(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬＨ−ＲＨペプチドアナログを胃腸内へ経口で伝達するための医薬組成物調製用のα−シクロデキストリン又はその誘導体、並びに胃腸内への伝達に適した補形剤の、ＬＨ−ＲＨペプチドアナログと組み合わせた使用であって、
前記ペプチドアナログが、式（配列識別番号：１）：Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ｐｒｏ−Ｚ（Ａ）
式中： −Ａ１は、ｐＧｌｕ；Ｄ−Ａｌａ；又はＡｃ  Ｄ−Ｎａｌであり；
−Ａ２は、Ｈｉｓ；又はＤ−ｐＣｌＰｈｅであり； 
−Ａ３は、Ｔｒｐ；Ｄ−Ｐａｌ；又はＤ−Ａｌａであり；
−Ａ４は、Ｓｅｒであり； 
−Ａ５は、Ｔｙｒ；又はＮｉｃＬｙｓであり；
−Ａ６は、Ｇｌｙ；（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｄ−Ａｌａ；Ｄ−Ｌｅｕ；Ｄ−Ｐｈｅ；Ｄ−Ｔｒｐ；Ｄ−Ｎｐｇ；Ｄ−Ｎａｌ；Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ；Ｄ−Ｃｉｔ；Ｄ−ＨＣｉｔ；Ｄ−Ａｓｎ；Ｄ−ＨＡｒｇ；又はＤ−Ｓｅｒ（ＯＢｕｔ）；イミダゾール環上でベンジル基で置換されてよいＤ−Ｈｉｓであり；
−Ａ７は、Ｌｅｕ；Ａｄａ；又はＮｐｇであり、それらは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基でＮ−α−置換されてよい；
−Ａ８は、Ａｒｇ又はＩｐｒＬｙｓであり；
−Ｚは、ＧｌｙＮＨ２；Ｄ−ＡｌａＮＨ２；ａｚａＧｌｙＮＨ２；−ＮＨＲ２基、式中、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である；
を有し、
α−シクロデキストリンが、メチル化α−シクロデキストリン、ヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−α−シクロデキストリン、カルボキシメチル化α−シクロデキストリン、及びリン酸α−シクロデキストリンからなる群より選択される使用。
【請求項２】
前記式（Ａ）において、
−Ａ１は、ｐＧｌｕであり；
−Ａ２は、Ｈｉｓであり； 
−Ａ３は、Ｔｒｐであり；
−Ａ５は、Ｔｙｒであり；
−Ａ６は、Ｇｌｙ；（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｄ−Ａｌａ；Ｄ−Ｌｅｕ；Ｄ−Ｐｈｅ；Ｄ−Ｔｒｐ；又はＤ−Ｓｅｒ（ＯＢｕｔ）であり；
−Ａ７は、Ｌｅｕ；又はＮｐｇであり
−Ａ８は、Ａｒｇであり；
−Ｚは、ＧｌｙＮＨ２；ａｚａＧｌｙＮＨ２；又は−ＮＨＲ２基、式中、Ｒ２はエチル基である
請求項１の使用。
【請求項３】
前記式（Ａ）において、
−Ａ１は、Ｄ−Ａｌａ；又はＡｃ  Ｄ−Ｎａｌであり；
−Ａ２は、Ｄ−ｐＣｌＰｈｅであり； 
−Ａ３は、Ｄ−Ｐａｌ；又はＤ−Ａｌａであり；
−Ａ６は、Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ；Ｄ−Ｃｉｔ；又はＤ−Ａｓｎであり；
−Ｚは、Ｄ−ＡｌａＮＨ２である
請求項１の使用。
【請求項４】
ペプチドアナログが、ロイプロレリン、［Ｎｐｇ７］−ロイプロレリン、トリプロレリン、［Ｎｐｇ７］−トリプロレリン、ゴセレリン、［Ｎｐｇ７］−ゴセレリン、ブセレリン及び［Ｎｐｇ７］−ブセレリンからなる群より選択される請求項２に記載の使用。
【請求項５】
ペプチドアナログが、アンチド、［Ｎｐｇ７］−アンチド、セトロレリックス、［Ｎｐｇ７］−セトロレリックス、アバレリックス及び［Ｎｐｇ７］−アバレリックスからなる群より選択される請求項３記載の使用。
【請求項６】
α−シクロデキストリン誘導体が、ヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−α−シクロデキストリンである請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
医薬組成物は、不妊症状態、性機能低下症状態又は性機能亢進症状態の治療を企図したものである請求項１記載の使用。
【請求項８】
医薬組成物は、避妊薬剤である請求項１記載の使用。
【請求項９】
医薬組成物は、前立腺ガン若しくは良性前立腺肥大の治療又は予防を企図したものである請求項１記載の使用。
【請求項１０】
医薬組成物は、胸部ガンの治療又は予防を企図したものである請求項１記載の使用。
【請求項１１】
医薬組成物は、性ホルモンに関連する良性若しくは悪性腫瘍の治療又は予防を企図したものである請求項１記載の使用。
【請求項１２】
医薬組成物は、性ホルモン非依存性であるがＬＨ−ＲＨ感受性の良性若しくは悪性腫瘍の治療又は予防を企図したものである請求項１記載の使用。
【請求項１３】
医薬組成物は、良性又は悪性リンパ組織増殖性疾患の治療又は予防を企図したものである請求項１記載の使用。
【請求項１４】
α−シクロデキストリン又はその誘導体、及びＬＨ−ＲＨペプチドアナログの胃腸内への伝達に適した補形剤と組み合わせた、治療上有効な量のＬＨ−ＲＨペプチドアナログからなる、前記ペプチドアナログの経口投与による胃腸内への伝達のための医薬組成物であって、
前記ペプチドアナログが、式（配列識別番号：１）：Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ｐｒｏ−Ｚ （Ａ）
式中： 
−Ａ１は、ｐＧｌｕ；Ｄ−Ａｌａ；又は、Ａｃ  Ｄ−Ｎａｌであり；
−Ａ２は、Ｈｉｓ；又は、Ｄ−ｐＣｌＰｈｅであり；
−Ａ３は、Ｔｒｐ；Ｄ−Ｐａｌ；又は、Ｄ−Ａｌａであり；
−Ａ４は、Ｓｅｒであり； 
−Ａ５は、Ｔｙｒ；又は、ＮｉｃＬｙｓであり；
−Ａ６は、Ｇｌｙ；（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｄ−Ａｌａ；Ｄ−Ｌｅｕ；Ｄ−Ｐｈｅ；Ｄ−Ｔｒｐ；Ｄ−Ｎｐｇ；Ｄ−Ｎａｌ；Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ；Ｄ−Ｃｉｔ；Ｄ−ＨＣｉｔ；Ｄ−Ａｓｎ；Ｄ−ＨＡｒｇ；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕｔ）；又は、イミダゾール環上でベンジル基で置換されてよいＤ−Ｈｉｓであり；
−Ａ７は、Ｌｅｕ；Ａｄａ；又は、Ｎｐｇ；であり、それらは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基でＮ−α−置換されてよい；
−Ａ８は、Ａｒｇ；又は、ＩｐｒＬｙｓであり；
−Ｚは、ＧｌｙＮＨ２；Ｄ−ＡｌａＮＨ２；ａｚａＧｌｙＮＨ２；−ＮＨＲ２基、式中Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である；
を有し、
α−シクロデキストリンが、メチル化α−シクロデキストリン、ヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−α−シクロデキストリン、カルボキシメチル化α−シクロデキストリン、及びリン酸α−シクロデキストリンからなる群より選択されるものである医薬組成物。
【請求項１５】
前記式（Ａ）において、
−Ａ１は、ｐＧｌｕであり；
−Ａ２は、Ｈｉｓであり； 
−Ａ３は、Ｔｒｐであり；
−Ａ５は、Ｔｙｒであり；
−Ａ６は、Ｇｌｙ；（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｄ−Ａｌａ；Ｄ−Ｌｅｕ；Ｄ−Ｐｈｅ；Ｄ−Ｔｒｐ；又はＤ−Ｓｅｒ（ＯＢｕｔ）であり；
−Ａ７は、Ｌｅｕ；又はＮｐｇであり
−Ａ８は、Ａｒｇであり；
−Ｚは、ＧｌｙＮＨ２；ａｚａＧｌｙＮＨ２；又は−ＮＨＲ２基、式中、Ｒ２はエチル基である
請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記式（Ａ）において、
−Ａ１は、Ｄ−Ａｌａ；又はＡｃ  Ｄ−Ｎａｌであり；
−Ａ２は、Ｄ−ｐＣｌＰｈｅであり； 
−Ａ３は、Ｄ−Ｐａｌ；又はＤ−Ａｌａであり；
−Ａ６は、Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ；Ｄ−Ｃｉｔ；又はＤ−Ａｓｎであり；
−Ｚは、Ｄ−ＡｌａＮＨ２である
請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ペプチドアナログが、ロイプロレリン、［Ｎｐｇ７］−ロイプロレリン、トリプロレリン、［Ｎｐｇ７］−トリプロレリン、ゴセレリン、［Ｎｐｇ７］−ゴセレリン、ブセレリン及び［Ｎｐｇ７］−ブセレリンからなる群より選択される請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ペプチドアナログが、アンチド、［Ｎｐｇ７］−アンチド、セトロレリックス、［Ｎｐｇ７］−セトロレリックス、アバレリックス及び［Ｎｐｇ７］−アバレリックスからなる群より選択される請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＬＨ−ＲＨペプチドアナログと組み合わせたα−シクロデキストリンがヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−α−シクロデキストリンからなる請求項１４〜１８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２０】
プロテアーゼ阻害剤、及び／又は、吸収促進剤をさらに添加してよい請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、製薬の分野に関連するものである。より明確に、本発明は、ＬＨ−ＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）ペプチドアナログの経口投与用医薬組成物の調製用のα−シクロデキストリン又はその誘導体の使用に関する。本発明は、α−シクロデキストリン組み合わせたＬＨ−ＲＨペプチドアナログを含有する経口医薬組成物にも関する。
【０００２】
