(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式５Ａのアセトアミド化合物を、（ａ）クロロスルフォン酸、続いて（ｂ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のアンモニアと反応させて、下記式６Ａのスルフォンアミド化合物に転換し、
【化８８】
0004540060.tif 000054
【化８９】
0004540060.tif 000055
続いて、塩酸水溶液のもとで、下記式２Ｂのスルフォンアミド化合物の塩酸塩を形成し、
【化９０】
0004540060.tif 000056
得られた上記スルフォンアミド化合物の塩酸塩を、下記式２１Ａのエーテル化合物と反応させて、
【化９１】
0004540060.tif 000057
下記式１（式中、Ｒ１はエチル基、Ｒ２はメチル基を表す。）のタムスロシン
【化９２】
0004540060.tif 000058
を製造することを特徴とするタムスロシンの製造方法。
【請求項２】
下記化合物（１）、（２）、（３）または（４）が、前記アセトアミド化合物を準備するために使用される、
（１）  
次の式を有する、式１５のフェノールアミド酸化物。（式中、Ｒはアルキル基またはアリル基を表す。）
【化９３】
0004540060.tif 000059
（２）  
次の式を有する、式１６のフェノールアミドエステル。（式中、ＲおよびＲ′はアルキル基またはアリル基を表す。）
【化９４】
0004540060.tif 000060
（３）  
次の式を有する、式１７のエーテルアミドエステル。（式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ″はアルキル基またはアリル基を表す。）および
【化９５】
0004540060.tif 000061
（４）  
次の式を有する、式１８の水酸化エーテルアミド酸化物。（式中、ＲおよびＲ′はアルキル基またはアリル基を表す。）
【化９６】
0004540060.tif 000062
ことを特徴とする請求項１に記載のタムスロシンの製造方法。
【請求項３】
前記式２１Ａのエーテル化合物が、下記式１９の２−エトキシフェノールを下記式２０のエーテルベンゼンアルコールに転換することによって準備される。
【化９７】
0004540060.tif 000063
（式中、Ｒはアルキル基またはアリール基である。）
ことを特徴とする請求項１に記載のタムスロシンの製造方法。
【請求項４】
（１）  
式１５のフェノールアミド酸は、次の式を有する。
【化９８】
0004540060.tif 000064
（式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を表す。）該式１５のフェノールアミド酸は、出発物質であり、次式を有する式７のＬ−チロシンから準備される。
【化９９】
0004540060.tif 000065
アシル化剤および溶剤を使用すること、該アシル化剤は、ＲＣＯＸ、（ＲＣＯ）２Ｏおよびこれらの結合物から成るグループから選択される。ここに、Ｘはハロゲン化物または脱離基である。ここに、該溶剤は、アルカン、エーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ケトン、尿素およびそれらの結合物から選択される。
（２）  
式１６のフェノールアミドエステルは、次式を有する。
【化１００】
0004540060.tif 000066
（式中、ＲおよびＲ′は、アルキル基またはアリール基を表す。）式１６のフェノールアミドエステルは、酸塩化物およびＲ′ＯＨを使用しながら式１５のフェノールアミド酸から準備される、該酸塩化物は、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ５、燐酸五塩素（ＰＯＣｌ５）、塩化チオニル、塩化オキサリルおよびこれらの結合物から成るグループから選択される。
（３）  
式１７のエーテルアミドエステルは、次の式を有する。
【化１０１】
0004540060.tif 000067
（式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は、アルキル基またはアリール基を表す。）式１７のエーテルアミドエステルは、アルキル化剤である基および溶剤を使用して式１６のフェノールアミドエステルから準備される、
該アルキル化剤は、Ｒ２ＳＯ４，ＲＩ、ＲＢｒおよびそれらの結合物から成るグループから選択されり、該基は、アミン、炭酸エステル、炭酸水素塩、アミド、アルコキシドおよびそれらの結合物から成るグループから選択され、該溶剤は、Ｈ２Ｏ、ケトン、アルカン、エーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、尿素およびそれらの結合物から成るグループから選択される。
（４）  
式１８のヒドロキシエーテルアミドは、次の式を有する。
【化１０２】
0004540060.tif 000068
（式中、ＲおよびＲ′は、アルキル基またはアリール基を表す。）式１８のヒドロキシエーテルアミドは、還元剤および溶剤を使用して、式１７のエーテルアミドエステルから準備される、該還元剤は、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ、Ｋ−セレクトレイド、Ｌ−セレクトレイド、ＢＨ３、ＮａＢＨ４およびそれらの結合物から成るグループから選択される、該溶剤は、エーテル、アルコール、Ｈ２Ｏ、アルカン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、尿素およびそれらの結合物から成るグループから選択される。
式１８のヒドロキシエーテルアミドは、酸ハロゲン化物、溶剤、有機酸、ＭＸｎおよびＭを使用して式５のアセトアミドを準備するために使用される、該酸ハロゲン化物は、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌ、ＳＯＣｌ２、ＳＯ２Ｃｌ２、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ５、塩化酸化物およびそれらの結合物から成るグループから選択され、該溶剤は、ＴＨＦ、ケトン、アルカン、エーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＣＣｌ４、尿素およびそれらの結合物から成るグループから選択され、該有機酸は、シュウ酸（ＣＯＯＨ）２、ＲＣＯＯＨおよびそれらの結合物から成るグループから選択される。ここに、ＲはＨ、アルキル基あるいはアリル基であり、該Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＮｉおよびＣｄであり、該Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＡｃから成るグループから選択され、ここに、ｎ値は、金属の原子価に基づく１−３である。
