(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
つぎの一般式
【化１】
0004531149.tif 000034
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ２は、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいアルキル基を；Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を；Ａ１は、ＮまたはＣＨを；Ａ２は、ＮまたはＣＨを；Ａ３は、ＣＨまたはＲ１と一緒になって
【化２】
0004531149.tif 000035
（式中、Ｒａは、置換されていてもよいアルキル基を；Ｂは、ＯまたはＮＨを示す。）を、それぞれ示す。」
で表される化合物またはその塩を含有する抗ウイルス剤であって、
ヒドロキシル基の保護基が、アシル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、低級アルコキシ−低級アルキル基、低級アルキルチオ−低級アルキル基、アルキル−スルホニル基、アリール−スルホニル基または置換シリル基であり、
アミノ基の保護基が、アシル基、アル−低級アルキル基、アリールチオ基、アルカン−スルホニル基、アレーン−スルホニル基、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基、アル−低級アルキリデン基、含窒素複素環式アルキリデン基、シクロアルキリデン基、ジアリールホスホリル基、ジアル−低級アルキルホスホリル基、含酸素複素環式アルキル基またはアルキル置換シリル基であり、
カルボキシル基の保護基が、低級アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アシル−低級アルキル基、含酸素複素環式基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルシリルアルキル基、アシルオキシアルキル基、含窒素複素環式−低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ−低級アルキル基、アル−低級アルコキシ−低級アルキル基、低級アルキルチオ−低級アルキル基、アリールチオ−低級アルキル基、低級アルケニル基または置換シリル基である、
抗ウイルス剤。
【請求項２】
Ｒ１が、置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル基である請求項１に記載の化合物またはその塩を含有する抗ウイルス剤。
【請求項３】
Ｒ２が、置換されていてもよい複素環式基である請求項１または２に記載の化合物またはその塩を含有する抗ウイルス剤。
【請求項４】
Ａ１、Ａ２およびＡ３が、ＣＨである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する抗ウイルス剤。
【請求項５】
抗ヘルペスウイルス剤である請求項１〜４のいずれかに記載の抗ウイルス剤。
【請求項６】
つぎの一般式
【化３】
0004531149.tif 000036
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ２ａは、環状アミノ基を除く置換されていてもよい複素環式基を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいアルキル基を；Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を；Ａ１は、ＮまたはＣＨを；Ａ２は、ＮまたはＣＨを；Ａ３は、ＣＨまたはＲ１と一緒になって
【化４】
0004531149.tif 000037
（式中、Ｒａは、置換されていてもよいアルキル基を；Ｂは、ＯまたはＮＨを示す。）を、それぞれ示す。」
で表される化合物またはその塩であって、
ヒドロキシル基の保護基が、アシル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、低級アルコキシ−低級アルキル基、低級アルキルチオ−低級アルキル基、アルキル−スルホニル基、アリール−スルホニル基または置換シリル基であり、
アミノ基の保護基が、アシル基、アル−低級アルキル基、アリールチオ基、アルカン−スルホニル基、アレーン−スルホニル基、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基、アル−低級アルキリデン基、含窒素複素環式アルキリデン基、シクロアルキリデン基、ジアリールホスホリル基、ジアル−低級アルキルホスホリル基、含酸素複素環式アルキル基またはアルキル置換シリル基であり、
カルボキシル基の保護基が、低級アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アシル−低級アルキル基、含酸素複素環式基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルシリルアルキル基、アシルオキシアルキル基、含窒素複素環式−低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ−低級アルキル基、アル−低級アルコキシ−低級アルキル基、低級アルキルチオ−低級アルキル基、アリールチオ−低級アルキル基、低級アルケニル基または置換シリル基である、
化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル基である請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ２ａは、環状アミノ基を除く置換されていてもよい複素環式基である請求項６または７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ａ１、Ａ２およびＡ３が、ＣＨである請求項６〜８のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、含窒素三・四環式化合物またはその塩およびそれらを含有する抗ウイルス剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在臨床上で使用されている抗ウイルス剤、特に抗ヘルペス剤としては、非環状の糖部位を有する核酸誘導体のアシクロビルおよびガンシクロビルがある。また、非核酸タイプとしてホスカルネットがある。
また、抗ウイルス作用を示すアクリドンまたはアクリジノン化合物としては、以下のものが知られている。
・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、第35巻、第2744〜2752頁（1992年）
【化５】
0004531149.tif 000002
「式中、Ｒは、-CH２COOHまたはシクロプロピル基などを；Ｒ１は、水素原子、アミノ基または-S-CH２COOHなどを；Ｒ２は、水素原子またはアミノ基などを示す。」
・米国特許第4244954号明細書
【化６】
0004531149.tif 000003
「式中、置換基などは公報に記載のものと同じ意味を有する。」
【０００３】
また、以下の文献などには、アクリドン環の６位に１−ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジニル基、テトラゾリル基あるいはハロゲノ置換フェニル基を有する１０位置換−アクリドン化合物が記載されている。しかし、これらの化合物が記載された文献中に抗ウイルス作用に係わる記載ない。
・抗癌剤（特開平4-257563号公報）
【化７】
0004531149.tif 000004
「式中、置換基などは公報に記載のものと同じ意味を有する。」
・抗マラリア剤［アルツナイミッテル・フォルシュング（Arzneimittel-Forschung）、第40巻、第９号、第1026〜1029頁（1990年）］
【化８】
0004531149.tif 000005
「式中、置換基などは文献に記載のものと同じ意味を有する。」
・抗アレルギー剤（特開昭49-85069号公報）
【化９】
0004531149.tif 000006
「式中、置換基などは公報に記載のものと同じ意味を有する。」
・抗アレルギー、抗喘息剤（特開昭51-113899号公報）
【化１０】
0004531149.tif 000007
「式中、置換基などは公報に記載のものと同じ意味を有する。」
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
アシクロビルは優れた臨床効果を示すが、長期投与において耐性化が問題となっている。また、ガンシクロビルは骨髄障害が、ホスカルネットは腎障害が問題となっている。
また、抗ウイルス作用を示すアクリドン母核を有する化合物が知られているが、臨床に応用されていない。
従って、優れた活性を示す抗ウイルス剤、特に抗ヘルペス剤の開発が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、新規化合物を含む、一般式［１］
【化１１】
0004531149.tif 000008
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ２は、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいアルキル基を；Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を；Ａ１は、ＮまたはＣＨを；Ａ２は、ＮまたはＣＨを；Ａ３は、ＣＨまたはＲ１と一緒になって
【化１２】
0004531149.tif 000009
（式中、Ｒａは、置換されていてもよいアルキル基を；Ｂは、ＯまたはＮＨを示す。）を、それぞれ示す。」
で表される含窒素三・四環式化合物またはその塩が優れた抗ウイルス活性を有すること、さらには、一般式［１］の含窒素三・四環式化合物またはその塩が、臨床上の重要な問題とされているアルクロビル耐性株に対し、交差耐性を示さず、野性株と同濃度で抗ウイルス活性を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明について詳述する。
【０００６】
本発明において、抗ウイルス剤とは、ヘルペスウイルス［単純ヘルペスウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、突発性発疹（ＨＨＶ−６）ウイルスおよびエプスタイン・バ−（ＥＢ）ウイルス］、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルスまたはエイズウイルスなどによる感染症に対して、有効な薬剤を意味する。
【０００７】
本明細書において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどのＣ１−１０アルキル基を；低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルおよびペンチルなどのＣ１−５アルキル基を；アルケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどのＣ２−１０アルケニル基を；低級アルケニル基とは、例えば、ビニルおよびアリルなどのＣ２−５アルケニル基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基を；
【０００８】
アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどのＣ１−１０アルコキシ基を；低級アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキシなどのＣ１−５アルコキシ基を；低級アルコキシカルボニル基とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどのＣ１−５アルコキシ−ＣＯ−基を；
【０００９】
アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのＣ１−１０アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオおよびペンチルチオなどのＣ１−５アルキルチオ基を；アルキルスルフィニル基とは、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n-プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、n-ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニルおよびオクチルスルフィニルなどのＣ１−１０アルキルスルフィニル基を；低級アルキルスルフィニル基とは、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n-プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、n-ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニルおよびペンチルスルフィニルなどのＣ１−５アルキルスルフィニル基を；アルキルスルホニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなどのＣ１−１０アルキルスルホニル基を；低級アルキルスルホニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルおよびペンチルスルホニルなどのＣ１−５アルキルスルホニル基を；
【００１０】
アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノなどのＣ１−１０アルキル基で置換されたアミノ基を；低級アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノなどのＣ１−５アルキル基で置換されたアミノ基を；アシル基とは、例えば、ホルミル基、アセチル、エチルカルボニルおよびイソプロピルカルボニルなどのＣ２−５アルカノイル基並びにベンゾイルおよびナフチルカルボニルなどのアロイル基を；アシルオキシ基とは、アシル−Ｏ−で表わされる基を；アリール基とは、例えば、フェニルおよびナフチル基を；アリールスルホニル基とは、例えば、フェニルスルホニルおよびナフチルスルホニル基を；アルアルキル基とは、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基を；
【００１１】
複素環式基とは、例えば、オキソラニル、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル、モルホリニル、１,２,４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フテリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,３−ジオキソラン、テトラヒドロピラニル、イミダゾ［１,２−ｂ］［１,２,４］トリアジニルおよびキヌクリジニルなどの酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する３〜６員または縮合複素環式基を；
【００１２】
環状アミノ基とは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロピラニルなどの窒素原子を含有する５または６員環式基をそれぞれ意味する。
【００１３】
Ｒ１におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、アシルオキシ基、ヒドロキシル基、アミド基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、アジド基、ホスホノ基および複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【００１４】
Ｒ２におけるアリールまたは複素環式基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、アシルオキシ基、ヒドロキシル基、アミド基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基および複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【００１５】
Ｒ３におけるアルキル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、アシルオキシ基、ヒドロキシル基、アミド基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基および複素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【００１６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各基の置換基は、それぞれ、上述した置換基の一種または二種以上で置換されていてもよい。
【００１７】
本発明の抗ウイルス剤が含有する化合物およびそれらの製造中間体において、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基およびイミノ基がある場合、それらの基は保護されていてもよい。
【００１８】
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、１，１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス（p-メトキシフェニル）メチルなどのアルアルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリールなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１９】
アミノ基およびイミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどのアルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００２０】
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００２１】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ、Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
上記の挙げた塩の中で、好ましいものは生理学的に許容される塩である。
【００２２】
一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【００２３】
本発明の抗ウイルス剤として好ましい一般式［１］の化合物としては、Ｒ１が置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル基である化合物またはＲ２が置換されていてもよい複素環式基である化合物またはＡ１、Ａ２およびＡ3がＣＨである化合物が挙げられる。更に、特に好ましい一般式［１］の化合物としては、Ｒ１が置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル基で、かつＲ２が置換されていてもよい複素環式基で、かつＡ１、Ａ２およびＡ3がＣＨであるものが挙げられる。また、本発明の抗ウイルス剤が含有する代表的化合物としては、例えば、表１〜表２６に示す化合物が挙げられる。
【００２４】
表１〜表２６における用語および略号は、つぎの意味を有する。
チアゾール：チアゾール−２−イル、ピリジン：ピリジン−４−イル、
イミダゾール：イミダゾール−１−イル、ピリミジン：ピリミジン−５−イル、
チオフェン：チオフェン−２−イル、ピラゾール：ピラゾール−１−イル、
トリアゾール：１,２,４−トリアゾール−２−イル、
メチルイミゾール：１−メチル−イミダゾール−２−イル、
(１)トリアゾール：１,２,３−トリアゾール−１−イル、
オキサジアゾール：１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、
メチルチアジアゾール：５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル、
チアジアゾール：１,２,４−チアジアゾール−５−イル、
(２)ピリジン：ピリジン−２−イル、
イソインドリン：イソインドリン−５−イル、
Ｂｚイソインドリン：２−ベンジルオキシカルボニルイソインドリン−５−イルメチルピペラジン：４−メチルピペラジン−１−イル、
ジオキソラン：２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル、
ジオキサン：２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル、
デオキシピラノース：６−デオキシガラクトピラノース−６−イル
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ａｃ：アセチル、Ｐｈ：フェニル、
ＤＭＡＭＰ：４−ジメチルアミノメチルフェニル、Ｂｎ：ベンジル、
ＡＭＰ：４−アミノメチルフェニル、ＤＭＯＰ：２,４−ジメトキシフェニル
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル
（Ｍｅ2ＮＣＨ2）−Ｐｈ：４−ジメチルアミノメチルフェニル、
（Ｈ2ＮＣＨ2）−Ｐｈ：４−アミノメチルフェニル、
（ＭｅＯＯＣ）−Ｐｈ：４−メトキシカルボニルフェニル、
（ＨＯＯＣ）−Ｐｈ：４−カルボキシフェニル、
（ＨＯＯＣＣＨ2）−Ｐｈ：４−カルボキシメチルフェニル
【００２５】
【化１３】
0004531149.tif 000010
【００２６】
【表１】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                     R3             R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
1   チアゾール          Me                      2-OMe          H    C   C
2   チアゾール          Me                      2-F            H    C   C
3   チアゾール          Me                      2-OH           H    C   C
4   チアゾール          Me                      H              H    C   C
5   チアゾール          Me                      2-F,4-F        H    C   C
6   チアゾール          Et                      H              H    C   C
7   チアゾール          Et                      2-F,4F         7-F  C   C
8   チアゾール          Bn                      2-F            H    C   C
9   チアゾール          -CH2-ジオキソラン            2-F            H    C   C
10   チアゾール          -CH2CH(OH)CH2OH         2-F            H    C   C
11   チアゾール          デオキシピラノース             2-F            H    C   C
12   チアゾール          Me                      2-F            H    C   C
13   チアゾール          Me                      2-COOH         H    C   C
14   チアゾール          -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
15   チアゾール          -CH2CH2NMe2・HCl        2-F            H    C   C
16   チアゾール          -CH2CONH2               2-F            H    C   C
17   チアゾール          -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
18   チアゾール          -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
19   チアゾール          -CH2CONHCH2CH2OH        2-F            H    C   C
20   チアゾール          -CH2CONHOH              2-COOH         H    C   C
21   チアゾール          -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
22   チアゾール          -CH2OCH2CH2OH           2-F            H    C   C
23   チアゾール          -CH2OCH2CH2OH           1-F            H    C   C
24   チアゾール          Me                      1-F            H    C   C
25   チアゾール          Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
26   チアゾール          Me                      1-NH2          H    C   C
27   チアゾール          -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
28   チアゾール          -CH2COOH                2-F            H    C   C
29   チアゾール          -CH2CH2OH               2-F            H    C   C
30   チアゾール          Me                      1-OMe          H    C   C
31   チアゾール          Me                      1-OH           H    C   C
32   チアゾール          -CH=CH2                 2-F            H    C   C
33   チアゾール          -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
34   チアゾール          -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
35   チアゾール          -CH2CH2SCH2CH2OH        2-F            H    C   C
36   チアゾール          -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
37   チアゾール          -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
38   チアゾール          -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
39   チアゾール          -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-F            H    C   C
40   チアゾール          -CH2CH(CH2OH)2          2-F            H    C   C
41   チアゾール          -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
42   チアゾール          -CH=CHCOOH              2-F            H    C   C
43   チアゾール          -CH2CH2SCH2CH2OH        3-COOH         H    C   C
44   チアゾール          -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
45   チアゾール          -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
46   チアゾール          -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
47   チアゾール          -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-OH           H    C   C
48   チアゾール          -CH2CH(CH2OH)2          2-OMe          H    C   C
49   チアゾール          -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
50   チアゾール          -CH=CHCOOH              2-CH2OH        H    C   C
51   チアゾール          -CH2CH2SCH2CH2COOMe     2-F            H    C   C
52   チアゾール          -CH2CH2S(O)CH2CH2COOMe  2-F            H    C   C
53   チアゾール          -CH2CH2S(O)CH2CH2COOH   2-F            H    C   C
54   チアゾール          -CH2CH2SCH2CH2NHBoc     2-F            H    C   C
55   チアゾール          -CH2CH2SCH2CH2NH2       2-F            H    C   C
56   チアゾール          -(CH2)3COOEt            2-F            H    C   C
57   チアゾール          -(CH2)3COOH             2-F            H    C   C
58   チアゾール          -CH2-ジオキサン             2-F            H    C   C
59   チアゾール          -CH2CH(OH)CH2N3         2-F            H    C   C
60   チアゾール          -CH2CH(OH)CH2NH2        2-F            H    C   C
61   チアゾール          -CH2CH(OH)CH2F          2-F            H    C   C
62   チアゾール          -CH2CH(OH)CH2CN         2-F            H    C   C
63   チアゾール          -CH2-エポキシ              2-F            H    C   C
64   チアゾール          -CH2CH2PO(OEt)2         2-F            H    C   C
65   チアゾール          Me                      H              H    N   C
66   チアゾール          Me                      2-F            H    N   C
67   チアゾール          Me                      2-OMe          H    N   C
68   チアゾール          Me                      2-OH           H    N   C
69   チアゾール          Me                      H              H    N   N
70   チアゾール          Me                      2-OMe          H    N   N
71   チアゾール          Me                      2-OH           H    N   N
72   チアゾール          Me                      H              H    C   N
73   チアゾール          Me                      2-OMe          H    C   N
74   チアゾール          Me                      2-OH           H    C   N
------------------------------------------------------------------------
【００２７】
【表２】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
75   ピリジン          Me                      2-OMe          H    C   C
76   ピリジン          Me                      2-F            H    C   C
77   ピリジン          Me                      2-OH           H    C   C
78   ピリジン          Me                      H              H    C   C
79   ピリジン          Me                      2-F,4-F        H    C   C
80   ピリジン          Et                      H              H    C   C
81   ピリジン          Et                      2-F,4F         7-F  C   C
82   ピリジン          Bn                      2-F            H    C   C
83   ピリジン          -CH2-ジオキソラン            2-F            H    C   C
84   ピリジン          -CH2CH(OH)CH2OH         2-F            H    C   C
85   ピリジン          デオキシピラノース             2-F            H    C   C
86   ピリジン          Me                      2-F            H    C   C
87   ピリジン          Me                      2-COOH         H    C   C
88   ピリジン          -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
89   ピリジン          -CH2CH2NMe2・HCl        2-F            H    C   C
90   ピリジン          -CH2CONH2               2-F            H    C   C
91   ピリジン          -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
92   ピリジン          -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
93   ピリジン          -CH2CONHCH2CH2OH        2-F            H    C   C
94   ピリジン          -CH2CONHOH              2-COOH         H    C   C
95   ピリジン          -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
96   ピリジン          -CH2OCH2CH2OH           2-F            H    C   C
97   ピリジン          -CH2OCH2CH2OH           1-F            H    C   C
98   ピリジン          Me                      1-F            H    C   C
99   ピリジン          Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
100   ピリジン          Me                      1-NH2          H    C   C
101   ピリジン          -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
102   ピリジン          -CH2COOH                2-F            H    C   C
103   ピリジン          -CH2CH2OH               2-F            H    C   C
104   ピリジン          Me                      1-OMe          H    C   C
105   ピリジン          Me                      1-OH           H    C   C
106   ピリジン          -CH=CH2                 2-F            H    C   C
107   ピリジン          -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
108   ピリジン          -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
109   ピリジン          -CH2CH2SCH2CH2OH        2-F            H    C   C
110   ピリジン          -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
111   ピリジン          -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
112   ピリジン          -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
113   ピリジン          -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-F            H    C   C
114   ピリジン          -CH2CH(CH2OH)2          2-F            H    C   C
115   ピリジン          -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
116   ピリジン          -CH=CHCOOH              2-F            H    C   C
117   ピリジン          -CH2CH2SCH2CH2OH        3-COOH         H    C   C
118   ピリジン          -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
119   ピリジン          -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
120   ピリジン          -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
121   ピリジン          -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-OH           H    C   C
122   ピリジン          -CH2CH(CH2OH)2          2-OMe          H    C   C
123   ピリジン          -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
124   ピリジン          -CH=CHCOOH              2-CH2OH        H    C   C
125   ピリジン          -CH2CH2SCH2CH2COOMe     2-F            H    C   C
126   ピリジン          -CH2CH2S(O)CH2CH2COOMe  2-F            H    C   C
127   ピリジン          -CH2CH2S(O)CH2CH2COOH   2-F            H    C   C
128   ピリジン          -CH2CH2SCH2CH2NHBoc     2-F            H    C   C
129   ピリジン          -CH2CH2SCH2CH2NH2       2-F            H    C   C
130   ピリジン          -(CH2)3COOEt            2-F            H    C   C
131   ピリジン          -(CH2)3COOH             2-F            H    C   C
132   ピリジン          -CH2-ジオキサン             2-F            H    C   C
133   ピリジン          -CH2CH(OH)CH2N3         2-F            H    C   C
134   ピリジン          -CH2CH(OH)CH2NH2        2-F            H    C   C
135   ピリジン          -CH2CH(OH)CH2F          2-F            H    C   C
136   ピリジン          -CH2CH(OH)CH2CN         2-F            H    C   C
137   ピリジン          -CH2-エポキシ              2-F            H    C   C
138   ピリジン          -CH2CH2PO(OEt)2         2-F            H    C   C
139   ピリジン          Me                      H              H    N   C
140   ピリジン          Me                      2-F            H    N   C
141   ピリジン          Me                      2-OMe          H    N   C
142   ピリジン          Me                      2-OH           H    N   C
143   ピリジン          Me                      H              H    N   N
144   ピリジン          Me                      2-OMe          H    N   N
145   ピリジン          Me                      2-OH           H    N   N
146   ピリジン          Me                      H              H    C   N
147   ピリジン          Me                      2-OMe          H    C   N
148   ピリジン          Me                      2-OH           H    C   N
------------------------------------------------------------------------
【００２８】
【表３】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
149   イミダゾール        Me                      2-OMe          H    C   C
150   イミダゾール        Me                      2-F            H    C   C
151   イミダゾール        Me                      2-OH           H    C   C
152   イミダゾール        Me                      H              H    C   C
153   イミダゾール        Me                      2-F,4-F        H    C   C
154   イミダゾール        Et                      H              H    C   C
155   イミダゾール        Et                      2-F,4F         7-F  C   C
156   イミダゾール        Bn                      2-F            H    C   C
157   イミダゾール        -CH2-ジオキソラン            2-F            H    C   C
158   イミダゾール        -CH2CH(OH)CH2OH         2-F            H    C   C
159   イミダゾール        デオキシピラノース             2-F            H    C   C
160   イミダゾール        Me                      2-F            H    C   C
161   イミダゾール        Me                      2-COOH         H    C   C
162   イミダゾール        -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
163   イミダゾール        -CH2CH2NMe2・HCl        2-F            H    C   C
164   イミダゾール        -CH2CONH2               2-F            H    C   C
165   イミダゾール        -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
166   イミダゾール        -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
167   イミダゾール        -CH2CONHCH2CH2OH        2-F            H    C   C
168   イミダゾール        -CH2CONHOH              2-COOH         H    C   C
169   イミダゾール        -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
170   イミダゾール        -CH2OCH2CH2OH           2-F            H    C   C
171   イミダゾール        -CH2OCH2CH2OH           1-F            H    C   C
172   イミダゾール        Me                      1-F            H    C   C
173   イミダゾール        Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
174   イミダゾール        Me                      1-NH2          H    C   C
175   イミダゾール        -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
176   イミダゾール        -CH2COOH                2-F            H    C   C
177   イミダゾール        -CH2CH2OH               2-F            H    C   C
178   イミダゾール        Me                      1-OMe          H    C   C
179   イミダゾール        Me                      1-OH           H    C   C
180   イミダゾール        -CH=CH2                 2-F            H    C   C
181   イミダゾール        -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
182   イミダゾール        -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
183   イミダゾール        -CH2CH2SCH2CH2OH        2-F            H    C   C
184   イミダゾール        -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
185   イミダゾール        -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
186   イミダゾール        -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
187   イミダゾール        -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-F            H    C   C
188   イミダゾール        -CH2CH(CH2OH)2          2-F            H    C   C
189   イミダゾール        -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
