(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子の平均強度が改良された粒状組成物を製造する方法において、この方法は、
（ａ）30℃において水中で少なくとも50 g/Lの溶解性を有する粒状出発物質を20重量％を超えない量の水性液体と接触させ、
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物を高剪断に暴露し、そして
（ｃ）前記粒状出発物質から粒子の画分を単離する工程を含んでなり、
ここで前記粒子の画分は、非破壊粒子または全粒子を含んでなるか、含有するか、あるいは前記粒子から成り、そして前記粒状出発物質の粒子よりも高い平均粒子強度を有する、
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記粒状出発物質が、少なくとも50 μmの粒度を有し、且つ800 μmより小さい粒度を有することにより特徴づけられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記粒状物質が塩および糖の群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記液体が粒状物質中に存在する１種または２種以上の化合物の飽和溶液である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
塩、炭水化物、結合剤、繊維、充填剤、または他の慣用被覆物質を液体に添加する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記高剪断処理された粒状物質を乾燥する工程をさらに含んでなる、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記粒子の少なくとも５％が粒状出発物質の粒度分布の外側の大きさに破壊されるまで、粒状物質および液体を高剪断に暴露する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒状出発物質または組成物の性質を高剪断処理により改良する方法に関する。この方法は粒状出発物質および液体を高剪断処理に暴露し、必要に応じて次いで粒子の必要な画分を分離することを含んでなり、ここで処理された粒子、特に分離により得られた粒子の必要な画分はいっそう平滑であり、そして粒状出発物質、特に出発粒状物質から得られた同一画分に比較して高い平均粒子強度を有する。
【背景技術】
【０００２】
WO 01/23513に開示されているように、マルメライザー中で平滑な丸い粒子、例えば、酵素粒体を製造することはこの分野において知られている。さらに、流動床噴霧乾燥法により平滑な酵素粒子を製造することはWO 01/83727から知られている。さらに、WO 93/07263 (これには非パレイル (non‐pareil) 種の製造が記載されている) に開示されているように、不活性粒子、例えば、非パレイル種を製造することは知られている。
【０００３】
乾燥固体粒子または粒体を取扱うとき、例えば、製造、包装および輸送の間に、粒子は剪断または衝撃に暴露されるとき、粒子は磨耗のためにダストを発生することがあるので、問題が起こることがあり、これは粒子の表面粗さが高いとき、特に問題である。さらに、粒子が弱い場合、粒子はまた粒子上に付与される力のために破壊しやすく、こうしてダストをさらに形成する。ダストはヒトに対して有害であることがあるので、破壊に対する抵抗を示す高い粒子強度を有する粒子を得ること、および/または粒子が剪断および衝撃に暴露されるとき、ダストの形成を回避する平滑な表面を有する粒子を得ることが望ましい。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
高剪断処理により粒状出発物質を改良する方法を我々は驚くべきことには発見した。この方法により、特に粒状出発物質の平均粒子強度は改良され、さらに原価効率的方法で粒子は平滑にされる。
【０００５】
本発明は、粒子の組成物の粒子強度および/または平滑性を改良することを望むときはいつでも有効である。高剪断処理は改良すべき粒状出発物質のうちで最も弱い粒子を破壊する。本発明が関係する粒子は、活性化合物、特に酵素を含有する粒体を含んでなる粒子であることができる。さらに、前記方法は多数の用途において、医薬産業、パン焼き産業、キャンディー産業、食品産業、飼料産業、肥料産業、およびその他において担体物質、コアまたは種として使用すべき強靭な平滑な不活性粒子画分を製造するために有効であることを我々は発見した。
【０００６】
担体物質、コアまたは種として使用する不活性粒子は、例えば、凝集により製造された球形粒子により特徴づけられる、いわゆる非パレイル種から知られている。本発明の不活性粒子は粒子に凝集しないことによって通常の非パレイル種と異なるが、必要に応じて結合剤マトリックス層で被覆された、密な均質マトリックスを含んでなる。さらに、この製造方法は、非パレイル種の製造方法に比較して、非常にいっそう原価効率的製造方法である。さらに、粒子は水中に容易に分散性または可溶性であり、好ましくは完全に水溶性である。
【０００７】
粒状出発物質の高剪断処理により、高剪断処理前の同一画分に比較して、より高い平均粒子強度を有する平滑粒子の画分を得ることができることを我々は発見した。高剪断処理間に、弱い粒子は破壊し、そして粒子の鋭いへりおよびかどは摩耗してしまう。この処理は粒子が製造後の取扱いの間に暴露されることがあることをまねた処理である。これが意味するように、取扱いの間に放出されたダストがここで本発明のプロセス間に放出され、処理前の同一画分に比較して、画分の平均として採ったダスト値が非常に低い粒子画分を生ずる。
【０００８】
それゆえ、本発明の1つの目的は、改良された粒子強度および/または満足すべき表面平滑性を有し、および/または取扱い間のダスト放出量が少ない粒子を製造および/または選択する方法を提供することである。
粒子の高剪断処理は、最も弱い粒子を破壊し、除去することによって、粒子の選択した画分における平均強度を改良する効率よい方法であることを我々は驚くべきことには発見した。こうして、粒状出発物質中の粒子の平均粒子強度は粒子を高剪断処理に暴露することによって改良され、これにより最も弱い粒子は破壊され、除去され、より強い粒子のみを残すことができる。
