(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物：
【化１】
0004430539.tif 000772
および
【化２】
0004430539.tif 000773
からなる群から選ばれる化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
抗ウイルス有効量の請求項１記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体を含有する、哺乳類におけるＨＩＶ感染症またはＡＩＤＳを処置するための医薬組成物。
【請求項３】
更に、ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫モジュレーター、およびＨＩＶエントリー・インヒビターからなる群から選ばれるＡＩＤＳ処置剤の抗ウイルス有効量を含有する、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
抗ウイルス有効量の請求項１記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩と、
ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫モジュレーター、およびＨＩＶエントリー・インヒビターからなる群から選ばれるＡＩＤＳ処置剤の抗ウイルス有効量
とを組み合わせて含む、ＨＩＶ感染症またはＡＩＤＳを処置するための剤。
【請求項５】
該請求項１記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を、該ＡＩＤＳ処置剤の投与前、同時または投与後に投与する、請求項４記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物特性および生体作用特性を有する化合物、その医薬組成物および使用方法を提供する。特に本発明は、ユニークな抗ウイルス活性を有するアザインドールピペラジンジアミド誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明はＨＩＶおよびＡＩＤＳの処置に有用な化合物に関係する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス−１）感染は、重大な医療問題を残したままで、２００２年の終りには、世界中で推定４２００万の人が感染している。ＨＩＶおよびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の症例の数が、急速に上昇している。２００２年において、〜５００万の新しい感染が報告され、ＡＩＤＳにより３１０万の人が死んだ。ＨＩＶ処置用の現在入手しうる薬物としては、９種のヌクレオシド逆トランスクリプターゼ（ＲＴ）インヒビターもしくは承認単丸剤組合せ（approved  single  pill  combinations）：ジドブジンまたはＡＺＴ（もしくはＲetrovir（登録商標））、ジダノシン（didanosine）（もしくはＶidex（登録商標））、スタブジン（stavudine）（もしくはＺerit（登録商標））、ラミブジン（lamivudine）（もしくは３ＴＣまたはＥpivir（登録商標））、ザルシタビン（zalcitabine）（もしくはＤＤＣまたはＨivid（登録商標））、コハク酸アバカビア（abacavir  succinate）（もしくはＺiagen（登録商標））、テノホビア・ジイソプロキシル（Ｔenofovir  disoproxil）フマレート塩（もしくはＶiread（登録商標））、Ｃombivir（登録商標）（３ＴＣ＋ＡＺＴを含有）、Ｔrizivir（登録商標）（アバカビア、ラミブジンおよびジドブジンを含有）；３種の非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ・インヒビター：ネビラピン（nevirapine）（もしくはＶiramune（登録商標））、デラビルジン（delavirdine）（もしくはＲescriptor（登録商標））およびエファビレンツ（efavirenz）（もしくはＳustiva（登録商標））；および８種のペプチド擬似プロテアーゼ・インヒビターもしくは承認製剤：サキナビア（saquinavir）、インジナビア（indinavir）、リトナビア（ritonavir）、ネルフィナビア（nelfinavir）、アンプレナビア（amprenavir）、ロピナビア（lopinavir）、Ｋaletra（登録商標）（ロピナビアおよびリトナビア）およびアタザナビア（Ａtazanavir）（Ｒeyataz（登録商標））が挙げられる。
【０００３】
これらの薬物のそれぞれは、単独で使用すれば、ほんの一時的にしかウイルス複製を抑制することができない。しかしながら、これらの薬物は組合せて使用すると、ウイルス血症および疾患進行に対して十分な効果を有する。実際に、組合せ療法の適用が広まった結果として、最近にＡＩＤＳ患者間の死亡率の重要な削減に関する証拠資料が提供されている。しかしながら、これらの印象的な結果に拘らず、患者の３０〜５０％が結局、組合せ薬物療法を怠る。不十分な薬物効能、非コンプライアンス、制限された組織浸透および特定細胞種内の薬物−特異的限界（たとえば、ほとんどのヌクレオシド類縁体は休止細胞ではリン酸化反応を行うことができない）が、過敏ウイルスの不完全な抑制の原因となりうる。
【０００４】
さらに、ＨＩＶ−１の高い複製割合および急な転換は、頻繁な突然変異の取り込みと連合して、最適下限の薬物濃度のときに、薬物−耐性変異体の出現や処置不足に導く（ＬarderおよびＫemp；Ｇulick；Ｋuritzkes；Ｍorris−Ｊonesら；Ｓchinaziら；ＶaccaおよびＣonda；Ｆlexner；ＢerkhontおよびＲenら；（後記Ｒef．（引用文献）６−１４））。従って、より多くの処置選択を提供するには、明瞭な耐性パターン、および有利な薬物動力学プロフィール並びに安全プロフィールを示す新規な抗−ＨＩＶ剤が必要である。
【０００５】
現在売買されているＨＩＶ−１薬物としては、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ・インヒビターまたはペプチド擬似プロテアーゼ・インヒビターのいずれかが支配している。非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ・インヒビター（ＮＮＲＴＩｓ）が最近、ＨＩＶ感染の療法でますます重要な役割を得ている（Ｐedersen  ＆  Ｐedersen，Ｒef  １５）。少なくとも３０種類のＮＮＲＴＩが文献に記載され（Ｄｅ  Ｃlercq，Ｒef  １６）、数種のＮＮＲＴＩｓが臨床試験で評価されている。ジピリドジアゼピノン（ネビラピン）、ベンゾキサジノン（benzoxazinone）（エファビレンツ）およびビス（ヘテロアリール）ピペラジン誘導体（デラビルジン）の臨床使用が立証されている。しかしながら、ＮＮＲＴＩｓの開発および適用に関する主な欠点は、組織細胞培養および被処置個体、特に単療法を受ける個体の両方において、薬物耐性菌株の急な発生の傾向にあることである。結果として、耐性の発現の傾向が少ないＮＮＲＴＩｓの同定にかなりの興味がある（Ｐedersen  ＆  Ｐedersen，Ｒef  １５）。
【０００６】
インドール−３−スルホン、ピペラジノインドール、ピラジノインドールおよび５Ｈ−インドロ［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾチアゼピン誘導体を含む数種のインドール誘導体が、ＨＩＶ−１逆トランスクリプターゼ・インヒビターとして報告されている（Ｇreenleeら，Ｒef．１；Ｗilliamsら，Ｒef．２；Ｒomeroら，Ｒef.３；Ｆontら，Ｒef．１７；Ｒomeroら，Ｒef．１８；Ｙoungら，Ｒef．１９；Ｇeninら，Ｒef．２０；Ｓilvestriら，Ｒef．２１）。またインドール２−カルボキサド化合物が、細胞癒着およびＨＩＶ感染のインヒビターとして記載されている（Ｂoschelliら，ＵＳ５，４２４，３２９，Ｒef．４）。最後に、３−置換インドール天然産物（セミコクリオジノール（Ｓemicochliodinol）ＡおよびＢ、ジデメチルアステリキノン（didemethylasterriquinone）およびイソコクリオジノール（isocochliodinol））が、ＨＩＶ−１プロテアーゼのインヒビターとして開示された（Ｆredenhagenら，Ｒef．２２）。ＨＩＶの処置に有用な抗ウイルス活性を示す他のインドール誘導体が、ＰＣＴ  ＷＯ００／７６５２１（Ｒef．９３）に開示されている。またＰＣＴ  ＷＯ００／７１５３５（Ｒef．９４）にも、インドール誘導体が開示されている。
【０００７】
以前に、構造上関係するアザ−インドールアミド誘導体の開示がなされている（Ｋatoら，Ｒef．２３；Ｌevacherら，Ｒef．２４；Ｄompe  Ｓpa，ＷＯ−０９５０４７４２，Ｒef．５（ａ）；ＳmithＫline  Ｂeecham  ＰＬＣ，ＷＯ−０９６１１９２９，Ｒef．５（ｂ）；Ｓchering  Ｃorp．，ＵＳ−０５０２３２６５，Ｒef．５（ｃ））。しかしながら、これらの化学構造は、それらが非対称のアザ−インドールピペラジンジアミド誘導体よりもむしろアザ−インドールモノ−アミドであり、かつウイルス感染、特にＨＩＶの処置のための使用についての言及がなされていない点で、本発明の特許請求の範囲に記載の化合物の構造とは相違する。また他のアザインドール化合物も開示されている（Ｗangら，Ｒef．９５）。インドールおよびアザインドールを含む誘導体が、４つの異なるＰＣＴおよび発行Ｕ．Ｓ．特許出願（後記引用文献９３−９５，１０６）に開示されている。これらの引用文献には、本発明の新規化合物およびそのＨＩＶ感染の抑制使用の開示もしくは示唆に結びつけられるものは全くない。
【０００８】
引用文献
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【０００９】
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【発明の開示】
【００３２】
本発明は、下記式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩から成り、これらの化合物は特にＨＩＶのインヒビターとして、有効な抗ウィルス薬である。
本発明の第１側面の第１具体例は、下記式Ｉで示される化合物（その医薬的に許容しうる塩も包含）である。
【化１】
0004430539.tif 000002
【００３３】
式中、Ｑは
【化２】
0004430539.tif 000003
からなる群から選ばれ；
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ５６、ＸＲ５７、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、Ｂ、ＤおよびＥからなる群から選ばれ、但し、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つはＢまたはＥから選ばれ、ここで、−−−は炭素−炭素結合または存在せず；
ｍは１または２；
【００３４】
Ｒ５は水素または−(ＣＨ２)ｎＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｎＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)ｎＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｎＮ(ＣＨ３)２、ここで、ｎは０〜５；
Ｒ６はＯまたは存在せず；
ＡはＣ１−６アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、アリールはフェニルまたはナフチル、ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選ばれ、およびアリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる同一もしくは異なる基の１または２つで置換されてよく；
【００３５】
−Ｗ−は
【化３】
0004430539.tif 000004
Ｂは−Ｃ(＝ＮＲ４６)(Ｒ４７)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４０Ｒ４１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−ＸＲ８ａ、−(Ｃ１−６)アルキルＮＲ４０Ｒ４１、−(Ｃ１−６)アルキルＣＯＯＲ８ｂからなる群から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたは下記Ｆ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜３つで置換されてよく、アリールはナフチルまたは置換フェニル、ヘテロアリールは１〜４個のヘテロ原子を有するモノまたはジ環式系であって、モノ環式系の場合３〜７個の環原子を含有し、縮合のジ環式系では１２個以下の原子を含有し、およびヘテロ脂環式基は３〜７員のモノ環式環であって、環骨格に１〜２個のヘテロ原子を含有しかつベンゼンまたはピリジン環に縮合してもよく；
ｑは０、１または２；
【００３６】
Ｄは（Ｃ１−６)アルキルおよび（Ｃ２−６)アルケニルからなる群から選ばれ、ここで、（Ｃ１−６)アルキルおよび（Ｃ２−６)アルケニルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ヒドロキシ、シアノおよびＸＲ５７からなる群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜３つで置換されてよく；
Ｅは（Ｃ１−６)アルキルおよび（Ｃ２−６)アルケニルからなる群から選ばれ、ここで、（Ｃ１−６)アルキルおよび（Ｃ２−６)アルケニルはそれぞれ独立して、必要に応じてフェニル、ヘテロアリール、ＳＭｅ、ＳＰｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５６Ｒ５７、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５７、−ＳＯ２(Ｃ１−６)アルキルおよび−ＳＯ２Ｐｈからなる群から選ばれる基で置換されてよく、ヘテロアリールは１〜４個のヘテロ原子を有するモノ環式系であって、３〜７個の環原子を含有し；
【００３７】
Ｆは（Ｃ１−６)アルキル、（Ｃ３−７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１−６)アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−６)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５７、ベンジル、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ３−６)シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ３−６)シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２−アリール、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２−ヘテロ脂環式基、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６)アルキル、−Ｓ(Ｏ)２アリール、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｒ４３、−(Ｃ１−６)アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４３、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ５４、−(Ｃ１−６)アルキルＮＲ４２Ｒ４３、−ＣＯＯＲ５４、および−(Ｃ１−６)アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選ばれ、ここで、（Ｃ１−６)アルキル、（Ｃ３−７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、（Ｃ１−６)アルコキシ、およびアリールオキシは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜９つまたは下記Ｇ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜５つで置換されてよく、アリールはフェニル、ヘテロアリールは１〜４個のヘテロ原子を有するモノ環式系であって、３〜７個の環原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれ；
【００３８】
Ｇは（Ｃ１−６)アルキル、（Ｃ３−７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１−６)アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５７、ベンジル、−ＮＲ４８Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＲ４８Ｃ(Ｏ)−(Ｃ３−６)シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＮＲ４８Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｃ(Ｏ)−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４８Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＲ４８Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ３−６)シクロアルキル、−ＮＲ４８Ｓ(Ｏ)２−アリール、−ＮＲ４８Ｓ(Ｏ)２−ヘテロアリール、−ＮＲ４８Ｓ(Ｏ)２−ヘテロ脂環式基、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、−ＮＲ４８Ｒ４９、−(Ｃ１−６)アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ４８Ｒ４９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４８Ｒ４９、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ４８Ｒ４９、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４８Ｒ４９、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ５４’、−(Ｃ１−６)アルキルＮＲ４８Ｒ４９、−ＣＯＯＲ５４、および−(Ｃ１−６)アルキルＣＯＯＲ５４からなる群から選ばれ、ここで、アリールはフェニル、ヘテロアリールは１〜４個のヘテロ原子を含有するモノ環式系であって、３〜７個の環原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれ；
【００３９】
Ｒ７はアリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜３つで置換されてよく；
Ｒ７，Ｒ８，Ｒ８ａ，Ｒ８ｂの場合の、アリールはフェニル、ヘテロアリールは１〜４個のヘテロ原子を有するモノまたはジ環式系であって、モノ環式系の場合３〜７個の環原子を含有し、ジ環式系では１０個以下の原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれ；
【００４０】
Ｒ８は水素、（Ｃ１−６)アルキル、（Ｃ３−７)シクロアルキル、（Ｃ２−６)アルケニル、（Ｃ３−７)シクロアルケニル、（Ｃ２−６)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選ばれ、ここで、（Ｃ１−６)アルキル、（Ｃ３−７)シクロアルキル、（Ｃ２−６)アルケニル、（Ｃ３−７)シクロアルケニル、（Ｃ２−６)アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜６つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜５つで置換されてよく；
Ｒ８ａはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選ばれる基、ここで、各基はそれぞれ独立して、必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜６つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜５つで置換されてよく；
【００４１】
Ｒ８ｂは水素、（Ｃ１−６)アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ；
Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６はそれぞれ独立して、水素および（Ｃ１−６)アルキルからなる群から選ばれ、ここで、（Ｃ１−６)アルキルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つで置換されてよく；
ＸはＮＨもしくはＮＣＨ３、ＯおよびＳからなる群から選ばれ；
【００４２】
Ｒ４０およびＲ４１はそれぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換された（Ｃ１−６)アルキルもしくは（Ｃ３−７)シクロアルキル、および（ｃ）（Ｃ１−６)アルコキシ、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基からなる群から選ばれるか、またはＲ４０とＲ４１はそれらが結合する窒素と共に合して、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、４−ＮＭｅピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれる基を形成、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよく；
Ｒ４０およびＲ４１の場合の、アリールはフェニル、ヘテロアリールは１〜４個のヘテロ原子を有するモノ環式系であって、３〜６個の環原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれ、但し、Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４０Ｒ４１のとき、Ｒ４０とＲ４１の少なくとも一方は（ａ）または（ｂ）の群からは選ばれず；
【００４３】
Ｒ４２およびＲ４３はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−６)アルキル、アリル、（Ｃ１−６)アルコキシ、（Ｃ３−７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基からなる群から選ばれるか、またはＲ４２とＲ４３はそれらが結合する窒素と共に合して、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、４−ＮＭｅピペラジン、ピペリジン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれる基を形成、ここで、（Ｃ１−６)アルキル、（Ｃ１−６)アルコキシ、（Ｃ３−７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＧ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよく；
Ｒ４２およびＲ４３の場合の、アリールはフェニル、ヘテロアリールは１〜４個のヘテロ原子を有するモノ環式系であって、３〜６個の環原子を含有し、ヘテロ脂環式基はアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれる基；
【００４４】
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−６)アルキルまたはフェニル；
Ｒ４６はＨ、ＯＲ５７および−ＮＲ５５Ｒ５６からなる群から選ばれ；
Ｒ４７はＨ、アミノ、ハロゲン、フェニルおよび（Ｃ１−６)アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４８およびＲ４９はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−６)アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ；
Ｒ５０はＨ、（Ｃ１−６)アルキル、（Ｃ３−６)シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選ばれ、ここで、（Ｃ１−６)アルキル、（Ｃ３−７)シクロアルキルおよびベンジルのそれぞれは、必要に応じて同一もしくは異なるハロゲン、アミノ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２の１〜３つで置換されてよく；
【００４５】
Ｒ５４は水素および（Ｃ１−６)アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ５４’は（Ｃ１−６)アルキル；
Ｒ５５およびＲ５６はそれぞれ独立して、水素および（Ｃ１−６)アルキルからなる群から選ばれ；および
Ｒ５７は水素、（Ｃ１−６)アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれる。
【００４６】
好ましい具体例は、
Ｒ１が水素；
Ｑが（ａ）
【化４】
0004430539.tif 000005
ここで、Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ１−６)アルキル、シアノ、ニトロおよびＸＲ５７からなる群から選ばれ、Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ１−６)アルキル、シアノ、−ＣＯＯＲ５６、ニトロ、ＸＲ５７、必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはメトキシ、ヒドロキシもしくはＸＲ５７の１つで置換されるフェニル、それぞれ必要に応じてハロゲン、メトキシ、（Ｃ１−３)アルキルもしくはＸＲ５７で置換されるフリル、オキサゾリルまたはピラゾリルからなる群から選ばれ；または
【００４７】
Ｑが（ｂ）
【化５】
0004430539.tif 000006
ここで、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ(Ｃ１−６)アルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ５６、ＸＲ５７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはメトキシ、ヒドロキシもしくはＸＲ５７の１つで置換されるフェニル、それぞれ必要に応じて（Ｃ１−３)アルキル、ハロゲンもしくはＸＲ５７で置換されるフリル、オキサゾリルまたはピラゾリルからなる群から選ばれ；および
Ｑが（ａ）と（ｂ）の両方の場合、ｍが２；
【００４８】
Ｒ５が水素；
Ｒ６が存在せず；
ＡがＣ１−６アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、アリールはフェニル、ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソキサゾリルからなる群から選ばれ、およびアリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる同一もしくは異なる基の１または２つで置換されてよく；
―――が炭素−炭素結合；
ＸがＮＨまたはＮＣＨ３；
Ｒ５７がＨまたは（Ｃ１−３)アルキル；および
Ｒ５５およびＲ５６がそれぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６)アルキル
である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００４９】
本発明の他の好ましい具体例は、
Ａがフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールはピリジニル、フラニルまたはチエニル、およびフェニルまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの１〜２つで置換されてよく；
Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、１つのみがメチル；
【００５０】
Ｑが（ａ）
【化６】
0004430539.tif 000007
ここで、Ｒ２が水素、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選ばれ、およびＲ３は水素；または
【００５１】
Ｑが（ｂ）
【化７】
0004430539.tif 000008
ここで、Ｒ２はハロゲンまたは水素およびＲ３は水素；および
Ｑが（ａ）と（ｂ）の両方；
Ｒ４がＢ群から選ばれ；
【００５２】
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４０Ｒ４１、置換フェニル、ヘテロアリール、オキサゾリン、ピラジノン、およびベンゼンもしくはピリジンに縮合するメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００５３】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４０Ｒ４１、置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、フェニルは置換され、およびヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよく；
Ｆが（Ｃ１−６)アルキル、（Ｃ３−６)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、（Ｃ１−６)アルコキシ、（Ｃ１−６)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５７、ベンジル、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ３−６)シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４３および−ＣＯＯＲ５４からなる群から選ばれ、ここで、（Ｃ１−６)アルキル、（Ｃ３−６)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、（Ｃ１−６)アルコキシは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＧ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよく；
【００５４】
Ｇが（Ｃ１−６)アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６)アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ４８Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＲ４８Ｃ(Ｏ)−(Ｃ３)シクロアルキル、４、５もしくは６員環環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４８Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＲ４８Ｒ４９、−(Ｃ１−６)アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ４８Ｒ４９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４８Ｒ４９および‐(Ｃ１−６)アルキルＮＲ４８Ｒ４９からなる群から選ばれ；
Ｒ４０が水素；および
Ｒ４１が（Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、（Ｃ１−６)アルキル、（Ｃ３−７)シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはメチル、（Ｃ１−３)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換され、アリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたは（Ｃ１−６)アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６)アルコキシ、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＲ４２Ｒ４３および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４３からなる群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００５５】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｑが
【化８】
0004430539.tif 000009
Ａがフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジル；
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４０Ｒ４１またはヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００５６】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００５７】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｑが
【化９】
0004430539.tif 000010
Ｒ２が水素、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４がＢ；
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４０Ｒ４１またはヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００５８】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ａがフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００５９】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４０Ｒ４１である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００６０】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００６１】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｆが（Ｃ１−６)アルキル、（Ｃ３−６)シクロアルキル、（Ｃ１−６)アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、メトキシ、−Ｓ(Ｃ１−３)アルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ３−６)シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ３−６)シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２−アリール、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２−ヘテロ脂環式基、−ＮＲ４２Ｒ４３、−ＮＲ５５(Ｃ１−３)アルキルＮＲ５５Ｒ５６および−ＣＯＯＲ５４からなる群から選ばれる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００６２】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ａがフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００６３】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｑが
【化１０】
0004430539.tif 000011
Ｒ２が水素およびメトキシからなる群から選ばれ；
Ｒ３が水素；および
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４０Ｒ４１およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００６４】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｒ２がフルオロである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００６５】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｒ２がメトキシである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００６６】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジル、インドール、アザインドールおよびジアザ−インドールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００６７】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジル、インドール、アザインドールおよびジアザ−インドールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００６８】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジル、インドール、アザインドールおよびジアザ−インドールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００６９】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジル、インドール、アザインドールおよびジアザ−インドールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００７０】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ(Ｏ)２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＲ５５Ｒ５６−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＮＲ５５Ｒ５６、チアゾール、ピロール、ピペラジン、ピロリジンおよびＮ−ピロリドンからなる群から選ばれる置換基で置換されるヘテロアリールである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００７１】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、メトキシ、−ＮＨＣ(Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２からなる群から選ばれる置換基で置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００７２】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ(Ｏ)２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、ヘテロアリールおよび４、５もしくは６員環式Ｎ−ラクタムからなる群から選ばれる置換基で置換されるヘテロアリールである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００７３】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、メトキシ、−ＮＨＣ(Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２からなる群から選ばれる置換基で置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００７４】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ(Ｏ)２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＲ５５Ｒ５６−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＮＲ５５Ｒ５６、チアゾール、ピロール、ピペラジン、ピロリジンおよびＮ−ピロリドンからなる群から選ばれる置換基で置換されるヘテロアリールである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００７５】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、メトキシ、−ＮＨＣ(Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２からなる群から選ばれる置換基で置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００７６】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｂがチエニルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００７７】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ(Ｏ)２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＲ５５Ｒ５６−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＮＲ５５Ｒ５６、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、Ｎ−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる置換基で置換されるチエニルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００７８】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｂがチエニルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００７９】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ２および−ＮＲ５５Ｒ５６からなる群から選ばれる置換基で置換されるチエニルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００８０】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂが必要に応じて同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ(Ｏ)２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＲ５５Ｒ５６−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＮＲ５５Ｒ５６、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、Ｎ−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる置換基で置換されるチエニルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００８１】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾールおよびピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ(Ｏ)２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＲ５５Ｒ５６−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＮＲ５５Ｒ５６、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、Ｎ−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなるＦ群から選ばれる置換基で置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００８２】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾールおよびピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ(Ｏ)２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＲ５５Ｒ５６−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＮＲ５５Ｒ５６、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、Ｎ−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなるＦ群から選ばれる置換基で置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００８３】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｂがチアゾール、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フリル、チエニル、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリミジン、ピラゾール、トリアジン、トリアゾール、テトラゾールおよびピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３チオアルコキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ(Ｏ)２−(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ２、トリフルオロメチル、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＲ５５Ｒ５６−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−ＮＲ５５Ｒ５６、ヘテロアリール、ピペラジン、ピロリジン、Ｎ−ピロリドンおよびトリフルオロメチルからなるＦ群から選ばれる置換基で置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００８４】
本発明の別の好ましい具体例は、下記表２に示される請求項３に記載の、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００８５】
本発明の別の好ましい具体例は、下記表２−１に示される請求項３に記載の、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００８６】
本発明の別の好ましい具体例は、下記表３に示される請求項３に記載の、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００８７】
本発明の別の好ましい具体例は、下記表４に示される請求項３に記載の、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００８８】
本発明の別の好ましい具体例は、下記表５に示される請求項３に記載の、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００８９】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ａがフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールはピリジニル、フラニルまたはチエニルであり、フェニルまたはヘテロアリールはそれぞれ必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンの１〜２つで置換されてよく；
--- が炭素−炭素結合；
Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、０、１または２つのみがメチル；
【００９０】
Ｑが（ａ）
【化１１】
0004430539.tif 000012
ここで、Ｒ２は水素、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選ばれ、およびＲ３は水素；または
Ｑが（ｂ）
【化１２】
0004430539.tif 000013
ここで、Ｒ２およびＲ３は水素；および
Ｑが（ａ）と（ｂ）の両方；
【００９１】
Ｒ４がＢ群から選ばれ；
Ｂがトリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピラジン、ピリミジンおよびオキサジアゾールからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよく；
【００９２】
ＦがＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−６)アルキル、−Ｎ
Ｒ４２Ｒ４３および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４３からなる群から選ばれ；
Ｒ５が水素；
Ｒ６が存在せず；および
Ｒ４２およびＲ４３がそれぞれ独立して、水素および(Ｃ１−６)アルキルからなる群から選ばれるか、またはＲ４２とＲ４３がそれらが結合する窒素と共に合して、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼピンおよびモルホリンからなる群から選ばれるヘテロ脂環式基を形成する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００９３】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ２がＨ、Ｃｌ、Ｆまたはメトキシ；および
Ｒ４が
【化１３】
0004430539.tif 000014
からなる群から選ばれる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００９４】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ２がメトキシまたはフルオロ；および
Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６の１つがメチルで、その他が水素である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００９５】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ２がメトキシ；および
Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６が共に水素である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００９６】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６の１つが（Ｒ）−メチルで、その他が水素である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００９７】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６の１つが（Ｓ）−メチルで、その他が水素である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００９８】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ２がメトキシ、水素、クロロまたはフルオロ；および
Ｒ４がオキサジアゾールである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００９９】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ２がメトキシ、水素、クロロまたはフルオロ；および
Ｒ４がフルオロ、クロロ、アミノまたはメチル基の１つで置換されたオキサジアゾールである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１００】
本発明の別の好ましい具体例は、Ａがフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールはピリジニル、フラニルまたはチエニルであり、およびフェニルまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの１〜２つで置換されてよく；
Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１５およびＲ１６が共に水素；
Ｒ１３およびＲ１４がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、１つのみがメチル；
【０１０１】
Ｑが（ａ）
【化１４】
0004430539.tif 000015
ここで、Ｒ２は水素、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選ばれ、およびＲ３は水素；または
Ｑが（ｂ）
【化１５】
0004430539.tif 000016
ここで、Ｒ２はハロゲンまたは水素およびＲ３は水素；および
Ｑが（ａ）と（ｂ）の両方；
【０１０２】
Ｒ４がＢ群から選ばれ；および
Ｂが−(Ｏ)ＮＲ４０Ｒ４１、置換フェニル、ヘテロアリール、オキサゾリン、ピラジノン、およびベンゼンもしくはピリジンに縮合するメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１０３】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｂが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４０Ｒ４１、置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、フェニルは置換され、およびヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよく；
【０１０４】
Ｆが(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ３−６)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−６)チオアルコキシ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５７、ベンジル、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ３−６)シクロアルキル、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−アリール、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−ヘテロ脂環式基、４、５もしくは６員環環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４２Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４３および−ＣＯＯＲ５４からなる群から選ばれ、ここで、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ３−６)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、(Ｃ１−６)アルコキシは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＧ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよく；
【０１０５】
Ｇが(Ｃ１−６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−６)アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ４８Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＲ４８Ｃ(Ｏ)−(Ｃ３)シクロアルキル、４、５もしくは６員環環式Ｎ−ラクタム、−ＮＲ４８Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＲ４８Ｒ４９、−(Ｃ１−６)アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ４８Ｒ４９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４８Ｒ４９および−(Ｃ１−６)アルキルＮＲ４８Ｒ４９からなる群から選ばれ；
Ｒ４０が水素；および
【０１０６】
Ｒ４１が(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたは同一もしくは異なるメチル、(Ｃ１−３)アルコキシ、ヘテロアリールまたはアリールの１〜２つで置換され、アリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたは(Ｃ１−６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−６)アルコキシ、−ＮＲ４２Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＲ４２Ｒ４３および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４２Ｒ４３からなる群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１０７】
本発明の別の好ましい具体例は、Ａがフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールはピリジニル、フラニルまたはチエニルであり、およびフェニルまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンの１〜２つで置換されてよく；
Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、１つのみがメチル；
【０１０８】
Ｑが（ａ）
【化１６】
0004430539.tif 000017
ここで、Ｒ２は水素、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選ばれ、およびＲ３は水素；または
Ｑが（ｂ）
【化１７】
0004430539.tif 000018
ここで、Ｒ２はハロゲンまたは水素およびＲ３は水素；および
Ｑが（ａ）と（ｂ）の両方；
【０１０９】
Ｒ４がＢ群から選ばれ；
Ｂが−Ｃ(Ｏ)Ｒ４０Ｒ４１、置換フェニル、ヘテロアリール、オキサゾリン、ピラジノン、およびベンゼンもしくはピリジンに縮合するメチレンジオキシもしくはエチレンジオキシからなる群から選ばれ、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＦ群から選ばれる同一もしくは異なる置換基の１〜２つで置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１１０】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｂがピラジノン、およびベンゼン環に縮合するメチレンジオキシまたはエチレンジオキシからなる群から選ばれ、ここで、該基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＣ１−６アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)２−(Ｃ１−６アルキル)、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭe、−Ｃ(Ｏ)ＮＭe２、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ヘテロアリールおよび４、５もしくは６員環式Ｎ−ラクタムからなるＦ群から選ばれる置換基で置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１１１】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｂがオキサジアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピラジンおよびピリミジンからなる群から選ばれ、ここで、該基は必要に応じて、同一もしくは異なるハロゲンの１〜３つまたはＣ１−６アルキル、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)−(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)２−(Ｃ１−６アルキル)、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭe、−Ｃ(Ｏ)ＮＭe２、トリフルオロメチル、−ＮＨＣ(Ｃ１−６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ヘテロアリール、４、５もしくは６員環式Ｎ−ラクタムおよび(Ｃ１−６)アルキルＮＲ４８Ｒ４９からなるＦ群から選ばれる置換基で置換されてよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１１２】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｂのヘテロアリールがピラジンおよびピリジンからなる群から選ばれる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１１３】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｂのヘテロアリールがピラジンおよびピリミジンからなる群から選ばれる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１１４】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１５およびＲ１６が共に水素；および
Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、１つのみがメチルとなるうる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１１５】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４の１つがメチルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１１６】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４のメチル基が結合するピペラジン環の炭素原子が、(Ｒ)配置を有する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１１７】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４が共に水素；およびＲ９，Ｒ１０，Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ独立して、水素またはメチル、但し、１つのみがメチルとなりうる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１１８】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１５およびＲ１６の１つがメチルである式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１１９】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１５およびＲ１６のメチル基が結合するピペラジン環の炭素原子が、(Ｒ)配置を有する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１２０】
Ｒ１が水素；
ｍが２；
Ｒ５が水素；
Ｒ６が存在せず；
ＡがＣ１−６アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、アリールはフェニル、ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソキサゾリルからなる群から選ばれ、およびアリールまたはヘテロアリールは必要に応じて、同一もしくは異なるアミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、ハロゲンおよびトリフルオロメチルの１または２つで置換されてよく；および
--- が炭素−炭素結合
である式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１２１】
最も好ましい具体例は、下記式Ｉａで示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【化１８】
0004430539.tif 000019
式中、Ｒ２はメトキシ、フルオロまたはクロロ；
【０１２２】
Ｒ４は式：
【化１９】
0004430539.tif 000020
の、１位の窒素原子を介して直接結合し、かつ４位がＤで置換された１,２,３−トリアゾールまたは式：
【化２０】
0004430539.tif 000021
の、１位の窒素原子を介して結合し、かつ３位がＥで置換された１,２,４−トリアゾールからなる群から選ばれ；
【０１２３】
Ｄは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルから選ばれ；
Ｅは水素、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選ばれ；および
Ｒ１１は水素またはメチルで、ここで、メチルが結合する配置は(Ｒ)、但し、Ｒ４が１,２,３−トリアゾールのとき、Ｒ１１は水素である。
【０１２４】
本発明の他の具体例は、抗ウイルス有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、および医薬的に許容しうる担体から成る医薬製剤である。ＨＩＶ感染の処置に用いるとき、該製剤は、必要に応じてＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫モジュレーターおよびＨＩＶエントリー・インヒビター（entry inhibitor）からなる群から選ばれるＡＩＤＳ処置剤の抗ウイルス有効量をさらに含有することができる。
【０１２５】
本発明の第三の具体例は、ＨＩＶなどのウイルスで感染した哺乳類を処置する方法であって、該哺乳類に対して、抗ウイルス有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる担体を、必要に応じて（ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、（ｂ）抗感染薬、（ｃ）免疫モジュレーターおよび（ｄ）ＨＩＶエントリー・インヒビターからなる群から選ばれる抗ウイルス有効量のＡＩＤＳ処置剤と組合せて投与することから成る処置法である。
【０１２６】
（発明の詳細）
本発明の化合物は、不斉中心を有し、従ってジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として存在しうるので、本発明は、それらの混合物に加えて、式Ｉの化合物の個々のジアステレオマー体やエナンチオマー体も包含する。
【０１２７】
定義
本明細書および特許請求の範囲で用いる語句“Ｃ１−６アルキル”とは、他に特定の記載がない限り、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等が挙げられる。
“ハロゲン”とは、塩素、臭素、沃素またはフッ素を指称する。
【０１２８】
“アリール”基とは、完全共役π電子系を有する全炭素単環式基または縮合環多環式基（すなわち、環と環が隣接炭素原子対を共有する）を指称する。アリール基の具体例に制限なく、たとえばフェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルが挙げられる。アリール基は置換または非置換であってよい。置換されるときの置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ（heteroalicycloxy）、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−ＮＲｘＲｙから選ばれる１以上であって、上記ＲｘおよびＲｙはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から選ばれ、または併合して５員もしくは６員へテロ脂環式環を形成する。
【０１２９】
本明細書で用いる“ヘテロアリール”基とは、環中に窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１以上の原子、加えて完全共役π電子系を有する、単環式基または縮合環基（すなわち、環と環が隣接原子対を共有する）を指称する。他に特別な指示がない限り、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基内の炭素原子または窒素原子のいずれかで結合しうる。注目すべき点は、語句ヘテロアリールが、親ヘテロアリールのＮ−オキシドをも含むことが意図されていることであり、但し、かかるＮ−オキシドが当該分野で公知なものとして化学的に可能な場合である。
【０１３０】
ヘテロアリール基の具体例に制限なく、たとえばフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル、およびテトラゾリルが挙げられる。置換されるときの置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、および−ＮＲｘＲｙ（ここで、ＲｘおよびＲｙは前記と同意義である）から選ばれる１以上である。
【０１３１】
本明細書で用いる“ヘテロ脂環式”基とは、環中に窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる１以上の原子を有する。単環式基または縮合環基を指称する。またこれらの環は、１以上の二重結合を有してもよい。しかしながら、該環は完全共役π電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の具体例に制限なく、たとえばアゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。
【０１３２】
置換されるときの置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙ（ここで、ＲｘおよびＲｙは前記と同意義である）から選ばれる１以上である。
【０１３３】
“アルキル”基とは、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を指称する。好ましくは、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有する（本明細書で数値範囲：たとえば“１−２０”が言及されているときは常に、この場合の基、アルキル基は１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等から２０個の炭素原子を含むまで含有しうることを意味している）。より好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有する中間大きさのアルキルである。アルキル基は、置換または非置換であってよい。
【０１３４】
置換されるときの置換基は好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルから個別に選ばれる１以上、および併合した５員または６員ヘテロ脂環式環である。
【０１３５】
“シクロアルキル”基とは、１以上の環が完全共役π電子系を有しない、全炭素単環式基または縮合環基（すなわち、環と環が隣接炭素原子対を共有する）を指称する。シクロアルキル基の具体例に制限なく、たとえばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンおよびアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は置換または非置換であってよい。
【０１３６】
置換されるときの置換基は好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙ（ここで、ＲｘおよびＲｙは前記と同意義である）から選ばれる１以上である。
【０１３７】
“アルケニル”基とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなるアルキル基を指称する。
“アルキニル”基とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなるアルキル基を指称する。
“ヒドロキシ”基とは、−ＯＨ基を指称する。
“アルコキシ”基とは、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル基の両方を指称する。
【０１３８】
“アリールオキシ”基とは、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指称する。
“ヘテロアリールオキシ”基とは、ヘテロアリールを持つヘテロアリール−Ｏ−基を指称する。
“ヘテロアリシクロキシ”基とは、ヘテロ脂環式基を持つヘテロ脂環式基−Ｏ−基を指称する。
“チオヒドロキシ”基とは、−ＳＨ基を指称する。
“チオアルコキシ”基とは、−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−シクロアルキル基の両方を指称する。
【０１３９】
“チオアリールオキシ”基とは、−Ｓ−アリールおよび−Ｓ−ヘテロアリール基の両方を指称する。
“チオヘテロアリールオキシ”基とは、ヘテロアリールを持つヘテロアリール−Ｓ−基を指称する。
“チオヘテロアリシクロキシ”基とは、ヘテロ脂環式基を持つヘテロ脂環式基−Ｓ−基を指称する。
“カルボニル”基とは、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ”基を指称し、ここで、Ｒ”は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロ脂環式基（環炭素を介して結合）からなる群から選ばれる。
【０１４０】
“アルデヒド”基とは、Ｒ”が水素であるカルボニル基を指称する。
“チオカルボニル”基とは、−Ｃ(＝Ｓ)−Ｒ”基を指称する。
“ケト”基とは、−ＣＣ(＝Ｏ)Ｃ−基を指称し、ここで、Ｃ＝Ｏの片側または両側の炭素はアルキル、シクロアルキル、アリールの炭素、またはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素であってよい。
“トリハロメタンカルボニル”基とは、ＺがハロゲンであるＺ３ＣＣ(＝Ｏ)−基を指称する。
“Ｃ−カルボキシ”基とは、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ”基を指称する。
【０１４１】
“Ｏ−カルボキシ”基とは、Ｒ”Ｃ(Ｏ)Ｏ−基を指称する。
“カルボン酸”基とは、Ｒ”が水素であるＣ−カルボキシ基を指称する。
“トリハロメチル”基とは、Ｚがハロゲン基である−ＣＺ３基を指称する。
“トリハロメタンスルホニル”基とは、Ｚ３ＣＳ(＝Ｏ)２−基を指称する。
【０１４２】
“トリハロメタンスルホンアミド”基とは、Ｚ３ＣＳ(＝Ｏ)２ＮＲｘ−基を指称する。
“スルフィニル”基とは、−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ”基を指称する。
“スルホニル”基とは、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ”基を指称する。
“Ｓ−スルホンアミド”基とは、−Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲｘＲｙ基を指称する。
【０１４３】
“Ｎ−スルホンアミド”基とは、Ｒ”Ｓ(＝Ｏ)２−ＮＲｘ基を指称する。
“Ｏ−カルバミル”基とは、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｘＲｙ基を指称する。
“Ｎ−カルバミル”基とは、ＲｘＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｙ基を指称する。
“Ｏ−チオカルバミル”基とは、−ＯＣ(＝Ｓ)ＮＲｘＲｙ基を指称する。
【０１４４】
“Ｎ−チオカルバミル”基とは、ＲｘＯＣ(＝Ｓ)ＮＲｙ基を指称する。
“アミノ”基とは、−ＮＨ２基を指称する。
“Ｃ−アミド”基とは、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｘＲｙ基を指称する。
“Ｃ−チオアミド”基とは、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲｘＲｙ基を指称する。
【０１４５】
“Ｎ−アミド”基とは、ＲｘＣ(＝Ｏ)ＮＲｙ基を指称する。
環式４、５もしくは６員環Ｎ−ラクタムとは、親分子のアミド窒素に結合する１つのアミド基を２個の環原子として含有する４、５もしくは６原子の環を指称する。
“ウレイド”基とは、−ＮＲｘＣ(＝Ｏ)ＮＲｙＲｙ２基（ここで、Ｒｙ２はＲｘおよびＲｙと同じ定義を有する）を指称する。
【０１４６】
“グアニジノ”基とは、−ＲｘＮＣ(＝Ｎ)ＮＲｙＲｙ２基を指称する。
“グアニル”基とは、ＲｘＲｙＮＣ(＝Ｎ)−基を指称する。
“シアノ”基とは、−ＣＮ基を指称する。
“シリル”基とは、−Ｓi(Ｒ”)３を指称する。
“ホスホニル”基とは、Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲｘ)２を指称する。
【０１４７】
“ヒドラジノ”基とは、−ＮＲｘＮＲｙＲｙ２基を指称する。
いずれか２個の隣接Ｒ基は、共に合して別途、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または最初にこれらのＲ基を持つ環に縮合する複素環式環を形成してもよい。
【０１４８】
ヘテロアリール系の窒素原子は、“ヘテロアリール環二重結合に関係する”ことができ、およびこれらは５員環ヘテロアリール基を包含する２つの互変異性構造における二重結合の形態を指称することが、当該分野で知られている。これは、当該分野の化学者によって十分理解されるように、窒素が置換されうるかどうかを指図する。本発明の開示および特許請求の範囲は、化学結合の公知一般原則に基づいている。特許請求の範囲は、文献記載に基づき、不安定であるかあるいは存在しえないことが知られている化学構造までも含まないことが理解されよう。
【０１４９】
本明細書開示の化合物の生理的に許容しうる塩およびプロドラッグは、本発明の技術的範囲に属する。本明細書および特許請求の範囲で用いる語句“医薬的に許容しうる塩”とは、非毒性の塩基付加塩を包含することが意図されている。適当な塩としては、有機および無機酸、たとえばこれらに限定されるものでないが、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸等から誘導される塩が挙げられる。
【０１５０】
また本明細書で用いる語句“医薬的に許容しうる塩”とは、酸性基、たとえばカルボキシレートの塩を包含することも意図されており、たとえばアンモニウムのような対イオンとの塩、アルカリ金属塩（特にナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウムまたはマグネシウム）、および適当な有機塩基、たとえば低級アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなど）、置換低級アルキルアミン（たとえばジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのヒドロキシ置換アルキルアミン）、またはピペリジンもしくはモルホリンなどの塩基との塩が挙げられる。
【０１５１】
本発明の方法において、語句“抗ウイルス有効量”とは、意義のある患者の利益、すなわちＨＩＶ感染の抑制が特徴である急性病態の治癒を示すのに十分な、該方法での各活性成分のトータル量を意味する。個々の活性成分のそれ単独投与に適用するとき、該語句はその活性成分単独に当てはめる。活性成分の組合せに適用するとき、該語句は一括、連続または同時投与のいずれの場合も、治療効果をもたらす各成分の合計量を指称する。本明細書および特許請求の範囲で用いる語句“処置する、処置”とは、ＨＩＶ感染に関連する疾患を予防または改善することを意味する。
【０１５２】
また本発明は、本発明化合物と、ＡＩＤＳの処置に有用な１種以上の作用物質との組合せ使用にも指向される。たとえば、本発明化合物は、露顕前の期間および／または露顕後の期間のいずれの場合も、下記の表に示されるような、ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫モジュレーター、抗感染薬またはワクチンの有効量と組合せて、有効に投与することができる。
【０１５３】
0004430539.tif 000022
【０１５４】
0004430539.tif 000023
【０１５５】
0004430539.tif 000024
【０１５６】
0004430539.tif 000025
【０１５７】
0004430539.tif 000026
【０１５８】
0004430539.tif 000027
【０１５９】
0004430539.tif 000028
【０１６０】
0004430539.tif 000029
【０１６１】
0004430539.tif 000030
【０１６２】
0004430539.tif 000031
【０１６３】
0004430539.tif 000032
【０１６４】
0004430539.tif 000033
【０１６５】
さらに本発明化合物は、ＡＩＤＳを処置するＨＩＶエントリー・インヒビターと呼ばれる他の種類の作用物質と組合せても使用することができる。かかるＨＩＶエントリー・インヒビターの具体例は、ＤＲＵＧＳ  ＯＦ  ＴＨＥ  ＦＵＴＵＲＥ  １９９９，２４（１２），ｐｐ．１３５５−１３６２；ＣＥＬＬ，Ｖol．９，ｐｐ．２４３−２４６，Ｏct．２９，１９９９；およびＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ  ＴＯＤＡＹ，Ｖol．５，Ｎo．５，Ｍay ２０００，ｐｐ．１８３−１９４で論じられている。
本発明化合物と、ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫モジュレーター、抗感染薬、ＨＩＶエントリー・インヒビターまたはワクチンの組合せの範囲は、上記表のリストに制限されるものでなく、原則として、ＡＩＤＳの処置に有用ないずれかの医薬組成物との組合せのいずれをも包含することが理解されよう。
【０１６６】
好ましい組合せは、本発明化合物と、ＨＩＶプロテアーゼのインヒビターおよび／またはＨＩＶ逆トランスクリプターゼの非ヌクレオシド・インヒビターとを用いる、同時または交互の処置である。組合せにおける任意の第４成分は、ＨＩＶ逆トランスクリプターゼのヌクレオシド・インヒビター、たとえばＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣまたはｄｄＩである。ＨＩＶプロテアーゼの好ましいインヒビターは、インジナビア（indinavir）であって、これはＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩で、Ｕ．Ｓ．５，４１３，９９９に従って合成される。インジナビアは一般に、１日３回８００ｍｇの投与量で投与される。他の好ましいプロテアーゼ・インヒビターは、ネルフィナビア（nelfinavir）およびリトナビア（ritonavir）である。
【０１６７】
ＨＩＶプロテアーゼの別の好ましいインヒビターは、１日３回６００または１２００ｍｇの投与量で投与されるサキナビア（saquinavir）である。ＨＩＶ逆トランスクリプターゼの好ましい非ヌクレオシド・インヒビターとしては、エファビレンツ（efavirenz）が挙げられる。またｄｄＣ、ｄｄＩおよびＡＺＴの製法は、ＥＰＯ  ０，４８４，０７１に記載されている。これらの組合せは、ＨＩＶ感染の蔓延や程度に関して予想外の効果を有しうる。好ましい組合せとしては、（１）インジナビアとエファビレンツ、および必要に応じてＡＺＴおよび／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ；（２）インジナビア、およびＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／または３ＴＣ、特にインジナビアおよびＡＺＴおよび３ＴＣ；（３）スタブジン（stavudine）および３ＴＣおよび／またはジドブジン（zidovudine）；（４）ジドブジンおよびラミブジン（lamivudine）および１４１Ｗ９４および１５９２Ｕ８９；（５）ジドブジンおよびラミブジンとの組合せが挙げられる。
【０１６８】
かかる組合せにおいて、本発明化合物と他の活性作用物質は、別々にまたはいっしょに投与することができる。さらに、１つの成分の投与は、他の作用物質の投与の前、同時または後に行ってよい。
式Ｉの新規アザインドールピペラジンジアミド類縁体の製造手順および抗ＨＩＶ−１活性について、下記反応式１−６４を含め以下に要約する。
【０１６９】
略語
以下に示す略語は、そのほとんどが当業者にとって周知の通常のものであって、本発明の詳細な説明および実施例を通じて使用される。使用する略語の幾つかは、以下の通りである。
h     =  時間
rt    =  室温
mol   =  モル
mmol  =  ミリモル
g     =  グラム
mg    =  ミリグラム
mL    =  ミリリットル
【０１７０】
TFA   =  トリフルオロ酢酸
DCE   =  1,2-ジクロロエタン
CH2Cl2 =  ジクロロメタン
TPAP  =  テトラプロピルアンモニウム パールテネート
THF   =  テトラヒドロフラン
DEPBT =  3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
DMAP  =  4-ジメチルアミノピリジン
P-EDC =  ポリマーに支持された1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
【０１７１】
EDC   =  1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
DMF   =  N,N-ジメチルホルムアミド
Hunig's Base      =  N,N-ジイソプロピルエチルアミン
mCPBA             =  メタ-クロロ過安息香酸
アザインドール    =  1H-ピロロ-ピリジン
4-アザインドール  =  1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
5-アザインドール  =  1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
6-アザインドール  =  1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
7-アザインドール  =  1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
PMB       =    4-メトキシベンジル
DDQ       =    2, 3-ジクロロ-5, 6-ジシアノ-1, 4-ベンゾキノン
OTf       =    トリフルオロメタンスルホンオキシ
【０１７２】
NMM       =    4-メチルモルホリン
PIP-COPh  =    1-ベンゾイルピペラジン
NaHMDS    =    ヘキサメチルジシラシジドナトリウム
EDAC      =    1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
TMS       =    トリメチルシリル
DCM       =    ジクロロメタン
DCE       =    ジクロロエタン
MeOH      =    メタノール
THF       =    テトラヒドロフラン
EtOAc     =    酢酸エチル
【０１７３】
LDA       =    リチウムジイソプロピルアミド
TMP-Li    =    2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルリチウム
DME       =    ジメトキシエタン
DIBALH    =    水素化ジイソブチルアルミニウム
HOBT      =    1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
CBZ       =    ベンジルオキシカルボニル
PCC       =    ピリジニウムクロロクロメート
Me        =    メチル
Ph        =    フェニル
【０１７４】
化学
本発明は、式Ｉの化合物、その医薬組成物、およびＨＩＶ感染になっているあるいはなり易い患者でのその使用を包含する。式Ｉの化合物は、その医薬的に許容しうる塩を含む。
式Ｉの置換アザインドールピペラジンジアミド化合物およびその合成に用いる中間体を製造する一般手順を、以下に示す反応式１−８１で説明する。
【０１７５】
反応式１：
【化２１】
0004430539.tif 000034
【０１７６】
反応式１の工程Ａは、周知のＢartoli反応による、アザインドール中間体２ａの合成を示し、ここで、ビニルマグネシウムブロミドは、たとえば１中のアリールまたはヘテロアリールニトロ基と反応して、５員窒素含有環を形成する。この転位（transformation）に関する幾つかの文献としては、Ｂatoliらのａ）Ｔetrahedron  Ｌett．１９８９，３０，２１２９、ｂ）Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin  Ｔrans．Ｉ  １９９１，２７５７、ｃ）Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin  Ｔrans．ＩＩ  １９９１，６５７、ｄ）ＳynＬett（１９９９），１５９４が挙げられる。好ましい手順において、ビニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦの溶液（一般に０．２５〜３．０Ｍで、たとえば１．０Ｍ）を、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下−７８℃にて、ニトロピリジン／ＴＨＦの溶液に滴下する。
【０１７７】
滴下終了後、加温して反応温度を−２０℃まで上げ、次いで約１２ｈ攪拌してから、２０％塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。反応液を酢酸エチルで抽出し、次いで無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムなどの乾燥剤を用い、典型的な方法でワークアップする。生成物を通常、シリカゲルにてクロマトグラフィーで精製する。最良結果は一般に、新たに調製したビニルマグネシウムブロミドの使用によって達成される。場合によっては、ビニルマグネシウムブロミドに代えて、ビニルマグネシウムクロリドを使用しうる。
【０１７８】
置換アザインドール化合物は、文献記載の方法によって製造、または商業出所から入手しうる。すなわち、文献には工程Ａを実施する数多くの方法が記載され、特別な実施例の数が多すぎて、これらを一覧表にすることができない。アザインドール化合物の別の合成法や工程Ａを実施する一般法としては、これらに限定されるものでないが、下記の文献（ａ−ｋ）に記載のものが挙げられる：
a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Farm. Zh.  1994,  28(7),  30-51;  b) Lablache-Combier, A.  Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312;  c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2),  43-6;  d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972,  4, 439-45;  e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87;  f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105;  g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52;  h)  Mahadevan, I.; Rasmussen, M.  J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67;  i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, pg 235-236 およびその中の文献。
【０１７９】
工程Ｂ  中間体３ａは、ＡｌＣｌ３（塩化アルミニウム）の存在下アザインドール中間体２ａと過剰のＣｌＣＯＣＯＯＭｅの反応によって、製造することができる（Ｓychevaら，Ｒef．２６，Ｓycheva，Ｔ．Ｖ．；Ｒubtsov，Ｎ．Ｍ．；Ｓheinker，Ｙu．Ｎ．；Ｙakhontov，Ｌ．Ｎ．５−シアノ−６−クロロ−７−アザインドール化合物の幾つかの反応および５−シアノ−６−ヒドロキシ−７−アザインドリンにおけるラクタム−ラクチム互変異性Ｋhim．Ｇeterotsikl．Ｓoedin．，１９８７，１００−１０６）。典型例としてＣＨ２Ｃｌ２などの不活性溶媒が用いられるが、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＥ、ジオキサン、ベンゼンまたはトルエンなどの他の溶媒も、それぞれ単独または混合して適用しうることが認められる。またはシュウ酸のエチルまたはベンジルモノエステルなどの他のオキサレートエステルも、上記の方法に十分使用できるだろう。より親油性のエステルは、水性抽出中の単離を容易にする。フェノールまたは置換フェノール（たとえばペンタフルオロフェノール）エステルは、工程ＤのＨＷ（Ｃ＝Ｏ）Ａ基、たとえばピペラジンの直接カップリングを、活性化せずに可能ならしめる。ルイス酸触媒、たとえば四塩化錫、塩化チタン（ＩＶ）、および塩化アルミニウムが工程Ｂで用いられ、塩化アルミニウムが最も好ましい。
【０１８０】
別法として、アザインドールをグリニヤル試薬、たとえばＭｅＭｇＩ（メチルマグネシウムヨージド）、メチルマグネシウムブロミドまたはエチルマグネシウムブロミドおよびハロゲン化亜鉛、たとえばＺｎＣｌ２（塩化亜鉛）または臭化亜鉛で処理した後、塩化オキサリルモノエステル、たとえばＣｌＣＯＣＯＯＭｅ（クロロオキソ酢酸メチル）または上述の別のエステルを加えて、アザ−インドールグリオキシエステルを得ることができる（Ｓhadrinaら，Ｒef．２５）。シュウ酸エステル、たとえばシュウ酸メチル、シュウ酸エチルまたは上述のものが使用される。この反応で、中性溶媒、たとえばＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ２Ｏ、ベンゼン、トルエン、ＤＣＥ等をそれぞれ単独または混合して使用しうる。塩化オキサリルモノエステル以外に、塩化オキサリル自体をアザインドールと反応させ、次いでさらに適当なアミン、たとえばピペラジン誘導体と反応させてもよい（たとえば後記反応式５２を参照）。
【０１８１】
工程Ｃ  メチルエステル（反応式１、中間体３ａ）を加水分解して、中間体４ａのカリウム塩を得、これを反応式１の工程Ｄで示されるように、モノベンゾイル化ピペラジン誘導体とカップリングさせる。幾つかの典型的条件として、メタノール性またはエタノール性水酸化ナトリウムを使用した後、異なるモル濃度の水性塩化水素酸（１Ｍ−ＨＣｌが好ましい）で注意深く酸性化する。多くの場合、好ましい条件としては、上述の酸性化を利用せず。また水酸化リチウムまたは水酸化カリウムを使用し、アルコール化合物に異なる量の水を加えることも可能である。また溶媒としてプロパノールまたはブタノールを使用できる。
【０１８２】
周囲温度が十分でなければ、溶媒の沸点以下の高温が利用されてよい。別法として、トリトン（Ｔriton）の存在下ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦなどの非極性溶媒で、加水分解を実施しうる。−７８℃から溶媒の沸点までの温度が採用されてよいが、−１０℃が好ましい。エステル加水分解の他の条件は、後記文献４１に列挙され、該文献４１およびエステル加水分解の多くの条件が当業者にとってよく知られている。
【０１８３】
工程ＢおよびＣの他の手順：
イミダゾリウム・クロロアルミネート：
本発明者らは、イオン液体１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウム・クロロアルミネートが一般に、インドールおよびアザインドール化合物のフリーデル−クラフツ型アシル化の促進に有用であることを見出した。このイオン液体は、塩化１−アルキル−３−アルキルイミダゾリウムと塩化アルミニウムを、好ましくは、１：２または１：３のモル比にて、強攪拌下室温で混合することによって生成する。アザインドールのクロロオキソ酢酸メチルまたはエチルによるアシル化にあって、格別有用なイミダゾリウムクロロアルミネートの１つは、１−エチル−３−メチルイミダゾリウム・クロロアルミネートである。
【０１８４】
反応はたとえば周囲温度で行われ、アザインドールグリオキシルエステルを単離できる。より便宜的に、本発明者らは、グリオキシルエステルを長期にわたる反応時間（たとえば一晩中）にて周囲温度の現場で加水分解することにより、アミド形成用の対応するグリオキシル酸を得ることができることを見出した（下記スキーム１）。
スキーム１：
【化２２】
0004430539.tif 000035
【０１８５】
代表的な実験手順は、以下の通りである。すなわち、塩化１−エチル−３−メチルイミダゾリウム（２当量；ＴＣＩより購入；窒素流下で計量）を窒素雰囲気下ｒ．ｔ．にて、オーブン乾燥した丸底フラスコ内で攪拌し、これに塩化アルミニウム（６当量；アルゴン下でアンプルに詰めた無水粉末、アルドリッチより購入；窒素流下で計量）を加える。混合物を激しく攪拌して、液体を形成し、次いでこれをアザインドール（１当量）に加え、均質な混合物が得られるまで攪拌する。反応混合物を、クロロオキソ酢酸エチルまたはメチル（２当量）に滴下し、次いでｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌する。
【０１８６】
その後、混合物を氷水浴で冷却し、過剰の水を注意深く加えて、反応を抑える。沈殿物を濾別し、水洗し、高減圧下で乾燥して、アザインドールグリオキシル酸を得る。幾つかの例の場合、３当量の塩化１−エチル−３−メチルイミダゾリウムおよびクロロオキソ酢酸エステルが要求されるかもしれない。
関連文献：（１）Ｗelton，Ｔ．Ｃhem．Ｒev．１９９９，９９，２０７１；（２）Ｓurette，Ｊ．Ｋ．Ｄ．；Ｇreen，Ｌ．；Ｓinger，Ｒ．Ｄ．Ｃhem．Ｃommun．１９９６，２７５３；（３）Ｓaleh，Ｒ．Ｙ．ＷＯ００１５５９４。
【０１８７】
工程Ｄ  反応式１の工程Ｃからの酸中間体４ａを、好ましくはＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）と、一般にＨunig塩基として公知のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、アミンＡ（Ｃ＝Ｏ）ＷＨとカップリングさせて、アザインドールピペラジンジアミド化合物を得る。ＤＥＰＢＴは、Ｒef．２８，Ｌi，Ｈ．；Ｊiang，Ｘ．；Ｙe，Ｙ．Ｈ．；Ｆan，Ｃ．；Ｒomoff，Ｔ．；Ｇoodman，Ｍ．Ｏrganic  Ｌett．，１９９９，１，９１−９３の手順に従って製造した。典型例として、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの不活性溶媒を用いるが、他の中性溶媒も使用できる。本明細書で言及するＷ基は、
【化２３】
0004430539.tif 000036
である。
【０１８８】
アミド結合形成反応は、上述の好ましい条件、下記のＥＤＣ条件、本明細書記載の他のカップリング条件を使用し、あるいは別法として、本明細書で後に記載する、置換基Ｒ１−Ｒ４の形成のためのアミド結合形成用の条件またはカップリング試薬を適用することによって実施することができる。本明細書において、幾つかの特別な非制限的実施例を記載する。
モノ置換ピペラジン誘導体は、十分に確立された手順、たとえばＤesaiら，Ｒef．２７（ａ）、Ａdamczykら，Ｒef．２７（ｂ）、Ｒossenら，Ｒef．２７（ｃ）、およびＷangら，２７（ｄ）に記載の手順に従って製造することができる。
【０１８９】
（Ｃ＝Ｏ)ｍ−ＷＣ（Ｏ）−Ａ基の合成、変性および結合の別途手順は、ＰＣＴ  ＷＯ００／７１５３５に記載されている。
反応式２：
【化２４】
0004430539.tif 000037
【０１９０】
反応式２は、先の反応式１で記載した転位のより明細な具体例を提供する。中間体６−１０は、反応式１の中間体１ａ−５ａの場合に記載した方法で製造される。下記反応式２Ａは、反応式１および２に記載の転位の別の具体例である。フェノールのクロリドへの変換（反応式２Ａ、工程Ｓ）は、Ｒeimann，Ｅ．；Ｗichmann，Ｐ．；Ｈoefner，Ｇ；Ｓci．Ｐharm．１９９６，６４（３），６３７−６４６；およびＫatritzky，Ａ．Ｒ．；Ｐachwal，Ｓ．；Ｓmith，Ｔ．Ｐ．；Ｓteel，Ｐ．Ｊ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９５，３２（３），９７９−９８４に記載の手順に従って遂行しうる。反応式２Ａの工程Ｔは、反応式１の工程Ａの場合の記載に準じ実施できる。次に、ブロモ中間体を反応式２Ａの工程Ｕで示されるように、アルコキシ、クロロまたはフルオロ中間体に変換することができる。
【０１９１】
反応式２Ａは、中間体６ｃまたは６−アザインドール系に４−メトキシ基を含有する他の密接関連化合物を製造する好ましい方法を記載する。工程Ｕがブロミドのアルコキシ誘導体への変換であるとき、該変換は、第一銅塩、たとえば臭化銅（Ｉ）、沃化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）を持つメタノール中で、ブロミドと過剰のナトリウムメトキシドを反応させることによって、実施しうる。温度条件としては、周囲温度から１７５℃の温度で実施しうるが、最適なのは１１５℃または１００℃付近であろう。反応は、メタノールなどの揮発分の飛散を防止するため、加圧容器または密封チューブで行なうことができる。好ましい条件では、３ｅｑのナトリウムメトキシド／メタノール、反応触媒としてＣｕＢｒ（０．２〜３当量、好ましくは１ｅｑ以下）、および１１５℃の反応温度を用いる。反応は密封チューブまたは密封反応容器で実施する。
【０１９２】
またブロミドのアルコキシ誘導体への変換は、下記の文献記載の手順に従っても実施しうる：
Palucki, M.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418. Conversion of the bromide to the fluoro derivative (Step U, Scheme 2A) may be accomplished according to Antipin, I.S.; Vigalok, A.I.; Konovalov, A.I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577;および Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346.
