(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
0004431609.tif 000018
［式中，
Ａｒ１は，ハロゲンまたはＣＦ３Ｏで任意に置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ２は，メトキシで置換されているフェニルであるかまたは未置換ナフチルであり；
Ｒ９は，水素またはメチルである］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
以下の化合物：
【化２】
0004431609.tif 000019
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
有効量の請求項１または２に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む，疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項４】
前記疾患は，（１）異常なカルシウムホメオスタシス；および（２）その産生がカルシウムレセプター活性により影響されうる細胞外または細胞内メッセンジャーの異常な量；の一方または両方により特徴付けられる，請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記疾患は，原発性および二次性副甲状腺機能亢進症，ページェット病，悪性高カルシウム血症，骨粗鬆症，高血圧症および腎性骨形成異常症から成る群より選択される，請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記疾患は，原発性および二次性副甲状腺機能亢進症からなる群より選択される，請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
有効量の請求項１または２に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む，患者の血清ＰＴＨを減少させるための医薬組成物。
【請求項８】
血漿Ｃａ２＋の減少を引き起こすのに十分な程度まで血清ＰＴＨレベルを減少させる，請求項７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は１またはそれ以上の無機イオンレセプター活性を調節しうる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本明細書中に提供される参考文献は、本発明に対する先行技術であると認めるものではない。
【０００３】
体内のある種の細胞は、化学シグナルに応答するだけでなく、細胞外カルシウムイオン（Ｃａ２＋）のようなイオンにも応答する。細胞外Ｃａ２＋は厳格なホメオスタシスの制御下にあり、血液凝固、神経および筋肉の興奮性および正しい骨形成等の種々の過程を制御する。
【０００４】
カルシウムレセプター蛋白質は、ある種の特定の細胞が細胞外Ｃａ２＋濃度の変化に応答することを可能とする。例えば、細胞外Ｃａ２＋は、副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌を阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻害し、Ｃ細胞からのカルシトニンの分泌を刺激する。
【０００５】
ＰＴＨは血液および細胞外流体中のＣａ２＋ホメオスタシスを調節する主たる内分泌因子である。ＰＴＨは、骨および腎細胞で作用することにより、血中のＣａ２＋の濃度を増加させる。このＣａ２＋の増加は、次に負のフィードバックシグナルとして作用して、ＰＴＨ分泌を抑制する。Ｃａ２＋とＰＴＨ分泌との間の相互の関係は、身体のＣａ２＋ホメオスタシスを維持する重要な機構を形成する。
【０００６】
細胞外Ｃａ２＋は、副甲状腺細胞に直接作用し、ＰＴＨ分泌を調節する。細胞外Ｃａ２＋の変化を検出する副甲状腺細胞表面蛋白質の存在が確認されている（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６６：５７４、１９９３）。副甲状腺細胞において、この蛋白質、すなわちカルシウムレセプターは、細胞外Ｃａ２＋に対するレセプターとして作用し、細胞外Ｃａ２＋のイオン濃度の変化を検出し、機能的細胞応答であるＰＴＨ分泌を生じさせる。
【０００７】
細胞外Ｃａ２＋は、Ｎｅｍｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  １１：３１９、１９９０に概説されているように、異なる細胞機能に対して効果を発揮しうる。Ｎｅｍｅｔｈ、Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  １１：３２３、１９９０において、傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）および副甲状腺細胞における細胞外Ｃａ２＋の役割が議論されている。これらの細胞は類似のＣａ２＋レセプターを発現することがわかっている（Ｂｒｏｗｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６６：５７４、１９９３；Ｍｉｔｈａｌら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９，Ｓｕｐｐｌ．１  ｓ２８２、１９９４；Ｒｏｇｅｒｓら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９，Ｓｕｐｐｌ．１  ｓ４０９、１９９４；Ｇａｒｒｅｔｔら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３６：５２０２−５２１１，１９９５を参照のこと）。
【０００８】
種々の分子がインビトロで細胞外Ｃａ２＋を模倣する能力は、Ｎｅｍｅｔｈら、“Ｃａｌｃｉｕｍ−Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ”１９８７、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．３３−３５；Ｂｒｏｗｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２８：３０４７、１９９１；Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．５：５８１、１９９０；Ｚａｉｄｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６７：８０７、１９９０等の文献において議論されている。
【０００９】
Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９２／０７１７５、国際公開番号ＷＯ９３／０４３７３、Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９、およびＮｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２１１７、国際公開番号ＷＯ９５／１１２１１は、無機イオンレセプターの作用を調節しうる種々の化合物を記載する。
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ９３／０４３７３
【特許文献２】ＷＯ９４／１８９５９
【特許文献３】ＷＯ９５／１１２１１
【非特許文献１】Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６６：５７４、１９９３
【非特許文献２】Ｎｅｍｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  １１：３１９、１９９０
【非特許文献３】Ｎｅｍｅｔｈ、Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  １１：３２３、１９９０
【非特許文献４】Ｍｉｔｈａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９，Ｓｕｐｐｌ．１  ｓ２８２、１９９４
【非特許文献５】Ｒｏｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９，Ｓｕｐｐｌ．１  ｓ４０９、１９９４
【非特許文献６】Ｇａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３６：５２０２−５２１１，１９９５
【非特許文献７】Ｎｅｍｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｌｃｉｕｍ−Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ”１９８７、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．３３−３５
【非特許文献８】Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２８：３０４７、１９９１
【非特許文献９】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．５：５８１、１９９０
【非特許文献１０】Ｚａｉｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６７：８０７、１９９０
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明は、無機イオンレセプターの１またはそれ以上の活性を調節することができる化合物、およびそのような化合物を用いる疾患または障害の治療方法を提供する。好ましい化合物は、細胞表面のカルシウムレセプターに対する細胞外カルシウムの作用を模倣または遮断しうる。
【００１２】
無機イオンレセプター活性は、無機イオンレセプター活性化の結果として引き起こされるプロセスである。そのようなプロセスには、細胞内または細胞外メッセンジャーとして作用しうる分子の産生が含まれる。
【００１３】
無機イオンレセプター調節化合物は、イオノミメティック（ｉｏｎｏｍｉｍｅｔｉｃ）、イオノリティック（ｉｏｎｏｌｙｔｉｃ）、カルシミメティック（ｃａｌｃｉｍｉｍｅｔｉｃ）およびカルシリティック（ｃａｌｃｉｌｙｔｉｃ）を包含する。イオノミメティックは、無機イオンレセプターにおいて無機イオンの作用を模倣する（すなわち、喚起または強化する）化合物である。好ましくは、該化合物は１またはそれ以上のカルシウムレセプター活性に影響を及ぼす。カルシミメティックは、１またはそれ以上のカルシウムレセプター活性に影響を及ぼすイオノミメティックである。
