(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004592587.tif 000076
［式中、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
Ｒ１は、
１）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、及び
３）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
から選択され、前記アルキル及びアルキレンはＲ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２およびＲ６は、フェニルであり
、前記フェニルはＲ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｇ、
２）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｏ−Ｒｇ、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｏ−Ｒｇ、
４）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｇ、
５）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｆＲｆ’、
６）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｆＲｆ’、
７）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｆＲｆ’、
８）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｆＲｆ’、
９）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ、
１０）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ、
１１）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ、
１２）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ、
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはＲ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、Ｈであり；
Ｒ１０は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
から独立的に選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルはＲ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルはＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１２およびＲ１３は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立的に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル、アルケニルおよびアルキニルはＲ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；または
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２およびＲ１３が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって上記窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、該単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒａは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立的に選択され；
Ｒｂは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ’またはＳ（Ｏ）２Ｒａから独立的に選択され；
ＲｃおよびＲｃ’は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立的に選択され；または
ＲｃおよびＲｃ’は、ＲｃおよびＲｃ’が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって前記窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、該単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
ＲｄおよびＲｄ’は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲｂ２から独立的に選択され；または
ＲｄおよびＲｄ’は、ＲｄおよびＲｄ’が結合しているリンと共に、環に３−７員を有し、場合によって前記リンのほかにＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式のヘテロ環を形成してよく、また、該単環式ヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；また
Ｒｅは、Ｒ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換された、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
ＲｆおよびＲｆ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から独立的に選択され、ここで、前記アルキルはＲ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；または
ＲｆおよびＲｆ’は、ＲｆおよびＲｆ’が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって前記窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、該単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒｇは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される。］
の化合物、または該化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
0004592587.tif 000077
［式中、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
Ｒ１は、
１）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、及び
３）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
から選択され、前記アルキル及びアルキレンはＲ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２およびＲ６は、フェニルであり、
前記フェニルはＲ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｇ、
２）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｏ−Ｒｇ、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｏ−Ｒｇ、
４）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｇ、
５）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｆＲｆ’、
６）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｆＲｆ’、
７）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｆＲｆ’、
８）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｆＲｆ’、
９）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ、
１０）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ、
１１）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ、
１２）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ、
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルはＲ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、Ｈであり；
Ｒ１０は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
から独立的に選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルはＲ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルはＲｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１２およびＲ１３は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立的に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル、アルケニルおよびアルキニルはＲ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；または
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２およびＲ１３が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって前記窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、該単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒａは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立的に選択され；
Ｒｂは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ’またはＳ（Ｏ）２Ｒａから独立的に選択され；
ＲｃおよびＲｃ’は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立的に選択され；または
ＲｃおよびＲｃ’は、ＲｃおよびＲｃ’が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって前記窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、該単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
ＲｄおよびＲｄ’は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲｂ２から独立的に選択され；または
ＲｄおよびＲｄ’は、ＲｄおよびＲｄ’が結合しているリンと共に、環に３−７員を有し、場合によって前記リンのほかにＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式のヘテロ環を形成してよく、また、該単環式ヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；また
Ｒｅは、Ｒ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換された、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
ＲｆおよびＲｆ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から独立的に選択され、または
ＲｆおよびＲｆ’は、ＲｆおよびＲｆ’が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって前記窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、該単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒｇは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される。］
の請求項１に記載の化合物、または該化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化３】
0004592587.tif 000078
［式中、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
Ｒ１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及び
２）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、
から選択され、前記アルキルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２は、フェニルであり
、前記フェニルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｇ、
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｇ、
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲｆＲｆ’、
４）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−ＮＲｆＲｆ’、
から選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈであり；
Ｒ１０は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
から独立的に選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１０’はハロゲンであり；
Ｒ１１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１２およびＲ１３は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立的に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；または
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２およびＲ１３が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって前記窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、該単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒａは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立的に選択され；
Ｒｂは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ’またはＳ（Ｏ）２Ｒａから独立的に選択され；
ＲｃおよびＲｃ’は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立的に選択され；または
ＲｃおよびＲｃ’は、ＲｃおよびＲｃ’が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって前記窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、該単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
ＲｄおよびＲｄ’は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲｂ２から独立的に選択され；または
ＲｄおよびＲｄ’は、ＲｄおよびＲｄ’が結合しているリンと共に、環に３−７員を有し、場合によって前記リンのほかにＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式のヘテロ環を形成してよく、また、該単環式ヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒｅは、Ｒ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換された、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
ＲｆおよびＲｆ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から独立的に選択され、または
ＲｆおよびＲｆ’は、ＲｆおよびＲｆ’が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって前記窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、該単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒｇは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される。］
の請求項２に記載の化合物、または該化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１が、
１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、及び
２）−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
から選択され、前記アルキルは、Ｒ１０から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２が、フェニルであり、
前記フェニルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ３が、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｇ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲｆＲｆ’、
から選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ４およびＲ５が、Ｈであり；
Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｆ、Ｒｆ’およびＲｇが請求項２に記載されている通りのものである、
式ＩＩの請求項３に記載の化合物、または該化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ６がＲ１０から選択される１個または２個の置換基で場合によって置換されたフェニルである、式ＩＩの請求項３に記載の化合物、または該化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
Ｒ２がＲ１０から選択される１個または２個の置換基で場合によって置換されたフェニルである、式ＩＩの請求項３に記載の化合物、または該化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
式ＩＩ：
【化４】
0004592587.tif 000079
［式中、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
Ｒ１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、及び
２）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、
から選択され、前記アルキルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２は、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｇ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲｆＲｆ’、
から選択され、前記アルキルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈであり；
Ｒ１０は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
から独立的に選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１０’はハロゲンであり；
Ｒ１１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１２およびＲ１３は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立的に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；または
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｒ１２およびＲ１３が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって前記窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、該単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒａは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立的に選択され；
Ｒｂは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ’またはＳ（Ｏ）２Ｒａから独立的に選択され；
ＲｃおよびＲｃ’は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立的に選択され；または
ＲｃおよびＲｃ’は、ＲｃおよびＲｃ’が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって前記窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、該単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
ＲｄおよびＲｄ’は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲｂ２から独立的に選択され；または
ＲｄおよびＲｄ’は、ＲｄおよびＲｄ’が結合しているリンと共に、環に３−７員を有し、場合によって前記リンのほかにＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式のヘテロ環を形成してよく、また、該単環式ヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒｅは、Ｒ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換された、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
ＲｆおよびＲｆ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から独立的に選択され、または
ＲｆおよびＲｆ’は、ＲｆおよびＲｆ’が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって前記窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、該単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒｇは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される。］
の請求項１に記載の化合物、または該化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
３−｛４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝プロプ−２−エン−１−アミニウム；
２−（３−ヒドロキシプロピル）４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−（３−アミノプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノール；
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−ピペリジン−３−イル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（メチルスルホニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
ベンジル｛４−［｛［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アセタート；
｛４−［｛［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝酢酸；
メチル｛４−［｛［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アセタート；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−｛３−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］プロピル｝−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−｛３−［（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−（３−アミノプロピル）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
メチル３−｛４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝プロピルカルバマート；
２−｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］プロピル｝−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
３−｛４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝プロパン酸；
２−（３−アニリノ−３−オキソプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドラジノ−３−オキソプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−（３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
１−｛４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−オール；
３−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノイル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン；および
（２Ｓ）−２−（３−アミノ−４，４−ジフルオロブチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
から選択される化合物、または該化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−（３−アミノプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
から選択される、請求項８に記載の化合物、または該化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
【化５】
0004592587.tif 000080
0004592587.tif 000081
0004592587.tif 000082
0004592587.tif 000083
0004592587.tif 000084
から選択される、請求項１に記載の化合物、または該化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１１】
２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド塩酸塩；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドビスＴＦＡ塩；
２−（３−アミノプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド塩酸塩；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドＴＦＡ塩；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（グリシル）ピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドＴＦＡ塩；
３−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノイル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンビス−ＴＦＡ塩；
３−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノイル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンビス−ＴＦＡ塩；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドビス−ＴＦＡ塩；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（エチルアミノ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドＴＦＡ塩；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２−｛３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドビス−ＴＦＡ塩；および
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−｛［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドビス−ＴＦＡ塩；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有糸分裂キネシン、特に有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤であり、細胞増殖性疾患、例えば癌、過形成、再発狭窄症、心肥大、免疫障害および炎症、の治療に有用な２，２−二置換２，５−ジヒドロピロール誘導体に関係する。
【背景技術】
【０００２】
癌を治療するために使用される抜きん出た治療薬はタキサンおよびビンカアルカロイドである。タキサンおよびビンカアルカロイドは、様々な細胞構成物に存在する微小管に作用する。微小管は有糸分裂紡錘体の主要な構成要素である。有糸分裂紡錘体は、細胞分裂によって生じる２つの各娘細胞へゲノムの複製コピーを分配する役割を担っている。これらの薬剤による有糸分裂紡錘体の破壊は、癌細胞分裂の阻害をもたらし、ガン細胞死を誘発するものと推測される。しかし、微小管は、神経突起における細胞内輸送用のトラックを含め、別なタイプの細胞構成物を形成する。これらの薬剤は有糸分裂紡錘体を特異的に標的としていないため、副作用を有し、これにより有用性が制限されている。
【０００３】
癌を治療するために使用される薬剤の特異性の改善は、これらの薬剤の投与に関わる副作用を低減することができるのであれば、治療学的な便益性を実現できる可能性があるため、かなり興味が持たれる。伝統的に、癌の治療における劇的な改善は、新規なメカニズムにより作用する治療薬を特定することと関わっている。この例は、タキサンだけでなく、トポイソメラーゼＩ型阻害剤のクラスに包含されるカンプトテシンも含む。これらの両視点から、有糸分裂キネシンは、新しい抗癌剤を得るための魅力ある標的である。
【０００４】
有糸分裂キネシンは、有糸分裂紡錘体の組み立ておよび機能にとって欠くことのできない酵素であるが、神経突起における場合など、一般的には他の微小管構成物の一部ではない。有糸分裂キネシンは有糸分裂のすべての段階で極めて重要な役割を果たす。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解により放出されたエネルギーを微小管に沿った細胞貨物の指向性移動を駆動する機械的な力に変換する「分子モーター」である。このタスクを果たすのに充分な触媒ドメインは、約３４０個のアミノ酸からなるコンパクトな構成である。有糸分裂中、キネシンは、微小管を有糸分裂紡錘体である双極性構造物に組織する。キネシンは、有糸分裂の特定の段階と関わる有糸分裂紡錘体の構造的な変化だけでなく、紡錘体微小管に沿った染色体の移動も媒介する。有糸分裂キネシン機能の実験的摂動は、有糸分裂紡錘体の形成異常または機能不全を引き起こし、細胞周期停止および細胞死をもたらすことが多い。
【０００５】
特定されているとりわけの有糸分裂キネシンはＫＳＰである。ＫＳＰは、逆平行ホモ二量体からなる双極性四量体を組み立てるプラス端指向微小管モーターの進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属する。有糸分裂中、ＫＳＰは有糸分裂紡錘体の微小管と連合する。ＫＳＰに対する抗体のヒト細胞への微量注入は、前中期における紡錘体の極分離を妨げ、単極紡錘体をもたらし、有糸分裂停止およびプログラムされた細胞死の誘発を引き起こす。ＫＳＰおよび他の非ヒト生物体における関連キネシンは、逆平行微小管を束ね、２つの紡錘体の極を離れさせるようにこれらを相互にスライドさせる。また、ＫＳＰは、後期Ｂ紡錘体伸長および紡錘体の極における微小管の集中も媒介する。
【０００６】
ヒトＫＳＰ（ＨｓＥｇ５とも呼ばれる）は開示されており［Ｂｌａｎｇｙら、Ｃｅｌｌ、８３：１１５９−６９（１９９５年）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．、３９：１６３５−４２（１９９６年）；Ｇａｌｇｉｏら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１３５：３３９−４１４（１９９６年）；Ｂｌａｎｇｙら、Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７２：１９４１８−２４（１９９７年）；Ｂｌａｎｇｙら、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｔｉｌ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ、４０：１７４−８２（１９９８年）；ＷｈｉｔｅｈｅａｄおよびＲａｔｔｎｅｒ、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、１１１：２５５１−６１（１９９８年）；Ｋａｉｓｅｒら、ＪＢＣ  ２７４：１８９２５−３１（１９９９年）；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｘ８５１３７、ＮＭ００４５２３およびＵ３７４２６］、ＫＳＰ遺伝子（ＴＲＩＰ５）のフラグメントも開示されている［Ｌｅｅら、Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、９：２４３−５４（１９９５年）；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｌ４０３７２］。Ｘｅｎｏｐｕｓ  ＫＳＰ相同染色体（Ｅｇ５）およびＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ  Ｋ−ＬＰ６１  Ｆ／ＫＲＰ  １３０も報告されている。
【０００７】
