(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004485743.tif 000013
式中、
Ｄは、ＣＮであり、
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状アルキルであり、ただし、アルキル基中の少なくとも１個の水素原子は、Ｎ（Ｒ４）２またはＣＯＮ（Ｒ４）２により置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＲ１であり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、少なくとも１個のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、またはＣＨ＝ＣＨ基により置換されていることができ、あるいは少なくとも１個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
ｎは、４である、
で表される化合物またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
【請求項２】
ａ）Ｎ−カルバモイルメチル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
ｂ）Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式Ｉで表される化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0004485743.tif 000014
式中、Ｄおよびｎは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
0004485743.tif 000015
式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物または式ＩＩＩで表される化合物の塩と反応させること、
および
ｃ）所望により、さらに式Ｉで表される得られた塩基を、この塩の１種に、酸での処理により変換すること、を含む、前記方法。
【請求項４】
請求項１または２に記載の式Ｉで表される化合物の製造方法であって、
ｂ）式ＩＶ
【化４】
0004485743.tif 000016
式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物を、式Ｖ
【化５】
0004485743.tif 000017
式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応性を有し、官能的に修飾されたＯＨ基であり、Ｄおよびｎは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させること、
および
ｃ）所望により、さらに式Ｉで表される得られた塩基を、この塩の１種に、酸での処理により変換すること、を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0004485743.tif 000002
式中、
Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲ３またはＣＨ２Ｒ３であり、
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、Ｈｅｔ、３〜１０個の炭素原子を有する非置換もしくはＡ置換シクロアルキル、または１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルであり、ただし、アルキル基中の少なくとも１つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、ＣＨ＝ＣＨ基により、またはＣ≡Ｃ基により置換されており、あるいはただし、アルキル基中の少なくとも１個の水素原子は、Ｈａｌ、ＯＨ、Ａｒ、Ｈｅｔ、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯＯＲ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２ＡもしくはＳＯ２ＮＲ４により置換されており、
【０００２】
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＲ１であり、ただし、Ｒ１がアミノ、ヒドロキシルまたはシアノである場合には、Ｒ２は、Ｈであり、あるいは、
ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、３〜７員環飽和複素環式環であり、ここで、さらに、Ａ、Ｈａｌ、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＲ４および／またはカルボニル酸素により置換されていることができる、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳおよび／または１個または２個のＯ原子および／または１個のＳ（Ｏ）ｍ基が、存在することができ、
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＡまたはＮ（Ｒ４）２であり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
【０００３】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、少なくとも１個のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、またはＣＨ＝ＣＨ基により置換されていることができ、あるいは少なくとも１個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４もしくはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換もしくは多置換されており、
【０００４】
Ｈｅｔは、５〜１０員環を有する、飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１〜４個のＮおよび／または１〜４個のＳおよび／または１〜４個のＯ原子が存在することができ、複素環式基は、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｏ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｏ−シクロアルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換または三置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、２、３、４または５であり、
ｍは、１または２であり、
ｏは、０、１、２、３または４である、
で表される置換ベンゾフラン−２−カルボキサミドおよびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
【０００５】
同様の化合物が、US 5,532,241に開示されている。
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
【０００６】
式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物は、これらが、中枢神経系に対する作用を有するため、良好に耐容され、価値ある薬理学的特性を有することが見出された。驚異的なことに、これらの化合物は、同時に、５−ＨＴ１Ａレセプターおよび選択的５−ＨＴ再取り込み阻害作用を有する。特に、これらは、組み合わせられた５−ＨＴ１Ａアゴニストおよび選択的５−ＨＴ再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）である。
【０００７】
式Ｉで表される化合物は、トリチウム標識したセロトニンリガンドの海馬レセプターへの結合を阻害する(Cossery et al., European J. Pharmacol. 1987, 140, 143-155)。さらに、線条におけるＤＯＰＡ蓄積およびエヌ. ラフェ(N. raphe)における５−ＨＴＰ蓄積の変化が、発生する(Seyfried et al., European J. Pharmacol. 1989, 160, 31-41)。従って、式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物は、抗高張薬(antihypertonic agent)のための好適な医薬活性成分である。これらは、同様に、脳梗塞（脳卒中）の結果、例えば発作および脳虚血の予防および対処に適する。
【０００８】
５−ＨＴ再取り込み阻害のインビトロ検出は、シナプトソームの再取り込み阻害を用いて得られる(Wong et al., Neuropsychopharmacology, 1993, 8, 22-33)。この特性は、エクスビボで、マウス脳組織において、ワルドマイヤー(Waldmeier)法により検査される(European J. Pharmacol. 1977, 46, 387-92)。
５−ＨＴ１Ａアゴニスト作用は、例えば、Eur. J. Pharmacol., 1987, 140, 143-155を参照した、Matzen et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1149-57、特に1156頁により記載されているように、５−ＨＴ１Ａ（セロトニン）結合試験によりインビトロで検出される。
【０００９】
