(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004594925.tif 000014
[式中，Ａは式Ｘ：
【化２】
0004594925.tif 000015
からなり，
式中，Ａは，Ｒ１，ＯＲ１，ＮＲ１Ｒ２，Ｓ（Ｏ）ｐＲ１，ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２，ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２，Ｃ（Ｏ）Ｒ１，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２，ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２，ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２，ハロゲン，シアノおよびニトロよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｂは，Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルキル，パーハロまでのＣ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ハロアルキル，Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ，パーハロアルコキシまでのＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ，Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ，ハロゲン，シアノ，およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｌは，−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｍが：
（ｉ）Ｒ４，ＯＲ４，ＮＲ４Ｒ５，Ｓ（Ｏ）ｑＲ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，Ｃ（ＮＲ４）Ｒ５，ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５，Ｃ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）ＯＲ４，ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５，ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５，ハロゲン，シアノ，およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル；または
（ｉｉ）所望により，Ｒ４，ＯＲ４，ＮＲ４Ｒ５，Ｓ（Ｏ）ｑＲ４，ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，Ｃ（ＮＲ４）Ｒ５，ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５，Ｃ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）ＯＲ４，ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５，ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５，ハロゲン，シアノ，ニトロおよびオキサイドよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジニル；
であり；
ここに，Ｒ４，Ｒ５およびＱは，独立して：
（ａ）水素，
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５直鎖，分枝鎖または環状アルキル，
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル，
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルコキシ置換されたＣ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルキル，
（ｅ）フェニル，
（ｆ）パーハロまで置換されたＣ１〜Ｃ５直鎖，分枝鎖または環状アルキル；
であり，および
変数ｐおよびｑは，独立して，０，１または２から選択される整数である]
の化合物，またはその薬剤学的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の化合物、そのような化合物を含有する薬剤組成物、及び、増殖亢進性及び血管新生性の疾患の治療のための、そのような化合物又は組成物の、単独薬剤としての又は例えば細胞毒性治療薬等の他の活性成分との組合せとしての、使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
rasシグナルトランスダクション経路の活性化は、細胞増殖、分化、及びトランスフォーメーションに深い影響を及ぼす一連の出来事を示す。rafキナーゼは、rasの下流側エフェクターであるが、細胞表面レセプターから細胞核へのこれらのシグナルの中心的な伝達物質と認識されている（Lowy, D.R.; Willumsen, B.M. Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J.L. Cancer Res. 1989, 49, 4682）。rafキナーゼに対する非活性化抗体の投与により又は優勢ネガティブなrafキナーゼ若しくは、優勢ネガティブなMEK（rafキナーゼの基質である）の同時発現によりｒａｆキナーゼシグナル経路を阻害することによる活性のrasの効果の阻害は、トランスフォーメーション細胞の正常な増殖表現形への復帰をもたらす（Daum  et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8を参照。Kolch et al., (Nature 1991, 349, 426-28)は、アンチセンスＲＮＡによるraf発現の阻害が、膜関連癌遺伝子における細胞増殖を阻止することを更に示した。同様に、（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）rafキナーゼの阻害は、インビトロ及びインビボで、種々のヒト腫瘍タイプの増殖の阻害と関連付けられてきた（Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75）。rafキナーゼ活性に対する小さな分子の阻害剤の幾つかの例が、癌の治療のための重要な作用物質である。（Naumann, U.; Eisenman-Tappe, I. Rapp, U.R. Recent Results Cancer Res. 1997, 143, 237; Monia, B.P.; Johnston,J.F.; Geiger, T.; Muller, M.; Fabbro, D. Nature Medicine 1996, 2, 668）。
【０００３】
１〜２ｍｍ3のサイズを超えて進行性の腫瘍の増殖を支持するためには、腫瘍細胞は、機能的基質、すなわち繊維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、細胞外マトリクスタンパク質及び可溶性因子よりなる支持構造、を必要とすることが認識されている（Folkman, J., Semin Oncol, 2002, 29(6 Suppl 16), 15-8）。腫瘍は、PDGF及びトランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）等のような可溶性増殖因子の分泌を介して基質組織の形成を誘導し、それが今度は宿主細胞による繊維芽細胞増殖因子（FGF）、上皮増殖因子（EGF）及び血管内皮増殖因子（VEGF）等のような補助的因子の分泌を刺激する。これらの刺激因子は、新たな血管の形成、すなわち血管新生、を誘導し、腫瘍に酸素と栄養素を供給し、増殖を可能にすると共に転移のためのルートを提供する。基質の形成の阻害に向けられた治療のうちのあるものは、広範な種々の組織化学タイプからの上皮腫瘍の増殖を阻害するであろうと信じられている。（George, D. Semin Oncol, 2001, 28(5 Suppl 17), 27-33; Shaheen, R.M., et al., Cancer Res, 2001. 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., et al. Cancer Res, 1999. 59(21), 5412-6）。しかしながら、血管新生プロセスと腫瘍の進行に関与する複雑な性質及び多数の増殖因子のため、単一の経路を標的とする作用物質は、限定された有効性しか有しない可能性がある。宿主の基質内に血管新生を誘導するために腫瘍によって利用される多数の中心的シグナル経路に対する治療を提供することが望ましい。これらはPDGF（基質形成の潜在的刺激因子）（Oxtman, A. and C.H. Heldin, Adv Cancer Res, 2001, 80, 1-38）、FGF（化学誘引物質）及び繊維芽細胞及び内皮細胞の有糸分裂促進因子、及びVEGF（血管形成の強力な調節因子）を含む。
【０００４】
PDGFは、多くの腫瘍によって傍分泌の様式で分泌される基質形成のもう１つの中心的調節因子であり、繊維芽細胞、平滑筋及び内皮細胞の増殖を促進させ、基質形成及び血管新生を促進すると信じられている。PDGFは、元々、サルの肉腫ウイルスのv-sis癌遺伝子産物として同定された（Heldin, C.H., et al., J Cell Sci Suppl, 1985, 3, 65-76）。この増殖因子は、Ａ又はＢ鎖と呼ばれ一次アミノ酸配列において60％の相同性を共有する２本のペプチド鎖から形成されている。これらの鎖は、ジスルフィド架橋して、ＡＡ、ＢＢ又はＡＢのホモ又はヘテロ２量体よりなる30ｋＤａの成熟タンパク質を形成している。PDGFは、血小板中に高いレベルで見出され、内皮細胞及び血管平滑筋細胞によって発現される。加えて、PDGFの産生は、血管形成の乏しい腫瘍組織に見出されるような低酸素条件の下でアップ・レギュレーションされる（Kourembanas, S., et al., Kidney Int, 1997, 51(2), 438-43）。PDGFは、高い親和性を以ってPDGFレセプターすなわち1106個のアミノ酸よりなる124ｋＤａの膜貫通型チロシンキナーゼレセプターに結合する（Heldin, C.H., A. Ostman, and L. Ronnstrand, Biochin Biophys Acta, 1998. 1378(1), 79-113）。PDGF受容体（PDGFR）は、アミノ酸配列において全体として30％の相同性を有し、それらのキナーゼドメインの間で64％の相同性を有するホモ又はヘテロ２量体の鎖として見出される（Heldin, C.H., et al., Embo J, 1988, 7(5), 1387-93）。PDGFRは、VEGFR2（KDR）、VEGFR3（Flt4）、c-Kit、及びFLT3を含む、分かれたキナーゼドメインを有するチロシンキナーゼレセプターのファミリーの１メンバーである。PDGFレセプターは、主として繊維芽細胞、平滑筋細胞、及び外膜細胞上に発現され、より少ない程度に、神経細胞、腎メサンギウム、ライディッヒ、及び中枢神経系のシュワン細胞上に、発現される。レセプターに結合すると、PDGFはレセプターの２量体化を誘導しチロシン残基のオートフォスフォリレーション及びトランスフォスフォリレーションを受け、これがレセプターのキナーゼ活性を増大させ、SH2タンパク質結合ドメインの活性化を介して下流側エフェクターの補充を促進する。PL-3‐キナーゼ、ホスホリパーゼＣ−γ、src及びGAP（p21-rasのGTPase活性化タンパク質）を含む多数のシグナル分子が活性化されたPDGFRと複合体を形成する（Soskic, V., et al. Biochemistry, 1999, 38(6),1757-64）。PI-3−キナーゼの活性化を介して、PDGFはRhoシグナル経路を活性化させ、細胞の運動性及び遊走を誘導し、そしてGAPの活性化を介して、p21-ras及びMAPKシグナル経路の活性化を介して有糸分裂を誘導する。
【０００５】
成人においては、PDGFの主たる機能は、創傷治癒を容易にし速度を高め、且つ、血管のホメオスタシスを維持することであると信じられている（Baker, E.A. and D.J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon, and H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001, 282(3), 697-700）。PDGFは、血小板に高濃度に見出され、繊維芽細胞、平滑筋細胞、好中球及びマクロファージにとっての強力な化学誘引物質である。創傷治癒におけるその役割に加えて、PDGFは、血管のホメオスタシスを維持することが知られている。新たな血管の形成に際して、PDGFは、血管の構造的一体性のために必要なペリサイト及び平滑筋細胞を補充する。PDGFは、腫瘍の新血管形成に際しても類似の役割を演じていると考えられている。血管新生におけるその役割の一部として、PDGFは、間質液の圧を調節し、結合組織細胞と細胞外マトリクスの間の相互作用の調節を介して血管の透過性を調節している。PDGFR活性の阻害は、間質圧を低下させて腫瘍内への細胞毒の流入を促進し、それらの作用物質の抗腫瘍活性を改善し得る（Pietras, K., et al. Cancer Res, 2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K. et al. Cancer Res, 2001. 61(7), 2929-34）。
【０００６】
PDGFは、基質細胞又はPDGFRレセプターの傍分泌若しくは自己分泌の刺激を介して又は腫瘍細胞に対し直接的に、又はレセプターの増幅若しくは組換えによるレセプターの活性化を介して、腫瘍の増殖を促進させる可能性がある。PDGFの過剰発現は、PDGFレセプターを発現しない２つのタイプであるヒト黒色腫細胞及びケラチン生成細胞を、おそらくは基質形成及び血管形成の誘導に対するPDGFの直接的効果により、トランスフォーメーションさせることができる（Forsberg, K. et al. Proc Natl Acad Sci USA., 1993. 90(2), 393-7; Skobe, M. and N.E. Fusenig, Proc Natl Acad Sci USA, 1998. 95(3), 1050-5）。腫瘍基質のこの傍分泌刺激はまた、腫瘍がPDGFを発現するがレセプターは発現しないものである結腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌においても観察される（Bhardwaj. B., et al. Clin Cancer Res, 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K. et al. Mod Pathol, 1997, 10(4). 341-7; Sundberg, C. et al. Am J Pathol, 1997, 151(2), 479-92; Lindmark, G. et al. Lab Invest, 1993, 69(6), 682-9; Vignaud, J.M., et al, Cancer Res, 1994, 54(20), 5455-63）。解析された腫瘍の大きな部分がリガンドPDGFとレセプターの双方を発現するものである腫瘍細胞の増殖の自己分泌刺激は、グリア芽腫（Fleming, T.P., et al. Cancer Res, 1992, 52(16), 4550-3）、軟組織肉腫（Wang, J., M.D. coltrera, and A.M. Gown, Cancer Res, 1994, 54(2), 560-4）及び卵巣癌（Henriksen, R., et al. Cancer Res, 1993, 53(19), 4550-4）、前立腺癌（Fudge, K., C.Y. Wang, and M.E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7(5), 549-54）、膵臓癌（Funa, K., et al. Cancer Res, 1990, 50(3), 748-53）及び肺癌（Antoniades, H.N., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89(9), 3942-6）において報告されている。リガンド非依存性のレセプター活性化が、より少ない程度に見出されるが、慢性の骨髄性白血病（CMML）において報告されており、そこでは染色体転座がEts様転写因子TELとPDGFレセプターとの間の融合タンパク質さえも形成する。加えて、c-Kitの活性化が関与していないPDGFRにおける活性化変異が、消化管基質腫瘍において見出されている（Heinrich, M.C., et al., Science, 2003, 9, 9）。ある種のPDGFR阻害物質は、腫瘍の基質の伸展を妨害し、腫瘍の増殖及び転移を阻害するであろうと信じられている。
