(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの6-アリール-4H-s-トリアゾロ[3,4-c]-チエノ[2,3-e]-1,4-ジアゼピンを、
【化１】
0004420606.tif 000007
（式中、
Ｒ1は臭素を表し、
Ｒ2は水素又はハロゲン原子又はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル基又は必要に応じて窒素原子の位置でＣ1-Ｃ3アルキル基により置換されていてもよい5-又は6-員酸素-、硫黄-又は窒素-含有ヘテロ環基を表し、
Ｒ3は水素又はハロゲン原子を表す）
下記式IIの5-アリール-1,3-ジヒドロチエノ[2,3-e]-1,4-ジアゼピン-2-オンから調製する方法であって、
【化２】
0004420606.tif 000008
（式中、Ｒ1及びＲ3は上記定義の通りである）
式IIの化合物を、
（ａ）塩素化剤で処理し、
（ｂ）得られた下記式IIIの5-アリール-2-クロロチエノ[2,3-e]-1,4-ジアゼピンを、
【化３】
0004420606.tif 000009
（式中、Ｒ1及びＲ3は上記定義の通りである）
下記式IVのアシルヒドラジンと反応させ、
Ｒ2-ＣＯ-ＮＨ-ＮＨ2  （IV）
（式中、Ｒ2は上記定義の通りである）
（ｃ）こうして得られた生成物を塩基で処理することにより式（Ｉ）を調製し、
さらに、式IIの化合物は、下記式Ｖの化合物を、
【化４】
0004420606.tif 000010
（式中、Ｒ3は上記定義の通りである）
以下の反応に逐次供することによって得られ：
（ｄ）脱水縮合による環化；
（ｅ）工程ｄ）で得られる生成物の臭素化剤との反応；
工程（ｄ）及び（ｅ）をワンポット方法で行うことを特徴とする前記方法。
【請求項２】
Ｒ2がメチル基を表し、Ｒ3が塩素原子を表す式Ｉの化合物を調製するための請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）から（ｃ）をワンポット方法で行う請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）において式（II）の化合物を五塩化リンと不活性希釈剤及び三級アミンの存在下で反応させる請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）において式（III）の化合物を酢酸ヒドラジドと100℃未満の温度で不活性希釈剤の存在下で反応させる請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた化合物を水酸化ナトリウム水溶液で、0〜50℃の温度で反応させる請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式Ｖの化合物を工程（ｄ）で酸と共に高沸点溶媒中で加熱する請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｄ）で得られた化合物を三級アミンの存在下で臭素と反応させる請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
下記式IIIの5-アリール-2-クロロチエノ[2,3-e]-1,4-ジアゼピン。
【化５】
0004420606.tif 000011
（式中、Ｒ1及びＲ3は請求項１で与えられる意味を有する）
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
明細書
本発明は、下記式Ｉの6-アリール-4H-s-トリアゾロ[3,4-c]-チエノ[2,3-e]-1,4-ジアゼピンを、
【０００２】
【化１】
0004420606.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は所定の意味を有する）
下記式IIの5-アリール-1,3-ジヒドロチエノ[2,3-e]-1,4-ジアゼピン-2-オンから調製する方法に関する。
【０００３】
【化２】
0004420606.tif 000003
【０００４】
発明の背景
6-アリール-4H-s-トリアゾロ[3,4-c]-チエノ[2,3-e]-1,4-ジアゼピン、特にブロチゾラム（Ｒ1＝Ｂｒ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝Ｃｌ）は、例えば米国特許第4,094,984号から公知であり、鎮痛作用特性を有する有用な薬剤であり、特に睡眠障害の治療に使用することができる。