【０００９】
さらに、粒子の高剪断処理は液体の存在下に粒子について実施すべきであることを我々は発見した。
さらに、必要な結果を得るために、準備された粒状物質の粒度に対しかつこの方法に添加する液体の量に対して高い剪断速度を調節して、粒子の凝集を回避することが重要であることを我々は発見した。換言すると、凝集を低く保持するか、あるいはそれを完全に回避することは、本発明の方法において重要であり、そして処理される粒子の大きさに合致するように、剪断速度および/またはこの方法に添加される液体の量を調節することによって、凝集の量をコントロールすることができる。
【００１０】
それゆえ、第1の面において、本発明は、粒状出発物質を液体と接触させ、そして粒子の凝集を実質的に回避する速度で、この混合物を高剪断に暴露することを含んでなる、粒子の平均強度が改良された粒状組成物を製造する方法を提供する。
第2の面において、本発明は、本発明の方法により得ることができる粒状組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
序論
固体粒子を取扱うとき、主要な問題の1つはダストの形成であり、これは乾燥固体粒子を取扱う人に対して有害であることがある。取扱い、例えば、製造、包装および輸送の間に発生することがある、ひずみが粒子に加わるとき、粒子を損傷しやすくする剪断および衝撃に対して通常の粒子は感受性であることが知られている。現在、固体粒子の完全性が損傷されるとき、例えば、固体粒子が破壊するか、または割れるとき、ダストが放出されることが考えられる。固体粒子が、例えば、取扱いの間に、衝撃または剪断のようなひずみに暴露されるとき、これは起こることがある。このひずみは、それと反作用する対応する応力を、固体粒子中に発生させるであろう。
【００１２】
ひずみが増加すると、このひずみと反作用する応力の粒子中の発生は、粒状物質に依存してある点 (降伏点) まで続く。しかしながら、ひずみが固体粒子の完全性を支持する力 (降伏点) より大きい場合、固体粒子はひずみともはや反作用することができず、そしてひずみは固体粒子の物理的完全性に対して損傷を引き起こし、これにより固体粒子からダストが発生することがある。粒子が剪断または衝撃に暴露されるとき、これが起こることがあり、特に高い表面粗さを有する粒子は摩擦を引き起こし、粒子表面上のへりおよびかどは弱い区域として作用し、これらの弱い区域は粒子の断片として破壊しやすいか、あるいは全粒子の破壊を誘導する。
【００１３】
特にこれに高い関連性を有する粒子は、活性化合物を含有する粒体、例えば、酵素粒体または薬剤を含んでなる粒体または肥料産業および飼料産業から知られている粒体であり、ここでダストの形成は大きい重要性を有する問題である。ダストを形成しないことおよび平滑な表面を有することが重要である他の粒子は、それ以上の造粒プロセスにおいて種として使用される不活性粒子であり、これらの粒子はそれ以上のプロセシング間に粒子が暴露されるひずみに耐えることができ、破壊を回避し、その結果ダストの形成を回避することが重要である。他の問題は最後には仕上げられた粒体となる有効な種の量を増加させることであり、これはそれ以上のプロセシング間に破壊しやすい弱い粒子を除去することによって実施される。
【００１４】
さらに、鋭いへりおよびかどは、ダストが形成される破壊または磨耗に特に暴露される、弱い区域として作用することがあるので、粒子は平滑であることが重要である。さらに、高い表面粗さを有する粒子を被覆する場合、粒子のへりおよびかどがコーティングを粘着除去することを回避するために、コーティングはある厚さをもたなくてはならない。コーティングが薄過ぎる場合、かどはコーティングを粘着除去し、仕上げられた粒体上の弱い区域として作用するであろう。弱い区域は破壊除去されやすいか、あるいは全粒体の破壊を誘発することさえあり、それによりダストを発生させる。したがって、第1目的として、高い粒子強度および/または平滑性を有する粒子を製造する方法を提供することが望ましい。
【００１５】
不活性粒子、例えば、酵素造粒のための種をさらに加工する間、例えば、コーティング/造粒プロセス、例えば、流動床プロセスにおいて、粒子が小さ過ぎず、したがって軽過ぎない場合、このプロセスをコントロールすることは容易である。しかしながら、特に最終生成物が大き過ぎくならないように、ある大きさより小さくなくてはならない種の製造にこの方法を使用する場合、粒状物質の大きい粒度は問題を引き起こすことがある。したがって、高い密度を有する粒状物質を使用して作業して、小さい粒度を保持することができるようにすることが望ましいことがある。
【００１６】
高い剪断で処理すべき粒子が高剪断処理間に凝集により融合し始める場合、問題が起こることがある。粒子の凝集を回避することが望ましい。融合を回避する1つの方法は、粒度、粒子密度、液体の添加量および高い剪断速度をコントロールすることである、節「融合理論」を参照のこと。
【００１７】
多数の粒子について、粒子は水中に容易に分散性または可溶性であることが望ましく、しばしば粒子は完全に可溶性であることが望ましく、例えば、酵素粒子、および担体物質または種として使用される不活性粒子は完全に可溶性であることが望ましく、ここで担体物質または種は生成物が水中に容易に分散性または可溶性であり、しばしば完全に可溶性であることが望ましい生成物においてしばしば使用される。したがって、前記粒子の製造に使用する物質は水中に容易に分散性または可溶性であり、好ましくは完全に可溶性であることが重要であることがある。本発明は、通常の非パレイル種に比較してより高い粒子強度を有する水溶性不活性粒子を製造する非常に原価効率的方法であることを我々は発見した。
【００１８】
定義：
粒体/粒子：
用語「粒子」および「粒状物」または「粒体」は、高分子サイズの主として球形またはほぼ球形の構造物と同一であると理解すべきであることを意図する。
【００１９】
高い剪断：
用語「高い剪断」は、次のように定義される：
Vr = Vimp/V
ここでVrは相対押退け容積比であり、Vimpは押退け面積×速度である押退け容積であり、そしてVは高剪断プロセスが実施されている装置チャンバーの容積である。下記の文献を参照のこと：“Relative Swept Volume ratio”；参照EnnisおよびLister “The Science & Engineering of Granulation Processes”、1996。