最近、特定のキナゾリノンがＫＳＰの阻害剤であるとして開示されている（ＰＣＴ公開、ＷＯ第０１／３０７６８号、２００１年５月３日）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
有糸分裂キネシンは、新規な有糸分裂化学療法薬を発見および開発する上で魅力的な標的である。従って、本発明の一つの目的は、有糸分裂キネシンであるＫＳＰの阻害に有用な化合物、方法および組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性関与障害の治療、およびＫＳＰキネシンの阻害に有用なジヒドロピロール誘導体に関係する。本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１０】
【化６】
0004592587.tif 000002
により例示することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の化合物は有糸分裂キネシンの阻害に有用であり、式Ｉ：
【００１２】
【化７】
0004592587.tif 000003
［式中、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
Ｒ１は、
１）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）アリール、
３）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
６）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、
７）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、
８）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、
９）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１０）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−アリール、
１１）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１３）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＰ（＝Ｏ）ＲｄＲｄ’、
１４）アリール；
１５）ヘテロシクリル；
１６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
１７）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１８）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アリール、
１９）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
２０）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
２１）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
２２）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、
から選択され、上述のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２およびＲ６は、
１）アリール、
２）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
４）ヘテロシクリル、
から独立的に選択され、上述のアリール、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｇ、
２）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｏ−Ｒｇ、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｏ−Ｒｇ、
４）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｇ、
５）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｆＲｆ’、
６）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｆＲｆ’、
７）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｆＲｆ’、
８）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｆＲｆ’、
９）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ、
１０）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ、
１１）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ、
１２）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ、
から選択され、上述のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ４は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
９）ヘテロシクリル、
から選択され、上述のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ５およびＲ７は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
９）ヘテロシクリル、
から独立的に選択され、上述のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；または
Ｒ５およびＲ７は結合してオキソもしくはスルホキソを形成し；
Ｒ１０は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
から独立的に選択され、上述のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
から選択され、上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２およびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１２およびＲ１３は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立的に選択され、上述のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；または
Ｒ１２およびＲ１３は、これらの基が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって上述の窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、上述の単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒａは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立的に選択され；
Ｒｂは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ’またはＳ（Ｏ）２Ｒａから独立的に選択され；
ＲｃおよびＲｃ’は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立的に選択され；または
ＲｃおよびＲｃ’は、これらの基が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって上述の窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、上述の単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
ＲｄおよびＲｄ’は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲｂ２から独立的に選択され；または
ＲｄおよびＲｄ’は、これらの基が結合しているリンと共に、環に３−７員を有し、場合によって上述のリンのほかにＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式のヘテロ環を形成してよく、また、上述の単環式ヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；また
Ｒｅは、Ｒ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換された、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
ＲｆおよびＲｆ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から独立的に選択され、ここで、上述のアルキルはＲ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；または
ＲｆおよびＲｆ’は、これらの基が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって上述の窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、上述の単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒｇは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される。］
の化合物、またはこの化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体により例示される。
【００１３】
本発明の一つの実施態様では、これらの化合物は、式Ｉ：
【００１４】
【化８】
0004592587.tif 000004
［式中、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
Ｒ１は、
１）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）アリール、
３）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
６）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、
７）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、
８）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、
９）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１０）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−アリール、
１１）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＳＯ２−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１３）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＰ（＝Ｏ）ＲｄＲｄ’、
１４）アリール；
１５）ヘテロシクリル；
１６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル；
１７）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１８）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アリール、
１９）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
２０）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
２１）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
２２）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、
から選択され、上述のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２およびＲ６は、
１）アリール、
２）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
４）ヘテロシクリル、
から独立的に選択され、上述のアリール、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｇ、
２）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｏ−Ｒｇ、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｏ−Ｒｇ、
４）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｇ、
５）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｆＲｆ’、
６）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｆＲｆ’、
７）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｆＲｆ’、
８）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｆＲｆ’、
９）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ、
１０）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ、
１１）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ、
１２）（Ｃ１−Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ、
から選択され、上述のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ４は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
９）ヘテロシクリル、
から選択され、上述のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ５およびＲ７は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
９）ヘテロシクリル、
から独立的に選択され、上述のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される１つもしくはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；または
Ｒ５およびＲ７は結合してオキソもしくはスルホキソを形成し；
Ｒ１０は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
から独立的に選択され、上述のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
から選択され、上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１２およびＲ１３は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立的に選択され、上述のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；または
Ｒ１２およびＲ１３は、これらの基が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって上述の窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、上述の単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒａは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立的に選択され；
Ｒｂは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ’またはＳ（Ｏ）２Ｒａから独立的に選択され；
ＲｃおよびＲｃ’は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立的に選択され；または
ＲｃおよびＲｃ’は、これらの基が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって上述の窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、上述の単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
ＲｄおよびＲｄ’は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲｂ２から独立的に選択され；または
ＲｄおよびＲｄ’は、これらの基が結合しているリンと共に、環に３−７員を有し、場合によって上述のリンのほかにＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式のヘテロ環を形成してよく、また、上述の単環式ヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；また
Ｒｅは、Ｒ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換された、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
ＲｆおよびＲｆ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から独立的に選択され、または
ＲｆおよびＲｆ’は、これらの基が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって上述の窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、上述の単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒｇは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される。］
の化合物、またはこの化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体により例示される。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、式ＩＩ：
【００１６】
【化９】
0004592587.tif 000005
［式中、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
Ｒ１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）アリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、
８）ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、
９）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１０）ＳＯ２−アリール、
１１）ＳＯ２−ヘテロシクリル、
１２）ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
１３）Ｐ（＝Ｏ）ＲｄＲｄ’、
から選択され、上述のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２は、
１）アリール、
２）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
４）ヘテロシクリル、
から選択され、上述のアリール、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｇ、
２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｇ、
３）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲｆＲｆ’、
４）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−ＮＲｆＲｆ’、
から選択され、上述のアルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
９）ヘテロシクリル、
から独立的に選択され、上述のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１０は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
から独立的に選択され、上述のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１０’はハロゲンであり；
Ｒ１１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
から選択され、上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１２およびＲ１３は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立的に選択され、上述のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；または
Ｒ１２およびＲ１３は、これらの基が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって上述の窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、上述の単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒａは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立的に選択され；
Ｒｂは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ’またはＳ（Ｏ）２Ｒａから独立的に選択され；
ＲｃおよびＲｃ’は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立的に選択され；または
ＲｃおよびＲｃ’は、これらの基が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって上述の窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、上述の単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
ＲｄおよびＲｄ’は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲｂ２から独立的に選択され；または
ＲｄおよびＲｄ’は、これらの基が結合しているリンと共に、環に３−７員を有し、場合によって上述のリンのほかにＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式のヘテロ環を形成してよく、また、上述の単環式ヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒｅは、Ｒ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換された、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
ＲｆおよびＲｆ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から独立的に選択され、または
ＲｆおよびＲｆ’は、これらの基が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって上述の窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、上述の単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒｇは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される。］
の化合物、またはこの化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体により例示される。
【００１７】
別の実施態様は、すぐ上で説明されている式ＩＩの化合物、またはこの化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、
１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、
２）−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、および
４）−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
から選択され、上述のアルキルは、Ｒ１０から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２は、
１）アリール、および
２）ヘテロアリール
から選択され、上述のアリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｇ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲｆＲｆ’、
から選択され、上述のアルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、
１）Ｈ、および
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
から独立的に選択され、上述のアルキルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｆ、Ｒｆ’およびＲｇは、すぐ上で説明されている通りのものである。
【００１８】
前述の式ＩＩの化合物における別の実施態様では、Ｒ２が、Ｒ１０から選択される１個もしくは２個の置換基で場合によって置換されたフェニルまたはピリジルから独立的に選択される。
【００１９】
別の実施態様は、Ｒ２が、Ｒ１０から選択される１個もしくは２個の置換基で場合によって置換されたフェニルである、すぐ上で説明されている式ＩＩの化合物、またはこの化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
【００２０】
本発明の一つの実施態様は、式ＩＩ：
【００２１】
【化１０】
0004592587.tif 000006
［式中、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０または１であり；
Ｒ１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）アリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、
８）ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、
９）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
１０）ＳＯ２−アリール、
１１）ＳＯ２−ヘテロシクリル、
１２）ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
１３）Ｐ（＝Ｏ）ＲｄＲｄ’、
から選択され、上述のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２は、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｇ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲｆＲｆ’、
から選択され、上述のアルキルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ６アラルキル、
８）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および
９）ヘテロシクリル、
から独立的に選択され、上述のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ１０から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１０は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１２Ｒ１３、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、または
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
から独立的に選択され、上述のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、Ｒ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１０’はハロゲンであり；
Ｒ１１は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、および
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、および
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２；
から選択され、上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される３個までの置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１２およびＲ１３は、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、および
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２、
から独立的に選択され、上述のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；または
Ｒ１２およびＲ１３は、これらの基が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって上述の窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、上述の単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒａは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立的に選択され；
Ｒｂは、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ’またはＳ（Ｏ）２Ｒａから独立的に選択され；
ＲｃおよびＲｃ’は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換された、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立的に選択され；または
ＲｃおよびＲｃ’は、これらの基が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって上述の窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、上述の単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
ＲｄおよびＲｄ’は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびＮＲｂ２から独立的に選択され；または
ＲｄおよびＲｄ’は、これらの基が結合しているリンと共に、環に３−７員を有し、場合によって上述のリンのほかにＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式のヘテロ環を形成してよく、また、上述の単環式ヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒｅは、Ｒ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で場合によって置換された、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
ＲｆおよびＲｆ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から独立的に選択され、または
ＲｆおよびＲｆ’は、これらの基が結合している窒素と共に、各環に３−７員を有し、場合によって上述の窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成してよく、また、上述の単環式もしくは二環式のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒｇは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される。］
の化合物、またはこの化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体により例示される。
【００２２】
本発明の化合物における特定の例は、
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
３−｛４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝プロプ−２−エン−１−アミニウム；
２−（３−ヒドロキシプロピル）４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−（３−アミノプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノール；
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−ピペリジン−３−イル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（メチルスルホニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
ベンジル｛４−［｛［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アセタート；
｛４−［｛［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝酢酸；
メチル｛４−［｛［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アセタート；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−｛３−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］プロピル｝−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−｛３−［（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−（３−アミノプロピル）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
メチル３−｛４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝プロピルカルバマート；
２−｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］プロピル｝−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
３−｛４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝プロパン酸；
２−（３−アニリノ−３−オキソプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドラジノ−３−オキソプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−（３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
１−｛４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−オール；
３−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノイル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン；および
（２Ｓ）−２−（３−アミノ−４，４−ジフルオロブチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
またはこれらの化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体を含む。
【００２３】
本発明の化合物の特別な例は、
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
２−（３−アミノプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
またはこれらの化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
【００２４】
本発明の化合物の更なる例は、
【００２５】
【化１１】
0004592587.tif 000007
0004592587.tif 000008
0004592587.tif 000009
0004592587.tif 000010
0004592587.tif 000011
またはこれらの化合物の医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
【００２６】
本発明の化合物の付加的な例は、
２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド塩酸塩；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドビスＴＦＡ塩；
２−（３−アミノプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド塩酸塩；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドＴＦＡ塩；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（グリシル）ピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドＴＦＡ塩；
３−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノイル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンビス−ＴＦＡ塩；
３−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノイル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンビス−ＴＦＡ塩；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドビス−ＴＦＡ塩；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（エチルアミノ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドＴＦＡ塩；
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２−｛３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］プロピル｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドビス−ＴＦＡ塩；および
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−｛［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドビス−ＴＦＡ塩；
である。
【００２７】
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年、頁１１１９−１１９０）：で説明されている如き）不斉中心、キラル軸およびキラル面を持ち得、光学異性体を含むすべての可能な異性体ならびにこれらの異性体の混合物を伴うラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして生じることがあり、すべてのこのような立体異性体が本発明に包含される。更に、本明細書において開示されている化合物は互変異性体として存在し得、一方の互変異性体構造のみが開述されていたとしても、どちらの互変異性体の形態をも本発明の範囲に包含すべく意図されている。
【００２８】
何らかの可変記号（例えばＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２など）がいずれかの構成において１回より多く出現するときには、各出現時における定義は、他のあらゆる出現時における定義とは別個である。また、置換基と可変記号の組合せは、そのような組合せが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基から環系内へ引かれた線は、指示されている化学結合が、置換可能ないずれかの環原子に結合され得ることを表す。環系が多環式の場合、その化学結合は、近接した環のみにおけるいずれかの適切な炭素原子に結合されることが意図されている。
【００２９】
本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定した化合物を得るべく、更には、容易に入手可能な開始材料から、当技術分野において既知の技法により、また、以下で説明されている方法により、容易に合成し得る化合物を得るべく、当業者により選択され得ることが理解される。ある置換基自体が１個より多くの基で置換される場合、これらの多数の基は、安定した構造がもたらされる限り、同じ炭素上にあってもよいし、異なる炭素上にあってもよいことが理解される。「１つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換された」という句は、「少なくとも１個の置換基で場合によって置換された」という句と同等であると解するべきであり、このようなケースでは、好適な実施態様はゼロ個から３個までの置換基を有する。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、指定されている個数の炭素原子を有する分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基と直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含めるべく意図されている。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」などにおけるＣ１−Ｃ１０は、線状または分枝状の配列において１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は特定的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。「シクロアルキル」という用語は、指定されている個数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」はシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。本発明の一つの実施態様では、「シクロアルキル」という用語は、すぐ上で説明されている基を含み、更に単環式の不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この実施態様で定義される「シクロアルキル」はシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどを含む。
【００３１】
「アルキレン」という用語は、指定されている個数の炭素原子を有する炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【００３２】
「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」および「Ｃ１−Ｃ６ヘテロアラルキル」という句で使用する場合、「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、この部分のアルキル部分を指し、この部分のアリールおよびヘテロアリール部分における原子の個数を表すものではない。
【００３３】
「アルコキシ」は、酸素ブリッジを通じて結合されている指定された個数の炭素原子の環式のアルキル基または非環式のアルキル基のいずれかを表す。従って、「アルコキシ」は、上のアルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
【００３４】
炭素原子の個数が特定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２個から１０個までの炭素原子と少なくとも１つの炭素と炭素の二重結合を包含した直鎖、分枝鎖または環式の非芳香族炭化水素基を表す。好適には１つの炭素と炭素の二重結合が存在し、４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２個から６個までの炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。アルケニル基の線状、分枝状または環状部分は二重結合を含んでよく、置換アルケニル基が指示されている場合には、置換されてよい。
【００３５】
「アルキニル」という用語は、２個から１０個までの炭素原子と少なくとも１つの炭素と炭素の三重結合を包含した直鎖、分枝鎖または環式の炭化水素基を表す。３個までの炭素−炭素三重結合が存在してよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２個から６個までの炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを含む。アルキニル基の線状、分枝状または環状部分は三重結合を含んでよく、置換アルキニル基が指示されている場合には、置換されてよい。
【００３６】
特定の例では、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなどのように、ゼロを含むある範囲の炭素と共に定義されることがある。アリールがフェニルであるとする場合、この定義は、フェニル自体と−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを含む。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり、各環に７個までの原子を有するあらゆる安定な単環式または二環式の炭素環を意味すべく意図されている。このようなアリール成分はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルを含む。アリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族である場合には、結合は芳香環を介するものであると理解される。
【００３８】
本明細書で使用する場合、ヘテロアリールという用語は、少なくとも１つの環が芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳからなるグループから選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した、各環に７個までの原子を有する安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲内におけるヘテロアリール基は、これらに限定するものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含む。以下のヘテロ環の定義と同様に、「ヘテロアリール」も、あらゆる窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むものと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族であるかヘテロ原子を全く含んでいない場合には、結合はそれぞれ芳香環を介するものであるかヘテロ原子を包含した環を介するものであると理解される。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮおよびＳからなるグループから選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員から１０員までの芳香族または非芳香族のヘテロ環を意味すべく意図されており、二環式の基を含む。従って、「ヘテロシクリル」は上述のヘテロアリール、ならびにヘテロアリールのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。「ヘテロシクリル」の更なる例は、これらに限定するものではないが、以下のものを含む：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子を介して、またはヘテロ原子を介して生じてよい。
【００４０】
好適には、ヘテロ環は２−アゼピノン、ベンゾイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびチエニルから選択される。
【００４１】
当業者により認識される如く、本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含めるべく意図されている。
【００４２】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、はっきりと別な具合に定められていない限り、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはモルホリニル、ピペリジニルなどのヘテロシクリルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されてよい。このケースにおいて、１つの置換基がオキソであり、もう一方がＯＨの場合には、以下のものが定義に含まれる：
−Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）など。
【００４３】
特定の例では、Ｒ１２およびＲ１３、ＲｃおよびＲｃ’、ならびにＲｆおよびＲｆ’は、これらの基が結合している窒素と共に、各環に５−７員を有し、場合によっては上述の窒素のほかにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式もしくは二環式のヘテロ環を形成することができるように定義され、また、上述のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によって置換される。このようにして形成され得るヘテロ環の例は、これらに限定するものではないが、このヘテロ環がＲ１１から選択される１個またはそれ以上（好適には１個、２個もしくは３個）の置換基で場合によって置換されることを念頭に置き、以下のものを含む：
【００４４】
【化１２】
0004592587.tif 000012
【００４５】
特定の例では、ＲｄおよびＲｄ’は、これらの基が結合しているリンと共に、この環に５−７員を有し、場合によっては上述の窒素のほかにＮＲｅ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を包含する、単環式のヘテロ環を形成することができるように定義され、また、上述のヘテロ環は、Ｒ１１から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によって置換される。このようにして形成され得るヘテロ環の例は、これらに限定するものではないが、このヘテロ環がＲ１１から選択される１個またはそれ以上（好適には１個もしくは２個）の置換基で場合によって置換されることを念頭に置き、以下のものを含む：
【００４６】
【化１３】
0004592587.tif 000013
【００４７】
好適には、Ｒ１は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよび−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ１０から選択される１個から３個までの置換基で場合によって置換される。より好適には、Ｒ１はアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニルまたはアミノメチルカルボニルであり、Ｒ１０から選択される１個から３個までの置換基で場合によって置換される。
【００４８】
好適には、Ｒ２はアリールから選択され、Ｒ１０から選択される１個から３個までの置換基で場合によって置換される。より好適には、Ｒ２はフェニルであり、ハロから選択される１個から３個までの置換基で場合によって置換される。
【００４９】
一つの実施態様では、Ｒ２はフェニルである。
【００５０】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７がＨとして定義される場合も好適である。
【００５１】
好適には、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｇおよび−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲｆＲｆ’から選択され、Ｒ１０から選択される１個から２個までの置換基で場合によって置換される。
【００５２】
好適には、Ｒ６はアリールから選択され、Ｒ１０から選択される１個から３個までの置換基で場合によって置換される。より好適には、Ｒ６はフェニルであり、ハロから選択される１個から３個までの置換基で場合によって置換される。
【００５３】
本発明には、式Ｉの化合物の遊離形態、ならびにこの遊離形態の医薬適合性の塩および立体異性体が含まれる。本明細書で例示されている特定の化合物のうちの幾つかはアミン化合物のプロトン化塩である。「遊離形態」という用語は、塩の形態でないアミン化合物を表す。包含される医薬適合性の塩は、本明細書で開述されている特定の化合物に対する例示的な塩だけでなく、式Ｉの化合物の遊離形態のあらゆる典型的な医薬適合性の塩も含む。開述されている特定の塩化合物の遊離形態は、当技術分野において既知の技術を用いて単離することができる。例えば、遊離形態は、この塩を希薄水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムなどの適切な希薄塩基水溶液で処理することにより再生することができる。遊離形態は、極性溶媒中における溶解度などの特定の物理的特性がそれぞれの塩の形態と幾分異なっていてもよいが、ほかの点では、酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的上、それぞれの遊離形態と薬剤学的に同等である。
【００５４】
本化合物の医薬適合性の塩は、通常の化学的な方法により、塩基性部分または酸性部分を含む本発明の化合物から合成することができる。一般的に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーにより、または遊離塩基を適切な溶媒もしくは様々な組合せの溶媒中において化学量論的な量もしくは過剰量の望ましい塩形成無機酸もしくは有機酸と反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機塩基または有機塩基との反応により形成される。
【００５５】
従って、本発明の化合物の医薬適合性の塩は、塩基性の本化合物を無機酸または有機酸と反応させることにより形成される如き、本発明の化合物の通常の無毒な塩を含む。例えば、通常の無毒な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩を含む。
【００５６】
本発明の化合物が酸性であるときには、適切な「医薬適合性の塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性の無毒の塩基から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好適なものはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬適合性の無毒の有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
【００５７】
上で説明されている医薬適合性の塩および他の典型的な医薬適合性の塩の調製は、ＢｅＲｇらの「薬剤学的な塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年：６６：１−１９）でもっと詳しく説明されている。
【００５８】
生理学的な条件下では、カルボキシル基などの本化合物における脱プロトン化された酸性部分はアニオン性であり得、従って、この電子的な荷電が第四級窒素原子などのプロトン化またはアルキル化された塩基性部分のカチオン性荷電で内部的に平衡化される可能性があるため、本発明の化合物は潜在的に内部塩または双性イオンであることも理解されよう。
【００５９】
本発明の化合物は、以下の反応図式で示されている如き反応、更には文献において既知であり、または実験的な手順で例示されている他の標準的な操作法を用いることにより調製することができる。従って、以下の例示的な反応図式は、リストアップされている化合物に限定されるものではなく、また、例示の目的で使用されているあらゆる特定の置換基に限定されるものでもない。これらの反応図式で表示されている置換基のナンバリングは、特許請求項で使用されているものと必ずしも相関するものではなく、上文における式Ｉの定義の下で多数の置換基が許容される場合、簡明化のため、本化合物に結合される単一の置換基が示されていることが多い。
【００６０】
反応図式
反応図式Ａで示されているように、鍵となる２，２−二置換ジヒドロピロール中間体Ａ−８は、容易に入手可能な、適切に置換されたα−フェニルグリシンから得ることができる。Ｖａｎ  Ｂｅｔｓｂｒｕｇｇｅら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９７年、５３、９２３３−９２４０）が記載している手順に従って、α−アリル−α−フェニルグリシンが調製される。このエステルの還元およびカルボニルジイミダゾールでの環化は中間体Ａ−４をもたらす。このアリル型オレフィンのルテニウム酸化と、これに続くエステル形成および窒素のアルキル化により中間体Ａ−５が得られる。環化および脱カルボキシル化は中間体Ａ−６をもたらす。次いで、適切に置換されたフェニル部分を組み込むためにこの環カルボニルを利用することができる。これに続く鹸化および酸素保護は、保護された中間体Ａ−８をもたらす。次いで、この環窒素をトリホスゲンおよび様々な置換アミンと反応させることにより、本発明の化合物Ａ−９を得ることができる。
【００６１】
反応図式ＢおよびＣに示されているように、Ａ−９のヒドロイル部分は様々な試薬を用いてアルキル化を受け得る。
【００６２】
反応図式Ｄは、適切に置換されたアミノ酸残基のジヒドロピロール窒素への結合を例示する。最初に中間体Ａ−８をＮ−保護し、２−位置の側鎖を充分に官能化するのが有利である。これに続く脱保護、およびＮ−ブロックされ、適切に置換されたアミノ酸との反応は本化合物Ｄ−４をもたらす。基ＲＳＣは置換基の側鎖、好適にはアミノ酸の側鎖を表す。
【００６３】
反応図式Ｅに示されているように、適切に置換されたアミンによる化合物Ａ−９のヒドロキシル部分の置換は、対応するアルデヒドＥ−１を通じて進行し、これに続く還元的なアルキル化により本化合物Ｅ−２がもたらされる。
【００６４】
反応図式Ｆは、一置換Ｎ−アミノカルボニル基を組み込んだ本発明の化合物の合成を例示する。
【００６５】
反応図式Ｇは、本化合物Ｇ−３およびＧ−４を得るための２−アルキル側鎖の同族体化を例示する。
【００６６】
反応図式Ｈで例示されているように、適切に置換されたヒドロキシアルキルアミドを調製することもできる。
【００６７】
反応図式ＩからＫまでは、中間体アルデヒドＥ−１から始まるＣ−２アルキル側鎖の更なる修飾を例示する。従って、反応図式Ｉでは、ヒドロキシ化合物Ｉ−１を得るべく、アルデヒドＥ−１がアルキルグリニャールなどのグリニャール試薬で処理される。
【００６８】
反応図式ＪはＣ−２側鎖の同族体化を例示する。アルデヒドＥ−１がホスホノ酢酸で処理され、次いで、共役二重結合を還元することによりエステルＪ−１が得られる。これに続くこのエステルの還元およびアルコールの酸化はアルデヒドＪ−３をもたらし、このアルデヒドは、本化合物Ｊ−４を得るべく、適切に置換されたアミンを還元的にアルキル化することができる。Ｊ−４の更なるアルキル化も例示されている。
【００６９】
反応図式Ｋは、Ｃ−２側鎖のフッ素化と、それに続く、対応するトリフラートのアジ化ナトリウムによる置換を介する、ヒドロキシル部分のアミンへの変換を例示する。
【００７０】
反応図式Ｌは、Ｃ−２側鎖へのジフルオロメチル部分の組込みを例示する。
【００７１】
【化１４】
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【００７２】
【化１５】
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【００７３】
【化１６】
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【００７４】
【化１７】
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【００７５】
【化１８】
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【００７６】
【化１９】
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【００７７】
【化２０】
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【００７８】
【化２１】
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【００７９】
【化２２】
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【００８０】
【化２３】
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【００８１】
【化２４】
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【００８２】
【化２５】
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【００８３】
有用性
本発明の化合物は様々な用途での使用を見出すことができる。当業者により認識されるように、有糸分裂は様々な仕方で変質させることができる；即ち、一つの方法として、有糸分裂経路におけるある構成要素の活性を増大させるか減少させるかのいずれかにより有糸分裂に影響を及ぼすことができる。別な言い方をすれば、特定の構成要素を阻害するか活性化するかのいずれかによって平衡を乱すことにより有糸分裂に影響を及ぼす（例えば破壊する）ことができる。同様な手法を用いて有糸分裂を変質させることもできる。
【００８４】
一つの好適な実施態様では、本発明の化合物は有糸分裂紡錘体形成を調節するために使用され、これにより有糸分裂における細胞周期停止の延長がもたらされる。本明細書における「調節」は、紡錘体形成の増加および減少を含め、有糸分裂紡錘体形成を変質させることを意味する。本明細書における「有糸分裂紡錘体形成」は有糸分裂キネシンによる微小管の双極性構造物の構成を意味する。本明細書における「有糸分裂紡錘体機能不全」は有糸分裂停止および単極紡錘体形成を意味する。
【００８５】
本発明の化合物は有糸分裂キネシンへの結合および／または有糸分裂キネシンの活性の調節に有用である。一つの好適な実施態様では、この有糸分裂キネシンは、（米国特許第６，２８４，４８０号の第５欄で説明されている如き）有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーの一員である。一つの更なる好適な実施態様では、他の生物体由来の有糸分裂キネシンの活性も本発明の化合物により調節され得るが、この有糸分裂キネシンはヒトＫＳＰである。この文脈において、調節は、有糸分裂紡錘体の極の形成異常、即ちスプレーイングをもたらし、または別な仕方で有糸分裂紡錘体の形態学的摂動をもたらす、紡錘体の極分離の増強または低減のいずれかを意味する。これらの目的に対するＫＳＰの定義にはＫＳＰの変異型および／またはフラグメントも含まれる。参照によりその内容全体が本明細書に組み入れられるＰＣＴ公開公報ＷＯ第０１／３１３３５号：「細胞増殖調節剤のスクリーニング方法および細胞増殖状態の診断方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅｓ）」（１９９９年１０月２７日出願）を参照のこと。更に、他の有糸分裂キネシンも本発明の化合物により阻害され得る。
【００８６】
本発明の化合物は細胞増殖性疾患を治療するために使用される。本明細書により提供される方法および組成物で治療され得る疾患状態は、これらに限定するものではないが、癌（以下で更に検討される）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、および、これらに限定するものではないが、手術、血管形成術などを含む医療処置後に誘発された増殖を含む。細胞は、過増殖状態または増殖不全状態（異常な状態）でないにもかかわらず、尚も治療を必要とする場合があることが認識される。例えば、傷の治癒中には、細胞は「正常に」増殖性であり得るが、増殖の強化が望ましい場合がある。同様に、上で検討されているように、農場においては、細胞は「正常な」状態であり得るが、作物の生長を直接的に増強することにより、または作物に害を及ぼす植物もしくは生物体の発育を阻害することにより収穫量を高めるため、増殖の調節が望ましい場合がある。従って、一つの実施態様では、本明細書における発明は、これらの障害もしくは状態にさいなまれた、またはさいなまれそうな細胞もしくは個体への適用を含む。
【００８７】
本明細書により提供される化合物、組成物および方法は、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣癌などの充実性腫瘍を含む癌の治療に特に有用であると思われる。より詳細には、本発明の化合物、組成物および方法により治療され得る癌は、これらに限定するものではないが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性ミクローマ、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸（子宮頸癌、腫瘍前頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜−卵胞膜細胞癌、セルトーリ−ライディヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎生性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；血液学：血液（骨髄球様白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色種、基底細胞癌、扁平上皮癌、カルポジ肉腫、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽腫を含む。従って、本明細書で用いる場合、「癌細胞」という用語は、上で特定されている状態のうちのいずれか一つを被っている細胞を含む。
【００８８】
また、本発明の化合物は、米国特許第６，２８４，４８０号で開示されている如く、ｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌類メンバーの活性を調節することにより、抗真菌剤としても有用であり得る。
【００８９】
本発明の化合物は、標準的な薬剤学的実践により、哺乳動物、好適にはヒトに、単独で、好適には薬剤組成物として医薬適合性の担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与されてよい。本化合物は、経口的に、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経直腸および局所的投与経路を含め非経口的に投与することができる。
【００９０】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定されている成分を特定の量で含む生成物、および特定されている量における特定成分の組合せから直接的または間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含すべく意図されている。
【００９１】
活性成分を含む薬剤組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などの経口的に使用するのに適した形態であってよい。経口的使用が意図された組成物は薬剤組成物の製造技術分野において既知のあらゆる方法により調製されてよく、このような組成物は、薬剤学的にエレガントで口に合う調製物を提供するため、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなるグループから選択される１つまたはそれ以上の物質を含んでよい。錠剤は、錠剤を製造するのに適した無毒の医薬適合性の賦形剤と混合した形態で活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティングされなくてもよいし、またはこの薬剤の嫌な味を覆うべく、もしくは胃腸管内における崩壊および吸収を遅延させ、これにより長期間にわたって作用を持続させるため、既知の技術によりコーティングされてもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性の味マスキング材、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材を使用することができる。
【００９２】
また、経口用調合物は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示されてもよく、この場合、活性成分は不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合され、または軟質ゼラチンカプセル剤として提示することもでき、この場合には、活性成分はポリエチレングリコールなどの水溶性担体もしくは油性媒質、例えばラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される。
【００９３】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適した賦形剤と混合した状態で活性材料を含む。このような賦形剤は懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；分散剤または湿潤剤は天然に生じるホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってよい。また、水性懸濁剤は１つまたはそれ以上の保存剤、例えばエチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の香味剤、およびスクロース、サッカリンもしくはアスパルテームなどの１つまたはそれ以上の甘味剤も含んでよい。
【００９４】
油性懸濁剤は活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることにより調合することができる。油性懸濁剤は濃稠化剤、例えば密ロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含んでよい。口に合う経口用調製物を提供するため、上で説明されているものなどの甘味剤および香味剤を加えることができる。これらの組成物は、ブチルヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールなどの酸化防止剤を加えることにより保存されてよい。
【００９５】
水を加えることにより水性懸濁剤を調製するのに適した分散可能な粉末剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つもしくはそれ以上の保存剤と混合した形態で活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は上で既に述べられているものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在してよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることにより保存することができる。
