(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004551222.tif 000022
［式中、
Ｒ1は、アルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シクロアルキル、二環式シクロアルキル、又は三環式シクロアルキルであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル、又はフルオロ−Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、互いに独立に、水素又はＣ1-7アルキルである（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、又はＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）か、あるいは
Ｒ3及びＲ4は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4は、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−（ＣＨ2）2-3−、−（ＣＨ2）2-3−Ｏ−、又は−（ＣＨ2）3-5−であり、そしてＲ5及びＲ6は、上記と同義であり、
Ｒ7は、Ｃ1-7アルキル又はＣ2-8アルケニルであり；
Ｒ8は、水素であり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物、並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステル（ここで、「薬剤学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がＣ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、アミノ−Ｃ1-7アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1-7アルキル−アミノ−Ｃ1-7アルキル、モルホリノ−Ｃ1-7アルキル、ピロリジノ−Ｃ1-7アルキル、ピペリジノ−Ｃ1-7アルキル、ピペラジノ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキル−ピペラジノ−Ｃ1-7アルキル又はアラルキルエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物をいう）。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1-7アルキル、フルオロ−Ｃ1-7アルキル、シクロアルキル、二環式シクロアルキル、又は三環式シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｃ1-7アルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、ｔ−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、Ｃ1-7アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、メチルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6が、互いに独立に、水素又はＣ1-7アルキルである（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、又はＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6が、互いに独立に、水素又はメチルである（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、又はＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3及びＲ4が、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ5及びＲ6が、水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7が、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、又はブタ−３−エニルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ8が、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、１又は２である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが、２である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ic）：
【化２】
0004551222.tif 000023
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びｎは、請求項１〜１３のいずれか１項と同義である］を特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３−メチル−フェニル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸、及び
［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
よりなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステル（ここで、「薬剤学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がＣ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ−Ｃ1-7アルキル、アミノ−Ｃ1-7アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1-7アルキル−アミノ−Ｃ1-7アルキル、モルホリノ−Ｃ1-7アルキル、ピロリジノ−Ｃ1-7アルキル、ピペリジノ−Ｃ1-7アルキル、ピペラジノ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキル−ピペラジノ−Ｃ1-7アルキル又はアラルキルエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物をいう）。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化３】
0004551222.tif 000024
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、請求項１〜１３のいずれか１項と同義であり、そしてＰＧは、保護基である］で示される化合物中の保護基を脱離することを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法により製造される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、薬剤組成物。
【請求項１９】
ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１８記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、アテローム動脈硬化症、代謝症候群、異常脂質血症又は炎症性疾患である疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１８記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
疾患が、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高脂質及び高コレステロールレベル、アテローム動脈硬化症、代謝症候群、異常脂質血症又は炎症性疾患である、請求項２１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換オキサゾール誘導体、その製造法及び医薬としてのその使用に関する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
0004551222.tif 000002
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、アルキル、フルオロ−低級アルキル、シクロアルキル、二環式シクロアルキル、又は三環式シクロアルキルであり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、又はフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、又は低級アルケニルである（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、又はＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）か、あるいは
Ｒ3及びＲ4は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4は、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−（ＣＨ2）2-3−、−（ＣＨ2）2-3−Ｏ−、又は−（ＣＨ2）3-5−であり、そしてＲ5及びＲ6は、上記と同義であり、
Ｒ7は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリール−低級アルキルであり；
Ｒ8は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物、並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステルに関する。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptors）（ＰＰＡＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、これらは、遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。その種々のサブタイプが同定及びクローン化されている。これらは、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδとしても知られている）、及びＰＰＡＲγを含む。ＰＰＡＲγには少なくとも２つの主要なアイソホームが存在する。ＰＰＡＲγ１は、多くの組織において至るところで発現するが、長い方のアイソホームであるＰＰＡＲγ２は、ほぼ例外なく含脂肪細胞において見い出される。これとは対照的に、ＰＰＡＲαは、大体は肝臓、腎臓及び心臓において発現する。ＰＰＡＲは、ブドウ糖−及び脂質−ホメオスタシス、細胞分化、炎症性応答並びに心血管系イベントを含む、種々の体内応答を調節する。
【０００５】
糖尿病は、患者が、インスリンの作用に適正に応答する能力を部分的に喪失しているために、血中ブドウ糖レベルを制御する患者の能力が障害されている疾患である。しばしばインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と呼ばれる、先進国では全糖尿病患者の８０〜９０％が罹患しているII型糖尿病（Ｔ２Ｄ）では、膵臓のランゲルハンス島がまだインスリンを産生している。しかし、標的臓器である、主として筋肉、肝臓及び脂肪組織は、インスリン刺激に対して著しい抵抗を示し、そして身体は、非生理的高レベルのインスリンを産生することにより補償する。しかし疾患の後期には、膵臓の消耗のためにインスリン分泌は低下する。これに加えて、Ｔ２Ｄは、代謝性−心血管性症候群である。Ｔ２Ｄに合併する疾患には、例えば、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム動脈硬化がある。
【０００６】
現行の糖尿病の一次治療は、一般に低脂肪（及びブドウ糖）食と運動を伴う。しかし、コンプライアンスはせいぜい中程度であり、疾患が進行するにつれ、血糖降下薬、例えば、スルホニル尿素又はメトホルミンでの治療が必要になる。患者自身のインスリンに対して患者を再感作させる、有望な新しい分類の薬物が近年導入されており（インスリン感作物質）、これによって血中ブドウ糖及びトリグリセリドレベルを正常に戻し、そして外来のインスリンに対する要求をなくすか、又は少なくとも減少させる。ピオグリタゾン（アクトス（Actos）（登録商標））及びロシグリタゾン（アバンディア（Avandia）（登録商標））は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）類のＰＰＡＲγ−アゴニストに属しており、そして数カ国でＮＩＤＤＭに関して承認された最初の代表的物質であった。しかしこれらの化合物は、稀ではあるが重篤な肝毒性（トログリタゾンで見られるような）を含む副作用を持ち、そしてこれらはヒトで体重を増大させる。したがって、ＮＩＤＤＭの治療用の新しく、より良好で、かつより有効な薬物が至急必要とされている。最近の研究は、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲγへの同時アゴニズムにより、治療ポテンシャルが強化された化合物が得られるはずであるという証拠を提供している、即ち、このような化合物は、ブドウ糖−及びインスリン−レベルの正常化の他に脂質プロフィールを改善するはずだ（KellerとWahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296、MacdonaldとLane: Current Biology Vol. 5 pp. 618-621 (1995)）。最近の観察では更に、脂質の減少に続発して生じうる、インスリン感作に及ぼす独立のＰＰＡＲα介在性作用が存在することが示唆されている（Guerre-Milloら; J Biol Chem 2000; 275:16638-16642）。したがって、ＰＰＡＲγアゴニストへのＰＰＡＲα活性の取り込みは、糖尿病の治療及び／又は予防用のより有効な薬物を生み出すことが期待される。
【０００７】
本発明の新規な化合物は、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲγの両方に同時かつ非常に効率的に結合し、かつこれらを活性化するため、当該分野の既知の化合物よりも優れている。したがって、これらの化合物は、ＰＰＡＲγ活性化の抗血糖作用を、ＰＰＡＲα活性化の抗異常脂質血症作用と併せ持つ。結果として、血漿ブドウ糖及びインスリンが減少（＝インスリン感作）し、トリグリセリドが低下して、ＨＤＬコレステロールが上昇（＝脂質プロフィールの改善）する。更に、このような化合物はまた、ＬＤＬコレステロールを低下させ、血圧を下げて、炎症性アテローム動脈硬化を阻止する。Ｔ２Ｄ症候群の複合的様相が、ＰＰＡＲα及びγの共通アゴニストにより対処されるため、当該分野において既知の化合物に比較して、これらの治療ポテンシャルは強化されていることが期待される。
【０００８】
本発明の化合物は更に、既知の化合物に比較して薬理学的特性の改善を示す。
【０００９】
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記述するために使用される種々の用語の意味と範囲を説明及び規定するために述べられる。
【００１０】
本明細書において「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するために使用される。
【００１１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００１２】
「保護基」という用語は、例えば、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリル、又はイミン誘導体のような、官能基の反応性を一時的にブロックするために使用される基を意味する。周知の保護基は、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル又はジフェニルメチレン（これらは、アミノ基の保護に使用することができる）、あるいは低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−及びβ−トリクロロエチル−エステル類（これらは、カルボキシ基の保護に使用することができる）である。
【００１３】
単独又は他の基と組合せられた「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１４】
単独又は他の基と組合せられた「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価のアルキル基を意味する。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基が典型例になる。
【００１５】
「フルオロ−低級アルキル」という用語は、フッ素で、好ましくは６個以下のフッ素原子で、単置換又は多置換されている低級アルキル基を意味する。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＨ2及び（ＣＦ3）2ＣＨである。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’がアルキルである、Ｒ’−Ｏ−基を意味する。「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’が低級アルキルである、Ｒ’−Ｏ−基を意味する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシである。
【００１７】
「フルオロ−低級アルコキシ」という用語は、Ｒ”がフルオロ−低級アルキルである、Ｒ”−Ｏ−基を意味する。フルオロ−低級アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦ3−Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2−Ｏ及び（ＣＦ3）2ＣＨ−Ｏである。
【００１８】
単独又は組合せられた「低級アルケニル」という用語は、オレフィン結合と、２〜８個、好ましくは２〜６個、特に好ましくは２〜４個の炭素原子とを含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価の炭素環基を意味する。シクロアルキル基は、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい。非置換シクロアルキル基が好ましい。
【００２０】
「二環式シクロアルキル」という用語は、ヘキサヒドロインダニル、デカリニル、又はノルボルナニルのような、２個の縮合又は架橋シクロアルキル基を含む、８〜１２個の炭素原子の一価の基を意味する。二環式シクロアルキル基は、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい。非置換二環式シクロアルキル基が好ましい。
【００２１】
「三環式シクロアルキル」という用語は、アダマンチルのような、３個の縮合又は架橋シクロアルキル基を含む、１０〜１３個の炭素原子の一価の基を意味する。三環式シクロアルキル基は、場合により、低級アルキルで置換されていてもよい。非置換三環式シクロアルキル基が好ましい。
【００２２】
「アリール」という用語は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル及び／又はフェニルオキシにより、単置換又は多置換（特に、単置換又は二置換）されていてもよい、フェニル又はナフチル基（好ましくはフェニル基）に関する。好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル及び／又は低級アルコキシである。
【００２３】
「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、アルカリ塩、例えば、Ｎａ及びＫ塩、アルカリ土類塩、例えば、Ｃａ及びＭｇ塩、並びにアンモニウム又は置換アンモニウム塩（例えば、トリメチルアンモニウム塩）のような、式（Ｉ）の化合物と薬剤学的に許容しうる塩基との塩を包含する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば水和されていてもよい。溶媒和は、製造過程において達成されるか、又は例えば、最初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こりうる（水和）。薬剤学的に許容しうる塩という用語はまた、薬剤学的に許容しうる溶媒和物も含む。
【００２５】
「薬剤学的に許容しうるエステル」という用語は、カルボキシ基がエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが、好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルが、特に好ましい。「薬剤学的に許容しうるエステル」という用語は更に、ヒドロキシ基が、生命体に対して非毒性である無機又は有機酸（硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との対応するエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２６】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２７】
【化５】
0004551222.tif 000003
【００２８】
［式中、
Ｒ1は、アルキル、フルオロ−低級アルキル、シクロアルキル、二環式シクロアルキル、又は三環式シクロアルキルであり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、又はフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、又は低級アルケニルである（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、又はＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）か、あるいは
Ｒ3及びＲ4は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4は、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−（ＣＨ2）2-3−、−（ＣＨ2）2-3−Ｏ−、又は−（ＣＨ2）3-5−であり、そしてＲ5及びＲ6は、上記と同義であり、
Ｒ7は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルケニル、アリール、又はアリール−低級アルキルであり；
Ｒ8は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物、並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステルに関する。
【００２９】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1が、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、シクロアルキル、二環式シクロアルキル、又は三環式シクロアルキルである化合物である。Ｒ1が、低級アルキル又はシクロアルキルである化合物は更に好ましく、そして最も好ましくはＲ1は、ｔ−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルである。Ｒ1が、アルキルであるならば、１〜１０個の炭素原子を持つアルキル基が好ましい。本発明の別の好ましい実施態様では、Ｒ2が、低級アルキル、更に好ましくはメチルである。
【００３０】
更に、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6が、互いに独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、又はＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）か；あるいはＲ3及びＲ4が、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ5及びＲ6が、水素である、上記と同義の式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6が、互いに独立に、水素又は低級アルキルである（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、又はＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）、上記と同義の化合物、特に、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6が、互いに独立に、水素又はメチルである（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、又はＲ6の少なくとも１つは、水素ではない）化合物もまた好ましい。