天然及び修飾シクロデキストリン（ＣＤ）は、１つ又は複数の薬品可溶化及び安定化（Ｌｏｆｔｓｓｏｎ及びＢｒｅｗｓｔｅｒ、１９９６年、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８５（１０）：１０１７〜１０２５頁）又は生体内薬品輸送の全体的な向上（Ｒａｊｅｗｓｋｉ及びＳｔｅｌｌａ、１９９６年、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８５（１１）：１１４２〜１１６９頁）に関するその性質を利用した数多くの医薬品調製に使用される成分としてよく知られている。ＣＤは、α（１−４）グルコシド結合により結合したα−Ｄ−（＋）−  グルコピラノース・ユニットを少なくとも６つ含有する環状オリゴ糖である（ナッシュ、製薬補形薬ハンドブック、ワダ及びＷｅｌｌｅｒ編集、１９９４年、アメリカ医薬品協会、ワシントン、及び、医薬品出版、ロンドン、１４５〜１４８頁）；３つの最も一般的なＣＤは、それぞれ６、７及び８の糖ユニットからなるα、β及びγ−ＣＤである。各タイプのＣＤ誘導体の多くが、糖基の遊離水酸基の１つ、複数又は全てをランダムに又は制御して修飾することにより得ることができる。
【０００３】
ＬＨ−ＲＨは、視床下部の神経単位によって生産され、下垂体門脈脈管構造中で分泌され、下垂体によって黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する神経ホルモンである。ＬＨ及びＦＳＨは、交互に女性においては卵巣の、男性において精巣の内分泌及び胚機能を制御する。ＬＨ−ＲＨは、以下の構造のペプチド：ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２である。多くの、天然、変異又は化学修飾アミノ酸を含有した普通又はサイズを減少した直鎖状又は環状のＬＨ−ＲＨペプチドアナログは、強力な作用又は拮抗性を得る為に何年もの間合成されてきた（Ｋａｒｔｅｎ及びＲｉｖｅｒ、１９８６年、Ｅｎｄｏｃｒ．  Ｒｅｖ．，  ７（１）：４４−６６頁；Ｄｕｔｔａ、１９８８年、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、１３（８）：７６１−７８７頁、Ｋｕｔｓｈｅｒら、１９９７年、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３６：２１４８−２１６１頁）。しかしながら、その全体及び部分ペプチド構造により、これらのアナログは全て、経口のバイオアベイラビリティ及び生物活性に乏しい。今日まで、ＬＨ−ＲＨペプチドアナログの非経口投与しか報告されてこなかった。例えば、松原ら（１９９６年、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８４（１１）：１２９５〜１３００頁）は、バイオアベイラビリティが向上したジメチル−β−ＣＤに基づくブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）の点鼻投与を記載している。ゆえに、患者を楽にする為に、ＬＨ−ＲＨペプチドアナログの経口投与が可能な調剤を提供する必要がある。
【０００４】
ところで、α−ＣＤ又はその誘導体が、経口投与する場合、ＬＨ−ＲＨペプチドアナログの生物活性を向上させることが驚くべくことに発見された。
すなわち、本発明は、その特徴の１つとして、ＬＨ−ＲＨペプチドアナログの経口投与用のための医薬組成物の調製用のα−シクロデキストリン又はその誘導体の使用に関する。
【０００５】
本発明の範疇内で使用できるＬＨ−ＲＨペプチドアナログの例として、その内容が参照により包含される国際特許出願ＷＯ９８／２１２２９及びＷＯ９８／５５５０５に記載されているもの、及び、例えば、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ナフレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ヒステレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、トリプロレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、ルテレリン（ｌｕｔｒｅｌｉｎ）、アボレリン（ａｖｏｒｅｌｉｎ）、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、アンチド（ａｎｔｉｄｅ）、ガニレリックス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、アザリンＢ（ａｚａｌｉｎｅ  Ｂ）、アンタレックス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）、デタレリックス（ｄｅｔｉｒｅｌｉｘ）、ラモレリッスル（ｒａｍｏｒｅｌｉｘ）、デティレックス（ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ）又はアバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）等のＬＨ−ＲＨの標準作用物質及び拮抗薬が挙げられる。
【０００６】
好ましくは、本ペプチドアナログの群は、式（配列識別番号：１）：
Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ｐｒｏ−Ｚ  （Ａ）
式中：
−Ａ１は、ｐＧｌｕ；Ｄ−ｐＧｌｕ；Ｓａｒ；ＡｃＳａｒ；又はＡｃＰｒｏ、ＦｏｒＰｒｏ、ＯＨ−Ｐｒｏ、Ａｃ−ＯＨ−Ｐｒｏ、デヒドロ−Ｐｒｏ若しくはＡｃ−デヒドロ−Ｐｒｏ等のその誘導体；Ｓｅｒ；Ｄ−Ｓｅｒ；Ａｃ−Ｄ−Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ａｃ−Ｄ−Ｔｈｒ；Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−ＨＴｙｒ、Ｄ−２ＭｅＴｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−ジフェニル−Ａｌａ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−４Ｐａｌ若しくはＤ−Ｑａｌ等のアシル化されてよい芳香族Ｄ−アミノ酸であり、式中、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−ＨＴｙｒ及びＤ−Ｔｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい；
【０００７】
−Ａ２は直接結合；Ｈｉｓ；又は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−ＨＴｙｒ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−２ＭｅＴｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−ジフェニル−Ａｌａ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−４Ｐａｌ若しくはＤ−Ｑａｌ等の芳香族Ｄ−アミノ酸であり、式中、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ及びＤ−Ｔｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい；
−Ａ３は、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ、Ｔｒｐ、２ＭｅＴｒｐ、Ｎａｌ、１Ｎａｌ、ジフェニル−Ａｌａ、Ｂａｌ、Ｐａｌ、４Ｐａｌ若しくはＱａｌ等の芳香族Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり、式中、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ及びＴｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい；
【０００８】
−Ａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓｅｒ（ＯＢｕｔ）、Ｓｅｒ（ＯＢｚｌ）又はＴｈｒであり；
−Ａ５は、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ、Ｔｒｐ、２ＭｅＴｒｐ、Ｎａｌ、１Ｎａｌ、ジフェニル−Ａｌａ、Ｂａｌ、Ｐａｌ、４Ｐａｌ若しくはＱａｌ等の芳香族Ｌ−アミノ酸であり、式中、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ及びＴｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換、並びに／又は、１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基でＮ−α−置換されてもよい；又は、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｃｉｔ、ＨＣｉｔ、ＡＰｈｅ若しくはＡＣｈａ等の塩基性Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり、式中、Ａｒｇ及びＨＡｒｇは、１つ又は両方の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基でＮ−置換されてもよく、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、ＡＰｈｅ及びＡＣｈａは、１つ又は２つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、又は、１つのアミノトリアゾイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、６−メチル−ニコチノイル基、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグリシル基、フリル基、グリシル−フリル基、フリル−アザグリシル基、ピラジニル基、ピラジニル−カルボニル基、ピコリノイル基、６−メチル−ピコリノイル基、シキミル基、シキミル−グリシル基、Ｆｍｏｃ基若しくはＢｏｃ基でＮ−置換されてもよい；
【０００９】