５−ＨＴ１Ａレセプターにおける物質のアゴニズム(agonism)を、同様に、Newman-Tancredi et al. (Eur. J. Pharmacol. 1996, 307, 107-11)により記載されているように、ＧＴＰガンマＳ試験により試験することができる。この試験は、５−ＨＴ１Ａレセプターをこれらの膜に対して発現する細胞の膜を用いて実施される。これらの細胞膜におけるＧタンパク質結合レセプターに対する５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストの結合により、Ｇタンパク質のアルファサブユニットにおいて、ＧＤＰのＧＴＰによる置換が生じる。これに続いて、Ｇタンパク質のアルファ、ベータおよびガンマサブユニットへの解離が生じる。ＧＴＰが加水分解される一方、加水分解不能な、放射活性的に標識されたＧＴＰ誘導体［３５Ｓ］ＧＴＰガンマＳにより、アルファサブユニットとの事実上不可逆的な複合体が生じる。従って、細胞膜に結合した［３５Ｓ］ＧＴＰガンマＳの量を、レセプター活性化の指標として用いることができる。インキュベーション後に、レセプターを含む膜標本を、インキュベーション培地から、迅速な濾過により分離し、結合した放射活性を計数する。
【００１０】
また、５−ＨＴ再取り込み阻害を、インビボで、DiChiara (Trends in Pharmacol. Sci., 1990, 11, 116-121)により記載された微小透析を用いて検出することができる。生理学的溶液を、ラット脳中に移植したプローブを通して通じる。この溶液は、神経伝達物質を、脳から、通過の間に吸収され、その後分析される。従って、例えば、灌流の後の溶液中の５−ＨＴの含量は、脳組織中の含量に比例し、５−ＨＴ再取り込み阻害特性を有する物質の投与の後に増大する(Gardier et al., Fundam. Clin. Pharmacol., 1996, 10, 16-27)。
【００１１】
組み合わせられた５−ＨＴ１Ａアゴニストおよび選択的５−ＨＴ再取り込み阻害剤としてのこれらの特定の効能のために、式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物を、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬および／または神経弛緩薬のための医薬活性成分として用いることができる。
【００１２】
特に、これらを、サブタイプの重篤な抑うつ症および循環気質の抑うつ症を含む抑うつ症の、広場恐怖症を伴うかまたは伴わないサブタイプのパニック発作を含む不安状態の、強迫性障害（ＯＣＤ）／強迫性スペクトル障害(obsessive-compulsive spectrum disorder)（ＯＣＳＤ）、特異的不安障害、社会的不安障害、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害もしくは一般化された不安障害の、精神医学的疾患、例えば精神病、統合失調症、分裂−情動精神病または循環気質、アルツハイマー病、学習障害、年齢依存性記憶障害の、脳梗塞、例えば発作または脳虚血の、緊張状態の、高血圧の治療における副作用の処置のため、脳疾患、例えば片頭痛の、先端巨大症、性機能低下、続発性無月経、月経前症候群もしくは不所望な産褥乳汁分泌の、疼痛、睡眠障害、ナルコレプシー、双極性疾患、躁病、痴呆、耽溺疾患、性的機能不全、食欲不振、摂食障害、肥満もしくは線維筋痛の予防および治療のために用いることができる。
【００１３】
用語「疼痛」は、すべてのタイプの疼痛、特に慢性疼痛状態、例えば糖尿病性ニューロパシー、神経痛(nervous pain)、中枢神経および体疼痛、腸痛および癌性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛、慢性背疼痛、坐骨神経痛、のどおよび首疼痛、緊張頭痛、群発性頭痛、慢性日常的頭痛、ヘルペス神経痛、ヘルペス後神経痛、顔面および口神経痛、筋肉および筋膜の疼痛症候群、幻肢痛、切断断端疼痛、対麻痺、歯痛、オピエート耐性(opiate-resistant)疼痛、心臓手術および乳房切除後を含む術後疼痛、陣痛および分娩痛、生後疼痛、発作後痛、アンギナ痛、骨盤痛、膀胱炎および精巣痛を含む泌尿生殖器路痛、月経前症候群に関連する疼痛、熱傷後の疼痛、化学薬品による、および日焼け後の損傷並びに骨損傷に関連する疼痛を意味するものと解釈される。
【００１４】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩および溶媒和化合物はまた、他の医薬活性成分の製造のための中間体として好適である。
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る酸付加塩に関する。本発明はまた、これらの化合物の溶媒和化合物、例えば水和物またはアルコラートに関する。
【００１５】
式Ｉで表される化合物の溶媒和化合物の用語は、相互の引力のために形成される、式Ｉで表される化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和化合物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコール、例えばメタノールもしくはエタノールとの付加化合物である。
【００１６】
本発明は、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩並びに式Ｉで表される化合物およびこれらの塩および溶媒和化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0004485743.tif 000003
式中、Ｄおよびｎは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
0004485743.tif 000004
式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物または式ＩＩＩで表される化合物の塩と反応させること、
あるいは
【００１７】
ｂ）式ＩＶ
【化４】
0004485743.tif 000005
式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物を、式Ｖ
【化５】
0004485743.tif 000006
式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応性を有し(reactively)、官能的に修飾されたＯＨ基であり、Ｄおよびｎは、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させること、
あるいは、
【００１８】
ｃ）所望により、基Ｄ、Ｒ１および／またはＲ２の１つを、他の基Ｄ、Ｒ１および／またはＲ２に、例えば，ＯＡ基を開裂させて、ＯＨ基を形成し、および／またはＣＨＯ基をＣＮ基に変換することにより変換すること、
および／または
式Ｉで表される得られた塩基を、この塩の１種に、酸での処理により変換すること、を特徴とする、前記方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、医薬活性成分としての、請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
本発明は、同様に、５−ＨＴ１Ａレセプターのアゴニストおよび選択的５−ＨＴ再取り込み阻害剤としての、請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物に関する。
【００２０】
１回よりも多く出現するすべての基、例えばＡまたはＨａｌについて、これらの意味は、互いに独立している。
【００２１】
基Ａは、非分枝状または分枝状アルキルであり、１〜６個、好ましくは１、２、３または４個、特に１個または２個の炭素原子を有する。従って、アルキルは、特に、例えば、メチル、さらにエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルであり、ここで、１つのＣＨ２基が、ＯもしくはＳ原子により、またはＣＨ＝ＣＨ基により置換されていることができるか、あるいは、少なくとも１個のＨ原子が、Ｆにより置換されていることができる。
【００２２】
従って、基Ａは、さらに、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メチルスルファニルメチル、メチルスルファニルエチル、メチルスルファニルプロピル、エチルスルファニルメチル、エチルスルファニルエチル、エチルスルファニルプロピル、アリル、プロペニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ペント−３−エニル、ペント−４−エニルまたはヘクス−３−エニルである。
Ａは、特に好ましくは、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、極めて特に好ましくはメチルである。
【００２３】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換もしくは多置換されており、ここで、Ａは、前に示した意味の１つを有し、Ｒ４およびｍは、以下に示す意味の１つを有する。
【００２４】
