(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0004436965.tif 000007
及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体形態及び／又はそのような形態のすべての比率の混合物及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩。
式Ｉにおいて、Ｒ1及びＲ2の一方は
１．(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル（このアルキルはピリジンによりモノ置換されている）、
２．(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル（このシクロアルキルは置換されていないか又は
2.1  (Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
2.2  −ＯＨ、
2.3  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル
により置換されている）であり、そして
Ｒ1及びＲ2のもう一方は
１．水素、
２．(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルであり、
Ｒ3は水素又はメトキシであり、
Ａｒはフェニル〔このフェニルは
１．ハロゲン、
２．−ＮＯ2、
３．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、
４．置換されていないか又はハロゲンによりモノ−、ジ−又はトリ置換された（Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、
５．−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2
によりモノ−、ジ−又はトリ置換されている〕である。
【請求項２】
式VIの化合物
【化２】
0004436965.tif 000008
を式ＨＮ(Ｒ1)Ｒ2のアミン（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡｒは請求項１で定義した意味を有する）と反応させることからなる請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項３】
医薬として使用するための請求項１に記載の式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩。
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉの少なくとも一つの化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の有効な量を生理学的に許容し得る担体と一緒にしてなる医薬製剤。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の低いｃＧＭＰ水準と関連する病気の治療又は予防のための医薬の製造のための使用。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の心臓血管疾患、内皮機能不全、心拡張不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、安定又は不安定狭心症、血栓症、再狭窄症、心筋梗塞、発作、心不全症、肺循環昇圧、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全又は糖尿病の治療又は予防のための又は肝硬変の治療のための又は制限された学習能力又は記憶力を改善するための医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、例えば高血圧症、狭心症、心不全症、血栓症又はアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患の予防及び治療のための医薬の製造に適する式Ｉの化合物
【化３】
0004436965.tif 000002
に関する。式Ｉの化合物は環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の生体内（endogenous）生産を調節する能力を有し、一般にｃＧＭＰバランスの障害と関連する病気の治療及び予防に適する。
【０００２】
環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）はｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ及びイオンチャンネルの調節により数多くの種々の効果を誘発する重要な細胞内伝達物質である。効果の例は平滑筋の弛緩、血小板活性化の阻害及び平滑筋細胞増殖及び白血球付着の阻害である。ｃＧＭＰは多くの細胞外及び細胞内刺激に対する応答として粒状及び可溶性のグアニレートシクラーゼにより生産される。粒状グアニレートシクラーゼの場合、刺激は本質的に例えば心房性ペプチド又は大脳ナトリウム排泄性ペプチドのようなペプチドシグナル物質により起こる。しかしながら、サイトゾルであり、ヘテロ二量体ヘムタンパク質である可溶性グアニレートシクラーゼ（ｓＧＣ）は本質的に低分子量の酵素的に形成された因子の群により制御される。最も重要な刺激物質は一酸化窒素（ＮＯ）又は近縁物質であり、その他の因子例えば一酸化炭素又はヒドロキシル基の重要性はなお大部分が解明されていない。ペンタ配位ヘム−ニトロシル錯体の形成を伴うＮＯのヘムとの結合は活性化機構として論じられている。それと関連して基底状態で鉄に結合していたヒスチジンの放出は酵素を活性化された配座に変換する。活性の可溶性のグアニレートシクラーゼはそれぞれ１つのα−及び１つのβ−サブユニットで構成される。多くの種類のサブユニットが報告されており、それらは種々の発生段階における配列、組織特異的分布及び発現の点で互いに異なる。サブタイプα1及びβ1は大部分が脳及び肺において発現され、一方β2は主として肝臓及び腎臓に見いだされる。ヒト胎児脳においてサブタイプα2を検出することが可能であった。α3及びβ3と称するサブユニットがヒト脳から単離されそしてα1及びβ1と相同であった。より最近の研究はα2サブユニットについて触媒領域に挿入断片を含むことを示している。すべてのサブユニットは触媒領域の部分において大きな相同性を示す。酵素はおそらくヘテロ二量体当たり１つのヘムを含有しており、これはβ1−Ｃｙｓ−７８及び／又はβ1−Ｈｉｓ−１０５を介して結合し、調節中心の一部をなす。
【０００３】
病理学的条件下において、グアニレートシクラーゼ活性化因子の形成は減少することがあり得るか、又は遊離基の出現の増加によりその分解の増大の起こることがあり得る。これにより招来されるｓＧＣの活性化の減少はそれぞれのｃＧＭＰが仲介する細胞応答の減少を経て血圧上昇、血小板活性化及び細胞増殖及び細胞付着の増加を引き起こす。その結果、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、安定及び不安定狭心症、血栓症、心筋梗塞、発作又は勃起不全が発生する。
【０００４】
ｓＧＣの薬理学的刺激はｃＧＭＰ生産の正常化のための一つの可能性を提供しそしてそれによりこれらの病気の治療又は予防を可能にする。ｓＧＣの薬理学的刺激のため、現在まで、例えば、硝酸塩のような化合物がもっぱら使用されてきたが、その作用はＮＯの中間放出に基づく。この治療方法の欠点は耐性の発生、そしてそれにより高い投与量が必要になることである。
【０００５】
種々のキナゾリン及びキナゾリンの薬理学的作用は既に知られている。２−（ｐ−クロロフェニル)−４−（１−ジエチルアミノ−４−ペンチルアミノ)−６,７−ジメトキシキナゾリン二塩酸塩が発表されたが、抗マラリア作用を有する化合物に関連する能力については述べていない（R.L. McKee, M.K. McKee及びR.W. Bost, J. Amer. Chem. Soc. 68巻、1902-1903ページ（1946年））。
【０００６】
２−アルキルキナゾリンが気管支拡張及び降圧性化合物として開示されている（US-A-3 594 480）。４−アミノ置換基にニトラト基を含む特別の２−フェニルキナゾリンが抗アンギナ剤として記載されている（DE-A-2 338 669）。ホスホナト基を含む２−アリールキナゾリンがさらに高脂血症、高血圧症及び糖尿病の治療のための薬剤として記載されている（EP-A-0 655 456）。
【０００７】
障害を受けたｃＧＭＰバランスと関連する疾病状態の治療及び予防に適する環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の生体内生産の調節のために有効な化合物を発見しようとする試みの中で、今回、グアニレートシクラーゼの強い活性化をもたらし、それにより低いｃＧＭＰ水準と関連する病気の治療に適する式Ｉのキナゾリンを見いだした。
【０００８】
従って本発明は式Ｉの化合物
【化４】
0004436965.tif 000003
及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体形態及び／又はそのような形態のすべての比率の混合物及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩に関する。
【０００９】
式Ｉにおいて、Ｒ1及びＲ2は同じか又は異なり、互いに独立して
１．水素、
２．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル、
３．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル（このアルキルは
3.1  −ＯＨ、
3.2  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
3.3  −ＳＨ、
3.4  −ＳＲ4（式中、Ｒ4は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである）、
3.5  −Ｎ(Ｒ6)Ｒ7（式中、Ｒ6及びＲ7は同じか又は異なり、互いに独立して水素又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである）、
