(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式：
【化２】
0004467885.tif 000008
の化合物およびドキソルビシンを有効成分とする抗腫瘍薬。
【請求項２】
下式：
【化３】
0004467885.tif 000009
の化合物およびナベルビンを有効成分とする抗腫瘍薬。
【請求項３】
有効成分が同時投与されるものである、請求項１または２に記載の抗腫瘍薬。
【請求項４】
有効成分が個別投与および同時投与されるものである、請求項１または２に記載の抗腫瘍薬。
【請求項５】
有効成分が個別投与および半同時投与されるものである、請求項１または２に記載の抗腫瘍薬。
【請求項６】
有効成分が個別投与および逐次投与されるものである、請求項１または２に記載の抗腫瘍薬。
【請求項７】
腫瘍性疾患が乳癌である、請求項１または２に記載の抗腫瘍薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は１９９５年５月９日出願の出願番号０８／４２４，４７０号、現米国特許第５，７２８，６８７号の分割出願である、１９９７年１１月１０日出願番号０８／９６７，０３６、現米国特許第５，９０８，８３５号の分割出願である、１９９８年１０月３０日出願の出願番号０９／１８２，９００、現放棄の継続出願である、１９９９年８月１０日出願の出願番号０９／３７１，５２０の分割出願である、２０００年１１月６日出願の米国特許出願第０９／７０５，７３９号の一部継続出願である。
【背景技術】
【０００２】
本発明はタキソール（taxol）、タキソテール（taxotere）およびそれらの類似体と腫瘍性疾患の治療において治療上有用な物質の組合せに関する。
【０００３】
注目すべき抗腫瘍特性および抗白血病特性を有するタキソール、タキソテールおよびそれらの類似体は大腸、卵巣、乳房または肺の癌の治療に特に有用である。
【０００４】
タキソール、タキソテールおよびそれらの誘導体の調製は例えば欧州特許ＥＰ０，２５３，７３８およびＥＰ０，２５３，７３９、ならびに国際出願ＰＣＴ  ＷＯ９２／０９，５８９の主題となっている。
【０００５】
一般に使用される投与量は治療する被験体に特有の因子によって異なるが、腹腔内投与では１〜１０ｍｇ／ｋｇの間、あるいは静脈内投与では１〜３ｍｇ／ｋｇの間である。
【発明の開示】
【０００６】
今般、タキソール、タキソテールおよびそれらの類似体の効力が、抗癌治療に治療上有用であり、タキサン（taxane）誘導体のものと同一または異なるメカニズムを有する少なくとも１種の物質と組み合わせて投与した場合に著しく向上し得るということが見出され、これが本発明の主題となっている。
【０００７】
タキソール、タキソテールまたはそれらの類似体との結合または組合せに用い得る物質としては、シクロホスファミド、イソスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパもしくはダカルバジンなどのアルキル化剤；ピリミジン類似体、例えば５−フルオロウラシルおよびシタラビン、またはその類似体（２−フルオロデオキシシチジンなど）、または葉酸類似体（メトトレキサート、イダトレキサートもしくはトリメトレキサートなど）などの代謝拮抗物質；ビンブラスチンまたはビンクリスチンまたはそれらの合成類似体（ナベルビンなど）などのビンカアルカロイド類、またはエストラムスチンまたはタキソイド類、エピドフィロプトキシン（エトポシドもしくはテニポシドなど）を包含する紡錘体阻害剤；ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシンまたはマイトマイシンなどの抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素；ＣＰＴ−１１およびトポテカンから選択されるカンプトテシン誘導体またはピリドベンゾインドール誘導体などのトポイソメラーゼ阻害剤；ならびにプロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体（シスプラチンまたはカルボプラチンなど）、および生物学的応答改変剤、または成長因子阻害剤（インターフェロンまたはインターロイキンなど）のような種々の薬剤が挙げられる。
