(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004467889.tif 000021
［式中、
Ｒ1及びＲ8はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ1はまた式
【化２】
0004467889.tif 000022
の基であることもでき、
ここで
Ｒ9、Ｒ10a及びＲ10bはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4アルキル、あるいはアリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ又はモノ−もしくはジ置換されたアミノ（ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ独立してＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキル及びＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選ばれる）で置換されたＣ1-4アルキルであり；ここでＲ9、Ｒ10a及びそれらが結合している炭素原子はまたＣ3-7シクロアルキル基を形成することもでき；Ｌが−Ｏ−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ8−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−の場合、Ｒ9はまたオキソであることもでき；
Ｒ11aは水素、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、アミノＣ1-4アルキルカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ置換されたアミノＣ1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ1オキシカルボニル、Ｈｅｔ2オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルＣ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルＣ1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ1-4アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Ｈｅｔ1カルボニル、Ｈｅｔ1カルボニルオキシ、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ2カルボニルオキシ、Ｈｅｔ2Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｈｅｔ2Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ1-4アルキル、あるいはアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ2又はヒドロキシで置換されたＣ1-4アルキルであり；ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ独立してＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキル及びＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選ばれ；
Ｒ11bは水素、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｃ1-4アルキル、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルＳ（＝Ｏ）t、アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、アミノ、モノ−もしくはジ置換されたアミノ（ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ独立してＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキル及びＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選ばれる）で置換されたＣ1-4アルキルであり；
ここでＲ11bはスルホニル基を介して分子の残りの部分に結合していることができ；
ｔはそれぞれ独立してゼロ、１又は２であり；
Ｒ2は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ8−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＮＲ8−Ｓ（＝Ｏ）2であり、ここでＣ（＝Ｏ）基又はＳ（＝Ｏ）2基のいずれかがＮＲ2部分に結合しており；ここでＣ1-6アルカンジイル部分はヒドロキシ、アリール、Ｈｅｔ1及びＨｅｔ2から選ばれる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3はＣ1-6アルキル、アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル又はアリールＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、あるいはアリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルＳ（＝Ｏ）t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ及びモノ−もしくはジ置換されたアミノ（ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ独立してＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキル及びＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選ばれる）からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6は水素又はＣ1-6アルキルであり；ここで
１つの基として又は基の一部としての「アリール」という用語は、フェニル及びナフチルを包含し、それらは両方とも未置換であるか或いはＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ置換されたアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｈｅｔ1、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、フエニル、ならびにＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ置換されたアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｈｅｔ1、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、メチルチオ及びメチルスルホニルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたフェニルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；ここでアミノ官能基上に存在し得る置換基はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ1−Ａ−、Ｈｅｔ1Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ1Ｃ1-6アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ1オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ1オキシＣ1-4アルキル−Ａ−、フェニル−Ａ−、フェニ
ル−オキシ−Ａ−、フェニルオキシＣ1-4アルキル−Ａ−、フェニルＣ1-6アルキル−Ａ−、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ1-6アルキル及びアミノＣ1-6アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれはＣ1-4アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていてもよく、且つここでＡはＣ1-6アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）−又はＣ1-6アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）2−として定義され、ここで分子の残りの部分へのＡの結合の点は、Ｃ1-6アルカンジイル基を含有する部分では該基であり；
１つの基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ1」という用語は、３〜１４個の環メンバーの環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは未置換であるか或いは１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ置換されたアミノＣ1-6アルキル、
ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、ならびに３〜１４個の環メンバーを有し、窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ、ここでアミノ官能基上に存在し得る置換基はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ1-4アルキル−Ａ−、アリールＣ1-6アルキル−Ａ−、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ1-6アルキル及びアミノＣ1-6アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれはＣ1-4アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていてもよく、且つここでＡは上記で定義した通りであり；
１つの基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ2」という用語は、３〜１４個の環メンバーの環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは未置換であるか或いは１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ置換されたアミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ置換されたアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールならびに３〜１２個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ；ここでアミノ官能基上に存在し得る置換基はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ1-4アルキル−Ａ−、アリールＣ1-6アルキル−Ａ−、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ1-6アルキル及びアミノＣ1-6アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれはＣ1-4アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていてもよく、且つここでＡは上記で定義した通りである］
を有する化合物、それらの塩、立体異性体又はラセミ混合物。
【請求項２】
Ｒ9、Ｒ10a及びＲ10bがそれぞれ独立して水素、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-4アルキル、あるいはアリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ又はモノ−もしくはジ置換されたアミノ（ここでアミノ基上の置換基はＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキル及びＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選ばれる）で置換されたＣ1-4アルキルであり；ここでＲ9、Ｒ10a及びそれらが結合している炭素原子はまたＣ3-7シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ11bが水素、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｃ1-4アルキル、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルＳ（＝Ｏ）t、アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、アミノ、モノ−もしくはジ置換されたアミノ（ここでアミノ基上の置換基はＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキル及びＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選ばれる）で置換されたＣ1-4アルキルであり；
ここでＲ11bはスルホニル基を介して分子の残りの部分に結合していることができ；
ｔがゼロ、１又は２であり；
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ8−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＮＲ8−Ｓ（＝Ｏ）2であり、ここでＣ（＝Ｏ）基又はＳ（＝Ｏ）2基のいずれかがＮＲ2部分に結合しており；
Ｒ4が水素、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキル、あるいはアリール、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルＳ（＝Ｏ）t、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ及びモノ−もしくはジ置換されたアミノ（ここでアミノ基上の置換基はＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ1Ｃ1-4アルキル及びＨｅｔ2Ｃ1-4アルキルから選ばれる）から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ1-6アルキルである