【００３１】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ3及びＲ4が、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつＲ3及びＲ4が、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ5及びＲ6が、水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。このためこのような化合物は、それぞれ式（Ia）又は式（Ib）で示される。
【００３２】
【化６】
0004551222.tif 000004
【００３３】
式（Ｉ）の更に別の好ましい化合物は、Ｒ7が、低級アルキル又は低級アルケニル、特に、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、又はブタ−３−エニルである化合物である。また好ましいのは、Ｒ8が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。また好ましいのは、ｎが、１又は２、更に好ましくは２である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩及び式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうるエステルは、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。特に好ましいのは、式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
更に、本発明の化合物のＳ−エナンチオマーは、好ましい実施態様に合致する。したがって、式（Ic）：
【００３６】
【化７】
0004551222.tif 000005
【００３７】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びｎは、前記と同義である］で示される化合物もまた好ましい。
【００３８】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記：
（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸、
３−［４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３−メチル−フェニル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−３−メチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−２−プロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸、
３−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−［４−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−［４−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−２−プロポキシ−プロピオン酸、
３−［４−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−［４−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−２−プロポキシ−プロピオン酸、
３−［４−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−［４−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−３−メチル−フェニル］−２−プロポキシ−プロピオン酸、
［ｒａｃ］−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−エチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−クロロ−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸、
２−イソプロポキシ−３−｛４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−｛４−［３−（２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸、
２−イソプロポキシ−３−｛４−［３−（２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸、
２−イソプロポキシ−３−｛４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−｛４−［３−（２−エチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−エチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸、
２−エトキシ−３−（４−｛３−［２−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−プロピオン酸、及び
２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−プロピオン酸、
よりなる群から選択される化合物、並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステルである。
【００３９】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、下記：
（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３−メチル−フェニル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸、
３−｛４−［２−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
３−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸、及び
［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
よりなる群から選択される化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステルである。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有していてもよく、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形で存在することができる。光学活性形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）により、入手することができる。本発明は、これらの形の全てを包含する。
【００４１】
当然ながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基を誘導体化することによって、インビボで親化合物へと変換して戻すことができる誘導体を与えることができる。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、生理学的に許容でき、かつ代謝不安定な誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００４２】
本発明の更に別の態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【００４３】
【化８】
0004551222.tif 000006
【００４４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、前記と同義であり、そしてＰＧは、保護基である］で示される化合物中の保護基を脱離することを特徴とする方法である。
【００４５】
式（II）の化合物中の考えられる保護基ＰＧは、例えば、低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−及びβ−トリクロロエチル−エステル類であり、そしてこれらは、対応するカルボキシ基の保護に使用することができる。低級アルキル−エステル保護基は、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような塩基の存在下で、例えば、Ｈ2Ｏ、エタノール、テトラヒドロフラン、若しくはジオキサンのような溶媒中、又はこのような溶媒の混合物中で、例えば、１０〜５０℃の温度範囲で脱離することができる。β−トリクロロエチル−エステル保護基は、酢酸中のＺｎの存在下で、例えば、１０〜５０℃の温度範囲で脱離することができる。β−トリメチルシリルエチル−エステル保護基は、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、例えば、２０〜６５℃の温度範囲で脱離することができる。上記と同義の式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換する方法は、当該分野において知られている。
【００４６】
本発明は更に、上記と同義の方法により製造される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４７】
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。このような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質及び高コレステロールレベル、アテローム動脈硬化症、代謝症候群、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（例えば、クローン病、炎症性腸疾患、結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞／線維症、及びアルツハイマー病又は障害された／改善可能な認知機能のような炎症性構成要素を持つ疾患など）及び増殖性疾患（例えば、脂肪肉腫、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌及び乳癌のような癌）である。インスリン非依存性糖尿病の治療及び／又は予防用の医薬としての使用が好ましい。
【００４８】
よって本発明はまた、上記と同義の化合物並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、薬剤組成物に関する。
【００４９】
更に、本発明は、治療活性物質として、特にＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための上記と同義の化合物に関する。このような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質及び高コレステロールレベル、アテローム動脈硬化症、代謝症候群、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患、好ましくはインスリン非依存性糖尿病である。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法に関する。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質及び高コレステロールレベル、アテローム動脈硬化症、代謝症候群、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患であり、好ましくはインスリン非依存性糖尿病の治療及び／又は予防用である。
【００５１】
本発明は更に、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、上記と同義の化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質及び高コレステロールレベル、アテローム動脈硬化症、代謝症候群、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患であり、好ましくはインスリン非依存性糖尿病である。
【００５２】
更に、本発明は、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質及び高コレステロールレベル、アテローム動脈硬化症、代謝症候群、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患であり、好ましくはインスリン非依存性糖尿病である。このような医薬は、上記と同義の化合物を含むことを特徴とする。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、以下に与えられる方法により、実施例に与えられる方法により又は同様の方法により、製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に与えられる方法と同様の方法により、本文若しくは実施例に引用される参考文献に記載される方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【００５４】
式（Ｉ）のホモキラル化合物（スキーム１の化合物（１０）及び（１１）、並びにスキーム３の化合物（６）及び（７））は、スキーム１及び３に図解される方法により、又は同様の方法により調製することができる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物のラセミ体（スキーム２の化合物（９）及び化合物（１０）、並びにスキーム４の化合物（９）及び（１１））は、例えば、スキーム２若しくは４に図解される方法により、又は同様の方法により合成することができる。そして光学的に純粋な（Ｓ）エナンチオマーは、式（Ｉ）の化合物のラセミ体から、例えば、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン、キニジンのような光学的に純粋なアミンとの結晶化によるジアステレオマー塩を介する対掌体の分離、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離剤のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法により調製することができる。
【００５６】
【化９】
0004551222.tif 000007
【００５７】
式（１０）のホモキラルなアルファ−アルコキシ−フェニル−プロピオン酸エステル及び式（１１）の遊離酸は、スキーム１に図解される方法により、又は当該分野において既知の同様の方法により調製することができる。
【００５８】
周知のキラル助剤（２）［（Ｓ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン］は、塩化アルコキシ−アセチル（１）と、ｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、約−７８℃の温度で縮合させることにより、構成単位（３）が生成する（工程ａ）。次に後者は、先行文献［Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353-1367］により、ジクロロメタン中でジブチルホウ素−トリフラート及びトリエチルアミンのような第３級アミンで処理することにより、対応するホウ素エノラートが生成し、これを次に、低温でアルデヒド（４）（スキーム５〜１１に略述されるように調製）と反応させると、化合物（５）が生じる（工程ｂ）。これらのアルドール生成物（５）において、全部で４つの可能な立体異性体のうちの１つが非常に支配的である（ベンジル位に関して厳格な証明なしに示される立体化学）。化合物（５）は、以下を包含する３工程法によりフェノール性中間体（８）に変換される：ｉ）−２０℃〜室温の範囲の温度で、対応するアルコールを溶媒として、又はテトラヒドロフラン若しくはジオキサンのような溶媒中で最小限過剰量のアルカリアルコラートを用いる慎重に制御されたエステル形成（エステル化合物（６）が得られる）（工程ｃ）；ii）ルイス酸（ホウ素−トリフラートなど）又はプロトン酸（トリフルオロ酢酸など）の存在下での、トリフルオロ酢酸自体又はジクロロメタンのような適切な溶媒中での、０℃〜６０℃の間での、例えば、トリエチルシランのような還元剤による（６）中のベンジルのヒドロキシ基の脱離（保護フェノール化合物（７）が得られる）（工程ｄ）；iii）次の、標準法（例えば、水素とパラジウムのような触媒を用いる接触水素化）による、又は室温と溶媒の還流温度との間でジクロロメタンのような溶媒中の硫化ジメチル及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートを用いることによる、保護基（例えば、ベンジル基）の脱離（フェノール性化合物（８）が得られる）（工程ｅ）；３つの反応工程ｃ、ｄ、ｅの順序は、交換可能であり、そして接触水素化はまた、好ましくはパラジウム担持活性炭を触媒として使用して、シュウ酸のような酸の存在下で、アルコール類のような溶媒中で、室温ぐらいの温度で、かつ１００bar以下の水素圧での、ベンジルのヒドロキシ官能基とベンジル保護基の同時脱離のために使用することができる。
【００５９】
アルキル−オキサゾール化合物（９）（スキーム１２及び１３に略述されるように調製）は、フェノール（８）と、周知の手順により縮合させる；Ｒ9が、ヒドロキシ基を表すならば、例えば、試薬としてトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ジイソプロピル又はジエチルとの、例えば、光延反応を介して；この変換は、好ましくはトルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で周囲温度で行われる。あるいは、Ｒ9が、ハロゲン化物、メシラート又はトシラート基を表すならば、アリール−オキサゾール化合物（９）は、フェノール（８）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン又はメチルエチルケトンのような溶媒中で、炭酸セシウム又はカリウムのような弱塩基の存在下で、室温〜１４０℃の範囲の温度（好ましくは約５０℃）で反応させることにより、エーテル化合物（１０）を得ることができる（工程ｆ）。これらは、場合により標準法により、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中での、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物での処理により、加水分解して、カルボン酸（１１）にすることができる（工程ｇ）。実験の部に詳述されるように慎重に制御された反応条件が適用されるならば、この反応系においてラセミ化が起こることはほとんどない。化合物（１０）及び（１１）の光学純度は、キラルＨＰＬＣ又は１−（９−アントリル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールのようなキラル溶媒の存在下での1Ｈ−ＮＭＲ分光法により求めることができ、そして例示された全ての場合に９５％を超えることが判明した。
【００６０】
【化１０】
0004551222.tif 000008
【００６１】
アルデヒド（１）（スキーム５〜１１に略述されるように調製）は、塩化（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウム又は臭化（１，２−ジメトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムのようなウィッティッヒ（Wittig）塩（２）と、イソプロパノール、ジクロロメタン、若しくはテトラヒドロフラン、又はこれらの混合物のような溶媒中で、炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，１，３，３−テトラメチル−グアニジンのような塩基の存在下で、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度の間で反応させることにより、アクリル酸エステル（３）をＥ及び／又はＺ異性体として得ることができる（工程ａ）。パラジウム担持活性炭を触媒として用いる、好ましくは室温及び１気圧の水素での、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸、ジクロロメタン及びこれらの混合物のような溶媒中でのケイ皮酸エステル（３）の水素化により、保護基が還元的に開裂することができるという条件で、ラセミ体エステル（７）が得られる（工程ｅ）。
【００６２】
あるいは、アルデヒド（１）をアルコキシ−酢酸エステル（４）のエノラート（好ましくは、−７８℃で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中でリチウムジイソプロピルアミドのような非求核性強塩基での（４）の処理により調製した、リチウム−エノラート）と、好ましくは約−７８℃の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中で反応させることにより、アルドール生成物（５）がジアステレオマーの混合物として得られる（工程ｂ）。スキーム１において化合物（６）から化合物（７）への変換のために上述されたように、ベンジルのヒドロキシ基の脱離により、ラセミ体エステル（６）が生成する（工程ｄ）；次に保護基、例えば、ベンジル基の脱離を、スキーム１において化合物（７）から化合物（８）への変換について記載されたような標準法により実施することによって、フェノール性化合物（７）を得ることができる（工程ｇ）。１工程でベンジル保護ヒドロキシ化合物（５）をフェノール性化合物（７）に変換するために、スキーム１において化合物（６）から化合物（８）への変換について記載されたように、接触水素化を利用することもできる（工程ｆ）。保護官能基の開裂はまた、ベンジルのヒドロキシ基の脱離の前に行うこともできる；このような場合には、ベンジルのヒドロキシ基の脱離のために、化合物（５）の変換について丁度記載されたのと同様の反応条件を選択することができる。
【００６３】
代替法として、化合物（５）は、触媒量のパラトルエンスルホン酸のような酸で、ベンゼン又はトルエンのような溶媒中で、好ましくは生成した水を除去できる条件下で（例えば、デーン−シュタークのトラップによるか、又はモレキュラーシーブの存在下で）、室温〜溶媒の還流温度の間の温度で処理することにより、ケイ皮酸エステル（３）を生成することができる（工程ｃ）。
【００６４】
フェノール性中間体（７）からエステル（９）及び／又は酸（１０）への変換は、スキーム１においてホモキラルなフェノール性中間体（８）について記載されたのと全く同様に実施することができる（工程ｈ及びｉ）。
【００６５】
【化１１】
0004551222.tif 000009
【００６６】
式（６）のホモキラルなアルファ−アルコキシ−フェニル−プロピオン酸エステル及び式（７）の遊離酸はまた、スキーム３に図解される線形合成系により調製することができる。即ち、スキーム１において既に記載された反応タイプを、アルキル−オキサゾールシントン（１）（スキーム１２及び１３に略述されるように調製）とフェノール（２）（スキーム５〜１１に略述されるように調製）との縮合から開始して、異なる順序で利用することにより、アルデヒド残基を持つエーテル化合物（３）が得られる（工程ａ）。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、又はＲ6が、後の反応工程と適合できない官能基を含む場合、例えば、フェノール性ＯＨ官能基を含む場合、このような官能基に保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル残基）を結合させればよい。このような保護基は次に、反応系の後の適切な段階で脱離することができる。
【００６７】
これらのエーテル化合物（３）は次に、キラルシントン（スキーム１における化合物（３））と反応させることにより、アルドール−付加物（４）が生成する（工程ｂ）。化合物（４）中のベンジルのヒドロキシ官能基の脱離により、化合物（５）が得られ（工程ｃ）、これを、それぞれスキーム１及び２における同様の反応について記載されたように、対応するエステル（６）（工程ｄ）又は酸（７）（工程ｅ）に変換することができる。
【００６８】
場合により、エステル化合物（６）は、酸（７）に加水分解することができる（工程ｆ）。化合物（６）及び（７）の光学純度は、キラルＨＰＬＣ又は１−（９−アントリル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールのようなキラル溶媒の存在下での1Ｈ−ＮＭＲ分光法により求めることができ、そして例示された全ての場合に９５％を超えることが判明した。
【００６９】
【化１２】
0004551222.tif 000010
【００７０】
【化１３】
0004551222.tif 000011
【００７１】
