(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004551401.tif 000162
（式中、
Ａは、５員若しくは６員芳香族炭化水素環、又はＳ、Ｎ若しくはＯより選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員芳香族環であり、
Ｒ1は、水素若しくは低級アルキルであり、
Ｒａは、水素、低級アルキル、
【化２】
0004551401.tif 000163
であり、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、低級アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アルキルスルファニル、パーフルオロ低級アルキル、パーフルオロ低級アルコキシ、アリール、ニトロ、低級アルカノイル、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７Ｓ−、アルカノイル、アルカノイルアミノ、カルボキシ、アリールオキシ、カルボキシアルキル、置換されたアルキル若しくは
【化３】
0004551401.tif 000164
よりなる群から選ばれ、あるいは、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの２つは、フェニル環の隣接炭素原子上に存在する場合には、一緒になって低級アルキレンジオキシ架橋又はフェニル環に融合した環系を形成することができ、該環系は、フェニル環に融合した１つ又は２つの環を含み、該系の該環の少なくとも１つは芳香族若しくはヘテロ芳香族環でありそして該系の残りの環は、もしあれば、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ１４は、互いに独立に、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒ７は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、低級アルキル、ベンジル若しくはフェニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；そして
ｍ、ｎ、ｏ及びｖは、０〜４の独立した整数である）
で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
式（Ｉ−Ａ）
【化４】
0004551401.tif 000165
（式中、
Ｒ１’は、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒａ”は、水素、低級アルキル、
【化５】
0004551401.tif 000166
であり；
Ｒｂ”及びＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、低級アルカノイル、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７Ｓ−
【化６】
0004551401.tif 000167
フェニル、ヒドロキシ、パーフルオロ低級アルコキシ若しくはフェノキシであり、あるいは、Ｒｂ”及びＲｃ”は、フェニル環の隣接炭素原子上に存在する場合には、一緒になって低級アルキレンジオキシ架橋又はフェニル環に融合した環系を形成し、該環系は、フェニル環に融合した１つ又は２つの環を含み、該系の該環の少なくとも１つは芳香族若しくはヘテロ芳香族環でありそして該系の残りの環は、もしあれば、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ１４は、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒ７は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、低級アルキル、ベンジル若しくはフェニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；そして
ｍ、ｎ、ｏ及びｖは、独立に、０〜４の整数である）
により特徴付けられる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容されうる塩。
【請求項３】
Ｒ１’が水素であり、そしてＲｂ”及びＲｃ”が隣接した炭素原子上に置換されておりそして低級アルキレンジオキシ架橋を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１’が水素であり、そしてＲｂ”及びＲｃ”が、隣接炭素原子上に置換されており、そしてそれらが結合した炭素原子と一緒になって、融合した芳香族環を形成している、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｃ”及びＲｂ”が、フェニル環の隣接炭素原子上に置換されており、そして一緒になって、融合したヘテロ芳香族環を形成しており、
Ｒ１’及びＲａ”は、独立に、水素若しくは低級アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｂ”及びＲｃ”がフェニル環の隣接炭素原子に結合しており、そして該フェニルに融合した二環の環系を形成し、該環の１つはヘテロ芳香族環又はヘテロシクロアルキル環であり、そして他方は芳香族環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１’及びＲａ”が、独立に、水素若しくは低級アルキルであり、そしてＲｂ”及びＲｃ”が、独立に、水素、低級アルキル若しくは低級アルケニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｂ”が低級アルケニルであり、そしてＲｃ”が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｂ”が低級アルキル若しくは水素であり、そしてＲｃ”が低級アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１’及びＲａ”が、水素若しくは低級アルキルであり、
Ｒｂ”及びＲｃ”が、個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシであり、そして
Ｒｃ”及びＲｂ”の１つが水素以外である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１’及びＲａ”が、水素若しくは低級アルキルであり、
Ｒｂ”が水素若しくはハロゲンであり、そして
Ｒｃ”が、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、
【化７】
0004551401.tif 000168
であり、
ｖが０〜４の整数であり；
Ｒ１２が水素若しくは低級アルキルである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｂ”が水素若しくはハロゲンであり；そして
Ｒｃ”が、ニトロ、ハロゲン、フェノキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒａ”が水素であり、Ｒｂ”が
【化８】
0004551401.tif 000169
であり；
Ｒｃ”が水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒ１２が水素若しくは低級アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｂ”及びＲｃ”が、水素若しくは
【化９】
0004551401.tif 000170
であり；
ｖが０〜４の整数であり；
Ｒ１’及びＲａ”が、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒｂ”及びＲｃ”の１つが水素以外である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１’及びＲａ”が、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒｂ”及びＲｃ”が、水素、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、
【化１０】
0004551401.tif 000171
若しくはＲ７Ｓであり；
Ｒ５及びＲ６が、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒ７が低級アルキルであり；
Ｒ１２が、水素若しくは低級アルキルであり；そして
Ｒｂ”及びＲｃ”の１つが水素以外である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒａ”が、
【化１１】
0004551401.tif 000172
Ｒ１３が、水素、フェニル、ベンジル若しくは低級アルキルであり；そして
ｍ及びｎは、独立に、０〜４の整数である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒａ”が、
【化１２】
0004551401.tif 000173
であり；
Ｒ１０及びＲ１１が、独立に、水素若しくは低級アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ−Ｂ）
【化１３】
0004551401.tif 000174
（式中、