−Ａ６は、Ｇｌｙ；（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｓｅｒ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ｄ−Ｃｙｓ；Ｄ−Ｍｅｔ；Ｄ−Ａｓｎ；Ｄ−Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−Ｍｅ）Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−Ｅｔ）Ｐｅｎ；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕｔ）；Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）；Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）；Ｄ−Ｔｈｒ（ＯＢｕｔ）；Ｄ−Ｃｙｓ（ＯＢｕｔ）；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＲ１）、式中Ｒ１は糖基である；ａｚａＧｌｙ又はａｚａＡｌａ等のａｚａ−アミノ酸；イミダゾール環上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ７）アシル基若しくはベンジル基で置換されてよいＤ−Ｈｉｓ；Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ａｉｂ、Ｄ−３Ａｉｂ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｈｏｌ、Ｄ−Ｎｐｇ、Ｄ−ＣＰａ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｃｂａ若しくはＤ−Ｃｈａ等の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基側鎖を有する脂肪族Ｄ−アミノ酸；Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−ＨＴｙｒ、Ｄ−２ＭｅＴｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−ジフェニル−Ａｌａ、Ｄ−アンスリル−Ａｌａ、Ｄ−フェナンチル−Ａｌａ、Ｄ−ジベンズヒドリル−Ａｌａ、Ｄ−フルオレニル−Ａｌａ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−４Ｐａｌ若しくはＤ−Ｑａｌ等の芳香族Ｄ−アミノ酸であり、式中、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ及びＤ−Ｔｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい；Ｄ−シクロヘキサジエニル−Ｇｌｙ；Ｄ−パーヒドロナフチル−Ａｌａ；Ｄ−パーヒドロジフェニル―Ａｌａ；Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｃｉｔ、ＨＣｉｔ、ＡＰｈｅ若しくはＡＣｈａ等の塩基性Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり、式中、Ａｒｇ及びＨＡｒｇは、１つ又は両方の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基でＮ−置換されてもよく、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、ＡＰｈｅ及びＡＣｈａは、１つ又は２つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、又は、１つのアミノトリアゾイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、６−メチル−ニコチノイル基、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグリシル基、フリル基、グリシル−フリル基、フリル−アザグリシル基、ピラジニル基、ピラジニル−カルボニル基、ピコリノイル基、６−メチル−ピコリノイル基、シキミル基、シキミル−グリシル基、Ｆｍｏｃ基若しくはＢｏｃ基でＮ−置換されてよい；
【００１０】
−Ａ７は、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、３Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｈｏｌ、Ｎｐｇ、ＣＰａ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、Ｃｈａ若しくはＡｄａ等の３〜２０の炭素原子を有する直鎖状、分岐状又は環状の脂肪族Ｌ−アミノ酸であり、それらは１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基でＮ−α−置換されてよい；
−Ａ８は、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｃｉｔ、ＨＣｉｔ、ＡＰｈｅ若しくはＡＣｈａ等の塩基性Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり、式中、Ａｒｇ及びＨＡｒｇは、１つ又は両方の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基でＮ−置換されてよく、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、ＡＰｈｅ又はＡＣｈａは、１つ又は２つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、又は、１つのアミノトリアゾイル基、又は、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、６−メチル−ニコチノイル基、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグリシル基、フリル基、グリシル−フリル基、フリル−アザグリシル基、ピラジニル基、ピラジニル−カルボニル基、ピコリノイル基、６−メチル−ピコリノイル基、シキミル基、シキミル−グリシル基、Ｆｍｏｃ基若しくはＢｏｃ基でＮ−置換されてよい；
【００１１】
−Ｚは、ＧｌｙＮＨ２；Ｄ−ＡｌａＮＨ２；ａｚａＧｌｙＮＨ２；又は、−ＮＨＲ２基、式中、Ｒ２は水酸基又は１つ若しくは複数のフッ素原子で置換されてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；又は、モノフォリニル基、ピロリニジル基及びピペリジニル基から選択される複素環基である；
並びに、その医薬上許容される塩
からなる。
【００１２】
本記載において、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」という用語は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基及びｔ−ブチル基を表す。
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」という用語は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基及びヘキシル基を表す。
【００１３】
「（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基」という用語は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基及びオクチル基を表す。
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル基」という用語は、Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である−ＯＲ基を表す。
「（Ｃ２−Ｃ７）アシル基」という用語は、Ｒが（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である−ＣＯＲ基を表す。
【００１４】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基」という用語は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を表す。
「糖基」という用語は、Ｄ−又はＬ−ペントース、ヘキソース、及びそれらのアミノ誘導体を表す。
「ＬＨ−ＲＨアナログ」という用語は、ＬＨ−ＲＨ配列中で少なくとも１つのアミノ酸が修飾されたペプチドを表す。
「（Ｓ）スピロラクタム−Ｐｒｏ」という用語は、式：
【００１５】
【化１】
0004485060.tif 000002
【００１６】
の残基を表す。
「経口投与」という用語は、経口調剤又は組成物を用いて消化管への本発明のペプチドアナログの輸送を表す。
少なくとも1つのペプチド−アミド結合を欠いたものと定義されるＬＨ−ＲＨの疑似ペプチドアナログは、Ｋｕｔｓｃｈｅｒらによる最新の文献（１９９７年、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３６：２１４８−２１６１頁）に例示されているが、本願の範疇内では考慮されない。
【００１７】
本記載及びクレームにおいて、以下の略語が使用される：
Ａｂｕ：２−アミノブチル酸      Ａｃ：アセチル
ＡＣｈａ：アミノシクロヘキシルアラニン    Ａｉｂ：２−アミノイソブチル酸
３Ａｉｂ：３−アミノイソブチル酸    Ａｌａ：アラニン
ＡｌａＮＨ２：アラニンアミド      ＡＰｈｅ：ｐ−アミノフェニルアラニン
Ａｒｇ：アルギニン    Ａｓｐ：アスパラギン酸
ａｚａＡｌａ：アザ−アラニン    ａｚａＧｌｙ：アザ−グリシン
ａｚａＧｌｙＮＨ２：アザ−グリシンアミド  Ｂａｌ：ベンゾチエニルアラニン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  Ｃｂａ：シクロブチルアラニン
Ｃｈａ：シクロヘキシルアラニン    Ｃｉｔ：シトルリン
ＣＰａ：シクロプロピルアラニン    Ｃｐａ：シクロペンチルアラニン
Ｆｍｏｃ：フルオレニルメトキシカルボニルアラニン  Ｆｏｒ：ホルミル基
Ｇｌｕ：グルタミン酸    Ｇｌｙ：グリシン
ＧｌｙＮＨ２：グリシンアミド    ＨＡｒｇ：ホモアルギニン
ＨＣｉｔ：ホモシトルリン    Ｈｉｓ：ヒスチジン
ＨＬｙｓ：ホモリシン        Ｈｏｌ：ホモロイシン
Ｉｌｅ：イソロイシン    ＩｐｒＬｙｓ：Ｎε−イソプロピルリシン
Ｌｅｕ：ロイシン    Ｌｙｓ：リシン
ＭｅＳｅｒ：Ｎ−メチルセリン  Ｍｅｔ：メチオニン
Ｎａｌ：３−（２−ナフチル）アラニン  １Ｎａｌ：３−（１−ナフチル）アラニン
【００１８】
ＮＥｔ：Ｎ−エチルアミド    ＮｉｃＬｙｓ：Ｎε−ニコチノイルリシン