【００９６】
また、本発明の薬剤組成物は水中油型乳剤の形態を為していてもよい。この油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば液体パラフィン、もしくはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は天然に生じるホスファチド、例えば大豆レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに上述の部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。これらの乳剤は甘味剤、香味剤、保存剤および酸化防止剤も含むことができる。
【００９７】
シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に調合されてよい。このような調合物は粘滑剤、保存剤、香味剤、着色剤および酸化防止剤も含むことができる。
【００９８】
本薬剤組成物は無菌の注射可能な水溶液の形態であってよい。使用され得るとりわけ許容可能な賦形剤および溶媒は水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。
【００９９】
また、無菌の注射可能な調製物は、活性成分が油相に溶解されている無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションであってもよい。例えば、活性成分は最初に大豆油とレシチンの混合物に溶解されてよい。次いで、この油性溶液が水とグリセリールの混合物中に導入され、マイクロエマレーションを形成すべく処理される。
【０１００】
これらの注射可能な溶液またはマイクロエマルションは局所ボーラス注入により患者の血流中に導入されてよい。代替的に、本化合物の循環濃度を一定に保つことができるような仕方でこれらの溶液またはマイクロエマルションを投与することが有利であり得る。このような一定の濃度を維持するため、連続的静脈内送給装置を利用することができる。そのような装置の一例はＤｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈ポンプである。
【０１０１】
本薬剤組成物は筋肉内および皮下投与用に無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態を為していてよい。この懸濁剤は、上で述べられている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる既知の技術により調合することができる。また、この無菌の注射可能な調製物は、無毒の腸管外的に許容可能な希釈剤または溶媒中における無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよく、例えば１，３−ジオール中における溶液であってよい。更に、溶媒または懸濁化媒質として、無菌の不揮発性油が通常使用される。合成のモノ−またはジグリセリドを含め、あらゆるブランドの不揮発性油をこの目的で使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に有用である。
【０１０２】
また、式Ｉの化合物は薬剤を直腸投与するための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本薬剤を通常の温度では固体であるが直腸温度では液体となり、従って前述の薬剤を放出すべく直腸で溶融する適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料はココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含む。
【０１０３】
局所用には、式Ｉの化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁剤などが使用される。（この適用の目的上、局所的適用は口腔洗浄液および含嗽薬を含むものとする。）
【０１０４】
本発明の化合物は適切な鼻内用の賦形剤および送給装置の局所的な使用を通じて鼻内用形態で投与することができ、または当業者に広く知られた経皮的皮膚用パッチの形態を用いて経皮的なルートで投与することもできる。経皮的送給システムの形態で投与する場合、薬用量の投与は、勿論、投薬計画全体を通じ、間欠的ではなく連続的である。また、本発明の化合物は、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を用いる坐剤として送給することもできる。
【０１０５】
本発明による化合物がヒト被検者へ投与される場合、１日量は、通常、担当医師が、一般的には年齢、体重、性別および個々の患者の応答、ならびに患者の症状の重症度によって様々に変動する薬用量を決定する。
【０１０６】
一つの例示的な適用では、適切な量の化合物が癌の治療を受ける哺乳動物に投与される。投与は１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約６０ｍｇ／ｋｇ体重までの間、好適には１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約４０ｍｇ／ｋｇ体重までの間の量で行われる。
【０１０７】
また、本化合物は既知の治療薬および抗癌剤との組合せにおいても有用である。例えば、本化合物は既知の抗癌剤との組合せにおいて有用である。本明細書で開示されている化合物と他の抗癌剤または化学療法薬との組合せは本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編集者）による「癌の原理および腫瘍学の実践（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）」（第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に見出すことができる。当業者であれば、薬剤の個々の特性と関わる癌に基づき、どのような薬剤の組合せが有用であるかを識別することができる。このような抗癌剤は、これらに限定するものではないが、以下のものを含む：エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性／細胞成長抑止薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、ならびに細胞周期のチェックポイントを妨害する物質。本化合物は放射線療法と併用して投与される場合に特に有用である。
【０１０８】
一つの実施態様では、本化合物は以下のものを含む既知の抗癌剤との組合せにおいても有用である：エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤。
【０１０９】
「エストロゲン受容体調節剤」は、どのようなメカニズムであるかにかかわらず、エストロゲンが受容体に結合するのを妨害または阻害する化合物を表す。エストロゲン受容体調節剤の例は、これらに限定するものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルピロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６を含む。
【０１１０】
「アンドロゲン受容体調節剤」は、どのようなメカニズムであるかにかかわらず、アンドロゲンが受容体に結合するのを妨害または阻害する化合物を表す。アンドロゲン受容体調節剤の例はフィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、ならびに酢酸アビラテロンを含む。
【０１１１】
「レチノイド受容体調節剤」は、どのようなメカニズムであるかにかかわらず、レチノイドが受容体に結合するのを妨害または阻害する化合物を表す。このようなレチノイド受容体調節剤の例はベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドを含む。
【０１１２】
「細胞毒性／細胞成長抑止薬」は、主に細胞の機能を直接的に妨害することにより細胞死をもたらす化合物もしくは細胞増殖を阻害する化合物、または細胞の縮瞳を阻害もしくは妨害する化合物を表し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素促進化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に関わるキナーゼの阻害剤、代謝拮抗薬；生物学的応答調節剤、ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血性成長因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤を含む。
【０１１３】
細胞毒性薬の例は、これらに限定するものではないが、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ、ｔｒａｎｓ、ｔｒａｎｓ）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ第００／５００３２号参照）を含む。
【０１１４】
低酸素促進化合物の一例はチラパザミンである。
【０１１５】
プロテオソーム阻害剤の例は、これらに限定するものではないが、ラクタシスチンおよびＭＬＮ−３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ）を含む。
【０１１６】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例はパクリタクセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１号および第６，２８８，２３７号参照）およびＢＭＳ１８８７９７を含む。一つの実施態様では、エポチロンは微小管阻害剤／微小管安定化剤に含まれない。
【０１１７】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例はトポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトレウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロ０キシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソル−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１１８】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例はＰＣＴ公開公報ＷＯ第０１／３０７６８号およびＷＯ第０１／９８２７８号、ならびに係属中のＵ．Ｓ．第６０／３３８，７７９号（２００１年１２月６日出願）、第６０／３３８，３４４号（２００１年１２月６日出願）、第６０／３３８，３８３号（２００１年１２月６日出願）、第６０／３３８，３８０号（２００１年１２月６日出願）、第６０／３３８，３７９号（２００１年１２月６日出願）およびＰＣＴ公開公報ＷＯ第０３／３９４６０号（２００３年５月１５日）に記載されている。一つの実施態様では、有糸分裂キネシンの阻害剤は、これらに限定するものではないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を含む。
【０１１９】
「有糸分裂の進行に関わるキナーゼの阻害剤」は、これらに限定するものではないが、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を含む。
【０１２０】
「抗増殖剤」は、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキシド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキシド、ペメトレキシド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクステナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８，−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボンアルデヒドチオセミカルバゾンおよびトラスツズマブなどの代謝拮抗薬を含む。
【０１２１】
モノクローナル抗体標的治療薬の例は細胞毒性物質または癌細胞特異的もしくは標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合された放射性同位元素を有する治療薬を含む。例はＢｅｘｘａｒを含む。
【０１２２】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を表す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は、当技術分野において広く知られたアッセイを用いることにより容易に特定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号の第６欄およびＷＯ第８４／０２１３１号の３０−３３頁で記載または引用されているアッセイを参照のこと。本明細書で用いる場合、「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」という用語と「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」という用語は同じ意味を有している。
【０１２３】
使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、これらに限定するものではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号および第４，３１９，０３９号参照）、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号および第４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号および第５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、第５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号および第５，３５６，８９６号参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号および第５，３４２，９５２号参照）およびセリバスタチン（リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても知られている；米国特許第５，１７７，０８０号参照）を含む。本方法において使用され得るこれらのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉによる「コレステロール低下薬（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）」（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、８５−８９頁（１９９６年２月５日））の８７頁、ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用する場合、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語はすべての医薬適合性のラクトンおよび開環酸形態（即ち、ラクトン環が開放されて遊離酸を形成している状態）、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形態を含み、従って、このような塩、エステル、開環酸およびラクトン形態の使用は本発明の範囲内に包含される。ラクトン部分とこの対応する開環酸形態の一つの例示が構造式ＩおよびＩＩとして以下に示されている。
【０１２４】
【化２６】
0004592587.tif 000028
【０１２５】
開環酸形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の場合には、この開環酸から塩およびエステル形態を形成することができ、このようなすべての形態が本明細書で使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」という用語の意味に包含される。一つの実施態様では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチンおよびシムバスタチンから選択され、更なる一つの実施態様ではシムバスタチンである。ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関する「医薬適合性の塩」という用語は、一般的に遊離酸を適切な有機または無機塩基と反応させることにより調製される、本発明において使用される化合物の無毒の塩を意味し、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成される塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態の更なる例は、これらに限定するものではないが、アセタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、バイカルボナート、バイスルファート、バイタルトラート、ボラート、ブロミド、カルシウムエデタート、カムシラート、カルボナート、クロリド、クラブラナート、シトラート、ジヒドロクロリド、エデタート、エジシラート、エストラート、エシラート、フマラート、グルセプタート、グルコナート、グルタマート、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトアート、ヨージド、イソチオナート、ラクタート、ラクトビオナート、ラウラート、マラート、マレアート、マンデラート、メシラート、メチルスルファート、ムカート、ナプシラート、ニトラート、オレアート、オキサラート、パマオート、パルミタート、パントテナート、ホスファート／ジホスファート、ポリガラクツロナート、サリシラート、ステアラート、サブアセタート、スクシナート、タンナート、タルトラート、テオクラート、トシラート、トリエチオジドおよびバレラートを含み得る。
【０１２６】
ここで説明されているＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されたときに薬剤の形態を放出するような仕方で劈開するプロドラッグとして作用し得、薬剤が改善された治療学的効力を発揮することを可能に為す。
【０１２７】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパクトランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼタイプＩ（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼタイプ−ＩＩ（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含むいずれか一つまたはあらゆる組合せのプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を表す。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物の例は（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾル−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾル−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルおよび（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルを含む。
【０１２８】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の他の例は以下の公開公報および特許公報中に見出すことができる：ＷＯ第９６／３０３４３号、ＷＯ第９７／１８８１３号、ＷＯ第９７／２１７０１号、ＷＯ第９７／２３４７８号、ＷＯ第９７／３８６６５号、ＷＯ第９８／２８９８０号、ＷＯ第９８／２９１１９号、ＷＯ第９５／３２９８７号、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開公報第０  ６１８  ２２１号、欧州特許公開公報第０  ６７５  １１２号、欧州特許公開公報第０  ６０４  １８１号、欧州特許公開公報第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ第９４／１９３５７号、ＷＯ第９５／０８５４２号、ＷＯ第９５／１１９１７号、ＷＯ第９５／１２６１２号、ＷＯ第９５／１２５７２号、ＷＯ第９５／１０５１４号、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ第９５／１０５１５号、ＷＯ第９５／１０５１６号、ＷＯ第９５／２４６１２号、ＷＯ第９５／３４５３５号、ＷＯ第９５／２５０８６号、ＷＯ第９６／０５５２９号、ＷＯ第９６／０６１３８号、ＷＯ第９６／０６１９３号、ＷＯ第９６／１６４４３号、ＷＯ第９６／２１７０１号、ＷＯ第９６／２１４５６号、ＷＯ第９６／２２２７８号、ＷＯ第９６／２４６１１号、ＷＯ第９６／２４６１２号、ＷＯ第９６／０５１６８号、ＷＯ第９６／０５１６９号、ＷＯ第００７３６号、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ第９６／１７８６１号、ＷＯ第９６／３３１５９号、ＷＯ第９６／３４８５０号、ＷＯ第９６／３４８５１号、ＷＯ第９６／３００１７号、ＷＯ第９６／３００１８号、ＷＯ第９６／３０３６２号、ＷＯ第９６／３０３６３号、ＷＯ第９６／３１１１１号、ＷＯ第９６／３１４７７号、ＷＯ第９６／３１４７８号、ＷＯ第９６／３１５０１号、ＷＯ第９７／００２５２号、ＷＯ第９７／０３０４７号、ＷＯ第９７／０３０５０号、ＷＯ第９７／０４７８５号、ＷＯ第９７／０２９２０号、ＷＯ第９７／１７０７０号、ＷＯ第９７／２３４７８号、ＷＯ第９７／２６２４６号、ＷＯ第９７／３００５３号、ＷＯ第９７／４４３５０号、ＷＯ第９８／０２４３６号および米国特許第５，５３２，３５９号。
【０１２９】
血管形成に関わるプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の一例についてはＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．３５、Ｎｏ．９、１３９４−１４０１頁（１９９９年）を参照のこと。
【０１３０】
「血管形成阻害剤」は、どのようなメカニズムであるかにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を表す。血管形成阻害剤の例は、これらに限定するものではないが、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＫｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）などのチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルファート、アスピリンおよびイブプロフェンの如き非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブの如き選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＰＮＡＳ、Ｖｏｌ．８９、７３８４頁（１９９２年）；ＪＮＣＩ、Ｖｏｌ．６９、４７５頁（１９８２年）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．、Ｖｏｌ．１０８、５７３頁（１９９０年）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、Ｖｏｌ．２３８、６８頁（１９９４年）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．３７２、８３頁（１９９５年）；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３、７６頁（１９９５年）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、Ｖｏｌ．１６、１０７頁（１９９６年）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．７５、１０５頁（１９９７年）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．５７、１６２５頁（１９９７年）；Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．９３、７０５頁（１９９８年）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、Ｖｏｌ．２、７１５頁（１９９８年）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．２７４、９１１６頁（１９９９年））、ステロイド系抗炎症薬（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタソン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタソンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、タリドミド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（ＦｅｒｎａｎｄｅｚらによるＪ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５年）参照）、ならびにＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１７、９６３−９６８頁（１９９９年１０月）；ＫｉｍらによるＮａｔｕｒｅ、３６２、８４１−８４４（１９９３年）；ＷＯ第００／４４７７７号およびＷＯ第００／６１１８６号参照）を含む。
【０１３１】
血管形成を調節または阻害し、本発明の化合物との組み合わせにおいても使用され得る他の治療薬は、凝固および線維素溶解系を調節または阻害する物質を含む（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００年）のレビュー参照）。凝固および線維素溶解経路を調節または阻害するこのような物質の例は、これらに限定するものではないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８年）参照）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化可能線維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られている）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１年）参照）を含む。ＴＡＦＩａ阻害剤はＰＣＴ公開公報ＷＯ第０３／０１３，５２６号およびＵ．Ｓ．出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１３２】
「細胞周期のチェックポイントを妨害する物質」は、細胞周期のチェックポイント信号を変換するタンパク質キナーゼを阻害し、これによりＤＮＡ損傷剤に対する癌細胞の感受性を高める化合物を表す。このような物質はＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤を含み、特に７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２により例示される。
【０１３３】
「細胞増殖および生存シグナリング経路の阻害剤」は細胞表面受容体の下流における信号変換カスケードを阻害する化合物を表す。このような物質は、（これらに限定するものではないが、ＷＯ第０２／０８３０６４号、ＷＯ第０２／０８３１３９号、ＷＯ第０２／０６３１４０号およびＷＯ第０２／０８３１３８号に記載されているものなどのＡｋｔの阻害剤を含め）セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えばＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、ＴＯＲの阻害剤（例えばＷｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）およびＰＩ３Ｋの阻害剤（ＬＹ２９４００２）を含む。
【０１３４】
ＮＳＡＩＤ’ｓとの組合せは、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤ’ｓの使用に向けられている。この明細書の目的上、ＮＳＡＩＤ’ｓは、細胞またはミクロソームアッセイで測定したときに１μＭかそれ以下のＣＯＸ−２の阻害に対するＩＣ５０を有していれば強力である。
【０１３５】
また、本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤ’ｓとの組合せも包含する。この明細書の目的上、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤ’ｓは、細胞またはミクロソームアッセイにより評価されたＣＯＸ−２に対するＩＣ５０とＣＯＸ−１に対するＩＣ５０の比で測定したときに、ＣＯＸ−１に対してよりも少なくとも１００倍大きなＣＯＸ−２に対する阻害特異性を有するＮＳＡＩＤ’ｓとして定義される。このような化合物は、これらに限定するものではないが、１９９５年１２月１２日に発行された米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日に発行された米国特許第５，８６１，４１９号、１９９９年１２月１４日に発行された米国特許第６，００１，８４３号、２０００年２月１日に発行された米国特許第６，０２０，３４３号、１９９５年４月２５日に発行された米国特許第５，４０９，９４４号、１９９５年７月２５日に発行された米国特許第５，４３６，２６５号、１９９６年７月１６日に発行された米国特許第５，５３６，７５２号、１９９６年８月２７日に発行された米国特許第５，５５０，１４２号、１９９７年２月１８日に発行された米国特許第５，６０４，２６０号、１９９７年１２月１６日に発行された米国特許第５，６９８，５８４号、１９９８年１月２０日に発行された米国特許第５，７１０，１４０号、１９９４年７月２１日に公開されたＷＯ第９４／１５９３２号、１９９４年６月６日に発行された米国特許第５，３４４，９９１号、１９９２年７月２８日に発行された米国特許第５，１３４，１４２号、１９９５年１月１０日に発行された米国特許第５，３８０，７３８号、１９９５年２月２０日に発行された米国特許第５，３９３，７９０号、１９９５年１１月１４日に発行された米国特許第５，４６６，８２３号、１９９７年５月２７日に発行された米国特許第５，６３３，２７２号および１９９９年８月３日に発行された米国特許第５，９３２，５９８号に開示されている化合物を含み、これらの特許はすべて参照して本明細書に組み込まれる。
【０１３６】
本治療方法に特に有用なＣＯＸ−２の阻害剤は、
３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
【０１３７】
【化２７】
0004592587.tif 000029
および
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
【０１３８】
【化２８】
0004592587.tif 000030
またはこれらの化合物の医薬適合性の塩である。
【０１３９】
上で記載されているＣＯＸ−２阻害剤化合物を調製するための一般的な合成手順および詳細な合成手順は、１９９５年１２月１２日に発行された米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日に発行された米国特許第５，８６１，４１９号および１９９９年１２月１４日に発行された米国特許第６，００１，８４３号に見られ、これらの特許はすべて参照して本明細書に組み込まれる。
【０１４０】
ＣＯＸ−２の特異的な阻害剤として記載されており、従って本発明に有用な化合物は、これらに限定するものではないが、以下の化合物：
【０１４１】
【化２９】
0004592587.tif 000031
またはこれらの化合物の医薬適合性の塩を含む。
【０１４２】
ＣＯＸ−２の特異的な阻害剤として記載されており、従って本発明に有用な化合物およびこれらの化合物の合成方法は、参照して本明細書に組み込まれる以下の特許、係属出願公報および公開公報に見出すことができる：１９９４年７月２１日に公開されたＷＯ第９４／１５９３２号、１９９４年６月６日に発行された米国特許第５，３４４，９９１号、１９９２年７月２８日に発行された米国特許第５，１３４，１４２号、１９９５年１月１０日に発行された米国特許第５，３８０，７３８号、１９９５年２月２０日に発行された米国特許第５，３９３，７９０号、１９９５年１１月１４日に発行された米国特許第５，４６６，８２３号、１９９７年５月２７日に発行された米国特許第５，６３３，２７２号および１９９９年８月３日に発行された米国特許第５，９３２，５９８号。
【０１４３】
ＣＯＸ−２の特異的な阻害剤であり、従って本発明に有用な化合物およびこれらの化合物の合成方法は、参照して本明細書に組み込まれる以下の特許、係属出願公報および公開公報に見出すことができる：１９９５年１２月１２日に発行された米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日に発行された米国特許第５，８６１，４１９号、１９９９年１２月１４に日に発行された米国特許第６，００１，８４３号、２０００年２月１日に発行された米国特許第６，０２０，３４３号、１９９５年４月２５日に発行された米国特許第５，４０９，９４４号、１９９５年７月２５日に発行された米国特許第５，４３６，２６５号、１９９６年７月１６日に発行された米国特許第５，５３６，７５２号、１９９６年８月２７日に発行された米国特許第５，５５０，１４２号、１９９７年２月１８日に発行された米国特許第５，６０４，２６０号、１９９７年１２月１６日に発行された米国特許第５，６９８，５８４号および１９９８年１月２０日に発行された米国特許第５，７１０，１４０号。
【０１４４】
血管形成阻害剤の他の例は、これらに限定するものではないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバマート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マンノペンタオース、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を含む。
【０１４５】
上で使用されている「インテグリン遮断薬」という用語はαｖβ３インテグリンへの生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗し、阻害し、または対抗する化合物、αｖβ５インテグリンへの生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗し、阻害し、または対抗する化合物、αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方への生理学的リガンドの結合に拮抗し、阻害し、または対抗する化合物、および毛細血管内皮細胞に発現された１つもしくは複数の特定のインテグリンの活性に拮抗し、阻害し、または対抗する化合物を表す。また、この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬も表す。更に、この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４からなるあらゆる組合せのインテグリンの拮抗薬も表す。
【０１４６】
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの特定の例はＮ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾル−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４を含む。
【０１４７】
