(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004559849.tif 000147
［ただし、式中、
Ｒ１は５員ないし７員の飽和もしくは部分的不飽和のヘテロシクリルであって、環内窒素原子を介して結合しており、さらにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２系列からのヘテロ原子またはへテロ鎖メンバーを有することもあるヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルにはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、アミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される同一または異なる置換基が１個または２個置換していてもよい（ただし、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルにはそれぞれに、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、またはＮ、Ｏおよび／またはＳ系列の２個までのヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロシクリルが置換していてもよい）；または
Ｒ１は５員のヘテロアリールであって、環内窒素原子を介して結合しており、さらに２個までの環内窒素原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールにはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、またはヒドロキシもしくはハロゲンが置換していることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが１個ないし３個、同一または異なって置換し得る；
Ｒ２は（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールであって、該アリールにはハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、モノ−およびジ−[（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル]アミノからなる群より選択される同一または異なる置換基が１個または２個置換していてもよい（ただし、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにはそれぞれに、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノが置換していてもよい）；または
Ｒ２は５員または６員のヘテロアリールであって、２個までの環内窒素原子を有し、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシが置換していてもよい；そして、
Ｒ３は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルである］
で示される化合物、およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）：
｛ただし、式中、
Ｒ１は式：
【化３】
0004559849.tif 000148
［ただし、式中、
ＡはＣＲ４Ｒ５、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６または−ＣＨ２ＮＲ６−である；
ただし、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素、ヒドロキシが置換していてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、フッ素、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであるか、またはそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成する；そして、
Ｒ６は水素、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ホルミル、アセチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルであるか、またはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノが置換していてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］で示される基であるか；または、
Ｒ１は５員のヘテロアリールであって、環内窒素原子を介して結合しており、さらに２個までの環内窒素原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールにはフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、またはヒドロキシが置換していることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが１個または２個、同一または異なって置換し得る；
Ｒ２はフェニルであって、該フェニルにはフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、アミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される同一または異なる置換基が１個または２個置換していてもよい（ただし、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにはそれぞれに、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシまたはアセチルアミノが置換していてもよい）；または、
Ｒ２はピロリル、ピリジルまたはピリミジニルであって、それぞれにはアミノ、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシが置換していてもよい；また、
Ｒ３は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ニトロまたはシアノである｝
で示される化合物、およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉ）：
［ただし、式中、
Ｒ１は環内窒素原子を介して結合しているイミダゾリルであるか、または環内窒素原子を介して結合しているピペラジニルであり、それらには第二の環内窒素原子上にメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、アセチル、tert−ブトキシカルボニルまたはメチルスルホニルが置換していてもよい；
Ｒ２はフェニルであって、該フェニル環結合位置の４位にはフッ素またはヒドロキシが置換していてもよい；そして、
Ｒ３はピリダジノン環結合位置の４位に位置し、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである］
で示される化合物、およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物。
【請求項４】
以下の構造を有する請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、
【化４】
0004559849.tif 000149
およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって、先ず、式（II）：
【化５】
0004559849.tif 000150
（ただし、式中、Ｒ３は請求項１に示した意味を有する；また、Ｘ１およびＸ２はそれぞれハロゲンである）
で示される化合物を式（III）：
Ｒ１−Ｈ      （III）
（ただし、式中、Ｒ１は請求項１に示した意味を有する）
で示される化合物により変換して、式（ＩＶ）：
【化６】
0004559849.tif 000151
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ３およびＸ２はそれぞれ上記の意味を有する）
で示される化合物とし、次いで、これを式（Ｖ）：
【化７】
0004559849.tif 000152
（ただし、式中、Ｒ２は請求項１に示した意味を有する）
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項６】
障害の予防および／または処置用の請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも１種とさらなる賦形剤の少なくとも１種を含む医薬。
【請求項８】
線維症性障害の予防および／または処置用医薬製造のための請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規置換２−フェニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体、その製造法、および医薬製造、取分け線維症性障害制御用の医薬製造におけるその使用に関する。
【０００２】
リジルオキシダーゼは、コラーゲンおよびエラスチン分子のペプチジル−リジン残基を酸化的に脱アミノ化する銅依存性アミンオキシダーゼ（ＥＣ１.４.３.１３）である［H.M. Kagan, リジルオキシダーゼ：肝線維症に対するメカニズム、調節および関連性、Path. Res. Pract. 190, 910-919 (1994)］。このオキシダーゼはトロポコラーゲンまたはトロポエラスチンの安定な共有結合を形成させ、トロポコラーゲンから安定なコラーゲン線維が集合し得るようにする。
【０００３】
リジルオキシダーゼは間質空隙内にコラーゲンが増加析出している障害に重要な役割を演じている。間質コラーゲン析出の増加している患者のリジルオキシダーゼ活性は、正常の健常集団に比較して何倍にも上昇している［R.C. Siegel, K.H. Chen, J.S. Greenspan, J.M. Aguiar, ラットにおけるリジルオキシダーゼ実験肝線維症の生物化学的免疫化学的研究、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75, 2945-2949 (1978); A. Konishi, H. Iguchi, J. Ochi, R. Kinoshita, K. Miura, H. Uchino, 線維症肝臓からの非実質細胞培地におけるリジルオキシダーゼの上昇、Gastroenterol. 89, 709-715 (1985)］。かかる患者の血清にはリジルオキシダーゼ濃度の測定可能な上昇があった［Y. Murawaki, Y. Kusakabe, C. Hirayama, プロリルヒドロキシダーゼおよびラミニンの血清レベルと比較した慢性肝臓疾患における血清リジルオキシダーゼ活性、Hepatol. 14, 1167-1173 (1991)］。さらに、リジルオキシダーゼの反応生成物ジピリジニウム架橋体が線維症組織中に著しく上昇した濃度で検出可能であることを動物モデルで［S. Ricard-Blum, G. Ville, J.A. Grimaud, マウス住血吸虫症での肝臓ピリドリンレベル：Molecular and cell biology of liver fibrogenesis (肝臓線維形成の分子細胞生物学) edited by A.M. Gressner and G. Ramadori, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1992］および患者［S. Ricard-Blum, S. Bresson-Hadni, D.A. Vuitton, G. Ville, J.A. Grimaud, ヒト肝臓線維症におけるヒドロキシピリジニウムコラーゲン架橋体：肺胞エキノコックス症の研究、Hepatol. 15, 599-602 (1992); A. Hayasaka, S. Iida, N. Suzuki, F. Kondo, M. Miyazaki, H. Yonemitsu, 慢性ウイルス肝炎および肝硬変症患者のピリジノロンコラーゲン架橋体、J. Hepatol. 24, 692-698 (1996)］において示すことができた。析出したコラーゲンの分解性はコラーゲンの架橋度に左右されることが示された。架橋化の少ないコラーゲンは架橋化度の高いコラーゲンよりもより急速に分解される［C.A. Vater, E.D. Harris, R.C. Siegel, コラーゲン原線維の未変性架橋体はヒトの関節コラゲナーゼに抵抗性を誘導する、Biochem. J. 181, 639-645 (1979)］。
【０００４】
リジルオキシダーゼは、従って、コラーゲン線維の分解性を低下させて、病因となるコラーゲン析出物を形成させる際に重要な役割を有する。従って、リジルオキシダーゼ活性を阻害することはコラーゲンの分解増加につながり、結果として、典型的な線維症組織の悪性転換をリジルオキシダーゼ・インヒビターにより予防することができる。
【０００５】
本発明の目的は、線維症性障害の予防および／または処置用の医薬を提供することにある。
本発明の目的は、リジルオキシダーゼ・インヒビターとして作用する式（Ｉ）で示される化合物により達成される。
【０００６】
構造的に類似の化合物が他の効能・効果で、また異なる作用メカニズムで既知である。従って、４−エトキシ−２−メチル−５−モルホリノ−３（２Ｈ）−ピリダジノンは非ステロイド性鎮痛消炎活性物質として記載されている［J. Med. Chem. 22, 53 (1979); 特開平０２−２００６３４号公報］。選択的ＣＯＸ−２インヒビターとしての５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリダジノン類の作用については、それらが喘息または関節炎などの炎症性もしくはシクロオキシゲナーゼ介在プロセスの制御に適していると記載されている（国際特許ＷＯ−Ａ−９８／４１５１１）。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0004559849.tif 000002
［ただし、式中、
Ｒ１は５員ないし７員の飽和もしくは部分的不飽和のヘテロシクリルであって、環内窒素原子を介して結合しており、さらにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２系列からのヘテロ原子またはへテロ鎖メンバーを有することもあるヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルにはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、
【化２】
0004559849.tif 000003
および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される同一または異なる置換基が１個または２個置換していてもよい（ただし、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルにはそれぞれに、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、またはＮ、Ｏおよび／またはＳ系列の２個までのヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロシクリルが置換していてもよい）；または
Ｒ１は５員のヘテロアリールであって、環内窒素原子を介して結合しており、さらに２個までの環内窒素原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールにはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、またはヒドロキシもしくはハロゲンが置換していることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが１個ないし３個、同一または異なって置換し得る；
Ｒ２は（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールであって、該アリールにはハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、モノ−およびジ−[（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル]アミノからなる群より選択される同一または異なる置換基が１個または２個置換していてもよい（ただし、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシにはそれぞれに、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノが置換していてもよい）；または
Ｒ２は５員または６員のヘテロアリールであって、２個までの環内窒素原子を有し、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシが置換していてもよい；そして、
Ｒ３は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルである］
で示される化合物に関する。
【０００８】
本発明化合物は、それらの塩、溶媒和物、またはそれらの塩の溶媒和物の形状でも存在し得る。
本発明化合物は、その構造により、立体異性体の形状（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれぞれのその混合物に関する。立体異性体として純粋な成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から既知の方法により単離し得る。
本発明はまたその化合物の構造によっては、その化合物の互変異性体にも関する。
【０００９】
本発明の目的に適した塩は、本発明化合物の生理学的に許容し得る塩である。
本発明化合物の生理学的に許容し得る塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸などの酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩である。
【００１０】
本発明化合物の生理学的に許容し得る塩は、常套の塩基の塩、例示として例えば、好ましいものとしてアルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは１〜１６Ｃの有機アミンから誘導されるアンモニウム塩などである；該有機アミンは例示として例えば、好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンなどである。
【００１１】
“溶媒和物”とは、本発明の目的上、該化合物が溶媒分子との配位を介して固体状または液体状の複合体を形成する化合物の形態をいう。水和物は配位が水との間に起こる溶媒和物の特別の形態である。
【００１２】
本発明の目的上、置換基は特に断りのない限り、以下の意味を有する：
“（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル”は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルカノイル基である。好適なと言い得る例は：ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、およびヘキサノイルである。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルカノイル基が好ましい。アセチルおよびプロパノイルが特に好ましい。