Ｎｌｅ：ノルロイシン        Ｎｐｇ：ネオペンチルグリシン
Ｎｖａ：ノルバリン            ＯＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブトキシ
ＯＢｚｌ：ベンジルエステル    Ｏｒｎ：オルニチン
Ｐａｌ：３−（２−ピリジル）アラニン  ｐＣｌＰｈｅ：３−（２−シクロフェニル）アラニン
Ｐｅｎ：ペニシルアミン    ｐＧｌｕ：プログルタミン酸
Ｐｈｅ：フェニルアラニン    Ｐｒｏ：プロリン
Ｑａｌ：３−（３−キノリル）アラニン  Ｓａｒ：サルコシン
Ｓｅｒ：セリン    （Ｓ−Ｍｅ）Ｐｅｎ：Ｓ−メチル−ペンシルアミン
（Ｓ−Ｅｔ）Ｐｅｎ：Ｓ−エチル−ペンシルアミン  Ｔｈｒ：スレオニン
Ｔｌｅ：ｔｅｒｔ−ロイシン  Ｔｒｐ：トリプトファン
Ｔｙｒ：チロシン    Ｖａｌ：バリン
Ａｄａ：アダマンチルアラニン    ＨＰｈｅ：ホモフェニルアラニン
ＭｅＮｐｇ：Ｎ−メチルネオペンチルグリシン  ４Ｐａｌ：３−（４−ピリジル）アラニン
【００１９】
ＨＴｙｒ：ホモチロシン    ２−ＭｅＴｒｐ：２−メチルトリプトファン
Ｂｚｌ：ベンジル    ＳＰＬ：（Ｓ）スピロラクタム−プロ
Ａｓｎ：アスパラギン    ＭｅＬｅｕ：Ｎ−メチルロイシン
ＭｅＴｙｒ：Ｎ−メチルチロシン    ＭｅＨＴｙｒ：Ｎ−メチルホモチロシン
【００２０】
ペプチドアナログ（Ａ）の好ましい群は、（配列識別番号：２）：
Ａ１−Ｈｉｓ−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８―Ｐｒｏ―Ｚ（Ｉ）
式中：
−Ａ１は、ｐＧｌｕ、Ｓａｒ又はＡｃＳａｒであり；
−Ａ３は、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ、Ｔｒｐ、２ＭｅＴｒｐ、Ｎａｌ、１Ｎａｌ、ジフェニル−Ａｌａ、Ｂａｌ、Ｐａｌ、４Ｐａｌ若しくはＱａｌ等の芳香族Ｌ−アミノ酸であり、式中、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ及びＴｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい；
−Ａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓｅｒ（ＯＢｕｔ）、Ｓｅｒ（ＯＢｚｌ）又はＴｈｒであり；
【００２１】
−Ａ５は、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ、Ｔｒｐ、２ＭｅＴｒｐ、Ｎａｌ、１Ｎａｌ、ジフェニル−Ａｌａ、Ｂａｌ、Ｐａｌ、４Ｐａｌ若しくはＱａｌ等の芳香族Ｌ−アミノ酸であり、式中、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ及びＴｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい；
【００２２】
−Ａ６は、Ｇｌｙ；Ｄ−Ｐｒｏ；（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｓｅｒ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ｄ−Ｃｙｓ；Ｄ−Ｍｅｔ；Ｄ−Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−Ｍｅ）Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−Ｅｔ）Ｐｅｎ；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕｔ）；Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）；Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）；Ｄ−Ｔｈｒ（ＯＢｕｔ）；Ｄ−Ｃｙｓ（ＯＢｕｔ）；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＲ１）、式中Ｒ１は糖基である；ａｚａＧｌｙ又はａｚａＡｌａ等のａｚａ−アミノ酸；イミダゾール環上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基若しくはベンジル基で置換されてよいＤ−Ｈｉｓ；Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ａｉｂ、Ｄ−３Ａｉｂ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｈｏｌ、Ｄ−Ｎｐｇ、Ｄ−ＣＰａ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｃｂａ若しくはＤ−Ｃｈａ等の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基側鎖を有する脂肪族Ｄ−アミノ酸；Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−ＨＴｙｒ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−２ＭｅＴｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−ジフェニル−Ａｌａ、Ｄ−アンスリル−Ａｌａ、Ｄ−フェナンスリル−Ａｌａ、Ｄ−ベンズヒドリル−Ａｌａ、Ｄ−フルオレニル−Ａｌａ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−４Ｐａｌ若しくはＤ−Ｑａｌ等の芳香族Ｄ−アミノ酸であり、式中、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−ＨＴｙｒ及びＤ−Ｔｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい；Ｄ−シクロヘキサジエニル−Ｇｌｙ；Ｄ−パーヒドロナフチル−Ａｌａ；Ｄ−パーヒドロジフェニル−Ａｌａ；Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−ＨＡｒｇ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＨＬｙｓ、Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−ＨＣｉｔ、アミノトリアゾリル基で任意に置換されたＤ−ＡＰｈｅ又はＤ−ＡＣｈａ等の塩基性Ｄ−アミノ酸であり、式中、Ｄ−Ａｒｇ及びＤ−ＨＡｒｇは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基若しくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、又は、Ｆｍｏｃ基若しくはＢｏｃ基でＮ−置換されてよい；
【００２３】
−Ａ７は、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、３Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｈｏｌ、Ｎｐｇ、ＣＰａ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、Ｃｈａ若しくはＡｄａ等の３〜２０の炭素原子を有する直鎖状、分岐状又は環状の脂肪族Ｌ−アミノ酸であり、それらは１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基でＮ−α−置換されてよい；
−Ａ８は、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｃｉｔ、ＨＣｉｔ、任意にアミノトリアゾリル基で置換されてよいＡＰｈｅ、又は、ＡＣｈａ等の塩基性Ｌ−アミノ酸であり；
−Ｚは、ＧｌｙＮＨ２；ａｚａＧｌｙＮＨ２；又は、−ＮＨＲ２基、式中、Ｒ２は１つの水酸基又は１つ若しくは複数のフッ素原子で置換されてよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基；又は、モノフォリニル基、ピロリニジル基及びピペリジニル基から選択される複素環基である；
のペプチド、
並びに、その医薬上許容される塩
からなる。
【００２４】
式（Ｉ）のペプチドの中でも、式（配列識別番号：３）：
ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ａ３−Ｓｅｒ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ
（ＩＩ）
【００２５】
式中：
−Ａ３及びＡ５は、（Ｉ）で定義した芳香族Ｌ−アミノ酸であり；
−Ａ６は、（Ｉ）で定義したものと同様であり；
−Ａ７は、Ｌｅｕ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｈｏｌ、Ｎｐｇ、Ｃｈａ又はＡｄａであり、それらは１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換されたメチル基又はエチル基でＮ−α−置換されてよい；
−Ｚは、（Ｉ）で定義したものと同様である；
のもの並びにその医薬上許容される塩が好ましい。
【００２６】
特に好ましいのは、式（配列識別番号：４）：
ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ａ３−Ｓｅｒ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ
（ＩＩＩ）式中：
−Ａ３及びＡ５は、それぞれ各自、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、２ＭｅＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、ＨＴｙｒ、Ｎａｌ、１Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｐａｌ、４Ｐａｌ又はｐＣｌＰｈｅであり；
