(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0004422222.tif 000048
〔式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、またはフェニルであり、
これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されているか；
あるいは、
Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(１０)−ＣnＨ2n−ＮＲ(１１)−またはＲ(１０)−ＣnＨ2n−であり、
ここで基ＣnＨ2n中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ０2−または−ＮＲ(１２ａ)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１２ａ)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(１０)は水素、メチル、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ(１１)は水素または炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１０)とＲ(１１)は一緒になって結合となるが、このときｎは３以上であり；
あるいは、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するアルキレン鎖であり、
ここでアルキレン鎖のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(１２ａ)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１２ａ)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2rであり；
ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(１４)−または−ＣＯＮＲ(１４)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣyＨ2y−ＯＲ(１２ｂ)、−ＣyＨ2y−ＮＲ(１２ｂ)2であり；
Ｒ(１２ｂ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｙは２または３であり；
Ｒ(１３)はＨ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣxＨ2xＯＲ(１２ｃ)であり；
Ｒ(１２ｃ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｘは２または３であり；
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；
Ｒ(６)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)、チエニル、フリルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでチエニル、フリルおよび含窒複素環は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ(１２ｄ)−、−ＮＲ(１２ｄ)−または−ＣＯＮＲ(１２ｄ)−であり；
ここで各場合のベンゼン核への結合は、上記の化学式における左側の原子を介して行われ；
Ｒ(１２ｄ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１８)はＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、Ｎ(メチル)2、ＯＨ、エチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ(メチル)2よりなる群から選択される置換基１つまたは２つを有する置換フェニルであるか；
あるいは、
Ｒ(１８)は炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する置換含窒複素環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個を有するか；
あるいは、
Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)、−ＳＯ2Ｒ(１９)、−ＮＲ(１９)Ｒ(２０)、−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２０)であり；
Ｒ(１９)およびＲ(２０)は相互に独立してＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；
ｔは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、
ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２４)、フェニル、チエニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニル、チエニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(２２)およびＲ(２３)は相互に独立して水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(２２)とＲ(２３)は一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(２４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり；
そしてＲ(５)、Ｒ(７)およびＲ(８)は各々相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＲ(１２ｅ)またはＮＲ(１２ｅ)Ｒ(１２ｆ)であり；
Ｒ(１２ｅ)およびＲ(１２ｆ)は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
Ｒ(９)は水素、ＯＲ(１２ｇ)またはＯＣＯＲ(１２ｇ)であり；
Ｒ(１２ｇ)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり;
Ｂは水素であるか；
あるいは、
Ｒ(９)とＢは一緒になって結合を形成する〕の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、またはフェニルであり、
これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されているか；
あるいは、
Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(１０)−ＣnＨ2n−ＮＲ(１１)−またはＲ(１０)−ＣnＨ2n−であり、
ここで基ＣnＨ2n中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ０2−または−ＮＲ(１２ａ)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１２ａ)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(１０)は水素、メチル、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ(１１)は水素または炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１０)とＲ(１１)は一緒になって結合となるが、このときｎは３以上であり；
あるいは、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するアルキレン鎖であり、
ここでアルキレン鎖のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(１２ａ)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１２ａ)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2rであり；
ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(１４)−または−ＣＯＮＲ(１４)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣyＨ2y−ＯＲ(１２ｂ)、−ＣyＨ2y−ＮＲ(１２ｂ)2であり；
Ｒ(１２ｂ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｙは２または３であり；
Ｒ(１３)はＨ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣxＨ2xＯＲ(１２ｃ)であり；
Ｒ(１２ｃ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｘは２または３であり；
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；
Ｒ(６)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)、チエニル、フリルまたは炭素原子１、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでチエニル、フリルおよび含窒複素環は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ(１２ｄ)−、−ＮＲ(１２ｄ)−または−ＣＯＮＲ(１２ｄ)−であり；
ここで各場合のベンゼン核への結合は、上記の化学式における左側の原子を介して行われ；
Ｒ(１２ｄ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１８)はＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、Ｎ(メチル)2、ＯＨ、エチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ(メチル)2よりなる群から選択される置換基１つまたは２つを有する置換フェニルであるか；
あるいは、
Ｒ(１８)は炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する置換含窒複素環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個を有するか；
あるいは、
Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)、−ＳＯ2Ｒ(１９)、−ＮＲ(１９)Ｒ(２０)、−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２０)であり；
Ｒ(１９)およびＲ(２０)は相互に独立してＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；
ｔは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、
ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２４)、フェニル、チエニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニル、チエニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(２２)およびＲ(２３)は相互に独立して水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(２２)とＲ(２３)は一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(２４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)、Ｒ(７)およびＲ(８)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＲ(１２ｅ)またはＮＲ(１２ｅ)Ｒ(１２ｆ)であり；
Ｒ(１２ｅ)およびＲ(１２ｆ)は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
Ｒ(９)は水素、ＯＲ(１２ｇ)またはＯＣＯＲ(１２ｇ)であり；
Ｒ(１２ｇ)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり;
Ｂは水素であるか；
あるいは、
Ｒ(９)とＢは一緒になって結合を形成する請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、ＣＦ3または炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４、５または６個を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(１０)−ＣnＨ2n−であり；
Ｒ(１０)はメチル、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2rであり；
ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(１４)−または−ＣＯＮＲ(１４)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣyＨ2y−ＯＲ(１２ｂ)、−ＣyＨ2y−ＮＲ(１２ｂ)2であり；
Ｒ(１２ｂ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｙは２または３であり；
Ｒ(１３)はＨ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキル、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(１７)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣxＨ2xＯＲ(１２ｃ)であり;
(１２ｃ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｘは２または３であり；
ｒは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｒ(６)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)、チエニル、フリルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでチエニル、フリルおよび含窒複素環は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ(１２ｄ)−、−ＮＲ(１２ｄ)−または−ＣＯＮＲ(１２ｄ)−であり；
ここで各場合のベンゼン核への結合は、上記の化学式における左側の原子を介して行われ；
Ｒ(１２ｄ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１８)はＮＨ2、Ｎ(メチル)2、ＯＨ、エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ(メチル)2よりなる群から選択される置換基１つまたは２つを有する置換フェニルであるか；
あるいは、
Ｒ(１８)はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個を有する炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する置換含窒複素環であるか；
あるいは、
Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)、−ＮＲ(１９)Ｒ(２０)、−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２０)であり；
Ｒ(１９)およびＲ(２０)は相互に独立してＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；
ｔは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２４)、 フェニル、チエニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニル、チエニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(２２)およびＲ(２３)は相互に独立して水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(２２)とＲ(２３)は一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(２４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)、Ｒ(７)およびＲ(８)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＲ(１２ｅ)であり；
Ｒ(１２ｅ)は炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
Ｒ(９)は水素またはＯＨであり；
Ｂは水素であるか；
あるいは、