【００１３】
“（Ｃ１−Ｃ６）−および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル”は、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基である。好ましいのは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基、特に好ましいのは１〜３個の炭素原子を有するものである。例示し得る好適な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００１４】
“（Ｃ２−Ｃ６）−および（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル”は、それぞれ２〜６個および２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルケニル基である。好ましいのは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルケニル基、特に好ましいのは２〜３個の炭素原子を有するものである。例示し得る好適な例は、ビニル、アリル、ｎ−１−プロペン−１−イルおよびｎ−２−ブテン−１−イルである。
【００１５】
“（Ｃ１−Ｃ６）−および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ”は、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基である。好ましいのは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基、特に好ましいのは１〜３個の炭素原子を有するものである。例示し得る好適な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００１６】
“モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−およびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ”は、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のモノアルキルアミノ基である。好ましいのは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルアミノ基、特に好ましいのは１〜３個の炭素原子を有するものである。例示し得る好適な例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノである。
【００１７】
“ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ”は、直鎖または分枝状のジアルキルアミノ基であり、その場合のアルキル基が同一またはことなって、それぞれが１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する。好ましいのは、直鎖または分枝状のジアルキルアミノ基であり、そのアルキル基が１〜４個の炭素原子を有するもの、特に好ましいのは１〜３個の炭素原子を有するものである。例示し得る好適な例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−tert−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、ｎ−ブチルエチルアミノ、tert−ブチルメチルアミノ、ｎ−ヘキシルイソペンチルアミノである。
【００１８】
“（Ｃ１−Ｃ６）−および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル”は、アルコキシ基にそれぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシカルボニル基である。例示し得る好適な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルである。
【００１９】
“（Ｃ１−Ｃ６）−および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル”は、アルキル基にそれぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルスルホニル基である。例示し得る好適な例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニルである。
【００２０】
“（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシ”は、１〜６個の炭素原子を有し、１位に二重結合で結合する酸素原子を有し、かつ１位のもう１個の酸素原子を介して結合しているアルキル基である。例示し得る好適な例は、アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチロキシ、ｉ−ブチロキシ、ピバロイルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシである。
【００２１】
“（Ｃ１−Ｃ６）−および（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノ”は、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合する直鎖または分枝状のアルカノイル置換基を有するアミノ基である。例示し得る好適な例は、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチラミドおよびピバロイルアミドである。
【００２２】
“（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル”は、カルボニル基を介して結合し、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル置換基を有するアミノ基である。１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノカルボニル基が好適である。例示し得る好適な例は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニルおよびｔ−ブチルアミノカルボニルである。
【００２３】
“（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ”は、アルコキシ基に１〜４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介してアミノ基に結合する直鎖または分枝状のアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基である。例示し得る好適な例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノである。
【００２４】
“モノ−およびジ−［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル］アミノ”は、それぞれがそのアルキル基に１〜６個の炭素原子を有し、それぞれ１個および２個の同一または異なる直鎖または分枝状のアルキルスルホニル置換基を有するアミノ基である。例示し得る好適な例は、メチルスルホニルアミノ、ビス−（メチルスルホニル）アミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノおよびtert−ブチルスルホニルアミノである。
【００２５】
“（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール”は、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基である。好適なアリール基はフェニルおよびナフチルである。
“（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル”は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基が好ましい。例示し得る好適な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが特に好適である。
“（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルカルボニル”は、カルボニル基を介して結合するシクロアルキル基である。シクロプロピルカルボニルが好ましい。
【００２６】
“５員または６員のヘテロアリール”は、環内炭素原子を介して、または適切な場合には環内窒素原子を介して結合しているそれぞれ１〜３個または１〜２個の環内窒素原子を有するヘテロ芳香族基である。例示し得る好適な例は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。
“Ｎ、Ｏおよび／またはＳ系列の２個までのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロシクリル”は、飽和のヘテロシクリルである。例示し得る好適な例は、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニルである。ピペラジニルが好ましい。
【００２７】
“５員ないし７員の飽和または部分的に不飽和の、環内窒素原子を介して結合しているヘテロシクリル”は、非芳香族のヘテロ環であって、窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２系列のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、適切な場合には１個または２個の二重結合を含んでいてもよい。５員ないし６員の飽和へテロ環は、窒素原子の他に、Ｎ、ＯまたはＳ系列のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよいヘテロ環が好ましい。例示し得る好適な例は、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１,２−ジヒドロピリジニル、１,４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニルである。ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。フッ素、塩素および臭素が好適である。取分け、フッ素および塩素が好適である。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物の好適なものは、式（Ｉ）において、以下の定義の化合物である：
Ｒ１は式：
【化３】
0004559849.tif 000004
［ただし、式中、
ＡはＣＲ４Ｒ５、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６または−ＣＨ２ＮＲ６−である；
ただし、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素、ヒドロキシが置換していてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシ、フッ素、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであるか、またはそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成する；そして、
Ｒ６は水素、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、ホルミル、アセチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルであるか、またはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノが置換していてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］で示される基であるか；または、
Ｒ１は５員のヘテロアリールであって、環内窒素原子を介して結合しており、さらに２個までの環内窒素原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールにはフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、またはヒドロキシが置換していることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが１個または２個、同一または異なって置換し得る；
Ｒ２はフェニルであって、該フェニルにはフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、アミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される同一または異なる置換基が１個または２個置換していてもよい（ただし、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにはそれぞれに、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシまたはアセチルアミノが置換していてもよい）；または、
Ｒ２はピロリル、ピリジルまたはピリミジニルであって、それぞれにはアミノ、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシが置換していてもよい；また、
Ｒ３は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ニトロまたはシアノである。
【００２９】
特に重要な式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｒ１が環内窒素原子を介して結合しているイミダゾリルであるか、または環内窒素原子を介して結合しているピペラジニルであり、それらには第二の環内窒素原子上にメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、シクロプロピルカルボニル、アミノカルボニルまたはメチルスルホニルが置換していてもよい、
ものである。
【００３０】
同様に特に重要な式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｒ２が、ヒドロキシまたはフッ素が置換していてもよいフェニルであるか、またはピリジルである、
ものである。
【００３１】
ことさら特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｒ１は環内窒素原子を介して結合しているイミダゾリルであるか、または環内窒素原子を介して結合しているピペラジニルであり、それらには第二の環内窒素原子上にメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、アセチル、tert−ブトキシカルボニルまたはメチルスルホニルが置換していてもよい；
Ｒ２はフェニルであって、該フェニル環結合位置の４位にはフッ素またはヒドロキシが置換していてもよい；そして、
Ｒ３はピリダジノン環結合位置の４位に位置し、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである、
ものである。
【００３２】
取分け好適な式（Ｉ）の化合物は以下の化合物群から選択される：
【化４】
0004559849.tif 000005
【００３３】
本発明はさらに式（Ｉ）で示される化合物の製造法に関し、該方法は、先ず、式（II）：
【化５】
0004559849.tif 000006
（ただし、式中、Ｒ３は上記の意味を有する；また、Ｘ１およびＸ２はそれぞれハロゲン、好ましくは臭素または塩素である）
で示される化合物を式（III）：
Ｒ１−Ｈ      （III）
（ただし、式中、Ｒ１は上記の意味を有する）
で示される化合物により、不活性溶媒中、適切な場合には補助塩基および／またはヨウ化アルカリ金属の存在下に変換して、式（ＩＶ）：
【化６】
0004559849.tif 000007
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ３およびＸ２はそれぞれ上記の意味を有する）
で示される化合物とし、次いで、これを式（Ｖ）：
【化７】
0004559849.tif 000008
（ただし、式中、Ｒ２は上記の意味を有する）
で示される化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下、適切な場合にはヨウ化アルカリ金属の存在下に反応させることを特徴とする。
【００３４】
両工程における不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールまたはエチレングリコールモノメチルエーテルなどのアルコール；ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランまたはＮ−メチルピロリドンなどの双極子非プロトン性溶媒などである。ジメチルホルムアミドまたはｎ−メチルピロリドンが好ましい。
両工程は、適切な場合には、溶媒なしで、すなわち、希釈せずに、または溶融して行うこともできる。
【００３５】
工程（II）＋（III）→（ＩＶ）に適切な補助塩基の例は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウム、セシウムもしくはカルシウム；または三級有機アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロエチルピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたは１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンなどである。三級アミンが好ましい。補助塩基はこの場合、化合物（II）に基づき、０.７５：１ないし２：１のモル比で使用する；０.９５：１ないし１.５：１のモル比が好ましい。
【００３６】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適切な塩基は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウムもしくはカルシウム；アルカリ金属アルコラート、例えば、ナトリウムもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシド；アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムもしくはカリウム；アミド類、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド；三級有機アミン、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたは１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン；または有機金属化合物、例えば、ｎ−ブチルリチウムが好ましい。１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはカリウムtert−ブトキシドが好ましい。塩基はこの場合、化合物（Ｖ）に基づき、０.７５：１ないし２：１のモル比で使用する；０.９５：１ないし１.５：１のモル比が好ましい。
