(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ゲピロン塩酸塩を０．５〜１２．０重量％、
（ｂ）薬学上許容されるセルロース性ポリマーマトリックスを７０〜８５重量％、及び
（ｃ）適する量の一種又は複数の薬学上許容される補形剤を含有し、
投与剤形からのゲピロンの放出率が、ゲピロンを９０〜９５％吸収するのに１８〜２４時間必要とするような率であり、成分（ｂ）が、１５，０００ｃｐｓ〜１００，０００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである、ゲピロンの徐放性経口投与用剤形を作製するのに有用な医薬組成物。
【請求項２】
成分（ｃ）が着色剤、微結晶セルロース、コロイド状シリカ及びステアリン酸マグネシウムの少なくとも一種を含む請求項１記載の組成物。
【請求項３】
（ａ）ゲピロン塩酸塩を０．５〜１１．０重量％、
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを７２．０〜８３．０重量％、
（ｃ）着色剤を合計で０．１〜０．９重量％、
（ｄ）微結晶セルロースを１０．０〜２０．０重量％、
（ｅ）コロイド状シリカを０．３〜０．６重量％、及び
（ｆ）ステアリン酸マグネシウムを０．３〜１．０重量％
を本質的に含む請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
（ａ）ゲピロン塩酸塩を５．３重量％、
（ｂ）１００，０００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを７７．３重量％、
（ｃ）酸化鉄顔料を０．１〜０．２重量％、
（ｄ）微結晶セルロースを１６．５重量％、
（ｅ）コロイド状シリカを０．４重量％、及び
（ｆ）ステアリン酸マグネシウムを０．３重量％、
を含む請求項３記載の組成物。
【請求項５】
経口投与用剤の形態である請求項４記載の組成物。
【請求項６】
（ａ）ゲピロン塩酸塩を２．７重量％、
（ｂ）１００，０００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを８０．０重量％、
（ｃ）着色剤を合計で０．６〜０．９重量％、
（ｄ）コロイド状シリカを０．４重量％、及び
（ｆ）ステアリン酸マグネシウムを０．３重量％、
を含む請求項３記載の組成物。
【請求項７】
経口投与用剤の形態である請求項６記載の組成物。
【請求項８】
マイクロペレット状の経口投与用剤の形態であり、マイクロペレットがタブレット化又はカプセルに充填されている、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
マイクロペレットが薬学上許容されるコーティング補助剤で被覆された請求項８の組成物。
【請求項１０】
直接圧縮したタブレット状の経口投与用剤の形態である請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
直接圧縮したタブレット状の経口投与用剤の形態である請求項４記載の組成物。
【請求項１２】
直接圧縮したタブレット状の経口投与用剤の形態である請求項６記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、除放性の剤形、好ましくは薬剤ゲピロンをゆっくり放出するためのタブレット又は他の経口用の投与形状に関する。
【発明が解決しようとする課題】
ゲピロン及びその塩は、抗うつ及び抗不安剤である。これらは、通常、うつ病、気分変調、衝動疾病（impuls disorders) 、パニック状態(panic attacks) 等の治療に用いられる。ゲピロンは、迅速放出性剤形で経口投与された時には、短い半減期を有する。血流中の薬品濃度が最大になる時間（Ｔmax)は、約１時間後であり、Ｔ−５０（コントロールされたインビトロ条件下において、５０％の薬剤が放出されるまでの時間）は、約２.5−３時間である。迅速に代謝されるため、ゲピロンは今まで、少量を数回にわけて投与されていた。例えば、５〜１０ｍｇの投与量を一日に２〜３回投与されていた。このような複数回投与体制は、コンプライアンス(compliance)の問題を生じ得る。２回目又は３回目の服用を怠ると、ゲピロンのプラズマレベルは許容範囲より低いものとなる。
また、投与１５〜２０時間後には、経口用の迅速に放出されるゲピロンの剤形は、非常に様々な、ヒトのプラズマ濃度を与えることが研究から分かっている。