【０１９３】
ブロミドのクロロ誘導体への変換（反応式２Ａ、工程Ｕ）は、下記の文献記載の手順に従って遂行しうる：
Gilbert, E.J.; Van Vranken, D.L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698;およびO'Connor, K.J.; Burrows, C.J.; J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346.
反応式２Ａの工程Ｖ、ＷおよびＸはそれぞれ、反応式１の工程Ｂ、ＣおよびＤの場合に記載した手順に従って実施される。反応式２Ａの各工程は、後記反応式２Ｂおよび反応式２Ｃに示されるように、異なる順序で実施されてもよい。
【０１９４】
反応式２Ａ：
【化２５】
0004430539.tif 000038
【０１９５】
反応式２Ｂ：
【化２６】
0004430539.tif 000039
【０１９６】
反応式２Ｃ：
【化２７】
0004430539.tif 000040
【０１９７】
反応式３：
【化２８】
0004430539.tif 000041
【０１９８】
反応式３は、４−アザインドール誘導体１ｂ−５ｂ、５−アザインドール誘導体１ｃ−５ｃ、および７−アザインドール誘導体１ｄ−５ｄの合成を示す。これら１ｂ−５ｂ、１ｃ−５ｃおよび１ｄ−５ｄの合成に用いる方法は、反応式１で記載した１ａ−５ａの合成の場合と同じ方法である。反応式３の目的のために、１ｂは２ｂ−５ｂの合成に使用され、１ｃは２ｃ−５ｃを提供し、１ｄは２ｄ−５ｄを提供することが理解される。
アザインドールとＷ基の間に１つのカルボニル基が存在する化合物は、Ｋelarev  Ｖ．Ｉ．；Ｇasanov  Ｓ．Ｓｈ．；Ｋarakhanov  Ｒ．Ａ．；Ｐolivin，Ｙｕ．Ｎ．；Ｋuatbekova  Ｋ．Ｐ．；Ｐania  Ｍ．Ｅ．；Ｚｈ．Ｏrg．Ｋhim  １９９２，２８（１２），２５６１−２５６８の方法によって製造することができる。この方法で、アザインドール化合物をトリクロロアセチルクロリド／ピリジンと反応させ、次いでＫＯＨ／メタノールと反応させて、反応式４で示される３−カルボメトキシアザインドール化合物を得、次いでこれを加水分解して酸とし、ＨＷ（Ｃ＝Ｏ）Ａとのカップリング反応を行って、１つのカルボニル基がアザインドール成分とＷ基を連結する式Ｉの化合物を得る。
【０１９９】
反応式４：
【化２９】
0004430539.tif 000042
【０２００】
工程Ｂ−Ｄに要約の反応を実施する他の方法（下記反応式５に示す）は、文献記載の手順であるいは商業出所から得られる、１１などのアザインドールを、ＭｅＭｇＩおよびＺｎＣｌ２で処理した後、ＣｌＣＯＣＯＣｌ（塩化オキサリル）／ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏを加えて、塩化グリオキシル・アザインドール１２ａおよび塩化アシル・アザインドール１２ｂの混合物を得る。次いで得られる塩化グリオキシル・アザインドールと塩化アシル・アザインドールの混合物を塩基性条件下、モノベンゾイル化ピペラジン誘導体とカップリングさせ、工程Ｄの生成物を化合物１３ａおよび１３ｂ混合物として得、ここで、１または２つのカルボニル基がアザインドールとＷ基を連結している。当該分野で周知のクロマトグラフィー法による分離で、純１３ａおよび１３ｂを得る。この反応を下記反応式５で要約する。
【０２０１】
反応式５：
【化３０】
0004430539.tif 000043
反応式６：
【化３１】
0004430539.tif 000044
【０２０２】
反応式６は、置換基Ａを変性する一般法を示す。反応式１／工程ＤのＷの場合に記載した条件を用いて、Ｈ−Ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕのカップリングを行って、Ｂｏｃ保護中間体１５を得る。次いでＣＨ２Ｃｌ２、ジオキサン、またはアニソールなどの標準溶媒または添加成分を用い、−７８〜＋１００℃の温度にて、中間体１５をＴＦＡ、塩化水素酸またはギ酸などの酸で処理して脱保護する。また脱保護に、他の酸、たとえば水性塩化水素あるいは過塩素酸も使用しうる。別法として、Ｗの他の窒素保護基、たとえばＣｂｚまたはＴＲＯＣを利用でき、それぞれ水素添加または亜鉛処理で脱離することができる。またＷの窒素保護基として、安定なシリル保護基、たとえばフェニルジメチルシリルも使用でき、弗化物源、たとえば弗化テトラブチルアンモニウムで脱離できる。最後に、Ｒ１−Ｒ４位のアミド形成のため、Ｗ基の結合に用いたものあるいは下記に示すような標準アミン−酸カップリング条件を用いて、遊離アミンをＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ酸とカップリングさせ、化合物１６を得る。
【０２０３】
本発明化合物の製造に有用な、官能化（functionalized）したアザインドール化合物を製造しまたはアザインドール化合物の官能基を相互変換する一般法の幾つかの特別な具体例を、例証を目的として以下に示す。理解すべき点は、本発明が置換４，５，６および７アザインドール化合物を保護すること、および以下に示す方法が上記系列の全てに適用でき、その他は少なくとも１つに対し特異的であることである。代表的な実務家は、明確に述べられていないときでも、この区別を成すことができる。多くの方法が全系列に、特に官能基の設置あるいは相互変換に適用できることが意図される。たとえば、本発明で他の官能基を付与する一般戦略は、アザインドールにブロモ、クロロもしくはヨードなどのハライド、アルデヒド、シアノまたはカルボキシ基を位置決めまたは設置し、次いで該官能基を変換して所望化合物とすることである。特に、環上の置換ヘテロアリール、アリールおよびアミド基の変換に興味がある。
【０２０４】
アザインドール環を官能化する一般ルートを、下記反応式７、８および９に示す。反応式７で示されるように、ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）／アセトンまたはＤＭＦを用い、アザインドール１７を対応するＮ−オキシド誘導体１８に酸化できる（ｅｑ．１，Ｈaradaら，Ｒef．２９およびＡntoniniら，Ｒef．３４）。十分文書で証明される試薬、たとえばオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（ｅｑ．２，Ｓchnellerら，Ｒef．３０）、弗化テトラメチルアンモニウム（Ｍｅ４ＮＦ）（ｅｑ．３）、グリニヤル試薬ＲＭｇＸ（Ｒ＝アルキルまたはアリール、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）（ｅｑ．４，Ｓhiotaniら，Ｒef．３１）、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）（ｅｑ．５，Ｍinakataら，Ｒef．３２）またはＡｃ２Ｏ（ｅｑ．６，Ｋlemmら，Ｒef．３３）を用い、Ｎ−オキシド１８を種々の置換アザインドール誘導体に変換できる。かかる条件下で、ピリジン環に塩素（１９中）、弗素（２０中）、ニトリル（２２中）、アルキル（２１中）、芳香族（２１中）またはヒドロキシル基（２４中）を導入することができる。
【０２０５】
反応式８で示されるように、アザインドールＮ−オキシドのニトロ化により、アザインドール環にニトロ基が導入される（ｅｑ．７，Ａntoniniら，Ｒef．３４）。その後、十分確立された化学的な方法で、ニトロ基を種々の求核性基、たとえばＯＲ、ＮＲ１Ｒ２またはＳＲに置換することができる（ｅｑ．８，Ｒegnouf  Ｄｅ  Ｖainsら，Ｒef．３５（ａ），Ｍiuraら，Ｒef．３５（ｂ），Ｐrofftら，Ｒef．３５（ｃ））。三塩化リン（ＰＣｌ３）を用い、得られるＮ−オキシド２６を対応するアザインドール２７に、容易に還元する（ｅｑ．９，Ａntoniniら，Ｒef．３４およびＮesiら，Ｒef．３６）。同様に、ニトロ−置換Ｎ−オキシド２５は、三塩化リン（ｅｑ．１０）を用いてアザインドール２８に還元することができる。化合物２８のニトロ基は、異なる還元条件を注意深く選択することにより、２９中のヒドロキシルアミン（ＮＨＯＨ）（ｅｑ．１１，Ｗalserら，Ｒef．３７（ａ）およびＢarkerら，Ｒef．３７（ｂ））または３０中のアミノ基（ＮＨ２）（ｅｑ．１２，Ｎesiら，Ｒef．３６およびＡyyangarら，Ｒef．３８）のいずれかに還元できる。
【０２０６】
反応式７：
【化３２】
0004430539.tif 000045
【０２０７】
反応式８：
【化３３】
0004430539.tif 000046
【０２０８】
アザインドール誘導体の１位の窒素原子のアルキル化は、文献記載の手順に従って（Ｍahadevanら，Ｒef．３９）（反応式９）、塩基としてＮａＨ、溶媒としてＤＭＦおよびアルキル化剤としてアルキルハライドまたはスルホネートを用い、行うことができる。
反応式９：
【化３４】
0004430539.tif 000047
【０２０９】
上記アザインドール環を置換する一般ルートにおいて、それぞれのプロセスを繰返して適用でき、多様な置換基を受け入れるアザインドール化合物を付与するため、これらプロセスの組合せが許される。かかるプロセスの適用により、式Ｉの追加の化合物を得る。
反応式１０：
【化３５】
0004430539.tif 000048
【０２１０】
上記反応式１０に、４，５および／または７−置換アザインドール化合物の有用な先駆物質である４−アミノアザインドールの合成を示す。３，５−ジニトロ−４−メチルピリジン３２の合成は、次の２つの文献に記載されている：Ａchremowiczら：Ａchremowicz，Ｌucjan．Ｐｒ．Ｎauk．Ｉnst．Ｃhem．Ｏrg．Ｆiz．Ｐolitech．Ｗroclaw．１９８２，２３，３−１２８；Ａchremowicz，Ｌucjan．Ｓynthesis  １９７５，１０，６５３−４。反応式１０の第１工程で、Ｂatcho−Ｌeimgruber先駆物質を形成する条件下、不活性溶媒中または無溶媒のジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールと反応させ、環化先駆物質３３を得る。
【０２１１】
該プロセスの作用は予想されるが、反応に先立ち、ＭＣＰＢＡなどの過酸またはメタトリフルオロメチルもしくはメタニトロパーオキシ安息香酸のようなより有力な酸化体を用いて、ピリジンをＮ−オキシドに酸化されてもよい。反応式１０の第２工程で、たとえばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＥｔＯＡｃなどの溶媒中Ｐｄ／Ｃ触媒上の水素添加を用い、ニトロ基の還元によって、環化生成物３４を得る。別法として、二塩化錫およびＨＣｌ、ラネーニッケルもしくは他の触媒上の水素添加を用いるか、または本明細書以外に記載されるようなニトロ還元のための他の方法を採用して、還元を実施してもよい。
【０２１２】
そして、たとえばアミノ基のジアゾ化により、アミノインドール３４を式Ｉの化合物に変換し、次いでジアゾニウム塩をフルオリド、クロリドまたはアルコキシ基に変換することができる。反応式１７および１８の場合の説明での、かかる変換の考察を参照。アミノ成分の所望官能基への変換を行った後、上述の標準方法でオキソアセトピペラジン成分を設置する。アザインドールの５または７−置換は、６位のＮ−オキシド形成から生じることができ、次にＰＯＣｌ３／クロロホルム、無水酢酸の後、ＰＯＣｌ３／ＤＭＦまたは別法としてＴｓＣｌ／ＤＭＦなどの条件によって、クロロに変換する。これらのおよび他の条件の参考文献を、後の反応式の場合に提示する。４−ブロモ−７−ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ−４−アザインドールの合成を以下に記載するが、これは４および／または７置換６−アザインドール化合物の有用な先駆物質である。
【０２１３】
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン３５の合成は、次の文献記載に準じて実施しうる：Ｂetageri，Ｒ．；Ｂeaulieu，Ｐ．Ｌ．；Ｌlinas−Ｂrunet，Ｍ．；Ｆerland，Ｊ．Ｍ．；Ｃardozo，Ｍ．；Ｍoss，Ｎ．；Ｐatel，Ｕ．；Ｐroudfoot，Ｊ．Ｒ．  ＰＣＴ  Ｉnt．Ａppl．ＷＯ９９３１０６６，１９９９。中間体３６は３５から、反応式１０の工程１に関して記載した方法に従って製造される。ＰＧは任意のヒドロキシ保護基、たとえばトリアリルシリル等である。次いで中間体３７は３６から、ブロミドの存在下ニトロ基の選択的還元、次いで反応式１０の第２工程に記載の還化によって製造される。またニトロ基の還元には、Ｆｅ（ＯＨ）２／ＤＭＦと触媒のテトラブチルアンモニウムブロミドも利用できる。次いでブロミドを、フルオリドアニオンによる置換でフルオリドに、または他の置換基に変換することができる。次に化合物を上記の如く、式Ｉの化合物に変換する。
【０２１４】
反応式１１：
【化３６】
0004430539.tif 000049
【０２１５】
置換６−アザインドール化合物を製造する他の方法を、下記反応式１２および１３に示す。以下に示すルートのわずかな改変が可能であることを認めるべきである。たとえば、より高い収率を得るために、アザインドール５員環となるものの３位のアシル化反応を、アザインドールの芳香族化に先立って、実施することができる。パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）以外に、ベンジル基を反応中に携帯させることができ、そして、ＤＤＱが最適でなければ、酸化体としてベンゼン中のＴｓＯＨ、ｐ−クロラニル（chloranil）を用いて、アザインドール形成中に除去できる。ベンジル中間体３８は、Ｚieglerら，Ｊ．Ａｍ．Ｃhem．Ｓoc．１９７３，９５（２２），７４５８に記載されている。３８の４０への転位は、Ｈeterocycles  １９８４，２２，２３１３に記載の転位に類似する。
【０２１６】
反応式１２：
【化３７】
0004430539.tif 000050
【０２１７】
下記反応式１３は、最後に式Ｉの化合物を付与する中間体４０の種々の転位を記載する。４位（反応式１３中Ｒ２位）のフェノール成分の他の官能基への変換は、次の方法によって実施しうる：１）酸化銀およびＭｅＩまたはジアゾメタンによる、フェノールのメトキシ基への変換；２）ＺｎＣｌ２触媒と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン／ＣＨ２Ｃｌ２またはＰＣｌ５およびＰＯＣｌ３をいっしょに用いる、フェノール性ヒドロキシ基のクロロへの変換；３）Ｏrg．Ｐrep．Ｐroc．Ｉnt．１９９２，２４（１），５５−５７に記載のジエチルアミン−ＳＦ３を用いる、フェノール性ヒドロキシ基のフルオロへの変換。またＥＰ４２７６０３，１９９１に記載の、クロロホルメートおよびＨＦを用いる方法も、使用しうるだろう。他の転位も可能である。たとえば、フェノールを標準方法でトリフレートに変換でき、かつ後記のカップリング化学に使用できる。
【０２１８】
反応式１３：
【化３８】
0004430539.tif 000051
１）Ｒ３を設置するケトンアルキル化
２）アザインドールを形成するＤＤＱ酸化
３）フェノール（Ｒ２＝ＯＨ）のメチルエーテルまたはフルオロ、クロロ等への転位
４）Ｒ４を官能化するＣ−７指向基（directing  group）の使用またはＲ４＝クロロを  作るＮ−オキシドおよびＰＯＣｌ３の形成
５）式Ｉの化合物への変換
【０２１９】
工程Ｅ  反応式１４は、アザインドール４１（Ｒ２＝Ｈ）のニトロ化を示す。アザインドールのニトロ化の多数の条件が有効であり、文献に記載されている。下記の文献記載の方法に従って、Ｎ２Ｏ５／ニトロメタン、次いで水性重亜硫酸ナトリウムを利用できる：
Bakke, J. M.; Ranes, E.; Synthesis 1997, 3, 281-283。また下記文献の記載に準じ、硝酸／酢酸も使用しうる：Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700.
Ｒuefenacht，Ｋ．；Ｋristinsson，Ｈ．；Ｍattern，Ｇ；Ｈelv  Ｃhim  Ａcta  １９７６，５９，１５９３の記載の如く、硫酸、次いで硝酸を使用しうる。Ｃoombes，Ｒ．Ｇ．；Ｒussell，Ｌ．Ｗ．；Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．，Ｐerkin  Ｔrans．１  １９７４，１７５１に、ニトロ化に対しチタンベース試薬系の使用が記載されている。アザインドールのニトロ化の他の条件は、下記の文献で見ることができる：Ｌever，Ｏ．Ｗ．Ｊ．；Ｗerblood  Ｈ．Ｍ．；Ｒussell，Ｒ．Ｋ．；Ｓynth．Ｃomm．１９９３，２３（９），１３１５−１３２０；Ｗozniak，Ｍ．；Ｖan  Ｄer  Ｐlas，Ｈ．Ｃ．；Ｊ．Ｈeterocycl  Ｃhem．１９７８，１５，７３１．
【０２２０】
反応式１４：
【化３９】
0004430539.tif 000052
【０２２１】
工程Ｆ  上記反応式１５／工程Ｆで示されるように、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフレートまたはホスホネートを含有する置換アザインドール化合物に、ボロネート（スズキ型反応）またはスタンナン（stannane）とのカップリング反応を付して、置換アザインドール化合物を得る。スタンナンおよびボロネートは、一般の文献手順によってあるいは本明細書の実験セクションの記載に準じ製造される。置換インドール化合物に、金属仲介カップリングを付して、Ｒ４がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ脂環式基である式Ｉの化合物を得ることができる。ブロモアザインドール中間体（またはアザインドールトリフレートまたはヨージド）に、反応式１５で示されるヘテロアリールスタンナンによるＳtille型カップリングを付すことができる。この反応の条件は、当該分野で周知であり、以下に示す３つの参考文献がある：ａ）Ｆarina，Ｖ．；Ｒoth，Ｇ．Ｐ．  Ｒecent  advances  in  the  Ｓtille  reaction；Ａdv．Ｍet．−Ｏrg．Ｃhem．１９９６，５，１−５３、ｂ）Ｆarina，Ｖ．；Ｋrishnamurthy，Ｖ．；Ｓcott，Ｗ．Ｊ．  Ｔhe  Ｓtille  reaction；Ｏrg．Ｒeact．（Ｎ．Ｙ．）１９９７，５０，１−６５２、およびｃ）Ｓtille，Ｊ．Ｋ．Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅｄ．Ｅngl．１９８６，２５，５０８−５２４。
【０２２２】
また一般カップリング条件の他の参考は、Ｒichard  Ｃ．Ｌarock  Ｃomprehensive  Ｏrganic  Ｔransformations  ２ｎｄ  Ｅｄ．１９９９，Ｊohn  Ｗiley  and  Ｓons  Ｎew  Ｙookの文献にある。これら参考の全てから、反応式１５や特別な具体例で規定される特定の実例に加えて、当業者が自由に使える多数の条件が得られる。またインドールスタンナンは、複素環式もしくはアリールハライドまたはトリフレートとカップリングして、式Ｉの化合物を作りうることが十分に認められる。またトリフレート、ブロモまたはクロロアザインドール中間体と適当なボロネート間のスズキカップリング（ノリオ・ミヤウラおよびアキロ・スズキ  Ｃhem．Ｒev．１９９５，９５，２４５７）も採用でき、本明細書に幾つかの特定の実例が含まれている。
【０２２３】
クロロアザインドール中間体のスタンナンおよびボロネートのパラジウム触媒作用カップリングも可能で、本発明にあって多いに利用される。クロロアザインドールとスタンナンのカップリングの好ましい手順は、ジオキサン、理論量または過剰の錫試薬（５当量以下）、０．１〜１ｅｑのパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン／ジオキサンを用い、１１０〜１２０℃で５〜１５ｈ加熱する。他の溶媒、たとえばＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンまたはベンゼンが使用できる。クロロアザインドールとボロネートのスズキカップリングの好ましい手順は、溶媒としてＤＭＦ／水（１：１）、塩基として２当量の炭酸カリウム、理論量または過剰のホウ素試薬（５当量以下）、０．１〜１ｅｑのパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィンを用い、１１０〜１２０℃で５〜１５ｈ加熱する。標準条件が失敗すれば、新しい特別な触媒や条件を採用できる。
【０２２４】
アリールおよびヘテロアリールクロリドとのカップリングに有用な触媒を記載する幾つかの文献（およびその参考）は、以下のものである：
Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C.  J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028;  Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442;  Wallow, T. I.; Novak, B. M.  J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7;  Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J  PCT Int. Appl. WO 0002887 2000;  Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415;  Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561;  Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.  Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416;  Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; and Bracher, F.; Hildebrおよび, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839.
【０２２５】
別法として、当該分野で公知の方法によってアザインドール上にボロネートまたはスタンナンを形成でき、またアリールまたはヘテロアリールベースのハロゲンまたはトリフレートによる逆方法で、カップリングを行なうことができる。
公知のボロネートまたはスタンナン物質は、商業出所から購入するか、あるいは開示の資料に基づき製造することができる。錫試薬またはボロネート試薬の製造の追加の具体例は、実験セクションに包含される。
【０２２６】
新規なスタンナン物質は、以下に示すルートの１つから製造することができる。
反応式錫−０１：
【化４０】
0004430539.tif 000053
【０２２７】
反応式錫−０２：
【化４１】
0004430539.tif 000054
【０２２８】
反応式錫−０３：
【化４２】
0004430539.tif 000055
【０２２９】
反応式錫−０４：
【化４３】
0004430539.tif 000056
【０２３０】
反応式錫−０５：
【化４４】
0004430539.tif 000057
【０２３１】
ボロネート試薬は、引用文献７１の記載に準じて製造される。リチウムまたはグリニヤル試薬とトリアルキルボレートの反応により、ボロネートが生成する。別法として、アルコキシジボロンまたはアルキルジボロン試薬とアリールまたはヘテロアリールハライドのパラジウム触媒作用カップリングによって、スズキ型カップリングに用いるボロン試薬を得ることができる。ハライドを（ＭｅＯ）ＢＢ（ＯＭｅ）２とカップリングする幾つかの具体的な条件は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ＤＭＳＯを用い、反応が終了するまで８０℃で、終了後ＴＬＣまたはＨＰＬＣ分析を行う。
【０２３２】
以下の実験セクションで、関連する具体例を付与する。
アルファクロロ窒素含有複素環または窒素含有複素環のＮ−オキシドに、アリールまたはヘテロアリール有機金属試薬を直接付加する方法は、アザインドール化合物に適用できることが知られている。幾つかの具体例は、Ｓhiotaniら，Ｊ．Ｈeterocyclic  Ｃhem．１９９７，３４（３），９０１−９０７；Ｆourmigueら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９９１，５６（１６），４８５８−４８６４である。
【０２３３】
反応式１５ａａ：
【化４５】
0004430539.tif 000058
【０２３４】
反応式１５ｂｂ：
【化４６】
0004430539.tif 000059
【０２３５】
またアミンまたはＮ結合ヘテロアリール置換基を設置する直接置換を用いても、式Ｉの化合物を製造することができる。反応式１５ａａおよび１５ｂｂで示されるように、ハロ−インドールまたはハロ−アザインドール中間体、１〜２当量の銅粉末（４−Ｆ，６−アザインドールシリーズの場合１当量が好ましく、４−メトキシ，６−アザインドールシリーズの場合２当量が好ましい）；１〜２当量の炭酸カリウム（４−Ｆ，６−アザインドールシリーズの場合１当量が好ましく、４−メトキシ，６−アザインドールシリーズの場合２当量が好ましい）；および２〜３０当量の対応複素環式試薬（１０当量が好ましい）の混合物を、１３５〜１６０℃で４〜９時間加熱する（４−Ｆ，６−アザインドールシリーズの場合１６０℃で５時間が好ましく、４−メトキシ，６−アザインドールシリーズの場合１３５℃で７時間が好ましい）。反応混合物を室温まで冷却し、濾紙で濾過する。濾液をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣまたはシリカゲルで精製する。多くの場合、クロマトグラフィーの必要はなく、メタノールによる結晶化で生成物を得ることができる。
【０２３６】
別法として、アミンまたはＮ結合ヘテロアリールの設置は、１〜４０当量の適当なアミンおよび当量の適当なアザインドールクロリド、ブロミドまたはヨージドを、０．１〜１０当量（好ましくは約２当量）の銅ブロンズおよび１〜１０当量（好ましくは約２当量）の微粉砕水酸化カリウムといっしょに加熱することによって、実施されてよい。１２０〜２００℃の温度が採用されてよく、一般に１４０〜１６０℃が好ましい。揮発性の出発物質の場合、密封反応器が使用されてよい。反応が最も一般的に使用されるのは、置換されるハロゲンが６−アザ（または４−アザインドール、示さず）の７位にあるときであるが、方法は５−アザシリーズにおいてもあるいはハロゲンが異なる位置（４〜７位が可能）にあるときも作用しうる。上記の如く、３位が置換されていないアザインドール化合物またはジカルボニルもしくは無傷のジカルボニルピペラジン尿素を含有する中間体もしくは式Ｉの化合物に含まれるチオ尿素化合物に対して、該反応を使用できる。
【０２３７】
反応式１６：
【化４７】
0004430539.tif 000060
【０２３８】
基本アルデヒド中間体４３の製造は、Ｇilmoreら，Ｓynlett  １９９２，７９−８０の方法から適応させた手順を用いて行ない、上記反応式１６に示される。アルデヒド置換基は、明瞭のためにＲ４位置のみしか示されていないが、方法論の制限と考えるべきではない。ブロミドまたはヨージド中間体は、金属−ハロゲン交換、その後適当な中性溶媒中ジメチルホルムアミドとの反応によって、アルデヒド中間体４３に変換される。使用する代表的な塩基としては、これらに限定されるものでないが、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム塩基、あるいはリチウム金属などの金属が挙げられる。好ましい中性溶媒は、ＴＨＦである。典型例として、金属転移(transmetallation)は、−７８℃で開始する。
【０２３９】
ブロミド中間体の反応性に基づき、反応液を加温せしめ金属転移の進行を終了させる。次いで反応液を−７８℃に再冷却し、ジメチルホルムアミドと反応させて（完全な反応を可能にするには、反応液の強制加温が必要）、アルデヒドを得、次いでこれを式Ｉの化合物に合成する。アルデヒド基の導入により式４３の中間体を形成する他の方法としては、適当なブロモ、トリフルオロメタンスルホニル、またはスタンニルアザインドールの遷移金属触媒作用カルボニル化反応が包含される。別法として、インドリルアニオンまたはインドリルグリニヤル試薬をホルムアルデヒドと反応させ、次いでＭｎＯ２もしくはＴＰＡＰ／ＮＭＯまたは他の適当な酸化体で酸化してアルデヒドを導入することにより、中間体４３を得ることができる。
【０２４０】
Ｔ．Ｆukudaら，Ｔetrahedron  １９９９，５５，９１５１およびＭ．Ｉwaoら，Ｈeterocycles  １９９２，３４（５），１０３１に記載の方法論によって、７位に置換基を有するインドール化合物の製造法が付与される。Ｆukuda文献は、インドール窒素を２，２−ジエチルプロパノイル基で保護し、次いで７位をｓｅｃＢｕＬｉ／ＴＭＥＤＡで脱保護してアニオンを得ることにより、インドールのＣ−７位を官能化する方法を提供する。このアニオンは、ＤＭＦ、ホルムアルデヒドまたは二酸化炭素で反応が抑えられて、それぞれアルデヒド、ベンジルアルコールまたはカルボン酸が得られ、保護基は水性ｔ−ブトキシドで脱離される。インドールをインドリンに変換、Ｃ−７のリチウム化、次いで上記Ｉwao文献の記載の如きインドールへの再酸化により、類似の転位（transformation）を行なうことができる。これら生成物のいずれの酸化レベルも、アルコール、アルデヒドおよび酸基の相互変換が十分に研究されているように、当該分野で周知の方法によって調整することができる。
【０２４１】
また、シアノ基はアルデヒドに容易に変換できることも十分に理解される。Ｗeyerstahl，Ｐ．；Ｓchlicht，Ｖ．；Ｌiebigs  Ａnn／Ｒecl．１９９７，１，１７５−１７７で使用されるようなＤＩＢＡＬＨ／ヘキサンなどの還元剤、あるいは別法としてＣha，Ｊ．Ｓ．；Ｃhang，Ｓ．Ｗ．；Ｋwon，Ｏ．Ｏ．；Ｋim，Ｊ．Ｍ．；Ｓynlett．１９９６，２，１６５−１６６で使用されるようなカテコールアラン／ＴＨＦは、この変換を容易になし遂げて、４４（反応式１６）などの中間体を付与するだろう。本明細書でニトリル化合物の合成法を後に示す。また出発アザインドールの中に保護されたアルコール、アルデヒドまたは酸基を存在させることができ、かつそれらがＲ１〜Ｒ４で所望の置換基に変換できるまで、保護形態の式Ｉの化合物への合成工程の間携帯させておけることも十分に理解される。たとえば、ベンジルアルコールはベンジルエーテルもしくはシリルエーテルまたは他のアルコール保護基として保護でき；アルデヒドはアセタールとして携帯でき、そして酸は、脱保護が望まれ、文献方法で実施されるまで、エステルまたはオルトエステルとして保護されうる。
【０２４２】
反応式１７：
【化４８】
0004430539.tif 000061
【０２４３】
工程Ｇ  反応式１７の工程１は、４５のニトロ基の４６のアミノ基への還元を示す。アザインドールの４位が示されているが、化学は他のニトロ異性体にも適用できる。Ｃiurla，Ｈ；Ｐuszko，Ａ．；Ｋhim  Ｇeterotsikl  Ｓoedin  １９９６，１０，１３６６−１３７１に記載の手順は、ニトロ基のアミンへの還元にヒドラジン・ラネーニッケルを用いる。Ｒobinson，Ｒ．Ｐ．；Ｄonahue  Ｏ，Ｋ．Ｍ．；Ｓon，Ｐ．Ｓ；Ｗagy，Ｓ．Ｄ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９６，３３（２），２８７−２９３は、ニトロ基のアミンへの還元に水素添加およびラネーニッケルの使用を記載する。同じ転位のための類似の条件が、Ｎicolai，Ｅ．；Ｃlaude，Ｓ．；Ｔeulon，Ｊ．Ｍ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９４，３１（１），７３−７５に記載されている。次に示す２つの文献に、ニトロ基のアミンへの還元に使用しうるトリメチルシリル硫黄またはクロリドベース試薬の幾つかが記載されている：Ｈwu，Ｊ．Ｒ．；Ｗong，Ｆ．Ｆ．：Ｓhiao，Ｍ．Ｊ．；Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９９２，５７（１９），５２５４−５２５５；Ｓhiao，Ｍ．Ｊ．；Ｌai，Ｌ．Ｌ．；Ｋｕ，Ｗ．Ｓ．；Ｌin，Ｐ．Ｙ．；Ｈwu，Ｊ．Ｒ．；Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９９３，５８（１７），４７４２−４７４４。
反応式１７の工程２は、アザインドール上のアミノ基の他の官能基への変換のための一般法を記載する。また下記反応式１８は、アミノアザインドールの各種中間体および式Ｉの化合物への転位を示す。
【０２４４】
４６（反応式１７）などのアザインドールのいずれの位置のアミノ基も、Ｋlemm，Ｌ．Ｈ．；Ｚell，Ｒ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９６８，５，７７３の方法によって、亜硝酸ナトリウム、硫酸および水を用い、ヒドロキシ基に変換することができる。Ｂradsher，Ｃ．Ｋ．；Ｂrown，Ｆ．Ｃ．；Ｐorter，Ｈ．Ｋ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃhem．Ｓoc．１９５４，７６，２３５７は、ヒドロキシ基をどのように標準またはミツノブ条件下でアルキル化して、エーテルを形成するかを記載する。アミノ基は、ジアゾ化（亜硝酸ナトリウムおよび酸）およびメタノールによる捕捉で、直接メトキシ基に変換しうる。
４６などのアザインドールのアミノ基は、Ｓanchez，Ｊ．Ｐ．；Ｇogliotti，Ｒ．Ｄ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９３，３０（４），８５５−８５９に記載の方法に従って、ＨＰＦ６、ＮａＮＯ２および水を用いるＳanchezの方法により、フルオロに変換できる。アミノ基のフルオロへの変換に有用な他の方法は、Ｒocca，Ｐ．；Ｍarsais，Ｆ．；Ｇodard，Ａ．；Ｑueguiner，Ｇ．；Ｔetrahedron  Ｌett．１９９３，３４（１８），２９３７−２９４０およびＳanchez，Ｊ．Ｐ．；Ｒogowski，Ｊ．Ｗ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９８７，２４，２１５に記載されている。
【０２４５】
またアザインドール４６のアミノ基は、Ｃiurla，Ｈ．；Ｐuszko，Ａ．；Ｋhim  Ｇeterotsikl  Ｓoedin  １９９６，１０，１３６６−１３７１に記載のジアゾ化およびクロリド置換により、またはＲaveglia，Ｌ．Ｆ．；Ｇiardina，Ｇ．Ａ．；Ｇrugni，Ｍ．；Ｒigolio，Ｒ．；Ｆarina，Ｃ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９７，３４（２），５５７−５５９の方法もしくはＭatsumoto，Ｊ．Ｉ．；Ｍiyamoto，Ｔ．；Ｍinamida，Ａ．；Ｍishimura  Ｙ．；Ｅgawa，Ｈ．；Ｍishimura，Ｈ．；Ｊ．Ｍed．Ｃhem，１９８４，２７（３），２９２の方法により、あるいはＬee，Ｔ．Ｃ．；Ｓalemnick，Ｇ．；Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９７５，２４，３６０８の記載に準じクロリドに変換することができる。
またアザインドール４６のアミノ基は、Ｒaveglia，Ｌ．Ｆ．；Ｇiardina，Ｇ．Ａ．；Ｇrugni，Ｍ．；Ｒigolio，Ｒ．；Ｆarina，Ｃ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９７，３４（２），５５７−５５９；Ｔalik，Ｔ．；Ｔalik，Ｚ．；Ｂan−Ｏganowska，Ｈ．；Ｓynthesis  １９７４，２９３；およびＡbramovitch，Ｒ．Ａ．；Ｓaha，Ｍ．；Ｃan．Ｊ．Ｃhem．１９６６，４４，１７６５に記載のジアゾ化およびブロミド置換により、ブロミドに変換することができる。
【０２４６】
反応式１８：
【化４９】
0004430539.tif 000062
注：
１）アミノ基のハライド、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシへの変換
２）ハライドまたはトリフレート（ヒドロキシから）を介してアリールまたはヘテロア  リールにカップリング
または
シアノ（ニトリル）、あるいは酸、次いで式Ｉの化合物への変換
３）オキソピペラジン酢酸の設置
なお、工程２と３を適宜逆にしてもよい。
【０２４７】
４−アミノ・４−アザインドールおよび７−メチル−４−アザインドールの製造は、Ｍahadevan，Ｌ．；Ｒasmussen，Ｍ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９２，２９（２），３５９−６７に記載されている。４−アミノ・４−アザインドールのアミノ基は、４−アミノ化合物の場合の上記反応式１７−１８の記載に準じ、または当該分野で公知の他の方法で、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、トリフレートに変換できる。７−メチル−４−アザインドールのインドール窒素をアセチル化または他の戦略により保護した後、７−メチル基を過マンガン酸カリウムまたはクロム酸で酸化して、７−酸／４−Ｎ−オキシドを得る。下記の如くＮ−オキシドの還元を行って、中間体を得、これからＲ４位に種々の置換基を設置する。
【０２４８】
別法として、Ｍahadevan，Ｌ．；Ｒasmussen，Ｍ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９２，２９（２），３５９−６７の記載に準じ製造された親４−アザインドールの窒素を誘導化して、１−（２，２−ジエチルブタノイル）アザインドールを得、次いでＴ．Ｆukudaら，Ｔetrahedron  １９９９，５５，９１５１−９１６２に記載のＴＭＥＤＡ／ｓｅｃＢｕＬｉを用いてリチウム化した後、該リチウム種（lithio  species）を上記の如く、７−カルボン酸または７−ハロゲンに変換することができる。水性ｔ−ブトキシド／ＴＨＦを用いるＮ−アミドの加水分解により、遊離ＮＨインドールを再生し、そして式Ｉの化合物に変換することができる。７位の官能化に用いる化学は、５および６インドールシリーズにも適用できる。
【０２４９】
下記反応式１９は、７−クロロ−４−アザインドールの製造を示し、これを前述の化学、特にパラジウム触媒作用の錫およびホウ素ベースカップリング方法により、式Ｉの化合物に変換できる。クロロニトロインドール４９は、商業上入手可能かあるいは４８からＤelarge，Ｊ．；Ｌapiere，Ｃ．Ｌ．；Ｐarma．Ａcta．Ｈelv．１９７５，５０（６），１８８−９１の方法に従って製造することができる。
反応式１９：
【化５０】
0004430539.tif 000063
【０２５０】
下記反応式２０は、置換４−アザインドールへの別の合成ルートを示す。３−アミノピロール５１を反応させて、ピロロピリジノン５２を得、次いでこれを還元してヒドロキシアザインドール５３を得る。記載のピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、Ｂritten，Ａ．Ｚ．；Ｇriffiths，Ｇ．Ｗ．Ｇ．Ｃhem．Ｉnd．（ロンドン）１９７３，６，２７８の方法に従って製造した。次にヒドロキシアザインドール５３をトリフレートに変換し、さらに反応させて式Ｉの化合物を得る。
反応式２０：
【化５１】
0004430539.tif 000064
【０２５１】
次に示す文献には、式Ｉの化合物の製造に使用できる５−アザインドリンの７−ハロもしくは７−カルボン酸、または７−アミド誘導体の合成が記載されている：Ｂychikhina，Ｎ．Ｎ．；Ａzimov，Ｖ．Ａ．；Ｙakhontov，Ｌ．Ｎ．；Ｋhim  Ｇeterotsikl．Ｓoedin．１９８３，１，５８−６２；Ｂychikhina，Ｎ．Ｎ．；Ａzimov，Ｖ．Ａ．；Ｙakhontov，Ｌ．Ｎ．；Ｋhim．Ｇeterotsikl．Ｓoedin．１９８２，３，３５６−６０；Ａzimov，Ｖ．Ａ．；Ｂychikhina，Ｎ．Ｎ．；Ｙakhontov，Ｌ．Ｎ．；Ｋhim．Ｇeterotsikl．Ｓoedin．１９８１，１２，１６４８−５３；Ｓpivey，Ａ．Ｃ．；Ｆekner，Ｔ．；Ｓpey，Ｓ．Ｅ．；Ａdams，Ｈ．；Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９９９，６４（２６），９４３０−９４４３；Ｓpivey，Ａ．Ｃ．；Ｆekner，Ｔ．；Ａdams，Ｈ．；Ｔetrahedron  Ｌett．１９９８，３９（４８），８９１９−８９２２。１−メチル−７−ブロモ−４−アザインドリンの製造のための、Ｓpiveyら（上記２つの文献）に記載の方法を用いて、下記反応式２１に示す、１−ベンジル−７−ブロモ−４−アザインドリンを製造することができる。これはＳtilleまたはスズキカップリングで５５を得るのに利用でき、５５を脱保護および脱水素して、５６を得る。他の有用なアザインドール中間体、たとえばシアノ誘導体５７および５８、およびアルデヒド誘導体５９および６０をさらに、式Ｉの化合物に合成することができる。
【０２５２】
反応式２１：
【化５２】
0004430539.tif 000065
【０２５３】
別法として、７−官能化５−アザインドール誘導体は、上記４または６アザインドール化合物の場合に記載したＴ．Ｆukudaら，Ｔetrahedron  １９９９，５５，９１５１およびＭ．Ｉwaoら，Ｈeterocycles  １９９２，３４（５），１０３１の方法を用いる官能化によって得られる。５アザインドール化合物の４または６位は、アザインドールＮ−オキシドの使用で官能化することができる。
インドールのインドリンへの変換は、当該分野で周知であり、開示の通りまたはＳomei，Ｍ．；Ｓaida，Ｙ．；Ｆunamoto，Ｔ．；Ｏhta，Ｔ．，Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．１９８７，３５（８），３１４６−５４；Ｍ．Ｉwaoら，Ｈeterocycles  １９９２，３４（５），１０３１；およびＡkagi，Ｍ．；Ｏzaki，Ｋ．，Ｈeterocycles  １９８７，２６（１），６１−４に記載の方法によって実施できる。
【０２５４】
反応式２２：
【化５３】
0004430539.tif 000066
【０２５５】
アザインドール・オキソアセチルまたはオキソピペリジン化合物のカルボン酸による製造は、ニトリル、アルデヒド、またはアニオン先駆物質からそれぞれ、加水分解、酸化、またはＣＯ２による捕捉によって、実施することができる。反応式２２／工程１、または下記反応式の工程ａ１２で示されるように、ニトリル中間体６２を形成する１つの方法は、アザ−インドール環中のハライドのシアニド置換によるものである。使用するシアニド試薬は、シアン化ナトリウム、またはより好ましくはシアン化銅もしくは亜鉛であってよい。反応は、当該分野で周知の多数の溶媒中で実施しうる。たとえばシアン化銅の場合は、ＤＭＦを用いる。反応式２４の工程１を実施するのに有用な追加の手順は、Ｙamaguchi，Ｓ．；Ｙoshida，Ｍ．；Ｍiyajima，Ｌ．；Ａraki，Ｔ．；Ｈirai，Ｙ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９５，３２（５），１５１７−１５１９（シアン化銅の場合の方法が記載）；Ｙutilov，Ｙ．Ｍ．；Ｓvertilova，Ｉ．Ａ．；Ｋhim  Ｇeterotsikl  Ｓoedin  １９９４，８，１０７１−１０７５（シアン化カリウムを利用）；およびＰrager，Ｒ．Ｈ．；Ｔsopelas，Ｃ．；Ｈeisler，Ｔ．；Ａust．Ｊ．Ｃhem．１９９１，４４（２），２７７−２８５（ＭｅＯＳ（Ｏ２）Ｆの存在下、シアン化銅を利用）に記載される。
【０２５６】
アザインドール上のクロリドまたはより好ましくはブロミドは、Ｓynlett．１９９８，３，２４３−２４４に記載の方法により、シアン化ナトリウム／ジオキサンで置換しうる。別法として、ニッケルジブロミド、亜鉛、およびトリフェニルホスフィンを用いて、芳香族およびヘテロアリールクロリドを活性せしめ、ヨーロッパ特許出願８３１０８３（１９９８）に記載の方法で、ＴＨＦまたは他の適当な溶媒中のシアン化カリウムにより置換することができる。
シアノ中間体６２のカルボン酸中間体６３への変換は、反応式２２の工程２または反応式２３の工程ａ１２に示されている。ニトリルの酸への変換の多くの方法は当該分野で周知であり、採用することができる。反応式２２の工程２または中間体６５の中間体６６への変換の適当な条件は、水酸化カリウム、水、およびエタノールなどの水性アルコールを用いる。典型例として、反応液は還流温度で１〜１００ｈ加熱しなければならない。加水分解の他の手順としては、下記文献記載のものが挙げられる。
【０２５７】
Ｓhiotani，Ｓ．；Ｔaniguchi，Ｋ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９７，３４（２），４９３−４９９；Ｂoogaard，Ａ．Ｔ．；Ｐandit，Ｕ．Ｋ．；Ｋoomen，Ｇ．Ｊ．；Ｔetrahedron  １９９４，５０（８），２５５１−２５６０；Ｒivalle，Ｃ．；Ｂisagni，Ｅ．；Ｈeterocycles  １９９４，３８（２），３９１−３９７；Ｍacor，Ｊ．Ｅ．；Ｐost，Ｒ．；Ｒyan，Ｋ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９２，２９（６），１４６５−１４６７．
次に酸中間体６６（反応式２３）を、当該分野で周知の条件でエステル化する。たとえば、酸をエーテル、ジオキサンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、ジアゾメタンと反応させて、メチルエステルを得る。次いで中間体６７を反応式２に記載の手順に従って、中間体６８に変換しうる。次いで中間体６８を加水分解して、中間体６９を得る。
【０２５８】
反応式２３：
【化５４】
0004430539.tif 000067
【０２５９】
下記反応式２４／工程ａ１３で示されるように、インドールオキソアセチルピペラジン７−カルボン酸６９の別の製造を、対応する７−カルボキシアルデヒド７０の酸化で実施する。アルデヒドの酸への変換に多数の酸化体が適当であり、これらの多くは、一般有機化学テキスト、たとえば、Ｌarock，Ｒichard  Ｃ．，Ｃomprehensive  organic  transformations：ａ  guide  tc  funtional  group  preparations  ２ｎｄ  ed．ＮewＹork：Ｗiley−ＶＣＨ，１９９９に記載されている。好ましい方法の１つは、〜２５℃の温度または還流の如き高温で水性または無水メタノールなどの溶媒中、硝酸銀または酸化銀の使用である。反応は典型例として、１〜４８ｈで行ない、かつ出発物質から生成物へ完全な変換が起るまで、たとえばＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳで監視する。別法として、ＫＭｎＯ４またはＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４が利用できる。
【０２６０】
反応式２４：
【化５５】
0004430539.tif 000068
下記反応式２５はアルデヒド中間体７０ａの酸化の特別な具体例を示し、これによってカルボン酸中間体６９ａが得られる。
反応式２５：
【化５６】
0004430539.tif 000069
【０２６１】
別法として、中間体６９は下記反応式２６で示される選択的順序で実施されるニトリル法によって、製造することができる。ニトリル加水分解工程を遅らせ、ニトリルを付与する合成を通じてニトリルを携帯させておき、次いで加水分解によって遊離酸６９を得ることができる。
反応式２６：
【化５７】
0004430539.tif 000070
反応式２７：
【化５８】
0004430539.tif 000071
【０２６２】
工程Ｈ  ７２などのニトリルの、７３などのアミドへの直接変換は、上記反応式２７／工程Ｈで示されるように、下記の文献に記載の条件で実施することができる：Ｓhiotani，Ｓ．；Ｔaniguchi，Ｋ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９６，３３（４），１０５１−１０５６（水性硫酸の使用を記載）；Ｍemoli，Ｋ．Ａ．；Ｔetrahedron  Ｌett．１９９６，３７（２１），３６１７−３６１８；Ａdolfsson，Ｈ．；Ｗaernmark，Ｋ．；Ｍoberg，Ｃ．：Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９９４，５９（８），２００４−２００９；およびＥｌ  Ｈadri，Ａ．；Ｌeclerc，Ｇ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９３，３０（３），６３１−６３５。
工程Ｉ（ＮＨ２の場合）
Ｓhiotani，Ｓ．；Ｔaniguchi，Ｋ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９７，３４（２），４９３−４９９；Ｂoogaard，Ａ．Ｔ．；Ｐandit，Ｕ．Ｋ．；Ｋoomen，Ｇ．Ｊ．；Ｔetrahedron  １９９４，５０（８），２５５１−２５６０；Ｒivalle，Ｃ．；Ｂisagni，Ｅ．；Ｈeterocycles  １９９４，３８（２），３９１−３９７；Ｍacor，Ｊ．Ｅ．；Ｐost，Ｒ．；Ｒyan，Ｋ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９２，２９（６），１４６５−１４６７。
工程Ｊ
反応式２８：
【化５９】
0004430539.tif 000072
【０２６３】
下記反応式２８Ａは、公知出発物質からの４−フルオロ−７−置換アザインドールの製造の一例を示す。Ｂartoli  インドール合成の文献は、先に言及した。またニトリル、酸、アルデヒド、複素環およびアミドへの転位の条件についても、本明細書で説明している。
【０２６４】
反応式２８Ａ：
【化６０】
0004430539.tif 000073
【０２６５】
反応式２９：
【化６１】
0004430539.tif 000074
反応式２８および２９で示されるように、工程ａ１６、ａ１７およびａ１８は、式７３のような化合物を付与する、１ｏ、２ｏおよび３ｏアミド結合形成の反応および条件を含む。
【０２６６】
アミド結合の形成の反応条件は、カルボン酸のアミド形成への活性化のための反応性中間体、たとえばこれらに限定されるものでないが、アシルハライド、カルボジイミドから、アシルイミニウム（iminium）塩、対称無水物、混合無水物（ホスホン酸／ホスフィン酸混合無水物を含む）、活性エステル（シリルエステル、メチルエステルおよびチオエステルを含む）、アシルカーボネート、アシルアジド、アシルスルホネートおよびアシルオキシＮ−ホスホニウム塩を生成するいずれの試薬も包含する。インドールカルボン酸とアミンの、アミドを形成する反応は、当該分野で示される標準アミド結合形成条件によって仲介されてよい。アミド結合形成の幾つかの具体例が引用文献４１−５３に列挙されているが、この列挙は限定ではない。適用できるカルボン酸−アミンカップリング試薬は、ＥＤＣ、ジイソプロピルカルボジイミドもしくは他のカルボジイミド、ＰｙＢｏｐ（ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）である。
【０２６７】
アザインドール７−カルボン酸−アミド反応の特に有用な方法は、引用文献５３に記載の、カップリング試薬としてカルボニルイミダゾールの使用である。この反応の温度は、引用文献のものより低くてよく、８０℃（あるいはそれより低温）から１５０℃もしくはそれ以上である。より詳しくは、下記反応式に示される。
反応式３０：
【化６２】
0004430539.tif 000075
【０２６８】
以下に示す４つの一般法は、インドールカルボアミドの製造のより詳細な説明を付与し、これらの方法を式Ｉの化合物の合成に採用した。
方法１：
酸中間体、たとえば６９（１当量、０．４８ミリモル）、適当なアミン（４当量）およびＤＭＡＰ（５８ｍｇ、０．４７ミリモル）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、これにＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７ミリモル）を加える。得られる混合物をｒｔで１２ｈ振とうし、次いで減圧蒸発する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ精製に付す。
【０２６９】
方法２：
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の適当なアミン（４当量）およびＨＯＢＴ（１６ｍｇ、０．１２ミリモル）の混合物に、酸中間体、たとえば６９（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）およびＮＭＭ（５０μＬ、０．４５ミリモル）を加えた後、ＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ミリモル）を加える。反応混合物をｒｔで１２ｈ振とうする。揮発分を減圧蒸発し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ精製に付す。
【０２７０】
方法３：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の酸中間体、たとえば６９（０．０４７ミリモル）、アミン（４当量）およびＤＥＰＢＴ（Ｌｉ，Ｈ．；Ｊiang，Ｘ．；Ｙｅ，Ｙ．；Ｆan，Ｃ．；Ｔodd，Ｒ．；Ｇoodman，Ｍ．；Ｏrganic  Ｌetters  １９９９，１，９１に従って製造、２１ｍｇ、０．０７１ミリモル）の混合物に、ＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２２ミリモル）を加える。得られる混合物をｒｔで１２ｈ振とうし、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、分取逆相ＨＰＬＣで精製する。
方法４：
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の酸中間体、たとえば６９（０．０４７ミリモル）および８．５ｍｇ（０．０５２ミリモル）の１，１−カルボニルジイミダゾールの混合物を、窒素下で加熱還流する。２．５ｈ後、０．０５２ミリモルのアミンを加え、加熱を続ける。さらに還流で３〜２０ｈ後、反応混合物を冷却し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィーで精製して、式Ｉの化合物を得る。
【０２７１】
さらに、塩化チオニル（正味または不活性溶剤中）またはベンゼン、トルエン、ＴＨＦもしくはＣＨ２Ｃｌ２などの溶剤中の塩化オキサリルなどの試薬を用いて、カルボン酸を酸クロリドに変換してもよい。別法として、アミドは、酸クロリドを、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦもしくはＣＨ２Ｃｌ２などの不活性溶剤中の過剰のアンモニア、第１または第２アミンと、またはトリエチルアミンなどの第３アミンあるいはピリジンもしくは２，６−ルチジンなどの塩基の存在下の理論量のアミンと反応させることによって形成しうる。また別法として、酸クロリドを水およびひょっとしてジオキサンもしくはＴＨＦなどの混和性補助溶剤を含有する溶剤混合物中、塩基性条件下アミン（通常、水酸化ナトリウムまたはカリウム）と反応させてもよい。反応式２５Ｂは、酸クロリドの代表的製法と式Ｉのアミドへの誘導化を示す。追加として、カルボン酸をエステル、好ましくはメチルまたはエチルエステルに変換し、次いでアミンと反応させてもよい。エステルは、当該分野で周知の標準条件を用い、ジアゾメタンあるいは別法としてトリメチルシリルジアゾメタンとの反応によって形成されうる。これらのまたは他のエステル形成反応の参照および手順は、引用文献５２または５４で明らかである。
【０２７２】
酸からアミド形成の追加の文献は、以下の通りである：
Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K.C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.ら; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682.
