(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004405925.tif 000013
［式中、
ｎは０であり、
Ｒ１は水素、非置換または置換低級アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２はヒドロキシ；非置換、モノ置換またはジ置換アミノ；少なくとも１個の窒素環原子を含み、窒素環原子を介して式（Ｉ）の分子のシクロヘキサン環に結合している複素環基；基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５は非置換または置換低級アルキル、非置換、モノ置換またはジ置換アミノ、複素環基、またはエーテル化ヒドロキシであり、Ｙは酸素、硫黄またはイミノである。）；または基Ｒ６−スルホニルアミノ（式中、Ｒ６は非置換または置換低級アルキル、非置換、モノ置換またはジ置換アミノ、または所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロにより置換されていてもよいフェニルである。）であり、
Ｒ４はベンジルであり、そして、
Ｘは−Ｏ−である。］
により示される化合物またはその塩。
【請求項２】
ｎが０であり、
Ｒ１が水素、非置換または置換低級アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２がヒドロキシ；非置換、モノ置換またはジ置換アミノ；４〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である複素環基（ただし、当該複素環基は窒素環原子を介して式（Ｉ）の分子のシクロヘキサン環に結合する）；基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５は低級アルキル、非置換、モノ置換またはジ置換アミノ、エーテル化ヒドロキシ、４〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である複素環基（ただし、当該複素環基は窒素環原子を介して結合する）；上記複素環基により置換されている、またはアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオおよびハロゲンから成る群から互いに独立して選択される１個またはそれ以上の基により置換されている低級アルキルであり、Ｙは酸素、硫黄またはイミノである。）；または基Ｒ６−スルホニルアミノ（式中、Ｒ６は非置換または置換低級アルキル、非置換、モノ置換またはジ置換アミノ、または所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロにより置換されていてもよいフェニルである。）であり、
Ｒ４がベンジルであり、そして、
Ｘが−Ｏ−である、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。
【請求項３】
ｎが０であり、
Ｒ１が水素、低級アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２がヒドロキシ；非置換、モノ置換またはジ置換アミノ；４〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である複素環基（ただし、当該複素環基は窒素環原子を介して式（Ｉ）の分子のシクロヘキサン環に結合する）；基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５は低級アルキル、非置換またはモノ置換アミノ、エーテル化ヒドロキシ、または４〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である複素環基（ただし、当該複素環基は窒素環原子を介して結合する）により置換された低級アルキルであり、Ｙは酸素またはイミノである。）；または基Ｒ６−スルホニルアミノ（式中、Ｒ６は低級アルキルまたはジ置換アミノである。）であり、
Ｒ４がベンジルであり、そして、
Ｘが−Ｏ−である、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。
【請求項４】
ｎが０であり、
Ｒ１が水素、低級アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２がヒドロキシ、アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ピリミジニル−アミノ、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリミジニル−アミノ、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル−アミノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１−ピペリジル、低級アルキル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、またはチオモルホリン−４−イル；基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５は低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ−(フェニル−低級アルキル)−アミノ、Ｎ−(低級アルキル−フェニル−低級アルキル)−アミノ、Ｎ−(低級アルコキシ−フェニル−低級アルキル)−アミノ、Ｎ−(モルホリン−４−イル−低級アルキル)−アミノ、Ｎ−(Ｎ',Ｎ'−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル)−アミノ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、１−ピペリジル−低級アルキル、モルホリン−４−イル−低級アルキル、または低級アルキル−ピペラジン−１−イル−低級アルキルであり、Ｙは酸素またはイミノである。）；または基Ｒ６−スルホニルアミノ（式中、Ｒ６は低級アルキルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノである。）であり、
Ｒ４がベンジルであり、そして、
Ｘが−Ｏ−である、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。
【請求項５】
シス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノ−ル;
トランス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノ−ル;
シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−［４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−［４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
シス−７−(４−アゼチジン−１−イル−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
トランス−７−(４−アゼチジン−１−イル−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−チオモルホリン−４−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−チオモルホリン−４−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ジエチルアミノ−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
シス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
トランス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
シス−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−カルバミン酸メチルエステル;
シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−メチル−尿素;
シス−Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド;
シス−Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド;
シス−Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−アセトアミド;
シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−［４−(ピリミジン−２−イルアミノ)−シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−［４−(１,４,５,6−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ)−シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−［４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ)−シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
シス−Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド;
シス−Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミド;
シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−アセトアミド;
シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−エチル−尿素;
シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−イソプロピル−尿素;
シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−プロピル−尿素;
シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−ブチル−尿素;
シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−(３−メチル−ベンジル)−尿素;
シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−ベンジル−尿素;
シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−(４−メトキシ−ベンジル)−尿素;
シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−tert−ブチル−尿素;
シス− Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−グアニジン;
シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−(２−ジメチルアミノ−エチル)−尿素;
シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−尿素;
シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−(３−モルホリン−４−イル−プロピル)−尿素;
シス−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステル;
シス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−ブロモ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノ−ル;
トランス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−ブロモ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノ−ル;
シス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノ−ル;
トランス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノ−ル;
トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−７−［４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル)−6−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ジエチルアミノ−シクロヘキシル)−6−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−７−(４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−７−(４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;
および
トランス−７−(４−アゼチジン−１−イル−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
から成る群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
ヒトまたは動物体の処置方法で使用される、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
少なくとも１種の医薬上許容される担体と一緒に、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項８】
増殖性疾患を処置するための医薬組成物の製造を目的とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項９】
乳房腫瘍、腎腫瘍、前立腺腫瘍、結腸直腸腫瘍、甲状腺腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、神経性腫瘍、肺腫瘍（小細胞肺癌または非小細胞癌）、子宮腫瘍、胃腸腫瘍、網膜芽細胞腫、骨肉腫、黒色腫、血液悪性腫瘍、Ｂ−もしくはＴ−細胞急性リンパ芽球性白血病、急性もしくは慢性骨髄性白血病または多発性骨髄腫を処置するための医薬組成物の製造を目的とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ２はヒドロキシ）またはその塩の製造方法であって、
式（II）
【化２】
0004405925.tif 000014
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは請求項１の式（Ｉ）の化合物について記載した意味と同意義である。］
で示される化合物を、メタンスルホン酸ヒドロキシ−シクロヘキシルエステルと反応させることを特徴とする方法；ただし、上記反応に際し、影響を受けることが望ましくない官能基が存在する場合には、所望により反応の間当該官能基を常套の手段により保護してもよい。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ２はアミノ）またはその塩の製造方法であって、
式（II）
【化３】
0004405925.tif 000015
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは請求項１の式（Ｉ）の化合物について記載した意味と同意義である。］
で示される化合物を、式（III）
【化４】
0004405925.tif 000016
［式中、ＰＧはアミノ保護基である。］
で示される化合物と反応させ、反応成績体からアミノ保護基ＰＧを離脱させることを特徴とする方法；ただし、上記反応に際し、影響を受けることが望ましくない官能基が存在する場合には、所望により反応の間当該官能基を常套の手段により保護してもよい。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ２はモノ置換またはジ置換アミノ、または少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基であり、当該複素環基は窒素環原子を介して式（Ｉ）の分子のシクロヘキサン環に結合している）またはその塩の製造方法であって、
式（IV）
【化５】
0004405925.tif 000017
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは請求項１の式（Ｉ）の化合物について記載した意味と同意義であり、−Ｏ−Ｚは脱離基である。］
で示される化合物を、式Ｒ１０−Ｈ（式中、Ｒ１０はモノ置換またはジ置換アミノ、または少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基であり、当該複素環基は窒素環原子を介してＲ１０−Ｈの水素原子に結合している。）で示される化合物と反応させることを特徴とする方法；ただし、上記反応に際し、影響を受けることが望ましくない官能基が存在する場合には、所望により反応の間当該官能基を常套の手段により保護してもよい。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５は非置換または置換低級アルキルであり、Ｙは酸素である。））またはその塩の製造方法であって、
式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノ）で示される化合物を、式Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−ハロゲン（式中、Ｒ５は上記と同意義である。）で示される化合物と反応させることを特徴とする方法；ただし、上記反応に際し、影響を受けることが望ましくない官能基が存在する場合には、所望により反応の間当該官能基を常套の手段により保護してもよい。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５は少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基により置換されている低級アルキルであって、上記複素環基の当該低級アルキルに対する結合が窒素環原子を介するものであり、Ｙは酸素である。））またはその塩の製造方法であって、
式（Ｖ）
【化６】
0004405925.tif 000018
0004405925.tif 000019
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは請求項１の式（Ｉ）の化合物について記載した意味と同意義である。］
で示される化合物を、式Ｒ１１−Ｈ（式中、Ｒ１１は少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基であり、当該複素環基は窒素環原子を介してＲ１１−Ｈの水素原子と結合している。）で示される化合物と反応させることを特徴とする方法；ただし、上記反応に際し、影響を受けることが望ましくない官能基が存在する場合には、所望により反応の間当該官能基を常套の手段により保護してもよい。
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５は非置換、モノ置換またはジ置換アミノ、または少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基（ただし、当該複素環基の結合が窒素環原子を介するものである。）であり、Ｙは酸素である。）またはその塩の製造方法であって、
