(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての立体異性体形態および全ての比のその混合物としての、下記式Ｉを有する化合物または生理学的に許容しうるその塩。
【化１】
0004426660.tif 000011
上記式中、ＸはＯであり；
Ｒ1は、ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ1aは水素であり；
Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって未置換のベンゼン環、または置換基Ｒ5１つ以上で置換されたベンゼン環を形成し、ここで、Ｒ5はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ＣＦ3または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−Ｏであり；
Ｒ4はフェニル、チエニルまたはピリミジルであり、ここで、フェニル、チエニルまたはピリミジルの各基は、未置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはＣＦ3１つ以上で置換されていてもよく；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ11およびＲ12は相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、チアゾリルまたはピリジニルから選択される基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、ここで、アルキル基は未置換であるか、またはＯＨ、ＮＲ19Ｒ20およびＣＯ−ＮＲ23Ｒ24よりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基１つ以上で置換されていてよく、アリール基および基Ｈｅｔは各々未置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＮＯ2、ＣＮおよびＣＦ3よりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基１つ以上で置換されていてよく；
Ｒ19およびＲ20は相互に独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルであり；
Ｒ23およびＲ24は各々水素である。
【請求項２】
全ての立体異性体形態および全ての比のその混合物としての、Ｒ11が水素であり、Ｒ12が未置換の(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、或いはＯＨ、ＮＲ19Ｒ20およびＣＯ−ＮＲ23Ｒ24よりなる群よりなる群から選択される基で置換された(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、チアゾリルまたはピリジニルから選択される基Ｈｅｔ、未置換のフェニル、または、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＮＯ2、ＣＮおよびＣＦ3よりなる群から選択される同じかまたは異なる基１、２または３個で置換されたフェニルである請求項１に記載の式Ｉの化合物および生理学的に許容しうるその塩。
【請求項３】
式VIIの化合物を式IIIのヒドラジンまたはその塩と反応させるか
【化２】
0004426660.tif 000012
式VIIおよびIIIにおいて、基Ｘ、Ｒ1a′および数字ｎは請求項１に記載した定義を有し、Ｒ1′およびＲ4′はそれぞれ請求項１に記載したＲ1およびＲ4の定義を有し、そして更に基Ｒ1′およびＲ4′において、官能基は保護された形態で、または前駆体として存在してもよく、基Ｒ5′は請求項１に記載したＲ5の定義を有し、そして更に基Ｒ5′において、官能基は保護された形態で、または前駆体として存在してもよく、ｙは０、１、２、３または４であり、そしてＺ1は脱離基であり、そして次いで適当ならば、基Ｒ1′、Ｒ1a′、Ｒ4′およびＲ5′を請求項１において示した定義を有する基Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ5に変換する
ことからなる請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項４】
医薬として使用するための請求項１または２に記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩。
【請求項５】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物または生理学的に許容されるその塩を製薬上許容しうる担体および／または添加剤とともに含有する製剤。
【請求項６】
可溶性グアニレートシクラーゼの活性化のための医薬の調製のための請求項１または２に記載の式Ｉの化合物または生理学的に許容されるその塩の使用。
【請求項７】
心臓血管疾患、内皮細胞機能障害、拡張期機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、狭心症、血栓症、心筋梗塞、卒中または心不全の治療または予防のため、または低下した記憶活動または学習能力を改善するための医薬の調製のための請求項１または２に記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、疾患、例えば高血圧、狭心症、心不全、血栓症またはアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患の治療および予防のための有用な医薬活性化合物である下記式Ｉ
【化５】
0004426660.tif 000002
〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは後に記載する意味を有する〕のピラゾール誘導体に関する。式Ｉの化合物は生体の環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）生産能力を調節することができ、一般的にｃＧＭＰ平衡撹乱が関与する疾患の治療および予防に適している。本発明は更に、式Ｉの化合物の調製方法、上記疾患の治療および予防のため、およびこの目的のための医薬の調製のためのその使用、そして更に、式Ｉの化合物を含有する製剤に関する。
【０００２】
ｃＧＭＰはｃＧＭＰ依存性蛋白キナーゼ、ホスホジエステラーゼおよびイオンチャンネルの調節を介して種々の作用を惹起する重要な細胞内メッセンジャーである。その例は平滑筋の弛緩、血小板活性化抑制、および、平滑筋細胞増殖と白血球付着の抑制である。ｃＧＭＰは多くの細胞外および細胞内刺激物質への応答として粒状および可溶性のグアニレートシクラーゼ（ＧＣ）により生成される。粒状グアニレートシクラーゼの場合、刺激は本質的に心房ナトリウム尿排泄性ペプチドまたは大脳ナトリウム尿排泄性ペプチドのようなペプチドメッセンジャーにより発せられる。シトゾルヘテロダイマーヘム蛋白である可溶性グアニレートシクラーゼ（ｓＧＣ）は対照的に、酵素的に形成される低分子量因子の一族により本質的に調節される。最も重要な刺激物質は一酸化窒素（ＮＯ）または類縁物質である。一酸化炭素またはヒドロキシル基のような他の因子の機能は大部分は猶不明である。ペンタ配位ヘムニトロシル複合体の形成を伴うヘムヘのＮＯの結合は、ＮＯによる活性化の活性化機序として論じられている。鉄に基底状態で結合しているヒスチジンの放出が伴うことにより、酵素が活性型に変換される。
【０００３】
活性可溶性グアニレートシクラーゼは各々αおよびβサブユニットよりなる。配列、組織特異的分布、および異なる発達段階での発現の点において相互に異なる幾つかのサブユニットのサブタイプが報告されている。サブタイプα1およびβ1は主に脳および肺において発現し、一方、β2は特に肝臓および腎臓において認められる。サブタイプα2はヒト胎児脳に存在することが解っている。α3およびβ3と呼ぶサブユニットはヒト脳から単離され、α1およびβ1と相同である。より最近の研究では、触媒ドメインにインサートを有するα2iサブユニットの存在が解っている。全てのサブユニットは触媒ドメインの領域に多大な相同性を示している。酵素は恐らくは１ヘテロダイマー当たりヘム１個を有しており、これはβ1−Ｃｙｓ−７８および／β1−Ｈｉｓ−１０５を介して結合しており、調節中心の一部である。
病理学的状況下において、グアニレートシクラーゼ活性化因子の形成が減少するか、あるいは、フリーラジカルの発生の増加によりその分解が促進される。これにより起こるｓＧＣ活性の低下により、各ｃＧＭＰ媒介細胞応答の低下により、例えば血圧の上昇、血小板の活性化、または細胞増殖や細胞付着の増大が起こる。その結果、内皮細胞機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定型および不安定型の狭心症、血栓症、心筋梗塞、卒中または勃起機能不全が生じる。ｓＧＣの薬理学的刺激はｃＧＭＰ発生の正常化にある可能性を有しており、このため、上記疾患の治療および／または防止が可能となる。
【０００４】
ｓＧＣの薬理学的刺激のためには、これまでほとんど独占的に、その活性が中間体ＮＯの放出に基づく化合物、例えば有機硝酸塩が使用されてきた。この治療法の欠点は、耐性が生じ、活性が低下し、このために高用量が必要となることである。
ＮＯ放出を介して作用しない種々のｓＧＣ刺激物質が多数の出願においてVeseleyにより報告されている。しかしながら、大部分がホルモン、植物ホルモン、ビタミン類、または例えばワニ毒のような天然の化合物は主に、細胞分解物中のｃＧＭＰの形成に対して弱い作用しか有しない（D.V. Veseley, Eur, J. Clin. Invest. 15（1985) 258；D.L. Veseley, Biochem, Biophys, Res. Comm. 88（1979) 1244）。ブロトポルフィリンIXによるヘム不含グアニレートシクラーゼの刺激はIgnarro等により示されている（Adv. Pharmacol. 26（1994）35）。Pettibone等はジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェートの抗高血圧作用を記載しており、これをｓＧＣの刺激によるものとしている（Eur. J. Pharmacol. 116（1985）307）。Yu等によれば摘出したラット大動脈に対する弛緩作用を有するイソリクイリチゲニンもまたｓＧＣを活性化する（Brit. J. Pharmacol. 114（1995）1587）。Ko等（Blood 84（1994), 4226）、Yu等（Biochem. J. 306（1995）787）およびTeng等（Brit. J. Pharmacol. 116（1995）1973）は１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾールのｓＧＣ刺激活性を報告しており、抗増殖作用および血小板抑制作用を明らかにしている。ＥＰ−Ａ−６６７ ３４５号は種々のインダゾールを血小板凝集抑制剤として記載している。
【０００５】
意外にも今回、式Ｉのピラゾール誘導体がグアニレートシクラーゼを活性化させ、このため、低ｃＧＭＰ濃度が関与する疾患の治療および予防に適していることが解った。
従って、本発明は、全ての立体異性体形態および全ての比のその混合物としての下記式Ｉを有する化合物および生理学的に許容しうるその塩に関する：
【化６】
0004426660.tif 000003
上記式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ(ＣＨ3)であり；
Ｒ1およびＲ1aは相互に独立して水素、ハロゲン、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯ−ＯＲ9、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、ＣＯ−ＮＲ12−ＯＲ11、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ13、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ14Ｒ15、ＣＮ、ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、ここで、Ｒ1またはＲ1aを示すアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔおよび基Ｈｅｔ−アルキルは各々、未置換であるか、または置換基Ｒ5１つ以上で置換されていてよく、そしてＲ1aが同時に水素である場合には、Ｒ1はＮＯ2のみであってよく、基Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって未置換のベンゼン環、または置換基Ｒ5１つ以上で置換されたベンゼン環を形成し、そして基−(ＣＨ2)n−Ｒ4は未置換フェニルとは異なり；
【０００６】
Ｒ2およびＲ3は相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、ここで、Ｒ2またはＲ3を示すアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔおよび基Ｈｅｔ−アルキルは各々、未置換であるか、または置換基Ｒ5１つ以上で置換されていてよく；
あるいは、Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、二重結合１つ以上を有してよく、未置換または置換基Ｒ5１つ以上で置換されていてよい５員〜７員の炭素環を形成し；
Ｒ4は水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、ここで、Ｒ4を示すアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔおよび基Ｈｅｔ−アルキルは各々、未置換または置換基Ｒ5１つ以上で置換されていてよく、そしてｎ＝０である場合はＲ4は水素ではなく；
ｎは０、１または２であり；
Ｈｅｔは５員〜７員の飽和または不飽和の複素環であり；
Ｒ5はハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯ−ＯＲ9、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、ＣＯ−ＮＲ12−ＯＲ11、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ13、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ14Ｒ15、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＦ3であり、その際基Ｒ5が複数個で存在する場合には相互に独立して同じかまたは異なっていてよく；
