(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１’）
【化１】
0004509327.tif 000009
（式中、Ｒ1はＣ1-6アルキル基を示し、Ｇは、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ1-5脂肪族アシル基又はＣ1-4アルキルスルホニル基を示す）
で表される４−置換オキシクロトン酸エステルと、下記式（２）
【化２】
0004509327.tif 000010
（式中、Ｒ2、Ｒ3は、同一又は異なって、炭化水素基を示すか、又は互いに結合して、隣接する窒素原子と共に環を形成してもよい）
で表される第２級アミンとを反応させて、下記式（３’）
【化３】
0004509327.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記に同じ）
で表される化合物を得るＮ，Ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
パラジウム化合物の存在下で反応を行う請求項１記載のＮ，Ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬などのファインケミカル中間体や、ポリアミド原料等として有用なＮ，Ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｎ，Ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルの製造法として、例えば、Bull. Soc. chim. France, 1959年, 1645-1650頁や、Ann. Fac. Sci. Univ. Clcrmont. Chim., 1960年, 80頁には、４−クロロクロトン酸エチルをジエチルアミンと反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−アミノクロトン酸エチルを製造する方法が開示されている。この方法は、目的化合物を合成するために有利な方法ではあるが、出発物質である４−ハロクロトン酸エステルの入手に若干の問題がある。即ち、４−ハロクロトン酸エステルの代表的な合成法は、クロトン酸エステルのＮ−ハロコハク酸イミド等によるハロゲン化であり、この際、四塩化炭素等、含ハロゲン溶媒を用いる。これら含ハロゲン溶媒は環境に対する負荷が大きく、今後工業的に使用していくことに限界がある。
【０００３】
Ann. chim (Paris), 1960年, 845-904頁には、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ−２−ブチン酸を、Ｐｄ触媒により還元して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸を得る方法が報告されている。しかし、この方法は、取り扱いに注意を要するアセチレン化合物を用いる必要があるため、工業的に有利な方法とは言えない。
【０００４】
さらに、Bull. Soc. chim. France. 1964年, 144-148頁には、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−アミノ−１−ブロモ−２−プロペンを金属マグネシウムと反応させ、その後に二酸化炭素で処理することにより、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−アミノクロトン酸エチルを製造する方法が開示されている。この方法では、グリニャール試薬を用いるため、副生成物であるマグネシウム化合物が、少なくとも基質と等モル量発生する。また、取り扱いに注意を要する金属マグネシウムを用いる必要があるため、やはり工業的に有利な方法とは言い難い。
【０００５】
一方、J. Org. Chem., 1991年, 1014-1019頁、J. Org. Chem., 1996年, 5567-5573頁には、４−（ｐ−ニトロベンゼンスルホキシ）クロトン酸エステルとベンジルアミンから、Ｎ−ベンジル−４−アミノクロトン酸エステルを合成する方法が記載されている。しかし、これらの文献には、Ｎ，Ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルを得る方法については記載されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、Ｎ，Ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルを工業的に効率よく製造するための方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、Ｎ，Ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルを、副生物の生成を抑制し、高い選択率で製造できる方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討の結果、４位に特定の置換基を有するクロトン酸エステル誘導体と第２級アミンとを反応させることにより、Ｎ，Ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルを効率よく製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記式（１’）
【化４】
0004509327.tif 000002
（式中、Ｒ1はＣ1-6アルキル基を示し、Ｇは、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ1-5脂肪族アシル基又はＣ1-4アルキルスルホニル基を示す）
で表される４−置換オキシクロトン酸エステルと、下記式（２）
【化５】
0004509327.tif 000003
