(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形、塩形、または溶媒和物形の、式Ｉ
【化１】
0004516064.tif 000057
〔式中、
Ｒ１はヒドロキシであり、そしてＲ２は水素であり；
Ｇは式Ｉｂ
【化２】
0004516064.tif 000058
(Ｃ〜ＣはＣ＝ＣまたはＣＨ−ＣＨであり；ただし、２個所のＣ〜Ｃは同時にＣ＝Ｃであることはなく；
Ｒ７およびＲ８は両方とも水素であり；
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、
またはＲ９およびＲ１０が一体となってＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルケニルを形成し、いずれの場合も所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキルで置換されており；そして
Ｒ１１はＣ３−Ｃ１５−炭素環基またはＣ３−Ｃ１５−炭素環基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルである)
を有する基である。〕
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ１がヒドロキシであり、そしてＲ２が水素であり；
Ｃ〜ＣがＣ＝ＣまたはＣＨ−ＣＨであり；ただし、２個所のＣ〜Ｃは同時にＣ＝Ｃであることはなく；
Ｒ７およびＲ８が両方とも水素であり；
Ｒ９およびＲ１０が独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、
またはＲ９およびＲ１０が一体となってＣ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルケニルを形成し、いずれの場合も所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されており；
Ｒ１１がＣ３−Ｃ１０−炭素環基またはＣ３−Ｃ１０−炭素環基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
５−[Ｒ−２−(１Ｓ,２Ｓ−２−シクロヘキシルシクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−[Ｒ−２−(１Ｒ,２Ｒ−２−シクロヘキシルシクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−[Ｒ−２−(１Ｒ,２Ｒ−ビシクロペンチル−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；または
５−[Ｒ−２−(１Ｒ,２Ｒ−２−ベンジルシクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
活性成分として請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含む、閉塞性または炎症性気道疾患の処置のための医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤および免疫抑制性または鎮咳性薬物から選択される他の医薬物質と組み合わせて含む、閉塞性または炎症性気道疾患の処置のための医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物の製造法であって、
式II
【化３】
0004516064.tif 000059
〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである。〕
で示される化合物またはその被保護形を、式III
【化４】
0004516064.tif 000060
〔式中、Ｇは式Ｉｂ
【化５】
0004516064.tif 000061
(式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１で定義の通りである)
の基である。〕
で示される化合物またはその被保護形と反応させることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の製造法であって、
式IV
【化６】
0004516064.tif 000062
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＧは請求項１で定義の通りである。〕
で示される化合物またはその被保護形を還元して、＊を付したケト基を−ＣＨ(ＯＨ)−に変換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有機化合物、その製造法および医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
本発明は、一つの局面において、遊離形、塩形または溶媒和物形の、式Ｉ
【化１】
0004516064.tif 000002
〔式中、
−Ｃ〜Ｙ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ１およびＲ２の一方はヒドロキシであり、そして他方は水素であり；
Ｇは式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅ
【化２】
0004516064.tif 000003
(ｎ１は０から４の整数であり；
ｎ１が０であるとき、Ｒａは−ＣＲ２６Ｒ２７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−ＣＨ２−ＳＯ２−または結合であり、そしてＲｂは−ＣＲ２８Ｒ２９−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−ＣＨ２−ＳＯ２−または結合であるか、
ｎ１が１、２、３または４であるとき、ＲａおよびＲｂは、独立して−ＣＲ２６Ｒ２７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、
−ＣＨ２−ＳＯ−、−ＣＨ２−ＳＯ２−または結合であり；
Ｒｃは水素または、所望によりＣ５−Ｃ１５−炭素環基またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシで置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、
またはＲｂが−ＣＲ２６Ｒ２７−または−ＣＲ２８Ｒ２９−であるとき、ＲｃおよびＲｂはＣ５−Ｃ１５−炭素環基を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、または環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−または６−員ヘテロ環式環であるか、またはフェニレン環の隣接炭素原子に結合しているＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２個が一体となってフェニレン環、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルケニルまたは環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−または６−員ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたはＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり、これらのいずれも所望によりＣ５−Ｃ１５−炭素環基で置換されており；
Ｒ２９はＣ１−Ｃ１０−アルキルまたはＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり、これらのいずれも所望によりＣ５−Ｃ１５−炭素環基で置換されており；
【０００３】
ｎ２は０から４の整数であり；
Ｃ〜ＣはＣ＝ＣまたはＣＨ−ＣＨであり；
Ｒ７は水素または、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環基またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシで置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ８は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたはＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ハロ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環基、環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−または６−員ヘテロ環式環、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、または所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルコキシであるか、
またはＲ９およびＲ１０が一体となってＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルケニルを形成し、いずれの場合も所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキルまたはＣ１−Ｃ１０−アルコキシで置換されており；
Ｒ１１は水素、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環基、所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、または所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり；
【０００４】
ｎ３は０から４の整数であり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ７−Ｃ１５−アラルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環基または環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−または６−員ヘテロ環式環で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して水素、ハロ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ７−Ｃ１５−アラルキルオキシ、トリ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルシリル、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ１０−アルキル)アミノ、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環基または環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−または６−員ヘテロ環式環であるか、
またはベンゼン環の隣接炭素原子に結合しているＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のいずれか２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルで置換されているＣ３−Ｃ１０−環状脂肪族環、環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−または６−員ヘテロ環式環、またはベンゼン環を形成し；
【０００５】
ｎ４は０から４の整数であり；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して−ＣＲ３０Ｒ３１−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−ＣＨ２−ＳＯ２−または結合であり；
Ｒ１９は水素または、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ７−Ｃ１５−アラルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環基または還原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−または６−員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか；
またはＲ１８が−ＣＲ３０Ｒ３１−であるとき、Ｒ１９およびＲ１８はＣ５−Ｃ１５−炭素環基を形成し；
Ｒ２０およびＲ２１は、環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−または６−員ヘテロ環式環を形成し、該環は、所望によりハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環基、Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、所望によりＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルで置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、または所望によりＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルで置換されているＣ１−Ｃ１０−アルコキシで置換されており；
Ｒ３０およびＲ３１は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたはＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり、これらのいずれも所望によりＣ５−Ｃ１５−炭素環基で置換されており；
【０００６】
ｎ５は０から４の整数であり；そして
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５の少なくとも１個が、環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−から１２−員ヘテロ環式環であり、該環は所望によりかつ独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルで置換されており、
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５の残りは、独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルである)
を有する基である。〕
の化合物を提供する。
【０００７】
本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する：
本明細書で使用する“置換”なる用語は、言及している基が、１個またはそれ以上の位置で、その前に挙げてある基の１個または任意の組み合わせで置換できることを意味する。
本明細書で使用する“所望により置換されている”なる用語は、言及している基が、１個またはそれ以上の位置で、その前に挙げてある基の１個または任意の組み合わせで置換できることを意味する。
【０００８】
本明細書で使用する“所望によりかつ独立して置換されている”なる用語は、本明細書に定義の通りに所望により置換されていてもよい２個またはそれ以上の部分が存在し、これらの部分は同一または異なって置換されていることを意味する。
【０００９】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、１から１０炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ１０−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ”は、１から１０炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ１０−アルコキシはＣ１−Ｃ６−アルコキシである。
【００１０】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”は、３から１０炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルのような単環式基(これらはいずれも１個またはそれ以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換できる)、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基を意味する。好ましくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１１】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルキレン”は、１から１０炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレンを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ１０−アルキレンはＣ１−Ｃ４−アルキレンである。
本明細書で使用する“Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル”は、２から１０炭素原子を含みかつ炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分枝炭化水素鎖を意味する。好ましくは“Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル”は“Ｃ２−Ｃ４−アルケニル”である。
【００１２】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルケニル”は、３から１０環炭素原子を含み、かつ少なくとも１個であるか２個を超えない炭素−炭素二重結合を有し、１価炭化水素環状基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルまたはシクロデセニルのような単環式基(これらはいずれも１個またはそれ以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換できる)、またはビシクロヘキセニル、ビシクロヘプテニル、ビシクロオクテニル、ビシクロノネニルまたはビシクロデセニルのような二環式基を意味する。好ましくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルケニルはＣ３−Ｃ６−シクロアルケニル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。
【００１３】
本明細書で使用する“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６から１０炭素原子を含む１価炭素環式芳香族性基を意味し、それは、例えば、フェニルのような単環式基またはナフチルのような二環式基であってよい。好ましくはＣ６−Ｃ１０−アリールはＣ６−Ｃ８−アリール、とりわけフェニルである。
本明細書で使用する“Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル”は、前記で定義のＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されている、アルキル、例えば前記で定義のＣ１−Ｃ５−アルキルを意味する。好ましくはＣ７−Ｃ１５−アラルキルは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルのようなＣ７−Ｃ１０−アラルキルであり、とりわけベンジルである。
【００１４】
本明細書で使用する“Ｃ７−Ｃ１５−アラルキレン”は、前記で定義のＣ６−Ｃ１０−アリールで置換された、アルキレン、例えば前記で定義のＣ１−Ｃ５−アルキレンを意味する。好ましくはＣ７−Ｃ１５−アラルキレンは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのようなＣ７−Ｃ１０−アラルキレンである。
本明細書で使用する“Ｃ７−Ｃ１５−アラルキルオキシ”は、前記で定義のＣ６−Ｃ１０−アリールで置換された、アルコキシ、例えば前記で定義のＣ１−Ｃ５−アルコキシを意味する。好ましくはＣ７−Ｃ１５−アラルキルオキシは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシのようなＣ７−Ｃ１０−アラルキルオキシ、特にベンジルオキシである。
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ１０−環状脂肪族環”は、３から１０環炭素原子を有するシクロ脂肪族環、例えば前記で定義のＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロ−アルケニルである。
【００１５】
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環基”なる用語は、３から１５環炭素原子を有する炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはフェニルのような、芳香族性または非芳香族性いずれかの単環式基(これらはいずれも１個またはそれ以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換できる)、またはビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、インダニルまたはインデニルのような二環式基(これらもまたいずれも１個またはそれ以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換できる)を意味する。好ましくはＣ３−Ｃ１５−炭素環基はＣ５−Ｃ１０−炭素環基、とりわけ例えばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。
【００１６】
