(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
0004538114.tif 000011
（ここで、Ｒ1は水素原子又は８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ2及びＲ4は４個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ3は８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす）
の化合物の製造方法であって、
次式（II）：
【化２】
0004538114.tif 000012
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記の意味を維持する）
の化合物又はこの化合物のアミン塩に
求電子性ハロゲン化剤を作用させ、
次いでハロヒドロキシル化剤を作用させ、
次いで塩基を作用させ、
次いで水素化アルミニウムＡｌＨ3から成るエポキシ基のジアステレオ選択的還元剤を作用させ、
次いでアルコール性媒体中の亜鉛又は水素化トリ−ｎ−ブチル錫から選択される還元剤を作用させて次式（Ｉ）：
【化３】
0004538114.tif 000013
のｃｉｓ−ラセミ化合物を得て、
随意にこの化合物に分割剤を作用させて対応する望まれる光学形の式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、前記製造方法。
【請求項２】
Ｒ1が４個までの炭素原子を有するアルキル基を表わすことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が４個までの炭素原子を有するアルキル基を表わすことを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がメチル基を表わすことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
出発物質がアミン塩の形で用いられる式（II）の化合物であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ハロヒドロキシル化剤がＮ−ブロムスクシンイミドであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が苛性ソーダ又は苛性カリであることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項８】
分割剤が次式：
【化４】
0004538114.tif 000014
（ここで、Ｈａｌ3は塩素原子、臭素原子又はＣＦ3基を表わし、
Ｈａｌ4及びＨａｌ5は塩素又は臭素原子を表わす）
の酸であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
分割を次の３種の酸：
【化５】
0004538114.tif 000015
の内の１種によって達成することを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
分割剤が［１Ｒ−（１Ｒ*，３Ｓ*）］３−（２，２−ジクロル−１−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオルプロピル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸であることを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
用いる出発物質が１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ピリジンであり且つ製造される最終生成物がｃｉｓ（±）−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−３−ピペリジノールであり、随意にこの生成物を分割して［３Ｓ−ｃｉｓ（−）］−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−３−ピペリジノールを得ることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの誘導体の新規の製造方法及び用いられる中間体に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの誘導体の新規の製造方法及び用いられる中間体を提供することにある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明は特に、ｃｉｓ−立体配置の次式（Ｉ）：
【化１０】
0004538114.tif 000002
（ここで、Ｒ1は水素原子又は８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ2及びＲ4は４個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ3は８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす）
の化合物の製造方法であって、次式（II）：
【化１１】
0004538114.tif 000003