【００１０】
3.6  −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7（式中、Ｒ6及びＲ7は同じか又は異なり、互いに独立して水素又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであるか、又はＲ6及びＲ7はそれらが結合しているＮ原子と一緒にモルホリン、ピペラジン、イミダゾール、ピペリジン、ピロリジン、チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、１,１−ジオキソチオモルホリン又はヘキサメチレンイミン基を形成する）、
3.7  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（このアルキルは
3.7.1  −ＯＨ、
3.7.2  −ＳＨ、
3.7.3  ＝Ｏ、
3.7.4  −ＣＯＯＨ
によりモノ−、ジ−又はトリ置換されている）、
3.8  −ＣＯＯＨ、
3.9  −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ8（式中、Ｒ8は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである）、
【００１１】
3.10  フェニル、
3.11  フェニル（このフェニルは
3.11.1  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
3.11.2  −Ｏ−フェニル、
3.11.3  (Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
3.11.4  −ＮＯ2、
3.11.5  ハロゲン、
3.11.6  −Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)Ｒ11（式中、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は互いに独立して水素又はハロゲンである）
によりモノ−、ジ−又はトリ置換されている）、
【００１２】
3.12  モルホリン、ピペラジン、イミダゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、１,１−ジオキソチオモルホリン、ヘキサメチレンイミン、ピロール、ピラゾール、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、インドリジン、インドール、インダゾール、プリン、キノキサリン、フラン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、インドリン、ピラゾリン、チオフェン、キサンチン、イミダゾリン及びピランからなる群よりの複素環基、
3.13  3.12に記載した複素環基（この複素環基は
3.13.1  (Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
3.13.2  ＝Ｏ、
3.13.3  ハロゲン、
3.13.4  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
3.13.5  −ＮＯ2
によりモノ−、ジ−、トリ−又はテトラ置換されている）
によりモノ−、ジ−又はトリ置換されている〕、
【００１３】
４．(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル（このシクロアルキルは置換されていないか又は
4.1  (Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
4.2  −ＯＨ、
4.3  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
4.4  −ＮＨ2
により置換されている）、
５．モルホリン、ピペラジン、イミダゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、チオ  モルホリン、１−オキソチオモルホリン、プリン、１,１−ジオキソチオモルホリン、  ヘキサメチレンイミン、ピロール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、インドール、インダゾール、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラン、フラザン、インドリン、ピラゾリン、チオフェン、キサンチン、イミダゾリン及びピランからなる群よりの複素環基（ここでこの複素環は置換されていないか又は
5.1  3.1から3.13に記載した基、
5.2  (Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
5.3  3.1から3.13に記載したように置換された（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル
により置換されている）
であるか、又は
【００１４】
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合しているＮ原子と一緒にピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピラゾリン、イミダゾリン、チオモルホリン、チアゾリジン、１−オキソチオモルホリン、１,１−ジオキソチオモルホリン及びヘキサメチレンイミンからなる群よりの複素環基を形成し、ここでこの複素環は置換されていないか又は
１．3.1から3.13に記載した基、
２．(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
３．3.1から3.13に記載したように置換された（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル
により置換されており、
【００１５】
Ｒ3は水素又はメトキシであり、
Ａｒはフェニル〔このフェニルは
１．ハロゲン、
２．−ＮＯ2、
３．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
４．置換されていないか又はハロゲンによりモノ−、ジ−又はトリ置換された（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
５．−ＣＮ、
６．−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ12)Ｒ13（式中、Ｒ12及びＲ13は同じか又は異なり、互いに独立して水素又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである）
によりモノ−、ジ−又はトリ置換されている〕であり、ここで
２−（ｐ−クロロフェニル)−４−（（１−ジエチルアミノ−４−ペンチル）アミノ)−６,７−ジメトキシキナゾリン二塩酸塩及び２−（ｐ−クロロフェニル)−４−（４−ヒドロキシブチル）アミノ−６,７,８−トリメトキシキナゾリンを除く。
【００１６】
好ましい式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体形態及び／又はそのような形態のすべての比率の混合物及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、
Ｒ1及びＲ2は同じか又は異なり、互いに独立して
１．水素、
２．(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、
３．(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル〔このアルキルは
3.1  −ＯＨ、
3.2  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、
3.3  −Ｎ(Ｒ6)Ｒ7(式中、Ｒ6及びＲ7は同じか又は異なり、互いに独立して水素又は(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルである）、
3.4  −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7（式中、Ｒ6及びＲ7は同じか又は異なり、互いに独立して水素又は(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであるか、又はＲ6及びＲ7はそれらが結合しているＮ原子と一緒にモルホリン、ピペラジン、イミダゾール、ピペリジン、ピロリジン、チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、１,１−ジオキソチオモルホリン又はヘキサメチレンイミン基である）、
【００１７】
3.5  −ＯＨによりモノ置換された−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
3.6  −ＣＯＯＨ、
3.7  −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ8（式中、Ｒ8は(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルである）、
3.8  フェニル、
3.9  フェニル（このフェニルは
3.9.1  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
3.9.2  −Ｏ−フェニル、
3.9.3  (Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
3.9.4  −ＮＯ2
によりモノ−、ジ−又はトリ置換されている）、
3.10  モルホリン、ピペラジン、イミダゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、１,１−ジオキソチオモルホリン、ヘキサメチレンイミン、ピロール、ピラゾール、プリン及びピリミジンからなる群よりの複素環基、
【００１８】
3.11  3.10に記載した複素環基（この複素環基は
3.11.1  (Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
3.11.2  ＝Ｏ、
によりモノ−、ジ−、トリ−又はテトラ置換されている）
