(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（±）−1−{2−[5−（テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミン、
1−{2−[5−（3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミン、
1−{2−[5−（テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミン、および上記これら化合物の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
（＋）−1−{2−[5−（テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミン、
（―）−1−{2−[5−（テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミン、および上記これら化合物の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
1−{2−[5−（3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミンおよびその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
1−{2−[5−（テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミンおよびその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
前記塩がベンゼンスルホン酸塩である、請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類の癌などの異常細胞増殖の治療に有効な新規なベンゾイミダゾール誘導体に関する。本発明はまた、哺乳類、特にヒトの異常細胞増殖の治療にこのような化合物を使用する方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞はそのDNAの一部が癌遺伝子（すなわち活性化すると悪性腫瘍細胞の形成を引き起こす遺伝子）にトランスフォームすることによって癌性になることがあることが知られている。多くの癌遺伝子は、細胞のトランスフォーメーションを引き起こすことが可能な異常チロシンキナーゼであるタンパク質をコードしている。あるいは正常な癌原遺伝子のチロシンキナーゼの過剰発現もまた増殖性障害を引き起こし、時には悪性の表現型の原因となることもある。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼは細胞膜に広がる酵素であり、上皮成長因子、トランスメンブレンドメイン、ならびにタンパク質中で特定のチロシン残分をリン酸化するキナーゼとして作用する、したがって細胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分などの成長因子のための細胞外結合ドメインを有する。他の受容体チロシンキナーゼには、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr、およびVEGFRがある。このようなキナーゼは乳癌や、結腸、直腸、または胃癌などの胃腸の癌や、白血病や、卵巣、気管支、または膵臓癌などの一般的なヒトの癌でしばしば異常に発現することが知られている。チロシンキナーゼ活性を有する上皮成長因子受容体（EFGR）は、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、乳房、頭および首部、食道、婦人科系、および甲状腺の癌など多くのヒトの癌で突然変異および／または過剰発現することもまた示されている。
【０００４】
したがって受容体チロシンキナーゼの阻害剤が哺乳類の癌細胞の成長の選択的阻害剤として有効なことが認められてきた。例えばチロシンキナーゼ阻害剤の一つであるエルブスタチンは、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（EGFR）を発現する無胸腺ヌードマウス中における移植ヒト乳癌の成長を選択的に弱毒化させるが、EGF受容体を発現しない別の癌腫の成長には効果がない。したがってある種の受容体チロシンキナーゼの阻害剤である本発明の化合物は、哺乳類の異常細胞増殖、特に癌の治療に有効である。
【０００５】
スチレン誘導体などの様々な他の化合物もまた、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが示されている。ごく最近では5件の欧州特許公開公報、すなわち第0 566 226 A1号（1993年10月20日公開）、第0 602 851 A1号（1994年6月22日公開）、第0 635 507 A1号（1995年1月25日公開）、第0 635 498 A1号（1995年1月25日公開）、および第0 520 722 A1号（1992年12月30日公開）は、それらのチロシンキナーゼ阻害特性からもたらされる抗癌性を有するようなある種の二環式誘導体、具体的にはキナゾリン誘導体に言及している。また国際特許出願第WO92/20642号（1992年11月26日公開）は、異常細胞増殖を阻害するのに有効なチロシンキナーゼ阻害剤としてある種のビス単環および二環のアリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。国際特許出願第WO96/16960号（1996年6月6日公開）、第WO96/09294号（1996年3月6日公開）、第WO 97/30034号（1997年8月21日公開）、第WO 98/02434号（1998年1月22日公開）、第WO 98/02437号（1998年1月22日公開）、および第WO 98/02438号（1998年1月22日公開）はまた、この同じ目的に有効なチロシンキナーゼ阻害剤として置換二環へテロ芳香族誘導体に言及している。また国際特許出願第WO 99/16755号、J. Med. Chem. 1998, 41, 5457~5465、およびJ. Med. Chem. 1999, 42, 2373~2382も参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
哺乳類の癌などの異常細胞増殖の治療に有効な新規なベンゾイミダゾール誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の式1：
【化１】
0004551771.tif 000002
｛式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、シアノ、CF3、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OC1〜C6アルキル、OC3〜C6シクロアルキル、およびNR7R8から選択され、
R4は、−(CR5R6)nHまたは−(CR5R6)m（4〜10員へテロ環）であり、式中nは1〜5の範囲の整数、mは0〜5の範囲の整数であり、上記4〜10員へテロ環が芳香族の場合、任意選択で1〜3 個のR1置換基で置換され、上記4〜10員へテロ環が非芳香族の場合、任意選択で任意の位置で1〜3個のR7置換基で置換、また任意選択でヘテロ原子に隣接または直接結合しない任意の位置で1〜3個のR9置換基で置換され、
R5およびR6は、それぞれ独立にHまたはC1〜C6アルキルから選択され、
R7およびR8は、それぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルから選択され、そして
R9は、それぞれ独立にハロ、シアノ、CF3、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OC1〜C6アルキル、OC3〜C6シクロアルキル、およびNR7R8から選択される。｝で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和化合物に関する。
【０００８】
本発明の一実施形態ではR1、R2、およびR3は、それぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、およびシアノから選択される。
本発明の一実施形態ではR4は−(CR5R6)mHである。
【０００９】
本発明の別の実施形態ではR4は−(CR5R6)m（4〜10員へテロ環）であり、式中mは0〜5の範囲の整数であり、上記4〜10員へテロ環基は任意選択で1〜3個のR1置換基で置換される。
【００１０】
本発明の別の実施形態ではR4は−(CH2)m（4〜10員へテロ環）であり、式中mは0〜3の範囲の整数であり、上記4〜10員へテロ環基は任意選択で1〜3個のR1置換基で置換される。
本発明はさらに、R4が−(CH2)m（4〜10員へテロ環）である式1の化合物に関し、式中mは0〜3の範囲の整数であり、上記4〜10員へテロ環基は任意選択で1〜2個のR1置換基で置換される。
本発明はさらに、R4が−(CH2)m（4〜10員へテロ環）である式1の化合物に関し、式中mは0〜2の範囲の整数であり、上記4〜10員へテロ環基は任意選択で1個のR1置換基で置換される。
【００１１】
本発明はまた、R4が−(CH2)m（4〜10員へテロ環）である式1の化合物に関し、式中mは1であり、上記4〜10員へテロ環基は任意選択で1個のR1置換基で置換される。
本発明はまた、R4が−(CH2)m（4〜8員へテロ環）である式1の化合物に関し、式中mは1であり、上記4〜8員へテロ環基は任意選択で1個のR1置換基で置換される。
本発明はさらに、R4が−(CH2)m（4〜6員へテロ環）である式1の化合物に関し、式中mは1であり、上記4〜6員へテロ環基は任意選択で1個のR1置換基で置換される。
好ましい実施形態では本発明はR4が−(CH2)m（6員へテロ環）である式1の化合物に関し、式中mは1であり、上記6員へテロ環基は任意選択で1個のR1置換基で置換される。
より好ましい実施形態では本発明はR4が−(CH2)m（5員へテロ環）である式1の化合物に関し、式中mは1であり、上記5員へテロ環基は任意選択で1個のR1置換基で置換される。
【００１２】
最も好ましい実施形態では本発明はR4が−(CH2)m（4員へテロ環）である式1の化合物に関し、式中mは1であり、上記4員へテロ環基は任意選択で1個のR1置換基で置換される。
本発明の別の実施形態ではR4は−(CR5R6)m（4〜10員へテロ環）であり、式中mは0〜5の範囲の整数であり、上記4〜10員へテロ環基は任意選択で任意の位置で1〜3個のR7置換基で置換、また任意選択でヘテロ原子に隣接または直接結合しない任意の位置で1〜3個のR9置換基で置換される。
【００１３】
本発明の別の実施形態ではR4は−(CH2)m（4〜10員へテロ環）であり、式中mは0〜3の範囲の整数であり、上記4〜10員へテロ環基は任意選択で任意の位置で1〜3個のR7置換基で置換、また任意選択でヘテロ原子に隣接または直接結合しない任意の位置で1〜3個のR9置換基で置換される。
【００１４】
本発明はさらに、R4が−(CH2)m（4〜10員へテロ環）である式1の化合物に関し、式中mは0〜3の範囲の整数であり、上記4〜10員へテロ環基は任意選択で任意の位置で1〜2個のR7置換基で置換、また任意選択でヘテロ原子に隣接または直接結合しない任意の位置で1〜2個のR9置換基で置換される。
本発明はさらに、R4が−(CH2)m（4〜10員へテロ環）である式1の化合物に関し、式中mは0〜2の範囲の整数であり、上記4〜10員へテロ環基は任意選択で任意の位置で1個のR7置換基で置換、また任意選択でヘテロ原子に隣接または直接結合しない任意の位置で1個のR9置換基で置換される。
【００１５】
本発明はまた、R4が−(CH2)m（4〜10員へテロ環）である式1の化合物に関し、式中mは1であり、上記4〜10員へテロ環基は任意選択で任意の位置で1個のR7置換基で置換、また任意選択でヘテロ原子に隣接または直接結合しない任意の位置で1個のR9置換基で置換される。
本発明はまた、R4が−(CH2)m（4〜8員へテロ環）である式1の化合物に関し、式中mは1であり、上記4〜8員へテロ環基は任意選択で任意の位置で1個のR7置換基で置換、また任意選択でヘテロ原子に隣接または直接結合しない任意の位置で1個のR9置換基で置換される。
【００１６】
本発明はさらに、R4が−(CH2)m（4〜6員へテロ環）である式1の化合物に関し、式中mは1であり、上記4〜6員へテロ環基は任意選択で任意の位置で1個のR7置換基で置換、また任意選択でヘテロ原子に隣接または直接結合しない任意の位置で1個のR9置換基で置換される。
好ましい実施形態では本発明はR4が−(CH2)m（6員へテロ環）である式1の化合物に関し、式中mは1であり、上記6員へテロ環基は任意選択で任意の位置で1個のR7置換基で置換、また任意選択でヘテロ原子に隣接または直接結合しない任意の位置で1個のR9置換基で置換される。
【００１７】
より好ましい実施形態では本発明はR4が−(CH2)m（5員へテロ環）である式1の化合物に関し、式中mは1であり、上記5員へテロ環基は任意選択で任意の位置で1個のR7置換基で置換、また任意選択でヘテロ原子に隣接または直接結合しない任意の位置で1個のR9置換基で置換される。
【００１８】
最も好ましい実施形態では本発明はR4が−(CH2)m（4員へテロ環）である式1の化合物に関し、式中mは1であり、上記4員へテロ環基は任意選択で任意の位置で1個のR7置換基で置換、また任意選択でヘテロ原子に隣接または直接結合しない任意の位置で1個のR9置換基で置換される。
本発明の好ましい実施形態では、上記4〜10員へテロ環がピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、およびオキセタニルからなる群から選択される式1の化合物に関する。
【００１９】
一実施形態では本発明は、R1がH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、およびシアノからなる群から選択される式1の化合物に関する。