【０００２】
ゲピロンの名称は、
（１）４,4−ジメチル−１−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２,6−ピペリジンジオン、及び
（２）３,3−ジメチル−１−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−グルタルイミド、
である。
塩酸塩であるゲピロン塩酸塩（ゲピロンＨＣｌ）を使用すると、効果的に投与することができる。D.L. Temple らによる米国特許第４，４２３，０４９号の実施例７には、ゲピロン塩酸塩の製造法が記載されている。
ゲピロンの主要な代謝物は、１−（２−ピリミジニル）ピペラジン（１−ＰＰ）である。１−ＰＰの放出が、副作用の原因であると考えられている。このような副作用には、めまい、吐き気、頭痛及び眠気が含まれる。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
ゲピロン塩酸塩、セルロース性のポリマーマトリックス及び適当な量の医薬用補形剤を含む１日に１回投与の除放性（ＥＲ）剤形で経口投与が可能であることが発見された。このゲピロンＥＲ剤形は、活性成分ゲピロンの９０〜９５％を放出するのに、約１９〜約２４時間必要とする経口剤を与える。
本発明は、これらの剤形、これをベースとした投与形状並びにこれらの製造方法及び使用方法に関する。
下記のデータを得るため使用した実験方法を、以下に詳細に述べる。
本発明の組成物、投与形状及び方法は、迅速放出性のゲピロン系に対して幾つかの利点がある。
ＥＲ投与形状は２４時間に１回の服用のみでよいため、患者のコンプライアンスはより良い。従って、ＥＲ投与形状で投与した場合には、プラズマ濃度レベルは許容範囲外に変化しない。すなわち、初期に薬品が高レベルとなって望まない副作用の発生を伴ったり、急速に治療レベル以下に薬品レベルが低下するということはない。
２番目の利点としては、一般的に高い代謝物（例１−ＰＰ）レベルに伴う副作用は、ＥＲ剤により最小となる。
本発明の他の実施態様において、本発明に従って作製されたタブレットは、卵型であり、これは、表面積を増大させ、ゲピロンの放出を改良する。
【０００４】
【発明の実施の形態】
代表的な実施態様において、ゲピロン投与用の除放性の経口用投与形状は、以下のものを含む。含有量は重量％で表されている。
（ａ）約0.６〜約１0.７％のゲピロン塩酸塩、
（ｂ）粘度が約１５,0００〜約１００,0００ｃｐｓである、約７2.７〜約８２.1％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（ｃ）約０〜約0.３％の酸化鉄、
（ｄ）約１1.０〜約１6.７％の微結晶セルロース、
（ｅ）約0.４２〜約0.４７％のコロイド状シリカ、及び
（ｆ）約0.３〜約1.０％のステアリン酸マグネシウム。
【０００５】
図１及び図２に示すように、ゲピロンを経口摂取した後の、ヒトにおけるゲピロン及び１−ＰＰのプラズマ濃度の平均値を時間に対してプロットした。これらのプロットの比較から、全体的に、１−ＰＰ代謝物のプラズマレベルはゲピロンのレベルより若干高かった。ゲピロンＥＲを摂取したとき、高い１−ＰＰレベルに伴う副作用の発生が減少したことは、注目すべき点である。
ＩＲ投与の平均Ｔmax 値が約1.３時間であるのに対して、ＥＲゲピロンをヒトに経口投与した場合、Ｔmax は平均約4.８〜約5.６時間であった。
図３は、インビトロにおける８時間に渡る薬品の溶解特性を示したものである。ゲピロンの溶解レベルは３０分までに著しく増加し、８時間以内に薬剤の６０〜８０％が溶液中に放出される。
図４は、ゲピロンが、ＥＲ投与形状から２４時間に渡って連続的に吸収されることを示している。このように、ゲピロンＥＲを使用することにより、３０時間まで吸収及びインビボでの体内分布が得られる。ＥＲ剤形から約９０〜約９５％のゲピロンの吸収を得るために、平均して約１８〜約２４時間必要とした。
また、図４は、ＥＲ剤形からゲピロンの早すぎる放出や、“投与ダンピング”(dose dumping)が起こらないことを示している。Ｔ−５０値が約２.5又は５時間の剤形のものを、２０及び２５ｍｇの投与量で投与した場合、経口のゲピロンＥＲはほぼ同じ率で吸収される。
【０００６】
本発明のゲピロンＥＲ組成物及び投与形状は、哺乳類、特にヒトの患者に対して、ゲピロン又はその薬学的に許容される塩を、抗不安剤として効果的な量放出するようにデザインされている。
