(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト又は動物の空洞、器官、又は組織を排液するのに適切なドレインであって、弾性があり、生体適合性があり、生分解性の合成ポリマーを含み、該ポリマーがヒト又は動物の体温以下の少なくとも１つの軟化点（ガラス転移温度）を有し、該生分解性の合成ポリマーは、場合によりポリエーテル基と組み合わされていてもよいところのポリエステル、ポリエステル‐カーボネート及び／又はポリ酸無水物を含み、該ポリエステル、ポリエステル−カーボネート及び／又はポリ酸無水物は、セグメント化された共重合体又はブロック共重合体であり、該共重合体はランダムに又は交互に並ぶセグメント又はブロックを有し、異なる組成を有する少なくとも２つのブロックから構成されているドレインにおいて、セグメント又はブロックが相分離されたハード及びソフトセグメントであり、少なくとも２つの相転移を有し、そのうちの1つが３７℃より低いガラス転移温度であり、他方が３７℃より高いガラス転移温度又は融解温度であることを特徴とするドレイン。
【請求項２】
上記合成の生分解性ポリマーから基本的に全体的に構成されている、請求項１に記載のドレイン。
【請求項３】
ポリマーが３７℃以下の少なくとも１の軟化点（ガラス転移温度）を有する、請求項１〜２のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項４】
ポリエステルが、ラクチドポリエステル、ε‐カプロラクトンポリエステル、グリコリドポリエステル、又はそれらの共重合体から選択され、及び／又は
ポリエーテルが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、それらの共重合体、及びポリテトラメチレンオキシド（ＰＴＭＯ）から選択される、請求項１に記載のドレイン。
【請求項５】
ポリエステルが、ランダムＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトンコポリエステルであり、該コポリエステルが２０〜７５モル％のラクチド含有量を有する、請求項４に記載のドレイン。
【請求項６】
ポリエステルが、ランダムＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトンコポリエステルであり、該コポリエステルが５５〜７０モル％のラクチド含有量を有する、請求項４に記載のドレイン。
【請求項７】
ポリエステルが、ランダムＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトンコポリエステルであり、該コポリエステルが６２〜６９％のラクチド含有量を有する、請求項４に記載のドレイン。
【請求項８】
ラクチドのＬ−鏡像体又はＤ−鏡像体の割合が、６５〜９５モル％である、請求項５〜７のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項９】
ラクチドのＬ−鏡像体又はＤ−鏡像体の割合が７０〜９０モル％である、請求項５〜７のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項１０】
ラクチドのＬ−鏡像体又はＤ−鏡像体の割合が約８５モル％である、請求項５〜７のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項１１】
低い温度の転移相を形成するセグメント又はブロックが、環状又は非環状のモノマーであるラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，５−ジオキセパン−２−オン、パラ−ジオキサノン、及び／又はヒドロキシアルカン酸（の混合物）のプレポリマーから構成されている、請求項１に記載のドレイン。
【請求項１２】
共重合体又はプレポリマーが、ジオール又は二塩基酸化合物により開始される開環重合化により得られる、請求項１又は１１に記載のドレイン。
【請求項１３】
セグメントを形成するプレポリマーが、二官能性脂肪族化合物により結合されている、請求項１、１１、又は１２のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項１４】
セグメントを形成するプレポリマーが、ジイソシアネートにより結合されている、請求項１、１１、又は１２のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項１５】
セグメントを形成するプレポリマーが、１，４−ブタンジイソシアネートにより結合されている、請求項１、１１、又は１２のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項１６】
最も高温の相転移を有するセグメント又はブロック（ハードセグメント又はハードブロック）が、ポリ−カプロラクトン、ポリ−バレロラクトン、ポリ−ラクチド、ポリ（ラクチド−グリコリド）、ポリ−パラ−ジオキサノン、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリセバシン酸、ポリ（ドデカン二酸無水物）プレポリマー、及びそれらの混合物により形成されている、請求項１又は１１〜１３のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項１７】
ヒト又は動物の空洞、器官、又は組織を排液するのに適切なドレインであって、弾性があり、生体適合性があり、生分解性の合成ポリマーを含み、該ポリマーはヒト又は動物の体温以下の少なくとも１つの軟化点（ガラス転移温度）を有し、該生分解性の合成ポリマーは、場合によりポリエーテル基と組み合わされていてもよいところのポリエステル、ポリエステル‐カーボネート及び／又はポリカーボネートを含むドレインにおいて、該生分解性ポリマーがポリウレタンを含み、該生分解性ポリマーは相分離された共重合体であり、該共重合体は、ポリエステル、ポリエステル−カーボネート、及び／又はポリカーボネートのソフトセグメント及び均一なブロック長を有するウレタンハードセグメントを有するドレイン。
【請求項１８】
ポリウレタンが、ジイソシアネート結合されたプレポリマー及びジオール成分により形成され、式［−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｂ−］nを有し、ここでAはプレポリマー部分を表し、Bはジイソシアネート部分を表し、Cは均一なブロック長を有するジオール部分を表し、ｎは１より大きい整数を表すところの、請求項１７に記載のドレイン。
【請求項１９】
ジオール成分が、一般的な構造ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、ただしｎ＝２〜８、又はＨＯ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、ただしｎ＝２〜８、を有する直線状の脂肪族ジオールＸであるか、又はジオール（ＸＹＸ）が２モルのジオール（Ｘ）と上記ジイソシアネートとの反応生成物である、請求項１８に記載のドレイン。
【請求項２０】
ジイソシアネートが１，４−ブタンジイソシアネートである、請求項１８又は１９に記載のドレイン。
【請求項２１】
プレポリマーが、環状モノマーであるラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，５−ジオキセパン−２−オン、及び／又はパラ−ジオキサノンのジオール又はポリエチレングリコール化合物により開始される開環重合化により形成される、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項２２】
ポリエステルが、ポリ（ＤＬ−ラクチド‐ε‐カプロラクトン）であり、かつジオール化合物が２モルの１，４−ブタンジオール及び１モルの１，４−ブタンジイソシアネートの反応生成物である、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項２３】
ポリエステルが、ポリ（ＤＬ−ラクチド‐ε‐カプロラクトン）であり、かつジオール化合物が２モルのジエチレングリコール及び１モルの１，４−ブタンジイソシアネートの反応生成物である、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項２４】