Ａｒは、好ましくは、非置換であるか、または置換フェニル、ナフチルまたはビフェニル、特に好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ジフルオロメトキシ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（フルオロメトキシ）フェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−、２−クロロ−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ−、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、２−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、３−クロロ−５−メチル−または３−メチル−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−４−メチル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ−６−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メチル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−ブロモ−５−メチル−または３−メチル−４−ブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、さらに好ましくは、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−５−または４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−または４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−、２−クロロ−４−または２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブロモ−２−または４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、ｐ−ヨードフェニル、２−ニトロ−４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，４−ジメチル−３−ニトロフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニルまたは２，４，６−トリイソプロピルフェニルである。
Ａｒは、特に好ましくは、フェニルである。
【００２５】
３〜１０個の炭素原子を有する非置換またはＡ置換シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。シクロアルキルは、同様に、単環式または二環式テルペン、好ましくは、各々の既知の立体異性体形態を含む、ｐ−メンタン、メントール、ピナン、ボルナンもしくはカンファー、またはアダマンチルである。カンファーについて、これは、Ｌ−カンファーおよびＤ−カンファーの両方を意味する。シクロアルキルは、特に好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは４−メチルシクロヘキシルである。
【００２６】
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特に塩素または臭素である。式Ｉで表される化合物において、Ｈａｌは、特に好ましくはフッ素である。
Ｈｅｔは、５〜１０員環を有する、飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環式基であり、ここで、１〜４個のＮおよび／または１〜４個のＳおよび／または１〜４個のＯ原子が存在することができ、複素環式基は、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｏ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｏ−シクロアルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換または三置換されていることができ、ここで、Ａおよびシクロアルキルは、前に示した意味の１つを有し、Ｒ４、ｍおよびｏは、以下に示す意味の１つを有する。
【００２７】
Ｈｅｔは、好ましくは、置換もしくは非置換２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２−、３−、４−、５−もしくは６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−もしくは４−４Ｈ−チオピラニル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−１Ｈ−インドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、４−もしくは５−ベンゾチアジアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、１−、２−、３−、４−もしくは９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニルである。
【００２８】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。Ｈｅｔは、従って、また、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−３−ピロリル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−もしくは−７−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、１−、２−、３−もしくは４−アゼパニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリニルであることができる。
【００２９】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、非置換フラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、チオフェン−２−イルまたはイミダゾール−５−イルである。Ｈｅｔは、同様に、好ましくは、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルまたはピペリジン−４−イルである。
Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲ３またはＣＨ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、以下に示す意味の１つを有する。Ｄは、好ましくはＦまたはＣＮ、特に好ましくはＣＮである。
【００３０】
Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、Ｈｅｔ、３〜１０個の炭素原子を有する非置換もしくはＡ置換シクロアルキル、または１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルであり、ただし、アルキル基中の少なくとも１つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、ＣＨ＝ＣＨ基により、またはＣ≡Ｃ基により置換されており、あるいはただし、アルキル基中の少なくとも１個の水素原子は、Ｈａｌ、ＯＨ、Ａｒ、Ｈｅｔ、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯＯＲ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２ＡもしくはＳＯ２ＮＲ４により置換されており、ここで、Ａ、Ａｒ、Ｈａｌ、Ｈｅｔおよびシクロアルキルは、前に示した意味の１つを有し、Ｒ４は、以下に示す意味の１つを有する。
【００３１】
Ｒ１は、好ましくは、Ｈｅｔ、３〜７個の炭素原子を有する非置換もしくはＡ置換シクロアルキル、または１〜６個の炭素原子を有する非分枝状アルキルであり、ただし、アルキル基中の少なくとも１つのＣＨ２基は、Ｏ原子により、ＣＨ＝ＣＨ基により、またはＣ≡Ｃ基により置換されており、あるいはただし、アルキル基中の少なくとも１個の水素原子は、Ｈａｌ、ＯＨ、Ａｒ、Ｈｅｔ、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＯＲ４、ＣＮもしくはＣＯＮ（Ｒ４）２により置換されており、ここで、Ａ、Ａｒ、Ｈａｌ、Ｈｅｔおよびシクロアルキルは、前に示した意味の１つを有し、Ｒ４は、以下に示す意味の１つを有する。
【００３２】
Ｒ１は、特に好ましくは、アリル、ベンジル、フェニルエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、アミノカルボニルメチル、２−アミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−メチルアミノエチル、シアノメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、プロプ−２−イニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）エチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フラン−２−イルメチル、２−モルホリン−４−イルエチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−イミダゾール−５−イルエチル、チオフェン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、アミノ、シアノまたはヒドロキシルである。
Ｒ１は、特に好ましくは、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、ピペリジン−４−イルメチルまたはピペリジン−４−イルである。
【００３３】
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＲ１であり、ここで、ＡおよびＲ１は、前に示した意味の１つを有する。Ｒ２は、特に好ましくは、Ｈまたはメチルである。
ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、３〜７員環飽和複素環式環であり、ここで、さらに、１個または２個のＮおよび／または１個または２個のＳおよび／または１個または２個のＯ原子および／または１個のＳ（Ｏ）ｍ基が、存在することができ、これは、Ａ、Ｈａｌ、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＲ４および／またはカルボニル酸素により置換されていることができ、ここで、Ａ、Ｈａｌ、シクロアルキルおよびＲ４は、前に示した意味の１つを有し、ｍは、以下に示す意味の１つを有する。
【００３４】
ＮＲ１Ｒ２は、好ましくは、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、１−、２−、３−もしくは４−アゼパニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルまたは４−オキソピペラジン−１−イルである。
ＮＲ１Ｒ２は、特に好ましくは、ピペリジン−１−イルまたはモルホリン−１−イルである。
【００３５】
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＡまたはＮ（Ｒ４）２であり、ここで、Ａは、前に示した意味の１つを有し、Ｒ４は、以下に示す意味の１つを有する。
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、ここで、Ａは、前に示した意味の１つを有する。
ｎは、２、３、４または５、特に好ましくは４である。
ｍは、１または２である。
ｏは、０、１、２、３または４である。
【００３６】
従って、本発明は、特に、前述の基の少なくとも１つが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｈにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細には示していない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００３７】
Ｉａにおいて、Ｄは、ＣＮであり；
Ｉｂにおいて、ｎは、４であり；
Ｉｃにおいて、Ｄは、ＣＮであり、
ｎは、４であり；
【００３８】
Ｉｄにおいて、Ｒ１は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、Ｈｅｔ、３〜７個の炭素原子を有する非置換もしくはＡ置換シクロアルキル、または１〜６個の炭素原子を有する非分枝状アルキルであり、ただし、アルキル基中の少なくとも１つのＣＨ２基は、Ｏ原子により、ＣＨ＝ＣＨ基により、またはＣ≡Ｃ基により置換されており、あるいはただし、アルキル基中の少なくとも１個の水素原子は、Ｈａｌ、ＯＨ、Ａｒ、Ｈｅｔ、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＯＲ４、ＣＮもしくはＣＯＮ（Ｒ４）２により置換されており；
【００３９】
Ｉｅにおいて、Ｄは、ＣＮであり、
ｎは、４であり、
Ｒ１は、Ｈｅｔ、３〜７個の炭素原子を有する非置換もしくはＡ置換シクロアルキル、または１〜６個の炭素原子を有する非分枝状アルキルであり、ただし、アルキル基中の少なくとも１つのＣＨ２基は、Ｏ原子により、ＣＨ＝ＣＨ基により、またはＣ≡Ｃ基により置換されており、あるいはただし、アルキル基中の少なくとも１個の水素原子は、Ｈａｌ、ＯＨ、Ａｒ、Ｈｅｔ、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＯＲ４、ＣＮもしくはＣＯＮ（Ｒ４）２により置換されており；
【００４０】
Ｉｆにおいて、ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、３〜７員環飽和複素環式環を形成し、これは、非置換であるか、またはカルボニル酸素、ＡもしくはＣＯＯＲ４により置換されており、ここで、さらに、１個のＯ原子が存在することができ；
Ｉｇにおいて、Ｄは、ＣＮであり、
ｎは、４であり、
ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、３〜７員環飽和複素環式環を形成し、これは、非置換であるか、またはカルボニル酸素、ＡもしくはＣＯＯＲ４により置換されており、ここで、さらに、１個のＯ原子が存在することができ；
【００４１】
Ｉｈにおいて、Ｄは、ＣＮであり、
ｎは、４であり、
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、
Ｒ１は、３〜７個の炭素原子を有する非置換もしくはＡ置換シクロアルキル、または１〜６個の炭素原子を有する非分枝状アルキルであり、ただし、アルキル基中の少なくとも１つのＣＨ２基は、Ｏ原子により、ＣＨ＝ＣＨ基により、またはＣ≡Ｃ基により置換されており、あるいはただし、アルキル基中の少なくとも１個の水素原子は、Ｈａｌ、ＯＨ、Ａｒ、Ｈｅｔ、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＯＲ４、ＣＮもしくはＣＯＮ（Ｒ４）２により置換されており、
ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、３〜７員環飽和複素環式環を形成し、これは、非置換であるか、またはカルボニル酸素、ＡもしくはＣＯＯＲ４により置換されており、ここで、さらに、１個のＯ原子が存在することができる。
【００４２】
本発明は、特に、化合物
ａ）Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
ｂ）Ｎ−カルバモイルメチル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
ｃ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
ｄ）Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
ｅ）Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドまたは
ｆ）Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドおよびこれらの塩および溶媒和化合物に関する。
【００４３】
極めて特に好ましい化合物は、
ｆ）Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
ｇ）Ｎ−（２−アミノエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
ｈ）Ｎ−（２−アミノエチルメチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
ｉ）Ｎ−（２−メチルアミノエチルメチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
ｊ）Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドまたは
ｋ）Ｎ−ピペリジン−４−イル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドおよびこれらの塩および溶媒和化合物である。
【００４４】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であるが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００４５】
請求された方法のための出発物質をまた、所望により、これらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにこれらをさらに、式Ｉで表される化合物に変換することにより、インサイチュ(in situ)で生成することができる。他方、この反応を段階的に実施することが可能である。
【００４６】
式ＶおよびＶＩで表される化合物において、基Ｌは、好ましくはＣｌまたはＢｒである；しかし、これはまた、Ｉ、ＯＨまたは、また好ましくは、反応性を有し、官能的に修飾されたＯＨ基、特に１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（例えばメタンスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたは１−もしくは２−ナフタレンスルホニルオキシ）、あるいはまた、トリクロロメトキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシもしくはブトキシ、さらにまたフェノキシであることができる。
【００４７】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
式ＩＩで表される出発物質は、一般的には知られている；知られていない式ＩＩで表される化合物を、既知の化合物と同様にして、特にUS 5,532,241の例１〜１０の手順により、容易に製造することができる。US 5,532,241を、本明細書中に、参照により組み込む。
式ＩＩＩで表されるアミンは、商業的に入手できるか、または既知のアミンと同様にして容易に製造することができる。
【００４８】