しかしながら、式IIの5-アリール-1,3-ジヒドロチエノ[2,3-e]-1,4-ジアゼピン-2-オンから出発するそこに記載された調製法は、関連する中間体生成物、例えば5-アリール-1,3-ジヒドロチエノ[2,3-e]-1,4-ジアゼピン-2-チオンが単離されなければならず、反応時に悪臭を発し、場合によっては生成物の汚染物質を誘導するかもしれない有毒なチオールを生じるために、工業スケールでの生産に適していない。
従って、本発明の目的は、上記の欠点を克服すると共に、式Ｉの6-アリール-4H-s-トリアゾロ[3,4-c]-チエノ[2,3-e]-1,4-ジアゼピンを工業スケールで合成、製造（work up）、精製及び単離することを可能にする方法を提供することである。
【０００５】
発明の詳細な説明
驚いたことに、式Ｉの6-アリール-4H-s-トリアゾロ[3,4-c]-チエノ[2,3-e]-1,4-ジアゼピン（式中、
Ｒ1は水素又はハロゲン原子又はＣ1-Ｃ6アルキル基を表し、
Ｒ2は水素又はハロゲン原子又はＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル基又は5-又は6-員酸素-、硫黄-又は窒素-含有ヘテロ環基（必要に応じて窒素原子の位置でＣ1-Ｃ3アルキル基により置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ3は水素又はハロゲン原子を表す。）は、
式IIの5-アリール-1,3-ジヒドロチエノ[2,3-e]-1,4-ジアゼピン-2-オン（式中、Ｒ1及びＲ3は本明細書で定義される通りである。）を、
（ａ）塩素化剤で処理し、
（ｂ）得られた下記式IIIの5-アリール-2-クロロチエノ[2,3-e]-1,4-ジアゼピンを、
【０００６】
【化３】
0004420606.tif 000004
【０００７】
（式中、Ｒ1及びＲ3は本明細書で定義される通りである。）
下記式IVのアシルヒドラジンと反応させ、
Ｒ2-ＣＯ-ＮＨ-ＮＨ2  （IV）
（式中、Ｒ2は上記定義の通りである）
（ｃ）こうして得られた生成物を塩基で処理する場合、工業スケールで生産することができることがわかった。
このように、本発明は上述の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に従って式IIの化合物から式Ｉの化合物を調製する方法に関する。
【０００８】
本発明は、また式Ｉの化合物（式中、Ｒ1は臭素を表す。）を調製する方法に関し、この方法において下記式Ｖの化合物を、
【０００９】
【化４】
0004420606.tif 000005
【００１０】
（式中、Ｒ3は上記定義の通りである）
以下の反応に逐次供し：
（ｄ）水開裂条件（water-cleaving conditions）下での環化；
（ｅ）工程ｄ）で得られた生成物を臭素化剤と反応させる；
（ｆ）こうして得られた式IIの化合物（式中、Ｒ1は臭素を表す。）を工程（ａ）から（ｃ）に従って式Ｉの化合物に転化し、
工程（ｄ）及び（ｅ）をワンポット方法で行うことを特徴とする。
【００１１】
本発明は、また下記式IIIの5-アリール-2-クロロチエノ[2,3-e]-1,4-ジアゼピン、
【００１２】
【化５】
0004420606.tif 000006
【００１３】
（式中、Ｒ1及びＲ3は所定の意味を有する。）
特に7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-2-クロロチエノ[2,3-e]-1,4-ジアゼピンに関する。
【００１４】
基Ｒ1及び／又はＲ2に関して上記及び下記で使用される用語“アルキル”は、6個までのＣ原子、好ましくは1〜4個のＣ原子を有する直鎖又は枝分かれしたアルキル基を表す。メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル及びtert-ブチル、特にメチルが好ましい。
【００１５】
基Ｒ2に関して上記及び下記で使用される用語“ヒドロキシアルキル”は、6個までのＣ原子、好ましくは1〜4個のＣ原子を有する直鎖又は枝分かれしたアルキル基を表し、このアルキル基はヒドロキシ基で置換されている。1〜3個のＣ原子を有するω-ヒドロキシアルキル基、特にヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル及び3-ヒドロキシプロピルが好ましい。
【００１６】
