(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004537653.tif 000010
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はＨであり；
ＡはＣＨ2であり；
ＢはＣＨ2であり；
ＣはＢと同じ意味を有し；
Ｒ5は基Ｈｅｔａｒであり、これは非置換であるか、またはハロゲン；ＣＮ；ＮＨ2；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フェニル；チエニル；ＣＦ3；およびＯＨ
からなる群から選択される１個〜３個の置換基を有しており；ここで、該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのフェニルおよびチエニルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよびＣ1−Ｃ3−アルコキシからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されており；
基Ｈｅｔａｒはチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリルおよびインドリルからなる群から選択される］
で表されるアシル化１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミン、その任意の立体異性体形態もしくはその混合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がＨであり；
ＡがＣＨ2であり；
ＢおよびＣがＣＨ2であり；
Ｒ5が基Ｈｅｔａｒであり、これは非置換であるか、またはハロゲン；ＣＮ；ＮＨ2；Ｃ1−Ｃ8−アルキル；Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ；フェニル；チエニル；ＣＦ3；およびＯＨか
らなる群から選択される１個〜３個の置換基を有しており；ここで、該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのフェニルおよびチエニルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよびＣ1−Ｃ3−アルコキシからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されており；
基Ｈｅｔａｒがチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリルおよびインドリルからなる群から選択される；
請求項１に記載のアシル化１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミン、その任意の立体異性体形態もしくはその混合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がＨであり；
ＡがＣＨ2であり；
Ｒ5が基Ｈｅｔａｒであり、これは非置換であるか、またはハロゲン；ＣＮ；ＮＨ2；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ；フェニル；チエニル；ＣＦ3；およびＯＨか
らなる群から選択される１個〜３個の置換基を有しており；ここで、該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのフェニルおよびチエニルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよびＣ1−Ｃ3−アルコキシからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されており；
基Ｈｅｔａｒがチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリルおよびインドリルからなる群から選択される、
請求項１または２に記載のアシル化１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミン、その任意の立体異性体形態もしくはその混合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がＨであり；
ＡおよびＢがそれぞれＣＨ2であり；
ＣがＣＨ2であり；
Ｒ5が基Ｈｅｔａｒであり、これは非置換であるか、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｃ1−Ｃ3
−アルキル；ＣＦ3；フェニル；チエニル；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ；ＮＨ2；およびＣＮからなる群から選択される１個〜３個の置換基を有しており；ここで、該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのフェニルおよびチエニルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよびＣ1−Ｃ3−アルコキシからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されており；
基Ｈｅｔａｒがチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリルおよびインドリルからなる群から選択される、
請求項１〜３のいずれかに記載のアシル化１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミン、その任意の立体異性体形態もしくはその混合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がＨであり；
ＡおよびＢがそれぞれＣＨ2であり；
ＣがＣＨ2であり；
Ｒ5が１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル、
１−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
１Ｈ−インドール−４−イル、
１Ｈ−インドール−６−イル、
１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、
１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル、
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、
２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、
２−メチル−チアゾール−５−イル、
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
３−アミノ−５，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、
３−アミノ−５−メチル−ピラジン−２−イル、
３−アミノ−ピラジン−２−イル、
３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、
４−メチル−チアゾール−５−イル、
２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル、
５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび
５−メチル−ピラジン−２−イル
からなる群から選択される、
請求項１〜４のいずれかに記載のアシル化１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミン、その任意の立体異性体形態もしくはその混合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その任意の立体異性体形態もしくはその混合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
内皮性ＮＯ−シンターゼの発現を刺激する医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体形態もしくはその混合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項８】
心臓血管疾患、糖尿病、糖尿病合併症、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、記憶力の衰えもしくは学習能力の衰えを治療する医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その任意の立体異性体形態もしくはその混合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項９】
安定型もしくは不安定型狭心症、冠状動脈性心疾患、プリンズメタルアンギナ、急性冠状動脈症候群、心不全、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈の閉塞性疾患、内皮性機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＰＴＣＡ後の内皮損傷、高血圧症、勃起不全、心室性不整脈、腎臓病、もしくは網膜症を治療するか、または閉経後の女性もしくは避妊薬摂取後の心臓血管損傷の危険性を低下させる医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その任意の立体異性体形態もしくはその混合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１０】
本態性高血圧症、肺高血圧症または二次性高血圧症を治療する医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その任意の立体異性体形態もしくはその混合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１１】
腎血管性高血圧症または慢性糸球体腎炎を治療する医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その任意の立体異性体形態もしくはその混合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれかで定義した少なくとも１種の化合物、その任意の立体異性体形態もしくはその混合物および／またはその製薬上許容される塩の有効用量、および製薬上許容される担体を含む医薬製剤。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の有効用量、および製薬上許容される担体を含む、内皮性ＮＯ−シンターゼの発現を刺激するための医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式(Ｉ)のアシル化 1,2,3,4−テトラヒドロナフチルアミン（Ｒ1〜Ｒ5ならびにＡ、ＢおよびＣの定義は以下の本文中に記載する）、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物および／またはその製薬上許容される塩、ならびに医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
【化３】
0004537653.tif 000002
【０００３】
内皮性ＮＯ−シンターゼ（ｅＮＯＳ、ＮＯＳ−III）は、アルギニンの酸化により酸化窒素（ＮＯ）を産生する３種のイソ酵素の一グループに属する。内皮で放出されたＮＯは、多数の鍵となる心臓血管機構において中枢的に重要である。これは血管拡張効果を有し、そして血小板の凝集、内皮への白血球の付着および血管内膜平滑筋細胞の増殖を阻害する。
【０００４】
内皮性ＮＯ−シンターゼは、転写および転写後のレベルの両方で生理学的および病態生理学的な調節を受ける。内皮に既に存在する酵素は、特定アミノ酸のリン酸化によって、しかし特定タンパク質との直接の相互作用によっても、カルシウム依存性およびカルシウム非依存性の活性化を受けることがある。この通常は一過性のＮＯ放出を刺激するものは、細胞外アルギニン、１７β−エストロゲンおよび血流により内皮の内腔表面で発揮される機械的刺激（剪断応力）である。後者はさらに、転写レベルでのｅＮＯＳの調節に導く。こうして、例えば Sessa ら（Circ. Research 74 (1994) 349−353）は、運動訓練およびそれに関連する剪断応力の上昇によって著しいｅｃＮＯＳの増加を得ることができた。
【０００５】
転写後レベルでの調節がインビボで関連するかどうかは、明白には証明されない。このように、例えば高用量のアルギニンを投与した結果として、冠状動脈性疾患を有する患者では内皮依存性血管弛緩の一過性改善だけが生じる。
【０００６】
他方では、ｅＮＯＳタンパク質のアップレギュレーションの重要性が科学的に承認されている。すなわち、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるシムバスタチンの保護的性質は、脂質低下のほかに、一部はインビボでのｅＮＯＳ発現の増加にも起因することを示す知見がある（Endres ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880-8885）。さらに、ｅＮＯＳ遺伝子の 5'−フランキング領域（「ｅＮＯＳプロモーター」）における単一点突然変異、およびこれに関連するｅＮＯＳ遺伝子転写率の低下は、日本人集団において、冠痙攣のリスクの増加に関連することが知られている（Nakayama ら, Circulation 99 (1999) 2864−2870）。
【０００７】
それ故に現在は、ｅＮＯＳ調節の転写および転写後の機構が、大多数の障害、特に心臓血管障害において酷く乱されていると仮定されている。多種多様な心臓血管障害の極めて早い病期においてさえ、血管がはりめぐる内皮におけるこの型の機能不全は生物活性ＮＯの欠乏を導く可能性があり、これは測定可能な病態生理学的および形態学的な変化の形での障害の進行として示される。このように、早期じゅく腫形成の臨界段階は、例えば低比重リポタンパク質の酸化、血管内膜中の単球の漸増および沈着、および血管内膜細胞の増殖のような内皮性ＮＯ放出の減少によって加速される。じゅく腫形成の結果は血管内部のプラーク形成であり、これは次に、剪断応力の減少によって、内皮性ＮＯ放出のさらなる減少、および病状のさらなる悪化に導く。内皮性ＮＯは血管拡張剤でもあるので、その減少はしばしば高血圧をも導き、これは独立したリスク因子として器官のさらなる損傷を引き起こすことがある。
【０００８】
従って、これらの障害を治療する治療的アプローチの目的は、内皮性ＮＯ発現を増加させることにより、この事象の連鎖を断絶することでなくてはならない。インビトロで、以前に損傷された血管中でＮＯ−シンターゼの過剰発現を導く遺伝子導入実験は、実際に上記の過程を妨げることができ、従ってこのアプローチの正しさの証拠である（Varenne ら, Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329）。
【０００９】
細胞培養においてｅＮＯＳの転写および発現に対して直接的効果を生じさせうる幾つかの低分子量化合物が文献に開示されている。しかしながら、既に言及したスタチン類は、今日までにインビボでのこのようなｅＮＯＳの増加を副作用として示すことができた唯一の物質である。しかしながら、このクラスの物質について知られている副作用の範囲を考慮すると、この効果が毒物学的に問題のない用量でどの程度まで存在するかは明らかでない。
【００１０】
Liao らは WO 99/47153 および WO 00/03746 で、内皮細胞中のｅＮＯＳを増加させるため、そして例えば卒中または肺性高血圧のような種々の障害を治療するための、ｒｈｏＧＴＰアーゼ阻害剤の使用、およびアクチン細胞骨格の組織化に影響を与える物質の使用を特許請求しているが、これを達成するための特定の手段を示していない。
【００１１】
このように、内皮細胞中のｅＮＯＳ発現をアップレギュレートする化合物に対する強い要求がある。本発明の目的は、この能力を示す化合物を提供することである。
【００１２】
この目的は、一般式(Ｉ)で表されるアシル化 1,2,3,4−テトラヒドロナフチルアミン、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物またはその製薬上許容される塩によって達成される。
【００１３】
【化４】
0004537653.tif 000003
【００１４】
上記の式において、
Ｒ1およびＲ4は互いに独立して、Ｈ；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニルおよびＣ2−Ｃ10−アルキニル（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、ＣＮ、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択される）、ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；Ｒ9ＣＯ；ＣＯＮＲ10Ｒ11；ＣＯＯＲ12；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；ＮＲ13Ｒ14；ＯＲ15；Ｓ(Ｏ)mＲ16；ＳＯ2ＮＲ17Ｒ18；およびＮＯ2からなる群から選択され；
【００１５】
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、Ｈ；ハロゲン；擬ハロゲン；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル（その置換基はＯＨ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フェノキシ；Ｓ(Ｏ)mＲ19；ＣＦ3；ＣＮ；ＮＯ2；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮＨ−；非置換および少なくとも一置換のフェニル−ＣＯＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−Ｏ−（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、ＣＨ3およびメトキシからなる群から選択される）；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2−Ｏ−；非置換および少なくとも一置換の(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯ（その置換基はＦ、ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノ、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される）；およびフェニル−ＣＯ（その一部であるフェニルはＣ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