効果的な量とは、体重に対して約0.０１〜４０ｍｇ／ｋｇを意味する。ある中枢神経系の疾患には、１５〜９０ｍｇ／日、好ましくは３０〜６０ｍｇ／日が推奨される。Cottらによる米国特許第４，７７１，０５３号参照。
本発明は、経口摂取用投与形状のゲピロン及びその塩の投与に、主に関している。タブレット、カプセル、カプレット、薬用ドロップ、粉末、懸濁液、シロップ等が適しており、タブレットの使用が好ましい。
【０００７】
本発明者らは、ゲピロン塩酸塩組成物の溶解の性質は、凸型のタブレットで投与される際に増幅されるということを発見した。このようなタブレットは、凹型のタブレットツールのついたタブレットプレスを使用して作製される。
丸い、球形タブレット及びカプセル型のタブレットは効果的であったが、あまり好ましくない。
経口用組成物は、それぞれの機能に適した効果的な量の、従来からの薬学上許容される様々な補形剤を含んでいてもよい。次に示すような従来からの添加剤の適当量が有用である。例えば、ポリマーマトリックス（キトサン、ヒドロキシアルキルセルロース等）、補助結合剤（シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン等）、充填剤（ラクトース、糖、トウモロコシのでんぷん、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、セルロース、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ等）、崩壊剤（スターチ等）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤（酸化鉄等）が挙げられる。これらの薬剤の混合物を用いることも可能である。
【０００８】
一般に、本発明の組成物は、約０.5〜約１２.0重量％の薬学的に活性な薬剤及び約９９.5〜約８８.0重量％の持続剤と他の補形剤との組み合わせを含む。
経口用剤形及び投与形状において、高分子セルロースマトリックス、又は持続剤の使用が好ましい。適するマトリックスには、約１５,0００〜約１０0,０００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシアルキル置換されたアルキルセルロースが含まれる。Ｋ１５Ｍ及びＫ１００Ｍ（例えばそれぞれ約１５,0００及び約１０0,０００ｃｐｓである。）グレードのヒドロキシメチルプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）が非常に好ましい。
ＨＰＭＣマトリックスの一部又は全てを、リン酸二カルシウム又はラクトースで置き換えると、一般に、溶解率は増大する。
好ましい経口用剤形は、ゲピロン塩酸塩（ゲピロンＨＣｌ）を含み、約１２〜約２５ＳＣＵの硬度、最も好ましくは１６ＳＣＵの硬度を有するタブレットで投与される。
“全着色剤”は、剤形で使用された全ての着色剤の濃度の合計を意味する。
特に記述しない限り、ここで使用するパーセントは、全組成物重量に対する重量パーセントを示す。ここに参照した記載は、ここに挙げた参考文献に記載されている。
【０００９】
作製方法
幾つかの投与形状の組成物を、下記のテーブル１及び３に示す。ゲピロン塩酸塩は米国特許第４，４２３，０４９号に記載された方法に従って作製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、溶解した持続剤である。酸化鉄は着色剤であり、コロイド状の二酸化珪素は滑剤（glidant)であり、微結晶セルロース（ＭＣＣ）は圧縮補助剤（又は結合剤）であり、かつ、ステアリン酸マグネシウムは、タブレット潤滑剤である。
ゲピロンのＥＲ配合物の作製は図５のフローチャートに従う。
得られた配合物は、直接タブレットに圧縮するか、又はマイクロペレットを作製した。マイクロペレットを作製した場合は、従来使用されているコーティング補助剤で皮膜化してもよく、次にタブレット化又はカプセル内に充填した。
実施例１は、ゲピロンＥＲ及びゲピロンＩＲの投与形状による性質の比較研究を示している。本発明の除放（ＥＲ）組成物及び投与形状は有用である。
実施例２は本発明に従う有用な剤形及び投与形状を示している。
【実施例１】
１９歳〜３６歳（平均±標準偏差＝２４.1±６.0歳）の年齢範囲で、体重が５６.6〜８６.0 kg(平均±標準偏差＝７２.8±９.7 kg)の範囲の１２人の健康な男性が、告知に基づく同意書にサインをした後この試験に参加した。
