(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004420143.tif 000005
（式中、ｎは正の整数であり、ｘは０又は１〜４の整数である）を有する繰り返し単位を特徴とする架橋ポリマー及び塩のうち１つ以上を含有してなり、前記ポリマーはアルキル化アミンモノマーを実質的に含まないことを特徴とするものである、患者から胆汁酸塩を除去するための医薬組成物。
【請求項２】
前記ポリマーが多官能性架橋剤により架橋され、前記剤が、モノマー及び架橋剤を合わせた重量に対して０．５〜２５重量％の量で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記架橋剤が、モノマー及び架橋剤を合わせた重量に対して２．５〜２０重量％の量で存在する、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記架橋剤がエピクロロヒドリンを含有してなる請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
ポリマーがホモポリマーである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
ｘが１である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
ｘが０である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
架橋ホモポリアリルアミンを含有してなる、患者から胆汁酸塩を除去するための医薬組成物。
【請求項９】
前記架橋ホモポリアリルアミンが多官能性架橋剤により架橋され、前記剤が、モノマー及び架橋剤を合わせた重量に対して１〜２５重量％の量で存在する、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記架橋剤が、モノマー及び架橋剤を合わせた重量に対して２．５〜２０重量％の量で存在する、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記架橋剤がエピクロロヒドリンを含有してなる請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
架橋ホモポリビニルアミンを含有してなる、患者から胆汁酸塩を除去するための医薬組成物。
【請求項１３】
前記架橋ホモポリビニルアミンが多官能性架橋剤により架橋され、前記剤が、モノマー及び架橋剤を合わせた重量に対して１〜２５重量％の量で存在する、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記架橋剤が、モノマー及び架橋剤を合わせた重量に対して２．５〜２０重量％の量で存在する、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記架橋剤がエピクロロヒドリンを含有してなる請求項１４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
腸からの胆汁酸の再吸収は、血流中のリポタンパク質コレステロールを一定に保つ。逆に、血中コレステロール濃度は、胆汁酸の再吸収を低減させることにより、低下させることができる。
再吸収される胆汁酸の量を低下させ、それにより血清コレステロールを低減させる方法の１つは、胆汁酸と結合するがそれ自体は吸収されない化合物の経口投与である。結合された胆汁酸は、結果的に排出される。