Ｒ(９)とＢは一緒になって結合を形成する請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、ＣＦ3または炭素原子１または２個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４または５個を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり；
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2rであり；
ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ(１４)−または−ＣＯＮＲ(１４)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１４)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(１３)は水素、ＣＦ3、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり;
ｒは１、２、３、４、５、６または７であり；
Ｒ(６)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)、チエニル、フリルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでチエニル、フリルおよび含窒複素環は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択さ
れる置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−または−ＣＯＮＲ(１２ｄ)−であり、
ここでベンゼン核への結合は、上記の化学式における左側の原子を介して行われ；
Ｒ(１２ｄ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１８)はＮＨ2、Ｎ(メチル)2、ＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＮ(メチル)2よりなる群から選択される置換基１つまたは２つを有する置換フェニルであるか；
あるいは、
Ｒ(１８)はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個を有する炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する置換含窒複素環であるか；
あるいは、
Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)または−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２０)であり；
Ｒ(１９)およびＲ(２０)は相互に独立してＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；
ｔは０、１、２または３であり；
Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２４)であり；
Ｒ(２２)およびＲ(２３)は相互に独立して水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(２２)とＲ(２３)は一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(２４)は水素、炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)、Ｒ(７)およびＲ(８)は水素であり；
Ｒ(９)は水素またはＯＨであり；
Ｂは水素であるか；
あるいは、
Ｒ(９)とＢは一緒になって結合を形成する請求項１〜３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ(１)およびＲ(２)はメチルであり；
Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり；
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2rであり；
ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ−で置き換えられることができ；
Ｒ(１３)は水素、ＣＦ3であり；
ｒは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(６)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)、チエニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでチエニルおよび含窒複素環は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−であり；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１８)はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個を有する炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する置換含窒複素環であるか；
あるいは、
Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)または−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２０)であり；
Ｒ(１９)およびＲ(２０)は相互に独立してＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；
ｔは０、１、２または３であり；
Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２４)であり；
Ｒ(２２)およびＲ(２３)は相互に独立して水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(２４)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)、Ｒ(７)およびＲ(８)は水素であり；
Ｒ(９)は水素であり；
Ｂは水素である請求項１〜４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
【請求項７】
製薬上許容し得る賦形剤および添加剤、および、適切な場合には、更に別の薬理学的に活性のある化合物１種以上とともに、請求項１〜６の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種の有効量を含有する医薬製剤。
【請求項８】
Ｋ+チャンネル媒介疾患の治療および予防のためのＫ+チャンネルブロッキング作用を有する医薬の製造のための請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項９】
胃酸分泌抑制のための医薬の製造のための請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１０】
胃または腸の領域の潰瘍の治療または予防用医薬の製造のための請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１１】
逆流性食道炎の治療または予防用医薬の製造のための請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１２】
下痢性疾患の治療または予防用医薬の製造のための請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１３】
心房、心室および上室性の不整脈を含む全ての種類の不整脈の治療または予防用医薬の製造のための請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１４】
活動電位延長により排除できる心不整脈の治療または予防用医薬の製造のための請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１５】
心房細動または心房粗動の治療または予防用の医薬の製造のための請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１６】
不整脈再発の治療または予防、または、心室細動による突然心臓死の防止用医薬の製造のための請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１７】
心不全の治療用医薬の製造のための請求項１〜５の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１８】
過剰胃酸分泌抑制、胃または腸領域の潰瘍、逆流性食道炎、下痢性疾患の治療または予防、心房、心室および上室性の不整脈を含む不整脈、心房細動または心房粗動および不整脈再発の治療または予防、または、心室細動による突然心臓死の防止用医薬の製造のための請求項１および２の１つ以上に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は下記式Ｉ：
【化２】
0004422222.tif 000002
〔式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＢは後に記載する意味を有する〕の化合物、その製造、および、特に医薬におけるその使用に関する。化合物は環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）により開放されるカリウムチャンネルまたはＩKsチャンネルに関与し、例えば心臓血管疾患、特に不整脈の予防および治療のため、胃腸領域の潰瘍の治療のため、または、下痢性疾患の治療のための医薬活性化合物として特に適している。
【０００２】
薬化学においては、近年４−アシルアミノクロマン誘導体類がよく研究されている。このクラスで最も注目されている物質は式Ａのクロマカリムである（J. Med. Chem., 1986, 29, 2194）。
【化３】
0004422222.tif 000003
【０００３】
クロマカリムおよび他の類縁４−アシルアミノクロマン誘導体は平滑筋臓器に対して弛緩作用を有するため、血管筋弛緩の結果として上昇した血圧を低下させるため、そして、気道の平滑筋の弛緩の結果として喘息を治療する際に使用される。これらの製剤に共通な点は、これらが例えば平滑筋細胞の細胞レベルで作用し、そこで特定のＡＴＰ感受性Ｋ+チャンネルを開放させる。Ｋ+イオンの流出により誘発される細胞の負電荷の増大（過分極）は、例えば筋肉の収縮をもたらすような、二次的機序を介した細胞内Ｃａ2+濃度の増大、即ち、細胞の活性化と対抗して作用する。
【０００４】
本発明の式Ｉの化合物は、特にスルホニルアミノ官能基でアシルアミノ基が置き換えられている点において上記アシルアミノ誘導体とは構造的に異なる。クロマカリム（式Ａ）および類縁アシルアミノ化合物はＡＴＰ−感受性Ｋ+チャンネルの開放物質として作用するが、スルホニルアミノ構造を有する本発明の式Ｉの化合物は、このＫ+（ＡＴＰ）チャンネルに対する開放作用は示さず、意外にも環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）によりオープンされ上記Ｋ+（ＡＴＰ）チャンネルとは基本的に異なるＫ+チャンネルに対する強力で特異的なブロッキング（閉鎖）作用を示す。より最近の研究によれば、結腸組織中に認められるこのＫ+（ｃＡＭＰ）チャンネルは、心筋中に認められるＩKsチャンネルと極めて似ているか、恐らくは同一とも言えるものである。実際、本発明の式Ｉの化合物はモルモット心筋細胞におけるＩKsチャンネルに対し、そして更に、ツメガエル（Xenopus）卵母細胞に発現するＩsKチャンネルに対しても強力なブロッキング作用を示す。Ｋ+（ｃＡＭＰ）チャンネルまたはＩKsチャンネルをこのようにブロッキングする結果、本発明の化合物は生体において治療上の有用性の高い薬理作用を示す。
【０００５】
上記クロマカリムまたはアシルアミノクロマン誘導体とは別に、構造的にも生物活性的にも本発明の式Ｉの化合物とは明らかに異なる４−スルホニルアミノクロマン構造を有する化合物がやはり文献に記載されている。即ちＥＰ−Ａ−３１５００９号は、抗血栓作用および抗アレルギー作用という特徴を有する４−フェニルスルホニルアミノ構造を有するクロマン誘導体を記載している。ＥＰ−Ａ−３８９８６１号およびＪＰ ０１２９４６７７号はＫ+（ＡＴＰ）チャンネルの活性化を介して抗高血圧剤として作用する環状４−スルホニルアミノ基を有する３−ヒドロキシクロマンまたはクロメンの誘導体（例えば化合物Ｂ）を記載している。ＥＰ−Ａ−３７０９０１号は４−スルホニルアミノ基を有し、Ｎ原子の残りの原子価は水素原子と結合しているＣＮＳ作用を有する３−ヒドロキシクロマンまたはクロメン誘導体を記載している。その他の４−スルホニルアミノクロマン誘導体はBioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994), 769-773；「ベンゾピラン関連カリウムチャンネル開放物質のＮ−スルホンアミド：グリブリド非感受性平滑筋弛緩剤から強力な平滑筋収縮剤への変換」およびFEBS Letters 396 (1996), 271-275：「クロマノールによる緩やかに活性化するＩsKチャンネルの特異的封鎖・・・・」およびPflueger Arch. -Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517-530：「ｃＡＭＰ−活性化Ｋ+伝導性の低減により作用するウサギ結腸におけるｃＡＭＰ媒介Ｃｌ-分泌の抑制剤の新しいクラス」に記載されている。
【化４】
0004422222.tif 000004
【０００６】
本発明は下記式Ｉ：
【化５】
0004422222.tif 000005
〔式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、またはフェニルであり、
これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、 ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されているか；
あるいは、
Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(１０)−ＣnＨ2n−ＮＲ(１１)−またはＲ(１０)−ＣnＨ2n−であり、
ここで基ＣnＨ2n中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ０2−または−ＮＲ(１２ａ)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１２ａ)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(１０)は水素、メチル、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ(１１)は水素または炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１０)とＲ(１１)は一緒になって結合となるが、このときｎは３以上であり；
あるいは、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するアルキレン鎖であり、
ここでアルキレン鎖のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(１２ａ)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１２ａ)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2rであり；
ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(１４)−または−ＣＯＮＲ(１４)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣyＨ2y−ＯＲ(１２ｂ)、−ＣyＨ2y−ＮＲ(１２ｂ)2であり；
Ｒ(１２ｂ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｙは２または３であり；
Ｒ(１３)はＨ、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
【０００７】
Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣxＨ2xＯＲ(１２ｃ)であり；
Ｒ(１２ｃ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｘは２または３であり；
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；
置換基Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)の少なくとも１つは−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)、チエニル、フリルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでチエニル、フリルおよび含窒複素環は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ(１２ｄ)−、−ＮＲ(１２ｄ)−または−ＣＯＮＲ(１２ｄ)−であり；
