(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
尿素および平均分子量が２８０〜２００００である低分子コラーゲンを含有し、尿素と低分子コラーゲンの重量比が、１：０．０００５〜１：０．００５である外用組成物。
【請求項２】
低分子コラーゲンが、トリペプチドを２５％以上含むものである請求項１に記載の外用組成物。
【請求項３】
尿素と低分子コラーゲンの重量比が、１：０．０００５〜１：０．００５で、平均分子量が２８０〜２００００である低分子コラーゲンを配合することによる外用組成物中の尿素の吸収促進方法（ヒトの治療方法を除く。）。
【請求項４】
低分子コラーゲンが、トリペプチドを２５％以上含むものである請求項３記載の吸収促進方法。
【請求項５】
外用組成物が、外用剤又は化粧料である請求項１又は２のいずれかに記載の外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な外用組成物及び吸収促進法に関する。さらに詳しくは、皮膚角質層への尿素の吸収性に優れた外用組成物及び皮膚角質層への尿素の吸収促進方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
尿素には皮膚角質の保湿作用がある事が知られ、アトピー性皮膚炎、老人性乾皮症等の皮膚疾患の治療や、乾燥肌や肌のかゆみ、あかぎれ等を改善するために、皮膚化粧料や医薬品・医薬部外品の外用剤の成分としてよく使用されている。しかし、尿素は、皮膚に吸収されにくいため、安定的な効果を得ることが難しかった。尿素をより多く皮膚吸収させるためには、尿素の濃度を上げる又はアルコール類、界面活性剤等の経皮吸収促進剤を薬剤に添加する方法が一般的であり、様々な経皮吸収剤の使用が試みられている。
【０００３】
具体的には、大豆由来の分岐脂肪酸を含有し、低分子水溶性成分の吸収を促進させる試みがなされている。（例えば、特許文献１参照）
【０００４】
【特許文献１】
特開２０００−２４７８２７号公報（２頁左段落１４行目から３１行目及び右段落７行目）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、尿素の濃度を上げた場合や、経皮吸収剤を添加した場合は、皮膚刺激を起こす場合があること、皮膚表層のみにしか吸収されないという欠点があり、皮膚症状の改善、保湿効果が発現しにくかった。そこで、皮膚刺激性が低く、皮膚への吸収効果の高い尿素吸収促進外用組成物及び促進法が求められていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者はこの様な現状に鑑み鋭意検討を行った結果、下記の方法で吸収性に優れた尿素含有外用剤組成物及び尿素吸収促進法を提供できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
（１）尿素および低分子コラーゲンを含有する外用組成物。
（２）低分子コラーゲンを含有する尿素吸収促進外用組成物。
（３）低分子コラーゲンを含有し、尿素吸収促進作用を有する外用組成物。
（４）低分子コラーゲンが、トリペプチドを２５％以上含むものである（１）乃至（３）記載の外用組成物。
（５）低分子コラーゲンの平均分子量が２８０〜２００００である（１）乃至（４）のいずれかに記載の外用組成物。
（６）尿素と低分子コラーゲンの重量比が、１：０．０００１〜１：０．５である（１）乃至（５）のいずれかに記載の外用組成物。
（７）低分子コラーゲンの配合による外用組成物中の尿素の吸収促進方法。
（８）低分子コラーゲンが、トリペプチドを２５％以上含むものである（７）記載の吸収促進方法。
（９）低分子コラーゲンの平均分子量が２８０〜２００００である（７）又は（８）のいずれかに記載の吸収促進方法。
（１０）尿素とコラーゲンの重量比が、１：０．０００１〜１：０．５である（７）乃至（９）記載の尿素の吸収促進方法。
（１１）外用組成物が、外用剤又は化粧料である（１）乃至（６）のいずれかに記載の外用組成物である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明において、低分子コラーゲンとは、人工的に合成したもの、あるいは人、動物、魚類、または植物由来のコラーゲンを分解したもの等でよく、特に限定されないが、好ましくは、トリペプチドを２５％以上含有する低分子コラーゲンを使用する。低分子コラーゲンは、平均分子量が２８０〜２００００程度のものを使用する。市販品である宮城化学工業株式会社の「コラーゲントリペプチドM」（商品名）が容易に入手可能である。
【０００８】
本発明に係る外用組成物は、尿素および低分子コラーゲンを必須成分として含むものである。尿素と低分子コラーゲンの配合比は特に限定されないが、通常は尿素１に対して、低分子コラーゲン０．０００１〜０．５であり、好ましくは０．０００５〜０．１、さらに好ましくは０．００５〜０．０５である。
【０００９】
本発明の外用組成物は主に、皮膚、毛髪、ならびに口腔、直腸または膣等の粘膜に適用することができる。その剤形は特に限定されないが、液剤、乳液、クリーム、軟膏、パウダー等であり好ましくは、液剤、軟膏またはクリーム剤である。
【００１０】
本発明に係る外用組成物には、尿素および低分子コラーゲンの他にも、薬効を示す成分を配合することができる。即ち、抗炎症剤、ビタミン類、美白剤、鎮痒剤、育毛・養毛剤、抗菌剤、抗真菌剤、殺菌剤又はその他の成分を配合することができる。
【００１１】
具体的には、酪酸ヒドロコルチゾン、グリチルリチン酸およびその誘導体ならびにそれらの塩、グリチルレチン酸およびその誘導体、ε−アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、グアイアズレン、アラントイン等の抗炎症剤
【００１２】