【化１４】
0004551401.tif 000175
が、酸素、硫黄若しくは窒素よりなる群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１’が、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒａ”が、水素、低級アルキル；
【化１５】
0004551401.tif 000176
であり；
Ｒｃ”及びＲｂ”が、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、低級アルカノイル、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７Ｓ−、
【化１６】
0004551401.tif 000177
フェニル、ヒドロキシ、パーフルオロ低級アルコキシ若しくはフェノキシであり、又はＲｃ”及びＲｂ”が、ヘテロ芳香族環の隣接炭素原子上に存在する場合には、一緒になって低級アルキレンジオキシ架橋又はヘテロ芳香族環に融合した環系を形成し、該環系は、ヘテロ芳香族環に融合した１つ又は２つの環を含み、該系の該環の少なくとも１つは芳香族若しくはヘテロ芳香族環でありそして該系の残りの環は、もしあれば、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ１４が、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒ７は低級アルキルであり；
Ｒ１３が、水素、低級アルキル、ベンジル若しくはフェニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；そして
ｍ、ｎ、ｏ及びｖが、０〜４の独立した整数である）
により特徴付けられる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１９】
【化１７】
0004551401.tif 000178
が、唯一のヘテロ原子として硫黄を含有するヘテロ芳香族環である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｂ”及びＲｃ”が、独立に、水素、ハロゲン若しくは低級アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒｃ”及びＲｂ”が、水素若しくは
【化１８】
0004551401.tif 000179
であり；
Ｒ１２が、水素若しくは低級アルキルであり；そして
Ｒｃ”及びＲｂ”の１つが水素以外である、
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒｃ”及びＲｂ”が隣接炭素原子上でヘテロ原子環に結合しておりそしてそれらの結合した炭素原子と一緒になって融合したフェニル環を形成する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
【化１９】
0004551401.tif 000180
が、唯一のヘテロ原子として酸素原子を含有するヘテロ芳香族環である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
【化２０】
0004551401.tif 000181
が、窒素ヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
式（ＩＩ）
【化２１】
0004551401.tif 000182
（式中、
Ａは、５員若しくは６員芳香族炭化水素環、又はＳ、Ｎ若しくはＯより選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６員芳香族環であり；
Ｒａは、水素若しくは低級アルキルであり；そして
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、アセチル、アセチルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アリールオキシヒドロキシメチル、カルボキシアルキル、ホルミル及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれ、但し、Ａが６員不飽和若しくは飽和環であるならば、Ｒｆは、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、アセチル、アセチルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アリールオキシヒドロキシメチル、カルボキシアルキル、ホルミル及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれる）
により特徴付けられる請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２６】
式（ＩＩＩ）
【化２２】
0004551401.tif 000183
（式中、
Ｒａは、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒｂは、水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アセチル、アルコキシ、カルボキシ、アリールオキシ及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒｃは、個々に、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシアルキル、ホルミル及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒｄは、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシアルキル、アルキルスルファニル及びアセチルよりなる群から選ばれ；
Ｒｅは、水素、メトキシ、ハロゲン及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれ；そして
Ｒｆは、水素、アルコキシ、低級アルキル若しくはハロゲンである）
により特徴付けられる請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２７】
式（ＩＶ）
【化２３】
0004551401.tif 000184
（式中、
Ｒｂ’は、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシアルキル、ニトロ、アセチル、カルボキシ、アリールオキシ、ホルミル及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒｄ’及びＲｅ’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシアルキル、ニトロ、アセチル、カルボキシ、アリールオキシ、ホルミル及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれるか、又は
Ｒｄ’及びＲｅ’は、Ｓ、Ｎ及びＯより選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員不飽和若しくは飽和環の一部を形成し；そして
Ｘは、Ｓ、Ｎ及びＯよりなる群から選ばれる）
により特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３−エトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２−エトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３−アミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ｍ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ビフェニル−４−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸、
６−（３−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−エチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３−イソプロピル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ナフタレン−１−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ナフタレン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２−クロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
１−〔５−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イル〕−エタノン、
６−（３−アミノ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−ｍ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ビフェニル−４−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸、