【００１４】
イオノリティックは、無機イオンレセプターにおいて無機イオンにより誘起される１またはそれ以上の活性を遮断する（すなわち、阻害または減らす）化合物である。好ましくは、該化合物は１またはそれ以上のカルシウムレセプター活性に影響を及ぼす。カルシリティックは、細胞外カルシウムにより喚起される１またはそれ以上のカルシウムレセプター活性を遮断するイオノリティックである。
【００１５】
イオノミメティックとイオノリティックは、天然無機イオンリガンドが結合するものと同じレセプター部位で結合してもよく、または異なる部位（例えば、アロステリック部位）で結合してもよい。例えば、カルシウムレセプターに結合するＮＰＳ  Ｒ−４６７はカルシウムレセプター活性をもたらし、したがってＮＰＳ  Ｒ−４６７はカルシミメティックであると分類される。しかしながら、ＮＰＳ  Ｒ−４６７は細胞外カルシウムとは異なる部位（すなわち、アロステリック部位）でカルシウムレセプターに結合する。
【００１６】
化合物がレセプター活性を調節する効力の測定は、その化合物についてのＥＣ５０またはＩＣ５０を計算することにより決定することができる。ＥＣ５０は最大模倣作用の５０％を生じさせる化合物の濃度である。ＩＣ５０は最大遮断作用の５０％を生じさせる化合物の濃度である。カルシウムレセプターにおける化合物についてのＥＣ５０およびＩＣ５０の値は、カルシウムレセプターにおける１またはそれ以上の細胞外カルシウムの活性を検定することにより決定することができる。ＥＣ５０およびＩＣ５０の値を測定するためのアッセイの例が、例えば、Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９およびＮｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９２／０７１７５、国際公開番号ＷＯ９３／０４３７３（本明細書の一部としてここに引用する）および以下に記載されている。このようなアッセイは卵母細胞発現アッセイを含み、カルシウムレセプター活性による細胞内カルシウムイオン濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の増加を測定する。好ましくは、このようなアッセイは、カルシウムレセプターの活性に付随する特定のホルモンの放出または阻害を測定する。
【００１７】
無機イオンレセプターを調節する化合物は、好ましくは、特定の細胞において無機イオンレセプター活性を選択的に標的とする。例えば、カルシウムレセプター活性の選択的標的化は、所定の濃度の化合物について、１の細胞型のカルシウムレセプター活性に対して別の細胞型よりもより大きな作用を発揮する化合物によって達成される。好ましくは、特異な効果は、インビボまたはインビトロで測定した場合に１０倍またはそれ以上である。より好ましくは、その特異な効果をインビボで測定し、化合物の濃度は血漿中濃度または細胞外流体濃度として測定し、測定される効果は血漿中カルシトニン、副甲状腺ホルモンまたは血漿中カルシウムなどの細胞外メッセンジャーの産生である。例えば、好ましい態様において、化合物は、カルシトニン分泌物よりもＰＴＨ分泌物を選択的に標的とする。
【００１８】
好ましくは、本発明の化合物は、カルシウムレセプターにおいて、後記するアッセイの１つを用いて、５μＭ以下、さらにより好ましくは１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭまたは１ｎＭ以下のＥＣ５０またはＩＣ５０を有するカルシミメティックまたはカルシリティックのいずれかである。より好ましくは、アッセイは、ヒト副甲状腺カルシウムレセプターを発現する核酸で形質転換され、フラ（ｆｕｒａ）−２を負荷したＨＥＫ２９３細胞において細胞内Ｃａ２＋を測定する。ＥＣ５０またはＩＣ５０の値が低いほど、より低濃度の化合物をインビボまたはインビトロで用いることが可能であるため、それらは低いほど有利である。低いＥＣ５０およびＩＣ５０の値を有する化合物の発見により、類似のまたは改良された効能、効力および／または選択性を有するさらなる化合物の設計および合成が可能となる。
【００１９】
従って、本発明の第一の態様は式：
【化３】
0004431609.tif 000002
［式中、Ａｒ１は随意に置換されたナフチル、随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたヘテロ環式アリールであり、ここで五つまでの置換基が存在してもよく、および各々の置換基は独立して、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、アセトキシ、Ｎ（アルキル）２、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、ＯＣＨ２ＣＯＯＨおよびエチレンジオキシから成る群より選択される；
Ａｒ２は随意に置換されたナフチル、随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたヘテロ環式アリールであり、ここで五つまでの置換基が存在してもよく、および各々の置換基は独立して、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、エチレンジオキシおよびアセトキシから成る群より選択される；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｒ１はＨまたはアルキルであり；および
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、アルキルであるか、または一緒になってシクロアルキルまたはシクロアルケニルである；
を有する無機イオンレセプター調節化合物およびその薬学的に許容される塩および複合体を特色としている。
【００２０】
好適には、本化合物は１またはそれ以上の無機イオンレセプター活性を調節するイオノミメティックであり、より好適には本化合物はカルシミメティックである。
【００２１】
”アルケニル”とは２−６の炭素および少なくとも一つの二重結合を有する炭化水素鎖を意味しており、それは直鎖でも、分岐鎖でもまたは非芳香族環式でもよい。好適には、アルケニルは２−４の炭素原子を有する。
【００２２】
”アルキル”とは１−６の炭素を有する飽和炭化水素を意味しており、それは直鎖でも、分岐鎖でもまたは非芳香族環式でもよい。好適には、アルキルは１−４の炭素原子を有する。
【００２３】
”アルコキシ”とは”Ｏ−アルキル”を意味しており、ここで”Ｏ”はアルキルに結合された酸素である。
【００２４】
”シクロアルケニル”とは３−１２の炭素および少なくとも一つの二重結合を有する非芳香族環式炭化水素鎖を意味しており、多環構造を含んでいる。好適には、シクロアルケニルは３から６の炭素原子を有する。
【００２５】
”シクロアルキル”とは３−１２の炭素を有する飽和環式炭化水素鎖を意味しており、多環構造を含んでいる。好適には、シクロアルキルは３から６の炭素原子を有する。
【００２６】
”チオアルキル”とは”Ｓ−アルキル”を意味しており、ここで”Ｓ”はアルキルに結合された硫黄である。
【００２７】
”ハロアルキル”とは少なくとも一つのハロゲンで置換されたアルキルを意味している。好適には、ハロアルキルの末端炭素のみがハロゲンで置換されており、および１から３のハロゲンが存在する。好適には、ハロゲン置換はＣｌまたはＦである。
【００２８】
”ハロアルコキシ”とは”Ｏ−ハロアルキル”を意味しており、ここで”Ｏ”はハロアルキルに結合された酸素である。
【００２９】
”ヘテロ環式アリール”とはヘテロ芳香族環系の環原子として１から３のヘテロ原子を有し、環原子の残りが炭素原子であるアリール環系を意味している。適したヘテロ原子には酸素、硫黄および窒素が含まれる。好適には、ヘテロ環式環系は単−または二環式である。より好適には、ヘテロ環式アリールはフラニル、チオフラニル（”チエニル”としても知られている）、ベンゾフラニルまたはベンゾチオフラニル（”ベンゾチエニル”としても知られている）である。
【００３０】
本発明の別の態様は式：
【化４】
0004431609.tif 000003
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ２およびＲ３は構造Ｉの化合物で定義した通りであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ８は水素またはアルキルであり；
Ｒ９は水素、アルキルまたはフェニルである；
を有する無機イオンレセプター調節化合物およびその薬学的に許容される塩および複合体を特色としている。
【００３１】
好ましくは、化合物は１またはそれ以上の無機イオンレセプター活性を調節するイオノミメティックであり、より好ましくは化合物はカルシミメティックである。
【００３２】
本発明の別の観点は、本明細書に記載の無機イオンレセプター調節化合物および生理学上許容される担体からなる医薬組成物を特徴とする。「医薬組成物」は哺乳動物、好ましくはヒトに投与するのに適する組成物をいう。好ましくは、医薬組成物は、十分な量のカルシウムレセプター調節化合物を適当な医薬形態で含有し、ヒトに治療効果を発揮する。
【００３３】
投与するのに適当な形態に関する考慮点は当該技術分野において知られており、毒性作用、溶解性、投与経路および維持活性を包含する。例えば、血流中に注射される医薬組成物は水溶性でなければならない。
【００３４】
医薬組成物はまた、その薬学的に許容される塩（例えば、酸付加塩）および複合体として処方することができる。そのような塩の製造は、生理学的作用の発揮を妨げることなく、その物理特性を変えることにより、化合物の薬理学的使用を容易にすることができる。
【００３５】
本発明の別の観点は、本明細書に記載の無機イオンレセプター調節化合物を用いることにより患者を治療する方法を特徴とする。該方法は、治療学的に有効な量の無機イオンレセプター調節化合物を含有する医薬組成物を患者に投与することを含む。好ましい態様においては、治療学的に有効な量のカルシウムレセプター調節化合物を患者に投与することにより疾患または障害を治療する。
【００３６】
無機イオンレセプター調節化合物およびこのような化合物を含有する組成物を用いて、種々のタイプの患者を治療することができる。「患者」とは、無機イオンレセプターの調節が、有益な予防的効果を含む有益な効果を有するであろう哺乳動物をいう。適切な患者は、医療業専門家に知られる標準的技術を用いて診断することができる。