式（Ｉ）（ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５はイミダゾール−１−イルであり、Ｙは酸素である。））で示される化合物を、式Ｒ５−Ｈ（式中、Ｒ５は非置換、モノ置換またはジ置換アミノ、または少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基である。）で示される化合物と反応させることを特徴とする方法；ただし、上記反応に際し、影響を受けることが望ましくない官能基が存在する場合には、所望により反応の間当該官能基を常套の手段により保護してもよい。
【請求項１６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５は非置換またはモノ置換アミノであり、Ｙは酸素または硫黄である。））またはその塩の製造方法であって、
式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノ）で示される化合物を、式Ｒ１２−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ（式中、Ｙは酸素または硫黄であり、基Ｒ１２−ＮＨ−は非置換またはモノ置換アミノＲ５に対応する。）で示される化合物と反応させることを特徴とする方法；ただし、上記反応に際し、影響を受けることが望ましくない官能基が存在する場合には、所望により反応の間当該官能基を常套の手段により保護してもよい。
【請求項１７】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５は低級アルキルアミノであって、その低級アルキル部分は非置換、モノ置換またはジ置換アミノにより置換されているか、または少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基であって、当該複素環基の低級アルキル部分に対する結合が窒素環原子を介するものにより置換されており、Ｙは酸素または硫黄である。））またはその塩の製造方法であって、
式（VI）
【化７】
0004405925.tif 000020
0004405925.tif 000021
［式中、Ｙは酸素または硫黄であり、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは請求項１の式（Ｉ）の化合物について記載した意味と同意義である。］
で示される化合物を、式Ｒ１３−Ｈ（式中、Ｒ１３は非置換、モノ置換またはジ置換アミノ、または少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基であり、当該複素環基は窒素環原子を介してＲ１３−Ｈの水素原子と結合している。）で示される化合物と反応させることを特徴とする方法；ただし、上記反応に際し、影響を受けることが望ましくない官能基が存在する場合には、所望により反応の間当該官能基を常套の手段により保護してもよい。
【請求項１８】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５はエーテル化ヒドロキシであり、Ｙは酸素である。））またはその塩の製造方法であって、
式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノ）で示される化合物を、式Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−ハロゲン（式中、Ｒ５は上記と同意義である。）で示される化合物と反応させることを特徴とする方法；ただし、上記反応に際し、影響を受けることが望ましくない官能基が存在する場合には、所望により反応の間当該官能基を常套の手段により保護してもよい。
【請求項１９】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５は低級アルコキシであって、非置換、モノ置換またはジ置換アミノにより置換されているか、または少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基により置換されており（ただし、当該複素環基は低級アルコキシの低級アルキル部分に対して窒素環原子を介して結合している。）、Ｙは酸素である。））またはその塩の製造方法であって、
式（VII）
【化８】
0004405925.tif 000022
0004405925.tif 000023
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは請求項１の式（Ｉ）の化合物について記載した意味と同意義である。］
で示される化合物を、式：Ｒ１４−Ｈ（式中、Ｒ１４は非置換、モノ置換またはジ置換アミノ、または少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基（ただし、当該複素環基は窒素環原子を介してＲ１４−Ｈの水素原子と結合している。）である。）で示される化合物と反応させることを特徴とする方法；ただし、上記反応に際し、影響を受けることが望ましくない官能基が存在する場合には、所望により反応の間当該官能基を常套の手段により保護してもよい。
【請求項２０】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ２は基Ｒ６−スルホニルアミノ（Ｒ６は請求項１の式（Ｉ）の化合物について記載した意味と同意義である。））またはその塩の製造方法であって、
式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノ）の化合物を、Ｒ６−スルホニルハライドと反応させることを特徴とする方法；ただし、上記反応に際し、影響を受けることが望ましくない官能基が存在する場合には、所望により反応の間当該官能基を常套の手段により保護してもよい。
【請求項２１】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ１はハロゲン）またはその塩の製造方法であって、
式（Ｉ）（ただし、Ｒ１は水素）の化合物を、Ｎ−ハロスクシンイミドと反応させることを特徴とする方法；ただし、上記反応に際し、影響を受けることが望ましくない官能基が存在する場合には、所望により反応の間当該官能基を常套の手段により保護してもよい。
【請求項２２】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ１は低級アルキル）またはその塩の製造方法であって、
式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はハロゲン）の化合物を、テトラ（低級アルキル）スズと反応させることを特徴とする方法；ただし、上記反応に際し、影響を受けることが望ましくない官能基が存在する場合には、所望により反応の間当該官能基を常套の手段により保護してもよい。
【請求項２３】
請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法であって、
式（II）
【化９】
0004405925.tif 000024
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは請求項１の式（Ｉ）の化合物について記載した意味と同意義である。］
で示される化合物を、式（VIII）
【化１０】
0004405925.tif 000025
［式中、Ｒ２は請求項１の式（Ｉ）の化合物について記載した意味と同意義である。］
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法；ただし、上記反応に際し、影響を受けることが望ましくない官能基が存在する場合には、所望により反応の間当該官能基を常套の手段により保護してもよい。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規４−アミノ−５−フェニル−７−シクロヘキシル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法、ヒトまたは動物体の処置方法におけるその適用、疾患、特に増殖性疾患、例えば腫瘍疾患の処置を目的とした単独または１種またはそれ以上の他の医薬活性化合物との組合せによるその使用、哺乳類、特にヒトにおける上記疾患の処置方法、および特に増殖性疾患、例えば腫瘍の処置を目的とする医薬組成物（医薬）の製造についての単独または１種またはそれ以上の他の医薬活性化合物との組合せによる上記化合物の使用に関するものである。
【０００２】
驚くべきことに、下記の式（Ｉ）の化合物は、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）のチロシンキナーゼ活性の強力な阻害剤であり、ＩＧＦ−ＩＲ依存的細胞増殖を阻害することが発見された。下記置換基Ｒ２の存在を伴った４−アミノ−５−フェニル−７−シクロヘキシル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン骨格のフェニル基の３位における置換基、好ましくはベンジルオキシ置換基の存在は、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害剤としての本発明化合物の効力および／または特異性並びにＩＧＦ−ＩＲ−依存的細胞増殖を阻害するそれらの可能性および／または選択性にとって非常に重要である。
【０００３】
式（Ｉ）で示される化合物により、例えば、特にＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼおよび／またはＩＧＦ−ＩＲ−依存的細胞増殖の阻害が有益な効果を示す処置および予防における疾患についての予想外の新たな治療方法が可能となる。上記疾患には、増殖性疾患、例えば腫瘍、例えば乳房腫瘍、腎腫瘍、前立腺腫瘍、結腸直腸腫瘍、甲状腺腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、神経性腫瘍、肺腫瘍（小細胞肺癌または非小細胞癌）、子宮腫瘍および胃腸腫瘍並びに網膜芽細胞腫、骨肉腫、黒色腫および血液悪性腫瘍、例えばＢ−およびＴ−細胞急性リンパ芽球性白血病、急性および慢性骨髄性白血病および多発性骨髄腫が含まれる。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0004405925.tif 000002
［式中、
ｎは０〜４であり、
Ｒ１は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、ヒドロキシ；非置換、モノ−またはジ−置換アミノ；少なくとも１個の窒素環原子を含み、窒素環原子を介して式（Ｉ）の分子のシクロヘキサン環に結合されている複素環基；基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５は非置換または置換低級アルキル、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、複素環基、またはエーテル化ヒドロキシであり、Ｙは酸素、硫黄またはイミノである）；または基Ｒ６−スルホニルアミノ（式中、Ｒ６は、非置換または置換低級アルキル、非置換、モノ−またはジ−置換アミノまたは所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロにより置換されていてもよいフェニルである）であり、
Ｒ３は、低級アルキル、ヒドロキシ−、アミノ−またはハロゲン−置換低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはハロゲンであり、ｎ＞１の場合、Ｒ３置換基は互いに独立して選択され得、
Ｒ４は、基Ｒ７−ＣＲ８（Ｒ９）−であり、Ｒ７は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニルまたはピリジルであって、Ｒ７置換基は、所望により低級アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、そして、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−から選択される］
により示される化合物またはその塩に関するものである。
【０００５】
前記および後記で使用されている一般用語は、好ましくはこの開示の文脈内において特記しない場合以下の意味を有する。
【０００６】
式（Ｉ）で示される化合物という場合、この語は、式（Ｉ）で示される化合物の互変異性体およびＮ−酸化物も含むものとする。
【０００７】
複数形を化合物、塩などについて使用する場合、これは単一の化合物、塩なども包含するものとする。
【０００８】
所望により存在してもよい式（Ｉ）で示される化合物の不斉炭素原子は、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ,Ｓ）立体配置、好ましくは（Ｒ）または（Ｓ）立体配置で存在し得る。二重結合または環における置換基は、シス−（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得る。すなわち、化合物は、異性体の混合物または純粋異性体として、好ましくは鏡像体−純粋異性体として存在し得る。
【０００９】
「低級」という接頭辞は、最大７個およびそれ以下、特に最大４個およびそれ以下の炭素原子を有する基を示し、問題の基は非分枝状または単一または複数に枝分かれした分枝状である。
【００１０】
低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルである。
【００１１】
低級アルキルＲ５は、好ましくはメチルである。
低級アルキルＲ６は、好ましくはメチルである。
【００１２】
置換低級アルキルは、１個またはそれ以上、好ましくは１個の置換基、例えばアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたは複素環基が存在し得る上記低級アルキルである。
【００１３】
置換低級アルキルＲ５は、複素環基により置換された、好ましくは低級アルキル、特にメチルである。
【００１４】
ハロゲンは、主としてフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素である。
【００１５】
モノ−またはジ置換アミノは、例えば、非置換または置換低級アルキル；フェニル基が、所望により例えば非置換または置換低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルまたはフェニル−低級アルキル；アダマンチル；および複素環基から互いに独立して選択される１個または２個の基により置換されたアミノである。
【００１６】
モノ置換アミノＲ２は、好ましくはピリミジニル−アミノ、１,４,５,６−テトラヒドロピリミジニル−アミノまたは４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル−アミノを表す。
ジ置換アミノＲ２は、好ましくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノを表す。
【００１７】
モノ置換アミノＲ５は、好ましくはＮ−低級アルキルアミノであり、低級アルキル部分は、所望によりフェニル、低級アルキル−フェニル、低級アルコキシ−フェニル、モルホリニルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノにより置換されていてもよい。
ジ置換アミノＲ６は、好ましくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノを表す。
【００１８】
複素環基は、特に２０個以下の炭素原子を含み、好ましくは４または８個の環員および好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和単環式基、または、例えば１個または２個のベンゼン基が記載された単環式基にアニーリング（縮合）されている二または三環式基である。特に好ましくは、複素環基は、少なくとも１個の窒素環原子を含んでおり、式（Ｉ）で示される分子の基への複素環基の結合は、窒素環原子を介している。複素環基は、所望により１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の基、例えば非置換または置換低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、フェニルまたはピリジルにより置換されていてもよい。最も好ましくは、複素環基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、上記基は、所望により低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびピリジルから成る群から互いに独立して選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の基により置換されていてもよく、式（Ｉ）で示される分子の基への複素環基の結合は、窒素環原子を介して形成される。
【００１９】
複素環基Ｒ２は、複素環基について前述した意味と同じであるが、ただし、それは少なくとも１個の窒素環原子を含んでおり、式（Ｉ）で示される分子のシクロヘキサン環への複素環基Ｒ２の結合は、窒素環原子を介して形成されるものとする。
【００２０】
少なくとも１個の窒素環原子を含み、窒素環原子を介して式（Ｉ）の分子のシクロヘキサン環に結合している複素環基Ｒ２は、好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを表す。
【００２１】
複素環により置換された低級アルキルであるＲ５において、複素環基は、好ましくはピペリジル、低級アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニルを表す。
【００２２】
エーテル化ヒドロキシは、例えば、アルコキシ、特に低級アルコキシである。低級アルコキシの低級アルキル部分は、所望により１個またはそれ以上、好ましくは１個の基、例えばアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたは複素環基により置換されていてもよい。
【００２３】
エーテル化ヒドロキシＲ５は、好ましくは低級アルコキシであり、低級アルキル部分は所望により低級アルコキシにより置換されていてもよい。
ｎは、好ましくは０である。
【００２４】
Ｒ１は、好ましくは水素、低級アルキルまたはハロゲン（特に臭素）、最も好ましくは低級アルキル、特にメチルを表す。
【００２５】
Ｒ４は、好ましくはベンジルである。
Ｘは、好ましくは−Ｏ−である。
Ｙは、好ましくは酸素である。
【００２６】
塩は、特に式（Ｉ）で示される化合物（またはそのＮ−酸化物）の医薬上許容される塩である。
【００２７】
上記塩は、例えば、塩基性窒素原子を伴う式（Ｉ）の化合物（またはそのＮ−酸化物）から、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩として、特に医薬上許容される塩として形成される。
【００２８】
負に荷電した基、例えばカルボキシまたはスルホが存在する場合、塩はまた塩基により形成され得、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアまたは適切な有機アミン、例えば第３級モノアミンによるアンモニウム塩が挙げられる。
【００２９】
同一分子中に塩基性基および酸性基が存在する場合、式（Ｉ）の化合物（またはそのＮ−酸化物）はまた、内部塩を形成し得る。
【００３０】
単離または精製目的の場合、医薬上許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能ではある。医薬上許容される塩または遊離化合物（場合によっては、医薬組成物形態で）のみが治療目的を達成するため、これらの方が好ましい。
【００３１】
例えば新規化合物の精製または同定における、新規化合物の遊離形態、および中間体として使用され得るそれらの塩を含むそれらの塩形態間における密接な関係を考えると、前記および後記で遊離化合物についていう場合、適切および好都合なものとして対応する塩も包含するものとして理解すべきである。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、前記および後記で記載されている通り、貴重な薬理学的特性を有する。
【００３３】
ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての本発明化合物の効力は、細胞の「捕捉ＥＬＩＳＡ」を用いて立証され得る。この検定法では、ＩＧＦ−ＩＲのインシュリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）誘導自己リン酸化に対する本発明化合物の活性を測定する。この検定法は以下の要領で実施される：この検定法については、Kato et al.、J.Biol.Chem.２６８、２６５５−６１（１９９３）記載の要領で調製した、ヒトＩＧＦ−ＩＲ ｃＤＮＡ（完全ヒトＩＧＦ−ＩＲ ｃＤＮＡ：ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０００８７５）によりトランスフェクションされたＮＩＨ−３Ｔ３マウス線維芽細胞を使用する（以後、この細胞株を「ＮＷＴ−２１」細胞株と称す）。ヒトＩＧＦ−ＩＲを過剰発現する細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含むダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）で培養する。この検定法については、５０００細胞／ウェルを、１日目に標準成長培地中の９６ウェルプレート（コスター＃３５９５）で平板培養し、標準ＣＯ２細胞インキュベーターにおいて３７℃で２日間インキュベーションする。細胞密度は、３日目時点で７０〜８０％を越えない。３日目に培地を廃棄し、細胞を２４時間最小培地（ＤＭＥＭ、０.５％ＦＣＳ含有）中でインキュベーションする。式（Ｉ）の化合物［１０ｍＭのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ストック溶液から開始する］を加えることにより、０.０１、０.０３、０.１、０.３、１、３および１０μＭの最終濃度として、ＩＣ５０値を測定する。細胞を式（Ｉ）で示される化合物の存在下で９０分間インキュベーションする。その後、５０μｌのＩＧＦ−Ｉ（ウェルにおけるＩＧＦ−Ｉの最終濃度＝１０ｎｇ／ｍｌ；ＩＧＦ−Ｉはシグマから入手される；製品コード：Ｉ３７６９）により細胞に刺激を加え、３７℃で１０分間インキュベーションする。培地を廃棄し、細胞をＰＢＳ／Ｏ（＝ＣａＣｌ２不含有リン酸緩衝食塩水）で２回洗浄し、５０μｌ／ウェルのＲＩＰＡ−緩衝液［５０ｍＭのトリス・ＨＣｌ、ｐＨ＝７.２、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、６ｍＭのＥＧＴＡ、１％ＮＰ−４０、２０ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのベンズアミジン、１５ｍＭのピロリン酸ナトリウム、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および０.５ｍＭのＮａ３ＶＯ４］により１５分間氷上で溶菌し、９６ウェルプレート振とう器を用いて１０分間振とうする（＝細胞抽出物）。
【００３４】
パッカードＨＴＲＦ−９６ブラックプレートを、４℃で一晩、５μｇ／ｍｌ濃度の５０μｌのＩＧＦ−ＩＲモノクローナル抗体（ｍＡＢ）（サンタクルス、カタログ番号：ＳＣ−４６２）で被覆する。プレートを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中０.０５％（ｖ／ｖ）のトウィーン−２０で２回およびナノピュアＨ２Ｏで１回洗浄する。室温（ＲＴ）で２時間ＴＢＳ−Ｔ緩衝液（２０ｍＭのトリス・ＨＣｌ、ｐＨ＝７.６、１３７ｍＭのＮａＣｌ、０.０５％トウィーン−２０）中３％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）により遮断する。遮断後、プレートをナノピュアＨ２Ｏで１回洗浄する。
【００３５】
細胞抽出物（４０μｌ／ウェル）を、アルカリ性ホスファターゼ（ＡＰ）（ＲＩＰＡ緩衝液中で１：１０００希釈、抗体はトランスダクション・ラボから入手される；カタログ番号：Ｐ１１１２０）とコンジュゲートした４０μｌの抗ホスホチロシンマウスｍＡＢ ＰＹ−２０と一緒に、予め被覆したパッカードプレートへピペットで移し入れる。
【００３６】
４℃で２時間抽出物および二次抗体をインキュベーションした後、抽出物を廃棄し、プレートを、ＰＢＳ中０.０５％（ｖ／ｖ）のトウィーン−２０で２回およびナノピュア水で１回洗浄する。
【００３７】
次いで、９０μｌ／ウェルのＡＰ基質（ＣＤＰ−スター；トロピックスから入手；カタログ番号：ＭＳ１００ＲＹ）を加え、プレートを、暗所中室温で４５分間インキュベーションした後、パッカード・トップ・カウント・マイクロプレートシンチレーション計数管でＡＰ活性を測定する。式（Ｉ）で示される化合物についてのＩＣ５０値を、グラフパッド・インスタット（GraphPad Instat）プログラム（グラフパッド・ソフトウェア、米国）を用いて一次回帰分析により計算する。１０ｎＭ〜１０μＭの範囲、特に５０ｎＭ〜１μＭの範囲におけるＩＣ５０値が見出される。
【００３８】
式（Ｉ）で示される化合物のインビボ活性は、異種移植片としてＮＷＴ−２１細胞（キャリアーマウスの脇腹へ皮下注射）を用い、当業界で公知のプロトコールに従ってヌードマウス異種移植モデルにおいて立証され得る。腫瘍が１００ｍｍ３の平均体積に達した時点で直ちに試験化合物での処置を開始する。腫瘍増大を、２垂直軸の長さを測定することにより週に２〜３回および最終処置の２４時間後に測定する。腫瘍体積を公開された方法（Evans et al.、Brit.J.Cancer ４５、４６６−８（１９８２）参照）に従って計算する。抗腫瘍効力を、処置動物の腫瘍体積の平均増加を非処置動物（対照）の腫瘍体積の平均増加で割ることにより決定し、１００倍した後、Ｔ／Ｃ％として表す。腫瘍退縮（％で与える）を、処置開始時点での平均腫瘍体積に対する最小平均腫瘍体積として記録する。試験化合物を毎日胃管栄養法により投与する。
【００３９】
細胞株ＮＷＴ−２１に代わるものとして、他の細胞株、例えば下記のものが同様に使用され得る：
−ヒト上皮細胞株Ａ−４３１；アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）、ロックビル、メリーランド、米国、カタログ番号ＡＴＣＣ ＣＲＬ１５５５；８５歳女性からの細胞株；表皮癌細胞株；
−ＭＣＦ−７乳腺癌細胞株（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ２２；J. Natl. Cancer Inst. (ベセズダ)５１、１４０９−１６（１９７３）も参照）；および
−ＤＵ１４５前立腺癌細胞株ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ８１；Cancer Res.３７、４０４９−５８（１９７８）も参照）。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、当業界で公知のプロトコール（例、ヌードマウスにおけるヒト異種移植片）に従って、インビボ効力モデルにおいて式（Ｉ）の化合物を投与（経口、静脈内または腹腔内）したとき、腫瘍組織が良好に暴露されることが観察されるという点で良好な薬物動態プロフィールを呈する。
【００４１】
これらの試験に基づくと、本発明による式（Ｉ）の化合物は、特にＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼの阻害に応答する増殖性疾患に対して治療効力を示す。
【００４２】
総じて、本発明はまた、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼの阻害についての式（Ｉ）で示される化合物の使用に関するものである。
【００４３】
上記疾患に加えて、式（Ｉ）の化合物は、さらに肥満の処置において使用され得、また虚血性網膜症、例えば糖尿病性網膜症および未熟児網膜症（ＲＯＰ）の処置にも適切である（Smith et al., Nature Medicine ５、１３９０−１３９５、１９９９; Hellstrom et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA ９８、５８０４−５８０８、２００１）。これらの病気における式（Ｉ）の化合物の有効性は、当業界で公知のインビトロまたはインビボ試験を用いることにより立証され得る。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、さらに変性眼科疾患の処置において使用され得る。本発明により処置され得る変性眼科疾患には、直接的または間接的に、特にアポトーシスによる、網膜または角膜細胞の変性を伴い得る眼病および障害が含まれ、虚血性網膜症全般、前部虚血性視神経障害、視神経炎の全形態、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、その萎縮形態（萎縮型ＡＭＤ）および滲出形態（滲出型ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、類のう胞黄斑水腫（ＣＭＥ）、網膜剥離、色素性網膜炎、シュタルガルト病、ベスト卵黄様網膜変性、レーバー先天性黒内障および他の遺伝性網膜変性、病的近視、新生血管緑内障、未熟児網膜症、レーバー遺伝性視神経障害、角膜移植または屈折矯正角膜手術の後症作用、およびヘルペス性角膜炎が含まれる。
【００４５】
好ましくは、上記眼科疾患は、萎縮型ＡＭＤ、滲出型ＡＭＤ、糖尿病性網膜症、類のう胞黄斑水腫（ＣＭＥ）、網膜剥離、病的近視、レーバー遺伝性視神経障害、色素性網膜炎、および他の遺伝性網膜変性から選択され、さらに好ましくは、上記眼科疾患は、萎縮型ＡＭＤ、滲出型ＡＭＤおよび網膜剥離から選択される。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば臓器、組織または細胞の移植、例えば心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓または膵臓移植（例、膵臓島細胞）における、移植血管疾患、例えば同種または異種移植血管症、例えば移植血管アテローム性動脈硬化症または慢性移植拒絶の阻止またはそれらとの闘争、または静脈移植狭窄、再狭窄および／または、例えばカテーテル法または血管スクラップ法、例えば経皮経管動脈形成術、レーザー治療、または血管内膜または内皮の完全性を破壊する他の侵襲性方法により誘発される、血管損傷後の血管閉塞の阻止または処置に有用である。
【００４７】
後記で挙げている式（Ｉ）で示される好ましい化合物の群について、前記の一般的定義からの置換基の定義を適切に使用することにより、例えば、一般的定義がより特定の定義または特に好ましいものとして特定された定義により置き換えられ得る。
【００４８】
好ましいのは、式（Ｉ）において、
ｎが０〜４であり、
Ｒ１が、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ２が、ヒドロキシ；非置換、モノ−またはジ−置換アミノ；少なくとも１個の窒素環原子を含み、窒素環原子を介して式（Ｉ）の分子のシクロヘキサン環に結合されている複素環基；基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５は非置換または置換低級アルキル、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、複素環基、またはエーテル化ヒドロキシであり、Ｙは酸素、硫黄またはイミノである）；または基Ｒ６−スルホニルアミノ（式中、Ｒ６は、非置換または置換低級アルキル、非置換、モノ−またはジ−置換アミノまたは所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロにより置換されていてもよいフェニルである）であり、
Ｒ３が低級アルキルまたは低級アルコキシであり、ｎ＞１の場合、Ｒ３置換基は互いに独立して選択され得、
Ｒ４が基Ｒ７−ＣＲ８（Ｒ９）−であり、Ｒ７が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジルまたは低級アルキルおよびハロゲンから選択される１個またはそれ以上の基により置換されたフェニルであり、そしてＲ８およびＲ９が、互いに独立して水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、そして
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−から選択される
場合の化合物またはその塩である。
【００４９】
特に好ましいのは、式（Ｉ）において、
ｎが０であり、
Ｒ１が、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ２が、ヒドロキシ；非置換、モノ−またはジ−置換アミノ；少なくとも１個の窒素環原子を含み、窒素環原子を介して式（Ｉ）の分子のシクロヘキサン環に結合されている複素環基；基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５は非置換または置換低級アルキル、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、複素環基、またはエーテル化ヒドロキシであり、Ｙは酸素、硫黄またはイミノである）；または基Ｒ６−スルホニルアミノ（式中、Ｒ６は、非置換または置換低級アルキル、非置換、モノ−またはジ−置換アミノまたは所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロにより置換されていてもよいフェニルである）であり、
Ｒ４がベンジルであり、そして
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−から選択される
場合の化合物またはその塩である。
【００５０】
好ましいのは、特に式（Ｉ）において、
ｎが０であり、
Ｒ１が、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ２が、ヒドロキシ；非置換、モノ−またはジ−置換アミノ；４〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、式（Ｉ）の分子のシクロヘキサン環への複素環の結合が窒素環原子を介するものである複素環基；基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５は、低級アルキル、非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、エーテル化ヒドロキシ、４〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、複素環基の結合が窒素環原子を介するものである複素環基、上記複素環基またはアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオおよびハロゲンから成る群から互いに独立して選択される１個またはそれ以上の基により置換された低級アルキルであり、Ｙは酸素、硫黄またはイミノである）；または基Ｒ６−スルホニルアミノ（式中、Ｒ６は、非置換または置換低級アルキル、非置換、モノ−またはジ−置換アミノまたは所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロにより置換されていてもよいフェニルである）であり、
Ｒ４がベンジルであり、そして
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−から選択される
場合の化合物またはその塩である。
【００５１】
極めて好ましいのは、式（Ｉ）において、
ｎが０であり、
Ｒ１が、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ２が、ヒドロキシ；非置換、モノ−またはジ−置換アミノ；４〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、式（Ｉ）の分子のシクロヘキサン環への複素環の結合が窒素環原子を介するものである複素環基；基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５は、低級アルキル、非置換またはモノ置換アミノ、エーテル化ヒドロキシ、または４〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、複素環基の結合が窒素環原子を介するものである複素環基により置換された低級アルキルであり、Ｙは酸素またはイミノである）；または基Ｒ６−スルホニルアミノ（式中、Ｒ６は、低級アルキルまたはジ置換アミノである）であり、
Ｒ４がベンジルであり、そして
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−から選択される
場合の化合物またはその塩である。
【００５２】
最も好ましいのは、式（Ｉ）において、
ｎが０であり、
Ｒ１が、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ２が、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ピリミジニル−アミノ、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリミジニル−アミノ、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル−アミノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１−ピペリジル、低級アルキル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル；基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−（式中、Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ−(フェニル−低級アルキル)−アミノ、Ｎ−(低級アルキル−フェニル−低級アルキル)−アミノ、Ｎ−(低級アルコキシ−フェニル−低級アルキル)−アミノ、Ｎ−(モルホリン−４−イル−低級アルキル)−アミノ、Ｎ−(Ｎ',Ｎ'−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル)−アミノ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、１−ピペリジル−低級アルキル、モルホリン−４−イル−低級アルキルまたは低級アルキル−ピペラジン−１−イル−低級アルキルであり、Ｙは酸素またはイミノである）；または基Ｒ６−スルホニルアミノ（式中、Ｒ６は、低級アルキルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノである）であり、
Ｒ４がベンジルであり、そして
Ｘが−Ｏ−である
場合の化合物またはその塩である。
【００５３】
特に好ましいのは、さらに式（Ｉ）において、Ｒ２が式（Ｉ）で示される分子のシクロヘキサン環の４位にある場合の化合物である。
【００５４】
極めて好ましいのは、下記実施例で挙げた式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、特に医薬上許容される塩である。
【００５５】
また特に好ましいのは、上記「捕捉ＥＬＩＳＡ」検定法で１μＭ未満のＩＣ５０値を有する式（Ｉ）の全化合物である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の製造について前述していないが、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、自体公知の方法に従って製造され、特に以下のものを特徴とする：
ａ）式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はヒドロキシである）で示される化合物を製造するため、式（II）
【化２】
0004405925.tif 000003
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは式（Ｉ）の化合物について記載した意味を有する］
