(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌及び微生物の接着を低減及び防止するための、下記を含む生物静力学的組成物:
(a)アミン、チオール、カルボキシル及びヒドロキシルからなる群から選択される活性基と反応しかつ共有結合する官能基を有する、ポリスチレン-コ-マレイン酸無水物コポリマー、ポリオール、及びポリウレタンポリイソシアネートプレポリマーから誘導されるポリウレタンポリマーからなる群より選択される親水性ポリマーであり、前記官能基は、抗菌剤に共有結合により結合しており、前記共有結合により、抗菌剤の抗菌性は生物静力学的薬剤として作用する能力より下に事実上低下しておらず、また前記抗菌剤は溶液中に放出されない、前記親水性ポリマー;
(b)前記親水性ポリマーの前記官能基に共有結合した抗菌剤であって、アミン、チオール、カルボキシル、及びヒドロキシルからなる群より選択される活性基を有する前記抗菌剤;
(c)ポリビニルピロリドン及びＮ−メチルピロリドンから選択される相溶性ポリマー; 及び
(d)メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、及びジアセトンアルコールから選択される溶媒。
【請求項２】
該親水性ポリマーの該官能基が、イソシアネート、イソチオシアネート、エステル、アルデヒド、N-ヒドロキシサクシンイミドエステル、エポキシド、カルボン酸エステル、トレシレート（tresylates）、無水物、アルキルハロゲン化物、カルボン酸、ハロケトン、アルケン、アルキン、及びアシルクロリドからなる群から選択される、請求項１記載の生物静力学的組成物。
【請求項３】
該親水性ポリマーが該抗菌剤と反応し、かつ共有結合して、ポリマー-結合抗菌部分を形成する、請求項１記載の生物静力学的組成物。
【請求項４】
該抗菌剤が1,3-ビス(1-メチル-3,5-ジオキサ-シクロヘキシル）-5-アミノ-5-メチルヘキサヒドロピリミジン、1,3-ビス(1-メチル-3,5-ジオキサ-シクロヘキシル）-5-アミノ-5-プロピルヘキサヒドロピリミジン、5-ニトロ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル)-5-ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル)-5-ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル-5-メチルヘキサヒドロピリミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル)-ヘキサヒドロピリミジン、及び5-ニトロ-1,3-ビス(メチル)-5-ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリミジンからなる群から選択される、請求項１記載の生物静力学的組成物。
【請求項５】
該抗菌剤が5-アミノ-1,3-ビス(2-エチルヘキシル)-5-メチル-ヘキサヒドロピリミジンである、請求項１記載の生物静力学的組成物。
【請求項６】
化学的非反応性抗生物質、化学的非反応性殺菌剤、化学的非反応性抗菌剤、界面活性剤、金属複合体、消泡剤、色素、視覚化助剤、染料、潤滑剤、レオロジー改変剤、芳香剤、可塑剤、抗血栓剤、生体効果剤及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも一つの添加剤を更に含む、請求項１記載の生物静力学的組成物。
【請求項７】
細菌及び微生物接着を低減または防止するためのコーティングであって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物から製造されるコーティング。
【請求項８】
下記を含む生物静力学的物品を製造する方法:
(a)請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物を調製する:
(b)前記物品の表面へ前記組成物を塗布する;
(c)前記組成物の前記溶媒を乾燥させる; 及び
(d)前記物品を硬化させる。
【請求項９】
該物品が医療用装置である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
該医療用装置が、カテーテル、ガイドワイヤ、手袋、避妊具、外傷用医薬材料、排液管、栄養管、鼓膜切開管、外傷用クリップ、移植組織、縫合糸、泡沫（foams）、眼科用レンズ（ophthamalic lens）、人工器官、血液用袋、限外濾過または透析膜、血液酸素供給器、及び管移植片（vascular grafts）からなる群から選択される、請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
1．発明の分野
本発明は生物静力学的(biostatic)組成物並びにこれを用いたコーティング及び生物静力学的物品の製造法に関する。
【０００２】
2．従来の技術
生体適合物質または医療用装置の表面への細菌の接着及びそれに続く細菌性感染の可能性を低下させる手段として、これら表面に抗菌剤、殺菌剤または抗生物質を集中させる様々な試みがなされてきた。(1)活性物質または活性剤をポリマー層またはマトリックスを含む表面コーティング中に捕捉すること、(2)イオン性または他の静電力により活性剤と表面ポリマーまたはコーティングとを結合させること、及び(3)活性剤をポリマーまたは物資表面に共有結合または化学結合により結合すること、を含む幾つかのアプローチが為された。
【０００３】
