(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーを含有してなる、尿中蓚酸塩レベル又は血清蓚酸塩レベルが高い患者において蓚酸塩レベルを低下させるための医薬組成物であって、該ポリマーが、
(1)  ２−メチルイミダゾールとエピクロロヒドリンを重合することによって生成されるポリマー、
(2)  ペンタエチレンヘキサミンとエピクロロヒドリンを重合することによって生成されるポリマー、
(3)  ポリ（ジエチレントリアミンメタクリルアミド）、
(4)  ポリ（ペンタエチレンヘキサミン−アクリルアミド）、
(5)  ポリ（トリス（２−アミノエチル）アミノ−アクリルアミド）、及び
(6)  ポリ（グアニジノブチルメタクリルアミド）
からなる群より選ばれる、医薬組成物。
【請求項２】
ポリ（塩化メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウム）を含有してなる、尿中蓚酸塩レベル又は血清蓚酸塩レベルが高い患者において蓚酸塩レベルを低下させるための医薬組成物。
【請求項３】
ポリマーを含有してなる、尿中蓚酸塩レベル又は血清蓚酸塩レベルが高い患者において蓚酸塩レベルを低下させるための医薬組成物であって、該ポリマーが、
【化１】
0004452402.tif 000010
及びその塩からなる群より選ばれた式を有する繰り返し単位によって特徴づけられ、式中、ｎは正の整数であり、ｚは１〜３の整数であり、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は独立してＨ又は非置換のアルキル基であり、該ポリマーはメチレン−ビスアクリルアミドによって架橋されている、医薬組成物。
【請求項４】
ポリマーを含有してなる、尿中蓚酸塩レベル又は血清蓚酸塩レベルが高い患者において蓚酸塩レベルを低下させるための医薬組成物であって、該ポリマーが、
【化２】
0004452402.tif 000011
及びその塩からなる群より選ばれた式を有する繰り返し単位によって特徴づけられ、式中、ｎは正の整数であり、ＲはＨ又は非置換のアルキル基であり、該ポリマーはエピクロロヒドリンによって架橋されている、医薬組成物。
【請求項５】
エピクロロヒドリン又はメチレン−ビスアクリルアミドがモノマー及びエピクロロヒドリン又はメチレン−ビスアクリルアミドの合計重量に対して０．５〜２５重量％の量で存在する請求項２〜４いずれか記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記量が、２．５〜２０重量％である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
患者に経口投与される請求項１〜６いずれか記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
米国において成人の約０．１％が、その約８０％が主に蓚酸カルシウムである尿結石（例えば、腎結石）で毎年入院している。尿結石のおそれのある患者には、一般に、結石がある人又は過去に結石があったことのある人、腎欠陥を有する人、大量の蓚酸を含む食事を採る人、回腸疾患、回腸切除又は空腸回腸バイパスを有する人、胆管又は膵臓疾患を有する人、及び結石の病歴家系の人が含まれる。したがって、より優れた蓚酸塩低減剤が必要である。
【０００２】
発明の要約
本発明は、新しい種類のポリマーが、改善された蓚酸塩結合性を有するという発見に関する。本発明に使用されるポリマーには、本明細書に記載されているように、水不溶性、非吸収性でかつ任意に架橋されたポリアミンが含まれる。本発明のポリアミンは、アミン又はアンモニウム含有脂肪族ポリマーであってもよい。脂肪族アミンポリマーは、脂肪族アミンモノマーを重合することによって製造されたポリマーを意味する。好ましい実施態様において、ポリマーは、式Ｉ：
【０００３】
【化５】
0004452402.tif 000002
【０００４】
の１以上のモノマー単位及びその塩によって特徴づけられ、式中、ｎは正の整数であり、ｘは０又は１〜約４の整数、好ましくは１である。好ましい態様では、ポリマーは多官能性架橋剤により架橋される。
【０００５】
本発明は、患者から蓚酸塩を除去する（それにより、患者の尿中蓚酸塩排出量及び尿結石を低下させる）のに効果的な治療法を提供する。また、本発明は、尿結石の治療用、蓚酸塩結合又は蓚酸塩レベルの低下用の薬品の製造用の、本明細書に記載されているポリマーの使用を提供する。
【０００６】
他の特徴及び利点は、以下の好ましい態様の記載及び請求の範囲から明らかであろう。
【０００７】
発明の詳細な説明
上述のように、本発明で用いられるポリマーには、水不溶性、非吸収性でかつ任意に架橋されたポリアミンが含まれる。好ましいポリマーは、ポリアリルアミン、ポリビニルアミン及びポリジアリルアミンポリマーである。ポリマーは、以下に記載するように、ホモポリマーであってもコポリマーであってもよく、置換されていても非置換であってもよい。請求の範囲に記載の発明において使用されうるこれら及び他のポリマーは、特許文献、例えば、米国特許第５，４８７，８８８号、第５，４９６，５４５号、第５，６０７，６６９号、第５，６１８，５３０号、第５，６２４，９６３号、第５，６６７，７７５号及び第５，６７９，７１７号に報告されている。出願中の米国特許出願第０８／４７１，７４７号、第０８／４８２，９６９号、第０８／５６７，９３３号、第０８／６５９，２６４号、第０８／８２３，６９９号、第０８／８３５，８５７号、第０８／４７０，９４０号、第０８／４６１，２９８号、第０８／８２６，１９７号、第０８／７７７，４０８号、第０８／９２７，２４７号、第０８／９６４，４９８号及び第０８／９６４，５３６号は、参照までに、その全内容がそのまま本明細書に取り込まれている。
【０００８】
該ポリマーは、１以上のアミン含有モノマーのホモポリマー若しくはコポリマー、又は１以上のアミン含有モノマーと１以上の非アミン含有モノマーとの組合せのコポリマーであってもよい。コポリマーを上記式Ｉのモノマーを用いて製造する場合、コモノマーは、好ましくは不活性、非毒性であり、及び／又は蓚酸塩結合性を有する。好適な非アミン含有モノマーの例には、ビニルアルコール、アクリル酸、アクリルアミド及びビニル蟻酸アミドが含まれる。アミン含有モノマーの例には、好ましくは、上記式Ｉを有するモノマーが含まれる。好ましくは、モノマーは、脂肪族である。最も好ましくは、ポリマーは、ホモポリアリルアミン、ホモポリビニルアミン又はホモポリジアリルアミン等のホモポリマーである。
【０００９】
他の好ましいポリマーには、１以上の下記の繰り返し単位により特徴づけられるポリマー又はそのコポリマーが含まれる。式中、ｎは正の整数であり、ｙ及びｚは、ともに１以上の整数（例えば、約１〜約１０）であり、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、それぞれ独立して、Ｈ、又は置換若しくは非置換の、アルキル基（例えば、炭素数が１〜２５又は１〜５のもの）、アルキルアミノ（例えば、エチルアミノ、ポリ（エチルアミノ）等の炭素数が１〜５のもの）又はアリール（例えば、フェニル）基であり、Ｘ- は、それぞれ、交換可能な負荷電の対イオンである。
【００１０】
【化６】
0004452402.tif 000003
【００１１】
【化７】
0004452402.tif 000004