【０００７】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11およびＲ14は相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔ、基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−Ｒ16またはＳ(Ｏ)2−Ｒ17であり、ここでＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11およびＲ14を示すアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔおよび基Ｈｅｔ−アルキルは各々、未置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20、ＣＯ−ＯＲ21、ＣＯ−Ｒ22、ＣＯ−ＮＲ23Ｒ24、ＣＯ−ＮＲ24−ＯＲ23、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ25、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ26Ｒ27、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＦ3よりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基１つ以上で置換されていてよく、その際基Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11およびＲ14が複数個で存在する場合には、相互に独立して同じかまたは異なっていてよく；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13およびＲ15は相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13およびＲ15を示すアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔおよび基Ｈｅｔ−アルキルは各々、未置換であるか、またはハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20、ＣＯ−ＯＲ21、ＣＯ−Ｒ22、ＣＯ−ＮＲ23Ｒ24、ＣＯ−ＮＲ24−ＯＲ23、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ25、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ26Ｒ27、ＮＯ2、ＣＮまたはＣＦ3よりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基１つ以上で置換されていてよく、その際基Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13およびＲ15が複数個で存在する場合には、相互に独立して同じかまたは異なっていてよく；
【０００８】
あるいは、２つの基Ｒ7およびＲ8、２つの基Ｒ11およびＲ12、および２つの基Ｒ14およびＲ15は各々、その２つの基が結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される別の環ヘテロ原子を有し、そして(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基１つ以上で置換されていてよい５員〜７員の飽和または不飽和の複素環を形成し；
Ｒ16は水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ17は(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ23およびＲ26は相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔ、基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−Ｒ16またはＳ(Ｏ)2−Ｒ17であり、その際基Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ23およびＲ26が複数個で存在する場合には、相互に独立して同じかまたは異なっていてよく；
【０００９】
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ24、Ｒ25およびＲ27は相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、その際基Ｒ21、Ｒ22、Ｒ24、Ｒ25およびＲ27が複数個で存在する場合には、相互に独立して同じかまたは異なっていてよく；
あるいは、２つの基Ｒ19およびＲ20、２つの基Ｒ23およびＲ24、および２つの基Ｒ26およびＲ27は各々、その２つの基が結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される別の環ヘテロ原子を有し、そして(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基１つ以上で置換されていてよい５員〜７員の飽和または不飽和の複素環を形成し；
ｍは０、１または２である；
ただし、上記式Ｉの化合物の基の定義において、Ｒ1が水素、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ＣＨ2−ＯＨ、ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択されるフラン環、チオフェン環またはピロール環の５位の基であり；Ｒ1aが水素であり；Ｒ2およびＲ3がそれらが結合している炭素原子と一緒になって未置換か(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよび(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシよりなる群から選択される基でモノ置換されたベンゼン環を形成し；ｎが１であり；Ｒ4が未置換のフェニルまたは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよび(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシよりなる群から選択される基でモノ置換されたフェニルである化合物は除外し；
更に同式Ｉの化合物の基の定義において、ＸがＳであり；Ｒ1がチオフェン環の５位に結合した塩素原子であり；Ｒ1aが水素であり；Ｒ2がメチルであり；Ｒ3が水素であり；ｎが０であり；Ｒ4が基(ＣＨ3)2Ｎ−ＣＯ−ＣＨ(ＣＨ3)−である化合物は除外する。
【００１０】
アルキル基は直鎖または分枝鎖であってよい。このことはこれらが例えばアリールアルキル基においてアリール基により、または基Ｈｅｔ−アルキルにおいて基Ｈｅｔにより置換されている場合にもあてはまり、またそれらが、例えばアルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはＮ−アルキル置換カルバモイル基において、他の基の一部である場合もあてはまる。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３,３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルである。アルキルという用語はここでは更に、不飽和のアルキル基、特に、１つまたは２つの二重結合または１つまたは２つの三重結合または、二重結合と三重結合を有するアルキル基を包含する。このような基の例は、ビニル基、２−プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、エチニル基、２−プロピニル基（プロパルギル基）または３−ブチニル基である。
シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。シクロアルキル基はまたアルキル基、例えばメチル基１つ以上で置換されていてよい。
【００１１】
(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニルまたはフルオレニルであり、ここで多核の基はすべての位置で連結されていてよい。即ち、ナフチル基は、例えば、１−ナフチル基または２−ナフチル基として存在してよい。好ましいアリール基はフェニル基である。アリール基は未置換であるか、モノまたはポリ置換、例えば、ジ置換またはトリ置換されていてよく、置換基は何れの位置に合ってもよい。モノ置換されたフェニル基は２位、３位または４位で置換されていてよく、ジ置換されたフェニル基は、２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位で置換されていてよい。トリ置換されたフェニル基においては、置換基は例えば、２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位または３,４,５−位にあってよい。これらアリール基に関する例はアリールアルキル基、例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基またはナフチルメチル基の一部であるアリール基にも適用される。好ましいアリールアルキル基はフェニルエチル基、特にベンジル基である。
【００１２】
基Ｈｅｔで示される５員〜７員の飽和または不飽和の複素環は好ましくは、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を有する。特に好ましくはこれらはこの群から選択されるヘテロ原子１、２または３個を有する。不飽和のヘテロ環は環内に二重結合１、２または３個を有してよい。５員環および６員環の複素環は特に芳香族であってよく、即ち、式Ｉの化合物におけるＨｅｔは未置換または置換されていてよい５員または６員のヘタリールであってもよい。対象となる基が誘導されうる複素環の５員環、６員環および７員環系の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,３−ジオキサン、１,３−オキサゾール、１,２−オキサゾール、１,３−チアゾール、１,２−チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、１,４−ジオキシン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−ジアジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,４,５−テトラジン、アゼピン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、１,３−オキセピンまたは１,３−チアゼピンであり、これらは全て各々、構造が既知で安定である限り、飽和型（パーヒドロ型）または部分不飽和型（ジヒドロ型およびテトラヒドロ型）または最大不飽和型（５員環および６員環の場合は芳香族型）であってよい。従って、適当な複素環は例えば飽和複素環ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンも包含する。複素環基は何れの炭素原子を介して結合していてもよく、即ち、例えば、フラン系、チオフェン系またはピロール系から誘導される基の場合は、２位または３位で結合していてよく、イミダゾール系から、または、１,３−チアゾール系から誘導される基の場合は、２位、４位または５位で結合していてよく、また、ピリジン系から誘導される基の場合は、２位、３位または４位で結合していてよい。環窒素原子において置換基を有する窒素複素環はまた、その複素環基が炭素原子に結合している場合は、環窒素原子を介して結合していてもよい。複素環はモノまたはポリ置換、例えば、ジ置換、トリ置換またはテトラ置換されていてよく、任意の位置で置換されていてもよい。複素環上の置換基はまた、環を形成してもよく、即ち、縮合複素環、例えば、シクロペンタ縮合、シクロヘキサ縮合またはベンゾ縮合複素環が存在してもよい。複素環の窒素原子における適当な置換基は、特に、例えば、(Ｃ1〜Ｃ5)アルキル基、または基ＣＯ−Ｒ16またはＳＯ2−Ｒ17であるが、例えば、アリール基またはアリールアルキル基であってもよい。窒素複素環はまたＮ−オキシドとして存在してもよい。
【００１３】
ハロゲンは特段の記載がない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素である。
アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基または基ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルが基Ｒ5で置換されている場合は、これらは、同じかまたは異なる基Ｒ5 １、２、３、４個またはこれより多くで置換されていてもよい。このような置換された基は、好ましくは、同じかまたは異なる基Ｒ5を１、２または３個有する。アリールアルキル基、シクロアルキル基および基Ｈｅｔ−アルキルの場合は、基Ｒ5は各々、アルキル部位および／またはアリール部位および／またはシクロアルキル部位および／または基Ｈｅｔに存在してよい。Ｒ2とＲ3がそれらが結合する炭素原子と一緒になって基Ｒ5１つ以上で置換された炭素環を形成する場合は、この環は好ましくは、同じかまたは異なる基Ｒ5 １、２、３または４個で、特に好ましくは、１個または２個の基で置換されている。基Ｒ5は何れの位置にあってもよい。
２つの置換基Ｒ1およびＲ1aは複素環のいずれの位置にあってもよく、即ち、フラン環、チオフェン環またはピロール環の３位、４位および５位にあってよい。
【００１４】