【０００７】
胚発生及び血管形成依存型疾患の双方における血管新生及び血管形成に対する他の主たる調節因子は、血管内皮増殖因子（VEGF；血管透過性因子VPFとも呼ばれる）である。VEGFは、選択的ＲＮＡスプライシングによるホモ２量体の形態で存在する有糸分裂促進因子のアイソフォームの１ファミリーを代表している。VEGFアイソフォームは、血管ないひ細胞に高度に特異的であることが報告されている（総説は、Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9を参照）。
【０００８】
VEGFの発現は、低酸素によって状態によって（Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843）並びに、インターロイキンー１、インターロイキン−２、上皮増殖因子及びトランスフォーミング増殖因子等のような種々のサイトカイン及び増殖因子によって、誘導される。今日までに、VEGF及びVEGFファミリーのメンバーが、３種の膜貫通型レセプターのチロシンキナーゼのうちの１つ以上（Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895）、VEGFレセプター−１（flt-1とも呼ばれる（fms-likeチロシンキナーゼ−１））に、VEGFR-2（レセプター（KDR）を含んだキナーゼインサートドメインとしても知られている；KDRのネズミの類縁体は胎児肝キナーゼ−１（flk-1）としても知られている）に、及びVEGFR-3（flt-4としても知られている）に、結合することが報告されている。KDR及びflt-1は、異なったシグナルトランスダクション経路を有することが示されている（Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135）。すなわち、KDRは、無傷の細胞において強いリガンド−依存性のチロシンリン酸化を受けるのに対し、flt-1は、弱い応答を示す。従って、KDRへの結合は、VEGF−媒介性の生物学的応答の全スペクトルの誘導にとって決定的な要件の1つであると信じられている。
【０００９】
インビボで、VEGFは、血管形成において中心的役割を演じ、血管新生及び血管透過性亢進を誘導する。脱調節されたVEGF発現は、異常な血管新生及び／又は透過性亢進プロセスによって特徴付けられる多数の疾患の発生に寄与する。幾つかの作用物質によるVEGF−媒介性のシグナルトランスダクションカスケードの調節は、異常な血管新生及び／又は透過性亢進プロセスの調節のための有用な様式を提供しうる。
【００１０】
血管新生は、約１〜２ｍｍを超える腫瘍の成長のための重要な必須条件の一つとみなされている。これより小さな腫瘍においては、酸素と栄養素は拡散を通じて供給され得る。しかしながら、あらゆる腫瘍は、一定のサイズに達した後は、連続して増殖するには血管新生に依存していると信じられている。腫瘍内部の低酸素領域にある腫瘍形成細胞は、VEGF産生の刺激により応答し、これは静止状態の血管内皮細胞の活性化を始動させて新たな血管形成を刺激する(Shweiki et al. Proc. Nat’l. Acad. Sci., 1995, 92, 768)。加えて、血管新生のない腫瘍領域でのVEGFの産生は、rasシグナルトランスダクション経路を介して進行し得る（Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al. Cancer Res. 1995, 55, 4575）。in situ ハイブリダイゼーション研究は、VEGF mRNA が、肺癌（Mattern et al. Br. J. Cancer 1996, 73, 931）、甲状腺癌（Viglietto et al. Oncogene 1995, 11, 1569）及び乳がん（Brown et al. Human Pathol. 1995, 26, 86）、消化管（Brown et al. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al.  Cancer Res. 1996, 56, 3004）、腎臓及び膀胱癌（Brown et al. Am. J. Pathol. 1993, 143I, 1255）、卵巣癌（Olson et al. Cancer Res. 1994, 54, 1255)）、子宮頸癌（Guidi et al. J. Nat’l Cancer Inst. 1995, 87, 12137）、並びに血管肉腫（Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859）、及び数種の頭蓋内腫瘍（Plate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153）を含む種々のヒト腫瘍において強くアップ・レギュレーションされることを示している。KDRに対する中和モノクローナル抗体が腫瘍の血管新生を遮断するのに効果的であることが示されている（Kim et al. Nature 1993, 362, 841; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315）。
【００１１】
例えば極度の低酸素条件下でのVEGFの過剰発現は、眼内血管新生をもたらし得、その結果血管の増殖を生じ、最終的には失明につながる。そのような事象の連鎖が、糖尿病性網膜症、虚血性網膜血管閉塞、及び未熟児網膜症（Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638）、及び加齢性黄斑変性を含む多数の網膜症について観察されてきた（AMD; see, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855）。
【００１２】
慢性関節リウマチ（RA）においては、血管パンヌス（vascular pannus） の内方伸長は血管新生因子の産生によって媒介されてる可能性がある。免疫反応性のVEGFのレベルは、RA患者の滑液において高く、一方VEGFレベルは、変形性関節疾患を有する他の形の関節炎の患者の滑液においては低かった（Koch et al. J. Immunol. 1994, 152, 4149）。血管新生阻害薬AGM-170は、ラットコラーゲン関節炎モデルにおいて間接の新血管形成を抑制することが示されている（Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135）。
【００１３】
VEGF発現の増加はまた、乾癬に罹った皮膚、並びに、水疱性類天疱瘡、多形性紅斑及び疱疹状皮膚炎等のような、表皮下の水泡形成に関連した水疱性の疾患においても示されている（Brown et al. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744）。
【００１４】
血管内皮増殖因子（VEGF、VEGF-C、VEGF-D）及びそれらのレセプター（VEGFR2、VEGFR3）は、腫瘍の血管新生のみならずリンパ管新生の中心的調節因子でもある。VEGF、VEGF-C及びVEGF-Dは、主として腫瘍増殖の期間において、そしてしばしば実質的に上昇したレベルで、殆どの腫瘍において発現されている。VEGFの発現は、低酸素状態、サイトカイン、ras等のような癌遺伝子によって又は腫瘍抑制遺伝子の不活性化によって刺激される（McMahon, G. Oncologist 2000, 5(Suppl. 1), 3-10; McDonald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424）。
【００１５】
VEGF類の生物学的活性は、それらのレセプターへの結合を介して媒介される。VEGFR3（Flt-4とも呼ばれる）は、主として、正常組織においてリンパ管上皮上表上に発現される。VEGFR3の機能は、新たなリンパ管形成に必要であるが、既存のリンパ管の維持には必要でない。VEGFR3はまた、腫瘍の血管内皮上でアップ・レギュレーションされる。最近、VEGF-C及びVEGF-D（VEGFR3のリガンドである）が、哺乳類動物のリンパ管新生の調節因子として同定されている。腫瘍関連リンパ管新生によって誘導されるリンパ管新生は、腫瘍内への新たな管の成長を促進させ得、腫瘍細胞に全身循環へのアクセスを提供する。リンパ管に浸潤する細胞は、胸管を介して血流中に入る道を見出し得る。腫瘍発現の研究は、VEGF-C、VEGF-D及びVEGFR3の、原発腫瘍が広がる能力（例えば、リンパ節の関与、リンパ浸潤、二次的転移、及び無疾患の生存）に直接関係する臨床病理学的因子との、直接比較を可能にしている。多くの例において、これらの研究は、リンパ管新生因子の発現と原発固形腫瘍が転移する能力との間の、統計学的相関を示している（Skobe, M. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. et al.. Nature Med. 2001, 7(2), 186-191; Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 199-205; Mandriota, S.J. et al. EMBO J. 2001, 20(4), 672-82; Karpanen, T. et al. Cancer Res.  2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H. et al. Blood  2000, 96(2), 546-53）。
【００１６】
有糸分裂促進因子により活性化されるプロテインキナーゼ（MAPK）p38の阻害が、サイトカインの産生（例えば、TNF、1L-1、IL-6、IL-8）及びタンパク質分解酵素の産生（例えば、MMP-1、MMP-3）をインビトロ及び／又はインビボで阻害することが示されている。有糸分裂促進因子によって活性化されるプロテイン（MAP）キナーゼp38は、IL-1及びTNFシグナル経路に関与している（Lee, J. C.; Laydon, J. T.; McDonnell, P. C.; Gallagher, T. F.; Kumar, S.; Green, D.; McNulty, D.; Blumenthal, M. J.; Heys, J. R.; Landvatter, S. W.; Stricker, J. E.; McLaughlin, M. M.; Siemens, I. R.; Fisher, S. M.; Livi, G. P.; White, J. R.; Adams, J. L.; Yound, P. R. Nature 1994, 372, 739）。
【００１７】
臨床研究が、腫瘍壊死因子（TNF）の産生及び／又はシグナル発生を、慢性間接リウマチを含む多数の疾患に関連付けている（Maini. J. Royal Coll. Physicians London 1996, 30, 344）。加えて、TNFの過剰レベルが、急性リウマチ熱（Yegin et al. Lancet 1997, 349, 170）、骨吸収（Pacifici et al. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29）、閉経後骨粗鬆症（Pacifici et al. J. Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043）、敗血症（Blackwell et al. Br. J. Anaesth. 1996, 77, 110）、グラム陰性菌敗血症（Debets et al. Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463）、敗血症性ショック（Tracey et al. Nature 1987, 330, 662; Girardin et al. New England J. Med. 1988, 319, 397）、エンドトキシンショック（Beutler et al. Science 1985, 229, 869; Ashkenasi et al. Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 1991, 88, 10535）、毒素性ショック症候群（Saha et al. J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina et al. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996, 13, 81）、全身性炎症反応症候群（Anon. Crit. Care Med. 1992, 20, 864）、クローン病（van Deventer et al. Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Suppl. 2), 107; van Dullemen et al. Gastroenterology 1995, 109, 129）を含む炎症性腸疾患（Stokkers et al. J. Inflamm. 1995-6, 47, 97）、及び潰瘍性大腸炎（Masuda et al. J. Clin. Lab. Immunol. 1995, 46, 111）、ヤリッシュ・ヘルクスハイマー反応（Jarisch-Herxheimer reactions）（Fekade et al. New England J. Med. 1996, 335, 311）、喘息（Amrani et al. Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539）、成人呼吸窮迫症候群（Roten et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016）、急性肺線維症（Pan et al. Pathol. Int. 1996, 46, 91）、肺サルコイドーシス（Ishioka et al. Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139）、アレルギー性呼吸器疾患（Casale et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35）、珪肺（Gossart et al. J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee et al. Eur. Respir. J. 1995, 8, 834）、炭坑夫塵肺（Borm et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589）、肺胞損傷（Horinouchi et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044）、肝不全（Gantner et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53）、急性炎症の際の肝疾患（Kim et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 1402）、重症アルコール性肝炎（Bird et al. Ann. Intern. Med. 1990, 112, 917）、熱帯マラリア原虫（Plasmodium falciparum）（Perlmann et al. Infect. Immunit. 