【００１２】
【化８】
0004452402.tif 000005
【００１３】
好ましい一ポリマーにおいては、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 又はＲ4 基の少なくとも１つは、水素原子である。より好ましい態様では、これらの基の各々は、水素である。
【００１４】
各場合において、Ｒ基は、１以上の置換基を有することができる。好適な置換基には、治療用のアニオン基、例えば、第四級アンモニウム基、あるいはアミン基、例えば、第一級、第二級若しくは第三級アルキル又はアリールアミンが含まれる。他の好適な置換基の例には、例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドラジン、グアナジン、尿素、（ポリエチレンイミン）等のポリ（アルキレンイミン）、及びカルボン酸エステルが含まれる。
【００１５】
好ましくは、該ポリマーは、架橋によって水不溶性とされている。架橋剤は、モノマーのアミノ基と反応する官能基によって特徴づけることができる。あるいは、架橋性基は、アミンモノマーとフリーラジカル重合を行なう２以上のビニル基によって特徴づけることができる。
【００１６】
好適な架橋剤の例には、ジアクリレート類及びジメタクリレート類（例えば、エチレングリコールジアクリレート、プロピレングリコールジアクリレート、ブチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、プロピレングリコールジメタクリレート、ブチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート及びポリエチレングリコールジアクリレート）、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、エチレンビスメタクリルアミド、エチリデンビスアクリルアミド、ジビニルベンゼン、ビスフェノールＡ、ジメタクリレート及びビスフェノールＡジアクリレートが含まれる。また、架橋剤は、塩化アクリロイル、エピクロロヒドリン、ブタンジオールジグリシジルエーテル、エタンジオールジグリシジルエーテル、二塩化スクシニル、ビスフェノールＡのジグリシジルエーテル、ピロメリト酸二無水物、トルエンジイソシアネート、エチレンジアミン及びコハク酸ジメチルを含むことができる。
【００１７】
好ましい架橋剤は、その入手が非常に容易で廉価であることから、エピクロロヒドリンである。また、エピクロロヒドリンは、その低分子量及び親水性のため有利であり、ポリアミンの水膨潤性及びゲル特性を増大させる。
【００１８】
架橋の程度により、該ポリマーは不溶性で、かつ吸収及び分解に対して実質的に耐性となり、それにより、胃腸管に対するポリマーの活性が制限される。したがって、その組成は、それらの活性において非全身性であり、患者における副作用を低減させることになろう。典型的には、架橋剤は、架橋剤を加えたモノマーの全重量に対し、約０．５〜３５重量％又は約０．５〜２５重量％（約２．５〜２０重量％又は約１〜１０重量％等）の量で存在する。
【００１９】
また、ポリマーは、例えば、米国特許第５，６７９，７１７号、第５，６０７，６６９号及び第５，６１８，５３０号（これらは、参照までに本明細書に取り込まれている）に記載されているように、アルキル化されたアミンポリマー等のように、さらに誘導体化させることができる。好ましいアルキル化剤には、疎水性基（例えば、脂肪族疎水性基）及び／又は第四級アンモニウム若しくはアミンで置換されたアルキル基が含まれる。
【００２０】
非架橋の及び架橋されたポリアリルアミン及びポリビニルアミンは、一般に、当該技術分野において知られており、商業的に入手可能である。ポリアリルアミン及びポリビニルアミン、並びにその架橋された誘導体の製造方法は、上述の米国特許に記載されており、その教示は参照までにすべて取り込まれている。ハラダ（Ｈａｒａｄａ）ら（米国特許第４，６０５，７０１号及び第４，５２８，３４７号、これらは、参照までに、そのまま本明細書に取り込まれる）にも、ポリアリルアミン及び架橋されたポリアリルアミンの製造方法が記載されている。
【００２１】
上述のように、該ポリマーは、塩の形で投与することができる。「塩」は、繰り返し単位中の窒素基をプロトン化し、負荷電の対イオンと関連する正荷電の窒素原子を生じさせることを意味する。
【００２２】
カチオン性対イオンを選択することにより、以下により詳細に記載されているように、患者における逆効果を最小限にすることができる。好適な対イオンの例には、ハロゲン化物（Ｃｌ- 及びＢｒ- ）ＣＨ3 ＯＳＯ3 - 、ＨＳＯ4 - 、ＳＯ4 2-、ＨＣＯ3 - 、ＣＯ3 - 、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、クエン酸二水素塩、酒石酸塩、タウロコール酸塩、グリココール酸塩、コール酸塩、クエン酸水素塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、葉酸塩、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド、脂質又はリン脂質等の有機イオン、無機イオン又はその組合せが含まれる。対イオンは、互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。例えば、該ポリマーには、２つの異なる種類の対イオンが含まれていてもよい。
【００２３】
本発明によるポリマーは、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で患者に経口投与することができる；特定の投薬量は、個々の患者（例えば、患者の体重及び要求される蓚酸塩除去の程度）に依存するであろう。該ポリマーは、水和物又は脱水物のいずれかの形で投与することができ、患者の受入れやすさを高めることを望むのなら、風味付けしたり、食物や飲料に添加することができる。他の蓚酸塩低減剤、（カルシウムを含む）結合剤等の付加的な成分、他の関連する適応症を治療するための成分、又は人工着色料等の他の不活性な成分をさらに添加することができる。
【００２４】
例えば、蓚酸塩レベルを低下させうる酵素を該ポリマーと同時投与することができる。好適な酵素には、オキサレートデカルボキシラーゼ、オキサレートオキシダーゼ、及び副次的に機能し、例えば酵素反応の生成物を無害の生成物に変える付加的な酵素が含まれる。例えば、オキサレートオキシダーゼによって生成する過酸化水素を変換するために、ペルオキシダーゼを投与することができる。
【００２５】
酵素等の付加的な活性成分は、蓚酸塩結合性ポリマーと同時に又は逐次的に投与することができる。該成分が同時に投与される場合には、例えば、共有結合又は酵素を物理的にカプセル化することにより、ポリマー粒子の外面又は内面上に酵素を任意に結合させることができる。共有結合は、ポリマーと酵素（群）とを適当な架橋剤を用いて反応させることにより、行なうことができる。例えば、ポリアリルアミンと酵素とをエピクロロヒドリンで架橋することができ、ポリアクリルアミドと酵素とをメチレンビスアクリルアミドで架橋することができ、ポリ−２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（及びその塩）と酵素とをメチレンビスアクリルアミドで架橋することができる。