本発明の一実施形態ではR1基が、メチル、ブチル、エチル、プロピル、およびペンチルから選択されるC1〜C6アルキルである式1の化合物に関する。
本発明の別の実施形態ではこのC1〜C6アルキルが、メチル、ブチル、エチル、およびプロピルから選択される。
好ましい実施形態ではこのR1基は、メチル、ブチル、およびエチルから選択されるC1〜C6アルキルである。
【００２０】
より好ましい実施形態ではこのR1基はメチルである。
本発明の別の実施形態では式1の化合物のR5およびR6は、それぞれ独立にメチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択される。
好ましい実施形態ではR5およびR6は、それぞれ独立にメチルおよびエチルから選択される。
より好ましい実施形態ではR5およびR6はそれぞれメチルである。
【００２１】
本発明の別の特定の実施形態ではR4は−(CR5R6)m（4〜8員へテロ環）であり、式中mは0〜3の範囲の整数であり、また上記4〜8員へテロ環基は任意選択で1〜3個のR1置換基で置換される。
本発明の別の特定の実施形態ではR4は−(CR5R6)m（4〜6員へテロ環）であり、式中mは0〜3の範囲の整数であり、また上記4〜6員へテロ環基は任意選択で1〜3個のR1置換基で置換される。
【００２２】
本発明の別の特定の実施形態ではR4は−(CR5R6)m（6員へテロ環）であり、式中mは0〜3の範囲の整数であり、また上記6員へテロ環基は任意選択で1〜3個のR1置換基で置換される。
本発明の別の特定の実施形態ではR4は−(CR5R6)m（5員へテロ環）であり、式中mは0〜2の範囲の整数であり、また上記5員へテロ環基は任意選択で1〜3個のR1置換基で置換される。
本発明の別の特定の実施形態ではR4は−(CR5R6)m（4員へテロ環）であり、式中mは0〜2の範囲の整数であり、また上記4員へテロ環基は任意選択で1〜3個のR1置換基で置換される。
【００２３】
本発明の別の特定の実施形態ではR4のへテロ環基は、その4〜10員へテロ環が2個の隣接したOまたはS原子を含有しないという条件でO、S、およびNから選択される1〜4個のヘテロ原子それぞれを含有する。
本発明の別の特定の実施形態ではR4のへテロ環基は、その環が2個の隣接したO原子を含有しないという条件で1〜4個のO原子を含有する。
本発明の別の特定の実施形態ではR4のへテロ環基は、その環が2個の隣接したO原子を含有しないという条件で1〜2個のO原子を含有する。
本発明の別の特定の実施形態ではR4のへテロ環基は1個のO原子を含有する。
本発明の別の特定の実施形態ではR4のへテロ環基は1〜4個のN原子を含有する。
本発明の別の特定の実施形態ではR4のへテロ環基は1〜2個のN原子を含有する。
本発明の別の特定の実施形態ではR4のへテロ環基は1個のN原子を含有する。
本発明の別の特定の実施形態ではR4は−(CR5R6)m（4〜10員非芳香族へテロ環）であり、式中mは0〜1の範囲の整数であり、また上記4〜10員非芳香族へテロ環基は任意選択で1〜3個のR7置換基で置換される。
本発明の別の特定の実施形態ではR4は−(CR5R6)m（4〜8員非芳香族へテロ環）であり、式中mは0〜1の範囲の整数であり、また上記4〜8員非芳香族へテロ環基は任意選択で1〜3個のR7置換基で置換される。
【００２４】
本発明の別の特定の実施形態ではR4は−(CR5R6)m（4〜6員非芳香族へテロ環）であり、式中mは0〜1の範囲の整数であり、また上記4〜6員非芳香族へテロ環基は任意選択で1〜3個のR7置換基で置換される。
本発明の別の特定の実施形態ではR4は−(CR5R6)m（6員非芳香族へテロ環）であり、式中mは0〜1の範囲の整数であり、また上記6員非芳香族へテロ環基は任意選択で1〜3個のR7置換基で置換される。
本発明の別の特定の実施形態ではR4は−(CR5R6)m（5員非芳香族へテロ環）であり、式中mは0〜1の範囲の整数であり、また上記5員非芳香族へテロ環基は任意選択で1〜3個のR7置換基で置換される。
【００２５】
本発明の別の特定の実施形態ではR4は−(CR5R6)m（4員非芳香族へテロ環）であり、式中mは0〜1の範囲の整数であり、また上記4員非芳香族へテロ環基は任意選択で1〜3個のR7置換基で置換される。
本発明の別の特定の実施形態では上記4〜10員へテロ環は、アゼチジニル、チアゾリル、キノリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキセタニル、ホモピペリジニル、インドリニル、ジオキサニル、3−アザビシクロ[3. 1. 0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4. 1. 0]ヘプタニル、アザビシクロ[2. 2. 2]ヘキサニル、および3H−インドリルからなる群から選択される。
本発明の別の特定の実施形態ではこの4〜10員へテロ環は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルからなる群から選択される。
【００２６】
本発明の別の特定の実施形態では上記4〜10員へテロ環は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ホモピペリジニル、3−アザビシクロ[3. 1. 0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4. 1. 0]ヘプタニル、アザビシクロ[2. 2. 2]ヘキサニル、3H−インドリル、およびキノリジニルからなる群から選択される。
本発明の別の特定の実施形態では上記4〜10員へテロ環は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、およびオキセタニルからなる群から選択される。
【００２７】
本発明の別の特定の実施形態では上記4〜10員へテロ環は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、およびオキセタニルからなる群から選択される。
本発明の別の特定の実施形態では上記4〜10員へテロ環は、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、オキセタニル、および4H−ピラニルからなる群から選択される。
【００２８】
好ましい化合物には、
1−{2−[5−（3−モルホリン−4−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミン、
（±）−1−{2−[5−（テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミン、
1−{2−[5−（3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミン、
1−[2−（5−イソブトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イルアミン、
1−{2−[5−（テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミン、および上記これら化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和化合物からなる群から選択される。
【００２９】
一つの好ましい実施形態ではこの化合物は、
1−{2−[5−（3−モルホリン−4−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミン、
（＋）−1−{2−[5−（テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミン、
（−）−1−{2−[5−（テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミン、ならびに上記これら化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和化合物からなる群から選択される。
【００３０】
別の好ましい実施形態ではこの化合物は、1−{2−[5−（3−モルホリン−4−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミン、ならびに上記化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和化合物からなる群から選択される。
【００３１】
別の好ましい実施形態ではこの化合物は、1−{2−[5−（3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミン、ならびに上記化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和化合物からなる群から選択される。
【００３２】
別の好ましい実施形態ではこの化合物は、1−[2−（5−イソブトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イルアミン、ならびに上記化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和化合物からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態ではこの化合物は、1−{2−[5−（テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミン、ならびに上記化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和化合物からなる群から選択される。
【００３３】
一つの好ましい実施形態では本発明の化合物は、前述の化合物のいずれかのベンゼンスルホン酸塩である。
本発明はまた、異常細胞増殖の治療に有効な式1の化合物の量を哺乳類に投与することを含む、上記哺乳類の異常細胞増殖の治療方法に関する。
【００３４】
本発明の一つの好ましい実施形態ではこの異常細胞増殖が癌である。
本発明の一実施形態ではこの癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、胃部の癌、皮膚癌、頭または首部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、婦人科系、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ラッパ管の癌、子宮内膜の癌、頸管の癌、膣部の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、上皮小体の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、扁平上皮細胞の癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞の癌、腎盤の癌、中枢神経系（CNS）の腫瘍、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸椎骨の腫瘍、脳の下垂体腺腫、あるいは上記癌の１または複数の複合癌から選択される。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態ではこの癌は、脳、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、首部、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎性、腎臓、卵巣、婦人科系、および甲状腺の癌からなる群から選択される。
【００３６】
本発明の好ましい実施形態ではこの癌は、前立腺、乳房、肺、結腸、および卵巣の癌から選択される。
本発明の別の好ましい実施形態ではこの癌は、前立腺、乳房、肺の癌からなる群から選択される。
より好ましい実施形態ではこの乳癌は、転移性乳癌である。
より好ましい実施形態ではこの肺癌は、非小細胞性肺癌である。
本発明の一実施形態ではこの異常細胞増殖は、非癌性である。
【００３７】
本発明の別の実施形態ではこの非癌性の異常細胞増殖は、皮膚または前立腺の良性の過形成である。
本発明はまた、脈管形成、再狭窄、アテローマ性動脈硬化症、または腫瘍起因性血管形成の治療に効果のある式1の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、または水和物の治療上有効な量を哺乳類に投与することを含む、上記哺乳類の脈管形成、再狭窄、アテローマ性動脈硬化症、または腫瘍起因性血管形成の治療方法に関する。
一つの好ましい実施形態では本発明は、脈管形成または腫瘍起因性血管形成に関係した疾患の治療方法に関する。
【００３８】
一実施形態では本発明は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調整物質、抗ホルモン、血管形成阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と併用して式1の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、または水和物の治療上有効な量を哺乳類に投与することを含む、上記哺乳類の過剰増殖障害の治療方法に関する。
【００３９】
本発明はまた、異常細胞増殖の治療に有効な式1の化合物の量と、薬学的に許容できる担体とを含む哺乳類の異常細胞増殖の治療用医薬組成物に関する。
【００４０】
本発明の一実施形態では癌などの異常細胞増殖を治療するために式1のこの医薬組成物を使用する。
【００４１】
本発明はさらに、以下の式1：
【化２】
0004551771.tif 000003
の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和化合物の製造方法に関し、この方法は、以下の式2：
【化３】
0004551771.tif 000004
の化合物を酸で処理して式1の化合物を得るステップを含み、