【０００８】
さらにまた、これらの製剤の活性は使用投与量によって異なることから、Ｇ−ＣＳＦもしくはＧＭ−ＣＳＦなどの造血系成長因子またはある種のインターロイキンとタキソール、タキソテール、それらの類似体を組み合わせることで、あるいはそれらの組合せと他の治療上有効な物質を組み合わせることで、毒性現象を低減しつつ、あるいはそれらの開始を遅らせつつより高い用量を用い、活性を高めることが可能となる。
【０００９】
本発明の組合せまたは結合は多面発現耐性または「多剤薬剤耐性」の現象を回避して遅らせることができる。
【００１０】
より詳しくは、本発明はタキソール、タキソテールおよびそれらの類似体とビンカアルカロイド、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シスプラチン、ナベルビン、カンプトテシン、およびエトポシドとの組合せに関する。
【００１１】
本発明の組合せの高められた効力は相乗治療作用の判定によって証明され得る。その至適用量で用いた成分のうちの一つ、または他のものより治療上優れていればその組合せは相乗治療作用を示す(T. H. Corbett et al., Cancer Treatment Reports, 66: 1187 (1982))。
【００１２】
ある組合せの効力を証明するには、着目する検討においてその組合せの最大許容用量と各々個々の成分の最大許容用量を比較する必要がある。この効力は例えば下式：
ｌｏｇ１０死滅細胞数＝Ｔ−Ｃ（日）／３．３２×Ｔｄ
｛式中、Ｔ−Ｃは細胞増殖にかかる時間を表し、これは所定の値（例えば１ｇ）に達するのにかかる処理群（Ｔ）の腫瘍についての平均日数と処理群（Ｃ）の腫瘍についての平均日数であり、Ｔｄは対照動物において腫瘍体積が二倍となるのに要する日数を表す｝
に従って求められるｌｏｇ１０死滅細胞数によって定量することができる[T. H. Corbett et al., Cancer, 40,2660-2680 (1977); F. M. Schabel et al., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17,3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)]。ｌｏｇ１０死滅細胞数が０．７以上であればその製剤は活性があるとみなせる。ｌｏｇ１０死滅細胞数が２．８を超えればその製剤は極めて活性があるとみなせる。
【００１３】
組合せをその固有の最大許容量で用い、各成分が一般にその最大許容量を超えない用量で存在する場合、ｌｏｇ１０死滅細胞数が単独投与の場合の最良の成分のｌｏｇ１０死滅細胞数の値よりも高ければ相乗治療作用を示すことになる。
【００１４】
固形腫瘍に対する組合せの効力は以下のようにして実験的に求めることができる。
【００１５】
被験動物、一般にマウスに第０日に３０〜６０ｍｇの腫瘍片を左右対称に皮下移植する。これらの腫瘍担持動物を混合した後、種々の処理を施し、また対照とする。発達した腫瘍を処理する場合には、腫瘍を所望の大きさまで発達させ腫瘍の発達が不十分な動物は除く。選別した動物を無作為に振り分け、処理を施し、また対照とする。腫瘍に対する特異的作用から有毒作用を分離できるようにするには、腫瘍非担持動物にも腫瘍担持動物と同様の処理を施せばよい。腫瘍の種類にもよるが化学療法は一般に移植後３〜２２日目に開始し、毎日動物を観察する。それぞれの動物群を、最大体重減少が見られるまで１週間に３回または４回体重測定し、その後試験の終了まで１週間に少なくとも１回体重測定する。
【００１６】