【００２６】
好適な投与の形態（好ましくは、経口投与）の例には、ピル、錠剤、カプセル及び（例えば、食物にふりかけたり、飲料に含めるための）粉末が含まれる。ピル、錠剤、カプセル又は粉末は、その組成が食道で崩壊するのを防ぐが、胃の中でその組成を崩壊させ、患者の小腸を通過する食物と混合させることができる物質で被覆することができる。該ポリマーは、単独で又は薬学的に許容され得る担体物質、例えば、炭酸マグネシウム、ラクトースや、ポリマーがそれとミセルを形成し得るリン脂質と組み合せて投与することができる。
【００２７】
本発明のポリマーは、尿中蓚酸塩レベル若しくは血清蓚酸塩レベルが高い、すなわち高蓚酸尿症の患者、好ましくはヒト、又は尿中蓚酸塩レベル若しくは血清蓚酸塩レベルが高い、すなわち高蓚酸尿症のおそれのあるヒトを治療するために使用することができる。例えば、本明細書に記載のポリマーの投与により治療されうる患者には、尿結石又は腎結石があるか、あるいはあったことのある人、蓚酸塩レベルの上昇による腎欠陥を有する人、大量の蓚酸を含む食事を採る人、回腸疾患、回腸切除又は空腸回腸バイパスを有する人、胆管又は膵臓疾患を有する人、及び結石の病歴家系の人が含まれる。さらに、心筋症、心臓コンダクタンス障害、嚢胞性線維症、クローン病、腎不全、外陰系疾患及び腸オクサロバクター・フォルミジェネス(Oxalobacter formigenes)のコロニーの枯渇のある患者である。
【００２８】
実施例
Ａ．ポリマーの製造
１．ポリ（ビニルアミン）
第一工程では、エチリデンビスアセトアミドを製造した。アセトアミド（１１８ｇ）、アセトアルデヒド（４４．０６ｇ）、酢酸銅（０．２ｇ）及び水（３００ｍＬ）を、冷却器、温度計及び攪拌機を備えた１Ｌ容の三つ口フラスコに入れた。濃塩酸（３４ｍＬ）を添加し、混合物を攪拌しながら４５〜５０℃まで２４時間加熱した。次に、水を減圧除去すると、粘稠なスラッジが残り、これを５℃まで冷却すると結晶が生成した。アセトン（２００ｍＬ）を添加し、数分間攪拌した後、固体を濾別し、廃棄した。アセトンを０℃まで冷却し、固体を濾別した。この固体をアセトン５００ｍＬ中でリンスし、１８時間風乾してエチリデンビスアセトアミド３１．５ｇを得た。
【００２９】
次の工程では、エチリデンビスアセトアミドからビニルアセトアミドを製造した。エチリデンビスアセトアミド（３１．０５ｇ）、炭酸カルシウム（２ｇ）及びセライト５４１（２ｇ）を、温度計、攪拌機及びビグローカラム(Vigroux column)の上部に蒸留ヘッドを備えた５００ｍＬ容の三つ口フラスコに入れた。ポットを１８０〜２２５℃まで加熱することにより、混合物を２４ｍｍＨｇで減圧蒸留した。生成物（ＮＭＲにより測定）の他に、大部分のアセトアミドを含む単一の画分のみを回収（１０．８ｇ）した。この固体生成物をイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶解し、重合に使用する粗ビニルアセトアミド溶液を生成した。
【００３０】
粗ビニルアセトアミド溶液（１５ｍＬ）、ジビニルベンゼン（１ｇ、工業グレード、純度５５％、混合異性体）及びＡＩＢＮ（０．３ｇ）を混合し、窒素雰囲気下で９０分間加熱還流すると、固体沈殿物が形成した。溶液を冷却し、イソプロパノール（５０ｍＬ）を添加し、固体を遠心分離により回収した。固体をイソプロパノール中で２回、水中で１回リンスし、真空乾燥器内で乾燥してポリ（ビニルアセトアミド）０．８ｇを得、これを以下のポリ（ビニルアミン）の製造に使用した。
【００３１】
ポリ（ビニルアセトアミド）（０．７９ｇ）を、水（２５ｍＬ）及び濃塩酸（２５ｍＬ）を含む１００ｍＬ容の一口フラスコに入れた。混合物を５日間還流した後、固体を濾別し、水中で１回、イソプロパノール中で２回リンスし、真空乾燥器内で乾燥して生成物０．７７ｇを得た。赤外分光分析により、かなりの量のアミド（１６５６ｃｍ-1）が残留し、アミン（１６０６ｃｍ-1）はそれほど多く生成していないことが示された。この反応の生成物（約０．８４ｇ）を水酸化ナトリウム（４６ｇ）及び水（４６ｇ）中に懸濁し、加熱して煮沸した（約１４０℃）。起泡のため、温度を下げ、約１００℃で２時間維持した。水（１００ｍＬ）を添加し、固体を濾過により回収した。水中で１回リンスした後、固体を水（５００ｍＬ）中に懸濁し、酢酸でｐＨ５に調整した。固体を再度濾別し、水、次いでイソプロパノール中でリンスし、真空乾燥器内で乾燥して生成物０．５１ｇを得た。赤外分光分析により、かなりの量のアミンが生成していることが示された。
【００３２】
２．ポリ（アリルアミン）塩酸塩
上部に窒素ガス供給口を有する冷却器（１）、温度計（２）、及び攪拌機（３）を備えたウォータージャケット付きの２Ｌ容の反応釜に、濃塩酸（３６０ｍＬ）を添加した。反応釜のジャケット内の循環水（水温＝０℃）を用いて酸を５℃まで冷却した。反応温度を５〜１０℃に維持しながら、アリルアミン（３２８．５ｍＬ、２５０ｇ）を攪拌下に滴下した。添加終了後、混合物を取り出し、３Ｌ容の一口フラスコに入れ、回転式減圧エバポレータにより６０℃で液体２０６ｇを除去した。次に、水（２０ｍＬ）を添加し、液体を反応釜に戻した。さらに、水１１ｍＬ中に懸濁したアゾビス（アミジノプロパン）ジヒドロクロライド（０．５ｇ）を添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で攪拌しながら、５０℃まで２４時間加熱した。次いで、水１１ｍＬ中に懸濁したアゾビス（アミジノプロパン）ジヒドロクロライド（５ｍＬ）をさらに添加した後、加熱及び攪拌をさらに４４時間続けた。
【００３３】
この期間の最後に、蒸留水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、液状混合物を攪拌しながら放冷した。次に、混合物を取り出し、２Ｌ容の分液漏斗に入れた後、これをメタノールの攪拌溶液（４Ｌ）に滴下すると、固体が生成した。固体を濾過により除去し、メタノール（４Ｌ）中に再度懸濁し、１時間攪拌し、濾過により回収した。次いで、メタノールでのリンスをもう１度繰り返し、真空乾燥器内で固体を乾燥し、ポリ（アリルアミン）塩酸塩２１５．１ｇを粒状白色固体として得た。
【００３４】
３．エピクロロヒドリンで架橋したポリ（アリルアミン）塩酸塩
５ガロン容の容器に、実施例２に記載のようにして製造したポリ（アリルアミン）塩酸塩（１ｋｇ）及び水（４Ｌ）を添加した。混合物を攪拌して塩酸塩を溶解し、固体の水酸化ナトリウム（２８４ｇ）を添加することにより、ｐＨを調整した。得られた溶液を室温まで冷却した後、エピクロロヒドリン架橋剤（５０ｍＬ）を攪拌しながら一度に添加した。得られた混合物をゲル化するまで（約３５分間）ゆっくりと攪拌した。架橋反応を室温でさらに１８時間進行させた後、ポリマーゲルを取り出し、合計１０Ｌの水とともに、分割してブレンダーに入れた。分割したものそれぞれをゆっくりと約３分間混合して粗粒子を生成し、次いで、それを１時間攪拌し、濾過により回収した。固体を水（１０Ｌ、１５Ｌ、２０Ｌ）中に懸濁し、各懸濁液を１時間攪拌し、各回毎に濾過により固体を回収することによって３回リンスした。次いで、得られた固体をイソプロパノール（１７Ｌ）中に懸濁し、その混合物を１時間攪拌した後、濾過により固体を回収することにより１回リンスし、その後、固体を真空乾燥器内で５０℃で１８時間乾燥し、架橋されたポリマー約６７７ｇを粒状の脆い白色固体として得た。
【００３５】
