(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分の経口吸収を向上させるための即時放出型経口医薬組成物であって、
（ａ）マクロゴールグリセリドを含有し、共融混合物の融解を３５〜３７℃とするマトリクスと、ここで該マトリクスは、前記活性成分を少なくとも一部可溶化し及び／または分散し、及び／または予め可溶化もしくは懸濁されたマクロゴールグリセリドに包埋するか又は顆粒化する、
（ｂ）ホスファチジルコリン、レシチン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウムからなる群から選択される界面活性剤と；
（ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選択され、前記マトリクスに分散又は添加して液状、半固形状又は固形状とするための超崩壊剤及び／又はシクロデキストリンと、
（ｄ）任意の他の賦形薬とを含む活性成分の経口吸収を向上させるための即時放出型経口医薬組成物。
【請求項２】
前記シクロデキストリンが、α−β−γシクロデキストリン、ヒドロキシエチルシクロデキストリン、メチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記活性成分が、ミニ錠剤または微粒剤の形態で、シクロデキストリン及び／又は超崩壊剤中に一部存在するか、シクロデキストリンおよび／または超崩壊剤に一部添加される請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
セルロース誘導体および／またはメタクリル酸ポリマーで製造される胃溶解性または胃に対して耐性のコーティングを含む請求項１〜３の何れかに記載の組成物。
【請求項５】
前記活性成分が、抗腫瘍薬および免疫調節薬、細胞増殖抑制治療に使用される解毒性化合物、抗炎症薬、鎮痛薬および抗リウマチ薬、骨疾患の治療に使用される薬物、鎮咳薬、全身性抗ヒスタミン薬、制吐薬、鎮吐薬、止瀉薬、経口糖尿病薬、瀉下薬、抗てんかん薬、α遮断薬、利尿薬、抗高脂血症薬、５ＨＴ１選択的拮抗薬から選択される治療分類に属する請求項１〜４の何れかに記載の組成物。
【請求項６】
前記活性成分が、エトポシド、ホリナートカルシウム、メトトレキセート、プロカルバジン、フルオロウラシル、イダルビシン、シクロホスファミド、シクロスポリン、トポテカン、グリピジド、グリベンクラミド、フルタミド、ニメスリド、ピロキシカム、ケトプロフェンから選択される請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
マクロゴールグリセリドを含有するマトリクスが、マクロゴールグリセリド、マクロゴールグリセリドとジエチレングリコールモノエチルエーテルとの組み合わせ、マクロゴールグリセリドとポリエチレングリコールヒドロキシステアレートとの組み合わせから選択される請求項１〜６の何れかに記載の組成物。
【請求項８】
請求項１〜７の何れかに記載の組成物を製造する方法であって、
（ａ）マトリックスに界面活性剤を添加し、均一溶液または分散液を得る工程、
（ｂ）１種または複数種の活性成分を可溶化、懸濁、分散し、全体または一部を包埋する工程、
（ｃ）シクロデキストリンおよび／または超崩壊剤を添加するか、またはシクロデキストリンおよび／またはポリマーで顆粒化または分散する工程、
（ｄ）任意に、賦形剤を添加する工程、
（ｅ）セルロース誘導体またはメタクリル酸ポリマーでフィルムコーティングする工程を含む即時放出型経口医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口経路でゆるやかに吸収される、かつ／または胃腸管内での吸収の変動が高いという問題を有する薬物のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏバイオアベイラビリティを向上させるために適切に配合された両親媒性マトリックスに可溶化、懸濁または包埋された１種または複数種の活性成分を含有する即時放出型経口医薬組成物に関する。
【０００２】
両親媒性マトリック系中で薬物を他の界面活性剤、超崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）および適切な技術的性質を有する薬剤形態を得るために使用される他の賦形薬と配合することによって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解速度を高め、バイオアベイラビリティを向上させ、吸収変動を少なくすることができる。
【０００３】
本発明の即時放出型組成物は、鎮痛薬、抗炎症薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、制吐薬、抗糖尿病薬、強心薬、催眠薬、精神安定薬、抗ヒスタミン薬、抗生物質、抗うつ薬の治療分類に属する活性成分を含有し得る。
【背景技術】
【０００４】
即時放出型、急速吸収（ｆａｓｔ−ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）型および向上したバイオアベイラブルな製剤を、公知の異なる技術に従って製造することができる：