６−（３−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−エチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３−イソプロピル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−ナフタレン−１−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
Ｎ−〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−アセトアミド、
７−メチル−６−ナフタレン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２−クロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
１−〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−エタノン、
１−〔５−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イル〕−エタノン、
８−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
３−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−ベンズアルデヒド、
８−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−メタノール、
６−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，３−ジメチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
１−〔２−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−エタノン、
６−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−フラン−２−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
２−〔１，３−ジアミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル〕−エタノール、
〔１，３−ジアミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル〕−酢酸、
（１，３−ジアミノ−６−チオフェン−２−イル−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル）−酢酸、
１−〔４−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−エタノン、
６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−ブロモ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（３−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸、
６−（４−エチルスルファニル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−ｐ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−フェノキサチイン−４−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，５−ジメチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，３−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−カルバルデヒド、
４−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェノール、
６−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（２−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸、
６−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェノール、
７−メチル−６−（２−フェノキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３−クロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（４−ビニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−エトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
２−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−５−メトキシ−安息香酸、
６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，６−ジメチルフェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メタンスルホニル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
Ｎ−〔３−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−アセトアミド、
２−〔１，３−ジアミノ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル〕−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド、
６−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−エチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−（２−メトキシ−エチル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ベンゾフラン−２−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
〔３−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−酢酸、
〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−酢酸、
〔４−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−酢酸、
３−〔２−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸、
３−〔２−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸、
３−〔３−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸、
３−〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸、及び
３−〔４−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸
からなる群から選ばれる、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２９】
７−エチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、及び
２−（１，３−ジアミノ−６−〔２−トリフルオロメチル−フェニル〕−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル）−エタノール、
よりなる群から選ばれる請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物及びその薬学的に許容されうる塩。
【請求項３０】
式（ＸＸＩ）
【化２４】
0004551401.tif 000185
の化合物を、式（ＸＸＩＩ）
【化２５】
0004551401.tif 000186
（式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＡは、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の意味を有する）
の化合物と反応させることを含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項３１】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項３２】
治療的に活性な物質として使用するための請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
糖尿病を治療及び／又は予防するための治療的に活性な物質として使用するための請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