化合物ＩＩおよびＩＩＩの反応を、アミンのアシル化について文献から知られている方法により、実施する［Houben-Weyl, 1.c., Volume 15/II, １〜８０６頁(1974)］。しかし、化合物を、不活性溶媒の存在下で反応させることも可能である。好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレン；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはｎ−ブタノール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ−メチルピロリドン；ニトリル、例えばアセトニトリル、所望によりまたこれらの溶媒の、互いの混合物、もしくは水との混合物である。酸結合剤、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウムの弱酸の他の塩の添加、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）もしくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の添加が好ましい。反応温度は、用いられる条件に依存して、約−１０℃〜１５０℃、通常０℃〜１３０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。
反応時間は、用いられる条件に依存して、数分から数日の間である。
【００４９】
式ＩＩで表されるカルボン酸の代わりに、この酸の誘導体、好ましくは予め活性化されたカルボン酸または対応するカルボン酸ハロゲン化物、対称もしくは混合無水物または式ＩＩで表される酸の活性エステルを用いることも可能である。代表的なアシル化におけるカルボキシル基の活性化のための、このタイプの基は、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されている。
活性化されたエステルは、有利には、インサイチュで、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えることにより、生成する。
【００５０】
カップリング反応、即ちアシル化は、好ましくは、脱水剤、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）またはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、さらに例えば無水プロパンホスホン酸（Angew. Chem. 1980, 92, 129参照）、ジフェニルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンの存在下で進行する。
【００５１】
さらに、式Ｉで表される化合物を、式ＩＶで表されるアミンを式Ｖで表される成分と反応させることにより、製造することも可能である。前述のような、アミンのアシル化のための反応条件が、該当する。
【００５２】
式ＩＶで表される化合物を、例えば、EP 0 738 722またはWO 01/04112の教示に従って製造することができる、式ＩＶで表される化合物の遊離酸（式ＩＶ−Ａで表される化合物）の、式ＩＩＩで表されるアミンとの、前述の反応条件下での反応により、製造することができる。EP 0 738 722を、本明細書中に、参照として組み込む。WO 01/04112を、本明細書中に、参照として組み込む。
【００５３】
式ＩＶの遊離酸（式ＩＶ−Ａ）
【化６】
0004485743.tif 000007
式中、
Ｙは、Ｈ、ベンジルまたは他のアミノ保護基である、
および／またはこの塩を、以下の反応により得ることができる：
【００５４】
（１）３−Ｒ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド、
ここで、Ｒは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
を、式ＶＩ
Ｌ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｑ      ＶＩ
式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは官能的に修飾されたＯＨ基であり、
Ｑは、ＯＲ”であり、
Ｒ”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである、
で表される化合物と反応させて、式ＶＩＩ
【化７】
0004485743.tif 000008
式中、
Ｒは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｑは、式ＶＩの下で定義した通りである、
で表される化合物を得る。
【００５５】
（２）式ＶＩＩで表される化合物を、遷移金属触媒の下に、式ＶＩＩＩ
４−Ｙ−ピペラジン      ＶＩＩＩ
式中、
Ｙは、ベンジルまたは他のアミノ保護基である、
で表される化合物と反応させ、エステルを、塩基性鹸化により開裂させる。
【００５６】
アミノ保護基を、保護基について知られている反応条件下で開裂して除去することができる。遷移金属触媒アミノ化が、当業者に知られている反応条件下で、特にWO 01/04112の例５の条件下で起こる。
式ＩＶ−Ａで表される化合物のピペラジン環上のアミノ保護基を、好ましくは、式ＩＩＩで表されるアミンと反応させて式ＩＶで表される化合物を得た後に開裂して除去する。
【００５７】
Ｙが前に定義した通りである、式ＩＶの遊離酸（式ＩＶ−Ａ）を、同様に、エステルの鹸化と組み合わせて、EP 0 738 722の例１〜３の教示に従って得ることができる。エステル開裂または鹸化のための条件は、知られており、当業者に精通されている。
【００５８】
式Ｖで表される化合物は、商業的に入手できるか、またはEP 0 496 222から知られている。EP 0 496 222を、本明細書中に、参照として組み込む。
EP 0 496 222の例１〜３の教示に従って、Ｌ＝ＯＨである、式Ｖで表されるインドール誘導体を、例えば、対応するカルボン酸またはこのエステルの還元により得ることができる。塩化チオニル、臭化水素、三臭化リンまたは同様のハロゲン化合物での処理により、式Ｖで表される対応するハロゲン化物が得られる。対応するスルホニルオキシ化合物が、式Ｖで表される第一アルコールから、対応するスルホン酸塩化物との反応により得られる。
【００５９】
式Ｉで表される化合物を、同様に、式ＩＸ
【化８】
0004485743.tif 000009
式中、
Ｄおよびｎは、請求項１において定義した通りであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは官能的に修飾されたＯＨ基である、
で表される化合物の、式Ｘ
【化９】
0004485743.tif 000010
式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物との反応により、製造することができる。反応条件は、EP 0 496 222、例１０から知られている。同様に、インドール窒素を、前に記載したように、式Ｘで表される化合物との反応の前に、アミノ保護基により保護し、反応が完了した際に、保護基を再び、選択された保護基について知られている反応条件の下で、除去することが可能である。
【００６０】
得られた式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に変換することができる。この反応に適する酸は、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、硝酸またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック(araliphatic)、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸並びにラウリル硫酸を用いることができる。
【００６１】
所望により、式Ｉで表される遊離の塩基を、他の酸性基が分子中に存在しない限りは、これらの塩から、強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムでの処理により、遊離させることができる。式Ｉで表される化合物が、遊離酸基を有する場合には、塩形成を、同様に、塩基での処理により達成することができる。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または第一、第二もしくは第三アミンの形態での有機塩基である。
【００６２】
本発明は、さらに、抑うつ症、不安状態、パニック発作、強迫性障害、精神医学的疾患、脳梗塞、脳虚血、緊張状態、高血圧の処置における副作用の処置のため、脳疾患、先端巨大症、性機能低下、続発性無月経、月経前症候群、不所望な産褥乳汁分泌、疼痛、睡眠障害、ナルコレプシー、双極性疾患、躁病、痴呆、耽溺疾患、性的機能不全、摂食障害、肥満または線維筋痛の予防および治療のための、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストおよび５−ＨＴ再取り込み阻害作用を有する本発明の医薬活性成分に関する。
【００６３】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物の１種を含む医薬製剤に関する。ここで、式Ｉで表される化合物を、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体添加剤または補助剤と共に、および所望により、１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与量形態に変換することができる。
【００６４】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な添加剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースもしくはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口的使用に特に好適なのは、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内での使用に好適なのは、座剤であり、非経口的使用に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的使用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、染料、調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００６５】