ソフトセグメントが、プレポリマーとポリエーテルプレポリマーとの組み合わせである、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項２５】
ソフトセグメントが、プレポリマーとポリエチレングリコールとの組み合わせである、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項２６】
ポリエチレングリコールが１５００の分子量を有する、請求項２４に記載のドレイン。
【請求項２７】
ポリウレタンが、プレポリマー開始剤として存在するポリエチレングリコールを１〜２５重量％含み、ポリエステルが、ポリ（ＤＬ−ラクチド‐ε‐カプロラクトン）であり、かつジオール化合物が２モルの１，４−ブタンジオール及び１モルの１，４−ブタンジイソシアネートの反応生成物である、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項２８】
ポリウレタンが、プレポリマー開始剤として存在するポリエチレングリコールを５〜１５％含み、ポリエステルが、ポリ（ＤＬ−ラクチド‐ε‐カプロラクトン）であり、かつジオール化合物が２モルの１，４−ブタンジオール及び１モルの１，４−ブタンジイソシアネートの反応生成物である、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項２９】
ポリエチレングリコールが、１０００の分子量を有する、請求項２７に記載のドレイン。
【請求項３０】
ポリマーが、溶液混合により得られ得るポリウレタン及びポリエステル、ポリエステルカーボネート、又はポリカーボネートを含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項３１】
ポリウレタンが、ＤＬ−ラクチド‐ε‐カプロラクトンソフトセグメントプレポリマーに基づき、ポリエステルがポリ（ＤＬ−ラクチド‐ε‐カプロラクトン）共重合体である、請求項３０に記載のドレイン。
【請求項３２】
上記ポリマーが放射線不透過のフィラー及び／又は薬品成分、例えば抗生物質、抗炎症剤、ペプチド、たんぱく質、及びその他の薬品成分を与えられている、請求項１〜３１のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項３３】
打ち抜き穴を付与されている請求項１〜３２のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の鼻のドレイン。
【請求項３５】
０．０５〜５．０mmの壁厚を有する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載のドレイン、特に鼻のドレイン。
【請求項３６】
３〜３００ｍｍの全長を有する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項３７】
０．５〜５０ｍｍの外径を有する、請求項１〜３６のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項３８】
少なくとも１の端にロート形状の構成要素を含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項３９】
２〜２０ｍｍのロートの長さを有する、請求項３８に記載のドレイン。
【請求項４０】
２〜２０ｍｍのロートの長さ、かつ３〜３０ｍｍのロートの直径を有する、請求項３８に記載のドレイン。
【請求項４１】
マンドレル上でのポリマー溶液の浸漬コーティング又はスプレーコーティング、又はポリマーの押出により得られ得る、請求項１〜４０のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項４２】
結腸直腸吻合を行うために使用される、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載のドレイン。
【請求項４３】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載のドレインを、空洞、器官、又は組織からの体液の自然な排液の機能障害に関連する病気の治療のための医療器具又はキットの製造において使用する方法。
【請求項４４】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載のドレインを、（慢性）副鼻腔炎、中耳の炎症、肝臓疾患、消化管の疾患、涙管の疾患、外科創傷排液、及び胸部疾患の治療のための医療器具又はキットの製造において使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に医療器具に関する。より特に、本発明は、ヒト、又は動物の身体の空洞又は他の部分から流体(液体、粘着性の物質及び／又はガス)を排液するためのドレインとして使用される、管の形状の装置に関する。
【０００２】
ヒトおよび獣医学の両方で、炎症状態の結果生じ得る膿又は他の物質を放出するために空洞にアクセスすることが多くの場合望ましい。これは、例えば (慢性)副鼻腔炎又は中耳の炎症状態の場合、事実である。
【０００３】
慢性の副鼻腔炎症は治療することが困難であり得る、なぜなら部分的には、疾病のすべての局面を扱うために、治療が、複数の専門家に統合された努力を要求し得るからである。慢性の副鼻腔炎は、バクテリア性慢性副鼻腔炎および非感染性慢性副鼻腔炎に分類することができる。両者は異なる医療オプションを有する。非感染の慢性の副鼻腔炎を持つ多くの人々は、局所的に又は経口的に投与されたステロイド又は鼻の洗浄処理に反応する。
【０００４】
副鼻腔炎の厳しさによって、考慮するべきいくつかの処置、例えば抗生物質および副鼻腔手術がある。副鼻腔手術は一般に医師が副鼻腔炎状態を取り除くべき防御の最後のラインある。この種の手術では、鼻腔への自然な開口部が拡大される。その方法は、粘液の正常なフローを回復させる目的で、閉塞のエリアの除去を含む。
【０００５】
不運にも、新しく造られた開口部又は副鼻腔(sinus)と鼻腔（nasal cavity）の結合部は、再び狭くなる(再発狭窄する（restenose）)傾向を有し、再診療を必要とする。したがって、副鼻腔−鼻腔ステント、ドレイン又はカニューレが、排膿処置の結果をさらに改善するために開発されている。米国特許第４７３７１４１号は、上顎の空洞に人工的に作成された開口部にドレインを置くことにより、一時的な耐生物性のプラスチックドレインで上顎洞を排液する方法を開示するが、該方法は空洞の多重洗浄による古典的処置の改良である。
【０００６】
しかしながら、現在利用可能なドレインの欠点は、やがてそれらは除去される必要があるということである。これらのドレインの除去は、新しい排液の経路を損傷し、再び閉塞を起こし得る。さらに、その処置は時間がかかり、そして患者にとって不快である。
【０００７】
大部分の患者において、従来技術のドレインは、除去される前の短時間の間のみ、適所に置いておかれる。しかしながら、患者によっては、より長い期間の間、ドレインを残すことが望ましい場合がある。なぜなら空洞、周囲の組織又は解剖学的構造は、癒えるためにより多くの時間を必要とするからである。公知の鼻排液チューブは、空洞を排液するために、6月以上もの間適所に残されておかれる可能性がある。
【０００８】
これらの公知のドレインを長期間の残しておくことは、合併症をもたらし得る。
公知のドレインに使用された材料(通常プラスチック)は、刺激を引き起こし得るが、炎症反応をもまた引き起こし得る。炎症反応は瘢痕組織の形成をもたらし得、特にこれが空洞の自然な排液経路において起きるとき、それ自身処置を必要とする。更に、これらの装置の除去は機械的強度のために、周囲の組織を損傷し、新しく形成された組織が装置に堅く付いてしまったために、組織が装置に付着して成長し、従ってそれを自由に引くことは組織を破損し得る可能性もある。
【０００９】
空洞から流体またはガスを排出することにおける適用とは別に、ドレインは、器官又は組織から流体又は粘着性の物質を排出するためにもまた適用され得る。
外科的に手術された領域では、組織液を排出するために数日間、ドレインが残される。また、器官の排液が自然の経路を経て排出され得ないならば、その器官に直接ドレインが適用され得る。時々、ドレインは、遮断又は閉塞されるので、除去又は交換されなければならない。特にドレインがより長い期間適用されなければならないとき、身体の中で固定される可能性があり、患者の不快感及び危険なしでの除去を非常に困難、又は不可能にさえする。