【００３７】
両工程は、ヨウ化リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムなどのアルカリ金属ヨウ化物の存在下に実施し得る。この場合のヨウ化物は、化合物（II）または（ＩＶ）に基づき、０.００１：１ないし２：１のモル比で使用する；０.０１：１ないし１：１のモル比が好ましい。
【００３８】
化合物（II）および（III）は、１：１ないし１：１０のモル比、好ましくは１：１ないし１：５のモル比で使用する。反応は＋２０℃ないし＋２００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で実施する。反応は大気圧下、減圧下、または昇圧下に実施し得る；大気圧下に実施するのが好ましい。
【００３９】
化合物（ＩＶ）および（Ｖ）は、１０：１ないし１：１０のモル比、好ましくは１：１ないし１：３のモル比で使用する。反応は＋２０℃ないし＋２００℃、好ましくは＋１００℃ないし＋１８０℃の温度範囲で実施する。反応は大気圧下、減圧下、または昇圧下に実施し得る；大気圧下に実施するのが好ましい。
【００４０】
式（II）で示される化合物は既知であるか、または文献既知の方法に類似の方法で製造し得る［参照例：Drury, Angew. Chemie 77, 282 (1965)］。
式（III）および（Ｖ）で示される化合物は、市販品として入手し得るか、文献既知であるか、または文献既知の方法に類似の方法で製造し得る。
【００４１】
一変形方法において、式（Ｉ）で示される化合物は以下の［Ａ］法または［Ｂ］法によっても入手することができる：
［Ａ］式（ＶＩ）：
【化８】
0004559849.tif 000009
（ただし、式中、Ｒ１＊はＲ１についての上記の意味を有するが、この場合、臭素またはヨウ素は置換しない；Ｒ３＊はＲ３についての上記の意味を有するが、この場合、臭素またはヨウ素ではない；Ｙは臭素、ヨウ素またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフレート）である）
で示される化合物と、式（ＶII）：
【化９】
0004559849.tif 000010
（ただし、式中、Ｒ２＊はＲ２についての上記の意味を有するが、この場合、臭素またはヨウ素は置換しない；Ｒ７は水素またはメチルであるか、または２つの基が一緒になってＣＨ２ＣＨ２またはＣ(ＣＨ３)２−Ｃ(ＣＨ３)２架橋を形成する）
で示される化合物とを不活性溶媒中、適切なパラジウム触媒と塩基の存在下に、カップリング反応により反応させるか、または
［Ｂ］式（ＶIII）：
【化１０】
0004559849.tif 000011
（ただし、式中、Ｒ１＊、Ｒ３＊およびＲ７は上記の意味を有する）
で示される化合物と、式（ＩＸ）：
Ｒ２−Ｚ      （ＩＸ）
（ただし、式中、Ｒ２は上記の意味を有する；Ｚは臭素またはヨウ素である）
で示される化合物とを不活性溶媒中、適切なパラジウム触媒と塩基の存在下に、カップリング反応により反応させる。
【００４２】
変形方法［Ａ］に適する不活性溶媒の例は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールなどのアルコール；ベンゼン、キシレンまたはトルエンなどの芳香族炭化水素；またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランまたはｎ−メチルピロリドンなどの双極子非プロトン性溶媒などである。当該溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジメチルホルムアミドまたはエタノールとトルエンの混合物が好ましい。
【００４３】
変形方法［Ｂ］に適する不活性溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランまたはＮ−メチルピロリドンなどの双極子非プロトン性溶媒である。ジメチルスルホキシドが好ましい。
【００４４】
両方の変形方法に適したパラジウム触媒は鈴木カップリング反応用のパラジウム（０）とパラジウム（II）複合体化合物である；パラジウムテトラキストリフェニルホスファン、［１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］ジクロロパラジウム（II）複合体またはビストリフェニルホスファン・ジクロロパラジウム（II）複合体が好ましい。該パラジウム化合物は、この場合、化合物（ＶＩ）または（ＶIII）に基づき、０.００５：１ないし０.５：１のモル比、好ましくは０.０２：１ないし０.１５：１のモル比で使用する。
【００４５】
両方の変形方法に適した塩基は、アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩の水溶液、および酢酸またはプロピオン酸のアルカリ金属塩の水溶液である；炭酸ナトリウムが好ましい。化合物（ＶＩ）または（ＶIII）に基づき、１：１ないし１０：１のモル比、好ましくは１.５：１ないし８：１のモル比の塩基を使用する。
【００４６】
化合物（ＶＩ）および（ＶII）は、３：１ないし１：３のモル比、好ましくは１.２：１ないし１：１.２のモル比で使用する。反応は＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実施する。反応は大気圧下、減圧下、または昇圧下に実施し得る；大気圧下に実施するのが好ましい。
【００４７】
化合物（ＶIII）および（ＩＸ）は、２：１ないし１：１０のモル比、好ましくは１：１ないし１：３のモル比で使用する。反応は＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実施する。反応は大気圧下、減圧下、または昇圧下に実施し得る；大気圧下に実施するのが好ましい。
式（ＶＩ）および（ＶIII）の化合物はすでに記載した方法（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に従って製造し得る。
【００４８】
式（ＶIII）で示される化合物は別法［Ａ］に類似の方法、すなわち、式（ＶＩ）の化合物と、例えば、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロランなどの適切なホウ酸誘導体とのパラジウム触媒反応と同様に入手し得る［参照例：A. Suzuki, Acc. Chem. Res., 15, 178 (1982); Miyaura et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 314 (1989)］。
【００４９】
式（ＶII）で示される化合物は、市販品として入手し得るか、文献既知であるか、または文献既知の方法に類似の方法で製造し得る［参照例：A. Suzuki, 金属触媒交差カップリング反応、F. Driedrich and P.J. Stang, editors, Wiley, Weinheim 1998］。
式（ＩＸ）で示される化合物は、市販品として入手し得るか、文献既知であるか、または文献既知の方法に類似の方法で製造し得る。
【００５０】
さらなる変形方法では、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法として、先ず、式（II）の化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下に式（Ｖ）の化合物により式（Ｘ）：
【化１１】
0004559849.tif 000012
（ただし、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸ１はそれぞれ上記の意味を有する）
で示される化合物に変換し、次いでこれを不活性溶媒中、適切な場合には補助塩基および／またはヨウ化アルカリ金属の存在下に、式（III）の化合物と反応させ式（Ｉ）の化合物を得る。
工程（II）＋（Ｖ）→（Ｘ）の不活性溶媒は、有利なものとして、メチルtert−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテルである。ジオキサンが好ましい。
【００５１】
工程（Ｘ）＋（III）→（Ｉ）の不活性溶媒の例は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランまたはＮ−メチルピロリドンなどの双極子非プロトン性溶媒である。ジメチルホルムアミドが好ましい。本工程は適切な場合、無溶媒、すなわち、希釈せずに、または溶融下にも実施し得る。
【００５２】
工程（II）＋（Ｖ）→（Ｘ）に適した塩基の例は、ナトリウムもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムもしくはカリウムエタノラート、タリウムメタノラートもしくはエタノラートまたはカリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラート；水素化ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどの金属水素化物；ナトリウムもしくはカリウムアミド、リチウムもしくはナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類；またはメチルー、ｎ−ブチル−もしくはフェニルリチウムなどの有機金属化合物である。水素化ナトリウムが好ましい。塩基はこの場合、化合物（Ｖ）に基づき、１.５：１ないし１：１.５のモル比で使用する；１：１ないし１.１：１のモル比が好ましい。該塩基と化合物（Ｖ）との反応は、−７８℃ないし＋３０℃の範囲の温度で実施する；水素化ナトリウムを使用することで、この反応は０℃ないし＋３０℃の範囲の温度で好適に始まる。
【００５３】
工程（Ｘ）＋（III）→（Ｉ）に適した補助塩基は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウム、セシウムもしくはカルシウム；または三級有機アミン、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンなどである；トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンが好ましい。該塩基はこの場合、化合物（Ｘ）に基づき、１：１ないし２：１のモル比で使用する；１：１ないし１.５：１のモル比が好ましい。
【００５４】
工程（Ｘ）＋（III）→（Ｉ）は、有利には、ヨウ化リチウム、ナトリウム、カリウムもしくはセシウムなどのアルカリ金属ヨウ化物の存在下に実施し得る；ヨウ化ナトリウムもしくはカリウムが好ましいい。該ヨウ化物はこの場合、化合物（Ｘ）に基づき、０.１：１ないし２：１のモル比で使用する；１：１のモル比が好ましい。
【００５５】
化合物（II）および（Ｖ）は、０.５：１ないし２：１のモル比、好ましくは１：１のモル比で使用する。反応は０℃ないし＋１００℃の温度範囲、好ましくは＋１０℃ないし＋３０℃で実施する。反応は大気圧下、減圧下、または昇圧下に実施し得る；大気圧下に実施するのが好ましい。
【００５６】
化合物（III）および（Ｘ）は、１：３ないし５：１のモル比、好ましくは１：１.５ないし２：１のモル比で使用する。該反応は＋５０℃ないし＋２００℃の温度範囲、好ましくは＋１２０℃ないし＋１７０℃で実施する。反応は大気圧下、減圧下、または昇圧下に実施し得る；大気圧下に実施するのが好ましい。
【００５７】
さらなる別変法において、式（Ｉ）で示される化合物は、先ず、式（II）の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、適切な場合にはアルカリ金属ヨウ化物の存在下に、過剰の化合物（Ｖ）で変換して、式（ＸＩ）：
【化１２】
0004559849.tif 000013
（ただし、式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ上記の意味を有する）
で示される化合物とし、次いでこれを、不活性溶媒中、適切な場合には補助塩基および／またはアルカリ金属ヨウ化物の存在下に、式（III）の化合物と反応させることにより製造し得る。
【００５８】
工程（II）＋（Ｖ）→（ＸＩ）での不活性溶媒は、有利には、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホランなどの非プロトン性溶媒、またはメチルtert−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類である。ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００５９】
工程（ＸＩ）＋（III）→（Ｉ）での不活性溶媒の例は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランまたはＮ−メチルピロリドンなどの双極性非プロトン性溶媒である。ジメチルホルムアミドが好ましい。この工程は適切な場合、無溶媒、すなわち、希釈せずに、または溶融下でも実施し得る。
【００６０】
工程（II）＋（Ｖ）→（ＸＩ）での適切な塩基の例は、ナトリウムもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムもしくはカリウムエタノラート、タリウムメタノラートもしくはエタノラートまたはカリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラート；水素化ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどの金属水素化物；ナトリウムもしくはカリウムアミド、リチウムもしくはナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類；またはメチルー、ｎ−ブチル−もしくはフェニルリチウムなどの有機金属化合物である。水素化ナトリウムが好ましい。塩基はこの場合、化合物（Ｖ）に基づき、１.５：１ないし１：１.５のモル比で使用する；１：１ないし１.１：１のモル比が好ましい。該塩基と化合物（Ｖ）との反応は、−７８℃ないし＋３０℃の範囲の温度で実施する；水素化ナトリウムを使用することで、この反応は０℃ないし＋３０℃の範囲の温度で好適に始まる。
【００６１】
工程（ＸＩ）＋（III）→（Ｉ）に適した補助塩基は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウム、セシウムもしくはカルシウム；または三級有機アミン、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたは１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンなどである；１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンまたはエチルジイソプロピルアミンが好ましい。該塩基はこの場合、化合物（III）に基づき、０.７５：１ないし２：１のモル比で使用する；０.９５：１ないし１.５：１のモル比が好ましい。
【００６２】
工程（II）＋（Ｖ）→（ＸＩ）は、有利には、ヨウ化リチウム、ナトリウム、カリウムもしくはセシウムなどのアルカリ金属ヨウ化物の存在下に実施し得る；ヨウ化ナトリウムもしくはカリウムが好ましいい。該ヨウ化物はこの場合、化合物（Ｖ）に基づき０.０５：１ないし２：１のモル比で使用する；０.１：１ないし０.５：１のモル比が好ましい。
【００６３】
工程（ＸＩ）＋（III）→（Ｉ）も同様に、有利には、ヨウ化リチウム、ナトリウム、カリウムもしくはセシウムなどのアルカリ金属ヨウ化物の存在下に実施し得る；ヨウ化ナトリウムもしくはカリウムが好ましい。該ヨウ化物はこの場合、化合物（ＸＩ）に基づき、０.１：１ないし２：１のモル比で使用する；１：１のモル比が好ましい。
【００６４】
化合物（II）および（Ｖ）は、０.０５：１ないし０.５：１のモル比、好ましくは０.１：１ないし０.５：１のモル比で使用する。該反応は＋５０℃ないし＋２００℃の温度範囲、好ましくは＋１００℃ないし＋１６０℃で実施する。反応は大気圧下、減圧下、または昇圧下に実施し得る；好ましくは、大気圧下に実施する。
【００６５】
化合物（III）および（ＸＩ）は、１：１ないし５：１のモル比、好ましくは１：１ないし２：１のモル比で使用する。該反応は＋５０℃ないし＋２００℃の温度範囲、好ましくは＋１００℃ないし＋１７０℃で実施する。反応は大気圧下、減圧下、または昇圧下に実施し得る；好ましくは、大気圧下に実施する。
【００６６】
式（Ｉ）においてＲ１が任意に置換基を有する１,２,３−トリアゾール−１−イルである化合物は、先ず、式（Ｘ）の化合物を不活性溶媒中アジ化金属により式（ＸII）：
【化１３】
0004559849.tif 000014
（ただし、式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ上記の意味を有する）
で示される化合物に変換し、次いで、これを不活性溶媒の存在下または不存在下に、式（III）：
Ｒ８−Ｃ≡Ｃ−Ｒ９        （ＸIII）
（ただし、式中、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、またはヒドロキシもしくはハロゲンが順次置換していてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）
で示される化合物と反応させ、式（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）：
【化１４】
0004559849.tif 000015
（ただし、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ上記の意味を有する）
で示される化合物とすることにより製造することができる。
【００６７】
工程（Ｘ）→（ＸII）での不活性溶媒の例は、有利には、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトン、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒、またはジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類である。ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００６８】
工程（ＸII）＋（ＸIII）→（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）での不活性溶媒の例は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランまたはＮ−メチルピロリドンなどの双極性非プロトン性溶媒、またはベンゼン、トルエンまたは異性体を含むキシレン、またはクロロベンゼンまたはニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素である。本工程は適切な場合、無溶媒でも実施し得る。反応は、好ましくはトルエン中、または無溶媒で実施する。
【００６９】
化合物（Ｘ）は、１：１ないし１：１５のモル比、好ましくは１：２ないし１：６のモル比でアジドと反応させる。使用するアジドはヒドラゾ酸のアルカリ金属塩である；アジ化ナトリウムが好ましい。反応は＋２０℃ないし＋８０℃の温度範囲、好ましくは＋４０℃ないし＋６０℃で実施する。反応は大気圧下、減圧下、または昇圧下に実施し得る；好ましくは、大気圧下に実施する。