Vrが0.5〜3.0/秒であるとき、それは高剪断プロセスである。
【００２０】
粒状出発物質：
用語「粒状出発物質」は、本発明の方法に暴露されるように選択された粒子を意味する。
【００２１】
融合理論：
Ennis他 [B. J. EnnisおよびJ. D. Lister、Size Reduction and size enlargement、R. H. PerryおよびD. W. Green (編者) 、Perry’s Chemical Handbook、McGraw‐Hill、New York、USA、1997] は、粒体融合についての基準を記載しており、2つの衝突する粒体の相対運動エネルギーをそれらの表面において液層により完全に消散すべきであることを述べている。彼らは、液層が近づく間に接触する瞬間から粒体が衝突後跳ね返るまで、粒体の相対速度の変化量を計算した。その速度がゼロに減少したとき、2つの粒体は融合する。Ennis他は、それらの基準についてストークス数を定義した：
【００２２】
【数１】
0004559227.tif 000002
【００２３】
ここでStvは粘性ストークス数であり、ρは粒体の密度であり、v0は初期速度であり、aは粒体半径であり、そしてμは液層の粘度である；そして臨界粘性ストークス数は次の通りである：
【００２４】
【数２】
0004559227.tif 000003
【００２５】
ここでStv★は臨界粘性ストークス数であり、eは戻り係数であり、hは表面液層の厚さであり、そしてhaは表面粗さの特性長さである。次いで、Ennis他は、2つの粒体間の首尾よい衝突が起こるために、粘性ストークス数が臨界粘性ストークス数より小さいか、あるいはそれに等しくなくてはならないことを述べている。Ennis他は、流動床および回転ドラムにおけるv0を推定する式を誘いた。次いで、彼らは造粒の3つの規則性を提案した：非慣性的規則性、慣性的規則性およびコーティング規則性。非慣性的規則性において、Stvのすべての値はStv★より小さい。
【００２６】
したがって、粒体間のすべての衝突は融合に導く。粒体大きさが増加するにつれて、同様にStvは増加し、ある点において、Stvの最大値はStv★にほぼ等しい。慣性的規則性において、粒体の運動エネルギーおよび結合剤の粘度は衝突が首尾よく起こるか否かを支配する。粒体がなおより大きく成長するにつれて、Stvの平均値がStv★に等しい点が存在するであろう。この規則性において、大部分の衝突は不成功に終わるであろう。
【００２７】
これが意味するように、大きい粒子を製造することによって、造粒するとき、粒子の融合を回避することが可能であるが、大きい粒子を使用する作業は、粒子を種として使用することを考えるとき、仕上げられた粒体は大きくなり過ぎるので、有望ではない。他の可能性は種密度または速度を増加させるか、あるいは粘度を減少させることであり、次いでStv値は増加し、これによりそれ以上のプロセシングにおいて本発明の種をコーティングするとき、融合が回避される。
【００２８】
粒子の凝集を実質的に回避する：
用語「粒子の凝集を実質的に回避する」は、本明細書において使用するとき、粒状組成物の粒子の主要部分が凝集しないことを意味する。大部分の粒状物質について、個々の粒子の小部分は互いに接着または凝集することがあるが、この粒状物質は凝集すると特性決定できないことはこの分野において知られている。原理的にすべての粒子は単一の非凝集粒子として保持されるが、組成物の全体の性質に影響を与えないで、無意味のレベルの粒子凝集がなお起こるであろうという意味として、用語「粒子の凝集を実質的に回避する」を当業者は容易に理解するであろう。特に「粒子の凝集を実質的に回避する」は、粒状出発物質中の非凝集粒子の80%より多く、特に85%より多く、特に90%より多く、特に95%より多く、特に98%より多くが非凝集形態で保持されることを意味する。
【００２９】
スパン (SPAN) 値：
スパン値は粒度分布幅 (PSD) の測度であり、そして次のように定義される：
(D90−D10)/D50
ここでD値は個々の粒子の質量平均直径を表す。平均質量直径D50は、酵素粒子の50質量%がより小さい直径を有するが、50質量%がより大きい直径を有する直径である。値D10およびD90は、粒子のそれぞれ10質量%および90質量%が問題の値よりも小さい直径を有する直径である。スパン値が小さいほど、粒度分布はより狭い。
【００３０】
画分：
用語「画分」は、例えば、篩分けにより、残部から分離された、必要な粒度、例えば、300マイクロメートル〜600マイクロメートルを有する粒状物質の全量の特定部分を意味する。
「同一画分」の比較とは、特定の粒度、例えば、300〜600マイクロメートルを有する、粒状物質が本発明の方法に暴露される前後に得られた粒子の比較を意味する。
【００３１】
ダスト粒子：
用語「ダスト粒子」は、高剪断処理後に粒子表面に付着することがあり、粒状物質の粒子よりもかなり小さい大きさを通常有する、全粒子の断片を意味する。典型的には、ダスト粒子は、不規則な非球形および断裂構造、例えば、棒またはフレークの形状を有する。ダスト粒子は典型的には粒状物質の粒子の平均サイズよりも非常に小さく、そして大部分のダスト粒子は、粒状物質に依存して、20マイクロメートルより小さい直径である。
【００３２】
平滑性：
平滑性は、次のように定義される形状因子で記載することができる：
ξ =  p2/4πA
ここでAは粒子の面積であり、そしてpは粒子の周囲である。この形状因子は、真の球形粒子について1の最大値を有する。それは真円度を規定し、そして円形または表面の平滑性からの逸脱を測定するために使用できる。
【００３３】
形状は大きさに依存しないので、形状因子は無次元である。除数および被除数は同一単位をもたなくてはならず、例えば、面積/長さ×周囲であり、またはそれは数、例えば、かどの数/粒体であることができる。また、形状因子は形の向きに対して独立である。周囲pの値は測定計器の分解能に依存するので、周囲pは注意して使用すべきである。
【００３４】
水溶性：
本発明の関係において物質の画分の「水溶性」粒状物質は、その少なくとも50 g/l、より詳細に少なくとも80 g/lが30℃の温度において水中に溶解する物質の画分の粒状物質であると理解すべきである。