上記（１）、（２）、（３）または（４）の中間物質を使用して、下記式５Ａのアセトアミドを準備し、
【化１０３】
0004540060.tif 000069
準備された上記アセトアミド化合物を、（ａ）クロロスルフォン酸、続いて（ｂ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のアンモニアと反応させて、下記式６Ａのスルフォンアミド化合物に転換し、
【化１０４】
0004540060.tif 000070
続いて、塩酸水溶液のもとで、下記式２Ｂのスルフォンアミド化合物の塩酸塩を形成し、
【化１０５】
0004540060.tif 000071
得られた上記スルフォンアミド化合物の塩酸塩を、下記式２１Ａと反応させて、
【化１０６】
0004540060.tif 000072
下記式１（式中、Ｒ１はエチル基、Ｒ２はメチル基を表す。）のタムスロシン
【化１０７】
0004540060.tif 000073
を製造する、ことを特徴とするタムスロシンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、タムスロシン化合物の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アメリカ合衆国特許第５，４４７，９５８号にはタムスロシン化合物が高血圧、心臓衰弱、心臓の痛み、前立腺肥大に対して極めて好ましい医療効果を有すると記載されている。また、該特許に開示するタムスロシン化合物は、以下の式２Ａのスルフォ化合物の塩基塩、及び以下の式３の臭化物を反応させて得る。
【化１２】
0004540060.tif 000002
【０００３】
以下に掲げる式２Ｂのスルフォ塩（式２Ａのスルフォ化合物の塩基塩）は、以下の工程１の製法で合成する。該工程１は式４のベンゼン基アミノ化合物から生成し、式５Ａのスルフォ化合物を得てから式６Ａのスルフォンアミド化合物の中間生成物を得て、最終的に式２Ｂのスルフォ塩を得る。
【化１３】
0004540060.tif 000003
【０００４】
式４Ａのフェニル基アミノ化合物の合成は、アメリカ合衆国特許第４，０００，１９７号、及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２，１６，４８０−４８３に開示される。即ち、４−メトキシベンゼンアセトンと、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミノとによって縮合し、次いでＮ＝Ｎの二重連結を水素化し、還元性の脱ベンジル反応を行う。式４Ａのフェニル基アミン化合物の総産出率は２５％であって、かつ対掌体の純度は９９％を超える。
【０００５】
Ｓｙｎｔｈ，Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，２８，１９３５−１９４５においてＹａｍａｄａなどの人士が述べるところによれば、式４のフェニル基アミン化合物を合成する方法は、光学上純質のＬ―チロシン酸を初期材料とする。この反応の特徴は形成される産物が旋光純度を具える点にある。中間物である式４Ｂのフェニルアミド塩（式４のフェニルアミド化合物の塩基塩）の製造は８つのステップによってなり、中間物である式５Ａのアミド化合物に延伸させるとステップは９つになる。上述のＹａｍａｄａ氏の述べる製造方法を工程２に開示する。
【０００６】
【化１４】
0004540060.tif 000004
【０００７】
工程２においては、式７のチロシン酸化合物から生成を開始し、式８のアミノエステル化合物、式９のフェノールアミターゼ化合物、式１０のエーテルアミターゼエステル化合物、式１１のアルコールエーテルアミターゼ化合物、式１２のベンゼンスルフォンアミターゼ化合物、式１３のヨウ素化合物、式１４のエーテルアミターゼ化合物の順に生成して、最終的に式４Ｂのフェニル基アミノ塩を得る。
【特許文献１】アメリカ合衆国特許第５，４４７，９５８号公報
【特許文献２】アメリカ合衆国特許第４，０００，１９７号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２，１６，４８０−４８３
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈ，Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，２８，１９３５−１９４５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
この発明は、総収率が高く、反応のステップが少なく、効率のよい製造が得られるタムスロシンの製造を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで本発明者は、従来の技術に鑑み鋭意研究を重ねた結果、スルフォンアミド化合物の塩酸塩とエーテル化合物とを反応させてタムスロシンを得る方法によって課題を解決できる点に着眼し、係る知見に基づき本発明を完成させた。
以下、この発明について具体的に説明する。
【００１０】
請求項１に記載するタムスロシンの製造方法は、次に掲げる式１の分子式を含むタムスロシンの製造方法であって、
【化６７】
0004540060.tif 000005
該方法は、次の工程から成る、
式１のタムスロシンを得るために、式２のスルフォンアミド化合物の塩酸塩を、式２１のエーテル化合物と反応させること；
【化６８】
0004540060.tif 000006
ここに、式１のタムスロシンにおけるＲ１はエチル基、Ｒ２はメチル基であり、式２におけるＲは、式２Ａによって示されるように、Ｍｅを表し、そして、式２Ａの塩酸塩は式２Ｂによって示され；式２１のエーテル化合物において、式２１Ａのエーテルベンゼンスルフォン化合物によって示されるように、Ｒ′はＥｔを表すと共にＲ″はＴｓを表す；
【化６９】
0004540060.tif 000007