【００１０】
大腸および食道における病気、例えば炎症、癌腫、憩室炎、穿孔等は、しばしば腸区域の切除を必要とする。切除の後に、腸の中心に近くのセクション及び遠いセクションは再度接続され、その手術は吻合として公知である。吻合部劣開又は漏出は、中間かより低い直腸の中での結腸直腸吻合又は食道中の吻合に関連した重要な問題のうちの1つである。一時的な人工肛門は、腸の治療に時間を与えることにより漏出の危険を縮小するために置かれ得るが、それの構築および閉鎖は、高い罹患率(morbidity)及び死亡率(mortality)と関連する。一時的な人工肛門を置く代わりに、保護的なドレインが腸の内面として置かれ得、腸の内容物による汚染から傷および体腔の内部を保護し、かつ傷の治療を促進する。そうすれば腸又は食道の内容物(それぞれ糞便又は食物)は、自然な方法で排泄し得る。
【背景技術】
【００１１】
米国特許出願公開第４７１９９１６号および米国特許出願公開第４９０５６９３号は、薄い壁のラテックス又はシラスチックのチューブの小腸内バイパス移植を開示する。それは、食物及び／又は糞便との接触から腸の粘膜を保護するための内張りとして置かれる。移植物は、粘膜にステープルで留められるか縫合され、一定の期間の後、自然に身体から排泄される。欠点は、移植物の消滅はX線によって証明されなければならないことである。ポリグリコール酸から作られた生分解性の環が、縫合がない吻合を作るために使用されてきた。この環の使用は様々な刊行物、中でもドイツ国特許出願公開第４０４２２４８号に記載され、「Valtrac(商標)」の名前で市販入手可能である。しかしながら、グリコール酸の速い分解は厳しい組織反応を引き起こし得る。更に、環は脆く堅く、内腔の再狭窄を引き起こす可能性があり、その結果自然な蠕動運動が中止される。
【００１２】
米国特許出願公開第５１２９８８９号は、麻酔剤の繰り返された注入又は連続的な注入のために使用される、合成の生分解性ポリマーで作られていた硬膜外のカテーテルについて記載する。カテーテルは排出機能を有しない。
それは、カテーテルに適切な物質として、環状モノマー、例えばジオキサノン及びカプロラクトンのホモポリマー；ポリアクチド；ポリグリコリド；ポリグリコリド及びラクチドの共重合体；環状モノマー、例えばε−カプロラクトン及びグリコリド又はラクチドの共重合体を挙げている。しかし、米国特許出願公開第５１２９８８９号には、そのようなポリマーの適切な組成物についての情報はない。
【００１３】
米国特許出願公開第５２０１７２４号は、非生分解性の従来の柔軟な材料、例えばNR、PVC、PU、PTFEおよびシリコーンゴムのチューブから成る、肉体の流体、特に尿用のカテーテルについて記載する。従来の材料のこの支持チューブに、生分解性の材料の層が施与され、該物質は尿の流動体において加水分解して、酸性分解生成物を与える。米国特許出願公開第５２０１７２４号において言及された生分解性の物質はポリラクチド、ポリグリコリド、及びポリブチレートである。この公知のカテーテルは、カテーテルの次の除去に関連する前述の問題を解決しない。
【００１４】
米国特許出願公開第４６５０４８８号は、耳換気チューブとして、および中耳から中耳炎を排出するために有用な生分解性の物質から形成された人工器官を開示する。これらの公知の人工器官は少なくともある構造的完全性を保持することができる。
【００１５】
装置は例えばポリ（ＤＬ−ラクチド）、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）又はポリ（カプロラクトン）に基づく。ポリマーは、身体条件で堅い物質を与えるモノマー組成を有する。
【００１６】
米国特許出願公開第２５９３９８０号（１９５２年)は、ヒトのシステムによって吸収可能であり、1つの末端に複数の打ち抜き穴を備えられた手術の排液チューブを開示する。それは、空洞の排液のために特異的に使用されるわけではないが、該ドレインは、例えば口から胃の中へ挿入され得ることが述べられている。該生分解性物質は、好ましくは天然物（コラーゲン）である腸線である。
【００１７】
自然源から由来する生分解性の物質、例えばタイプIのコラーゲン、ヒアルロン酸誘導体、多糖類及びキトサンが様々な医療用途において使用されてきた。これらのバイオ材料はいくつかの欠点、例えば、天然ポリマーの性質は制御することが困難である；バッチごとに変種を有し得る；及び一般的に合成物質より高価である、を有する。また、自然源、特に動物起源の生分解性物質は、その使用に関連する生物学的な危険性のために使用することが好まれない。合成物質は通常これらの欠点を被らない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
従って、予定された治療目的を遂行するために、処方された臨床に適する期間の間、身体、又は空洞開口部において可撓性があり機能を営むことができる、新しい、一時的ドレインに対するニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
これは、哺乳類の体温(ヒトの場合、一般的に３７℃である)以下の相転移温度を有する生分解性の合成物質から作られたドレインを提供することにより、得られ得ることが見出された。即ち、本発明は、ヒト又は動物の空洞、器官、又は組織を排液するのに適切なドレインにおいて、生分解性の合成物質を含むことを特徴とするドレインに関する。生分解性物質は、好ましくは生分解性の合成ポリマーである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本明細書においてドレインはチューブとして定義され、場合により打ち抜き穴(特に孔)を有していてもよく、該ドレインは、自然な身体の開口部、又は空洞、又は器官、又は組織の壁に人工的に作成された開口部によって空洞、器官又は組織に入れられる。本明細書において「空洞」は、内腔でもまたあり得る、自然に発生する身体の空洞として定義される。ドレインの機能は流体(例えば、液体、粘着性の物質及び／又はガス)を運ぶことである。ドレインは、ステントが狭窄または閉塞の場合に内腔の壁(例えば血管又は尿管通路において)を機械的に支えるために使用される点においてステントとは異なる。ステントは放射状の応力に耐えることができるような様式で設計されている。ステントは、身体条件において非弾性的でなければならず、したがって特定の強さおよび硬さを備えた物質から構成されていなければならない。これらの機械的性質は、ドレイン(それらは好ましくは可撓性があり弾性がある)の性質とは異なる。また、ドレインは一般に内腔壁を支える必要がないので、弾力はステントより低くてもよい。ステントは通常、内腔に置かれ、身体中の正常な液体の輸送(例えば血液循環又は腎臓から膀胱までの尿輸送)を補助する。ドレインは、一般に空洞、器官、又は組織から身体の外の環境まで、又は身体の中の別の場所まで体液を運ぶ、身体中の自然のチャンネルを補助する。ドレインは、身体の中の人工チャンネルとしてもまた作動し得る。また、その分解挙動に関して、本発明のドレインは生分解性のステントとは異なる。生分解性ステントの分解は、通常内核から外部の層へ始まり継続する。ステントが血管に適用される場合特に、部分的に分解された物質の分解物が管の内側に放出されないことが非常に重要である、なぜならこれは、身体中にこれらの分解物の移動をもたらし得、そのことは危険だからである。しかし、本発明に従うドレインにおいては、分解は外側で、又は大部分において、場合により排液される流体の影響下で、始まり、伝播する。もし分解が起きると、これは一般的にいかなる問題も提供しない、なぜならこれらの分解物は、なんらの害を及ぼさない場所（例えば環境又は口の空洞）まで輸送されるからである。分解は利点ですらあり得る、なぜならバイオ材料の分解物は、ドレインがその機能を完了した後、身体によって必ずしも再吸収されずに、身体から出て行くことができるからである。
【００２１】
本発明のドレインは本質的に円筒状であり得(すなわち一定の断面積を有する)、又は、その断面積は特定の用途に適合させるために、以下においてより詳細に記載されるように、例えばドレインにロート形状の末端を与えることにより変化し得る。本発明に従って、装置に１つの開いている末端を与え、続いて該末端がドレイン、即ち２つの開いている末端を有するチューブになるように加工されることにより、ヒト又は動物の身体においてインシチューで作られたドレインを提供することもまた可能である。