本明細書で使用する“Ｃ５−Ｃ１５−炭素環基”は、５から１５環炭素原子を有する炭素環基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはフェニルのような、芳香族性または非芳香族性いずれかの単環式基、またはビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、インダニルまたはインデニルの二環式(これらもまたいずれも１個またはそれ以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換できる)を意味する。好ましくはＣ５−Ｃ１５−炭素環基はＣ５−Ｃ１０−炭素環基、とりわけフェニル、シクロヘキシルまたはインダニルである。Ｃ５−Ｃ１５−炭素環基は置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロ環式環の好ましい置換基はハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを含む。Ｃ５−Ｃ１５−炭素環基がフェニルであるとき、最も好ましくは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ１０−アルキル、とりわけメチル、またはＣ１−Ｃ４−アルコキシ、とりわけメトキシのいずれかで置換されている。
【００１７】
本明細書で使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る、元素周期表の１７族(以前はVII族)に属したものを意味する。好ましくはハロまたはハロゲンはフッ素、塩素または臭素である。
本明細書で使用する“ハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されている、前記で定義のＣ１−Ｃ１０−アルキルを意味する。好ましくはハロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルはフルオロ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、とりわけトリフルオロメチルである。
【００１８】
本明細書で使用する“トリ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルシリル”は、３個の前記で定義のＣ１−Ｃ１０−アルキル基で置換されたシリルを意味する。
本明細書で使用する“アミノカルボニル”は、カルボニル基に窒素原子を介して結合したアミノを意味する。
【００１９】
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ１０−アルキル)アミノ”は、１個または２個(同一または異なり得る)の前記で定義のＣ１−Ｃ１０−アルキル基で置換されたアミノを各々意味する。好ましくはＣ１−Ｃ１０−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ１０−アルキル)アミノは各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノである。
【００２０】
本明細書で使用する“窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式環”は、例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チアジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアジンであってよい。好ましい５−または６−員ヘテロ環式環は、フラン、チアゾール、ピリジン、ピロリジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェンおよびピラジン。５−または６−員ヘテロ環式環は、置換されていなくても、置換されていてもよい。ヘテロ環式環の好ましい置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを含む。該環のとりわけ好ましい置換基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ７−Ｃ１５−アラルキルおよび所望によりＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルで置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルを含む。５−または６−員ヘテロ環式環が、式Ｉの化合物のインダニル基のベンゾ環の置換基であるとき、それは好ましくは非置換ピリジルであるか、またはハロまたはＣ１−Ｃ４−アルキルのいずれかで置換されたフラニルまたはチアゾリルである。
【００２１】
本明細書で使用する“窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−から１２−員ヘテロ環式環”は、飽和または不飽和であってよい、５から１２環原子を含む、モノヘテロ環式、ビヘテロ環式またはトリヘテロ環式基を意味する。モノヘテロ環式環は、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チオフェン、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピペリジン、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、チアゾール、チアジアゾールまたはテトラゾールを含む。ビヘテロ環式環は、ベンズアゾール、インドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾチオフェンおよびベンゾチアゾールを含む。好ましくは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−から１２−員ヘテロ環式環は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−から９−員ヘテロ環式環である。好ましい５−から１２−員ヘテロ環式環は、フラン、チオフェン、ピリジン、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾールおよびベンゾチオフェンを含む。５−から１２−員ヘテロ環式環は、置換されていなくても、置換されていてもよい。ヘテロ環式環の好ましい置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを含む。とりわけ好ましい置換基は、ハロおよびＣ１−Ｃ１０−アルキルである。
【００２２】
フェニレン環の隣接炭素原子と結合している、式１ａにおけるＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２個または式１ｃにおけるＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のいずれか２個が一体となってフェニレン環を形成しているとき、このようにして形成された環は、置換されていなくても、置換されていてもよい。この環の好ましい置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを含む。この環のとりわけ好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルおよびＣ１−Ｃ１０−アルコキシを含む。
【００２３】
“Ｃ〜Ｃ“はＣ＝ＣまたはＣＨ−ＣＨを意味する。しかしながら、許容される最大結合価を観察するために、“Ｃ〜Ｃ〜Ｃ”は“Ｃ−Ｃ−Ｃ”、“Ｃ−Ｃ＝Ｃ”または“Ｃ＝Ｃ−Ｃ”であってよいが、“Ｃ＝Ｃ＝Ｃ”ではない。
【００２４】
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈から別の意味を必要としない限り、“含む”または“含み”または“含んで”のようなその変形は、記載の数もしくは工程、または数または工程の群を含むことを意図するが、他のすべての数もしくは工程、または数もしくは工程の群を除くものではない。
【００２５】
好ましい本発明の化合物は、
−Ｃ〜Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１がヒドロキシであり、そしてＲ２が水素であり；
Ｇは式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅを有する基であり；
ｎ１が０または１であり；
ｎ１が０であるとき、Ｒａが−ＣＲ２６Ｒ２７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−であり、
そしてＲｂが−ＣＲ２８Ｒ２９−、−ＣＨ２−Ｏ−または結合であるか、
ｎ１が１であるとき、ＲａおよびＲｂが両方とも−ＣＲ２６Ｒ２７−であり；
Ｒｃが水素または、所望によりＣ５−Ｃ１５−炭素環基またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシで置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、
またはＲｂが−ＣＲ２６Ｒ２７−または−ＣＲ２８Ｒ２９−であるとき、ＲｃおよびＲｂがＣ５−Ｃ１５−炭素環基を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたはＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８が、独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたは環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−または６−員ヘテロ環式環であり；
Ｒ２９がＣ１−Ｃ１０−アルキルまたはＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり；
ｎ２が０であり；
Ｃ〜ＣがＣ＝ＣまたはＣＨ−ＣＨであり；
Ｒ７およびＲ８が両方とも水素であり；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであるか、
またはＲ９およびＲ１０が一体となってＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルケニルを形成し、いずれの場合も所望によりＣ１−Ｃ１０−アルキルで置換されており；
Ｒ１１が水素、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環基または所望によりＣ３−Ｃ１５−炭素環基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
ｎ３が０であり；
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ７−Ｃ１５−アラルキルオキシまたはＣ５−Ｃ１５−炭素環基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
ｎ４が０または１であり；
Ｒ１７およびＲ１８が両方ともメチレンであり；
Ｒ１９が水素であり；
Ｒ２０およびＲ２１が、環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−または６−員ヘテロ環式環を形成し、該環は所望によりオキソ、Ｃ７−Ｃ１５−アラルキルまたは所望によりＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルで置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルで置換されており；
ｎ５が０であり；そして
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５の少なくとも１個が環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−から１２−員ヘテロ環式環であり、該環は所望によりかつ独立してハロまたはＣ１−Ｃ１０−アルキルで置換されており、
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５の残りが水素である、
式Ｉの化合物である。
【００２６】
とりわけ好ましい本発明の化合物は、
−Ｃ〜Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１がヒドロキシであり、そしてＲ２が水素であり；
ｎ１が０または１であり；
ｎ１が０であるとき、Ｒａが−ＣＲ２６Ｒ２７−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−であり、
そしてＲｂが−ＣＲ２８Ｒ２９−、−ＣＨ２−Ｏ−または結合であるか、
ｎ１が１であるとき、ＲａおよびＲｂが両方とも−ＣＲ２６Ｒ２７−であり；
Ｒｃが水素または、所望によりＣ５−Ｃ１０−炭素環基またはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、
またはＲｂが−ＣＲ２６Ｒ２７−または−ＣＲ２８Ｒ２９−であるとき、ＲｃおよびＲｂがＣ５−Ｃ１０−炭素環基を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり；
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８が、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたは環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−または６−員ヘテロ環式環であり；
Ｒ２９がＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり；
ｎ２が０であり；
Ｃ〜ＣがＣ＝ＣまたはＣＨ−ＣＨであり；
Ｒ７およびＲ８が両方とも水素であり；
Ｒ９およびＲ１０が、独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、
またはＲ５およびＲ６が、一体となってＣ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルケニルを形成し、いずれの場合も所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されており；
Ｒ１１が水素、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環、好ましくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、または所望によりＣ３−Ｃ１０−炭素環基、好ましくは不飽和Ｃ５−Ｃ８−炭素環基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
ｎ３が０であり；
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルオキシまたはＣ５−Ｃ１０−炭素環基で置換されているＣ１−Ｃ１４−アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１６が両方とも水素であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
ｎ４が０または１であり；
Ｒ１７およびＲ１８が両方ともメチレンであり；
Ｒ１９が水素であり；
Ｒ２０およびＲ２１が環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−または６−員ヘテロ環式環を形成し、該環は、所望によりオキソ、Ｃ７−Ｃ１０−アラルキルまたは所望によりＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキで置換されており、
ｎ５が０であり；そして
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５の少なくとも１個が環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−から９−員ヘテロ環式環であり、該環は所望によりかつ独立してハロまたはＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されており、
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５の残りが水素である、
式Ｉの化合物である。
【００２７】
式Ｉの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばフマル酸、マレイン酸またはコハク酸およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸、ならびに不飽和一塩基性芳香族酸、例えばケイ皮酸、４−メトキシケイ皮酸または４−メチルケイ皮酸とのものを含む。これらの塩は式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
【００２８】
酸性、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、塩基、特に当業者に既知のもののような薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；このような塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンもしくはピリジンとの塩を含む。これらの塩は式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
【００２９】
不斉炭素原子が存在するこのような化合物では、化合物は個々の光学活性異性体で、または例えばそれらの混合物、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在できる。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびに混合物、例えばそれらのラセミ体またはジアステレオマー混合物を含む。
具体的なとりわけ好ましい本発明の化合物は、下記実施例に示すものである。
【００３０】
本発明はまた遊離形、塩形または溶媒和物形の式Ｉの化合物の製造法も提供する。それらは：
(ｉ)(Ａ)式II
【化３】
0004516064.tif 000004
〔式中、−Ｃ−Ｙ−、Ｒ１およびＲ２は前記で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形を、式III
【化４】
0004516064.tif 000005
〔式中、Ｇは式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅ
【化５】
0004516064.tif 000006
(式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ３からＲ２５は前記で定義の通りである)
の基である。〕
の化合物またはその被保護形と反応させるか；または
【００３１】
(Ｂ)式IV
【化６】
0004516064.tif 000007
〔式中、−Ｃ〜Ｙ−、Ｒ１、Ｒ２およびＧは前記で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形を還元して、示されるケト基を−ＣＨ(ＯＨ)に変換するか；または
【００３２】
(Ｃ)ＧがＩａの基であり、Ｒｃが水素であり、そしてｎ１が０である式Ｉの化合物の製造のために、式Ｖ
【化７】
0004516064.tif 000008
〔式中、−Ｃ〜Ｙ−、Ｒ１およびＲ２は前記で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形を、式VI
【化８】
0004516064.tif 000009
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形と反応させるか；または
【００３３】
(Ｄ)Ｇが式１ｄの基であり、Ｒ１９が水素であり、そしてｎ４が０である式Ｉの化合物の製造のために、−Ｃ〜Ｙ−、Ｒ１およびＲ２が前記で定義の通りである式Ｖの化合物またはその被保護形を、式VII
【化９】
0004516064.tif 000010
〔式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は前記で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形と反応させ；そして
(ii)遊離形、塩形または溶媒和物形の式Ｉの化合物を回収する
ことを含む工程により製造できる。
【００３４】
変法(Ａ)は、エポキシドとアミンの反応に関する既知の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行うことができる。反応は簡便には溶媒なしでまたは不活性溶媒、例えば有機溶媒、例えば２−メトキシエチルエーテルまたはＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド中、シリル化剤、例えばＮ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミドの存在下で行う。反応温度は簡便には２５℃から２００℃、好ましくは８０℃から１９０℃である。この温度は簡便には慣用の加熱によりまたはマイクロ波照射により達成し得る。
【００３５】
変法(Ｂ)は慣用法を使用して、例えば適当な触媒例えばＰｄ／Ｃを使用した水素化により、または慣用の条件下での水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン還元剤との反応により、行うことができる。
【００３６】
変法(Ｃ)および(Ｄ)は、アミノアルコールとケトンの反応に関する既知の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行うことができる。反応は簡便にはホウ化水素塩を、酸性条件下、例えばトリアセトキシボロハイドライドナトリウムおよび酢酸下、かつ、有機溶媒、例えば１,２−ジクロロエタンを使用して、J. Org. Chem. 1996, 61, 3849に記載のように行う。反応温度は簡便には０℃から２５℃、好ましくは室温である。
【００３７】
遊離形の式Ｉの化合物は、塩形に慣用法で変換でき、また逆も可能である。遊離形または塩形の化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式Ｉの化合物は反応混合物から回収でき、慣用法で精製できる。エナンチオマーのような異性体は、慣用法で、例えば分画結晶化または相応じて不斉に置換した、例えば光学活性の出発物質から不斉に合成できる。
【００３８】
式IIの化合物は既知化合物であるか、または既知化合物の製造に関して使用されるものに準じた方法、例えばJ. Med. Chem. 1987, 30, 1563に記載の方法により製造できる。