【０２７３】
反応式３１：
【化６３】
0004430539.tif 000076
【０２７４】
反応式３１は、クロロニトロアザインドール上の合成転位を示す。反応式３１の工程Ｆ−１は、以下の文献記載の手順に従って実施しうる：
Yutilov, Y.M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075; and Prager, R.H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44(2), 277-285.
反応式３１の工程Fは、下記文献記載の手順に従って果たしうる：Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Robinson, R.P.; Donahue, K.M.; Son, P.S.; Wagy, S.D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293; Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75;  Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.-J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255;  Shiao, M.-J.; Lai, L.-L.; Ku, W.-S.; Lin, P.-Y.; Hwu, J.R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744.
【０２７５】
アザインドールへのアルコキシまたはアリールオキシ置換基の導入（反応式３１の工程Ｇ、Ｒ２はアルコキシまたはアリールオキシ）は、下記文献記載の手順で行なうことができる：
Klemm, L.H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773; Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357;およびHodgson, H. H.; Foster, C. K.; J. Chem. Soc. 1942, 581.
アザインドールへのフッ素置換基の導入（反応式３１の工程Ｇ）は、下記文献記載の手順に従って行なうことができる：
Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940;およびSanchez, J.P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215.
【０２７６】
アザインドールへの塩素置換基の導入（反応式３１の工程Ｇ）は、下記文献記載の手順に従って行なうことができる：
Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Raveglia, L.F.; GiardinaI, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Matsumoto, J.I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; Lee, T.-C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608.
アザインドールへの臭素置換基の導入（反応式３１の工程Ｇ）は、下記文献記載の手順に従って行なうことができる：
Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.
【０２７７】
複素環は、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハライド、もしくはシアノ成分から製造またはブロミドあるいは他の脱離可能基、たとえばトリフレート、メシレート、クロリド、ヨージドもしくはホスフェートで置換された別の炭素に結合しうることが、当該分野でよく知られている。かかる中間体を、上記のカルボン酸中間体６９、ブロモ中間体７６またはアルデヒド中間体７０を典型とする中間体から製造する方法は、代表的な化学実務者によって知られている。該方法または組立てられる複素環の種類は、化学文献に記載されている。かかる複素環やその組立てを見出す代表的文献の幾つかは、引用文献５５〜６７に含まれるが、いかなる場合もこれに限定されるものではない。
【０２７８】
しかして、これらの文献を調べると、さまざまに置換された複素環を合成するのに多くの多角的な方法を利用できることが認められ、当業者にとって、これらの方法が式Ｉの化合物の製造に適用できることは明らかである。当該分野に精通した化学者だと、Ｓcifinder（アメリカン・ケミカル・ソサイアティ）、Ｃrossfire（Ｂeilstein）、Ｔheilheimer、またはＲeaccs（ＭＤＳ）などの通常の電子データベースを用い、反応あるいは製法を調査することにより、上述の出発物質から複素環、アミド、オキシムまたは他の置換基を製造する数多くの反応を容易に、迅速にかつ普通に見出すことができる。次いで本明細書に記載の基質を用い、かかる調査で確認した反応条件を採用することにより、本発明が構想しかつ保護する全ての化合物を生成することができる。アミドの場合、合成に商業上入手しうるアミンが使用できる。別法として、上記調査プログラムを用いて、公知アミンの文献製法あるいは新規アミンの合成手順を見つけることができる。そしてこれらの手順を当業者が実施することにより、抗ウイルス薬として用いる式Ｉの化合物を得ることができる。
【０２７９】
下記反応式３２／工程ａ１３で示されるように、適当な置換アザインドール、たとえばブロモアザインドール中間体７６を、アリール基、複素環またはビニルスタンナンとの金属仲介カップリングに付して、Ｒ５がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ脂環式基である式Ｉの化合物を得てもよい。ブロモアザインドール中間体７６（またはアザインドールトリフレートまたはヨージド）を、反応式３２／工程ａ１３で示される、ヘテロアリールスタンナンとのＳtille型カップリングに付してもよい。この反応の条件は、当該分野で周知であり、文献６８−７０並びに文献５２は、反応式１４および特別な具体例で規定される特別な実施例に加えて、数多くの条件を付与する。またインドールスタンナンは、複素環式またはアリールハライドまたはトリフレートにカップリングして、式Ｉの化合物を組立てうることが十分に認められる。またブロモ中間体７６と適当なボロネートのスズキカップリング（文献７１）も採用でき、幾つかの特別の具体例が含まれる。
【０２８０】
反応式３２：
【化６４】
0004430539.tif 000077
反応式３３：
【化６５】
0004430539.tif 000078
【０２８１】
下記反応式３４／工程ａ１４で示されるように、アルデヒド中間体７０を用いて、数多くの式Ｉの化合物を生成することができる。アルデヒド基は、Ｒ１〜Ｒ５置換基のいずれかの先駆物質であってよいが、Ｒ５の転位は上記簡単に示している。アルデヒド中間体７０は、反応によって、特許請求の範囲の記載の如く環に組み込まれるか、あるいは非環式基に変換される。
反応式３４：
【化６６】
0004430539.tif 000079
アルデヒド７０をＴosmicベース試薬と反応させて、オキサゾールを生成する（文献４２および４３）。
【０２８２】
アルデヒド７０をＴosmic試薬およびアミンと反応させて、文献７２記載のイミダゾールを得るか、あるいはアルデヒド中間体７０をヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｉの化合物であるオキシムを得ることができる。オキシムをＮＢＳ、次亜塩素酸ｔ−ブチル、または他の公知試薬で酸化して、Ｎ−オキシドを得、これをアルキンまたは３アルコキシビニルエステルと反応させて、置換の異なるイソキサゾールを得る。アルデヒド中間体７０を、塩基性条件下下記公知試薬７７（文献７０）と反応させて、４−アミノトリチルオキサゾールを得る。
【化６７】
0004430539.tif 000080
【０２８３】
トリチル基の除去によって４−アミノオキサゾールを得、次いでアシル化、還元性アルキル化もしくはアルキル化反応または複素環形成反応で置換することができる。必要ならばトリチルを、他の保護基、たとえばモノメトキシトリチル、ＣＢＺ、ベンジルまたは適当なシリル基で置換することができる。文献７３は、トリフルオロメチル成分を含有するオキサゾールの製造を明らかにし、該文献記載の条件は、フッ素化メチル基を付加して有するオキサゾールの合成を立証する。
またアルデヒドを金属またはグリニヤル（アルキル、アリールまたはヘテロアリール）と反応させて、第２アルコールを生成することができる。これらは意図した効果を有するものか、あるいはたとえばＴＰＡＰまたはＭnＯ２またはＰＣＣで酸化してケトンとすることにより、式Ｉのケトンを得ることができ、これは治療に利用でき、あるいは金属試薬と反応させて第３アルコールを得るかまたは別法として、ヒドロキシルアミン塩酸塩／エタノール性溶剤との反応によってオキシムに変換することができる。別法として、アルデヒドを還元性アミノ化により、ベンジルアミンに変換することができる。Ｔosmic試薬によるオキサゾール形成の一例が、下記反応式３５に示される。また同じ反応は、アルデヒドの他の位置や５および６アザインドールシリーズでも起こる。
【０２８４】
反応式３５：
【化６８】
0004430539.tif 000081
【０２８５】
下記反応式３６は、工程ａ１５において、複素環形成または有機金属試薬との反応によって、直接式Ｉの化合物に変換しうる。６２などのシアノ中間体を示す。
反応式３６：
【化６９】
0004430539.tif 000082
【０２８６】
下記反応式３７は、式６５のシアノインドール中間体を塩化オキサリルでアシル化して、酸クロリド７９を得る方法を示し、次いで塩基の存在下適当なアミンとカップリングさせて、８０を得ることができる。
反応式３７：
【化７０】
0004430539.tif 000083
【０２８７】
ニトリル中間体８０は、式８１のテトラゾールに変換でき、次いでトリメチルシリルジアゾメタンでアルキル化して、式８２の化合物を得ることができる（下記反応式３８）。
反応式３８：
【化７１】
0004430539.tif 000084
【０２８８】
アルキルハライドによるテトラゾールアルキル化は、下記反応式３９に示されるように、アザインドールの前に実施する。中間体６５はテトラゾール８３に変換でき、これをアルキル化して８４を得る。次いで中間体８４をアシル化および加水分解して、８５を得、これをアミド形成条件に付して、８６を得る。テトラゾールに付加する基は、全く多様であってよく、なお印象的な効能を示す。
反応式３９：
【化７２】
0004430539.tif 000085
【０２８９】
下記反応式４０には、８８などのオキサジアゾールの製造が示され、ここでオキサジアゾール８８は、ニトリル８０にヒドロキシルアミンを付加した後、中間体８７をホスゲンで閉環することによって得られる。オキサジアゾール８８をトリメチルシリルジアゾメタンでアルキル化して、式８９の化合物を得る。
反応式４０：
【化７３】
0004430539.tif 000086
【０２９０】
７−シアノインドール、たとえば８０は、溶媒として１,４−ジオキサンを用い、通常のＰinner条件下で有効にイミデートエステルに変換することができる。イミデートエステルを窒素、酸素および硫黄求核原子と反応させて、Ｃ７−置換インドール、たとえばイミダゾリン、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、オキサゾリン、オキサジアゾール、チアゾリン、トリアゾール、ピリミジンおよびアミジン等を得ることができる。たとえば、不参加溶剤（nonparticipating  solvent）、たとえばジオキサン、ＴＨＦまたはベンゼン中加熱しながら、イミデートをアセチルヒドラジドと反応させて（場合によって、最終の脱水環化を行なうのに、水性塩基またはアルコール性溶剤中の水性塩基の添加が必要かもしれない）、メチルトリアジンを形成する。他のヒドラジンも使用できる。またトリアジンは、スタンニルトリアジンと４,５,６または７−ブロモもしくはクロロアザインドールのカップリングによっても設置できる。具体例は、これら多くの複素環の形成の一例を示す。
【０２９１】
文献：
(1)Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1977, 20, 531.
(2)Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1393.
(3)Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J. E.; Bender, B. C.; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1999, 42, 2260.
【０２９２】
下記反応式４１は、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン酢酸のアルデヒド中間体９０への付加を示し、これにより式９１のオキシムが得られる。
反応式４１：
【化７４】
0004430539.tif 000087
酸は、それが下記反応式４２で示すＲ５などの対応位置を占有しているとき、Ｒ１〜Ｒ５置換基の先駆物質であってよい。
【０２９３】
反応式４１ａ：
【化７５】
0004430539.tif 000088
【化７６】
0004430539.tif 000089
反応式４２：
【化７７】
0004430539.tif 000090
【０２９４】
多くの置換化合物を生成する用途の広い先駆物質として、６９などの酸中間体を使用しうる。酸は文献７４により、ヒドラゾニルブロミド、次いでピラゾールに変換することができる。一般複素環合成の１つの方法は、標準方法、すなわちジアゾメタンとの反応、最後にＨＢrとの反応を用い、酸クロリドへの変換によって酸をアルファブロモケトンに変換することである（ref７５）。アルファブロモケトンは、多くの複素環または式Ｉの他の化合物に変換できるので、多くの異なる式Ｉの化合物の製造に使用できる。アルファアミノケトンは、ブロミドのアミンによる置換によって製造できる。別法として、アルファブロモケトンは、アルデヒドあるいは酸から直接入手できない複素環の製造に使用できる。たとえば、文献７６のＨultonの条件を用いアルファブロモケトンと反応させて、オキサゾールを得る。
【０２９５】
文献７７の方法により、アルファブロモケトンを尿素と反応させて、２−アミノオキサゾールを得る。またアルファブロモケトンは、ベータケトエステル（ref７８−８０）または他の方法を用いるフラン化合物、ピロール化合物（ref８１に記載のベータジカルボニルからまたはＨantsch法（ref８２）により）、文献手順を用いるチアゾール、イソキサゾールおよびイミダゾール化合物（ref８３）を生成するのにも使用できる。上述の酸クロリドとＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンのカップリングにより、“Ｗeinreb  Ａmide”を得、これを用いアルキルリチウムあるいはグリニヤル試薬と反応させて、ケトンを生成することができる。Ｗeinrebアニオンをヒドロキシルアミンのジアニオンと反応させて、イソキサゾール化合物を生成する（ref８４）。アセチレンリチウムまたは他のカルバニオンと反応させて、アルキニルインドールケトンを生成する。
【０２９６】
このアルキニル中間体をジアゾメタンまたは他のジアゾ化合物と反応させて、ピラゾール化合物を得る（ref８５）。アジドまたはヒドロキシルアミンと反応させ、水の除去後複素環を得る。ニトリルオキシドをアルキニルケトンと反応させて、イソキサゾール化合物を得る（ref８６）。たとえば塩化オキサリルもしくは塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素を用いて酸クロリドを付与する初期酸の反応により、上述の有用な中間体が得られる。酸クロリドと、アルファエステル置換イソシアニドおよび塩基の反応で、２−置換オキサゾールを得る（ref８７）。これらは、標準還元またはＨoffman／Ｃurtius型転位反応を用いて、アミン、アルコールまたはハライドに変換することができる。
【０２９７】
下記反応式４３は、アザインドールの３位にオキソアセチルピペラジン成分を設置する他の化学を記載する。反応式４３の工程Ａ”'には、Ｆrydman，Ｂ．；Ｄespuy，Ｍ．Ｅ．；Ｒapoport，Ｈ．；Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．１９６５，８７，３５３０に記載の条件を用いる、ホルムアルデヒドおよびジメチルアミンとの反応が示され、これによってジメチルアミノ化合物が得られる。
工程Ｂ”'は、下記文献記載の方法に従って、シアノ誘導体を付与するシアノ化カリウムによる置換を示す：
Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935またはKawase, M.; Sinhababu, A.K.; Borchardt, R.T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946.
またＴＭＳＣＮおよびＩwao，Ｍ．；Ｍotoi，Ｏ．；Ｔetrahedron  Ｌett．１９９５，３６（３３），５９２９−５９３２に記載のテトラブチルアンモニウムフルオリド源を用い、同じ転位を実施できる。またシアン化ナトリウムも利用できる。
【０２９８】
反応式４３：
【化７８】
0004430539.tif 000091
【０２９９】
反応式４３の工程Ｃ”'は、ニトリルの水酸化ナトリウムおよびメタノールによる加水分解を示し、たとえばＩwao，Ｍ．；Ｍotoi，Ｏ；Ｔetrahedron  Ｌett．１９９５，３６（３３），５９２９−５９３２に記載の方法に基づき酸が得られる。Ｔhesing，Ｊ．ら；Ｃhem．Ｂer．１９５５，８８，１２９５およびＧeissman，Ｔ．Ａ．；Ａrmen，Ａ，；Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．１９５２，７４，３９１６に記載の、ＮaＯＨまたはＫＯＨを用いる他の塩基性加水分解条件も使用可能。同じ転位を行なうニトリラーゼ（nitrilase）酵素の使用が、Ｋlempier  Ｎ，de  Ｒaadt  Ａ，Ｇriengl  Ｈ，Ｈeinish  Ｇ．Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９９２，２９，９３に記載され、これも適用できる。
【０３００】
反応式４３の工程Ｄ”'は、下記文献記載の方法で果たしうるアルファヒドロキシ化を示す：
Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400-10401 (KN(TMS)2 and then camphorsulfonyloxaziridine or another oxaziridine;およびDavis, F.A.; Reddy, R.T.; Reddy, R.E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389.
【０３０１】
反応式４３の工程Ｅ”'は、下記文献記載の方法に従って果たしうる、アルファヒドロキシエステルをケトンに酸化し、パラトルエンスルホン酸の存在下、ＣＨ２Ｃl２などの溶媒中の４−（ＮＨ−Ａc）−ＴＥＭＰＯを利用する方法を示す：
Mohand, S.A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995, 25 (14), 2051-2059.A preferred method for step E''' is that of Ma, Z.; Bobbitt, J.M.; J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110-6114
アルファヒドロキシエステルのケトンへの酸化のための、Ｃorson  Ｂ．Ｂ．；Ｄodge，Ｒ．Ａ．；Ｈarris，Ｓ．Ａ．；Ｈazen，Ｒ．Ｋ．；Ｏrg．Ｓynth．１９４１，１，２４１に記載の方法は、酸化体としてＫＭnＯ４を用いる。アルファヒドロキシエステルのケトンへの酸化のための他の方法としては、下記文献記載の方法が挙げられる：
Hunaeus, ; Zincke,; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acree,; Am. Chem. 1913, 50, 391; およびClaisen,; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846.
【０３０２】
反応式４３の工程Ｆ”'は、上記に準じおよびＬi，Ｈ．；Ｊiang，Ｘ．；Ｙe，Ｙ．Ｈ．；Ｆan，Ｃ．；Ｒomoff，Ｔ．；Ｇoodman，Ｍ．；Ｏrganic  Ｌett．１９９９，１，９１−９３に記載の方法で実施うるカップリング反応を示し、ラセミ化に対し著しい耐性を持つ新しいカップリング試薬の、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１,２,３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）を使用する。
【０３０３】
反応式４４：
【化７９】
0004430539.tif 000092
反応式４４は、反応式４３の工程Ｆ”'に記載の酸にＨＷＣ（Ｏ）Ａをカップリングさせた後、反応式４３の工程Ｄ”'に記載のヒドロキシル化および反応式４３の工程Ｅ”'に記載の酸化による、式Ｉ化合物の製造を示す。
【０３０４】
反応式４５：
【化８０】
0004430539.tif 000093
【０３０５】
反応式４５は、式Ｉのアミド化合物を得るのに使用できる製法を示す。工程Ｇ'は、エステル加水分解を示し、その後アミド形成（反応式４３の工程Ｆ”'に記載の工程Ｈ'）を行なう。反応式４５の工程Ｉ'は、下記文献記載の手順に従って果すことができるＮ−オキシドの製造を示す：
Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172;およびOhmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390.
Ｎ−オキシドのシアン化が、反応式４５の工程Ｊ'に示され、下記文献記載に従って果たしうる：
Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606およびSuzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172.
【０３０６】
ニトリルの酸への加水分解は、下記文献記載などの手順に従う、反応式４５の工程Ｋ'に示される：
Shiotani, S.; Tanigucchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009;およびEl Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635.
反応式４５の工程Ｌ'は、シアノ誘導体からの式Ｉのアミド化合物の製造に利用できる方法を示し、下記文献記載の手順に従って果たしうる：
Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A.T.; Pandit, U.K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397;およびMacor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467.
【０３０７】
反応式４５の工程Ｍ'は、酸誘導体からの式Ｉのアミド化合物の製造に使用できる方法を示し、下記文献記載の手順に従って果たしうる：
Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014およびBhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682.
【０３０８】
反応式４６：
【化８１】
0004430539.tif 000094
【０３０９】
反応式４６は、アザインドール酢酸誘導体の合成に使用できる方法を示す。アミン基の保護は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理して、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基を導入することによって行なうことができる。次にオキサレート成分の導入は、反応式４６の工程Ａで示されるように、下記文献記載の手順に従って果たしうる：
Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.; Tetrahedron Lett. 1994, 35(40), 7303-7306 (using t-Buli, or s-buli, THF);またはStanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837 (using t-Buli).
このように形成した中間体は次に、反応式４６の工程Ｂで示されるように、下記文献記載の手順に従って環化することにより、アザインドールを形成することができる：
Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344 (using. TiCl3, Zn, DME); or Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468-4475 (using Zn, excess Tms-Cl, TiCl3 (cat.), MeCN).
【０３１０】
反応式４７：
【化８２】
0004430539.tif 000095
【０３１１】
反応式４７は、アザインドール酢酸誘導体の製造に使用できる他の合成を記載する。反応式４７の工程Ｃは、Ｈarden，Ｆ．Ａ．；Ｑuinn，Ｒ．Ｊ．；Ｓcammells，Ｐ．Ｊ．；Ｊ．Ｍed．Ｃhem．１９９１，３４（９），２８９２−２８９８に記載の手順で［１．ＮaＮＯ２／濃ＨＣl、２．ＳnＣl２／濃ＨＣl（cat．）を使用］、果すことができる。典型例として、１０当量のＮaＮＯ２と１．０当量の基質を０℃で０．２５〜１ｈ反応させ、該反応混合物に３．５当量のＳnＣl２を加える。別法として、Ｄe  Ｒoos，Ｋ．Ｂ．；Ｓalemink，Ｃ．Ａ．；Ｒecl．Ｔrav．Ｃhim．Ｐays−Ｂas１９７１，９０，１１８１に記載の手順（ＮaＮＯ２、ＡcＯＨ、Ｈ２Ｏの使用）を使用できる。このように形成した中間体はさらに、反応式４７の工程Ｄで示されるように、下記文献記載の手順に従って反応および環化して、アザインドール酢酸誘導体を得ることができる（ＺnＣl２、ＥtＯＨ、密封チューブを使用）：
Atkinson, C. M.; Mattocks, A. R.; J. Chem. Soc. 1957, 3722; Ain Khan, M.; Ferreira Da Rocha, J.; Heterocycles 1978, 9, 1617; Fusco, R.; Sannicolo, F.; Tetrahedron 1980, 36, 161[use of HCl (conc)]; Abramovitch, R. A.; Spenser, I. D.; Adv. Heterocycl. Chem. 1964, 3, 79 (use of ZnCl2, p-Cymene);およびClemo, G. R.; Holt, R. J. W.; J. Chem. Soc. 1953, 1313;
【０３１２】
反応式４８：
【化８３】
0004430539.tif 000096
【０３１３】
反応式４８は、アザインドール酢酸誘導体への別の可能なルートを示す。反応式４８の工程Ｅは、上記に準じまたは下記文献記載の如き手順に従って実施することができる：
Yurovskaya, M.A.; Khamlova, I.G.; Nesterov, V.N.; Shishkin, O.V.; Struchkov, T.; Khim Geterotsikl Soedin 1995, 11, 1543-1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Plas, H.C.; J. Heterocycl. Chem. 1991, 28(4), 1075-1077 (use of NaOH, DMSO); Lawrence, N.J.; Liddle, J.; Jackson, D.A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(46), 8477-8480 (use of. NaH, DMSO); Haglund, O.; Nilsson, M.; Synthesis 1994, 3, 242-244; (use of 2.5 equiv. CuCl, 3.5 equiv. TBu-OK, DME, Py); Makosza, M.; Sienkiewicz, K.; Wojciechowski, K.; Synthesis 1990, 9, 850-852; (use of KO-tBu, DMF); Makosza, M.; Nizamov, S.; Org. Prep. Proceed. Int. 1997, 29(6), 707-710; (use of tBu-OK, THF).
【０３１４】
反応式４８の工程Ｆは、アザインドール酢酸誘導体を付与できる環化反応を示す。この反応は、下記文献記載の如き手順に従って果すことができる：
Frydman, B.; Baldain, G.; Repetto, J. C.; J. Org. Chem. 1973, 38, 1824 (use of H2, Pd-C, EtOH); Bistryakova, I. D.; Smirnova, N. M.; Safonova, T. S.; Khim Geterotsikl Soedin 1993, 6, 800-803 (use of H2, Pd-C (cat.), MeOH); Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kawaguchi, T.; Nomura, S.; Yamada, K.; Date, T.; Hiramatsu, H.; Sato, Y.; Heterocycles 1996, 42(1), 251-263 (use of SnCl2, HCl, Et2O); Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A.; Cecchetelli, L.; Corsi, G.B.; Dirella, M.; Gazz. Chim. Ital. 1991, 121(11), 499-504 [use of Na2S2O6, THF/EtOH/H2O (2:2:1)]; Moody, C. J.; Rahimtoola, K. F.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1990, 673 (use of TiCl3, NH4Oac, acetone, H2O).
【０３１５】
反応式４９は、さらに合成して示されるアミド誘導体などの式Ｉの化合物を付与できる、アザインドール中間体に対する別のルートを示す。反応式４９の工程Ｇ”およびＨ”は、Ｔakahashi，Ｋ．；Ｓhibasaki，Ｋ．；Ｏgura，Ｋ．；Ｉida，Ｈ．；Ｃhem．Ｌett．１９８３，８５９；およびＩtoh，Ｎ．；Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．１９６２，１０，５５に記載の手順に従って実施しうる。該中間体の式Ｉのアミド化合物への合成は、上記反応式４５の工程Ｉ’−Ｍ’の場合の記載に準じて果たすことができる。
【０３１６】
反応式４９：
【化８４】
0004430539.tif 000097
【０３１７】
下記反応式５０は、アザインドールシュウ酸誘導体の製造を示す。反応式５０の出発物質は、Ｔetrahedron  Ｌett．１９９５，３６，２３８９−２３９２に従って製造しうる。反応式５０の工程Ａ’、Ｂ’、Ｃ’およびＤ’は、下記文献記載の手順に従って実施しうる：
Jones, R.A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T.N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; and Singh, S.K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R.H.; Heterocycles 1997, 44(1), 379-391.
反応式５０の工程Ｅ’は、下記文献記載の手順に従って実施できる：
Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; Hagen, T.J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J.M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C.ら; Heterocycles 1987, 26, 875; and Hagen, T. J.; Cook, J.M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421.
【０３１８】
反応式５０の工程Ｆ’は、フェノールのフルオロ、クロロまたはブロモ誘導体への変換を示す。フェノールのフルオロ誘導体への変換は、下記文献記載の手順に従って実施できる：
Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104;およびChriste, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559.
フェノールのクロロ誘導体への変換は、下記文献記載の手順に従って実施できる：
Wright, S.W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.;ら; Chem. Ber. 1962, 95, 523; and Vanallan, J.A.; Reynolds, G.A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022.
フェノールのブロモ誘導体への変換は、下記文献記載の手順に従って実施しうる：
Katritzky, A.R.; Li, J.; Stevens, C.V.; Ager, D.J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J.K.; Keipert, S.J.; Cram, D.J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J.P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G.A.; Hershkowitz, R.L.; Rein, R.M.; Chung, B.C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964;およびTayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20.
【０３１９】
反応式５０：
【化８５】
0004430539.tif 000098
【０３２０】
反応式５１は、上記反応式５０の記載で示されるアザインドールシュウ酸誘導体の製造に採用される同じ方法による、アザインドール酢酸誘導体の製造法を記載する。反応式５１で用いる出発物質は、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９９９，６４，７７８８−７８０１に従って製造できる。反応式５１の工程Ａ”、Ｂ”、Ｃ”、Ｄ”およびＥ”は、前記反応式５０の工程Ａ’、Ｂ’、Ｃ’、Ｄ’およびＥ’の場合に記載した同じ方法で実施できる。
【０３２１】
反応式５１：
【化８６】
0004430539.tif 000099
【０３２２】
残りの反応式は、本発明を実施するための、追加の背景、具体例および条件を付与する。Ｗの製造およびＡの変性の特別な方法が示されている。反応式５２に示されるように、アザインドールをＴＨＦまたはエーテル中、塩化オキサリルで処理して、文献手順に従い（Ｌingens，Ｆ．；Ｌange，Ｊ．；Ｊustus  Ｌiebigs  Ａnn．Ｃhem．１９７０，７３８，４６−５３）、所望のグリオキシルクロリドを得る。グリオキシルクロリド中間体を塩基性条件下、ベンゾイルピペラジンとカップリングさせて（Ｄesai，Ｍ．；Ｗatthey，Ｊ．Ｗ．；Ｏrg．Ｐrep．Ｐroc．Ｉnt．１９７６，８，８５−８６）、直ちに式Ｉの化合物を得る。
【０３２３】
反応式５２：
【化８７】
0004430539.tif 000100
【０３２４】
別法として、反応式５２の、アザインドール−３−グリオキシルクロリド（反応式５２）のｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレートによる処理で、ピペラジンカップリング生成物を得る。以下のように合成した他のＢoc保護ピペラジンの使用が、他のＷ基を持つ式Ｉの化合物を付与しうることは、当業者にとって自明である。先で述べた如く、要すれば、酸性脱保護条件を要求しない他のアミン保護基も利用できる。Ｂoc基の脱保護を２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で行って、遊離のピペラジンを得る。次いでこの生成物を、ポリマー支持の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（Ｐ−ＥＤＣ）の存在下、カルボン酸とカップリングさせて、式Ｉの生成物を得る。この反応は、式Ｉ中のＡを変えた化合物の一般的合成法を提供する。
【０３２５】
反応式５３：
【化８８】
0004430539.tif 000101
【０３２６】
標準反応を干渉しうるＡ（または分子の他の部分）に置換基を有する式Ｉの化合物を製造する具体例は、反応式５３に示される反応を策動する（schemes）。ピペラジン誘導体（反応式５３）をＥＤＣの存在下、Ｂoc−保護アミノ安息香酸で処理して、ピペラジンジアミドを得る。得られる生成物の一部を分離し、Ｂoc基を除去するためＴＦＡに付し、アミノ誘導体を得る。
【０３２７】
反応式５４：
【化８９】
0004430539.tif 000102
同様に、反応性アルコールを有する置換基を以下の如く、導入することができる。ピペラジン誘導体（反応式５４）をＥＤＣの存在下、アセトキシ安息香酸で処理して、ピペラジンジアミド誘導体を得る。得られる生成物の一部を分離し、アセテート基を除去するためＬｉＯＨ加水分解に付し、ヒドロキシ誘導体を得る。
【０３２８】
置換ピペラジンを含有する具体例は、反応式５５−３８に概説される一般手順を用いて製造される。置換ピペラジンは、Ａldrich，Ｃo．から商業上入手しうるか、または文献手順（Ｂehunら，Ｒef．８８（ａ）、反応式３１、ｅｑ．０１）に従って製造される。アルキル置換ピラジンをＥｔＯＨ中４０〜５０psi下で水素添加して、置換ピペラジンを得る。置換基がエステルまたはアミドのとき、ピラジン系を部分的に還元して、テトラヒドロピラジンとすることができる（Ｒossenら，Ｒef．８８（ｂ）、反応式５５、ｅｑ．０２）。カルボニル置換ピペラジンは、上記同じ条件下商業上入手しうるジベンジルピペラジンを使用することによって得ることができる（反応式５５、ｅｑ．０３）。
【０３２９】
反応式５５：
【化９０】
0004430539.tif 000103
【０３３０】
２−トリフルオロメチルピペラジン（Ｊenneskensら，Ｒef．８８ｃ）は、４工程ルートによって製造される（下記反応式５６）。ルイス酸ＴｉＣｌ４を用い、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンをトリフルオロピルベートと反応させて、ヘミアセタールを得、これを室温にてＥｔ３ＳｉＨ／ＴＦＡで還元して、ラクタムを得る。次いでＬｉＡｌＨ４処理でラクタムを還元して、１，４−ジベンジル−２−トリフルオロメチルピペラジンとする。最後に、該ジベンジル−２−トリフルオロメチルピペラジンのＨＯＡｃ中の水素添加により、所望生成物，２−トリフルオロメチルピペラジンを得る。
【０３３１】
反応式５６：
【化９１】
0004430539.tif 000104
【０３３２】
対称置換ピペラジンのモノ−ベンゾイル化は、以下に示す手順の１つを用いて達成できる（下記反応式５７）。（ａ）ピペラジン／酢酸の溶液を塩化アセチルで処理して、所望のモノ−ベンゾイル化ピペラジンを得る（Ｄesaiら，Ｒef．２７、反応式５７、ｅｑ．０４）。（ｂ）対称ピペラジンを２当量のｎ−ブチルリチウムで処理した後、室温で塩化ベンゾイルを加える（Ｗangら，Ｒef．８９、反応式５７、ｅｑ．０５）。
反応式５７：
【化９２】
0004430539.tif 000105
【０３３３】
非対称置換ピペラジンのモノ−ベンゾイル化は、以下に示す手順の１つを用いて達成でき、ここで、これら方法の全てはモノ−アルキル置換ピペラジンで例示される。（ａ）非対称ピペラジンを２当量のｎ−ブチルリチウムで処理した後、室温で塩化ベンゾイルを加えて、２つの位置異性体（regioisomer）混合物を得、これらはクロマトグラフィーで分離できる（Ｗangら，Ｒef．８９および９０（ｂ）、下記反応式５８、ｅｑ．０６）；（ｂ）安息香酸をそのペンタフルオロフェニルエステルに変換し、次いで２−アルキルピペラジンと反応させて、低ヒンダード窒素にベンゾイル基を持つモノ−ベンゾイルピペラジンを得る（Ａdamczykら，Ｒef．９０（ａ）、反応式５８、ｅｑ．０７）；
【０３３４】
（ｃ）ピペラジンと安息香酸メチルの混合物を塩化ジアルキルアルミニウム／塩化メチレンで２〜４日間処理して、低ヒンダード窒素にベンゾイル基を持つモノ−ベンゾイルピペラジンを得る（反応式５８、ｅｑ．０８）；（ｄ）非対称ピペラジンを２当量のｎ−ブチルリチウムで処理した後、室温でＴＨＦ中の塩化トリエチルシリルおよび塩化ベンゾイルを加えて、高ヒンダード窒素にベンゾイル基を持つモノ−ベンゾイルピペラジンを得る（Ｗangら，Ｒef．９０（ｂ）、反応式５８、ｅｑ．０９）。２位の置換基がエステルまたはアミドのとき、塩化ベンゾイルによるモノ−ベンゾイル化は、ＴＨＦ中塩基としてトリエチルアミンを用い、低ヒンダード窒素で起こる（反応式５８、ｅｑ．１０）。
【０３３５】
反応式５８：
【化９３】
0004430539.tif 000106
【０３３６】
テトラヒドロピラジンの場合（下記反応式５９、ｅｑ．１１）、モノ−ベンゾイル化は、反応式５８のｅｑ．１０と同じ条件下、先例で十分に支持される方法により、高ヒンダード窒素で起こる（Ｒossenら，Ｒef．８８（ｂ））。
反応式５９：
【化９４】
0004430539.tif 000107
【０３３７】
さらに、エステル基はベンズアミドの存在下ＮａＢＨ４で選択的に還元でき（Ｍasuzawaら，Ｒef．９１）、これは下記反応式６０に示される。
反応式６０：
【化９５】
0004430539.tif 000108
【０３３８】
ピペラジンリンカーまたはアザインドール核上のエステル基を、ＭｅＯＨおよび水中、塩基としてＫ２ＣＯ３（下記反応式６１、ｅｑ．１３）またはＮａＯＭｅ（反応式６１、ｅｑ．１４）などの塩基性条件下で加水分解して、対応する酸とすることができる。
反応式６１：
【化９６】
0004430539.tif 000109
【０３３９】
塩基としてＩ−Ｐｒ２Ｎｅｔを用い、アザインドールグリオキシルクロリドを、ＣＨ２Ｃｌ２中の置換ベンゾイルピペラジンまたはテトラヒドロピラジンと反応させて、下記反応式６２に示されるカップリング生成物を得る。
反応式６２：
【化９７】
0004430539.tif 000110
【０３４０】
３−ヒドロキシルメチル−ベンゾイルピペラジンを用いるカップリング反応の場合、ＢＳＴＦＡ（Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリル）トリフルオロアセタミド）を用い、ヒドロキシル基をそのＴＭＳエーテルとして一時的に保護する（Ｆurberら，Ｒef．９２）。次いで未保護窒素原子をグリオキシルクロリドと反応させて、所望のジアミドを形成する。ワークアップ（work up）中、ＴＭＳマスキング基を除去して、下記反応式６３に示される遊離ヒドロキシルメチルピペラジンジアミドを得る。
【０３４１】
反応式６３：
【化９８】
0004430539.tif 000111
【０３４２】
ピペラジン中間体を、下記反応式６４で示されるように、標準化学を用いて製造する。
【化９９】
0004430539.tif 000112
【０３４３】
反応式６５は、本発明化合物の製造に用いる５−アザインドールを製造するより特別な方法を示す。幾つかの還元性環化条件としては、Ｆｅ／酢酸、塩化錫（ＩＩ）／ａｑＨＣｌ、または亜鉛粉／酢酸が挙げられる。ＬeimＧruber−Ｂatchインドール合成反応で用いる水素添加条件または他の条件も使用できる。
【０３４４】
５−アザインドールへのより特別なルート：
【化１００】
0004430539.tif 000113
Ｘ＝クロロもしくはブロモ、または反応中に置換基に変換し、次いで携帯しうる
【０３４５】
窒素含有複素環の互変異性体は、本発明によってカバーされる。たとえば、ヒドロキシピラジンも下記反応式６６で示されるように、その対応する互変異性体を示すことが知られている。
反応式６６：
【化１０１】
0004430539.tif 000114
【０３４６】
下記反応式６７−７４は、請求項１の化合物の置換基、特にＲ４の一部として導入できる置換ピラジンの製造のための、非制限的方法を提供する。注目すべき点は、これらの反応式中の用語が特許請求の範囲のそれらに一致しないが、むしろ、特許請求の範囲の化合物を組成する一部分（pieces）の製造に使用できる方法の具体例を示していることである。すなわち、これら反応式中のＲ１およびＲ２は、特許請求の範囲中のＲ１およびＲ２を指していないが、たとえば、当業者が構想すると思われ、かつ特許請求の範囲の化合物の製造に利用できる、化学的に矛盾のない基を指称する。
【０３４７】
反応式６７：
【化１０２】
0004430539.tif 000115
【０３４８】
反応式６８：
【化１０３】
0004430539.tif 000116
【０３４９】
反応式６９：
【化１０４】
0004430539.tif 000117
【０３５０】
反応式７０：
【化１０５】
0004430539.tif 000118
【０３５１】
反応式７１：
【化１０６】
0004430539.tif 000119
【０３５２】
反応式７２：
【化１０７】
0004430539.tif 000120
【０３５３】
反応式７３：
【化１０８】
0004430539.tif 000121
【０３５４】
反応式７４：
【化１０９】
0004430539.tif 000122
【０３５５】
化学考察を通じて、当該分野で周知の化学的転位（chemical  transformations）が論じられている。当該分野の平均的実務者は、これらの転位を十分に熟知し、ほぼ全ての転位の有用な条件の包括的なリストは有機化学にとって利用でき、そして、このリストはＬarock著の引用文献５２に含まれ、かつ式Ｉの化合物の合成のためにその全部が参照される。
【０３５６】
反応式７５−７８は、反応式１に記載の一般合成のより特別な具体例を提供する。これらの具体例は、Ｗ基のピペラジンが、環上のＡ基に結合するアミドの一部を成す窒素の隣りの位置に置換基を含有する、本発明化合物の合成を記載する。他の置換パターンは本発明の重要な側面であるが、本発明者らは、Ａ基に結合するアミドに隣接する単一の基を持つ化合物が人間において代謝安定性の利点を有し、しかもひときわすぐれた抗ウィルス特性を保持しうることを見出した。反応式７５−７８に記載の特別の置換ピペラジンは、引用文献９０（ｂ）の記載に準じ、または実験セクションの中間体１７ａ−ｄの場合の記載に準じて製造しうる。反応式７５および７６で、Ｒ９およびＲ１１の最も好ましい基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。反応式７７および７８に示されるように、最も好ましい基はメチルである。
【０３５７】
反応式７５−７８で示されるように、化合物は単一異性体もしくはエナンチオマーであってよく、あるいはラセミ混合物または異性体混合物で使用されてよい。反応式７５−７８で示される好ましいＡ基は、本発明の場合の記載のものと同じである。最も好ましいＡ基は、２−ピリジルまたはフェニルである。反応式７５および７７で、Ｒ２の最も好ましい基はメトキシ、ハロゲンまたは水素である。反応式７５−７６で、Ｒ１およびＲ３の最も好ましい基は水素である。反応式７６で、Ｒ２の最も好ましい基は水素である。反応式７５−７８で、Ｒ４の最も好ましい基はフェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅまたは−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールである。置換アリールまたはヘテロアリールの最も好ましい置換基はメチル、アミノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔまたはベンジルであるが、このリストは、Ｒ４位が広い置換に極めて寛容であるので、種類制限と見るべきではない。Ｒ４の個々基で明確に重要なのは、トリアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、テトラゾールおよびフェニルであるが、これらを限定と見るべきではない。
【０３５８】
反応式７５：
【化１１０】
0004430539.tif 000123
【０３５９】
反応式７６：
【化１１１】
0004430539.tif 000124
【０３６０】
反応式７７：
【化１１２】
0004430539.tif 000125
【０３６１】
反応式７８：
【化１１３】
0004430539.tif 000126
【０３６２】
下記反応式７９は、オキサジアゾールまたは置換オキサジアゾールを含有する中間体２を形成する具体例および代表的条件を提供する。これらの中間体は、反応式１に記載の標準方法や残りの説明に基づき、請求項１の化合物に変換することができる。別の反応工程が反応式７９ａに示され、これはシアノ置換中間体５を用いて請求項１のオキサジアゾールを生成する。特別な具体例を実験セクションに示す。他のオキサジアゾール異性体は、標準文献法で製造しうる。
【０３６３】
反応式７９：
【化１１４】
0004430539.tif 000127
【０３６４】
下記反応式８０は、Ｒ２がフルオロである式ＩおよびＩａの化合物を作る好ましい方法である。これは化合物実施例２１６の製造で明確に例示される。示される２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−フルオロピリジン５−８０の合成は一般に、Ａ．ＭarfatおよびＲ．Ｐ．ＲobinsonのＵ．Ｓ．特許５，８１１，４３２（２５欄、実施例５）の方法やＮesnowおよびＨeidleberger（Ｊ．Ｈeterocyclic  Ｃhem．１９７３，１０，７７９頁）の方法に基づき実施され、但し、各工程の説明で注釈されるように多くの手順強化が導入される。また２−ヒドロキシ−５−フルオロピリジン４−８０も、商業上入手可能である。５−アミノ−２−メトキシピリジン１−８０からのジアゾニウムテトラフルオロボレート塩２−８０の形成は、実質的に定量収量で進行し、濾過で単離する。文献条件を用いるＳchiemann反応は、貧収量の所望２−メトキシ−フルオロピリジンを提供するが、それは主に、３−フルオロ１−（Ｎ）−メチルピリドンや他の副生物による重大な混入に基づく。
【０３６５】
しかしながら、関連化合物のＳanchez,Ｊ．Ｐ．Ｒogowski，Ｊ．Ｗ．；Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．１９８７，２４，２１５に記載のそれに類似する手順を採用すれば、非常に高収量で本質的にきれいでかつ揮発性の２−メトキシ−５−フルオロピリジン３−８０がトルエン溶液で得られる。便宜のために、脱メチル化は、水性ＨＣｌを用い１４０℃の圧力ボトルにて大スケールで１ｈ行なう。加熱の前に、トルエン溶液をａｑ ＨＣｌと共に攪拌し、次いでトルエンをデカント法で除去する。ＨＢｒを用い１００℃でこの工程を実施する文献方法も小スケールで成功し、かつ圧力ボトルの使用を回避する利点を有する。
【０３６６】
Ｍarfatが記載の４−８０のニトロ化は、予想よりも低い収率を付与し、そこで媒体酸性度の調節によるピリドンニトロ化の位置化学（regiochemistry）のコントロールに関するＡ．Ｇ．Ｂurton，Ｐ．Ｊ．ＨallisおよびＡ．Ｒ．Ｋatritzky（Ｔetrahedron  Ｌetters，１９７１，２４，２２１１−２２１２）の手引きを用いて、手順を少し改変する。実験セクション記載の手順により、２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−フルオロピリジン５−８０の化学収率は有意に改善される。時折、ワークアップ中の生成物が沈殿しなくなることがあり、それでこの水溶性の高い化合物を水性層から単離するのにかなりの努力が必要である。過剰ＰＯＢｒ３そのものの使用で、化合物５−８０を２−ブロモ−３−ニトロ−５−フルオロピリジン６に変換し、これをさらに精製せずに、次のアザインドール形成反応に使用することができる。
【０３６７】
過剰ビニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦに低温でピリジン化合物６を加え、酸性ワークアップおよび結晶化による単離を行って、所望の４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドール（先駆物質５ｊ）を３５％以下の収率で得る。この方法の欠点は、反応中に副産物として形成する多量の塩に基づきワークアップが困難なこと、およびきれいな生成物にも拘らずそれへの変換が低いことである。また反応は発熱反応であり、このため、大スケールでは注意が必要となる。
【０３６８】
上述の如く、適度の収率ではあるが、反応はなめらかに進行し、クロマトグラフィーを用いなくとも純生成物の先駆物質５ｊが得られることから、この化学をより詳しく研究すれば、収率向上がもたらされることが予測される。選択的炭酸銅／カリウム仲介の、７−ブロモ基の商業上入手しうる１，２，３−トリアゾールによる置換により、トリアゾール化合物の約１：１混合物を得、該混合物から所望の７−８０をクロマトグラフィーによって、２５〜３０％収率で単離する。また銅粉末よりもむしろ銅ブロンズを用いて、同様な転位を実施することもできる。この反応は過熱させてはならず、何故なら、同時にフッ素の置換が起こる可能性があり、また観察もされている。
【０３６９】
過剰の酸性クロロアルミン酸イミダゾリウム・イオン液体を用いる条件下で、アシル化が最も有効に起こり、これによって活性化の高いグリオキシル化試薬（Ｋ．Ｓ．Ｙeungら，Ｔetrahedron  Ｌett．２００２，４３，５７９３）が得られる。７−８０のアシル化は通常、完全には進行せず、典型例として、ＬＣ／ＭＳの測定で約７５％変換をもたらす。これらの条件の利点は、代表的な次工程，エステル加水分解がその場で進行して、所望の酸８−８０が得られ、ワークアップ中の沈殿で直接単離されることである。ピペラジンベンズアミドのカップリングは、ＥＤＣまたはＤＥＰＢＴなどの他の標準カップリング試薬を用いるよりも、記載のＨＡＴＵベースカップリングの使用によって、よりなめらかでかつより高収率の実施例２１６化合物をもたらすことが認められる。
【０３７０】
反応式８０：
【化１１５】
0004430539.tif 000128
【０３７１】
化学
一般：出発物質および先駆物質の追加の製造は、ＷangらのＵ．Ｓ．特許出願０９／９１２，７１０（２００１年７月２５日出願）（２００１年１月１８日出願のＵ．Ｓ．同時係属出願０９／７６５，１８９、放棄、ＰＣＴ  ＷＯ０１／６２２５５に対応）に含まれている。
化学
全ての液体クロマトグラフィー（ＬＣ）データは、ＳＰＤ−１０ＡＶ  ＵＶ−Ｖis検出器を用いるＳhimadzu  ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフにて、ＬＣ用のＭicromass  Ｐlatformを電気噴霧モードで用いて測定したマススペクトロメトリー（ＭＳ）データと共に記録した。
【０３７２】
LC/MS 方法 (すなわち化合物の識別)
カラム A:      YMC ODS-A S7 3.0x50 mm カラム
カラム B:      PHX-LUNA C18 4.6x30 mm カラム
カラム C:      XTERRA ms C18 4.6x30 mm カラム
カラム D:      YMC ODS-A C18 4.6x30 mm カラム
カラム E:      YMC ODS-A C18 4.6x33 mm カラム
カラム F:      YMC C18 S5 4.6x50 mm カラム
カラム G:      XTERRA C18  S7 3.0x50 mm カラム
カラム H:      YMC C18 S5 4.6x33 mm カラム
カラム I:      YMC ODS-A C18 S7 3.0x50 mm カラム
カラム J:      XTERRA C-18 S5 4.6x50mm カラム
カラム K:      YMC ODS-A C18 4.6x33mm カラム
カラム L:      Xterra MS C18 5uM 4.6x30mm カラム
カラム M:      YMC ODS-A C18 S3 4.6x33mm カラム
【０３７３】
標準LC 運転条件 (他に注釈が無い場合に使用):
勾配:      100% 溶媒 A  / 0% 溶媒 Bから0% 溶媒 A / 100% 溶媒 B
溶媒A = 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 溶媒B = 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA;およびRt （分）
勾配時間:2分
保持時間   1分
流速:      5mL/分
検出器波長:220 nm
溶媒A:      10% MeOH / 90% H2O / 0.1% トリフルオロ酢酸
溶媒B:      10% H2O / 90% MeOH / 0.1% トリフルオロ酢酸
【０３７４】
他のLC 運転条件B:
勾配:      100% 溶媒 A / 0% 溶媒 B to 0% 溶媒 A / 100%  溶媒 B
溶媒A = 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 溶媒B = 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA; およびRt （分）
勾配時間:4分
保持時間      1分
流速:         4mL/分
検出器波長:220 nm
溶媒 A:  10% MeOH / 90% H2O / 0.1% トリフルオロ酢酸
溶媒 B:  10% H2O / 90% MeOH / 0.1% トリフルオロ酢酸
【０３７５】
分取ＨＰＬＣで精製した化合物は、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）に希釈し、Ｓhimadzu  ＬＣ−１０Ａ自動分取ＨＰＬＣシステムまたはＳhimadzu  ＬＣ−８Ａ自動分取ＨＰＬＣシステムにて、検出器（ＳＰＤ−１０ＡＶ  ＵＶ−ＶＩＳ）波長および溶媒系（ＡおよびＢ）（上記と同じ）を用いて以下に示す方法で精製した。
分取ＨＰＬＣ法（すなわち、化合物精製）
精製法：２０分にわたる初期勾配（４０％Ｂ／６０％Ａ）ランプから最終勾配（１００％Ｂ／０％Ａ）、３分間保持（１００％Ｂ／０％Ａ）
溶媒 A:      10% MeOH / 90% H2O / 0.1% トリフルオロ酢酸
溶媒 B:      10% H2O / 90% MeOH / 0.1% トリフルオロ酢酸
カラム:      YMC C18 S5 20x100 mm カラム  
検出器波長:220 nm
【０３７６】
選択具体例の代表的手順および特性決定
先駆物質の製造：
【化１１６】
0004430539.tif 000129
４−メトキシフェニルボロン酸（２４．５４ｇ）、４−クロロ−３−ニトロピリジン塩酸塩（２６．２４ｇ）、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４（４ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１１１ｇ）を、ＤＭＥ（５００ｍＬ）中でコンバインする。反応液を１０時間加熱還流する。混合物を室温まで冷却した後、これを飽和水性ＮＨ４ＯＡｃ（５００ｍＬ）溶液に注ぐ。水性相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした抽出物を濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製して、１０．ｇの先駆物質１の３−ニトロ−４−（４−メトキシフェニル）ピリジンを得る。ＭＳ  ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ)＋、Ｃ１２Ｈ１１Ｎ２Ｏ３の計算値（calcd）：２３１．０８；実測値（found）：２３１．０２。ＨＰＬＣ保持時間（retension  time）：１．０７分（minutes）（カラム（column）Ｂ）
【０３７７】
先駆物質Ｉａ
５−アザインドールへの別ルート：
【化１１７】
0004430539.tif 000130
２−メトキシ−５−ブロモピリジンは、Ａldrich（または他社）から購入または適宜製造できる。１．１ｅｑ（当量）のＭＣＰＢＡ／ジクロロメタン（１０．６ミリモル臭素当り２０ｍＬ）を、無水ＭｇＳＯ４（ジクロロメタン１ｍＬ当り０．４ｇ）の存在下、０℃〜周囲温度で約１４ｈ攪拌しながら酸化し、ワークアップおよび５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（ＥｔＯＡｃを増加）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー精製後に、Ｎ−オキシドを得る。
【０３７８】
Ｎ−オキシド（１．６ｇ）を９８％硫酸１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却する。１０ｍＬの６９％硝酸を加え、次いで攪拌下周囲温度まで加温せしめる。次に反応液を加熱し、８０℃で１４ｈ攪拌し、次いで氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水洗し、濃縮して黄色固体を得、これをシリカゲルにて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、次いで溶離勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色結晶固体を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、４．１２（３Ｈ、ｓ）。ＬＣ／ＭＳは所望のＭ＋Ｈを示した。出発物質をジクロロメタンに溶解し（０．１４７Ｍ基質）、０℃に冷却してＮ−オキシドを還元する。１．２ｅｑのＰＣｌ３／ジクロロメタンの溶液（０．４４Ｍ）をゆっくり加えて、反応液を０℃に保持する。周囲温度に加温し、７２ｈ攪拌する。水性ワークアップおよび濃縮を行って、黄色固体を得、これは次反応に使用またはクロマトグラフィーで精製できる。注：出発物質として２−メトキシ−５−クロロ−ピリジンを用い、同様な反応が使用できる。
【０３７９】
【化１１８】
0004430539.tif 000131
ニトロピリジンからアザインドールを製造する代表的手順：先駆物質２ａの７−クロロ−６−アザインドールの製造は、反応式１の工程Ａの具体例である。２−クロロ−３−ニトロピリジン（５．０ｇ、３１．５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解する。溶液を−７８℃に冷却後、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１００ｍＬ）を滴下する。反応温度を−７８℃で１ｈ維持し、次いで１−２０℃で別途１２ｈ維持してから、２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加えて、反応を抑える。水性相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０：１）で精製して、１．５ｇ（３１％）の７−クロロ−６−アザインドール（先駆物質２ａ）を得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 10.9, 5.45 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 5.54 Hz), 4.89 (s, 1H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値： C7H6ClN2: 153.02; 実測値： 152.93.  HPLC 保持時間: 0.43 分 (カラム A).
【０３８０】
【化１１９】
0004430539.tif 000132
先駆物質２ｂの７−（４−メトキシフェニル−４−アザインドールは、出発物質として３−ニトロ−４−（４−メトキシフェニル）ピリジン（先駆物質１）を用い、先駆物質２ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C14H13N2O: 225.10; 実測値： 225.02.  HPLC 保持時間: 1.39 分 (カラム B).