【００２２】
合成の生分解性の物質、例えばポリマーは、身体の中での装置の一時的存在だけを要求する多くの医療用途のために使用されてきた。生分解性物質の装置は主として組織修復および薬物送達で使用される。これらの物質は、フィルム、シート、チューブ、プラグ、ピン、棒、ファイバー、靭帯、スキャフォールド、微小球、膜、などとして使用され得る。これらの製品は、中実（solid）、又は多孔性であり得、すべての種類の形を有することができる。生分解性の物質の装置は創縫合における移植組織として、創傷被覆材として、人工皮膚、又は薬物送達において使用され、そして、例えば外科的処置又は損傷後の組織の回復のために、身体の開口部を経ての挿入により粘膜組織に適用され得る。
【００２３】
医療装置において使用されている、生体適合性があり、生分解性の合成物質の大部分は、環状ラクトン（の混合物）、例えばグリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネートから合成された合成ポリエステル、及びジオール及び二塩基酸(di-acid)又はヒドロキシアルカン酸の縮合反応により合成されたポリエステルから作られた合成ポリエステルに基づく。これらのポリエステルは、そのまま、又はポリエーテル、ポリウレタン、ポリアミド、又は有機化合物又は無機化合物と組み合わせて使用されることができる。広い範囲の医療装置がこれまで、このタイプのバイオ材料から開発及び／又は製造されてきた。
【００２４】
国際公開第０３／６６７０５号は、生分解性の神経ガイド(可撓性があり、中実のチューブである)の製造中において特定の組成を備えたＤＬラクチド及びε―カプロラクトンの共重合体の使用を開示する。特定のモノマー組成が、製品に最良の性能、例えば機械的強度、軟化点、及び圧縮弾性率を供給するために必要とされる。
【００２５】
米国特許第６４２３０９２号は、異なるバイオ材料組成物の2つの層で作られ、内部又は外部層において異なる分解速度をもたらす身体内腔における移植のための生分解性のステントを開示する。このタイプのステントは、例えば泌尿器用途における内腔の狭窄を処置するための永久ステントに取って代わるために開発されている。
【００２６】
米国特許出願公開第５０８５６２９号において、ラクチド、グリコリド及びカプロラクトンのターポリマーで作られた生分解性の尿管ステントが開示されている。
【００２７】
本発明のドレインの物性(機械的、物理的、及び分解)は、以前に記載されたステント又は排液チューブの物性とは異なり、生分解性ドレインの適用にぴったりである。本発明によるドレインの特性は、好ましい実施態様の記載において、より詳細に議論される。
【００２８】
合成の生分解性物質のドレインは、やがて分解され、その後、身体によって再吸収される、及び／又は排泄されるという利点を有する。これは、装置を除去するために追加的な診療が要求されないばかりでなく、除去処置に関連する有害事象及び合併症の発生率が減少されるという利点を有する。生分解性ドレインは、従来の生物学的に耐久性のある装置と設計において類似しているので、空洞の洗浄(臨床例によっては所望される場合がある)は可能なままである。
【００２９】
そのような生分解性のドレインチューブの例は、肝臓からの胆汁の排液であり得る。これは、自然な胆汁分泌経路が、例えば腫瘍成長又は肝臓壊死のためにブロックされるようになった患者において要求される。
【００３０】
ドレインは、ブロックされるようになるまで、使用されることができる。生分解性ドレインは生物学的に耐久性のあるドレインより長く使用することができる、なぜなら生物学的に耐久性のあるドレインは、閉塞され、身体に付着するようになる前に、除去されなければならないからである。従来の生物学的に耐久性のあるドレイン(除去されなければならず、その行為は患者にリスクと不快感を与える)とは対照的に、本発明の生分解性ドレインは、それが分解し、時間とともに吸収されるところに置かれる。もし所望されるならば、ある程度の時間の後に、前のものの機能を引き継ぐために、新しい本発明に従う生分解性のドレインが置かれ得る。
【００３１】
一時的機能を有する医療機器の製造のために生分解性及び再吸収可能な物質を使用することは周知であり、一般的な方法である。短期間、及びより長期間の両方の期間、使用される時、一般に、生分解性装置の使用は、生物学的に耐久性のある装置に関連する潜在的な合併症を防ぎ得る。
【００３２】
本発明は、合成の生分解性物質から構成され、特定の治療期間の後に身体か空洞開口部から容易に排泄される、空洞を排液するための装置を提供する。
【００３３】
本発明の生分解性のドレインは、前頭洞炎及び上顎洞炎を処置するために使用されることができる。好ましくは、該ドレインは、それが副鼻腔穴で容易に保持されるような形状の、遠位の末端 (アンカー)を有する。ドレインは、自然な開口部を通って、又は外科的に作られた開口部を通って挿入されることができる。ドレインは例えばピンセット、ガイドワイヤー、トロカールの使用により、又は支持されずに導入されることができる。本発明の生分解性のドレインは、鼻涙管から涙液を排液するために使用され得る。
【００３４】
更に、生分解性ドレインは消化管において適用され得る。そのようなドレインは自然な身体の開口部を通して、例えば外科的なホッチキスによって挿入され得、そして続いてステープルで留めることにより組織に固定され得る。
【００３５】
本発明の生分解性のドレインは、鼻涙管から涙液を排液するために使用され得る。本発明は、生分解性の合成重合体状物質で作られたドレインを提供し、該ドレインは、周囲の組織に治癒する時間を与えるような速度で、空洞又は内腔の開口部を維持しながら、そして分解するときに周囲の組織を損傷することなく分解する。この生体適合性があり生分解性の排液装置の分解生成物は、消化チャンネル、身体又は空洞の開口部のいずれか経由で取り除かれるか、又は身体に吸収され、代謝され、及び／又は分泌される。
【００３６】
本発明に従うドレインは、様々な空洞又は器官を排液するのに使用されるための適切なサイズ（外径：０．５〜５０ｍｍ、３〜３００ｍｍの全長、０．０５〜５．０ｍｍの壁厚）の円筒状のチューブ（ドレイン）を含む。図１に示されるように、ドレインは、鼻涙管として適用される、十分な長さおよび直径の、中空チューブであり得、一時的に涙液を排液し、その後、チューブは分解し、元の鼻涙管がその機能を引き継ぐ。直線の管組織は、一般に、鼻涙管の場合のように、特別のチューブ設計による解剖学上の位置における固定がそれほど重要でないところで、空洞または器官を排液するのにふさわしい。腸管におけるドレインの適用では、組織にドレインが縫合されるか又はステープルで留められることが好ましい。
【００３７】
図2は、チューブの片端に漏斗6が供給されている、本発明に従う、前頭洞ドレインとして使用され得るドレインを示す。該ドレインは、壁厚1、内径2、チューブ外径7、チューブ長さ3、漏斗長さ4および漏斗直径5によって特徴づけられる。漏斗は、空洞におけるチューブの固定を確実にする。この漏斗の形状はこの目的のために使用された従来の形、例えば米国特許出願公開第４７３７１４１号に記述された「スプリットエンド」タイプの錨泊に対して非常に好ましい。これらの従来の錨泊手段が、よどんだ流体が集まり、それが今度は微生物学的な活動の源を形成し、それはさらなる合併症に繋がり得る死角又は容積をもたらすことが見出されていた。本発明によれば、錨泊手段、例えば図2の中で描かれた漏斗の形状に、滑らかで連続的な表面を与えることが可能であり、そうすることによりこれらの問題が回避され得る。
【００３８】
典型的には、図2のチューブは、前頭洞炎及び／又は上顎洞炎の排液のために使用され得る。装置は１の部分品から合成され得る。漏斗のサイズは内径において3〜30mm、長さにおいて2〜20mmで変動し得る。図1のチューブの場合のように、円筒状の部分の寸法は互いに関係する。
【００３９】
本発明の別の実施態様が図３において見られる。2つのフランジ（各側に１つ）を備えた単一部品の円筒状のチューブである。可能な用途は中耳の排液であるが、これに制限されない。チューブは、中耳を排液することを意図され、鼓膜に置かれる。チューブは該膜に人工的に作られた穴に入れられる。
【００４０】
ドレインの寸法、図１〜３のドレインの部分の相対的な寸法は、多くの要因、例えば患者の身体的構造および外科的処置のタイプに依存する。
【００４１】