1997, 65, 116）及び脳マラリア（Rudin et al. Am. J. Pathol. 1997, 150, 257）を含むマラリア（Grau et al. Immunol. Rev. 1989, 112, 49; Taverne et al. Parasitol. Today 1996, 12, 290）、非インスリン依存性糖尿病（NIDDM; Stephens et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei et al. Diabetes 1996, 45, 881）、鬱血性心不全（Doyama et al. Int. J. Cardiol. 1996, 54, 217; McMurray et al. Br. Heart J. 1991, 66, 356）、心疾患後の損傷（Malkiel et al. Mol. Med. Today 1996, 2, 336）、アテローム性動脈硬化症（Parums et al. J. Pathol. 1996, 179, A46）、アルツハイマー病（Fagarasan et al. Brain Res. 1996, 723, 231; Aisen et al. Gerontology 1997, 43, 143）、急性脳炎（Ichiyama et al. J. Neurol. 1996, 243, 457）、脳損傷（Cannon et al. Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al. Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Marano et al. Surg. Gynecol. Obstetr. 1990, 170, 32）、多発性硬化症における脱髄及びオリゴデントロサイト欠損（Brosnan et al. Brain Pathol. 1996, 6, 243）を含む、多発性硬化症（M.S.; Coyle. Adv. Neuroimmunol. 1996, 6, 143; Matusevicius et al. J. Neuroimmunol. 1996, 66, 115）、進行癌（MucWierzgon et al. J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25）、リンパ系悪性腫瘍（Levy et al. Crit. Rev. Immunol. 1996, 16, 31）、急性膵炎（McKay et al. Br. J. Surg. 1996, 83, 919）における全身合併症を含む膵炎（Exley et al. Gut 1992, 33, 1126）、感染、炎症及び癌における創傷治癒障害（Buck et al. Am. J. Pathol. 1996, 149, 195）、骨髄異形成症候群（Raza et al. Int. J. Hematol. 1996, 63, 265）、全身性エリテマトーデス（Maury et al. Arthritis Rheum. 1989, 32, 146）、胆汁性肝硬変（Miller et al. Am. J. Gasteroenterolog. 1992, 87, 465）、腸壊死（Sun et al. J. Clin. Invest. 1988, 81, 1328）、乾癬（Christophers. Austr. J. Dermatol. 1996, 37, S4）、放射線傷害（Redlich et al. J. Immunol. 1996, 157, 1705）、OKT3等のようなモノクローナル抗体投与後の毒性（Brod et al. Neurology 1996, 46, 1633）、を含む、広範な種々の炎症性及び／又は免疫調節性の疾患に関係しているとみられてきた。TNFレベルはまた、虚血再潅流傷害（Colletti et al. J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333）を含む宿主対移植片反応（Piguet et al. Immunol. Ser. 1992, 56, 409）、及び、腎臓（Maury et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1132）、肝臓（Imagawa et al. Transplantation 1990, 50, 219）、心臓（Bolling et al. Transplantation 1992, 53, 283）、皮膚（Stevens et al. Transplant. Proc. 1990, 22, 1924）の同種移植片拒絶、慢性の肺同種移植片拒絶（obliterative bronchitis; LoCicero et al. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059）を含む肺（Grossman et al. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153）の同種移植拒絶反応を含む同種移植片拒絶反応、並びに、人工股関節置換（Cirino et al. Life Sci. 1996, 59, 86）による合併症にも関係付けられている。TNFはまた、結核（Rook et al. Med. Malad. Infect. 1996, 26, 904）、消化性潰瘍疾患に際したヘリコバクター・ピロリ感染（Beales et al. Gastroenterology 1997, 112, 136）、Trypanosoma cruzi感染（Chandrasekar et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365）によりもたらされるシャガス病、大腸菌感染によりもたらされる志賀（Shiga）様毒素の作用（Harel et al. J. Clin. Invest. 1992, 56, 40）、黄色ブドウ球菌感染によりもたらされるエンテロトキシンＡの作用（Fischer et al. J. Immunol. 1990, 144, 4663）、髄膜炎菌感染症（Waage et al. Lancet 1987, 355; Ossege et al. J. Neurolog. Sci. 1996, 144, 1）、及びBorrelia burgdorferiの感染（Brandt et al. Infect. Immunol. 1990, 58, 983）、梅毒トレポネーマ（Chamberlin et al. Infect. Immunol. 1989, 57, 2872）、サイトメガロウイルス（CMV; Geist et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 31）、インフルエンザウイルス（Beutler et al. Clin. Res. 1986, 34, 491a）、センダイウイルス（Goldfield et al. Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 1989, 87, 1490）、サイラー脳脊髄炎ウイルス（Sierra et al. Immunology 1993, 78, 399）、及びヒト免疫不全ウイルス（HIV; Poli. Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 1990, 87, 782; Vyakaram et al. AIDS  1990, 4, 21; Badley et al. J. Exp. Med.  1997, 185, 55）を含む感染性疾患にも関連付けられている（総説：Beutler et al. Crit. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre.  Biotherapy 1996, 8, 219）。
【００１８】
多数の疾患が、過剰のないし望ましくないマトリクス破壊性のメタルプロテアーゼ（MMP）活性によって、又は、メタロプロテイナーゼとの組織阻害因子（TIMPs）に対するMMPの不均衡によって、媒介されると考えられている。これらには、変形性関節症（Woessner et al. J. Biol. Chem. 1984, 259, 3633）、慢性関節リウマチ（Mullins et al. Biochim. Biophys. Acta  1983, 695, 117; Woolley et al. Arthritis Rheum. 1977, 20, 1231; Gravallese et al. Arthritis Rheum. 1991, 34, 1076）、敗血症性関節炎（Williams et al. Arthritis Rheum. 1990, 33, 533）、腫瘍転移（Reich et al. Cancer Res. 1988, 48, 3307; Matrisian et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 1986, 83, 9413）、歯周病（Overall et al. J. Periodontal Res. 1987, 22, 81）、角膜潰瘍形成（Burns et al. Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 1989, 30, 1569）、蛋白尿（Baricos et al. Biochem. J. 1988, 254, 609）、アテローム性動脈硬化プラーク破裂による冠状動脈血栓（Henney et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 1991, 88, 8154）、動脈瘤性大動脈疾患（Vine et al. Clin. Sci. 1991, 81, 233）、妊娠調節（Woessner et al. Steroids 1989, 54, 491）、ジストロフォビック（dystrophobic）表皮水疱症（Kronberger et al. J. Invest. Dermatol. 1982, 79, 208）、外傷性の関節損傷後の変形性軟骨減少、MMP活性により媒介される骨減少症、側頭顎関節疾患、及び中枢神経系の脱髄疾患（Chantry et al. J. Neurochem. 1988, 50, 688）が含まれる。
【００１９】
p38の阻害がTNF産生とMMP産生の阻害をもたらすことから、有糸分裂促進因子により活性化されるタンパク質（MAP）キナーゼp38酵素の阻害は、骨粗鬆症及び慢性関節リウマチ及びCOPD（Badger, A. M.; Bradbeer, J. N.; Votta, B.; Lee, J. C.; Adams, J. L.; Griswold, D. E.  J. Pharm. Exper. Ther.  1996, 279, 1453）などのような、炎症性疾患を含む上掲の諸疾患の治療へのひとつのアプローチを提供することができると信じられている。
【００２０】
低酸素状態は、悪性細胞におけるVEGF産生のための重要な刺激であるように見える。p38 MAPキナーゼの活性化は、低酸素状態に応答した腫瘍細胞によりVEGF誘導のために必要である（Blaschke, F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. et al. Oral Oncology 2002, 38, 251-257）。VEGF分泌の調節を介して血管新生に関与していることに加えて、p38 MAPキナーゼは、コラゲナーゼ活性の調節及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベータの発現を通じて、悪性細胞の浸潤及び種々の腫瘍タイプの遊走を促進する（Laferriere, J. et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762≡33772; Westermarck, J. et al. Cancer Res. 2000, 60, 7156≡7162; Huang, S. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266≡12272; Simon, C. et al. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344≡355）。従って、p38キナーゼの阻害はまた、血管新生及び悪性細胞浸潤に関連するシグナルトランスダクションカスケード腫瘍の増殖に影響を及ぼすことが期待される。
【００２１】
幾つかのジアリールウレアが、セリン−スレオニンキナーゼ及び／又はチロシンキナーゼの阻害剤としての活性を有することが記述されてきた。癌、血管新生障害、及び炎症性疾患の治療のための薬剤組成物における活性成分としてのこれらのジアリールウレアの用途が記述されてきた。次を参照：Redman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 9-12; Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047-2050;  Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051-2054;  Ranges et al., Book of Abstracts, 220th ACS National Meeting, Washington, DC, USA, MEDI 149;  Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559-1562; Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6(suppl.), 335; Lyons et al., Endocr.-Relat. Cancer 2001, 8, 219-225; Riedl et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4956; Khire et al., Book of Abstracts, 93rdAACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 4211; Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110; Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008; Pargellis et al., Nature Struct. Biol. 2002, 9(4), 268-272; Carter et al., Book of Abstracts, 92ndAACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4954; Vincent et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1900; Hilger et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1916; Moore et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816; Strumberg et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 121; Madwed JB: Book of Abstracts, Protein Kinases: Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, USA, March 2002;  Roberts et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 473;  Tolcher et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 334; and  Karp et al., Book of Abstracts, 38th AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 2753.