【００３７】
好ましくは、患者は、以下の１またはそれ以上により特徴づけられる疾患または障害を有するヒトである：（１）異常な無機イオンホメオスタシス、さらに好ましくは、異常なカルシウムホメオスタシス；（２）その産生または分泌が無機イオンレセプター活性により影響を受ける、さらに好ましくはカルシウムレセプター活性により影響を受けるメッセンジャーの異常なレベル；および（３）その機能が無機イオンレセプター活性により影響を受ける、さらに好ましくはカルシウムレセプター活性により影響を受けるメッセンジャーの異常なレベルまたは活性。
【００３８】
異常なカルシウムホメオスタシスにより特徴づけられる疾患は、副甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症および他の骨およびミネラル関連障害など（例えば、“Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ”のような標準的な医学書に記載されている）を包含する。このような疾患は、カルシウムレセプターにおける細胞外Ｃａ２＋の１またはそれ以上の効果を模倣または遮断するカルシウムレセプター調節化合物を用いて治療される。
【００３９】
「治療学的に有効な量」とは、患者において疾患または障害の１またはそれ以上の症状をある程度まで緩解する；または疾患もしくは障害に付随するまたは起因する１またはそれ以上の生理学的もしくは生化学的パラメーターを部分的または完全に正常に戻す、化合物の量を意味する。すなわち、治療学的に有効な量は、疾患または障害の罹患の見込みを予防的に減少させるのに有効な量でありうる。
【００４０】
好ましい態様において、患者は、カルシウムレセプターにより制御される１またはそれ以上の成分の異常なレベルにより特徴づけられる疾患または障害を有し、化合物は、副甲状腺細胞、破骨細胞、腎傍糸球体細胞、近位尿細管細胞、遠位尿細管細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび／または収集管の細胞、表皮ケラチノサイト、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、血小板、血管平滑筋細胞、心房細胞、ガストリン分泌細胞、グルカゴン分泌細胞、腎メサンギウム細胞、乳房細胞、ベータ細胞、脂肪細胞、免疫細胞、ＧＩ管細胞、皮膚細胞、副腎細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細胞からなる群より選択される細胞のカルシウムレセプターに対して活性である。
【００４１】
さらに好ましくは、細胞は、副甲状腺細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび／または腎収集管の細胞、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、ＧＩ管細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細胞からなる群より選択される。
【００４２】
好ましい態様において、化合物は、患者の血清中の副甲状腺ホルモンのレベルを減少させる。さらに好ましくは、該レベルは血漿中Ｃａ２＋の減少を引き起こすのに十分な程度まで減少する。最も好ましくは、副甲状腺ホルモンレベルは正常な個体におけるレベルまで減少する。
【００４３】
本発明により記載される化合物を用いる治療を必要とする患者は、血液または尿分析のような標準的な医療技術により診断することができる。そのような医療技術には、その産生または分泌が無機イオン濃度の変化により影響を受ける蛋白質の不足を検出すること、または無機イオンホメオスタシスに影響する無機イオンまたはホルモンの異常なレベルを検出することが含まれる。
【００４４】
この出願を通して種々の例が使用される。これらの例は何ら本発明を限定するものではない。
【００４５】
本発明の他の特徴および利点は、以下の図面、発明の詳細な記載、実施例および請求の範囲より明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
好ましい態様の説明
本発明は、１またはそれ以上の無機イオンレセプター活性を調節しうる化合物を特徴とする。好ましくは、化合物は、無機イオンレセプターを有する細胞に対する細胞外イオンの作用を模倣または遮断することができ、より好ましくは、細胞外イオンはＣａ２＋であり、その作用はカルシウムレセプターを有する細胞に対するものである。最も好ましくは、化合物は、カルシウムレセプターを有する細胞に対する細胞外Ｃａ２＋の作用を模倣することができる。
【００４７】
本明細書に記載される化合物は、特許請求の範囲において化合物がレセプターにおいて作用することにより効果を発揮すると明示的に記述しない限り、無機イオンレセプター、好ましくはカルシウムレセプターにおいて作用することができると考えられるが、本発明の方法をレセプター活性の調節を必要とするものに限定することを意図するものではない。むしろ、化合物は、インビボまたはインビトロで無機イオンレセプター活性を調節するその能力により特徴づけられる。
【００４８】
Ｉ．カルシウムレセプター
カルシウムレセプターは種々の細胞に存在する。細胞外Ｃａ２＋に応答する以下の細胞の薬理学的効果は、カルシウムレセプターの存在と一致する；副甲状腺細胞、破骨細胞、腎傍糸球体細胞、近位尿細管細胞、遠位尿細管細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび／または収集管の細胞、表皮ケラチノサイト、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、血小板、血管平滑筋細胞、心房細胞、ガストリン分泌細胞、グルカゴン分泌細胞、腎メサンギウム細胞、乳房細胞、膵臓における内分泌および外分泌細胞、脂肪細胞、免疫細胞、ＧＩ管細胞、皮膚細胞、副腎細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細胞。
【００４９】
以下の細胞におけるカルシウムレセプターの存在は、物理データ、例えばカルシウムレセプターをコードする核酸とのハイブリダイゼーションを用いて確認されている：副甲状腺細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび／または腎収集管の細胞、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、ＧＩ管細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細胞、および膵臓における内分泌および外分泌細胞。
【００５０】
これらの異なるタイプの細胞上のカルシウムレセプターは異なっていてもよい。細胞が２以上のタイプのカルシウムレセプターを有することも可能である。カルシウムレセプターの活性と異なる細胞由来のアミノ酸配列の比較は、異なるタイプのカルシウムレセプターが存在することを示す。例えば、カルシウムレセプターは種々の二価および三価のカチオンに応答しうる。副甲状腺細胞カルシウムレセプターはカルシウムおよびＧｄ３＋に応答するが、破骨細胞はカルシウムなどの二価のカチオンに応答するが、Ｇｄ３＋に応答しない。すなわち、副甲状腺細胞カルシウムレセプターは破骨細胞上のカルシウムレセプターと薬理学的に異なる。
【００５１】
一方、副甲状腺細胞およびＣ−細胞に存在するカルシウムレセプターをコードする核酸配列は、これらのレセプターが非常に類似するアミノ酸構造を有することを示す。にもかかわらず，カルシミメティック化合物は異なる薬理作用を示し、副甲状腺細胞およびＣ−細胞において異なる活性を制御する。すなわち、カルシウムレセプターの薬理学的特性は、たとえカルシウムレセプターが類似または同一の構造を有しているとしても、これらが発現される細胞のタイプまたは器官に依存して有意に変わっていてもよい。
【００５２】
カルシウムレセプターは、一般に、細胞外Ｃａ２＋に対して低い親和性を有する（一般に、見かけのＫｄは約０．５ｍＭよりも大きい）。Ｃｏｏｐｅｒ、Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｒｏｔｈ、“Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”、Ｃｈ．４により定義されているように、カルシウムレセプターは、遊離または結合したエフェクター機構を含んでいてもよく、したがって、細胞内カルシウムレセプター、例えば、カルモジュリンおよびトロポニンとは異なる。
【００５３】
カルシウムレセプターは細胞外カルシウムレベルの変化に応答する。正確な変化は、特定のレセプターおよびそのレセプターを含有する細胞株に依存する。例えば、副甲状腺細胞中のカルシウムレセプターに対するカルシウムのインビトロ作用は、以下のものを包含する：
１．内部カルシウムの増加。増加は外部カルシウムの流入および／または内部カルシウムの移動によるものである。内部カルシウムの増加の特徴は、以下のことを包含する：
（ａ）１μＭ  Ｌａ３＋または１μＭ  Ｇｄ３＋による阻害に対して無反応性でありイオノマイシンによる前処理により排除される迅速（ピークまでの時間、＜５秒）かつ一時的な［Ｃａ２＋］ｉの増加（細胞外Ｃａ２＋の不在下）；
（ｂ）増加はジヒドロピリジンで阻害されない；
（ｃ）一時的な増加は、１０ｍＭのフッ化ナトリウムで１０分間、前処理することにより排除される；
（ｄ）一時的な増加は、蛋白質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のアクチベーター、例えば、ホルボールミリスチン酸アセテート（ＰＭＡ）、メゼレインまたは（−）−インドラクタムＶで前処理することにより減少する。蛋白質キナーゼＣアクチベーターの全体的な効果は、最大応答に影響を及ぼすことなく、カルシウムの濃度応答曲線を右側にシフトさせることである；
（ｅ）百日咳毒素での前処理（１００ｎｇ／ｍｌ、＞４時間）は増加に影響を与えない；
２．イノシトール−１，４，５−トリホスフェートまたはジアシルグリセロールの形成の迅速な（＜３０秒）増加。百日咳毒素での前処理（１００ｎｇ／ｍｌ、＞４時間）はこの増加に影響しない；
３．ドーパミンおよびイソプロテレノール刺激サイクリックＡＭＰ形成の阻害。この効果は百日咳毒素での前処理（１００ｎｇ／ｍｌ、＞４時間）で遮断される；