本発明に従って、ドレインは合成の生分解性物質から作られる。生分解性の物質は、身体によって完全に再吸収され得、又は物質の分解によって分解し得る。分解物は消化チャンネルを経て、又は空洞開口部を経て除去される。
【００４２】
より好ましい実施態様においては、生分解性物質は合成ポリマーである。重合体状の物質は熱可塑性の線形のポリマー、又は（プレ）ポリマーの架橋によって得られ得る熱硬化性のポリマーであり得る。本発明のドレインの製造のために適用することができる、合成の生分解性ポリマーの例は、ポリエステル、ポリヒドロキシ酸、ポリラクトン、ポリエーテルエステル、ポリカーボネート、ポリジオキサノン、ポリ酸無水物、ポリウレタン、ポリエステル(エーテル)ウレタン、ポリウレタン尿素、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリアミノ酸、ポリリン酸エステルおよびポリホスファゼンに基づく。重合体状の物質は、共重合体又は架橋されたポリマーの異なるビルディングブロックとして、又は2つ以上の（共）重合体の混合物として、上記の成分の混合物から構成されていてもよい。これらのポリマーと有機、及び無機化合物(例えば放射線不透過のフィラー)との複合物もまた可能である。さらに、該ポリマーは、薬品成分、例えば抗生物質、抗炎症剤、麻酔薬、蛋白質およびさらに多くの薬品を与えられ得る。薬品成分をポリマー溶液と混合し、その後溶媒が気化、及び／又は凍結乾燥されることにより、ポリマーは該成分を与えられ得る。混合は好ましくはチュラックス（turrax）ホモジェナイザーで行われる。
【００４３】
明らかに、可能性は上述されたポリマーに制限されないが、合成品であり、生分解性であり、生体適合性があり、所望される機械的特性、物理化学的な特性および分解特性を所有する限り、他の物質が使用され得る。ポリマーが好ましい物質である、なぜならポリマーに対して適正な合成条件を選択することにより、所望される性質（例えば分解挙動及び機械的特質）を有するドレインの設計を可能にするからである。
【００４４】
本発明によるドレイン用に使用される好ましい生分解性のポリマーは、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリ酸無水物ポリウレタン、及び／又はポリアミドに基づく、即ち好ましい生分解性のポリマーは、エステル(-C(O)―O―)、カーボネート(―OC(O)―O―)、酸無水物(-C(O)-OC(O)-)、ウレタン(―NHC(O)―O―)、及び／又はアミド(―NHC(O) ―)基を含む。これらのポリマーは、通常、エステル、カーボネート又は酸無水物結合の加水分解により分解する。酵素又は他の生化学的に活性な合成物はこの加水分解的分裂およびウレタンとアミド結合の分裂を促進し得る。ポリマーの分解速度は、モノマーの含有量および組合せを選ぶことにより調節され得る。
【００４５】
ウレタン及びアミド基は、ポリエステル、ポリカーボネート又はポリ酸無水物基の1つ以上と組み合わせて通常存在する。ウレタンまたはアミド基の存在しないポリエステル、ポリカーボネート又はポリ酸無水物は、ホモポリマーまたは共重合体であり得る。共重合体はランダム共重合体又はブロック共重合体又はセグメント化された共重合体であり得る。
【００４６】
生分解性のポリマーが相分離された形態(phase separated morphology)を有する場合、第1のブロックは、上に言及されたポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ酸無水物に基づく。この第1のブロックは「ソフト」ブロックともまた呼ばれ、生理学の条件における哺乳類の体温より下のガラス転移温度を有するアモルファスである。他方（第２)のブロック又はセグメントはこれらの条件において、結晶性であるハードブロック、例えばウレタン、アミドを形成し、あるいは結晶性、又はアモルファスであり、３７℃より高い相転移温度（融点又はＴｇ）を有するポリエステル、又はポリ酸無水物を含む。
【００４７】
生分解性のポリマーは、親水性ポリマー、例えばポリエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、又はポリ(ヒドロキシメチルメタクリレート)(ポリ(HEMA))と混合されることもまたできる。これは、上述された(共)重合体鎖がこれらの親水性のポリマーと、例えば得られる共重合体の主鎖又は側鎖に親水性ポリマーを取りこむことを可能にする合成条件を選択することにより、化学的に混合されることを意味する。親水性のポリマーは好ましくはポリエーテル、より好ましくはポリエチレングリコールである。他の適切なポリエーテルは、ポリテトラメチレンオキシド(PTMO)および例えばポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールの共重合体である。ポリエーテルの好ましい分子量及び量は、製品により要求される新水性に依存する。ポリエーテルは、生分解性の(プレ)ポリマーと混合することができるか、又は生分解性の(プレ)ポリマーと組み合わせたプレポリマーであることができる。
【００４８】
成分の相対量は、所望される物理化学的性質、熱的性質、機械的性質、親水性、及び分解性を有する生成物が得られるような様式で選択されなければならない。
【００４９】
上述の用途のためのドレインは可撓性があり、柔軟で、弾性がなければならない。これらの特性は適切な加工方法の使用により得られ得る。例えばポリマー状の繊維をコイル状のスプリング構造へと巻きつけることにより、又は繊維を編むこと又は織ること、場合により開口部を閉じるための浸漬コーティング作業が行われてもよい、によって、上述された性質を有する開いた構造のチューブが得られ得る。好ましくは、ドレインはマンドレル上でのポリマー溶液の浸漬コーティング又はスプレーコーティング、又はポリマーの押出により得られる。そうすると、固体のチューブが得られ、その後に穴あけまたは彫刻(carving)がなされ得る。
【００５０】
本発明に従って哺乳類の体温(ヒトの場合、典型的には３７℃であるが、これはより高い場合がある、例えば発熱の場合、４１℃もの高さであり得る）と同じであるか又はより低い、少なくとも１つの軟化点（Ｔｇ）を有する物質を使用することによって、身体に置かれた時、適切な弾性体の特性を有するドレインが得られる。本明細書において使用される、用語軟化点（Ｔｇ）は、本明細書において、低温から上向きにスタートするＤＳＣ（示差熱走査熱量計）曲線における第１の変曲点として定義される。Ｔｇは、生体内で適用された時；即ち水蒸気で飽和された、体温における大気と平衡状態にあるときのある物質のＴｇを指すことが理解されるべきである。すなわち、本発明の物質、及び該物質が哺乳類の体温以下の少なくとも１の軟化点（ガラス転移点）を有するという事実は、これらの身体条件において適用されるとき、これらの物質が可撓性があり、好ましくは弾性もあるという事実により反映される。あるいは、（生体外）ＤＳＣ測定は、哺乳類体温において、該物質が、水で飽和されている大気と平衡状態に達する（典型的に、これには数分〜１時間以上、例えば５分又は３０分〜２時間、又は１日さえ、かかる）ことを可能にした後に該物質上で実行され得る。乾燥した状態において、本発明において使用される物質が哺乳類の体温より多少高いＴｇ値を有し得る場合、すなわち、乾燥した物質がＤＳＣに付される場合、第１の変曲点はより高い温度、例えば４２℃又は５０℃以上で発生し得る。しかし、生体内での適用において、乾燥した物質のＴｇは水の吸収の結果下がり、この最終Ｔｇは本発明に従う、およそ体温以下であるべきである。
【００５１】
エラストマーの特性のために要求される物理的な架橋は、無定形で高い分子量の共重合体の中に存在する鎖のもつれにより、又は、相分離された共重合体の場合には、37 ℃より高い融点又はガラス転移温度を備えた結晶性、又は高いTgセグメントによって、形成され得る。化学的な架橋を有する物質に基づくドレインは、プレポリマー及び架橋剤が混合され、所定の形状において反応されるとき、例えば型の中で反応させる、又は反応成分の混合物を押し出すことにより製造され得る。浸漬コーティング又はスプレーコーティング法により熱可塑性弾性体ポリマーから１つの部品としてのドレインを製造することが好ましい。浸漬コーティング法において、得られるべきドレイン形状を有し、従ってドレインの鋳型として機能するマンドレルが、ポリマーの溶液（通常有機溶媒中）に沈められる。マンドレルが該溶液から出され、溶液の層がその外側表面に付着して残る。次に溶媒は蒸発される。場合により、該操作は繰り返されて、より高い壁厚を有するドレインを得る。スプレーコーティング法においては、ポリマー溶液が回転するマンドレル上で噴霧され、その後溶媒が蒸発される。複数の層がマンドレル上で噴霧されて、所望される厚さのドレインを得る。種々の寸法を有するドレインがこのようにしてマンドレルの寸法に依存して製造され得る。ドレインの厚さは、浸漬又は噴霧サイクルの数により制御され得る。またドレインは、押出によってもまた製造され得る。この場合、ポリマーは熱的に安定であり、化学架橋を含むべきではなく、高すぎる融点又は溶融粘度を有するべきではない。