（式中、Ｒ2、Ｒ3は、同一又は異なって、炭化水素基を示すか、又は互いに結合して、隣接する窒素原子と共に環を形成してもよい）
で表される第２級アミンとを反応させて、下記式（３’）
【化６】
0004509327.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記に同じ）
で表される化合物を得るＮ，Ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルの製造方法を提供する。
【０００９】
上記の反応は、パラジウム化合物の存在下で行ってもよい。なお、本明細書では上記の発明のほか、下記式（１）
【化７】
0004509327.tif 000005
（式中、Ｒ1は有機基を示し、Ｇは、置換オキシカルボニル基、アシル基又はアルキルスルホニル基を示す）
で表される４−置換オキシクロトン酸エステルと、下記式（２）
【化８】
0004509327.tif 000006
（式中、Ｒ2、Ｒ3は、同一又は異なって、炭化水素基を示すか、又は互いに結合して、隣接する窒素原子と共に環を形成してもよい）
で表される第２級アミンとを反応させて、下記式（３）
【化９】
0004509327.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記に同じ）
で表される化合物を得るＮ，Ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルの製造方法についても説明する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
前記式（１）で表される化合物において、Ｇは、置換オキシカルボニル基、アシル基又はアルキルスルホニル基を示す。置換オキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基（Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基など）；フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などのアリールオキシカルボニル基（Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル基など）；ベンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基（Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基など）などが例示できる。好ましい置換オキシカルボニル基にはアルコキシカルボニル基などが含まれる。
【００１１】
アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基などの脂肪族アシル基（Ｃ1-5脂肪族アシル基など）；ベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル基、ナフトイル基などの芳香族アシル基（Ｃ7-15芳香族アシル基など）などが例示できる。好ましいアシル基にはＣ1-5脂肪族アシル基などが含まれる。
【００１２】
アルキルスルホニル基に含まれるアルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよく、また、フッ素原子等のハロゲン原子などの置換基を有していていもよい。本明細書における「アルキルスルホニル基」には、ハロゲン原子等の置換基を有するアルキルスルホニル基（ハロアルキルスルホニル基等）も含まれる。アルキルスルホニル基の代表的な例として、例えば、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロパンスルホニル基、メチルエチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。好ましいアルキルスルホニル基にはＣ1-4アルキルスルホニル基などが含まれる。
【００１３】
前記式（１）で表される化合物において、Ｒ1は有機基を示す。有機基としては、反応を損なわない基であれば特に限定されず、炭化水素基、複素環基等の何れであってもよい。前記炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基（Ｃ1-6アルキル基など）；ビニル基、アリル基などのアルケニル基（Ｃ2-6アルケニル基など）；プロピニル基などのアルキニル基（Ｃ2-6アルキニル基など）；シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基；フェニル基、ナフチル基などのアリール基（Ｃ6-14アリール基など）；ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基などのアラルキル基（Ｃ7-19アラルキル基など）などが挙げられる。前記複素環基としては、例えば、２−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フリル基、２−チエニル基、２−テトラヒドロフラニル基、２−テトラヒドロピラニル基などの芳香族性又は非芳香族性の複素環基（縮合複素環基を含む）などが挙げられる。好ましいＲ1には炭素数１〜６程度の炭化水素基（例えば、脂肪族炭化水素基）が含まれ、特にＣ1-6アルキル基が好ましい。
【００１４】
前記式（１）で表される４−置換オキシクロトン酸エステルは、例えば、下記式（４）
【化７】
0004509327.tif 000008
（式中、Ｒ1は前記に同じ）
で表される４−ヒドロキシクロトン酸エステルと、下記式（５）
Ｇ−Ｘ              （５）
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｇは前記に同じ）
で表される化合物とを、トリエチルアミン等の塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。前記ハロゲン原子には、例えば、塩素、臭素、ヨウ素原子などが含まれる。