190   イミダゾール        -CH=CHCOOH              2-F            H    C   C
191   イミダゾール        -CH2CH2SCH2CH2OH        3-COOH         H    C   C
192   イミダゾール        -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
193   イミダゾール        -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
194   イミダゾール        -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
195   イミダゾール        -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-OH           H    C   C
196   イミダゾール        -CH2CH(CH2OH)2          2-OMe          H    C   C
197   イミダゾール        -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
198   イミダゾール        -CH=CHCOOH              2-CH2OH        H    C   C
199   イミダゾール        -CH2CH2SCH2CH2COOMe     2-F            H    C   C
200   イミダゾール        -CH2CH2S(O)CH2CH2COOMe  2-F            H    C   C
201   イミダゾール        -CH2CH2S(O)CH2CH2COOH   2-F            H    C   C
202   イミダゾール        -CH2CH2SCH2CH2NHBoc     2-F            H    C   C
203   イミダゾール        -CH2CH2SCH2CH2NH2       2-F            H    C   C
204   イミダゾール        -(CH2)3COOEt            2-F            H    C   C
205   イミダゾール        -(CH2)3COOH             2-F            H    C   C
206   イミダゾール        -CH2-ジオキサン             2-F            H    C   C
207   イミダゾール        -CH2CH(OH)CH2N3         2-F            H    C   C
208   イミダゾール        -CH2CH(OH)CH2NH2        2-F            H    C   C
209   イミダゾール        -CH2CH(OH)CH2F          2-F            H    C   C
210   イミダゾール        -CH2CH(OH)CH2CN         2-F            H    C   C
211   イミダゾール        -CH2-エポキシ              2-F            H    C   C
212   イミダゾール        -CH2CH2PO(OEt)2         2-F            H    C   C
213   イミダゾール        Me                      H              H    N   C
214   イミダゾール        Me                      2-F            H    N   C
215   イミダゾール        Me                      2-OMe          H    N   C
216   イミダゾール        Me                      2-OH           H    N   C
217   イミダゾール        Me                      H              H    N   N
218   イミダゾール        Me                      2-OMe          H    N   N
219   イミダゾール        Me                      2-OH           H    N   N
220   イミダゾール        Me                      H              H    C   N
221   イミダゾール        Me                      2-OMe          H    C   N
222   イミダゾール        Me                      2-OH           H    C   N
------------------------------------------------------------------------
【００２９】
【表４】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
223   ピリミジン         Me                      2-OMe          H    C   C
224   ピリミジン         Me                      2-F            H    C   C
225   ピリミジン         Me                      2-OH           H    C   C
226   ピリミジン         Me                      H              H    C   C
227   ピリミジン         Me                      2-F,4-F        H    C   C
228   ピリミジン         Et                      H              H    C   C
229   ピリミジン         Et                      2-F,4F         7-F  C   C
230   ピリミジン         Bn                      2-F            H    C   C
231   ピリミジン         -CH2-ジオキソラン            2-F            H    C   C
232   ピリミジン         -CH2CH(OH)CH2OH         2-F            H    C   C
233   ピリミジン         デオキシピラノース             2-F            H    C   C
234   ピリミジン         Me                      2-F            H    C   C
235   ピリミジン         Me                      2-COOH         H    C   C
236   ピリミジン         -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
237   ピリミジン         -CH2CH2NMe2・HCl        2-F            H    C   C
238   ピリミジン         -CH2CONH2               2-F            H    C   C
239   ピリミジン         -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
240   ピリミジン         -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
241   ピリミジン         -CH2CONHCH2CH2OH        2-F            H    C   C
242   ピリミジン         -CH2CONHOH              2-COOH         H    C   C
243   ピリミジン         -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
244   ピリミジン         -CH2OCH2CH2OH           2-F            H    C   C
245   ピリミジン         -CH2OCH2CH2OH           1-F            H    C   C
246   ピリミジン         Me                      1-F            H    C   C
247   ピリミジン         Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
248   ピリミジン         Me                      1-NH2          H    C   C
249   ピリミジン         -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
250   ピリミジン         -CH2COOH                2-F            H    C   C
251   ピリミジン         -CH2CH2OH               2-F            H    C   C
252   ピリミジン         Me                      1-OMe          H    C   C
253   ピリミジン         Me                      1-OH           H    C   C
254   ピリミジン         -CH=CH2                 2-F            H    C   C
255   ピリミジン         -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
256   ピリミジン         -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
257   ピリミジン         -CH2CH2SCH2CH2OH        2-F            H    C   C
258   ピリミジン         -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
259   ピリミジン         -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
260   ピリミジン         -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
261   ピリミジン         -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-F            H    C   C
262   ピリミジン         -CH2CH(CH2OH)2          2-F            H    C   C
263   ピリミジン         -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
264   ピリミジン         -CH=CHCOOH              2-F            H    C   C
265   ピリミジン         -CH2CH2SCH2CH2OH        3-COOH         H    C   C
266   ピリミジン         -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
267   ピリミジン         -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
268   ピリミジン         -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
269   ピリミジン         -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-OH           H    C   C
270   ピリミジン         -CH2CH(CH2OH)2          2-OMe          H    C   C
271   ピリミジン         -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
272   ピリミジン         -CH=CHCOOH              2-CH2OH        H    C   C
273   ピリミジン         -CH2CH2SCH2CH2COOMe     2-F            H    C   C
274   ピリミジン         -CH2CH2S(O)CH2CH2COOMe  2-F            H    C   C
275   ピリミジン         -CH2CH2S(O)CH2CH2COOH   2-F            H    C   C
276   ピリミジン         -CH2CH2SCH2CH2NHBoc     2-F            H    C   C
277   ピリミジン         -CH2CH2SCH2CH2NH2       2-F            H    C   C
278   ピリミジン         -(CH2)3COOEt            2-F            H    C   C
279   ピリミジン         -(CH2)3COOH             2-F            H    C   C
280   ピリミジン         -CH2-ジオキサン             2-F            H    C   C
281   ピリミジン         -CH2CH(OH)CH2N3         2-F            H    C   C
282   ピリミジン         -CH2CH(OH)CH2NH2        2-F            H    C   C
283   ピリミジン         -CH2CH(OH)CH2F          2-F            H    C   C
284   ピリミジン         -CH2CH(OH)CH2CN         2-F            H    C   C
285   ピリミジン         -CH2-エポキシ              2-F            H    C   C
286   ピリミジン         -CH2CH2PO(OEt)2         2-F            H    C   C
287   ピリミジン         Me                      H              H    N   C
288   ピリミジン         Me                      2-F            H    N   C
289   ピリミジン         Me                      2-OMe          H    N   C
290   ピリミジン         Me                      2-OH           H    N   C
291   ピリミジン         Me                      H              H    N   N
292   ピリミジン         Me                      2-OMe          H    N   N
293   ピリミジン         Me                      2-OH           H    N   N
294   ピリミジン         Me                      H              H    C   N
295   ピリミジン         Me                      2-OMe          H    C   N
296   ピリミジン         Me                      2-OH           H    C   N
------------------------------------------------------------------------
【００３０】
【表５】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
297   チオフェン           Me                      2-OMe          H    C   C
298   チオフェン           Me                      2-F            H    C   C
299   チオフェン           Me                      2-OH           H    C   C
300   チオフェン           Me                      H              H    C   C
301   チオフェン           Me                      2-F,4-F        H    C   C
302   チオフェン           Et                      H              H    C   C
303   チオフェン           Et                      2-F,4F         7-F  C   C
304   チオフェン           Bn                      2-F            H    C   C
305   チオフェン           -CH2-ジオキソラン            2-F            H    C   C
306   チオフェン           -CH2CH(OH)CH2OH         2-F            H    C   C
307   チオフェン           デオキシピラノース             2-F            H    C   C
308   チオフェン           Me                      2-F            H    C   C
309   チオフェン           Me                      2-COOH         H    C   C
310   チオフェン           -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
311   チオフェン           -CH2CH2NMe2・HCl        2-F            H    C   C
312   チオフェン           -CH2CONH2               2-F            H    C   C
313   チオフェン           -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
314   チオフェン           -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
315   チオフェン           -CH2CONHCH2CH2OH        2-F            H    C   C
316   チオフェン           -CH2CONHOH              2-COOH         H    C   C
317   チオフェン           -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
318   チオフェン           -CH2OCH2CH2OH           2-F            H    C   C
319   チオフェン           -CH2OCH2CH2OH           1-F            H    C   C
320   チオフェン           Me                      1-F            H    C   C
321   チオフェン           Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
322   チオフェン           Me                      1-NH2          H    C   C
323   チオフェン           -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
324   チオフェン           -CH2COOH                2-F            H    C   C
325   チオフェン           -CH2CH2OH               2-F            H    C   C
326   チオフェン           Me                     1-OMe           H    C   C
327   チオフェン           Me                     1-OH            H    C   C
328   チオフェン           -CH=CH2                 2-F            H    C   C
329   チオフェン           -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
330   チオフェン           -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
331   チオフェン           -CH2CH2SCH2CH2OH        2-F            H    C   C
332   チオフェン           -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
333   チオフェン           -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
334   チオフェン           -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
335   チオフェン           -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-F            H    C   C
336   チオフェン           -CH2CH(CH2OH)2          2-F            H    C   C
337   チオフェン           -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
338   チオフェン           -CH=CHCOOH              2-F            H    C   C
339   チオフェン           -CH2CH2SCH2CH2OH        3-COOH         H    C   C
340   チオフェン           -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
341   チオフェン           -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
342   チオフェン           -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
343   チオフェン           -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-OH           H    C   C
344   チオフェン           -CH2CH(CH2OH)2          2-OMe          H    C   C
345   チオフェン           -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
346   チオフェン           -CH=CHCOOH              2-CH2OH        H    C   C
347   チオフェン           -CH2CH2SCH2CH2COOMe     2-F            H    C   C
348   チオフェン           -CH2CH2S(O)CH2CH2COOMe  2-F            H    C   C
349   チオフェン           -CH2CH2S(O)CH2CH2COOH   2-F            H    C   C
350   チオフェン           -CH2CH2SCH2CH2NHBoc     2-F            H    C   C
351   チオフェン           -CH2CH2SCH2CH2NH2       2-F            H    C   C
352   チオフェン           -(CH2)3COOEt            2-F            H    C   C
353   チオフェン           -(CH2)3COOH             2-F            H    C   C
354   チオフェン           -CH2-ジオキサン             2-F            H    C   C
355   チオフェン           -CH2CH(OH)CH2N3         2-F            H    C   C
356   チオフェン           -CH2CH(OH)CH2NH2        2-F            H    C   C
357   チオフェン           -CH2CH(OH)CH2F          2-F            H    C   C
358   チオフェン           -CH2CH(OH)CH2CN         2-F            H    C   C
359   チオフェン           -CH2-エポキシ              2-F            H    C   C
360   チオフェン           -CH2CH2PO(OEt)2         2-F            H    C   C
361   チオフェン           Me                      H              H    N   C
362   チオフェン           Me                      2-F            H    N   C
363   チオフェン           Me                      2-OMe          H    N   C
364   チオフェン           Me                      2-OH           H    N   C
365   チオフェン           Me                      H              H    N   N
366   チオフェン           Me                      2-OMe          H    N   N
367   チオフェン           Me                      2-OH           H    N   N
368   チオフェン           Me                      H              H    C   N
369   チオフェン           Me                      2-OMe          H    C   N
370   チオフェン           Me                      2-OH           H    C   N
------------------------------------------------------------------------
【００３１】
【表６】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
371   ピラゾール          Me                      2-OMe          H    C   C
372   ピラゾール          Me                      2-F            H    C   C
373   ピラゾール          Me                      2-OH           H    C   C
374   ピラゾール          Me                      H              H    C   C
375   ピラゾール          Me                      2-F,4-F        H    C   C
376   ピラゾール          Et                      H              H    C   C
377   ピラゾール          Et                      2-F,4F         7-F  C   C
378   ピラゾール          Bn                      2-F            H    C   C
379   ピラゾール          -CH2-ジオキソラン            2-F            H    C   C
380   ピラゾール          -CH2CH(OH)CH2OH         2-F            H    C   C
381   ピラゾール          デオキシピラノース             2-F            H    C   C
382   ピラゾール          Me                      2-F            H    C   C
383   ピラゾール          Me                      2-COOH         H    C   C
384   ピラゾール          -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
385   ピラゾール          -CH2CH2NMe2・HCl        2-F            H    C   C
386   ピラゾール          -CH2CONH2               2-F            H    C   C
387   ピラゾール          -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
388   ピラゾール          -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
389   ピラゾール          -CH2CONHCH2CH2OH        2-F            H    C   C
390   ピラゾール          -CH2CONHOH              2-COOH         H    C   C
391   ピラゾール          -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
392   ピラゾール          -CH2OCH2CH2OH           2-F            H    C   C
393   ピラゾール          -CH2OCH2CH2OH           1-F            H    C   C
394   ピラゾール          Me                      1-F            H    C   C
395   ピラゾール          Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
396   ピラゾール          Me                      1-NH2          H    C   C
397   ピラゾール          -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
398   ピラゾール          -CH2COOH                2-F            H    C   C
399   ピラゾール          -CH2CH2OH               2-F            H    C   C
400   ピラゾール          Me                      1-OMe          H    C   C
401   ピラゾール          Me                      1-OH           H    C   C
402   ピラゾール          -CH=CH2                 2-F            H    C   C
403   ピラゾール          -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
404   ピラゾール          -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
405   ピラゾール          -CH2CH2SCH2CH2OH        2-F            H    C   C
406   ピラゾール          -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
407   ピラゾール          -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
408   ピラゾール          -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
409   ピラゾール          -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-F            H    C   C
410   ピラゾール          -CH2CH(CH2OH)2          2-F            H    C   C
411   ピラゾール          -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
412   ピラゾール          -CH=CHCOOH              2-F            H    C   C
413   ピラゾール          -CH2CH2SCH2CH2OH        3-COOH         H    C   C
414   ピラゾール          -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
415   ピラゾール          -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
416   ピラゾール          -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
417   ピラゾール          -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-OH           H    C   C
418   ピラゾール          -CH2CH(CH2OH)2          2-OMe          H    C   C
419   ピラゾール          -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
420   ピラゾール          -CH=CHCOOH              2-CH2OH        H    C   C
421   ピラゾール          -CH2CH2SCH2CH2COOMe     2-F            H    C   C
422   ピラゾール          -CH2CH2S(O)CH2CH2COOMe  2-F            H    C   C
423   ピラゾール          -CH2CH2S(O)CH2CH2COOH   2-F            H    C   C
424   ピラゾール          -CH2CH2SCH2CH2NHBoc     2-F            H    C   C
425   ピラゾール          -CH2CH2SCH2CH2NH2       2-F            H    C   C
426   ピラゾール          -(CH2)3COOEt            2-F            H    C   C
427   ピラゾール          -(CH2)3COOH             2-F            H    C   C
428   ピラゾール          -CH2-ジオキサン             2-F            H    C   C
429   ピラゾール          -CH2CH(OH)CH2N3         2-F            H    C   C
430   ピラゾール          -CH2CH(OH)CH2NH2        2-F            H    C   C
431   ピラゾール          -CH2CH(OH)CH2F          2-F            H    C   C
432   ピラゾール          -CH2CH(OH)CH2CN         2-F            H    C   C
433   ピラゾール          -CH2-エポキシ              2-F            H    C   C
434   ピラゾール          -CH2CH2PO(OEt)2         2-F            H    C   C
435   ピラゾール          Me                      H              H    N   C
436   ピラゾール          Me                      2-F            H    N   C
437   ピラゾール          Me                      2-OMe          H    N   C
438   ピラゾール          Me                      2-OH           H    N   C
439   ピラゾール          Me                      H              H    N   N
440   ピラゾール          Me                      2-OMe          H    N   N
441   ピラゾール          Me                      2-OH           H    N   N
442   ピラゾール          Me                      H              H    C   N
443   ピラゾール          Me                      2-OMe          H    C   N
444   ピラゾール          Me                      2-OH           H    C   N
------------------------------------------------------------------------
【００３２】
【表７】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
445   トリアゾール          Me                      2-OMe          H    C   C
446   トリアゾール          Me                      2-F            H    C   C
447   トリアゾール          Me                      2-OH           H    C   C
448   トリアゾール          Me                      H              H    C   C
449   トリアゾール          Me                      2-F,4-F        H    C   C
450   トリアゾール          Et                      H              H    C   C
451   トリアゾール          Et                      2-F,4F         7-F  C   C
452   トリアゾール          Bn                      2-F            H    C   C
453   トリアゾール          -CH2-ジオキソラン            2-F            H    C   C
454   トリアゾール          -CH2CH(OH)CH2OH         2-F            H    C   C
455   トリアゾール          デオキシピラノース             2-F            H    C   C
456   トリアゾール          Me                      2-F            H    C   C
457   トリアゾール          Me                      2-COOH         H    C   C
458   トリアゾール          -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
459   トリアゾール          -CH2CH2NMe2・HCl        2-F            H    C   C
460   トリアゾール          -CH2CONH2               2-F            H    C   C
461   トリアゾール          -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
462   トリアゾール          -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
463   トリアゾール          -CH2CONHCH2CH2OH        2-F            H    C   C
464   トリアゾール          -CH2CONHOH              2-COOH         H    C   C
465   トリアゾール          -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
466   トリアゾール          -CH2OCH2CH2OH           2-F            H    C   C
467   トリアゾール          -CH2OCH2CH2OH           1-F            H    C   C
468   トリアゾール          Me                      1-F            H    C   C
469   トリアゾール          Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
470   トリアゾール          Me                      1-NH2          H    C   C
471   トリアゾール          -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
472   トリアゾール          -CH2COOH                2-F            H    C   C
473   トリアゾール          -CH2CH2OH               2-F            H    C   C
474   トリアゾール          Me                      1-OMe          H    C   C
475   トリアゾール          Me                      1-OH           H    C   C
476   トリアゾール          -CH=CH2                 2-F            H    C   C
477   トリアゾール          -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
478   トリアゾール          -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
479   トリアゾール          -CH2CH2SCH2CH2OH        2-F            H    C   C
480   トリアゾール          -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
481   トリアゾール          -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
482   トリアゾール          -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
483   トリアゾール          -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-F            H    C   C
484   トリアゾール          -CH2CH(CH2OH)2          2-F            H    C   C
485   トリアゾール          -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
486   トリアゾール          -CH=CHCOOH              2-F            H    C   C
487   トリアゾール          -CH2CH2SCH2CH2OH        3-COOH         H    C   C
488   トリアゾール          -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
489   トリアゾール          -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
490   トリアゾール          -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
491   トリアゾール          -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-OH           H    C   C
492   トリアゾール          -CH2CH(CH2OH)2          2-OMe          H    C   C
493   トリアゾール          -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
494   トリアゾール          -CH=CHCOOH              2-CH2OH        H    C   C
495   トリアゾール          -CH2CH2SCH2CH2COOMe     2-F            H    C   C
496   トリアゾール          -CH2CH2S(O)CH2CH2COOMe  2-F            H    C   C
497   トリアゾール          -CH2CH2S(O)CH2CH2COOH   2-F            H    C   C
498   トリアゾール          -CH2CH2SCH2CH2NHBoc     2-F            H    C   C
499   トリアゾール          -CH2CH2SCH2CH2NH2       2-F            H    C   C
500   トリアゾール          -(CH2)3COOEt            2-F            H    C   C
501   トリアゾール          -(CH2)3COOH             2-F            H    C   C
502   トリアゾール          -CH2-ジオキサン             2-F            H    C   C
503   トリアゾール          -CH2CH(OH)CH2N3         2-F            H    C   C
504   トリアゾール          -CH2CH(OH)CH2NH2        2-F            H    C   C
505   トリアゾール          -CH2CH(OH)CH2F          2-F            H    C   C
506   トリアゾール          -CH2CH(OH)CH2CN         2-F            H    C   C
507   トリアゾール          -CH2-エポキシ              2-F            H    C   C
508   トリアゾール          -CH2CH2PO(OEt)2         2-F            H    C   C
