(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式ＸＩを有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
0004408627.tif 000273
［式中、
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員もしくは１０員の縮合ヘテロアリール
から選択され；
置換Ｒは、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、およびＣ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換された
４〜６員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環、
９〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、および
１３〜１４員の飽和もしくは部分不飽和三環式複素環
から選択される環であり；
置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、置換されていても良い４〜６員の複素環、置換されていても良いフェニルオキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環オキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環スルホニル、置換されていても良い４〜６員の複素環カルボニル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【化２】
0004408627.tif 000274
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
５〜６員複素環−Ｃ１−６−アルキルアミノ、および
未置換もしくは置換された５〜６員の複素環
から独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１−４−アルキルおよび
【化３】
0004408627.tif 000275
から選択され；
Ｒｚは、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−分岐アルキル、およびアミノ−Ｃ１−４−アルキルから選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ７は、Ｈ、および置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから選択される。］
【請求項２】
Ｒが、４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、インダゾリル、キノリル、および２，３−ジヒドロベンゾフリルから選択され；Ｒが、未置換であるかクロロ、エチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシおよびメトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；Ｒ１が、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニルおよびテトラヒドロキノリニルから選択され；Ｒ１が、未置換であるかブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルプロピル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジニルブテニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、モルホリニルエチルアミノおよび未置換もしくは置換されたチエニルから選択され；
Ｒ４が、直接結合、エチル、ブチルおよび
【化４】
0004408627.tif 000276
から選択され；
Ｒｚが、メチレニル、エチレニル、
【化５】
0004408627.tif 000277
アミノエチレニルから選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリヂルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−インドリン−６−イル｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１−メチル−（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１−メチル−（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］｛２−［（２−（３−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−ピペリジルエチル）インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−ピペリジルアセチル）インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル）インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝アミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（２，３，３−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；および
Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドから選択される請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミドである請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミドである請求項１に記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野におけるものであり、具体的には癌および血管新生関連障害を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
蛋白キナーゼは、細胞機能に対する制御を維持しながら、非常に多様な細胞プロセスの調節において主要な役割を果たす蛋白の大きいファミリーを代表するものである。そのようなキナーゼを一部挙げると、ａｂ１、Ａｔｋ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０などがある。このようなキナーゼの阻害は、重要な治療目標となってきた。
【０００３】
ある種の疾患は制御されていない血管新生を伴うことが知られており、それには例えば網膜症（糖尿病性網膜症など）などの眼球新血管新生、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、アテローム性動脈硬化、リウマチ様もしくはリウマチ性炎症疾患、特に関節炎（慢性関節リウマチなど）などの炎症疾患、あるいは慢性喘息、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化などの他の慢性炎症障害、子宮内膜症および腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍および液体腫瘍（白血病など）などがある。
【０００４】
胚発生および正常成長時と非常に多くの病的異常および疾患の両方において、血管系およびそれの構成要素の成長および分化を調節するネットワークの中心には、細胞受容体とともに、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ；当初は「血管浸透性因子」、ＶＰＦと称された）と称される血管由来因子がある（G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6,454-6 (1996)参照）。
【０００５】
ＶＥＧＦは、「血小板由来成長因子」（ＰＤＧＦ）に関係する二量体のジスルフィド連結された４６ｋＤａの糖蛋白である。これらは正常細胞系および腫瘍細胞系で産生され；内皮細胞特異的分裂誘発因子であり；in vivo試験系（例：ウサギ角膜）で血管新生活性を示し；内皮細胞および単核球に関して走化性であり；毛細血管形成時に細胞外基質の蛋白質分解性変性で関与するプラスミノーゲン活性化因子を内皮細胞で誘発する。同等の生理活性を示すが、それを分泌する細胞型およびヘパリン結合能力において異なるＶＥＧＦの多くのイソ型が知られている。さらに、「胎盤成長因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−ＣなどのＶＥＧＦファミリーの他の構成員がある。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜横断受容体チロシンキナーゼである。これらは、７つの免疫グロブリン様領域を有する細胞外領域および細胞内チロシンキナーゼ領域を特徴とする。各種ＶＥＧＦ受容体が公知であり、例えばＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１とも称される）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとも称される）およびＶＥＧＦＲ−３がある。
【０００７】
非常に多くのヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌は、高レベルでＶＥＧＦおよびそれの受容体を発現する。それにより、腫瘍細胞が放出するＶＥＧＦがパラクリン的に毛細血管の成長および腫瘍内皮の増殖を刺激し、血液供給向上によって腫瘍成長を加速させるという仮説が導き出された。ＶＥＧＦ発現の増加によって、神経膠腫患者における脳浮腫の発生が説明できた。in vivoでの腫瘍血管新生因子としてのＶＥＧＦの役割を示す直接の証拠が、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が阻害された試験で示されている。これは、抗ＶＥＧＦ抗体を用いて、信号伝達を阻害する優性−陰性ＶＥＧＦＲ−２突然変異体を用いて、そしてアンチセンスＶＥＧＦＲＮＡ技術を用いて達成された。いずれの手法によっても、腫瘍血管新生阻害の結果として、in vivoでの神経膠腫細胞系その他の腫瘍細胞系の成長に低下が生じた。
【０００８】
血管新生は、直径約１〜２ｍｍを越えて成長する腫瘍の絶対必要条件と考えられている。その限界値までは、酸素および養分は拡散によって腫瘍細胞に提供され得る。従って、起源および原因とは無関係に全ての腫瘍が、ある一定の大きさに達した後には、成長するには血管新生に依存することになる。
【０００９】
３種類の主要な機序が、腫瘍に対する血管新生阻害薬の活性において重要な役割を果た、それは１）細胞死と増殖との間で得られる均衡によって正味の腫瘍成長がなくなる、血管、特に毛細血管の無血管性休止腫瘍への成長の阻害；２）腫瘍から出入りする血流が存在しないことによる、腫瘍細胞の移動防止；および３）内皮細胞増殖の阻害による、正常には血管を裏張りする内皮細胞によって周囲組織に対して行われるパラクリン成長刺激効果の阻害である（R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114 (2001)参照）。
【００１０】
ＶＥＧＦは、血管過浸透性および浮腫形成に寄与することが知られている唯一の血管由来成長因子であるという点で独特のものである。実際、多くの他の成長因子の発現または投与に関連する血管過浸透性および浮腫には、ＶＥＧＦ産生が介在しているように思われる。
【００１１】
炎症サイトカイン類が、ＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素によって多くの組織でＶＥＧＦの顕著な上昇が生じることから、梗塞、閉塞、虚血、貧血または循環障害が関与する状況によってＶＥＧＦ／ＶＰＦ介在応答が誘発されるのが普通である。多くの場合漏出性出血を伴う血管過浸透性、関連する浮腫、経内皮交換の変化および巨大分子溢出によって、過剰基質沈着、異常間質増殖、線維症などが生じ得る。従って、ＶＥＧＦ介在過浸透性は、これらの病因的特徴を有する障害に大きく寄与し得る。従って、血管新生の調節剤が、重要な治療標的となってきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
シッパー（Schipper）の米国特許第３２２６３９４号（１９６５年１２月２８日発行）には、ＣＮＳ抑制剤としてのアントラニルアミド類が記載されている。日本特許ＪＰ２０００２５６３５８には、カルシウム放出活性化カルシウムチャンネルを遮断するピラゾール誘導体が記載されている。１９９９年１０月６日公開のＥＰ特許出願第９４７５０００号には、ＰＧＥ２拮抗薬としての化合物が記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ９６／４１７９５（１９９６年１２月２７日公開）には、バソプレッシン拮抗薬としてのベンズアミド類が記載されている。ＷＯ０１／２９００９には、ＫＤＲ阻害薬としてのアミノピリジン類が記載されている。ＷＯ０１／３０７４５には、ＣＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害薬としてのアントラニル酸類が記載されている。ＷＯ００／０２８５１（２０００年１月２０日公開）には、グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのアリールスルホニルアミノアリールアミド類が記載されている。ＷＯ９８／４５２６８には、ＰＤＥ４阻害薬としてのニコチンアミド誘導体が記載されている。ＷＯ９８／２４７７１には、バソプレッシン拮抗薬としてのベンズアミド類が記載されている。
【００１３】
米国特許第５５３２３５８号（１９９６年７月２日発行）には、ＨＩＶ阻害薬用の中間体としての２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミドの製造が記載されている。トリアジン−置換アミン類について、その凝集能力が記載されている（J. Amer. Chem. Soc., 115, 905-16 (1993)）。置換イミダゾリン類に関して、抗鬱活性の試験が行われている（Ind. J. Het. Chem., 2, 129-32 (1992)）。Ｎ−（４−ピリジル）アントラニルアミド類がケミカル・アブストラクツに記載されている（Chem Abstr. 97: 109837 (1981)）。ＰＣＴ公開ＷＯ９９／３２４７７（１９９９年７月１日公開）には、抗凝血剤としてのアントラニルアミド類が記載されている。米国特許第６１４０３５１号には、抗凝血剤としてのアントラニルアミド類が記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ９９／６２８８５（１９９９年１２月９日公開）には、抗炎症剤としての１−（４−アミノフェニル）ピラゾール類が記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ００／３９１１１（２０００年７月６日公開）には、因子Ｘａ阻害薬としてのアミド類が記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ００／３９１１７（２０００年７月６日公開）には、因子Ｘａ阻害薬としてのヘテロ芳香族アミドが記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ００／２７８１９（２０００年５月１８日公開）には、ＶＥＧＦ阻害薬としてのアントラニル酸アミド類が記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ００／２７８２０（２０００年５月１８日公開）には、ＶＥＧＦ阻害薬としてのＮ−アリールアントラニル酸アミド類が記載されている。７−クロロキノリニルアミン類が、ＦＲ２１６８２２７に抗炎症剤として記載されている。ＷＯ０１／５５１１４（２００１年８月２日公開）には、癌治療用のニコチンアミド類が記載されている。ＷＯ０１／５５１１５（２００１年８月２日公開）には、アポトーシス誘発剤としてのニコチンアミドが記載されている。ＷＯ０１／８５７１５（２００１年１１月１５日公開）には、抗血管新生薬としての置換ピリジン類およびピリミジン類が記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ０１／８５６９１（２００１年１１月１５日公開）には、ＶＥＧＦ阻害薬としてのアントラニルアミドが記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ０１／８５６７１（２００１年１１月１５日公開）には、ＶＥＧＦ阻害薬としてのアントラニルアミド類が記載されている。ＰＣＴ公開ＷＯ０１／８１３１１（２００１年１１月１日公開）には、ＶＥＧＦ阻害薬としてのアントラニルアミドが記載されている。しかしながら本発明の化合物は、癌治療などにおける血管新生の阻害薬として報告されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
癌および血管新生の治療に有用なある種類の化合物は、下記式Ｉによって定義されるか、それの製薬上許容される塩である。
【００１５】
【化１】
0004408627.tif 000002
式中、Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立にＣ、ＣＨまたはＮであり；
環Ａは
ａ）５員または６員の部分飽和複素環、好ましくはジヒドロピラン、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキソ−ジヒドロフリル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロ−イソオキサゾリル、イミダゾリニルおよびピラゾリニル、
ｂ）５員または６員のヘテロアリール、好ましくは
Ｉ）チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリルおよびイソチアゾリルから選択される５員ヘテロアリール、
さらに好ましくは、
【００１６】
【化２】
0004408627.tif 000003
から選択される５員ヘテロアリール、
具体的には
【００１７】
【化３】
0004408627.tif 000004
【００１８】
【化４】
0004408627.tif 000005
および
【００１９】
【化５】
0004408627.tif 000006
ＩＩ）好ましくは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルから選択される６員ヘテロアリール、
さらに好ましくは
【００２０】
【化６】
0004408627.tif 000007
から選択される６員ヘテロアリール
より具体的には
【００２１】
【化７】
0004408627.tif 000008
ｃ）９員、１０員または１１員の縮合部分飽和複素環、
好ましくはテトラヒドロキノリニル、
ｄ）９員または１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは
ｉ）ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インダゾリルおよびイソインドリルから選択される縮合９員縮合ヘテロアリール、ならびに
ｉｉ）キノリル、イソキノリル、ナフトピリジニル、キノキザリニルおよびキナゾリニルから選択される縮合１０員ヘテロアリール、
ｅ）ナフチル、および
ｆ）４員、５員または６員のシクロアルケニル、
好ましくは５員シクロアルケニル、
より好ましくはシクロペンタジエニルまたはシクロペンテニル
から選択され；
Ｘは、
【００２２】
【化８】
0004408627.tif 000009
から選択され
好ましくはＸは、
【００２３】
【化９】
0004408627.tif 000010
から選択され
より好ましくはＸはＨであり；
Ｚは酸素または硫黄であり；
Ｙは、
【００２４】
【化１０】
0004408627.tif 000011
から選択され
好ましくはＹは、
【００２５】
【化１１】
0004408627.tif 000012
から選択され、
より好ましくはＹは、
【００２６】
【化１２】
0004408627.tif 000013
から選択され、
さらに好ましくはＹは、−ＮＨ−ＣＨ２−であり；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、シアノおよびＲ２で置換されたＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲａとＲｂが一体となってＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成しており、
好ましくはＨ、ハロ、シアノおよびＲ２で置換されたＣ１−２−アルキルから選択されるか、あるいはＲａとＲｂが一体となってＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成しており、
より好ましくは、Ｈ、ハロおよびＣ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、
さらに好ましくはＨであり；
Ｒｚは、ＣＨ２基のうちの一つが酸素原子もしくは−ＮＨ−で置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキレニル、
好ましくはＣＨ２基のうちの一つが酸素原子もしくは−ＮＨ−で置換されていても良いＣ１〜Ｃ２アルキレニル、
より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキレニルから選択され；
Ｒｄはシクロアルキル、
好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒは、
ａ）置換もしくは未置換の５〜６員の複素環、
好ましくは１以上の窒素原子を有する置換もしくは未置換の５〜６員のヘテロアリール、
より好ましくは４−ピラゾリル、トリアゾリル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、４−ピリダジニルまたは６−ピリダジニル、
さらに好ましくは４−ピリジル、４−ピリミジニルおよび４−ピリダジニル、
さらに好ましくは４−ピリジル、ならびに
ｂ）置換もしくは未置換の縮合９員、１０員もしくは１１員の複素環、
好ましくは１以上の窒素原子を有する置換もしくは未置換の９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
より好ましくはインダゾリル、キノリニル、イソキノリニルまたはキナゾリニル、
さらに好ましくはインダゾリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリルおよび６−イソキノリル
から選択され；
置換Ｒは、独立にハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いフェニル、Ｒ２で置換された低級アルキル、シアノ、ニトロ、低級アルケニルおよび低級アルキニル；
好ましくはハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、シクロアルキル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−２−アルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、ニトロおよびＣ１−２−ハロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
ａ）置換もしくは未置換の６〜１０員のアリール、
好ましくはフェニル、ナフチル、インデニルまたはテトラヒドロナフチル、
より好ましくはフェニル、
ｂ）置換もしくは未置換の５〜６員の複素環、
好ましくは５〜６員のヘテロアリール、
より好ましくはチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルまたはピロリル、
ｃ）置換もしくは未置換の９〜１０員の縮合複素環、
好ましくは９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
より好ましくはインダゾリル、インドリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾジオキサニルまたはキナゾリニル、
ｄ）シクロアルキル、および
ｅ）シクロアルケニル
から選択され；
置換Ｒ１は、独立にハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルＲ１４）、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いフェニル、Ｒ２で置換された低級アルキル、シアノ、ニトロ、低級アルケニルおよび低級アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはＲ１は未置換であるか、あるいは独立にハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキレニルＲ３）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレニル）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−Ｃ１−２−アルキレニル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、Ｃ１−２−アルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、ニトロおよびＣ１−２−ハロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されており、
より好ましくはＲ１は、未置換であるか、あるいはクロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、フェニルオキシ、ベンジル、メチルチオ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヒドロキシメチル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルカルボニル、アミノ、メチルアミノ、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルアミノチオカルボニル、Ｎ−メチルアミノメチレニル、置換されていても良いフェニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、置換されていても良いフェニルアルキレニル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いヘテロアリールアルキレニル、置換されていても良いフェニル、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、ニトロ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよび低級ハロアルキルから独立に選択される１以上の置換基であり、
好ましくはＲ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−２−アルキル、シアノ、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ２−３−アルキニルおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、フェニル、５〜６員の複素環、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび低級ハロアルキル、
好ましくはＨ、Ｃ１−２−アルキル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−２−ハロアルキル、
より好ましくはＨ、メチル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシルおよびトリフルオロメチル
から選択され；
Ｒ４は、ＣＨ２基の一つが酸素原子または−ＮＨ−で置換されていても良いＣ２−４−アルキレニル、Ｃ２−４−アルケニレニルおよびＣ２−４−アルキニレニル
好ましくはＣＨ２基の一つが酸素原子または−ＮＨ−で置換されていても良いＣ２−３−アルキレニル、
より好ましくはＣ２〜Ｃ３アルキレニル
から独立に選択され；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、フェニルおよび低級アラルキル、
好ましくはＨ、メチルまたはエチル
から選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６−アルキル、
好ましくはＨまたはＣ１−２アルキル
から選択され；
Ｒｃは、Ｈ、メチルおよび置換されていても良いフェニルから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、５〜６員の複素環およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
ｐは０または２であり、好ましくはｐは２であり；
ただし、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり、Ｒが４−ピリジルである場合に、Ａはナフチルではなく；さらに、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１が４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルであり、Ｙが−Ｎ（ＣＨ２）−であり、Ｒが４−メチルピペリジニルである場合に、Ａはピリジルではなく；さらに、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｙが−ＮＨＣＨ２であり、Ｒが４−ピリジルピペリジン−４−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イルまたは１−シクロアルキルピペリジン−４−イルである場合に、Ａはピリジルではなく；さらに、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１が４−［３−（３−ピリジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルであり、Ｙが−ＮＨＣＨ２−であり、Ｒが４−ピリジルである場合に、Ａはピリジルではなく；さらにＲは、未置換の２−チエニル、２−ピリジルおよび３−ピリジルではない。
【００２７】
本発明はさらに、下記式ＩＩの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
【００２８】
【化１３】
0004408627.tif 000014
式中、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２であり
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員もしくは１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−２−アルキルである。
【００２９】
本発明はさらに、下記式ＩＩＩの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
【００３０】
【化１４】
0004408627.tif 000015
式中、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２；
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員または１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基であり；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−２−アルキルである。
【００３１】
本発明はさらに、下記式ＩＶの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
【００３２】
【化１５】
0004408627.tif 000016
式中、
Ａ３は、ＣＲ２およびＮから選択され；
Ａ４は、ＣＲ２およびＮから選択され；ただし、Ａ３とＡ４のうちの一方はＣＲ２ではなく；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２；
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員または１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基であり；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−２−アルキルである。
【００３３】
本発明はさらに、下記式Ｖの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
【００３４】
【化１６】
0004408627.tif 000017
式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２；
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員または１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基であり；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−２−アルキルである。
【００３５】
本発明はさらに、下記式ＶＩの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
【００３６】
【化１７】
0004408627.tif 000018
式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２；
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員または１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基であり；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−２−アルキルである。
【００３７】
本発明はさらに、下記式ＶＩＩの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
【００３８】
【化１８】
0004408627.tif 000019
式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２；
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員または１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基であり；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−２−アルキルである。
【００３９】
本発明はさらに、下記式ＶＩＩＩの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
【００４０】
【化１９】
0004408627.tif 000020
式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２；
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員または１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基であり；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−２−アルキルである。
【００４１】
本発明はさらに、下記式ＩＸの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
【００４２】
【化２０】
0004408627.tif 000021
式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２；
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員または１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基であり；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−２−アルキルである。
【００４３】
本発明はさらに、下記式Ｘの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および塩に関するものである。
【００４４】
【化２１】
0004408627.tif 000022
式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
Ａ６は、ＮおよびＣＲ２から選択され；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｎ（Ｒ６）２から選択され、
好ましくはＨであり；
ｎは０〜２；
好ましくは１〜２であり；
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員または１０員の縮合含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルまたはキノザリニル
から選択され、
Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されており、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくは未置換もしくは置換されたフェニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、イソキノリル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルから選択され、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、置換されていても良いフェニルオキシ、ベンジル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６−ハロアルキルおよびＣ１−６−アルコキシ、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、シクロヘキシル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペリジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、フェニルオキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
未置換もしくは置換されたアリールおよび
未置換もしくは置換された５〜６員のヘテロアリール
から独立に選択される１以上の置換基であり；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
ａ）Ｒ１０は
【００４５】
【化２２】
0004408627.tif 000023
であり、Ｒ１１は
【００４６】
【化２３】
0004408627.tif 000024
であり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３はＨであり；あるいは
ｂ）Ｒ１０は
【００４７】
【化２４】
0004408627.tif 000025
であり、Ｒ１１は
【００４８】
【化２５】
0004408627.tif 000026
であり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３はＨであり；あるいは
ｃ）Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は
【００４９】
【化２６】
0004408627.tif 000027
であり、Ｒ１２は
【００５０】
【化２７】
0004408627.tif 000028
であり、Ｒ１３はＨであり；あるいは
ｄ）Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は
【００５１】
【化２８】
0004408627.tif 000029
であり、Ｒ１２は
【００５２】
【化２９】
0004408627.tif 000030
であり、Ｒ１３はＨであり；あるいは
ｅ）Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２は
【００５３】
【化３０】
0004408627.tif 000031
であり、Ｒ１３は
【００５４】
【化３１】
0004408627.tif 000032
であり；あるいは
ｆ）Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２は
【００５５】
【化３２】
0004408627.tif 000033
であり、Ｒ１３は
【００５６】
【化３３】
0004408627.tif 000034
であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−２−アルキルである。
【００５７】
本発明はさらに、下記式ＩＩ′の化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および誘導体に関するものである。
【００５８】
【化３４】
0004408627.tif 000035
式中、
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリルおよびピリダジニル、
より好ましくは４−ピリジル、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員もしくは１０員の縮合複素環、
好ましくはインドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノル−７−イル、ナフチリジニルおよびキノザリニル
から選択され；
置換Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていても良い複素環Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシおよび置換されていても良い複素環−Ｃ２−４−アルキニル、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、好ましくはフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、
５〜６員のヘテロアリール、好ましくはイソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員の二環式および１３〜１４員の三環式複素環、好ましくは１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリル
から選択され；
置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、置換されていても良い４〜６員の複素環、置換されていても良いフェニルオキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環オキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１−４−アルキルオキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環スルホニル、置換されていても良い４〜６員の複素環アミノ、置換されていても良い４〜６員の複素環カルボニル、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００５９】
【化３５】
0004408627.tif 000036
およびＣ１−４−アルコキシ、
好ましくはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２−３−アルケニル、
Ｃ２−３−アルキニル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
５〜６員複素環−Ｃ１−６−アルキルアミノ、
未置換もしくは置換されたフェニルおよび
未置換もしくは置換された５〜６員の複素環；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１−４−アルキルおよび
【００６０】
【化３６】
0004408627.tif 000037
から、
好ましくは直接結合、エチル、ブチルおよび
【００６１】
【化３７】
0004408627.tif 000038
から選択され；
Ｒｚは、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−分岐アルキル、Ｃ２−４−分岐ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルキル、
好ましくはメチレニル、エチレニル、
【００６２】
【化３８】
0004408627.tif 000039
アミノエチレニルから選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立に選択され、
好ましくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−Ｃ１−３−アルキル、置換されていても良い４〜６員の複素環、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
ただし、Ｒ２はＨでなく；あるいはＲ１はヘテロアリールおよびアリールではなく；あるいはＲは、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシまたは置換されていても良い複素環−Ｃ２−４−アルキニルで置換されており；あるいはＲ１は、置換されていても良いフェニルオキシ、置換されていても良い５〜６員の複素環オキシ、置換されていても良い５〜６員の複素環スルホニル、置換されていても良い５〜６員の複素環アミノ、置換されていても良い５〜６員の複素環カルボニル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシまたはＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシで置換されており；さらに、ＲｚがＣＨ２である場合にはＲは３−ピリジルではない。
【００６３】
本発明はさらに、下記式ＸＩの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および誘導体に関するものである。
【００６４】
【化３９】
0004408627.tif 000040
式中、
Ｒは、
ａ）未置換もしくは置換された５員または６員の含窒素ヘテロアリール、
好ましくは４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリルおよびピリダジニル、
より好ましくは４−ピリジル、および
ｂ）未置換もしくは置換された９員もしくは１０員の縮合ヘテロアリール、
好ましくはインドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル
から選択され；
置換Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていても良い複素環Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシおよび置換されていても良い複素環−Ｃ２−４−アルキニル、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、
シクロアルキル、
５〜６員のヘテロアリールならびに
９〜１０員の二環式および１３〜１４員の三環式複素環、
好ましくはフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリル、
具体的には４〜６員の飽和もしくは部分飽和単環式複素環、
９〜１０員の飽和もしくは部分飽和二環式複素環、および
１３〜１４員の飽和もしくは部分飽和三環式複素環、
より具体的には１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリルおよびテトラヒドロキノリニルから選択され；
置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、置換されていても良い４〜６員の複素環、置換されていても良いフェニルオキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環オキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環スルホニル、置換されていても良い４〜６員の複素環アミノ、置換されていても良い４〜６員の複素環カルボニル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００６５】
【化４０】
0004408627.tif 000041
およびＣ１−４−アルコキシ、
好ましくはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２−３−アルケニル、
Ｃ２−３−アルキニル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
５〜６員複素環−Ｃ１−６−アルキルアミノ、
未置換もしくは置換されたフェニルおよび
未置換もしくは置換された５〜６員の複素環；
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリール、
具体的にはクロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１−４−アルキルおよび
【００６６】
【化４１】
0004408627.tif 000042
から、
好ましくは直接結合、エチル、ブチルおよび
【００６７】
【化４２】
0004408627.tif 000043
から選択され；
Ｒｚは、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−分岐アルキル、Ｃ２−４−分岐ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−２−アルキルアミノ−Ｃ１−２−アルキル、
好ましくはメチレニル、エチレニル、
【００６８】
【化４３】
0004408627.tif 000044
アミノエチレニルから選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立に選択され、
好ましくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−Ｃ１−３−アルキル、置換されていても良い４〜６員の複素環、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
ただし、Ｒ１は、置換されていても良いフェニルオキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環オキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１−４−アルコキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環スルホニル、置換されていても良い４〜６員の複素環アミノ、置換されていても良い４〜６員の複素環カルボニル、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシまたはＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシで置換されており；さらに、Ｒ５がＣＨ２である場合にはＲは３−ピリジルではない。
【００６９】
本発明はさらに、下記式ＸＩＩの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される異性体および誘導体に関するものである。
【００７０】
【化４４】
0004408627.tif 000045
式中、
Ｒ１は、未置換もしくは置換されたアリール、好ましくはフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、
５〜６員のヘテロアリール、好ましくはイソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員の二環式および１３〜１４員の三環式複素環、好ましくは１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルから選択され；
置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、置換されていても良いＣ３−６−シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、置換されていても良い４〜６員の複素環、置換されていても良いフェニルオキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環オキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、置換されていても良い４〜６員の複素環スルホニル、置換されていても良い４〜６員の複素環アミノ、置換されていても良い４〜６員の複素環カルボニル、置換されていても良い５〜６員の複素環−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００７１】
【化４５】
0004408627.tif 000046
およびＣ１−４−アルコキシ、
好ましくはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチルピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
Ｃ１−２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３−６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２−３−アルケニル、
Ｃ２−３−アルキニル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−カルボキシアルキル、
５〜６員の複素環−Ｃ１−６−アルキルアミノ、
未置換もしくは置換されたフェニルおよび
未置換もしくは置換された５〜６員の複素環、
好ましくはＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、未置換もしくは置換されたフェニルならびにチエニル、フリル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される未置換もしくは置換されたヘテロアリールから独立に選択される１以上の置換基であり；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立に選択され、
好ましくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−Ｃ１−３−アルキル、置換されていても良い４〜６員の複素環、置換されていても良い４〜６員の複素環−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ２０は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルコキシ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルキルアミノ、置換されていても良い複素環−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシおよび置換されていても良い複素環−Ｃ２−４−アルキニル、
好ましくはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１以上の置換基である。
【００７２】
式Ｉの範囲に含まれる特に興味深い具体的な化合物の群は、下記の化合物およびそれらの製薬上許容される誘導体からなる。
【００７３】
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３−（イソプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３−イソキノリル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））カルボキサミド；
Ｎ−［４−イソプロピルフェニル］｛２−［（２−（３−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（２−（３−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（メチルプロピル）フェニル］｛２−［（２−（３−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
｛２−［（２−（３−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］｛２−［（４ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチルピラゾール−３−イルＩＪ２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１，３−チアゾール−２−イル）］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−エトキシフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−エトキシフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−（フルオロスルホニル）フェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，５−（ジメトキシ）フェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−（アミノスルホニル）フェニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−（４−フェニルブチル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
｛６−クロロ−５−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］カルボキサミド；
｛５−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］カルボキサミド；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−２［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］（２−［（４ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝フェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ニトロフェニル］｛２−［（２−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３−（アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（２ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛２−［（２−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノスルホニル−４−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−メチルピペラジニル）スルホニル］フェニル｝｛２−［（４ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛２−［（２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
（２−｛［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
（２−［（１−（２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（８−キノリル）カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−ナフチル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−フェノキシフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−ナフチル｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−［３−ベンジルフェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（シクロヘキシルエチル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（シクロヘキシルエチル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−インダン−２−イル｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−メチルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−（４−エチルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブチルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヨードフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ヒドロキシエチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチルアミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３−エチルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
２−メチル−５−［３−（｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボニルアミノ）フェニル］フラン−３−カルボン酸エチル；
Ｎ−（３−フェニルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−ベンジルフェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（６−エチル（２−ピリジル））｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（６−プロピル（２−ピリジル））｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２−ピリジル）］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（メチルエチル）（２−ピリジル）］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−クロロフェニル）｛２−［（２−（４−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）｛２−［（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）｛２−［（２−（３−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチルアミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−インドリン−６−イル｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−インドール−６−イル｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−インドール−５−イル｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−インドール−７−イル｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピラゾール−５−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３−フェニルピラゾール−５−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル｝（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝ホルムアミド；
Ｎ−［１−（１−メチル−（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１−メチル−（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］｛２−［（２−（３−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−ピペリジルエチル）インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−ピペリジルアセチル）インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−（４−ピペリジル））インドール−５−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（｛２−［（１−メチル（４−ピペリジル））メトキシ］（４−ピリジル）｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］（２−｛［（２−クロロ（４−ピリジル））メチル］アミノ｝（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
｛２−［（｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル］（４ピリジル）｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド；
（２−｛［（２−メトキシ（４−ピリジル））メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリド−１−イルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［３−（（１Ｅ）−４−ピロリジン−１−イルブト−１−エンイル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
｛２−［（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛４−［（４−ピリジルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボキサミド；