によりモノ−、ジ−又はトリ置換されている〕、
４．(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル（このシクロアルキルは置換されていないか又は
4.1  (Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
4.2  −ＯＨ、
4.3  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
4.4  −ＮＨ2
により置換されている）、
【００１９】
５．ピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、イソチアゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピラゾリン、イミダゾリン、チオモルホリン、チアゾリジン、１−オキソチオモルホリン、１,１−ジオキソチオモルホリン及びヘキサメチレンイミンからなる群よりの複素環基（ここでこの複素環は置換されていないか、又は
5.1  3.1から3.11に記載した基、
5.2  (Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
5.3  3.1から3.11に記載したように置換された（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル
によりモノ−、ジ−又はトリ置換されている）
であるか、又は
【００２０】
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合しているＮ原子と一緒にピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピラゾリン、イミダゾリン、チオモルホリン、チアゾリジン、１−オキソチオモルホリン、１,１−ジオキソチオモルホリン、及びヘキサメチレンイミンからなる群よりの複素環基を形成し、ここでこの複素環は置換されていないか又は
１．3.1から3.11に記載した基、
２．(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
３．3.1から3.11に記載したように置換された（Ｃ1−Ｃ4)−アルキル
によりモノ−、ジ−又はトリ置換されており、
【００２１】
Ｒ3は水素又はメトキシであり、
Ａｒはフェニル（このフェニルは
１．ハロゲン、
２．−ＮＯ2、
３．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、
４．置換されていないか又はハロゲンによりモノ−、ジ−又はトリ置換された（Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、
５．−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2
によりモノ−、ジ−又はトリ置換されている）である式Ｉの化合物である。
【００２２】
特に好ましい式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体形態及び／又はそのような形態のすべての比率の混合物及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、
Ｒ1及びＲ2は同じか又は異なり、互いに独立して
１．水素、
２．(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、
３．(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル〔このアルキルは
3.1  −ＯＨ、
3.2  −Ｏ−ＣＨ3、
3.3  −Ｎ(Ｒ6)Ｒ7（式中、Ｒ6及びＲ7は同じか又は異なり、互いに独立して水素又は(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルである）、
3.4  −ＯＨによりモノ−又はジ置換された−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、
3.5  モルホリン及びピリジンからなる群よりの複素環基
によりモノ−又はジ置換されている〕、
【００２３】
４．(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル（このシクロアルキルは置換されていないか又は
4.1  (Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
4.2  −ＯＨ、
4.3  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
4.4  −ＮＨ2
により置換されている）
であるか、又は
【００２４】
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合しているＮ原子と一緒にピペラジン基を形成し、このピペラジン基は置換されていないか又は
１．−ＣＨ2−フェニル、
２．−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−モルホリノ、
３．−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、
４．−ＯＨによりモノ置換された（Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、
５．メチル又はエチル、
６．−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ(ＣＨ3)2
により置換されており、
【００２５】
Ｒ3は水素又はメトキシであり、
Ａｒはフェニル（このフェニルは
１．ハロゲン、
２．−ＮＯ2、
３．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、
４．置換されていないか又はハロゲンによりモノ−、ジ−又はトリ置換された（Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、
５．−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2
によりモノ−、ジ−又はトリ置換されている）である式Ｉの化合物である。
【００２６】
特に好ましい式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体形態及び／又はそのような形態のすべての比率の混合物及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩はＲ1及びＲ2基の一方又は両方が置換されていないか又は置換されたシクロアルキル基であるようなものである。例えば、Ｒ1及びＲ2基の一方が置換されていないか又は置換されたシクロアルキルであり、そしてＲ1及びＲ2基の他方が別の意味を有すること、例えば水素又はアルキルであることができ、又はＲ1及びＲ2基の両方がシクロアルキルであることができる。この型の化合物における好ましいシクロアルキル基は置換されていないシクロアルキル基及び１つ、２つ又は３つの置換基、特に１つ又は２つの置換基を有する置換されたシクロアルキル基である。この型の置換されたシクロアルキル基における好ましい置換基はアルキル基及びヒドロキシル基、特にヒドロキシル基である。極めて特に好ましい置換されたシクロアルキル基は置換基として一つのヒドロキシル基を担持するようなシクロアルキル基である。この型の式Ｉの好ましい化合物におけるシクロアルキル基は好ましくはシクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。この型の化合物における特に好ましい置換されたシクロアルキル基はヒドロキシシクロペンチル基及びヒドロキシシクロヘキシル基、例えば４−ヒドロキシシクロヘキシル基である。しかしながら、置換されたシクロアルキル基の置換基はいずれの所望の位置に位置決めされてもよく、いずれの所望の立体化学的配置で存在することそして互いに独立してシス位又はトランス位で存在することもできる。
【００２７】
本発明の化合物の特定の群は式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体形態及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩により形成され、式Ｉにおいて、
Ｒ1及びＲ2は同じか又は異なり、互いに独立して
１．水素原子、
２．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル、
３．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル〔このアルキルは
3.1  −ＯＨ、
3.2  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
3.3  −ＳＨ、
3.5  −ＳＲ4（式中、Ｒ4は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである）、
3.6  −ＮＨ2、
3.7  −Ｎ(Ｒ6)Ｒ7（式中、Ｒ6及びＲ7は同じか又は異なり、互いに独立して水素原子又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである）、
3.8  −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、
3.9  −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7（式中、Ｒ6及びＲ7は同じか又は異なり、互いに独立して水素原子又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであるか、又はＲ6及びＲ7はそれらが結合しているＮ原子と一緒にモルホリン、ピペラジン、イミダゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、１,１−ジオキソチオモルホリン又はヘキサメチレンイミン基を形成する）、
【００２８】
3.10  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（このアルキルは
3.10.1  −ＯＨ、