Ｒ2とＲ3がそれらを結合している炭素原子と一緒になって５員〜７員の炭素環を形成する場合は、縮合ピラゾールが存在する。縮合５員環の場合、即ちシクロペンタ縮合ピラゾールの場合は、炭素環は、ピラゾール環と共有している二重結合に加えて、環内にさらに１つの二重結合を有していてもよく、あるいは、環内にこれ以上二重結合を有していなくてもよい。縮合６員環の場合、即ち、シクロヘキサ縮合ピラゾールの場合、または、縮合７員環の場合、即ち、シクロヘプタ縮合ピラゾールの場合、炭素環は、ピラゾール環と共有している二重結合に加えて、環内に二重結合をあと１つ有してもよく、または環内に二重結合をあと２つ有していてもよく、あるいは、環内にこれ以上二重結合を有していなくてもよい。炭素環内の二重結合は何れの位置にあってもよいが、累積二重結合系は存在しない。Ｒ2とＲ3がそれらが結合している炭素原子と一緒になって合計で３つの二重結合を有する６員の炭素環を形成する場合は、ベンゼン環がピラゾール環に縮合し、式Ｉの化合物はこの場合、インダゾールと呼ばれるベンゾピラゾール（式Ｉａ）となる（非ベンゾ縮合ピラゾールが１Ｈ−ピラゾールであるため、本発明の化合物は、１Ｈ−インダゾールである）。このようにＲ2とＲ3がそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成する式Ｉの化合物の例は、Ｘ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4、Ｒ5およびｎが上記の通り定義され、そしてｙが上記に従って０であるか、または整数、好ましくは０、１、２、３または４、特に好ましくは０、１または２である式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物である。基Ｒ5は同じかまたは異なっていて、炭素環の任意の位置にあってもよい。
【００１５】
【化７】
0004426660.tif 000004
２つの基Ｒ7およびＲ8、２つの基Ｒ11およびＲ12、２つの基Ｒ14およびＲ15、２つの基Ｒ19およびＲ20、２つの基Ｒ23およびＲ24および２つの基Ｒ26およびＲ27が、各々の場合その２つの基が結合する窒素原子とともに形成する複素環は、飽和、または部分不飽和または最大不飽和であってよい。これらは好ましくは飽和されている。カルボニル基またはスルホニル基に環窒素原子を介して結合している上記の環の例は、特に、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンである。これらの環は炭素原子において、そして、ピペリジンの場合は４位の窒素原子においても置換されていてもよく、そしてまた、チオモルホリンの場合はイオウにおいて酸化され、スルホキシドまたはスルホンとなっていてもよい。
式Ｉにおけるｎが０である場合は、基Ｒ4はピラゾール窒素原子に直接結合される。
【００１６】
置換が適切な場合、式Ｉの化合物は立体異性体として存在してよい。式Ｉの化合物が１つ以上の不斉中心を有する場合は、これらは、相互に独立してＳ型またはＲ型を有することができる。本発明は全ての可能な立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーおよび全ての比の２種以上の立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。即ち本発明は、左旋性および右旋性の双方の対掌体としてのエナンチオマーとして純粋な形態のエナンチオマー、ラセミ体、および全ての比の２種のエナンチオマーの混合物の形態でエナンチオマーを提供する。シス／トランス異性の場合は、本発明はシス型およびトランス型の双方、およびこれらの形態の混合物を提供する。個々の立体異性体の調製は、所望により、慣用の方法により混合物を分離することにより、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により、合成原料として立体化学的に均質な出発物質を使用することにより、あるいは立体選択的合成により行なうことができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で、または、合成中に行なうことができる。
移動性の水素原子が存在する場合は、本発明はまた式Ｉの化合物の全ての互変異体、例えば、ラクタム／ラクチム互変異体も包含する。
【００１７】
式Ｉの化合物が１つ以上の酸性または塩基性の基を有する場合は、本発明はまた相当する生理学的または毒性学的に耐性のある塩、特に製薬上許容しうる塩も提供する。即ち、酸性の基例えばＣＯＯＨ基またはＮ−アシルスルホンアミド基を１つ以上有する式Ｉの化合物は上記群内に存在してよく、本発明に従って例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用してよい。このような塩の例はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアや有機アミン類、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との塩である。塩基性の基、即ちプロトン化されうる基を１つ以上有する式Ｉの化合物も存在でき、本発明に従って、無機酸または有機酸との酸付加塩、例えば塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸等との塩、の形態で使用できる。式Ｉの化合物が酸性と塩基性の基を同時に分子内に有する場合は、本発明は上記塩形態の他に、内部塩、いわゆるベタインも包含する。塩は式Ｉの化合物から当業者に知られた慣用の方法により、例えば、有機または無機の酸または塩基を溶媒または分散剤中で混合することにより、または、他の塩からアニオン交換またはカチオン交換により得ることができる。本発明はまた、低い生理学的適合性のために直接医薬中に使用するには適さないが、例えば化学反応の中間体として、または生理学的に許容される塩の調製のために使用できる式Ｉの化合物の全ての塩を包含する。
【００１８】
本発明は更に、式Ｉの化合物と同様に作用する式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコール付加物、および式Ｉの化合物の誘導体、例えば、エステル、プロドラッグおよび代謝物も包含する。
式Ｉにおいて、Ｘは好ましくはＯまたはＳであり、特に好ましくはＯである。
Ｒ1は好ましくはヒドロキシルで置換された(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、特にＣＨ2ＨまたはＣＨ(ＯＨ)−((Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル）またはＣＯ−ＯＲ9またはＣＯ−ＮＲ11Ｒ12である。特に好ましくは基Ｒ1は複素環の５位にある。Ｒ1aは好ましくは水素である。
Ｒ2およびＲ3は好ましくはそれらが結合している炭素原子と一緒になって未置換または同じかまたは異なっている置換基Ｒ5１つ以上で置換されたベンゼン環を形成する（Ｒ2およびＲ3が上記の好ましい定義を有する本発明の化合物は式Ｉａのベンゾ縮合ピラゾールである）。
ｎは好ましくは０または１である。
Ｒ4は好ましくは(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、特にフェニル、または５員または６員のヘテロアリールであり、これらの基は置換されていても未置換であってもよい。
【００１９】
基Ｒ2およびＲ3内に存在する基Ｒ5は好ましくはハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ＣＦ3、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−ＯまたはＳ(Ｏ)2−ＮＲ14Ｒ15、特に好ましくはＣＦ3であり、基Ｒ4内に存在する基Ｒ5は好ましくはハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはＣＦ3である。
Ｒ6は好ましくは水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである。
Ｒ7は好ましくは水素、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ＣＯ−Ｒ16またはＳ(Ｏ)2−Ｒ17である。
Ｒ8は好ましくは水素である。
Ｒ9は好ましくはＣＨ2ＣＨ2−ＯＨまたはＣＨ2ＣＨ2−ＮＲ19Ｒ20である。
Ｒ10は好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたは未置換または置換フェニルである。
Ｒ11は好ましくは水素である。
Ｒ12は好ましくは未置換の(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20およびＣＯ−ＮＲ23Ｒ24よりなる群から選択される基で置換された(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、５員または６員のヘテロアリール、未置換のフェニルまたはハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20、ＣＯ−ＯＲ21、ＣＯ−Ｒ22、ＣＯ−ＮＲ23Ｒ24、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ25、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ26Ｒ27、ＮＯ2、ＣＮおよびＣＦ3よりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基１、２または３個で置換されたフェニルである。
【００２０】
Ｒ13は好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、未置換のフェニル、または、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20、ＣＯ−ＯＲ21、ＣＯ−Ｒ22、ＣＯ−ＮＲ23Ｒ24、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ25、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ26Ｒ27、ＮＯ2、ＣＮおよびＣＦ3よりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基１、２または３個で置換されたフェニルであるか、または５員または６員のヘテロアリールである。
Ｒ14は好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、５員または６員のヘテロアリール、ＣＯ−Ｒ16、未置換のフェニル、または、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、ＯＲ18、ＮＲ19Ｒ20、ＣＯ−ＯＲ21、ＣＯ−Ｒ22、ＣＯ−ＮＲ23Ｒ24、Ｓ(Ｏ)m−Ｒ25、Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ26Ｒ27、ＮＯ2、ＣＮおよびＣＦ3よりなる群から選択される同じかまたは異なる置換基１、２または３個で置換されたフェニルである。
Ｒ15は好ましくは水素である。
基Ｒ14およびＲ15がその２つの基が結合する窒素原子と一緒になって、特に好ましくは更に別の環ヘテロ原子としてメチル基により置換された酸素原子、イオウ原子または窒素原子を有する５員〜７員の飽和環を形成する場合も好ましい。
Ｒ16は好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである。
Ｒ17は好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである。
Ｒ18は好ましくは水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである。
Ｒ19は好ましくは水素である。
Ｒ20は好ましくはＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはＣＯ−(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはＳ(Ｏ)2−(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールである。
【００２１】
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ24およびＲ25は好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである。
Ｒ23は好ましくは水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである。
Ｒ26は好ましくは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはＣＯ−Ｒ16である。
Ｒ27は好ましくは水素である。
Ｒ26およびＲ27がその２つの基が結合する窒素原子と一緒になって、特に好ましくは更に別の環ヘテロ原子としてメチル基により置換された酸素原子、イオウ原子または窒素原子を有する５員〜７員の飽和環を形成する場合も好ましい。
５員または６員のヘテロアリール基は好ましくは窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を有する芳香族複素環の基であり、特に好ましくは、１つまたは２つのヘテロ原子またはテトラゾリル基を有する。極めて好ましくは、５員または６員のヘテロアリール基は、芳香族複素環であるフラン、チオフェン、１,３−チアゾール、１,３−オキサゾール、１,２−オキサゾール、テトラゾール、ピリジンおよびピリミジンのうちの１つの基であり、特に１,３−チアゾールまたはテトラゾールのものが好ましい。これらの基は炭素原子を介して結合しており、未置換であるか、上記したとおり置換されていてもよい。
式Ｉの好ましい化合物は、そこに含まれる基の１つ以上が好ましい定義を有するものであり、好ましい置換基の定義の全組合せが包含される。本発明はまた、式Ｉの全ての好ましい化合物の全ての立体異性体型、および全ての比のその混合物、および生理学的に許容される塩を包含する。
【００２２】