【０３８１】
【化１２０】
0004430539.tif 000133
先駆物質２ｃの４−ブロモ−７−クロロ−６−アザインドールは、出発物質として２−クロロ−３−ニトロ−５−ブロモ−ピリジン（Ａldrich，Ｃo．から入手可）を用い、先駆物質２ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C7H5BrClN2:
230.93; 実測値： 231.15.  HPLC 保持時間: 1.62 分 (カラム B).
【０３８２】
【化１２１】
0004430539.tif 000134
先駆物質２ｄの４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドールは、下記の反応式に従って製造する。
【化１２２】
0004430539.tif 000135
Ａ）発煙ＨＮＯ３，Ｈ２ＳＯ４
Ｂ）ＰＯＣｌ３／ＤＭＦ，１１０℃
Ｃ）ビニルマグネシウムブロミド、ＴＨＦ、−７８℃〜−２０℃
【０３８３】
注目すべき点は、特許文献：Ｍarfat，Ａ．；およびＲobinson，Ｒ．Ｐ．；“Ａzaoxyindole  Ｄerivatives”ＵＳ．特許５，８１１，４３２（１９９８年）の実施例５Ｂの方法によって、２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン，ｚｚ３’を製造しうることである。下記の製造は、このルートの収率を高める幾つかの詳細を付与する。
工程Ａにおいて、化合物ｚｚ１’（１．２ｇ、０．０１モル）を室温で、硫酸（２．７ｍＬ）に溶解する。化合物ｚｚ１’の溶液に、予め混合した発煙硝酸（１ｍＬ）と硫酸を５〜１０℃で滴下する。次いで反応混合物を８５℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、氷（２０ｇ）に注ぐ。黄色固体沈殿物を濾取し、水洗し、風乾して１．０１ｇの化合物ｚｚ２’を得る。
【０３８４】
工程Ｂにおいて、化合物ｚｚ２’（５００ｍｇ、３．１６ミリモル）を室温で、オキシ塩化リン（１．７ｍＬ、１８．９ミリモル）およびジメトキシエタンに溶解する。反応液を１１０℃に５時間加熱する。次いで反応混合物を減圧濃縮して、過剰のオキシ塩化リンを除去する。残渣をシリカゲルにて、クロロホルム（１００％）で溶離するクロマトグラフィーに付して、１７６ｍｇの生成物ｚｚ３’を得る。
【０３８５】
工程Ｃにおいて、化合物ｚｚ３’（１４０ｍｇ、０．７９ミリモル）を窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却する。この溶液に、ビニルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ミリモル）を滴下する。次いで反応混合物を−２０℃で１５時間保持する。次いで反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加えて、反応を抑え、酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカにてクロマトグラフィーに付し、１３０ｍｇの先駆物質２ｄを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.05 Hz). MS m/z: (M+H)+ 計算値： C7H5ClFN2: 171.10; 実測値： 171.00.  HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).
【０３８６】
先駆物質２ｄの４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドールは、出発物質として上記手順に従って製造した２−クロロ−３−ニトロ−５−フルオロ−ピリジンを用い、先駆物質２ａと同じ方法で製造する。この製造の実験的詳細は、ＷangらのＰＣＴ  ＷＯ０１／６２２５５に含まれる。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.05 Hz). MS m/z: (M+H)+ 計算値： C7H5ClFN2: 171.10; 実測値： 171.00.  HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).
【０３８７】
【化１２３】
0004430539.tif 000136
先駆物質２ｅは、下記の方法Ａまたは方法Ｂで製造する。
方法Ａ：  ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の４−ブロモ−７−クロロ−６−アザインドール（１ｇ）、ＣｕＩ（０．６５ｇ）およびＮａＯＭｅ（メタノール中２５％、４ｍＬ）の混合物を密封チューブ中、１１０〜１２０℃で１６時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ７に中和する。水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。次いでコンバインした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．３ｇの４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドール（先駆物質２ｅ）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C8H8ClN2O: 183.03; 実測値： 183.09.  HPLC 保持時間: 1.02 分 (カラム B).
【０３８８】
方法Ｂ：  ４−ブロモ−７−クロロ−６−アザインドール（６ｇ）、ＣｕＢｒ（３．７ｇ）およびＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中５％、３０ｍＬ）の混合物を密封チューブ中、１１０℃で２４時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌに加える。得られる水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．８ｇの４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドール（先駆物質２ｅ）を得る。
【０３８９】
【化１２４】
0004430539.tif 000137
先駆物質２ｆの７−ブロモ−６−アザインドールは、出発物質として２−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン（Ａldrich  Ｃo．から入手可）を用い、先駆物質２ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C7H6BrN2: 197.97; 実測値： 197.01.  HPLC 保持時間: 0.50 分 (カラム A).
【０３９０】
【化１２５】
0004430539.tif 000138
先駆物質２ｇの７−クロロ−４−アザインドールは、出発物質として４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（ＨＣｌ塩、Ａustin  Ｃhemical  Ｃompany，Ｉnc．から入手可）を用い、先駆物質２ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C7H6ClN2: 153.02; 実測値： 152.90.  HPLC 保持時間: 0.45 分 (カラム A).
【０３９１】
【化１２６】
0004430539.tif 000139
先駆物質２ｈの５−クロロ−７−メチル−４−アザインドールは、出発物質として２−クロロ−４−メチル−５−ニトロ−ピリジン（Ａldrich，Ｃo．から入手可）を用い、先駆物質２ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C8H8ClN2: 167.04; 実測値： 166.99.  HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム B).
【０３９２】
【化１２７】
0004430539.tif 000140
先駆物質２ｉの４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドールは、先駆物質２ｅと同じ方法で製造するが、ＰＯＣｌ３の代わりに工程ＢのＰＯＢｒ３を用いる。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C7H5BrFN2: 214.96; 実測値： 214.97.  HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム G).
【０３９３】
【化１２８】
0004430539.tif 000141
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１０ｇ、４２ミリモル）の混合物に、ピラゾール（５．８ｇ、８５ミリモル）を加える。得られる混合物を１２０℃で２６．５ｈ攪拌し、次いでｒ．ｔ．に冷却後蒸発する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望生成物５−ブロモ−３−ニトロ−２−ピラゾール−１−イル−ピリジンを得る。
1H NMR: (CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.57 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 269, 271, HPLC Rt = 1.223.
【０３９４】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−３−ニトロ−２−ピラゾール−１−イル−ピリジン（１．０２ｇ、３．８ミリモル）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を入れる。次いで混合物を−７８℃に冷却し、これにビニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．８Ｍ、２３ｍＬ、１８．４ミリモル）を加える。３分後、反応混合物を−４５℃まで加温し、１ｈ攪拌放置する。次いで塩化アンモニウムで反応を抑え、得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインした抽出物を減圧蒸発し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物２（ＨＰＬＣにより、約５０％の副生物、たぶん化合物１の３−ビニルアミノを含有）を得る。
1H NMR: (CDCl3) δ 10.75 (b s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H) = 262, 264; HPLC Rt = 1.670.
【０３９５】
【化１２９】
0004430539.tif 000142
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロピリジン（２０ｇ、８４ミリモル、ＷＯ９６２２９９０に記載の如く２−アミノ−５−クロロピリジンから２工程で製造）の溶液に−７８℃にて、ビニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．９Ｍ、２８０ｍＬ、２５２ミリモル）を入れる。得られる混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、水性飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）で反応を抑え、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×５）で抽出する。コンバインした有機抽出物を水性飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ×２）および水（５００ｍＬ×３）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して茶色がかった残渣を得る。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２と共にトリチュレートし、形成した固体を濾別して、化合物６を黄色固体で得る（８．０ｇ、４１％）。
1H NMR: (DMSO-d6) 12.30 (b s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 3.0, 1H), 6.71 (d, J = 3.0, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+  = 231, 233, 235;  HPLC Rt = 1.833.
【０３９６】
【化１３０】
0004430539.tif 000143
４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドール（５００ｍｇ、１．７４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．１ｍＬ）を滴下する。反応混合物を−７８℃で１５分間、次いで０℃で３０分間撹拌する。反応液を再度−７８℃に冷却し、ＤＭＦ（０．７ｍＬ、８．７ミリモル）を加える。３０分間撹拌後、水を加えて反応を抑える。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーに付して２０８ｍｇの先駆物質２ｍを得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６４．９８、Ｒｔ＝０．４４分。
【０３９７】
【化１３１】
0004430539.tif 000144
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の先駆物質２ｍ（５０ｍｇ、０．３０ミリモル）、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０ミリモル）およびトシルメチルイソシアニド（６０ｍｇ、０．３０ミリモル）の混合物を、約２ｈ加熱還流する。溶媒を減圧除去し、残渣を氷水で処理し、エーテルで抽出する。有機層をＨＣｌ水溶液（２％）、水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過および溶媒の蒸発後、残渣をシリカにて精製し、標記化合物（６０ｍｇ）を得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０４、Ｒｔ＝０．７７分。
【０３９８】
【化１３２】
0004430539.tif 000145
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドール（５１０ｍｇ、２．３９ミリモル）を密封チューブ中、１５０℃にてシアン化銅（４３０ｍｇ、４．８ミリモル）で１ｈ処理する。ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）の水溶液を加え、反応液をジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）および酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出する。有機相をコンバインし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルにてクロマトグラフィー（溶離勾配＝ＡｃＯＥｔ／ヘキサン０〜３０％）に付して、標記化合物を茶色がかった固体で得る（２５５ｍｇ、６６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６２。
【０３９９】
【化１３３】
0004430539.tif 000146
先駆物質２ｏ（８２ｍｇ、０．５１ミリモル）を無水エタノール（２００％プルーフ、５ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．７６ｍＬ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１．０ミリモル）で処理し、反応混合物を密封チューブ中８０℃で２ｈ加熱する。溶媒を減圧除去し、淡黄色固体残渣を水洗して、標記化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９５。この化合物をさらに精製せずに、次工程に用いる。
【０４００】
【化１３４】
0004430539.tif 000147
先駆物質２ｐをトリメチルオルトホルメート（１ｍＬ）に溶解し、密封チューブ中８５℃で１ｈ加熱し、次いでこれをｒｔに冷却し、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、溶離勾配１０〜６０％）に付して、標記化合物を得る（５４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０５。
【０４０１】
【化１３５】
0004430539.tif 000148
エタノール（５ｍＬ）中の先駆物質２ｑ（１００ｍｇ、０．６２ミリモル、粗）を、水酸化ナトリウムの水溶液（５０％、２ｍＬ）で処理し、反応混合物を密封チューブ中１１０℃で一夜加熱する。ＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ２に調整し、茶色沈澱物を濾去する。溶液を濃縮乾固して、標記化合物を淡黄色固体で得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８１。この化合物をさらに精製せずに用いる。
【０４０２】
【化１３６】
0004430539.tif 000149
先駆物質２ｒ（０．６２ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、３−アミノピリジン（５８．３ｍｇ、０．６２ミリモル）、ＤＥＢＴ（１８５ｍｇ、０．６２ミリモル）およびＨunig塩基（２１６μＬ、１．２６ミリモル）で処理し、反応混合物を室温で１８ｈ撹拌する。水を加え、反応液をＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ×２）およびＣＨＣｌ３（２５ｍＬ×２）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルにてクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、溶離勾配０〜５０％）に付して、標記化合物を茶色がかった固体で得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７。
【０４０３】
【化１３７】
0004430539.tif 000150
先駆物質２ｓ’の４−メトキシ−７−ブロモ−５−アザインドールは、出発物質として２−メトキシ−５−ブロモ−４−ニトロ−ピリジン（先駆物質１ａ）を用い、先駆物質２ａと同じ方法で製造する。
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (s,1H), 7.84 (s,1H), 7.12 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.99 (s, 3H).  LC/MSは所望のM+Hを示す
【０４０４】
【化１３８】
0004430539.tif 000151
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のアルデヒド先駆物質２ｍ（１５０ｍｇ、０．９１ミリモル）、シアン化ナトリウム（４４ｍｇ、０．０９１ミリモル）およびトシルメチルイソシアニド（１７７ｍｇ、０．９１ミリモル）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで濾過し、結晶をエーテル／ヘキサン（１：１）で洗い、乾燥する。得られる結晶と、アンモニア／乾燥メタノールの飽和溶液（８ｍＬ）を、１００〜１１０℃で１６ｈ加熱する。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーに付して、２０ｍｇの先駆物質２ｔを得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０３、Ｒｔ＝０．６４分。
【０４０５】
【化１３９】
0004430539.tif 000152
アザインドールのアシル化の代表的手順：
メチル（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質３ａ）の製造は、反応式１の工程Ｂの具体例である。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（２．２ｇ、１６．３ミリモル）の懸濁液に、７−クロロ−６−アザインドール（先駆物質２ａ）（０．５ｇ、３．３ミリモル）を加える。撹拌をｒｔで１０分間続けてから、メチルクロロオキソアセテート（２．０ｇ、１６．３ミリモル）を滴下する。反応液を８ｈ撹拌する。氷冷ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（１０％、２００ｍＬ）で反応を抑える。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、残渣を得、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。先駆物質３ａのメチル（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート：
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C10H8ClN2O3: 239.02; 実測値： 238.97.  HPLC 保持時間: 1.07 分 (カラム A).
【０４０６】
【化１４０】
0004430539.tif 000153
先駆物質３ｂのメチル（６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質として６−アザインドールを用い、先駆物質３ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C10H9N2O3: 205.06; 実測値： 205.14.  HPLC 保持時間: 0.49 分 (カラム A).
【０４０７】
【化１４１】
0004430539.tif 000154
先駆物質３ｃのメチル（７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質として７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール（先駆物質２ｂ）を用い、先駆物質３ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C17H15N2O4: 311.10; 実測値： 311.04.  HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム A).
【０４０８】
【化１４２】
0004430539.tif 000155
先駆物質３ｄのメチル（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質として先駆物質２ｅの４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドールを用い、先駆物質３ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C12H12ClN2O4: 283.05; 実測値： 283.22.  HPLC 保持時間: 1.37 分 (カラム B).
【０４０９】
【化１４３】
0004430539.tif 000156
先駆物質３ｅのメチル（７−クロロ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質として先駆物質２ｄの４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドールを用い、先駆物質３ａと同じ方法で製造する。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.95 (s, 3H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値： C10H7ClFN2O3: 257.01; 実測値： 257.00.  HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
【０４１０】
【化１４４】
0004430539.tif 000157
先駆物質３ｆのメチル（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質として先駆物質２ｇの７−クロロ−４−アザインドールを用い、先駆物質３ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C10H8ClN2O3: 239.02; 実測値： 238.97.  HPLC 保持時間: 0.60 分 (カラム A).
【０４１１】
【化１４５】
0004430539.tif 000158
先駆物質３ｇのメチル（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質として先駆物質２ｈの５−クロロ−７−メチル−４−アザインドールを用い、先駆物質３ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C11H10ClN2O3: 253.04; 実測値： 252.97.  HPLC 保持時間: 1.48 分 (カラム B).
【０４１２】
【化１４６】
0004430539.tif 000159
エステル加水分解の代表的手順：
カリウム（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ａ）の製造は、反応式１の工程Ｃの具体例である。粗メチル（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質３ａ）と、過剰のＫ２ＣＯ３（２ｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解する。８ｈ後、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２００ｍｇのカリウム（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートを得る。
MS m/z: 対応酸の(M+H)+ 観察, 計算値： C9H6ClN2O3 : 225.01; 実測値： 225.05.  HPLC 保持時間: 0.83 分 (カラム A).
【０４１３】
【化１４７】
0004430539.tif 000160
カリウム（６−アザインドール−３−イル）オキソアセテート（先駆物質４ｂ）は、出発物質としてメチル（６−アザインドール−３−イル）オキソアセテート（先駆物質３ｂ）を用い、先駆物質４ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: 対応酸の(M+H)+ 観察, 計算値： C9H7N2O3: 191.05; 実測値： 190.99.  HPLC 保持時間: 0.12 分 (カラム A).
【０４１４】
【化１４８】
0004430539.tif 000161
先駆物質４ｃのカリウム（７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質としてメチル（７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質３ｃ）を用い、先駆物質４ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M-K+H)+ 計算値： C16H13N2O4: 297.07; 実測値： 297.04.  HPLC 保持時間: 1.00 分 (カラム A).
【０４１５】
【化１４９】
0004430539.tif 000162
先駆物質４ｄのカリウム（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質としてメチル（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質３ｄ）を用い、先駆物質４ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: 化合物4dの対応酸の(M+H)+, (M-K+H)+ 計算値： C10H8ClN2O4: 255.02; 実測値： 255.07.  HPLC 保持時間: 0.74 分 (カラム A).
【０４１６】
【化１５０】
0004430539.tif 000163
先駆物質４ｅのカリウム（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質としてメチル（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質３ｆ）を用い、先駆物質４ａと同じ方法で製造する。ＭＳｍ／ｚ：化合物４ｅの対応酸（Ｍ＋Ｈ）＋
(M-K+H)+ 計算値： C9H6ClN2O3: 225.01; 実測値： 225.27.  HPLC 保持時間: 0.33 分 (カラム A).
【０４１７】
【化１５１】
0004430539.tif 000164
先駆物質４ｆのカリウム（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質としてメチル（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質３ｇ）を用い、先駆物質４ａと同じ方法で製造する。ＭＳｍ／ｚ：化合物４ｆの対応酸（Ｍ＋Ｈ）＋
(M-K+H)+ 計算値： C10H8ClN2O3: 239.02; 実測値： 238.94.  HPLC 保持時間: 1.24 分 (カラム B).
【０４１８】
【化１５２】
0004430539.tif 000165
先駆物質４ｇのカリウム（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質としてメチル（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（７−ブロモ−６−アザインドール，先駆物質２ｆから先駆物質３ａの方法に従って製造）を用い、先駆物質４ａと同じ方法で製造する。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 5.45 Hz); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 180.5, 164.0, 141.6, 140.4, 132.4, 125.3, 115.5, 113.0.
【０４１９】
【化１５３】
0004430539.tif 000166
先駆物質４ｈのカリウム（７−ブロモ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテートは、出発物質としてメチル（７−ブロモ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（７−ブロモ−４−フルオロ−６−アザインドール，先駆物質２ｉから先駆物質３ａの方法に従って製造）を用い、先駆物質４ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: 化合物4gの対応酸の(M+H)+, (M-K+H)+ 計算値： C9H5BrFN2O3: 286.95; 実測値： 286.94.  HPLC 保持時間: 0.94 分 (カラム A).
【０４２０】
【化１５４】
0004430539.tif 000167
１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（０．１７２ｇ、１．１ミリモル）を、塩化アルミニウム（０．５６０ｇ、４．２ミリモル）に加え、混合物を激しく撹拌する。液体が形成すると、先駆物質２ｊを加えた後、エチルクロロオキソアセテート（０．１２ｍＬ、１．１ミリモル）を加える。混合物をｒｔで１６ｈ撹拌せしめ、次いで追加のクロロオキソアセテート（０．１２ｍＬ、１．１ミリモル）を加える。この添加に続き、反応液をさらにｒｔで２４ｈ撹拌せしめる。フラスコを０℃に冷却し、水を加えると、沈澱物が形成する。固体物質を濾別し、水およびメタノールで洗い、高減圧下で乾燥して化合物３を得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３３４、３３６；ＨＰＬＣ，Ｒｆ＝１．３９０。
【０４２１】
【化１５５】
0004430539.tif 000168
１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（２．５４ｇ、１７．３ミリモル）に、塩化アルミニウム（６．９１ｇ、５１．８ミリモル）を加える。混合物を周囲温度で１０分間激しく撹拌する。得られる黄色液体に、先駆物質２ｋ（２．０ｇ、８．６４ミリモル）およびエチルクロロオキソアセテート（２．０ｍＬ、１７．３ミリモル）を加え、周囲温度で１６ｈ撹拌する。次いで反応混合物に氷／水（３００ｍＬ）を加えて、沈澱物を得、これを濾別し、水洗して標記化合物を黄色固体で得る（１．９８ｇ）。水溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を減圧蒸発して、第２バッチの化合物８を黄色固体で得る（４３９ｍｇ、トータル収率９２％）。
1H NMR: (DMSO-d6) 14.25 (b s, 1H), 13.37 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 303, 305, 307; HPLC Rt = 1.360.
【０４２２】
【化１５６】
0004430539.tif 000169
先駆物質２ｎ（５６ｍｇ、０．２８ミリモル）を含有するフラスコに、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（８２ｍｇ、０．５６ミリモル）を加え、混合物を０℃に冷却する。塩化アルミニウム（３３６ｍｇ、２．５２ミリモル）を一度に加えた後、ＣｌＣＯＣＯＯＥｔ（５８μＬ、０．５６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌する。氷水を加えて反応を抑える。反応混合物を濾過する。固体を水およびジエチルエーテルで洗い、風乾して標記化合物を得る（５８ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７６、Ｒｔ＝０．８５分。
【０４２３】
【化１５７】
0004430539.tif 000170
１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（７３ｍｇ、０．５２ミリモル）および塩化アルミニウム（１９８ｍｇ、１．５６ミリモル）をいっしょに、窒素下で１ｈ撹拌する。この溶液に、中間体２ｑ（５４ｍｇ、０．２６ミリモル）およびエチルオキサリルクロリド（５８μＬ、０．５２ミリモル）を加え、反応混合物をｒｔで１８ｈ撹拌する。水で反応を抑え、混合物を１５分間撹拌する。固体を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗う。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７６。この化合物をさらに精製せずに用いる。
【０４２４】
【化１５８】
0004430539.tif 000171
先駆物質２ｔ（１８ｍｇ、０．０９ミリモル）を含有するフラスコに、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（２６ｍｇ、０．１８ミリモル）を加え、混合物を０℃に冷却する。塩化アルミニウム（９２ｍｇ、０．５４ミリモル）を一度に加えた後、ＣｌＣＯＣＯＯＥｔ（２０μＬ、０．１８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌する。氷水を加えて反応を抑える。反応混合物を濾過する。固体を水およびジエチルエーテルで洗い、風乾して化合物Ｄを得る（１８ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７５、Ｒｔ＝０．４９分。
【０４２５】
【化１５９】
0004430539.tif 000172
ピペラジン誘導体とアザインドール酸をカップリングする代表的手順：
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質５）の製造は、反応式１の工程Ｄの具体例である。カリウム７−クロロ−６−アザインドール３−グリオキシレート（先駆物質４ａ）（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）、３−（Ｒ）−メチル−１−ベンゾイルピペラジン（１０７ｍｇ、０．４４ミリモル）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）（１０１ｍｇ、０．４４ミリモル）およびＨunig塩基（ジイソプロピルエチルアミン、０．５ｍＬ）を、５ｍＬのＤＭＦ中でコンバインする。混合物をｒｔで８ｈ撹拌する。ＤＭＦを減圧で蒸発除去し、残渣をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１−（ベンゾイル）−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］−ピペラジン（７０ｍｇ、３９％）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C21H20ClN4O3: 411.12; 実測値： 411.06.  HPLC 保持時間: 1.32 分 (カラム A).
【０４２６】
【化１６０】
0004430539.tif 000173
先駆物質５ｂの１−ベンゾイル−４−［（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｄ）および１−ベンゾイルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C21H20ClN4O4: 427.12; 実測値： 427.12.  HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム A).
【０４２７】
【化１６１】
0004430539.tif 000174
先駆物質５ｃの１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｄ）および１−ベンゾイル−３（Ｒ）−メチルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ  8.10 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 8H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値： C22H22ClN4O4: 441.13; 実測値： 441.17.  HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム A).
【０４２８】
【化１６２】
0004430539.tif 000175
先駆物質５ｄの１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｅ）および１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C21H20ClN4O3 411.12, 実測値： 411.04.  HPLC 保持時間: 1.10 分 (カラム A).
【０４２９】
【化１６３】
0004430539.tif 000176
先駆物質５ｅの１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｆ）および１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C22H22ClN4O3 425.24, 実測値： 425.04.  HPLC 保持時間: 1.72 分 (カラム B).
【０４３０】
【化１６４】
0004430539.tif 000177
先駆物質５ｆの１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｇ）および１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C21H20BrN4O3: 455.07; 実測値： 455.14.  HPLC 保持時間: 1.45 分 (カラム B).
【０４３１】
【化１６５】
0004430539.tif 000178
先駆物質５ｇの１−ベンゾイル−４−［（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｇ）および１−ベンゾイルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C20H18BrN4O3: 441.06; 実測値： 441.07.  HPLC 保持時間: 1.43 分 (カラム B).
【０４３２】
【化１６６】
0004430539.tif 000179
先駆物質５ｈの１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｂ）および１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C21H21N4O3: 377.16; 実測値： 377.10.  HPLC 保持時間: 0.88 分 (カラム A).
【０４３３】
【化１６７】
0004430539.tif 000180
周囲温度で撹拌している三塩化アルミニウム／ジクロロメタンの溶液に、先駆物質２ｄを加え、３０分後にクロロメチルまたはクロロエチルオキサレートを加えて（先駆物質３ａの場合に記載した方法に従う）、それぞれメチルまたはエチルエステルを得る。ＫＯＨによる加水分解を行って（先駆物質４ａの場合に記載した標準加水分解手順に準じ）、カリウム（７−クロロ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセテートを得る。次いでカリウム（７−クロロ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセテートをＤＥＰＢＴの存在下、標準条件で（先駆物質５ａの場合の記載に準じ）、１−ベンゾイルピペラジンと反応させて、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質５ｉ）を得る。
1 H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (bs, 5H), 3.80-3.50 (m, 8H);  LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ 415 観察; 保持時間 1.247 分; LC/MS 方法: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm カラム; 開始 %B = 0, 最終 %B = 100, 勾配時間 = 2 分; 流速 = 5 mL/分; 検出器波長 = 220 nm.
【０４３４】
【化１６８】
0004430539.tif 000181
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、以下の手順で製造する。すなわち、カリウム（７−クロロ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセテート（上記先駆物質５ｉの場合の記載に準じ製造）をＤＥＰＢＴの存在下、標準条件で（先駆物質５ａの場合の記載に準じ）、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチルピペラジンと反応させて、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−フルオロ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質５ｊ）を得る。
1 H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.42, 8.37 (s, s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71-7.45 (m, 5H), 4.72-3.05 (m, 7H), 1.45-1.28 (m, 3H);  LC/MS (ES+) m/z (M+H)+ 429 観察; 保持時間 1.297 分; LC/MS 方法: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm カラム; 開始 %B = 0, 最終 %B = 100, 勾配時間 = 2 分; 流速 = 5 mL/分; 検出器波長 = 220 nm.
【０４３５】
【化１６９】
0004430539.tif 000182
先駆物質５ｋの１−ベンゾイル−４−［（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ａ）および１−ベンゾイルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C20H18ClN4O3: 397.11; 実測値： 396.97.  HPLC 保持時間: 2.37 分 (カラム F, 勾配時間 = 3 分, 流速 = 4 ml/分).
【０４３６】
【化１７０】
0004430539.tif 000183
先駆物質５ｌの１−ピコリノイル−４−［（４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｄ）およびピコリノイル−ピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.63 - 7.45 (m, 7 H), 3.94 (s, 3H), 3.82 - 2.50 (m, 8H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値： C20H19ClN5O4: 428.11; 実測値： 428.11.  HPLC 保持時間: 1.09 分 (カラム A).
【０４３７】
【化１７１】
0004430539.tif 000184
先駆物質５ｍの（Ｒ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−［（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｇ）および（Ｒ）−３−メチル−１−ピコリノイル−ピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C20H19BrN5O3: 456.07; 実測値： 456.11.  HPLC 保持時間: 1.12 分 (カラム A).
【０４３８】
【化１７２】
0004430539.tif 000185
先駆物質５ｎの（Ｓ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−［（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−ブロモ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｇ）および（Ｓ）−３−メチル−１−ピコリノイル−ピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.63 - 7.36 (m, 7H), 5.02 - 3.06 (m, 7H), 1.42 - 1.26 (m, 3H).
【０４３９】
【化１７３】
0004430539.tif 000186
先駆物質５ｏの（Ｒ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−［（７−ブロモ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−ブロモ−４−フルオロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｈ）および（Ｒ）−３−メチル−１−ピコリノイル−ピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.68 - 7.52 (m, 6H), 4.94 - 2.69 (m, 7H), 1.48 - 1.24 (m, 3H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値： C20H18BrFN5O3: 474.06; 実測値： 474.23.  HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム A).
【０４４０】
【化１７４】
0004430539.tif 000187
先駆物質５ｐの１−ベンゾイル−４−［（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質としてカリウム（７−クロロ−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセテート（先駆物質４ｅ）および１−ベンゾイルピペラジンを用い、先駆物質５ａと同じ方法で製造する。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.83 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 5.35 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 5.75 Hz), 7.47 (m, 5H), 3.80 - 3.30 (m, 3H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値： C20H18ClN4O3: 397.11; 実測値： 397.02.  HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム A).
【０４４１】
【化１７５】
0004430539.tif 000188
先駆物質５ｑの１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（７−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の先駆物質４ｊ酸（２．４ｇ、７．９ミリモル）の溶液に、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ、５．９６ｇ、１９．９ミリモル）、ベンゾイルピペラジン塩酸塩（２．７１ｇ、１１．９ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍＬ、８０．４ミリモル）を加える。混合物を周囲温度で１６ｈ攪拌する。次いで反応混合物に水（４００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×４）で抽出する。コンバインした抽出物を減圧蒸発して、茶色がかった残渣を得、これをＭｅＯＨと共にトリチュレートして、標記化合物を白色固体で得る（２．８ｇ、７４％）。
1H NMR: (DMSO-d6) 13.41 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.45 (b s, 5H), 3.80 - 3.35 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, 477, 479; HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.953.
【０４４２】
【化１７６】
0004430539.tif 000189
先駆物質５ｒは、モノＮ−Ｂocピペラジンを用い、５ｑの場合に用いた手順で製造する。
1H NMR: (CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 3.71 (b s, 2H), 3.53 (b m, 6H), 1.48 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 471, 473, 475;  HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.543.
【０４４３】
【化１７７】
0004430539.tif 000190
先駆物質５ｓは、モノＮ−Ｂocピペラジンを用い、５ｂの場合に用いた手順で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C19H24ClN4O5: 423.14; 実測値： 423.07  HPLC 保持時間： 1.44 分 (カラム L).
【０４４４】
【化１７８】
0004430539.tif 000191
先駆物質５ｔは、後記式の化合物の製造のセクション記載の手順により、先駆物質５ｓおよびピラジン−２−イルスタンナンから製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C23H27N6O5: 467.20; 実測値： 467.47.  HPLC 保持時間： 1.57 分 (カラム C).
【０４４５】
【化１７９】
0004430539.tif 000192
先駆物質５ｕの製造：  先駆物質５ｔ（３０ｍｇ）をＴＦＡ（０．５ｇ）に溶解する。反応液を３０分間攪拌した後、混合物を減圧濃縮して所望の中間体５ｕを得、これをいずれの精製もせずに、他の反応に用いる。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C18H19N6O5: 367.15; 実測値： 367.06.  HPLC 保持時間： 0.91 分 (カラム M).
【０４４６】
【化１８０】
0004430539.tif 000193
先駆物質５ｖは、２−メチル−１−ピコリノイルピペラジンを用い、５ｂの場合に用いた手順で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C21H21ClN5O4: 442.13; 実測値： 442.11.  HPLC 保持時間： 1.01 分 (カラム G).
【０４４７】
【化１８１】
0004430539.tif 000194
先駆物質５ｘａは、（Ｒ）−２−メチル−１−ピコリノイルピペラジンを用い、５ｂの場合に用いた手順で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C21H21ClN5O4: 442.13; 実測値： 442.23.  HPLC 保持時間： 1.12 分 (カラム L).
【０４４８】
【化１８２】
0004430539.tif 000195
先駆物質５ｙは、（Ｒ）−２−メチル−１−ニコチノイルピペラジンを用い、５ｂの場合に用いた手順で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C21H21ClN5O4: 442.13; 実測値： 442.15.  HPLC 保持時間： 0.87 分 (カラム C).
【０４４９】
【化１８３】
0004430539.tif 000196
先駆物質５ｚは、（Ｒ）−２−メチル−１−ベンゾイルピペラジンを用い、５ｂの場合に用いた手順で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C22H22ClN4O4: 441.13; 実測値： 441.46.  HPLC 保持時間： 1.27 分 (カラム C).
【０４５０】
【化１８４】
0004430539.tif 000197
Ｎ−オキシド形成の代表的手順：１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−オキシド−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質６）の製造
２０ｍｇの１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質５ｈ）（０．０５３ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解する。次いで該溶液に、１８ｍｇのｍＣＰＢＡ（０．１１ミリモル）を加え、反応液をｒｔで１２ｈ攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧で蒸発除去し、残渣をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、上記化合物を得る（５．４ｍｇ、２６％）。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C21H21N4O4: 393.16; 実測値： 393.11.  HPLC 保持時間： 0.90 分 (カラム A).
【０４５１】
【化１８５】
0004430539.tif 000198
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−メチル−７−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］−ピペラジンまたは１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−メチル−７−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］−ピペラジンの製造
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−オキシド−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質６）（２５ｍｇ、０．０６４ミリモル）の溶液に、過剰のＭｅＭｇＩ（ＴＨＦ中３Ｍ、０．２１ｍＬ、０．６３ミリモル）を加える。反応混合物をｒｔで攪拌し、次いでＭｅＯＨで反応を抑える。溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、Ｓhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、上記化合物を得る（６．７ｍｇ、２７％）。これは単一の異性体であるが、位置化学は最終的には指定されていない。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C22H23N4O3: 391.18; 実測値： 391.17.  HPLC 保持時間： 1.35 分 (カラム B).
【０４５２】
【化１８６】
0004430539.tif 000199
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−フェニル−７−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンまたは１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−フェニル−７−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（位置化学は最終的に指定なし）は、出発物質として１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−オキシド−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質６）およびフェニルマグネシウムブロミド（フェニルグリニヤル試薬）を用い、実施例７の記載方法で製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C27H25N4O3: 453.19; 実測値： 454.20.  HPLC 保持時間： 1.46 分 (カラム B).
【０４５３】
【化１８７】
0004430539.tif 000200
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中のＰｄ（１０％／炭素、１００ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）および１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質５ｅ）（１．５ｇ）の混合物を、パール（Ｐarr）反応器中、水素雰囲気（４５psi）下で４８時間振とうする。固体を濾去した後、濾液を減圧濃縮して、先駆物質９（１ｇ）を得、これをさらに精製せずに用いる。
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C21H21N4O3 391.18, 実測値： 391.15.  HPLC 保持時間： 1.15 分 (カラム A).
【０４５４】
【化１８８】
0004430539.tif 000201
【０４５５】
先駆物質１０の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンおよび先駆物質１１の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−ヒドロキシカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造：
ジオキサン／水（１００：１）中の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−メチル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（１．７８ｇ）およびＳｅＯ２（４．７ｇ）の混合物を、１０時間還流する。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣を、溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、先駆物質１０（３５０ｍｇ）および先駆物質１１（４１０ｍｇ）を得る。
【０４５６】
先駆物質１０の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
ＭＳ  ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ)＋，Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ４として計算値４３９．１２，実測値４３９．０１、ＨＰＬＣ保持時間：１．３７分（カラムＡ）
先駆物質１１の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−ヒドロキシカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C22H20ClN4O5: 455.11, 実測値： 455.10.  HPLC 保持時間： 1.44 分 (カラム A).
【０４５７】
【化１８９】
0004430539.tif 000202
【０４５８】
先駆物質１２の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンおよび先駆物質１３の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−ヒドロキシカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、出発物質として先駆物質９を用い、先駆物質１０および１１を製造する同じ手順に従って作る。
先駆物質１２の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
ＭＳ  ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ)＋，Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ４として計算値４０５．１６，実測値４０５．１４、ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（カラムＡ）
先駆物質１３の１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−ヒドロキシカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値： C22H21N4O5: 421.15, 実測値： 421.09.  HPLC 保持時間： 1.02 分 (カラム A).
【０４５９】
先駆物質１４ａ−１〜１４ａ−２１
以下に示す先駆物質の錫物質とホウ素物質を商業出所から購入することができ、いずれの処理もせずに使用した（下記表Ｉ−１）。
【０４６０】
表Ｉ−１
【表１】
0004430539.tif 000203
【０４６１】
【表２】
0004430539.tif 000204
【０４６２】
錫物質の製造：
先駆物質１４−１〜１４−６５
以下に示す公知の錫物質およびホウ素物質は、いずれの改変もされていない、参考文献に記載の手順に従って製造することができた（下記表Ｉ−２）。
【０４６３】
表Ｉ−２
【表３】
0004430539.tif 000205
【０４６４】
【表４】
0004430539.tif 000206
【０４６５】
【表５】
0004430539.tif 000207
注釈：５−ヨード−２−クロロ−１，３ピリミジンから製造。該クロロピリミジン化合物をＮ−メチル−２−ピロリジノンまたはＤＭＦ中、８０〜１５０℃にて２．５〜６３ｈＣｓＦでフッ素化してフルオロピリミジン化合物を得、次いでｔ−ＢｕＬｉでヨードをリチウムに変換し、Ｂｕ３ＳｎＣｌを付加する。
【０４６６】
【表６】
0004430539.tif 000208
【０４６７】
【表７】
0004430539.tif 000209
【０４６８】
【表８】
0004430539.tif 000210
【０４６９】
【表９】
0004430539.tif 000211
【０４７０】
【表１０】
0004430539.tif 000212
【０４７１】
【表１１】
0004430539.tif 000213
【０４７２】
【化１９０】
0004430539.tif 000214
２，３−ジクロロ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンの製造（下記一般手順Ｔin−０１の具体例）：
乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の２，２，４，４−テトラメチルピペリジン（１．４ｇ）の溶液に−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、６．２５ｍＬ）を加えて、ＴＭＰ−Ｌｉ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル・リチウム）を製造する。次いで溶液を０℃に加温せしめ、０℃で１５分間攪拌し、次いで−７８℃に冷却する。該溶液に２，３−ジクロロピラジン（１．３５ｇ）を加えた後、２時間経ってトリ−ｎ−ブチルチンクロリド（３．２５ｇ）を加える。塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２，３−ジクロロ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジン（１ｇ）を得る。
【０４７３】
【化１９１】
0004430539.tif 000215
２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリミジンの製造（下記一般手順Ｔin−０３の具体例）：
水素化トリ−ブチルチン（２．２ｍＬ）およびＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド、２Ｍ、４．０９ｍＬ）から、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中０℃にてトリ−ｎ−ブチルスタンニル・リチウムを製造する。次いでトリ−ｎ−ブチルスタンニル・リチウム溶液を−７８℃に冷却し、これに２−ブロモピリミジン（１ｇ）を加える。次に反応混合物を８時間にわたって室温まで加温せしめる。次いで塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリミジン（１９０ｍｇ）を得る。
【０４７４】
【化１９２】
0004430539.tif 000216
２−アミノ−６−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンの製造（下記一般手順Ｔｉ−０４の具体例）：
密封チューブにて、２−アミノ−６−クロロ−ピラジン（１ｇ）、ビス（トリ−ブチルチン）（３．９２ｍＬ）およびテトラキス−トリフェニルホスフィン・パラジウム（Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４)（１００ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）中でコンバインする。反応液を１１０〜１２０℃で１０ｈ加熱する。混合物を室温まで冷却後、これを２０ｍＬの水に注ぐ。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出する。コンバインした抽出物を減圧濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−アミノ−６−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジン（０．５ｇ）を得る。
【０４７５】
【化１９３】
0004430539.tif 000217
２−メチルスルホニルアミノ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンの製造（下記一般手順Ｔin−０５の具体例）：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジン（０．２ｇ）の溶液に室温にて、ＮａＨ（６０％、２０ｍｇ）を加える。混合物を室温で３０分間攪拌後、これにメチルスルホニルクロリド（６３ｍｇ）を加える。反応混合物を室温で８時間攪拌する。塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−メチルスルホニルアミノ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジン（２０ｍｇ）を得る。
【０４７６】
先駆物質１４−７０〜１４−１２９
先駆物質１４−７０〜１４−１２９は、以下に示す一般手順Ｔin−０１〜Ｔin−０５に従って製造する（下記表Ｉ−３）。
一般手順Ｔin−０１：
【化１９４】
0004430539.tif 000218
塩基＝ＬＤＡ、ＴＭＰ−Ｌｉ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉ
溶媒＝ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはＤＭＥ
Ｒ＝メチルまたはブチル
【０４７７】
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンから選ばれる溶媒中のリチウムジイソプロピルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル・リチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムから選ばれる塩基（１．１当量）の溶液（溶媒１ｍＬ当り約０．０５ミリモル塩基の濃度）に−７８℃にて、適当なアリールまたはヘテロアリール基質（１．０当量）を加えた後、２時間経って塩化トリ−ｎ−ブチルチンまたは塩化トリメチルチン（１．１当量）を加える。塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のスタンナン（stannane）を得る。
【０４７８】
一般手順Ｔin−０２：
【化１９５】
0004430539.tif 000219
ＬＧ＝ＢｒまたはＩ
塩基＝ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉ
溶媒＝ＴＨＦ、エーテルまたはＤＭＥ
Ｒ＝メチルまたはブチル
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンから選ばれる溶媒中のｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムから選ばれる塩基（１．１当量）の溶液（溶媒１ｍＬ当り約０．０５ミリモル塩基の濃度）に−７８℃にて、適当なアリールもしくはヘテロアリールブロミドまたはアリールもしくはヘテロアリールヨージド基質（１．０当量）を加える。反応混合物を−７８℃で、金属−ハロゲン交換によりアニオンの生成に適する期間にわたって攪拌し、次いでこれに塩化トリ−ｎ−ブチルチンまたは塩化トリメチルチン（１．１当量）を加える。塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のスタンナンを得る。
【０４７９】
一般手順Ｔin−０３：
【化１９６】
0004430539.tif 000220
ＬＧ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
溶媒＝ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはＤＭＥ
Ｒ＝メチルまたはブチル
ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンから選ばれる乾燥溶媒（２０ｍＬ）中０℃にて、水素化トリ−ｎ−ブチルチンまたは水素化トリメチルチン（１．３当量）およびＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド、１．３当量）から、それぞれトリ−ｎ−ブチルスタンニル・リチウムまたはトリメチルスタンニルリチウム（１．３当量）を、溶媒１ｍＬ当り約０．４ミリモルのアルキルスタンニル・リチウムの濃度で製造する。次いでトリ−ｎ−ブチルスタンニル・リチウムまたはトリメチルスタンニル・リチウム溶液を−７８℃に冷却し、これに適当なハロアリールまたはハロヘテロアリール基質（１．０当量）を加える。次いで反応混合物を８時間にわたって室温まで加温せしめる。次いで塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のスタンナン先駆物質を得る。
【０４８０】
一般手順Ｔin−０４：
【化１９７】
0004430539.tif 000221
ＬＧ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆ
溶媒＝ジオキサンまたはトルエン
Ｒ＝メチルまたはブチル
密封チューブにて、適当なアリールまたはヘテロアリール基質（１．０当量）、ビス（トリ−ブチルチン）またはヘキサメチルジチン（１．０当量）およびテトラキス−トリフェニルホスフィン・パラジウム（Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４）（１．０モル％）を、ジオキサンまたはトルエン（１０ｍＬ）中でコンバインする。反応液を１１０〜１２０℃で１０ｈ加熱する。混合物を室温まで冷却後、これを水に注ぐ。溶液を酢酸エチルで抽出し、コンバインした抽出物を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のスタンナン生成物を得る。
【０４８１】
一般手順Ｔin−０５：
以下に示す一般反応式は、スタンナンが反応性環ＮＨ基または反応性環外アミノ、ヒドロキシもしくはチオール基を有するスタンナン先駆物質の誘導化法を示す。出発スタンナンを適当な溶媒中塩基で処理し、次いで適当な求電子体、たとえばアルキルハライド、酸クロリド、スルホニルクロリド、イソシアネート等と反応させる。
【０４８２】
【化１９８】
0004430539.tif 000222
求電子体＝Ｒ'−ハライド、Ｒ'Ｃ(Ｏ)Ｃｌ、Ｒ'ＯＣ(Ｏ)Ｃｌ、Ｒ'Ｒ"ＮＣＯＣｌ、Ｒ'ＳＯ２Ｃｌ、Ｒ'ＮＣＯ、Ｒ'ＮＳＯ、Ｒ'ＮＣＮＲ"
Ｅ＝Ｒ'−、Ｒ'Ｃ(Ｏ)−、Ｒ'ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ'Ｒ"ＮＣ(Ｏ)−、Ｒ'ＳＯ２−、Ｒ'ＮＣ(Ｏ)−、Ｒ'ＮＳ(Ｏ)−、Ｒ'ＮＣＮＲ"
溶媒＝ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ
Ｒ＝メチルまたはブチル
Ｘ＝ＮＨ、ＯまたはＳ
塩基＝ＮａＨ、ＢｕＬｉ、ＬＤＫ、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、ＮａＨＭＤＳ
【０４８３】
ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる適当な溶媒中の適当な上記のスタンナン基質（１．０当量）の溶液に−７８℃〜室温の温度にて、水素化ナトウリム、ｎ−ブチルリチウム、リチウム・ジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＭＡＰまたはナトリウム・ヘキサメチルジシラジドから選ばれる適当な塩基（１．０当量）を加える。混合物を脱プロトン化を行なうのに十分な期間、たとえば５〜３０分間攪拌した後、これに適当な求電子体、たとえばアルキルハライド、酸クロリド、スルホニル（１．０当量）を加える。反応混合物をたとえば室温で、２〜８時間攪拌する。塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のスタンナン先駆物質を得る。
【０４８４】
一般手順Ｔin−０６：
【化１９９】
0004430539.tif 000223
アリールハライドスタンナン物質を、適当なアルコール、メタノールまたはエタノールに溶解する。溶媒に触媒（ＰｔまたはＰｄ）を加えた後、反応混合物を常圧または高圧下の水素環境に置く。反応が終了した後、触媒を濾去し、母液を濃縮して残渣を得、精製せずに他の反応に用いる。
【０４８５】
表Ｉ−３
Ｒｆ＝保持時間
【表１２】
0004430539.tif 000224
【０４８６】
【表１３】
0004430539.tif 000225
【０４８７】
【表１４】
0004430539.tif 000226
【０４８８】
【表１５】
0004430539.tif 000227
【０４８９】
【表１６】
0004430539.tif 000228
【０４９０】
【表１７】
0004430539.tif 000229
【０４９１】
【表１８】
0004430539.tif 000230
【０４９２】
【表１９】
0004430539.tif 000231
【０４９３】
【表２０】
0004430539.tif 000232
【０４９４】
【表２１】
0004430539.tif 000233
【０４９５】
下記の表Ｉ−４に新規なスタンナン試薬が含まれ、これらは上記の方法で製造でき、そして式Ｉの化合物の製造に使用しうる。
表Ｉ−４
【表２２】
0004430539.tif 000234
注１：前記Ｓandosham文献参照。５−ヨード−２−クロロ−１，３ピリミジンから。該クロロピリミジン化合物をＮ−メチル−２−ピロリジノンまたはＤＭＦ中、８０〜１５０℃にて２．５〜６３ｈＣｓＦでフッ素化してフルオロピリミジン化合物を得、次いでｔ−ＢｕＬｉでヨードをリチウムに変換し、Ｂｕ３ＳｎＣｌを付加する（trapped）。
【０４９６】
【表２３】
0004430539.tif 000235
【０４９７】
【表２４】
0004430539.tif 000236
【０４９８】
【表２５】
0004430539.tif 000237
【０４９９】
【表２６】
0004430539.tif 000238
【０５００】
【表２７】
0004430539.tif 000239
【０５０１】
【表２８】
0004430539.tif 000240
【０５０２】
【表２９】
0004430539.tif 000241
注２：ｔ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦを用い−７８℃にて１−トリチル−４−ヨードイミダゾール（Ｔakahashi，Ｋazuyuki；Ｋirk，Ｋenneth  Ｌ．；Ｃohen，Ｌouis  Ａ．Ｌab．Ｃhem．Ｎatl．Ｉnst．Ａrthritis  Ｄiabetes  Ｄig．Ｋidney  Ｄis．，Ｂethesda，ＭＤ，ＵＳＡ．Ｊ．Ｌabelled  Ｃompd．Ｒadiopharm．（１９８６），２３（１），１−８より製造）のメタレーションおよびＢｕ３ＳｎＣｌでクエンチ。アザインドール核にカップリング後、ＴＦＡまたはａｑＨＣｌで脱トリチル化
注３：ｔ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦを用い、−７８℃にて１−メチル−４−ヨードイミダゾール（Ｔakahashi，Ｋazuyuki；Ｋirk，Ｋenneth  Ｌ．；Ｃohen，Ｌouis  Ａ．Ｌab．Ｃhem．Ｎatl．Ｉnst．Ａrthritis  Ｄiabetes  Ｄig．Ｋidney  Ｄis．，Ｂethesda，ＭＤ，ＵＳＡ．Ｊ．Ｌabelled  Ｃompd．Ｒadiopharm．（１９８６），２３（１），１−８により製造）のメタレーションおよびＢｕ３ＳｎＣｌでクエンチ。Ｅl  Ｂorai，Ｍ；Ｍoustafa，Ａ．Ｈ．；Ａnwar，Ｍ．；Ａbdel  Ｈay，Ｆ．Ｉ．、ブロモ誘導体はＰol．Ｊ．Ｃhem．（１９８１），５５（７−８），１６５９−６５に記載され、トランスメタレーションで錫試薬を生成するのに使用できる。
【０５０３】
【表３０】
0004430539.tif 000242
【０５０４】
錫物質の出発物質製造のための、ＳＮＡｒ反応による選択一般手順：
ａ．２−ブロモ−５−置換−ピラジン、５−ブロモ−２−置換−チアゾール、２−置換−チアゾール、４−クロロ−６−置換−ピリミジンおよび５−ブロモ−２−置換−ピリミジンの製造
【０５０５】
【化２００】
0004430539.tif 000243
【０５０６】
フラスコにて、適当なピラジン、ピリミジンまたはチアゾール（１．０当量）および１当量または過剰量の求核試薬（Ｎｕ）、たとえばアミン、アルコールまたはチオ−誘導体を、ＮａＨを添加または未添の溶媒、たとえばＴＨＦ、ＤＭＦまたはアルコール中でコンバインする。反応液を室温または加熱下で１〜３日間攪拌する。全ての溶媒を除去した後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃ間に分配する。水性層を酢酸エチルで抽出し、コンバインした抽出物を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物を得る。
【０５０７】
【表３１】
0004430539.tif 000244
【０５０８】
【表３２】
0004430539.tif 000245
【０５０９】
【表３３】
0004430539.tif 000246
【０５１０】
【表３４】
0004430539.tif 000247
【０５１１】
【表３５】
0004430539.tif 000248
【０５１２】
ｂ．２−ブロモ−５，６−ジ置換−ピラジンの製造
【化２０１】
0004430539.tif 000249
【０５１３】
工程１：
フラスコにて、適当なピラジン（１．０当量）および過剰量の求核試薬、たとえばアミンまたはナトリウムアルコキシドを、水もしくはＴＨＦなどの溶媒中または溶媒なしでコンバインする。反応液を室温または加熱下で１〜３日間攪拌する。全ての溶媒を除去した後、残渣を集め、精製せずに他の工程に用いる。
【０５１４】
【表３６】
0004430539.tif 000250
【表３７】
0004430539.tif 000251
【０５１５】
工程２：
フラスコにて、工程１で得た粗ピラジン誘導体（１．０当量）および過剰量の求核試薬、たとえばアミンまたはナトリウムアルコキシドを、水もしくはＴＨＦなどの溶媒中または溶媒なしでコンバインする。反応液を室温または加熱下で１〜３日間攪拌する。全ての溶媒を除去した後、残渣を集め、精製せずに他の工程に用いる。
【０５１６】
【表３８】
0004430539.tif 000252
【０５１７】
工程３：
フラスコにて、工程２で得た粗ピラジン誘導体（１当量）を塩化メチレンに溶解する。次いで混合溶液に、少し過剰の臭素を加える。反応液を室温で１０時間攪拌する。全ての溶媒を除去した後、残渣を集め、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望生成物を得る。
【０５１８】
【表３９】
0004430539.tif 000253
【０５１９】
２−アルキル−５−ブロモ−ピリミジンの製造の一般手順：
【化２０２】
0004430539.tif 000254
密封チューブにて、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１．０当量）、トリアルキルアルミニウム（１．５当量）およびテトラキス−トリフェニルホスフィン・パラジウム（Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４）（１．０モル％）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中でコンバインする。反応液を１１０〜１２０℃で１０ｈ加熱する。混合物を室温まで冷却後、これを水に注ぐ。溶液を酢酸エチルで抽出し、コンバインした抽出物を減圧濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の２−アルキル−５−ブロモピリミジン生成物を得る。
【０５２０】
【表４０】
0004430539.tif 000255
【０５２１】
請求項１の具体例を製造するＳtilleカップリング用のトリアジンスタンナンの製造（次に硫黄をラネーニッケルで除去して、追加の脱硫トリアジンを得る）：
【化２０３】
0004430539.tif 000256
【０５２２】
３０mLのＴＨＦ中の２,２,６,６−テトラメチルピペリジン（２．０mL、１１．８１ミリモル）を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．７mL、１１．８１ミリモル）で処理する。０℃で３０分撹拌後、反応液を−７８℃に冷却し、３−メチルチオ−１,２,４−トリアジン（１．０g、７．８７ミリモル）を加える。得られる溶液を−７８℃で３０分間撹拌してから、トリブチルチンクロリド（２．１mL、７．８７ミリモル）を加える。反応液を−７８℃で１ｈ保持し、次いで水で反応を抑える。ＴＨＦ溶媒を回転エバポレータで除去し、残った溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層をＭgＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をクロマトグラフィーに付して、９６mgの３−メチルチオ−６−トリブチルチン−１,２,４−トリアジンを得る。
1H NMR (300Hz, CHCl3): 8.83 (s, 1H); 2.62 ( s, 3H); 2.04 - 0.79 (m, 27H).
LC/MS: ( ES+) M/Z (M+H)+ = 418, RT = 2.29分.
【化２０４】
0004430539.tif 000257
５ｑ（５０mg、１０５μモル）およびＰd(ＰＰh３)４（２５mg、２１μモル）の混合物に、１,４−ジオキサン（１mL）およびビニルトリブチルスタンナン（５０mg、１５８μモル）を加える。反応混合物を密封チューブ中、１４５℃で３時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物にＭeＯＨ（４mL）を加え、次いで濾過する。濾液を分取逆相ＨＰＬＣで精製して（下記条件使用：開始Ｂ３０％、最終Ｂ７５％、勾配時間＝２０分、流速＝２５mL／分、カラム：ＹＭＣ  Ｃ１８  ５μm、２０×１００mm、画分収集：７．９２−８．５８分）、先駆物質１３ａのＴＦＡ塩を得る。
1H NMR: (CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 7.31 (dd, J = 17.3, 11.3, 1H), 6.50 (d, J = 17.3, 1H), 5.97 (d, J = 11.3, 1H), 3.97 - 3.38 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 423, 425;  HPLC Rt = 1.887.
【０５２３】
【化２０５】
0004430539.tif 000258
先駆物質５ｑ（３０mg、６３μモル）およびＰd(ＰＰh３)４（２０mg、１７μモル）の混合物に、１,４−ジオキサン（１mL）および１−トリブチルスタンニル・プロピン（４０mg、１２２μモル）を加える。反応混合物を密封チューブ中、１４５℃で２時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物にＭeＯＨ（４mL）を加え、次いで濾過する。濾液を分取逆相ＨＰＬＣで精製して（下記条件使用：開始Ｂ２０％、最終Ｂ８０％、勾配時間＝２０分、流速＝２５mL／分、カラム：ＹＭＣ  Ｃ１８  ５μm、２０×１００mm、画分収集：８．７４−９．００分）、先駆物質１４（１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロ−７−プロプ−１−イニル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタン−１,２−ジオン）のＴＦＡ塩を得る。
1H NMR: (CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.46 (b s, 5H), 3.82 - 3.34 (b m, 8H), 2.26 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 435, 437;  HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 2.123.