胆汁酸結合のために提案されている化合物には、種々のイオン交換ポリマーが含まれる。このようなポリマーの１例は、ジビニルベンゼン／スチレン及びトリメチルアンモニウムメチルスチレンのコポリマーであるコレスチラミンである。このポリマーは、口あたりが悪く、舌ざわりがざらざらしており、秘結する、と長い間、認識されている。ここ最近、アミンポリマーの主鎖上の疎水性置換基及び置換された第４級アンモニウムラジカルに特徴づけられる種々のポリマーが提案されている（アーラーズ（Ａｈｌｅｒｓ）ら、米国特許第５，４２８，１１２号及び第５，４３０，１１０号、並びにマックタッガート（ＭｃＴａｇｇｅｒｔ）ら、米国特許第５，４６２，７３０号、これらは参照により本明細書に取り込まれる）。
したがって、優れた胆汁酸結合体を見出す必要性がまだある。
発明の要約
本発明は、新しい型のイオン交換樹脂が、改良された胆汁酸塩結合性を有する結果、用量が少なくなり、これが患者の許容度及び追従を改善し、それにより組成物の口あたりが改善され、また、製造が比較的容易であるという、意外な発見に関する。本発明に使用されるポリマーは、非吸収性で、本明細書に定義されるような任意に架橋されたポリアミンを含有する。本発明をにかかるポリマーの性質は、高リン酸塩血症に罹患した患者において、リン酸塩の結合におけるポリマーの使用の臨床試験中に発見された。本発明のポリアミンは、式：
0004420143.tif 000002
の１以上のモノマー単位又はその塩であることを特徴とし、式中、ｎは正の整数であり、ｘは０又は１〜約４の整数である。ポリマーは、１以上のアルキル化アミンモノマーが実質的に存在しないこと及び／又は１以上のトリアルキルアンモニウムアルキル基が実質的に存在しないことを特徴としてよい。好ましい態様では、ポリマーは多官能性架橋剤により架橋される。
本発明は、患者、特に、血清ＬＤＬ濃度が少なくとも約１３０ｍｇ／ｄＬである患者から胆汁酸塩を除去する（それにより、患者のコレステロール濃度を低下させる）ための効果的な治療法を提供する。また、本発明は、高コレーステロール血症の治療又は胆汁酸結合のための薬物を製造するための、本明細書に記載のポリマーの使用を提供する。
他の特徴及び利点は、以下の好ましい態様の記載及び請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
図は、ベースラインＬＤＬコレステロールに対する、架橋ポリアリルアミンのＬＤＬコレステロールへの効果を示す。
発明の詳細な説明
上述のように、本発明で使用されるポリマーは、上記の式で特徴づけられる、任意に架橋されたポリアミンを含有する。好ましいポリマーは、ポリアリルアミン又はポリビニルアミンである。重要なことは、ポリマーが、アミンポリマーのアルキル化で得られるような、置換又は非置換アルキル置換基がモノマーのアミノ基に実質的に存在しないことを特徴とすることができることである。すなわち、ポリマーは、アルキル化アミンモノマーを実質的に含まないことを特徴とすることができる。
ポリマーは、１以上のアミン含有モノマー又は非アミン含有モノマーのホモポリマー又はコポリマーであってもよい。コポリマーが、上式のモノマーを用いて製造される場合、コモノマーは、好ましくは不活性、非毒性及び／又は胆汁酸結合性を有する。好適な非アミン含有モノマーの例には、ビニルアルコール、アクリル酸、アクリルアミド及びビニルホルムアミドが含まれる。アミン含有モノマーの例は、好ましくは、上記の式１を有するモノマーを含む。好ましくは、モノマーは脂肪族である。最も好ましくは、ポリマーは、ホモポリアリルアミン又はホモポリビニルアミン等のホモポリマーである。
好ましくは、ポリマーは、架橋により水不溶性とされている。架橋剤は、モノマーのアミノ基と反応する官能基により特徴づけられてもよい。また、架橋基は、アミンモノマーとフリーラジカル重合を行なう２以上（ｔｗｏ  ｏｒｅ  ｍｏｒｅ）のビニル基により特徴づけられてもよい。
好適な架橋剤の例には、塩化アクリロイル、エピクロロヒドリン、ブタンジオールジグリシジルエーテル、エタンジオールジグリシジルエーテル及びコハク酸ジメチルが含まれる。
好ましい架橋剤は、入手が非常に容易で廉価であることから、エピクロロヒドリンである。また、エピクロロヒドリンは、分子量が小さく、親水性であるため有利であり、ポリアミンゲルの水膨潤性を維持する。