【００１５】
式（４）で表される化合物と式（５）で表される化合物との反応は、例えば、トルエン、塩化メチレン等の有機溶媒中、−１０℃〜５０℃程度の温度で行われる。式（５）で表される化合物の使用量は、式（４）で表される化合物１モルに対して例えば０．８〜１．５モル程度であり、前記塩基の使用量は、式（４）で表される化合物１モルに対して例えば０．８〜１．５モル程度である。塩基を式（４）で表される化合物に対して大過剰量用いることもできる。反応終了後、反応混合液を、液性調整、抽出、濾過、濃縮、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の慣用の分離精製手段に付すことにより、式（１）で表される４−置換オキシクロトン酸エステルを得ることができる。
【００１６】
なお、上記反応において原料として用いられる前記式（４）で表される４−ヒドロキシクロトン酸エステルは、例えば、対応する４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステル等の４−ハロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルに、ナトリウムエトキシドなどの塩基を作用させることにより得ることができる。反応は、エタノールなどの適当な溶媒中で、−１０℃〜１００℃程度の温度で行われる。前記塩基の使用量は、４−ハロ−３−ヒドロキシブタン酸エステル１モルに対して０．１〜１．５モル程度である。反応終了後、反応混合液を、液性調整、抽出、濾過、濃縮、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の慣用の分離精製手段に付すことにより、式（４）で表される４−ヒドロキシクロトン酸エステルを得ることができる。
【００１７】
前記式（２）で表される第２級アミンにおいて、Ｒ2、Ｒ3で示される炭化水素基としては、上記Ｒ1において示した炭化水素基が挙げられる。好ましい炭化水素基には、炭素数１〜６程度の炭化水素基（例えば、脂肪族炭化水素基）が含まれる。なかでも特に、Ｒ2、Ｒ3としてＣ1-6アルキル基が好ましい。
【００１８】
前記Ｒ2、Ｒ3は互いに結合して、隣接する窒素原子と共に環を形成してもよい。環の員数は、例えば３〜１５員程度である。このような環として、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、イミダゾリジン環、ピペラジン環、モルホリン環などが例示できる。
【００１９】
本発明の製造方法において、式（２）で表される第２級アミンの使用量は、その種類、反応様式、反応速度などに応じて、例えば、式（１）で表される４−置換オキシクロトン酸エステル１モルに対して、０．１〜１００，０００モル程度の広い範囲から選択でき、通常、０．５〜１，０００モル（例えば、０．８〜１００モル）程度、好ましくは０．８〜１０モル程度である。
【００２０】
反応は溶媒の存在下で行ってもよく、非存在下で行ってもよい。溶媒は、反応の進行を阻害せず、且つ反応成分を溶解するものであれば特に制限はなく、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブチルアルコールなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エーテル類（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、スルホン類（例えば、スルホランなど）、脂肪族炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、オクタンなど）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、ハロゲン含有化合物（例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ブロモホルム、クロロベンゼン、ブロモベンゼンなどのハロゲン化炭化水素など）等が使用できる。溶媒の量は特に限定されず、反応成分（４−置換オキシクロトン酸エステル（１）など）が溶解できればよく、例えば、４−置換オキシクロトン酸エステル（１）１重量部に対して、１〜１，０００重量部程度の範囲から選択できる。
【００２１】
式（２）で表される第２級アミンの沸点が常温以下である場合（例えば、ジメチルアミン等）には、ガスとして反応系へ吹き込むことも可能であるし、水溶液の形態で反応系へ添加することもできる。
【００２２】
本発明の方法において、パラジウム化合物を反応系に添加する場合には、副反応が著しく抑制され、目的のＮ，Ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルを高い選択率で得ることができる。前記副反応としては、例えば、生成した目的物であるＮ，Ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルに前記式（２）で表される第２級アミンがマイケル付加してＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ置換−３，４−ジアミノブタン酸エステルが生成する反応などが挙げられる。上記の副反応抑制効果は、特に、Ｇが置換オキシカルボニル基又はアシル基である場合に顕著である。
【００２３】
前記パラジウム化合物には、パラジウム金属単体、及びパラジウム元素を含む化合物又は錯体（錯塩を含む）が含まれる。パラジウムの価数は特に制限されず、通常０〜４価、好ましくは０〜２価程度である。例えば、２価のパラジウムと適当な還元剤を系に添加し、系中で０価のパラジウムを発生させて反応に供することもできる。適当な還元剤としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンといったホスフィン類、ヒドラジンといったヒドラジン類、一酸化炭素、水素等を例示することができる。