基Ｒ2に関して上記及び下記で使用される用語“シクロアルキル”は、3〜6個のＣ原子、好ましくは5又は6個のＣ原子を有するシクロアルキル基、特にシクロペンチル及びシクロヘキシルを表す。
【００１７】
基Ｒ2に関して上記及び下記で使用される用語“ヘテロ環基”は、飽和又は不飽和5-又は6-員ヘテロ環基を表し、炭素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄の中から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む。以下のヘテロ環基が好ましい：
以下の飽和又は芳香族5-又は6-員ヘテロ環基。
-  1又は2個の窒素原子を含む、特にピロリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル及びピペラジル、又は
-  窒素原子及び酸素又は硫黄原子を含む、特にモルホリノ及びチオモルホリノ、
-  酸素原子を含む、特にテトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニル。
【００１８】
ある特定の反応工程の順序について上記及び下記で使用される用語“ワンポット方法”は、逐次生じる一連の2又はそれ以上の合成工程を表し、第一又は第二合成工程で得られる中間体生成物はどのような単離又は精製なしに次の合成工程で使用される。好ましくは、続く反応工程は、同じ反応容器内で、必要に応じて前の反応工程が行われた反応媒質の存在下で行われる。
【００１９】
好ましい実施態様において、基Ｒ1からＲ3は以下の意味を有する：
Ｒ1はハロゲン又はメチル、特に臭素を表し、
Ｒ2は水素又はメチル、特にメチルを表し、
Ｒ3はハロゲン、特に塩素を表す。
【００２０】
式Ｉの化合物を調製する本発明の方法の好ましい実施態様において：
・  工程（ａ）において式（II）の化合物は不活性希釈剤及び三級アミンの存在下で五塩化リンと反応する；
・  工程（ｂ）において式（III）の化合物は100℃未満の温度で不活性希釈剤の存在下で酢酸ヒドラジドと反応する；
・  工程（ｃ）において工程（ｂ）で得られた化合物は0〜50℃の温度で水酸化ナトリウム水溶液により処理される；
・  工程（ａ）から（ｃ）の反応順序はワンポット方法で行われる。
【００２１】
ステージII→III
工程（ａ）
式IIの化合物の塩素化剤との反応は一般に不活性希釈剤の存在下で行われる。
好ましくは、式IIの化合物は、塩化チオニル、塩化スルフリル、四塩化チタン、塩化オキサリル、ホスゲン、ジ-及びトリホスゲン、三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン及び五塩化アンチモンの中から選択される塩素化剤と、適宜テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム又はクロロベンゼンのような希釈剤、又はこれら希釈剤の混合物中で-20〜+60℃、好ましくは-10〜+20℃の温度で反応し、必要に応じて有機塩基、例えばトリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、ピリジン又は4-ジメチルアミノピリジンを存在させてもよい。この反応は、一般に標準圧で、式IIの化合物1モルを基にして0.9〜2.0、好ましくは1.1〜1.9、特に1.2〜1.4モルの塩素化剤を用いて、行われる。この反応は、一般に特定条件下で、15〜600分、好ましくは30〜180分後完了する。得られた粗生成物は、一般にいかなるその他の精製なしに次工程でさらに処理される。
本発明の方法の特に好ましい実施態様において、式IIの化合物のピリジン及びジクロロメタンの懸濁液は、式IIの化合物1モルを基にして1.1〜1.5モルの五塩化リンのジクロロメタンの懸濁液に、0〜20℃で冷却しながら滴下して加えられる。この混合物は30〜120分間約10℃で撹拌される。
【００２２】
ステージIII→Ｉ
工程（ｂ）
式IIIの化合物の式IVの化合物との反応は一般に不活性溶媒中で行われる。