架橋の程度により、ポリマーは不溶性で吸収及び分解に対して実質的に耐性となり、これにより、ポリマーの消化管に対する活性が制限される。したがって、組成物は、それらの活性において非全身性であり、患者における副作用が低減されることになろう。典型的には、架橋剤は、モノマーと架橋剤を合わせた全重量に対し、約０．５〜２５重量％（より好ましくは約２．５〜２０重量％、最も好ましくは１〜１０重量％）の量で存在する。
典型的には、アミンポリマーと反応する架橋剤の量は、約０．５〜２０％のアミンで生ずるのに充分である。好ましい態様では、約０．５〜２０％のアミン基が架橋剤と反応する。
本発明の好ましいポリマーは、一般に当該分野において知られている。ホルムズ−ファーレイ（Ｈｏｌｍｅｓ−Ｆａｒｌｅｙ）ら（米国特許第５，４９６，５４５号）は、高リン酸塩血症の治療における脂肪族アミンポリマーの使用を記載している。これらのポリマーは、鉄過剰の治療における使用も提案されている（マンデビル（Ｍａｎｄｅｖｉｌｌｅ）ら、米国特許第５，４８７，８８８号）。これらの両特許の教示は、参照により本明細書に取り込まれる。
非架橋及び架橋ポリアリルアミン及びポリビニルアミンは、一般に当該分野において周知及び／又は商品として入手可能である。ポリアリルアミン及びポリビニルアミン並びにその架橋誘導体の製造方法は、上記の米国特許に記載されており、これらの教示は、すべて、参照により本明細書に取り込まれる。ハラダ（Ｈａｒａｄａ）ら（米国特許第４，６０５，７０１号及び第４，５２８，３４７号、これらは、それらのすべてにおいて参照により本明細書に取り込まれる）も、ポリアリルアミン及び架橋ポリアリルアミンの製造方法を記載している。
上述のように、ポリマーは、塩の形で投与することができる。「塩」により、負に荷電した対イオンに結合する正に荷電した窒素原子を生じさせるため、繰り返し単位の窒素基がプロトン化されることが意図される。
以下に、より詳細に記載するように、カチオン性対イオンを、患者における有害効果を最小限にするために選択することができる。好適な対イオンの例には、Ｃｌ-、Ｂｒ-、ＣＨ3ＯＳＯ3-、ＨＳＯ4-、ＳＯ42-、ＨＣＯ3-、ＣＯ3-、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、葉酸塩、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド、脂質又はリン脂質が含まれる。対イオンは、互いに同じであっても異なってもよい。例えば、反応生成物は、２種の異なる型の対イオンを含むことができ、これらの両方は、除去される胆汁酸塩と交換される。
本発明のポリマーは、患者に対し、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｇ／ｋｇ／日、好ましくは約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日（約１０ｍｇ／ｋｇ／日から約２００ｍｇ／ｋｇ／日等）の用量で経口投与することができる；特定の用量は、個々の患者に依存する（例えば、患者の体重及び要求される胆汁酸塩除去の程度）。ポリマーは、水和物又は脱水物のいずれかの形態で投与されてもよく、患者の受入れを増大させることを望む場合は、香味を加えたり食物又は飲料に添加してもよい。他の胆汁酸結合剤等の付加的な成分、高コレステロール血症、動脈硬化若しくは関連する他の適応症を治療するための薬剤、又は人工着色料等の他の不活性成分も添加することができる。
好適な投与の形態の例には、錠剤、カプセル及び粉末（例えば、食物にふりかけるため）又は水若しくはジュースに混合するため）が含まれる。錠剤、カプセル又は粉末は、組成物を食道での分解から保護することができる物質で被覆することができるが、組成物として胃で分解され、食物と混合されて、患者の小腸へと通過するであろう。ポリマーは、単独で、又は薬学的に許容され得る担体物質、例えば、炭酸マグネシウム、乳糖、又はポリマーがそれとミセルを形成し得るリン脂質との組み合わせで投与することができる。