【００１６】
ＡはＣＨ2、ＣＨＯＨおよびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
ＢはＣＨ2およびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
Ｃは独立してＢと同じ意味を有し；
Ｒ5は基Ｈｅｔａｒであり、これは非置換であってもよいし、またはハロゲン；擬ハロゲン；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニル、Ｃ2−Ｃ10−アルキニル、Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；アリール−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ4−アルキル；ＣＦ3；ＮＯ2；ＯＨ；フェノキシ；ベンジルオキシ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)mＲ20；ＳＨ；フェニルアミノ；ベンジルアミノ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；フェニル−ＣＯＮＨ−；フェニル−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；ヘテロアリール−ＣＯＮＨ−；ヘテロアリール−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯＲ21；ＣＯＮＲ22Ｒ23；ＣＮＨ(ＮＨ2)；ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25；Ｒ26ＳＯ2ＮＨ−；Ｒ27ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該ヘテロ環は場合により該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール含有、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００１７】
Ｒ6はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；アリール−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)およびヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)（これらはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ7はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、ジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびフェニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；フェニル；インダニル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、上記の芳香族基のそれぞれは非置換であってもよいし、またはハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ10−アルキルであり；
Ｒ9はＣ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノからなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい）；ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はＣ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ハロゲン、擬ハロゲンおよびＣＦ3からなる群から選択される）からなる群から選択され；
【００１８】
Ｒ10は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ11は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ12は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ13はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；非置換および置換されたフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯ、フェニル−ＣＯおよびヘテロアリール−ＣＯ（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ14は独立してＲ13と同じ意味を有し；
Ｒ15はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；(Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ)−Ｃ1−Ｃ3−アルキル；ならびに置換および非置換のベンジル、フェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ16はＣ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；ＣＦ3；ならびに置換および非置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
【００１９】
Ｒ17は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ18は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ19は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ20は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ21は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ22は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ23は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ24は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ25は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ26は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ27は独立してＲ16と同じ意味を有し；
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
基ＨｅｔａｒはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
アリールはフェニル、ナフト−1−イルまたはナフト−2−イルであり；
ｍは０、１または２であり；
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であるか、または置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3もしくはＲ4の一つがＣ1−Ｃ6−アルコキシの場合には、Ｒ5は非置換ピリジルまたは非置換もしくは置換された 4−オキソキノリニルでない。
【００２０】
式(Ｉ)の化合物において、例えばアリール、ヘテロアリール、アルキル等のような基または置換基が数個存在できるならば、これらは全て互いに独立して上記の意味を有することができ、従ってそれぞれの各場合に互いに同一であっても異なっていてもよい。一例はジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ基であり、これらのアルキル置換基は同一でも異なってもよい。
【００２１】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、直鎖状または分枝鎖状であっても、非環式または環式であってもよい。このことは、それらが他の基、例えばアルコキシ基、アルコキシカルボニル基もしくはアミノ基の部分である場合、またはそれらが置換されている場合にも適用される。
【００２２】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、これらの残基の n−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルブチルである。ここでアルキルという用語は、少なくとも３個の炭素原子を有するシクロアルキル残基およびシクロアルキル−アルキル残基（シクロアルキルで置換されたアルキル）をも明確に包含する。このようなシクロアルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。全てのシクロアルキル基は、１個またはそれ以上の同一または異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル残基、特にメチルで置換されていてもよい。置換されたシクロアルキル残基の例は、4−メチルシクロヘキシル、4−tert−ブチルシクロヘキシルまたは 2,3−ジメチルシクロペンチルである。さらに別に述べない限り、ここでアルキルという用語は、非置換のアルキル残基、ならびに１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個の同一または異なる残基、例えばアリール基で置換されたアルキル残基をも包含する。置換されたアルキル残基、例えばアリールアルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−ＯＨのようなヒドロキシアルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルのようなアルコキシアルキルにおいて、置換基は任意の所望の位置に存在することができる。
【００２３】
アルケニルおよびアルキニル基の例は、ビニル残基、1−プロペニル残基、2−プロペニル残基（アリル残基）、2−ブテニル残基、2−メチル−2−プロペニル残基、3−メチル−2−ブテニル残基、エチニル残基、2−プロピニル残基（プロパルギル残基）、2−ブチニル残基または 3−ブチニル残基である。ここでアルケニルという用語は、少なくとも３個の炭素原子を有するシクロアルケニル残基およびシクロアルケニル−アルキル残基（シクロアルケニルで置換されたアルキル）をも明確に包含する。このようなシクロアルケニル残基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルである。全てのシクロアルケニル基は、１個またはそれ以上の同一または異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル残基、特にメチルで置換されていてもよい。さらに別に述べない限り、ここでアルケニルおよびアルキニルという用語は、非置換のアルケニルおよびアルキニル残基、ならびに１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個の同一または異なる残基、例えばアリール基で置換されたアルケニルおよびアルキニル残基をも包含する。置換されたアルケニルおよびアルキニル残基、例えばアリールアルケニル、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルケニル−ＯＨのようなヒドロキシアルケニルまたは(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4−アルケニル)−のようなアルコキシアルケニルにおいて、置換基は任意の所望の位置に存在することができる。
【００２４】
Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイルの例は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基である。
【００２５】
別に述べないならば、上記のフェニル残基、ナフチルおよびインダニル残基、ならびにヘテロ環式残基（ヘテロアリール残基を含む）は、非置換であってもよいし、または１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個の上記の定義で示した置換基を有することができ、これらの置換基は任意の所望の位置に存在することができる。式(Ｉ)の化合物にニトロ基が置換基として存在するならば、合計２個以下のニトロ基が分子中に存在することが好ましい。一置換のフェニル残基において、置換基は 2−位、3−位または 4−位に存在することができ、二置換のフェニル残基において、置換基は 2,3−位、2,4−位、2,5−位、2,6−位、3,4−位または 3,5−位に存在することができる。三置換のフェニル残基において、置換基は 2,3,4−位、2,3,5−位、2,3,6−位、2,4,5−位、2,4,6−位または 3,4,5−位に存在することができる。四置換のフェニル残基において、置換基は 2,3,4,5−位、2,3,4,6−位または 2,3,5,6−位に存在することができる。トリル（＝メチルフェニル）は 2−トリル、3−トリルまたは 4−トリルであってよい。ナフチルは 1−ナフチルまたは 2−ナフチルであってよい。一置換の 1−ナフチル残基において、置換基は 2−位、3−位、4−位、5−位、6−位、7−位または 8−位に存在することができ、一置換の 2−ナフチル残基において、置換基は 1−位、3−位、4−位、5−位、6−位、7−位または 8−位に存在することができる。より高度置換のナフチル基、例えば２個または３個の置換基を有する 1−ナフチル基または 2−ナフチル基において、置換基は同様に全ての可能な位置にあってよい。インダニル残基は、非置換であってもよいし、または上記の１個またはそれ以上の置換基を有していてもよいインダン−1−イル残基およびインダン−2−イル残基を包含する。インダニル残基が置換されている場合、１個または数個の置換基は任意の可能な位置にあってよい。
【００２６】
１価の残基に関する上記の定義ならびに以下の定義は、２価の残基であるフェニレン、ナフチレンおよびヘテロアリーレンにも同様に適用される。これら２価の残基は任意の環炭素原子によって隣接する基に結合することができる。フェニレン残基の場合、1,2−位（オルト−フェニレン）、1,3−位（メタ−フェニレン）または 1,4−位（パラ−フェニレン）であってよい。ナフチレン残基の場合、自由結合手は 1,2−位（＝1,2−ナフチレンまたは 1,2−ナフタリンジイル）または 1,3−位、1,4−位、1,5−位、1,6−位、1,7−位、1,8−位、2,3−位、2,6−位または 2,7−位にあってよい。例えばチオフェンまたはフランのような１個のヘテロ原子を有する５員環芳香族の場合、２個の自由結合手は 2,3−位、2,4−位、2,5−位または 3,4−位にあってよい。ピリジンから誘導される２価の残基は 2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4− または 3,5−ピリジンジイル残基であってよい。非対称的な２価の残基の場合、本発明は全ての位置異性体を包含し、すなわち例えば 2,3−ピリジンジイル残基の場合、本発明は、一方の隣接基が 2−位に存在し、他方の隣接基が 3−位に存在する化合物、ならびに一方の隣接基が 3−位に存在し、他方の隣接基が 2−位に存在する化合物を包含する。
【００２７】
別に述べない限り、ヘテロアリール残基、ヘテロアリーレン残基、ヘテロシクリル残基、および２個の基が窒素に結合することにより形成される環は、好ましくは、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子（これらは同一でも異なってもよい）を含むヘテロ環から誘導され；より好ましくは、１個、２個または３個、特に１個または２個のヘテロ原子（これらは同一でも異なってもよい）を含むヘテロ環から誘導される。
【００２８】
別に述べない限り、ヘテロ環は単環式または多環式、例えば単環式、二環式または三環式であってよい。好ましくは、これらは単環式または二環式である。これらの環は好ましくは５員環、６員環または７員環である。式(Ｉ)の化合物に存在する残基を誘導できる単環式および二環式のヘテロ環系の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,3−ジオキソール、1,3−オキサゾール（＝オキサゾール）、1,2−オキサゾール（＝イソキサゾール）、1,3−チアゾール（＝チアゾール）、1,2−チアゾール（＝イソチアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、1,4−ジオキシン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4,5−テトラジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,3−オキサゼピン、1,3−チアゼピン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン類、1,8−ナフチリジンおよび他のナフチリジン類、プテリジンまたはフェノチアジンであり、これらの各々は飽和形態（パーヒドロ形態）または部分不飽和形態（例えばジヒドロ形態もしくはテトラヒドロ形態）または最大不飽和形態にあり、これはそれぞれの形態が公知かつ安定である場合である。本明細書で用いられる「アリール」という用語および「ヘテロアリール」という用語は、両方の環が芳香族である二環式残基、ならびに一方の環だけが芳香族である二環式残基を包含する。個別的に、同じことは「基Ａｒ」という用語および「基Ｈｅｔａｒ」という用語にそれぞれ適用される。好適なヘテロ環は、例えば飽和ヘテロ環であるピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリを包含する。ヘテロ環式基の飽和度は、それらの個々の定義に示されている。不飽和ヘテロ環は、例えば１個、２個または３個の二重結合を環系内に含むことができる。５員環および６員環もまた、特に芳香族であってよい。
【００２９】