【００３５】
粒子密度：
粒子密度は、粒子が置換する液体の体積で粒子の質量を割った値として定義される。液体は粒子を溶解せず、好ましくは粘性液体であるように、選択される。置換された体積は、ピクノメーターを使用して測定される。選択した液体の密度は、手順の一部分として適用温度において測定される。
【００３６】
物質：
粒状出発物質：
本発明の粒状出発物質は、平均粒子強度または平滑性またはの両方の改良を必要とする、粒状物質の任意の組成物であることができる。粒状物質は活性化合物を含んでなる粒体、例えば、薬学的粒体、酵素粒体、肥料粒体から選択されるが、これらに限定されず、そして粒子混合物はさらに不活性粒子、例えば、塩または炭水化物またはそれらの組み合わせを含んでなる粒子から選択することができる。本発明の特定の態様において、粒状出発物質は活性化合物を含んでなる粒体であり、本発明のより特定の態様において、粒状出発物質中に存在する活性化合物は酵素である。
【００３７】
特定の態様において、粒状出発物質は無機または有機の担体化合物を含んでなり、前記化合物を含有し、または前記化合物から成る。この化合物は特に塩および炭水化物の群から選択され、より特定の態様において、粒状出発物質は塩および糖の群から選択される。本発明のより特定の態様において、粒状出発物質は不活性粒子である。本発明の特定の態様において、不活性粒子、例えば、塩または糖粒子を粒状出発物質として使用する。より特定の態様において、粒状出発物質は結晶質物質から選択される。本発明の特定の態様において、粒状物質は水溶性である。
【００３８】
本発明において、粒状出発物質は特に少なくとも1.1 g/cm3の密度を有し、より詳細に粒状物質は少なくとも1.3 g/cm3の密度を有し、より詳細に粒状物質は少なくとも1.5 g/cm3の密度を有し、なおより詳細に粒状物質は少なくとも2.0 g/cm3の密度を有し、最も詳細に粒状物質は少なくとも2.5 g/cm3の密度を有する。
【００３９】
本発明の特定の態様において、粒状物質は少なくとも50マイクロメートル、さらに詳しくは少なくとも100マイクロメートル、最も詳細に少なくとも200マイクロメートルの粒度、特に平均粒度を有するによって特徴づけられる。本発明の他の好ましい態様において、粒状物質は800マイクロメートルより小さい、例えば、600マイクロメートルより小さい粒度、特に平均粒度を有するによって特徴づけられる。さらに詳しくは、粒状物質は300マイクロメートル〜600マイクロメートルの粒度、特に平均粒度を有するによって特徴づけられる。
【００４０】
酵素粒子：
本発明の粒状出発物質として関係する酵素を含んでなる粒体は、酵素粒体の製造間の任意の段階における酵素を含んでなる任意の粒子であることができ、ここで本発明の方法を使用することが適当である。
【００４１】
塩：
本発明において粒状出発物質として、そして追加の物質として適当な塩は、無機塩、例えば、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硝酸塩、塩化物または炭酸塩、または簡単な有機酸 (10個より少ない炭素原子、6個以下の炭素原子) の塩、例えば、クエン酸塩、マロン酸塩または酢酸塩であることができる。これらの塩中のカチオンの例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のイオン、アンモニウムイオンまたは第1遷移系列の金属イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛またはアルミニウムの金属イオンである。
【００４２】
アニオンの例は次の通りである：塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、チオ硫酸塩、リン酸塩、一塩基性リン酸塩、二塩基性リン酸塩、次亜リン酸塩、二水素ピロリン酸塩、四ホウ酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、メタケイ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、酪酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩またはグルコン酸塩。
【００４３】
特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硝酸塩、塩化物または炭酸塩または簡単な有機酸塩、例えば、クエン酸塩、マロン酸塩または酢酸塩を使用することができる。特定の例は、Na2HPO4、Na3PO4、(NH4)H2PO4、KH2PO4、Na2SO4、K2SO4、KHSO4、ZnSO4、MgSO4、CuSO4、Mg(NO3)2、(NH4)2SO4、ホウ酸ナトリウム、酢酸マグネシウムおよびクエン酸ナトリウムである。
【００４４】
また、可溶性塩は水和塩、すなわち、1または2以上の結晶化水が結合した結晶質塩水和物、例えば、WO 99/32595に記載されている塩であることができる。水和塩の例は、硫酸マグネシウム七水和物 (MgSO4・7H2O)、硫酸亜鉛七水和物 (ZnSO4・7H2O)、硫酸銅五水和物 (CuSO4・5H2O)、リン酸ナトリウム二塩基性七水和物 (Na2HPO4・7H2O)、硝酸マグネシウム六水和物 (Mg(NO3)2・6H2O)、ホウ酸ナトリウム十水和物、クエン酸ナトリウム二水和物および酢酸マグネシウム四水和物である。
【００４５】
炭水化物：
本発明の適当な炭水化物は下記のものから選択することができるが、これらに限定されない：ペクチン、澱粉、変性澱粉、セルロース、変性セルロース、カラギーナン、アラビアゴム、アカシアゴム、キサンタンゴム、イナゴマメゴム、グアーゴム、糖、例えば、単糖類、例えば、グルコースおよびフルクトース、二糖類、例えば、スクロース、多糖類、例えば、ヒアルロン酸およびデキストリン。本発明の関係において使用するとき、用語「変性澱粉」は、ある種の少なくとも部分的化学的変性、酵素的変性、および/または物理的または物理化学的変性を受け、そして、一般に、「親」澱粉に関して変更された性質を示す澱粉 (天然の澱粉) を意味する。
【００４６】