技術の進歩にも拘らず、癌治療及び炎症性疾患の治療を改善する必要が残っている。BAY 43-9006及びBIRB 796は、特に興味深い２種のジアリールウレアである。BAY 43-9006（Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）ウレア）は、c-rafキナーゼの阻害剤として当該技術にて記述されており、ネズミの腫瘍異種移植片モデルにおいて活性を示している（Carter et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4954）。BIRB 796（１−（５−tert−ブチル−２−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３［４−（２−モルフォリニルエトキシ）ナフタレン−１−イル］ウレア）は、p38 MAPキナーゼの強力な、経口で利用できる阻害剤であり、確立されたコラーゲン−誘発のマウス関節炎モデルにおいて活性を示している（Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は：
（ｉ）ジアステレオ異性体の形態を含む、新規な化合物およびその塩、
（ｉｉ）そのような化合物を含む薬剤組成物、および
（ｉｉｉ）疾患、例えば、増殖亢進性、血管新生性および炎症性の疾患を治療するための、単剤としての、または他の有効成分、例えば、細胞傷害性療法との組み合わせでのそれらの化合物または組成物の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
ジアステレオ異性体の形態（単離された立体異性体および立体異性体の混合物び双方）を含む、式Ｉの化合物、およびその塩を、本明細書中においては、集合的に、「本発明の化合物」という。
式Ｉは以下の通りである：
【００２４】
【化１】
0004594925.tif 000002
【００２５】
式中、ＡおよびＢは、Ｒ1、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、Ｓ（Ｏ）pＲ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、Ｃ（ＮＲ1）Ｒ2、ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１ないし４個の置換基で所望により置換されていてもよい５〜１０員の環状基であり、Ａは、加えて、イソプロピルのようなＣ3〜Ｃ6直鎖または分枝鎖アルキルである。
【００２６】
Ａは、好ましくは：
（ｉ）Ｒ1、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、Ｓ（Ｏ）pＲ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい所望によりフェニル；
（ｉｉ）Ｒ1、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、Ｓ（Ｏ）pＲ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいナフチル；
（ｉｉｉ）Ｒ1、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、Ｓ（Ｏ）pＲ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５および６員の単環ヘテロアリール；
（ｉｖ）Ｒ1、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、Ｓ（Ｏ）pＲ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環ヘテロアリール；または
（ｖ）Ｒ1、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、Ｓ（Ｏ）pＲ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい式：
【００２７】
【化２】
0004594925.tif 000003
【００２８】
の基；
である。
【００２９】
Ｂは、好ましくは：
（ｉ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでのＣ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、パーハロアルコキシまでのＣ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル；または
（ｉｉ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでのＣ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、パーハロアルコキシまでのＣ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ないし６員の単環ヘテロアリール基；
である。
【００３０】
Ｂは、最も好ましくは、独立して、Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたはニトロである１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはピリジルである。
【００３１】
Ｌは：
（ａ)−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）l−、
（ｂ)−（ＣＨ2）m−（ＣＨ2）l−、
（ｃ)−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）l−、
（ｄ)−（ＣＨ2）m−ＮＲ3−（ＣＨ2）l−、
（ｅ)−（ＣＨ2）m−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）l−、
（ｆ)−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）l−、
（ｇ)−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3−（ＣＨ2）l−、
（ｈ)−（ＣＨ2）m−ＣＦ2−（ＣＨ2）l−、
（ｉ)−（ＣＨ2）m−ＣＣｌ2−（ＣＨ2）l−、
（ｊ）−（ＣＨ2）m−ＣＨＦ−（ＣＨ2）l−、
（ｋ）−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）l−；
（ｌ）−（ＣＨ2）m−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）l−；または
（ｍ)−（ＣＨ2）m−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ2）l−；
である架橋基であり；
ｍおよびｌは、独立して、０ないし４から選択される整数である。
Ｌが−（ＣＨ2）m−（ＣＨ2）l−であって、ｍおよびｌが０である場合、Ｌは単結合である。
【００３２】
Ｍは：
（ｉ）Ｒ4、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）qＲ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（ＮＲ4）Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル；
（ｉｉ）Ｒ4、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）qＲ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（ＮＲ4）Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいナフチル；
（ｉｉｉ）Ｒ4、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）qＲ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（ＮＲ4）Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド（例えば、＝Ｏ、−Ｏ-または−ＯＨ）よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５および６員の単環ヘテロアリール；
（ｉｖ）Ｒ4、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）qＲ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（ＮＲ4）Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド（例えば、＝Ｏ、−Ｏ-または−ＯＨ）よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する８ないし１０員の二環ヘテロアリール；
（ｖ）Ｒ4、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）qＲ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（ＮＲ4）Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい飽和および部分飽和のＣ3〜Ｃ7単環炭素環基；
（ｖｉ）Ｒ4、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）qＲ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（ＮＲ4）Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい飽和および部分飽和のＣ5〜Ｃ12二環炭素環基；
（ｖｉｉ）Ｒ4、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）qＲ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（ＮＲ4）Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド(例えば、＝Ｏ、−Ｏ-または−ＯＨ)よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する飽和および部分飽和の５ないし７員の単環複素環基；または
（ｖｉｉｉ）Ｒ4、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）qＲ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（ＮＲ4）Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド(例えば、Ｏ、−Ｏ-または−ＯＨ)よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する飽和および部分的に飽和した７ないし１２員の二環複素環基；
である。  
【００３３】
Ｍは、好ましくは、前記したように、所望により置換されていてもよい、好ましくはピリジン、キノリン、モルホリン、インダゾール、イソキノリン、ピリミジンおよびベンズイミダゾールのような窒素含有の単環または二環の、飽和の部分飽和のまたは芳香族基である。
Ｍは、最も好ましくは、所望により前記したように置換されていてもよりピリジンである。
【００３４】
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＱは、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、
（ｃ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルコキシ置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環ヘテロアリール、またはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環ヘテロアリール、
（ｇ）Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル、
（ｈ）Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有するＣ1〜Ｃ3ヘテロアリール−アルキル、ここに、該ヘテロアリール基は５〜６員の単環ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環ヘテロアリールであり、および
（ｉ）パーハロまでの置換されたＣ1−Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキル；
よりなる群から選択される。
【００３５】
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＱは、水素またはパーハロ置換Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキルでない場合、Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。
変数ｐおよびｑは、独立して、０、１または２から選択される整数である。
【００３６】
注目する化合物の群において、
式ＩのＡは、Ｒ1、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、Ｓ（Ｏ）pＲ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換基されていてもよいフェニルであり；
Ｂは、Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでのＣ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、パーハロアルコキシまでのＣ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｌは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｍは、Ｒ4、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）qＲ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（ＮＲ4）Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジン、キノリン、モルホリン、インダゾール、イソキノリン、ピリミジン、またはベンズイミダゾールであり；
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＱは、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、
（ｃ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルコキシ置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）ピリジニル、
（ｇ）Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル、
（ｈ）Ｃ1〜Ｃ3アルキルピリジニルまたは
（ｉ）パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキル；
よりなる群から選択され、および
変数ｐおよびｑは、独立して、０、１または２から選択される整数である。
【００３７】
好ましくは、Ｍはフェニルまたはピリジンであり、より好ましくはＭはピリジンである。
【００３８】
注目する化合物のもう１つの群において、
式ＩのＡは、Ｒ1、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、Ｓ（Ｏ）pＲ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいピリジニルであり；
Ｂは、Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでのＣ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、パーハロアルコキシまでのＣ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｌは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｍは、独立して、Ｒ4、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）qＲ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（ＮＲ4）Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ハロゲン、シアノまたはニトロである１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジン、キノリン、モルホリン、インダゾール、イソキノリン、ピリミジンまたはベンズイミダゾールであり；
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＱは、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、
（ｃ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルコキシ置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）ピリジニル、
（ｇ）Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル、
（ｈ）Ｃ1〜Ｃ3アルキルピリジニルまたは
（ｉ）パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、および
変数ｐおよびｑは、独立して、０、１または２から選択される整数である。
【００３９】
好ましくは、Ｍはフェニルまたはピリジンであり、より好ましくはＭはピリジンである。
【００４０】
注目する化合物のもう１つの群において、
式ＩのＡは、Ｒ1、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、Ｓ（Ｏ）pＲ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいピラゾールであり；
Ｂは、Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでのＣ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、パーハロアルコキシまでのＣ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり；
Ｌは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｍは、独立して、Ｒ4、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）qＲ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（ＮＲ4）Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ハロゲン、シアノまたはニトロである１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジン、キノリン、モルホリン、インダゾール、イソキノリン、ピリミジン、またはベンズイミダゾールであり；
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＱは、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、
（ｃ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、
(ｄ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルコキシ置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）ピリジニル、
（ｇ）Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル、
（ｈ）Ｃ1〜Ｃ3アルキルピリジニルまたは
（ｉ）パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、および
変数ｐおよびｑは、独立して、０、１または２より選択される整数である。
【００４１】
好ましくは、Ｍはピリジンまたはモルホリンである。