式Ｉの化合物は、種々の方法で調製することができ、その方法は以下に記載するとおりであるが、これもまた本発明を構成する。基Ｒ2およびＲ3がそれらが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成しない、即ち、基Ｒ2およびＲ3は水素または未置換または置換されたアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−アルキルであるか、またはＲ2およびＲ3がそれらが結合する炭素原子と一緒になって未置換または置換された非芳香族炭素環を形成する式Ｉの化合物は、式IIの１,３−ジカルボニル化合物を式IIIのヒドラジンまたはその塩と反応させて式Ｉｅ′の化合物を得ることにより調製できる。式IIおよびIIIにおいて、そして、式Ｉｅ′において、基Ｘ、Ｒ1′、Ｒ1a′、Ｒ2′、Ｒ3′およびＲ4′および数ｎは上記した基Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4およびｎの定義を有してよいが、基Ｒ2′およびＲ3′はそれらが結合する炭素原子と一緒になって芳香族環を形成せず、基Ｒ1′、Ｒ1a′、Ｒ2′、Ｒ3′およびＲ4′における別の官能基は保護された形態または前駆体の形態で存在してよい。これらの基における官能基のための適当な保護基または好ましい前駆体は当業者によく知られたものである。例えば、これらの基中のカルボニル基は最初は保護された形態で、例えばアセタールまたはケタールの形態で存在してよく、あるいはアミノ基はアシル化された形態で存在してよく、あるいは、水素原子は、親電子置換反応で導入される基の前駆体として存在してよい。次いで適当ならば、保護された形態または前駆体の形態で存在する基を後の反応段階においてＲ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の上記定義において記載した所望の官能基に変換することにより、式Ｉｅ′の化合物から本発明の式Ｉの化合物を得ることができる。
【００２３】
【化８】
0004426660.tif 000005
従って、得られる式Ｉｅの化合物において、Ｘ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは式Ｉにおいて記載した意味を有するが、Ｒ2およびＲ3はそれらが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成せず、即ち、Ｒ2およびＲ3は水素または未置換または置換されたアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、基Ｈｅｔまたは基Ｈｅｔ−アルキルであってよく、あるいは、Ｒ2およびＲ3がそれらが結合する炭素原子と一緒になって未置換または置換された非芳香族の５員〜７員の炭素環を形成してよい。
【００２４】
式IIIのヒドラジンまたはその塩との式IIの化合物の反応は、好ましくは、溶媒または分散剤中で行なう。適当な溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル類、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、、ジエチレングリコールモノメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエチレングリコールおよびジおよびトリエチレングリコールのモノエーテル類およびジエーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルのようなエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類、酢酸のような酸類、ジメチルスルホキシドまたはスルホランのようなスルホキシド類およびスルホン類、石油画分、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレンまたはクロロホルムのような炭化水素類および塩素化炭化水素である。２種以上の溶媒の混合物、例えば水とアルコールの混合物、水と酸との混合物またはアルコールと酸との混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒はメタノールおよびエタノールのようなアルコール類である。
【００２５】
反応は一般的に０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１３０℃の温度で行なう。特に好ましくは、使用する溶媒または溶媒混合物の沸点で、例えば、メタノールまたはエタノールの沸点で、還流下に反応を行なう。反応時間は個々の場合により決定され、例えば反応相手の反応性および反応条件に応じて異なる。反応は一般的に、沸点においてメタノールまたはエタノール中で行なう場合は、１時間〜１０時間後で終了する。反応混合物の後処理は定法により行なうことができ、生成物は所望により慣用の精製方法により、例えば、再結晶またはクロマトグラフィーにより精製できる。
【００２６】
式IIIの遊離のヒドラジンを使用する場合は、多くの場合、酸触媒存在下に式IIのジカルボニル化合物と反応させることが特に好都合である。適する触媒は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機のカルボン酸およびスルホン酸、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸、アンモニウム塩またはリン酸水素塩のような酸性の塩、または酸性イオン交換剤である。特定のpHに設定したり、緩衝系存在下に行なうことが好ましい場合もある。酸触媒を用いて例えばアセタールまたはケタールのような前駆体から式IIのジカルボニル化合物を遊離させることも可能であり、即ち、ジカルボニル化合物はこのような前駆体の形態で用いることもできる。好ましくは酢酸の存在下式IIIの遊離のヒドラジンに式IIの化合物を反応させる。添加する酸触媒の種類と量は、個々の場合により決定され、例えば反応相手の反応性、溶媒または使用する温度により異なる。例えば酢酸のような酸を使用する場合は、これは使用量に応じて溶媒と触媒の両方として作用することができる。ヒドラジンの酸付加塩、例えばＲ4′−(ＣＨ2)n−置換塩化ヒドラジニウムまたは硫酸ヒドラジニウムを遊離のヒドラジンの代わりに使用する場合は、触媒的に作用する酸性化合物をこの方法において予め反応混合物中に導入する。ヒドラジニウム塩を使用する場合は、多くの場合、所定量の塩基を添加することにより、例えば、酢酸ナトリウムあるいは別の緩衝物質を反応混合物に添加することにより、既に導入されている酸の一部を緩衝して望ましいpHとするのが好都合である。
【００２７】
反応のために好都合に用いられる式IIおよびIIIの化合物の比は、個々の場合により異なる。その比は概ね１：１であるが、反応相手の量を相対的に少なくしたり、あるいは、大過剰にすることも可能である。例えば一方の反応体が多段階合成により調製される高経費の物質であり他方の反応体が容易に得られるものである場合は、後者を過剰量、例えば１.１〜５倍モル量使用することが望ましい。
式Ｉｅ′の化合物を得るための式IIおよびIIIの化合物の反応において、基とｎが式IIおよびIIIで記載した定義を有し、使用する反応条件により単離できる式IVのヒドラゾンをまず中間体として形成してよい。個々の場合に応じて、溶媒、温度および触媒のような反応条件を選択することにより、まず反応は式IVのヒドラゾンの形成のみを進めて、次にこれを別の段階で環化して式Ｉｅ′のピラゾールとするように反応を行なうことが好都合な場合がある。しかしながら、ピラゾールが直接形成される方法で反応を行なうことが好都合な場合もある。反応を２段階で行なう場合は、式IVのヒドラゾンは実質的に単離して環化に付すか、あるいは、ヒドラゾン調製の反応混合物を使用して例えば温度上昇および／または触媒添加により環化を行ってもよい。
【００２８】
【化９】
0004426660.tif 000006
【００２９】
反応条件および反応相手の反応性に応じて、式IIIのヒドラジンのＮＨ2基は、式IIの複素環に隣接するカルボニル基の代わりに、基Ｒ3′に隣接するカルボニル基と反応する場合もある。その場合、反応は望ましくない式VIの異性体ピラゾールの形成に進む場合もあり、ここでも、まず式Ｖのヒドラゾンを中間体として形成し、これを適宜、単離してよい。式ＶおよびVIにおいて、基およびｎは式IIおよびIIIに関して既に記載した定義を有する。式IIおよびIIIの化合物の反応により異性体ピラゾールＩｅ′とVIの混合物が形成される場合は、これらは定法により、例えば、再結晶または特にクロマトグラフィーにより各成分に分離することができる。異性体混合物の分離はヒドラゾンの段階で行なうこともできる。
基Ｒ2とＲ3がそれらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する本発明の式Ｉの化合物、即ち、式Ｉａの化合物は、式VIIの化合物を式IIIのヒドラジンまたはその塩と反応させることにより製造できる。式VII、VIIIおよびＩａ′において、基Ｘ、Ｒ1′、Ｒ1a′、Ｒ4′、Ｒ5′および数字ｎは上記したＸ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4、Ｒ5およびｎの定義を有するが、これらの基における官能基が保護された形態または前駆体として存在することも可能である。式Ｉａ′、VIIおよびVIIIにおいて、ｙは上記した定義を有し、即ち、ｙはここでは０、１、２、３または４であってよい。式VIIおよびVIIIにおけるＺ1は脱離基、例えば、ハロゲンまたは別の適当な基、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。Ｚ1は好ましくはフッ素である。次いで適当な場合には、保護された形態または前駆体として存在する基を次反応段階でＲ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ5の上記定義において記載した所望の官能基に変換することにより、式Ｉａ′の化合物から本発明の式Ｉａの化合物を得ることができる。
【００３０】
【化１０】
0004426660.tif 000007
【００３１】
式IIおよびIIIの化合物の反応の場合と同様、式VIIおよびIIIの化合物の反応においても、原料の反応性や反応条件に応じて、ヒドラゾンは同じくまず中間体、即ち単離可能な式VIIIの化合物として形成してよい。個々の場合に応じて、溶媒、温度および触媒のような反応条件を選択することにより、式IIIおよびVIIの化合物の反応をまず式VIIIのヒドラゾンまで進行するような方法で行ない、そして別の段階でこれを環化して式Ｉａ′のインダゾールとすることが好都合な場合があるが、インダゾールが直接形成される方法で反応を行なうことが望ましい場合もある。別の場合では、原料の反応性に応じて、反応を２段階で行ない、第２段階、式VIIIのヒドラゾンから式Ｉａ′のインダゾールへの環化の反応条件を変更することが適する場合もある。即ち、例えば、式VIIまたは式VIIIの化合物における基Ｚ1がベンゼン環上の置換基により活性化されない場合は、酸触媒の存在下、式VIIおよびIIIの化合物をまず縮合して式VIIIのヒドラゾンとし、第２の段階においてヒドラゾン基のβ窒素原子の親核性を増大させる塩基の存在下で操作することにより環化を行なうことが一般的に好都合である。反応を２段階で行なう場合は、式VIIIのヒドラゾンは実質的に単離して環化に付すか、あるいは、ヒドラゾン製造の反応混合物を使用してヒドラゾンを単離することなく環化に用いてよい。
【００３２】
溶媒、反応温度、触媒、比等に関する式IIおよびIIIの化合物の反応に関する上記記述は、式VIIおよびIIIの化合物の反応にも相応に適用される。式VIIの化合物と式IIIのヒドラジンまたはその塩の反応は同じく、溶媒または分散体中で行なうのが好ましい。ここでもまた、適当な溶媒は例えば、水、アルコール類、エーテル類、エチレングリコールおよびジおよびトリエチレングリコールのモノエーテル類およびジエーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、酸、スルホキシド類およびスルホン類、炭化水素および塩素化炭化水素である。これらの溶媒の例は上記したとおりである。２種以上の溶媒の混合物を使用することも可能である。ここでもまた、好ましい溶媒はメタノールおよびエタノールのようなアルコール類である。また反応は一般的に０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１３０℃の温度で行なう。特に好ましくは、反応は使用する溶媒の沸点において、例えば、メタノールまたはエタノールの沸点において還流下に行なう。
式IIIの遊離のヒドラジンを使用する場合は、多くの場合、酸性触媒の存在下式VIIの化合物との反応を行なうのが特に好都合である。この場合にも上記説明を当てはめることができる。また酢酸の存在下式IIIの遊離のヒドラジンに式VIIの化合物を反応させることが好ましい。遊離のヒドラジンの代わりにヒドラジンの酸付加塩を使用する場合は、やはり、多くの場合、所定量の塩基を添加することにより、例えば、酢酸ナトリウムを添加することにより、導入された酸の一部を緩衝して望ましいpHとするのが好都合である。
【００３３】
既に記載したとおり、式VIIおよびIIIの化合物の反応は式VIIIのヒドラゾンの段階で中断することができる。ヒドラゾン基のβ窒素原子による芳香族上の基Ｚ1の親核置換がおこなわれる式Ｉａ′のインダゾールを得るための第２段階におけるヒドラゾンの環化は、例えば溶媒または分散剤中で加熱することにより、個々の場合における反応性に応じて行なうことができる。多くの場合、塩基の添加が好都合である。式Ｉａ′の化合物の製造における環化を別段階でおこなう場合は、その段階は好ましくは、塩基の存在下で行なう。適当な塩基は、例えば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物、アミド類、アルコキシド類またはリチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムのようなアルカリ金属またはマグネシウムまたはカルシウムのようなアルカリ土類金属の有機金属化合物である。好ましい塩基は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノールのアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドである。２種以上の塩基の混合物を使用することも可能である。これらの塩基は好ましくは、等モル量、または過剰量、通常は１〜３倍モル量使用する。
別段階におけるインダゾールへの式VIIIのヒドラゾンの環化のための適当な溶媒または分散剤は、例えば、水、アルコール類、エーテル類、エチレングリコールおよびジおよびトリエチレングリコールのモノエーテル類およびジエーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、スルホン類、炭化水素および塩素化炭化水素である。これらの溶媒の例は上記したとおりである。２種以上の溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基の存在下の環化のための好ましい溶媒は、非プロトン性溶媒、特に両極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドである。