ここで各場合のベンゼン核への結合は左側の原子を介して行われ；
Ｒ(１２ｄ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１８)はＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、Ｎ(メチル)2、ＯＨ、エチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ(メチル)2よりなる群から選択される置換基１つまたは２つを有する置換フェニルであるか；
あるいは、
Ｒ(１８)は炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する置換含窒複素環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個を有するか；
あるいは、
Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)、−ＳＯ2Ｒ(１９)、−ＮＲ(１９)Ｒ(２０)、−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２０)であり；
Ｒ(１９)およびＲ(２０)は相互に独立してＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；
ｔは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、
ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２４)、フェニル、チエニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニル、チエニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(２２)およびＲ(２３)は相互に独立して水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(２２)とＲ(２３)は一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ
2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(２４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり；
そして他の置換基Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)がなお上記定義に該当しない場合は各々相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＲ(１２ｅ)またはＮＲ(１２ｅ)Ｒ(１２ｆ)であり；
Ｒ(１２ｅ)およびＲ(１２ｆ)は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
Ｒ(９)は水素、ＯＲ(１２ｇ)またはＯＣＯＲ(１２ｇ)であり；
Ｒ(１２ｇ)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり;
Ｂは水素であるか；
あるいは、
Ｒ(９)とＢは一緒になって結合を形成する〕の化合物またはその生理学的に許容し得る塩に関する。
【０００８】
式Ｉの好ましい化合物はＲ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキル、またはフェニルであり、
これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されているか；
あるいは、
Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４、５、６、７、８、９または１０個を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(１０)−ＣnＨ2n−ＮＲ(１１)−またはＲ(１０)−ＣnＨ2n−であり、
ここで基ＣnＨ2n中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ０2−または−ＮＲ(１２ａ)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１２ａ)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(１０)は水素、メチル、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｒ(１１)は水素または炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１０)とＲ(１１)は一緒になって結合となるが、このときｎは３以上であり；
あるいは、
Ｒ(３)とＲ(４)は一緒になって炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するアルキレン鎖であり、
ここでアルキレン鎖のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(１２ａ)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１２ａ)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2rであり；
ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(１４)−または−ＣＯＮＲ(１４)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣyＨ2y−ＯＲ(１２ｂ)、−ＣyＨ2y−ＮＲ(１２ｂ)2であり；
Ｒ(１２ｂ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｙは２または３であり；
Ｒ(１３)はＨ、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
【０００９】
Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して水素、炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣxＨ2xＯＲ(１２ｃ)であり；
Ｒ(１２ｃ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｘは２または３であり；
ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；
Ｒ(６)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)、チエニル、フリルまたは炭素原子１、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでチエニル、フリルおよび含窒複素環は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ(１２ｄ)−、−ＮＲ(１２ｄ)−または−ＣＯＮＲ(１２ｄ)−であり；
ここで各場合のベンゼン核への結合は左側の原子を介して行われ；
Ｒ(１２ｄ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１８)はＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、Ｎ(メチル)2、ＯＨ、エチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ(メチル)2よりなる群から選択される置換基１つまたは２つを有する置換フェニルであるか；
あるいは、
Ｒ(１８)は炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する置換含窒複素環であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個を有するか；
あるいは、
Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)、−ＳＯ2Ｒ(１９)、−ＮＲ(１９)Ｒ(２０)、−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２０)であり；
Ｒ(１９)およびＲ(２０)は相互に独立してＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；
ｔは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、
ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２４)、フェニル、チエニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニル、チエニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(２２)およびＲ(２３)は相互に独立して水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(２２)とＲ(２３)は一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(２４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)、Ｒ(７)およびＲ(８)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、炭素原子３、４、５、６、７または８個を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＲ(１２ｅ)またはＮＲ(１２ｅ)Ｒ(１２ｆ)であり；
Ｒ(１２ｅ)およびＲ(１２ｆ)は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
Ｒ(９)は水素、ＯＲ(１２ｇ)またはＯＣＯＲ(１２ｇ)であり；
Ｒ(１２ｇ)は水素または炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり;
Ｂは水素であるか；
あるいは、
Ｒ(９)とＢは一緒になって結合を形成する化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００１０】
式Ｉの特に好ましい化合物はＲ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、ＣＦ3または炭素原子１、２、３、４、５または６個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４、５または６個を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はＲ(１０)−ＣnＨ2n−であり；
Ｒ(１０)はメチル、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2rであり；
ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(１４)−または−ＣＯＮＲ(１４)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣyＨ2y−ＯＲ(１２ｂ)、−ＣyＨ2y−ＮＲ(１２ｂ)2であり；
Ｒ(１２ｂ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｙは２または３であり；
Ｒ(１３)はＨ、ＣＦ3、 Ｃ2Ｆ5、炭素原子３、４、５、６または７個を有するシクロアルキル、−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して水素または炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｎ(ベンジル)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(１７)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキル、−ＣxＨ2xＯＲ(１２ｃ)であり;
(１２ｃ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｘは２または３であり；
ｒは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｒ(６)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)、チエニル、フリルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでチエニル、フリルおよび含窒複素環は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲ(１２ｄ)−、−ＮＲ(１２ｄ)−または−ＣＯＮＲ(１２ｄ)−であり；
ここで各場合のベンゼン核への結合は左側の原子を介して行われ；
Ｒ(１２ｄ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１８)はＮＨ2、Ｎ(メチル)2、ＯＨ、エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ(メチル)2よりなる群から選択される置換基１つまたは２つを有する置換フェニルであるか；
あるいは、
Ｒ(１８)はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個を有する炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する置換含窒複素環であるか；
あるいは、
Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)、−ＮＲ(１９)Ｒ(２０)、−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２０)であり；
Ｒ(１９)およびＲ(２０)は相互に独立してＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；
ｔは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２４)、 フェニル、チエニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニル、チエニルおよび含窒複素環は未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(２２)およびＲ(２３)は相互に独立して水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(２２)とＲ(２３)は一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(２４)は水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)、Ｒ(７)およびＲ(８)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、炭素原子１、２、３、４または５個を有するアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＲ(１２ｅ)であり；
Ｒ(１２ｅ)は炭素原子１、２、３または４個を有するアルキルであり；
Ｒ(９)は水素またはＯＨであり；
Ｂは水素であるか；
あるいは、
Ｒ(９)とＢは一緒になって結合を形成する化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００１１】
非常に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、ＣＦ3または炭素原子１または２個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１)とＲ(２)は一緒になって炭素原子２、３、４または５個を有するアルキレン鎖であり；
Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり；
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2rであり；
ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ(１４)−または−ＣＯＮＲ(１４)−で置き換えられることができ；
Ｒ(１４)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(１３)は水素、ＣＦ3、 −ＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＣＯＮＲ(１５)Ｒ(１６)、−ＯＲ(１７)、−ＣＯＯＲ(１７)、フェニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでフェニルおよび含窒複素環は未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｒ(１５)およびＲ(１６)は相互に独立して水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(１５)とＲ(１６)は一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(１７)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり;