【００４２】
注目する式Ｉの化合物のもう１つの群において、
Ａは、Ｒ1、ＯＲ1およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｂは、Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでのＣ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、パーハロアルコキシまでのＣ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｌは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｍは、Ｒ4、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）qＲ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（ＮＲ4）Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイドよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいピリジニルであり；
各Ｒ4、Ｒ5およびＱは、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、
（ｃ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルコキシ置換されたＣ1−Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）ピリジニル、
（ｇ）Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル、
（ｈ）Ｃ1〜Ｃ3アルキルピリジニル、または
（ｉ）パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、および
変数ｐおよびｑは、独立して、０、１または２から選択される整数である。
【００４３】
注目する式Ｉの化合物のもう１つの群において、
Ａは式Ｘ：
【００４４】
【化３】
0004594925.tif 000004
【００４５】
からなる。
Ａは、Ｒ1、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、Ｓ（Ｏ）pＲ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ2、ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｂは、Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、パーハロまでのＣ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、パーハロアルコキシまでのＣ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｌは−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｍは：
（ｉ）Ｒ4、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）qＲ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（ＮＲ4）Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ハロゲン、シアノ、およびニトロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル；または
（ｉｉ）所望により、Ｒ4、ＯＲ4、ＮＲ4Ｒ5、Ｓ（Ｏ）qＲ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ（ＮＲ4）Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ4、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイドよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジニル；
であり；
ここに、Ｒ4、Ｒ5およびＱは、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、
（ｃ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルコキシ置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖または分枝鎖アルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）ピリジニル、
（ｇ）Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル、
（ｈ）Ｃ1〜Ｃ3アルキルピリジニルまたは
（ｉ）パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、および
変数ｐおよびｑは、独立して０、１または２から選択される整数である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
いずれかの部分が「置換され」ている場合、それは、示された最高数の置換基までを有することができ、各置換基は該部分上のいずれの利用可能な位置にあることもでき、かつ置換基上のいずれの利用可能な原子を介して結合していることもできる。「いずれの利用可能な位置」とは、当該分野で知られたあるいは本明細書中で教示された手段を介して化学的に利用でき且つ過度に不安定な分子を作ることのない、該部分上のいずれの位置をも意味する。いずれかの部分上に２以上の置換基がある場合、各置換基はいずれかの他の置換基から独立して定義され、従って、同一または異なり得る。
「所望により置換され」の語は、そのように修飾された部分が、特定された置換基で置換されていなくてもまた置換されていてもよいことを意味する。
【００４７】
Ｍがピリジン、キノリンまたはイソキノリンである場合、「オキサイド」の語は、当該分野において１−オキソ−ピリジンおよび１−ヒドロキシ−ピリジンと呼ばれる構造を含むと理解される。対照的に、Ｍが部分的に飽和した、または飽和した炭素環部分である場合、「オキサイド」の語はケト基を表す。
【００４８】
言葉で表した化合物、塩その他の複数形が本明細書で用いられている場合、それは単一の化合物、塩その他をも意味するものとみなされる。
Ｃ1〜Ｃ5アルキルの語は、直鎖、または単一のもしくは複数の分枝を持つ分枝鎖であってよい、１ないし５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。そのような基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどを含む。
【００４９】
ハロＣ1〜Ｃ5アルキルの語は、パーハロまで、少なくとも１つのハロゲン原子で置換された、５個までの炭素原子を有する飽和された炭化水素基を意味する。該基は直鎖、または単一のもしくは複数の分枝を持つ分枝鎖であってよい。該ハロ置換基はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。ハロゲン置換基はいずれの利用可能な炭素上に位置することもできる。１個より多くのハロゲン置換基がこの部分に存在する場合、それらは同一または異なってもよい。そのようなハロゲン化アルキル置換基の例は、限定されるものではないが、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および１，１，２，２−テトラフルオロエチルなどを含む。
【００５０】
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシの語は、直鎖、または単一のもしくは複数の分枝を持つ分枝鎖であってよい、１ないし３個の飽和炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどのような基を含む。それは、２，２−ジクロロエトキシ、トリフルオロメトキシなどのようなハロゲン化された基も含む。
【００５１】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。
【００５２】
Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはイソプロピルアミノを意味する。
【００５３】
Ｃ1〜Ｃ6ジアルキル基の例は、限定されるものではないが、ジエチルアミノ、エチル−イソプロピルアミノを含み、メチルアミノ、メチル−イソブチルアミノ、ジヘキシルアミノを意味する。
【００５４】
単環ヘテロアリールは、少なくとも１つがＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロげんしであり、残りの原子が炭素である５ないし６個の環原子を有する芳香族単環を意味する。１個より多くのヘテロ原子が基に存在するとき、それらは、相互に独立して選択され、従って、同一でも異なってよい。単環ヘテロアリール環は、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、およびトリアジンを含む。
【００５５】
二環ヘテロアリールは、環の１つが前記した単環ヘテロアリール環から選択され、第二の環が前記したベンゼン環またはもう１つの単環ヘテロアリール環いずれかである縮合二環部分を意味する。該二環部分における双方の環がヘテロアリール環である場合、それらが当該分野で公知の手段によって化学的に接近可能である限り、それらは同一でも異なってもよい。二環ヘテロアリール環は、例えば、限定されるものではないが、ベンズオキサゾール（縮合したフェニルおよびオキサゾール）、キノリン（縮合したフェニルおよびピリジン）、イミダゾピリミジン(縮合したイミダゾールおよびピリミジン)などを含む合成的に利用可能な５−５、５−６または６−６の縮合二環芳香族構造を含む。
【００５６】
「飽和のおよび部分飽和の単環および／または二環炭素環基」は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、テトラヒドロナフタレンなどを含む。
【００５７】
「飽和のまたは部分飽和の単環および／または二環複素環部分」の語は、限定されるものではないが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピペリジニル、ジヒドロピリミドニルなどを含む。
【００５８】
「Ｃ1〜Ｃ3フェニル−アルキル」の語は、限定されるものではないが、３−フェニル−プロピル、２−フェニル−1−メチル−エチルを含む。置換された例は２−［２−クロロフェニル］エチル、３，４−ジメチルフェニル−メチルなどを含む。
【００５９】
「Ｃ1〜Ｃ3ヘテロアリール−アルキル」の語は、限定されるものではないが、３−イミダゾール−５−イル−プロピル、２−（２−ピリジル）−１−メチル−エチルを含む。置換された例は２−［３−クロロピリジン−５−イル］エチル、３，４−ジメチルチオフェン−２−イル−メチルなどを含む。
【００６０】
式Ｉの化合物は、所望の種々の置換基の位置および性質に応じて、１つ又は２つ以上の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原子は（Ｒ）または（Ｓ）配置または（Ｒ，Ｓ）配置で存在することができる。ある例においては、不斉は、与えられた結合、例えば特定の化合物の２つの置換された芳香族環に隣接する中心の結合の周りの回転の制限のため存在することもできる。また、環上の置換基はシスまたはトランスいずれかの形態で存在することもできる。全てのそのような立体配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲内に含まれることが意図されている。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じる式Ｉの化合物の絶対立体配置を持つものである。本発明の化合物の分離された、精製された、または部分的に精製された異性体またはラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。該異性体の精製、および該異性体混合物の分離は当該分野で知られた標準的な技術によって達成することができる。
【００６１】
また、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩の使用も本発明の範囲内にある。用語「薬剤学的に許容し得る塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機または有機酸付加塩をいう。例えば、S.M. Berge, et al. ”Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66,1-19を参照。
【００６２】
本発明の化合物の代表的な塩としては、慣用の非毒性の塩及び、例えば、無機の又は有機の酸又は塩基から当該分野において周知の手段によって形成される第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモイン酸塩（pamoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。
【００６３】
塩基塩としては、カリウム及びナトリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン等のような有機塩基を有するアンモニウム塩が挙げられる。加えて、塩基性の窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル等のようなハロゲン化低級アルキル試薬ジメチル、ジエチル及びジブチル硫酸等のようなジアルキル硫酸；及びジアミル硫酸、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル等のような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチルその他のハロゲン化アラルキルで、４級化されてよい。
【００６４】
本発明のある種の化合物は、さらに、イン・ビボ投与後に切断されて、活性な薬剤と薬理学的に不活性な誘導体形成（官能）基を生じる不安定官能基で修飾することができる。これらの誘導体は、例えば、活性剤の物理化学的特性を改変し、活性剤を特定の組織に向けて標的化させ、活性薬剤の薬物動態学および薬力学特性を改変し、および望ましくない副作用を低下させるために、用いることができる。本発明の適当な化合物のエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルを含むアルキルエステルのようなよく許容される薬剤学的に許容し得るエステルである。フェニル−Ｃ1〜Ｃ5アルキルのようなさらなるエステルを用いてもよいが、メチルエステルが好ましい。
【００６５】
プロドラッグを合成する諸方法が、当該主題に関する次の総説に記述されており、それらの方法の記述に関して、参照によりそれらはここに組み込まれる。
・Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).
・Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
・Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210.
・Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.
・Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs. Elsevier: New York (1985).
・Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
・Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1- 11.
・Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.
・Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.
・Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.
【００６６】
一般的製造方法
本発明の具体例において使用される化合物の製造に利用される特定の方法は、意図する具体的化合物に依存する。具体的な置換基の選択などのような要因が、本発明の特定の化合物の製造において従うべき経路において実質的な役割を果たす。
【００６７】
本発明の化合物は、既知の化学反応及び手順を用いることにより製造してよい。しかしながら、次の一般的製造方法が、本発明の化合物を合成する際に読者を補助するために、以下に実施例を記述する実験の部において提示されている一層詳細な実施例を以って、提示される。
【００６８】
これらの方法の種々のグループの全ては、具体的に定義されたものではないとしても、概括的記述として、記述されている。与えられた記号により種々の基すなわち置換基がある構造注で１回より多く用いられる場合、それらの基すなわち置換基の各々は、その記号について定義の範囲内で、独立して変化してよいということを理解しなければならない。請求されている個々の選択し得る官能基を備えた本発明の化合物が、下に掲げた個々の方法で製造できるのではないことを認識しなければならない。各方法の範囲内において、反応条件に対して安定な適宜な置換基が使用され、又は、反応に関与する官能基は保護された形で存在し、そしてそのような保護基の除去は、適当な段階で、当業者に周知の方法によって達成される。
【００６９】
本発明の化合物は、慣用の化学的方法で作ることができ、及び／又は下に記述したように商業的に入手できる又は日常的な、慣用の化学的方法に従って製造することができる出発物質から作ることができる。それらの化合物の製造のための一般的方法は、下に提示されており、代表的化合物の製造は、実施例において具体的に説明されている。
【００７０】
【化４】
0004594925.tif 000005
【００７１】
化合物（Ｉ）は、前記一般的方法に示された反応系列に従って合成することができる。かくして、化合物（ＩＶ）は、アミノ化合物（ＩＩＩ）をイソシアネート化合物（ＩＩ）と反応させることによって合成することができる。尿素化合物（ＩＶ）とアミンＨ2ＮＱおよびホルムアルデヒドとの反応により、化合物（Ｉ）が得られる。
【００７２】
化合物（ＩＩ）は商業的に入手可能であるか、あるいは［例えば、ホスゲンまたは、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）、炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン）、またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲン同等体でのアミンの処理により；あるいは代わりとして、アミドまたは、エステル、酸ハライドまたは無水物のようなカルボン酸誘導体のクルチウス型転位によって］当業者に広く知られた方法に従って合成することができる。化合物（ＩＩＩ）は商業的に入手可能であるか、あるいは当業者に広く知られた方法に従って合成することができる。
【００７３】
加えて、式（ＩＶ）のジアリール尿素の具体的調製は、特許文献に既に記載されており、それらを本発明の化合物に適合させることができる。例えば、Miller S.et al,“Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas”PCT 国際出願. WO 99 32463, Miller,S et al.“Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas”PCT国際出願, WO 99 32436,Dumas,J.et al.,“Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted heterocyclic Ureas”PCT国際出願, WO 99 32111, Dumas, J. et al.,“Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N’-(hetero)arylureas”PCT国際出願, WO 99 32106, Dumas, J. et al.,“Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas”PCT国際出願, WO 99 32110,Dumas, J.et al.,“Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas”PCT 国際出願, WO 99 32455, Riedl, B. et al.,“O-Carboxy Aryl Substitutd Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors”PCT国際出願,WO 00 42012,Riedl,B.,et al.,“O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors”PCT国際出願,WO 00 41698、 Dumas,J.et al.“ Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors”米国特許出願公開,US 20020065296, Dumas,J.et al.“Preparation of N-aryl-N’-[(acylphenoxy)phenyl]ureas as raf kinase inhibitors”PCT国際出願, WO 0262763, Dumas、J.et al.“Inhibition of raf kinase using quinolyl,isoquinolyl or pyridyl ureas”PCT国際出願, WO 02 85857, Dumas, J.et al.,“Preparation of quinolyl,isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth”米国特許出願公開,US 20020165394。これら先行の全ての特許出願は、ここに引用により組み込まれる。