【００２４】
パラジウム元素を含む化合物としては、例えば、硫酸パラジウム、硝酸パラジウム、リン酸パラジウムなどの無機酸塩；塩化パラジウム、臭化パラジウムなどのハロゲン化物；ギ酸パラジウム、酢酸パラジウム、乳酸パラジウム、シュウ酸パラジウム、ナフテン酸パラジウムなどの脂肪酸塩やチオシアン酸パラジウムなどの有機酸塩などが挙げられる。これらの中でも、硝酸パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウムなどが好ましい。
【００２５】
パラジウム錯体としては、前記パラジウム金属単体又は前記パラジウム元素を含む化合物などに配位子が配位した錯体又は錯塩などが例示できる。配位子としては、ホスフィン（例えば、トリｎ−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン；トリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィン）などのリン化合物、ニトリル、ＯＨ（ヒドロキソ）、アルコキシル基（メトキシ、エトキシ基など）、アシル基（アセチル、プロピオニル基など）、アルコキシカルボニル基［メトキシカルボニル（アセタト）、エトキシカルボニル基など］、アセチルアセトナト、シクロペンタジエニル基、ハロゲン原子（塩素、臭素など）、ＣＯ、酸素原子、Ｈ2Ｏ（アコ）、窒素含有化合物（例えば、ＮＨ3（アンミン）、ＮＯ、ＮＯ2（ニトロ）、ＮＯ3（ニトラト）、エチレンジアミン、ピリジン、フェナントロリンなど）などが例示できる。パラジウム錯体では、同種又は異種の配位子が一又は二以上配位していてもよい。前記パラジウム金属単体又はパラジウム元素含有化合物と配位子は適当に組み合わせて錯体を構成できる。
【００２６】
前記パラジウム錯体の代表的な例として、アセチルアセトナトパラジウム（II）、テトラアンミンパラジウム（II）塩化物、ビス（エチレンジアミン）パラジウム（II）塩化物、テトラクロロパラジウム（II）酸カリウム、テトラニトロパラジウム（II）酸カリウム、ジクロロビス（トリアルキルホスフィン）パラジウム（II）、ジメチルビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（II）、ビスシクロペンタジエニルパラジウム（II）、トリカルボニルシクロペンタジエニルパラジウム（Ｉ）、ジクロロ−μ−ビス［ビス（ジメチルホスフィノ）メタン］二パラジウム（Ｉ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリエチルホスフィト）パラジウム（０）、カルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）などが挙げられる。
【００２７】
前記パラジウム化合物を使用する場合、系は均一系であってもよく、不均一系であってもよい。パラジウム化合物は担体に担持した形態で使用してもよい。担体としては、活性炭、ゼオライト、シリカ（シリカゲルなど）、アルミナ、シリカ−アルミナ、ベントナイトなどの多孔質担体などが例示できる。
【００２８】
パラジウム化合物の使用量は、反応を損なわない範囲で適宜選択できるが、通常、式（１）で表される４−置換オキシクロトン酸エステル１モルに対して０．００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モル、さらに好ましくは０．０１〜０．２モル程度である。
【００２９】
反応の進行につれ、反応系には、式（１）の化合物に対応する酸（Ｇ−ＯＨ；炭酸モノエステル、カルボン酸又はスルホン酸）が生成する。この酸を中和（捕捉）するために、系に塩基を添加してもよい。塩基には、無機塩基及び有機塩基が含まれる。無機塩基としては、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属の炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）などが挙げられる。
【００３０】
有機塩基としては、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のカルボン酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、アミン（例えば、トリエチルアミンなどのトリＣ1-4アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのＮ，Ｎ−ジＣ1-4アルキルアニリン等の第３級アミンなど）、塩基性複素環式化合物（例えば、ピリジンなどの含窒素複素環式化合物等）などが挙げられる。なお、これらの塩基に代えて、前記式（２）で表される第２級アミンを過剰に用いることにより、酸を中和してもよい。これらの塩基は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００３１】
式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物との反応は、通常、常圧〜５００気圧（５０ＭＰａ）、好ましくは常圧〜１００気圧（１０ＭＰａ）、さらに好ましくは常圧〜１０気圧（１ＭＰａ）程度で行われる。また、装置又は操作上の点から必要であれば減圧下で反応を行ってもよい。
【００３２】
反応温度は、採用する反応圧力下において、系の融点以上沸点以下であれば、特に制限されず、例えば−３０℃〜２００℃、好ましくは−１０℃〜１００℃程度であり、室温（−５℃〜４０℃）程度の穏和な条件であっても反応が効率よく進行する。
【００３３】