509   トリアゾール          Me                      H              H    N   C
510   トリアゾール          Me                      2-F            H    N   C
511   トリアゾール          Me                      2-OMe          H    N   C
512   トリアゾール          Me                      2-OH           H    N   C
513   トリアゾール          Me                      H              H    N   N
514   トリアゾール          Me                      2-OMe          H    N   N
515   トリアゾール          Me                      2-OH           H    N   N
516   トリアゾール          Me                      H              H    C   N
517   トリアゾール          Me                      2-OMe          H    C   N
518   トリアゾール          Me                      2-OH           H    C   N
------------------------------------------------------------------------
【００３３】
【表８】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
519   メチルイミダゾール      Me                      2-OMe          H    C   C
520   メチルイミダゾール      Me                      2-F            H    C   C
521   メチルイミダゾール      Me                      2-OH           H    C   C
522   メチルイミダゾール      Me                      H              H    C   C
523   メチルイミダゾール      Me                      2-F,4-F        H    C   C
524   メチルイミダゾール      Et                      H              H    C   C
525   メチルイミダゾール      Et                      2-F,4F         7-F  C   C
526   メチルイミダゾール      Bn                      2-F            H    C   C
527   メチルイミダゾール      -CH2-ジオキソラン            2-F            H    C   C
528   メチルイミダゾール      -CH2CH(OH)CH2OH         2-F            H    C   C
529   メチルイミダゾール      デオキシピラノース             2-F            H    C   C
530   メチルイミダゾール      Me                      2-F            H    C   C
531   メチルイミダゾール      Me                      2-COOH         H    C   C
532   メチルイミダゾール      -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
533   メチルイミダゾール      -CH2CH2NMe2・HCl        2-F            H    C   C
534   メチルイミダゾール      -CH2CONH2               2-F            H    C   C
535   メチルイミダゾール      -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
536   メチルイミダゾール      -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
537   メチルイミダゾール      -CH2CONHCH2CH2OH        2-F            H    C   C
538   メチルイミダゾール      -CH2CONHOH              2-COOH         H    C   C
539   メチルイミダゾール      -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
540   メチルイミダゾール      -CH2OCH2CH2OH           2-F            H    C   C
541   メチルイミダゾール      -CH2OCH2CH2OH           1-F            H    C   C
542   メチルイミダゾール      Me                      1-F            H    C   C
543   メチルイミダゾール      Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
544   メチルイミダゾール      Me                      1-NH2          H    C   C
545   メチルイミダゾール      -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
546   メチルイミダゾール      -CH2COOH                2-F            H    C   C
547   メチルイミダゾール      -CH2CH2OH               2-F            H    C   C
548   メチルイミダゾール      Me                      1-OMe          H    C   C
549   メチルイミダゾール      Me                      1-OH           H    C   C
550   メチルイミダゾール      -CH=CH2                 2-F            H    C   C
551   メチルイミダゾール      -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
552   メチルイミダゾール      -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
553   メチルイミダゾール      -CH2CH2SCH2CH2OH        2-F            H    C   C
554   メチルイミダゾール      -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
555   メチルイミダゾール      -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
556   メチルイミダゾール      -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
557   メチルイミダゾール      -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-F            H    C   C
558   メチルイミダゾール      -CH2CH(CH2OH)2          2-F            H    C   C
559   メチルイミダゾール      -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
560   メチルイミダゾール      -CH=CHCOOH              2-F            H    C   C
561   メチルイミダゾール      -CH2CH2SCH2CH2OH        3-COOH         H    C   C
562   メチルイミダゾール      -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
563   メチルイミダゾール      -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
564   メチルイミダゾール      -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
565   メチルイミダゾール      -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-OH           H    C   C
566   メチルイミダゾール      -CH2CH(CH2OH)2          2-OMe          H    C   C
567   メチルイミダゾール      -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
568   メチルイミダゾール      -CH=CHCOOH              2-CH2OH        H    C   C
569   メチルイミダゾール      -CH2CH2SCH2CH2COOMe     2-F            H    C   C
570   メチルイミダゾール      -CH2CH2S(O)CH2CH2COOMe  2-F            H    C   C
571   メチルイミダゾール      -CH2CH2S(O)CH2CH2COOH   2-F            H    C   C
572   メチルイミダゾール      -CH2CH2SCH2CH2NHBoc     2-F            H    C   C
573   メチルイミダゾール      -CH2CH2SCH2CH2NH2       2-F            H    C   C
574   メチルイミダゾール      -(CH2)3COOEt            2-F            H    C   C
575   メチルイミダゾール      -(CH2)3COOH             2-F            H    C   C
576   メチルイミダゾール      -CH2-ジオキサン             2-F            H    C   C
577   メチルイミダゾール      -CH2CH(OH)CH2N3         2-F            H    C   C
578   メチルイミダゾール      -CH2CH(OH)CH2NH2        2-F            H    C   C
579   メチルイミダゾール      -CH2CH(OH)CH2F          2-F            H    C   C
580   メチルイミダゾール      -CH2CH(OH)CH2CN         2-F            H    C   C
581   メチルイミダゾール      -CH2-エポキシ              2-F            H    C   C
582   メチルイミダゾール      -CH2CH2PO(OEt)2         2-F            H    C   C
583   メチルイミダゾール      Me                      H              H    N   C
584   メチルイミダゾール      Me                      2-F            H    N   C
585   メチルイミダゾール      Me                      2-OMe          H    N   C
586   メチルイミダゾール      Me                      2-OH           H    N   C
587   メチルイミダゾール      Me                      H              H    N   N
588   メチルイミダゾール      Me                      2-OMe          H    N   N
589   メチルイミダゾール      Me                      2-OH           H    N   N
590   メチルイミダゾール      Me                      H              H    C   N
591   メチルイミダゾール      Me                      2-OMe          H    C   N
592   メチルイミダゾール      Me                      2-OH           H    C   N
------------------------------------------------------------------------
【００３４】
【表９】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
593   (1)トリアゾール       Me                      2-OMe          H    C   C
594   (1)トリアゾール       Me                      2-F            H    C   C
595   (1)トリアゾール       Me                      2-OH           H    C   C
596   (1)トリアゾール       Me                      H              H    C   C
597   (1)トリアゾール       Me                      2-F,4-F        H    C   C
598   (1)トリアゾール       Et                      H              H    C   C
599   (1)トリアゾール       Et                      2-F,4F         7-F  C   C
600   (1)トリアゾール       Bn                      2-F            H    C   C
601   (1)トリアゾール       -CH2-ジオキソラン            2-F            H    C   C
602   (1)トリアゾール       -CH2CH(OH)CH2OH         2-F            H    C   C
603   (1)トリアゾール       デオキシピラノース             2-F            H    C   C
604   (1)トリアゾール       Me                      2-F            H    C   C
605   (1)トリアゾール       Me                      2-COOH         H    C   C
606   (1)トリアゾール       -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
607   (1)トリアゾール       -CH2CH2NMe2・HCl        2-F            H    C   C
608   (1)トリアゾール       -CH2CONH2               2-F            H    C   C
609   (1)トリアゾール       -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
610   (1)トリアゾール       -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
611   (1)トリアゾール       -CH2CONHCH2CH2OH        2-F            H    C   C
612   (1)トリアゾール       -CH2CONHOH              2-COOH         H    C   C
613   (1)トリアゾール       -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
614   (1)トリアゾール       -CH2OCH2CH2OH           2-F            H    C   C
615   (1)トリアゾール       -CH2OCH2CH2OH           1-F            H    C   C
616   (1)トリアゾール       Me                      1-F            H    C   C
617   (1)トリアゾール       Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
618   (1)トリアゾール       Me                      1-NH2          H    C   C
619   (1)トリアゾール       -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
620   (1)トリアゾール       -CH2COOH                2-F            H    C   C
621   (1)トリアゾール       -CH2CH2OH               2-F            H    C   C
622   (1)トリアゾール       Me                      1-OMe          H    C   C
623   (1)トリアゾール       Me                      1-OH           H    C   C
624   (1)トリアゾール       -CH=CH2                 2-F            H    C   C625   (1)トリアゾール       -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
626   (1)トリアゾール       -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
627   (1)トリアゾール       -CH2CH2SCH2CH2OH        2-F            H    C   C
628   (1)トリアゾール       -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
629   (1)トリアゾール       -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
630   (1)トリアゾール       -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
631   (1)トリアゾール       -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-F            H    C   C
632   (1)トリアゾール       -CH2CH(CH2OH)2          2-F            H    C   C
633   (1)トリアゾール       -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
634   (1)トリアゾール       -CH=CHCOOH              2-F            H    C   C
635   (1)トリアゾール       -CH2CH2SCH2CH2OH        3-COOH         H    C   C
636   (1)トリアゾール       -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
637   (1)トリアゾール       -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
638   (1)トリアゾール       -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
639   (1)トリアゾール       -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-OH           H    C   C
640   (1)トリアゾール       -CH2CH(CH2OH)2          2-OMe          H    C   C
641   (1)トリアゾール       -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
642   (1)トリアゾール       -CH=CHCOOH              2-CH2OH        H    C   C
643   (1)トリアゾール       -CH2CH2SCH2CH2COOMe     2-F            H    C   C
644   (1)トリアゾール       -CH2CH2S(O)CH2CH2COOMe  2-F            H    C   C
645   (1)トリアゾール       -CH2CH2S(O)CH2CH2COOH   2-F            H    C   C
646   (1)トリアゾール       -CH2CH2SCH2CH2NHBoc     2-F            H    C   C
647   (1)トリアゾール       -CH2CH2SCH2CH2NH2       2-F            H    C   C
648   (1)トリアゾール       -(CH2)3COOEt            2-F            H    C   C
649   (1)トリアゾール       -(CH2)3COOH             2-F            H    C   C
650   (1)トリアゾール       -CH2-ジオキサン             2-F            H    C   C
651   (1)トリアゾール       -CH2CH(OH)CH2N3         2-F            H    C   C
652   (1)トリアゾール       -CH2CH(OH)CH2NH2        2-F            H    C   C
653   (1)トリアゾール       -CH2CH(OH)CH2F          2-F            H    C   C
654   (1)トリアゾール       -CH2CH(OH)CH2CN         2-F            H    C   C
655   (1)トリアゾール       -CH2-エポキシ              2-F            H    C   C
656   (1)トリアゾール       -CH2CH2PO(OEt)2         2-F            H    C   C
657   (1)トリアゾール       Me                      H              H    N   C
658   (1)トリアゾール       Me                      2-F            H    N   C
659   (1)トリアゾール       Me                      2-OMe          H    N   C
660   (1)トリアゾール       Me                      2-OH           H    N   C
661   (1)トリアゾール       Me                      H              H    N   N
662   (1)トリアゾール       Me                      2-OMe          H    N   N
663   (1)トリアゾール       Me                      2-OH           H    N   N
664   (1)トリアゾール       Me                      H              H    C   N
665   (1)トリアゾール       Me                      2-OMe          H    C   N
666   (1)トリアゾール       Me                      2-OH           H    C   N
------------------------------------------------------------------------
【００３５】
【表１０】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
667   オキサジアゾール      Me                      2-OMe          H    C   C
668   オキサジアゾール      Me                      2-F            H    C   C
669   オキサジアゾール      Me                      2-OH           H    C   C
670   オキサジアゾール      Me                      H              H    C   C
671   オキサジアゾール      Me                      2-F,4-F        H    C   C
672   オキサジアゾール      Et                      H              H    C   C
673   オキサジアゾール      Et                      2-F,4F         7-F  C   C
674   オキサジアゾール      Bn                      2-F            H    C   C
675   オキサジアゾール      -CH2-ジオキソラン            2-F            H    C   C
676   オキサジアゾール      -CH2CH(OH)CH2OH         2-F            H    C   C
677   オキサジアゾール      デオキシピラノース             2-F            H    C   C
678   オキサジアゾール      Me                      2-F            H    C   C
679   オキサジアゾール      Me                      2-COOH         H    C   C
680   オキサジアゾール      -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
681   オキサジアゾール      -CH2CH2NMe2・HCl        2-F            H    C   C
682   オキサジアゾール      -CH2CONH2               2-F            H    C   C
683   オキサジアゾール      -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
684   オキサジアゾール      -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
685   オキサジアゾール      -CH2CONHCH2CH2OH        2-F            H    C   C
686   オキサジアゾール      -CH2CONHOH              2-COOH         H    C   C
687   オキサジアゾール      -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
688   オキサジアゾール      -CH2OCH2CH2OH           2-F            H    C   C
689   オキサジアゾール      -CH2OCH2CH2OH           1-F            H    C   C
690   オキサジアゾール      Me                      1-F            H    C   C
691   オキサジアゾール      Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
692   オキサジアゾール      Me                      1-NH2          H    C   C
693   オキサジアゾール      -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
694   オキサジアゾール      -CH2COOH                2-F            H    C   C
695   オキサジアゾール      -CH2CH2OH               2-F            H    C   C
696   オキサジアゾール      Me                      1-OMe          H    C   C
697   オキサジアゾール      Me                      1-OH           H    C   C
698   オキサジアゾール      -CH=CH2                 2-F            H    C   C
699   オキサジアゾール      -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
700   オキサジアゾール      -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
701   オキサジアゾール      -CH2CH2SCH2CH2OH        2-F            H    C   C
702   オキサジアゾール      -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
703   オキサジアゾール      -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
704   オキサジアゾール      -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
705   オキサジアゾール      -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-F            H    C   C
706   オキサジアゾール      -CH2CH(CH2OH)2          2-F            H    C   C
707   オキサジアゾール      -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
708   オキサジアゾール      -CH=CHCOOH              2-F            H    C   C
709   オキサジアゾール      -CH2CH2SCH2CH2OH        3-COOH         H    C   C
710   オキサジアゾール      -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
711   オキサジアゾール      -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
712   オキサジアゾール      -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
713   オキサジアゾール      -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-OH           H    C   C
714   オキサジアゾール      -CH2CH(CH2OH)2          2-OMe          H    C   C
715   オキサジアゾール      -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
716   オキサジアゾール      -CH=CHCOOH              2-CH2OH        H    C   C
717   オキサジアゾール      -CH2CH2SCH2CH2COOMe     2-F            H    C   C
718   オキサジアゾール      -CH2CH2S(O)CH2CH2COOMe  2-F            H    C   C
719   オキサジアゾール      -CH2CH2S(O)CH2CH2COOH   2-F            H    C   C
720   オキサジアゾール      -CH2CH2SCH2CH2NHBoc     2-F            H    C   C
721   オキサジアゾール      -CH2CH2SCH2CH2NH2       2-F            H    C   C
722   オキサジアゾール      -(CH2)3COOEt            2-F            H    C   C
723   オキサジアゾール      -(CH2)3COOH             2-F            H    C   C
724   オキサジアゾール      -CH2-ジオキサン             2-F            H    C   C
725   オキサジアゾール      -CH2CH(OH)CH2N3         2-F            H    C   C
726   オキサジアゾール      -CH2CH(OH)CH2NH2        2-F            H    C   C
727   オキサジアゾール      -CH2CH(OH)CH2F          2-F            H    C   C
728   オキサジアゾール      -CH2CH(OH)CH2CN         2-F            H    C   C
729   オキサジアゾール      -CH2-エポキシ              2-F            H    C   C
730   オキサジアゾール      -CH2CH2PO(OEt)2         2-F            H    C   C
731   オキサジアゾール      Me                      H              H    N   C
732   オキサジアゾール      Me                      2-F            H    N   C
733   オキサジアゾール      Me                      2-OMe          H    N   C
734   オキサジアゾール      Me                      2-OH           H    N   C
735   オキサジアゾール      Me                      H              H    N   N
736   オキサジアゾール      Me                      2-OMe          H    N   N
737   オキサジアゾール      Me                      2-OH           H    N   N
738   オキサジアゾール      Me                      H              H    C   N
739   オキサジアゾール      Me                      2-OMe          H    C   N
740   オキサジアゾール      Me                      2-OH           H    C   N
------------------------------------------------------------------------
【００３６】
【表１１】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
741   メチルチアジアゾール    Me                      2-OMe          H    C   C
742   メチルチアジアゾール    Me                      2-F            H    C   C
743   メチルチアジアゾール    Me                      2-OH           H    C   C
744   メチルチアジアゾール    Me                      H              H    C   C
745   メチルチアジアゾール    Me                      2-F,4-F        H    C   C
746   メチルチアジアゾール    Et                      H              H    C   C
747   メチルチアジアゾール    Et                      2-F,4F         7-F  C   C
748   メチルチアジアゾール    Bn                      2-F            H    C   C
749   メチルチアジアゾール    -CH2-ジオキソラン            2-F            H    C   C
750   メチルチアジアゾール    -CH2CH(OH)CH2OH         2-F            H    C   C
751   メチルチアジアゾール    デオキシピラノース             2-F            H    C   C
752   メチルチアジアゾール    Me                      2-F            H    C   C
753   メチルチアジアゾール    Me                      2-COOH         H    C   C
754   メチルチアジアゾール    -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
755   メチルチアジアゾール    -CH2CH2NMe2・HCl        2-F            H    C   C
756   メチルチアジアゾール    -CH2CONH2               2-F            H    C   C
757   メチルチアジアゾール    -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
758   メチルチアジアゾール    -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
759   メチルチアジアゾール    -CH2CONHCH2CH2OH        2-F            H    C   C
760   メチルチアジアゾール    -CH2CONHOH              2-COOH         H    C   C
761   メチルチアジアゾール    -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
762   メチルチアジアゾール    -CH2OCH2CH2OH           2-F            H    C   C
763   メチルチアジアゾール    -CH2OCH2CH2OH           1-F            H    C   C
764   メチルチアジアゾール    Me                      1-F            H    C   C
765   メチルチアジアゾール    Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
766   メチルチアジアゾール    Me                      1-NH2          H    C   C
767   メチルチアジアゾール    -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
768   メチルチアジアゾール    -CH2COOH                2-F            H    C   C
769   メチルチアジアゾール    -CH2CH2OH               2-F            H    C   C
770   メチルチアジアゾール    Me                      1-OMe          H    C   C
771   メチルチアジアゾール    Me                      1-OH           H    C   C
772   メチルチアジアゾール    -CH=CH2                 2-F            H    C   C
773   メチルチアジアゾール    -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
774   メチルチアジアゾール    -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
775   メチルチアジアゾール    -CH2CH2SCH2CH2OH        2-F            H    C   C
776   メチルチアジアゾール    -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
777   メチルチアジアゾール    -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
778   メチルチアジアゾール    -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
779   メチルチアジアゾール    -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-F            H    C   C
780   メチルチアジアゾール    -CH2CH(CH2OH)2          2-F            H    C   C
781   メチルチアジアゾール    -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
782   メチルチアジアゾール    -CH=CHCOOH              2-F            H    C   C
783   メチルチアジアゾール    -CH2CH2SCH2CH2OH        3-COOH         H    C   C
784   メチルチアジアゾール    -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
785   メチルチアジアゾール    -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
786   メチルチアジアゾール    -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
787   メチルチアジアゾール    -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-OH           H    C   C
788   メチルチアジアゾール    -CH2CH(CH2OH)2          2-OMe          H    C   C
789   メチルチアジアゾール    -CH=CHCOOEt             2-NH2         7-F  C   C
790   メチルチアジアゾール    -CH=CHCOOH              2-CH2OH       H    C   C
791   メチルチアジアゾール    -CH2CH2SCH2CH2COOMe     2-F            H    C   C
792   メチルチアジアゾール    -CH2CH2S(O)CH2CH2COOMe  2-F            H    C   C
793   メチルチアジアゾール    -CH2CH2S(O)CH2CH2COOH   2-F            H    C   C
794   メチルチアジアゾール    -CH2CH2SCH2CH2NHBoc     2-F            H    C   C
795   メチルチアジアゾール    -CH2CH2SCH2CH2NH2       2-F            H    C   C
796   メチルチアジアゾール    -(CH2)3COOEt            2-F            H    C   C
797   メチルチアジアゾール    -(CH2)3COOH             2-F            H    C   C
798   メチルチアジアゾール    -CH2-ジオキサン             2-F            H    C   C
799   メチルチアジアゾール    -CH2CH(OH)CH2N3         2-F            H    C   C
800   メチルチアジアゾール    -CH2CH(OH)CH2NH2        2-F            H    C   C
801   メチルチアジアゾール    -CH2CH(OH)CH2F          2-F            H    C   C
802   メチルチアジアゾール    -CH2CH(OH)CH2CN         2-F            H    C   C
803   メチルチアジアゾール    -CH2-エポキシ              2-F            H    C   C
804   メチルチアジアゾール    -CH2CH2PO(OEt)2          2-F            H    C   C
805   メチルチアジアゾール    Me                      H              H    N   C
806    メチルチアジアゾール   Me                      2-F            H    N   C
807   メチルチアジアゾール    Me                      2-OMe          H    N   C
808   メチルチアジアゾール    Me                      2-OH           H    N   C
809   メチルチアジアゾール    Me                      H              H    N   N
810   メチルチアジアゾール    Me                      2-OMe          H    N   N
811   メチルチアジアゾール    Me                      2-OH           H    N   N
812   メチルチアジアゾール    Me                      H              H    C   N
813   メチルチアジアゾール    Me                      2-OMe          H    C   N
814   メチルチアジアゾール    Me                      2-OH           H    C   N
------------------------------------------------------------------------
【００３７】
【表１２】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
815   チアジアゾール       Me                      2-OMe          H    C   C
816   チアジアゾール       Me                      2-F            H    C   C
817   チアジアゾール       Me                      2-OH           H    C   C
818   チアジアゾール       Me                      H              H    C   C
819   チアジアゾール       Me                      2-F,4-F        H    C   C
820   チアジアゾール       Et                      H              H    C   C
821   チアジアゾール       Et                      2-F,4F         7-F  C   C
822   チアジアゾール       Bn                      2-F            H    C   C
823   チアジアゾール       -CH2-ジオキソラン            2-F            H    C   C
824   チアジアゾール       -CH2CH(OH)CH2OH         2-F            H    C   C
825   チアジアゾール       デオキシピラノース             2-F            H    C   C
826   チアジアゾール       Me                      2-F            H    C   C