【００３４】
別段階における式VIIIのヒドラゾンの環化は、一般的に０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１３０℃の温度で行なう。やはり、環化は使用する溶媒または溶媒混合物の沸点において還流下に行なうのが特に好ましい。定法により後処理を行なう。
式IIIのＲ4′−(ＣＨ2)n−置換ヒドラジンとの式VIIの化合物の反応の他に、式ＩａまたはＩａ′の化合物を製造するための更に別の方法は、式IXのアシルヒドラジンとの式VIIの化合物の反応である。式IXにおいて、Ｒは例えばアルキル基例えば、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基、例えばメチル基またはｔ−ブチル基またはアリール基、例えばフェニル基であり、これは未置換であるか置換されていてよい。式IXの化合物の適当な例は、ベンズヒドラジドである。式VIIとIXの化合物の反応は式VIIとIIIの化合物の反応に関して上記した条件と同様の条件下に行なうことができる。上記説明は全てここでも相応に適用される。１段階または２段階で行なうことのできる式VIIとIXの化合物の反応ではまず式VIIIまたはＩａ′に相当しＲ4′−(ＣＨ2)n−のかわりに基Ｒ−ＣＯを有するアシルヒドラゾンまたはアシルインダゾールが形成される。アシル基の除去の後、これらの化合物からＸ、Ｒ1′、Ｒ1a′、Ｒ5′およびｙが上記式Ｉａ′、VIIおよびVIIIで示した定義を有する式Ｘのインダゾールが得られる。
【００３５】
【化１１】
0004426660.tif 000008
【００３６】
アシル基の除去のためには、アシル化合物をまず単離してよいが、単離することなく容器内で除去を行なうこともできる。アシル基は例えば、酸性または塩基性の条件下、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを用いる等して加水分解を行なうことにより慣用的な方法で除去することができる。これは水中または水を含有する有機の溶媒または分散剤中で行なうことができる。反応温度および反応時間は個々の場合に応じたものであり、一般的に反応は室温〜１００℃で行なう。１位が未置換の式Ｘのインダゾールは慣用的な方法により単離することができ、あるいは、次反応に直接用いることもできる。次に式Ｘのインダゾールを式XIのアルキル化剤との反応により式Ｉａ′の１−置換インダゾールに変換することができる。式XIにおいて、Ｒ4′およびｎは上記したとおりであり、Ｚ2は脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素またはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである。一般的に式XIのアルキル化剤は等モル量または過剰量、例えば１〜３倍モル量使用する。
【００３７】
式Ｘの化合物のアルキル化は慣用的なアルキル化条件下で行なうことができる。好ましくは溶媒または分散剤中、例えば、水、アルコール、エーテル、エチレングリコールまたはジおよびトリエチレングリコールのモノエーテルまたはジエーテル、ケトン例えばアセトンまたはメチルエチルケトン、エステル、アミド、ニトリル、スルホキシドまたはスルホン、炭化水素または塩素化炭化水素中で行なう。これらの溶媒の例として上記したものをここでも適用する。２種以上の溶媒の混合物、例えば有機溶媒と水との混合物を使用することも可能である。アルキル化は好ましくは水中、または両極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で行なう。アルキル化は一般的に０〜１５０℃、好ましくは２０〜１３０℃の温度で行なう。アルキル化は特に好ましくは、使用する溶媒の沸点で還流下に行なう。
【００３８】
式XIの化合物を用いた式Ｘの化合物のアルキル化は好ましくは塩基を添加しながら行なう。適当な塩基は例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属またはマグネシウムまたはカルシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、酢酸塩水素化物またはアルコキシドである。塩基の混合物を使用することも可能である。一般的に、塩基は、等モル量または過剰量、例えば１〜３倍モル量で使用する。特に好ましくは、アルキル化ジメチルホルムアミド中カリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムを用いるか、または、水中水酸化ナトリウムを用いて行なう。反応混合物の後処理は、定法により行なうことができ、生成物は所望により慣用的な精製方法で、例えば再結晶またはクロマトグラフィーにより精製できる。
【００３９】
既に記載したとおり、式Ｉａ′および式Ｉｅ′の化合物における基Ｒ1′、Ｒ1a′、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ4′およびＲ5′およびｙは、上記合成方法で得られる式Ｉａ′およびＩｅ′の反応生成物が本発明の式ＩａおよびＩｅの化合物を構成するためには、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の定義で記載した定義を有する。しかしながら、記載した合成方法により得られる式Ｉａ′およびＩｅ′の化合物において種々の構造上の変更を行なうことも可能である。既に記載したとおり、これは合成の間保護された形態で存在していた官能基を遊離させることができる。しかしながら、本発明の式Ｉａ′およびＩｅ′の化合物に慣用の化学的方法で別の官能基を導入することや、あるいは、慣用の方法で本発明の化合物中に存在する構造的要素や官能基を変更することも可能である。これらの方法は当業者には知られており、標準的な著作物である例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Thieme-Verlag, StuttgartまたはOrganic Reactions, John Wiley & Sons, New Yorkに詳しく記載されている。式Ｉａ′およびＩｅ′の化合物の反応性に応じて反応条件を調節することが必要となる場合があるが、これは当業者が問題なく行えることである。以下の反応様式を例示する。
【００４０】
カルボン酸エステルのカルボン酸またはアルコールへの加水分解
酸存在下のアルコールを用いたエステル化によるカルボン酸からカルボン酸エステルへの変換、カルボン酸の容器内活性化およびアミンまたはアルコールとの反応によるカルボン酸からカルボキサミド（＝アミノカルボニル化合物またはカルバモイル化合物）への、またはカルボン酸エステルへの変換、または、酸またはその塩と塩素化剤、例えばチオニルクロリド、オキサリルクロリドまたはハロゲン化リンとの反応によるカルボン酸から反応性誘導体、例えばカルボニルクロリドへの変換、および、反応性誘導体のアルコールおよびアミンとの反応によるカルボン酸エステルおよびカルボキサミドの生成。
例えばハロゲン化リンを用いたスルホン酸またはその塩からスルホニルクロリドへの変換、および、スルホニルクロリドとアミンとの反応によるスルホンアミドの生成。
カルボン酸誘導体の還元によるアルデヒドまたはアルコールの生成およびアルデヒドおよびケトンからアルコールへの還元、および有機金属化合物、例えばグリニャール試薬または有機リチウム化合物のカルボン酸基またはアルデヒドまたはケトン基への添加に伴うケトンまたはアルコールの形成。
【００４１】
アルコールの酸化によるアルデヒドまたはケトンの生成。
アルコールのエーテル化、ハロゲン化およびエステル化。
ニトロ化合物の還元によるアミンの生成。
活性化剤の存在下カルボン酸を用いた、または反応性カルボン酸誘導体、例えばカルボニルクロリドを用いたアミンのアシル化によるカルボキサミドの生成、およびアミンとスルホニルクロリドとの反応によるスルホンアミドの生成。
脂肪族炭素原子の親核置換、例えば、アミンまたはメルカプタンとのハロゲン化合物の反応。
官能基による炭素環または複素環芳香族環における水素原子の置き換えによる親電子芳香族置換、例えば、ハロゲン化、アミノメチル化、ホルミル化、アシル化、スルホン化。
式IIおよびVIIの原料は既知物質を用いるか、または、文献記載の定法により既知化合物から製造できる。式IIの１,３−ジカルボニル化合物は例えばエステル縮合、またはβケトエステルのアシル化、その後のエステル基の除去により得ることができる。式VIIの芳香族物質は例えば、安息香酸誘導体、例えばアシルクロリドを用いたフラン、チオフェンおよびピロールのFriedel-Craftsアシル化により得ることができる。これらの反応に関する詳細は、Houben-WeylまたはOrganic Reactions（上記）のような標準的な著作物に記載されている。式IIIおよびIXのヒドラジンおよび式XIのアルキル化剤もまた既知物質とするか、または、上記標準的著作物に記載されたよく知られた方法により製造できる。
【００４２】
本発明の式Ｉの化合物は可溶性グアニレートシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化を介してｃＧＭＰ濃度を増大させるため、ｃＧＭＰ濃度の低下または減少に関る、あるいはこれにより生じる、あるいはその治療または予防のために現在のｃＧＭＰ濃度を上昇させることが望ましい疾患の治療および予防のための有用な薬剤である。式Ｉの化合物によるｓＧＣの活性化は、例えば以下に記載する活性検定試験で調べることができ、そして臓器に対するその作用は、例えばラット大動脈弛緩の測定により調べることができる。
低ｃＧＭＰ濃度に関る、あるいはｃＧＭＰ濃度の上昇が望ましい、そしてその治療および予防のために式Ｉの化合物を使用することが可能な疾患および病理学的状態は、例えば、心臓血管疾患、例えば、内皮細胞機能障害、拡張期機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定および不安定の狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、冠動脈不全または肺緊張亢進症、または、勃起機能不全、気管支喘息、慢性腎不全および糖尿病である。式Ｉの化合物は更に、肝硬変の治療のため、そして退行的伝達物質ＮＯと部分的相乗作用を有することから、制限された記憶活動または学習能力を改善するために使用できる。
【００４３】
式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩は、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに対して、それ自体医薬として、または組合わせて、または製剤の形態で投与することができる。従って、本発明は医薬として使用するための式Ｉの化合物および生理学的に許容し得るその塩、ｃＧＭＰ平衡撹乱を正常化するためのその使用、および、特に、上記症候群の治療および予防のためのその使用、並びにこの目的のための医薬の調製のためのその使用を提供する。更にまた本発明は慣用的な製薬上許容し得る担体および添加剤と共に式Ｉの化合物および／または生理学的に許容し得るその塩の少なくとも１種の有効量を活性成分として含有する製剤を提供する。
医薬は経口で、例えば丸薬、錠剤、ラッカー錠剤、糖コーティング錠剤、顆粒、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性の溶液、シロップ、乳液または懸濁液の形態で、または、直腸投与により、例えば坐薬の形態で投与できる。しかしながら、投与はまた、非経腸で、例えば、皮下、筋肉内または静脈内投与により、注射または輸液用の溶液の形態で行なうこともできる。その他の適当な投与形態は、例えば軟膏、チンキ、スプレーまたは経皮治療システムの形態での例えば、経皮または局所投与、または、鼻内スプレーまたはエアゾル混合物の形態の吸入投与、または、例えばマイクロカプセル、移植片またはロッド材である。好ましい投与形態は、例えば治療対象となる疾患やその重症度により異なる。
【００４４】
製剤は通常式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩を０.５〜９０重量％含有する。製剤の調製は、それ自体知られた方法で行なうことができる。この目的のためには、式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩の１種以上を固体または液体の医薬用担体および／または補助剤の１種以上とともに、そして所望により、治療または予防作用を有する別の医薬活性化合物と組合わせて、適当な投与形態または剤形とし、これをヒトまたは獣医療用途の医薬として使用する。
丸薬、錠剤、糖コーティング錠剤およびハードゼラチンカプセルの調製のためには、例えば乳糖、澱粉、例えばトウモロコシ澱粉、または澱粉誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用できる。ソフトゼラチンカプセルおよび坐薬用の担体は、例えば、油脂類、ワックス、半固体および液体のポリオール類、天然油または硬化油などである。溶液、例えば注射用溶液または乳液またはシロップの調製のための適当な担体は、例えば、水、生理食塩水、アルコール、例えばエタノール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油などである。式Ｉの化合物および生理学的に許容されるその塩を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射用または輸液用の製剤の調製のために用いることも可能である。マイクロカプセル、移植片またはロッド材のための適当な担体は、例えばグリコール酸および乳酸の共重合体である。
【００４５】
活性化合物と担体以外に、製剤はまた慣用的な添加剤、例えば、充填剤、錠剤崩壊剤、バインダー、潤滑剤、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、保存料、甘味料、着色料、フレーバーまたは芳香剤、濃厚化剤、希釈剤、緩衝物質、別の溶媒または安定化剤またはデポ効果付与剤、および浸透圧調節用の塩、コーティング剤または抗酸化剤も含有できる。