この試験に使用した剤形を表１に示した。
【００１０】
【表１】
0004540756.tif 000002
【００１１】
一次残存効果(first order residual effects)を比較した、オープンのランダムな４つのクロスオーバー試験（open, randomized, 4-session crossover study)を行った。各試験の間には７日間づつ洗浄期間を設けた。全被験者は、４×４のラテン方陣の列の順番に従って、ＥＲゲピロンのシングル２０ｍｇ投与（２×１０ｍｇタブレット、Ｔ−５０＝２.5時間、処方１）、ＥＲゲピロンのシングル２０ｍｇ投与（２×１０ｍｇタブレット、Ｔ−５０＝５時間、処方２）、ＥＲゲピロンのシングル２５ｍｇ投与（１×２５ｍｇタブレット、Ｔ−５０＝５.0時間、処方３）、又はＩＲゲピロンカプセルを１０ｍｇづつ１２時間毎（ｑ１２ｈと表す）に投与（２×５ｍｇカプセル、処方４）を受けた。全てのゲピロンは、２００ｍｌの水と共に投与した。
血液試料は、投与前と、最初の１.5時間までは0.２５時間毎に、その後は１時間毎に採取した。夜間のＩＲ投与前に１２時間試料を採取した。
プラズマを分離し、ブスピロンで報告されたのと同じ、確立されているガスクロマトグラフィー−マススペクトル法（ＧＣ−ＭＳ）を使用して、試料のゲピロン及び１−ＰＰのアッセイを行った。Sciacca らによる“Simultaneous Quantitation of Buspirone and 1-(2-Pyrimidinyl)-piperazine in Human Plasma and Urine by Capillary Gas Chromatography-Mass Spectrometry", J. Chromatog., 428: 265-274 (1988) 参照。
【００１２】
次のパラメーターを、Gibaldi らにより報告されているPharmacokinetics, 2nd Ed., pp.409-471, (1982); Marcel Dekker, Inc., New York ;及びReigelman らにより報告されている“The Application of Statistical Moment Theory to the Evaluation of in vivo Dissolution Time and Absorption Time", J. Pharmacokin. Biopharm., 8; 509-534(1980):に記載されている方法に従い、計算を行った。最大プラズマ濃度を（Ｃmax)及び相当する時間を（Ｔmax)、０から３０時間までのプラズマ濃度−時間曲線の下側の面積を（ＡＵＣ0-30）及び０から無限時間までを（ＡＵＣinf ) とし、半減期を（Ｔ1/2)と表している。Ｃmax 及びＴmax は、観察データから得られた。終端脱離速度定数（β）をプラズマ濃度−時間曲線の最適終端（ターミナル）対数−線形部分の傾きから計算した。半減期Ｔ1/2 は0.693 とβの商から得られた。最後の測定可能な時間のポイントまでのＡＵＣは線形と対数−線形の台形公式の組み合わせにより計算し、無限時間に補外した。
ゲピロンの吸収速度の評価は、Wagner及びNelsonらにより報告されている“Kinetic Analysis of Blood Levels and Urinary Excretion in the Absorptive Phase after Single Doses of Drug", J. Pharm. Sci., 53: 1392-1403 (1964) に記載されている方法に従い行った。
【００１３】
吸収されたゲピロンの部分を時間の関数（ＦT ) として、各被験者に対して次のように計算した。
（ＦT ）＝[(ＣT ／ｋ＋ＡＵＣ0-T ）／ＡＵＣinf ] ×１００
式中、ＣT は、ゲピロンの時間Ｔにおける濃度を表し、ｋは非区分法（noncompartmental method)を使用して計算した処方４（ＩＲ処方）から得られた脱離速度定数である。ＡＵＣinf は次のように計算した。
ＡＵＣinf ＝ＡＵＣ0-T ＋ＣT ／ｋ
ｋは処方４における脱離速度定数である。
結果は、それぞれの被験者に対して計算を行い、平均プラズマ濃度(ng/ml) 又は吸収された薬剤の平均累積率を時間に対してプロットした。図１から４参照。図４は、経口のゲピロンＥＲ剤形が、薬剤の約９０％が約１８時間から約２４時間に吸収されるような速度で、薬剤を放出することを明らかに示している。