ここで、式２Ｂのスルフォンアミド化合物の塩酸塩の形成は、式５Ａのアセトアミドを式６Ａのスルフォンアミド化合物に転換し、式５Ａのアセトアミド化合物を（ａ）クロロスルフォン酸、続く（ｂ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のアンモニアと反応させ、続いて、塩酸水溶液のもとで、式２Ｂのスルフォンアミド化合物の塩酸塩を得ることにより行われる、
【化７０】
0004540060.tif 000008
【化７１】
0004540060.tif 000009
ことを特徴とする。
【００１１】
請求項２に記載するタムスロシンの製造方法は、請求項１において、下記の中間物が、式５のアセトアミド化合物を準備するために使用される、
（５）  
次の式を有する、式１５のフェノールアミド酸化物、ここに、Ｒはアルキル基またはアリル基を表す、
【化７２】
0004540060.tif 000010
（６）  
次の式を有する、式１６のフェノールアミドエステル、ここに、ＲおよびＲ′はアルキル基またはアリル基を表す、
【化７３】
0004540060.tif 000011
（７）  
次の式を有する、式１７のエーテルアミドエステル、ここに、Ｒ、Ｒ′およびＲ″はアルキル基またはアリル基を表す、および
【化７４】
0004540060.tif 000012
（８）  
次の式を有する、式１８の水酸化エーテルアミド酸化物、ここに、ＲおよびＲ′はアルキル基またはアリル基を表す、
【化７５】
0004540060.tif 000013
ことを特徴とする。
【００１２】
請求項３に記載するタムスロシンの製造方法は、請求項１において、式２１（Ｒ″はＭｅＣ６Ｈ４ＳＯ２またはＭｅＳｏ２）のエーテルベンゼントシレイト化合物が、式１９の２−エトキシフェノールを式２０のエーテルベンゼンアルコールに、そして、式２１のエーテルベンゼントシレイトに転換することによって準備され、
【化７６】
0004540060.tif 000014
ここに、Ｒはアルキル基またはアリール基である、ことを特徴とする。
【００１３】
請求項４に記載するタムスロシンの製造方法は、請求項１において、次に掲げる式１の分子式を含むタムスロシンの製造方法であって、
【化７７】
0004540060.tif 000015
ここに、その改良が、式７のＬ−チロシン酸を使用する式５Ａのアセトアミド、式１５のフェノールアミド酸、式１６のフェノールアミドエステル、式１７のエーテルアミドエステル、および式１８の水酸化エーテルアミドを形成するものであり、上記方法が下記の工程からなる、
式１のタムスロシンを得るために、式２のスルフォンアミド化合物の塩酸塩を式２１のエーテル化合物と反応させること；
【化７８】
0004540060.tif 000016
ここに、式１のタムスロシンのＲ１がエチル基でありＲ２がメチル基であり、式２Ａに示されるように、式２のＲがＭｅを表し、式２Ａの塩酸塩が式２Ｂに示され；式２１のエーテル化合物において、式２１Ａのエーテルベンゾキシトシレートに示されるように、Ｒ′はＥｔを表し、Ｒ″はＴｓを表す；
【化７９】
0004540060.tif 000017
ここに、式２Ｂのスルフンアミドを形成することは、式５Ａのアセトアミドを下記の化合物と反応させることにより、式６Ａのアセトアミドに転換する；
（ａ）クロロスルフォン酸、続く（ｂ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のアンモニアと反応させ、続いて、塩酸水溶液のもとで、式２Ｂのスルフォンアミド化合物の塩酸塩を得ることにより行われる；
【化８０】
0004540060.tif 000018
【化８１】
0004540060.tif 000019
ここに、式５のアセトアミドが次の式によって表される、
【化８２】
0004540060.tif 000020
そして、次の中間物を使用することにより準備される；
（５）  
式１５のフェノールアミド酸は、次の式を有する：
【化８３】
0004540060.tif 000021
ここに、Ｒはアルキル基またはアリール基を表す、該式１５のフェノールアミド酸は、出発物質であり次式を有する式７のＬ−チロシンから準備される、
【化８４】
0004540060.tif 000022
アシル化剤および溶剤を使用すること、該アシル化剤は、ＲＣＯＸ、（ＲＣＯ）２Ｏおよびこれらの結合物から成るグループから選択される、ここに、Ｘはハロゲン化物または脱離基である、ここに、該溶剤は、アルカン、エーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ケトン、尿素およびそれらの結合物から選択される；
（６）  
式１６のフェノールアミドエステルは次式を有する。
【化８５】
0004540060.tif 000023
ここに、ＲおよびＲ′は、アルキル基またはアリール基を表し、式１６のフェノールアミドエステルは、酸塩化物およびＲ′ＯＨを使用しながら式１５のフェノールアミド酸から準備される、該酸塩化物は、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ５、燐酸五塩素（ＰＯＣｌ５）、塩化チオニル、塩化オキサリルおよびこれらの結合物から成るグループから選択される：
（７）  
式１７のエーテルアミドエステルは、次の式を有する、
【化８６】
0004540060.tif 000024
ここにＲ、Ｒ′およびＲ″は、アルキル基またはアリール基を表し、式１７のエーテルアミドエステルは、アルキル化剤である基および溶剤を使用して式１６のフェノールアミドエステルから準備される、
該アルキル化剤は、Ｒ２ＳＯ４，ＲＩ、ＲＢｒおよびそれらの結合物から成るグループから選択されり、該基は、アミン、炭酸エステル、炭酸水素塩、アミド、アルコキシドおよびそれらの結合物から成るグループから選択され、該溶剤は、Ｈ２Ｏ、ケトン、アルカン、エーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、尿素およびそれらの結合物から成るグループから選択される：
（８）  
式１８のヒドロキシエーテルアミドは、次の式を有する。
【化８７】
0004540060.tif 000025
ここに、ＲおよびＲ′は、アルキル基またはアリール基を表し、式１８のヒドロキシエーテルアミドは、還元剤および溶剤を使用して、式１７のエーテルアミドエステルから準備される、該還元剤は、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ、Ｋ−セレクトレイド、Ｌ−セレクトレイド、ＢＨ３、ＮａＢＨ４およびそれらの結合物から成るグループから選択される、該溶剤は、エーテル、アルコール、Ｈ２Ｏ、アルカン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、尿素およびそれらの結合物から成るグループから選択される；
