(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
改善された溶解速度を有する凍結乾燥体を製造するための方法であって、溶液を濾過または滅菌濾過し、バイアルに充填し、溶液を含むバイアルを凍結乾燥器において直接３０°〜９５℃に加温し、さらにその後前記上昇された温度から所望の低い凍結乾燥温度で凍結段階を急速に行うことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
溶液を含むバイアルを、凍結乾燥器において３０°〜６０℃に加温することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
粒子を生成することなく再生できる凍結乾燥体を得ることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
濾過または滅菌濾過の前に物質の溶解を促進するために、溶液を予め加温することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
物質２−メチル−５−メチルスルホニル−４−（１−ピロリル）ベンゾイルグアニジンメタンスルホネート、Ｎ−［２−メチル−４，５−ビス−（メチルスルホニル）ベンゾイル］グアニジン塩酸塩または４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジンメタンスルホネートの凍結乾燥体を製造することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、改善した溶解速度および再生能を有する凍結乾燥体、およびそれを製造するため方法に関する。
凍結乾燥は、フリーズドライとしても知られているが、長く知られ、そして例えば高感熱性食品または特に医薬品のような、特定の物質を穏やかな状態で保存するために広く用いられている方法である。この方法においては、物質は凍結状態で乾燥され、特に水その他の溶媒を加えることによって容易に最初の状態に戻すことが可能である。この方法では、最初のステップは、一般には−７０℃に下げた温度において出発物質を凍結することである。続いて、乾燥工程において、耐圧容器（凍結乾燥器）内の高真空下でそれらから水分を昇華によって除去し、凍結乾燥された物質を与える。
【０００２】
凍結乾燥は特に、感応性の高い医薬物質の保存に用いられるが、その理由は、医薬物質の場合は特に保存中に変化しないこと、すなわち、その構造がそれらの効果に関して相当に損なわれることを意味する変化、転位または分解さえもしないことが極めて重要だからである。
【０００３】
凍結乾燥中に、極力大量の活性成分を最大限小さい体積で導入する努力が常になされる。この結果、活性成分はしばしば用いられる飽和濃度に近い濃度になる。これは工程の経済的効率のために必要である。
【０００４】
しかし、これらの場合、凍結乾燥体は凍結乾燥が行われた後に無粒子の方法では再生できないことが多く、このことはもはや非経口的投与が不可能であることを意味する。これは、飽和溶解度を超えた後の冷却によって形成される結晶に起因する。結晶の溶解速度は非晶質形状の分子より有意に遅い。
【０００５】
したがって本発明の目的は、改善された溶解速度を有し、飽和濃度付近として測定されても、無粒子の方法で再生され得る凍結乾燥体を製造するため方法を提供することである。
驚くべきことに、凍結乾燥工程のために予め調製された溶液を凍結乾燥器中で直接加温し、この上昇せしめた温度から凝固点に急速に冷却することによって、前記所望の有利な特性を有する凍結乾燥体が与えられることが見出された。
【０００６】
したがって、本発明は、必要に応じて予め加温によって物質の溶解を促進し、濾過し−所望により滅菌濾過し−、そして充填する、凍結乾燥のための充填を予め行った相応な溶液をバイアルに入れて凍結乾燥器内にて直接３０°〜９５℃に再加温し、さらにその後前記上昇された温度から所望の低い凍結乾燥温度で凍結段階を急速に行うことを特徴とする、改善された溶解速度を有する凍結乾燥体を製造するため方法に関する。
【０００７】
これに関連する「急速に」という特徴は、１０分〜４時間の時間、好ましくは３０分〜２時間、特に好ましくは３０分〜１時間を意味する。
所望の凍結乾燥温度は−７０℃にまで下げてよいが、好ましくは約−５０℃の温度が用いられる。
【０００８】
通常の凍結乾燥法においては、物質または活性成分は、溶解の促進のために加温される。医薬物質の場合には通常である滅菌調製においては、溶解の後に滅菌濾過および充填の工程が行われる。これら２つの工程はバッチの大きさによって、２、３時間を要する場合がある。該方法においては、溶液は自動的に室温に低温化する。したがって、凍結乾燥器への装填はその後室温にて行われ、凍結段階は室温から約−５０℃で極力急速に行われる。その後、乾燥段階が凍結乾燥器内にて開始される。
【０００９】
本発明による方法においては、溶解、濾過または滅菌濾過および充填は既知の方法と同様に行われる。しかし、その後凍結乾燥器には、用意された室温の対応するバイアルが装填され、これらのバイアルは凍結乾燥器内にて３０°〜９５℃に再加温される。凍結段階はこの上昇せしめられた温度から開始され、極力急速に所望の凍結温度に下げられる。そして、乾燥段階が常法により行われる。
【００１０】
溶液の再加温によって飽和溶解度は有意に高められ、このため水クラスタのサイズが小さくなる。すなわち、溶解度が高くなることによって水化作用が改善される。急速な冷却においては、第一に、水分子が比較的大きいクラスタを形成するには時間が不足し、第二に、活性成分分子が自身を配列せしめて結晶核を形成するにも時間が不足する。したがって、結果物は非晶質であり、無粒子の方法で再生することができる。