抗癌剤化合物以外の化合物との組合せも本方法に包含される。例えば、ここで特許請求されている化合物とＰＰＡＲ−γ（即ち、ＰＰＡＲ−ガンマ）作動薬およびＰＰＡＲ−δ（即ち、ＰＰＡＲ−デルタ）作動薬との組合せは特定の悪性疾患の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γおよびδである。内皮細胞でのＰＰＡＲ−γの発現および血管形成におけるこの発現の関わり合いは文献で報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９年；２７４：９１１６−９１２１：Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００年；４１：２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γ作動薬は、インビトロ系において、ＶＥＧＦに対する血管形成性応答を阻害することが示されており；マレイン酸トログリタゾンとマレイン酸ロシグリタゾンの両者はマウスにおける網膜血管新生の発達を阻害することが示されている。（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１年；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γ作動薬およびＰＰＡＲ−γ／α作動薬の例は、これらに限定するものではないが、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾル−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ第０９／７８２，８５６号に開示）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ第６０／２３５，７０８号および第６０／２４４，６９７号に開示）を含む。
【０１４８】
本発明の別の実施態様は、癌を治療するための遺伝子療法との組合せにおいてここで開示されている化合物を使用することである。癌を治療するための遺伝学的戦略の大要についてはＨａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９、１９９７年）およびＫｕｆｅら（癌医学（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第５版、８７６−８８９頁、ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００年）の文献を参照のこと。遺伝子療法は何らかの腫瘍抑制遺伝子を送給するために使用することができる。このような遺伝子の例は、これらに限定するものではないが、組換えウイルス−媒介遺伝子転移（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）を介して送給することができるｐ５３、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬（「ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬のアデノウイルス−媒介送給はマウスにおける血管形成−依存性腫瘍成長および拡大を抑制する（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ）」、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年８月；５（８）：１１０５−１３）、およびインターフェロンガンマ（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００年；１６４：２１７−２２２）を含む。
【０１４９】
また、本発明の化合物は、先天的多剤耐性（ＭＤＲ）の、特に高レベルの運搬体タンパク質の発現に関わるＭＤＲの阻害剤と組み合わせて投与することもできる。このようなＭＤＲ阻害剤は、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）などのｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤を含む。
【０１５０】
本発明の化合物は、単独でまたは放射線療法と共に本発明の化合物を使用する結果として生じ得る、急性、後発性、遅発相性および先行性嘔吐を含む、悪心または嘔吐を治療するための抗嘔吐薬と協同して使用されてよい。嘔吐の予防または治療用に、本発明の化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−１受容体拮抗薬、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロンなどの５ＨＴ３受容体拮抗薬、バクロフェンなどのＧＡＢＡＢ受容体作動薬、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタソン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎまたは米国特許第２，７８９，１１８号、第２，９９０，４０１号、第３，０４８，５８１号、第３，１２６，３７５号、第３，９２９，７６８号、第３，９９６，３５９号、第３，９２８，３２６号および第３，７４９，７１２号に開示されているものなどの他のものを含むコルチコステロイド、フェノチアジン（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールなどの抗ドパミン作用薬と協同して使用されてよい。本化合物を投与することによりもたらされ得る嘔吐を治療または予防する場合、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬およびコルチコステロイドから選択される抗嘔吐薬との協同療法が好適である。
【０１５１】
本発明の化合物との協同使用に有用なニューロキニン−１受容体拮抗薬は、例えば米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号、第５，６３７，６９９号、第５，７１９，１４７号；欧州特許公開公報ＥＰ第０  ３６０  ３９０号、第０  ３９４  ９８９号、第０  ４２８  ４３４号、第０  ４２９  ３６６号、第０  ４３０  ７７１号、第０  ４３６  ３３４号、第０  ４４３  １３２号、第０  ４８２  ５３９号、第０  ４９８  ０６９号、第０  ４９９  ３１３号、第０  ５１２  ９０１号、第０  ５１２  ９０２号、第０  ５１４  ２７３号、第０  ５１４  ２７４号、第０  ５１４  ２７５号、第０  ５１４  ２７６号、第０  ５１５  ６８１号、第０  ５１７  ５８９号、第０  ５２０  ５５５号、第０  ５２２  ８０８号、第０  ５２８  ４９５号、第０  ５３２  ４５６号、第０  ５３３  ２８０号、第０  ５３６  ８１７号、第０  ５４５  ４７８号、第０  ５５８  １５６号、第０  ５７７  ３９４号、第０  ５８５  ９１３号、第０  ５９０  １５２号、第０  ５９９  ５３８号、第０  ６１０  ７９３号、第０  ６３４  ４０２号、第０  ６８６  ６２９号、第０  ６９３  ４８９号、第０  ６９４  ５３５号、第０  ６９９  ６５５号、第０  ６９９  ６７４号、第０  ７０７  ００６号、第０  ７０８  １０１号、第０  ７０９  ３７５号、第０  ７０９  ３７６号、第０  ７１４  ８９１号、第０  ７２３  ９５９号、第０  ７３３  ６３２号および第０  ７７６  ８９３号；ＰＣＴ国際特許公開公報ＷＯ第９０／０５５２５号、第９０／０５７２９号、第９１／０９８４４号、第９１／１８８９９号、第９２／０１６８８号、第９２／０６０７９号、第９２／１２１５１号、第９２／１５５８５号、第９２／１７４４９号、第９２／２０６６１号、第９２／２０６７６号、第９２／２１６７７号、第９２／２２５６９号、第９３／００３３０号、第９３／００３３１号、第９３／０１１５９号、第９３／０１１６５号、第９３／０１１６９号、第９３／０１１７０号、第９３／０６０９９号、第９３／０９１１６号、第９３／１００７３号、第９３／１４０８４号、第９３／１４１１３号、第９３／１８０２３号、第９３／１９０６４号、第９３／２１１５５号、第９３／２１１８１号、第９３／２３３８０号、第９３／２４４６５号、第９４／００４４０号、第９４／０１４０２号、第９４／０２４６１号、第９４／０２５９５号、第９４／０３４２９号、第９４／０３４４５号、第９４／０４４９４号、第９４／０４４９６号、第９４／０５６２５号、第９４／０７８４３号、第９４／０８９９７号、第９４／１０１６５号、第９４／１０１６７号、第９４／１０１６８号、第９４／１０１７０号、第９４／１１３６８号、第９４／１３６３９号、第９４／１３６６３号、第９４／１４７６７号、第９４／１５９０３号、第９４／１９３２０号、第９４／１９３２３号、第９４／２０５００号、第９４／２６７３５号、第９４／２６７４０号、第９４／２９３０９号、第９５／０２５９５号、第９５／０４０４０号、第９５／０４０４２号、第９５／０６６４５号、第９５／０７８８６号、第９５／０７９０８号、第９５／０８５４９号、第９５／１１８８０号、第９５／１４０１７号、第９５／１５３１１号、第９５／１６６７９号、第９５／１７３８２号、第９５／１８１２４号、第９５／１８１２９号、第９５／１９３４４号、第９５／２０５７５号、第９５／２１８１９号、第９５／２２５２５号、第９５／２３７９８号、第９５／２６３３８号、第９５／２８４１８号、第９５／３０６７４号、第９５／３０６８７号、第９５／３３７４４号、第９６／０５１８１号、第９６／０５１９３号、第９６／０５２０３号、第９６／０６０９４号、第９６／０７６４９号、第９６／１０５６２号、第９６／１６９３９号、第９６／１８６４３号、第９６／２０１９７号、第９６／２１６６１号、第９６／２９３０４号、第９６／２９３１７号、第９６／２９３２６号、第９６／２９３２８号、第９６／３１２１４号、第９６／３２３８５号、第９６３７４８９号、第９７／０１５５３号、第９７／０１５５４号、第９７／０３０６６号、第９７／０８１４４号、第９７／１４６７１号、第９７／１７３６２号、第９７／１８２０６号、第９７／１９０８４号、第９７／１９９４２号および第９７／２１７０２号；ならびに英国特許公開公報第２  ２６６  ５２９号、第２  ２６８  ９３１号、第２  ２６９  １７０号、第２  ２６９  ５９０号、第２  ２７１  ７７４号、第２  ２９２  １４４号、第２  ２９３  １６８号、第２  ２９３  １６９号および第２  ３０２  ６８９号で充分に記載されている。このような化合物の調製は前述の特許および公開公報で充分に説明されており、これらの特許および公開公報は参照して本明細書に組み込まれる。
【０１５２】
一つの実施態様では、本発明の化合物と協同で使用するためのニューロキニン−１受容体拮抗薬は以下のものから選択される：米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたはこの化合物の医薬適合性の塩。
【０１５３】
また、本発明の化合物は貧血の治療に有用な物質と共に投与することもできる。このような貧血治療薬は、例えば（エポエチンアルファなどの）連続的エイスロポイエシス受容体活性剤である。
【０１５４】
更に、本発明の化合物は好中球減少症を治療するのに有用な物質と共に投与することもできる。このような好中球減少症治療薬は、例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を調節する造血性増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチムを含む。
【０１５５】
また、本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシンおよびＺａｄａｘｉｎなどの免疫増強剤と共に投与することもできる。
【０１５６】
従って、本発明の範囲は、以下のものから選択される第二の化合物との組合せにおける、ここで特許請求されている化合物の使用を包含する：
１）エストロゲン受容体調節剤、
２）アンドロゲン受容体調節剤、
３）レチノイド受容体調節剤、
４）細胞毒性／細胞成長抑止薬、
５）抗増殖剤、
６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、
１０）血管形成阻害剤、
１１）ＰＰＡＲ−γ作動薬、
１２）ＰＰＡＲ−δ作動薬、
１３）先天的多剤耐性の阻害剤、
１４）抗嘔吐薬、
１５）貧血の治療に有用な物質、
１６）好中球減少症の治療に有用な物質、
１７）免疫増強剤、
１８）細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、および
１９）細胞周期のチェックポイントを妨害する物質。
【０１５７】
本発明の化合物との関わり合いにおける「投与」という用語およびこの用語の派生語（例えば、化合物を「投与する」という用語）は、治療を必要としている動物の系に本化合物または本化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物または本化合物のプロドラッグが１つもしくはそれ以上の他の活性物質（例えば細胞毒性薬など）と組み合わせて供給される場合、「投与」およびこの派生語は、それぞれ、本化合物または本化合物のプロドラッグと他の物質の同時的および逐次的導入を含むものと理解される。
【０１５８】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む製品、および特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的にもたらされるあらゆる製品を包含すべく意図されている。
【０１５９】
本明細書で使用する場合、「治療に有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められている、組織、系、動物もしくは人間における生物学的または医学的応答を誘引する活性化合物もしくは薬剤の量を意味する。
【０１６０】
「癌を治療する」または「癌の治療」という用語は、癌性状態を被っている哺乳動物への投与を表し、更に、癌細胞を殺すことにより癌性状態を軽減する効果だけでなく、癌の成長および／または転移の阻害をもたらす効果も表す。
【０１６１】
一つの実施態様では、第二の化合物として使用すべき血管形成阻害剤はチロシンキナーゼ阻害剤、表皮誘導成長因子の阻害剤、線維芽細胞誘導成長因子の阻害剤、血小板誘導成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルファート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、タリドミド、アンギオスタチン、トロポニン−１またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一つの実施態様では、エストロゲン受容体調節剤はタモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０１６２】
本特許請求の範囲には、放射線療法との組合せおよび／または以下のものから選択される化合物との組合せにおいて、治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む癌の治療方法も包含される：
１）エストロゲン受容体調節剤、
２）アンドロゲン受容体調節剤、
３）レチノイド受容体調節剤、
４）細胞毒性／細胞成長抑止薬、
５）抗増殖剤、
６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、
１０）血管形成阻害剤、
１１）ＰＰＡＲ−γ作動薬、
１２）ＰＰＡＲ−δ作動薬、
１３）先天的多剤耐性の阻害剤、
１４）抗嘔吐薬、
１５）貧血の治療に有用な物質、
１６）好中球減少症の治療に有用な物質、
１７）免疫増強剤、
１８）細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、および
１９）細胞周期のチェックポイントを妨害する物質。
【０１６３】
本発明の尚も別の実施態様は、パクリタクセルまたはトラスツズマブとの組合せにおいて、治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む癌の治療方法である。
【０１６４】
本発明は、更に、ＣＯＸ−２阻害剤との組合せにおいて、治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む癌の治療または予防方法を包含する。
【０１６５】
また、本発明は、治療に有効な量の式Ｉの化合物と以下のものから選択される化合物を含む、癌の治療または予防に有用な薬剤組成物も包含する：
１）エストロゲン受容体調節剤、
２）アンドロゲン受容体調節剤、
３）レチノイド受容体調節剤、
４）細胞毒性／細胞成長抑止薬、
５）抗増殖剤、
６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、
１０）血管形成阻害剤、および
１１）ＰＰＡＲ−γ作動薬、
１２）ＰＰＡＲ−δ作動薬；
１３）細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、および
１４）細胞周期のチェックポイントを妨害する物質。
【０１６６】
本発明は、更に、ＫＳＰに結合する他の化合物に対するスクリーニング方法における本化合物の使用を包含する。ＫＳＰキネシンに結合する化合物に対するスクリーニング方法において本発明の化合物を使用する場合、ＫＳＰが支持体に結合され、（有糸分裂剤である）本発明の化合物がこのアッセイに加えられる。代替的に、本発明の化合物が支持体に結合され、ＫＳＰが加えられる。新規な結合剤が求められ得る中でもとりわけのクラスの化合物は特異抗体、化学的ライブラリーのスクリーニングで特定された非天然結合剤、ペプチド類似体などを含む。特に興味が持たれるものは、ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補物質に対するスクリーニングアッセイである。この目的で、標識されたインビトロ系におけるタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動の移動度シフトアッセイ、タンパク質結合に対するイムノアッセイ、機能アッセイ（リン酸化アッセイなど）などを含む広範囲の様々なアッセイを使用することができる。
【０１６７】
ＫＳＰへの本有糸分裂剤の結合の決定は数多くの方法で為すことができる。一つの好適な実施態様では、本有糸分裂剤（本発明の化合物）が例えば蛍光性または放射性部分で標識され、結合が直接的に決定される。例えば、これは、すべてまたは一部のＫＳＰを固体支持体に付着させ、標識された有糸分裂剤（例えば、少なくとも１つの原子が検出可能な同位元素で置換されている本発明の化合物）を加え、過剰な試薬を洗い流し、固体支持体上に存在するラベルの量を決定することにより為すことができる。当技術分野において既知の如く、様々なブロッキングおよび洗浄ステップを利用することができる。
【０１６８】
本明細書における「標識された」という用語は、本化合物が、検出可能な信号をもたらす、例えば放射性同位元素、蛍光タグ、酵素、抗体、磁気粒子などの粒子、化学発光タグ、または特異的結合分子などのラベルで直接的または間接的に標識されていることを意味する。特異的結合分子は、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなどのペアを含む。特異的結合メンバーでは、通常、相補的なメンバーが、上で概要説明されている如く、既知の手順により、検出をもたらす分子で標識される。このラベルは検出可能な信号を直接的または間接的に提供することができる。
【０１６９】
幾つかの実施態様では、１つのコンポーネントだけが標識される。例えば、キネシンタンパク質は１２５Ｉを用いて、または発蛍光団によりチロシン位置で標識されてよい。代替的に、例えばタンパク質に対しては１２５Ｉを用い、本有糸分裂剤に対しては発蛍光団を用いて；１つより多くのコンポーネントを異なるラベルで標識することもできる。
【０１７０】
また、本発明の化合物は付加的な薬剤候補をスクリーニングするための競合物質として使用することもできる。本明細書で使用する場合、「候補生物活性物質」または「薬剤候補」もしくは文法的にこれらと同等な表現は、生物活性について試験されるべき、例えばタンパク質、オリゴペプチド、小さな有機分子、多糖類、ポリヌクレオチドなどのあらゆる分子を表す。これらは、細胞増殖の表現型または核酸シーケンスとタンパク質シーケンスの両方を含む細胞増殖シーケンスの発現を直接的または間接的に変質させることが可能であってよい。別のケースでは、細胞増殖タンパク質の結合および／または活性がスクリーニングされる。この種のスクリーニングは、微小管の存在下または不在下のいずれで実施されてもよい。タンパク質の結合または活性がスクリーニングされるケースの場合、好適な実施態様は、特定のタンパク質、例えば微小管などのポリマー構造物、およびＡＴＰなどのエネルギー源に結合することが既に知られている分子を除外する。本明細書におけるアッセイの好適な実施態様は、本明細書で「外因性」物質と呼ぶ、内因性の生来的状態で細胞増殖タンパク質を結合しない候補物質を含む。別の好適な実施態様では、外因性物質はＫＳＰに対する抗体を更に除外する。
【０１７１】
候補物質は、典型的には有機分子であり、好適には１００ダルトンより大きく、約２，５００ダルトン未満の分子量を有する小さな有機化合物であるが、数多くの化学的クラスを包含することができる。候補物質は、タンパク質との構造的相互作用、特に水素結合および親油性結合に必要な官能基を包含し、典型的には少なくとも１つのアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテルまたはカルボキシル基を含み、好適には前述の化学的官能基のうちの少なくとも２つを含む。候補物質は、１つもしくはそれ以上の上述の官能基で置換された環状炭素またはヘテロ環式構造および／または芳香環式もしくは多芳香環式構造を含むことが多い。また、候補物質は、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、これらの物質の誘導体、構造的類似体、もしくはこれらの組合せを含む生体分子の中からも見出される。特に好適なものはペプチドである。
【０１７２】
候補物質は、合成または天然の化合物のライブラリーを含む広範囲の様々なソースから得られる。例えば、ランダム化されたオリゴヌクレオチドの発現を含め、数多くの手段を広範囲の様々な有機化合物および生体分子の無作為的および作為的な合成で利用することができる。代替的に、細菌、真菌、植物および動物抽出物の形態における天然化合物のライブラリーを利用することができ、または容易に作成することができる。更に、天然のまたは合成により作成されたライブラリーおよび化合物は、通常の化学的、物理的および生化学的手段により容易に修飾することができる。構造的な類似体を生成するため、既知の薬理学的物質をアシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの作為的または無作為的な化学的修飾に掛けることができる。
【０１７３】
競合スクリーニングアッセイは第一サンプルでＫＳＰと薬剤候補を混ぜ合わせることにより為されてよい。第二サンプルは有糸分裂剤、ＫＳＰおよび薬剤候補を含む。これは、微小管の存在下または不在下のいずれで実施されてもよい。両方のサンプルで薬剤候補の結合が決定され、これら２つのサンプル間における結合の変化または差異が、ＫＳＰに結合し、ＫＳＰの活性を潜在的に調節することができる物質の存在を指示する。即ち、薬剤候補の結合が第一サンプルとの比較において第二サンプルで異なっている場合には、この薬剤候補はＫＳＰへ結合することができる。
【０１７４】
一つの好適な実施態様では、候補物質の結合は競合結合アッセイを使用することにより決定される。この実施態様では、競合物質は、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなどのＫＳＰへ結合することが知られている結合部分である。特定の環境下では、候補物質と結合部分との間で競合結合があり、結合部分が候補物質に取って代わり得る。
【０１７５】
一つの実施態様では、候補物質は標識される。候補物質または競合物質のいずれか、もしくは両方が、先ず、存在する場合には結合を可能に為すに充分な時間の間、ＫＳＰに加えられる。インキュベーションは最適な活性を促進する温度、典型的には約４℃から約４０℃までの間の温度で実施されてよい。
【０１７６】
インキュベーション時間は最適な活性が得られるように選択されるが、迅速な高効率スクリーニングを促進すべく最適化することもできる。典型的には０．１時間から１時間までの間の時間で充分である。過剰な試薬は、通常、除去され、または洗い流される。この後、第二コンポーネントが加えられ、続いて、結合を指示すべく、標識されたコンポーネントの存在または不在が測定される。
【０１７７】
一つの好適な実施態様では、最初に競合物質が加えられ、続いて候補物質が加えられる。競合物質の置換は、候補物質がＫＳＰに結合していることの指標であり、従って、ＫＳＰに結合し、ＫＳＰの活性を潜在的に調節できることを示す。この実施態様では、どちらのコンポーネントを標識してもよい。従って、例えば、競合物質が標識される場合には、洗液中におけるラベルの存在がこの物質による置換を示す。代替的に、候補物質が標識される場合には、支持体上のラベルの存在が置換を示す。
【０１７８】
一つの代替的な実施態様では、候補物質が最初に加えられ、インキュベーションおよび洗浄を伴い、続いて競合物質が加えられる。競合物質による結合の不在は、候補物質がもっと高い親和力を持ってＫＳＰに結合されていることを示す。従って、候補物質が標識される場合には、支持体上のラベルの存在は、競合物質結合が存在しないことと結びつき、この候補物質がＫＳＰに結合できることを示し得る。
【０１７９】
ＫＳＰの結合部位を特定することが重要であり得る。これは様々な方法で為すことができる。一つの実施態様では、ＫＳＰが有糸分裂剤に結合していることが特定された後、ＫＳＰがフラグメント化または修飾され、結合に必要なコンポーネントを特定すべく、このアッセイが繰り返される。
【０１８０】
調節は、上述の如く候補物質とＫＳＰを混ぜ合わせるステップ、およびＫＳＰの生物学的活性の変質を決定するステップを含む、ＫＳＰの活性を調節することができる候補物質のスクリーニングにより試験される。従って、この実施態様では、候補物質は、ＫＳＰに結合すること（これは必要でない場合もあるが）と、本明細書で定義されている如き生物学的または生化学的活性を変質させることの両方を為すべきである。本方法は、上で一般的に概要説明されている如く、細胞周期分布の変質、細胞の生存能力、または有糸分裂紡錘体の存在、形態学、活性、分布もしくは量に関する細胞のインビトロスクリーニング法とインビボスクリーニングの両方を含む。
【０１８１】
代替的に、天然のＫＳＰには結合するが、修飾されたＫＳＰには結合することができない薬剤候補を特定すべく、鑑別スクリーニングを用いることもできる。
【０１８２】
これらのアッセイで陽性対照および陰性対照が使用されてよい。好適には、すべての対照および試験サンプルは、統計学的に有意な結果を得るため、少なくとも三重の試験が実施される。すべてのサンプルのインキュベーションは、本物質がタンパク質に結合するのに充分な時間である。インキュベーション後、すべてのサンプルが洗浄されて、非特異的に結合された材料のない状態にされ、結合された物質の量、一般的には標識された物質の量が決定される。例えば、放射能標識が用いられる場合には、結合された化合物の量を決定すべく、サンプルはシンチレーションカウンターで計数されてよい。
【０１８３】
これらのスクリーニングアッセイには様々な他の試薬が含まれ得る。これらは、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進するためおよび／または非特異的もしくはバックグラウンド相互作用を低減するために使用され得る塩、中性タンパク質、例えばアルブミン、界面活性剤などの如き試薬を含む。また、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌薬などの別な仕方でアッセイの効率を改善する試薬も使用することができる。コンポーネントの混合物は、必要な結合をもたらすあらゆる順番で加えられてよい。
【０１８４】
本発明のこれらの側面および他の側面は、ここに包含されている教示から明らかである。
【０１８５】
アッセイ
実施例に記載されている本発明の化合物を以下で説明されているアッセイにより試験したところ、キナーゼ阻害活性を有していることが判明した。他のアッセイは文献で知られており、当業者であれば容易に実施することができる（例えば、ＰＣＴ公開公報ＷＯ第０１／３０７６８号、２００１年５月３日、１８−２２頁）。
【０１８６】
Ｉ．キネシンＡＴＰアーゼのインビトロアッセイ
ヒトポリ−ヒスチジン標識ＫＳＰモータードメイン（ＫＳＰ（３６７Ｈ））のクローニングおよび発現
テンプレートとしてｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ全長ヒトＫＳＰ構造（Ｂｌａｎｇｙら、Ｃｅｌｌ、ｖｏｌ．８３、１１５９−１１６９頁、１９９５年）を用いるＰＣＲにより、ヒトＫＳＰモータードメイン構造の発現用のプラスミドをクローニングした。Ｎ末端プライマー５’−ＧＣＡＡＣＧＡＴＴＡＡＴＡＴＧＧＣＧＴＧＧＣＡＧＣＣＡＡＡＴＴＣＧＴＣＴＧＣＧＡＡＧ（配列ＩＤ番号１）およびＣ末端プライマー５’−ＧＣＡＡＣＧＣＴＣＧＡＧＴＣＡＧＴＧＡＴＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＡＴＧＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＴＣＡＧＧＣＴＴＡＴＴＣＡＡＴＡＴ（配列ＩＤ番号２）を用いてこのモータードメインとネックリンカー領域を増幅した。これらのＰＣＲ生成物をＡｓｅＩおよびＸｈｏＩで消化し、ｐＲＳＥＴａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ消化生成物に結合し、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換した。
【０１８７】
細胞をＯＤ６００が０．５になるまで３７℃で成長させた。培養を室温に冷却後、１００μＭのＩＰＴＧでＫＳＰの発現を誘発し、インキュベーションを一晩続けた。遠心により細胞をペレット化し、氷冷ＰＢＳで１回洗った。ペレットをフラッシュ凍結し、−８０℃で保存した。
【０１８８】
タンパク質の精製
細胞ペレットを氷上で解凍し、溶解緩衝液（５０ｍＭのＫ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、２５０ｍＭのＫＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ、１０ｍＭのイミダゾール、０．５ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、１ｍＭのＰＭＳＦ、２ｍＭのベンゾイミジン、１×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ））中に再懸濁させた。細胞懸濁液を氷上で１ｍｇ／ｍｌのリゾチームおよび５ｍＭのβ−メルカプトエタノールと共に１０分間インキュベートした後、音波処理（３×３０秒）した。その後のすべての手順は４℃で実施された。溶解液を４０，０００×ｇで４０分間遠心分離した。上清を希釈し、緩衝液Ａ（５０ｍＭのＫ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ６．８、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０μＭのＭｇ−ＡＴＰ、１ｍＭのＤＴＴ）中におけるＳＰ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、５ｍｌカートリッジ）に負荷し、緩衝液Ａ中における０から７５０ｍＭまでのＫＣｌ勾配で溶出した。ＫＳＰを含有するフラクションをプールし、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）と共に１時間インキュベートした。この樹脂を緩衝液Ｂ（溶解緩衝液マイナスＰＭＳＦおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル）で３回洗い、続いて１５分間のインキュベーションおよび緩衝液Ｂでの洗浄を３回行った。最後に、この樹脂をインキュベートし、緩衝液Ｃ（ｐＨが６．０である点を除き、緩衝液Ｂと同じ）で１５分間３回洗い、カラムに注いだ。ＫＳＰを溶離緩衝液（１５０ｍＭのＫＣｌおよび２５０ｍＭのイミダゾールを除き、緩衝液Ｂと同じ）で溶出した。ＫＳＰ含有フラクションをプールし、スクロースで１０％にした後、−８０℃で保存した。
【０１８９】
微小管は、ウシ脳から単離されたチューブリンから調製される。１ｍｇ／ｍｌの精製チューブリン（＞９７％ＭＡＰ−フリー）をＢＲＢ８０緩衝液（８０ｍＭのＫ−ＰＩＰＥＳ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ６．８）中における１０μＭのパクリタクセル、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＧＴＰの存在下において３７℃で重合する。結果として生じた微小管を超遠心分離および上清の除去により非重合チューブリンから分離する。微小管を含有するペレットをＢＲＢ８０中における１０μＭのパクリタクセル、１ｍＭのＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌのアンピシリンおよび５μｇ／ｍｌのクロラムフェニコール中に穏やかに再懸濁させる。
【０１９０】
キネシンモータードメインを、８０ｍＭのＫ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｇＣｌ２および５０ｍＭのＫＣｌを含有する緩衝液中において、微小管、１ｍＭのＡＴＰ（１：１のＭｇＣｌ２：Ｎａ−ＡＴＰ）および化合物と共に２３℃でインキュベートする。この反応を８０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび５０ｍＭのＥＤＴＡの最終緩衝組成物で２−１０倍に希釈することにより終結させる。ＡＴＰ加水分解反応から得られた遊離リン酸塩を、比２：１のクエンチＡ：クエンチＢを含有する１５０μｌのクエンチＣ緩衝液を加えることにより、キナルジンレッド／モリブデン酸アンモニウムアッセイで測定する。クエンチＡは０．１ｍｇ／ｍｌのキナルジンレッドおよび０．１４％のポリビニルアルコールを含み；クエンチＢは１．１５Ｍの硫酸中における１２．３ｍＭのモリブデン酸アンモニウム四水和物を含む。この反応を２３℃で１０分間インキュベートし、ホスホ−モリブダート錯体の吸光度を５４０ｎｍで測定する。
【０１９１】
実施例の化合物１−９、１−１０、２−１、２−２、２−３、３−２、４−１ａ、４−３、４−４、５−１から５−４まで、６−２から６−１４まで、７−３、８−１から８−７まで、９−２から９−６まで、１０−１、１１−１、１２−１、１３−１、１４−１、１５−１、１７−２から１７−１０まで、１８−２、１９−４から１９−１８まで、２０−２から２０−３まで、２１−１、２２−１、２３−１、２４−２、２５−１、２６−１から２６−３まで、２７−３から２７−４まで、２８−３、３０−２から３０−４までおよび３１−３を上のアッセイで試験したところ、ＩＣ５０≦５０μＭを有していることが判明した。
【０１９２】
ＩＩ．細胞増殖アッセイ
細胞を２４時間、４８時間および７２時間の経過にわたる対数増殖を可能に為す密度で９６ウェルの組織培養皿に塗布し、一晩付着させる。翌日、すべてのプレートに１０ポイントの片対数滴定で化合物を加える。各滴定列を三重に実施し、アッセイ全体を通じ、０．１％の一定ＤＭＳＯ濃度を維持する。０．１％ＤＭＳＯのみの対照も含める。各化合物希釈列を血清不在の培養液中において作成する。このアッセイにおける血清の最終濃度は、容量２００μＬの培養液中において５％である。薬剤を付加してから２４時間後、４８時間後または７２時間後に、滴定プレートの各サンプルおよび対照ウェルに２０マイクロリットルのＡｌａｍａｒブルー染色試薬を加え、３７℃のインキュベーションに戻す。６−１２時間後、５３０−５６０ナノメートルの励起波長と５９０ナノメートルの発光波長を用いるＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  ＩＩプレートリーダーでＡｌａｍａｒブルーの蛍光を分析する。
【０１９３】
細胞毒性ＥＣ５０は、ｘ−軸に化合物の濃度をプロットし、ｙ−軸に各滴定ポイントに対する細胞増殖の平均阻害百分率をプロットすることにより導出される。賦形剤のみで処理された対照ウェルにおける細胞の増殖がこのアッセイでの１００％増殖と定義され、化合物で処理された細胞の増殖がこの値と比較される。所有のインハウスソフトウェアを用いて細胞毒性百分率値を計算し、ロジスティック４−パラメーター曲線あてはめを用いて変曲点を算出する。細胞毒性百分率は、
％細胞毒性：（蛍光対照）−（蛍光サンプル）×１００×（蛍光対照）−１
と定義される。この変曲点が細胞毒性ＥＣ５０として報告される。
【０１９４】
ＩＩＩ．ＦＡＣＳによる有糸分裂停止およびアポトーシスの評価
ＦＡＣＳ分析を用い、処理された細胞集団におけるＤＮＡ含量を測定することにより、化合物が有糸分裂における細胞を停止する能力およびアポトーシスを誘発する能力を評価する。細胞は、６ｃｍ２の組織培養皿あたり１．４×１０６個の細胞密度で播種され、一晩付着される。この後、細胞は、賦形剤（０．１％のＤＭＳＯ）または滴定列の化合物で８−１６時間処理される。処理後、指定された時間にトリプシン処理することにより細胞を収集し、遠心によりペレット化する。細胞ペレットをＰＢＳですすぎ、７０％のエタノール中において固定し、一晩またはそれ以上、４℃で保存する。
【０１９５】
ＦＡＣＳ分析では、少なくとも５００，０００個の固定細胞がペレット化され、７０％エタノールが吸引により除去される。この後、細胞は、ＲＮアーゼＡ（５０Ｋｕｎｉｔｚ単位／ｍｌ）およびヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍｌ）と共に４℃で３０分間インキュベートされ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＦＡＣＳＣａｌｉｂｅｒを用いて分析される。（１０，０００個の細胞から得られた）データがＭｏｄｆｉｔ細胞周期分析モデリングソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｃ．）を用いて解析される。