シクロデキストリンまたは他のポリマーをベースとする複合体および組成物であり、その活性成分は、水または他の有機溶媒への可溶化、乾燥状態でのまたは有機溶媒中での混合粉砕、かつ／または凍結乾燥を経て添加されている。
【０００５】
活性成分の微粉化および非晶質化プロセス。
エマルション、マイクロエマルション（Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ型）、マルチプルエマルション（Ｗ／Ｏ／Ｗ型）。
【０００６】
即時的でさえある活性成分の塩化プロセス、あるいは活性成分それ自体の可溶化、またはシロップ、ドロップ、液剤、ソフトゼラチンカプセル、発泡剤形などの従来の液状製剤中での可溶化。
【０００７】
有機溶媒および／または共溶媒（例えば、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビド、または非界面活性剤が添加されるポリエチレングリコールとジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる２成分もしくは多成分系。
【０００８】
しかし、上記のすべての手順には、いくつかの欠点および不利点がある。
シクロデキストリンまたは他のポリマーをベースとする複合体および組成物には、費用がかかるプロセスが必要であり、実施するのが難しい場合が多く、活性成分の複合体形成が確実に、完全に行われるわけではない；さらに、活性成分とポリマーとの比は、投与しやすい薬剤形態の製造に対して制限因子である場合が多い。
【０００９】
微粉化プロセスによって常に、血漿レベルが有意に上昇するわけではなく、粉末の見掛けの密度／体積および表面積が増大すると、カプセル剤、錠剤および顆粒剤の製造が困難になる。
【００１０】
薬物のバイオアベイラビリティは向上するが、非晶質化プロセスは、その時に再結晶を誘導し、活性成分の安定性も低くなる場合が多く、このように薬物の品質にネガティブな影響を与える。
【００１１】
エマルションおよび／またはマイクロエマルション（単一（ｓｉｎｇｌｅ）または複合（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）のいずれも）、不安定であることが多く、薬理学的有効量の薬物を保持することができない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
長い間、従来の薬剤形態の塩化および／または可溶化プロセスでは、生体の体液中に活性成分が再沈殿するために、ゆるやかな浸透性および吸収性、または親油性の薬物のバイオアベイラビリティを向上させることはできておらず、このため医薬製剤中に薬物を溶解することを意図する技術プロセスの利点が取り除かれる。
【００１３】
即時放出型の、向上したバイオアベイラビリティの製剤では、その薬剤形態から迅速に放出するために、かつ直線的な放出からのずれを減らすために、活性成分の物理的薬剤状態を確実に標準化すべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の目的は、両親媒性マトリックスを他の界面活性剤および／またはシクロデキストリンおよび／または超崩壊剤と単一または複合で配合することによって、本発明に従って達成される。
【００１５】
本発明の組成物は、胃腸管内で活性成分を迅速に放出する系が、沈下条件下で完全に可溶化、分散および／または即時および／または原位置（ｉｎ ｓｉｔｕ）で乳化するまで、迅速なままである薬物の量の迅速開始段階（ｆａｓｔ ｏｎｓｅｔ ｐｈａｓｅ）によって特徴付けられる。
【００１６】
本発明の即時放出型経口医薬組成物は：
１．液状であるか又は６０℃未満の融点を有し、共融混合物の融解を３５〜３７℃でおそらく形成する両親媒性化合物からなるマトリックスであって、活性成分がそのマトリックスに少なくとも一部で可溶性を有し、かつ／または分散され、かつ／または包埋される、または溶媒（好ましくは水）に予め可溶化もしくは懸濁された両親媒性化合物で顆粒化されるマトリックス；
２．両親媒性マトリックスと相溶性であり、かつその中に均一に可溶化され、かつ／または分散することができる表面作用成分；
３．液状、半固形または固形を得るために、表面活性化両親媒性マトリックスに分散することができる、または次に任意に表面活性化される両親媒性マトリックス上に添加することができる、シクロデキストリンおよび／または超崩壊剤をベースとする成分；を含むものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の組成物は、以下の工程を含む方法で得ることができる。
（ａ）両親媒性マトリックスに界面活性剤を添加して、均一溶液または分散液を得る段階；
（ｂ）１種または複数種の活性成分を可溶化、分散、完全にまたは一部包埋する工程；
（ｃ）シクロデキストリンおよび／または超崩壊剤を添加するか、またはシクロデキストリンおよび／またはポリマーで顆粒化もしくは分散する工程；
（ｄ）任意に賦形剤を添加する工程；
（ｅ）任意に、セルロース誘導体またはメタクリル酸ポリマーでフィルムコーティングする工程；