3.10.2  −ＳＨ、
3.10.3  ＝Ｏ、又は
3.10.4  −ＣＯＯＨ
によりモノ−、ジ−又はトリ置換されている）、
3.11  −ＣＯＯＨ、
3.12  −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ8（式中、Ｒ8は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである）、
3.13  フェニル、
3.14  フェニル（このフェニル環は
3.14.1  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
3.14.2  −Ｏ−フェニル、
3.14.3  (Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
3.14.4  −ＮＯ2、
3.14.5  ハロゲン、又は
3.14.6  −Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)Ｒ11（式中、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は互いに独立して水素原子又はハロゲンである）
によりモノ−、ジ−又はトリ置換されている）、
【００２９】
3.15  モルホリン、ピペラジン、イミダゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、１,１−ジオキソチオモルホリン、ヘキサメチレンイミン、ピロール、ピラゾール、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、インドリジン、インドール、インダゾール、プリンキノキサリン、フラン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、インドリン、ピラゾリン、チオフェン、キサンチン、イミダゾリン又はピランからなる群よりの複素環基、又は
3.16  3.15に記載した複素環基（この複素環基は
3.16.1  (Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
3.16.2  ＝Ｏ、
3.16.3  ハロゲン、
3.16.4  −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、又は
3.16.5  −ＮＯ2
によりモノ−、ジ−、トリ−又はテトラ置換されている）
によりモノ−、ジ−又はトリ置換されている〕、
【００３０】
４．(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、又は
５．モルホリン、ピペラジン、イミダゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、プリン、１,１−ジオキソチオモルホリン、ヘキサメチレンイミン、ピロール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、インドール、インダゾール、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラン、フラザン、インドリン、ピラゾリン、チオフェン、キサンチン、イミダゾリン又はピランからなる群よりの複素環基（ここでこの複素環基は置換されていないか又は
１．3.1から3.16に記載した基、
２．(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、又は
３．3.1から3.16に記載したように置換された（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル
により置換されている）
であるか、又は
【００３１】
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合しているＮ原子と一緒にピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピラゾリン、イミダゾリン、チオモルホリン、チアゾリジン、１−オキソチオモルホリン、１,１−ジオキソチオモルホリン及びヘキサメチレンイミンからなる群よりの複素環基を形成し、ここでこの複素環基は置換されていないか又は
１．3.1から3.16に記載した基、
２．(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、又は
３．3.1から3.16に記載したように置換された（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル
により置換されており、
【００３２】
Ｒ3は水素原子又はメトキシであり、そして
Ａｒはフェニル〔このフェニルは
１．ハロゲン、
２．−ＮＯ2、
３．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
４．置換されていないか又はハロゲンによりモノ−、ジ−又はトリ置換された−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
５．−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、又は
６．−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ12)Ｒ13（式中、Ｒ12及びＲ13は同じか又は異なり、互いに独立して水素原子又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである）
によりモノ−、ジ−又はトリ置換されている〕である。
【００３３】
Ａｒであることができる置換されたフェニル基の例はハロフェニル基、例えば３−クロロフェニル又は４−クロロフェニルのようなクロロフェニル基、アルキルフェニル基、例えば３−メチルフェニル又は４−メチルフェニルのようなメチルフェニル基、又はトリフルオロメチルフェニル基、例えば４−トリフルオロメチルフェニル又は３,５−ビストリフルオロメチルフェニルである。式Ｉの化合物の下位の群はＡｒであるフェニル基が１つの置換基、例えばハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれる置換基のみを担持するような化合物からなる。第二の下位の群はＡｒであるフェニル基が２つ又は３つの同じか又は異なる置換基を担持するような式Ｉの化合物からなる。さらに別の下位の群はヒドロキシル基がＲ1及び／又はＲ2基に存在するような化合物からなる。−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7基の例は−ＮＨ2基であり、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ6)Ｒ7及び−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ12)Ｒ13基の例は−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2基である。
【００３４】
式Ｉの化合物中の基が多数の置換基により置換されることができる場合、すべての場合において置換基はすべて同じであることができるか又は場合により同じであることができるか又はすべて異なることができる。これは式Ｉの化合物の定義において基の可能な置換基として特に挙げた置換基に適用され、そして同じ型の数個の置換基、例えば数個のハロゲン原子及び／又は数個の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基が基の中に存在する場合にも適用され、後者の基は、例えば、メチル基及び／又はエチル基及び／又はブチル基であることができる。関与する置換によって得られる式Ｉの基又は分子が安定であり、不都合な性質を示さない場合、置換基は基の中で任意の望ましい組合せで存在することができ、任意の望ましい位置に位置決めすることができる。しかしながら、本発明の式Ｉの化合物は一般に２つより多くのニトロ基を分子中に含まない。
【００３５】
アルキル基は直鎖又は分枝鎖であることができる。これはそれらが、例えばフェニル基又はヒドロキシルにより置換されている場合、又はそれらが他の基、例えばアルコキシ基に含まれる場合も適用される。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３,３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルである。用語アルキルは本明細書では不飽和アルキル基、特に１つ又は２つの二重結合又は１つ又は２つの三重結合又は１つの二重結合及び１つの三重結合を含むアルキル基をも意味すると理解すべきである。そのような基の例はビニル基、２−プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、エチニル基、２−プロピニル基（プロパルギル基）又は３−ブチニル基である。
【００３６】
シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。置換されたシクロアルキル基は好ましくは１つ、２つ、３つ又は４つの同じか又は異なる置換基、特に好ましくは１つか又は２つの同じか又は異なる置換基で置換されている。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素である。
【００３７】
モノ置換されたフェニル基においては、置換基は２位、３位又は４位に位置することができる。フェニルがジ置換されている場合、置換基は２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位又は３,５位に位置することができる。トリ置換されたフェニル基の場合、置換基は２,３,４位、２,３,５位、２,４,５位、２,４,６位、２,３,６位又は３,４,５位に位置することができる。
【００３８】
複素環基は、それが置換基のそれぞれの定義と一致する場合、すべての適当な原子を介して、炭素原子及び窒素原子の両方を介して結合することができる。例えば、ピペリジン基は１−ピペリジニル基（＝ピペリジノ基）、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基又は４−ピペリジニル基であることができる。イミダゾリルは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル又は５−イミダゾリルであることができ、ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルであることができる。