第一のアプローチはポリマーマトリックス中に薬剤を機械的に捕捉することを含む。薬剤は通常(a)ポリマー物質の溶解または(b)薬剤の浸透による拡散を含む、二種類のメカニズムにより放出される。第二のアプローチは、イオン結合または他の分子間親和力により薬剤をポリマー物質にカップリングさせることを含む。分子間親和力は、双極子−双極子力、ロンドン力または拡散力、または水素結合を含む。これらの親和力は、電気陰性度またはポリマー分子と活性剤または薬剤との電荷の差異により生じる。放出のメカニズムはポリマーマトリックスからの活性剤または薬剤の脱着を伴う。第三のアプローチは薬剤のポリマー表面への共有結合を伴う。これは化学結合形成の結果として二つの物質を連結することを含む。抗菌剤のポリマーマトリックスへの共有結合は一般に、通常の生理学的条件下では結合または連結した薬剤を放出しない系を与える。もし、薬剤の放出が起こる場合には、一般に化学結合の加水分解により起こる。
【０００４】
ポリマーマトリックス中へ物理的に薬剤を捕捉する第一のアプローチが試みられた。例えば、米国特許第4603152号にはLaurin及びStuparが30〜85％のポリマーバインダー及び15〜70％の抗菌金属剤（antimicrobial metal agent）または混合物を含む抗菌剤組成物を記載している。抗菌剤はそれ自身が溶液中に放出される鎖状構造を形成し、最初の投薬をもたらし、次に更に薬剤を放出する経路を提供する。
【０００５】
米国特許第5,019,096号にはFoxらが生物医学的なポリマー及びクロルヘキシジン塩及び銀塩のような有功量の抗菌剤を含む感染抵抗性物質または医療装置を製造する方法を開示している。薬剤は、感染抵抗性物質が流体と接触する際に制御されながら放出される。
【０００６】
米国特許第5,133,090号にはModak及びSampathが、水溶液に暴露されてから10分以内に抗感染薬を放出する、クロルヘキシジン塩及び潤滑剤を含むインナーコーティングを有する弾性物質を含む抗ウィルス性手袋を開示している。
【０００７】
米国特許第4,853,978号にはStockum及びSurgicosが、架橋澱粉中に徐放性抗菌剤を含むインナーコーティングを有する抗菌性医療用手袋について開示している。このコーティングは細菌のいない環境を維持するために抗菌剤等をゆっくり放出する。
【０００８】
上記特許は抗菌剤の溶液への溶解または拡散に関する。
【０００９】
上述した第二のアプローチは、化合物とポリマー物質の静電的相互作用による薬剤のポリマー物質への結合に関する。例えば米国特許第4,769,013号にはLorenz及びCreasyが、ポリウレタンと複合化されることにより不溶化された、ポリビニルピロリドン複合化抗菌剤を含む物質を開示している。この医療用物質は水と接触すると抗菌剤を放出することができる。
【００１０】
米国特許第4,381,380号にはLaVeenらが、抗細菌性使用のためにヨウ素で処理された可塑性ポリウレタン物品を開示している。ポリマー組成物はヨウ素と複合化された部分的架橋ポリウレタンを含む。
【００１１】
他の試みは第二のアプローチを利用する方法である。米国特許第4,539,239にはサカモト及びタカギが、生体物質表面へ活性剤をイオン的に結合する役割を果たす化学的に結合したイオン交換基の使用について報告している。この特許はまた、イオン交換基に変化することができる官能基を有する物質を形成するフィルムを有する泌尿カテーテルの製造方法に関する。そのイオン交換基はカルボン酸類であるとされており、抗菌剤にイオン的に結合する。これらの物質は外部媒体の変化により周囲媒体へ薬剤を放出させる。
【００１２】
この第二のアプローチでは、活性剤は、ファンデルワールス力またはイオン力により幾分ゆるやかに結合しており、溶液と接触すると周囲環境へ容易に放出される。
【００１３】
上述した第三のアプローチを利用した試みは、ポリマー表面への薬剤の共有結合を達成するものである。米国特許第4,973,493、5,263,992、及び5,002,582号には、Guire及びGuireらが、ポリマー、表面及び抗菌性化合物を含む生物学的適合性剤により修飾された装置について記載しており、これによりポリマーが光化学的刺激に反応性の化学結合基を介して表面または装置に化学的結合し、また抗菌剤が異なる反応基を介して表面に共有結合することが記載されている。異なる反応基は光化学的刺激には反応性ではない。これらの特許において使用される抗菌剤はペニシリン及びリソザイムを含む。
【００１４】
米国特許第5,263,992号明細書には、固体表面及び抗菌剤が次の式に記載されるように化学的に結合することが記載されている：Ａ-Ｘ-Ｂ（式中、Ａは、ニトロフェニルアジド誘導体またはベンジルベンゾイル誘導体のような光化学的に反応性の基であり、ＸはC1-C10アルキル基のような結合基であり、及びＢはニトロフェニルハライド類、アルキルアミン類、アルキルカルボキシル類、アルキルチオール類、アルキルアルデヒド類、アルキルメチルイミデート類、アルキルイソシアネート類、アルキルイソチオシアネート類及びアルキルハライド類のような熱化学的反応性基である。）リソザイムは、N-アセチル-D-ムラミン酸及び2-アセチルアミノ-2-デオキシ-D-グルコース残基間のβ(1→4)結合の加水分解をすることにより、細菌の細胞壁ムコポリサッカライド類を溶解する酵素（蛋白質）である。ペニシリンは広いスペクトルを有するβ-ラクタム抗生物質であり、細菌の細胞壁合成を抑制する。しかし上記特許は、光化学的反応性基を必要とするものである。
【００１５】
これに対し、本発明は、物品の表面に適用した場合に、微生物の接着の可能性を低減し、従って光化学的刺激を使用せずに感染の可能性を低減するするポリマー-結合抗菌性成分(polymer-bound antimicrobial moiety)を提供する。ポリマー-結合抗菌性成分は抗菌剤を溶液に放出せず、かつ抗菌剤の抗菌性を生物静力学的剤として作用する能力より下に低減しない。
【００１６】
本発明について他の及びさらなる目的をよりよく理解するために、実施例及び請求の範囲の記載とともに以下の説明を行う。
【００１７】
発明の要約
本発明は、細菌または微生物接着を低減または防止するための生物静力学的組成物に関する。該組成物は(a)抗菌剤のアミン、チオール、カルボキシルまたはヒドロキシ活性基に共有結合する官能基を有する親水性ポリマー、(b)親水性ポリマーに共有結合した抗菌剤、(c)相溶性ポリマー、及び(d)溶媒、を含む。