827   チアジアゾール       Me                      2-COOH         H    C   C
828   チアジアゾール       -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
829   チアジアゾール       -CH2CH2NMe2・HCl        2-F            H    C   C
830   チアジアゾール       -CH2CONH2               2-F            H    C   C
831   チアジアゾール       -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
832   チアジアゾール       -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
833   チアジアゾール       -CH2CONHCH2CH2OH        2-F            H    C   C
834   チアジアゾール       -CH2CONHOH              2-COOH         H    C   C
835   チアジアゾール       -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
836   チアジアゾール       -CH2OCH2CH2OH           2-F            H    C   C
837   チアジアゾール       -CH2OCH2CH2OH           1-F            H    C   C
838   チアジアゾール       Me                      1-F            H    C   C
839   チアジアゾール       Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
840   チアジアゾール       Me                      1-NH2          H    C   C
841   チアジアゾール       -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
842   チアジアゾール       -CH2COOH                2-F            H    C   C
843   チアジアゾール       -CH2CH2OH               2-F            H    C   C
844   チアジアゾール       Me                      1-OMe          H    C   C
845   チアジアゾール       Me                      1-OH           H    C   C
846   チアジアゾール       -CH=CH2                 2-F            H    C   C
847   チアジアゾール       -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
848   チアジアゾール       -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
849   チアジアゾール       -CH2CH2SCH2CH2OH        2-F            H    C   C
850   チアジアゾール       -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
851   チアジアゾール       -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
852   チアジアゾール       -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
853   チアジアゾール       -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-F            H    C   C
854   チアジアゾール       -CH2CH(CH2OH)2          2-F            H    C   C
855   チアジアゾール       -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
856   チアジアゾール       -CH=CHCOOH              2-F            H    C   C
857   チアジアゾール       -CH2CH2SCH2CH2OH        3-COOH         H    C   C
858   チアジアゾール       -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
859   チアジアゾール       -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
860   チアジアゾール       -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
861   チアジアゾール       -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-OH           H    C   C
862   チアジアゾール       -CH2CH(CH2OH)2          2-OMe          H    C   C
863   チアジアゾール       -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
864   チアジアゾール       -CH=CHCOOH              2-CH2OH        H    C   C
865   チアジアゾール       -CH2CH2SCH2CH2COOMe     2-F            H    C   C
866   チアジアゾール       -CH2CH2S(O)CH2CH2COOMe  2-F            H    C   C
867   チアジアゾール       -CH2CH2S(O)CH2CH2COOH   2-F            H    C   C
868   チアジアゾール       -CH2CH2SCH2CH2NHBoc     2-F            H    C   C
869   チアジアゾール       -CH2CH2SCH2CH2NH2       2-F            H    C   C
870   チアジアゾール       -(CH2)3COOEt            2-F            H    C   C
871   チアジアゾール       -(CH2)3COOH             2-F            H    C   C
872   チアジアゾール       -CH2-ジオキサン             2-F            H    C   C
873   チアジアゾール       -CH2CH(OH)CH2N3         2-F            H    C   C
874   チアジアゾール       -CH2CH(OH)CH2NH2        2-F            H    C   C
875   チアジアゾール       -CH2CH(OH)CH2F          2-F            H    C   C
876   チアジアゾール       -CH2CH(OH)CH2CN         2-F            H    C   C
877   チアジアゾール       -CH2-エポキシ              2-F            H    C   C
878   チアジアゾール       -CH2CH2PO(OEt)2         2-F            H    C   C
879   チアジアゾール       Me                      H              H    N   C
880   チアジアゾール       Me                      2-F            H    N   C
881   チアジアゾール       Me                      2-OMe          H    N   C
882   チアジアゾール       Me                      2-OH           H    N   C
883   チアジアゾール       Me                      H              H    N   N
884   チアジアゾール       Me                      2-OMe          H    N   N
885   チアジアゾール       Me                      2-OH           H    N   N
886   チアジアゾール       Me                      H              H    C   N
887   チアジアゾール       Me                      2-OMe          H    C   N
888   チアジアゾール       Me                      2-OH           H    C   N
------------------------------------------------------------------------
【００３８】
【表１３】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
889   (2)ピリジン       Me                      2-OMe          H    C   C
890   (2)ピリジン       Me                      2-F            H    C   C
891   (2)ピリジン       Me                      2-OH           H    C   C
892   (2)ピリジン       Me                      H              H    C   C
893   (2)ピリジン       Me                      2-F,4-F        H    C   C
894   (2)ピリジン       Et                      H              H    C   C
895   (2)ピリジン       Et                      2-F,4F         7-F  C   C
896   (2)ピリジン       Bn                      2-F            H    C   C
897   (2)ピリジン       -CH2-ジオキソラン            2-F            H    C   C
898   (2)ピリジン       -CH2CH(OH)CH2OH         2-F            H    C   C
899   (2)ピリジン       デオキシピラノース             2-F            H    C   C
900   (2)ピリジン       Me                      2-F            H    C   C
901   (2)ピリジン       Me                      2-COOH         H    C   C
902   (2)ピリジン       -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
903   (2)ピリジン       -CH2CH2NMe2・HCl        2-F            H    C   C
904   (2)ピリジン       -CH2CONH2               2-F            H    C   C
905   (2)ピリジン       -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
906   (2)ピリジン       -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
907   (2)ピリジン       -CH2CONHCH2CH2OH        2-F            H    C   C
908   (2)ピリジン       -CH2CONHOH              2-COOH         H    C   C
909   (2)ピリジン       -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
910   (2)ピリジン       -CH2OCH2CH2OH           2-F            H    C   C
911   (2)ピリジン       -CH2OCH2CH2OH           1-F            H    C   C
912   (2)ピリジン       Me                      1-F            H    C   C
913   (2)ピリジン       Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
914   (2)ピリジン       Me                      1-NH2          H    C   C
915   (2)ピリジン       -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
916   (2)ピリジン       -CH2COOH                2-F            H    C   C
917   (2)ピリジン       -CH2CH2OH               2-F            H    C   C
918   (2)ピリジン       Me                     1-OMe           H    C   C
919   (2)ピリジン       Me                     1-OH            H    C   C
920   (2)ピリジン       -CH=CH2                 2-F            H    C   C
921   (2)ピリジン       -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
922   (2)ピリジン       -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
923   (2)ピリジン       -CH2CH2SCH2CH2OH        2-F            H    C   C
924   (2)ピリジン       -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
925   (2)ピリジン       -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
926   (2)ピリジン       -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
927   (2)ピリジン       -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-F            H    C   C
928   (2)ピリジン       -CH2CH(CH2OH)2          2-F            H    C   C
929   (2)ピリジン       -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
930   (2)ピリジン       -CH=CHCOOH              2-F            H    C   C
931   (2)ピリジン       -CH2CH2SCH2CH2OH        3-COOH         H    C   C
932   (2)ピリジン       -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
933   (2)ピリジン       -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
934   (2)ピリジン       -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
935   (2)ピリジン       -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-OH           H    C   C
936   (2)ピリジン       -CH2CH(CH2OH)2          2-OMe          H    C   C
937   (2)ピリジン       -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
938   (2)ピリジン       -CH=CHCOOH              2-CH2OH        H    C   C
939   (2)ピリジン       -CH2CH2SCH2CH2COOMe     2-F            H    C   C
940   (2)ピリジン       -CH2CH2S(O)CH2CH2COOMe  2-F            H    C   C
941   (2)ピリジン       -CH2CH2S(O)CH2CH2COOH   2-F            H    C   C
942   (2)ピリジン       -CH2CH2SCH2CH2NHBoc     2-F            H    C   C
943   (2)ピリジン       -CH2CH2SCH2CH2NH2       2-F            H    C   C
944   (2)ピリジン       -(CH2)3COOEt            2-F            H    C   C
945   (2)ピリジン       -(CH2)3COOH             2-F            H    C   C
946   (2)ピリジン       -CH2-ジオキサン             2-F            H    C   C
947   (2)ピリジン       -CH2CH(OH)CH2N3         2-F            H    C   C
948   (2)ピリジン       -CH2CH(OH)CH2NH2        2-F            H    C   C
949   (2)ピリジン       -CH2CH(OH)CH2F          2-F            H    C   C
950   (2)ピリジン       -CH2CH(OH)CH2CN         2-F            H    C   C
951   (2)ピリジン       -CH2-エポキシ              2-F            H    C   C
952   (2)ピリジン       -CH2CH2PO(OEt)2         2-F            H    C   C
953   (2)ピリジン       Me                      H              H    N   C
954   (2)ピリジン       Me                      2-F            H    N   C
955   (2)ピリジン       Me                      2-OMe          H    N   C
956   (2)ピリジン       Me                      2-OH           H    N   C
957   (2)ピリジン       Me                      H              H    N   N
958   (2)ピリジン       Me                      2-OMe          H    N   N
959   (2)ピリジン       Me                      2-OH           H    N   N
960   (2)ピリジン       Me                      H              H    C   N
961   (2)ピリジン       Me                      2-OMe          H    C   N
962   (2)ピリジン       Me                      2-OH           H    C   N
------------------------------------------------------------------------
【００３９】
【表１４】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
963   イソインドリン        Me                      2-OMe          H    C   C
964   イソインドリン        Me                      2-F            H    C   C
965   イソインドリン        Me                      2-OH           H    C   C
966   イソインドリン        Me                      H              H    C   C
967   イソインドリン        Me                      2-F,4-F        H    C   C
968   イソインドリン        Et                      H              H    C   C
969   イソインドリン        Et                      2-F,4F         7-F  C   C
970   イソインドリン        Bn                      2-F            H    C   C
971   イソインドリン        -CH2-ジオキソラン            2-F            H    C   C
972   イソインドリン        -CH2CH(OH)CH2OH         2-F            H    C   C
973   イソインドリン        デオキシピラノース             2-F            H    C   C
974   イソインドリン        Me                      2-F            H    C   C
975   イソインドリン        Me                      2-COOH         H    C   C
976   イソインドリン        -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
977   イソインドリン        -CH2CH2NMe2・HCl        2-F            H    C   C
978   イソインドリン        -CH2CONH2               2-F            H    C   C
979   イソインドリン        -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
980   イソインドリン        -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
981   イソインドリン        -CH2CONHCH2CH2OH        2-F            H    C   C
982   イソインドリン        -CH2CONHOH              2-COOH         H    C   C
983   イソインドリン        -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
984   イソインドリン        -CH2OCH2CH2OH           2-F            H    C   C
985   イソインドリン        -CH2OCH2CH2OH           1-F            H    C   C
986   イソインドリン        Me                      1-F            H    C   C
987   イソインドリン        Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
988   イソインドリン        Me                      1-NH2          H    C   C
989   イソインドリン        -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
990   イソインドリン        -CH2COOH                2-F            H    C   C
991   イソインドリン        -CH2CH2OH               2-F            H    C   C
992   イソインドリン        Me                      1-OMe          H    C   C
993   イソインドリン        Me                      1-OH           H    C   C
994   イソインドリン        -CH=CH2                 2-F            H    C   C
995   イソインドリン        -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
996   イソインドリン        -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
997   イソインドリン        -CH2CH2SCH2CH2OH        2-F            H    C   C
998   イソインドリン        -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
999   イソインドリン        -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
1000  イソインドリン        -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
1001  イソインドリン        -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-F            H    C   C
1002  イソインドリン        -CH2CH(CH2OH)2          2-F            H    C   C
1003  イソインドリン        -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
1004  イソインドリン        -CH=CHCOOH              2-F            H    C   C
1005  イソインドリン        -CH2CH2SCH2CH2OH        3-COOH         H    C   C
1006  イソインドリン        -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
1007  イソインドリン        -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
1008  イソインドリン        -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
1009  イソインドリン        -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-OH           H    C   C
1010  イソインドリン        -CH2CH(CH2OH)2          2-OMe          H    C   C
1011  イソインドリン        -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
1012  イソインドリン        -CH=CHCOOH              2-CH2OH        H    C   C
1013  イソインドリン        -CH2CH2SCH2CH2COOMe     2-F            H    C   C
1014  イソインドリン        -CH2CH2S(O)CH2CH2COOMe  2-F            H    C   C
1015  イソインドリン        -CH2CH2S(O)CH2CH2COOH   2-F            H    C   C
1016  イソインドリン        -CH2CH2SCH2CH2NHBoc     2-F            H    C   C
1017  イソインドリン        -CH2CH2SCH2CH2NH2       2-F            H    C   C
1018  イソインドリン        -(CH2)3COOEt            2-F            H    C   C
1019  イソインドリン        -(CH2)3COOH             2-F            H    C   C
1020  イソインドリン        -CH2-ジオキサン             2-F            H    C   C
1021  イソインドリン        -CH2CH(OH)CH2N3         2-F            H    C   C
1022  イソインドリン        -CH2CH(OH)CH2NH2        2-F            H    C   C
1023  イソインドリン        -CH2CH(OH)CH2F          2-F            H    C   C
1024  イソインドリン        -CH2CH(OH)CH2CN         2-F            H    C   C
1025  イソインドリン        -CH2-エポキシ              2-F            H    C   C
1026  イソインドリン        -CH2CH2PO(OEt)2         2-F            H    C   C
1027  イソインドリン        Me                      H              H    N   C
1028  イソインドリン        Me                      2-F            H    N   C
1029  イソインドリン        Me                      2-OMe          H    N   C
1030  イソインドリン        Me                      2-OH           H    N   C
1031  イソインドリン        Me                      H              H    N   N
1032  イソインドリン        Me                      2-OMe          H    N   N
1033  イソインドリン        Me                      2-OH           H    N   N
1034  イソインドリン        Me                      H              H    C   N
1035  イソインドリン        Me                      2-OMe          H    C   N
1036  イソインドリン        Me                      2-OH           H    C   N
------------------------------------------------------------------------
【００４０】
【表１５】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
1037  Bzイソインドリン      Me                      2-OMe          H    C   C
1038  Bzイソインドリン      Me                      2-F            H    C   C
1039  Bzイソインドリン      Me                      2-OH           H    C   C
1040  Bzイソインドリン      Me                      H              H    C   C
1041  Bzイソインドリン      Me                      2-F,4-F        H    C   C
1042  Bzイソインドリン      Et                      H              H    C   C
1043  Bzイソインドリン      Et                      2-F,4F         7-F  C   C
1044  Bzイソインドリン      Bn                      2-F            H    C   C
1045  Bzイソインドリン      -CH2-ジオキソラン            2-F            H    C   C
1046  Bzイソインドリン      -CH2CH(OH)CH2OH         2-F            H    C   C
1047  Bzイソインドリン      デオキシピラノース             2-F            H    C   C
1048  Bzイソインドリン      Me                      2-F            H    C   C
1049  Bzイソインドリン      Me                      2-COOH         H    C   C
1050  Bzイソインドリン      -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
1051  Bzイソインドリン      -CH2CH2NMe2・HCl        2-F            H    C   C
1052  Bzイソインドリン      -CH2CONH2               2-F            H    C   C
1053  Bzイソインドリン      -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
1054  Bzイソインドリン      -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
1055  Bzイソインドリン      -CH2CONHCH2CH2OH        2-F            H    C   C
1056  Bzイソインドリン      -CH2CONHOH              2-COOH         H    C   C
1057  Bzイソインドリン      -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
1058  Bzイソインドリン      -CH2OCH2CH2OH           2-F            H    C   C
1059  Bzイソインドリン      -CH2OCH2CH2OH           1-F            H    C   C
1060  Bzイソインドリン      Me                      1-F            H    C   C
1061  Bzイソインドリン      Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
1062  Bzイソインドリン      Me                      1-NH2          H    C   C
1063  Bzイソインドリン      -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
1064  Bzイソインドリン      -CH2COOH                2-F            H    C   C
1065  Bzイソインドリン      -CH2CH2OH               2-F            H    C   C
1066  Bzイソインドリン      Me                      1-OMe          H    C   C
1067  Bzイソインドリン      Me                      1-OH           H    C   C
1068  Bzイソインドリン      -CH=CH2                 2-F            H    C   C
1069  Bzイソインドリン      -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
1070  Bzイソインドリン      -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
1071  Bzイソインドリン      -CH2CH2SCH2CH2OH        2-F            H    C   C
1072  Bzイソインドリン      -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
1073  Bzイソインドリン      -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
1074  Bzイソインドリン      -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
1075  Bzイソインドリン      -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-F            H    C   C
1076  Bzイソインドリン      -CH2CH(CH2OH)2          2-F            H    C   C
1077  Bzイソインドリン      -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
1078  Bzイソインドリン      -CH=CHCOOH              2-F            H    C   C
1079  Bzイソインドリン      -CH2CH2SCH2CH2OH        3-COOH         H    C   C
1080  Bzイソインドリン      -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
1081  Bzイソインドリン      -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
1082  Bzイソインドリン      -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
1083  Bzイソインドリン      -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-OH           H    C   C
1084  Bzイソインドリン      -CH2CH(CH2OH)2          2-OMe          H    C   C
1085  Bzイソインドリン      -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
1086  Bzイソインドリン      -CH=CHCOOH              2-CH2OH        H    C   C
1087  Bzイソインドリン      -CH2CH2SCH2CH2COOMe     2-F            H    C   C
1088  Bzイソインドリン      -CH2CH2S(O)CH2CH2COOMe  2-F            H    C   C
1089  Bzイソインドリン      -CH2CH2S(O)CH2CH2COOH   2-F            H    C   C
1090  Bzイソインドリン      -CH2CH2SCH2CH2NHBoc     2-F            H    C   C
1091  Bzイソインドリン      -CH2CH2SCH2CH2NH2       2-F            H    C   C
1092  Bzイソインドリン      -(CH2)3COOEt            2-F            H    C   C
1093  Bzイソインドリン      -(CH2)3COOH             2-F            H    C   C
1094  Bzイソインドリン      -CH2-ジオキサン             2-F            H    C   C
1095  Bzイソインドリン      -CH2CH(OH)CH2N3         2-F            H    C   C
1096  Bzイソインドリン      -CH2CH(OH)CH2NH2        2-F            H    C   C
1097  Bzイソインドリン      -CH2CH(OH)CH2F          2-F            H    C   C
1098  Bzイソインドリン      -CH2CH(OH)CH2CN         2-F            H    C   C
1099  Bzイソインドリン      -CH2-エポキシ              2-F            H    C   C
1100  Bzイソインドリン      -CH2CH2PO(OEt)2         2-F            H    C   C
1101  Bzイソインドリン      Me                      H              H    N   C
1102  Bzイソインドリン      Me                      2-F            H    N   C
1103  Bzイソインドリン      Me                      2-OMe          H    N   C
1104  Bzイソインドリン      Me                      2-OH           H    N   C
1105  Bzイソインドリン      Me                      H              H    N   N
1106  Bzイソインドリン      Me                      2-OMe          H    N   N
1107  Bzイソインドリン      Me                      2-OH           H    N   N
1108  Bzイソインドリン      Me                      H              H    C   N
1109  Bzイソインドリン      Me                      2-OMe          H    C   N
1110  Bzイソインドリン      Me                      2-OH           H    C   N
------------------------------------------------------------------------
【００４１】
【表１６】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
1111  メチルピペラジン     Me                      2-OMe          H    C   C
1112  メチルピペラジン     Me                      2-F            H    C   C
1113  メチルピペラジン     Me                      2-OH           H    C   C
1114  メチルピペラジン     Me                      H              H    C   C
1115  メチルピペラジン     Me                      2-F,4-F        H    C   C
1116  メチルピペラジン     Et                      H              H    C   C
1117  メチルピペラジン     Et                      2-F,4F         7-F  C   C
1118  メチルピペラジン     Bn                      2-F            H    C   C
1119  メチルピペラジン     -CH2-ジオキソラン            2-F            H    C   C
1120  メチルピペラジン     -CH2CH(OH)CH2OH         2-F            H    C   C
1121  メチルピペラジン     デオキシピラノース             2-F            H    C   C
1122  メチルピペラジン     Me                      2-F            H    C   C
1123  メチルピペラジン     Me                      2-COOH         H    C   C
1124  メチルピペラジン     -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
1125  メチルピペラジン     -CH2CH2NMe2・HCl        2-F            H    C   C
1126  メチルピペラジン     -CH2CONH2               2-F            H    C   C
1127  メチルピペラジン     -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
1128  メチルピペラジン     -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
1129  メチルピペラジン     -CH2CONHCH2CH2OH        2-F            H    C   C
1130  メチルピペラジン     -CH2CONHOH              2-COOH         H    C   C
1131  メチルピペラジン     -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
1132  メチルピペラジン     -CH2OCH2CH2OH           2-F            H    C   C
1133  メチルピペラジン     -CH2OCH2CH2OH           1-F            H    C   C
1134  メチルピペラジン     Me                      1-F            H    C   C
1135  メチルピペラジン     Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
1136  メチルピペラジン     Me                      1-NH2          H    C   C
1137  メチルピペラジン     -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
1138  メチルピペラジン     -CH2COOH                2-F            H    C   C
1139  メチルピペラジン     -CH2CH2OH               2-F            H    C   C
1140  メチルピペラジン     Me                      1-OMe          H    C   C
1141  メチルピペラジン     Me                      1-OH           H    C   C
1142  メチルピペラジン     -CH=CH2                 2-F            H    C   C
1143  メチルピペラジン     -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
1144  メチルピペラジン     -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
1145  メチルピペラジン     -CH2CH2SCH2CH2OH        2-F            H    C   C
1146  メチルピペラジン     -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
1147  メチルピペラジン     -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
1148  メチルピペラジン     -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