【００３９】
フェニル基に結合しているエポキシド環の炭素原子がキラルである式IIの化合物は、式VIII
【化１０】
0004516064.tif 000011
〔式中、−Ｃ〜Ｙ−、Ｒ１およびＲ２は前記で定義の通りであり、そしておよびＬ１は脱離原子または基である。〕
の化合物またはその被保護形から、国際特許出願ＷＯ９５／２５１０４に記載の通り、または実施例に下記の方法に準じて製造できる。
【００４０】
式IIの化合物は、別法として、式IX
【化１１】
0004516064.tif 000012
〔式中、−Ｃ〜Ｙ−、Ｒ１およびＲ２は前記で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形の、慣用法を使用した、エポキシド化により製造してよい。
【００４１】
式IIIの化合物既知であるか、または既知化合物の製造に関して使用されるものに準じた方法により製造できる。アミン基を、既知の方法により、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に記載のアミン−保護基、好ましくはベンジルまたはトリフルオロアセチルを使用して保護し得る。
【００４２】
Ｇが前記で定義の１ａの基であり、そしてＲ３およびＲ６が水素である式IIIの化合物は、式Ｘ
【化１２】
0004516064.tif 000013
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよびｎ１は前記で定義の通りであり、そしてＲ３２およびＲ３３は互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルである。〕
の化合物を、式XI
【化１３】
0004516064.tif 000014
〔式中、Ｒ４およびＲ５は前記で定義の通りである。〕
の化合物と反応させることにより、製造できる。反応は、例えば国際特許出願ＷＯ９６／２３７６０に記載のような既知の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行うことができる。反応は簡便には不活性溶媒、例えばエタノール中、好ましくは触媒、例えばトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウムクロライドの存在下で行う。反応温度は簡便には６０から１２０℃、好ましくは８０から１００℃である。Ｒ４およびＲ５がトリアルキルシリルであるとき、式Ｘの化合物と式XIの化合物の間の反応は、金属カルボニル錯体触媒の存在下、例えばK.P.C. Vollhardt and R. Hillard, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4058により記載の方法を使用して、行い得る。
【００４３】
Ｇが前記で定義の式１ａの基であり、そしてＲｃが所望によりＣ５−Ｃ１５−炭素環基またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシで置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルであり、そしてＲｂおよびＲｃが両方ともメチレンである式IIIの化合物は、対応する２−アルキル−インダン−１−オンの、アンモニアおよびＫ３Ｆｅ(ＣＮ)６を使用したアミノ化により、例えばFarnum and Carlson, Synthesis 1972, 191に記載の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて製造してよい。
【００４４】
Ｇが前記で定義の式１ｃの基であり、そしてＲ１３およびＲ１６が水素である式IIIの化合物は、式XII
【化１４】
0004516064.tif 000015
〔式中、Ｒ１２およびｎ３は前記で定義の通りであり、そしてＲ３４およびＲ３５は互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルである。〕
の化合物と、式XIII
【化１５】
0004516064.tif 000016
〔式中、Ｒ１４およびＲ１５は前記で定義の通りである。〕
の化合物の反応により製造できる。反応は、既知の方法を使用して、例えば国際特許出願ＷＯ９６／２３７６０に記載のように、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応は簡便には不活性溶媒、例えばエタノール中、好ましくは触媒、例えばトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウムクロライドの存在下で行う。反応温度は簡便には６０から１２０℃、好ましくは８０から１００℃である。Ｒ１４およびＲ１５がトリアルキルシリルであるとき、式XIIの化合物と式XIIIの化合物の間の反応は、金属カルボニル錯体触媒の存在下、例えばK.P.C. Vollhardt and R. Hillard, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4058により記載の方法を使用して、行い得る。
【００４５】
Ｇが前記で定義の式１ｃの基であり、そしてｎ３が０である式IIIの化合物は、対応する２−アルキル−インダン−１−オンから、アンモニアおよびカリウムヘキサシアノ鉄酸塩(Ｋ３Ｆｅ(ＣＮ)６)を使用して、例えばFarnum and Carlson, Synthesis 1972, 191に記載の方法を使用して、その後ケト基を還元し、または実施例に下記の方法に準じて製造してよい。
【００４６】
Ｇが前記で定義の式１ｃの基であり、そしてＲ１２がＣ１−Ｃ１０−アルコキシまたはＣ７−Ｃ１５−アラルキルオキシで置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルである式IIIの化合物は、式XIV
【化１６】
0004516064.tif 000017
〔式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびｎ３は前記で定義の通りである。〕
の化合物の脱保護により製造できる。反応は、慣用法を使用して、例えばヒドラジン水和物を、有機溶媒、例えばエタノール中で還流して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。
【００４７】
Ｇが前記で定義の式１ｃの基であり、そしてＲ１２がＣ５−Ｃ１５−炭素環基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルである式IIIの化合物は、式XV
【化１７】
0004516064.tif 000018
〔式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびｎ３は前記で定義の通りであり、そしてＫはハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、とりわけ、例えばトリフルオロメチルである。〕
の化合物の還元により製造できる。反応は、既知の方法を使用して、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, J. March, Wiley, 4th edition 1992, page 1209に記載の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。
【００４８】
Ｇが前記で定義の式１ｄの基である式IIIの化合物は、既知化合物の製造に使用する方法に準じて、例えばR. Helmers in J. fuer Practische Chemie, 1971, 313, 31; M. H. Palmer et al in Tetrahedron 1978, 34, 1015;およびJ. G. Berger et al in J. Org. Chem. 1970, 35, 3122に記載の方法により、製造できる。アミン基を、既知の方法により、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に記載のアミン−保護基、好ましくはベンジルまたはトリフルオロアセチルを使用して保護し得る。
【００４９】
Ｇが前記で定義の式１ｄの基であり、そしてＲ２０およびＲ２１がピロリジン環を形成し、Ｒ１９が水素であり、そしてｎ４が０である式IIIの化合物は、式XVI
【化１８】
0004516064.tif 000019
〔式中、Ｒ１７およびＲ１８は前記で定義の通りであり、そしてＲ３６、Ｒ３７およびＲ３８は互いに独立して水素、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ５−Ｃ１５−炭素環基、Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、所望によりＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルで置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、または所望によりＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルもしくはＣ１−Ｃ１０−アルキルで置換されているＣ１−Ｃ１０−アルコキシである。〕
の化合物またはその被保護形と、還元剤との反応により製造し得る。反応は、例えばFischer et al in J. Het. Chem. 1991, 28, 1677に記載のような、オキシムからアミンに変換するための既知の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応は簡便には不活性溶媒、例えばエタノール中、好ましくは酸、例えば塩酸および貴金属触媒、例えば酸化白金の存在下、水素化により行う。反応温度は簡便には０から１００℃、好ましくは２５から４０℃で行う。
【００５０】
Ｇが前記で定義の式１ｄの基であり、そしてＲ２０およびＲ２１が５−または６−員ヘテロ環式環を形成し、式IIIの化合物は、式XVII
【化１９】
0004516064.tif 000020
〔式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびｎ４は前記で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形を、水性溶液中、強酸と反応させることにより製造できる。反応は、例えばHuebner et al in J. Org. Chem. 1962, 27, 4465に記載のような、イソシアネートからアミンに変換するための既知の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応は簡便には８０℃から還流温度である。
【００５１】
Ｇが前記で定義の式１ｅの基であり、そしてＲ２３が環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−から１２−員ヘテロ環式環であり、ここで、該環は、所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルにより置換されており、そしてＲ２２、Ｒ２４およびＲ２５が水素である式IIIの化合物は、式XVIII
【化２０】
0004516064.tif 000021
〔式中、ｎ５は前記で定義の通りであり、Ｘ１はハロゲン、例えば臭素であり、そしてＱはアミン−保護基、例えば第３級−ブチルオキシ−カルボニル基である。〕
の化合物を、式XIX
【化２１】
0004516064.tif 000022
〔式中、Ｒ２３は環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−から１２−員ヘテロ環式環であり、ここで、該環は所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルで置換されており、そしてＤはＣ１−Ｃ１０−アルキル、例えばブチルである。〕
の化合物と反応させることにより、製造できる。反応は、J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5918に記載の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応温度は簡便には８０℃から還流温度である。
【００５２】
別法として、Ｇが前記で定義の式１ｅの基であり、そしてＲ２３およびＲ２４の少なくとも一方が環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−から１２−員ヘテロ環式環であり、ここで、該環は所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルで置換されており、そしてＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５の残りが水素である、式IIIは、式XX
【化２２】
0004516064.tif 000023
〔式中、ｎ５は前記で定義の通りであり、そしてＲ３９およびＲ４０は互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルである。〕
の化合物を、式XXI
【化２３】
0004516064.tif 000024
〔式中、Ｒ２３およびＲ２４の少なくとも１個が環原子の少なくとも１個が窒素、酸素もしくは硫黄である５−から１２−員ヘテロ環式環であり、ここで、該環は所望により、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルで置換されており、そして他方は水素である。〕
の化合物と反応させることにより、製造できる。
【００５３】
式IVの化合物は新規化合物であり、それは、式XXII
【化２４】
0004516064.tif 000025
〔式中、−Ｃ〜Ｙ−、Ｒ１およびＲ２は前記で定義の通りであり、そしてＸ２はハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素である。〕
の化合物またはその被保護形と、前記で定義の式IIIの化合物との反応により、製造できる。反応は、慣用法を使用して、例えばYoshizaki et al, J. Med. Chem. 1976, 19, 1138により記載のものを使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。
【００５４】
式Ｖの化合物は既知であるか、または、−Ｃ〜Ｙ−、Ｒ１およびＲ２が前記で定義の通りである式IIの化合物と、アンモニアまたはその被保護形またはアジドを、エポキシドとアミンの反応に関して既知の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて反応させることにより製造し得る。式IIの化合物をアジドと反応するとき、還元段階が、式Ｖの化合物を得るためにその後必要である。
【００５５】
式VIおよびVIIの化合物は既知であるか、またはLiebigs Ann. Chem. 1985, 435に記載のもののような既知の方法により製造できる。
式VIIIの化合物は既知であるか、または、既知化合物の製造に関して使用されるもの、例えば、下記実施例で使用されるものに準じた方法により製造できる。
【００５６】
式IXの化合物は既知であるか、または既知の方法により製造できる。
式Ｘの化合物は、国際特許出願ＷＯ９６／２３７６０に記載のように、または類似の方法により製造できる。
式XIの化合物は既知であるか、または既知の方法により製造できる。
【００５７】
式XIIの化合物は国際特許出願ＷＯ９６／２３７６０に記載のように、または類似の方法により製造できる。
式XIIIの化合物は既知であるか、または既知の方法により製造できる。
【００５８】
式XIVの化合物は、式XXIII
【化２５】
0004516064.tif 000026
〔式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびｎ３は前記で定義の通りであり、そしてＭ１はＣ１−Ｃ１０−アルキレンである。〕
の化合物を、式XXIV
【化２６】
0004516064.tif 000027
〔式中、ＥはＣ１−Ｃ１０−アルキル／Ｃ１−Ｃ１０−アルキレンまたはＣ７−Ｃ１５−アラルキル／Ｃ７−Ｃ１５−アラルキレンであり、そしてＬ２は脱離原子または基である。〕
の化合物またはその被保護形と反応させることにより製造できる。反応は、ヒドロキシル基からアルコキシまたはアラルキルオキシ基への変換に関して既知の方法を使用して行い得る。例えば式XXIIIの化合物は、簡便にはジアゾメタンまたはジアゾメタン等価物、例えば(トリメチルシリル)ジアゾメタンと、Tet. Lett. 1990, vol. 31, 5507に記載の方法を使用して反応させ、Ｒ１２がメトキシで置換されているＣ１−Ｃ８−アルキレンである式XIVの化合物を得る。反応は簡便には有機溶媒、例えばジクロロメタン中、好ましくは強酸、例えばフルオロホウ酸の存在下、または実施例に下記の方法に準じて行う。反応温度は簡便には−１０から１０℃であるが、好ましくは約０℃である。
【００５９】
式XVの化合物は、式XXV
【化２７】
0004516064.tif 000028
〔式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびｎ３は前記で定義の通りである。〕
の化合物を、式XXVI
【化２８】
0004516064.tif 000029
〔式中、Ｖはハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、とりわけ例えば両方ともトリフルオロメチル(すなわちトリフルオロ酢酸無水物となる)である〕
の化合物と反応させることにより製造できる。反応は、１級アミンと無水物の反応に関して既知の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応は簡便には有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行う。反応温度は簡便には１０から６０℃であるが、好ましくは室温である。
【００６０】
式XVIの化合物は、式XXVII
【化２９】
0004516064.tif 000030
〔式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は前記で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形を、ヒドロキシルアミンまたは好ましくはその塩を反応させることにより製造できる。反応は、例えばDavis et al in J. Org. Chem. 1989, 54, 2021に記載のような、ケトンのオキシムへの変換に関して既知の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応は簡便には溶媒、例えばエタノールと水の混合物中、好ましくは無機塩基、例えば酢酸ナトリウムの存在下、行う。反応温度は簡便には８０℃から還流温度である。
【００６１】
式XVIIの化合物は、式XXVIII
【化３０】
0004516064.tif 000031
〔式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびｎ４は前記で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形を対応するアシル−アジドに、例えばエチルクロロホルメートおよびトリエチルアミンで処理し、続いてそのアシルアジドを、不活性溶媒、例えばトルエン中、５０−１００℃の温度での熱分解に付すことにより変換することにより製造できる。反応はカルボン酸のイソシアネートへの変換に関して既知の方法をを使用し、例えばJ. Org. Chem. 1962, 27, 4465に記載のようなCurtius転位の方法で、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。
【００６２】
式XVIIIの化合物は、国際特許出願ＷＯ９６／２３７６０に記載のように、または類似の方法により製造できる。
式XIXの化合物は既知であるか、または既知の方法により製造できる。
【００６３】
式XXの化合物は、国際特許出願ＷＯ９６／２３７６０に記載のように、または類似の方法により製造できる。
式XXIの化合物は既知であるか、または既知の方法により製造できる。
【００６４】
式XXIIの化合物は既知であるか、または、例えば米国特許明細書ＵＳ４４６０５８１およびドイツ特許明細書ＤＥ３１３４５９０に記載のような既知の方法により製造できる。
【００６５】
式XXIIIの化合物は、式XXIX
【化３１】
0004516064.tif 000032
〔式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびｎ３は前記で定義の通りであり、そしてＭ２はＣ１−Ｃ１０−アルキレンである。〕
の化合物を、フタル酸無水物と反応させることにより、製造できる。反応はアミンとフタル酸無水物の反応に関して既知の方法で、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応は有機溶媒中で行い得るが、好ましくはそのままの(neat)フタル酸無水物を使用して行う。反応温度は簡便には１２０から２００℃であり、好ましくは約２００℃である。
式XXIVの化合物は既知であるか、または既知の方法により製造できる。
【００６６】
式XXVの化合物は既知であるか、または式XXX
【化３２】
0004516064.tif 000033
〔式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は前記で定義の通りである。〕
の化合物を、例えばFarnum and Carlson, Synthesis 1972, 191に記載の方法においてアンモニアおよびカリウムヘキサシアノ鉄酸塩Ｋ３Ｆｅ(ＣＮ)６を使用して、または実施例に下記の方法に準じてアミノ化することにより製造できる。反応温度は簡便には６０から１００℃であり、好ましくは約８０℃である。
式XXVIの化合物は既知であるか、または既知の方法により製造できる。
【００６７】
式XXVIIの化合物は、式XXXI
【化３３】
0004516064.tif 000034
〔式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は前記で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形を、水性酸、例えば塩酸と反応させることにより製造できる。反応はジオキソランからケトンへの変換に関する既知の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応は簡便には有機不活性溶媒、例えばアセトン中で行う。反応温度は簡便には環境温度から還流温度である。