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アリール、Ｈｅｔ2又はＨｅｔ2Ｃ1-6アルキルである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1−ＬがＨｅｔ1−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1−ＬがＨｅｔ2−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ1-6アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−又はアリール−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＨｅｔ2又はＨｅｔ2Ｃ1-6アルキルであり；ここで該Ｈｅｔ2は窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又はＯ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−である
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がＨｅｔ2又はＨｅｔ2Ｃ1-6アルキルであり；ここで該Ｈｅｔ2は窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選ばれる少なくとも２個のヘテロ原子を含み；
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又はＯ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−である
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が２−チアゾリルメチル−であり；
Ｌが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1がＨｅｔ1又はＨｅｔ1Ｃ1-6アルキルであり、ここで該Ｈｅｔ1は窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又はＯ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−である
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
構造
【化３】
0004467889.tif 000023
を有する化合物又はその塩。
【請求項１１】
製薬学的に許容され得る塩の形態における請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の有効量及び製薬学的に許容され得る賦形剤を含む製薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とする、レトロウィルスに感染した哺乳類における該レトロウィルスのプロテアーゼの阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を有効成分として含有することを特徴とする、哺乳類におけるレトロウィルス感染と関連する感染もしくは疾患の処置もしくは防除剤。
【請求項１５】
哺乳類に、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種の第１の化合物と、該第１の化合物の代謝を調節する少なくとも１種の第２の化合物とを組み合わせてなり、ここで該第２の化合物は該第１の化合物と同時に、別々に又は順次に投与することができる、哺乳類におけるレトロウィルス感染と関連する感染もしくは疾患の処置もしくは防除剤。
【請求項１６】
該哺乳類が人間である請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を有効成分として含有することを特徴とするレトロウィルス複製の阻害剤。
【請求項１８】
レトロウィルスがヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）である請求項１７に記載の薬剤。
【請求項１９】
ＨＩＶウィルスが多剤耐性株である請求項１８に記載の薬剤。
【請求項２０】
哺乳類におけるレトロウィルス感染と関連する感染又は疾患の処置もしくは防除のための薬剤の製造における請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
レトロウィルスに感染した哺乳類において該レトロウィルスのプロテアーゼを阻害するための薬剤の製造における請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
レトロウィルス複製の阻害のための薬剤の製造における請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
レトロウィルスがヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）である請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
レトロウィルスが多剤耐性株である請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
下記の化合物：
【表１】
0004467889.tif 000024
【表２】
0004467889.tif 000025
【表３】
0004467889.tif 000026
【表４】
0004467889.tif 000027
【表５】
0004467889.tif 000028
【表６】
0004467889.tif 000029
【表７】
0004467889.tif 000030
【表８】
0004467889.tif 000031
から選ばれる請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項２６】
（ａ）請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、（ｂ）１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーを含む固体分散物から成る製薬学的組成物。
【請求項２７】
構造
【化４】
0004467889.tif 000032
を有する化合物、その塩、立体異性体又はラセミ混合物。
【請求項２８】
構造
【化５】
0004467889.tif 000033
を有する請求項２７に記載の化合物、その塩、立体異性体又はラセミ混合物。
【請求項２９】
構造
【化６】
0004467889.tif 000034
を有する請求項２７に記載の化合物、その塩、立体異性体又はラセミ混合物。
【請求項３０】
化合物がその遊離塩基形態である請求項２７〜２９いずれか１項に記載の構造を有する化合物。
【請求項３１】
請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の構造を有する化合物の塩。
【請求項３２】
請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の構造を有する化合物の水和物又は溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−アミノ−ベンズオキサゾールスルホンアミド、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、特に広範囲（ｂｒｏａｄｓｐｅｃｔｒｕｍ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用、それらの製造法ならびにそれらを含む製薬学的組成物及び診断キットに関する。本発明は本２−アミノベンズオキサゾールスルホンアミドと他の抗−レトロウィルス薬との組み合わせにも関する。本発明はさらにアッセイにおける参照化合物として又は試薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすウィルスは、Ｔ−リンパ球ウィルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）又はリンパ節症−関連ウィルス（ＬＡＶ）又はＡＩＤＳ−関連ウィルス（ＡＲＶ）又はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）を含む種々の名前により既知である。今日までに、２つの明確な群、すなわちＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２が同定されている。下記では、これらのウィルスを総称的に示すためにＨＩＶを用いる。
【０００３】
レトロウィルス生活環における重要な経路の１つは、アスパラギン酸プロテアーゼによるポリタンパク質前駆体のプロセシングである。例えばＨＩＶウィルスの場合、ｇａｇ−ｐｏｌタンパク質がＨＩＶプロテアーゼによりプロセシングされる。感染性ビリオンの集合のためには、アスパラギン酸プロテアーゼによる前駆体ポリタンパク質の正しいプロセシングが必要であり、かくしてアスパラギン酸プロテアーゼを抗ウィルス治療のための魅力的な標的としている。特にＨＩＶ処置のために、ＨＩＶプロテアーゼは魅力的な標的である。
【０００４】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ）は通常他の抗−ＨＩＶ化合物、例えばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩｓ）又は他のプロテアーゼ阻害剤と組み合わされてＡＩＤＳ患者に投与される。これらの抗レトロウィルス薬が非常に有用であることにかかわらず、それらは共通の限界を有し、すなわちＨＩＶウィルス中の標的酵素が突然変異を起こすことができ、それはこれらの突然変異ＨＩＶウィルスに対して既知の薬剤の有効性が下がるか又は無効になるようなやり方である。あるいは言い換えると、ＨＩＶウィルスは利用できる薬剤に対して絶えず向上する耐性を生ずる。
【０００５】
レトロウィルス、そして特にＨＩＶウィルスの阻害剤に対する耐性は、治療の失敗の主要な原因である。例えば抗−ＨＩＶ組み合わせ治療を受けている患者の半分は、主に用いられる１種もしくはそれより多い薬剤に対するウィルスの耐性のために、処置に十分に応答しない。さらに、耐性ウィルスは新しく感染する患者に持ち越され、これらのドラック−ナイーブな（ｄｒｕｇ−ｎａｉｖｅ）患者のための治療の選択肢を重大に制限することが示された。従って当該技術分野において、レトロウィルス治療のため、さらに特定的にはＡＩＤＳ治療のための新しい化合物が必要である。当該技術分野における必要性は、野生型ＨＩＶウィルスのみでなく、ますます普通になってきている耐性ＨＩＶウィルスにも活性である化合物に関して特に緊急である。
【０００６】
しばしば組み合わせ治療管理において投与される既知の抗レトロウィルス薬は上記の通りに結局耐性を生ぜしめる。これは多くの場合、該抗レトロウィルス薬が突然変異したＨＩＶウィルスに対して有効性を再取得するために、活性薬剤の血漿レベルを高めることを医師に強いるかも知れない。その結果は非常に望ましくない薬の負荷量（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）の増加である。血漿レベルを高めることは、処方される治療との非−コンプライアンスの危険も増加させ得る。かくして広範囲のＨＩＶ突然変異株に関する活性を示す化合物を有することが重要なだけでなく、突然変異ＨＩＶウィルスに対する活性及び野生型ＨＩＶウィルスに対する活性の間の比率（フォールドレジスタンス（ｆｏｌｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）又はＦＲとも定義される）における変動が広範囲の突然変異ＨＩＶ株に及んでほとんど又は全くないことも重要である。そのような時は、突然変異ＨＩＶウィルスが活性成分に対して感受性である機会が増加するので、患者はより長い時間の間、同じ組み合わせ治療管理に留まることができる。
【０００７】
野生型及び多様な突然変異株に高い力価を有する化合物を見出すことは、治療レベルが最小に保たれるなら薬の負荷量を減らすことができる故にも重要なことである。この薬の負荷量を減少させる１つの方法は、優れたバイオアベイラビリティー、すなわち好ましい薬物動態学的及び代謝的側面を有し、毎日の用量を最小に且つ結局摂取されるべき薬の数も最小にすることができる抗−ＨＩＶ化合物を見出すことである。
【０００８】
優れた抗−ＨＩＶ化合物の他の重要な特性は、阻害剤の血漿タンパク質結合がその力価に有する影響が最小であるか又はないことである。
【０００９】
かくしてフォールドレジスタンスにおける変動がほとんどなくしてＨＩＶウィルスの広範囲の突然変異株を防御することができ、優れたバイオアベイラビリティーを有し且つ血漿タンパク質結合の故のそれらの力価への影響をほとんど又は全く受けないプロテアーゼ阻害剤に対する高い医学的必要性がある。
【００１０】
今日までにいくつかのプロテアーゼ阻害剤が販売され又は開発されている。１つの特定のコア構造（下記に示す）が複数の参照文献、例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６及び特許文献７において開示されている。そこに開示されている化合物はレトロウィルスプロテアーゼ阻害剤として記述されている。
【００１１】
【化１】
0004467889.tif 000002
【００１２】
特許文献８は、多剤耐性レトロウィルスプロテアーゼを阻害することができる４−置換−フェニルスルホンアミドを開示している。
【００１３】
【化２】
0004467889.tif 000003
【特許文献１】国際公開第９５／０６０３０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９６／２２２８７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９６／２８４１８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９６／２８４６３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９６／２８４６４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９６／２８４６５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９７／１８２０５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９９／６７２５４号パンフレット
【発明の開示】
【００１４】
驚くべきことに、本発明の２−アミノ−ベンズオキサゾールスルホンアミドは好ましい薬理学的及び薬物動態学的側面を有することが見出された。それらは野生−型ＨＩＶウィルスに対して活性なだけでなく、それらは既知のプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を示す種々の突然変異ＨＩＶウィルスに対しても広範囲の活性を示す。
【００１５】
本発明は式
【００１６】
【化３】
0004467889.tif 000004
【００１７】
［式中、
Ｒ１及びＲ８はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１はまた式
【００１８】
【化４】
0004467889.tif 000005
【００１９】
の基であることもでき、
ここで
Ｒ９、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルあるいは場合によりアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン又は場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基がそれぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれるアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキルであり；ここでＲ９、Ｒ１０ａ及びそれらが結合している炭素原子はまたＣ３−７シクロアルキル基を形成することもでき；Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−の場合、Ｒ９はまたオキソであることもでき；
