(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
層状珪酸塩を分散してなる水及び水溶性有機溶剤からなる混合溶媒に水難溶性薬物を溶解させ、溶媒を除去及び／又は乾燥することを特徴とする薬剤組成物の製造方法。
【請求項２】
前記水溶性有機溶剤と前記水との混合比（質量比）が１０：９０〜７０：３０である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記水溶性有機溶剤が、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド、グリセリンカーボネート、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸、ピリジン、ジエチルエーテル及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法により製造され、層状珪酸塩の層間に水難溶性薬物を包接させた薬剤組成物。
【請求項５】
前記水難溶性薬物が、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、サリチル酸、アスピリン、サザピリン、アルクロフエナク、ジクロフェナク、スプロフェン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェンプロフェン、グリチルレチン酸、インドメタシン、アセメタシン、メチアジン酸、プロチジン酸、スリンダク、プラノプロフエン、フェンチアザク、ジフルニサル、チアプロフエン酸、オキサプロジン、ピロキシカム、フェルビナク又はブフェキサマクである請求項４記載の薬剤組成物。
【請求項６】
前記層状珪酸塩が、モンモリロナイト、バイデライト、ノントロナイト、サポナイト、ヘクトライト、ソーコナイト、スチーブンサイトである請求項４又は５記載の薬剤組成物。
【請求項７】
請求項４〜６のいずれか１項記載の薬剤組成物を含有する医薬品組成物。
【請求項８】
請求項４〜６のいずれか１項記載の薬剤組成物を含有する化粧料組成物。
【請求項９】
請求項４〜６のいずれか１項記載の薬剤組成物を含有する外用剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品及び化粧料組成物として好適に配合できる、層状珪酸塩と水難溶性薬物とを含有する薬剤組成物の製造方法に関する。
【従来の技術】
水難溶性薬物は、皮膚外用剤や内服薬として生体に適用した場合、消化液等への溶解度が低いため経皮吸収性及び生体内での吸収性が悪く、即効性及び持続性に劣ることから薬物としての有効性が低いという問題を有する。
そこで、水難溶性薬物の有効性を高めるために、例えばミリスチン酸イソプロピル等の油性成分に溶解させたりする技術や、水難溶性薬物を有機溶媒に溶解し、水膨潤性粘土鉱物を分散させることにより包接された薬物の水への溶解度を高め、有効性を向上させたりする技術（特開平１−９３５４１号公報）が提案されている。
しかしながら、これらの場合、油性成分由来の皮膚刺激が誘発されるため油性成分の配合量が限られ、結果として薬物の配合量が制限されたり、水難溶性薬物の安定性が悪く時間が経つと溶解度が低下してしまうため（J.Colloid Interface Sci.,146,2,556(1991)）、水難溶性薬物の高い溶解度を長期に維持したまま製剤化することは困難であった。特に含水系の外用剤製剤（貼付剤、ローション、ゲル、クリーム、軟膏、点眼剤、点鼻剤、歯磨剤、洗口剤など）への水難溶性薬物の配合は極めて困難であった。そこで、生体内及び皮膚での水難溶性薬物の吸収性を改善して有効性をより向上させる技術が望まれていた。
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、水難溶性薬物の有効性に優れた薬剤組成物の製造方法を提供することを目的とする。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討した結果、モンモリロナイト等の層状珪酸塩と水難溶性薬物とを水溶液中で複合体化して水難溶性薬物を非晶質化することにより、水難溶性薬物非晶質体の溶解度が、薬物結晶体の溶解度よりも、実用上十分な期間高く維持され、薬剤組成物の主薬としての有効性が格段に向上することを見出し、本発明をなすに至った。
即ち、本発明は、層状珪酸塩を水及び水溶性有機溶剤からなる混合溶媒に分散させ、水難溶性薬物を添加して攪拌した後、溶媒除去及び／又は乾燥することを特徴とする薬剤組成物の製造方法を提供する。