（２−｛［（２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝（４−ピリジル））メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド；
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピペリジルエトキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル）カルボキサミド；
（２−｛［（２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝（４−ピリジル））メチル］アミノ｝−６−フルオロ（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛６−フルオロ−２−［（４ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
｛６−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］カルボキサミド；
｛６−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−（１−ブロモ（３−イソキノリル））｛６−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（４−フェニルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−フェノキシフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イル］フェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（４−シアノナフチル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド塩酸塩；
４−（｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−３−ピリジル）カルボニルアミノ）安息香酸メチル塩酸塩；
Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛２−［（４−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（６−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
｛２−［（６−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（２−チエニル）｝カルボキサミド；
Ｎ−フェニル｛３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（２−チエニル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［（４−ピリジニルメチレン）アミノ］−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（２−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（６−キノリルメチル）アミノ］（２−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛２−［（６−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛６−メチル−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛６−メチル−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）｛６−メチル−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（４−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（４−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（５−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルエチル）アミノ］−５−（３−チエニル）−（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛５−（４−メトキシフェニル）−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−（３−ピリジル）｝カルボキサミド；および
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛５−ブロモ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−（３−ピリジル）｝カルボキサミド。
【００７４】
式ＩＩ′の範囲に含まれる特に興味深い具体的な化合物の群は、下記の化合物およびその化合物の製薬上許容される誘導体からなる。
【００７５】
２−｛［２−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ニコチンアミド；
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−エチルピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−｛［２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチルフェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチルフェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−Ｂｏｃ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（２−Ｂｏｃ−アミノ−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（２−Ｂｏｃ−アミノ−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
（Ｓ）２−｛［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ニコチンアミド；
（Ｒ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
（Ｒ）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
（Ｒ）Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチルフェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］アミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドリン酸塩；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（４−シアノナフチル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド塩酸塩；
（｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−３−ピリジル｝カルボニルアミノ）安息香酸メチル塩酸塩；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−｛［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチルフェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド塩酸塩；
（Ｒ）Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミド；
（Ｓ）Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチルフェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−ペンタフルオロエチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド塩酸塩；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）ニコチンアミド塩酸塩；
Ｎ−［４−トリフルオロメチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
（Ｓ）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
（Ｒ）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
（Ｒ）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イソオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド・エジシレート；
Ｎ−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル］−２［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド塩酸塩；
Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド塩酸塩；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−［（ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；
２−｛［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２，３，３−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド塩酸塩；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；および
Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７６】
適応
本発明の化合物は、血管新生関連疾患の予防または治療に有用であると考えられるが、それに限定されるものではない。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、抗腫瘍薬として治療において、あるいはＶＥＧＦの有害効果を低減する上で有用である。
【００７７】
本発明の化合物は、癌および転移などの腫瘍の治療において有用であると考えられ、それには、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌など）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌など）などの癌；リンパ系統の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫など）；骨髄系統の造血器腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群および骨髄球性白血病など）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫ならびに軟組織および骨などの他の肉腫など）；中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫など）；ならびに他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫など）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
好ましくは前記化合物は、肺癌、結腸癌および乳癌から選択される腫瘍の治療に有用である。
【００７９】
これらの化合物はまた、角膜移植片拒絶、眼球新血管新生、外傷もしくは感染後の新血管新生のような網膜新血管新生、糖尿病性網膜症、後水晶体線維増殖症および血管新生緑内障などの眼球状態；網膜虚血；硝子体出血；胃潰瘍などの潰瘍疾患；小児血管腫、鼻咽頭の線維性血管腫および骨の無血管性壊死などの血管腫のような病的であるが非悪性の状態；ならびに子宮内膜症のような女性生殖系の障害の治療において有用であると考えられる。この化合物はまた、浮腫ならびに血管過浸透性の状態の治療にも有用である。
【００８０】
本発明の化合物は、増殖性疾患の治療法において有用である。その化合物は、炎症性リウマチ様疾患またはリウマチ性疾患、特に運動装置での発現の治療に用いることができ、それには各種炎症性リウマチ様疾患があり、特には慢性関節リウマチ、若年性関節炎または乾癬性関節症などの慢性多発関節炎；腫瘍随伴症候群もしくは腫瘍誘発炎症疾患、滲出液混濁、全身エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症または混合膠原病などの膠原病；感染後関節炎（身体の冒された部分または部分内に生存病原体を認めることができない場合）、強直性脊椎炎などの血清反応陰性脊椎関節炎；脈管炎、サルコイドーシスまたは関節症；あるいはこれらの組み合わせがある。炎症関連障害の例としては、特定の形態の関節滑膜炎を含む関節滑膜炎などの滑液性炎症があり、特には結晶誘発性でない限りにおいて嚢性関節滑膜炎および化膿性関節滑膜炎である。そのような滑膜炎症は例えば、骨関節炎、慢性関節リウマチまたは変形関節炎などの関節炎のような疾患の結果として生じ得るか、あるいはその疾患に関連し得る。本発明はさらに、腱画および腱鞘の領域における関節または運動装置の炎症性の疾患もしくは状態などの炎症の全身治療に利用することができる。そのような炎症は例えば、疾患の結果として生じるかそれに関連しているか、あるいは（本発明の比較的広い意味において）特に挿入物エンドパシー（endopathy）、筋筋膜症候群および腱筋炎などの状態のような外科的介入に関連する場合がある。さらに詳細には本発明は、皮膚筋炎および筋炎などの結合組織の炎症、例えば炎症性の疾患または状態の治療に適用可能である。
【００８１】
これらの化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠動脈および大脳側副路、虚血性四肢血管新生、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコひっかき熱、皮膚潮紅、新生血管緑内障ならびに糖尿病性網膜症もしくは黄斑変性に関連するものなどの網膜症のような疾患状態に対する活性薬剤として用いることができる。さらにこれら化合物の一部は、固形腫瘍、悪性腹水症、造血器癌および甲状腺過形成（特にグレーブス病）および嚢腫（多嚢胞卵巣症候群（スタイン−レベンタール症候群）を特徴とする卵巣支質の血管過多など）などの過増殖障害においては、成長および／または転移において血管細胞の増殖が必要であることから、そのような疾患に対する活性薬剤として用いることができる。
【００８２】
さらに、これら化合物の一部は、火傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過刺激症候群、脳腫瘍関連脳浮腫、高山病、外傷または低酸素誘発性の脳浮腫もしくは肺浮腫、眼球および黄斑の浮腫、腹水症ならびに血管過浸透性、滲出液、浸出液、蛋白溢出または浮腫が疾患の発現である他の疾患に対する活性薬剤として用いることができる。これらの化合物はまた、蛋白溢出によってフィブリンおよび細胞外基質の沈着が生じて間質増殖（例：線維症、肝硬変および手根管症候群）が促進される障害の治療において有用である。
【００８３】
本発明の化合物は、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎などの潰瘍の治療においても有用である。
【００８４】
本発明の化合物はまた、外傷、放射線治療、卒中、子宮内膜症、卵巣過刺激症候群、全身紅はん、サルコイドーシス、関節滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、ページェット病、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息および炎症性リウマチ様疾患もしくはリウマチ性疾患後における、単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫症およびトキソプラズマ症などのウィルス感染で望ましくない血管新生、浮腫または間質沈着が起こる状態の治療においても有用である。これらの化合物はまた、皮下脂肪の低減および肥満治療においても有用である。
【００８５】
本発明の化合物はまた、網膜症および黄斑変性以外に、眼球および黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー後合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病およびイーグル病などの眼球状態の治療においても有用である。
【００８６】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化、再狭窄、動脈硬化、血管閉塞および頸動脈閉塞疾患などの心血管状態の治療においても有用である。
【００８７】
本発明の化合物は、固形腫瘍、肉腫（特に、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病およびリンパ腫などの造血性悪性腫瘍、腫瘍誘発胸膜もしくは心膜滲出および悪性腹水症などの癌関連の適応症の治療においても有用である。
【００８８】
本発明の化合物はまた、糖尿病性網膜症および微小血管症などの糖尿病状態の治療においても有用である。
【００８９】
本発明の化合物はまた、ｐ３８、ＥＧＦＲ、ＣＤＫ−２、ＣＤＫ−５、ＩＫＫ、ＪＮＫ３などの他の蛋白キナーゼの阻害薬としても作用し得ることから、他の蛋白キナーゼに関連する疾患の治療において有効となり得る。
【００９０】
ヒト治療で有用であるだけでなく、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類などのコンパニオン動物、外来動物および農場動物の獣医科治療においても有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌおよびネコなどがある。
【００９１】
本明細書で使用される場合、本発明の化合物にはその化合物の製薬上許容される誘導体が含まれる。
【００９２】
定義
「治療」という用語には、治療処置と予防処置（障害の発症を全て防止するか、あるいは個体における障害の前臨床的に明瞭な段階の発症を遅延させる）が含まれる。
【００９３】
「予防」という用語には、障害の発症を全て防止すること、あるいは個体における障害の前臨床的に明瞭な段階の発症を遅延させることが含まれる。それには、例えば癌などの疾患が進行する危険性のある対象者の予防的処置が含まれる。「予防処置」は、予防の別称である。
【００９４】
「製薬上許容される誘導体」とは、本発明の化合物の塩、エステルまたは患者に投与した際に、血管新生を阻害する能力を特徴とする本発明の化合物またはそれの代謝物もしくは残留物を（直接または間接的に）提供することができる他の化合物を指す。
【００９５】
「治療上有効」という表現は、各薬剤自体の投与期間にわたって、代替療法に通常関連する有害な副作用を回避しながら、障害の重度および発生頻度における改善目標を達成する各薬剤の量を限定するものである。例えば、有効な腫瘍治療薬は、患者の生存期間を延長し、腫瘍に関連する急速に増殖する細胞の成長を阻害し、あるいは腫瘍の退行を行うものである。
【００９６】
「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を示す。この基は、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成することができる。
【００９７】
単独でまたは「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で「アルキル」という用語を用いる場合、それは１〜約１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の基を包含するものである。より好ましいアルキル基は、炭素原子数１〜約６の「低級アルキル」基である。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１個または２個の低級アルキル基である。「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋２価アルキル基を包含するものである。「Ｒ２で置換された低級アルキル」という用語は、アセタール部分を含まない。
【００９８】
「アルケニル」という用語は、炭素原子数２〜１２の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を包含するものである。より好ましいアルケニル基は、炭素原子数２〜約６の「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、炭素原子数２〜約４の基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがある。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは別の呼称で「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含するものである。
【００９９】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、炭素原子数２〜約１２の直鎖または分岐の基を示す。より好ましいアルキニル基は、炭素原子数２〜約６の「低級アルキニル」基である。最も好ましいものは、炭素原子数２〜約４の低級アルキニル基である。そのような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどがある。
【０１００】
「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【０１０１】
「ハロアルキル」という用語は、１以上のアルキル炭素原子が上記で定義のハロで置換された基を包含するものである。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルを含むポリハロアルキル基が包含される。一つの例としてモノハロアルキル基は、その基内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素原子数１〜６の基を包含する。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。「パーフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子で置き換わったアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。
【０１０２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、いずれかの炭素原子が１以上のヒドロキシル基で置換されていても良い炭素原子数１〜約１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を包含するものである。より好ましいヒドロキシアルキル基は、炭素原子数１〜６であり、１以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。そのような基の例にはねヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルンヒドロキシヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級ヒドロキシアルキル基である。
【０１０３】
「アルコキシ」という用語は、炭素原子数１〜約１０のアルキル部分をそれぞれが有する直鎖もしくは分岐のオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、炭素原子数１〜６の「低級アルコキシ」基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級アルコキシ基である。アルコキシ基はさらに、フッ素、塩素または臭素などの１以上のハロ原子で置換されていることで、「ハロアルコキシ」基を提供することができる。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級ハロアルコキシ基である。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシなどがある。
【０１０４】
単独または組み合わせでの「アリール」という用語は、１個または２個の環を有し、そのような環が縮合的い結合していても良い炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルなどの芳香族基を包含するものである。より好ましいアリールは、フェニルである。前記の「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの１〜３個の置換基を有することができる。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成している。
【０１０５】
「複素環」という用語は、飽和、部分飽和および不飽和のヘテロ原子含有環基であって、ヘテロ原子が窒素、硫黄および酸素から選択することができるものを包含する。それは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を有する環を含むものではない。前記の「複素環」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノおよび低級アルキルアミノなどの１〜３個の置換基を有することができる。
【０１０６】
飽和複素環基の例には、窒素原子１〜４個を有する飽和で３〜６員の単環式複素環基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する飽和で３〜６員の単環式複素環基［例：モルホリニル］；硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する飽和で３〜６員の単環式複素環基［例：チアゾリジニル］などがある。部分飽和複素環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがある。
【０１０７】
「ヘテロアリール」基とも称される不飽和複素環基の例には、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］などの窒素原子１〜４個を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基；例えばピラニル、２−フリル、３−フリルなどの酸素原子を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基；例えば２−チエニル、３−チエニルなどの硫黄原子を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基；例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などの硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する不飽和で５〜６員の単環式複素環基などがある。
【０１０８】
この用語には、複素環基がアリール基と縮合している基：例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］などの窒素原子１〜５個を有する不飽和縮合複素環基；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに酸素もしくは硫黄原子１〜２個を有する飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環基［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含される。好ましい複素環基には、５〜１０員の縮合または非縮合基が含まれる。ヘテロアリール基のより好ましい例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピラジニルなどがある。他の好ましいヘテロアリール基は、硫黄、窒素および酸素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールであり、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択される。
【０１０９】
非窒素含有ヘテロアリールの特定の例には、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどがある。
【０１１０】
部分飽和および飽和複素環の特定の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがある。
【０１１１】
単独で使用される場合またはアルキルスルホニルなどの他の用語に連結されている場合のいずれにおいても、「スルホニル」という用語は、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を示す。
【０１１２】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルファミジル」という用語は、アミン基で置換されたスルホニル基であって、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するものを指す。
【０１１３】
「アルキルアミノスルホニル」という用語には、スルファミル基が独立に１個もしくは２個のアルキル基で置換された「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」が含まれる。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、炭素原子数１〜６の「低級アルキルアミノスルホニル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級アルキルアミノスルホニル基である。そのような低級アルキルアミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−エチルアミノスルホニルなどがある。
【０１１４】
単独で使用される場合または「カルボキシアルキル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｈを指す。
【０１１５】
単独で使用される場合または「アミノカルボニル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボニル」とう用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
【０１１６】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。
【０１１７】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、それぞれ独立に１個もしくは２個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を指す。より好ましいものは、アミノカルボニル基に結合した上記の低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【０１１８】
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、それぞれアリール基１個またはアルキル基１個およびアリール基１個で置換されたアミノカルボニル基を指す。
【０１１９】
「複素環アルキレニル」という用語は、複素環置換アルキル基を指す。より好ましい複素環アルキレニル基は、炭素原子数１〜６のアルキル部分および５員または６員のヘテロアリール基を有する「５員または６員のヘテロアリールアルキレニル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３個のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基である。例としては、ピリジルメチルおよびチエニルメチルなどの基がある。
【０１２０】
「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を包含するものである。好ましいアラルキル基は、炭素原子数１〜６のアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３のアルキル部分に結合した「フェニルアルキレニル」である。そのような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルなどがある。そのアラルキルにおけるアリールはさらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていても良い。
【０１２１】
「アルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１〜１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を有する基を包含する。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例はメチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１２２】
「ハロアルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１〜１０のハロアルキル基を有する基を包含するものである。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の例はトリフルオロメチルチオである。
【０１２３】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基がそれぞれアルキル基１個および独立のアルキル基２個で置換された「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合した炭素原子数１〜６のアルキル基１個もしくは２個を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級アルキルアミノ基である。好適なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであることができる。
【０１２４】
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノのように１個または２個のアリール基で置換されているアミノ基を指す。アリールアミノ基は、その基のアリール環部分でさらに置換されていても良い。
【０１２５】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノのように、１個または２個のヘテロアリール基で置換されているアミノ基を指す。「ヘテロアリールアミノ」基は、その基のヘテロアリール環部分でさらに置換されていても良い。
【０１２６】
「アラルキルアミノ」という用語は、１個または２個のアラルキル基で置換されているアミノ基を指す。より好ましいものは、Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノ基である。アラルキルアミノ基は、アリール環部分でさらに置換されていても良い。
【０１２７】
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」という用語は、アミノ基に対してそれぞれアラルキル１個およびアルキル基１個、あるいはアリール基１個およびアルキル基１個で置換されているアミノ基を指す。
【０１２８】
「アミノアルキル」という用語は、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基であって、その炭素のうちのいずれか一つが１以上のアミノ基で置換されていても良いものを包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３の低級アミノアルキル基である。
【０１２９】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、炭素原子数１〜６のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。好適なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。
【０１３０】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、炭素原子数１〜６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。
【０１３１】
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を包含するものである。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、炭素原子数１〜６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１〜３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。
【０１３２】
「カルボキシアルキル」という用語は、炭素原子数１〜約１０の直鎖もしくは分岐アルキル基であって、その炭素原子のうちのいずれか一つが１以上のカルボキシ基で置換されていても良いものを包含する。より好ましいカルボキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子および１個のカルボキシ基を有する「低級カルボキシアルキル」基である。そのような基に例には、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどがある。さらに好ましいものは、１〜３個のＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキル基である。
【０１３３】
「ハロスルホニル」という用語は、ハロゲン基で置換されたスルホニル基を包含する。そのようなハロスルホニル基の例には、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルなどがある。
【０１３４】
「アリールチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数６〜１０のアリール基を包含する。「アリールチオ」の例としては、フェニルチオがある。
【０１３５】
「アラルキルチオ」という用語は２価の硫黄原子に結合した上記のようなアラルキル基を包含する。より好ましいものは、フェニル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の例には、ベンジルチオがある。
【０１３６】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した上記で定義の置換されていても良いアリール基を包含する。そのような基の例には、フェノキシなどがある。
【０１３７】
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合した置換されていても良いフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【０１３８】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した上記で定義の置換されていても良いヘテロアリール基を包含するものである。
【０１３９】
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有ヘテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合した置換されていても良いヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【０１４０】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環基を含むものである。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３〜Ｃ６環などがある。より好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどがある。
【０１４１】
「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物のように、１以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基を含む。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３〜Ｃ６環などがある。より好ましい化合物には、例えばシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルなどがある。
【０１４２】
「含む」という用語は、示された構成要素を含むが他の要素を排除するものではない、制限のないものを意味する。
【０１４３】
「式Ｉ〜ＸＩＩ」という表現は、ＩＩ′などの下位式を含む。
【０１４４】
本発明の化合物は、ＫＤＲ阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。
【０１４５】
本発明はまた、前述のような血管新生が介在する疾患状態の急性または慢性的な治療における医薬の製造での、本発明の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩の使用を包含するものである。本発明の化合物は、抗癌剤の製造において有用である。本発明の化合物は、ＫＤＲの阻害によって障害を弱めたり予防するための医薬の製造においても有用である。
【０１４６】
本発明は、少なくとも１種類の製薬上許容される担体、補助剤または希釈剤とともに、治療上有効量の式Ｉ〜ＸＩＩの化合物を含む医薬組成物を包含するものである。
【０１４７】
本発明はまた、血管新生関連障害を有する患者またはその障害を受けやすい患者におけるその障害の治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物およびその化合物の製薬上許容される誘導体を投与する段階を有する方法を包含するものである。
【０１４８】
【化４６】
0004408627.tif 000047
式中、
Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立にＣ、ＣＨまたはＮであり；
環Ａは
ａ）５員または６員の部分飽和複素環、
ｂ）５員または６員のヘテロアリール、
ｃ）９員、１０員または１１員の縮合部分飽和複素環、
好ましくはテトラヒドロキノリニル、
ｄ）９員、１０員または１１員の縮合ヘテロアリール、
ｅ）ナフチル、および
ｆ）４員、５員または６員のシクロアルケニル
から選択され、
Ｘは、
【０１４９】
【化４７】
0004408627.tif 000048
であり；
Ｚは酸素または硫黄であり；
Ｙは、
【０１５０】
【化４８】
0004408627.tif 000049
から選択され
ｐは０〜２であり；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＮＨＲ６およびＲ２で置換されたＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲａとＲｂが一体となってＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを形成しており、
Ｒｚは、ＣＨ２基のうちの一つが酸素原子もしくは−ＮＨ−で置換されていても良いＣ２〜Ｃ６アルキレニルであり；ハロ、シアノ、−ＮＨＲ６およびＣ１−４アルキルから選択される１個または２個の基で置換されていても良く；
Ｒｄはシクロアルキルであり；
Ｒは、
ａ）置換もしくは未置換の５〜６員の複素環、
ｂ）置換アリール、および
ｃ）置換もしくは未置換の縮合９〜１４員の二環式または三環式複素環
から選択され；
置換Ｒは、独立にハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いフェニル、ニトロ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、Ｒ２で置換された低級アルキル、Ｒ２で置換された低級アルケニルおよびＲ２で置換された低級アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
ａ）置換もしくは未置換の６〜１０員のアリール、
ｂ）置換もしくは未置換の５〜６員の複素環、
ｃ）置換もしくは未置換の９〜１４員の二環式または三環式複素環、
ｄ）シクロアルキル、および
ｅ）シクロアルケニル
から選択され；
置換Ｒ１は、独立にハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルＲ１４）、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いフェニル、ハロスルホニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、Ｒ２で置換された低級アルキル、Ｒ２で置換された低級アルケニルおよびＲ２で置換された低級アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、置換されていても良いフェニルアルキレニル、置換されていても良い５〜６員の複素環、置換されていても良いヘテロアリールアルキレニル、置換されていても良いフェニル、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、ニトロ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよび低級ハロアルキルから独立に選択される１以上の置換基であり、
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、フェニル、複素環、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニルアルキル、複素環アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキルおよび低級ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、直接結合、ＣＨ２基の一つが酸素原子または−ＮＨ−で置換されていても良いＣ２−４−アルキレニル、Ｃ２−４−アルケニレニルおよびＣ２−４−アルキニレニルから選択され；Ｒ４はヒドロキシで置換されていても良く；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、フェニルおよび低級アラルキルから選択され；
Ｒ５ａは、Ｈ、低級アルキル、フェニルおよび低級アラルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、低級アルキル、フェニルおよび低級アラルキルから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、５〜６員の複素環およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
ただし、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｙが−ＮＣＨ２−であり、Ｒが４−ピリジルである場合に、Ａはナフチルではなく；さらに、Ｙが−ＮＨＣＨ２−である場合に、Ｒは未置換の２−チエニル、２−ピリジルおよび３−ピリジルではない。
【０１５１】
併用
本発明の化合物は単独の活性医薬として投与することが可能であるが、１以上の本発明の化合物または他の薬剤との併用で使用することも可能である。併用で投与する場合、治療剤は同時に投与されるか異なる時間に順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、あるいは治療剤を単一の組成物として提供することができる。
【０１５２】
本発明の化合物および別の医薬の使用を定義する際において「併用療法」（または「組み合わせ療法」）という表現は、薬剤併用の有用な効果を提供する投与法で順次にて各薬剤を投与することを包含するものであり、さらには一定比率でのそれらの活性薬剤を含む単一のカプセル中あるいは各薬剤の複数の別個のカプセルなどで、実質的に同時にそれら薬剤の併用投与を行うことをも包含するものである。
【０１５３】
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒剤など、腫瘍の予防または治療において当業者には公知の別の治療法と併用することができる。
【０１５４】
固定用量で投与する場合、そのような組み合わせ剤では、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いる。式Ｉの化合物は、組み合わせ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌剤または細胞毒剤と順次で投与することもできる。本発明は、投与順序において限定されるものではない。本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒剤の投与の前、それと同時または投与後に投与することができる。
【０１５５】
現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科的切除とそれに続く放射線療法または静脈注射による化学療法からなる。代表的な化学療法は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害薬または微小管毒からなる。使用される化学療法の用量は最大耐容用量よりわずかに少ない量であることから、用量を制限する毒性には、吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などがあるのが普通である。
【０１５６】
併用の薬物化学療法によって腫瘍の治療に選択されると考えられる、商業的使用、臨床評価および前臨床開発で入手可能な抗腫瘍薬が非常に多くある。そのような抗腫瘍薬はいくつかの腫瘍なカテゴリーに入る。すなわちそれは、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤およびその他薬剤のカテゴリーである。
【０１５７】
本発明の化合物と併用することが可能な抗腫瘍剤の第１の群は、代謝拮抗型／チミジレートシンターゼ阻害薬抗腫瘍剤からなる。好適な代謝拮抗性抗腫瘍剤は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸（acanthifolic acid）、アミノチアジアゾール、ブレキナー（brequinar）ナトリウム、カルモフール、チバガイギーＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビン抱合体、リリー（Lilly）ＤＡＴＨＦ、メレル（Merrel）ダウＤＤＦＣ、デザグアニン（dezaguanine）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（didox）、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウェルカム（Wellcome）ＥＨＮＡ、メルク社ＥＸ−０１５、ファザラビン（fazarabine）、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン（fludarabine）、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２′−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（methobenzaprim）、メトトレキセート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバート（Warner-Lambert）ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム（piritrexim）、プリカマイシン、アサヒケミカル（Ａsahi Ｃhemical）ＰＬ−ＡＣ、タケダＴＡＣ７８８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント（Erbamont）ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害薬類、大鵬ＵＦＴおよびウリシチン（uricytin）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【０１５８】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第２の群は、アルキル化型抗腫瘍薬からなる。好適なアルキル化型抗腫瘍薬は、シオノギ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類縁体、アルトレタミン（altretamine）、アナキシロン（anaxirone）、ベーリンガー・マンハイムＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（bestrabucil）、ブドチタン（budotitane）、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン（Chinoin）−１３９、キノイン−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカン・シアナミドＣＬ−２８６５５８、サノフィ（Sanofi）ＣＹ−２３３、シプラテート（cyplatate）、デグッサＤ−１９−３８４、スミモト（Sumimoto）ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスプロムスチン、ジ白金細胞増殖抑制剤、エルバ（Erba）ジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩＥ０９、エルムスチン（elmustine）、エルバモント（Erbamont）ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン（fotemustine）、ユニメド（Unimed）Ｇ−６−Ｍ、キノインＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム（hepsul-fam）、イホスファミド、イプロプラチン（iproplatin）、ロムスチン、マフォスファミド（mafosfamide）、ミトラクトール（mitolactol）、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン（oxaliplatin）、アップジョンＰＣＮＵ、プレドニマスチン、プロター（Proter）ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン（spiromustine）、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン（tauromustine）、テモゾロミド（temozolomide）、テロキシロン（teroxirone）、テトラプラチン（tetraplatin）およびトリメラモール（trimelamol）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第３の群は、抗生物質型抗腫瘍薬からなる。好適な抗生物質型抗腫瘍薬は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（actinoplanone）、エルバモントＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（aeroplysinin）誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ３、日本曹達アニソマイシン類、アントラサイクリン、アジノマイシン（azinomycin）−Ａ、ビスカベリン（bisucaberin）、ブリストール−マイヤーズＢＬ−６８５９、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２６６０５、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（calichemycin）、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ditrisarubicin）Ｂ、シオノギＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン（elsamicin）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン（erbstatin）、エソルビシン（esorubicin）、エスペラミシン（esperamicin）−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、エルバモントＦＣＥ２１９５４、フジサワＦＫ−９７３、ホストリエシン（fostriecin）、フジサワＦＲ−９００４８２、グリドダクチン（glidobactin）、グレガチン（gregatin）−Ａ、グリンカマイシン（grincamycin）、ヘルビマイシン（herbimycin）、イダルビシン、イルジン類（illudins）、カズサマイシン、セサリロジン類（kesarirhodins）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、アメリカンシアナミドＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（neoenactin）、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナル（International）ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリジン（oxalysine）、オキサウノマイシン（oxaunomycin）、ペプロマイシン、ピラチン（pilatin）、ピラルビシン（pirarubicin）、ポロトラマイシン（porothramycin）、ピリンダナイシン（pyrindanycin）Ａ、トビシ（Tobishi）ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン（rapamycin）、リゾキシン、ロドルビシン（rodorubicin）、シバノミシン（sibanomicin）、シウェンマイシン（siwenmycin）、住友ＳＭ５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン（sorangicin）−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（steffimycin）Ｂ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、タケダＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンタシン（terpentecin）、トラジン（thrazine）、トリクロザリン（tricrozarin）Ａ、アップジョンＵ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、フジサワＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４およびゾルビシン（zorubicin）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【０１６０】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第４の群は、抗その他の抗腫瘍薬群からなり、それには、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬およびホルモン剤などがある。それらは、α−カロチン、α−ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン（acitretin）、バイオテク（Biotec）ＡＤ−５、キョーリンＡＨＣ−５２、アルストニン（alstonine）、アモナフィデ（amonafide）、アムフェチニル（amphethinile）、アムサクリン、アンギオスタット（Angiostat）、アンキノマイシン（ankinomycin）、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬Ａ２、抗新生物薬Ａ３、抗新生物薬Ａ５、抗新生物薬ＡＳ２−１、ヘンケルＡＰＤ、アフィジコリン・グリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール（Avarol）、バッカリン（baccharin）、バトラシリン（batracylin）、ベンフルロン（benfluron）、ベンゾトリプト（benzotript）、イプセン−ビューフォー（Ipsen-Beaufour）ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−４０４８１、ベスター（Vestar）ボロン−１０、ブロモホスファミド、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ−７７３、カラセミド（caracemide）、カルメチゾール（carmethizole）塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキザロン、ケメス（Chemes）ＣＨＸ−２０５３、ケメックス（Chemex）ＣＨＸ−１００、ワーナー−ランベルトＣＩ−９２１、ワーナー−ランベルトＣＩ−９３７、ワーナー−ランベルトＣＩ−９４１、ワーナー−ランベルトＣＩ９５８、クランフェヌール（clanfenur）、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Contracan）、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール（crisnatol）、クラデルム（curaderm）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン（cytocytin）、メルツ（Merz）Ｄ−６０９、マレイン酸ＤＡＢＩＳ、ダカルバジン、ダテリプチニウム（datelliptinium）、ジデムニン（didemnin）−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン（dihydrolenperone）、ジナリン（dinaline）、ジスタマイシン、東洋製薬（Toyo Pharmar）ＤＭ−３４１、東洋製薬ＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセル・エリプラビン（docetaxel elliprabin）、酢酸エリプチナム（elliptinium）、ツムラＥＰＭＴＣ、エポチロン類（epothilones）、エルゴタミン、エポトシド、エトレチネート、フェンレチニド（fenretinide）、フジサワＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンカダフニン（genkwadaphnin）、中外ＧＬＡ−４３、グラクソＧＲ−６３１７８、グリフォラン（grifolan）ＮＭＦ５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリントニン（homoharringtonine）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン（ilmofosine）、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、ラモー（Ramot）Ｋ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ社ＫＩ−８１１０、アメリカンシアナミドＬ−６２３、ロイコレグリン（leukoregulin）、ロニダミン、ルントベック（Lundbeck）ＬＵ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（marycin）、めれる・ダウＭＤＬ−２７０４８、メドコ（Medco）ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（merbarone）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン���モレキュラー・ジェネティックス（Molecular Genetics）ＭＧＩ１３６、ミナクチビン（minactivin）、ミトナフィデ（mitonafide）、ミトキドン・モピダモール（mitoquidone mopidamol）、モトレチニド（motretinide）、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸類、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン類、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサン（Normosang）、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ocreotide）、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（oquizanocine）、アクゾＯｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン（pancratistatin）、パゼリプチン（pazelliptine）、ワーナー−ランベルトＰＤ−１１１７０７、ワーナー−ランベルトＰＤ−１１５９３４、ワーナー−ランベルトＰＤ−１３１１４１、ピエール・ファブレ（Pierre Fabre）ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン（piroxantrone）、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（polypreic acid）、エファモール（Efamol）ポルフィリン、プロビマン（probimane）、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン（Invitron）プロテアーゼネキシンＩ、トービシ（Tobishi）ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン（restrictin）−Ｐ、レテリプチン（retelliptine）、レチノイン酸、ローヌ−プーランＲＰ−４９５３２、ローヌ−プーランＲＰ−５６９７６、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、シーファーム（SeaPharm）ＳＰ１００９４、スパトール（spatol）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド（Unimed）、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（strypoldinone）、スチポルジノン（Stypoldione）、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシド・ジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、テイジンＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン（thaliblastine）、イーストマン・コダックＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン（topotecan）、トポスチン（Topostin）、テイジンＴＴ８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、クライン（ukrain）、イーストマン・コダックＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（vinestramide）、ビノレルビン（vinorelbine）、ビントリプトール（vintriptol）、ビンゾリジン（vinzolidine）、ウィタノリドおよび山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。