1149  メチルピペラジン     -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-F            H    C   C
1150  メチルピペラジン     -CH2CH(CH2OH)2          2-F            H    C   C
1151  メチルピペラジン     -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
1152  メチルピペラジン     -CH=CHCOOH              2-F            H    C   C
1153  メチルピペラジン     -CH2CH2SCH2CH2OH        3-COOH         H    C   C
1154  メチルピペラジン     -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
1155  メチルピペラジン     -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
1156  メチルピペラジン     -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
1157  メチルピペラジン     -CH2OCH2CH(OH)CH2OH     2-OH           H    C   C
1158  メチルピペラジン     -CH2CH(CH2OH)2          2-OMe          H    C   C
1159  メチルピペラジン     -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
1160  メチルピペラジン     -CH=CHCOOH              2-CH2OH        H    C   C
1161  メチルピペラジン     -CH2CH2SCH2CH2COOMe     2-F            H    C   C
1162  メチルピペラジン     -CH2CH2S(O)CH2CH2COOMe  2-F            H    C   C
1163  メチルピペラジン     -CH2CH2S(O)CH2CH2COOH   2-F            H    C   C
1164  メチルピペラジン     -CH2CH2SCH2CH2NHBoc     2-F            H    C   C
1165  メチルピペラジン     -CH2CH2SCH2CH2NH2       2-F            H    C   C
1166  メチルピペラジン     -(CH2)3COOEt            2-F            H    C   C
1167  メチルピペラジン     -(CH2)3COOH             2-F            H    C   C
1168  メチルピペラジン     -CH2-ジオキサン             2-F            H    C   C
1169  メチルピペラジン     -CH2CH(OH)CH2N3         2-F            H    C   C
1170  メチルピペラジン     -CH2CH(OH)CH2NH2        2-F            H    C   C
1171  メチルピペラジン     -CH2CH(OH)CH2F          2-F            H    C   C
1172  メチルピペラジン     -CH2CH(OH)CH2CN         2-F            H    C   C
1173  メチルピペラジン     -CH2-エポキシ              2-F            H    C   C
1174  メチルピペラジン     -CH2CH2PO(OEt)2         2-F            H    C   C
1175  メチルピペラジン     Me                      H              H    N   C
1176  メチルピペラジン     Me                      2-F            H    N   C
1177  メチルピペラジン     Me                      2-OMe          H    N   C
1178  メチルピペラジン     Me                      2-OH           H    N   C
1179  メチルピペラジン     Me                      H              H    N   N
1180  メチルピペラジン     Me                      2-OMe          H    N   N
1181  メチルピペラジン     Me                      2-OH           H    N   N
1182  メチルピペラジン     Me                      H              H    C   N
1183  メチルピペラジン     Me                      2-OMe          H    C   N
1184  メチルピペラジン     Me                      2-OH           H    C   N
------------------------------------------------------------------------
【００４２】
【表１７】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
1185  Ph              Me                      2-OMe          H    C   C
1186  Ph              Me                      2-OH           H    C   C
1187  Ph              Me                      H              H    C   C
1188  Ph              Et                      H              H    C   C
1189  Ph              Et                      2-F,4F         7-F  C   C
1190  Ph              Bn                      2-F            H    C   C
1191  Ph              デオキシピラノース             2-F            H    C   C
1192  Ph              Me                      2-COOH         H    C   C
1193  Ph              -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
1194  Ph              -CH2CONH2               2-F            H    C   C
1195  Ph              -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
1196  Ph              -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
1197  Ph              -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
1198  Ph              Me                      1-F            H    C   C
1199  Ph              Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
1200  Ph              Me                      1-NH2          H    C   C
1201  Ph              -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
1202  Ph              -CH2COOH                2-F            H    C   C
1203  Ph              Me                      1-OH           H    C   C
1204  Ph              -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
1205  Ph              -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
1206  Ph              -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
1207  Ph              -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
1208  Ph              -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
1209  Ph              -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
1210  Ph              -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
1211  Ph              -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
1212  Ph              -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
1213  Ph              -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
------------------------------------------------------------------------
【００４３】
【表１８】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
1214  (Me2NCH2)-Ph     Me                      2-OMe          H    C   C
1215  (Me2NCH2)-Ph     Me                      2-OH           H    C   C
1216  (Me2NCH2)-Ph     Me                      H              H    C   C
1217  (Me2NCH2)-Ph     Et                      H              H    C   C
1218  (Me2NCH2)-Ph     Et                      2-F,4F         7-F  C   C
1219  (Me2NCH2)-Ph     Bn                      2-F            H    C   C
1220  (Me2NCH2)-Ph     デオキシピラノース             2-F            H    C   C
1221  (Me2NCH2)-Ph     Me                      2-COOH         H    C   C
1222  (Me2NCH2)-Ph     -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
1223  (Me2NCH2)-Ph     -CH2CONH2               2-F            H    C   C
1224  (Me2NCH2)-Ph     -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
1225  (Me2NCH2)-Ph     -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
1226  (Me2NCH2)-Ph     -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
1227  (Me2NCH2)-Ph     Me                      1-F            H    C   C
1228  (Me2NCH2)-Ph     Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
1229  (Me2NCH2)-Ph     Me                      1-NH2          H    C   C
1230  (Me2NCH2)-Ph     -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
1231  (Me2NCH2)-Ph     -CH2COOH                2-F            H    C   C
1232  (Me2NCH2)-Ph     Me                      1-OH           H    C   C
1233  (Me2NCH2)-Ph     -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
1234  (Me2NCH2)-Ph     -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
1235  (Me2NCH2)-Ph     -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
1236  (Me2NCH2)-Ph     -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
1237  (Me2NCH2)-Ph     -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
1238  (Me2NCH2)-Ph     -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
1239  (Me2NCH2)-Ph     -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
1240  (Me2NCH2)-Ph     -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
1241  (Me2NCH2)-Ph     -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
1242  (Me2NCH2)-Ph     -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
------------------------------------------------------------------------
【００４４】
【表１９】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
1243  (H2NCH2)-Ph      Me                     2-OMe           H    C   C
1244  (H2NCH2)-Ph      Me                      2-OH           H    C   C
1245  (H2NCH2)-Ph      Me                      H              H    C   C
1246  (H2NCH2)-Ph      Et                      H              H    C   C
1247  (H2NCH2)-Ph      Et                      2-F,4F         7-F  C   C
1248  (H2NCH2)-Ph      Bn                      2-F            H    C   C
1249  (H2NCH2)-Ph      デオキシピラノース             2-F            H    C   C
1250  (H2NCH2)-Ph      Me                      2-COOH         H    C   C
1251  (H2NCH2)-Ph      -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
1252  (H2NCH2)-Ph      -CH2CONH2               2-F            H    C   C
1253  (H2NCH2)-Ph      -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
1254  (H2NCH2)-Ph      -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
1255  (H2NCH2)-Ph      -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
1256  (H2NCH2)-Ph      Me                      1-F            H    C   C
1257  (H2NCH2)-Ph      Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
1258  (H2NCH2)-Ph      Me                      1-NH2          H    C   C
1259  (H2NCH2)-Ph      -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
1260  (H2NCH2)-Ph      -CH2COOH                2-F            H    C   C
1261  (H2NCH2)-Ph      Me                      1-OH           H    C   C
1262  (H2NCH2)-Ph      -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
1263  (H2NCH2)-Ph      -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
1264  (H2NCH2)-Ph      -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
1265  (H2NCH2)-Ph      -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
1266  (H2NCH2)-Ph      -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
1267  (H2NCH2)-Ph      -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
1268  (H2NCH2)-Ph      -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
1269  (H2NCH2)-Ph      -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
1270  (H2NCH2)-Ph      -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
1271  (H2NCH2)-Ph      -CH=CHCOOEt             2-NH2         7-F  C   C
------------------------------------------------------------------------
【００４５】
【表２０】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
1272  (MeOOC)-Ph      Me                      2-OMe          H    C   C
1273  (MeOOC)-Ph      Me                      2-OH           H    C   C
1274  (MeOOC)-Ph      Me                      H              H    C   C
1275  (MeOOC)-Ph      Et                      H              H    C   C
1276  (MeOOC)-Ph      Et                      2-F,4F         7-F  C   C
1277  (MeOOC)-Ph      Bn                      2-F            H    C   C
1278  (MeOOC)-Ph      デオキシピラノース             2-F            H    C   C
1279  (MeOOC)-Ph      Me                      2-COOH         H    C   C
1280  (MeOOC)-Ph      -CH2CH2NMe2             2-F             H    C   C
1281  (MeOOC)-Ph      -CH2CONH2               2-F            H    C   C
1282  (MeOOC)-Ph      -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
1283  (MeOOC)-Ph      -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
1284  (MeOOC)-Ph      -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
1285  (MeOOC)-Ph      Me                      1-F            H    C   C
1286  (MeOOC)-Ph      Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
1287  (MeOOC)-Ph      Me                      1-NH2          H    C   C
1288  (MeOOC)-Ph      -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
1289  (MeOOC)-Ph      -CH2COOH                2-F            H    C   C
1290  (MeOOC)-Ph      Me                      1-OH           H    C   C
1291  (MeOOC)-Ph      -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
1292  (MeOOC)-Ph      -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
1293  (MeOOC)-Ph      -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
1294  (MeOOC)-Ph      -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
1295  (MeOOC)-Ph      -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
1296  (MeOOC)-Ph      -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
1297  (MeOOC)-Ph      -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
1298  (MeOOC)-Ph      -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
1299  (MeOOC)-Ph      -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
1300  (MeOOC)-Ph      -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
------------------------------------------------------------------------
【００４６】
【表２１】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
1301  (HOOC)-Ph       Me                      2-OMe          H    C   C
1302  (HOOC)-Ph       Me                      2-OH           H    C   C
1303  (HOOC)-Ph       Me                      H              H    C   C
1304  (HOOC)-Ph       Et                      H              H    C   C
1305  (HOOC)-Ph       Et                      2-F,4F         7-F  C   C
1306  (HOOC)-Ph       Bn                      2-F            H    C   C
1307  (HOOC)-Ph       デオキシピラノース             2-F            H    C   C
1308  (HOOC)-Ph       Me                      2-COOH         H    C   C
1309  (HOOC)-Ph       -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
1310  (HOOC)-Ph       -CH2CONH2               2-F            H    C   C
1311  (HOOC)-Ph       -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
1312  (HOOC)-Ph       -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
1313  (HOOC)-Ph       -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
1314  (HOOC)-Ph       Me                      1-F            H    C   C
1315  (HOOC)-Ph       Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
1316  (HOOC)-Ph       Me                      1-NH2          H    C   C
1317  (HOOC)-Ph       -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
1318  (HOOC)-Ph       -CH2COOH                2-F            H    C   C
1319  (HOOC)-Ph       Me                      1-OH           H    C   C
1320  (HOOC)-Ph       -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
1321  (HOOC)-Ph       -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
1322  (HOOC)-Ph       -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
1323  (HOOC)-Ph       -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
1324  (HOOC)-Ph       -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
1325  (HOOC)-Ph       -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
1326  (HOOC)-Ph       -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
1327  (HOOC)-Ph       -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
1328  (HOOC)-Ph       -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
1329  (HOOC)-Ph       -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
------------------------------------------------------------------------
【００４７】
【表２２】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2             R1                      R3            R4    A1   A2
------------------------------------------------------------------------
1330  (HOOC)-Ph       Me                      2-OMe          H    C   C
1331  (HOOC)-Ph       Me                      2-OH           H    C   C
1332  (HOOC)-Ph       Me                      H              H    C   C
1333  (HOOC)-Ph       Et                      H              H    C   C
1334  (HOOC)-Ph       Et                      2-F,4F         7-F  C   C
1335  (HOOC)-Ph       Bn                      2-F            H    C   C
1336  (HOOC)-Ph       デオキシピラノース             2-F            H    C   C
1337  (HOOC)-Ph       Me                      2-COOH         H    C   C
1338  (HOOC)-Ph       -CH2CH2NMe2             2-F            H    C   C
1339  (HOOC)-Ph       -CH2CONH2               2-F            H    C   C
1340  (HOOC)-Ph       -CH2CONHMe              2-F            H    C   C
1341  (HOOC)-Ph       -CH2CONMe2              2-F            H    C   C
1342  (HOOC)-Ph       -CH2CONHCH2COOH         2-F            H    C   C
1343  (HOOC)-Ph       Me                      1-F            H    C   C
1344  (HOOC)-Ph       Me                      1-NHCH2-DMOP   H    C   C
1345  (HOOC)-Ph       Me                      1-NH2          H    C   C
1346  (HOOC)-Ph       -CH2COOEt               2-COOH         H    C   C
1347  (HOOC)-Ph       -CH2COOH                2-F            H    C   C
1348  (HOOC)-Ph       Me                      1-OH           H    C   C
1349  (HOOC)-Ph       -CH2OCH(CH2OH)2         2-F            H    C   C
1350  (HOOC)-Ph       -CH2OCH(CH2OH)2         1-F            H    C   C
1351  (HOOC)-Ph       -CH2CH2SCH2CH2NMe2      2-F            H    C   C
1352  (HOOC)-Ph       -CH2CH2SCH2CH2COOH      2-F            H    C   C
1353  (HOOC)-Ph       -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  2-F            H    C   C
1354  (HOOC)-Ph       -CH=CHCOOEt             2-F            H    C   C
1355  (HOOC)-Ph       -CH2CH2SCH2CH2NMe2      4-COOH         H    C   C
1356  (HOOC)-Ph       -CH2CH2SCH2CH2COOH      3-CH2OH        H    C   C
1357  (HOOC)-Ph       -CH2CH2SCH2CH(OH)CH2OH  4-CH2OH        H    C   C
1358  (HOOC)-Ph       -CH=CHCOOEt             2-NH2          7-F  C   C
------------------------------------------------------------------------
【００４８】
【化１４】
0004531149.tif 000011
【表２３】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2              Rb             R3             R4    A1   A2   B
------------------------------------------------------------------------
1359  チアゾール         H              F              H     C    C   O
1360  ピリジン         H              F              H     C    C   O
1361  イミダゾール       H              F              H     C    C   O
1362  ピリミジン        H              F              H     C    C   O
1363  チオフェン          H              F              H     C    C   O
1364  ピラゾール        H              F              H     C    C   O
1365  トリアゾール        H              F              H     C    C   O
1366  メチルイミダゾール    H              F              H     C    C   O
1367  オキサゾール        H              F              H     C    C   O
1368  メチルチアゾール      H              F              H     C    C   O
1369  チアジアゾール      H              F              H     C    C   O
1370  メチルピペラジン    H              F              H     C    C   O
1371  Ph             H              F              H     C    C   O
1372  (H2NCH2)-Ph    H              F              H     C    C   O
1373  (HOOC)-Ph      H              F              H     C    C   O
------------------------------------------------------------------------
【００４９】
【表２４】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2              Rb             R3             R4    A1   A2   B
------------------------------------------------------------------------
1374  チアゾール         2-CH2OAc        F              H     C    C   O
1375  ピリジン         2-CH2OAc        F              H     C    C   O
1376  イミダゾール       2-CH2OAc        F              H     C    C   O
1377  ピリミジン        2-CH2OAc        F              H     C    C   O
1378  チオフェン          2-CH2OAc        F              H     C    C   O
1379  ピラゾール        2-CH2OAc        F              H     C    C   O
1380  トリアゾール        2-CH2OAc        F              H     C    C   O
1381  メチルイミダゾール    2-CH2OAc        F              H     C    C   O
1382  オキサゾール        2-CH2OAc        F              H     C    C   O
1383  メチルチアゾール      2-CH2OAc        F              H     C    C   O
1384  チアジアゾール      2-CH2OAc        F              H     C    C   O
1385  メチルピペラジン    2-CH2OAc        F              H     C    C   O
1386  Ph             2-CH2OAc        F              H     C    C   O
1387  (H2NCH2)-Ph     2-CH2OAc       F              H     C    C   O
1388  (HOOC)-Ph      2-CH2OAc        F              H     C    C   O
------------------------------------------------------------------------
【００５０】
【表２５】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2              Rb             R3             R4    A1   A2   B
------------------------------------------------------------------------
1389  チアゾール         2-CH2OH         F              H     C    C   O
1390  ピリジン         2-CH2OH         F              H     C    C   O
1391  イミダゾール       2-CH2OH         F              H     C    C   O
1392  ピリミジン        2-CH2OH         F              H     C    C   O
1393  チオフェン          2-CH2OH         F              H     C    C   O
1394  ピラゾール        2-CH2OH         F              H     C    C   O
1395  トリアゾール        2-CH2OH         F              H     C    C   O
1396  メチルイミダゾール    2-CH2OH         F              H     C    C   O
1397  オキサゾール        2-CH2OH         F              H     C    C   O
1398  メチルチアゾール      2-CH2OH         F              H     C    C   O
1399  チアジアゾール      2-CH2OH         F              H     C    C   O
1400  メチルピペラジン    2-CH2OH         F              H     C    C   O
1401  Ph             2-CH2OH         F              H     C    C   O
1402  (H2NCH2)-Ph    2-CH2OH         F              H     C    C   O
1403  (HOOC)-Ph      2-CH2OH         F              H     C    C   O
------------------------------------------------------------------------
【００５１】
【表２６】
------------------------------------------------------------------------
No.   R2              Rb             R3             R4    A1   A2   B
------------------------------------------------------------------------
1404  チアゾール         H              F              H     C    C   NH
1405  ピリジン         H              F              H     C    C   NH
1406  イミダゾール       H              F              H     C    C   NH
1407  ピリミジン        H              F              H     C    C   NH
1408  チオフェン          H              F              H     C    C   NH
1409  ピラゾール        H              F              H     C    C   NH
1410  トリアゾール        H              F              H     C    C   NH
1411  メチルイミダゾール    H              F              H     C    C   NH
1412  オキサゾール        H              F              H     C    C   NH
1413  メチルチアゾール      H              F              H     C    C   NH
1414  チアジアゾール      H              F              H     C    C   NH
1415  メチルピペラジン    H              F              H     C    C   NH
1416  Ph             H              F              H     C    C   NH
1417  (H2NCH2)-Ph    H              F              H     C    C   NH
1418  (HOOC)-Ph      H              F              H     C    C   NH
------------------------------------------------------------------------
【００５２】
つぎに、本発明の抗ウイルス作用を有する化合物の製造法について説明する。
本発明の抗ウイルス作用を有する化合物は、例えば、つぎに示すルートに従って製造することができる。
【００５３】
【式１】
0004531149.tif 000012
【００５４】
【式２】
0004531149.tif 000013
【００５５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、前記したと同様の意味を有し；Ｘは、脱離基を；Ｒ５およびＲ６は、水素原子または低級アルキル基を；Alkは、低級アルキル基を示す。］
脱離基としては、ハロゲン原子およびメタンスルホニル、トリフルオロメタンなどのアルカンスルホニル基が挙げられる。
【００５６】
（製造法１）
（a）一般式［１］の化合物は、酸化銀の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、一般式［２］の化合物と一般式［３］のスズ化合物をカップリング反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で使用されるパラジウム触媒としては、例えば、PdCl２(PPh３)２、Pd(PPh３)４、PdCl２[P(O-トリル)３]２、PdCl２+2P(OEt)３およびPdCl２(PhCN)２［ただし、Etはエチル基、Phはフェニル基を示す。］などが挙げられ、その使用量は、一般式［２］の化合物に対して、0.001〜0.5倍モルであればよい。
一般式［３］のスズ化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、不活性ガス（例えば、アルゴンおよび窒素など）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間、好ましくは、80〜150℃で、30分〜10時間実施すればよい。酸化銀を使用する場合、その使用量は、一般式［２］の化合物に対して、0.001〜2.0倍モルであればよい。
【００５７】
（b）一般式［１］の化合物は、塩基の存在下、一般式［２］の化合物に一般式［４］の化合物を反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で使用される塩基としては、トリエチルアミン、カリウム  tert-ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび水素化ナトリウムなどの無機または有機塩基が挙げられ、その使用量は、一般式［２］の化合物に対して、1.0〜3.0倍モルであればよい。一般式［４］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、50〜250℃、好ましくは、80〜150℃で、1分〜24時間、好ましくは、30分〜10時間実施すればよい。
【００５８】
（c）一般式［１］の化合物は、パラジウム触媒の存在下、一般式［５］のスズ化合物と一般式［６］の化合物をカップリング反応に付すことにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で使用されるパラジウム触媒としては、例えば、PdCl２(PPh３)２、Pd(PPh３)４、PdCl２[P(O-トリル)３]２、PdCl２+2P(OEt)３およびPdCl２(PhCN)２［ただし、Etはエチル基、Phはフェニル基を示す。］などが挙げられ、その使用量は、一般式［５］の化合物に対して、0.001〜0.5倍モルであればよい。
一般式［６］のスズ化合物の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、不活性ガス（例えば、アルゴンおよび窒素など）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間、好ましくは、80〜150℃で、30分〜10時間実施すればよい。
【００５９】
（製造法２）
（a）一般式［１］の化合物は、一般式［７］の化合物を酸と反応させることにより得ることができる。この反応に使用される酸としては、反応に悪影響を及ぼさない酸であれば特に限定されないが、例えば、ポリリン酸および濃硫酸が挙げられ、その使用量は、一般式［７］の化合物に対して、等モル以上であればよい。
この反応は、通常、無溶媒で、0〜150℃、好ましくは、80〜110℃で、5分〜24時間実施すればよい。
【００６０】
