(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルと水素とを金属触媒の存在下にて反応させて２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルを得る工程、そして、該２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルとオルトギ酸エステルとを酢酸アンモニウムの存在下にて反応させて６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンとする工程を順次実施することからなる、６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンの製造法。
【請求項２】
３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルと硝酸とを硫酸の存在下にて反応させて、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルを得る工程、該４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルと水素とを金属触媒の存在下にて反応させて２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルを得る工程、そして、該２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルとオルトギ酸エステルとを酢酸アンモニウムの存在下にて反応させて６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンとする工程を順次実施することからなる、６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンの製造法。
【請求項３】
３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルと２−クロロエチルメチルエーテルとを塩基の存在下にて有機溶媒中で反応させて、３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルを得る工程、３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルと硝酸とを硫酸の存在下にて反応させて、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルを得る工程、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルと水素とを金属触媒の存在下にて反応させて２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルを得る工程、そして、２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルとオルトギ酸エステルとを酢酸アンモニウムの存在下にて反応させて６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンとする工程を順次実施することからなる、６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  ６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンは、抗癌剤として有用な６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−（３−エチニルフェニル）アミノキナゾリン塩酸塩の合成中間体として知られている（特許文献１）。【０００３】  特許文献２には、２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルとギ酸アンモニウムとを反応させて６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンを得る方法が記載されていて、この反応の収率は、８０．５％と記載されている。
【特許文献１】米国特許第５，７４７，４９８号明細書
【特許文献２】特開２００２−２９３７７３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】  本発明は、２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルから高い収率で６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンを得る方法を提供することを主な目的とする。本発明はさらに、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルを出発化合物として、６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンを高収率で得ることのできる、工業的に好適な製法を提供することも、その目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は第一に、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルと水素とを金属触媒の存在下にて反応させて２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルを得る工程、そして、該２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルとオルトギ酸エステルとを酢酸アンモニウムの存在下にて反応させて６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンとする工程を順次実施することからなる、６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンの製造法にある。
【０００７】
本発明は第二に、３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルと硝酸とを硫酸の存在下にて反応させて、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルを得る工程、該４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルと水素とを金属触媒の存在下にて反応させて２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルを得る工程、そして、該２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルとオルトギ酸エステルとを酢酸アンモニウムの存在下にて反応させて６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンとする工程を順次実施することからなる、６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンの製造法にある。
【０００８】
本発明は第三に、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルと２−クロロエチルメチルエーテルとを塩基の存在下にて有機溶媒中で反応させて、３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルを得る工程、３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルと硝酸とを硫酸の存在下にて反応させて、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルを得る工程、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルと水素とを金属触媒の存在下にて反応させて２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルを得る工程、そして、２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルとオルトギ酸エステルとを酢酸アンモニウムの存在下にて反応させて６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンとする工程を順次実施することからなる、６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンの製造法にある。
【０００９】  次に、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルを出発化合物として、６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンを得るまでに関与する化合物の化学式を示す。【００１０】  ３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルは下記式（１）で表わされる。【００１１】
【化１】
0004569876.tif 000002
【００１２】  ３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルは下記式（２）で表わされる。【００１３】
【化２】
0004569876.tif 000003
