１）；又は
−ＮＨ−Ｒ7          （ａ−２）；
の基であり、
ここでＲ6は水素；Ｃ1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5は水素、ハロ、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5は一緒になって式：
−（ＣＨ2）n−                         （ｂ−１）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−      （ｂ−２）；又は
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−           （ｂ−４）
の２価の基を形成することができ；
ここでｎは２、３、４又は５であり；
Ｙは直接結合、ハロＣ1-4アルカンジイル又はＣ1-4アルカンジイルであり；
−Ａ−Ｂ−は式：
−ＣＲ9＝ＣＲ10−                      （ｃ−１）；又は
−ＣＨＲ9−ＣＨＲ10−                  （ｃ−２）
の２価の基であり；
ここでそれぞれＲ9及びＲ10は独立して水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｌは水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル及びアリールから成る群より選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているＣ1-6アルキル；Ｃ3-6アルケニル；又はアリールで置換されているＣ3-6アルケニルであり；
アリールはフェニル、あるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル及びＣ1-4アルキルカルボニルアミノから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ1はピリジニルである］
を有する化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又は立体化学的異性体を有効成分として含有する温血動物におけるアレルギー性、アトピー性又は炎症性疾患の処置剤。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ3-6シクロアルキル、ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル又はそれぞれ独立してＣ3-7シクロルアルキル及び酸素、硫黄もしくは窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているＣ1-10アルキルであり；Ｌが水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されているＣ1-6アルキル；Ｃ3-6アルケニル；又はアリールで置換されているＣ3-6アルケニルであり；アリールがフェニル、あるいはハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ及びＣ1-4アルキルカルボニルアミノから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルである
請求項１に記載の処置剤。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ3-6シクロアルキル又はビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニルであり；
Ｒ4が水素；Ｃ1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；カルボキシル；Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ1；又はシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ、アリールもしくはＨｅｔ1で置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4は式：
−Ｏ−Ｒ6            （ａ−１）；又は
−ＮＨ−Ｒ7          （ａ−２）；
の基であり、
ここでＲ6は水素；Ｃ1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5が水素、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5が一緒になって式：
−（ＣＨ2）n−                         （ｂ−１）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−      （ｂ−２）；又は
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−           （ｂ−４）
の２価の基を形成し；
ここでｎは２、３、４又は５であり；
Ｙは直接結合又はＣ1-4アルカンジイルであり；
−Ａ−Ｂ−は式：
−ＣＲ9＝ＣＲ10−                      （ｃ−１）；又は
−ＣＨＲ9−ＣＨＲ10−                  （ｃ−２）
の２価の基であり；
ここでそれぞれＲ9及びＲ10は独立して水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｌは水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルもしくはアリールで置換されているＣ1-6アルキル；Ｃ3-6アルケニル；又はアリールで置換されているＣ3-6アルケニルであり；
アリールがフェニル、あるいはハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ及びＣ1-4アルキルカルボニルアミノから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルである
請求項１に記載の処置剤。
【請求項４】
Ｒ4がハロ；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ1；又はシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ、アリールもしくはＨｅｔ1で置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4が式：
−Ｏ−Ｒ6            （ａ−１）；又は
−ＮＨ−Ｒ7          （ａ−２）；
の基であり、
ここでＲ6はヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5がハロであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5が一緒になって式：
−（ＣＨ2）n−                         （ｂ−１）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−      （ｂ−２）；又は
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−           （ｂ−４）
の２価の基を形成し；
ここでｎは２、３、４又は５である
請求項１に記載の処置剤。
【請求項５】
Ｒ1が水素；Ｃ3-6シクロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄もしくは窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているＣ1-10アルキルである請求項１に記載の処置剤。
【請求項６】
Ｒ4がハロ；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ1；あるいはアミノ、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ、アリール又はＨｅｔ1で置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4が式：
−Ｏ−Ｒ6            （ａ−１）；又は
−ＮＨ−Ｒ7          （ａ−２）；
の基であり、
ここでＲ6はＣ1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5がハロであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5が一緒になって式：
−（ＣＨ2）n−                         （ｂ−１）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−      （ｂ−２）；又は
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−           （ｂ−４）
の２価の基を形成し；
ここでｎは２、３、４又は５である
請求項１に記載の処置剤。
【請求項７】
Ｒ1が水素；Ｃ1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；酸素、硫黄もしくは窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄もしくは窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているＣ1-10アルキルである請求項１に記載の処置剤。
【請求項８】
Ｒ4がＣ1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；カルボキシル；Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；又はシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4が式：
−Ｏ−Ｒ6            （ａ−１）；又は
−ＮＨ−Ｒ7          （ａ−２）；
の基であり、
ここでＲ6はカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5がＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5が一緒になって式：
−（ＣＨ2）n−                        （ｂ−１）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−     （ｂ−２）；又は
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−          （ｂ−４）
の２価の基を形成し；
ここでｎは２、３、４又は５である
請求項１に記載の処置剤。
【請求項９】
Ｒ1が水素；酸素、硫黄もしくは窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール；ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄もしくは窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているＣ1-10アルキルである請求項１に記載の処置剤。
【請求項１０】
Ｒ4がＣ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；又はアミノもしくはＣ1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4が式：
−Ｏ−Ｒ6            （ａ−１）；又は
−ＮＨ−Ｒ7          （ａ−２）；
の基であり、
ここでＲ6はカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5が一緒になって式：
−（ＣＨ2）n−                         （ｂ−１）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−      （ｂ−２）；又は
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−           （ｂ−４）
の２価の基を形成し；
ここでｎは２、３、４又は５である
請求項１に記載の処置剤。
【請求項１１】
Ｒ1がＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又は、Ｃ3-7シクロアルキルで置換されているＣ1-10アルキルであり、Ｒ2がＣ1-6アルキルである請求項１に記載の処置剤。
【請求項１２】
Ｙがメチレンである請求項１〜１２のいずれか１項に記載の処置剤。
【請求項１３】
Ｌが水素である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の処置剤。
【請求項１４】
化合物が
１−［［１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロプロピル］メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；及び１−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、それらの立体異性体又は製薬学的に許容され得る酸付加塩
から選ばれる請求項１に記載の処置剤。
【請求項１５】
アトピー性皮膚炎に冒された温血動物の処置に用いられる請求項１〜１４のいずれか１項に記載の処置剤。
【請求項１６】
式
【化２】
0004562101.tif 000029
［式中、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して水素；Ｃ1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄もしくは窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルであり；
Ｒ3は水素、ハロ又はＣ1-6アルキルオキシであり；
Ｒ4は水素；ハロ；Ｃ1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；カルボキシル；Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ1；又はシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ、アリールもしくはＨｅｔ1で置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4は式：
−Ｏ−Ｒ6            （ａ−１）；又は
−ＮＨ−Ｒ7          （ａ−２）；
の基であり、
ここでＲ6は水素；Ｃ1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5は水素、ハロ、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5は一緒になって式：
−（ＣＨ2）n−                         （ｂ−１）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−      （ｂ−２）；又は
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−           （ｂ−４）
の２価の基を形成することができ；
ここでｎは２、３、４又は５であり；
Ｙは直接結合、ハロＣ1-4アルカンジイル又はＣ1-4アルカンジイルであり；
−Ａ−Ｂ−は式：
−ＣＲ9＝ＣＲ10−                      （ｃ−１）；又は
−ＣＨＲ9−ＣＨＲ10−                  （ｃ−２）
の２価の基であり；
ここでそれぞれＲ9及びＲ10は独立して水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｌは水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル及びアリールから成る群より選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているＣ1-6アルキル；Ｃ3-6アルケニル；又はアリールで置換されているＣ3-6アルケニルであり；
アリールはフェニル、あるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル及びＣ1-4アルキルカルボニルアミノから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ1はピリジニルである；ただし、次の化合物：
１，３−ビス［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−３−フェニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；及び
１−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
は除き、そしてさらに、ただし、
Ｒ1がメチル又はエチルであり、Ｒ2がメチル又はエチルであり、Ｒ3が水素、メチキシ又はエトキシであり、Ｒ4が水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ5が水素であり、ＹがＣ1-2アルカンジイルであり且つ−Ａ−Ｂ−が上記定義のとおりである場合、Ｌは水素又はＣ1-6アルキルではない］
を有する化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又は立体化学的異性体。
【請求項１７】
製薬学的に許容され得る担体及び、活性成分として、請求項１６に記載の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又は立体化学的異性体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１８】
治療的に有効な量の請求項１６に記載の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又は立体化学的異性体を製薬学的担体と緊密に混合することを特徴とする請求項１７に記載の製薬学的組成物の調製法。
【請求項１９】
式
【化３】
0004562101.tif 000030
［式中、−Ａ−Ｂ−及びＬは請求項１６におけると同義である］
の化合物を式
【化４】
0004562101.tif 000031