Ｒ１１ａは水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ１オキシカルボニル、Ｈｅｔ２オキシカルボニル、アリールオキシカルボニルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、カルボキシルＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、Ｈｅｔ１カルボニル、Ｈｅｔ１カルボニルオキシ、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ２カルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｈｅｔ２Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルオキシあるいは場合によりアリール、アリールオキシ、Ｈｅｔ２又はヒドロキシで置換されていることができるＣ１−４アルキルであり；ここでアミノ基上の置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ１１ｂは水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２又は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基がそれぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれるアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキルであり；
ここでＲ１１ｂはスルホニル基を介して分子の残りの部分に結合していることができ；
ｔはそれぞれ独立してゼロ、１又は２であり；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ８−Ｓ（＝Ｏ）２であり、ここでＣ（＝Ｏ）基又はＳ（＝Ｏ）２基のいずれかがＮＲ２部分に結合しており；ここでＣ１−６アルカンジイル部分は場合によりヒドロキシ、アリール、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２から選ばれる置換基で置換されていることができ；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル又はアリールＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルあるいは場合によりアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン及び場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基がそれぞれ独立してＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれるアミノからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルである］
を有する２−アミノ−ベンズオキサゾールプロテアーゼ阻害剤ならびにそれらのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル及び代謝産物に関する。
【００２０】
例えば低級アルキルハライド、ジアルキルサルフェート、長鎖ハライド及びアラルキルハライドを含む当該技術分野における通常の熟練者に既知のいずれかの薬剤を用い、本化合物中に存在する塩基性窒素を四級化することができる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の定義において「置換された」という用語が用いられる場合は、常に、「置換された」を用いる表現中に指示されている原子上の１個もしくはそれより多い水素が指示されている基から選ばれるもので置き換えられていることを示し、但し指示されている原子の通常の原子価は超えられず、且つ置換は化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な程度の純度への単離及び治療薬への調製を安全に経るのに十分に丈夫な化合物を生ずるものとする。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、１つの基として又は基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの総称である。
【００２３】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル及び２−メチル−プロピルを定義する。
【００２４】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルに関して定義した基及びペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどを定義する。
【００２５】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ１−６アルカンジイル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイルなどを定義する。
【００２６】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを定義する。
【００２７】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義する。
【００２８】
１つの基として又は基の一部としての「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルの総称である。
【００２９】
１つの基として又は基の一部としての「アリール」という用語はフェニル及びナフチルを含むものとし、それらは両方とも場合によりＣ１−６アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニルならびに場合によりＣ１−６アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ及びメチルスルホニルからそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１−Ａ−、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニル−Ａ−、フェニル−オキシ−Ａ−、フェニルオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニルＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキル及びアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡはＣ１−６アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｓ）−又はＣ１−６アルカンジイル−Ｓ（＝Ｏ）２−として定義され、ここで分子の残りの部分へのＡの結合の点は、Ｃ１−６アルカンジイル基を含有する部分では該基である。
【００３０】
１つの基として又は基の一部としての「アリール」の定義における興味深いサブグループはフェニル及びナフチルを含み、それらは両方とも場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニルならびに場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ及びメチルスルホニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１−Ａ−、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニル−Ａ−、フェニル−オキシ−Ａ−、フェニルオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、フェニルＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキル及びアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義した通りである。
【００３１】
１つの基として又は基の一部としての「ハロＣ１−６アルキル」という用語は、１個もしくはそれより多いハロゲン原子、好ましくはクロロもしくはフルオロ原子、より好ましくはフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルとして定義される。好ましいハロＣ１−６アルキル基には例えばトリフルオロメチル及びジフルオロメチルが含まれる。
【００３２】
１つの基として又は基の一部としての「ヒドロキシＣ１−６アルキル」という用語は１個もしくはそれより多いヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキルとして定義される。
【００３３】
１つの基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ１」という用語は、３〜１４個の環メンバー、好ましくは５〜１０個の環メンバーそしてより好ましくは５〜８個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ１−６アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールならびに３〜１４個の環メンバーを有し、窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ、ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ２−Ａ−、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ２オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキル及びアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義した通りである。
【００３４】
１つの基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ１」の定義における興味深いサブグループは、好ましくは３〜１２個の環メンバー、より好ましくは５〜１０個の環メンバーそしてより好ましくは５〜８個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリールならびに３〜１２個の環メンバーを有し、窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有する飽和もしくは部分的不飽和単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ、ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ２−Ａ−、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ２オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ２オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキル及びアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義した通りである。
【００３５】
１つの基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ２」という用語は、３〜１４個の環メンバー、好ましくは５〜１０個の環メンバーそしてより好ましくは５〜６個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ１−６アルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ１ならびに３〜１２個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ；ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１−Ａ−、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキル及びアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義した通りである。
【００３６】
１つの基として又は基の一部としての「Ｈｅｔ２」の定義における興味深いサブグループは、好ましくは３〜１２個の環メンバー、より好ましくは５〜１０個の環メンバーそしてより好ましくは５〜６個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環として定義され、それは窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つそれは場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上でＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、ニトロ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノカルボニル、メチルチオ、メチルスルホニル、アリール、Ｈｅｔ１ならびに３〜１２個の環メンバーを有する芳香族単環式、二環式又は三環式複素環により置換されていることができ；ここでアミノ官能基上の場合による置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１−Ａ−、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシ−Ａ−、Ｈｅｔ１オキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリール−Ａ−、アリールオキシ−Ａ−、アリールオキシＣ１−４アルキル−Ａ−、アリールＣ１−６アルキル−Ａ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ−Ａ−、アミノ−Ａ−、アミノＣ１−６アルキル及びアミノＣ１−６アルキル−Ａ−から独立して選ばれ、ここでアミノ基のそれぞれは場合によりＣ１−４アルキルでモノ−もしくは可能な場合はジ−置換されていることができ、且つここでＡは上記で定義した通りである。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、項（＝Ｏ）はそれが結合している炭素原子と一緒にカルボニル部分を形成する。項（＝Ｏ）はそれが結合している硫黄原子と一緒にスルホキシドを形成する。項（＝Ｏ）２はそれが結合している硫黄原子と一緒にスルホニルを形成する。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、項（＝Ｓ）はそれが結合している炭素原子と一緒にチオカルボニル部分を形成する。
【００３９】
本明細書において前記で用いられる場合、「１個もしくはそれより多い」という用語は、すべての利用できる原子が適宜置換される可能性を包含しており、好ましくは１、２又は３個である。
【００４０】
いずれかの変項（例えばハロゲン又はＣ１−４アルキル）がいずれかの構成成分中に１回より多く現れる場合、それぞれの定義は独立している。