式１８のヒドロキシエーテルアミドは、酸ハロゲン化物、溶剤、有機酸、ＭＸｎおよびＭを使用して式５のアセトアミドを準備するために使用される、該酸ハロゲン化物は、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌ、ＳＯＣｌ２、ＳＯ２Ｃｌ２、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ５、塩化酸化物およびそれらの結合物から成るグループから選択され、該溶剤は、ＴＨＦ、ケトン、アルカン、エーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＣＣｌ４、尿素およびそれらの結合物から成るグループから選択され、該有機酸は、シュウ酸（ＣＯＯＨ）２、ＲＣＯＯＨおよびそれらの結合物から成るグループから選択され、ここに、ＲはＨ、アルキル基あるいはアリル基であり、該Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＮｉおよびＣｄであり、該Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＡｃから成るグループから選択され、ここに、ｎ値は、金属の原子価に基づく１−３である、ことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１４】
本発明のタムスロシン、及び関連するアリル基派生物の製造は、総収率が高く、かつ反応のステップが少なく、効率のよい製造が得られるとともに、得られる薬物に含まれる不純物の含有率を規範内に押さえることができるという利点がある。さらに、光学的純度を具える初期原料を用いることによって、特定の規格の原料産物の化合物が得られ、医薬の要求に適合させることができるという利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
この発明は、アミノスルフォンアシルを合成して代替とするフェネチルアミノ派生物、及びタムスロシンの製造方法に関し、特に、次に掲げる式１の分子式を含むタムスロシン化合物（式１におけるＲ１及びＲ２がＣ１−Ｃ４アルキル基を表す）及びその塩酸塩、各種医薬上使用可能な塩類の製造方法を提供するものである。
該方法は、次に掲げる式２のスルフォンアミド化合物の塩酸塩と次に掲げる式２１のエーテル化合物とを反応させて式１のタムスロシンを得るものであって、
【化２６】
0004540060.tif 000026
【００１６】
上述するように、式１のタムスロシン化合物（式１におけるＲ１及びＲ２がＣ１−Ｃ４アルキル基を表す）の合成は、キー中間物である次の式５Ａのアミド化合物に関連する。そこで、ホン発明においては、次に掲げる工程３に開示するように、中間物である式５Ａのアミド化合物を生成する新規な方法を開示する。該方法には次の式１５Ａのフェニルアミド酸化合物、式１６Ａのフェニルアミドエステル化合物、式１８のアルコールエーテルアミド化合物などの中間物を含み、かつこれら化合物は、いずれも新規に生成した新型の中間物である。
【化２７】
0004540060.tif 000027
【００１７】
本発明のタムスロシン化合物は、従来の方法に比して総収率が高く、かつ反応のステップが少なく、効率のよい製造が得られるとともに、得られる薬物に含まれる不純物の含有率を規範の上限内に押さえることができる。さらに、光学的純度を具える初期原料を用いることによって、特定の規格の原料産物の化合物が得られ、医薬の要求に適合させることができる。
【００１８】
また、この発明では新規な、キー中間物である次の式２１のエーテルベンゼンスルフォン化合物を開示する。該エーテルベンゼンスルフォンを式３の臭化物の代替としてタムスロシン化合物を生成する。エトキシベンゼン（１９Ａ）を初期原料とし、クロルアセチルアルコールと式１９Ａのエーテルフェニル化合物とを反応させ。式２０Ａのエーテルフェニルアルコール化合物を得て、さらにトルエンスルフォンに作用させて、キー中間物である式２１Ａのエーテルベンゼンスルフォン化合物を得る。
【００１９】
式２１Ａのエーテルベンゼンスルフォン化合物を式３の臭化物に変えて使用する利点は、反応の操作のステップが簡略化できるとともに、危険なハロゲン化廃棄物が招く汚染を防ぐことができるという点にある。式２１Ａのエーテルベンゼンスルフォン化合物の生成方法は下記の工程４に開示するように、式１９Ａのエーテルフェニル化合物を式２０Ａのエーテルフェニルアルコール化合物に転換した後、式２１Ａのエーテルベンゼンスルフォン化合物を生成する。
【化２８】
0004540060.tif 000028
【００２０】
この発明の方法では、中間物の式５Ａのアミド化合物を式６Ａのスルフォンアミド化合物に転換し、酸性の条件の下において式２Ｂのスルフォンアミド塩を得る。式２Ｂのスルフォンアミド塩と式２１Ａのエーテルベンゼンスルフォン化合物とを反応させてタムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ、式１、Ｒ１＝乙基、Ｒ２＝甲基）を生成する。式１のタムスロシン化合物を部分的に合成するステップは工程５に開示する通りである。
【化２９】
0004540060.tif 000029
【実施例１】
【００２１】
この発明はアミノスルフォンアシルで代替とするフェネチルアミノ派生物、及びその酸化した後に生成するアミノ塩を製造する新規な方法に関し、初期原料である式７のチロシン酸（Ｌ−Tyrosine）から式１５のフェニルアミド酸化合物を生成する方法を次に掲げる工程６に開示する。
【化３０】
0004540060.tif 000030
【００２２】
前記生成方法は、アシル剤及び溶剤を使用する。アシル化剤はＲＣＯＸ、（ＲＣＯＸ）２Ｏ、もしくはその組み合わせであって、該Ｒはアルキル基か、もしくはアリル基であり、Ｘはハロゲン素か、もしくはダ脱離基であって、溶剤はアルカンか、エーテルか、ジメチルホルムアミドか、ジメチルスルフォキシドか、ケトン類か、尿素か、もしくはその任意の組み合わせである。
【００２３】
式１５のフェニルアミド酸化合物から式１６のフェニルアミドエステル化合物を生成する方法は、次に掲げる工程７のとおりである。
【化３１】
0004540060.tif 000031
【００２４】
この方法には酸塩化物及びＲ’ＯＨを使用する。酸塩化物は三塩化燐か、五塩化燐か、ＰＯＣＬ５か、塩化チオニルか、エチルチオニルか、もしくはその組み合わせであって、該Ｒ、Ｒ’はアルキル基かアリル基を代表する。