［式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＹは請求項１６におけると同義であり、Ｗ1は反応性脱離基である］
の試薬を用い、反応に不活性な溶媒中で及び塩基の存在下において、Ｎ−アルキル化し；そしてＬが適した保護基により置換されている式（ＩＩ）の中間体が該Ｎ−アルキル化反応で用いられる場合には、脱保護反応を用いて式
【化５】
0004562101.tif 000032
の化合物を得；
そして必要に応じて、得られる式（Ｉ−ａ）の化合物を、酸で処理することにより酸付加塩に又は塩基で処理することにより塩基付加塩に転化させ、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリで処理することにより遊離の塩基に又は塩基付加塩を酸で処理することにより遊離の酸に転化させ、そして必要に応じて、その立体化学的異性体を製造する
ことを特徴とする請求項１６に記載の化合物の製造法。
【請求項２０】
式
【化６】
0004562101.tif 000033
［式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ9、Ｒ10及びＹは請求項１６におけると同義である］
の中間体を、反応に不活性な溶媒中で及び適した酸の存在下に、環化させて式
【化７】
0004562101.tif 000034
の化合物を得、
そして必要に応じて、得られる式（Ｉ−ａ−１）の化合物を、酸で処理することにより酸付加塩に又は塩基で処理することにより塩基付加塩に転化させ、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリで処理することにより遊離の塩基に又は塩基付加塩を酸で処理することにより遊離の酸に転化させ；そして必要に応じて、その立体化学的異性体を製造する
ことを特徴とする請求項１６に記載の化合物の製造法。
【請求項２１】
式
【化８】
0004562101.tif 000035
［式中、Ｐは保護基であり、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5、Ｒ9、Ｒ10及びＹは請求項１６におけると同義である］
の中間体を、反応に不活性な溶媒中で及び適した酸の存在下に、環化させて式
【化９】
0004562101.tif 000036
の化合物を得、
そして必要に応じて、得られる式（Ｉ−ａ−１−１）の化合物を、酸で処理することにより酸付加塩に又は塩基で処理することにより塩基付加塩に転化させ、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリで処理することにより遊離の塩基に又は塩基付加塩を酸で処理することにより遊離の酸に転化させ；そして必要に応じて、その立体化学的異性体を製造する
ことを特徴とする請求項１６に記載の化合物の製造法。
【請求項２２】
式
【化１０】
0004562101.tif 000037
［式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｙ及び−Ａ−Ｂ−は請求項１６におけると同義である］
の化合物を、Ｌ″が請求項１６におけるＬと同じであるが水素以外であり、Ｗ3が反応性脱離基であるＬ″−Ｗ3（ＩＸ）の試薬と反応させて式
【化１１】
0004562101.tif 000038
の化合物を得、
そして必要に応じて、得られる式（Ｉ−ｂ）の化合物を、酸で処理することにより酸付加塩に又は塩基で処理することにより塩基付加塩に転化させ、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリで処理することにより遊離の塩基に又は塩基付加塩を酸で処理することにより遊離の酸に転化させ；そして必要に応じて、その立体化学的異性体を製造する
ことを特徴とする請求項１６に記載の化合物の製造法。
【請求項２３】
式
【化１２】
0004562101.tif 000039
［式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ9、Ｒ10及びＹは請求項１６におけると同義である］
の化合物を触媒の存在下に水素を水素化剤として用いる既知の水素化法に従って式
【化１３】
0004562101.tif 000040
の化合物に転化させ、
そして必要に応じて、得られる式（Ｉ−ａ−２）の化合物を、酸で処理することにより酸付加塩に又は塩基で処理することにより塩基付加塩に転化させ、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリで処理することにより遊離の塩基に又は塩基付加塩を酸で処理することにより遊離の酸に転化させ；そして必要に応じて、その立体化学的異性体を製造することを特徴とする請求項１６に記載の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ホスホジエステラーゼ  ＩＶ（ＰＤＥ  ＩＶ）の異常な酵素的又は触媒的活性に関連する疾患状態、及び／又は生理学的に不利な過剰のサイトカインに関連する疾患状態、特にアレルギー性、アトピー性及び炎症性疾患に冒された温血動物の処置のための薬剤の製造のための１，３−ジヒドロ−１−（フェニルアルキル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体の利用に関する。本発明はＰＤＥ  ＩＶ及びサイトカイン阻害活性を有する新規な化合物、その製造法及び該新規な化合物を含む組成物にも関する。
１−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エチル］−１，２−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、ならびに複数の（１，３−ジヒドロ−及び１，３，４，５−テトラヒドロ−）（１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−及び１［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体がＵＳ−３，１８４，４６０において中枢神経系に作用する治療薬として、特にトランキライザーとして特別に開示されている。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８５）１５（１０），８８３−８８９は、１，３，４，５−テトラヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−３−フェニルメチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オンの製造のための合成経路を開示している。Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９８０），２８（６），１８１０−１８１３において、１，３，４，５−テトラヒドロ−１，３−ビス［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン及び１，３，４，５−テトラヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オンがジアザステロイド系の合成における中間体として開示されている。ＷＯ  ９４／１２４６１、ＷＯ  ９４／１４７４２及びＷＯ  ９４／２０４４６は一般的に複数の１−（フェニルアルキル）−２−ヒドロキシ−イミダゾール誘導体を選択的ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤として記載している。
予想に反し、特定の１，３−ジヒドロ−１−（フェニルアルキル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体は、当該技術分野における化合物を越える向上したＰＤＥ  ＩＶ阻害活性を示す。さらに本発明の化合物はサイトカイン阻害活性を示すことが見いだされた。これらの薬理学的性質を見ると、本化合物はＰＤＥ  ＩＶの異常な酵素的又は触媒的活性に関連する疾患状態、あるいは生理学的に不利な過剰のサイトカインに関連する疾患状態、特にアレルギー性、アトピー性及び炎症性疾患の処置において治療的用途を有する。
本発明は、ホスホジエステラーゼ  ＩＶ（ＰＤＥ  ＩＶ）の異常な酵素的又は触媒的活性に関連する疾患状態、及び／又は生理学的に不利な過剰のサイトカインに関連する疾患状態、特にアレルギー性、アトピー性及び炎症性疾患に冒された温血動物の処置のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び立体化学的異性体の利用に関し、該化合物は式
0004562101.tif 000002
［式中、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して水素；Ｃ1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルであり；
Ｒ3は水素、ハロ又はＣ1-6アルキルオキシであり；
Ｒ4は水素；ハロ；Ｃ1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；カルボキシル；Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ1；あるいはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ、アリール又はＨｅｔ1で置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4は式：
−Ｏ−Ｒ6          （ａ−１）；又は
−ＮＨ−Ｒ7        （ａ−２）；
の基であり、
ここでＲ6は水素；Ｃ1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5は水素、ハロ、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5は一緒になって式：
−（ＣＨ2）n−                            （ｂ−１）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−        （ｂ−２）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ8）−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ｂ−３）；又は
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−              （ｂ−４）
の２価の基を形成することができ；
ここでｎは２、３、４又は５であり；
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルであり；
Ｙは直接結合、ハロＣ1-4アルカンジイル又はＣ1-4アルカンジイルであり；
−Ａ−Ｂ−は式：
−ＣＲ9＝ＣＲ10−                    （ｃ−１）；又は
−ＣＨＲ9−ＣＨＲ10−              （ｃ−２）
の２価の基であり；
ここでそれぞれＲ9及びＲ10は独立して水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｌは水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、モノ−及びジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アリール及びＨｅｔ2から成る群より選ばれる１又は２個の置換基で置換されているＣ1-6アルキル；Ｃ3-6アルケニル；アリールで置換されているＣ3-6アルケニル；ピペリジニル；Ｃ1-4アルキル又はアリールＣ1-4アルキルで置換されているピペリジニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル又はアリールスルホニルであり；
アリールはフェニル、あるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル及びＣ1-4アルキルカルボニルアミノから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ1はピリジニル；Ｃ1-4アルキルで置換されているピリジニル；フラニル；Ｃ1-4アルキルで置換されているフラニル；チエニル；Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノで置換されているチエニル；ヒドロキシピリジニル、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルで置換されているヒドロキシピリジニル；イミダゾリル；Ｃ1-4アルキルで置換されているイミダゾリル；チアゾリル；Ｃ1-4アルキルで置換されているチアゾリル；オキサゾリル；Ｃ1-4アルキルで置換されているオキサゾリル；イソキノリニル；Ｃ1-4アルキルで置換されているイソキノリニル；キノリノニル、Ｃ1-4アルキルで置換されているキノリノニル；モルホリニル；ピペリジニル；Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル又はアリールＣ1-4アルキルで置換されているピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル又はアリールＣ1-4アルキルで置換されているピペラジニルであり；
Ｈｅｔ2はモルホリニル；ピペリジニル；Ｃ1-4アルキル又はアリールＣ1-4アルキルで置換されているピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ1-4アルキル又はアリールＣ1-4アルキルで置換されているピペラジニル；ピリジニル；Ｃ1-4アルキルで置換されているピリジニル；フラニル；Ｃ1-4アルキルで置換されているフラニル；チエニル、あるいはＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルカルボニルアミノで置換されているチエニルである］
を有する。
本発明はまた、ＰＤＥ  ＩＶの異常な酵素的又は触媒的活性に関連する疾患状態、及び／又は生理学的に不利な過剰のサイトカインに関連する疾患状態、特にアレルギー性、アトピー性及び炎症性疾患、さらに特定的には喘息性及びアトピー性疾患、最も特定的にはアトピー性皮膚炎に冒された温血動物の処置の方法に関する。該方法は、製薬学的担体と混合された治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはそのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又は立体化学的異性体を投与することを含む。
式（Ｉ）の化合物のいくつかはその互変異性体の形態で存在することもできる。そのような形態は上記の式において明白に示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
Ｒ1及びＲ2において、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環は、例えばテトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びテトラヒドロピラニルなどの複素環から適切に選ばれ得る。該複素環式基はいずれかの炭素原子によって、あるいは適宜、窒素原子によってＣ1-10アルキル基に結合されている。
本明細書で用いられる場合、ハロという用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包括し；Ｃ1-4アルキルという用語は炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素、例えばメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロピル及びブチルを含むものとし；Ｃ4-6アルキルという用語は炭素数が４〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素、例えば２−メチルプロピル、ブチル、２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むものとし；Ｃ3-6アルキルという用語はＣ4-6アルキル及び炭素数が３のその低級同族体、例えばプロピル及び１−メチルエチルを含むものとし；Ｃ2-6アルキルという用語はＣ3-6アルキル及び炭素数が２のその低級同族体、例えばエチルを含むものとし；Ｃ1-6アルキルという用語はＣ2-6アルキル及び炭素数が１のその低級同族体、例えばメチルを含むものとし；Ｃ1-10アルキルはＣ1-6アルキル及び炭素数が７〜１０のその高級同族体、例えばヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘプチルなどを含むものとし；Ｃ3-6アルケニルという用語は１つの二重結合を含有し、炭素数が３〜６の直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義し；窒素原子に結合している該Ｃ3-6アルケニルの炭素原子は、好ましくは飽和しており；Ｃ3-6シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包括し；Ｃ3-7シクロアルキルという用語はＣ3-6シクロアルキル及びシクロヘプチルを含むものとし；Ｃ1-2アルカンジイルという用語はメチレン、１，２−エタンジイル及び１，１−エタンジイルを含むものとし；Ｃ1-3アルカンジイルという用語はＣ1-2アルカンジイル及び炭素数が３の直鎖状及び分枝鎖状飽和２価炭化水素基であるその高級同族体、例えば１，３−プロパンジイル、１，２−プロパンジイルを含むものとし；Ｃ1-4アルカンジイルという用語はＣ1-3アルカンジイル及び炭素数が４のその高級同族体、例えば１，４−ブタンジイル、２−メチル−１，３−プロパンジイルなどを含むものとする。
前記の定義及び下記で用いられる場合、ハロＣ1-4アルカンジイルはモノ−もしくはポリハロ置換Ｃ1-4アルカンジイル、特に１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ1-4アルカンジイルとして定義される。