【００３９】
適当な置換である場合、式Ｉの化合物は立体異性体形態又は立体異性体形態の混合物として存在することができる。式Ｉの化合物が１つ又は１つより多くの不斉中心を含む場合、これらは互いに独立してＳ配置又はＲ配置をとることができる。本発明はすべての可能な立体異性体、例えば鏡像異性体及びジアステレオマー、及び２つ又は２つより多くの立体異性体形態の混合物、例えばすべての比率の鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物を包含する。従って本発明は左旋性及び右旋性の両方の対掌体として鏡像異性体的に純粋な形態における、ラセミ体の形態における、そして２つの鏡像異性体のすべての比率の混合物の形体における鏡像異性体に関する。シス／トランス異性の存在する場合、本発明はシス形態及びトランス形態の両方及びこれらの異性体のすべての比率の混合物に関する。個々の立体異性体は、所望により、通常の方法による、例えばクロマトグラフィー又は結晶化による混合物の分割により、合成の際立体化学的に均質な出発物質の使用により又は立体選択的な合成により製造することができる。適当であるなら、誘導体化は立体異性体の分離の前に実行することができる。立体異性体混合物は式Ｉの化合物の段階又は合成過程における出発物質又は中間体の段階で分離することができる。互変異性体形態の存在する場合、本発明はすべての可能な互変異性体も包含する。
【００４０】
式Ｉの化合物が１つ又は１つより多くの酸性又は塩基性基を含む場合、本発明は相当する生理学的又は毒物学的に許容し得る塩、特に医薬的に利用可能な塩にも関連する。従って１つ又は１つより多くの酸性基、例えばフェニル環中のＣＯＯＨ基又は酸性ヒドロキシル基をこれらの基に含む式Ｉの化合物が存在することができ、そして本発明により例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。そのような塩の例はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩又はアンモニア又は有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸との塩である。１つ又は１つより多くの塩基性の、すなわちプロトン化可能な基を含む式Ｉの化合物は無機又は有機酸との付加塩の形態で存在することができ、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などとの塩として本発明に使用する身とができる。式Ｉの化合物が分子内に同時に酸性及び塩基性基を含む場合、上述の塩形態に加えて、本発明はさらに内部塩又はベタインを含む。塩は式Ｉの化合物から、例えば溶媒又は分散剤中で有機又は無機酸又は塩基と合わせるか、又は他の塩からアニオン交換又はカチオン交換によるような当業者に知られた通常の方法により得ることができる。本発明は生理学的な許容性が低いことから直接医薬に使用するには適していないが、例えば、化学反応の中間体として又は生理学的に許容し得る塩の製造に適している式Ｉの化合物のすべての塩も包含する。
【００４１】
本発明はさらに式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物又はアルコールとの付加物、及び式Ｉの化合物の誘導体、例えばエステル、プロドラッグ及び活性代謝産物も包含する。
【００４２】
本発明はさらに式Ｉの化合物の製造方法に関する。式Ｉの化合物の製造方法のための出発物質は式IIのｏ−アミノベンズアミド又はｏ−アミノ安息香酸エステルであり、式中、Ｘは、例えば、アミノ又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであることができる。式IIの化合物は安息香酸又はその活性化誘導体、例えば式IIIの塩化ベンゾイルと反応させて式IVの化合物を得ることができる。次に式IVの化合物を反応させて式Ｖの４−ヒドロキシキナゾリンを得、このキナゾリンを、例えば塩素化剤を使用して塩素化反応させて式VIの化合物を得ることができる。次に式VIの化合物及び式ＨＮ(Ｒ1)Ｒ2の所望のアミンから、塩素原子をアミノ基で置換することにより式Ｉの化合物を得ることができる。この置換反応に適当な溶媒は、例えば、水、アルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン及びジクロロベンゼンである。
【００４３】
【化５】
0004436965.tif 000004
【００４４】
式VIの化合物を生ずる式Ｖの化合物の塩素化は、例えば、オキシ塩化リン及び／又は五塩化リンのような塩化リンを使用して又はその他の塩素化剤を使用して都合よく実施することができる。式Ｖの化合物への環化は酸により、特に都合よくは塩基を使用することにより実施することができる。ＸがＯ−アルキルである式II及びIVの化合物の場合、アンモニアが環化に必要である。次いで反応を高められた圧力下で都合よく実施することができる。アリールカルボン酸誘導体例えば式IIIの酸塩化物を用いる式IIのアミノ化合物のアシル化はアミド製造の既知の変法により実施することができる。
【００４５】
これらの反応は広い温度範囲で実施することができる。２０〜１５０℃の反応温度が好ましい。第一、第二及び最終段階の反応は塩基例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムアルコキシド又はピリジン及び最終段階ではさらに過剰のアミンにより促進することができる。中間体及び式Ｉの最終化合物は通常の方法例えば結晶化、昇華又はクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーにより反応混合物から分離しそして精製することができる。式II及びIIIの出発化合物さらに式Ｒ1(Ｒ2)ＮＨのアミンは商業的に入手可能であるか又は文献に記載されているか、又は既知の標準の反応により製造することができる。
【００４６】
チオモルホリノ基を含む式Ｉの化合物は既知の方法により、例えば氷酢酸中で過酸化水素を使用して対応するスルホキシド及びスルホンに酸化すること、例えば式Ｉａの化合物を式Ｉｂの化合物及び式Ｉｃの化合物にすることができる。
【００４７】
【化６】
0004436965.tif 000005
【００４８】
式Ｉの化合物の合成のための出発化合物に含まれるか又は式Ｉの最終化合物に当然含まれる官能基に応じて、そして使用する合成方法に応じて、望ましくない反応又は副反応を避けるため合成段階によっては保護基技術を使用するのが適当である。しかしながら、適当な保護基により一時的に官能基を封鎖する代わりに、それらを最初は前駆物質の形態で存在させ、それをその後に所望の基に変換すること、例えばアミノ基をニトロ基又はシアノ基の形態にすることもできる。
【００４９】
本発明の式Ｉの化合物は可溶性グアニレートシクラーゼ（ｃＧＣ）の活性化によりｃＧＭＰ濃度の増加を引き起こし、それにより低い又は低下したｃＧＭＰ水準と関連するか又はそのような水準によって引き起こされる病気の治療又は予防のために価値のある薬剤であり、その治療及び予防のために現在のｃＧＭＰ水準の向上が望ましい。式Ｉの化合物によるｓＧＣの活性化は、例えば、下記に説明する活性アッセイにおいて調査することができる。
【００５０】
低いｃＧＭＰ水準と関連するか又はｃＧＭＰ水準の向上が望ましく、その治療及び予防のために式Ｉの化合物を使用することができる病気及び病理学的状態は、例えば、心臓血管疾患例えば内皮機能不全、心拡張不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、安定又は不安定狭心症、血栓症、再狭窄症、心筋梗塞、発作、心不全症又は肺循環昇圧、又は、例えば、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全及び糖尿病である。式Ｉの化合物はさらに肝硬変の治療及び制限された学習能力又は記憶力の改善にも使用することができる。
【００５１】
従って式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩及びその他の生理学的に許容し得る誘導体、例えばプロドラッグは動物、好ましくは哺乳動物、そして特にヒトに対する医薬としてそれ自体を、相互の混合物として又は医薬製剤の形態で使用することができる。従って本発明は式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩及び誘導体の医薬としての使用、それらの障害を受けたｃＧＭＰバランスの正常化のための使用、特にそれらの上述の症候群の治療及び予防における使用、そしてこれらのための医薬の製造のためのそれらの使用にも関する。本発明はさらに化合物の使用、それ自体既知の２−（ｐ−クロロフェニル）−４−（（１−ジエチルアミノ−４−ペンチル）アミノ）−６,７−ジメトキシキナゾリン二塩酸塩及び２−（ｐ−クロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシブチル）アミノ−６,７,８−トリメトキシキナゾリンの医薬としての使用、それらの可溶性グアニレートシクラーゼの活性化及び障害を受けたｃＧＭＰバランスの正常化のための使用、それらの上述の症候群の治療及び予防における使用、そしてこれらのための医薬の製造のためのそれらの使用にも関する。
【００５２】
本発明は少なくとも一種の式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩及び／又はその他の生理学的に許容し得る誘導体、例えばプロドラッグの有効な量を医薬的に適当でありそして生理学的に許容し得る担体と一緒にしてなる医薬及び医薬製剤にも関する。医薬製剤は通常一回分用量として０.２〜５００mg、好ましくは１〜２００mgの式Ｉの活性化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩及び／又は誘導体を含有する。
【００５３】