官能基は生物静力学的薬剤として作用する能力より下に抗菌剤の抗菌性を事実上低減させることなく、かつ抗菌剤を溶液中に放出することなく、抗菌剤に共有結合することができる。
【００１８】
親水性ポリマーは以下に限定されないが、ポリウレタンポリマーまたはプレポリマー、無水マレイン酸ポリマー、無水マレイン酸コポリマー、ポリオールポリマー、ポリアミンポリマー、アクリレートポリマー、アクリレートコポリマー、エチレンオキサイド修飾ポリマー、及びエチレンオキサイド修飾コポリマーが挙げられる。
【００１９】
抗菌剤は、アミン、チオール、カルボキシルまたはヒドロキシル反応基を有するいずれの抗菌剤または抗菌剤誘導体であってもよい。
【００２０】
相溶性ポリマーとしては、本発明の化合物と化学的に相溶性であり、生物静力学的性質を妨げない、ホモポリマー類またはコポリマー類が挙げられる。相溶性ポリマーの機能は、水の吸収による向上した潤滑性の供与またはポリマーまたはコーティングの物品表面への接着を改良するものである。
【００２１】
溶媒は、以下に限定されないが、メチルエチルケトン類、Ｎ−メチルピロリジノン類、テトラヒドロフラン類、乳酸エチル類、ジクロロメタン類、クロロホルム類、酢酸エチル類、プロピレングリコールメチルエーテル類、酢酸プロピレングリコールメチルエーテル類、アルコール類、エーテル類、エステル類、芳香族化合物類、塩素化炭化水素化合物類、炭化水素化合物類、水及びこれらの混合物であってもよい。
【００２２】
一つの好ましい実施態様において、本発明は更に少なくとも一つの添加剤を含む。添加剤は以下に限定されないが、化学的に非反応性の抗生物質、化学的に非反応性の殺菌剤、化学的に非反応性の抗菌剤、界面活性剤、金属複合体、可塑剤、染料、潤滑剤、安定化剤、レオロジー改変剤、芳香剤、色素、視覚化助剤（visualization aid）、消泡剤、潤滑剤、抗血栓剤、生体効果剤(bioeffecting agent)及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２３】
他の好ましい実施態様において、本発明は、親水性ポリマーと抗菌剤とを反応させて両者間に共有結合を形成させることにより形成したポリマー-結合抗菌性成分を含む。
【００２４】
本発明はまた、細菌接着を低減または防止するためのコーティングに関する。コーティングは(a)抗菌剤のアミン、チオール、カルボキシルまたはヒドロキシ活性基と反応して共有的に結合する官能基を有する親水性ポリマー; (b)その親水性ポリマーと共有的に結合する抗菌剤; (c)相溶性ポリマー; (d)溶媒; 及び(e)任意に少なくとも一つの添加剤、を含む組成物から形成される。組成物中の溶媒は次に蒸発させ、これにより生物静力学的コーティングが残って形成される。本発明はまた、(a)抗菌剤のアミン、チオール、カルボキシルまたはヒドロキシ活性基と反応して共有的に結合する官能基を有する親水性ポリマー、その親水性ポリマーと共有的に結合する抗菌剤、相溶性ポリマー、溶媒及び任意に少なくとも一つの添加剤、を含む組成物を用意し; (b)前記組成物を物品の表面に塗布し; (c)組成物の溶媒を乾燥させ; 及び(d)物品を硬化させることにより、生物静力学的物品を製造する方法に関する。
【００２５】
結果として、本発明は、それ自身が溶液中に放出されず、かつ同時に生物静力学的薬剤として作用する能力より下にその抗菌性を事実上低減させない、抗菌剤に共有的または化学的に結合したポリマーシステムを有利に提供する。
本発明はまた、表面に塗布された場合、微生物の接着を低減または防止し、従って微生物または細菌感染の可能性を低減するポリマーシステムを有利に提供する。
【００２６】
本発明はまた、医療用物品の表面の摩擦係数を有利に低減する。
本発明はまた、抑制範囲を示すことなく細菌接着アッセイにおいて低減した細菌接着を示すポリマーシステムを有利に提供する。
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明は細菌または微生物の接着を低減または防止するための生物静力学的組成物である。組成物は(a)抗菌剤のアミン、チオール、カルボキシルまたはヒドロキシ活性基と反応し、かつ共有結合を形成する官能基を有する親水性ポリマー; (b)親水性ポリマーに共有結合した抗菌剤; (c)相溶性ポリマー; 及び(d)溶媒を含む。本発明の組成物はまた菌類及び酵母に対しても有効である。
【００２８】
親水性ポリマーの官能基は、抗菌剤の抗菌性を事実上生物静力学的薬剤として作用する能力より下げることなく、かつ抗菌剤を溶液中に放出することなく、抗菌剤と反応し、かつ共有結合することができる。官能基の例としては、以下に限定されないが、イソシアネート類、イソチオシアネート類、エステル類、アルデヒド類、N-ヒドロキシサクシンイミドエステル類、エポキシ類、カルボン酸エステル類、トレシレート類（tresylates）、無水物類、アルキルハロゲン化物類、カルボン酸類、ハロケトン類、アルケン類、アルキン類、及びアシルクロリド類が挙げられる。
【００２９】
親水性ポリマーは、限定されないが、ポリウレタンポリマー、無水マレイン酸ポリマー、無水マレイン酸コポリマー、ポリオールポリマー、ポリアミンポリマー、アクリレートポリマー、アクリレートコポリマー、エチレンオキサイド修飾ポリマー、及びエチレンオキサイド修飾コポリマーが挙げられる。
【００３０】
ポリウレタンポリマー類はポリウレタンポリイソシアネートプレポリマー類から誘導される。ポリウレタンポリイソシアネートプレポリマー類は(i)芳香族または脂肪族ポリイソシアネート、及び(ii)ポリエーテルポリオールまたはポリエステルポリオールまたはポリアミン、との反応から誘導することができる。ポリウレタンポリイソシアネートプレポリマー類もまた、(i)芳香族または脂肪族ポリイソシアネート、と(ii)抗菌剤により修飾されているポリエーテルポリオールまたはポリエステルポリオールまたはポリアミン、との反応により製造することができる。
【００３１】