特に、本発明の工程（ａ）において、表面活性化両親媒性マトリックスを調製する。最初に、いずれかの両親媒性半固形賦形剤またはその混合物を、６０℃を超える温度で融解するか、または溶媒（好ましくは水）に可溶化もしくは懸濁し、均一溶液および／または分散液が得られ、それは再び室温で半固形または固形となり、温度範囲３５℃〜３７℃（体温）で共融性を有し、または顆粒化系として使用することができる。その後、融解すると液体となる、または既に室温で液体である前記賦形剤に、界面活性剤を添加して、均一分散液が得られる。
【００１８】
工程（ｂ）において、工程（ａ）からの表面活性化両親媒性マトリックスに、活性成分を可溶化、分散および／または包埋し、均一溶液および／または分散液および／または顆粒を得る。
【００１９】
次に、工程（ｃ）において、均一な分散液が得られるまで、工程（ｂ）からの系に、異なる量のシクロデキストリンおよび／または超崩壊剤を添加する。その結果得られる系を、ソフトまたはハードゼラチンカプセルに分散して、カプセル内の液体、半固形または固形薬剤形態が得られる。代替方法として、工程（ｂ）からの系を、シクロデキストリンおよび／または超崩壊剤および／またはそれらの混合物上に添加して、良好な易流動性および／または錠剤化特性を有する粉末、微粒または顆粒が得られる。
【００２０】
工程（ｄ）において、カプセル、錠剤、顆粒剤、微粒剤、ミニ錠剤、サッシェを製造するために、異なる機能を有する賦形剤を添加して、液体または半固形製剤を固形製剤に変えることが可能であり、前記賦形薬は、例えば、シリカ、セルロース、デンプン、糖、ポリビニルピロリドン、メタクリレート、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、凝集防止剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク等の潤滑剤であり、または液状の半固形製剤に、水、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトールなどの他の液状溶解補助剤を添加することができる。
【００２１】
他のアジュバントを、保存剤（パラベン、塩化ベンザルコニウム）、鉱酸および有機酸／塩基、抗酸化剤（ＢＨＴ、ＢＨＡ、トコフェロール）、安定剤（ＥＤＴＡ）から選択することができる。
【００２２】
本発明において使用される両親媒性化合物は、極性脂質（レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルジエタノールアミン）、セラミド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））などのグリコールアルキルエーテル、
モノ−ジおよびトリグリセリドと、ポリエチレングリコールと脂肪酸のモノおよびジエステルと、の混合物からなるマクロゴールグリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３）、ポリエチレングリコールヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）を含む。
【００２３】
本発明において使用される界面活性剤は、ホスファチドおよびレシチン（ホスファチジルコリン、ホスファチジルジエタノールアミン、スフィンゴミエリン）、陰イオンおよび非イオン乳化ワックス、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、コール酸、ポロキサマー、スルホコハク酸ナトリウム、ラウリルサルコシンナトリウムを含む。
【００２４】
本発明で使用されるシクロデキストリンおよび超崩壊剤は、α−β−γシクロデキストリン、ヒドロキシエチルシクロデキストリン、メチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃｄｉｓｏｌ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅｓ（登録商標）（ＩＲＰ８８）を含む。
【００２５】
本発明の一般的な実施形態に従って、両親媒性マトリックスが最初に調製され、通常１０％ｗ／ｗを超えない量で、好ましくは０．１％〜５％の量で１種または複数種の界面活性剤が添加される。
【００２６】
この混合物には、１０％までの量、好ましくは０．１％〜２．５％の量でシクロデキストリンまたは超崩壊剤が添加され、均一分散液が得られる。
【００２７】
活性成分は、濃度範囲０．１％〜５０％、好ましくは０．１％〜４．９％までこの系に溶解され、かつ／または分散される。その結果得られた製剤は、ハードまたはソフトゼラチンカプセルに充填するために使用される。
【００２８】
代替方法として、液状または半固形の両親媒性マトリックスを顆粒化成分として使用することができる。融解、または溶媒（好ましくは水）に可溶化／懸濁したら、界面活性剤、デキストリン、超崩壊剤および可溶化もしくは分散された活性成分の一部を含有するこのマトリックスを、活性成分の残りを既に含有するかなりの量の超崩壊剤および／またはシクロデキストリンに添加して、カプセルまたはサッシェに直ぐ充填できる、またはシリカ、微結晶性セルロース、デンプン、潤滑剤などの適切なアジュバントを添加して、錠剤にすぐ変換することができる固形組成物が得られる。その半固形両親媒性マトリックスを冷却し、押出しおよび顆粒化にかけて、加工が容易な顆粒剤または微粒剤が得られるまでその製剤を圧縮する。最終の薬剤形態は、乾式または湿式の顆粒化によって製造される。