投与する式Ｉの活性化合物および／または生理学的に許容されるその塩の用量は、個々の症例に応じて異なり、慣用どおり最適な作用を達成するために個々の状況に合わせる。即ち、治療すべき疾患の性質と重篤度、治療対象であるヒトまたは動物の性別、齢、体重および個体の応答性、使用する化合物の薬効と作用持続時間、治療が緊急、長期または予防的なものであるかどうか、あるいは、式Ｉの化合物の他に別の活性化合物を投与するかどうかにより異なる。有効な結果を得るためには、一般的に約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg／kg、特に０.３〜５mg／kg（各々mg／kg体重）の一日当たり用量が体重約７５kgの成人に投与するのに適している。一日当たり用量は単回投与により、あるいは、特に高用量を投与する場合は数回に分割して、例えば２回、３回または４回の個別用量で投与することができる。場合により、個体の応答に応じて所定の一日当たり用量範囲から上方または下方に外れる場合がある。製剤は通常は式Ｉの活性化合物および／または生理学的に許容されるその塩を投与単位当たり０.２〜５００mg好ましくは１〜２００mg含有する。
【００４６】
式Ｉの化合物は、可溶性グアニレートシクラーゼを活性化させる。この性質により、ヒト用薬剤および獣医療薬剤中の医療活性化合物として使用する他に、研究用試薬として、または、グアニル酸シクラーゼに対する作用を目的とする生化学的研究用の手段として、そしてまた、診断目的のために、例えば細胞または組織の試料のin vitro診断において使用することもできる。式Ｉの化合物およびその塩は更に、上記したとおり、他の医薬活性化合物の製造のための中間体としても使用できる。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、これを制限するものではない。
実験の記載において用いた略記方法は以下の通りである。
ＲＴ：室温、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
【００４７】
実施例１
１−ベンジル−３−（５−カルボキシ−２−フリル）インダゾール、カリウム塩（出発物質）
１ａ）  ５−（２−フルオロベンゾイル）フラン−２−カルボン酸
メチル−５−（２−フルオロベンゾイル）フラン−２−カルボキシレート１３２.６ｇ（０.５３モル）を水３５０ml中の水酸化カリウム３１.４７ｇ（０.５６モル）の溶液に導入し、混合物を７０℃に加熱した。１時間後、溶液を濾過し、濃塩酸で酸性化した。沈殿を吸引濾過し、エタノールから再結晶させた。これにより標題化合物１０６.３ｇ（８５％）を得た。融点；１９５〜１９６℃
【００４８】
１ｂ）  １−ベンジル−３−（５−カルボキシ−２−フリル）インダゾール、カリウム塩
５−（２−フルオロベンゾイル）フラン−２−カルボン酸７０.２６ｇ（０.３モル）をまずメタノール３５０ml中に入れ、ベンジルヒドラジン１０９.９５ｇ（０.９モル）を添加し、氷酢酸８mlを添加後、混合物を６時間還流下に加熱した。後処理は混合物をロータリーエバポレーターで濃縮することにより行い、残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層を２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、得られた残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。この方法で得られた５−（２−フルオロベンゾイル）フラン−２−カルボン酸ベンジルヒドラゾン（融点；１４７℃（分解））６８.３ｇ（０.２０モル）をＤＭＦ４００mlに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド４５.３８ｇ（０.４０モル）を導入し、混合物を３０分間還流下に加熱した。沈殿を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、エタノール／水（９５：５）から再結晶させた。これにより標題化合物５７.７ｇ（５４％）を得た。母液中に残留していた前駆体を相応に環化させることにより生成物２５.９ｇを得た。融点；＞３００℃
1H-NMR(D6-DMSO):δ＝5.73(s,2H,CH2), 6.68(d,1H,H-3′), 6.92(d,1H,H-4′), 7.18-7.38(m,6H,フェニル-H,H-5), 7.45(t,1H,H-6), 7.75(d,1H,H-7), 8.18(d,1H,H-4)
【００４９】
実施例２
１−ベンジル−３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）インダゾール（出発物質）
１−ベンジル−３−（５−カルボキシ−２−フリル）インダゾール、カリウム塩５２.４ｇ（０.１５モル）をまずトルエン１２５０mlに導入し、無水エタノール２００mlおよび濃硫酸５０mlを添加後、混合物を水分離器上で還流下に撹拌した。３時間後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留した油状物を水／酢酸エチルに溶解し、水相を分離した。有機相を水および７.５％濃度のＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をイソプロパノールから再結晶させた。これにより標題化合物３７.８ｇ（７３％）を得た。融点；９８〜９９℃
【００５０】
実施例３
１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾール（出発物質）
リチウムアルミニウムハイドライド２.０６ｇ（５４.６ミリモル）をまず無水ＴＨＦ ２５０mlに導入し、ＴＨＦ ２５０ml中の１−ベンジル−３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）インダゾール１８.８ｇ（５４.６ミリモル）の溶液を滴加した。４５分後、混合物を２５％濃度の炭酸カリウム溶液と混合し、３０分間室温で撹拌し、沈殿を吸引濾過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせた有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をイソプロパノールから再結晶させた。これにより標題化合物１１.０ｇ（６７％）を得た。融点；１１３〜１１４℃
【００５１】
以下の化合物を適宜製造した。
実施例４
３−（５−カルボキシ−２−フリル）−１−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）インダゾール  融点；２５６〜２５７℃
実施例５
３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）−１−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）インダゾール  融点；１２８〜１２９℃
実施例６
３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）−１−（３.５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）インダゾール  融点；１３６〜１３８℃
【００５２】
実施例７
１−ベンジル−３−（５−（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）−２−フリル）インダゾール
１−ベンジル−３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）インダゾール２００ml（０.６ミリモル）をエチレングリコールに溶解し、１.５時間還流下に加熱した。後処理のために、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。これにより標題化合物６８mg（３１％）を得た。
1H-NMR(D6-DMSO):δ＝3.72(q,2H,CH2-OH), 4.31(t,2H,CH2-C-OH), 4.93(t,1H,OH), 6.78(s,2H,CH2-フェニル), 7.23(d,1H,H-3′), 7.23-7.40(m,6H,フェニル-H,H-5), 7.50(d,1H,H-4′), 7.50(t,1H,H-6), 7.83(d,1H,H-7), 8.16(d,1H,H-4)
【００５３】
実施例８
１−ベンジル−３−（５−メトキシカルボニル−２−フリル）−５−ニトロインダゾール
８ａ）  メチル５−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）フラン−２−カルボキシレート
乾燥四塩化炭素５０ml中のメチルフラン−２−カルボキシレート２４.７ｇ（０.２モル）の溶液を乾燥四塩化炭素１００ml中の塩化鉄（III)２ｇおよび２−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロリド２９.０ｇ（０.１４モル）の懸濁液に滴加し、混合物を１４時間還流下（８０℃）に加熱した。次にメタノール５０mlを添加し、混合物を３０分間室温で撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、イソプロパノールから再結晶させた。これにより標題化合物３.５ｇ（９％）を得た。融点；１３４〜１３５℃
【００５４】
８ｂ）  １−ベンジル−３−（５−メトキシカルボニル−２−フリル）−５−ニトロインダゾール
メチル５−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）フラン−２−カルボキシレート２.６ｇ（９ミリモル）およびベンジルヒドラジン３.３１ｇ（２７ミリモル）を予めメタノール約６０ml中に導入し、氷酢酸０.２mlを添加した後、１５分間還流下に加熱した。沈殿を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、真空乾燥キャビネット中室温で乾燥した。粗生成物をジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物２.９ｇ（８５％）を得た。融点；１７１〜１７３℃
【００５５】
実施例９
５−アミノ−１−ベンジル−３−（５−メトキシカルボニル−２−フリル）インダゾール
１−ベンジル−３−（５−メトキシカルボニル−２−フリル）−５−ニトロインダゾール０.９ｇ（２.４ミリモル）を穏やかに加温しながらメタノール／ＴＨＦ（１：１）１００ml中に溶解し、水５０ml中のナトリウムジチオナイト２.５ｇ（１４.４ミリモル）の溶液を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。後処理のために混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（９８.５：１.５）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。これにより標題化合物１４０mg（１７％）を得た。融点；１９５〜１９６℃
【００５６】
実施例１０
５−アミノ−１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾール
ＴＨＦ５ml中の５−アミノ−１−ベンジル−３−（５−メトキシカルボニル−２−フリル）インダゾール８０mg（０.２３ミリモル）の溶液をＴＨＦ５ml中のリチウムアルミニウムハイドライド０.０１ｇ（０.３ミリモル）に滴加し、混合物を室温で撹拌した。３時間後、２５％濃度のＫ2ＣＯ3溶液を１０ml添加し、３０分間撹拌し続けた。沈殿を吸引濾過し、沸騰ＴＨＦで抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、残留物を９５：５ ジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。これにより標題化合物２１mg（２９％）を得た。融点；１５６℃
【００５７】
実施例１１
１−ベンジル−３−(５−カルボキシ−２−フリル）−６−ニトロインダゾール
１１ａ）  メチル５−（２−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）フラン−２−カルボキシレート
四塩化炭素８０ml中の塩化鉄（III）８.４ｇ、２−フルオロ−４−ニトロベンゾイルクロリド４４.８ｇ（０.２２モル）およびメチルフラン−２−カルボキシレート３３.４ｇ（０.２６モル）を２日間還流下に加熱した。後処理のためにメタノール１００mlを添加し、混合物を１０分間撹拌し、次に濃縮し、残留物を酢酸エチル／水中に溶解し、有機相を繰り返しＮａ2ＣＯ3溶液で抽出した。酢酸エチル相を乾燥し濃縮した後の残留物をメタノールで抽出し、不溶性の画分をジクロロメタンを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。これにより標題化合物１９.０ｇ（２９％）を得た。融点；１３６〜１３８℃
【００５８】
１１ｂ）  ５−（２−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）フラン−２−カルボン酸
メチル５−（２−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）フラン−２−カルボキシレート１４.５ｇ（４９ミリモル）を０.１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２００mlに添加し、混合物を３日間室温で撹拌した。次に混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ４とし、アイスバス中で３０分間冷却し、吸引濾過した。これにより標題化合物８.６ｇ（６２％）を得た。融点；１７０℃（分解）
1H-NMR(D6-DMSO)：δ=7.39(d,1H,H-4′), 7.50(d,1H,H-3′), 8.00(dd,1H,H-6), 8.25(dd,1H,H-5), 8.34(dd,1H,H-3)
【００５９】
１１ｃ）  １−ベンジル−３−（５−カルボキシ−２−フリル）−６−ニトロインダゾール
５−（２−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）フラン−２−カルボン酸８.５ｇ（３０ミリモル）をメタノール１００mlに溶解し、ベンジルヒドラジン１１.２ｇ（９１ミリモル）と混合し、混合物を７時間還流下に加熱した。次に混合物を水に注ぎこみ、濃塩酸でｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。環化のために、粗製の中間体をＤＭＦ５０mlに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド６.８ｇ（６１ミリモル）を添加し、混合物を３時間還流下に加熱した。後処理のために、混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸でｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、残留物を酢酸エチル／氷酢酸（６０：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。これにより油状物として標題化合物８ｇ（約７３％）を得た。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=5.96(s,2H,CH2), 7.22-7.41(m,7H,フェニル-H,H-3′,H-4′), 8.13(dd,1H,H-5), 8.38(d,1H,H-4), 8.93(d,1H,H-7)