関係する化学的変性は下記のものを包含するが、これらに限定されない：ヒドロキシ基のエステル化 (例えば、アセチル化を介して達成される)；ヒドロキシ基のエーテル化；酸化 (例えば、塩素または次亜塩素酸塩との反応を介して達成される)；および架橋 (例えば、ホルムアルデヒドまたはエピクロロヒドリンとの反応を介して達成される)。
関係する酵素的変性は、例えば、澱粉分解または澱粉変性酵素、例えば、アミラーゼ、例えば、α‐アミラーゼまたはグルコアミラーゼを使用する処理を包含する。
関係する物理的または物理化学的変性は、特に、いわゆる糊化を包含する。用語「糊化」は、澱粉の関係において、この分野における使用法に従い本発明において使用する (例えば、A. XuおよびP. A. Selb、Cereal Chem. 70 (1993) 、pp. 463‐470参照)。
【００４７】
広範な種類の植物源からの澱粉 (天然に存在する澱粉) は本発明の関係において適当であるように思われ (澱粉それ自体として、または変性澱粉の出発点として)、そして関係する澱粉はイネ、トウモロコシ、コムギ、ジャガイモ、カラスムギ、カッサバ、サゴヤシ、ユッカ、オオムギ、サツマイモ、モロコシ、ヤマイモ、ライムギ、キビ、ソバ、クズウコン、タロイモ、タンニア (tannia) を包含し、そして例えば粉末の形態であることができる。
カッサバ澱粉は本発明の関係において好ましい澱粉の中に入り、これに関して、カッサバおよびカッサバ澱粉は種々のシノニム、例えば、タピオカ、マニオク、マンディオカおよびマニホットで知られていることを述べることができる。
【００４８】
本発明の特定の態様において、粒状物質は炭水化物であり、本発明のより特定の態様において、粒状物質は糖である。
前述したように、粒子は水中に可溶性であることは非常に重要であろう。これは多数の粒子、例えば、酵素粒体、肥料粒体、洗浄剤粒体および不活性粒子に適用され、ここで不活性粒子は酵素粒体または医薬粒体およびその他の製造において種として使用される。
【００４９】
高剪断装置に粒状物質を装入すると同時にまたは装入した後、液体を高剪断プロセスに添加することができる。液体を高剪断処理に添加することによって、粒子の融合の回避をよりよくコントロールすることができ、さらに液体は平滑な粒子を達成するプロセスを促進することを我々は驚くべきことには発見した。液体の量および高い剪断速度を調節して、凝集を抑制する。高い剪断速度および/または液体の添加量および/または添加する液体の粘度を調節することによって、コントロールが可能である。
【００５０】
液体：
液体は液体または液体組成物、例えば、分散液、溶液または乳濁液であることができる。液体は水および油、特に植物油であることができるが、これらに限定されない。特定の態様において、液体は水である。本発明の特定の態様において、液体は水性組成物である。本発明の特定の態様において、液体は乳濁液である。
追加の物質を液体に添加して、液状組成物を形成することができる。適当な追加の物質は塩、炭水化物、結合剤、繊維、充填剤、または他の慣用コーティング物質であることができるが、これらに限定されない。
【００５１】
使用するプロセスに依存して、高剪断処理間に液体を粒状物質と混合するとき、ある種の問題が発生することがある。液体を粒状物質に添加するとき、液体が粒状物質で飽和されるまで、粒状物質はわずかに溶解し始めることがある。液状組成物と粒状物質との混合が十分に速くなく、かつ飽和されたブレンドが得られる前に、粒子の分散時間が長過ぎる場合、これが起こるであろう。これにより、液体を飽和させる装置中のどこかでよりもより高い程度の溶解に粒状物質を暴露させる局所的区域を生ずることがある；これはある粒子を他の粒子よりもいっそう溶解させて、粒度を異ならせるであろう。これを回避するために、1つの解決法は、高剪断プロセスにおいて液体組成物を粒状粒子に添加する前に、粒状物質の飽和液体組成物を調製することである。
【００５２】
本発明の特定の態様において、液体は粒状物質中に存在する1種または2種以上の化合物の飽和溶液である。
本発明の液体に添加する追加の物質は、粒状物質の平滑性を改良するか、あるいは粒状物質の溶解をコントロールすることによって、このプロセスを改良することが発見された。
【００５３】
高剪断処理に添加する液体の量は非常に重要である。粒状物質に液体の添加量が多すぎる場合、高剪断プロセスに暴露される組成物は粘着過ぎるようになり、そして粒状物質は凝集し始めるであろう。本発明の特定の態様において、高剪断処理への液体の添加量は20重量%を超えず、より特定の態様において、高剪断処理への液体の添加量は15重量%を超えず、本発明のなおより好ましい態様において、高剪断処理への液体の添加量は10重量%を超えない。
【００５４】
追加の物質：
例えば、得られた粒体の平滑性を改良するために、高剪断処理にさらに添加できる成分は、塩、多糖類、結合剤、繊維、抗ダストまたは抗ケーキング物質を包含する充填剤、例えば、セルロース繊維または微粉砕二酸化ケイ素または他の慣用コーティング物質である。これらの物質は液体にまたは独立に添加することができる。ある種の成分を独立に高剪断処理プロセスに添加すると、得られた粒体の平滑性に好ましい影響が得られることを我々はさらに発見した。
塩および炭水化物は前述した。
【００５５】
結合剤：
結合剤は高い融点を有するか、あるいは融点をもたず、そして非蝋質の物質、例えば、ポリビニルピロリドン、デキストリン、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースまたはCMCを包含する。適当な結合剤は、炭水化物の結合剤、例えば、Glucidex 21D (入手先：Roquette Freres、フランス国) である。
【００５６】
蝋：
蝋という用語は、ここにおいて使用するとき、融点20〜150℃を有する化合物として理解すべきである。好ましい蝋は、前記範囲の融点を有する有機化合物または有機化合物の塩である。本発明の関係において、蝋という用語はここにおいて使用するとき、また、2種またはそれ以上の異なる蝋の混合物を包含する。また、蝋または蝋混合物の重要な特徴は、本発明の被覆された粒子を水溶液中に導入するとき、すなわち、蝋を水で希釈することによって、蝋が崩壊および/または溶解して、粒子中に混入された活性化合物を水溶液に急速に放出および溶解するように、蝋が水溶性または水分散性であり、特に中性またはアルカリ性の溶液中に可溶性または分散性であるべきであることである。水溶性蝋の例は、ポリエチレングリコール (PEG) である。したがって、水溶性蝋のうちで、水中の蝋の溶解度は特に75部の蝋/25部の水までであるべきである。