【発明の実施の形態】
本明細書において、水難溶性薬物とは、日本薬局方に規定される「やや溶けにくい」「溶けにくい」「極めて溶けにくい」「ほとんど溶けない」薬物をいう。
具体的には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、酢酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フルオシノニド、酢酸デキサメタゾン、吉草酸べタメタゾン、トリアムシノロンアセトニドなどのステロイドホルモン剤；アスピリン、サリチル酸、アセトアミノフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、フェンプロフェン、ブフェキサマック、ピロキシカム、オキシフェンブタゾン、メピリゾール、イブプロフェンピコノール、クリダナク、フェニルブタゾン、ナプロキセン、グリチルリチン、グリチルレチン酸、アズレン、カンフル、チモール、l−メントール、トルフェナム酸、サザピリン、アルクロフエナク、ジクロフェナク、スプロフェン、ロキソプロフェン、アセメタシン、メチアジン酸、プロチジン酸、スリンダク、プラノプロフエン、フェンチアザク、ジフルニサル、チアプロフエン酸、オキサプロジン、フェルビナク、ブフェキサマクなどの消炎鎮痛剤；塩酸ジプカイン、アミノ安息香酸エチル、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸テトラカイン、塩酸リドカイン、テーカイン、ベンジルアルコール、塩酸プラモキシン、塩酸カタカイン、塩酸ブタニカイン、塩酸ピペロカイン、クロロブタノール等の局所麻酔剤；バルビタール、アモバルビタール、アモバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、フエノバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、ペントバルビ夕ールカルシウム、ヘキソバルビタール、トリクロフォス、ブロムワレリル尿素、グルテチミド、メタカロン、ペルラピン、ニトラゼパム、エスタゾラム、塩酸フルラゼパム、フルニトラゼパム、エスタゾラム等の催眠鎮静剤；シクロフォスファミド、ブスルファン、パラアミノサリチル酸、５−フルオロウラシル、メルカプトプリン、テガフル、メトトレキサート、アザチオプリン、硫酸ビンブラスチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、シクロスポリン、Ｌ‐アスパラキナーゼ、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤；クロラムフェニコール、セフメタゾール、バシトラシン、ペニシリン、セファレキシン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、ナイスタチン、エリスロマイシン、硫酸フラジオマイシン等の抗生物質；酢酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルエステル、トラゾリン、ベラパミル、カフェイン、シクランデレート、アセチルコリン、ニコチン酸トコフェロール等の血行促進剤；ニフェジピン、ジピリダモル、プレニルアミンラクテート、エフロキセートなどの冠血管拡張用薬剤；フェニトイン、フェナセミド、エチルフェナセミド、エトトイン、プリミドン、フエンサクシミド、ニトラゼバン、クロナゼバン、カルバマゼピンなどの抗テンカン用薬剤；トルナフテートなどの抗生物質；クロゾバゾン、フェノプロパメートなどの骨格筋弛緩用薬剤；ジフェンヒドラミン、メタキジンなどの抗ヒスタミン用薬剤；ジゴキシン、ジゴトキシン、コビデカレノン��どの強心用薬剤；フエニトイン、ジソピラミドなどの不整脈用薬剤；ポリチアジド、スピロノラクトン、クロルタリドンなどの利尿用薬剤；デセルピジン、メプタメ、レセルビン、メプタメートなどの血圧降下用薬剤；プロスタグランジンＦ２αダナゾール、メピチオスタンなどのホルモン；等が例示されるが、これらに限定されるものではない。
【０００３】
更に、皮膚外用剤として使用される、エラグ酸などの美白剤、ベンゾフェノンなどの紫外線吸収剤、カロチンやトコフェロールなどの一重項酸素消去剤又は抗酸化剤、ピロクトンオラミンなどの歯根う蝕防止剤等の香粧品用の水難溶性薬物も例示される。これらの薬物は単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