本発明は、高コレステロール血症である患者、好ましくはヒト、特に、血清ＬＤＬ濃度が約１３０ｍｇ／ｄＬを超える患者を治療するために使用することができる。
ここで、本発明を、実施例により、より具体的に記載するであろう。
実施例
Ａ．ポリマーの製造
１．ポリ（ビニルアミン）の製造
第一工程では、エチリデンビスアセトアミドを製造した。アセトアミド（１１８ｇ）、アセトアルデヒド（４４．０６ｇ）、酢酸銅（０．２ｇ）及び水（３００ｍＬ）を、冷却器、温度計及び攪拌機を備えた１Ｌ容三つ口フラスコに入れた。濃ＨＣｌ（３４ｍＬ）を加え、混合物を、２４時間攪拌しながら４５〜５０℃まで加熱した。次に、水を減圧除去して、どろどろした泥状物を得、これを５℃まで冷却すると結晶が生成した。アセトン（２００ｍＬ）を加え、数分間攪拌した後、固体を濾別し、廃棄した。アセトンを０℃まで冷却し、固体を濾別した。この固体を、５００ｍＬのアセトンでリンスし、１８時間風乾して３１．５ｇのエチリデンビスアセトアミドを得た。
次の工程では、エチリデンビスアセトアミドからビニルアセトアミドを製造した。エチリデンビスアセトアミド（３１．０５ｇ）、炭酸カルシウム（２ｇ）及びセライト５４１（２ｇ）を、温度計、攪拌機及びＶｉｇｒｏｕｘカラムの上部に蒸留熱部（ｈｅａｔ）を備えた５００ｍＬ容三つ口フラスコに入れた。ポットを１８０〜２２５℃まで加熱することにより、混合物を２４ｍｍＨｇで減圧蒸留した。生成物の他に、大部分のアセトアミドを含有する（ＮＭＲにより測定）単一の画分のみを回収（１０．８ｇ）した。この固体生成物をイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶解し、重合に使用する粗ビニルアセトアミド溶液を調製した。
粗ビニルアセトアミド溶液（１５ｍＬ）、ジビニルベンゼン（１ｇ、技術等級、純度５５％、異性体混在）及びＡＩＢＮ（０．３ｇ）を混合して加熱し、窒素雰囲気下で９０分間還流して、固体沈殿物を形成させた。溶液を冷却し、イソプロパノール（５０ｍＬ）を添加し、固体を遠心分離により回収した。固体をイソプロパノールで２回、水で１回リンスし、減圧炉内で乾燥させて０．８ｇのポリ（ビニルアセトアミド）を得、これを、ポリ（ビニルアミン）の製造に使用した。
ポリ（ビニルアセトアミド）（０．７９ｇ）を、水（２５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）を含む１００ｍＬ容の一口フラスコに入れた。混合物を５日間還流した後、固体を濾別し、水で１回、イソプロパノールで２回リンスし、減圧炉内で乾燥させて０．７７ｇの生成物を得た。赤外分光分析により、かなりの量のアミド（１６５６ｃｍ-1）が残留し、アミン（１６０６ｃｍ-1）はそれほど多く形成されなかったことが示された。この反応の生成物（約０．８４ｇ）をＮａＯＨ（４６ｇ）及び水（４６ｇ）に懸濁し、加熱（約１４０℃）して沸騰させた。気泡発生のため、温度を下げ、約１００℃で２時間維持した。水（１００ｍＬ）を添加し、固体を濾過により回収した。水で１回リンスした後、固体を水（５００ｍＬ）に懸濁し、酢酸でｐＨ５に調整した。固体を再度濾別し、水、次いでイソプロパノールでリンスし、減圧炉内で乾燥させて０．５１ｇの生成物を得た。赤外分光分析により、かなりの量のアミンが形成されたことが示された。
２．  ポリ（アリルアミン）塩酸塩の製造