４．ＰＴＨ分泌の阻害。百日咳毒素での前処理（１００ｎｇ／ｍｌ、＞４時間）は、ＰＴＨ分泌の阻害に影響を与えない。
【００５４】
当該技術分野において知られている技法を用いて、異なる細胞における他のカルシウムレセプターに対するカルシウムの作用を容易に決定することができる。このような効果は副甲状腺細胞において観察される内部カルシウムの増加に関して類似しているかもしれない。しかし、その効果は、副甲状腺ホルモン以外のホルモンの放出を惹起または阻害するなどの他の態様においては異なると予測される。
【００５５】
ＩＩ．無機イオンレセプター調節化合物
無機イオンレセプター調節化合物は、１またはそれ以上の無機イオンレセプター活性を調節する。好ましい無機イオンレセプター調節化合物は、カルシミメティックまたはカルシリティックである。無機イオンレセプター調節化合物は、特定の活性を有することが示されている化合物（すなわち、リード化合物）をモデルとする化合物をスクリーニングすることにより同定することができる。
【００５６】
カルシウムレセプター活性を測定する好ましい方法は、［Ｃａ２＋］ｉの変化を測定することである。［Ｃａ２＋］ｉの変化は、種々の方法、例えばヒト副甲状腺カルシウムレセプターを発現する核酸により形質導入され、フラ−２を負荷したＨＥＫ２９３を用いることにより；およびカルシウムレセプターをコードする核酸を注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞におけるＣｌ− 流の増加を測定することにより、測定することができる。（Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９を参照のこと）。例えば、ポリ（Ａ）＋ｍＲＮＡは、副甲状腺細胞、破骨細胞、腎傍糸球体細胞、近位尿細管細胞、遠位尿細管細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび／または収集管の細胞、表皮ケラチノサイト、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、血小板、血管平滑筋細胞、心房細胞、ガストリン分泌細胞、グルカゴン分泌細胞、腎メサンギウム細胞、乳房細胞、ベータ細胞、脂肪細胞、免疫細胞、およびＧＩ管細胞などの、カルシウムレセプターを発現する細胞から得ることができる。好ましくは、核酸は、副甲状腺細胞、Ｃ−細胞または破骨細胞に由来する。さらに好ましくは、核酸はカルシウムレセプターをコードし、プラスミドまたはベクター上に存在する。
【００５７】
他の好ましい態様において、化合物は、以下の細胞からなる群より選択されるすべてではないが１またはそれ以上の細胞において、５μＭ以下のＥＣ５０またはＩＣ５０を有する：副甲状腺細胞、破骨細胞、腎傍糸球体細胞、近位尿細管細胞、遠位尿細管細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび／または収集管の細胞、表皮ケラチノサイト、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、血小板、血管平滑筋細胞、心房細胞、ガストリン分泌細胞、グルカゴン分泌細胞、腎メサンギウム細胞、乳房細胞、ベータ細胞、脂肪細胞、免疫細胞、ＧＩ管細胞、皮膚細胞、副腎細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓下器官。さらに好ましくは、細胞は、副甲状腺細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび／または腎収集管の細胞、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、ＧＩ管細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細胞からなる群より選択される。この群の細胞におけるカルシウムレセプターの存在は、インサイチオハイブリダイゼーションおよび抗体染色のような物理データにより確認されている。
【００５８】
好ましくは、無機イオンレセプター調節化合物は、該化合物が治療効果を達成するように、無機イオンレセプターを有する細胞に対する細胞外イオンの効果を模倣または遮断する。無機イオンレセプター調節化合物は、異なる型の無機イオンレセプター形態を有する細胞（例えば、正常な無機イオンレセプター、正常な数の無機イオンレセプター、異常な無機イオンレセプター、および異常な数の無機イオンレセプターを有する細胞など）に対して、同じまたは異なる作用を有していてもよい。
【００５９】
カルシウムレセプター調節化合物は、好ましくは、カルシウムレセプターを有する細胞における細胞外イオンの効果のすべてを模倣または遮断する。しかしながら、カルシミメティックが細胞外Ｃａ２＋のすべての生物学的活性を有する必要はない。同様に、カルシリティックは細胞外カルシウムにより引き起こされるすべての活性を遮断する必要はない。さらに、種々のカルシミメティックおよび種々のカルシリティックは、細胞外Ｃａ２＋と同じカルシウムレセプター上の部位に結合し、その効果を発揮する必要はない。
【００６０】
無機イオンレセプター調節化合物は、天然リガンドと同じ程度までまたは正確に同じ様式で無機イオンレセプター活性に影響を及ぼす必要はない。例えば、カルシミメティックは、カルシウムレセプターにおいて作用するカルシウムと比較して、異なる程度で、異なる持続時間で、異なる結合部位に結合することにより、または異なる親和性を有することにより、カルシウムレセプター活性を発揮することができる。
【００６１】
Ａ．イオノミメティック
異なった化合物がＮｅｍｅｔｈらによるＰＣＴ／ＵＳ９２／０７１７５、国際特許公開番号ＷＯ９３／０４３７３、ＮｅｍｅｔｈらによるＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際特許公開番号ＷＯ９４／１８９５９、ＮｅｍｅｔｈらによるＰＣＴ／ＵＳ９４／１２１１７、国際特許公開番号ＷＯ９５／１１２１１およびＶａｎ  ＷａｇｅｎｅｎらによるＰＣＴ／ＵＳ９５／１３７０４に記載されている（これらの参照文献の各々は本明細書において援用される）。異なった一般群が本明細書に記載されており、好適には、これらの群は従来の国際特許出願に記載されている特定の化合物の各々を除外している（即ち、ＰＣＴ／ＵＳ９２／０７１７５、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２１１７およびＰＣＴ／ＵＳ９５／１３７０４に記載されている特定の化合物は、好適には本明細書で提供された異なった一般および副一般式から除外されている）。
【００６２】
１．構造Ｉの化合物
構造Ｉの化合物はカルシウムレセプター活性を調節することができ、以下の式：
【化５】
0004431609.tif 000004
［式中、Ａｒ１は随意に置換されたナフチル、随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたヘテロ環式アリールであり、ここで五つまでの置換基が存在してもよく、および各々の置換基は独立して、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、アセトキシ、Ｎ（アルキル）２、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、ＯＣＨ２ＣＯＯＨおよびエチレンジオキシから成る群より選択される。本発明の一つの態様において、Ａｒ１は一つから四つの置換基を有する、随意に置換されたナフチルまたは置換されたフェニルであり、より好適には、Ａｒ１は非置換ナフチルまたは置換フェニルであり、さらに好適には、Ａｒ１は置換フェニルである；好適には各々のＡｒ１置換基はイソプロピル、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３、ＣＨ３Ｓ、ＣＦ３Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＦおよびＣＨ３から成る群より独立して選択される。本発明の別の態様において、Ａｒ１は随意に置換されたヘテロ環式アリールである。好適なヘテロ環式アリール置換基はイソプロピル、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３、ＣＨ３Ｓ、ＣＦ３Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＦおよびＣＨ３から成る群より独立して選択される。好適なヘテロ環式アリールはフラニル、チオフラニル、ベンゾフラニルまたはベンゾチオフラニルである；
Ａｒ２は随意に置換されたナフチル、随意に置換されたフェニルまたは随意に置換されたヘテロ環式アリールであり、ここで五つまでの置換基が存在してもよく、および各々の置換基はアルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、エチレンジオキシおよびアセトキシから成る群より独立して選択される。一つの態様において、Ａｒ２は一つから四つの置換基を有する、随意に置換されたナフチルまたは置換されたフェニルであり、より好適には、Ａｒ２は非置換ナフチルまたは置換フェニルであり；より好適にはＡｒ２はメタ位に置換基を有する置換フェニルであり、さらにより好適には、Ａｒ２はメタ位に置換基を有する一置換フェニルである；好適には各々のＡｒ２置換基はイソプロピル、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＣＦ３Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３およびＣＨ３から成る群より独立して選択され、より好適にはＣＨ３０はメタ位に位置している。本発明の別の態様において、Ａｒ２は随意に置換されたヘテロ環式アリールである。好適なヘテロ環式アリール置換基はイソプロピル、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３、ＣＨ３Ｓ、ＣＦ３Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＦおよびＣＨ３から成る群より独立して選択される。好適なヘテロ環式アリールはフラニル、チオフラニル、ベンゾフラニルまたはベンゾチオフラニルである；
ｑは０、１、２または３であり；別の態様においてはｑは０または２である；