式1中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、シアノ、CF3、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OC1〜C6アルキル、OC3〜C6シクロアルキル、およびNR7R8から選択され、
R4は、−(CR5R6)nHまたは−(CR5R6)m（4〜10員へテロ環）であり、式中nは1〜5の範囲の整数、mは0〜5の範囲の整数であり、上記4〜10員へテロ環が芳香族の場合、任意選択で1〜3 個のR1置換基で置換され、上記4〜10員へテロ環が非芳香族の場合、任意選択で任意の位置で1〜3個のR7置換基で置換、また任意選択でヘテロ原子に隣接または直接結合しない任意の位置で1〜3個のR9置換基で置換され、
R5およびR6は、それぞれ独立にHまたはC1〜C6アルキルから選択され、
R7およびR8は、それぞれ独立にH、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルから選択され、
R9は、それぞれ独立にハロ、シアノ、CF3、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、OC1〜C6アルキル、OC3〜C6シクロアルキル、およびNR7R8から選択され、そして
式2中、R1、R2、R3、およびR4は、上記で式1の化合物について定義したとおりである。
【００４２】
本発明はまた、式1の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、または水和物の治療上有効な量と、薬学的に許容できる担体とを含む、哺乳類の過剰増殖障害を治療するための薬用組成物に関する。一実施形態では上記薬用組成物は、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃部、膵臓、乳房、頭部、首部、腎性、腎臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、睾丸、婦人科系、または甲状腺の癌などの癌の治療用である。別の実施形態では上記薬用組成物は、皮膚の良性の過形成（例えば乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば良性の前立腺肥大（BPH））などの非癌性の過剰増殖障害の治療のための薬用組成物に関する。
【００４３】
本発明はまた、式1の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、または水和物の治療上有効な量と、薬学的に許容できる担体とを含む、哺乳類の膵臓または腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病により引き起こされる腎疾患を含めた）の治療のための医薬組成物に関する。
本発明はまた、式1の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、または水和物の治療上有効な量と、薬学的に許容できる担体とを含む、哺乳類の未分化胚芽細胞の着床を防止するための医薬組成物に関する。
【００４４】
本発明はまた、式1の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、または水和物の治療上有効な量と、薬学的に許容できる担体とを含む、哺乳類の脈管形成、再狭窄、アテローマ性動脈硬化症、または腫瘍起因性血管形成に関係した疾患を治療するための薬用組成物に関する。一実施形態では上記薬用組成物は、腫瘍血管形成と、慢性関節リュウマチなどの慢性炎症性疾患と、アテローマ性動脈硬化症と、乾癬、皮膚炎、および硬皮症などの皮膚疾患と、糖尿病と、糖尿病性網膜症と、未熟児網膜症と、年齢が関係する黄斑変性と、血管腫と、神経膠腫と、黒色腫と、カポジ肉腫と、卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮の癌とからなる群から選択される疾患の治療用である。
【００４５】
本発明はまた、式1の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、または水和物の治療上有効な量を哺乳類に投与することを含む、上記哺乳類の過剰増殖障害の治療方法に関する。一実施形態では上記方法は、脳、扁平上皮細胞、膀胱、胃部、膵臓、乳房、頭部、首部、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎性、腎臓、卵巣、睾丸、婦人科系、または甲状腺の癌などの癌の治療に関する。別の実施形態では上記方法は、皮膚の良性の過形成（例えば乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば良性の前立腺肥大（BPH））などの非癌性の過剰増殖障害の治療に関する。
【００４６】
本発明はまた、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調整物質、抗ホルモン、血管形成阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤の治療上有効な量と併用して、式1の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、または水和物の治療上有効な量を哺乳類に投与することを含む、上記哺乳類の過剰増殖障害の治療方法に関する。
【００４７】
本発明はまた、式1の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、または水和物の治療上有効な量を哺乳類に投与することを含む、上記哺乳類の膵臓炎または腎臓疾患の治療法に関する。
本発明はまた、式1の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、または水和物の治療上有効な量を哺乳類に投与することを含む、上記哺乳類の未分化胚芽細胞の着床を防止する方法に関する。
【００４８】
本発明はまた、式1の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、または水和物の治療上有効な量を哺乳類に投与することを含む、上記哺乳類の脈管形成または腫瘍起因性血管形成が関係する疾患の治療方法に関する。一実施形態では上記方法は、腫瘍血管形成と、慢性関節リュウマチなどの慢性炎症性疾患と、アテローマ性動脈硬化症と、乾癬、皮膚炎、および硬皮症などの皮膚疾患と、糖尿病と、糖尿病性網膜症と、未熟児網膜症と、年齢が関係する黄斑変性と、血管腫と、神経膠腫と、黒色腫と、カポジ肉腫と、卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮の癌とからなる群から選択される疾患の治療用である。
【００４９】
本発明の方法に従って式1の化合物、あるいは上記化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、または水和物で治療することができる患者には、例えば乾癬、再狭窄、アテローマ性動脈硬化症、BPH、肺癌、骨癌、CMML、膵臓癌、皮膚癌、頭または首部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、睾丸の癌、婦人科系腫瘍（例えば子宮肉腫、ラッパ管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頸管の癌腫、膣部の癌腫、または外陰部の癌腫）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば甲状腺、上皮小体、または副腎の癌）、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、小児の充実性腫瘍、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌（例えば腎細胞癌腫、腎盤の癌腫）、または中枢神経系の腫瘍（例えば原発性CNSリンパ腫、脊髄軸椎骨の腫瘍、脳幹の神経膠腫、または下垂体腺腫）に罹っていると診断された患者が含まれる。
【００５０】
本発明はまた、一定量の式1の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグを一定量の化学療法薬と組み合わせて含み、この化合物、塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグの量と、この化学療法薬の量とがあいまって異常細胞増殖の阻害に効果がある、哺乳類の異常細胞増殖を阻害する薬用組成物に関する。多くの化学療法薬が当業界で現在知られている。一実施形態ではこの化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調整物質、抗ホルモン、例えば抗アンドロゲンからなる群から選択される。
【００５１】
本発明はさらに、放射線療法と併用して一定量の式1の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグを哺乳類に投与することを含み、この化合物、塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグの量が、その放射線療法とあいまってその哺乳類の異常細胞増殖の阻害または過剰増殖障害の治療に効果がある、その哺乳類の異常細胞増殖の阻害または過剰増殖障害の治療の方法に関する。放射線療法の施与技術は当業界で知られており、それらの技術を本明細書中で述べる併用療法で用いることができる。この併用療法での本発明の化合物の投与法は、本明細書中の記述に従って決めることができる。
【００５２】
式1の化合物は、哺乳類の異常細胞を、このような細胞の成長を停止かつ／または阻害する目的の放射線による治療に対してより敏感にすることができる。したがって本発明はさらに、放射線による治療に対して異常細胞を敏感にするのに効果がある式1の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグの量を哺乳類に投与することを含む、その哺乳類の異常細胞を放射線による治療に対して敏感にする方法に関する。この方法におけるこの化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグの量は、本明細書中で述べたこのような化合物の有効量を突きとめる手段に従って決めることができる。
【００５３】
本発明はまた、一定量の式1の化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、またはプロドラッグ、あるいはその同位体で標識した誘導体と、一定量の血管形成阻害剤、情報伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される1または複数種の物質とを含む、哺乳類の異常細胞を阻害するための方法および薬用組成物に関する。
【００５４】
MMP-2（マトリックス−メタロプロテアーゼ2）阻害剤、MMP-9（マトリックス−メタロプロテアーゼ9）阻害剤、およびCOX-II（シクロオキシゲナーゼII）阻害剤などの血管形成阻害剤は、本明細書中で述べた式1の化合物および薬用組成物と一緒に使用することができる。有用なCOX-II阻害剤の例には、CELEBREX(商標)（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックス−メタロプロテアーゼ阻害剤の例の例は、国際公開第WO96/33172号（1996年10月24日公開）、国際公開第WO96/27583号（1996年3月7日公開）、欧州特許出願第97304971. 1号（1997年7月8日出願）、欧州特許出願第99308617. 2号（1999年10月29日出願）、国際公開第WO98/07697号（1998年2月26日公開）、国際公開第WO98/03516号（1998年1月29日公開）、国際公開第WO98/34918号（1998年8月13日公開）、国際公開第WO98/34915号（1998年8月13日公開）、国際公開第WO98/33768号（1998年8月6日公開）、国際公開第WO98/30566号（1998年7月16日公開）、欧州特許公開第606,046号（1994年7月13日公開）、欧州特許公開第931,788号（1999年7月28日公開）、国際公開第WO90/05719号（1990年5月31日公開）、国際公開第WO99/52910号（1999年10月21日公開）、国際公開第WO99/52889号（1999年10月21日公開）、国際公開第WO99/29667号（1999年6月17日公開）、国際出願第PCT/IB98/01113号（1998年7月21日出願）、欧州特許出願第99302232. 1号（1999年3月25日出願）、英国特許出願第9912961. 1号（1999年6月3日出願）、米国仮特許出願第60/148,464号（1999年8月12日出願）、米国特許第5,863,949号（1999年1月26日発行）、米国特許第5,861,510号（1999年1月19日発行）、および欧州特許公開第780,386号（1997年6月25日公開）中に記載されており、これら全てを参照によりそっくり本明細書中に組み込む。好ましいMMP-2およびMMP-9阻害剤は、MMP-1を阻害する活性がほとんどまたは全くないものである。その他のマトリックス−メタロプロテアーゼ（すなわち、MMP-1、MMP-3、MMP4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、およびMMP-13）に対してMMP-2および／またはMMP-9を選択的に阻害するものがより好ましい。
【００５５】
本発明に有用なMMP阻害剤の幾つかの特定の例は、AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830、および次のリスト中に列挙した化合物、すなわち
3−[[4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル]−（1−ヒドロキシカルバモイル−シクロフェニル）−アミノ]−プロピオン酸、