【００２５】
さらに、式１６のフェニルアミドエステルから式１７のエチルアミドエステル化合物を生成する方法は、次に掲げる工程８のとおりである。
【化３２】
0004540060.tif 000032
【００２６】
前記方法にはアルキル化剤、アルカリと溶剤を使用する。該アルキル化剤は硫酸ジエチルか、ヨウ化メチルか、臭化アルカンか、もしくはその組み合わせであって、アルカリはアミド化物か、炭酸塩か、炭酸水素塩か、アミドか、アルコキシドか、もしくはその組み合わせであって、溶剤は水か、ケトン類か、アルカンか、エーテル類か、ジメチルホルムアミドか、ジメチルスルフォキシドか、尿素か、もしくはその組み合わせである。
【００２７】
式１７のエチルアミドエステル化合物から式１８のアルコールエーテルアミド化合物を生成する方法は、次に掲げる工程９のとおりである。
【化３３】
0004540060.tif 000033
【００２８】
前記方法は還元剤と溶剤を使用する。該還元剤は水酸化アルミリチウム（ＬｉＡｌＨ４）か、水素化イソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）か、Ｋ−セレクトレイド（Ｋ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）か、Ｌ−セレクトレイド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）か、水酸化ホウ素（ＢＨ３）か、四水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）か、もしくはこれら組み合わせであって、溶剤はエーテル類か、アルコール類か、水か、アルカンか、ジメチルホルムアミドか、ジメチルスルフォキシドか、尿素か、もしくはこれらの組み合わせである。
【００２９】
次に掲げる工程１０に開示する方法は、式１８のアルコールエーテルアミド化合物をアシル化する方法、即ち、式５のアミド化合物を生成する方法である。
【化３４】
0004540060.tif 000034
【００３０】
前記方法は酸化ハロゲン、溶剤、有機酸化合物、ＭＸｎとＭを使用する。該酸化ハロゲンは塩化トルエンスルフォニル（ＴｓＣｌ）か、塩化メチルスルフォニル（ＭｓＣｌ）か、塩化スルフリル（ＳＯＣｌ２）か、塩化チオニル（ＳＯ２Ｃｌ２）か、三塩化燐（ＰＣｌ３）か、五塩化燐（ＰＣｌ５）か、ＰＯＣｌ５か、エチルチオニルか、もしくはこれらの組み合わせであって、溶剤はテトラヒドロフランか、ケトン類か、アルカンか、エーテル類か、ジメチルホルムアミドか、ジメチルスルフォキシドか、塩化メチレンか、クロロホルムか、四クロロメタンか、尿素か、もしくはこれらの組み合わせであり、該有機酸化合物はシュウ酸（（ＣＯＯＨ）２）か、ＲＣＯＯＨか、もしくはこれらの組み合わせであって、該Ｒは水素、アルキル基、もしくはアリル基であり、該Ｍはリチウムか、ナトリウムか、カリウムか、マグネシウムか、カルシウムか、亜鉛か、プラチナか、パラジウムか、銅か、コバルトか、マンガンか、鉄か、ニッケルか、もしくはカドミウムであって、該ｘは、塩素か、臭素か、ヨウ素か、もしくは酢酸根であって、かつｎの数値が金属の価数に基づき１〜３である。
【００３１】
上述の内容を受けて、式１のタムスロシン化合物の生成は、キーポイントの中間物である式５のホルムアミド化合物と相関関係がある。上述の生成方法によって得られた式５のホルムアミド化合物によって、式１のタムソロシン化合物が合成される。
【００３２】
この発明は、以下に記載する実例によって詳しく理解することができるが、但し、この発明は実例の範囲だけに限られるものではない。
【化３５】
0004540060.tif 000035
【００３３】
式７のチロシン酸化合物（２０．０１ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ）の水溶液（１２０ｍｌ）を無水酢酸（１３．５１ｇ、１３２．４ｍｍｏｌ）に加えた。４〜５時間加熱して回流後、蒸留法により該溶液を濃縮すると、淡い黄色の粘着性を具えた残留物が得られた。残留物はアセトン（８０ｍｌ）で溶解して、未反応の式７のチロシン化合物をろ過により取り除いた。減圧により、ろ過による抽出物を濃縮し、残留物を再び酢酸エチル（１００ｍｌ）で溶解し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムを乾燥し、減圧により濃縮して７１％の収率のコロイド状の半固形の式１５Ａのフェニルアミドエステル化合物（１７．６２ｇ、７８．９３ｍｍｏｌ）を得た。
【００３４】
ｍｐ（メチルアルコールから再結晶）１５２−１５３℃；施光率
0004540060.tif 000036
＝＋50.9720°；１HNMR(D2O,400MHz)δ2.07（s.3H,COCH3）,
1.82-2.86(m,1H,ArCHH),2.96-3.01(m,1H,ArCHH),3.67-3.70(m,1H,CHCOO),6.70(d,j=8.0Hz,2H,ArH),7.01(d,j=8.0Hz,2H,ArH);IR(neat)3207(s),2961(m),1609(s),1591(s),1513(s),1455(s),1417(s),1363(s),1331(s),1267(m),1245(s),1214(m),1154(m),1112(m),1099(m),1042(m),984(w),939(w),897(w),877(m),841(s),794(m),740(m),713(w),640(m),575(s),529(s),493(m),433(m)cm-１．
【００３５】
【化３６】
0004540060.tif 000037
式１５Ａのフェニルアミドエステル化合物（１０．０１ｇ、４４．８４ｍｍｏｌ）のエーテルアルコール溶液（３００ｍｌ）は、冷却（５℃）して６０分間に三塩化リン（１８．４６ｇ、１３４．４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。室温で１晩攪拌後、減圧により反応化合物を濃縮した。残留物は酢酸エチル（５０ｍｌ）で溶解し、水と飽和重曹ナトリウム（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム内で乾燥させ、減圧濃縮して７３％の収率の式１６Ａのフェニルアミドエステル化合物の濃い黄色をした固体を得た。
【００３６】
１６Ａ（８．２２５ｇ、３２．７３ｍｍｏｌ）：ｍｐ（５０％の酢酸エチルをヘキサンで再結晶した）１２６．０−１２８．０℃；施光率
0004540060.tif 000038