【０１６１】
別の形態として、本発明の化合物は、アセマンナン（acemannan）、アクラルビシン、アルデスロイキン（aldesleukin）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、アリトレチノイン（alitretinoin）、アルトレタミン（altretamine）、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン（amrubicin）、アムサクリン、アナグレリド（anagrelide）、アナストロゾール（anastrozole）、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム（ancestim）、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Novelos）、ベキサロテン（bexarotene）、ビカルタミド（bicalutamide）、ブロクスウリジン、カペシタビン（capecitabine）、セルモロイキン（celmoleukin）、セトロレリックス（cetrorelix）、クラドリビン（cladribine）、クロトリマゾール、シタラビン・オクフォスフェート（ocfosfate）、ＤＡ３０３０（Dong-A）、ダクリズマブ（daclizumab）、デニロイキン・ジフチトックス（denileukin diftitox）、デスロレリン（deslorelin）、デキスラゾキサン（dexrazoxane）、ジラゼプ、ドセタキセル（docetaxel）、ドコサノール（docosanol）、ドキセルカルシフェロール（doxercalciferol）、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロン−α、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン（edelfosine）、エドレコロマブ（edrecolomab）、エフロルニチン（eflornithine）、エミテフル（emitefur）、エピルビシン、エポエチン（epoetin）−β、リン酸エトポシド、エキセメスタン（exemestane）、エキシスリンド（exisulind）、ファドロゾール（fadrozole）、フィルグラスチム（filgrastim）、フィナステリド、リン酸フルダラビン（fludarabine）、フォルメスタン（formestane）、フォテムスチン（fotemustine）、硝酸ガリウム、ゲムシタビン（gemcitabine）、ゲムツズマブ・ゾガミシン（gemtuzumab zogamicin）、ギメラシル（gimeracil）／オテラシル（oteracil）／テガフル組み合わせ剤、グリコピン（glycopine）、ゴセレリン（goserelin）、ヘプタプラチン（heptaplatin）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児α−フェト蛋白、イバンドロン酸（ibandronic acid）、イダルビシン、（イミキモド（imiquimod）、インターフェロン−α、天然インターフェロン−α、インターフェロン−α２、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、インターフェロン−αＮ１、インターフェロン−αｎ３、インターフェロン−αｃｏｎ１、天然インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−β１ａ、インターフェロン−β１ｂ、インターフェロン−γ、天然インターフェロン−γ１ａ、インターフェロン−γ１ｂ、インターロイキン−１β、イオベングアン（iobenguane）、イリノテカン（irinotecan）、イルソグラジン（irsogladine）、ランレオチド（lanreotide）、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド（leflunomide）、レノグラスチム（lenograstim）、硫酸レンチナン、レトロゾール（letrozole）、白血球α−インターフェロン、ロイプロレリン（leuprorelin）、レバミソール（levamisole）＋フルオロウラシル、リアゾロール（liarozole）、ロバプラチン（lobaplatin）、ロニダミン、ロバスタチン（lovastatin）、マソプロコール（masoprocol）、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン（mifepristone）、ミルテフォシン（miltefosine）、ミリモスチム（mirimostim）、不適正二本鎖���ＮＡ、ミトグアゾン（mitoguazone）、ミトラクトール（mitolactol）、ミトキサントロン、モルグラモスチム（molgramostim）、ナファレリン（nafarelin）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム（nartograstim）、ネダプラチン（nedaplatin）、ニルタミド（nilutamide）、ノスカピン、新規な赤血球生成刺激蛋白、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（octreotide）、オプレルベキン（oprelvekin）、オサテロン（osaterone）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ（pegaspargase）、ｐｅｇインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン（pirarubicin）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマー（porfimer）ナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド（raltitrexed）、ラスブリカーゼ（rasburicase）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ（rituximab）、ロムルチド（romurtide）、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドナム（lexidronam）、サルグラモスチム（sargramostim）、シゾフィラン（sizofiran）、ソブゾキサン（sobuzoxane）、ソネルミン（sonermin）、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン（tasonermin）、タザロテン（tazarotene）、テガフール、テモポルフィン（temoporfin）、テモゾロミド（temozolomide）、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン（thymalfasin）、チロトロピンα、トポテカン、トレミフェン（toremifene）、トシツモマブ（tositumomab）−ヨウ素１３１、トラスツズマブ（trastuzumab）、トレオスルファン（treosulfan）、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン（triptorelin）、天然腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン（valrubicin）、ベルテポルフィン（verteporfin）、ビノレルビン（vinorelbine）、ビルリジン（VIRULIZIN）、ジノスタチン・スチマラマー（stimalamer）またはゾレドロン酸（zoledronic acid）；アバレリックス（abarelix）；ＡＥ９４１（Aeterna）、アンバムスチン（ambamustine）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Genta）、ＡＰＣ８０１５（Dendreon）、セツキシマブ（cetuximab）、デシタビン（decitabine）、デキサミノグルテチミド（dexaminoglutethimide）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Elan）、ＥＭ８００（Endorecherche）、エニウラシル（eniluracil）、エタニダゾール（etanidazole）、フェンレチニド（fenretinide）、フィルグラスチム（filgrastim）ＳＤ０１（Amgen）、フルベストラント（fulvestrant）、ガロシタビン（galocitabine）、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Vical）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン・２塩酸塩、イブリツモマブ・チウキセタン（ibritumomab tiuxetan）、イロマスタット（ilomastat）、ＩＭ８６２（Cytran）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（iproxifene）、ＬＤＩ２００（Milkhaus）、レリジスチム（leridistim）、リンツズマブ（lintuzumab）、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Biomira）、癌ＭＡｂ（Japan Pharmaceutical Development）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Medarex）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（CRC Technology）、イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（ＴTrilex）、ＬＹＭ−１ヨウ素１３１ＭＡ���（Techniclone）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Antisoma）、マリマスタット（marimastat）、メノガリル、ミツモマブ（mitumomab）、モテキサフィン（motexafin）ガドリニウム、ＭＸ６（Galderma）、ネララビン（nelarabine）、ノラトレキセド（nolatrexed）、Ｐ３０蛋白、ペグビソマント（pegvisomant）、ペメトレキセド（pemetrexed）、ポルフィロマイシン、プリノマスタット（prinomastat）、ＲＬ０９０３（Shire）、ルビテカン（rubitecan）、サトラプラチン（satraplatin）、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホシン酸（sparfosic acid）、ＳＲＬ１７２（SR Pharma）、ＳＵ５４１６（SUGEN）、ＴＡ０７７（Tanabe）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン（thaliblastine）、トロンボポイエチン、エチルエチオプルプリン（etiopurpurin）スズ、チラパザミン（tirapazamine）、癌ワクチン（Biomira）、メラノーマワクチン（ニューヨーク大学）、メラノーマワクチン（Sloan Kettering Institute）、メラノーマ腫瘍崩壊ワクチン（ニューヨーク医科大学）、ウィルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン（Royal Newcastle Hospital）またはバルスポダル（valspodar）などの他の抗腫瘍薬との併用療法で用いることもできる。
【０１６２】
別の形態として本発明の化合物は、ｐ３８阻害薬およびＣＤＫ阻害薬のような他のキナーゼ阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、金属基質プロテアーゼ阻害薬（ＭＭＰ）、セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）およびエトリコキシブ（etoricoxib）のようなＣＯＸ−２阻害薬、ＮＳＡＩＤ類、ＳＯＤ模倣薬またはαｖβ３阻害薬などの他の抗腫瘍薬との併用療法で用いることもできる。
【０１６３】
本発明は、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の製造方法を含む。
【０１６４】
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の群には、それらの製薬上許容される塩も含まれる。「製薬上許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成したり、付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩を包含する。その塩の性質は、それが製薬上許容されるのであれば、あまり重要ではない。式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、その例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸（palmoic）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸がある。式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の好適な製薬上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される塩などの金属塩、あるいは１級、２級および３級アミン類、環状アミンを含む置換アミン類、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン（aistidine）、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩などがある。これらの塩はいずれも、例えば式Ｉ〜ＸＩＩの化合物と適切な酸または塩基を反応させることで、相当する本発明の化合物から、従来の手段によって製造することができる。
【０１６５】
さらに、塩基性窒素含有基を、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびヨージドなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびヨージドなどの長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルブロマイドなどのアラルキルハライドおよびその他のものなどの薬剤で４級化することができる。それによって、水溶性もしくは水分散性あるいは油溶性もしくは油分散性の生成物が得られる。
【０１６６】
製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、あるいは有機塩基との塩などがある。好ましい塩には、塩酸塩、リン酸塩およびエジシル酸塩などがある。
【０１６７】
そのような塩の別の例が、文献に記載されている（Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977)）。
【０１６８】
一般合成手順
本発明の化合物は、下記の図式１〜４８の手順に従って合成することができ、それらの図式において、別段の記載がある場合を除いて置換基は上記の式Ｉ〜ＸＩＩで定義の通りである。
【０１６９】
【化４９】
0004408627.tif 000050
環状アミドは、図式１に示した方法に従って製造することができる。化合物１のアミノ基（Ｒ０はアルキル、アリールなどである）を、無水Ｂｏｃなどで保護し、次に塩基などで処理してエステルを脱離させて、保護アミン／遊離酸２を形成する。別法として、当業界で公知の他のアミノ保護基を用いることができる。置換アミンをＥＤＣなどで遊離酸とカップリングさせて、保護アミン／アミド３を形成する。保護アミン部分を、酸などで脱保護し、１段階還元的アルキル化によってカルボニル含有化合物（Ｒ′はＨ、ハロ、シアノ、−ＮＨＲ６およびＣ１−４アルキルである）と反応させて、１−アミド−２置換アミノ化合物４を形成する。好ましくはそのアミノ化は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはプロパノールなどのアルコール中、約０〜５０℃の温度、例えば室温で行う。アルデヒドまたはケトンが好ましいカルボニル含有化合物である。別のカルボニル含有化合物は、例えば重亜硫酸付加物またはアルコール、例えば低級ヒドロキシアルキル化合物と化合物のヘミアセタール、アセタール、ヘミケタールもしくはケタール；あるいはメルカプタン、例えば低級アルキルチオ化合物と化合物のチオアセタールまたはチオケタールである。還元的アルキル化は好ましくは、常圧または０．１〜１０メガパスカル（ＭＰａ）での好ましくは炭素などの担体材料に結合した白金もしくは特にはパラジウムなどの触媒またはラネーニッケルなどの重金属触媒存在下での水素化によって、あるいは水の存在下もしくは非存在下での通常の溶媒、例えばＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨなどのアルコールまたはエーテル、例えばＴＨＦなどの環状エーテル中、好適な酸、好ましくは低級アルキルカルボン酸、特には酢酸などの比較的弱い酸またはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸の存在下での複雑な水素化物、例えば水素化ホウ素化合物、特には水素化ホウ素シアノアルカリ金属、例えば水素化ホウ素シアノナトリウムによる還元によって行う。
【０１７０】
【化５０】
0004408627.tif 000051
別法として、図式２に示した方法に従って、混合酸／アミン５から化合物４を製造することができる。例えばＥＤＣなどのカップリング試薬などを用いて、置換アミンを混合酸／アミン５とカップリングさせて、混合アミン／アミド６を形成する。酸ハロゲン化物、酸無水物、カルボン酸、エステル、ケトン、アルデヒドなどの置換カルボニル化合物を混合アミン／アミド６に加え、次に還元を行って、置換アミド／置換アミン化合物４を得た。
【０１７１】
【化５１】
0004408627.tif 000052
イミノ化合物７は、置換カルボニル化合物との反応などによって、混合アミン／アミド６から形成することができる。
【０１７２】
【化５２】
0004408627.tif 000053
置換環状カルボキサミドは、図式４に示した方法によって、相当するイミノ類縁体から製造することができる。イミノ化合物７を還元剤で処理することで、化合物４を得る。イミン二重結合に水素を付加するのに用いることができる試薬には、ＴＨＦ中のボラン、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ中のナトリウムおよび触媒存在下での水素などがある。
【０１７３】
【化５３】
0004408627.tif 000054
置換カルボキサミド４は、図式５に示した方法によって、相当するハロ類縁体８から製造することができる。置換アミノ酸９は、約８０℃などの好適な温度で、アミンと反応させる等によって、相当するクロロ化合物８から製造される。好ましくはＥＤＣなどのカップリング剤存在下に、酸９をアミンとカップリングさせて、相当するアミド４を形成する。
【０１７４】
このアミノ化法は、反応で生成する酸を中和するのに好適な塩基（金属炭酸塩、例えばＫ２ＣＯ３など）の存在下に、銅［０］あるいは酸化銅［Ｉ］、臭化銅［Ｉ］またはヨウ化銅［Ｉ］のような銅［Ｉ］化合物などの銅触媒を用いるウールマン型反応として行うことができる。この反応については、文献に総説がある（Houben-Weyl ″Methoden der Organischen Chemie″, Band 11/1, page 32-33, 1958, Organic Reactions, 14, page 19-24, 1965およびJ. Lindley (1984), Tetrahedron, 40, page 1433-1456）。触媒の量は代表的には、１〜２０モル％の範囲である。この反応は、６０〜１８０℃の温度範囲にて不活性雰囲気下に、エーテル（例えばジメトキシエタンまたはジオキサン）またはアミド（例えばジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン）などの不活性の非プロトン性溶媒中で行う。
【０１７５】
別のアミノ化法では、ＶＩＩＩ族元素を用い、その場合に触媒の金属核は、アリール−ハロゲン結合への酸化的付加を受ける能力を有するパラジウムもしくはニッケルなどの０価遷移金属でなければならない。金属の０価状態は、Ｍ［ＩＩ］状態からinsituで発生させることができる。その触媒錯体には、ホスフィン類もしくはビホスフィン類、イミン類またはアルシン類のアルキル、アリールまたはヘテロアリール誘導体などのキレート形成配位子などがあり得る。好ましい触媒はパラジウムまたはニッケルを含む。そのような触媒の例には、塩化パラジウム［ＩＩ］、酢酸パラジウム［ＩＩ］、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム［０］およびニッケル［ＩＩ］アセチルアセトネートなどがある。金属触媒は代表的には、０．１〜１０モル％の範囲である。キレート形成配位子は、例えばトリブチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィン、トリ−（オルト−トリル）ホスフィンのようなトリアリールホスフィンおよびトリ−２−フリルホスフィンなどのトリヘテロアリールホスフィンの場合のような一座配位であることができるか、あるいは２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−１′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルの場合のように二座配位であることができる。前記支持配位子は、金属錯体の形で金属中心に対して錯形成してから反応混合物に加えることができるか、あるいは別個の化合物として反応混合物に加えることができる。支持配位子は代表的には、０．０１〜２０モル％の範囲で存在させる。トリアルキルアミン（例えばＤＩＥＡまたは１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−５−エン）、Ｉ族アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）または炭酸塩（例えば炭酸セシウム）またはリン酸カリウムなどの好適な塩基を反応混合物に加える必要がある場合が多い。この反応は代表的には、６０〜１８０℃の温度範囲で不活性雰囲気下にて、エーテル（例えば、ジメトキシエタンまたはジオキサン）またはアミド（例えば、ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリドン）などの不活性非プロトン性溶媒中で行う。
【０１７６】
アミノ化は好ましくは、適切な温度、例えば約４０℃〜約１８０℃の温度範囲で、必要に応じて、例えば窒素もしくはアルゴン雰囲気などの不活性ガス雰囲気下にて、例えばＤＭＦもしくはジメチルアセトアミドなどのカルボン酸アミド、例えばＴＨＦもしくはジオキサンなどの環状エーテルまたは例えばＣＨ３ＣＮなどのニトリルあるいはそれらの混合物中のような、不活性で非プロトン性の、好ましくは脱水溶媒または溶媒混合物中で行う。
【０１７７】
【化５４】
0004408627.tif 000055
置換カルボキサミド４は、図式６に示した方法によって、相当するハロ類縁体８から製造することができる。クロロ酸８を、好ましくはＥＤＣなどのカップリング剤の存在下にアミンとカップリングさせて、相当するクロロアミド１０を形成する。約８０℃などの好適な温度でアミンと反応させる等によって、相当するクロロ化合物１０から置換アミノ−アミド４を製造する。このアミノ化反応は、ナトリウムｔ−ブトキシドもしくは炭酸セシウムなどの非プロトン性塩基存在下でのパラジウム触媒、あるいはニッケル触媒または銅触媒などの適切な触媒存在下に行うことができる。
【０１７８】
【化５５】
0004408627.tif 000056
置換カルボキサミド４は、図式７に示した方法によって、相当するブロモ／クロロ類縁体１１から製造することができる。ブロモ／クロロ酸１１を、好ましくはＥＤＣなどのカップリング剤の存在下にアミンとカップリングさせて、相当するブロモ置換アミド１２を形成する。ブロモアミド１２および好適なボロン酸を用いるスズキカップリングによって、置換アミド１０を得る。置換アミノ−アミド４は、図式６に示した方法に従って、相当するクロロ化合物１０から製造される。
【０１７９】
【化５６】
0004408627.tif 000057
置換チオフェン１６は、図式８の方法によって製造することができる。３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸エステル１３の遊離アミノ基を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＡＰなどの好適な溶媒中、Ｂｏｃ２Ｏを加える等によって保護することができる。エステルを塩基などを用いて脱離させて、遊離の酸１４を形成する。ＤＩＥＡ、ＥＤＣおよびＨＯＢｔの存在下に置換アミンとカップリングさせる等によって、チオフェンアミド１５を酸１４から形成する。２−保護−アミノチオフェンアミド１５を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２などを用いて脱保護する。還元剤ＮａＣＮＢＨ３などの存在下に置換カルボキシアルデヒドまたは同様の活性カルボニル化合物などを用いて遊離のアミンをアルキル化して、化合物１６を形成する。
【０１８０】
【化５７】
0004408627.tif 000058
図式９に示した方法等によって、置換ピリジンを製造することができる。好適な温度で、ＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性溶媒中、ＥＤＣおよびＨＯＢｔなどを用いて、２−アミノニコチン酸１７を置換アミンとカップリングさせて、ニコチンアミド１８を形成する。ニコチンアミド１８を４−ピリジンカルボキシアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などで還元的にアルキル化することで、２−置換アミノ−ピリジルカルボキサミド１９を得る。
【０１８１】
【化５８】
0004408627.tif 000059
図式１０に示した方法によって、置換ピリジンを製造することができる。約１００℃を越える温度などの好適な温度で、２−クロロ−ニコチン酸２０をアミン２１とカップリングさせて、２−置換アミノ−ニコチン酸２２を得る。ＢＯＰ−Ｃｌなどのカップリング試薬およびＴＥＡなどの塩基存在下に２−置換アミノ−ニコチン酸２２を置換アミンと反応させて、２−置換アミノ−ニコチンアミド１９を形成する。
【０１８２】
別法として、最初に２−クロロ−ニコチニルクロライド（ＬＧはＣｌである）をＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中、塩基、例えばＮａＨＣＯ３の存在下にＲ１−ＮＨ２とカップリングさせてアミド２０Ａを形成し、次にピリジルメチルアミンとカップリングさせて２−置換アミノ−ニコチンアミド１９を得る。
【０１８３】
【化５９】
0004408627.tif 000060
図式１１に示した方法によって、イミノ置換ピリジンを製造することができる。（２−アミノ−（４−ピリジル））−カルボキサミド２３を、例えばｐ−トルエンスルホン酸・１水和物の存在下に４−ピリジン−カルボキシアルデヒドと反応させて、イミノ化合物２４を得る。
【０１８４】
【化６０】
0004408627.tif 000061
別法により、図式１２に示した方法によって、置換ピリジンを製造することができる。イミノ化合物２４をＮａＢＨ４などで還元して、置換アミン２５を形成する。
【０１８５】
【化６１】
0004408627.tif 000062
図式１３に示した方法によって、置換ピリジンを製造することができる。次亜臭素酸ナトリウムの溶液を新しく調製し、２−ヒドロキシニコチン酸２６に加え、好ましくは約５０℃の温度で加熱する。ブロモ化合物２７を形成するには、別の次亜臭素酸ナトリウムが必要な場合がある。好ましくは室温より高い温度、より好ましくは約８０℃で５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸２７を塩化チオニルと反応させて、２−クロロ−ニコチン酸類縁体２８を形成する。好ましくはＥＤＣ、ＨＯＢＴおよびＤＩＥＡの存在下に、酸をアミンとカップリングさせて、相当する置換アミド２９を形成する。ブロモアミドおよび好適なボロン酸とのスズキカップリングによって、置換ニコチンアミド３０を得る。約８０℃などの好適な温度で置換アミンと反応させる等によって、相当するクロロ化合物３０から２−アミノニコチンアミド３１を製造する。
【０１８６】
【化６２】
0004408627.tif 000063
図式１４に示した方法に従って、スルホンアミド３２をアミン６から製造することができる。スルホニルハライド（好ましくはクロロもしくはブロモ）、スルホン酸、活性化エステルまたは反応性無水物、あるいは環状アミドなどの形態などの置換スルホニル化合物をアミン６に加えて、スルホンアミド化合物３２を得る。
【０１８７】
この反応は、ＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中、ほぼ室温〜ほぼ溶媒の還流温度の温度で、ＤＩＥＡもしくはＤＭＡＰなどの好適な塩基存在下に行う。
【０１８８】
化合物６のアミノ基は好ましくは、特にそれと反応するスルホニル基が反応性型で存在する場合には遊離形である。しかしながらそのアミノ基はそれ自体、例えばジエチルクロロホスファイト、１，２−フェニレンクロロホスファイト、エチルジクロロホスファイト、エチレンクロロホスファイトまたはテトラエチルピロホスファイトなどのホスファイトとの反応によって、誘導体とすることができる。アミノ基を有するそのような化合物の誘導体も、カルバミン酸ハライドまたはイソシアネートであることができる。
【０１８９】
活性化スルホン酸エステル、反応性無水物または反応性環状アミドと相当するアミンとの縮合は通常、炭酸水素または炭酸アルカリ金属などの無機塩基、あるいは特には例えば簡単な低級（アルキル）３−アミン、例えばＴＥＡもしくはトリブチルアミンなどの有機塩基、または上記の有機塩基のいずれかの存在下に行う。所望に応じて、例えば遊離カルボン酸について記載のように、さらに縮合剤を用いる。縮合は好ましくは、不活性で非プロトン性の、好ましくは脱水溶媒または溶媒混合物、例えばホルムアミドもしくはＤＭＦなどのカルボン酸アミド、例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＣｌ４もしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、例えばアセトンなどのケトン、例えばＴＨＦもしくはジオキサンなどの環状エーテル、例えばＥｔＯＡｃなどのエステルまたは例えばＣＨ３ＣＮなどのニトリルあるいはそれらの混合物中、適宜に低温または高温で、例えば約−４０℃〜約＋１００℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃の温度範囲で、アリールスルホニルエステルを用いる場合には約１０〜３０℃の温度で、必要に応じて不活性ガス雰囲気、例えば窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。
【０１９０】
例えばＥｔＯＨなどのアルコール溶媒またはベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族溶媒も使用可能である。水酸化アルカリ金属が塩基として存在する場合、適宜にアセトンを加えることもできる。
【０１９１】
【化６３】
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図式１５に示した方法によって、置換ピリジンを製造することができる。２−クロロニコチン酸３３および置換アミンを、前記の図式に示したものと同様の条件下でカップリングさせて、アミド３４を得る。約８０℃より高温、好ましくは約１００℃より高温、より好ましくは約１３０℃などの好適な温度で無希釈にて置換アミンと反応させる等によって、アミド３４から６−クロロ−２−アミノピリジン３５を製造する。６−クロロ−２−アミノピリジン３５を、水素化など、例えばＰｄ／Ｃ存在下にＨ２で処理することによって脱塩素化して、本発明の他の化合物３６を得る。
【０１９２】
【化６４】
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例えば図式１６に示した手順によって、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジル置換アニリンを製造する（Ｒｘは、置換Ｒ１について使用可能なものから選択される置換基である）。ニトロベンゼン化合物３７を、例えばＨ２ＳＯ４などの酸の存在下に臭素で、あるいはＮＢＳで臭素化して、３−ブロモ誘導体３８を得る。トルエンなどの好適な溶媒中、室温より高い温度、好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約８０℃でのブロモ誘導体３８および置換ピリジルボロン酸のスズキカップリングによって、ピリジル誘導体３９を得る。好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約８０℃でヨウ化メチルでの処理などによってニトロフェニルピリジン３９をアルキル化することで、ピリジニウム化合物４０を得て、それを例えばＮａＢＨ４によって還元することで、テトラヒドロピリジン４１を得る。
【０１９３】
【化６５】
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図式１７に記載の手順などによって、６−アミノ置換ピリジンが製造される。図式１３の方法と同様に、クロロピリジン４２を好ましくは約５０℃より高温で、より好ましくは約８０℃で、アミンと反応させて、６−アミノピリジン４３を得る。
【０１９４】
【化６６】
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図式１８に記載の手順などによって、一連の置換アニリンが製造される。ニトロベンジルブロマイド４４をほぼ室温の温度などでモルホリンとカップリングさせて、複素環メチルニトロベンゼン誘導体を得る。鉄粉などを用いた、好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約８０℃でニトロ化合物を還元することで、複素環メチル置換アニリン４５を得る。
【０１９５】
標準的な保護剤およびＢＯＣ化学などの当業界で公知の化学などを用いて、保護アルキルアミン置換アニリンを、ニトロを持たないアミン４６から製造することができる。鉄粉などを用いた、好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約８０℃で保護ニトロ化合物を還元することで、アニリン４７を得る。
【０１９６】
スルホンアミド置換アニリンを、ニトロベンゼンスルホニルクロライド４８から製造することができる。ＥｔＯＨなどプロトン性溶媒中、ほぼ室温等の温度で、置換ピペラジン、ピペリジンなどの反応性複素環化合物とニトロベンゼンスルホニルクロライド４８とのカップリングによって、ニトロベンゼンスルホンアミド４８を得る。好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約８０℃での鉄粉などを用いたニトロベンゼンスルホンアミドの還元によって、アニリン４９を得る。
【０１９７】
【化６７】
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図式１９に記載の手順などによってＲｙがパーハロアルキル基を表す一連のパーハロアルキル−置換アニリン５２が製造される。１−ニトロ−４−（パーフルオロエチル）ベンゼンを、文献（John N. Freskos, Synthetic Communications, 18(9), 965-972 (1988)）に記載の方法によって合成することができる。別法として、グレゴリーらの報告（W. A. Gregory, et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2569-2578）に記載の方法によって、Ｘａがヨウ素などの脱離基であるニトロ化合物から、１−ニトロ−４−（パーフルオロアルキル）ベンゼンを合成することができる。
【０１９８】
約５０℃より高温、好ましくは約８０℃での鉄粉などによるニトロベンゼン５１の還元によって、アニリン５２を得る。Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２などを用いる水素化も可能である。
【０１９９】
【化６８】
0004408627.tif 000069
図式２０に記載の手順などによって、別の一連の置換アニリンが製造される（図式においてＲｘは、置換Ｒ１について使用可能なものから選択される置換基である）。Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミンおよびＰＰｈ３およびＤＥＡＤでの処理を含むミツノブ反応などによって、２−アルコキシ置換アニリン５５を、相当するフェノール化合物５３から製造して、相当するニトロ化合物５４を得て、次にＨ２などを用いる水素化によってアニリン５５を得る。
【０２００】
別法として、約５０℃より高温、好ましくは約１００℃より高温、より好ましくは約１７０℃で、Ｎ−置換−ビス（２−クロロエチル）アミン、Ｋ２ＣＯ３およびＮａＩなどの塩基でアニリン５６を処理することで、ピペラジニル置換アニリン５８を製造して、ピペラジニルベンゼン化合物５７を得ることができる。０℃より高温、好ましくはほぼ室温でのＨ２ＳＯ４およびＨＮＯ３などを用いたニトロ化と、それに続くＨ２雰囲気などを用いた水素化によって、置換アニリン５８を得る。
【０２０１】
別法として、フルオロ−ニトロ−置換アリール化合物５９の処理によって、ピペラジニル置換アニリン６１を製造することができる。フルオロ−ニトロ−置換アリール化合物５９および１−置換ピペラジンを、好ましくは無希釈で、約５０℃より高温、好ましくは約９０℃にて加熱することで、ピペラジニル−ニトロアリール化合物６０を得る。１０％Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２雰囲気などを用いた水素化によって、置換アニリン６１を得る。
【０２０２】
【化６９】
0004408627.tif 000070
図式２１に記載の手順などによって、置換インドリンが製造される。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３の存在下にニトロインドリン６２およびケトンから、置換アミノインドリン６４を製造して、１−置換インドリン６３を形成する。Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２などによって、ニトロインドリン６３を水素化して、アミノ−インドリン６４を得る。
【０２０３】
別法として、置換アミノ−インドリン６７ニトロインドリン６２から製造される。ニトロインドリン６２を酸塩化物と反応させて、アミドを形成する。ＮａＩなどの存在下、約５０℃より高温、好ましくは約７０℃の温度で、１級アミンもしくは２級アミン、好ましくは２級アミンでさらに処理することで、ニトロインドリン６５を得る。ニトロ化合物６５をＰｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２などで水素化して、アミノ−インドリン６６を得る。カルボニルをＢＨ３−ＴＨＦなどによって還元して、１−アミノアルキルインドリン６７を得る。
【０２０４】
【化７０】
0004408627.tif 000071
図式２２に記載の手順などによって、置換インドリンが製造される。塩化アセチルまたは無水酢酸、ＤＩＥＡおよびＤＭＡＰなどを用いる標準的なカップリング化学下にて、ほぼ室温の温度で、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦおよび／またはＤＭＡＣなどの好適な溶媒中で、ハロ−５−ニトロアニリン６８（ＬＧは、臭素または塩素、好ましくは塩素である）をアシル化することで、置換アセトアミド６９を製造する。約０℃〜室温の温度、好ましくは室温で脱水ＤＭＦ中ＮａＨなどの塩基および３−ブロモ−２−メチルプロペンもしくは３−クロロ−２−メチルプロペンなどの３−ハロ−２−メチルプロペンで処理することで；あるいは室温より高温、好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約６０℃より高温でＣｓＣＯ３で処理することで、アセトアミド６９から、Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エンイル）アセトアミド７０を製造する。約５０℃より高温、好ましくは約８０℃でのヘック型反応（塩基、例えばテトラエチルアンモニウムクロライド、ギ酸ナトリウムおよびＮａＯＡｃ存在下でのＰｄ（ＯＡｃ）２による処理）などによってＮ−（２−メチルプロプ−２−エンイル）アセトアミド７０を環化させることで、保護（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン７１を得る。約５０℃より高温、好ましくは約７０〜８０℃でＡｃＯＨまたはＨＣｌなどの強酸などによって脱保護することで、３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル７２を得る。別法として、保護ジヒドロ−６−ニトロインドリン７１を、Ｆｅによって、あるいは過剰のＮＨ４ＣＯ２Ｈ存在下で１０％Ｐｄ／Ｃによって、あるいは触媒存在下でのＨ２によって還元することで、保護ジヒドロ−６−アミノインドリン７１ａを形成する。
【０２０５】
【化７１】
0004408627.tif 000072
図式２３に記載の手順などによって、置換アニリンが製造される。ＭｅＯＨおよび酸などで処理することで、酸７３からニトロフェニルエステル７４を形成する。塩基とそれに続くハロゲン化アルキルによる処理などによってエステル７４をアルキル化することで、分岐アルキル化合物７５を得る。ＢＨ３などによるエステル７５の還元によって、アルコール７６を得る。Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド存在下にＴＰＡＰで処理することなどによって、アルコール７６からアルデヒド７７を製造する。次に、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドおよびＫＨＭＤＳで処理することで７７を得る。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などを用いてモルホリンとアルデヒド７７をカップリングさせることで、３級アミン７８を得る。酸、例えばＡｃＯＨおよび亜鉛などを用いてニトロ化合物を還元することで、アニリン７９を得る。
【０２０６】
【化７２】
0004408627.tif 000073
図式２４に記載の手順などによって、置換アミノメチル化合物が製造される。ピペリジンメタノール８０を、ホルムアルデヒドおよびＮａＣＮＢＨ３と反応させる。次に、水素化ナトリウムなどの塩基およびハロ置換ニトリルによってエーテル８１を得る。上記の条件下での８１の水素化によって、アミノメチル化合物８２を得る。
【０２０７】
【化７３】
0004408627.tif 000074
図式２５に記載の手順などによって、置換アニリン化合物が製造される（Ｒｘは置換Ｒ１について使用可能なものから選択される置換基であり、好ましくはハロアルキルまたはアルキルである）。図式４６に記載のものと同様にして製造したアルキニル−アニリン８４を、Ｐｄ（ＯＨ）２などの触媒存在下でのＨ２などによって水素化して、置換アルキル８５を得る。
【０２０８】
【化７４】
0004408627.tif 000075
図式２６に記載の手順などによって、置換ブロモフェニル化合物が製造される。置換されていても良いニトロベンゼン８６、硫酸銀（ＩＩ）およびＨ２ＳＯ４などの酸に臭素を加えて、ブロモ誘導体８７を得る。
【０２０９】
【化７５】
0004408627.tif 000076
図式２７に記載の手順などによって、置換アニリンが製造される（ＲｔおよびＲｖはアルキルであるか、あるいは窒素原子と一体となって４〜６員の複素環を形成している）。約０℃〜約室温の温度などで、アクリロイルクロライド８８をアミン、好ましくは２級アミンと反応させて、アミド８９を形成する。例えば密閉容器中にて約５０℃より高温、好ましくは約１２０℃で、塩基、例えばＴＥＡなどの存在下に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４とともにアミド８９と、ブロモ−ニトロベンゼン８７を反応させて、置換アルケン９０を形成する。触媒、例えばＰｄ／Ｃ触媒存在下でのＨ２などによってアルケン９０を水素化することで、置換アニリン９１を得る。約５０℃より高温、好ましくは約８０℃でＬｉＡｌＨ４などでアミド９１を還元することで、アニリン９２を得る。
【０２１０】
【化７６】
0004408627.tif 000077
図式２８に記載の手順などによって、置換インドールが製造される。塩基、例えばＫ２ＣＯ３存在下に、ニトロインドール９３をハロ化合物とカップリングさせる。約５０℃より高温、好ましくはほぼ還流で加熱することで、置換−ニトロ−１Ｈ−インドール９４を得る。上記の条件と同様の水素化によって、アミノ誘導体９５を得る。
【０２１１】
【化７７】
0004408627.tif 000078
図式２９に記載の手順などによって、置換ピリミジンが製造される。上記の手順と同様にして、２−メチルチオ−５−ピリミジル酸９８を相当するエステル９６から製造する。ＨＡＴＵおよびＴＥＡなどの塩基存在下などでアミンとカップリングさせることで、アミド９９を酸９８から形成する。ラネー−Ｎｉおよび好ましくはほぼ還流温度での加熱などによってメチルチオ基を脱離させて、ピリミジン１００を形成する。
【０２１２】
【化７８】
0004408627.tif 000079
図式３０に記載の手順などによって、置換アミノメチル化合物が製造される（ＬＧはＣｌなどの脱離基である）。ＮａＨなどの強塩基をアルコールに加え、約５０℃で加熱してナトリウムアルコキシドを形成し、それを２−クロロ−４−シアノピリジンなどのハロ化合物に加え、約５０℃より高温、好ましくは約７０℃で加熱して、エーテル１０２を形成する。水素化によってアミノメチル誘導体体１０３を得る。
【０２１３】
【化７９】
0004408627.tif 000080
図式３１に記載の手順などによって、置換アニリンが製造される。ＤＥＡＤおよびＰＰｈ３存在下にハロアルキルアルコール１０４をアルコールで処理することによって、エーテル１０５または１０６を得る。
【０２１４】
【化８０】
0004408627.tif 000081
図式３２に記載の手順などによって、官能化ピリジンが製造される。約０℃以下の温度、好ましくは約−７８℃で、ＬＤＡなどの塩基で２−フルオロピリジン１０７を処理し、乾燥ＣＯ２気流で反応停止して、ニコチン酸１０８を形成する。別法として、好ましくは使用前にＮ２で乾燥させた固体ＣＯ２（ドライアイス）を用いることができる。塩化チオニルで処理し、約５０℃より高温、好ましくはほぼ還流で加熱する等によって、酸１０８を酸ハライド１０９に変換する。
【０２１５】
【化８１】
0004408627.tif 000082
図式３３に記載の手順などによって、クロロ−置換ピリジン１１０が製造される。ほぼ室温でＴＥＡなどの塩基存在下にクロルギ酸エチルによって２−クロロニコチン酸を活性化する。アミンと反応させることで、アミド１１０を製造する。別法として、ポリマー支持ＤＩＰＥＡなどを用いて酸塩化物１１１をアミンをカップリングさせて、アミド１１０を形成することができる。ポリマー支持トリスアミン樹脂で反応混合物を処理することで、過剰の酸塩化物を除去する。
【０２１６】
【化８２】
0004408627.tif 000083
図式３４に記載の手順などによって、アミノ−置換インドール１１０が製造される。ＮａＯＭｅの存在下に約５０℃より高温、好ましくはほぼ還流で、ニトロインドリン１１２をＮ−メチル−４−ピペリドンと反応させて、３−置換インドール１１３を形成する。前記の方法による水素化によって、アミノインドール１１４を得る。
【０２１７】
【化８３】
0004408627.tif 000084
図式３５に示した方法によって、アルキル化インダゾールを製造することができる。ＴＨＦなどの溶媒中の６−ニトロインダゾール１１５の溶液に、室温以下の温度、好ましくは約０℃でＮａＨなどの強塩基を加える。Ｒ″がメチルであるものなどのアルキルハライドを加え、ほぼ室温の温度で反応させて、１−アルキル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール１１６を得る。Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２雰囲気などによってニトロインダゾール１１６を水素化して１−置換−６−アミノ−１Ｈ−インダゾール１１７を得る。
【０２１８】
【化８４】
0004408627.tif 000085
図式３６に示した方法によって、臭素化インダゾールを製造することができる。ＴＦＡ：Ｈ２ＳＯ４（５：１）およびｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン１１８の混合物などの酸性溶液に、ほぼ室温でＮＢＳをゆっくり加えることで、臭素化化合物１１９を得る。
【０２１９】
【化８５】
0004408627.tif 000086
図式３８に示した方法によって、置換アニリンを製造することができる。１−（置換）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン１２０（Ｒｘは、置換Ｒ１について使用可能なものから選択される置換基である）およびＮ−メチルピペラジンの混合物を、溶媒を用いたりまたは用いずに、好ましくは溶媒を用いずに、室温より高温、好ましくは約１００℃より高温、より好ましくは約１３０℃の温度で加熱して、１−［５−（置換）−２−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジン１２１を得る。Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２雰囲気などによってニトロ化合物１２１を水素化して、４−（置換）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミン１２２を得る。
【０２２０】
【化８６】
0004408627.tif 000087
図式３８に示した方法によって、三環式複素環を製造することができる。室温より高温、好ましくは還流に十分な温度でＰＯＣｌ３中で、７−ニトロ−２，３，４−トリヒドロイソキノリン−１−オン１２３を加熱して、１−クロロ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン１２４を形成する。１−クロロ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン１２４をＴＨＦなどの溶媒に溶かし、Ｈ２ＮＮＨ２を加える。反応液を溶媒留去して残留物を得て、室温より高温、好ましくは約７５℃より高温、より好ましくは約１１５℃の温度でＨＣ（ＯＥｔ）３とともに加熱して、ニトロ−置換三環式化合物を得る。Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２雰囲気などによる水素化によって、２−アミノ−５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン１２５を得る。
【０２２１】
【化８７】
0004408627.tif 000088
図式３９に示した方法によって、インダゾリルエーテルを製造することができる。ほぼ室温の温度で、ＣＨ２Ｃｌ２中Ｂｏｃ２ＯおよびＤＭＡＰなどによって６−ニトロ−１Ｈ−２−ヒドロインダゾール−３−オン１２６を保護して、保護６−ニトロ−２−ヒドロインダゾール−３−オンを得る。ＴＨＦおよびＤＥＡＤなどの溶媒中、ほぼ室温の温度で、保護６−ニトロ−２−ヒドロインダゾール−３−オンをアルコール（ＲｘはＲについて可能な置換基から選択される適切な置換基である）およびＰｈ３Ｐと反応させて、保護６−ニトロ（インダゾール−３−イル）エーテルを得る。Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２雰囲気などによって、そのニトロ中間体を水素化して、保護６−アミノ（インダゾール−３−イル）エーテル１２７を得る。アルコール、好ましくはペンタノールなどの溶媒中、室温より高温、好ましくは約７５℃より高温、より好ましくは約１３０℃の温度で、アミン１２７を２−クロロニコチン酸とカップリングさせて、カップリングおよび脱保護化合物１２８を得る。
【０２２２】
【化８８】
0004408627.tif 000089
図式４０に示した方法によって、相当するニトロインドリン１２９からインドリニル置換カルボキサミドを製造することができる。例えば、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３および氷ＡｃＯＨなどの酸および塩化メチレンなどの溶媒の存在下に室温で、３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン１２９をＮ−保護−４−ホルミルピペリジンなどでアルキル化することで、アルキル化インダン１３０を得る。Ｐｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２雰囲気で、アルコール、好ましくはＭｅＯＨなどの溶媒存在下にアルキル化インダン１３０を水素化することで、アミノ中間体１３１を得る。別法として、ＮＨ４ＣｌとＦｅ粉末などの他の水素化法を用いることができる。ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中ほぼ室温で、２−クロロニコチン酸およびＤＩＥＡ、ＨＯＢｔおよびＥＤＣを用いたアミン１３１のカップリングによって、保護カルボキサミド１３２を得る。それを脱保護およびアルキル化することで、それぞれ本発明の他の化合物１３３および１３４を得る。別法として、アミン１３１を２−フルオロニコチノイルクロライドと反応させて２−フルオロニコチンアミドを形成し、それを図式１０のようにアルキル化することができる。
【０２２３】
【化８９】
0004408627.tif 000090
図式４１に示した方法によって、置換アニリンを製造することができる。ＴＨＦなどの溶媒中、at室温以下の温度、好ましくは約−５０℃より低温、より好ましくは約−７８℃で、１−メチル−４−ピペリジノン１３５を、ＬｉＨＭＤＳなどの強塩基の溶液に加える。Ｔｆ２ＮＰｈをほぼ室温でエノレートと反応させて、（トリフルオロメチル）スルホン酸１−メチル−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ）ピリジルを得る。ジオキサンなどの溶媒中のトリフレート中間体、ビス（ピナコラト）ジボロン、酢酸カリウム、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆおよびｄｐｐｆの混合物を、室温より高温、好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約８０℃の温度で加熱して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチル−（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−１，３，２−ジオキサボロラン１３６を得る。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライドおよびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下に、ＤＭＦなどの溶媒中、室温より高温、好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約８０℃の温度で、アミンで処理するなどによって、１，３，２−ジオキサボロラン１３６から置換アニリン１３７を形成する。
【０２２４】
【化９０】
0004408627.tif 000091
図式４２に示した方法によって、置換アニリンを製造することができる。室温より高温、好ましくは約１００℃より高温、より好ましくは約１６０℃の温度で、４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩１３８をＫＯＨなどの塩基で処理することで、フェニルピペリジン１３９を得る。反応ｐＨを７付近に維持する上で十分な酸とともにＣＨ３ＣＮなどの溶媒中、ホルムアルデヒドおよびＮａＣＮＢＨ３などでフェニルピペリジン１３９をアルキル化することで、アルキル化ピペリジン１４０を得る。室温以下の温度、好ましくは約０℃でＨ２ＳＯ４および発煙ＨＮＯ３などでフェニルピペリジン１４０をニトロ化することで、ニトロ中間体１４１を得る。アルコール、好ましくはＭｅＯＨなどの溶媒存在下でのＰｄ／Ｃなどの触媒存在下でのＨ２雰囲気などによるニトロ中間体１４１の水素化によって、アミノ中間体１４２を得る。
【０２２５】
【化９１】
0004408627.tif 000092
図式４３に示した方法によって、置換アミドを製造することができる。ＥＤＣおよびＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒存在下にほぼ室温で、３−ニトロケイ皮酸１４３を、１−メチルピペラジンとカップリングさせて、カルボキサミド１４４を得る。
【０２２６】
【化９２】
0004408627.tif 000093
図式４４に示した方法によって、置換ベンジルアミンを製造することができる。Ｒ１ａがＲ１について記載の置換基である置換ブロモベンジルアミン１４５を、ＴＥＡなどの塩基存在下に、ＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中にてＢｏｃ２Ｏなどで保護する。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびＣｕＩなどの触媒存在下、ＴＥＡなどの塩基存在下に、室温より高温、好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約１００℃の温度で、封管などで、１−ジメチルアミノ−２−プロピンなどによって保護ブロモベンジルアミン１４６をアルキル化して、プロピニルベンジルアミン１４７を形成する。Ｐｄ（ＯＨ）２およびＭｅＯＨ存在下でのＨ２などによって、プロピニルベンジルアミンを水素化して、プロピルベンジルアミン１４８を得る。ＴＦＡなどの強酸などを用いる脱保護によってＢｏｃ保護基を脱離させて、プロピルベンジルアミン１４９を得る。
【０２２７】
【化９３】
0004408627.tif 000094
図式４５に示した方法によって、置換ベンジルアミンを製造することができる。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）およびＣｕＩなどの触媒存在下、ＴＥＡなどの塩基存在下に、室温より高温、好ましくは約５０℃より高温、より好ましくは約１００℃の温度で、封管中などで、保護ブロモベンジルアミン１４６をプロパルギルアルコールなどでアルキル化して、保護ヒドロキシプロピニルベンジルアミン１５０を形成する。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの触媒存在下に、保護ヒドロキシプロピニルベンジルアミンをＮ−メチルモルホリンオキサイドで処理して、アルデヒド中間体を形成する。モルホリンおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の添加などによる還元的アミノ化によって、モルホリニル誘導体を得る。ＴＦＡなどの強酸を用いるなどによる脱保護によってＢｏｃ保護基を脱離させることで、プロピルベンジルアミン１５１を得る。
【０２２８】
【化９４】
0004408627.tif 000095
図式４６に記載の手順などによって、置換アミノメチル化合物が製造される。塩基とともにＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびＣｕＩ存在下にてハロ化合物１５２をアルキンと反応させ、約５０℃より高温、好ましくは約１００℃で、密閉容器中などで加熱して、置換アルキン１５３を得る。
【０２２９】
【化９５】
0004408627.tif 000096
図式４７に示した方法によって、置換複素環を製造することができる。約１００℃より高温等の好適な温度でクロロ複素環１５４（ＬＧはＯＨである）をアミン１５５とカップリングさせて、２−置換アミノ−ニコチン酸１５６を得る。ＢＯＰ−Ｃｌなどのカップリング試薬およびＴＥＡなどの塩基存在下に２−置換アミノ−ニコチン酸１５６を置換アミンと反応させて、２−置換アミノ−ニコチンアミド１５７を形成する。
【０２３０】
別法として、最初にＩｐＯＨまたはＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中、ＮａＨＣＯ３などの塩基存在下などで、２−クロロ−ニコチノイルクロライド１５４（ＬＧはＣｌである）をＲ２−ＮＨ２とカップリングさせてアミド１５８を形成し、次にアミン１５５とカップリングさせて２−置換アミノ−ニコチンアミド１５７を得る。Ａがπ電子豊富複素環である場合、４０％ＩｐＯＨ中ＫＦ／アルミナなどのＫＦを約１００℃より高温、好ましくは約１６０℃で加えて、１５８から１５７を形成することができる。
【０２３１】
【化９６】
0004408627.tif 000097
図式４８に示した方法によって、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イルアミンを製造することができる。ＴＢＡＩおよび塩基存在下にＭｅＩなどによってニトロベンジルピリジン１５９をアルキル化してピリジニウム化合物１６０を形成する。ピリジニウム化合物１６０をＮＢＳによる臭素化などによってハロゲン化して、臭素化ピリジニウム化合物１６１を形成し、それをＮａＢＨ４などによって還元して、テトラヒドロ−ピリジン１６２を形成する。パラジウム触媒の分子内ヘックカップリングとそれに続く水素化によってヘキサヒドロフルオレン１６４を形成する。
【０２３２】
図式１〜４８で定義の原料化合物も、必要に応じて保護された形で、ないしは塩形成基が存在して塩形成の反応が可能である場合には塩の形での官能基を有して存在することができる。所望に応じて、式Ｉ〜ＸＩＩのある化合物を式Ｉ〜ＸＩＩの別の化合物またはそれのＮ−オキサイドに変換することができ；式Ｉ〜ＸＩＩの化合物を塩に変換することができ；式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の塩を遊離化合物または別の塩に変換することがで；ないしは式Ｉ〜ＸＩＩの異性体化合物の混合物を、個々の異性体に分離することができる。
【０２３３】
Ｎ−オキサイドは、約−１０℃〜３５℃の温度、例えば約０℃〜室温で、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、過酸化水素または３−クロロ過安息香酸などの過酸と式Ｉ〜ＸＩＩの化合物を反応させることで、公知の方法で得ることができる。
【０２３４】
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物において、あるいは式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の合成において、反応に関与させてはならないことから、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトなどの１以上の他の官能基が保護される場合または保護する必要がある場合、それらはペプチド化合物ならびにセファロスポリン類およびペニシリン類、さらには核酸誘導体および糖類の合成で通常用いられる基などである。
【０２３５】
保護基は前駆体にすでに存在することができ、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、溶媒分解および同様の反応などの望ましくない副反応に対して関与する官能基を保護するものでなければならない。容易に、すなわち望ましくない副反応を起こすことなく、代表的には溶媒分解、還元、光分解または例えば生理的条件に類似の条件下での酵素活性によって脱離され、最終生成物においては存在しないことが保護基の特徴である。専門家であれば、どの保護基が上記および下記の反応において好適であるかは明らかであるか、容易に確認することができる。
【０２３６】
そのような保護基によるそのような官能基の保護、保護基自体およびそれらの脱離反応については、標準的な参考文献に記載がある（例：J. F. W. McOmie,″Protective Groups in Organic Chemistry″, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene,″Protective Groups in Organic Synthesis″, Wiley, New York 1981, in ″The Peptides″ ; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in ″Methoden der organischen Chemie″ (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, ″Aminosauren, Peptide, Proteine″ (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, ″Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate″ (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974）。
【０２３７】
所望に応じて実施される別の工程段階では、反応に関与させてはならない原料化合物の官能基を未保護の形で存在させることができるか、あるいは例えば「保護基」で前述した１以上の保護基によって保護することができる。次に、保護基を前記文献に記載のいずれかに方法に従って完全にまたは部分的に脱離させる。
【０２３８】