式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルの製造はバッチ式、セミバッチ式、連続式などの慣用の何れの方法により行うこともできる。また、生成したＮ，Ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルは、濾過、濃縮、蒸留、抽出、イオン交換、電気透析、晶析、再結晶、吸着、膜分離、遠心分離、クロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィーなど）などの慣用の分離精製手段やこれらの組み合わせにより容易に分離精製できる。
【００３４】
こうして得られるＮ，Ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステル誘導体は、医薬、農薬などのファインケミカルにおける中間体やポリアミド原料等として有用である。
【００３５】
【発明の効果】
本発明によれば、入手又は調製が容易である特定のＮ−置換オキシクロトン酸エステルと第２級アミンとから、対応するＮ，Ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルを工業的に効率よく製造することができる。また、パラジウム化合物を系内に添加することにより、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ置換−３，４−ジアミノブタン酸エステルなどの副生を顕著に抑制でき、目的化合物を高い選択率で得ることができる。さらに、本発明の方法は、汎用性が高く、取扱い易い原料を用いるため、工業的に極めて有利である。
【００３６】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。なお、ＮＭＲスペクトルは、ＢＲＵＫＥＲ  ＡＭ５００を用い、５００ＭＨｚ（1Ｈ−ＮＭＲ）にて、トリメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として測定した。下記のスペクトルデータにおいて、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエチル基を、「Ａｃ」はアセチル基を示す。また、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチルとＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−３，４−ジアミノブタン酸エチルの生成比はガスクロマトグラフィーにより決定した。その際の分析条件を下記に示す。
固定相：５％ Thermon 1000 + 1%KOH/Chromosorb W(AW-DMCS)60-80mesh、φ3.          2mm×2.1m
移動相：Ｎ2 ヘッド圧１ｋｇｆ／ｃｍ2 （９８．１ｋＰａ）
カラム温度；１５０℃
検知器：ＦＩＤ
【００３７】
参考例１
４−ヒドロキシクロトン酸エチルの合成
容量３００ｍＬの４つ口フラスコに、窒素雰囲気下、ナトリウムエトキシド７．５ｇを仕込み、エタノール１３５ｍＬを加えて溶液とした。この溶液に、氷冷下、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル３７．０ｇを、系の温度が１０℃を超えないように滴下した。滴下終了後、系を室温で２時間、６０℃で２時間攪拌した。
反応終了後、反応混合物に３５％塩酸５ｍＬを加えた。系のｐＨは４となった。ここへ水１００ｍＬを加えて溶液とし、４０℃／６０ｍｍＨｇ（８ｋＰａ）の条件で濃縮した。このようにして得た残渣に酢酸エチル１００ｍＬを加え、抽出操作により有機層を得た。水層を再度１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。これらの有機層を併せ、４０℃／４０ｍｍＨｇ（５．３ｋＰａ）の条件で濃縮して、目的とする４−ヒドロキシクロトン酸エチル２２．８９ｇを得た。収率は８８％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.29（t, J=7.1Hz, 3H, Et）, 3.14（bs, 1H, OH）, 4.19（q, J=7.1Hz, 2H, Et）, 4.32（bs, 2H, OCH2）, 6.08（td, J=2.0, 15.7Hz, 1H, COCH=）, 7.02（td, J=3.9, 15.7Hz, 1H, OCH2CH=）
【００３８】
参考例２
４−（メタンスルホニルオキシ）クロトン酸エチルの合成
容量５００ｍＬの４つ口フラスコに４−ヒドロキシクロトン酸エチル２０．７６ｇ、トリエチルアミン２０．１ｇ、トルエン６０ｍＬを仕込み、系を窒素雰囲気とした。この溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド２２．８ｇをトルエン６０ｍＬに溶解した溶液を１．５時間かけて滴下した。系の温度は、１３℃まで上昇した。滴下終了後、系を５℃に保ち、さらに２時間攪拌した。
反応終了後、反応混合物へ水１２０ｍＬを添加し、分液操作により有機層を得た。この有機層を１２０ｍＬの水で二回洗浄した後、濃縮し、目的とする粗４−（メタンスルホニルオキシ）クロトン酸エチル２８．６ｇを得た。収率は８６％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.30（t, J=7.2Hz, 3H, Et）, 3.06（s, 3H, Me）, 4.22（q, J=7.2Hz, 2H, Et）, 4.86（dd, J=1.9, 4.8Hz, 2H, OCH2）, 6.14（td, J=1.9, 15.7Hz, 1H, COCH=）, 6.92（td, J=4.8, 15.7Hz, 1H, OCH2CH=）
【００３９】
参考例３
４−アセトキシクロトン酸エチルの合成
容量１００ｍＬの４つ口フラスコに４−ヒドロキシクロトン酸エチル２．０ｇ、トリエチルアミン１．７ｇ、トルエン１０ｍＬを仕込み、系を窒素雰囲気とした。この溶液に、氷冷下、塩化アセチル１．２７ｇをトルエン５ｍＬに溶解した溶液を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、系を氷冷したまま１．５時間攪拌を継続した。