で示される化合物を、メタンスルホン酸 ヒドロキシ−シクロヘキシルエステルと反応させる、
ｂ）式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノである）で示される化合物を製造するため、式（II）（ただし、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは式（Ｉ）の化合物について記載した意味を有する）で示される化合物を、第一段階で式（III）
【化３】
0004405925.tif 000004
（式中、ＰＧは、アミノ保護基であり、第二段階で除去される）
で示される化合物と反応させる、
ｃ）式（Ｉ）［ただし、Ｒ２はモノ−またはジ置換アミノまたは少なくとも１個の窒素環原子を含み、窒素環原子を介して式（Ｉ）の分子のシクロヘキサン環に結合されている複素環基である］で示される化合物を製造するため、式（IV）
【化４】
0004405925.tif 000005
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは式（Ｉ）の化合物について記載した意味を有し、−Ｏ−Ｚは、脱離基である］
で示される化合物を、式Ｒ１０−Ｈ（式中、Ｒ１０はモノ−またはジ置換アミノまたは少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基であり、ここに、複素環基は窒素環原子を介してＲ１０−Ｈの水素原子に結合されている）の化合物と反応させる、
ｄ）式（Ｉ）［ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−であり、ここに、Ｒ５は非置換または置換低級アルキルであり、Ｙは酸素である］で示される化合物を製造するため、式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノである）で示される化合物を、式Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−ハロゲン（式中、Ｒ５は非置換または置換低級アルキルである）で示される化合物と反応させる、
ｅ）式（Ｉ）［ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−であり、ここに、Ｒ５は、少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基により置換された低級アルキルであって、低級アルキルと複素環基の結合は窒素環原子を介しているものとし、Ｙは酸素である］で示される化合物を製造するため、式（Ｖ）
【化５】
0004405925.tif 000006
0004405925.tif 000007
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは式（Ｉ）の化合物について記載した意味を有する］
で示される化合物を、式Ｒ１１−Ｈ（式中、Ｒ１１は少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基であり、複素環基は窒素環原子を介してＲ１１−Ｈの水素原子と結合している）で示される化合物と反応させる、
ｆ）式（Ｉ）［ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−であり、ここに、Ｒ５は、非置換、モノ−またはジ置換アミノまたは少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基であり、複素環基の結合は窒素環原子を介しているものとし、Ｙは酸素である］で示される化合物を製造するため、式（Ｉ）［ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−であり、ここに、Ｒ５は、イミダゾール−１−イルであり、Ｙは酸素である］で示される化合物を、式Ｒ５−Ｈ（式中、Ｒ５は非置換、モノ−またはジ置換アミノ、または少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基である）で示される化合物と反応させる、
ｇ）式（Ｉ）［ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−であり、ここに、Ｒ５は、非置換またはモノ置換アミノであり、Ｙは酸素または硫黄である］で示される化合物を製造するため、式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノである）で示される化合物を、式Ｒ１２−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ（式中、Ｙは酸素または硫黄であり、基Ｒ１２−ＮＨ−は非置換またはモノ置換アミノＲ５に対応する）で示される化合物と反応させる、
ｈ）式（Ｉ）［ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−であり、ここに、Ｒ５は低級アルキルアミノであって、低級アルキル部分は、非置換、モノ−またはジ置換アミノまたは少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基により置換されており、低級アルキル部分と複素環基の結合は窒素環原子を介しているものとし、Ｙは酸素または硫黄である］で示される化合物を製造するため、式（VI）
【化６】
0004405925.tif 000008
0004405925.tif 000009
［式中、Ｙは酸素または硫黄であり、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは式（Ｉ）の化合物について記載した意味を有する］
で示される化合物を、式Ｒ１３−Ｈ（式中、Ｒ１３は、非置換、モノ−またはジ置換アミノまたは少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基であり、ここに、複素環基は窒素環原子を介してＲ１３−Ｈの水素原子と結合している）で示される化合物と反応させる、
ｉ）式（Ｉ）［ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−であり、ここに、Ｒ５はエーテル化ヒドロキシであり、Ｙは酸素である］で示される化合物を製造するため、式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノである）で示される化合物を、式Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−ハロゲン（式中、Ｒ５はエーテル化ヒドロキシである）で示される化合物と反応させる、
ｊ）式（Ｉ）［ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−であり、ここに、Ｒ５は、非置換、モノ−またはジ置換アミノまたは少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基により置換された低級アルコキシであって、低級アルコキシの低級アルキル部分と複素環基の結合は窒素環原子を介しているものとし、Ｙは酸素である］で示される化合物を製造するため、式（VII）
【化７】
0004405925.tif 000010
0004405925.tif 000011
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは式（Ｉ）の化合物について記載した意味を有する］
で示される化合物を、式Ｒ１４−Ｈ（式中、Ｒ１４は、非置換、モノ−またはジ置換アミノまたは少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基であり、複素環基は窒素環原子を介してＲ１４−Ｈの水素原子と結合している）で示される化合物と反応させる、
ｋ）式（Ｉ）［ただし、Ｒ２は基Ｒ６−スルホニルアミノであり、ここに、Ｒ６は上記式（Ｉ）について記載した意味を有する］で示される化合物を製造するため、式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノである）の化合物を、Ｒ６−スルホニルハライドと反応させる、
ｌ）式（Ｉ）［ただし、Ｒ１はハロゲンである］で示される化合物を製造するため、式（Ｉ）（ただし、Ｒ１は水素である）の化合物を、Ｎ−ハロスクシンイミドと反応させる、
ｍ）式（Ｉ）［ただし、Ｒ１は低級アルキルである］で示される化合物を製造するため、式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はハロゲンである）の化合物を、テトラ（低級アルキル）スズと反応させる、
ｎ）式（Ｉ）で示される化合物を製造するため、式（II）［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは式（Ｉ）の化合物について記載した意味を有する］で示される化合物を、式（VIII）
【化８】
0004405925.tif 000012
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の化合物について記載した意味を有する］
で示される化合物と反応させ、
工程ａ）〜ｎ）の出発化合物に存在し、反応に加わることは意図されていない官能基は、必要ならば保護形態で存在し、存在する保護基は開裂され、塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能である場合、該出発化合物はまた塩形態でも存在し得るものとし、
所望ならば、かくして得られた式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）で示される別の化合物に変換し、式（Ｉ）の遊離化合物を塩に変換し、得られた式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物または別の塩に変換し、および／または式（Ｉ）の異性体化合物の混合物を、個々の異性体に分離してもよい。
【００５７】
工程変形の記載：
工程ａ）について：
式（II）の化合物およびメタンスルホン酸ヒドロキシ−シクロヘキシルエステル間の反応は、好ましくは高温、例えば７０〜８０℃前後で、適切な不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくは適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、および１８−クラウン−６エーテルの存在下で行なわれる。メタンスルホン酸ヒドロキシ−シクロヘキシルエステルは、特にメタンスルホン酸４−ヒドロキシ−シクロヘキシルエステルである。
【００５８】
工程ｂ）について：
式（II）の化合物および式（III）の化合物間における反応は、好ましくは上記工程ａ）記載の反応条件下で行なわれる。アミノ保護基ＰＧは、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、好ましくは高温、例えば約５０℃で、酸、例えば特にギ酸の存在下で除去され得る。
【００５９】
工程ｃ）について：
式（IV）の化合物および式Ｒ１０−Ｈで示される化合物間の反応は、好ましくは高温、例えば約７０℃で行なわれる。反応温度で式Ｒ１０−Ｈの化合物が液体形態であり、式（IV）の化合物がそれに可溶性である場合、追加溶媒は必要とされない。脱離基−Ｏ−Ｚは、当業界で公知のもの、好ましくはｐ−トルエンスルホニルオキシである。
【００６０】
工程ｄ）について：
式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノである）の化合物および式Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−ハロゲン（式中、Ｒ５は、非置換または置換低級アルキルであり、ハロゲンは、好ましくは塩素である）間の反応は、好ましくは適切な不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくは室温で行なわれる。
【００６１】
工程ｅ）について：
式（Ｖ）の化合物および式Ｒ１１−Ｈで示される化合物間の反応は、好ましくは適切な不活性溶媒、特にアルコール、例えば低級アルコール、例えばエタノール中、好ましくは使用溶媒の還流温度で行なわれる。式（Ｖ）の化合物において、ハロゲンは、好ましくは塩素である。
【００６２】
工程ｆ）について：
式（Ｉ）（ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−であり、ここに、Ｒ５はイミダゾール−１−イルであり、Ｙは酸素である）で示される化合物および式Ｒ５−Ｈ（式中、Ｒ５は、非置換、モノ−またはジ置換アミノ、または少なくとも１個の窒素環原子を含む複素環基である）で示される化合物間における反応は、適切な不活性溶媒、例えばアセトニトリル中、不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、好ましくは室温で、好ましくはトリエチルアミンの存在下において行なわれる。
【００６３】
工程ｇ）について：
式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノである）で示される化合物および式Ｒ１２−Ｎ＝Ｃ＝Ｙの化合物間における反応は、好ましくは適切な不活性溶媒、例えばアセトニトリル中、好ましくは室温で行なわれる。
【００６４】
工程ｈ）について：
式（VI）で示される化合物および式Ｒ１３−Ｈの化合物間における反応は、好ましくは適切な不活性溶媒、特にアルコール、例えば低級アルコール、例えばエタノール中、好ましくは使用溶媒の還流温度で行なわれる。式（VI）の化合物において、ハロゲンは、好ましくは塩素または臭素である。
【００６５】
工程ｉ）について：
式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノである）で示される化合物および式Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−ハロゲン（式中、Ｒ５はエーテル化ヒドロキシであり、ハロゲンは、好ましくは塩素である）で示される化合物間の反応は、適切な不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、好ましくは室温で、好ましくはトリエチルアミンの存在下において行なわれる。
【００６６】
工程ｊ）について：
式（VII）の化合物および式Ｒ１４−Ｈの化合物間における反応は、好ましくは適切な不活性溶媒、例えばアセトニトリル中、好ましくは使用溶媒の還流温度で行なわれる。式（VII）の化合物において、ハロゲンは、好ましくは臭素である。
【００６７】
工程ｋ）について：
式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノである）の化合物およびＲ６−スルホニルハライド（式中、Ｒ６は式（Ｉ）について記載した意味と同じである）間の反応は、好ましくは室温で、好ましくは適切な不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、および不活性雰囲気下、例えばアルゴン下、トリエチルアミンの存在下において行なわれる。Ｒ６−スルホニルハライドにおいて、ハライドは、好ましくはクロリドである。
【００６８】
工程ｌ）について：
式（Ｉ）（ただし、Ｒ１は水素である）の化合物およびＮ−ハロスクシンイミド間の反応は、好ましくは暗所中室温で、好ましくは適切な不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、および不活性雰囲気下、例えばアルゴン下において行なわれる。Ｎ−ハロスクシンイミドは、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドである。
【００６９】
工程ｍ）について：
式（Ｉ）（ただし、Ｒ１はハロゲンである）で示される化合物およびテトラ（低級アルキル）スズ間の反応は、好ましくは高温、例えば１００℃前後で、好ましくは適切な不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、および不活性雰囲気下、例えばアルゴン下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）の存在下において行なわれる。テトラ（低級アルキル）スズは、好ましくはテトラメチルスズである。
【００７０】
工程ｎ）について：
式（II）の化合物および式（III）の化合物間における反応は、好ましくは高温、例えば７０〜８０℃前後で、好ましくは適切な不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、および１８−クラウン−６エーテルの存在下で行なわれる。
【００７１】
追加の製造工程
所望に応じて実施される、追加製造工程では、反応に関与するべきではない出発化合物の官能基は、非保護形態で存在し得るかまたは例えば１個またはそれ以上の保護基により保護され得る。次いで、保護基は、公知方法の一つに従って全体的または部分的に除去される。
保護基、およびそれらが導入および除去される方法は、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry”、プレナム・プレス、ロンドン、ニューヨーク（１９７３）、および“Methoden der organischen Chemie”、Houben-Weyl、第４版、第１５／１巻、ゲオルク−ティーメ−フェルラーク、シュテュットガルト（１９７４）および、Theodora W. Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（１９８１）に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に、すなわち例えば加溶媒分解、還元、光分解によるかまたはその他生理学的条件下での望ましくない二次反応の発生を伴わずに除去され得ることである。
【００７２】
しかしながら、式（Ｉ）の最終生成物はまた、式（Ｉ）で示される他の最終生成物の製造用出発物質において保護基としても使用され得る置換基を含み得る。すなわち、この明細書の範囲内で、式（Ｉ）で示される特定目的最終生成物の構成成分ではない容易に除去可能な基のみ、特記しない場合、「保護基」と称される。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、対応するＮ−酸化物に変換され得る。反応は、好ましくは０℃から反応混合物の沸騰温度間の温度、特におよそ室温で、適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、典型的にはクロロホルムまたはジクロロメタン中、または低級アルカンカルボン酸、典型的には酢酸中、適切な酸化剤、好ましくは過酸化物、例えばｍ−クロロ過安息香酸により実施される。
【００７４】
全般的製造条件
本明細書記載の全製造工程は、公知反応条件下、好ましくは具体的に述べた条件下、低温、常温または高温、例えば−１００℃〜約１９０℃の範囲、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または使用溶媒の沸点温度の範囲で、大気圧下または密閉容器中、必要ならば加圧下、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素において、反応および／または反応物のタイプしだいで、溶媒または希釈剤、好ましくは使用試薬に対して不活性であり、それらに溶解し得るものの不存在下または通常は存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換樹脂、典型的にはカチオン交換樹脂、例えばＨ＋形態のものの不存在または存在下で実施され得る。
【００７５】
本発明はまた、中間体としていずれかの段階で得られる化合物から出発し、欠けている工程を実施し、またはいずれかの段階で工程を打ち切り、または反応条件下で出発物質を形成させ、または反応性誘導体または塩の形態で該出発物質を使用し、または製造条件下で本発明による製造手段により得られる化合物を生成し、そしてさらに上記化合物をその場で（in situ）処理する製造実施態様に関するものである。好ましい実施態様では、好ましいものとして上記で記載された化合物を誘導する出発物質から出発する。