【実施例２】
表２に示した剤形ＡからＩを経口投与用のタブレットに成形した。表３は、表中の全ての成分の濃度範囲を示している。
これらのタブレットは、以下に記載するように作製した。
【００１４】
【表２】
0004540756.tif 000003
【００１５】
【表３】
0004540756.tif 000004
【００１６】
典型的なタブレットの作製方法は以下の通りである。
方法Ａ
コロイド状の二酸化珪素と黄色／赤色の着色剤（任意）を混合し、ゲピロン塩酸塩及び約２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを５分間、１４０クォートホバートプラネタリーミキサーセット（quart Hobart planetary mixer set）内で、１バッチ330,000 から350,000 のタブレットを得るのに十分なようにスピードセットをNo１にして、混合物を得た。混合物を、#000プレートのついたフィッツミル（fitzmill）を通し、高速で前方に衝撃を与え、団塊をバラバラに粉砕した。
粉砕したものと残りのヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及び半量のステアリン酸マグネシウムを混合した。この混合物を、ロッジモデル（Lodige Model) FKM-600 ミキサーでチョッパー（chopper)を用いず７5rpmで３分間混合した。混合物をコルトン（Colton）250 タブレットプレス上の11/4″平板ツール(flat-faced tooling)で充填した。１バッチ105 万個のタブレットの作製には、ストークス(Stokes)BB2 プレス上の 5/8″平板ツールで混合物を充填すればよい。充填したものを#2A プレートのついたフィッツミルを通し、中速で粉砕を行った。
粉砕したものと残りのステアリン酸マグネシウムの半量をロッジモデル FKM-600ミキサーでチョッパーを用いず７5rpmで２〜３分間混合した。終了混合物をタブレットに成形した。
剤形Ａ〜Ｈを方法Ａを使用して作製した。
【００１７】
方法Ｂ
試料Ｉを上記と同様の方法を使用して作製した。しかし、作製は、次の点において異なった。(1) 全混合段階は、２０クォートプラネタリーミキサー内で行い、69,000タブレットバッチを得た。(2) 団塊を粉砕したものと残りのＨＰＭＣ、セルロース及びステアリン酸マグネシウムの半量との混合は、ロッジモデル FM-100 ミキサーでチョッパーを用いず120rpmで３分間行った。 (3)混合物をストークス(Stokes) B3Bタブレットプレス上の 5/8″平板楔形エッジツール(flat-faced beveled edge tooling) で混合物を充填した。(4) ステアリン酸マグネシウムの最終添加は、ロージモデル FM-100 ミキサーでチョッパーを用いず120rpmで３分間混合することにより行われた。
方法Ｂは、タブレット混合物を作製するのに効果的な方法である。
通常の当業技術を用いて行われる適当な変法を、本発明の実施態様に従って行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、活性成分ゲピロンの平均プラズマレベル値を、個々の投与後の時間に対してプロットしたものである。
【図２】図２は、ゲピロンの主要な代謝物である１−（２−ピリミジニル）ピペラジン（１−ＰＰ）の平均プラズマ濃度の値を、個々の投与後の時間に対してプロットしたグラフである。
【図３】図３は、３種類の処方においてインビトロで溶解している薬品濃度を、投与後の時間に対してプロットしたものを示している。
【図４】図４は、示した各処方において、インビボにおける吸収されたゲピロンの平均濃度とＥＲ投与後の時間とをプロットしたものである。
【図５】図５は、ゲピロンのＥＲ配合物の作製のためのフローチャートである。
【図１】
0004540756.tif 000005
【図２】
0004540756.tif 000006
【図３】
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【図４】
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【図５】
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