【００５２】
合成ポリマーから製造された生分解性ドレインは、好ましくは可撓性のある（打ち抜き穴あり又はなしの）固体のチューブであり、弾性率は１〜１２０ＭＰａの範囲である。より好ましくは、そして特に前顎洞のドレインの場合、弾性率は２〜１０ＭＰａである。ドレインは、好ましくは５00〜1300％の破断時伸びにおいて２ＭＰａより大きい引裂き強度を有し、より好ましくはドレインは５ＭＰａより大きい引裂き強度を有する。
【００５３】
すべての基準を満たすポリマー状物質は、ラクチド及びε−カプロラクトンの共重合体である。ラクチドは、Ｌ，Ｄ、又はＤ、Ｌ−ラクチドであり得る。ラクチド含有量は、好ましくは５１〜７５％である、なぜならこの組成を有する物質の膨張はほとんど、又は全くないからである。大きすぎる膨張は、内腔の閉塞へ導き、その結果排液が妨げられる。より好ましくはラクチド含有量は６２〜６９％であり、８５／１５又は１５／８５のＬ／Ｄを有する。ラセミのラクチドが使用される場合、共重合体の分子量は所望される機械的性質を有するチューブを得るために十分高くなければならない。物質に弾性の性質を与える物理的架橋は、分子量が十分高いときのみ存在し得る鎖のもつれにより引き起こされる。少なくとも３ｄｌ/ｇの固有粘度（Mwの尺度）は、その場合非常に適切である。異性体のラクチド又は１から離れたＬ／Ｄ比を有するラクチドの場合、物理的架橋はポリラクチド配列により得られ得る。長いＬ−又はＤ−ラクチドリッチな配列の存在は物理的架橋の量を増加させる。最大の物理的架橋は、異性体のラクチド（Ｌ又はＤ）で得られる。より低い分子量がその場合受け入れられる。一般的に固有粘度は１〜６ｄｌ／ｇを変動し得る。ドレインがその機械的性質を失い始めるまでの時間は出発の分子量に依存する。ラクチドカプロラクトン共重合体物質のドレインは、その性能を、好ましくは少なくとも１週間、より好ましくは約２〜１２週間維持する。
【００５４】
別の好ましい実施態様は、ポリエステル、ポリエステルーカーボネート又はポリ酸無水物を含むセグメント化された共重合体、又はブロック共重合体の使用である。好ましくはこれらのポリマーは、１つの共重合体内で、少なくとも１のTg、及び１つの融点、又は2つの別のTgを有し、そのうち、少なくとも１の転移は３７℃より下で起きる。また３７℃より下の１のみのTgを有する、混合された相のセグメント化された共重合体又はブロック共重合体が可能である。プレポリマーを形成するアモルファスの柔軟な相の例は、環状及び／又は非環状モノマー例えばラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，５−ジオキセパン−２−オン、パラージオキサノン、及び／又はヒドロキシアルカン酸に基づくものである。第2の又は「ハード」な相は、ポリ‐カプロラクトン、ポリ‐バレロラクトン、ポリ‐ラクチド、ポリ（ラクチド‐グリコリド）、ポリ‐パラ‐ジオキサノン、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリセバシン酸、又はポリ（ドデカン二酸無水物）、及びそれらの組合せを含むプレポリマーにより形成され得る。これらのプレポリマーの組合せもまた、相が混合された形態を有するセグメント化共重合体又はブロック共重合体をもたらし得る。
【００５５】
このタイプの適切な相分離された共重合体は、２０〜４０％のラクチド含有量を有するＤＬ−ラクチド‐カプロラクトン共重合体である。この場合、ε‐カプロラクトン含有量は結晶化するのに十分高い。結晶化の量はε‐カプロラクトンの含有量及びモノマーの分布に依存する。モノマーはランダムに分布し得るが、好ましくはポリマーは、結晶性ポリカプロラクトンのハードセグメント及びアモルファスのポリ（ラクチド‐ε‐カプロラクトン）ソフトセグメントを有するセグメント化共重合体又はブロック共重合体である。これらの相分離された共重合体の一般的な構造は、［−Ａ−Ｂ］ｎ又はＡＢＡである。ｎは、セグメントＡ及びＢが交互である場合は、−Ａ−Ｂ−の単位の数を表す。［−Ａ−Ｂ−］ｒは、マルチブロックのセグメント化された共重合体のための表記であり、該共重合体においてセグメントＡ及びＢはランダムに分布され、比Ａ／Ｂは、必ずしも１に等しくない。ＡＢＡは、セグメントＡ及びＢのトリブロック共重合体である。Ａ及びＢは、両者ともハードな相及びソフトな相を構成するセグメントであり得るが、１つの共重合体中で同じであることはできない。プレポリマーセグメントは好ましくは脂肪族ジイソシアネート、より好ましくは１，４−ブタンジイソシアネートにより結合される。ポリ‐カプロラクトンセグメントの結晶化は相分離された形態を有する共重合体を生じ、それは熱可塑性の弾性的な性質をもたらす。構造ABAを有するブロック共重合体は、脂肪族多官能性分子で鎖延長されることもまた可能である。構造[−ＡＢA−]ｎを有するポリマーはこうして得られる。
【００５６】
この合成ルートを用いることにより、共重合体の分子配列は特定の用途に所望されるように制御され得る。この物質から作られたドレインは、その性能を数ヶ月の間、その組成に依存して保持し得る。優勢なラクチド含有量、即ち５０％超を有する、（５０／５０）ＤＬラクチド及びε‐カプロラクトンのランダム共重合体又はラクチド‐カプロラクトン共重合体よりよい機械的性質及び熱的性質を有する物質が得られ得る。１０ＭＰａより大きい弾性率及び５ＭＰａより大きい引裂き強度が得られることができる。
【００５７】
少なくとも２つの異なるアモルファスのプレポリマーが鎖延長されるとき、セグメント化ポリエステルのアモルファスのドレインが得られることができる。好ましいのは、１，４−ブタンジイソシアネートで鎖延長されたポリ（ＤＬ−ラクチド）及びポリ（グリコリド‐ラクチド）の組合せである。プレポリマー組成物及び比は、１つ又は２つのTgの値のいずれかを有するポリマーを得るように選択されることができる。アモルファスプレポリマーの１つはポリエチレングリコール（PEG）で開始され得る。このようにして、親水性及び分解速度は影響され得る。
【００５８】
別の好ましい実施態様は、ドレインのための生分解性ポリウレタンの使用である。該ポリマーは、交互に並ぶポリエステル、ポリエーテル及び／又はポリカーボネートを含有するソフトセグメント及びウレタンのハードセグメントから構築され、相分離された構造を与える。非常に良好な機械的性質を有するポリマーがこのようにして得られ得る。好ましくはウレタンハードセグメントは均一なブロック長を有し、それは種々の鎖延長法により得られることができる。最も高い度合いの相転移を有するポリマーは、ジイソシアネート鎖延長剤でプレポリマー（開始剤がジオールである場合、ヒドロキシル停止されている）を鎖延長することにより得られうる。均一なハードセグメントを有し、かつ十分な機械的性質を有するポリマーを得るために適切であるジイソシアネート鎖延長剤は、例えばジイソシアネート末端キャップされたジオール成分であり、ジオールと２当量のジイソシアネートとの反応生成物により得られる。ジイソシアネーは好ましくは１，４−ブタンジイソシアネートである；ジオールは好ましくは線形の脂肪族ジオール、即ちそれぞれ一般的な構造、ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、ただしｎ＝２〜８、又はＨＯ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）ｎ−Ｈ、ただしｎ＝1〜8、を有する（ポリ）エチレングリコールである。さらにより好ましくは、ジオールは、２モルのこれらの線形脂肪族ジオール又は（ポリ）エチレングリコールとジイソシアネート、好ましくは１，４−ブタンジイソシアネートとの反応生成物である（ジイソシアネートを過剰のジオールと反応させることにより得られうる）。