ポリエーテルポリオール類の例としては、以下のものに限定されないが、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（1,2-ブタンジオール）、ポリ（1,2-ブチレングリコール）またはポリ（プロピレングリコール）が挙げられる。
【００３２】
ポリエステルポリオール類の例としては、以下に限定されないが、ポリカルボン酸類、好ましくはジカルボン酸類（例として、アジピン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、シクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸、シクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸、、ポリアクリルナフタレン-1,2-ジカルボン酸、フマル酸、イタコン酸及び同様のジカルボン酸）と、ポリアルコール類、好ましくはジオール類(例として、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ペンタグリコール、グリセロール、ソルビトール、トリエタノールアミン、ジ(ベータ-ヒドロキシエチル)エーテル等のジオール類、同様のジオール類)及び/またはアミノアルコール類（例として、エタノールアミン、3-アミノプロパノール、4-アミノプロパノール、5-アミノペンタノール、l-6-アミノヘキサノール、10-アミノデカノール、6-アミノ-5-メチルヘキサノール-1,ρ-ヒドロキシメチルベンジルアミン等）との縮合物から誘導されるものが挙げられる。ラクトン類と上述したポリアルコール類のような多官能化合物との開環／縮合物から誘導されるポリエステル類もまた使用することができる。
【００３３】
ポリアミン類の例としては、以下に限定されないが、1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン、ヘキサメチレンジアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン、1,7-ヘプタンジアミン、1,8-ジアミノオクタン、1,9-ノナンジアミン、ジアミノナフタレン、ポリエチレンイミン、ポリ(アリルアミンヒドロクロリド)、ポリ（プロピレングリコール）ビス(2-アミノプロピルエーテル)、及びポリ（プロピレングリコール）-ポリ（エチレングリコール）-ポリ（プロピレングリコール）ビス(2-アミノプロピルエーテル)が挙げられる。
【００３４】
ポリエーテル、ポリエステル、及びポリアミンポリオール類は、求核、置換または縮合反応を含む標準有機化学反応を用いて、抗菌剤により修飾することができる。
【００３５】
ポリウレタンポリイソシアネートプレポリマー類の適する例としては、以下に限定されないが、ジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)のリシノレイン酸グリセリド、ポリテトラメチレンエーテルグリコール-ジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)、ポリテトラメチレンエーテルグリコール-トリレンジイソシアネート(TDI)、ポリテトラメチレンエーテルグリコール-イソホロンジイソシアネート(IPDI)、ポリ（1,4-オキシブチレン）グリコール-ジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)、ポリ（1,4-オキシブチレン）グリコール-トリレンジイソシアネート(TDI)、ポリ（1,4-オキシブチレン）グリコール-イソホロンジイソシアネート(IPDI)、ポリエチレングリコール-ジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)、ポリエチレングリコール-トリレンジイソシアネート(TDI)、ポリエチレングリコール-イソホロンジイソシアネート(IPDI)、ポリカプロラクトン-ジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)、ポリカプロラクトン-トリレンジイソシアネート(TDI)、ポリカプロラクトン-イソホロンジイソシアネート(IPDI)、ポリエチレンアジペート-ジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)、ポリエチレンアジペート-トリレンジイソシアネート(TDI)、ポリエチレンアジペート-イソホロンジイソシアネート(IPDI)、ポリテトラメチレン-ジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)、ポリテトラメチレン-トリレンジイソシアネート(TDI)、ポリテトラメチレン-イソホロンジイソシアネート(IPDI)、ポリエチレンポリプロピレンアジペート-ジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)、ポリエチレンポリプロピレンアジペート-トリレンジイソシアネート(TDI)、及びポリエチレンポリプロピレンアジペート-イソホロンジイソシアネート(IPDI)が挙げられる。好ましいポリウレタンポリイソシアネート類はジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)のリシノレイン酸グリセリドまたはポリテトラメチレンエーテルグリコール-ジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)プレポリマー類である。
【００３６】
無水マレイン酸ポリマー及び無水マレイン酸コポリマーは、ポリ（スチレン−無水マレイン酸）、ポリ（メチルビニルエーテル−無水マレイン酸）、ポリ（エチレン−無水マレイン酸）、ポリ（無水マレイン酸−オクタデセン）、ポリ（ブタジエン−無水マレイン酸）、ポリ（ビニルアセテート−無水マレイン酸）、またはポリ（ビニルメチルエーテル−無水マレイン酸）であることができ、好ましくはポリ（スチレン−無水マレイン酸）であり、より好ましくはポリ（ビニルアセテート−無水マレイン酸）である。