反応終了後、反応混合物を１５ｍＬの水で三回洗浄した。このようにして得た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮して、目的とする４−アセトキシクロトン酸エチル２．５９ｇを得た。収率は１００％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.29（t, J=7.1Hz, 3H, Et）, 2.11（s, 3H, Ac）, 4.21（q, J=7.1Hz, 2H, Et）, 4.73（dd, J=1.9, 4.5Hz, 2H, OCH2）, 6.02（td, J=1.9, 15.9Hz, 1H, COCH=）, 6.93（td, J=4.5, 15.9Hz, 1H, OCH2CH=）
【００４０】
参考例４
４−（エトキシカルボニルオキシ）クロトン酸エチルの合成
容量１００ｍＬの４つ口フラスコに４−ヒドロキシクロトン酸エチル１．５４ｇ、トリエチルアミン１．４９ｇ、塩化メチレン１０ｍＬを仕込み、系を窒素雰囲気とした。この溶液に、氷冷下、クロロ炭酸エチル１．４３ｇを塩化メチレン５ｍＬに溶解した溶液を１５分間かけて滴下した。滴下終了後、系を氷冷したまま３時間攪拌を継続した。
反応終了後、反応混合物を１０ｍＬの水で三回洗浄した。このようにして得た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後濃縮して、目的とする４−（エトキシカルボニルオキシ）クロトン酸エチル１．６９ｇを得た。収率は７１％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.29（t, J=7.0Hz, 3H, Et）, 1.32（t, J=7.1Hz, 3H, Et）, 3.06（s, 3H, Me）, 4.20（q, J=7.1Hz, 2H, Et）,4.23（q, J=7.0Hz, 2H, Et）, 4.78（dd, J=1.8, 4.6Hz, 2H, OCH2CH=）, 6.07（td, J=1.8, 15.9Hz, 1H, COCH=）, 6.93（td, J=4.6, 15.9Hz, 1H, OCH2CH=）
【００４１】
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチルの製造［ジメチルアミン水溶液と４−（メタンスルホニルオキシ）クロトン酸エチルとを用いた製造法］
容量５００ｍＬの４つ口フラスコに参考例２で得た粗４−（メタンスルホニルオキシ）クロトン酸エチル２６．４５ｇ、トルエン１３５ｍＬを仕込み、系を窒素雰囲気とした。この溶液に、氷冷下、５０重量％ジメチルアミン水溶液３４．５ｇをエタノール５３ｍＬに溶解した溶液を１時間かけて滴下した。系の温度は、７℃まで上昇し、滴下に伴い系は二層分離した。滴下終了後、系を５℃に保ちながら、さらに０．５時間攪拌した。
反応終了後、反応混合物へ８重量％炭酸水素ナトリウム水溶液５３ｍＬを添加し、分液操作により有機層を得た。この有機層を濃縮し、目的とするＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチル１３．４ｇを得た。収率は６７％であった。
主な副生物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチルにジメチルアミンがマイケル付加して生成したＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−３，４−ジアミノブタン酸エチルであった。ガスクロマトグラムの面積基準のＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチルとＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−３，４−ジアミノブタン酸エチルとの生成比は、前者：後者＝１：０．０９０であった。
【００４２】
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４-アミノクロトン酸エチルの製造［ジメチルアミンＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶液と４−（メタンスルホニルオキシ）クロトン酸エチルとを用いた製造法］
容量１００ｍＬの４つ口フラスコに２Ｍ−ジメチルアミンＴＨＦ溶液（アルドリッチ社製）を１０ｍＬ仕込み、系を窒素雰囲気とした。この溶液に、氷冷下、参考例２で得た粗４−（メタンスルホニルオキシ）クロトン酸エチル１．００ｇをトルエン５ｍＬに溶解した溶液を１０分間かけて滴下した。滴下終了後、系を５℃に保ち、さらに５時間攪拌した。
反応終了後、反応混合物へトルエン１０ｍＬ、水２０ｍＬを添加し、分液操作により有機層を得た。このようにして得た有機層を１０ｍＬの水で２回洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後濃縮して、目的とするＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチル０．５７５ｇを得た。
主な副生物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチルにジメチルアミンがマイケル付加して生成したＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−３，４−ジアミノブタン酸エチルであった。ガスクロマトグラムの面積基準のＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチルとＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−３，４−ジアミノブタン酸エチルとの生成比は、前者：後者＝１：０．０１４であった。
【００４３】
実施例３