Ｒ１はＨまたはアルキルであり；別の態様において、Ｒ１がアルキルである場合、アルキルはメチルであるかまたはアルキルは２以上の炭素原子を有する（好適には２から４の炭素原子）；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、アルキルであるかまたは一緒になってシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；好適にはＲ２およびＲ３は、もしＲ２およびＲ３の少なくとも一つが水素でないならば各々独立して水素またはアルキルであり、好適にはＲ２はアルキルであり、より好適にはＲ２はメチルである；
およびその薬学的に許容される塩および複合体である。
【００６３】
より好適な態様において、本化合物は以下の式を有する：
【化６】
0004431609.tif 000005
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は好適な態様を含む構造Ｉの化合物で定義した通りである。
【００６４】
さらに別の好適な態様において、本化合物は以下の式を有する：
【化７】
0004431609.tif 000006
［式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は好適な態様を含む構造Ｉの化合物で定義した通りであり；
ＸおよびＺの各々はアルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、エチレンジオキシおよびアセトキシから成る群より独立して選択され；より好適には、ＸおよびＺの各々はイソプロピル、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＣＦ３Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３およびＣＨ３から成る群より独立して選択され；
ｎおよびｍは、もしｎおよびｍを一緒にしても５を超えないならば、各々独立して０、１、２または３であり；好適にはｎおよびｍは各々独立して０または１であり、より好適には０である。
【００６５】
２．構造ＩＩの化合物
構造ＩＩの化合物は式：
【化８】
0004431609.tif 000007
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ３およびＲ４は好適な態様を含む構造Ｉの化合物で定義した通りであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはフェニルであり；好適には水素；
Ｒ８は水素またはアルキルであり；好適には水素；
Ｒ９は水素、アルキルまたはフェニルであり；好適には水素またはアルキル；別の態様においてＲ９がアルキルの場合、アルキルはメチルであるかまたは、アルキルは２以上の炭素原子を有する、好適には二つから四つの炭素原子；
およびその薬学的に許容される塩および複合体である。
【００６６】
３．カルシミメティック活性
カルシウムレセプターにおいてＣａ２＋の活性を模倣する化合物の能力は、当該技術分野において知られる方法、例えば、Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９に記載される方法を用いて決定することができる。例えば、カルシミメティックは、インビトロで副甲状腺細胞について試験した場合に、以下の１またはそれ以上の、好ましくはすべての活性を有する：
１．化合物は、１μＭ  Ｌａ３＋または１μＭ  Ｇｄ３＋による阻害に不反応性の細胞内カルシウム濃度の迅速（ピークまでの時間＜５秒）かつ一時的な増加を引き起こす。［Ｃａ２＋］ｉの増加は細胞外Ｃａ２＋の不在下で持続するが、イオノマイシンでの前処理により排除される（細胞外Ｃａ２＋の不在下）；
２．化合物は準最大濃度の細胞外Ｃａ２＋により誘起される［Ｃａ２＋］ｉの増加を強化する；
３．細胞外Ｃａ２＋により誘起される［Ｃａ２＋］ｉの増加はジヒドロピリジンにより阻害されない；
４．化合物により引き起こされる［Ｃａ２＋］ｉの一時的増加は、１０ｍＭフッ化ナトリウムで１０分間前処理することにより排除される；
５．化合物により引き起こされる［Ｃａ２＋］ｉの一時的増加は、ホルボールミリスチン酸アセテート（ＰＭＡ）、メゼレインまたは（−）−インドラクタムＶなどの蛋白質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のアクチベーターで前処理することにより減少する。蛋白質キナーゼＣアクチベーターの全体の効果は、最大応答に影響を与えることなく、化合物の濃度応答曲線を右側にシフトさせることである；
６．化合物は、イノシトール−１，４，５−トリホスフェートおよび／またはジアシルグリセロールの迅速な（＜３０秒）形成を引き起こす；
７．化合物は、ドーパミン刺激またはイソプロテレノール刺激サイクリックＡＭＰ形成を阻害する；
８．化合物は、ＰＴＨ分泌を阻害する；
９．百日咳毒素での前処理（１００ｎｇ／ｍｌ、＞４時間）は、該化合物のサイクリックＡＭＰ形成に対する阻害効果を遮断するが、［Ｃａ２＋］ｉ、イノシトール−１，４，５−トリホスフェートまたはジアシルグリセロールの増加に影響を与えず、ＰＴＨ分泌を減少させない；
１０．化合物は、ウシまたはヒト副甲状腺細胞由来のポリ（Ａ）＋に富むｍＲＮＡを注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞におけるＣｌ− 流の増加を惹起するが、水または肝ｍＲＮＡを注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞では効果がない；および
１１．同様に、副甲状腺細胞由来のクローン化カルシウムレセプターを用いて、化合物は、レセプターをコードする特異的ｃＤＮＡまたはｍＲＮＡを注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞において応答を惹起するであろう。
【００６７】
利用可能な技術を用いて、種々のカルシウム活性を測定することができる。他のカルシウム応答細胞に対する、好ましくはカルシウムレセプターにおけるＣａ２＋活性を模倣する化合物の定義は、本明細書の実施例およびＮｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９から明らかである。
【００６８】
好ましくは、本明細書に記載のバイオアッセイにより、またはＮｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９により測定された化合物は、以下の活性のうち、１またはそれ以上の、好ましくはすべての活性を有する：持続時間が３０秒未満の、内部カルシウムの一時的増加を誘起する（好ましくは、内部カルシウムを移動することにより）；３０秒以内に起こる、迅速な［Ｃａ２＋］ｉの増加を誘起する；［Ｃａ２＋］ｉの持続的増加（３０秒以上）を誘起する（好ましくは外部カルシウムの流入を引き起こすことにより）；イノシトール−１，４，５−トリホスフェートまたはジアシルグリセロールレベルの増加を、好ましくは６０秒以内に誘起する；およびドーパミン刺激またはイソプロテレノール刺激サイクリックＡＭＰ形成を阻害する。
【００６９】
［Ｃａ２＋］ｉの一時的増加は、好ましくは、細胞を１０ｍＭフッ化ナトリウムで１０分間前処理することにより排除されるか、またはその一時的増加は、細胞を蛋白質キナーゼＣのアクチベーター、好ましくは、ホルボールミリスチン酸アセテート（ＰＭＡ）、メゼレインまたは（−）−インドラクタムＶで簡単に（１０分未満）前処理することにより減少する。
【００７０】
Ｂ．カルシリティック
化合物がカルシウムレセプターにおいて細胞外カルシウムの活性を遮断する能力は、本明細書の開示に基づいて標準的技術を用いて測定することができる。（また、Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９を参照のこと）。例えば、副甲状腺細胞に関して用いた場合に、細胞外カルシウムの効果を遮断する化合物は、インビトロで副甲状腺細胞で試験した場合に、以下の１またはそれ以上の、好ましくはすべての特徴を有する：
１．化合物は、部分的または完全に、高濃度の細胞外Ｃａ２＋の次の能力を遮断する：
（ａ）［Ｃａ２＋］ｉを増加させ、
（ｂ）細胞内Ｃａ２＋を移動させ、
（ｃ）イノシトール−１，４，５−トリホスフェートの形成を増加させ、
（ｄ）ドーパミン刺激またはイソプロテレノール刺激サイクリックＡＭＰ形成を減少させ、および
（ｅ）ＰＨＴ分泌を阻害する；
２．化合物は、細胞外Ｃａ２＋またはカルシミメティック化合物により惹起された、ウシまたはヒトの副甲状腺細胞由来のポリ（Ａ）＋−ｍＲＮＡを注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞におけるＣｌ− 流の増加を遮断するが、水または肝ｍＲＮＡを注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞では遮断しない；
３．同様に、副甲状腺細胞からのクローン化カルシウムレセプターを用いると、化合物は、細胞外Ｃａ２＋またはカルシミメティック化合物により惹起される、カルシウムレセプターをコードする特異的ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはｃＲＮＡを注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞における応答を遮断するであろう。
【００７１】
カルシウム応答細胞における、好ましくはカルシウムレセプターにおけるＣａ２＋活性を遮断する化合物の定義は、本明細書に記載の実施例およびＮｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９から明らかである。
【００７２】
ＩＩＩ．疾患または障害の治療
無機イオンレセプター活性を調節しうる化合物を用いて治療することができる疾患または障害は、１またはそれ以上の次のタイプのものを含む：（１）異常な無機イオンホメオスタシス、好ましくはカルシウムホメオスタシスにより特徴づけられるもの；（２）その産生が無機イオンレセプター活性、好ましくはカルシウムレセプター活性により影響されうる、異常な量の細胞外または細胞内メッセンジャーにより特徴づけられるもの；（３）それ自体が無機イオンレセプター活性、好ましくはカルシウムレセプター活性により改良されうる細胞内または細胞外メッセンジャーの異常な効果（例えば、種類または程度の異なる効果）により特徴づけられるもの；および（４）無機イオンレセプター活性、好ましくはカルシウムレセプター活性の調節が有利な効果を発揮するであろう他の疾患または障害、例えば、レセプター活性により刺激される細胞内または細胞外メッセンジャーの産生が異常な量の異なるメッセンジャーを補う疾患または障害を包含する。その分泌および／または効果が無機イオンレセプター活性を調節することにより影響されうる細胞外メッセンジャーの例は、無機イオン、ホルモン、神経伝達物質、成長因子およびケモカインを包含する。細胞内メッセンジャーの例は、ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、ＩＰ３およびジアシルグリセロールを包含する。