【００５７】
本発明の蝋質は、化学的に合成された、任意の蝋であることができる。また、それは等しく十分に天然源から単離された蝋またはそれらの誘導体であることができる。したがって、本発明の蝋は下記の非限定的リストから選択することができる：
‐   ポリエチレングリコール、略号PEG、型の蝋。異なる分子大きさを有する異なるPEG蝋は商業的に入手可能である。
‐   ポリプロピレンまたはポリエチレンまたはそれらの混合物。
【００５８】
‐   室温において固体である非イオン性テンシド (tensides)、例えば、高いレベルのエトキシ基を有するエトキシル化脂肪族アルコール、例えば、80単位/分子のエチレンオキシド単位を有するLutensol AT80 (BASFから入手可能である)‐選択的にエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシドのポリマーまたはそれらのコポリマー、例えば、ブロックポリマー、例えば、Pluronic PE 6800 (入手先：BASF、ドイツ国) は有効である。
【００５９】
‐   天然源から単離された蝋、例えば、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋および蜜蝋。他の天然蝋またはそれらの誘導体は、動物または植物から誘導された蝋、例えば、海産蝋である。
‐   脂肪酸アルコール、例えば、約0.96 g/cm3の真密度を有する線状長鎖脂肪酸アルコールNAFOL 1822 (C18、20、22) (入手先：Condea Chemie GMBH、ドイツ国)。
‐   モノグリセリドおよび/またはジグリセリド、例えば、ステアレートグリセリル (ここでステアレートはステアリン酸とパルミチン酸との混合物である) は有用な蝋である。この例は約1 g/cm3の真密度を有するDimodan PM (入手先：Danisco Ingredients、デンマーク国) である。
【００６０】
‐   脂肪酸、例えば、水素化線状長鎖脂肪酸。
‐   パラフィン、すなわち、固体炭化水素。
‐   マイクロクリスタリンワックス。
【００６１】
他の態様において、本発明において有用な蝋質は下記の文献の中から見出すことができる：C. M. McTaggart他、Int. J. Pharm. 19、139 (1984) またはFlanders他、Drug Dev. Ind. Pharm. 13、1001 (1987) 、両方は引用することによって本明細書の一部とされる。
【００６２】
ポリペプチド：
ポリペプチドは、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、キトサン、ポリアスパラギン酸およびポリグルタミン酸から選択することができる。
【００６３】
合成ポリマー：
合成ポリマーは、ポリビニルピロリドン (PVP)、ポリビニルアルコール (PVA)、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリレート、ポリメタアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリスルホネート、ポリカルボキシレート、およびそれらのコポリマー、特に水溶性ポリマーまたはコポリマーから選択することができる。
【００６４】
また、他の物質、例えば、慣用粒体物質、特に水中に可溶性または分散性である物質を高剪断処理プロセスに添加することができる。慣用粒体物質は、例えば、下記の文献に記載されている：WO 89/08694、WO 89/08695、EP 270608 B1および/またはWO 00/01793。慣用粒体物質の他の例は、下記の文献の中から見出すことができる：US 4,106,991、EP 170360、EP 304332、EP 304331、EP 458849、EP 458845、WO 97/39116、WO 92/12645A、WO 87/07292、WO 91/06638、WO 92/13030、WO 93/07260、WO 93/07263、WO 96/38527、WO 96/16151、WO 97/23606、US 5,324,649、US 4,689,297、EP 206417、EP 193829、DE 4344215、DE 4322229 A、DD 263790、JP 61162185 Aおよび/またはJP 58179492。
【００６５】
繊維：
繊維物質は、繊維形態の純粋なまたは不純のセルロースであることができるが、これらに限定されない。これはのこ屑、純粋な繊維状セルロース、綿、または他の形態の純粋なまたは不純の繊維状セルロースであることができる。また、繊維状セルロースに基づく濾過助剤を使用することができる。繊維形態のセルロースのいくつかのブランド、例えば、CEPOTMおよびARBOCELLTMは市販されている。繊維状セルロースの濾過助剤の関連する例は、Arbocel BFC200TMおよびArbocel BC200TMである。また、合成繊維をEP 304331 B1に記載されているように使用することができ、そして典型的な繊維はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、特にナイロン、ポリビニルホルメート、ポリ (メト) アクリル化合物から作ることができる。
本発明の特定の態様において、(d) において得られた画分は水溶性である。
【００６６】
プロセス：
前述したように、本発明の方法は、粒状出発物質を液体と接触させ、そして粒子の凝集を実質的に回避する速度で、この混合物を高剪断に暴露することを含んでなる、粒子の平均強度が改良された粒状組成物を製造する方法である。
説明したように、高剪断処理は弱い粒子を破壊して、より強い粒子を残すと考えられ、より弱い粒子は小さい粒子に破壊し、それらの小さい粒子は無傷の粒子から分離できることを意味する。
【００６７】
特定の態様において、この方法は、処理された粒状組成物の画分を単離して、破壊された粒子の残部および/または凝集した粒子の過大部分を、生ずる生成物から、除去することをさらに含む。特に、単離された画分は、粒状出発物質からの非破壊粒子または全粒子を含んでなるか、含有するか、あるいは前記粒子から成り、そして粒状出発物質の粒子よりも高い平均粒子強度を有する。