【０１９６】
有糸分裂停止に対するＥＣ５０は、ｘ−軸に化合物の濃度をプロットし、ｙ−軸に（ヨウ化プロピジウムの蛍光により測定された）各滴定ポイントに対する細胞周期のＧ２／Ｍ相にある細胞の百分率をプロットすることにより導出される。データ解析はＳｉｇｍａＰｌｏｔプログラムを用いて実施され、ロジスティック４−パラメーター曲線あてはめを用いて変曲点が算出される。この変曲点が有糸分裂停止に対するＥＣ５０として報告される。同様な方法を用いて、この化合物のアポトーシスに対するＥＣ５０が決定される。ここで、（ヨウ化プロピジウムの蛍光により測定された）各滴定ポイントにおけるアポトーシス細胞の百分率がｙ−軸にプロットされ、上で述べられているのと同様な解析が実施される。
【０１９７】
ＶＩ．単極紡錘体を検出するための免疫蛍光顕微鏡検査
ＤＮＡ、チューブリンおよびペリセントリンを免疫蛍光染色するための方法は、本質的に、Ｋａｐｏｏｒら（２０００年）のＪ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５０：９７５−９８８に記載されている方法である。細胞培養研究の場合、細胞は、組織培養処理されたガラスチャンバスライドに塗布され、一晩付着させられる。この後、細胞は、興味対象化合物と共に４時間から１６時間インキュベートされる。インキュベーションの完了後、培地および薬剤が吸引され、ガラススライドからチャンバとガスケットが取り除かれる。次いで、細胞は、参照されているプロトコルに従って可透過化され、固定され、洗浄され、非特異的抗体結合に対してブロックされる。パラフィン包埋腫瘍切片がキシレンでパラフィン除去され、ブロッキングの前にエタノール列で再水和される。これらのスライドを一次抗体（１：５００に希釈されたＳｉｇｍａからのマウスモノクローナル抗−α−チューブリン抗体、クローンＤＭ１Ａ；１：２０００に希釈されたＣｏｖａｎｃｅからのウサギポリクローナル抗−ペリセントリン抗体）中において４℃で一晩インキュベートする。洗浄後、これらのスライドは、１５μｇ／ｍｌに希釈された接合二次抗体（チューブリンの場合にはＦＩＴＣ−接合ロバ抗−マウスＩｇＧ；ペリセントリンの場合にはＴｅｘａｓレッド−接合ロバ抗−ウサギＩｇＧ）と共に室温で１時間インキュベートされる。次いで、スライドを洗い、ＤＮＡを視覚化するため、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２で対比染色する。免疫染色されたこれらのサンプルは、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈデコンボリューション・イメージングソフトウェアを用いるＮｉｋｏｎエピ蛍光顕微鏡の１００×油浸対物レンズで画像化される。
【実施例】
【０１９８】
提供されている実施例は、本発明の更なる理解の助けとなるべく意図されている。使用されている特定の材料、種および条件は本発明の例示となるべく意図されており、本発明の合理的な範囲を制限するものではない。
【０１９９】
【化３０】
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0004592587.tif 000033
ステップ１：４−アリル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１−４）
６００ｍＬのジエチルエーテル中における１５．８ｇ（４１６ｍｍｏｌ）のＬＡＨ粉末の懸濁液に７５ｍＬのジエチルエーテル中における１８．３ｇ（９０ｍｍｏｌ）のα−アリル−α−フェニルグリシンエチルエステル（「１−３」）（Ｖａｎ  ＢｅｔｓｂｒｕｇｇｅらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９７年、５３、９２３３−９２４０に従って調製）を穏やかな還流が維持できるような速度で加えた。室温で一晩攪拌した後、この反応を２７ｍＬの水、続いて２７ｍＬの１５％ＮａＯＨ、最後に８２ｍＬの水で慎重にクエンチした。ある量のＮａ２ＳＯ４を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。次いで、固体を濾過して取り除き、溶液を濃縮した。残分を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することにより、無色のオイルとしてアミノアルコールを得た。このアミノアルコール（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、０℃に冷却した。５．４ｍＬ（５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび４．５ｇ（２８ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた後、この混合物を室温に温め、４時間攪拌した。次いで、この反応を分液漏斗に投入し、１ＭのＨＣｌ、水で２回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することにより、無色のオイルとしてオキサゾリジノン「１−４」が得られた。「１−４」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），５．２（ｍ，２Ｈ），４．５（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２００】
ステップ２：ジエステル（１−５）
１４．８ｇ（７３ｍｍｏｌ）の「１−４」と１１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、１１０ｍＬのＣＨ３ＣＮおよび３２０ｍＬの水の二相混合物に約２００ｍｇの塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物を加えた。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（８５．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）を急速に攪拌しながら１時間にわたって少量ずつ加えた。付加の完了後、反応を室温で更に４時間攪拌した。得られた混合物を５００ｍＬの水および１．５ＬのＥｔＯＡｃで希釈し、濾過により固体を取り除いた。濾液を分液漏斗に入れ、相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、これらを合わせた有機相をブラインで２回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、得られた暗褐色の固体を２５０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、溶液の温度が３５℃以上に高くならないような速度でこの溶液にＨＣｌ（ｇ）をゆっくり通した。５分後、反応にキャップをし、室温で一晩攪拌した。次いで、揮発成分を回転蒸発器で除去し、残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、粘性のオイルとして１３．６ｇ（５８ｍｍｏｌ）のメチルエステルを得た。次いで、この残分を２００ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却した後、１０．３ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを加え、続いて２．８ｇのＮａＨ（７０ｍｍｏｌの６０％懸濁液）を加えた。得られた混合物を室温に温め、一晩攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。次いで、これらを合わせた有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、無色のオイルとして「１−５」が得られた。「１−５」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．３（ｍ，５Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ６についてのＭ＋Ｎａ：３７２．１４２３。実測値：３７２．１４１２。
【０２０１】
ステップ３：７ａ−フェニルジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３，６−（５Ｈ）−ジオン（１−６）
−７８℃の１５０ｍＬのＴＨＦ中における１８．６ｇ（５３ｍｍｏｌ）の「１−５」の溶液にＴＨＦ中における５８．６ｍＬ（５８．６ｍｍｏｌ）のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液を滴下させながら加えた。この温度で１時間攪拌した後、冷却浴を取り除き、反応を室温に温め、一晩攪拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで２回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残分を６０ｍＬのギ酸中に溶解し、１００℃で２４時間加熱した。真空下で揮発成分を除去し、残分をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／Ｅｔ２Ｏと共に粉砕することにより、ベージュ色の固体として「１−６」が得られた。「１−６」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５−７．３（ｍ，５Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），４．３（ｄ，１Ｈ），４．２（ｄ，１Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），３．１（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．９（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０２】
ステップ４：６−（２，５−ジフルオロフェニル）−７ａ−フェニル−５，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾル−３−オン（１−７）
−７８℃の１５０ｍＬのＴＨＦ中における２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の「１−７」の懸濁液にＴＨＦ中における１２．２ｍＬ（１２．２ｍｍｏｌ）のＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液を滴下させながら加えた。３０分間攪拌した後、この溶液を０℃に温め、この温度を１時間維持した。次いで、この溶液を−７８℃に冷却し直し、１０ｍＬのＴＨＦ中における４．３５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）の溶液を加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温に温め、一晩攪拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで２回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残分を７５ｍＬのＤＭＥおよび１８ｍＬの水中に溶解した。この混合物に１．２９ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌ、３．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３および４．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）の２，５−ジフルオロフェニルボロン酸を加えた。次いで、この溶液をＮ２で１分間脱気し、続いて、６３０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。反応を９０℃で３時間加熱した後、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。これらを合わせた有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残分をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「１−７」が得られた。「１−７」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５−７．３（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），４．９（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．５（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２についてのＭ＋Ｈ：３１４．０９８７。実測値：３１４．０９９３。
【０２０３】
ステップ５：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１−８）
１５ｍＬのＥｔＯＨおよび１０ｍＬの３ＭのＮａＯＨ中における１．７５ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の「１−７」の懸濁液を６０℃で３時間加熱し、室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃおよびブラインと共に分液漏斗に投入した。これらの層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、これらを合わせた有機相をブラインで２回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することにより白色の固体を得た。このフラスコに３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、１．５ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）のイミダゾールおよび１．７６ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のＴＢＳＣＩを加え、結果として生じた懸濁液を一晩攪拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で２回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「１−８」が得られた。「１−８」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６−７．３（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．１（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），０．９（ｓ，９Ｈ），０．１（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０４】
ステップ６：４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１−９）
１５ｍＬのＴＨＦ中における５００ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の「１−８」に２６０μＬ（１．８７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、この溶液を０℃に冷却し、１２９ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを加えた。この高度に粘性の溶液を３０分間攪拌し、２０３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の塩酸ジメチルアミンと更なる８７０μＬ（６．２２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、反応を室温に温め、５時間攪拌し続けた。得られた混合物を１０％のＫＨＳＯ４水溶液およびＥｔＯＡｃを含有する分液漏斗に投入し、これらの層を分離した後、有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することにより薄黄色のオイルを得た。次いで、このオイルを１０ｍＬの乾性ＣＨ３ＣＮ中に溶解し、６００μＬ（３．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミントリヒドロフルオリドを加え、反応を室温で一晩攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「１−９」が得られた。「１−９」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），３．０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：３５９．１５６６。実測値：３５９．１５６７。
【０２０５】
【化３１】
0004592587.tif 000034
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１−１０）
「１−９」を得るための手順と類似の手順を用いることにより、白色の固体として「１−１０」が得られた。鏡像異性体の分割は、７０ｍＬ／分における（０．１％ジエチルアミンを伴う）ヘキサン中の１５％イソプロパノールでのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（著作権）５×５０ｃｍカラムを用いるクロマトグラフィーで実施された。１ｍＬ／分で（０．１％ジエチルアミンを伴う）ヘキサン中の１５％イソプロパノールを用いる４×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（登録商標）カラムでの溶離液の分析用ＨＰＬＣ分析は、不活性な鏡像異性体はＲｔ＝１１．４分を有しており、活性な鏡像異性体はＲｔ＝１５．６分を有していることを示した。活性な鏡像異性体「１−１０」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），４．６（ｄ，１Ｈ），４．４（ｄ，１Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０６】
【化３２】
0004592587.tif 000035
ステップ１：４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２−１）
１ｍＬのＤＭＦ中における２５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の「１−９」に少量のＭｅＩおよびＮａＨ（オイル中における６０％懸濁液）を加え、この混合物を室温で１５時間攪拌したまま放置した。反応を１滴の水でクエンチした後、ＲＰ  ＨＰＬＣに直接負荷し、０．１％ＴＦＡを伴うＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出することにより、白色の固体として「２−１」が得られた。「２−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：３７３．１７２２。実測値：３７３．１７２２。
【０２０７】
ステップ２：４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２−２）
０℃の３ｍＬのＤＭＦ中における１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の「１−９」に２０ｍｇのＮａＨ（オイル中における０．６ｍｍｏｌの６０％懸濁液）を加え、続いて８０μＬ（０．６ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。０℃で２時間攪拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。次いで、これらを合わせた有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、無色のオイルを得た。この残分を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、−７８℃に冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２中における９００μＬの１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液を滴下させながら加えた。４５分間攪拌した後、反応を５００μＬのアセトンでクエンチし、冷却浴を取り除き、１５ｍＬの０．５Ｍの酒石酸溶液を加え、この二相混合物を１時間攪拌した。これらの層を分離し、有機層を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次いで、残分を５ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、少量のＮａＢＨ４を加えた。１５分間攪拌した後、反応を１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、粘着性のある白色のタフィーとして「２−２」が得られた。「２−２」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），４．８−４．６（ｍ，３Ｈ），４．２（ｄ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，２Ｈ），３．７−３．５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３についての計算値：４０３．１８２８。実測値：４０３．１８２４。
【０２０８】
ステップ３：２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２−３）
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中における５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の「２−２」に３５μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１５μＬ（０．１９ｍｍｏｌ）の塩化メシルを加えた。２時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残分を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、１６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＮａＮ３を加え、反応を６５℃で４時間加熱した。反応を冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で５回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残分を５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、４０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを加え、結果として生じた溶液を室温で２４時間攪拌した。次いで、水（１ｍＬ）を加え、この混合物を６５℃で１時間加熱した。反応を冷却し、ブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＴＥＡでのシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、無色のオイルを得た。この残分をＥｔＯＡｃ中に溶解し、この溶液にＨＣｌガスを通気した。この溶液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏと共に粉砕することにより、白色の固体として「２−３」のＨＣｌ塩が得られた。「２−３」・ＨＣｌのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９（ｂｓ，１Ｈ），７．５−７．１（ｍ，８Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），４．９（ｄ，１Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０（ｂｓ，２Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ２についての計算値：４０２．１９９８。実測値：４０２．１９９０。
【０２０９】
【化３３】
0004592587.tif 000036
ステップ１：４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（３−１）
１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中における５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の「１−９」に７１ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌したまま放置した。反応を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５ｍＬの５％ＮａＨＳＯ３水溶液および１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、この二相混合物を３０分間攪拌した。これらの層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３および水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することにより、白色の固体として「３−１」が得られた。「３−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６（ｓ，１Ｈ），７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），４．９（ｄ，１Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），３．０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１０】
ステップ２：４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル」アミノ｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（３−２）
２ｍＬの１，２−ジクロロエタン中における２０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の「３−１」に少量の活性化された４Åの分子ふるいと２０μＬ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレン−ジアミンを加えた。２時間攪拌した後、５９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加え、得られた混合物を一晩攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残分をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡでのＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。これらのフラクションを蒸発させた後、凍結乾燥させることにより、白色の固体として「３−２」のビス−ＴＦＡ塩が得られた。「３−２」・２ＴＦＡのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．５−７．１（ｍ、８Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、４．８（ｄ、１Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｓ、６Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ（３．７−３．３の広いピークは幾つかのピークを不明瞭にしているものと思われる）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏについての計算値：４２９．２４６１。実測値：４２９．２４６１。
【０２１１】
【化３４】
0004592587.tif 000037
ステップ１：３−｛４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝プロプ−２−エン−１−アミニウム（４−１）および４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−オキソプロピル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（４−２）
１０ｍＬのＴＨＦ中における２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の「３−１」に１７５μＬ（１．１ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリメチルおよび３４ｍｇのＮａＨ（オイル中における０．８４ｍｍｏｌの６０％懸濁液）を加え、この混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残分を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、−７８℃に冷却し、２ｍＬ（２ｍｍｏｌ）のＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中において１Ｍ）を加え、得られた溶液を３０分間攪拌した後、１ｍＬのアセトンでクエンチした。冷却浴を取り除き、２０ｍＬの０．５Ｍ酒石酸溶液を加え、この二相混合物を１時間攪拌した。これらの層を分離し、有機層を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「４−１」が得られ、無色のオイルとして「４−２」が得られた。「４−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。４−２のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８（ｓ，１Ｈ），７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ），２．６−２．４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１２】
ステップ２：２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（４−１ａ）
０℃の４ｍＬのＭｅＯＨ中における８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の「４−１」に２７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＮｉＣｌ２および８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を加えた。１５分後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として標記化合物「４−１ａ」が得られた。
「４−１ａ」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．８（ｍ，３Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），３．８−３．６（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．８−１．５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２についての計算値：３８７．１８７９。実測値：３８７．１８７７。
【０２１３】
ステップ３：２−（３−アミノプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（４−３）
化合物「４−１ａ」を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、５５μＬのトリエチルアミンおよび１５μＬのＭｓＣｌを加えた。室温において２時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残分を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、２０ｍｇのＮａＮ３を加え、反応を６５℃で４時間加熱した。反応を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で５回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残分を４ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、３０ｍｇのトリフェニルホスフィンを加え、結果として生じた混合物を室温で２４時間攪拌した。水（１ｍＬ）を加え、この混合物を６５℃で１時間加熱した。反応を冷却し、ブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＴＥＡでのシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、無色のオイルを得た。この残分をＥｔＯＡＣ中に溶解し、この溶液にＨＣｌガスを通気した。回転蒸発により揮発成分を除去し、残分をＥｔ２Ｏと共に粉砕することにより、白色の固体として「４−３」のＨＣｌ塩が得られた。「４−３」・ＨＣｌのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８（ｂｓ，１Ｈ），７．５−７．１（ｍ，８Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏについての計算値：３８６．２０３９。実測値：３８６．２０４４。
【０２１４】
ステップ４：４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（４−４）
２ｍＬの１，２−ジクロロエタン中における３１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の「４−２」に少量の活性化された４Åの分子ふるい、３５μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の塩酸ジメチルアミンを加えた。２時間攪拌した後、５９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）ののＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加え、この混合物を一晩攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残分をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡでのＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。これらのフラクションを蒸発させた後、凍結乾燥させることにより、白色の固体として「４−４」のＴＦＡ塩が得られた。「４−４」・ＴＦＡのデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．２（ｂｓ，１Ｈ），７．５−７．１（ｍ，８Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．９−２．８（ｍ，１Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏについての計算値：４１４．２３５２。実測値：４１４．２３４７。
【０２１５】
【化３５】
0004592587.tif 000038
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（５−１）
−７８℃のＴＨＦ中における７５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のアルデヒド「３−１」の懸濁液に８０μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）の臭化メチルマグネシウム溶液（Ｅｔ２Ｏ中において３Ｍ）を加えた。この温度で１時間攪拌した後、付加的な８０μＬのグリニャール試薬を加え、更に１時間攪拌し続けた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機相をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「５−１」が得られた。「５−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｍ，２Ｈ），７．４−７．２（ｍ，３Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ），１．４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：３７３．１７２２。実測値：３７３．１７１３。