本発明の場合、上記薬物の中でも、薬物分子内にカルボキシル基及び／又は水酸基及び／又はアミノ基及び／又はアミド基を有する薬物が好適であり、特に、通常、消炎鎮痛剤、抗炎症剤、角質溶解剤等の皮膚疾患及び／又はケアに有効な成分とされている薬物、例えばトルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、サリチル酸、アスピリン、サザピリン、アルクロフエナク、ジクロフェナク、スプロフェン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェンプロフェン、グリチルレチン酸、インドメタシン、アセメタシン、メチアジン酸、プロチジン酸、スリンダク、プラノプロフエン、フェンチアザク、ジフルニサル、チアプロフエン酸、オキサプロジン、ピロキシカム、フェルビナク、ブフェキサマク等の水難溶性薬物がより好適であり、これらの中でも特にインドメタシン、フルルビプロフエン、フエルビナク、ジクロフェナク、ブフェキサマク等が特に好適であり、インドメタシンが最も好適に使用される。
【０００４】
本発明は、更に、少なくとも１種の層状珪酸塩を用いるものである。層状珪酸塩はその層間に水難溶性薬物を包接することにより、水難溶性薬物の溶解度を高め、製剤中での配合量を高めることができる。具体的には、べントナイト、モンモリロナイト、バイデライト、ノントロナイト、サポナイト、ヘクトライト、ソーコナイト、スチーブンサイト等のスメクタイト系粘土鉱物、タルク、マイカ等の粘土鉱物、ジ珪酸塩、アイラーアイト、マカタイト、マガジアイト、ケニヤアイト等の層状珪酸塩、またはこれらの有機及び／又は無機イオン交換体、表面改質体を拳げることができ、これらは単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いられる。
このようなスメクタイト系粘土鉱物は、天然より産出されるものとしては、例えばモンモリロナイトを含有する製品として、（株）豊順洋行からベントナイトＷ、べンゲル、クニミネエ業（株）からクニピアＧ及びクニピアＦ、アメリカンコロイド社からウエスタンポンド、ドレッサーミネラルズ社からのイエローストーン等、サポナイトを含有する製品として、バンダービルド社からビーカムＴ、ビーガムＨＶ、ビーガムＦ及びビーガムＫ等、ヘクトライトを含有する製品として、アメリカンコロイド社からヘクタブライトＡＷ、へクタブライト２００及びベントンＥＷ、ナショナルリード社からマカロイドなどが市販されている。また、合成スメクタイト系粘土鉱物も各種販売されており、水澤化学工業（株）社からイオナイトＨ、コープケミカル（株）社からルーセンタイトＳＷＮ、ＳＡＮ、ラポルテインダストリー社からラポナイトなどが市販されている。
【０００５】
また、上記スメクタイト系粘土鉱物としては、酸性白土のアルカリ処理物も用いることができる。即ち、通常、酸性白土とは、１％水溶液分散液のｐＨが５〜６以下、▲１▼膨潤度が１０ｍｌ／２ｇ以下、ＳｉＯ2とＡ１2Ｏ3の含有量がモル比でＳｉＯ2／Ａ１2Ｏ3＝６〜１０のものを指称し、このような酸性白土としては、新潟県中条、小戸、上赤谷、糸魚川産の酸性白土、山形県水津産、川崎、松根、上赤谷、三川、青梅、上砂見産の酸性白土等の他、これらの酸性白土と類似の性質を示す英国産のFuller's earth、米国産のFloride earth、ドイツ産のWarkelerde等が挙げられる。酸性白土中に存在する交換性の陽イオンとしてはナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、鉄イオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオン等がある。これらの酸性白土はアルカリ処理することにより、上記スメクタイト系粘土鉱物と同様に配合することができる。
これらのうち、モンモリロナイト、バイデライト、ノントロナイト、サポナイト、ヘクトライト、ソーコナイト、スチーブンサイトが好ましく、モンモリロナイト、サポナイト、ヘクトライト、スチーブンサイトがより好ましい。
【０００６】