3−エクソ−3−[4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3. 2. 1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（2R、3R）1−[4−（2−クロロ−4−フルオロ−ベンジロキシ）−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
4−[4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[[4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル]−（1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ]−プロピオン酸、
4−[4−（4−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド、
【００５６】
（R）3−[4−（4−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（2R、3R）1−[4−（4−フルオロ−2−メチル−ベンジロキシ）−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−[[4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル]−（1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル）−アミノ]−プロピオン酸、
【００５７】
3−[[4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル]−（4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル）−アミノ]−プロピオン酸、
3−エキソ−3−[4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3. 2. 1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
3−エンド−3−[4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3. 2. 1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
（R）3−[4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、
および上記これら化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和化合物である。
【００５８】
他のCOX-II阻害剤および他のMMP阻害剤を含めた他の血管形成阻害剤もまた、本発明で用いることができる。
式1の化合物はまた、EGFR（上皮成長因子受容体）抗体、EGF抗体、ならびにEGFR阻害剤である分子などのEGFR応答を阻害することができる薬剤などの情報伝達阻害剤や、VEGF（脈管内皮成長因子）受容体ならびにVEGFを阻害することができる分子などのVEGF阻害剤や、erbB2受容体と結合する有機分子または抗体などのerbB2受容体阻害剤、例えばHERCEPTIN(商標)（米国California州South San FranciscoのGenentech, Inc.）と一緒に用いることができる。
【００５９】
EGFRは、例えば国際公開第WO95/19970号（1995年7月27日公開）、国際公開第WO98/14451号（1998年4月9日公開）、国際公開第WO98/02434号（1998年1月22日公開）、および米国特許第5,747,498号（1998年5月5日発行）中に記載されており、このような物質は本明細書中で述べるように本発明で用いることができる。EGFR抑制剤には、モノクローナル抗体C225、抗EGFR 22Mab（米国New York州New Yorkの ImClone Systems Incorporated）、およびABX-EGF（Abgenix antibody）や、化合物の ZD-1839（AstraZeneca）、BIBX-1382（Boehringer Ingelheim）、MDX-447（米国New Jersey 州AnnandaleのMedarex Inc.）、およびOLX-103（米国New Jersey州Whitehouse StationのMerck & Co.）や、VRCTC-310（Ventec Research）や、EGF融合毒素（Massachusettes 州HopkintonのSeragen Inc.）があるがこれらには限定されない。これらおよび他のEGFR抑制剤を本発明中で使用することができる。
【００６０】
VEGF阻害剤、例えばSU-5416およびSU-6668（米国California州South San FranciscoのSugen Inc.）もまた、本発明の化合物と併用することができる。VEGF阻害剤は、例えば国際公開第WO99/24440号（1999年5月20日公開）、国際出願第PCT/IB99/00797号（1999年5月3日出願）、国際公開第WO95/21613号（1995年8月17日公開）、国際公開第WO99/61422号（1999年12月2日公開）、米国特許第5,834,504号（1998年11月10日発行）、国際公開第WO98/50356号（1998年11月12日公開）、米国特許第5,883,113号（1999年3月16日発行）、米国特許第5,886,020号（1999年3月23日発行）、米国特許第5,792,783号（1998年8月11日発行）、国際公開第WO99/10349号（1999年3月4日公開）、国際公開第WO97/32856号（1997年9月12日公開）、国際公開第WO97/22596号（1997年6月26日公開）、国際公開第WO98/54093号（1998年12月3日公開）、国際公開第WO98/02438号（1998年1月22日公開）、国際公開第WO99/16755号（1999年4月8日公開）、および国際公開第WO98/02437号（1998年1月22日公開）中に記載されており、これら全てを参照によりそっくり本明細書中に組み込む。本発明に有用な幾つかの特定のVEGF阻害剤の他の例は、IM862（米国Washington州KirklandのCytran Inc.）、IMC-1C11 Imclone抗体（California州South San FranciscoのGenentech, Inc.の抗VEGFモノクローナル抗体）、およびアンギオザイム（Ribozyme（Colorado州Boulder）およびChiron（California州Emeryville）から得られる合成リボザイム）である。これらおよび他のVEGF阻害剤は本明細書で述べるように本発明中で使用することができる。
【００６１】
さらにGW-282974（Glaxo Wellcome plc）などのerbB2受容体阻害剤、ならびにモノクローナル抗体、AR-209（米国Texas州The WoodlandsのAronex Pharmaceuticals Inc.）および2B-1（Chiron）、例えば国際公開第WO98/02434号（1998年1月22日公開）、国際公開第WO99/35146号（1999年7月15日公開）、国際公開第WO99/35132号（1999年7月15日公開）、国際公開第WO98/02437号（1998年1月22日公開）、国際公開第WO97/13760号（1997年4月17日公開）、国際公開第WO95/19970号（1995年7月27日公開）、米国特許第5,587,458号（1996年12月24日発行）、および米国特許第5,877,305号（1999年3月2日発行）中に示されているものは、本発明の化合物と併用することができる。これら特許は全てが参照によりそっくり本明細書中に組み込まれる。本発明に有用なerbB2受容体阻害剤はまた、1999年1月27日出願の米国仮特許出願第60/117,341号および1999年1月27日出願の米国仮特許出願第60/117,346号中に記載されており、この両方とも参照によりそっくり本明細書中に組み込まれる。上記国際出願、米国特許、および米国仮特許出願に記載されたerbB2受容体阻害剤化合物と物質、ならびにerbB2受容体を阻害する他の化合物と物質は、本発明に従って本発明の化合物と一緒に使用することができる。
【００６２】
本発明の化合物はまた、これらには限られないがCTLA4（細胞毒リンパ球抗原4）抗体などの抗腫瘍免疫応答を高める力のある薬品、CTLA4を遮断する力のある他の薬品、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤、αvβ3抗体Vitaxinなどのαvβ3阻害剤、およびαvβ5阻害剤などを含めた異常細胞増殖または癌の治療に有効な他の薬品と一緒に使用することができる。本発明で用いることができる特定のCTLA4抗体には、参照によりそっくり組み込まれる米国仮特許出願第60/113,647号（1998年12月23日出願）に記載のものがあるが、他のCTLA4抗体も本発明で用いることができる。
【００６３】
さらに式1の化合物、およびそれらの薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、および溶媒和化合物はまたそれぞれ独立に、本明細書中で列挙した疾患に関連した症状、および異常細胞増殖に関連した症状の軽減において一時的に緩和する新補助薬／補助薬療法に用いることもできる。このような療法は単一療法であることもでき、また化学療法および／または免疫療法と併用することもできる。
【００６４】
本発明はまた、式1の化合物の調製方法に関する。
用語「異常細胞増殖」および「過剰増殖障害」は、本出願では区別なく用いる。
別段の指示がない限り本明細書中で用いる「異常細胞増殖」は、正常な調節機構と無関係の細胞増殖（例えば接触阻止の喪失）を意味する。これには、（1）突然変異チロシンキナーゼの発現により、または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（2）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（3）受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍、（4）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍、および（5）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、の異常増殖が含まれる。
【００６５】
別段の指示がない限り本明細書中で用いる用語「治療すること」とは、このような用語が適用される障害もしくは状態、あるいはこのような障害もしくは状態の1または複数の症状の進行を逆転させる、緩和する、あるいは予防することを意味する。別段の指示がない限り本明細書中で用いる用語「治療」とは、今「治療すること」を定義したような治療の行為を意味する。
用語「Me」はメチルを意味し、「Et」はエチルを意味し、また「At」はアセチルを意味する。
【００６６】
別段の指示がない限り本明細書中で用いる用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
別段の指示がない限り本明細書中で用いる用語「アルキル」には、線状、分枝、または環状部分（縮合および橋かけ二環およびスピロ環部分を含めた）を有する飽和一価炭化水素ラジカル、あるいは上記部分の組合せが含まれる。アルキル基が環状部分を有するためにはその基は少なくとも3個の炭素原子を持たなければならない。
別段の指示がない限り本明細書中で用いる用語「シクロアルキル」には、アルキルが上記で定義される環状アルキルが含まれる。用語「シクロアルキル」の使用は、用語「アルキル」を非環状部分に限定するものと解釈するものではない。
【００６７】
別段の指示がない限り本明細書中で用いる用語「アルケニル」には、アルキルが上記で定義され、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分が含まれ、これには上記アルケニル部分のEおよびZ異性体が含まれる。
別段の指示がない限り本明細書中で用いる用語「アルキニル」には、アルキルが上記で定義され、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分が含まれる。
別段の指示がない限り本明細書中で用いる用語「アルコキシ」には、アルキルが上記で定義されるO−アルキル基が含まれる。
別段の指示がない限り本明細書中で用いる用語「アリール」には、1個の水素の除去により芳香族炭化水素から誘導されるフェニルまたはナフチルなどの有機ラジカルが含まれる。
【００６８】
別段の指示がない限り本明細書中で用いる用語「4〜10員へテロ環」には、O、S、およびNから選択されるそれぞれ1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族ヘテロ環基が含まれ、各へテロ環基は上記基の環が2つの隣接するOまたはS原子を含有しないという条件でその環構造中に4〜10個の原子を有する。非芳香族ヘテロ環基にはそれらの環構造中に4個の原子のみを有する基が含まれるが、芳香族ヘテロ環基はそれらの環構造中に少なくとも5個の原子がなければならない。このヘテロ環基にはベンゾ縮合環構造が含まれる。4員ヘテロ環基の例はアゼチジニル（アゼチジンから誘導される）である。5員ヘテロ環基の例はチアゾリルであり、また10員ヘテロ環基の例はキノリニルである。
【００６９】
非芳香族ヘテロ環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チオエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1, 2, 3, 6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1, 3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3. 1. 0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4. 1. 0]ヘプタニル、アザビシクロ[2. 2. 2]ヘキサニル、3H−インドリル、およびキノリジニルである。