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記の意味を維持する）
の化合物又はこの化合物のアミン塩に求電子性ハロゲン化剤を作用させて次式（III）：
【化１２】
0004538114.tif 000004
（ここで、Hal1はハロゲン原子を表わす）
の化合物を得て、この化合物にハロヒドロキシル化剤を作用させて次式（IV）：
【化１３】
0004538114.tif 000005
（ここで、Hal2はハロゲン原子を表わす）
の化合物を得て、この化合物に塩基を作用させて次式（Ｖ）：
【化１４】
0004538114.tif 000006
の化合物を得て、この化合物にエポキシ基のジアステレオ選択的還元剤を作用させてｃｉｓ−立体配置を有する次式（VI）：
【化１５】
0004538114.tif 000007
のラセミ化合物を得て、この化合物に還元剤を作用させて次式（Ｉ）：
【化１６】
0004538114.tif 000008
のラセミｃｉｓ−化合物を得て、所望ならばこの化合物に分割剤を作用させて対応する所望の光学形の式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、前記製造方法に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は既知の物質であり、特に治療学上活性な物質の合成に用いることができる。式（Ｉ）の化合物、それらの製造及びそれらの活性物質の製造における用途は、ヨーロッパ特許第０２４１００３号明細書に記載されている。本発明の方法の出発物質として用いられる式（II）の化合物もまた既知の物質であり、ヨーロッパ特許第０２４１００３号明細書に記載されている。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明は特に、Ｒ1が４個までの炭素原子を有するアルキル基を表わすことを特徴とする製造方法、又はさらにＲ2、Ｒ3及びＲ4が４個までの炭素原子を有するアルキル基を表わすことを特徴とする製造方法、より特定的にはＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がメチル基を表わすことを特徴とする前記製造方法に関する。
【０００６】
本発明は全く特定的には、出発物質がそのアミン塩、例えばトリフルオル酢酸又は臭化水素酸の塩の形で用いられる式（II）の化合物であることを特徴とする前記製造方法に関する。
【０００７】
本発明は特に、Hal1及びHal2が臭素原子であることを特徴とする前記製造方法に関する。
【０００８】
より特定的には、本発明は、ハロヒドロキシル化剤がＮ−ブロムスクシンイミドであることを特徴とする前記製造方法に関する。
【０００９】
また、ハロゲン化剤又はハロヒドロキシル化剤としてその他の求電子性ハロゲン化剤、特にＮ−ブロムアセトアミド又はＮ，Ｎ−ジブロムジメチルヒダントインを用いることもできる。
【００１０】
より特定的には、本発明は、エポキシドを作るために用いられる塩基が苛性ソーダ又は苛性カリであることを特徴とする前記製造方法に関する。
【００１１】
本発明は特に、式（III）及び式（IV）の化合物を単離しないことを特徴とする前記製造方法に関する。
【００１２】
後記の実験の部には、２種の中間体を単離しない前記製造方法を記載する。
【００１３】
より特定的には、本発明は、エポキシのジアステレオ選択的還元剤が水素化アルミニウムＡｌＨ3であることを特徴とする前記製造方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、式（VI）の化合物の還元剤がアルコール性媒体中の亜鉛又は水素化トリ−ｎ−ブチル錫であることを特徴とする前記製造方法にも関する。
【００１５】
本発明は特に、製造される式（Ｖ）、式（VI）及び式（Ｉ）の化合物を分割する前記製造方法、例えば分割剤が次式：
【化１７】
0004538114.tif 000009
（ここで、Hal3は塩素原子、臭素原子又はＣＦ3基を表わし、
Hal4及びHal5は塩素原子又は臭素原子を表わす）
の酸であることを特徴とする前記製造方法、例えば次の３種の酸：
【化１８】
0004538114.tif 000010
の内の１種によって分割が達成される前記製造方法に関する。
【００１６】
本発明はより特定的には、分割剤が［１Ｒ−（１Ｒ*，３Ｓ*）］３−（２，２−ジクロル−１−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオルプロピル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸である前記製造方法に関する。
【００１７】
本発明の方法において用いられる化合物は新規物質であり、それら自体本発明の主題である。
【００１８】
より特定的には、本発明は、新規の化学物質としての下記の実験の部において用いた式（III）、式（IV）、式（Ｖ）及び式（VI）の化合物に関する。
【００１９】
より特定的には、本発明は、新規の化学物質としての式（Ｖ）の化合物、全く特定的には後記の式（Ｖ）の化合物にある。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例によって本発明をさらに例示するが、これら実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００２１】