また、本発明の水溶性有機溶媒とは、日本薬局方に規定される溶解度の試験法で、水に対して「極めて溶けやすい」「溶けやすい」に分類される有機溶媒をいう。具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド、グリセリンカーボネート、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸、ピリジン、ジエチルエーテル等を拳げることができ、これらは単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いられ、特にエタノールが好適に使用される。水溶性有機溶媒と水との混合比（質量比）は、水溶性有機溶媒：水＝５：９５〜９５：１であるのが好ましく、より好ましくは１０：９０〜７０：３０、さらに好ましくは１０：９０〜４５：５５である。水と水溶性有機溶媒との比がこの範囲内にあると、層状珪酸塩と水難溶性薬物非晶質体との複合体としたときの薬物の製剤中での溶解度が高いまま長期間維持されるので好ましい。
【０００７】
本発明の薬剤組成物は、以下のようにして製造される。
先ず、上記薬物と層状珪酸塩を、エタノールなどの水溶性有機溶媒を含む水溶液中で混合、溶解する。水溶性有機溶媒水溶液に溶解・分散させる薬物濃度、層状珪酸塩濃度は特に制限はないが、薬物が十分均一に溶解する濃度とすることが好ましい。その後、水溶液を除去し、濃縮あるいは乾燥する。その方法としては、特に制限されるものではなく、例えば、エバポレーター等を用いて薬物の劣化温度以下の温度で溶媒を除去する方法や、真空乾燥法、凍結乾燥法等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記方法で濃縮、乾燥する際、有機溶媒が初めに除去されるため、水難溶性薬物が過飽和となり、本発明の層状珪酸塩／薬物複合体薬物組成物が得られる。水及び水溶性有機溶媒は、水難溶性薬物の溶解度未満になるまで除去すれば良いが、好ましくは溶媒中の薬物溶解量が配合量の３０％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下となるまで除去することが好ましい。本発明の薬物組成物は、このまま液状またはペースト状または、さらに溶媒を除去し、粉体として用いることができる。
また、水難溶性薬物と層状珪酸塩との配合割合は特に制限されるものではなく、薬物の種類、層状珪酸塩の種類、製剤の剤型、適用方法などにより適宜選定することができるが、上記薬物と層状珪酸塩との配合割合（質量比）が、薬物：層状珪酸塩＝１０：１〜１：１００とするのが好ましく、特に３：１〜１：１００とすると好適である。なお、上記薬物と層状珪酸塩との配合割合は、各成分の２種以上を配合する場合は合計量による。
【０００８】
本発明の薬剤組成物は、医薬品、化粧料組成物等（製剤）に配合し、水難溶性薬物の経皮、粘膜など体内への吸収性が優れた製剤を得ることができる。医薬品、化粧品製剤中の、上記薬物、上記層状珪酸塩の配合量は特に制限されるものではなく、例えば上記薬物の配合量は、外用剤、内服薬の薬効成分・有効成分としての薬物有効量であり、通常製剤組成物全体に対して０．０１〜１０質量％（以下、％とする）であるのが好ましく、より好ましくは０．１〜５％とすると好適である。
また、上記層状珪酸塩の配合量（２種以上を配合する場合は合計量）は、通常製剤組成物全体に対して０．０１〜１０％、好ましくは０．０１〜７％、より好ましくは０．０１〜５％とすると好適である。
【０００９】
本発明の薬剤組成物は、その剤型が特に制限されるものではなく、例えば貼付剤、ローション剤、ゲル（ジェル）剤、クリーム剤、軟膏、点眼剤、点鼻剤、歯磨剤、洗口剤などの剤型に調製される各種皮膚粘膜外用剤基剤、顆粒、錠剤、液剤などの剤型に調製される経口内服薬基剤、坐薬基剤として調製することができ、特に貼付基剤として好適である。
【００１０】
なお、本発明の薬剤組成物は、本発明の効果を損なわない限り、上記必須成分以外に必要に応じて通常薬剤組成物に用いられる成分を適宜配合することができる。
例えば貼付基剤として調製する場合、必要に応じて、高分子化合物、硬化剤、硬化調整剤、上記層状珪酸塩以外の無機粉体、香料、植物抽出物、温感付与成分・清涼化剤、上記薬物以外の薬効成分、保湿剤、乳化剤、防腐剤等を配合することができる。
【００１１】
ここで、高分子化合物としては、例えばゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アラビヤガム、トラカントカム、カラヤガム、無水マレイン酸共重合体、ポリエチレングリコール、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルへキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸プチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリル、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、ポリオルガノシロキサンなどのシリコーンゴム等が挙げられる。これらは単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１２】