塩形成性基を有する式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の塩を、それ自体公知の方法で製造することができる。そうして、酸または好適なアニオン交換試薬で処理することで、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の酸付加塩を得ることができる。２個の酸分子を有する塩（例えば、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物のジハロゲニド）を、化合物当たり１個の酸分子を有する塩（例えば、モノハロゲニド）に変換することもできる。それは、加熱または溶融によって、あるいは例えば高温、例えば約１３０℃〜約１７０℃で高真空下にて固体として加熱することで行うことができ、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物１分子当たり、酸１分子が放出される。
【０２３９】
通常は、例えば好適な塩基性薬剤、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属または水酸化アルカリ金属、代表的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することで、塩を遊離の化合物に変換することができる。
【０２４０】
例えば適切な硫黄化合物を用いることで、例えばＣＨ２Ｃｌ２などのハロゲン化炭化水素またはトルエンもしくはキシレンなどの非プロトン性溶媒中、約３０℃〜還流の温度でのローソン試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）との反応を用いて、Ｚが酸素である式Ｉ〜ＸＩＩの化合物を、Ｚが硫黄である個々の化合物に変換することができる。
【０２４１】
本明細書に記載のいずれの工程段階も、公知の反応条件下で、好ましくは具体的に記載した条件下で、溶媒もしくは希釈剤、好ましくは使用される試薬に対して不活性であって、それらを溶解させることができるものなどの非存在下または通常は存在下、触媒、縮合剤もしくは中和剤、例えばイオン交換樹脂、代表的には反応および／または反応物の種類に応じて例えばＨ＋型でのカチオン交換材の非存在下もしくは存在下に、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃の範囲、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃の、例えば約−８０℃〜約６０℃、室温、約−２０℃〜約４０℃または使用される溶媒の沸点で、大気圧下もしくは適宜に加圧下で密閉容器中にて、ないしは例えばアルゴンもしくは窒素下などの不活性雰囲気下で行うことができる。
【０２４２】
塩は、塩形成基がある場合には、全ての原料化合物および中間物質において存在し得る。反応が乱されない限り、そのような化合物の反応時に塩が存在していても良い。
【０２４３】
ある場合、代表的には水素化プロセスにおいて、立体選択的反応を行って、例えば個々の異性体の回収を容易にすることが可能である。
【０２４４】
対象となる反応に好適で、選択可能な溶媒には例えば、工程の説明で別段の断りがない限り、水、エステル類、代表的には低級アルカン酸低級アルキル、例えば酢酸エチル、エーテル類、代表的には脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル、例えばＴＨＦ、液体芳香族炭化水素、代表的にはベンゼンもしくはトルエン、アルコール、代表的にはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくは１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ニトリル類、代表的にはＣＨ３ＣＮ、ハロゲン化炭化水素、代表的にはＣＨ２Ｃｌ２、酸アミド、代表的にはＤＭＦ、塩基類、代表的には複素環窒素塩基、例えばピリジン、カルボキシ酸類、代表的には低級アルカンカルボキシ類、例えばＡｃＯＨ、カルボン酸無水物、代表的には低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖もしくは分岐の炭化水素、代表的にはシクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタン、あるいはこれら溶媒の混合物、例えば水溶液などがある。そのような溶媒混合物は、処理、例えばクロマトグラフィーで用いることもできる。
【０２４５】
本発明は、中間物質としていずれかの段階で得ることができる化合物を原料とし、欠落している段階を実施したりあるいはいずれかの段階で工程を省略し、あるいは反応条件下で原料を形成し、あるいは反応性誘導体または塩の形で前記原料を使用し、あるいは本発明による方法によって得ることができる化合物を製造し、その化合物をin situで処理する形態の方法に関するものでもある。好ましい実施形態においては、好ましいと前述された化合物を生じる原料から開始する。
【０２４６】
塩を含めた式Ｉ〜ＸＩＩの化合物は水和物の形でも得ることができ、あるいはその結晶は、例えば結晶化で使用される溶媒を含むことができる（溶媒和物として存在）。
【０２４７】
新たな原料および／または中間体、ならびにそれらの製造方法も同様に、本発明の主題である。好ましい実施形態では、そのような原料を用い、好ましい化合物を得ることができるように反応条件を選択する。
【０２４８】
本発明の原料は、公知であるか、市販されているか、あるいは当業者には公知の方法と同様にして、あるいはその方法に従って合成することができる。
【０２４９】
例えばアミン１は、相当するニトロの還元によって製造することができる。その還元は好ましくは、アルコール、例えばＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、ラネーニッケル（好ましくは水素は加圧下、例えば０．２〜２ＭＰａ（２〜２０バール）で用いる）もしくはＰｔＯ２などの適切な触媒存在下に、塩化スズ（ＩＩ）または水素などの好適な還元剤存在下で行う。反応温度は好ましくは、約０℃〜約８０℃、特には約１５℃〜約３０℃である。
【０２５０】
上記のニトロ化合物の還元の場合と同様の反応条件下で、アミド化合物の形成後にニトロ化合物を還元することも可能であると考えられる。それによって、図式１に示したように遊離アミノ基を保護する必要がなくなると考えられる。
【０２５１】
原料の製造において、反応に関与しない既存の官能基を、必要に応じて保護する必要がある。好ましい保護基、それの導入およびそれらの脱離については、上記または実施例で説明されている。
【０２５２】
残りの原料はいずれも、公知であるか、公知の方法に従って製造することができるか、あるいは市販されている。特にそれらは、実施例に記載の方法を用いて製造することができる。
【０２５３】
本発明の化合物は通常、１以上の不斉炭素原子を有する場合があることから、光学異性体の形ならびにそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物の形で存在し得る。光学異性体は、例えばジアステレオマー塩の形成、光学活性な酸もしくは塩基による処理などの従来の方法に従ったラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸があり、次にジアステレオマーの混合物を結晶化によって分離し、次にその塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体の異なる分離方法では、エナンチオマーの分離を最大とするよう至適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムを使用する。さらに別の利用可能な方法では、活性化型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと本発明の化合物の反応による共役ジアステレオマー異性体分子の合成を行う。合成されたジアステレオマーを、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の手段によって分離し、加水分解してエナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。光学活性な本発明の化合物も同様に、光学活性な原料を用いて得ることができる。その異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形であることができる。
【０２５４】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有することができることから、ラセミ体およびラセミ混合物、スケールミック（scalemic）混合物、単独のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として得られる。その化合物のそのような全ての異性体は、明らかに発明に包含される。
【０２５５】
本発明の化合物は、例えば下記に示したような複数の互変位形で表される場合もある。
【０２５６】
【化９７】
0004408627.tif 000098
本発明は明らかに、本明細書に記載の化合物の全ての互変異形を包含するものである。
【０２５７】
これらの化合物は、シス−もしくはトランス−あるいはＥもしくはＺ−二重結合異性体で得られる場合もある。そのような化合物のそのような異性体形はいずれも、明らかに本発明に包含される。本明細書に記載の化合物の全ての結晶形が、明らかに本発明に包含される。
【０２５８】
環部分における置換基（例：フェニル、チエニルなど）を特定の原子に結合させることでその原子に固定することができたり、あるいは特定の原子に結合しない形で描くことで、Ｈ（水素）以外の原子によってはまだ置換されていないいずれか利用可能な原子で結合するようにすることができる。
【０２５９】
本発明の化合物は、別の環系に結合した複素環系を有することができる。そのような複素環系は、その環系における炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる。
【０２６０】
別の形態として、本明細書に描かれたいずれかの式の化合物は、本明細書に記載のいずれかの方法によって合成することができる。本明細書に記載の方法では、段階は異なる順序で行うことができ、必要に応じて別の保護／脱保護段階を先行させたり、後に行うことができる。これらの方法はさらに、不活性溶媒、塩基などの別の試薬（例：ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３など）、触媒および上記の塩型などの適切な反応条件の使用を含むことができる。中間体は、単離することができるか、あるいは精製を行ったりまたは行わずにin situで使用することができる。精製方法は当業界では公知であり、例えば結晶化、クロマトグラフィー（液相および気相、擬似移動床（「ＳＭＢ」））、抽出、蒸留、磨砕、逆相ＨＰＬＣなどがある。温度、期間、圧力および雰囲気（不活性ガス、雰囲気）などの反応条件は当業界で公知であり、反応に適切なように調節することができる。
【０２６１】
当業者には明らかなように、上記の合成図式は、本願に記載および特許請求の化合物を合成可能な全ての手段を完全に列記したものではない。当業者には、さらに別の方法が明らかであろう。さらに、上記の各種合成段階を、別の配列または順序で行って、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載の阻害薬化合物を合成する上で有用な合成化学的変換および保護基手法（保護および脱保護）は当業界では公知であり、例えば多くの文献に記載のものなどがある（R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed. (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley-VCH, 1997; and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)）。
【０２６２】
適切な官能基を加えることで本発明の化合物を修飾して、特定の生理特性を高めることができる。そのような修飾は当業界で公知であり、所定の生体区画への生理的浸透（例：血液、リンパ系、中枢神経系）を増加させ、経口利用能を増加させ、溶解度を上昇させて注射による投与を可能とし、代謝を変え、排泄速度を変えるものなどがある。
【０２６３】
以下の実施例は、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の製造方法についての詳細な説明を含む。これらの詳細な説明は、本発明の範囲に含まれるものであり、本発明の一部を構成する上記で記載の一般合成手順を例示する上で役立つ。これらの詳細な説明は、説明のみを目的として提供されるものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０２６４】
別段の断りがない限り、材料はいずれも商業的供給業者から入手し、精製せずに用いた。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンなどの脱水溶媒は、アルドリッチ社（Aldrich Chemical Company）から入手した。空気感受性または水分感受性の化合物が関与する反応はいずれも、窒素雰囲気下で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、アルドリッチ社シリカゲル（２００〜４００メッシュ、６０Å）またはバイオテージ（Biotage）プレパックカラムを用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、アナルテク（Analtech）ゲルＴＬＣプレート（２５０μ）を用いて行った。分取ＴＬＣは、アナルテクシリカゲルプレート（１０００〜２０００μ）を用いて行った。分取ＨＰＬＣは、移動相として０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを用いるベックマン（Beckman）またはウォーターズ（Waters）ＨＰＬＣシステムで行った。流量は２０ｍＬ／分であり、勾配法を用いた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムは、４００ＭＨｚで動作する超伝導ＦＴ  ＮＭＲスペクトル装置またはバリアン（Varian）３００ＭＨｚ装置を用いて測定した。ケミカルシフトは、内部標準であるテトラメチルシランから低磁場側のｐｐｍ単位で表す。いずれの化合物も、その割り当てられた構造と一致するＮＭＲスペクトラムを示した。質量分析（ＭＳ）は、パーキンエルマー（Perkin Elmer）−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ１６５電気スプレー質量分析装置（正および／または負）または電気スプレーイオン化および四重極検出を行うＨＰ１１００ＭＳＤ  ＬＣ−ＭＳで測定した。別段の断りがない限り、「部」表示はいずれも重量基準であり、温度は摂氏単位である。
【０２６５】
以下の略称を用いている。
【０２６６】
ＡＩＢＮ−２，２′−アゾビスイソブチロにトリル
Ａr−アルゴン
ＡｇＳＯ４−硫酸銀
ＡＴＰ−アデノシン三リン酸
ＢＨ３−ボラン
Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ−無水Ｂｏｃ
ＢＯＰ−Ｃｌ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド
Ｂｒ２−臭素
ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン
ｔ−ＢｕＯＨ−ｔｅｒｔ−ブタノール
ＣＡＮ−硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）
ＣＨ３ＣＮ、ＡｃＣＮ−アセトニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２−塩化メチレン
ＣＨ３Ｉ、ＭｅＩ−ヨードメタン、ヨウ化メチル
ＣＣｌ４−四塩化炭素
ＣＣｌ３−クロロホルム
ＣＯ２−二酸化炭素
Ｃｓ２ＣＯ３−炭酸セシウム
ＤＩＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン
ＣｕＩ−ヨウ化銅
ＤＣＥ−１，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ−ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン
ｄｐｐｆ−１，１−ジフェニルホスフィノフェロセン
ＤＭＡＰ−４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＡＣ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ−ジチオトレイトール
ＥＤＣ、ＥＤＡＣ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＧＴＡ−エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＥｔＯＨ−エタノール
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
Ｆｅ−鉄
ｇ−グラム
ｈ−時間
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈ２−水素
Ｈ２Ｏ−水
ＨＣｌ−塩酸
Ｈ２ＳＯ４−硫酸
Ｈ２ＮＮＨ２−ヒドラジン
ＨＣ（ＯＥｔ）３−オルトギ酸トリエチル
ＨＣＨＯ、Ｈ２ＣＯ−ホルムアルデヒド
ＨＣＯ２Ｎａ−ギ酸ナトリウム
ＨＯＡｃ、ＡｃＯＨ−酢酸
ＨＯＡｔ−１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩｐＯＨ−イソプロパノール
Ｋ２ＣＯ３−炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ−カリウムヘキサメチルシラザン
ＫＮＯ３−硝酸カリウム
ＫＯＡｃ−酢酸カリウム
ＫＯＨ−水酸化カリウム
ＬＡＨ、ＬｉＡｌＨ４−水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ−リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＣｌ−塩化リチウム
ＬｉＨＭＤＳ−リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ−メタノール
ＭｇＣｌ２−塩化マグネシウム
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ｍｇ−ミリグラム
ｍＬ−ミリリットル
ＭｎＣｌ２−塩化マンガン
ＮＢＳ−Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＭＯ−４−メチルモルホリンＮ−オキサイド
ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリドン
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５−メタ重亜硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３−重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３−炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ−塩化ナトリウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
ＮａＩ−ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ−ナトリウムメトキシド
ＮａＣＮＢＨ３−水素化ホウ素シアノナトリウム
ＮａＢＨ４−水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＮＯ２−硝酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３−水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
Ｎ２−窒素
Ｐｄ／Ｃ−パラジウム／炭素
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２−塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＯＨ）２−水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム
ＰＭＢ−パラメトキシベンジル
ＰＯＣｌ３−オキシ塩化リン
ＰＰｈ３−トリフェニルホスフィン
ＰｔＯ２−酸化白金
ＲＴ−室温
ＳｉＯ２−シリカ
ＳＯＣｌ２−塩化チオニル
ＴＢＡＩ−テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ−トリエチルアミン
Ｔｆ２ＮＰｈ−Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＴＰＡＰ−過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
Ｚｎ−亜鉛。
【０２６７】
製造例Ｉ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール
１−メトキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０ｇ、アルドリッチ）およびピリジン−ＨＣｌ（４１．８ｇ、アルドリッチ）を開放フラスコ中で混合し、無希釈で２１０℃にて加熱した。２．５時間後、混合物を冷却して室温とし、１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ分画を１Ｎ  ＨＣｌ（４回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノールをオフホワイト固体として形成した。
【０２６８】
製造例ＩＩ−１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン
３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（８．８１ｇ）をＴＨＦ（７６ｍＬ）に溶かした。１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−ピペリジン（８．８１ｇ、アルドリッチ）およびＰｈ３Ｐ（１１．１５ｇ）を加え、溶液を冷却して−２０℃とした。温度を−２０℃〜−１０℃に維持しながら、ＤＥＡＤ（６．８ｍＬ、アルドリッチ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、ヘキサンで磨砕した。黄色固体を濾過によって除去し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）およびヘキサンで洗浄した。白色濾液を１Ｎ  ＮａＯＨ（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、ヘキサン層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンを得た。
【０２６９】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０２７０】
ａ）（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシメチル］−ピロリジン
ｂ）（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシメチル］−ピロリジン
ｃ）（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
ｄ）４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−メチル−ピペリジン
ｅ）（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
ｆ）１−Ｂｏｃ−３−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−アゼチジン
ｇ）Ｎ−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］アミン
ｈ）（Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジン
ｉ）３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−アゼチジン
ｊ）（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル］−ピロリジン
ｋ）（Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジン
ｌ）（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル］−ピロリジン。
【０２７１】
製造例ＩＩＩ−１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（４７０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。Ｈ２を短時間吹き込んだ後、混合物をＨ２下に６時間撹拌した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨ溶液を減圧下に濃縮して、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンをオフホワイト泡状物として得た。
【０２７２】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０２７３】
ａ）１−Ｂｏｃ−２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）ピロリジン
ｂ）２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１−メチル−ピロリジン
ｃ）［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン；ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝２２２
ｄ）［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン
ｅ）［２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン
ｆ）［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン；ＥＳＩ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２２２
ｇ）（４−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン；ＥＳＩ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２５１
ｈ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミン
ｉ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン
ｊ）３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ｋ）３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ｌ）（Ｓ）３−オキシラニルメトキシ−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ｍ）３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチルフェニルアミン
ｎ）３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチルフェニルアミン
ｏ）（Ｓ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ｐ）（Ｒ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ｑ）（Ｒ）３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ｒ）（Ｓ）３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ｓ）（Ｒ）３−オキシラニルメトキシ−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ｔ）（Ｒ）２−（５−アミノ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イル−エタノール
ｕ）３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ｖ）３−（２−（Ｂｏｃ−アミノ）エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ｗ）６−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｍ＋Ｈ  １９３．２、計算値１９２．１
ｘ）２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミン
ｙ）１−（６−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン；Ｍ＋Ｈ  ２２１．４、計算値２２０．３
ｚ）［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン
ａａ）［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン；Ｍ＋Ｈ２３６．３、計算値２３５．２
ａｂ）３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン；Ｍ＋Ｈ３６０．３
ａｃ）２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン
ａｄ）３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
ａｅ）３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン；Ｍ＋Ｈ４１０．３、計算値４０９．４
ａｆ）７−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；Ｍ＋Ｈ３１１．１
ａｇ）７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ａｈ）（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−メタノン；Ｍ＋Ｈ３７４．３、計算値３７３
ａｉ）３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチルフェニルアミン
ａｊ）１−（７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン；Ｍ＋Ｈ２１９．２
ａｋ）｛２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−ピリジン−４−イル｝メチルアミン
ａｌ）（２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−ピリジン−４−イル）−メチルアミン
ａｍ）｛２−［２−（１−メチルピロリン−２−イル）エトキシ］−ピリジン−４−イル｝メチルアミン
ａｎ）（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチルアミン
ａｏ）３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ａｐ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミン；Ｍ＋Ｈ３８５
ａｑ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミン；Ｍ＋Ｎａ３５７
ａｒ）（Ｓ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン；Ｍ＋Ｎａ３７１
ａｓ）３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
ａｔ）３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ａｕ）３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルアミン
ａｖ）３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザフルオレン−６−イルアミン
ａｗ）４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニルアミン（溶媒としてＥｔＯＨを用いて製造）
ａｘ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−１−エンイル）−フェニルアミン
ａｙ）（Ｒ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ａｚ）（Ｓ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２７４】
製造例ＩＶ−１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（４．３７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（２．４ｇ、ベーカー（Baker））を加えた。２−フルオロピリジン−３−カルボニルクロライド（２．１２ｇ）を加え、反応液を室温で２．５時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮して黄色泡状物を得た。（３０％）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを加えたところ、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンがオフホワイト固体として沈殿した。
【０２７５】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０２７６】
ａ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｂ）Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミド
ｃ）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド
ｄ）Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド
ｅ）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（２−（Ｂｏｃ−アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド
ｆ）Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３４４．５、計算値３４３．４
ｇ）２−フルオロ−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３１６．２、計算値３１５．１
ｈ）Ｎ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３１６．１、計算値３１５．１０
ｉ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８１、計算値４８０
ｊ）２−フルオロ−Ｎ−（２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４００
ｋ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４４７．０、計算値４４６
ｌ）２−フルオロ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド
ｍ）２−フルオロ−Ｎ−［４−ヨードフェニル］−ニコチンアミド
ｎ）２−フルオロ−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３１４．０、計算値３１１
ｏ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４９５
ｐ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８３．３、計算値４８２
ｑ）Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４３０．０
ｒ）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３８３．２、計算値３８２．５
ｓ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−フルオロニコチンアミド
ｔ）Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フルオロニコチンアミド
ｕ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ−Ｈ４６８．２、計算値４６９．１６
ｖ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｗ）（Ｓ）Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｎａ４９４
ｘ）Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミド（ＮａＨＣＯ３に代えてＫ２ＣＯ３を用いて製造）
ｙ）Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−ニコチンアミド
ｚ）２−フルオロ−Ｎ−（３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イル）−ニコチンアミド
ａａ）２−フルオロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
ａｂ）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０２７７】
製造例Ｖ−１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの製造に記載のものと同様の手順によって、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンおよび２−クロロピリジン−３−カルボニルクロライドから１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンを製造した。
【０２７８】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０２７９】
ａ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−２−クロロ−ニコチンアミド
ｂ）２−クロロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｃ）２−クロロ−Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｄ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｅ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｆ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｇ）（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［４−（オキシラニルメトキシ）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｈ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｉ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｊ）（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｋ）（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｌ）（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｍ）（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｎ）（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［４−（オキシラニルメトキシ）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｏ）（Ｒ）酢酸２−｛５−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ｝−１−ピロリジン−１−イル−エチルエステル
ｐ）２−クロロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｑ）２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４５０．２、計算値４４９
ｒ）２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３３０．１、計算値３２９
ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｔ）２−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；Ｍ＋Ｈ４０５
ｕ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−クロロ−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｎａ５２４、計算値５０１．１
ｖ）Ｎ−［３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド
ｗ）Ｎ−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド
ｘ）２−クロロ−Ｎ−［３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド
ｙ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ｚ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ａａ）２−クロロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ａｂ）Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−１−エンイル）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド
ａｃ）（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ａｄ）（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０２８０】
製造例ＶＩ−１−Ｂｏｃ−２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−ピロリジン
１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの製造で記載のものと同様の手順によって、１−Ｂｏｃ−２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンから１−Ｂｏｃ−２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−ピロリジンを製造した。
【０２８１】
製造例ＶＩＩ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（２．３５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮して、２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンを油状物として得て、それは放置していると固化した。取得物をそれ以上精製せずにそのまま用いた。
【０２８２】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０２８３】
ａ）（４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン
ｂ）（４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン。
【０２８４】
製造例ＶＩＩＩ−１−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶かし、ホルムアルデヒド（２．４ｍＬ、３７％水溶液）を加えた。ＮａＢＨ３ＣＮ（６０７ｍｇ）を加えたところ、発熱が認められた。１５分ごとにｐＨをモニタリングし、ＡｃＯＨで約７に調節した。４５分後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、６Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＮａＯＨおよび２Ｎ  ＨＣｌ（３回）で洗浄した。酸洗浄液を合わせ、固体Ｎａ２ＣＯ３で約ｐＨ１０に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。ＥｔＯＡｃ分画を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、１−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）ピロリジンを得た。
【０２８５】
上記の手順と同様にして、以下の化合物を製造した。
【０２８６】
ａ）２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エタノール
ｂ）２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−１−メチルピロリジン。
【０２８７】
製造例ＩＸ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミン
１，３−ジニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（１０．０ｇ）のＨ２Ｏ（５６ｍＬ）中混合物を加熱還流した。Ｎａ２Ｓ（２１．４２ｇ）および硫黄（２．８５ｇ）のＨ２Ｏ（３４ｍＬ）中混合物を、滴下漏斗を用いて１時間かけて加えた。反応液を１．５時間還流状態に維持し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミンを得た。それをそれ以上精製せずにそのまま用いた。
【０２８８】
製造例Ｘ−Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミン（５ｇ、アルファ−エーサー（Alfa−Aesar））をＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）に溶かし、Ａｃ２Ｏ（５．９ｍＬ、アルドリッチ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（約７００ｍＬ）にゆっくり加えて白色沈殿物を生成した。固体を濾過によって単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥してＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。
【０２８９】
製造例ＸＩ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
アリルピペリジン（１．９６ｇ、ランカスター（Lancaster））をを減圧下に脱気し、０．５Ｍ  ９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（３１．２ｍＬ、アルドリッチ）に溶かし、１時間加熱還流し、冷却して室温とした。Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、Ｋ２ＣＯ３（９．８ｇ）、ＤＭＦ（３２．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の脱気混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。アリルピペリジン溶液を加え、６０℃で３時間加熱した。冷却して室温とし、再度６０℃で６時間加熱した後、混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏに投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、ＥｔＯＡｃ相を２Ｎ  ＨＣｌ（２回）およびブラインで洗浄した。水相を合わせ、ＮａＯＨ（１５％）でｐＨを約１１に調節して、濁った懸濁液を得た。濁った懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、ＥｔＯＡｃ部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドを褐色油状物として得た。それは減圧下で固化した。
【０２９０】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０２９１】
ａ）Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（４−アリル−モルホリンから）
ｂ）Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（１−メチル−４−メチレン−ピペリジンから）。
【０２９２】
製造例ＸＩＩ−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド（１．３３ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶かし、１２Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加えた。７０℃および室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下に濃縮して、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを褐色油状物として得た。
【０２９３】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０２９４】
ａ）３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；Ｍ＋Ｈ１９３、計算値１９２．２
ｂ）３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ｃ）３−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２９５】
製造例ＸＩＩＩ−３，３−ジメチル−６−ニトロ−１−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールをＨＣｌ／ＥｔＯＡｃに溶かし、２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、１，２−ジクロロエタンと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。有機層を取り、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。取得物をそれ以上精製せずに用いた。
【０２９６】
製造例ＸＩＶ−Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの製造について記載のものと同様にして、Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドをアリルモルホリンおよびＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドから製造した。
【０２９７】
製造例ＸＶ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの製造で記載のものと同様にして、Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドから３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを製造した。
【０２９８】
製造例ＸＶＩ−１−メチル−４−メチレン−ピペリジン
Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｉ（５０ｇ、アルドリッチ）をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、ブチルリチウム（７７．３ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液、アルドリッチ）を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌してから、１−メチルピペリドン（１２．３ｍＬ、アルドリッチ）をゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾去し、容量を約４００ｍＬまで減らし、追加の固体を濾去した。Ｅｔ２ＯをＨ２Ｏ（２回）および２Ｎ  ＨＣｌ（４回）で洗浄した。酸洗浄液のｐＨを６Ｎ  ＮａＯＨで約１１に調節し、それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４回）。ＣＨ２Ｃｌ２洗浄液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に低温で濃縮して、１−メチル−４−メチレン−ピペリジンを得た。それをそのまま用いた。
【０２９９】
製造例ＸＶＩＩ−Ｎ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの製造で記載のものと同様にして、１−メチル−４−メチレン−ピペリジンおよびＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドからＮ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］アセトアミドを製造した。
【０３００】
製造例ＸＶＩＩＩ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの製造において記載の手順と同様にして、Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドから３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを製造した。
【０３０１】
製造例ＸＩＸ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
１００ｍＬ丸底フラスコ中で４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（２５．４ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした。ＮａＨ／鉱油混合物（９．５８ｇ）をフラスコにゆっくり加え、２０分間撹拌した。２−クロロ−４−シアノピリジンを混合物に加え、反応完了まで室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃで混合物を希釈し、Ｈ２Ｏを加えて混合物の反応停止を行い、内容物を分液漏斗に移し入れた。有機相を回収し、水相はＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２に再度溶かし、１０％ＨＣｌ（３００ｍＬ）を加え、混合物を分液漏斗に移し入れた。有機層を抽出し、５Ｎ  ＮａＯＨ  ３００ｍＬとともにＥｔＯＡｃを分液漏斗に加えた。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルを褐色固体として得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝２１８。
【０３０２】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３０３】
ａ）２−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル；Ｍ＋Ｈ２３２．１、計算値２３１．１
ｂ）２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリル；Ｍ＋Ｈ３４２．２、計算値３４１．２
ｃ）２−（１−メチルピペリジン−４−イルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
ｄ）２−（１−ピロリジニルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
ｅ）２−（１−メチルピロリン−２−イルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
ｆ）２−［２−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−エトキシ］−４−ピリジルカルボニトリル。
【０３０４】
製造例ＸＸ−［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン・２塩酸塩
［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミンをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４７ｍＬ）を加えた。沈殿が生成するまで、溶液を振り混ぜた。
【０３０５】
製造例ＸＸＩ−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの製造で記載のものと同様の手順によって、２−クロロ−４−シアノピリジンおよび２−モルホリン−４−イルエタノールから２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピリジルカルボニトリルを製造した。［２−（１−メチルピペリジン−４−イソオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン・２塩酸塩について記載の方法と同様にして、塩酸塩を製造した。
【０３０６】
製造例ＸＸＩＩ−２−モルホリン−４−イル−プロパノール
Ｎ２雰囲気下でフラスコにＬＡＨ粉末（１．６ｇ）を入れ、直ちにＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、２−モルホリン−４−イルプロピオン酸メチル（５ｇ）を反応混合物に滴下し、０℃で撹拌した。１時間後、Ｈ２Ｏ（４４ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（４４ｍＬ）、次にＨ２Ｏ（４４ｍＬ、３回）を加えることで、混合物の後処理を行った。３０分間撹拌後、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、有機部分を減圧下に濃縮して、２−モルホリン−４−イル−プロパノールを無色油状物として得た。
【０３０７】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３０８】
ａ）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール；Ｍ＋Ｈ１３０．２、計算値１２９．１。
【０３０９】
製造例ＸＸＩＩＩ−２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの製造で記載のものと同様の手順によって、２−クロロ−４−シアノピリジンおよび２−モルホリン−４−イルプロパノールから２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−ピリジルカルボニトリルを製造した。
【０３１０】
製造例ＸＸＩＶ−２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル
２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの製造で記載のものと同様の手順によって、２−クロロ−４−シアノピリジンおよび１−メチルピロリジン−２−イルメタノールから２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリルを製造した。ＥＳＩ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２１８。
【０３１１】
製造例ＸＸＶ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−４−ピリジルカルボニトリル
２−クロロ−４−シアノピリジン（２．０ｇ）を入れたフラスコに、アミノプロピルモルホリン（２．１１ｍＬ）を加えた。混合物を７９℃で５時間加熱し、撹拌した。５時間後、反応は完結していなかった。混合物を６０℃で終夜加熱した。粗化合物をシリカゲル（１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）で精製した。ＥＳＩ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２４７、（Ｍ−Ｈ）＝２４５。
【０３１２】
製造例ＸＸＶＩ−５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノール
丸底フラスコ中で２−メトキシ−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチルベンゼン（９．３５ｇ）およびピリジン塩酸塩を混合し、２１０℃で１時間加熱し、冷却して室温とした。全ての残留物が溶解するまで、混合物をＥｔＯＡｃおよび２Ｎ  ＨＣｌ（＞５００ｍＬ）で希釈した。有機層を取り、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し（２回）、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンおよびＥｔ２Ｏに溶かし、２Ｎ  ＨＣｌ、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、高真空下で乾燥して５−ニトロ−２−ペンタフルオロメチルフェノールを得た。
【０３１３】
製造例ＸＸＶＩＩ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリン
５００ｍＬ三頸フラスコに入ったＨ２ＳＯ４（９８％、３８９ｍＬ）に、２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（４０．６ｍＬ）を加えた。反応液を冷却して１０℃とし、ＫＮＯ３  ３．８９ｇずつを６分ごとに計１０回加えた。温度は−５℃〜−１０℃に維持するようにした。最後のＫＮＯ３を加えた後、反応液を５分間撹拌し、それを氷（５０ｇ）に投入した。黒色混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を固体ＮａＯＨでゆっくり塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を６Ｎ  ＮａＯＨと次に６Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインの混合液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリンを暗赤黒色油状物として得た。それは室温で放置していると固化した。粗取得物をヘキサン約１３０ｍＬで磨砕した。ヘキサンを傾斜法で除去した後、取得物を乾燥して暗赤黒色固体を得た。
【０３１４】
製造例ＸＸＶＩＩＩ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール
２５０ｍＬ丸底フラスコで、濃Ｈ２ＳＯ４２０ｍＬを、酸を５ｍＬずつ加え、原料アニリン全量が溶解するまで時々加熱しながら超音波処理しつつ、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリン（７．１５ｇ）に加えた。Ｈ２Ｏ（８４ｍＬ）を撹拌しながら加え、反応液を冷却して０℃として、黄−橙赤色懸濁液を得た。ＮａＮＯ２（２．７９２ｇ）のＨ２Ｏ（１１．２ｍＬ）溶液を懸濁液に滴下し、５分間撹拌した。過剰のＮａＮＯ２を尿素で中和し、濁った溶液を５００ｍＬ三頸丸底フラスコに移し、１：２Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液１７ｍＬを加え、加熱還流した。加熱還流しながら、追加の１：２Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液５ｍＬずつ２回、１：２Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液７ｍＬ１回、さらに１：２Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ１０ｍＬを加えた。混合物を冷却して室温としたところ、水層の上に浮いた黒色の層が生成した。その黒色層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、分液した。有機層をＨ２Ｏと次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗油状物を、８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製した。真空乾燥して、２−ｔｅｒｔ−ブチル５−ニトロフェノールを褐色固体として単離した。
【０３１５】
製造例ＸＸＩＸ−１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７８ｇ）を室温でＭｅＯＨ（１．２Ｌ）に溶かし、ホルムアルデヒド（３７％、９０ｍＬ）および酢酸（４２ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、ＮａＣＮＢＨ３（７０ｇ）を加え、混合物を０℃で２０分間撹拌し、室温で終夜撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、６Ｎ  ＮａＯＨで反応停止した。混合物を減圧下に濃縮して水層とし、それをＥｔＯＡｃで抽出し（４回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０３１６】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３１７】
ａ）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール；Ｍ＋Ｈ１３０．２、計算値１２９．１。