４．ブタンジオールジグリシジルエーテルで架橋したポリ（アリルアミン）塩酸塩
５ガロン容のプラスチック容器に、実施例２に記載のようにして製造したポリ（アリルアミン）塩酸塩（５００ｇ）及び水（２Ｌ）を添加した。混合物を攪拌して塩酸塩を溶解し、固体の水酸化ナトリウム（１３４．６ｇ）を添加することにより、ｐＨを１０に調整した。得られた溶液を容器内で室温まで冷却した後、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル架橋剤（６５ｍＬ）を攪拌しながら一度に添加した。得られた混合物をゲル化するまで（約６分間）ゆっくりと攪拌した。架橋反応を室温でさらに１８時間進行させた後、ポリマーゲルを取り出し、真空乾燥器内にて７５℃で２４時間乾燥した。次に、乾燥固体を粉砕し、３０メッシュに分級した後、それを水６ガロン中に懸濁し、１時間攪拌した。次に、固体を濾別し、リンス工程をもう２回繰り返した。次に、得られた固体を４８時間風乾した後、真空乾燥器内にて５０℃で２４時間乾燥して架橋されたポリマー約４１５ｇを白色固体として得た。
【００３６】
５．エタンジオールジグリシジルエーテルで架橋したポリ（アリルアミン）塩酸塩
１００ｍＬ容のビーカーに、実施例２に記載のようにして製造したポリ（アリルアミン）塩酸塩（１０ｇ）及び水（４０ｍＬ）を添加した。その混合物を攪拌して塩酸塩を溶解し、固体の水酸化ナトリウムを添加することにより、ｐＨを１０に整した。得られた溶液をビーカー内で室温まで冷却した後、１，２−エタンジオールジグリシジルエーテル架橋剤（２．０ｍＬ）を攪拌しながら一度に添加した。得られた混合物をゲル化するまで（約４分間）ゆっくりと攪拌した。架橋反応を室温でさらに１８時間進行させた後、ポリマーゲルを取り出し、メタノール５００ｍＬ中で混合した。次に、その固体を濾別し、水（５００ｍＬ）中に懸濁した。１時間攪拌した後、固体を濾別し、リンス工程を繰り返した。得られた固体をイソプロパノール（４００ｍＬ）中で２回リンスした後、次いで真空乾燥器内で５０℃で２４時間乾燥し、架橋されたポリマー８．７ｇを白色固体として得た。
【００３７】
６．コハク酸ジメチルで架橋したポリ（アリルアミン）塩酸塩
５００ｍＬ容の丸底フラスコに、実施例２に記載のようにして製造したポリ（アリルアミン）塩酸塩（１０ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を攪拌し、コハク酸ジメチル架橋剤（１ｍＬ）を添加した。溶液を加熱して還流し、３０分後に攪拌を中止した。１８時間後、溶液を室温まで冷却し、固体を濾別し、４００ｍＬのイソプロパノール中で混合した。次に、固体を濾別し、水（１Ｌ）中に懸濁した。１時間攪拌した後、固体を濾別し、リンス工程をもう２回繰り返した。次に、固体をイソプロパノール（８００ｍＬ）中で１回リンスし、真空乾燥器内にて５０℃で２４時間乾燥し、架橋されたポリマー５．９ｇを白色固体として得た。
【００３８】
７．ポリ（塩化アリルトリメチルアンモニウム）
マグネチックスターラー、温度計及び上部に窒素供給口を有する冷却器を備えた５００ｍＬ容のフラスコに、エピクロロヒドリンで架橋したポリ（アリルアミン）（５．０ｇ）、メタノール（３００ｍＬ）、ヨウ化メチル（２０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（５０ｇ）を入れた。次に、その混合物を冷却し、水を添加して総容量を２Ｌとした。起泡がさらに起こらなくなるまで濃塩酸を加え、残存している固体を濾別した。固体を１０％塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）中で１時間攪拌することにより２回リンスした後、濾過して固体を回収した。次に、固体を水（２Ｌ）中に懸濁し、１時間攪拌し、濾過して回収することにより、固体を３回リンスした。最後に、上記のようにして固体をメタノール中でリンスし、真空乾燥器内で５０℃で１８時間乾燥して、白色の粒状固体７．７ｇを得た。
【００３９】
８．ポリ（エチレンイミン）／塩化アクリロイル
攪拌機、温度計及び滴下漏斗を備えた５Ｌ容の三つ口フラスコ内に、ポリエチレンイミン（５０％水溶液５１０ｇ（乾燥ポリマー２２５ｇと当量））及びイソプロパノール（２．５Ｌ）を添加した。温度を２９℃未満に維持しながら、塩化アクリロイル（５０ｇ）を滴下漏斗を通して３５分間で滴下した。次に、その溶液を攪拌しながら６０℃まで１８時間加熱した。溶液を冷却し、固体を直ちに濾別した。固体を水（２ガロン）中に懸濁し、１時間攪拌し、濾過して回収することにより、固体を３回リンスした。固体をメタノール（２ガロン）中に懸濁し、３０分間攪拌し、濾過して回収することにより、固体を１回リンスした。最後に、上記のようにして固体をイソプロパノール中でリンスし、真空乾燥器内で５０℃で１８時間乾燥して、淡いオレンジ色の粒状固体２０６ｇを得た。
【００４０】
９．ポリ（ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）
ジメチルアミノプロピルアクリルアミド（１０ｇ）及びメチレン−ビスアクリルアミド（１．１ｇ）を１００ｍＬ容の三つ口フラスコ内で水５０ｍＬに溶解した。その溶液を窒素下で１０分間攪拌した。過硫酸カリウム（０．３ｇ）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（０．３ｇ）をそれぞれ水２〜３ｍＬに溶解し、次いで混合した。数秒後、窒素下でこの溶液をモノマー溶液にさらに添加した。直ちにゲルが生成し、一晩放置した。ゲルを取り出し、イソプロパノール５００ｍＬと混合した。固体を濾別し、アセトンで３回リンスした。固体の白色粉末を濾別し、真空乾燥器内で乾燥し、６．１ｇを得た。
【００４１】
１０．ポリ（塩化メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウム）＝［ポリ（ＭＡＰＴＡＣ）］
塩化［３−（メタクリロイルアミノ）プロピル］トリメチルアンモニウム（５０％水溶液３８ｍＬ）及びメチレンビス−メタクリルアミド（２．２ｇ）をビーカー内で室温で攪拌した。メタノール１０ｍＬを添加し、その溶液を４０℃まで加温して充分に該ビスアクリルアミドを溶解した。過硫酸カリウム（０．４ｇ）を添加し、溶液を２分間攪拌した。メタ重亜硫酸カリウム（０．４ｇ）を添加し、攪拌を継続した。５分後、その溶液を窒素雰囲気下に置いた。２０分後、その溶液にはかなりの沈殿が含まれており、その溶液を一晩放置した。固体をイソプロパノールで３回洗浄し、濾過により回収した。次に、遠心分離により回収する前に、固体を水５００（ｍＬ）中に懸濁し、数時間攪拌した。その固体を再度水で洗浄し、濾過により回収した。次に、固体を真空乾燥器内で乾燥して２１．９６ｇを得た。
【００４２】
１１．ポリ（エチレンイミン）「Ａ」
ポリエチレンイミン（５０％水溶液５０ｇ；サイエンティフィック・ポリマー・プロダクツ(Scientific Polymer Products) ）を水（１００ｍＬ）中に溶解した。エピクロロヒドリン（４．６ｍＬ）を滴下した。その溶液を５５℃まで４時間加熱した後、ゲル化した。ゲルを取り出し、水（１Ｌ）と混合し、固体を濾別した。その固体を水（２Ｌ）中に再度懸濁し、１０分間攪拌した。固体を濾別し、リンスを水で１回、イソプロパノールで２回繰り返し、得られたゲルを真空乾燥器内で乾燥してゴム状固体２６．３ｇを得た。