【００５９】
相分離されたセグメント化ポリウレタンもまたジヒドロキシ停止されたプレポリマーが過剰のジイソシアネートと反応され、イソシアネートで末端キャップされたプレポリマーを生じる方法により得られ得る。次にジオール化合物又は２当量のジオールとのジイソシアネートとの反応生成物で鎖延長することは、均一なブロック長を有する、相分離されたポリウレタンを与える。ジオール化合物として、上述された線形脂肪族ジオール又は（ポリ）エチレングリコール化合物が使用され得、好ましくは上述されたこれらのジオールとジイソシアネートとの反応生成物が使用される。相分離の度合いは、第1の与えられた鎖延長法で得られるより幾分低い場合もあり得る。これは不安定なエステル基のエステル交換反応の結果である。ポリエステルのソフトセグメントはモノマー、例えばラクチド（Ｌ，Ｄ，又はＬ／Ｄ）、グリコリド、ε‐カプロラクトン、δ‐バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，５−ジオキセパン‐2−オン又はパラージオキサノン（の混合物）から構築されたプレポリマーである。場合によりポリエーテルが、開始剤として又は第２のプレポリマーのいずれかとしてポリエステル又はポリカーボネートプレポリマーに添加される。好まれるポリウレタンは、ポリ（エーテル）エステルプレポリマーのソフトセグメント、及び構造−ＢＤＩ−ＢＤＯ−ＢＤＩ−ＢＤＯ−ＢＤＩ−（ＢＤＩは１，４−ブタジエンジイソシアネートでありＢＤＯは１，４−ブタンジオールである）を有するポリウレタンのハードセグメントからなる。好ましいポリエーテルは、ポリエチレングリコールである。ポリウレタンの分解速度は、初期の分子量（固有粘度により測定された）及びプレポリマーの化学組成に依存する。
【００６０】
本発明のドレインは、診療、例えば結腸直腸吻合又は食道吻合と組み合わせた消化チャンネルにおける用途に例外的に適切である。このタイプの適用に対して、必要な物理化学的及び機械的性質は、好ましくは約３日〜６週間保持される。必要とされる分解性は、ポリマーの化学組成を選択することにより、本発明に従って（適用される条件下）得られ得る。結腸直腸吻合における適用に対して、本発明において使用されるポリマーは、好ましくはポリ（エーテル）−エステルウレタンである。この適用に対するプレポリマーは、好ましくはＤＬ−ラクチド及びε‐カプロラクトンに基づき、好ましくは１５００〜２３００、より好ましくは２０００の分子量を有し、ポリエーテル化合物と組み合わせた１，４−ブタンジオールにより開始される開環重合化により得られ得る。好ましいモノマー比は、50／50〜70／30（モル／モル）である。ポリウレタンにおけるPEG含有量は、消化管における適用の場合好ましくは１〜２５重量％、より好ましくは５〜２０重量％である。特に、結腸直腸吻合の場合、PEG含有量は好ましくは２〜１０重量％である。PEGの分子量は、好ましくは６００〜１５００であり、最も好ましくは１０００である。２０００のプレポリマーの分子量を有する相分離されたポリウレタンは、３０〜１２０ＭＰａで変動する初期の弾性率及び１０〜４５MPaの引裂き強度を有し得る。破断時伸びは５００〜１２００％で変動する。
【００６１】
ドレインの機械的性質及び分解性は、適するポリマーの物理的混合物を使用することにより容易に調節され得る。例えば、ポリウレタンは、成分の中間の性質を有する物質を与える共重合体とブレンドされ得る。好ましくはポリウレタンのソフトセグメントプレポリマーは、該共重合体と相溶性（混和性）である。ＤＬ‐ラクチド‐ε‐カプロラクトンをベースとするポリウレタンは、該共重合体及びプレポリマーソフトセグメントの混和性のために、ラクチド‐カプロラクトン共重合体と非常に良く混和する。必要な物理化学的及び機械的性質を失う前にずっと長い期間適所に保持される必要があるドレイン、例えば６〜９月の時間の間適所に置かれることを必要とする可能性のある中耳のためのドレインは、好ましくは遅い加水分解可能な基を有するポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリ酸無水物、ポリアミド、又は他のポリマーから作られる。ポリエステル又はポリカーボネートのセグメントは、ゆっくり分解するモノマー、例えばε‐カプロラクトン、δ‐バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、パラ‐ジオキサノンから構築されている必要がある。場合により、ポリエーテルが添加されることができる。
【実施例】
【００６２】
共重合体の分析方法及び同定
他に示されない限り、以下の分析方法がすべての実施例において使用された。
【００６３】
ｄｌ/ｇで表される固有粘度（［η］）は、Ubbelohde粘度計を用いて２５℃においてクロロホルム中で測定された（ＩＳＯ基準１６２８−１に従って）。
【００６４】
モノマー転化率及び共重合体組成は、重水素化クロロホルム中の溶液で３００ＭＨzにおける１Ｈ−ＮＭＲを用いて測定された。
【００６５】
ポリマーの熱的性質は、TAインストルメンツ社のＱ１０００ＭＤＳＣを用いて測定された。５〜１０ｍｇの試料が毎分１０℃の速度で加熱され、毎分２０℃の速度で冷却され、再び毎分１０℃の速度で加熱された。鎖延長剤（ＢＤＯＢＤＩＢＤＯ）の純度及び融点は、ＡＳＴＭ  Ｅ−９２８に従って測定された。計算は、TAインストルメンツ社のユニバーサル分析プログラム（３．４C）で行われる。
【００６６】
モノマー及びガラス器具の精製及び／又は乾燥は、以前に公表された方法に従って行われ、所望される性質を有するポリマーを得るために十分であった。
【００６７】
ドレインの機械的性質の測定
まっすぐな管状ドレインの応力歪挙動は、インストロンの４３０１引裂き試験機で決定された。チューブは、室温において10mm／分のクロスヘッド速度において測定された。最終的な引裂き強度、破断時伸び、及び初期弾性率がこれらの測定から決定された。
【００６８】
実施例１：６５：３５（８５：１５）のＬ／Ｄのラクチド‐ε‐カプロラクトンの製造
ＤＬ−ラクチド及びＬ−ラクチド（比７０：３０）（Purac、オランダ）が、窒素雰囲気下、反応器に導入され、真空下、４５℃において少なくとも８時間乾燥された。ε‐カプロラクトン（アクロス、ベルギー）がＣａＨ２上で乾燥され、窒素雰囲気下、減圧で蒸留された。
【００６９】
ガラスアンプルが、テフロンシート（fluortec)で内側が覆われ、一晩オーブン中で乾燥された。ε‐カプロラクトンは６２／３８モル／モル（ラクチド／ε‐カプロラクトン）のモノマー比で容器中のラクチドに添加された。触媒がモノマー１モル当たり1×１０-4モルの触媒量で添加された。１２０℃における20分の均一化の後、混合物は窒素気流下ガラスアンプルに注がれ、その後該アンプルは栓で閉じられた。該アンプルは１１０℃において３１２時間（１３日）おかれた。固有粘度は６．２ｄｌ／ｇであった。モノマー転化率は９５％であった。ポリマー中のラクチド含有量（ＮＭＲにより計算された）は、６５％であった。ガラス転移点は１４．６℃であった。
【００７０】
実施例２：ポリ（ＤＬ−ラクチド‐ε‐カプロラクトン）プレポリマー（Ｍｎ＝２０００）
プレポリマーは、適切な量の、開始剤としての１，４−ブタンジオール及び触媒としてのオクタン酸スズ(stannous octoate)を用いて５０／５０（モル／モル）比における、ε‐カプロラクトン及び（５０／５０）ＤＬラクチドの開環重合化により製造された。１３０℃において５日間の反応後、１Ｈ−ＮＭＲは完璧なモノマー転化を示した。
【００７１】
実施例３：ε‐カプロラクトンプレポリマー（Ｍｎ＝２０００，３０００及び４０００）
プレポリマーは、適切な量の、開始剤としての１，４−ブタンジオール及び触媒としてのオクタン酸スズを用いて、ε‐カプロラクトンの開環重合化により製造された。１３０℃において５日間の反応後、１Ｈ−ＮＭＲは完璧なモノマー転化を示した。
【００７２】
実施例４：13重量％のPEG１０００を含むポリ（ＤＬ−ラクチド‐ε‐カプロラクトン）プレポリマー（Ｍｎ＝２０００）
プレポリマーは、適切な量の、開始剤としての１，４−ブタンジオール及びPEG１０００、及び触媒としてのオクタン酸スズを用いて、６５／３５（モル／モル）比における（５０／５０）ＤＬラクチド及びε‐カプロラクトンの開環重合化により合成された。１３０℃において8日間における反応後、１Ｈ−ＮＭＲは完璧なモノマー転化を示した。
【００７３】