【０３１８】
製造例ＸＸＸ−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド
１−Ｂｏｃ−４−｛３［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの製造で記載のものと同様の手順によって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミンからＮ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミドを製造した。
【０３１９】
製造例ＸＸＸＩ−１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（１．０１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．７２ｇ）に、アセトン（３５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．５ｍＬ）を加え、次に１−（２−クロロエチル）ピペリジンＨＣｌ（１．９０９ｇ）およびＴＢＡＩ（１５３ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌還流した。追加のＫ２ＣＯ３（８５０ｍｇ）および１−（２−クロロエチル）−ピペリジンＨＣｌ（９５０ｍｇ）を加え、混合物を６時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮して水層とし、それを２Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（３回）。合わせた有機層をブライン／１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ＥｔＯＡｃ層を２Ｎ  ＮａＯＨ／ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗取得物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンを明黄褐色固体として得た。
【０３２０】
（Ｍ＋１）＝３０７．３。
【０３２１】
製造例ＸＸＸＩＩ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２３．５ｇ）のＥｔＯＡｃ（１１８ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それにＢｏｃ２ＯのＥｔＯＡｃ溶液（６０ｍＬ）を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応液をＨ２Ｏ、０．１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた液を真空乾燥して、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０３２２】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３２３】
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミン
ｂ）１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェニル）−４−Ｂｏｃ−ピペラジン
ｃ）１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸
ｄ）１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン（ＴＥＡを使用）。
【０３２４】
製造例ＸＸＸＩＩＩ−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン
２−モルホリン−４−イル−プロパノールの製造で記載のものと同様の手順によって、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを製造した。
【０３２５】
製造例ＸＸＸＩＶ−１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＴＥＡ（４．５ｍＬ）に溶解させ、冷却して０℃とした。塩化メシル（８４０μＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、室温で４５分間撹拌した。混合物をブライン／１Ｎ  ＨＣｌと次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、高真空下で乾燥して、１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジンを黄橙赤色粘稠油状物として得た。
【０３２６】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３２７】
ａ）１−Ｂｏｃ−３−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジン。
【０３２８】
製造例ＸＸＸＶ−１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
６０％ＮａＨ懸濁液のＤＭＦ（３０ｍＬ）中スラリーに室温で、５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノール（３．６ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。暗赤色混合物を室温で１０分間撹拌し、１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン（３．１ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応液を６０℃および９５℃で撹拌した。１時間後、Ｋ２ＣＯ３２．９４ｇを加え、１０５℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、反応液をヘキサンおよび１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。分液を行い、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製によって、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを明黄色粘稠油状物として得た。
【０３２９】
製造例ＸＸＸＶＩ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンの製造で記載のものと同様の手順によって、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンから４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを製造した。
【０３３０】
製造例ＸＸＸＶＩＩ−１−メチル−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（３１６．５ｍｇ）をアセトニトリル２．７ｍＬに溶かし、３７％ホルムアルデヒド／Ｈ２Ｏ（３６０μＬ）と次にＮａＢＨ３ＣＮ（９０ｍｇ）を加えた。ＮａＣＮＢＨ３を加えたところ、反応液は軽く発熱した。反応液を室温で撹拌し、氷酢酸数滴を加えることでｐＨを約７に維持した。約１時間後、混合物を減圧下に濃縮し、２Ｎ  ＫＯＨ８ｍＬで処理し、Ｅｔ２Ｏ１０ｍＬで２回抽出した。有機層を０．５Ｎ  ＫＯＨで洗浄し、合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌで２回抽出した。水層を固体ＫＯＨで塩基性とし、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。その有機層をブライン／１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、高真空下で乾燥して純粋な化合物を得た。
【０３３１】
製造例ＸＸＸＶＩＩＩ−１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（６４６ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（６．４ｍＬ）に溶かし、アセトン（１３６μＬ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５４１ｍｇ）および最後に酢酸（１０５μＬ）を加えた。濁った黄色溶液を、Ｎ２下にて室温で終夜撹拌した。追加のアセトン１３０μＬを加え、室温で週末にわたって撹拌した。反応液を１Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ３０ｍＬで反応停止し、１０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。高真空下で数時間乾燥して、１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを黄橙赤色固体として得た。
【０３３２】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３３３】
ａ）１−メチル−ピペリジン−４−オンを用いて３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを製造した。Ｍ＋Ｈ２９０；計算値２８９．４。
【０３３４】
ｂ）１−Ｂｏｃ−４−ホルミル−ピペリジンを用いて３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを製造した。
【０３３５】
製造例ＸＸＸＩＸ−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを過剰のホルムアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で処理し、室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨで反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。有機層を取り、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
【０３３６】
製造例ＸＬ−（Ｓ）２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシラン
５−ニトロ−２−ペンタフルオロメチルフェノール（２．６９ｇ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０３ｇ）および（Ｓ）トルエン−４−スルホン酸オキシラニルメチルエステル（２．２７ｇ）を混合し、混合物を９０℃で撹拌した。約４時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＮａＯＨ（２回）、１Ｎ  ＨＣｌ、次にブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製し、高真空下で乾燥して、（Ｓ）−２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシランを得た。
【０３３７】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３３８】
ａ）（Ｒ）−２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシラン。
【０３３９】
製造例ＸＬＩ−（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキシラニルメトキシ−）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド（１．１１ｇ）を封管に入れ、ピロリジン（２８５μＬ）を加えた。封管を６０℃とした後撹拌した。１２時間後、混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム（５：９５：０．５ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ−８：９２：１ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。減圧下に濃縮し、高真空下で乾燥して、純粋な化合物を得た。
【０３４０】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３４１】
ａ）（Ｒ）１−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール。
【０３４２】
製造例ＸＬＩＩ−５−ニトロ−２−トリフルオロメチルアニソール
ピリジン１４０ｍＬを大きい手頃な容器中で冷却して−４０℃とした。終夜で冷凍庫に入れておいたガスシリンダーからヨウ化トリフルオロメチルを吹き込んだ。ＩＣＦ３を２０分間加えた後、２−ヨード−５−ニトロアニソール（２４．６３ｇ）および銅粉末（６７．２５ｇ）を加えた。容器を密閉し、１４０℃で２２時間高撹拌した。冷却して−５０℃とした後、反応容器を注意深く開放し、氷およびＥｔ２Ｏに投入した。Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏで繰り返し洗浄した。氷−Ｅｔ２Ｏ混合物を昇温させて室温とした。層の分液を行い、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（３回）、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をシリカゲル層で溶離して（４．５：１ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）、５−ニトロ−２−トリフルオロメチルアニソールを得た。
【０３４３】
製造例ＸＬＩＩＩ−１−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］ピペリジンについて記載のものと同様の手順によって、５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノールおよび１−（２−クロロエチル）ピロリジンから１−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−ピロリジンを製造した。
【０３４４】
製造例ＸＬＩＶ−１−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン
１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノキシ）−エチル］−ピペリジンの製造で記載のものと同様の手順によって、５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノールおよび１−（２−クロロエチル）ピペリジンから１−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンを製造した。
【０３４５】
製造例ＸＬＶ−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンの製造で記載のものと同様の手順によって、１−［２−（５−ニトロ−２トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］−ピロリジンから３−（２−ピロリジン−１−イル−メトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを製造した。
【０３４６】
製造例ＸＬＶＩ−２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの製造で記載のものと同様の手順によって、３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび２−クロロピリジン−３−カルボニルクロライドから２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミドを製造した。
【０３４７】
製造例ＸＬＶＩＩ−（Ｒ）酢酸２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチルエステル
１−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール（３．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（２．５５ｍＬ）を加え、冷却して０℃とした。塩化アセチル（７８１．３μＬ）を滴下して懸濁液を得た。混合物を昇温させて室温とし、１．５時間撹拌した。追加の塩化アセチル（２００μＬ）を加え、さらに１時間混合物を撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を取り、ブラインで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５：９４．５：０．５ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、酢酸２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチルエステルを黄褐色油状物として得た。
【０３４８】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３４９】
ａ）（Ｒ）酢酸２−（５−アミノ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イル−メチル−エチルエステル
ｂ）１−（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン；Ｍ−ＮＯ２２０６．４、計算値２５０．１。
【０３５０】
製造例ＸＬＶＩＩＩ−（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
（Ｒ）酢酸２−｛５−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ｝−１−ピロリジン−１−イル−エチルエステル（４０８ｍｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、ＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物をシリカゲルカラム（８：９２：０．６ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。精製した分画を減圧下に濃縮し、再度乾燥して（Ｒ）−２クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミドを白色泡状物として得た。
【０３５１】
製造例ＸＬＩＸ−２−ジメチルアミノ−１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、ＨＯＡｔ（３．８９ｇ）、ジメチルアミノ酢酸（５．８３ｇ）およびＥＤＣ（３．８９ｇ）を加えた。反応液を終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１リットル）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２００ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３５２】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した：
ａ）１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン。
【０３５３】
製造例Ｌ−１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン（３．９ｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、Ｆｅ粉末（３．１ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（２９９ｍｇ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。反応液を８０℃で終夜撹拌した。反応液をセライト（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨを留去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を取り、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色粉末として得た。
【０３５４】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３５５】
ａ）１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−ジメチルアミノ−エタノン
ｂ）３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
ｃ）３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン；Ｍ＋Ｈ３２４．２、計算値３２３
ｄ）３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン；Ｍ＋Ｈ２５９．６、計算値２５９．３
ｅ）３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１１６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルアミン  
ｆ）１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イルアミン
ｇ）３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。
【０３５６】
製造例ＬＩ−２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１５０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１００μＬ）、ＤＭＡＰ（２０８ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（２０４ｍｇ）に溶かし、混合物を室温で６時間撹拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３５７】
Ａｃ２Ｏに変えて上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３５８】
ａ）１−（４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エタノン；Ｍ＋Ｈ２４９．３。
【０３５９】
製造例ＬＩＩ−２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド
ＰＭＢ−アミン（５．３５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）溶液を２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイルクロライド（１０．５５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（９．６ｇ）にゆっくり加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１リットル）で希釈し、濾過し、希ＨＣｌで洗浄し、脱水し、再度濾過し、濃縮し、真空乾燥して標題化合物を白色固体として得た。Ｍ＋Ｈ３６７、計算値３６６。
【０３６０】
製造例ＬＩＩＩ−２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−ベンズアミド
ＮａＨ（１．２２ｇ）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）懸濁液に、２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド（６．２ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた。混合物を昇温させて０℃とし、３−ブロモ−２−メチル−プロペン（４．５７ｇ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応液を氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し（４００ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮してＤＭＦ溶液とし、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３６１】
製造例ＬＩＶ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−ベンズアミド（２３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ４ＮＣｌ（４．２５ｇ）、ＨＣＯ２Ｎａ（１．７５ｇ）およびＮａＯＡｃ（４．９９ｇ）を加えた。Ｎ２を溶液に１０分間吹き込み、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４９０ｍｇ）を加え、混合物を７０℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、化合物が白色固体として沈殿するまで濃縮した。
【０３６２】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３６３】
ａ）３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを１−ブロモ−２−（２−メチル−アリルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼンから製造した。
【０３６４】
ｂ）３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレンを４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから製造した。
【０３６５】
製造例ＬＶ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．０ｇ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＣＡＮ（９．６４ｇ）を加え、反応液を０℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温としてから、６時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３００ｍＬで２回）、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：１）で再結晶して、４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを白色固体として得た。
【０３６６】
製造例ＬＶＩ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２３０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（４００μＬ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（２００ｍｇ）で反応停止し、２０分間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）で抽出した。酸性溶液を５Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、脱水し、濾過し、溶媒留去して標題化合物を黄色固体として得た。Ｍ＋Ｈ２０７．２、計算値２０６。
【０３６７】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３６８】
ａ）４−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン。
【０３６９】
製造例ＬＶＩＩ−２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン
２−メチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．５５ｇ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）に溶かし、ＡＩＢＮ（１６４ｍｇ）およびＮＢＳ（１．９６ｇ）を加えた。反応液を加熱還流し、２４時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を油状物として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３７０】
製造例ＬＶＩＩＩ−１−メチル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−ピペラジン
２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．６ｇ）をＮ−メチルピペラジン（５ｍＬ）に加え、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を１−クロロブタンで処理し、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で抽出した。酸性溶液を５Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取り、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を油状物として得た。
【０３７１】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３７２】
ａ）４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−モルホリン。
【０３７３】
製造例ＬＩＸ−１−Ｂｏｃ−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−ピペラジン
２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（１ｇ）に加え、室温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン２：８）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０３７４】
製造例ＬＸ−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（４．１３ｇ）、４−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．９７ｇ）、ＥＤＣ（３．８８ｇ）、ＨＯＢｔ（２．７４ｇ）、ＤＩＥＡ（３．３３ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン１：２）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３７５】
製造例ＬＸＩ−１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン
（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（４０３ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（３００μＬ）を加え、反応液を６０℃で３時間、室温で２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（１００ｍｇ）で停止し、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して標題化合物を油状物として得た。Ｍ＋Ｈ３９０．３。
【０３７６】
製造例ＬＸＩＩ−２−エチル−４−アミノメチルピリジン
２−エチル−４−チオピリジルアミド（１０ｇ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、ラネー２８００ニッケル（５ｇ、アルドリッチ）を１回で加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して所望の化合物を得た。
【０３７７】
製造例ＬＸＩＩＩ−Ｎ−Ｂｏｃ−［２−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミン
Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン）−メチルアミン（６６３ｍｇ）および４−（アミノプロピル）モルホリン（７８６ｍｇ）をＭｅＯＨに溶かし、減圧下に濃縮した。残留物を１００℃で１５分間撹拌して固体を得た。それをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶かし、次に再度濃縮し、さらに１５分間加熱した。減圧下に濃縮し、高真空下で乾燥した。少量のＩｐＯＨで磨砕し、週末にかけて沈殿させた。濾過し、少量のＩｐＯＨで洗浄することで、標題化合物を白色固体として得た。
【０３７８】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３７９】
ａ）（４−Ｂｏｃ−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン；Ｍ＋Ｈ３３６．５、計算値３３５．４５。
【０３８０】
製造例ＬＸＩＶ−２−フルオロニコチン酸
滴下漏斗および温度計が取り付けられた火炎乾燥三頸丸底フラスコにＮ２下にて、カニューレを介してＴＨＦ（２５０ｍＬ）を加えた。フラスコを冷却して−７８℃としながら、ＬＤＡ（２Ｍシクロヘキサン、５４ｍＬ）をカニューレを用いて加えた。−７８℃で、２−フルオロピリジン（８．８７ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。反応液を３時間撹拌した。濃縮物を固体ＣＯ２数個で流し（Ｎ２とともに）、それを混合物に加えた。溶液が黄色に変わったら、混合物を昇温させて室温とし、それを終夜撹拌した。反応液を冷却して０℃とし、ｐＨを５Ｎ  ＨＣｌで調節して約２．５とした。混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。得られた固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でスラリーとし、濾過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、５０℃で１時間乾燥して、２−フルオロニコチン酸を得た。Ｍ＋Ｈ１４２．１；計算値１４１．０。
【０３８１】
製造例ＬＸＶ−４−シアノ−２−メトキシピリジン
Ｎ２気流下に冷却しながら、かなりの発熱を伴いながらＮａ金属（２．７ｇ）をＭｅＯＨ（３６ｍＬ）に加えた。Ｎａを溶かした後、２−クロロ−４−シアノピリジン（１５ｇ）のジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１１０ｍＬ）溶液を、滴下漏斗を用いて１０分間かけて加えた。反応液を３．５時間加熱還流し、−１０℃で終夜冷却した。固体を濾去し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して約６０ｍＬとし、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を加えて沈殿物を再度溶解させた。さらに濃縮したところ、沈殿が生成し、それをＨ２Ｏで洗浄した。さらに濃縮して、追加の固体を得た。それらの固体を合わせ、３５℃で終夜真空乾燥して、４−シアノ−２−メトキシピリジンを得た。それをそのまま用いた。
【０３８２】
製造例ＬＸＶＩ−（２−メトキシピリジン−４−イル）メチルアミン
４−シアノ−２−メトキシピリジン（１．７ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ（４．９６ｍＬ）を加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加え、Ｈ２を加え、終夜放置した。固体をセライト（登録商標）で濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（約２５０ｍＬ）で洗浄した。減圧下に濃縮して油状物を得た。それをＭｅＯＨ（約２０ｍＬ）に溶かした。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して（２−メトキシピリジン−４−イル）メチルアミン（塩酸塩）をオフホワイト固体として得た。
【０３８３】
製造例ＬＸＶＩＩ−２−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．１ｇ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）に溶かし、Ｚｎ（１０ｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、セライト（登録商標）濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を溶媒留去して残留物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の化合物を黄色油状物として得た。Ｍ＋Ｈ１９４。
【０３８４】
製造例ＬＸＶＩＩＩ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミンおよびビス−（２−クロロ−エチル）メチルアミンをＫ２ＣＯ３（２５ｇ）、ＮａＩ（１０ｇ）およびジグライム（２５０ｍＬ）と混合し、１７０℃で８時間加熱した。冷却し、固体を濾過し、溶媒を留去した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して標題化合物を暗色固体として得た。
【０３８５】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３８６】
ａ）１−ブロモ−２−（２−メチル−アリルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼンをメタクリルブロマイドから製造した。
【０３８７】
製造例ＬＸＩＸ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチルフェニルアミン（８．８ｇ、０．０３２ｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（７．９１ｇ、０．０３２ｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に加え、Ｎ２を５分間吹き込んだ。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）と次にブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次に（２Ｍ  ＮＨ３）／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に通すことで所望の生成物を単離して、黄色油状物を得た。
【０３８８】
製造例ＬＸＸ−３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
０℃まで冷却したＫＮＯ３のＨ２ＳＯ４溶液に、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドを加え、１５分間撹拌した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を氷に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して生成物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３８９】
上記の手順と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０３９０】
ａ）１，１，４，４−テトラメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン。
【０３９１】
製造例ＬＸＸＩ−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチルフェニルアミン（１．２ｇ）をトリフルオロ−メタンスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（１．０ｇ）、ＬｉＣｌ（５００ｍｇ、アルドリッチ）、ＰＰｈ３（３００ｍｇ、アルドリッチ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６ｍＬ）に加え、Ｎ２を５分間吹き込んだ。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、アルドリッチ）を加え、反応液を８０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）および次にブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ１０％（２Ｍ  ＮＨ３）／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって単離して、黄色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ２５７．２；計算値２５６．１。
【０３９２】
製造例ＬＸＸＩＩ−トリフルオロメチルスルホン酸１−メチル１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル
温度計および滴下漏斗を取り付けた三頸丸底フラスコ中に、脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）および２Ｍ  ＬＤＡ（８２．８ｍＬ）を入れた。溶液を冷却して−７８℃とし、１−メチル−ピペリジン−４−オン（２０ｍＬ）の脱水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を３０分かけて昇温させて−１０℃とし、再度冷却して−７８℃とした。Ｔｆ２ＮＰｈ（５４．３２ｇ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下漏斗から３０分間かけて加え、脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて漏斗を洗浄した。反応液を昇温させて室温とし、反応溶液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに溶かし、中性Ａｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔ２Ｏ）で精製した。生成物を橙赤色油状物として得た（２０ｇ）。
【０３９３】
製造例ＬＸＸＩＩＩ−３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２．３８ｇ）、５，５，５′，５′−テトラメチル［２，２′］ビ［［１，３，２］ジオキサボリナニル］（２．２４ｇ、フロンティアサイエンティフィック（Frontier Scientific））およびＫＯＡｃ（２．９２ｇ）、ｄｐｐｆ（１６５ｍｇ、アルドリッチ）の脱水ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２を２分間吹き込んだ。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４３ｍｇ、アルドリッチ）を加え、反応液を８０℃で４時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＥｔ２Ｏ５０ｍＬで希釈し、セライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）と次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を３：２Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１００ｍＬ）に溶かし、セライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下に濃縮して暗褐色半固体を得た。
【０３９４】
製造例ＬＸＸＩＶ−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジン
１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（１．６ｇ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）の脱水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。クロルギ酸イソプロピル（１．３ｇ）を注射器を用いてゆっくり加えたところ、白色沈殿がほぼ直ちに生成した。反応液を０℃で１時間撹拌し、沈殿を濾過した。濾液を再度冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４水溶液（９００ｍｇ、５ｍＬ）をピペットを用いて加え、１時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で停止し、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、短いシリカゲル層に通した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を明黄色油状物として得た。
【０３９５】
製造例ＬＸＸＶ−１−Ｂｏｃ−３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェノキシメチル）−アゼチジン
１−Ｂｏｃ−３−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジン（１．４７ｇ）、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（１．１５ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．１５ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応液を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３２５ｍＬおよびＥｔＯＡｃ５０ｍＬで希釈した。有機相を分液し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
【０３９６】
製造例ＬＸＸＶＩ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
氷冷したＢＨ３−ＴＨＦ錯体（アルドリッチ）のＴＨＦ溶液に２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを加えた。混合物を２時間加熱還流し、ＭｅＯＨ１２ｍＬで注意深く希釈し、さらに１時間加熱還流した。濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。混合物を濃縮し、得られた固体を希ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで４回）。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって黄色固体を得た。
【０３９７】
製造例ＬＸＸＶＩＩ−２，２，４−トリメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．１ｇ）をＭｅＩ（８５０ｍｇ、アルドリッチ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、アルドリッチ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ、アルドリッチ）と４０℃で４８時間混合した。ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して標題化合物を得た。それをそのまま用いた。
【０３９８】
製造例ＬＸＸＶＩＩＩ−２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミド
２−アミノ−４−ニトロ−フェノール（３．０８ｇ、アルドリッチ）を氷浴でＴＨＦ（３０ｍＬ、アルドリッチ）とともに撹拌した。２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロマイド（２．４７ｍＬ、アルドリッチ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｇ、アルドリッチ）を注射器を用いてゆっくり加えた。混合物を４５分間撹拌し、氷に投入した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで４回）。有機層を脱水し、濃縮した。所望の生成物をＥｔＯＡｃから結晶化させた（Chem. Pharm. Bull., 1996, 44(1), 103-114）。
【０３９９】
製造例ＬＸＸＩＸ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミドをＤＭＦ２０ｍＬ中でＫ２ＣＯ３と混合し、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に投入した。沈殿を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄した。粗化合物をＥｔＯＨから再結晶した。
【０４００】
製造例ＬＸＸＸ−４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−ピリジニウムヨージド
１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウム（８ｇ）を氷ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＢＳ（３．８ｇ）を加えた。１時間後、追加のＮＢＳ（１．２ｇ）を加え、３０分後にさらにＮＢＳ０．５ｇを加え、１５分後にさらにＮＢＳ２００ｍｇを加えた。１時間後、氷浴冷却しながら混合物をＮＨ４ＯＨ（濃）で中和した。中和した混合物を濃縮し、そのまま用いた。
【０４０１】
製造例ＬＸＸＸＩ−４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−ピリジニウムヨージドをＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と混合し、ＮａＢＨ４（２．５ｇ）を少量ずつ加えた。室温で２時間撹拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３００ｍＬで３回）。ＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して所望の生成物を得た。
【０４０２】
製造例ＬＸＸＸＩＩ−１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウムヨージド
４−（４−ニトロベンジル）ピリジン（６４ｇ、３００ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし、溶液をＮａＯＨ（５Ｎ水溶液、４５０ｍＬ）で懸濁させた。高撹拌しながら、ＭｅＩ（２１３ｇ、１５００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ２下に置き、青色が消えるまで室温で６０時間高撹拌した（ＭＳ：Ｍ＋＝２５７）。反応混合物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４０３】
製造例ＬＸＸＸＩＩＩ−１−メチル−４−（４−ニトロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウムをＤＥＡ（１００ｍＬ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液で２時間処理した。ＮａＢＨ４（１９ｇ、５００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ／５００ｍＬ）の間で分配した。下層（有機層）を回収し、上層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカ洗浄カラム（７％ＴＥＡ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。所望の分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を暗灰色固体として得た（ＭＳ：Ｍ＋１＝２６１）。
【０４０４】
製造例ＬＸＸＸＩＶ−１−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン
４Åモレキュラーシーブスを加熱して１００℃とし、減圧とした。それを冷却して室温とし、Ｎ２でパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（４２０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）、ＮＭＯ（４０ｇ）および１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチルピペリジン（５０ｇ）を加え、混合物を５分間撹拌し、冷却して１５℃とした。ＴＰＡＰ（４．１ｇ）を加えたところ、発熱が認められた。反応液を外部冷却によって室温に維持した。反応液を３時間室温で撹拌し、濾過し、濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、シリカゲル層（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。溶出分画を濃縮して、黄色油状物を得た。
【０４０５】
製造例ＬＸＸＸＶ−２−クロロ−４−シアノピリジン
デービスらの報告（Daves et al., J. Het. Chem., 1, 130-32 (1964)）に記載の方法と同様にして、２−クロロ−４−シアノピリジンを製造した。
【０４０６】
製造例ＬＸＸＸＶＩ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（３．６５２ｇ）、ＴＥＡ（５．９２ｍＬ）、３−ブテン−１−オール（５．４８ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２７ｍｇ）およびトルエン（４０ｍＬ）の混合物を窒素で脱気し、封管中１２０℃で１６時間加熱した。翌日、反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１５％から２２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配系を用いるシリカゲルカラムで溶離して、黄褐色油状物を得た。
【０４０７】
製造例ＬＸＸＸＶＩＩ−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エンアール
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール（１．０２４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶かし、オキサリルクロライド（０．６４５ｍＬ）、ＤＭＳＯ（０．５８３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬの混合物を−７８℃としたものに５分間かけて滴下した。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、ＴＥＡ（１．５２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液で処理し、−７８℃でさらに２５分間撹拌し、昇温させて−３０℃として３５分経過させた。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬで処理し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。
【０４０８】
製造例ＬＸＸＸＶＩＩＩ−１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エンイル］−ピロリジン
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エンアール（８９５ｍｇ）をＴＨＦ４０ｍＬに溶かし、その溶液にピロリジン（０．３１７ｍＬ）を加えた。深橙赤色溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１５１ｇ）および氷ＡｃＯＨ（０．２０７ｍＬ）を加えた。反応を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、Ｅｔ２Ｏおよび少量の１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。分液を行い、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で抽出した。酸性水層を６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＞１２の塩基性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エンイル］−ピロリジンを橙赤褐色油状物として得た。
【０４０９】
製造例ＬＸＸＸＶＩＸ−Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミン
２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル［２．５ｇ、デービスらの報告（Davis et al., J. Het. Chem. 1964, 1, 130-132）の手順によって製造］のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）溶液にＮ２下で、Ｂｏｃ２Ｏ（７．３ｇ）を加えた。混合物を短時間高真空下とし、Ｎ２を流した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（２１９ｍｇ）を加えた。Ｈ２を混合物に吹き込みながら（針放出口で、風船圧を用いて）、それを室温で４．２時間撹拌した。セライト（登録商標）濾過し、追加のＢｏｃ２Ｏ  １．０ｇを加え、濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１→４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミンを得た。
【０４１０】
製造例ＸＣ−メタンスルホン酸１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメチルエステル
（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−メタノール（１．０６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１８ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃で、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．５３ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。反応液を２時間かけて昇温させて室温とし、撹拌を室温で２時間続けた。生成した白色固体を濾去し、濾液をＨ２Ｏ  ２５ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。
【０４１１】
製造例ＸＣＩ−３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレン
４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（９ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９００ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１５ｍＬ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶かし、８０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）の間で分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５７）。
【０４１２】
ＬＣＩＩ−３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザフルオレン−６−イルアミン（１５６）
３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレン（７００ｍｇ）をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）で懸濁させた。フラスコにＨ２を充填した風船で栓を施した。反応は室温で６時間以内で完結した。反応混合物をセライト（登録商標）層でＭｅＯＨを用いて濾過した。合わせた濾液を濃縮して、所望の化合物を得た（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３１）。
【実施例】
【０４１３】
（実施例１）
【０４１４】
【化９８】
0004408627.tif 000099
Ｎ−（４−クロロフェニル）（３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（２−チエニル）｝カルボキサミド
段階Ａ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］チオフェン−２−カルボン酸の製造
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（８ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）の混合物に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、次に水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。残留物（２ｇ、約７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。水（５ｍＬ）を加え、溶液をＨＯＡｃで酸性とした。沈殿を濾過し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳ−）：２４２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１５】
段階Ｂ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］（２−チエニル）｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミドの製造
段階Ａからのチエニルカルボン酸（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（１６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３００μＬ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３、次にＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去し、分取ＴＬＣで精製してアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３５１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１６】
段階Ｃ−Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（２−チエニル）｝カルボキサミドの製造
段階Ｂからのアミドを２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２と混合し、１時間撹拌した（ＨＰＬＣによってモニタリング）。溶媒を減圧下に留去し、残留物を４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（１６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液と混合した。反応液を室温で終夜撹拌し、減圧下に溶媒留去した。最終生成物を分取ＨＰＬＣによってＴＦＡとして精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３４２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３ＯＳの計算値−３４３．８４。
【０４１７】
（実施例２）
【０４１８】
【化９９】
0004408627.tif 000100
Ｎ−フェニル｛３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（２−チエニル）｝カルボキサミド
実施例１に記載の方法によって、標題化合物を同様に合成した。最終生成物を分取ＨＰＬＣによってＴＦＡ塩として精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３０８（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３ＯＳの計算値−３０９．４。
【０４１９】
（実施例３）
【０４２０】
【化１００】
0004408627.tif 000101
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ−（２−アミノ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミドの製造
２−アミノニコチン酸（５．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（４．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中混合物に０℃で、ＥＤＣ（９．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（６０ｍＬ）で反応停止し、２０分間撹拌した。沈殿を濾過して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２４６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２１】
段階Ｂ−Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