【００２９】
カプセル、微粒剤および／または錠剤を、従来のコーティングプロセスにかけて、セルロースおよびメタクリルポリマーで胃溶解性皮膜または胃保護皮膜（ｇａｓｔｒｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）を形成することができる。
【００３０】
本発明に従って従来法で配合することができる活性成分は以下のものを含む。
１．抗腫瘍薬および免疫調節薬
例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、メトトレキセート、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、テガフール、エトポシド、イダルビシン、プロカルバジン、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、トポテカン、トレチノイン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、タモキシフェン、トレミフェン、ビカルタミド、フルタミド、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、レバミゾール、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェティル、タクロリムス、ドキソルビシン、エピルビシン、ダカルバジン、パクリタキセル、ダウノルビシン、イリノテカン、およびカンプトテシン。
【００３１】
２．細胞増殖抑制治療に用いられる解毒性化合物
例えば、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、葉酸。
【００３２】
３．抗炎症薬、鎮痛薬および抗リウマチ薬
例えば、アセトアミノフェノン、フェナセチン、サリチル酸ナトリウム、アセメタシン、ジクロフェナク、フェンチアザク、インドメタシン、プログルメタシン、スリンダク、シノキシカム（ｃｉｎｎｏｘｉｃａｍ）、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、チアプロフェン酸、フルルビプロフェン、フルプロフェン（ｆｕｒｐｒｏｆｅｎｅ）、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、メフェナム酸、ニフルム酸、アムトールメチングアシル（ａｍｔｏｌｍｅｔｉｎ  ｇｕａｃｉｌ）、ナブメトン、ニメスリド、エトドラク、セレコキシブ、グルコサミンおよびその塩。
【００３３】
４．抗炎症薬、抗喘息薬
例えば、オルサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、ブデソニド、シクレソニド、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、モメタゾン。
【００３４】
５．骨疾患の治療に用いられる薬物
例えば、アレドロン酸、クロドロン酸、エチドロン酸、リセドロネート、チルドロネート。
【００３５】
６．前立腺疾患治療薬
例えば：タムスロシン。
【００３６】
７．にきび治療薬
例えば、トレチノイン、イソトレチノイン。
【００３７】
８．抗ウイルス薬
例えば、アシクロビル、アンプレナビル、サキナビル、リトナビル。
【００３８】
９．ホルモンおよびペプチド
例えば、成長ホルモン、インスリン、カルシトニン、ゴセレリン、リュープロレリン、ブセレリン、フォリトロピン。
【００３９】
１０．血液作用薬
例えば、エリスロポエチン、ブロメライン。
【００４０】
１１．鎮咳薬
例えば、デキストロメトルファン、リン酸コデイン、レボドロプロピジン（ｌｅｖｏｄｒｏｐｒｏｐｉｚｉｎｅ）。
【００４１】
１２．全身性抗ヒスタミン薬
例えば、メキタジン、プロメタジン、セチリジン、オキサトミド、アクリバスタチン（ａｃｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、フェキソフェナジン、ケトチフェン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン。
【００４２】
１３．制吐薬、鎮吐薬
例えば、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、プロクロルペラジン。
【００４３】
１４．止瀉薬
例えば、ロペラミド。
【００４４】
１５．経口糖尿病薬
例えば、メトホルミン、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソラミド（ｇｌｙｓｏｌａｍｉｄｅ）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン。
【００４５】
１６．瀉下薬
例えば、ビサコジル、ピコスルファートナトリウム。