レチノール、レチノイン酸、ビタミンＡ油、パルミチン酸レチノール、カロテン、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体（アスコルビン酸グルコシド、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム、ジパルミチン酸アスコルビル、テトラ２−ヘキシルデカン酸Ｌ−アスコルビルなど）、酢酸トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、ビタミンＥリノレート、ｄ−α−トコフェロール、ｄ−β−トコフェロール、ｄ−γ−トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、天然ビタミンＥ、塩酸ピリドキシン、ジカプリル酸ピリドキシン、ジパルミチン酸ピリドキシン、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、ニコチン酸アミド、パントテニルアルコール、パントテニルエチルエーテル、パントテン酸カルシウム、コレカルシフェロール等のビタミン類
【００１３】
アルブチン、エラグ酸、コウジ酸、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸グルコシド、ハイドロキノン誘導体、油溶性甘草エキス等の美白剤、クロタミトン、ジフェンヒドラミン等の鎮痒剤
【００１４】
ヒノキチオール、セファランチン、ニコチン酸トコフェロール等の育毛・養毛剤
【００１５】
イブプロフェンピコノール、塩酸デメチルクロルテトラサイクリン、スルフイソキザゾール、スルファジアジン、クロラムフェニコール等の抗菌剤
【００１６】
クロトリマゾール、シクロピロクスオラミン、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸ミコナゾール、トルナフタート、ビホナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール等の抗真菌剤
【００１７】
アクリノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、オキシドールグルコン酸クロルヘキシジン等の殺菌剤、γ−オリザノール、フェルラ酸等が挙げられる。
【００１８】
本発明に係る外用組成物には、通常用いられる種々の添加剤を配合することができる。添加剤はその目的に応じて適宜選択すればよく、特に限定されないが、例えば乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、安定化剤、着色剤、清涼化剤、着香剤、吸着剤、吸収促進剤、粘稠剤、湿潤剤、抗酸化剤等を挙げることができる。
【００１９】
具体的には、本発明において使用できる乳化剤は、特に限定されないが、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、メチルグルコシド脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、脂肪酸石鹸（ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウムなど）、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアロイル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤、レシチン類（大豆レシチン、卵黄リン脂質、水素添加レシチン、水酸化レシチンなど）、サポニン類（大豆サポニン、カンゾウサポニン、酵素処理サポニンなど）、アラビアゴム等の天然由来界面活性剤等が挙げられる。
好ましくは、ポリグリセリン酸脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤である。
【００２０】
懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、メチルセルロース、カルメロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール等が挙げられる。
【００２１】
防腐剤としては、例えば安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フェノキシエタノール、ヒノキチオール等が挙げられる。
【００２２】
安定化剤としては、ステアリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸等の脂肪酸、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、コレステロール、フィトステロール、オクチルドデカノール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン類、ジェランガム、カラギーナン、寒天、ペクチン、ローカストビーンガム、グァーガム、トラガントガム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン等の水溶性高分子、エデト酸（塩）、グルコン酸（塩）、クエン酸（塩）、リンゴ酸（塩）等のキレート剤、天然ビタミンＥ、ｄ−α−トコフェロール、δ−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、アスコルビン酸、エリソルビン酸およびこれらの塩または誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸ナトリウム、フィチン酸、亜硫酸ナトリウム、カテキン類、ポリフェノール等の抗酸化剤、グリセリルモノアルキルエーテル、パルミチン酸デキストリン等が挙げられる。
【００２３】
着色剤しては、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、タルク、ベニバナ色素、クチナシ色素、パプリカ色素、β−カロチン、カラメル、銅クロロフィリンナトリウム、シルク末等が挙げられる。