段階Ａからのピリジルカルボキサミド（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２００μＬ、２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２００μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２中混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を溶媒留去し、分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３３７（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値−３３８．７９６。
【０４２２】
（実施例４）
【０４２３】
【化１０１】
0004408627.tif 000102
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−カルボキサミド
実施例３に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３７０．９（Ｍ−Ｈ）−。の計算値Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ−３７３．２４。
【０４２４】
（実施例５）
【０４２５】
【化１０２】
0004408627.tif 000103
Ｎ−（３−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例３に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３３７（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値−３３８．１。
【０４２６】
（実施例６）
【０４２７】
【化１０３】
0004408627.tif 000104
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（２−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例３に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３３７（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値−３３８．８。
【０４２８】
（実施例７）
【０４２９】
【化１０４】
0004408627.tif 000105
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（６−キノリルメチル）アミノ］（２−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例３に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８７（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏの計算値−３８８．８６。
【０４３０】
（実施例８）
【０４３１】
【化１０５】
0004408627.tif 000106
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛２−［（６−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−カルボキサミド
実施例３に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４２１（Ｍ−Ｈ）−。の計算値Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ−４２３．３０。
【０４３２】
（実施例９）
【０４３３】
【化１０６】
0004408627.tif 000107
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛６−メチル−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ−６−メチル−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸の製造
２−クロロ−６−メチル−ニコチン酸（１．０当量）および４−アミノメチル−ピリジン（２．０当量）の混合物を封管中１３０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過して褐色固体を得た。褐色固体をエタノール中で再結晶させて、置換アミンを明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
段階Ｂ−Ｎ−（４−クロロフェニル）｛６−メチル−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−カルボキサミドの製造
段階Ａからの置換アミン（１．０当量）および４−クロロアニリン（２．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２中混合物に、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（１．１当量）およびＴＥＡ（１．１当量）を加えた。混合物を終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３５１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏの計算値−３５２．８２。
【０４３５】
（実施例１０）
【０４３６】
【化１０７】
0004408627.tif 000108
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛６−メチル−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例９に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３８５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏの計算値−３８７．２７。
【０４３７】
（実施例１１）
【０４３８】
【化１０８】
0004408627.tif 000109
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）｛６−メチル−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例９に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３４９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏの計算値−３５０．３９。
【０４３９】
（実施例１２）
【０４４０】
【化１０９】
0004408627.tif 000110
｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（４−ピリジルメチル）カルボキサミド
実施例９に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５４（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３５２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏの計算値−３５３．８１。
【０４４１】
（実施例１３）
【０４４２】
【化１１０】
0004408627.tif 000111
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例９に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ４Ｏの計算値−４０７．７。
【０４４３】
（実施例１４）
【０４４４】
【化１１１】
0004408627.tif 000112
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例９に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７４（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３７２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏの計算値−３７３．２４。
【０４４５】
（実施例１５）
【０４４６】
【化１１２】
0004408627.tif 000113
｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルボキサミド
実施例９に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５７（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３５５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４ＯＣｌの計算値−３５６．５。
【０４４７】
（実施例１６）
【０４４８】
【化１１３】
0004408627.tif 000114
Ｎ−（３−クロロフェニル）｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例９に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７４（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３７２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏの計算値−３７３．２４。
【０４４９】
（実施例１７）
【０４５０】
【化１１４】
0004408627.tif 000115
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（４−ピリジルメチレン）アミノ］（４−ピリジンカルボキサミド
（２−アミノ（４−ピリジル））−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）（実施例３段階Ａと同様の手順）および４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２００μＬ、２ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸１水和物（５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を終夜加熱還流した。溶媒を留去し、残留物を分取ＴＬＣによって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３３５（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏの計算値−３３６．８。
【０４５１】
（実施例１８）
【０４５２】
【化１１５】
0004408627.tif 000116
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛３−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（４−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例１７からの化合物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中でＮａＢＨ４（１００ｍｇ）と混合し、５分間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３３７（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値−３３８．８。
【０４５３】
（実施例１９）
【０４５４】
【化１１６】
0004408627.tif 000117
Ｎ−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例１７〜１８の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ−）：３３７（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ４Ｏの計算値−３３６．３７。
【０４５５】
（実施例２０）
【０４５６】
【化１１７】
0004408627.tif 000118
Ｎ−（４−クロロフェニル）（２−［（４−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例１７〜１８に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８７（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏの計算値−３８８．８６。
【０４５７】
（実施例２１）
【０４５８】
【化１１８】
0004408627.tif 000119
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（６−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例１７〜１８に記載の方法によって標題化合物を同様に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８７（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏの計算値−３８８．８６。
【０４５９】
（実施例２２）
【０４６０】
【化１１９】
0004408627.tif 000120
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルエチル）アミノ］−５−（３−チエニル）（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ−５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸の製造
氷浴で予め０℃まで冷却しておいたＮａＯＨ（５Ｎ、４０ｍＬ）に５分間かけてＢｒ２（１．０１ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくり加えることで、次亜臭素酸ナトリウムの溶液を調製した。溶液を１０分間撹拌してから、２−ヒドロキシニコチン酸（５．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃の油浴に入れ、撹拌した。同時に氷浴に入ったＮａＯＨ溶液（５Ｎ、４０ｍＬ）にＢｒ２（１．０１ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくり加えることで、第２の次亜臭素酸ナトリウム溶液の入った容器を得た。その第２の次亜臭素酸ナトリウム容器を、２４時間の加熱後に２−ヒドロキシニコチン酸の溶液に加え、さらに２４時間撹拌した。溶液を冷却して室温とし、氷浴に入れ、撹拌しながら濃ＨＣｌで酸性とした。生成した沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥して所望の化合物をオフホワイト固体として得た。
【０４６１】
段階Ｂ−５−ブロモ−２−クロロニコチン酸の製造
１５０ｍＬ丸底フラスコに入った段階Ａからの５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸（８．３ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（４０ｍＬ）の溶液を８０℃油浴に入れ、撹拌しながらＤＭＦ１０ｍＬを加えた。溶液を８０℃で加熱還流してから、冷却して室温とした。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下に除去して黄褐色残留物を得た。黄褐色残留物を氷浴に入れ、冷却して０℃とした。残留ＳＯＣｌ２を中和し、水を滴下することでクロロ化合物を沈殿させた。沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥して所望のクロロ化合物を明黄色固体として得た。
【０４６２】
段階Ｃ−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミドの製造
４−クロロアナリン（chloroanaline）（５９４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．当量）、ＥＤＣ（１．６２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢＴ（５７２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物に、段階Ｂからの５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。溶液を水で反応停止し、有機層をクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、明黄色化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４７．０、３４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３４５．０、３４７．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６３】
段階Ｄ−５−（３−チオフェン）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミドの製造
段階Ｃからの５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、３−チオフェンボロン酸（２０４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫ２ＣＯ３（５０５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応液を５０℃油浴に入れ、終夜撹拌した。反応液を濾過し、中圧クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のチエニル化合物をオフホワイト固体として得た。
【０４６４】
段階Ｅ−Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルエチル）アミノ］−５−（３−チエニル）−（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
段階Ｄからの５−（３−チオフェン）−２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、４−（アミノエチル）ピリジン（１０ｍＬ）を加えた。溶液を８０℃油浴に入れ、終夜撹拌した。反応液を冷却して室温とし、水系の後処理後、中圧クロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）４３５．１（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）４３２．８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ４ＯＳの計算値−４３４．９５。
【０４６５】
（実施例２３）
【０４６６】
【化１２０】
0004408627.tif 000121
Ｎ−（４−クロロフェニル）（５−（４−メトキシフェニル）−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−（３−ピリジル）カルボキサミド
実施例２２と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４４５．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏの計算値−４４４．９２。
【０４６７】
（実施例２４）
【０４６８】
【化１２１】
0004408627.tif 000122
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛５−ブロモ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例２２段階Ａ、Ｂ、ＣおよびＥと同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４１９（Ｍ＋Ｈ）（ＥＳ−）４１７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＣｌＮ４Ｏの計算値−４１７．６９。
【０４６９】
（実施例２５）
【０４７０】
【化１２２】
0004408627.tif 000123
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：（２−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）カルボキサミドの製造
２−クロロニコチン酸（６．３ｇ）および４−イソプロピルアニリン（５．２６ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣ（１０ｇ）およびＨＯＢｔ（５．４ｇ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、２Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して（２−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−カルボキサミドを得た。
【０４７１】
段階Ｂ：Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩の製造
（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）カルボキサミド（１．５ｇ、段階Ａから）および４−アミノメチルピリジン（０．７１ｍＬ）の混合物を、無希釈で１３０℃にて３時間加熱した。反応を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで２回で洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、さらにＭｅＯＨおよび１Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）と混合した。溶液を溶媒留去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３４５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏの計算値−３４６．１８。
【０４７２】
具体的に記載がない限り、実施例２５に記載の方法によって、下記の化合物（実施例２６〜８１）を合成した。詳細な中間体製造が含まれる。
【０４７３】
【表１】
0004408627.tif 000124
0004408627.tif 000125
0004408627.tif 000126
0004408627.tif 000127
0004408627.tif 000128
（実施例６７）
【０４７４】
【化１２３】
0004408627.tif 000129
｛５−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］カルボキサミド
｛６−クロロ−５−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、実施例６６から）をＴＥＡ（０．５ｍＬ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）で懸濁させた。混合物をＨ２風船下にて室温で４５分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）との間で分配した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ：３６５（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏの計算値−３６４．４２。
【０４７５】
（実施例６８）
【０４７６】
【化１２４】
0004408627.tif 000130
２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］（３−ピリジル）カルボキサミド
段階Ａ：２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼンの製造
ＴＦＡ：Ｈ２ＳＯ４（５：１、７５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（１００．０ｇ、５５８．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、ＮＢＳ（１２５．０ｇ、６９７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を２４時間撹拌してから、氷５ｋｇに投入した。得られた懸濁液を濾過し、１：１ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で乾燥した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５８．１、２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２の計算値：２５７．０１．￥。
【０４７７】
段階Ｂ：４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）ピリジンの製造
１５０ｍＬ丸底フラスコ中の２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（８．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（７０ｍＬ）溶液に、４−ピリジルボロン酸（４．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で２４時間撹拌し、冷却して室温とした。溶液をセライト（登録商標）層で濾過し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。それによって、所望の化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２５５．２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の計算値：２５６．１２。
【０４７８】
段階Ｃ：４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウムの製造
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）ピリジン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ、段階Ｂ）を丸底フラスコに入れ、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。ＭｅＩ（３０ｍＬ）を加え、フラスコを８０℃の砂浴に入れ、加熱還流した。６時間後、溶液を冷却して室温とし、過剰のＭｅＩおよびＥｔＯＨを減圧下に濃縮して、所望の化合物を明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２６９．２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ２＋の計算値：２７１．１４。
【０４７９】
段階Ｄ：４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリンの製造
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウム（２．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ、段階Ｃ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、１０％Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ混合物に溶かした。そのフラスコに、鉄ダスト（１．３１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４６０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを１００℃砂浴に入れ、加熱還流した。２時間後、溶液を冷却して室温とし、セライト（登録商標）層で濾過した。得られた溶液を減圧下に濃縮して黄色固体を得て、それをＭｅＯＨ（２０ｍＬ、脱水）に溶かした。溶液を氷浴に置くことで、それを冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（４５０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ＮａＢＨ４添加後、溶液を冷却して室温とし、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、固体をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶かし、濾過した。溶液を再度減圧下に濃縮して、非晶質の透明黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２の計算値：２４４．１９。
【０４８０】
段階Ｅ：２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］（３−ピリジル）カルボキサミドの製造
実施例２５に記載の方法によって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリン（段階Ｄ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４５６．３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）４５４．４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏの計算値：４５５．５９。
【０４８１】
（実施例６９）
【０４８２】
【化１２５】
0004408627.tif 000131
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛６−クロロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、２，６−ジクロロニコチン酸から製造）および２−モルホリン−４−イルエチルアミン（３００μＬ）の混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）｛６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−２−［（４−ピリジルメチル）−アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４９９（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２４Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２の計算値：５００．１５。
【０４８３】
（実施例７０）
【０４８４】
【化１２６】
0004408627.tif 000132
Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：４−［（４−ニトロフェニル）メチル］モルホリンの製造
ニトロベンジルブロマイド（６４８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５２２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中混合物を室温で５時間撹拌した。濾過して白色固体を除去し、濾液を濃縮して４−［（４−ニトロフェニル）−メチル］モルホリンを固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４８５】
段階Ｂ：４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニルアミンの製造
４−［（４−ニトロフェニル）メチル］モルホリン（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、段階Ａ）、鉄粉（２７９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中混合物を、８０℃で４時間撹拌した。濾過および濃縮によって、粗４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニルアミンを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４８６】
段階Ｃ：Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例２５に記載の方法によって、４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニルアミン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０４（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４０２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の計算値：４０３．２０。
【０４８７】
（実施例７１）
【０４８８】
【化１２７】
0004408627.tif 000133
Ｎ−（４−（２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝フェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルボキサミドの製造
２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（１．０１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を室温２０時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮によって、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルボキサミドを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４８９】
段階Ｂ：Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの製造
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−カルボキサミド（５７０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、段階Ａ）、鉄粉（６０２ｍｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（８２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間撹拌した。濾過および濃縮によって粗化合物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４９０】
段階Ｃ：Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例２５に記載の方法によって、Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４４６（Ｍ−Ｈ）。の計算値Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３−４４７．２３。
【０４９１】
（実施例７２）
【０４９２】
【化１２８】
0004408627.tif 000134
Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
Ｎ−（４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−エチル｝フェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例７１）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空乾燥して、Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）−アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３４６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏの計算値：３４７．１７。
【０４９３】
具体的に記載されていない限り、上記の方法によって、下記の化合物（実施例ａ〜ｍ）を合成した。
【０４９４】
ａ）Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
【０４９５】
ｂ）２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５１２．３；計算値５１１．７。
【０４９６】
ｃ）Ｎ−［３−（ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８５．３。
【０４９７】
ｄ）Ｎ−［３−（ピペラジン−１−メチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５２１．４。
【０４９８】
ｃ）Ｎ−［３−（ピペラジン−１−メチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４７１．２、計算値４７０。
【０４９９】
ｄ）Ｎ−［１−（２−アミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４６１．１。
【０５００】
ｅ）Ｎ−［１−（２−アミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４３１．４。
【０５０１】
ｆ）（Ｓ）Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イル−メトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５２２．６；計算値５２１．５。
【０５０２】
ｇ）（Ｒ）Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イル−メトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４７２．６；計算値４７１．５。
【０５０３】
ｈ）（Ｒ）Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イル−メトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５２２．３；計算値５２１．５。
【０５０４】
ｉ）（Ｓ）Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イル−メトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４７２；計算値４７１．５。
【０５０５】
ｊ）（Ｓ）Ｎ−［３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４７２；計算値４７１．５。
【０５０６】
ｋ）２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０５０７】
ｌ）Ｎ−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（ピペリジン−４−イル）−メトキシ］−フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４７４。
【０５０８】
ｍ）Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４６０。
【０５０９】
ｎ）２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０５１０】
ｏ）Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピロリジン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
【０５１１】
（実施例７３）
【０５１２】
【化１２９】
0004408627.tif 000135
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ニトロフェニル］｛２−［（２ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４０６（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４０５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３の計算値：４０５．１８。
【０５１３】
（実施例７４）
【０５１４】
【化１３０】
0004408627.tif 000136
Ｎ−３−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（２−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ニトロフェニル］｛２−［（２−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、実施例７３）、鉄粉（６９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７６（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３７４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏの計算値：３７５．２１。
【０５１５】
（実施例７５）
【０５１６】
【化１３１】
0004408627.tif 000137
Ｎ−４−（イソプロピル）フェニル］（２−［（２−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３４７（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３４５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏの計算値：３４６．１８。
【０５１７】
（実施例７６）
【０５１８】
【化１３２】
0004408627.tif 000138
Ｎ−（３−アミノスルホニル−４−クロロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４１６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４１７．０７。
【０５１９】
（実施例７７）
【０５２０】
【化１３３】
0004408627.tif 000139
Ｎ−｛３−［（４−メチルピペラジニル）スルホニル］フェニル｝｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：３−［（４−メチルピペラジニル）スルホニル］−１−ニトロベンゼンの製造
３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（６６４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびメチルピペラジン（６００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで磨砕して、黄色様固体、３−［（４−メチルピペラジニル）スルホニル］−１−ニトロベンゼンを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５２１】
段階Ｂ：３−［（４−メチルピペラジニル）スルホニル］フェニルアミンの製造
実施例７４に記載の方法によって、３−［（４−メチルピペラジニル）スルホニル］−１−ニトロベンゼン（段階Ａ）から３−［（４−メチルピペラジニル）スルホニル］フェニルアミンを同様に合成し、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：２５５．１０。
【０５２２】
段階Ｃ：Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例２５に記載の方法によって、３−［（４−メチルピペラジニル）スルホニル］フェニルアミン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４６５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：４６６．１８。
【０５２３】
（実施例７８）
【０５２４】
【化１３４】
0004408627.tif 000140
Ｎ−［４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）フェニル］（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）フェニルアミンの製造
文献［John N. Freskos, Synthetic Communications,18(9), 965-972 (1988)］に記載の方法によって、１−ニトロ−４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）ベンゼンを合成した。それを実施例７４に記載の方法と同様にしてＦｅで還元した。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５２５】
段階Ｂ：Ｎ−［４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例２５に記載の方法によって、４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）フェニルアミン（段階Ａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４２１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏの計算値：４２２．１２。
【０５２６】
（実施例７９）
【０５２７】
【化１３５】
0004408627.tif 000141
Ｎ−［４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニル］｛２−［（４ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニルアミンの製造
文献［W. A. Gregory et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2569-2578］に記載の方法によって、標題中間体を同様に合成した。１−ニトロ−４−（１，１，２，２，３，３，４，４−モノフルオロブチル）ベンゼンを実施例６８段階Ｄに記載のようにＦｅで還元し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５２８】
段階Ｂ：Ｎ−［４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニル］（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例２５に記載の方法によって、４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニルアミン（段階Ａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：５２１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ９Ｎ４Ｏの計算値：５２２．３７。
【０５２９】
（実施例８０）
【０５３０】
【化１３６】
0004408627.tif 000142
Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］（２−［（２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：２−（１，２，４−トリアゾリル）エチルアミンの製造
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−カルボキサミド（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（６９０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して油状物を得た。油状物をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、３時間撹拌した。反応液を濃縮して標題中間体を得た、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５３１】
段階Ｂ：Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］｛２−［（２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例２５に記載の方法によって、２−（１，２，４−トリアゾリル）エチルアミン（段階Ａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３４９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏの計算値：３５０．１。
【０５３２】
（実施例８１）
【０５３３】
【化１３７】
0004408627.tif 000143
（２−｛［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
段階Ａ：２−（２−ピリジルアミノ）エチルアミンの製造
エチレンジアミン（６ｇ、０．１ｍｏｌ）および２−フルオロピリジン（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）を無希釈にて、１２０℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、残留物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５３４】
段階Ｂ：（２−｛［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ｝−（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミドの製造
実施例２５に記載の方法によって、２−（２−ピリジルアミノ）エチルアミン（段階Ａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４００（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：４０１．１５。
【０５３５】
（実施例８２）
【０５３６】
【化１３８】
0004408627.tif 000144
２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ニコチンアミド
段階Ａ：（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）カルボキサミドの製造
３−（トリフルオロメチル）−アニリン（１５．００ｇ、０．０９３ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４．３９ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに２−クロロピリジン−３−カルボニルクロライド（１８．０２ｇ、０．１０２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を滴下した（滴下漏斗を用いて）。混合物を徐々に昇温させて室温とした。反応を１８時間続けてから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインでそれぞれ数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。得られた油状物を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を用いるシリカゲルで精製して、アミドを白色固体（２６．０８ｇ）として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）３０１（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：２９９（Ｍ−１）−。Ｃ１３Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏの計算値：３００．０３。
【０５３７】
段階Ｂ：Ｎ−［３−トリフルオロメチルフェニルフェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩の製造
アミド（１０．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ、段階Ａ）および４−アミノメチルピリジン（１０．８１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を合わせ、１２０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインでそれぞれ数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗黄色油状物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルで精製して、コハク色油状物（１０．９ｇ）を得た。得られた遊離塩基をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ・エーテル溶液（１．０当量）で処理した。溶媒を留去して、塩を白色固体として得た。ＨＣｌ塩を３０℃で２４時間真空乾燥した。ＭＳ：（ＥＳ＋）３７３（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：３７１（Ｍ−１）−。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：３７２．１２。
【０５３８】
具体的に記載されていない限り、実施例８２に記載の方法によって、同様に下記の化合物（実施例８３〜１３８）を合成した。詳細な中間体製造が含まれる。
【０５３９】
【表２】
0004408627.tif 000145
0004408627.tif 000146
0004408627.tif 000147
0004408627.tif 000148
0004408627.tif 000149
（実施例１２２）
【０５４０】
【化１３９】
0004408627.tif 000150
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）｛２−［（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：４１１（Ｍ＋１）；４０９（Ｍ−１）。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の計算値：４１０．１７。
【０５４１】
（実施例１２３）
【０５４２】
【化１４０】
0004408627.tif 000151
２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４５２（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４５０（Ｍ−１）−。Ｃ２７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４５１．１４。
【０５４３】
（実施例１２４）
【０５４４】
【化１４１】
0004408627.tif 000152
Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル｝｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））カルボキサミド
段階Ａ：｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロフェノキシ］−エチル｝ジメチルアミンの製造
２−ニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１．３ｇ）およびＰＰｈ３（４ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、ＤＥＡＤ（２．６ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄した。水層をＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロフェノキシ］−エチル｝ジメチルアミンを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５４５】
段階Ｂ：｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］−エチル）ジメチルアミンの製造
（２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロフェノキシ］−エチル｝ジメチルアミン（段階Ａ）をＨ２雰囲気下に水素化して［２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］エチル｝ジメチルアミンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５４６】
段階Ｃ：Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル｝｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］−エチル｝ジメチルアミン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４４６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ２の計算値：４４７．２６。
【０５４７】
（実施例１２５）
【０５４８】
【化１４２】
0004408627.tif 000153
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メチルピペラジンの製造
２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（５．４ｇ）およびＮ−メチルビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（７ｇ）およびＫ２ＣＯ３（５ｇ）のＮａＩ（２ｇ）およびジグライム（１５０ｍＬ）中混合物を１７０℃で８時間加熱した。反応液を濾過し、濾液を高真空下で溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−４−メチル−ピペラジンを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５４９】
段階Ｂ：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−４−メチルピペラジンの製造
粗１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−４−メチルピペラジン（２６０ｍｇ、段階Ａ）を０℃でＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）とともに撹拌し、ＨＮＯ３（１．２ｍＬ）を反応液にゆっくり加えた。反応液を昇温させて室温とし、３０分間撹拌し、氷に投入し、Ｋ２ＣＯ３でゆっくり塩基性とした。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｈ２Ｏと次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジン（２６０ｍｇ）を得た。それをＨ２雰囲気下で水素化して、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−４−メチルピペラジンを得た。
【０５５０】
段階Ｃ：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−４−メチルピペラジン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５９（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４５７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏの計算値：４５８．２８。
【０５５１】
（実施例１２６）
【０５５２】
【化１４３】
0004408627.tif 000154
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：３−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミンの製造
実施例１３０に記載の方法によって、３−ニトロアニリンからこの中間体を同様に合成した。
【０５５３】
段階Ｂ：Ｎ−［３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、３−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミン（段階Ａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４０１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏの計算値：４０２．２２。
【０５５４】
（実施例１２７）
【０５５５】
【化１４４】
0004408627.tif 000155
Ｎ−［４−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝ホルムアミド
段階Ａ：４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの製造
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（６．９８ｍＬ、０．６３ｍｏｌ）を合わせ、無希釈にて９０℃で４８時間加熱した。冷却して室温とした後、得られた褐色油状物は固化した。粗取得物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物からの再結晶によって精製して、標題化合物を橙赤色固体（３．５９ｇ）として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）２２２（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：２２０（Ｍ−１）−。Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の計算値：２２１．１２。
【０５５６】
段階Ｂ：４−メチル−１−（４−アミノフェニル）ピペラジンの製造
４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２．０ｇ、９ｍｍｏｌ、段階Ａ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を、室温でＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）（５０ｍＬ）に加えた。反応液をＨ２雰囲気（風船）下にて終夜で撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、所望の材料を明黄色油状物として得た。取得物を、精製せずに次の反応で用いた。ＭＳ：（ＥＳ＋）１９２（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：１９０（Ｍ−１）−。Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３：１９１．１４の計算値。
【０５５７】
段階Ｃ：Ｎ−［４−（４−メチルピペラジニル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝ホルムアミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、４−メチル−１−（４−アミノフェニル）ピペラジン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４０１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏの計算値：４０２．２２。
【０５５８】
（実施例１２８）
【０５５９】
【化１４５】
0004408627.tif 000156
Ｎ−［１−（１−メチル−（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：１−（１−メチル（４−ピペリジル））−６−ニトロインドリンの製造
６−ニトロインドリン（５ｇ）をジクロロエタン２００ｍＬに溶かし、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（５ｇ）を混合物に加え、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３１２ｇおよび氷ＡｃＯＨ１ｍＬを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、１時間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗によって分液し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、２：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙赤色油状物を得た。ＭＳ：２６２（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の計算値：２６１．３２。
【０５６０】
段階Ｂ：１−（１−メチル−４−ピペリジル）インドリン−６−イルアミンの製造
１−（１−メチル（４−ピペリジル））−６−ニトロインドリン（３ｇ、段階Ａ）をＭｅＯＨ１００ｍＬに溶かし、混合物にＮ２を１０分間吹き込んだ。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下に終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して明黄色油状物を得た。ＭＳ：２３２（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３の計算値：２３１．３４。
【０５６１】