【化２０６】
0004430539.tif 000259
ＤＭＦ（１mL）中の先駆物質５ｑ（５０mg、０．１１ミリモル）の溶液に、ＣuＣＮ（３０mg、０．３３５ミリモル）を加える。反応混合物を１７０℃で３０分間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物をＭeＯＨ（１５mL）で希釈し、重力下で濾過し、濾液を減圧蒸発して、茶色がかった残渣を得る。残渣／ＥtＯＨ（３mL）に周囲温度で、塩化水素ガスを１０分間吹き込んで、黄色溶液を得、これを分取逆相ＨＰＬＣで精製する（下記条件使用：開始Ｂ１５％、最終Ｂ８５％、勾配時間＝１５分、流速＝４０mL／分、カラム：ＸＴＥＲＲＡ  Ｃ１８  ５μm、３０×１００mm、画分収集：１０．４０−１０．８５分）。
1H NMR: (CD3OD)  8.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.42 (b s, 5H), 3.95 - 3.41 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 440, 442; HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.820.
【０５２４】
【化２０７】
0004430539.tif 000260
先駆物質１６の製造：
ＡcＯＨ（０．５mL）およびＡc２Ｏ（１．０mL）の混合物中の先駆物質１５（６mg、１３μモル）の懸濁液に０℃にて、亜硝酸ナトリウム（１７mg、２４６μモル）を加える。反応混合物を０℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間撹拌する。ＭeＯＨ（４mL）の添加後、反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して（下記条件使用：開始Ｂ１５％、最終Ｂ８０％、勾配時間＝１５分、流速＝２５mL／分、カラム：ＹＭＣ  Ｃ１８  ５μm、２０×１００mm、画分収集：９．４８−１０．０３分）、標記化合物のＴＦＡ溶媒化合物を得る。
1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (d, J = 3.0, 1H), 7.44 (b s, 5H), 3.97 - 3.47 (b m, 水ピークと重複, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 441, 443;  HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.530. Ref: アミド加水分解: Evans, D. A.; Carter, P. H.; Dinsmore, C. J.; Barrow, J. C.; Katz, J. L.; Kung, D. W. Tetrahedron Lett.  1997, 38, 4535 およびその引用文献.
【０５２５】
追加のピペラジン先駆物質
Ｎ−（ベンゾイル）−２−メチルピペラジン（先駆物質１７ａ）を、Ｒef．９０（ｂ）に記載の手順に従って製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.47 (m, 5H), 3.30-2.70 (m, 7H), 1.36 (d, 3H, J = 6.90 Hz); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ171.0, 135.4, 129.7, 128.5, 126.3, 48.5, 44.3,14.5;2 HRMS m/z: (M+H)+ 計算値 C12H17N2O 205.1341, 実測値 205.1341.
（Ｒ）−Ｎ−（ベンゾイル）−２−メチルピペラジン（先駆物質１７ｂ）を、Ｒef．９０（ｂ）に記載の手順に従って製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.41 (m, 5H), 3.31-2.70 (m, 7H), 1.35 (d, 3H, J = 6.90 Hz).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C12H17N2O: 205.13; 実測値 205.16.  HPLC 保持時間: 0.51 分 (カラム L).
（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾイル）−２−メチルピペラジン（先駆物質１７ｃ）を、Ｒef．９０（ｂ）に記載の手順に従って製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.41 (m, 5H), 3.31-2.72 (m, 7H), 1.35 (d, 3H, J = 6.90 Hz).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C12H17N2O: 205.13; 実測値 205.16.  HPLC 保持時間: 0.50 分 (カラム L).
注２）シグナルの重複に基づき、幾つかの炭素ピークを見落とす
Ｎ−（ベンゾイル）−２−エチルピペラジン（先駆物質１７ｄ）を、Ｒef．９０（ｂ）に記載の手順に従って製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.49 (m, 5H), 3.34-2.80 (m, 7H), 2.10-1.70 (m, 2H), 0.85 (b, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ171.5, 135.1, 129.8, 128.5, 126.5, 48.5, 46.0, 43.9, 21.8, 9.6;2 HRMS m/z: (M+H)+ 計算値 C13H19N2O 219.1497, 実測値 219.1501.
【実施例】
【０５２６】
式Ｉの化合物の製造
実施例１
【化２０８】
0004430539.tif 000261
アザインドールと芳香族ホウ素試薬のカップリングの代表的手順（下記実施例２〜１４のための一般手順の具体例）：
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（４−フルオロフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造は、反応式１５に記載の工程Ｅの具体例である。
密封チューブにて、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質５ａ）（２０mg、０．０４９ミリモル）、４−フルオロフェニルボロン酸（先駆物質１４ａ−９）（８．２mg、０．０５９ミリモル）、Ｐd(Ｐh３Ｐ)４（５mg）およびＫ２ＣＯ３（２０mg、０．１４ミリモル）を、１．５mLのＤＭＦおよび１．５mLの水中でコンバインする。反応液を１１０〜１２０℃で１０ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却後、これを２０mLの水に注ぐ。溶液をＥtＯＡc（２０mL×４）で抽出する。コンバインした抽出物を濃縮して、残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（４−フルオロフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン化合物（１．８mg、７．９％）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H24FN4O3: 471.18; 実測値 471.08.  HPLC 保持時間: 1.12 分 (カラム A).
【０５２７】
実施例２〜１４
実施例２〜１４は、実施例１の製造に類する以下に示す一般法に従って製造した。
アザインドールと芳香族ホウ素試薬のカップリングの代表的手順：
密封チューブにて、適当に置換したアザインドール先駆物質（０．０４９ミリモル）、適当なボロン酸誘導体（０．０５９ミリモル）、Ｐd(Ｐh３Ｐ)４（５mg）およびＫ２ＣＯ３（２０mg、０．１４ミリモル）を、１．５mLのＤＭＦおよび１．５mLの水中でコンバインする。反応液を１１０〜１２０℃で１０ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却後、これを２０mLの水に注ぐ。溶液をＥtＯＡc（２０mL×４）で抽出する。コンバインした抽出物を減圧濃縮して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、所望の化合物を得る。
実施例２
【化２０９】
0004430539.tif 000262
実施例２は、出発物質として先駆物質５ｇ、４−クロロフェニルボロン酸および先駆物質１４ａ−１０を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（４−クロロフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H24FN4O3: 473.14; 実測値 473.13.  HPLC 保持時間: 1.43 分 (カラム B).
【０５２８】
実施例３
【化２１０】
0004430539.tif 000263
実施例３は、出発物質として先駆物質５ａ、３−アミノ−４−メチルフェニルボロン酸および先駆物質１４ａ−１１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H24ClN4O3: 482.22; 実測値 482.25.  HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム B).
実施例４
【化２１１】
0004430539.tif 000264
実施例４は、出発物質として先駆物質５ｇ、４−ヒドロキシカルボニルフェニルボロン酸および先駆物質１４ａ−１２を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（４−カルボキシフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H24ClN4O3: 483.17; 実測値 483.10.  HPLC 保持時間: 1.00 分 (カラム A).
【０５２９】
実施例５
【化２１２】
0004430539.tif 000265
実施例５は、出発物質として１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン、３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸、および先駆物質１４ａ−１３を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H25N4O5: 497.18; 実測値 497.03.  HPLC 保持時間: 1.41 分 (カラム B).
実施例６
【化２１３】
0004430539.tif 000266
実施例６は、出発物質として先駆物質５ａ、およびフラン−２−イルボロン酸を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３（Ｒ）−メチル−４−［（７−（フラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O4: 443.17; 実測値 443.12.  HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム A).
【０５３０】
実施例７
【化２１４】
0004430539.tif 000267
実施例７は、出発物質として先駆物質５ａおよびフラン−２−イルボロン酸を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（フラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H21N4O4: 429.16; 実測値 428.98.  HPLC 保持時間: 1.36 分 (カラム A).
実施例８
【化２１５】
0004430539.tif 000268
実施例８は、出発物質として先駆物質５ｇ、およびベンゾフラン−２−イルボロン酸を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（ベンゾフラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H23N4O4: 479.17; 実測値 479.09.  HPLC 保持時間: 1.67 分 (カラム B).
【０５３１】
実施例９
【化２１６】
0004430539.tif 000269
実施例９は、出発物質として先駆物質５ａおよびチエン−２−イルボロン酸を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（チエン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O3S: 459.15; 実測値 459.10.  HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム A).
実施例１０
【化２１７】
0004430539.tif 000270
実施例１０は、出発物質として先駆物質５ｇ、およびピリジン−４−イルボロン酸を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（ピリジン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H22N5O3: 440.17; 実測値 440.10.  HPLC 保持時間: 0.97 分 (カラム A).
【０５３２】
実施例１１
【化２１８】
0004430539.tif 000271
実施例１１は、出発物質として先駆物質５ｇ、キノリン−８−イルボロン酸および先駆物質１４ａ−１４を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（キノリン−８−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H22N5O3: 490.19; 実測値 490.09.  HPLC 保持時間: 1.34 分 (カラム B).
実施例１２
【化２１９】
0004430539.tif 000272
実施例１２は、出発物質として先駆物質５ａ、２,４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸および先駆物質１４ａ−４を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H27N6O5: 515.20; 実測値 515.28.  HPLC 保持時間: 1.17 分 (カラム B).
【０５３３】
実施例１３
【化２２０】
0004430539.tif 000273
実施例１３は、出発物質として先駆物質５ｂ、２,４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸、および先駆物質１４ａ−４を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ  8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.48 (s, 5H), 4.15 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.64 - 3.34 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H35N6O6: 531.20; 実測値 531.26.  HPLC 保持時間: 1.09 分 (カラム A).
【０５３４】
実施例１４
【化２２１】
0004430539.tif 000274
実施例１４は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピリジン−４−イルボロン酸を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリジン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24N5O4: 470.18; 実測値 470.32.  HPLC 保持時間: 1.02 分 (カラム A).
【０５３５】
実施例１５
【化２２２】
0004430539.tif 000275
アザインドールと芳香族錫試薬のカップリングの代表的手順（下記実施例１６〜５３のための一般手順の具体例）：
実施例１５，１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−（１,１−ジメチルエチルアミノカルボニル）−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンの製造は、反応式１５に記載の工程Ｅの具体例である。
密封チューブにて、１−ベンゾイル−４−［（７−クロロ−４−メトキシ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（先駆物質５ｂ）（２０mg）、２−（１,１−ジメチルエチルアミノカルボニル）−５−トリブチルスタンニル−ピラジン（１．２当量、２７mg）およびＰd(Ｐh３Ｐ)４（１mg）を、１．５mLのジオキサン中でコンバインする。反応液を１１０〜１２０℃で１０ｈ加熱する。混合物を室温に冷却後、これを５mLの水に注ぐ。溶液をＥtＯＡc（５mL×４）で抽出する。コンバインした抽出物を減圧濃縮して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−（１,１−ジメチルエチルアミノカルボニル）−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン化合物（１mg）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C30H32N7O5: 570.25; 実測値 570.43.  HPLC 保持時間: 1.83 分 (カラム B).
【０５３６】
実施例１６〜５４
実施例１６〜５４は、実施例１５の製造の場合に記載した方法に類する以下に示す一般手順に従って製造した。
アザインドールと芳香族錫試薬のカップリングの代表的手順：
密封チューブにて、適当なアザインドール（０．０４９ミリモル）、適当なスタンナン（０．０５９ミリモル）およびＰd(Ｐh３Ｐ)４（１mg）を、１．５mLのジオキサン中でコンバインする。反応液を１１０〜１２０℃で１０ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却後、これを５mLの水に注ぐ。溶液をＥtＯＡc（５mL×４）で抽出する。コンバインした抽出物を濃縮して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、所望化合物を得る。
【０５３７】
実施例１６
【化２２３】
0004430539.tif 000276
実施例１６は、出発物質として先駆物質５ａ、ピリミジン−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O3: 455.18; 実測値 455.17.  HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム B).
【０５３８】
実施例１７
【化２２４】
0004430539.tif 000277
実施例１７は、出発物質として先駆物質５ｇ、ピリミジン−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O3: 441.17; 実測値 441.07.  HPLC 保持時間: 1.30 分 (カラム B).
【０５３９】
実施例１８
【化２２５】
0004430539.tif 000278
実施例１８は、出発物質として先駆物質５ａ、ピリジン−３−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−２を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（ピリジン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24N5O3: 454.19; 実測値 454.17.  HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム A).
【０５４０】
実施例１９
【化２２６】
0004430539.tif 000279
実施例１９は、出発物質として先駆物質５ｇ、ピリジン−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−１９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（ピリジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H22N5O3: 440.17; 実測値 440.07.  HPLC 保持時間: 1.40 分 (カラム B).
【０５４１】
実施例２０
【化２２７】
0004430539.tif 000280
実施例２０は、出発物質として先駆物質５ａ、チアゾール−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−２１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（チアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O3S: 460.14;  実測値 460.15.  HPLC 保持時間: 1.48 分 (カラム B).
【０５４２】
実施例２１
【化２２８】
0004430539.tif 000281
実施例２１は、出発物質として先駆物質５ｇ、チアゾール−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−２１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（チアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H20N5O3S: 446.13; 実測値 446.03.  HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム B).
【０５４３】
実施例２２
【化２２９】
0004430539.tif 000282
実施例２２は、出発物質として先駆物質５ｂおよび１−メチルピラゾール−３−イルトリブチルチンを用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１−メチル−ピラゾール−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N6O4: 473.19; 実測値 473.28.  HPLC 保持時間: 1.18 分 (カラム B).
【０５４４】
実施例２３
【化２３０】
0004430539.tif 000283
実施例２３は、出発物質として先駆物質５ｂおよび中間体１４−９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリダジン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4: 471.18; 実測値 471.26.  HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム B).
【０５４５】
実施例２４
【化２３１】
0004430539.tif 000284
実施例２４は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−アミノピリミジン−５−イルトリブチルチンを用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O4: 486.19: 実測値 486.24.  HPLC 保持時間: 1.19 分 (カラム A).
【０５４６】
実施例２５
【化２３２】
0004430539.tif 000285
実施例２５は、出発物質として先駆物質５ｂ、ピリジン−３−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−２を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリジン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24N5O4: 470.18; 実測値 470.19.  HPLC 保持時間: 1.04 分 (カラム A).
【０５４７】
実施例２６
【化２３３】
0004430539.tif 000286
実施例２６は、出発物質として先駆物質５ｂ、２−アミノピラジン−５−イルトリメチルチンおよび先駆物質１４−２８を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O4: 486.19; 実測値 470.19.  HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム B).
【０５４８】
実施例２７
【化２３４】
0004430539.tif 000287
実施例２７は、出発物質として先駆物質５ｂ、１−メチルイミダゾール−２−イルトリメチルチンおよび先駆物質１４−５を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１−メチル−イミダゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N6O4: 473.18; 実測値 473.27.  HPLC 保持時間: 1.07 分 (カラム B).
【０５４９】
実施例２８
【化２３５】
0004430539.tif 000288
実施例２８は、出発物質として先駆物質５ｂ、１−メチルピロール−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−１５を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１−メチル−ピロール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N5O4: 472.20; 実測値 470.26.  HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム A).
【０５５０】
実施例２９
【化２３６】
0004430539.tif 000289
実施例２９は、出発物質として先駆物質５ｉおよび１−メチルピラゾール−３−イルトリブチルチンを用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−（１−メチル−ピラゾール−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22FN6O3: 461.17; 実測値 461.24.  HPLC 保持時間: 1.36 分 (カラム A).
【０５５１】
実施例３０
【化２３７】
0004430539.tif 000290
実施例３０は、出発物質として先駆物質５ｉ、ピリダジン−４−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−８を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−（ピリダジン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
1 H NMR (500 MHz, CD3OD) δ  9.72 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.47 (s, 5H), 3.84 - 3.38 (m, 8H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H20FN6O3: 459.16; 実測値 459.25.  HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
【０５５２】
実施例３２
【化２３８】
0004430539.tif 000291
実施例３２は、出発物質として先駆物質５ｂ、ピラジン−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O3: 471.18; 実測値 471.17.  HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム A).
【０５５３】
実施例３３
【化２３９】
0004430539.tif 000292
実施例３３は、出発物質として先駆物質５ａ、ピラジン−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O3: 455.18; 実測値 455.26.  HPLC 保持時間: 1.46 分 (カラム A).
【０５５４】
実施例３４
【化２４０】
0004430539.tif 000293
実施例３４は、出発物質として先駆物質５ｇ、ピラジン−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H21N6O3: 441.17; 実測値 441.22.  HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).
【０５５５】
実施例３５
【化２４１】
0004430539.tif 000294
実施例３５は、出発物質として先駆物質５ｂ、チアゾリル−２−イルブチルチンおよび先駆物質１４ａ−２１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（チアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O3S: 476.14; 実測値 476.20.  HPLC 保持時間: 1.25 分 (カラム B).
【０５５６】
実施例３６
【化２４２】
0004430539.tif 000295
実施例３６は、出発物質として先駆物質５ｂ、ピリジン−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−１９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24N5O4: 470.18; 実測値 470.17.  HPLC 保持時間: 1.04 分 (カラム A).
【０５５７】
実施例３７
【化２４３】
0004430539.tif 000296
実施例３７は、出発物質として先駆物質５ｊ、チアゾール−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−２１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−フルオロ−７−（チアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H21FN5O3S: 478.13; 実測値 478.13.  HPLC 保持時間: 1.34 分 (カラム A).
【０５５８】
実施例３８
【化２４４】
0004430539.tif 000297
実施例３８は、出発物質として先駆物質５ｉおよびピラゾール−３−イルトリブチルチンを用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−（ピラゾール−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H20FN6O3: 447.16; 実測値 447.15.  HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
【０５５９】
実施例３９
【化２４５】
0004430539.tif 000298
実施例３９は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピラゾール−３−イルトリブチルチンを用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピラゾール−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H23N6O4: 459.18; 実測値 459.21.  HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム A).
【０５６０】
実施例４０
【化２４６】
0004430539.tif 000299
実施例４０は、出発物質として先駆物質５ｂ、ピリミジン−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4: 471.18; 実測値 471.20.  HPLC 保持時間: 1.61 分 (カラム A).
【０５６１】
実施例４１
【化２４７】
0004430539.tif 000300
実施例４１は、出発物質として先駆物質５ｊ、ピリミジン−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（４−フルオロ−７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
1 H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.26 (m, 3H), 8.39 (m, 2H), 7.56 (m, 5H), 4.72 - 3.12 (m, 7H), 1.40 - 0.91 (m, 3H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H22FN6O3: 473.17; 実測値 473.17.  HPLC 保持時間: 1.34 分 (カラム A).
【０５６２】
実施例４２
【化２４８】
0004430539.tif 000301
実施例４２は、出発物質として先駆物質５ｉ、ピリミジン−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−フルオロ−７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H20FN6O3: 459.16; 実測値 459.14.  HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム A).
【０５６３】
実施例４３
【化２４９】
0004430539.tif 000302
実施例４３：（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（７−（２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H27N6O5: 515.20; 実測値 515.28.  HPLC 保持時間: 1.17 分 (カラム B).
【０５６４】
実施例４４
【化２５０】
0004430539.tif 000303
実施例４４は、出発物質として先駆物質５ａ、２，３−ジクロロピラジン−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−６６を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２，３−ジクロロ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+Na)+ 計算値 C25H20Cl2NaN6O3: 545.09; 実測値 545.29.  HPLC 保持時間: 1.87 分 (カラム B).
【０５６５】
実施例４５
【化２５１】
0004430539.tif 000304
実施例４５は、出発物質として先駆物質５ｂ、２−エトキシチアゾール−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−７１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−エトキシ−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N5O5S: 520.17; 実測値 520.24.  HPLC 保持時間: 1.32 分 (カラム A).
【０５６６】
実施例４６
【化２５２】
0004430539.tif 000305
実施例４６は、出発物質として先駆物質５ｂ、２−アミノ−ピラジン−６−イルスタンナンおよび先駆物質１４−６８を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピラジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O4: 486.19; 実測値 486.31.  HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム B).
【０５６７】
実施例４７
【化２５３】
0004430539.tif 000306
実施例４７は、出発物質として先駆物質５ｂ、２−メチルスルホニルアミノ−５−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンおよび先駆物質１４−６９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（２−メチルスルホニルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N7O6S: 564.17; 実測値 564.21.  HPLC 保持時間: 1.24 分 (カラム A).
【０５６８】
実施例４８
【化２５４】
0004430539.tif 000307
実施例４８は、出発物質として先駆物質５ｂ、２，４−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−６−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−７０を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（２，４−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N7O6: 532.19; 実測値 532.12.  HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム A).
【０５６９】
実施例４９
【化２５５】
0004430539.tif 000308
実施例４９は、出発物質として先駆物質５ｂ、ピリミジン−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−６７を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（ピリミジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4: 471.18; 実測値 471.29.  HPLC 保持時間: 1.21 分 (カラム A).
【０５７０】
実施例５０
【化２５６】
0004430539.tif 000309
実施例５０は、出発物質として１−（ピリジン−２−イル）−４−［（４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン、チアゾール−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−２１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−（ピリジン−２−イル）−４−［（４−メトキシ−７−（チアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H25N6O4S: 477.13; 実測値 477.22.  HPLC 保持時間: 0.98 分 (カラム A).
【０５７１】
実施例５１
【化２５７】
0004430539.tif 000310
実施例５１は、出発物質として先駆物質５ｄ、ピリミジン−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−９を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（ピリミジン−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O3: 455.18; 実測値 455.16.  HPLC 保持時間: 0.98 分 (カラム A).
【０５７２】
実施例５２
【化２５８】
0004430539.tif 000311
実施例５２は、出発物質として先駆物質５ｄ、ピリミジン−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（ピラジン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O3: 455.18; 実測値 455.16.  HPLC 保持時間: 1.09 分 (カラム A).
【０５７３】
実施例５３
【化２５９】
0004430539.tif 000312
実施例５３は、出発物質として先駆物質５ｄ、チアゾール−２−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４ａ−２１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（チアゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O3S: 460.14; 実測値 460.26.  HPLC 保持時間: 1.02 分 (カラム A).
【０５７４】
実施例５４
【化２６０】
0004430539.tif 000313
実施例５４は、出発物質として先駆物質５ｄ、２−エトキシチアゾール−５−イルトリブチルチンおよび先駆物質１４−７１を用い、上記一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２−エトキシ−チアゾール−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N5O4S: 504.17; 実測値 4504.18.  HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
【０５７５】
実施例５５
【化２６１】
0004430539.tif 000314
実施例１５の化合物，１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−（１，１−ジメチルエチルアミノカルボニル）−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（２０ｍｇ）を、１滴の濃硫酸に溶解する。３０分後、混合物を２ｍＬのメタノールで希釈する。得られる溶液をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムに注入し、ＨＰＬＣ精製を行って、実施例５５の化合物，１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−アミノカルボニル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（１ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24N7O5: 514.78; 実測値 514.22.  HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム B).
【０５７６】
実施例５６
【化２６２】
0004430539.tif 000315
ＤＭＦ中の１−（ベンゾイル）−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−シアノ−７−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（２０ｍｇ）およびＮａＮ３（１６ｍｇ）の溶液に、過剰のＮＨ４Ｃｌ（２７ｍｇ）を加える。反応液を１２ｈ加熱還流する。冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（６−（テトラゾール−１−イル）−７−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（６．３ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C22H21N8O3: 445.17; 実測値 445.16.  HPLC 保持時間: 1.42 分 (カラム B); カラム B: PHX-LUNA C18 4.6 x 30 mm.
【０５７７】
実施例５７
【化２６３】
0004430539.tif 000316
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（メトキシメチルアミノ）カルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の先駆物質１３（２６７ｍｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４８ｍｇ）、四臭化炭素（８４４ｍｇ）、ピリジン（２０２ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（６６８ｍｇ）の混合物を、室温で１０時間撹拌する。溶媒を減圧除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−（ベンゾイル）−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（メトキシメチルアミノ）カルボニル］−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（５６ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H26N5O5: 464.19; 実測値 464.25.  HPLC 保持時間: 1.02 分 (カラム A).
【０５７８】
実施例５８
【化２６４】
0004430539.tif 000317
実施例５８は、出発物質として先駆物質１３の代わりに先駆物質１１を用いる以外は、実施例５７の製造で用いた同じ手順に従って実施する。この手順で１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−（７−メトキシメチルアミノ）カルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H25ClN5O5: 498.15; 実測値 498.12.  HPLC 保持時間: 1.39 分 (カラム A).
【０５７９】
ＣＯＯＨからＣＯ−ＮＲ１Ｒ２を製造する一般手順：
実施例５９
【化２６５】
0004430539.tif 000318
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（メチルアミノ）カルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造：
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の先駆物質１１（２５ｍｇ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．０８ｍＬ）、ＥＤＣ（２６ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１１．２ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４３ｍｇ）の混合物を、室温で１０時間撹拌する。溶媒を減圧除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（メチルアミノ）カルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る（１３．６ｍｇ）。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H23ClN5O4: 468.14; 実測値 468.03.  HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム A).
【０５８０】
この一般手順Ａは、実施例９４および１３５の製造に適用される。
実施例９４
【化２６６】
0004430539.tif 000319
実施例９４：１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２−メチルアミノカルボニル−フラン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル）ピペラジン
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 7H), 4.08 (s, 3H), 3.83 - 3.44 (m, 8H), 2.96 (s, 3H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H26N5O6: 516.19; 実測値 516.14.  HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム A).
【０５８１】
実施例１３５
【化２６７】
0004430539.tif 000320
実施例１３５：（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C30H27F3N5O4: 578.20; 実測値 578.39.  HPLC 保持時間: 1.47 分 (カラム G).
【０５８２】
ＣＯＯＨからＣＯ−ＮＲ１Ｒ２を製造する一般手順Ｂ：
【化２６８】
0004430539.tif 000321
【０５８３】
実施例１３６，（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−ヒドロキシルカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（１４６ｍｇ）の溶液に室温にて、ペンタフルオロフェニル（７０．３ｍｇ）、次いでＥＤＣ（７３．２３ｍｇ）を加える。反応混合物を室温で８時間撹拌する。粗生成物を塩化メチレンで希釈し、水、０．１Ｎ−ＨＣｌおよび塩水で洗う。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。このペンタフルオロフェニルエステルは、さらに精製せずに以下に示す反応に用いる。
【０５８４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−メチル−２−アミノ−チアゾール（３９．６ｍｇ）およびＨunig塩基（４９．４ｍｇ）の撹拌溶液に室温にて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のペンタフルオロフェニルエステル（上記の前工程で得た生成物の１／３）の溶液を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。粗生成物を塩化メチレンで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）および塩水で洗う。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（３．６ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O4S:  517.17; 実測値 517.41.  HPLC 保持時間: 1.25 分 (カラム A).
【０５８５】
この一般手順Ｂは、実施例１３７の製造に適用される。
実施例１３７
【化２６９】
0004430539.tif 000322
実施例１３７：（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−［（７−（チアゾール−２−イル）アミノカルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4S:  503.15; 実測値 503.29.  HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム A).
【０５８６】
実施例６０
【化２７０】
0004430539.tif 000323
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（イミダゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造：
メタノール中の先駆物質１０（３４ｍｇ）、グリオキサール（水中４０％、０．２ｍＬ）およびアンモニアアセテート（１３９ｍｇ）の混合物を、１０時間加熱還流する。冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（イミダゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（１．８ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22ClN6O3: 477.14; 実測値 477.13.  HPLC 保持時間: 1.17 分 (カラム A).
【０５８７】
実施例６１
【化２７１】
0004430539.tif 000324
実施例６１は、出発物質としてグリオキサールの代わりにメチルグリオキサールを用いる以外は、実施例６０の製造で用いた同じ手順に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（４−メチル−イミダゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24ClN6O3: 491.16; 実測値 491.13.  HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
【０５８８】
実施例６２
【化２７２】
0004430539.tif 000325
実施例６２は、出発物質としてグリオキサールの代わりにジメチルグリオキサールを用いる以外は、実施例６０の製造で用いた同じ手順に従って実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（４，５−ジメチル−イミダゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26ClN6O3: 505.18; 実測値 505.10.  HPLC 保持時間: 1.24 分 (カラム A).
【０５８９】
実施例６３
【化２７３】
0004430539.tif 000326
１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（オキサゾール−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造：
ＭｅＯＨ中の先駆物質１０（２７．６ｍｇ）、トシルメチルイソシアニド（１２．３ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（８．７ｍｇ）の混合物を、１０時間加熱還流する。冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１−（ベンゾイル）−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（オキサゾール−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（１７．７ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H21ClN5O4: 478.13; 実測値 478.03.  HPLC 保持時間: 1.48 分 (カラム A).
【０５９０】
実施例６４
【化２７４】
0004430539.tif 000327
工程１：Ｉ−６４，１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２−プロピニル）カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例５２（４１ｍｇ）の溶液に−７８℃にて、プロピニルリチウム（２１ｍｇ）を加える。−２５℃、２時間にてメタノールで反応を抑える。溶媒を減圧除去した後、残渣を精製せずに他の反応に用いる。
Ｉ−６４，１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２−プロピニル）カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H22ClN4O4: 477.13; 実測値 477.17.  HPLC 保持時間: 1.46 分 (カラム A).
【０５９１】
工程２：実施例６４の製造
【化２７５】
0004430539.tif 000328
実施例６４，１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（３−メチル−ピラゾール−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造：
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＩ−６４（工程１の粗生成物）およびヒドラジン（０．２２ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間撹拌する。次いで溶媒を減圧除去し、残渣をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（５−クロロ−７−（３−メチル−ピラゾール−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（９ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24ClN6O3: 491.16; 実測値 491.19.  HPLC 保持時間: 1.42 分 (カラム A).
【０５９２】
実施例６５〜６７
実施例６５〜６７の製造手順は、先の先駆物質５ａの製造で記載したものと同じで、以下の通りである。すなわち、カリウム７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−グリオキシレート、先駆物質４ｃ（１４７ｍｇ、０．４４ミリモル）、適当な１−ベンゾイルピペラジン誘導体（０．４４ミリモル）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）（１０１ｍｇ、０．４４モル）およびＨunig塩基（０．５ｍＬ）を、５ｍＬのＤＭＦ中でコンバインする。混合物をｒｔで８ｈ撹拌する。ＤＭＦを減圧で蒸発除去し、残渣をＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、対応する１−ベンゾイル−４−［（７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン誘導体を得る。
【０５９３】
実施例６５
【化２７６】
0004430539.tif 000329
実施例６５，１−（ベンゾイル）−４−［（７−（４−メトキシ）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、カリウム７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−グリオキシレートおよび１−（ベンゾイル）ピペラジンから、上記一般手順に従って製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値C27H25N4O4: 469.19; 実測値 469.16.  HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
【０５９４】
実施例６６
【化２７７】
0004430539.tif 000330
実施例６６，１−ベンゾイル−３−（Ｓ）−メチル−４−［（７−（４−メトキシ）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、カリウム７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−グリオキシレートおよび対応１−（ベンゾイル）−３−メチルピペラジンから、上記一般手順に従って製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値C28H27N4O4: 483.20; 実測値 483.17.  HPLC 保持時間: 1.30 分 (カラム A).
【０５９５】
実施例６７
【化２７８】
0004430539.tif 000331
実施例６７，１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジンは、カリウム７−（４−メトキシフェニル）−４−アザインドール−３−グリオキシレートおよび対応１−ベンゾイル−３−メチルピペラジンから、上記一般手順に従って製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値C28H27N4O4: 483.20; 実測値 483.16.  HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム A).
【０５９６】
実施例６８〜７９および８１
実施例６８〜７９および８１は、先の実施例１６〜５４の場合に記載した同じ一般方法に従って製造する。
実施例６８
【化２７９】
0004430539.tif 000332
実施例６８は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２，４−ジメトキシピリミジン−６−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ  8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (m, 5H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00 - 3.40 (m, 8H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H27N6O6: 531.20; 実測値 531.24.  HPLC 保持時間: 1.54 分 (カラム A).
【０５９７】
実施例６９
【化２８０】
0004430539.tif 000333
実施例６９は、出発物質として先駆物質５ｂおよび６−メトキシピリジン−３−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 7.10 (d, 1H, J = 8.65 Hz), 4.16 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00 - 3.40 (m, 8H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H26N5O5: 500.09; 実測値 500.20.  HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム A).
【０５９８】
実施例７０
【化２８１】
0004430539.tif 000334
実施例７０は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−ジエチルアミノ−チアゾール−４−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−ジエチルアミノ−チアゾール−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 4.08 (s, 3H), 3.64 (m, 12H), 1.35 (m, 6H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H31N6O4S: 547.21; 実測値 547.22.  HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム A).
【０５９９】
実施例７１
【化２８２】
0004430539.tif 000335
実施例７１は、出発物質として先駆物質５ｂおよびチアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (m, 8H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O4S: 476.14; 実測値 476.17.  HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム A).
【０６００】
実施例７２
【化２８３】
0004430539.tif 000336
実施例７２は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H28N7O4: 514.22; 実測値 514.29.  HPLC 保持時間: 1.27 分 (カラム A).
【０６０１】
実施例７３
【化２８４】
0004430539.tif 000337
実施例７３は、出発物質として先駆物質５ｂおよびフラン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（フラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O5: 459.17; 実測値 459.25.  HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム A).
【０６０２】
実施例７４
【化２８５】
0004430539.tif 000338
実施例７４は、出発物質として先駆物質５ｂおよびオキサゾール−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（オキサゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (m, 8H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O5: 460.16; 実測値 460.23.  HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).
【０６０３】
実施例７５
【化２８６】
0004430539.tif 000339
実施例７５は、出発物質として先駆物質５ｂおよび６−アミノピリジン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O4: 485.19; 実測値 485.24.  HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム A).
【０６０４】
実施例７６
【化２８７】
0004430539.tif 000340
実施例７６は、出発物質として先駆物質５ｂおよび６−メチルピリジン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メチル−ピリジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H26N5O4: 484.20; 実測値 484.22.  HPLC 保持時間: 1.24 分 (カラム A).
【０６０５】
実施例７７
【化２８８】
0004430539.tif 000341
実施例７７は、出発物質として先駆物質５ｂおよび６−メトキシピリジン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メトキシ−ピリジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H26N5O5: 500.19; 実測値 500.23.  HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
【０６０６】
実施例７８
【化２８９】
0004430539.tif 000342
実施例７８は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−アセチルアミノ−チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アセチルアミノ−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O5S: 533.16; 実測値 533.18.  HPLC 保持時間: 1.21 分 (カラム A).
【０６０７】
実施例７９
【化２９０】
0004430539.tif 000343
実施例７９は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−エチルアミノ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−エチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H28N7O4: 514.22; 実測値 514.18.  HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).
【０６０８】
実施例８８
【化２９１】
0004430539.tif 000344
実施例８８は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−エチル−チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N5O4S: 504.17; 実測値 514.32.  HPLC 保持時間: 1.50 分 (カラム A).
【０６０９】
実施例８９
【化２９２】
0004430539.tif 000345
実施例８９は、出発物質として先駆物質５ｋおよび２−イゾブチル−チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（７−（２−イゾブチル−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H28N5O3S: 502.19; 実測値 502.26.  HPLC 保持時間: 1.56 分 (カラム E).
【０６１０】
実施例９０
【化２９３】
0004430539.tif 000346
実施例９０は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−イソブチル−チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−イソブチル−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H30N5O4S: 532.20; 実測値 532.27.  HPLC 保持時間: 1.57 分 (カラム E).
【０６１１】
実施例９１
【化２９４】
0004430539.tif 000347
実施例９１は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（２−ブチル）−チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−（２−ブチル）−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H30N5O4S: 532.20; 実測値 532.27.  HPLC 保持時間: 1.57 分 (カラム E).
【０６１２】
実施例９２
【化２９５】
0004430539.tif 000348
実施例９２は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（チアゾール−２−イル）−チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−（チアゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H23N6O4S2: 559.12; 実測値 559.18.  HPLC 保持時間: 1.55 分 (カラム E).
【０６１３】
実施例９３
【化２９６】
0004430539.tif 000349
実施例９３は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−メチルチオ−チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メチルチオ−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N5O4S2: 522.13; 実測値 522.17.  HPLC 保持時間: 1.45 分 (カラム E).
【０６１４】
実施例９５
【化２９７】
0004430539.tif 000350
実施例９５は、出発物質として先駆物質５ｉおよびピラジン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−フルオロ−７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.89 (s, 1H), 8.70 - 8.34 (m, 4H), 7.46 (m, 5H), 3.80 - 3.50 (m, 8H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H20FN6O3: 459.16; 実測値 459.33.  HPLC 保持時間: 1.46 分 (カラム G).
【０６１５】
実施例１００
【化２９８】
0004430539.tif 000351
実施例１００は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−メチルアミノ−３−メトキシ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メチルアミノ−３−メトキシ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 4.21 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.89 - 3.32 (m, 8H), 3.06 (s, 3H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H28N7O5: 530.22; 実測値 530.19.  HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).
【０６１６】
実施例１０１
【化２９９】
0004430539.tif 000352
実施例１０１は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−アミノ−３−メトキシ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アミノ−３−メトキシ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48 (m, 5H), 4.22 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.92 - 3.32 (m, 8H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N7O5: 516.20; 実測値 516.23.  HPLC 保持時間: 1.27 分 (カラム A).
【０６１７】
実施例１０２
【化３００】
0004430539.tif 000353
実施例１０２は、出発物質として先駆物質５ｌおよびピラジン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.59 (s, 1H), 8.79 - 7.51 (m, 8H), 4.13 (s, 3H), 3.95 -3.34 (m, 8H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N7O4: 472.17; 実測値 472.25.  HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム A).
【０６１８】
実施例１０３
【化３０１】
0004430539.tif 000354
実施例１０３は、出発物質として先駆物質５ｌおよび２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N8O4: 515.22; 実測値 515.16.  HPLC 保持時間: 1.29 分 (カラム A).
【０６１９】
実施例１０４
【化３０２】
0004430539.tif 000355
実施例１０４は、出発物質として先駆物質５ｂおよび６−アザ−ベンゾフラン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（６−アザ−ベンゾフラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.48 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 7.41 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.87 - 3.38 (m, 8H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H24N5O5: 510.18; 実測値 510.33.  HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム A).
【０６２０】
実施例１０５
【化３０３】
0004430539.tif 000356
実施例１０５は、出発物質として先駆物質５ｍおよび２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−〔（７−（２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N8O3: 499.22; 実測値 499.27.  HPLC 保持時間: 1.17 分 (カラム A).
【０６２１】
実施例１０６
【化３０４】
0004430539.tif 000357
実施例１０６は、出発物質として先駆物質５ｎおよび２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｓ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−〔（７−（２−ジメチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.08 - 7.49 (m, 9H), 5.00 - 3.15 (m, 13H), 1.44 - 1.27 (m, 3H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N8O3: 499.22; 実測値 499.27.  HPLC 保持時間: 1.19 分 (カラム A).
【０６２２】
実施例１０９
【化３０５】
0004430539.tif 000358
実施例１０９は、出発物質として先駆物質５ｍおよびチアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−〔（７−（チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.42 - 7.49 (m, 9H), 4.98 - 3.14 (m, 7H), 1.43 - 1.26 (m, 3H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H21N6O3S: 461.14; 実測値 461.28.  HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム A).
【０６２３】
実施例１１０
【化３０６】
0004430539.tif 000359
実施例１１０は、出発物質として先駆物質５ｎおよびチアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｓ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−〔（７−（チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.44 - 7.48 (m, 9H), 4.98 - 3.15 (m, 7H), 1.43 - 1.26 (m, 3H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H21N6O3S: 461.14; 実測値 461.27.  HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム A).
【０６２４】
実施例１１１
【化３０７】
0004430539.tif 000360
実施例１１１は、出発物質として先駆物質５ｆおよび２−アミノ−ピラジン−６−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（２−アミノ−ピラジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.68 - 7.45 (m, 10H), 4.89 - 3.13 (m, 7H), 1.39 - 0.99 (m, 3H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O3: 470.19; 実測値 470.31.  HPLC 保持時間: 1.30 分 (カラム A).
【０６２５】
実施例１１２
【化３０８】
0004430539.tif 000361
実施例１１２は、出発物質として先駆物質５ｆおよび２−アミノピリジン−６−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.65 - 6.89 (m, 11H), 4.90 - 3.12 (m, 7H), 1.39 - 0.99 (m, 3H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O3: 469.20; 実測値 469.32.  HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム A).
【０６２６】
実施例１１３
【化３０９】
0004430539.tif 000362
実施例１１３は、出発物質として先駆物質５ｆおよび２−アミノ−ピリジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（２−アミノ−ピリジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.75 - 7.19 (m, 11H), 4.91 - 3.12 (m, 7H), 1.38 - 1.25 (m, 3H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O3: 469.20; 実測値 469.34.  HPLC 保持時間: 1.05 分 (カラム A).
【０６２７】
実施例１１４
【化３１０】
0004430539.tif 000363
実施例１１４は、出発物質として先駆物質５ｆおよび５−アミノ−ピリジン−２−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.67 - 7.20 (m, 11H), 4.88 - 3.13 (m, 7H), 1.39 - 1.25 (m, 3H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O3: 469.20; 実測値 469.33.  HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).
【０６２８】
実施例１１５
【化３１１】
0004430539.tif 000364
実施例１１５は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−アミノ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.90 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.85 - 3.40 (m, 8H), 3.02 (s, 3H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N7O4: 500.20; 実測値 500.23.  HPLC 保持時間: 1.24 分 (カラム A).
【０６２９】
実施例１１６
【化３１２】
0004430539.tif 000365
実施例１１６は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（２−ピロリジノン−１−イル）チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（（２−ピロリジノン−１−イル）−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H27N6O5S2: 559.18; 実測値 559.11.  HPLC 保持時間: 1.39 分 (カラム E).
【０６３０】
実施例１１７
【化３１３】
0004430539.tif 000366
実施例１１７は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−メトキシ−ピリミジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O5: 501.19; 実測値 501.12.  HPLC 保持時間: 1.21 分 (カラム E).
【０６３１】
実施例１１８
【化３１４】
0004430539.tif 000367
実施例１１８は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（ピロール−１−イル）−ピリミジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−（ピロール−１−イル）−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H26N7O4: 536.20; 実測値 536.33.  HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム C).
【０６３２】
実施例１１９
【化３１５】
0004430539.tif 000368
実施例１１９は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピリミジン−４−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.29 (s, 1H), 8.88 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 5.25 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 4.13 (s, 3H), 3.85 - 3.47 (m, 8H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4: 471.18; 実測値 471.32.  HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム G).
【０６３３】
実施例１２０
【化３１６】
0004430539.tif 000369
実施例１１９は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピリダジン−３−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（ピリダジン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.16 (s, 1H), 8.77 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 3.05 Hz), 8.18 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.43 (m, 5H), 4.13 (s, 3H), 3.85 - 3.47 (m, 8H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4: 471.18; 実測値 471.16.  HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム G).
【０６３４】
実施例１２５
【化３１７】
0004430539.tif 000370
実施例１２５は、出発物質として先駆物質５ｉおよびピリミジン−４−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−フルオロ−７−（ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.36 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J = 5.35 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 5.10 Hz), 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 3.85 - 3.47 (m, 8H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H20FN6O2: 459.16; 実測値 459.15.  HPLC 保持時間: 1.48 分 (カラム A).
【０６３５】
実施例１２６
【化３１８】
0004430539.tif 000371
実施例１２６は、出発物質として先駆物質５ｉおよびオキサゾール−２−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（オキサゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O4: 444.17; 実測値 444.25.  HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム A).
【０６３６】
実施例１３１
【化３１９】
0004430539.tif 000372
実施例１３１は、出発物質として先駆物質５ｐおよびチアゾール−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（７−（チアゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H20N5O3S: 446.13; 実測値 446.04.  HPLC 保持時間: 1.12 分 (カラム A).
【０６３７】
実施例８０
【化３２０】
0004430539.tif 000373
実施例８０，１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンの製造：
実施例７８（９ｍｇ）、ＴＦＡ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、８０℃で１０時間攪拌する。溶媒を減圧除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン（３ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H23N6O5S: 491.15; 実測値 491.21.  HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム A).
【０６３８】
実施例８１
【化３２１】
0004430539.tif 000374
実施例８１は、出発物質として先駆物質５ｂおよびフラン−３−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（フラン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O5: 459.17; 実測値 459.24.  HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム A).
【０６３９】
実施例１５０
【化３２２】
0004430539.tif 000375
実施例１５０は、出発物質として先駆物質５ｆおよび５−アミノ−ピラジン−２−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O3: 470.19; 実測値 470.19.  HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム G).
【０６４０】
実施例１５３
【化３２３】
0004430539.tif 000376
実施例１５３は、出発物質として先駆物質５ｆおよび２−アミノ−ピリミジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O3: 470.19; 実測値 470.22.  HPLC 保持時間: 1.07 分 (カラム G).
【０６４１】
実施例１７０
【化３２４】
0004430539.tif 000377
実施例１７０は、出発物質として先駆物質５ｆおよび４−ボロノ−安息香酸を用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（ヒドロキシカルボニル−ベンゼン−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H25N4O5: 497.18; 実測値 497.10.  HPLC 保持時間: 1.25 分 (カラム H).
【０６４２】
実施例１７１
【化３２５】
0004430539.tif 000378
実施例１７１は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−メチル−ピリミジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O4: 485.19; 実測値 485.20.  HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム C).
【０６４３】
実施例１７２
【化３２６】
0004430539.tif 000379
実施例１７２は、出発物質として先駆物質５ｌおよび５−インドールボロン酸を用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（インドール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H25N6O4: 509.19; 実測値 509.33.  HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム J).
【０６４４】
実施例１７３
【化３２７】
0004430539.tif 000380
実施例１７３は、出発物質として先駆物質５ｌおよびチアゾール−４−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（チアゾール−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H21N6O4S: 477.13; 実測値 477.06.  HPLC 保持時間: 0.92 分 (カラム G).
【０６４５】
実施例１７４
【化３２８】
0004430539.tif 000381
実施例１７４は、出発物質として先駆物質５ｂおよびチアゾール−４−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（チアゾール−４−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O4S: 476.14; 実測値 476.13.  HPLC 保持時間: 1.12 分 (カラム G).
【０６４６】
実施例１７５
【化３２９】
0004430539.tif 000382
実施例１７５は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（Ｎ−ジエチルアミノエチル−Ｎ−メチル）アミノピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−（Ｎ−ジエチルアミノエチル−Ｎ−メチル）アミノピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C32H39N8O4: 599.31; 実測値 599.29.  HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム G).
【０６４７】
実施例１７６
【化３３０】
0004430539.tif 000383
実施例１７６は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチル）アミノピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−（Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチル）アミノピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C30H35N8O4: 571.28; 実測値 571.23.  HPLC 保持時間: 1.06 分 (カラム G).
【０６４８】
実施例１７７
【化３３１】
0004430539.tif 000384
実施例１７７は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（Ｎ−ピペラジン）ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−（Ｎ−ピペラジニル）−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H31N8O4: 555.25; 実測値 555.19.  HPLC 保持時間: 1.05 分 (カラム G).
【０６４９】
実施例１７８
【化３３２】
0004430539.tif 000385
実施例１７８は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（４−モルホリニル）−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−（４−モルホリニル）−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H30N7O5: 556.23; 実測値 556.18.  HPLC 保持時間: 1.27 分 (カラム G).
【０６５０】
実施例１７９
【化３３３】
0004430539.tif 000386
実施例１７９は、出発物質として先駆物質５ｌおよび２−エチルアミノピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−エチルアミノピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N8O4: 515.22; 実測値 515.14.  HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム G).
【０６５１】
実施例１８０
【化３３４】
0004430539.tif 000387
実施例１８０は、出発物質として先駆物質５ｌおよび２−メチルピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メチルピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O4: 486.19; 実測値 486.16.  HPLC 保持時間: 1.08 分 (カラム G).
【０６５２】
実施例１８１
【化３３５】
0004430539.tif 000388
実施例１８１は、出発物質として先駆物質５ｌおよび２−シクロプロパニル−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−シクロプロパニル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H26N7O4: 512.20; 実測値 512.12.  HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム G).
【０６５３】
実施例１８２
【化３３６】
0004430539.tif 000389
実施例１８２は、出発物質として先駆物質５ｌおよび２−メトキシ−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−メトキシ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O5: 502.18; 実測値 502.08.  HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム G).
【０６５４】
実施例１８３
【化３３７】
0004430539.tif 000390
実施例１８３は、出発物質として先駆物質５ｌおよび２−ベンゾフランボロン酸を用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（ベンゾフラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H24N5O5: 510.18; 実測値 510.08.  HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム G).
【０６５５】
実施例１８４
【化３３８】
0004430539.tif 000391
実施例１８４は、出発物質として先駆物質５ｌおよび２−ジエチルアミノカルボニル−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−ジエチルアミノカルボニル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H31N8O5: 571.24; 実測値 571.19.  HPLC 保持時間: 1.55 分 (カラム J).
【０６５６】
実施例１８５
【化３３９】
0004430539.tif 000392
実施例１８５は、出発物質として先駆物質５ｌおよび２−（Ｎ−ピロリニル）−ピラジン−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−（Ｎ−ピロリニル）−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H29N8O4: 541.23; 実測値 541.18.  HPLC 保持時間: 1.30 分 (カラム J).
【０６５７】
実施例１８６
【化３４０】
0004430539.tif 000393
実施例１８６は、出発物質として先駆物質５ｌおよびキノキサリン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（キノキサリン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H24N7O4: 522.19; 実測値 522.14.  HPLC 保持時間: 1.68 分 (カラム J).
【０６５８】
実施例１９４
【化３４１】
0004430539.tif 000394
実施例１９４は、出発物質として先駆物質５ｖおよびピラジン−２−イルスタンナンを用いて実施し、２−メチル−１−ピコリノイル−４−〔（４−メトキシ−７−（ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O4: 486.19; 実測値 486.14.  HPLC 保持時間: 1.50 分 (カラム G).
【０６５９】
実施例１４７
【化３４２】
0004430539.tif 000395
先駆物質５ｉ（１６．５mg、０．０５ミリモル）／ＤＭＦ（１mL）を、ｒｔにてＮ−ベンゾイルピペラジン塩酸塩、ＤＥＢＰＴ（１５mg、０．０５ミリモル）およびＨunig塩基（３４μL、０．２ミリモル）で１８ｈ処理する。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製する。正確なＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１を示す画分を集め、濃縮し、再度分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標記化合物を白色固体で得る。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.2 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 9.21 (s, 1 H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (m, 1 H), 8.32 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 3.90-3.50 (bm, 8H).
【０６６０】
実施例１５６
【化３４３】
0004430539.tif 000396
実施例１５６は、出発物質として先駆物質５ｂおよび４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（７−（４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H28N5O5: 490.21; 実測値 490.22.  HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム C).
【０６６１】
実施例１６９
【化３４４】
0004430539.tif 000397
実施例１６９は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−（４−ピリジンカルボキサミド）−チアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（７−（２−（４−ピリジンカルボキサミド）−チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C30H26N7O5S: 596.17; 実測値 596.14.  HPLC 保持時間: 1.32 分 (カラム C).
【０６６２】
実施例８２〜８６、９８、１０７、１０８、１２９、１３０、１３２、１３３、１３４
実施例８２〜８６、９８、１０７、１０８、１２７、１２８、１２９、１３０、１３２、１３３および１３４は、先の実施例２〜１４で記載した一般手順に従って実施する。
実施例８２
【化３４５】
0004430539.tif 000398
実施例８２は、出発物質として先駆物質５ｂおよびチエン−２−イルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（チオフェン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O4S: 475.14; 実測値 475.31.  HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム A).
【０６６３】
実施例８３
【化３４６】
0004430539.tif 000399
実施例８３は、出発物質として先駆物質５ｂおよびチエン−２−イルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（チオフェン−３−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O4S: 475.14; 実測値 475.33.  HPLC 保持時間: 1.16 分 (カラム A).
【０６６４】
実施例８４
【化３４７】
0004430539.tif 000400
実施例８４は、出発物質として先駆物質５ｂおよび５−カルボニルチエン−２−イルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（５−カルボニル−チオフェン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H23N4O5S: 503.14; 実測値 503.23.  HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).
【０６６５】
実施例８５
【化３４８】
0004430539.tif 000401
実施例８５は、出発物質として先駆物質５ｂおよび５−カルボニルフラン−２−イルボロン酸を用いて実施し、１−（ベンゾイル）−４−〔（４−メトキシ−７−（５−カルボニル−フラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H23N4O6: 487.16; 実測値 487.28.  HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム A).
【０６６６】
実施例８６
【化３４９】
0004430539.tif 000402
実施例８６は、出発物質として先駆物質５ｄおよび４−メチルチエン−２−イルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−〔（７−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N4O3S: 473.16; 実測値 473.26.  HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム A).
【０６６７】
実施例９８
【化３５０】
0004430539.tif 000403
実施例９８は、出発物質として先駆物質５ｄおよび２−ベンゾフラニルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−〔（７−（ベンゾフラン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ  8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70-7.26 (m, 10H), 4.03 (s, 3H), 3.97 - 3.49 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H25N4O5: 509.18; 実測値 509.18.  HPLC 保持時間: 1.50 分 (カラム A).  
【０６６８】
実施例１０７
【化３５１】
0004430539.tif 000404
実施例１０７は、出発物質として先駆物質５ｍおよび２−ベンゾフラニルボロン酸を用いて実施し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−〔（７−（ベンゾフラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.77 - 7.38 (m, 12H), 4.99 - 3.16 (m, 7H), 1.44 - 1.27 (m, 3H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H24N5O4: 494.18; 実測値 494.24.  HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム A).
【０６６９】
実施例１０８
【化３５２】
0004430539.tif 000405
実施例１０８は、出発物質として先駆物質５ｎおよび２−ベンゾフラニルボロン酸を用いて実施し、（Ｓ）−１−ピコリノイル−３−メチル−４−〔（７−（ベンゾフラン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H24N5O4: 494.18; 実測値 494.23.  HPLC 保持時間: 1.37 分 (カラム A).
【０６７０】
実施例１２７
【化３５３】
0004430539.tif 000406
実施例１２７は、出発物質として先駆物質５ｉおよびベンゾチオフェン−２−イルボロン酸を用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（ベンゾチオフェン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H25N4O3S: 509.16; 実測値 509.21.  HPLC 保持時間: 1.42 分 (カラム A).
【０６７１】
実施例１２８
【化３５４】
0004430539.tif 000407
実施例１２８は、出発物質として先駆物質５ｉおよびチオフェン−２−イルボロン酸を用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（チオフェン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O3S: 459.15; 実測値 459.27.  HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム A).
【０６７２】
実施例１２９
【化３５５】
0004430539.tif 000408
実施例１２９は、出発物質として先駆物質５ｉおよびチオフェン−３−イルボロン酸を用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（チオフェン−３−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O3S: 459.15; 実測値 459.34.  HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).
【０６７３】
実施例１３０
【化３５６】
0004430539.tif 000409
実施例１３０は、出発物質として先駆物質５ｉおよび２，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルボロン酸を用いて実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（７−（２，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N5O4: 472.20; 実測値 472.28.  HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム A).
【０６７４】
実施例１３２
【化３５７】
0004430539.tif 000410
実施例１３２は、出発物質として先駆物質５ｐおよび２−メチルカルボニル−チオフェン−５−イルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（７−（２−メチルカルボニル−チオフェン−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H23N4O4S: 487.14; 実測値 487.20.  HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム A).
【０６７５】
実施例１３３
【化３５８】
0004430539.tif 000411
実施例１３３は、出発物質として先駆物質５ｐおよび２−カルボニル−チオフェン−５−イルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（７−（２−カルボニル−チオフェン−５−イル）−４−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H21N4O4S: 473.13; 実測値 473.11.  HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム A).
【０６７６】
実施例１３４
【化３５９】
0004430539.tif 000412
実施例１３４は、出発物質として先駆物質５ｐおよび４−メチル−チオフェン−２−イルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（７−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N4O3S: 459.15; 実測値 459.08.  HPLC 保持時間: 1.26 分 (カラム G).