＝−1.7632°;１HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.24(t,J=6.8Hz,3H,CH2CH3),
1.97(s,3H,CHCH3)2.95-3.08(m,2H,ArCH2),4.16(q,J+8.0Hz,2H,ArH);IR(neat)3384(br).3020(m)2729(m),2851(m),1733(s)1652(s),1615(s),1542(m),1516(s),1446(m),1376(m),1219(s),1125(w),1026(w),828(w),769(s),668(m),518(m)cm-１．
【００３７】
【化３７】
0004540060.tif 000039
16Ａのフェニルアミドエステル化合物（８．０２１ｇ、３１．９２mmol）を含むアセトン溶液にトリエチルアミノ７．３６５ｇ、７２．７８mmol）と、ジメチル硫酸塩を加え、２５℃の温度条件で２０時間攪拌し、水（５０ml）を溶液に加えて反応を停止し、さらにトルエン（５０ml）で抽出する。
【００３８】
有機層は、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２５ml）と塩水（２５ml）で洗浄し、さらに硫酸マグネシウム内で乾燥させる。ろ過した後、減圧下において濃縮し、薄い褐色の半固態で粗収率８４％の式１７Ａに記載するエーテルアミドエステル化合物（７．１１３ｇ、２６．８１mmol）を得た。
【００３９】
ｍｐ（エチルアセテートの再結晶から）１４０−１４２℃、旋光率
0004540060.tif 000040
＝−1.6950°;１HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.21(t,J=6.8Hz,3H,CH2CH3),1.92(s,3H,COCH3),3.02-3.09(m,2H,ArCH2),
3.95(s,3H,OCH3),4.14(q,J=6.8Hz,2H,COCH2),4.76-4.81(m,1H,CHCOO),6.76(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.02(d,J=8.0Hz,2H,ArH);IR(neat),3282(m),3075(w),2968(m),2933(m),2837(w),1716(w),1651(s),1614(s),1557(s),1514(s),1456(s),1374(s),1300(m),1248(s),1178(m),1146(w),1114(w),1035(m),975(w),815(w),775(w),608(w),562(w),523(w),419(w)cm-１
【００４０】
【化３８】
0004540060.tif 000041
１０℃の水で冷却する条件下において、攪拌中の水酸化アルミリチウム（ＬｉＡｌＨ４、１．０１４ｇ、２６．７２mmol）を含むエチルエーテル溶液（１４０ｍｌ）に式１７のエーテルアミドエステル化合物（７．０８８ｇ、２６．７２mmol）を含むエチルエーテル溶液（５０ｍｌ）を加え、かかる溶液を２５℃の温度条件で１０時間攪拌したあと、反応させた混合物を塩酸（１２Ｎ、１０ｍｌ）で中和してろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮した。残余物はエチルアセテート（２００ｍｌ）内で再度溶解し、水（２０ml）、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２０ml）、塩水（２０ml）で洗浄した後、さらに硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮し、粗収率６０％の式１８Ａに記載するアルコールエーテルアミド化合物の白色の固体（３．５７ｇ、１６．０３mol）を得た。
【００４１】
mp（エチルアセテート及びヘキサンの再結晶から）１４０−１４２℃、旋光率
0004540060.tif 000042
＝−10.9440°; １HNMR(CDCl3,400MHz)
δ1.95(s,3H, NCOCH3),2.40(br,1H,OH,),2.75-2.85(m,2H,ArCH2),
3.57-3.67(m,2H,CH2O),3.74(s,3H,OCH3),4.08-4.14(m,1H,CHN),6.84(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.12(d,J=8.4Hz,2H,ArH);IR(neat),3512(br),3002(w),2984(m),2834(m),1892(w),1645(s),1577(m),1551(m),1441(m),1377(m),1300(s),1245(s),1177(s),1083(m),1041(s),821(m),614(m)cm-１．
【００４２】
【化３９】
0004540060.tif 000043
１８Ａのアルコールエーテルアミド化合物（１０．０１グラム、４４．８３mmol）を含むテトラヒドロフラン溶液（５０ml）にトルエンスルフォンアミドクロライド（１５．６７ｇ、８２．１９mmol）を加えた。回流の中で１．５時間攪拌した後、反応した混合物を飽和炭酸カリウム水溶液にゆっくり投入した。水層に酢酸エチル（３×２０ml）で抽出行い、合併した有機層を水（８０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧により濃縮した。残留物は、シュウ酸（２０ｇ）のテトラヒドロフランで溶解し、臭化リチウム（８．１１８ｇ、９３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。回流において１０分間攪拌後、溶液中にリチウム（金属片、１．４８８ｇ、２１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。このように形成した溶液を同様の温度で２．０時間攪拌し、珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧して濃縮した。残留物は水（５０ｍｌ）内で溶解し、炭酸カリウムの固体で中和（２０．０１ｇ）させて、酢酸エチル（５×８０ｍｌ）により抽出した。有機層は水（４０ｍｌ）で洗浄し、減圧して濃縮し、残留物に水（２０ｍｌ）を加えて、１晩置いてろ過した後、真空状態で乾燥して収率７２％の式５Ａホルムアミド化合物の白色の固体（６．７１１ｇ、３２．３７ｍｍｏｌ）を得た。
【００４３】