−Ａ６は、（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｇｌｙ；Ｄ−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕｔ）；Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）；Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）；Ｄ−Ｔｈｒ（ＯＢｕｔ）；Ｄ−Ｃｙｓ（ＯＢｕｔ）；Ｄ−Ｈｉｓ又はＤ−Ｈｉｓ（Ｂｚｌ）；Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｈｏｌ、Ｄ−Ｎｐｇ又はＤ−Ｃｈａ；Ｄ−シクロヘキサデニル−Ｇｌｙ；Ｄ−パーヒドロジフェニル−Ａｌａ；又は、アミノトリアゾリル基で任意に置換されたＤ−ＡＰｈｅであり；
−Ａ７は、Ｌｅｕ、Ｎｐｇ又はＣｈａであり、それらはメチル基でＮ−α−置換されてよい；
−Ｚは、ＧｌｙＮＨ２；Ｄ−ａｚａＧｌｙＮＨ２又は−ＮＣ２Ｈ５である；
が好ましい。
【００２７】
また、特に好ましいのは、式（配列識別番号：５）：
ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａ６−Ａ７−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ（ＩＶ）式中：  −Ａ６は、（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕｔ）又はＤ−Ｔｈｒであり；
−Ａ７は、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｎｐｇ又はＭｅＮｐｇであり；
−Ｚは、ＧｌｙＮＨ２、Ｄ−ａｚａＧｌｙＮＨ２又は−ＮＣ２Ｈ５である；
である。
Ａ７がＮｐｇである式（Ｉ）〜（ＩＶ）のペプチドアナログが、特に好ましい。代表的な式（Ｉ）〜（ＩＶ）のペプチドアナログとして、ロイプロレリン、［Ｎｐｇ７］−ロイプロレリン、トリプロレリン、［Ｎｐｇ７］−トリプロレリン、ゴセレリン、［Ｎｐｇ７］−ゴセレリン、ブセレリン及び［Ｎｐｇ７］−ブセレリンが挙げられる。
【００２８】
ペプチドアナログ（Ａ）の他に好ましい群は、式（配列識別番号：６）：
Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ｐｒｏ−Ｚ  （Ｉ′）
式中：
−Ａ１は、ｐＧｌｕ；Ｄ−ｐＧｌｕ；Ｓａｒ；ＡｃＳａｒ；又はＡｃＰｒｏ、ＦｏｒＰｒｏ、ＯＨ−Ｐｒｏ、Ａｃ−ＯＨ−Ｐｒｏ、デヒドロ−Ｐｒｏ若しくはＡｃ−デヒドロ−Ｐｒｏ等のその誘導体；Ｓｅｒ；Ｄ−Ｓｅｒ；Ａｃ−Ｄ−Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ａｃ−Ｄ−Ｔｈｒ；Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−ジフェニル−Ａｌａ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−４Ｐａｌ若しくはＤ−Ｑａｌ等のアシル化されてよい芳香族Ｄ−アミノ酸であり、式中、Ｄ−Ｐｈｅ及びＤ−Ｔｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい、
−Ａ２は、直接結合、又は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−ジフェニル−Ａｌａ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−４Ｐａｌ若しくはＤ−Ｑａｌ等の芳香族Ｄ−アミノ酸であり、式中、Ｄ−Ｐｈｅ及びＤ−Ｔｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい；
【００２９】
−Ａ３は、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ、１Ｎａｌ、ジフェニル−Ａｌａ、Ｂａｌ、Ｐａｌ、４Ｐａｌ若しくはＱａｌ等の芳香族Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり、式中、Ｐｈｅ及びＴｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい；
−Ａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓｅｒ（ＯＢｕｔ）、Ｓｅｒ（ＯＢｚｌ）又はＴｈｒであり；
【００３０】
−Ａ５は、Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ、１Ｎａｌ、ジフェニル−Ａｌａ、Ｂａｌ、Ｐａｌ、４Ｐａｌ若しくはＱａｌ等の芳香族Ｌ−アミノ酸であり、式中、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ及びＴｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換、並びに／又は、１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基でＮ−α−置換されてもよい；又は、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｃｉｔ、ＨＣｉｔ、ＡＰｈｅ若しくはＡＣｈａ等の塩基性Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり、式中、Ａｒｇ及びＨＡｒｇは、１つ又は両方の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基でＮ−置換されてもよく、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、ＡＰｈｅ及びＡＣｈａは、１つ又は２つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、又は、１つのニコチノイル基、イソニコチノイル基、６−メチル−ニコチノイル基、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグリシル基、フリル基、グリシル−フリル基、フリル−アザグリシル基、ピラジニル基、ピラジニル−カルボニル基、ピコリノイル基、６−メチル−ピコリノイル基、シキミル基、シキミル−グリシル基、Ｆｍｏｃ基若しくはＢｏｃ基でＮ−置換されてもよい；
【００３１】
−Ａ６は、Ｇｌｙ；（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｐｒｏ；Ｄ−Ｓｅｒ；Ｄ−Ｔｈｒ；Ｄ−Ｃｙｓ；Ｄ−Ｍｅｔ；Ｄ−Ａｓｎ；Ｄ−Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−Ｍｅ）Ｐｅｎ；Ｄ−（Ｓ−Ｅｔ）Ｐｅｎ；Ｄ−Ｓｅｒ（ＯＢｕｔ）；Ｄ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｂｕｔ）；Ｄ−Ｇｌｕ（Ｏ−Ｂｕｔ）；Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−Ｂｕｔ）；Ｄ−Ｃｙｓ（Ｏ−Ｂｕｔ）；Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−Ｒ１）、式中Ｒ１は糖基である；Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ａｉｂ、Ｄ−３Ａｉｂ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｈｏｌ、Ｄ−Ｎｐｇ、Ｄ−ＣＰａ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｃｂａ若しくはＤ−Ｃｈａ等の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基側鎖を有する脂肪族Ｄ−アミノ酸；Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＨＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−１Ｎａｌ、Ｄ−ジフェニル−Ａｌａ、Ｄ−アンスリル−Ａｌａ、Ｄ−フェナンチル−Ａｌａ、Ｄ−ジベンズヒドリル−Ａｌａ、Ｄ−フルオレニル−Ａｌａ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−４Ｐａｌ若しくはＤ−Ｑａｌ等の芳香族Ｄ−アミノ酸であり、式中、Ｄ−Ｐｈｅ及びＤ−Ｔｒｐは、１つ又は複数の、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコシキ基、ニトロ基若しくはトリフルオロメチル基で置換されてよい；Ｄ―−シクロヘキサジエニル−Ｇｌｙ；Ｄ―パーヒドロナフチル―Ａｌａ；Ｄ―パーヒドロジフェニル―Ａｌａ；Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｃｉｔ、ＨＣｉｔ、ＡＰｈｅ若しくはＡＣｈａ等の塩基性Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり、式中、Ａｒｇ及びＨＡｒｇは、１つ又は両方の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基でＮ−置換されてもよく、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、ＡＰｈｅ及びＡＣｈａは、１つ又は複数の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、又は、１つのニコチノイル基、イソニコチノイル基、６−メチル−ニコチノイル基、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグリシル基、フリル基、グリシル−フリル基、フリル−アザグリシル基、ピラジニル基、ピラジニル−カルボニル基、ピコリノイル基、６−メチル−ピコリノイル基、シキミル基、シキミル−グリシル基、Ｆｍｏｃ基若しくはＢｏｃ基でＮ−置換されてもよい；
【００３２】
−Ａ７は、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｉｂ、３Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｈｏｌ、Ｎｐｇ、ＣＰａ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、Ｃｈａ若しくはＡｄａ等の３〜２０の炭素原子を有する直鎖状、分岐状又は環状の脂肪族Ｌ−アミノ酸であり、それらは、１つ又は複数のフッ素原子で任意に置換した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基でＮ−α−置換されてよい；