【００７０】
化合物（ＸII）および（ＸIII）は、１：１ないし１：１５のモル比、好ましくは１：２ないし１：８のモル比で使用する。該反応は＋２０℃ないし＋１３０℃の温度範囲、好ましくは＋８０℃ないし＋１２０℃で実施する。反応は大気圧下、減圧下、または昇圧下に実施し得る；好ましくは、大気圧下に実施する。
式（ＸIII）で示される化合物は、市販品として入手し得るか、文献既知であるか、または文献既知の方法に類似の方法で製造し得る。
【００７１】
驚くべきことに、式（Ｉ）で示される化合物は、予測し得ない一連の有用な薬理作用を示すので、ヒトおよび動物の障害の予防および／または処置に特に適している。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬活性、取分けその抗線維症作用は、そのリジルオキシダーゼインヒビターとしての作用により説明し得る。
【００７２】
本発明化合物はその薬理学的性質のために、ヒトおよび温血動物種の障害、取分けコラーゲンの有害な蓄積および／または過度のリジルオキシダーゼ酵素活性を特徴とする障害の予防および／または処置のために、その損傷の原因となる障害の如何を問わず、単独または他の１種以上の有効成分と組合わせるのに適している。
【００７３】
この意味での有害な基本的障害は、放射線傷害、すなわち放射線治療後の傷害、化学療法による損傷、例えば、ブレオマイシンまたはアドリアマイシンによる損傷、ウイルス性障害、例えば、Ｂ型肝炎感染、慢性中毒、例えば、アルコール乱用など、寄生虫障害、例えば、住血吸中症など、先天性障害、例えば、ウイルソン症候群など、代謝性障害、例えば、糖尿病など、自己免疫疾患またはその他原因不明の障害である。これらすべてに共通することは、１ヶ所以上の臓器においてそれらが線維性の損傷を誘発することである。本発明化合物による治療は、その線維症性障害およびそれと関連する後遺症、例えば、臓器不全、静脈瘤、門脈圧亢進、悪性腫瘍の形成などを制御する。
【００７４】
本発明化合物の治療用途は、同様に、内臓の線維症性障害の予防および／または処置も包含する。ここで言及し得る例は、肺、心臓、腎臓、骨髄、および取分け肝臓である。本発明化合物は従って、例えば、肝臓線維症、肝硬変症、肺線維症、心内膜心筋線維症、心筋症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病由来の線維症性損傷、骨髄線維症および類似の線維症性障害の処置に使用し得る。
【００７５】
本発明のさらなる側面において、皮膚科的線維症は式（Ｉ）の化合物により処置する。言及し得るかかる障害の例は、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、過形成瘢痕（外科手術後も含む）および母斑である。本発明化合物は老化および角質化皮膚にも使用し得る。
【００７６】
本発明化合物により、眼の線維症性障害、例えば、糖尿病性網膜症および増殖性硝子体網膜症などの処置が可能である；これらは術後の瘢痕の制御に、例えば、緑内障手術後に有利に使用し得る。
本発明化合物はさらに新生物障害の制御、取分け新血管形成と関連する転移を特徴とする障害の制御に治療的に使用し得る。
【００７７】
本発明はまた上記の病理症状の予防および／または処置用医薬を製造するための式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
本発明はさらに式（Ｉ）で示される化合物を使用して上記の病理症状を予防および／または処置する方法に関する。
本発明はさらに式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも１種を、好ましくは１種以上の薬理学的に許容し得る添加物または担体と共に含んでなる医薬、および上記目的における当該医薬の使用に関する。
【００７８】
有効成分は、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る担体および溶媒を用いて、既知の方法により、通常の剤形、例えば、錠剤、被覆錠剤、ピル、顆粒、エーロゾル、シロップ、クリーム、エマルジョン、懸濁液および溶液などに変換し得る。これらの場合それぞれにおいて、治療上活性な化合物は、完全な混合物中、約０.０１ないし９０重量％の濃度で、すなわち、指示された投与量範囲に達するに十分な量存在する。
【００７９】
該剤形は、例えば、有効成分を溶媒および／または担体により、適切な場合には乳化剤および／または懸濁化剤を用い、拡散させることにより製造する；適切な場合、例えば、水を希釈剤として使用する場合、有機溶媒を補助溶媒として使用することができる。
【００８０】
投与は常套手段、好ましくは経口、非経口または局所的に行う。
非経口投与の場合、適切な液状担体材料を用いて、有効成分を溶液として使用することができる。
一般には、静脈内投与の場合、体重あたり約０.００１ないし２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし１０ｍｇ／ｋｇの量を投与することが有利であると証明されており、また経口投与での投与量は、体重あたり約０.０１ないし６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１ないし３０ｍｇ／ｋｇである。
【００８１】
それにもかかわらず、投与量は、特に体重および投与経路の性質の変化に伴って、医薬に対する個々人の応答、その製剤の性質、および投与を行う時間または間隔により、定められた量から逸脱する必要もあり得る。従って、場合によっては、上記の最少量よりも少ない量で十分であり得るし、一方、他の場合には、表示上限を超えなければならない。より大量を投与する場合、１日あたりの用量を複数回の単一用量に分割することが賢明である。
【００８２】
本発明について、以下の非限定の好適な実施例により説明するが、これらは本発明を制限するものではない。
以下の試験および実施例のパーセントデータは、特に断りのない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。液／液混合物についての溶媒比、希釈比および濃度のデータは、それぞれの場合、容積に基づく。
【００８３】
Ａ．生理活性評価
以下の生物学的アッセイを用い、本発明化合物のインビトロおよびインビボ作用を検討することができる。
１．リジルオキシダーゼ−阻害作用についての試験：
酵素は、カガンら［Kagan et al., Biochem. J. 177, 203-214 (1979)］の方法の改良法に従い、尿素含有リン酸バッファーでの抽出、次いで沈殿およびＤＥＡＥ−セファデックス上のクロマトグラフィーにより、ウシ大動脈から単離した。
【００８４】
試験溶液（全容量２００μｌ）は、５０ｍＭホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８.２）中、１.５ｍＭホモバニリン酸、５ｍＭ−１,５−ジアミノペンタン、１単位の西洋わさびペルオキシダーゼおよび１.５Ｍ尿素からなる。該酵素を被験化合物と１５分間あらかじめ培養する；反応はジアミノペンタンとホモバニリン／西洋わさびペルオキシダーゼを添加することにより開始させる。形成したホモバニリン二量体の蛍光は、３１５ｎｍでの励起と４２５ｎｍでの発光により測定した。この試験の準拠法はトラックマンら［Trackman et al., Anal. Biochem. 113, 336-341 (1981)］の方法の改良法である。
【００８５】
リジルオキシダーゼ阻害測定値としてのＩＣ５０は、物質の種々の濃度を試験し、濃度−作用プロットを用いることにより判明する。本発明化合物についてのＩＣ５０値の例を以下の表１に記載する：
【表１】
0004559849.tif 000016
【００８６】
本発明化合物は、リジルオキシダーゼに対し、先行技術上構造的に最も近接する対応参照化合物、ＢＡＰＮまたは４−エトキシ−２−メチル−５−モルホリノ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（エモルファゾン）よりも、顕著により強力な酵素阻害作用を示す。
【００８７】
２．肝臓における抗線維症作用の試験
２.１  動物モデル
ａ）慢性四塩化炭素中毒モデル：
慢性四塩化炭素（ＣＣｌ４）処置は非ウイルス性起源の肝線維症と引き続く肝硬変症を発生させる標準的方法である。一般に、ヒトの肝線維症と肝硬変症モデルとして受け入れられている［E. McLean, A. McLean, P. Sutton, インスタント線維症：四塩化炭素およびフェノバルビトンの同時投与によるラット肝硬変症の生成改良法、Br. J. Exp. Pathol. 50, 502-506 (1969)］。
【００８８】
メスのスプラグ−ドーリー系ラット（２００〜２２０ｇ）を採用した。最大のＣＣｌ４ミクロソーム代謝効果を達成するために、動物には四塩化炭素の投与開始前の１週間、イソニアジドを飲料水（１ｇ／Ｌ）と共に与えた。ＣＣｌ４は鉱油との１：１混合物として体重１００ｇあたり０.２ｍｌの用量で、それぞれ５日目に経口投与した。本発明化合物は、表３に示すように、同じ期間、ソリュトール（Solutol；登録商標）／エタノール／ＰＢＳ混合物として経口投与した。処置開始６週間後に剖検を実施した。
【００８９】
ｂ）胆管結紮モデル
本実験はメスのスプラグ−ドーリー系ラット（２００〜２２０ｇ）により実施した。慢性線維症を発生させるために、胆管（肝管と共通）を手術手技により二重に結紮した。エチブロック（Ethibloc；登録商標）閉塞エマルジョン（エチコン（Ethicon）、ノルデルシュテット、ドイツ）、プロラミンとエタノールの混合物を胆嚢系に逆流点滴した［J. Kountouras, B. Billing, P. Scheuer, 長期胆汁閉鎖：ラット肝硬変症の新規実験用モデル、Br. J. Exp. Pathol. 65, 305-311 (1984); G. Boigk, L. Stroedter, H. Herbst, J. Waldschmidt, E.O. Riecken, D. Schuppan, シリマリン（silymarin）はラットの完全胆管閉塞に二次的な初期および進行期胆嚢線維症においてコラーゲンの蓄積を減速する、Hepatology 26, 643-649 (1997)］。本発明化合物は、表２に示すように、同じ期間、ソリュトール（Solutol；登録商標）／エタノール／ＰＢＳ混合物として経口投与した。外科手術手技３週間後に動物を殺し、検討した。
【００９０】
ｃ）血清誘導肝線維症モデル
隔膜線維症はラットに異種血清を繰り返し注射することによっても誘発させ得る。このためには、無菌濾過ブタ血清０.５ｍｌを各動物に週２回、腹腔内投与する［Bhunchet and Wake, Hapatology 16, 1452-73 (1992)］。本実験はメスのスプラグ−ドーリー系ラット（２００〜２２０ｇ）により実施した。６〜８週間後、隔膜の線維症は組織学的に明瞭であり、肝臓のヒドロキシプロリン含量増加によっても検出し得る。
【００９１】
２.２  動物モデルの評価
ａ）組織学的判定／形態測定
肝組織の規格化逆行円柱（約１０×２ｍｍ）を各ラット肝臓の右前葉から切り出した。凍結切片を０.１％ピクロシリウスレッド溶液で染色し、肝線維症と関連するコラーゲン瘢痕を検出した。ファーストグリーンにより対比染色し、コントラストを上げた。肝線維症の度合いは、各切片においてピクロシリウスレッドで染色可能な部分をパーセントで表した。自動形態測定にはライカ・カンチメッド（Leica Quantimed）５００ＭＣシステム（ライカ、ドイツ）を用いた。この場合、カラー検出パラメータを標準化し、実験の期間一定とした。評価には、１００×の倍率で、３１ｍｍ２をカバーする標準の網線による６４個の視野を使用した。
【００９２】
ｂ）コラーゲン含量：
総コラーゲン含量は組織の４−ヒドロキシプロリン濃度により判定した。プロコップとウデンフリードの方法［D.J. Prockop and S. Udenfried, 組織および尿中のヒドロキシプロリンの特異的分析法、Anal. Biochem. 1, 228-239 (1960)］を改良して使用した：湿潤重量６０〜９０ｍｇの肝臓サンプルを乾燥し、次いで、６Ｎ−塩酸中、１００℃にて１７時間加水分解した。水解物を蒸発乾燥し、脱イオン水５ｍｌで再構築した。この水解物２００μｌをエタノール２００μｌと混合し、０.７％強度のクロラミンＴ／クエン酸バッファー溶液（酢酸ナトリウム５.７ｇ、クエン酸トリナトリウム３.７５ｇ、クエン酸０.５５ｇ、エタノール３８.５ｍｌ；水で１００ｍｌとする）２００μｌにより、室温で２０時間酸化した。次いで、エールリッヒ試薬（エタノール４０ｍｌ中、ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド１２ｇおよび硫酸２.７ｇ）４００μｌをこれに加えた。３５℃で３時間インキュベーションした後、５７３ｎｍでの吸光度を測定した。使用した肝臓サンプルの乾燥重量に基づき、ヒドロキシプロリン含量は、検定プロットによる吸光度値から求めた。
【００９３】
２.３  結果
表２に示すように、本発明化合物は胆管結紮により発生させた肝線維症のラットにおいて瘢痕コラーゲン含量を低下させる。動物モデルにおいて四塩化炭素により発生させた線維症は、総肝コラーゲン含量が該物質の投与により減少するため、本発明化合物によっても阻害されることは表３から明らかである。表４は血清誘発肝線維症における総コラーゲンに対する作用を示す。
【表２】
0004559849.tif 000017
【００９４】
この作用は線維症の約３４％の阻害に相当する。
【表３】
0004559849.tif 000018
【００９５】
【表４】
0004559849.tif 000019
【００９６】
Ｂ．実施例
略号：
ＡＰＣＩ：大気圧−化学イオン化（ＭＳにて）
Ｂｏｃ：tert−ブトキシカルボニル
ＤＣＩ：直接化学イオン化（ＭＳにて）
Ｄecomp.：分解
ＤＭＡＰ：４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド×ＨＣｌ
ＥＩ：電子衝撃イオン化（ＭＳにて）
eq：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化（ＭＳにて）
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール×Ｈ２Ｏ
ＨＰＬＣ：高圧、高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ：結合液体クロマトグラフィー−質量スペクトル法
ＭＯＭ：メトキシメチル
ｍ.ｐ．：融点
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル法
Ｒｆ：保持指標（ＴＬＣにて）
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣにて）
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【００９７】
分析方法：
質量スペクトル法：
Ａ：ＤＣＩ、ＮＨ３；
Ｂ：ＥＳＩ；
Ｃ：ＥＳＩpos；
Ｄ：ＬＣ−ＭＳ／ＥＳＩpos；
Ｅ：ＡＰＣＩ；
Ｆ：ＬＣ−ＭＳ
標準ＨＰＬＣ法：
カラム；クロマジルＣ−１８  １２５×２ｍｍ；流速：０.５ｍｌ／分；波長：２１０ｎｍ；温度：３０℃；溶出液：ＣＨ３ＣＮ／０.０１Ｍ−Ｈ３ＰＯ４の勾配
【００９８】
一般的製造法：
一般法（１）
【化１５】
0004559849.tif 000020
変法（１ａ）：
アミン（１.８〜２.０eq.）および補助塩基としてのトリエチルアミン（１.５eq.）を４,５−ジハロピリダジン−３−オン誘導体（１eq.）と１,２−ジクロロエタン（０.４〜０.５モル／ｌ）との懸濁液に加える。この混合物を１５〜２０時間加熱還流し、冷後、ジクロロメタンで希釈する。これを０.５Ｎ塩酸溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮する。粗製生成物をジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物から結晶化することにより、またはシリカゲル・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
【００９９】
変法（１ｂ）：
アミン（１〜３eq.）およびヨウ化ナトリウム（８〜１０モル％；触媒量）を４,５−ジハロピラジン−３−オン誘導体（１eq.）とＮ−メチル−２−ピロリジン（ＮＭＰ）とからなる溶液に加え、６５℃にて４〜８時間撹拌する。冷後、水を加え、沈殿物を吸引濾過する。フィルター上の残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、吸引濾過し、高真空下で乾燥する。
【０１００】
変法（１ｃ）：ジクロロメタンまたはジオキサン法
アミン（１〜７eq.）を４,５−ジハロピラジン−３−オン誘導体（１eq.）とジクロロメタンまたはジオキサン（ジオキサンの場合には、触媒量のヨウ化ナトリウムを添加する）との懸濁液にゆっくり加え、２０時間加熱還流する。冷後、１モルの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮する。ジオキサンの場合には、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン／水に分配し、有機相を分離し、濃縮する。残渣をエーテルと撹拌し、結晶化を実施する。
【０１０１】
一般法（２）
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３におけるアミン／アニリンフラグメントのアシル化法）
実施例：
【化１６】
0004559849.tif 000021
アシル化試薬（無水物または酸クロリド、１.２〜２.０eq.）をアミンまたはアニリン誘導体（１eq.）と無水１,２−ジクロロエタン（０.２５〜０.５モル／ｌ）からなる溶液に氷冷下に加える。変換終了後（適切な場合、触媒量の４−ＤＭＡＰを加える）、反応混合物を室温に加温し、ジクロロメタンで希釈する。これを１Ｎ−塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。粗製生成物をジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物から結晶化することにより、またはシリカゲル・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
【０１０２】
一般法（３）
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３におけるアミン／アニリンフラグメントのホルミル化法）
実施例：
【化１７】
0004559849.tif 000022
ギ酸（２.５eq.）および無水酢酸（２.０eq.）の混合物を５０℃に１時間加熱し、冷後、無水ジクロロメタン（０.５モル／ｌ）で希釈し、アミンまたはアニリン誘導体（１.０eq.）とピリジン（３.０eq.）の無水ジクロロメタン（０.５モル／ｌ）混合物に加える。反応混合物を室温で数時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。粗製生成物は、適切な場合、ジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物から結晶化し、精製する。
【０１０３】
一般法（４）
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３におけるアミン／アニリンフラグメントのメシル化法）