これらのヘテロ環から誘導できる置換基は、任意の適切な炭素原子を介して結合することができる。窒素ヘテロ環から誘導される残基は、環窒素原子上に水素原子または置換基を有すことができ、その例はピロール、イミダゾール、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン残基等を包含する。これらの窒素ヘテロ環式残基もまた、特にそれぞれのヘテロ環式残基が炭素原子を介して結合するならば、環窒素原子を介して結合することができる。例えば、チエニル残基は 2−チエニル残基または 3−チエニル残基として、フリル残基は 2−フリル残基または 3−フリル残基として、ピリジル残基は 2−ピリジル残基、3−ピリジル残基または 4−ピリジル残基として、ピペリジニル残基は 1−ピペリジニル残基（＝ピペリジノ残基）、2−ピペリジニル残基、3−ピペリジニル残基または 4−ピペリジニル残基として、(チオ)モルホリニル残基は 2−(チオ)モルホリニル残基、3−(チオ)モルホリニル残基または 4−(チオ)モルホリニル残基（＝(チオ)モルホリノ残基として存在することができる。炭素原子を介して結合する 1,3−チアゾールまたはイミダゾールから誘導される残基は、2−位、4−位または 5−位を介して結合することができる。
【００３０】
ヘテロ環式基が置換されている場合、１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個の同一でも異なってもよい置換基を有することができる。ヘテロ環の置換基は任意の所望の位置に、例えば 2−チエニル残基または 2−フリル残基では 3−位および／または 4−位および／または 5−位に、3−チエニル残基または 3−フリル残基では 2−位および／または 4−位および／または 5−位に、2−ピリジル残基では 3−位および／または 4−位および／または 5−位および／または 6−位に、3−ピリジル残基では 2−位および／または 4−位および／または 5−位および／または 6−位に、4−ピリジル残基では 2−位および／または 3−位および／または 5−位および／または 6−位に存在することができる。好適な窒素ヘテロ環は、N−オキシドとして、または製薬上許容される酸から誘導されるカウンターイオンを含む４級塩として存在することもできる。例えばピリジル残基はピリジン−N−オキシドとして存在することができる。
【００３１】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素である。
擬ハロゲンの例はＣＮおよびＮ3であり、好ましい擬ハロゲンはＣＮである。
【００３２】
本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての立体異性体形態を包含する。式(Ｉ)の化合物に存在する不斉中心は、全て互いに独立してＳ立体配置またはＲ立体配置を有する。本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、および全ての比率の２種またはそれ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。従って、エナンチオマーとして存在できる本発明に係る化合物は、エナンチオマー的に純粋な形態で、左旋性および右旋性の対掌体の両者として、ラセミ体の形態で、そして全ての比率の２種のエナンチオマーの混合物の形態で存在することができる。シス／トランス異性の場合、本発明はシス形態およびトランス形態、ならびに全ての比率のこれらの形態の混合物の両方を包含する。これら全ての形態は本発明の目的である。個々の立体異性体の製造は、所望により、慣用法による混合物の分離により、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により、立体化学的に一様な出発材料を合成に使用するか、または立体選択的合成によって行うことができる。場合により、立体異性体の分離前に官能化を行うことができる。立体異性体混合物の分離は、式(Ｉ)の化合物の段階で、または合成の間の中間体の段階で行うことができる。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００３３】
式(Ｉ)の化合物が１個またはそれ以上の酸性または塩基性の基を有する場合、本発明はまた、その相当する製薬上または毒物学上許容される塩、特にその製薬上有用な塩を包含する。従って酸性基を含む式(Ｉ)の化合物は、これらの基を有して存在することができ、そして本発明により、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用することができる。このような塩のより的確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアまたは例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸のような有機アミンとの塩を包含する。１個またはそれ以上の塩基性基、すなわちプロトン化できる基を含む式(Ｉ)の化合物は、本発明により、それらと無機酸または有機酸との付加塩の形態で存在することができ、そして使用することができる。好適な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸である。式(Ｉ)の化合物が分子中に酸性基および塩基性基を同時に含むならば、本発明はまた、上記の塩の形態に加えて、分子内塩またはベタイン（両性イオン）を包含する。式(Ｉ)によるそれぞれの塩は、当業者に公知の慣用法により、例えば溶剤または分散剤中で、これらを有機または無機の酸または塩基と接触させるか、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的適合性が低いために医薬における使用に直接には適しないが、例えば化学的反応の中間体として、または製薬上許容される塩の製造に使用できる式(Ｉ)の化合物の全ての塩を包含する。
【００３４】
本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物もしくはアルコール付加物、式(II)の化合物の活性代謝産物、そしてまた生理学的に許容されかつ切断される基を含む式(Ｉ)の化合物の誘導体およびプロドラッグ、例えばエステル、アミド、および式(Ｉ)に示したＮ−Ｈ基が N−メチルのような N−アルキル基で、または N−アセチルもしくは N−アルギニルのような N−アシル基で置き換えられた化合物（N−アシル基に存在する官能基上で形成された製薬上許容される塩を含む）を包含する。
【００３５】
好ましい式(Ｉ)の化合物は、それらに含まれる１個またはそれ以上（全部を含む）の残基が以下に記載する意味を有する化合物であり、好ましい置換基の定義の全ての組み合わせが本発明の主題である。全ての好ましい式(Ｉ)の化合物に関し、本発明はまた、全ての立体異性体形態および全ての比率のその混合物、およびその製薬上許容される塩を包含する。
【００３６】
本発明の好ましい実施形態において、式(Ｉ)の置換基Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、ＢおよびＣおよび基アリールおよびヘテロアリールは、互いに独立して下記の意味を有する。従って、置換基Ｒ1〜Ｒ5およびＡ、ＢおよびＣの１個またはそれ以上は、以下に記載する好ましい意味、より好ましい意味、よりいっそう好ましい意味、最も好ましい意味、または特に好ましい意味を有することができる。
【００３７】
Ｒ1は好ましくはＨ；Ｃ1−Ｃ4−アルキル；Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−Ｓ(Ｏ)m−；ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員および６員ヘテロ環からなる群から選択される）からなる群から選択され；Ｒ1はより好ましくはＨ、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ4−アルキルである。
Ｒ2は好ましくはＨ；ハロゲン；擬ハロゲン；およびＣ1−Ｃ3−アルキルからなる群から選択され；Ｒ2はより好ましくはＨである。
Ｒ3は好ましくはＨ；ハロゲン；擬ハロゲン；およびＣ1−Ｃ3−アルキルからなる群から選択され；Ｒ3はより好ましくはＨである。
【００３８】
Ｒ4は好ましくはＨ；Ｃ1−Ｃ4−アルキル；Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−Ｓ(Ｏ)m−；ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員および６員ヘテロ環からなる群から選択される）からなる群から選択され；Ｒ4はより好ましくはＨ、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ4−アルキルであり；Ｒ4は最も好ましくはＨである。
Ｒ1〜Ｒ4は特にそれぞれＨである。
【００３９】
Ａは好ましくはＣＨ2およびＣＨＯＨからなる群から選択され；Ａは特にＣＨ2である。
ＢおよびＣは好ましくは互いに独立してＣＨ2およびＣＨ−ＣＨ3からなる群から選択され；より好ましくはＢはＣＨ2ユニットである一方、ＣはＣＨ2またはＣＨ−ＣＨ3であり；最も好ましくはＢおよびＣはそれぞれＣＨ2である。
【００４０】
Ｒ5は好ましくは基Ｈｅｔａｒであり、これは非置換であってもよいし、またはハロゲン；ＣＮ；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ2−Ｃ8−アルケニル、Ｃ2−Ｃ8−アルキニル、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フェノキシ、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)メルカプト、ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノからなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；フェニル−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ2−アルキル；ＣＦ3；ＯＨ；フェノキシ；ベンジルオキシ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)m(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；Ｓ(Ｏ)m−フェニル；Ｓ(Ｏ)m−ヘテロアリール；ＳＨ；フェニルアミノ；ベンジルアミノ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；フェニル−ＣＯＮＨ−；フェニル−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；ヘテロアリール−ＣＯＮＨ−；ヘテロアリール−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＣＯＮ(ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル))；ＣＮＨ(ＮＨ2)；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＳＯ2ＮＨ(フェニル)；−ＳＯ2Ｎ(ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル))；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2ＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；フェニル−ＳＯ2ＮＨ−；フェニル−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；ヘテロアリール−ＳＯ2ＮＨ−；ヘテロアリール−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そして該ヘテロ環は場合により該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００４１】
Ｒ5はより好ましくは基Ｈｅｔａｒであり、これは非置換であってもよいし、またはハロゲン；ＣＮ；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)メルカプトおよびＮＨ2からなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；フェニル−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ2−アルキル；ＣＦ3；ＯＨ；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)m(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＣＯＮ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；ＣＮＨ(ＮＨ2)；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＳＯ2ＮＨ(フェニル)；−ＳＯ2Ｎ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＳＯ2ＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そして該ヘテロ環は場合により該フェニルまたは該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該フェニルまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００４２】
Ｒ5はよりいっそう好ましくは基Ｈｅｔａｒであり、これは非置換であってもよいし、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；Ｃ1−Ｃ3−アルコキシメチル；2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−プロピル−；ＣＦ3；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；ベンジル；ヘテロアリール−メチル；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ；フェノキシ；トリフルオロメトキシ；2,2,2−トリフルオロエトキシ；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＣＯＯ；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)メルカプト；フェニルメルカプト；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)スルホニル；フェニルスルホニル；ＮＨ2；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＳＯ2ＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＣＯＮ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；ＣＮ；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＳＯ2Ｎ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；ピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該フェニルまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００４３】
Ｒ5は最も好ましくは ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、1−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(4−フルオロ−フェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、1H−インドール−4−イル、1H−インドール−6−イル、1−イソプロピル−2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、1−メチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−6−イル、1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−(4−シアノ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル、2,4−ジメチル−ピリミジン−5−イル、2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル、2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピロリル、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル、2,6−ジクロロ−ピリド−3−イル、2,6−ジメトキシ−ピリド−3−イル、2,6−ジメチル−ピリド−3−イル、2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリド−3−イル、2−アミノ−6−クロロ−ピリド−3−イル、2−アミノ−ピリド−3−イル、2−クロロ−6−メチル−ピリド−3−イル、2−クロロ−ピリド−4−イル、2−シクロプロピル−4−メチル−チアゾール−5−イル、2−ジメチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル、2−ジメチルアミノ−ピリド−4−イル、2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、2−ヒドロキシ−6−メチル−ピリド−3−イル、2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−メチル−ピリド−3−イル、2−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イル、2−メチル−チアゾール−5−イル、2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル、2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イル、2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−イル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、3−アミノ−5,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アミノ−5−メチル−ピラジン−2−イル、3−アミノ−ピラジン−2−イル、3H−ベンゾイミダゾール−5−イル、1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、3−メチル−イソキサゾール−4−イル、4,6−ジメチル−ピリド−3−イル、4−アミノ−2−エチルスルファニル−ピリミジン−5−イル、4−アミノ−2−メチル−ピリミジン−5−イル、4−メチル−チアゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、5−チオフェン−2−イル−ピリド−3−イル、2−メチル−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル、5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、5−メチル−ピリド−3−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、6−クロロ−ピリド−3−イル、6−シアノ−ピリド−3−イル、6−ジメチルアミノ−ピリド−3−イル、6−エチニル−ピリド−3−イル、6−メトキシメチル−ピリド−3−イル、6−メトキシ−ピリド−3−イ���、6−メチル−2−メチルアミノ−ピリド−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリド−3−イル、6−モルホリン−4−イル−ピリド−3−イル、6−ピロリジン−1−イル−ピリド−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イルおよびピリミジン−4−イルからなる群から選択される。
