(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ．（ｉ）ＣＯ2供与体および（ｉｉ）酸性成分を含有する発泡性組成物、
Ｂ．製薬有効物質、および
Ｃ．補助物質、
からなる薬物含有発泡性製剤の製造方法であって、
補助物質Ｃが融解された糖および／または糖アルコールおよび／または糖代用品を含み、そして２種の成分Ａ（ｉ）およびＡ（ｉｉ）の少なくとも１種が該融解された糖および／または糖アルコールおよび／または糖代用品中に分散されること、ならびに製薬有効物質Ｂがアセチルサリチル酸であることを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
発泡性組成物の成分Ａ（ｉ）およびＡ（ｉｉ）の１種、複数もしくは全部が融解物中にさらに分散されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
方法が押し出し機により実施される請求項１記載の方法。
【請求項４】
薬物含有発泡性製剤が錠剤の形態である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ａ．（ｉ）ＣＯ2供与体および（ｉｉ）酸性成分を含有する発泡性組成物、
Ｂ．製薬有効物質、および
Ｃ．補助物質、
からなる発泡性製剤であって、
補助物質Ｃが、融解された糖および／または糖アルコールおよび／または糖代用品を含み、そして成分Ａ（ｉ）および／またはＡ（ｉｉ）が、融解された糖および／または糖アルコールおよび／または糖代用品のマトリックス中に分散されていること、ならびに製薬有効物質Ｂがアセチルサリチル酸であることを特徴とする、上記製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、製剤成分の少なくとも部分的な融解による薬物含有発泡性製剤の製造方法およびこの方法によって得ることができる発泡性製剤に関する。
【０００２】
発泡性製剤、例えば発泡性散剤もしくは発泡性錠剤は、例えば長い吸収時間をもつかまたは胃粘膜を刺激する傾向をもつ有効物質のための処方形態であり、有効物質について挙られている不利益な性質を緩和することができる。したがって、薬物含有発泡性製剤は、ますます人気を博している。それは、通常は３〜４段階、すなわち
ａ）ＣＯ2供与体およびＣＯ2放出酸性成分からなる発泡性組成物を造粒し、
ｂ）他の成分（有効物質および他の補助物質）を混合し、
ｃ）工程段階ａ）およびｂ）から得られる成分を組み合わせ、そして適当な場合には、
ｄ）段階ｃ）で得られる混合物を打錠することによって製造される。
【０００３】
両ＣＯ2供与体および酸性成分は、直接打錠するにはあまり適さないので、従来、発泡性組成物の成分は、適当な場合には有効物質と組み合わせて、打錠前に造粒工程にかけられてきた；例えば、ドイツ特許出願公開第２２  １６  ０７２号、参照。しかしながら、この方法で製造される発泡性錠剤の安定性はまだ満足できるものではない。緩衝物質および着香剤（通常は、おおむね多くの個々の異なる成分からなる）の付加的使用は、特に、貯蔵において脱色、膨張および分解反応を引き起こす水に対する感受性をもたらす。これらの不要な反応を避けるために、発泡性製剤は、しばしば金属ホイル中に密封される。この処置は、貯蔵寿命を延長するけれども、長期貯蔵において金属ホイル・サックの膨張を確実には防ぐことはできない。
【０００４】
驚くべきことに、薬物含有発泡性製剤の安定性が、製剤成分が融解される工程によって増強できることが、ここに見い出された。
【０００５】
かくして、本発明は、
Ａ．（ｉ）ＣＯ2供与体および（ｉｉ）酸性成分を含有する発泡性組成物、
Ｂ．製薬有効物質、および
Ｃ．補助物質、
からなる薬物含有発泡性製剤の製造方法であって、
２種の成分Ａ（ｉ）、Ａ（ｉｉ）の少なくとも１種、および適当な場合には、他の発泡性製剤成分を、融解されたＣ）糖および／または糖アルコールおよび／または糖代用品に分散し、こうして得られる混合物を、適当な場合には打錠することを特徴とする方法に関する。
【０００６】
本発明は、適当な場合には、融解物中に残りの発泡性製剤成分の１種、複数もしくは全部を分散せしめることを必要とする。
【０００７】
好適な方法は、
−  成分Ａ（ｉ）および／またはＡ（ｉｉ）およびＣ）融解しうる糖および／または糖アルコールおよび／または糖代用品の融解物を、冷却中もしくは冷却後に微粉砕し、
−  微粉砕された生成物を、有効物質Ｂとともに、適当な場合にはいまだ添加されていない発泡性組成物Ａの成分（ｉ）もしくは（ｉｉ）とともに、および適当な場合には、さらなる補助物質Ｃとともに混合し、そして適当な場合には、
−  得られる混合物を打錠する、
ことを特徴とする。
【０００８】