【００３７】
アクリレートポリマー及びアクリレートコポリマーは、ポリ（アクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（アクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリレート メチルメタクリレート メタクリル酸)、ポリ（無水アクリル酸)、ポリ（メタクリル酸メチル)、ポリ（メタクリル酸メチル メタクリル酸ブチル)、ポリ（メタクリル酸メチル メタクリル酸エチル)またはポリ（メタクリル酸トリフルオロエチル)であることができ、好ましくはポリ（アクリル酸エチル）であり、及びより好ましくはポリ（無水アクリル酸)である。
【００３８】
エチレンオキサイド修飾ポリマー及びエチレンオキサイド修飾コポリマーは、ポリ（プロピレングリコール）ジグリシジルエーテル、ポリ（アリルグリシジル エーテル エチレングリコール)、ポリ（エチレン−メタクリル酸グリシジル)、ポリ（エチレン−アクリル酸メチル-メタクリル酸グリシジル)、エポキシ/ヒドロキシ基官能基化ポリブタジエン、及びいずれかのグリシジルエーテルエンド-キャップトまたは修飾ポリマー、好ましくはグリシジルエーテルによりエンド-キャップされたポリマー類、及びより好ましくはグリシジルエーテルにより修飾されたポリマー類であることができる。エポキサイド基を有するポリマー類は、アルケン類の酸化またはハロヒドリン類の環化を含む様々な標準的化学手法を用いて製造することができる。
【００３９】
組成物中の親水性ポリマーのパーセンテージは約0.1〜約15wt%であり、好ましくは約0.1〜約6wt%、及びより好ましくは約0.1〜約4wt%である。
【００４０】
抗菌剤はアミン、チオール、カルボキシルまたはヒドロキシル反応基を有するいずれの抗菌剤または抗菌剤誘導体であっても良い。
【００４１】
好ましい抗菌剤としては、ヘキサヒドロピリミジンの誘導体が挙げられる。より好ましい抗菌剤はヘキセチジンである。ヘキセチジンは皮膚及び体腔の感染のための局所製剤として使用が見出された広いスペクトルを有する抗菌剤である。ヘキセチジンの作用様式は不明であるが、しかし、チアミンの利用をブロックする能力については注目されている。
【００４２】
ヘキサヒドロピリミジン誘導体は Murray SenkasによりJournal of the American Chemical Society (1946) 68、1611-1613に記載されているように製造しても良い。典型的な反応は、置換アミン類とホルムアルデヒドとの縮合、続いてマンニッヒタイプの反応を介した、ニトロメタンのような活性化水素を有する化合物との反応を含む。例えば、1,3-ビス(2-エチルヘキシル)-5-アミノ-5-メチルヘキサヒドロピリミジン(ヘキセチジン)は、2-エチルヘキシルアミンとホルムアルデヒドとの反応に続き、ニトロエタンとの反応を行い、製造される。次に5-アミノヘキサヒドロピリミジン誘導体はラネーニッケルを用いた触媒水素化により製造することができる。
【００４３】
ヘキサヒドロピリミジン誘導体の例としては、以下に限定されないが、1,3-ビス(1-メチル-3,5-ジオキサ-シクロヘキシル）-5-アミノ-5-メチルヘキサヒドロピリミジン、1,3-ビス(1-メチル-3,5-ジオキサ-シクロヘキシル）-5-アミノ-5-プロピルヘキサヒドロピリミジン、5-ニトロ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル)-5-ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル)-5-ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル-5-メチルヘキサヒドロピリミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル)-ヘキサヒドロピリミジン、及び5-ニトロ-1,3-ビス(メチル)-5-ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリミジンが挙げられる。
【００４４】
アミン、チオール、カルボキシルまたはヒドロキシル反応基を有する抗菌剤またはその誘導体は、親水性ポリマーの官能基と化合して共有結合を形成する。例えば、アミンはイソシアネートと反応して尿素結合を形成する。アミンとイソチオシアネートの反応によりチオウレアが形成する。アミンとエステル、カルボン酸エステル、N-ヒドロキシサクシンイミドエステル、カルボン酸またはアシルクロリドとの反応により、アミド結合が得られる。アミンとエポキサイドまたはアルキルハライドとの反応によりアルキルアミン結合が生成する。ヒドロキシ基とイソシアネート基との反応によりヒドロキシウレア結合が生成する。ヒドロキシ基はエステル類、カルボン酸エステル類、N-ヒドロキシサクシンイミドエステル類、カルボン酸類またはアシルクロリド類と化合してカルボン酸エステル類を生成する。
【００４５】
組成物の抗菌剤のパーセンテージは約0.1〜約7wt%、好ましくは約0.1〜約1wt%、及びより好ましくは約0.1〜約0.5wt%である。
【００４６】
相溶性ポリマーの例としては、以下に限定されないが、α-オレフィン類、ビニルクロリド類、ビニリデンクロリド類、エチレンオキシド類、プロピレンオキシド類、ピロリドン類、ビニルピロリドン類、ヒドロキシエチルメタクリレート類、メタクリレート類、ポリサッカライド類、アクリルアミド類、メタクリルアミド類、ペプチド類、蛋白質類、ナイロン類、シリコーン誘導体類、アクリル酸類、メタクリル酸類、酢酸ビニル類、ビニルアルコール類、ビニルエーテル類、セルロース類、芳香族ジイソシアネート類、脂肪族ジイソシアネート類、及びこれらの混合物から誘導されたホモポリマー類またはコポリマー類が挙げられる。相溶性ポリマーの機能は水吸収性により被覆物品の潤滑性を改良、及び／または物品の表面に対するポリマーまたはコーティングの接着を改良することである。