【００２４】
清涼化剤としては、ｄ−カンフル、ハッカ油、ｌ−メントール、ｄ−ボルネオール等が挙げられる。
【００２５】
着香剤としては、一般的に化粧品や外用剤に用いられる香料の他に、ウイキョウ末、オレンジ油、カミツレ油、スペアミント油、パイン油、ハッカ油、ベルガモット油、ｌ−メントール、レモン油等の精油が挙げられる。
【００２６】
吸着剤としては、カルメロースカルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、デキストリン等が揚げられる。
【００２７】
吸収促進剤としては、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール等の高級アルコール、オレイン酸、リシノレイン酸、イソステアリン酸等の脂肪酸、レシチン類等の界面活性剤、高級アルコールと中鎖脂肪酸、パルミチン酸イソプロピル等脂肪酸のエステル油、乳酸およびその塩、ｌ−メントール等が挙げられる。
【００２８】
粘稠剤としては、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ゼラチン類、ジェランガム、カラギーナン、寒天、ペクチン、ローカストビーンガム、グァーガム、トラガントガム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００２９】
湿潤剤としては、ソルビトール、キシリトール、還元麦芽糖水飴、マルチトール、エリスリトール、ショ糖、トレハロース、ブドウ糖などの糖類または糖アルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、セリシン、デオキシリボ核酸またはその塩、加水分解コラーゲン、ポリグルタミン酸、ポリアルギン酸、小麦ペプチド、コンドロイチン硫酸ナトリウム、キチン、キトサン等の高分子湿潤剤、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリグリセリン等の多価アルコール、アロエエキス、モモの葉エキス、ビワエキス、米発酵エキス、米糠エキス、コケモモエキス、ウワウルシエキス、カンゾウエキス等の植物エキス、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、グリシン、アルギニン、グルタミン酸、セリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ジグリセリン、ベタイン等のアミノ酸類、スフィンゴ脂質、セラミド、レシチン、コレステロール等の油性湿潤剤、乳酸、乳酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３０】
抗酸化剤とは、亜硝酸ナトリウム、エリソルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、パルミチン酸アスコルビル、酢酸トコフェロール、天然ビタミンＥ、ｄ−δ−トコフェロ−ル等を意味する。
【００３１】
以下に実施例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
【実施例】
実施例１〜２及び比較例１
外用剤組成物の調製
表１に示す処方で、本発明に係る尿素製剤を調製した。実施例１は尿素２０％、低分子コラーゲン０．１％製剤、実施例２は尿素２０％、低分子コラーゲン１．０％製剤、比較例１は尿素２０％、低分子コラーゲンを添加しない処方である。
【００３２】
表１に示す原料１〜５を秤量し、８０〜９０℃で加温溶解して油相とした。６〜９を秤量し、１１の精製水に投入後、８０〜９０℃で加温溶解し、水相とした。両社を混合し、ミキサーで乳化後、原料１０を約３０〜３５℃で添加・攪拌、室温まで冷却して軟膏剤を製造した。
【００３３】
表１  処方
0004485133.tif 000002
0004485133.tif 000003
【００３４】
試験例１
(1)尿素製剤の経皮投与および皮膚角質層の採取
一群６例の雄のヘアレスラット（HWY/Slc系、日本エスエルシー生産、実験時９週齢、体重220〜260g）にウレタン（1250mg/kg B.W.）を腹腔内投与して麻酔し、正中線を境にして左側の腹部から背部にかけての皮膚、50cm2（5×10cm）に実施例１で調製した製剤を1400mg塗布した。その５時間後に塗布部を洗浄し、皮膚を拭いて残留製剤を除去した。その後、5×10cmの大きさに切断した市販のビニルテープを使用して、テープストリッピングを皮膚１カ所あたり10回行い、皮膚角質層を採取した。なお、右側の皮膚は無塗布対照として、同様にテープストリッピング処置を行った。
【００３５】
(2)尿素量の定量
上記のビニルテープを約5×2.5cmに切断し、15mlのエタノールに浸漬させ一夜、密栓放置した。そのエタノール液を約30分間攪拌した後、ビニルテープを除去し、そのうち7.5mlを試験管に分取して、窒素ガスを使ってエタノールを除去した。エタノール除去後、1mlの注射用蒸留水を加え、混和後、遠心操作を15分間行い、上清を除去した後、残液中の尿素を定量した。検体中の尿素窒素を生化学自動分析装置（商品名：AU400、オリンパス光学(株)製）で測定し、常法に従って尿素濃度に換算した（表２）。また、皮膚の単位面積当たりの吸収尿素量を算出した（表３）。
【００３６】
表２  角質層に吸収された尿素濃度(mg/dl)
0004485133.tif 000004
【００３７】
表３  角質層に吸収された尿素量(μg／cm2／mL)
0004485133.tif 000005
（表2の数値を塗布面積50cm2で換算）
【００３８】
上記結果から明らかなように、本発明に係る外用組成物では、低分子コラーゲンを配合しないものと比較して、皮膚への尿素の吸収が優れていることが明らかになった。
【００３９】
【発明の効果】
本発明の外用組成物は尿素の皮膚角質層への吸収性が優れていることが明らかである。