−Ａ８は、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、Ｃｉｔ、ＨＣｉｔ、ＡＰｈｅ若しくはＡＣｈａ等の塩基性Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり、式中、Ａｒｇ及びＨＡｒｇは、１つ又は両方の窒素原子上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基でＮ−置換されてもよく、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ、ＨＬｙｓ、ＡＰｈｅ及びＡＣｈａは、１つ又は２つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、又は、１つのニコチノイル基、イソニコチノイル基、６−メチル−ニコチノイル基、グリシル−ニコチノイル基、ニコチニル−アザグリシル基、フリル基、グリシル−フリル基、フリル−アザグリシル基、ピラジニル基、ピラジニル−カルボニル基、ピコリノイル基、６−メチル−ピコリノイル基、シキミル基、シキミル−グリシル基、Ｆｍｏｃ基若しくはＢｏｃ基でＮ−置換されてもよい；
−Ｚは、ＧｌｙＮＨ２又はＤ−ＡｌａＮＨ２である；
のペプチド、
並びに、その医薬上許容される塩
からなる。
【００３３】
式（Ｉ′）のペプチドの中でも、式（配列識別番号：７）：
Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２            （ＩＩ′）
式中：
−Ａ５は、Ｔｙｒ、ＨＴｙｒ、ＭｅＴｙｒ、ＭｅＨＴｙｒ、ＮｉｃＬｙｓ又はＩｐｒＬｙｓであり；
−Ａ６は、（Ｓ）−スピロラクタム−Ｐｒｏ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ、Ｄ−ＩｐｒＬｙｓ、Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−ＨＣｉｔ又はＤ−Ａｓｎであり；
−Ａ７は、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｎｐｇ、又は、ＭｅＮｐｇであり；
−Ａ８は、Ａｒｇ、ＮｉｃＬｙｓ又はＩｐｒＬｙｓである；
のもの、
並びに、その医薬上許容される塩が、
好ましい。
Ａ７がＮｐｇである式（Ｉ′）及び（ＩＩ′）のペプチドアナログが、特に好ましい。
【００３４】
代表的な式（Ｉ′）及び（ＩＩ′）のペプチドアナログとして、アンチド、［Ｎｐｇ７］−アンチド、セトロレリックス、［Ｎｐｇ７］−セトロレリックス、アバレリックス、又は、［Ｎｐｇ７］−アバレリックスが挙げられる。
さらに好ましいペプチドアナログは、Ａ６がＤ−Ａｓｎ以外に定義したものである式（Ａ）のものからなる。
医薬上許容できる酸を有する塩の例として、塩酸塩、臭化水素、硫酸エステル、リン酸エステル、硼酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素化物又は硝酸塩等の無機酸を有するもの、及び、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、シトラート、パモエート、リンゴ酸塩、アスコビル酸塩、安息香酸、ｐ−ｔトルエンスルホン酸塩又はナフタレンスルホン酸塩等の有機酸を有するものが挙げられる。
医薬上許容できる塩基を有する塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム若しくはマグネシウム等のアルカリ又はアルカリ土類金属、及び、アミン、トロメタモル（ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ）、Ｎ−メチルグルタミン等の有機塩基を有するものが挙げられる。
【００３５】
本発明で使用されるペプチドは、例えば溶液又は固体相ペプチド合成等のペプチド合成等、既知のペプチド化学の技法で調製することができる。一般に、これらの技術は、好適に保護されてよいアミノ酸の形成するペプチド鎖への段階的な添加が伴う。例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ユーザーズ・ガイド、Ｇ．Ａ．Ｇｒａｎｔ編集、１９９２年、ＵＷＢＣのバイオテクニカル・リソース・シリーズ、ワシントン大学出版社、セイント・ルイス、アメリカが参照できる。
α−ＣＤの各分子は、６つのグルコピラノース単位の各々の６−ＯＨ、並びに、２−及び３−ＯＨ基にそれぞれ相当する６つの第１級水酸基及び１２つの第２級水酸基を有している。その他の本発明の一般的な側面として、正確に又は平均で１〜１８のα−ＣＤ分子の水酸基を、酸化、還元、アルキル化、ヒドロキシアルキル化、有機若しくは無機酸でのエステル化、分子内脱水、トシル化をして還元アミノ化若しくはハロゲン置換、糖分岐又はさらなる重合等の１つ又は複数の種類の反応に関与させた化学的又は生化学的な修飾から得られるものとして定義されるα−ＣＤ分子、及び、その誘導体に関する。α−ＣＤ誘導体の例として、メチル基、カルボキシメチル基、エチル基、ブチル基、オクチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、スクシニル基、ベンゾイル基、パルミチル基、スルホニル基、トルエンスルホニル酸、アミノ基、アミノプロピル基、グリコシル基、マルトシル基、ジマルトシル基、カルボキシメチルエーテル基、スルホブチルエーテル基及びリン酸エステルからなる群より選択された１つ又は複数の基で修飾したα−ＣＤが挙げられる。
【００３６】
本発明の好ましいα−ＣＤ誘導体として、メチル化α−ＣＤ；「パーメチル化」α−ＣＤとしても知られるヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−α−ＣＤ；カルボキシメチル化α−ＣＤ及びリン酸化α−ＣＤが挙げられる。
本発明の医薬組成物の調製に使用される場合、α−ＣＤ及びヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−α−ＣＤが特に好ましい。
上述のように、α−ＣＤ及びその誘導体は、経口医薬組成物中のＬＨ−ＲＨペプチドアナログの生物活性を向上させる。
このように、その他の特徴として、本発明は、α−ＣＤ又はその誘導体と組み合わせた形態で上記定義したＬＨ−ＲＨペプチドアナログを、活性成分として含有する経口医薬組成物に関し、上記組成物は消化管に伝達されることを企図する。一般式（Ｉ）のペプチドは、生体内ＬＨ−ＲＨ受容体に対し作用物質活性を発揮して、結果として下垂体でのＬＨ分泌を刺激し、男性においては精巣でのテストステロン分泌を刺激する。
【００３７】
大人オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、α−ＣＤ（Ｓｉｇｍａ又はＷａｃｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ）と組み合わせたロイプロリン（ＬＥＵ、Ｂａｃｈｅｍ）、トリプトレリン（ＴＲＩ、Ｂａｃｈｅｍ）、デスロレリン（ＤＥＳ、サクソン・バイオケミカルズ）、ゴセレリン（ＧＯＳ、サクソン・バイオケミカルズ）、又は、他のアナログ：例１（［（Ｓ）スピロラクタム（Ｐｒｏ６、Ｎｐｇ７）、ｄｅｓＧｌｙ１０−ＰｒｏＮＥｔ９］ＬＨ−ＲＨ）、例２（［Ｄ−Ａｌａ６、Ｎｐｇ７、ｄｅｓＧｌｙ１０−ＰｒｏＮＥｔ９］ＬＨ−ＲＨ）、例３（［Ｎｐｇ７］ロイプロレリン）、例４（［Ｄ−Ｐｈｅ６、Ｎｐｇ７、ｄｅｓＧｌｙ１０−ＰｒｏＮＥｔ９］ＬＨ−ＲＨ）、例５（［Ｎｐｇ７］トリプトレリン）、及び、例６（［Ｄ−Ａｌａ６及びｄｅｓＧｌｙ１０−ＰｒｏＮｅｔ９］ＬＨ−ＲＨ、Ｂａｃｈｅｍ）を含有する経口調剤を、胃管栄養法で経口投与した。対照として、同様の作用物質を、α−ＣＤを含有しない標準水溶性賦形剤の胃管栄養法で経口投与した（比較例）。ふるい分けの目的で、１０又は１００ｍＭのα−ＣＤを含有する水溶液中のＬＨ−ＲＨペプチド作用物質を、一般投薬量２ナノモル／ラットで経口投与して２時間後の血液サンプルを取り出した（表１及び２；図１、４及び６）。速度実験の為、血漿ＬＨ及びテストステロン濃度に対する１００ｍＭのα−ＣＤを有する又は有しない実施例３、２ナノモル／ラットの効能を、０．５〜８時間の間で試験した（図２及び５）。α−ＣＤ濃度の増加の影響（５％、１０％又は１４％）を、経口投与２時間後の５μｇ／ｋｇ投薬量の実施例２で試験した。総血漿テストステロン（Ｄｉａｇｏｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及びＬＨ（Ａｍａｒｃｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）の測定を放射免疫検定法で行った。２時間後のふるい分けの実験において、各群は６〜８匹のラットで構成した；速度試験の各時点で、４匹の動物を試験した。
【００３８】
【表１】
0004485060.tif 000003
【００３９】
上記結果及び図１−４から分かるように、α−ＣＤを有した経口調剤では、ＬＨ−ＲＨアナログにより誘導されるテストステロン分泌刺激を有為に向上させた。特にデスロレリン単独では、本限界投薬量２ナノモル／ラットでは不活性であったが、α−ＣＤを有した調剤の場合顕著な効能性を示した。α−ＣＤによりなされる重大な役割が、その効能の濃度依存性により実証された：１０ｍＭのα−ＣＤ（０．９７２％）を組み合わせた、実施例３の経口活性は有為に改善されなかった（図１）；１０％（１０３ｍＭ）及び１４％（１４４ｍＭ）で達成された最大濃度（図３）までではないが、５％（５１．４ｍＭ）では、α−ＣＤは実施例２により誘導されるテストステロン分泌刺激を向上させた。
さらに、β−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（ＨＰ−β−ＣＤ）及びγ−ＣＤは、ＬＨ−ＲＨアナログ誘導テストステロン分泌刺激に対する増強効果がなかったことも留意する価値がある。
【００４０】
【表２】
0004485060.tif 000004
【００４１】
上記結果及び図５−６から分かるように、ＬＨ放出におけるＬＨ−ＲＨアナログ含有する経口調剤中のα−ＣＤの増強効果は、テストステロン分泌よりさらに強力であった：試験した全てのＬＨ−ＲＨアナログが、同投薬量２ナノモル／ラットでの単独投与では不活性であったが、α−ＣＤと組み合わせた調剤の場合、それらはアナログに依存して、上記コントロール濃度の３〜１６倍の増加を誘導した。