【００７０】
芳香族ヘテロ環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、キサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。スピロ部分もまた、1−オキサ−6−アザ−スピロ[2. 5]オクト−6−イルを含めてこの定義の範囲内に含まれる。上記に列挙した基から誘導される前述の基は、それが可能な場合はCが付着してもまたはNが付着してもよい。例えばピロールから誘導される基は、ピロール−1−イル（N付着）またはピロール−3−イル（C付着）であってもよい。さらにイミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−1−イル（N付着）またはイミダゾール−3−イル（C付着）であってもよい。2個の環炭素原子がオキソ（=O）部分で置換されたヘテロ環基の例は、1, 1−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００７１】
別段の指示がない限り本明細書中で用いるフレーズ「薬学的に許容できる塩」には、式1の化合物中に存在することができる酸性または塩基性の基の塩が含まれる。本来塩基性である式1の化合物は、様々な無機酸および有機酸と様々な塩を形成することができる。式1のそのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために用いることができる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、および吉草酸塩などの薬理学的に許容できる陰イオンを含有する塩を形成するものである。本発明の単一化合物は2つ以上の酸性または塩基性部分を含むことができるので、本発明の化合物は単一化合物中に1個、2個、または3個の塩を含むことができる。
【００７２】
本来酸性である本発明のこれら化合物は、様々な薬理学的に許容できる陽イオンと塩基性塩を形成することができる。このような塩の例には、本発明の化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、具体的にはカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、およびカリウム塩が挙げられる。
【００７３】
本発明には、その範囲内に上記式1の化合物のプロドラッグが含まれる。一般にそのようなプロドラッグは、生体内で式1の必要とされる化合物に容易に転換可能な式1の化合物の機能性誘導体であるはずである。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製の従来の手順は、例えばH. Bundgaard編「Design of Prodrugs」, Elsevier, 1985中に記載されている。
【００７４】
プロドラッグは、活性な薬剤を放出するために体内で変換を必要とし、かつ親薬剤分子を凌ぐ改良された送達特性を有する生物学的活性物質（「親薬剤」すなわち「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であることができる。生体内でのこの変換は例えば、カルボン酸、リン酸、または硫酸エステルの化学的または酵素による加水分解、あるいは影響されやすい官能基の還元または酸化などのある種の代謝過程の結果としてのものであってもよい。
【００７５】
本発明による化合物は1または複数の不斉中心を有し、したがって鏡像異性体およびジアステレオ異性体の両方として存在することができる。このような異性体およびこれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されるはずである。
(CR4R5)mまたは(CR4R5)tなどの用語を用いる式1の化合物においてR4およびR5は、2以上のmまたはtのそれぞれの繰返しで変化することができる。例えばmまたはtが2の場合、用語(CR4R5)mまたは(CR4R5)tは、−CH2CH2−、または−CH(CH3)C(CH2CH3) (CH2CH2CH3)−、またはR4およびR5の定義の範囲内にある任意の数の類似部分に等しい。
式1のある特定の化合物は不斉中心を有することができ、したがって異なる鏡像異性形態で現れる。式1の化合物およびそれらの混合物のすべての光学異性体および立体異性体は、本発明の範囲内にあると考えられる。式1の化合物に関して本発明には、ラセミ化合物、1または複数種の鏡像異性形態、1または複数種のジアステレオ形態、またはこれらの混合形態の使用が含まれる。式1の化合物はまた、互変異性体として存在してもよい。本発明は、すべてのこのような互変異性体およびそれらの混合物の使用に関する。
【００７６】
主題の発明にはまた、同位体で標識した化合物が含まれ、これらは1または複数個の原子が本来普通に見出せる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されていることを別にすれば式1中に列挙したものと同一である。本発明の化合物中に取り込むことができる同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどのそれぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、および上記化合物または上記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内にある。本発明の幾つかの同位体で標識した化合物、例えば3Hや14Cなどの放射性同位体が取り込まれたものは、薬物および／または基質組織分布分析に有用である。トリチウム化した、すなわち3Hおよび炭素14すなわち14C同位体は、それらの調製しやすさおよび検出能のゆえに特に好ましい。さらにジュウテリウムすなわち2Hなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば生体内での半減期を増すこと、または用量要求基準を下げることから得られる幾つかの治療上の利点をもたらす可能性があり、したがってある種の状況では好ましい場合がある。本発明の式1の同位体で標識した化合物およびそれらのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置き換えて下記のスキームにおいて、かつ／または実施例および調製法において開示する手順を行うことにより調製することができる。
【００７７】
本発明はまた、式1の化合物のプロドラッグを含有する薬用組成物、およびこのプロドラッグを投与することによる増殖性障害または異常細胞増殖の治療方法を包含する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシ、またはカルボキシル基を有する式1の化合物は、プロドラッグに転化することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基か、または2個以上（例えば2、3、または4個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式1の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸の基とアミドまたはエステル結合を介して共有結合でつながっている化合物が含まれる。アミノ酸残基には、これらには限らないが一般に3つの文字記号で表される20種類の天然に産出するアミノ酸が含まれ、また4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンが含まれる。別のタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシル基は、これらには限らないがヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸、およびAdvanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115中に略述されているホスホリルオキシメチロキシカルボニルを含めた基を用いて誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメート系プロドラッグもまた含まれ、カルボナート系プロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステルおよび硫酸エステルも同様である。ヒドロキシ基を（アシロキシ）メチルおよび（アシロキシ）エチルエーテルとして誘導体化することもまた包含され、このアシル基は任意選択で、これらには限らないがエーテル、アミン、およびカルボン酸の官能基を含めた基で置換されたアルキルエステルであってもよく、またはこのアシル基は上記のようにアミノ酸エステルである。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらプロドラッグ部分のすべてが、これらには限定されないがエーテル、アミン、およびカルボン酸の官能基を含めた基を取り込むことができる。
【００７８】
【化４】
0004551771.tif 000005
【発明を実施するための最良の形態】
【００７９】
本発明の化合物の調製に参照することができる一般的な合成方法は、米国特許第5,990,146号（1999年11月23日発行）（Warner-Lambert Co.）、国際特許出願公開第WO99/16755号（1999年4月8日公開）（Merck & Co.）、および国際特許出願公開第WO01/40217号（2001年7月7日公開）（Pfizer, Inc.）中で得られる。上記特許および特許出願はこれによって参照によりそっくり本明細書中に組み込む。
【００８０】
別法では本発明の化合物は、スキーム1で略述した方法によりに2−クロロ−8−ベンジロキシキノリン（I）および適切な2−アミノ−ニトロベンゼン（J）からスキーム1に従って調製することができる。置換基R1、R2、R3、およびR4は、前述の式1の化合物について定義したものと同様である。パラジウム触媒によるIおよびJのアミノ化によりキノリンKが得られる。ニトロ基の還元と接触水素化によるベンジル基の除去とによりベンゾイミダゾールLが得られ、次いでこれを対応するトリフル酸エステルMに変換することができる。第2パラジウム触媒によりアミンNでアミノ化することによってピペリジニルキノリンOが得られ、その後t−ブチロキシカルボニル基の除去により所望の生成物1が得られる。
【００８１】
本発明の化合物は不斉炭素原子を有することができる。ジアステレオ異性体混合物は、それらの物理化学的違いに基づいて当業技術者に周知の方法、例えばクロマトグラフィまたは分別晶出によってそれら個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えばアルコール）と反応させることによりこれらの鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に転化し、これらのジアステレオ異性体を分離し、その個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に転化する（例えば加水分解する）ことによって分離することができる。ジアステレオ異性体混合物および純粋な鏡像異性体を含めたすべてのこのような異性体は本発明の一部と考える。
【００８２】
式1の化合物は本来塩基性であり、様々な無機および有機酸と広範な様々な塩を形成することができる。このような塩は動物に投与するために薬学的に許容できるものでなければならないが、実際上はまず反応混合物から式1の化合物を薬学的に許容できない塩として単離し、次いでこの薬学的に許容できない塩をただ単にアルカリ試薬で処理することによって遊離塩基化合物に戻し、その後この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に転化することが多くの場合望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、この塩基化合物を水性溶媒の媒体中で、またはメタノールまたはエタノールなどの適切な有機溶剤中でほぼ当量の選定した鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製することができる。溶媒を慎重に蒸発させると所望の固体塩が容易に得られる。この所望の酸性塩はまた、有機溶剤中でその溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることによりその遊離塩基の溶液から沈殿させることもできる。
【００８３】
本発明の式1の化合物の活量は、次の手順により求めることができる。
一般的なPGTキナーゼELISA法
下記の試薬および原液を使用する。
【００８４】
アデノシン三リン酸（ATP）   Sigma、カタログ番号A-2383
ウシ血清アルブミン（BSA）   Sigma、カタログ番号A-3294
DulbeccoのPBS（dPBS）       Gibco-BRL、カタログ番号14190-136
MaxiSorpプレート            Nunc、カタログ番号439454
MgCl2                       Sigma、カタログ番号M-1028
Poly-Glu-Tyr（PGT）         Sigma、カタログ番号P-0275
TMB Micowell基質            Kirkegaard & Perry、カタログ番号50-76-05
トゥイーン20                Sigma、カタログ番号P-1379
HRP-PY54抗体                OSI Pharmaceuticals, Inc.