【００６０】
実施例１２
３−（５−カルボキシ−２−フリル）−１−（２−フェニルエチル）インダゾール
エタノール５０ml中の５−（２−フルオロベンゾイル）フラン−２−カルボン酸５ｇ（２１ミリモル）、（２−フェニルエチル）ヒドラジニウムスルフェート１２ｇ（５１ミリモル）および酢酸ナトリウム８.４ｇ（１０２ミリモル）を１２時間還流下煮沸した。次に混合物を濃縮し、水／酢酸エチルと共に撹拌し、酢酸エチル相を分離し、乾燥し、濃縮した。精製のために、粗製の中間体（ヒドラゾン）をジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ヒドラゾン４ｇ（１１.３ミリモル）をＤＭＦ２０mlに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド２.５ｇ（２３ミリモル）と共に３時間還流下に加熱した。沈殿した標題化合物の酸のカリウム塩を吸引濾過した。濃縮した濾液をジクロロメタン／メタノール（７：３）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。これにより標題化合物を合計１.９ｇ（２７％、酸について計算）得た。副生成物として３−（５−カルボキシ−２−フリル）インダゾールが生成した。融点；分解＞１９０℃
1H-NMR(D6-DMSO):δ=3.20(t,2H,CH2-フェニル), 4.65(t-2H,CH2-N), 7.00(m,2H,H-3′,H-4′), 7.13-7.23(m,6H,フェニル-H,H-5), 7.38(t,1H,H-6), 7.60(d,1H,H-7), 8.14(d,1H,H-4)
【００６１】
実施例１３
３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）−１−（２−フェニルエチル）インダゾール
３−（５−カルボキシ−２−フリル）−１−（２−フェニルエチル）インダゾール０.８ｇ（２.４ミリモル）をエタノール２５ml、トルエン１５０mlおよび濃硫酸２mlと混合し、３時間水分離器上で加熱した。ロータリーエバポレーターで濃縮後得られた残留物をジクロロメタン／ヘキサン（２：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物４００mg（４６％）を得た。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.40(t,3H,CH3), 3.34(t,2H,CH2-フェニル), 4.35(q,2H,OCH2), 4.73(t,2H,CH2-N), 7.08-7.37(m,6H,フェニル-H,H-3′), 7.38(t,1H,H-5), 7.45(t,1H,H-6), 7.48(d,1H,H-4′), 7.65(d,1H,H-7), 8.10(d,1H,H-4)
【００６２】
実施例１４
３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）−１−（２−フェニルエチル）インダゾール
ＴＨＦ１０ml中の３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）−１−（２−フェニルエチル）インダゾール３００mg（０.８３ミリモル）の溶液をＴＨＦ１０ml中のリチウムアルミニウムハイドライド３１.５mg（０.８３ミリモル）に滴加した。１時間後、混合物を２５％濃度の炭酸カリウム溶液と混合し、沈殿を分離し、ＴＨＦで洗浄した。合わせたＴＨＦ濾液を乾燥し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物２００mg（７５％）を得た。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=3.20(t,2H,CH2-フェニル), 4.53(bs,2H,CH2O), 4.66(t,2H,CH2-N), 6.50(d,1H,H-3′), 6.98(d,1H,H-4′), 7.15-7.27(m,6H,フェニル-H,H-5), 7.38(t,1H,H-6), 7.58(d,1H,H-7), 8.08(d,1H,H-4)
【００６３】
実施例１５
３−（５−カルボキシ−２−フリル）インダゾール
エタノール５０ml中の５−（２−フルオロベンゾイル）フラン−２−カルボン酸２.５ｇ（１１ミリモル）、ベンズヒドラジド３.２８ｇ（２４ミリモル）および氷酢酸２滴を１０時間還流下に加熱した。その後混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を水に溶解し、２Ｎ重ＮａＨＣＯ3溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。２Ｎ塩酸で水相を酸性とし酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をＴＨＦ２５mlに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド２.７４ｇ（２４.２ミリモル）を添加し、混合物を１.５時間還流温度で加熱した。冷却後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水相を酸性とした際に形成した沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、４０℃の真空乾燥キャビネット中で乾燥した。これにより標題化合物１.８８ｇ（７５％）を得た。融点；２０５℃（分解）
1H-NMR(D6-DMSO)：δ=7.15(d,1H,H-3′), 7.28(t,1H,H-5), 7.40(d,1H,H-4′), 7.48(t,1H,H-6), 7.63(d,1H,H-7), 8.15(d,1H,H-4), 13.1(bs,1H,COOH), 13.54(bs,1H,H-1)
【００６４】
実施例１６
３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）インダゾール
トルエン６０mlおよびエタノール２０ml中の３−（５−カルボキシ−２−フリル）インダゾール１.７５ｇ（７.７ミリモル）および濃硫酸２.５mlを水分離器上で加熱した。慣用的な後処理により標題化合物１.２ｇ（６０％）を得た。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.36(t,3H,CH3), 4.35(q,2H,CH2), 7.10(d,1H,H-3′), 7.30(t,1H,H-5), 7.44(t,1H,H-6), 7.46(d,1H,H-4′), 7.64(d,1H,H-7), 8.13(d,1H,H-4), 13.60(bs,1H,H-1)
【００６５】
実施例１７
１−（（５−クロロ−２−チエニル）メチル）−３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）インダゾール
３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）インダゾール６００mg（２.３ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド２６５mg（２.４ミリモル）を予めＤＭＦ１０ml中に入れ、ＤＭＦ１ml中の２−クロロ−５−（クロロメチル）チオフェン４３０mg（２.６ミリモル）を滴加し、混合物を２時間室温で撹拌した。慣用的な後処理により標題化合物３５０mg（４１％）を得た。融点；１２４〜１２６℃
【００６６】
実施例１８
１−（（５−クロロ−２−チエニル）メチル）−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾール
上記化合物はリチウムアルミニウムハイドライドを用いた還元により１−（（５−クロロ−２−チエニル）メチル）−３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）インダゾールから実施例１４と同様にして製造した。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=4.50(d,2H,CH2O), 5.35(t,1H,OH), 5.88(s,2H,N-CH2),  6.48(d,1H,チオフェン-H-3), 6.98(m,2H,H-3′,チオフェン-H-4), 7.26(t,1H,H-5), 7.41(d,1H,H-4′), 7.48(t,1H,H-6), 7.81(d,1H,H-7), 8.10(d,1H,H-4)
【００６７】
実施例１９
１−ベンジル−３−（５−クロロカルボニル−２−フリル）インダゾール
ベンゼン４００ml中の１−ベンジル−３−（５−カルボキシ−２−フリル）インダゾール１５ｇ（０.０５モル）およびチオニルクロリド３６.４３ｇ（０.３１モル）を３時間還流下に加熱した。冷却した混合物を濾過し濃縮した。これにより得られた標題化合物１１.９５ｇ（約７６％）と更に精製することなく次の反応に用いた。
【００６８】
実施例２０
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール
４−トリフルオロメチルアニリン０.２９ｇ（１.８ミリモル）を予めＴＨＦ２０ml中に入れ、ピリジン０.１４ｇ（１.８ミリモル）を添加し、ＴＨＦ１０ml中の１−ベンジル−３−（５−クロロカルボニル−２−フリル）インダゾール０.５ｇ（１.５ミリモル）の溶液を室温で滴加した。０.５時間後、混合物を氷水に注ぎこみ、沈殿を吸引濾過し、イソプロパノールから再結晶させた。これにより標題化合物０.４７ｇ（６９％）を得た。融点；２０５〜２０６℃
【００６９】
実施例２０と同様にして、以下の化合物を製造した。
実施例２１
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点；１３８〜１４３℃
実施例２２
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点；２０２〜２０５℃
実施例２３
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（４−ニトロフェニル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点；２０４〜２０８℃
実施例２４
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−ナフチル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点；１６７℃
【００７０】
実施例２５
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−チアゾリル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点；１６７〜１６８℃
実施例２６
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（ベンジルオキシ）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点；１４０〜１４３℃
実施例２７
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点；１９０℃
実施例２８
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点；１７５℃
実施例２９
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点；１９６〜１９７℃
【００７１】
実施例３０
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール
エタノールアミン０.２３ｇ（３.７ミリモル）を予めＴＨＦ２０mlに入れ、ＴＨＦ１０ml中の１−ベンジル−３−（５−クロロカルボニル−２−フリル）インダゾール０.５ｇ（１.５ミリモル）の溶液を滴加した。０.７５時間後、混合物を氷水に注ぎこみ沈殿を吸引濾過し、酢酸エチルから再結晶させた。これにより標題化合物０.３３ｇを得た。融点；１１９〜１２７℃
【００７２】
実施例３０と同様にして、以下の化合物を製造した。
実施例３１
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点；１５６℃
実施例３２
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（ｎ−プロピル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点；１５２℃
実施例３３
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点１６５℃
実施例３４
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点；１１３〜１２４℃
【００７３】
実施例３５
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点；１３０℃
実施例３６
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点；１１９〜１２７℃
実施例３７
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点；２１９〜２２２℃
実施例３８
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−（２−ピリジルメチル）カルバモイル）−２−フリル）インダゾール  融点；１６０℃
【００７４】
実施例３９
１−ベンジル−３−（５−カルバモイル−２−フリル）インダゾール