【００７６】
好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物（またはそのＮ−酸化物）は、実施例に記載された製法および処理工程に従って製造される。
【００７７】
また式（Ｉ）の化合物（またはそのＮ−酸化物）は、それらの塩類を含め、水和物形態で得られるか、またはそれらの結晶は、例えば結晶化用溶媒を含み得る（溶媒和物として存在する）。
【００７８】
出発物質
新規出発物質および／または中間体、並びにその製造方法も同様に本発明の対象である。好ましい実施態様では、好ましい化合物が得られるように、上記出発物質が使用され、反応条件が選択される。
【００７９】
上記工程ａ）〜ｎ）で使用される出発物質は公知であり、公知方法（国際公開第９７／２８１６１号も参照）に従って製造され得るか、または市販されている。特に、それらは実施例記載の方法を用いて製造され得る。
【００８０】
出発物質の製造において、反応には関与しない既存官能基は、必要ならば保護されるべきである。好ましい保護基、それらの導入およびそれらの除去は、上記または実施例で記載されている。各出発物質および一時的生成物の代わりに、塩形成基が存在し、塩との反応もまた可能である場合には、その塩類も反応に使用され得る。出発物質の語が前記および後記で使用されている場合、妥当かつ可能であれば、その塩類も常に包含される。
【００８１】
式（II）の化合物は、例えば国際公開第９７／２８１６１号において式（IV）の化合物について記載したのと同様の方法で製造され得る。
【００８２】
式（IV）の化合物は、例えば、当業界で公知の手順に従って、式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はヒドロキシである）の化合物のＲ２ヒドロキシ基を脱離基−Ｏ−Ｚへ変換することにより製造され得る。式（IV）（ただし、Ｚはｐ−トルエンスルホニルである）の化合物は、例えば、不活性溶媒、例えばピリジン中、好ましくは−１０℃で、式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はヒドロキシである）の化合物を、ｐ−トルエンスルホニルハライド、好ましくはｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより製造され得る。
【００８３】
式（Ｖ）の化合物は、例えば好ましくは室温で、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中、トリエチルアミンの存在下において、式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノである）の化合物を、ハロゲン−低級アルキルカルボニルハライド、好ましくはクロロ−低級アルキルカルボニルクロリドと反応させることにより製造され得る。
【００８４】
式（Ｉ）（ただし、Ｒ２は基Ｒ５−（Ｃ＝Ｙ）−ＮＨ−であり、ここに、Ｒ５はイミダゾール−１−イルであり、Ｙは酸素である）の化合物は、例えば、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中、および不活性雰囲気下、例えばアルゴン下において、好ましくは室温で、トリエチルアミンの存在下、式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノである）の化合物を、１,１−カルボニルジイミダゾールと反応させることにより得られる。
【００８５】
式（VI）の化合物は、例えば、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中、好ましくは室温で、式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノである）の化合物を、式ハロゲン−低級アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ（式中、Ｙは酸素または硫黄であり、ハロゲンは、好ましくは塩素および臭素である）で示される化合物と反応させることにより得られる。
【００８６】
式（VII）の化合物は、例えば、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、好ましくは室温で、トリエチルアミンの存在下、式（Ｉ）（ただし、Ｒ２はアミノである）の化合物を、ハロゲン−低級アルキルハロゲンホルメート、好ましくはブロモ−低級アルキルクロロホルメートと反応させることにより製造され得る。
【００８７】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物は、工程ａ）〜ｋ）またはｎ）に従って得られる。
【００８８】
出発物質は公知であり、公知方法に従って製造され得るかまたは市販されている。それらは、実施例記載の方法を用いて製造され得る。
【００８９】
医薬組成物、方法、使用および組合せ
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含み、特に最初に述べた病気の処置で使用され得る医薬組成物に関するものである。
【００９０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物それ自体にインビボで変換される式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグに関するものである。従って、式（Ｉ）の化合物といえば、適切で好都合なものとして、式（Ｉ）で示される化合物の対応するプロドラッグをも包含するものとして理解すべきである。
【００９１】
温血動物、特にヒトへの、経腸投与、例えば経鼻、頬側、直腸または特に経口投与用、および非経口投与用、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与用組成物が、特に好ましい。組成物は、有効成分を単独で、または好ましくは、医薬上許容される担体と一緒に含む。有効成分の量は、処置される病気および種、その年齢、体重および個々の状態、個々の薬物動態データ、および投与方式により異なる。
【００９２】
本発明はまた、ヒトまたは動物体の予防または特に治療処置方法で使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、それ自体または医薬組成物形態、それらの製造方法（特に腫瘍処置用組成物形態で）および上記疾患、一次腫瘍疾患、特に上記で挙げた疾患の処置方法に関するものである。
【００９３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を活性成分（有効成分）として含む医薬組成物の製造を目的とする、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法および使用に関するものである。
【００９４】
所望ならば、上記医薬組成物はまた、さらに活性成分、例えば他の化学療法薬剤を含み得、および／または公知治療プロセス、例えばホルモン剤の投与または放射線照射と組合せて使用され得る。
【００９５】
好ましいのは、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ−依存的細胞増殖の阻害に応答する病気、特に新生物疾患に罹患した温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳類への投与に適切な医薬組成物であって、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ−依存的細胞増殖の阻害についての式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩の有効量を、少なくとも１種の医薬上許容される担体と一緒に含む医薬組成物である。
【００９６】
特に新生物および他の増殖性疾患に罹った、処置を必要とする温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳類の上記疾患の予防または特に治療処置用医薬組成物であって、有効成分として上記疾患に対して予防または特に治療活性を示す量で式（Ｉ）の新規化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物も同様に好ましい。
【００９７】
医薬組成物は約１％〜約９５％の割合で有効成分を含み、単一用量投与形態は、好ましい実施態様では約２０％〜約９０％の割合で有効成分を含み、単一用量型ではない形態は、好ましい実施態様では約５％〜約２０％の割合で有効成分を含む。単位用量形態は、例えば、コーティングまたは非コーティング錠剤、アンプル、バイアル、坐剤またはカプセル剤である。例としては、約０.０５ｇ〜約１.０ｇの活性物質を含むカプセル剤がある。
【００９８】
本発明医薬組成物は、自体公知の方法で、例えば慣用的混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程により製造される。
【００９９】
同様に本発明は、上記で挙げた病的状態の一つ、特にＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ−依存的細胞増殖の阻害に応答する疾患、特に対応する新生物疾患の処置プロセスまたは方法に関するものである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、処置を必要とする温血動物、例えばヒトに、好ましくは上記疾患に対して有効な量で、予防的または治療的に、それら自体または医薬組成物の形態で投与され得、化合物は特に医薬組成物形態で使用される。体重約７０ｋｇの個体の場合、一日投与用量は、本発明化合物約０.１ｇ〜約５ｇ、好ましくは約０.５ｇ〜約２ｇである。
【０１００】
本発明はまた、特に、上記で挙げた疾患の一つまたはそれ以上、特に該疾患がＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ−依存的細胞増殖の阻害に応答する場合は、好ましくはＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ−依存的細胞増殖の阻害に応答する疾患、特に新生物疾患の治療およびまた予防処置を目的とする、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、特に好ましいと言われている式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の、それら自体または少なくとも１種の医薬上許容される担体との医薬組成物形態での使用に関するものである。
【０１０１】
本発明はまた、特に、上記で挙げた疾患の一つまたはそれ以上、特に疾患がＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼまたはＩＧＦ−ＩＲ−依存的細胞増殖の阻害に応答する場合、特に新生物疾患を治療およびまた予防処置するための医薬組成物の製造を目的とする、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、特に好ましいと言われている式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関するものである。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物はまた、他の抗増殖剤と組合せて有利に使用され得る。上記抗増殖剤には、限定されるわけではないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物代謝拮抗物質、プラチン化合物、プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物、ゴナドトロピンアゴニスト、抗男性ホルモン、ベンガミド、ビスホスホネート、抗増殖性抗体、抗増殖性タンパク質、アントラサイクリンおよびデキサメタゾン（デカドロン（Decadron、登録商標））が含まれる。
【０１０３】
本明細書で使用されている「アロマターゼ阻害剤」の語は、エストロゲン生産、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関するものである。この語は、ステロイド類、特にエキセメスタンおよびホルメスタンおよび、特に、非ステロイド類、特にアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび特にレトロゾールを包含するが、これらに限定はされない。エキセメスタンは、例えば登録商標名アロマシン（AROMASIN）として、例えば市販されている形態で投与され得る。ホルメスタンは、例えば登録商標名レンタロン（LENTARON）として、例えば市販されている形態で投与され得る。ファドロゾールは、例えば登録商標名アフェマ（AFEMA）として、例えば市販されている形態で投与され得る。アナストロゾールは、例えば登録商標名アリミデックス（ARIMIDEX）として、例えば市販されている形態で投与され得る。レトロゾールは、例えば登録商標名フェマーラ（FEMARA）またはフェマール（FEMAR）として、例えば市販されている形態で投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば登録商標名オリメテン（ORIMETEN）として、例えば市販されている形態で投与され得る。
【０１０４】
アロマターゼ阻害剤である抗新生物薬剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性乳癌の処置に特に有用である。
【０１０５】
本明細書で使用されている「抗エストロゲン」の語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果と拮抗する化合物に関するものである。この語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を包含するが、これらに限定されるわけではない。タモキシフェンは、例えば登録商標名ノルバデックス（NOLVADEX）として、市販されているような形態で投与され得る。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば登録商標名エビスタ（EVISTA）として、市販されているような形態で投与され得る。フルベストラントは、米国特許第４６５９５１６号で開示された要領で処方され得るか、またはそれは、例えば登録商標名ファスロデックス（FASLODEX）として、市販されているような形態で投与され得る。
【０１０６】
本明細書で使用されている「トポイソメラーゼＩ阻害剤」の語は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８（国際公開第９９／１７８０４号における化合物Ａ１）を包含するが、これらに限定されるわけではない。イリノテカンは、例えば登録商標名カンプトサール（CAMPTOSAR）として、市販されているような形態で投与され得る。トポテカンは、例えば登録商標名ハイカムチン（HYCAMTIN）として、市販されているような形態で投与され得る。
【０１０７】
本明細書で使用されている「トポイソメラーゼII阻害剤」の語は、アントラサイクリン類ドキソルビシン（リポソーム処方物、例えばカエリクス（CAELYX、登録商標）を含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを包含するが、これらに限定されるわけではない。エトポシドは、例えば登録商標名エトポフォス（ETOPOPHOS）として、市販されているような形態で投与され得る。テニポシドは、例えば登録商標名ＶＭ２６−ブリストル（BRISTOL）として、市販されているような形態で投与され得る。ドキソルビシンは、例えば登録商標名アドリブラスチン（ADRIBLASTIN）として、市販されているような形態で投与され得る。エピルビシンは、例えば登録商標名ファルモルビシン（FARMORUBICIN）として、市販されているような形態で投与され得る。イダルビシンは、例えば登録商標名ザベドス（ZAVEDOS）として、市販されているような形態で投与され得る。ミトキサントロンは、例えば登録商標名ノバントロン（NOVANTRON）として、市販されているような形態で投与され得る。
【０１０８】
「微小管活性剤」の語は、微小管安定化および微小管脱安定化剤に関するものであり、タキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、特にビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチン、特にビンクリスチンサルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモリドおよびエポチロン類、例えばエポチロンＢおよびＤを包含するが、これらに限定されるわけではない。ドセタキセルは、例えば登録商標名タキソテール（TAXOTERE）として、市販されているような形態で投与され得る。ビンブラスチンサルフェートは、例えば登録商標名ビンブラスチン（VINBLASTIN）Ｒ.Ｐ.として、市販されているような形態で投与され得る。ビンクリスチンサルフェートは、例えば登録商標名ファルミスチン（FARMISTIN）として、市販されているような形態で投与され得る。ディスコデルモリドは、例えば米国特許第５０１００９９号に開示されている要領で得られる。
【０１０９】
本明細書で使用されている「アルキル化剤」の語は、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランおよびテモゾロミドを包含するが、これらに限定されるわけではない。シクロホスファミドは、例えば登録商標名シクロスチン（CYCLOSTIN）として、市販されているような形態で投与され得る。イフォスファミドは、例えば登録商標名ホロキサン（HOLOXAN）として、市販されているような形態で投与され得る。テモゾロミドは、例えば登録商標名テモダール（TEMODAL）として、市販されているような形態で投与され得る。
【０１１０】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関するものである。上記化合物には、例えばＬＡＱ８２４、ＭＳ−２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８、トリコスタチンＡおよびＣＩ−９９４が含まれる。
【０１１１】
「プロテアソーム阻害剤」の語は、プロテアソームを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関するものであり、例えば化合物ＰＳ−３４１に関するものである。
【０１１２】
「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」の語は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関するものである。
【０１１３】
「ＣＯＸ−２阻害剤」の語は、シクロオキシゲナーゼ２型酵素（ＣＯＸ−２）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関するものであり、例えばセレコキシブ（セレブレックス（登録商標、Celebrex））、ロフェコキシブ（ビオックス（登録商標、Vioxx））およびルミラコキシブ（ＣＯＸ１８９）に関するものである。
【０１１４】
「ＭＭＰ阻害剤」の語は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関するものである。
【０１１５】
「ｍＴＯＲ阻害剤」の語は、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関するものであり、例えばシロリムス（ラパムン（登録商標、Rapamune））、エベロリムス（セルチカン（登録商標、Certican））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関するものである。
【０１１６】