【００４１】
本文を通じて用いられる「プロドラッグ」という用語は、薬理学的に許容され得る誘導体、例えばエステル、アミド及びホスフェートを意味し、得られる誘導体の生体内生物変換産物が式（Ｉ）の化合物において定義される活性薬剤である。プロドラッグを一般的に記述しているＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎによる参照文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１３−１５）を本明細書の内容とする。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、日常的処理で又は生体内で修飾が開裂して親化合物となるような方法で修飾することにより製造される。プロドラッグは、ヒドロキシ基、例えば不整炭素原子上のヒドロキシ基又はアミノ基が、プロドラッグが患者に投与されると開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル又は遊離のアミノを生成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を含む。
【００４２】
プロドラッグの典型的な例は、例えばすべて引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる国際公開第９９／３３７９５号パンフレット、国際公開第９９／３３８１５号パンフレット、国際公開第９９／３３７９３号パンフレット及び国際公開第９９／３３７９２号パンフレットに記載されている。
【００４３】
プロドラッグは優れた水溶性、向上したバイオアベイラビリティーを特徴とし、生体内で容易に活性阻害剤に代謝される。
【００４４】
治療的用途のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的もしくは生理学的に許容され得る塩である。しかしながら、製薬学的に許容され得ない対イオンを有する塩も、例えば製薬学的に許容され得る式（Ｉ）の化合物の製造又は精製において用途を見出すことができる。製薬学的に許容され得ても又は許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４５】
本発明の化合物が形成できる製薬学的に許容され得る又は生理学的に許容され得る付加塩の形態は、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；ヘミ硫酸；硝酸；リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を用いて簡単に製造され得る。
【００４６】
逆に、適した塩基を用いる処理により該酸付加塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００４７】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル，−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。
【００４８】
逆に適した酸を用いる処理により、該塩基付加塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。
【００４９】
「塩」という用語は、本発明の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００５０】
本化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。
【００５１】
本化合物はそれらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明らかに示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００５２】
前記で用いられた本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、同じ結合の順列により結合した同じ原子で構成されているが、本発明の化合物が有することができる互換不可能な異なる三−次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。純粋な形態又は互いとの混合物の両方における本発明の化合物のすべての立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００５３】
本明細書で言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９０％の一方の異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％の立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％の立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％の立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、類似して理解されるべきであるが、その場合には問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率に関する。
【００５４】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸又は塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。それらの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００５５】
式（Ｉ）のジアステレオマー的ラセミ体を通常の方法により別に得ることができる。有利に用いることができる適した物理的分離法は、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも１個の不整中心を含有し、かくして種々の立体異性体として存在し得ることは当該技術分野における熟練者に明らかである。この不整中心を下記の式において星印（＊）で示す。
【００５７】
【化５】
0004467889.tif 000006
【００５８】
式（Ｉ）の化合物中に存在し得るそれぞれの不整中心の絶対立体配置を立体化学的記述文字（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ）Ｒ及びＳにより示すことができ、このＲ及びＳ表示法はＰｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４５，１１−３０に記載されている規則に対応する。星印（＊）で印されている炭素原子は、好ましくはＲ立体配置を有する。
【００５９】
本発明は、本化合物上に存在する原子のすべての同位体を含むことも意図されている。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的例として且つ制限ではなく、水素の同位体はトリチウム及びジューテリウムを含む。炭素の同位体はＣ−１３及びＣ−１４を含む。
【００６０】
下記で用いられる場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」又は「本化合物」という用語あるいは類似の用語は、一般式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステル及び代謝産物ならびにそれらの四級化窒素類似体を含むものとする。
【００６１】
興味深い群の化合物は、
Ｒ９、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂがそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルあるいは場合によりアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン又は場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基がＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれるアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキルであり；ここでＲ９、Ｒ１０ａ及びそれらが結合している炭素原子はまたＣ３−７シクロアルキル基を形成することもでき；
Ｒ１１ｂが水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２又は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基がＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれるアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキルであり；
ここでＲ１１ｂはスルホニル基を介して分子の残りの部分に結合していることができ；
ｔがゼロ、１又は２であり；
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ８−Ｓ（＝Ｏ）２であり、ここでＣ（＝Ｏ）基又はＳ（＝Ｏ）２基のいずれかがＮＲ２部分に結合しており；
Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルあるいは場合によりアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルＳ（＝Ｏ）ｔ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン及び場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基がＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ１Ｃ１−４アルキル及びＨｅｔ２Ｃ１−４アルキルから選ばれるアミノから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルである
式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
特定の群の化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物である：
Ｒ１が水素、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、アリール、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルであり、さらに特定的にＲ１が窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つ場合により置換されていることができる５〜８個の環メンバーを有する飽和もしくは部分的不飽和単環式もしくは二環式複素環あるいは場合により１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルであるか；
Ｒ２が水素であるか；
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、さらに特定的にＬが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでそれぞれの場合にＣ（＝Ｏ）基がＮＲ２部分に結合しているか；
Ｒ３がアリールＣ１−４アルキル、特にアリールメチル、さらに特定的にフェニルメチルであるか；
Ｒ４が場合により置換されていることができるＣ１−６アルキル、特に非置換Ｃ１−６アルキル又は場合によりアリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｃ３−７シクロアルキル及び場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができ、ここで置換基がＣ１−４アルキル、アリール、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ１から選ばれるアミノから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルであるか；
Ｒ５が水素又はメチルであるか；
Ｒ６が水素又はメチルである。
【００６３】
特別な群の化合物は、Ｒ１−ＬがＨｅｔ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｈｅｔ２−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、アリール−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）又はアリール−Ｃ（＝Ｏ）である式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
ＮＲ５Ｒ６がアミノ、モノメチルアミノ又はジメチルアミノである式（Ｉ）の化合物も特別な群の化合物である。
【００６５】
特に興味深いのは、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルである、特にＲ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
興味深い群の化合物は、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり；ここでＨｅｔ１は５もしくは６個の環メンバーを有し、窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し且つ場合により１個もしくはそれより多い炭素原子上で置換されていることができる飽和もしくは部分的不飽和単環式複素環である式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
他の興味深い群の化合物は、Ｌが−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
好ましい群の化合物は、スルホンアミド基が６−位においてベンズオキサゾール基に結合している化合物である。
【００６９】
適した群の化合物は、Ｒ１がアリール又はアリールＣ１−６アルキルであり；特にＲ１の定義のアリール部分がさらに１個もしくはそれより多い環メンバー上で置換されており、ここで各置換基はＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノＣ１−４アルキル、ニトロ及びシアンから独立して選ばれ；好ましくは置換基はメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシ及びシアンから選ばれ、特にアリール部分は６〜１２個の環メンバーを含有し、さらに特定的にＲ１の定義におけるアリール部分は６個の環メンバーを含有する式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
適した群の化合物は、Ｒ１がＨｅｔ２又はＨｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲ１の定義中のＨｅｔ２は窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有し、特にＲ１の定義のＨｅｔ２部分はさらに１個もしくはそれより多い環メンバー上で置換されており、ここで各置換基はＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ及びシアンから独立して選ばれ；好ましくは置換基はメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシ、アミノ及びシアンから選ばれる式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
