(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩ：
【化１】
0004405256.tif 000017
（式中、Ｔｒはトリフェニルメチル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ4はＣ２〜Ｃ６アルキレンであり、そして
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の化合物の製造方法であって、式Ｖ：
【化２】
0004405256.tif 000018
の化合物を、強有機酸の存在下でＴｒ−ＯＨと反応させて、式ＶＩの化合物を製造する工程を含む方法。
【請求項２】
前記反応工程を、メタンスルホン酸及びアリールスルホン酸からなる群から選択される酸の存在下で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応工程を極性溶媒中で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記反応工程を酢酸中で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記反応工程を室温で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記反応工程が１ポット２工程反応工程である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式Ｖ：
【化３】
0004405256.tif 000019
（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ4はＣ２〜Ｃ６アルキレンであり、そして
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の化合物の製造方法であって、式ＩＶ：
【化４】
0004405256.tif 000020
の化合物を、Ｒ6Ｒ5ＮＲ4ＳＳＲ4ＮＲ5Ｒ6と、強アミド塩基の存在下で反応させて、式Ｖの化合物を製造する工程を含む方法。
【請求項８】
前記反応工程をエーテル性溶媒中で実施する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記反応工程を、ジアルキルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はこれらの組合せ物からなる群から選択される溶媒中で実施する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記強アミド塩基が、リチウム、ナトリウム及びカリウムアミド塩基からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記アミド塩基がジアルキルアミド塩基である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応工程を室温よりも低い温度で実施する、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応工程を−８０〜０℃の温度で実施する、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＶ：
【化５】
0004405256.tif 000021
（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、そして
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びアリールアルキルからなる群から選択される）
の化合物の製造方法であって、式ＩＩＩ：
【化６】
0004405256.tif 000022
（式中、Ｘはハロゲンである）
の化合物を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルチオラート又はカリウムｔｅｒｔ−ブチルチオラートと反応させて、式ＩＶの化合物を製造する工程を含む方法。
【請求項１５】
前記反応工程を極性非プロトン性溶媒中で行う、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記反応工程を非水性溶媒中で行う、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記反応工程を、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される溶媒中で行う、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記反応工程を２０〜１３０℃の温度で行う、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｖ：
【化７】
0004405256.tif 000023
（式中、ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ4はＣ２〜Ｃ６アルキレンであり、そして
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
で表される化合物。
【請求項２０】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ4がＣ２アルキレンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ5及びＲ6が共にＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＩＶ：
【化８】
0004405256.tif 000024
（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、そして
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びアリールアルキルからなる群から選択される。）
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物化合物の製造のための中間体として有用である、ピリジンベース化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去３０年の間に、沢山の種々の抗生物質が臨床用途で利用されるようになってきた。残念ながら、これらの抗生物質の広く広がった用途は、現在利用可能な抗生物質に対して耐性である細菌株の数の急速な増加をもたらした。
【０００３】
Ｓ．ＨｅｃｋｅｒらのＰＣＴ特許出願ＷＯ第０１／２１６２３号明細書（２００１年３月２９日公開）には、７−アシルアミノ−３−ヘテロアリールチオ−３−セフェムカルボン酸抗生物質及びそのプロドラッグが記載されている。そこに記載された化合物は、β−ラクタム抗生物質に対して耐性である生物を含む、広いスペクトルの生物に対する抗生物質として活性である。しかしながら、そこに記載された化合物は、複雑であり、種々の別個の基の合成を必要とする。これらの化合物を製造するために合成しなくてはならない一つの基は、Ｃ３側鎖であり、そのための中間体は、その第５１頁に下記のように示されている。
【化１】
0004405256.tif 000002
【０００４】
しかしながら、Ｓ．Ｈｅｃｋｅｒらに示されている、このようなＣ３側鎖基の合成は、６より多い工程を必要とする（その第４９〜５２頁参照）。従って、Ｓ．Ｈｅｃｋｅｒらに記載されている抗生物質化合物を製造するために使用される中間体の新しい製造方法が求められていた。
【発明の開示】
【０００５】