【００６８】
式XXVIIIの化合物は、国際特許出願ＷＯ９９／０２５１７に記載の方法により、または実施例に下記の方法に準じて製造できる。
ｎ４が０であるとき、これらの化合物は、Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 938に記載のもののようなビス(ハロ−アルキル)置換ヘテロ環から、また国際特許出願ＷＯ９９／０２５１７に記載の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて製造できる。
【００６９】
式XXIXの化合物は既知であるか、または式XXXII
【化３４】
0004516064.tif 000035
〔式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は前記で定義の通りであり、そしてＭ３はＣ１−Ｃ９−アルキレンまたは結合である。〕
の化合物の還元により製造できる。反応はカルボン酸を還元して１級アルコールを得るために既知の方法、例えば“Advanced Organic Chemistry”, J. March, Wiley, 4th edition 1992, page 1212に記載のような、水素化アルミニウムリチウムのエーテル溶液を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応温度は簡便には１０から４０℃であり、好ましくは室温である。
【００７０】
式XXXの化合物は既知であるか、または既知の方法、例えばJ. Mol. Catal. A. 2000, 154,237に記載の方法により、または実施例に下記の方法に準じて製造できる。
【００７１】
式XXXIの化合物は、式XXXIII
【化３５】
0004516064.tif 000036
〔式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ３６およびＲ３８は前記で定義の通りであり、そしてＲ３６およびＲ３８が両方ともオキソであるとき、Ｕは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ３６およびＲ３８が両方ともオキソ以外であるとき、ＵはＣ１−Ｃ８−アルキル−スルホニル基である。〕
の化合物またはその被保護形を、式XXXIV
【化３６】
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〔式中、Ｒ３７は前記で定義の通りである。〕
の化合物と反応させることにより、製造できる。反応はカルボン酸エステルまたはスルホン酸エステルとアミンの反応に関して既知の方法により、例えば[実施例８１]ＵがＣ１−Ｃ８−アルキルであるとき、Gais et al in J. Org. Chem. 1989, 54, 5115に記載されているの方法により、または[実施例８５]ＵがＣ１−Ｃ８−アルキル−スルホニル基であるとき、Guzikowski et al in J. Med. Chem. 2000, 43, 984に記載の方法により、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応は簡便には有機不活性溶媒、例えばアセトン中で行う。反応温度は簡便には環境温度から還流温度である。
【００７２】
式XXXIIの化合物は既知であるか、または既知の方法、例えばJ. Med. Chem. 1991, 34, 3125に記載の方法により、または実施例に下記の方法に準じて製造できる。
【００７３】
式XXXIIIの化合物は既知であるか、または既知の方法により、例えばＵがＣ１−Ｃ８−アルキルであるとき、Gais et al in J. Org. Chem. 1989, 54, 5115に記載の方法により、または実施例に下記の方法に準じて製造できる。ＵがＣ１−Ｃ８−アルキル−スルホニル基であるとき、これらの化合物は、対応するアルコール、例えばTet. Lett. 2002, 43, 4947に記載のものを、関連するアルキル−スルホニルハライドと、例えば“March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, M. B. SmithおよびJ. March, Fifth Edition, 2001, page 587に記載の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて反応させることにより製造できる。
式XXXIVの化合物は既知であるか、または既知の方法により製造できる。
【００７４】
望ましいとき、任意の反応基の保護を、上記工程における適当な任意の段階で行ってよい。保護基は適当には当業者で慣用的に用いられている一つ、例えば、好ましくはベンジルまたはトリフルオロアセチルであり、慣用法を使用して、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に記載のようなアミン−保護基を使用して、挿入および除去できる。ヒドロキシ基をベンジル基で保護するとき、後者は、例えば、実施例において下記に使用されているような、慣用法を使用した、パラジウム／炭素の存在下の触媒的水素化により除去できる。
【００７５】
遊離形、塩形または溶媒和物形の式Ｉの化合物は、医薬として有用である。したがって、本発明はまた医薬として使用するための、遊離形、塩形または溶媒和物形の式Ｉの化合物を提供する。遊離形、塩形または溶媒和物形の式Ｉの化合物(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、良好なβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する。本発明の薬剤のβ２アゴニスト活性、作用の発生および作用の期間は、R.A. Coleman and A.T. Nials, J. Pharmacol. Methods 1989, 21, 71の方法にしたがったモルモット気管切片を使用したインビトロアッセイで、試験できる。β１−アドレナリン受容体に対するβ２−アドレナリン受容体への結合能および選択性は、Current Protocols in Pharmacology (S. J. Enna (editor-in-chief) et al, John Wiley & Son, Inc, 1998)の方法にしたがった伝統的濾過結合アッセイにより、またはB. January et al, Brit. J. Pharmacol. 1998, 123, 701の方法にしたがった、β２−またはβ１−アドレナリン受容体を発現する細胞におけるｃＡＭＰ決定により、測定する。
【００７６】
本発明の薬剤は、一般にはβ２−アドレナリン受容体に対する作用の急速な発生および長い刺激作用を有し、下記実施例の化合物は０.１から１０００nMの範囲のＫｉ(β２)値を有し、１時間から１２時間より長い作用時間を有する。化合物の多くは、β２−アドレナリン受容体に、β１−アドレナリン受容体よりも、１.５から５００の結合選択性を有する。
【００７７】
実施例１、３、４、３０、３３、３５、５５、８５および１３９の化合物はβ２およびβ１結合能を、伝統的濾過結合アッセイで測定して、Ｋｉ値(β２／β１)(μＭ)で示して、各々０.０２６／０.１８６、０.０５４／０.０５０、０.００６／０.１１５、０.０７７／０.１３２、０.０４８／０.４９１、０.０００４／０.００６、０.１２７８／０.３８３５、０.１２１／０.３８０および０.００３／０.００４の値で有する。
【００７８】
それらのβ２アゴニスト活性を考慮して、本発明の薬剤は、β２−アドレナリン受容体の活性化により予防されまたは軽減するすべての状態の処置に適している。それらの長時間の選択的β２アゴニスト活性の観点から、本発明の薬剤は気管支平滑筋の弛緩および気管支収縮の軽減に有用である。気管支収縮の軽減は、Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163, Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766のインビボ・プレチスモグラフィーモデルのようなモデル、および類似のモデルにおいて測定できる。本発明の薬剤は、したがって、閉塞性または炎症性気道疾患の処置に有用である。それらの長時間の作用の観点から、ほとんどの場合、このような疾患の処置において、本発明の薬剤を１日１回投与することが可能である。他の局面において、本発明の薬剤は、一般に、頻脈、震顫および不穏(restlessness)などのβ２アゴニストに一般的に不随する副作用が少ないことを示す特徴を示し、したがって、このような薬剤は閉塞性または炎症性気道疾患の必要時(救済)処置ならびに予防的処置に適している。
【００７９】
本発明による疾患の処置は、対症的または予防的処置であってよい。本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方を含む喘息を、その態様または原因にかかわりなく、含む。喘息の処置は、主要な医学的関心事の確立された患者範疇であり、現在、初期喘息患者または早期喘息患者としてしばしば同定されている“喘鳴幼児”と診断されたまたは診断可能な、喘鳴症状を示す、例えば、４歳または５歳より小さい対象の処置を包含すると理解されるべきである。(簡便のために、この特定の喘息状態を、“喘鳴幼児症候群”と呼ぶ。)
【００８０】
喘息の処置における予防的効果は、例えば、急性喘息様発作または気管支収縮を伴う発作のような症候的発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏性の改善により明らかである。これは、さらに他の対症的治療、すなわち、発作が起きた場合に症候的発作を限定するまたは途中で止めるためのまたはこれを意図した、例えば抗炎症的(例えば、副腎皮質ステロイド)または気管支拡張的治療の必要性の減少により明らかとなり得る。喘息における予防的利点は、特に、“早朝発作(morning dipping)”の傾向のある対象で明らかであり得る。“早朝発作”は喘息患者のかなりの割合に共通し、午前４時から６時の間、すなわち、通常対症的喘息治療の前回の投与から一番遠い時間の喘息の発作により特徴付けられる認識されている喘息の症候群である。
【００８１】
本発明を適応できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、付随する慢性気管支炎または呼吸困難を含む慢性閉塞性肺または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入薬治療の結果としての気道過敏性の発症を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプまたは原因であれ気管支炎を含む。さらに、本発明が適応可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんなタイプまたは原因であれ、塵肺症(しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患)を含む。
【００８２】
それらのβ２アゴニスト活性を考慮して、本発明の薬剤はまた子宮または血管系の平滑筋の弛緩を必要とする状態の処置に有用である。それらはしたがって、妊婦における早産陣痛の予防または軽減に有用である。それらはまた慢性および急性蕁麻疹、乾癬、アレルギー性結膜炎、ざ瘡疹(actinitis)、枯草熱および肥満細胞症の処置にも有用である。
【００８３】
本発明の薬剤はまた、特に、前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置のために、他の薬剤物質、例えば抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン、免疫抑制性または鎮咳薬剤物質と組み合わせて使用するための併用剤として、例えばこのような薬剤の治療活性の増強剤として、またはこのような薬剤の必要量もしくは可能性のある副作用を低下するための手段として、有用である。本発明の薬剤は、他の薬剤物質と固定された医薬組成物中に混合してよく、または、他の薬剤物質と別々に、その前に、同時に、またはその後に投与してよい。したがって、本発明は、前記の本発明の薬剤と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミンまたは鎮咳薬剤物質の組み合わせを含み、該本発明の薬剤および該薬剤物質は、同じまたは異なる医薬組成物中にある。
【００８４】
このような抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクラメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロエート・モメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２に記載のステロイド、非ステロイドグルココルチコイド受容体アゴニスト、例えば、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＵＳ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９およびＷＯ０４００５２５８(Merck)ならびにＷＯ９８／１８７９６およびＷＯ０３／３９５４４に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２およびＷＯ０３／０８６４０８に記載のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のものを含む。
【００８５】
このような気管支拡張剤は、抗コリン作動性または抗ムスカリン作動性剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６(Chiesi)、また、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７およびＷＯ０３／３３４９５に記載のものを含む。
【００８６】
本発明の薬剤はまた他のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて、例えば救済薬として試用する。適当なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、ホルモテロールならびにこれらの薬学的に許容される塩、およびＷＯ００／７５１１４の式Ｉの化合物(遊離形、塩形または溶媒和物形の)(該文献は、引用して本明細書に包含させる)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ
【化３７】
0004516064.tif 000038
の化合物およびその薬学的に許容される塩ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離形、塩形または溶媒和物形の)を含む。
【００８７】
併用的抗ヒスタミン薬剤物質は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェニルヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンを含む。
【００８８】
本発明の薬剤とステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ２ａアゴニスト、Ａ２ｂアゴニストまたはＬＴＤ４アンタゴニストとの組み合わせを、例えば、ＣＯＰＤまたは特に喘息の処置に使用し得る。本発明の薬剤と、抗コリン作動性または抗ムスカリ作動性剤、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ２ａアゴニスト、Ａ２ｂアゴニスト、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストとの組み合わせは、例えば、喘息または特にＣＯＰＤの処置に使用し得る。
【００８９】
前記により、本発明はまた閉塞性または炎症性気道疾患の処置法であり、それを必要とする対象、特にヒト対象に、前記の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。他の局面において、本発明はまた前記の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の、閉塞性または炎症性気道疾患処置用医薬の製造における使用を提供する。
【００９０】
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば乾癬の処置において皮膚に局所的に；例えば枯草熱の処置において経鼻的に；または、好ましくは、特に、閉塞性または炎症性気道疾患において、吸入により投与できる。
【００９１】
別の局面において、本発明はまた遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物も提供する。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤と、製薬分野(galenic art)において既知の技術により製造できる。故に、経口投与形は、錠剤およびカプセルを含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ジェル、経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤であり得る。
【００９２】
本発明の組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)プロペラント、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、当分野で既知の１個またはそれ以上の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)、および／または１個またはそれ以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１個またはそれ以上の増量剤、例えばラクトースを含んでよい。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、直径１０ミクロンまでの粒子径を有する式Ｉの化合物を、所望により望む粒子サイズ分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および製品を湿度による品質劣化から保護することを助ける化合物と共に含む。化合物が噴霧可能製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体中に、溶解または懸濁した式Ｉの化合物を含む。
【００９３】
本発明はまた(Ａ)吸入可能な形の、前記の遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物；(Ｂ)吸入可能な形の化合物を、吸入可能な形の薬学的に許容される担体と共に含む吸入可能な医薬；(Ｃ)吸入可能な形のこのような化合物を、吸入器と共に含む、医薬製品；および(Ｄ)吸入可能な形のこのような化合物を含む吸入器も含む。
【００９４】
本発明の実施に際して用いられる投与量は、例えば、処置すべき特定の状態、望む効果および投与の形態に依存してもちろん変化する。一般に、吸入による投与のための適当な一日量は、１から５０００μgの範囲である。
本発明を下記実施例により説明する。
【００９５】
実施例
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、式XXXV
【化３８】
0004516064.tif 000039
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＴは下記表に示す通りである。〕
の化合物を含み、その製造法は下記に示す。すべての化合物が遊離形である。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特記しない限り、ＣＤＣｌ３中、４００MHzで記録する。マススペクトルは、０.１％ギ酸存在下の５％から９５％アセトニトリル−水のＬＣ勾配溶出のエレクトロスプレーイオン化条件で得る。
【００９６】
【表１】
0004516064.tif 000040
【表２】
0004516064.tif 000041
【表３】
0004516064.tif 000042
【００９７】
出発物質の製造
２,２',４−トリメトキシベンゾフェノンオキシム
ヒドロキシルアミン塩酸塩(４.９８ｇ、７１.７mmol)を、２,２',４−トリ−メトキシベンゾフェノン(J. Org. Chem. 1996, 61, 6326；６.５ｇ、２３.９mmol)のエタノール(５０ml)およびピリジン(１０ml)中の溶液に添加する。混合物を還流温度で２時間加熱し、溶媒を蒸発させる残渣をジクロロメタンと２Ｍ水性ＨＣｌに分配し、有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、表題化合物を得る。
【００９８】
Ｃ−(２,４−ジメトキシフェニル)−Ｃ−(２−メトキシフェニル)メチルアミン
２,２',４−トリメトキシベンゾフェノンオキシム(６ｇ、２０.９mmol)をエタノール(３０ml)および濃水性アンモニア(１５０ml)に溶解する。酢酸アンモニウム(０.８１ｇ、１０.４５mmol)を添加し、続いて亜鉛粉末(６.７９ｇ、１０４mmol)を添加する。反応物を還流温度で４時間加熱し、環境温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、CeliteTMフィルターを通して濾過する。蒸発により表題化合物を得る。δH 3.78(s 3H), 3.80(s 3H), 3.82(s 3H), 5.62(s 3H), 6.40-6.50(m 2H), 6.85-9.95(m 2H), 7.10(d J 8), 7.20-7.30(m 2H)。
【００９９】
８−ベンジルオキシ−５−(Ｒ−２−｛[(２,４−ジメトキシフェニル)−(２−メトキシフェニル)メチル]アミノ｝−１−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｃ−(２,４−ジメトキシフェニル)−Ｃ−(２−メトキシフェニル)メチルアミン(０.９３４ｇ、３.４２mmol)およびＲ−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.５０ｇ、１.７１mmol)のＣＨＣｌ３(２ml)中の混合物を１１０℃で加熱し、溶媒を蒸発させる。残渣を１６時間加熱し、表題化合物を得る、ＭＨ＋  ５６７。