リン酸化緩衝液（PB）        50 mM HEPES（pH 7.3）、125 mM NaCl、24 mM MgCl2
洗浄緩衝液（WB）            dPBS + 0.1%トゥイーン20（ポリオキシエチレンソルビ                              タン）
遮断緩衝液                  dPBSに溶かした3% BSA、0.05%トゥイーン20
【００８５】
検定手順
（a）プレートコーティングについてはdPBS中で希釈（様々な濃度）したPoly-Glu-Tyr（PGT）の1ウェル当たり100 μLをNunc MaxiSorpプレートに満たす。このプレートを37℃で一晩インキュベートする。次いで上澄みPGTを廃棄し、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄する。
（b）次いでPDGF酵素をPBで適切な濃度まで希釈し、1ウェル当たりこの原液25 μLを加える。
【００８６】
（c）次いでATPをPBで適切な濃度（0.5 nM〜2 uM）まで希釈する（20 mM原液から）。検定プレートの各ウェルに25 μLのATP溶液を加えることによりリン酸化反応を開始する。インキュベーションを室温で振とうしながら約10分間続ける。
（d）反応混合物の吸引を止めることにより反応を停止する。次いでこのプレートをWBで4回洗浄する。
【００８７】
（e）HRP-PY54抗体を遮断緩衝液で適切な濃度まで希釈する。次いで1ウェル当たりこの溶液50 μLを加え、続いて室温で25〜35分間インキュベートする。この抗体含有溶液を吸引から離し、プレートをWBで再度4回洗浄する。
【００８８】
（f）反応進行度を450 nmにおける吸光度の測定により求める。まず、TMB溶液を1ウェル当たり50 μL加えることにより発色させ、ポジティブシグナルを含むウェルが約0.6〜1.2 OD450単位を達成するまで反応を行わせる。次いで1ウェル当たり0.09M H2SO4を50 μL加えることにより発色を止める。このバックグラウンドコントロールは、PGTを含まないが他のすべての成分は含むウェルである。前述のように好ましいシグナルは、本質的にバックグラウンドを伴わない一般に0.6〜1.2 OD単位の範囲にある。
【００８９】
PDGβ受容体を阻害する本発明の化合物の試験管内活量は、下記の手順により求めることができる。
【００９０】
チロシンキナーゼ活性の阻害は、その化合物が外因性基質PolyGluTyr（PGT、Sigma(商標)、4 : 1）のリン酸化を阻害する能力を測定する検定で組換え酵素を用いて測定することができる。ヒトのPDGFβ受容体（アミノ酸559〜1106番）の細胞質領域（Ishikawa, F.等の論文、Nature 338: 557〜562, 1989）は、バキュロウィルス発現系を用いてグルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST）融合タンパク質としてSf9昆虫細胞中で発現する。次いでこのタンパク質を、グルタチオンアガロースアフィニティーカラムを用いてこれら細胞の溶菌液から精製する。
【００９１】
この酵素検定は、PGT基質でコーティングした96個のウェルプレート（1ウェル当たり0.625 μgのPGT）中で行う。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）で希釈し、次いで検定中のDMSOの最終濃度が1.6％（v/v）になるようにPGTプレートに加える。この組換え酵素をリン酸化緩衝液（50 mM Hepes（pH 7.3）、125 mM NaCl、24 mM MgCl2）で希釈する。この反応は、最終濃度10 μMまでATPを加えることにより開始される。振とうを伴う室温での10分間のインキュベーションの後、この反応物を吸引し、プレートを洗浄緩衝液（PBS含有0.1％トゥイーン20）で洗浄する。リン酸化したPGTの量は、TMBペルオキシダーゼ（TMBは3, 3′, 5, 5′−テトラメチルベンジジン）で生育する西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）複合PY-54抗体（Transduction Labs）と共にインキュベートし、BioRad(商標)ミクロプレート読取器上で450 nMで検出することにより定量される。試験化合物によるキナーゼ酵素活性の阻害は吸光度の低下として検出され、そのシグナルを50％阻害する（その検定環境下で）のに必要なその化合物の濃度をその試験化合物のIC50値として記録する。
【００９２】
細胞文脈中に存在する標準長さタンパク質に対するPDGFRβチロシンキナーゼ活性を阻害するその化合物の阻害能力を測定するには、ヒトPDGFRβ（Westermark、Bengt等の論文、PNAS 87, 128〜132, 1990）をトランスフェクトしたブタ大動脈内皮（PAE）細胞を用いることができる。細胞を塗布し、10％FBS（ウシ胎児血清）と一緒に同じ培地（HamのF12）中で6〜8時間96個のウェル皿に付着させる。この細胞を洗浄し、血清枯渇培地を再度供給し、一晩そのままインキュベートする。化合物を混ぜる直前にこの細胞に血清枯渇培地を再度供給する。DMSOに溶解した試験化合物を希釈して培地に入れる（最終DMSO濃度0.5％（v/v））。10分間のインキュベーションの終りに培地にPDGF-BB（最終100 ng/mL）を8分間のインキュベーションの間ずっと加える。この細胞をHepes緩衝食塩水（HBSS）で洗浄し、50 uLのHNTG緩衝液（20 mM Hepes（pH 7.5）、150 mM NaCl、0.2％Triton(商標)X-100、10％グリセロールに、0.2 mM PMSF（フッ化フェニルメチルスルホニル）、ペプスタチン1 μg/mL、ロイペプチン1 μg/mL、アプロトニン1 μg/mL、2 mMピロリン酸ナトリウム、2 mMオルトバナジン酸ナトリウムを加えたもの）中で溶解し、次いで50 uLのHG希釈緩衝液（20 mM Hepes（pH 7.5）、10％グリセロール、0.2 mM PMSF（フッ化フェニルメチルスルホニル）、ペプスタチン1 μg/mL、ロイペプチン1 μg/mL、アプロトニン1 μg/mL、2 mMピロリン酸ナトリウム、2 mMオルトバナジン酸ナトリウム）で希釈する。PDGFRβのリン酸化の程度はELISA検定を用いて測定する。96個のウェルのタンパク質AをコーティングしたプレートをSuperblock（Pierce）で遮断し、1ウェル当たり0.5 μgの抗PDGFRβP20抗体（Santa Cruz、カタログ番号SC-339）をコーティングする。
【００９３】
細胞溶菌液を加えるのに先立って、結合していない抗体をプレートから洗い落とす。このPDGFRβ抗体を含む溶菌液（50 uL）を室温で2時間インキュベートした後、このPDGFRβ会合ホスホチロシンを上記のHRP複合PY-54抗体およびTMBで生育させることにより定量する。この化合物がこの使用した条件下でPDGF-BBで刺激された自己リン酸化反応をPDGF-BBで刺激された対照に対して50％阻害する能力をその試験化合物のIC50値として記録する。下記に列挙した実施例を含めた本発明の化合物は、一般に前述の手順を用いたIC50値が1〜1000 nMの範囲内にある。
【００９４】
KDR／VEGF受容体の阻害における本発明の化合物の試験管内活量は、次の手順により求めることができる。
【００９５】
本発明の化合物のチロシンキナーゼ活性阻害能力は、それら化合物が外因性基質PolyGluTyr（PGT、Sigma(商標)、4 : 1）のリン酸化を阻害する能力を測定する検定で組換え酵素を用いて測定することができる。ヒトKDR／VEGF受容体のキナーゼドメイン（アミノ酸805〜1350番）は、バキュロウィルス発現系を用いてグルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST）融合タンパク質としてSf9昆虫細胞中で発現する。このタンパク質を、グルタチオンアガロースアフィニティーカラムを用いてこれら細胞の溶菌液から精製される。この酵素検定は、PGT基質でコーティング（1ウェル当たりPGT 0.625 μg）した96個のウェルプレート中で行われる。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）で希釈し、次いで検定中のDMSOの最終濃度が1.6％（v/v）になるようにこれらPGTプレートに加える。この組換え酵素をリン酸化緩衝液（50 mM Hepes（pH 7.3）、125 mM NaCl、24 mM MgCl2）で希釈する。この反応は、最終濃度10 μMまでATPを加えることにより開始される。振とうを伴う室温での30分間のインキュベーションの後、この反応物を吸引し、プレートを洗浄緩衝液（PBS含有0.1％トゥイーン20）で洗浄する。リン酸化したPGTの量は、TMBペルオキシダーゼ（TMBは3, 3′, 5, 5′−テトラメチルベンジジン）で生育したHRP（HRPは西洋ワサビペルオキシダーゼ）複合PY-54抗体（Transduction Labs）と共にインキュベートすることによって定量され、またこの反応物はBioRad(商標)ミクロプレート読取器上で450 nMで定量される。試験化合物によるキナーゼ酵素活性の阻害は吸光度の低下として検出され、そのシグナルを50％阻害するのに必要なその化合物の濃度をその試験化合物のIC50値として記録する。
【００９６】
細胞の文脈中に存在する標準長さタンパク質に対するKDRチロシンキナーゼ活性を阻害するその化合物の阻害能力を測定するには、ヒトKDR （Waltenberger等の論文、J. Biol. Chem. 269: 26988, 1994）をトランスフェクトしたブタ大動脈内皮（PAE）細胞を用いることができる。細胞を塗布し、10％FBS（ウシ胎児血清）と一緒に同じ培地（HamのF12）中で96個のウェル皿に付着させる。次いでこの細胞を洗浄し、0.1％（v/v）ウシ血清アルブミン（BSA）を含有する血清枯渇培地を再度供給し、24時間そのままインキュベートする。化合物を混ぜる直前にこの細胞に血清枯渇培地（BSAを含まない）を再度供給する。DMSOに溶解した試験化合物を希釈して培地に入れる（最終DMSO濃度0.5％（v/v））。2時間のインキュベーションの終りにこの培地にVEGF165（最終50 ng/mL）を8分間のインキュベーションの間ずっと加える。この細胞を、HNTG緩衝液（20 mM Hepes（pH 7.5）、150 mM NaCl、0.2％Triton(商標)X-100、10％グリセロール、0.2 mM PMSF（フッ化フェニルメチルスルホニル）、ペプスタチン1 μg/mL、ロイペプチン1 μg/mL、アプロトニン1 μg/mL、2 mMピロリン酸ナトリウム、2 mMオルトバナジン酸ナトリウム）中で洗浄し、溶解する。KDRのリン酸化の程度はELISA検定を用いて測定する。96個のウェルプレートを1ウェル当たり1 μgのヤギの抗ウサギ抗体でコーティングする。
【００９７】
結合していない抗体をプレートから洗い落とし、抗flk-1C-20抗体（1プレート当たり0.5 μg、Santa Cruz）を加えるのに先立って残りの部位をSuperblock緩衝液（Pierce）で遮断する。この細胞溶菌液の添加に先立って結合していない抗体をプレートから洗い落とす。flk-1抗体と共にこれら溶菌液を2時間インキュベートした後、このKDR会合ホスホチロシンを上記のHRP複合PY-54抗体およびTMBで生育させることにより定量する。これら化合物がVEGFで刺激された自己リン酸化反応をVEGFで刺激された対照に対して50％阻害する能力をその試験化合物のIC50値として記録する。
【００９８】
ヒト肝臓サイトゾルのインキュベーションを市販の凍結保存細胞質ゾル（Tissue Transformation Technologies、タンパク質20 mg/mL、ロット番号HHC-0255）を用いて行った。ヒト肝臓サイトゾルをゆっくり解凍し、100 mMリン酸カリウム緩衝液（pH 7.4）で最終タンパク質濃度3.1 mg/mLまで希釈し、37℃まで暖めた。インキュベーションはメタノール中に溶解した化合物原液の添加で開始した。全メタノール濃度を1％以下に保った。反応開始後、インキュベーションミックスチャーを静かに混合し、0分試料分割量を回収し、内標準を含有する等体積のアセトニトリル中で失活した。続く時点の分割量を5、10、15、および30分で回収し同じ方法で失活した。試料を遠心分離し、その上澄み液を被検体のピーク面積応答対内標準のピーク面積応答の比を用いたHPLC／MS／MSにより分析した。線形回帰をこれらデータに当てはめ、この線の勾配から半減期を計算した。当てはめられたデータの半減期を用いてこれら％の残りの計算を行った。対照インキュベーションミックスチャーは、日間変動および非細胞質ゾルが媒介する減損をモニターするために含めた。本発明の化合物は、上記ヒト肝臓の細胞質ゾル検定で安定であった。
【００９９】