【００４６】
１７．抗てんかん薬
例えば、バルプロエート、カルバマゼピン、フェニトイン、ガバペンチン、チアガビン、ラモトリジン、トピラメート、ビペリデン、ボルナプリン（ｂｏｒｎａｐｒｉｎｅ）、メチキセン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル。
【００４７】
１８．α遮断薬
例えば、ドキサゾシン、テラゾシン、ウラピジル。
【００４８】
また、抗高血圧薬、ＡＣＥ阻害薬、β遮断薬、抗不整脈薬および冠拡張薬
例えば、カプトプリル、ラベタロール、アテノロール、プロパフェノンイソソルビドモノ−ジニトレート、キナプリル、エナラプリル、カンデサルタンシレテキシル（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ  ｃｉｌｅｔｅｘｉｌ）、アミオダロン、バルサルタン、イスラジピン；
１９．カルシウム拮抗薬
例えば、ニフェジピン、ニカルジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、アムロジピン、フェロジピン。
【００４９】
２０．利尿薬
例えば、クロルタリドン、フェンキゾン（ｆｅｎｑｕｉｚｏｎｅ）、インダパミド、メトラゾン、キシパミド（ｘｉｐａｍｉｄｅ）、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、トレサミド（ｔｏｒｅｓａｍｉｄｅ）、エトゾリン。
【００５０】
２１．抗高脂血症薬
例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン。
【００５１】
２２．５ＨＴ１選択的拮抗薬
例えば、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ピゾチフェン。
【００５２】
２３．抗パーキンソン病薬
例えば、ペルゴリド、カルビドパ、レボドパ、ビペリデン。
【００５３】
２４．抗鬱薬
例えば、パロキセチン、フルボキサミン、フルオキセチン、セルトラリン、ミルタザピン。
【００５４】
２５．抗生物質
例えば、セファドロキシル、オフロキサシン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、セファクロル、アンピシリン、セフラジン、ドキサシリン（ｄｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、セフロキシムアキセチル、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、クラリスロマイシン、ノルフロキサシン；
溶解特性に関する限り、これらの製剤は、水または水性液体と接触させると、その系に存在する活性成分が速やかに分散、可溶化および／または乳化する。両親媒性構造中に存在する界面活性剤、シクロデキストリンおよび超崩壊剤は、その系の湿潤性および溶液中での活性成分の均一な放出に有利に働き、したがって、胃腸管吸収性が高まる。
【００５５】
以下の実施例で本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例１】
【００５６】
５００ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４を温度範囲５５℃〜６５℃で融解する。強く攪拌しながら、その融解物に、５０ｇのＥｔｏｐｏｓｉｄｅを加えて、均一溶液／分散液が得られる。強く攪拌しながら、５ｇのラウリル硫酸ナトリウムおよび４５ｇのβ−シクロデキストリンを得られた混合物に連続して加える。次いで、その結果得られた混合物を、少なくとも５５℃の温度で少なくとも１５分間、攪拌下で放置する；次いで、ハードゼラチンカプセル、サイズ０またはダブル０を、カプセル１個に当たり重量６００ｍｇになるように分配シリンジで充填する。
【００５７】
次いで、各カプセルを閉じて、５０％エタノールおよび水を噴霧することによって封止し、続いて熱風下で加熱して、最終カプセルが得られる。
【００５８】
ＵＳＰ／ＮＦに記載の方法によれば、得られたカプセルは、３０分後に８０％以上のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を有する。
【実施例２】
【００５９】
５００ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４および４４ｇのＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５を温度範囲５５℃〜６５℃で融解する。強く攪拌しながら、２．５ｇのメトトレキセートを融解物に加えて、均一溶液／分散液が得られる。強く攪拌しながら、１０ｇのスルホコハク酸ナトリウムおよび２５ｇの架橋ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＸＬ）を得られた混合物に連続して加える。
【００６０】
得られた混合物を少なくとも５５℃の温度で少なくとも１５分間、攪拌下で放置する；次いで、ハードゼラチンカプセル、サイズ０またはダブル０を、カプセル１個に当たり重量５５０ｍｇになるように分配シリンジで充填する。