アルキル−オキサゾール化合物（２）（スキーム１２及び１３に略述されるように調製）は、フェノール（１）又はアルデヒド（６）（スキーム５〜１１に略述されるように調製）と、スキーム１においてホモキラルなフェノール性中間体（８）及びアルキル−オキサゾール化合物（９）について記載されたのと全く同様に縮合させる；こうしてエーテル化合物（３）又はアルデヒド（５）が得られる（工程ａ）。前者は次に、例えば、トリオキサン及びＨＢｒ（好ましくは６２％  ＨＢｒ水溶液）での不活性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中での、好ましくは０℃での処理により、ブロモメチル化に付すことによって、非常に反応性でしばしば相当に不安定な求電子物質（４）が得られる（工程ｂ）。この求電子物質（４）は、アルコキシ−酢酸エステル（７）（Ｒ8＝低級アルキル）をリチウムジイソプロピルアミドのような非求核性強塩基で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で処理することにより−７８℃で調製される（７）のエノラート、好ましくはリチウム−エノラートをアルキル化するのに適しており、エステル（９）が得られる（工程ｄ）。エノラート求核物質の反応性を増大させるために、この反応は、好ましくはヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）のような共溶媒の存在下で行われる。
【００７２】
あるいは、アルデヒド化合物（５）は、これもエーテル中間体（３）からフィルスマイヤー（Vilsmeier）のホルミル化により、又は四塩化チタンの存在下での、好ましくはジクロロメタン中で−７８℃〜溶媒の還流温度の間の温度でのジクロロメチルメチルエーテルによるホルミル化により入手可能である（工程ｃ）が、これをスキーム２における化合物（１）及び化合物（４）の同様の反応について記載されたように、アルコキシ−酢酸エステル（７）のエノラートと反応させることによって、ジアステレオマーの混合物としてアルドール生成物（８）が得られる（工程ｅ）。化合物（８）中のベンジルのヒドロキシ基の脱離により、それぞれスキーム１、２及び３における同様の反応について記載されたように、ラセミ体エステル（９）が生成する（工程ｆ）。
【００７３】
あるいは、アルデヒド（５）は、スキーム２における化合物（１）から化合物（３）への変換について記載されたように、ウィッティッヒ（Wittig）塩と反応させることにより、Ｅ及び／又はＺ異性体としてアクリル酸エステル（１０）を得ることができる（工程ｇ）。スキーム２における同様の反応について記載されたように、アクリル酸エステル（１０）の水素化により、化合物（９）が得られる（工程ｈ）。ラセミ体エステル化合物（９）の加水分解は、スキーム１におけるホモキラル化合物（１０）について記載されたのと全く同様に実施することにより、カルボン酸（１１）を生成することができる（工程ｉ）。
【００７４】
アルデヒド（４）（スキーム１）、アルデヒド（１）（スキーム２）、アルデヒド（２）（スキーム３）、及びアルデヒド（６）（スキーム４）は、既知であるか、又は当該分野において既知の方法により合成することができる。これらの重要な中間体の可能な合成の例は、スキーム５〜１１に与えられる。
【００７５】
【化１４】
0004551222.tif 000012
【００７６】
既知のフェノール（１）は、例えば、酸性条件下で（例えば、硫酸の存在下で、又は好ましくはトリフルオロ酢酸を溶媒として０℃〜トリフルオロ酢酸の還流温度の間で）ヘキサメチレンテトラミンでの処理による、フィルスマイヤーのホルミル化のような既知のホルミル化反応によるか、又は四塩化チタンの存在下で、好ましくはジクロロメタン中で−７８℃〜溶媒の還流温度の間の温度でのジクロロメチルメチルエーテルでのホルミル化により、アルデヒド（３）に変換することができる（工程ａ）か；あるいは、２工程法を利用することができる：例えば、Ｎ−ブロモ−又はＮ−ヨード−スクシンイミドの使用による、例えば、濃硫酸とテトラヒドロフランとの混合物中での、好ましくは周囲温度での、パラ位へのハロゲン原子の導入と、これに続く、好ましくは約−７８℃の温度で、ｎ−ブチルリチウムのようなアルキル−リチウム試薬での処理、及び生じたアリール−Ｌｉの、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−ホルミル−ピペリジンのようなホルミル転移試薬でのクエンチングにより実現される、金属ハロゲン交換（工程ｂ及びｃ）。あるいは、工程ｃにおけるホルミル基の導入のために、例えば、ギ酸ナトリウム、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）及びＣＯガスの、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、好ましくは約１００℃の温度での使用による、カルボニル化反応を利用することができる。
【００７７】
【化１５】
0004551222.tif 000013
【００７８】
４−ヒドロキシ−ベンゾフラン（５）（Ｒ6＝Ｈ）［Synthetic Communications (1986), 16(13), 1635-1640；Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121-129］及び４−ヒドロキシ−ベンゾチオフェン（９）（Ｒ6＝Ｈ）［日本公開特許公報(2001), 2001048876A2］は、既知である。よって可変置換基Ｒ6を５位に持つシクロヘキサン−１，３−ジオン（１）は、メタノール中で水酸化カリウムのような塩基の存在下で０℃〜メタノールの還流温度の間の温度でブロモピルビン酸と反応させ、続いて約１００℃で塩酸で処理することにより、フラン−カルボン酸（３）が得られる（工程ａ）。このようなフラン−カルボン酸（３）をデカヒドロ−ナフタレンのような不活性溶媒中でドデセンのような水素受容体及びパラジウム担持炭素の存在下で、好ましくは還流しながら処理することにより、カルボキシ−ベンゾフラン（４）が得られる（工程ｂ）が、これは、例えば、キノリン中で２００℃〜２４０℃の間の温度で銅粉を用いることにより、脱炭酸するとベンゾフラン（５）になる（工程ｃ）。スキーム５に記載された変換と同様に、ベンゾフラン（５）は、最終的にホルミル化ベンゾフラン中間体（６）に変換することができる（工程ｄ）。
【００７９】
２−チオフェンカルバルデヒド（７）を適切なビニル−リチウム−又はビニル−マグネシウム−誘導体で、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシ−エタンのような溶媒中で、好ましくは−７８℃〜室温の温度範囲で処理し、続いてその場で無水酢酸で処理することにより、可変置換基Ｒ6を持つチオフェン（８）が生成する（工程ｅ）。チオフェン（８）を、好ましくは２０〜６０barの圧力の一酸化炭素、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒、トリフェニルホスフィンのようなホスフィンで、典型的には無水酢酸、トリエチルアミン、トルエン又はテトラヒドロフランを含んでもよい溶媒混合物中で、好ましくは１００℃〜１６０℃の温度範囲で処理することにより、酢酸官能基の鹸化後にベンゾチオフェン（９）が得られる（工程ｆ）。スキーム５に記載された変換と同様に、ベンゾチオフェン（９）は、最終的にホルミル化ベンゾチオフェン中間体（１０）に変換することができる（工程ｇ）。
【００８０】
【化１６】
0004551222.tif 000014
【００８１】
場合により５位が臭素で置換されている、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（１）は、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オール（６）又は５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オール（６）に変換することができる。この系は、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドのベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オールへの変換に関するJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1983(12), 2973-7に記載された方法と同様に実施することができる。これは、以下の工程を伴う：テトラヒドロフランのような溶媒中で、水中の水酸化カリウムのような塩基水溶液の存在下での、又はジイソプロピル−エチル−アミンのような有機塩基の存在下での、好ましくは０℃〜室温の間の温度での、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルでの処理によって、チオノカルバマート（２）が生成する（工程ａ）；溶媒なしの、又は好ましくはジフェニルエーテルのような不活性溶媒中での、２００℃〜２８０℃の間の温度での化合物（２）の熱転位によって、アリールチオカルバマート（３）が得られる（工程ｂ）；アルコールのような溶媒中で水酸化ナトリウム又はカリウムのような塩基での、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間での鹸化によって、チオフェノール（４）が得られる（工程ｃ）；このチオフェノール（４）とクロロ酢酸ナトリウムとの、水又は水／アルコール混合物中での水酸化ナトリウム又はカリウムのような塩基の存在下での、室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲での反応により、ベンゾチオフェン−カルボン酸（５）が生成する（工程ｄ）；例えば、キノリン中で、銅青銅の存在下で、２００℃〜２４０℃の間の温度での脱炭酸と、これに続く、例えば、還流酢酸中の臭化水素酸水溶液での処理による、メチルエーテル官能基の開裂によって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オール（６）が得られる（工程ｅ）。スキーム５に記載された変換と同様に、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オール（６）は、最終的にホルミル化ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オール中間体（７）に変換することができる（工程ｆ）。
【００８２】
７−ヒドロキシ−ベンゾフランは、既知であり［J. Med. Chem. (1987), 30(1), 62-7］そして市販されている。上述のと同様の系において、５−ブロモ類似体は、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（１）から、クロロ酢酸エチルとの、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中での炭酸カリウムのような塩基の存在下での６０〜１２０℃の間の温度での反応により調製することができ、ベンゾフランカルボン酸（８）が得られる（工程ｇ）。上述のような脱炭酸、及び次の好ましくはピリジン塩酸塩での約２００℃の温度でのエーテル開裂によって、５−ブロモ−７−ヒドロキシ−ベンゾフラン（９）が得られる（工程ｈ）。スキーム５に記載された変換と同様に、５−ブロモ−７−ヒドロキシ−ベンゾフラン（９）は、最終的にホルミル化５−ブロモ−７−ヒドロキシ−ベンゾフラン中間体（１０）に変換することができる（工程ｉ）。
【００８３】
【化１７】
0004551222.tif 000015
【００８４】
１−ヒドロキシ−４−ホルミル−ナフタレン（１）及び５、６及び７の環サイズの２，３−環化フェノール（２）は、市販されているか、又は既知である［J. Am. Chem. Soc. (1988), 110(19), 6471-6480；US(2000)6121397；PCT国際出願(1999)WO 99/10339を参照のこと］。スキーム５に記載された変換と同様に、２，３−環化フェノール（２）は、ホルミル化２，３−環化フェノール（３）に変換することができる（工程ａ）。
【００８５】
後の段階で合成修飾を可能にする官能基を持つ中間体である、３−ブロモ−１−ヒドロキシ−ナフタレン（５）は、３−ニトロ−１−メトキシ−ナフタレン（４）［Monatsh. Chem. (1992), 123(6-7), 637-645］から、充分確立した手順、即ち、例えば、パラジウム触媒の存在下での水素化、続いてのジアゾ化、ザンドマイヤー（Sandmeyer）反応及びメチルエーテル官能基の開裂による、ニトロ官能基の還元によって調製することができ、３−ブロモ−１−ヒドロキシ−ナフタレン（５）が得られる（工程ｂ、ｃ、ｄ）。スキーム５に記載された変換と同様に、３−ブロモ−１−ヒドロキシ−ナフタレン（５）は、３−ブロモ−４−ホルミル−１−ヒドロキシ−ナフタレン（６）に変換することができる（工程ｅ）。
【００８６】
２，３−環化カルボン酸（７）は、既知であり、その３−ブロモ類似体（８）は、既知であるか、又は芳香核の臭素化の確立した方法により調製することができる［J. Org. Chem. (1978), 43(11), 2167-70；ドイツ公開(1977), DE 2633905］（工程ｆ）。このような３−ブロモ−安息香酸は、次に例えば、対応するアルコールへのボランでの完全還元、例えば、スワン（Swern）条件（ジクロロメタン中の塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、−７８℃〜室温）を用いる対応するアルデヒドへの酸化と、これに続く酢酸中の過酢酸（４０％）でのバイヤー・ビリガー（Baeyer-Villiger）酸化のような、既知の方法により、対応するフェノール（９）へと変換することができる（工程ｇ、ｈ、ｉ）。スキーム５に記載された変換と同様に、フェノール（９）は、中間体（１０）に変換することができる（工程ｋ）。
【００８７】
【化１８】
0004551222.tif 000016
【００８８】
環化したジヒドロ−２Ｈ−ピラン環を特徴とするブロモ−メトキシ化合物（１）は、知られている［Can. J. Chem. (1982), 60(16), 2093-8］。ピリジン塩酸塩での約２００℃の温度でのメトキシエーテル官能基の開裂により、３−ブロモ−フェノール（２）が生成する（工程ａ）。スキーム５に記載された変換と同様に、化合物（２）は、中間体（３）に変換することができる（工程ｂ）。
【００８９】
この異性体の構成単位は、以下のとおり入手することができる：カルボン酸（４）［米国(1999), US 5856529 A］を臭素化することにより、３−ブロモ誘導体（５）が得られ（工程ｃ）、そしてこれは、スキーム８に化合物（９）への化合物（８）の変換について記載されたのと同様の系により、フェノール（６）に変換することができる（工程ｄ、ｅ、ｆ）。スキーム５に記載された変換と同様に、フェノール（６）は、中間体（７）に変換することができる（工程ｇ）。
【００９０】
【化１９】
0004551222.tif 000017
【００９１】
場合により保護官能基を有する、３−ブロモ−フェノール（１）（中間体（６）、スキーム７、中間体（９）、スキーム７、中間体（５）、スキーム８、中間体（９）、スキーム８、並びに中間体（２）及び（６）、スキーム９）は、最初にブロモ化合物を対応するアリール−リチウム誘導体に変換し（例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくは約−７８℃の温度でアルキルリチウム試薬を用いることにより）、次に当該分野において周知の方法を用いて、後者を種々の求電子物質でクエンチすることにより、可変置換基Ｒ6を有する類似体フェノール（２）に変換することができる（工程ａ）。フェノール（Ｒ6＝ＯＨ）の合成には、アリールリチウム化合物をホウ酸トリメチルと、−７８℃〜テトラヒドロフランの還流温度の間の温度で反応させ、続いて例えば、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド又はＨ2Ｏ2／ＮａＯＨで、好ましくはテトラヒドロフランの還流温度で酸化させる［Synlett 1995(09), 931-932を参照のこと］。このようなＲ6がＯＨに等しいフェノール（２）は、次に周知の方法により対応するエーテル化合物に変換することができる。スキーム５に記載された反応系と同様に、フェノール化合物（２）は、最終的にフェノール性アルデヒド中間体（３）に変換することができる（工程ｂ）。
【００９２】
【化２０】
0004551222.tif 000018
【００９３】
場合により保護されているフェノール（１）は、求電子芳香族置換の既知の方法により、追加の置換基Ｒ5を有するフェノール（２）へと更に官能基化することができる。多くの場合、オルト／パラ−置換−、及びオルト／パラ−二置換−生成物は、厳密な反応条件に応じた比で生成するだろう。このような場合に、モノ−オルト生成物の可能な最高収率を達成するために、反応条件を最適化することができる；場合により、生成物混合物はまた、シリカゲルクロマトグラフィーのような既知の方法によって純粋な異性体に分離することができる（工程ａ）。４−ホルミル化合物（３）は、場合により保護されているフェノール（１）から、スキーム５に記載されたような変換によって、入手することができる（工程ｂ）。４−ホルミル化合物（３）は次に、求電子芳香族置換の既知の方法を応用して、再び出発物質として使用することができ、追加のＲ5置換基を有する化合物（４）が得られる（工程ｃ）。あるいは、化合物（４）は、フェノール（２）から、スキーム５に記載されたような変換により入手することができる（工程ｄ）。
【００９４】
【化２１】
0004551222.tif 000019
【００９５】
アルデヒド（１）（スキーム１２）は、市販されているか、又は知られている。これらは、ジケト−モノオキシム（２）と、先行文献（Chem. Ber. (1915), 48, 897）により、強酸（典型的にはＨＣｌ）の存在下で、ＡｃＯＨのような極性溶媒中で縮合させることによって、オキサゾール−Ｎ−オキシド（３）が生成する（工程ａ）。次に還流下ジクロロメタン中のＰＯＣｌ3で処理することにより、対応する第１級塩化物（４）が得られる（Chem. Pharm. Bull. (1971), 19, 2050；工程ｂ）。我々は、驚くべきことに、この方法が、アルキル−オキサゾール−Ｎ−オキシドでも通用することを見いだした。しかし、（１）中のＲ1が、カルボニル基に対してアルファ位に水素原子を含むならば、この反応は位置非選択的に進行し、そして異性体は、場合により次の工程の後に、クロマトグラフィーにより分離しなければならない。これらの中間体は、そのまま使用するか、充分に確立した方法により対応するアルコール又はメシラート若しくはトシラートのような活性化アルコールに変換するか、又は臭化物若しくはヨウ化物に変換するか、あるいは最終的には、ＮａＣＮとのＳN２−反応を介して更に合成し、ニトリル（５）（工程ｃ）、完全加水分解（工程ｄ）及び還元（工程ｅ）（例えば、テトラヒドロフラン中のボランにより）を介して、構成単位（７）が得られる。
【００９６】
Ｒ2が水素に等しい、４−クロロメチル−２−アルキル−オキサゾール（４）は、好ましくは対応するアルキルカルボキサミド及び１，３−ジクロロアセトンから、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044に記載されるように調製される。
【００９７】
【化２２】
0004551222.tif 000020
【００９８】
Ｎ−アシル−グリシンエステル（１）（スキーム１３）は、市販されているか、知られているか、又はＮ−アシル化の標準操作により調製することができる。モノ−アリル化エステル（２）は、ＬｉＨＭＤＳのような非求核性強塩基での、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中での、典型的には−７８℃での、（１）の二重の脱プロトン化と、これに続く臭化アリルでの処理により容易に入手することができ、選択的にＣ−アルキル化生成物（２）が生成する（工程ａ）。標準的加水分解により、中間体の酸（３）が生成し（工程ｂ）、次にこれを、定評のある先行文献（J. Med. Chem. (1996), 39, 3897）により、化合物（４）に変換する（工程ｃ）。トリフルオロ−酢酸及びトリフルオロ−酢酸無水物又はバージェス（Burgess）試薬（メチル−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−カルバマート）を用いるオキサゾールへの閉環により、重要な中間体（５）が生成し（工程ｄ）、そして最後にこれを、例えば、ＴＨＦ中の９−ＢＢＮでのヒドロホウ素化と、次のＨ2Ｏ2及びＮａＯＨでの酸化処理を介して、標的のアルコール（６）へと合成する（工程ｅ）。あるいは、（５）中の二重結合は、例えば、ＴＨＦ、水及びｔＢｕＯＨの混合物中の触媒量のＯｓＯ4及びＮａＩＯ4で酸化的に開裂することができ、こうして得られたアルデヒドの、例えば、ＥｔＯＨ中のＮａＢＨ4での還元後に、アルコール（７）が得られる（工程ｆ）。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために、以下の試験を実施した。
【０１００】
実施した測定法に関する背景情報は、Nichols JSら「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンド結合ドメインのシンチレーション近似測定法の開発（Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain）」, (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119に見い出すことができる。
【０１０１】
ヒトＰＰＡＲα及びマウスＰＰＡＲγの完全長ｃＤＮＡクローンは、それぞれヒト脂肪及びマウス肝ｃＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲにより入手して、プラスミドベクター中にクローン化し、そしてＤＮＡ配列決定により検証した。ＰＰＡＲγ（ａａ１７４〜４７６）及びＰＰＡＲα（ａａ１６７〜４６９）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合した、グルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）及びＧａｌ４  ＤＮＡ結合ドメインタンパク質を産生するために、細菌及び哺乳動物発現ベクターを作成した。これを達成するために、ＬＢＤをコードするクローン化配列の部分を完全長クローンからＰＣＲにより増幅し、次にプラスミドベクター中にサブクローン化した。最後のクローンは、ＤＮＡ配列解析法により検証した。
【０１０２】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現及び精製は、大腸菌（E. coli）株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞で標準法により実施した（参考文献：「分子生物学における最新プロトコール（Current Protocols in Molecular Biology）」、Wiley Press, Ausubelら編）。
【０１０３】
放射性リガンド結合測定法
ＰＰＡＲα受容体結合は、ＴＫＥ１０（１０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM  ＫＣｌ、２mM  ＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸フリーＢＳＡ及び１０mM  ＤＴＴ）中で測定した。それぞれ９６ウェルについて、２．４ug当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ融合タンパク質及び放射性リガンド、例えば、４００００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を１００ul容量中でＲＴで２時間インキュベートした。結合リガンドは、製造業者の推奨により８０ulのＳＧ２５を充填したマルチスクリーン（MultiScreen）プレート（ミリポア（Millipore））を用いる固相分離により、非結合リガンドから取り出した。
【０１０４】
ＰＰＡＲγ受容体結合は、ＴＫＥ５０（５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM  ＫＣｌ、２mM  ＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸フリーＢＳＡ及び１０mM  ＤＴＴ）中で測定した。それぞれ９６ウェルの反応について、１４０ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ融合タンパク質は、１０ugのＳＰＡビーズ（ファルマシア・アマシャム（Pharmacia Amersham））に５０ulの最終容量中で振盪により結合させた。生じたスラリーは、ＲＴで１時間インキュベートして、１３００ｇで２分間遠心分離した。非結合タンパク質を含む上清を除去して、受容体でコートされたビーズを含む半乾燥のペレットを５０ulのＴＫＥに分散させた。放射性リガンド結合には、例えば、１００００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を５０ulとして加え、この反応液をＲＴで１時間インキュベートして、シンチレーション近似計数を実施した。全ての結合測定法は、９６ウェルプレート中で行い、結合リガンドの量は、オプティプレート（OptiPlates）（パッカード（Packard））を用いるパッカード・トップカウント（Packard TopCount）で測定した。非特異結合は、１０-4Ｍの非標識化合物の存在下で測定した。用量作用曲線は、三重測定で１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度の範囲内で作成した。