本発明の化合物（以後「活性化合物」）の投与は、作用部位にこれら化合物の送達を可能にする任意の方法によって行うことができる。これらの方法には、経口的経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または点滴）、眼内、腹膜内、肺胞内、膣内、局所的、および直腸の投与が含まれる。
投与する活性化合物の量は、治療される患者、障害または状態の重症度、投与のペース、その化合物の性質、および処方する医師の慎重さによることになる。しかしながら有効な用量は、ただ1回または分割した服用量で体重1 kg当たり1日当たり約0.001〜約100 mg、好ましくは約1〜約35 mg／kg／日の範囲にある。70 kgのヒトの場合、これは総量約0.05〜約7 g／日、好ましくは約0.2〜約2.5 g／日に達することになる。幾つかの事例では上記範囲の下限未満の用量レベルが適切な域を超える場合もあるが、他の事例ではさらにより多量の服用量をまず一日を通じて投与するための数回の少量の服用量に分割するという条件でこのような多量の服用量が有害な副作用を引き起こさずに使用される場合もある。
【０１００】
この活性化合物は、唯一の療法として適用することもでき、また1または複数種の他の抗腫瘍物質、例えば有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチンや、アルキル化剤、例えばシス−プラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミドや、代謝拮抗物質、例えば5−フルオロウラシル、シトシン、アラビノシド、およびヒドロキシ尿素、または例えばN−（5−[N−（3, 4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル）−N−メチルアミノ]−2−テノイル）−L−グルタミン酸などの欧州特許出願第239362号に開示されている好ましい代謝拮抗物質の一つや、成長因子阻害剤や、細胞周期阻害剤や、挿入性抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシンや、酵素、例えばインターフェロンや、抗ホルモン、例えばNolvadex(商標)（タモキシフェン）などの抗エストロゲン、または例えばCasodex(商標)（4′−シアノ−3−（4−フルオロフェニルスルホニル）−2−ヒドロキシ−2−メチル−3′−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などのアンドロゲンから選択されるものを例えば伴ってもよい。このような連合治療は、その治療の個々の成分の同時の、連続した、または別々の投薬として達成することができる。
【０１０１】
この医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、ピル、散剤、徐放製剤、水剤、または懸濁剤として経口投与に適した、あるいは無菌液、懸濁剤、または乳剤として非経口注射に適した、あるいは軟膏またはクリームとして局所投与に適した、あるいは坐剤として直腸投与に適した形態であることができる。この薬用組成物は、正確な用量のただ1回の投与に適した単位投与形態であることもできる。この薬用組成物は、従来の薬剤用担体または賦形剤、および活性成分としての本発明による化合物を含むはずである。さらにこれは、他の医療剤または薬剤、担体、補助剤などを含むこともできる。
【０１０２】
典型的な非経口投与形態には、無菌水溶液に溶かした活性化合物の溶液または懸濁液、例えば水性のプロピレングリコールまたはデキストロース溶液が挙げられる。望むならこのような用量形態を適切に緩衝剤で処理することができる。
【０１０３】
好適な薬剤用担体には、不活性の希釈剤または充填剤、水、および様々な有機溶剤が挙げられる。望むならこの薬用組成物は、香味料、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有することができる。したがって経口投与の場合、クエン酸などのさまざまな賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、アルギン酸、およびある種のケイ酸複塩などの様々な崩壊剤と一緒に、またスクロース、ゼラチン、およびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に使用することができる。さらにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤は錠剤化の目的に有用な場合が多い。同様の種類の固体組成物はまた、軟充填および硬充填ゼラチンカプセルで使用することができる。このための好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖と、高分子量ポリエチレングリコールがある。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、この活性化合物はその中に水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの混合物などの希釈剤と共に様々な甘味料または香味料、着色料または染料、また望むなら乳化剤または沈殿防止剤を混ぜることができる。
【０１０４】
特定の量の活性化合物を含む様々な薬用組成物を調製する方法は、当業技術者には周知であるかまたはあきらかなはずである。例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)を参照されたい。
下記に提供する実施例および調製法は、本発明の化合物およびそのような化合物の調製方法をさらに例示および例証する。本発明の範囲は下記の実施例および調製法の範囲によって少しも限定されないことを理解されたい。下記の実施例では別段の注記がない限り単一のキラル中心を有する分子はラセミ混合物として存在する。2個以上のキラル中心を有する分子は、別段の注記がない限りジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体は、当業技術者には周知の方法により得ることができる。
【実施例】
【０１０５】
一般中間体の製造：
8−ベンジロキシ−2−クロロ−キノリン
2, 8−キノリンジオール（133.3 g、0.827モル）を乾燥N2雰囲気中で800 mLの無水DMFに溶解した。この溶液に炭酸カリウム（183 g、1.32モル）、続いて臭化ベンジル（110 mL、0.909モル）を加え、次いでこの溶液を65℃まで暖め、この温度で一晩反応させた。次いでこの反応混合物を9 Lの水に注ぎ、得られた溶液を周囲温度で5.5時間攪拌した後、これを濾過した。この固形物を水で洗浄し、回収し、トルエン中に懸濁させ、最後に溶液を真空中で濃縮して142 gの8−ベンジロキシ−キノリン−2−オールを得た。この材料（142 g、0.565モル）を乾燥N2雰囲気中で500 mLのDCEに溶解した。この溶液に塩化オキサリル（99 mL、1.13モル）を1滴ずつ加え、続いて1 mLのDMFを加えた。この添加が完了した後、反応物を周囲温度で30分間攪拌した後、反応物を84℃まで暖めた。この反応混合物をこの温度で10時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣をDCMと飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。このDCM層を飽和NaHCO3水溶液で再度洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して褐色固形物を得た。この固形物をトルエンから再結晶して8−ベンジロキシ−2−クロロ−キノリンの2つの群（68.3 gおよび38.3 g）を得た。
【０１０６】
ピペリジン−4−イル−カルバミン酸t−ブチルエステルは、Carling等の論文、J. Med. Chem. 42 (14), (1999), p2706またはMase等の論文、J. Org. Chem. 66 (20), (2001), p6775中に見出される方法により調製することができる。
式1の化合物は、スキーム1中で略述する方法により中間体H（実施例1）から調製され、また実施例2中で1−[2−（5−シクロプロピルメチロキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イルアミンの調製によって例証することができる。
【０１０７】
実施例１
{1−[2−（5−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル（化合物H）の調製
この5−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール中間体Hは、スキーム2で略述する方法により調製することができる。
【化５】
0004551771.tif 000006
【０１０８】
化合物Bの製造
トリフルオロ−メタンスルホン酸8−（t−ブチルージメチル−シラニロキシ）−キノリン−2−イルエステル
2, 8−キノリンジオール（A）（20.0 g、124 mモル）を乾燥N2雰囲気中で500 mLのジクロロメタン（DCM）中に懸濁させた。この溶液にイミダゾール（20.3 g、198 mモル）、続いて塩化t−ブチルジメチルシリル（20.6 g、137 mモル）および4−ジメチルアミノピリジン（1.50 g、12.4 mモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、これをDCMと1％重硫酸ナトリウム（NaHSO4）水溶液の間で分配した。このDCM層を保存し、1％NaHSO4水溶液、次いで飽和重炭酸ナトリウム（NaHCO3）水溶液、最後にブラインでさらに2回洗浄した。このDCM 層を硫酸ナトリウム（Na2SO4）上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物（40 g）を白色固形物として得た。この固形物を乾燥N2雰囲気中で500 mLの無水テトラヒドロフラン（THF）に溶解した。この溶液にN−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（48.7 g、136 mモル）を加え、その溶液を0℃まで冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（油中60％）（3.2 g、136 mモル）をゆっくり加えた。この添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで暖めた。1時間後に追加の水素化ナトリウム（油中60％）1.00 gを加え、さらに30分間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、DCM中に溶かした。水（1.0 mL）を1滴ずつゆっくり加えて未反応水素化ナトリウムを失活させ、次いで反応混合物を0.1N水酸化ナトリウム（NaOH）水溶液から2度抽出し、次いでブラインで洗浄した。このDCM 層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して57 gの粗トリフル酸エステルBを黄色の油として得た。
【０１０９】
化合物Cの製造
[8−（t−ブチル−ジメチル−シラニロキシ）−キノリン−2−イル]−（4−メトキシ−2−ニトロ−フェニル）−アミン
トリフルオロ−メタンスルホン酸8−（t−ブチル−ジメチル−シラニロキシ）−キノリン−2−イルエステル（B）（9.81 g、24.1 mモル）および4−メトキシ−2−ニトロアニリン（4.86 g、28.9 mモル）を乾燥N2雰囲気中で100 mLのジオキサンに溶解した。この溶液に、炭酸セシウム（Cs2CO3）（11.0 g、33.7 mモル）、ラセミ2, 2′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1, 1′−ビナフチル（BINAP）（900 mg、1.45 mモル）、および トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（O）（883 mg、0.964 mモル）を加え、この反応混合物を100℃に加熱し、この温度で4時間反応させた。次いでこの混合物を周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮し、DCMで処理し、濾過し、真空下で濃縮して赤色固形物を得た。この固形物をヘキサン／DCM （3 : 1）で溶出するフラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィーで分離して7.25 gのCを赤色固形物として得た。
【０１１０】
化合物Dの製造
N1−[8−（t−ブチル−ジメチル−シラニロキシ）−キノリン−2−イル]−4−メトキシ−ベンゼン−1, 2−ジアミン