【００４４】
ヘテロアリールは好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；ヘテロアリールは最も好ましくはフリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルおよびインダゾリルからなる群から選択される。
【００４５】
基Ｈｅｔａｒは好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；基Ｈｅｔａｒは最も好ましくはフリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルおよびインダゾリルからなる群から選択される。
アリールは好ましくはフェニルである。
ｍは好ましくは０または２である。
上記の基の幾つかまたは全てが、上記で定義した好ましい意味、より好ましい意味、よりいっそう好ましい意味、最も好ましい意味、または特に好ましい意味を有する式(Ｉ)の化合物もまた、本発明の目的である。
【００４６】
本発明の別の実施形態において、式(Ｉ)の置換基Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、ＢおよびＣおよび基アリールおよびヘテロアリールは、下記の意味を有する。
Ｒ1およびＲ4は互いに独立して、Ｈ；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニルおよびＣ2−Ｃ10−アルキニル（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)メルカプト、ＣＮ、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択される）、非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；Ｒ9ＣＯ；ＣＯＮＲ10Ｒ11；ＣＯＯＲ12；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；ＮＲ13Ｒ14；ＯＲ15；Ｓ(Ｏ)mＲ16；ＳＯ2ＮＲ17Ｒ18；およびＮＯ2からなる群から選択され；
【００４７】
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、Ｈ；ハロゲン；擬ハロゲン；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ6−アルキル（その置換基はＯＨ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；フェノキシ；Ｓ(Ｏ)mＲ19；ＣＦ3；ＣＮ；ＮＯ2；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮＨ−；非置換および少なくとも一置換のフェニル−ＣＯＮＨおよびフェニル−ＳＯ2−Ｏ−（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、ＣＨ3およびメトキシからなる群から選択される）；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2−Ｏ−；非置換および少なくとも一置換の(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯ（その置換基はＦ、ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノ、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される）；およびフェニル−ＣＯ（その一部であるフェニルはＣ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
【００４８】
ＡはＣＨ2、ＣＨＯＨまたはＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
ＢはＣＨ2またはＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
Ｃは独立してＢと同じ意味を有し；
Ｒ5はアリールまたはヘテロアリール基であり、これらは非置換であってもよいし、またはハロゲン；擬ハロゲン；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；フェニル置換のＣ1−Ｃ4−アルキル；ＣＦ3；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フェノキシ；ベンジルオキシ；ＣＦ3Ｏ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)mＲ20；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；フェニルアミノ；フェニル−ＣＯ；ＣＯＯＲ21；ＣＯＮＲ22Ｒ23；ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25；ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群からの１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該アリールまたはヘテロアリール基の該置換基中に存在することができる全てのフェニル基およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；ここで、アリールまたはヘテロアリール基であってよい基Ｒ5に関し、ヘテロアリール基がアリール基よりも一般的に好ましく、そしてこのヘテロアリール基は非置換であっても置換されていてもよく、Ｒ5に関する定義において上記した置換基の少なくとも１個を有することができ；
【００４９】
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ7はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル（これはフェニルで置換されていてもよい）；フェニル；インダニル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、上記の芳香族基のそれぞれは非置換であってもよいし、またはハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ9はＣ1−Ｃ6−アルキル（これは非置換であってもよいし、またはＦ；ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノからなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい）；ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はＣ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ハロゲン、擬ハロゲンおよびＣＦ3からなる群から選択される）であり；
Ｒ10は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ11は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ12は独立してＲ6と同じ意味を有し；
【００５０】
Ｒ13はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；ならびに非置換および置換されたフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェニル−ＣＯおよびヘテロアリール−ＣＯ（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ14はＨまたはＣ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ15はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；ならびに置換および非置換のベンジル、フェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ16はＣ1−Ｃ6−アルキル；ＣＦ3；ならびに置換および非置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
【００５１】
Ｒ17は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ18は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ19は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ20は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ21は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ22は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ23は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ24は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ25は独立してＲ8と同じ意味を有し；
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群からの１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式または二環式の芳香族ヘテロ環であり；
アリールはフェニル、ナフト−1−イルまたはナフト−2−イルであり；
ｍは０、１または２であり；
【００５２】
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素である場合には、Ｒ5はフェニル、5−クロロ−2−エトキシフェニル、5−クロロ−2−メトキシフェニル、5−ブロモ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニル、3−アルキルカルボニルアミノ−2−ヒドロキシフェニル、または非置換もしくは置換された 4−オキソキノリニルでなく；そしてＲ5がフェニルである場合には、ＡはＣＨＯＨでなく；そしてＲ5がフェニルである場合には、Ｒ1はヒドロキシまたはメトキシでなく；そしてＲ5がフェニルである場合には、Ｒ2はＢｒ、ヒドロキシまたはメトキシでなく；そしてＲ5が 3−ピリジルである場合には、Ｒ2はヒドロキシでない。
【００５３】
一般式(Ｉ)で表される化合物およびその前駆体は、文献に刊行された方法、またはそれぞれ類似の方法により製造することができる。適切な方法は、例えば Windaus, Chem. Ber. 57 (1924) 1735, Cannon,J.G. ら, J. Med. Chem. 17 (1974) 565, Itoh, K. ら, Chem. Pharm. Bull. 25 (1977) 2917, Hillver ら, J. Med. Chem. 33 (1990) 1541, Copinga ら, J. Med. Chem. 36 (1993) 2891 および Trillat ら, Eur. J. Med. Chim. Ther. 33 (1998) 437 に公開されている。開示された方法により製造された 1,2,3,4−テトラヒドロナフチルアミンを、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエンまたはジオキサンのような溶剤に溶解し、そして例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下に、適切なカルボン酸誘導体、例えばカルボン酸クロリドと反応させることができる。この反応は好ましくは室温で行われる。別法として、一般式(Ｉ)で表される化合物は、それぞれの 1,2,3,4−テトラヒドロナフチルアミンを酸（この 1,2,3,4−テトラヒドロナフチルアミンおよび／または酸は置換および／または官能化されていてもよい）と、例えばジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、例えばカルボジイミド、ＨＡＴＵまたはＴＯＴＵのような適当なカップリング試薬を用いてカップリング反応させることにより得られる。こうして得られたアシル 1,2,3,4−テトラヒドロナフチルアミンを、一般式(Ｉ)で表される他の目的化合物を得るために、次いで官能化することができる。上記のアシル 1,2,3,4−テトラヒドロナフチルアミンに導く反応および官能化に用いられる反応は、当業者に公知である。
【００５４】
式(Ｉ)の化合物を合成するための全ての反応は本来、当業者に周知であり、そして標準的な条件下で、文献、例えば Houben−Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Method of Organic Chemistry), Thieme−Verlag, Stuttgart または Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York に記載された手順によるかそれと同様に行うことができる。個々の場合の状況に応じて、式(Ｉ)の化合物の合成中の副反応を避けるために、保護基の導入により官能基を一次的にブロックし、そして合成の後の段階でそれらを脱保護するか、または官能基を前駆体基として導入し、これを後の反応段階で所望の官能基に変換することが必要または有利な場合がある。個々の場合に好適な、このような合成戦略および保護基および前駆体基は、当業者に公知である。所望により、式(Ｉ)の化合物を慣用の精製手順により、例えば再結晶またはクロマトグラフィーにより精製することができる。式(Ｉ)の化合物を製造するための出発化合物は、市販されているか、または文献の手順によるかまたはそれと同様に製造することができる。上記の合成方法で得られた化合物は、本発明のもう一つの目的である。
【００５５】
式(Ｉ)に属する化合物の一部および医薬としてのその使用は、文献に開示されている。
EP−A 0 253 257 には、一般式Ｉに属する種々のアシル化 1,2,3,4−テトラヒドロナフチルアミンおよび医薬活性化合物の合成手順としてのその使用が開示されている。
EP−A 0 420 064 には、不眠症および精神病のような治療および診断の目的のための、一般式Ｉで表される種々の化合物の使用が開示されている。EP−A 0 420 064 により開示された化合物は、一般式(II)の 2−アミドテトラリン誘導体を含んでいる。
【００５６】
【化５】
0004537653.tif 000004
【００５７】
上記の式において、Ｘ1〜Ｘ5は下記の意味を有する：
Ｘ1は水素、ハロゲン、アミノ、アミド、Ｃ1-4アルキル、アルコキシまたはアルコキシアリールであり；
Ｘ2は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミド、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルキルアリールもしくはアルコキシアリール、またはＣ1-4アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシルであり；
Ｘ3は水素、アリール、Ｃ1-4アルキルアリール、またはＣ1-4アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり；
Ｘ4はアリール、Ｃ1-4アルキルアリール、またはＣ1-4アルキル、ハロアルキルもしくはシクロアルキルであり；
Ｘ5は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、Ｃ1-4アルキルアリールまたはＣ1-4アルキルであり；
ここで、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5のアリール置換基は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、またはＣ1-4アルキルもしくはアルコキシで置換されていてもよく、ただし、Ｘ1がメトキシであり、そしてＸ2、Ｘ3およびＸ5が水素である場合には、Ｘ4はメチルでない。
【００５８】
EP−A 0 420 064 に明確に開示された化合物それら自体は、本発明の目的でない。
WO 00/51970 には、一般式(III)で表される化合物およびコリン作用活性を増強するためのその使用が開示されている。
【００５９】
【化６】
0004537653.tif 000005
【００６０】
上記の式において：
Ｚ1およびＺ2はそれぞれアリールもしくはアル(低級)アルキルであるか、または一緒になってアルキレンもしくは低級アルケニレンを形成し、これらの各々はアリールで置換されていてもよいし、または場合により低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシまたはハロゲンで置換された環式炭化水素と縮合していてもよく、
Ｚ3は低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアミノまたはアリールオキシ（これらの各々は低級アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい）、ピリジルまたはピリジルアミノであり、