本明細書の上記で言及されている製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を適した酸、例えば塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸を例とする無機酸；あるいは例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を例とする有機酸で処理することにより簡単に得ることができる酸付加塩の形態を含むものとする。逆に、該酸付加塩の形態を適した塩基で処理することにより遊離の塩基の形態に転化させることができる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機又は無機塩基で処理することによりその無毒性金属又はアミン付加塩の形態に転化させることもできる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩を含む。
付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコレートなどである。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１つ又は数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。
本明細書の前記で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な異性体を定義する。他に言及又は指示されなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒｓ）はＲ−又はＳ−立体配置を有することができる。
本明細書の下記で用いられる場合は常に、式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸又は塩基付加塩及びすべての立体異性体も含むものとする。
式（Ｉ）の化合物のいくつか及び本発明における中間体のいくつかは、不斉炭素原子を含有し得る。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばジアステレオ異性体は、選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配（ｃｏｕｎｔｅｒ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）、液体クロマトグラフィーなどの方法を例とする物理的方法により分離することができる。エナンチオマーはラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を適した分割剤、例えばキラル酸を用いてジアステオレマー塩又は化合物の混合物に転化し；次いでジアステレオマー塩又は化合物の該混合物を、例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により物理的に分離し；最後に該分離されたジアステレオマー塩又は化合物を対応するエナンチオマーに転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体は、介在する反応が立体特異的であれば、適した中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。式（Ｉ）の化合物の純粋な、及び混合された立体化学的異性体は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマーの形態を分離する別の方法には、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、化合物が：
１，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１，３−ビス［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；又は
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−３−フェニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
以外であれば新規であるとみなされる。
かくして本発明は、式
0004562101.tif 000003
［式中、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して水素；Ｃ1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルであり；
Ｒ3は水素、ハロ又はＣ1-6アルキルオキシであり；
Ｒ4は水素；ハロ；Ｃ1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；カルボキシル；Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ1；あるいはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ、アリール又はＨｅｔ1で置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4は式：
−Ｏ−Ｒ6          （ａ−１）；又は
−ＮＨ−Ｒ7        （ａ−２）；
の基であり、
ここでＲ6は水素；Ｃ1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5は水素、ハロ、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5は一緒になって式：
−（ＣＨ2）n−                            （ｂ−１）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−        （ｂ−２）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ8）−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ｂ−３）；又は
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−              （ｂ−４）
の２価の基を形成することができ；
ここでｎは２、３、４又は５であり；
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルであり；
Ｙは直接結合、ハロＣ1-4アルカンジイル又はＣ1-4アルカンジイルであり；
−Ａ−Ｂ−は式：
−ＣＲ9＝ＣＲ10−                    （ｃ−１）；又は
−ＣＨＲ9−ＣＨＲ10−              （ｃ−２）
の２価の基であり；
ここでそれぞれＲ9及びＲ10は独立して水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｌは水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、モノ−及びジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アリール及びＨｅｔ2から成る群より選ばれる１又は２個の置換基で置換されているＣ1-6アルキル；Ｃ3-6アルケニル；アリールで置換されているＣ3-6アルケニル；ピペリジニル；Ｃ1-4アルキル又はアリールＣ1-4アルキルで置換されているピペリジニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル又はアリールスルホニルであり；
アリールはフェニル、あるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル及びＣ1-4アルキルカルボニルアミノから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｈｅｔ1はピリジニル；Ｃ1-4アルキルで置換されているピリジニル；フラニル；Ｃ1-4アルキルで置換されているフラニル；チエニル；Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノで置換されているチエニル；ヒドロキシピリジニル、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルで置換されているヒドロキシピリジニル；イミダゾリル；Ｃ1-4アルキルで置換されているイミダゾリル；チアゾリル；Ｃ1-4アルキルで置換されているチアゾリル；オキサゾリル；Ｃ1-4アルキルで置換されているオキサゾリル；イソキノリニル；Ｃ1-4アルキルで置換されているイソキノリニル；キノリノニル、Ｃ1-4アルキルで置換されているキノリノニル；モルホリニル；ピペリジニル；Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル又はアリールＣ1-4アルキルで置換されているピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル又はアリールＣ1-4アルキルで置換されているピペラジニルであり；
Ｈｅｔ2はモルホリニル；ピペリジニル；Ｃ1-4アルキル又はアリールＣ1-4アルキルで置換されているピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ1-4アルキル又はアリールＣ1-4アルキルで置換されているピペラジニル；ピリジニル；Ｃ1-4アルキルで置換されているピリジニル；フラニル；Ｃ1-4アルキルで置換されているフラニル；チエニル、あるいはＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルカルボニルアミノで置換されているチエニルである］
を有する新規な化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び立体化学的異性体に関し、
但し、化合物は：
１，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１，３−ビス［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；又は
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−３−フェニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンではない。
下記に定義されるサブグループは式（Ｉ）の化合物のサブグループとして記載されており、式（Ｉ’）の化合物のサブグループでもあるとされる。
式（Ｉ）の化合物の、又は式（Ｉ’）の化合物の第１組の特定の群は下記の条件の１つ又はそれ以上が適用される化合物から成る：
ａ）Ｒ1が水素；Ｃ1-6アルキル；ジフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；テトラヒドロフラニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；アリールスルホニル；あるいはＣ3-7シクロアルキル又はテトラヒドロフラニルで置換されているＣ1-10アルキルであり；Ｒ2がＣ1-6アルキル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである；
ｂ）Ｒ3が水素である；
ｃ）Ｒ4が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ハロ、アミノ、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、アリール、アリールＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ1Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ5が水素、Ｃ1-6アルキル又はヒドロキシであり、好ましくはＲ4及びＲ5がそれぞれ独立して水素又はＣ1-6アルキルである；
ｄ）Ｒ4及びＲ5が一緒になって式（ｂ−１）又は（ｂ−２）の基、好ましくはｎが２である式（ｂ−１）の基を形成する：
ｅ）Ｙが直接結合、メチレン又は１，２−エタンジイルであり、好ましくはＹがメチレンである；
ｆ）Ｌが水素、Ｃ1-6アルキル、場合により置換されていることができるＣ3-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル又はアリールＣ1-6アルキルであり、好ましくはＬが水素である；
ｇ）−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−１）又は（ｃ−２）の２価の基、好ましくはＲ9及びＲ10が両方とも水素である式（ｃ−１）の２価の基である。
該第１組の群内の興味深いサブグループは、Ｒ1がＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルで置換されているＣ1-10アルキルであり、Ｒ2がＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物から成る。
該第１組の群内の他の興味深いサブグループは、Ｙがメチレンである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物から成る。
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物の第２組の特定の群は、下記の条件の１つ又はそれ以上が適用される化合物から成る：
１）Ｒ1が水素；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである；
２）Ｒ2が水素、Ｃ3-6シクロアルキル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである；
３）Ｒ3がハロ又はＣ1-6アルキルオキシである；
４）Ｒ4がハロ；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ1；あるいはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ、アリール又はＨｅｔ1で置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4が式：
−Ｏ−Ｒ6          （ａ−１）；又は
−ＮＨ−Ｒ7        （ａ−２）；
の基であり、
ここでＲ6はヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルである；
５）Ｒ5がハロである；
６）Ｒ5がヒドロキシであり、Ｒ4が水素又はＣ1-6アルキル以外である；
７）Ｒ4及びＲ5が一緒になって式：
−（ＣＨ2）n−                            （ｂ−１）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−        （ｂ−２）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ8）−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ｂ−３）；又は
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−              （ｂ−４）
の２価の基を形成し；
ここでｎは２、３、４又は５であり；
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルである；
８）−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−２）の２価の基である；
９）Ｌがヒドロキシ又はＣ1-4アルキルオキシで置換されているＣ1-6アルキル；Ｃ3-6アルケニル；アリールで置換されているＣ3-6アルケニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル又はアリールスルホニルである。
該第２組の群内の興味深いサブグループは、
Ｒ4がハロ；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ1；あるいはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ、アリール又はＨｅｔ1で置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4が式：
−Ｏ−Ｒ6          （ａ−１）；又は
−ＮＨ−Ｒ7        （ａ−２）；
の基であり、
ここでＲ6はヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ5がハロであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5が一緒になって式：
−（ＣＨ2）n−                            （ｂ−１）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−        （ｂ−２）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ8）−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ｂ−３）；又は
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−              （ｂ−４）
の２価の基を形成し；
ここでｎは２、３、４又は５であり；
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物から成る。
該第２組の群の他の興味深いサブグループは、Ｒ1が水素；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されているＣ1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物から成る。
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物の第３組の特定の群は、下記の条件の１つ又はそれ以上が適用される化合物から成る：
１）Ｒ1が水素；Ｃ1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］−ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである；
２）Ｒ2が水素、Ｃ3-6シクロアルキル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである；
３）Ｒ4がハロ；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ1；あるいはアミノ、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ、アリール又はＨｅｔ1で置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4が式：