【００４３】
エピクロロヒドリンを９．２及び２．３ｍＬ使用した以外は、同様にしてそれぞれポリ（エチレンイミン）「Ｂ」及びポリ（エチレンイミン）「Ｃ」を作製した。
【００４４】
１２．ポリ（メチルメタクリレート−コ−ジビニルベンゼン）
メチルメタクリレート（５０ｇ）及びジビニルベンゼン（５ｇ）及びアゾビスイソブチロニトリル（１．０ｇ）をイソプロパノール（５００ｍＬ）に溶解し、窒素１４気圧で１８時間加熱還流した。固体の白色沈殿を濾別し、アセトン中で１回（遠心分離により回収）、水中で１回（濾過により回収）リンスし、真空乾燥器内で乾燥して１９．４ｇを得た。
【００４５】
１３．ポリ（ジエチレントリアミンメタクリルアミド）
ポリ（メチル−メタクリレート−コ−ジビニルベンゼン）（２０ｇ）をジエチレントリアミン（２００ｍＬ）中に懸濁し、窒素雰囲気下、１８時間加熱還流した。その固体を濾過により回収し、水（５００ｍＬ）中に再度懸濁し、３０分間攪拌し、濾別し、水（５００ｍＬ）中に再度懸濁し、３０分間攪拌し、濾別し、イソプロパノール中で簡単にリンスし、真空乾燥器内で乾燥して１８．０ｇを得た。
【００４６】
ペンタエチレンヘキサミン、テトラエチレンペンタミン及びトリエチレンテトラアミンから、ポリ（ジエチレントリアミンメタクリルアミド）と同様にして、それぞれポリ（ペンタエチレンヘキサミンメタクリルアミド）、ポリ（テトラエチレンペンタミンメタクリルアミド）及びポリ（トリエチレンテトラアミンメタクリルアミド）をつくった。
【００４７】
１４．ポリ（メチルメタクリレート／ＰＥＩ）
ポリ（メチルメタクリレート−コ−ジビニルベンゼン）（１．０ｇ）を、ヘキサノール（９１５０ｍＬ）及びポリエチレンイミン（水１５ｇ中１５ｇ）を含む混合物に添加した。その混合物を窒素下で４日間加熱還流した。反応物を冷却し、固体を濾別し、メタノール（３００ｍＬ）中に懸濁し、１時間攪拌し、濾別した。リンスをイソプロパノールで１回繰り返し、固体を真空乾燥器内で乾燥して０．７１ｇを得た。
【００４８】
１５．ポリ（アミノエチルメタクリルアミド）
ポリ（メチルメタクリレート−コ−ジビニルベンゼン）（２０ｇ）をエチレンジアミン（９２００ｍＬ）中に懸濁し、窒素雰囲気下で３日間加熱還流した。固体を遠心分離により回収し、水（５００ｍＬ）中に再度懸濁し、３０分間攪拌し、濾別することにより固体を洗浄した。固体を水中でもう２回、イソプロパノール中で１回洗浄し、真空乾燥器内で乾燥して１７．３ｇを得た。
【００４９】
１６．ポリ（ジエチルアミノプロピルメタクリルアミド）
ポリ（メチルメタクリレート−コ−ジビニルベンゼン）（２０ｇ）をジエチルアミノプロピルアミン（２００ｍＬ）中に懸濁し、窒素雰囲気下で１８時間加熱還流した。固体を濾過により回収し、水（５００ｍＬ）中に再度懸濁し、濾別し、水（５００ｍＬ）中に再度懸濁し、濾過により回収し、イソプロパノール中で簡単にリンスし、真空乾燥器内で乾燥して８．２ｇを得た。
【００５０】
１７．ＮＨＳ−アクリレート
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、１５７．５ｇ）を５Ｌ容のフラスコ内のクロロホルム（２３００ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、温度を２℃に維持しながら塩化アクリロイル（１３２ｇ）を滴下した。添加終了後、溶液を１．５時間攪拌し、分液漏斗内で水（１１００ｍＬ）でリンスし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、少量の酢酸エチルを残渣に加えた。この混合物を攪拌下でヘキサン（２００ｍＬ）に注入した。溶液を加熱還流し、さらに酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加した。不溶性ＮＨＳを濾別し、ヘキサン（１Ｌ）を添加し、溶液を加熱還流し、酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加し、溶液を１０℃未満まで冷却した。次に、固体を濾別し、真空乾燥器内で乾燥して１２５．９ｇを得た。引き続いてさらに冷却することにより、副次的に８０ｇを得た。
【００５１】
１８．ポリ（ＮＨＳ−アクリレート）
ＮＨＳ−アクリレート（２８．５ｇ）、メチレンビス−アクリルアミド（１．５ｇ）及びテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を１Ｌ容のフラスコ内で混合し、窒素雰囲気下で５０℃まで加熱した。アゾビスイソブチロニトリル（０．２ｇ）を添加し、その溶液を１時間攪拌し、濾過して過剰のＮ−ヒドロキシスクシンイミドを除去し、窒素雰囲気下で５０℃まで４．５時間加熱した。次に、溶液を冷却し、固体を濾別し、テトラヒドロフラン中でリンスし、真空乾燥器内で乾燥して１６．１ｇを得た。
【００５２】
１９．ポリ（グアニジノブチルアクリルアミド）
固体の水酸化ナトリウムでｐＨ９に調整しておいたアグマチン（１．５ｇ）を含む水（２５ｍＬ）中に、ポリ（ＮＨＳ−アクリレート）（１．５ｇ）を懸濁した。その溶液を４日間攪拌した後、ｐＨを６．３まで下げた。水を加えて合計５００ｍＬとし、その溶液を３０分間攪拌し、固体を濾別した。固体を水中で２回、イソプロパノール中で２回リンスし、真空乾燥器内で乾燥して０．４５ｇを得た。
【００５３】
２０．ポリ（塩化メタクリロイル）
塩化メタクリロイル（２０ｍＬ）、ジビニルベンゼン（純度８０％、４ｍＬ）、ＡＩＢＮ（０．４ｇ）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）を窒素雰囲気下６０℃で１８時間攪拌した。溶液を冷却し、固体を濾別し、ＴＨＦ、次いでアセトン中でリンスし、真空乾燥器内で乾燥して８．１ｇを得た。
【００５４】
２１．ポリ（グアニジノブチルメタクリルアミド）
ポリ（塩化メタクリロイル）（０．５ｇ）、硫酸アグマチン（１．０ｇ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）及びアセトン（５０ｍＬ）を合わせ、４日間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を６時間攪拌した。固体を濾別し、水（５００ｍＬ）中に再度懸濁し、３０分間攪拌し、濾別することにより、固体を洗浄した。洗浄を水中で２回、メタノール中で１回繰り返し、固体を真空乾燥器内で乾燥して０．４１ｇを得た。
【００５５】
２２．ポリ（グアニジノアクリルアミド）
アグマチンの代わりに重炭酸アミノグアニジンを用い、ポリ（グアニジノブチルアクリルアミド）に対する方法により、０．７５ｇを得た。
【００５６】
２３．ポリ（ＰＥＨ／ＥＰＩ）
温度を６５℃に維持しながら、ペンタエチレンヘキサミン（ＰＥＨ）（２０ｇ）及び水（１００ｍＬ）を含む溶液にエピクロロヒドリン（１．５ｇ）を滴下した。溶液をゲル化するまで攪拌し、加熱を（６５℃で）４時間続けた。室温で一晩攪拌した後、ゲルを取り出し、水（１Ｌ）と混合した。その固体を濾別し、水（１Ｌ）を加え、混合と濾過を繰り返した。ゲルをイソプロパノール中に懸濁し、得られた固体を濾過により回収し、真空乾燥器内で乾燥して２８．２ｇを得た。
【００５７】
２４．エチリデンビスアセトアミド
