(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0004496585.tif 000004
で表わされるキノリルアクリロニトリル誘導体を、ギ酸のアミン塩と有機酸との存在下にて、ラネーニッケルにより還元することを特徴とする、式（２）
【化２】
0004496585.tif 000005
で表わされるキノリルプロペナール誘導体の製造方法。
【請求項２】
ギ酸のアミン塩がギ酸アンモニウムであることを特徴とする請求項１に記載のキノリルプロペナール誘導体の製造方法。
【請求項３】
有機酸が炭素原子数２〜５の低級脂肪酸であることを特徴とする請求項１もしくは２に記載のキノリルプロペナール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、キノリルアクリロニトリル誘導体からキノリルプロペナール誘導体を製造する方法に関する。本発明の製造方法によって得られるキノリルプロペナール誘導体は、例えば、コレステロール低下剤（ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害薬）の合成中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、キノリルプロペナール誘導体を製造する方法としては、キノリンアクリル酸エステルを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元してキノリルプロぺノールを得て、これをオキサリルクロライド及びジメチルスルホキシド、又は二酸化マンガンを用いて酸化してキノリルプロペナールとすることからなる、二工程で製造する方法が知られている（J.Med.Chem.,34,367（1991））。
また、アクリロニトリル化合物の二重結合を保持したまま、シアノ基のみを選択的にホルミル基に還元してプロペナール化合物を製造する方法としては、還元剤として水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる方法が知られている（Heterocycles,29,691（1989））。
しかしながら、これらのいずれの方法も、取り扱いや後処理が煩雑となる水素化ジイソブチルアルミニウムや二酸化マンガンを用いなければならず、工業的な製造法としては不利である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、上記の問題点を解決し、簡便な方法によってキノリルアクリロニトリル誘導体からキノリルプロペナール誘導体を高収率で製造することが出来る、工業的に有利なキノリルプロペナール誘導体の製造方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、式（１）
【０００５】
【化３】
0004496585.tif 000002
【０００６】
で表わされるキノリルアクリロニトリル誘導体｛３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］プロプ−２−エンニトリル｝を、ギ酸のアミン塩と有機酸との存在下にて、ラネーニッケルにより還元することを特徴とする、式（２）
【０００７】
【化４】
0004496585.tif 000003
【０００８】
で表わされるキノリルプロペナール誘導体｛３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］プロプ−２−エナール｝の製造方法によって解決される。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法の出発原料となる式（１）のキノリルアクリロニトリル誘導体は、新規化合物であるが、公知の２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド（特開平１−２７９８６６号公報、欧州公開特許出願第３０４０６３号公報、米国特許第５０１１９３０号明細書）に、ジエチルシアノメチルホスホネートを、好ましくは水酸化ナトリウムのような塩基と芳香族炭化水素のような溶媒の存在下で反応させることによって製造することができる。
【００１０】
本発明の製造法において利用される還元反応で用いるラネーニッケルとは、ニッケルとアルミニウムとを主成分とする合金であり、ニッケル含有量が、好ましくは１０〜９０重量％、更に好ましくは４０〜８０重量％のものを意味する。通常は、展開されたラネーニッケルが使用されるが、種々の方法によって、前処理されたラネーニッケルや、安定化されたラネーニッケルも使用することが出来る。更に、ラネーニッケル中に、コバルト、鉄、鉛、クロム、チタン、モリブデン、バナジウム、マンガン、スズ、タングステン等のような金属が含まれているものも使用することが出来る。
【００１１】
本発明の製造法の還元反応におけるラネーニッケルの使用量は、原料のキノリルアクリロニトリル誘導体に対して、ニッケル原子換算で、好ましくは０．３０〜２重量倍、更に好ましくは０．４〜１．２重量倍である。
【００１２】
本発明の還元反応において使用するギ酸のアミン塩とは、ギ酸とアミンからなる塩であり、例えば、ギ酸アンモニウム；ギ酸モノメチルアンモニウム、ギ酸モノエチルアンモニウム等のギ酸と一級アミンからなる塩；ギ酸ジメチルアンモニウム、ギ酸ジエチルアンモニウム等のギ酸と二級アミンからなる塩；ギ酸トリメチルアンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム等のギ酸と三級アミンからなる塩が挙げられるが、好ましくはギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、更に好ましくはギ酸アンモニウムが使用される。
【００１３】
上記のギ酸のアミン塩の使用量は、原料のキノリルアクリロニトリル誘導体の使用量に対して、好ましくは１．０〜５．０倍モルであり、更に好ましくは１．５〜３．０倍モルである。
【００１４】
本発明の還元反応において使用する有機酸としては、特に炭素数２〜５の低級脂肪酸が好ましく、その例としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸が挙げられるが、好ましくは酢酸が使用される。
【００１５】
上記有機酸の使用量は、原料のキノリルアクリロニトリル誘導体に対して、好ましくは３〜５０重量倍、更に好ましくは５〜３０重量倍である。これらの有機酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１６】
本発明の還元反応は、ラネーニッケルの存在下、式（１）のキノリルアクリロニトリル誘導体とギ酸のアミン塩とを有機酸中で接触させることが好ましく、例えば、不活性ガス雰囲気にて、ラネーニッケル、キノリルアクリロニトリル、ギ酸アンモニウム及び有機酸を混合して、加熱攪拌する等の方法によって、常圧下又は加圧下で行われる。その際の反応温度は、好ましくは２０〜１１０℃、更に好ましくは４０〜９０℃である。
【００１７】