（１）上部に窒素ガス供給口を有する冷却器、（２）温度計、及び（３）攪拌機を備えた２Ｌ容のウォータージャケット付き反応釜に、濃塩酸（３６０ｍＬ）を加えた。酸を、反応釜のジャケット内の循環水を用いて５℃まで冷却した（水の温度＝０℃）。反応温度を５〜１０℃に維持しながら、アリルアミン（３２８．５ｍＬ、２５０ｇ）を攪拌下に滴下して添加した。滴下終了後、混合物を取り出し、３Ｌ容の一口フラスコに入れ、６０℃で、回転式減圧エバポレータにより２０６ｇの液体を除去した。次に、水（２０ｍＬ）を加え、液体を反応釜に戻した。さらに、１１ｍＬの水に懸濁させたアゾビス（アミジノプロパン）ジヒドロクロライド（０．５ｇ）を加えた。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下で攪拌しながら、５０℃まで２４時間加熱した。次いで、１１ｍＬの水に懸濁させたアゾビス（アミジノプロパン）ジヒドロクロライド（５ｍＬ）をさらに加えた後、加熱及び攪拌をさらに４４時間継続した。
この間の最後に、蒸留水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、混合液を攪拌しながら放冷させた。次に、混合物を取り出し、２Ｌ容の分液漏斗に入れた後、これをメタノールの攪拌溶液（４Ｌ）に滴下して添加し、固体を形成させた。固体を濾過により除去し、メタノール（４Ｌ）に再懸濁させ、１時間攪拌し、濾過により回収した。次いで、メタノールでのリンスをもう１度繰り返し、固体を、減圧炉内で乾燥させ、２１５．１ｇのポリ（アリルアミン）塩酸塩を、粒状白色固体として得た。
３．  エピクロロヒドリンで架橋したポリ（アリルアミン）塩酸塩の製造
５ガロン容の容器に、実施例２に記載のようにして製造したポリ（アリルアミン）塩酸塩（１ｋｇ）及び水（４Ｌ）を加えた。混合物を攪拌して塩酸塩を溶解させ、固体のＮａＯＨ（２８４ｇ）を添加することによりｐＨを調整した。得られた溶液を室温まで冷却した後、エピクロロヒドリン架橋剤（５０ｍＬ）を、攪拌しながら一気に添加した。得られた混合物を、ゲル化するまで（約３５分間）ゆっくりと攪拌した。さらに１８時間、室温で架橋反応を進行させた後、ポリマーゲルを取り出し、全１０Ｌの水とともに、分割してブレンダーに入れた。分割したものの各々をゆっくりと約３分間混和して粗粒子を形成させ、次に、それを１時間攪拌し、濾過により回収した。固体を水（１０Ｌ、１５Ｌ、２０Ｌ）に懸濁させることによって３回リンスし、各懸濁液を１時間攪拌し、各回毎に濾過により固体を回収した。次いで、得られた固体をイソプロパノール（１７Ｌ）に懸濁させることにより１回リンスし、混合物を１時間攪拌した後、固体を濾過により回収した。その後、固体を、減圧炉内で５０℃で１８時間乾燥させ、約６７７ｇの架橋ポリマーを粒状の脆い白色固体として得た。
４．  ブタンジオールジグリシジルエーテルで架橋したポリ（アリルアミン）塩酸塩の製造
５ガロン容の容器に、実施例２に記載のようにして製造したポリ（アリルアミン）塩酸塩（５００ｇ）及び水（２Ｌ）を加えた。混合物を攪拌して塩酸塩を溶解させ、固体のＮａＯＨ（１３４．６ｇ）を添加することによりｐＨを１０に調整した。得られた溶液を、容器内で室温まで冷却した後、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル架橋剤（６５ｍＬ）を、攪拌しながら一気に添加した。得られた混合物を、ゲル化するまで（約６分間）ゆっくりと攪拌した。さらに１８時間、室温で架橋反応を進行させた後、ポリマーゲルを取り出し、減圧炉内で７５℃で２４時間乾燥させた。次に、乾燥固体を、粉砕し、３０メッシュまでの大きさに分級した後、それを６ガロンの水に懸濁させ、１時間攪拌した。さらに、固体を濾別し、リンス工程をもう２回繰り返した。次に、得られた固体を４８時間、風乾させた後、減圧炉内で５０℃で２４時間乾燥させ、約４１５ｇの架橋ポリマーを白色固体として得た。
５．  エタンジオールジグリシジルエーテルで架橋したポリ（アリルアミン）塩酸塩の製造