本発明の物質を、一般的に、市販の製剤（例えばシタロプラム）と同様にして、好ましくは、投与量単位あたり約０．１〜５００ｍｇ、特に０．２〜５０ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．００１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。低い用量（投与量単位あたり約０．２〜１ｍｇ；約０．００１〜０．００５ｍｇ／体重１ｋｇ）は、特に、片頭痛薬として用いるのに適し；他の適応症について、投与量単位あたり１０〜５０ｍｇの用量が好ましい。しかし、各々の特定の患者への特定の用量は、極めて広い範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび治療を適用する特定の障害の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００６６】
本発明は、さらに、本発明の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、医薬、特に５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストおよび５−ＨＴ再取り込み阻害作用を有する医薬の製造のための使用に関する。
【００６７】
本発明はまた、抑うつ症、不安状態、パニック発作、強迫性障害、精神医学的疾患、脳梗塞、脳虚血、緊張状態、高血圧の処置における副作用の処置のため、脳疾患、先端巨大症、性機能低下、続発性無月経、月経前症候群、不所望な産褥乳汁分泌、疼痛、睡眠障害、ナルコレプシー、双極性疾患、躁病、痴呆、耽溺疾患、性的機能不全、摂食障害、肥満または線維筋痛の予防および治療のための、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストおよび５−ＨＴ再取り込み阻害作用を有する医薬の製造のための、本発明の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の使用に関する。
【００６８】
さらなる詳細を伴わずに、当業者は、前述の記載を最も広い範囲で用いることができると推測される。従って、好ましい態様は、単に、絶対的にいかなる方法によっても限定的ではない、記載的開示であると考慮するべきである。
【００６９】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」は、所要に応じて溶媒を除去し、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。精製された化合物を、所望により、凍結乾燥する。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＳＩ（エレクトロスプレー(electrospray)イオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７０】
例１：
０．１ｍｌ（０．９１ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを、２００ｍｇ（０．４５２ｍｍｏｌ）の５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボン酸、５０．０ｍｇ（０．４５２ｍｍｏｌ）の２−アミノアセトアミド塩酸塩、８７．０ｍｇ（０．４５２ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および６１．０ｍｇ（０．４５２ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）を２ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１８時間かきまぜる。反応混合物を、水に加え、沈殿物を濾別し、Ｎ−カルバモイルメチル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドが得られる；ＥＳＩ  ４９９。
遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−カルバモイルメチル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩が得られる。
【００７１】
例２：
例１と同様にして、５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボン酸の、
モルホリンとの反応により、
３−（４−｛４−［２−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾフラン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；融点２６１〜２６３℃が得られ；
ピペリジン塩酸塩との反応により、
３−（４−｛４−［２−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンゾフラン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；融点１５７〜１５９℃が得られ；
【００７２】
ベンジルアミンとの反応により、
Ｎ−ベンジル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５３２が得られ；
２−メトキシエチルアミンとの反応により、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５００が得られ；遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩が得られ；
【００７３】
３−メトキシプロピルアミンとの反応により、
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５１４が得られ；
アリルアミンとの反応により、
Ｎ−アリル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ４８２が得られ；
シクロヘキシルアミンとの反応により、
Ｎ−シクロヘキシル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５２４が得られ；
【００７４】
Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンとの反応により、
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５１３が得られ；
Ｃ−フラン−２−イルメチルアミンとの反応により、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５２２が得られ；
シクロプロピルアミンとの反応により、
Ｎ−シクロプロピル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ４８２が得られ；
【００７５】
シクロペンチルアミンとの反応により、
Ｎ−シクロペンチル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  １０が得られ；
アミノアセトニトリルとの反応により、
Ｎ−シアノメチル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ４８１が得られ；
２，２，２−トリフルオロエチルアミンとの反応により、
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５２４が得られ；
【００７６】
プロプ−２−イニルアミンとの反応により、
Ｎ−プロプ−２−イニル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ４８０が得られ；
シクロブチルアミンとの反応により、
Ｎ−シクロブチル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ４９６が得られ；遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−シクロブチル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩が得られ；
【００７７】
フェネチルアミンとの反応により、
Ｎ−フェネチル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５４６が得られ；
２−モルホリン−４−イルエチルアミンとの反応により、
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５５５が得られ；
２−アミノエタノールとの反応により、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ４８６が得られ；遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩が得られ；
【００７８】
３−アミノプロパノールとの反応により、
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５００が得られ；
Ｎ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミンとの反応により、
Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５４１が得られ；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンとの反応により、
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５２７が得られ；
【００７９】
Ｃ−ピリジン−３−イルメチルアミンとの反応により、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５３３が得られ；
Ｃ−ピリジン−２−イルメチルアミンとの反応により、
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５３３が得られ；遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩が得られ；
【００８０】
Ｃ−ピリジン−４−イルメチルアミンとの反応により、
Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５３３が得られ；遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩が得られ；
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミン塩酸塩との反応により、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５３６が得られ；
【００８１】
Ｃ−チオフェン−２−イルメチルアミンとの反応により、
Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５３８が得られ；
Ｃ−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミンとの反応により、
Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５２６が得られ；
Ｎ１，Ｎ１−ジメチルブタン−１，４−ジアミンとの反応により、
Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５４１が得られ；
【００８２】
シクロヘプチルアミンとの反応により、
Ｎ−シクロヘプチル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５３８が得られ；
３−エトキシプロピルアミンとの反応により、
Ｎ−（３−エトキシプロピル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５２８が得られ；
Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミンとの反応により、
Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ４９９が得られ；遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド三塩酸塩；融点＞２３３℃が得られ；
【００８３】
シクロヘキシルメチルアミンとの反応により、
Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５３８が得られ、または
４−メチルシクロヘキシルアミンとの反応により、
Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；ＥＳＩ  ５３８が得られる。
【００８４】
例３：
例１と同様にして、５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボン酸の、
（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により、
（２−｛［１−（５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、融点２０９〜２１０℃が得られた。保護基の除去により、
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドが得られた。
遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応による塩形成により、Ｎ−（２−アミノエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド三塩酸塩、融点＞１４４℃が得られ；
【００８５】
（２−メチルアミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により、
｛２−［（５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られ、保護基の除去により、
Ｎ−（２−アミノエチル）メチル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドが得られる。
遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−（２−アミノエチル）メチル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド三塩酸塩、融点２１２〜２１３℃が得られ；
【００８６】
Ｎ１，Ｎ１−ジメエチルエタン−１，２−ジアミンとの反応により、
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドが得られる。
遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、三塩酸塩、融点２２４〜２２５℃が得られ；
【００８７】
Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンとの反応により、
Ｎ−メチル−（２−メチルアミノエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドが得られた。遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、
Ｎ−メチル−（２−メチルアミノエチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、三塩酸塩、融点２３０〜２３３℃が得られ；
【００８８】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミンとの反応により、
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）メチル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドが得られた。遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）メチル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、三塩酸塩、融点２４１〜２４２℃が得られ；
【００８９】
メチル−（２−メチルアミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により、
（２−｛［１−（５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−イル）メタノイル］アミノ｝エチル）メチルカルバミン酸ジメチルエチルが得られ；
【００９０】
Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンとの反応により、
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドが得られた。遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、三塩酸塩、融点２７０〜２７５℃が得られ；
【００９１】
４−アミノメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により、
４−（｛［１−（５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−イル）メタノイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。１ＮのＨＣｌとの反応により、
４−（｛［１−（５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−イル）メタノイル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル二塩酸塩、融点２０５℃が得られる。
保護基の除去により、
Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドが得られた。遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、三塩酸塩、融点２２４〜２２８℃が得られ；
【００９２】
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により、
４−｛［１−（５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−イル）メタノイル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、
４−｛［１−（５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−イル）メタノイル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル二塩酸塩、融点２０３〜２０５℃が得られた。