（b）一般式［１］の化合物は、一般式［７］の化合物におけるカルボキシル基を、活性酸ハライドに誘導した後、酸またはルイス酸と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される活性酸ハライドに誘導する試薬としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、塩化オキサリルおよび塩化チオニルなどが挙げられ、その使用量は、一般式［７］の化合物に対して、1.0〜5.0倍モルであればよい。
この反応で使用される活性酸ハライドとしては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、好ましくは、活性酸クロリドなどが挙げられる。この反応で使用される酸またはルイス酸としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、トリフルオロ酢酸および塩化アルミニウムなどが挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で使用される酸またはルイス酸の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。この反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、0〜50℃で、5分〜24時間実施すればよい。
【００６１】
（製造法３）
一般式［１］の化合物は、一般式［８］の化合物を一般式［９］の化合物と塩基を脱酸剤として使用し、反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、カリウム  tert-ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび水素化ナトリウムなどの無機または有機塩基が挙げられる。
一般式［９］の化合物および塩基の使用量は、一般式［８］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1.0〜5.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜150℃で、5分〜24時間実施すればよい。
【００６２】
（製造法４）
（ａ）一般式［１ａ］の化合物は、一般式［１０］の化合物に、オルト脂肪酸エステルを反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で使用されるオルト脂肪酸エステルとしては、例えば、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルおよびオルト酢酸メチルなどが挙げられる。
オルト脂肪酸エステルの使用量は、一般式［１０］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜10.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜150℃で、5分〜24時間実施すればよい。
【００６３】
（ｂ）一般式［１２］の化合物は、一般式［１０］の化合物に、一般式［１１］の化合物を反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
一般式［１１］の化合物の使用量は、一般式［１０］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜50.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜150℃で、5分〜72時間実施すればよい。
【００６４】
（ｃ）一般式［１ｂ］の化合物またはその塩は、一般式［１２］の化合物に、濃硫酸を用いて環形成反応に付すことによって得ることができる。
この反応は、通常、無溶媒で、0〜150℃、好ましくは、0〜50℃で、5分〜24時間実施すればよい。
【００６５】
一般式［２］〜［１２］の化合物は、塩の形で使用することもでき、それらの塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
このようにして得られた一般式［１］の化合物またはその塩を、例えば、酸化、還元、転位、置換、付加、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。
一般式［５］、［７］および［８］の化合物は、特に、本発明化合物を製造するための中間体として有用である。
【００６６】
次に、本発明化合物を製造するための原料である一般式［２］、［５］、［７］、［８］および［１０］の化合物もしくはそれらの塩の製造法について説明する。
【００６７】
【式３】
0004531149.tif 000014
【００６８】
【式４】
0004531149.tif 000015
【００６９】
【式５】
0004531149.tif 000016
【００７０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Alk、ＲaおよびＢは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ３ａおよびＹは、ハロゲン原子を；Ｒは、水素原子またはカルボキシル基の保護基を；Ｒ１ａは、置換されていてもよいヒドロキシエチルまたはアミノエチル基を、それぞれ示す。］
【００７１】
（製造法Ａ）
（ａ）一般式［１３ａ］の化合物は、カルボキシル基が保護されている一般式［１３］の化合物を、例えば、オーガニック・シンセシーズ・コレクティブボリーム Ｉ(ORGANIC SYNTHESES, collective Volume I）、第391頁に記載の方法により、脱保護することにより得ることができる。
【００７２】
（ｂ）一般式［１４］の化合物は、一般式［１３ａ］の化合物を、製造法２（ａ）または製造法２（ｂ）と同様の反応に付すことにより、得ることができる。
【００７３】
（ｃ）一般式［２］の化合物は、一般式［１４］の化合物と一般式［９ａ］の化合物を製造法３と同様の反応に付すことにより、得ることができる。
【００７４】
（ｄ）一般式［５］の化合物は、酸化銀の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、一般式［２］の化合物とヘキサアルキルジスタナンをカップリング反応に付すことにより、得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で使用されるパラジウム触媒としては、例えば、PdCl２(PPh３)２、Pd(PPh３)４、PdCl２[P(O-トリル)３]２、PdCl２+2P(OEt)３およびPdCl２(PhCN)２［ただし、Etはエチル基を、Phはフェニル基を示す。］などが挙げられ、その使用量は、一般式［２］の化合物に対して、0.001〜0.5倍モルであればよい。ヘキサアルキルジスタナンの使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍モルであればよい。このカップリング反応は、通常、不活性ガス（例えば、アルゴンおよび窒素などが挙げられる。）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間実施すればよい。酸化銀を使用する場合、その使用量は、一般式［２］の化合物に対して、0.001〜2.0倍モルであればよい。
【００７５】
（製造法Ｂ）
（ａ）一般式［１５］の化合物は、一般式［１３］の化合物と一般式［９ａ］の化合物を製造法３と同様の反応に付すことにより、得ることができる。
（ｂ）一般式［１６］の化合物は、一般式［１５］の化合物と一般式［３］のスズ化合物を製造法１（ａ）と同様の反応に付すことにより、得ることができる。
なお、この反応において、カルボキシル基は保護されているのが好ましい。
【００７６】
（ｃ）一般式［１６］の化合物は、一般式［１５］の化合物と一般式［４］の化合物を製造法１（ｂ）と同様の反応に付すことにより、得ることができる。なお、この反応において、カルボキシル基は保護されているのが好ましい。
【００７７】
（ｄ）一般式［７］の化合物は、カルボキシル基が保護されている一般式［１６］の化合物を公知の方法により脱保護することにより、得ることができる。
（ｅ）また、一般式［１６］の化合物は、一般式［１５］の化合物にヘキサアルキルジスタナンをカップリング反応させて製造される一般式［１５ａ］の化合物に一般式［３］のスズ化合物を反応させて製造することができる。
この反応は、カルボキシル基は保護されているのが好ましく、製造法１（ｃ）と同様に実施すればよい。
（ｆ）また、一般式［７］の化合物は、一般式［１３ｂ］の化合物に、塩基の存在下または無存在下に、一般式［４］の化合物を反応させることにより製造できる。
この反応は、製造法１（ｂ）と同様に実施すればよい。
（ｇ）また、一般式［１３ｂ］の化合物は、一般式［１３ａ］の化合物と一般式［９ａ］の化合物を製造法３と同様の反応に付すことにより、製造することができる。
【００７８】
（製造法Ｃ）
（ａ）一般式［１７］の化合物は、一般式［１３］の化合物と一般式［３］のスズ化合物を製造法１（ａ）と同様の反応に付すことにより、得ることができる。
なお、この反応において、カルボキシル基は保護されているのが好ましい。
【００７９】
（ｂ）一般式［１７］の化合物は、一般式［１３］の化合物と一般式［４］の化合物を製造法１（ｂ）と同様の反応に付すことにより、得ることができる。なお、この反応において、カルボキシル基は保護されているのが好ましい。
【００８０】
（ｃ）一般式［１８］の化合物は、カルボキシル基が保護されている一般式［１７］の化合物を公知の方法により脱保護することにより、得ることができる。
【００８１】
（ｄ）一般式［８］の化合物は、一般式［１８］の化合物を製造法２（ａ）または製造法２（ｂ）と同様の反応に付すことにより、得ることができる。
【００８２】
（製造法Ｄ）
（ａ）一般式［２０］の化合物は、一般式［１９］の化合物を製造法２（ａ）または製造法２（ｂ）と同様の反応に付すことにより、得ることができる。
【００８３】
（ｂ）一般式［１０］の化合物は、一般式［２０］の化合物に、公知の方法でヒドラジン反応させることにより得ることができる。
【００８４】
一般式［１３］および［１９］の化合物は、例えば、ジャーナル・オブ・メディシンナル・ケミストリー(J. Med. Chem.)、第17巻、第922〜930頁（1974年）およびテトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、第９巻、第757〜758頁(1972年)に記載の方法などに準じて製造することができる。
また、一般式［3］の化合物は、ブレティン・オブ・ケミカル・ソサイアティ・オブ・ジャパン(Bull. Chem. Soc. Jpn.)、第56巻、第3855〜3856頁(1983年)に記載の方法に準じて製造することができる。
【００８５】
（製造法Ｅ）
（ａ）一般式［２２］の化合物は、カルボキシル基が保護されている一般式［２１］の化合物を、例えば、オーガニック・シンセシーズ・コレクティブボリームＩ(ORGANIC SYNTHESES, collective Volume I)、第391頁に記載の方法により、脱保護することにより得ることができる。
【００８６】
（ｂ）一般式［２３］の化合物は、一般式［２２］の化合物を酸と反応させることにより得ることができる。この反応に使用される酸としては、反応に悪影響を及ぼさない酸であれば特に限定されないが、例えば、ポリリン酸および濃硫酸が挙げられ、その使用量は、一般式［２３］の化合物に対して、等モル以上あればよい。
この反応は、通常、無溶媒で、0〜150℃、好ましくは、80〜110℃で、5分〜24時間実施すればよい。
【００８７】
別法として、一般式［２３］の化合物は、一般式［２２］の化合物におけるカルボキシル基を、活性酸ハライドに誘導した後、酸またはルイス酸と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される活性酸ハライドに誘導する試薬としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、塩化オキサリルおよび塩化チオニルなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２２］の化合物に対して、1.0〜5.0倍モルであればよい。
この反応で使用される活性酸ハライドとしては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、好ましくは、活性酸クロリドなどが挙げられる。この反応で使用される酸またはルイス酸としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、トリフルオロ酢酸および塩化アルミニウムなどが挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で使用される酸またはルイス酸の使用量は、一般式［２２］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。この反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、0〜50℃で、5分〜24時間実施すればよい。
【００８８】
（ｃ）一般式［２５］の化合物は、塩基を脱酸剤として使用し、一般式［２３］の化合物と一般式［２４］の化合物を反応させることにより得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、カリウム  tert-ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび水素化ナトリウムなどの無機または有機塩基が挙げられる。
一般式［２４］の化合物および塩基の使用量は、一般式［２３］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1.0〜5.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜150℃で、5分〜24時間実施すればよい。
【００８９】
（ｄ）一般式［２６］の化合物は、一般式［２５］の化合物を塩基の存在下、閉環反応に付すことにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応に使用される塩基としては、この反応で使用される塩基としては、例えば、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［２５］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1.0〜5.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜150℃、好ましくは、80〜110℃で、5分〜24時間実施すればよい。
【００９０】
（ｅ）一般式［２７］の化合物は、酸化銀の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、一般式［２６］の化合物とヘキサアルキルジスタナンをカップリング反応に付すことにより、得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
この反応で使用されるパラジウム触媒としては、例えば、PdCl２(PPh３)２、Pd(PPh３)４、PdCl２[P(O-トリル)３]２、PdCl２+2P(OEt)３およびPdCl２(PhCN)２［ただし、Etはエチル基を、Phはフェニル基を示す。］などが挙げられ、その使用量は、一般式［２６］の化合物に対して、0.001〜0.5倍モルであればよい。ヘキサアルキルジスタナンの使用量は、一般式［２６］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍モルであればよい。このカップリング反応は、通常、不活性ガス（例えば、アルゴンおよび窒素などが挙げられる。）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間実施すればよい。酸化銀を使用する場合、その使用量は、一般式［２６］の化合物に対して、0.001〜2.0倍モルであればよい。
【００９１】
一般式［２］、［３］、［４］、［９］、［９ａ］、［１３］、［１３ａ］、［１３ｂ］、［１４］、［１５］、［１５ａ］および［１６］〜［２７］の化合物は塩の形として使用することもでき、それらの塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
【００９２】
さらに、製造法１〜４、製造法Ａ〜Ｅにおいて、一般式［１］〜［２７］の化合物もしくはそれらの塩がアミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する場合は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
【００９３】
前述した製造法において、一般式［１］〜［２７］の化合物もしくはそれらの塩に異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水和物および所望の形状の結晶を使用することができる。また、反応終了後、反応目的物は単離せずに、そのまま次の反応に使用してもよい。
【００９４】
このようにして得られた一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
【００９５】
本発明の一般式［１］の化合物またはその塩を医薬品として使用する場合は、適当な製剤用担体を用いて通常の方法に従い、製剤組成物とすることができる。担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤などを使用することができる。
【００９６】
本発明の薬剤の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤など）、エアゾール剤などの非経口剤；錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、シロップ剤、乳剤などの経口剤が挙げられる。
【００９７】
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マンニット（マンニトール）、デンプン、コーンスターチ、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウムおよびアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、部分アルファ化デンプン、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；第4級アンモニウム塩およびラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロケイド上ケイ酸などの吸収剤；精製タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが使用できる。さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
【００９８】
カプセル剤は、上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
【００９９】
液体製剤は、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤であってもよく、これらは通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。
【０１００】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドおよびウィテップゾール（登録商標ダイナマイトノーベル社）などに適当な吸収促進剤を添加して使用できる。
【０１０１】
注射剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのpH調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤などが使用できる。なお、この場合、等張性の溶液を調整するに十分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンを医薬製剤中に含有してもよく、通常の溶解補助剤、無痛化剤または局所麻酔剤などを添加してもよい。
【０１０２】
軟膏剤、例えば、ペースト、クリームおよびゲルの形態に調整する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、界面活性剤および保存剤などが必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、例えば、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコンおよびベントナイトなどが使用できる。安定剤としては、Ｌ−アスコルビン酸、ビタミンＥなどが使用できる。湿潤剤としては、尿素、精製水、綿実油、プロピレングリコールなどが使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが使用できる。界面活性剤としては、セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウムなどが使用できる。
【０１０３】
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲルまたはペーストなどを常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフおよび化学繊維からなる織布または不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレンおよびポリウレタンなどのフィルムまたは発泡体シートが使用できる。
【０１０４】
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
【０１０５】
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して1日0.1-100mg/kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【０１０６】
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
・抗ウイルス作用(単純ヘルペスウイルス)
試験方法
アンチバイラール・リサーチ（Antiviral Research）、第22巻、第175−188頁（1993年）記載のインビトロプラーク減少法に準じて行った。すなわち、６穴培養プレートにVero細胞を十分増殖させ、ＨＳＶ−２（Ｇ）株を100PFU／0.5mlで感染させた。感染後、各種濃度の被験化合物を含んだ培地を添加し、３日間培養した。判定は、メチレンブルーで染色後、プラークを計数し、対照に対する百分率から50％抑制値（IC５０）を算出した。その結果を表２７に示す。
【０１０７】
【表２７】
---------------------------------------------------------
実施例番号    IC50(μg/ml)    実施例番号    IC50(μg/ml)
---------------------------------------------------------
１        １.８              ２        ０.３２
３        ０.６２            ４        １.８
６        １.５              ７        ０.５３
８        １.７              ９        ０.４５
１６        ６.２            １７        ０.４７
１８        ０.０８          １９        ０.１８
２２        ０.４２          ２３        ０.１９
２４        ８.０            ２５        ０.３
２７        ０.７２          ２９      １４
３０        ０.１５          ３１        ０.４６
３２        ０.２４          ３３        １.７
３６        １.４            ３７        ０.３６
３８        ６.８            ４５        １.７
４６        ０.１９          ４８      １６
４９        ０.１９          ５３      １８
５６      １９               ５８        ０.２６
６０        ５.２            ６１      １７
６２        ４.６            ６３        ０.１７
６４        １.７            ６５        ３.４
６６        ２.１            ６７      ２７
６８        １.３            ７０        ０.２５
７１        ０.１６          ７２        ０.１８
７７        ０.２１          ７９        ０.１６
８０        １.９            ８６      １５
８８        １.９            ８９        ０.４４
９２        ０.６          １０５        ０.１４
１０６        ０.１８        １０８        ０.３９
１１０        ０.２１        １１２        ０.３７
１１４        ０.５７        １１５        ０.４５
１１６        １.５          １１９        ０.８９
１２０      ２６             １３４        ０.６
１３６        ０.１６        １３７        ０.１８
１３８        ０.１２        １３９        ０.０８
--------------------------------------------------------
【０１０８】
また、上記と同様の方法でアシクロビル耐性株［HSV-1(7401H)株由来］に対する作用を検討し、５０％抑制値（IC５０）を算出した。その結果を表２８に示す。
【０１０９】
【表２８】
-----------------------------------------------
実施例番号    ＨＳＶ−１    HSV-1(アシクロビル耐性)
-----------------------------------------------
１８        ０.１２          ０.２０
２２        ０.４３          ０.５９
４９        ０.４２          ０.６２
アシクロビル    ０.２３      １１５
-----------------------------------------------
【０１１０】
【実施例】
つぎに本発明を参考例、実施例および製剤例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲルBW-127ZH(富士シリシア化学株式会社製、100-270メッシュ)を使用した。また、参考例、製造例および製剤例で使用される記号は、次の意味を有する。
TFA-d１：重トリフルオロ酢酸
DMSO-d６：重ジメチルスルホキシド
【０１１１】
参考例１
4-フルオロ-2-(4-フルオロアリニノ)安息香酸メチル13.42gをN,N-ジメチルホルムアミド150mlに懸濁させ、60%(W/W)水素化ナトリウム2.7gおよびヨウ化メチル4.2mlを順次加え、室温で3時間撹拌する。反応混合物を水500mlおよび酢酸エチル500mlの混合液に加え、有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1］で精製すれば、4-フルオロ-2-[4-フルオロ(メチル)アリニノ]安息香酸メチル13gを得る。
同様にして、表２９および表３０の化合物を得る。
【０１１２】
【表２９】
0004531149.tif 000017
【０１１３】
【表３０】
0004531149.tif 000018
【０１１４】
表２９および表３０に記載の化合物の物性値を以下に示す。
1(2)、IR(ニート)cm−１:1720,1595
1(4)、IR(ニート)cm−１:1720,1610
1(5)、IR(ニート)cm−１:1720,1610
1(6)、IR(KBr)cm−１:1715,1580
1(7)、IR(ニート)cm−１:1720,1605
1(8)、IR(ニート)cm−１:1720,1605
1(9)、IR(KBr)cm−１:1730,1695
【０１１５】
1(10)、IR(ニート)cm−１:1705,1590
1(13)、IR(ニート)cm−１:1725,1585
1(14)、IR(ニート)cm−１:1720,1585
1(15)、IR(ニート)cm−１:1730,1585
【０１１６】
参考例２
4-フルオロ-2-[4-フルオロ(メチル)アニリノ]安息香酸メチル5.9gをテトラヒドロフラン50mlおよびメタノール50mlに溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶液35mlを加え、1時間加熱還流する。反応混合物に水100mlおよびジエチルエーテル100mlを加え、6N塩酸でpH3に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、4-フルオロ-2-[4-フルオロ(メチル)アニリノ]安息香酸5.7gを得る。
IR(KBr)cm−１:1680,1580
同様にして、表３１および表３２の化合物を得る。
【０１１７】
【表３１】
0004531149.tif 000019
【０１１８】
【表３２】
0004531149.tif 000020
【０１１９】
表３１および表３２に記載の化合物の物性値を以下に示す。
2(2)、IR(ニート)cm−１:1720,1685
2(4)、IR(ニート)cm−１:1720,1655
2(5)、IR(KBr)cm−１:1720,1610
2(6)、IR(KBr)cm−１:1700,1580
2(7)、IR(KBr)cm−１:1720,1605
2(9)、IR(KBr)cm−１:1675,1595
2(10)、IR(KBr)cm−１:1700,1685
【０１２０】
参考例３
4-ブロモ-2-(4-フルオロアニリノ)安息香酸0.10gを塩化メチレン2mlに懸濁させ、塩化オキサリル0.056mlを加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物にトリフルオロ酢酸1mlを加え、さらに室温で1時間撹拌し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に水5mlおよび酢酸エチル5mlを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整し、析出する結晶を濾取すれば、6-ブロモ-2-フルオロ-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.02gを得る。
同様にして、表３３および表３４の化合物を得る。
【０１２１】
【表３３】
0004531149.tif 000021
【０１２２】
【表３４】
0004531149.tif 000022
【０１２３】
表３３および表３４に記載の化合物の物性値を以下に示す。
3(2)、IR(KBr)cm−１:1630,1595
3(6)、IR(KBr)cm−１:1640,1600
3(7)、IR(KBr)cm−１:1620,1600
3(8)、IR(KBr)cm−１:1630,1590
3(9)、IR(KBr)cm−１:1640,1605
3(10)、IR(KBr)cm−１:1645,1585
3(11)、IR(KBr)cm−１:1625,1590
3(12)、IR(KBr)cm−１:1620,1605
3(13)、IR(KBr)cm−１:1645,1620
3(16)、IR(KBr)cm−１:1640,1585
3(17)、IR(KBr)cm−１:1640,1595
3(18)、IR(KBr)cm−１:1885,1615
【０１２４】
参考例４
6-ブロモ-2-フルオロ-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン1.0gをN,N-ジメチルホルムアミド10mlに懸濁させ、60%(W/W)水素化ナトリウム0.21gを加え、室温で30分間撹拌した後、ヨウ化メチル0.32mlを加え、同温度で3時間攪拌する。反応混合物を水80mlおよびジエチルエーテル80mlの混合液に添加し、析出する結晶を濾取する。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1:1］で精製すれば、6-ブロモ-2-フルオロ-10-メチル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.15gを得る。
IR(KBr)cm−１:1620,1590
同様にして、表３５の化合物を得る。
【０１２５】
【表３５】
0004531149.tif 000023
【０１２６】
表３５に記載の化合物の物性値を以下に示す。
4(2)、IR(KBr)cm−１:1640,1595
4(3)、IR(KBr)cm−１:1635,1620
4(4)、IR(KBr)cm−１:1640,1585
【０１２７】
参考例５
4-フルオロ-2-[4-フルオロ(メチル)アニリノ]安息香酸3gをN,N-ジメチルホルムアミド30mlに懸濁させ、1,2,4-トリアゾール2.3gおよび炭酸カリウム4.5gを順次加え、120℃で3時間撹拌する。反応混合物を水100mlおよび酢酸エチル50mlの混合液に添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整し、析出する結晶を濾取すれば、2-[4-フルオロ(メチル)アニリノ]-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)安息香酸1.1gを得る。
IR(KBr)cm−１:1705,1605
【０１２８】
4-フルオロ-2-(4-フルオロアニリノ)安息香酸を用い、同様にして、つぎの化合物を得る。
・4-(ピラゾール-1-イル)-2-(4-フルオロアニリノ)安息香酸
・2-(4-フルオロアニリノ)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)安息香酸
IR(KBr)cm−１:1670,1605
・4-(イミダゾール-1-イル)-2-(4-フルオロアニリノ)安息香酸を得る。
IR(KBr)cm−１:1625,1585
【０１２９】
参考例６
4-フルオロ-2-[4-フルオロ(メチル)アニリノ]安息香酸0.5gをN,N-ジメチルホルムアミド30mlに懸濁させ、4-メチルピペラジン0.6mlを加え、5時間加熱還流する。反応混合物を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合液に添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：メタノール＝100:1］で精製すれば、2-[4-フルオロ(メチル)アニリノ]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)安息香酸0.36gを得る。
IR(ニート)cm−１:1715,1600,1505
【０１３０】
参考例７
4-ブロモ-2-[4-フルオロ(メチル)アニリノ]安息香酸0.32gをN,N-ジメチルホルムアミド6mlに懸濁させ、イミダゾール1.3g、炭酸カリウム0.27gおよび臭化銅(I)0.28gを加え、5時間加熱還流させる。反応混合物を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合液に添加し、6N塩酸でpH8に調整した後、有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に6N塩酸5mlおよび酢酸エチル5mlを加え、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチル50ml加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、2-[4-フルオロ(メチル)アニリノ]-4-(イミダゾール-1-イル)安息香酸0.10gを得る。
IR(KBr)cm−１:3135,2895,1705,1670,1510
【０１３１】
参考例８
4-ブロモ-2-(4-フルオロアニリノ)安息香酸メチル6.19gをキシレン90mlに懸濁させ、2-トリメチルスタニルチアゾール7.10gおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）0.27gを加え、7時間加熱還流させる。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン:酢酸エチル＝4:1］で精製すれば、2-(4-フルオロアニリノ)-4-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸メチル2.88gを得る。
IR(KBr)cm−１:1690,1580
【０１３２】
参考例９
4-ブロモ-2-メチルアニリノ安息香酸メチル260mgをキシレン3mlに懸濁させ、2-トリメチルスタニルチアゾール260mgおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）10mgを加え、3時間加熱還流させる。不溶物を濾去し、水10mlおよび酢酸エチル10mlの混合液に加え、有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン:酢酸エチル＝5:1］で精製すれば、2-メチルアリニノ-4-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸メチル170mgを得る。
IR(ニート)cm−１:1720,1595
【０１３３】
参考例１０
2-メチルアリニノ-4-(1,3-チアゾール-2-イル）安息香酸メチル170mgをメタノール2mlに溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え、1時間加熱還流する。反応混合物を水10mlおよびジエチルエーテル10mlの混合溶液に加え、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチル10mlを加え、6N塩酸でpH3に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、2-メチルアリニノ-4-(1,3-チアゾール-2-イル）安息香酸160mgを得る。
IR(ニート)cm−１:1685,1655
【０１３４】
同様にして、つぎの化合物を得る。
・2-[4-フルオロ(メチル)アニリノ]-4-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸
IR(KBr)cm−１:1670,1575
【０１３５】
参考例１１
2-(4-フルオロアニリノ)-4-(1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸1.59gを硫酸4.7mlに溶解させ、100℃で2時間攪拌し、水100mlに滴下する。析出する結晶を濾取し、水100mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調整し、1時間攪拌後、結晶を濾取すれば、2-フルオロ-6-(1,3-チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン1.4gを得る。
IR(KBr)cm−１:3240,1630,1600,1565,1540,1490
【０１３６】
同様にして、つぎの化合物を得る。
・2-フルオロ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
・2-フルオロ-6-(イミダゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1635,1605
【０１３７】
参考例１２
6-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-2-アクリジンカルボン酸0.93gを塩化メチレン9.3mlに懸濁させ、塩化オキサリル0.60mlを加え、室温で4時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にテトラヒドロフラン9.3mlおよび水素化ホウ素リチウム0.15gを加え、氷冷下、1時間撹拌する。反応混合物を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合液に加え、6N塩酸でpH3に調整する。析出晶を濾取すれば、6-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-10-メチル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.33gを得る。
IR(KBr)cm−１:1630,1590
【０１３８】
参考例１３
6-ブロモ-10-メチル-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-2-アクリジンカルボン酸30mgをN,N-ジメチルホルムアミド1mlに懸濁させ、硫酸ジメチル0.013mlおよび炭酸カリウム20mgを順次加え、10時間加熱還流する。反応混合物を水5mlおよび酢酸エチル5mlの混合液に加え、有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、6-ブロモ-10-メチル-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-2-アクリジンカルボン酸メチル10mgを得る。
【０１３９】
参考例１４
6-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-2-ニトロ-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン260mgを酢酸5mlに溶解させ、5%パラジウム炭素300mgを加え、室温で1時間接触還元する。反応混合物を濾過し、濾液を水20mlおよびジエチルエーテル20mlの混合液に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。析出晶を濾取すれば、2-アミノ-6-フルオロ-10-メチル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン100mgを得る。
IR(KBr)cm−１:1590,1475
【０１４０】
参考例１５
6-ブロモ-2-フルオロ-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン6.62gをN,N-ジメチルホルムアミド2mlに懸濁させ、60%(W/W)水素化ナトリウム1.36gを加え、室温で30分間撹拌した後、ブロモ酢酸t-ブチル4.4mlを加え、同温度で30分間撹拌する。反応混合物を水200mlおよび酢酸エチル200mlの混合液に加え、6N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液;クロロホルム：メタノール＝9：1］で精製すれば、2-(6-ブロモ-2-フルオロ-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル)酢酸tert-ブチルを得る。IR(KBr)cm−１:1745,1590
【０１４１】
参考例１６
6-ブロモ-2-フルオロ-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン5.96gをN,N-ジメチルホルムアミド60mlに懸濁させ、60%(W/W)水素化ナトリウム1.63gを加え、1時間撹拌し、さらに、（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル）メチルメタンスルフォネート8.57gを加え、120℃で2時間撹拌する。反応混合物を水150mlおよび酢酸エチル150mlの混合液に加え、有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液;クロロホルム：メタノール＝20：1］で精製すれば、6-ブロモ-10-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-2-フルオロ-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン2.41gを得る。
IR(KBr)cm−１:1625,1595
【０１４２】
参考例１７
6-ブロモ-2-フルオロ-10-メチル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン7.00gをトルエン70mlに懸濁させ、ヘキサブチルジスタナン24.3mlおよび塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.8gを加え、1時間加熱還流させる。反応混合物を濾過した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝9：1］で精製すれば、2-フルオロ-10-メチル-6-(1,1,1-トリブチルスタニル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン4.90gを得る。
IR(KBr)cm−１:1605,1580
【０１４３】
同様にして、つぎの化合物を得る。
・10-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-2-フルオロ-6-(1,1,1-トリブチルスタニル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(neat)cm−１:1595,1510
・2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(1,1,1-トリブチルスタニル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸tert-ブチル
IR(KBr)cm−１:1730,1605
【０１４４】
参考例１８
4-ブロモ-2-[4-フルオロ(メチル)アリニノ]安息香酸メチル4gをトルエン40mlに懸濁させ、ヘキサブチルスタナン12.6mlおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）0.17gを加え、1時間加熱還流させる。反応混合物を濾過した後、得られた濾液から減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液：n-ヘキサン：酢酸エチル＝20:1]で精製すれば、2-[4-フルオロ(メチル)アリニノ]-4-(1,1,1-トリブチルスタニル)安息香酸メチル3.1gを得る。
IR(ニート)cm−１:1730,1505
【０１４５】
参考例１９
2-[4-フルオロ(メチル)アリニノ]-4-(1,1,1-トリブチルスタニル)安息香酸メチル0.30gをキシレン3mlに懸濁させ、N,N-ジメチル-4-ブロモベンジルアミン0.15gおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）0.01gを加え、1時間加熱還流させる。反応混合物を濾過した後、得られた濾液から減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝10:1]で精製すれば、2-[4-フルオロ(メチル)アリニノ]-4-[4-(ジメチルアミノ)メチルフェニル]安息香酸メチル0.19gを得る。
IR(ニート)cm−１:1720,1510
【０１４６】
同様にして、つぎの化合物を得る。
・4-[4-[N,N-ジ-(tert-ブトキシカルボニル）アミノメチル]フェニル]-2-[4-フルオロ（メチル）アニリノ］安息香酸メチル
IR(ニート)cm−１:1735,1510
【０１４７】
参考例２０
2-[4-フルオロ(メチル)アリニノ]-4-[4-(ジメチルアミノ)メチルフェニル]安息香酸メチルを参考例２と同様の反応に付して、2-[4-フルオロ(メチル)アリニノ]-4-[4-(ジメチルアミノ)メチルフェニル]安息香酸を得る。
IR(ニート)cm−１:1700,1655,1510
【０１４８】
同様にして、つぎの化合物を得る。
・4-[4-[N,N-ジ-(tert-ブトキシカルボニル）アミノメチル]フェニル]-2-[4-フルオロ（メチル）アニリノ］安息香酸
IR(ニート)cm−１:1700,1510
【０１４９】
参考例２１
(1)2-(4-フルオロアリニノ)テレフタル酸6.9gを硫酸21mlに溶解させ、100℃で2時間撹拌した後、室温で水100mlに滴下する。析出晶を濾取し、水100mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調整した後、室温で1時間撹拌する。析出晶を濾取すれば、7-フルオロ-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-3-アクリジンカルボン酸7.0gを得る。
IR(KBr)cm−１:1685,1635,1600
【０１５０】
(2)7-フルオロ-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-3-アクリジンカルボン酸1gをN,N-ジメチルホルムアミド10mlに懸濁させ、60%(W/W)水素化ナトリウム0.4gおよびヨウ化メチル0.63mlを順次加え、60℃で1時間撹拌した後、反応混合物を水50mlに導入する。析出晶を濾取すれば、7-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-3-アクリジンカルボン酸メチル0.85gを得る。
IR(KBr)cm−１:1720,1610
【０１５１】
(3)7-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-3-アクリジンカルボン酸メチル0.85gをヒドラジン・１水和物2.5mlに懸濁させ、90℃で35分間撹拌した後、反応混合物を水50mlに導入する。析出晶を濾取すれば、7-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-3-アクリジンカルボヒドラジン0.67gを得る。
IR(KBr)cm−１:1655,1600
【０１５２】
参考例２２
(1)2-[4-フルオロ(メチル)アリニノ]-4-(1,1,1-トリブチルスタニル)安息香酸メチル480mgをキシレン5mlに懸濁させ、5-(1,1,1-トリブチルスタニル)-2-イソインドリンカルボン酸ベンジル380mgおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)12mgを加え、105℃で1時間撹拌させる。反応混合物を濾過した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1］で精製すれば、4-[2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-5-イソインドリン]-2-[4-フルオロ(メチル)アリニノ]安息香酸メチル220mgを得る。
IR(KBr)cm−１:1735,1720,1700
(2)4-[2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-5-イソインドリン]-2-[4-フルオロ(メチル)アリニノ]安息香酸メチル220mgをテトラヒドロフラン2mlおよびメタノール2mlに溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶液0.86mlを加え、2時間加熱還流させる。反応混合物を水10mlおよび酢酸エチル10mlの混合液に加え、6N塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、4-[2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-5-イソインドリン]-2-[4-フルオロ(メチル)アリニノ]安息香酸210mgを得る。
IR(ニート)cm−１:1735,1700
【０１５３】
参考例２３