アセトアミド（１１８ｇ）、アセトアルデヒド（４４．０６ｇ）、酢酸銅（０．２ｇ）及び水（３００ｍＬ）を冷却器、温度計及び攪拌機を備えた１Ｌ容の三つ口フラスコに入れた。濃塩酸（３４ｍＬ）を添加し、混合物を攪拌しながら４５〜５０℃に２４時間加熱した。次に、水を減圧除去すると、粘稠なスラッジが残り、これを５℃まで冷却すると結晶が生成した。アセトン（２００ｍＬ）を添加し、数分間攪拌した後、固体を濾別し、廃棄した。アセトンを０℃まで冷却し、固体を濾別した。この固体をアセトン５００ｍＬ中でリンスし、１８時間風乾して３１．５ｇを得た。
【００５８】
２５．ビニルアセトアミド
エチリデンビスアセトアミド（３１．０５）、炭酸カルシウム（２ｇ）及びセライト５４１（２ｇ）を温度計、攪拌機及びビグローカラムの上部に蒸留ヘッドを備えた５００ｍＬ容の三つ口フラスコに入れた。そのポットを１８０〜２２５℃まで加熱することにより、混合物を３５ｍｍＨｇで減圧蒸留した。生成物（ＮＭＲにより測定）の他に、大部分のアセトアミドを含む単一の画分のみを回収した（１０．８ｇ）。この固体生成物をイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶解し、重合に使用する粗溶液を生成した。
【００５９】
２６．ポリ（ビニルアセトアミド）
粗ビニルアセトアミド溶液（１５ｍＬ）、ジビニルベンゼン（１ｇ、工業グレード、純度５５％、混合異性体）及びＡＩＢＮ（０．３ｇ）を混合し、窒素雰囲気下で９０分間加熱還流すると、固体沈殿物が生成した。溶液を冷却し、イソプロパノール（５０ｍＬ）を添加し、固体を遠心分離により回収した。固体をイソプロパノール中で２回、水中で１回リンスし、真空乾燥器内で乾燥して０．８ｇを得た。
【００６０】
２７．ポリ（ビニルアミン）
水２５ｍＬ及び濃塩酸２５ｍＬを含む１００ｍＬ容の一口フラスコにポリ（ビニルアセトアミド）（０．７９ｇ）を入れた。混合物を５日間還流した後、固体を濾別し、水中で１回、イソプロパノール中で２回リンスし、真空乾燥器内で乾燥して０．７７ｇを得た。この反応の生成物（約０．８４ｇ）を水酸化ナトリウム（４６ｇ）及び水（４６ｇ）中に懸濁し、加熱して煮沸した（約１４０℃）。起泡のため、温度を下げ、約１００℃で２時間維持した。水（１００ｍＬ）を添加し、固体を濾過により回収した。水中で１回リンスした後、固体を水（５００ｍＬ）中に懸濁し、酢酸でｐＨ５に調整した。固体を再度濾別し、水、次いでイソプロパノールでリンスし、真空乾燥器内で乾燥して０．５１ｇを得た。
【００６１】
２８．ポリ（エチレンイミン）塩
ポリエチレンイミン（水２５ｇ中に２５ｇ溶解）を水（１００ｍＬ）に溶解し、トルエン（１Ｌ）と混合した。エピクロロヒドリン（２．３ｍＬ）を添加し、混合物を攪拌機で激しく攪拌しながら６０℃まで１８時間加熱した。混合物を冷却し、固体を濾別し、メタノール（２Ｌ）中に再度懸濁し、１時間攪拌し、遠心分離により回収した。固体を水（２Ｌ）中に懸濁し、１時間攪拌し、濾別し、水（４Ｌ）中に懸濁し、１時間攪拌し、再度濾別した。固体をアセトン（４Ｌ）中に懸濁し、１５分間攪拌し、液体を排出し、アセトン（２Ｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌し、アセトンを再度排出し、固体を真空乾燥器内で乾燥して中間体「Ｄ」を生成した。
【００６２】
２９．ポリ（硫酸エチレンイミンＡ）
中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、硫酸（１．１ｇ）で部分中和した。混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）中に再度懸濁し、５分間攪拌し、濾別し、真空乾燥器内で乾燥した。
【００６３】
３０．ポリ（硫酸エチレンイミンＢ）
中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、硫酸（０．５７ｇ）で部分中和した。混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）中に再度懸濁し、５分間攪拌し、濾別し、真空乾燥器内で乾燥した。
【００６４】
３１．ポリ（硫酸エチレンイミンＣ）
中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、硫酸（０．２８ｇ）で部分中和した。混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）中に再度懸濁し、５分間攪拌し、濾別し、真空乾燥器内で乾燥した。
【００６５】
３２．ポリ（硫酸エチレンイミンＤ）
中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、硫酸（０．１１ｇ）で部分中和した。混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）中に再度懸濁し、５分間攪拌し、濾別し、真空乾燥器内で乾燥した。
【００６６】
３３．ポリ（酒石酸エチレンイミンＡ）
中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、酒石酸（１．７２ｇ）で部分中和した。混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）中に再度懸濁し、５分間攪拌し、濾別し、真空乾燥器内で乾燥した。
【００６７】
３４．ポリ（酒石酸エチレンイミンＢ）
中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、酒石酸（０．８６ｇ）で部分中和した。混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）中に再度懸濁し、５分間攪拌し、濾別し、真空乾燥器内で乾燥した。
【００６８】
３５．ポリ（酒石酸エチレンイミンＣ）
中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、酒石酸（０．４３ｇ）で部分中和した。混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）中に再度懸濁し、５分間攪拌し、濾別し、真空乾燥器内で乾燥した。
【００６９】
３６．ポリ（アスコルビン酸エチレンイミンＡ）
中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、アスコルビン酸（４．０５ｇ）で部分中和した。混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）中に再度懸濁し、５分間攪拌し、濾別し、真空乾燥器内で乾燥した。
【００７０】
３７．ポリ（アスコルビン酸エチレンイミンＢ）
中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、アスコルビン酸（２．０２ｇ）で部分中和した。混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）中に再度懸濁し、５分間攪拌し、濾別し、真空乾燥器内で乾燥した。
【００７１】
３８．ポリ（アスコルビン酸エチレンイミンＣ）
中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、アスコルビン酸（１．０１ｇ）で部分中和した。混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）中に再度懸濁し、５分間攪拌し、濾別し、真空乾燥器内で乾燥した。