同様又はより良い結果が、メチル化α−ＣＤ、ヘキサキス（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル）−α−ＣＤ、カルボキシメチル化α−ＣＤ又はリン酸化α−ＣＤ等のα−ＣＤ誘導体で得られた。全てのα−ＣＤ誘導体は、Ｃｙｃｌｏｌａｂ（ブタペスト、ハンガリー）より購入できる。５μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の低投薬量でラットへ胃管栄養法で投与した場合、実施例３のＬＨ−ＲＨ作用物質活性の増強におけるα−ＣＤ誘導体の効果は、α−ＣＤ自体と同等であった（表３）。
【００４２】
【表３】
0004485060.tif 000005
【００４３】
上記試験したα−ＣＤ誘導体は、経口投与により、実施例３の効能を少なくとも２倍にした。ネィティブα−ＣＤ及びそのパーメチル化誘導体は、
同投薬量濃度５μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．で、テストステロンに対する実施例３の作用物質活性を、それぞれ２．９倍及び３．８倍に強化するので、特に好ましいことが明らかになった。
さらなる実験で、実施例３を、同等物１０％濃度で、α−ＣＤ及びパーメチル化α−ＣＤで試験した。
投与２時間後、血漿ＬＨ濃度を投薬群あたり８つのラットで測定した（図７）。投薬量５μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の実施例３単独では、本時点のＬＨ濃度に対し不活性であり、本実験条件では１０及び２０μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．が、明らかに最低投薬量であった。
１０％のα−ＣＤと実施例３との組み合わせは、５及び１０μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．で、僅かであるが有為に刺激し、そして２０μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．では、実施例３単独と比べて、はるかに大きな効果があった（ＬＨ放出活性を５倍以上にした）。その上、１０％パーメチル化α−ＣＤと実施例３との組み合わせは、結果として、さらに高度に強化した：実施例３単独で付与した場合は不活性のままであったが、投薬量２．５、５及び１０μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．では、明確な投薬量に関連した刺激応答が生じた（図７）。
一般式（Ｉ′）のペプチドは、生体内でＬＤ−ＲＨ受容体に対し作用物質活性を発揮して、結果として特に排卵阻害を生じさせる。
毎日の膣垢塗抹標本によりモニターして、少なくとも２回の充分規則的な性周期があった後の普通周期成人メスのウィスターラットへ、午後１：３０〜３：００に胃管栄養方法で経口投与した場合の、α−、β−及びγ−ＣＤの効果を、（ＬＤ−ＲＨペプチド拮抗薬の１例である）アンチド活性に対して試験した。
抗排卵効能を、発情予定の日である翌朝に、処置したメス中の卵管中の卵子を探して確認した。少なくとも１つの卵子の存在により、ある程度の内発的排卵が生じたことが証明されたが、卵子の総体的な欠損のみが、効果的なＬＤ−ＲＨ拮抗薬誘導排卵阻害として考えられた。アンチドは、予め１％牛アルブミン含有させた水中に２０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）プロピレングリコールからなる賦形剤に溶解させ、続いて、そこへ１０％（ｗｔ／ｖｏｌ）のα−、β−又はγ−ＣＤのいずれかを添加した。実験の結果を、以下の表４にまとめた。
【００４４】
【表４】
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【００４５】
α−ＣＤを有した又は有さない賦形剤は、それ自体効能がなかった。経口投与によるアンチドの最小有効投薬量は、２２匹中３匹のみ排卵阻害を示した４００μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であった。β−及びγ−ＣＤは、この投薬量濃度でアンチドの最小活性に対し影響がなかった。
しかしながら、α−ＣＤは、４００μｇ／ｋｇで１４％〜７３％阻害し、有為にアンチド効能を増強した。２分の１低い投薬量である２００μｇ／ｋｇでは、α−ＣＤ１０％と組み合わせて、僅かに効果的であったが（２５％阻害）。したがって、α−ＣＤは、経口投与によりＬＤ−ＲＨペプチド拮抗薬活性を強化することができたが、β−及びγ−ＣＤではできなかった。
【００４６】
本発明の経口調剤は、一般に以下に示す当業者によく知られた方法によって調整することができる：既知量の薬品を、充分な濃度の水溶性シクロデキストリン溶液へ添加する；数分内又は攪拌して１週間以内で後に、薬品及びシクロデキストリンの性質並びにその各濃度に応じて、望ましい温度で薬品−シクロデキストリン相互作用を、超音波処理をして又はせずに溶液又は懸濁液中で起こす。そして、得られた薬品−シクロデキストリンの組み合わせ又は複合体は、濾過、遠心分離、蒸発又は昇華により乾燥形態で得ることができる。
さらに同様の増強する性質を利用した好適な乾燥形態のいずれかに加工することもできるが、α−ＣＤとＬＨ−ＲＨアナログとの組み合わせの例として、溶液中でのある標準的な本発明の調剤の調製方法を、例示として以下に記載する。
【００４７】
このような調剤は、ラクトース、フルクトース、グルコース、スクロース、圧縮可能な糖、サッカリン、ポビドン、クロポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ステアリン酸マグネシウム、カオリン、ベントナイト、コロイドシリカ、マンニトール、ソルビトール、デンプン及びその誘導体、微晶質若しくは粉砕したセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはその他の化学的に修飾したセルロース、その他のシクロデキストリン、マルトデキストリン（ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎ）、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストリン、デキストロース、アルギネート、ペクチン、ペクチン酸塩、ソルビタン・エステル、ポリソルベート８０、キトサン、グアー若しくはキサンタンガム、モノ（ジ）若しくはトリ−エタノールアミン、オレイン酸、オレイン酸エチル、ステアリン酸、水、液状グルコース、プロピレングリコール、乳酸、リンゴ酸、エタノール、イソプロピルミリステート若しくはパーミエート、グリセリン、グリセリル・モノオレエート、モノステアリン酸グリセリン、グリセリル・パルミトステアレート、レシチン、中鎖若しくは短鎖トリグリセリド、トウモロコシ、綿の実、オリーブ、ピーナッツ、ゴマ若しくはダイズ豆由来の様々な油等の経口投与用の医薬上好適な補形薬を１つ又は複数さらに有していてもよい。
【００４８】
このような調剤は、典型的な溶液、シロップ、エリキシル、粘液、ゼリー、ゲル、ミルク、マグマ、又は、マクロ、マイクロ若しくはナノ乳剤等の様々な水溶性又は非水溶性溶液又は懸濁液、又は、圧縮錠剤、被覆錠剤、バッカル錠剤、舌下腺錠剤、起沸性錠剤若しくは成形錠剤、硬カプセル若しくは軟カプセル、ピル、トローチ又はカシェ剤等の様々な固形物形態で、口（又は鼻−消化器チューブ）から投与される。通常の固体経口投薬型又は液体調剤を含有する軟カプセルの腸溶性コーティング、及び、維持、遅延若しくはプログラムされた胃、腸又は結腸放出型又は仕掛けが、有効成分の伝達に好ましい手段である。
【００４９】
式（Ｉ）のＬＨ−ＲＨペプチド作用物質の主要な標的は下垂体であるが、性腺自体（精巣及び卵巣）上、胸腺及びいくつかのリンパ球細胞種上、並びに、胸腫瘍、前立腺腫瘍、膵臓腫瘍又は神経系腫瘍上の直接の作用が報告されている。それらは、短期間の急性又は拍動性投与により刺激活性を、又は、ＬＨ−ＲＨ受容体の脱感作及び下流調整を誘導する反復又は連続投与により阻害効果をＬＨ−ＲＨ感受性標的上で生じさせる。視床下部−下垂体−性腺軸の場合、長期投与は、結果として、いわゆる「化学」去勢を生じさせる。
【００５０】
式（Ｉ′）のＬＨ−ＲＨペプチド作用物質の主要な標的も下垂体であるが、下垂体において、上記作用物質はＬＨ−ＲＨ受容体に結合し、内因性ＬＨ−ＲＨ活性を阻害する。この機構によって、下垂体−性腺軸を阻害することができる。ＬＨ−ＲＨ作用物質のプログラムした使用は、好適な早期の時点でその投与を止めることにより、予定した時間のいずれでも下垂体−性腺軸の内発性刺激を得るのに利用できる。
したがって、式（Ａ）のＬＨ−ＲＨ拮抗薬又は作用物質は、ＬＨ−ＲＨ作用を阻害、予防又は刺激するべき状態全てにおいて利用することができる。特に、本発明のペプチドアナログは、ＬＨ−ＲＨ感受性疾患、すなわちＬＨ−ＲＨ拮抗薬又は作用物質作用を必要とする治療に利用することができる。
【００５１】
したがって、本発明の経口医薬組成物は、再生内分泌学、並びに、性ホルモン依存性良性又は悪性腫瘍の治療及び予防において、ヒト及び動物に対して、投薬量及び治療摂生法に応じて好適な治療上の使用をなすことができる：上記治療又は予防は、他のホルモン又は抗腫瘍剤に基づいた、並行及び／若しくは連続的な補足的治療又は予防摂生法を伴っていてもよい。ＬＨ−ＲＨ感受性性ホルモン非依存性良性又は悪性腫瘍も、単独、又は、並行及び／若しくは連続的な非腫瘍性治療と一緒に本発明の経口医薬組成物で治療して、退縮させることができる。免疫機構は、単独、又は、グルココルチコイド、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、タクロリマス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、それらの誘導体等の他の免疫調節若しくは抑制剤に基づく別の並行及び／又は連続的な治療と一緒に、本発明の経口医薬組成物で改変することもできる。本発明の経口医薬組成物は、それゆえ、自己免疫疾患、移植拒絶反応又はアトピー性疾患の治療および予防において、並びに、良性又は悪性リンパ組織増殖性疾患の治療において非常に価値がある。
【００５２】