１００ｍＬ容のビーカーに、実施例２に記載のようにして製造したポリ（アリルアミン）塩酸塩（１０ｇ）及び水（４０ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌して塩酸塩を溶解させ、固体のＮａＯＨを添加することによりｐＨを１０に調整した。得られた溶液を、ビーカー内で室温まで冷却した後、１，２−エタンジオールジグリシジルエーテル架橋剤（２．０ｍＬ）を、攪拌しながら一気に添加した。得られた混合物を、ゲル化するまで（約４分間）ゆっくりと攪拌した。さらに１８時間、室温で架橋反応を進行させた後、ポリマーゲルを取り出し、５００ｍＬのメタノールに混和した。次に、固体を濾別し、水（５００ｍＬ）に懸濁させた。１時間攪拌した後、固体を濾別し、リンス工程を繰り返した。得られた固体をイソプロパノール（４００ｍＬ）内で２回リンスした後、次いで減圧炉内で５０℃で２４時間乾燥させ、８．７ｇの架橋ポリマーを白色固体として得た。
６．  コハク酸ジメチルで架橋したポリ（アリルアミン）塩酸塩の製造
５００ｍＬ容の丸底フラスコに、実施例２に記載のようにして製造したポリ（アリルアミン）塩酸塩（１０ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、コハク酸ジメチル架橋剤（１ｍＬ）を加えた。溶液を加熱して還流し、３０分後に攪拌を中止した。１８時間後、溶液を室温まで冷却し、固体を濾別し、４００ｍＬのイソプロパノールに混和した。次に、固体を濾別し、水（１Ｌ）に懸濁させた。１時間攪拌した後、固体を濾別し、リンス工程をもう２回繰り返した。さらに、固体をイソプロパノール（８００ｍＬ）中で１回リンスし、減圧炉内で５０℃で２４時間乾燥させ、５．９ｇの架橋ポリマーを白色固体として得た。
ポリ（アリルアミン塩酸塩）の水溶液（５５０ｌｂの５０．７％水溶液）を、水（７５１ｌｂ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１７１ｌｂの５０％水溶液）で中和した。溶液を約２５℃まで冷却し、アセトニトリル（１３４０ｌｂ）及びエピクロロヒドリン（２６．２ｌｂ）を添加した。溶液を２１時間激しく攪拌した。この間、反応器内の内容物は２つの液相から液中の粒子からなるスラリーに変化した。固体ゲル生成物を濾過により単離した。ゲルを、水（１３６，７０８ｌｂ）で、エルトリエーション法により洗浄した。ゲルを濾過により単離し、イソプロパノールでリンスした。ゲルをイソプロパノール（１２６９ｌｂ）でスラリー状とし、濾過により単離した。イソプロパノール／水湿潤ゲルを、乾燥機内で６０℃で乾燥させた。乾燥させた生成物を粉砕し、５０メッシュのスクリーンを通過させ、薬理学的な使用に好適な生成物を得た（１６６ｌｂ、７３％）。
７．  ヒトにおける血清コレステロール濃度に対する効果
カルシウム及び／又はアルミニウム系リン酸塩バインダーの安定投与量を受けている血液透析患者を、１週間のスクリーニング期間にかけた。リン酸塩バインダーは中断した。
洗い出し期間中、高リン酸塩血症を発症した患者（血清Ｐ０４＞６．０ｍｇ／ｄＬ）を、薬物治療の資格者とした。ＲｅｎａＧｅｌ（登録商標）バインダー（エピクロロヒドリン架橋ポリアリルアミン、ゲルテックス・ファーマシューティカルズ社（ＧｅｌＴｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ウォールサム（Ｗａｌｔｈａｍ）、マサチューセッツ州）の開始時の投与量は、高リン酸リン酸塩血症の程度を基準とした。開始時の投与量は、４６５ｍｇのカプセル２、３又は４個のいずれかを食事とともに１日３回とした。３通りの各々を２週間続けた最後に、血清のリンを２．５〜５．５ｍｇ／ｄＬ（両端を含む）の間に到達させるため、必要に応じて、ＲｅｎａＧｅｌ（登録商標）バインダーの投与量を食事当たり１カプセルずつ増やした。血清のリンが２．５ｍｇ／ｄＬ未満に低下した場合、ＲｅｎａＧｅｌ（登録商標）バインダーの投与量を１日あたり１〜３カプセルずつ減らし、血清のリンを２．５ｍｇ／ｄＬより上に上昇させた。