【０１００】
５−(Ｒ−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−ベンジルオキシ−５−(Ｒ−２−｛[(２,４−ジメトキシフェニル)−(２−メトキシフェニル)メチル]−アミノ｝−１−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.７０ｇ、１.２４mmol)の酢酸(１０ml)および水(１０ml)中の溶液を、８０℃で４時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、０％から５０％アセトニトリル−水の勾配で溶出し、表題化合物を得る。δH 2.65(m 1H), 2.95(m 1H), 3.70-3.80(m 11H), 5.10(m 1H), 5.15(s 1H), 5.55(m 1H), 6.40-7.40(m 16H), 7.9(m 1H), 9.10(br s 1H)。
【０１０１】
１−(４−ｎ−ブチルフェニル)−３−クロロプロパン−１−オン
３−クロロプロピオニルクロライド(８.５９ml、８９.９mmol)およびｎ−ブチルベンゼン(１４.０２ml、８９.９mol)の混合物を、冷却した(０℃)塩化アルミニウム(２６.９３ｇ、２０２mmol)のニトロメタン(５４ml)溶液に滴下する。混合物を環境温度に４時間暖め、次いで氷と濃塩酸の混合物に注ぐ。層を分離し、水性相をエーテルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、表題化合物を得る、NMR δH 0.85(t J 7.3 3H), 1.25(sextet J 7.3 2H), 1.55(quintet J 7.3 2H), 3.34(t J 6.9 2H), 3.84(t J 6.9 2H), 7.20(d J 8.3 2H), 7.80(d J 8.3 2H)。
【０１０２】
５−ｎ−ブチルインダン−１−オン
１−(４−ｎ−ブチルフェニル)−３−クロロプロパン−１−オン(１７.８８ｇ、７９.８mmol)の濃硫酸(６９ml)溶液を、９０℃で４時間加熱する。環境温度に冷却後、反応混合物を氷に注ぎ、トルエンで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、表題化合物を得る。NMR δH 0.85(t J 7.3 3H), 1.28(sextet J 7.3 2H), 1.56(quintet J 7.3 2H), 2.6(m 4H), 3.02(t J 5 2H), 7.10(d J 8.3 1H), 7.20(s 1H), 7.60(d J 8.3 2H)。
【０１０３】
５−ｎ−ブチルインダン−１−オンオキシム
ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.８９ｇ、１２.８mmol)および酢酸ナトリウム(１２.８mmol)を、５−ｎ−ブチルインダン−１−オン(１.０ｇ、５.３１mmol)のエタノール(３０ml)および水(３ml)中の溶液に添加する。反応物を還流温度で２０分加熱し、次いで水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、表題化合物を得る。NMR δH 0.86(t J 7.3 3H), 1.28(sextet J 7.3 2H), 1.52(quintet J 7.3 2H), 2.55(t J 8.0 2H), 2.85-3.0(m 4H), 7.0(d J 8.3 1H), 7.05(s 1H), 7.45(d J 8.3 2H)。
【０１０４】
５−ｎ−ブチルインダン−１−イルアミン
５−ｎ−ブチルインダン−１−オンオキシム(０.５０ｇ、２.４６mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.５０ｇ)の酢酸(５０ml)中の懸濁液を、３.５バールで１６時間水素化する。反応はCeliteTMフィルターパッドを通して濾過し、エーテルと水に分配する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。蒸発により表題化合物を得る。NMR δH 0.85(t J 7.3 3H), 1.26(sextet J 7.3 2H), 1.50(quintet J 7.3 2H), 1.58(m 1H), 2.10(br s 1H), 2.40(m 1H), 2.50(t J 8.0 2H), 2.70(m 1H), 2.88(m 1H), 4.38(t J 6 1H), 6.95(m 3H), 7.16(d J 8.3 2H)。
【０１０５】
メチル３−フェニルブチレート
塩化チオニル(４４ml、９１.４mmol)を、メタノール(３０ml)に０℃で滴下し、続いて３−フェニルブチレート(１０ｇ、６０.９mmol)を滴下する。反応物を４時間攪拌し、溶媒を蒸発させる。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルと水性アンモニアに分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、表題化合物を得る。ＭＨ＋  １７９。
【０１０６】
メチル２−アセチル−３−フェニルブチレート
ｎ−ブチルリチウム(２.５Ｍ  ヘキサン１２.４ml、３０.９mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(４.４ml、３１.４mmol)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ、５０ml)溶液に０℃で添加する。１０分後、得られた溶液をカニューレを通して冷却した(−７８℃)メチル３−フェニルブチレート(５.０ｇ、２８.０５mmol)のＴＨＦ(５０ml)溶液に移す。４０分後、得られた溶液をカニューレを通してアセチルクロライド(１９.１５ml)のＴＨＦ(５０ml)溶液に移す。得られた混合物を−７８℃で１.５時間攪拌し、次いで０℃に暖め、その後水を添加し、混合物を次いで飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーによる(１２：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶出)精製により、表題化合物を得る。δH 1.3(d J 7 3H), 2.3(s 3H), 3.4(s 3H), 3.6(m 1H), 3.8(m 1H), 7.2-7.4(m 5H)。
【０１０７】
１,３−ジメチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
濃硫酸(１５ml)を、メチル２−アセチル−３−フェニルブチレート(２.７５ｇ、１２.５mmol)に、温度を３０℃より下に維持しながら添加する。反応物を環境温度で５時間攪拌し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を蒸発させ、残渣を水で希釈し、ｐＨを８に飽和ＮａＨＣＯ３で調整する。ＥｔＯＡｃで洗浄後、水性相を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、表題化合物を得る、ＭＨ＋  １８９。
【０１０８】
(１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ)−１,３−ジメチルインダン−２−カルボン酸
１,３−ジメチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸(０.３６２ｇ、１.９２mmol)および１０％パラジウム／炭素(１１０mg)の酢酸(２０ml)中の懸濁液を、０.３５バールで２３時間水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、表題化合物を得る。δH(DMSO-d6) 1.4(d J 6 6H), 3.35(t J 6 1H), 3.45(quintet J 6 2H), 7.1-7.3(m 4H), 10-11(br s 1H)。
【０１０９】
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ)−１,３−ジメチルインダン−２−イルアミン
エチルクロロホルメート(０.１８ml、１.８８mmol)を、冷却した(０℃)(１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ)−１,３−ジメチルインダン−２−カルボン酸(０.２９８ｇ、１.５７mmol)およびトリエチルアミン(０.２６３ml、１.８８mmol)のアセトン(３ml)および水(０.５ml)の溶液に添加する。３０分後、ナトリウムアジド(０.１５３ｇ、２.３６mmol)の水(１ml)溶液を添加し、反応物を５℃で１時間攪拌し、その後塩水および氷を添加する。混合物をエーテルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。得られたアシルアジドをトルエン(６ml)に取り、１００℃で窒素発生が終わるまで加熱する。溶媒の蒸発後、得られたイソシアネートを６Ｎ  ＨＣｌ(２.５ml)に取り、１００℃で１６時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、表題化合物を得る。ＭＨ＋  １６２。
【０１１０】
インダン−２−イルメチルアミン
エチルクロロホルメート(３.３ml、３４mmol)を、冷却した(０℃)インダン−２−イル酢酸(５.０ｇ、２８.４mmol)およびトリエチルアミン(４.７５ml、３４mmol)のアセトン(４０ml)および水(８ml)の溶液に添加する。３０分後、ナトリウムアジド(２.８ｇ、４２.６mmol)の水(１６ml)溶液を添加し、反応物を５℃で１時間攪拌し、その後塩水および氷を添加する。混合物をエーテルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。得られたアシルアジドをトルエン(５０ml)に取り、１００℃で窒素発生が終わるまで加熱する。溶媒の蒸発後、得られたイソシアネートを６Ｎ  ＨＣｌ(４０ml)に取り、１００℃で１６時間加熱する。反応混合物を１／３の容量に蒸発させ、得られた固体を濾過により回収し、で洗浄し水およびエーテル、次いで乾燥させる。得られた塩酸塩をエーテル(２０ml)に懸濁し、アンモニアを１０分通気する。水を添加し、有機層を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、表題化合物を得る[MH + CH3CN]+ 189。
【０１１１】
最終化合物の製造
実施例１
８−ヒドロキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(Ｒ−インダン−１−イルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｎ,Ｏビス−(トリメチルシリル)アセトアミド(９３μl、０.３７mmol)を、Ｒ−１−アミノインダン(９６.３μl、０.７５mmol)のＤＭＦ(０.６ml)溶液に添加し、混合物を環境温度で３０分攪拌する。Ｒ−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.１４７ｇ、０.５０mmol)のＤＭＦ(０.９ml)溶液を添加し、混合物を８０℃で３６時間加熱する。反応混合物を水に添加し、エーテル−ＥｔＯＡｃ(１：１)で抽出する；有機相を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ溶出)で精製し、８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(Ｒ−インダン−１−イルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ４２７。
【０１１２】
８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(Ｒ−インダン−１−イルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(３５mg、０.０８mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１５mg)のエタノール(１１ml)中の懸濁液を、０.３５バールで１時間水素化する。反応混合物をCeliteTMフィルタープラグを通して濾過し、エタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を蒸発させる。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶出)で精製し、８−ヒドロキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(Ｒ−インダン−１−イルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ３３７。
【０１１３】
実施例２
８−ヒドロキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(Ｓ−インダン−１−イルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン
これは、実施例１に準じた方法を使用して、しかしＳ−１−アミノインダンを出発物質として使用して、製造する、ＭＨ＋  ４２７。
【０１１４】
実施例３
５−[Ｒ−２−(ＲＳ−５−ブチルインダン−１−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
本化合物は、実施例１で使用したのと類似の方法を使用して、Ｒ−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび５−ｎ−ブチルインダン−１−イルアミンを使用して、製造する、ＭＨ＋  ３９３。
【０１１５】
実施例４
８−ヒドロキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(１Ｒ,２Ｓ−１−メチルインダン−２−イルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび８−ヒドロキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(１Ｓ,２Ｒ−１−メチルインダン−２−イルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン
(±)ｃｉｓ−１−メチルインダン−２−イルアミン(J. Chem. Soc. (C), 1970, 920)(０.３５１ｇ、２.３８mmol)およびＲ−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.３５０ｇ、１.１９mmol)の２−メトキシエチルエーテル(２ml)中の混合物を、密封試験管中で１９０℃で１６時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶出)で精製し、１：１混合物の８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(１Ｒ,２Ｓ−１−メチルインダン−２−イルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(１Ｓ,２Ｒ−１−メチルインダン−２−イルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ４４１。８−ベンジル−オキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(１Ｒ,２Ｓ−１−メチルインダン−２−イルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(１Ｓ,２Ｒ−１−メチルインダン−２−イルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.１００ｇ、０.２３mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１０mg)のエタノール(８ml)中の懸濁液を、０.３５バールで２時間水素化する。反応はCeliteTMフィルタープラグを通して濾過し、で洗浄しエタノール。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、１：１混合物の８−ヒドロキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(１Ｒ,２Ｓ−１−メチルインダン−２−イルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび８−ヒドロキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(１Ｓ,２Ｒ−１−メチルインダン−２−イルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ３５１。
【０１１６】
実施例５
８−ヒドロキシ−５−｛Ｒ−１−ヒドロキシ−２−[Ｒ−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル)アミノ]−エチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｒ−１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン(０.３０１ｇ、２.０mmol)およびＲ−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.２００ｇ、０.６８mmol)を、そのまま、密封試験管中、１１０℃で１６時間加熱する。粗生成物を分取ＬＣＭＳで精製し、８−ベンジルオキシ−５−｛Ｒ−１−ヒドロキシ−２−[Ｒ−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル)アミノ]−エチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ４４１。８−ベンジルオキシ−５−｛Ｒ−１−ヒドロキシ−２−[Ｒ−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル)アミノ]−エチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.１５５ｇ、０.３５mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(３０mg)のメタノール−トリフルオロ酢酸(２０：１、２１ml)の懸濁液を、０.３５バールで４時間水素化する。触媒をCeliteTMフィルタープラグを通して濾過し、メタノールで洗浄する。蒸発により８−ヒドロキシ−５−｛Ｒ−１−ヒドロキシ−２−[Ｒ−(１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル)アミノ]−エチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ３５１。
【０１１７】
実施例６
５−[Ｒ−２−(１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ−１,３−ジメチルインダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
本化合物は、実施例４で使用したのと類似の方法を使用して、しかし、(１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ)−１,３−ジメチルインダン−２−イルアミンを８−ベンジルオキシ５−[Ｒ−２−(１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ−１,３−ジメチルインダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(ＭＨ＋  ４５５)に代え、該化合物を脱保護して、表題化合物を得る(ＭＨ＋  ３６５)。
【０１１８】
実施例７
８−ヒドロキシ−５−｛Ｒ−１−ヒドロキシ−２−[(インダン−２−イルメチル)アミノ]エチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン
本化合物は、実施例１で使用したのと類似の方法を使用して、しかし、インダン−２−イルメチルアミンを８−ベンジルオキシ−５−｛Ｒ−１−ヒドロキシ−２−[(インダン−２−イルメチル)−アミノ]エチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン(ＭＨ＋  ４４１)に代え、該化合物を脱保護して、表題化合物を得る(ＭＨ＋  ３５１)。
【０１１９】
実施例８から２０
これらの化合物は、Ｒ−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび適当なアミンを使用して、実施例３に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
【０１２０】
実施例２１