実施例：
【化１８】
0004559849.tif 000023
塩化メタンスルホニル（１.２〜２.０eq.）をアミンまたはアニリン誘導体（１eq.）と補助塩基（ピリジンまたはトリエチルアミン、２.０〜３.０eq.）の無水ジクロロメタン（０.２５〜０.５モル／ｌ）溶液に氷冷下滴下する。変換終了後、反応混合物を室温に加温し、ジクロロメタンで希釈する。これを１Ｎ−塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。粗製生成物をジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物から結晶化することにより、またはシリカゲル・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
【０１０４】
一般法（５）
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３におけるアミン／アニリンフラグメントのカルバモイル化法）
実施例：
【化１９】
0004559849.tif 000024
イソシアン酸トリメチルシリル（８.０eq.）をアミンまたはアニリン誘導体（１eq.）の無水ジクロロメタン混合物に滴下する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濃縮し高真空下に乾燥、残渣をジクロロメタンに溶かす。この溶液を水、２Ｎ炭酸カリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーまたは調製用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
【０１０５】
一般法（６）
【化２０】
0004559849.tif 000025
変法（６−ａ）：カリウム塩法：
フェノール誘導体（３.０eq.）をカリウムtert−ブトキシド（３.０eq.）の無水テトラヒドロフラン（０.５モル／ｌ）溶液に分割導入する。室温３０分後、この溶液を濃縮し、残渣を高真空下に乾燥する。４−ハロピリダジン−３−オン誘導体（１.０eq.）、ヨウ化カリウム（０.１eq.）および無水ジメチルホルムアミド（０.５モル／ｌ）を乾燥したカリウムフェノラートに加える。この混合物を１７０℃の油浴で２０〜３０分間激しく撹拌し、冷却して高真空下に溶媒を除去する。残渣をジクロロメタンに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。粗製生成物をジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物から結晶化することにより、またはシリカゲル・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
【０１０６】
変法（６−ｂ）：セシウム塩法：
フェノール誘導体（３.０eq.）を炭酸セシウム（１.５eq.）の無水メタノール（０.５モル／ｌ）溶液に分割導入する。室温１時間後、澄明な溶液を濃縮し、残渣を高真空下に乾燥する。４−ハロピリダジン−３−オン誘導体（１.０eq.）およびジメチルホルムアミド（約０.３モル／ｌ）を乾燥したセシウムフェノラートに加える。この混合物を１２０℃で一夜激しく撹拌し、冷却して高真空下に溶媒を除去する。残渣をジクロロメタンに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。粗製生成物をジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物から結晶化することにより、またはシリカゲル・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
【０１０７】
変法（６−ｃ）：４−アリールオキシ−５−ハロピリダジン−３−オン誘導体経由
【化２１】
0004559849.tif 000026
４−アリールオキシ−５−ハロピリダジン−３−オン誘導体（１.０eq.、製造法１２参照）と環状アミン誘導体（１.２〜１.５eq.）、ヨウ化カリウム（１.０eq.）とエチルジイソプロピルアミン（２.０eq.）の無水ジメチルホルムアミド混合物を１２０℃〜１４０℃で８〜１８時間加熱する。冷後、高真空下に濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かす。この溶液を希塩酸溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮する。生成物はシリカゲル・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）またはジエチルエーテルもしくはジエチルエーテル／ジクロロメタン混合物からの結晶化により粗製混合物から得る。
【０１０８】
変法（６−ｄ）：溶融下の反応［方法（６ａ）の変法］
フェノールのカリウム塩と４−ハロピラジン−３−オン誘導体（１.０eq.）とをＤＭＦ中、予め１７５℃に加熱した油浴上、３０分間撹拌する。室温に冷却後、ジクロロメタンで希釈し、１モルの水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗製生成物を結晶化またはシリカゲル・クロマトグラフィー（トルエン／アセトニトリル混合物）により精製する。
【０１０９】
一般法（７）
（Ｂｏｃ−保護前駆体からＲ１、Ｒ２およびＲ３におけるアミン／アニリンフラグメントを遊離させる方法）
実施例：
【化２２】
0004559849.tif 000027
tert−ブチルオキシカーボネート（Ｂｏｃ）−保護アミン（１.０eq.）とジクロロメタン（約０.１５モル／ｌ、２％の水添加）との氷冷混合物をトリフルオロ酢酸（ジクロロメタン量の６０％）と混合する。この混合物を室温で約３時間激しく撹拌し、濃縮後、高真空下に乾燥する。残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。粗製生成物をジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物からの結晶化またはシリカゲル・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
【０１１０】
一般法（８）
【化２３】
0004559849.tif 000028
臭化アリール（１.０eq.、製造法６参照）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１.１eq.）、酢酸カリウム（３.０eq.）、ＤＭＳＯおよびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)（０.０４eq.）を連続してアルゴン気流下のフラスコに容れる。この混合物をアルゴン中８０℃で激しく撹拌する。変換終了後（ＨＰＬＣにてチェック）、混合物を冷却、ジクロロメタンで希釈、水で２回洗浄する。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。粗製生成物はシリカゲル・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により、また適切な場合には、ジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物から結晶化して精製する。
【０１１１】
一般法（９）
実施例：
【化２４】
0004559849.tif 000029
変法（９−ａ）：ホウ酸誘導体経由：
臭化アリール（１.０eq.、製造法６参照）、アリールホウ酸誘導体（１.２〜２.０eq.）、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)（０.０５eq.）、ジメチルホルムアミド（約０.１５モル／ｌ）および炭酸ナトリウム（２.５〜５.０eq.、２Ｎ水溶液として）を連続してアルゴン気流下のフラスコに容れる。この混合物をアルゴン中８０℃で（通常一夜）激しく撹拌し、冷却後、高真空下に濃縮する。残渣は水性の後処理を行うか、またはシリカゲル・カラム（ジクロロメタン／メタノール混合物）を通し濾過する。粗製生成物はジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物からの結晶化、シリカゲル・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）、または薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
【０１１２】
変法（９−ｂ）：ホウ酸エステル誘導体経由：
【化２５】
0004559849.tif 000030
臭化もしくはヨウ化アリール（２.０eq.）、アリールホウ酸エステル誘導体（１.０eq.、製造法８参照）、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)（０.０５eq.）、ジメチルホルムアミド（約０.１５モル／ｌ）および炭酸ナトリウム（５.０eq.、２Ｎ水溶液として）を連続してアルゴン気流下のフラスコに容れる。この混合物をアルゴン中８０℃で（通常一夜）激しく撹拌し、冷却後、高真空下に濃縮する。残渣は水性の後処理を行うか、またはシリカゲル・カラム（ジクロロメタン／メタノール混合物）を通し濾過する。粗製生成物はジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物からの結晶化、シリカゲル・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）、または調製用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
【０１１３】
変法（９−ｃ）：反応系内で生成させたホウ酸エステル誘導体経由：
臭化アリール（１.０eq.、製造法６参照）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１.１eq.）、酢酸カリウム（３.０eq.）、ＤＭＳＯおよびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)（０.０４eq.）を連続してアルゴン気流下のフラスコに容れる。この混合物をアルゴン中８０℃で激しく撹拌する。変換終了後（ＨＰＬＣにてチェック）、混合物を冷却し、濾過する（この時点で、並行して行う合成バッチから一部を取り出すことができる）。得られる溶液に、臭化もしくはヨウ化アリール（２.０eq.）、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)（０.０５eq.）および炭酸ナトリウム（５.０eq.、２Ｎ水溶液として）を連続してアルゴン下に加える。この反応混合物をアルゴン中８０℃で（通常一夜）激しく撹拌し、冷却し、次いで、得られる粗製生成物を水性の後処理（水とジクロロメタンを加え、引き続きクロマフィル（Chromaphil）フィルターを通して相分離する）するか、または水を添加して沈殿させる。さらなる精製はシリカゲル・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）、調製用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）または調製用ＲＰ−ＨＰＬＣにより行う；適切な場合、ジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物からの結晶化を行う。
【０１１４】
一般法（１０）
（ＭＯＭ−保護前駆体からＲ２およびＲ３におけるフェノールフラグメントを遊離させる方法）
実施例：
【化２６】
0004559849.tif 000031
酢酸、水およびトリフルオロ酢酸（３：１：１、約０.１〜０.２ｍｏｌ／ｌ）の混合物中のメトキシメチル（ＭＯＭ）−保護フェノール誘導体の混合物を、変換が完結するまで、室温で激しく撹拌する。反応混合物を濃縮し、高真空下に乾燥する。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。要すれば、生成物はジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物からの結晶化、シリカゲル・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）または調製用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
【０１１５】
一般法（１１）
（Ｒ２およびＲ３におけるフェノールフラグメントのエーテル化方法）
実施例
【化２７】
0004559849.tif 000032
フェノール誘導体（１.０eq.）と炭酸カリウム（２.０eq.）の無水テトラヒドロフラン（約０.１ｍｏｌ／ｌ）混合物に、過剰のヨウ化メチル（約５.０〜１０eq.）を滴下する。反応混合物を加熱還流し（通常一夜）、冷却後、蒸発乾固し、水と混合する。濾過、高真空下での乾燥後に得られる生成物をさらに適切な場合にはジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物からの結晶化または調製用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
【０１１６】
一般法（１２）
【化２８】
0004559849.tif 000033
無水１,４−ジオキサン（０.４ｍｏｌ／ｌ）中フェノール誘導体（１.０eq.）の水冷溶液に水素化ナトリウム（１.０eq.、６０％鉱油）を激しく撹拌しながら分割導入する（バッチがより大きい場合には逆の手法とすることをすすめる）。１時間後、この溶液を室温で４,５−ジハロピリダジン−３−オン誘導体（１.０eq.）と無水１,４−ジオキサン（０.４ｍｏｌ／ｌ）の懸濁液に加える。反応混合物を室温で１５〜２０時間激しく撹拌し、次いで、ジオキサンをほぼ完全に減圧下除去する。残渣をジクロロメタンに溶かし、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。ジクロロメタンからの結晶化またはシリカゲル・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン混合物）により該混合物から生成物を得る。
【０１１７】
一般法（１３）
【化２９】
0004559849.tif 000034
ジメチルホルムアミド（０.５ｍｏｌ／ｌ）中、５−ハロピリダジン−３−オン誘導体（１.０eq.、製造法１２参照）およびアジ化ナトリウム（５.０eq.）の懸濁液を５０〜５５℃に３０〜４５分間加熱する。冷却後、ジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、注意して濃縮する。高真空下に乾燥した残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルにより結晶化する。
【０１１８】
一般法（１４）
（１,２,３−トリアゾールの合成法）
実施例：
【化３０】
0004559849.tif 000035
トルエン（０.１〜０.４ｍｏｌ／ｌ）中、５−アジドピリダジン−３−オン誘導体（１.０eq.、製造法１３参照）およびモノ−もしくはジ置換アルキン誘導体（２.０〜８.０eq.）の懸濁液を加熱還流する（２〜２４時間）。冷後、反応混合物を濃縮し、生成物の混合物を、適切な場合に生成している位置異性体に分離し、ジエチルエーテルまたはジエチルエーテル／ジクロロメタン混合物からの結晶化とシリカゲル・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
【０１１９】
一般法（１５）
【化３１】
0004559849.tif 000036
変法（１５ａ）：４−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−アリール−３（２Ｈ）−ピリダジノン：
ジメチルホルムアミド１００〜１５０ｍｌ中、４,５−ジクロロ−２−アリール−２（３Ｈ）−ピリダジノン２５ｍｍｏｌ、イミダゾール７５ｍｍｏｌおよびヨウ化ナトリウム０.７ｍｍｏｌを９０℃で８時間撹拌する（ＴＬＣチェック）。室温まで冷却し、次いで、水で希釈し、ジクロロメタンで数回抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ロータリーエバポレーターで濃縮後に残存する粗製生成物をシリカゲル（０.０６３〜０.２ｍｍ）でのクロマトグラフィーに付す。過剰の前駆体を最初にジクロロメタンで溶離する；所望の生成物は石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶離して得る。蒸発させて適切な４−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−アリール−３（２Ｈ）−ピリダジノンを得る。
【０１２０】
変法（１５ｂ）：４−ブロモ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−アリール−３（２Ｈ）−ピリダジノン：
４,５−ジブロモ−２−アリール−２（３Ｈ）−ピリダジノンを使用して、方法（１９ａ）と同様に対応する４−ブロモ誘導体を得る。
適切な４,５−ジブロモ−および４,５−ジクロロ−２−アリール−２（３Ｈ）−ピリダジノンは既知であるか、または市販品として入手可能なアリールヒドラジンとムコ臭素酸またはムコ塩素酸から酸性条件下に既知方法により製造し得る［H.R. Hensel and G. Lutzel, Angewandte Chemie 77, 303 (1965)］。
【０１２１】
一般法（１６）
【化３２】
0004559849.tif 000037
変法（１６ａ）：
４−クロロ−または４−ブロモ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−アリール−３（２Ｈ）−ピリダジノン１０ｍｍｏｌ、フェノール１５.０ｍｍｏｌ、ヨウ化ナトリウム０.１ｇおよび１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン１２ｍｍｏｌを４〜１０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かし、１００℃に一夜加熱する。冷却し、次いで、ジクロルメタン希釈する。有機相を希塩酸（ｐＨ３）、水、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後に残存する残渣をジエチルエーテル／メタノール（９５：５）と撹拌する。母液をクロマトグラフィー（シリカゲル０.０６３〜０.２ｍｍ、ジクロロメタン／メタノール４０：１）で精製し、さらなる目的化合物を得る。
【０１２２】
変法（１６ｂ）：
１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンは水素化ナトリウムに置き換え得る。
変法（１６ｃ）：
１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンはナトリウムメトキシドに置き換え得る。方法（６ａ）と同様に予め塩を形成させ、溶媒を濃縮する。
【０１２３】
一般法（１７）
【化３３】
0004559849.tif 000038
氷酢酸５０ｍｌ中、２−（４−ニトロフェニル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−アリールオキシ−３（２Ｈ）−ピリダジノン１.１ｍｍｏｌを１０％パラジウム／活性炭０.０５ｇの存在下に、室温、３バール下に水素化する。４時間後、触媒を濾去し、濾液を濃縮してジクロロメタンに溶かす。有機相を１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液と水で洗浄する。乾燥、濃縮後、シリカゲル・クロマトグラフィー（０.０６３〜０.２ｍｍ、酢酸エチル）により、所望の２−（４−アミノフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンを得る。