【００７２】
３９．ポリ（クエン酸エチレンイミンＡ）
中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、クエン酸（１．４７ｇ）で部分中和した。混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）中に再度懸濁し、５分間攪拌し、濾別し、真空乾燥器内で乾燥した。
【００７３】
４０．ポリ（クエン酸エチレンイミンＢ）
中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、クエン酸（０．７４ｇ）で部分中和した。混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）中に再度懸濁し、５分間攪拌し、濾別し、真空乾燥器内で乾燥した。
【００７４】
４１．ポリ（クエン酸エチレンイミンＣ）
中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、クエン酸（０．３７ｇ）で部分中和した。混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）中に再度懸濁し、５分間攪拌し、濾別し、真空乾燥器内で乾燥した。
【００７５】
４２．ポリ（コハク酸エチレンイミンＡ）
中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、コハク酸（１．３６ｇ）で部分中和した。混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）中に再度懸濁し、５分間攪拌し、濾別し、真空乾燥器内で乾燥した。
【００７６】
４３．ポリ（コハク酸エチレンイミンＢ）
中間体「Ｄ」（１．０ｇ）を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、コハク酸（０．６８ｇ）で部分中和した。混合物をさらに３０分間攪拌し、固体を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）中に再度懸濁し、５分間攪拌し、濾別し、真空乾燥器内で乾燥した。
【００７７】
４４．ポリ（塩化エチレンイミン）
ポリエチレンイミン（水１００ｇ中に１００ｇ）を水（６４０ｍＬ追加）に溶解し、濃塩酸でｐＨを１０に調整した。イソプロパノール（１．６Ｌ）を添加した後、エピクロロヒドリン（１９．２ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下６０℃で１８時間攪拌した。固体を濾別し、漏斗上にてメタノール（３００ｍＬ）でリンスした。固体をメタノール（４Ｌ）中に再度懸濁し、３０分間攪拌し、濾別することにより、該固体を洗浄した。メタノールで２回リンスを繰り返した後、水（１ガロン）中に再度懸濁した。ｐＨを濃塩酸で１．０に調整し、固体を濾別し、水（１ガロン）中に再度懸濁し、濃塩酸で再度ｐＨを１．０に調整し、混合物を３０分間攪拌し、固体を濾別した。メタノールでのリンスを再度繰り返し、固体を真空乾燥器内で乾燥して１１２．４ｇを得た。
【００７８】
４５．ポリ（塩化ジメチルエチレンイミン）
ポリ（塩化エチレンイミン）（５．０ｇ）をメタノール（３００ｍＬ）中に懸濁し、炭酸ナトリウム（５０ｇ）を添加した。ヨウ化メチル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を３日間加熱還流した。水を添加して総容量５００ｍＬとし、混合物を１５分間攪拌し、固体を濾別した。固体を水（５００ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、濾過した。固体を水（１Ｌ）中に懸濁し、ｐＨを濃塩酸で７．０に調整し、混合物を１０分間攪拌した。固体を濾別し、イソプロパノール（１Ｌ）中に再度懸濁し、３０分間攪拌し、濾別し、真空乾燥器内で乾燥して６．３３ｇを得た。
【００７９】
４６．ポリ（塩化メタクリロイル）
塩化メタクリロイル（２０ｍＬ）、ジビニルベンゼン（純度８０％のもの４ｍＬ）、ＡＩＢＮ（０．４ｇ）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）を窒素雰囲気下６０℃で１８時間攪拌した。溶液を冷却し、固体を濾別し、ＴＨＦ、次いでアセトン中でリンスし、真空乾燥器内で乾燥して８．１ｇを得た。
【００８０】
４７．ポリ（グアニジノブチルメタクリルアミド）
ポリ（塩化メタクリロイル）（０．５ｇ）、硫酸アグマチン（１．０ｇ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）及びアセトン（５０ｍＬ）を合わせ、４日間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を６時間攪拌した。固体を濾別し、水（５００ｍＬ）中に再度懸濁し、３０分間攪拌し、濾別することにより、固体を洗浄した。その洗浄を水中で２回、メタノール中で１回繰り返し、固体を真空乾燥器内で乾燥して０．４１ｇを得た。
【００８１】
４８．ポリ（ＰＥＨ／ＥＰＩ）
温度を６５℃未満に維持しながら、ペンタエチレンヘキサミン（２０ｇ）及び水（１００ｍＬ）を含む溶液にエピクロロヒドリン（２１．５ｇ）を滴下した。溶液をゲル化するまで攪拌し、加熱を（６５℃で）４時間続けた。室温で一晩攪拌した後、ゲルを取り出し、水（１Ｌ）と混合した。その固体を濾別し、水（１Ｌ）を加え、混合と濾過を繰り返した。ゲルをイソプロパノール中に懸濁し、得られた固体を濾過により回収し、真空乾燥器内で乾燥して２８．２ｇを得た。
【００８２】
４９．ポリ（ＴＡＥＡ−アクリルアミド）
濃塩酸でｐＨ９に調整しておいた、水（１００ｍＬ）及びトリス（２−アミノエチル）アミン（３０ｍＬ）を含む溶液中に、ポリ（ＮＨＳ−アクリレート）（４．４ｇ）を懸濁した。４日間攪拌した後、固体を濾別し、洗浄を繰り返した。次に、固体を水で２回、イソプロパノールで１回簡単にリンスし、真空乾燥器内で乾燥して３．４ｇを得た。
【００８３】
５０．ポリ（ＰＥＨ−アクリルアミド）
濃塩酸でｐＨ１０に調整しておいた、水（１００ｍＬ）及びペンタエチレンヘキサミン（３０ｍＬ）を含む溶液中に、ポリ（ＮＨＳ−アクリレート）（５．０ｇ）を懸濁した。４日間攪拌した後、固体を濾別し、水（５００ｍＬ）中に再度懸濁した。混合物を４時間攪拌し、固体を濾別し、洗浄を繰り返した。次に、固体を水で２回、イソプロパノールで１回簡単にリンスし、真空乾燥器内で乾燥して４．７ｇを得た。
【００８４】
５１．ポリ（ＭＩ／ＥＰＩ）
５００ｍＬ容のフラスコに、２−メチルイミダゾール（４１．００ｇ、０．５０モル）及び水（１００ｍＬ）を加えた。溶液を５５℃まで加熱し、エピクロロヒドリン（４６．３ｇ、０．５０モル）を１００分間で滴下した。添加中、最高温度は７５℃に達した。添加を終了したときに、溶液を９０℃まで加熱し、その温度で１８時間維持した。午前中、反応物を４５℃まで冷却し、エピクロロヒドリン（８．７ｇ、０．０９４モル）を滴下した。添加を終了した後、溶液を４５℃で２時間攪拌した。この時点で、水（１５ｍＬ）における水酸化ナトリウム（３．７８ｇ、０．０９４モル）の溶液を調製した。反応物を冷却し、水酸化ナトリウム溶液を２８℃で１０分間で滴下した。溶液をさらに１５分間攪拌した後、ビーカーに移し、ホットプレート上で９５℃まで加熱した。反応物が固化したとき、１２５℃のオーブン内に５時間入れて硬化させた。室温まで冷却した後、ポリマーを粉砕し、水２０００ｍＬに加えた。混合物を３時間放置し、次いで２つの部分を混合した。水和したゲルを濾過し、次いで混合機内で２工程でイソプロパノールを用いて脱水した。濾過及び減圧乾燥により、表題のポリマー８３．５１ｇを得た。