試験中に、血清のカルシウムが正常（中央研究所の正常範囲により規定）以下に低下した場合、就寝時の空腹時において１，０００ｍｇまでのカルシウム元素の炭酸塩としての晩のカルシウム補給を加えることにより、血清カルシウム濃度を正常範囲内に戻した、すなわち、透析物のカルシウム濃度を増加させた。３００ｍｇのカルシウム元素を含有するＴＵＭＳ  ＥＸ（登録商標）７５０ｍｇ錠剤を与えた。患者がむしろ他の処方を好んだ場合には、他のブランドの炭酸カルシウム又は酢酸カルシウムを使用した。
治療期間の終わりに、残りのＲｅｎａＧｅｌ（登録商標）カプセルを回収し、患者をリン酸塩バインダーから２週間遠ざけた。この第２の洗い出し期間の後、患者は晩のカルシウム補給を中止し、彼らの元のリン酸塩バインダーに戻った。
この間毎週、月曜日（ＭＷＦ患者）及び火曜日（ＴＴＳ患者）に、患者は、透析直前に、研究所での検査用の血液を提供した。同じ週の水曜日（ＭＷＦ患者）及び木曜日（ＴＴＳ患者）には、検査員は、患者が何か有害事象を経験したり、有害事象を示すかもしれない投薬法において変化があったかどうか問診を行ない、研究所での試験結果を検討した。
リンの食餌からの摂取は、最初の洗い出し期間、治療期間及び２度目の洗い出し期間における指定日に、マサーチューセッツ・メディカル・センター大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）の栄養学者により２４時間思い出し法で評価された。
リン酸塩バインダーの安定投与量を受けている血液透析患者約２１６名を試験にかけた。患者は、血清のリンが十分に管理されていなければならず、いかなる臨床的に重大な医学的不安定症状を有していてはならなかった。最初の洗い出し期間において高リン酸塩血症（血清Ｐ０４＜６．０ｍｇ／ｄＬ）である患者のみ（約１８０患者）治療を受けた。
ポリマーは、５００ｍｇのポリマーを含有するカプセルとして与えた。各患者は、（ｉ）２カプセル（０．９３ｇ）を食事とともに１日３回；（ｉｉ）３カプセル（１．４ｇ）を食事とともに１日３回；及び（ｉｉｉ）４カプセル（１．８６ｇ）を食事とともに１日３回の３通りのポリマー投与量のうちの１つで開始した。
0004420143.tif 000003
0004420143.tif 000004
８．  健康な老若男女の志願者における効果
８名の若者（年齢１９〜４０歳）及び８名の老人（年齢６５歳以上）の健常志願者である男性及び女性被験者に、ＲｅｎａＧｅｌ（登録商標）バインダー（エピクロヒドリン架橋ポリマー）２．３２５ｇを、１日３回食事とともに３２日間与えた。全ての薬物投与は、全３２日間の試験中、臨床研究センターで準備された食事とともに行なわれた。０日に、血液サンプル１０ｍＬを朝食前に採取し、血漿コレステロール濃度を分析した。３２日に、第２の血液サンプル１０ｍＬを朝食前に採取した。３２日の朝食後、被験者を試験から解放した。血漿トリグリセリド及びＨＤＬを測定し、ＬＤＬコレステロールをフリーデワルド（Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ）式により計算した。
図は、ベースラインＬＤＬコレステロールに対するポリマーのＬＤＬコレステロールへの効果を示す。これらの正常志願者におけるベースラインコレステロールが高い程、ＬＤＬコレステロールの低下が大きかった。全部で１６の患者コホートにおいて、ＬＤＬコレステロールは平均４２ｍｇ／ｄＬ低下した。試験において、５名の患者は、ベースラインＬＤＬコレステロールが１００ｍｇ／ｄＬより低かった。ベースラインＬＤＬコレステロールが＞１２０ｍｇ／ｄＬであった１１名の患者におけるＬＤＬコレステロールの低下は、５２．５ｍｇ／ｄＬであった。
均等物
本発明を、その好ましい態様を参照しながら、詳細に示し、記載しているが、当業者は、添付の請求の範囲に規定される本発明の趣旨及び範囲から逸脱しない範囲で形態及び詳細において種々の変更を行い得ることが理解できるであろう。
0004420143.tif 000006