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチルの製造［ジメチルアミンＴＨＦ溶液と４−アセトキシクロトン酸エチルとを用いた製造法］
容量５０ｍＬの２口フラスコに塩化パラジウム０．０５８ｇ、トリフェニルホスフィン０．１５１ｇ、トルエン６ｍＬ、参考例３で得た４−アセトキシクロトン酸エチル０．５０４ｇを仕込み、系を窒素雰囲気とした。この溶液に、氷冷下、２Ｍ−ジメチルアミンＴＨＦ溶液（アルドリッチ社製）５．８ｍＬを１０分間かけて滴下した。滴下終了後、氷冷下１時間、室温で３時間攪拌を継続した。
反応終了後、反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを添加し、分液操作により有機層を得た。この有機層を濃縮して、褐色液体０．５５４ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲによる解析より、反応混合物は出発物質４−アセトキシクロトン酸エチル０．３５５ｇ、及び目的化合物Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチル０．０４７ｇを含むことがわかった。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチルの収率は１３％であった。ガスクロマトグラフィーでは、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−３，４−ジアミノブタン酸エチルは検知されなかった。
【００４４】
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチルの製造［ジメチルアミンＴＨＦ溶液と４−（エトキシカルボニルオキシ）クロトン酸エチルとを用いた製造法］
容量５０ｍＬの２口フラスコに塩化パラジウム０．０６１ｇ、トリフェニルホスフィン０．１５２ｇ、トルエン６ｍＬ、参考例４で得た４−（エトキシカルボニルオキシ）クロトン酸エチル０．６２３ｇを仕込み、系を窒素雰囲気とした。この溶液に、氷冷下、２Ｍ−ジメチルアミンＴＨＦ溶液（アルドリッチ社製）６．１ｍＬを１０分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で３時間攪拌を継続した。
反応終了後、反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを添加し、分液操作により有機層を得た。この有機層を濃縮して、黄色液体０．７３７ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲによる解析より、反応混合物は目的化合物Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチル０．４４ｇを含むことがわかった。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチルの収率は９１％であった。ガスクロマトグラムの面積基準のＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチルとＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−３，４−ジアミノブタン酸エチルとの生成比は、前者：後者＝１：０．００４であった。
【００４５】
実施例５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチルの精製
実施例１で得た粗Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチル９．２ｇを常法により減圧蒸留し、沸点８２−８４℃／１１ｍｍＨｇ（１．４６ｋＰａ）の留分を捕集することにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノクロトン酸エチルを４．７ｇ得た。ガスクロマトグラムの面積基準の純度は９３％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.28（t, J=7.1Hz, 3H, Et）, 2.25（s, 6H, Me）, 3.06（dd, J=1.6, 6.2Hz, 2H, NCH2）, 4.19（q, J=7.1Hz, 2H, Et）, 5.96（td, J=1.6, 15.6Hz, 1H, COCH=）, 6.94（td, J=6.2, 15.6Hz, 1H, NCH2CH=）
【００４６】
実施例６
４−ピペリジノクロトン酸エチルの製造
容量３０ｍＬの２口フラスコに、窒素雰囲気下、参考例２で得た粗４−（メタンスルホニルオキシ）クロトン酸エチル０．３５８ｇを仕込み、トルエン３ｍＬを加えて溶液とした。この溶液に、氷冷下、ピペリジン０．２９３ｇをトルエン２ｍＬに溶解した溶液を２０分間かけて滴下した。滴下終了後、系を５℃に保ち、さらに１．５時間攪拌した。
反応終了後、反応混合物を水５ｍＬで３回洗浄し、有機層を得た。この有機層を濃縮して、目的とする４−ピペリジノクロトン酸エチル０．２３８ｇを得た。収率は７０％であった。前記有機層中の主な不純物は、原料である４−（メタンスルホニルオキシ）クロトン酸エチルであった。マイケル付加に起因する副生物は確認できなかった。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.29（t, J=7.3Hz, 3H, Et）, 1.4-1.5（m, 2H, -N(CH2)2CH2-）, 1.5-1.7（m, 4H, -NCH2CH2-）, 2,4-2.5（bs, 4H, NCH2）, 3.12（d, J=6.4Hz, 2H, NCH2-CH=）, 4.19（q, J=7.3Hz, 2H, Et）, 5.96（d, J=15.6Hz, 1H, COCH=）, 6.97（td, J=6.4, 15.6Hz, 1H, NCH2CH=）