ｒは１、２、３、４、５、６または７であり；
Ｒ(６)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)、チエニル、フリルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでチエニル、フリルおよび含窒複素環は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−または−ＣＯＮＲ(１２ｄ)−であり、
ここでベンゼン核への結合は左側の原子を介して行われ；
Ｒ(１２ｄ)は水素、メチルまたはエチルであり；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１８)はＮＨ2、Ｎ(メチル)2、ＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＮ(メチル)2よりなる群から選択される置換基１つまたは２つを有する置換フェニルであるか；
あるいは、
Ｒ(１８)はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個を有する炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する置換含窒複素環であるか；
あるいは、
Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)または−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２０)であり；
Ｒ(１９)およびＲ(２０)は相互に独立してＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；
ｔは０、１、２または３であり；
Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２４)であり；
Ｒ(２２)およびＲ(２３)は相互に独立して水素、炭素原子１、２または３個を有するアルキルであるか；
あるいは、
Ｒ(２２)とＲ(２３)は一緒になって、メチレン基４または５個の鎖を形成し、うちＣＨ2基一つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ(ＮＨ3)−で置き換えられていることができ；
Ｒ(２４)は水素、炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)、Ｒ(７)およびＲ(８)は水素であり；
Ｒ(９)は水素またはＯＨであり；
Ｂは水素であるか；
あるいは、
Ｒ(９)とＢは一緒になって結合を形成する化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００１２】
更に好ましい式Ｉの化合物はＲ(１)およびＲ(２)はメチルであり；
Ｒ(３)はメチルまたはエチルであり；
Ｒ(４)はＲ(１３)−ＣrＨ2rであり；
ここで基ＣrＨ2r中のＣＨ2基１つは−Ｏ−で置き換えられることができ；
Ｒ(１３)は水素、ＣＦ3であり；
ｒは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(６)は−Ｙ−ＣsＨ2s−Ｒ(１８)、チエニルまたは炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環であり、
ここでチエニルおよび含窒複素環は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個で置換されており；
Ｙは−Ｏ−であり；
ｓは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ(１８)はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＨ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノよりなる群から選択される置換基１または２個を有する炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する置換含窒複素環であるか；
あるいは、
Ｒ(１８)は−ＯＲ(１９)または−ＣＯＮＲ(１９)Ｒ(２０)であり；
Ｒ(１９)およびＲ(２０)は相互に独立してＣtＨ2t−Ｒ(２１)であり；
ｔは０、１、２または３であり；
Ｒ(２１)は水素、ＣＦ3、ＮＲ(２２)Ｒ(２３)、−ＯＲ(２４)であり；
Ｒ(２２)およびＲ(２３)は相互に独立して水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(２４)は水素または炭素原子１または２個を有するアルキルであり；
Ｒ(５)、Ｒ(７)およびＲ(８)は水素であり；
Ｒ(９)は水素であり；
Ｂは水素である化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００１３】
アルキル基およびアルキレン基は、直鎖または分枝鎖であることができる。このことは式ＣrＨ2r′、ＣtＨ2t′、ＣnＨ2nおよびＣsＨ2sのアルキレン基にも適用する。アルキル基およびアルキレン基はまた、それらが置換されているか、または他の基内に、例えば、アルコキシ基内に、またはアルキルメルカプト基内に、またはフッ化アルキル基内に含まれている場合には、直鎖または分枝鎖であることができる。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３,３−ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルである。これらの基から誘導した二価の基、例えば、メチレン、１,１−エチレン、１,２−エチレン、１,１−プロピレン、１,２−プロピレン、２,２−プロピレン、１,３−プロピレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、２,２−ジメチル−１,３−プロピレン、１,６−ヘキシレン等がアルキレン基の例である。
【００１４】
炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環は、特に、芳香族系１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イルまたは−５−イル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キシキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニルである。
【００１５】
特に好ましい含窒複素環はピルリル、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。
チエニルは２−および３−チエニルの双方を指す。フリルは２−および３−フリルである。
モノ置換フェニル基は２−、３−または４−位で置換されることができ、あるいは、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−位でジ置換されることができる。同様のことを含窒複素環またはチオフェン基にも相応に適用するものとする。
１つの基がジ置換される場合は、置換基は同じかまたは異なっていることができる。
【００１６】
基Ｒ(１)およびＲ(２)が一緒になってアルキレン鎖を形成する場合は、これらの基はそれらを担持する炭素原子と一緒になって、式Ｉ内の６員環と炭素原子１個を共有する環を形成し、即ち、スピロ化合物が存在することになる。Ｒ(９)とＢが一緒になって結合を形成する場合は、２Ｈ−クロメン親構造が存在する。Ｒ(１０)とＲ(１１)が一緒になって結合を形成する場合は、基Ｒ(１０)−ＣnＨ2n−ＮＲ(１１)−は好ましくは窒素原子を介して結合した窒素複素環である。Ｒ(１０)とＲ(１１)が一緒になって結合を形成し、基Ｒ(１０)−ＣnＨ2n−ＮＲ(１１)−が窒素原子を介して結合した窒素複素環である場合は、この窒素複素環は好ましくは４員環または４員環より大きい環、例えば、５員環、６員環または７員環である。
【００１７】
式Ｉの化合物が酸性または塩基性の基１つ以上、または塩基性の複素環１つ以上を含む場合は、本発明はまた相当する生理学的または毒性学的に許容し得る塩、特に製薬上利用可能な塩を包含する。即ち、酸性の基、例えばＣＯＯＨ基１つ以上を担持する式Ｉの化合物は、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウムの塩として、またはアルカリ土類金属の塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウムの塩として、またはアンモニウム塩、例えばアンモニアまたは有機性のアミンまたはアミノ酸との塩として使用できる。塩基性、即ちプロトン化可能な基１つ以上を担持するか、または塩基性の複素環１つ以上を含む式Ｉの化合物はまた、無機または有機の酸とのその生理学的に許容し得る酸付加塩、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩等の形態で使用できる。式Ｉの化合物が１分子中同時に酸性および塩基性の基を含む場合は、本発明はまた上記した塩形態の他に内部塩、いわゆるベタインも包含するものとする。塩は、式Ｉの化合物から慣用的な方法に従って、例えば、溶媒または分散媒体中酸または塩基を混合するか、または、陰イオン交換により他の塩から得ることができる。
【００１８】
適切な置換が行われる場合、式Ｉの化合物は立体異性体の形態で存在できる。式Ｉの化合物が不斉中心１つ以上を有する場合は、これらは相互に独立してＳ型またはＲ型を有することができる。本発明は全ての可能な立体異性体、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー、および二種以上の立体異性体の形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの所望の比率の混合物も包含する。即ち、本発明は例えば右旋性および左旋性の両方の対掌体としてエナンチオマー的に純粋な形態の、そして更に、種々の比率の２種のエナンチオマーの混合物の形態の、または、ラセミ体の形態のエナンチオマーに関する。シス／トランス異性がある場合は、本発明はシス型およびトランス型の両方、およびこれらの形態の混合物に関する。個々の立体異性体は、所望により慣用的な方法に従って混合物の分割により、あるいは、例えば立体選択的合成により製造できる。移動性の水素原子が存在する場合は、本発明はまた式Ｉの化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００１９】
式Ｉの化合物はやはり本発明に包含される種々の化学的工程により製造できる。即ち、式Ｉの化合物は、例えば、
ａ）  下記式II：
【化６】
0004422222.tif 000006
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)およびＲ(９)は上記した意味を有し、Ｌは逃核脱離基、特に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである〕の化合物をそれ自体知られた方法で、下記式III：
【化７】
0004422222.tif 000007
〔式中Ｒ(３)およびＲ(４)は上記した意味を有し、Ｍは水素または好ましくは金属等価物、特に好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウムである〕のスルホンアミドまたはその塩と反応させると；
によるか、または、
【００２０】
ｂ）  下記式IV：
【化８】
0004422222.tif 000008
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)およびＲ(９)は上記した意味を有する〕の化合物を、下記式Ｖ：
【化９】
0004422222.tif 000009
〔式中Ｒ(３)は上記した意味を有し、Ｗは逃核脱離基、例えば、フッ素、臭素、１−イミダゾリル、特に塩素である〕のスルホン酸誘導体と反応させること；
によるか、または、
【００２１】
ｃ）  下記式VI：
【化１０】
0004422222.tif 000010
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＭは上記した意味を有する〕の化合物をアルキル化反応としてそれ自体知られた方法で、下記式VII：
Ｒ(４)−Ｌ                        VII
〔式中Ｒ(４)およびＬは上記した意味を有する〕のアルキル化剤と反応させること；
によるか、または、
【００２２】
ｄ）  式Ｉの化合物：
【化１１】
0004422222.tif 000011
〔式中Ｒ(１)〜Ｒ(９)およびＢは上記した意味を有する〕において、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)の位置の少なくとも１ヵ所で、この位置が水素である場合に、親電子置換反応を行うこと；
によるか、または、
【００２３】
ｅ）  下記式VIII：
【化１２】
0004422222.tif 000012
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＢは上記した意味を有し、ｒ′は１〜９である〕の化合物を、下記式IX、またはＸ：
Ｒ(１３)−Ｃr″Ｈ2r″−ＮＨＲ(１４)     IX
Ｒ(１３)−Ｃr″Ｈ2r″−ＯＨ             Ｘ
〔式中Ｒ(１３)およびＲ(１４)は上記した意味を有し、r″は１〜９である〕の化合物とエステル化またはアミド化反応として反応させること；
によるか、または、
【００２４】
ｆ）  下記式XII：
【化１３】
0004422222.tif 000013
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)、ｒ′およびＢは上記した意味を有する〕の化合物を、下記式XIII：
Ｒ(１３)−Ｃr″Ｈ2r″−Ｌ           XIII
〔式中Ｒ(１３)、ｒ″およびＬは上記した意味を有する〕の化合物とアルキル化反応として反応させること；
によるか、または、
【００２５】
ｇ）  下記式XIV：
【化１４】
0004422222.tif 000014
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)、Ｙ、ｓおよびＢは上記した意味を有する〕の化合物をアミド化反応としてＲ(１９)とＲ(２０)が上記した意味を有する式ＨＮＲ(１９)Ｒ(２０)の化合物と反応させること；
によるか、または、
【００２６】
ｈ）  下記式XV：
【化１５】
0004422222.tif 000015
〔式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＢは上記した意味を有する〕の化合物を、アルキル化反応として、Ｒ(１８)、ｓおよびＬが上記した意味を有する式Ｒ(１８)−ＣsＨ2s−Ｌの化合物と反応させること；
によるか、または、
【００２７】
ｉ）  下記式XVI：
【化１６】
0004422222.tif 000016
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)、ＬおよびＢは上記した意味を有する〕の化合物を、カップリング反応として、Ｈｅｔが炭素原子１、２、３、４、５、６、７、８または９個を有する含窒複素環およびチエニルまたはフリルであり、ＭｅｔはＢ(ＯＨ)2、トリアルキルシリル、アルカリ金属カチオンまたは容易に置換される有機金属ラジカルであるＨｅｔ−Ｍｅｔの化合物と反応させること；
によるか、または、
【００２８】
ｊ）  下記式XVII：
【化１７】
0004422222.tif 000017
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)は上記した意味を有する〕の化合物を、式III〔式中Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＭは上記した意味を有するか、または、Ｍは好都合にはトリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基である〕のスルホンアミドと反応させて、式Ｉａのクロマノールを得ること；
によるか、または、
【００２９】
ｋ）  下記式Ｉａ：
【化１８】
0004422222.tif 000018
〔式中Ｒ(１)〜Ｒ(８)は上記した意味を有する〕の化合物を脱離反応において変換し、Ｒ(１)〜Ｒ(８)が上記した意味を有する式Ｉｂの化合物を得ること；
により得られる。
【００３０】
操作法ａ）は式IIIのスルホンアミドまたはその塩の一つによる式IIの反応性二環系中の脱離基の親核置換に相当する。塩形態で存在するスルホンアミドは高い親核性と高い反応性を有するため、遊離のスルホンアミド（式III、Ｍ＝Ｈ）を使用する場合、まずこれから塩基の作用によりスルホンアミド塩（式III、Ｍ＝金属カチオン）を形成することが好ましい。遊離のスルホンアミド（式III、Ｍ＝Ｈ）を使用する場合は、スルホンアミドから塩への脱プロトン化は容器内で行うことができる。好ましくは、アルキル化されないか、または僅かにのみアルキル化される塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、立体的強ヒンダードアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミン、または低い親核性を有する他の強窒素塩基、例えばＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、Ｎ,Ｎ′,Ｎ′′′−トリイソプロピルグアニジンなどを用いる。しかしながら、他の慣用的に使用されている塩基、他のカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、またはアルカリ土類金属水酸化物、例えばＣａ(ＯＨ)2もまた、反応に用いることができる。