【００４７】
溶媒は、以下に限定されないが、メチルエチルケトン類、Ｎ−メチルピロリジノン類、テトラヒドロフラン類、乳酸エチル類、ジクロロメタン類、クロロホルム類、酢酸エチル類、プロピレングリコールメチルエーテル類、酢酸プロピレングリコールメチルエーテル類、アルコール類、エーテル類、エステル類、芳香族化合物類、塩素化炭化水素化合物類、炭化水素化合物類、水及びこれらの混合物であることができる。
【００４８】
本発明の組成物は少なくとも一つの添加剤を含む。そのような添加剤は、以下に限定されないが、化学的非反応性抗生物質、化学的非反応性殺菌剤、化学的非反応性抗菌剤、界面活性剤、金属複合体、消泡剤、色素、視覚化助剤、芳香剤、染料、安定化剤、潤滑剤、レオロジー改変剤、可塑剤、抗血栓剤、生体効果剤、またはこれらの混合物が挙げられる。抗血栓剤の例としてはヘパリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化剤及びウロキナーゼが挙げられる。界面活性剤及び消泡剤の例としては、アルキルフェノールアルコキシレート類、非イオン性及びイオン性グルコシドまたはポリグルコシド類、アルキルアンモニウムサルフェートまたはスルホサクシネート類、シリコーン誘導体またはフッ素化アルキルアルコキシレート類が挙げられる。
【００４９】
本発明はまた、親水性ポリマーと抗菌剤との反応により共有結合が形成されたポリマー-結合抗菌部分を含む。
【００５０】
抽出アッセイを行った場合、ポリマー-結合抗菌性成分は溶液から抽出されない。更にポリマー-結合抗菌性成分は、ポリウレタン、ポリビニルクロリド、シリコーン(silicon)、ラテックス、ナイロン等を含む多数の基体と相溶性である。
【００５１】
親水性ポリマーと抗菌剤の比率は約1:1〜約150:1、好ましくは約1:1〜約40:1である。
【００５２】
図1はポリウレタン-結合ヘキセチジンを形成するポリウレタンポリイソシアネートとヘキセチジンとの反応を示している。このケースにおいて形成される共有結合はウレア結合である。図2はヘキセチジンとマレイン酸無水物との反応を示す。これはポリマー-結合ヘキセチジンを生成する。ポリマー及びヘキセチジンとの間に形成された結合はアミド結合である。図3はエポキシ基を有するポリマーとヘキセチジンとの反応を示す。このケースでは、ヘキセチジンの一級アミンがエポキシ官能基を介してアルキル化されることによりポリマー-結合ヘキセチジンが形成される。
【００５３】
本発明は更に、細菌接着を低減または防止するためのコーティングに関する。このコーティングは(a)抗菌剤のアミン、チオール、カルボキシルまたはヒドロキシ活性基と反応して共有結合する官能基を有するポリマーを含むコーティング物質; (b)前記コーティング物質に共有結合した抗菌剤; (c)親水性ポリマー; (d)溶媒; 及び(e)任意に少なくとも一つの添加剤、を含む組成物から形成される。溶液中の組成物は細菌接着を低減または防止する目的の基体上に塗布される。塗布されると、組成物中の溶媒は抗菌剤に共有結合された親水性ポリマー、相溶性ポリマー及び添加剤を含むコーティングを残して蒸発する。
【００５４】
コーティング組成物は約0.3〜約99%の親水性ポリマー; 約0.3〜約95%の抗菌剤; 約0.3〜約98%の相溶性ポリマー; 約0.3〜約25%の添加剤を含む。
【００５５】
本発明はまた、(a)アミン、チオール、カルボキシル、またはヒドロキシル活性基と反応し、共有結合する官能基を有するポリマーを含むコーティング物質; 前記コーティング物質に共有結合した抗菌剤;親水性ポリマー; 溶媒;及び任意の少なくとも一つの添加剤;を含む組成物を調製する; (b)該組成物を物品の表面に塗布する; (c)組成物の溶媒を乾燥させる;及び(d)物品を硬化させる（curing the article）ことを含む生物静力学的物品の製造方法に関する。溶液中の組成物は、当業分野において公知の方法、通常物品の組成物への浸漬により物品に塗布される。塗布されると、組成物の溶媒は室温で約5〜約60分、または約40〜約120℃の温度で約5〜約60分間乾燥させる。溶媒が乾燥した後、物品を当業分野において公知の方法、典型的にはオーブン中で約40〜約120℃で約5〜約60分間硬化させる。
【００５６】
物品はポリマー-結合抗菌剤と相溶性の基体を有する。基体の適する例としては、ポリウレタン、ポリビニルクロリド、シリコーン(silicon)、ラテックス、ナイロン等が挙げられる。
【００５７】
好ましくは物品は医療装置である。医療装置の例としては、以下に限定されないが、カテーテル、ガイドワイヤ、手袋、避妊具、外傷用医薬材料、排液管、栄養管(feeding tubes)、鼓膜切開管、外傷用クリップ、移植組織、縫合糸、泡沫（foams）、眼科用レンズ（ophthamalic lens）、人工器官、血液用袋、限外濾過または透析膜、血液酸素供給器、及び管移植片（vascular grafts）が挙げられる。
【００５８】
実施例
下記の実施例は当業者への説明のために記載するものであって、本発明の観点を制限するためのものではない。以下の実施例において、ポリマー-結合抗菌剤を含む生物静力学的組成物は、生物静力学的効験(細菌接着及び阻止域)、ガスクロマトグラフィー分析、赤外分析及び摩擦係数分析を行った。これらの分析方法の概略を以下に示す。
【００５９】
生物静力学的効果試験方法
ポリマー系の生物静力学的効果は、二つの試験方法を用いて測定した。すなわち、阻止域及び細菌接着分析である。阻止域は、放出可能な抗菌性物質の効果及び範囲を測定する方法である。放出されない化学的に結合した薬剤は阻止域を示さない、というのはこの方法は活性剤の放出に基づくものだからである。接着分析は微生物の表面への接着に基づくものであり、表面上に生物フィルムの形成を行うことができる。共有結合した抗菌剤を有する表面は、接着分析において低減した細菌接着を示す。活性薬剤を放出するポリマー系は、阻止域並びに低減した細菌接着を示す。
【００６０】
阻止域分析