６−ブロモ−２−フルオロ−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン10.0gをテトラヒドロフラン100mlに懸濁し、60％（W/W）水素化ナトリウム1.8gを加えて室温で1時間30分撹拌する。ついで、2−ブロモエチルトリフルオロメタンスルフォネート17.6gを滴下する。20分後反応液を水200mlおよびジエチルエーテル200mlの混合液に滴下し、得られた結晶を濾取すれば、６−ブロモ−10−(２−ブロモエチル)−２−フルオロ−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン9.43gを得る。
IR(KBr)cm−１：1639,1622,1592
【０１５４】
参考例２４
３−スルファニルプロパン酸メチル1.53mlをメタノール10mlに溶解し、氷冷下、28％ナトリウムメチラートメタノール溶液を滴下し、30分間撹拌する。ついで、N,N-ジメチルホルムアミド30mlおよび６−ブロモ−10−(２−ブロモエチル)−２−フルオロ−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン4.6gを加えて室温で2時間撹拌する。反応液を水150mlおよび酢酸エチル150mlの混合液に加え、有機層を分取する。水50mlを加え、1N-塩酸でpH2.0に調整し、分取した有機層を水50mlおよび飽和食塩水50mlで順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。選られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：１]で精製すれば、３−{[２−(６−ブロモ−２−フルオロ−９−オキソ−9,10−ジヒドロ−10−アクリジニル)エチル]スルファニル}プロパン酸メチル1.94gを得る。
NMR(CDCl3)：δ値  2.60-3.20(6H,m),3.75(3H,s),4.53(2H,d,J=8.1Hz),7.35-7.80(4H,m),8.10-8.30(1H,m),8.39(1H,d,J=8.3Hz)
【０１５５】
参考例２５
３−{[２−(６−ブロモ−２−フルオロ−９−オキソ−9,10−ジヒドロ−10−アクリジニル)エチル]スルファニル}プロパン酸メチル1.93gをトルエン22mlに懸濁し、ヘキサブチルスタナン4.69mlおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）0.15gを加え、1時間加熱還流する。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4：１]で精製すれば、３−({２−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(１,１,１−トリブチルスタニル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]エチル}スルファニル)プロパン酸メチル0.645gを得る。
IR(ニート)cm−１：1741,1638,1619
NMR(CDCl3)：δ値 0.60-1.70(27H,m),2.55-2.80(2H,m),2.85-3.20(4H,m),4.55-4.75(2H,m),3.73(3H,s),7.30-7.65(4H,m),8.10-8.30(1H,m),8.47(1H,d,J=7.8Hz)
【０１５６】
同様にして、つぎの化合物を得る。
・[２−(２−フルオロ−９−オキソ−６−(１,１,１−トリブチルスタニル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリジニル)エチル]リン酸ジエチル
IR(ニート)cm−１：1637,1618,1592
【０１５７】
参考例２６
10-(2-ブロモメチル)-2,6-ジフルオロ-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.35gを亜リン酸トリエチル1mlに懸濁し、130℃で1時間撹拌する。生成するブロモエタンを常圧で留去した後、さらに亜リン酸トリエチルを1ml加えて同温度で2時間撹拌する。冷却後、反応液を水10mlおよび酢酸エチル10mlの混合液に加え、有機層を分取する。ついで、水および飽和食塩で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：メタノール＝20：1]で精製すれば、[2-(2,6-ジフルオロ-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル)エチル]リン酸ジエチル0.28g得る。
IR(KBr)cm-1：1646,1608
NMR(CDCl3)：δ値  1.41(6H,t,J=7.1Hz),2.00-2.60(2H,m),4.23(4H,q,J=7.1Hz),4.30-4.80(2H,m),6.80-7.30(2H,m),7.40-7.60(2H,m),8.10-8.30(1H,m),8.60(1H,dd,J=8.3Hz,8.8Hz)
同様にして、つぎの化合物を得る。
・[2-(6-ブロモ-2-フルオロ-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル)エチル]リン酸ジエチル
【０１５８】
参考例２７
参考例１７と同様にして、つぎの化合物を得る。
・10−[(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル]−２,４−ジフルオロ−６−(１,１,１−トリブチルスタニル)−９，10−ジヒドロ−９−アクリジノン
【０１５９】
参考例２８
２−クロロ−４−フルオロ安息香酸3.6gをN,N−ジメチルホルムアミド36mlに懸濁し、３−アミノピリジン2.53g、炭酸カリウム2.85gおよび銅粉0.66gを加えて100℃で2時間撹拌する。冷却後、水150mlおよび酢酸エチル100mlの混合液に反応液を加え、６N-塩酸でpH3.0に調整する。触媒を濾別した後有機層を分取し、水50mlおよび飽和食塩水50mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、４−フルオロ−２−(３−ピリジルアミノ)安息香酸0.28gを得る。
IR(KBr)cm−１：1676,1609
【０１６０】
参考例２９
４−フルオロ−２−(３−ピリジルアミノ)安息香酸を出発物質として、参考例３および参考例４と同様の方法で４−フルオロ−５−メチル−５，10-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,５]ナフチリジン−10−オンを得る。
IR(KBr)cm−１：1636,1610
【０１６１】
参考例３０
２−(２,４−ジフルオロアニリノ)−４−フルオロ安息香酸メチルエステル6.8gをメタノール68mlおよびテトラヒドロフラン68mlの混合液に溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液48mlを加えて60℃で1時間撹拌する。冷却後、反応液を水150mlおよび酢酸エチル150mlの混合液に加え、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチル100mlを加え、６N-塩酸でpH1.0に調整し、有機層を分取する。水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、２−(２,４−ジフルオロアニリノ)−４−フルオロ安息香酸5.4gを得る。IR(KBr)cm−１：1678
同様にして、つぎの化合物を得る。
・４−ブロモ−２−(２,４−ジフルオロアニリノ)安息香酸
IR(KBr)cm−１：1668
【０１６２】
参考例３１
２−(２,４−ジフルオロアニリノ)−４−フルオロ安息香酸5.4gを硫酸15mlに溶解させ、100℃で40分間撹拌した後、室温で水100mlに滴下する。析出晶を濾取し、水100mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.0に調整した後、室温で30分間撹拌する。析出晶を濾取すれば、２,４,６−トリフルオロ−９，10−ジヒドロ−９−アクリジノン4.88gを得る。
IR(KBr)cm−１：1631,1588
NMR(DMSO-d6)：δ値 7.00-8.00(4H,m),8.10-8.40(1H,m),11.82(1H,s)
【０１６３】
参考例３２
２,４,６−トリフルオロ−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン2gをN,N-ジメチルホルムアミド10mlに懸濁させ、60％（W/W）水素化ナトリウム0.42gを加え、室温で30分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル1.2mlを加えて同温度で1時間反応させる。さらに60％（W/W）水素化ナトリウム0.42gおよびブロモ酢酸エチル1.2mを加えて40℃で1時間20分、50℃で30分間反応させる。冷却後、反応液を水100mlおよび酢酸エチル100mlの混合液に加え、６N-塩酸でpH2.0に調整する。析出する結晶を濾取すれば、２−(２,４,６−トリフルオロ−９−オキソ−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル)酢酸エチル1.3gを得る。
IR(KBr)cm−１：1748,1645,1604
NMR(CDCl3)：δ値 1.35(3H,t,J=7.1Hz),4.37(2H,d,J=7.1Hz),4.97(2H,d,J=5.1Hz),6.90-7.40(3H,m),7.90-8.10(1H,m),8.45(1H,dd,J=6.6Hz,8.8Hz)
【０１６４】
参考例３３
２−(２,４,６−トリフルオロ−９−オキソ−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル)酢酸エチル0.98gをエタノール5mlおよびテトラヒドロフラン5mlの混合液に懸濁し、1N-水酸化ナトリウム水溶液3.8mlを加えて40℃で40分間撹拌する。反応液を水20mlおよび酢酸エチル20mlの混合液に加え、水層を分取する。得られた水層に酢酸エチル10mlを加え、1N-塩酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、水および酢酸エチルで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、２−(２,４,６−トリフルオロ−９−オキソ−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル)酢酸0.86gを得る。
IR(KBr)cm−１：1745,1624,1594
【０１６５】
参考例３４
２−(２,４,６−トリフルオロ−９−オキソ−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル)酢酸0.85gを塩化メチレン9mlに懸濁し、N,N-ジメチルホルムアミド0.01mlを加えて、氷冷下、塩化オキサリル0.49mlを加えて同温度で1時間撹拌する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をテトラヒドロフラン9mlに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素リチウム0.122gを加える。同温度で1時間撹拌後、反応液を水15mlおよび酢酸エチル15mlの混合液に加え、1N-塩酸でpH1.0に調整する。
有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、２,４,６−トリフルオロ−10−(２−ヒドロキシエチル)−９,10−ジヒドロ−９−アクリドン0.56gを得る。
NMR(CDCl3)：δ値 2.10-2.40(1H,brm),4.10-4.40(2H,m),4.40-4.70(2H,m)6.95-7.70(3H,m),7.80-8.00(1H,m),8.36(1H,dd,J=6.8Hz,9.1Hz)
【０１６６】
参考例３５
２,４,６−トリフルオロ−10−(２−ヒドロキシエチル)−９,10−ジヒドロ-9-アクリジノン0.15gを、N,N−ジメチルホルムアミド2mlに懸濁させ、炭酸カリウム0.11gを加え、80℃で2時間撹拌する。冷却後、水20mlを加えて析出する結晶を濾取すれば、５,10−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４-ｄｅ]アクリジン−７−オン0.13gを得る。
NMR(DMSO-d6):4.30-4.50(2H,m),4.50-4.70(2H,m)7.10-7.80(4H,m),8.30-8.50(1H,m)
【０１６７】
参考例３６
２,４,６−トリフルオロ−10−(２−ヒドロキシエチル)−９,10−ジヒドロ−９−アクリドン0.4gを塩化メチレン4mlに懸濁し、トリフェニルホスフィン0.54gおよび四臭化炭素0.82gを加え、室温で30分間撹拌する。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー[溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1]で精製すれば、10−(２-ブロモエチル)−２,４,６−トリフルオロ−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン0.38gを得る。
IR(KBr)cm−１：1648,1611
NMR(CDCl3)：δ値 3.78(2H,t,J=7.7Hz),4.68(2H,t,=7.7Hz)7.00-7.50(3H,m),7.90-8.15(1H,m),8.52(1H,dd,J=7.8Hz,8.4Hz)
【０１６８】
参考例３７
10−(２−ブロモエチル)−２,４,６−トリフルオロ−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン0.38gをN,N-ジメチルホルムアミド4mlに懸濁し、カリウム ビスt-ブトキシカルボニルアミド0.36gを加え、室温で1時間撹拌する。ついで、反応液を水20mlおよび酢酸エチル20mlの混合液に加え、１N-塩酸でpH7.0に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝9:1]で精製すれば、tert-ブチル {(tert-ブトキシカルボニル)[２−(２,４,６−トリフルオロ−９−オキソ−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル)エチル]アミノ}メタノエート0.27gを得る。
NMR(CDCl3)：δ値 1.48(9H,s),4.19(2H,t,J=8.1Hz),4.66(2H,t,J=8.1Hz),6.90-7.80(3H,m),7.90-8.15(1H,m),8.50(1H,dd,J=6.1,8.9)
【０１６９】
参考例３８
tert-ブチル {(tert-ブトキシカルボニル)[２−(２,４,６−トリフルオロ−９−オキソ−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル)エチル]アミノ}メタノエート0.27gを塩化メチレン4mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2mlを加えて室温で1時間反応させる。冷却後、減圧下に溶媒を留去し、水5mlおよび酢酸エチル5mlの混合液を加え、飽和重曹水でpH9.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層に水5mlを加え、1N-塩酸でpH1.0に調整する。水層を分取し、酢酸エチル5mlを加えて1N-水酸化ナトリウム水溶液でpH10.0に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すれば、10−(２−アミノエチル)−２,４,６−トリフルオロ−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン0.05gを得る。
IR(KBr)cm-1：1610
NMR(CDCl3)：δ値 3.20-3.45(2H,m),3.70(2H,brm),6.90-7.45(3H,m),7.90-8.15(1H,m),8.50(1H,dd,J=7.0,8.6Hz)
【０１７０】
参考例３９
10−(２−アミノエチル)−２,４,６−トリフルオロ−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン0.05gをN,N-ジメチルホルムアミド2mlに懸濁し、炭酸カリウム0.04gを加えて80℃で1時間20分反応させる。冷却後、反応液を水5mlおよび酢酸エチル5mlの混合液に加えて１N-塩酸でpH8.0に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すれば、５,10−ジフルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピラジノ[３,２,１−ｄｅ]アクリジン−７−オン0.04gを得る。
IR(KBr)cm-1：1636,1602
【０１７１】
参考例４０
６−ブロモ−２,４−ジフルオロ−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン2gをテトラヒドロフラン20mlに懸濁し、室温で60％(W/W)水素化ナトリウム0.42gを加え、50分間撹拌する。ついで、(２,２-ジメチル-１,３−ジキソラン−４−イル)メチル トリフルオロメタンスルホネート2.6gを加え、同温度で2時間撹拌する。反応液を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合液に加え、1N-塩酸でpH2.0に調整する。析出する結晶を濾取すれば、６−ブロモ−10−[(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル]−２,４−ジフルオロ−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン0.44gを得る。
IR(KBr)cm-1：1642,1625,1597
NMR(CDCl3)：δ値 1.37(3H,s),1.54(3H,s),3.78(1H,dd,J=6.7Hz,8.6Hz),4.20-4.40(1H,m),4.40-4.80(3H,m),7.10-7.50(2H,m),7.95-8.15(1H,m),8.20-8.40(2H,m)
【０１７２】
参考例４１
６−ブロモ−10−[(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル]−２,４−ジフルオロ−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン0.53gを2.5mlの塩化メチレンに懸濁し、氷冷下、90％(V/V)含水トリフルオロ酢酸2.5mlを加え、同温度で10分間撹拌する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、ジエチルエーテル3mlを加えて析出晶を濾取すれば、６−ブロモ−10−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−２,４−ジフルオロ−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン0.45mgを得る。
NMR(DMSO-d6)：δ値 3.30-3.60(2H,m),3.60-4.40(4H,m),4.40-4.80(2H,m),7.51(1H,dd,J=1.4Hz,8.8Hz),7.70-8.05(2H,m),8.16(1H,d,J=8.6Hz),8.31(1H,d,J=1.3Hz)
【０１７３】
参考例４２
６−ブロモ−10−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−２,４−ジフルオロ−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン0.45gを塩化メチレン5mlに懸濁し、tert-ブチルジメチルシリルクロリド0.2g、トリエチルアミン0.2mlおよびジメチルアミノピリジン0.02gを順次加え、N,N-ジメチルホルムアミド10mlを加えて室温で一夜撹拌する。さらにtert-ブチルジメチルシリルクロリド0.1gおよびトリエチルアミン0.1mlを加えて1時間30分撹拌する。ついで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlおよび酢酸エチル50mlの混合液に加え、有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝3:1]で精製すれば、６−ブロモ−10−(３−{[１−(tert-ブチル)−１,１−ジメチルシリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル)−２,４−ジフルオロ−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン0.28gを得る。
NMR(DMSO-d6)：δ値 0.05(3H,s),0.06(3H,s),0.88(9H,s),3.56(2H,d,J=5.1Hz),3.60-4.00(1H,m),4.50-4.80(2H,m),5.03(1H,d,J=5.1Hz),7.50(1H,dd,J=1.5Hz,9.4Hz),7.65-8.05(2H,m),8.16(1H,d,J=8.6Hz),8.24(1H,d,J=1.4Hz)
【０１７４】
参考例４３
６−ブロモ−10−(３−{[１−(tert-ブチル)−１,１−ジメチルシリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル)−２,４−ジフルオロ−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン0.28gをN,N-ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、炭酸カリウム0.1gを加えて80℃で2時間30分撹拌する。冷却後反応液を水30mlおよび酢酸エチル30mlの混合液に加え、析出する結晶を濾取すれば、10−ブロモ−５−フルオロ−２−(ヒドロキシメチル)−１,２−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｄｅ]アクリジン−７−オン0.18gを得る。
NMR(DMSO-d6)：δ値 3.70-4.20(3H,m),4.20-4.90(2H,m),5.25(1H,t,J=6.6Hz),7.20-7.45(3H,m),8.05(1H,d,=1.5Hz),8.23(1H,d,J=8.6Hz)
【０１７５】
参考例４４
10−ブロモ−５−フルオロ−２−(ヒドロキシメチル)−１,２−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｄｅ]アクリジン−７−オン0.18gを塩化メチレン5mlに懸濁し、氷冷下、無水酢酸0.1ml、ピリジン0.08mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド5mlを順次加え、同温度で30分間撹拌する。ついで、反応液を水20mlおよび酢酸エチル20mlの混合液に加え、１N-塩酸でpH2.0に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去すれば、(10−ブロモ−５−フルオロ−７−オキソ−１,２−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｄｅ]アクリジン−２−イル)メチル酢酸エステルを0.16g得る。
IR(KBr)cm-1：1735、1638、1618、1593
NMR(DMSO-d6)：δ値 2.11(3H,s),3.90-4.15(1H,m),4.30-4.60(2H,m),4.60-5.00(2H,m),7.30-7.65(3H,m),8.06(1H,d,J=1.4Hz),8.22(1H,d,J=8.5Hz)
参考例４５
6-ブロモ-2-フルオロ-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.2gをN,N-ジメチルホルムアミド2mlに懸濁し、60％（W/W）水素化ナトリウム0.041gを加えて室温で30分間撹拌する。ついで、エピブロモヒドリン0.088mlを加えて80℃で2時間撹拌する。さらに60％（W/W）水素化ナトリウム0.041gおよびエピブロモヒドリン0.088mlを加えて80℃で30分間撹拌する。冷却後反応液を水10mlおよびジエチルエーテル10mlの混合液に加え、析出物を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィー[溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1:1]で精製すれば、6-ブロモ-2-フルオロ-10-(2-オキシラニルメチル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.08gを得る。
IR(KBr)cm-1：1636,1619,1592
NMR(CDCl3)：δ値2.60-2.80(1H,m),2.90-3.10(1H,m),3.40-3.60(1H,m),4.30(1H,dd,J=4.6Hz,17.4Hz),4.96(1H,dd,J=2.2Hz,17.4Hz),7.30-7.70(3H,m),7.72(1H,d,J=1.5Hz),8.11(1H,dd,J=2.7Hz,8.8Hz),8.34(1H,d,J=8.6Hz)
【０１７６】
実施例１
6-ブロモ-2-フルオロ-10-メチル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.30gをキシレン6mlに懸濁させ、4-トリメチルスタニルピリジン0.28gおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.02gを加え、30分間加熱還流させる。反応混合物を水50mlおよび酢酸エチル100mlの混合液に加え、有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を酢酸エチルで再結晶すれば、2-フルオロ-10-メチル-6-(ピリジン-4-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.18gを得る。
IR(KBr)cm−１:1610
NMR(DMSO-d６):δ値 4.03(3H,s),7.65-8.11(7H,m),8.40(1H,d,J=8Hz),8.73(2H,d,J=5Hz)
【０１７７】
実施例２〜１５
実施例１と同様にして、表３６および表３７の化合物を得る。
【０１７８】
【表３６】
0004531149.tif 000024
【０１７９】
【表３７】
0004531149.tif 000025
【０１８０】
表３６および表３７に記載の化合物名およびその物性値を以下に示す。
No.2:2-フルオロ-10-メチル-6-(チアゾール-5-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1600
NMR(DMSO-d６):δ値 4.01(3H,s),7.5-8.01(5H,m),8.35(1H,d,J=8Hz),8.65(1H,s),9.23(1H,s)
No.3:2-フルオロ-10-メチル-6-(ピリミジン-5-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1605
NMR(DMSO-d６):δ値 4.07(3H,s),7.70-8.01(4H,m),8.19(1H,s),8.42(1H,d,J=8Hz),9.28(1H,s),9.36(2H,s)
No.4:2-フルオロ-10-メチル-6-フェニル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1635,1600
NMR(DMSO-d６):δ値 4.02(3H,s),7.35-8.20(10H,m),8.36(1H,d,J=8Hz)
No.5:2-フルオロ-10-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
NMR(DMSO-d６):δ値 4.04(3H,s),7.40-8.50(9H,m),8.78(1H,d,J=4Hz)
No.6:10-エチル-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1635,1600
NMR(DMSO-d６):δ値 1.50(3H,t,J=7Hz),4.62(2H,q,J=7Hz),7.25-7.50(1H,m),7.65-8.25(5H,m),8.30-8.50(3H,m)
【０１８１】
No.7:2,4-ジフルオロ-10-メチル-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1620,1605
NMR(DMSO-d６):δ値 4.05(3H,d,J=7Hz),7.70-8.15(5H,m),8.21(1H,brs),8.32(1H,d,J=8Hz)
No.8:1-フルオロ-10-メチル-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1635,1605
NMR(DMSO-d６):δ値 3.99(3H,s),6.90-7.20(1H,m),7.65-8.05(5H,m),8.30-8.40(2H,m)
No.9:10-メチル-2-メトキシ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1635,1600
NMR(CDCl３):δ値 3.94(3H,s),3.98(3H,s),7.35-8.05(6H,m),8.24(1H,s),8.61(1H,d,J=8Hz)
No.10:10-メチル-2-メトキシ-6-(ピリジン-4-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1635,1595
NMR(DMSO-d６):δ値 3.89(3H,s),4.05(3H,s),7.40-8.05(6H,m),8.11(1H,s),8.45(1H,d,J=8Hz),8.60-8.85(2H,m)
No.11:4-[10-(tert-ブチルオキシカルボニルメチル)-7-フルオロ-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-3-アクリジニル]安息香酸メチル
IR(KBr)cm−１:1735,1620,1600
NMR(CDCl３):δ値 1.50(9H,s),4.95(2H,s),7.05-8.65(9H,m)
【０１８２】
No.12:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(ピリミジン-5-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸tert-ブチル
IR(KBr)cm−１:1730,1720,1640,1610
NMR(CDCl３):δ値 1.49(9H,s),3.97(3H,s),5.01(2H,s),7.15-8.35(9H,m),8.60(1H,d,J=9Hz)
No.13:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(ピリジン-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸tert-ブチル
IR(KBr)cm−１:1725,1635,1610
NMR(DMSO-d６):δ値 1.50(9H,s),5.02(2H,s),7.30-8.20(5H,s),8.54(1H,d,J=9Hz),9.01(2H,s),9.30(1H,s)
No.14:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チオフェン-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸tert-ブチル
IR(KBr)cm−１:1740,1635,1610
No.15:10-メチル-9-オキソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-2-アクリジンカルボン酸メチル
【０１８３】
実施例１６
6-ブロモ-2-フルオロ-10-メチル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.10gをアセトニトリル6mlに懸濁させ、2-トリメチルスタニル-1-メチルイミダゾール0.16gおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)0.01gを加え、2時間加熱還流した後、さらに2-トリメチルスタニル-1-メチルイミダゾール0.16gおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)0.01gを加え、4時間加熱還流する。反応混合物から溶媒を留去し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：メタノール＝4:1］で精製すれば、2-フルオロ-10-メチル-6-(1-メチルイミダゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.06gを得る。
IR(KBr)cm−１:1640,1600
NMR(DMSO-d６):δ値 3.94(3H,s),4.00(3H,s),7.05-8.60(8H,m)
【０１８４】
実施例１７
2-フルオロ-10-メチル-6-(1,1,1-トリブチルスタニル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジン0.12gをキシレン2mlに懸濁させ、2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール0.46gおよび塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)0.033gを加え、3時間加熱還流させる。反応混合物をクロロホルム50mlおよびメタノール50mlの混合液に加え、濾過する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に水10mlおよびジエチルエーテル10mlの混合液を加える。析出晶を濾取すれば、2-フルオロ-10-メチル-6-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.034gを得る。
IR(KBr)cm−１:1635,1605
NMR(DMSO-d６):δ値 2.84(3H,s),4.03(3H,s),7.65-8.25(4H,m),8.25-9.60(2H,m)
【０１８５】
実施例１８〜２１
実施例１７と同様にして、つぎの化合物を得る。
No.18:2-フルオロ-10-メチル-6-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1635,1605
NMR(DMSO-d６):δ値4.00(3H,s),7.60-8.37(5H,m),8.45(1H,d,J=8Hz),9.80(1H,s)No.19:2-フルオロ-10-メチル-6-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1635,1620,1605
NMR(DMSO-d６):δ値 4.04(3H,s),7.55-8.20(4H,m),8.35-8.55(2H,m),9.09(1H,s)No.20:2-フルオロ-10-メチル-6-(チオフェン-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1635,1605
NMR(DMSO-d６):δ値 4.00(3H,s),7.28(1H,dd,J=4Hz,5Hz),7.55-8.10(7H,m),8.31(1H,d,J=8Hz)
No.21:10-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-2-フルオロ-6-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
【０１８６】
実施例２２
2-[4-フルオロ(メチル)アニリノ]-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)安息香酸1.7gを塩化メチレン20mlに懸濁させ、氷冷下で塩化オキサリル1mlおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.01mlを順次加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物に氷冷下でトリフルオロ酢酸3mlを添加し、室温で1時間撹拌し、溶媒を留去する。得られた残留物を水20mlおよび酢酸エチル20mlの混合液に加え、析出する結晶を濾取すれば、2-フルオロ-10-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン1.1gを得る。
IR(KBr)cm−１:1600
NMR(TFA-d１):δ値 4.70(3H,s),7.50-9.00(5H,m),9.18(1H,d,J=9Hz),9.07(1H,s),10.62(1H,s)
【０１８７】
実施例２３〜２６
実施例２２と同様にして、つぎの化合物を得る。
No.23:2-フルオロ-10-メチル-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1635,1620,1600
NMR(DMSO-d６):δ値 4.01(3H,s),7.60-8.05(4H,m),8.07(1H,d,J=1Hz),8.22(1H,d,J=1Hz),8.45(1H,d,J=9Hz),9.13(1H,d,J=1Hz)
No.24:2-フルオロ-10-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1620,1605
NMR(CDCl３):δ値 2.39(3H,s),2.50-2.70(4H,m),3.35-3.55(4H,m),3.80(3H,s),6.58(1H,d,J=1Hz),6.90(1H,dd,J=1Hz,9Hz),7.30-7.50(2H,m),8.05-8.25(1H,m),8.36(1H,d,J=9Hz)
No.25:2-フルオロ-10-メチル-6-(ピラゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1600
NMR(DMSO-d６):δ値 3.99(3H,s),6.67(1H,brs),7.79-8.11(6H,m),8.38(1H,d,J=9Hz),8.81(1H,s)
No.26:2-フルオロ-10-メチル-6-[4-(ジメチルアミノ)メチルフェニル]-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1635,1595
NMR(CDCl３):δ値 2.33(6H,s),3.56(2H,s),3.98(3H,s),7.35-7.75(8H,m),8.23(1H,dd,J=2Hz,9Hz),8.59(1H,d,J=8Hz)
【０１８８】
実施例２７
2-[4-フルオロ(メチル)アニリノ]-4-(イミダゾール-1-イル)安息香酸0.10gを塩化メチレン2mlに懸濁させ、塩化オキサリル0.056mlを加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物にトリフルオロ酢酸1mlを加え、さらに1時間撹拌し、減圧下に溶媒を留去する。得られる残留物に水5mlおよび酢酸エチル5mlを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整し、析出する結晶を濾取すれば、2-フルオロ-6-(イミダゾール-１-イル)-10-メチル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.02gを得る。IR(KBr)cm−１:1685,1625,1605,1560
NMR(DMSO-d６):δ値 4.01(3H,s),7.21(1H,s),7.50-8.25(6H,m),8.41(1H,d,J=10Hz),8.57(1H,s)
【０１８９】
実施例２８〜２９
実施例２７と同様にして、つぎの化合物を得る。
No.28:5-(7-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-3-アクリジニル)-2-イソインドリンカルボン酸ベンジル
IR(KBr)cm−１:1700,1640,1605
NMR(CDCl３):δ値 3.97(3H,s),4.81(4H,s),5.25(2H,s),7.25-7.75(12H,m),8.20(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.57(1H,d,J=8Hz)
No.29:6-[4-(アミノメチル)フェニル]-2-フルオロ-10-メチル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1635,1605
NMR(TFA-d１):δ値 4.50-4.90(5H,m),7.55-8.70(9H,m),8.95(1H,d,J=8Hz)
【０１９０】
実施例３０
2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.08gをN,N-ジメチルホルムアミド2mlに懸濁させ、水素化ナトリウム(60%)0.016gおよびヨウ化メチル0.024mlを順次加え、40℃で1時間攪拌する。反応混合物を水20mlおよびエーテル20mlの混合液に添加し、析出する結晶を濾取すれば、2-フルオロ-10-メチル-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.02gを得る。
IR(KBr)cm−１:3070,2925,1620,1600,1580
NMR(DMSO-d６):δ値 4.00(3H,s),7.55-8.30(7H,m),8.38(1H,d,J=8Hz)
【０１９１】
実施例３１〜３５
実施例３０と同様にして、表３８の化合物を得る。
【０１９２】
【表３８】
0004531149.tif 000026
【０１９３】
表３８に記載の化合物名とその物性値を以下に示す。
No.31:10-[(2-アセトキシエトキシ)メチル]-2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジンノン
NMR(DMSO-d６):δ値 1.91(3H,s),3.85-4.00(2H,m),4.15-4.35(2H,m),5.98(2H,s),7.70-8.25(6H,m),8.35-8.40(2H,m)
No.32:2-フルオロ-10-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジンノン
IR(KBr)cm−１:1610
NMR(DMSO-d６):δ値 3.5-3.9(4H,m),4.85(1H,t,J=5Hz),5.95(2H,s),7.85-8.37(8H,m)
No.33:10-ベンジル-2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジンノン
IR(KBr)cm−１:1635,1605
NMR(DMSO-d６):δ値 5.89(2H,s),7.00-7.50(5H,m),7.50-8.20(7H,m),8.45(1H,d,J=8Hz)
No.34:10-(2,2-ジエトキシエチル)-2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジンノン
IR(KBr)cm−１:1635,1605
NMR(CDCl３):δ値 1.15(6H,t,J=7Hz),3.30-4.00(4H,m),4.63(2H,d,J=5Hz),5.00(1H,t,J=5Hz),7.30-7.90(3H,m),7.57(1H,d,J=3Hz),7.97(1H,d,J=3Hz),8.17(1H,dd,J=3Hz,9Hz),8.41(1H,s),8.58(1H,d,J=9Hz)
No.35:2-フルオロ-10-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1655,1620
NMR(DMSO-d６):δ値 3.60-3.90(4H,m),4.84(1H,brs),5.96(2H,s),7.80-8.10(4H,m),8.25-8.35(3H,m),9.54(1H,s)
【０１９４】
実施例３６
2-メチルアリニノ-4-(チアゾール-2-イル)安息香酸を塩化メチレン2mlに懸濁させ、塩化オキサリル0.09mlを加え、室温で15分間撹拌する。反応混合物にトリフルオロ酢酸2mlを加え、さらに5分間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残留物にメタノール2mlおよび酢酸エチル5mlを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整し、析出晶を濾取すれば、10-メチル-3-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン100mgを得る。
IR(KBr)cm−１:1630,1595
NMR(DMSO-d６):δ値 4.03(3H,s),7.25-7.50(1H,m),7.80-8.10(5H,m),8.30-8.50(3H,m)
【０１９５】
実施例３７
2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン1.42gをN,N-ジメチルホルムアミド14mlに懸濁させ、水素化ナトリウム（60%）960mgを加え、30分間撹拌し、さらに、（2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル）メチルメタンスルフォネート5.04gを加え、100℃で15時間撹拌する。反応混合物を水30mlおよび酢酸エチル30mlの混合液に加え、有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液;クロロホルム：メタノール＝10：1］で精製すれば、10-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン1.28gを得る。
IR(KBr)cm−１:1600,1510
NMR(CDCl３):δ値 1.35(3H,s),1.54(3H,s),3.88(1H,dd,J=6Hz,9Hz),4.27(1H,dd,J=6Hz,9Hz),4.55-4.95(3H,m),7.30-7.65(2H,m),7.47(1H,d,J=3Hz),7.83(1H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=3Hz),8.14(1H,dd,J=3Hz,9Hz),8.34(1H,s),8.56(1H,d,J=8Hz)
【０１９６】
実施例３８
実施例３７と同様にして、つぎの化合物を得る。
・2-フルオロ-10-[(3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロ-2H-2-ピラニル)メチル]-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノンを得る。
IR(KBr)cm−１:1620,1600
NMR(DMSO-d６):δ値 2.90-4.60(10H,m),4.65-4.95(1H,m),7.85-8.05(6H,m),8.35-8.55(2H,m)
【０１９７】
実施例３９
2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.20gをN,N-ジメチルホルムアミド2mlに懸濁させ、60%(W/W)水素化ナトリウム0.040gを加え、10分間攪拌し、ブロモ酢酸エチル0.11mlを加え、30分間攪拌する。反応混合物を水20mlおよびジエチルエーテル20mlの混合液に加え、析出する結晶を濾取すれば、2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸エチル0.16gを得る。
IR(KBr)cm−１:3105,2980,1735,1640,1610
NMR(DMSO-d６):δ値 1.26(3H,t,J=7Hz),4.25(2H,q,J=7Hz),5.56(2H,s),7.50-8.20(7H,m),8.42(1H,d,J=8Hz)
【０１９８】
実施例４０〜４１
実施例３９と同様にして、以下の化合物を得る。
No.40:2-[2-フルオロ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジニル]酢酸tertブチル
No.41:2-[2-フルオロ-6-(イミダゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジニル]酢酸tertブチル
【０１９９】
実施例４２
ピラゾール0.20gをN,N-ジメチルホルムアミド2mlに溶解させ、60%(W/W)水素化ナトリウム0.05gを加え、室温で20分間撹拌する。さらに、6-ブロモ-2-フルオロ-10-メチル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.20gおよび臭化銅(I)0.19gを加え、9時間加熱還流させる。反応混合物を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合液に加え、1N塩酸でpH7に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝5:1］で精製すれば、2-フルオロ-10-メチル-6-(ピラゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.11gを得る。
【０２００】
実施例４３
実施例４２と同様にして、つぎの化合物を得る。
No.43:2-[2-フルオロ-6-(ピラゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジニル]酢酸tertブチル
【０２０１】
実施例４４
1-フルオロ-10-メチル-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノンに28%(W/V)ナトリウムメトキシドを反応させることにより、1-メトキシ-10-メチル-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノンを得る。
IR(KBr)cm−１:1635,1600
NMR(CDCl３):δ値 3.92(3H,s),4.03(3H,s),6.73(1H,d,J=8Hz),7.06(1H,d,J=9Hz),7.45(1H,d,J=3Hz),7.55(1H,d,J=9Hz),7.70-7.80(1H,m),7.95(1H,d,J=3Hz),8.18(1H,s),8.56(1H,d,J=8Hz)
【０２０２】
実施例４５
1-メトキシ-10-メチル-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン150mgを臭化水素酸(47%)1.5mlに懸濁させ、120℃で1時間攪拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液30mlに滴下し、析出した結晶を濾取する。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝2：1］で精製すれば、1-ヒドロキシ-10-メチル-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン120mgを得る。
IR(KBr)cm−１:1630,1595,1500
NMR(CDCl３) :δ値 3.95(3H,s),6.65-6.95(2H,m),7.45-7.60(2H,m),7.76(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.98(1H,d,J=3Hz),8.26(1H,s),8.53(1H,d,J=8Hz),14.33(1H,s)
【０２０３】
実施例４６〜４７
実施例４５と同様にして、つぎの化合物を得る。
No.46:2-ヒドロキシ-10-メチル-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1620,1595
NMR(CD３OD):δ値 4.06(3H,s),6.69(1H,s),7.35-7.80(4H,m),7.98(1H,d,J=3Hz),8.33(1H,s),8.59(1H,d,J=8Hz)