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙは単結合または−ＮＨ−であり、そして
Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−である。
【００６１】
式(III)におけるＺ1およびＺ2の定義に関し、好ましい低級アルキレンはテトラメチレンまたはペンタメチレンであり、好ましい低級アルケニレンはブテニレン、ペンテニレンまたはメチルペンテニレンであり、好ましい環式炭化水素はベンゼンであり、そして好ましいアリールはフェニルであると述べられている。
さらに数ある中で、一般式(III)で表される好ましい化合物は、Ｚ1およびＺ2が一緒になって形成する低級アルケニレン（これはアリールで置換されていてもよいし、または場合により低級アルコキシで置換されたベンゼンと縮合していてもよい）、Ｚ3についてはアリールまたはアリールアミノ（これらの各々はハロゲンで置換されていてもよい）、ピリジルまたはピリジルアミノ、ＸについてはＣＨまたはＮ、Ｙについては単結合または−ＮＨ−、そしてＱについては−Ｃ(＝Ｏ)−を有する化合物であるといえる。
【００６２】
一般式(III)で表されるより好ましい化合物は、Ｚ1およびＺ2が一緒になって形成するメチルペンテニレン、ベンゼンと縮合したブテニレン、またはペンテニレン（これは場合により低級アルコキシで置換されたベンゼンと縮合していてもよい）を有する化合物である。
【００６３】
例として、2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、2−(ピリジン−4−イルカルボニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、(R)−4−フルオロ−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−ベンズアミド、(S)−4−フルオロ−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−ベンズアミド、4−フルオロ−N−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−ベンズアミドおよび 4−フルオロ−N−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−ベンズアミドが挙げられている。
【００６４】
WO 00/51970 に明確に開示された化合物それら自体は、本発明の目的でない。
本発明はまた、内皮性ＮＯ−シンターゼの発現を刺激する医薬を製造するための、一般式(Ｉ)で表されるアシル化 1,2,3,4−テトラヒドロナフチルアミン、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物またはその製薬上許容される塩に関する。
【化７】
0004537653.tif 000006
【００６５】
上記の式において、
Ｒ1およびＲ4は互いに独立して、Ｈ；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニルおよびＣ2−Ｃ10−アルキニル（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、ＣＮ、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択される）、ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；Ｒ9ＣＯ；ＣＯＮＲ10Ｒ11；ＣＯＯＲ12；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；ＮＲ13Ｒ14；ＯＲ15；Ｓ(Ｏ)mＲ16；ＳＯ2ＮＲ17Ｒ18；およびＮＯ2からなる群から選択され；
【００６６】
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、Ｈ；ハロゲン；擬ハロゲン；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル（その置換基はＯＨ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フェノキシ；Ｓ(Ｏ)mＲ19；ＣＦ3；ＣＮ；ＮＯ2；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮＨ−；非置換および少なくとも一置換のフェニル−ＣＯＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−Ｏ−（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、ＣＨ3およびメトキシからなる群から選択される）；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2−Ｏ−；非置換および少なくとも一置換の(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯ（その置換基はＦ、ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される）；およびフェニル−ＣＯ（その一部であるフェニルはＣ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
【００６７】
ＡはＣＨ2、ＣＨＯＨおよびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
ＢはＣＨ2およびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
Ｃは独立してＢと同じ意味を有し；
Ｒ5は基Ａｒまたは基Ｈｅｔａｒであり、その両者は非置換であってもよいし、またはハロゲン；擬ハロゲン；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニル、Ｃ2−Ｃ10−アルキニル、Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；アリール−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ4−アルキル；ＣＦ3；ＮＯ2；ＯＨ；フェノキシ；ベンジルオキシ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)mＲ20；ＳＨ；フェニルアミノ；ベンジルアミノ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；フェニル−ＣＯＮＨ−；フェニル−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；ヘテロアリール−ＣＯＮＨ−；ヘテロアリール−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯＲ21；ＣＯＮＲ22Ｒ23；ＣＮＨ(ＮＨ2)；ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25；Ｒ26ＳＯ2ＮＨ−；Ｒ27ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そして該ヘテロ環は場合により該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール含有、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００６８】
Ｒ6はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；アリール−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)およびヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)（これらはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ7はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、ジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびフェニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；フェニル；インダニル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、上記の芳香族基のそれぞれは非置換であってもよいし、またはハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ10−アルキルであり；
Ｒ9はＣ1−Ｃ10−アルキル（これは非置換でもよいし、またはＦ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノからなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい）；ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はＣ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ハロゲン、擬ハロゲンおよびＣＦ3からなる群から選択される）からなる群から選択され；
【００６９】
Ｒ10は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ11は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ12は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ13はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；非置換および置換されたフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯ、フェニル−ＣＯおよびヘテロアリール−ＣＯ（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ14は独立してＲ13と同じ意味を有し；
Ｒ15はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；(Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ)−Ｃ1−Ｃ3−アルキル；ならびに置換および非置換のベンジル、フェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
【００７０】
Ｒ16はＣ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；ＣＦ3；ならびに置換および非置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ17は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ18は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ19は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ20は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ21は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ22は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ23は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ24は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ25は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ26は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ27は独立してＲ16と同じ意味を有し；
【００７１】
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
基ＨｅｔａｒはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
アリールはフェニル、ナフト−1−イルまたはナフト−2−イルであり；
基Ａｒはフェニル、ナフト−1−イルまたはナフト−2−イルであり；
ｍは０、１または２である。
【００７２】
さらに、医薬の製造に使用するための一般式(Ｉ)で表される化合物に関連した上記の定義に関し、その化合物に関して上記で記載したのと同じ説明がそのまま適用される。
【００７３】
好ましい実施形態において、本発明の目的は、内皮性ＮＯ−シンターゼの発現を刺激する医薬を製造するための、式(Ｉ)の置換基Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、ＢおよびＣおよび基アリールおよびヘテロアリールが互いに独立して下記の意味を有する一般式(Ｉ)で表されるアシル化 1,2,3,4−テトラヒドロナフチルアミン、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物またはその製薬上許容される塩の使用によって達成される。従って、置換基Ｒ1〜Ｒ5およびＡ、ＢおよびＣの１個またはそれ以上は、以下に記載する好ましい意味、より好ましい意味、よりいっそう好ましい意味、最も好ましい意味、または特に好ましい意味を有することができる。
【００７４】
Ｒ1は好ましくはＨ；Ｃ1−Ｃ4−アルキル；Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−Ｓ(Ｏ)m−；ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員および６員ヘテロ環からなる群から選択される）からなる群から選択され；Ｒ1はより好ましくはＨ、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ4−アルキルである。
【００７５】
Ｒ2は好ましくはＨ；ハロゲン；擬ハロゲン；およびＣ1−Ｃ3−アルキルからなる群から選択され；Ｒ2はより好ましくはＨである。
Ｒ3は好ましくはＨ；ハロゲン；擬ハロゲン；およびＣ1−Ｃ3−アルキルからなる群から選択され；Ｒ3はより好ましくはＨである。
Ｒ4は好ましくはＨ；Ｃ1−Ｃ4−アルキル；Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−Ｓ(Ｏ)m−；ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員および６員ヘテロ環からなる群から選択される）からなる群から選択され；Ｒ4はより好ましくはＨ、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ4−アルキルであり；Ｒ4は最も好ましくはＨである。
Ｒ1〜Ｒ4は特にそれぞれＨである。
【００７６】
Ａは好ましくはＣＨ2およびＣＨＯＨからなる群から選択され；Ａは特にＣＨ2である。
ＢおよびＣは好ましくは互いに独立してＣＨ2およびＣＨ−ＣＨ3からなる群から選択され；より好ましくはＢはＣＨ2である一方、ＣはＣＨ2またはＣＨ−ＣＨ3であり；最も好ましくはＢおよびＣはＣＨ2である。
【００７７】
Ｒ5は好ましくは基Ａｒまたは基Ｈｅｔａｒからなる群から選択され、その両者は非置換であってもよいし、またはハロゲン；ＣＮ；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ2−Ｃ8−アルケニル、Ｃ2−Ｃ8−アルキニル、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フェノキシ、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)メルカプト、ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノからなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；フェニル−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ2−アルキル；ＣＦ3；ＯＨ；フェノキシ；ベンジルオキシ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)m(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；Ｓ(Ｏ)m−フェニル；Ｓ(Ｏ)m−ヘテロアリール；ＳＨ；フェニルアミノ；ベンジルアミノ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；フェニル−ＣＯＮＨ−；フェニル−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；ヘテロアリール−ＣＯＮＨ−；ヘテロアリール−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＣＯＮ(ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル))；ＣＮＨ(ＮＨ2)；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＳＯ2ＮＨ(フェニル)；−ＳＯ2Ｎ(ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル))；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2ＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；フェニル−ＳＯ2ＮＨ−；フェニル−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；ヘテロアリール −ＳＯ2ＮＨ−；ヘテロアリール−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和および少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして該ヘテロ環は場合により該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００７８】