阻止域アッセイは、U.S. Pharmacopeia Procedure for Antibiotics-Microbial Assaysを修飾した方法を用いる。この方法では、試験物品（フィルム、チューブ等）を細菌を接種しておいた適当な育成培地上に置いた。次に培地を37℃で、24時間インキュベートした。次に阻止域の直径を測定し、記録した。被覆されていない基体はスタフィロコッカスアウレウス（Staphylococcus aureus）に対して阻止域を示さなかった。1%アンピシリンで被覆された基体は18mmの阻止域を示した。
【００６１】
細菌接着分析
使用した細菌接着アッセイは、試験物品を100mLのStaphylococcus aureus (103生体数(organisms)/mL)／ホスフェートバッファー中で24時間、37℃にて攪拌しながらインキュベートを行うことを含む。試験物品を取り除き、100mLホスフェートバッファーで6回まで洗浄し、次に100mLのトリプシンダイズブロス中で37℃にて24時間インキュベートした。接着した微生物数を米国薬局方全好気性細菌計測法（U.S. Pharmacopeia Procedure Total Aerobic Microbial Count）により測定した。ホスフェートバッファー洗浄液の一部をプレートアウトし、生菌数を測定し、非接着微生物の完全な除去を保証した。非被覆基体及び1%アンピシリンで被覆した基体をコントロールサンプルとした。非被覆基体は、>3x 107 cfu/mLの細菌接着を示し;1%アンピシリンサンプルは、<100 cfu/mLの細菌接着を示した。
【００６２】
ポリマーコーティングのガスクロマトグラフィー(GC)分析
GC分析をパーキンエルマー自動ガスクロマトグラフ（Perkin Elmer Auto System Gas Chromatograph）（J &: W Scientific DBIキャピラリーカラム(30 m x 0.32 mm; 0.25 μm)及びPE Nelson Model 1022 GC Plus Softwareを装備したもの）を用いて行った。システムを40-160℃で18分間行うようにプロブラムした。注入温度を210℃で行い、フレームイオン化を250℃で行った。キャリアーガスはヘリウムを用い、6.2 psiの圧力で行った。
【００６３】
ポリマーコーティングの抽出アッセイ
使用した抽出アッセイは、試験物品(フィルム、チューブ等)を蒸留水または塩水中(物品1グラム／mL溶液)中で24時間、攪拌しながらインキュベートを行い、既に述べたGC分析を用いて抽出液中の活性薬剤の存在または非存在を測定した。
【００６４】
ポリマー組成物の赤外分析
重水素化したトリグリシンサルフェート検出器とOMNICソフトウェアを備えたフーリエ変換赤外分光器（Nicolet Impact Series 400D Fourier-Transform Infrared spectrometer）を用いて、分解能4-16 cm-1でハープ−ゲンゼル（Happ-Genzel）アポディゼーションにより赤外分析を行った。
【００６５】
生物静力学的表面の摩擦係数
ポリビニルクロリドチューブの摩擦係数をフォースゲージ（CHATILLON DFGS Force Gauge）及びデータ集積ソフトウェア（FORCEDAT Data Collection Software）（Johnson Scale Co.）を備えた材料試験機（KAYENESS, Inc.）を用いて測定した。
【００６６】
実施例1
比較例
汚染のない、非被覆ポリビニルクロリドチューブを30分間空気乾燥し、80℃で30分間硬化した。
この非被覆チューブの摩擦係数を上述した方法を用いて測定した。摩擦係数は約0.3であった。
【００６７】
実施例2
本発明の生物静力学的組成物
2モル過剰のジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)とリシノレエートポリオールとの反応により製造した２グラムのポリウレタンポリイソシアネートプレポリマー(NORDOT Adhesive 34D-2、Synthetic Surfaces、Inc.)をヘキセチジン(ANGUS Chemical) 250 mg／35gのメチルエチルケトンと混合した。反応をガスクロマトグラフィーによりモニターした。ヘキセチジンの消費は8時間以内に明らかとなった。赤外分析は約2400cm-1のイソシアネートピークの消失を示した。この溶液に10gのテトラヒドロフラン、10gのN-メチルピロリジノン、30gのジアセトンアルコール、3gのポリビニルピロリジノン(KOLLIDONE 90 F. BASF)を混合した。汚染のないポリビニルクロリドチューブをこの溶液に15秒間浸漬し、30分間空気乾燥し、80℃で30分間硬化させた。
【００６８】
上記方法を用いてS. aureusの細菌接着についてチューブを試験した。トリプシンダイズブロス(TSB)と最終ホスフェートバッファー溶液の両方からの一部をプレートアウトしたが、コロニー形成は検出されなかった(<100 cfu/mL)。上述した分析方法を用いて阻止域を測定したが検出されなかった。被覆チューブの摩擦係数は約0.075と測定された。抽出媒体中においてヘキセチジンの存在が認められた。
【００６９】
実施例3
本発明の親水性組成物
2モル過剰のジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)とリシノレエートポリオールとの反応により製造された2グラムのポリウレタンポリイソシアネートプレポリマー(NORDOT Adhesive 34D-2、Synthetic Surfaces、Inc.)を35 gのメチルエチルケトン、10gのテトラヒドロフラン、10gのN-メチルピロリジノン、30gのジアセトンアルコール、3 gのポリビニルピロリジノン(KOLLIDON 90F、BASF)と混合した。汚染のないポリビニルクロリドスライドに綿棒を用いて溶液をコートした。このスライドを30分間空気乾燥し、80℃で30分間硬化した。
【００７０】