【０１０５】
ルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子測定法
仔ハムスター腎細胞（ＢＨＫ２１  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１０）を、１０％  ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で、３７℃で９５％  Ｏ2：５％  ＣＯ2雰囲気中で培養した。細胞は、６ウェルプレートに、１０5細胞／ウェルの密度で接種して、次にｐＦＡ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ又はｐＦＡ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ発現プラスミドのいずれか＋レポータープラスミド及び正規化対照として分泌型のアルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）をコードする発現プラスミドでバッチトランスフェクトした。トランスフェクションは、提唱されるプロトコールにしたがい、ヒュージーン（Fugene）６試薬（ロシュ分子生化学品（Roche Molecular Biochemicals））により達成した。トランスフェクションの６時間後、細胞はトリプシン処理により回収して、９６ウェルプレートに１０4細胞／ウェルの密度で接種した。細胞を付着させるために２４時間後、培地を除去して、試験物質又は対照リガンドを含む（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）１００ulのフェノールレッド不含培地で置換した。細胞を物質と一緒に２４時間インキュベート後、５０ulの上清を回収して、ＳＥＡＰ活性を分析した（ロシュ分子生化学品）。上清の残りは廃棄して、１ウェル当たり５０ulのＰＢＳを加え、続いて１容量のルシフェラーゼ一定光試薬（Luciferase Constant-Light Reagent）（ロシュ分子生化学品）を加えることにより、細胞を溶解して、ルシフェラーゼ反応を開始させた。ＳＥＡＰ及びルシフェラーゼの両方のルミネセンスをパッカード・トップカウントで測定した。ルシフェラーゼ活性は、ＳＥＡＰ対照に対して正規化して、試験物質の存在下での転写活性化は、物質の非存在下でインキュベートした細胞に対する活性化倍率として表した。ＥＣ50値は、ＸＬフィット（XLfit）プログラム（ＩＤビジネスソリューションズ（ID Business Solutions Ltd.）、英国）を用いて算出した。
【０１０６】
本発明の化合物の遊離酸（Ｒ8が水素である）は、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγに対して０．１nM〜５０μM、好ましくは１nM〜１０μMのＩＣ50値を示す。本化合物は更に、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγに対して０．１nM〜５０μM、好ましくは１nM〜１０μMのＥＣ50値を示す。Ｒ8が水素ではない化合物は、インビボでＲ8が水素である化合物に変換される。下記の表は、本発明の幾つかの選択された化合物及び当該分野において既に知られている化合物（例えば：ロシグリタゾン（Rosiglitazone）、Drugs 1999, Vol 57(6), 921-930）の測定値を示す。
【０１０７】
【表１】
0004551222.tif 000021
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルは、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形で、医薬として使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液又は点滴液の剤形で非経口的に、あるいは例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。
【０１０９】
製剤の製造は、当該分野に熟練の当業者が精通しているであろう方法で、前述の式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルを、適切な非毒性の不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質、及び所望であれば通常の製剤補助剤と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることにより、達成することができる。
【０１１０】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用に適している担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造用に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１１１】
通常の安定剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤及び酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の症状及び投与の様式に応じて広い限界内で変化させることができ、そして当然それぞれ具体的な症例における個々の要求に適合させられる。成人患者には、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日用量が考慮される。用量によっては、１日用量を数回の用量単位で投与するのが便利である。
【０１１３】
本製剤は、好都合には約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１１４】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するためのものである。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【０１１５】
実施例
略語：
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ｎＢｕ2ＢＯＴｆ＝ジブチルホウ素トリフラート、ＤＢＡＤ＝アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ｅｑ．＝当量、ｈ＝時間、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ｍｉｎ＝分、ＰＯＣｌ3＝オキシ塩化リン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１１６】
実施例１
ａ］  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジメチル−オキサゾール３−オキシド
ピバルアルデヒド１０．０ｇ（１１６mmol）をＡｃＯＨ  ６４mlに溶解して、ジアセチルモノオキシム１．００当量（１１．７ｇ）で処理した。反応フラスコを０℃に冷却して、乾燥ＨＣｌ流を３０分間この溶液にバブリングした（強発熱）。更に１時間後、ＥｔＯＥｔ  １００mlを加えた；しかし生成物は晶出しなかった。したがって、全ての溶媒を蒸発により除去し、こうして帯黄色の油状物として得られた標題化合物（３０ｇ、ＡｃＯＨが混入）を次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ：１７０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１７】
ｂ］  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール
上で調製した２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジメチル−オキサゾール３−オキシド３０ｇ（〜１１５mmol）をＣＨ2Ｃｌ2  ３９０mlに溶解して、ＰＯＣｌ3  １２．７４ml（１３９mmol）で滴下により処理した。この反応混合物を一晩還流し、次に注意深く砕氷／３Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ入れることによりクエンチした。層を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で更に抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、最後にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）に付して、標題化合物１６．２９ｇを融点４１〜４４°の白色の結晶として得た。
ＭＳ：１８８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１８】
ｃ］  （２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−アセトニトリル
ＤＭＳＯ  ７７mlに溶解したＮａＣＮ  ５．７２ｇ（１１６．８mmol）に、滴下ロートを介して上で調製した２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール１４．１４ｇ（７５．３mmol）を内部温度が２５〜３０°にとどまる速度でゆっくり加えた。撹拌は、３５℃で更に１．５時間続けた。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔに注ぎ入れ、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固した。こうして標題生成物１３．１９ｇを得たが、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ：１７８．３（Ｍ）+。
【０１１９】
ｄ］  （２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−酢酸
上で調製した（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−アセトニトリル１３．１９ｇ（７４．０mmol）を、ＥｔＯＨ／水＝１／１  １７０mlに溶解して、ＮａＯＨ−ペレット５当量（１４．８ｇ）で処理した。６５°で一晩加水分解を進行させた。砕氷／ＨＣｌに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を留去することにより、標題の酸１３．７７ｇをロウ状固体として得た。
ＭＳ：１９６．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０１２０】
ｅ］  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エタノール
上で調製した（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−酢酸１３．７７ｇ（６９．８mmol）を無水ＴＨＦ  ４６０mlに溶解して、０℃で１Ｍ  ＢＨ3ＴＨＦ  １７４．５ml（２．５当量）で処理した。次にこの反応混合物を周囲温度で一晩保持した。氷で注意深くクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去すると、粗生成物が残ったが、これをＭｅＯＨ中で６０分間還流することにより、定量的に遊離型アルコールを遊離させた。溶媒を除去して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ）に付すことにより、最後に標題化合物９．２３ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：１８３．３（Ｍ）+。
【０１２１】
ｆ］  ４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−カルバルデヒド
上で調製した２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エタノール０．８００ｇ（４．３７mmol）をトルエン２５mlに溶解して、０℃で順に４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド０．７５２ｇ（４．３７mmol）、トリフェニルホスフィン１．１４５ｇ（４．３７mmol）、及びＤＩＡＤ  ０．８８３ｇ（４．３７mmol）で処理した。次いで冷却浴を取り去り、撹拌を４時間続けた。砕氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＥｔで２回抽出し、希ＮａＯＨ及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝６／４）及びＥｔＯＥｔからの結晶化に付すことにより、最後に標題化合物０．７９１ｇを融点１５５〜５７°（分解）のオフホワイト色の結晶として得た。
ＭＳ：３３８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２２】
ｇ］  （Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン
（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン０．２３４ｇ（０．８８９mmol）をアルゴン雰囲気下で無水ＣＨ2Ｃｌ2  ３mlに溶解して、トリエチルアミン０．１４９ml（１．２当量）で処理した。−７８°に冷却後、ｎＢｕ2ＢＯＴｆをゆっくり加え（ＣＨ2Ｃｌ2中の１Ｍ溶液０．９８０ml）、−７８°で１５分間及び０°で５０分間エノールボリナート形成を進行させた。再冷却後、無水ＣＨ2Ｃｌ2  ５ml中の上で調製した４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−カルバルデヒド０．３００ｇ（０．８８９mmol）の溶液を、滴下ロートを介してゆっくり加え、この混合物を−７８°で３０分間及び０°で更に３０分間保持した。砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）に付すと、最後に標題化合物０．２６８ｇが白色の泡状物として残った。
ＭＳ：６０１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２３】
ｈ］  （Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン
上で調製した（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン０．２６７ｇ（０．４４４mmol）をトリフルオロ酢酸１．４mlに溶解し、０°でトリエチルシラン０．３５３ml（５当量）で処理し、次に０°で４時間保持すると、ＴＬＣが出発物質の消失を示した。次いでこの反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3に注ぎ入れ、有機層を水で洗浄し（水相のｐＨ〜８）、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝６５／３５）により、標題化合物０．２３７ｇを白色の泡状物として得た。
ＭＳ：５８５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２４】
ｉ］  （Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
上で調製した（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン０．２３７ｇ（０．４０５mmol）をＴＨＦ  ３mlに溶解して、１Ｎ  ＮａＯＨ  １．０１ml（２．５当量）で処理した。この反応混合物を０°で保持して、加水分解の進行をＴＬＣにより追跡した。１時間後、反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ入れ、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固した。キラル助剤を除去するために、粗生成物をＥｔＯＥｔに再溶解して、０．０５Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。次に水層を希ＨＣｌで酸性にし、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固した。ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから２回結晶化することにより、最後に標題生成物０．１１１ｇを融点１０３〜０５°の白色の結晶として得た。
ＭＳ：４２４．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１２５】
実施例２
（Ｓ）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸は、白色の泡状物として、工程ｇ］において（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの代わりに（Ｓ）−４−ベンジル−３−ブタ−３−エニルオキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンを使用することを除いて、実施例１と同様に調製した。
ＭＳ：４５０．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１２６】
必要な構成単位の（Ｓ）−４−ベンジル−３−ブタ−３−エニルオキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンは、以下のとおり調製した：
ａ］  ブタ−３−エニルオキシ−酢酸
無水ＴＨＦ  １０ml中のＮａＨ４８０mg（鉱油中５０％、〜２０mmol）に、０°で３−ブテン−１−オール７２１mg（１０mmol）を加え、この混合物を５分間撹拌した（Ｈ2発生）。ＴＨＦ  １０mlに溶解したブロモ−酢酸１．３９ｇ（１０mmol）を次に加え、この混合物を０°で更に５分間及び周囲温度で２時間保持した。砕氷／希ＨＣｌに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去することにより、鉱油が混入しているが、次の工程には充分に純粋な標題化合物１．６５ｇを得た。
【０１２７】
ｂ］  （Ｓ）−４−ベンジル−３−メトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン
上で調製したブタ−３−エニルオキシ−酢酸１．６ｇ（９．９mmol）をシュウ酸３．３５ml＝５．０３ｇ（４当量）及び無水ＤＭＦ  １滴で処理した。直ちにガス発生が起こり、反応混合物を３時間保持した。過剰の試薬を注意深く留去し、乾燥することにより、酸塩化物１．３５ｇを得たが、これを更に精製することなく次の工程に使用した。（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン１．７７ｇ（１０mmol）を無水ＴＨＦ  ３０mlに溶解して、−７８°に冷却した。１．５Ｍ  ｎＢｕＬｉ（ヘキサン）６．６７mlをシリンジを介して加える（強発熱）ことによって、ＮＨを脱プロトン化した。１０分後、ＴＨＦ  １０mlに溶解した上で調製した粗酸塩化物を加え、撹拌は、−７８°で３０分間及び０°で３０分間続けた。砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、次にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付すことにより、標題化合物０．６９１ｇを無色の粘性油状物として得た。
【０１２８】
実施例３
（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸は、無色の油状物として、工程ｆ］において４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに光延反応のカップリング相手として３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを使用することを除いて、実施例１と同様に調製した。
ＭＳ：４０２．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１２９】
実施例４
（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸は、無色の固体として、工程ｇ］において（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの代わりに（Ｓ）−４−ベンジル−３−プロポキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンを使用することを除いて、実施例３と同様に調製した。
ＭＳ：４１６．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３０】
実施例５
（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸は、無色の油状物として、工程ｇ］において（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの代わりに（Ｓ）−４−ベンジル−３−イソプロポキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンを使用することを除いて、実施例３と同様に調製した。
ＭＳ：４１６．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３１】
実施例６
（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸は、融点１５５〜５６°の白色の結晶として、工程ｆ］において４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに光延反応のカップリング相手として４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒドを使用することを除いて、実施例１と同様に調製した。
ＭＳ：４３０．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３２】
実施例７
（Ｓ）−２−ブタ−３−エニルオキシ−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸は、融点７０〜７１°の白色の結晶として、工程ｆ］において４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに光延反応のカップリング相手として４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒドを使用することを除いて、実施例２と同様に調製した。
ＭＳ：４５６．４（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３３】
実施例８
ａ］  ４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒド
上で調製した（実施例１、工程ｆ］）２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エタノール０．８００ｇ（４．３７mmol）をトルエン２５mlに溶解して、０℃で順に４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒド０．７７８ｇ（４．３７mmol）、トリフェニルホスフィン１．１４５ｇ（４．３７mmol）、及びＤＩＡＤ  ０．８８３ｇ（４．３７mmol）で処理した。次に冷却浴を取り去り、撹拌を４時間続けた。砕氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＥｔで２回抽出し、希ＮａＯＨ及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝６／４）及びＥｔＯＥｔからの結晶化に付すことにより、最後に標題化合物０．７１３ｇが融点１４０〜４２°（分解）のオフホワイト色の結晶として生成した。
ＭＳ：３４４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３４】
ｂ］  ３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−３−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ中のＬＤＡ溶液は、無水ＴＨＦ  ７ml中のジイソプロピルアミン０．３００ｇ（２．９７mmol）及び１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉ（ヘキサン）１．６９mlから−１０°で標準法により調製した。−４０°に冷却後、ＴＨＦ  ２．６mlに溶解したイソプロポキシ酢酸エチル０．３９５ｇ（２．７０mmol）を加え、撹拌を１５分間続けることにより、エノラート形成を完了させた。ＴＨＦ  ３．９mlに溶解した、上で調製した４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒド０．３０９ｇ（０．９００mmol）を次に−７８°で加え、この混合物をこの温度で更に３０分間保持した。砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）に付すことにより、標題化合物（シン／アンチ−異性体）０．４３４ｇを帯黄色の泡状物として得た。