好適なＣＯ2供与体Ａ（ｉ）は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩および重炭酸塩、特にナトリウムおよびカリウム炭酸塩および重炭酸塩、およびマグネシウムおよびカルシウム炭酸塩を含む。
【０００９】
ＣＯ2供与体Ａ（ｉ）から二酸化炭素を遊離する酸性成分Ａ（ｉｉ）として適当なものは、成分Ａ（ｉ）から二酸化炭素を遊離するのに十分強力であるすべての生理的に許容しうる酸（いわゆる「酸性化物（Ｇｅｎｕβｓａｅｕｒｅｎ）」である；そのような酸は、１次平衡指数ｐＫａ１〜７、好ましくは２〜６（２５℃において）をもつ。好適な酸性成分Ａ（ｉ）は、アスコルビン酸ならびに１分子当たりＣ原子３〜８個、好ましくは４〜６個とカルボキシル基２〜４個をもつ多塩基性カルボン酸、例えば、ビタミンＣ、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸およびそれらの混合物を含む。
【００１０】
適当な製薬有効物質Ｃは、
鎮痛薬、例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、パラセタモール、アセチルサリチル酸、ＣＯＸ2阻害薬、例えばニメスリド、メロキシカム、ナプロキセン、プロピフェナゾーン、メタミゾール、
制酸薬、例えばヒドロタルサイト、マガルドレート、炭酸カルシウム、
抗喘息薬／気管支鎮痙薬、例えばサルブタモール、ツロブテロール、テルブタリン、クロモリン酸、ケトチフェン、テオフィリン、
抗生物質、例えばキノロン類、テトラサイクリン類、セファロスポリン類、ペニシリン類、マクロライド類、スルホナミド類、ポリペプチド類、
精神薬（ｐｈｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、例えばベンゾジアゼピン、ハロペリドール、アミトリプチリン、カルバマゼピン、
抗リューマチ薬、例えばフェニルブタゾーン、インドメタシン、ジクロフェナック、ピロキシカム、
抗糖尿病薬、メトフォルミン、グリベンクラミド、アカルボース、グリソキセピド、
抗アレルギー薬／抗ヒスタミン薬、例えばアステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、クレマスチン、バミピン、セチリジン、
抗低血圧症薬、例えばエチレフリン、ノルフェネフリン、ジヒドロエルゴタミンメシレート、
鎮咳薬、例えばコデイン、デキストロメトルファン、クロブチノール、ドロプロピジン、
β−遮断薬のような抗高血圧症薬、例えばプロプラノロール、アテノロール、メトプロロール、プラゾシン、
カルシウムチャンネル遮断薬のような抗高血圧症薬、例えばニフェジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、フェロジピン、ニモジピン、
緩下薬、例えばナトリウムピコサルフェート、ラクチュロース、ラクチトール、粘液溶解薬／去痰薬、例えばアンブロクソール、ブロムヘキシン、グアイフェネシン、アセチルシステイン、カルボシステイン、
Ｈ２遮断薬、例えばラニチジン、ファモチジン、ピレンゼピン、
局所麻酔薬、例えばベンゾカイン、リドカイン、プロカイン、
鎭吐薬／プロキネチックス（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｋａ）、例えばメトクロプラミド、ドムペリドン、メクロジン、ジメンヒドリネート、
脂質低下剤、例えばフェノフィブレート、ベザフィブレート、プラバスタチン、フルバスタチン、
偏頭痛に有効な薬剤、例えばカフェイン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、スマトリプタン、ピゾチフェン、
交感神経興奮剤、例えばプソイドエフェドリン、ホレドリン、
ビタミンおよび無機質、
を含む。
【００１１】
本発明による方法において少なくとも部分的に融解されるべき補助物質Ｃは、単一物質として、そして／または混合物において、好ましくは、融点３０〜２００、好ましくは４０〜１６０℃をもつ。この種類の好適な補助物質は水に可溶である、すなわち、それらは一般に、２０℃において水における溶解度少なくとも１０、好ましくは少なくとも３０、そして特に少なくとも４０ｇ／水１００ｍｌをもつ。
【００１２】
融解しうる糖Ｃは、例えば、単糖類、例えばグルコース、マンノース、ガラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、および二糖類、例えばスクロース、ラクトース、マルトースを含む。本発明のために好適な糖アルコールＣは、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、ラクチトール、エリトリトール、リビトール、アラビトールおよびズルシトールを含む。この種類の好適な糖アルコールは、例えば欧州特許出願公開第４３５  ４５０号に記載されている。本発明の目的のための用語「糖代用品」は、糖アルコールを含まない。好適な糖代用品Ｃは、アセスルフェーム、アスパルテーム、サッカリン、ナトリウムシクラメートを含む。