硬化剤としては、例えばケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、カリウムみょうばん、アンモニウムみょうばん、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、硫酸アルミニウムカリウム、合成ケイ酸アルミニウム、塩化アルミニウム、メタケイ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムなどのアルミニウム化合物、マグネシウム化合物、カルシウム化合物等が挙げられ、これらの金属を含む複塩等の水溶性或いは水難溶性化合物の１種又は２種以上を用いることができる。
上記硬化剤による硬化を調整する硬化調整剤としては、例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、エデト酸二ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム等を拳げることがてきる。
上記層状珪酸塩以外の無機粉体として、例えば、酸化亜鉛、酸化チタン、無水ケイ酸等を拳げることができる。
香料としては、例えばウイキョウ油、ヒマシ油、ハッカ油、ハッカハク油、ダイウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、チミアン油、テレピン油、へノポジ油、ヤマジン油、ユーカリ油、ラペンダー油、レモン油、オレンジ油、トウカ油、ペルカモット油、ローズ油、シトロネラ油、レモングラス油、樟脳油、ゼラニウム油等が拳げられる。
【００１３】
植物抽出物としては、例えばアロ工、アニス、アンジェリカ、安息香、イモーテル、カミツレ、カモミール、ガーリック、カルダモン、ガルバナム、キャラウェイ、キャロットシード、グアヤックウッド、グレープフルーツ、サイブレス、サンダルウッド、シダーウッド、ジュニパー、スターアニス、セージ、ゼラニウム、セロリ、タイム、タラゴン、テレピン、乳香、バイオレット、パイン、パセリ、パーチ、パチュリー、バラ、ヒソップ、フェンネル、プラックペッパー、ボダイジユ花、没薬、ヤロウ、レモン、レモングラス、ローズマリー、ローレル、シモツケキク、シモツケソウ、ヤグルマキク、アーモンド、アザミ、アルニカ、イトスキ、ウイキョウ、エニシダ、エリカ、オオグルマ、カラシ、カロコン、カンズイ、キクニガナ、キンセンカ、クサノオウ、クレソン、ゲンカ、ゲンチアナ、サリランポ、シカゼンシ、シラカバ、シダ、シツリシ、ショウノウ、ショウリク、ジンギョウ、スモモ、セイヨウナシ、セイヨウヒメスノキ、タイソウ、タクシャ、タンポポ、チモ、チャーピル、チョレイ、テンモンドウ、トウガシ、ノイパラ、ノラニンジン、ハゴロモグサ、ハッカ、トネリコ、ヒメオドリコソウ、ヒメスイパ、プクゾョウ、ポリジ、マグワート、マヨラナ、メリッサ、モクツウ、モモ、ヤドリキ、ユーカリ、ヨクイニン、ラベンダー、レンキョウ、ワサビダイコン等からの抽出物を挙げることができる。これらの中でも、特にカモミール、セージ、パセリ、ローズマリー、シモツケキク、シモツケソウ、ヤグルマギク、アニス、ローレル、アンジェリカ、フエンネル、ハッカ（ペパーミント、レモンバーム）、ラべンダー、タイム等からの抽出物が好適である。このような抽出物の具体的な成分として、例えば、モノテルペン炭化水素、シネオール、ボルネオール、他にカンファー（梓脳）、リナノール、ペルペノール、フラボノイド類、コリン、アミノ酸、タンニン、植物酸、脂肪酸、青酸配糖体、サリチル酸誘導体、サルピン、縮合タンニン、フエノール酸、カルノシン酸、トリテルペン酸、ツヨン、サルペン、ピネン、アピオール、アピオリン、ミリスチシン、クマリン、カマアズレン、ファルネセン、ピサポロール、ゲラニオール、オイゲノール、テルペン、フェランドリン、アネトール、メントール、メントン、リモネン、シトラール、シトロネラール、オイゲノールアセテート等を拳げることができる。
【００１４】
温感付与物質としては、例えば、カプシコシド、カプサイシン、カプサイシノイド、ジヒドロキシカプサイシン、カプサンチン等のカプサイシン類似体、トウカラシエキス、トウカラシチンキ、トウガラシ末などのトウガラシ由来の温感付与物質、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、Ｎ−アシルバニリルアミド、ノニル酸バニリルアミドなどが挙げられる。また、清涼化剤としては、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−カルポキシアミド、ｐ−メンタン−３，８−ジオール、１−イソプレゴール、１−メンチルグリセリルエーテル等のメントール誘導体などが拳げられる。