５−[Ｒ−２−(４ｂ,１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ[１,２−ａ]インデン−９ａ−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ｋ３Ｆｅ(ＣＮ)６(１８.０ｇ、５４.８mmol)を、熱い(８０℃)脱気した水(１５０ml)に添加し、続いて２−ベンジルインダン−１−オン(J Mol Catal A 2000, 154, 237；３.８ｇ、１７.１mmol)を添加する。濃水性アンモニア(１４ml)を次いで１５分にわたり添加し、反応混合物を暗所で８０−９０℃で２４時間加熱する。環境温度に冷却後、混合物をクロロホルムで抽出する。合わせたクロロホルム抽出物を３Ｍ  ＨＣｌで抽出し、酸性抽出物を蒸発させ、２−アミノ−２−ベンジルインダン−１−オン塩酸塩を得る、ＭＨ＋  ２３８。２−アミノ−２−ベンジルインダン−１−オン(０.５０６ｇ、２.１３mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１３０ｇ)の酢酸(１５ml)中の懸濁液を、０.３５バールで２４時間水素化する。濃硫酸(１.５ml)を添加し、反応物をさらに７時間水素化する。触媒をCeliteＴＭフィルタープラグを通して濾過し、混合物を真空で濃縮する。残渣をｐＨ８に飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性にし、エーテルで抽出する。エーテル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(３０：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶出)で精製し、４ｂ,１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ[１,２−ａ]インデン−９ａ−イルアミンを得る、ＭＨ＋  ２２２。４ｂ,１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ[１,２−ａ]インデン−９ａ−イルアミン(０.２９６ｇ、１.３４mmol)およびＲ−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.２６２ｇ、０.８９３mmol)の２−メトキシエチルエーテル(４.５ml)中の混合物を、密封試験管中で１９０℃で５０時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＬＣＭＳで精製し、５−[Ｒ−２−(４ｂ,１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ−[１,２−ａ]インデン−９ａ−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ５１５。５−[Ｒ−２−(４ｂ,１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ[１,２−ａ]インデン−９ａ−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン(１０mg、０.０２mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(８mg)のエタノール(５ml)中の懸濁液を、０.３５バールで３０分水素化する。触媒をCeliteＴＭフィルタープラグを通して濾過し、溶媒を蒸発させ、５−[Ｒ−２−(４ｂ,１０−ジヒドロ−９Ｈ−インデノ[１,２−ａ]インデン−９ａ−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ４２６。
【０１２１】
実施例２２から２８
これらの混合物を実施例４で使用したのと類似の方法を使用し、Ｒ−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび適当なアミンを使用して製造する。
【０１２２】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、前記で定義の式XXXV(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＴは、下記表２に示す)の化合物を含み、その製造法は下記に示す。すべての化合物が遊離形である。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特記しない限り、ＣＤＣｌ３中、４００MHzで記録する。マススペクトルは、０.１％ギ酸存在下の５％から９５％アセトニトリル−水のＬＣ勾配溶出のエレクトロスプレーイオン化条件で得る。
【０１２３】
【表４】
0004516064.tif 000043
【表５】
0004516064.tif 000044
【０１２４】
実施例２９
８−ヒドロキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン
(ａ)液体アンモニア(８０ml)を、−７８℃で濃縮し、２−アミノインダン(２ｇ、１５mmol)を添加し、続いてリチウム・ワイヤー(２ｇ、３００mmol)を徐々に５分にわたり添加する。反応物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで注意深くエタノール(１００ml)でクエンチし、環境温度で一晩暖める。水を添加し、混合物をエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミンを得る。[M + CH3CN] 177。
【０１２５】
(ｂ)Ｎ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(０.４６４ml、１.８８mmol)を、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミン(０.５０９ｇ、３.７６mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(１ml)溶液に添加し、混合物を環境温度で３０分攪拌する。８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.７３６ｇ、２.５１mmol)を添加し、混合物を８０℃で４日間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(そのままのＥｔＯＡｃ−１０％メタノール−ＥｔＯＡｃ勾配溶出)で精製し、８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ４４３。
【０１２６】
(ｃ)１０％Ｐｄ／Ｃ(２０mg)を、８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.２１２ｇ、０.４９mmol)のエタノール(１０ml)溶液に添加し、得られた懸濁液を０.３５バール水素雰囲気下で１時間攪拌する。反応混合物をCeliteTMフィルタープラグを通して濾過し、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(１０：１  ジクロロメタン−メタノール溶出)で精製し、８−ヒドロキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ３３９。
【０１２７】
実施例３０
５−[Ｒ−２−(５,６−ジエチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
(ａ)液体アンモニア(５０ml)を−７８℃で濃縮し、２−アミノ−５,６−ジエチルインダン(ＷＯ００７５１１４；１ｇ、４.４３mmol)を添加し、続いてリチウム・ワイヤー(０.６１５ｇ、８８mmol)を徐々に５分にわたり添加する。反応物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで注意深くエタノール(１００ml)でクエンチし、環境温度で一晩暖める。水を添加し、混合物をエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、５,６−ジエチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミンを得る。δH 0.95(t J 7.3 6H), 1.95-2.10(m 2H), 2.08(q J 4H), 2.6(m 6H), 3.65(m 1H)。
【０１２８】
(ｂ)５,６−ジエチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミンを、８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンと、実施例２９(ｂ)に記載の方法を使用して反応させ、８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−２−(５,６−ジエチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ４８５。
【０１２９】
(ｃ)８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−２−(５,６−ジエチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを、実施例２９(ｃ)に記載の方法を使用して脱保護し、５−[Ｒ−２−(５,６−ジエチル−２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ３９５。
【０１３０】
実施例３１および３２
８−ヒドロキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(１Ｓ,２Ｓ−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび５−[Ｒ−２−(Ｓ−シクロペント−２−エニルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
(ａ)８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.２０ｇ、０.６８mmol)および(１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン(０.３９１ｇ、２.０mmol)のＣＨＣｌ３(０.５ml)中の懸濁液を、加熱し、溶媒を蒸発させる。得られた融解物を１１０℃で１６時間加熱し、粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、Jones Flashmaster PersonalTMフラッシュクロマトグラフィー系を０.１％トリフルオロ酢酸含有０−３０％アセトニトリル−水の勾配溶出で使用し、８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−２−(１Ｓ,２Ｓ−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オントリフルオロアセテートを得る。ＭＨ＋  ４８５。
【０１３１】
(ｂ)濃塩酸(１ml)を、８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−２−(１Ｒ,２Ｒ−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オントリフルオロアセテート(０.３０６ｇ、０.５１mmol)のエタノール(２ml)溶液に添加し、混合物を還流温度で４８時間加熱する。残渣をメタノールで希釈し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、Jones Flashmaster PersonalTMフラッシュクロマトグラフィー系を０.１％トリフルオロ−酢酸含有０−５０％アセトニトリル−水の勾配溶出で使用し、２つの生成物、８−ヒドロキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(１Ｓ,２Ｓ−２−ヒドロキシ−シクロ−ペンチルアミノ)エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オントリフルオロアセテート(ＭＨ＋  ３０５)および５−[Ｒ−２−(Ｓ−シクロペント−２−エニルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オントリフルオロアセテートを得る。(ＭＨ＋  ２８７)。
【０１３２】
実施例３３
５−[Ｒ−２−(１Ｓ,２Ｓ−２−シクロヘキシルシクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび５−[Ｒ−２−(１Ｒ,２Ｒ−２−シクロヘキシルシクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
(ａ)８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.１１０ｇ、０.３８mmol)および(±)ｃｉｓ−２−シクロヘキシルシクロペンチルアミン(J. Med. Chem., 1973, 16, 679；０.１２５ｇ、０.７６mmol)のＣＨＣｌ３(０.５ml)中の懸濁液を加熱し、溶媒を蒸発させる。得られた融解物を８０℃で２４時間加熱し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製し、０.１％トリフルオロ酢酸含有０−５０％アセトニトリル−水の勾配で溶出し、８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−２−(１Ｓ,２Ｓ−２−シクロヘキシルシクロペンチル−アミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−２−(１Ｒ,２Ｒ−２−シクロヘキシル−シクロ−ペンチルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンの混合物を得る。δH 0.90-2.0(m 18H), 2.50-3.10(m 3H), 5.0-5.10(m 1H), 5.12(s 2H), 6.60(d J 6 1H)6.90-7.40(m 7H), 8.02(m 1H), 9.10(br s 1H)。
【０１３３】
(ｂ)これらの化合物を、実施例２９(ｃ)に記載の方法を使用して脱保護し、５−[Ｒ−２−(１Ｓ,２Ｓ−２−シクロヘキシルシクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび５−[Ｒ−２−(１Ｒ,２Ｒ−２−シクロヘキシルシクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの混合物を得る(ＭＨ＋  ３７１)。
【０１３４】
実施例３４
５−[Ｒ−２−(１Ｒ,２Ｒ−ビシクロペンチル−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
(ａ)密封容器中の８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.２００ｇ、０.６８mmol)および１Ｒ,２Ｒ−ビシクロペンチル−２−イルアミン(Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 377；０.２０９ｇ、１.３６mmol)の混合物のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(２ml)を、ＣＥＭTMマイクロ波反応器(microwave reactor)中、１５０Ｗ(１８０℃)で８分照射する。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、０.１％トリフルオロ酢酸含有０−５０％アセトニトリル−水の勾配で溶出し、８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−２−(１Ｒ,２Ｒ−ビシクロペンチル−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る。ＨＰＬＣ保持時間０.８２１分。
【０１３５】
(ｂ)Radleys CarouselTM反応ステーション中、８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−２−(１Ｒ,２Ｒ−ビシクロペンチル−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.１０ｇ、０.２２mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(５０mg)を、メタノール(４ml)に懸濁し、混合物を水素雰囲気(０.３５バール)下、２時間攪拌し、触媒をCeliteTMフィルター床で濾過し、メタノールで洗浄する。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、ＭＳ制御(directed)分取ＨＰＬＣで精製し、５−[Ｒ−２−(１Ｒ,２Ｒ−ビシクロペンチル−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る。ＭＨ＋  ３５７。
【０１３６】
実施例３５
５−[Ｒ−２−(１Ｒ,２Ｒ−２−ベンジルシクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
(ａ)−１Ｒ,２Ｒ−２−ベンジルシクロペンチルアミンを、Eur. J. Med. Chem., 2000, vol 35, 377に記載の方法を使用して製造する。
【０１３７】
(ｂ)−１Ｒ,２Ｒ−２−ベンジルシクロペンチルアミンを８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンと、実施例３５(ａ)に記載の方法を使用して反応させ、５−[Ｒ−２−(１Ｒ,２Ｒ−２−ベンジルシクロ−ペンチルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る。ＨＰＬＣ保持時間０.８４３分。
【０１３８】
(ｃ)５−[Ｒ−２−(１Ｒ,２Ｒ−２−ベンジルシクロ−ペンチルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、実施例３５(ｂ)に記載の方法を使用して脱保護し、５−[Ｒ−２−(１Ｒ,２Ｒ−２−ベンジルシクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ３７７。
【０１３９】
実施例３６から４２
これらの実施例の化合物は、７−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンの代わりに使用する以外、各々実施例２９から３５に記載のものに準じた方法を使用して製造する。
【０１４０】
実施例４３から４８
これらの実施例の化合物は、実施例２９に記載のものに準じた方法を使用して製造する。
【０１４１】
実施例４９から５４
これらの実施例の化合物は、７−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンの代わりに使用する以外、実施例２９に記載のものに準じた方法を使用して製造する。
【０１４２】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、前記で定義の式XXXV(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＴは、下記表３に示す)の化合物を含み、その製造法は下記に示す。実施例５５の化合物はトリフルオロ酢酸塩として製造する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特記しない限り、ＣＤＣｌ３中、４００MHzで記録する。マススペクトルは、０.１％ギ酸存在下の５％から９５％アセトニトリル−水のＬＣ勾配溶出のエレクトロスプレーイオン化条件で得る。
【０１４３】
【表６】
0004516064.tif 000045
【表７】
0004516064.tif 000046
【表８】
0004516064.tif 000047
【表９】
0004516064.tif 000048
【０１４４】
実施例５５
８−ヒドロキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(２−メトキシメチルインダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン
(ａ)水素化アルミニウムリチウム(エーテル中１Ｍ溶液、２３.７ml、２３.７mmol)を、２−アミノインダン−２−カルボン酸(J. Med. Chem. 1991, 34, 3125；２.２６ｇ、１２.８mmol)のエーテル(１５０ml)溶液に添加する。反応物を２時間、環境温度で攪拌し、連続的に水(０.９ml)、２Ｍ  ＮａＯＨ(０.９ml)およびさらに水(０.９ml)でクエンチする。ＭｇＳＯ４を添加し、得られた懸濁液を濾過する。濾液を蒸発させ、(２−アミノインダン−２−イル)メタノールを得る、ＭＨ＋  １６４。
【０１４５】
(ｂ)(２−アミノインダン−２−イル)メタノール(０.４０７ｇ、２.５０mmol)およびフタル酸無水物(０.３６９ｇ、２.５０mmol)の混合物を１６０℃で４０分加熱する。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、２−(２−ヒドロキシメチルインダン−２−イル)−イソインドール−１,３−ジオンを得る、ＭＨ＋  ２９４。
【０１４６】
(ｃ)(トリメチルシリル)ジアゾメタン(２Ｍ  ヘキサン、０.５１ml、１.０３mmol)を、冷却した(０℃)２−(２−ヒドロキシメチルインダン−２−イル)−イソインドール−１,３−ジオン(０.１５０ｇ、０.５１１mmol)およびフルオロホウ酸(４８％水溶液、９３.５μl、０.５１１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４ml)溶液に滴下する。反応物を２０分攪拌し、次いでさらに３回分の(トリメチルシリル)ジアゾメタン(２Ｍ  ヘキサン、０.１２８ml、０.２５mmol；６４μl、０.１２mol；６４μl、０.１２mmol)を、２０分間隔で添加する。反応物を最後の添加後さらに４０分攪拌し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２溶出)で精製し、２−(２−メトキシメチルインダン−２−イル)−イソインドール−１,３−ジオンを得る、ＭＨ＋  ３０８。
【０１４７】
(ｄ)２−(２−メトキシメチルインダン−２−イル)−イソインドール−１,３−ジオン(０.３０ｇ、０.９７６mmol)およびヒドラジン水和物(４７μl、０.９７６mmol)の混合物の９５％エタノール(１５ml)溶液を、還流温度で４５時間加熱する。さらにヒドラジン水和物(９.４μl、０.９７６mmol)を添加し、反応物をさらに１６時間還流し、続いて最後のヒドラジン水和物(９.４μl、０.９７６mmol)を添加し、さらに１６時間還流する。冷却後、得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄する。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、２−メトキシメチルインダン−２−イルアミンを得る、ＭＨ＋  １７８。
【０１４８】
(ｅ)２−メトキシメチルインダン−２−イルアミン(０.１４０ｇ、０.７９０mmol)および８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.１５４ｇ、０.５２７mmol)の混合物の２−メトキシエチルエーテル(２.５ml)溶液を、アルゴンの通気により５分間脱気し、次いで、密封容器中、１９０℃で６０時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶出)で精製し、８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(２−メトキシメチルインダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ４７１。