【００３１】
反応は好ましくは溶媒中、特に好ましくは極性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラメチル尿素（ＴＭＵ）、ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）または他のエーテル類、または、例えば、トルエンのような炭化水素中、またはクロロホルムまたは塩化メチレン等のようなハロゲン化炭化水素中で行う。ただし、反応はまた極性プロトン性溶媒中、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、またはそのオリゴマーおよびその相当するヘミエーテルまたはそのエーテル中で行うこともできる。反応はまたこれらの溶媒の混合物中で行うこともできる。更にまた溶媒を用いることなく反応を行うこともできる。反応は好ましくは、−１０〜＋１４０℃の温度範囲で、特に好ましくは２０〜１００℃の範囲で行う。好都合には、操作法ａ）は相変換触媒反応条件下で行うこともできる。
【００３２】
式IIの化合物は、文献既知の方法に従って、例えば、相当するアルコール（式II、 Ｌ＝−ＯＨ）から、ハロゲン化水素ＨＬ（Ｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の作用により、または、無機酸ハロゲン化物（ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢr2）の作用により、または、塩素または臭素の単体を用いた、またはＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＳＯ2Ｃｌ2（スルフリルクロリド）のようなフリーラジカル活性化可能なハロゲン化剤を用いた、可視または紫外線波長領域の高エネルギー光のようなラジカル連鎖開始剤の存在下、または、アゾジイソブチロニトリルのような化学的フリーラジカル開始剤の使用による、相当するクロマン誘導体（式II、Ｌ＝Ｈ）のフリーラジカルハロゲン化により得られる。
【００３３】
操作法ｂ）はそれ自体知られ、頻繁に使用されている、式Ｖの反応性スルホニル化合物、特に、クロロスルホニル化合物（Ｗ＝Ｃｌ）を式IVのアミノ誘導体と反応させて式Ｉの相当するスルホンアミド誘導体を得る工程を記載している。原則として反応は溶媒を用いることなく行うことができるが、この種の反応は多くの場合、溶媒を用いて行う。
【００３４】
反応は好ましくは極性溶媒を用いて、好ましくは、例えばトリエチルアミン、特にピリジンおよびその同族体を使用する場合のように、それ自体溶媒として好都合に使用できる塩基の存在下で行う。同様に使用される溶媒は、例えば、水、脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｓ−ブタノール、エチレングリコールおよびそのモノマーおよびオリゴマーのモノアルキルおよびジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジアルキル化アミド、例えばＤＭＦ、ＤＭＡおよびＴＭＵおよびＨＭＰＡである。反応はこの場合、０〜１６０℃の温度で、好ましくは２０〜１００℃の温度で行う。
【００３５】
式IVのアミンは文献既知の方法により、好ましくは下記式XX：
【化１９】
0004422222.tif 000019
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)およびＲ(９)は上記した意味を有し、Ａは酸素である〕の相当するカルボニル化合物から、アンモニアまたは下記式XXI：
Ｒ(４)−ＮＨ2                         XXI
〔式中Ｒ(４)は上記した意味を有する〕のアミンの何れかを用いて、還元的条件下または接触還元条件下、好ましくは、相対的に高い温度で、そしてオートクレーブ中で得られる。この反応においては、主に式XX（Ａ＝酸素）のケトンと式XXIのアミンとの容器内の縮合反応により、ＡがＲ(４)−Ｎ＝である式XXのシッフ塩基が形成され、これは即座に、即ち予め単離することなく、還元反応により式IVのアミンに変換できる。しかしながら、文献既知の方法に従って、式XXとXXIの化合物から縮合反応において中間的に形成されたシッフ塩基（式XX、 ＡはＲ(４)−Ｎ＝）を製造し、まずこれを単離し、次に適当な還元剤、例えばＮａＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮを用いて、または例えばラネーニッケルまたは貴金属、例えばパラジウムの存在下の接触水素添加により、別工程でこれらを式IVの化合物に変換することも可能である。
【００３６】
Ｒ(４)が水素である式IVの化合物は、例えば金属水素化物複合体を用いて、または接触水素添加により、オキシムまたはオキシムエーテル（式XX、Ａは＝Ｎ−ＯＲ、Ｒ＝Ｈまたはアルキル）またはヒドラゾン（式XX、 Ａは＝Ｎ−ＮＲ2、Ｒは例えばＨまたはアルキル）の還元により、文献既知の方法により好都合に得ることもできる。これに必要なオキシムおよびヒドラゾンは好ましくは、それ自体知られた方法で式XX（Ａ＝酸素）のケトンから、ヒドラジンまたはその誘導体を用いて、あるいは、例えば塩酸ヒドロキシルアミンを用いて脱水条件下製造される。特に好都合には、Ｒ(４)が水素である式IVの化合物は、例えばＮａＣＮＢＨ3のような適当な還元剤の存在下、適当なアンモニウム化合物、例えば酢酸アンモニウムを用いてアミノ化することにより得ることもできる（J. Am. Chem. Soc. 93, 1971, 2897）。
あるいは、式IVのアミノ誘導体はまた、それ自体文献既知の方法で、Ｒ(１）、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＬが上記した意味を有する式IIの反応性化合物とアンモニアまたはＲ(４)が上記した意味を有する式XXのアミンのいずれかとの反応により得ることもできる。
【００３７】
操作法ｃ）はスルホンアミドまたはその塩の１種であるVIの、式VIIのアルキル化剤を用いた、それ自体知られたアルキル化反応を示すものである。操作法ａ）の反応との類似性に応じて、操作法ａ）で既に詳述した反応条件を操作法ｃ）にも適用する。そこで既に記載した塩基の他に、水素化ナトリウムまたはホスファゼン塩基がスルホンアミドの脱プロトン化反応のために好ましく使用される。
スルホンアミド誘導体VI（Ｍ＝Ｈ）およびその前駆体の製造は、操作法ｂ）で既に記載した通りであるが、その際、Ｒ(４)は各々の場合水素とする。アルキル化剤VIIの製造は、類似の文献記載の操作法により、または操作法ａ）に記載した通り、好ましくは相当するヒドロキシ化合物（Ｌが−ＯＨである式VII）を原料として行う。
【００３８】
操作法ｄ）は、各々が水素であるＲ(５)〜Ｒ(８)で示される位置の１つ以上における親電子置換反応により、本発明の式Ｉの化合物から他の式Ｉの化合物へ更に化学変換する工程を説明したものである。
好ましい置換反応を以下に記載する。
１．芳香族ニトロ化を行い１つ以上のニトロ基を導入し、そのうちの一部または全部を次反応において還元してアミノ基とすることができる。アミノ基は更に、後続反応において、例えば、Sandmeyer反応において、他の基に変換し、例えばシアノ基を導入することができる。
２．芳香族ハロゲン化を行い、特に、塩素、臭素またはヨウ素を導入する。
３．例えばクロロスルホン酸の作用によりクロロスルホン化を行い、クロロスルホニル基を導入し、これを後の反応で他の基に、例えばスルホンアミド基に変換することができる。
４．フリーデル−クラフツのアシル化を行うことにより、フリーデル−クラフツ触媒としてのルイス酸の存在下、好ましくは無水塩化アルミニウムの存在下、相当する酸クロリドの作用によりアシル基またはスルホニル基を導入する。
【００３９】
操作法ｅ）は式Ｘのアルコールを用いた式VIIIのカルボン酸のエステル化または式IXのアミンを用いたアミド化を記載したものである。これらの反応に関する文献に多くの方法が記載されている。これらの反応は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いて、適切な場合にはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加しながら、または、Ｏ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）を用いて、カルボン酸を活性化することにより、特に好都合に行うことができる。しかしながら、反応性の酸誘導体を知られた方法に従ってまず合成することもでき、例えば式VIIIのカルボン酸と無機の酸ハロゲンン化物、例えば、ＳＯＣｌ2との反応により酸クロリドを合成するか、またはカルボニルジイミダゾールとの反応により酸イミダゾリドを合成し、これらはその後、適切な場合には補助塩基を添加しながら、式ＸまたはIXのアルコールまたはアミンとの反応に付す。式VIIIのカルボン酸はａ）〜ｄ）で記載した方法に従って得られるが、ただし、その際、Ｒ(４)は各々の場合−Ｃr′Ｈ2r′ＣＯＯＨまたは−Ｃr′Ｈ2r′ＣＯＯアルキルであり、そして後者の場合、エステルの加水分解をその後更に行う。
【００４０】
操作法ｆ）は式XIIIのアルキル化剤を用いた式XIIのアルコールのアルキル化を記載したものである。この目的のためには、アルコールをまず適当な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはホスファゼン塩基の作用によりアルコレート塩に変換し、これを次に、適切な極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、２０〜１５０℃の温度で、アルキル化剤と反応させる。アルコールから塩への脱プロトン化はまた、容器内で行うこともでき、その場合、塩基は好ましくはそれ自体アルキル化されないもの、例えば、炭酸カリウムを用いる。式XIIのアルコールはａ）〜ｄ）に記載した方法に従って得られるが、ただしその際、Ｒ(４)は各々の場合、−Ｃr′Ｈ2r′ＯＨまたは−Ｃr′Ｈ2r′ＯＲ（Ｒは適切な保護基、例えばアセトキシである）である、後者の場合、保護基の除去をその後更に行う。しかしながら、式XIIのアルコールはまたＲ(４)が−Ｃr′−Ｈ2r′ＣＯＯアルキルである操作法ｅ）で記載した式Ｉのエステルを例えばリチウムアルミニウムハイドライドで還元することにより得ることもできる。
【００４１】
操作法ｇ）は操作法ｅ）に記載した反応条件下に行うことができる式ＨＮＲ(１９)Ｒ(２０)のアミンを用いた式XIVのカルボン酸のアミド化を記載したものである。式XIVのカルボン酸は例えば操作法ｈ）で記載した方法と同様にして得るが、この場合、Ｒ(１８)はＣＯＯＨまたはＣＯＯアルキルとし、後者の場合はエステルの加水分解をその後更に行う。
【００４２】
操作法ｈ）は操作法ｆ）で記載した反応条件下に行うことができる式Ｒ(１８)−ＣsＨ2s−Ｌのアルキル化剤を用いた式XVのフェノールのアルキル化に相当する。式XVのフェノールはａ）〜ｆ）に記載した操作法により得ることができるが、この場合、各Ｒ(６)はＯＨ基または適切に保護された誘導体、例えば、ベンジルエーテルとし、そして保護基の除去をその後更に行う。
【００４３】
操作法ｉ）は適当な遷移金属触媒の存在下、式Ｈｅｔ−Ｍｅｔの複素環との、式XVIのアリールハライド、例えばヨウ化物、またはアリールアルキルスルホネート、例えばトリフレートのカップリングを記載したものである。複素環は好ましくは基Ｍｅｔがボロン酸基、例えばＢ(ＯＨ)2であるものを用い、これをパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）および塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下、式XVIのアリールハライドと、いわゆるSuzukiカップリングにおいて反応させる。ただし、複素環はまた基Ｍｅｔが例えばトリアルキルスズ基（Stilleカップリング）またはトリアルキルシリル基であるもの、あるいはグリニャール化合物または有機亜鉛化合物のものを使用することもできる。この種のカップリングのための適切な反応条件は文献に記載されている。
【００４４】
操作法ｊ）は式IIIのスルホンアミドまたはその塩の１種による式XVIIのエポキシドの親核開環に相当する。反応は操作法ａ）で記載した条件と類似の条件下に行うことができる。化学量論的量より少量の、例えば２０〜８０％の相当する塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下遊離のスルホンアミドを使用することが特に好都合であることが解っている。同様に、Ｍがトリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基であるスルホンアミド誘導体の使用も好都合であり、その場合、フッ化物、例えばテトラブチルアンモニウムフロリドの存在下で反応を行うのが好都合である。
【００４５】
式XVIIのエポキシドは、文献既知の方法に従って、下記式XXII：
【化２０】
0004422222.tif 000020
〔式中Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)は上記した意味を有する〕の相当するオレフィンから、適当な無機または有機の過酸化物、例えばＨ2Ｏ2またはｍ−クロロ過安息香酸の作用により、あるいは、例えばＮ−ブロモスクシンイミドおよび水との反応によりXXIIから得ることのできる相当するブロモヒドリンの塩基触媒環化により得られる。式XVIIのエポキシドはまた、例えばTetrahedron Lett. 32, 1991, 5055に記載のキラルヤコブセン触媒の存在下の酸化により光学的に純粋な形態の式XXIIのオレフィンから得ることもできる。式XXIIのオレフィンは、式XX（Ａ＝酸素）のケトンから、カルボニルからＯＨ官能基への還元およびその後の酸触媒脱離によるか、または、例えばJ. Org. Chem. 38 (1973) 3832に記載のような適当に置換されたアリールプロパルギルエーテルの熱環化により得ることができる。
【００４６】
操作法ｋ）は脱離による式Ｉａのクロマノールから式Ｉｂのクロメンへの変換を記載したものである。この目的のためには、クロマノールを酸または塩基の存在下直接脱水することができ、あるいは、無水酢酸を用いたアセチル化またはメタンスルホニルクロリドを用いたメシル化により水酸基の活性化をまず行い、その後、例えばＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）とともに加熱することにより塩基触媒脱離を行うことができる。
【００４７】
上記した方法とは別に、本発明の式Ｉの化合物を得る多くの方法が考えられる。即ち、個々の事例において操作法ａ）〜ｋ）で記載した反応を別の順序で相互に組み合わせたり、あるいは上記した方法と同様に、まず基Ｒ(１)〜Ｒ(８)が記載したもの以外の意味を有する本発明とは異なる化合物を製造し、これをその後、例えばアルキル化、アミド化等のような置換基の１つの単純な変換により最終段階で本発明の化合物に変換することが有用である。
【００４８】
全ての操作法の場合において、特定の反応段階で分子内の官能基を一時的に保護することが適切である場合がある。このような保護基の使用方法は当業者が良く知るとおりである。対象となる基に対する保護基の選択およびその導入と除去のための方法は文献に記載されており、困難なく適宜個々の事例に当てはめることができる。
【００４９】
式Ｉの化合物は意外にも、環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）により開放され、良く知られたＫ+（ＡＴＰ）チャンネルとは基本的に異なるＫ+チャンネルに対して強力で特異的なブロッキング（閉鎖作用）を有し、そして、結腸組織に認められるこのＫ+（ｃＡＭＰ）チャンネルは心筋に認められるＩKsチャンネルと極めて似ているか、あるいは、恐らく同一である。本発明の化合物に関しては、モルモット心筋細胞中のＩKsチャンネルに対し、そして、ツメガエル（Xenopus）卵母細胞に発現するＩsKチャンネルに対しても強力なブロッキング作用を示すことができた。Ｋ+（ｃＡＭＰ）チャンネルまたはＩksチャンネルをこのようにブロッキングする結果、本発明の化合物は生体において治療上の有用性の高い薬理作用を示し、種々の症候群の治療および予防のための薬学的に活性な化合物として特に適している。
【００５０】
即ち、本発明の式Ｉの化合物は、促進された胃酸分泌の強力な抑制剤の新しい活性化合物クラスとして卓越している。式Ｉの化合物は、即ち、胃腸領域例えば十二指腸の潰瘍の治療および予防のための価値有る薬学的活性化合物である。これらは同様に、その強力な胃酸分泌抑制作用により、逆流性食道炎の治療および予防のための優れた治療薬として適している。
【００５１】
本発明の式Ｉの化合物は更に、抗下痢作用を有するという特徴を有し、従って下痢性疾患の治療および予防のための薬学的活性化合物として適している。
本発明の式Ｉの化合物は更に、心臓血管疾患の治療および予防のための薬学的活性化合物として適している。特に、これらは心房、心室および上室性の不整脈を含む全ての種類の不整脈、特に活動電位延長により排除できる心不整脈の治療または予防のために使用できる。これらは特に、心房細動および心房粗動の治療または予防のため、そして、不整脈再発の治療または予防のため、そして、心室細動による突然心臓死の防止のために使用できる。
【００５２】