一般製造法により得た生成物は不活性溶媒中で塩化水素溶液で処理して、対応する塩酸塩とすることができる。
【０１２４】
原料化合物および中間体：
実施例１Ａ
４−［５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−４−ピリダジニル］−１−ピペラジンカルボン酸・tert−ブチルエステル
【化３４】
0004559849.tif 000039
２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジクロロピリダジン−３−オン２０.６６ｇ（７５ｍｍｏｌ）とＢｏｃ−ピペラジン２５.１４ｇ（１３５ｍｍｏｌ）から、一般法１による。
収量：２５.２２ｇ（理論量の７９.１％）
ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋、４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.５１分
【０１２５】
実施例２Ａ
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−ピペラジニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化３５】
0004559849.tif 000040
２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジクロロピリダジン−３−オン５５.１ｇ（２００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４１.６ｍｌ（３００ｍｍｏｌ）とをジメチルホルムアミド４００ｍｌに加える。ピペラジン１３７.８２ｇ（１６００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で一夜撹拌する。反応混合物を冷却し、次いで、高真空下に濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶かし、２回水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮する。生成物はシリカゲル・クロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール、９５：５〜９：１）と引続くエーテルでの結晶化により単離する。
収量：４０.９ｇ（理論量の６２.９％）
ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５.３８分
【０１２６】
実施例３Ａ
５−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化３６】
0004559849.tif 000041
実施例２Ａからの化合物９.７６ｇ（３０ｍｍｏｌ）と無水酢酸５.７ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）とから一般法２により取得し得る。
収量：１０.６ｇ（理論量の９６.２％）
ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.０１分
【０１２７】
実施例４Ａ
５−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化３７】
0004559849.tif 000042
２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジクロロピリダジン−３−オン１０.０ｇ（３９.２ｍｍｏｌ）とＮ−アセチルピペラジン８.２ｇ（６４ｍｍｏｌ）とから一般法１により取得し得る。
収量：７.８６ｇ（理論量の５７.８％）
ＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.６７分
【０１２８】
実施例５Ａ
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−５−［４−（シクロプロピルカルボニル）−１−ピペラジニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化３８】
0004559849.tif 000043
実施例２Ａからの化合物９.７６ｇ（３０.０ｍｍｏｌ）と塩化シクロプロピルカルボニル３.３ｍｌ（３６ｍｍｏｌ）とから一般法２により取得し得る。
収量：１１.２２ｇ（理論量の９５.１％）
ＭＳ（方法Ｆ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.７２分
【０１２９】
実施例６Ａ
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化３９】
0004559849.tif 000044
実施例２Ａからの化合物１０.０ｇ（３０.７５ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル３.６ｍｌ（４６.１ｍｍｏｌ）とから一般法４により取得し得る。
収量：１１.１ｇ（理論量の８９.５％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.８１分
【０１３０】
実施例７Ａ
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−５−（３−オキソ−１−ピペラジニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化４０】
0004559849.tif 000045
２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジクロロピリダジン−３−オン４.６８ｇ（１７ｍｍｏｌ）と３.０６ｇ（３０.６ｍｍｏｌ）とから一般法１により取得し得る。
収量：３.５１ｇ（理論量の６０.９％）
ＭＳ（ＥＩ−ＰＯＳ）：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.４２分
【０１３１】
実施例８Ａ
４,５−ビス（１,１'−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化４１】
0004559849.tif 000046
無水テトラヒドロフラン６８０ｍｌ中カリウムtert−ブトキシド４４.９ｇ（４００ｍｍｏｌ）の溶液に、ビフェン−４−オール６８.０９ｇ（４００ｍｍｏｌ）を分割して加える。１５分後、該溶液を濃縮し、高真空下に十分に乾燥する。２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジクロロピリダジン−３−オン、ヨウ化カリウム８.３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）および無水ジメチルホルムアミド３００ｍｌを加え、その混合物を激しく撹拌しながら１４０℃で４時間加熱する。冷却後、高真空下に濃縮し、その残渣をジクロロメタンに溶かす。懸濁液をセライト濾過し、濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。生成物はシリカゲルカラム（ジクロロメタン／シクロへキサン、３：１）で濾過し、単離する。
収量：１０.２０ｇ（理論量の１８.８％）
ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１.８５分
【０１３２】
実施例９Ａ
４−（１,１'−ビフェニル−４−イルオキシ）−５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化４２】
0004559849.tif 000047
２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジクロロピリダジン−３−オン２２.０４ｇ（８０.０ｍｍｏｌ）から一般法１２により取得し得る。
収量：１９.５４ｇ（理論量の５９.７％）
ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.９５分
【０１３３】
実施例１０Ａ
４−（４−ブロモフェノキシ）−５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化４３】
0004559849.tif 000048
２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジクロロピリダジン−３−オン２７.５５ｇ（１００.０ｍｍｏｌ）から一般法１２により取得し得る。
ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝４２８／４３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.４８分
【０１３４】
実施例１１Ａ
５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−４−［（４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化４４】
0004559849.tif 000049
２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジブロモピリダジン−３−オンから一般法１２により取得し得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.９６分
【０１３５】
実施例１２Ａ
５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−４−｛[４'−フルオロ−２'−（メトキシメトキシ）−１,１'−ビフェニル−４−イル]オキシ｝−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化４５】
0004559849.tif 000050
２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジクロロピリダジン−３−オン１.８２ｇ（６.６ｍｍｏｌ）から一般法１２により取得し得る。
収量：１.８４ｇ（理論量の５７.３％）
ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４８７／４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.９１分
【０１３６】
実施例１３Ａ
５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−４−［（２',４'−ジフルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化４６】
0004559849.tif 000051
２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジクロロピリダジン−３−オン５.５１ｇ（２０.０ｍｍｏｌ）から一般法１２により取得し得る。
収量：５.０７ｇ（理論量の５６.９％）
ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋ＮＨ４）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.９７分
【０１３７】
実施例１４Ａ
５−アジド−４−（１,１'−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化４７】
0004559849.tif 000052
実施例９Ａからの化合物２.０５ｇ（５.０ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム１.６３ｇ（２５.０ｍｍｏｌ）とから一般法１３により取得し得る。
収量：０.９９８ｇ（理論量の４８.０％）
ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.７４分
【０１３８】
実施例１５Ａ
５−アジド−４−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４−クロロフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化４８】
0004559849.tif 000053
実施例１０Ａからの化合物７.５５ｇ（１８.３ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム５.９６ｇ（９１.６ｍｍｏｌ）とから一般法１３により取得し得る。
収量：３.７３ｇ（理論量の４８.６％）
ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４３５／４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.２５分
【０１３９】
実施例１６Ａ
５−アジド−２−（４−クロロフェニル）−４−[(４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)オキシ]−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化４９】
0004559849.tif 000054
実施例１１Ａからの化合物８００ｍｇ（１.７０ｍｍｏｌ）から一般法１３により取得し得る。
収量：４５５ｍｇ（理論量の５５.７％）
ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋ＮＨ４）＋、４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.７０分
【０１４０】
実施例１７Ａ
５−アジド−２−（４−クロロフェニル）−４−｛[４'−フルオロ−２'−(メトキシメトキシ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]オキシ｝−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化５０】
0004559849.tif 000055
実施例１２Ａからの化合物３０５ｍｇ（０.６２６ｍｍｏｌ）から一般法１３により取得し得る。
収量：１１８ｍｇ（理論量の３８.２％）
ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.７４分
【０１４１】
実施例１８Ａ
５−アジド−２−（４−クロロフェニル）−４−[(２',４'−ジフルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)オキシ]−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化５１】
0004559849.tif 000056
実施例１３Ａからの化合物８９０.５ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）から一般法１３により取得し得る。
収量：３７９ｍｇ（理論量の３７.７％）
ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.７７分
【０１４２】
実施例１９Ａ
４−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｒ−（−）−２−メチルピペラジン
【化５２】
0004559849.tif 000057
ピロカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル８.４９ｇ（３７.７４ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンをＲ−（−）−２−メチルピペラジン３.６ｇ（３５.９４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５０ｍｌとの溶液に加え、その混合物を室温で２４時間撹拌する。これを蒸発乾固させ、ジクロロメタンに溶かし、水で３回および塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、有機相を濃縮する。
収量：４.６２ｇ（理論量の６４.２％）
ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ２＋Ｈ）＋
ＤＣ：Ｒｆ＝０.２９（ジクロロメタン／メタノール、９：１）
【０１４３】
実施例２０Ａ
４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１−カルボエトキシピペリジン
【化５３】
0004559849.tif 000058
ピロカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル２６.１３ｇ（１１９.７２ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを４−アミノ−１−カルボエトキシピペリジン１０.２ｇ（５８.０６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン２５０ｍｌとの溶液に０℃で加える。その混合物を室温として２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かし、水および塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を濃縮し、高真空下に乾燥する。
収量：２０.２ｇ（理論量の１２７.７％；生成物は溶媒を含む）
ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】
実施例２１Ａ
４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン
【化５４】
0004559849.tif 000059
実施例２０Ａからの化合物１９.９１ｇ（０.０７３ｍｏｌ）をＫＯＨ３２.３３ｇ（０.５７６ｍｏｌ）、水１７５ｍｌおよびエタノール１７５ｍｌの混合物に加え、４時間加熱還流する。次いで、反応溶液を室温で一夜撹拌し、濃厚塩化ナトリウム溶液３５０ｍｌで希釈し、総量１５００ｍｌの酢酸エチルで４回抽出する。有機抽出液を各回１００ｍｌの塩化ナトリウム溶液で４回洗浄し、酢酸ナトリウムで乾燥し、高真空下に乾燥する。
収量：１１.４９ｇ（理論量の８９.２％）
ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
実施例２２Ａ
２−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−５−（１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デシ−８−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化５５】
0004559849.tif 000060