ｍｐ（酢酸エチルから再結晶）９０−９１℃；施光率
0004540060.tif 000044
＝＋9.9083°;１HNMR(CDCl3,300MHz)
δ1.08(d,J,5.4Hz,3H,CCH3),1.92(s,3H,COCH3,),2.60-2.77(m,2H,ArCH2),3.76(s,3H,OCH3),4.10-4.25(m,1H,CHMe),6.81(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.06(d,J=7.8Hz,2H,ArH),IR(neat),3276(br),3077(m),2969(m),2933(m),2836(m),1716(m),1647(s),1615(s),1542(s),1513(s),1456(m),1374(m),1300(m),1247(s),1178(m),1035(m),814(m),755(w),518(w),420(w)
cm-１．
【００４４】
【化４０】
0004540060.tif 000045
温度が０−１０℃以下の状態で式５Ａのホルムアミド化合物（１．０１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）に塩化スルフォン酸（１０．１ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は５．０℃以下で１．０時間攪拌し、反応した混合物をゆっくりと氷水の中に投入して、油状の酢酸エチル（１００ｍｌ）を抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧により濃縮した。残留物はテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の中で再度溶解し、濃縮したアンモニア水溶液（１５Ｎ、３０ｍｌ）を投入し、温度２５℃の状態で１．０時間攪拌した。溶液を減圧して濃縮し、残留物を水（２．０ｍｌ）で洗浄し、減圧状態で乾燥して４４％の収率の式６Ａのスルフォムアミド化合物の白色の固体（６０２．１ｍｇ、２．１０２ｍｍｏｌ）を得た。
【００４５】
ｍｐ（メチルアルコールから再結晶）１９８−１９９℃；施光率
0004540060.tif 000046
＝＋13.2634°;１HNMR(D2O,400MHz)
δ0.99(d,J,6.8Hz,3H,CCH3),1.68(s,3H,COCH3,),2.43-2.49(m,1H,ArCHH),2.69-2.74(m,1H,
ArCHH),3.72(s,3H,OCH3),3.80-3.86(m,1H,CHMe),7.01(d,J=8.8Hz,1H,ArH),7.33(d,J=8.8Hz,1H,ArH),7.48(s,1H,ArH);IR(neat),3132(br),1654(s),1609(m),1536(m),1496(m),1401(s),1320(m),1283(m),1253(m),1176(w),1148(s),1070(m),1024(m),977(w),927(w),860(w),838(w),828(w),761(m),701(w),669(w),614(m),599(m),572(m),535(m),505(m),450(m)cm-１;ESI-MSm/Z287.27(M+H+)．
【００４６】
【化４１】
0004540060.tif 000047
６Ａのスルフォムアミド化合物（０．５４１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の塩酸水溶液（５．０％、２５ｍｌ）を回流で１６時間加熱した。溶液を減圧し濃縮後、熱したメチルアルコール（３．０ｍｌ）内で溶解し、ゆっくりと酢酸エチル（１０ｍｌ）を投入した。沈殿物を収集し、真空状態で乾燥させて８５％の収率の式２Ｂのスルファミド塩の白色の固体（０．４４９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を得た。
【００４７】
ｍｐ（メチルアルコールから再結晶）２７２−２７３℃（分解）；施光率
【００４８】
【化４２】
0004540060.tif 000048
１９Ａのエーテルフェノール化合物（１３．８２ｇ、１００．１ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、３００ｍｌ）中に塩化エチルアルコール（３３．１２ｍｌ、５００．１ｍｍｏｌ）を加えた。温度２５℃の状態で４８時間攪拌した後、反応化合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後、減圧により濃縮し、７７％の収率の式２０Ａのエーテルフェニルアルコール化合物の黄色の液体（１４．０２ｇ、７６．９４ｍｍｏｌ）を得た。
【００４９】
１HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.44(t,J,7.2Hz,3H,O
CH2CH3),3.85(t,J=7.2Hz,2H,CH2,OH),4.05-4.12(m,4H,OCH2CH3+OCH2CH2OH),6.88-6.97(m,4H,ArH);IR(neat),3547(br),3066(m),2977(s),2931(s),2877(s),1739(m),1649(m),1593(s),1503(s),1455(s),1393(m),1324(m),1253(s),1219(s),1123(s),1041(s),922(s)cm-１．
【００５０】
【化４３】
0004540060.tif 000049
温度５−１０℃の状態で２０Ａのエーテルフェニルアルコール化合物（５０１．２ｍｇ、２．７５１ｍｍｏｌ）のジクロメチレン溶液（２０ｍｌ）にトリエチルアミル（５０９ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）と塩化トルエンスルフォニー（６２３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）投入した。該溶液は温度２５℃で３０分間攪拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で反応を中止させて、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）により抽出した。合併した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮して９２％収率の式２１Ａのエーテルベンゼンスルホン化合物の白色の固体を得た。
【００５１】