−Ｏ−Ｒ6          （ａ−１）；又は
−ＮＨ−Ｒ7        （ａ−２）；
の基であり、
ここでＲ6はＣ1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルである；
４）Ｒ5がハロである；
５）Ｒ4及びＲ5が一緒になって式：
−（ＣＨ2）n−                            （ｂ−１）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−        （ｂ−２）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ8）−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ｂ−３）；又は
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−              （ｂ−４）
の２価の基を形成し；
ここでｎは２、３、４又は５であり；
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルである；
６）−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−２）の２価の基である。
該第３組の群内の興味深いサブグループは、Ｒ4がハロ；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ1；あるいはアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ、アリール又はＨｅｔ1で置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4が式：
−Ｏ−Ｒ6          （ａ−１）；又は
−ＮＨ−Ｒ7        （ａ−２）；
の基であり、
ここでＲ6はＣ1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ5がハロであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5が一緒になって式：
−（ＣＨ2）n−                            （ｂ−１）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−        （ｂ−２）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ8）−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ｂ−３）；又は
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−              （ｂ−４）
の２価の基を形成し；
ここでｎは２、３、４又は５であり；
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物から成る。
該第３組の群の他の興味深いサブグループは、Ｒ1が水素；Ｃ1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されているＣ1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物から成る。
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物の第４組の特定の群は、下記の条件の１つ又はそれ以上が適用される化合物から成る：
１）Ｒ1が水素；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］−ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである；
２）Ｒ2が水素、Ｃ3-6シクロアルキル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである；
３）Ｒ4がＣ1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；カルボキシル；Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；あるいはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4が式：
−Ｏ−Ｒ6          （ａ−１）；又は
−ＮＨ−Ｒ7        （ａ−２）；
の基であり、
ここでＲ6はカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルである；
４）Ｒ5がＣ1-6アルキルである；
５）Ｒ4及びＲ5が一緒になって式：
−（ＣＨ2）n−                            （ｂ−１）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−        （ｂ−２）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ8）−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ｂ−３）；又は
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−              （ｂ−４）
の２価の基を形成し；
ここでｎは２、３、４又は５であり；
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルである；
６）−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−２）の２価の基である。
該第４組の群内の興味深いサブグループは、
Ｒ4がＣ1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；カルボキシル；Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；あるいはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4が式：
−Ｏ−Ｒ6          （ａ−１）；又は
−ＮＨ−Ｒ7        （ａ−２）；
の基であり、
ここでＲ6はカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ5がＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5が一緒になって式：
−（ＣＨ2）n−                            （ｂ−１）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−        （ｂ−２）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ8）−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ｂ−３）；又は
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−              （ｂ−４）
の２価の基を形成し；
ここでｎは２、３、４又は５であり；
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物から成る。
該第４組の群の他の興味深いサブグループは、Ｒ1が水素；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されているＣ1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物から成る。
好ましい化合物は、Ｒ4がＣ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニル；あるいはアミノ又はＣ1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4が式：
−Ｏ−Ｒ6          （ａ−１）；又は
−ＮＨ−Ｒ7        （ａ−２）；
の基であり、
ここでＲ6はカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ1又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ4及びＲ5が一緒になって式：
−（ＣＨ2）n−                            （ｂ−１）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−        （ｂ−２）；
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ8）−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ｂ−３）；又は
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−              （ｂ−４）
の２価の基を形成し；
ここでｎは２、３、４又は５であり；
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物である。
Ｒ1が水素；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されているＣ1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物も好ましい化合物である。
より好ましい化合物は、Ｒ1がＣ3-6シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルで置換されているメチルであり、Ｒ2がＣ1-6アルキルであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4がＣ1-6アルキルであり、Ｒ5が水素又はＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ4及びＲ5が一緒になって式（ｂ−１）の基を形成し、ここでｎは２であり、−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−１）の２価の基であり、ここでＲ9及びＲ10は両方とも水素であり、Ｙがメチレンであり、Ｌが水素である式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物である。
最も好ましい化合物は：
１−［［１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロプロピル］メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；及び１−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び立体化学的異性体
から選ばれる。
下記において用いられる場合は常に、Ｒ1〜Ｒ10、Ｙ、−Ａ−Ｂ−及びＬは、他に指示されなければ、式（Ｉ）の下におけると同様に定義される。
式（Ｉ）の化合物は一般に、Ｗ1が反応性脱離基、例えばハロゲンである式（ＩＩＩ）の適した置換アルキル化剤を用いて式（ＩＩ）の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体ををＮ−アルキル化することにより製造することができる。
0004562101.tif 000004
該Ｎ−アルキル化は、例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウム又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下に、場合により氷−浴上で冷却されていることができる例えばテトラヒドロフランなどの反応に不活性な溶媒中で簡単に行うことができる。反応は反応に不活性な雰囲気下で、例えば酸素を含有しない窒素雰囲気下で行うのが好ましい。反応混合物にクラウンエーテル、例えば１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンなど、又は錯体化剤、例えばトリス［２−（２−メトキシエトキシ）］エタナミンなどを加えるのが有利であり得る。撹拌は反応の速度を増すことができる。Ｌが適した保護基で置換されている式（ＩＩ）の中間体が該Ｎ−アルキル化反応で用いられる場合、式（Ｉ−ａ）の化合物により示されるＬが水素である式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において既知の脱保護反応を用いて得ることができる。
この、及び下記の製造において、当該技術分野において一般に既知の方法、例えば抽出、結晶化、摩砕及びクロマトグラフィーに従って反応生成物を反応媒体から分離し、必要ならさらに精製することができる。
別の場合、Ｍが適した金属イオン又は金属錯体イオン、例えばＬｉ+、（ＭｇＢｒ）+、Ｂ（ＯＨ）2+又はＳｎ（ＣＨ3）3+である式（ＩＶ）の有機金属中間体を、Ｗ2が反応性脱離基、例えばハロゲンである式（Ｖ）の適した１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造することができる。Ｒ4及びＲ5が一緒になって式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）又は（ｂ−４）の基を形成する場合、Ｗ2はシアニド部分であることもでき、但し式（ＩＶ）の中間体はグリニヤル試薬である。
0004562101.tif 000005
該反応は反応に不活性な溶媒、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で行うことができる。撹拌及び加熱は反応の速度を増すことができる。Ｌが適した保護基で置換されている式（Ｖ）の中間体が該反応において用いられる場合、式（Ｉ−ａ）の化合物により示されるＬが水素である式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野おいて既知の脱保護反応を用いて得ることができる。
式（Ｉ−ａ−１）により示される−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−１）の基である式（Ｉ−ａ）の化合物は、例えば塩酸などの適した酸の存在下における式（ＶＩ）の中間体又はその官能基性誘導体の環化により簡単に製造することができる。
0004562101.tif 000006
該環化は、反応に不活性な溶媒、例えば水、メタノール又はその混合物中で行うことができる。撹拌及び加熱は反応の速度を増すことができる。
特に、式（Ｉ−ａ−１−１）により示されるＲ5がヒドロキシであり、Ｙがメチレンである式（Ｉ−ａ−１）の化合物は、Ｐが水素であるか、又は好ましくはトリメチルシリル保護基である式（ＶＩ−１）の中間体又はその官能基性誘導体を、式（ＶＩ）の中間体からの式（Ｉ−ａ−１）の化合物の製造に関して上記で記載した方法と類似の方法で環化することにより製造することができる。
0004562101.tif 000007
式（Ｉ−ａ−１）の化合物は、適したイソシアナート、例えばカリウムイソシアナート又はトリメチルシリルイソシアナートの存在下における式（ＶＩＩ）の中間体又はその官能基性誘導体の環化によっても製造することができる。
0004562101.tif 000008
別の場合、式（Ｉ−ａ−１）の化合物は、式（ＶＩＩ）の中間体を適したシアン化物、例えばシアン化カリウムと反応させ、かくして対応するＮ−シアニド誘導体を得、それをさらに反応混合物のｐＨを塩基性に保ちながら塩酸などの酸の存在下で加水分解することによっても製造することができる。かくして生成される対応するウレウム誘導体を次いで過剰の酸、例えば塩酸などの存在下でさらに式（Ｉ−ａ−１）の化合物に環化することができる。
0004562101.tif 000009
式（Ｉ−ａ−２）により示される−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−２）の基である式（Ｉ−ａ）の化合物は、例えばホスゲン、ウレウム又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどの適した試薬の存在下における式（ＶＩＩＩ）の中間体又はその官能基性誘導体の環化により得ることができる。
0004562101.tif 000010
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において既知の官能基変換法に従って互いに転化させることもできる。
例えば式（Ｉ−ｂ）により示されるＬが水素以外である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物を、Ｌ”が式（Ｉ）の下で定義されたＬと同じであるが水素以外であり、Ｗ3が反応性脱離基、例えばハロゲン原子であるＬ”−Ｗ3（ＩＸ）と反応させることにより製造することができる。
0004562101.tif 000011
当該技術分野において既知の付加反応を用いても、式（Ｉ−ａ）の化合物を式（Ｉ−ｂ）の化合物に転化させることができる。
式（Ｉ−ｂ−２）により示される−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−２）の基である式（Ｉ−ｂ）の化合物は、当該技術分野において既知の水素化法を用い、式（Ｉ−ｂ−１）により示される−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−１）の基である式（Ｉ−ｂ）の化合物を水素化することにより製造することができる。例えば適した触媒、例えば活性炭上に担持された例えばパラジウム又は白金の存在下における水素を適した水素化剤として用いることができる。
式（Ｉ−ａ−１）の化合物は、当該技術分野において既知の脱水素法を用い、式（Ｉ−ａ−２）の化合物を脱水素することにより製造することができる。例えば、反応に不活性な溶媒、例えばｐ−キシレン中で、適した触媒、例えば活性炭上に担持された例えばパラジウム又は白金の存在下の存在下において式（Ｉ−ａ−２）の化合物を還流することを、脱水素法として用いることができる。
式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術分野において既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化させることもできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンと、又は適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムが含まれ；適した有機過酸化物は過酸、例えば過安息香酸又はハロ置換安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