抗不整脈活性を有する多くの物質が既に市販されているが、活性、適用範囲および副作用の特徴に関して本当に満足できる化合物はまだ無く、進歩した抗不整脈の開発がなお望まれている。いわゆる第IIIクラスの多くの知られた抗不整脈剤の作用は活動電位持続時間の延長による心筋不応時間の増加に基づいている。これは本質的に、種々のＫ+チャンネルを通って細胞から流出する再分極Ｋ+流の範囲により決定される。高度な進歩はここではいわゆる「遅延整流」ＩKによるものであり、これには２種のサブタイプ、即ち急速活性化ＩKrと遅延活性化ＩKsが存在する。最も知られた第III種の抗不整脈剤は、ＩKrを主に、またはこれのみをブロックする（例えばドフェチリド、ｄ−ソタロール）。しかしながら、これらの化合物は低心拍数または正常心拍数では前不整脈の危険性を高め、特に「torsades de pointes」と称される不整脈が観察されている（D.M. Roden; “Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy" ; Am. J. Cardiol. 72 (1993), 44B-49B）。しかしながら高心拍数またはβ受容体刺激の場合は、ＩKrブロッカーの活動電位延長作用は顕著に低減され、これは、このような条件下ではＩKsは再分極に対しより強力に寄与するという事実に起因する。このため、本発明の物質はＩKsブロッカーとして作用するが、既知のＩKrブロッカーと比較して明らかな利点を有している。一方、ＩKsチャンネル抑制作用と致命的心不整脈、例えばβアドレナリン作用性刺激亢進により誘発されるものとの間には相関があることが報告されている（例えば、B.T.J. Colatsky, C.H. Follmer and C.F. Starmer；“Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias"；Circulation 82 (1990), 2235-2242; A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. Adelman and J. Maylie, “The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit Ｉsk  channels in xenopus oocytes and Ｉks in guinea pig cardiac myocytes"；Biochem. Biophys. Res. Commun. 202 (1994), 265-270参照）。
【００５３】
更に、化合物は心不全、特に鬱血性心疾患の顕著な改善に寄与し、これは、収縮促進（筋変力作用陽性の）活性物質、例えばホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせた場合に好都合に得られる。
Ｉksのブロッキングにより達成できる治療上有用な利点にも関わらず、この「遅延整流」サブタイプを抑制するとされた化合物はこれまでほとんどない。開発中のアジリミドという物質はＩksに対してブロッキング作用を有するが、主にＩkrをブロックする（選択性１：１０）。ＷＯ−Ａ−９５／１４４７０はＩksの選択的ブロッカーとしてのベンゾジアゼピンの使用を開示している。他のＩksブロッカーを記載した文献としては、FEBS Letters 396 (1996), 271-275：“Specific blockade of slowly activating Ｉsk channels by chromanols・・・" and Pfluegers Arch. -Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517-530：“A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl- secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K+ conductance”がある。しかしながら記載された３−ヒドロキシクロマノールの力価は本発明の式Ｉの化合物より低値である。
【００５４】
本発明の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、動物において、好ましくは哺乳類において、そして特にヒトにおいて、それ自体、相互に混合して、あるいは医薬製剤の形態で、医薬品として使用できる。本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩、上記した症候群の治療および予防におけるその使用、およびそのための医薬およびＫ+チャンネルブロッキング作用を有する医薬の製造のためのその使用に関する。本発明は更にまた、慣用的な製薬上無害な賦形剤および補助剤とともに式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種の有効量を活性成分として含有する医薬製剤に関する。医薬製剤は通常は、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を０.１〜９０重量％含有する。医薬製剤の製造はそれ自体知られた方法で行うことができる。この目的のためには、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩、および、１種以上の固体または液体の製薬用賦形剤および／または補助剤を、所望により、他の医薬活性化合物と組み合わせて、適当な投与形態または剤形とし、次にこれをヒトの医療または獣医分野の医療において医薬品として使用できる。
【００５５】
本発明の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩を含有する医薬は、経口、非経腸、例えば静脈内、肛門、吸入または局所投与でき、好ましい投与方法は個々の症例、例えば、治療対象となる疾患の特定の臨床像に応じたものである。
所望の医薬製剤に適する補助剤については当業者が専門知識に基づいて知るとおりである。溶媒、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物賦形剤の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー調節剤、保存料、可溶化剤、デポ効果付与剤、緩衝物質または着色料を使用できる。
【００５６】
式Ｉの化合物はまた他の医薬活性化合物と組み合わせることにより好都合な治療作用を達成することができる。即ち、心臓血管疾患の治療においては、心臓血管活性を有する物質との好都合な組み合わせが可能である。心臓血管疾患のために好都合なこの種の可能で好都合な組み合わせの要素としては、例えば他の抗不整脈剤、即ち、第Ｉ、IIまたはIIIクラスの抗不整脈剤、例えば、ＩKrチャンネルブロッカー、例えばドフェチリドまたは更に別の降圧物質、例えばＡＣＥ阻害剤（例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル）、アンジオテンシン拮抗剤、Ｋ+チャンネル活性化剤、更に、αおよびβ受容体ブロッカー、更に交感神経興奮性化合物およびアドレナリン作用活性を有する化合物、並びに、Ｎａ+／Ｈ+交換抑制剤、カルシウムチャンネル拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤および筋変力作用陽性活性を有する他の物質、例えばジギタリスグリコシドまたは利尿剤である。抗生物質活性を有する物質との組み合わせ、および、抗潰瘍剤との組み合わせも好都合であり、例えばＨ2拮抗剤（例えばラニチジン、シメチジン、ファモチジン等）との組み合わせは、胃腸疾患治療のために投与する際に特に好都合である。
【００５７】
経口投与のためには活性化合物をそれに適する添加剤、例えば、賦形剤、安定化剤、または不活性希釈剤と混合し、慣用的な方法で適当な投与形態、例えば錠剤、コーティングされた錠剤、ハードカプセル、水性、アルコール性または油性の溶液とする。使用できる不活性の賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、ショ糖またはデンプン、特にトウモロコシデンプンである。製造は乾性顆粒および湿潤顆粒の双方として行ってよい。適する油性の賦形剤または溶媒は、例えば、植物油または動物性油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。水性またはアルコール性の溶液に適する溶媒は、例えば、水、エタノールまたは糖溶液またはこれらの混合物である。他の投与形態のためにも用いられる更に別の補助剤は、例えばポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールである。
【００５８】
皮下または静脈内投与のためには、活性化合物を所望により可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のようなこの目的のために慣用的な物質とともに、溶液、懸濁液または乳液とする。式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩はまた凍結乾燥でき、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用または注入用製剤の製造のために使用できる。適する溶媒は、例えば、水、生理食塩水またはアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロールおよび更には、糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトールの溶液、あるいは、上記種々の溶媒の混合物である。
【００５９】
エアゾルまたはスプレーの形態で投与するための適当な製剤は、例えば、特にエタノールまたは水またはこのような溶媒の混合物のような製薬上許容し得る溶媒中の、式Ｉの活性化合物またはその生理学的に許容し得る塩の溶液、懸濁液または乳液である。必要な場合は、製剤は界面活性剤、乳化剤および安定化剤および噴射剤のような他の製薬用補助剤も含有できる。このような製剤は慣用的には、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００６０】
式Ｉの活性化合物またはその生理学的に許容し得る塩の用量は、個々の症例に応じたものであり、最適な作用を得るための個々の症例の症状に慣用的に適合させる。ただし当然ながらこれは、治療または予防のために用いられる個々の症例における化合物の、投与頻度、および、力価と作用持続時間により異なり、また、治療対象となる疾患の性質と重症度、そして、治療対象となるヒトまたは動物の性別、齢、体重および個体の応答性により、そして治療が急性かまたは予防的であるかによっても異なる。慣用的には、体重約７５kgの患者に投与する場合は、式Ｉの化合物の一日当たり用量は０.００１mg／kg体重〜１００mg／kg体重、好ましくは、０.０１mg／kg体重〜２０mg／kg体重である。用量は単回投与物の形態で投与でき、または、ある回数、例えば２、３、または４回の個別用量に分割できる。例えば集中治療室において心不整脈の急性症例を治療する際には特に、注射または注入、例えば連続静脈注入による非経腸投与が好都合である。
【００６１】
実験の部
略記
ＤＭＡ               Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ             ジメチルスルホキシド
ＥＡ                 酢酸エチル
m.p.                 融点
in vac.              真空下
solvt                溶媒
ＲＴ                 室温
ＴＨＦ               テトラヒドロフラン
【００６２】
実施例１
Ｎ−〔６−（３−エトキシプロポキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド
【化２１】
0004422222.tif 000021
ａ）  ２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−オン
アセトニトリル１Ｌ中の２,５−ジヒドロキシアセトフェノン１００ｇ（０.６５モル）、ピロリジン１３０ml（１.５５モル）およびアセトン２９０ml（３.９５モル）の反応混合物を８時間４５℃に加熱した。次に溶媒を真空下に除去し、残存物をＥＡ １Ｌに溶解した。有機相を２回希塩酸で洗浄し、活性炭とともに撹拌し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、大部分を濃縮した。石油エーテルと共に残存物を撹拌し、沈殿を吸引濾過した後、２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−オン１０２ｇを得た。融点１５８℃
ｂ）  ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オン
６−ヒドロキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オン２５.２ｇ（１３１.２ミリモル）を室温で撹拌しながらジエチルケトン３５０ml中に導入し、粉末炭酸カリウム１８.０ｇ（１３１ミリモル）を添加した後、３０分間７５℃で撹拌した。６０℃に冷却した後、ベンジルブロミド１５.７ml（１３１ミリモル）を滴加し、２時間後混合物を真空下に濃縮し、残存物を水で処理し、固体を吸引濾過した。３７ｇ、融点１０５〜１０７℃
【００６３】
ｃ）  ６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンオキシム
エタノール２７mlおよびピリジン27ml中６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オン１１.３ｇ（４０ミリモル）を塩酸ヒドロキシルアミン３.１ｇ（４４ミリモル）とともに３時間７０℃に加熱し、溶媒を真空下に留去し、水で析出させることにより生成物１２.５ｇを得た（融点１０５〜１０８℃）。この生成物をＥＡに溶解し、乾燥し、濃縮し、石油エーテルを用いて結晶化させた。融点１１８〜１２０℃
ｄ）  ４−アミノ−６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン
６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−オンオキシム３０ｇをTHF／メタノール（１：１）９００mlに溶解し、アンモニア水２５mlで処理し、ラネーニッケルと共に振盪ダック中水素添加した。次に溶媒を吸引濾過して除き、濾液を真空下に濃縮し、残存物をＥＡに溶解し、溶液を乾燥し、濃縮し、残存物を石油エーテルを用いて結晶化させた。２２.９ｇ、融点８６〜８８℃
【００６４】
ｅ）  ６−ベンジルオキシ−（４−メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
THF８０ml中室温でトリエチルアミン４.２ml（３０ミリモル）で４−アミノ−６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン４.０ｇ（１４ミリモル）を処理し、混合物を３０分間撹拌し、次に、メタンスルホニルクロリド１.９５ｇ（１.３ml、１７ミリモル）で処理し、その間温度が４０℃に上昇した。次に混合物を２時間還流下に加熱し、室温で一夜放置し、真空下に濃縮し、残存物を水で処理し、生成物４.９ｇを得た。融点１６２〜１６５℃
ｆ）  Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド
６−ベンジルオキシ−４−（メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン７.２ｇ（２０ミリモル）をＤＭＡ６０ml中の水素化ナトリウム（８０％分散液）０.８２ｇ（２７ミリモル）の懸濁液に１０℃で少しずつ導入した。２時間室温で撹拌した後、ヨウ化エチル２.２ml（２６.５ミリモル）を滴加し、その間温度は３２℃に上昇した。次に混合物を２時間３５〜４０℃に加熱し、真空下に濃縮し、水で処理し、樹脂状の生成物をＥＡに溶解し、溶液を乾燥し、濃縮し、残存物をシリカゲル上ｎ−ヘプタン／ＥＡ（２：１）を用いたクロマトグラフィーに付した。石油エーテル／ジイソプロピルエーテル（１：１）を用いて適切な画分から生成物６ｇを得た。融点１０４〜１０６℃
【００６５】
ｇ）  Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド
Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド１２ｇをTHF／メタノール（１：１）２５０mlに溶解し、Ｐｄ／Ｃを用いて振盪ダック中水素添加した。水素の吸収が終了した後、触媒を吸引濾過して除き、濾液を濃縮し、残存物をジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させた。７.７ｇ、融点１６９〜１７０℃
ｈ）  Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド１.５ｇ（５ミリモル）をＤＭＡ６０ml中粉末炭酸カリウム１.３８ｇ（１０ミリモル）と共に３０分間８０℃に加熱した。次に３−エトキシ−１−ブロモプロパン４mlを５０〜６０℃で滴加し、混合物を２時間１１０℃に加熱し、真空下に濃縮し、冷却後、残存物を水および塩酸水溶液で処理し、混合物をＥＡで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、油性の残存物をｎ−ヘプタン／ＥＡ（２：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。Ｎ−〔６−（３−エトキシプロポキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド０.９ｇを石油エーテルを用いて適切な画分から結晶化させた。融点７２〜７４℃
