(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又はそのケトン互変異性体（式（ＩＩ））に相当する化合物：
【化１】
0004408578.tif 000007
【化２】
0004408578.tif 000008
【請求項２】
３−（１−ヒドロキシ−ペンチリデン）−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンであることを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）に相当する化合物。
【請求項３】
３−（１−オキソペンチル）−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンであることを特徴とする請求項１記載の式（ＩＩ）に相当する化合物。
【請求項４】
５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンが所望によりペンタン酸の存在下でペンタン酸無水物及びペンタン酸の塩と３０℃以上の温度で反応され、次いで生じた反応混合物が酸性にされ、次いで目的化合物が単離されることを特徴とする式（Ｉ）又は（ＩＩ）に相当する化合物の製造方法。
【請求項５】
１ｍｏｌの５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンが１〜５ｍｏｌのペンタン酸無水物、０．１〜２ｍｏｌのペンタン酸の塩及び０〜１．５ｍｏｌのペンタン酸と反応され、次いで生じた反応混合物が酸性にされ、次いで目的化合物が単離されることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
１ｍｏｌの５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンが２ｍｏｌのペンタン酸無水物及び１ｍｏｌのペンタン酸の塩と反応され、次いで生じた反応混合物が酸性にされ、次いで目的化合物が単離されることを特徴とする請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
ペンタン酸の塩がナトリウム、カリウム又は３級アミンの塩であることを特徴とする請求項４〜６のいずれか記載の方法。
【請求項８】
ペンタン酸の塩がペンタン酸及び塩基から使用時に製造されることを特徴とする請求項４〜７のいずれか記載の方法。
【請求項９】
ペンタン酸の塩がペンタン酸及び炭酸ナトリウムからその場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）製造されることを特徴とする請求項４〜８のいずれか記載の方法。
【請求項１０】
反応混合物が硫酸で酸性にされることを特徴とする請求項４〜９のいずれか記載の方法。
【請求項１１】
目的化合物（式（Ｉ））又はその互変異性体（式（ＩＩ））が酢酸における再結晶化によって精製されることを特徴とする請求項４〜１０のいずれか記載の方法。
【請求項１２】
２−ブチル−５−ニトロ−ベンゾフランの製造のための式（Ｉ）又はその互変異性体（式（ＩＩ））に相当する化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は３−（１−ヒドロキシ−ペンチリデン）−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン及びそのケトン互変異性体３−（１−オキソ−ペンチル）−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンに関する。
【０００２】
３−（１−ヒドロキシ−ペンチリデン）−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンは合成中間体として使用されてもよい新規な化合物である。特に、それは加水分解、脱カルボキシル化及び環化によって、酸媒体において単に加熱することによって２−ブチル−５−ニトロベンゾフランに変換されてもよい。
【０００３】
２−ブチル−５−ニトロベンゾフランは抗不整脈薬、ドロネダロン（dronedarone）の合成における中間体として作用してもよい。
【０００４】
それゆえ、本発明は式（Ｉ）に相当する３−（１−ヒドロキシ−ペンチリデン）−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン及び式（II）に相当するそのケトン互変異性体３−（１−オキソ−ペンチル）−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを提供する：
【化３】
0004408578.tif 000002
【化４】
0004408578.tif 000003
【０００５】
また、本発明は式（Ｉ）に相当する化合物及びそのケトン互変異性体（式（II））の製造方法を提供する。
【０００６】
最後に、本発明は特に活性医薬化合物のための合成中間体としての式（Ｉ）に相当する化合物又はそのケトン互変異性体（式（II））に相当する化合物の使用を提供する。
【０００７】
特に、本発明は式（Ｉ）に相当する化合物及びその製造方法を提供する。
【０００８】
この製造方法は、５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを所望によりペンタン酸の存在下でペンタン酸無水物及びペンタン酸の塩と３０℃以上の温度で反応し、次いで生じた反応混合物を酸性化し、次いで目的化合物を単離することを特徴とする。