【００１４】  ４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルは下記式（３）で表わされる。【００１５】
【化３】
0004569876.tif 000004
【００１６】  ２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルは下記式（４）で表わされる。【００１７】
【化４】
0004569876.tif 000005
【００１８】  ６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンは下記式（５）で表わされる。【００１９】
【化５】
0004569876.tif 000006
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
次に、本発明の６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンの製法を、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルと２−クロロエチルメチルエーテルとを塩基の存在下にて有機溶媒中で反応させて、３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルを得る工程［第一工程］、３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルと硝酸とを硫酸の存在下にて反応させて、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルを得る工程［第二工程］、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルと水素とを金属触媒の存在下にて反応させて２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルを得る工程［第三工程］、そして、２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルとオルトギ酸エステルとを酢酸アンモニウムの存在下にて反応させて６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンとする工程［第四工程］を順次実施することからなる方法を例にとって詳しく説明する。
【００２１】（Ａ）第一工程
第一工程は、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルと２−クロロエチルメチルエーテルとを塩基の存在下にて有機溶媒中で反応させて、３，４−（２−メトキシエトキシ）安息エチルとする工程である。【００２２】  第一工程において使用する２−クロロエチルメチルエーテルの使用量は、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル１モルに対して、好ましくは１．０〜２０モル、更に好ましくは１．１〜１０モル、特に好ましくは１．１〜５．０モルである。【００２３】  第一工程において使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、更に好ましくはアルカリ金属炭酸塩、特に好ましくは炭酸カリウムが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００２４】  塩基の使用量は、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル１モルに対して、好ましくは１．０〜２０モル、更に好ましくは１．１〜１０モル、特に好ましくは１．１〜５．０モルである。【００２５】  第一工程において使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはケトン類、ニトリル類、アミド類が使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００２６】  有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル１ｇに対して、好ましくは１〜１００ｇ、更に好ましくは２〜２０ｇである。【００２７】  第一工程は、例えば、不活性ガスの雰囲気下、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル、２−クロロエチルメチルエーテル、塩基及び有機溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは２０〜２００℃、更に好ましくは４０〜１２０℃であり、反応圧力は特に制限されない。【００２８】  第一工程によって３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息エチルが得られるが、これは、例えば、反応終了後、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって、一旦単離・精製した後に第二工程に使用しても良いが、単離・精製を行わずに、そのまま又は第二工程で使用する溶媒に切り換えた後に、第二工程に使用しても構わない。【００２９】（Ｂ）第二工程
第二工程は、３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルと硝酸とを硫酸の存在下にて反応させて、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルとする工程である。【００３０】  第二工程において使用する硝酸の量は、３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル１モルに対して、好ましくは１．０〜５０モル、更に好ましくは２．０〜１０モルである。なお、硝酸の濃度は、好ましくは４０〜９０質量％、更に好ましくは５０〜７０質量％である。【００３１】  第二工程は溶媒の存在下で行うのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸類が挙げられるが、好ましくは酢酸が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００３２】  前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｇ、更に好ましくは１．１〜２０ｇである。【００３３】  第二工程は、例えば、不活性ガスの雰囲気下、３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル、硝酸、硫酸及び溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは２０〜９０℃、更に好ましくは３０〜８０℃、特に好ましくは４５〜７５℃であり、反応圧力は特に制限されない。【００３４】  第二工程によって４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルが得られるが、これは、例えば、反応終了後、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製した後に第三工程に使用しても良いが、単離・精製を行わずに、そのまま又は第三工程で使用する溶媒に切り換えた後に、第三工程に使用しても構わない。【００３５】（Ｃ）第三工程
第三工程は、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルと水素とを金属触媒の存在下にて反応させて、２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルとする工程である。【００３６】  第三工程において使用する金属触媒としては、パラジウム、白金及びニッケルからなる群より選ばれる少なくともひとつの金属原子を含むものであり、具体的には、例えば、パラジウム／炭素、パラジウム／硫酸バリウム、水酸化パラジウム／炭素、白金／炭素、硫化白金／炭素、パラジウム−白金／炭素、酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられるが、好ましくはパラジウム／炭素、白金／炭素、硫化白金／炭素、ラネーニッケルが使用される。特に好ましいのは、白金／炭素触媒である。なお、これらの金属触媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００３７】  金属触媒の使用量は、金属原子換算で、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは０．５〜５００ｍｇである。金属触媒として、担体に担持された金属を用いる場合、その担持量は１〜２．９質量％の範囲の量とすることが好ましい。【００３８】  水素の使用量は、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル１モルに対して、好ましくは３〜５０モル、更に好ましくは３〜１０モルである。【００３９】  第三工程の反応は溶媒の存在で行うのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル等のカルボン酸エステル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、カルボン酸エステル類、更に好ましくはメタノール、エタノール、が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００４０】  溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル１ｇに対して、好ましくは１〜１００ｇ、更に好ましくは２〜３０ｇである。【００４１】  第三工程の反応は、例えば、水素ガスの存在下（不活性ガスで希釈されていても良い）にて、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル、金属触媒及び溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは０〜３００℃、更に好ましくは２０〜２００℃であり、反応圧力は、好ましくは０．１〜１０ＭＰａ、更に好ましくは０．１〜２ＭＰａである。【００４２】  最終生成物である２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルは、反応終了後、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製した後に第四工程に使用しても良いが、単離・精製を行わずに、そのまま又は第四工程で使用する溶媒に切り換えた後に、第四工程に使用しても構���ない。【００４３】