医薬は経口的に、例えば丸剤、錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠、顆粒、硬及び軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性又は油性溶液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液の形態で、又は直腸内に、例えば坐剤の形態で投与することができる。しかしながら、投与は非経口的に、例えば皮下、筋肉内又は静脈内に注射溶液又は注入溶液の形態で実施することもできる。さらに別の適当な投与形態は、例えば、経皮又は局所投与、例えば軟膏、チンキ、スプレー又は経皮治療系の形態による、又は鼻腔スプレー又はエアロゾル混合物の形態での吸入による投与、又は、例えばマイクロカプセル、インプラント又はロッドである。好ましい投与形態は、例えば、治療する病気及びその重さによる。
【００５４】
医薬製剤は通常０.５〜９０重量％の式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩及び／又は誘導体を含む。医薬製剤はそれ自体公知の方法により製造することができる。このためには、１つ又は１つより多くの式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩及び／又は誘導体を１つ又は１つより多くの固体又は液体の医薬用賦形剤そして、所望により、治療又は予防活性を有するその他の医薬活性化合物と組み合わせて適当な投与形態又は投薬形態とし、その後ヒト又は動物の医療における医薬として使用することができる。
【００５５】
例えば、丸剤、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの製造に関しては、ラクトース、澱粉、例えばコーンスターチ、又は澱粉誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を使用することが可能である。軟ゼラチンカプセル及び坐剤用賦形剤は、例えば、脂肪、ワックス、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油である。溶液、例えば注射溶液の、又はエマルジョン又はシロップの製造のための適当な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、アルコール例えばエタノール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油である。式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩は凍結乾燥することもできそして得られる凍結乾燥物は、例えば、注射又は注入用製剤の製造に使用することができる。マイクロカプセル、インプラント又はロッドのための適当な賦形剤は、例えば、グリコール酸及び乳酸のコポリマーである。
【００５６】
活性化合物及び賦形剤の外に、医薬製剤はさらに通常の添加物、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存料、甘味料、着色料、香味料又は着香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、さらに溶媒又は可溶化剤又は貯蔵効果を獲得するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、被覆剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらはさらに１つ又は１つより多くの医薬活性化合物を含むことができる。
【００５７】
投与される式Ｉの活性化合物及び／又はそれらの生理学的に許容し得る塩及び／又は誘導体の投与量は個々の情況により、そして最適の作用にとって通例であるように個々の状態に対して調整しなければならない。従って、それらは治療する病気の性質及び重さ及び治療するヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個々の応答性、使用する化合物の効力及び作用の持続時間、又は実施する治療が急性又は長期又は予防のいずれであるか、又は式Ｉの化合物の外に別の活性化合物を投与するか否かにより左右される。一般に、ほぼ０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg／kg、特に０.３〜５mg／kg（それぞれの場合体重kg当たりmg）の１日量が約７５kgの体重の成人に投与する場合有効な結果を得るために適当である。１日量は１回の個別用量で投与することができるか又は、特に比較的大量を投与する場合、数回、例えば２回、３回又は４回の個別用量に分けることができる。適切には、個々の挙動に応じて指示された１日量から上方又は下方に変動させることが必要である。
【００５８】
式Ｉの化合物は可溶性グアニレートシクラーゼを活性化する。この性質により、ヒト及び動物の医療における医薬活性化合物として使用されるのとは別に、それらは科学的手段として又はこの型のグアニレートシクラーゼの作用を指向する生化学的研究の補助として、そして診断目的、例えば細胞試料又は組織試料のインビトロ診断において使用することもできる。さらに、式Ｉの化合物及びそれらの塩は、例えば式Ｉの化合物から官能基の修飾又は置換基の導入により得ることができる別の医薬活性化合物の製造のための中間体として使用することができる。
次の実施例は本発明を例証しており、それを限定するものではない。
【００５９】
実施例１
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３,４,５−トリメトキシ安息香酸メチル（中間体）
６０mlのＴＨＦ中２０.３ｇの４−クロロベンゾイルクロリドの溶液を１００mlのＴＨＦ中２５.３ｇの２−アミノ−３,４,５−トリメトキシ安息香酸メチル及び１６mlのトリメチルアミンの溶液に滴加した。混合物を１時間還流し、氷浴中で冷却し、濾過した。濃縮後、無色の残留物が残った。収量：３４.１ｇ。融点：１１６℃。
【００６０】
実施例２
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７,８−トリメトキシキナゾリン（中間体）
２００mlのメタノール中２８.５ｇの２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３,４,５−トリメトキシ安息香酸メチルの懸濁液を１５０mlの液体アンモニアで処理し、オートクレーブ中で１００℃で５時間加熱した。冷却すると沈殿が沈積し、これを吸引濾別し、減圧下で乾燥させた。収量：２５ｇ。融点：２８９℃。
【００６１】
実施例３
２−（４−クロロフェニル）−４−クロロ−６,７,８−トリメトキシキナゾリン（中間体）
１８.２ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７,８−トリメトキシキナゾリンを１２０mlのオキシ塩化リン中で１００℃で３時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを溜去し、油状残留物を氷水と一緒に撹拌した。固体を吸引濾別し、減圧下で乾燥させた。収量：１５.０ｇ。．融点：１５９℃。
【００６２】
実施例４
２−ニトロ−４,５−ジメトキシベンズアミド（中間体）
４５.５ｇの２−ニトロ−４,５−ジメトキシ安息香酸及び１２０mlの塩化チオニルの混合物を８０℃で透明な溶液が形成されるまで加熱した。過剰の塩化チオニルを溜去し、残留物をトルエンで処理し、混合物を再度濃縮した。油状残留物を３００mlの濃アンモニア水に滴加した。短時間撹拌した後、沈殿を吸引濾別し、減圧下で乾燥させた。収量：２９ｇ。融点：２０１℃。
【００６３】
実施例５
２−アミノ−４,５−ジメトキシベンズアミド（中間体）
２８ｇの２−ニトロ−４,５−ジメトキシベンズアミドの懸濁液を１.５ｇの二酸化白金水和物の存在下で常圧下で水素がもはや吸収されなくなるまで水素化した。触媒を吸引濾別し、濾液を蒸発させ、残留物を減圧下で乾燥させた。収量：２４.１ｇ。融点：１４７℃。
【００６４】
実施例６
２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−４,５−ジメトキシベンズアミド（中間体）
１３.７ｇの２−アミノ−４,５−ジメトキシベンズアミド、８.１ｇのトリエチルアミン、１３.８ｇの４−クロロベンゾイルクロリド及び３００mlの塩化メチレンの混合物を冷却しないで２時間撹拌した。沈殿を吸引濾別し、水と一緒に撹拌し、吸引濾別し、減圧下で乾燥させた。収量：２２.５ｇ。融点：２４３℃。
【００６５】
実施例７
２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジメトキシキナゾリン（中間体）
２１.３ｇの２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−４,５−ジメトキシベンズアミドを２５０mlの１０％濃度の水酸化ナトリウム溶液中で１００℃で２時間加熱した。この間に出発化合物は徐々に溶液中に移り、少し後で沈殿が再び沈積した。混合物を５００mlの水で希釈し、濃塩酸を使用してｐＨ＝４に調節した。さらに２時間撹拌した後、固体を吸引濾別し、多量の水で洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥させた。収量：１９.０ｇ。融点：３２９℃。
【００６６】
実施例８
２−（４−クロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジメトキシキナゾリン（中間体）
実施例３と同様に製造を実施した。融点：２９０℃。
実施例９
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−ベンジルピペラジノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
２.０ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−クロロ−６,７,８−トリメトキシキナゾリン及び５.０ｇのＮ−ベンジルピペラジンの混合物を１５０℃で１時間加熱した。冷却後、２０mlの氷水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた油状生成物をイソプロパノールから再結晶した。収量：１ｇ。融点：１５０℃。
【００６７】
次の化合物を同様に製造した。
実施例１０