ＭＳ：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３５】
ｃ］  ３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル
上で調製した３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−３−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル０．４３４ｇ（０．８８６mmol）をトリフルオロ酢酸４．５mlに溶解し、０°でトリエチルシラン１．４０８ml（１０当量）で処理し、次に激しく撹拌しながら０°で２時間保持すると、ＴＬＣが出発物質の消失を示した。この反応混合物を次に砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3に注ぎ入れ、有機層を水で洗浄し（水相のｐＨ〜８）、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）により、標題化合物０．３２２ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４７４．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３６】
ｄ］  ３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
上で調製した３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル０．３２２ｇ（０．６８０mmol）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ３．４mlに溶解し、３Ｎ  ＮａＯＨ  １．１３３ml（５当量）で処理して、周囲温度で１．５時間保持した。この反応混合物を次に砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ入れ、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固した。ヘキサン／ＡｃＯＥｔからの結晶化により、最後に標題化合物０．２８７ｇを融点１５９〜６０°の白色の固体として得た。
ＭＳ：４４４．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３７】
実施例９
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸は、融点１５２〜５３°の白色の結晶として、工程ｂ］においてイソプロポキシ酢酸エチルの代わりにエトキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例８と同様に調製した。
ＭＳ：４３０．４（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３８】
実施例１０
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸は、融点１６３〜６５°の白色の結晶として、工程ｂ］においてイソプロポキシ酢酸エチルの代わりにメトキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例８と同様に調製した。
ＭＳ：４１６．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１３９】
実施例１１
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸は、無色の泡状物として、工程ａ］において４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドを使用することを除いて、実施例８と同様に調製した。
ＭＳ：４３８．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１４０】
実施例１２
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸は、白色の固体として、工程ｂ］においてイソプロポキシ酢酸エチルの代わりにエトキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例１１と同様に調製した。
ＭＳ：４２４．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１４１】
実施例１３
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸は、融点１４１〜４３°の白色の結晶として、工程ｂ］においてイソプロポキシ酢酸エチルの代わりにメトキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例１１と同様に調製した。
ＭＳ：４１０．４（Ｍ−Ｈ）-。
【０１４２】
実施例１４
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸は、融点１３５〜３７°の白色の結晶として、工程ｂ］においてイソプロポキシ酢酸エチルの代わりにプロポキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例１１と同様に調製した。
ＭＳ：４３８．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１４３】
実施例１５
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸は、融点７８〜８０°の白色の結晶として、工程ａ］において４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに光延反応のカップリング相手として３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを使用することを除いて、実施例１３と同様に調製した。
ＭＳ：３８８．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０１４４】
実施例１６
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸は、融点１０４〜０６°の白色の結晶として、工程ｂ］においてメトキシ酢酸エチルの代わりにエトキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例１５と同様に調製した。
ＭＳ：４０２．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１４５】
実施例１７
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸は、無色の油状物として、工程ａ］において３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの代わりに光延反応のカップリング相手として４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒドを使用することを除いて、実施例１６と同様に調製した。
ＭＳ：３８８．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１４６】
実施例１８
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３−メチル−フェニル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸は、無色の油状物として、工程ｂ］においてエトキシ酢酸エチルの代わりにイソプロポキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例１７と同様に調製した。
ＭＳ：４０２．４（Ｍ−Ｈ）-。
【０１４７】
実施例１９
ａ］  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒド
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロメチル−５−メチルオキサゾール０．６００ｇ（実施例１、工程ｂ］、３．１９７mmol）をアセトン１２mlに溶解して、順に４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒド０．５７０ｇ（３．１９７mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3  １．１４６ｇ（３．５１７mmol）、及びＫＩ  ０．０２６５ｇ（０．１６mmol）で処理した。次にこの混合物をＡｒの雰囲気下で還流した。冷却後、反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）により、標題化合物０．９０１ｇを融点１１９〜２０°の白色の結晶として得た。
ＭＳ：３３０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４８】
ｂ］  ３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ中のＬＤＡ溶液は、無水ＴＨＦ３ml中のジイソプロピルアミン０．１８０ｇ（１．７８３mmol）及び１．５Ｍ  ｎＢｕＬｉ（ヘキサン）１．０８０mlから−１０°で標準法により調製した。−７５°に冷却後、ＴＨＦ  １．０mlに溶解したエトキシ酢酸エチル０．２１４ｇ（１．６２mmol）を加え、撹拌を３０分間続けることによりエノラート形成を完了させた。ＴＨＦ  ２．０mlに溶解した、上で調製した４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒド０．１７８ｇ（０．５４０mmol）を次に−７５°で加え、この混合物をこの温度で更に３０分間保持した。砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付すことにより、標題化合物（シン／アンチ−異性体）０．２０１ｇを帯黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４６２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４９】
ｃ］  ３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
上で調製した３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル０．２００ｇ（０．４３３mmol）をトリフルオロ酢酸１．４mlに溶解し、０°でトリエチルシラン０．６８８ml（１０当量）で処理し、次に０°で激しく撹拌しながら６時間保持した。次いでこの反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3に注ぎ入れ、有機層を水で洗浄し（水相のｐＨ〜８）、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）により、標題化合物０．１２７ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４４６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５０】
ｄ］  ３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−２−エトキシ−プロピオン酸
上で調製した３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル０．１２５ｇ（０．２８１mmol）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  １．７mlに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ  ０．８４０ml（３当量）で処理して、周囲温度で１．０時間保持した。次にこの反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ入れ、水相をＡｃＯＥｔでもう１度再抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固した。ヘキサン／ＡｃＯＥｔからの結晶化により、最後に標題化合物０．１１１ｇを融点１７９〜８０°の白色の結晶として得た。
ＭＳ：４１６．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１５１】
実施例２０
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸は、白色の泡状物として、工程ａ］において４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒドの代わりにカップリング相手として３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを使用することを除いて、実施例１９と同様に調製した。
ＭＳ：３８８．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１５２】
実施例２１
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−３−メチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸は、融点９５〜９７°の白色の結晶として、工程ａ］において４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒドの代わりにカップリング相手として４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒドを使用することを除いて、実施例１９と同様に調製した。
ＭＳ：３７６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５３】
実施例２２
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−２−エトキシ−プロピオン酸は、融点１８５〜８６°の白色の結晶として、工程ａ］において４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒドの代わりにカップリング相手として４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドを使用することを除いて、実施例１９と同様に調製した。
ＭＳ：４１２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５４】
実施例２３
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−２−イソプロポキシ−プロピオン酸は、融点１６６〜６７°の白色の結晶として、工程ｂ］においてエトキシ酢酸エチルの代わりにイソプロポキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例１９と同様に調製した。
ＭＳ：４３２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５５】
実施例２４
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−２−プロポキシ−プロピオン酸は、融点１６９〜７０°の白色の結晶として、工程ｂ］においてエトキシ酢酸エチルの代わりにプロポキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例２２と同様に調製した。
ＭＳ：４２４．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１５６】
実施例２５
ａ］  ２−シクロヘキシル−４，５−ジメチル−オキサゾール３−オキシド
シクロヘキサンカルボキサルデヒド１０．０ｇ（８９．１mmol）をＡｃＯＨ  ４９mlに溶解して、ジアセチルモノオキシム１．００当量（９．０１ｇ）で処理した。この反応フラスコを０℃に冷却して、乾燥ＨＣｌ流をこの溶液に３０分間バブリングした（強発熱）。更に１時間後、ＥｔＯＥｔ  １００mlを加えた；生成物が油状層として分離した。蒸発により全ての溶媒を除去すると、標題化合物がオフホワイト色の半固体（２５．１ｇ、ＡｃＯＨ少量が混入している）として得られたが、充分に純粋であったため次の工程にそのまま使用した。
ＭＳ：１９６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５７】
ｂ］  ４−クロロメチル−２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール
上で調製した２−シクロヘキシル−４，５−ジメチル−オキサゾール３−オキシド２５．１ｇ（〜８８．８mmol）をＣＨ2Ｃｌ2  ３２５mlに溶解して、ＰＯＣｌ3  ９．７５５ml（１．２当量）で滴下により処理した。この反応混合物を一晩還流し、次に注意深く砕氷／３Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ入れることによりクエンチした。層を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で更に抽出し、Ｎａ2ＣＯ3及び水で洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、最後にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付すことにより、標題化合物４．１２ｇを帯黄色の油状物として得たが、これは、１Ｈ−ＮＭＲにおいて４．４６ppm（２Ｈ）に典型的シグナルを示した。もう１つの不安定な位置異性体は単離されなかった。
【０１５８】
ｃ］  （２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−アセトニトリル
ＤＭＳＯ  ２０mlに溶解したＮａＣＮ  １．４６４ｇ（２９．８８mmol）に、滴下ロートを介して上で調製した４−クロロメチル−２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール４．１２ｇ（１９．２８mmol）を内部温度が２５〜３０°にとどまる速度でゆっくり加えた。撹拌を３５°で更に２時間続けた。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔに注ぎ入れ、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）により、標題化合物１．９００ｇを無色の液体として得た。
ＭＳ：２０４．１（Ｍ）+。
【０１５９】
ｄ］  （２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−酢酸
上で調製した（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−アセトニトリル１．９００ｇ（９．３０mmol）をＥｔＯＨ／水＝１／１  ２１mlに溶解して、ＮａＯＨペレット５当量（１．８６ｇ）で処理した。６０℃で一晩加水分解を進行させた。冷却後、２５％  ＨＣｌを加え、続いてＡｃＯＥｔを加えた。２層の分離後、水相を再度ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固することにより、標題の酸１．９２０ｇを明褐色のロウ状固体として得た。
ＭＳ：２２２．０（Ｍ−Ｈ）-。
【０１６０】
ｅ］  ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エタノール
上で調製した（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−酢酸１．９２０ｇ（８．６０mmol）を無水ＴＨＦ  ５６mlに溶解して、０℃で１Ｍ  ＢＨ3ＴＨＦ  ２１．５ml（２．５当量）で処理した。次にこの反応混合物を周囲温度で週末にかけて保持した。ＭｅＯＨ  ３．５mlを加え、この混合物を周囲温度で３時間及び５０℃で３時間撹拌することにより、遊離型アルコールを遊離させた。真空で溶媒を除去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／６）に付すことにより、最後に標題化合物１．３１４ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：２１０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６１】
ｆ］  ４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド
上で調製した２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エタノール０．４００ｇ（１．９１mmol）をトルエン１０mlに溶解して、０℃で順に３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド０．２８７ｇ（１．９１mmol）、トリフェニルホスフィン０．５０１ｇ（１．９１mmol）、及びＤＩＡＤ  ０．３８７ｇ（１．９１mmol）で処理した。次に冷却浴を取り去り、撹拌を２時間続けた。砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、希ＮａＯＨ及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５）に付すことにより、最後に標題化合物０．４１５ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：３４２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６２】
ｇ］  ３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−３−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ中のＬＤＡ溶液は、無水ＴＨＦ  ３ml中のジイソプロピルアミン０．１６２ｇ（１．６０mmol）及び１．５Ｍ  ｎＢｕＬｉ（ヘキサン）１．００mlから−１０°で標準法により調製した。−７８°に冷却後、ＴＨＦ  ０．８mlに溶解したイソプロポキシ酢酸エチル０．２１９ｇ（１．５０mmol）を加え、撹拌を３０分間続けることにより、エノラート形成を完了させた。ＴＨＦ  ２mlに溶解した、上で調製した４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド０．１６９ｇ（０．４９５mmol）を次に−７８°で加え、この混合物をこの温度で１０分間保持した。砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝６５／３５）に付すことにより、標題化合物（シン／アンチ−異性体）０．１９１ｇを無色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４８８．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６３】
ｈ］  ３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル
上で調製した３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−３−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル０．１８９ｇ（０．３８８mmol）をトリフルオロ酢酸１．５mlに溶解し、０°でトリエチルシラン０．６２０ml（１０当量）で処理し、次にＲＴで激しく撹拌しながら３２時間保持した。次いでこの反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3に注ぎ入れ、有機層を水で洗浄し（水相のｐＨ〜９）、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）により、標題化合物０．１８２ｇが無色の油状物として生成した。
ＭＳ：４７２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６４】
ｉ］  ３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