別の群の化合物は、Ｒ１がＨｅｔ２又はＨｅｔ２Ｃ１−６アルキルであり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｃ（＝Ｏ）−であり；特にＲ１の定義中のＨｅｔ２部分が５もしくは６個の環メンバーを有する芳香族複素環であり、それは窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有し、さらに特定的にＨｅｔ２部分は５もしくは６個の環メンバーを有する芳香族複素環であり、それは窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選ばれる２個もしくはそれより多いヘテロ原子環メンバーを含有する式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
適した群の化合物は、Ｒ１がＨｅｔ１又はＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルであり；ここでＲ１の定義中のＨｅｔ１は窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有し；特にＲ１の定義のＨｅｔ１部分はさらに１個もしくはそれより多い環メンバー上で置換されており、ここで各置換基はＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ及びシアンから独立して選ばれ；好ましくは置換基はメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシ、アミノ及びシアンから選ばれる式（Ｉ）の化合物である。
【００７３】
適した群の化合物は、Ｒ１がＨｅｔ１Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ１であり、ここでＲ１の定義中の該Ｈｅｔ１は５もしくは６個の環メンバーを有する単環式であり、ここでＨｅｔ１は窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有し；特にＲ１の定義のＨｅｔ１部分はさらに１個もしくはそれより多い炭素原子上で置換されており、ここで各置換基はＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ及びシアンから独立して選ばれ；好ましくは置換基はメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシ、アミノ及びシアンから選ばれる式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
適した群の化合物は、Ｒ１がＨｅｔ１であり、ここで該Ｈｅｔ１は８〜１０個の環メンバーを有する二環式であり、ここでＨｅｔ１は窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有し；特にＲ１の定義のＨｅｔ１部分はさらに１個もしくはそれより多い炭素原子上で置換されており、ここで各置換基はＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ及びシアンから独立して選ばれ；好ましくは置換基はメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシ、アミノ及びシアンから選ばれ、特にＨｅｔ１部分は窒素、硫黄及び酸素から選ばれる２個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有する式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
適した群の化合物は、Ｒ１がＨｅｔ１であり、ここで該Ｈｅｔ１は５〜１０個の環メンバーを有する飽和二環式基であり、ここでＨｅｔ１は窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有し、特にＲ１の定義のＨｅｔ１部分はさらに１個もしくはそれより多い炭素原子上で置換されており、ここで各置換基はＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、場合によりモノ−もしくはジ置換されていることができるアミノ及びシアンから独立して選ばれ；好ましくは置換基はメチル、エチル、塩素、ヨウ素、臭素、ヒドロキシ、アミノ及びシアンから選ばれ；特にＨｅｔ１は５〜８個の環メンバーを含有し；特にＨｅｔ１部分は６〜８個の環メンバーを含有し、ここでＨｅｔ１は窒素、硫黄及び酸素から選ばれる２個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有する式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
興味深い群の化合物は、Ｒ１がＧ又はＧ−Ｃ１−６アルキルであり、ここでＧはチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリノニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピロリル、ピラニル、ピリミジニル、フラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロフロフラニル、テトラヒドロピラノフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、インドリジニル、トリアジニル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピラジニル、チエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、β−カルボリニル、ジオキサニル、ジチアニル、オキソラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルから選ばれ；ここでＧは場合によりベンゾ縮合していることができ；ここでＧは場合によりさらに１個もしくはそれより多い環メンバー上で置換されていることができ；好ましくはＧは場合により１個もしくはそれより多い環メンバー上で置換されていることができるチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニルから選ばれる式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
適した群の化合物は、Ｒ２が水素であり；Ｒ３がアルキルアリールであり；Ｒ４がＣ１−４アルキルであり；特にＲ２が水素であり；Ｒ３がメチルアリールであり；Ｒ４がイソブチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
適した群の化合物は塩としての式（Ｉ）の化合物であり、ここで塩はトリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クロロ酢酸塩及びメタンスルホン酸塩から選ばれる。
【００７９】
興味深い群の化合物は、野生型配列（例えばＭ３８４３２、Ｋ０３４５５、ｇｉ３２７７４２）に比較して、１０、７１及び８４から選ばれる位置においてＨＩＶプロテアーゼにけおる少なくとも１つの突然変異を有するＨＩＶ種；特に１０，７１及び８４から選ばれる少なくとも２つの突然変異がＨＩＶプロテアーゼ中に存在するＨＩＶ種に対し、本明細書に記載する方法に従って決定される０．０１〜１００の範囲内のフォールドレジスタンスを有する式（Ｉ）の化合物であり；特に化合物は０．１〜１００の範囲内、さらに特定的に０．１〜５０の範囲内、適切には０．２〜３５の範囲内のフォールドレジスタンスを有する。興味深い群の化合物は、本発明で開示される化合物番号１〜８、１０、１２〜１３、１８〜２１、２３〜２４、３４〜３７、３９、４２〜５０、５３、５６、５８〜５９である。
【００８０】
適した群の化合物は、本発明で開示される化合物番号１〜３、５〜８、１８、２１、２３、３５、４６、４８〜５０、５３、５９及び６１である。
【００８１】
本発明は、（ａ）請求項１〜１０のいずれかで特許請求されている化合物、（ｂ）１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーを含む固体分散系から成る製薬学的組成物にも関する。特に化合物は化合物番号１〜３、５〜８、１８、２１、２３、３５、４６、４８〜５０、５３、５９及び６１から選ばれる。簡便には、水溶性ポリマーにはヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）が含まれる。
【００８２】
興味深い薬物動態学的性質を有する化合物は、チアゾール、イミダゾール及びピリジンから独立して選ばれる少なくとも１個の置換基を含有する式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は一般的に、国際公開第９５／０６０３０号パンフレット、国際公開第９６／２２２８７号パンフレット、国際公開第９６／２８４１８号パンフレット、国際公開第９６／２８４６３号パンフレット、国際公開第９６／２８４６４号パンフレット、国際公開第９６／２８４６５号パンフレット及び国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに記載されている方法に類似の方法を用いて製造することができる。
【００８４】
本化合物の製造のための特定の反応法を下記に記載する。下記に記載する製造において、当該技術分野で一般的に既知の方法、例えば抽出、結晶化、磨砕及びクロマトグラフィーに従って反応生成物を媒体から単離し、必要ならさらに精製することができる。
【００８５】
【化６】
0004467889.tif 000007
【００８６】
２−アミノ−６−クロロスルホニルベンズオキサゾール誘導体（中間体ａ−２）を欧州特許出願公開第０，４４５，９２６号明細書に記載されている方法に従って製造した。
【００８７】
国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに記載され且つスキームＢにも描かれている方法に従って製造される中間体ａ−３を、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン中で且つトリエチルアミンのような塩基の存在下に、低温で、例えば０℃において中間体ａ−２と反応させることにより、中間体ａ−４を製造した。中間体ａ−３中のＢｏｃ基は保護ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である。それは簡単に他の適した保護基、例えばフタルイミド又はベンジルオキシカルボニルにより置き換えられ得る。エタノールとジオキサンの混合物のような適した溶媒中で、ベンズオキサゾールの２位におけるアミノ基の性質に依存してイソプロパノール中の塩酸のような酸を用いて、あるいはトリフルオロ酢酸を用いて中間体ａ−４を脱保護し、かくして中間体ａ−５を製造することができる。該中間体ａ−５をトリエチルアミンのような塩基の存在下（カルバメートを生成するアルコールの場合）及び場合により１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（アミドを生成するカルボン酸の場合）又はｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコールの存在下に、且つジクロロメタンのような適した溶媒中で式Ｒ１−Ｌ−（離脱基）の中間体とさらに反応させ；かくして中間体ａ−６を形成することができる。特に式Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの中間体が中間体ａ−５とさらに反応させるのに適している。
【００８８】
Ｒ５及びＲ６の両方が水素である式（Ｉ）の化合物の便利な製造法において、該化合物は、スキームＡに記載されている方法に類似して、且つＲ５又はＲ６の１つを例えばアセチル又はアルキルオキシカルボニル基のような適した保護基で置き換えて製造することができる。そのような場合、分子の左側の窒素原子の脱保護と同時に脱保護を行なうことができる。
【００８９】
前記の製造において用いられる複数の中間体及び出発材料は既知化合物であり、他は当該技術分野において既知の該化合物もしくは類似の化合物の製造法に従って製造することができる。
【００９０】
【化７】
0004467889.tif 000008
【００９１】
スキームＡにおける中間体ａ−３に対応する中間体ｂ−２は、イソプロパノールのような適した溶媒中で中間体ｂ−１に式Ｈ２Ｎ−Ｒ４のアミンを加えることにより製造することができる。
【００９２】
スキームＢにおいて、式ｂ−２のエナンチオマー的に純粋な化合物は、ｂ−１がエナンチオマー的に純粋な場合のみに得られる。ｂ−１が立体異性体の混合物である場合、ｂ−２も立体異性体の混合物から成るであろう。
【００９３】
スキームＡで用いられる式Ｒ１−Ｌ−（離脱基）の中間体の製造の１つの特定の例をスキームＣに描く。
【００９４】
【化８】
0004467889.tif 000009
【００９５】
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従って、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することもできる。該Ｎ−酸化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過酸化物には例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムが含まれ；適した有機過酸化物にはペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドが含まれ得る。適した溶媒は例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【００９６】
かくして動物において、好ましくは哺乳類において、そして特に人間において、本化合物を薬剤としてそれ自体で、互いとの混合物において又は製薬学的調製物の形態で用いることができる。
【００９７】
さらに本発明は、通常の製薬学的に無毒な賦形剤及び助剤の他に活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種の有効用量を含有する製薬学的調製物に関する。製薬学的調製物は通常０．１〜９０重量％の式（Ｉ）の化合物を含有する。製薬学的調製物は、当該技術分野における熟練者にそれ自体既知の方法で調製することができる。この目的のために、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を１種もしくはそれより多い固体もしくは液体製薬学的賦形剤及び／又は助剤と一緒に、且つ望ましいなら他の製薬学的活性化合物と組み合わせて、適した投与形態又は投薬形態とし、次いでそれを人間の医学又は獣医学において薬剤として用いることができる。
【００９８】
本発明に従う化合物を含有する薬剤は、経口的、非経口的、例えば静脈内、直腸的、吸入により、又は局所的に投与することができ、好ましい投与は個々の事例に、例えば処置されるべき障害の特定の経路に依存する。経口的投与が好ましい。
【００９９】
当該技術分野における熟練者は彼の専門的知識に基づき、所望の製薬学的調剤に適した助剤に慣れている。溶媒の他に、ゲル−形成剤、座薬基剤、錠剤助剤及び他の活性化合物担体、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、緩衝物質又は着色剤も有用である。