上記で挙げた中間体は、当該技術分野において既知の方法に従って製造することができる。
特に式（ＶＩ）の中間体は、最初に式（Ｘ）のアミンをフェニルクロロホルメート又はその官能基性誘導体を用いてＮ−アシル化することにより製造することができる。該Ｎ−アシル化は場合により氷−浴上で冷却されていることができる反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、ベンゼン又はトルエン中で、及び例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン又は重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で簡単な行うことができる。かくして得られる中間体を続いて２，２−（ジ−Ｃ1-4アルキルオキシ）エタナミン又はその官能基性誘導体と反応させ、式（ＶＩ）の中間体を生成させることができる。該反応は、例えば１，４−ジオキサンなどの反応に不活性な溶媒中で、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンなどの塩基の存在下に、及び場合により例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ピリジンアミンなどの触媒の存在下で簡単に行うことができる。撹拌及び高温は反応の速度を増すことができる。
0004562101.tif 000012
式（ＶＩ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体を適した試薬、例えば２，２−（ジＣ1-4アルキルオキシ）エタンイソシアナート、フェニル［２，２−ジ（Ｃ1-6アルキルオキシ］エチル）カルバメート又は該試薬のいずれか１つの官能基性誘導体と反応させることによって直接生成させることもできる。
0004562101.tif 000013
特に、式（ＶＩ−１）の中間体は、式（Ｘ−１）により示されるＲ5がヒドロキシ基又は好ましくは保護されているヒドロキシ基であり、保護基Ｐがトリメチルシリル保護基又はその官能基性誘導体であり、Ｙがメチレンである式（Ｘ）の中間体をＮ−［２，２−ジ（Ｃ1-4アルキル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド又はその官能基性誘導体と反応させることにより製造することができる。
0004562101.tif 000014
式（ＶＩＩ）の中間体は式（Ｘ）のアミンを、Ｗ4が例えばハロゲンなどの反応性脱離基である式（ＸＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
0004562101.tif 000015
別の場合、式（ＶＩＩ）の中間体は式（ＩＩＩ）の中間体を２，２−（ジＣ1-4アルキルオキシ）エタナミン又はその官能基性誘導体と反応させることにより製造することができる。
0004562101.tif 000016
式（Ｘ）の中間体のいくつかはＷＯ  ９２／００９６８、ＷＯ  ９３／１５０４４及びＷＯ  ９３／１５０４５に記載されている。
特に、式（Ｘ）の中間体は式（ＩＩＩ）の中間体を、Ｍが適した金属イオン又は金属錯体イオン、例えばＬｉ+又は（ＭｇＢｒ）+であり、Ｐが適した保護基、例えば（１，１−ジメチルエチル）オキシカルボニルである式（ＸＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。かくして得られる式（Ｘ）の保護された中間体を、続いて当該技術分野において既知の方法、例えば酸加水分解により脱保護することができる。
0004562101.tif 000017
Ｙが直接結合又はＣ1-3アルカンジイルであり、該ＹがＹ’により示される式（Ｘ）の中間体は式（Ｘ’）により示され、式（ＸＩＩＩ）の中間体の不飽和炭素−窒素結合を、例えば水素化リチウムアルミニウム又は、例えばラネイニッケルなどの触媒の存在下における水素などの適した還元剤を用いて還元することにより製造することができる。式（ＸＩＩＩ）の中間体のシアニド部分をその官能基性誘導体、例えばオキシム部分により置換することもできる。
0004562101.tif 000018
式（ＸＩＩＩ）の中間体のいくつかはＷＯ  ９２／００９６８、ＷＯ  ９３／１５０４４及びＷＯ  ９３／１５０４５に記載されている。
特に、Ｒ4及びＲ5が一緒になって式（ｂ−１）の基を形成し、Ｙ’が直接結合である、式（ＸＩＩＩ−ｂ）により示される式（ＸＩＩＩ）の中間体は、−Ｃ（Ｒ4Ｒ5）−Ｙ’−が−ＣＨ2−である、式（ＸＩＩＩ−ａ）により示される式（ＸＩＩＩ）の中間体を、Ｗ6が反応性脱離基、例えばハロゲンであり、ｎが２、３、４又は５であるＷ6−（ＣＨ2）n−Ｗ6（ＸＶ）と反応させることにより製造することができる。
0004562101.tif 000019
該反応は反応に不活性な溶媒、例えば水、テトラヒドロフラン又はジメチルスルホキシド中で、及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及び塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で簡単に行うことができる。撹拌及び高温は反応の速度を増すことができる。
Ｙがメチレンであり、Ｒ5が水素である、式（Ｘ−ａ）により示される式（Ｘ）の中間体は、式（ＸＩＶ）のニトロ誘導体を適した還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することにより製造することができる。
0004562101.tif 000020
式（Ｘ−１）の中間体は、Ｒ4が反応と抵触しない部分、例えば水素、場合により置換されていることができるＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール及びＨｅｔ1に制限されている式（ＸＶＩ）の中間体を、適した触媒、例えばヨウ化亜鉛の存在下に、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン中でトリメチルシリルシアニド又はその官能基性誘導体と反応させ；かくしてＹ’が直接結合であり、Ｒ5がヒドロキシ又は好ましくは保護されたヒドロキシ基であり、保護基Ｐがトリメチルシリル保護基又はその官能基性誘導体である、式（ＸＩＩＩ−ｃ）により示される式（ＸＩＩＩ）の中間体を生成させることにより製造することができる。続いて式（ＸＩＩＩ−ｃ）のニトリル誘導体を当該技術分野において既知の方法、例えばラネイニッケルなどの適した触媒の存在下において水素を用いる還元を用い、式（Ｘ−１）の対応するアミンに還元することができる。
0004562101.tif 000021
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び立体化学的異性体は、ＩＶ群（ｃＡＭＰ−特異的群）のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素の有力な阻害剤である。
ｃＡＭＰ（アデノシン環状３’，５’−一リン酸）は重要な２次メッセンジャーであり、その濃度はキナーゼなどの酵素の活性化を介して特定の細胞活性に影響する。ＰＤＥ  ＩＶはｃＡＭＰを対応するその不活性な５’−一リン酸代謝産物に加水分解することが知られている。従ってＰＤＥ  ＩＶの阻害は、呼吸平滑筋細胞などの特定の細胞における、及び多様な炎症細胞、すなわちある種のリンパ球、例えば好塩基性細胞、好中球及び好酸球、単球、ならびに肥満細胞におけるｃＡＭＰレベルの向上に導く。複数のアレルギー性、アトピー性及び炎症性疾患が、正常より高いＰＤＥ  ＩＶ濃度により起こされるとみなされており、その濃度は低ｃＡＭＰレベル及び、かくして影響を受けた細胞の興奮性刺激に対する過敏性を生ずる。（該過敏性の例は、例えば好塩基性細胞及び肥満細胞からの過剰なヒスタミン放出、あるいは好酸球による過剰のスーパーオキシドアニオンラジカルの生成である。）従って有力なホスホジエステラーゼ  ＩＶ阻害性を有する本化合物は、アレルギー性、アトピー性及び炎症性疾患の緩和及び／又は治癒における有用な薬剤とみなされる。ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤の機能的効果は、例えば呼吸平滑筋弛緩、気管支拡張、血小板凝集阻害及び白血球媒介物放出の阻害である。アレルギー性疾患の例は、気管支喘息、口唇炎、結膜炎、接触皮膚炎及び湿疹、過敏性大腸疾患、脱水型（ｄｅｓｈｙｄｒｏｆｏｒｍ）湿疹、じんま疹、脈管炎、外陰炎であり；アトピー性疾患の例は皮膚炎及び湿疹、ウィンターフィート（ｗｉｎｔｅｒｆｅｅｔ）、喘息、アレルギー性鼻炎であり；関連する悩み（ａｆｆｌｉｃｔｉｏｎｓ）は、例えば乾癬及び他の過増殖性疾患である。
かくして本発明は薬剤として用いるための、特に抗−喘息薬として又はアトピー性疾患の処置のための薬剤として用いるための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物にも関する。かくして本発明の化合物は、喘息性又はアトピー性疾患、さらに特定的にはアトピー性皮膚炎の処置のための薬剤の製造に用いることができる。
式（Ｉ）の化合物のＰＤＥ  ＩＶ阻害活性は、「バクロウィルスベクターを用いて昆虫細胞において生産される組み換えヒト単核リンパ球（ＭＮＬ）ホスホジエステラーゼＩＶ  Ｂ型の阻害」の試験において示すことができる。数種の生体内及び試験管内試験を用い、上記のアレルギー性、アトピー性及び炎症性疾患の処置における式（Ｉ）の化合物の有用性を示すことができる。そのような試験は、例えば「試験管内におけるモルモットの気管の気管支収縮」、「生体内におけるモルモットの気管の気管支収縮」及び生体内試験「マウスの耳におけるデキストラン−誘導水腫」である。
さらに本化合物はＩＩＩ群（ｃＧＭＰ−阻害された群）のホスホジエステラーゼイソ酵素に非常に低い阻害活性しか有していない。特にＰＤＥ  ＩＩＩの阻害は、心筋におけるｃＡＭＰの増加に導き、それにより心臓の収縮力に、及び心臓の弛緩に影響を引き起こす。上記のアレルギー性、アトピー性及び炎症性疾患の処置において、心臓血管性の効果は明らかに望ましくない。従って本化合物は、それがＰＤＥ  ＩＩＩを阻害するよりずっと低濃度でＰＤＥ  ＩＶを阻害するので、その治療的利用を心臓血管性の副作用を避けるように調節することができる。
当該技術分野において既知のＰＤＥ  ＩＶ阻害剤は多くの場合、不利な胃腸性副作用を引き起こす。しかし本化合物のほとんどは胃腸管にほとんど影響をせず、それは「ラットにおけるカロリー食の胃における完全消費」の試験において示すことができる。
本明細書で用いられるＰＤＥ  ＩＩＩ及びＩＶという名称は、Ｊ．Ａ．Ｂｅａｖｏ  ａｎｄ  Ｄ．Ｈ．Ｒｅｉｆｓｎｙｄｅｒ，ＴＩＰＳ  Ｒｅｖｉｅｗ，Ａｐｒｉｌ  １９９０，ｐｐ．１５０−１５５による分類を参照している。
本発明の化合物はサイトカイン阻害活性も有する。サイトカインは、免疫又は炎症応答における細胞間の相互作用を調節することにより、他の細胞の機能に影響を与える分泌ポリペプチドである。サイトカイン類の例はモノカイン類及びリンホカイン類であり、それらは多様な細胞により生産され得る。例えばモノカインは一般に単核細胞、例えばマクロファージ及び／又は単球により生産され、分泌されると言われているが、他の多くの細胞、例えばナチュラルキラー細胞、繊維芽細胞、好塩基性細胞、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮ケラチノサイト及びβ−リンパ球がモノカイン類を生産する。リンホカインは一般にリンパ球細胞により生産されると言われている。サイトカイン類の例には、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、アルファ−腫瘍壊死因子（αＴＮＦ）及びベータ−腫瘍壊死因子（βＴＮＦ）が含まれる。
阻害されるのが特に望ましいサイトカインはαＴＮＦである。過剰の、又は無調節のＴＮＦ生産は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節の状態；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸促進症候群、大脳マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染、例えばインフルエンザによる熱及び筋肉痛、感染又は悪性に２次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に２次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、あるいは発熱を含む複数の疾患の媒介又は悪化に関係がある。
式（Ｉ）の化合物のサイトカイン阻害活性、例えばαＴＮＦ生産の阻害は、試験管内試験「ヒト全血培養におけるサイトカイン生産」において示すことができる。
さらに本発明の化合物は内分泌学的副作用を全く、又はほとんど示さないことが予想される。これは例えば「生体内におけるテストステロン」試験、「アロマターゼ活性の試験管内阻害」−試験及び「アロマターゼ活性の生体内阻害」−試験により証明することができる。
その有用なＰＤＥ  ＩＶ及びサイトカイン阻害性の観点から、本化合物を投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。本発明の製薬学的組成物を調製するためには、活性成分としての、塩基又は酸付加塩の形態の有効量の特定の化合物を製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、製薬学的に許容され得る担体は投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸内、局所的、経皮的、吸入による、又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態であるのが望ましい。例えば経口的投薬形態における組成物の調製においては、懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液などの経口的液体調剤の場合、例えば水、グリコール、油、アルコールなどのいずれの通常の製薬学的媒体も：あるいは散剤、丸薬、カプセル及び錠剤などの場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いることができる。投与の容易さの故に、錠剤及びカプセルが最も有利な経口的投薬単位形態となり、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口的組成物の場合、担体は通常、少なくとも大部分において無菌の水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩液、グルコース溶液又は食塩液とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁液も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響を起こさないものである。該添加剤は皮膚への投与を容易にするものであることができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなるものであることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、又は軟膏として投与することができる。局所的適用のための適した組成物として、薬剤を局所的に投与するために通常用いられるすべての組成物、例えばクリーム、ジェリー、包帯、シャンプー、チンク油、パスタ剤、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏剤（ｓａｌｖｅｓ）、散剤などを挙げることができる。該組成物の適用は、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンなどのプロペラントを含むエアゾールにより、あるいはポンプスプレー、滴剤、ローション、又は半固体、例えばすりこむ（ｓｗａｂ）ことにより適用することができる増粘組成物のようにプロペラントを含まずに行うことができる。特に軟膏剤、クリーム、ジェリー、軟膏などの半固体組成物を簡便に用いることができる。
製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を強化するために、α−，β−もしくはγ−シクロデキストリン類又はそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン類、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−デキストリンを用いるのが有利であり得る。アルコールなどの補助−溶媒も製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を増すことができる。水性組成物の調製の場合、本化合物の付加塩が、高くなったその水溶性のために、より適しているのは明らかである。
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態で調製するのが特に有利である。投薬単位形態とは１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤の分包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁液など、ならびに分離されたそれらの倍数である。
一般に有効な１日量は体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０４ｍｇ〜５ｍｇであろうことが意図されている。該有効な１日量を、処置される患者の応答に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して少なくする、又は増すことができることは、明らかである。従って上記で挙げた有効な１日量の範囲は単に指針であり、本発明の範囲又は利用をいずれの程度にも制限するものではない。
下記の実施例は本発明を例示することを目的としており、その範囲を制限するためのものではない。
実験の部
式（Ｉ）の化合物及びいくつかの中間体はステレオジェン中心を有する。ラセミ体がそのエナンチオマーに分離された場合、さらに実際の立体化学的配置に言及することなく、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と称し、２番目を「Ｂ」と称した。下記において「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ．１