【００６６】
実施例２
Ｎ−エチル−Ｎ−〔６−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕メタンスルホンアミド
【化２２】
0004422222.tif 000022
ａ）  エチル４−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕バレレート
Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド（実施例１ｇ）１.５ｇ（５ミリモル）をＤＭＡ７５ml中粉末炭酸カリウム０.７ｇと共に３０分間８０℃で撹拌した。次にエチル５−ブロモバレレート０.８ml（５ミリモル）を添加し、混合物を１２０分間１２０℃で撹拌した。反応が終了（TLC）した後、混合物を真空下に濃縮し、氷水および塩酸水溶液で処理し、得られた結晶性の粗生成物をｎ−ヘプタン／ＥＡ（２：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。石油エーテルを用いて適切な画分を結晶化させた。１.５ｇ、融点６５〜６７℃
ｂ）  上記化合物０.３５ｇ（０.８ミリモル）を無水THF３５ml中０℃でTHF中１Ｍのリチウムアルミニウムハイドライド１.６mlと反応させた（実施例８参照）。ＥＡで後処理し、真空下に濃縮した後、石油エーテルを用いて標題化合物０.２８ｇを結晶化させた。融点７８〜８０℃
【００６７】
実施例３
５−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕ペンタン酸（２−メトキシエチル）アミド
【化２３】
0004422222.tif 000023
エチル４−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕バレレート（実施例２ａ）０.６ｇをメトキシエチルアミン１０ml中３日間還流下に加熱した。次に混合物を真空下に濃縮し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。石油エーテルを用いて標題化合物０.２８ｇを結晶化させた。融点５３〜５５℃
【００６８】
実施例４
５−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕ペンタン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド
【化２４】
0004422222.tif 000024
エチル４−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕バレレート（実施例２ａ）０.２ｇを２−ヒドロキシエチルアミン４ml中１時間９０℃のバス温度で加熱した。次に混合物を塩酸水溶液で処理し、ＥＡで抽出し、乾燥し、濃縮し、残存物を石油エーテルを用いて結晶化させた。標題化合物０.１６ｇを得た。融点８８〜９０℃
【００６９】
実施例５
４−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブチルアミド
【化２５】
0004422222.tif 000025
ａ）  エチル４−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕ブチレート
Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド（実施例１ｇ）１.０ｇ（３.３ミリモル）をＤＭＡ５０ml中粉末炭酸カリウム０.４５５ｇと共に３０分間８０〜９０℃で撹拌した。次にエチル４−ブロモブチレート０.７１ｇ（０.５５ml，３.６ミリモル）を６０℃で添加し、混合物を９０分間１１５℃で撹拌した。次にこれを真空下に濃縮し、残存物を水および塩酸水溶液で処理し、混合物をＥＡに溶解し、溶液を乾燥し、濃縮し、残存物をｎ−ヘプタン／ＥＡ（３：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。石油エーテルを用いて適切な画分を結晶化させた。０.７４ｇ、融点４０〜４２℃
ｂ）  上記酪酸エステル０.２ｇを２−アミノエタノール４ml中９５℃のバス温度で撹拌した。次に水冷しながら半濃塩酸でpH１とし、乾燥し、濃縮し、残存物をオイルポンプ上に乾燥し、油性の標題化合物０.２６ｇを得た。
【００７０】
実施例６
２−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
【化２６】
0004422222.tif 000026
ａ）  エチル４−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕アセテート
Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド（実施例１ｇ）１.８ｇ（６ミリモル）をＤＭＡ８０ml中粉末炭酸カリウム０.８３ｇと共に３０分間８０〜９０℃で撹拌した。次にエチルブロモアセテート０.７５ml（６.６ミリモル）を６０℃で添加し、混合物を９０分間１１０℃で撹拌した。水および塩酸を添加し、ＥＡに溶解し、乾燥し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、油性の生成物２.４ｇを得た。
ｂ）  油性の標題化合物０.２１ｇを上記エステル０.２４ｇおよび２−メトキシエチルアミン３mlから実施例５ｂと同様にして得た。。
【００７１】
実施例７
２−〔４−（エチルメタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
【化２７】
0004422222.tif 000027
２−アミノエタノール３ml中１時間実施例６ａの化合物０.２３ｇを加熱することにより標題化合物を油性の生成物０.２３ｇとして得た。
【００７２】
実施例８
Ｎ−エチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕メタンスルホンアミド
【化２８】
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実施例５ａの化合物０.７７ｇ（２ミリモル）を０℃で無水THF８０ml中THF中１Ｍのリチウムアルミニウムハイドライド４mlで滴下処理した。次に混合物を更に１時間室温で撹拌し、水および希塩酸で処理し、真空下に濃縮し、残存物をＥＡで抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮し、残存物をジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させ、０.３５ｇを得た。融点７６〜７８℃。母液より更に油状物０.３ｇを得た。
【００７３】
実施例９
Ｎ−〔６−（２−エトキシエトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド
【化２９】
0004422222.tif 000029
Ｎ−エチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕メタンスルホンアミド（実施例８）２.３ｇ（６.７ミリモル）を窒素下ＤＭＡ５０ml中ＮａＨ（８０％懸濁液）０.４８ｇ（約１０ミリモル）および沃化エチル１.６ml（約２０ミリモル）を用いてアルキル化した。後処理し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した後、石油エーテルを用いて適切な画分から標題化合物１.０ｇを結晶化させた。融点７３〜７５℃
【００７４】
実施例１０
Ｎ−エチル−Ｎ−〔６−（（（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル）オキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕メタンスルホンアミド
【化３０】
0004422222.tif 000030
Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−エチルメタンスルホンアミド（実施例１ｇ）０.５８ｇ（１.９ミリモル）をＤＭＡ４０ml中ＮａＨ（８０％）０.１５ｇ（５ミリモル）と共に３０分間５０℃で撹拌した。次にＤＭＡ５ml中の４−メトキシ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩０.４ｇ（２ミリモル）の溶液を滴加し、混合物を２時間７５℃に加熱した。反応終了後、真空下に濃縮し、残存物を氷水で処理し、混合物をＥＡで抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮し、残存物をジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させた。０.５ｇを得た。融点８７〜８９℃
【００７５】
実施例１１
エタンスルホン酸〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕メチルアミド
【化３１】
0004422222.tif 000031
ａ）  ６−ベンジルオキシ−４−（エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン
４−アミノ−６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン（実施例１ｄ）８.５ｇ（３０ミリモル）をＴＨＦ１５０ml中撹拌しながら室温でトリエチルアミン９ml（６５ミリモル）で処理し、混合物を３０分間撹拌し、次に、エタンスルホニルクロリド３.５ml（３７.５ミリモル）で処理し、その間温度が４０℃に上昇した。次に混合物を２時間４５℃で撹拌し、実施例１ｅと同様に後処理シた。生成物８.８ｇを得た。融点１４５〜１４９℃（水から）。
ｂ）  Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド
実施例１ｆと同様にして、６−ベンジルオキシ−４−（エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン８.６ｇ（２３ミリモル）を１０℃でＤＭＡ７５ml中水素化ナトリウム（６０％懸濁液）１ｇ（２５ミリモル）の懸濁液中に少しずつ導入した。２時間室温で撹拌した後、ヨウ化メチル１.６ml（２５ミリモル）を滴加し、その間温度は４０℃に上昇した。次に混合物を２時間３５〜４０℃に加熱し、真空下に濃縮し、残存物を水で処理し、樹脂状の生成物をＥＡに溶解し、溶液を乾燥し、濃縮し、残存物をシリカゲル上ｎ−ヘプタン／ＥＡ（１：１）を用いたクロマトグラフィーに付した。生成物７.４ｇを石油エーテル／ジイソプロピルエーテルを用いて適切な画分から結晶化させた。融点９１〜９３℃
【００７６】
ｃ）  Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド
Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド７.２ｇ（１８.５ミリモル）をＴＨＦ／メタノール（１：１）に溶解し、Ｐｄ／Ｃを用いて振盪ダック中水素添加した。水素の吸収が終了した後、触媒を吸引濾過して除き、濾液を濃縮し、残存物をジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させた。５.０ｇ、融点１６０〜１６２℃
ｄ）  エチル４−〔４−（メチルエタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕アセテート
Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド２.１ｇ（７ミリモル）を実施例６ａと同様にしてＤＭＡ中炭酸カリウムおよびエチルブロモアセテート０.９ml（８ミリモル）と反応させた。ジイソプロピルエーテル／石油エーテルで処理した後、結晶性の生成物２.５ｇを得た。融点９２〜９４℃
ｅ）  実施例８と同様にして、リチウムアルミニウムハイドライドを用いて上記エステル１.８ｇから標題化合物を得た。生成物１.３ｇを少量のジイソプロピルエーテルから結晶化させた。融点８９〜９２℃
【００７７】
実施例１２
エタンスルホン酸〔６−（２−エトキシエトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕メチルアミド
【化３２】
0004422222.tif 000032
実施例１１の化合物０.５ｇを実施例９と同様にしてＤＭＡ中ＮａＨおよびヨウ化エチルと反応させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで撹拌した後、石油エーテルを用いて標題化合物０.４ｇを結晶化させた。融点７０〜７２℃
【００７８】
実施例１３
メチル４−〔４−（エタンスルホニルメチルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシメチル〕ベンゾエート
【化３３】
0004422222.tif 000033
Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド（実施例１１ｃ）０.６ｇ（２ミリモル）ＤＭＡ中、粉末カリ、次いで４−（メトキシカルボニル）ベンジルブロミド０.５０５ｇ（２.２ミリモル）と反応させた。生成物をジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させた。０.７２ｇ、融点８６〜８８℃
【００７９】
実施例１４
４−〔４−（エタンスルホニルメチルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシメチル〕安息香酸
【化３４】
0004422222.tif 000034
実施例１３のエステル０.６ｇをNaOHの１.５Ｍメタノール溶液５０ml中１時間５０℃で加水分解した。次に混合物を真空下に濃縮し、残存物を水で処理し、混合物を酸性化し、溶液が透明になるまでＴＨＦを添加し、沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させた。標題化合物０.５６ｇを得た。融点１６８〜１７０℃
【００８０】
実施例１５
Ｎ−〔６−（３−エトキシプロポキシ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化３５】
0004422222.tif 000035
ａ）  Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
６−ベンジルオキシ−４−（メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン（実施例１ｅ）８.９ｇ（２５ミリモル）をＤＭＡ７５ml中水素化ナトリウム（６０％分散液）１.２ｇ（３０ミリモル）の懸濁液に１０℃で少しずつ導入した。２時間室温で撹拌した後、ヨウ化メチル１.９ml（３０ミリモル）を滴加し、その間温度が５０℃に上昇した。次に混合物を２時間５０℃に加熱し、真空下に濃縮し、残存物を水で処理し、樹脂状の生成物をＥＡに溶解し、溶液を乾燥し、濃縮し、残存物をｎ−ヘプタン／ＥＡ（２：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。石油エーテル／ジイソプロピルエーテル（１：１）を用いて適切な画分から生成物７.４ｇを結晶化させた。融点１１４〜１１６℃
【００８１】
ｂ）  Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド７.３ｇをＴＨＦ／メタノール（１：１）１００mlに溶解し、Pd／Cを用いて振盪ダック中水素添加した。水素の吸収が終了した後、触媒を吸引濾過して除き、濾液を濃縮し、残存物をジイソプロピルエーテル／石油エーテルを用いて結晶化させた。５.２ｇ、融点１５９〜１６１℃
ｃ）  Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド０.８２ｇ（２.５ミリモル）をＤＭＡ６０ml中、粉末炭酸カリウム０.８３ｇ（６ミリモル）と共に３０分間８０℃に加熱した。次に３−エトキシ−１−ブロモプロパン２mlを５０〜６０℃で滴加し、混合物を３時間１１０℃に加熱し、真空下に濃縮し、冷却後、残存物を水および塩酸水溶液で処理し、ＥＡで抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮し、油性の残存物をｎ−ヘプタン／ＥＡ（３：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。石油エーテルを用いて適切な画分から標題化合物０.７４ｇを結晶化させた。融点６１〜６３℃
【００８２】
実施例１６
Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホンアミド
【化３６】
0004422222.tif 000036
ａ）  Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホンアミド
６−ベンジルオキシ−４−（メチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン（実施例１ｅ）８.９ｇ（２５ミリモル）をＤＭＡ８０ml中水素化ナトリウム（６０％分散液）０.５４ｇ（３０ミリモル）の懸濁液に１０℃で少しずつ導入した。３０分間５０℃で撹拌した後、２−メトキシエチルブロミド２.２ml（２２ミリモル）を室温で滴加した。次に混合物を１時間１１０℃に加熱し、真空下に濃縮し、残存物を水および塩酸水溶液で処理し、樹脂状の生成物をＥＡに溶解し、溶液を乾燥し、濃縮し、残存物をトルエン／ＥＡ（３：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。石油エーテルで適切な画分から生成物２.２ｇを結晶化させた。融点６６〜６８℃