【００７３】
好ましい態様において、化合物は、異常な骨およびミネラルのホメオスタシス、さらに好ましくはカルシウムのホメオスタシスにより特徴づけられる疾患または障害の治療に用いられる。細胞外Ｃａ２＋は厳重なホメオスタシスの制御下にあり、血液凝固、神経または筋肉興奮性、および適当な骨形成などの種々のプロセルを制御する。異常なカルシウムホメオスタシスは、次の１またはそれ以上の活性により特徴づけられる：（１）血清カルシウムの異常な増加または減少；（２）尿排泄におけるカルシウムの異常な増加または減少；（３）例えば、骨ミネラル密度測定により検査される骨中カルシウムレベルの異常な増加または減少；（４）食物カルシウムの異常な吸収；（５）副甲状腺ホルモンおよびカルシトニンのような、血清中カルシウム濃度に影響を及ぼすメッセンジャーの産生および／または放出の異常な増加または減少；および（６）血清中カルシウムレベルに影響を及ぼすメッセンジャーにより惹起される応答の異常な変化。カルシウムホメオスタシスのこれらの異なる態様における異常な増加または減少は、一般母集団において起こるものに対して相対的であり、一般に疾患または障害に付随する。
【００７４】
異常なカルシウムホメオスタシスにより特徴づけられる疾患および障害は、不完全なカルシウムレセプター活性、カルシウムレセプターの不完全な数、またはカルシウムレセプターにより作用する不完全な細胞内蛋白質などの、種々の細胞性欠損によるものでありうる。例えば、副甲状腺細胞において、カルシウムレセプターはＧｉ蛋白質に結合しており、これはサイクリックＡＭＰ産生を阻害する。Ｇｉ蛋白質の欠損は、それがサイクリックＡＭＰ産生を阻害する能力に影響を及ぼしうる。
【００７５】
カルシウムレセプター活性を調節することにより治療することのできる疾患または障害は当該技術分野において知られている。例えば、カルシウムレセプター活性を調節することにより治療しうる疾患または障害は、カルシウムレセプター活性により制御される細胞の機能応答に基づいて同定することができる。
【００７６】
カルシウムレセプターにより制御される細胞の機能応答は当該技術分野において知られており、副甲状腺細胞によるＰＴＨ分泌、Ｃ−細胞によるカルシトニン分泌および破骨細胞による骨吸収が含まれる。そのような機能応答は、種々の疾患または障害に付随する。例えば、副甲状腺機能亢進症は血漿中ＰＴＨの高いレベルを生ずる。ＰＴＨの血漿中レベルを低下させることは、副甲状腺機能亢進症を治療する有効な手段を付与する。同様に、カルシトニンの血漿中レベルの増加は骨吸収の阻害を伴う。骨吸収の阻害は骨粗鬆症の有効な治療法である。すなわち、カルシウムレセプター活性の調節を用いて副甲状腺機能亢進症および骨粗鬆症のような障害を治療することができる。
【００７７】
それらの無機イオンレセプター活性、好ましくはカルシウムレセプター活性を調節する化合物を用いて、種々の疾患または障害を患っている患者に有益な効果を付与することができる。例えば、骨粗鬆症は、骨質量の減損および骨折の危険性の増加により特徴づけられる年齢関連障害である。化合物を用いて、直接的に（例えば、破骨細胞イオノミティック化合物）または内因性カルシトニンレベルを上げることにより間接的に（例えば、Ｃ−細胞カルシミメティック）、破骨細胞性骨吸収を遮断することができる。別法として、副甲状腺細胞のカルシウムレセプターに対して活性なカルシリティックは、副甲状腺ホルモンの循環レベルを増加させ、骨形成を刺激するであろう。これら３種の方法はすべて、骨粗鬆症を患っている患者に対して有益な効果をもたらすであろう。
【００７８】
さらに、ＰＴＨを断続的に低用量で投与することが、骨質量および適当な骨再造形に同化作用の効果をもたらすことが知られている。すなわち、副甲状腺ホルモンの一時的な増加を誘起する化合物および投与方法（例えば、副甲状腺細胞イオノリティックの断続的投与）は、骨粗鬆症を患っている患者の骨質量を増加させることができる。
【００７９】
疾患または障害に伴う、カルシウムレセプター活性により制御されるさらなる細胞機能応答を識別することにより、さらなる疾患および障害を識別することができる。他の無機イオンレセプターを調節することにより治療しうる疾患または障害は、類似する様式で識別することができる。
【００８０】
カルシウムレセプターを有する細胞を標的とすることにより、本発明によって種々の疾患を治療することができる。例えば、原発性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）は、高カルシウム血症および異常に高いレベルの循環ＰＴＨにより特徴づけられる。主たる型のＨＰＴに付随する欠損は、細胞外Ｃａ２＋による負のフィードバック制御に対する副甲状腺細胞の感受性が減少することである。すなわち、原発性ＨＰＴを患っている患者の組織においては、細胞外Ｃａ２＋についての「セットポイント」は右側にシフトし、このためＰＴＨ分泌を抑制するのに正常な濃度よりもより高い濃度の細胞外Ｃａ２＋が必要とされる。さらに、原発性ＨＰＴにおいては、高濃度の細胞外Ｃａ２＋であっても、しばしば、ＰＴＨ分泌を部分的にしか抑制しない。二次性（尿毒症）ＨＰＴにおいては、たとえＣａ２＋がＰＴＨ分泌を抑制する程度が正常であっても、細胞外Ｃａ２＋に関するセットポイントが同様に増加することが観察される。ＰＴＨ分泌の変化は［Ｃａ２＋］ｉの変化と平行であり；細胞外Ｃａ２＋誘発性の［Ｃａ２＋］ｉの増加についてのセットポイントは右側にシフトし、そのような増加の程度は低下する。
【００８１】
二次性ＨＰＴを患っている患者は、腎骨異形成症をも有しているかもしれない。カルシミメティックは、このような患者における異常なＰＴＨ分泌および骨異形成症の両方を治療するのに有用であると思われる。
【００８２】
細胞外Ｃａ２＋の作用を模倣する化合物は、原発性および二次性ＨＰＴの両方の長期管理において有益である。このような化合物は、高カルシウム血症のみでは達することができない、ＰＴＨ分泌を抑制するのに要求される起動力を付加し、このことにより高カルシウム血症を緩解する手助けとなる。細胞外Ｃａ２＋よりもより大きな効力を有する化合物は、副甲状腺の腺腫により引き起こされる原発性ＨＰＴの主たる形態において特に問題となるＰＴＨ分泌の見かけ上抑制できない成分を克服するかもしれない。別法としてまたは付加的に、慢性の高カルシウム血症がウシおよびヒトの腺腫副甲状腺組織においてｐｒｅｐｒｏＰＴＨ  ｍＲＮＡのレベルを抑制することが知られているため、このような化合物は、ＰＴＨの合成を抑制することができる。慢性の高カルシウム血症もまた、インビトロで副甲状腺細胞の増殖を抑制し、したがって、カルシミメティックはまた、二次性ＨＰＴに特徴的な副甲状腺細胞の過形成を制限するのに効果的でありうる。
【００８３】
副甲状腺細胞以外の細胞は、細胞外Ｃａ２＋濃度の生理学的変化に直接応答することができる。例えば、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）からのカルシトニン分泌は、細胞外Ｃａ２＋の濃度の変化により制御される。
【００８４】
単離された破骨細胞は、部分的には、細胞内Ｃａ２＋の移動により生じる、対応する［Ｃａ２＋］ｉの増加と共に、細胞外Ｃａ２＋の濃度の増加に応答する。破骨細胞における［Ｃａ２＋］ｉの増加は骨吸収の阻害に付随する。骨形成性骨芽細胞からのアルカリ性ホスファターゼの放出は、カルシウムにより直接刺激される。
【００８５】
ＰＴＨ分泌と同様に、腎臓の傍糸球体細胞からのレニン分泌は、細胞外Ｃａ２＋の濃度増加により低下する。細胞外Ｃａ２＋はこれらの細胞において細胞内Ｃａ２＋の移動を引き起こす。他の腎細胞は以下のようにカルシウムに応答する：
Ｃａ２＋の増加は近位細管細胞による１，２５（ＯＨ）２−ビタミンＤの形成を阻害し、遠位細管細胞におけるカルシウム結合蛋白質の産生を刺激し、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋の管再吸収およびヘレンわなの太い上行リム（ＭＴＡＬ）上のバソプレシンの作用を阻害し、皮質収集管細胞におけるバソプレシン作用を減少させ、腎糸球体の血管における血管平滑筋細胞に影響を与える。
【００８６】
カルシウムはまた、腸杯状細胞、乳房細胞および皮膚細胞の分化を促進し；心房からの心房性ナトリウム排泄増加性ペプチド分泌を阻害し；血小板におけるｃＡＭＰ蓄積を減少させ；ガストリンおよびグルカゴン分泌を変化させ；血管平滑筋細胞に作用して血管作動性因子の細胞分泌を改変し；および中枢神経系および末梢神経系の細胞に影響を及ぼす。
【００８７】
Ｃａ２＋は、細胞内シグナルとしてのその遍在する役割に加えて、また細胞外シグナルとして機能し、ある種の特定の細胞の応答を制御する。本発明の化合物は、これらの細胞におけるＣａ２＋応答の混乱に伴う疾患または障害の治療に用いることができる。
【００８８】
影響を受けた細胞に基づいて、治療または予防されるであろう特定の疾患および障害としてはまた、以下のものが挙げられる：発作、卒中、脳損傷、脊髄損傷、心拍停止または胎児仮死におけるような低酸素症誘発の神経系損傷、癲癇、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病のような神経変性疾患、痴呆、筋肉緊張、鬱病、不安、パニック症、強迫障害、外傷後ストレス障害、精神分裂症、神経弛緩性悪性症候群およびトウレット症候群のような中枢神経系の疾患；不適当なＡＤＨ分泌（ＳＩＡＤＨ）の症候群、硬変、うっ血性心不全およびネフローゼなどの、過剰量の水の再吸収が関与する疾患；高血圧症；カチオン性抗生物質（例えば、アミノグリコシド抗生物質）からの腎毒性の予防および／または減少；下痢および痙攣性結腸などの腸運動性障害；ＧＩ潰瘍疾患；サルコイドーシスなどの過剰なカルシウム吸収を伴うＧＩ疾患；および自己免疫疾患および器官移植拒絶反応。
【００８９】
本発明のカルシウムレセプター調節化合物は、典型的には、ヒト患者の治療に用いられるが、他の霊長類、ブタ、ウシおよび家禽類などの家畜動物、およびウマ、イヌおよびネコなどのスポーツ動物およびペットなどの温血動物種における類似または同一の疾患の治療に用いることもできる。