ａ）Ｎ2流下で、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーデート（７８ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−エタノン（２６．３ｇ）の混合物に撹拌しながら加えた。得られる反応混合物を室温において１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）に再溶解した。混合物を５％のＮａ2Ｓ2Ｏ4溶液（４００ｍｌ）に滴下した。水層をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗油をヘキサンから結晶化させた。沈澱を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、１１ｇの２−クロロ−１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エタノンを得た。濾液を蒸発させ、残留物をヘキサンから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、７．４ｇ（２４．６％）の２−クロロ−１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エタノンを得た（中間体１）。
ｂ）ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５ｍｌ）を、Ｎ2流下で撹拌され、氷−浴中で冷却されたＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（０．８４ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。中間体１（２．６９ｇ）を少しづつ加え、得られる反応混合物を室温で１６時間、次いで５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をメチルイソブチルケトン／水（２００ｍｌ／５０ｍｌ）中で撹拌した。溶媒を蒸発させ、メチルイソブチルケトン（１００ｍｌ）を加え、回転蒸発器上で共沸蒸留した。混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９７／３）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。白色の固体をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、０．４ｇ（１２．６％）の１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−オキソ−エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（中間体２；融点２０１．１℃）。
類似の方法で：
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル］−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−３−（フェニルメチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（中間体２１；融点１２８．８℃）；
３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル］−２−オキソエチル］−２−オキソ−１−イミダゾリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２２）を製造した。
実施例Ａ．２
ａ）水（５０ｍｌ）中のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．７ｇ）及び水酸化ナトリウム（１２０ｇ）の混合物を６０〜７０℃で撹拌した。３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゼンアセトニトリル（５６ｇ）及び１，２−ジブロモエタン（５０ｍｌ）を滴下し、混合物を終夜撹拌した。１，２−ジブロモエタン（２ｘ２５ｍｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）及び１−２−ジブロモエタン（２５ｍｌ）を加え、混合物を再び終夜撹拌した。１，２−ジブロモエタン（２５ｍｌ）を加え、混合物を３日間撹拌した。混合物を水及びＤＩＰＥで希釈した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させ、５０．５ｇの生成物を得た。試料（２４．５ｇ）を石油エーテル中で撹拌し、沈澱を濾過し、洗浄し、乾燥し、１７ｇ（３１ｇ）の１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロプロパンカルボニトリルを得た（中間体３；融点８０．４℃）。
ｂ）Ｎ2流下で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体３（３．７ｇ）の混合物を、０℃で撹拌しながらＴＨＦ（５０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に滴下した。得られる反応混合物を室温で１時間、次いで還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷−浴上で０℃に冷却した。最初に水（０．６ｍｌ）及び次いで１５％のＮａＯＨ水溶液（０．６ｍｌ）を加え、次いで再び水（１．８ｍｌ）を加えた。反応混合物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過し、濾液を蒸発させ、３．７６ｇ（１００％）の１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロプロパンメタナミンを得た（中間体４）。
実施例Ａ．３
メタノール／アンモニア（３５０ｍｌ）中の１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エタノンオキシム（１５．３ｇ）の溶液を、触媒としてラネイニッケル（３ｇ）を用いて３時間水素化した。Ｈ2の吸収の後、触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸蒸留し、１４．４５ｇ（１００％）の（±）−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−α−メチルベンゼンメタナミンを得た（中間体５）。
実施例Ａ．４
ａ）水素化ナトリウム（２．８ｇ）をＮ2流下でｎ−ヘキサンを用いて洗浄した。ＴＨＦ（３００ｍｌ）を加え、混合物を−５℃〜０℃に冷却した（２−プロパノン／ＣＯ2浴）。撹拌しながら（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（１１．５ｍｌ）を滴下した。混合物を５分間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−エタノン（１３．９３ｇ）の溶液を滴下した。滴下が完了したら、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を氷−水／ＮＨ4Ｃｌ中に注ぎ、この混合物をＤＩＰＥで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ｎ−ヘキサン  ７０／３０、９０／１０に上昇）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸蒸留し、残留物を結晶化させ、１５．７ｇ（１００％）の（Ａ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ブテンニトリルを得た（中間体６）。
ｂ）メタノール／アンモニア（３５０ｍｌ）中の中間体６（１２．５ｇ）の混合物を、触媒としてラネイニッケル（３ｇ）を用い、２０℃より低温において水素化した。Ｈ2の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸蒸留し、１１．６ｇ（１００％）の（±）−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−γ−メチルベンゼンプロパンアミンを得た（中間体７）。
実施例Ａ．５
ａ）ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンゼンアセトニトリル（２０ｇ）の混合物をＮ2流下に、−７８℃において撹拌した。Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンリチウム塩（４５ｍｌ）を滴下し、得られる混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（１３．５ｇ）を滴下し、得られる反応混合物を室温に温めた。反応混合物を２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）を用いてクエンチングし、それをＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１７．７ｇ（１００％）の（±）−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−α−メチルベンゼンアセトニトリルを得た（中間体８）。
ｂ）メタノール／アンモニア（１００ｍｌ）中の中間体８（１７．７ｇ）の混合物を、触媒としてラネイニッケル（３ｇ）を用い、２０℃において水素化した。Ｈ2の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸蒸留した。残留物をＨｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ上のＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：（Ｈ2Ｏ中の０．５％酢酸アンモニウム）／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ  ７０／１５／１５、１０／８０／１０を越えて０／０／１００に上昇）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、９．７ｇ（５４％）の（±）−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−β−メチルベンゼンエタナミンを得た（中間体９）。
実施例Ａ．６
ａ）ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中の中間体９（９．７ｇ）及びトリエチルアミン（４．３４ｇ）の混合物を氷−浴上で冷却した。フェニルクロロホルメート（６．７ｇ）を滴下し、得られる反応混合物を室温で４８時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離させ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１１．２ｇ（７８％）の（±）−フェニル［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］カルバメートを得た（中間体１０）。
ｂ）トリエチルアミン（８．４５ｍｌ）中の２，２−ジメトキシエタナミン（３．５０４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（１．８５ｇ）の混合物を、室温で撹拌しながら１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）中の中間体１０（１１．２ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を撹拌し、１２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＮａＯＨ溶液（２００ｍｌ；１Ｎ）に取り上げた。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離させ、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：酢酸エチル／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９７．５／２．５）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、１１．２ｇ（９７％）の（±）−Ｎ−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）ウレアを得た（中間体１１）。
類似の方法で：
（±）−Ｎ−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチルプロピル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）ウレア（中間体１２）；
Ｎ−［［１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロプロピル］メチル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）ウレア（中間体１３）；
（±）−Ｎ−［３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］ブチル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）ウレア（中間体１４）；
（±）−Ｎ−［１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エチル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）ウレア（中間体１５）
を製造した。
実施例Ａ．７
ａ）ＤＭＦ（６８ｍｌ）中の４−（クロロメチル）−２−（シクロプロピルメトキシ）−１−メトキシベンゼン（７．４ｇ）の混合物を６０℃で撹拌した。あらかじめ８０℃に加熱された水（３．４ｍｌ）中のシアン化カリウム（４．２６ｇ）の混合物を滴下した。得られる反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（４７ｍｌ）で処理し、ＤＩＰＥで抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させ、６．２ｇ（８５％）の３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシベンゼンアセトニトリルを得た（中間体１６）。
ｂ）ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の中間体１６（５．９３ｇ）の混合物を−７８℃で撹拌した。Ｎ−リチウム−１−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）エタナミン（１．８９ｍｌ；ＴＨＦ中の２Ｍ）を滴下し、得られる反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．８９ｍｌ）を滴下し、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を用いてクエンチングし、この混合物を酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の開放カラムクロマトグラフィーにより（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル  ４／１）、次いでシリカゲル上のＨＰＬＣ（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル  ６０／１０）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．９２ｇ（６２％）の（±）−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシ−α−メチルベンゼンアセトニトリルを得た（中間体１７）。
ｃ）メタノール／アンモニア（１００ｍｌ）中の中間体１７（３．４４ｇ）の混合物を、触媒としてラネイニッケル（２．５ｇ）を用い、室温で水素化した。水素の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、３．５ｇ（定量的収量）の（±）−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシ−β−メチルベンゼンエタナミンを得た（中間体１８）。
ｄ）ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍｌ）中の中間体１８（３．５ｇ）及びトリエチルアミン（２．８８ｍｌ）の混合物を撹拌し、氷−浴上で冷却した。フェニルクロロホルメート（２．１１ｍｌ）を滴下し、得られる反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させ、５．５６ｇ（定量的収量）の（±）−フェニル［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−プロピル］カルバメートを得た（中間体１９）。
ｅ）１，４−ジオキサン（２１ｍｌ）中の２，２−ジメトキシエチルアミン（２ｍｌ）、トリエチルアミン（４．６３ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（１．０２ｇ）の混合物を１，４−ジオキサン（２１ｍｌ）中の中間体１９（５．９ｇ）の溶液に滴下し、得られる反応混合物を終夜撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＮａＯＨ（８０ｍｌ；１Ｎ）中で撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、分離された有機層をＮａＯＨ（４０ｍｌ；１Ｎ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／２−プロパノン  ９０／１０及び８０／２０）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、５．０１ｇ（８２％）の（±）−Ｎ−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）ウレアを得た（中間体２０）。
実施例Ａ．８