従って、本発明の第一の態様は、式ＶＩ：
【化２】
0004405256.tif 000003
（式中、Ｔｒはトリフェニルメチル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ4はＣ２〜Ｃ６アルキレンであり、そして
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の化合物の製造方法であって、式Ｖ：
【化３】
0004405256.tif 000004
の化合物を、Ｔｒ−ＯＨと反応させて、式ＶＩの化合物を製造することを含む方法である。
【０００６】
本発明の第二の態様は、上記のような式Ｖの化合物の製造方法であって、式ＩＶ：
【化４】
0004405256.tif 000005
（式中、ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチルである）
の化合物を、Ｒ6Ｒ5ＮＲ4ＳＳＲ4ＮＲ5Ｒ6と、強アミド塩基の存在下で反応させて、式Ｖの化合物を製造することを含む方法である。
【０００７】
本発明の第三の態様は、上記のような式ＩＶの化合物の製造方法であって、式ＩＩＩ：
【化５】
0004405256.tif 000006
（式中、Ｘはハロゲンである）
の化合物を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルチオラート又はカリウムｔｅｒｔ−ブチルチオラートと反応させて、式ＩＶの化合物を製造することを含む方法である。
【０００８】
本発明の第四の態様は、式ＶＩ：
【化６】
0004405256.tif 000007
［式中、Ｔｒはトリフェニルメチル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ4はＣ２〜Ｃ６アルキレンであり、そして
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。但し、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、全て同時にＨではないか又は（ｉｉ）Ｒ4はＣ２ではないか又は（ｉｉｉ）Ｒ5及びＲ6は、同時にＨではない］
の化合物である。
【０００９】
本発明の別の態様は、式Ｖ：
【化７】
0004405256.tif 000008
（式中、ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ4はＣ２〜Ｃ６アルキレンであり、そして
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の化合物である。
【００１０】
上記の式ＶＩの化合物は、抗生物質化合物の製造に於ける中間体として有用である。
【００１１】
上記の式Ｖの化合物は、式ＶＩの化合物の製造に於ける中間体として有用である。
【００１２】
本発明の上記及びその他の目的及び態様を、下記の明細書に於いて更に詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は特に限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル及びブチル（Ｂｕ）を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル、好ましくは直鎖アルキルを指す。
【００１４】
本明細書で使用されるとき、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのような、任意の適切なハロゲン基を指す。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、「アリール」は、フェニルのような、任意の適切な芳香族基を指し、芳香族基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、「アリールアルキル」は、ベンジルのような、任意の適切な、アルキル基に共有結合されたアリール基を指す。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、「トリフェニルメチル」又は「Ｔｒ」基は、置換されていない。
【００１８】
前記のように、本発明の第一の態様は、式ＶＩ：
【化８】
0004405256.tif 000009
［式中、Ｔｒはトリフェニルメチル基であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はアリールアルキル（好ましくはＨ）であり、
Ｒ4はＣ２〜Ｃ６アルキレン（好ましくはＣ２）であり、そして
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキル（好ましくはＨ）である］
の化合物の製造方法である。
【００１９】
この方法には、式Ｖ：
【化９】
0004405256.tif 000010
の化合物を、Ｔｒ−ＯＨと反応させて、式ＶＩの化合物を製造することが含まれる。この反応工程は、１ポット、２工程反応工程として実施することができる。この反応工程は、好ましくは、例えば、これらに限定されないが、メタンスルホン酸及びアリールスルホン酸（例えば、パラトルエンスルホン酸）を含む強有機酸の存在下で実施される。この反応工程は、典型的に、酢酸のような極性溶媒（溶媒は、好ましくは非水性である）中で実施され、室温のような任意の適切な温度で実施することができる。
【００２０】
式ＶＩの化合物は、とりわけ、Ｓ．ＨｅｃｋｅｒらのＰＣＴ特許出願ＷＯ第０１／２１６２３号明細書（２００１年３月２９日公開）（第４９〜５０頁参照）に示されているような、７−アシルアミノ−３−ヘテロアリールチオ−３−セフェムカルボン酸抗生物質及びそのプロドラッグの製造のために有用である、Ｃ−３側鎖中間体として有用である。本発明の化合物を抗生物質として使用することができる特別の生物には、これらに限定されないが、黄色ブドウ球菌、腸内細菌科及びシュードモナスが含まれる。この化合物は、インビボで、薬剤として（例えば）経口、非経口若しくは局所投薬により使用することができるか又はインビトロで、例えば、局所若しくは表面抗生物質として使用することができる。
【００２１】
前記の式Ｖの化合物は、式ＩＶ：
【化１０】
0004405256.tif 000011
の化合物を、Ｒ6Ｒ5ＮＲ4ＳＳＲ4ＮＲ5Ｒ6（これは、公知の技術に従って製造することができる）と、好ましくは強アミド塩基の存在下で反応させて、式Ｖの化合物を製造することによって、製造することができる。この反応工程は、任意の適切な溶媒中で、典型的に、ジアルキルエーテル（例えば、ジエチルエーテル）、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物のようなエーテル性溶媒中で実施することができる。リチウム、ナトリウム及びカリウムアミド塩基のような、任意の適切な強アミド塩基を使用することができる。ジアルキルアミド（例えば、ジエチルアミド）のような任意の適切なアミドを使用することができる。この反応工程を実施する温度は、重要ではないが、好ましくは室温より低い（例えば、−８０〜−２０又は０℃）。
【００２２】
前記の式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩ：
【化１１】
0004405256.tif 000012
（式中、Ｘはハロゲンである）