本発明の経口医薬組成物は、試験管内受精計画における排卵の阻害、計画及び誘発、並びに、男性及び女性の不妊及び性機能低下状態の治療において、特に有用である。逆に、それは、男性若しくは女性の避妊又は性機能亢進状態の治療において使用することもできる。両方の場合では、上記治療が、性ステロイド及び／又は性腺刺激ホルモンを用いた他の並列及び／又は連続的な治療を伴ってもよい。これは、男性及び女性に適用することができるだけでなく、生殖機能の改良又は調整、又は、繁殖の計画を最適化する手段としての使用で、野生動物又は家畜に適用できる。
さらに本発明の経口医薬組成物は、進行性前立腺ガンをを治療すべき男性にも利用することができ、この兆候及び良性前立腺肥大において初期の治療としても使用することもできる；両方の場合において、上記治療は、例えば、酢酸シプロテロン、酢酸オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、酢酸クロマジノン、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）又はビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）等の抗アンドロゲン剤、並びに／又は、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、エピリステリド（ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ）及びツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）等の５α−還元酵素阻害剤、及び／又は、アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）等のＣ１７−２０脱離酵素阻害剤等、アンドロゲン作用阻害剤に基づくその他の並列及び／又は連続的な治療を伴ってもよい。
【００５３】
さらに本発明の経口医薬組成物は、女性及び男性の胸部ガン、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍の治療及び予防にも特に有用である；上記治療又は予防は、タモキシフェン、ラロキフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）若しくはドロキフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎ）等の抗エストロゲン剤、及び、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナステロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）等のアロマターゼ阻害剤、及び／又は、アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）等のＣ１７−２０脱離酵素阻害剤等に基づいた、並列若しくは連続的な補足的治療又は予防の摂生法を伴ってよい。本発明の経口医薬組成物は、性腺抑制活性に対するＬＨ−ＲＨアナログの直接又は間接の作用に応答する一定のエストロゲン受容体陰性腫瘍の治療又は予防において非常に有用である。
【００５４】
子宮内膜過形成、平滑筋腫、腺筋腫、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症及び（痛性、包嚢又は繊維症）良性胸疾病等のその他の婦人科系疾患も、本発明の経口医薬組成物を用いた治療により予防する、又は、利益を得ることができる；上記治療又は予防は、（上で引用された）抗エストロゲン剤、酢酸シプロテロン、酢酸オザテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、酢酸クロマジノン、酢酸ノメガストール（ｎｏｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、プロメガストン（ｐｒｏｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、デメガストン（ｄｅｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、トリメガストン（ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）等のプロゲスチン、エストラジオール又はエチニルエストラジオール等の卵胞ホルモンを有する避妊薬又は閉経後の代替物を組み合わた調剤に基づいたその他の並行並びに／若しくは連続的な治癒治療又は予防的治療を伴ってもよい。本発明の経口医薬組成物は、妊娠中絶を誘発することにより又は陣痛を誘発することにより妊娠期間に介入することができる；この場合、それは（上で引用された）卵胞ホルモン、ミフェプリストン等の抗黄体ホルモン、及び／又は、サープロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）等のプロスタグランジンアナログに基づいた治療と平行して又は連続的に使用されてもよい。
本発明の経口医薬組成物の使用を要求するオス及びメスの家畜又は野生動物用の獣医学上において、同様に適用することができる。
【００５５】
発明のさらなる側面は、予めα−シクロデキストリン又はその誘導体と組み合わせた有効量の上記定義したＬＨ−ＲＨペプチドアナログを含有した本発明の経口医薬組成物を、それを必要とする患者及び動物へ経口投与することからなる上記疾患の治療及び／又は予防の方法に関するものである。上記投与は、並行的、連続的又は全期間にわたり、例えば、ホルモン剤、抗腫瘍剤、免疫調整若しくは抑制剤、性ステロイド、性腺刺激ホルモン、アンドロゲン作用阻害剤、５α−還元酵素阻害剤、Ｃ１７−２０脱離酵素阻害剤、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、エストロゲン、抗黄体ホルモン若しくはプロスタグランジン・アナログ等の上記活性成分の少なくとも１つをさらに投与することからなってよい。
式（Ａ）のＬＨ−ＲＨペプチドアナログの経口投与の単位投薬量は、少なくとも等量のα−ＣＤ又はその誘導体と組み合わせ、最大で全残余部を経口調剤にして、ヒト患者当たり、（拍動的投与の場合）０．１〜１００ｍｇ、１日１〜１６回の範囲にしてよい。
上記本発明の経口医薬組成物は、全て１つ又は複数のプロテアーゼ阻害剤、及び／又は、１つ又は複数のその他の吸収促進剤をさらに添加してよい。
【００５６】
１００ｍＭのα−ＣＤ溶液と組み合わせたロイプロレリン、トリプロレリン、ゴセレリン、デスロレリン及び実施例１〜６の調整例
各実験日において、１時間室温で穏やかにスターラーで攪拌して、１００ｍｌ純水中に９．７２ｇ、又は、５０ｍｌ中に４．８６ｇのα−ＣＤ溶液を溶解し、α−ＣＤ溶液を新たに調整した：またその一方で、０．１％ウシ血清アルブミンを含有する燐酸塩緩衝食塩水５０μｌ中、正味量５０μｇペプチドを含んでいる解凍させた個々の保存瓶より、適量のＬＨ−ＲＨアナログを取り出し、２０ナノモルにして（ＬＥＵは２４．２μｌ、ＴＲＩは２６．２μｌ、ＧＯＳは２３．４μｌ、ＤＥＳは２５．４μｌ、実施例１は２４．７μｌ、実施例２は２３．６μｌ、実施例３は２４．５μｌ、実施例４は２５．１μｌ、実施例５は２６．５μｌ、実施例６は２３．４μｌである）、１０ｍｌ容量フラスコに入れた。そして、α−ＣＤ溶液をフラスコに最大１０ｍｌ入れ２ｎｍｏｌ／ｍｌ溶液にして、その１ｍｌを各ラットへ胃管栄養法で投薬した。
【００５７】
５％、１０％又は１４％のα−ＣＤ溶液と組み合わせた実施例２の調剤の調整例各実験日において、０．１％ウシ血清アルブミンを含有する燐酸塩緩衝食塩水５０μｌ中、正味量５０μｇ実施例２を含んでいる解凍させた個々の保存瓶ストックのうち４５μｌを、３６ｍｌ蒸留水で希釈して、１．２５μｇ／ｍｌ溶液を得て、３．８ｍｌの３つの分画を採取した；そして、１９０、３８０又は５３２ｍｇのα−ＣＤを各分画に添加して、それぞれ５％、１０％又は１４％濃度とした。１晩、室温でスターラーを用いて攪拌した後、各溶液を４ｍｌ／ｋｇ量でラットへ胃管栄養法で与え、α−ＣＤなし又は増加した濃度のα−ＣＤを有する５μｇ／ｋｇの実施例２を投与した。
【００５８】
α−ＣＤ誘導体と組み合わせた実施例３の経口投与のための調剤の調整例
各実験日において、０．１％ウシ血清アルブミンを含有する燐酸塩緩衝食塩水５０μｌ中、正味量５０μｇの実施例３を含んでいる冷凍させた保存瓶を解凍して、等量の牛血清アルブミン溶液で２分の１に希釈した。そして、この０．５μｇ／ｍｌ溶液１２．５μｌを、５ｍｌの（α−ＣＤを有す又は有しない）経口投与用水性賦形剤へ添加して、１晩スターラーで穏やかに攪拌した後、４ｍｌ／ｋｇ量で胃管栄養法で投与する１．２５μｇ／ｍｌの実施例３を含有する最終調剤を得た。
【００５９】
α−ＣＤ誘導体の溶液を、適量秤量して、１０ｍｌ容量のフラスコ中へ入れ、水で満たした：カルボキシメチル化α−ＣＤを５ｇ（５０％）、メチル化α−ＣＤを３ｇ（３０％）、リン酸化α−ＣＤを３ｇ（３０％）、又は、パーメチル化α−ＣＤを１若しくは１．５ｇ（１０若しくは１５％）とした。
保存ガラス瓶にある５０μｇ／５０μｌ正味量の実施例３を適切に希釈した物を、α−ＣＤ又はパーメチル化α−ＣＤの１０％水溶液へ適量に添加して、図７に記載した範囲の投薬物を与えた。
【００６０】
α−、β−又はγ−ＣＤと組み合わせたアンチドの経口投与ための調剤の調整例正味量４．２４３４ｍｇのペプチドを含有するアンチド（Ｂａｃｈｅｍ、Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、スイス）の５ｍｇのガラス瓶保存した粉末を、それぞれ０．１％血清アルブミンを含有する８．４８７ｍｌの水と２．１２２ｍｌプロピレングリコールとの混合液中に溶解した。各アンチド溶液（４００μｇ／ｍｌ）１０．６０９ｍｌ中へ、α−、β−又はγ−ＣＤのいずれか１．０６１ｇを直接添加して、１０％濃度とした。胃管栄養で試験製剤１ｍｌを同量で各メスラットに与えた。
同量の調剤を、投薬量２００及び６００μｇ／ラットにして使用した。投与するアンチドの適切な濃度（２００及び６００μｇ／ｍｌ）は、同様の混合液［２０％ｖｏｌ．プロピレングリコール／８０％ｖｏｌ．アルブミン含有水／１０％ｗｔα−ＣＤ］の４００μｇ／ｍｌ溶液で２分の１に希釈して、そして別の５ｍｇのガラス瓶に保存した粉末を、すでに０．１％牛アルブミンを含有する５．６５８ｍｌ水を有する１．４１５ｍｌプロピレングリコールに溶解して、それに０．７０７ｍｇのα−ＣＤを添加して、それぞれ得られた。
【配列表】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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