段階Ｃ：Ｎ−［１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、１−（１−メチル−４−ピペリジル）インドリン−６−イルアミン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：４４３（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏの計算値：４４２．５６。
【０５６２】
（実施例１２９）
【０５６３】
【化１４６】
0004408627.tif 000157
Ｎ−［１−（１−メチル−（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］｛２−［（２−（３−ピリジル）エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：４５７（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏの計算値：４５６．５８。
【０５６４】
（実施例１３０）
【０５６５】
【化１４７】
0004408627.tif 000158
Ｎ−［１−（２−ピペリジルエチル）インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：１−（６−ニトロインドリニル）−２−ピペリジルエタン−１−オンの製造
６−ニトロインドリン（２．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬに溶かし、次にＤＩＥＡ（２．５ｇ）を溶かした。混合物を氷浴で冷却して０℃とした。クロロアセチルクロライド（１．７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を１０分間かけて混合物に滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、３：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物（１．４ｇ）を得た。それをピペリジン（５ｍＬ）に加え、次にＮａＩ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を７０℃で終夜加熱し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を９：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物を得た。ＭＳ：２９０（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の計算値：２８９．３３。
【０５６６】
段階Ｂ：１−（２−ピペリジルエチル）インドリン−６−イルアミンの製造
１−（６−ニトロインドリニル）−２−ピペリジルエタン−１−オン（１．６ｇ、段階Ａ）をＭｅＯＨ１００ｍＬに溶かし、混合物にＮ２を１０分間吹き込んだ。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下に終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。４００ｍｇを脱水ＴＨＦ２０ｍＬに溶かし、ボラン−ＴＨＦ（１Ｍ）溶液５ｍＬを滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＭｅＯＨで反応停止し、ＮａＯＨ１００ｍｇを加え、７０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。ＭＳ：２４６（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３の計算値：２４６．３６。
【０５６７】
段階Ｃ：Ｎ−［１−（２−ピペリジルエチル）インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、１−（２−ピペリジルエチル）インドリン−６−イルアミン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：４５７（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏの計算値：４５６．５８。
【０５６８】
（実施例１３１）
【０５６９】
【化１４８】
0004408627.tif 000159
Ｎ−［１−（２−ピペリジルアセチル）インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：４７１（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ２の計算値：４７０．５７。
【０５７０】
（実施例１３２）
【０５７１】
【化１４９】
0004408627.tif 000160
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル（ピペリド−４−イル）インドリン−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミドの製造
２−ブロモ−５−ニトロアニリン（１０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬに溶かし、ＤＩＥＡ（６．６ｇ）を混合物に加え、次にＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を氷浴で冷却して０℃とした。塩化アセチル（ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ中４ｇ）を反応混合物に滴下した。混合物を室温で３時間かけて撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミドを白色固体として得た。ＭＳ：２５８（Ｍ−１）。Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３の計算値：２５９．０６。
【０５７２】
段階Ｂ：Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エンイル）アセトアミドの製造
ＮａＨ（９５％粉末）２ｇの脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液を冷却して−７８℃とし、Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（７ｇ、段階Ａ）の脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下で混合物に加えた。混合物を昇温させて０℃とした後、３−ブロモ−２−メチルプロペン（脱水ＤＭＦ２０中７．３ｇ）を混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。翌朝、混合物を氷の容器に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、７：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。ＭＳ：３１４（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３の計算値：３１３．１５。
【０５７３】
段階Ｃ：１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エタノンの製造
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エンイル）アセトアミド（４．５ｇ、段階Ｂ）を脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、テトラエチル−塩化アンモニウム（２．５ｇ）、ギ酸ナトリウム（１．２ｇ）、ＮａＯＡｃ（３ｇ）を加え、得られた混合物にＮ２ガスを１０分間吹き込んだ。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５０ｍｇ）を加え、混合物を８０℃にてＮ２雰囲気で終夜加熱した。混合物を減圧下に濃縮した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。
【０５７４】
ＭＳ：２３５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３の計算値：２３４．２５。
【０５７５】
段階Ｄ：３，３−ジメチル−６−ニトロインドリンの製造
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン（１．８ｇ、段階Ｃ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、１２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を７０℃で終夜加熱した。混合物を減圧下に濃縮した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。ＭＳ：１９３（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：１９２．２１。
【０５７６】
段階Ｅ−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールの製造
３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン（０．８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（１ｇ）を混合物に加え、次に２．５ｇＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および氷ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、１時間撹拌した。得られた混合物を分液漏斗で分液し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、９：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を橙赤色油状物として得た。ＭＳ：２９０（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の計算値：２８９．３７。
【０５７７】
段階Ｆ：３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イルアミンの製造
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ、段階Ｅ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、混合物にＨ２を１０分間吹き込んだ。１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下にて終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を油状物として得た。ＭＳ：２６０（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３の計算値：２５９．３９。
【０５７８】
段階Ｇ：Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イルアミン（段階Ｅ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：４７１（Ｍ＋１）。Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏの計算値：４７０．６１。
【０５７９】
（実施例１３３）
【０５８０】
【化１５０】
0004408627.tif 000161
Ｎ−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：１−アセチル−６−アミノ−３，３−ジメチルインドリンの製造
１−アセチル−３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン（２５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、混合物にＨ２を１０分間吹き込んだ。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下で終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１：１ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色結晶物として得た。ＭＳ：２０５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏの計算値：２０４．２７。
【０５８１】
段階Ｂ：Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、１−アセチル−６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン（段階Ａ）から標題化合物を製造した。
【０５８２】
段階Ｃ：Ｎ−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例９９３に記載の脱アシル化法によって、Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：３７４（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏの計算値：３７３．４５。
【０５８３】
（実施例１３４）
【０５８４】
【化１５１】
0004408627.tif 000162
Ｎ−［３−（１−メチル−（４−ピペリジル））インドール−５−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））カルボキサミド
段階Ａ：３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドールの製造
５−ニトロインドール（２．６ｇ）を脱水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、次にＮ−メチル−４−ピペリドン（５ｇ）およびＮａＯＭｅ粉末（５ｇ）を加えた。混合物をＮ２下に終夜加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮した。粗取得物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。その固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ：２５８（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の計算値：２５７．２９・
段階Ｂ：３−（１−メチル−４−ピペリジル）インドール−５−イルアミンの製造
３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．７ｇ、段階Ａ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、混合物にＨ２を１０分間吹き込んだ。１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２で終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下に濃縮して３−（１−メチル−４−ピペリジル）インドール−５−イルアミンを黄色油状物として得た。ＭＳ：２３０（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３の計算値：２２９．３２。
【０５８５】
段階Ｃ：Ｎ−［３−（１−メチル−（４−ピペリジル））インドール−５−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、３−（１−メチル−４−ピペリジル）インドール−５−イルアミン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：４４１（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏの計算値：４４０．５４。
【０５８６】
（実施例１３５）
【０５８７】
【化１５２】
0004408627.tif 000163
Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルの製造
２−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸（９ｇ、４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液１１．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去し、一部の残留物の０℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．６６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＩ（２．５８ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ４の計算値：２２３．０８。
【０５８８】
段階Ｂ：２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オールの製造
２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（５．３２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、段階Ａ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それにＢＨ３の１Ｍ  ＴＨＦ溶液（２５．８ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、ＭｅＯＨで反応停止した。ＴＨＦを減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０５８９】
段階Ｃ：２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）プロピオンアルデヒドの製造
前記アルコール（２．０８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、段階Ｂ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を０℃で撹拌しながら、それにＮＭＯ（１．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４ÅおよびＴＰＡＰ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌し、シリカ層で濾過した。溶媒を減圧下に留去した。粗アルデヒドをそれ以上精製せずに、次の段階で用いた。
【０５９０】
段階Ｄ：３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ブタン−１−アルデヒドの製造
メトキシメチルトリフェニル−ホスホニウムクロライド（６．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液に、ＫＨＭＤＳ  の０．５Ｍトルエン溶液（３７ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、粗アルデヒド（段階Ｃ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し、減圧下に溶媒留去した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成した沈殿をシリカ層で濾過した（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで洗浄）。溶媒を除去し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。ＴＦＡ−Ｈ２Ｏの溶液（１：１、１０ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ７まで加え、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３の計算値：２０７．０９。
【０５９１】
段階Ｅ：４−［３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−ブチル］−モルホリンの製造
３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ブタン−１−アルデヒド（５０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、段階Ｄ）およびモルホリン（０．２１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を分液した。水層を１Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨ９の塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を脱水し、溶媒留去して、モルホリノ化合物を得た。Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ３の計算値：２７８．１６。
【０５９２】
段階Ｆ：４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニルアミンの製造
４−［３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−ブチル］−モルホリン（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、段階Ｅ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（１．９７ｍｍｏｌ、３４．５ｍｍｏｌ）を加え、次に亜鉛（９．１ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、セライト（登録商標）濾過した。混合物をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＴＨＦを留去した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し、溶媒留去して、標題中間体を得た。Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏの計算値：２４８．１９。
【０５９３】
段階Ｇ：Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニルアミン（段階Ｆ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：４６０．０（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ２の計算値：４５９．６０。
【０５９４】
（実施例１３６）
【０５９５】
【化１５３】
0004408627.tif 000164
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（｛２−［（１−メチル（４−ピペリジル））−メトキシ］（４−ピリジル）｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：４−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンの製造
４−ピペリジルメタノール（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、３７％Ｈ２Ｏ）のＣＨ３ＣＮ溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（０．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を蒸留して（１０５℃、４０トル）、標題中間体を得た。
【０５９６】
段階Ｂ：｛２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］−４−ピリジル｝メチルアミンの製造
ＮａＨ（０．４４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％品）のＤＭＦ（２５ｍＬ）懸濁液に、アルコール（１．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ、段階Ａ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。２０分後、２−クロロ−４−シアノピリジン（１．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た。それを通常の条件下で水素化することで、標題中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。計算値Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ：２３５．３３。
【０５９７】
段階Ｃ：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（｛２−［（１−メチル（４−ピペリジル））−メトキシ］（４−ピリジル）｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、｛２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ］−４−ピリジル｝メチルアミン（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４８６（Ｍ−Ｈ）−。計算値Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ２：４８７．６４。
【０５９８】
（実施例１３７）
【０５９９】
【化１５４】
0004408627.tif 000165
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４００。計算値Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＦＮ４Ｏ：４０１．２３８。
【０６００】
（実施例１３８）
【０６０１】
【化１５５】
0004408627.tif 000166
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］（２−｛［（２−クロロ（４−ピリジル））メチル］アミノ｝（３−ピリジル））カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３９３（Ｍ−Ｈ）−。計算値Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ：３９４．９０。
【０６０２】
（実施例１３９）
【０６０３】
【化１５６】
0004408627.tif 000167
｛２−［（｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル］（４−ピリジル）｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］（２−｛［（２−クロロ（４−ピリジル））メチル］アミノ｝（３−ピリジル））カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、実施例１３９）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（６２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１ｍＬ）中混合物を、風乾中１００℃で３時間加熱した。得られた混合物をセライト（登録商標）濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（逆相）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４４０（Ｍ−Ｈ）−。計算値Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ−４４１．５８。
【０６０４】
（実施例１４０）
【０６０５】
【化１５７】
0004408627.tif 000168
（２−｛［（２−メトキシ（４−ピリジル））メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド
段階Ａ：（２−メトキシ−４−ピリジル）メチルアミンの製造
２−メトキシイソニコチニルカルボキサミド（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＢＨ３−ＴＨＦ錯体（３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを加えることで反応停止し、得られた混合物を濃縮した。残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。
【０６０６】
段階Ｂ：（２−｛［（２−メトキシ（４−ピリジル））メチル］−アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、（２−メトキシ−４−ピリジル）メチルアミン（段階Ａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３７５（Ｍ−Ｈ）−。計算値Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２：３７６．４６。
【０６０７】
（実施例１４１）
【０６０８】
【化１５８】
0004408627.tif 000169
Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピン−２−イル｝ジメチルアミンの製造
３−ブロモ−５−トリフルオロメチルアニリン（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（１．３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１０ｍＬ）中混合物を、封管中１００℃で３時間加熱した。得られた混合物をセライト（登録商標）濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（逆相）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２４１（Ｍ−Ｈ）−。計算値Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｎ２：２４２．２４。
【０６０９】
段階Ｂ：｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ジメチルアミンの製造
プロピニル−アニリン（７ｇ、２９ｍｍｏｌ、段階Ａ）およびＰｄ（ＯＨ）２（０．５ｇ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２下にて撹拌した。２時間後、得られた混合物をセライト（登録商標）濾過した。濾液を濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈した。水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機溶液をＮａＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）−。計算値Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ−３８５．８１。
【０６１０】
段階Ｃ：Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝−｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法によって、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４５６（ＭＨ）−。計算値Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ：４５７．４９７。
【０６１１】
（実施例１４２）
【０６１２】
【化１５９】
0004408627.tif 000170
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オンの製造
アクリロイルクロライド（４．５７６ｇ、５０．５５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、非常に注意深くピペリジン（４．３０５ｇ、５０．５５８ｍｍｏｌ）を滴下した。発熱的な滴下の間、反応フラスコを排気した。滴下完了後、白色スラリーを０℃で４０分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２７０ｍＬで希釈し、最初に２Ｎ  ＨＣｌ約６０ｍＬで、次に２Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインの混合液約６０ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を減圧せずに６０℃のＨ２Ｏ浴で加熱することで溶媒留去した。ほとんどの溶媒が留去されたところで、それを室温にて高真空下で３０分間さらに乾燥して、透明油状物を得た。
【０６１３】
段階Ｂ：１−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ニトロフェニルの製造
４−ｔｅｒｔ−ブチルニトロベンゼン（５９．５ｇ、３３２ｍｍｏｌ）、ＡｇＳＯ４（５６．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３３ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｂｒ２（１７．４ｍＬ）を室温で４０分間かけて滴下した。混合物を３時間撹拌し、０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ５／Ｈ２０（１Ｌ）に投入した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液層を分液した。水系分画をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。黄色固体をヘキサンで磨砕して、淡黄色結晶固体を得た。
【０６１４】
段階Ｃ：（２Ｅ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オンの製造
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（６．８８５ｇ、２６．６７４ｍｍｏｌ、段階Ｂ）、１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン（４．８２７ｇ、３４．６７７ｍｍｏｌ、段階Ａ）およびＴＥＡ（７．４４ｍＬ、５３．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）に溶かした。その溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６１７ｍｇ、０．５３３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で脱気し、封管中１２０℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色粗油状物を１５％から２２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配系を用いるシリカゲルカラムで溶離して、粘稠コハク色油状物を標題中間体として得た。
【０６１５】
段階Ｄ：（２Ｅ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オンの製造
（２Ｅ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン（３．２２ｇ、１０．１７７ｍｍｏｌ、段階Ｃ）をジオキサン（２０ｍＬ）およびＩｐＯＨ（４０ｍＬ）に溶かした。Ｎ２脱気した溶液に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒（２ｇ）を加えた。混合物をパールの水素化装置に入れ、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）Ｈ２下で１８時間撹拌した。反応は翌日完了していなかったことから、新鮮な触媒を加えて反応をさらに２０時間継続した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下に濃縮して泡状油状物を得た。
【０６１６】
段階Ｅ：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニルアミンの製造
（２Ｅ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン（２．３１２ｇ、７．６１９ｍｍｏｌ、段階Ｄ）を、室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした。その溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４３４ｍｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物の発熱が停止した後、それを約８０℃で４時間加熱還流した。反応液を冷却して０℃とし、Ｈ２Ｏ０．４５８ｍＬ、１０％ＮａＯＨ水溶液０．７３０ｍＬおよびＨ２Ｏ１．１９ｍＬをそれぞれ滴下した。混合物を室温で４０分間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４（３ｇ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、９５：５から９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの勾配系を用いるシリカゲルカラムで溶離して、コハク色粘稠油状物を標題化合物として得た。
【０６１７】
段階Ｆ：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法と同様にして、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニルアミン（段階Ｅ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：４８６．２（Ｍ＋１）。Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏの計算値：４８５．６８。
【０６１８】
（実施例１４３）
【０６１９】
【化１６０】
0004408627.tif 000171
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピロリジニルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：４７２．５（Ｍ＋１）。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏの計算値：４７１．６５。
【０６２０】
（実施例１４４）
【０６２１】
【化１６１】
0004408627.tif 000172
Ｎ−［３−（（１Ｅ）−４−ピロリジニルブト−１−エンイル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：４８４．０（Ｍ＋１）。Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏの計算値：４８３．６６。
【０６２２】
（実施例１４５）
【０６２３】
【化１６２】
0004408627.tif 000173
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：４８８．４（Ｍ＋１）。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ２の計算値：４８７．６５。
【０６２４】
（実施例１４６）
【０６２５】
【化１６３】
0004408627.tif 000174
Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イルアミンの製造
６−ニトロインドール（１．９８５ｇ、１２．２４２ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２．２７８ｇ、１２．２４２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）のスラリーに、Ｋ２ＣＯ３（５．０８ｇ、３６．７２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流し、冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を３：９７から５：９５そして最後に８：９２ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いるシリカゲルカラムで溶離して、乾燥後に１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た。それを前述の通常の条件で水素化して、標題化合物を得た。
【０６２６】
段階Ｂ：Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イル］｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法と同様にして、１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イルアミン（段階Ａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ：４５７．３（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：４５６．５５。
【０６２７】
（実施例１４７）
【０６２８】
【化１６４】
0004408627.tif 000175
Ｎ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：ピリミジン−４−イルホルムアルデヒドの製造
リューらの報告（Liu et al., J. Med. Chem., 1995, 38 (21), 4234-4243）に記載の参考内容により、４−メチルピリミジンからピリミジン−４−イルホルムアルデヒドを製造した。
【０６２９】
段階Ｂ：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミドの製造
実施例８２に記載の方法と同様にして、ピリミジン−４−イルホルムアルデヒド（段階Ａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３６０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏの計算値：３６１．１９。
【０６３０】
（実施例１４８）
【０６３１】
【化１６５】
0004408627.tif 000176
Ｎ−（４−クロロフェニル）｛２−［（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３４０（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３３８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの計算値：３３９．０９。
【０６３２】
（実施例１４９）
【０６３３】
【化１６６】
0004408627.tif 000177
｛２−［（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３７４（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３７２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：３７３．１２。
【０６３４】
（実施例１５０）
【０６３５】
【化１６７】
0004408627.tif 000178
Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛４−［（４−ピリジルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボキサミド
段階Ａ：２−メチルチオ−４−［ベンジルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造
４−クロロ−２−メチルチオ−ピリミジン５−カルボン酸エチル（２．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および４−アミノメチルピリジン（１．２４ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を７０℃で２時間加熱した。得られた懸濁液を濃縮し、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、２−メチルチオ−４−［ベンジルアミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３０３（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ計算値：３０３．３８。
【０６３６】
段階Ｂ：Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛２−メチルチオ−４−［（４−ピリジルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボキサミドの製造
２−メチルチオ−４−［ベンジルアミノ］−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、段階Ａ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液１ｍＬを加えた。得られた混合物を４５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮した。残留物のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、４−イソプロピルアニリン（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ０．５ｍＬ（０．３６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機溶液をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛２−メチルチオ−４−［（４−ピリジルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３９２（Ｍ−Ｈ）−。計算値Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５ＯＳ：３９３．５１。
【０６３７】
段階Ｃ：Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛４−［（４−ピリジルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボキサミドの製造
Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛２−メチルチオ−４−［（４−ピリジルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、段階Ｂ）およびラネーニッケルのＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３４６（Ｍ−Ｈ）−。計算値Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ：３４７．４２。
【０６３８】
（実施例１５１）
【０６３９】
【化１６８】
0004408627.tif 000179
（２−｛［（２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝（４−ピリジル））メチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド
段階Ａ：２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−４−カルボニトリルの製造
２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エタノール（３．３３ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％品、９００ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ、ヘキサン洗浄したもの）を加え、５０℃で２時間加熱した。温ナトリウムアルコキシド溶液を、２−クロロ−４−シアノピリジン（３．１２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。添加後、反応混合物を７０℃で２時間加熱し、ＤＭＦを減圧下に除去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して明黄色油状物を得た（５．６ｇ）。ＭＳ：２３６（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値：２３５．２９。
【０６４０】
段階Ｂ：（２−｛２−［４−（アミノメチル）｛２−ピリジルオキシ）］エトキシ｝エトキシ）ジメチルアミンの製造
２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル（３３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、段階Ａ）をＴＥＡ（２ｍＬ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を懸濁させた。Ｈ２を充填した風船下にて、反応混合物を室温で終夜撹拌した。風船を外した後、反応懸濁液をセライト（登録商標）層で濾過した。セライト（登録商標）層をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、明黄色油状物を得た。ＭＳ：２４０（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の計算値−２３９．３２。
【０６４１】
段階Ｃ：２−フルオロピリジン−３−カルボン酸の合成
２−フルオロピリジン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に−７８℃下で、ＬＤＡ溶液（２Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液、６０ｍＬ）を滴下した。混合物を−７８℃でＬＤＡ滴下から３時間撹拌し、Ｎ２乾燥した固体ＣＯ２で反応停止した。消音させて室温とした後、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を酸性としてｐＨ３〜４とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去した後、褐色油状物を所望の化合物として得た。ＭＳ：１４０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ６Ｈ４ＦＮＯ２の計算値：１４１．１０。
【０６４２】
段階Ｄ：２−フルオロピリジン−３−カルボニルクロライドの合成
２−フルオロピリジン−３−カルボン酸（７ｇ、段階Ｃ）をＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）に懸濁させた。２時間加熱還流した後、混合物は均一となった。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下に除去して、褐色固体を所望の生成物として得た。
【０６４３】
段階Ｅ：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−２−フルオロピリジン−３−カルボキサミドの合成
２−フルオロピリジン−３−カルボニルクロライド（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ、段階Ｄ）およびＮａＨＣＯ３（４ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液に、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。滴下後、懸濁液を室温で５時間撹拌した。固体無機塩を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、褐色固体を所望の化合物として得た。ＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ２Ｏの計算値：２７２．３３。
【０６４４】
段階Ｆ：｛２−［（｛２−［２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝メチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルボキサミドの合成
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］２−フルオロピリジン−３−カルボキサミド（５４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、段階Ｅ）を（２−｛２−［４−（アミノメチル）（２−ピリジルオキシ）］エトキシ｝エトキシ）ジメチルアミン（５７０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、段階Ａ）とともにピリジン（５ｍＬ）に溶かした。反応液を８５℃で４８時間加熱した。ピリジンを減圧下に除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、ＣＨ２Ｃｌ２溶液を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ：５％から９５％の勾配）によって精製して、標題生成物を得た。ＭＳ：４９２（Ｍ＋１）。Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ３の計算値：４９１．６３。
【０６４５】
具体的に記載されていない限り実施例１５１に記載の方法によって、下記の化合物（実施例１５２〜１５７）を同様に合成した。詳細な中間体製造が含まれる。
【０６４６】
（実施例１５２）
【０６４７】
【化１６９】
0004408627.tif 000180
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピペリジルエトキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル］カルボキサミド
段階Ａ：４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニルアミンの製造
２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−ピペリジルエタン−１−オール（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（３６６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、有機相をブラインで洗浄した。減圧下に濃縮した後、有機残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題中間体を得た。
【０６４８】
段階Ｂ：｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピペリジルエトキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミドの製造
実施例１５１に記載の方法によって、標題化合物を合成した。ＭＳ：５８２（Ｍ＋１）。Ｃ２８Ｈ２９Ｆ６Ｎ５Ｏ２の計算値：５８１．５６。
【０６４９】
（実施例１５３）
【０６５０】
【化１７０】
0004408627.tif 000181
（２−｛［（２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝（４−ピリジル））メチル］アミノ｝−６−フルオロ（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
段階Ａ：２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボニルクロライドの製造
実施例１５１段階Ｄに記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０６５１】
段階Ｂ：（２−｛［（２−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−エトキシ］エトキシ｝（４−ピリジル））メチル］アミノ｝−６−フルオロ（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミドの製造
実施例１５１に記載の方法によって、標題化合物を合成した。ＭＳ：５２２（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ５Ｏ３の計算値：５２１．５１。
【０６５２】
（実施例１５４）
【０６５３】
【化１７１】
0004408627.tif 000182
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛６−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２，６−ジフルオロ−ニコチンアミドの製造
２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルアニリン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（８ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、明黄色フレーク状結晶を所望の生成物として得た。
【０６５４】
段階Ｂ：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛６−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））カルボキサミドの製造
室温で合成した以外、実施例１５１に記載のものと同様にして標題化合物を合成した。ＭＳ：３７９（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏの計算値：３７８．４５。
【０６５５】
実施例１５４に記載の方法によって、下記の化合物を同様に合成した。詳細な中間体製造について記載している。
【０６５６】
（実施例１５５）
【０６５７】
【化１７２】
0004408627.tif 000183
｛６−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：３６５（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏの計算値：３６４．４２。
【０６５８】
（実施例１５６）
【０６５９】
【化１７３】
0004408627.tif 000184
｛６−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：３９１（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏの計算値：３９０．３４。
【０６６０】
（実施例１５７）
【０６６１】
【化１７４】
0004408627.tif 000185
Ｎ−（１−ブロモ（３−イソキノリル））｛６−フルオロ−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−カルボキサミド
ＭＳ：４５２／４５４（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＦＮ５Ｏの計算値：４５２．２９。
【０６６２】
（実施例１５８）
【０６６３】
【化１７５】
0004408627.tif 000186
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）カルボキサミドの製造
２−クロロニコチン酸（０．７８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下に０℃で脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた。５分間撹拌後、クロルギ酸エチル（０．５４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間かけて徐々に室温とした。４−フェノキシアニリン（０．８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４時間撹拌した。混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。得られた褐色油状物を、それ以上精製せずに次の反応でそのまま用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：３２４．０７。
【０６６４】
段階Ｂ：Ｎ−（４−フェノキシフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド塩酸塩の製造
前記アミド（０．５００ｇ、１．５ｍｍｏｌ、段階Ａ）および４−アミノメチルピリジン（０．４８６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を合わせ、無希釈にて９０℃で４８時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。得られた褐色油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−フェノキシフェニル）（２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝ホルムアミドを透明油状物として得た。その取得物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、３当量のＨＣｌエーテル溶液で処理し、溶媒を留去することでＨＣｌ塩に変換して、標題生成物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ）：３９５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の計算値：３９６．１６。
【０６６５】
下記の化合物（実施例１５９〜１６１）を、実施例１５８に記載の方法と同様にして製造した。
【０６６６】
（実施例１５９）
【０６６７】
【化１７６】
0004408627.tif 000187
Ｎ−（４−ビフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：３８１（Ｍ＋１）；３７９（Ｍ−１）。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏの計算値：３８０．１６。
【０６６８】
（実施例１６０）
【０６６９】
【化１７７】
0004408627.tif 000188
Ｎ−（３−フェノキシフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））カルボキサミド塩酸塩
ＭＳ：３９７（Ｍ＋１）；３９５（Ｍ−１）。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の計算値：３９６．１６。
【０６７０】
（実施例１６１）
【０６７１】
【化１７８】
0004408627.tif 000189
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：３８７（Ｍ＋１）；３８５（Ｍ−１）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏの計算値：３８６．２１。
【０６７２】
（実施例１６２）
【０６７３】
【化１７９】
0004408627.tif 000190
Ｎ−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
段階Ａ：（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−イミダゾリルフェニル）カルボキサミドの製造
４−イミダゾリルフェニルアミン（１５．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ポリマー支持ＤＩＰＥＡ（０．１００ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、３．６２ｍｍｏｌ／ｇの負荷量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中スラリーを、２−クロロピリジン−３−カルボニルクロライド溶液（０．１０Ｍ、０．２００ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、２．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液で処理した。混合物を室温で１４時間渦撹拌した。その後、ポリマー支持トリスアミン樹脂（０．１００ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、３．７５ｍｍｏｌ／ｇ負荷量）で反応混合物を処理することで、過剰の酸塩化物を除去した。スラリーを室温でさらに１８時間振盪した。反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた褐色油状物を、次の反応でそのまま用いた。
【０６７４】
段階Ｂ：Ｎ−（４−イミダゾリルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル））カルボキサミド塩酸塩の合成
（２−クロロ−（３−ピリジル））−Ｎ−（４−イミダゾリルフェニル）−カルボキサミドを４−アミノメチルピリジン（０．１００ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、無希釈にて１２０℃で１８時間加熱した。冷却して室温とした後、取得物を分取ＨＰＬＣによって精製した。最終生成物を、少量のＭｅＯＨに溶解させ、ＨＣｌエーテル溶液で処理し、溶媒を留去することで、ＨＣｌ塩に変換した。ＭＳ：（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：３６９（Ｍ−１）−。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏの計算値：３７０．１５。
【０６７５】
実施例１６２に記載の方法によって、下記の化合物（実施例１６３〜１６６）を同様に合成した。
【０６７６】
（実施例１６３）
【０６７７】
【化１８０】
0004408627.tif 000191
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