【００８５】
５２．オキサレートデカルボキシラーゼを含むポリ（２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸）（１０％架橋）
１０ｍＬ容のビーカーに、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（０．２５ｇ）、水（２．５ｍＬ）、メチレンビスアクリルアミド（０．０２８ｇ）及びオキサレートデカルボキシラーゼ（３ｍｇ；シー．ベルタイプス（C.Velutipes ）；シグマ（Sigma)より入手）を加えた。窒素ガスをその試料に１０分間通気した後、過硫酸カリウム（３ｍｇ）及びメタ重亜硫酸カリウム（３ｍｇ）を添加した。その混合物を１８時間放置し、混合機内にてクエン酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ；０．２Ｍ）中で粉砕した。固体を濾過により回収し、そのまま試験した。
【００８６】
５３．オキサレートデカルボキシラーゼを含むポリ（２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸）（５％架橋）
１０ｍＬ容のビーカーに、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（０．２５ｇ）、水（２．５ｍＬ）、メチレンビスアクリルアミド（０．０１４ｇ）及びオキサレートデカルボキシラーゼ（３ｍｇ；シー．ベルタイプス；シグマより入手）を加えた。窒素ガスを試料に１０分間通気した後、過硫酸カリウム（３ｍｇ）及びメタ重亜硫酸カリウム（３ｍｇ）を添加した。その混合物を１８時間放置した後、過硫酸カリウム（３ｍｇ）及びメタ重亜硫酸カリウム（３ｍｇ）の２回目の添加を行なった。さらに１８時間後、混合機内にてクエン酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ；０．２Ｍ；ｐＨ４）中にゲルを分散させた。固体を濾過により回収し、そのまま試験した。
【００８７】
５４．オキサレートデカルボキシラーゼを含むコポリ（アクリルアミド−コ−２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸）（１０％架橋）
１０ｍＬ容のビーカーに、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（０．１８６ｇ）、アクリルアミド（０．０６４ｇ）、水（２．５ｍＬ）、メチレンビスアクリルアミド（０．０２８ｇ）及びオキサレートデカルボキシラーゼ（３ｍｇ；シー．ベルタイプス；シグマより入手）を加えた。窒素ガスを試料に１０分間通気した後、過硫酸カリウム（６ｍｇ）及びメタ重亜硫酸カリウム（６ｍｇ）を添加した。その混合物を１８時間放置し、混合機内にてクエン酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ；０．２Ｍ；ｐＨ４）中に分散した。固体を濾過により回収し、そのまま試験した。
【００８８】
５５．オキサレートデカルボキシラーゼを含むポリ（アクリルアミド）
１０ｍＬ容のビーカーに、アクリルアミド（０．２５ｇ）、水（２．５ｍＬ）、メチレンビスアクリルアミド（０．０２７ｇ）及びオキサレートデカルボキシラーゼ（３ｍｇ；シー．ベルタイプス；シグマより入手）を加えた。窒素ガスを試料に１０分間通気した後、過硫酸カリウム（６ｍｇ）及びメタ重亜硫酸カリウム（６ｍｇ）を添加した。混合物を１８時間放置し、混合機内にてクエン酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ；０．２Ｍ；ｐＨ４）中に分散した。固体を濾過により回収し、そのまま試験した。
【００８９】
５６．エピクロロヒドリンで架橋されたポリアリルアミン
ポリ（アリルアミン塩酸塩）の水溶液（５０．７％水溶液５００ポンド）を水（７５１ポンド）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（５０％水溶液１７１ポンド）で中和した。溶液を約２５℃まで冷却し、アセトニトリル（１３４０ポンド）及びエピクロロヒドリン（２６．２ポンド）を添加した。その溶液を激しく２１時間攪拌した。この間、反応器の内容物は２つの液相から液中粒子のスラリーに変化した。固体のゲル生成物を濾過により単離した。ゲルを水（１３６，７０８ポンド）でエルトリエーション法にて洗浄した。ゲルを濾過により単離し、イソプロパノールでリンスした。ゲルをイソプロパノール（１２６９ポンド）でスラリー化し、濾過により単離した。イソプロパノール／水で湿潤したゲルを真空乾燥器内にて６０℃で乾燥した。乾燥した生成物を粉砕し、５０メッシュのスクリーンを通過させて薬理学的用途に適した生成物（１６６ポンド、７３％）を得た。
【００９０】
インビトロ試験
いくつかの実施態様を、蓚酸塩を含むｐＨ７の溶液中で典型的には３時間攪拌することより試験した。小腸内に存在している状態にまねて溶液を設計した。ほとんどの試験は１ｍＭ蓚酸塩溶液を用いて行なったが、いくつかの試験ではより高濃度を使用した。以下の表に抽出試験溶液を示す。
【００９１】
【表１】
0004452402.tif 000006
【００９２】
１Ｍ水酸化ナトリウム又は１Ｍ塩酸のいずれかを用い、試験の開始時に１回、試験の最後に再びｐＨを７に調整した。（他に記載がなければ）３時間後にポリマーを濾過し、試験溶液中に残存している蓚酸塩濃度を分光測光により測定した。ポリマーに結合した又はポリマーにより分解された蓚酸塩の量の測定するのに初期蓚酸塩濃度と最終蓚酸塩濃度との差を使用した。この結果を原料ポリマー１ｇに対するミリ当量（ｍｅｑ／ｇ）で示す。
【００９３】
以下の表に、いくつかの実施例で得られた結果を示す。数値が大きいほど、ポリマーがより有効であることを示す。
【００９４】
【表２】
0004452402.tif 000007
【００９５】
比較のため、他の蓚酸塩結合性材料を用いた同様の試験で得られた結果を以下の表に示す。以下に示す既知の蓚酸塩結合体との比較では、本発明のポリマーは有効な蓚酸塩結合剤である。
【００９６】
【表３】
0004452402.tif 000008
【００９７】
また、先の実施例における濃度以外の濃度で、蓚酸塩の結合を試験した。本発明のポリマーは、蓚酸塩の濃度が高くなるにしたがって、より多くの蓚酸塩を結合する。
【００９８】
蓚酸塩分解性酵素（例えば、オキサレートデカルボキシラーゼ）を含む本発明のポリマーも同様に試験することができる。これらの材料のいくつかの有効性を以下の表に示す。乾燥した同等のポリマー１ｇ当たりの分解された蓚酸塩の量から、これらの物質は、有効な蓚酸塩除去剤である。
【００９９】
【表４】
0004452402.tif 000009
【０１００】
しかしながら、本発明の先の記載は、実施例により単に例証することを意図したにすぎず、本発明の趣旨から逸脱せずに、他の変形、実施態様及び均等物が当業者にとって明らかであることが理解される。