[8−（t−ブチル−ジメチル−シラニロキシ）−キノリン−2−イル]−（4−メトキシ−2−ニトロ−フェニル）−アミン（C）（21.9 g、51.3 mモル）を乾燥N2雰囲気中で200 mLのエタノール（EtOH）および70 mLのTHF中に溶解した。この溶液に10％炭素担持パラジウム（2.18 g）を加え、続いて10 mLの無水ヒドラジンを1滴ずつ加えた。この反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、Celite(商標)を通して濾過し、このCelite(商標)をDCMで洗浄した。この混ぜ合わされた濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣をDCMと飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。次いで、このDCM層を飽和NaHCO3、次いでブラインで再度洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して黄褐色の固形物18.3 gを標題の化合物Dとして得た。
【０１１１】
化合物Eの製造
2−（5−メトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−オール
N1−[8−（t−ブチル−ジメチル−シラニロキシ）−キノリン−2−イル]−4−メトキシ−ベンゼン−1, 2−ジアミン（D）（18.3 g、46.1 mモル）を乾燥N2雰囲気中で40 mLの2−メトキシエタノールに溶解した。この溶液に酢酸ホルムアミジン（5.28 g、50.7 mモル）を加え、この反応混合物を125℃に加熱し、この温度で1.5時間反応させた。溶剤を真空下で除去し、得られた固形物をエチルエーテル（Et2O）で粉砕し、真空下で乾燥して13.3 gのEをピンク色の固形物として得た。
【０１１２】
化合物Fの製造
トリフルオロ−メタンスルホン酸2−（5−メトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イルエステル
2−（5−メトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−オール（E）（13.9 g、47.8 mモル）を乾燥N2雰囲気中で100 mLの無水THFに溶解した。この溶液にN−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（20.3 g、47.8 mモル）を加え、次に続いてこの溶液を0℃まで冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（油中60％）（1.31 g、54.9 mモル）をゆっくり加えた。この添加が完了した後、反応混合物を周囲温度まで暖めた。30分後、さらに500 mgの水素化ナトリウム（油中60％）、続いて3.50 gのN−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次いで溶剤を真空下で除去し、得られた残渣をDCM中に溶かした。この溶液に1.0 mLの水をゆっくり加えて未反応水素化ナトリウムを分解した。続いてこの混合物をDCMと0.1N NaOH水溶液の間で分配した。次いでこのDCM層を0.1N NaOH水溶液、続いてブラインで再度洗浄し、次いで硫酸マグネシウム（MgSO4）上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して直接次の反応で使用する20.7 gの粗Fをピンク色の固形物として得た。
【０１１３】
化合物Gの製造
{1−[2−（5−メトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル
トリフルオロ−メタンスルホン酸2−（5−メトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イルエステル（F）（15.0 g、35.4 mモル）およびピペリジン−4−イル−カルバミン酸t−ブチルエステル（14.2 g、70.9 mモル）を乾燥N2雰囲気中で200 mLのジオキサンに溶解した。この溶液にCs2CO3（16.2 g、49.6 mモル）、ラセミBINAP（1.28 g、2.12 mモル）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（O）（1.29 g、1.41 mモル）を加え、この反応混合物を100℃に加熱し、この温度で一晩反応させた。次いで混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、真空下で濃縮してオレンジ色の泡沫を得た。この泡沫を酢酸エチル（EtOAc）／DCM（1 : 5）からEtOAc／DCM（7 : 3）までの勾配で溶出するフラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィーで分離して12.3 gのGをかすかに黄色の固形物として得た。
【０１１４】
化合物Hの製造
{1−[2−（5−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル
{1−[2−（5−メトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル（G）（8.40 g、17.7 mモル）を乾燥N2雰囲気中で50 mLのトリフルオロ酢酸（TFA）に溶解した。この反応混合物を周囲温度で15分間攪拌した後、真空下で濃縮して黄色の油を得た。この油をDCMと0.1N NaOH水溶液の間で分配した。このDCM層を0.1N NaOH水溶液で再度洗浄した。そのDCM層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して5.85 gの1−[2−（5−メトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イルアミンを黄色固形物として得た。
【化６】
0004551771.tif 000007
【０１１５】
1−[2−（5−メトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イルアミン（500 mg、1.10 mモル）を乾燥N2雰囲気中で10 mLのDCMに溶解した。この溶液に三臭化ホウ素（300 mL、3.30 mモル）を加え、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで追加の三臭化ホウ素200 mLを加え、混合物を2時間攪拌した。次いでこの反応混合物を砕いた氷上に注ぎ、得られた溶液のpHを炭酸ナトリウム（Na2CO3）の慎重な添加により9に調整した。このスラリーを濾過し、その固形物を水、続いてEt2Oで洗浄し、次いで真空下で乾燥して1−[8−（4−アミノ−ピペリジン−1−イル）−キノリン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−オールを黄色固形物として得た。
【化７】
0004551771.tif 000008
【０１１６】
1−[8−（4−アミノ−ピペリジン−1−イル）−キノリン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−オール（460 mg、1.30 mモル）を乾燥N2雰囲気中で5 mLの無水DMFに溶解した。この溶液にジ炭酸ジ−t−ブチル（279 mg、1.30 mモル）を加え、この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、DCMと飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。そのDCM層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して黄色固形物を得た。この固形物をEtOAcで溶出するフラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィーで分離して273 mgのHを黄色固形物として得た。
【０１１７】
実施例２
1−[2−（5−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イルアミンの製造
{1−[2−（5−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル（H）（200 mg、0.435 mモル）を乾燥N2雰囲気中で1.5 mLの無水DMFに溶解した。この溶液にCs2CO3（170 mg、0.520 mモル）、続いて臭化シクロプロピルメタン（46 mL、0.48 mモル）を加えた。その後この反応混合物を65℃に加熱し、この温度で4時間攪拌した。次いで反応混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAcと水の間で分配した。そのEtOAc層を水、次いでブラインでさらに4回洗浄した。次いでこのEtOAcをNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、得られた緑色の油をMeOH／ジクロロメタン（DCM）（2 : 98）で溶出するフラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィーで分離して緑色の油を得た。この油を乾燥N2雰囲気中で1.5 mLのTFAに溶解した。この反応混合物を周囲温度で10分間攪拌した後、真空下で濃縮し、得られた残渣をDCMと0.1N NaOH水溶液の間で分配した。次いでこのDCM層を塩基性ブライン（pH=10）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して118 mgの1−[2−（5−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イルアミンを黄色固形物として得た。
【化８】
0004551771.tif 000009
実施例３
1−[2−（5−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イルアミンのベシル酸塩の製造
この1−[2−（5−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イルアミンのベシル酸塩は、1当量のベンゼンスルホン酸を1当量の1−[2−（5−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イルアミンと反応させることにより調製される。この生成物は、有機化合物の塩の調製に使用される周知の技術のいずれかを用いて回収される。
【０１１８】
実施例４
1−{2−[5−（3−モルホリン−4−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミンの製造
1−{2−[5−（3−モルホリン−4−イル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミンを実施例2で述べた方法に従って調製し、LRMS（MH+）が487.2であると決定した。
【０１１９】
実施例５
（＋）−1−{2−[5−（テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミンの製造
（±）−1−{2−[5−（テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミンを実施例2で述べた方法に従って調製し、LRMS（MH+）が430.4であると決定した。この1−{2−[5−（テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミンのラセミ化合物は、当業界の普通の技術者によく知られた技術を用いてその鏡像異性体に分離することができる。
【０１２０】
実施例６
1−{2−[5−（3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミンの製造
1−{2−[5−（3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミンを実施例2で述べた方法に従って調製し、LRMS（MH+）が444.4であると決定した。
【０１２１】
実施例７
1−[2−（5−イソブトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イルアミンの製造
1−[2−（5−イソブトキシ−ベンゾイミダゾール−1−イル）−キノリン−8−イル]−ピペリジン−4−イルアミンを実施例2で述べた方法に従って調製し、LRMS（MH+）が410.0であると決定した。
【０１２２】
実施例８
1−{2−[5−（テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミンの製造
1−{2−[5−（テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ）−ベンゾイミダゾール−1−イル]−キノリン−8−イル}−ピペリジン−4−イルアミンを実施例2で述べた方法に従って調製し、LRMS（MH+）が444.4であると決定した。