【０１００】
それらの好ましい薬理学的性質、特にそれらの多剤耐性ＨＩＶプロテアーゼ酵素に対する活性の故に、本発明の化合物はＨＩＶに感染した患者の処置において、及びこれらの患者の予防のために有用である。一般に本発明の化合物は、その存在がプロテアーゼ酵素により媒介されるか又はそれに依存しているウィルスに感染した温血動物の処置において有用であり得る。本発明の化合物を用いて予防又は処置されることができる状態、特にＨＩＶ及び他の病原性レトロウィルスに関連する状態にはＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）ならびにレトロウィルスにより引き起こされる慢性ＣＮＳ病、例えばＨＩＶ媒介痴呆及び多発性硬化症が含まれる。
【０１０１】
従って、本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループを上記の状態に対する薬剤として用いることができる。該薬剤としての使用又は処置の方法は、ＨＩＶ−感染患者への、ＨＩＶ及び他の病原性レトロウィルス、特にＨＩＶ−１に関連する状態の防除に有効な量の全身的投与を含む。結局、本発明の化合物をＨＩＶ及び他の病原性レトロウィルスに関連する状態の処置に有用な薬剤、特に多剤耐性ＨＩＶウィルスに感染した患者の処置に有用な薬剤の製造において用いることができる。
【０１０２】
好ましい態様において、本発明は哺乳類における多剤耐性レトロウィルス感染、特にＨＩＶ−１感染と関連する感染又は疾患の処置又は防除のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの使用に関する。かくして本発明は、その必要がある哺乳類に式（Ｉ）の化合物又はそれらのサブグループの有効量を投与することを含む、レトロウィルス感染又は多剤耐性レトロウィルス感染と関連する疾患の処置の方法にも関する。
【０１０３】
他の好ましい態様において、本発明は多剤耐性レトロウィルス、特にＨＩＶ−１ウィルスに感染した哺乳類において、該レトロウィルスのプロテアーゼを阻害するための薬剤の製造における式（Ｉ）又はそのいずれかのサブグループの使用に関する。
【０１０４】
他の好ましい態様において、本発明は多剤耐性レトロウィルス複製、特にＨＩＶ−１複製の阻害のための薬剤の製造における式（Ｉ）又はいずれかのそのサブグループの使用に関する。
【０１０５】
本発明の化合物は、ＨＩＶを含有するか又はＨＩＶに暴露されることが予想される生体外試料の阻害においても用途を見出すことができる。従って、ＨＩＶを含有するか、あるいは含有すると思われるか又はＨＩＶに暴露されると思われる体液試料中に存在するＨＩＶの阻害のために本化合物を用いることができる。
【０１０６】
また、抗レトロウィルス性化合物及び本発明の化合物の組み合わせを薬剤として用いることができる。かくして本発明は、レトロウィルス感染の処置における、特に多剤耐性レトロウィルスへの感染の処置における同時、別々又は順次使用のための組み合わせ調製物としての、（ａ）本発明の化合物及び（ｂ）他の抗レトロウィルス性化合物を含有する製品にも関する。かくしてＨＩＶ感染又はＨＩＶと関連する感染及び疾患、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）又はＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の防除もしくは処置のために、本発明の化合物は、例えば、結合阻害剤、例えばデキストランサルフェート、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ポリアニオン類、可溶性ＣＤ４、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６；融合阻害剤、例えばＴ２０、Ｔ１２４９、５−ヘリックス（５−ｈｅｌｉｘ）、Ｄ−ペプチド、ＡＤＳ−Ｊ１；コ−レセプター結合阻害剤、例えばＡＭＤ  ３１００、ＡＭＤ−３４６５、ＡＭＤ７０４９、ＡＭＤ３４５１（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ  ７７９；ＳＨＣ−Ｃ（ＳＣＨ３５１１２５）、ＳＨＣ−Ｄ、ＰＲＯ−１４０ＲＴ阻害剤、例えばフォスカルネト（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）及びプロドラッグ；ヌクレオシドＲＴＩｓ、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、アバカビル（Ａｂａｃａｖｉｒ）、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ、ｄＯＴＣ、ＤＰＣ８１７；ヌクレオチドＲＴＩｓ、例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ（テノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ））；ＮＮＲＴＩｓ、例えばネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、８及び９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ（チビラピン（ｔｉｖｉｒａｐｉｎｅ））、ロビリデ（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、ＴＭＣ−１２５、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ  ７８１、ＵＣ  ７８２、カプラビリン（Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＤＰＣ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノリデ  Ａ（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ  Ａ）、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノ化ＴＳＡＯ、ＭＶ１５０、ＭＶ０２６０４８；ＲＮＡｓｅ  Ｈ阻害剤、例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８；ＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７；インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ  ７０８９０６、Ｌ  ７３１９８８、Ｓ−１３６０；プロテアーゼ阻害剤、例えばアンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）及びプロドラッグＧＷ９０８、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、パリナビル（ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、ＢＭＳ  １８６３１６、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ＤＰＣ  ６８１、ＤＰＣ  ６８４、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ＡＧ１７７６、モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ  １４０１３５、ＴＭＣ１１４、マスリニン酸（ｍａｓｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｕ−１４０６９０；グリコシル化阻害剤、例えばカスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デオキシノジリマイシン（ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎｅ）と組み合わせて共−投与することができる。
【０１０７】
組み合わせは、いくつかの場合には相乗効果を与えることができ、それによりウィルス感染性及びその関連症状を予防するか、実質的に軽減するか、又は完全に取り除くことができる。
【０１０８】
ＨＩＶ感染及びその症状の改善、防除又は除去のために、本発明の化合物を免疫調節薬（例えばブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗−ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンアルファ、ＨＥ−２０００及びナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ））、抗生物質（例えばペンタミジン  イソチオレート（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ  ｉｓｏｔｈｉｏｒａｔｅ））、サイトカイン類（例えばＴｈ２）、サイトカインの調節薬、ケモカイン類又はそれらのレセプター（例えばＣＣＲ５）あるいはホルモン類（例えば成長ホルモン）と組み合わせて投与することもできる。種々の調剤におけるそのような組み合わせ治療を同時に、別々に又は順次に投与することができる。あるいはまた、そのような組み合わせを１個の調剤として投与することができ、その場合活性成分は調剤から同時に又は別々に放出される。
【０１０９】
本発明の化合物を患者への薬剤の適用に続く代謝の調節薬と組み合わせて投与することもできる。これらの調節薬にはシトクロムＰ４５０のようなシトクロム類における代謝を妨げる化合物が含まれる。いくつかの調節薬はシトクロムＰ４５０を阻害する。シトクロムＰ４５０のいくつかのイソ酵素が存在することが知られており、その１つはシトクロムＰ４５０  ３Ａ４である。リトナビルはシトクロムＰ４５０を介する代謝の調節薬の例である。種々の調剤におけるそのような組み合わせ治療を同時に、別々に又は順次に投与することができる。あるいはまた、そのような組み合わせを１個の調剤として投与することができ、その場合活性成分は調剤から同時に又は別々に放出される。そのような調節薬を本発明の化合物と同じもしくは異なる比率で投与することができる。好ましくは、そのような調節薬対本発明の化合物の重量比（調節薬：本発明の化合物）は１：１又はそれより低く、より好ましくは比率は１：３又はそれより低く、適切には比率は１：１０又はそれより低く、より適切には比率は１：３０又はそれより低い。
【０１１０】
経口的投与形態のために、本発明の化合物は適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤と混合され、通常の方法により適した投与形態、例えば錠剤、コーティング錠、硬質カプセル、水性、アルコール性もしくは油性溶液にされる。適した不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又は澱粉、特にとうもろこし澱粉である。この場合、乾燥及び湿潤顆粒の両方として調製を行なうことができる。適した油性賦形剤もしくは溶媒は、植物油又は動物油、例えばひまわり油又は肝油である。水性もしくはアルコール性溶液のための適した溶媒は水、エタノール、糖溶液又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール類及びポリプロピレングリコール類も他の投与形態のためのさらなる助剤として有用である。
【０１１１】
皮下又は静脈内投与のために、活性化合物は、望ましいなら可溶化剤、乳化剤又はさらなる助剤のようなそのための通常の物質と一緒に、溶液、懸濁液又はエマルションにされる。式（Ｉ）の化合物を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥物を例えば注射もしくは輸液調製物の調製に用いることもできる。適した溶媒は、例えば水、生理食塩水又はアルコール類、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまた糖溶液、例えばグルコースもしくはマンニトール溶液、あるいはまた上記の種々の溶媒の混合物である。
【０１１２】
エアゾール又はスプレーの形態における投与のために適した製薬学的調剤は、例えば式（Ｉ）の化合物又はそれらの生理学的に許容され得る塩の、製薬学的に許容され得る溶媒、例えばエタノール又は水あるいはそのような溶媒の混合物中の溶液、懸濁液又はエマルションである。必要なら、調剤はさらに他の製薬学的助剤、例えば界面活性剤、乳化剤及び安定剤ならびにプロペラントを含有することもできる。そのような調製物は通常、約０．１〜５０重量％、特に約０．３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【０１１３】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を強化するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体を用いるのが有利であり得る。アルコールのような共−溶媒も製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本化合物の付加塩は明らかに、それらの向上した水溶性のためにより適している。
【０１１４】
適したシクロデキストリンはα−、β−、γ−シクロデキストリン類（ＣＤｓ）又は、シクロデキストリンの無水グルコース単位のヒドロキシ基の１個もしくはそれより多くがＣ１−６アルキル、特にメチル、エチル又はイソプロピルで置換されているそれらのエーテル類及び混合エーテル類、例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル、特にアセチル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルもしくはカルボキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメトキシプロピル又はカルボキシエトキシプロピル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置換されているそれらのエーテル及び混合エーテルである。錯体化剤及び／又は可溶化剤として特に注目すべきなのはβ−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤ及び（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ及び特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【０１１５】
混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が異なる基で、例えばヒドロキシ−プロピル及びヒドロキシエチルでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を示す。
【０１１６】
本化合物をシクロデキストリン又はそれらの誘導体と組み合わせて調製する興味深い方法が欧州特許出願公開第７２１，３３１号明細書に記載されている。そこに記載されている調剤は抗菌・カビ活性成分の場合であるが、それらは本発明の化合物の調製のために同様に興味深い。そこに記載されている調剤は経口的投与に特に適しており、活性成分としての抗菌・カビ剤、可溶化剤として十分な量のシクロデキストリン又はそれらの誘導体、バルク液体担体（ｂｕｌｋ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃａｒｒｉｅｒ）としての水性酸性媒体及び組成物の調製を非常に簡単にするアルコール性共−溶媒を含む。製薬学的に許容され得る甘味料及び／又は風味料を加えることにより、該調剤をより味良くすることもできる。