【００６１】
次いで、各カプセルを閉じて、５０％エタノールおよび水を噴霧することによって封止し、続いて熱風下で加熱して、最終カプセルが得られる。
【００６２】
得られたカプセルは、ＵＳＰ／ＮＦに記載の方法によれば３０分後に７５％以上のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を有する。
【実施例３】
【００６３】
５１０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４を温度範囲５５℃〜６５℃で融解し、次いで、５ｇのジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））を添加する。強く攪拌しながら、その融解物に３０ｇのパクリタキセルを加え、均一溶液／分散液が得られる。強く攪拌しながら、得られた混合物に、５ｇのラウリル硫酸ナトリウムおよび３０ｇのβ−シクロデキストリンを連続して加える。得られた混合物を少なくとも５５℃の温度で少なくとも１５分間、攪拌下で放置する；次いで、ハードゼラチンカプセル、サイズ０またはダブル０を、カプセル１個に当たり重量５８０ｍｇになるように分配シリンジで充填する。
【００６４】
次いで、各カプセルを閉じて、５０％エタノールおよび水を噴霧することによって封止し、続いて熱風下で加熱して、最終カプセルが得られる。
【００６５】
ＵＳＰ／ＮＦに記載の方法によれば、得られたカプセルは、０．１Ｎ塩化水素酸９００ｍｌを含有する、５０ｒｐｍで回転するパドルを備えた溶解浴中で４５分後、７５％以上のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を有する。
【実施例４】
【００６６】
１００ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４を５ｇのＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５と共に、温度範囲５５℃〜６５℃で融解する。強く攪拌しながら、５０ｇのニメスリドをその融解物に加えて、均一溶液が得られる。強く攪拌しながら、得られた混合物に４ｇのドデシル硫酸ナトリウムを加える。
【００６７】
４００ｇの架橋ポリビニルピロリドンおよび５０ｇのニメスリドを造粒機／ホモジナイザーに装入する。その内容物を少なくとも１５分間混合する。上記で調製された融解物を、ポリビニルピロリドンおよびニメスリドを含有する造粒機に装入し、その成分を混合して均一な顆粒が得られる。得られた顆粒を標準化し、次いでミキサーに装入し、１００ｇの微結晶性セルロース、０．５ｇのステアリン酸マグネシウム、０．５ｇのコロイドシリカを連続して加える。
【００６８】
５分間混合した後、最終混合物を、単位重量７１０ｍｇ／錠に錠剤化する。得られた錠剤を疑似胃液中での溶解試験にかけ、その結果、４５分後に７５％以上の活性成分の放出が示された。
【実施例５】
【００６９】
５０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３を温度範囲６０℃〜６５℃で融解する。強く攪拌しながら、その融解物に２５ｇのケトプロフェンを加えて、均一分散液が得られる。得られた混合物に４ｇのラウリル硫酸ナトリウムを強く攪拌しながら加える。
【００７０】
４０５ｇのクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））および２５ｇのケトプロフェンを造粒機／ホモジナイザーに装入する。その内容物を少なくとも１５分間混合する。上記で調製された融解物を、Ａｃ−ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）およびケトプロフェンを含有する造粒機に装入し、その成分を混合して、均一な顆粒が得られる。得られた顆粒を標準化し、次いでミキサーに装入し、１２５ｇの微結晶性セルロース、１ｇのステアリン酸マグネシウム、２５ｇのコロイドシリカを連続して加える。５分間混合した後、最終混合物を単位重量６６０ｍｇ／錠に錠剤化する。得られた錠剤を疑似胃液中での溶解試験にかけ、その結果、４５分後に８０％以上の活性成分の放出が示された。
【実施例６】
【００７１】
５００ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４を温度範囲６０℃〜６５℃で融解する。強く攪拌しながら、その融解物に２５ｇのホリナートカルシウムを加えて、均一溶液／分散液が得られる。５ｇのレシチンおよび５ｇのβ−シクロデキストリンを得られた混合物に強く攪拌しながら、連続して加える。得られた混合物を少なくとも５５℃で少なくとも１５分間、攪拌下で放置する。次いで、ハードゼラチンカプセル、サイズ０を、カプセル１個に当たり重量５４０ｍｇになるように分配シリンジで充填する。次いで、各カプセルを閉じて、５０％エタノールおよび水を噴霧することによって封止し、続いて熱風下で加熱して、最終カプセルが得られる。得られたカプセルは、３０分後に８０％以上のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を有する。