また、必要に応じて、無機塩基、有機塩基、白金塩等を系内に添加することによって、反応性を調節しても良い（久保松照夫、小松信一郎、ラネー触媒（川研ファインケミカル株式会社発行）、１２３〜１４７頁に記載）。
【００１８】
なお、最終生成物であるキノリルプロペナール誘導体は、例えば、反応終了後に濾過及び抽出し、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって分離・精製される。
【００１９】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２０】
［参考例１］  ３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］プロプ−２−エンニトリルの合成
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍＬのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド４．９８ｇ（１７．１ミリモル）、純度９８％のジエチルシアノメチルホスホネート３．１０ｍＬ（１８．８ミリモル）、トリカプリルメチルアンモニウムクロライド（Aliquat  336：Aldrich社製）０．１５ｍＬ（０．３３ミリモル）及びトルエン３５ｍＬを加え、液温を２５〜３５℃に保ちながら、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液１０．１ｇ（５０．５ミリモル）を５０分間かけてゆるやかに滴下し、同温度で３時間反応させた。その後、純度９８％のジエチルシアノメチルホスホネート０．１４ｍＬ（０．８５ミリモル）を加え、同温度で６６時間反応させた。反応終了後、水５ｍＬを加えて３０分間攪拌した。得られた反応液にトルエン５０ｍＬを加え、有機層を分離して１０重量％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄し、飽和食塩水１０ｍＬを加えた。次いで、１モル／Ｌ塩酸５．６ｍＬを加えて中和した後、有機層を取り出し、攪拌装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製フラスコに移した。それに、無水硫酸ナトリウム１．６０ｇを加えて室温で１時間攪拌させ、更に、活性炭０．１４ｇ（粉末状：和光純薬株式会社製）及びシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００：和光純薬株式会社製）０．６２ｇを加えて室温で１．７５時間攪拌させた後、セライトで濾過し、セライトをトルエン５０ｍＬで洗浄した。得られた反応液を減圧下で濃縮すると結晶が析出してきたので、結晶を加熱して溶解させ、次いで、ヘキサン３０ｍＬを加えて３０分間加熱還流させた。その後、液温を５℃まで冷却して２時間攪拌すると結晶が析出してきたので、結晶を濾過した後、ヘキサン３０ｍＬで洗浄し、減圧下、５５℃にて乾燥させて、白色結晶として３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］プロプ−２−エンニトリル４．８１ｇを得た（収率９０％）。
【００２１】
得られた３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］プロプ−２−エンニトリルの物性値を次に記す。
融点：１７５〜１７６℃、ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３（Ｍ−１）、ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５（Ｍ＋１）
【００２２】
［実施例１］  ３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］プロプ−２−エナールの製造
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２００ｍＬのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、参考例１で合成した３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］プロプ−２−エンニトリル４．０ｇ（１２．７ミリモル）、ギ酸アンモニウム１．６ｇ（２５．４ミリモル）、含水展開ラネーニッケル（川研ファインケミカル（株）製：ＮＤＨＴ−９０：ニッケル含有量５０重量％品）４．４ｇ（ニッケル原子として３７．５ミリモル）及び酢酸４０ｍＬを加え、６５℃で４時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、エタノール２０ｍＬを加えた後、触媒をセライトで濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル４０ｍＬを加え、１モル／Ｌ塩酸５ｍＬ、水１０ｍＬ、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬ、ＤＬ−酒石酸のアルカリ水溶液（ＤＬ−酒石酸１．０ｇを１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１４ｍＬに溶解）１４ｍＬ、飽和食塩水２０ｍＬの順で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、薄黄色結晶として純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］プロプ−２−エナール３．４ｇを得た（収率８２％）。
【００２３】
３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］プロプ−２−エナールの物性値を次に記す。
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ（ｐｐｍ））：１．０７〜１．１３（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．３７（１Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１６．２Ｈｚ）、７．２２〜７．２６（４Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．６４〜７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、９．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
【００２４】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、簡便な方法によって前記式（１）のキノリルアクリロニトリル誘導体から前記式（２）のキノリルプロペナール誘導体を高収率で製造することが出来る。従って、工業的に有利なキノリルアクロレインの製造法を提供することが出来る。