Ｎ−メチル−２−ピロリジン２００ｍｌ中の４,５−ジクロロ−２−（４−クロロフェニル）−２−（３Ｈ）−ピリダジノン２０.０ｇ（７２.５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジノン・４−エチレンケタール２５.９８ｇ（０.１８１ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム１.０２３ｇ（６.８２ｍｍｏｌ）を連続的に加え、６５℃で４時間、室温で一夜撹拌する。反応混合物を大量の水に撹拌添加し、その沈殿物を吸引濾取する。フィルター上の残渣をエーテル中で撹拌し、吸引濾取し、真空乾燥する。
収量：２５.３６ｇ（理論量の９１.４％）
ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８.４９分
【０１４６】
実施例２３Ａ
４−[５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸・tert−ブチルエステル
【化５６】
0004559849.tif 000061
ジオキサン１０００ｍｌ中の２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジクロロ−２（３Ｈ）−ピリダジノン１０.０９ｇ（３０.３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピペラジン−１−カルボン酸・tert−ブチルエステル１５.４７ｇ（８０.６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０.２２ｇ（１.４９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一夜撹拌する。ジオキサンを留去し、残渣をジクロロメタン２００ｍｌおよび水１５０ｍｌに溶解する。有機相を乾燥、濃縮し、エーテル２００ｍｌと１時間撹拌する。結晶を吸引濾取し、エーテルで洗浄、真空乾燥する。
収量：９.６ｇ（理論量の６２.２％）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.５４分
【０１４７】
実施例２４Ａ
４−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４−クロロフェニル）−５−[４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル]−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化５７】
0004559849.tif 000062
１,４−ジオキサン２５ｍｌ中の４−（４−ブロモフェノキシ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−ピペラジニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（実施例５７Ａ）、ヨウ化カリウム０.１５ｇおよび炭酸カリウム３.７５ｇ（２７.２ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモエタノール１.３５ｍｌ（１８.１１ｍｍｏｌ）を滴下する。還流下に一夜撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、２回水洗、乾燥、濃縮する。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール、９９：１ないし９７：３）により精製する。
収量：３.５ｇ（理論量の７６.４％）
ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝５０５／５０７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.８７分
【０１４８】
以下の中間体を一般法８により得る。
実施例２５Ａ
２−（４−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化５８】
0004559849.tif 000063
ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.３１分
【０１４９】
実施例２６Ａ
２−（４−クロロフェニル）−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化５９】
0004559849.tif 000064
ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.４２分
【０１５０】
表５に掲げる実施例２７Ａ〜実施例３７Ａの中間体は一般法１５ａにより製造した：
【表５】
0004559849.tif 000065
【表６】
0004559849.tif 000066
【表７】
0004559849.tif 000067
【表８】
0004559849.tif 000068
【０１５１】
表６に掲げる実施例３８Ａ〜実施例６３Ａの中間体は一般法６ａにより製造した：
【表９】
0004559849.tif 000069
【表１０】
0004559849.tif 000070
【表１１】
0004559849.tif 000071
【表１２】
0004559849.tif 000072
【表１３】
0004559849.tif 000073
【表１４】
0004559849.tif 000074
【０１５２】
実施例の態様
実施例１
Ｎ−（４'−{[２−（４−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]オキシ}−１,１'−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
【化６０】
0004559849.tif 000075
無水ジクロロメタン０.２ｍｌ中の４−[(２'−アミノ−１,１'−ビフェニル−４−イル)オキシ]−２−（４−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（実施例１５６）１６.５ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０.０２ｍｌおよび触媒量の４−ＤＭＡＰの混合物に、塩化メタンスルホニル０.０６ｍｌ（０.０７２ｍｍｏｌ）を室温で滴下する。３０分後、少量の水を加えて反応を停止させ、反応混合物を直接シリカゲルカラムで濾過する（移動相：ジクロロメタン／メタノール、９９：１ないし９８：２の勾配）。
収量：１５.３ｍｇ（理論量の６９.１％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８.１７分
【０１５３】
実施例２
４−[５−({４'−[(２,２−ジメチルプロパノイル)オキシ]−１,１'−ビフェニル−４−イル}オキシ)−１−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−４−ピリダジニル]−１−ピペラジンカルボン酸・tert−ブチルエステル
【化６１】
0004559849.tif 000076
ジクロロメタン（４.０ｍｌ）とピリジン（０.４ｍｌ）との混液中、４−[５−[(４'−ヒドロキシ−１,１'−ビフェニル−４−イル)オキシ]−１−(４−メチルフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−４−ピリダジニル]−１−ピペラジンカルボン酸・tert−ブチルエステル（実施例４６）７２８ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ＤＭＡＰの懸濁液に、塩化ピバロイル０.６６ｍｌを室温で滴下する。不均一な反応混合物を約４０℃で一夜撹拌する。わずかに濁りのある懸濁液をジクロロメタンで希釈し、０.２Ｎ塩酸溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。粗製生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーにて精製する。
収量：５６８ｍｇ（理論量の７５.３％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.２１分
【０１５４】
実施例３
ピバリン酸・４'−{[２−(４−メチルフェニル)−３−オキソ−５−(１−ピペラジニル)−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]オキシ}−１,１'−ビフェニル−４−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩
【化６２】
0004559849.tif 000077
ジクロロメタン４.５ｍｌ中の実施例２の化合物５６８ｍｇ（０.８８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水０.２ｍｌおよびトリフルオロ酢酸２.２ｍｌを室温で滴下する。４５分後、反応混合物を濃縮し、高真空下に十分に乾燥する。
収量：７０２ｍｇ（理論量の９６.５％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０１５５】
実施例４
ピバリン酸・４'−{[５−(４−エチル−１−ピペラジニル)−２−(４−メチルフェニル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−ピリダジニル]オキシ}−１,１'−ビフェニル−４−イルエステル
【化６３】
0004559849.tif 000078
実施例３の化合物３６０ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）をアセトン２.０ｍｌに導入し、これにヨウ化エチル０.０４６ｍｌ（０.５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１８ｍｌ（１.３２ｍｍｏｌ）を連続的に加える。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥して、濃縮する。粗製生成物をシリカゲルカラムで濾過（移動相：ジクロロメタン／メタノール、９５：５）し、精製する。
収量：２１１ｍｇ（理論量の８４.４％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.００分
【０１５６】
実施例５
５−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−［(４'−ヒドロキシ−１,１'−ビフェニル−４−イル)オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化６４】
0004559849.tif 000079
乾燥メタノール４.５ｍｌ中に実施例４の化合物２１０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を導入する。トリエチルアミン０.９ｍｌを加え、次いで、２４時間加熱還流する。懸濁液を濃縮し、得られる無色の固体を高真空下に乾燥する。
収量：１３４ｍｇ（理論量の７４.９％）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.５９分
【０１５７】
実施例６
４−［(４'−ヒドロキシ−１,１'−ビフェニル−４−イル)オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化６５】
0004559849.tif 000080
実施例３の化合物３６０ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）をアセトン２.０ｍｌに導入し、過剰のヨウ化メチルとトリエチルアミン０.１８ｍｌを連続して加える。反応が収まった後、混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈する。沈殿を濾去し、濾液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮する。粗製生成物はシリカゲル・クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール、９５：５）にて精製する。生成物（２３ｍｇ）を無水メタノールに溶かし、トリエチルアミン０.３ｍｌを加えた後、３６時間、撹拌還流する。冷後、濃縮し、得られる生成物を高真空下で十分に乾燥する。
収量：１９ｍｇ（理論量の９.１％）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋ＮＨ４）＋、４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.５１分
【０１５８】
実施例７
５−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−［(４'−ヒドロキシ−１,１'−ビフェニル−４−イル)オキシ］−２−（４−メチルフェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩
【化６６】
0004559849.tif 000081
実施例５の化合物４８.３ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）と１,４−ジオキサン４.０ｍｌの混合物に塩酸（１,４−ジオキサン中の１モル溶液０.１ｍｌ）を加える。３０分後、白色懸濁液を濃縮し、高真空下で十分に乾燥する。
収量：５１ｍｇ（理論量の９８.３％）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋ＮＨ４）＋、４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.４４分
【０１５９】
実施例８
４−{［３'−（アミノメチル）−４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル］オキシ}−２−（４−クロロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化６７】
0004559849.tif 000082
実施例５０Ａの化合物を一般法９−ｃに従って、２−フルオロ−５−ブロモー（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル）ベンジルアミンと反応させる。結合させた生成物は一般法４に従い誘導化して対応するスルホンアミドとする。Ｂｏｃ保護基を除去して目的の生成物を得る（一般法７）。
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６.８８分
【０１６０】
実施例９
２−（４−クロロフェニル）−４−{［４'−フルオロ−３'−（ヒドロキシメチル）−１,１'−ビフェニル−４−イル］オキシ}−５−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化６８】
0004559849.tif 000083
実施例５０Ａの化合物を一般法９−ｃに従って、２−フルオロ−５−ブロモー（Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル）ベンジルアルコールと反応させる。結合させた生成物は一般法４に従い誘導化して対応するスルホンアミドとする。得られる中間体をアセトニトリル中０℃にてＨＦ溶液（４８％強度溶液の５％）で処理し、室温で２時間激しく撹拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。生成物を高真空下で十分に乾燥する。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝５８５／５８７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８.６３分
【０１６１】
実施例１０
２−（４−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−「４−（４−ピリジニル）フェノキシ」−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化６９】
0004559849.tif 000084
ジメチルホルムアミド５ｍｌ中、４−（４−ブロモフェニル）オキシ−２−（４−クロロフェニル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン１.５ｍｍｏｌ、４−トリメチルスタンニルピリジン２.１ｍｍｏｌ、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０.１ｍｍｏｌおよびエチルジイソプロピルアミン１.３ｍｍｏｌを１００℃で５時間加熱する。溶媒はロータリーエバポレーターにて除去し、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール混合物で溶出）により精製する。０.３ｇ（理論量の４５％）を得る。ｍ.ｐ．１８８℃。
【０１６２】
実施例１１
４−[５−（１,１'−ビフェニル−４−イルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−４−ピリダジニル]−１−ピペラジンカルボン酸・tert−ブチルエステル
【化７０】
0004559849.tif 000085
実施例２３Ａの化合物９.６０ｇ（２２.６ｍｍｏｌ）および４−フェニルフェノールカリウム塩１４.１ｇ（６７.６８ｍｍｏｌ）から一般法６−ｄに従い取得し得る。
収量：７.３７ｇ（理論量の３７.６％）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１.１１分
【０１６３】
実施例１２
４−（１,１'−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−ピペラジニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化７１】
0004559849.tif 000086
実施例１１の化合物４.２３ｇ（７.５６ｍｍｏｌ）から一般法７に従い取得し得る。
収量：３.４４ｇ（理論量の９９.２％）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.１９分
【０１６４】
実施例１３
４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカン−８−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化７２】
0004559849.tif 000087
実施例２２Ａの化合物６.０ｇ（１５.７ｍｍｏｌ）から方法６−ｄに従い取得し得る。
収量：１.４２ｇ（理論量の１７.５％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.４５分
【０１６５】
実施例１４
４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化７３】
0004559849.tif 000088
実施例１３の化合物１.４ｇ（２.７１ｍｍｏｌ）をアセトン１７０ｍｌおよび６Ｎ塩酸８５ｍｌ中で還流下に２時間撹拌する。冷却後、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、その溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液と水で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮する。残渣をエーテルと撹拌し、吸引濾取する。
収量：７０５ｍｇ（理論量の５５.１％）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.６９分