好ましくは、式IIIの化合物は式IVの化合物、特に酢酸ヒドラジドと、適宜テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム又はクロロベンゼンのような希釈剤、又はこれら希釈剤の混合物、特にジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合物中で0〜100℃、好ましくは10〜+90℃の温度で反応し、必要に応じて有機塩基、例えばトリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、ピリジン又は4-ジメチルアミノピリジン、及び工程（ａ）で形成されるその他の反応生成物、例えばオキシ塩化リンを存在させてもよい。この反応は、一般に標準圧で、式IIIの化合物1モルを基にして0.9〜3.0、好ましくは1.5〜2.5、特に1.8〜2.2モルの式IVの化合物を用いて、行われる。この反応は、一般に特定条件下で、1〜48時間、好ましくは5〜24時間後完了する。得られた粗生成物は、一般にいかなるその他の精製なしに次工程でさらに処理される。
本発明の方法の特に好ましい実施態様において、式IIIの1当量を基にして約2当量の酢酸ヒドラジドを含むテトラヒドロフラン加熱溶液は、0〜30℃で冷却しながら工程（ａ）で得られた反応混合物に滴下して加えられる。次いで、得られた混合物は、さらに0.5〜2時間周囲温度で撹拌され、5〜20時間還流される。ブロチゾラムはヒドロクロリド／ホスフェートとして得られ、ブロチゾラムは塩基の続く添加により遊離される。
【００２３】
工程（ｃ）
工程（ｂ）で得られた化合物の塩基との反応は、一般に不活性溶媒の存在下で行われる。
好ましくは、工程（ｂ）で得られた化合物は塩基水溶液、特に水酸化ナトリウムと、適宜水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン又はクロロベンゼンのような希釈剤、又はこれら希釈剤の混合物、特にジクロロメタン、テトラヒドロフランと水の混合物中で0〜120℃、好ましくは10〜100℃の温度で反応し、必要に応じて有機塩基、例えばトリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、ピリジン又は4-ジメチルアミノピリジン、及び工程（ａ）及び（ｂ）で得られるその他の反応生成物、例えばオキシ塩化リンを存在させてもよい。この反応は、一般に標準圧で、塩素化剤1モルを基にして0.1〜10、好ましくは6〜9モルの塩基を用いて、行われる。この反応は、一般に特定条件下で、数分〜数時間、0.1〜24時間、好ましくは0.1〜2時間後完了する。得られた粗生成物は、一般に抽出及び／又は結晶化により単離され、必要に応じて再結晶により精製してもよい。
本発明の方法の特に好ましい実施態様において、水は、工程（ｂ）で得られた反応混合物に、冷却しながら加えられ、ｐＨは水酸化ナトリウム溶液で7.5〜13、特に9〜11のアルカリレベルに調整される。相は分離し、水相はジクロロメタンで抽出される。混合した有機相は、好ましくは活性炭で脱色され、濾過され、減圧下で蒸発乾固される。残留物は沸騰メチルエチルケトンに溶解され、再度脱色され、濾過され、次いで乾固する。混合物は0〜10℃に冷却され、さらに2時間この温度で撹拌される。結晶化した生成物は濾過して取り除かれ、メチルエチルケトン及び酢酸エチルで洗浄され、乾燥される。
式IIの化合物を調製する本発明の方法の好ましい実施態様において：
・  式Ｖの化合物は工程（ｄ）で酸とともに高沸点溶媒中で加熱され；
・  工程（ｄ）で得られた化合物は三級アミンの存在下で臭素と反応する。
【００２４】
ステージＶ→II
工程（ｄ）
式Ｖの化合物の環化は、一般に不活性溶媒の存在下で行われる。
好ましくは、式Ｖの化合物は、塩酸、硫酸、ｐ-トルエンスルホン酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸の中から選択される酸及びシリカゲルと、適宜n-ブタノール、アミルアルコール、トルエン、キシレン、クロロベンゼンのような高沸点希釈剤、又はこれら希釈剤の混合物中で20〜160℃、好ましくは60〜140℃の温度で反応し、必要に応じてピリジンのような塩基を存在させてもよい。この反応は、一般に標準圧で、式Ｖの化合物1モルを基にして1.5〜6.0、好ましくは1.9〜4.0、特に3.2〜3.8モルの酸を用いて、行われる。この反応は、一般に特定条件下で、15〜600分、好ましくは30〜180分後完了する。得られた粗生成物は、一般にいずれのその他の精製なしに次工程でさらに処理される。
本発明の方法の特に好ましい実施態様において、1部の2-アミノ-N-[3-(2-クロロベンゾイル)チオフェン-2-イル]アセトアミドは4〜12部のn-ブタノールと0.4〜1.2部の氷酢酸の混合物に80〜110℃で加えられ、0.5〜2時間還流される。
【００２５】
工程（ｅ）
工程（ｄ）で得られた化合物の臭素化剤との反応は、一般に不活性溶媒の存在下で行われる。