腫瘍はおよそ２ｇに達するまで、あるいは２ｇに達する前に動物が死亡する場合には死亡するまで１週間に２回または３回測定する。動物は犠牲にした際に解剖する。
【００１７】
抗腫瘍活性は所定の種々のパラメーターに従って測定する。
【００１８】
白血病に対する組合せの試験では、特定数の細胞を動物に移植し、対照に対する処理マウスの生存時間の増分により抗腫瘍活性を測定する。Ｐ３８８白血病の場合、生存時間の増加が２７％よりも大きければその製剤は活性であるとみなせ、７５％より大きければ極めて活性があるとみなせる。
【００１９】
タキソテールと、シクロホスファミド (アルキル化剤)、５−フルオロウラシル（代謝拮抗物質）、エトポシド（半合性ポドフィロトキシン剤）およびビンクリスチン（ビンカアルカロイド）などの種々の化学療法剤との組合せ（なお、これらの組合せはその至適用量で用いた）を用いて得られた結果を以下の表に例として示している。
【００２０】
【表１】
0004467885.tif 000002
【００２１】
【表２】
0004467885.tif 000003
【００２２】
【表３】
0004467885.tif 000004
【００２３】
【表４】
0004467885.tif 000005
【００２４】
また、タキソテール類似体であるＮ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシ−カルボニル−７−デオキシ−８−デスメチル−７，８−シクロプロパタキソテール（以下、アセトシクロプロピルタキソテール）と数種の化学療法剤を用いて実験を行った。アセトシクロプロピルタキソテールの構造は以下の通りである。
【化１】
0004467885.tif 000006
【００２５】
アセトシクロプロピルタキソテールと、ドキソルビシン（抗生物質）、シスプラチン（白金配位錯体）、ナベルビン（紡錘体阻害剤）およびＣＰＴ−１１（トポイソメラーゼ阻害剤）などの種々の化学療法剤との組合せを皮下移植性腫瘍を担持するマウスで評価した。各薬剤組合せの評価に用いた腫瘍モデルは一般に単独療法として用いた場合の各薬剤に対する応答性をもとに選択した。静注間欠法を用い、各単独薬剤と各組合せについて全用量応答試験を行った。
【００２６】
上記パラメーターの他、組合せ毒性指数（ＣＴＩ）を求めた。Corbett, T. H., et al., Response of transplantable tumors of mice to anthracenedione derivatives alone and in combination with clinically useful agents, Cancer Treat. Rep. 66: 1187-1200 (1982)参照。ＣＴＩは至適組合せで用いた各単独薬剤の１０％致死量（ＬＤ１０）の分数の合計で表される。これは宿主毒性重複の程度を示す。例えばＣＴＩが１というのは各単独薬剤のＬＤ１０の５０％だけ（または７０：３０、４０：６０などの任意の比率）が付加的な毒性を受けずに組合せで用いることができることを示し、ＣＴＩが２というのは各単独薬剤のＬＤ１０が１００％組合せで使用できることを示す。
【００２７】
以下の表は各組合せに関して試験の各軸、単独薬剤と組合せの治療応答および最大無毒用量をまとめたものである。
【００２８】
【表５】
0004467885.tif 000007
【００２９】
ドキソルビシンと組み合わせた場合、至適組合せはＭＡ１３／Ｃ担持マウスでｌｏｇ細胞死滅５．３をもたらし、１００％の完全緩解（治癒ではない）を導いたが、単独薬剤ではｌｏｇ細胞死滅は低く、すなわちアセトシクロプロピルタキソテールのｌｏｇ細胞死滅は２．９、ドキソルビシンは３．０であった。組合せ毒性指数は１．４２であり、これは各単独薬剤のＨＮＴＤのおよそ７０％が付加的な毒性なく組み合わせられることを示している。
【００３０】