ｂ）  Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホンアミド
Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホンアミド６ｇをＴＨＦ／メタノール（１：１）１００mlに溶解し、Ｐｄ／Ｃを用いて振盪ダック中水素添加した。粗生成物をジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させた。４.６ｇ、融点１１５〜１１７℃
【００８３】
ｃ）  エチル４−〔４−（（２−メトキシエチル）メタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕アセテート
Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホンアミド２.６５ｇ（８.０ミリモル）をＤＭＡ１００ml中ＮａＨ（８０％）０.４８ｇ（１０ミリモル）と共に３０分間５０℃に加熱した。次にエチルブロモアセテート１.１ml（１０ミリモル）を実施例６ａと同様に滴加し、混合物を１時間１００℃に加熱し、真空下に濃縮し、冷却後、残存物を水および塩酸水溶液で処理し、混合物をＥＡで抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮し、油性の残存物をｎ−ヘプタン／ＥＡ（１：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。油性の生成物３.２ｇを得た。
ｄ）  上記エステル２.１ｇ（５ミリモル）をＴＨＦ中１Ｍのリチウムアルミニウムハイドライド１０mlを用いてＴＨＦ６０ml中で還元した。シリカゲル上のｎ−ヘプタン／ＥＡ（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーの後、ジイソプロピルエーテルを用いて標題化合物１.４ｇを結晶化させた。融点６１〜６３℃
【００８４】
実施例１７
Ｎ−〔６−（２−エトキシエトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホンアミド
【化３７】
0004422222.tif 000037
Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２,２−ジメチルクロマン４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホンアミド（実施例１６）０.５６ｇ（１.５ミリモル）を実施例９と同様にしてＤＭＡ中ＮａＨおよびヨウ化エチルと反応させた。ｎ−ヘプタン／ＥＡ（１：１）用いたカラムクロマトグラフィーの後、油性の生成物０.３２ｇを得た。
【００８５】
実施例１８
２−｛４−〔メタンスルホニル−（２−メトキシエチル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ｝−Ｎ−(２−メトキシエチル)アセトアミド
【化３８】
0004422222.tif 000038
４−〔４−（（２−メトキシエチル）メタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕アセテート（実施例１６ｃ）０.４３ｇを２−メトキシエチルアミン６ml中１時間９０℃に加熱した。油性の生成物０.４２ｇを実施例５ｂおよび６ｂと同様にして得た。
【００８６】
実施例１９
Ｎ−〔６−（４−ヒドロキシブトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホンアミド
【化３９】
0004422222.tif 000039
ａ）  エチル４−〔４−（（２−メトキシエチル）メタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕ブチレート
Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホンアミド（実施例１６ｂ）２.０ｇ（６ミリモル）を実施例５ａと同様にして炭酸カリウムおよびエチル４−ブロモブチレートと反応させた。油性の生成物２.８５ｇを得た。
ｂ）  ＴＨＦ中リチウムアルミニウムハイドライドの１Ｍ溶液２mlを用いてＴＨＦ中上記エステル０.６ｇ（１.３５ミリモル）を還元することにより油性の生成物として標題化合物０.４６ｇを得た。
【００８７】
実施例２０
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛４−〔メタンスルホニル−（２−メトキシエチル）アミノ〕−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ｝ブチルアミド
【化４０】
0004422222.tif 000040
エチル４−〔４−（（２−メトキシエチル）メタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕ブチレート（実施例１９ａ）０.５５ｇを２−アミノエタノール４ml中２時間９０℃で反応させ、油性の生成物０.６ｇを得た。
【００８８】
実施例２１
Ｎ−〔６−（３−エトキシプロポキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホンアミド
【化４１】
0004422222.tif 000041
Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）メタンスルホンアミド（実施例１６ｂ）０.５ｇ（１.５ミリモル）を実施例１ｇと同様にして炭酸カリウムおよび３−エトキシ−１−ブロモプロパンと反応させた。ｎ−ヘプタン／ＥＡ（５：１）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーの後、油性の生成物０.３５ｇを得た。
【００８９】
実施例２２
２−〔４−（エタンスルホニル−（１−プロピル）アミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
【化４２】
0004422222.tif 000042
ａ）  Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−（１−プロピル）エタンスルホンアミド
実施例１１ｂと同様にして、６−ベンジルオキシ−４−（エチルスルホニル）アミノ−２,２−ジメチルクロマン（実施例１１ａ）７.５ｇ（２０ミリモル）をＤＭＡ１００ml中の水素化ナトリウム（８０％分散液）０.８２ｇ（２７ミリモル）の懸濁液に１０℃で少しずつ導入した。２時間室温で撹拌した後、１−プロピルブロミド２.４ml（２６.２ミリモル）を滴加した。後処理後、残存物をシリカゲル上ｎ−ヘプタン／ＥＡ（１：１）を用いたクロマトグラフィーに付し、石油エーテルを用いて適切な画分から生成物６.０ｇを結晶化させた。融点１０２〜１０３℃
ｂ）  Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−（１−プロピル）エタンスルホンアミド
Ｎ−〔６−ベンジルオキシ−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−（１−プロピル）エタンスルホンアミド６.０ｇをＴＨＦ／メタノール（１：１）１５０mlに溶解し、Pd／Cを用いて振盪ダック中水素添加し、生成物４.４ｇを得た。融点１７３〜１７５℃（石油エーテルから）。
【００９０】
ｃ）  エチル４−〔４−（（１−プロピル）エタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕アセテート
Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド０.７２ｇ（２.２ミリモル）を実施例６ａと同様にして炭酸カリウムおよびエチルブロモアセテートと反応させ、生成物０.４７ｇを得た。融点６２〜６４℃（石油エーテル／ジイソプロピルエーテルから）。
ｄ）  ２−メトキシエチルアミン４mlを用いて上記エステル０.１５ｇから標題化合物を得た（実施例６ｂと同様）（９０℃１時間）。０.１３ｇ、融点９４〜９５℃（塩酸水溶液）。
【００９１】
実施例２３
２−〔４−（エタンスルホニル−（１−プロピル）アミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕−Ｎ−（３−エトキシプロピル）アセトアミド
【化４３】
0004422222.tif 000043
エチル４−〔４−（（１−プロピル）エチルスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕アセテート０.１５ｇを実施例５ｂ）および６ｂ）と同様にして３−エトキシ−１−プロピルアミン４mlと反応（１時間９５℃）させ、油性の生成物０.１６ｇを得た。
【００９２】
実施例２４
エチル２−〔４−（エタンスルホニル−（１−プロピル）アミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル）アセトアミド
【化４４】
0004422222.tif 000044
エチル４−〔４−（（１−プロピル）エタンスルホニルアミノ）−２,２−ジメチルクロマン−６−イルオキシ〕アセテート（実施例２２ｃ）０.１９ｇ（０.４５ミリモル）をＮ−（２−エチルアミノ）ピペリジン３mlと反応させた（２時間、１００℃）。樹脂状の生成物として標題化合物０.２２ｇを得た。
【００９３】
実施例２５
エタンスルホン酸〔６−（２−メトキシエトキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕（１−プロピル）アミド
【化４５】
0004422222.tif 000045
Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−（１−プロピル）エタンスルホンアミド（実施例２２ｂ）０.４９１ｇ（１.５ミリモル）をＤＭＡ中ＮａＨおよび２−メトキシエチルブロミドと反応させた。石油エーテルから標題化合物０.２７ｇを得た。融点７８〜８０℃
【００９４】
実施例２６
エタンスルホン酸（２,２−ジメチル−６−チオフェン−２−イルクロマン−４−イル）メチルアミド
【化４６】
0004422222.tif 000046
ａ）  エタンスルホン酸（２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メチルアミド２.８３ｇ（１０ミリモル）（実施例１ａ、ｃ、ｄと同様にして２−ヒドロキシアセトフェノンを原料として４−アミノ−２,２−ジメチルクロマンを得た後、これを実施例１１ａ、ｂと同様に操作して製造した）を酢酸１６mlに溶解し、酢酸１６ml中の塩化ヨウ素１.６２ｇ（１０ミリモル）の溶液で滴下処理した。室温で４時間の後、混合物を濃縮し、残存物を塩化メチレンで処理した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で中性となるまで洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下に除去した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤ヘプタン／ＥＡ １：１）により精製し、固体としてエタンスルホン酸（６−ヨード−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メチルアミド１.４ｇ（３４％）を得た。（融点８７〜９２℃）
ｂ）  エタンスルホン酸（６−ヨード−２,２−ジメチルクロマン−４−イル）メチルアミド４１０mg（１ミリモル）をトルエン５mlに溶解し、チオフェンボロン酸１３０mg（１ミリモル）、エタノール５ml中のパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）４０mgおよび炭酸セシウムの２モル溶液１.１mlを添加した。混合物を８０℃で一夜撹拌した。溶媒を除去した後、残存物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。乾燥し、溶媒を除去した後、得られた残存物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤ヘプタン／酢酸エチル １：１）で精製し、油状物としてエタンスルホン酸（２,２−ジメチル−６−チオフェン−２−イルクロマン−４−イル）メチルアミド２６０mg（７１％）を得た。
【００９５】
実施例２７
Ｎ−〔６−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化４７】
0004422222.tif 000047
Ｎ−〔２,２−ジメチル−６−ヒドロキシクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（実施例１５ｂ）０.７ｇ（２.５ミリモル）をＤＭＡ２.５ml中ホスファゼン塩基〔ｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン〕１.６ｇ（５.２ミリモル）と共に１時間室温で撹拌した。次に塩酸ジエチルアミノプロピルクロリド０.４８ｇ（２.６ミリモル）を添加し、混合物を８時間１００℃に加熱した。溶媒を真空下に除去した後、残存物をＥＡに溶解し、混合物を水で洗浄した。硫酸マグネシウム上に乾燥し、短シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行った後、ガラス状の固体としてＮ−〔６−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−２,２−ジメチルクロマン−４−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド０.４８ｇを得た。
【００９６】
薬理学的検討
ヒト、ラットまたはモルモット由来のＩsKチャンネルをXenopus卵母細胞に発現させた。その際、まず卵母細胞をツメガエルから単離し、濾胞除去した。次にin vitro合成されたＩsKコードRNAを上記卵母細胞に注入した。ＩsK蛋白発現２〜８日後、ＩsK流を２微小電極電圧クランプを用いて卵母細胞中測定した。原則として、ＩsKチャンネルはこの場合、１５秒間持続する電圧上昇を用いて−１０mVまで賦活化した。バスにはＮａＣｌ ９６mM、ＫＣｌ ２mM、ＣａＣｌ2 １.８mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ＨＥＰＥＳ ５mM（ＮａＯＨでpH７.５まで滴定）を含有する溶液を灌流した。これらの実験は室温で実施した。データの取得と分析には、Geneclamp増幅器（Axon Ｉnstruments, Foster City, USA）およびMacLab D/Aコンバーターとソフトウエア（ADInstruments, Castle Hill, Australia）を用いた。本発明の物質を種々の濃度でバス溶液に添加することにより試験を行った。これらの物質の作用は、溶液に物質を添加しない場合に得られるＩsK 対照流の％抑制として計算した。次にデータをHillの式を用いて外挿し、各物質の抑制濃度ＩＣ50を求めた。
【００９７】
参考文献
A. E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. Sueβbrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J. P. Ruppersberg and F. Lang; “Inhibition of both exogenously expressed IsK and endorenous K+ channels in Xenopus oocytes by isosorbide dinitrate"; J. Physiol. 491(1995), 735-741; T. Takumi, H. Ohkubo and S.Nakanishi; “Cloning of membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current"; Science 242(1989), 1042-1045;
M. D. Varnum, A. E. Busch, C. T. Bond, J. Maylie and J. P. Adelman; “The mink channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-spｅcific responses to protein kinase"; C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90(1993), 11528-11532.
【００９８】
本発明の化合物については、ヒトIsK蛋白を用いて前述の方法で以下のとおりIC50値を測定した。
化合物    IC50〔μＭ〕
実施例１          ０.４３
実施例２          １.７１
実施例３          ６.３６
実施例８          ７.４３
実施例９          ０.６９
実施例１０        〜８
実施例１５        ０.３２
実施例１７        〜１
実施例２１        １.７４
実施例２２        〜３
実施例２３        ２.４９
実施例２６        ０.３８