【００６８】
特定の態様において、本発明の方法は、下記工程を含んでなる、粒状物質の平均粒子強度を改良する方法である：
(a)  改良すべき粒状出発物質を準備し、
(b)  液体を準備し、
(c)  粒状出発物質および液体を高剪断処理に暴露し、ここで粒子の凝集を実質的に回避するように、液体の添加量および高剪断速度を調節し、そして
(d)  粒子の必要な画分を分離し、ここで分離により得られた粒子の必要な画分は (a) において準備した出発粒状物質から得られた同一画分に比較して高い平均粒子強度を有する。
【００６９】
特定の態様において、例えば、スクリーニングまたは篩がけにより適切な粒度を得ることによって、粒状出発物質の画分を高剪断処理のために選択する。小さ過ぎる粒度は高剪断処理間に粒子を凝集させることがあり、これは、凝集した粒子が本発明により得られる生成物に比較して多孔質でありかつ強靭でないので、望ましくない。他方において、ある場合において、最終生成物が大き過ぎるので、出発物質の粒度は大き過ぎないことが重要である。例えば、酵素含有粒体または医薬の製造において使用するために、それ以上のプロセシングにおいて種として使用すべき不活性粒子について、本発明の方法を使用するとき、これは特に関係する。
【００７０】
さらに、高剪断処理後、スパン値を狭くすることが望ましいことがあり、処理前に、スパン値を減少させることによって、必要なスパン値の範囲内の仕上げられた生成物の量を、他の条件を等しくして、増加させることができる。本発明の特定の態様において、使用する下限の篩は200マイクロメートルであり、より特定の態様において、使用する下限の篩は300マイクロメートルである。本発明の特定の態様において、使用する上限の篩は800マイクロメートルであり、より特定の態様において、使用する上限の篩は600マイクロメートルである。
【００７１】
液体を高剪断装置に添加すると同時に、前にまたは後に、分画または非分画の粒状出発物質を高剪断装置に添加する。
弱い粒子が必要な低レベルに到達するか、あるいは必要な量の弱い粒子が破壊されてしまうまで、粒状物質および液体を高剪断処理に暴露する。本発明の特定の態様において、粒子の少なくとも5%、特に少なくとも10%、より詳細に少なくとも15%が粒状出発物質の粒度分布の外側の大きさに破壊されるまで、粒状出発物質および液体を高剪断に暴露する。
【００７２】
高剪断処理は高剪断ミキサー装置、例えば、レディゲ (Loedige) ミキサーまたは同様なドラム型ミキサー中で実施することができる。本発明の特定の態様において、高剪断処理は高剪断ミキサー中で実施し、そして高剪断は0.5/秒〜3/秒の範囲であると測定される。
高剪断処理間に、粒子はいっそう平滑となる。この効果を改良するために、結合剤、充填剤、抗ダスチング剤および抗ケーキング剤を添加することができる。
【００７３】
高剪断処理後、粒状物質を粒子乾燥用装置、例えば、流動床装置、フラッシュ乾燥機、フラッシュリング乾燥機または他の対流乾燥装置中で乾燥することができる。高剪断処理間に、大量のダストが形成することがある。そのダストのあるものは、高剪断工程後、仕上げられた粒状物質の表面になお付着することがある。粒子上に存在するこのようなダスト粒子の除去は、乾燥工程間に偶然起こる。本発明の特定の態様において、この処理は、特に生成物を必要な画分に篩分けまたはスクリーニングする工程前に、粒状物質を乾燥する工程を含む。
【００７４】
仕上げられた粒状物質のスパン値を狭くすることが望ましい；スパン値を狭くする1つの方法は、仕上げられた粒状物質を篩分けまたはスクリーニングすることである。本発明の特定の態様において、仕上げられた粒状物質を下限が300マイクロメートルでありかつ上限が600マイクロメートルであるか、あるいは下限が250マイクロメートルまたは上限が500マイクロメートルである大きさの篩でスクリーニングして必要な画分を得る。本発明の特定の態様において、本発明の分離工程間に得られる画分の粒度は特に200〜800マイクロメートルであり、平均粒度が450マイクロメートルであり、より特定の態様において、本発明の分離工程間に得られる画分の粒度は特に300〜600マイクロメートルである。
【００７５】
高剪断処理後、分離により得られた粒子の必要な画分は、粒状出発物質から得られた匹敵する画分に比較して、より高い平均粒子強度を有する。さらに、このような必要な画分の粒子は、粒状出発物質の匹敵する粒子よりも平滑である。
高剪断処理は、改良がそれ以上達成できなくなるまで、多数回実施することができる。
本発明の特定の態様において、粒子強度の改良は、破壊しないで応力に耐える能力について、高剪断処理された生成物を粒状出発物質、特にその匹敵する画分と比較することによって、測定される。
【００７６】
本発明の方法から得ることができる生成物
本発明は、また、本発明の方法から得ることができる粒状組成物を提供する。粒子の粒子強度は標準摩耗剪断セル (Attrition Shear Cell) により試験することができる。ここで、粒子が破壊前に耐えることができる応力の程度を試験する。それゆえ、粒状組成物の平均粒子強度を測定し、他の組成物の粒子強度と比較する。それゆえ、ある応力において破壊する第1組成物中の粒子の量は、同一レベルの応力において破壊する第2組成物中の粒子の量よりも少ない場合、第1組成物はより高い平均粒度を有する。
本発明により製造された生成物が抵抗しなくてはならない、産業的に関係する通常の応力レベルは、15〜20 kPa以上であることを我々は発見した。
【００７７】
特定の態様において、粒状組成物の粒子は、粒子の少なくとも95重量%がAJAX標準摩耗剪断セル中で20 kPaに耐えることができ、より詳細に粒子の少なくとも95重量%がAJAX標準摩耗剪断セル中で25 kPaに耐えることができるような強さを有する。
本発明の粒状組成物が酵素粒体である態様において、粒体の少なくとも97重量%がAJAX標準摩耗剪断セル中で20 kPaに耐えることができることが好ましい。摩耗剪断セルは特に下記の文献に記載されている：NeilおよびBridgwater、“Attrition of particulate solids under shear”、Powder Technology、vol. 80、pp. 207‐219、1994。