【００７４】
BIRB 796（１−（５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリニルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素）の具体的調製は、文献に記載されている（Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994; Zhang, L-H, et al., PCT国際出願、WO 01 04115）。
【００７５】
化合物（ＩＩ）の（ＩＩＩ）との反応は、好ましくは、溶媒中で行う。適当な溶媒は、反応条件下で不活性な慣用的有機溶媒を含む。非限定的例はジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、鉱油画分のような炭化水素；ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール；酢酸エチルのようなエステル；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；ピリジンのようなヘテロ芳香族；ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチルリン酸トリスアミドのような極性溶媒；および前記溶媒の混合物を含む。トルエン、ベンゼンおよびジクロロメタンが好ましい。
【００７６】
化合物（ＩＩＩ）は、一般には、化合物（ＩＩ）のモル当たり１ないし３モルの量で使用され；等モル量またはわずかに過剰の化合物（ＩＩＩ）が好ましい。
【００７７】
化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応は、一般には、比較的広い温度範囲内で行われる。一般には、それらは−２０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃、より好ましくは２５ないし５０℃の範囲で行われる。反応の工程は、一般には、大気圧下で行われる。しかしながら、それを大気圧を超える圧力下で、または減圧下（例えば、０．５ないし５バールの範囲）で行うことも可能である。反応時間は、一般には、比較的広い範囲内で変化させることができる。一般には、反応は２ないし２４時間で、好ましくは６ないし１２時間で終了する。
【００７８】
アミンＱＮＨ2は商業的に入手可能であるか、あるいは当業者に通常に知られた方法に従って合成することができる。
【００７９】
化合物（ＩＶ）とアミンＱＮＨ2およびホルムアルデヒドとの反応は Knapp, S.; Hale, J. J.;Bastos, M.;Gibson, F. S. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2109-2112; Knapp, S.;Hale, J. J.;Bastos, M.;Molina, A.; Chen K.Y.J. Org.Chem. 1992, 57, 6239-6256. Kovalenko, A.L.; Serov, Yu.V.; Tselinskii, I.V.; Nikonov, A.A Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1991, 27, 2388-2391に記載されている。それにもかかわらず、本発明の化合物を合成するにおいて読み手を助けるために、以下の一般的調製方法を掲げる。
【００８０】
化合物（ＩＶ）とアミンＱＮＨ2およびホルムアルデヒドとの反応は、好ましくは、溶媒中で行う。適当な溶媒は水、および反応条件下で不活性な慣用的有機溶媒を含む。非限定的例は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、鉱油画分のような炭化水素；ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール；酢酸エチルのようなエステル；アセトンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；ピリジンのようなヘテロ芳香族；ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチルリン酸トリスアミドのような極性溶媒；およびこれら前記溶媒の混合物を含む。水、および水およびトルエンの混合物が好ましい。
【００８１】
アミンＱＮＨ2は、一般には、化合物（ＩＶ）のモル当たり１ないし５モルの量で使用され；２モル過剰の化合物（ＩＶ）が好ましい。
【００８２】
化合物（ＩＶ）とアミンＱＮＨ2およびホルムアルデヒドとの反応は、一般には、比較的広い温度範囲内で行われる。一般に、それは−２０ないし２００℃、好ましくは０ないし１２０℃、より好ましくは５０ないし１２０℃の範囲で行われる。この反応の工程は、一般には、雰囲気圧力下で行われる。しかしながら、それを大気圧を超える圧力下で、または減圧下で（例えば、０．５ないし５バールの範囲で）行うこともできる。反応時間は、一般には、比較的広い範囲内で変化させることができる。一般に、反応は２ないし２４時間で、好ましくは６ないし１２時間後でする。
【００８３】
式Ｉの化合物の合成、および式Ｉの化合物の合成に関与する中間体の合成で使用することができる合成的変換は、当業者に知られているか、あるいは当業者が利用可能である。合成的変換のを集めたものは、以下のような書物で見出すことができる：
・J. March.  Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992)
・R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999)
・F.A. Carey; R.J. Sundberg.  Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984)
・T.W. Greene; P.G.M. Wuts.  Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999)
・L.S. Hegedus.  Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
・L.A. Paquette, Ed.  The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994)
・A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds.  Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
・G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds.  Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
・B.M. Trost; I. Fleming.  Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)
・A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds.  Comprehensive  Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
・A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds.  Comprehensive  Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
・C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds.  Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Pre
【００８４】
加えて、合成方法及び関連した話題についての繰り返される総説としては、Organic Reactions; John  Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; 及び Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germanyが挙げられる。更には、合成的変換のデータベースとしては、CAS OnLine 又は SciFinderを用いて検索できるChemical Abstracts、SpotFire, and REACCSを用いて検索できるHandbuch der Organischen Chemie(Beilstein)が挙げられる。
【００８５】
本発明の化合物の組成物
本発明はまた、本発明の化合物の１種又は２種以上を含んだ薬剤組成物にも関する。これらの組成物は、所望の薬理学的効果を達成するために、それを必要とする患者に投与することによって利用することができる。本発明の目的のためには、患者とは、特定の状態又は疾患の治療を必要とするヒトを含む哺乳類である。従って、本発明は、薬剤学的に許容し得る担体及び薬剤学的に有効な量の本発明の化合物又はその塩よりなる、薬剤組成物を含む。薬剤学的に許容し得る担体は、活性成分の有益な効果を担体に帰せられる副作用が損なうことがないよう、活性成分の効果的な活性と適合する濃度において比較的非毒性で患者に無害な任意の担体をいう。薬剤学的に許容し得る量の化合物は、治療される特定の状態又は疾患に対して結果を生じ又は影響を与える量である。本発明の化合物は、当該分野で周知の薬剤学的に許容し得る担体と共に、即時に、ゆっくりと及び指定時間に合わせて放出する製剤を含む、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、耳に、舌下に、径直腸的に、経膣的に等、任意の効果的な慣用の投与単位形態を用いて投与することができる。
【００８６】
経口投与のためには、化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、融解剤、散剤、溶液、懸濁液、又はエマルジョン等のような、固形又は液状の製剤へと製剤化することができ、薬剤組成物の製造についての当業者に既知の方法に従って製造することができる。固形の単位投与形態は、例えば界面活性剤、滑沢剤、及び乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム及びコーンスターチ等の様な不活性な充填剤を含有する通常の硬質又は軟質のゼラチンカプセルよりなるものであることができる。
【００８７】
別の一具体例においては、本発明の化合物は、乳糖、ショ糖及びコーンスターチ等のような慣用の錠剤基剤及びアラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン等のような結合剤、投与後に錠剤の崩壊と溶解を補助することを意図した、馬鈴薯デンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアガム、トラガカントゴム、アラビアゴム等のような崩壊剤、錠剤顆粒の流動性の改善及び錠剤材料が金型と杵の表面に付着するのを防止することを意図した滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、カルシウム若しくは亜鉛、錠剤の美的品質を高め患者に一層受け入れられ易くすることを意図した染料、着色剤、ペパーミント、冬緑油、サクランボ香料等のような香味剤と共に、打錠してよい。経口の液体投与形態において使用するための適切な賦形剤としては、薬剤学的に許容し得る界面活性剤、懸濁化剤、又は乳化剤の添加を伴って又は伴わずに、リン酸二カルシウム及び水及びアルコール例えばエタノール、ベンジルアルコール、ポリエチレンアルコール等のような希釈剤が、挙げられる。種々の他の材料が、コーティング剤として又はそれ以外で投与単位の物理的形態を変更するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、シェラック、糖又は双方でコーティングされてよい。
【００８８】
水性懸濁剤の調製のためには、分散可能な散剤及び顆粒剤が適している。それらは、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種又は２種以上の保存剤と混合した形で、活性成分を提供する。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上で述べたものによって例示されている。更なる賦形剤として、例えば、上で述べた甘味剤、香味剤及び着色剤も、存在してよい。
【００８９】
本発明の薬剤組成物はまた、水中油型エマルジョンの形であってもよい。油相は、流動パラフィン等のような植物油でも植物油の混合物でもよい。適した乳化剤は、(1) アラビアゴムやトラガカントゴム等のような天然に存在するガム、(2) 大豆レシチン等のような天然に存在するリン脂質、(3) 脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル例えばモノオレイン酸ソルビタン、(4) 該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。エマルジョンは、甘味剤及び香味剤を含んでいてよい。
【００９０】
油性懸濁剤は、活性成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナツ油等のような植物油に、又は流動パラフィン等のような鉱物油に懸濁させることによって、製剤化してよい。油性懸濁剤は、例えばミツロウ、硬質パラフィン、又はセチルアルコール等のような増粘剤を含んでよい。懸濁剤はまた、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル等のような１種又は２種以上の保存剤、１種又は２種以上の着色剤、１種又は２種い以上の香味剤、及びショ糖又はサッカリン等のような１種又は２種以上の甘味剤を、含んでよい。
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖等のような甘味剤を共に製剤化してよい。そのような製剤はまた、保護剤及びペチル及びプロピルパラベン等のような保存剤並びに香味材及び着色剤を含んでいてよい。
【００９１】
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下、静注、眼内、滑膜内、筋肉内、又は腹腔内に、化合物の注射可能な投与形態として、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液及び関連する糖溶液、エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコール、プッロピレングリコール等のようなグリコール類、又はポリエチレングリコール、グリセロール、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール等のようなケタール類、ポリ（エチレングリコール）４００等のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくは脂肪酸グリセリド、又はアセチル化した脂肪酸グリセリドなどの様な、無菌の液体又は液体混合物であってよい薬剤学的担体と共に、薬剤学的に許容し得る希釈剤に入れて、石鹸若しくは洗剤等のような薬剤学的に許容し得る界面活性剤、ペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロース等のような懸濁化剤、又は乳化剤及びその他の薬剤学的補助剤を伴って又は伴わずに、投与することができる。
【００９２】
本発明の非経口製剤において使用することのできる油の具体例としては、石油、動物油、植物油又は合成油、例えば、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、流動パラフィン及び鉱物油である。適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸が挙げられる。好ましい脂肪酸エステルとしては、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。好ましい石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、好ましい洗剤としては、陽イオン洗剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム、及び酢酸アルキルアミン；陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフィンスルホン酸、アルキル、オレフィン、エーテル、及び硫酸モノグリセリド、及びスルホスクシネート；非イオン洗剤、例えば脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類、及びポリ（オキシエチレンオキシプロピレン）又はエチレンオキシド若しくはプロピレンオキシドコポリマー類；及び両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート、及び２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、並びに混合物が挙げられる。
【００９３】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約０．５％〜約２５％の活性成分を含有する。保存剤及び緩衝剤もまた、有利に使用できる。注射部位における刺激を最小限にし又は無くすためには、そのような組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７の非イオン界面活性剤を含有することができる。そのような製剤における界面活性剤の量は、重量で、約５％〜約１５％である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一成分でもよく、又は望ましいＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物であってもよい。
【００９４】
非経口製剤において使用される界面活性剤の具体例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの一群のもの、例えばモノオレイン酸ソルビタン及び疎水性の基剤との、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成される、エチレンオキシドの高分子量付加物である。
【００９５】
薬剤組成物は、無菌の注射可能な水性懸濁液の形であってよい。そのような懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム等の適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤；レシチン等のような天然に存するリン脂質、また例えばステアリン酸ポリオキシエチレン等の脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合物、ペプタデカ−エチレンオキシセタノール等の長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等のような、脂肪酸から誘導される部分エステルとヘキシトールとエチレンオキシドとの縮合物、又は、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等のような、脂肪酸から誘導される部分エステルと無水ヘキシトールとエチレンオキシドとの縮合物などのようなものであってよい分散剤若しくは湿潤剤を用いて、既知の方法に従って製剤化することができる。