Ｒ5はより好ましくはフェニルまたは基Ｈｅｔａｒからなる群から選択され、その両者は非置換であってよいか、またはハロゲン；ＣＮ；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)メルカプトおよびＮＨ2からなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；フェニル−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ2−アルキル；ＣＦ3；ＯＨ；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)m(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＣＯＮ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；ＣＮＨ(ＮＨ2)；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＳＯ2ＮＨ(フェニル)；−ＳＯ2Ｎ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＳＯ2ＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そして該ヘテロ環は場合により該フェニルまたは該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該フェニルまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００７９】
Ｒ5はよりいっそう好ましくはフェニルまたは基Ｈｅｔａｒからなる群から選択され、その両者は非置換であってもよいし、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；Ｃ1−Ｃ3−アルコキシメチル；2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−プロピル−；ＣＦ3；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；ベンジル；ヘテロアリール−メチル；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ；フェノキシ；トリフルオロメトキシ；2,2,2−トリフルオロエトキシ；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＣＯＯ；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)メルカプト；フェニルメルカプト；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)スルホニル；フェニルスルホニル；ＮＨ2；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＳＯ2ＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＣＯＮ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；ＣＮ；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＳＯ2Ｎ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；ピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；およびチオモルホリニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該フェニルまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００８０】
Ｒ5は最も好ましくは 4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−(Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ)−フェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−ブロモ−4−フルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、3,4−ジメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、4−クロロ−2−メチルフェニル、2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル、2−ヒドロキシ−4−エトキシフェニル、2−メトキシ−4−メチルフェニル、4−フェノキシフェニル、3−フルオロ−4−メチルフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、1−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(4−フルオロ−フェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、1H−インドール−4−イル、1H−インドール−6−イル、1−イソプロピル−2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、1−メチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−6−イル、1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−(4−シアノ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル、2,4−ジメチル−ピリミジン−5−イル、2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル、2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピロリル、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル、2,6−ジクロロ−ピリド−3−イル、2,6−ジメトキシ−ピリド−3−イル、2,6−ジメチル−ピリド−3−イル、2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリド−3−イル、2−アミノ−6−クロロ−ピリド−3−イル、2−アミノ−ピリド−3−イル、2−クロロ−6−メチル−ピリド−3−イル、2−クロロ−ピリド−4−イル、2−シクロプロピル−4−メチル−チアゾール−5−イル、2−ジメチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル、2−ジメチルアミノ−ピリド−4−イル、2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、2−ヒドロキシ−6−メチル−ピリド−3−イル、2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−メチル−ピリド−3−イル、2−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イル、2−メチル−チアゾール−5−イル、2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル、2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イル、2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−イル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、3−アミノ−5,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アミノ−5−メチル−ピラジン−2−イル、3−アミノ−ピラジン−2−イル、3−ジメチルアミノ−4−メチル−フェニル、3−ジメチルアミノ−フェニル、3H−ベンゾイミダゾール−5−イル、1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、3−メタンスルホニルアミノ−2−メチル−フェニル、3−メタンスルホニルアミノ−フェニル、3−メチル−イソキサゾール−4−イル、3−モルホリン−4−イル−フェニル、3−ピペリジン−1−イル−フェニル、3−ピロリジン−1−イル−フェニル、4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル、4,6��ジメチル−ピリド−3−イル、4−アミノ−2−エチルスルファニル−ピリミジン−5−イル、4−アミノ−2−メチル−ピリミジン−5−イル、4−クロロ−3−メタンスルホニルアミノ−フェニル、4−クロロ−3−スルファモイル−フェニル、4−メチル−3−メチルアミノ−フェニル、4−メチル−チアゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、5−チオフェン−2−イル−ピリド−3−イル、2−メチル−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル、5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メタンスルホニル−2−メチル−フェニル、5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、5−メチル−ピリド−3−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、6−クロロ−ピリド−3−イル、6−シアノ−ピリド−3−イル、6−ジメチルアミノ−ピリド−3−イル、6−エチニル−ピリド−3−イル、6−メトキシメチル−ピリド−3−イル、6−メトキシ−ピリド−3−イル、6−メチル−2−メチルアミノ−ピリド−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリド−3−イル、6−モルホリン−4−イル−ピリド−3−イル、6−ピロリジン−1−イル−ピリド−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イルおよびピリミジン−4−イルからなる群から選択される。
【００８１】
ヘテロアリールは好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；ヘテロアリールは最も好ましくはフリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルおよびインダゾリルからなる群から選択される。
【００８２】
基Ｈｅｔａｒは好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；基Ｈｅｔａｒは最も好ましくはフリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルおよびインダゾリルからなる群から選択される。
アリールは好ましくはフェニルである。
ｍは好ましくは０または２である。
【００８３】
上記の基の１個またはそれ以上（全部を含む）が、上記で定義した好ましい意味、より好ましい意味、よりいっそう好ましい意味、最も好ましい意味、または特に好ましい意味を有する、内皮性ＮＯ−シンターゼの発現を刺激する医薬を製造するために使用される式(Ｉ)の化合物もまた、本発明の目的である。
【００８４】
もう一つの実施形態において、本発明の目的は、置換基Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、ＢおよびＣならびに基アリールおよびヘテロアリールが下記の意味を有する、内皮性ＮＯ−シンターゼの発現を刺激する医薬を製造するために使用される式(Ｉ)の化合物、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物またはその製薬上許容される塩によって達成される。
【００８５】
Ｒ1およびＲ4は互いに独立して、Ｈ；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニルおよびＣ2−Ｃ10−アルキニル（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)メルカプト、ＣＮ、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択される）、非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；Ｒ9ＣＯ；ＣＯＮＲ10Ｒ11；ＣＯＯＲ12；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；ＮＲ13Ｒ14；ＯＲ15；Ｓ(Ｏ)mＲ16；ＳＯ2ＮＲ17Ｒ18；およびＮＯ2からなる群から選択され；
【００８６】
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、Ｈ；ハロゲン；擬ハロゲン；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ6−アルキル（その置換基はＯＨ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；フェノキシ；Ｓ(Ｏ)mＲ19；ＣＦ3；ＣＮ；ＮＯ2；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮＨ−；非置換および少なくとも一置換のフェニル−ＣＯＮＨおよびフェニル−ＳＯ2−Ｏ−（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、ＣＨ3およびメトキシからなる群から選択される）；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2−Ｏ−；非置換および少なくとも一置換の(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯ（その置換基はＦ、ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノ、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される）；およびフェニル−ＣＯ（その一部であるフェニルはＣ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
【００８７】
ＡはＣＨ2、ＣＨＯＨまたはＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
ＢはＣＨ2またはＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
Ｃは独立してＢと同じ意味を有し；
Ｒ5はアリールまたはヘテロアリール基であり、これらは非置換であってもよいし、またはハロゲン；擬ハロゲン；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；フェニル置換のＣ1−Ｃ4−アルキル；ＣＦ3；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フェノキシ；ベンジルオキシ；ＣＦ3Ｏ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)mＲ20；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；フェニルアミノ；フェニル−ＣＯ；ＣＯＯＲ21；ＣＯＮＲ22Ｒ23；ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25；ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群からの１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または脂肪族の単核の５〜７員のヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該アリールまたはヘテロアリール基の該置換基中に存在することができる全てのフェニル基およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；ここで、アリールまたはヘテロアリール基であってよい基Ｒ5に関し、ヘテロアリール基がアリール基よりも一般的に好ましく、そしてこのヘテロアリール基は非置換であっても置換されていてもよく、基Ｒ5に関する定義において上記した置換基の少なくとも１個を有することができ；
【００８８】
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ7はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはフェニルで置換されていてもよい）；フェニル；インダニル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、上記の芳香族基のそれぞれは非置換であってもよいし、またはハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ9はＣ1−Ｃ6−アルキル（これは非置換であってもよいし、またはＦ；ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノからなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい）；ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はＣ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ハロゲン、擬ハロゲンおよびＣＦ3からなる群から選択される）であり；
Ｒ10は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ11は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ12は独立してＲ6と同じ意味を有し；
【００８９】
Ｒ13はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；ならびに非置換および置換されたフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェニル−ＣＯおよびヘテロアリール−ＣＯ（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ14はＨまたはＣ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ15はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；ならびに置換および非置換のベンジル、フェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；  Ｒ16はＣ1−Ｃ6−アルキル；ＣＦ3；ならびに置換および非置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