【０００９】
この操作方法は、J.N. Chatterjea, J. Indian Chem. Soc. Vol. 33 no. 3, 1956, p. 175-182 及び J. Indian Chem. Soc. Vol. 34 no. 4, 1957, p. 299-305 に記載された方法の改良を構成する。
【００１０】
この方法の改良は反応の終了時の反応混合物の酸性化に関し、それは目的化合物の良好な単離を可能にする。第２の改良は反応のために要求される酸無水物の量の減少に関する。
【００１１】
本発明による方法を実施するための好ましい条件下では、１ｍｏｌの５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンが１〜５ｍｏｌのペンタン酸無水物、０．１〜２ｍｏｌのペンタン酸の塩、及び０〜１．５ｍｏｌのペンタン酸と反応され、次いで生じた反応混合物が酸性化され、次いで目的化合物が所望により単離される。
【００１２】
本発明による方法を実施するための他の好ましい条件下では、１ｍｏｌの５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンが２ｍｏｌのペンタン酸無水物及び１ｍｏｌのペンタン酸の塩と反応され、次いで生じた反応混合物が酸性化され、次いで目的化合物が単離される。
【００１３】
本発明による方法の実施では、ペンタン酸の塩はナトリウム、カリウム又は３級アミンの塩であってもよい。この塩はペンタン酸及び塩基から即座に、好ましくは現場で製造されてもよい。塩基は炭酸ナトリウムであってもよい。
【００１４】
本発明による方法の実施では、生じた反応混合物は酸との接触にもたらされる。この酸は好ましくは希硫酸であるだろう。実際、それは目的最終化合物の良好な回収を可能にする。
【００１５】
さらに本発明による方法を実施するための好ましい条件下では、得られた粗生成物は酸中で再結晶化されてもよい。この酸は有利には酢酸であるだろう。
【００１６】
また、本発明は合成中間体の製造のための式（Ｉ）に相当する化合物又はそのケトン互変異性体（式（ＩＩ））の使用を提供する。特に、それは抗不整脈薬、ドロネダロンの合成における中間体として作用する２−ブチル−５−ニトロ−ベンゾフランの製造を提供する。
【００１７】
以下の実施例は本発明の良好な理解を可能にするだろう。
【００１８】
【実施例】
実施例１
以下のものを三つ口フラスコに充填した：
−  ４７８．７ｇ（２．５７ｍｏｌ）のペンタン酸無水物；
−  １３１．３ｇ（１．２８５ｍｏｌ）のペンタン酸；
−  ８１．６ｇ（０．７７１ｍｏｌ）の炭酸ナトリウム；
−  ２３０ｇ（１．２８５ｍｏｌ）の５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン。
そして、その混合物を撹拌しながら６時間で８０℃の温度に上昇させた。
【００１９】
その混合物を２０℃に冷却し、以下のものを１５分以内で徐々に添加した：
−  ３７７．８ｇ（０．７７１ｍｏｌ）の２０％に希釈された硫酸。
【００２０】
その混合物の温度を約４０℃に上昇した。
【００２１】
次いで、その懸濁液を２０℃に冷却し、沈殿物を濾過した。それを２５０ｍｌの脱イオン水で、次いで２５０ｍｌのヘプタンで洗浄した。
【００２２】
６０℃で減圧下でオーブン乾燥した後、９５％の純度の粗生成物を得た。
【００２３】
純粋な３−（１−ヒドロキシ−ペンチリデン）−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンを酢酸での再結晶化によって得た。
【００２４】
生成物の分析は以下の通りである。
【表１】
0004408578.tif 000004
【００２５】
【表２】
0004408578.tif 000005
【００２６】
実施例２
以下のものを三つ口フラスコに充填した：
−  ９６ｇ（１．６ｍｏｌ）の１００％酢酸；
−  ４９ｇ（０．２ｍｏｌ）の４０％硫酸；
−  ２６．３ｇ（０．１ｍｏｌ）の３−（１−ヒドロキシ−ペンチリデン）−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン。
【００２７】
その混合物を撹拌しながら８時間にわたって還流にもたらした。内部温度は１１６℃の付近であった。
【００２８】
オレンジ色の溶液がガスの放出とともに徐々に得られた。
【００２９】
溶液を周囲温度に冷却し、５０ｇの水を添加し、次いで溶液を１４０ｇのヘプタンで熱い条件下で二度抽出した。
【００３０】
組合わされた有機相を２５０ｇの水で処理し、ｐＨを３０％炭酸カリウム溶液（約２０ｍｌ）を添加することによって８に調整し、次いで水性相を抽出した。
【００３１】
次いで分離された有機相を水の共沸蒸留によって乾燥し、次いで溶媒を蒸留によって除去し、生じた油を減圧下で加熱して溶媒の痕跡を除去した。
【００３２】
かくして周囲温度で結晶化するわずかに黄色の油を得た。
【００３３】
得られた２−ブチル−５−ニトロベンゾフランは９８％を越える純度（参照標準に対する外部標準化による高圧液体クロマトグラフィ）及び１．５％未満のガスクロマトグラフィによるヘプタンの残留量を有していた。
【００３４】
ＮＭＲ（Ｈ）スペクトル２００ＭＨｚ（溶媒：ＤＭＳＯ）は以下の通りである：
【表３】
0004408578.tif 000006