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：１５７℃
実施例１１
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ジイソプロピルアミノエチルアミノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン塩酸塩
融点：１８９℃
実施例１２
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−（モルホリノカルボニルメチル）ピペラジノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：１７７℃
実施例１３
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：１７５℃
実施例１４
２−（４−クロロフェニル）−４−（３−モルホリノプロピルアミノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン塩酸塩
融点：１９０℃
実施例１５
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシキナゾリン（中間体）
融点：３３８℃
実施例１６
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（中間体）
融点：１８１℃
実施例１７
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−メチルピペラジノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩
融点：２４９℃
実施例１８
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ジイソプロピルアミノエチルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン二塩酸塩
融点：２４６℃
実施例１９
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−ベンジルピペラジノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン二塩酸塩
融点：２２５℃
【００６８】
実施例２０
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２３６℃
実施例２１
２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（１−イミダゾリル）プロピルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２４２℃
実施例２２
２−（４−クロロフェニル）−４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２５２℃
実施例２３
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１６３℃
実施例２４
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−（イソプロピルアミノカルボニルメチル）ピペラジノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１８７℃
実施例２５
２−（４−クロロフェニル）−４−（（アミノカルボニルメチル）アミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２９１℃
実施例２６
２−（４−クロロフェニル）−４−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２３１℃
実施例２７
２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（２−オキソピロリジノ）プロピルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２１０℃
実施例２８
２−（４−クロロフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２３２℃
実施例２９
２−（４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシキナゾリン（中間体）  融点：３０５℃
【００６９】
実施例３０
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−（モルホリノカルボニルメチル）ピペラジノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１９８℃
実施例３１
２−（４−メチルフェニル）−４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（中間体）
融点：２８９℃
実施例３２
２−（４−クロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１８７℃
実施例３３
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１８８℃
実施例３４
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ酢酸
融点：２７０℃（分解）
実施例３５
２−（４−クロロフェニル）−４−ジメチルアミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１４８℃
実施例３６
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１７８℃
実施例３７
２−（４−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２１７℃
実施例３８
２−（４−メチルフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２３９℃
実施例３９
２−（４−メチルフェニル）−４−（４−メチルピペラジノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１６６℃
【００７０】
実施例４０
２−（４−メチルフェニル）−４−（２−ジイソプロピルアミノエチルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：８１℃
実施例４１
２−（４−クロロフェニル）−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１２９℃
実施例４２
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２１０℃
実施例４３
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１７６℃
実施例４４
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２３８℃
実施例４５
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−メチルピペラジノ）−６,７−ジメトキシキナゾリン
融点：１３９℃
実施例４６
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−（４−フェノキシフェニル）エチルアミノ）−６,７−ジメトキシキナゾリン
融点：２１６℃
実施例４７
２−（４−クロロフェニル）−４−（（メトキシカルボニルメチル）アミノ）−６,７−ジメトキシキナゾリン
融点：１９６℃
実施例４８
２−(４−クロロフェニル）−４−モルホリノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１７８℃
実施例４９
２−(４−メチルフェニル）−４−モルホリノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２００℃
【００７１】
実施例５０
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−モルホリノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２０７℃
実施例５１
２−（４−メチルフェニル）−４−（（４−ピリジルメチル）アミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２０８℃
実施例５２
２−（４−メチルフェニル）−４−（（２−ピリジルメチル）アミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１９６℃
実施例５３
２−（４−メチルフェニル）−４−（（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２０４℃
実施例５４
２−（４−クロロフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：２６２℃
実施例５５
２−（４−クロロフェニル）−４−モルホリノ−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：１５３℃
実施例５６
２−（４−クロロフェニル）−４−ピペラジノ−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：１５６℃
実施例５７
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：２０２℃
実施例５８
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチルアミノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：１６５℃
実施例５９
２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（１−イミダゾリル）プロピルアミノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：２４５℃
【００７２】
実施例６０