【０６７７】
実施例１５２
【化３６０】
0004430539.tif 000413
実施例１５２の製造：
酸先駆物質１６（３０ｍｇ、６８μモル）、３−アミノピリジン（２６ｍｇ、０．２７ミリモル）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ミリモル）の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、次いでＥＤＣ（６０ｍｇ、０．３１ミリモル）を加える。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌する。ＬＣ／ＭＳ分析により、主要生成物は活性化エステルであることが認められる。次に反応混合物を、３−アミノピリジン（４００ｍｇ、４．２５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加え、周囲温度で１６時間攪拌する。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）の添加後、反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、下記条件の方法で標記化合物のＴＦＡ塩を得る：開始Ｂ＝３０％、最終Ｂ＝７５％、勾配時間＝２５分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ  Ｃ１８、５μｍ、２０×１００ｍｍ、画分収集：１０．４１−１１．０８分。
1H NMR: (DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (m, 3H), 7.44 (b s, 6H), 3.75 - 3.37 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 517, 519;  HPLC Rt = 1.653.
【０６７８】
実施例１４３
【化３６１】
0004430539.tif 000414
実施例１４３の製造：
先駆物質５ｑ（３１ｍｇ、６５μモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、１７μモル）の混合物に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびii（３０ｍｇ、７８μモル）を加える。反応混合物を密封チューブ中、１４５℃で４時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物にＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、次いで濾過する。濾液を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、下記条件の方法で標記化合物のＴＦＡ塩を得る：開始Ｂ＝２５％、最終Ｂ＝９０％、勾配時間＝２０分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ  Ｃ１８  ５μｍ、２０×１００ｍｍ、画分収集：１１．１４−１１．９２分。
1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 7.44 (b s, 2H), 3.75 - 3.37 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 490, 492;  HPLC Rt = 2.250.
【０６７９】
実施例１４９
【化３６２】
0004430539.tif 000415
実施例１４９の製造：
硫酸（５％、２ｍＬ）中の実施例１４３化合物（１２ｍｇ、２４μモル）の懸濁液に、０℃にて亜硝酸ナトリウム（２２ｍｇ、０．３２モル）を入れる。反応混合物を０℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間攪拌する。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）の添加後、反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、下記条件の方法で標記化合物のＴＦＡ溶媒化合物を得る：開始Ｂ＝２０％、最終Ｂ＝８５％、勾配時間＝１５分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ  Ｃ１８  ５μｍ、２０×１００ｍｍ、画分収集：１０．６７−１１．３６分。
1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 3.80 - 3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 491, 493;  HPLC Rt = 2.193.
【０６８０】
実施例１４４
【化３６３】
0004430539.tif 000416
実施例１４４の製造：
先駆物質５ｑ（５０ｍｇ、１０５μモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、４３μモル）の混合物に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびiii（７７ｍｇ、２１０μモル）を加える。反応混合物を密封チューブ中、１４５℃で１６時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物にＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、次いで濾過する。濾液を逆相ＨＰＬＣで精製し、下記条件の方法で標記化合物のＴＦＡ塩を得る：開始Ｂ＝１５％、最終Ｂ＝１００％、勾配時間＝２０分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ  Ｃ１８  ５μｍ、２０×１００ｍｍ、画分収集：１１．８０−１２．３１分。
1H NMR: (CD3OD) δ 9.32 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 4.00 - 3.44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, 477;  HPLC Rt = 1.833.
【０６８１】
実施例８７
【化３６４】
0004430539.tif 000417
実施例８７，１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシカルボニル−フラン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンの製造：
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶液中の実施例８５化合物（１９ｍｇ）、ＮａＣｌＯ２（９．２ｍｇ）の混合物を、室温で２４時間攪拌する。１Ｎ−ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）で反応を抑えた後、混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出する。水性相を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化して、黄色固体沈殿物（５ｍｇ）を得、これは下記で示される生成物である。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H23N6O7: 503.16; 実測値 503.19.  HPLC 保持時間: 1.37 分 (カラム A).
【０６８２】
−ＮＨ２基を−ＮＨＣＯＲ基に変換する一般手順：
【化３６５】
0004430539.tif 000418
実施例９９，１−（ベンゾイル）−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アセチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンの製造：
１−（ベンゾイル）−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン（４ｍｇ）および無水酢酸（２０ｍｇ）を、ピリジン（０．５ｍＬ）に溶解する。反応液を室温で３時間攪拌する。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で反応を抑えた後、溶媒を濃縮して残渣を得、これをShimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、３．０ｍｇの所望化合物，１−（ベンゾイル）−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アセチルアミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.58 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.84 - 3.35 (m, 8H), 2.27 (s, 3H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H26N7O5: 528.20; 実測値 528.22.  HPLC 保持時間: 1.33 分 (カラム A).
【０６８３】
−ＮＨ２基を−ＯＨ基に変換する一般手順：
実施例９７，１−（ベンゾイル）−４−〔（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンの製造：
１−（ベンゾイル）−４−〔（４−メトキシ−７−（２−アミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン（１５ｍｇ）およびＮａＮＯ２（１０ｍｇ）をＨ２ＳＯ４溶液（０．１ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を０．３ｍＬの水で希釈）に加える。反応液を室温で１時間攪拌する。次いで、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で中和する。溶媒を濃縮して残渣を得、これをShimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、４．２ｍｇの所望化合物，１−（ベンゾイル）−４−〔（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.84 - 3.64 (m, 8H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O5: 487.17; 実測値 487.22.  HPLC 保持時間: 1.13 分 (カラム A).
【化３６６】
0004430539.tif 000419
【０６８４】
この一般手順は、実施例１２１、１２２、１２３、１２４、１５５、１５７および１６２の製造に適用される。
実施例１２１
【化３６７】
0004430539.tif 000420
実施例１２１：（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピラジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4: 471.18; 実測値 471.17.  HPLC 保持時間: 1.39 分 (カラム G).
【０６８５】
実施例１２１−２
【化３６８】
0004430539.tif 000421
実施例１２１−２，（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−４−オキソ−ピラジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを、実施例１２１の製造中に単離する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O5: 487.17; 実測値 487.17.  HPLC 保持時間: 1.08 分 (カラム G).
【０６８６】
実施例１２２
【化３６９】
0004430539.tif 000422
実施例１２２：（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピリジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24N5O4: 470.18; 実測値 470.17.  HPLC 保持時間: 1.03 分 (カラム G).
【０６８７】
実施例１２３
【化３７０】
0004430539.tif 000423
実施例１２３：（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピリジン−６−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24N5O4: 470.18; 実測値 470.14.  HPLC 保持時間: 1.28 分 (カラム G).
【０６８８】
実施例１２４
【化３７１】
0004430539.tif 000424
実施例１２４：（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（５−ヒドロキシル−ピリジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24N5O4: 470.18; 実測値 470.13.  HPLC 保持時間: 1.21 分 (カラム G).
【０６８９】
実施例１３８の製造：
【化３７２】
0004430539.tif 000425
【０６９０】
実施例１３８，１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（１−メチルピラジン−２−オン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造：
１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン（６ｍｇ）、ＭｅＩ（５ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（４ｍｇ）を、アセトン（５ｍＬ）に溶解する。反応液を室温で４時間攪拌する。固体を濾去し、母液を濃縮して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、３．０ｍｇの所望化合物，１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（１−メチルピラジン−２−オン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O5: 501.19; 実測値 501.14.  HPLC 保持時間: 1.08 分 (カラム G).
【０６９１】
実施例１３９
【化３７３】
0004430539.tif 000426
先駆物質４ｉをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、これにＮ−ベンゾイル−（Ｒ）−メチルピペラジン塩酸塩（０．０９２ｇ、０．４５ミリモル）および３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ、０．１８０ｇ、０．６０ミリモル）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８７ミリモル）を加える。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌し、次いで揮発分を高減圧下で蒸発する。混合物に水を加えて沈殿を誘発し、固体を濾別し、減圧乾燥する。粗固体を分取薄層クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、次いでエーテルで洗って、標記化合物を得る。
1H NMR: (CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H) 7.84 (s, 1H), 7.44 (b s, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.00-3.00 (b m, 7H), 1.45-1.20 (b s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 521, 523; HPLC Rt = 1.677.
【０６９２】
対応ブロミドまたはクロリドからＮ−結合アザインドール複素環式誘導体の製造、代表的手順の一例：
一般の反応条件を、実施例１８７の製造で示す。他の類縁体，実施例１８８〜１９３は同じ反応条件で製造する。
【０６９３】
実施例１８７
【化３７４】
0004430539.tif 000427
実施例１８７化合物の製造：
先駆物質５ｂ（３０ｍｇ）、１，２，４−トリアゾール（１４５ｍｇ）、Ｃｕ（４．４ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（９．６ｍｇ）を、密封チューブ（密封前にガス抜き）中でコンバインする。混合物を１６０℃に８時間加熱する。周囲温度まで冷却せしめた後、混合物をＭｅＯＨ（１４ｍＬ）およびジクロロメタン（７ｍＬ）で希釈する。濾過後、濾液を濃縮して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１２．９ｍｇの所望化合物１８７，１−ベンゾイル−４［（４−メトキシ−７−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H22N7O4: 460.17; 実測値 460.33.  HPLC 保持時間: 1.45 分 (カラム J).
【０６９４】
実施例１８８および実施例１８８Ａ
【化３７５】
0004430539.tif 000428
実施例１８８および１８８Ａは、出発物質として先駆物質５ｚおよび１，２，３−トリアゾールを用い、上記の一般方法に従って実施して、実施例１８８および実施例１８８Ａを得る。
先駆物質５ｚ（０．０５０ｇ）、Ｃｕ粉末（０．０５０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０２５ｇ）および６当量の１，２，３−トリアゾールを、１５０℃で１６ｈ加熱する。反応液を周囲温度まで冷却せしめ、これをＭｅＯＨに溶解し、上記の分取ＨＰＬＣで一般方法にて精製し、実施例１８８（０．０２３７ｇ、茶色固体、収率４４％）および他の異性体実施例１８８Ａを得る。
【０６９５】
実施例１８８：１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H22N7O4: 460.17; 実測値 460.34.  HPLC 保持時間: 1.50 分 (カラム J); 1.29 分 (カラム L). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.86 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.48 (b, 5H), 4.08 (s, 3H), 3.89-3.56 (m, 8H).
実施例１８８Ａ：１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H22N7O4: 460.17; 実測値 460.34.  HPLC 保持時間: 1.39 分 (カラム J). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.32 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (b, 7H), 4.07 (s, 3H), 3.80-3.30 (m, 8H).
【０６９６】
実施例１８９
【化３７６】
0004430539.tif 000429
実施例１８９は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピラゾールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１−ピラゾリル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H23N6O4: 459.18; 実測値 459.01.  HPLC 保持時間: 0.92 分 (カラム G).
【０６９７】
実施例１９０
【化３７７】
0004430539.tif 000430
実施例１９０は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−メチルピラゾールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−メチルピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N6O4: 473.19; 実測値 473.09.  HPLC 保持時間: 1.49 分 (カラム G).
【０６９８】
実施例１９１
【化３７８】
0004430539.tif 000431
実施例１９１は、出発物質として先駆物質５ｂおよび４−メチルピラゾールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（４−メチルピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N6O4: 473.19; 実測値 473.09.  HPLC 保持時間: 1.52 分 (カラム G).
【０６９９】
実施例１９２
【化３７９】
0004430539.tif 000432
実施例１９２は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−トリフルオロメチルピラゾールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H22F3N6O4: 527.17; 実測値 527.09.  HPLC 保持時間: 1.64 分 (カラム G).
【０７００】
実施例１９３
【化３８０】
0004430539.tif 000433
実施例１９３は、出発物質として先駆物質５ｂおよびイミダゾールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（１−イミダゾリル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H23N6O4: 459.18; 実測値 459.26.  HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム G).
【０７０１】
実施例１４０
【化３８１】
0004430539.tif 000434
標記化合物は、（Ｓｎ−カップリング）の前記した一般手順に従って製造する。
H NMR: 8.41(m, 1H); 8.33(m, 1H); 8.16(m, 1H); 7.53(m, 1H); 7.47(bs, 5H); 3.97-3.54(m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 448, Rt = 1.28分.
【０７０２】
実施例１４１
【化３８２】
0004430539.tif 000435
標記化合物は、（Ｓｎ−カップリング）の前記した一般手順に従って製造する。
1H-NMR: 9.71-9.70(m, 1H); 8.80-8.79(m, 1H); 8.66-8.42(m, 2H); 8.41-8.35(m, 2H); 7.99-7.92(m,1H), 7.69-7.53(m, 1H); 7.48-7.44(m, 1H); 5.05-3.15(m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (m+H)+ = 474. Rt = 1.26分.
【０７０３】
実施例１４４
【化３８３】
0004430539.tif 000436
実施例１４４の製造：
先駆物質５ｑ（５０ｍｇ、１０５μモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３)４（５０ｍｇ、４３μモル）の混合物に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびｉｉｉ（７７ｍｇ、２１０μモル）を加える。反応混合物を密封チューブ中、１４５℃で１６時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物にＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、次いで濾過する。濾液を逆相ＨＰＬＣで精製し、下記条件の方法で標記化合物のＴＦＡ塩を得る：開始Ｂ＝１５％、最終Ｂ＝１００％、勾配時間＝２０分、流速＝２５ｍＬ／分、カラム：ＹＭＣ  Ｃ１８  ５μｍ、２０×１００ｍｍ、画分収集：１１．８０−１２．３１分。
1H NMR: (CD3OD) δ 9.32 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 4.00 - 3.44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, 477;  HPLC Rt = 1.833.
【０７０４】
実施例１４５
【化３８４】
0004430539.tif 000437
標記化合物は、実施例１４６および先駆物質４ｋに対し前記した手順に従って製造する。
1H NMR: 8.35-8.33(m, 2H); 8.11(s, 1H); 7.89(s, 1H); 7.43(bs, 5H); 3.89-3.49(m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 448. Rt = 1.18分.
【０７０５】
実施例１４６
【化３８５】
0004430539.tif 000438
先駆物質４ｍ（０．２６ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ベンゾイルピペラジン塩酸塩（５９ｍｇ、０．２６ミリモル）、ＤＥＢＰＴ（７９ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＨunig塩基（９０μＬ、０．５２ミリモル）で処理し、反応混合物をｒｔで１８ｈ攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製する。正確なＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ)＋＝４４９を示す画分を集め、濃縮し、再度分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標記化合物を白色固体で得る。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.7 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 3.9-3.5 (bm, 8H).
【０７０６】
実施例１４８
【化３８６】
0004430539.tif 000439
標記化合物は、先駆物質４ｎから、先駆物質５ｉの製造の最終工程の場合に記載した同じカップリング条件で製造する。
1H NMR: 8.82(m, 1H); 8.48-8.45(m, 1H); 8.37-8.33(m, 1H); 8.26-8.23(m, 1H); 7.47(bs, 5H); 3.97-3.54(m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 447 Rt = 0.94分.
【０７０７】
実施例１５１
【化３８７】
0004430539.tif 000440
実施例１５１は、出発物質として先駆物質５ｌおよびチアゾール−５−イルスタンナンを用いて実施し、１−ピコリノイル−４−［（４−メトキシ−７−（チアゾール−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H21N6O4S: 477.13; 実測値 477.13.  HPLC 保持時間: 0.94 分 (カラム G).
【０７０８】
実施例１５４
【化３８８】
0004430539.tif 000441
標記化合物は、（Ｓｎ−カップリング）の前記した一般手順に従って製造する。
1H-NMR: 9.23-9.22 (m, 1H); 8.83-8.81(m, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.36 (m, 1H); 7.75-7.73 (m,1H), 7.44 (bs, 5H); 3.85-3.49 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 459. Rt = 1.39分.
【０７０９】
実施例１５５
【化３８９】
0004430539.tif 000442
実施例１５５：１−（ベンゾイル）−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O5: 487.17; 実測値 487.14.  HPLC 保持時間: 1.30 分 (カラム G).
【０７１０】
実施例１５７
【化３９０】
0004430539.tif 000443
実施例１５７：（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（５−ヒドロキシル−ピラジン−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4: 471.18; 実測値 471.16.  HPLC 保持時間: 1.09 分 (カラム G).
【０７１１】
実施例１６１
【化３９１】
0004430539.tif 000444
実施例１６１は、出発物質として先駆物質５ｐおよび３−フェニル−５−トリブチルスタンニル−１，２，３−トリアゾールを用い、先に記載の一般錫カップリング手順で実施する。
1H NMR (500 MHz, DMSO)  δ 9.67 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 2H), 7.60 (tt, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.48 (br s, 5H), 4.04-3.46 (m, 8H).  MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H24N7O3: 506.19; 実測値 506.15.  HPLC 保持時間: 1.21 分 (XTERRA C18 S7 3.0 x 50 mm)).
【０７１２】
実施例１６２
【化３９２】
0004430539.tif 000445
実施例１６２：（Ｒ）−１−（ベンゾイル）−３−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（２−ヒドロキシル−ピリミジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H23N6O4: 471.18; 実測値 471.13.  HPLC 保持時間: 0.95 分 (カラム G).
【０７１３】
実施例１６３
【化３９３】
0004430539.tif 000446
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の先駆物質５ｑ（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、ＣｕＣＮ（３０ｍｇ、０．３３５ミリモル）を加える。反応混合物を１７０℃で３０分間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈した後、重力下で濾過し、濾液を減圧蒸発して茶色がかった残渣を得、これはシアノ先駆物質である。該残渣／ＤＭＦ（１ｍＬ）に、ナトリウムアジド（６１ｍｇ、０．９５ミリモル）および塩化アンモニウム（５０ｍｇ、０．９５ミリモル）を加える。混合物を９０℃で１時間加熱する。次いで反応混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を下記条件の方法を用いる分取逆相ＨＰＬＣで精製する：開始Ｂ＝２０％、最終Ｂ＝８０％、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍＬ／分、カラム：ＸＴＥＲＲＡ  Ｃ１８  ５μｍ、３０×１００ｍｍ、画分収集：１１．２６−１１．７１分。物質は１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣで均質であるが、質量スペクトルは（Ｍ＋Ｈ)＋＝４３１の特別ピークを示す。
1H NMR: (CD3OD)  8.41 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 3.97 - 3.47 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 465, 467;  HPLC Rt = 1.937
【０７１４】
実施例１６４
【化３９４】
0004430539.tif 000447
実施例１６４は、出発物質として先駆物質５ａおよび４−ヒドロキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（７−（４−ヒドロキシカルボニルフェニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H25N4O5: 497.18; 実測値 497.22.  HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム C).
【０７１５】
実施例１６５
【化３９５】
0004430539.tif 000448
実施例１６５の化合物は、出発物質として先駆物質５ｒを用い、実施例１４３の化合物と同様な方法で製造するが、１２５℃で２２時間および分取薄層クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製を行なう。
1H NMR: (CDCl3) δ 11.85 (s, 1H), 9.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.6, 2.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.73 (b m, 2H), 3.56 (b m, 4H), 3.53 (b m, 2H), 1.48 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 471, 473;  HPLC Rt = 1.690.
【０７１６】
実施例１６７
【化３９６】
0004430539.tif 000449
先駆物質４ｍ（０．０９８ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ−［５−（２−ブロモフロイル）］ピペラジン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９８ミリモル）、ＤＥＢＰＴ（６０ｍｇ、０．１９ミリモル）およびＨunig塩基（７０μＬ、０．１９ミリモル）で処理し、反応混合物をｒｔで１８ｈ攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製する。正確なＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ)＋＝５１８、５２０を示す画分を集め、濃縮し、再度分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標記化合物を白色固体で得る。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.7 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1 H), 8.40 (s, 1H), 7.06 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.46 06 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.90-3.66 (bm, 8H).
【０７１７】
実施例１６８
【化３９７】
0004430539.tif 000450
実施例１６８，１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２−チエニルカルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンは、Ｉ−６４，１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（２−プロピニル）カルボニル−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンの製造と同じ手順を用いることにより、１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチル−４−［（７−（メトキシメチルアミノ）カルボニル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンと２−チエニル・リチウムの反応から製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H23N4O4S: 487.14; 実測値 487.11.  HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム A).
【０７１８】
ピペラジンアミドまたはカルバミドの製造の一般手順：
ピペラジンの遊離窒素原子は、ピペラジンとアシルハライド、アシル酸またはアシルハロホルメートの反応によって、アミドまたはカルバミドとしてマスクすることができ、これらを下記反応式８０および８１に示す。
反応式８０：
【化３９８】
0004430539.tif 000451
【０７１９】
反応式８１：
【化３９９】
0004430539.tif 000452
【０７２０】
実施例１９５−１９９は、反応式８０で表示の手順に基づき実施する。代表的な手順は、実施例１９５の合成で示される。
実施例１９５
【化４００】
0004430539.tif 000453
実施例１９５：先駆物質５ｕ（４０ｍｇ）、ピラジンカルボニルクロリド（５０ｍｇ）およびＩ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２ｇ）を、１ｍＬのＴＨＦ中でコンバインする。反応液を室温で１６ｈ攪拌後、混合物を減圧濃縮して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、所望化合物１９５（４．７ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H21N8O4: 473.17; 実測値 473.42.  HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム C).
【０７２１】
実施例１９６
【化４０１】
0004430539.tif 000454
実施例１９６は、先駆物質５ｕおよび４−イソキサゾールカルボニルクロリドから製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C22H20N7O5: 462.15; 実測値 462.41.  HPLC 保持時間: 1.09 分 (カラム C).
【０７２２】
実施例１９７
【化４０２】
0004430539.tif 000455
実施例１９７は、先駆物質５ｕおよび４−（１，２，３−チオジアゾール）カルボニルクロリドから製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C21H19N8O4S: 479.12; 実測値 479.31.  HPLC 保持時間: 1.17 分 (カラム C).
【０７２３】
実施例１９８
【化４０３】
0004430539.tif 000456
実施例１９８は、先駆物質５ｕおよび５−（３−アミノ−１，２，４−トリアゾール）カルボニルクロリドから製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C21H21N10O4: 477.17; 実測値 477.36.  HPLC 保持時間: 0.97 分 (カラム C).
【０７２４】
実施例１９９
【化４０４】
0004430539.tif 000457
実施例１９９は、先駆物質５ｕおよびプロパニルクロロホルメートから製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C22H25N6O5: 453.19; 実測値 453.17.  HPLC 保持時間: 1.53 分 (カラム M).
【０７２５】
実施例２００−２０１は、反応式８１で表示の手順に基づき実施する。代表的な手順は、実施例２００の合成で示される。
実施例２００
【化４０５】
0004430539.tif 000458
実施例２００：３−メチル−２−ピコリン酸（１４０ｍｇ）、ＥＤＡＣ（１９０ｍｇ）およびペンタフルオロフェノール（１８０ｍｇ）を、ＤＭＦ中でコンバインし、反応液を１２時間攪拌する。次いで先駆物質３ｕを加え、得られる混合物を室温でさらに１６時間攪拌する。溶媒を減圧除去して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、所望化合物２００（２８ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O4: 486.19; 実測値 486.14.  HPLC 保持時間: 1.08 分 (カラム G).
【０７２６】
実施例２０１
【化４０６】
0004430539.tif 000459
実施例２０１は、先駆物質５ｕおよび６−メチル−２−ピコリン酸から製造する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H24N7O4: 486.19; 実測値 486.28.  HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム G).
【０７２７】
実施例２０２
【化４０７】
0004430539.tif 000460
実施例２０２は、出発物質として先駆物質５ｐおよびエチルピラゾール−５−イルスタンナンカルボキシレートを用いて実施し、５｛３−［２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−アセチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H25N6O5: 501.18; 実測値 501.13.  HPLC 保持時間: 1.14 分 (カラム G).
【０７２８】
実施例２０３
【化４０８】
0004430539.tif 000461
実施例２０３は、出発物質として先駆物質５ｐおよびベンゾフラン−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−（７−ベンゾフラン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−エタン−１，２−ジオンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H21N4O4: 479.16; 実測値 479.07.  HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム G).
【０７２９】
実施例２０４
【化４０９】
0004430539.tif 000462
実施例２０４は、出発物質として先駆物質５ｐおよびオキサゾール−２−イルスタンナンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［７−（オキサゾール−２−イル）−４−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H20N5O4: 430.14; 実測値 430.07.  HPLC 保持時間: 2.08 分 (カラム E, 10 分 勾配).
【０７３０】
実施例２０５および実施例２０６
【化４１０】
0004430539.tif 000463
実施例２０５および２０６の製造：
密封チューブにて、１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオン（３０ｍｇ、０．０７６ミリモル）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１６０ｍｇ、２．３ミリモル）、Ｃｕ（０）（１０ｍｇ、０．１６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．０８０ミリモル）を、１６０℃で１６ｈ加熱する。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライト（celite）で濾過し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（７−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオンを得る。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ  8.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.48 (br s, 5H), 4.00- 3.55 (m, 8H).   MS m/z (M+H)+ 計算値 C22H20N7O3:  430.15; 実測値 430.29.  HPLC 保持時間 0.91 分 (カラム G)
および１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（７−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオン：
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ  8.97 (d, J = δ1.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (br s, 5H), 4.00- 3.45 (m, 8H).   MS m/z (M+H)+ 計算値 C22H20N7O3:  430.15; 実測値 430.29.  HPLC 保持時間 0.90 分 (カラム G).
【０７３１】
実施例２０７
【化４１１】
0004430539.tif 000464
実施例２０７は、先駆物質５ｐおよび１，２，４−トリアゾールから実施例２０５の記載に準じて実施し、１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（７−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオンを得る。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ  9.73 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48 (br s, 5H), 4.00- 3.45 (m, 8H).   MS m/z (M+H)+ 計算値 C22H20N7O3:  430.15; 実測値 430.27.  HPLC 保持時間 0.87 分 (カラム G).  
【０７３２】
実施例２０８
【化４１２】
0004430539.tif 000465
実施例２０８は、先駆物質５ｐおよびピラゾールから実施例２０５の記載に準じて実施し、１−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−２−（７−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジオンを得る。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ  8.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48 (br s, 5H), 6.85 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 4.00- 3.50 (m, 8H).   MS m/z (M+H)+ 計算値 C23H21N6O3:  429.16; 実測値 429.23.  HPLC 保持時間 0.87 分 (カラム G).
【０７３３】
実施例２０９
【化４１３】
0004430539.tif 000466
実施例２０９の化合物は、出発物質として先駆物質５ｉおよび文献：Ｈeterocycles，１９９２，３３（２），８１３−１８の記載に準じ製造したピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル−５−トリブチルチンを用い、上記一般方法に従って製造する。周囲温度に冷却後、反応混合物を減圧濃縮する。残渣を濾紙で濾過し、メタノールで洗う。得られる黄色固体を風乾して、化合物Ｘを得る。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 8.33 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.46-7.39 (m, 5H); 4.47-4.42 (q, 2H); 3.98-3.45 (m, 8H); 1.43-1.40 (t, 3H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 519. Rt = 1.43分.
【０７３４】
実施例２１０−２１３
【化４１４】
0004430539.tif 000467
実施例２１０−２１３の製造の一般手順：
実施例２０９の化合物を、過剰（＞５当量）の対応アミンで処理し、密封チューブ中周囲温度または７０℃（Ｒ＝ＮＨ２）で２０ｈ撹拌する。得られる溶液を回転エバポレータにて濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製する。
【０７３５】
実施例２１０および２１４
【化４１５】
0004430539.tif 000468
実施例２１０および２１４の化合物は、上記の手順に従い、実施例２０９の化合物および水酸化アンモニウムから製造する。
1H NMR (500MHz, CD3OD3): 8.40-8.37 (m, 1H); 8.28-8.27 (m, 1H); 7.58-7.39 (m, 6H); 3.97-3.43 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 490. Rt = 1.14分. X1b: 8.43 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 7.56 (s, 1H); 7.45-7.55 (m, 5H); 3.99-3.45  (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 491. Rt = 1.12分.
【０７３６】
実施例２１１
【化４１６】
0004430539.tif 000469
実施例２１１の化合物は、上記の手順に従い、実施例２０９の化合物およびメチルアミンから製造する。
1H NMR (500MHz, CD3OD3): 8.43 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.49 (bs, 5H); 7.45 (s, 1H) 3.97-3.48 (m, 8H); 2.97 (s, 3H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 504. Rt = 1.31分.
【０７３７】
実施例２１２
【化４１７】
0004430539.tif 000470
実施例２１２の化合物は、上記の手順に従い、実施例２０９の化合物およびジメチルアミンから製造する。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８、Ｒｔ＝１２２分。
【０７３８】
実施例２１３
【化４１８】
0004430539.tif 000471
実施例２１３の化合物は、上記の手順に従い、実施例２０９の化合物およびＮ−アミノエチルモルホリンから製造する。
1H NMR (500MHz, CD3OD3): 8.41 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.52-7.49 (m, 6H); 4.19-3.20 (m, 20H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 603. Rt = 1.03分.
【０７３９】
実施例２１５〜２２２の化合物
【化４１９】
0004430539.tif 000472
実施例２１５−２２２の化合物製造の一般手順：
先駆物質５ｉ、３０当量の対応アミン、１当量の銅粉末および１当量の炭酸カリウムの混合物を、密封チューブ中１６０℃で４〜７ｈ加熱する。反応液を室温に冷却し、濾紙で濾過する。濾液をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製する。
【０７４０】
実施例２１５
【化４２０】
0004430539.tif 000473
実施例２１５は、上記の手順に従い、先駆物質５ｉおよび１，２，４−トリアゾールから製造する。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 11.15 (bs, 1H); 9.28 (s, 1H); 8.33-8.34 (m, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.46-7.42 (m, 5H); 3.90-3.48 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 448. Rt = 1.21分.
【０７４１】
実施例２１６
【化４２１】
0004430539.tif 000474
実施例２１６は、上記の手順に従い、先駆物質５ｉおよび１，２，３−トリアゾールから製造する。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 11.16 (bs, 1H); 8.75 (s, 1H); 8.37-8.37 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.43 (bs, 5H); 3.99-3.48 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 448. Rt = 1.28分.
【０７４２】
実施例２１７
【化４２２】
0004430539.tif 000475
実施例２１７は、上記の手順に従い、先駆物質５ｉおよび１，２，３−トリアゾールから製造する。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 11.12 (bs, 1H); 8.78-8.77 (m, 1H); 8.37-8.36 (m, 1H); 8.02-8.0 (m, 2H); 7.45- 7.41 (m, 5H); 4.11-3.45 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 448. Rt = 1.03分.
【０７４３】
実施例２１８
【化４２３】
0004430539.tif 000476
実施例２１８は、上記の手順に従い、先駆物質５ｉおよびイミダゾールから製造する。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 13.35 (bs, 1H); 9.49 (s, 1H); 8.35-8.30 (m, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.56-7.53 (m, 1H); 7.46-7.41 (m, 5H); 3.98-3.40 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 447. Rt =1.25分.
【０７４４】
実施例２１９
【化４２４】
0004430539.tif 000477
実施例２１９は、上記の手順に従い、先駆物質５ｉおよびピラゾールから製造する。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 11.52 (bs, 1H); 8.65-8.64 (m, 1H); 8.27-8.26 (m, 1H); 8.05-8.04 (m, 1H); 7.81-7.80 (m, 1H); 7.50- 7.35 (m, 5H); 6.54- 6.53 (m, 1H); 4.01- 3.47 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 447. Rt = 1.25分.
【０７４５】
実施例２２０
【化４２５】
0004430539.tif 000478
実施例２２０は、上記の手順に従い、先駆物質５ｉおよびピロールから製造する。
1H NMR (300MHz, CD3OD3): 8.33-8.29 (m, 2H); 7.49-7.40 (m, 5H); 7.38-7.37 (m, 2H); 6.42-6.41 (m, 2H); 3.91-3.40 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 446. Rt = 1.34分.
【０７４６】
実施例２２１
【化４２６】
0004430539.tif 000479
実施例２２１は、上記の手順に従い、先駆物質５ｉおよびピロリジンから製造する。
1H NMR (300MHz, CD3OD3): 8.37 (s, 1H); 7.61-7.59 (m, 1H); 7.51-7.38 (m, 5H); 4.08-3.23 (m, 12H); 2.25-2.15 (m, 4H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 450. Rt = 0.89分.
【０７４７】
実施例２２２
【化４２７】
0004430539.tif 000480
実施例２２２は、上記の手順に従い、先駆物質５ｉおよびモルホリンから製造する。
1H NMR (300MHz, CD3OD3): 8.38 (s, 1H); 7.86-7.84 (m, 1H); 4.14-3.25 (m, 16H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 466. Rt = 0.988分.
【０７４８】
【化４２８】
0004430539.tif 000481
【０７４９】
先駆物質２ｖの製造：
２ｕ（２．０ｇ、７．３ミリモル）およびＣｕＣＮ（１．０ｇ、１１ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加える。反応混合物を１５０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物にＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％溶液、２０ｍＬ）を加え、１１０℃で１０分間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を酢酸アンモニウム水溶液（飽和、５００ｍＬ）に注ぐ。得られる混合物をショート・セライトパッドで濾過する。濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×４）で抽出する。コンバインした抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧蒸発して茶色がかった残渣を得、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）と共にトリチュレートして、先駆物質２ｖを黄色固体で得る（３１７ｍｇ、２５％）。構造はＮＯＥ試験で裏付けられる。
1H NMR: (DMSO-d6) 12.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (t, J = 2.8, 1H), 6.70 (dd, J = 2.8, 1.8, 1H), 4.08 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 174; HPLC (代替条件 B, カラム G)  Rt = 1.320.
【０７５０】
先駆物質３ｈの製造：
キャップしたバイアル中の１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（８５ｍｇ、０．５８ミリモル）に、塩化アルミニウム（２３１ｍｇ、１．７３ミリモル）を素早く加える。混合物を、イオン液体の形成まで室温で激しく撹拌する。室温に冷却後、イオン液体に化合物２ｖ（５０ｍｇ、０．２９ミリモル）およびクロロオキソ酢酸エチル（０．２ｍＬ、１．７９ミリモル）を加える。反応混合物を室温で３時間撹拌し、０℃に冷却し、氷水（１５ｍＬ）を注意深く加えて、反応を抑える。沈殿物を濾別し、水（５ｍＬ×３）で洗い、減圧乾燥して３ｈを灰色がかった黄色固体で得る（５０ｍｇ、６３％）。
1H NMR: (DMSO-d6) 13.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.0, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.0, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 274; HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.527.
【０７５１】
先駆物質４ｐの製造：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３ｈ（２００ｍｇ、０．７３ミリモル）の混合物に、ＮａＯＨ（１Ｎ水性、２．５ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで塩酸（１Ｎ、〜３ｍＬ）で酸性化してｐＨ約２とする。固体を濾別し、水（５ｍＬ×４）で洗い、減圧乾燥して４ｐを茶色がかった固体で得る（１６０ｍｇ、８９％）。化合物４ｐをさらに精製せずに、直ちに次の反応に用いる。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６；ＨＰＬＣ（交替条件Ｂ、カラムＧ），Ｒｔ＝０．７７７。
【０７５２】
先駆物質５ｗの製造：
４ｐ（１６０ｍｇ、０．６５ミリモル）、ＤＥＰＢＴ（３９０ｍｇ、１．３１ミリモル）およびベンゾイルピペラジン塩酸塩（２２２ｍｇ、０．９８ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．９ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮して溶媒のほとんどを除去する。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過する。濾液を下記条件の方法を用いる分取逆相ＨＰＬＣで精製する：開始Ｂ＝１５％、最終Ｂ＝７０％、勾配時間＝３０分、流速＝４０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ、カラム：ＸＴＥＲＲＡ  Ｃ１８  ５μｍ、３０×１００ｍｍ、Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、画分収集：１４．０３−１５．４３分。構造はＮＯＥ試験で裏付けられる。
1H NMR: (DMSO-d6) 13.66 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.45 (s, 5H), 4.07 (s, 3H), 3.80 - 3.40 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 418  HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.447.
【０７５３】
【化４２９】
0004430539.tif 000482
【０７５４】
実施例２２３の製造：
５ｗ（１５ｍｇ、０．０３６ミリモル）、ＮａＮ３（２４ｍｇ、０．３６ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（１９ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加える。反応混合物を１００℃で３時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物にＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、次いで濾過する。濾液を下記条件の方法を用いる分取逆相ＨＰＬＣで精製する：開始Ｂ＝１５％、最終Ｂ＝７５％、勾配時間＝１５分、流速＝４０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ、カラム：ＸＴＥＲＲＡ  Ｃ１８  ５μｍ、３０×１００ｍｍ、Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、画分収集：８．４８−９．７８分。
1H NMR: (DMSO-d6) 12.68 (b s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (s, 5H), 4.09 (s, 3H), 3.86 - 3.30 (b m, 広い水ピークと重複, 8H), サンプル中の水の存在に基づき１つの交換可能プロトンは見られず.  LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461  HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.392. 
【０７５５】
実施例２２４および２２５の製造：
ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびベンゼン（０．４ｍＬ）中の５ｗ（１０ｍｇ、０．０２２ミリモル）の混合物に、ＴＭＳＣＨＮ２（０．４ｍＬ、０．１Ｍ＊）を加える。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、分取ＴＬＣ（１×２０×２０ｃｍ、５００ミクロン）にて１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で精製して、２つの化合物を白色固体で得る。
実施例２２４（２．７ｍｇ、２６％）：
1H NMR: (DMSO-d6) 12.60 (b s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46 (s, 5H), 4.50 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 3.80 - 3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.672.  実施例225 (1.4 mg, 13%): 1H NMR: (DMSO-d6)  12.40 (b s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46 (s, 5H), 4.52 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.80 - 3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, HPLC (代替条件 B, カラム G) Rt = 1.373.
これら２つの構造は、さらに窒素ＨＭＢＣ分析によって裏付けられる。
＊）ＴＭＳＣＨＮ２（０．１Ｍ）は、商業上入手しうるＴＭＳＣＨＮ２（０．２ｍＬ、２．０Ｍ）をへキサン（３．８ｍＬ）で希釈することにより調製される。
【０７５６】
実施例２２６
【化４３０】
0004430539.tif 000483
【０７５７】
実施例２２６の製造：
無水エタノール（３ｍＬ、２００プルーフ）中の５ｗ（８５ｍｇ、０．２０４ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．３０５ミリモル）の混合物に、トリエチルアミン（６０μＬ、０．４ミリモル）を加える。反応混合物をキャップしたバイアル中、１００℃で６時間加熱する。溶媒を除去して先駆物質５ｘを白色固体で得、これにトリエチルオルトホルメート（３ｍＬ）を加える。次いで混合物をキャップしたバイアル中、１００℃で１２時間加熱する。過剰のトリエチルオルトホルメートのほとんどの除去後、残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）で希釈した後、濾過する。濾液を下記条件の方法を用いる分取逆相ＨＰＬＣで精製する：開始Ｂ＝３０％、最終Ｂ＝５０％、勾配時間＝２０分、流速＝４０ｍＬ／分、カラム：ＸＴＥＲＲＡ  Ｃ１８  ５μｍ、３０×１００ｍｍ、画分収集：７．５７−７．９８分。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．４１（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、５Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．２０（ｂｍ、広い水ピークと重複、８Ｈ）；分析ＬＣＭＳのために以下に示すＨＰＬＣ条件を使用：カラム：Ｘterra  Ｃ１８  Ｓ７  ３×５０ｍｍ、勾配時間＝３分、流速＝４ｍＬ／分。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１、ＨＰＬＣ，Ｒｆ＝１．３９０。
類似の操作による生成物：
1H NMR スペクトル  (メタノール-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.83 (s,1H), 7.45 (narrow multiplet, 6H), 4.05 (s,3H), 3.80 (bm, 4H), 3.56 (bm, 4H).
【０７５８】
実施例２２７〜２２９
実施例２２７〜２２９（表２−１）は、適当な置換ピペラジンを用いる以外は、実施例１９４と同様にして製造する。適当な置換ピペラジンの製造は、先駆物質１７ａ−ｄの場合または引用文献９０ｂに記載されている。
ピラゾール製造の一般手順：
３−置換ピラゾールは、以下に示すルートによって製造することができる。
【化４３１】
0004430539.tif 000484
ジアゾメタン（５〜１０当量）／ヘキサンの２Ｍ溶液に、アルキン（１当量）を溶解し、得られる混合物を１１０〜１１５℃に１２時間加熱する。ＭｅＯＨで反応を抑えた後、溶媒を除去して残渣を得、これを精製せずに次工程に用いる。
【０７５９】
【化４３２】
0004430539.tif 000485
ジメトキシ−ＤＭＦ（５〜１０当量）／ＤＭＦの溶液に、メチルケトン（１当量）を加え、得られる混合物を１１０〜１１５℃に１２時間加熱する。次いで溶媒を減圧除去して、残渣を得る。
この残渣をメタノール中ヒドラジン（５〜１０当量）と混合し、反応液を１２時間還流保持する。溶媒を減圧除去して、残渣を得、これを精製せずに他の反応に用いる。
【０７６０】
【化４３３】
0004430539.tif 000486
アルケノンまたはアルケナール（１当量）／ＴＨＦの溶液に、ヒドラジン（１０〜２０当量）を加え、得られる混合物を１１０〜１１５℃に１２時間加熱する。混合物を室温に冷却後、反応混合物に過剰のＮｉＯ２−２Ｈ２Ｏ（５〜１０当量）を加え、反応液を室温でさらに１２時間撹拌する。次いで不溶物質を濾去し、減圧濃縮して残渣を得、これを精製せずに他の反応に用いる。
【０７６１】
表Ｉ−５：ピラゾールの製造
【表４１】
0004430539.tif 000487
【０７６２】
【表４２】
0004430539.tif 000488
【０７６３】
【表４３】
0004430539.tif 000489
【０７６４】
【表４４】
0004430539.tif 000490
【０７６５】
【表４５】
0004430539.tif 000491
【０７６６】
Ｓｉ−Ｃｕ一般手順
アザインドールのＣ−７位に、融点１６０℃以上のピラゾール、イミダゾールおよびトリアゾールを結合させるための珪素マスクの一般手順：
アザインドールに結合させる窒素複素環の融点が１６０℃以上である場合、過剰の該複素環を大過剰のヘキサメチルジシラザンまたはクロロトリメチルシラン（＞１０当量）と共に、１４０℃以下の温度で約１２ｈ加熱する。過剰のシリル化剤を減圧除去し、混合物をアザインドールハライドとコンバインし、銅触媒反応を以下のように行なう。
【０７６７】
ハロ−インドールまたはハロ−アザインドール中間体、１〜２当量の銅粉末（但し、４−Ｆ，６−アザインドールシリーズの場合は好ましくは１当量および４−メトキシ，６−アザインドールシリーズの場合は２当量）、１〜２当量の炭酸カリウム、および上記製造の対応シリル化複素環式試薬の混合物を、１３５〜１６０℃で４〜９時間加熱する（但し、４−Ｆ，６−アザインドールシリーズの場合は好ましくは１６０℃で５時間および４−メトキシ，６−アザインドールシリーズの場合は好ましくは１３５℃で７時間加熱する）。反応混合物を室温に冷却し、濾紙で濾過する。濾液をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣまたはシリカゲルで精製する。多くの場合クロマトグラフィーの必要がなく、メタノールによる結晶化で生成物を得ることができる。
【０７６８】
表Ｉ−６：Ｓｉ−Ｃｕ一般手順（珪素−マスク条件）下で適用されるＮ−含有複素環
【表４６】
0004430539.tif 000492
【０７６９】
【表４７】
0004430539.tif 000493
実施例２３０〜実施例２５８は、実施例１８７の合成に用いた同じ条件および方法で実施する。
【０７７０】
実施例２３０
【化４３４】
0004430539.tif 000494
実施例２３０は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−００１を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（３−エチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H29N6O4: 501.23; 実測値 501.17.  HPLC 保持時間: 2.30 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
【０７７１】
実施例２３１
【化４３５】
0004430539.tif 000495
実施例２３１は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−００２を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（３−プロピル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H31N6O4: 515.24; 実測値 515.19.  HPLC 保持時間: 2.47 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
【０７７２】
実施例２３２
【化４３６】
0004430539.tif 000496
実施例２３２は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−００６を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−［（４−メトキシ−７−（３−シクロブチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H31N6O4: 527.24; 実測値 527.16.  HPLC 保持時間: 2.53 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
【０７７３】
実施例２３３
【化４３７】
0004430539.tif 000497
実施例２３３は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−０１２を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−エトキシ−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H29N6O5: 517.22; 実測値 517.17.  HPLC 保持時間: 2.26 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
【０７７４】
実施例２３４
【化４３８】
0004430539.tif 000498
実施例２３４は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−０１１を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（２−ヒドロキシカルボニルエタン−１−イル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H29N6O4: 545.21; 実測値 545.15.  HPLC 保持時間: 2.08 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
【０７７５】
実施例２３５
【化４３９】
0004430539.tif 000499
実施例２３５は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−００９を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（１−ヒドロキシエチル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H29N6O5: 517.22; 実測値 517.15.  HPLC 保持時間: 1.43 分 (カラム G).
【０７７６】
実施例２３６および２３７
【化４４０】
0004430539.tif 000500
実施例２３６および２３７は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−００７を用い上記の一般方法に従って実施し、実施例２３６，（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンおよび実施例２３７，（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
【０７７７】
実施例２３６，（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N6O5: 503.20; 実測値 503.20. HPLC 保持時間: 1.87 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分). 
実施例２３７，（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N6O5: 503.20; 実測値 503.25. HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
【０７７８】
実施例２３８
【化４４１】
0004430539.tif 000501
実施例２３８は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−０１３を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−メトキシメチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H29N6O5: 517.22; 実測値 517.23.  HPLC 保持時間: 1.95 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
【０７７９】
実施例２３９
【化４４２】
0004430539.tif 000502
実施例２３９は、出発物質として先駆物質５ｚおよびピラゾール−０１４を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H32N7O4: 530.25; 実測値 530.25.  HPLC 保持時間: 1.45 分 (カラム G, 流速 4ml/分, 勾配時間 3 分).
【０７８０】
実施例１９０および２４０
【化４４３】
0004430539.tif 000503
実施例１９０および２４０は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−メチルピラゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、実施例１９０および実施例２４０を得る。
実施例２４０，１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N6O4: 473.19; 実測値 473.19.  HPLC 保持時間: 1.35 分 (カラム G).
実施例１９０，１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N6O4: 473.19; 実測値 473.17.  HPLC 保持時間: 1.50 分 (カラム G).
【０７８１】
実施例２４１および２４２
【化４４４】
0004430539.tif 000504
実施例２４１および２４２は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−メチルピラゾールを用い、上記の一般方法に従って実施する。
実施例２４１，（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N6O4: 487.21; 実測値 486.20.  HPLC 保持時間: 1.54 分 (カラム G).
実施例２４２，（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N6O4: 487.21; 実測値 486.20.  HPLC 保持時間: 1.41 分 (カラム G).
【０７８２】
実施例２４３
【化４４５】
0004430539.tif 000505
実施例２４３は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−ｔ−ブチルピラゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−ｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H30N6O4: 529.26; 実測値 529.29.  HPLC 保持時間: 1.86 分 (カラム G).
【０７８３】
実施例２４４
【化４４６】
0004430539.tif 000506
実施例２４４は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−トリフルオロメチルピラゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H24F3N6O4: 541.18; 実測値 541.25.  HPLC 保持時間: 1.71 分 (カラム G).
【０７８４】
実施例２４５
【化４４７】
0004430539.tif 000507
実施例２４５は、出発物質として先駆物質５ｚおよび１，２，４−トリアゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H24N7O4: 474.19; 実測値 474.23.  HPLC 保持時間: 1.29 分 (カラム G).
【０７８５】
実施例２４６
【化４４８】
0004430539.tif 000508
実施例２４６は、出発物質として先駆物質５ｚおよび１，２，３−ベンゾトリアゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H26N7O4: 524.20; 実測値 524.27.  HPLC 保持時間: 1.68 分 (カラム G).
【０７８６】
実施例２４７
【化４４９】
0004430539.tif 000509
実施例２４７は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピラゾール−０１０を用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（１−ヒドロキシル−１−メチルエチル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H29N6O5: 517.22; 実測値 517.37.  HPLC 保持時間: 1.38 分 (カラム L).
【０７８７】
実施例２４８
【化４５０】
0004430539.tif 000510
実施例２４８は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピラゾール−００８を用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（３−ヒドロキシエチル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N6O5: 503.20; 実測値 503.27.  HPLC 保持時間: 1.16 分 (カラム L).
【０７８８】
実施例２４９
【化４５１】
0004430539.tif 000511
実施例２４９は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピラゾール−００４を用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−イソプロピル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H29N6O4: 501.23; 実測値 501.34.  HPLC 保持時間: 1.74 分 (カラム L).
【０７８９】
実施例２５０
【化４５２】
0004430539.tif 000512
実施例２５０は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピラゾール−００３を用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−ｎ−ペンチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H33N6O4: 529.26; 実測値 529.34.  HPLC 保持時間: 1.96 分 (カラム L).
【０７９０】
実施例２５１および２５２
【化４５３】
0004430539.tif 000513
実施例２５１および２５２は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−アミノピラゾールを用い、上記の一般方法に従って実施する。
実施例２５１，１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H24N7O4: 474.29; 実測値 474.24.  HPLC 保持時間: 1.58 分 (カラム G).
実施例２５２，１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（５−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H24N7O4: 474.29; 実測値 474.22.  HPLC 保持時間: 1.59 分 (カラム G).
【０７９１】
実施例２５３および２５４
【化４５４】
0004430539.tif 000514
実施例２５３および２５４は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−アミノピラゾールを用い、上記の一般方法に従って実施する。
実施例２５３，（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H26N7O4: 488.20; 実測値 488.25.  HPLC 保持時間: 1.65 分 (カラム G, 流速 = 4 ml/分, 勾配時間 = 3 分).
実施例２５４，（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（５−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H26N7O4: 488.20; 実測値 488.25.  HPLC 保持時間: 1.74 分 (カラム G, 流速 = 4 ml/分, 勾配時間 = 3 分).
【０７９２】
実施例２５５および２５６
【化４５５】
0004430539.tif 000515
実施例２５５および２５６は、出発物質として先駆物質５ｚおよび１，２，３−トリアゾールを用い、上記の一般方法に従って実施する。
先駆物質５ｚ（０．０５６ｇ）、Ｃｕ粉末（０．０５６ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０２５ｇ）および１０当量の１，２，３−トリアゾールを、１５５〜１７０℃で４ｈ加熱する。反応液を周囲温度に冷却せしめ、残渣をＭｅＯＨに溶解し、上記の一般方法により分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２５５（０．０２０ｇ、収率３４％）を茶色固体で、および他の異性体実施例２５６を得る。
【０７９３】
実施例２５５，（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H24N7O4: 474.19; 実測値 474.21.  HPLC 保持時間: 1.84 分 (カラム G, 流速 = 4 ml/分, 勾配時間 = 3 分). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.85 (s, 1H), 8.32 (ss, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.48 (m, 5H), 4.07 (ss, 3H), 4.00-3.00 (m, 7H), 1.33 (m, 3H).
実施例２５６，（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H24N7O4: 474.19; 実測値 474.21.  HPLC 保持時間: 1.66 分 (カラム G, 流速 = 4 ml/分, 勾配時間 = 3 分). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.33 (ss, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.46 (m, 7H), 4.07 (ss, 3H), 4.00-3.00 (m, 7H), 1.32 (m, 3H).
【０７９４】
実施例２５７
【化４５６】
0004430539.tif 000516
実施例２５７は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−ヒドロキシピラゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−ヒドロキシ−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N6O5: 489.19; 実測値 489.15.  HPLC 保持時間: 1.38 分 (カラム G).
【０７９５】
実施例２５８
【化４５７】
0004430539.tif 000517
実施例２５８は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−アミノ−１，２，４−トリアゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H25N8O4: 489.20; 実測値 489.24.  HPLC 保持時間: 1.69 分 (カラム G).
【０７９６】
実施例２５９〜２６５は、上記のＳｉ−Ｃｕ一般手順（珪素−マスク条件）に従って実施する。
実施例２５９
【化４５８】
0004430539.tif 000518
実施例２５９は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−メチルカルボニルピラゾールを用い上記のＳｉ−Ｃｕ（珪素−マスク）一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−メチルカルボニル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H27N6O5: 515.20; 実測値 515.15.  HPLC 保持時間: 1.51 分 (カラム G).
【０７９７】
実施例２６０
【化４５９】
0004430539.tif 000519
実施例２６０は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−フェニルピラゾールを用い上記のＳｉ−Ｃｕ（珪素−マスク）一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C31H29N6O4: 549.23; 実測値 549.18.  HPLC 保持時間: 1.82 分 (カラム G).
【０７９８】
実施例２６１
【化４６０】
0004430539.tif 000520
実施例２６１は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−（３−ピリジンメチルアミノ）−１，２，４−トリアゾールを用い上記のＳｉ−Ｃｕ（珪素−マスク）一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（３−ピリジンメチルアミノ）−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C30H30N9O4: 580.24; 実測値 580.14.  HPLC 保持時間: 1.15 分 (カラム G).
【０７９９】
実施例２６２
【化４６１】
0004430539.tif 000521
実施例２６２は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−アセチルアミノピラゾールを用い上記のＳｉ−Ｃｕ（珪素−マスク）一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−アセチルアミノ−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H28N7O5: 530.22; 実測値 530.15.  HPLC 保持時間: 1.41 分 (カラム G).
【０８００】
実施例２６３
【化４６２】
0004430539.tif 000522
実施例２６３は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−（２−メチルピリジン−５−イル）ピラゾールを用い上記のＳｉ−Ｃｕ（珪素−マスク）一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（２−メチルピリジン−５−イル）ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C31H30N7O4: 564.24; 実測値 564.26.  HPLC 保持時間: 1.22 分 (カラム C).
【０８０１】
実施例２６４
【化４６３】
0004430539.tif 000523
実施例２６４は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−（２−メチルピリジン−５−イル）ピラゾールを用い上記のＳｉ−Ｃｕ（珪素−マスク）一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（２−メチルピリジン−５−イル）ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C30H28N7O4: 550.22; 実測値 550.26.  HPLC 保持時間: 1.20 分 (カラム C).
【０８０２】
実施例２６５
【化４６４】
0004430539.tif 000524
実施例２６５は、出発物質として先駆物質５ｚおよび３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルピラゾールを用い上記のＳｉ−Ｃｕ（珪素−マスク）一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H30N9O4: 568.24; 実測値 568.13.  HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム G).
【０８０３】
実施例２６６〜２７０は、実施例１５の合成で用いた手順に類似する手順に従って実施する。
実施例２６６
【化４６５】
0004430539.tif 000525
実施例２６６は、出発物質として先駆物質５ｚおよび２−アミノ−ピラジン−５−イルトリブチルチンを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（７−（２−アミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値C26H26N7O4: 500.20; 実測値 500.26.  HPLC 保持時間: 1.11 分 (カラム G).
【０８０４】
実施例２６７
【化４６６】
0004430539.tif 000526
実施例２６７は、出発物質として先駆物質５ｚａおよび２−アミノ−ピラジン−５−イルトリブチルチンを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−２−メチル−４−〔（７−（２−アミノ−ピラジン−５−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値C25H25N8O4: 501.20; 実測値 501.30.  HPLC 保持時間: 1.04 分 (カラム J).
【０８０５】
実施例２６８
【化４６７】
0004430539.tif 000527
実施例２６８は、出発物質として先駆物質５ｘａおよび４−メチルスルホニルフェニルボロン酸を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−２−メチル−４−〔（７−（４−メチルスルホニル−フェニル−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値C28H28N5O6S: 562.18; 実測値 562.19.  HPLC 保持時間: 0.86 分 (カラム G).
【０８０６】
実施例２６９
【化４６８】
0004430539.tif 000528
実施例２６９は、出発物質として先駆物質５ｘａおよびトリ−ブチルスタンニルピラジンを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−２−メチル−４−〔（７−ピラジニル−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値C25H24N7O4: 486.19; 実測値 486.32.  HPLC 保持時間: 1.07 分 (カラム G).
【０８０７】
実施例２７０
【化４６９】
0004430539.tif 000529
実施例２７０は、出発物質として先駆物質５ｙおよびトリ−ブチルスタンニルピラジンを用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ニコチノイル−２−メチル−４−〔（７−ピラジニル−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値C25H24N7O4: 486.19; 実測値 486.10.  HPLC 保持時間: 0.96 分 (カラム L).