【００９０】
Ｒ17は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ18は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ19は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ20は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ21は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ22は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ23は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ24は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ25は独立してＲ8と同じ意味を有し；
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群からの１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式または二環式の芳香族ヘテロ環であり；
アリールはフェニル、ナフト−1−イルまたはナフト−2−イルであり；
ｍは０、１または２である。
【００９１】
一般式(Ｉ)で表される化合物は、内皮性ＮＯ−シンターゼの発現をアップレギュレートするために使用することができ、そして種々の疾患を処置するための有益な医薬化合物である。本発明の文脈において、処置はそれぞれの疾患の治療ならびに予防を包含する。
【００９２】
本発明に係る化合物で処置できる疾患の例は、心臓血管疾患、例えば安定型および不安定型狭心症、冠状動脈性心疾患、プリンズメタルアンギナ（痙攣）、急性冠状動脈症候群、心不全、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈の閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、内皮性機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＰＴＣＡ後の内皮損傷、本態性高血圧症、肺高血圧症および二次性高血圧症（腎血管性高血圧症、慢性糸球体腎炎）を含む高血圧症、勃起不全、心室性不整脈、および閉経後の女性または避妊薬摂取後の心臓血管損傷の危険性の低下を包含する。
【００９３】
加えて、式(Ｉ)の化合物は、糖尿病、糖尿病合併症（腎臓病、網膜症）、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、記憶力の衰えもしくは学習能力の衰えの治療および予防に使用することができる。
【００９４】
好ましい適応症は、安定型狭心症、冠状動脈性心疾患、高血圧症、内皮性機能不全、アテローム性動脈硬化症および糖尿病合併症である。
【００９５】
式(Ｉ)で表される化合物は、他の医薬活性化合物、好ましくは一般式(Ｉ)で表される化合物の効果を増強できる化合物と組み合わせて使用することもできる。このような化合物の例は：
スタチン類；ＡＣＥ−阻害剤；ＡＴ１−拮抗剤；アルギナーゼ阻害剤；ＰＤＥ  Ｖ−阻害剤；Ｃａ−拮抗剤；アルファ遮断剤；ベータ遮断剤；メチマゾール（metimazol）および類似化合物；アルギニン；テトラヒドロビオプテリン；ビタミン、特にビタミンＣおよびビタミンＢ６；ナイアシンを包含する。
式(Ｉ)の化合物およびその製薬上許容される塩は、場合により他の医薬活性化合物と組み合わせて、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに、それ自体で、相互の混合物として、または医薬製剤の形態で、医薬として投与することができる。従って、本発明の他の主題はまた、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物およびその製薬上許容される塩、内皮性ＮＯ−シンターゼの転写刺激剤としてのその使用、および特に上記の症候群の治療および予防におけるその使用、ならびにこれらを目的とする医薬の製造におけるその使用である。さらに本発明の主題は、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物および／またはその製薬上許容される塩の有効用量、および製薬上許容される担体、すなわち１種またはそれ以上の製薬上許容される担体材料および／または添加物を含む医薬製剤（または医薬組成物）である。
【００９６】
本発明に係る医薬は経口的に、例えばピル、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、顆粒、硬質および軟質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油性の溶液、シロップ、エマルジョンもしくは懸濁液の形態で、または直腸内に、例えば坐剤の形態で投与することができる。投与は非経口的に、例えば皮下、筋肉内または静脈内に、注射液または注入液の形態で投与することもできる。他の好適な投与形態は、例えば軟膏、チンキ、スプレーまたは経皮的（transdermal）治療系の形態での例えば経皮的（percutaneous）または局所的投与、または鼻内スプレーもしくはエアゾール混合物の形態での吸入投与、または例えばマイクロカプセル、インプラントまたはロッドである。好ましい投与形態は、例えば処置すべき疾患およびその重さに依存する。
【００９７】
医薬製剤中の式(Ｉ)の化合物および／またはその製薬上許容される塩の量は、用量当たり通常０.２〜８００mg、好ましくは０.５〜５００mg、特に１〜２００mgの範囲にあるが、医薬製剤の種類に応じて、より多量であってもよい。医薬製剤は一般的に０.５〜９０重量％の式(Ｉ)の化合物および／またはその製薬上許容される塩を含有する。医薬製剤の製造は本来公知の手段で行うことができる。このために、１種またはそれ以上の式(Ｉ)の化合物および／またはその製薬上許容される塩を、１種またはそれ以上の固体または液状の医薬担体材料および／または添加物（もしくは補助材料）と一緒に、所望により治療作用または予防作用を有する他の医薬活性化合物と組み合わせて、適切な投与形態または用量形態にする。次いでこれらをヒトまたは獣医学の医療において医薬として使用することができる。
【００９８】
ピル、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルを製造するために、例えば、乳糖、澱粉、例えばメイズ澱粉または澱粉誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することができる。軟質ゼラチンカプセルおよび坐剤のための担体は、例えば、脂肪、ワックス、半固体および液状のポリオール、天然油または硬化油等である。溶液、例えば注射液、またはエマルジョンもしくはシロップの製造に好適な担体は、例えば、水、生理食塩水、アルコール、例えばエタノール、グリセロール、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、マンニトール、植物油等である。式(Ｉ)の化合物およびその製薬上許容される塩を凍結乾燥し、そして得られた凍結乾燥物を例えば注射または注入用調製物の製造に使用することができる。マイクロカプセル、インプラントまたはロッドのための好適な担体は、例えばグリコール酸と乳酸とのコポリマーである。
【００９９】
本発明に係る１種または数種の化合物および担体のほかに、医薬製剤は添加物、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、矯味矯臭剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、溶剤、可溶化剤、デポー効果達成剤、浸透圧変更用塩、被覆剤または抗酸化剤を含有することもできる。
【０１００】
投与すべき式(Ｉ)の化合物および／またはその製薬上許容される塩の用量は、個々の場合に依存し、そして通例のように最適効果を達成するために個々の状況に適合させるべきである。すなわち用量は、処置すべき障害の性質および重さに、そしてまた処置すべきヒトまたは動物の性別、年令、体重および個体の反応性に、使用化合物の効力および作用の持続性に、治療が短期間もしくは長期間または予防的であるかどうかに、または式(Ｉ)の化合物に加えて他の活性化合物を投与するかどうかに依存する。一般的に０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg／kg、特に０.３〜５mg／kg（それぞれの場合に体重kg当たりのmg）の日量を体重約７５kgの成人に投与することが、所望の結果を得るために適切である。日量は１回量で、またはより多量を投与する場合は特に、数回、例えば２回、３回または４回の個別量に分割して投与することができる。若干の場合には個体の反応に応じて、上記の日量を上方または下方に変更する必要があるだろう。
式(Ｉ)で表される化合物は、上記で示した目的以外の目的にも使用することができる。非限定的な例は、診断の目的、生化学的ツールとしての使用、および他の化合物、例えば医薬活性化合物を製造するための中間体としての使用を包含する。
【０１０１】
【実施例】
以下の実施例において本発明を説明する：
一般的手順
方法Ａ
０.５mmolのそれぞれのテトラヒドロナフチルアミンを１０mlの 1,2−ジクロロエタンに溶解し、４１μlの(0.5 mmol)のピリジンを加え、次いで 1,2−ジクロロエタン中のそれぞれの酸の０.５５モル溶液の１mlを０℃で加えたのち、ＲＴで一夜撹拌した。こうして得られた混合物を濾過し、５％ＮａＨＣＯ3−および５％ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。こうして得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（RP18, アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸）で分別した。
【０１０２】
別に指示しない限り、示した保持時間は、Aglint HP 1100 MSD ＨＰＬＣ−装置において Alltech 33×7 mm EPS C18 100Å 1,5μm−カラムおよび水／アセトニトリル勾配（開始：５％のＨ2Ｏ／９５％のＨ2Ｏおよびアセトニトリ(10:90)の混合物；４.２５分間：５％のＨ2Ｏ／９５％のＨ2Ｏおよびアセトニトリ(10:90)の混合物；４.５分間：５％のＨ2Ｏ／９５％のＨ2Ｏおよびアセトニトリ(10:90)の混合物；５分間：５％のＨ2Ｏ／９５％のＨ2Ｏおよびアセトニトリ(10:90)の混合物、０.７５ml／分の流速）で得られたものである。
こうして下記の化合物を得た：
【０１０３】
実施例１：  4−フルオロ−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト−2−イル)−ベンズアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２７０.０
保持時間：５.０７分（勾配：１０分間かけて１０％アセトニトリルから９０％アセトニトリル）
実施例２：  (R)−N−(6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４７.９
保持時間：３.２６
実施例３：  (S)−N−(6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４７.９
保持時間：３.２６
【０１０４】
実施例４：  (R)−N−(8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４７.９
保持時間：３.２５
実施例５：  (S)−N−(8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４７.９
保持時間：３.２５
実施例６：  (R)−N−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３００.０
保持時間：３.１２
【０１０５】
実施例７：  (S)−N−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３００.０
保持時間：３.１２
実施例８：  (S)−N−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３００.０
保持時間：３.１１
実施例９：  (R)−N−(8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３００.０
保持時間：３.１３
【０１０６】
方法Ｂ：
５mlのテトラヒドロフラン中の０.７５mmolのそれぞれの酸および２７１μl(1.575 mmol)のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）に２７１mg(0.825 mmol)の O−[(シアノ−エトキシカルボニルメチレン)−アミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムのテトラフルオロ硼酸塩（ＴＯＴＵ）（１mlのＤＭＦに溶解）を加えた。室温で１５分間撹拌したのち、１mlのＤＭＦ中のＲ−またはＳ−エナンチオマーの形態の１６８mg(0.900 mmol)の 2−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン塩酸塩および１７２μl(1.000 mmol)のＤＩＰＥＡの混合物を加えた。６時間撹拌したのち、この混合物を濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り上げ、順次２０mlの１Ｎ ＨＣｌおよび２０mlの５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。得られた有機相を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（RP 18, アセトニトリル／水）で精製した。
クロマトグラフィー条件（ＨＰＬＣ）は次のとおりであった：LiChroCart 55−2, PuroSher STAR; RP 18e (MERCK)、溶剤Ａ：アセトニトリル／水(90:10) ＋０.５％ギ酸；溶剤Ｂ：アセトニトリル／水(10:90) ＋０.５％ギ酸；勾配：９５％Ｂで０.５分間、９５％Ｂから５％Ｂで１.７５分間、５％Ｂで２.５分間；１ml／分。
【０１０７】
実施例１０：  3−ジメチルアミノ−N−(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９５
保持時間：３.０２０
実施例１１：  3−ジメチルアミノ−N−(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９５
保持時間：３.０２
実施例１２：  3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２６９
保持時間：３.０３
【０１０８】
実施例１３：  3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸 N−(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２６９
保持時間：３.０３
実施例１４：  6−クロロ−N−(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８７
保持時間：２.９８
実施例１５：  6−クロロ−N−(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８７
保持時間：２.９９
【０１０９】
実施例１６：  2−ヒドロキシ−6−メチル−N−(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８３
保持時間：２.８０
実施例１７：  2−アミノ−N−(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８３
保持時間：２.４８０
実施例１８：  2−アミノ−N−(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２６８
保持時間：２.５０
【０１１０】
実施例１９：  6−メチル−N−(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２６７
保持時間：２.６１
実施例２０：  6−メチル−N−(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２６７
保持時間：２.６３
実施例２１：  1H−インドール−4−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９１
保持時間：２.９６３
【０１１１】
実施例２２：  1H−インドール−4−カルボン酸 N−(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９１
保持時間：２.９７
実施例２３：  1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９２
保持時間：２.５２３
実施例２４：  1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 N−(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９２
保持時間：２.５４
【０１１２】
実施例２５：  1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９３
保持時間：２.８０６
実施例２６：  1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸 N−(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９３
保持時間：２.７８
実施例２７：  2−メチル−N−(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド；ギ酸との塩
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２６７
保持時間：２.５０９
【０１１３】