アンモニアを同時に導入しながら、ＴＨＦ１０ml中の１−ベンジル−３−（５−クロロカルボニル−２−フリル）インダゾール０.８ｇ（２.４ミリモル）の溶液をＴＨＦ中のアンモニアの飽和溶液２５mlに滴加した。４５分後、混合物を氷水中に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出し、有機相を１Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶させた。これにより標題化合物０.２９ｇ（３８％）を得た。融点；２５９℃
【００７５】
実施例４０
１−ベンジル−３−（５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−フリル）インダゾール
ＴＨＦ中メチルアミンの２Ｍ溶液２.９７ml（５.９４ミリモル）を予めＴＨＦ２０ml中に入れ、ＴＨＦ１０ml中の１−ベンジル−３−（５−クロロカルボニル−２−フリル）インダゾール０.８ｇ（２.４ミリモル）の溶液を室温で滴加した。１時間後、混合物を氷水に注ぎこみ、分離した油状物を酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶させた。これにより標題化合物０.４４ｇ（５５％）を得た。融点；１８２〜１８３℃
【００７６】
実施例４１
１−ベンジル−３−（５−ホルミル−２−フリル）インダゾール
乾燥四塩化炭素２００ml中の１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾール７.７ｇ（２５.３ミリモル）および活性化酸化マンガン（IV）１１ｇ（１２６.５ミリモル）を４.５時間還流下に撹拌した。後処理のために混合物を吸引濾過し、濾液を水で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶させた。これにより標題化合物４.８ｇ（６３％）を得た。融点；１０８℃
【００７７】
実施例４２
１−ベンジル−３−（５−（１−ヒドロキシプロピル）−２−フリル）インダゾール
１０℃で、ＴＨＦ中のエチル臭化マグネシウムの１Ｍ溶液１.１ml（１.１ミリモル）をジエチルエーテル２０ml中の１−ベンジル−３−（５−ホルミル−２−フリル）インダゾール３００mg（０.９９ミリモル）に滴加した。１０℃で１時間の後、混合物を氷水に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物２００mg（６１％）を得た。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=0.95(t,3H,CH3), 1.80(m,2H,CH2-C-O), 4.55(m,1H,CH-O), 5.36(bs,1H,OH), 5.78(s,2H,CH2-フェニル), 6.43(d,1H,H-3′), 6.94(d,1H,H-4′), 7.20-7.38(m,6H,フェニル-H,H-5), 7.45(t,1H,H-6), 7.75(d,1H,H-7), 8.12(d,1H,H-4)
【００７８】
実施例４２と同時にして、以下の化合物を製造した。
実施例４３
１−ベンジル−３−（５−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）−２−フリル）インダゾール  融点；１３８〜１３９℃
実施例４４
１−ベンジル−３−（５−（１−ヒドロキシプロプ−２−イン−１−イル）−２−フリル）インダゾール  融点；１５１℃
実施例４５
１−ベンジル−３−（５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−フリル）インダゾール
１−ベンジル−３−（５−エトキシカルボニル−２−フリル）インダゾール３.０ｇ（８.７ミリモル）をジエチルエーテル１００mlに溶解し、ジエチルエーテル中メチルヨウ化マグネシウムの３Ｍ溶液を反応が終了するまで１０℃で滴加した。後処理のために、混合物を氷水に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、残留物を酢酸エチルから再結晶させた。これにより標題化合物０.９ｇ（３１％）を得た。融点；１２４〜１２７℃
【００７９】
実施例４６
１−ベンジル−３−（５−メトキシカルボニル−２−フリル）−５−メチルピラゾールおよび異性体
４６ａ）  メチル５−（１,３−ジオキソブチル）フラン−２−カルボキシレート
９０分かけて、塩化スズ（IV）１３０ｇ（０.５モル）を０℃に冷却しておいたメチルフラン−２−カルボキシレート３１.５ｇ（０.２５モル）し無水酢酸１０２ｇ（１モル）の混合物に滴加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、３０％濃度の塩酸２０mlを滴加し、その後混合物を３時間室温で撹拌した。得られた混合物を水２００mlに注ぎこみ、繰り返し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をジクロロメタンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。主画分をイソプロパノールから再結晶させた。これにより標題化合物１９ｇ（３６％）を得た。融点；１１１〜１１２℃
【００８０】
４６ｂ）  １−ベンジル−３−（５−メトキシカルボニル−２−フリル）−５−メチルピラゾールおよび異性体
エタノール１５０ml中のメチル５−（１,３−ジオキソブチル）フラン−２−カルボキシレート８ｇ（３８.１ミリモル）、ベンジルヒドラジン５.１ｇ（４１.９ミリモル）および酢酸１mlを２時間還流下に加熱した。後処理のために、混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶解し、溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留した油状物を一夜結晶化させ少量のイソプロパノールから再結晶させた。これにより異性体の１−ベンジル−５−（５−メトキシカルボニル−２−フリル）−３−メチルピラゾールとの混合物として１−ベンジル−３−（５−メトキシカルボニル−２−フリル）−５−メチルピラゾール７.９５ｇ（７０％）を得た。融点；６５〜６６℃
【００８１】
実施例４７
１−ベンジル−３−（２−フリル）−５−トリフルオロメチルピラゾール
エタノール７５mlの４,４,４−トリフルオロ−１−（２−フリル）−１,３−ブタジオン１０ｇ（４８.５ミリモル）、ベンジルヒドラジン７.５ｇ（５３.４ミリモル）および酢酸０.５mlを２時間還流下に加熱した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、溶液をアルカリ抽出し、その後有機相を乾燥し、濃縮した。残留物をｎ-ヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いてシリカゲル上で精製した。これにより未環化ヒドラゾン４.０ｇに加えて１−ベンジル−５−（２−フリル）−３−トリフルオロメチルピラゾール９.０ｇ（６４％）が得られた。このヒドラゾンをメタノール２００mlに溶解し、２時間濃硫酸１mlと共に還流下に加熱した。その後混合物を濃縮し、水と混合し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、再度濃縮した。これにより。１−ベンジル−３−（２−フリル）−５−トリフルオロメチルピラゾール３.１ｇ（２２％）を得た。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=5.51(s,2H,CH2), 6.60(dd,1H,H-4′), 6.92(d,1H,H-3′), 7.10-7.43(m,6H,フェニル-H,H-4), 7.75(d,1H,H-5′)
【００８２】
実施例４８
１−ベンジル−３−（５−ホルミル−２−フリル）−５−トリフルオロメチルピラゾール
乾燥ＤＭＦ１０mlをまず１０℃で導入し、オキシ塩化リン１.９ｇ（１２.４ミリモル）を滴加し、混合物を３０分間撹拌した。ＤＭＦ１０ml中の１−ベンジル−３−（２−フリル）−５−トリフルオロメチルピラゾール３ｇ（１０.３ミリモル）の溶液を滴加し、混合物を一夜室温で撹拌した。混合物を氷水に注ぎこみ、炭酸カリウム溶液でｐＨ９とした。沈殿した生成物を吸引濾過し、真空乾燥キャビネット中５０℃で乾燥した。これにより標題化合物３.３ｇ（１００％）を得た。融点；７６.５〜７７.５℃
【００８３】
実施例４９
１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）−５−トリフルオロメチルピラゾール
１−ベンジル−３−（５−ホルミル−２−フリル）−５−トリフルオロメチルピラゾール３ｇ（９.３６ミリモル）をメタノール８０mlに溶解し、ナトリウムボロハイドライド０.３５ｇ（９.３６ミリモル）を少しずつ添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。その後混合物を濃縮し、残留物を水および塩化メチレンと混合し、塩化メチレン相を分離し、乾燥し、濃縮し、残留物をジクロロメタンを用いながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。これにより標題化合物１.６ｇ（５３％）を得た。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=4.43(d,2H,CH2O), 5.30(t,1H,OH), 5.52(s,2H,CH2-フェニル), 6.41(d,1H,H-4′), 6.83(d,1H,H-3′), 7.13-7.21(m,2H,フェニル-H), 7.25(s,1H,H-4), 7.30-7.43(m,3H,フェニル-H)
【００８４】
実施例５０
塩酸３−（５−カルボキシ−２−フリル）−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）インダゾール
３−（５−カルボキシ−２−フリル）インダゾール１.３ｇ（５.７ミリモル）およびカリウムｔ-ブトキシド１.３ｇ（１１.４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ５mlに溶解し、ＤＭＦ５mlに溶解した２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジンと混合した。混合物を３時間６０℃で撹拌し、濃縮し、水５００ml中に溶解し、酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸を添加することにより水相から塩酸塩を析出させた。これにより標題化合物４２０mg(２５％）を得た。融点；２５８〜２６１℃
【００８５】
薬理学的試験
１）  可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化
本発明の化合物によるグアノシントリホスフェート（ＧＴＰ）から環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）およびピロホスフェートへの変換を触媒する可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化をAmershamから入手した酵素免疫検定法（ＥＩＡ）により定量した。この目的のために、被験物質をまずマイクロタイタープレート中ｓＧＣとともにインキュベートし、次に形成したｃＧＭＰの量を測定した。
【００８６】
使用したｓＧＣはウシ肺から単離した（Methods in Enzymology, Volume 195, p377)。被験溶液（ウェル当たり１００μｌ）の組成は、５０ｍＭトリエタノールアミン（ＴＥＡ）緩衝液（ｐＨ７.５）、３ｍＭ ＭｇＣｌ2、３ｍＭ還元型グルタチオン（ＧＳＨ）、０.１ｍＭ ＧＴＰ、１ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、適当に希釈された酵素溶液、および、被験物質または対照実験では溶媒とした。被験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、溶液をＤＭＳＯ／水で希釈し、検液中の被験物質の最終濃度が５０μＭとなるようにした。検液中のＤＭＳＯ濃度は５％（ｖ／ｖ）とした。ｓＧＣを添加することにより反応を開始した。反応混合物を１５〜２０分間３７℃でインキュベートし、次に氷冷および停止試薬（５０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８.０）の添加により反応を停止した。５０μｌを取り、Amersham ｃＧＭＰ−ＥＩＡキットのアセチル化プロトコールを用いてｃＧＭＰ含有量を測定した。試料の吸光度はマイクロタイタープレートリーダーで４５０ｎｍ（対照波長は６２０ｎｍ）で測定した。同じ試験条件下で得た標準曲線を用いてｃＧＭＰの濃度を求めた。被験物質によるｓＧＣの活性化は対照実験（被験物質のかわりに溶媒を使用）で観察された基礎酵素活性のｎ倍刺激として報告した（計算式：ｎ倍刺激＝〔ｃＧＭＰ〕被験物質／〔ｃＧＭＰ〕対照）。
【００８７】
以下の値が得られた。
【表１】
0004426660.tif 000009
【００８８】
２）  ラット大動脈弛緩
この試験のために、正常血圧の雄性Wistar-Kyotoラットを頚部打撃により屠殺した。腹腔と胸部を正中助骨切開により開放した。下行大動脈を摘出し、結合組織を除去し、約４mmの長さの８個の環状検体となるように分割した。ピンセットの先端を８検体中４検体の管腔内に導入した。ピンセットの先端上で環状検体を慎重にめくりながら内皮を摘出した。次に大動脈環状検体８検体全て（内皮保有４検体、内皮除去４検体）を３７℃の一定温度で臓器バス（Schuler-Organbad; Hugo Sachs Elektronik）中懸垂することにより吸縮緊張度の等尺性の測定を行った。３０分間環状検体をｐＨ７.４の炭酸化（９５％Ｏ2；５％ＣＯ2） Krebs-Henseleit溶液（組成：Ｎａ+１４４.０mM；Ｋ+５.９mM；Ｃｌ-１２６.９mM；Ｃａ2+１.６mM；Ｍｇ2+１.２mM；Ｈ2ＰＯ4-１.2mM；ＳＯ42-１.2mM；ＨＣＯ3−２５.０mM；Ｄ−グルコース１１.１mM）中１ｇの静止張力デ検量した。更にインドメタシン１μモル／１をKrebs-Henseleit溶液に添加し、プロスタグランジンの生合成を抑制した。次にフェニレフリン（溶液中濃度：１μＭ）を添加することにより環状検体の前収縮を行ない、内皮依存性弛緩または内皮の機能消失をアセチルコリン（溶液中濃度：１μＭ）の添加により調べた。３０分の洗浄時間の後、環状検体を再度フェニレフリン（１μＭ）添加により前収縮させ、式Ｉの被験物質の弛緩作用をその累積用量の投与により測定した。データは標準的方法により評価した。結果は収縮が５０％抑制される（５０％弛緩）濃度ＩＣ50として報告した。
【００８９】
以下の値が得られた。
0004426660.tif 000010