【０８０８】
実施例２７１〜２７２は、実施例９７の製造で例示される、“−ＮＨ２基を−ＯＨ基に変換する一般手順”を用いて実施する。
実施例２７１
【化４７０】
0004430539.tif 000530
実施例２７１は、出発物質として実施例２６６化合物を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ベンゾイル−２−メチル−４−〔（７−（５−ヒドロキシル−ピラジン−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値C26H25N6O5: 501.19; 実測値 501.21.  HPLC 保持時間: 1.08 分 (カラム G).
【０８０９】
実施例２７２
【化４７１】
0004430539.tif 000531
実施例２７２は、出発物質として実施例２６７化合物を用い上記の一般方法に従って実施し、（Ｒ）−１−ピコリノイル−２−メチル−４−〔（７−（５−ヒドロキシル−ピラジン−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値C25H24N7O5: 502.18; 実測値 502.19.  HPLC 保持時間: 0.88 分 (カラム G).
【０８１０】
実施例２７３
【化４７２】
0004430539.tif 000532
実施例２７３は、出発物質として先駆物質５ｂおよび１Ｈ−〔１，２，４〕−トリアゾール−３−カルボン酸エチルアミドを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−エチルアミノカルボニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N8O5: 531.21; 実測値 531.21.  HPLC 保持時間: 1.75 分 (カラム G).  1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.35 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (b, 5H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.49 (m, 10H), 1.30 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
【０８１１】
実施例２７４
【化４７３】
0004430539.tif 000533
実施例２７４は、出発物質として先駆物質５ｂおよび１Ｈ−〔１，２，４〕−トリアゾール−３−カルボン酸メチルアミドを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−メチルアミノカルボニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N8O5: 517.19; 実測値 517.18.  HPLC 保持時間: 1.67 分 (カラム G).    1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ9.36 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (b, 5H), 4.06 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 8H), 3.02 (s, 3H).
【０８１２】
実施例２７５
【化４７４】
0004430539.tif 000534
実施例２７５は、出発物質として先駆物質５ｂおよび１Ｈ−〔１，２，４〕−トリアゾール−３−カルボン酸ジメチルアミドを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−ジメチルアミノカルボニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N8O5: 531.21; 実測値 531.28.  HPLC 保持時間: 1.71 分 (カラム G).
【０８１３】
実施例２７６
【化４７５】
0004430539.tif 000535
実施例２７６は、出発物質として先駆物質５ｂおよび１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミドを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−メチルアミノカルボニル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H26N7O5: 516.20; 実測値 516.27.  HPLC 保持時間: 1.86 分 (カラム G).
【０８１４】
実施例２７７
【化４７６】
0004430539.tif 000536
実施例２７７は、出発物質として先駆物質５ｂおよび１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロパン−２−オールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−〔（４−メトキシ−７−（３−（２−ヒドロキシプロピル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル〕ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H29N6O5: 517.22; 実測値 517.38.  HPLC 保持時間: 1.42 分 (カラム L).
【０８１５】
実施例２７８
【化４７７】
0004430539.tif 000537
実施例２７８は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−シクロヘキシ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（シクロヘキセン−１−イル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C30H31N6O4: 539.24; 実測値 539.26.  HPLC 保持時間: 1.96 分 (カラム L).
【０８１６】
実施例２７９
【化４７８】
0004430539.tif 000538
実施例２７９は、出発物質として先駆物質５ｂおよび４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブチロニトリルを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（３−シアノ−プロパン−１−イル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H28N7O4: 526.22; 実測値 526.35.  HPLC 保持時間: 1.51 分 (カラム L).
【０８１７】
実施例２８０
【化４７９】
0004430539.tif 000539
実施例２８０は、出発物質として先駆物質５ｂおよび４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−チオモルホリン・１，１−ジオキシドを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）メチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H32N7O6S: 606.21; 実測値 606.34.  HPLC 保持時間: 1.01 分 (カラム L).
【０８１８】
実施例２８１
【化４８０】
0004430539.tif 000540
実施例２８１は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−イソブチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−イソブチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H31N6O4: 515.24; 実測値 515.35.  HPLC 保持時間: 1.90 分 (カラム L).
【０８１９】
実施例２８２
【化４８１】
0004430539.tif 000541
実施例２８２は、出発物質として先駆物質５ｂおよび１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロペンタノールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H31N6O5: 543.24; 実測値 543.43.  HPLC 保持時間: 1.51 分 (カラム L).
【０８２０】
実施例２８３
【化４８２】
0004430539.tif 000542
実施例２８３は、出発物質として先駆物質５ｂおよびメチル−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミンを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−メチルアミノメチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H28N7O4: 502.22; 実測値 502.31.  HPLC 保持時間: 1.51 分 (カラム L).
【０８２１】
実施例２８４
【化４８３】
0004430539.tif 000543
実施例２８４は、出発物質として先駆物質５ｂおよび２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロパン−１−オールを用いて実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H31N6O5: 531.24; 実測値 531.43.  HPLC 保持時間: 1.63 分 (カラム L).
【０８２２】
実施例２８５
【化４８４】
0004430539.tif 000544
実施例２８５は、出発物質として先駆物質５ｂおよびピラゾール−０２５を用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（４−エトキシカルボニル−フェニル）オキシメチル−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C34H33N6O7: 637.24; 実測値 637.34.  HPLC 保持時間: 1.87 分 (カラム G).  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 15 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.43 (b, 5H), 7.05 (d, 2H, J = 14.5 Hz), 6.60 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.33 (q, 2H, J = 12 Hz), 4.03 (s, 3H), 3.80-3.57 (m, 8H), 1.38 (t, 3H, J = 12.0 Hz).
【０８２３】
実施例２８６
【化４８５】
0004430539.tif 000545
実施例２８６は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（トルエン−４−スルホニル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C31H29N6O6S: 613.19; 実測値 613.28.  HPLC 保持時間: 1.69 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.43 (b, 5H), 7.34 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 6.94 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00-3.40 (m, 8H), 2.42 (s, 3H).
【０８２４】
実施例２８７
【化４８６】
0004430539.tif 000546
実施例２８７は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C31H26F3N6O4: 603.20; 実測値 603.32.  HPLC 保持時間: 1.94 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.67 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09-7.42 (m, 10H), 6.87 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00-3.62 (m, 8H).
【０８２５】
実施例２８８
【化４８７】
0004430539.tif 000547
実施例２８８は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C31H26F3N6O4: 603.20; 実測値 603.32.  HPLC 保持時間: 1.96 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09-7.43 (m, 10H), 6.87 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00-3.62 (m, 8H).
【０８２６】
実施例２８９
【化４８８】
0004430539.tif 000548
実施例２８９は、出発物質として先駆物質５ｂおよび３−プロピルスルファニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを用い上記の一般方法に従って実施し、１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−プロピルスルファニル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H28N7O4S: 534.19; 実測値 534.32.  HPLC 保持時間: 1.65 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.09 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 4.05 (s, 3H), 3.90-3.30 (m, 8H), 3.18 (t, 2H, J = 11.5 Hz), 1.74 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 12.5 Hz).
【０８２７】
実施例２９０
【化４８９】
0004430539.tif 000549
実施例２８９（１８ｍｇ）を室温で１ｍＬのＡｃＯＯＨ（ＡｃＯＨ中３７％）に溶解し、混合物を１０時間撹拌保持する。溶媒を減圧除去して、残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、実施例２９０，１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（プロパン−１−スルホニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H28N7O6S: 566.18; 実測値 566.30.  HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 4.08 (s, 3H), 3.90-3.50 (m, 8H), 3.42 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 1.90 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.50 Hz).
【０８２８】
実施例２９１
【化４９０】
0004430539.tif 000550
前段階で得た実施例２９０を室温で５ｍＬのＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中８ｗｔ％）に溶解し、混合物を９０℃に１０時間加熱して、実施例２９１，１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−メトキシ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジンを形成する。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H24N7O5: 490.18; 実測値 490.29.  HPLC 保持時間: 1.36 分 (カラム G).
【０８２９】
実施例２９２
【化４９１】
0004430539.tif 000551
実施例２８８（８ｍｇ）を室温で０．２ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４に溶解し、混合物を７０℃に６時間加熱する。次いで混合物に水（２ｍＬ）を加えて反応を抑え、実施例２９２を形成し、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、２．１ｍｇの実施例２９２を得る。
実施例２９２，１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（４−ヒドロキシルカルボニルフェニル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C31H27N6O6: 579.20; 実測値 579.28.  HPLC 保持時間: 1.72 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02-3.49 (m, 8H).
【０８３０】
実施例２９３
【化４９２】
0004430539.tif 000552
実施例２８８（８ｍｇ）を室温で０．２ｍＬのＨ２ＳＯ４に溶解し、混合物を７０℃に６時間加熱する。次いで混合物にＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて反応を抑え、実施例２９３を形成し、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、１．１ｍｇの実施例２９３を得る。
実施例２９３，１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C32H29N6O6: 593.21; 実測値 593.32.  HPLC 保持時間: 1.84 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.74 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.44 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.90-3.40 (m, 8H).
【０８３１】
実施例２９４
【化４９３】
0004430539.tif 000553
実施例２８７（６ｍｇ）を室温で０．２ｍＬのＨ２ＳＯ４に溶解し、混合物を７０℃に６時間加熱する。次いで混合物にＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて反応を抑え、実施例２９４を形成し、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、２．７ｍｇの実施例２９４を得る。
実施例２９４，１−ベンゾイル−４−［（４−メトキシ−７−（３−（３−ヒドロキシルカルボニルフェニル）−ピラゾール−１−イル）−６−アザインドール−３−イル）−オキソアセチル］ピペラジン：
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C31H27N6O6: 579.20; 実測値 579.28.  HPLC 保持時間: 1.74 分 (カラム G). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.76 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00-3.40 (m, 8H).
【０８３２】
実施例２９５
【化４９４】
0004430539.tif 000554
実施例１３６（６ｍｇ）、無水コハク酸（２０ｍｇ）およびＤＭＡＰ（５ｍＬ）を、室温で５ｍＬの無水ピリジンに溶解し、混合物を１０時間加熱還流する。次いで混合物にＭｅＯＨを加えて反応を抑え、溶媒を減圧除去して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、実施例２９５，２，２−ジメチル−コハク酸４−（１−｛３−［２−（４−ベンゾイル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル］−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）エステル（２．４ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C32H35N6O8: 631.25; 実測値 631.34.  HPLC 保持時間: 1.64 分 (カラム G).
【０８３３】
実施例２９６
【化４９５】
0004430539.tif 000555
実施例１１１（１０ｍｇ）、トランス−エポキシスクシニルクロリド（２０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）を、室温で２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、混合物を１０時間撹拌保持する。次いで混合物に水を加え、溶媒を減圧除去して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、実施例２９６，３−（６−｛３−［２−（４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝−ピラジン−２−イルカルバモイル）−オキシラン−２−カルボン酸（２ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C29H26N7O7: 584.19; 実測値 584.36.  HPLC 保持時間: 1.44 分 (カラム G).
【０８３４】
実施例２９７
【化４９６】
0004430539.tif 000556
実施例１１２（１０ｍｇ）、トランス−エポキシスクシニルクロリド（２０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）を、室温で２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、混合物を１０時間撹拌保持する。次いで混合物に水を加え、溶媒を減圧除去して残渣を得、これをＳhimadzu自動分取ＨＰＬＣシステムで精製して、実施例２９７，３−（６−｛３−［２−（４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソアセチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル｝−ピリジン−２−イルカルバモイル）−オキシラン−２−カルボン酸（５ｍｇ）を得る。
MS m/z: (M+H)+ 計算値 C30H27N6O7: 583.19; 実測値 583.34.  HPLC 保持時間: 1.31 分 (カラム G).
【０８３５】
【化４９７】
0004430539.tif 000557
先駆物質２ｐ（２００ｍｇ、１．０ミリモル）を無水トリクロロ酢酸（１．２ｍＬ）に溶解し、８０℃で３ｈ加熱する。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物をｒｔで３０分間撹拌する。揮発分を減圧除去する。残渣をＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ×２）で洗う。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られる粗油状物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＭｅＮＨ２／ＭｅＯＨの２Ｍ溶液（２ｍＬ）で処理する。反応混合物をｒｔで１８ｈ撹拌する。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３４。揮発分を減圧除去し、粗生成物（１３４ｍｇ）をさらに精製せずに、次工程に用いる。
【０８３６】
【化４９８】
0004430539.tif 000558
先駆物質４ｐは、先駆物質２ｕから、先駆物質４ｍの製造で記載の手順によって製造する。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０６。さらに精製せずに、次工程に使用。
【０８３７】
実施例２９８
【化４９９】
0004430539.tif 000559
実施例２９８は、先駆物質４ｐから、ＤＭＦ（２ｍＬ）中ＥＤＣ（４３４ｍｇ、２．３ミリモル）、ＨＯＢｔ（３０８ｍｇ、２．３ミリモル）およびベンゾイルピペラジン（３０４ｍｇ、１．３６ミリモル）で処理して製造する。混合物をｒｔで１８ｈ撹拌し、次いで減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８、Ｒｔ＝１．２５分。
【０８３８】
先駆物質２ｖおよび２ｖｖ
【化５００】
0004430539.tif 000560
トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、５．３ｍＬ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．２ｍＬ）を加える。２０分間撹拌後、得られる混合物を、４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドール（３４０ｍｇ、２．１ミリモル）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に加える。
【０８３９】
反応液を０℃で６０分間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で反応を抑える。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出する。有機層をコンバインし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を酢酸エチルと共にトリチュレートする。固体を濾別し、風乾して先駆物質２ｖを白色固体で得る（３５ｍｇ）。
1HNMR (300MHz, CD3OD): 8.43 (bs, 1H); 8.09-8.08 (m, 1H); 7.64-7.63 (m, 1H); 6.72-6.71 (m, 1H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 204. Rt = 0.50 分.
濾液を濃縮し、シリカゲルカラムにて５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、先駆物質２ｖｖを黄色固体で得る（４２ｍｇ）。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 8.09-8.08 (m, 1H); 7.47-7.45 (m, 1H); 6.69-6.67 (m, 1H); 0.45 (s, 9H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 276. Rt = 1.39分.
【０８４０】
【化５０１】
0004430539.tif 000561
先駆物質４ｑは、化合物４ｍの場合に前記した手順により製造する。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７６、Ｒｔ＝０．４２分。
【０８４１】
実施例２９９
【化５０２】
0004430539.tif 000562
標記化合物は、先駆物質５ａの場合に前記したカップリング手順により製造する。
1HNMR (300MHz, DMSO): 8.44(m, 1H); 8.33-8.31 (m, 2H); 7.44(m, 5H); 3.87-3.40(m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 448. Rt = 1.04分.
【０８４２】
Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン
【化５０３】
0004430539.tif 000563
エタノール（２０ｍＬ）中の塩酸塩（３．５ｇ、０．０５モル）およびフェノールフタレイン（５ｍｇ）の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液（２１％Ｗ／Ｖ、３２．５ｍＬ）を１ｈにわたって加える。室温で３ｈ撹拌後、アセトニトリル（１．４ｇ）を加える。反応液を２ｈ撹拌し、次いで４０℃で４８ｈ加熱する。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮する。残渣を室温で４８ｈ保持し、シリカゲルカラムにてジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶離して精製し、Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンを得る（１．８ｇ、７３％）。
1HNMR (300MHz, DMSO): 8.60 (s, 1H); 5.51 (bs, 2H); 1.60 (s, 3H).
【０８４３】
【化５０４】
0004430539.tif 000564
トルエン（２．５ｍＬ）中の４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドール（１００ｍｇ、０．４６ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（１７０ｍｇ、２．３ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２００ｍｇ、０．１７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ミリモル）の溶液を、一酸化炭素の雰囲気下で１８ｈ加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ×２）で洗う。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにて精製し、先駆物質２ｙを得る（５ｍｇ、５％）。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 10.22 (bs, 1H); 8.32-8.31 (m, 1H); 7.55-7.53 (m, 1H); 6.81-6.79 (m, 1H); 2.55 (s, 3H). LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 219. Rt = 1.15 分.
【０８４４】
【化５０５】
0004430539.tif 000565
先駆物質４ｒは、化合物４ｋの場合に前記した手順により製造する。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１、Ｒｔ＝０．８７分。
【０８４５】
実施例３００
【化５０６】
0004430539.tif 000566
標記化合物は、投入量（inputs）として先駆物質４ｋおよびベンゾイルピペラジンを用い、先駆物質５ａの場合に前記した一般カップリング手順により製造する。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 10.92 (bs, 1H); 8.51-8.50 (m, 1H); 8.41-8.40 (m, 1H); 7.43 (m, 5H); 3.97-3.50 (m, 8H); 2.58 (s, 3H). LC/MS: (ES+) m/z(m+H)+ = 463. Rt = 1.24 分.
【０８４６】
【化５０７】
0004430539.tif 000567
１−メチル−１，２，４−トリアゾール（２４９ｍｇ、３ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２ｍＬ）を注射器で加える。１０分間撹拌後、ＺｎＣｌ２（ヘキサン中０．５Ｍ、６ｍＬ）を加える。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで室温まで加温する。得られる混合物を注射器で、４−フルオロ−７−ブロモ−６−アザインドール（２１５ｍｇ、１．０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２７ｍｇ、０．１１ミリモル）およびジオキサン（６ｍＬ）の混合物を含有する圧力フラスコに移す。反応混合物を密封フラスコ中、１２０℃で１５ｈ加熱し、次いで室温に冷却する。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、反応を抑える。得られる混合物を水（２０ｍＬ×２）で洗う。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにて精製する。最後にメタノール／水中で結晶化を行って、先駆物質２ｚを得る（８０ｍｇ、３７％）。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 11.10 (bs, 1H); 8.18-8.17 (m, 1H); 8.02-8.01 (m, 1H); 7.50-7.48 (m, 1H); 6.74-6.72 (m, 1H); 4.52 (s, 3H). LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 218. Rt = 1.23 分.
【０８４７】
【化５０８】
0004430539.tif 000568
先駆物質４ｓは、先駆物質４ｍの場合に前記した手順により製造する。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３、Ｒｔ＝０．９２分。
【０８４８】
実施例３０１
【化５０９】
0004430539.tif 000569
標記化合物は、投入量として先駆物質４ｓおよびベンゾイルピペラジンを用い、先駆物質５ａの場合に前記したカップリング手順により製造する。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 11.86 (bs, 1H); 8.37-8.36 (m, 1H); 8.32-8.31 (m, 1H); 8.02-8.01 (m, 1H); 7.42(m, 5H); 4.51 (s, 3H); 3.95-3.51 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 462 Rt = 1.32分.
【０８４９】
先駆物質４Ｔの製造：
【化５１０】
0004430539.tif 000570
１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（２．７ｇ、１８．６ミリモル）および塩化アルミニウム（７．５ｇ、５５．８ミリモル）の溶液に、先駆物質２ｉ（２．０ｇ、９．３ミリモル）を加えた後、室温でエチルオキサリルアセテート（２．１ｍＬ、１８．６ミリモル）をゆっくり加える。次いで反応液を室温で２０ｈ撹拌し、氷水（２０ｍＬ）をゆっくり加えて、反応を抑える。明茶色固体が沈澱し、これを濾取し、風乾して先駆物質４ｔを得る（２．２ｇ、８２％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８９、Ｒｔ＝０．８５分。
【０８５０】
先駆物質５ＡＢの製造：
【化５１１】
0004430539.tif 000571
３ｍＬのＤＭＦ中の先駆物質４ｔ（５００ｍｇ、１．７４ミリモル）、ベンジルピペラジン塩酸塩（３９５ｍｇ、１．７４ミリモル）、ＤＥＢＰＴ（５２０ｍｇ、１．７４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍＬ、３．４８ミリモル）の混合物を、ｒｔで２０ｈ撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗う。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機抽出物をコンバインし、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、先駆物質５ａｂを淡茶色がかった固体で晶出させ、濾取する（２２１ｍｇ、２７％）。
1HNMR (d, MeOD): 8.4 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.5 (bs, 5H), 3.82-3.53 (m, 8H);  MS m/z 461 (MH); Rt = 1.24 分.
【０８５１】
実施例３０２〜３１５の製造の一般手順：
【化５１２】
0004430539.tif 000572
７−Ｎ−結合複素環の製造の一般手順：
実施例３０２〜３１３用の先駆物質５ａｂまたは実施例３１４〜３１５用の先駆物質５ａｃ、１５〜３０当量の対応アミン（好ましくは３０当量使用）、１当量の銅粉末および１当量の炭酸カリウムの混合物を、密封チューブ中、１６０℃で４〜７ｈ加熱する。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾紙で濾過する。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製する。
【０８５２】
実施例３０３
【化５１３】
0004430539.tif 000573
実施例３０３は、先駆物質５ａｂおよび１，２，４−トリアゾールから、前記の手順によって製造する。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 11.15 (bs, 1H); 9.28 (s, 1H); 8.33-8.34 (m, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.46-7.42 (m, 5H); 3.90-3.48 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 448. Rt = 1.21分.
【０８５３】
実施例３０４
【化５１４】
0004430539.tif 000574
実施例３０４は、先駆物質５ａｂおよびイミダゾールから、前記の手順によって製造する。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 13.35 (bs, 1H); 9.49 (s, 1H); 8.35-8.30 (m, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.56-7.53 (m, 1H); 7.46-7.41 (m, 5H); 3.98-3.40 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 447. Rt =1.25分.
【０８５４】
実施例３０５
【化５１５】
0004430539.tif 000575
実施例３０５は、先駆物質５ａｂおよびピラゾールから、前記の手順によって製造する。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 11.52 (bs, 1H); 8.65-8.64 (m, 1H); 8.27-8.26 (m, 1H); 8.05-8.04 (m, 1H); 7.81-7.80 (m, 1H); 7.50- 7.35 (m, 5H); 6.54- 6.53 (m, 1H); 4.01- 3.47 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 447. Rt = 1.25分.
実施例２２２の化合物は、先駆物質５ｉおよびモルホリンから、前記の手順によって製造する。
1H NMR (300MHz, CD3OD3): 8.38 (s, 1H); 7.86-7.84 (m, 1H); 4.14-3.25 (m, 16H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 466. Rt = 0.988分.
【０８５５】
実施例３０６および３０７
【化５１６】
0004430539.tif 000576
実施例３０６および３０７は、先駆物質５ａｂから、３−メチルトリアゾールを用い、前記した一般手順により製造する。
実施例３０６：1HNMR (500MHz, CDCl3): 9.14 (s, 1 H); 8.32 (s, 1 H); 8.06 (s, 1 H); 7.42 (m, 5 H); 3.75-3.85 (m, 4 H); 3.55-3.70 (m, 4 H); 2.57 (s, 3 H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 462; rt = 1.27 分. 実施例 307: 1HNMR (500MHz, CDCl3): 8.29 (s, 1 H); 8.17 (s, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 7.42 (m, 5 H); 4.75-4.85 (m, 4 H); 4.55-5.70 (m, 4 H); 3.02 (s, 3 H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 462; rt = 1.27 分.
【０８５６】
実施例３０８
【化５１７】
0004430539.tif 000577
実施例３０８は、先駆物質５ａｂおよびピロールから、前記の手順により製造する。
1H NMR (300MHz, CD3OD3): 8.33-8.29 (m, 2H); 7.49-7.40 (m, 5H); 7.38-7.37 (m, 2H); 6.42-6.41 (m, 2H); 3.91-3.40 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H) + = 446. Rt = 1.34分.
【０８５７】
実施例３０９
【化５１８】
0004430539.tif 000578
標記化合物は、先駆物質５ａｂから、３−アミノピラゾールを用い、前記した一般手順により製造する。
1HNMR (300MHz, DMSO):12.42 (bs, 1H); 8.34-8.33 (m, 1H); 8.31-8.30 (m, 1H); 8.04-8.03 (m, 1H); 7.44 (bs, 5H); 5.93-5.92 (m,1H); 3.80-3.16 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 462. Rt = 1.26分.
【０８５８】
実施例３１０
【化５１９】
0004430539.tif 000579
標記化合物は、先駆物質５ａｂから、３−メチルトリアゾールを用い、前記した一般手順により製造する。
1HNMR (500MHz, CDCl3): 11.59 (bs, 1H); 8.53-8.52 (m, 1H); 8.27-8.26 (m, 1H); 8.02-8.01 (m, 1H); 7.46-7.42 (m, 5H); 6.32-6.31 (m,1H); 3.82-3.48 (m, 8H); 2.43 (s, 3H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461. Rt = 1.50分.
【０８５９】
実施例３１１
【化５２０】
0004430539.tif 000580
標記化合物は、先駆物質５ａｂから、前記の一般手順により製造する。
1HNMR (500MHz, CDCl3): 11.92 (bs, 1H); 8.28-8.27 (m, 1H); 8.08-8.07 (m, 1H); 7.47-7.42 (m, 5H); 6.73-6.72 (m,1H); 4.45-4.38 (m, 2H); 4.0-3.49 (m, 8H); 2.84 (s, 3H); 1.44-1.37 (m, 3H). LC/MS: (ES+) m/z (m+H)+ = 533. Rt = 1.67分.
【０８６０】
実施例３１２
【化５２１】
0004430539.tif 000581
実施例３１２は、先駆物質５ａｂから、３−メチルピラゾールを用い、前記した一般手順により製造する。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 11.61 (bs, 1H); 8.23-8.22 (m, 1H); 8.06-8.05 (m, 1H); 7.67-7.66 (m, 1H); 7.42 (m, 5H); 6.25 (m, 1H); 3.89-3.48 (m, 8H); 2.82 (s, 3H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 461. Rt = 1.41分.
【０８６１】
実施例３１３
【化５２２】
0004430539.tif 000582
実施例３１３は、先駆物質５ａｂから、３−アミノ−１,２,４−トリアゾールを用い、前記した一般手順により製造する。
1HNMR (500MHz, CDCl3): 11.12 (bs, 1H); 8.89-8.88 (m, 1H); 8.29-8.28 (m, 1H); 8.03-8.02 (m, 1H); 7.58-7.51 (m, 5H), 3.87-3.50 (m, 8H). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 463. Rt = 1.16分.
【０８６２】
【化５２３】
0004430539.tif 000583
先駆物質５ａｃは、先駆物質４ｔから、ベンジルピペラジンの代わりに１−ベンゾイル−３−（Ｒ）−メチルピペラジンを用い、先駆物質５ａｂの場合に記載した手順により製造する。ＬＣ／ＭＣ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４−４７５、Ｒt＝１．２０分
【０８６３】
実施例３１４
【化５２４】
0004430539.tif 000584
実施例３１４は、先駆物質５ａｃから、７−Ｎ−結合複素環の場合に前記した一般手順により製造する。
1HNMR (500MHz, CDCl3): 8.75 (s, 1H); 8.36 (m, 1H); 8.08 (m, 1H); 7.45-7.38 (m, 5H); 4.75-2.947 (多重シリーズ, 7H); 1.37-1.30 (m, 3H).
【０８６４】
実施例３１５
【化５２５】
0004430539.tif 000585
実施例３１５は、先駆物質５ａｃから、７−Ｎ−結合複素環の場合に前記した一般手順により製造した。
1HNMR (500MHz, CDCl3): 9.15 (s, 1H); 8.32 (d, J=3.0 Hz, 1H); 8.16 (m, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.45-7.38 (m, 5H); 4.72-2.94 (多重シリーズ, 7H); 2.57 (s, 3H); 1.37-1.30 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 476. Rt = 1.29分.
【０８６５】
【化５２６】
0004430539.tif 000586
実施例２１６の最良製造の合成実験手順（反応式８０）：
【化５２７】
0004430539.tif 000587
【０８６６】
無水エタノール（２８０mL）およびＨＢＦ４（水中４８％、１７２mL）の撹拌混合物に、５−アミノ−２−メトキシピリジン（５０g、０．４モル）を加え、０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム（１２９g）を水（５２mL）に溶解し、これを１ｈにわたり少量づつ加える。撹拌を０℃で２ｈ続ける。反応混合物をエーテル（１Ｌ）で希釈する。固体生成物を濾取し、５００mLのＥtＯＨ／エーテル（５０：５０）で洗い、次いで生成物が少しピンクがかるまで、エーテルで数回洗う。淡ピンク色固体（９０g、収率〜１００％）を、デシケータ内のＰ２Ｏ５上に保持する。
【０８６７】
同じ手順に従って、大スケールの反応を行なう：
（１）（２００g、１．６モル）；ＨＢＦ４（６８８mL）；ＮaＮＯ２（１１６g）；ＥtＯＨ（１．１２Ｌ）；Ｈ２Ｏ（２０８mL）
反応は４回行なう（トータル８００g（１−８０））。生成物をＰ２Ｏ５上で４８ｈ乾燥する（第１バッチの場合２４ｈのみ）。トータル１２９３gの（２−８０）を得る（収率９１％）。
Ｒef：Ｊ．Ｈeterocyclic  Ｃhem．，１０，７７９，１９７３（上記反応に対し、分析データを含む）
【化５２８】
0004430539.tif 000588
ジアゾニウム塩の分解は、２０６g、２１９gおよび２３１gの３バッチで行ない、それぞれ１．３Ｌ、１．４Ｌおよび１．６Ｌの無水トルエンを用いる。
【０８６８】
機械撹拌器を備えた２Ｌの三つ首丸底フラスコにて、トルエンを窒素下１００℃（内部温度）に予備加熱する。やや外側に正の窒素流を持つアダプターに取付けた粉末漏斗を介して、大さじで固体を一部づつ加える。添加中、温度を９９〜１０２℃（１００℃にセット）に維持し、激しく撹拌する。トータル添加時間は、小さな２バッチの場合６０分、最後のバッチでは７０分である。添加が終わった後、各撹拌反応液を１１０℃で１ｈ加熱する。加熱マントルを取除き、撹拌をストップする。反応液を２ｈ静置せしめる（周囲温度に達する）。安全注記：反応液はＢＦ３を含有するため、熱反応の作業中に幾人かは蒸気に触れ、皮膚炎症が起る。周囲温度で注意する事変はない（６人）。反応液からの熱トルエンを、４Ｌエルレンマイヤーに注ぐ（フラスコに暗茶色油状物と残渣が残る）。
【０８６９】
残渣を５０mLのトルエンで洗い、元のトルエン抽出物に注ぐ。トルエン層に１．５Ｌの１Ｎ−ＮaＯＨを加え、抽出し、〜１００mLの飽和ＮaＣl水溶液で洗う。ＮaＣl層をＮaＯＨ層とコンバインし、１５０mLのトルエンで再抽出し、５０mLの飽和ＮaＣlで洗う。トルエン層をコンバインする。反応フラスコ中の残渣に１Ｌの１Ｎ−ＮaＯＨを加え、渦撹拌してできるだけ多くの残渣を溶解し、５００mLのＥt２Ｏを加え、エルレンマイヤーに注ぐ。さらに反応フラスコに〜５００mLの１Ｎ−ＮaＯＨを加え、〜５００mLのＥt２Ｏを渦撹拌する。暗色のＥt２ＯおよびＮaＯＨ洗液をエルレンマイヤーフラスコでコンバインする。ガラスウールのプラグを含有する粉末漏斗を介して、Ｅt２Ｏ／ＮaＯＨ混合物を注いで、暗色粘稠固体を集め、さらに〜５００mLのエーテルを加えて洗い、６Ｌsep漏斗に入れる。抽出し、エーテル層を〜２００mLのＨ２Ｏ、次いで１００mLの飽和ＮaＣlで洗う。
【０８７０】
全ての洗液を元のＮaＯＨ水性層とコンバインし、５００mLのエーテルで再抽出する。１００mLのＨ２Ｏおよび１００mLのＮaＣlで洗う。エーテル抽出物をコンバインする。トルエンおよびエーテル抽出物をＬＣ／ＭＳできれいな生成物をチェックする。
エーテルをロトバップ（rotovap）で濃縮し、残渣をトルエン抽出物とコンバインして、均質溶液を作り、これをそのまま次工程に用いる。
他の２つをコンバインし、同様にワークアップする。
全ての水性層をＬＣ／ＭＳでチェックしたが、生成物なし。
【０８７１】
Ｒef：Ｊ．Ｈeterocyclic  Ｃhem．１０，７７９，１９７３（上記反応に対し、分析データを含む）
【化５２９】
0004430539.tif 000589
３−８０を含有するトータル４．６Ｌのトルエン溶液を、数個の密封チューブに入れ、１４５℃にて９００mLの３５％ＨＣlで２ｈ処理する。ＬＣ／ＭＳにより出発物質は認められず、４のみ。トルエン溶液をデカントし、捨てる。水性相をＥtＯＡcで洗い、濃縮して揮発分を除去し、所望のフルオロ−ヒドロキシピリジン４−８０を含有する茶色固体を得る。トータル２４４gのこの固体を集め、そのまま次工程に用いる（完全には乾燥していない）。
注記：我々は続いて、加熱の前にトルエン層をデカントして容量を減ずることにより、この工程を実施した。ＨＢr（Ｈ２Ｏ中４８％）を用い、同じ反応を１００℃で６ｈを行ったところ、文献手順と同じ結果，収率４９％であった。
【０８７２】
Ｒef：Ｊ.Ｈeterocyclic Ｃhem．１０，７７９，１９７３（上記反応に対し、分析データを含む）
【化５３０】
0004430539.tif 000590
（４−８０）含有の上記固体を４バッチに分け、以下に示すように、Ｈ２ＳＯ４および発煙ＨＮＯ３で処理する。使用量は以下の通り：
【表４８】
0004430539.tif 000591
【０８７３】
化合物４−８０をｒｔで硫酸（上記の如く多量）に溶解し、次いで６５℃に加熱する。発煙硝酸および硫酸（上記の如く少量）の予め形成溶液を滴下する。温度を６５℃と８０℃間に保持する（反応は発熱を伴い、浴は６５℃であるが、温度は上昇し、通常は７５℃、時折り８０℃となる）。滴下の終了後、反応混合物を６５℃でさらに１ｈ加熱する。次いで反応混合物をｒｔに冷却し、氷（化合物１g当り氷２０g）を含有するフラスコに注ぐ（ガスが発生する）。固体が沈殿し、これを濾取する。１ＨＮＭＲにより、４−８０と他の何か（これは捨てる）が認められる。
【０８７４】
水性層をＡcＯＥtで数回（３〜５）抽出し、減圧下回転エバポレータで濃縮して、固体を得、これをエーテルと共にトリチュレートして、５−８０を明黄色固体で得る。トータル１１７gの所望生成物を第１クロップ（crop）に集める（ジアゾニウム塩より収率２７％）。一部は晶出せず、この油状物をＭeＯＨおよびＥt２Ｏと共にトリチュレートして、３．６gの５−８０を得、別途母液を沈殿させて、６．２３gの所望生成物５−８０を得る。トータル：１１７．０＋３．６＋６．２３＝１２６．８３g、３０．４％（３工程：ジアゾニウム塩の分解、脱保護およびニトロ化の収率）。
ノートブック：５３８７７−１１５からの分析データ：
1HNMR(δ, MeOD): 8.56-8.27 (dd, J= 7.5, 3.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=3.3 Hz, 1H); LC/MS(M+1)+= 158.9;  rt = 0.15 分.
【０８７５】
注記：水性酸溶液の一部を取り、発泡がおさまるまでＮa２ＣＯ３で中和し、次いでＡcＯＥtで抽出すると、異なる生成物が得られる。これらの抽出物中の生成物は所望せず。
【化５３１】
0004430539.tif 000592
【０８７６】
トータル１１７gの５−８０を、４バッチ（３０g×３と２７g×１）に分け、ｒｔにてＰＯＢr３（３当量：１６３g×３と１５５g×１）および触媒量のＤＭＦ（１５mL）で処理する（ガス発生のため、ＤＭＦを注意して加える）。室温で５分後、各溶液を１１０℃で３ｈ加熱する。ＬＣ／ＭＳにより、出発物質の消費が認められる。反応混合物をｒｔまで冷却せしめる。反応フラスコを氷浴に入れ、次いでフラスコに氷を非常にゆっくりかつ注意して少量づつ加え、ＨＢr形成に基づきガスが発生し、形成する液体および黒色固体を、氷といっしょにビーカーに注ぐ。ＥtＯＡcを加え、次いで混合物をＥtＯＡcで数回抽出する。有機層を飽和水性ＮaＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、濾過する。生成物をポンプにて乾燥し、１２３gの６−８０を茶色固体で得る（収率７７％）。
【０８７７】
注記：反応は１ｈで終了する。
１ＨＮＭＲ（δ，ＣＤＣl３）：８．５２（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）
【化５３２】
0004430539.tif 000593
【０８７８】
８００mLのビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、Ａldrich）を、Ｎ２下激しく撹拌しながら、−６０℃以下に冷却する。２−ブロモ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン（４３．３g、０．１９６モル）／ＴＨＦ２００mLを滴下漏斗により、温度が−６０℃以下に保持されるような速度で滴下する。この滴下に〜１．２５ｈを要する。反応混合物を−４０〜−５０℃まで加温し、１ｈ撹拌する。次いで１Ｌの飽和水性ＮＨ４Ｃlを、ゆっくりかつ用心深く加える。最初、発泡が起こり、かなりの固体が存在するが、これは添加が終了すると実質的に溶解し、該物質をｒｔまで加温する。各層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を塩水で洗い、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して〜５０gの黒色ゴム状固体を得る。
【０８７９】
ＨＰＬＣは５７〜５８％生成物を示す。これにＣＨ２Ｃl２を加え、固体を濾取し、ＣＨ２Ｃl２で洗って、１２．５gの生成物を茶色固体で得る。正確に同じスケールで反応を繰返し、同様にワークアップする。ＣＨ２Ｃl２トリチュレートより、１２．４gの先駆物質２ｉが得られる（ＨＰＬＣ，純度〜９７％）。粗物質を回収し、ジクロロメタン中で静置せしめる。静置により別途３．６gの生成物が分離し、これを濾過で回収する。トータル収量＝２９．５g（３５％）。
1HNMR(δ, CDCl3): 8.69(bs, 1H), 7.92 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.77 (m,1H); LC/MS(M+1)+ = 216.-217.9; rt = 1.43 分.
【０８８０】
【化５３３】
0004430539.tif 000594
反応液を２５０mLのフラスコに入れる（加熱すると発泡が起るので、大きいサイズのフラスコが便利である）。先駆物質２ｉ（３g、１３．９５ミリモル）、１,２,３−トリアゾール（１５g、２１７．６ミリモル、１５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．９g、１３．９５ミリモル、１当量）およびＣｕ（０）（０．９g、１３．９ミリモル、１当量）の混合物を、Ｎ２下１６０℃で７ｈ（ｒｔから１６０℃までトータル７ｈ）加熱する（Ｃu（０）ロットに基づき、反応時間は２ｈ〜７ｈに変化させてよい）。得られる混合物をＭeＯＨで希釈し、濾紙で濾過する（銅を除去）。ＭeＯＨ（２０mL）および水（３０mL）で洗う。
【０８８１】
濾液を濃縮し（ロトバップで溶媒を除去）、酢酸エチルで希釈する。水性層を酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をＭeＯＨ（２０mL）に溶解し、メタノールで７−８０（７５０mg）を白色固体で結晶化し、これを濾取する。母液の低勾配容量，シリカゲル・ヘキサン／ＡcＯＥt（０→１８％）により通常、５〜１０％大の７−８０を得る。
1HNMR (δ, CDCl3): 10.47 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (m, 1 H), 6.78 (m, 1H); LCMS(M+1)+= 204; rt = 1.29 分.
【０８８２】
【化５３４】
0004430539.tif 000595
エチルメチルイミダゾリウムクロリド（４．３g、２９．６ミリモル、３当量）を、２５０mLフラスコに入れる。フラスコにＡlＣl３（１１．８g、８８．６ミリモル、９当量）を一度に加える。懸濁液が形成する（多少のＡlＣl３が固体として残存する）。５〜１０分の撹拌後、化合物（１）（２．０g、９．８５ミリモル）を一度に加えた後、エチルクロロオキサルアセテート（３．３mL、２９．６ミリモル、３当量）を注射器でゆっくり加える。反応液を室温で２０ｈ撹拌する。ＬＣＭＳは、化合物８−８０：化合物７−８０＝６：２を示す（化合物Ｉは強いＵＶ吸収を有する）。０℃で氷水（〜７５mL）を注意深く加えて、反応を抑える。この時点で、黄色固体が沈殿する。得られる懸濁液を濾過し、固体を水、ＭeＯＨおよび酢酸エチルで洗い（未反応のＳＭを除去）、固体を風乾する。８−８０を含有する２ｇの固体（ＬＣＭＳ純度７０％〜８０％）を得、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＋＝２７６、ｒｔ＝０．９７分。
【０８８３】
【化５３５】
0004430539.tif 000596
ＤＭＦ（３０mL）中の化合物８−８０（４．９g、１７．８ミリモル）およびＮ−ベンゾイルピペラジン塩酸塩８ａ−８０（ＨＣl塩；６．０g、２６．７ミリモル、１．５当量）の混合物を、ＲＴで一夜（１６ｈ）撹拌する。スラリーが形成する。さらに２０mLのＤＭＦをスラリーに加える。次いでＨＡＴＵ（１２．２g、２６．７ミリモル、１．５当量）を加えた後、ＤＭＡＰ（４．３g、３５．６ミリモル、２当量）を加える。反応混合物を３０分間撹拌する。ＬＣＭＳは、出発物質８−８０が完全に生成物（実施例２１６）に変換していることを示す。得られる混合物を濾過し、固体を水洗する。濾液を減圧濃縮する。残渣に水を加え、固体を濾取する。固体をコンバインし、水、ＭeＯＨおよびＥtＯＡcで洗う。次いで固体を風乾する。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより、ＢＭＳ−５８５２４８，純度＞９９％が認められる。固体生成物をさらに沈殿および結晶化（５〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣl３中）で精製する。
【０８８４】
実施例２１６の精製：
上記で得た実施例２１６の粗化合物（１５．３g）を、１０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl３（６００mL）に溶解する。明茶色懸濁液が形成し、これを濾紙で濾過し、ＭeＯＨで２回洗う。茶色がかった固体を捨てる（〜１．２g）。実施例２１６は濾液に晶出し、固体を濾取し、白色固体を風乾する。濾液を用いて、結晶化を数回繰返す。各濾過から得られる固体を、ＨＰＬＣで分析する。純粋画分の全てをコンバインする。それほど純粋でない画分を再度、ＭeＯＨおよびＣＨＣl３による結晶化に付す。再結晶および沈殿より、トータル１２．７gの実施例２１６が得られる。
【０８８５】
母液を濃縮し、シリカゲルカラムにて精製し（ＥtＯＡc、次いでＣＨＣl３／ＭeＯＨ（０〜２％））、５０６mgの生成物を白色固体で得る。
1HNMR (d, DMSO) 13.1 (bs, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.4 (bs, 5H), 3.7 (bs, 4H), 3.5 (bs, 4H); MS m/z 448 (MH). 元素分析：計算値 C22H18FN7O3; C 59.05, H 4.05, N 21.91, F 4.24. 実測値; C 57.28, H 4.14, N 21.22; F 4.07%.
下記反応式８１は、Ｒ２がメトキシである式ＩおよびＩａの化合物を製造する好ましい方法である。これは特に、実施例３１６および３１７化合物の製造に対して例示される。
【０８８６】
反応式８１：
【化５３６】
0004430539.tif 000597
【０８８７】
３−メチル−１,２,４−トリアゾール（２−８１）の製造：
【化５３７】
0004430539.tif 000598
手順：５００mL−ＲＢＦ中のギ酸ヒドラジド（６８g、１．１３モル）およびチオアセタミド（８５g、１．１３モル）の固体混合物を、１５０℃（油浴温度）で撹拌下１．５ｈ加熱する。その間、窒素緩流下反応中に形成するＨ２Ｓおよび水（約１８mLの液体収集）を除去する。反応混合物を減圧蒸留し、液体物質（liquid forerun）を取出した後、１０２℃／０．３５−１mmＨgにて６０．３g（０．７２６モル、収率６３．３％）の標記化合物を白色固体で集める。
1H NMR (CDCl3) δppm 2.51 (3H, s, 3-Me), 8.03 (1H, s, 5-H), 9.5 (1H, br, NH); TLC Rf (10% MeOH/CH2Cl2) = 0.3 (ホスホモリブデート-charring, white spot).
文献: Vanek, T.; Velkova, V.; Gut, Jiri Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492.
【０８８８】
３−８１の製造：
【化５３８】
0004430539.tif 000599
手順：５００mL丸底フラスコに、４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドール先駆物質２ｅ（９．１g、５０ミリモル；減圧乾燥）、炭酸カリウム（１３．８g、１００ミリモル、２当量）、銅粉末（６．３５g、１００ミリモル、２当量）および３−メチル−１,２,４−トリアゾール（８３g、１．０モル、２０当量）を入れる。固体混合物を無水窒素の緩流下、１７０〜１７５℃（外部油浴温度）で１２ｈ加熱溶融し、この時点までに、ＨＰＬＣ分析は、出発物質のピーク量が５〜３０％となり、かつ所望生成物ピークが約４５％となり、同時に異性体副生成ピークが１５％となることを示す。
【０８８９】
反応混合物が冷えると、該撹拌温混合物にＭeＯＨ（１５０mL）をゆっくり加える。冷却すると、不溶物質（銅粉末）をセライトパッドで濾去し、メタノールでリンスする。濾液を減圧濃縮して、どろどろペーストとし、これを水（１Ｌ）で希釈し、ＥtＯＡc（１５０mL×３）で抽出する。ＥtＯＡc抽出物を乾燥し（ＭgＳＯ４）、濾過し、濃縮して約８gの粗残渣を得、これを温ＣＨ３ＣＮ（５０mL）に溶解して晶出させた後、水（１００mL）で希釈し、０℃で冷却して、１．４５g（１２．７％）の標記化合物を白色固体で集める。濾液をＣ−１８逆相シリカゲル（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ７５μm）にて、１５〜３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離して精製する。適切な画分をコンバインし、回転エバポレータでＣＨ３ＣＮを除去した後、水溶液を凍結乾燥して、別途１．１５gの標記化合物３−８１を得る。
【０８９０】
さらに粗水性層を、ＥtＯＡcで数回抽出する。酢酸エチル抽出物を乾燥し（ＭgＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ＭeＯＨより結晶化して、別途２００mgの標記化合物３−８１を得る。トータル収量：２．８g（１２．２ミリモル、収率２４．５％）。
MS m/z 230 (MH), HRMS (ESI) m/z 計算値 C11H12N5O (M+H), 230.1042, 実測値 230.1038 (δ -1.7 ppm); 1H NMR (CDCl3)  δppm 2.54 (3H, s, CH3), 4.05 (3H, s, OCH3), 6.73 (1H, s, H-3), 7.40 (1H, s, H-2), 7.56 (1H, s, H-5), 9.15 (1H, s, トリアゾール-H-5); 13C NMR (CDCl3, 125.7 MHz) δ ppm 14.2 (トリアゾール-Me), 56.3 (OMe), 100.5 (C-3), 116.9 (C-5), 123.5, 127.2, 127.5 (C-2), 129.5 (C-7), 141.2 (C-5'), 149.5 (C-4), 161.8 (C-3'); Anal. 計算値 C11H11N5O: C 57.63, H 4.83, N 30.55, 実測値 C 57.37, H 4.64, N 30.68.
【０８９１】
構造は、Ｃ−１８カラム画分から得た結晶を用い、単Ｘ線結晶分析で確認する。さらに、所望３−メチル−１,２,４−トリアゾリル類縁体３−８１と異性体５−メチル−１,２,４−トリアゾリル類縁体４−８１の混合物を含有するＣ−１８カラム画分の一部を、Ｃ−１８逆相カラムにて、８〜１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離して精製する。適切な画分をＣＨ２Ｃl２で抽出し、溶媒をゆっくり蒸発させて、異性体７−（５−メチル−１,２,４−トリアゾリル）−４−メトキシ−６−アザインドール（４−１８）の結晶物質を得る。
MS m/z 230 (MH), 1H NMR (CDCl3)  δppm 3.05 (3H, s, CH3), 4.07 (3H, s, OCH3), 6.74 (1H, q, J=2.4, H-2), 7.37 (1H, t, J=2.4, H-3), 7.65 (1H, s, H-5), 8.07 (1H, s, トリアゾール-H-3).
構造は、単Ｘ線結晶分析で確認する。
【０８９２】
５−８１の製造：
【化５３９】
0004430539.tif 000600
手順：ＣＨ２Ｃl２（１００mL）およびニトロメタン（２０mL）の溶液に乾燥窒素下、ＡlＣl３（４０g、０．３モル、１５当量）を溶解する。この溶液にＮ２下撹拌しながら、化合物３−８１（４．５８g、０．０２モル）を加えた後、メチルクロロオキソアセテート（９．８g、０．０８モル、４当量）を加える。混合物をＮ２下室温で、１．５ｈ撹拌する。該混合物を、２０％酢酸アンモニウム水溶液（７５０mL）の冷撹拌溶液に滴下する。
【０８９３】
混合物を２０分間撹拌し、得られる沈殿物を濾別し、水で十分に洗い、減圧乾燥して４．７g（０．０１５モル、収率７５％）の標記化合物５−８１を白色固体で得る。
MS m/z 316 (MH); HRMS (ESI) m/z 計算値 C14H14N5O4 (M+H), 316.1046; 実測値 316.1041 (δ -1.6 ppm); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz)  δppm  2.58 (3H, s, CH3), 3.96 (3H, s, OCH3), 4.05 (3H, s, OCH3), 7.76 (1H, s, H-5), 8.34 (1H, d, J=3Hz, H-2), 9.15 (1H, s, トリアゾール-H-5), 11.0 (1H, brs, NH).
さらに濾液からＥtＯＡcによる酸−塩基抽出によって、標記化合物５−８１と加水分解した酸６−８１を得ることができる。
【０８９４】
６−８１の製造：
【化５４０】
0004430539.tif 000601
手順：メチルエステル５−８１（２．２g、７．０ミリモル）／ＭeＯＨ（５０mL）の懸濁液に、室温で水中の０．２５Ｍ−ＮaＯＨ溶液（５６mL、１４ミリモル、２当量）を加え、混合物を１５分間撹拌し、この時点までに、ＨＰＬＣは加水分解の終了を示す。混合物を素早く減圧濃縮して、ＭeＯＨを除去し、残留溶液に撹拌下、水（１００mL）と１Ｎ−ＨＣl（１４mL）を加えて、混合物を中和する。得られる微細な沈殿物を濾別し、水洗し、減圧乾燥して、１．９８g（６．５８ミリモル、収率９４％）の標記化合物６−８１をオフホワイト固体で得る。
MS m/z 302 (MH); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.50 (3H, s, DMSOピークと重複), 3.98 (3H, s, CH3O), 7.87 (1H, s, H-5), 8.29 (1H, d, J=3.5Hz, H-2), 9.25 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.37 (1H, s, NH).
【０８９５】
他の手順：メチルエステル５−８１（１０．７g、３４ミリモル）／ＭeＯＨ（１５０mL）の懸濁液に、室温で水中の０．２５Ｍ−ＮaＯＨ溶液（２７２mL、６８ミリモル、２当量）を加え、混合物を２０分間撹拌し、この時点までに、ＨＰＬＣは加水分解の終了を示す。混合物を素早く減圧濃縮して、ＭeＯＨを除去し、残留溶液をＥtＯＡcで抽出して、中性不純物を除去する。水性相に１Ｎ−ＨＣl（６８mL、６８ミリモル）を加えて、生成物を中和する。得られる混合物を凍結乾燥して、２モル当量のＮaＣlを含有する、１４．１g（３３．７ミリモル、収率９９．２％）の標記化合物６−８１をオフホワイト固体で得る。この物質をさらに精製せずに、次反応に用いる。
【０８９６】
重炭酸ナトリウム処理後、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーで、標記化合物６−８１のナトリウム塩を得る。
HPLC >97% (AP, uv at 254nm); HRMS (Na 塩, ESI -) m/z 計算値 C13H10N5O4 (M-H), 300.0733; 実測値 300.0724 (δ -3 ppm); 1H NMR (Na 塩, DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.37 (3H, s, Me), 3.83 (3H, s, CH3O), 7.56 (1H, s, H-5), 8.03 (1H, s, H-2), 9.32 (1H, s, トリアゾール-H-5); 13C NMR (Na 塩, DMSO-d6, 125.7 MHz) δ ppm 13.8 (トリアゾール-Me), 57.2 (OMe), 114.8 (C-3), 120.0 (C-5), 125.1, 143.5 (C-5'), 149.8 (C-4), 160.0 (C-3'), 171.7, 191.3.
【０８９７】
実施例３１６の製造：
【化５４１】
0004430539.tif 000602
手順：ＤＭＦ（５０mL）中の酸６−８１（３．０１g、１０ミリモル）およびベンゾイルピペラジン塩酸塩（３．３９g、１５ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１０．１g、１００ミリモル、１０当量）を加えた後、Ｎ２下で１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；；５．７５g、３０ミリモル）を加え、混合物を超音波処理後、室温で２２ｈおよび４０℃で２ｈ撹拌する。混合物を減圧濃縮してＤＭＦおよびＴＥＡを除去し、該残留溶液に、撹拌および超音波処理下、水（２００mL）を加える。
【０８９８】
形成した沈殿物を集め、水洗し、減圧乾燥して、２．８g（５．９ミリモル、収率５９％）の標記化合物実施例３１６をオフホワイト固体で得る。濾液をＣＨ２Ｃl２（２回）で抽出する。ＣＨ２Ｃl２抽出物を乾燥し（Ｎa２ＳＯ４）、濾過し、濃縮してゴム状物とし、これをＥt２Ｏと共にトリチュレートして、固体を得る。この固体を懸濁し、ＭeＯＨと共にトリチュレートして、４００mgの標記化合物実施例３１６をオフホワイト固体で得る。トータル収量：３．２g（６．８ミリモル、収率６８％）。
MS m/z 474 (MH); HRMS (ESI) m/z 計算値 C24H24N7O4 (M+H) 474.1890, 実測値 474.1884 (δ -1.2 ppm); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.50 (3H, s, DMSOピークと重複), 3.43 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 3.99 (3H, s, CH3O), 7.46 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.88 (1H, s, インドール-H-5), 8.25 (1H, s, インドール-H-2), 9.25 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.40 (1H, s, NH); 13C-NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.78, 40.58, 45.11, 56.78, 114.11, 120.95, 122.71, 123.60, 126.98, 128.34, 129.6, 135.43, 138.52, 142.10, 149.15, 161.29, 166.17, 169.22, 185.42; UV (MeOH) λmax 233.6 nm (ε 3.43x104), 314.9 nm (ε 1.73x104); 元素分析：計算値 C24H24N7O4.1/5H2O; C 60.42, H 4.94, N 20.55, 実測値; C 60.42, H 5.03, N 20.65; KF (H2O) 0.75%.