【００９０】
ＩＶ．投与法
本発明に記載の化合物は、全身性および局所性投与を含む種々の投与方法用に処方することができる。技法および処方は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州、イーストン、１９９０に見いだすことができる（本明細書の一部としてここに引用する）。
【００９１】
適当な投与形は、部分的には、用途または投与経路、例えば、経口的、経皮的または注射（非経口）によるかに依存する。そのような投与形は、標的細胞が多細胞宿主中にあっても培養物であっても、該化合物を標的とする細胞に到達させることを可能とするものでなければならない。例えば、血流中に注射される医薬化合物または組成物は可溶性でなければならない。他の因子は当該技術分野において知られており、例えば、毒性および化合物または組成物がその効果を発揮することを遅らせる投与形などの事柄が含まれる。
【００９２】
化合物はまた、薬学的に許容される塩およびその複合体として処方することもできる。薬学的に許容される塩は、投与する量および濃度において非毒性の塩である。このような塩の製造により、その生理学的効果を発揮することを妨げることなく、化合物の物理的特徴を変えることにより薬理学的使用を容易にすることができる。物理的特性の有用な変形には、融点を下げて粘膜を介する投与を容易にすること、溶解性を上げて高濃度の薬の投与を容易にすることを包含する。
【００９３】
種々の化合物の薬学的に許容しうる塩は、複合体として存在していてもよい。複合体の例としては、８−クロロテオフィリン複合体（例えば、ジメンヒドリネート：ジフェンヒドラミン  ８−クロロテオフィリン（１：１）複合体；ドラマミンに類似）および種々のシクロデキストリン封入複合体が挙げられる。
【００９４】
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩、例えば硫酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩を含有するものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、およびキニン酸のような酸から得ることができる。
【００９５】
薬学的に許容される塩にはまた、カルボン酸またはフェノール等の酸性官能基が存在する場合には、塩基性付加塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミン、および亜鉛を含有するものが含まれる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州、イーストン、ｐ．１４４５、１９９０を参照のこと。そのような塩は、適当な対応する塩基を用いて製造することができる。
【００９６】
薬学的に許容される塩は標準的な技術により調製することができる。例えば、遊離塩基の形態の化合物を適当な溶媒、例えば適当な酸を含有する水性溶液または水性アルコール溶液に溶解し、次にその溶液を蒸発させることにより単離する。他の例においては、有機溶媒中、遊離塩基を酸と反応させることにより塩を調製する。（例えばＰＣＴ／ＵＳ９２／０３７３６を参照のこと。この記載を本明細書の一部としてここに引用する）。
【００９７】
さらに、担体または賦形剤を用いて化合物の投与を容易にすることができる。担体および賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコースまたはシュークロースなどの種々の糖類、または種々の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールおよび生理学的に適合する溶媒が挙げられる。生理学的に適合する溶媒の例としては、注射用水（ＷＦＩ）、食塩水およびデキストロースの無菌溶液が挙げられる。
【００９８】
化合物は、静脈内、腹腔内、皮下および筋肉内、経口、局所（経皮）または経粘膜を含む種々の経路により投与することができる。全身的投与の場合、経口投与が好ましい。経口投与の場合、例えば、化合物を慣習的な経口用量形態、例えば、カプセル、錠剤、およびシロップ、エリキシルおよび濃縮ドロップ等の液体調製物に製剤化することができる。
【００９９】
あるいは、注射（非経口投与）、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内および／または皮下注射を用いてもよい。注射の場合、本発明の化合物を液体溶液、好ましくは生理学的に適合する緩衝液、例えばハンク（Ｈａｎｋ）溶液またはリンゲル（Ｒｉｎｇｅｒ）溶液中で製剤化する。さらに、化合物を固体形に製剤化し、使用する直前に再溶解するかまたは懸濁させてもよい。凍結乾燥形を製造することもできる。
【０１００】
全身的投与はまた、経粘膜または経皮的手段により行うことができる。経粘膜または経皮投与の場合、浸透させるバリアーに適当な浸透剤を処方に用いる。このような浸透剤は、一般に当該技術分野において知られており、例えば、経粘膜投与では、胆汁塩およびフシジン酸誘導体が含まれる。さらに、洗浄剤を用いて浸透を促進してもよい。経粘膜投与は、例えば、経鼻スプレー、頬または舌下錠、直腸座薬または膣座薬を用いて行うことができる。
【０１０１】
局所投与の場合、当該技術分野において一般に知られているように、本発明の化合物を軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤化することができる。
【０１０２】
投与されるべき種々の化合物の量は、化合物のＩＣ５０、ＥＣ５０、生物学的半減期、患者の年齢、サイズおよび体重、その患者に関連する疾患または障害等の因子を考慮して決定することができる。これらの因子または考慮すべき他の因子は当業者に知られている。一般に、その量は、治療されるべき動物の体重１ｋｇ当たり、約０．０１と５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１と２０ｍｇ／ｋｇである。
【実施例】
【０１０３】
Ｖ．実施例
本発明の異なった特色および態様を例示している実施例が以下に提供される。これらの実施例は特許請求された発明を制限することを意図しているものではない。これらの実施例に含まれているものは本明細書に記載したそれぞれ異なった化合物を合成するために使用できる技術を例示した合成プロトコールである。本明細書に記載された一般式に含まれる他の化合物は標準的な技術を用いて製造できるであろう。
【０１０４】
実施例１．カルシウムレセプターのアッセイ
カルシウムレセプター活性を調節する異なった化合物の能力はこの実施例に記載されている。カルシウムレセプター活性を測定するために使用できる他の方法も本分野で知られている。
【０１０５】
カルシウムレセプターを含んでいる組換え体ＨＥＫ２９３  ４．０−７細胞はＲｏｇｅｒｓら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１０  Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ４８３，１９９５（本明細書において援用される）、により記載されているように構築された。約５μＭのｆｒｕｏ−３／ＡＭを含む、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳで緩衝化したダルベッコ改良イーグル培地中、室温で細胞を１時間インキュベートすることにより組換え体細胞にｆｕｒａ−２を取り込ませた。細胞は続いて１ｍＭ  ＣａＣｌ２および１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳで緩衝化したハンクス平衡化塩溶液で洗浄した。試験されるべき化合物を次に細胞に加え、蛍光が測定された（励起および発光波長は各々３４０および５１０ｎｍ）。表Ｉはそれぞれ異なった化合物の結果である。
【０１０６】
【表１】
0004431609.tif 000008
【０１０７】
【表２】
0004431609.tif 000009
【０１０８】
実施例２：２６Ｄ、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−４’−ヨードフェニル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩の合成
表題化合物（２６Ｄ）の合成は市販品として入手可能な４’−ヨードアセトフェノンおよび（Ｒ）−ナフチル−１−エチルアミンから形成されるイミンの還元的アミノ化による１容器、２工程反応により達成された。ジアステレオ選択的なイミンの還元は以前に報告されているような条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９８５）４１，６００５−６０１１）と類似の条件下で実施された。無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、４’−ヨードアセトフェノン（０．２５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ナフチル−１−エチルアミン（０．１７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（０．３８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流した。次にジエチル−１，４，−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンデカルボキシレート（０．２５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＭｇ（ＣｌＯ４）２（０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに１８時間還流を続けた。反応混合物は室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて混合物を遠心分離し（３０００ｒｐｍ）、無機の塩を除去した。デカントして上清液をペレットから分離し、減圧下で揮発成分を除去した。得られた残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを行うと（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、精製された生成物が遊離塩基として得られた。この物質はその塩酸塩に変換された。この塩をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶するとＧＣ／ＭＳ的に純粋な物質が得られた。