【０１１７】
製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性を強化する他の簡単な方法は、国際公開第９４／０５２６３号パンフレット、国際公開第９８／４２３１８号パンフレット、欧州特許出願公開第４９９，２９９号明細書及び国際公開第９７／４４０１４号パンフレットに記載されており、引用することによりそれらのすべての記載事項が本明細書の内容となる。
【０１１８】
さらに特定的に、（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーを含む固体分散系から成る粒子の治療的に有効な量を含む製薬学的組成物において、本化合物を調製することができる。
【０１１９】
「固体分散系」という用語は、少なくとも２種の成分を含み、ここで一つの成分が単数もしくは複数の他の成分全体に多少均一に分散されている固体状態（液体又は気体状態に対して）における系を定義している。該成分の分散系が、系が化学的及び物理的に全体を通じて均一又は均質であるか、あるいは熱力学で定義される１つの相から成るようなものである場合、そのような固体分散系は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が通常それらが投与される生物にとって容易に生物利用性となる故に好ましい物理的系である。
【０１２０】
「固体分散系」という用語は、固溶体より全体を通じて均一でない分散系も含む。そのような分散系は化学的及び物理的に全体を通じて均一でないか、あるいは１つより多い相を含む。
【０１２１】
粒子中の水溶性ポリマーは簡便には、２０℃の溶液で２％水溶液において溶解される時に、１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛粘度を有するポリマーである。
【０１２２】
好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はＨＰＭＣである。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度及び約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般的に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子の無水グルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシ−プロピルモル置換は、セルロース分子のそれぞれの無水グルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を指す。
【０１２３】
上記で定義した粒子は、最初に成分の固体分散系を調製し、次いで場合によりその分散系を粉砕又は磨砕することにより調製することができる。固体分散系の調製のために、溶融−押出し、スプレー−乾燥及び溶液−蒸発を含む種々の方法があり、溶融−押出しが好ましい。
【０１２４】
１０００ｎｍ未満の有効平均粒度を保持するのに十分な量で表面改質剤がその表面上に吸着しているナノ粒子の形態で本化合物を調製するのはさらに簡便であり得る。有用な表面改質剤には、抗レトロウィルス薬の表面に物理的に接着するが抗レトロウィルス薬に化学的に結合しないものが含まれると思われる。
【０１２５】
適した表面改質剤は好ましくは既知の有機及び無機製薬学的賦形剤から選ばれることができる。そのような賦形剤には種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が含まれる。好ましい表面改質剤には非イオン性及びアニオン性界面活性剤が含まれる。
【０１２６】
本化合物の調製のさらに別の興味深い方法は、本化合物が親水性ポリマー中に導入された製薬学的組成物及びこの混合物を多くの小ビーズ上のコートフィルムとして適用し、かくして簡便に製造することができ且つ経口的投与のための製薬学的投薬形態の調製に適した、優れたバイオアベイラビリティーを有する組成物を得ることを含む。
【０１２７】
該ビーズは（ａ）中心の丸い、又は球状の芯、（ｂ）親水性ポリマーと抗レトロウィルス薬のコーティングフィルム及び（ｃ）シール−コーティングポリマー層を含む。
【０１２８】
ビーズの芯として用いるのに適した材料はマニホールドであり、但し該材料は製薬学的に許容され得、且つ適した寸法及び堅さを有する。そのような材料の例はポリマー、無機物質、有機物質ならびに糖類及びそれらの誘導体である。
【０１２９】
投与の経路は患者の状態、平行して行なわれる投薬（ｃｏ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）などに依存し得る。
【０１３０】
本発明の他の側面は、薬剤の可能性のあるものがＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶ成長又は両方を阻害する能力を決定するための試験又はアッセイにおいて標準又は試薬として用いるのに有効な量で式（Ｉ）の化合物を含むキット又は容器に関する。本発明のこの側面は、薬剤探索プログラムにおいてその用途を見出すことができる。
【０１３１】
本発明の化合物をＨＩＶのような耐性発現疾患の臨床的処置において、表現型耐性監視アッセイ、例えば既知の組換えアッセイで用いることができる。特に有用な耐性監視システムは、ＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍＴＭとして既知の組換えアッセイである。ＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍＴＭは高度に自動化され、高い処理量の第２世代の組換えアッセイであり、それは本発明の化合物に対する感受性、特にウィルス感受性を測定することができる。（Ｈｅｒｔｏｇｓ  Ｋ，ｄｅ  Ｂｅｔｈｕｎｅ  ＭＰ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｖ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９８；４２（２）：２６９−２７６，引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる）。
【０１３２】
興味深いことに、本発明の化合物は、局在する部位に共有結合することができる化学的に反応性の部分を含むことができ、該化合物が向上した組織保持及び半減期を有することができる。本明細書で用いられる「化学的に反応性の基」という用語は、共有結合を形成することができる化学的基を指す。反応性の基は一般に水性環境中で安定であり、通常はカルボキシ、ホスホリルもしくは簡便にエステルもしくは混合無水物としてのアシル基又はイミデート又はマレイミデートであり、例えばアルブミンのような血液成分上の標的部位においてアミノ基、ヒドロキシもしくはチオールのような官能基と共有結合を形成することができる。本発明の化合物をマレイミド又はその誘導体に連結させて共役体を形成することができる。
【０１３３】
投与されるべき本化合物又はそれらの単数種もしくは複数種の生理学的に許容され得る塩の投薬量はそれぞれの事例に依存し、通常は最適効果のためにそれぞれの事例の状態に適応させるべきである。かくしてそれはもちろん投与の頻度ならびに治療もしくは予防のためにそれぞれの場合に用いられる化合物の力価及び作用の持続時間に依存するが、感染及び症状の性質及び重度ならびに処置されるべき人間又は動物の性別、年齢、体重、平行して行なわれる投薬及びそれぞれの応答性、ならびに治療が緊急であるか又は予防的であるかにも依存する。通常、体重が約７５ｋｇの患者への投与の場合、式（Ｉ）の化合物の毎日の投薬量は１ｍｇ〜３ｇ、適切には１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは３ｍｇ〜０．５ｇ、より好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇである。該投薬量をそれぞれの投薬量の形態で投与することができるか、又は何回か、例えば２、３又は４回のそれぞれの投薬量に分けることができる。
実験の部
【実施例１】
【０１３４】
化合物３の製造
ジクロロメタン中の３００ｍｇの５−ヒドロキシメチルチアゾール及び７８９ｍｇのトリエチルアミンの混合物に７３５ｍｇのＤＳＣ（Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート）を加えた。室温で６時間攪拌した後、有機相を飽和重炭酸塩溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上の乾燥の後、溶媒を濾過し、その後５２５ｍｇのトリエチルアミン及び１．１ｇの中間体ａ−５［Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は水素であり、Ｒ４＝−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２である］を加えた。終夜攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによる精製は８００ｍｇの化合物３を与えた。
【実施例２】
【０１３５】
化合物５の製造
１２０ｍｌのジクロロメタン中の１ｇの中間体ａ−５［Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は水素であり、Ｒ４＝−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２である］、７８ｍｇのＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール、４８８ｍｇのＥＤＣ及び４１６ｍｇの２−（２，６−ジメチルフェノキシ）酢酸の混合物を室温で終夜攪拌した。次いで反応混合物を５％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。１．３ｇの化合物５が９８％の収率で得られた。
【実施例３】
【０１３６】
化合物７の製造
ジクロロメタン中の２５９ｍｇの中間体ａ−５［Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は水素であり、Ｒ４＝−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２である］及び６０ｍｇのトリエチルアミンの混合物に１６３ｍｇの１−［［［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジン−ジオン（国際公開第９９６７４１７号パンフレットに記載されている）を加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカ上で精製し、３４０ｍｇの化合物７（９６％）を得た。
【実施例４】
【０１３７】
化合物８及び塩の製造
ａ）ジクロロメタン中の２８９ｍｇの中間体ａ−５［Ｒ２及びＲ５は水素であり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ４＝−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２である］及び７０ｍｇのトリエチルアミンの混合物に１７６ｍｇの１−［［［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジン−ジオン（国際公開第９９６７４１７号パンフレットに記載されている）を加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌した。減圧下でジクロロメタンを蒸発させた後、粗生成物をシリカ上で精製し、３４３ｍｇの化合物８（９４％）を得た。
ｂ）１ｇの化合物８を加熱しながらテトラヒドロフラン中に溶解した。テトラヒドロフラン中の１６０ｍｇのメタン−スルホン酸を加えた。５分後、沈殿が観察された。３０分間攪拌し、室温に冷却した後、沈殿物を濾過した。減圧下における乾燥は８８９ｍｇの化合物４８（７７％）を与えた。
【０１３８】
類似の方法で塩酸塩（化合物４９）及びフマル酸塩（化合物５０）を製造した。
【実施例５】
【０１３９】
化合物４５の製造
ａ）１．７ｇの４−ニトロピリジン−３，５−ルチジンＮ−オキシド（国際公開第９９／１０３２６号パンフレット又は欧州特許出願第０１０３  ５５３  Ａ１号明細書に記載されている通りに製造）、２．１ｇのグリコール酸エチル及び１．４ｇの炭酸カリウムの混合物を４時間（ｈ）６０ｏに加温した。この粗材料を直接カラムクロマトグラフィーにより精製し、１．８ｇ（８０％）の３，５−ジメチル−ピリジン−Ｎ−オキシド−４−オキシ酢酸エチルを得た。この化合物を２０ｍｌのエタノール／水  １／１及び１．４ｇの炭酸カリウム中で１時間攪拌した。固体が生成し、それを濾過して１．５ｇ（９５％）の２，４−ジメチル−ピリジン−Ｎ−オキシド−３−オキシ−酢酸を得た（スキームＣを参照されたい）。
ｂ）１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．４３ｇの中間体ａ−５［Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は水素であり、Ｒ４＝−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２である］、５０ｍｇのＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、１９７ｍｇのＥＤＣ及び１９７ｍｇの３，５−ジメチル−ピリジン−Ｎ−オキシド−４−オキシ−酢酸の混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで５％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３００ｍｇの化合物４５（５０％）を得た。
【実施例６】
【０１４０】
化合物４６の製造
１０ｍｌのメタノール中の２５０ｍｇの化合物４５、２５０ｍｇの水酸化パラジウム及び１ｇのギ酸アンモニウムの混合物を終夜還流において攪拌した。この粗生成物をデカライト上で濾過し、濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー上で精製し、７２ｍｇ（２８％）の化合物４６を得た。
【実施例７】
【０１４１】
【化９】
0004467889.tif 000010
【０１４２】
２．５ｇの２−アミノフェノール（７−１）及び２０ｍｌの酢酸エチルの混合物を４５℃に加熱した。混合物に３ｇの臭化シアンを加えた。混合物を４５〜５０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却した後、１５ｍｌの水中の１．５ｇの水酸化ナトリウムを加えた。有機層を分離し、中性のｐＨとなるまでブラインで洗浄した。トルエン（５ｍｌ）を加え、溶媒を除去して２．７１ｇ（８８％）の２−アミノベンズオキサゾール（７−２）を得た。
【０１４３】
７．５ｍｌのクロロスルホン酸を不活性雰囲気下に（窒素）、室温で攪拌した。５ｇの２−アミノベンズオキサゾール（７−２）を少しづつ加えた。７−２の添加の間、温度を３０〜６０℃に保った。混合物を８０℃に２時間加熱した。温度を６５℃に保ちながら、５．３ｇの塩化チオニルを滴下した。混合物を２時間攪拌した。０℃に冷却した後、１０ｍｌの酢酸エチル及び１０ｍｌの炭酸ナトリウムの溶液（１Ｎ）を加えた。有機層を水層から分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩化カルシウム上で乾燥し、７．８ｇ（９０％）の２−アミノ−６−クロロスルホニルベンズオキサゾール（７−３）を得た。
【実施例８】
【０１４４】
【化１０】