【０８９９】
またこの反応は、ＨＡＴＵおよびＤＭＡＰの使用で行なうことにより、より一致した収量の標記化合物を得ることができる。すなわち、ＤＭＦ（６０mL）およびＣＨ２Ｃl２（６０mL）中の酸６−８１（１５．６ミリモル）およびＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスホネート）（８．９０g、２３．４ミリモル、１．５当量）の懸濁液に、室温でＤＭＦ（６０mL）中のＤＭＡＰ（５．７２g、４６．８ミリモル、３当量）およびベンゾイルピペラジン塩酸塩（５．３０g、２３．４ミリモル、１．５当量）の混合物を加え、混合物を窒素雰囲気下で４ｈ撹拌する。混合物を減圧濃縮して、ＣＨ２Ｃl２とほとんどのＤＭＦを除去し、残留溶液に撹拌および超音波処理下で、水を加える。形成した沈殿物を集め、水洗し、減圧乾燥して、５．３８g（１１．４ミリモル、収率７２．８％）の標記化合物実施例３１６をオフホワイト固体で得る。ＨＰＬＣ＞９５％（ＡＰ、２５４nmのＵＶ）。
【０９００】
実施例 ３１７の製造：
【化５４２】
0004430539.tif 000603
手順：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、２モル当量のＮａＣｌを含有する酸６−８１（４．１ｇ、９．８ミリモル）の溶液に、無水窒素下−１０℃でＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート）（５．５９ｇ、１４．７ミリモル、１．５当量）を加え、−１０℃で３０分間攪拌する。この混合物に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２−（Ｒ）−メチル−Ｎ−ベンゾイルピペラジン・トリフルオロアセテート（４．７ｇ、１４．７ミリモル、１．５当量）およびジメチルアミノピリジン（３．５ｇ、２９ミリモル、３当量）の溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌し、この時点までに、ＨＰＬＣ分析は、反応の実質的な終了を示す。
【０９０１】
混合物を減圧濃縮して、揮発分およびＤＭＦを除去し、残渣に攪拌および超音波処理下で水（〜１５０ｍＬ）を加える。形成した沈殿物を集め、水洗し、減圧乾燥して、４．３ｇの標記化合物実施例 ３１７をオフホワイト固体で得る。これを２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（約２５０ｍＬ）に溶解し、不溶物質を除去し、濾液を減圧濃縮して、より揮発性のＣＨ２Ｃｌ２を除去する。得られる沈殿物を集め、ＭｅＯＨ、次いでＥｔ２Ｏで洗い、３．５ｇ（７．１８ミリモル、収率７３．２％；ＡＰ＞９９％）の標記化合物実施例 ３１７をオフホワイト固体で得る。
LC/MS m/z 488 (MH); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J = 7Hz), 2.50 (3H, s, DMSOピークと重複), 3-4.3 (8H, m, CH2N), 3.98, 4.00 (3H, s, CH3O), 7.45 (5H, m, Ar-Hs), 7.89 (1H, s, インドール-H-5), 8.19, 8.26 (1H, 2s, インドール-H-2), 9.24, 9.25 (1H, 2s, トリアゾール-H-5), 12.40 (1H, br.s, NH); 元素分析：計算値 C25H25N7O4; C 61.59, H 5.16, N 20.11, 実測値; C 61.69, H 5.27, N 20.10; KF (H2O) <0.1%.
【０９０２】
注記：
以下に示す化合物，実施例 １８７、２４５および２４１も、適当なアゾール（実施例 １８７および２４５の場合１，２，４−トリアゾール；実施例 ２４１の場合３−メチルピラゾール）を用い、上記の方法で製造する。
【化５４３】
0004430539.tif 000604
【０９０３】
実施例 ３１６の製造：
実施例 ３１６の他の製造
【化５４４】
0004430539.tif 000605
先駆物質５ｂ（１５０ｍｇ、０．３５ミリモル）、３−メチル−１，２，４−トリアゾール（５８１ｍｇ、７ミリモル、２０当量；Ｃoll．Ｃzech．Ｃhem．Ｃomm．１９８５，４９，２４９２に記載の方法で製造）、銅粉末（４５ｍｇ、０．７ミリモル、２当量）、炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７ミリモル、２当量）の混合物を、無水窒素でフラッシし、密封チューブ中１６０℃で１１ｈ加熱する。
【０９０４】
冷却し、混合物にＭｅＯＨを加え、不溶物質を濾去する。濾液を減圧濃縮し、Ｃ−１８逆相カラム（０．１％ＴＦＡ含有のＭｅＯＨ−水で溶離する分取システム）で精製して、１９ｍｇ（０．０４０ミリモル、収率１１％）の標記化合物実施例 ３１６を非晶質粉末（ＴＦＡ塩）で得る。
MS m/e 474 (MH); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.50 (3H, s, DMSOピークと重複), 3.44 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 4.00 (3H, s, CH3O), 7.46 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.89 (1H, s), 8.25 (1H, s), 9.24 (1H, s), 12.41 (1H, s, NH).
【０９０５】
実施例 ３１７の他の製造
【化５４５】
0004430539.tif 000606
前駆物質５ｚ（２２０ｍｇ、０．５ミリモル）、３−メチル−１，２，４−トリアゾール（８３０ｍｇ、１０ミリモル、２０当量；Ｃoll．Ｃzech．Ｃhem．Ｃomm．１９８５，４９，２４９２に記載の方法で製造）、銅粉末（６５．５ｍｇ、１ミリモル、２当量）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ミリモル、２当量）の混合物を、無水窒素でフラッシし、密封チューブ中１６０℃で１１ｈ加熱する。冷却し、混合物にＭｅＯＨを加え、不溶物質を濾去する。濾液を減圧濃縮し、Ｃ−１８逆相カラム（０．１％ＴＦＡ含有の０〜７０％ＭｅＯＨ−水勾配で溶離する分取システム）で精製して、２４ｍｇ（０．０４９ミリモル、収率９．８％）の標記化合物実施例 ３１７を非晶質粉末（ＴＦＡ塩）で得る。
MS m/e 488 (MH); 1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.30, 1.35 (3H, 2d, J=7Hz), 2.54 (3H, s, CH3), 3-4.5 (8H, m, CH2N), 4.04, 4.05 (3H, 2s, CH3O), 7.46, 7.47 (5H, 2s, Ar-Hs), 7.85, 7.86 (1H, 2s), 8.28, 8.31 (1H, 2s), 9.22 (1H, s).
【０９０６】
実施例 ３１８の製造
【化５４６】
0004430539.tif 000607
化合物５ｂ（１５０ｍｇ、０．３５ミリモル）、４−メチルイミダゾール（５１７ｍｇ、６．２ミリモル、１８当量；Ａldrich）、銅粉末（２６ｍｇ、０．４２ミリモル、１．２当量）、炭酸カリウム（５７ｍｇ、０．４２ミリモル、１．２当量）の混合物を、無水窒素でフラッシし、密封チューブ中１６０℃で６ｈ加熱する。冷却し、混合物にＭｅＯＨを加え、不溶物質を濾去する。濾液を減圧濃縮し、Ｃ−１８逆相カラム（０．１％ＴＦＡ含有の１５％ＣＨ３ＣＮ−水で溶離する分取システム）で精製して、３２ｍｇ（０．０６８ミリモル、収率１９％）の標記化合物実施例 ３１８を非晶質粉末（ＴＦＡ塩）で得る。Ｈ−ＮＭＲは、約３０％の異性体生成物，５−メチルイミダゾリル類縁体を示す。
MS (ES) m/e 473 (MH); 1H NMR (CD3OD) δ ppm 2.25 (s), 2.51 (3H, s, CH3), 3.63 (4H, br, CH2N), 3.9 (4H, br, CH2N), 4.13 (3H, s, CH3O), 4.15 (s), 7.50 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.60 (s), 7.89 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.11 (s), 8.43 (1H, s), 9.35 (s), 9.42 (1H, s).
【０９０７】
実施例 ３１９の製造：
【化５４７】
0004430539.tif 000608
ＤＭＦ／ＮＭＰ（１：１）（１ｍＬ）中の化合物４−８１ｂ（３０ｍｇ、０．１１ミリモル；７−（５−メチル−１，２，４−トリアゾリル）−４−メトキシ−６−アザインドールから、実施例３１６の最良モード製造で用いた方法により製造）、ベンゾイルピペラジン塩酸塩（３９ｍｇ、０．１７ミリモル）、トリエチルアミン（２００ｍｇ、１．９ミリモル、１８当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；７７ｍｇ、０．４５ミリモル）の混合物を、Ｎ２下室温で２０ｈ攪拌する。混合物を減圧濃縮してＤＭＦを除去し、残渣に水を加え、混合物を攪拌して、沈殿物を形成し、これを集め、乾燥して１４ｍｇ（０．０３０ミリモル、収率２７％）の標記化合物実施例 ３１９を非晶質粉末で得る。
MS m/e 474 (MH); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.67 (3H, s, CH3), 3.44 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 4.02 (3H, s, CH3O), 7.46 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.98 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.24 (1H, s), 12.57 (1H, s, NH).
【０９０８】
実施例 ３２０の製造：
【化５４８】
0004430539.tif 000609
ＤＭＦ／ＮＭＰ（１：１）（１ｍＬ）中の化合物４−８１ｂ（３０ｍｇ、０．１１ミリモル；７−（５−メチル−１，２，４−トリアゾリル）−４−メトキシ−６−アザインドールから、実施例３１６の最良モード製造で用いた方法により製造）、２Ｒ−メチル−１−ベンゾイルピペラジン・トリフルオロアセテート（５４ｍｇ、０．１７ミリモル）、トリエチルアミン（２００ｍｇ、１．９ミリモル、１８当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；７７ｍｇ、０．４５ミリモル）の混合物を、Ｎ２下室温で２０ｈ攪拌する。さらに混合物にＥＤＣ（２０ｍｇ）を加え、６ｈ攪拌する。混合物を減圧濃縮してＤＭＦを除去し、残渣に水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製し、１０ｍｇ（０．０２１ミリモル、収率１９％）の標記化合物実施例 ３２０を非晶質粉末で得る。
MS m/e 488 (MH); 1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.33, 1.36 (3H, 2d, J=7Hz), 3.00 (3H, s, CH3), 3-4.6 (8H, m, CH2N), 4.05 (3H, s, CH3O), 7.38-7.44 (5H, m, Ar-Hs), 7.81 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.16, 8.17, 8.18, 8.19 (1H, 4s), 11.10 (1H, s, NH).
【０９０９】
実施例 ３２１および３２２の製造：
反応式８２：
【化５４９】
0004430539.tif 000610
【０９１０】
３−メチル−１，２，４−トリアゾール（２−８２）の製造：
【化５５０】
0004430539.tif 000611
手順：ギ酸ヒドラジド（６．０ｇ、０．１モル、Ａldrich）およびチオプロピオンアミド（８．９２ｇ、０．１モル、ＴＣＩ）の固体混合物を窒素の緩流下で攪拌しながら、１５０℃（油浴温度）で２ｈ加熱する。これを冷却し、室温で一夜貯蔵する。
【０９１１】
固体反応混合物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、不溶固体を除去し、濾液を濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製、すなわち、最初に５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して副生物を除去し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離し、５．４ｇ（０．０５６モル、収率５６％）の標記化合物を固体で得る。
MS (ESI -) m/z 96 (M-H); 1H NMR (CDCl3) δppm 1.37 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.88 (2H, q, J=7.5 Hz), 8.06 (1H, s, 5-H), 9.4 (1H, br, NH).
引用文献：Ｖanek，Ｔ．；Ｖelkova，Ｖ．；Ｇut，Ｊiri；Ｃoll．Ｃzech．Ｃhem．Ｃomm．１９８５，４９，２４９２
【０９１２】
３−８２の製造：
【化５５１】
0004430539.tif 000612
手順：密封チューブ中の４−メトキシ−７−クロロ−６−アザインドール２ｅ（９１０ｍｇ、５．０ミリモル）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ミリモル、２当量）、銅粉末（６３５ｍｇ、１０ミリモル、２当量）および３−エチル−１，２，４−トリアゾール（２．４ｇ、２５ミリモル、５当量）の混合物を、１４５〜１５０℃（外部油浴温度）で５２ｈ加熱し、この時点までに、ＨＰＬＣ分析はそれ以上反応が進行しないことを示す。冷却後、ＭｅＯＨを加え、不溶物質（銅粉末）をセライトパッドで濾去し、メタノールでリンスする。
【０９１３】
濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、４５０ｍｇの生成物を２つの位置−異性体の約４：１混合物として得る。これをさらに、Ｃ−１８逆相シリカゲル（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ７５μｍ）にて０．１％ＴＦＡ含有の１５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離して分離する。主要異性体を含有する画分を減圧濃縮して、アセトニトリルを除去し、水溶液を水性重炭酸ナトリウムで中和した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、標記化合物３−８２（３０５ｍｇ、１．２５ミリモル、収率２５％）を得る。
HPLC >97% (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 244 (M+H); 1H NMR (CDCl3)  δppm 1.43 (3H, t, J=7.5 Hz; CH3), 2.91 (2H, q, J=7.5 Hz; CH2), 4.05 (3H, s, OCH3), 6.71 (1H, dd, J=6, 2.4 Hz, H-3), 7.57 (1H, t, J=3 Hz, H-2), 7.57 (1H, s, H-5), 9.16 (1H, s, トリアゾール-H-5), 10.3 (1H, br, NH).
【０９１４】
４−８２の製造：
【化５５２】
0004430539.tif 000613
手順：ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）およびニトロメタン（２ｍＬ）の溶液に乾燥窒素下、ＡｌＣｌ３（２．５０ｇ、１８．８ミリモル、１５当量）を溶解する。この溶液に、攪拌およびＮ２下化合物３−８２（３０５ｍｇ、１．２６ミリモル）を加えた後、メチルクロロオキソアセテート（６１２ｍｇ、５．０モル、４当量）を加える。
【０９１５】
混合物をＮ２下室温で１．５ｈ攪拌する。混合物を、２０％酢酸アンモニウム水溶液の冷攪拌溶液（１２０ｍＬ）に滴下する。混合物を３０分間攪拌し、得られる沈殿物を濾別し、十分に水洗し、減圧乾燥して３２０ｍｇ（０．９７ミリモル、収率７７％）の標記化合物４−８２を固体で得る。
HPLC 純度 97% (AP at 254nm); LC/MS m/z 330 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6)  δppm  1.35 (3H, t, J=7.5 Hz, CH3), 2.85 (2H, q, J=7.5 Hz, CH2), 3.89 (3H, s, OCH3), 3.99 (3H, s, OCH3), 7.90 (1H, s, H-5), 8.35 (1H, s, H-2), 9.25 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.4 (1H, brs, NH).
【０９１６】
５−８２の製造：
【化５５３】
0004430539.tif 000614
手順：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のメチルエステル４−８２（３１５ｍｇ、０．９５７ミリモル）の懸濁液に、室温で水中の０．２５Ｍ−ＮａＯＨ溶液（７．６ｍＬ、１．９ミリモル、２当量）を加え、混合物を１５分間攪拌し、この時点までに、ＨＰＬＣは加水分解の終了を示す。混合物を素早く減圧濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、残留溶液に攪拌しながら、水（〜１０ｍＬ）および１Ｎ−ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えて、混合物を中和する。得られる微細沈殿物を濾別し、水洗し、減圧乾燥して２８５ｍｇ（０．９０４ミリモル、収率９４％）の標記化合物５−８２をオフホワイト固体で得る。
HPLC 純度 >96% (AP at 254nm); LC/MS m/z 316 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.35 (3H, t, J=7.5 Hz, Me), 2.85 (2H, q, J=7.5 Hz, CH2),  3.97 (3H, s, CH3O), 7.88 (1H, s, H-5), 8.30 (1H, d, J=3 Hz, H-2), 9.24 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.28 (1H, s, NH).
【０９１７】
実施例 ３２１の製造：
【化５５４】
0004430539.tif 000615
手順：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物中の酸５−８２（１２６ｍｇ、０．４ミリモル）およびＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'−Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスホネート）（２２８ｍｇ、０．６ミリモル、１．５当量）の混合物を、Ｎ２下で３０分間攪拌する。
【０９１８】
この混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のベンゾイルピペラジン塩酸塩（１３６ｍｇ、０．６０ミリモル、１．５当量）およびＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）（１４７ｍｇ、１．２ミリモル、３当量）の混合物を加え、混合物をＮ２下室温で１５分間攪拌し、この時点までに、ＨＰＬＣは反応の終了を示す。混合物を素早く減圧濃縮して、ＤＭＦおよび全ての揮発物質を除去し、残渣に攪拌および超音波処理下で水（５０ｍＬ）を加える。形成した沈殿物を集め、水洗し、減圧乾燥して１６０ｍｇ（０．３２８ミリモル、収率８２％）の標記化合物実施例 ３２１をオフホワイト固体で得る。
HPLC 純度 100% (AP, at 254nm); LC/MS m/z 488 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.35 (3H, t, J=7.5 Hz, Me), 2.85 (2H, q, J=7.5 Hz, CH2), 3.43 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 4.00 (3H, s, CH3O), 7.46 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.89 (1H, s, インドール-H-5), 8.26 (1H, s, インドール-H-2), 9.25 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.32 (1H, br.s, NH).
【０９１９】
実施例 ３２２の製造：
【化５５５】
0004430539.tif 000616
手順：ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物中の酸５−８２（７９ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'−Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスホネート）（１４２ｍｇ、０．３７５ミリモル、１．５当量）の混合物を、Ｎ２下で３０分間攪拌する。この混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のベンゾイルピペラジン塩酸塩（１３６ｍｇ、０．６０ミリモル、１．５当量）およびＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）（９２ｍｇ、０．７５ミリモル、３当量）の混合物を加え、混合物をＮ２下室温で１５分間攪拌し、この時点までに、ＨＰＬＣは反応の終了を示す。
【０９２０】
混合物を素早く減圧濃縮して、全ての溶媒、ＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦを除去し、残渣に攪拌および超音波処理下で水（〜２５ｍＬ）を加える。得られるゴム状物をさらに水洗し、デカントで集める。残留ゴム状物を減圧乾燥する。このゴム状物／イソプロパノールの溶液を減圧濃縮して、残留水を除く。無水ジエチルエーテルの添加およびトリチュレートを行い、９０ｍｇ（０．１８ミリモル、収率７２％）の標記化合物実施例 ３２２をオフホワイト固体で得る。
HPLC 純度 ~95% (AP, at 254nm); LC/MS m/z 502 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J=6.6 Hz, Me), 1.35 (3H, t, J=7.5 Hz, Me), 2.85 (2H, q, J=7.5 Hz, CH2), 2.9-4.4 (7H, m, CH2N, CHN), 3.99, 4.00 (3H, 2s, CH3O), 7.45 (5H, br. s, Ph-Hs), 7.89 (1H, s, インドール-H-5), 8.20, 8.25 (1H, 2s, インドール-H-2), 9.24, 9.25 (1H, 2s, トリアゾール-H-5), 12.29, 12.32 (1H, 2br.s, NH).
【０９２１】
以下に示す化合物実施例 ３２３および３２４は、３−（メトキシメチル）−１，２，４−トリアゾール（１０−８３）を用い、上記の方法で製造する。
【化５５６】
0004430539.tif 000617
【０９２２】
合成反応式
反応式８３：
【化５５７】
0004430539.tif 000618
【０９２３】
３−メトキシメチル−１，２，４−トリアゾール（１０−８３）の製造：
【化５５８】
0004430539.tif 000619
手順：メトキシアセトニトリル（２５ｇ、０．３５モル、Ａldrich）およびジエチルアミン（１ｇ、８．６ミリモル）の混合物に、凝縮Ｈ２Ｓ（５０ｍＬ）を加え、混合物を密封し、５０℃で１４ｈ加熱する。冷却後、揮発物質を蒸発し、残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで数回抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１０）で精製して、１３ｇ（０．１２モル、収率３５％）の標記化合物を暗色油状物で得る。
GC/MS m/z 105 (M); 1H NMR (CDCl3) δppm 3.43 (3H, s, CH3), 4.26 (2H, s, CH2).
【０９２４】
３−メトキシメチル−１，２，４−トリアゾール（１０−８３）の製造：
【化５５９】
0004430539.tif 000620
手順：ギ酸ヒドラジド（４．５８ｇ、０．０７６３モル）およびメトキシチオアセタミド（８．９２ｇ、０．１モル）の固体混合物を、窒素の緩流下攪拌しながら、１５０℃（油浴温度）で２ｈ加熱する。これを冷却し、室温で一夜貯蔵する。固体反応混合物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、不溶固体を除去し、濾液を濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、すなわち、最初に５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して副生物を除去し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離し、３．８ｇ（０．０３４モル、収率４４％）の標記化合物１０−８３を固体で集める。
1H NMR (CDCl3) δppm 3.48 (3H, s, MeO), 4.67 (2H, s, CH2), 8.10 (1H, s, 5-H).
【０９２５】
【化５６０】
0004430539.tif 000621
Y. 9 %: HPLC >98% (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 260 (M+H); 1H NMR (CDCl3)  δppm 3.53 (3H, s, MeO), 4.06 (3H, s, 4-OCH3), 4.69 (2H, s, CH2), 6.73 (1H, dd, J=3, 2.4 Hz, H-3), 7.40 (1H, t, J=2.7 Hz, H-2), 7.58 (1H, s, H-5), 9.16 (1H, s, トリアゾール-H-5), 10.2 (1H, br, NH).
【０９２６】
【化５６１】
0004430539.tif 000622
Y. 78 %: HPLC 100 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 346 (M+H); 1H NMR (CD3OD)  δppm 3.51 (3H, s, MeO), 3.94 (3H, s, MeO), 4.05 (3H, s, MeO), 4.71 (2H, s, CH2), 7.87 (1H, s), 8.35 (1H, s), 9.33 (1H, s, トリアゾール-H-5).
【０９２７】
【化５６２】
0004430539.tif 000623
Y. 97 %: HPLC 98 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 332 (M+H); 1H NMR (CDCl3)  δppm 3.49 (1H, s, OH), 3.55 (3H, s, MeO), 4.10 (3H, s, MeO), 4.72 (2H, s, CH2), 7.84 (1H, s, H-5), 9.13 (1H, d, J=3.3 Hz), 9.21 (1H, s, トリアゾール-H-5), 11.15 (1H, br, NH).
【０９２８】
【化５６３】
0004430539.tif 000624
Y. 79 %: HPLC 100 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 504 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6)  δppm 3.39 (3H, s, MeO), 3.42 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 4.01 (3H, s, 4-MeO), 4.61 (2H, s, CH2), 7.46 (5H, s, Ph-Hs), 7.92 (1H, s), 8.27 (1H, s), 9.36 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.42 (1H, br.s, NH).
【０９２９】
【化５６４】
0004430539.tif 000625
Y. 69 %: HPLC >97 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 518 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6)  δppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J=7 Hz, Me), 2.9-4.4 (7H, m, CH2N, CHN), 3.39 (3H, s, MeO), 4.00, 4.01 (3H, 2s, CH3O), 4.61 (2H, s, CH2), 7.4-7.5 (5H, m, Ph-Hs), 7.92 (1H, s, インドール-H-5), 8.21, 8.29 (1H, 2s, インドール-H-2), 9.35, 9.36 (1H, 2s, トリアゾール-H-5), 12.4 (1H, br, NH).
【０９３０】
以下に示す化合物実施例 ３２５、３２６、３２７および３２８は、４−メチル−１，２，３−トリアゾール（１９−８４）を用い、上記の方法で製造する。
【化５６５】
0004430539.tif 000626
【０９３１】
反応式８４：
【化５６６】
0004430539.tif 000627
【０９３２】
４−メチル−１，２，３−トリアゾール（１９−８４）の製造：
【化５６７】
0004430539.tif 000628
手順：
この化合物１９−８４は、Ｍ．Ｂegtrup  Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．，Ｐerkin  Ｔransactions  ＩＩ，１９７６，７３６に記載の方法で製造する。
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のｍ−ニトロベンゾイルアジド（３８．４ｇ、０．２００モル；Ｏrg．Ｓyn．Ｃoll．Ｖol．ＩＶ，１９６３，ｐ.７１５に記載の手順に従い、ｍ−ニトロベンゾイルクロリドおよびナトリウムアジドから製造）および１−トリフェニルホスホラニリデン−２−プロパノン（６３．６ｇ、０．２００モル；Ａldrich）の混合物を、室温で２ｈ攪拌する。
【０９３３】
混合物を減圧濃縮して、固体を得る。この固体をＭｅＯＨに溶解し、溶液を室温で３０分間攪拌し、形成した沈殿物を除去する。濾液を減圧濃縮し、残渣をＴＦＡ（１７ｍＬ）含有の水（５００ｍＬ）で抽出する。この溶液を少量のＣＨ２Ｃｌ２で１回洗って、トリフェニルホスフィンのほとんどを除去し、水性相をＮａＨＣＯ３でｐＨ７に中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出する（トータル５００ｍＬ）。コンバインした抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して７．６ｇ（０．０９１モル、収率４６％）の標記化合物１９−８４を黄色油状物で得る。
1H NMR (CDCl3) δppm 2.37 (3H, s, Me), 7.50 (1H, s, 5-H), 10.41 (1H, br, NH).
【０９３４】
【化５６８】
0004430539.tif 000629
収率 5-9 %: HPLC 純度 100% (RT 1.89分, AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 230 (M+H); 1H NMR (CDCl3)  δppm 2.47 (3H, s, Me), 4.07 (3H, s, 4-OCH3), 6.74 (1H, t, J=2.7 Hz, H-3), 7.42 (1H, t, J=2.7 Hz, H-2), 7.62 (1H, s, H-5), 8.41 (1H, s, トリアゾール-H-5), 10.3 (1H, br, NH).
構造は、単Ｘ線結晶分析で確認する。
【０９３５】
【化５６９】
0004430539.tif 000630
収率 11-14 %: HPLC 純度 100% (RT 1.36分, AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 230 (M+H); 1H NMR (CDCl3)  δppm 2.48 (3H, s, Me), 4.06 (3H, s, 4-OCH3), 6.74 (1H, dd, J=3, 2.4 Hz, H-3), 7.39 (1H, t, J=3 Hz, H-2), 7.68 (1H, s, H-5), 7.72 (1H, br, トリアゾール-H-5), 10.25 (1H, br, NH).
【０９３６】
【化５７０】
0004430539.tif 000631
収率 79 %: HPLC 純度 94% (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 316 (M+H); 1H NMR (CDCl3)  δppm 2.49 (3H, s, Me), 3.96 (3H, s, OMe), 4.07 (3H, s, OMe), 7.81 (1H, s, H-5), 8.38 (1H, d, J=3.3 Hz, H-2), 8.42 (1H, s, トリアゾール-H-5), 11.07 (1H, br, NH).
【０９３７】
【化５７１】
0004430539.tif 000632
収率 81 %: HPLC 純度 >95% (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 316 (M+H); 1H NMR (CDCl3)  δppm 2.49 (3H, s, Me), 4.00 (3H, s, OMe), 4.05 (3H, s, OMe), 7.72 (1H, s, H-5), 7.89 (1H, br.s, トリアゾール-H-5),   8.33 (1H, d, J=3 Hz, H-2), 11 (1H, br, NH).
【０９３８】
【化５７２】
0004430539.tif 000633
収率 83 %: HPLC 純度 98% (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 302 (M+H); 1H NMR (CD3OD)  δppm 2.46 (3H, s, Me), 4.06 (3H, s, OMe), 7.89 (1H, s, H-5), 8.39 (1H, d, J=3.3 Hz, H-2), 8.58 (1H, s, トリアゾール-H-5).
【０９３９】
【化５７３】
0004430539.tif 000634
収率 74 %: HPLC 純度 100% (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 302 (M+H); 1H NMR (CD3OD)  δppm 2.50 (3H, s, Me), 4.05 (3H, s, OMe), 7.84 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.39 (1H, s).
【０９４０】
【化５７４】
0004430539.tif 000635
Y. 76 %: HPLC 98 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 474 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6)  δppm 2.40 (3H, s, Me), 3.44 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 4.02 (3H, s, 4-MeO), 7.46 (5H, s, Ph-Hs), 7.96 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.68 (1H, s, トリアゾール-H-5), 12.72 (1H, br.s, NH).
【０９４１】
【化５７５】
0004430539.tif 000636
Y. 62 %: HPLC 97 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 488 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6)  δppm 1.14, 1.21 (3H, 2d, J=7 Hz, Me), 2.40 (3H, s, Me), 2.9-4.4 (7H, m, CH2N, CHN), 4.01, 4.02 (3H, 2s, CH3O), 7.46 (5H, s, Ph-Hs), 7.96 (1H, s), 8.16, 8.23 (1H, 2s), 8.675, 8.68 (1H, 2d, J=2.5 Hz), 12.72 (1H, br.s, NH).
【０９４２】
【化５７６】
0004430539.tif 000637
Y. 73 %: HPLC 96 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 474 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6)  δppm 2.45 (3H, s, Me), 3.44 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 4.01 (3H, s, 4-MeO), 7.46 (5H, s, Ph-Hs), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=3Hz, H-2), 12.51 (1H, br.s, NH).
【０９４３】
【化５７７】
0004430539.tif 000638
Y. 74 %: HPLC 99 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 488 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6)  δppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J=7 Hz, Me), 2.45 (3H, s, Me), 2.9-4.4 (7H, m, CH2N, CHN), 4.00, 4.01 (3H, 2s, CH3O), 7.45 (5H, s, Ph-Hs), 7.92 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.18, 8.26 (1H, 2s), 12.5 (1H, br.s, NH).
【０９４４】
実施例 ３２９の製造：
【化５７８】
0004430539.tif 000639
化合物５ｂ（１２８ｍｇ、０．３ミリモル、イミダゾール−４−プロピオン酸（１．２６ｇ、９ミリモル、３０当量；Ｊ．Ａltman，Ｎ．Ｓhoef，Ｍ．ＷilchekおよびＡ．Ｗarshawsky；Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．，Ｐerkin  Ｔrans．Ｉ，１９８４，５９に記載の手順に従い、１０％Ｐｄ−Ｃ／酢酸を用いる接触水素添加で、ウロカニン酸から製造）、銅粉末（３８ｍｇ、０．６ミリモル、２当量）、炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６ミリモル、２当量）の混合物を、無水窒素でフラッシし、密封チューブ中１９０〜２００℃（油浴温度）で２ｈ加熱する。
【０９４５】
冷却し、混合物にＭｅＯＨを加え、不溶物質を濾去する。濾液を減圧濃縮し、Ｃ−１８逆相カラム（ＹＭＣ）で精製して（０．１％ＴＦＡ含有の１５％ＣＨ３ＣＮ−水で溶離）、１２ｍｇ（０．０２３ミリモル、収率７．５％）の標記化合物実施例 ３２９を非晶質粉末（２つの位置−異性体の約１：１混合物）で得る。
HPLC 純度 96% (AP, at 254nm); MS (LC/MS) m/z 531 (M+H); 1H NMR (CD3OD) δ ppm 2.74, 3.00 (2H, 2t, J=7 Hz), 2.82, 3.11 (2H, 2t, J=7 Hz), 3.59 (4H, br, CH2N), 3.79 (4H, br, CH2N), 3.79, 4.10 (3H, 2s, CH3O), 6.73 (s), 7.33 (s), 7.48 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.93 (br.s), 8.00 (s), 8.10 (s), 8.40 (s), 8.77 (s), 9.43 (br.s).
【０９４６】
以下に示す実施例３３０および３３１は、上記手順に従い同様に製造する。
実施例３３０
【化５７９】
0004430539.tif 000640
Y. 10 % (150℃, 7h): HPLC 93 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 485 (M+H); 1H NMR (CD3OD, 500 MHz)  δppm 3.63 (4H, br, CH2N), 3.84 (4H, br, CH2N), 4.05 (3H, s, 4-MeO), 7.32 (2H, m, pyr-Hs), 7.52 (5H, s, Ph-Hs), 7.71 (1H, s), 8.06 (1H, t, J=7.5 Hz, pyr-H), 8.48 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.60 (1H, s).
【０９４７】
実施例３３１
【化５８０】
0004430539.tif 000641
Y. 10 % (150℃, 7h): HPLC 93 % (AP at 254nm); MS (LC/MS) m/z 563 (M+H); 1H NMR (CDCl3)  δppm 2.76 (3h. S, Me), 3.55 (4H, br, CH2N), 3.78 (4H, br, CH2N), 4.09 (3H, s, 4-MeO), 6.71 (1H, t, J=7 Hz, pyr-H), 7.43 (5H, s, Ph-Hs), 7.68 (1H, t, J=7 Hz, pyr-H), 7.82 (1H, t, J=7 Hz, pyr-H), 7.91(1H, s), 8.15 (1H, s), 10.84 (1H, br, NH).
【０９４８】
【化５８１】
0004430539.tif 000642
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の先駆物質（precusor）５ｗ（７１．５ｍｇ、０．１７ミリモル）の混合物を、０℃に冷却し、塩化水素ガスで１０分にわたって飽和にする。次いでＮ２を一夜吹き込み揮発分を蒸発させて、先駆物質５ｗａを得る。
1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 5H), 4.04 (s, 3H), 3.80 - 3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 436, HPLC Rt = 1.357 (カラム G).
【０９４９】
【化５８２】
0004430539.tif 000643
酢酸（０．４ｍＬ）および無水酢酸（０．７５ｍＬ）中の先駆物質５ｗａ（１０ｍｇ、２３μモル）の混合物に０℃にて、ＮａＮＯ２（３０ｍｇ、０．４３ミリモル）を加える。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、周囲温度に加温せしめる。さらに１．５ｈ攪拌後、混合物を濾過し、残渣を減圧乾燥して、所望化合物５ｗｂをオフホワイト固体で得る。
1H NMR: (CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.48 (b s, 5H), 4.14-3.27 (m, 8H), 4.14 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 437, HPLC Rt = 0.750 (カラム G).
【０９５０】
【化５８３】
0004430539.tif 000644
フラスコに、先駆物質５ｗｂ（２．６ｍｇ、６．０μモル）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ｔ−ブチルカルバメート（１．２ｍｇ、８．９μモル）、ＤＥＰＢＴ（５．４ｍｇ、１８μモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、３０μモル）を入れる。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌せしめる。生成物５ｗｃを、以下に示す逆相分取ＨＰＬＣ方法を用いて分離する：開始Ｂ＝０％、最終Ｂ＝１００％、勾配時間＝６分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：Ｘerra  Ｐrep  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ、１９×５０ｍｍ、画分収集：４．３８−４．５９分。
1H NMR: (CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H), 4.11-3.28 (m, 8H), 4.10 (s, 3H), 1.50 (b s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 551, HPLC Rt = 1.203 (カラム G).
【０９５１】
【化５８４】
0004430539.tif 000645
先駆物質５ｗｃ（５７ｍｇ、０．１０４ミリモル）に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサンの溶液（４Ｍ、０．２５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌する。脱保護を行って、所望生成物，先駆物質５ｗｄを得る。Ｎ２を吹き込んで、過剰試薬および溶媒を蒸発させ、生成物を減圧乾燥する。ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ)＋＝４５１、ＨＰＬＣ，Ｒｔ＝０．８０３（カラムＧ）。
【０９５２】
【化５８５】
0004430539.tif 000646
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の先駆物質５ｗｅ（１０６ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液を密封チューブ中０℃にて、Ｎ２でフラッシし、ＨＣｌガスで１０分間飽和にする。チューブを閉鎖し、反応混合物を７０℃で５０分間攪拌する。周囲温度に冷却後、揮発分を減圧蒸発して、先駆物質５ｗｆを得る。
1H NMR: (CD3OD) δ 8.33, 8.30 (s, 1H), 8.13, 8.12 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 5H), 4.60-3.10 (b m, 7H), 4.12, 4.11 (s, 3H) 4.06 (s, 3H), 1.35,1.29 (d, J = 6.5, 7.0, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 465, HPLC Rt = 0.993 (カラム G).
【０９５３】
【化５８６】
0004430539.tif 000647
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の先駆物質５ｗｆ（６５ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１Ｎ当量）を加える。混合物を２時間攪拌し、このときＨＣｌ（１．５ｍＬ、１Ｎ当量）を加えて、反応を抑える。揮発分を減圧蒸発して、先駆物質５ｗｇを得る。
1H NMR: (TFA 溶媒化合物, CD3OD) δ 8.54, 8.51 (s, 1H), 8.11 (b s, 1H), 7.57-7.48 (b s, 5H), 4.60-3.10 (b m, 7H), 4.17, 4.16 (s, 3H), 1.37,1.33 (d, J = 6.5, 6.0, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 451, HPLC Rt = 0.837 (カラム G).
【０９５４】
【化５８７】
0004430539.tif 000648
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の先駆物質５ｗｇ（２２ｍｇ、０．０４８ミリモル）の混合物に、ｔ−ブチルカルバメート（１４ｍｇ、０．１１ミリモル）、ＤＥＰＢＴ（５３ｍｇ、０．１８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２３ミリモル）を加える。反応混合物を一夜攪拌し、所望化合物，先駆物質５ｗｈを、以下に示す条件を用いる分取逆相ＨＰＬＣで単離する：開始Ｂ＝０％、最終Ｂ＝１００％、勾配時間＝６分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：Ｘerra  Ｐrep  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ、１９×５０ｍｍ、画分収集：４．３７−４．９８分。
1H NMR: (CD3OD) δ 8.28, 8.26 (s, 1H), 8.08 (b s, 1H), 7.47-7.43 (m, 5H), 4.75-3.26 (m, 7H), 4.10 (s, 3H), 1.50 (b s, 9H), 1.36-1.27 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 565, HPLC Rt = 1.207 (カラム G).
【０９５５】
【化５８８】
0004430539.tif 000649
ＨＣｌ／１，４−ジオキサンの溶液（０．２ｍＬ、４Ｍ）中の先駆物質５ｗｈの混合物を、周囲温度で３．５ｈ攪拌する。揮発分を減圧蒸発し、粗混合物を以下に示す条件を用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製する：開始Ｂ＝０％、最終Ｂ＝１００％、勾配時間＝６分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：Ｘerra  Ｐrep  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ、１９×５０ｍｍ、画分収集：３．２０−３．８０分。
1H NMR: (CD3OD) δ 8.74, 8.71 (s, 1H), 8.31, 8.28 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 5H), 4.46-3.35 (m, 7H), 4.18, 4.10 (s, 3H), 1.38-1.22 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 465, HPLC Rt = 0.850 (カラム G).
【０９５６】
実施例３３３および３３４
【化５８９】
0004430539.tif 000650
丸底フラスコ中の実施例３３３（１０ｍｇ、２０μモル、ＨＣｌ塩）に、チオアセタミド（２ｍｇ、２２μモル）を加える。混合物を１５０℃に２０分間加熱した後、これを周囲温度に冷却し、ＭｅＯＨで希釈する。所望化合物実施例３３４の精製を、以下に示す条件を用いる分取逆相ＨＰＬＣで行なう：開始Ｂ＝０％、最終Ｂ＝１００％、勾配時間＝６分、流速＝３０ｍＬ／分、カラム：Ｘerra  Ｐrep  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ、１９×５０ｍｍ、画分収集：３．４７−３．８６分。
1H NMR: (CD3OD) δ 8.64, 8.62 (s, 1H), 8.04 (b s, 1H), 7.49-7.44 (m, 5H), 4.37-3.44 (m, 7H), 4.16, 4.14 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.36-1.32 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 488, HPLC Rt = 0.973 (カラム G).
【０９５７】
以下の実施例は、上記と同様な方法で実施する。
実施例３３５
【化５９０】
0004430539.tif 000651
1H NMR: (CD3OD) δ 8.60, 8.58 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 5H), 4.37-3.44 (m, 7H), 4.16, 4.14 (s, 3H), 1.37, 1.33 (d, J = 6.5, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 550, HPLC Rt = 1.283(カラム G).
【０９５８】
実施例３３６
【化５９１】
0004430539.tif 000652
1H NMR: (CD3OD) δ 8.66, 8.64 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3, 1H), 7.49-7.40 (m, 5H), 4.41-3.44 (m, 7H), 4.16, 4.14 (s, 3H), 3.00 (q, J = 7.5, 2H), 1.46 (t, J = 7.5, 3H), 1.36-1.32 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 502, HPLC Rt = 1.007(カラム G).
【０９５９】
実施例３３７
【化５９２】
0004430539.tif 000653
1H NMR: (CD3OD) δ 8.59, 8.57 (s, 1H), 8.11 (b d, 1H), 7.48-7.40 (m, 9H), 4.46-3.39 (m, 7H), 4.16, 4.14 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 564, HPLC Rt = 1.363 (カラム G).
【０９６０】
実施例３３８
【化５９３】
0004430539.tif 000654
1H NMR: (CD3OD) δ 9.62 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.5, 1H), 8.47 (d, J = 8.5, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 5H), 4.64-3.35 (m, 7H), 4.14, 4.13 (s, 3H), 1.37, 1.32 (d, J = 7, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 551, HPLC Rt = 1.090 (カラム G).
【０９６１】
実施例３３９
【化５９４】
0004430539.tif 000655
1H NMR: (CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.17 (b d, 1H), 7.53-7.45 (m, 9H), 4.64-3.35 (m, 7H), 4.14, 4.13 (s, 3H), 1.37, 1.32 (d, J = 6.5, 7, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 584, HPLC Rt = 1.427 (カラム G).
【０９６２】
実施例３４０
【化５９５】
0004430539.tif 000656
1H NMR: (CD3OD) δ 8.56, 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 4.64-3.44 (m, 7H), 4.15, 4.14 (s, 3H), 1.36-1.32 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 540, HPLC Rt = 1.133 (カラム G).
【０９６３】
実施例３４１
【化５９６】
0004430539.tif 000657
1H NMR: (CD3OD) δ 8.54, 8.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 5H), 4.71-3.44 (m, 7H), 4.14, 4.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.37-1.29 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 571, HPLC Rt = 1.450 (カラム G).
【０９６４】
実施例３４２
【化５９７】
0004430539.tif 000658
1H NMR: (CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.48 (s, 5H), 4.16 (s, 3H), 3.92-3.39 (m, 8H), 2.64 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 474, HPLC Rt = 0.903 (カラム G).
【０９６５】
実施例３４３および３４４
【化５９８】
0004430539.tif 000659
先駆物質５ｂ（６０ｍｇ、０．１４ミリモル）、４−フルオロピラゾール（０．３０ｍＬ）（Ｍolines，Ｈ．；Ｗakselman，Ｃ．；Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９８９，５４，５６１８−５６２０の記載に準じ製造）、銅（０）（８．０ｍｇ、０．１３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＥｔＯＨ（０．３０ｍＬ）を、密封チューブ中でコンバインし、窒素でフラッシし、マイクロ波を照射しながら１７０℃で１．５ｈ加熱する。反応液を冷却し、濾過し、濃縮する。残渣を上記の標準条件下分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３４３（６．６ｍｇ、０．０１４ミリモル）を黄色固体で、実施例３４４（３．１ｍｇ、０．００６ミリモル）を緑がかった固体で得る。
【０９６６】
実施例３４３：
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.47 (br s, 5H), 4.03 (s, 3H), 3.97-3.45 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H21FN6O2: 477.16; 実測値 477.16.  HPLC 保持時間: 1.45 分 (カラム G).
実施例３４４：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.16 (br s, 1H), 8.59 (s 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.43 (br s, 5H), 4.04 (s, 3H), 3.987-3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H21ClN6O2: 493.13; 実測値 493.12.  HPLC 保持時間: 1.59 分 (カラム G).
【０９６７】
実施例３５３
【化５９９】
0004430539.tif 000660
実施例３５３は、上記の標準Ｓtilleカップリング条件に基づき、対応する７−クロロ先駆物質５ｍｎおよび２−トリブチルスタンニルオキサゾールから製造する。７−クロロ先駆物質は、２−（Ｒ）メチルピペラジン・ベンズアミド（先駆物質１７ｂ）を用いる以外は、先駆物質５ｄの場合と同様にして製造する。
実施例３５３，４−アザインドール−７−（２’−オキサゾール）：
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 0.5H), 8.67 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H), 8.43 (s, 0.5H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.9 Hz, 0.5H), 7.85 (d, J = 4.9 Hz, 0.5H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 4.45-3.06 (m, 7H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H) 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O4: 444.16; 実測値 444.23.  HPLC 保持時間: 0.90 分 (カラム G).
【０９６８】
実施例３５４
【化６００】
0004430539.tif 000661
実施例３５４は、上記の標準Ｓtilleカップリング条件に基づき、対応する７−クロロ先駆物質５ｍｎおよび２−トリブチルスタンニル・チアゾールから製造する。７−クロロ先駆物質は、２−（Ｒ）メチルピペラジン・ベンズアミド（先駆物質１７ｂ）を用いる以外は、先駆物質５ｄの場合と同様にして製造する。
実施例３５４，４−アザインドール−７−（２’−チアゾール）：
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 0.5H), 8.74-8.71 (m, 1.5H), 8.35 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.35 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.26 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.25 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 0.5H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 0.5H), 7.50-7.42 (m, 5H), 4.48-3.08 (m, 7H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H) 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H22N5O3S: 460.14; 実測値 460.20.  HPLC 保持時間: 0.94 分 (カラム G).
【０９６９】
実施例３５５
【化６０１】
0004430539.tif 000662
実施例３５５は、実施例２０５で用いた手順に基づき、対応する７−クロロ先駆物質５ｍｎおよび１，２，３−トリアゾールから製造する。７−クロロ先駆物質は、２−（Ｒ）メチルピペラジン・ベンズアミド（先駆物質１７ｂ）を用いる以外は、先駆物質５ｄの場合と同様にして製造する。
実施例３５５，４−アザインドール−７−（２’−トリアゾール）：
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.79-8.76 (m, 1H), 8.78 (s, 0.5H), 8.70 (s, 0.5H), 8.44 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 8.38 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 5H), 4.50-3.21 (m, 7H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H) 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H22N7O3: 444.17; 実測値 444.26.  HPLC 保持時間: 0.90 分 (カラム G).
【０９７０】
実施例３５６
【化６０２】
0004430539.tif 000663
実施例３５６は、実施例２０５で用いた手順に基づき、対応する７−クロロ先駆物質５ｍｎおよび３−メチルピラゾールから製造する。７−クロロ先駆物質は、２−（Ｒ）メチルピペラジン・ベンズアミド（先駆物質１７ｂ）を用いる以外は、先駆物質５ｄと同様に製造する。
実施例３５６，４−アザインドール−７−（３’−メチル−２’−ピラゾール）：
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.73-8.71 (m, 1H), 8.70 (s, 0.5H), 8.63 (s, 0.5H), 8.64-8.60 (m, 1H), 8.06 (s, 0.5H), 8.04 (s, 0.5H), 7.52-7.42 (m, 5H), 6.68 (s, 0.5H), 6.67 (s, 0.5H), 4.61-3.21 (m, 7H), 2.51 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H) 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H). MS m/z: (M+H)+ 計算値 C25H25N6O3: 457.19; 実測値 457.33.  HPLC 保持時間: 1.04 分 (カラム G).
【０９７１】
生物学
・“μＭ”はミクロモルを意味する。
・“ｍＬ”はミリリットルを意味する。
・“μＬ”はミクロリットルを意味する。
・“ｍｇ”はミリグラムを意味する。
表１−５に報告する結果を得るのに用いた物質および実験手順を、以下に記載する。
【０９７２】
細胞：
・１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、ＭＯ州セントルイスのＳigma）を含有するＤulbeccoのＭodified  Ｅagle  Ｍedium（ＭＤ州ゲイザーズブルグのＬife  Ｔechnologies）で生殖する、ウイルス産生−ヒト胎芽腎細胞系，２９３
・１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、ＭＯ州セントルイスのＳigma）を含有し、０．２ｍｇ／ｍＬのＧeneticin（ＭＤ州ゲイザーズブルグのＬife  Ｔechnologies）および０．４ｍｇ／ｍＬのＺeocin（ＣＡ州カールズバッドのＩnvitrogen）を補足したＤulbeccoのＭodified  Ｅagle  Ｍedium（ＭＤ州ゲイザーズブルグのＬife  Ｔechnologies）で生殖し、ＨＩＶ−１レセプタＣＤ４およびＣＣＲ５を発現する、ウイルス感染−ヒト上皮細胞系，ＨeＬa
【０９７３】
ウイルス−シングル−ラウンド感染レポーターウイルスは、ヒト胎芽腎２９３細胞を、ＨＩＶ−１エンベロープＤＮＡ発現ベクターおよびエンベロープ欠失変異を有するプロウイルスｃＤＮＡでトランスフェクションすることによって産生し、ＨＩＶ−１ nef配列の代わりにルシフェラーゼレポーター遺伝子を挿入する（Ｃhenら、Ｒef．４１）。トランスフェクションは、メーカー（ＭＤ州ゲイザーズブルグのＬife  Ｔechnologies）が記載するリポフェクトＡＭＩＮＥ  ＰＬＵＳ試薬を用いて行なう。
【０９７４】
実験：
１．９６ウェル平板にて、１０％ウシ胎児血清を含有する１００μＬのＤulbeccoのＭodified  Ｅagle  Ｍedium中、５×１０４細胞／ウェルの細胞密度で平板培養したＨｅＬａ  ＣＤ４  ＣＣＲ５細胞に、化合物を＜２０μＭの濃度で加える。
２．次いで、平板培養した細胞および化合物に、ＤulbeccoのＭodified  Ｅagle  Ｍedium中の１００μＬのシングル−ラウンド感染レポーターウイルスを近似多重度の感染（ＭＯＩ）０．０１で加えて、１ウェル当りの最終容量２００μＬおよび最終化合物濃度＜１０μＭをもたらす。
３．感染の７２ｈ後にサンプルを採取する。
【０９７５】
４．ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキット（ＩＮ州インディアナポリスのＲoche  Ｍolecular  Ｂiochemicals）を用い、感染した細胞中のウイルスＤＮＡからルシフェラーゼ発現を測定することにより、ウイルス感染を監視する。感染した細胞上澄み液を除去し、１ウェル当り、５０μＬのＤulbeccoのＭodified  Ｅagle  Ｍedium（フェノールレッドなし）と、メーカー（ＩＮ州インディアナポリスのＲoche  Ｍolecular  Ｂiochemicals）の記載に準じ再調製した５０μＬのルシフェラーゼアッセイ試薬を加える。次いで、Ｗallacミクロベータ・シンチレーションカウンターを用いてルミネセンスを測定することにより、ルシフェラーゼ活性を定量する。
【０９７６】
５．各化合物の存在下で感染した細胞のルシフェラーゼ発現の水準を、化合物の非存在下で感染した細胞の場合に見られるその百分率で定量し、かかる測定値から１００を引くことによって、各化合物の抑制率を算出する。
６．ＥＣ５０は、本発明化合物の抗ウイルス効力を比較する方法を提供する。５０％抑制のための有効濃度（ＥＣ５０）は、Ｍicrosoft  Ｅxcell  ＸＬfit（曲線のあてはめソフトウェア）で算定する。各化合物の場合、４パラメーター・ロジスティックモデル（モデル２０５）を用いて、１０種の濃度で算出した抑制率から曲線を描く。化合物のＥＣ５０データを、下記表２〜４に示す。表１は、表２〜４のデータのキーである。
【０９７７】
細胞毒性アッセイは、当該分野で周知の方法で同じＨｅＬａを用いて行なう。この方法は文献：Ｓ．Ｗeislow，Ｒ．Ｋiser，Ｄ．Ｌ．Ｆine，Ｊ．Ｂader，Ｒ．Ｈ．ＳhoemakerおよびＭ．Ｒ．Ｂoydの「Ｊournal  of  the  Ｎational  Ｃancer  Ｉnstitute」（８１（８）、５７７−５８６、１９８９年），“ＨＩＶ−１細胞障害効果の新しい可溶性−ホルマザンアッセイ：ＡＩＤＳ−抗ウイルス活性に対する合成および天然プロダクトの高−フラックススクリーニングへの適用”に記載されている。
細胞を薬物の存在下で６日間培養した後、色素減少（dye  reduction）アッセイ（ＭＴＴ）を用いて、細胞生存力を評価し、ＥＣ５０として判定する。このアッセイは、活発に呼吸する細胞に存在する細胞内の減少活性を評価する。
【０９７８】
結果：
表１：ＥＣ５０の生物学的データキー
【表４９】
0004430539.tif 000664
＊）これらの化合物の幾つかは、そのＥＣ５０よりも低い濃度で試験してもよいが、抑制を起す多少の能力を示すので、正確なＥＣ５０を判定するのにより高い濃度で評価すべきである。
【０９７９】
表２〜４において、Ｘ２，Ｘ４等は結合点を示す。
表２
【化６０３】
0004430539.tif 000665
【表５０】
0004430539.tif 000666
【０９８０】
【表５１】
0004430539.tif 000667
【０９８１】
【表５２】
0004430539.tif 000668
【０９８２】
【表５３】
0004430539.tif 000669
【０９８３】
【表５４】
0004430539.tif 000670
【０９８４】
【表５５】
0004430539.tif 000671
【０９８５】
【表５６】
0004430539.tif 000672
【０９８６】
【表５７】
0004430539.tif 000673
【０９８７】
【表５８】
0004430539.tif 000674
【０９８８】
【表５９】
0004430539.tif 000675
【０９８９】
【表６０】
0004430539.tif 000676
【０９９０】
【表６１】
0004430539.tif 000677
【０９９１】
【表６２】
0004430539.tif 000678
【０９９２】
【表６３】
0004430539.tif 000679
【０９９３】
【表６４】
0004430539.tif 000680
【０９９４】
【表６５】
0004430539.tif 000681
【０９９５】
【表６６】
0004430539.tif 000682
【０９９６】
【表６７】
0004430539.tif 000683
【０９９７】
【表６８】
0004430539.tif 000684
【０９９８】
【表６９】
0004430539.tif 000685
【０９９９】
【表７０】
0004430539.tif 000686
【１０００】
【表７１】
0004430539.tif 000687
【１００１】
【表７２】
0004430539.tif 000688
【１００２】
【表７３】
0004430539.tif 000689
【１００３】
【表７４】
0004430539.tif 000690
【１００４】
【表７５】
0004430539.tif 000691
【１００５】
表２−１：
【化６０４】
0004430539.tif 000692
【表７６】
0004430539.tif 000693
【１００６】
【表７７】
0004430539.tif 000694
【１００７】
【表７８】
0004430539.tif 000695
【１００８】
【表７９】
0004430539.tif 000696
【１００９】
【表８０】
0004430539.tif 000697
【１０１０】
【表８１】
0004430539.tif 000698
【１０１１】
【表８２】
0004430539.tif 000699
【１０１２】
表３：
【化６０５】
0004430539.tif 000700
【表８３】
0004430539.tif 000701
【１０１３】
表４：
【化６０６】
0004430539.tif 000702
【表８４】
0004430539.tif 000703
【１０１４】
【表８５】
0004430539.tif 000704
【１０１５】
【表８６】
0004430539.tif 000705
【１０１６】
【表８７】
0004430539.tif 000706
【１０１７】
表４−１：
【化６０７】
0004430539.tif 000707
【表８８】
0004430539.tif 000708
【１０１８】
下記表５の化合物は全て、判断基準として抑制率（％）を用いる上記アッセイにおいて非常に有力であることがわかった。表５において、Ｘ２，Ｘ４等は結合点を示す。大多数の化合物は、１０μＭの濃度で９８％以上の抑制率を示した。１０μＭでのデータは、以下に示す方法で算定した。
【１０１９】
１０μＭでの抑制率（％）を外挿する方法：
表５のデータは、上記の一般手順を用い以下の方法で得た。全化合物のデータが、先の表１〜４における他の方法で報告されているので、化合物全てのデータが報告されているとは限らない。各化合物の抑制率は、化合物の存在下で感染した細胞のルシフェラーゼ発現の水準を、化合物の非存在下で感染した細胞の場合に見られるその百分率で定量し、かかる測定値から１００を引くことによって算出した。１０μＭより低い濃度で試験した化合物の場合、１０μＭでの抑制率は、Ｍicrosoft  Ｅxcelスプレッドシート・ソフトウェアのＸＬfitの曲線のあてはめ特徴を用いる外挿で判定した。曲線は、４パラメーター・ロジスティックモデル（ＸＬfitモデル２０５：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ)Ｄ）））を用いて、１０データポイント（１０濃度の化合物で測定した抑制％）から得、ここで、Ａ＝最小限のｙ、Ｂ＝最大限のｙ、Ｃ＝log ＥＣ５０、Ｄ＝傾斜ファクター、およびｘとｙは公知のデータ値である。外挿は、ＡおよびＢパラメーターを固定せずに（unlocked）行った。
このように本発明化合物は全て、このアッセイに基づき有力な抗ウイルス抑制剤（インヒビター）である。
【１０２０】
表５：
【化６０８】
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【表８９】
0004430539.tif 000710
【１０２１】
本発明の他の化合物：
下記表６に示す−アザ抑制剤も、活性な抗ウイルス剤と云うべきである。またこれらは、本発明の一部であり、かつ本発明での方法に類似して、あるいは本明細書記載の他の方法を用いて製造される、先駆物質１ａもしくは２ｓまたは対応する７−デスブロモ−７−クロロ先駆物質から製造することができる。
【１０２２】
表６：
【化６０９】
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【表９０】
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以下に示す表中の化合物は、制限なしに、多くの追加抑制剤の幾つかを例示するものであり、本明細書に含まれる方法あるいは本発明化合物の製造で例示される方法の使用によって製造することができる。
【１０２３】
表２ａ：
【化６１０】
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【表９１】
0004430539.tif 000714
【１０２４】
【表９２】
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【１０２５】
【表９３】
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【１０２６】
【表９４】
0004430539.tif 000717
【１０２７】
【表９５】
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【１０２８】
【表９６】
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【１０２９】
【表９７】
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【１０３０】
【表９８】
0004430539.tif 000721
【１０３１】
【表９９】
0004430539.tif 000722
【１０３２】
【表１００】