【０１４９】
(ｅ)８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(２−メトキシメチルインダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(５０mg、０.１０６mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１９mg)の混合物のエタノール(５ml)溶液を、０.３５バールで４時間水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、８−ヒドロキシ−５−[Ｒ−１−ヒドロキシ−２−(２−メトキシメチルインダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オントリフルオロアセテートを得る、ＭＨ＋  ３８１。
【０１５０】
実施例５６から６１
これらの実施例の化合物は、実施例５５に準じて製造する。
【０１５１】
実施例６２から６８
これらの実施例の化合物は、７−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンの代わりに使用する以外、実施例５５に記載のものに準じた方法を使用して製造する。
【０１５２】
実施例６９
５−[Ｒ−２−(２−ベンジルインダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
(ａ)Ｋ３Ｆｅ(ＣＮ)６(１８.０ｇ、５４.８mmol)を、熱い(８０℃)脱気した水(１５０ml)に添加し、続いて２−ベンジルインダン−１−オン(J. Mol. Catal. A 2000, 154, 237；３.８ｇ、１７.１mmol)を添加する。濃水性アンモニア(１４ml)を次いで１５分にわたり添加し、反応混合物を８０−９０℃で、暗所で２４時間加熱する。環境温度に冷却後、混合物をクロロホルムで抽出する。合わせたクロロホルム抽出物を３Ｍ  ＨＣｌで抽出し、酸性抽出物を蒸発させ、２−アミノ−２−ベンジルインダン−１−オン塩酸塩を得る、ＭＨ＋  ２３８。
【０１５３】
(ｂ)トリフルオロ酢酸無水物(０.７６３ml、５.４mmol)を、冷却した(０℃)２−アミノ−２−ベンジルインダン−１−オン塩酸塩(１.０ｇ、３.６５mmol)およびトリエチルアミン(１.２７ml、９.１３mmol)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(５０ｍｌ)溶液に添加する。冷却浴を除き、反応物を環境温度で４時間攪拌する。さらなるトリフルオロ酢酸無水物(０.１０２ml、０.７３mmol)を添加し、反応物を１６時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルと１Ｍ  ＨＣｌに分配する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、Ｎ−(２−ベンジル−１−オキソインダン−２−イル)−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミドを得る、ＭＨ＋  ３３４。
【０１５４】
(ｃ)Ｎ−(２−ベンジル−１−オキソインダン−２−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(０.２００ｇ、０.６０mmol)、１０％Ｐｄ／Ｃ(５０mg)および濃Ｈ２ＳＯ４(３０μl)の混合物の酢酸(１３.３ml)溶液を、０.３５バールで１時間水素化する。さらに濃Ｈ２ＳＯ４(１０μl)を添加し、水素化を１６時間続ける。反応物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配する。水性相をｐＨ１１に１Ｍ  水性ＮａＯＨで塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、２−ベンジルインダン−２−イルアミンを得る、ＭＨ＋  ２２４。
【０１５５】
(ｄ)２−ベンジルインダン−２−イルアミン(５５mg、０.２４６mmol)および８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(４８mg、０.１６４mmol)の混合物の２−メトキシエチルエーテル(２ml)溶液を、アルゴンの通気により５分間脱気し、次いで、１９０℃で４０時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶出)で精製し、５−[Ｒ−２−(２−ベンジルインダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ５１７。
【０１５６】
(ｅ)５−[Ｒ−２−(２−ベンジルインダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン(２２mg、０.０４mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１０mg)の混合物のエタノール(７ml)溶液を、０.３５バールで９時間水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、５−[(Ｒ)−２−(２−ベンジルインダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ４２７。
【０１５７】
実施例７０から７４
これらの化合物は実施例６９に準じて製造する。
【０１５８】
実施例７５から８０
これらの実施例の化合物は、７−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンの代わりに使用する以外、実施例６９に記載のものに準じた方法を使用して製造する。
【０１５９】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、V前記で定義の式XXX(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＴは、下記表４に示す)の化合物を含み、その製造法は下記に示す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特記しない限り、ＣＤＣｌ３中、４００MHzで記録し、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは１００MHzで記録する。マススペクトルは、０.１％ギ酸存在下の５％から９５％アセトニトリル−水のＬＣ勾配溶出のエレクトロスプレーイオン化条件で得る。分取ＬＣＭＳは、Phenomenex Luna C18カラム(５０×２１.２mm、１０μＭ粒子径)で上で行う。
【０１６０】
【表１０】
0004516064.tif 000049
【表１１】
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【表１２】
0004516064.tif 000051
【表１３】
0004516064.tif 000052
【表１４】
0004516064.tif 000053
【０１６１】
実施例８１
(３ａＳ,５Ｒ,６ａＲ)−２−シクロヘキシルメチル−５−[Ｒ−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ]テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１,３−ジオンおよび(３ａＳ,５Ｓ,６ａＲ)−２−シクロヘキシル−メチル−５−[Ｒ−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ]テトラ−ヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１,３−ジオン
(ａ)(７Ｓ,８Ｒ)−１,４−ジオキサスピロ[４.４]ノナン−７,８−ジカルボン酸ジメチルエステル(J Org Chem, 1989, 54, 5115；１.０ｇ、４.０９mmol)およびベンジルアミン(６ml)の混合物を、密封試験管中で１９５℃で１６時間加熱する。ベンジルアミンを蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２：１  イソヘキサン−酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)で溶出し、(３ａＳ,６ａＲ)−２−ベンジルスピロ[テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５(１Ｈ)、２'−[１,３]ジオキソラン]−１,３−ジオンを得る、ＭＨ＋  ２８８。
【０１６２】
(ｂ)１Ｍ  水性塩酸(３ml)を、還流している(３ａＳ,６ａＲ)−２−ベンジルスピロ[テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５(１Ｈ)、２'−[１,３]ジオキソラン]−１,３−ジオン(０.２６５ｇ、０.９２mmol)のアセトン(２０ml)の溶液に少しずつ添加する。反応物を１６時間加熱し、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水に分配する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、そのままのジクロロメタンで溶出し、(３ａＳ,６ａＲ)−２−ベンジル−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１,３,５−トリオンを得る、ＭＨ＋  ２４４。
【０１６３】
(ｃ)酢酸ナトリウム(０.１２１ｇ、０.８９mmol)を、(３ａＳ,６ａＲ)−２−ベンジル−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１,３,５−トリオン(９０mg、０.３７mmol)のエタノール(３ml)中の懸濁液に添加し、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩(６２mg、０.８９mmol)および水(１ml)を添加する。反応物を還流温度で１時間加熱し、蒸発させる。残渣を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、(３ａＲ,６ａＳ)−２−ベンジル−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１,３,５−トリオン５−オキシムを得る、ＭＨ＋  ２５９。
【０１６４】
(ｄ)(３ａＲ,６ａＳ)−２−ベンジル−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１,３,５−トリオン５−オキシム(８６mg、０.３３mmol)、酸化白金(１９mg)および濃塩酸(０.２ml)のエタノール(１０ml)中の懸濁液を、０.３５バールで１６時間水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムとＥｔＯＡｃに分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、(３ａＲ,５Ｒ、６ａＳ)−５−アミノ−２−シクロヘキシルメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−１,３−ジオンおよび(３ａＲ,５Ｓ、６ａＳ)−５−アミノ−２−シクロヘキシルメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−１,３−ジオンの混合物を得る、ＭＨ＋  ２５１。
【０１６５】
(ｅ)Ｎ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(３３.５μl、０.２０mmol)を、(３ａＲ,５Ｒ、６ａＳ)−５−アミノ−２−シクロヘキシルメチル−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１,３−ジオンおよび(３ａＲ,５Ｓ、６ａＳ)−５−アミノ−２−シクロヘキシルメチル−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１,３−ジオン(６８mg、０.２７mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(１ml)中の懸濁液に添加し、続いて３０分後に８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(５３mg、０.１８mmol)を添加する。反応物を９０℃で４日間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ−２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、(３ａＳ,５Ｒ,６ａＲ)−５−[Ｒ−２−(８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−イル)−２−ヒドロキシ−エチルアミノ]−２−シクロヘキシルメチル−テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１,３−ジオンおよび(３ａＳ,５Ｓ,６ａＲ)−５−[Ｒ−２−(８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−イル)−２−ヒドロキシ−エチルアミノ]−２−シクロヘキシルメチルテトラヒドロシクロペンタ[ｃ]−ピロール−１,３−ジオンの混合物を得る、ＭＨ＋  ５４４。
【０１６６】
(ｆ)(３ａＳ,５Ｒ,６ａＲ)−５−[Ｒ−２−(８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−イル)−２−ヒドロキシ−エチルアミノ]−２−シクロヘキシルメチルテトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１,３−ジオンおよび(３ａＳ,５Ｓ,６ａＲ)−５−[Ｒ−２−(８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−イル)−２−ヒドロキシ−エチルアミノ]−２−シクロヘキシルメチルテトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１,３−ジオン(２９mg、０.０５mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１１mg)のＭｅＯＨ(１０ml)中の混合物を、０.３５バールで５０分水素化する。反応混合物をCeliteＴＭプラグを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液および洗液を蒸発させる。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃで複数回溶出)で精製し、(３ａＳ,５Ｒ,６ａＲ)−２−シクロヘキシルメチル−５−[Ｒ−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ]テトラヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−１,３−ジオンおよび(３ａＳ,５Ｓ,６ａＲ)−２−シクロヘキシルメチル−５−[Ｒ−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルアミノ]テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１,３−ジオンの混合物を得る、ＭＨ＋  ４５４。
【０１６７】
実施例８２から８４
これらの化合物は適当なアミンを使用して、実施例８１に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
【０１６８】
実施例８５
５−[Ｒ−２−((３ａＳ,５Ｒ,６ａＲ)−２−ブチルオクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび５−[Ｒ−２−((３ａＳ,５Ｓ,６ａＲ)−２−ブチルオクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
(ａ)メタンスルホニルクロライド(１.９３ml、２４.９mmol)を、冷却した(０℃)((７Ｒ,８Ｓ)−８−ヒドロキシメチル−１,４−ジオキサ−スピロ[４.４]ノン−７−イル)−メタノール(Tet. Lett., 2002, 43, 4947；１.１７ｇ、６.２２mmol)およびトリエチルアミン(３.５０ml、２４.９mmol)のジクロロメタン(３０ml)溶液に添加する。反応物を０℃で２時間攪拌し、次いでジクロロメタンと氷水に分配する。有機相を１Ｍ  水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、メタンスルホン酸(７Ｒ,８Ｓ)−８−メタン−スルホニルオキシメチル−１,４−ジオキサスピロ[４.４]ノン−７−イルメチルエステルを得る、ＭＨ＋  ３４５。
【０１６９】
(ｂ)メタンスルホン酸(７Ｒ,８Ｓ)−８−メタンスルホニルオキシメチル−１,４−ジオキサスピロ−[４.４]ノン−７−イルメチルエステル(０.２５０ｇ、０.７３mmol)のｎ−ブチルアミン(１ml)中の懸濁液を９０℃で３時間加熱する。反応物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃと２Ｍ  水性ＮａＯＨに分配する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃで溶出し、(３ａＲ,６ａＳ)−２−ブチルスピロ[ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５(１Ｈ),２'−[１,３]ジオキソラン]を得る、ＭＨ＋  ２２６。
【０１７０】
(ｃ)(３ａＲ,６ａＳ)−２−ブチルスピロ[テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５(１Ｈ),２'−[１,３]ジオキソラン](１.０２ｇ、４５.３mmol)の０.５Ｍ  水性ＨＣｌ溶液を環境温度で１６時間攪拌する。エーテルで洗浄後、２Ｍ  水性ＮａＯＨを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、(３ａＳ,６ａＲ)−２−ブチルヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−オンを得る、ＭＨ＋  １８２。
【０１７１】
(ｄ)(３ａＳ,６ａＲ)−２−ブチルヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−オン(０.４６７ｇ、２.５８mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.４３０ｇ、６.１９mmol)および酢酸ナトリウム(０.８４２ｇ、６.１９mmol)のエタノール(２１ml)および水(７ml)中の懸濁液を、還流温度で１時間加熱する。エタノールを蒸発させ、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに分配する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、(３ａＳ,６ａＲ)−２−ブチルヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−オンオキシムを得る、ＭＨ＋  １９７。
【０１７２】
(ｅ)濃ＨＣｌ(１.２ml)を、(３ａＳ,６ａＲ)−２−ブチルヘキサヒドロシクロ−ペンタ[ｃ]ピロール−５−オンオキシム(０.３０６ｇ、１.５６mmol)のエタノール溶液に添加し、続いて酸化白金(８４mg)を添加し、懸濁液を０.３５バールで１６時間水素化する。さらに酸化白金(２×８０mg)を、反応が完了するまで、合計４日後まで添加する。水(２０ml)を添加し、触媒を濾取し、濾液を蒸発させ、エタノールを除去する。残渣を１Ｍ  水性ＮａＯＨで処理し、エーテルで抽出する。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、(３ａＳ,５Ｒ,６ａＲ)−２−ブチルオクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イルアミンおよび(３ａＳ,５Ｓ,６ａＲ)−２−ブチルオクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イルアミンの混合物を得る、ＭＨ＋  １８３。
【０１７３】
(ｆ)Ｎ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(０.１０８ml、０.６６mmol)を、(３ａＳ,５Ｒ,６ａＲ)−２−ブチルオクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イルアミンおよび(３ａＳ,５Ｓ,６ａＲ)−２−ブチルオクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イルアミン(０.１５９ｇ、０.８４mmol)のＤＭＦ(１.５ml)に添加し、続いて３０分後、８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.１７１ｇ、０.８７mmol)を添加する。反応物を９０℃で１６時間加熱し、溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、上清液をヘキサンで希釈し、蒸発するまで放置し、エーテルでトリチュレートする。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１２：１  ジクロロメタン／ＭｅＯＨ−１：１  ＭｅＯＨ／アンモニア勾配溶出)で精製し、８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−２−((３ａＳ,５Ｒ,６ａＲ)−２−ブチルオクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−２−((３ａＳ,５Ｓ,６ａＲ)−２−ブチルオクタヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンの混合物を得る、ＭＨ＋  ４７６。
【０１７４】