ａ）フェニルリチウム（１５ｍｌ）を、Ｎ2流下に、−７８℃で撹拌されているＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体２１（３．５２ｇ）の溶液に加えた。得られる反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を１時間撹拌しながら室温に温めた。水（５０ｍｌ）を注意深く加え、混合物を２０分間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で２回抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールから結晶化させた。沈澱を濾過し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥し、１．２７ｇの１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（中間体２３）。
ｂ）エタノール（５０ｍｌ）中の中間体２２（０．５ｇ）及び炭酸カリウム（０．５ｇ）の混合物を３０分間撹拌し、還流させ、次いで冷却し、水中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。有機層を分離させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、１．８ｇ（４１．７％）の１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−２−イミダゾリジノンを得た（中間体２４；融点１６６．６℃）。
実施例Ａ．９
ａ）ＴＨＦ（７００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８．６４ｇ）の混合物をＮ2流下に、室温において撹拌した。温度を１５℃より低く保ちながらシアノメチルホスホン酸ジエチル（３１．８６ｇ）を滴下した。反応混合物を１５分間撹拌した。中間体２４（１５．８４ｇ）を少しづつ加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物を氷−浴上で冷却し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で分解し、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：酢酸エチル／Ｃ2Ｈ5ＯＨ  ９９／１）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテル中で撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥し、１０．１６ｇ（５９％）の（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−２−ブテンニトリルを得た（中間体２５）。
実施例Ａ．１０
ａ）ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２．１５ｇ）の懸濁液を氷−浴上で撹拌した。２，２−ジメトキシエタナミン（１０５．１４ｇ）を滴下し、得られる反応溶液を１６時間撹拌した。反応混合物を氷上で冷却し、３０分間撹拌し、結晶化させた。沈澱を濾過し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）中で室温において１５分間撹拌し、次いで氷−浴上で３０分間冷却した。沈澱を濾過し、ＤＩＰＥ（５０ｍｌ）で２回洗浄し、次いで乾燥し、１３７．４ｇ（６９％）のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミドを得た（中間体２６）。
ｂ）ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸５−ホルミル−２−メトキシフェニル（５９．１ｇ）及びヨウ化亜鉛（３ｇ）の混合物を室温で撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中のトリメチルシランカルボニトリル（２５ｇ）の溶液を滴下し、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。層を分離させ、水相をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。分離された有機層を水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸蒸留した。残留物をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾過し、乾燥し、７４ｇ（９４．６％）の（±）−４−メチルベンゼンスルホン酸５−［シアノ［（トリメチルシリル）オキシ］メチル］−２−メトキシフェニルを得た（中間体２７）。
ｃ）実施例Ａ．７．ｃに記載の方法に従い、中間体２７から（±）−４−メチルベンゼンスルホン酸５−［２−アミノ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−２−メトキシフェニル（中間体２８）を製造した。
ｄ）ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の中間体２８及び中間体２６（３５．８ｇ）の混合物を４時間撹拌し、還流させ、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、定量的収量の（±）−４−メチルベンゼンスルホン酸５−［２−［［［（２，２−ジメトキシエチル）−アミノ］−カルボニル］アミノ］−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル］−２−メトキシフェニルを得た（中間体２９）。
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ．１
室温で撹拌しながらメタノール／水（２／１）（１５０ｍｌ）中の中間体１１（１１．２ｇ）の溶液に塩酸（８８．３ｍｌ；０．５Ｎ）を滴下した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで氷−浴上で冷却した。ＮａＯＨ（４４．１５ｍｌ；１Ｎ）を滴下し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）を加え、混合物を室温に温めた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：酢酸エチル／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９７．５／２．５）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（６ｇ）をシリカゲル上のＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９４／６）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をｎ−ヘキサン中で撹拌した。沈澱を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥し、５．５ｇ（６０％）の（±）−１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（化合物１）。
実施例Ｂ．２
化合物１を三酢酸セルロース上で精製した（１５〜２５μｍ、７５ｃｍ、直径：５ｃｍ、流量：２０ｍｌ／分；溶離剤：Ｃ2Ｈ5ＯＨ／Ｈ2Ｏ  ９５／５）。２つの所望の画分の群を集め、それらの溶媒を蒸発させ、残留物（Ｉ）及び残留物（ＩＩ）を得た。残留物（Ｉ）をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：酢酸エチル／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９７．５／２．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥し、（Ａ）−１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（化合物６）。残留物（ＩＩ）をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：酢酸エチル／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９７．５／２．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥し、（Ｂ）−１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（化合物７）。
実施例Ｂ．３
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体２（１ｇ）の混合物を−７８℃においてＮ2流下で撹拌した。フェニルリチウム（３．５２ｍｌ；シクロヘキサン／エーテル  ７０／３０中の１．８Ｍ溶液）を滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に温め、撹拌を１時間続けた。さらにフェニルリチウム（１．５ｍｌ）を室温で滴下し、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を１時間撹拌し、還流させ、次いで氷−浴上で冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチングした。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。分離された有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９０／５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で摩砕した。沈澱を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、０．２ｇ（１６％）の（±）−１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（化合物８）。
実施例Ｂ．４
ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（４．１４ｍｌ；２Ｍ）を氷−浴において冷却されたＤＭＦ（２５ｍｌ）中の化合物５（２．５ｇ）の溶液に撹拌しながら加えた。混合物をさらに５分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（０．９２ｍｌ）を１回で加え、得られる反応混合物を室温で終夜撹拌した。さらにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水／ＮＨ4Ｃｌ中に注いだ。この混合物をＤＩＰＥで抽出し、分離された有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、化合物９を含有する３．３ｇのシロップを得た。この画分をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）１００／０、９８／２に上昇）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り上げ、再び溶媒を蒸発させ、化合物９を含有する０．７ｇのシロップを得た。この画分をジエチルエーテルに再溶解し、溶媒を除去し、残留物を乾燥し、０．６５ｇ（２０．２％）の（±）−３−［１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸エチルを得た（化合物９）。
実施例Ｂ．５
ａ）ＨＣｌ（３７．８２ｍｌ；０．５Ｎ）をメタノール（４８ｍｌ）及び水（２４．９５ｍｌ）中の中間体２０（４．６２ｇ）の撹拌溶液に滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。Ｎａ2ＣＯ3を用いて混合物をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／２−プロパノン  ４０／１０、及びＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９６／４）、次いでシリカゲル上のＨＰＬＣにより（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９７／３）精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で１時間撹拌し、沈澱を濾過し、乾燥し、２．６６ｇ（６５％）の（±）−１−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（化合物１０）。
ｂ）実施例Ｂ．５．ａに記載の方法を繰り返して３．６６ｇの化合物１０を得、それを続いてＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ上のキラルカラムクロマトグラフィーにより光学的に精製した（溶離剤：ヘキサン／エタノール  ７０／３０）。２つの純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、画分（Ａ）及び画分（Ｂ）を得た。各画分をＤＩＰＥ中で摩砕した。各沈澱を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、０．９ｇ（１４％）の（Ａ）−１−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物２２）及び０．９ｇ（１４％）の（Ｂ）−１−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物２３）を得た。
実施例Ｂ．６
メタノール（１００ｍｌ）中の中間体２１（１．７６ｇ）及び酢酸アンモニウム（５ｇ）の混合物を、チオフェン（４％；１ｍｌ）の存在下に、触媒として活性炭担持パラジウム（１ｇ）を用いて５０℃で水素化した。水素の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げた。有機溶液を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノールに溶解し、ＨＣｌ（６Ｎ）／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に転化した。沈澱を濾過し、２−プロパノール及びＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥し、０．５ｇ（２６％）の（±）−１−［２−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−３−（フェニルメチル）−２−イミダゾリジノンを得た（化合物１１；融点２２１．７℃）。
実施例Ｂ．７
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体２（５ｇ）の溶液をＮ2流下において１０℃で撹拌した。メチルマグネシウムクロリド（１５．８ｍｌ）を滴下し、得られる反応混合物を室温に温めた。撹拌を３０分間続けた。混合物を０℃に冷却した。水（５０ｍｌ）を滴下し、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／２．５／２．５）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中で摩砕した。沈澱を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥し、１．４ｇ（２６．７％）の（±）−１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（化合物１２；融点１３６．２℃）。
実施例Ｂ．８
メタノール（１００ｍｌ）中の中間体２４（５．２９ｇ）の懸濁液にホウ水素化ナトリウム（１．８９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に取り上げた。水（３０ｍｌ）を注意深く加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾過し、ＣＨ3ＣＮ及びＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、１．７１ｇ（３２％）の（±）−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−イミダゾリジノンを得た（化合物１３；融点１６６．４℃）。
実施例Ｂ．９
０℃で撹拌されているＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）中の化合物１１（１０ｇ）及びトリエチルアミン（３．１３ｇ）の溶液にアセチルクロリド（２．４３ｇ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離させた。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９８／２）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルから結晶化させた。沈澱を濾過し、酢酸エチル及びＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、４．４ｇ（４０％）の（±）−Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１−イミダゾリジニル］エチル］アセトアミドを得た（化合物１４；融点１５６．４℃）。
実施例Ｂ．１０
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（±）−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−エトキシエチル］−１，３−ジヒドロ−３−（フェニルメチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（４．８６ｇ）の溶液を室温で撹拌した。フェニルリチウム（１．２７８ｇ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷／水（２００ｍｌ）中に注意深く注ぎ、次いでＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）で３回抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルから結晶化させた。沈澱を濾過し、酢酸エチル及びＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥し、０．１ｇ（３％）の（±）−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−エトキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（化合物１５；融点１３３．６℃）。