【０２１６】
以下の化合物は、上述の手順のシンプルな変更により調製された。
【０２１７】
【表１】
0004592587.tif 000039
【０２１８】
【化３６】
0004592587.tif 000040
ステップ１：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニルクロリド（６−１）
０℃のＴＨＦ中における３．７ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）のトリホスゲンの溶液に、ＴＨＦ中における２．５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）のアミン「１−８」と１．７４ｍＬ（１２．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合物を滴下させながら加えた。反応を、攪拌しながら、室温にまで一晩温めた。次いで、この混合物を水中に投入し、分液漏斗に入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。これらを合わせた有機抽出物を化合し、水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することにより、褐色の固体として「６−１」が得られた。「６−１」のデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＦ２ＮＯ２ＳｉについてのＭ＋Ｈ：４６４．１６１９。実測値：４６４．１６２５。
【０２１９】
ステップ２：［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノール（６−２）
ＴＨＦ中における５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸塩「６−１」に４５μＬ（０．３２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３２μＬ（０．３２ｍｍｏｌ）のピペリジンを加えた。室温で一晩攪拌した後、〜３００μＬのトリフルオロ酢酸を加え、２時間攪拌し続けた。この混合物をＥｔＯＡｃと１０％ＫＨＳＯ４との間で分配し、これらの層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「６−２」が得られた。「６−２」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．４−７．２（ｍ，８Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，４Ｈ），１．８−１．６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：３９９．１８７９。実測値：３９９．１８６０。
【０２２０】
以下の化合物は、上述の手順のシンプルな変更により調製された。
【０２２１】
【表２】
0004592587.tif 000041
0004592587.tif 000042
【０２２２】
【化３７】
0004592587.tif 000043
ステップ１：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（７−２）
ＴＨＦ中における１．２５ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のクロロギ酸塩「６−１」に１．２ｍＬ（８．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、５９０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のアミン［７−１］（供給業者：Ｈｉｇｈ  Ｆｏｒｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｔｄ．）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。室温で一晩攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、これらの層を分離し、有機相を水、１０％ＫＨＳＯ４、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色のオイルを得た。この材料（１．３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ中に溶解し、この溶液にＮ２を５分間通気した。次いで、この混合物に３２０ｍｇ（８．４ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４、８３５μＬ（８．４ｍｍｏｌ）のピペリジンおよび１２２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃに注ぎ、これらの層を分離した。有機相を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、オフホワイト色の固体として「７−２」が得られた。「７−２」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．７−４．６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７−２．６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｂｓ，１Ｈ），１．８−１．６（ｍ，４Ｈ），０．８（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ３０Ｈ４１Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＳｉについてのＭ＋Ｈ：５４２．３００９。実測値：５４２．３００９。
【０２２３】
ステップ２：４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル−］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（７−３）
ＣＨ２Ｃｌ２中における３０ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）のアミン「７−２」に１０ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルグリシンおよび１５ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）のＥＤＣｌを加えた。室温で一晩攪拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、これらの層を分離し、有機相を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分を乾性ＣＨ３ＣＮ中に溶解し、〜５００μＬの３ＨＦ−ＴＥＡを加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、これらの層を分離し、有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として「７−３」が得られた。「７−３」のデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２８Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ３についてのＭ＋Ｈ：５１３．２６７２。実測値：５１３．２６７３。
【０２２４】
【化３８】
0004592587.tif 000044
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（モルホリン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（８−１）
０℃のＴＨＦ中における３９４ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のアミン「７−２」に１９０μＬ（１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび７０μＬ（０．８０ｍｍｏｌ）の臭化ブロモアセチルを加えた。室温に温めた後、３０分後に反応が完了していることを判定した。この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、これらの層を分離し、有機相を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮することにより、黄褐色の固体として臭化アセチルを得た。ＤＭＦ中における７５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のこの材料に１００μＬ（１．１ｍｍｏｌ）のモルホリンを加え、得られた混合物をマイクロ波反応器内において１５０℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、５００μＬのトリフルオロ酢酸を加え、３０分間攪拌し続けた。この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、これらの層を分離し、有機相を水、ブラインで洗いＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮することにより、曇った薄膜として「８−１」が得られた。「８−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．３−５．２（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０−３．９（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，２Ｈ），２．９（ｄ，３Ｈ），２．７−２．５（ｍ，５Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．８−１．６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ３０Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ４についてのＭ＋Ｈ：５５５．２７７８。実測値：５５５．２７３３。
【０２２５】
以下の化合物は、上述の手順のシンプルな変更により調製された。
【０２２６】
【表３】
0004592587.tif 000045
【０２２７】
【化３９】
0004592587.tif 000046
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−ピペリジン−３−イル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（９−２）
ＴＨＦ中における１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸塩「６−１」に１３０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の（±）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（９−１）および９０μＬ（０．６５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。室温で一晩攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、これらの層を分離し、有機相を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、両ジアステレオマーが純粋な形態で得られた。０℃のＤＭＦ中における３５ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）の第一溶出ジアステレオマーに１８μＬ（０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＩおよび１１ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＮａＨ（オイル中における６０％分散液）を加えた。０℃で３時間攪拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃに注ぎ、これらの層を分離した。有機相をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。次いで、残分をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。室温で３時間攪拌した後、溶媒を除去し、残分をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、有機相をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。次いで、残分をＥｔＯＡｃ中における２０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「９−２」が得られた。「９−２」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ）２．９（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．１−０．９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：４２８．２１４４。実測値：４２８．２１３２。
【０２２８】
以下の化合物は、上述の手順のシンプルな変更により調製された。
【０２２９】
【表４】
0004592587.tif 000047
【０２３０】
【化４０】
0004592587.tif 000048
Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１０−１）
密封されたチューブ内のＴＨＦ中における８７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のアミン「７−２」に４１ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチルおよび６７μＬ（０．４８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。７０℃で２．５時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、これらの層を分離し、有機相をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。室温で３０分間攪拌した後、回転蒸発により溶媒を除去し、残分をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、これらの層を分離し、有機相をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「１０−１」が得られた。「１０−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７−７．３（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），５．４（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２６Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：４９２．２２６９。実測値：４９２．２２５０。
【０２３１】
【化４１】
0004592587.tif 000049
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１１−１）
ＭｅＯＨ中における１５０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のアミン「７−２」に１４５ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドと数滴のＨＯＡｃを加えた。１時間攪拌した後、３５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＮａＣＮＢＨ３を加え、密封されたフラスコ内で反応を一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、これらの層を分離し、有機相を水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分を乾性ＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＨＣｌ（ｇ）を飽和させ、１時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、これらの層を分離し、有機相を水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分を逆相ＨＰＬＣで精製したが、充分な純度ではなく、従って、次に、ＥｔＯＡｃ中における２０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「１１−１」が得られた。「１１−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．４（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３についてのＭ＋Ｈ：４７２．２４０６。実測値：４７２．２３８６。
【０２３２】
【化４２】
0004592587.tif 000050
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１２−１）
０℃のＤＭＦ中における６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のアミン「７−２」に１３μＬ（０．１７ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−フルオロエタンおよび８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮａＨ（オイル中における６０％分散液）を加えた。室温に温め、別な部分のＮａＨおよび上述の臭化物を加え、反応を一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳは尚も２５％の「７−２」が未反応であることを示し、従って、この混合物を６０℃に数時間加熱した。室温に冷却後、〜５００μＬのトリフルオロ酢酸を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃと１５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液との間で分配し、これらの層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ中における２０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「１２−１」が得られた。「１２−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．４（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．６−４．４（ｍ，４Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，３Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：４７４．２３６３。実測値：４７４．２３５５。鏡像異性体の分割は、１５０ｍｌ／分における（０．１％ジエチルアミンを伴う）ヘキサン中の３０％イソプロパノールでのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（著作権）１０×５０ｃｍカラムを用いてクロマトグラフィーにより実施した。１ｍＬ／分で（０．１％ジエチルアミンを伴う）ヘキサン中の３０％イソプロパノールを用いる４×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（登録商標）カラムでの溶離液の分析用ＨＰＬＣ分析は、不活性な鏡像異性体はＲｔ＝６．３分を有しており、活性な鏡像異性体はＲｔ＝７．５分を有していることを示した。
【０２３３】
【化４３】
0004592587.tif 000051
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（メチルスルホニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１３−１）
ＥｔＯＨ中における４０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のアミン「７−２」に１５μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のメチルビニルスルホンを加えた。６０分間攪拌した後、〜５００μＬのトリフルオロ酢酸を加え、この混合物を１時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃと１５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液との間で分配し、これらの層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ中における２０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「１３−１」が得られた。「１３−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．３（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），１．９−１．７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２７Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ１についてのＭ＋Ｈ：５３４．２２３３。実測値：５３４．２２１８。
【０２３４】
【化４４】
0004592587.tif 000052
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１４−１）
乾性１，２−ジクロロエタン中における５０ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）のアミン「７−２」に８０μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、ベンゼン中における１．５ｍＬ（〜０．３７ｍｍｏｌ）の１，３−ジフルオロアセトン（Ｆ．Ａ．ＤａｖｉｓらのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９４年、７０１−７０２により調製）、およびＣＨ２Ｃｌ２中における９０μＬ（０．０９ｍｍｏｌ）のＴｉＣｌ４の１Ｍ溶液を加えた。７２時間攪拌した後、ＭｅＯＨ中における３６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＮａＣＮＢＨ３を加え、この混合物を更に４時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配し、これらの層を分離し、有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。次いで、残分を乾性ＣＨ３ＣＮ中に溶解し、〜５００μＬの３ＨＦ−ＴＥＡを加え、反応を室温で一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、これらの層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで再度抽出した。これらの有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として「１４−１」が得られた。「１４−１」のデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２７Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：５０６．２４２５。実測値：５０６．２４０２。
【０２３５】
【化４５】
0004592587.tif 000053
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピルペリジン−４−イル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１５−１）
ＭｅＯＨ中における３０ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）のアミン「７−２」に３０μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ、３３μＬ（０．１７ｍｍｏｌ）の（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン、１０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮａＣＮＢＨ３および１００ｍｇの４Å分子ふるいを加えた。次いで、この混合物をマイクロ波反応器内において１００℃で１０分間加熱した。室温に冷却後、〜５００μＬのトリフルオロ酢酸を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、これらの層を分離し、有機相を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ中における２０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「１５−１」が得られた。「１５−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），１．９−１．６（ｍ，５Ｈ），０．５−０．４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：４６８．２４５７。実測値：４６８．２４３８。鏡像異性体の分割は、１５０ｍｌ／分における（０．１％ジエチルアミンを伴う）ヘキサン中の１５％イソプロパノールでのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（著作権）１０×５０ｃｍカラムを用いてクロマトグラフィーにより実施した。１ｍＬ／分で（０．１％ジエチルアミンを伴う）ヘキサン中の１５％イソプロパノールを用いる４×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（登録商標）カラムでの溶離液の分析用ＨＰＬＣ分析は、不活性な鏡像異性体はＲｔ＝７．０５分を有しており、活性な鏡像異性体はＲｔ＝８．１７分を有していることを示した。
【０２３６】
【化４６】
0004592587.tif 000054
ベンジル｛４−［｛［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アセタート（１６−２）
０℃のＤＭＦ中における５００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のアミン「７−２」に２９２μＬ（１．８ｍｍｏｌ）の２−ブロモ酢酸ベンジルおよび５５ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＮａＨ（オイル中における６０％懸濁液）を加えた。１５分後に氷浴を取り除き、更に９０分間攪拌し続けた。反応をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、これらの層を分離し、有機相を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、アミノエステル「１６−１」が得られた。ＥｔＯＡｃ中における「１６−１」の混合物に〜５００μＬのトリフルオロ酢酸を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、これらの層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ中における２０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「１６−２」が得られた。「１６−２」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，１０Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．４（ｍ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．０−１．８（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ３３Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ４についてのＭ＋Ｈ：５７６．２６６９。実測値：５７６．２６２０。
【０２３７】
【化４７】
0004592587.tif 000055
ステップ１：｛４−［｛［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝酢酸（１７−１）
ＥｔＯＨ中における３００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のアミノエステル「１６−１」に１ＭのＬｉＯＨを加えた。室温で２時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと１０％ＫＨＳＯ４との間で分配し、これらの層を分離し、有機相をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分を３−４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、３０分間攪拌し続けた。次いで、反応をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、これらの層を分離し、水性相を濃ＨＣｌでｐＨ７に中和し、４：１のＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨで５回抽出した。回転蒸発により濃縮した後、残分をＥｔＯＡｃ中における２０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「１７−１」が得られた。「１７−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４−７．０（ｍ，８Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４についてのＭ＋Ｈ：４８６．２１９９。実測値：４８６．２１７１。
【０２３８】
ステップ２：メチル｛４−［｛［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝アセタート（１７−２）
１：１のＰｈＨ／ＭｅＯＨ中における３０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のアミノ酸「１７−１」に１２０μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）のＴＭＳ−ジアゾメタンを加えた。２時間攪拌した後、反応を回転蒸発により濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ中における２０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色の薄膜として「１７−２」が得られた。「１７−２」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．０−１．８（ｍ，３Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ４についてのＭ＋Ｈ：５００．２３５６。実測値：５００．２３３１。
【０２３９】
以下の化合物は、反応図式１０−１７における上の手順のシンプルな変更により調製された。
【０２４０】
【表５】
0004592587.tif 000056
0004592587.tif 000057
【０２４１】
【化４８】
0004592587.tif 000058
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１８−２）
０℃のＴＨＦ中における２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の尿素「２−１」に１．０７ｍＬ（１．０７ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウム溶液（ＴＨＦ中において１Ｍ）を加えた。５分後に冷却浴を取り除き、室温で１．５時間攪拌し続けた。反応をロッシェル塩の飽和水溶液で慎重にクエンチした後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相を１：１の飽和水性ロッシェル塩／飽和ＮａＨＣＯ３の溶液、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することにより、薄黄色のオイルとして第二級アミンを得た。０℃のＴＨＦ中における７５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のこの材料に７０μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを加えた。１時間攪拌した後、１１０μＬ（０．７２ｍｍｏｌ）のジアミン「１８−１」を加え、反応を５０℃に１２時間加熱した。室温に冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、これらの層を分離し、有機相を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ中における２０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、薄黄色のロウ様固体として「１８−２」が得られた。「１８−２」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），４．８−４．６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．８−１．６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：４５６．２４５７。実測値：４５６．２４６６。
【０２４２】
【化４９】
0004592587.tif 000059
0004592587.tif 000060
ステップ１：メチル３−｛４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝プロパノアート（１９−１）
０℃のＴＨＦ中における１．３ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のアルデヒド「３−１」に６６０μＬ（４．５ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリメチルおよび２２０ｍｇ（５．４ｍｍｏｌ）のＮａＨ（オイル中における６０％分散液）を加えた。３０分間攪拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色のオイルとしてα，β−不飽和エステルを得た。０℃のＭｅＯＨ中における１．０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のこの材料に３３０ｍｇのＮｉＣｌ２（２．５ｍｍｏｌ）および３６７ｍｇ（９．７ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を加えた。１時間攪拌した後、反応を固体ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色のオイルとして「１９−１」が得られた。「１９−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３についてのＭ＋Ｈ：４１５．１８２８。実測値：４１５．１８０５。
【０２４３】
ステップ２：４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１９−２）