「抗新生物代謝拮抗物質」の語は、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビンホスフェート、フルオロウリジン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシ尿素、メトトレキセート、エダトレキセートおよび上記化合物の塩類、およびさらにＺＤ１６９４（ラルチトレキセド（登録商標、RALTITREXED））、ＬＹ２３１５１４（アリムタ（登録商標、ALIMTA））、ＬＹ２６４６１８（ロモトレキソール（登録商標、LOMOTREXOL））およびＯＧＴ７１９を包含するが、これらに限定されるわけではない。
【０１１７】
本明細書で使用されている「プラチン化合物」の語は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを包含するが、これらに限定されるわけではない。カルボプラチンは、例えば登録商標名カルボプラット（CARBOPLAT）として、市販されているような形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば登録商標名エロキサチン（ELOXATIN）として、市販されているような形態で投与され得る。
【０１１８】
本明細書で使用されている「プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物」の語は、例えば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ｃ−Ｓｒｃ、プロテインキナーゼＣ、プロテインキナーゼＢ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３およびサイクリン−依存的キナーゼ類（ＣＤＫ）の活性を減少させる化合物、およびプロテインキナーゼ活性を減少させるのとは別の作用機序を有する抗血管形成化合物を包含するが、これらに限定されるわけではない。
【０１１９】
ＶＥＧＦの活性を減少させる化合物は、特にＶＥＧＦ受容体、特にＶＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＶＥＧＦに結合する化合物であり、特に国際公開第９８／３５９５８号（式Ｉの化合物を記載）、国際公開第００／０９４９５号、国際公開第００／２７８２０号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９８／１１２２３号、国際公開第００／２７８１９号、国際公開第０１／５５１１４号、国際公開第０１／５８８９９号および欧州特許第０７６９９４７号に包括的および具体的に開示されている化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M. Prewett et al、Cancer Research ５９、（１９９９）５２０９−５２１８、F. Yuan et al、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、第９３巻、１４７６５−１４７７０頁、１９９６年１２月、Z. Zhu et al、Cancer Res.、５８、１９９８、３２０９−３２１４、および J. Mordenti et al、Toxicologic Pathology、第２７巻、１号、１４−２１頁、１９９９；国際公開第００／３７５０２号および国際公開第９４／１０２０２号に記載されたもの；M. S. O'Reilly et al, Cell、７９、１９９４、３１５−３２８において報告されたアンギオスタチン（Angiostatin、登録商標）；およびM. S. O'Reilly et al, Cell、８８、１９９７、２７７−２８５において報告されたエンドスタチン（Endostatin、登録商標）である。
【０１２０】
ＥＧＦの活性を減少させる化合物は、特にＥＧＦ受容体、特にＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＥＧＦに結合する化合物であり、特に国際公開第９７／０２２６６号（式IVの化合物を記載）、欧州特許第０５６４４０９号、国際公開第９９／０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０５６６２２６号、欧州特許第０７８７７２２号、欧州特許第０８３７０６３号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号および、特に国際公開第９６／３３９８０号に包括的および具体的に開示されている化合物である。
【０１２１】
ｃ−Ｓｒｃの活性を減少させる化合物には、下記のｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物およびＳＨ２相互作用阻害剤、例えば国際公開第９７／０７１３１号および国際公開第９７／０８１９３号に開示されているものがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０１２２】
ｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物には、ピロロピリミジンの構造分類に属する化合物、特にピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、特にピラゾ［３,４−ｄ］ピリミジン、ピラゾピリミジン、特にピラゾ［３,４−ｄ］ピリミジンおよびピリドピリミジン、特にピリド［２,３−ｄ］ピリミジンが包含されるが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、この語は、国際公開第９６／１００２８号、国際公開第９７／２８１６１号、国際公開第９７／３２８７９号および国際公開第９７／４９７０６号に開示されたものに関するものである。
【０１２３】
プロテインキナーゼＣの活性を減少させる化合物は、特に欧州特許第０２９６１１０号に開示されたスタウロスポリン誘導体（国際公開第００／４８５７１号に記載された医薬調製物）であって、これらの化合物はプロテインキナーゼＣ阻害剤である。
【０１２４】
プロテインキナーゼ活性を減少させ、本発明化合物と組合せても使用され得るさらなる特定化合物は、イマチニブ（グリベック（Gleevec、登録商標）／グリベック（Glivec、登録商標））、ＰＫＣ４１２、イレッサ（登録商標）（ＺＤ１８３９）、ＰＫＩ１６６、ＰＴＫ７８７、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２およびＫＲＮ−６３３である。
【０１２５】
プロテインキナーゼ活性を減少させるのとは別の作用機構を有する抗血管形成化合物には、例えばサリドマイド（サロミド）、セレコキシブ（セレブレックス）およびＺＤ６１２６があるが、これらに限定されるわけではない。
【０１２６】
本明細書で使用されている「ゴナドレリンアゴニスト」の語は、アバレリックス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを包含するが、これらに限定されるわけではない。ゴセレリンは、米国特許第４１００２７４号に開示されており、例えば登録商標名ゾラデックス（ZOLADEX、登録商標）として、市販されているような形態で投与され得る。アバレリックスは、例えば米国特許第５８４３９０１号に開示された要領で処方され得る。
【０１２７】
本明細書で使用されている「抗アンドロゲン」の語は、例えば米国特許第４６３６５０５号に開示された要領で処方され得るビカルタミド（カソデックス（CASODEX、登録商標））を含むが、これに限定されるわけではない。
【０１２８】
「ベンガミド」の語は、抗増殖特性を有するベンガミドおよびその誘導体に関するものである。
【０１２９】
本明細書で使用されている「ビスホスホネート」の語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含するが、これらに限定されるわけではない。「エトリドン酸」は、例えば登録商標名ジドロネル（登録商標、DIDRONEL）として、市販されているような形態で投与され得る。「クロドロン酸」は、例えば登録商標名ボネフォス（BONEFOS、登録商標）として、市販されているような形態で投与され得る。「チルドロン酸」は、例えば登録商標名スケリド（SKELID、登録商標）として、市販されているような形態で投与され得る。「パミドロン酸」は、例えば登録商標名アレジア（AREDIA、登録商標）として、市販されているような形態で投与され得る。「アレンドロン酸」は、例えば登録商標名フォサマクス（FOSAMAX、登録商標）として、市販されているような形態で投与され得る。「イバンドロン酸」は、例えば登録商標名ボンドラナト（BONDRANAT、登録商標）として、市販されているような形態で投与され得る。「リセドロン酸」は、例えば登録商標名アクトネル（ACTONEL、登録商標）として、市販されているような形態で投与され得る。「ゾレドロン酸」は、例えば登録商標名ゾメタ（ZOMETA、登録商標）として、市販されているような形態で投与され得る。
【０１３０】
本明細書で使用されている「抗増殖性抗体」の語は、トラスツズマブ（ヘルセプチン（登録商標、Herceptin））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（タルセバ（登録商標、Tarceva））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標、Avastin））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標、Rituxan））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されるわけではない。
【０１３１】
「アントラサイクリン」の語は、アドリアマイシン、ダウノマイシン、イダルビシンおよびミトキサントロンを包含するが、これらに限定されるわけではない。
「抗増殖性タンパク質」の語は、例えばＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２Ｌを含む。
【０１３２】
コード番号、属名または登録商標名により同定される活性成分の構造は、標準大要“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International（例、IMS World Publications）から入手され得る。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物と組合せて使用され得る上記化合物は、文献、例えば上記で引用された参考文献に記載された要領で製造および投与され得る。
【０１３４】
実施例：
以下、実施例により本発明を説明するが、その範囲を制限するものではない。
温度は摂氏で測定されている。特記しない場合、反応は室温で行なわれる。
【０１３５】
溶離液先端が動いた距離に対する各物質が動いた距離の割合を示すＲｆ値は、各指定溶媒系を用いた薄層クロマトグラフィーによりシリカゲル薄層プレート（メルク、ダルムシュタット、ドイツ国）で測定される。
【０１３６】
使用されている短縮形および省略形は以下の意味を有する：
ＥＳ−ＭＳ  電子スプレー−質量分析法
ｈ          時間
Ｍｅ        メチル
min         分
ＲＴ        室温
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ｔＲ         保持時間
ｖ          体積
【０１３７】
分析ＨＰＬＣ条件：
勾配１（「Ｇｒａｄ１」）：
７分間にわたる１：４９〜１：０へのＭｅＣＮ／０.０９％ＴＦＡおよびＨ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、および１：０で３分の一次勾配、２１５ｎｍで検出、流速２.０ｍｌ／分。カラム：ヌクレオシルＣ１８−カラム（２５０×４.６ｍｍ、５μｍ、１００オングストローム）。
【０１３８】
勾配２（「Ｇｒａｄ２」）：
１０分間にわたる１：４９〜３：２へのＭｅＣＮ／０.０９％ＴＦＡおよびＨ２Ｏ／０.１％ＴＦＡの一次勾配、２１５ｎｍで検出、流速２.０ｍｌ／分。カラム：ヌクレオシルＣ１８−カラム（２５０×４.６ｍｍ、５μｍ、１００オングストローム）。
【０１３９】
実施例１Ａ：シス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール;および
実施例１Ｂ：トランス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール
工程１.１：メタンスルホン酸４−ヒドロキシ−シクロヘキシルエステル
２０ｇのシクロヘキサン−１,４−ジオール（フルカ、ブックス、スイス国）を、０℃で２００ｍｌのピリジンに溶かし、１３.４ｍｌのメタンスルホニルクロリドを５時間かけて少量ずつそこに加える。室温で１６時間攪拌後、水およびジクロロメタン間に分配することにより後処理をする。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、４９：１、ｖ／ｖ）により精製して、標記化合物を得る。Ｒｆ＝０.３６（クロロホルム／メタノール／水／酢酸、９００：１００：１０：５、ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）。
【０１４０】
工程１.２：シス−およびトランス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール
７０ｍｌのジメチルホルムアミド中、国際公開第９７／２８１６１号の実施例５記載の要領で得られた５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン５.３ｇ、粉末状炭酸カリウム４.６ｇおよび１８−クラウン−６−エーテル８.８ｇから成る混合物を、７０℃で２０分間攪拌する。３.９ｇのメタンスルホン酸４−ヒドロキシ−シクロヘキシルエステルを加える。７０℃で１６時間攪拌後、追加の５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（０.５３ｇ）、炭酸カリウム（０.４６ｇ）および１８−クラウン−６−エーテル（０.８８ｇ）を加え、混合物を再び７０℃で２４時間攪拌する。水および酢酸エチル間に分配することにより、後処理を行う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９２：８、ｖ／ｖ）および中圧液体クロマトグラフィー（メルク、ＬＩＣＨＲＯＰＲＥＰ ＲＰ−１８、１５〜２５μｍビーズ直径、Ｃ１８−誘導体化シリカゲルに基いた逆相カラム材料、メルク、ダルムシュタット、ドイツ国；０.１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル−水勾配を用いてクロマトグラフィーを実施する）により精製して、標記化合物の純粋なシス−およびトランス−構造異性体を得る。
シス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.８４分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４１５.３。
トランス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７４分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４１５.３。
【０１４１】
実施例２：シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
工程２.１：トランス−トルエン−４−スルホン酸４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシルエステル
３００ｍｇのトランス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例１Ｂ）を、−１０℃で５ｍｌのジクロロメタンに溶かす。４１４ｍｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドをアルゴン下で加え、溶液を−１０℃で４８時間攪拌する。この時間後、溶液を蒸発乾固し、水および酢酸エチル間に分配することにより後処理を行う。有機層を真空下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトニトリル、１：１、ｖ／ｖ）により粗生成物を精製して標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８.３６分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５６９.１。
【０１４２】
工程２.２：シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
３３ｍｇのトランス−トルエン−４−スルホン酸４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシルエステルを、４ｍｌのアセトニトリル／酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ）に溶かし、２.１ｍｌのピペリジンを加える。溶液を７２時間７０℃で攪拌する。この時間後、溶液を蒸発乾固し、粗化合物を中圧液体クロマトグラフィーにより精製する。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３１分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４８２.３。
【０１４３】
実施例３：トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
出発物質としてシス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例１Ａ）を用いて実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３０分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４８２.２。
【０１４４】
実施例４：シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
ピロリジンを用いて、実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７８分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４６８.３。
【０１４５】
実施例５：トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
出発物質としてシス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例１Ａ）およびピロリジンを用いて実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２３分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４６８.３。
【０１４６】
実施例６：シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−［４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
１−メチル−ピペラジンを用いて、実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７４分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４９７.３。
【０１４７】
実施例７：トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−［４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