実施例Ｂ．１１
メタノール（１５０ｍｌ）中の化合物１４（４．４ｇ）の混合物を、触媒として活性炭担持パラジウム（２ｇ）を用いて５０℃で水素化した。水素の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾過し、ＣＨ3ＣＮ及びＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥し、１．７１ｇ（５１％）の（±）−Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）［２−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］アセトアミドを得た（化合物１６；融点１６９．１℃）。
実施例Ｂ．１２
メタノール（５０ｍｌ）中の中間体２５（１．９７ｇ）の混合物を、触媒として活性炭担持パラジウム（１ｇ）を用い、チオフェン（４％）（１ｍｌ）の存在下で水素化した。水素の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ。残留物をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾過し、乾燥した。この画分を酢酸エチルから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、０．９６ｇ（４８．７％）の（±）−β−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−イミダゾリジンブタンニトリルを得た（化合物１７）。
実施例Ｂ．１３
ａ）メタノール（１０００ｍｌ）中の中間体２９（０．１８モル）及び塩酸（２７０ｍｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を氷−浴上で冷却した。ＮａＯＨ（２７０ｍｌ）を加え、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗油をＤＩＰＥ／酢酸エチルから結晶化させた。沈澱を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥し、３２．２ｇ（４４％）の（±）−４−メチルベンゼンスルホン酸５−［２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−メトキシフェニルを得た（化合物１８）。
ｂ）メタノール（１００ｍｌ）中の化合物１８（５ｇ）、水酸化カリウム（５．６ｇ）の混合物を２時間撹拌し、還流させた。反応混合物を酢酸（８ｇ）で処理した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で希釈し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９７／３、９０／１０に上昇）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、１．２ｇ（３８．７％）の（±）−１，３−ジヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（化合物１９）。
実施例Ｂ．１４
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．９ｇ）の溶液をＮ2流下に、−７８℃において撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中の、実施例Ｂ．１３．ａに記載されている方法に従って製造された（±）−１−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（４ｇ）の溶液を−７８℃で滴下し、得られる反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で分解し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９７／３）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥し、０．２５ｇの（±）−１−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−フルオロエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（化合物２０）。
実施例Ｂ．１５
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロプロピル］メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（１．９ｇ）の混合物を室温で撹拌した。水素化ナトリウム（６０％）（０．２８ｇ）を１５分かけて少しづつ加えた。混合物を３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中のブロモメチルベンゼン（１．４５ｇ）の溶液を１５分かけて滴下した。反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）から結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、１．３ｇ（５１％）の１−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロプロピル］メチル］−１，３−ジヒドロ−３−（フェニルメチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（化合物２１；融点１１０．５℃）。
以下の化合物を上記の実施例の１つ（実施例番号）に従って製造した。
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Ｃ．薬理学的実施例
試験管内及び生体内の両方における、化合物
１，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物７６）；
１，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物７７）；
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物７８）；
１，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物７９）；
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物８０）；
１，３−ジヒドロ−１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物８１）；
１−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物８２）；
１，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メトキシ−エチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物８３）；
１，３−ジヒドロ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物８４）；
１，３−ジヒドロ−１−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物８５）；及び
１，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−３−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物８６）；
を含む式（Ｉ）の化合物のＰＤＥ  ＩＶ阻害活性を以下の２つの実施例を用いて示す。
実施例Ｃ．１：バクロウィルスベクターを用いて昆虫細胞において生産される組み換えヒト単核リンパ球（ＭＮＬ）ホスホジエステラーゼＩＶ  Ｂ型の阻害
アレルギー性及びアトピー性疾患への本化合物の緩和及び／又は治癒効果を、組み換えヒトＭＮＬホスホジエステラーゼＩＶ  Ｂ型への阻害効果を検出する試験管内アッセイ系により評価した。
組み換えバクロウィルス感染から７２時間後、昆虫細胞を回収し、５００ｇにおいて５分間平板培養した。細胞を２０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＮａ2ＥＤＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、１ｍＭのＮａ3ＶＯ4、１０ｍＭのＮａＦ、２μｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチン及びアプロチニン、０．３μｇ／ｍｌのベンズアミド及び１００μｇ／ｍｌのＴＰＣＫ  ｐＨ７．５から成る１０ｍｌのライシス−緩衝液中でライシスさせた。氷上で５分後、可溶化された細胞を４℃において１５分間、４０００ｒｐｍで遠心した。得られる上澄み液を０．４５μｍのフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を介して濾過し、ＴＢＳ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ  ｐＨ７．４）とした。
続いてホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ  Ｂ型を含有する上澄み液を、あらかじめ５ｍｌの１００ｍＭグリシンｐＨ３．５で活性化され、２０ｍｌの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ  ｐＨ７．４で平衡化された５ｍｌの抗−ＦＬＡＧ−Ｍ2アフィニティーゲルカラム上に負荷した。平衡化緩衝液でカラムを洗浄した後、３７．５μｌの１Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８を含有する１．５ｍｌの画分としてＰＤＥ  ＩＢを溶出させた。その画分を２０ｍＭのＴｒｉｓ、２ｍＭのＮａ2ＥＤＴＡ及び４００ｍＭのＮａＣｌ  ｐＨ７．５に対して終夜透析し、ＰＤＥ  ＩＶ活性に関して調べた。同定はＳＤＳ  ＰＡＧＥ及びＷｅｓｔｅｒｎ  Ｂｌｏｔ（抗−ＦＬＡＧ−Ｍ2）上で行った。活性な画分をプールし、１０％グリセロールとし、−７０℃で保存した。
インキュベーション混合物（ｐＨ８）（２００μｌ）は、２０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭの硫酸マグネシウム、０．８μＭの3Ｈ−ｃＡＭＰ（３１０ｍＣｉ／ミリモル）及びホスホジエステラーゼＩＶ型を含有し、量は酵素活性に依存した。３７℃において最長１０分のインキュベーション時間の間、ホスホジエステラーゼ活性の直線的の増加を示し、その時点で最初の基質の１０％未満が加水分解されているようなタンパク質濃度を選んだ。
ホスホジエステラーゼ活性への種々の化合物の影響を調べた場合、ｃＡＭＰを含まない媒体を化合物又はその担体（ＤＭＳＯ−１％の最終的濃度）と共に５分間インキュベートした。3Ｈ−ｃＡＭＰを添加することにより酵素反応を開始させ、ミクロタイタープレートを移してから１０分後、１００℃における水浴中で５分間、停止させた。室温に冷却後、アルカリ性ホスファターゼ（０．２５μｇ／ｍｌ）を加え、混合物を３７℃で２０分間インキュベートした。続いて１００μｌの混合物を、３００μｌのＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ−Ａ２５懸濁液で満たされたＧＦ−Ｂフィルター−ミクロタイタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に適用した。プレートを７５μｌの２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５で３回洗浄し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおける計数のために濾液を集めた。
組み換えヒトＭＮＬホスホジエステラーゼＰＤＥ  ＩＶ  Ｂへの本化合物の阻害効果を、本化合物の種々の濃度において測定した。かくして得られる阻害値から、グラフによりＩＣ50値（Ｍで表される）を算出した。表５は、組み換えヒトＭＮＬ  ＩＶ  Ｂへの本化合物の利用できるＩＣ50値を示す。
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実施例Ｃ．２：マウスの耳におけるデキストラン−誘導水腫形成
正常な感作されていない（ｎｏｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ）マウスにデキストラン  Ｔ５００を全身的に注入すると血管の透過性を増加させ、血管外遊出及び四肢の水腫瘍に導く。デキストランが青色素と一緒に注入される場合、耳の青化が水腫応答の最も顕著な特徴である。
２４〜２６ｇの体重の雄のＳｗｉｓｓマウスを、種々の濃度でＰＥＧ−２００に溶解された試験化合物、又は溶媒で経口的に予備処置した。１時間後、マウスに１２ｍｇ／ｍｌのデキストラン  Ｔ５００及び２．６ｍｇ／ｍｌのポンタミンスカイブルー色素を含有する等張食塩液を体重１０ｇ当たり０．１ｍｌの容積で静脈内注射により与えた。１時間４５分後、エーテルにより動物を犠牲にし、その耳を取り出した。Ｖａｎ  Ｗａｕｗｅ  ａｎｄ  Ｇｏｏｓｓｅｎｓ（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９８６，８，２１３−２１８）により記載されている通りに、血管外遊出した色素の抽出及び定量を行った。
色素の血管外遊出は、両耳において抽出される色素の濃度として定義される青化値により特徴付けられる。バックグラウンドの青化値は、１群のマウスにデキストラン  Ｔ５００及び青色素のみを含有する食塩液を注入することにより得られる平均青化値として１回、決定した。表６は、試験化合物を５ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与した場合の、色素のバックグラウンド血管外遊出と比較された色素の血管外遊出のパーセント阻害を挙げている。星印（＊）により示されている試験化合物は２．５ｍｇ／ｋｇの投薬量で調べた。
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Ｄ．組成物実施例
以下の調剤は、本発明に従い、動物及び人間の患者に全身的に、又は局所的に投与するために適した典型的な製薬学的組成物を例示している。
これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る付加塩に関する。
実施例Ｄ．１：フィルムコーティング錠
錠剤芯の調製
１００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再びふるった。次いでそこに１００ｇの微結晶セルロース及び１５ｇの水素化植物油を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含む１０．０００個の錠剤を得た。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を加えた。次いでそこに７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えた。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでそこに２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃着色剤懸濁液を加え、全体を均質化させた。かくして得られる混合物をコーティング装置で錠剤芯にコーティングした。
実施例Ｄ．２：２％クリーム
７５ｍｇのステアリルアルコール、２ｍｇのセチルアルコール、２０ｍｇのソルビタンモノステアレート及び１０ｍｇのミリスチン酸イソプロピルを２層ジャケット付き容器に導入し、混合物が完全に溶融するまで加熱する。この混合物を、別に調製された精製水、２００ｍｇのプロピレングリコール及び１５ｍｇのポリソルベート６０の７０〜７５℃の温度の混合物に、液体のためのホモジナイザーを用いて加える。得られる乳液を継続的に混合しながら２５℃未満に冷ます。次に、継続的に混合しながら２０ｍｇのＡ．Ｉ．、１ｍｇのポリソルベート８０及び精製水の溶液、ならびに精製水中の２ｍｇの無水亜硫酸ナトリウムの溶液を乳液に加える。クリーム、１ｇのＡ．Ｉ．を均質化し、適した管に充填する。
実施例Ｄ．３：２％局所用ジェル
精製水中の２００ｍｇのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの溶液に、撹拌しながら２０ｍｇのＡ．Ｉ．を加える。完全に溶解するまで塩酸を加え、次いで水酸化ナトリウムをｐＨ６．０まで加える。この溶液を５０ｍｇのプロピレングリコール中の１０ｍｇのカラゲナンＰＪの分散液に混合しながら加える。ゆっくり混合しながら混合物を５０℃に加熱し、約３５℃に冷まし、冷めたら５０ｍｇのエチルアルコール９５％（ｖ／ｖ）を加える。１ｇとなる量の精製水の残りを加え、混合物を混合して均質にする。
実施例Ｄ．４：２％局所用クリーム
精製水中の２００ｍｇのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの溶液に、撹拌しながら２０ｍｇのＡ．Ｉ．を加える。完全に溶解するまで塩酸を加え、次にｐＨ６．０まで水酸化ナトリウムを加える。撹拌しながら５０ｍｇのグリセロール及び３５ｍｇのポリソルベート６０を加え、混合物を７０℃に加熱する。得られる混合物を、ゆっくり混合しながら７０℃の温度の１００ｍｇの鉱油、２０ｍｇのステアリルアルコール、２０ｍｇのセチルアルコール、２０ｍｇのグリセロールモノステアレート及び１５ｍｇのソルベート６０の混合物に加える。２５℃未満に冷却した後、１ｇとなる量の精製水の残りを加え、混合物を混合して均質にする。
実施例Ｄ．５：２％リポソーム調剤
７．５ｇのエチルアルコール中の１０ｇのホスファチジルコリン及び１ｇのコレステロールの混合物を、完全に溶解するまで撹拌し、４０℃において加熱する。２ｇのＡ．Ｉ．の極微粉末（ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ）を、４０℃で加熱しながら混合することにより精製水に溶解する。アルコール性溶液を１０分の間に、均質化させながら水溶液にゆっくり加える。精製水中の１．５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、膨潤が完了するまで混合しながら加える。得られる溶液を水酸化ナトリウム１Ｎを用いてｐＨ５．０に調節し、１００ｇとなる量の精製水の残りで希釈する。