実施例２８：  2−メチル−N−(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２６７
保持時間：２.４６
実施例２９：  2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８７
保持時間：２.９２０
実施例３０：  2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸 N−(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２８７
保持時間：２.９３
【０１１４】
実施例３１：  5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３２
保持時間：３.０６５
実施例３２：  5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 N−(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３２
保持時間：３.０８
実施例３３：  1−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：４２０
保持時間：３.２９４
【０１１５】
実施例３４：  1−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 N−(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：４２０
保持時間：３.２８
実施例３５：  5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２６８
保持時間：２.９８７
実施例３６：  5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸 N−(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２６８
保持時間：３.００
【０１１６】
実施例３７：  2,6−ジメトキシ−N−(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１３
保持時間：３.２８３
実施例３８：  2,6−ジメトキシ−N−(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３１３
保持時間：３.２４
実施例３９：  2−クロロ−6−メチル−N−(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０１
保持時間：２.９４１
【０１１７】
実施例４０：  2−クロロ−6−メチル−N−(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０１
保持時間：２.９７
実施例４１：  4−メチル−2−フェニル−チアゾール−5−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４９
保持時間：３.２８５
実施例４２：  4−メチル−2−フェニル−チアゾール−5−カルボン酸 N−(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４９
保持時間：３.３１
【０１１８】
実施例４３：  2−アミノ−4,6−ジメチル−N−(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９６
保持時間：２.４１０
実施例４４：  2−アミノ−4,6−ジメチル−N−(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９６
保持時間：２.４０
実施例４５：  2−メチル−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４１
保持時間：３.０７６
【０１１９】
実施例４６：  2−メチル−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−カルボン酸 N−(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３４１
保持時間：３.０７
実施例４７：  5−トリフルオロメチル−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３７７
保持時間：３.０８３
実施例４８：  1H−インドール−6−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９１
保持時間：２.９９０
【０１２０】
実施例４９：  1H−インドール−6−カルボン酸 N−(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９１
保持時間：３.０２
実施例５０：  N−(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３２１
保持時間：３.０７５
実施例５１：  N−(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３２１
保持時間：３.０９
【０１２１】
実施例５２：  2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０６
保持時間：２.５０７
実施例５３：  2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 N−(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３０６
保持時間：２.４６
実施例５４：  2−メチル−N−(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３５
保持時間：３.０９５
【０１２２】
実施例５５：  2−メチル−N−(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３５
保持時間：３.１０
実施例５６：  6−シアノ−N−(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２７８
保持時間：２.９４６
実施例５７：  6−シアノ−N−(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−ニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２７８
保持時間：２.９３
【０１２３】
実施例５８：  3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２７０
保持時間：２.７３５
実施例５９：  3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 N−(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２７０
保持時間：２.７６
実施例６０：  1−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３６２
保持時間：３.０５３
【０１２４】
実施例６１：  1−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 N−(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３６２
保持時間：３.０６
実施例６２：  N−(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−5−チオフェン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３５
保持時間：３.０６３
実施例６３：  N−(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル−5−チオフェン−2−イル−ニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３５
保持時間：３.０８
【０１２５】
実施例６４：  ベンゾ[c]イソキサゾール−3−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９３
保持時間：３.１４９
実施例６５：  ベンゾ[c]イソキサゾール−3−カルボン酸 N−(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：２９３
保持時間：３.１７
実施例６６：  1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 N−(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：４２９
保持時間：３.５５８
【０１２６】
実施例６７：  1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 N−(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：４２９
保持時間：３.５４
実施例６８：  (R)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−イソニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３５
保持時間：２.６９５
実施例６９：  (S)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−イソニコチンアミド（ギ酸との塩）
[Ｍ+Ｈ+] 測定値：３３５
保持時間：３.０８
【０１２７】
ｅＮＯＳ転写の活性化の測定
ｅＮＯＳ転写の活性化を、Li ら,“Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 1998, 53:630−637 に詳細に記載されたようにして測定した。
【０１２８】
簡単に述べると、ｅＮＯＳ遺伝子の開始コドンの３.５ｋＢ長フラグメント５’をクローン化し、配列決定し、そしてホタルルシフェニルラーゼ発現プラスミドにクロ−ン化し、リポーター遺伝子活性によりｅＮＯＳプロモーターの活性化をモニターした。トランスフェクトされ、そしてこのプロモーター−リポーター構築物を発現する安定なヒト内皮細胞系を、化合物の試験に用いた。細胞を化合物と共に１８時間インキュベートした。
【０１２９】
全ての化合物を予め無菌ＤＭＳＯに溶解した。完全培地中０.５％ＤＭＳＯの最終濃度を許容した。これらの細胞中でのリポーター遺伝子発現の誘導を、標準的ルシフェラーゼアッセイ系（Promega, Cat. No E150）を用い、製造業者の指示に従って測定した。化合物と共にインキュベートした細胞中でのルシフェニルラーゼ誘導を、溶剤単独と共にインキュベートした誘導と比較した。両活性の比（転写誘導比、ＴＩＲ）を化合物濃度の関数としてプロットした。典型的には、ＴＩＲ値を低濃度で、化合物の効果を示さない比１で開始し、そしてｅＮＯＳ転写の増加を示す最大ＴＩＲ値、ＴＩＲ(max)まで拡大した。転写誘導比ＥＣ50値を、化合物濃度の関数として、グラフで決定した。
【０１３０】
ｅＮＯＳ転写に対する化合物の効果を、ｅＮＯＳタンパク質検出に基づく第二アッセイで確認した。主ヒト臍静脈索内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を単離し、そして標準的手順に従って培養した。コンフルエントな細胞を化合物と共に１８時間インキュベートし、そしてｅＮＯＳタンパク質発現に対する効果を定量的ウェスタンブロット手順により決定した。化合物をインキュベートしたのち、ＨＵＶＥＣを、１０ｍＭ Tris−ＨＣｌ、ｐＨ８.０、１％ＳＤＳおよびプロテアーゼ阻害剤を含む氷冷した溶解緩衝液中で溶解した。この溶解物を標準的変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動に付し、そしてニトロセルロース膜上にブロットした。特異的一次モノクローナル抗体（Transduction Laboratories, UK）およびアルカリホスファターゼで標識した第二抗体（Jackson Labs）を用いて、特異的ｅＮＯＳタンパク質バンドを可視化し、そして化学発光検出法に基づいて定量した。
結果を下記の表に示す。
【０１３１】
【表１】
0004537653.tif 000007
【０１３２】
【表２】
0004537653.tif 000008
【０１３３】
【表３】
0004537653.tif 000009
【０１３４】
本発明に係る化合物の効果は、下記の動物モデルにおいて調査することもできる。（動物実験を、ドイツ動物保護法および実験動物の使用に関するガイドラインに従って、アメリカ国立衛生研究所の実験動物のケアおよび使用に関するガイドに記載されたように行う。）
【０１３５】
動物および処置（実験Ａ〜Ｃ）
apoＥおよびｅＮＯＳ欠損マウス（C57BL/6J バックグラウンド, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me）を用いる。全ての動物は１０〜１２週令であり、体重は２２〜２８ｇである。手術の３日前にマウスを４グループに分け（apoＥコントロール、ｎ＝１０〜１２；試験化合物を用いる apoＥ、ｎ＝１０〜１２；ｅＮＯＳコントロール、ｎ＝１０〜１２；試験化合物を用いる ｅＮＯＳ、ｎ＝１０〜１２）、標準的げっ歯動物用飼料（４％脂肪および０.００１％コレステロールを含む；以下、プラシーボグループと呼ぶ）、または標準的げっ歯動物用飼料＋試験化合物（１０または３０mg／kg／ｄ p.o.）を与える。
【０１３６】
Ａ  ApoＥノックアウトマウスにおける抗高血圧効果
意識のあるマウスの血圧を、コンピューターによる尾−カフス装置（Visitech Systems, Apes Nc.）を用いて決定する。ApoＥ欠損マウスおよびｅＮＯＳ欠損マウスを試験化合物で処置したのち、血圧をプラシーボ処置で得られた結果と比較する。
【０１３７】
Ｂ  新内膜形成およびじゅく腫形成の阻害（大腿動脈カフス）
ApoＥ欠損マウスをそれぞれの化合物（１０mg／kg／ｄを飼料に圧縮）で３日間処置したのち、動物をペントバルビタール（６０mg／kg）の腹腔内注射、次いでジラジン（２mg／kg）の筋肉内注射で麻酔し、そしてカフスを大腿動脈の周りに Moroi ら（J. Clin Invest. 101:1225−32, 1998）に記載されたように取り付ける。簡単に述べると、左大腿動脈を切開する。ＰＥ−５０チューブ材料（内径０.５６mm, 外径０.９６５mm, Becton Dickinson, Mountain View, Ca）で作成した非閉鎖性の２.０mmポリエチレン製カフスを動脈の周りに取り付け、二つの７−０縫合材で適所に結ぶ。右大腿動脈を周囲組織から単離するが、カフスを取り付けない。それぞれの化合物による処置を術後１４日間続ける。次いで動物を犠牲にする。血管ｅＮＯＳ発現を定量的ウェスタンブロット法により測定するために、大動脈を用いる。両方の大腿動脈を取り、ホルマリンで固定し、そしてパラフィンに包埋する。左大腿動脈のカフス取り付け部分から、そして右動脈に相当する区分から２０個の横断切片（１０μm）を切断する。切片を標準的なヘマトキシリンおよびエオシン染色に付す。イメージ分析コンピュータープログラム（LeicaQ Win, Leica Imaging System, Cambridge, GB）を用いて形態測定分析を行う。各横断切片について、内腔、新内膜および中膜の面積を測定する。この目的で、新内膜を、内腔と内側弾性板との間の面積と定義し、そして中膜を、内側弾性板と外側弾性板との間の面積と定義する。新内膜面積と中膜面積との比を新内膜／中膜比として表す。化合物グループで得られた結果をプラシーボグループで得られた結果と比較する。
【０１３８】
Ｃ  長期処置におけるアテローム性動脈硬化症プラーク形成の予防
ApoＥ欠損マウスを、飼料に圧縮したそれぞれの化合物で１６週間処置し、そして最後に犠牲にする。大動脈を各マウスから除去し、ホルマリンで固定し、そしてパラフィンに包埋する。プラーク形成を、大動脈中の脂質病変形成（大動脈弓から横隔膜）により測定し、そしてオイルレッドＯ染色により分析する。血管ｅＮＯＳ発現に対するそれぞれの化合物の効果を定量するために、大腿動脈をこの実験に用いる。化合物グループで得られた結果をプラシーボグループで得られた結果と比較する。
【０１３９】
Ｄ  病的 ApoＥ欠損マウスにおける冠機能の改善
老雄野生型 C57BL/6J マウス（Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld）、および６月令で体重２８〜３６ｇの apoＥ欠損マウス（C57BL/6J バックグラウンド, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me）を実験に用いる。マウスを３グループに分け（C57BL/6、ｎ＝８； apoＥコントロール、ｎ＝８；試験化合物による apoＥ、ｎ＝８）、そして標準的げっ歯動物用飼料（４％脂肪および０.００１％コレステロールを含む）、または標準的げっ歯動物用飼料＋試験化合物（３０mg／kg／ｄ p.o.）を与える。
【０１４０】
マウスをペントバルビトンナトリウム（１００mg／kg i.p.）で麻酔し、そして心臓を迅速に切除し、そして氷冷した潅流緩衝液に入れる。大動脈にカニューレを挿入し、そして潅流装置（HUGO SACHS ELECTRONICS, Freiburg, Germany）に接続し、これを直ちに６０mmHgの一定潅流圧力で始動させる。心臓を、９５％Ｏ2および５％ＣＯ2で平衡化した変更クレブス重炭酸塩緩衝液により逆行様式で潅流し、そして３７.５℃に保持する。
【０１４１】
傾斜つき小管（ＰＥ５０）を肺静脈から左心室に通し、そして心室壁を通過させて、縦溝つき端部（fluted end）で尖に固定し、そして尖端−マイクロマノメーター（Millar 1.4 French）に接続する。左心房に同じ肺静脈を通してカニューレ挿入し、そして一定の１０mmHgの前負荷圧および６０mmHgの後負荷圧を用いて心臓の仕事方式を切り替える。超音波血流量プローブ（HSE/Transonic Systems Inc.）を用いて大動脈流出量および心房流入量を連続的に測定する。冠流量を大動脈流出量と心房流入量との差として計算する。全ての血行動態データを１０００Ｈｚのサンプリング速度でディジタル化し、そして特化したソフトウェア（HEM, Notocord）を用いてＰＣで記録する。
【０１４２】
心臓を３０分間安定化させる。全ての機能的血行動態データを定常状態中、容量負荷中および圧力負荷中に測定する。
【０１４３】
左心室機能曲線を前負荷圧の変更により作成する。前負荷曲線を得るために、後負荷を６０mmHgに設定し、そして前負荷を５〜２５mmHgの範囲にわたって５mmHgの段階で調節する。心臓を圧力負荷と容量負荷との間に基線値条件で安定化させる。