例：［３Ｓ−ｃｉｓ（−）］−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−３−ピペリジノール
【００２２】
Ａ）６−（３−ブロム−２，４，６−トリメトキシフェニル）−３−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ（４．１．０）ヘプタンの製造
【００２３】
塩形成工程：
１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ピリジン１００ｇ及びジメチルスルホキシド５３３ミリリットルを含有させた懸濁液を１５℃に冷却する。２０℃の脱イオン水１３３ミリリットルを２分で添加する。５±１℃に冷却し、トリフルオル酢酸３２ミリリットルを添加する。５±１℃において１５分間撹拌する。
【００２４】
臭素化及び臭化水素化工程：
４−（３−ブロム−２，４，６−トリメトキシフェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び４−ブロム−４−（３−ブロム−２，４，６−トリメトキシフェニル）−１−メチル−３−ピペリジノール
上で得られた生成物に５±１℃においてＮ−ブロムスクシンイミド１６９ｇを添加する。５±１℃において１時間３０分撹拌し、メタ重亜硫酸ナトリウム５ｇを添加する。
【００２５】
エポキシ化工程：
６−（３−ブロム−２，４，６−トリメトキシフェニル）−３−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ（４．１．０）ヘプタン
前記の溶液に３０％苛性ソーダ液５０ミリリットルを約１０分間で添加する。５±１℃において１５分間撹拌し、３０％苛性ソーダ液１５０ミリリットルを添加する。１時間３０分撹拌する。
【００２６】
単離：
上で得られた懸濁液を脱イオン水１０００ミリリットル中に注ぐ。７〜１０℃において１時間撹拌し、水切りし、脱イオン水で洗浄する。乾燥させる。所望の化合物１３０．６ｇが得られた。
【００２７】
Ｂ）ｃｉｓ（±）−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−３−ピペリジノールの製造
【００２８】
ＡｌＨ3／ＴＨＦ試薬の調製：
約２０℃においてＴＨＦ１００ミリリットルに水素化アルミニウムリチウム６ｇを添加する。得られた懸濁液を２０〜２５℃において４時間撹拌する。２０時間放置する。０±１℃において撹拌し、無水塩化アルミニウム５．３ｇを添加する。温度を２０℃まで上昇させ、２０℃において１５分間撹拌する。こうして所望の還元剤が得られた。
【００２９】
反応：
上で得られた懸濁液（ＡｌＨ3／ＴＨＦ）を０±１℃に冷却する。０±１℃において、前記の工程で調製した生成物２０ｇ及びＴＨＦ１２０ミリリットルの溶液を添加する。苛性ソーダの規定液１００ミリリットルを添加する。１時間撹拌し、温度を約２０℃に上昇させる。濾過し、ＴＨＦ２０ミリリットルで数回洗浄する。濾液と洗液とを一緒にする。１時間減圧蒸留によって濃縮する。ｃｉｓ（±）−４−（３−ブロム−２，４，６−トリメトキシフェニル）−１−メチル−３−ピペリジノールの溶液にメタノール３００ミリリットルを添加する。撹拌し、５０％苛性カリ液７０ミリリットルを添加する。亜鉛粉末２０ｇを添加する。１６時間加熱還流する。２０℃に冷却する。濾過し、無水メタノール２０ミリリットルで洗浄する。濾液及び洗液を減圧蒸留によって濃縮する。２０℃において脱イオン水２００ミリリットルを添加する。０℃に冷却する。０℃において１時間撹拌する。水切りし、水２０ミリリットルで洗浄する。乾燥させて、所望の化合物１３．７１ｇが得られた。
【００３０】
Ｃ）［３Ｓ−ｃｉｓ（−）］−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−３−ピペリジノール
前の工程で製造した化合物１２ｇ、［１Ｒ−（１Ｒ*，３Ｓ*）］３−（２，２−ジクロル−１−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオルプロピル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸１２．５９ｇ及びエタノール６０ミリリットルを含有させた懸濁液を７０℃に加熱する。６７℃においてｃｉｓ（−）形の種結晶０．１２ｇを添加する。反応混合物を５時間で２５℃に冷ます。２５℃において１６時間撹拌し、液抜きし、エタノール１２ミリリットルですすぐ。５０℃において１６時間で減圧乾燥させる。所望の粗製化合物９．９７ｇが得られ、これをメチルイソブチルケトン中で再結晶する。塩形成された所望の化合物７．７５ｇが得られた。これに脱イオン水２３ミリリットル及びイソプロピルエーテル３９ミリリットルを添加する。得られた懸濁液を２０℃において撹拌し、２Ｎ塩酸溶液２０．１ミリリットルを添加する。デカンテーションし、水相をイソプロピルエーテル２３ミリリットルで洗浄し、酸性相を一緒にし、塩化ナトリウム９．７ｇを添加する。得られた溶液を撹拌し、０℃に冷却し、３０％苛性ソーダ液７．７５ミリリットルを添加する。０〜−５℃において１時間３０分撹拌する。水切りし、脱イオン水ですすぐ。乾燥器中で５０℃において１６時間乾燥させる。所望の化合物３．６５ｇが得られた。
ｍｐ＝１１５℃。
［α］D＝−５３±３°（Ｃ＝２％、ＣＨ3ＯＨ）。