【０２０４】
No.47:2-ヒドロキシ-10-メチル-6-(4-ピリジル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノンIR(KBr)cm−１:1625,1595
NMR(DMSO-d６):δ値 4.03(3H,s),7.35(1H,dd,J=3Hz,8Hz),7.55-8.05(5H,m),8.10(1H,d,J=1Hz),8.40(1H,d,J=8Hz),8.65-8.85(2H,m),9.75(1H,s)
【０２０５】
実施例４８
1-フルオロ-10-メチル-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノンにトリエチルアミンの存在下、2,4-ジメトキシベンジルアミンを反応させることにより、1-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-10-メチル-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノンを得る。
IR(KBr)cm−１:1635,1605
NMR(CDCl３):δ値 3.79(3H,s),3.87(6H,s),4.46(2H,d,J=5Hz),6.40-6.55(2H,m),7.20-7.75(6H,m),7.95(1H,d,J=3Hz),8.16(1H,s),8.52(1H,d,J=9Hz),10.60-10.80(1H,m)
【０２０６】
実施例４９
10-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン800mgを塩化メチレン4mlに懸濁させ、90%トリフルオロ酢酸水溶液を加え、5分間撹拌する。反応混合物を減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を水20mlおよびエーテル20mlの混合液に加え、析出する結晶を濾取すれば、10-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン610mgを得る。
IR(KBr)cm−１:3355,1600,1490
NMR(DMSO-d６):δ値 3.61(2H,d,J=6Hz),4.05(1H,t,J=6Hz),4.64(2H,d,J=6Hz),7.74-8.07(8H,m),8.40(1H,t,J=6Hz),8.54(1H,s)
【０２０７】
実施例５０〜５８
実施例４９と同様にして、つぎの化合物を得る。
No.50:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(ピラゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸
IR(KBr)cm−１:1720,1635,1605
No.51:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸
IR(KBr)cm−１:1640,1610
NMR(DMSO-d６):δ値 4.00(1H,brs),5.39(2H,brs),7.65-8.25(5H,m),8.33(1H,s),8.45(1H,d,J=9Hz),9.57(1H,s)
No.52:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(イミダゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸
IR(KBr)cm−１:1635,1605
No.53:4-[10-(カルボキシメチル)-7-フルオロ-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-3-アクリジニル]安息香酸メチル
IR(KBr)cm−１:1715,1605
NMR(DMSO-d６):δ値 3.30(3H,brs),3.90(3H,s),5.50(2H,brs),7.45-8.20(9H,m),8.42(1H,d,J=8Hz)
No.54:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(ピリミジン-5-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸
IR(KBr)cm−１:1700,1610
NMR(DMSO-d６):δ値 5.55(2H,s),7.70-8.10(6H,m),8.47(1H,d,J=9Hz),9.29(1H,s),9.34(2H,s)
【０２０８】
No.55:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(ピリジン-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸
IR(KBr)cm−１:1720,1635,1610
No.56:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チオフェン-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸
IR(KBr)cm−１:1735,1615
NMR(DMSO-d６):δ値 5.46(2H,s),7.24(1H,dd,J=4Hz,5Hz),7.55-8.10(7H,m),8.35(1H,d,J=8Hz)
No.57:1-アミノ-10-メチル-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1635,1610
NMR(CDCl３):δ値 3.85(3H,s),6.35(1H,d,J=8Hz),6.57(1H,d,J=8Hz),6.80-7.55(4H,m),7.70(1H,dd,J=2Hz,8Hz),7.95(1H,d,J=3Hz),8.14(1H,s),8.49(1H,d,J=8Hz)No.58:10-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-フルオロ-6-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1620,1600
NMR(DMSO-d６):δ値 3.60(2H,d,J=6Hz),3.95-4.25(1H,m),4.70(2H,d,J=6Hz),5.15-5.40(2H,m),7.60-8.30(4H,m),8.46(1H,d,J=9Hz),8.62(1H,s),9.77(1H,s)
【０２０９】
実施例５９
2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸エチル0.14gをテトラヒドロフラン2mlおよびエタノール2mlに懸濁させ、1N水酸化ナトリウム水溶液0.44mlを加え、40℃で40分間撹拌する。反応混合物を水20mlおよびジエチルエーテル20mlの混合液に加え、6N塩酸でpH8に調整する。析出晶を濾取すれば、2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(1,3-チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸0.10gを得る。
IR(KBr)cm−１:1735,1640,1610,1510,1475
NMR(DMSO-d６):δ値 4.00(1H,brs),5.41(2H,s),7.55-8.35(7H,m),8.39(1H,d,J=9Hz)
【０２１０】
実施例６０〜６１
実施例５９と同様にして、つぎの化合物を得る。
No.60:10-メチル-9-オキソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-2-アクリジンカルボン酸
IR(KBr)cm−１:1600
NMR(TFA-d１):δ値 4.10(3H,s),7.70-8.65(6H,m),8.72(1H,d,J=9Hz),9.23(1H,s)No.61:4-[10-(カルボキシメチル)-7-フルオロ-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-3-アクリジニル]安息香酸
IR(KBr)cm−１:1720,1690,1635,1595
NMR(DMSO-d６):δ値 5.60(2H,brs),7.50-8.30(10H,m),8.44(1H,d,J=8Hz),13.20(1H,brs)
【０２１１】
実施例６２
4-[10-(カルボキシメチル)-7-フルオロ-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-3-アクリジニル]安息香酸0.06gをpH7のリン酸緩衝液40mlに溶解させ、室温で7日間放置する。
析出晶を濾取すれば、4-(7-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-3-アクリジニル)安息香酸0.01gを得る。
IR(KBr)cm−１:1685,1635,1605
NMR(DMSO-d６):δ値 4.07(3H,s),7.55-8.25(10H,m),8.45(1H,d,J=8Hz)
【０２１２】
実施例６３
2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸0.85g、塩化オキサリル0.63mlおよび塩化メチレン8.5mlを懸濁させ、これに氷冷下でN,N-ジメチルホルムアミド0.037gを加え、20-25℃で1時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物と塩化メチレン8.5mlを混合し、-40℃に冷却する。反応混合物にメチルアミン塩酸塩0.49gを加え、さらにトリエチルアミン1.30gを5分間を要して滴下し、20-25℃で30分間撹拌する。反応混合物に水20mlおよび炭酸水素ナトリウム0.2gを加え、析出する結晶を濾取すれば、融点280℃以上を示すN-メチル-2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]アセトアミド0.8gを得る。
IR(KBr)cm−１:1650,1610
NMR(DMSO-d６):δ値 2.69(3H,d,J=4Hz),5.21(2H,s),7.69-8.44(9H,m)
【０２１３】
実施例６４〜７０
実施例６３と同様にして、表３９の化合物を得る。
【０２１４】
【表３９】
0004531149.tif 000027
【０２１５】
表３９に記載の化合物名およびその物性値を以下に示す。
No.64:2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]アセトアミド
IR(KBr)cm−１:1680,1605
NMR(DMSO-d６):δ値 5.20(2H,s),7.77-8.09(9H,m),8.42(1H,d,J=8Hz)
No.65:N,N-ジメチル-2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]アセトアミド
IR(KBr)cm−１:1660,1605
NMR(DMSO-d６):δ値 2.95(3H,s),3.32(3H,s),5.58(2H,s),7.67-8.04(7H,m),8.42(1H,d,J=9Hz)
No.66:N-(2-ヒドロキシエチル)-2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]アセトアミド
IR(KBr)cm−１:1655,1606
NMR(DMSO-d６):δ値 3.16-3.71(4H,m),4.77(1H,t,J=5Hz),5.16(2H,s),7.60-8.07(7H,m),8.40(1H,d,J=8Hz),8.59(1H,t,J=5Hz)
No.67:N-(2-カルボキシメチル)-2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]アセトアミド
IR(KBr)cm−１:1735,1660,1605
NMR(DMSO-d６):δ値 3.86(1H,d,J=5Hz),5.32(2H,s),7.70-8.10(7H,m),8.41(1H,d,J=8Hz),8.83(1H,t,J=5Hz)
No.68:N-ヒドロキシ-2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]アセトアミド
IR(KBr)cm−１:1655,1605
NMR(DMSO-d６):δ値 5.21(2H,s),7.71-8.14(7H,m),8.42(1H,d,J=8Hz),9.25(1H,s),11.15(1H,brs)
【０２１６】
No.69:N-メチル-2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]アセトアミド
IR(KBr)cm−１:1660,1605
NMR(DMSO-d６):δ値 2.67(3H,d,J=5Hz),5.25(2H,s),7.70-8.15(6H,m),8.36(1H,s),8.49(1H,d,J=9Hz),9.57(1H,s)
No.70:N-メチル-2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(ピラゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]アセトアミド
IR(KBr)cm−１:1655,1600
NMR(DMSO-d６):δ値 2.67(3H,d,J=4Hz),5.23(2H,s),6.67(1H,d,J=2Hz),7.66-8.47(8H,m),8.75(1H,d,J=2Hz)
【０２１７】
実施例７１
2-[2-フルオロ-9-オキソ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-10-アクリジニル]酢酸0.050gを塩化メチレン1mlに懸濁させ、塩化オキサリル0.025mlを加え、室温で１時間撹拌し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にテトラヒドロフラン1mlおよび水素化ホウ素リチウム0.03gを順次加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物を水10mlおよびエーテル10mlの混合液に加え、6N塩酸でpH3に調整し、析出する結晶を濾取する。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル:メタノール＝9:1］で精製すれば、2-フルオロ-10-(2-ヒドロキシエチル)-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.020gを得る。
IR(KBr)cm−１:3300,3065,1620,1590,1565
NMR(DMSO-d６):δ値 3.94(2H,m),4.63(2H,m),5.15(1H,t,J=6Hz),7.60-8.20(6H,m),8.38(1H,d,J=6Hz),8.40(1H,d,J=8Hz)
【０２１８】
実施例７２〜７４
実施例７１と同様にして、つぎの化合物を得る。
No.72:2-フルオロ-10-(2-ヒドロキシエチル)-6-(ピラゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1600
NMR(DMSO-d６):δ値 3.60-4.0(2H,m),4.5-4.75(2H,m),5.09(1H,t,J=6Hz),6.64(1H,d,J=2Hz),7.76-8.17(6H,m),8.40(1H,d,J=8Hz),8.76(1H,d,J=2Hz)
No.73:2-フルオロ-10-(2-ヒドロキシエチル)-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:
NMR(DMSO-d６):δ値 3.80-4.05(2H,m),4.55-4.80(2H,m),5.10(1H,t,J=4Hz),7.60-8.20(4H,m),8.25(1H,brs),8.35(1H,s),8.44(1H,d,J=9Hz),9.54(1H,s)
No.74:2-フルオロ-10-(2-ヒドロキシエチル)-6-(イミダゾール-1-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1635,1600
NMR(DMSO-d６):δ値 3.85-4.05(2H,m),4.60-4.95(2H,m),5.10(1H,brs),7.00-8.20(7H,m),8.41(1H,d,J=9Hz),8.59(1H,s)
【０２１９】
実施例７５
2-フルオロ-10-(2-ヒドロキシエチル)-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノンに四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを反応させ、10-(2-ブロモエチル)-2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノンを得る。
【０２２０】
実施例７６〜７７
10-(2-ブロモエチル)-2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノンにジメチルアミン水溶液および炭酸カリウムを反応させ、カラムクロマトグラフィーで分離することにより、つぎの化合物を得る。
No.76:10-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1635,1620,1605
NMR(CDCl３):δ値 2.49(6H,s),2.85(2H,t,J=7Hz),4.57(2H,t,J=7Hz),7.45-7.55(3H,m),7.79(1H,dd,J=1Hz,9Hz),7.97(1H,d,J=3Hz),8.10-8.30(2H,m),8.58(1H,d,J=8Hz)
No.77:2-フルオロ-6-(チアゾール-2-イル)-10-ビニル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
IR(KBr)cm−１:1605
NMR(CDCl３):δ値 5.79(1H,d,J=16Hz),6.16(1H,d,J=8Hz),6.84(1H,dd,J=8Hz,16Hz),7.25-7.65(3H,m),7.81(1H,dd,J=2Hz,9Hz),7.97(1H,d,J=3Hz),8.10-8.30(2H,m),8.56(1H,d,J=9Hz)
【０２２１】
実施例７８
7-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-3-アクリジンカルボヒドラジン0.35gをメタノール4mlに懸濁させ、氷冷下、ジチオギ酸カリウム水溶液50当量を加え、室温で3日間放置する。反応混合物を氷冷下、濃硫酸10mlに滴下し、室温で2時間撹拌した後、水50mlおよびクロロホルム100mlの混合液に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整した後、有機層を分取する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム:メタノール＝50:1］で精製すれば、2-フルオロ-10-メチル-6-(1,3,4-チアジアゾールー２−イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.05gを得る。
【０２２２】
実施例７９
7-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-9,10-ジヒドロ-3-アクリジンカルボヒドラジン0.3gをオルトギ酸エチル3mlに懸濁させ、140℃で2時間撹拌する。反応混合物をエタノール10ml加え、析出晶を濾取すれば、2-フルオロ-10-メチル-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン0.16gを得る。
IR(KBr)cm−１:1635,1610
NMR(DMSO-d６):δ値 4.00(3H,s),7.6-8.30(5H,m),8.45(1H,d,J=8Hz),9.50(1H,s)
【０２２３】
実施例８０
7-フルオロ-2-メトキシ-5-メチル-5,10-ジヒドロベンゾ[b][1,5]ナフチリジン-10-オン1.00gをN,N-ジメチルホルムアミドに10mlに懸濁させ、1,2,4-トリアゾール0.40gおよび炭酸カリウム1.34gを順次加え、100℃で2時間撹拌する。反応混合物を水50mlおよびジエチルエーテル50mlの混合液に加える。析出晶を濾取すれば、2-メトキシ-5-メチル-7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5,10-ジヒドロベンゾ[b][1,5]ナフチリジン-10-オン1.08gを得る。
IR(KBr)cm−１:1635
NMR(TFA-d１):δ値 4.54(6H,s),8.11(1H,d,J=9Hz),8.32(1H,d,J=8Hz),8.60-9.60(3H,m),10.54(1H,s),11.76(1H,s)
【０２２４】
実施例８1〜８９
実施例８０と同様にして、表４０の化合物を得る。
【０２２５】
【表４０】
0004531149.tif 000028
【０２２６】
表４０に記載の化合物の物性値を以下に示す。
No.81:
IR(KBr)cm−１:1635,1615
NMR(CDCl３+CD３OD):δ値 4.01(3H,s),7.40-8.10(5H,m),8.19(1H,s),8.50-8.80(2H,m),8.88(1H,s)
No.82:
IR(KBr)cm−１:1620,1600
NMR(CDCl３):δ値 3.95(3H,s),7.20-7.95(4H,m),8.15-8.95(4H,m)
No.83:
IR(KBr)cm−１:1635,594
NMR(CDCl３+CD３OD):δ値 3.96(3H,s),4.02(3H,s),7.45-7.65(3H,m),7.93(1H,d,J=2.5Hz),8.05(1H,d,J=1.5Hz),8.19(1H,s),8.66(1H,d,J=9Hz),8.92(1H,s)
No.84:
IR(KBr)cm−１:1630,1595
NMR(CDCl３+CD３OD):δ値 4.16(3H,s),4.20(3H,s),7.30(1H,d,J=10Hz),7.92(1H,d,J=9Hz),8.08(1H,d,J=10Hz),8.18(1H,s),9.09(1H,d,J=9Hz),9.33(1H,s)
No.85:
IR(KBr)cm−１:1620,1590
NMR(CDCl３+CD３OD):δ値 2.51(3H,s),4.03(3H,s),7.55-7.70(3H,m),8.08(1H,d,J=2Hz),8.19(1H,s),8.30-8.40(1H,m),8.66(1H,d,J=9Hz),8.97(1H,s)
【０２２７】
No.86:
IR(KBr)cm−１:1635,1600
NMR(CDCl３):δ値 4.11(3H,d,J=6Hz),7.20-7.60(3H,m),7.98(1H,d,J=2Hz),8.19(1H,s),8.25-8.40(1H,m),8.61(1H,d,J=9Hz),8.75(1H,s)
No.87:
IR(KBr)cm−１:1620,1590
NMR(DMSO-d６):δ値 4.02(3H,s),4.55-4.80(2H,m),5.25-5.50(1H,m),7.70-8.00(3H,m),8.25-8.35(4H,m),9.61(1H,s)
No.88:
IR(KBr)cm−１:1635,1590
NMR(DMSO-d６):δ値3.96(3H,s),5.32(2H,s),7.20(1H,dd,J=2Hz,9Hz),7.50(1H,d,J=2Hz),7.60-7.80(2H,m),8.18(1H,s),8.34(1H,s),8.44(1H,d,J=9Hz),9.57(1H,s)No.89:
IR(KBr)cm−１:3355,1640,1595
NMR(DMSO-d６):δ値 4.19(3H,s),7.77-8.06(4H,m),8.42(1H,s),8.86(1H,d,J=8Hz),9.82(1H,s)
【０２２８】
実施例９０〜９２
実施例４５と同様にして、表４１の化合物を得る。
【０２２９】
【表４１】
0004531149.tif 000029
【０２３０】
表４１に記載の化合物の物性値を以下に示す。
No.90:
IR(KBr)cm−１:1635,1590
NMR(TFA-d１):δ値 3.96(3H,s),7.33(1H,dd,J=3Hz,9Hz),7.65-7.80(3H,m),8.14(1H,s),8.33(1H,s),8.42(1H,d,J=9Hz),9.56(1H,s),9.85(1H,brs)
No.91:
IR(KBr)cm−１:1675
NMR(TFA-d１):δ値 4.45(3H,s),7.80(1H,d,J=10Hz),8.22(1H,d,J=10Hz),8.45-9.20(3H,m),10.49(1H,s),11.64(1H,s)
No.92:
IR(KBr)cm−１:1670
NMR(TFA-d１):δ値 4.52(3H,s),7.76(1H,d,J=10Hz),8.43(1H,d,J=9Hz),8.71(1H,d,J=10Hz),9.02(1H,s),9.39(1H,d,J=9Hz),10.78(1H,s)
【０２３１】
実施例９３
実施例４８と同様にして、つぎの化合物を得る。
No.93:6-(2,3-ジヒドロ-1H-5-イソインドリル)-2-フルオロ-10-メチル-9,10-ジヒドロ-9-アクリジノン
NMR(CDCl３):δ値 3.95(3H,s),4.33(4H,s),7.20-7.60(8H,m),8.18(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.56(1H,d,J=8Hz)
【０２３２】
実施例９４〜９８
参考例２４と同様にして、表４２の化合物を得る。
【０２３３】
【表４２】
0004531149.tif 000030
【０２３４】
表４２に記載の化合物の物性値を以下に示す。
No.94:
IR(KBr)cm−１:1735,1638,1624,1610
No.95:
IR(KBr)cm−１:1700,1637,1624,1607
No.96:
IR(KBr)cm−１:1637,1624,1603
No.98:
IR(KBr)cm−１:1730,1638,1607
【０２３５】
実施例９９〜１０５
実施例３０または実施例３７と同様にして、表４３の化合物を得る。
【０２３６】
【表４３】
0004531149.tif 000031
【０２３７】
表４３に記載の化合物の物性値を以下に示す。
No.99:
IR(KBr)cm−１:1618,1599
No.101:
IR(KBr)cm−１:1716,1640,1622,1605
No.102:
IR(KBr)cm−１:1718,1622,1598
No.103:
IR(KBr)cm−１:1618,1599
No.104:
IR(KBr)cm−１:1720,1634,1605
No.105:
IR(KBr)cm−１:1719,1635,1618,1604
【０２３８】
実施例１０6
実施例４２と同様にして、つぎの化合物を得る。
・｛２−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−２−イル)−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]エチル｝リン酸ジエチル
IR(KBr)cm-1：1637,1607
実施例１０７〜１０８
実施例１と同様にして、つぎの化合物を得る。
・２−フルオロ−10−(２−オキシラニルメチル)−６−(１,３−チアゾール−２−イル)−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン
IR(KBr)cm-1：1636,1605
・｛２−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(１,３−チアゾール−２−イル)−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]エチル｝リン酸ジエチル
IR(KBr)cm-1：1637,1618,1606
実施例１０９
３−({２−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(１,１,１−トリブチルスタニル)−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]エチル}スルファニル)プロパン酸メチル0.645gをトルエン7mlに懸濁し、２−ブロモ−１,３,４−チアジアゾール0.5gおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）0.1gを加えて3時間加熱還流する。冷却後反応液を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル]で精製すれば、３−({２−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]エチル}スルファニル)プロパン酸メチル0.18gを得る。
IR(KBr)cm-1：1729,1636,1607
NMR(DMSO-d6)：δ値 2.50-3.40(6H,m),3.58(3H,s),4.75-5.00(2H,m),7.70-8.10(4H,m),8.36(1H,s),8.48(1H,d,J=8.3Hz),9.79(1H,s)
【０２３９】
実施例１１０〜１１１
実施例１０９と同様にして、つぎの化合物を得る。
No.110:３−{２−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]エチル}リン酸ジエチル
IR(KBr)cm-1：1638,1618,1607
No.111:２−フルオロ−10−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)−９−オキソ−６−(１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン
IR(KBr)cm-1：
【０２４０】
実施例１１２
２−フルオロ−10−(２−オキシラニルメチル)−６−(１,３−チアゾール−２−イル)−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン0.17ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド2mlに懸濁させ、シアン化ナトリウム0.059gを加え、100℃で15分撹拌する。
反応混合物を水10mlおよび酢酸エチル10mlの混合液に加え、有機層を分取する。
得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：メタノール＝9:1]で精製すれば、３−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(１,３−チアゾール−２−イル)−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]−２−ヒドロキシプロピルシアニド0.04ｇを得る。
IR(KBr)cm-1：2248,1599
NMR(DMSO-d6)：δ値 3.04(2H,d,J=5.6Hz),4.30-4.60(1H,m),4.60-4.90(2H,m),5.89(1H,d,J=4.4),7.60-8.20(6H,m),8.30-8.60(2H,m)
【０２４１】
実施例１１３〜１１４
実施例１１２と同様にして、つぎの化合物を得る。
No.113:２−フルオロ−10−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−６−(１,３−チアゾール−２−イル)−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン
IR(KBr)cm-1：1603
No.114:10−(３−アジド−２−ヒドロキシプロピル)−２−フルオロ−６−(１,３−チアゾール−２−イル)−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン
IR(KBr)cm-1：2110,1618,1596
【０２４２】
実施例１１５
10−(３−アジド−２−ヒドロキシプロピル)−２−フルオロ−６−(１,３−チアゾール−２−イル)−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン0.17gを酢酸5mlに懸濁し、10％(W/W)パラジウム炭素0.1gを加えて、常圧下、60℃で20時間水素添加する。反応液を濾過した後、水5mlおよび酢酸エチル5mlの混合液を加え、１N-塩酸でpH1.0に調整し、水層を分取する。得られた水層を酢酸エチル2mlで洗浄後、飽和重曹水でpH8.0に調整した後、減圧下に濃縮する。析出する結晶を濾取すれば、10−(３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル)−２−フルオロ−６−(１,３−チアゾール−２−イル)−９,10−ジヒドロ−９−アクリドン0.04gを得る。
IR(KBr)cm-1：1602
【０２４３】
実施例１１６〜１１７
２−フルオロ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン0.2ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド2mlに懸濁し、プロピオール酸エチル0.11ml、トリエチルアミン2.0mlおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）0.025gを加え、50℃で2時間反応させる。冷却後、水10mlおよび酢酸エチル10mlの混合液を加え、６N-塩酸で ｐH3.0に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[溶離液；クロロホルム]で精製すれば、(Ｅ)−３−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]−２−プロペン酸エチル(No.116)0.04gおよび(Ｚ)−３−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]−２−プロペン酸エチル(No.117)0.06gを得る。
No.116:
IR(KBr)cm-1：1718,1636,1610
NMR(CDCl3)：δ値 1.43(3H,t,J=7.1Hz),4.41(2H,d,J=7.1Hz),6.50(1H,d,J=14.2Hz),7.40-7.70(3H,m),7.91(1H,d,J=14.2Hz),7.90-8.10(1H,m),8.17(1H,s),8.10-8.30(1H,m),8.65(1H,d,J=8.8Hz)8.73(1H,s)
No.117:
IR(KBr) cm-1：1717,1636,1610
NMR(CDCl3)：δ値 0.85(3H,t,J=7.1Hz),3.91(2H,d,J=7.1Hz),6.68(1H,d,J=8.4Hz),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.40-7.70(3H,m),7.85(1H,d,J=1.7Hz),8.16(1H,s),8.10-8.30(1H,m),8.65(1H,d,J=8.8Hz),8.71(1H,s)
【０２４４】
実施例１１８
実施例７５と同様にして、つぎの化合物を得る。
No.118:10−(２−ブロモエチル)−２−フルオロ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノン
【０２４５】
実施例１１９
10−(２−ブロモエチル)−２−フルオロ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノンをメタノールおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒中、28％(W/W)ナトリウムメチラートのメタノール溶液を反応させれば、２−フルオロ−６−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−10−ビニル−９,10−ジヒドロ−９−アクリジノンを得る。
IR(KBr)cm-1：1629,1602
NMR(DMSO-d6)：δ値 5.86(1H,d,J=15.8Hz),6.19(1H,d,J=7.7Hz),7.03(1H,dd,J=7.7Hz,15.8Hz),7.60-8.10(4H,m),8.12(1H,d,J=1.8Hz),8.34(1H,s),8.45(1H,d,J=8.8Hz),9.53(1H,s)
【０２４６】
実施例１２０
実施例８０と同様にして、つぎの化合物を得る。
No.120:５−メチル−７−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−５,10−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,５]ナフチリジン−10−オン
IR(KBr)cm-1：1637,1609
【０２４７】
実施例１２１〜１３３
実施例４９と同様にして、表４４および表４５の化合物を得る。
【０２４８】
【表４４】
0004531149.tif 000032
【０２４９】
【表４５】
0004531149.tif 000033
【０２５０】
表４４および表４５に記載の化合物の物性値を以下に示す。
No.121:
IR(KBr)cm-1：1702,1638,1623,1606
No.122:
IR(KBr)cm-1：1653,1636,1607
No.123:
IR(KBr)cm-1：1637,1624,1604
No.124:
IR(KBr)cm-1：1727,1638,1618,1604
No.125:
IR(KBr)cm-1：1637,1602
No.126:
IR(KBr)cm-1：1627,1602
No.127:
IR(KBr)cm-1：1725,1626,1595
No.128:
IR(KBr)cm-1：1701,1638,1607
No.129:
IR(KBr)cm-1：1636,1600
No.130:
IR(KBr)cm-1：1715,1618,1594
No.131:
NMR(DMSO-d6)：δ値 1.70-2.30(2H,m),2.60-2.80(2H,m),4.30-4.80(2H,m),7.60-8.20(7H,m),8.40(1H,d,J=8.3Hz),12.39(1H,d,J=8.3Hz)
No.132:
IR(KBr)cm-1：1728,1599
No.133:
IR(KBr)cm-1：1639,1610
【０２５１】
実施例１３４
３−({２−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(１,３−チアゾール−２−イル)−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]エチル}スルファニル)プロパン酸メチル0.07gを塩化メチレン2mlに懸濁し、氷冷下で75％(W/W)メタクロロ過安息香酸0.036gを加え、同温度で4時間撹拌する。ついで、反応液を水2mlおよび塩化メチレン2mlの混合液に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.0に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：メタノール＝10:1]で精製すれば、３−({２−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(１,３−チアゾール−２−イル)−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]エチル}スルフィニル)プロパン酸メチル0.056gを得る。
NMR(CDCl3)：δ値 2.90-3.50(6H,m),3.73(3H,s),4.90-5.20(2H,m),7.40-7.90(3H,m),7.49(1H,d,J=3.2Hz),7.98(1H,d,J=3.2),8.10-8.40(2H,m),8.60(1H,d,J=8.6Hz)
【０２５２】
実施例１３５
実施例１３４と同様にして、つぎの化合物を得る。
No.135: ３−({２−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(１,３−チアゾール−２−イル)−９,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]エチル}スルフィニル)プロパン酸
NMR(DMSO-d6)：δ値 2.50-2.90(2H,m),2.90-3.90(4H,m),4.90-5.20(2H,m),7.70-8.20(7H,m),8.43(1H,d,J=8.3Hz),8.50-8.60(1H,brs)
【０２５３】
実施例１３６〜１３７
実施例８０と同様にして、つぎの化合物を得る。
No.136:５−フルオロ−10−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−１,２−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｄｅ]アクリジン−７−オンIR(KBr)cm-1：1636,1624,1589
No.137:５−フルオロ−10−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−１,３−ジヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピラジノ[３,２,１−ｄｅ]アクリジン−７−オン
IR(KBr)cm-1：1630,1592
【０２５４】
実施例１３８
(10−ブロモ−５−フルオロ−７−オキソ−１,２−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４-ｄｅ]アクリジン−２−イル)メチル酢酸エステル0.16gをキシレン2mlに懸濁し、２−(１,１,１−トリメチルスタニル)−１,３−チアゾール0.15gおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）6mgを加えて30分間加熱還流する。さらに２−(１,１,１−トリメチルスタニル)−１,３−チアゾール0.15gおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）6mgを加えて30分間加熱還流する。冷却後反応液を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー[溶離液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：2]で精製すれば、[５−フルオロ−７−オキソ−10−(１,３−チアゾール−２−イル)−１,２−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｄｅ]アクリジン−２−イル]メチル酢酸エステル0.065gを得る。
IR(KBr)cm-1：1736,1638,1607
NMR(DMSO-d6)：δ値 3.32(3H,s),4.00-5.05(5H,m),7.25-7.70(2H,m),7.80-8.20(3H,m),8.26(1H,s),8.40(1H,d,J=8.3Hz)
【０２５５】
実施例１３９
[５−フルオロ−７−オキソ−10−(１,３−チアゾール−２−イル)−１,２−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｄｅ]アクリジン−２−イル]メチル酢酸エステル40mgをテトラヒドロフラン2mlおよびメタノール1mlの混合液に懸濁し、1N-水酸化ナトリウム水溶液0.15mlを加えて45℃で10分間撹拌する。冷却後、水3mlを加えて濾取すれば、５−フルオロ−２−(ヒドロキシメチル)−10−(１,３−チアゾール−２−イル)−１,２−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｄｅ]アクリジン−７−オン30mgを得る。
IR(KBr)cm-1：1637,1607
NMR(DMSO-d6)：δ値 3.90-4.00(2H,m),4.05-4.35(1H,m),4.35-4.65(1H,m),5.20-5.45(1H,m),7.25-7.70(2H,m),7.80-8.20(3H,m),8.28(1H,s),8.43(1H,d,J=8.8Hz)
【０２５６】
製剤例１
２−フルオロ−10−メチル−６−(1H-1,2,4−トリアゾール−１−イル)−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン200gおよび部分アルファ化デンプン97g（スターチ1500：日本カラコン）および32メッシュの篩にて篩過したステアリン酸マグネシウム3gを高速撹拌型造粒機（ＶＧ−０１：パウレック）に投入し、ブレード回転数600rpm、チョッパー回転数3200rpmにて10分間混合する。混合粉末を１号カプセルに１カプセルあたり300mgになるように充填し、１カプセルあたり２−フルオロ−10−メチル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル)−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン200mgを含有するカプセル剤を得る。
【０２５７】
製剤例２
製剤例１と同様にして、以下の化合物200mgを各々含有するカプセル剤を得る。
・10−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−２−フルオロ−６−(1,3−チアゾール−２−イル)−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン
・２−フルオロ−10−メチル−６−(1,3,4-チジアゾール−２−イル)−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン
・N−メチル−２−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(チアゾール−２−イル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]アセトアミド
【０２５８】
製剤例３
10−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−２−フルオロ−６−(チアゾール−２−イル)−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン400ｇ、デンプングルコール酸ナトリウム（プリモジェル：松谷科学）60g、コーンスターチ122.8gおよびヒドロキシプルピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ：信越化学）16gを混合した後、練合機（小型卓上ニーダー：小池鉄工）に投入し、精製水90gを徐々に加えながら練合する。練合物を7mm角のスクリーンを装着したコーミル（コーミル197S：QUADRO）により整粒した後、給気温度60℃にて流動乾燥する。乾燥粉末を1mmヘリンボーンスクリーンのコーミルにより整粒した後、これに32メッシュの篩にて篩過したステアリン酸マグネシウム1.2gを添加し、10分間混合し、打錠用粉末を得る。この粉末を直径8.5mmの杵によりロータリー式打錠機（ＨＰ−１８：畑鉄工）にて１錠重量300mgになるように打錠し、１錠あたり10−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−２−フルオロ−６−(チアゾール−２−イル)−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン200mgを含有する錠剤を得た。
【０２５９】
製剤例４
製剤例３と同様にして、以下の化合物200mgを各々含有する錠剤を得る。
・２−フルオロ−10−メチル−６−(1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル)−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン
・２−フルオロ−10−メチル−６−(1,3,4-チジアゾール−２−イル)−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン
・N−メチル−２−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(チアゾール−２−イル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]アセトアミド
【０２６０】
製剤例５
白色ワセリン500gを練合機（小型卓上ニーダー：小池鉄工）中にて40℃に均一加温する。これに、セスキオレイン酸ソルビタン20gを加え、均一に混合する。この混合物に加温して融解させたサラシミツロウ50gを二回に分けて添加し、添加の都度、均一に混合した後、白色ワセリン420gを添加し、均一に混合する。本混合物を室温まで冷却した後、その100gを乳鉢に分けとり、これに別に粉砕した２−フルオロ−10−メチル−６−(1,3,4−チジアゾール−２−イル)−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン10gを３回に分けて添加し、添加の都度乳鉢中で均一に混合する。乳鉢にて調製した混合物を練合機に戻し、均一になるまで混合することにより２−フルオロ−10−メチル−６−(1,3,4−チジアゾール−２−イル)−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン１％を含有する軟膏剤を得る。
【０２６１】
製剤例６
製剤例５と同様にして、以下の化合物１％を各々含有する軟膏剤を得る。
・２−フルオロ−10−メチル−６−(1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル)−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン
・10−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−２−フルオロ−６−(チアゾール−２−イル)−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン
・N−メチル−２−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(チアゾール−２−イル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]アセトアミド
【０２６２】
製剤例７
N−メチル−２−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(チアゾール−２−イル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]アセトアミド120g、80メッシュの乳糖222g、マンニット120g、結晶セルロース（アビセルＰＨ301：旭化成）66g、コーンスターチ24g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１：日本曹達）18gおよびポリビニルピロリドン（コリドン90：BASF）30gを混合した後、練合機（小型卓上ニーダー：小池鉄工）中に投入し、精製水90gを徐々に添加し、練合する。練合物を3mmスクリーンのパワーミル（ＰＳ−０４Ｓ：Dalton）にて整粒し、40℃で一夜送風乾燥する。乾燥後、20メッシュスクリーンのパワーミルにて整粒することにより、N−メチル−２−[２−フルオロ−９−オキソ−６−(チアゾール−２−イル)−9,10−ジヒドロ−10−アクリジニル]アセトアミド20％を含有する散剤を得る。
【０２６３】
製剤例８
製剤例７と同様にして、以下の化合物20％を各々含有する散剤を得る。
・２−フルオロ−10−メチル−６−(1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル)−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン
・10−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−２−フルオロ−６−(チアゾール−２−イル)−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン
・2−フルオロ−10−メチル−６−(1,3,4−チジアゾール−２−イル)−9,10−ジヒドロ−９−アクリジノン
【０２６４】
【発明の効果】
本発明の含窒素三・四環式化合物またはその塩は、優れた抗ウイルス活性を有し、医薬品として有用である。