実施例５：ランダムに分布されたセグメントを有する、セグメント化されたコポリエステルの合成：Ｐ（ＣＬ−ＤＬＬＡ）：ポリ（カプロラクトン‐ＤＬ−ラクチド）
実施例３のＭｎ＝２０００，３０００、又は４０００を有するポリカプロラクトンプレポリマー及び実施例２のＤＬ−ラクチド‐ε‐カプロラクトン（５０：５０）プレポリマーが、窒素導入口及びメカニカルスターラーを供給されたガラスアンプルの中へ量りいれられた。１当量の１，４−ブタンジイソシアネート（バイエル、減圧で蒸留された）が添加された。アンプルの内容物は、素早く６５℃に加熱され、それから機械的に15分間攪拌された。混合物が粘稠になるにつれ、温度は８０℃に上げられた。混合物が粘稠になりすぎたとき、攪拌は止められ、加熱は最大２４時間続けられた。
【００７４】
アンプルは室温に冷却され、内容物はポリマーをクロロホルムに溶解させることにより単離された。溶液は濾過され、ペトリ皿に注がれた。溶媒は蒸発され、その後、ポリマーフィルムは４０℃において真空オーブンにおいて乾燥された。もう1つの方法において、ポリマー溶液は、エタノール又は他の適切な有機溶媒中で沈殿され、その後、ポリマーは単離され乾燥された。
【００７５】
ポリマーの組成は１Ｈ−ＮＭＲにより決定される。固有粘度は１〜４ｄｌ/ｇで変化した。共重合体のガラス転移温度は−１４℃〜−２７℃で変化した；結晶相の融解温度は３９℃〜６０℃であった。一般的にεカプロラクトン含有量及びεカプロラクトンプレポリマーの長さが高いほど、融解温度及びエネルギーが高い。表１にいくつかのセグメント化されたポリエステルの熱的性質が示される。これらの特定の共重合体の固有粘度は１．２〜２ｄｌ/ｇであった。
【００７６】
実施例６：ＢＤＩ−ＢＤＯ−ＢＤＩ−ＢＤＯ−ＢＤＩハードセグメント及びＰＥＧ１０００及びＢＤＯで開始された（６５／３５）（ＤＬ−ラクチド‐ε−カプロラクトン）プレポリマーソフトセグメントを有する、１０重量％ＰＥＧ含有ポリウレタンの製造
実施例４の方法に従ってプレポリマーが製造された。２分子のブタンジオール（ＢＤＯ）と１，４−ブタンジイソシアネート（ＢＤＩ）との反応生成物が、鎖延長剤（ＢＤＯ−ＢＤＩ−ＢＤＯ）として使用された。製造は、国際出願ＰＣＴ／ＮＬ９９／００３５２に与えられる方法に従って行われた。鎖延長剤は次に精製され、少なくとも９７％の純度が得られた。鎖延長剤の融点は９８℃であった。
【００７７】
ポリウレタン製造の最初の段階において、ヒドロキシル停止されたプレポリマーが機械的攪拌下、５〜６倍過剰の１，４−ブタンジイソシアネートでエンドキャップされた。60℃において４時間の反応後、過剰のＢＤＩは減圧下、蒸留により除去された。
【００７８】
重合化の次の工程で、マクロジイソシアネートは、１，４−ジオキサンを溶媒として用いて（４０％重量／重量）、ＢＤＯ−ＢＤＩ−ＢＤＯ鎖延長剤で６５℃において鎖延長された。鎖延長剤は、少量ずつよく攪拌されたプレポリマー溶液に添加された。溶液がより粘稠になったとき、混合物は少量のジオキサンで希釈された。粘度がもう大きくならないとき、溶液は所望される濃度にジオキサンで希釈された。ポリマー溶液は凍結され、その後、凍結乾燥された。溶液は水中又は有機溶媒中で沈殿されることもまたでき、あるいは蒸留により濃縮されて真空で乾燥されることもまたできる。得られたポリウレタンは、１．１ｄｌ/ｇの固有粘度を有していた。得られたポリウレタンは実施例７及び１０の方法に従ってドレインに加工され得る。
【００７９】
実施例７：浸漬コーティング技術による図１，２に従うドレインの製造。
一般的な方法：
まっすぐな管の形状のマンドレル、又は一端にロート形を有するマンドレルをこの溶液で浸漬コーティングし、図１及び２のドレインの寸法及び形をドレインに与えることにより、クロロホルム又は他の有機溶媒中のポリマー溶液からドレインが製造された。浸漬後、マンドレルは水平に置かれ、溶媒は回転しながら5分間蒸発するに任された。所望される厚さが得られるまでこの手順が繰り返された。共重合体層を有するマンドレルがまずエタノール、その後蒸留水中に入れられた。チューブはマンドレルから外され、適切なサイズに切断された。それらはエタノールに入れられ、続いて40℃において真空乾燥され、すべてのモノマー及び低分子量残渣及び有機溶媒を除去した。
【００８０】
実施例８：
６５：３５（８５／１５）のＬ／Ｄのラクチド‐ε‐カプロラクトン共重合体の製造
実施例１の共重合体のドレインが実施例７の一般的な方法に従って製造された。３０ｍｍの真っ直ぐな管（ロートなし）の部分の機械的性質が測定された：初期弾性率は２．９ＭＰａであった。４００％歪における応力は３．３ＭＰａであった。破断時応力は２０ＭＰａであり、破断時歪みは750％であった。
【００８１】
実施例９：セグメント化されたポリエステルからのドレインの製造
実施例５のマルチブロックセグメント化された共重合体ポリ‐カプロラクトン（種々のε‐カプロラクトン／ラクチドの比及び様々なプレポリマーの長さを有するポリーカプロラクトン及びポリ−（５０／５０）ラクチド‐ε‐カプロラクトンプレポリマーから構築されたポリエステル）のドレインが実施例７の一般的方法に従って製造された。種々の組成を有するチューブの熱的及び機械的性質が測定された。結果はそれぞれ表１及び２において示される：
【００８２】
【表１】
0004422028.tif 000002
【００８３】
【表２】
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【００８４】
実施例１０：浸漬コーティングによるポリウレタンのドレインの製造
実施例６の方法に従って製造されたポリウレタン及び、PEGなしの（５０／５０）ポリ（ＤＬ−ラクチド‐ε‐カプロラクトン）プレポリマーを用いてドレインが、実施例７の一般的方法に従って製造された。３０ｍｍの真っ直ぐなチューブ（ロートなし）部分の機械的性質が測定された：初期弾性率は３５ＭＰａであり、４００％歪における応力は１６ＭＰａであり、破断時応力は４１ＭＰａであり、破断時歪みは１０００％であった。
【００８５】
実施例１１：スプレーコーティング技術によるポリウレタンドレインの製造
実施例６のポリウレタンのドレインがスプレーコーティング技術により製造された。ポリウレタンの４％クロロホルム溶液が、水平に回転する直径３６ｍｍのガラスマンドレルに噴霧された。ポリマー層は乾燥され、その後所望される厚さが得られるまで次の層が噴霧された。直径３６ｍｍのドレイン及び７０〜１５０μｍの壁厚が得られた。ドレインは浸漬コーティングされたドレインと似た方法によりマンドレルから外された。
【００８６】
実施例１２：
６８：３２（８５：１５）のＬ／Ｄのラクチド‐ε‐カプロラクトン共重合体及びＤＬ−ラクチド‐ε‐カプロラクトンをベースとするポリウレタンのドレインの製造
実施例６の方法に従って製造された６８：３２（８５/１５）Ｌ／Ｄのラクチド‐カプロラクトン共重合体及び（５０／５０）ポリ（ＤＬ−ラクチド‐ε‐カプロラクトン）をベースとするポリウレタンのブレンドのドレインが実施例７の一般的方法に従って製造された。ポリマーの５０：５０（重量／重量）混合物がクロロホルムに溶解された。３０ｍｍの真っ直ぐな管（ロートなし）の部分の機械的性質が測定された：初期の弾性率は１０ＭＰａであり、４００％歪における応力は６．７ＭＰａであり、破断時応力は２６ＭＰａであり、破断時歪みは９９０％であった。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】本発明の直線状の生分解性ドレインを示す。
【図２−Ａ】本発明の生分解性の前頭洞炎ドレインの例を示す。
【図２−Ｂ】本発明の生分解性の前頭洞炎ドレインの例を示す。
【図３】本発明の生分解性の耳通気孔の例を示す。
【符号の説明】
【００８８】
１      壁厚
２      内径
３      チューブ長さ
４      漏斗長さ
５      漏斗直径
６      漏斗
７      チューブ外径
【図１】
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【図２−Ａ】
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【図２−Ｂ】
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【図３】
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