【００９６】
この無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口で許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってよい。用いることのできる希釈剤及び溶媒は、例えば、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張ブドウ糖溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒として又は懸濁媒質として慣用的に使用される。この目的で、合成のモノ−又はジグリセリドを含む如何なる刺激のない不揮発性油も使用できる。加えて、オレイン酸等のような脂肪酸を注射剤の製造において使用することができる。
【００９７】
本発明の組成物はまた、坐剤すなわち薬物の直腸投与の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固形であるが直腸温度では液体であり従って直腸内では融解して薬物を放出するような適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造することができる。そのような材料は、例えば、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００９８】
本発明の方法において用いられる別の一製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチは、本発明の化合物の制御された量での連続的な又は不連続の注入を提供するために用いることができる。薬剤を送達するための経皮パッチの構成及び使用は、当該分野において周知である（例えば、参照によりここに導入される1991年６月11日発行の米国特許第5,023,252号を参照のこと）。そのようなパッチは、連続的な、パルス状の又は要時の薬剤送達のために構成することができる。
【００９９】
非経口投与のための制御放出型の製剤としては、当該分野において知られたリポソームによる、ポリマーマイクロスフェア及びポリマーゲル製剤が挙げられる。
【０１００】
患者に、機械的な送達装置によって薬剤組成物を導入することが、望ましく又は必要である場合がある。薬剤の送達のための機械的な送達装置の構成及び使用は当該分野において周知である。例えば、薬物を直接に脳に投与するための直接的技術は、脳・血液関門を迂回するために、通常、薬物送達カテーテルを患者の脳室系に挿置することを伴う。そのような埋め込み可能なシステムの１つは、身体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられるものであるが、1991年４月30日に発行された米国特許第5,011,472号に記載されている。
【０１０１】
本発明の組成物はまた、所望により又は必要に応じて、通常担体又は希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬剤学的に許容し得る配合成分を含有することができる。適切な投与形態においてそのような組成物を製造する慣用の方法が利用できる。そのような成分及び手順としては、次の参考文献に記載されているものが含まれ、それらの各々が、参照によりここに導入される：すなわち、Powell, M.F. et al,  "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations"  PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G  "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1"  PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 及びNema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products"  PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
【０１０２】
意図する投与経路のために組成物を製剤するのに適したものとして通常使用することができる薬剤成分としては、次のものが含まれる：
酸性化剤（例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されない）；
アルカリ化剤（例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
吸収剤（例として、粉末化セルロース及び活性炭が挙げられるが、これらに限定されない。）；
エアロゾル噴射剤（例として、二酸化炭素、ＣＣｌ2Ｆ2、Ｆ2ＣｌＣ−ＣＣｌＦ2及びＣＣｌＦ3が挙げられるが、これらに限定されない。）；
空気置換剤（例として、窒素及びアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗真菌性保存剤（例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗菌剤（例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗酸化剤（例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、ゴール酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）；
結合剤（例として、ブロックポリマー、天然の及び合成のゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類及びスチレン・ブタジエンコポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない）；
緩衝剤（例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。）；
担体（例として、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱物油、落花生油、ゴマ油、制菌性の塩化ナトリウム注射液、及び制菌性の注射用水が挙げられるが、これらに限定されない。）；
キレート化剤（例として、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられるが、これらに限定されない。）；
着色剤（例として、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルレッド及び酸化鉄レッドが挙げられるが、これらに限定されない。）；
清澄化剤（例として、ベントナイトが挙げられるが、これに限定されない。）；
乳化剤（例として、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０が挙げられるが、これらに限定されない。）；
カプセル化剤（例として、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。）；
香味剤（例として、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、及びバニリンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
軟釈剤（例として、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
研和剤（例として、鉱物油及びグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
油（例として、落花生油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油が挙げられるが、これらに限定されない。）；
軟膏基剤（例として、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、流動パラフィン、親水性流動パラフィン、白色軟膏、黄色軟膏、及びローズ水軟膏が挙げられるが、これらに限定されない。）；
透過促進剤（例として、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、１価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪酸エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類及び尿素類が挙げられるが、これらに限定されない。）；
可塑剤（例として、フタル酸ジエチル及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
溶媒（例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、及び灌流用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されない。）；
硬化剤（例として、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックス及び黄色ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。）；
坐剤基剤（例として、カカオ脂及びポリエチレングリコール類（混合物）が挙げられるが、これらに限定されない。）；
界面活性剤（例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
懸濁剤（例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴム及びビーゴムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
甘味剤（例として、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びショ糖が挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤付着防止剤（例として、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤結合剤（例として、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース液、メチルセルロース、無架橋ポリビニルピロリドン、及び予め膠化させたデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤及びカプセル剤賦形剤（例として、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末化セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤コーティング剤（例として、グルコース液、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びシェラックが挙げられるが、これらに限定されない。）；
直打錠賦形剤（例として、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されない。）；
錠剤崩壊剤（例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリン（polacrillin）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコレートナトリウム及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤滑沢剤（例として、コロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤潤滑剤（例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例として、二酸化チタンが挙げられるが、これに限定されない。）；
錠剤研磨剤（例として、カルナウバロウ及び白ロウが挙げられるが、これらに限定されない。）；
増粘剤（例として、ミツロウ、セチルアルコール及びパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。）（例として、が挙げられるが、これらに限定されない。）；
等張化剤（例として、ブドウ糖及び塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
粘度増加剤（例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントゴムが挙げられるが、これらに限定されない。）；並びに
湿潤剤（例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン酸ソルビトール、及びステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。）
【０１０３】
当業者は、上記の情報を利用して、本発明を完全に利用することができるものと信じられる。にも拘らず、以下は、本発明の方法において使用することのできる薬剤処方の例である。それらは、説明目的だけのためのものであり、如何なる仕方においても本発明を限定するものと解釈してはならない。
【０１０４】
本発明の薬剤組成物は、以下のように説明することができる：
【０１０５】
無菌静注溶液：  本発明の所望の化合物５ｍｇ／ｍＬの溶液が、無菌の注射用水を用いて作られ、そして必要ならｐＨが調整される。この溶液は、１〜２ｍｇ／ｍＬへと無菌の５％ブドウ糖を用いて投与用に希釈され、そして６０分間かけて静脈内注入として投与される。
【０１０６】
静注内投与用の凍結乾燥粉末：  無菌の調製物は、(i)凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、(ii)３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム及び(iii)３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を用いて、凍結乾燥粉末として調製することができる。この製剤は、無菌の、注射可能な生理食塩水又はブドウ糖５％溶液によって、１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に復元され、それは更に生理食塩水又はブドウ糖５％によって０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬへと希釈され、そして静脈内ボーラス又は静脈内注入により、１５〜６０分かけて投与される。
【０１０７】
筋肉内懸濁剤：  以下の溶液又は懸濁剤を、例えば筋肉内注射用に調製することができる。すなわち：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
【０１０８】
硬カプセル：  標準の２部分よりなる硬ゼラチンカプセルに１００ｍｇの粉末化した活性成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位のカプセルが製造される。
【０１０９】
軟ゼラチンカプセル：  活性成分１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセルを形成するために、大豆油、綿実油又はオリーブ油等のような消化性の油中に活性成分を入れた混合物が製造され、成形されたゼラチン内へ容量型ポンプにより注入される。それらのカプセル剤は、洗浄され乾燥される。水混和性の薬物混合物を製造するために、活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解させることができる。
【０１１０】
錠剤：  投与量単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状ニ酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプン、及び９８．８ｇの乳糖となるように、慣用の手順により多数の錠剤が製造される。口当たりを良くし、洗練度及び安定性を高め又は吸収を遅らせるために、好ましい水性及び非水性のコーティングを、適用できる。
【０１１１】
即時放出錠剤／カプセル剤：  これらは慣用の及び新規のプロセスによって作られる固形の経口投与形態である。これらの単位は、即時の溶解と薬剤の放出のために、水なしで経口で服用される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤等の成分を含んだ液体中に、混合される。これらの液体は、凍結乾燥及び固形状態抽出法によって固化させて固形の錠剤又はカプセル剤にされる。薬物化合物は、水を要しない即時放出を意図した多孔質のマトリクスを作るために、粘弾性及び熱可塑性を有する糖類及びポリマー又は発泡性成分と共に圧縮してもよい。
【０１１２】
増殖亢進性疾患を治療する方法
本発明は、哺乳類の増殖亢進性の疾患を治療するために上記の化合物（式Iの化合物）（それらの塩及びエステル、それらの組成物を含む）を使用するための方法に関する。この方法は、それを必要とするヒトを含む哺乳類に、当該疾患を治療するのに有効な本発明の化合物又はその許容し得る塩若しくはエステルのある量を投与することを含んでなる。増殖亢進性の疾患としては、乳腺、気管、脳、生殖器、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頸部、甲状腺、副甲状腺の癌及びそれらの離れた転移が挙げられるが、これらに限定されない。それらの疾患として、リンパ腫、肉腫及び白血病も挙げられる。
【０１１３】
乳癌の例としては、浸潤性乳腺癌、浸潤性小葉癌、上皮内乳腺癌、上皮内小葉癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
気管の癌の例としては、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌並びに気管支腺腫及び強膜肺芽種が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
脳の癌の例としては、脳幹及び視床下部神経膠腫、小脳の及び大脳の星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、並びに神経外胚葉及び松果体部腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺癌及び睾丸癌が挙げられるが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜癌、子宮頸部癌、卵巣癌、膣癌及び陰部癌並びに子宮の肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
消化管の腫瘍としては、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、及び唾液腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
尿路の癌としては、膀胱癌、陰茎癌、腎癌、腎盂癌、尿管癌、及び尿道口癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
眼の癌としては、眼内黒色種及び網膜芽細胞種が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
肝臓の癌としては、肝細胞癌（フィブロラメラ性の変型を伴う又は伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝臓内胆管癌）、及び混合型の肝細胞性胆管癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
皮膚癌としては、扁平上皮癌、カポシ肉腫、悪性黒色種、メルケル細胞癌、及び非黒色種皮膚癌
【０１２２】
頭頸部癌としては、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口腔咽頭癌、及び口唇癌及び口腔癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
リンパ腫としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
肉腫としては、軟組織の肉腫、骨肉種、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリー細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
これらの疾患は、ヒトにおいてはよく特徴付けられているが、しかし他の動物においても類似の病因を伴って存在しており、本発明の薬剤組成物を投与することによって治療することができる。
【０１２７】