【００７８】
それ以上のプロセシングにおいてコアまたは種として使用すべき、本発明に暴露された不活性粒子について、AJAX標準摩耗剪断セル中で0〜少なくとも30 kPaの通常の応力に暴露されたとき、破壊の程度は特に6重量%以下であり、より詳細にAJAX標準摩耗剪断セル中で0〜少なくとも30 kPaの通常の応力に暴露されたとき、破壊の程度は特に5重量%以下である。
粒子の平滑性は形状因子ξで記載することができる；節「定義」参照。
【００７９】
周囲pを決定する1つの方法は、下記の装置およびソフトウェアを使用することである：
‐  JVCカラー・ビデオ・カメラTK‐1070E
‐  ワイルド・ヒールブラッグ (Wild Heerbrugg) 顕微鏡
‐  アドベ・フォトショップ (Adobe Photoshop) (画像解析ソフトウェア) 
フォトショップを使用して粒子の写真をディジタル化し、引き続いてAおよびpを計算する。
【００８０】
粒状出発物質の粒子は典型的には形状因子ξ<0.5を有するが、本発明の粒子は形状因子ξ>0.5を有する。本発明の特定の態様において、粒状出発物質の形状因子ξは高剪断処理前に0.5より小さいが、この方法により得られた粒子の形状因子ξは高剪断処理後に0.5より大きく、例えば、0.6または0.7である。本発明の特定の態様において、粒状出発物質の形状因子は高剪断処理間に少なくとも0.1だけ、例えば少なくとも0.2だけ、例えば少なくとも0.3だけ改良される。
【実施例】
【００８１】
実施例１．
300 gの前糊化澱粉 (pregelatineret starch) セレスターC★ゲル・インスタント (Cerestar C★Gel Instant) 、
300 gのW‐80デキストリン、
350 gのソルビトール、
5000 gの水、
の混合物を調製する。50リットルのレディゲ (Loedige) 高剪断ミキサーにより、この混合物を20 kgの硫酸ナトリウム結晶 (大きさ範囲300〜600マイクロメートル) および660 gのセルロースBE600/10のバッチに添加する。
【００８２】
1分間、シャベルを60 rpmの速度で運転しかつチョッパーを600 rpmの速度で運転して、結晶とセルロース粉末とを混合する。その後60秒で、全量9.75重量%の乾燥コアを投与する。投与工程後、100 rpmのシャベル速度および1000 rpmのチョッパー速度でバッチのプロセシングを120秒間続ける。
プロセシングした湿潤生成物を引き続いて流動床中で入口温度90℃において、生成物温度が60℃になるまで、乾燥する。
【００８３】
300マイクロメートルの下限 (微細) 篩および600マイクロメートルの上限 (粗い) 篩を使用して、乾燥した生成物を篩がけする。
物理的収率は次の通りであった：
粗大画分                   >600マイクロメートル：5.5%
微細画分                   <300マイクロメートル：7.1%
生成物画分                        87.4%
【００８４】
増加するレベルの応力に暴露するとき、粒状物質の3つの異なる画分の破壊の程度を表1に記載する。第1画分は高剪断処理に暴露された、製造された粒状物質Na2SO4であり、第2画分は未処理粒状出発物質「生の塩」であり、そして第3 画分は商業的に入手可能な非パレイルコアである。すべて3種類の粒子について、粒度300〜600マイクロメートルの篩がけした画分について比較を行った。AJAX標準摩耗剪断セルを使用した。種またはコアが抵抗しなくてはならない、産業的に関係する通常の応力は、15〜20 kPa以上である。表1から、処理した物質の画分は平均して未処理物質「生の塩」に比較して有意に改良されており、そして処理した粒子の粒子強度は非パレイルコアの粒子強度よりも非常に高いことが理解される。
【００８５】
【表１】
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【００８６】
実施例２．
900 gのマルトースデキストリンと5000 gの水との混合物を調製する。50リットルのレディゲ高剪断ミキサーを使用して、この混合物を20 kgの粒度範囲250〜500ミクロンの硫酸ナトリウム結晶のバッチに添加する。シャベルを80 rpmで運転し、そしてチョッパーを800 rpmで運転する。全量10重量%の乾燥コアを60秒で投与する。投与工程後、100 rpmのシャベル速度および1000 rpmのチョッパー速度を使用して、バッチのプロセシングを120秒間続ける。
プロセシングした湿潤生成物を引き続いて流動床中で入口温度90℃において、生成物温度が60℃になるまで、乾燥する。
【００８７】
250ミクロンの下限 (微細) 篩および500ミクロンの上限 (粗い) 篩を使用して、乾燥した生成物を篩がけする。
物理的収率は次の通りであった：
粗大画分                   >500マイクロメートル：14.0%
微細画分                   <250マイクロメートル：26.4%
生成物画分                        59.6%
【００８８】
実施例３．
3000 gの硫酸ナトリウムと7000 gの水との混合物を調製する。50リットルのレディゲ高剪断ミキサーを使用して、この混合物を20 kgの粒度範囲250〜500ミクロンの硫酸ナトリウム結晶のバッチに添加する。シャベルを80 rpmで運転し、そしてチョッパーを800 rpmで運転する。全量10重量%の乾燥コアを60秒で投与する。投与工程後、100 rpmのシャベル速度および1000 rpmのチョッパー速度を使用して、バッチのプロセシングを120秒間続ける。
【００８９】
プロセシングした湿潤生成物を引き続いて流動床中で入口温度90℃において、生成物温度が60℃になるまで、乾燥する。
250ミクロンの下限 (微細) 篩および500ミクロンの上限 (粗い) 篩を使用して、乾燥した生成物を篩がけする。
物理的収率は次の通りであった：
粗大画分                   >500マイクロメートル：18.7%
微細画分                   <250マイクロメートル：17.3%
生成物画分                        64%