【００１１】
溶液の加温は、３０°〜９５℃の温度にて行われ、好ましくは３０°〜７０℃の温度域が選択される。
したがって、本発明の方法によって、有意により高い濃度を一定の体積内に導入することができる。したがって、乾燥時間が短縮され、そして方法の経済的効率が向上せしめられる。
【００１２】
このようにして調製された凍結乾燥体は改善された溶解速度を示し、飽和濃度付近として測定され得るが、無粒子の方法で再生され得る。
本発明はまた、物質２−メチル−５−メチルスルホニル−４−（１−ピロリル）ベンゾイルグアニジンメタンスルホネートの本明細書に記載された方法（例１参照）による凍結乾燥体の製造にも関する。本物質（EMD 96785）は例えばDE 4430861から知ることができるが、心筋細胞内のＮａ＋／Ｈ＋イオンポンプをブロックするＮＨＥ阻害剤である。これは、梗塞において心筋組織の死をもたらす、細胞の過酸性化を妨げる。
【００１３】
本発明はまた、物質Ｎ−［２−メチル−４，５−ビス−（メチルスルホニル）ベンゾイル］グアニジン塩酸塩の凍結乾燥体の、ここに記載された方法（例２参照）による製造にも関する。
この物質（EMD 87580）は、例えばEP 0 758 644 A1から知ることができるが、同様に心筋細胞内のＮａ＋／Ｈ＋イオンポンプをブロックするＮＨＥ阻害剤である。これは梗塞時に心筋組織の死をもたらす、細胞の過酸性化を妨げる。
【００１４】
本発明はまた、４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジンメタンスルホネートの凍結乾燥体の本明細書に記載された方法による製造にも関する。
この物質（カリポリド）は、例えばEP 589 336から知ることができるが、同様にＮＨＥ阻害剤である。
【００１５】
本発明はさらに、本発明による凍結乾燥体を少なくとも一つ含む医薬製剤に関する。
該医薬製剤は、人間の医薬または動物薬として用いることができるものである。適切な添加剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所投与に適し、凍結乾燥体と反応しない、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール三酢酸塩、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンのような有機または無機の物質である。
【００１６】
経口投与に適したものは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤であり、経直腸投与に適したものは座剤であり、非経口投与に適したものは溶液剤、好ましくはオイルベースまたは水溶液であり、さらに懸濁液、エマルジョンまたは埋め込み剤であり、そして局所投与に適したものは膏薬、クリームまたは粉末剤である。
【００１７】
記載の製剤は、滅菌されてもよく、および／または潤沢剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節塩、緩衝物質、着色剤、矯味剤のような助剤、および／またはさらなる複数の活性成分、例えば１または２以上のビタミンを含んでもよい。
製剤は、好ましくは例えば注射製剤用の凍結乾燥体を含む。
【００１８】
さらなる詳細なしに、当業者は上記記載を最大限に幅広く利用できると考えられる。したがって、好ましい態様は単なる説明的開示であって、如何なる場合も限定ではないと解されるものである。
上記および下記の全ての出願および刊行物の完全な開示内容は、本出願に参考文献として挿入されている。
【００１９】
例１
ａ）
２−メチル−５−メチルスルホニル−４−（１−ピロリル）ベンゾイルグアニジンメタンスルホネート（ＮＨＥ阻害剤）１００ｍｇを４０℃に加温して溶解を促進し、２０ｍｌの水に溶解する。次に溶液を滅菌濾過し、凍結乾燥に適したバイアルに充填する。その工程において、溶液は室温にまで冷める。凍結乾燥器に室温のバイアルを装填し、そしてこれらのバイアルは続いて約５０℃に再加温される。そして＋５０℃〜−５０℃にて、１時間以内に凍結が行われる。乾燥段階は常法に従って進行する。
結果物である凍結乾燥体は非晶質であり、無粒子の方法で再生可能である。
【００２０】
ｂ）比較例
２−メチル−５−メチルスルホニル−４−（１−ピロリル）ベンゾイルグアニジンメタンスルホネート１００ｍｇを４０℃に加温して再び２０ｍｌの水に溶解する。溶液を滅菌濾過し、充填するが、その間に溶液は室温にまで冷める。
そして、バイアルは１時間の間凍結乾燥器内にて室温から−５０℃に冷却され凍結される。
【００２１】
この従来法においては、凍結乾燥の間にも結晶形成が起こり、その結果凍結乾燥体は再生中に完全に溶解しなくなる。ａ）相当の凍結乾燥体を得るには、この場合の濃度は５０ｍｇ／２０ｍｌに減じられければならない。
しかし、このことは、本発明の方法においては活性成分の濃度をより高く選択することが可能であり、なおかつ改善された溶解速度を有する凍結乾燥体が得られることを意味している。
【００２２】
例２
Ｎ−［２−メチル−４，５−ビス−（メチルスルホニル）］ベンゾイルグアニジン塩酸塩１００ｍｇを４０℃に加温して、１０ｍｌの水に溶解する。次に溶液を滅菌濾過し、凍結乾燥に適したバイアルまたはアンプルに充填する。その工程において、溶液は室温にまで冷める。
凍結乾燥器を−５９℃に冷却する。溶液を満たしたバイアルを乾燥器内にて＋４０℃に加温し、続いて予め−５０℃に冷却された凍結乾燥器に装填する。溶液を極力急速に凍結する。その後、乾燥段階が常法により行われる。
冷却前の凍結乾燥器内でのバイアルの加温（例１に記載のような）は同様に可能である。