標題化合物をＨＣｌ塩として単離した。ＭＳ：３９０（Ｍ＋１）；３８８（Ｍ−１）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の計算値：３８９．１９。
【０６７８】
（実施例１６４）
【０６７９】
【化１８１】
0004408627.tif 000192
Ｎ−（４−シアノナフチル）｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
標題化合物をＨＣｌ塩として単離した。ＭＳ：３８０（Ｍ＋１）；３７８（Ｍ−１）。Ｃ２３Ｈ１７Ｎ５Ｏの計算値：３７９．１４。
【０６８０】
（実施例１６５）
【０６８１】
【化１８２】
0004408627.tif 000193
｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
標題化合物をＨＣｌ塩として単離した。ＭＳ：３７３（Ｍ＋１）；３７１（Ｍ−１）。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：３７２．１２。
【０６８２】
（実施例１６６）
【０６８３】
【化１８３】
0004408627.tif 000194
１−（｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−３−ピリジル｝カルボニルアミノ）安息香酸メチル
標題化合物をＨＣｌ塩として単離した。ＭＳ：３６３（Ｍ＋１）；３６１（Ｍ−１）。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ３の計算値：３６２．１４。
【０６８４】
還元的アミノ化を介してアミノピリジン核と反応させるのにアルデヒドを用いて、実施例３に記載の方法と同様の手順によって、下記の化合物を合成した。
【０６８５】
（実施例１６７）
【０６８６】
【化１８４】
0004408627.tif 000195
Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］｛２−［（４−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）３９７（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）３９５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏの計算値：３９６．２０。
【０６８７】
（実施例１６８）
【０６８８】
【化１８５】
0004408627.tif 000196
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（６−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１１（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４０９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏの計算値：４１０．５１。
【０６８９】
（実施例１６９）
【０６９０】
【化１８６】
0004408627.tif 000197
｛２−［（６−キノリルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４２１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：４２２．１４。
【０６９１】
本発明に含まれる他の化合物を、下記の表３〜９に示してある。
【０６９２】
【表３】
0004408627.tif 000198
0004408627.tif 000199
0004408627.tif 000200
0004408627.tif 000201
【０６９３】
【表４】
0004408627.tif 000202
0004408627.tif 000203
0004408627.tif 000204
0004408627.tif 000205
0004408627.tif 000206
0004408627.tif 000207
0004408627.tif 000208
【０６９４】
【表５】
0004408627.tif 000209
0004408627.tif 000210
0004408627.tif 000211
0004408627.tif 000212
0004408627.tif 000213
0004408627.tif 000214
0004408627.tif 000215
0004408627.tif 000216
0004408627.tif 000217
0004408627.tif 000218
0004408627.tif 000219
0004408627.tif 000220
0004408627.tif 000221
0004408627.tif 000222
0004408627.tif 000223
0004408627.tif 000224
0004408627.tif 000225
0004408627.tif 000226
0004408627.tif 000227
0004408627.tif 000228
0004408627.tif 000229
0004408627.tif 000230
0004408627.tif 000231
0004408627.tif 000232
0004408627.tif 000233
0004408627.tif 000234
0004408627.tif 000235
0004408627.tif 000236
0004408627.tif 000237
0004408627.tif 000238
0004408627.tif 000239
0004408627.tif 000240
0004408627.tif 000241
0004408627.tif 000242
0004408627.tif 000243
【０６９５】
【表６】
0004408627.tif 000244
0004408627.tif 000245
0004408627.tif 000246
【０６９６】
【表７】
0004408627.tif 000247
0004408627.tif 000248
【０６９７】
【表８】
0004408627.tif 000249
0004408627.tif 000250
0004408627.tif 000251
0004408627.tif 000252
【０６９８】
【表９】
0004408627.tif 000253
（実施例８２６）
【０６９９】
【化１８７】
0004408627.tif 000254
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
実施例２５に記載の方法によって、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イルメチルアミンから標題化合物を製造した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４０２（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４００（Ｍ−１）−。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値：４０１．２１。
【０７００】
（実施例８２７）
【０７０１】
【化１８８】
0004408627.tif 000255
｛２−［（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イルメチル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
実施例２５に記載の方法によって、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イルメチルアミンから標題化合物を製造した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４１２（Ｍ−１）−。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４１３．１４。
【０７０２】
具体的に記載されていない限り、実施例２５または実施例８２に記載の方法によって下記の化合物（実施例８２８〜８６４）を合成した。
【０７０３】
【表１０】
0004408627.tif 000256
0004408627.tif 000257
0004408627.tif 000258
0004408627.tif 000259
0004408627.tif 000260
0004408627.tif 000261
（実施例８６５）
【０７０４】
【化１８９】
0004408627.tif 000262
２−｛［２−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
２−フルオロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ニコチンアミド（１０７ｍｇ）および［２−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン（８９ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（９５ｍｇ）の溶液を、ＩｐＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、８０℃で１８時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して沈殿を生成させ、それを濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％（１２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を明黄色油状物として得た。Ｍ＋Ｈ５００．１；計算値４９９．２。
【０７０５】
下記の化合物（実施例８６６〜９３９）を、上記の方法によって合成した。
【０７０６】
８６６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８８．１；計算値：４８７．３。
【０７０７】
８６７）２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８５．３；計算値４８４．６。
【０７０８】
８６８）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４５７．１；計算値４５６．５。
【０７０９】
８６９）２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ６１２．６；計算値６１１．８。
【０７１０】
８７０）２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５２６．３；計算値５２５．７。
【０７１１】
８７１）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５５６。
【０７１２】
８７２）２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５１３。
【０７１３】
８７３）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−エチルピリジン−４−イルメチル］アミノ｝−ニコチンアミド。
【０７１４】
８７４）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン２−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値４８７。
【０７１５】
８７５）２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５４９。
【０７１６】
８７６）Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−｛［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５３５。
【０７１７】
８７７）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値４７３。
【０７１８】
８７８）Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５７１．４；計算値５７０．３。
【０７１９】
８７９）Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５８４。
【０７２０】
８８０）Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５９８。
【０７２１】
８８１）Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５３４。
【０７２２】
８８２）Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ６２１．４；計算値６２０。
【０７２３】
８８３）２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド。
【０７２４】
８８４）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド。
【０７２５】
８８５）２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５７８．３；計算値５７７．２。
【０７２６】
８８６）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
【０７２７】
８８７）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０１．２；計算値５００．３。
【０７２８】
８８８）Ｎ−（１−Ｂｏｃ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
【０７２９】
８８９）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ６０１．６；計算値６００．３４。
【０７３０】
８９０）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
【０７３１】
８９１）Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミド。
【０７３２】
８９２）Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
【０７３３】
８９３）２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０７３４】
８９４）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
【０７３５】
８９５）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（２−Ｂｏｃ−アミノ−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
【０７３６】
８９６）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（２−Ｂｏｃ−アミノ−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
【０７３７】
８９７）２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５１６．１。
【０７３８】
８９８）２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０１．３。
【０７３９】
８９９）２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０７４０】
９００）２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５６６。
【０７４１】
９０１）（Ｓ）２−｛［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５３６。
【０７４２】
９０２）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４９５；計算値４９４。
【０７４３】
９０３）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５５８；計算値５５７。
【０７４４】
９０４）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０４；計算値５０３。
【０７４５】
９０５）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４０９；計算値４８９。
【０７４６】
９０６）２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０２；計算値５０１。
【０７４７】
９０７）２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０２；計算値５０１。
【０７４８】
９０８）２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５５２；計算値５５１。
【０７４９】
９０９）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８１；計算値４８０。
【０７５０】
９１０）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５４５；計算値５４４。
【０７５１】
９１１）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］アミノ｝−ニコチンアミド。
【０７５２】
９１２）２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］アミノ｝−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド。
【０７５３】
９１３）２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド。
【０７５４】
９１４）２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ニコチンアミド。
【０７５５】
９１５）（Ｒ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（１−メチル−ピロリジン２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４７４；計算値４７３。
【０７５６】
９１６）（Ｒ）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
【０７５７】
９１７）（Ｒ）Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８６；計算値４８５．５。
【０７５８】
９１８）Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
【０７５９】
９１９）Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
【０７６０】
９２０）Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５６０；計算値５５９。
【０７６１】
９２１）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］アミノ｝−ニコチンアミド。
【０７６２】
９２２）２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド。
【０７６３】
９２３）２−（（２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド。
【０７６４】
９２４）２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ニコチンアミド。
【０７６５】
９２５）２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−ニコチンアミド。
【０７６６】
９２６）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド。
【０７６７】
９２７）２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イル）ニコチンアミド。
【０７６８】
９２８）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド。
【０７６９】
９２９）Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８５．３；計算値４８４．６。
【０７７０】
ＮａＨＣＯ３に代えてＫ２ＣＯ３を用いて、上記の方法によって下記の化合物（実施例９３０〜９３７）を合成した。
【０７７１】
９３０）２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５５０．２；計算値５４９．２。
【０７７２】
９３２）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５４３．４；計算値５４２．３。
【０７７３】
９３３）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０４．３；計算値５０３．６。
【０７７４】
９３４）２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５６６．３；計算値５６５．５５。
【０７７５】
９３５）２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５１６．０；計算値５１５．５。
【０７７６】
９３６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値４８７．６。
【０７７７】
９３７）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５４２．６９。
【０７７８】
ＮａＨＣＯ３に代えてＣｓ２ＣＯ３を用いて、上記の方法によって下記の化合物（実施例９３８〜９３９）を合成した。
【０７７９】
９３８）２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；ＭＨ５９７．０；計算値５９６．７。
【０７８０】
９３９）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４７９；計算値４７８．３。
【０７８１】
ＩｐＯＨに代えてｔ−ＢｕＯＨを用い、上記の方法によって下記の化合物（実施例９４０〜９４５）を合成した。
【０７８２】
９４０）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５５８．１．計算値５５７．６。
【０７８３】
９４１）２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５８８．１；計算値５８７．２。
【０７８４】
９４２）２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４０４．５；計算値４０３．２。
【０７８５】
９４３）Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４３２．１；計算値４３１．５。
【０７８６】
９４４）Ｎ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４０４．５；計算値４０３．２。
【０７８７】
９４５）２−｛［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５９８．４；計算値５９７．３。
【０７８８】
具体的に記載がない限り、上記の方法によって下記の化合物（実施例９４６〜９９３）を合成した。
【０７８９】
９４６）ＭｅＯＨを溶媒として用い、１１０℃でＮ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４０２．３。
【０７９０】
９４７）ペンタノールを用い、９５℃でＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ計算値５０１。
【０７９１】
９４８）ピリジンを用い、９５℃でＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ計算値４９２。
【０７９２】
９４９）ピリジンを用い、９５℃でＮ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ計算値５１３。
【０７９３】
９５０）ＤＩＥＡを用い、１２０℃で２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチルフェニル］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ６６３．４；計算値６６２．６。
【０７９４】
９５１）ＩｐＯＨを溶媒として用い、１３５℃で（Ｒ）Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５６６．５；計算値５６５．５。
【０７９５】
９５２）ＩｐＯＨを溶媒として用い、１３５℃で（Ｓ）Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５６６．５；計算値５６５．５。
【０７９６】
９５３）ＩｐＯＨを溶媒として用い、１３０℃でＮ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４８８．３；計算値４８７．６。
【０７９７】
９５４）ＩｐＯＨを溶媒として用い、１３５℃でＮ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５５０．２；計算値５４９．５。
【０７９８】
９５５）ＩｐＯＨを溶媒として用い、１３０℃でＮ−［４−ペンタフルオロエチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５５０．１；計算値５４９．５。
【０７９９】
９５６）ＩｐＯＨを溶媒として用い、１３０℃でＮ−［４−トリフルオロメチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４８６．３；計算値４８５．５。
【０８００】
９５７）ＤＩＥＡを用い、１３５℃で（Ｓ）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５７２；計算値５７１．６。
【０８０１】
９５８）ＤＩＥＡを用い、１３０℃で（Ｒ）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ６２２；計算値６２１．６。
【０８０２】
９５９）ＤＩＥＡを用い、１３０℃で（Ｒ）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ６２２．４；計算値６２１．６。
【０８０３】
９６０）ピリジンおよびＴＥＡを用い、９０℃でＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４７４。
【０８０４】
９６１）ピリジンおよびＴＥＡを用い、９０℃でＮ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４８６。
【０８０５】
９６２）ピリジンおよびＴＥＡを用い、９０℃でＮ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４６５。
【０８０６】
９６３）ピリジンを用い、９０℃でＮ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４９８；計算値４９７．６。
【０８０７】
９６４）無希釈にて１３０℃でＮ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５００；計算値４９９．２。
【０８０８】
９６５）無希釈にて１３０℃で２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ６０２。Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ５の計算値：６０１．６。
【０８０９】
９６７）ＤＩＥＡおよびＩｐＯＨを用いて、１３０℃でＮ−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５７４．６。
【０８１０】
９６８）ＩｐＯＨおよびＤＩＥＡを用いて、１３０℃でＮ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−アゼチジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５４６。
【０８１１】
９６９）無希釈にて１３０℃でＮ−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４２４；計算値４２３。
【０８１２】
９７０）無希釈にて１３０℃でＮ−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４１５；計算値４１４。
【０８１３】
９７１）ピリジンを用い、Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４４４；計算値４４３．２７。
【０８１４】
９７２）ピリジンおよびＮａＨＣＯ３を用い、１１０℃で２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝ニコチンアミドを製造した。ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ２の計算値：４７２．６。
【０８１５】
９７３）ＩｐＯＨを用い、１２０℃でＮ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ３７５。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏの計算値：３７４。
【０８１６】
９７４）２−｛［２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５２４；計算値５２３．２。
【０８１７】
９７５）Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４７０．４；計算値４６９．２１。
【０８１８】
９７６）２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５９７．０；計算値５９６．３１。
【０８１９】
９７７）Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４５８．１；計算値４５７．２。
【０８２０】
９７８）Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３８８．９；計算値３８８．１１。
【０８２１】
９７９）Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４３０；計算値４２９．２２。
【０８２２】
９８０）Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５２２．３；計算値５２１．２４。
【０８２３】
９８１）Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；Ｍ＋Ｈ４７９；計算値４７８．２４。
【０８２４】
９８２）２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８６；計算値４８５。
【０８２５】
９８３）２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５００．５；計算値４９９．５。
【０８２６】
９８４）Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５４６；計算値５４５。
【０８２７】
９８５）２−メチル−２−［４−（｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル；Ｍ＋Ｈ４０５；計算値４０４。
【０８２８】
９８６）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０４．３；計算値５０３。
【０８２９】
９８７）Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５６６．３；計算値５６５。
【０８３０】
９８８）Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−｛［２−（３−モルホリン−４−イルプロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５１６．０；計算値５１５。
【０８３１】
９８９）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８８．４；計算値４８７。
【０８３２】
９９０）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５４３．５；計算値５４２。
【０８３３】
９９１）Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４５９．３。
【０８３４】
９９２）２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５００．４；計算値４９９。
【０８３５】
（実施例９９３）
【０８３６】
【化１９０】
0004408627.tif 000263
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝アミノ）−ニコチンアミド
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド（３００ｍｇ、実施例８７１）を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、７０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して所望の化合物を得た。Ｍ＋Ｈ５１５。の計算値Ｃ３０Ｈ３８Ｎ６Ｏ２：５１４。
【０８３７】
具体的に記載されていない限り、上記の方法によって下記の化合物（実施例９９５〜１００９）を合成した。
【０８３８】
９９５）Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３９０．３；計算値３８９．４。
【０８３９】
９９６）Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ３８８．３。
【０８４０】
９９７）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０１．３；計算値５００．３。
【０８４１】
９９８）１Ｎ  ＨＣｌのエーテルおよびジオキサン溶液を用い、室温でＮ−（３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ４５７．２；計算値４５６．７。
【０８４２】
９９９）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ計算値５００．６５。
【０８４３】
１０００）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４０４．３；計算値４０３．２。
【０８４４】
１００１）ＨＣｌをＥｔＯＡｃ中で用いて、Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５０１．４；計算値５００．３。
【０８４５】
１００２）Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４８７．４；計算値４８６．３。
【０８４６】
１００３）ＨＣｌをＥｔＯＡｃ中で用いて、２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミドを製造した。
【０８４７】
１００４）ＨＣｌをＥｔＯＡｃ中で用いて、Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ニコチンアミドを製造した。
【０８４８】
１００５）ＨＣｌをＥｔＯＡｃ中で用いて、２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミドを製造した。Ｍ＋Ｈ５０１．３。
【０８４９】
１００６）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０３；計算値５０２。
【０８５０】
１００７）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５２９。
【０８５１】
１００８）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−｛［２−（２−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５１６；計算値５１５。
【０８５２】
１００９）Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（｛２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５０１．４；計算値５００。
【０８５３】
（実施例１０１０）
【０８５４】
【化１９１】
0004408627.tif 000264
Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−［（ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
２−アミノ−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド（１８０ｍｇ）、ＴｓＯＨ（４０ｍｇ）およびピリミジン−４−カルボキシアルデヒドのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を６０℃で６時間撹拌した。ＮａＢＨ４（２００ｍｇ）で処理し、室温で２時間撹拌した。ＭＳ（ＥＳ）：５６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ７Ｏ２の計算値：５６５。
【０８５５】
（実施例１０１１）
【０８５６】
【化１９２】
0004408627.tif 000265
２−｛［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）ニコチンアミド
２−｛［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ニコチンアミド（２１０ｍｇ）をＥｔ３ＳｉＨ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）とともに９時間加熱還流した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／２Ｍ  ＮＨ３９０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を黄色固体として得た。Ｍ＋Ｈ４３２．５。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の計算値：４３１．２。
【０８５７】
（実施例１０１２）
【０８５８】
【化１９３】
0004408627.tif 000266
Ｎ−（２，３，３−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ベンズアミド
Ｎ−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド（１１０ｍｇ）をＤＭＦに溶かし、ＮａＨ（３０ｍｇ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ＭｅＩ（１８μＬ）を加え、１０分間撹拌した。溶媒を留去し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して生成物を得た。Ｍ＋Ｈ４３８；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４３７．１。
【０８５９】
具体的に記載されていない限り、上記の方法によって下記の化合物（実施例１０１３〜１０１４）を合成した。
【０８６０】
１０１３）Ｎ−［３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ５３５。Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：５３４。
【０８６１】
１０１４）Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル］−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド；Ｍ＋Ｈ４９５；計算値４９４。
【０８６２】
（実施例１０１５）
【０８６３】
【化１９４】
0004408627.tif 000267
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（１−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ５２９．４；計算値５２８．３。
【０８６４】
（実施例１０１６）
【０８６５】
【化１９５】
0004408627.tif 000268
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ４２９．２；計算値２２８．２。
【０８６６】
（実施例１０１７）
【０８６７】
【化１９６】
0004408627.tif 000269
２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−［４−ペンタフルオロエチル−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ６６３．４；計算値６６２．３。
【０８６８】
（実施例１０１８）
【０８６９】
【化１９７】
0004408627.tif 000270
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
計算値Ｍ＋Ｈ３８１．３。
【０８７０】
（実施例１０１９）
【０８７１】
【化１９８】
0004408627.tif 000271
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
計算値Ｍ＋Ｈ４３０。
【０８７２】
（実施例１０２０）
【０８７３】
【化１９９】
0004408627.tif 000272
Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチンアミド
計算値Ｍ＋Ｈ４３２．２。
【０８７４】
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の薬理特性は構造変化に伴って変動するが、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物が有する活性をin vivoで示すことができる。本発明の化合物の薬理特性は、多くの薬理in vitroアッセイによって確認することができる。下記の薬理アッセイ例を、本発明による化合物およびそれの塩を用いて実施した。本発明の化合物は、５０μＭより低い用量でＫＤＲキナーゼの阻害を示した。
【０８７５】
生物評価
ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
ヒト臍帯静脈内皮細胞を、ドナー群から採取した冷凍保存細胞として購入した（Clonetics, Inc）。第１代でその細胞を解凍し、第２代または第３代までＥＢＭ−２完全培地で増殖させる。細胞をトリプシン処理し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質で洗浄し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心する。細胞の遠心に先だって、細胞カウント用に少量を回収する。遠心後、培地を廃棄し、細胞を適切な容量のＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質に再懸濁して、細胞３×１０５個／ｍＬの濃度とする。別の細胞カウントを行って、細胞濃度を確認する。細胞をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質で３×１０４個／ｍＬに希釈し、細胞１００μＬを９６ウェルプレートに加える。細胞を３７℃で２２時間インキュベートする。
【０８７６】
インキュベーション期間収終了前に、化合物希釈液を調製する。所望の最終濃度の４００倍の濃度で、５点５倍連続ＤＭＳＯ希釈液を調製する。各化合物希釈液２．５μＬを総量１ｍＬのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質でさらに希釈する（４００倍希釈）。０．２５％ＤＭＳＯを含有する培地も、０μＭ化合物サンプルについて調製する。２２時間目に、培地を細胞から除去し、各化合物希釈液１００μＬを加える。細胞を３７℃で２〜３時間インキュベートする。
【０８７７】
化合物の前インキュベーション期間中、成長因子を希釈して適切な濃度とする。５０、１０、２、０．４、０．０８および０ｎｇ／ｍＬの濃度でＶＥＧＦまたはｂＦＧＦを含むＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質の溶液を調製する。化合物処理細胞について、各１０μＬを細胞に加えることから（最終容量１１０μＬ）、それぞれ最終濃度５０ｎｇ／ｍＬまたは２０ｎｇ／ｍＬ用に５５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ溶液または２２０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦを調製する。化合物を加えた後の適切な時点で、成長因子を加える。ＶＥＧＦは１組のプレートに加え、ｂＦＧＦは別の組のプレートに加える。成長因子抑制曲線に関して、プレート１および２のウェルＢ４〜Ｇ６上の培地を、各種濃度（５０〜０ｎｇ／ｍＬ）のＶＥＧＦまたはｂＦＧ含む培地と交換する。細胞をさらに７２時間にわたって３７℃でインキュベートする。
【０８７８】
７２時間のインキュベーション期間終了後、培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳでの２回目の洗浄後、プレートを軽く叩いて過剰のＰＢＳを除去し、細胞を少なくとも３０分間−７０℃に入れる。細胞を解凍し、製造者の指示に従ってサイクアント（CyQuant）蛍光色素（Molecular Probes C-7026）を用いて分析する。プレートをビクター／ワラック（Victor/Wallac）１４２０ワークステーションで４８５ｎｍ／５３０ｎｍにて（励起／発光）読み取る。生データを収集し、ＸＬＦｉｔでの４−パラメータ適合式を用いて解析する。次に、ＩＣ５０値を求める。
【０８７９】
実施例４、７、２０〜２１、２５〜２６、２８、３３、６７、７２（ｆ−ｉ、ｎ−ｏ）、７８、８２、８４、８６、９４〜９５、９７〜１００、１０５、１１１〜１１２、１１５〜１１８、１３０、１３３、１３８、１４０、１５１、１５４〜１５６、１５８〜１５９、１６５、１６７、１６９、８１７、８２６〜８２９、８３１〜８３８、８４０〜８４４、８４５、８４７〜８５１、８５３、８５５〜８６０、８６２、８６４、８７３、９００、９０４〜９０５、９１６〜９１７、９２２〜９２４、９４２〜９４４、９４６、９５１〜９５２、９５４〜９５５、９６３〜９６４、９７３、９７７〜９７８、９８２、９８５、９９１、９９５、１０００および１００８の化合物が、５０ｎｍ以下のレベルでＶＥＧＦ刺激ＨＵＶＥＣ増殖を阻害した。
【０８８０】
血管新生モデル
本発明の化合物の血管新生に対する効果をin vivoで確認するため、ラット角膜新血管新生マイクロポケットモデルまたは文献（Passaniti, Lab. Invest., 67, 519-28 (1992)）の血管新生アッセイで、選択化合物についての試験を行う。
【０８８１】
ラット角膜新血管新生マイクロポケットモデル
生存時の側面：体重約２５０ｇの雌スプレーグ・ドーリーラットを５つの投与群のいずれかに無作為に割り付けた。媒体または化合物の前投与剤を施術の２４時間前に投与し、さらに７日間にわたって１日１回続けた。施術当日、ラットにはイソフルオラン（Isofluorane）ガス室（２．５リットル／分の酸素＋５％イソフルオラン供給）で一時的に麻酔を施した。オルトスコープ（othoscope）をマウスの口内に入れて、声帯が見えるようにした。先端を丸めた針金を、声帯間に進入させ、気管内テフロン管（Small Parts Inc. TFE-standard Wall R-SWTT-18）設置のためのガイドとして用いた。容量制御式換気装置（Harvard Apparatus, Inc.；６８３型）を気管内管に接続して、酸素および３％イソフルオランの混合物を送った。深い麻酔が施された時点で、ひげを短く切り、眼球領域および眼球をベタジン（Betadine）石鹸で優しく洗浄し、無菌生理食塩水で洗浄した。角膜を塩酸プロパラカイン眼科局所麻酔液（０．５％）（Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL）１〜２滴で洗浄した。ラットを解剖顕微鏡下に配置し、角膜表面を焦点に入れた。ダイヤモンド刃ナイフを用いて、角膜の正中線で垂直の切開を行った。精密鋏を用いることでポケットを形成して、基質の結合組織層を分離することで、眼球輪部方向に向かうトンネルを形成した。ポケットと輪部の軸間の距離は、約１．５ｍｍであった。ポケットを形成した後、浸漬したニトロセルロース円板フィルター（Gelman Sciences, Ann Arbor MI）をポケットの舌部下に挿入した。この手術は、両眼について実施した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦ浸漬円板を右眼に、ｒＨｕ−ＶＥＧＦ浸漬円板を左眼に入れた。媒体浸漬円板を両眼に入れた。円板は、輪部管から所望の距離の所に押し込んだ。眼科抗生物質軟膏を眼球に塗布して、乾燥および感染を防止した。７日後、ラットをＣＯ２窒息によって屠殺し、眼球を摘出した。眼球の網膜半球を開けて固定を容易にし、眼球をホルマリンに終夜入れた。
【０８８２】
死後の側面：固定液中で２４時間後、精密ピンセットおよびカミソリ刃を用いて対象の角膜領域を眼球から切開した。網膜半球を切り取り、レンズを摘出して廃棄した。角膜ドームを二等分割し、不必要な角膜を切り取った。虹彩、結膜および関連する輪部腺を注意深く削ぎ取った。最終カットを行って、円板、輪部および新血管新生の全体領域を含む３×３ｍｍ正方を得た。
【０８８３】
十分な画像記録：ニコン（Nikon）ＳＭＺ−Ｕ立体顕微鏡（A. G. Heinz）に搭載されたソニー・キャッツアイ（Sony CatsEye）ＤＫＣ５０００カメラ（A. G. Heinz, Irvine CA）を用いて、角膜検体のデジタル写真を得た。角膜を蒸留水に沈め、倍率約５．０倍で透視法によって写真撮影した。
【０８８４】
画像解析：切り取り後の全量角膜から収集したデジタル顕微鏡写真を用いて多くのエンドポイントを得て、メタモルフ（Metamorph）画像解析システム（Universal Imaging Corporation, West Chester PA）での画像解析に用いた。輪部からの円板位置ズレ距離、円板位置ズレ距離の中点での２．０ｍｍ垂直線を横断する血管数および閾値測定によって求めた拡散の血管面積パーセントという３種類の測定を行った。
【０８８５】
一般的製剤：
０．１％ＢＳＡのＰＢＳ媒体溶液：無菌１倍リン酸緩衝生理食塩水２５．０ｍＬにＢＳＡ０．０２５ｇを加え、十分に溶解するまで緩やかに振盪し、０．２μｍで濾過した。個々のサンプル１．０ｍＬを２５個の単回使用バイアルに小分けして入れ、用時まで−２０℃で保存した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦ円板の場合、この０．１％ＢＳ溶液のバイアルを室温で解凍させた。解凍したら、ＤＴＴの１００ｍＭ原液１０μＬを１ｍＬ  ＢＳＡバイアルに加えて、最終濃度１ｍＭのＤＴＴ／０．１％ＢＳＡ溶液を得た。
【０８８６】
ｒＨｕ−ＶＥＧＦ希釈液：
円板埋込手術の前に、上記の０．１％ＢＳＡ媒体２３．８μＬを１０μｇｒＨｕ−ＶＥＧＦ凍結乾燥バイアルに加えて、最終濃度１０μＭとした。
【０８８７】
ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：原液濃度１８０ｎｇ／μＬ：
Ｒ＆ＤｒＨｕ−ｂＦＧＦ：上記の適切な媒体１３９μＬを２５ｍｇバイアル凍結乾燥バイアルに加えた。［１８０ｎｇ／μＬ］原液バイアル１３．３μＬおよび媒体２６．６μＬを加えて、最終濃度３．７５μＭ濃度を得た。
【０８８８】
ニトロセルロース円板作製：
２０ゲージ針の先端を四角に切り、紙ヤスリで傾斜を付けてパンチを形成した。その先端を用いて、ニトロセルロース濾紙から直径約０．５ｍｍの円板を切り取った（Gelman Sciences）。作製した円板を、０．１％ＢＳＡのＰＢＳ媒体溶液、１０μＭ  ｒＨｕ−ＶＥＧＦ（R & D Systems, Minneapolis, MN）または３．７５μＭ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ（R & D Systems, Minneapolis, MN）のいずれかの溶液が入ったエッペンドルフ微量遠心管に入れ、使用前に４５〜６０分間浸漬した。各ニトロセルロースフィルター円板は、溶媒約０．１μＬを吸収する。
【０８８９】
このラットマイクロポケットアッセイでは、本発明の化合物は５０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で血管新生を阻害する。
【０８９０】
腫瘍モデル
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５〜８週齢雌ヌードマウス（ＣＤ１ｎｕ／ｎｕ、Charles River Labs）（ｎ＝５〜１５）に皮下注射する。次に化合物を強制経口投与することで（１０〜２００ｍｐｋ／投与）、第０日のいずれかの時点から開始して腫瘍細胞負荷後第２９日まで、実験期間中において１日１回または２回で続ける。腫瘍成長の進行を、３次元キャリパ測定によって追跡し、時間の関数として記録する。反復測定値分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）と、次に多重比較のためのシェフェのpost hoc検定によって、初期統計解析を行う。媒体のみ（Ora-Plus、ｐＨ２．０）を陰性対照とする。本発明の化合物は、１５０ｍｐｋ未満の用量で活性である。
【０８９１】
ラットアジュバント関節炎モデル：
ラットアジュバント関節炎モデル（Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)）を用いて、式Ｉの化合物またはそれの塩の抗関節炎活性を調べる。アジュバント関節炎は、（ｉ）アジュバントによる免疫感作の開始時点（予防投与）；または関節炎応答がすでに生じている第１５日から（治療投与）という２つの異なる投与計画を用いて処置することができる。好ましくは、治療投与計画を用いる。
【０８９２】
ラットカラギーナン誘発無痛症試験
ラットカラギーナン無痛症試験を、実質的に文献（Hargreaves et al., Pain, 32, 77 (1988)）に記載の材料、試薬および手順を用いて行った。雄スプレーグ・ドーリーラットを、カラギーナン足蹠浮腫試験について既報の方法に従って処理した。カラギーナン注射から３時間後、床下で移動可能な放射熱源としての高輝度ランプが取り付けられた透明床を有する特殊なプレキシガラス容器にラットを入れた。最初の２０分期間後、注射を施した足または対側の未注射足に対する熱刺激を開始した。足引き込みによって光が遮られた時点で、光電管がランプとタイマーを切った。ラットが足を引き込むまでの時間を測定した。対照群と薬剤投与群について、秒単位での引き込み待ち時間を求め、痛覚過敏足引き込みの阻害パーセントを求めた。
【０８９３】
製剤
本発明には、１以上の無毒性で製薬上許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書では、総称して「担体」材料と称する）、そして所望に応じて他の有効成分とともに式Ｉの活性化合物を含む医薬組成物類も含まれる。本発明の活性化合物は、いずれか好適な経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形態で、所期の処置に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は例えば、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸投与、肺投与（吸入噴霧などによって）または血管内投与、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与および注入法などの非経口投与によって、従来の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で投与することができる。
【０８９４】
本発明の医薬活性化合物は、従来の製薬法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物などの患者への投与向けの医薬を製造することができる。
【０８９５】
経口投与の場合、医薬組成物は例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の形態であることができる。その医薬組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含む単位製剤の形態で製造する。そのような単位製剤の実施例は錠剤またはカプセルである。例えばそれは、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇまたは５〜１０００ｍｇの量の有効成分を含むことができる。ヒトその他の哺乳動物における好適な１日用量は、患者の状態および他の要素などに応じて広く変動し得るものであるが、やはり通常の方法を用いて決定することができる。
【０８９６】
投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与方法は、被験者の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重度、投与の経路および回数、ならびに用いられる特定の化合物などの各種要素によって決まる。そこで、投与法は非常に大きく変動し得るものであるが、標準的な方法を用いて常法により決定することができる。約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇの１日用量が適切であると考えられる。その１日用量は、１日１〜４回で投与することができる。
【０８９７】
治療目的の場合に、本発明の活性化合物は通常、指定の投与経路に適した１以上の補助剤と組み合わせる。経口投与する場合、その化合物は乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、簡便に投与できるように打錠またはカプセル封入することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で提供することができるように、徐放製剤を含むことができる。
【０８９８】
乾癬および他の皮膚状態の場合、１日２〜４回、患部領域に本発明の化合物の局所製剤を塗布することが好ましい場合がある。
【０８９９】
局所投与に好適な製剤には、皮膚浸透に好適な液体もしくは半液体製剤（例：擦剤、ローション、軟膏、クリームまたは泥膏）ならびに眼球、耳または鼻への投与に好適な滴剤などがある。本発明の化合物の有効成分の好適な局所用量は、１日１〜４回投与で、好ましくは１日１回もしくは２回投与で０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与の場合、有効成分は製剤の０．００１重量％〜１０重量％、例えば１重量％〜２重量％含有されていることができる。ただしそれは１０重量％という大きい量で含有されていても良いが、好ましくは５重量％以下であり、より好ましくは製剤の０．１％〜１％である。
【０９００】
軟膏で製剤する場合、パラフィン系または水混和性軟膏基剤とともに有効成分を用いることができる。別の形態として、有効成分を水中油型クリーム基剤で製剤することができる。所望に応じて、クリーム基剤の水相は例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０重量％含むことができる。その局所製剤は望ましくは、皮膚その他の罹患領域への有効成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類縁体などがある。
【０９０１】
本発明の化合物は、経皮機器によって投与することもできる。好ましくは経皮投与は、貯留部および多孔性膜型または固体基材型のいずれかの貼付剤を用いて行う。いずれの場合も活性薬剤は、貯留部またはマイクロカプセルから連続的に膜を通って、被投与者の皮膚もしくは粘膜と接触している活性薬剤透過性接着剤中に送られる。活性薬剤が皮膚を通って吸収される場合、制御された所定流量の活性薬剤が被投与者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤も膜として機能し得る。
【０９０２】
本発明の乳濁液の油相は、公知の方法で公知の成分から構成することができる。その相は乳化剤のみを含有することができるが、少なくとも１種類の乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは親水性乳化剤を、安定剤として作用する親水性乳化剤とともに含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも好ましい。そして、安定剤を含むもしくは含まない乳濁液はいわゆる乳化ロウを構成し、油および脂肪と混合されたロウはクリーム製剤の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏を構成する。本発明の製剤に好適な乳化剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独もしくはロウとの混合、あるいは当業界で公知の他の材料などがある。
【０９０３】
医薬乳濁液製剤で使用されると考えられるほとんどの油での活性化合物の溶解度が非常に低いことから、製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の見た目が得られるか否かに基づいたものとする。従ってクリームは、好ましくは非グリース状で汚れがなく洗浄可能な製品であって、チューブその他の容器からの漏出を回避する上で好適な粘稠度を有するものでなければならない。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分岐エステルの混合物などの直鎖もしくは分岐の１塩基または２塩基アルキルエステルを用いることができる。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または組み合わせて使用することができる。別法として、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンその他の鉱油などの高融点液を用いることができる。
【０９０４】
眼球への局所投与に好適な製剤には、有効成分を好適な担体、特には有効成分用の水系溶媒に溶解もしくは懸濁させた点眼液などもある。有効成分は好ましくは、０．５〜２０重量％、有利には０．５〜１０重量％、特には約１．５重量％の濃度でそのような製剤に存在させる。
【０９０５】
非経口投与用の製剤は、水系または非水系の等張性無菌注射溶液もしくは懸濁液の形態とすることができる。その溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用について前述した１以上の担体もしくは希釈剤を用いて、あるいは他の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いることで、無菌の粉剤もしくは粒剤から調製することができる。その化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与形態は、製薬業界で広く公知である。有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖もしくは水、あるいはシクロデキストリン（すなわち、カプチゾル（Captisol））、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはその他の可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）などの好適な担体との組成物として、注射によって投与することもできる。
【０９０６】
無菌注射製剤は、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液であることもでき、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液とする。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌の固定油を溶媒もしくは懸濁媒体として従来のように用いることができる。それに関しては、いずれの銘柄の固定油も使用可能であり、それには合成モノもしくはジグリセリドなどがある。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射製剤で用いることができる。
【０９０７】
肺投与の場合、医薬組成物はエアロゾルの形態で、あるいは乾燥粉末エアロゾルのように吸入器を用いて投与することができる。
【０９０８】
薬剤の直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出するカカオバターおよびポリエチレングリコール類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。
【０９０９】
医薬組成物については、滅菌などの従来の製薬操作を行うことができ、ないしは保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを行って製剤することができる。そのような組成物は、湿展剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含有することもできる。
【０９１０】
以上の説明は単に本発明を説明するものであって、本発明を開示の化合物に限定するものではない。当業者には明白である改変および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれるものである。
【０９１１】
上記の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、本発明についての各種変更および改良を行って、多様な用途および条件に本発明を適合させることができる。
【０９１２】
前述の文献、特許、特許出願および刊行物はいずれも、あたかもそれらが本明細書に記載されているように、参照によって本明細書にその全内容が組み込まれるものとする。