出発物質としてシス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例１Ａ）および１−メチル−ピペラジンを用いて実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７８分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４９７.２。
【０１４８】
実施例８：シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
モルホリンを用いて、実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０９分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４８４.２。
【０１４９】
実施例９：トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
出発物質としてシス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例１Ａ）およびモルホリンを用いて実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１０分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４８４.２。
【０１５０】
実施例１０：シス−７−(４−アゼチジン−１−イル−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
アゼチジンを用いて、実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.５４分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４５４.３。
【０１５１】
実施例１１：トランス−７−(４−アゼチジン−１−イル−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
出発物質としてシス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例１Ａ）およびアゼチジンを用いて実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２５分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４５４.２。
【０１５２】
実施例１２：シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−チオモルホリン−４−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
チオモルホリンを用いて、実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３１分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５００.２。
【０１５３】
実施例１３：トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−チオモルホリン−４−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
出発物質としてシス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例１Ａ）およびチオモルホリンを用いて実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３０分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５００.１。
【０１５４】
実施例１４：トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ジエチルアミノ−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
出発物質としてシス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例１Ａ）およびジエチルアミンを用いて実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２６分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４７０.３。
【０１５５】
実施例１５Ａ：シス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン;および
実施例１５Ｂ：トランス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
工程１５.１：（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍｌのシス／トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール（水中５０％の溶液、フルカ、ブックス、スイス国）および１１ｍｌのジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（フルカ、ブックス、スイス国）を、０.１ＮのＮａＯＨ２０ｍｌに加える。室温で２時間攪拌後、溶液を石油エーテルで抽出し、有機相を廃棄する。水相を０.１ＮのＨＣｌで処理してｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を得る。Ｒｆ＝０.４７（ジクロロメタン／メタノール／水／酢酸、８５０：１３０：１５：５、ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）。
【０１５６】
工程１５.２：メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル
４.２２ｇの（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、１.７５ｍｌのメタンスルホニルクロリドおよび４.１０ｍｌ（２９.４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。溶液を０℃で３０分間および室温で３時間攪拌する。水およびジクロロメタン間に分配することにより、後処理を行う。有機層を真空下で濃縮して標記化合物を得、それ以上精製せずに使用する。Ｒｆ＝０.６３（ジクロロメタン／メタノール／水／酢酸、８５０：１３０：１５：５、ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）。
【０１５７】
工程１５.３：シス／トランス−｛４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステルを用いて、実施例１、工程１.２記載の要領で標記化合物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９５：５、ｖ／ｖ）により粗化合物を精製して標記化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５１４.０。
【０１５８】
工程１５.４：シス−およびトランス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
３.３ｇのシス／トランス−｛４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１０ｍｌのギ酸に溶かし、溶液を５０℃で１時間攪拌する。１００ｍｌのｎ−ブタノールを加え、有機相を５％重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄する。有機相を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、４：２、ｖ／ｖ）により精製して、標記化合物の２種の構造異性体を得る。
シス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９.２５分（Ｇｒａｄ２）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４１４.１。
トランス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９.４３分（Ｇｒａｄ２）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４１４.１。
【０１５９】
実施例１６：シス−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−カルバミン酸メチルエステル
１６５ｍｇのシス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例１５Ａ）を、５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、３９μｌのクロロギ酸メチル（フルカ、ブックス、スイス国）および１０μｌのトリエチルアミンを溶液に加える。室温で２時間攪拌後、溶液を真空下で蒸発させ、粗化合物を中圧液体クロマトグラフィーにより精製する。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.１３分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４７２.０。
【０１６０】
実施例１７：シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−メチル−尿素
８３ｍｇのシス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例１５Ａ）および１４ｍｇのメチルイソシアネート（ケムサービス・インコーポレイテッド、ウエスト・チェスター、ペンシルベニア、米国）を、５ｍｌのアセトニトリルに加える。室温で１時間攪拌後、溶液を真空下で濃縮し、粗化合物を中圧液体クロマトグラフィーにより精製する。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６１分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４７１.２。
【０１６１】
実施例１８：シス−Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド
工程１８.１：シス−Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−２−クロロ−アセトアミド
４９６ｍｇのシス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例１５Ａ）、１７６μｌのトリエチルアミンおよび１００μｌのクロロアセチルクロリド（フルカ、ブックス、スイス国）を１０ｍｌのアセトニトリルに加える。室温で１時間攪拌後、溶液を真空下で濃縮し、粗化合物を中圧液体クロマトグラフィーにより精製する。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０１分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４８９.９。
【０１６２】
工程１８.２：シス−Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド
１０５ｍｇのシス−Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−２−クロロ−アセトアミドおよび８５μｌのピペリジンを５ｍｌのエタノールに加える。溶液を３時間還流する。溶液を真空下で濃縮し、粗化合物を中圧液体クロマトグラフィーにより精製する。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１５分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５３８.９。
【０１６３】
実施例１９：シス−Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド
モルホリンを用いて、実施例１８記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.９８分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５４０.９。
【０１６４】
実施例２０：シス−Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−アセトアミド
１−メチル−ピペラジンを用いて、実施例１８記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７７分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５５４.０。
【０１６５】
実施例２１：シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−［４−(ピリミジン−２−イルアミノ)−シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
４１３ｍｇのシス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例１５Ａ）、１７５ｍｇの２−ブロモピリミジン（フルカ、ブックス、スイス国）および１８８μｌのジエチルアミンを５ｍｌのジメチルホルムアミドに加える。溶液を８０℃で７２時間攪拌する。水および酢酸エチル間に分配することにより、後処理を実施する。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２４／１、ｖ／ｖ）により精製する。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７３分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４９２.２。
【０１６６】
実施例２２：シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−［４−(１,４,５,6−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ)−シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
５０ｍｇのシス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−［４−(ピリミジン−２−イルアミノ)−シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例２１）を、５ｍｇのＰｔＯ２の存在下で３ｍｌの酢酸エチルに溶かす。水素化後、触媒をろ過により除去し、溶液を真空下で濃縮する。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィーにより精製する。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３５分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４９６.３。
【０１６７】
実施例２３：シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−［４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ)−シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
２０７ｍｇのシス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例１５Ａ）および１２３ｍｇの２−（メチルチオ）−２−イミダゾリン（ウェイコ・ケミカルズ、ネス、ドイツ国）を、４ｍｌのピリジンに溶かす。８０℃で１６時間攪拌後、溶液を真空下で濃縮する。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィーにより精製する。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２３分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４８２.２。
【０１６８】
実施例２４：シス−Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
１０３ｍｇのシス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例１５Ａ）、４０.６μｌのメタンスルホニルクロリド（フルカ、ブックス、スイス国）および７０μｌのトリエチルアミンを５ｍｌのジクロロメタンに加える。溶液を室温で１６時間攪拌する。水およびジクロロメタン間に分配することにより、後処理を行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮することにより、標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.９０分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４９２.０。
【０１６９】
実施例２５：シス−Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミド
ジメチルスルファモイルクロリド（フルカ、ブックス、スイス国）およびアセトニトリルを共溶媒として用いて、実施例２４記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.２６分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５２１.０。
【０１７０】
実施例２６：シス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
１００ｍｇのシス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例１５Ａ）、５１μｌのホルムアルデヒド（３６％）および３８μｌのギ酸（８８％）を、２ｍｌのテトラヒドロフランに溶かす。溶液を３時間８０℃で攪拌し、真空下で濃縮する。粗化合物を中圧液体クロマトグラフィーにより精製する。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.９７分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４４２.０。
【０１７１】
実施例２７：Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−アセトアミド
７０ｍｇのシス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例１５Ａ）および２８μｌの無水酢酸を、２ｍｌのテトラヒドロフランに加える。溶液を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮する。粗化合物を中圧液体クロマトグラフィーにより精製する。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７０分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４５６.０。
【０１７２】
実施例２８：シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−エチル−尿素