【００１５】
保湿剤としては、例えばグリセリン、ソルビトール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール等を拳げることができる。
乳化剤としては、脂肪酸石けん、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキル硫酸塩、Ｎ−アシルメチルタウリン塩、アルキルアンモニウム塩、酢酸ベタイン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ビタミン誘導体、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びこれらの誘導体等が拳げられ、具体的にはソルビタンモノオレート、グリセリルモノオレート、デカグリセリルモノオレート、ジグリセリルジオレート、ヘキサグリセリルモノラウレート、プロピレングリコールモノステアレート、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレート、POE（２５）ラウリルエーテル、ＰＯＥ（６０）ソルビットテトラオレート、ＰＯＥ（４０）モノステアレート、ＰＯＥ（１０）オレイルエーテル、ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル、ＰＯＥ（５０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（５）オレイン酸アミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＯＥアルキルエーテル硫酸ナトリウム、ＰＯＥアルキルエーテル酢酸ナトリウム、トリＰＯＥ（１０）アルキルエーテルリン酸、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、卵黄、レシチン、イミダゾリニウムベタイン、セバシン酸ジエチル等が拳げられる。
【００１６】
防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、サリチル酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、硫酸オキシキノリン、クレゾール、クエン酸ナトリウム等か拳げられる。
更に、必要に応じ各種配合剤、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロンーインデン樹脂、石油系樹脂、テルペンフエノール樹脂などの粘着付与剤、液状ポリプテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソプレン、液状ポリアクリレート、ラテツクスなどの可塑剤、架橋ゲル化剤として種々の多価金属塩、ジアルデヒドデンプン等の有機架橋化剤、有効成分の安定配合剤として、流動パラフィン、植物油、豚脂、牛脂、高級アルコール、高級脂肪酸、活性剤等の適宜成分を配合することができる。
【００１７】
上記貼付基剤の支持体としては、貼付剤に通常使用される支持体が用いられる。この様な支持体の素材としては、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共童合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどがある。これらは例えば単層のシート（フイルム）や二枚以上の積層（ラミネート）体として用いられる。アルミニウム以外の素材は織布や不織布としても利用してもよい。
【００１８】