上で調製した３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル０．１８１ｇ（０．３８４mmol）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１  ６mlに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ  ０．９５９ml（５当量）で処理して、周囲温度で１４時間保持した。次にこの反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ入れ、水相をＡｃＯＥｔでもう１度再抽出して、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固した。ヘキサン中で沸騰させ、次に冷却後にデカントすることにより、標題化合物０．１４９ｇを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４４２．４（Ｍ−Ｈ）-。
【０１６５】
実施例２６
３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸は、無色の油状物として、工程ｇ］においてイソプロポキシ酢酸エチルの代わりにエトキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例２５と同様に調製した。
ＭＳ：４３０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６６】
実施例２７
３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸は、融点１０１〜０４°（分解）の白色の固体として、工程ｆ］において３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりにカップリング相手として４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドを、そして工程ｇ］においてイソプロポキシ酢酸エチルの代わりにエトキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例２５と同様に調製した。
ＭＳ：４５２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６７】
実施例２８
３−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸は、融点１０６〜０７°の白色の固体として、工程ｇ］においてエトキシ酢酸エチルの代わりにプロポキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例２７と同様に調製した。
ＭＳ：４６６．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６８】
実施例２９
３−｛４−［２−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸は、オフホワイト色の泡状物として、工程ａ］においてシクロヘキサンカルボキサルデヒドの代わりにシクロプロパンカルボキサルデヒドから全反応系を開始し、そして工程ｇ］においてプロポキシ酢酸エチルの代わりにイソプロポキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例２８と同様に調製した。
ＭＳ：４２４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６９】
工程ｂ］において、以下のように両方の生成物を単離及び性状解析した：
２−シクロプロピル−４，５−ジメチル−オキサゾール３−オキシド３６．２７ｇ（１５２mmol、シクロヘキサンカルボキサルデヒド及びジアセチルモノオキシムから上述のように調製）をＣＨ2Ｃｌ2  ５５５mlに溶解して、ＰＯＣｌ3  １６．７５ml（１．２当量）で滴下により処理した。この反応混合物を一晩還流し、次に注意深く砕氷／３Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ入れることによりクエンチした。層を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で更に抽出し、Ｎａ2ＣＯ3及び水で洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、最後にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付すことにより、極性の低い画分２−（１，３−ジクロロ−プロピル）−４，５−ジメチル−オキサゾール（ＭＳ：２０７．１、２０９．１（Ｍ+））６．５３ｇ及び極性の高い画分４−クロロメチル−２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール１０．３３ｇを無色の液体として得たが、これは１Ｈ−ＮＭＲにおいて４．４２ppm（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜２．０３ppm（ｍ，１Ｈ）、０．９８〜１．０４ppm（ｍ，４Ｈ）に典型的シグナルを示した。
ＭＳ：１７１．１（Ｍ）+。
【０１７０】
実施例３０
３−｛４−［２−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸は、白色の泡状物として、工程ｇ］においてイソプロポキシ酢酸エチルの代わりにエトキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例２９と同様に調製した。
ＭＳ：４１０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７１】
実施例３１
３−｛４−［２−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸は、融点６１〜６３°のオフホワイト色の固体として、工程ｆ］において４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりにカップリング相手として４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒドを、そして工程ｇ］においてイソプロポキシ酢酸エチルの代わりにプロポキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例２９と同様に調製した。
ＭＳ：４３０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７２】
実施例３２
３−｛４−［２−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸は、白色の泡状物として、工程ｇ］においてプロポキシ酢酸エチルの代わりにエトキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例３１と同様に調製した。
ＭＳ：４１６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７３】
実施例３３
３−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸は、無色の油状物として、工程ａ］においてシクロヘキサンカルボキサルデヒドの代わりに３，３−ジメチルブチルアルデヒドから全反応系を開始することを除いて、実施例２８と同様に調製した。
ＭＳ：４５２．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１７４】
この系では、反応工程ｂ］により、望んでいた４−クロロメチル−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−メチル−オキサゾールよりも望まない２−（１−クロロ−２，２−ジメチル−プロピル）−４，５−ジメチル−オキサゾールの方が多い７／１混合物を得た。
【０１７５】
実施例３４
３−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸は、明黄色の泡状物として、工程ｇ］においてプロポキシ酢酸エチルの代わりにエトキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例３３と同様に調製した。
ＭＳ：４４０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７６】
実施例３５
３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸は、融点１４６〜４８°の白色の結晶として、光延カップリングに２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エタノールの代わりに２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−オキサゾール−４−イル）−エタノールを使用することを除いて、実施例９と同様に調製した。
ＭＳ：４４４．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１７７】
先の中間体は、以下のとおり調製することができる：
ａ］  （２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−酢酸エチルエステル
グリシンエチルエステル塩酸塩１０．００ｇ（７１．６mmol）及びＮＥｔ3  ２１．９７ml（２．２当量）をＣＨ2Ｃｌ2  ２１０mlに溶解して、０°と５°の間で、ＣＨ2Ｃｌ2  ３０mlに溶解した塩化ベンゾイル９．２５６ml（１．０５当量）で滴下により処理した。この反応混合物が周囲温度に達するまで待ち（２．５時間）、次に注意深く砕氷／ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔに注ぎ入れることによりクエンチした。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで更に抽出し、Ｎａ2ＣＯ3及び食塩水で洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去すると、最後に純粋な標題化合物１３．０６ｇが無色の液体として残った。
ＭＳ：１８８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７８】
ｂ］  ２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ペンタ−４−エン酸エチルエステル
上で調製した（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−酢酸エチルエステル１３．０６ｇ（６９．７５mmol）を無水ＴＨＦ  ３５０mlに溶解して、−７８°に冷却した。ＴＨＦ中の１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド１４６ml（２．１当量）を滴下ロートを介してゆっくり加えた。この黄色の懸濁液を−７８°で３０分間保持後、臭化アリル６．４９１ml（１．１当量）を加え、同じ温度で１５分間及び０°で４０分間撹拌を続けた。この均質な反応混合物を砕氷／ＨＣｌに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付すことにより、標題化合物１０．５０ｇを無色の固体として得た。更に、ジアリル化生成物（２−アリル−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ペンタ−４−エン酸エチルエステル）２．７０ｇを極性の低い画分から得た。
ＭＳ：２２８．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７９】
ｃ］  ２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ペンタ−４−エン酸
上で調製した２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ペンタ−４−エン酸エチルエステル１０．５０ｇ（４６．１９mmol）を、ＥｔＯＨとＴＨＦの１：１混合物１４６mlに溶解して、氷浴で冷却しながら２Ｎ  ＮａＯＨ  ４６．１９ml（２当量）で処理した。１時間後、この反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＨＣｌに注ぎ入れ、水相をＡｃＯＥｔでもう１度再抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固した。こうして標題生成物８．４５ｇを、融点８７〜８８°の白色の固体として得た。
ＭＳ：１９８．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１８０】
ｄ］  ２，２−ジメチル−Ｎ−（１−プロピオニル−ブタ−３−エニル）−プロピオンアミド
上で合成した２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ペンタ−４−エン酸４．２７ｇ（２１．４３mmol）をピリジン１３．５mlに溶解し、プロピオン酸無水物１３２．８１ml（５当量）で処理して、１００°まで１５時間加熱した。冷却後、水１０．０４mlを加え、この混合物を９０°で４５分間保持した。注意深く砕氷／ＨＣｌに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、Ｎａ2ＣＯ3及び水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付すと、最後に標題化合物２．１０ｇが帯黄色の油状物として残った。
ＭＳ：２１２．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１８１】
ｅ］  ４−アリル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−オキサゾール
上で調製した２，２−ジメチル−Ｎ−（１−プロピオニル−ブタ−３−エニル）−プロピオンアミド２．１０ｇ（９．９４mmol）をトリフルオロ酢酸１６．７４ml（２１９mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物８．２９ml（６当量）で処理して、５０°で４時間保持すると、ＴＬＣが出発物質の消失を示した。次にこの反応混合物を砕氷／Ｎａ2ＣＯ3に注ぎ入れ、水層（ｐＨ〜８）をＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）により、標題化合物１．２９ｇを帯黄色の液体として得た。
ＭＳ：１９４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８２】
ｆ］  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−オキサゾール−４−イル）−エタノール
上で調製した４−アリル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−オキサゾール０．５９６ｇ（３．０８３mmol）をＴＨＦ  １０ml及び水４mlに溶解した。ｔＢｕＯＨ中の２．５％  ＯｓＯ4溶液０．３８７ml（０．０１当量）及びＮａＩＯ4  １．４０５ｇ（２．１３当量）を加えて、この発熱反応を３０分間進行させた。ＴＬＣチェック後、反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固することにより、粗アルデヒド〜０．６ｇを得た。これをＥｔＯＨ  ９mlに再溶解して、ＮａＢＨ4  ０．２３３ｇ（２当量）を０°で加えることにより還元した。同じ温度で１時間後、標準的処理により、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）による最後の精製後、標題化合物０．３８６ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：１９８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８３】
実施例３６
３−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸は、無色の泡状物として、光延カップリングに４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりにカップリング相手として４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒドを使用することを除いて、実施例３４と同様に調製した。
ＭＳ：４４６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８４】
実施例３７
３−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸は、オフホワイト色の泡状物として、アルドール工程においてプロポキシ酢酸エチルの代わりにイソプロポキシ酢酸エチルを使用して、実施例３６と同様に調製した。
ＭＳ：４６０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８５】
実施例３８
３−［４−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−２−エトキシ−プロピオン酸は、融点１６６〜６８°の白色の固体として、ピバルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルボキサルデヒドから全反応系を開始することを除いて、実施例２２と同様に調製した。
ＭＳ：３９４．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１８６】
実施例３９
３−［４−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−２−プロポキシ−プロピオン酸は、融点１１６〜１９°の白色の固体として、アルドール工程においてエトキシ酢酸エチルの代わりにプロポキシ酢酸エチルを使用して、実施例３８と同様に調製した。
ＭＳ：４０８．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１８７】
実施例４０
３−［４−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ナフタレン−１−イル］−２−イソプロポキシ−プロピオン酸は、融点１２９〜３０°の白色の固体として、アルドール工程においてエトキシ酢酸エチルの代わりにイソプロポキシ酢酸エチルを使用して、実施例３８と同様に調製した。
ＭＳ：４０８．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１８８】
実施例４１
３−［４−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−２−プロポキシ−プロピオン酸は、融点８８〜８９°の白色の固体として、光延カップリングに４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりにカップリング相手として４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒドを使用することを除いて、実施例３９と同様に調製した。
ＭＳ：４１４．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１８９】
実施例４２
３−［４−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−２−イソプロポキシ−プロピオン酸は、融点７１〜７２°のオフホワイト色の固体として、アルドール工程においてプロポキシ酢酸エチルの代わりにイソプロポキシ酢酸エチルを使用して、実施例４１と同様に調製した。
ＭＳ：４１４．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９０】
実施例４３
３−［４−（２−シクロプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］−２−エトキシ−プロピオン酸は、融点１５３〜５４°の白色の固体として、アルドール工程においてプロポキシ酢酸エチルの代わりにエトキシ酢酸エチルを使用して、実施例４１と同様に調製した。
ＭＳ：４００．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９１】
実施例４４
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−２−イソプロポキシ−プロピオン酸は、無色の粘性の油状物として、光延カップリングに４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒドの代わりにカップリング相手として３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを使用することを除いて、実施例２３と同様に調製した。
ＭＳ：４０２．４（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９２】
実施例４５
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−３−メチル−フェニル］−２−プロポキシ−プロピオン酸は、無色の粘性の油状物として、アルドール工程においてエトキシ酢酸エチルの代わりにプロポキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例２１と同様に調製した。
ＭＳ：３８８．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９３】
実施例４６
ａ］  ３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
ＴＨＦ（６０ml）中の塩化（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウム［Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)］（３５．５ｇ、８２．９mmol）及びＤＢＵ（１３．６ml、９１．２mmol）の懸濁液を周囲温度で１０分間撹拌した。４−ベンジルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド（１２．５ｇ、５５．２mmol）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔにとって飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下でで除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物１４．５ｇ（４２．６mmol、７７％）を黄色の液体として得た。
ＭＳ：３４０．２（Ｍ）+、２４９．２、１４７．１、９１．１。
【０１９４】
ｂ］  ［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
エタノール（５０ml）中の３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル（１ｇ、２．９mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（２５０mg）で周囲温度で２時間水素化した。触媒を濾別して、減圧下で溶媒を留去することにより、標題化合物６００mg（２．４mmol、８１％）を黄色の液体として得たが、これは更に精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ：２７０．４（Ｍ＋ＮＨ4）+、２５３（Ｍ）+、２０７．２、１６５．３。
【０１９５】
ｃ］  ［ｒａｃ］−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（５０mg、０．２mmol）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール（４１mg、０．２２mmol、実施例１、工程ｂ］）、炭酸セシウム（７１mg、０．２２mmol）及びヨウ化カリウム痕跡量の混合物をアセトン（５ml）に懸濁した。この懸濁液を１４時間加熱還流し、減圧下で溶媒を留去して、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ／氷水（１／１）及び酢酸エチルに溶解した。層を分離して、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で２回洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物５０mg（０．１２mmol、６３％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４２６．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４０４．４（Ｍ＋Ｈ）+、３６１．３、２９１．４、２２５．４、１５２．２。
【０１９６】
ｄ］  ［ｒａｃ］−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸
ＴＨＦ／メタノール（２／１）（０．７５ml）中の［ｒａｃ］−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（５０mg、０．１２４mmol）の溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（０．７５ml、０．７２mmol）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、氷冷しながら１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和して、減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ／氷水（１／１）及び酢酸エチルに溶解して、層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を氷水／食塩水（１／１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を真空で留去することにより、標題化合物（４４mg、０．１１７mmol、９５％）を無色の結晶として得た。
ＭＳ：３７４．１（Ｍ−Ｈ）-、３２８．２、２８１．０、２２９．２。
【０１９７】
実施例４７
ａ］  ［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
実施例１、工程ｆに記載された光延法と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例４６ｂ］）を、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下で、２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エタノール（実施例１、工程ｅ］）と反応させることにより、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４４０．４（Ｍ＋Ｎａ）+、４１８．４（Ｍ＋Ｈ）+、３７４．４、３４９．４、２８２．３、２２６．３。
【０１９８】
ｂ］  ［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例４６ｄ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：３８８．１（Ｍ−Ｈ）-、３４１．９、３１０．９、２５４．９。
【０１９９】
実施例４８
ａ］  １−エチル−３−（フェニルメトキシ）−ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ml）中の炭酸カリウム（１７ｇ、１２３mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ml）中の３−エチル−フェノール（１４．８ml、１２３mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下２℃で加えた。２℃で５０分間撹拌後、臭化ベンジル（１４．６ml、１２３mmol）を２℃で１５分間かけて加えた。この懸濁液を２℃で更に３０分間、そして周囲温度で１２時間撹拌した。氷水（２５０ml）を添加後、この溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出液を食塩水で２回洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去により、黄色の油状物を得たが、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン）により精製することによって、標題化合物２４．３ｇ（１１４mmol、９３％）を黄色の液体として得た。
ＭＳ：２１２．２（Ｍ＋Ｈ）+、１８３．１、９１．２、６５．１。
【０２００】
ｂ］  １−ブロモ−２−エチル−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼン
ＴＨＦ（２００ml）中の１−エチル−３−（フェニルメトキシ）−ベンゼン（１５ｇ、７１mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６．３ｇ、９２mmol）及び濃硫酸（２．４ml）を加えた。この溶液を周囲温度で５時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（３．６ｇ）及び１０％  ＮａＨＳＯ3水溶液（４００ml）を氷冷下で加えた。生じた混合物を１０分間撹拌し、次に酢酸エチルに注ぎ入れた。相を分離して、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を氷水及び食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより、黄色の油状物を得たが、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン）により精製することによって、標題化合物１７．１ｇ（５８．７mmol、８３％）を無色の液体として得た。
ＭＳ：２９２．０（Ｍ）+、２９０．０（Ｍ）+、２１２．２、９１．１、６５．２。
【０２０１】
ｃ］  ４−ベンジルオキシ−２−エチル−ベンズアルデヒド
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（４４．４ml、６９．９mmol）を１０分以内に無水ＴＨＦ（２２ml）中の１−ブロモ−２−エチル−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼン（１８．５ｇ、６３．５mmol）の撹拌冷却（−８５℃）溶液に加えた。この混合物を−８５℃で１時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．５ml、３３０．４mmol）を加え、温度を室温までゆっくり上昇させた。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（７０ml）を氷冷下で加えた。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出液を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより、黄色の油状物を得たが、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物１１．９ｇ（４９．５mmol、７８％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２４０．１（Ｍ＋Ｈ）+、９１．１、７７．１、６５．２。
【０２０２】
ｄ］  （Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（６．２１ｇ、２４mmol）（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製については、D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367を参照のこと）を無水ジクロロメタン（１３５ml）にアルゴン雰囲気下で溶解して、この溶液を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（３．９８ml、２８mmol）を加え、次に約２０分かけて、ジ−ｎ−ブチルホウ素トリフラート（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、２５ml、２５mmol）を、反応温度が−７０℃未満を保持するようにゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、冷却浴を氷浴に置き換えて、この混合物を０℃で更に５０分間撹拌し、次いで−７８℃に再冷却した。無水ジクロロメタン（６５ml）中の４−ベンジルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド（６ｇ、２４mmol）の溶液を約４５分間かけて、反応温度が−７０℃未満を維持するように加えた。生じた混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、−７８℃から０℃まで温めて、０℃で更に１．５時間撹拌した。この反応混合物を氷水／食塩水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物６．９ｇ（１３．７mmol、５８％）を黄色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、４つの異性体のうちの１つが非常に支配的である。立体配置は、D. Haighら, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367により暫定的に２Ｓ，３Ｒを割り当てた。
ＭＳ：５２６．３（Ｍ＋Ｎａ）+、５２１．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、４８６．２、３８１．２、３０９．２、２８１．２、２５３．３、１７８．１。
【０２０３】
ｅ］  （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
ナトリウムメトキシドの５．４Ｍ溶液（６４０μl、３．５mmol）を、無水メタノール（９ml）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン（１．５８ｇ、３．１mmol）の氷冷及び撹拌懸濁液に加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、希塩酸水溶液（１．０Ｍ）の添加によりクエンチ及び中和した。この溶液を減圧下で濃縮して、残渣を氷水／酢酸エチル（１／１）に溶解した。層を分離して、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を氷水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物７３０mg（２．０mmol、６５％）を無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、単一のジアステレオマーが得られた。
ＭＳ：３８１．２（Ｍ＋Ｎａ）+、３７６．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、３４１．３、２９５．３、２５３．２、２２５．３。
【０２０４】
ｆ］  （２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
トリエチルシラン（３．２ml、２０mmol）を、トリフルオロ酢酸（１０ml）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（７２０mg、２mmol）の激しく撹拌した氷冷溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を０℃で３０分間、そして周囲温度で更に２時間撹拌した。この溶液を砕氷に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去することにより、無色の油状物を得たが、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物３９０mg（１．１mmol、５７％）を無色の液体として得た。
ＭＳ：３６５．２（Ｍ＋Ｎａ）+、３６０．２（Ｍ＋ＮＨ4）+、２９７．３、２８３．２、２３７．２、２０９．３、１８１．２。
【０２０５】
ｇ］  （２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例４６ｂ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを１０％パラジウム担持活性炭で水素化することにより、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：２７５．２（Ｍ＋Ｎａ）+、２７０．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、２５３．３（Ｍ＋Ｈ）+、２０７．２、１７５．２、１６５．３、１４７．２。
【０２０６】
ｈ］  （Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−エチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例４６ｃ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール（実施例１、工程ｂ］）と反応させることにより、（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−エチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４２６．４（Ｍ＋Ｎａ）+、４０４．４（Ｍ＋Ｈ）+、３８５．２、２６７．４、２０８．３、１５２．２。
【０２０７】
ｉ］  （Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−エチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例４６ｄ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−エチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−エチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４１２．３（Ｍ＋Ｎａ）+、３９０．２（Ｍ＋Ｈ）+、３３８．２、２６７．２、２２２．３、１９３．４、１５２．２。
【０２０８】
実施例４９
ａ］  （Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
実施例４８ｄ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製については、D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367を参照のこと）を、トリエチルアミン及びジ−ｎ−ブチルホウ素トリフラートの存在下で４−ベンジルオキシ−２−クロロ−ベンズアルデヒド（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−ベンズアルデヒドの調製については、T. Kimachi, M. Kawase, S. Matsuki, K. Tanaka, F. Yoneda, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 253-256を参照のこと）と反応させることにより、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、４つの異性体のうちの１つが非常に支配的である。立体配置は、D. Haighら, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367により暫定的に２Ｓ，３Ｒを割り当てた。
ＭＳ：５３２．３（Ｍ＋Ｎａ）+、５２７．２（Ｍ＋ＮＨ4）+、４４６．１、３８１．２、３１５．１、２８７．２、２４３．２、１７８．２。
【０２０９】
ｂ］  （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例４８ｅ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンをメタノール中のナトリウムメトキシドで処理することにより、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、単一のジアステレオマーが得られた。
ＭＳ：３８７．１（Ｍ＋Ｎａ）+、３８２．２（Ｍ＋ＮＨ4）+、３２８．２、３１９．２、２７９．２、２０３．２。
【０２１０】
ｃ］  （２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例４８ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルをトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで処理することにより、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：３７１．４（Ｍ＋Ｎａ）+、３６６．２（Ｍ＋ＮＨ4）+、３０３．２、２６９．２、２２２．２、１８７．２。
【０２１１】
ｄ］  （２Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
硫化ジメチル（５．８ml、７９mmol）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（純度４６％、４．３ml、１６mmol）を、ジクロロメタン（３４ml）中の（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル（１．１ｇ、３．２mmol）の氷冷溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を周囲温度で５時間撹拌し、氷水／食塩水（１／１）に注ぎ入れて、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出液を氷水／食塩水（１／１）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより、無色の油状物を得たが、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物０．６ｇ（２．３mmol、７４％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：２８１．０（Ｍ＋Ｎａ）+、２７６．１（Ｍ＋ＮＨ4）+、２５１．３、２１３．３、１８７．２。
【０２１２】
ｅ］  （Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−クロロ−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例４６ｃ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール（実施例１、工程ｂ］）と反応させることにより、（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−クロロ−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４３２．４（Ｍ＋Ｎａ）+、４１０．４（Ｍ＋Ｈ）+、３６５．２、３３１．１、２６７．１、２２５．０。
【０２１３】
ｆ］  （Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−クロロ−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例４６ｄ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−クロロ−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−クロロ−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：３９４．３（Ｍ−Ｈ）-、３４７．９、３０９．５、２６７．４、２０６．７、１６８．７、１５２．４。
【０２１４】
実施例５０
ａ］  （Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
実施例４８ｄ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製については、D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367を参照のこと）を、トリエチルアミン及びジ−ｎ−ブチルホウ素トリフラートの存在下で４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドと反応させることにより、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンを明黄色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、４つの異性体のうちの１つが非常に支配的である。立体配置は、D. Haighら, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367により暫定的に２Ｓ，３Ｒを割り当てた。
ＭＳ：５２８．３（Ｍ＋Ｎａ）+、５２３．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、４８８．３、４４２．４、３１１．２、２３９．３。
【０２１５】
ｂ］  （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例４８ｅ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンをメタノール中のナトリウムメトキシドで処理することにより、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、単一のジアステレオマーが得られた。
ＭＳ：３８３．２（Ｍ＋Ｎａ）+、３７８．２（Ｍ＋ＮＨ4）+、３４３．２、３１１．２、２８３．２、２３９．３、１６３．２。
【０２１６】
ｃ］  （２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
イソプロパノール（２ml）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（１００mg、２００μmol）及びシュウ酸二水和物（１５０mg、１．２mmol）の溶液を、周囲温度で６．５時間、５０気圧の圧力で１０％パラジウム担持活性炭（２０mg）で水素化した。触媒を濾別して、減圧下で溶媒を留去した。残渣を氷水／重炭酸ナトリウム水溶液（１／１）に溶解して、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を氷水／食塩水（１／１）で２回洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより、黄色の液体を得たが、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物４３mg（１７０μmol、８５％）を明黄色の液体として得た。
ＭＳ：２７７．１（Ｍ＋Ｎａ）+、２０９．２、１９５．３、１８１．２、１７７．２、１６７．２。
【０２１７】
ｄ］  （Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例４６ｃ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール（実施例１、工程ｂ］）と反応させることにより、（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４２８．４（Ｍ＋Ｎａ）+、４０６．３（Ｍ＋Ｈ）+、３６０．３、２４９．２、２０９．３、１５２．２。
【０２１８】
ｅ］  （Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例４６ｄ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４１４．２（Ｍ＋Ｎａ）+、３９２．２（Ｍ＋Ｈ）+、３４０．５、２６７．２、２４１．２、１９５．３、１５２．２。
【０２１９】
実施例５１
ａ］  ４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンズアルデヒド
実施例４８ａ］に記載された手順と同様に、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ベンズアルデヒドを、炭酸カリウムの存在下で臭化ベンジルと反応させることにより、４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンズアルデヒドを橙色の液体として得た。
ＭＳ：２４１．２（Ｍ＋Ｈ）+、１８１．０。
【０２２０】
ｂ］  （Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
実施例４８ｄ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製については、D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367を参照のこと）を、トリエチルアミン及びジ−ｎ−ブチルホウ素トリフラートの存在下で４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンズアルデヒドと反応させることにより、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンを無色の液体として得た。。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、４つの異性体のうちの１つが非常に支配的である。立体配置は、D. Haighら, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367により暫定的に２Ｓ，３Ｒを割り当てた。