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【０１４５】
１ｇのナトリウムメトキシド及び１０ｍｌのトルエンの混合物を窒素雰囲気下に、０℃で攪拌した。温度を５〜１０℃に保ちながら、１．９ｇのクロロ酢酸メチル（８−１）及び１．１ｇのギ酸メチルの混合物を滴下した。混合物を０℃で２時間攪拌した。水で洗浄した後、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させ、２−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（８−２）を得た。
【０１４６】
２．４ｇの２−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（８−２）、水２０ｍｌ及び１．７５ｇのチオウレアの混合物を２時間還流させた。混合物を室温に冷却し、０．２５ｇのノリット（ｎｏｒｉｔ）を加え、濾過した。２．５Ｎの水酸化ナトリウムの溶液を濾液に中性のｐＨまで加えた。濾過は１．２３ｇ（４４％）の２−アミノ−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８−３）を与えた。
【０１４７】
２．１５ｇの硝酸イソアミル及び１０ｍｌのジオキサンの混合物を窒素雰囲気下に、８０℃で攪拌した。２０ｍｌのジオキサン中の１．２３ｇの２−アミノチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８−３）の溶液を滴下した。混合物を２時間還流させた。室温に冷却した後、３０ｍｌの酢酸エチルを加えた。混合物をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカ上で精製し、０．５４ｇ（４８％）のチアゾール５−カルボン酸メチルエステル（８−４）を得た。
【０１４８】
０．５４ｇのチアゾール５−カルボン酸メチルエステル（８−４）及び１０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物を窒素雰囲気下に、０℃で攪拌した。０．１６ｇの水素化アルミニウムリチウム及び５ｍｌのエーテルの混合物を滴下した。０℃において１時間の後、水及び２０％水酸化ナトリウムを加え、３０分間（ｍｉｎ）攪拌した。混合物をデカライト上で濾過し、溶媒をトルエンとの共沸蒸留により除去し、０．３ｇ（６９％）のチアゾール−５−イル−メタノール（８−５）を得た。
【実施例９】
【０１４９】
【化１１】
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【０１５０】
２５ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１．１５ｇのチアゾール−５−イル−メタノール（９−１）及び１．２ｇのトリエチルアミン（ＴＥＡ）の混合物を窒素の雰囲気下に、室温で攪拌した。２．５６ｇのＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートを次いで加え、得られる混合物を１０〜１５分間攪拌した。溶液をさらに２時間攪拌した。得られる中間体（９−２）を続くアミン（９−３）との反応において直接用いた。アミンの代わりにその塩を用いることもできる。
【０１５１】
トリエチルアミン２ｇ及びアミン５ｇ（９−３）をジクロロメタン４０ｍｌに加え、得られる混合物を室温で攪拌した。続いて９−２を含む溶液の一部を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、次いで乾燥して化合物（９−４）を得た。
【０１５２】
上記の実施例のいずれか１つに類似して以下の化合物を製造した：
【０１５３】
【表１】
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【０１５４】
【表２】
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【０１５５】
【表３】
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【０１５６】
【表４】
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【０１５７】
【表５】
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【０１５８】
抗ウィルス性分析：
本発明の化合物を細胞アッセイにおいて抗−ウィルス活性に関して調べた。アッセイは、これらの化合物が野生型実験室ＨＩＶ株（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）に対して有力な抗−ＨＩＶ活性を示すことを示した。細胞アッセイは以下の方法に従って行なわれた。
細胞アッセイ実験法：
ＨＩＶ−もしくは擬−感染ＭＴ４細胞を種々の濃度の阻害剤の存在下で５日間インキュベーションした。インキュベーション期間の最後に、阻害剤の不在下における標準培養中のすべてのＨＩＶ−感染細胞は複製ウィルスにより殺された。生存細胞のミトコンドリア中でのみ、紫色の水に不溶性のフォルマザンに転換される、黄色い水溶性のテトラゾリウム染料であるＭＴＴの濃度の測定により、細胞の生存率を測定する。得られるフォルマザン結晶をイソプロパノールを用いて可溶化すると、溶液の吸光度が５４０ｎｍにおいて監視される。値は５日間のインキュベーションの完了時に培養中に残る生存細胞の数に直接関連する。化合物の阻害活性をウィルス−感染細胞上で監視し、それをＥＣ５０及びＥＣ９０として表した。これらの値は、ウィルスの細胞変性効果から細胞のそれぞれ５０％及び９０％を保護するのに必要な化合物の量を示す。化合物の毒性を擬−感染細胞上で測定し、ＣＣ５０として表し、それは細胞の成長を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度を示す。選択性指数（ＳＩ）（比率ＣＣ５０／ＥＣ５０）は阻害剤の抗−ＨＩＶ活性の選択性の指標である。結果が例えばｐＥＣ５０又はｐＣＣ５０値として報告される場合は常に、結果はそれぞれＥＣ５０又はＣＣ５０として表される結果の負の対数として表される。
【０１５９】
調べられた化合物に関するＳＩは１０より高い値〜１００００より高い値の範囲であった。
抗ウィルス範囲：
薬物耐性ＨＩＶ株の出現が増加しているので、本化合物を、いくつかの突然変異を宿している臨床的に単離されたＨＩＶ株に対するそれらの力価に関して調べた（表２及び３）。これらの突然変異はプロテアーゼ阻害剤に対する耐性と関連し、現在商業的に入手可能な薬剤、例えばサクイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル及びアンプレナビルに対する種々の程度の表現型交差−耐性を示すウィルスを生ずる。
【０１６０】
【表６】
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【０１６１】
結果：
本化合物の広範囲活性の尺度として、ＦＲ＝ＥＣ５０（突然変異株）／ＥＣ５０（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）として定義されるフォールドレジスタンス（ＦＲ）を決定した。表３はフォールドレジスタンスに関する抗ウィルス試験の結果を示す。この表でわかる通り、本化合物は広範囲の突然変異株の阻害において有効である：Ａ欄：突然変異株Ａに対するＦＲ値，Ｂ欄：突然変異株Ｂに対するＦＲ，Ｃ欄：突然変異株Ｃに対するＦＲ，Ｄ欄：突然変異株Ｄに対するＦＲ，Ｅ欄：突然変異株Ｅに対するＦＲ，Ｆ欄：突然変異株Ｆに対するＦＲ。毒性（Ｔｏｘ）を擬トランスフェクション細胞を用いて決定されるｐＣＣ５０値として表す。ＷＴ欄は野生型ＨＩＶ−ＬＡＩ株に対するｐＥＣ５０値を示す。
【０１６２】
【表７】
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【０１６３】
【表８】
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【０１６４】
腸吸収に関するＣａｃｏ−２透過性アッセイ
種々の化合物の透過性をＡｕｇｕｓｔｉｊｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｕｇｕｓｔｉｊｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ，１６６，４５−５４）により記載されているＣａｃｏ−２試験案に従って評価し、その方法では３２〜４５の細胞継代数におけるＣａｃｏ−２細胞を２４−ウェルのトランスウェル細胞培養プレート（ｔｒａｎｓｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｐｌａｔｅｓ）中で２１〜２５日間生育させる。経上皮電気抵抗（ｔｒａｎｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（ＴＥＥＲ）の測定により、細胞単層の一体性を調べる。試験はｐＨ７．４及び１００μＭのドナー化合物濃度において行なわれる。連続的試料をレセプター側で採取し、累積量及び見掛けの透過性を算出する。
種々のｐＨレベルにおける水溶性
熱力学的条件下における模擬胃腸溶液中の平衡溶解度は、胃及び腸の種々の部分における化合物の溶解側面に関する優れた尺度である。模擬胃液（ＳＧＦ）（ペプシンなし）を１．５のｐＨに設定する。模擬腸液（ＳＩＦ）（胆汁酸塩なし）をｐＨ５、ｐＨ６．５、ｐＨ７及びｐＨ７．５に設定する。実験案は９８−ウェルの平底ミクロプレートを用い、そこに１ｍｇの化合物をウェル毎に加え（メタノール中の倍液）、蒸発させて乾燥する。化合物をＳＧＦ及びＳＩＦ中に再溶解し、水平震盪装置上で３７℃において終夜インキュベーションする。濾過の後、ＵＶ−分光測光により化合物濃度を決定する。
ラット及びイヌにおける経口的アベイラビリティー
１系列の選ばれた化合物の経口的アベイラビリティーを１組の標準的な速度論的実験において、第１に雄及び雌のラットにおいて、第２に雄及び雌のイヌにおいて評価する。化合物をＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００又は水中のシクロデキストリン４０％（ＣＤ４０％）中の２０ｍｇ／ｍｌ溶液又は懸濁液として調製する。ラットにおけるほとんどの実験のために、３つの投薬群を形成した：１／ＤＭＳＯ調剤を用い、２０ｍｇ／ｋｇにおいて１回の腹腔内投薬；２／ＰＥＧ４００調剤を用い、２０ｍｇ／ｋｇにおいて１回の経口的投薬及び３／シクロデキストリン調剤を用い、２０ｍｇ／ｋｇにおいて１回の経口的投薬。イヌの場合、経口的投与経路のみを用いる。投薬後の規則的な時間間隔で血液を試料採取し、ＬＣ−ＭＳ生物分析法を用いて血清薬剤濃度を決定する。
全身的バイオアベイラビリティーのブースティング（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）
記載されている型の化合物（プロテアーゼ−阻害剤）の場合、代謝分解プロセスの阻害が、肝臓における第１通過代謝（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）及び血漿からの代謝的クリアランスを低下させることにより、全身的アベイラビリティーを顕著に向上させ得ることが知られている。この「ブースティング」の原理を臨床的背景において薬剤の薬理学的作用に適用することができる。Ｃｙｔ−ｐ４５Ｏ代謝酵素を阻害する化合物の同時投与により、この原理をラット又はイヌの両方において調査することもできる。既知の遮断薬は例えばリトナビル及びケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）である。ラット及びイヌにおいて５ｍｇ／ｋｇでリトナビル（ＲＴＶ）を１回の経口的投薬で投薬することは、加えられる本発明の化合物の全身的アベイラビリティーを顕著に増加させることができる（ＡＵＣの向上により反映）。
タンパク質結合分析：
アルブミン（ＨＳＡ）又はα−１酸糖タンパク質（ＡＡＧ）のようなヒト血清タンパク質は多くの薬剤に結合し、それはこれらの化合物の有効性に影響し得ることが知られている。ヒト血清の存在下で化合物の抗−ＨＩＶ活性を測定し、かくしてそれらのタンパク質へのプロテアーゼ阻害剤の結合の影響を評価した。
【０１６５】
０．００１〜０．０１  ＣＣＩＤ５０（細胞当たりの５０％細胞培養感染性用量、ＣＣＩＤ５０）の感染多重度（ＭＯＩ）においてＭＴ４細胞にＨＩＶ−１  ＬＡＩを感染させる。１時間のインキュベーションの後、細胞を洗浄し、１０％ＦＣＳ（胎児ウシ血清）、１０％ＦＣＳ＋１ｍｇ／ｍｌ  ＡＡＧ（α１−酸糖タンパク質）、１０％ＦＣＳ＋４５ｍｇ／ｍｌ  ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）又は５０％ヒト血清（ＨＳ）の存在下で化合物の系列希釈を含有する９６ウェルプレート中に平板培養する。５もしくは６日間のインキュベーションの後、細胞の生存率の決定により、あるいはＨＩＶ複製のレベルの定量により、ＥＣ５０（細胞に基づくアッセイにおける５０％有効濃度）を計算する。細胞生存率は上記のアッセイを用いて測定される。１０％ＦＣＳ又は１０％ＦＣＳ＋１ｍｇ／ｍｌ  ＡＡＧの存在下で化合物の系列希釈を含有する９６ウェルプレート中に、ＨＩＶ（野生型又は耐性株）及びＭＴ４細胞を、それぞれ２００〜２５０  ＣＣＩＤ５０／ウェル及び３０，０００細胞／ウェルの最終的濃度まで加える。５日間のインキュベーション（３７℃，５％ＣＯ２）の後、テトラゾリウム比色ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）法（Ｐａｕｗｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９８，２０，３０９−３２１）により細胞の生存率を決定する。
化合物３の調製
化合物３をエタノール、メタノール又は塩化メチレン、好ましくはエタノールと塩化メチレンの混合物のような有機溶媒中に溶解した。典型的には５ｍＰａ．ｓのポリマー、例えば酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をエタノール、メタノール、塩化メチレンのような有機溶媒中に溶解した。適切には、ポリマーをエタノール中に溶解した。ポリマー及び化合物の溶液を混合し、続いてスプレー乾燥した。化合物／ポリマーの比率は１／１〜１／６で選ばれた。中間の範囲は１／１．５及び１／３である。適した比率は１／６であった。スプレー乾燥された粉末、固体分散系を続いて投与のためのカプセル中に満たした。１個のカプセルに入れられる薬剤は、用いられるカプセルの寸法に依存して５０〜１００ｍｇの範囲である。
フィルム−コーティング錠
錠剤芯の製造
１００ｇの活性成分、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いでそこに１００ｇの微結晶セルロース及び１５ｇの水素化植物油を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含む１０．０００個の錠剤を得た。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を加えた。次いでそこに７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えた。１０ｇのポリエチレングリコールを融解させ、７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでそこに２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃厚色素懸濁液を加え、全体を均一化した。かくして得られる混合物をコーティング装置において錠剤芯にコーティングした。