更に、例えば軟膏剤及びローション剤等の液剤として使用する場合、上記任意成分に加え、基剤としての溶媒、油成分、グリコール類、界面活性剤などを配合することができ、具体的には、溶媒として、例えば水、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、ベンジルアルコール等、油成分として、例えばラノリン、硬化油、レシチン、プラスチペース、流動パラフィン、オレイン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ミツロウ、パラフインワックス、マイクロクリスタリンワツクス、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、セバチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、スクワラン、スクワレン、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、へキサデシルアルコール、シリコン油等、グリコール類として、例えばグリセリン、プロピレングリコール等、界面活性剤として、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を配合することができる。
また、ゲル剤の場合、上記液剤の任意成分に加え、更にカルボキシビニルポリマー、グリセリンモノオレエート等のゲル化剤を添加することができる。
更に、他の剤型の薬剤組成物もその種類に応じた成分を用いて通常の方法で製造することができる。上記任意成分の各配合量は、本発明の効果を損なわない範囲で常用量とすることができる。
【００１９】
本発明の薬剤組成物を用いて医薬品組成物又は化粧料組成物を得る場合、その調製方法は特に制限されるものではなく、各種剤型の常法に従って調製することができる。例えば貼付基剤として使用する場合、上記各任意成分と本発明の薬物／層状珪酸塩複合体とを練合してぺ一スト状に調製して、これを上記支持体に塗布し、必要によりポリエチレンフィルム等のフエイシングを被覆することによって得られるものである。軟膏剤又は液剤として調製する場合も、常法によって製造し得、軟膏剤であれば、例えば上記各任意成分を上記溶剤に順次添加し、本発明の薬物／層状珪酸塩複合体と適宜時間混練することによって調製することができ、液剤であれば、例えば上記各任意成分と本発明の薬物／層状珪酸塩複合体とを上記溶剤に順次添加、溶解・分散することによって調製することができる。ゲル剤を調製する場合も、常法によって製造し得、例えばゲル化剤以外の上記各任意成分と本発明の薬物／層状珪酸塩複合体とを上記溶剤に順次添加、溶解した後、ゲル化剤を添加してゲル化させることによって調製することができる。
【００２０】
【発明の効果】
本発明の方法により得られる薬剤組成物は、非晶質化された上記薬物の組成物中における安定性が格段に良いので、製造当初の薬効が維持されている上、これを公知の上記薬物配合の薬剤と同様にして皮膚に塗布、塗抹して、または内服して用いることにより、上記薬物が速やかに且つ持続的に吸収され、このような優れた吸収性によって速効性及び持続性に優れた薬効が得られる。更に外用剤として用いる場合には皮膚刺激性の問題がなく使用感に優れる。
【００２１】
【実施例】
以下、実験例、実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
［実験例１］
モンモリロナイト（水沢化学工業（株）社製ベンクレーSL）４ｇをエタノール３５質量％水溶液１５００ｇ中に分散し、２４時間攪拌後、インドメタシン（水難溶性薬物）１ｇを溶解し、更に２４時間攪拌後、ロータリーエバポレーターで４０℃にて溶媒を十分に留去した。残留したモンモリロナイトとインドメタシンとの複合体の、理学電気（株）社製Ｘ線回折装置ＲＩＮＴ２０００にて測定したX線回折ピークは、モンモリロナイト由来のピークのみで、インドメタシンは非晶質化していた。上記複合体１５００ｍｇをクエン酸バッファーでｐH=4.5に調製した水溶液１０００ｇに分散し、４０℃の恒温槽中で保存した。分散液を経時でサンプリングし、遠心分離機（日立（株）社製…ＨＩＭＡＣ  ＳＣＲ１８Ｂ）にて１６０００ｒｐｍ、１時間遠心分離し、上清のインドメタシン濃度を（吸光度計島津（株）社製…ＵＶ−１６０）にて測定した。
［実験例２］
モンモリロナイト（水沢化学工業（株）社製ベンクレーＳＬ）４ｇをエタノール３５質量％水溶液１５００ｇ中に分散し、２４時間攪拌後、インドメタシン１ｇを溶解し、更に２４時間攪拌後、ロータリーエバポレーターで４０℃にて残存溶媒量が１０ｇになるまで留去した。残留したモンモリロナイトとインドメタシンとの複合体含有スラリーのＸ線回折ピークは、モンモリロナイト由来のピークのみで、インドメタシンは非品質化していた。上記複合体含有スラリー４５００ｍｇをクエン酸バッファーでｐＨ＝4.５に調製した水溶液１０００ｇに分散し、実験例１と同様に溶解度を経時で測定した。
［比較例１］
【００２２】