１０３ｍｇのシス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例１５Ａ）および２０μｌのエチルイソシアネートを、５ｍｌのアセトニトリルに加える。溶液を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮する。粗化合物を中圧液体クロマトグラフィーにより精製する。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.８５分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４８５.０。
【０１７３】
実施例２９：シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−イソプロピル−尿素
イソプロピルイソシアネートを用いて、実施例２８記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０９分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４９９.０。
【０１７４】
実施例３０：シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−プロピル−尿素
ｎ−プロピルイソシアネートを用いて、実施例２８記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０９分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４９９.０。
【０１７５】
実施例３１：シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−ブチル−尿素
ｎ−ブチルイソシアネートを用いて、実施例２８記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.３４分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５１３.０。
【０１７６】
実施例３２：シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−(３−メチル−ベンジル)−尿素
３−メチルベンジルイソシアネートを用いて、実施例２８記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.００分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５６０.９。
【０１７７】
実施例３３：シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−ベンジル−尿素
ベンジルイソシアネートを用いて、実施例２８記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.３７分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５４６.９。
【０１７８】
実施例３４：シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−(４−メトキシ−ベンジル)−尿素
４−メトキシベンジルイソシアネートを用いて、実施例２８記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.３３分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５７６.９。
【０１７９】
実施例３５：シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−tert−ブチル−尿素
ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを用いて、実施例２８記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.４４分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５１３.０。
【０１８０】
実施例３６：シス− Ｎ−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−グアニジン
１２４ｍｇのシス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例１５Ａ）および８５ｍｇのＮ,Ｎ'−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−グアニルピラゾール（アドバンスト・ケムテック・ユアラップ、マヒェーレン、ベルギー国）を、５ｍｌのアセトニトリルに溶かす。室温で２時間攪拌後、溶液を真空下で濃縮する。残渣を５ｍｌのギ酸に溶かし、溶液を５０℃で１時間攪拌する。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１２分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４５６.０。
【０１８１】
実施例３７：シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−(２−ジメチルアミノ−エチル)−尿素
工程３７.１：シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−(２−ブロモ−エチル)−尿素
２−ブロモエチルイソシアネートを用いて、実施例２８記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.１２分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５６２.８、５６４.８、５６５.８。
【０１８２】
工程３７.２：シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−(２−ジメチルアミノ−エチル)−尿素
４８ｍｇのシス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−(２−ブロモ−エチル)−尿素およびエタノール中５.６Ｍのジメチルアミン９０μｌを、４ｍｌのエタノールに溶かす。溶液を５日間攪拌する。粗化合物を中圧液体クロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０３分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５２７.９。
【０１８３】
実施例３８：シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−尿素
モルホリンを用いて、実施例３７記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０７分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５６９.９。
【０１８４】
実施例３９：シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−(３−モルホリン−４−イル−プロピル)−尿素
工程３９.１：シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−(３−クロロ−プロピル)−尿素
３−クロロプロピルイソシアネートを用いて、実施例２８記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.１９分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５３２.９。
【０１８５】
工程３９.２：シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−(３−モルホリン−４−イル−プロピル)−尿素
シス−１−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−３−(３−クロロ−プロピル)−尿素およびモルホリンを用いて、実施例３７記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０７分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５８３.９。
【０１８６】
実施例４０：シス−{４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル}−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステル
１０３ｍｇのシス−７−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例１５Ａ）、４２ｍｇの２−メトキシエチルクロロホルメートおよび４２ｍｌのトリエチルアミンを、５ｍｌのジクロロメタンに溶かす。溶液を室温で２時間攪拌する。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.１３分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５１６.０。
【０１８７】
実施例４１：シス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−ブロモ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール
１.０２ｇのシス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例１Ａ）および０.５０ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを、２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かす。溶液を室温で３０分間攪拌し、水および酢酸エチル間に分配することにより後処理を行う。有機相を真空下で濃縮し、粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９５：５、ｖ／ｖ）により精製する。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.５１分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４９５.０。
【０１８８】
実施例４２：トランス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−ブロモ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール
出発物質としてトランス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例１Ｂ）を用いて、実施例４１記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.２６分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４９５.１。
【０１８９】
実施例４３：シス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール
密閉管において、５４０ｍｇのシス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−ブロモ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例４１）、２５２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）および０.７６ｍｌのテトラメチルスズ（フルカ、ブックス、スイス国）を、１００〜１０５℃浴温で２時間１０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中アルゴン下で加熱する。反応混合物をろ過し、残渣をジメチルホルムアミドで洗浄する。水および酢酸エチル間に分配することにより、後処理を行う。有機相を真空下で濃縮し、粗化合物を中圧液体クロマトグラフィーにより精製する。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.３８分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４２９.２。
【０１９０】
実施例４４：トランス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール
出発物質としてトランス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−ブロモ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例４２）を用いて、実施例４３記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.１５分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４２９.３。
【０１９１】
実施例４５：トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−７−［４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
出発物質としてシス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例４３）および１−メチルピペラジンを用いて、実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.４４分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝５１１.３。
【０１９２】
実施例４６：トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル)−6−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
シス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例４３）およびジメチルアミンを用いて、実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７７分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４５６.３。
【０１９３】
実施例４７：トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−７−(４−ジエチルアミノ−シクロヘキシル)−6−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
シス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例４３）およびジエチルアミンを用いて、実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.８９分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４８４.３。
【０１９４】
実施例４８：トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−７−(４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
シス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例４３）およびピロリジンを用いて、実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.８４分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４８２.３。
【０１９５】
実施例４９：トランス−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−７−(４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
シス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例４３）およびモルホリンを用いて、実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６０分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４９８.２。
【０１９６】
実施例５０：トランス−７−(４−アゼチジン−１−イル−シクロヘキシル)−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
シス−４−［４−アミノ−５−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−6−メチル−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキサノール（実施例４３）およびアゼチジンを用いて、実施例２記載の要領で標記化合物を得る。
分析ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６７分（Ｇｒａｄ１）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ０＝４６８.２。
【０１９７】
実施例５１：細胞の「捕捉ＥＬＩＳＡ」試験を用いることによる、ＩＧＦ−Ｉ誘導ＩＧＦ−ＩＲ自己リン酸化に対する活性についての試験
細胞の「捕捉ＥＬＩＳＡ」試験を上記要領で実施する。若干の本発明化合物についてのＩＣ５０値を以下に示す：
実施例の化合物    ＩＣ５０（μＭ）
４            ０.３９
５            ０.４６
１０            ０.１２
１１            ０.３５
４７            ０.４０
４８            ０.１１
【０１９８】
実施例５２：錠剤
５０ｍｇの有効成分、例えば実施例１〜５０記載の式（Ｉ）で示される化合物の１種を含み、以下の組成を有する錠剤を慣用的方法で製造する：
組成：
有効成分                    ５０   ｍｇ
小麦澱粉                  １５０   ｍｇ
乳糖                      １２５   ｍｇ
コロイド状ケイ酸            １２.５ｍｇ
タルク                      ２２.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ２.５ｍｇ
合計：                    ３６２.５ｍｇ
【０１９９】
製法：
有効成分を、小麦澱粉分量の一部、乳糖およびコロイド状ケイ酸と混合し、混合物をふるいにかける。さらなる分量の小麦澱粉を、水浴上で、５倍量の水によりペーストにし、僅かに可塑性の塊が得られるまで粉末混合物をペーストと練り合わせる。
【０２００】
可塑性の塊を約３ｍｍメッシュサイズのふるいにかけ、乾燥し、残りの乾燥顆粒を再びふるいにかける。次いで、小麦澱粉の残り、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、混合物を圧縮して、重さ１４５ｍｇで割線を有する錠剤を形成させる。
【０２０１】
実施例５３：軟カプセル剤
各々５０ｍｇの有効成分、例えば実施例１〜５０記載の式（Ｉ）で示される化合物の１種を含む５０００の軟ゼラチンカプセル剤を、慣用的方法で製造する：
組成：
有効成分              ２５０ｇ
ラウログリコール    ２リットル
【０２０２】
製法：
微粉状有効成分をラウログリコール（Lauroglykol、登録商標）（プロピレングリコールラウレート、ガテュフォッセＳ.Ａ．サンプリー、フランス国）に懸濁し、湿式微粉砕機でサイズ約１〜３μｍの粒子に粉砕する。次いで、カプセル充填機を用いて０.４１９ｇ分量の混合物を、軟ゼラチンカプセルに調剤する。