シスプラチンでは、至適組合せは３．６ｌｏｇ細胞死滅となり、Ｃｏｌｏｎ５１担持マウスでは１２２日目に腫瘍を含まない生存個体は２／７となり、一方、単独薬剤ではアセトシクロプロピルタキソテールがｌｏｇ細胞死滅は１．４であり、シスプラチンではｌｏｇ細胞死滅は２．７となり、腫瘍を含まない生存個体はなかった。ＣＴＩが０．６８を有する回復宿主では重要な重複があり、組合せにおいては各単独薬剤の３５％未満で投与し得ることを示す。しかし、この毒性程度を示し得るシスプラチンを摂取した場合にはマウスは水分補給過多を示さなかった。
【００３１】
アセトシクロプロピルタキソテールとＣＰＴ−１１との組合せはこの組合せの最良の単独薬剤と少なくとも同等に良好であることが判明した（組合せではｌｏｇ細胞死滅数は１．７であるのに対し、アセトシクロプロピルタキソテールでは１．５、またＣＰＴ−１１では１．１）。しかし、ＣＴＩの０．６は宿主毒性における重要な重複を示す。
【００３２】
最後に、ＭＡ１７／Ａ担持マウスにおいてアセトシクロプロピルタキソテールとナベルビンの間に極めて良好な相乗作用があり、この組合せのｌｏｇ細胞死滅は８．１（１２３日目に腫瘍を含まない生存個体数は２）であり、アセトシクロプロピルタキソテールでは４．８、ナベルビンでは５．５であった。この組合せのＣＴＩは１．４２であり、若干の宿主毒性重複を示した。
【００３３】
まとめると、試験した４種類のアセトシクロプロピルタキソテールの組合せは全て相乗作用が認められ、すなわち、最大無毒用量での単独薬剤軸よりも組合せ軸で抗腫瘍活性が高かった。
【００３４】
許容量の点では、アセトシクロプロピルタキソテールとドキソルビシンまたはナベルビンとの組合せは、ＣＴＩはおよそ１．４であって十分な許容度を示したが、シクロプロパタキソールとシスプラチンまたはＣＰＴ−１１の組合せの場合には用量減が必要とされる（ＣＴＩ＜１）。
【００３５】
従って本発明はまた、本発明の組合せを含有する医薬組成物にも関する。
【００３６】
組合せの成分は、その組合せの最大効力を得るために同時投与、半同時投与、個別投与してもよいし、あるいは一定の時間間隔を置いて投与してもよく、各々投与では迅速投与から連続灌流までその時間は様々であり得る。
【００３７】
結果として本発明の目的では、これらの組合せはそれらの成分の物理的結合によって得られるものにもっぱら限定されるものではなく、同時または一定間隔を置いた個別投与を可能とするものにも限定されない。
【００３８】
本発明の組成物は好ましくは非経口投与可能な組成物であるが、これらの組成物は局所療法の場合には経口または腹腔内投与も可能である。
【００３９】
非経口投与用組成物は通常医薬上許容される滅菌溶液または懸濁液であり、これは必要であれば所望により使用時に調製してもよい。非水性溶液または懸濁液の調製については、オリーブ油、ゴマ油もしくは流動石油などの天然植物油、またはオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが使用できる。滅菌水溶液はこの製剤の水溶液からなるものであり得る。これらの水溶液はｐＨを適宜調節し、例えば十分量の塩化ナトリウムまたはグルコースで溶液を等張にすれば静脈投与に好適なものとなる。滅菌は加熱により、あるいは組成物に悪影響のないその他の任意の手段で行えばよい。また、これらの組合せはリポソームの形態をとってもよいし、シクロデキストリンまたはポリエチレングリコールなどの担体と結合した形態をとってもよい。
【００４０】
経口または腹腔内投与用の組成物は水性懸濁液または水溶液であるのが好ましい。
【００４１】
その成分の適用が同時、個別または一定の時間間隔を置いたものであり得る本発明の組合せにおいては、タキサン誘導体の量は組合せ物の１０〜９０重量％を占める場合が特に有利であり、これは結合させる物質の性質、求める効力および治療する癌の性質によって異なり得る。
【００４２】
本発明の組合せは大腸、乳房、卵巣または肺の癌、ならびにメラノーマおよび白血病の治療に特に有用である。特にそれらは単独で用いた場合よりも著しく低用量で成分を使用できるという利点を示し得る。