保護基の除去により、
Ｎ−ピペリジン−４−イル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドが得られた。遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−ピペリジン−４−イル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、三塩酸塩、融点１９５℃が得られ；
【００９３】
ピリジン−４−イルアミンとの反応により、
Ｎ−ピリジン−４−イル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドが得られた。遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−ピリジン−４−イル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、三塩酸塩、融点２２０℃が得られ；
【００９４】
ピリジン−２−イルアミンとの反応により、
Ｎ−ピリジン−２−イル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミドが得られた。遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−ピリジン−２−イル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、二塩酸塩、融点１６３〜１７０℃またはＮ−ピリジン−２−イル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、三塩酸塩、融点２４０〜２４５℃が得られ；
【００９５】
ピペリジン−４−オンとの反応により、
３−［４−（４−｛２−［１−（４−オキソピペリジン−１−イル）メタノイル］ベンゾフラン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルが得られた。遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、３−［４−（４−｛２−［１−（４−オキソピペリジン−１−イル）メタノイル］ベンゾフラン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、二塩酸塩、融点＞２２９℃が得られ；
【００９６】
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により、
４−［１−（５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−イル）メタノイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、４−［１−（５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−イル）メタノイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、二塩酸塩、融点１９０〜２００℃が得られた。保護基の除去により、
３−（４−｛４−［２−（１−ピペラジン−１−イルメタノイル）ベンゾフラン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルが得られた。前述のように、ＨＣｌ溶液との反応により、３−（４−｛４−［２−（１−ピペラジン−１−イルメタノイル）ベンゾフラン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、三塩酸塩、融点２１５℃が得られ；
【００９７】
１−メチルピペラジンとの反応により、
３−（４−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンゾフラン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルが得られた。前述のように、ＨＣｌ溶液との反応により、３−（４−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンゾフラン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、二塩酸塩、融点２０２〜２０４℃が得られる。
【００９８】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジンにより、化合物
【化１０】
0004485743.tif 000011
が得られ、これは、１６７〜１６８℃の凝固点を有する。保護基の除去により、Ｎ−［１−（５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−イル）メタノイル］グアニジンが得られた。イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−［１−（５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−イル）メタノイル］グアニジン、二塩酸塩が得られる。
【００９９】
化合物Ｎ−［１−（５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−イル）メタノイル］グアニジンを、また、化合物
【化１１】
0004485743.tif 000012
融点＞２３１℃からのベンジルオキシカルボニル基の除去により製造することができる。
【０１００】
例４：
１．  ２．２ｇの５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボン酸、１．４ｇの２−クロロ−１−エチルピリジニウムヨージド、２．５ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンおよび０．２８ｇのシアナミドを２５ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンに溶解した溶液を、室温で１８時間かきまぜた。反応混合物に、慣用の精製操作を施し、Ｎ−シアノ−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、融点１９０℃が得られる。
遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、Ｎ−カルバモイルメチル−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド塩酸塩が得られる。
【０１０１】
２．  １．７ｇの２−クロロ−１−メチルピリジニウムクロリドを、２．８ｇの５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボン酸を５８ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を、５０℃で２時間加熱した。次に、１．１５ｇのＯ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミンを加え、４ｍｌのヒューニヒ(Huenig)塩基を滴加した。反応混合物を、室温において１８時間かきまぜ、これに慣用の精製操作を施し、Ｎ−ヒドロキシ−５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド、融点１９８〜１９９℃が得られる。
【０１０２】
３．  １．０ｇの５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボン酸および１ｍｌの水酸化ヒドラジニウムを１０ｍｌのエタノールに溶解した溶液を、沸点において１８時間かきまぜた。反応混合物に、慣用の精製操作を施し、５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドが得られる。
遊離塩基の、イソプロパノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、５−｛４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾフラン−２−カルボヒドラジド、二塩酸塩、融点＞２１５℃が得られる。
【０１０３】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１０４】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１０５】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４×２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４×１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製した。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌに作成し、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１０６】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１０７】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１０８】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１０９】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１１０】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。