０℃のＴＨＦ中における２．５ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のエステル「１９−１」に２３５ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムを加えた。３０分間攪拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃと１０％ＫＨＳＯ４との間で分配し、有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「１９−２」が得られた。「１９−２」のデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：３８７．１８７９。実測値：３８７．１８７７。
【０２４４】
ステップ３：２−｛３−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］プロピル｝−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１９−４）
ＣＨ２Ｃｌ２中における１．３ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のアルコール「１９−２」に２．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを加えた。９０分間攪拌した後、反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３および飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。この二相混合物を急速に１時間攪拌した後、分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発で濃縮することにより、薄黄色の固体として「１９−３」が得られた。１，２−ジクロロエタン中における５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のこの材料に３２ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の２，２−ジフルオロエチルアミン、〜１００ｍｇの４Ａ分子ふるいおよび数滴のＨＯＡｃを加えた。室温で９０分間攪拌した後、１２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＮａＣＮＢＨ３を加え、反応を一晩攪拌した。次いで、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２の助けを借りて、セライトを通じて濾過し、回転蒸発により濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色のゴムとして「１９−４」が得られた。「１９−４」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），２．９（ｍ，８Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２４Ｈ２７Ｆ４Ｎ３ＯについてのＭ＋Ｈ：４５０．２１６３。実測値：４５０．２２０４。
【０２４５】
ステップ４：２−｛３−［（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１９−５）
ＴＨＦ中における３５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のアミン「１９−４」に２２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＮａＨ（オイル中における６０％分散液）および２４μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＩを加えた。１時間攪拌した後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃと共に分配し、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色のゴムとして「１９−５」が得られた。「１９−５」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，８Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２５Ｈ２９Ｆ４Ｎ３ＯについてのＭ＋Ｈ：４６４．２３２０。実測値：４６４．２３２０。
【０２４６】
以下の化合物は、上述の手順のシンプルな変更により調製された。
【０２４７】
【表６】
0004592587.tif 000061
【０２４８】
【化５０】
0004592587.tif 000062
ステップ１：５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（２０−１）
−７８℃のＴＨＦ中における３．０ｇ（２３ｍｍｏｌ）の１−クロロ−４−フルオロベンゼンに１４．４ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中において１．６Ｍ）を加えた。この温度で２．５時間攪拌した後、１０．６ｍＬ（４６ｍｍｏｌ）のホウ酸トリイソプロピルを滴下させながら加え、反応を室温にゆっくりと温め、一晩攪拌した。反応を１ＭのＨＣｌで慎重にクエンチした後、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。これらを合わせた有機相を水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することにより、白色の粉末として「２０−１」が得られた。「２０−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），５．２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４９】
ステップ２：２−（３−アミノプロピル）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２０−２）
「４−３」を調製するために説明されているのと同様な手順を用いることにより、オフホワイト色の固体として「２０−２」が得られた。「２０−２」のデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦＮ３ＯについてのＭ＋Ｈ：４０２．１７４３。実測値：４０２．１７４７。
【０２５０】
ステップ３：２−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２０−３）
ＴＨＦ中における２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のアミン「２０−２」に２１μＬ（０．１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび７μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを加えた。一晩攪拌した後、反応をＥｔＯＡｃと１０％ＫＨＳＯ４との間で分配し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「２０−３」が得られた。「２０−３」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．４−７．２（ｍ，７Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．２−１．１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：４４４．１８４９。実測値：４４４．１８４７。
【０２５１】
【化５１】
0004592587.tif 000063
４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２１−１）
ＣＨ２Ｃｌ２中における２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のアミン「２０−２」に２１μＬ（０．１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび７．７μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを加えた。一晩攪拌した後、反応をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、有機相をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「２１−１」が得られた。「２１−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．６（ｍ，１Ｈ），７．５−７．２（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，６Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ３ＳについてのＭ＋Ｈ：４８０．１５１９。実測値：４８０．１５１３。
【０２５２】
【化５２】
0004592587.tif 000064
メチル３−｛４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝プロピルカルバマート（２２−１）
ＣＨ２Ｃｌ２中における２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のアミン「２０−２」に２１μＬ（０．１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび５．８μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチルを加えた。一晩攪拌した後、反応をＥｔＯＡｃと１０％ＫＨＳＯ４との間で分配し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「２２−１」が得られた。「２２−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．６（ｍ，１Ｈ），７．５−７．１（ｍ，８Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，６Ｈ），２．７−２．５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ３についてのＭ＋Ｈ：４６０．１７９８。実測値：４６０．１７９７。
【０２５３】
【化５３】
0004592587.tif 000065
２−｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］プロピル｝−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２３−１）
ＣＨ２Ｃｌ２中における２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のアミン「２０−２」に大量に過剰のイソシアン酸トリメチルシリルおよびトリエチルアミンを加えた。１２時間攪拌した後、反応をＥｔＯＡｃと１０％ＫＨＳＯ４との間で分配し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「２３−１」が得られた。「２３−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．６（ｍ，１Ｈ），７．５−７．１（ｍ，７Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，６Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：４４５．１８０１。実測値：４４５．１８０５。
【０２５４】
【化５４】
0004592587.tif 000066
ステップ１：３−｛４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝プロパン酸（２４−１）
１：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物中における３５０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のエステル「１９−１」に１７０ｍｇ（４．２５ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを加えた。室温で一晩攪拌した後、反応を１ＭのＨＣｌでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。これらを合わせた有機相をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することにより、白色の固体として「２４−１」が得られた。「２４−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．０（ｓ，１Ｈ），７．５−７．１（ｍ，８Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３についてのＭ＋Ｈ：４０１．１６７１。実測値：４０１．１６９５。
【０２５５】
ステップ２：２−（３−アニリノ−３−オキソプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２４−２）
ＤＭＦ中における４０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の酸「２４−１」に１１μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）のアニリン、２９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＥＤＣｌ、１７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＨＯＡＴおよび２８μＬ（０．２０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。室温で一晩攪拌した後、反応をＥｔＯＡｃと１０％ＫＨＳＯ４との間で分配し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「２４−２」が得られた。「２４−２」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．８（ｓ，１Ｈ），７．５−７．０（ｍ，１３Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），［（〜２．５，溶媒ピーク下（ｍ，１Ｈ）］，２．２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：４７６．２１４４。実測値：４７６．２１６２
【０２５６】
【化５５】
0004592587.tif 000067
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドラジノ−３−オキソプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２５−１）
イソプロパノール中における１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のエステル「１９−１」に１１７μＬ（２．４ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加えた。還流下で一晩攪拌した後、反応を濃縮し、残分をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「２５−１」が得られた。「２５−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−６．９（ｍ，９Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：４１５．１９４０。実測値：４１５．１９８１。
【０２５７】
【化５６】
0004592587.tif 000068
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２６−１）
ＤＭＦ中における４０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の酸「２４−１」に１８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＯ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン、２９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＥＤＣｌ、１７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＨＯＡＴおよび２８μＬ（０．２０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。室温で一晩攪拌した後、〜３００μＬのトリフルオロ酢酸を加え、１時間攪拌し続けた。反応をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、有機相をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残分をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として「２６−１」が得られた。「２６−１」のデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３についてのＭ＋Ｎａ：４３８．１５９９。実測値：４３８．１６１８。
以下の化合物は、上述の手順のシンプルな変更により調製された。
【０２５８】
【表７】
0004592587.tif 000069
【０２５９】
【化５７】
0004592587.tif 000070
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル」−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］プロパノアート（２７−１）
ＴＨＦ中における７５０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）のアルデヒド「３−１」に１ｍＬ（４．２ｍｍｏｌ）のジエチルホスホノ酢酸ｔ−ブチルおよび１７０ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）のＮａＨ（オイル中における６０％分散液）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。これらを合わせた有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、薄黄色の固体としてα，β−不飽和エステルを得た。０℃のＭｅＯＨ中における９１０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のこの材料に２７２ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＮｉＣｌ２および３０５ｍｇ（８ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を加えた。１時間攪拌した後、反応を固体ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色のオイルとして「２７−１」が得られた。「２７−１」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）１．４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６０】
ステップ２：２−（３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２７−４）
−７８℃のＴＨＦ中における５６０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のエステル「２７−１」に８．８ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ）のＫＨＭＤＳ（ＰｈＭｅ中における０．５Ｍ溶液）を加えた。１時間攪拌した後、９５０ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）の「２７−２」を、１０分にわたり、ＴＨＦ中における液滴として加え、この温度で１時間攪拌し続けた後、冷却浴を取り除き、反応を室温にまで温めさせ、一晩攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。この材料を３：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物中に溶解し、過剰量のＬｉＢＨ４を加え、反応を５０℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、薄黄色のタフィーとして２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド「２７−３」が得られた。０℃のＣＨ２Ｃｌ２中における４５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のアルコール「２７−３」に３０μＬ（０．３２ｍｍｏｌ）のピリジンおよび３０μＬ（０．１６ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えた。反応を室温に温め、１時間攪拌し続けた。反応を水でクエンチし、１０％ＫＨＳＯ４、水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残分をＤＭＦ中に溶解し、１５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮａＮ３を加え、得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色のオイルとしてアジドを得た。ＴＨＦ中における７ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）のこのアジドに８ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応に１ｍＬの水を加え、５０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次いで、残分を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、薄膜として「２７−４」が得られた。「２７−４」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２２Ｈ２３Ｆ４Ｎ３ＯについてのＭ＋Ｈ：４２２．１８５０。実測値：４２２．１８３０。
【０２６１】
【化５８】
0004592587.tif 000071
ステップ１：３−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（２８−１）
ＴＨＦ中における４８０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のアミン「４−４」に３．５ｍＬ（３．５ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中における１Ｍ溶液）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応を０℃に冷却し、１３０μＬのＨ２Ｏ、１３０μＬの１５％ＮａＯＨ水溶液、次いで４００μＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチした。セライトを加え、得られた混合物をセライトパッドを通じて濾過し、固体を熱いＴＨＦですすぎ、濾液を濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃ中における２０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した。この後、この生成物を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、無色の薄膜として「２８−１」のビス−ＴＦＡ塩が得られた。「２８−１」のデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ２についてのＭ＋Ｈ：３４３．１９８１。実測値：３４３．１９７５。
【０２６２】
ステップ２：４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（２８−３）
ＴＨＦ中における４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のアミン「２８−１」に３３μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、続いて１７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを加えた。１時間攪拌した後、更なる６６μＬのトリエチルアミンを加え、続いて４２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のアミン「２８−２」を加えた。５０℃で８時間攪拌した後、反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次いで、残分を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として「２８−３」のＴＦＡ塩が得られた。「２８−３」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．８−３．６（ｍ，３Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，３Ｈ），２．９−２．７（ｍ，９Ｈ），１．９−１．５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２８Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：４８４．２７７０。実測値：４８４．２７６７。
【０２６３】
【化５９】
0004592587.tif 000072
１−｛４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−オール（２９−２）
ＴＨＦ中における４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のアミン「２８−１」に３３μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、続いて２５μＬ（０．１８ｍｍｏｌ）の塩化アシル「２９−１」を加えた。一晩攪拌した後、反応をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残分をＭｅＯＨ中に溶解し、３２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を加え、得られた混合物を７時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残分を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、無色の薄膜として「２９−２」が得られた。「２９−２」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），５．２（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．５−２．２（ｍ，１１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：４２９．２３４８。実測値：４２９．２３５１。
【０２６４】
【化６０】
0004592587.tif 000073
３−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノイル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（３０−２）および−［（２Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノイル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
ＤＭＦ中における７０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のアミン「２８−１」に４４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の酸「３０−１」、３１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＨＯＡＴ、５１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＥＤＣｌおよび６７μＬ（０．６１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加えた。一晩攪拌した後、反応をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、有機相をＨ２Ｏ、１０％ＫＨＳＯ４、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃ中における２０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、黄色いオイルを得た。この残分をジオキサン中における１：１のＣＨ２Ｃｌ２／４ＭのＨＣｌ中に溶解し、得られた混合物を０℃で８時間攪拌した。反応を濃縮し、残分を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体として標記化合物のビス−ＴＦＡ塩の両ジアステレオマーが得られ、第二溶出ジアステレオマーは非常に活性であった。「３０−２」（第二溶出異性体）のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５−７．１（ｍ，８Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，６Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７（ｍ，２Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ），０．９−０．７（ｍ，３Ｈ），０．５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ３ＯについてのＭ＋Ｈ：４４０．２５０８。実測値：４４０．２４８９。
【０２６５】
以下の化合物は、上述の手順のシンプルな変更により調製された。
【０２６６】
【表８】
0004592587.tif 000074
【０２６７】
【化６１】
0004592587.tif 000075
ステップ１：メチル３−｛（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝プロパノアート（３１−１）
「１−９」の鏡像異性体の分割は、１５０ｍＬ／分における（０．１％ジエチルアミンを伴う）ヘキサン中の１５％エタノールでのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（著作権）１０×５０ｃｍカラムを用いるクロマトグラフィーで実施された。１ｍＬ／分で（０．１％ジエチルアミンを伴う）ヘキサン中の１５％エタノールを用いる４×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（登録商標）カラムでの溶離液の分析用ＨＰＬＣ分析は、不活性な鏡像異性体はＲｔ＝８．０分を有しており、活性な鏡像異性体はＲｔ＝９．１分を有していることを示した。次いで、この第二異性体を、反応図式３および１９で先に説明されているようにして、「３１−１」へ進めた。
【０２６８】
ステップ２：（２Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−オキソブチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（３１−２）
−７８℃のＴＨＦ中における１１０μＬ（０．７２ｍｍｏｌ）の（ジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチルに４００μＬ（０．７２ｍｍｏｌ）のＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中における１．８Ｍ溶液）を加えた。３０分間攪拌した後、ＴＨＦ中における２５０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のエステル「３１−１」の溶液を滴下させながら加え、結果として生じた溶液を−７８℃で２時間攪拌した。２滴のＨＯＡｃで反応をクエンチした後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配し、有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２５０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の無色のオイルが得られた。この材料をＭｅＯＨ中に溶解し、１２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮａＯＭｅを加え、この溶液を室温で３時間攪拌した。次いで、反応をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で更に３回抽出し、これらを合わせた有機相を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することにより、無色のオイルとして粗ジフルオロケトン「３１−２」が得られた。「３１−２」のデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ２についてのＭ＋Ｈ：４３５．１６９０。実測値：４３５．１６６８。
【０２６９】
ステップ３：（２Ｓ）−２−（３−アミノ−４，４−ジフルオロブチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（３１−３）
１，２−ジクロロエタン中における１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のケトン「３１−２」に３８μＬ（０．３５ｍｍｏｌ）のベンジルアミン、９６μＬ（０．６９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１２０μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）のＴｉＣｌ４溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中において１Ｍ）を加えた。１５時間攪拌した後、ＭｅＯＨ中における４４ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のＮａＣＮＢＨ３の溶液を加え、この混合物を更に１時間攪拌した。次いで、反応をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、分離可能なベンジルアミンジアステレオマーを得た。次いで、この第一溶出ジアステレオマーを以下の如くに処理した：ＨＯＡｃ中における４０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）のこの材料に〜２０ｍｇの炭素上１０％パラジウム、７２μＬ（０．７６ｍｍｏｌ）の１，４−シクロヘキサジエンを加え、反応を６０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、反応をセライトを通じて濾過し、回転蒸発により濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色のゴムとして「３１−３」が得られた。「３１−３」のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），５．６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｓ，６Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），１．４−１．２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）計算値Ｃ２３Ｈ２５Ｆ４Ｎ３ＯについてのＭ＋Ｈ：４３６．２００７。実測値：４３６．１９９８。
【配列表】
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