【０１０９】
実施例３：２６Ｅ、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−４’−エトキシ−３’−メチルフェニル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩の合成
表題化合物（２６Ｅ）の合成は３工程、２容器反応で達成された。市販品として入手可能な４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノンはヨウ化エチル／Ｋ２ＣＯ３／アセトンでＯ−アルキル化された。このケトンは続いてＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４存在下、（Ｒ）−ナフチル−１−エチルアミンと反応させてイミンを生成させた。このイミンはラネーニッケルによる触媒的水素添加により高いジアステレオ選択性収率で還元された。
【０１１０】
４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノン（２．０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ナフチル−１−エチルアミン（２．０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（４．２ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をパールの水素化フラスコに移してラネーニッケル（１００ｍｇ；ＥｔＯＨで洗浄、３ｘ２０ｍＬ）を加え、混合物は５０ｐｓｉｇ、２５℃で４時間水素化した。続いて反応混合物を濾過し（セライト／フリット化ガラス）、触媒を洗浄して（ＥｔＯＨ、２０ｍＬ）、濾液を減圧下で蒸発させると粗生成物が得られた。この物質はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。遊離塩基をその塩酸塩に変換すると１．１ｇ（２７％）の白色固形物が得られた。
【０１１１】
実施例４：２６Ｆ、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（１−プロピル−４’−メトキシ−３’−メチルフェニル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩の合成
表題化合物（２６Ｆ）の合成は４工程、３容器反応で達成された。市販品として入手可能な３−メチル−ｐ−アニスアルデヒドとエチルマグネシウムブロミドを反応させるとそのフェニルプロパノール誘導体が得られた。次にこのアルコールはＰＣＣを用いる通常の様式で対応するケトンに酸化された。このケトンは続いてＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４存在下、（Ｒ）−ナフチル−１−エチルアミンと反応させてイミンを生成させた。このイミンはラネーニッケル存在下、触媒的水素添加により高いジアステレオ選択性収率で還元された。
【０１１２】
２６Ｅの合成と同様の様式で、４−メトキシ−３−メチルプロピオフェノン（５．７ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ナフチル−１−エチルアミン（５．２ｍＬ，３１．７ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（１１．８ｍＬ，３９．６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を上記のように反応させてイミンを形成させ、続いてラネーニッケルを用い触媒的水素化条件下で還元した。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）。遊離塩基をその塩酸塩に変換すると、０．５０ｇ（４％）の白色固形物が得られた。
【０１１３】
実施例５：２６Ｇ、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−４’−メトキシ−３’−ブロモフェニル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩の合成
表題化合物（２６Ｇ）の合成は４工程、３容器反応で達成された。市販品として入手可能な３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドとメチルマグネシウムブロミドを反応させるとそのフェニルエタノール誘導体が得られた。次にこのアルコールはピリジニウム  クロロクロメート（ＰＣＣ）を用いる通常の様式で対応するケトンに酸化された。このケトンは続いてＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４存在下、（Ｒ）−ナフチル−１−エチルアミンと反応させてイミンを生成させた。このイミンはジエチル−１，４，−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンデカルボキシレートを用いて高いジアステレオ選択性収率で還元された。
【０１１４】
２６Ｄの合成と同様の様式で、無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中、３−ブロモ−４−メトキシアセトフェノン（３．０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ナフチル−１−エチルアミン（２．１ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（４．７ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）の混合物をＭｇ（ＣｌＯ４）２存在下、ジエチル−１，４，−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンデカルボキシレートで還元した。得られた粗生成物はその塩酸塩に変換された。塩はジエチルエーテル／ヘキサンから沈澱させることにより精製され、ＧＣ／ＭＳ的に純粋な物質が白色固形物として得られた（０．６ｇ，１１％）。
【０１１５】
実施例６：２６Ｈ、２６Ｉ、および２６Ｊ、（Ｒ）−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペニル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩および（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−フェニル−２−プロペニル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩の合成
表題化合物の合成は２工程、１容器反応で達成された。各々市販品として入手可能なシンナムアルデヒド、２−メチル−トランス−シンナムアルデヒドおよび２−メトキシシンナムアルデヒドをＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４存在下、（Ｒ）−ナフチル−１−エチルアミンと反応させてイミンを生成させた。これらのイミンをシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元すると表題化合物が高い全収率で得られた。
【０１１６】
実施例７：物理的データ
表ＩＩは本明細書に記載したいくつかの化合物の物理的データを示している。ガスクロマトグラフィーおよび質量スペクトルデータは５９７１シリーズ質量選択的検出器を備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋｒｄ  ５８９０シリーズＩＩガスクロマトグラフで得られた［ウルトラ−２  ウルトラ  パフォーマンス  キャピラリー  カラム（架橋５％  ＰｈＭｅシリコン）；カラム長、２５ｍ、カラム内径、０．２０ｍｍ、フィルム厚さ、０．３３μｍ；Ｈｅ流速、６０ｍＬ／分；インジェクター温度、２５０℃；温度プログラム、１２５から３２５℃を２０℃／分で１０分、続いて３２５℃で６分］。
【０１１７】
【表３】
0004431609.tif 000010
【０１１８】
その他のガスクロマトグラフィーおよび質量スペクトルデータは５９７１シリーズ質量選択的検出器を備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋｒｄ  ５８９０シリーズＩＩガスクロマトグラフで得られた［ウルトラ−２  ウルトラ  パフォーマンス  キャピラリー  カラム（架橋５％  フェニルメチルシリコン）；カラム長、２５ｍ、カラム内径、０．２０ｍｍ、フィルム厚、０．３３μｍ；Ｈｅ流速、６０ｍＬ／分；インジェクター温度、２５０℃；温度プログラム、１２５から３２５℃を２０℃／分で１０分、続いて３２５℃で６分］。
【０１１９】
【表４】
0004431609.tif 000011
【０１２０】
【表５】
0004431609.tif 000012
【０１２１】
【表６】
0004431609.tif 000013
【０１２２】
【表７】
0004431609.tif 000014
【０１２３】
【表８】
0004431609.tif 000015
【０１２４】
【表９】
0004431609.tif 000016
【０１２５】
【表１０】
0004431609.tif 000017
【０１２６】
他の態様も以下の特許請求の範囲の範囲内である。すなわち、いくつかの態様を示し記載してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の改変を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【０１２７】
【図１】図１は、種々のイオノミメティック化合物の化学構造を示す。
【図２】図２は、種々のイオノミメティック化合物の化学構造を示す。
【図３】図３は、種々のイオノミメティック化合物の化学構造を示す。
【図４】図４は、種々のイオノミメティック化合物の化学構造を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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