このスライドについて、既に述べた方法を用いてS.aureusの細菌接着を試験した。TSBの一部をプレートアウトしたところ細菌接着 (>3 x 107 cfu/mL)を示し; 最終PBS洗浄液の一部をプレートアウトしたところ検出可能なコロニー形成(<100 cfu/mL)は認められなかった。
【００７１】
実施例4
本発明の組成物
Vorite 3025ポリイソシアネートプレポリマー(2g)(CasChem, Inc.)をヘキセチジン(0.25 g)／メチルエチルケトン(30 g)と混合した。混合物を一晩激しく攪拌した。GC分析はヘキセチジンの消失を示した。赤外分析は2269 cm-1のイソシアネート吸収帯の消失を示した。テトラヒドロフラン(10g)、ジアセトンアルコール(30 g)、N-メチルピロリジノン(10g)、ポリビニルピロリドン(3g; Kollidon 90F)、フッ素化アルキルアルコキシレート(0.1g; Flourad FC-171)及びメチルエチルケトン(14.65 g)をこの混合物に添加した。この物質を次に均一になるまで攪拌した。
【００７２】
ポリビニルクロリド(PVC)スライドをこの溶液で飽和させた綿棒を用いてこの溶液により被覆した。細菌接着分析を行ったところ、被覆したスライドにはS. aureusの細菌接着は認められなかった。PBS洗浄液の一部をプレートアウトしたが、細菌接着は認められなかった。抽出媒体中にヘキセチジンの存在は認められなかった。
【００７３】
実施例5
本発明の組成物
ポリイソシアネートプレポリマーを、4,4-メチレンビス(フェニルイソシアネート)(59g)とひまし油(castor oil)(72 g)／エチルメチルケトン(56g)とを55℃にて反応させることにより製造した。この物質の2グラムをヘキセチジン(0.25 g)と混合し、室温で８時間攪拌した。テトラヒドロフラン(10 g)、ジアセトンアルコール(30 g)、N-メチルピロリジノン(10 g)、ポリビニルピロリドン(3g)(Kollidon 90 F)、Flourad FC-171(0.1 g)及びメチルエチルケトン(14.65 g)をこの混合物に添加した。この物質を次に均一になるまで攪拌した。
【００７４】
PVCスライドをこの溶液で飽和した綿棒を用いてヘキセチジン誘導ポリマーにより被覆し、30分間空気乾燥し、80℃で30分間硬化した。このスライドのS.aureusの細菌接着を、既に述べた方法により試験した。TSB及び最終PBS洗浄液の一部をプレートアウトしたところ、細菌接着は認められなかった。抽出媒体中にヘキセチジンの存在は見られなかった。
【００７５】
実施例6
本発明の組成物
ポリスチレン-コ-マレイン酸無水物コポリマー(10g)をヘキセチジン(2.2 mL)及びトリエチルアミン(0.5 g)／250mLアセトンと混合した。この混合物を40℃で1時間攪拌した。赤外分析はアミド基(1656 cm-1)及びカルボン酸基(-3500cm-1、1712cm-1及び1360cm-1)に相当する新しいバンドの出現を示した。GC分析はヘキセチジンの消失を示した。
【００７６】
PVCスライドをこの溶液で飽和した綿棒を用いて被覆した。細菌接着分析を行ったところ、被覆したスライドに細菌接着は認められなかった。PBS洗浄液中に微生物は検出されなかった。抽出媒体中にヘキセチジンの存在は検出されなかった。
【００７７】
実施例7
本発明の組成物
A、ひまし油グリシジルエーテル(2.5 g)(Aldrich Chemical Co.)とトリエチルアミン(0.1 g)(Aldrich Chemical Co.)及びヘキセチジン(0.5 g)(Angus)とを混合することにより、ポリオールをヘキセチジンにより化学的に修飾した。反応はガスクロマトグラフィーによりモニターし、また、30分以内に完了した。この溶液にメチルエチルケトン(10 g)、結晶燐酸及び4,4-メチレンビス(フェニルイソシアネート)(3g)(Aldrich Chemical Co.)を加えた。この混合物を24時間攪拌したところ、赤外分析はポリウレタンポリイソシアネートプレポリマー(NCO -2200 cm-1)の形成を示した。
【００７８】
この溶液(4.2 g)に、接着剤（NORDOT Adhesive 34 D-2）(0.6 g)、メチルエチルケトン(42.1g)、テトラヒドロフラン(10 g)、N-メチルピロリジノン(10g)、ジアセトンアルコール(30 g)、ポリビニルピロリドン(KOLLIDON 90 F)(3 g)及びFluorad FC-171 (0.1 g)を加えた。この混合物を24時間攪拌した。
【００７９】
PVCスライドをこの溶液で飽和した綿棒により被覆した。細菌接着分析を行ったところS.aureusの細菌接着は被覆したスライドには認められなかった。PBS洗浄液は検出可能な微生物を示さなかった。抽出溶媒中にヘキセチジンの存在は認められなかった。
【００８０】
以上のように、好ましい実施態様について述べた。当業者は他の及び更なる変更及び改変を、本発明の本質から離れることなく行えることを認めるであろう。またこのような全ての変更及び改変をクレームの観点の範囲内において含むことを意図している。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ポリウレタンポリイソシアネートとヘキセチジンとを反応させてウレア結合を介した共有結合を形成することにより製造したポリマー-結合抗菌性成分を示す。
【図２】  ポリマー-結合抗菌性成分マレイン酸無水物とヘキセチジンとを反応させて、アミド結合を介した共有結合を形成することにより製造したポリマー-結合抗菌性成分を示す。
【図３】  エポキシ基を有するポリマーとヘキセチジンとを反応させてアルキルアミン結合を介した共有結合を形成することにより製造したポリマー-結合抗菌性成分を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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