ｍｐ（ジクロメチレンと四クロロメタンから再結晶）８２−８３℃；１HNMR(CDCl3,300MHz)δ1.43(t,J=10.2Hz,3H,O
CH2CH3),2.51(s,3H,ArCH3,),4.04(q,J=10.2Hz,2H,OCH2CH3),4.36(t,J=6.9Hz,2H,OCH2CH2),4.59(t,J=6.9Hz,2H,OCH2CH2),6.86-6.97(m,4H,ArH),7.10-7.22(m,4H,ArH):IR(neat)3446(br),2982(m),2934(m),2884(m),1591(s),1558(w),1509(s),1478(s),1454(s),1407(s),1394(s),1371(s),1354(s),1279(m),1259(s),1247(s),1217(s),1178(s),1127(s),1066(s),1043(s),1031(s),977(s),929(s),905(s),809(s),776(s),749(s),776(m)cm-１．
【００５２】
【化４４】
0004540060.tif 000050
２Ｂのスルファミド塩（１．１２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のエチルアルコール溶液（４０ｍｌ）に炭酸水素ナトリウム（６７２ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）を投入した。該溶液は室温で５．０分間攪拌後、２１Ａのエーテルベンゼンツルホン化合物（１．３４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を投入した。溶液は９０−１００℃で２２時間攪拌後、反応化合物を冷却してから室温に戻し、ろ過後、減圧し濃縮してから真空状態で乾燥した。形成した半固体を塩化メチレン（５０ｍｌ）で溶解し、ろ過した後、固体用の塩化メチレン（３×５．０ｍｌ）で洗浄し、残留物の固体から未反応の式２Ａのスルファミド化合物を回収した。ろ過した物を減圧して濃縮し、残留物をクロロフォルム（５０ｍｌ）で溶解した後、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。水槽中に食塩を投入して飽和させ、酢酸エチルを抽出後、２Ａのスルファミド化合物を抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後、減圧して濃縮し、残留物を真空状態で乾燥し、固体を四クロロメタン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、濃縮した四クロロメタン溶液により式１９のエーテルフェノール化合物を抽出した。シリカゲル（３７％のメチルアルコールをクロロフォルムで溶離した）のカラムクロマトグラフィーにより、純化固体を加えて収率３５％の式１のタムスロシン（ｔａｍｕｓｕｌｏｓｉｎ）の白色固体（５７１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を抽出した。
【００５３】
ｍｐ（塩化メチレンと酢酸エチルで再結晶）１２９−１３１℃；施光率
0004540060.tif 000051
＝−14.7240°;１HNMR(CD3OD,400MHzδ0.99(d,J,6.4Hz,3H,NCHCH3),1.28(t,J=7.2Hz,3H,OCH2CH3),2.49-2.54(m,1H,ArCHH,),2.2.77-2.82(m,1H,ArCHH),2.89-2.98(m,3H,NCH2+NCH),3.88(s,3H,OCH3),3.93-4.57(m,4H,CH2CH2O+CH3CH2O),6.81-6.89(m,4H,ArH),7.03(d,J,8.4Hz,1H,ArH),7.36(d,J=804Hz,1H.ArH),7.63(s,1H,ArH);IR(neat)3284(m),2973(m),2939(m),1592(m),1504(s),1442(m),1324(s),1282(m),1249(s),1214(m),1154(s),1125(m),1073(m),1046(m),971(w),925(m),753(m)cm-１; ESI-MSm/Z409.40(M+H+)．
【００５４】
【化４５】
0004540060.tif 000052
温度０−５℃の状態で、式１タムスロシン（２．０１１ｇ、４．９１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）を過量で乾燥した塩化水素の気体によって泡状にして１．０時間置いた。形成した沈殿物をろ過して室温で真空乾燥して収率９６％のタムスロシン塩酸塩（ｔａｍｕｓｕｌｏｓｉｎ・ＨＣ１）の白色固体（２．０９１ｇ、４．６９９ｍｍｏｌ）を抽出した。
【００５５】
ｍｐ（５０％のメチルアルコールをエチルアルコールで再結晶）２３０−２３１℃；施光率
0004540060.tif 000053
＝-5.3843°；１HNMR(CD3OD,400MHz)δ1.44-1.17
(m,6H,NCHCH3+OCH2CH2),2.71-2.76(m,1H,ArCHH),3.36-3.43(m,2H,NCH2),3.53-3.55(m,1H,NCH),3.75(s,3H,OCH3),3.94-3.97(m,2H,MeCH2O),4.04-4.19(m,2H,OCH2CH),6.84-6.96(m,5H,ArH),7.35(d,J=8.8Hz,1H,ArH),7.54(s,1H,ArH):IR(neat)3304(m),3168(m),2981(m),1610(m),1589(m),1500(s)1458(m),1392(m),1339(s),1251(s),1215(s),1160(s),1128(s),1072(m),1046(m),1018(m),820(m),749(s),718(m)
cm-１．
【００５６】
この発明では、タムスロシン（ｔａｍｕｓｕｌｏｓｉｎ）と関連するアラキルアミン派生物の生成方法を開示した。タムスロシン化合物は、原料のＬ−チロシン酸を合成するステップは従来の方法に比べて簡単で短く、比較的高い収率が得られる。また、生成式１のタムスロシンを生成するために必要なキー中間物式１Ａから１８Ａは、この発明における代表的な中間物である。
【００５７】
以上はこの発明の好ましい実施例であって、この発明の実施の範囲を限定するものではない。よって、当業者のなし得る修正、もしくは変更であって、この発明の精神の下においてなされ、この発明に対して均等の効果を有するものは、いずれも本発明の特許請求の範囲に属するものとする。