糖尿病の治療及び/又は予防のための、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３５】
糖尿病の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はプロテインチロシンホスファターゼ、特にＰＴＰ１Ｂを阻害するために有用であり、および哺乳動物の血液グルコース濃度を低下するために有用なジアミノピロロキナゾリン化合物に関する。これらの化合物は式Ｉ：
【０００２】
【化２６】
0004551401.tif 000002
【０００３】
（式中、
Ａは、５員若しくは６員不飽和若しくは飽和炭化水素環、又はＳ、Ｎ若しくはＯより選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員不飽和若しくは飽和環であり、
Ｒ1は、水素若しくは低級アルキルであり、
Ｒａは、水素、低級アルキル、
【０００４】
【化２７】
0004551401.tif 000003
【０００５】
であり、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、低級アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アルキルスルファニル、パーフルオロ低級アルキル、パーフルオロ低級アルコキシ、アリール、ニトロ、低級アルカノイル、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７Ｓ−、アルカノイル、アルカノイルアミノ、カルボキシ、アリールオキシ、カルボキシアリール、置換されたアルキル若しくは
【０００６】
【化２８】
0004551401.tif 000004
【０００７】
よりなる群から選ばれ、あるいは、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの２つは、フェニル環の隣接炭素原子上に存在する場合には、一緒になって低級アルキレンジオキシ架橋又はフェニル環に融合した環系を形成することができ、該環系は、フェニル環に融合した１つ又は２つの環を含み、該系の該環の少なくとも１つは芳香族若しくはヘテロ芳香族環でありそして該系の残りの環は、もしあれば、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ１４は、互いに独立に、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒ７は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、低級アルキル、ベンジル若しくはフェニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；そして
ｍ、ｎ、ｏ及びｖは、０〜４の独立した整数である）
又はその薬学的に許容されうる塩により特徴付けられる。
【０００８】
プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）は、細胞増殖及び分化を調節するプロセスにおける重要な酵素である。これらの酵素の阻害は、チロシンリン酸化脱リン酸化が役割を演じる多重シグナリング経路のモジュレーションにおいて役割を演じることができる。ＰＴＰ１Ｂは、そのクラスの酵素の原型的なメンバーとしてしばしば使用される特定のプロテインチロシンホスファターゼである。
【０００９】
ＰＴＰアーゼ阻害剤は、糖尿病の処置のための潜在力のある治療剤として認識される。例えば、Moeller et al., 3(5):527-40, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2000；又はZhang,Zhong-Yin, 5:416-23,Current Opinion in Chemical Biology,2001参照。治療剤としてのＰＴＰアーゼ阻害剤の有用性は、例えば、Expert Opin Insvestig Drugs, 12(2):223-33, Feb. 2003を含むいくつかの概説論文の論議の題目であった。
【００１０】
特記しない限り、下記の定義は、本明細書で発明を説明するのに使用された種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示される。
【００１１】
この明細書において、「低級」という用語は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するのに使用される。
【００１２】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１３】
「アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組み合わせにおいて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する分岐鎖状又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、低級アルキルについて下記する如く置換されていてもよい。下記する低級アルキル基は、好ましいアルキル基である。
【００１４】
本明細書で使用された、「低級アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせにおいて、最大６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味する。低級アルキル基は、置換されていなくてもよいか又は、シクロアルキル、ニトロ、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル及び置換されたアミノから独立に選ばれる１個以上の基により置換されていてもよい。置換された低級アルキル基の例は、トリフルオロメチルを含む。
【００１５】
「パーフルオロ低級アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素のすべてがフッ素により置換されているか又は置き換えられているいかなる低級アルキル基も意味する。中でも好ましいパーフルオロ低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等である。
【００１６】
「パーフルオロ低級アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の水素のすべてがフッ素により置換されているか又は置き換えられているいかなる低級アルコキシ基も意味する。中でも好ましいパーフルオロ低級アルキル基は、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロポキシ等である。
【００１７】
「アルカノイル」という用語は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒは水素若しくはアルキルであり、そしてアルキルは上記のとおりである）を表す。「低級アルカノイル」という用語は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒは水素若しくは低級アルキルであり、そして低級アルキルは上記のとおりである）を表す。例は、ホルミル、アセチル等である。低級アルカノイル基は好ましいアルカノイル基である。
【００１８】
「アルケニル」という用語は、単独で又は他の基との組み合わせにおいて、オレフィン結合と２〜２０個、好ましくは２〜１６個、更に好ましくは２〜１０個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基を表す。下記する低級アルケニル基も好ましいアルケニル基である。「低級アルケニル」という用語は、オレフィン結合と２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基、例えば、２−プロペニルを表す。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、置換されていないか又は置換されている単環式３〜７員シクロアルキル環を意味する。本発明に従う有用な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキル、アロイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール及び置換されたアミノである。置換されていないシクロアルキルが好ましい。
【００２０】
「アルコキシ」という用語は、基Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’はアルキルである）を表す。「低級アルコキシ」という用語は、最大６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
【００２１】
「アリール」という用語は、置換されていないか又は慣用の置換基により置換されている単環又は二環式芳香族基、例えば、フェニル又はナフチルを意味する。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、パーフルオロアルキル、アルカノイル、アロイル、アリールアルキニル、低級アルキニル及び低級アルカノイルアミノである。特に好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ及びパーフルオロ低級アルキルである。本発明に従って使用することができるアリール基の例は、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｍ−メチルチオフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、１−ナフチル等である。