２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７,８−トリメトキシキナゾリン（中間体）
融点：３３５℃
実施例６１
２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−４−クロロ−６,７,８−トリメトキシキナゾリン（中間体）
融点：１６３℃
実施例６２
２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−４−（４−メチルピペラジノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：１７６℃
実施例６３
２−（３,５−ビストリフルオロメチルフェニル）−４−（２−ジイソプロピルアミノエチルアミノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：１２８℃
実施例６４
２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−４−モルホリノ−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：１７０℃
実施例６５
２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：２２９℃
実施例６６
２−（４−クロロフェニル）−４−チオモルホリノ−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：１７４℃
実施例６７
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−アミノカルボニルピペリジノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：２１５℃
実施例６８
２−（４−クロロフェニル）−４−（１−オキソチオモルホリノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：１９８℃
実施例６９
２−（４−クロロフェニル）−４−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：２４１℃
【００７３】
実施例７０
２−（４−メチルフェニル）−４−（（３−メトキシフェニルメチル）アミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩
融点：２７８℃
実施例７１
２−（４−メチルフェニル）−４−（２−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩
融点：２５６℃
実施例７２
２−（４−メチルフェニル）−４−（（３−ニトロフェニルメチル）アミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２５０℃
実施例７３
２−（４−メチルフェニル）−４−（２−（２−メトキシフェニル）エチルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２０５℃
実施例７４
２−（４−クロロフェニル）−４−チオモルホリノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２１４℃
実施例７５
２−（４−メチルフェニル）−４−チオモルホリノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２１３℃
実施例７６
２−（４−クロロフェニル）−４−（１−オキソチオモルホリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２２６℃
実施例７７
２−（４−メチルフェニル）−４−（１−オキソチオモルホリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２１６℃
実施例７８
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：１４１℃
実施例７９
２−（４−メチルフェニル）−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１９１℃
【００７４】
実施例８０
２−（４−クロロフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：１０９℃
実施例８１
２−（４−クロロフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２２３℃
実施例８２
２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：１２１℃
実施例８３
２−（４−メチルフェニル）−４−（２，６−ジメチルモルホリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（シス／トランス混合物）
融点：１７７℃
実施例８４
２−（４−メチルフェニル）−４−（３−メトキシプロピルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１６２℃
実施例８５
２−（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジメチルモルホリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（シス／トランス混合物）
融点：１６５℃
実施例８６
２−（４−クロロフェニル）−４−（３−メトキシプロピルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２４０℃
実施例８７
２−（４−クロロフェニル）−４−（ジ（２−メトキシエチル）アミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：油状物
実施例８８
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−アミノカルボニルピペリジノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２２５℃
実施例８９
２−（４−クロロフェニル）−４−ヘキサメチレンイミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１８９℃
【００７５】
実施例９０
２−（４−クロロフェニル）−４−（シス−２,６−ジメチルモルホリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２２３℃
実施例９１
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン塩酸塩
融点：２０２℃
実施例９２
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２３１℃
実施例９３
２−（４−クロロフェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２６１℃
実施例９４
２−（４−クロロフェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：１９９℃
実施例９５
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−６,７,８−トリメトキシキナゾリン
融点：１７６℃
実施例９６
２−（４−メチルフェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：２４３℃
実施例９７
２−（４−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１６５℃
実施例９８
２−（４−メチルフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
融点：１０１℃
【００７６】
薬理学的研究
可溶性グアニレートシクラーゼの活性化
グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）の環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）及びピロリン酸への転化に触媒作用を及ぼす可溶性グアニレートシクラーゼ（ｓＧＣ）の本発明の化合物による活性化をAmershamから入手した酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）により定量した。このため、試験物質を最初にマイクロタイタープレート中でｓＧＣと一緒にインキュベートし、次に生成するｃＧＭＰの量を測定した。使用したｓＧＣはウシ肺から単離した（Methods in Enzymology, 195巻、377ページを参照）。試験溶液（ウェル当たり１００μｌ）は５０mMのトリエタノールアミン（ＴＥＡ）緩衝液（ｐＨ７.５）、３mMのＭｇＣｌ2、３mMの還元型グルタチオン（ＧＳＨ）、０.１mMのＧＴＰ、１mMの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、適当に希釈した酵素溶液及び試験物質又は、対照試験の場合、溶媒を含有していた。試験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、溶液をＤＭＳＯ／水で試験溶液中の試験物質の最終濃度が５０μＭとなるように希釈した。試験溶液中のＤＭＳＯ濃度は５％（ｖ／ｖ）であった。反応はｓＧＣの添加により開始した。反応混合物を３７℃で１５〜２０分間インキュベートし、次に氷冷及び停止試薬（５０mMのＥＤＴＡ，ｐＨ８.０）の添加により停止した。５０μｌのアリコートを採取し、AmershamのｃＧＭＰ ＥＩＡキットのアセチル化プロトコルを使用するｃＧＭＰ含量の測定に使用した。試料の吸収をマイクロタイタープレートリーダーで４５０nm（基準波長６２０nm）で測定した。ｃＧＭＰ濃度を同じ試験条件下で得られた検量線により求めた。試験物質によるｓＧＣの活性化は対照試験（試験物質の代わりに溶媒使用）により得られた基底酵素活性のｎ−倍刺激（式
ｎ−倍刺激＝〔ｃＧＭＰ〕試験物質／〔ｃＧＭＰ〕対照
により計算する）として示す。
次の結果が得られた。
【００７７】
【表１】
0004436965.tif 000006