【０１６６】
実施例１５
４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化７４】
0004559849.tif 000089
実施例１４の化合物０.２ｇ（０.４２４ｍｍｏｌ）をメタノール７ｍｌに溶解し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム５０ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）を分割添加する。２時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮する。粗製生成物を沸騰メタノール２５ｍｌと撹拌し、次いで冷却、吸引濾取する。
収量：７８ｍｇ（理論量の３９％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.２７分
母液を濃縮し、ジクロロメタンと撹拌して第二フラクションを得る。
収量：５６ｍｇ（理論量の２７.９％）
【０１６７】
実施例１６
４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化７５】
0004559849.tif 000090
ジクロロメタン３ｍｌ中実施例１５の化合物１５ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノイオウ三フッ化物０.１２２ｇ（０.７５７ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下に加え、氷冷した。４時間後、反応溶液を塩化アンモニウム溶液に注入し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を乾燥、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（移動相：トルエンないしトルエン／アセトニトリル１８：１の勾配）により精製する。
収量：５.６ｍｇ（理論量の３７.２％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
ＤＣ：Ｒｔ＝０.３７分（トルエン／アセトニトリル９：１）
【０１６８】
実施例１７
４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化７６】
0004559849.tif 000091
ジクロロメタン５ｍｌ中実施例１４の化合物６０ｍｇ（０.１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン−イオウ三フッ化物１７０ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下０℃で加え、その混合物を０℃で３０分間撹拌する。次いで、冷却浴をはずして１.５時間撹拌を続け、混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム溶液を加える。有機相を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮する。シリカゲル・クロマトグラフィー（移動相：トルエン１８０ｍｌ／アセトニトリル５ｍｌないしトルエン１８０ｍｌ／アセトニトリル１５ｍｌ）により生成物を得る。
収量：３１ｍｇ（理論量の４９.４％）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＤＣ：Ｒｔ＝０.４９分（トルエン／アセトニトリル、８；２）
【０１６９】
実施例１８
２−（４−クロロフェニル）−４−（４'−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−５−（４−クロロピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化７７】
0004559849.tif 000092
２−（４−クロロフェニル）−４−（４'−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（実施例１５と同様に入手可能）１５０ｍｇ（０.３０５ｍｍｏｌ）と塩化チオニル４ｍｌとの懸濁液を６０分間加熱還流する。冷後、反応溶液を高真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌと飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍｌとに分配し、有機相は分取し、水相は酢酸エチルにて３回抽出する。併合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物はシリカゲル・クロマトグラフィーによりトルエン／酢酸エチル（９：１ないし８：２）を移動相として精製する。
収量：３０.９ｍｇ（理論量の１８.２％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１.０２分
【０１７０】
実施例１９
（２−{４−[５−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]ピペラジン−１−イル}−２−オキソエチル）カルボン酸・tert−ブチルエステル
【化７８】
0004559849.tif 000093
実施例１２の化合物１６０ｍｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶かし、これをテトラヒドロフラン２ｍｌとジクロロメタン１０ｍｌ中のＢｏｃ−Ｌ−アラニン９２ｍｇ（０．４８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ９３．４ｍｇ（０．４８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ６５．８ｍｇ(０.４８７ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン０.１ｍｌ（０.７１７ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌下、アルゴン気流中、０℃にて滴下する。この混合物を室温で一夜撹拌する。反応溶液をジクロロメタン１００ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をエーテルと撹拌し、吸引濾取する。
収量：１９５.５ｍｇ（理論量の８９.０％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.１５分
【０１７１】
実施例２０
４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−２−（クロロフェニル）−５−（４−Ｌ−アラニルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化７９】
0004559849.tif 000094
実施例１９の化合物１８０ｍｇ（０.２８６ｍｍｏｌ）から一般法７に従い取得可能。
収量：８０ｍｇ（理論量の５２.９％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.３３分
【０１７２】
実施例２１
４−[５−（４'−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−６−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル]ピペラジン−１−カルバルデヒド
【化８０】
0004559849.tif 000095
先ず、ギ酸２８８.５ｍｇ（６.２７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン４ｍｌからなる溶液にＥＤＣ６１３.１ｍｇ（３.１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で２０分間撹拌する。次いで、この反応溶液に、４−（４'−フルオロビフェニル−４−オキシ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（実施例１２と同様に入手し得る）８０ｍｇ（０.１５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１ｍｌ（０.７１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を０℃で一夜撹拌する。希塩酸、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で水性処理し、粗製生成物を得る。これをシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を移動相として精製する。
収量：２４.６ｍｇ（理論量の７.３％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.４０分
【０１７３】
実施例２２
４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化８１】
0004559849.tif 000096
実施例４０の化合物１５０ｍｇ（０.３２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｍｌおよびトリエチルアミン０.３４ｍｌ（２.４５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、臭化シクロプロピル１.７７ｍｌ（２２.１ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでこの混合物を１２０℃で一夜撹拌する。反応混合物を水１５０ｍｌに注入し、酢酸エチルにて２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生成物はシリカゲル・クロマトグラフィー（移動相：トルエン／アセトニトリル４０：１ないし４：１の勾配）により精製する。
収量：４１ｍｇ（理論量の２１.１％）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７.７１分
【０１７４】
実施例２３
２−（４−クロロフェニル）−５−（３,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−（４'−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化８２】
0004559849.tif 000097
１,２,５,６−テトラヒドロピリジン９０ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−４−（４−フルオロフェニルフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−２（３Ｈ）−ピリダジノン３００ｍｇ（０.７０２ｍｍｏｌ）から一般法６−ｃに従い、取得し得る。
収量：１９６ｍｇ（理論量の５８.８％）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０.８７分
【０１７５】
実施例２４
２−（４−クロロフェニル）−５−（３,４−ジヒドロキシ−１−ピペリジニル）−４−[（４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）オキシ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化８３】
0004559849.tif 000098
実施例２３の化合物１００ｍｇ（０.２１１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ８ｍｌの溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド９０ｍｇ（０.７５３ｍｍｏｌ）と四酸化オスミウム０.６４ｍｌ（０.９４９ｍｍｏｌ）とのtert−ブタノール中２.５重量％溶液を加え、この混合物を暗所室温にて一夜撹拌する。この反応混合物に水０.５ｍｌ中の亜硫酸ナトリウム８０ｍｇを次いで加え、ジクロロメタン８０ｍｌおよび塩化ナトリウム溶液２０ｍｌで希釈して、１時間撹拌する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮、残渣はトルエン／アセトニトリル（９：１）を移動相とするシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製する。次いで残渣をエーテル中で撹拌し、吸引濾過して、高真空下に乾燥する。
収量：２３ｍｇ（理論量の２１.５％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８.７１分
【０１７６】
実施例２５
２−（４−クロロフェニル）−４−[（４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）オキシ］−５−[４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化８４】
0004559849.tif 000099
ＤＭＦ２００ｍｌ中、５−クロロ−４−（４−フルオロフェニルフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−２（３Ｈ）−ピリダジノン２０.０ｇ（４６.８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチルピペリジン６.４７ｇ（５６.１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム７.７７ｇ（４６.８１ｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン１６.３１ｍｌ（９３.６２ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下に１２０℃で一夜撹拌する。反応混合物を室温まで冷やし、ジクロロメタンで希釈し、３回水洗する。有機相を乾燥、濃縮し、得られる残渣をエーテルと撹拌し、吸引濾取する。粗製生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーにより、トルエンおよびトルエン／アセトニトリル（２０：１ないし１０：１〜５：１）の勾配系を移動相として精製する。
収量：１３.２ｇ（理論量の５５.７％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.５０分
【０１７７】
実施例２６
４−（１,１'−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１−オキシド−４−チオモルホリニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化８５】
0004559849.tif 000100
ジクロロメタン１５ｍｌ中の２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フェニルフェニルオキシ）−５−（チオモルホリン−１−イル）−２（３Ｈ）−ピリダジノン１５０ｍｇ（０.３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％純度）１１０ｍｇ（０.３０８ｍｍｏｌ）を５分を要して分割添加し、その混合物を室温で３時間撹拌する。次いで、反応溶液を乾燥シリカゲル約１００ｍｌ上に負荷し、酢酸エチルおよび酢酸エチル／アセトン混合物（４：１、１：１および１：４の比）を移動相としてクロマトグラフィーに付す。
収量：５６ｍｇ（理論量の３６.６％）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８.６８分
【０１７８】
実施例２７
４−（１,１'−ビフェニル−４−イルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（１,１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化８６】
0004559849.tif 000101
本化合物は実施例２６のさらなる産物として取得し、ジイソプロピルエーテルとの磨砕により結晶化した。
収量：９５ｍｇ（理論量の５２.７％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９.３８分
表７に示す実施例の態様２８〜２２３の化合物は一般法１〜１７により製造した。
【表１５】
0004559849.tif 000102
【表１６】
0004559849.tif 000103
【表１７】
0004559849.tif 000104
【表１８】
0004559849.tif 000105
【表１９】
0004559849.tif 000106
【表２０】
0004559849.tif 000107
【表２１】
0004559849.tif 000108
【表２２】
0004559849.tif 000109
【表２３】
0004559849.tif 000110
【表２４】
0004559849.tif 000111
【表２５】
0004559849.tif 000112
【表２６】
0004559849.tif 000113
【表２７】
0004559849.tif 000114
【表２８】
0004559849.tif 000115
【表２９】
0004559849.tif 000116
【表３０】
0004559849.tif 000117
【表３１】
0004559849.tif 000118
【表３２】
0004559849.tif 000119
【表３３】
0004559849.tif 000120
【表３４】
0004559849.tif 000121
【表３５】
0004559849.tif 000122
【表３６】
0004559849.tif 000123
【表３７】
0004559849.tif 000124
【表３８】
0004559849.tif 000125
【表３９】
0004559849.tif 000126
【表４０】
0004559849.tif 000127
【表４１】
0004559849.tif 000128
【表４２】
0004559849.tif 000129
【表４３】
0004559849.tif 000130
【表４４】
0004559849.tif 000131
【表４５】
0004559849.tif 000132
【表４６】
0004559849.tif 000133
【表４７】
0004559849.tif 000134
【表４８】
0004559849.tif 000135
【表４９】
0004559849.tif 000136
【表５０】
0004559849.tif 000137
【表５１】
0004559849.tif 000138
【表５２】
0004559849.tif 000139
【表５３】
0004559849.tif 000140
【表５４】
0004559849.tif 000141
【表５５】
0004559849.tif 000142
【表５６】
0004559849.tif 000143
【表５７】
0004559849.tif 000144
【表５８】
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【表５９】
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