(ｇ)８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−２−((３ａＳ,５Ｒ,６ａＲ)−２−ブチルオクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−２−((３ａＳ,５Ｓ,６ａＲ)−２−ブチルオクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(３８mg、０.０８mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(２０mg)の混合物のＭｅＯＨ(１０ml)溶液を、０.３５バールで４５分水素化する。反応混合物をCeliteTMフィルタープラグを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液および洗液を蒸発させる。残渣をＭｅＯＨに再溶解し、エーテルを添加し、固体を沈殿させる。上清液を蒸発させ、５−[Ｒ−２−((３ａＳ,５Ｒ,６ａＲ)−２−ブチルオクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび５−[Ｒ−２−((３ａＳ,５Ｓ,６ａＲ)−２−ブチルオクタヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの混合物を得る、ＭＨ＋  ３８６。
【０１７５】
実施例８６および８７
これらの化合物は適当なアミンを使用して、実施例８５に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
【０１７６】
実施例８８
５−｛Ｒ−２−[Ｒ−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび５−｛Ｒ−２−[Ｓ−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
(ａ)ナトリウム金属(０.３４５ｇ、１５.０mmol)をエタノール(２０ml)に溶解し、ジエチルマロネート(０.７１３ｇ、４.７０mmol)を添加し、続いて２,３−ビス(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(Org. Process Res. Dev., 2002, 6, 938；１.０ｇ、４.７０mmol)のエタノール(１５ml)の懸濁液を５分にわたり添加する。反応物を還流温度で加熱し５時間、環境温度に冷却し、濾過する。濾液を蒸発させ、水に取り、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させる。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(３：１−２：１  イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配)、５,７−ジヒドロ−[１]ピリジン−６,６−ジカルボン酸ジエチルエステルを得る、ＭＨ＋  ２６４。
【０１７７】
(ｂ)５,７−ジヒドロ−[１]ピリジン−６,６−ジカルボン酸ジエチルエステル(０.９５３ｇ、３.６２mmol)を濃塩酸に取り、還流温度で４時間加熱し、蒸発させ、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩を得る。δc(DMSO-d6)33.9(t), 34.5(t)41.2(d), 124.8(d), 140.1(d), 140.8(d), 141.2(s), 158.4(s), 175.2(s)。
【０１７８】
(ｃ)トリエチルアミン(１.５０ml、１０.７９mmol)を、冷却した(０℃)６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩(１.００ｇ、５.０２mmol)のアセトン(８ml)および水(１.６ml)の溶液に添加し、続いてエチルクロロホルメート(０.７２１ml、７.５４mmol)を５分にわたり滴下する。反応物を０℃で５０分攪拌し、次いでナトリウムアジド(０.５２１ｇ、８.０４mmol)の水(３ml)溶液を添加する。１.５時間後、反応物を塩水に注ぎ、エーテルで抽出する。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。残渣をトルエン(４０ml)に取り、徐々に１００℃まで、ガス発生が止むまで加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を６Ｎ  塩酸に取り、還流温度で１６時間加熱する。蒸発後、粗塩酸塩をＭｅＯＨに取り、ポリマー担持トリスアミン(１０ｇ)を添加し、続いて住炭を使用して脱色する。懸濁液をCeliteTMフィルターパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させる。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２−１％トリエチルアミン含有ＭｅＯＨ溶出)で精製し、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イルアミンを得る。δH 2.65(1H dd J 15.9 5.1), 2.74(1H dd J 16.6 5.1), 3.15(1H dd J 16.1 7.0), 3.23(1H dd J 16.6 7.0), 3.83(1H m), 6.97(1H dd J 6.9 4.8 ), 7.42(1H d J 6.9), 8.28(1H d J 4.8)。
【０１７９】
(ｄ)６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イルアミン(７４mg、０.５５mmol)および８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(８３mg、０.２８mmol)の２−メトキシエチルエーテル(１.５ml)溶液を、アルゴンの通気により５分間脱気し、次いで、密封容器中、１６０℃で２２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨと超音波処理し、濾過し、不溶性物質を除去する。濾液を蒸発させ、分取ＬＣＭＳ(０−９５％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸含有水の勾配)で精製し、８−ベンジルオキシ−５−｛Ｒ−２−[Ｒ−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンビス(トリフルオロ酢酸塩)および８−ベンジルオキシ−５−｛Ｒ−２−[Ｓ−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンビス(トリフルオロ酢酸塩)の混合物を得る、ＭＨ＋  ４２８。
【０１８０】
８−ベンジルオキシ−５−｛Ｒ−２−[Ｒ−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オントリフルオロアセテートおよび８−ベンジルオキシ−５−｛Ｒ−２−[Ｓ−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンビス(トリフルオロ酢酸塩)(２２mg、０.０３mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１０mg)のエタノール(５ml)中の懸濁液を０.３５バールで１.５時間水素化する。反応混合物を濾過し、蒸発させ、分取ＬＣＭＳ(０−９５％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸含有水の勾配)で精製し、５−｛Ｒ−２−[Ｒ−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンビス(トリフルオロ酢酸塩)および５−｛Ｒ−２−[Ｓ−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンビス(トリフルオロ酢酸塩)の混合物を得る、ＭＨ＋  ３３８。
【０１８１】
実施例８９から９６
これらの化合物は、適当なアミンを使用して、実施例８８に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
【０１８２】
実施例９７
５−｛(Ｒ)−２−[(Ｒ)−１−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンビス(トリフルオロ酢酸)塩および５−｛(Ｒ)−２−[(Ｓ)−１−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンビス(トリフルオロ酢酸)塩
(ａ)６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩(実施例８８；０.６４０ｇ、３.２１mmol)および濃硫酸(３滴)のメタノール(１００ml)溶液を、還流温度で３時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルを得る、ＭＨ＋  １７８。
【０１８３】
(ｂ)６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル(０.４５０ｇ、２.５４mmol)の７Ｍ  メタノール性アンモニア溶液を脱気し、密封試験管中、１００℃で２４時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＋１％トリエチルアミン)で精製し、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−カルボン酸アミドを得る、ＭＨ＋  １６３。
【０１８４】
(ｃ)６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−カルボン酸アミド(０.２０９ｇ、１.２８mmol)を、ＬｉＡｌＨ４(０.２０４ｇ、５.３８mmol)のＴＨＦ(１０ml)中の懸濁液に少しずつ添加する。５分、環境温度の後、反応物を還流温度で１.５時間加熱し、次いで冷却する。水(０.２ml)を注意深く添加し、続いて１５％水性水酸化ナトリウム(０.２ml)、続いてさらに水(０.６ml)を添加する。得られた顆粒状沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、Ｃ−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イル)メチルアミンを得る。δc 35.2(t), 38.9(t), 41.0(d), 47.6(t), 121.6(d), 132.6(d), 136.4(s), 148.1(s), 164.8(s)。
【０１８５】
(ｄ)Ｎ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(０.１５９ml、０.６４mmol)を、Ｃ−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イル)メチルアミン(０.１９１ｇ、１.２８mmol)のＤＭＦ(１.２ml)溶液に添加する。２５分、環境温度の後、８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.２５２ｇ、０.８６mmol)を添加し、混合物を１００℃で２８時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(２ml)に取り、Ｋ２ＣＯ３(０.２０６ｇ、１.４９mmol)で１.５時間攪拌しながら処理する。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートする。残った固体をメタノールに取り、炭で処理して脱色し、CeliteTMプラグを通して濾過する。濾液を蒸発させ、分取ＬＣＭＳで精製し、８−ベンジルオキシ−５−｛(Ｒ)−２−[(Ｒ)−１−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシエチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンビス(トリフルオロ酢酸塩)および８−ベンジルオキシ−５−｛(Ｒ)−２−[(Ｓ)−１−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシエチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンビス(トリフルオロ酢酸塩)の混合物を得る、ＭＨ＋  ４４２。
【０１８６】
(ｅ)８−ベンジルオキシ−５−｛(Ｒ)−２−[(Ｒ)−１−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシエチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンビス(トリフルオロ酢酸塩)および８−ベンジルオキシ−５−｛(Ｒ)−２−[(Ｓ)−１−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシエチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンビス(トリフルオロ酢酸塩)(２６mg、０.０４mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１８mg)のエタノール(５ml)中の懸濁液を、０.３５バールで４時間水素化する。反応物を濾過し、濾液を蒸発させ、５−｛(Ｒ)−２−[(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１]ピリジン−６−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンビス(トリフルオロ酢酸塩)を得る、ＭＨ＋  ３５２。
【０１８７】
実施例９８から１０５
これらの化合物は、適当なアミンを使用して、実施例９７に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
【０１８８】
実施例１０６から１０９
これらの化合物は、適当なアミンを使用して、実施例８８に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
【０１８９】
実施例１１０から１１３
これらの化合物は、Ｒ−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび適当なアミンを使用して、実施例８１に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
【０１９０】
実施例１１４から１１６
これらの化合物は、Ｒ−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび適当なアミンを使用して、実施例８５に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
【０１９１】
実施例１１７から１２５
これらの化合物は、Ｒ−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび適当なアミンを使用して、実施例８８に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
【０１９２】
実施例１２６から１３４
これらの化合物は、Ｒ−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび適当なアミンを使用して、実施例９７に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
【０１９３】
実施例１３５から１３８
これらの化合物は、Ｒ−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび適当なアミンを使用して、実施例８８に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
【０１９４】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、前記で定義の式XXXV(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＴは、下記表５に示す)の化合物を含み、その製造法は下記に示す。すべての化合物は遊離形で製造する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特記しない限り、ＣＤＣｌ３中、４００MHzで記録する。マススペクトルは、０.１％ギ酸存在下の５％から９５％アセトニトリル−水のＬＣ勾配溶出のエレクトロスプレーイオン化条件で得る。
【０１９５】
【表１５】
0004516064.tif 000054
【表１６】
0004516064.tif 000055
【表１７】
0004516064.tif 000056
【０１９６】
実施例１３９
５−[Ｒ−２−(Ｓ−５−(フラン−２−イル)インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
(ａ)(Ｓ−５−ブロモ−インダン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ＷＯ９６２３７６０、０.７９０ｇ、２.５４mmol)および２−(トリｎ−ブチルスタンニル)フラン(０.８８０ml、２.７９mmol)のトルエン溶液を、アルゴンの通気により５分間脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.１８０ｇ、０.１５mol)を添加し、混合物を還流温度で１.５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−イソヘキサンで溶出し、(Ｓ−５−(フラン−２−イル)インダン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る、ＭＨ＋  ３００。
【０１９７】
(ｂ)トリフルオロ酢酸(１.５ml)を、冷却した(０℃)Ｓ−５−(フラン−２−イル)インダン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６００ｇ、２.０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３０ml)溶液に添加する。反応物を１.５時間後に環境温度に暖め、次いで環境温度で４.５時間攪拌し、その後０℃に再冷却する。１Ｍ  ＮａＯＨ(３０ml)、続いて塩水およびさらなるＣＨ２Ｃｌ２を添加する。層を分離し、有機相を０.５Ｍ  水性ＨＣｌで抽出する。酸性相を１Ｍ  ＮａＯＨで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、最終的に合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、Ｓ−５−(フラン−２−イル)インダン−２−イルアミンを得る、ＭＨ＋  ２００。
【０１９８】
(ｃ)ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(７２μl、０.２９mmol)を、Ｓ−５−(フラン−２−イル)インダン−２−イルアミン(０.１１６ｇ、０.５８mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(１ml)溶液に添加し、続いて、３０分後に８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(０.１１４ｇ、０.３８９mmol)を添加する。混合物を８５℃で４８時間加熱し、溶媒を蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)−９５：５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ−９０：１０  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配溶出)で精製し、８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−２−(Ｓ−５−(フラン−２−イル)インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ４９４。
【０１９９】
(ｄ)８−ベンジルオキシ−５−[Ｒ−２−(Ｓ−５−(フラン−２−イル)インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(２９mg、０.０６mol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１７mg)のメタノール(１０ml)中の懸濁液を０.３５バールで４５分水素化する。触媒を濾過により除き、濾液を蒸発させる。残渣をエーテルでトリチュレートし、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィー(１９：１−９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配溶出)で精製し、５−[Ｒ−２−(Ｓ−５−(フラン−２−イル)インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得る、ＭＨ＋  ４０３。
【０２００】
実施例１４０から１４９
これらの実施例の化合物は、適当なカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはアミンを使用して、実施例１３９に準じて製造する。
【０２０１】
実施例１５０
５−[Ｒ−２−(Ｓ−５−(フラン−２−イル)インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−７−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
この化合物は、７−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンを８−ベンジルオキシ−５−Ｒ−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンの代わりに使用する以外、実施例１３９に記載のものに準じた方法を使用して製造する。
【０２０２】
実施例１５１から１６０
これらの実施例の化合物は、適当なカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはアミンを使用して、実施例１５０に記載のものに準じた方法を使用して製造する。