好ましくは、工程（ｄ）で得られた化合物は臭素、N-ブロモスクシンイミド及び1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインの中から選択される臭素化剤と、適宜n-ブタノール、アミルアルコール、トルエン、キシレン、クロロベンゼンのような希釈剤、又はこれら希釈剤の混合物中で-20〜+60℃、好ましくは-10〜+20℃の温度で反応し、必要に応じて有機塩基、例えばトリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン又はピリジンを存在させてもよい。この反応は、一般に標準圧で、式Ｖの化合物1モルを基にして0.9〜2.0、好ましくは1.1〜1.9、特に1.2〜1.8モルの臭素化剤を用いて、行われる。この反応は、一般に特定条件下で、15〜600分、好ましくは30〜240分後完了する。得られた粗生成物は、一般に結晶化により単離され、必要に応じて再結晶により精製してもよい。
本発明の方法の特に好ましい実施態様において、工程（ｄ）で得られた反応混合物は周囲温度に冷却され、ピリジン及び使用した式Ｖの化合物1モルを基にして約1.2〜1.8モルの臭素が加えられる。次いで、得られた混合物はさらに0.1〜4時間撹拌され、0〜20℃に冷却され、さらに1〜3時間この温度で撹拌される。結晶化した生成物は濾過により単離され、含水エタノールで洗浄され、乾燥される。
出発材料として必要な式Ｖの化合物は、例えば独国出願公開DE2217157又は米国特許US4,094,984から公知であり、2-アミノ-3-アリールチオフェンをブロモアセチルブロミド及びアンモニアと反応させることによってそれ自体公知の方法で調製できる。
本発明の方法のその他の有利な局面は、本発明の方法の高い空間／時間収量及び関連する中間生成物の高い収量及び純度であり、それはクロマトグラフィーにより精製されることなくさらに処理できる。
以下の実施例は、式Ｉの化合物を調製するための一例として行われる方法を示すために提供される。それらは、その内容に本発明を制限することのなく、実施例としてのみ与えられる可能な方法であるとして理解されるべきである。
【００２６】
実施例１
7-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロチエノ[2,3-e]-1,4-ジアゼピン-2-オン（１）
220g（0.746モル）の2-アミノ-N-[3-(2-クロロベンゾイル)チオフェン-2-イル]アセトアミド（2-アミノ-3-(2-クロロベンゾイル)チオフェンをブロモアセチルブロミドと反応させ、次いでアンモニアガス中でパイピングすることによって調製される。）を110℃で1.8lのn-ブタノールと150mlの氷酢酸の混合物に加える。この混合物を1時間還流し、周囲温度に冷却し、330mlのピリジンと57ml（178.8g、1.12モル）の臭素を冷却しながら加える。次いで、混合物をさらに0.5〜2時間撹拌し、5〜10℃に冷却し、さらに2時間この温度で撹拌する。結晶化する生成物を濾過により単離し、50％エタノールで洗浄し、一晩減圧下で60℃で乾燥する。収量：152g（57.3％）。
【００２７】
実施例２
ブロチゾラム
2.5mlのピリジンと200mlのジクロロメタンに懸濁した50ｇ（0.14モル）の（１）の懸濁液を250mlのジクロロメタンに懸濁した36g（0.183モル）の五塩化リンの懸濁液に5〜10℃で冷却しながら滴下して加える。混合物を1時間10℃で撹拌し、40〜50℃に加熱した、17g（0.28モル）の酢酸ヒドラジドを含む170mlのテトラヒドロフラン溶液を10〜20℃に冷却しながら滴下して加える。次いで、この混合物を1時間周囲温度で撹拌し、5〜18時間還流する。次いで、それを周囲温度に冷却し、380mlの水を冷却しながら加え、この混合物をアルカリｐＨに45％水酸化ナトリウム溶液で調整する。相を分離し、水相を100mlのジクロロメタンで抽出する。5gの活性炭を混合した有機相に加え、次いで10分間撹拌し、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。残留物を750mlの沸騰メチルエチルケトンに溶解し、5gの活性炭を加え、得られた混合物をさらに10分間還流する。この懸濁液を濾過し、次いで570mlの溶媒を蒸留して除く。この混合物をゆっくり周囲温度に冷却し、次いで5℃に冷却し、2時間この温度で撹拌する。結晶化する生成物を濾過して採取し、30mlの冷メチルエチルケトン及び50mlの冷酢酸エチルで洗浄し、一晩60℃で減圧下で乾燥した。収量：36.6g（66％）のブロチゾラム。