本発明の化合物は、単独の薬剤学的物質として又は、組み合わせが許容し得ない副作用を引き起こすものでない場合には、１種又は２種以上の他の薬剤学的物質との組み合わせとして投与することができる。例えば、本発明の化合物は、既知の抗増殖亢進性その他の適応を有する薬剤その他や、それらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【０１２８】
任意に本組成物に加えることができる抗増殖亢進剤としては、参照によりここに導入されるMerck Indexの第11版（1996）中の癌化学療法の薬物療法に掲げられた化合物、すなわち、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イフォスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトザントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンデシンのような化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本発明の組成物と共に使用するのに適した他の抗増殖亢進剤としては、参照によりここに導入されるGoodman and GilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)において新生物疾患の治療に用いると認められている、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン  クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシウリジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキスロゲステロン、酢酸メガストロール、メルファラン、ミトーテン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、及びビノレルビン等のような化合物、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本発明の組成物と共に使用するのに適した他の抗増殖亢進剤としては、エポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン及びトポテカン等のような他の抗がん剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
一般に、本発明の化合物又は組成物の組み合わせでの細胞毒性の及び／又は細胞増殖抑制性の薬剤の使用は、以下のことに役立つ：
（１）何れか一方の薬剤を単独で投与するのに比して、腫瘍の増殖を減らすことにおいて一層優れた有効性を与え、又は腫瘍を消滅させさえする、
（２）投与される化学療法剤の量の低減をもたらす、
（３）単一薬剤による化学療法や他の組み合わせ療法によるよりも、有害な薬理学的合併症が少なく許容性が優れた化学療法を提供する、
（４）哺乳類、特にヒトにおける広い範囲の種々の癌タイプの治療を提供する、
（５）治療を受ける患者において高い応答を提供する、
（６）標準の化学療法による治療に比して、治療を受ける患者に一層長い生存期間をもたらす、
（７）腫瘍進行に一層長期間を要するようにする、及び／又は
（８）他の抗癌剤の組み合わせが拮抗的な効果を与える既知の場合に比して、単独で用いられる薬剤と少なくとも同等によい有効性及び許容性を与える。
【０１３２】
炎症性疾患の治療方法
臨床試験は、異常な腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）生産および／またはシグナル発生を、多数の炎症および免疫変調病に結びつけた。これらの病気は、限定されるものではないが、慢性関節リウマチ、乾癬、急性リウマチ熱、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、毒素性ショック症候群、全身性炎症反応症候群、クローン病を含む炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、ヤリッシュ・ヘルクスハイマー反応、喘息、成人呼吸窮迫症候群、急性肺線維症、および慢性の閉塞性肺疾患を含む。
【０１３３】
多数の病気は過剰なまたは望まないマトリックス破壊性メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活性によって、またはメタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）に対するＭＭＰの比率のアンバランスによって媒介されると考えられている。これらは、限定されるものではないが、骨関節炎、慢性関節リウマチ、敗血症関節炎、外傷関節負傷後における変形性軟骨減少、ＭＭＰ活性によって媒介される骨減少症、および側頭顎関節炎病を含む。
【０１３４】
ｐ３８の阻害がＴＮＦ生産およびＭＭＰ生産の阻害に導くことから、有糸分裂促進剤で活性化されるタンパク質（ＭＡＰ）キナーゼｐ３８酵素の阻害は、上に掲げた炎症性疾患の治療に対するアプローチを提供する。
【０１３５】
有効成分の放出
哺乳動物において投与されると、本発明の化合物は生体内変化を受ける。この変化は治療を受けている者の酵素により触媒され、または、例えば、経口投与後に胃の酸性媒質中で起こるイン・ビボ加水分解によるものである。その結果、当該分野で記載されているように強力な生物学的活性を担う式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｂのジアリール尿素が、式Ｉの化合物を哺乳動物に投与したとき形成される。従って、式Ｉの化合物は、raf媒介性の、血管新生媒介性の、およびｐ３８媒介性の疾患のような疾患の治療において有用である。式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｂの対応する尿素類の代わりに式Ｉの化合物を投与することは、以下の利点の１以上を有することができる：
【０１３６】
（１）式Ｉの化合物は、式Ａ−ＮＨ  ＣＯ−ＮＨ−Ｂの尿素類「と比較して、全体的な水溶性を修正することができ、より望ましい物理化学的特性をもたらし、
（２）式Ａ−ＮＨ  ＣＯ−ＮＨ−Ｂの尿素類と比較した場合、薬物の安全性および許容性を改善することができ、
（３）式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｂの尿素類の患者への最適な送達を与えるように、式Ｉの化合物の安定性を、調節することができる。
【０１３７】
本発明の化合物の投与
増殖亢進性、血管新生性および炎症性の疾患の治療に有用な化合物を評価するのに知られた標準的な実験室的技術に基づき、標準的な毒性テストによって、および哺乳動物における上記疾患の治療の測定のための標準的な薬理学的アッセイによって、およびこれらの疾患を治療するのに用いられる公知の医薬の結果とこれらの結果を比較することによって、各所望の症状の治療について本発明の化合物の有効投与量を容易に決定することができる。これらの疾患の１つの治療で投与すべき有効成分の量は、使用する特定の化合物および投与単位、投与の態様、治療の期間、治療する患者の年齢および性別、および治療する疾患の性質および程度のような種々の考慮事項に従って、幅広く変化させることができる。
【０１３８】
投与すべき有効成分の全量は、通常、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。投与計画の選択は、増殖亢進性疾患、および炎症性疾患の治療のために薬物の有効性および安全性を最大化するのに特に重要である。臨床的に有用な投与計画は、１日３回の投与から、４週間ごとに１回の投与までの範囲にわたるであろう。加えて、ある期間にわたって患者が投薬を受けない「薬物休日」は、薬理学的効果と耐用性との間の全体的バランスにとって有益であり得る。１単位の投与は、約０．５ｍｇないし約１５００ｍｇの有効成分を含有することができ、１日当たり１回以上投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射による、および注入法を用いた平均の１日投与量は、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。１日平均直腸投与法は、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。１日平均膣投与計画は、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。１日平均局所投与法は、好ましくは、毎日１ないし４回の０．１ないし２００ｍｇの投与であろう。経皮での濃度は、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇの１日投与量を維持するのに必要なものであろう。平均の１日の吸入投与方法は、好ましくは、０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。
【０１３９】
勿論、各患者についての具体的な最初のおよび維持される投与方法は、これに当たっている診断医によって決定された状態の性質及び重篤度、使用する特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与の時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組み合わせなどによって、変動するであろう。本発明の化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩若しくはエステル又は組成物の望ましい投与様式及び投与回数を、当業者は、慣用の治療試験を用いて確認することができる。
【０１４０】
当業者であれば、これまでの情報および当該分野で入手可能な情報を用い、本発明を最大限に利用できると信じられる。
【０１４１】
本明細書中に記載した本発明の精神または範囲から逸脱することなく変更および修正を本発明に対してなすことができることは、当業者に明らかなはずである。
【実施例】
【０１４２】
本明細書で用いた略語
TMCremophor（登録商標）    ＢＡＳＦ（ドイツ国）からの非イオン性乳化剤
ＤＢＵ                １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ              高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ            液体クロマトグラフィー結合質量分析法
ＬＣ  ＲＴ            液体クロマトグラフィー保持時間
ＭＰ                  融点
ＮＭＲ                核磁気共鳴法
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
【０１４３】
以下の実施例の収率パーセンテージは、最低モル量で用いた出発成分をいう。
【０１４４】
【表１】
0004594925.tif 000006
【０１４５】
実施例１
１−（４−クロロ−３（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）−２−オキソ−（１，３，５−パーヒドロトリアザピン）
【０１４６】
【化５】
0004594925.tif 000007
【０１４７】
メチルアミン塩酸塩（７９．９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（３．２５ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで中和し、１０分間攪拌した。Ｎ−（４−クロロ−３（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素（中間体１、調製はWO 0042012 に記載、２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を添加し、反応物を還流下で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製し、これにより３０ｍｇ（０．０５８３ｍｍｏｌ、１１％）の実施例１を白色固体として得た。ＭＰ：８２−８５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ），７．５４−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ）；ＭＳ（ＨＰＬＣ／ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２０．０８（Ｍ＋１）。
【０１４８】
実施例２
４−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフリオロメチル−フェニル）−５−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−［１，３，５］トリアジナン−１−イル］−３−フルオロ−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０１４９】
【化６】
0004594925.tif 000008
【０１５０】
メトキシエチルアミン（４６．７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、４−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（３００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および０．８ｍＬの３７％ホルムアルデヒド水溶液の混合物を、Dean-Starkトラップを備えた５０ｍＬフラスコ中で４０℃にて１０〜１５分間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を加え、温度を１０７℃まで上昇させた。９０分の間に、さらなるトルエン（１５ｍＬ）を反応混合物に加え、約１０ｍＬの蒸留物を集めた。反応物を冷却し、濃縮して固体残渣とした。溶離液として３：２の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、９２．４ｍｇ（収率２５．６％）の実施例２を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８０（ｂｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＨＰＬＣ／ＥＳ）ｍ／ｚ  ５８２．１（ＭＨ+）。
【０１５１】
実施例３
４−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−［１，３，５］トリアジナン−１−イル］−３−フルオロ−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０１５２】
【化７】
0004594925.tif 000009
【０１５３】
実施例３の化合物（１０ｍｇ，収率６％）を、実施例２と同じ方法を用いて調製した。ＭＳ（ＨＬＰＣ／ＥＳ）ｍ／ｚ  ５６８．１（ＭＨ+）、ＲＴ＝２．８５分。
【０１５４】
実施例４
４−｛４−[３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−オキソ−[１，３，５]トリアジナン−１−イル]―３−フルオロ−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０１５５】
【化８】
0004594925.tif 000010
【０１５６】
実施例４（１６．３ｍｇ，収率４．５％）の化合物も、実施例２に記載されたのと同じ方法で調製した。ＭＳ（ＨＰＬＣ／ＥＳ）ｍ／ｚ  ５８２．６（ＭＨ+）、ＲＴ＝２．８２分。
【０１５７】
実施例５
４−{３−フルオロ−４−[５−メチル−２−オキソ−３−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]ジオキシン−６−イル）−[１，３，５]トリアジナン−１−イル]―フェノキシ}−ピリジン−２−カルボニトリル
【０１５８】
【化９】
0004594925.tif 000011
【０１５９】
メチルアミン塩酸塩（７７．６３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をフラスコに秤量し、３７％ホルムアルデヒド（３．２５ｍＬ，４３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液をジイソプロピルエチルアミンで中和した。分離フラスコ中のトルエン（３ｍＬ）中Ｎ−（６−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ[１，３]ジオキシニル））−Ｎ’−（４−（２−シアノ−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素（２５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応容器に加えた。混合物を１８時間加熱還流し、その時点で不完全な反応を酢酸エチルで抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー（４０：６０ないし６０：４０、酢酸エチル：ヘキサン）を介して精製して、３１．３ｍｇ（１１．２３％）の精製された生成物を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：５３４．０  ＴＬＣ：ＲＦ＝０．１７（ヘキサン中５０％酢酸エチル）。
【０１６０】
実施例６
４−｛３−フルオロ−４−[５−メチル−２−オキソ−３−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−［１，３，５］トリアジナン−１−イル]−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０１６１】
【化１０】
0004594925.tif 000012
【０１６２】
出発物質として４−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを用い、前記実施例５と同一の手法を用い、標記化合物を合成した。収率：１４．３６％，ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３８．１  ＴＬＣ：ＲＦ＝０．３９（１００％酢酸エチル）。
【０１６３】
生物学的テスト
マウスにおける薬物動態学
雌ＩＣｒマウスに、３０ｍｇ／ｋｇ体重での経口強制投与によって、実施例１の単一投与量を投与した。投与で用いた担体は１２．５％Cremophor、１２．５％エタノールおよび７５％生理食塩水よりなるものであった。血液サンプルを麻酔下で心臓穿刺によって集め、血漿を遠心分離によって単離した。投与から０．５、１および５時間後の各時点において、３匹の動物を用いた。実施例１および中間体１の血漿中レベルをＬＣ−ＭＳによって測定した。
【０１６４】
公知の濃度の実施例１および中間体１で薬物無投与マウス血漿をスパイクすることによって、キャリブレーションサンプル（１ないし５，０００ｎｇ／ｍＬ）を調製し、次いで、実験サンプルと共に処理した。内部標準（密接な類縁体）を１００ｍｇ／ｍｌの最終濃度でスパイクした。血漿サンプルを、アセトニトリル（３：１）を用いたタンパク質沈殿を介して抽出した。１分間撹拌した後、サンプルを２５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上澄を、ＬＣ−ＭＳ分析用の９６穴マイクロタイタープレートに移した。それらのプロトン化した分子イオンから主要フラグメントイオンへのＭＲＭ遷移を用い、分析物（実施例１および中間体１）および内部標準をモニターした（実施例１  ｍ／ｚ  ５２０ないしｍ／ｚ  ２７０；中間体１  ｍ／ｚ  ４６５ないし２５２；中間標準ｍ／ｚ  ４６９ないしｍ／ｚ２５６）。キャリブレーション曲線は最小自乗直線回帰を用いて構築し、分析物および内部標準のピーク面積比率を利用した。測定された血漿濃縮物の薬物動態学的分析は、Watson(R) Drug Metabolism Laboratory Information Management System(Innaphase Corp, Philadelphia, PA)を用いて行った。実験の結果は以下のことを示す：
（ｉ）実施例１からのプロドラッグは、マウスにおいて非常によく吸収される。
（ｉｉ）中間体１（BAY 43-9006）の有意なレベルが、マウスへのプロドラッグ実施例１の経口投与の後に血漿中で検出された。
【０１６５】
式（Ｉ）中の置換基Ｑの性質を変化させることによって、プロドラッグの安定性、すなわち、加水分解のスピードに影響を与え、従って、薬理学的に活性な化合物への血漿の暴露を調節することができる。高い安定性は薬物の延長された放出へとつながり、他方、低安定性は高Ｃｍａｘおよび短い作用持続期間に貢献する。
【０１６６】
【表２】
0004594925.tif 000013