の化合物を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルチオラート又はカリウムｔｅｒｔ−ブチルチオラートと反応させて、式ＩＶの化合物を製造することによって、製造することができる。この反応工程は、任意の適切な溶媒中で、好ましくは、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド及び／又はジメチルスルホキシド）のような非水性溶媒中で実施することができる。この反応工程は、２０〜１２０又は１３０℃のような任意の適切な温度で実施することができる。式ＩＩＩの化合物は、公知であるか又は公知の方法に従って製造することができる。
【００２３】
本発明を、下記の非限定実施例で一層詳細に説明する。
【００２４】
実施例１〜４
下記の実施例１〜４は、下記の反応図式２に示される反応のセットを示す。
【化１２】
0004405256.tif 000013
【実施例１】
【００２５】
シスタミン（２）
Ｈ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＳＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2
無水メタノール（２０ｍＬ）中のシスタミン二塩酸塩（１）（１０．０ｇ、４４．４ミリモル）の懸濁液に、ＮａＯＭｅ（２０ｍＬ、８８．８ミリモル、メタノール中２５重量％溶液）をゆっくり添加した。この混合物を０．５時間攪拌し、次いでフリット漏斗を通して濾過した。溶媒を、加熱することなく真空中で除去した（注意：溶液を加熱すると、シスタミンの分解が起こり得る）。残渣をジエチルエーテル中に溶解し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、バルブ・ツー・バルブ（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）蒸留（１２０℃、０．５ｍｍＨｇ）して、４．８ｇ（７０％）の所望の生成物２を無色液体として得た。この油を、ＤＭＥ中に溶解し、次の工程で直接使用した。
【実施例２】
【００２６】
３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−メチルピリジン（４）
【化１３】
0004405256.tif 000014
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチル−ピリジン（３）（１５．０ｇ、８７．１ミリモル）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルチオラート（１１．７ｇ、１０４．５ミリモル）をＮ2下で添加した。この混合物を１３０℃で３時間加熱した。冷却後、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に注ぎ、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をバルブ・ツー・バルブ蒸留（９０℃、０．５ｍｍＨｇ）して、１３．９ｇ（８８％）の所望の生成物を無色液体として得た。ＦＴＩＲ（薄膜）２９６２，１５５９，１４１９，１３６４，１１６８ｃｍ-1。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．３０（ｓ，９Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２４．３，３０．８（異性体），３１．０，４７．７，１２０．９，１２３．０（異性体），１２８．５，１４４．７（異性体），１４６．０，１４９．０，１５６．３（異性体），１６３．７。ＨＲＭＳ；Ｃ10Ｈ16ＮＳについて計算値（Ｍ＋Ｈ）+：１８２．１００３。実測値：１８２．１００６（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例３】
【００２７】
２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）ピリジン−２−イルメチルスルファニル］エチルアミン（５）
【化１４】
0004405256.tif 000015
機械式攪拌機を取り付けた三つ口フラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）、ｎ−ＢｕＬｉ（１７．４ｍＬ、４３．５ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）及びイソプロピルアミン（５．７ｍＬ、４３．５ミリモル）を−７８℃で添加した。３０分後に、化合物４（２０ｍＬのＴＨＦ中７．１ｇ、３９．５ミリモル）を、滴下により添加した。１５分間攪拌した後、シスタミン（２）（２０ｍＬのＤＭＥ中７．２ｇ、４７．３ミリモル）を一度に添加した。この混合物を室温にまでゆっくり加温し、一晩攪拌した。これを水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をバルブ・ツー・バルブ蒸留（１５０℃、０．５ｍｍＨｇ）して、７．５ｇ（７５％）の所望の生成物を褐色液体として得た。ＦＴＩＲ（薄膜）３３５７，２９６１，１５６０，１４５８，１３６４ｃｍ-1。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．３１（ｓ，９Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３１．２，３６．２，３６．３，４１．３，４７．９，１２１．９，１２８．６，１４６．１，１４９．３，１６３．６。ＨＲＭＳ；Ｃ12Ｈ21Ｎ2Ｓ2について計算値（Ｍ＋Ｈ）+：２５７．１１４６。実測値：２５７．１１４３（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例４】
【００２８】
２−［３−（トリフェニルスルファニル）ピリジン−２−イルメチルスルファニル］エチルアミン（６）
【化１５】
0004405256.tif 000016
アルゴンパージしたフラスコに、化合物５（０．３６ｇ、１．４０ミリモル）、メタンスルホン酸（２ｍＬ）及び酢酸（４ｍＬ）を添加した。この混合物を還流にまで２０時間加熱し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてトリフェニルメタノール（０．４４ｇ、１．６８ミリモル）を添加した。室温で１時間攪拌した後、この混合物をＮａＨＣＯ3水溶液の中に注意しながら注ぎ、次いでジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣を放射状ＰＬＣ（メタノール）によって精製して、０．５２ｇ（８５％）の所望の生成物を粘稠な白色油として得た。ＦＴＩＲ（薄膜）３３６３，３０５５，１５９９，１４８９ｃｍ-1。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３７（ｍ，１６Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３１．１，３５．５，４１．０，７１．６，１２１．４，１２６．９，１２７．０，１２７．２，１２７．８，１２９．８，１３０．７，１４１．６，１４３．６，１４７．４，１６１．５。ＨＲＭＳ；Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｓ2について計算値：４４３．１６１６（Ｍ＋Ｈ）+。実測値：４４３．１６１８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００２９】
上記のことは本発明の例示であり、本発明の範囲の限定として解釈すべきではない。本発明は、特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲の均等物は本発明に含まれる。