（Ｄ）第四工程
第四工程は、２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルとオルトギ酸エステルとを酢酸アンモニウムの存在下にて反応させて、６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンとする工程である。
【００４４】
第四工程の反応において使用するオルトギ酸エステルとしては、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル等のオルトギ酸と炭素原子数１〜６の低級アルコールとのエステルが挙げられるが、好ましくはオルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルが使用される。
【００４５】
前記オルトギ酸エステルの使用量は、２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル１モルに対して、好ましくは１．０〜３０モル、更に好ましくは１．１〜１０モルである。
【００４７】
酢酸アンモニウムの使用量は、２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル１モルに対して、好ましくは１．０〜３０モル、更に好ましくは１．１〜１０モルである。
【００４８】  第四工程の反応は溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類等；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、アミド類、ニトリル類、更に好ましくはメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、アセトニトリルが使用される。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００４９】  溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル１ｇに対して、好ましくは０〜５０ｇ、更に好ましくは０〜２０ｇ、特に好ましくは０〜５ｇである。【００５０】
第四工程の反応は、例えば、不活性ガスの雰囲気にて、酢酸アンモニウム、２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル、オルトギ酸エステル及び溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは４０〜２００℃、更に好ましくは５０〜１５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００５１】  最終生成物である６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンは、反応終了後、例えば、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。【００５２】  次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【００５３】［製造例１］３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルの合成
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２０Ｌのガラス製反応器に、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル１３００ｇ（７．１４モル）、２−クロロエチルメチルエーテル２３２４ｇ（２１．４モル）、炭酸カリウム２９５８ｇ（２１．４モル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６５００ｍＬを加え、攪拌しながら９０〜１００℃で９時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後に濾過し、アセトン６５００ｍＬで洗浄した。次いで、濾液を濃縮後、酢酸エチル３９００ｍＬ及び飽和炭酸ナトリウム水溶液３９００ｍＬを加えて分液し、有機層（酢酸エチル層）を飽和塩化ナトリウム水溶液３９００ｍＬで２回洗浄し、３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルを含有する混合液を得た。該混合液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルが２０２３ｇ生成していた（反応収率：９５％）。この混合液に酢酸３９３９ｍＬを加えた後、減圧下で濃縮して酢酸エチルを留去し、３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルを含有する酢酸溶液を得た。【００５４】［製造例２］４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルの合成
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２０Ｌのガラス製反応器に、製造例１で合成した３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル２０２３ｇ（６．７８モル）を含有する酢酸溶液を加え、室温にて攪拌しながら、ゆるやかに濃硫酸３１８ｇ（３．１８モル）を滴下した。その後、６０〜７０℃まで昇温して、攪拌しながらゆるやかに６９質量％硝酸１８５７ｇ（２０．３４モル）を滴下し、同温度にて２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、２０質量％塩化ナトリウム水溶液５２００ｍＬ及びトルエン５２００ｍＬを加えて分液し、有機層（トルエン層）を１モル／Ｌ水酸化ナトリウム７８００ｍＬで２回、２０質量％塩化ナトリウム水溶液７８００ｍＬで２回の順で洗浄した。次いで、有機層を減圧下で濃縮し、橙色液体として、４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル２３２８ｇを得た（単離収率：１００％）。【００５５】［製造例３］２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチルの合成
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２０Ｌのガラス製反応器に、製造例２で合成した４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチル２３２８ｇ（６．７８モル）、２質量％白金／炭素１１８ｇ（５０ｗｅｔ品（エヌ・イー・ケムキャット製）；白金金属原子として６．０ｍミリモル）及びメタノール９４４０ｍＬを加え、水素雰囲気下、攪拌しながら５０〜６０℃で６時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、橙色液体として２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル１９６０ｇを得た（単離収率：９２％）。【００５６】［製造例４］６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オンの合成
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２０Ｌのガラス製反応器に、製造例３で合成した２−アミノ−４，５−ビス（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル１６００ｇ（５．１１モル）、オルトギ酸メチル１６２６ｇ（１５．３モル）、酢酸アンモニウム１１８１ｇ（１５．３モル）及びメタノール４８００ｍＬを加え、攪拌しながら還流条件下（６０〜７０℃）で７時間反応させた。反応終了後、反応液を６０℃まで冷却しメタノール４８００ｍＬを加えて同温度で３０分間攪拌、更に０〜５℃まで冷却し１時間攪拌した。その後、濾過して、白色結晶として、６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オン１３７３ｇを得た（単離収率：９１％）。
なお、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル基準の総合収率は８０％であった。