ＭＳ：５２６．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４８６．３、４２５．３、３５８．２、３０９．１、２８１．２、２５３．１、２３７．２、１７８．２。
【０２２１】
ｃ］  （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例４８ｅ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンをメタノール中のナトリウムメトキシドで処理することにより、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、単一のジアステレオマーが得られた。
ＭＳ：３８１．２（Ｍ＋Ｎａ）+、３７６．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、３４１．２、３１３．２、２６９．２、２１３．３、１８７．２。
【０２２２】
ｄ］  （２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例４８ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルをトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで処理することにより、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：３６０．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、２８４．１、２６９．２、２０１．１、１６３．３。
【０２２３】
ｅ］  （２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例４６ｂ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを、１０％パラジウム担持活性炭で水素化することにより、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：２７５．２（Ｍ＋Ｎａ）+、２７０．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、２５３．３（Ｍ＋Ｈ）+、２０７．２、１６５．３。
【０２２４】
ｆ］  （Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例４６ｃ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール（実施例１、工程ｂ］）と反応させることにより、（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４２６．４（Ｍ＋Ｎａ）+、４０４．４（Ｍ＋Ｈ）+、３００．３、１９３．３、１５２．２。
【０２２５】
ｇ］  （Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例４６ｄ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：３８８．１（Ｍ−Ｈ）-、３４２．１、３２０．９、２５２．８、２３６．８、２０９．３、１９０．６、１６３．４。
【０２２６】
実施例５２
ａ］  （Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１、工程ｆ］に記載された光延法と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例５１ｅ］）を、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドの存在下で２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エタノール（実施例１、工程ｅ］）と反応させることにより、（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４１８．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２７】
ｂ］  （Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例４６ｄ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４０２．３（Ｍ−Ｈ）-、３５６．１、２９３．０、２４７．０。
【０２２８】
実施例５３
［ｒａｃ］−３−｛４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸は、
融点９４〜９５°の白色の固体として、２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−オキサゾール−４−イル）−エタノールの代わりに光延カップリングに３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−オキサゾール−４−イル）−プロパン−１−オールを使用することを除いて、実施例３５と同様に調製した。
ＭＳ：４５８．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０２２９】
先の中間体は、４−アリル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−オキサゾール（これの調製法は実施例３５ｅ］に詳述されている）から以下のとおり調製した：
４−アリル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−オキサゾール０．６９３ｇ（３．５８５mmol）をアルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ  １０mlに溶解して、０°で９−ＢＢＮ（０．５Ｍ、ヘキサン）３当量で処理した。周囲温度で３時間後には、ＴＬＣが出発物質の存在しないことを示したため、３０％  Ｈ2Ｏ2  ２０．９ml及び３Ｎ  ＮａＯＨ  １０．３mlを滴下ではあるが同時に加えた。強発熱反応の停止後、この混合物をＡｃＯＥｔ及び水で希釈し、層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで再抽出して、合わせた有機相を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）に付すことにより、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−オキサゾール−４−イル）−プロパン−１−オール０．４００ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：２１２．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３０】
実施例５４
［ｒａｃ］−３−｛４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸は、
融点１２５−２６°のオフホワイト色の固体として、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチル−オキサゾール−４−イル）−プロパン−１−オールの代わりに光延カップリングに３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロパン−１−オールを使用することを除いて、実施例５３と同様に調製した。
ＭＳ：４４４．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０２３１】
実施例５５
［ｒａｃ］−３−｛４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸は、
融点１１８〜１９°の白色の固体として、２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エタノールの代わりに光延カップリングに３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロパン−１−オールを使用することを除いて、実施例１１と同様に調製した。
ＭＳ：４５２．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０２３２】
実施例５６
［ｒａｃ］−３−｛４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸は、
融点１３８〜４０°の白色の固体として、イソプロポキシ酢酸エチルの代わりにアルドールカップリングにおいてエトキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例５５と同様に調製した。
ＭＳ：４３８．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０２３３】
実施例５７
［ｒａｃ］−３−｛４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸は、
融点１４０〜４１°の白色の固体として、イソプロポキシ酢酸エチルの代わりにアルドールカップリングにおいてプロポキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例５５と同様に調製した。
ＭＳ：４５２．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０２３４】
実施例５８
［ｒａｃ］−３−｛４−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸は、
融点１１０〜１３°の白色の固体として、エトキシ酢酸エチルの代わりにアルドールカップリングにおいてメトキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例５４と同様に調製した。
ＭＳ：４３０．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０２３５】
実施例５９
［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸は、
無色の粘性油状物として、２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エタノールの代わりに光延カップリングに２−（２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エタノールを使用することを除いて、実施例１２と同様に調製した。
ＭＳ：４１０．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０２３６】
先の中間体は、以下のとおり調製することができる：
ａ］  イソブチリルアミノ−酢酸エチルエステル
グリシンエチルエステル塩酸塩１０．００ｇ（７１．６mmol）及びＮＥｔ3  ２１．９７ml（２．２当量）をＣＨ2Ｃｌ2  ２００mlに溶解して、０°と５°の間で、ＣＨ2Ｃｌ2５０mlに溶解した塩化イソブチリル７．８１ml（１．０５当量）で滴下により処理した。この反応混合物が周囲温度に達するのを待ち（２．５時間）、次に注意深く砕氷／ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔに注ぎ入れることによりクエンチした。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで更に抽出し、Ｎａ2ＣＯ3及び食塩水で洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝６／４）に付すことにより、標題化合物１１．７４ｇを無色の油状物として得た。
【０２３７】
ｂ］  ２−イソブチリルアミノ−ペンタ−４−エン酸エチルエステル
上で調製したイソブチリルアミノ−酢酸エチルエステル１１．７４ｇ（６７．７８mmol）を無水ＴＨＦ  ２５０mlに溶解して、−７８°に冷却した。ヘキサン中の１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド１３９ml（２．０５当量）を３０分以内に滴下ロートを介して加えた。この黄色の懸濁液を−７８°で更に３０分間保持後、臭化アリル６．０２１ml（１．０５当量）を加え、同じ温度で１５分間、及び０°で３０分間撹拌を続けた。この均質な反応混合物を砕氷／ＨＣｌに注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付すことにより、標題化合物１１．７０ｇを淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２１４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３８】
ｃ］  ２−イソブチリルアミノ−ペンタ−４−エン酸
上で調製した２−イソブチリルアミノ−ペンタ−４−エン酸エチルエステル１１．７０ｇ（６７．５５mmol）をＥｔＯＨとＴＨＦとの１：１混合物１１０mlに溶解して、氷浴で冷却しながら、２Ｎ  ＮａＯＨ  ３３．８０ml（２当量）で処理した。２．５時間後、この反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＨＣｌに注ぎ入れ、水相をもう１度ＡｃＯＥｔで再抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固した。ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから結晶化することにより、標題生成物７．９５ｇを白色の固体として得た。
【０２３９】
ｄ］  Ｎ−（１−アセチル−ブタ−３−エニル）−イソブチリルアミド
上で合成した２−イソブチリルアミノ−ペンタ−４−エン酸７．７７ｇ（４１．９５mmol）をピリジン３６．５mlに溶解し、無水酢酸１９．８３ml（５当量）で処理して、１時間１００°に加熱した。冷却後、水２８．３mlを加え、この混合物を９０°で２０分間保持した。砕氷／ＨＣｌに注意深く注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）に付すと、最後に標題化合物６．６３ｇが帯黄色の油状物として残った。
ＭＳ：１８４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４０】
ｅ］  ４−アリル−２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール
上で調製したＮ−（１−アセチル−ブタ−３−エニル）−イソブチリルアミド６．６３ｇ（３３．６１mmol）をトリフルオロ酢酸３７ml（４８３mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物２８．０３ml（６当量）で処理して、４０°で３時間保持すると、ＴＬＣが出発物質の消失を示した。次にこの反応混合物を砕氷／ＮａＨＣＯ3に注ぎ入れ、水層（ｐＨ〜８）をＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９２／８）により、標題化合物３．９２ｇを帯黄色の油状物として得た。
ＭＳ：１６５．１（Ｍ）+。
【０２４１】
ｆ］  ２−（２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エタノール
上で調製した４−アリル−２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール３．９２ｇ（２３．７mmol）をＴＨＦ  ６５ml及び水２７．３mlに溶解した。ｔＢｕＯＨ中の２．５％  ＯｓＯ4溶液２．５８ml（０．０１当量）及びＮａＩＯ4  １０．８ｇ（２．１３当量）を加えて、発熱反応を６０分間進行させた。次にこの反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固することにより、粗生成物〜４ｇを得た。これをＥｔＯＨ  ５０mlに再溶解して、０°でＮａＢＨ4  １．３４６ｇ（１．５当量）を加えることにより還元した。次に冷却浴を取り去り、この混合物が周囲温度に達するのを待った。標準処理により、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）による最後の精製後に、極性の低い画分中に出発物質２．３５ｇの他に、標題化合物０．８７０ｇを帯黄色の油状物として得た。
ＭＳ：１６９．１（Ｍ）+。
【０２４２】
実施例６０
［ｒａｃ］−２−イソプロポキシ−３−｛４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸は、
無色の油状物として、エトキシ酢酸エチルの代わりにアルドールカップリングにおいてイソプロポキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例５９と同様に調製した。
ＭＳ：４２４．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０２４３】
実施例６１
［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［３−（２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸は、
無色の油状物として、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロパン−１−オールの代わりに光延カップリングに３−（２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロパン−１−オールを使用することを除いて、実施例５４と同様に調製した。
ＭＳ：４３０．３（Ｍ−Ｈ）-。
【０２４４】
実施例６２
［ｒａｃ］−２−イソプロポキシ−３−｛４−［３−（２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸は、
融点１２５〜２６°の白色の結晶として、エトキシ酢酸エチルの代わりにアルドールカップリングにおいてイソプロポキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例６１と同様に調製した。
ＭＳ：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４５】
実施例６３
［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸は、
明黄色の油状物として、４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに光延カップリングに４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒドを使用することを除いて、実施例５９と同様に調製した。
ＭＳ：４１６．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０２４６】
実施例６４
［ｒａｃ］−２−イソプロポキシ−３−｛４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸は、
明黄色の油状物として、エトキシ酢酸エチルの代わりにアルドールカップリングにおいてイソプロポキシ酢酸エチルを使用することを除いて、実施例６３と同様に調製した。
ＭＳ：４３０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４７】
実施例６５
［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［３−（２−エチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸は、
融点１１３〜１７°のオフホワイト色の固体として、塩化イソブチリルの代わりに塩化プロピオニルから反応系を開始し、そしてＯｓＯ4／ＮａＢＨ4での酸化的開裂の代わりに（実施例５３に記載されているように）９−ＢＢＮによるヒドロホウ素化を介して末端二重結合を第１級ヒドロキシ基にすることを除いて、実施例５９と同様に調製した。
ＭＳ：４１０．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０２４８】
実施例６６
［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−エチル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸は、
融点８４〜８５°のオフホワイト色の固体として、９−ＢＢＮによるヒドロホウ素化の代わりに、ＯｓＯ4／ＮａＢＨ4での酸化的開裂を介して末端二重結合を処理することを除いて、実施例６５と同様に調製した。
ＭＳ：４０２．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０２４９】
実施例６７
［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−｛３−［２−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−プロポキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−プロピオン酸は、
融点５４〜５６°の白色の固体として、塩化イソブチリルの代わりに塩化２−エチル−ブチリルから反応系を開始し、ＯｓＯ4／ＮａＢＨ4での酸化的開裂の代わりに（実施例５３に記載されているように）９−ＢＢＮによるヒドロホウ素化を介して末端二重結合を第１級ヒドロキシ基にし、そして４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに光延カップリングに４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒドを使用することを除いて、実施例５９と同様に調製した。
ＭＳ：４５８．４（Ｍ−Ｈ）-。
【０２５０】
実施例６８
［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−プロピオン酸は、
融点１２０〜２１°の白色の固体として、塩化イソブチリルの代わりに塩化２−エチル−ブチリルから反応系を開始し、そして４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに光延カップリングに４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒドを使用することを除いて、実施例５９と同様に調製した。
ＭＳ：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）-。
【０２５１】
実施例Ａ
以下の成分を含む錠剤は、従来法で製造することができる：
成分                                              １錠当たり
式（Ｉ）の化合物                      １０．０〜１００．０mg
乳糖                                            １２５．０mg
トウモロコシデンプン                              ７５．０mg
タルク                                              ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            １．０mg
【０２５２】
実施例Ｂ
以下の成分を含むカプセル剤は、従来法で製造することができる：
成分                                          １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                                ２５．０mg
乳糖                                          １５０．０mg
トウモロコシデンプン                            ２０．０mg
タルク                                            ５．０mg
【０２５３】
実施例Ｃ
注射液は以下の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                                  ３．０mg
ゼラチン                                      １５０．０mg
フェノール                                        ４．７mg
炭酸ナトリウム                      最終ｐＨ７となるように
注射液用の水                                加えて１．０mlとする