【００１３】
さらなる補助物質Ｃは、着香剤、甘味剤、滑沢剤、流動調整剤、崩壊剤および賦形剤、例えば澱粉および澱粉誘導体、セルロースおよびセルロース誘導体、ポリエチレンを含む。
【００１４】
本発明により得られる発泡性製剤は、広範囲の量比において成分を含有できる；好適な発泡性製剤は、（各場合重量比で）
Ａ：５〜９５、好ましくは１０〜８０、
Ｂ：５〜９５、好ましくは４０〜６０、
Ｃ：１〜６０、好ましくは１５〜３０（糖、糖アルコールもしくは糖代用品）、
および適当ならば、１〜５０、好ましくは５〜１５（他の補助物質）、
を含有する。
【００１５】
発泡性組成物Ａは、好ましくは、Ａに基づいて各場合、
ＣＯ2供与体３０〜７０重量％、および
酸性成分７０〜３０重量％
を含有する。
【００１６】
発泡性組成物Ａ（成分）および融解しうる糖および／または糖アルコールおよび／または糖代用品Ｃの融解物は、例えば、糖および／または糖アルコールおよび／または糖代用品Ｃの融解物に発泡性組成物Ａ（成分）を添加するか、あるいは発泡性組成物Ａ（成分）および糖および／または糖アルコールおよび／または糖代用品Ｃの混合物を融解することによって製造することができる。
【００１７】
しかしながら、また、本発明による方法は、分散の目的のために発泡性製剤のすべての成分を、融解された糖および／または糖アルコールおよび／または糖代用品と接触させることによっても、すべての成分を予め混合し、そして一緒に加熱することによっても、あるいは糖および／または糖アルコールおよび／または糖代用品を融解し、そして残りの成分を（同時または連続的に）融解物中に分散することによっても実施できる。もちろん、記述された方法の変法の混合形式を使用することも可能である。
【００１８】
融解物は、実質的にいかなる適当な方式においても製造することができる；
かくして、率直に、加熱可能な混合容器を使用することができる。また、例えばＷＯ９２／６６７９に記載の融解造粒法を使用することもできる。好適な方法は、例えば欧州特許出願公開第６８６  ３９２号に記載のような融解押し出しである。押し出しのためには、市販の一軸および二軸押し出し機を用いることが可能である。さらにまた、重力フィーダーによる押し出しに出発材料をフィードすることも可能である。融解温度は、３０〜２００℃であってもよい。圧力は、好ましくは、成形型オリフィス（好ましくは０．５〜５ｍｍ）および回転速度（好ましくは５〜４００回転／分）に応じて、２〜２００ｂａｒであってもよい。出力は、広い範囲で変えることができるが、好ましくは１〜１００ｋｇ／時間である。押し出し物は、適当ならば冷却される。微粉砕後、それらは、有効物質Ｂおよび、適当ならば、さらなる補助物質Ｃと混合され、そして適当ならば打錠することができる。
【００１９】
好ましくは、処理条件下で揮発性である水も有機溶媒もいずれも使用されない、すなわち好ましくは、水および溶媒は本方法では不在である。言い換えれば、本方法は、明らかに、ドイツ特許出願公開第２２  １６  ０７２号、またはＡｃｔａ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．，２４，（２），８４，１９８７、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１３，（９−１１），１８９１−１９１３，１９８７、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１４，（１３），１７９１−９８，１９８８において記述されている方法ではない。
【００２０】
本発明による方法は、連続またはバッチ方式で実施することができる。
【００２１】
本発明による方法では、成分Ａ（ｉ）および／またはＡ（ｉｉ）、および適当ならばさらなる発泡性製剤成分が、融解しうる糖、糖アルコールまたは糖代用品Ｃ中に分散される、すなわち、融解しうる成分Ｃは、Ａ（ｉ）および／またはＡ（ｉｉ）、および適当ならばさらなる発泡性製剤成分が包埋されているマトリックスを形成する。
【００２２】
かくして、また、本発明は、
Ａ．（ｉ）ＣＯ2供与体および（ｉｉ）酸性成分を含有する発泡性組成物、
Ｂ．製薬有効物質、および
Ｃ．補助物質、
からなる発泡性製剤であって、
補助物質Ｃが、融解しうる糖および／または糖アルコールおよび／または糖代用品を含み、そして成分Ａ（ｉ）および／またはＡ（ｉｉ）が、融解しうる糖および／または糖アルコールおよび／または糖代用品のマトリックス中に分散されていることを特徴とする製剤に関する。