モンモリロナイト（水沢化学工業（株）社製ベンクレーSL）４ｇを試薬１級のエタノール（純度９６質量％）１５００ｇ中に分散し、２４時間攪拌後、インドメタシン（水難溶性薬物）１ｇを溶解し、更に２４時間攪拌後、ロータリーエバポレーターで４０℃にて溶媒を十分に留去した。残留したモンモリロナイトとインドメタシンとの複合体のX線回折ピークは、モンモリロナイト由来のピークのみで、インドメタシンは非晶質化していた。複合体の溶解度を実験例１と同様に経時で測定した。
［比較例２］
結晶性インドメタシン（ＳＩＧＭＡ）３００ｍｇをクエン酸バッファーでｐH=4.5に調製した水溶液１０００ｇに分散し、実験例１と同様に溶解度を経時で測定した。
［実験例３］
ヘクトライト（ラポルテインダストリー社製、ラポナイトＸＬＧ）３ｇとブフェキサマク（水難溶性薬物）１ｇを実験例１と同様に複合化した。複合体のX線回折ピークは、ヘクトライト由来のピークのみで、ブフェキサマクは非晶質化していた。複合体１２００ｍｇをクエン酸バッファーでｐH=4.5に調製した水溶液１０００ｇに分散し、実験例１と同様に溶解度を経時で測定した。
［比較例３］
結晶性ブフェキサマク（ＳＩＧＭＡ）３００ｍｇをクエン酸バッファーでｐH=4.5に調製した水溶液１０００ｇに分散し、実験例１と同様に溶解度を経時で測定した。
【００２３】
【表１】
表１  水難溶性薬物の溶解度の経時変化
0004585074.tif 000002
【００２４】
表１に示すように、エタノール３５質量％水溶液から調製したインドメタシン非晶質体／モンモリロナイト複合体、ブフェキサマク非晶質体／ヘクトライト複合体が、各薬物の結晶質体単独の溶解度よりも高い溶解度を実用上十分な期間維持し、試薬１級エタノール（純度９６質量％）から調製した各薬物／層状珪酸塩複合体は経時で溶解度が低下することを確認した。
【００２５】
［実施例１、比較例６、７］
表２に示す各成分を常法に従いヘンシエルミキサーにより混合撹件して、実施例１及び比較例６、７の貼付基剤を調製した。各基剤を不織布上に１００ｇ／ｍ２になるように均一に塗布して、ポリエチレンフイルムのフエーシングを施し、貼付剤を製造した。各貼付剤を密閉パッケージングし、４０℃の恒温槽中で４ヵ月保存し、保存後の各貼付剤につき下記方法に従って血中濃度測定を測定して薬物の有効性（速効性、持続性）、皮膚刺激性を評価した。結果を表２に併記する。いずれも、優れた有効性、低刺激性を有し、使用感も優れることが認められた。
なお、以下の表においいて、ＰＯＥはポリオキシエチレンを意味し、ＰＯＰはポリオキシプロピレンを意味する。
【００２６】
＜血中濃度測定＞
ウィスター系雄性ラット（５〜６週齢）１０匹を一群として実験に供した。ラットは実験前日に背部を剃毛した。実験当日、剃毛した部分に５×８ｃｍの大きさとした貼付剤を貼った後、個別ケージで飼育した。試料を適用後、２時間後及び８時間後にラットの血液を採取した。採取した血液は、常法に従って高速液体クロマトグラフィー分析に供し、予め定めておいた検量線より各薬物の血中濃度を算出した。試料適用後２時間後の血中濃度を各薬物の薬効の速効性の指標とし、試料適用後８時間後の血中濃度を各薬物の薬効の持続性の指標とした。
【００２７】
＜皮膚刺激性試験＞
雄性のウサギを試験に供した。検体投与前に、健康状態が良好なウサギを選択し、背部をバリカンで除毛後、１０匹を使用動物として選定した。試料を２．５×２．５ｃｍの大きさにカットし、ウサギの除毛背部に貼付し、２４時間後に検体を除去した。
皮膚反応の観察は、検体を除去した後２４時間後に行った。判定は以下に示す判定基準に従って評点をつけ、平均値を算出した。皮膚刺激性の平均点が４．０以上において使用感が良好と判断した。
【００２８】
判定基準  ＜紅斑＞
評点
紅斑なし                    ５
ごく弱い紅斑                ４
明瞭な紅斑                  ３
中〜強度の紅斑              ２
極めて強度な紅斑            １
【００２９】
【表２】
0004585074.tif 000003
【００３０】
［実施例２〜５］
表３に示す各成分を実施例１と同様にして貼付剤を製造した。いずれも、実施例１と同様の優れた有効性、低刺激性を有し、使用感も優れることが認められた。なお、薬物と層状珪酸塩の複合体は、実験例１と同様に調整した。
【表３】
0004585074.tif 000004
【００３１】
［実施例６〜１０］
表４に示す各成分を用いて、常法に従いクリーム剤を調製した。いずれも、実施例１と同様の優れた有効性、低刺激性を有し、使用感も優れることが認められた。なお、薬物と層状珪酸塩の複合体は、薬物：層状珪酸塩の比以外は、実験例１と同様に調整した。
【表４】
0004585074.tif 000005