【００２３】
次の実施例におけるパーセントデータは、各場合重量に基づいている。
【００２４】
実施例
例１
別々に押し出された成分Ａ（ｉ）およびＡ（ｉｉ）からなる発泡性製剤
押し出し物Ｉ
マンニトールおよび重炭酸ナトリウムを表において指示される比で混合する。混合物を二軸押し出し機（Ｌｅｉｓｔｒｉｚ  Ｍｉｃｒｏ  ２７／４０Ｄ）において回転速度３０ｒｐｍおよび成形型直径１ｍｍを用いて処理する。成形型は、スクリューの外径周囲に配置される。混合ゾーンおよび成形型温度は８０℃である。押し出し物を冷却ベルト上で冷却し、次いで、振動ふるいを用いて細分する。
【００２５】
押し出し物ＩＩ
マンニトール、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを混合し、そして押し出し、さらに上記のように処理する。
【００２６】
【表１】
0004452403.tif 000002
【００２７】
単回用量に基づいて、押し出し物Ｉ  １２５ｇおよび押し出し物ＩＩ  １５０ｍｇを、アセチルサリチル酸５００ｍｇ、アスパルテーム５ｍｇおよびオレンジフレーバー３０ｍｇと混合し、そしてサック中に包装する。
【００２８】
例２
例１と同様にして、押し出し物Ｉおよび押し出し物ＩＩを、温度７０℃において成形型直径０．８ｍｍおよび回転速度２６ｒｐｍを用いて押し出す。
【００２９】
【表２】
0004452403.tif 000003
【００３０】
単回用量に基づいて、押し出し物Ｉ  １２５ｍｇおよび押し出し物ＩＩ  １５０ｍｇを、アセチルサリチル酸５００ｍｇ、サッカリン４ｍｇおよびマンダリンフレーバー３０ｍｇと混合し、そしてサック中に包装する。
【００３１】
例３
例２と同様にして、押し出し物Ｉおよび押し出し物ＩＩを、温度６０℃において成形型直径１ｍｍおよび回転速度３５ｒｐｍを用いて押し出す。
【００３２】
【表３】
0004452403.tif 000004
【００３３】
単回用量に基づいて、押し出し物Ｉおよび押し出し物ＩＩ各１２５ｍｇを、アスコルビン酸１５０ｍｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン２．５ｍｇと混合し、そしてサック中に包装する。
【００３４】
例４
例２と同様にして、押し出し物Ｉおよび押し出し物ＩＩを、温度６０℃において成形型直径２ｍｍおよび回転速度３５ｒｐｍを用いて押し出す。
【００３５】
【表４】
0004452403.tif 000005
【００３６】
単回用量に基づいて、押し出し物Ｉ  １２５ｍｇおよび押し出し物ＩＩ  ２５０ｍｇを、アセチルサリチル酸５００ｍｇ、サッカリン５ｍｇ、アスパルテーム２ｍｇおよびオレンジフレーバー３０ｍｇと混合し、そしてサック中に包装する。
【００３７】
例５
例１と同様にして、押し出し物Ｉおよび押し出し物ＩＩを、温度６０℃において成形型直径１ｍｍおよび回転速度３５ｒｐｍを用いて押し出す。
【００３８】
【表５】
0004452403.tif 000006
【００３９】
単回用量に基づいて、各場合、押し出し物Ｉ  １５００ｍｇおよび押し出し物ＩＩ  ７５０ｍｇを、アスパルテーム５ｍｇおよびレッドカラントフレーバー１０ｍｇと混合し、そしてサック中に包装する。
【００４０】
例６
１種の押し出された成分のみ、すなわちＡ（ｉｉ）を用いる製剤化
【００４１】
【表６】
0004452403.tif 000007
【００４２】
例１と同様にして、酸成分のみを押し出し、そしてアルカリ性発泡性成分および有効物質をそれと混合する。続いて、ステアリン酸マグネシウムをそれに混合する。この混合物を発泡性錠剤に圧縮する。
【００４３】
例７
Ａ（ｉ）およびＡ（ｉｉ）の同時押し出し
キシリトール              ６０％
クエン酸Ｎａ              １４％
重炭酸ナトリウム          ２３％
クエン酸                    ３％
製造方法：
Ａ）例１と同様にして押し出し、または
Ｂ）約１２０℃でキシリトールを融解し、そして連続的に成分を定量添加および撹拌する。冷却後、融解ケーキを細分する。
【００４４】
単回用量に基づいて、各場合、得られる押し出し物６００ｍｇ、アセチルシステイン２００ｍｇおよびレモンフレーバー１０ｍｇを混合する。得られる粉末混合物をサック中に包装する。
【００４５】
例８
５４％キシリトール、６％プソイドエフェドリン、１４％クエン酸ナトリウム、２３％重炭酸ナトリウムおよび３％クエン酸の混合物を、例１と同様にして押し出す。押し出し物を細分し、そして包装する。
【００４６】
ＡＳＡ含有発泡性製剤の安定性比較
水蒸気に対して不浸透性の包装において２５℃で３カ月間貯蔵後の分解生成物サリチル酸（ＳＡ）の定量
【００４７】
【表７】
0004452403.tif 000008