【００２２】
「低級アルキル−アリール」という用語は、１個以上の水素原子がアリール基により置換されている低級アルキル基を意味する。ベンジル等の如きいかなる慣用の低級アルキル−アリールも、本発明に従って使用することができる。アラルキルオキシという用語は、アリール低級アルコキシ基、例えば、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ等を表す。
【００２３】
「低級アルキレンジオキシ」という用語は、低級アルキレン鎖の端部に位置しそして分子の残部に連結している末端酸素を有する１〜６個の炭素原子を含有する二価の飽和炭化水素部分を示す。好ましい低級アルキレンジオキシ部分は、１，２−エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、１，３−プロピレンジオキシである。一般に、好ましい低級アルキレンジオキシ部分は直鎖において形成される。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３〜４個の炭素原子と、酸素、窒素又は硫黄からなる群から選ばれる１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４〜６員単環式環を表す。複素環式アルキル基（heterocyclic alkyl）には、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル又はテトラヒドロピラニルが含まれる。
【００２５】
「ヘテロ芳香族環」という用語は、４〜５個の炭素原子と、酸素、窒素又は硫黄よりなる群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含有する一価の５又は６員単環式ヘテロ芳香族環を表す。好ましいヘテロ芳香族環には、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、フラニル等が含まれる。
【００２６】
本明細書で使用された「環系」は、特記しない限り、飽和又は不飽和であることができる１〜４個の融合した環を含む環系を示す。系内の環は、芳香族、シクロアルキル、ヘテロ芳香族又はヘテロシクロアルキル環から選ばれ、その際、シクロアルキル、ヘテロ芳香族及びヘテロシクロアルキル環は上記したとおりであり、そして芳香族は、単環式の置換されていないアリール、特にフェニルとして定義される。これらの用語の上記定義において、環系の与えられた環における環員の数は融合した環原子及び遊離の環原子の両方を反映する。
【００２７】
「薬学的に許容されうる塩」という用語は、式、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物の生物学的有効性及び性質を保持しておりそして適当な無毒性有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を表す。酸付加塩のサンプルは、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸，硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から誘導された酸付加塩、並びに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマール酸等から誘導された酸付加塩を含む。塩基付加塩のサンプルは、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化第四級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導された塩基付加塩を含む。薬学的化合物（即ち、薬物）を化学的に修飾して塩とすることは、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るための薬化学者に周知の技術である。例えば、H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems（6th Ed. 1995) at pp.196 and 1456-1457参照。
【００２８】
詳細には、本発明は式Ｉ：
【００２９】
【化２９】
0004551401.tif 000005
【００３０】
（式中、
Ａは、５員若しくは６員不飽和若しくは飽和炭化水素環、又はＳ、Ｎ若しくはＯより選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員不飽和若しくは飽和環であり、
Ｒ1は、水素若しくは低級アルキルであり、
Ｒａは、水素、低級アルキル、
【００３１】
【化３０】
0004551401.tif 000006
【００３２】
であり、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、低級アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、アルキルスルファニル、パーフルオロ低級アルキル、パーフルオロ低級アルコキシ、アリール、ニトロ、低級アルカノイル、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７Ｓ−、アルカノイル、アルカノイルアミノ、カルボキシ、アリールオキシ、カルボキシアルキル、置換されたアルキル若しくは
【００３３】
【化３１】
0004551401.tif 000007
【００３４】
よりなる群から選ばれ、あるいは、
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの２つは、フェニル環の隣接炭素原子上に存在する場合には、一緒になって低級アルキレンジオキシ架橋又はフェニル環に融合した環系を形成することができ、該環系は、フェニル環に融合した１つ又は２つの環を含み、該系の該環の少なくとも１つは芳香族若しくはヘテロ芳香族環でありそして該系の残りの環は、もしあれば、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ１４は、互いに独立に、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒ７は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、低級アルキル、ベンジル若しくはフェニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；そして
ｍ、ｎ、ｏ及びｖは、０〜４の独立した整数である）
で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩に関する。
【００３５】
本発明の好ましい実施態様は式（Ｉ−Ａ）：
【００３６】
【化３２】
0004551401.tif 000008
【００３７】
（式中、
Ｒ１’は、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒａ”は、水素、低級アルキル、
【００３８】
【化３３】
0004551401.tif 000009
【００３９】
であり；
Ｒｂ”及びＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、低級アルカノイル、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７Ｓ−
【００４０】
【化３４】
0004551401.tif 000010
【００４１】
フェニル、ヒドロキシ、パーフルオロ低級アルコキシ若しくはフェノキシであり、あるいは、Ｒｂ”及びＲｃ”は、フェニル環の隣接炭素原子上に存在する場合には、一緒になって低級アルキレンジオキシ架橋又はフェニル環に融合した環系を形成し、該環系は、フェニル環に融合した１つ又は２つの環を含み、該系の該環の少なくとも１つは芳香族若しくはヘテロ芳香族環でありそして該系の残りの環は、もしあれば、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ１４は、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒ７は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、低級アルキル、ベンジル若しくはフェニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；そして
ｍ、ｎ、ｏ及びｖは、独立に、０〜４の整数である）
により特徴付けられる、上記に定義された化合物又はその薬学的に許容されうる塩に関する。
【００４２】
上記した好ましい化合物は、Ｒ１’が水素であり、Ｒｂ”及びＲｃ”が隣接炭素原子上に置換されておりそして低級アルキレンジオキシ架橋を形成している化合物である。
【００４３】
上記した他の好ましい化合物は、Ｒ１’が水素であり、Ｒｂ”及びＲｃ”が隣接炭素原子上に置換されており、そしてそれらの結合した炭素原子と一緒になって、融合した芳香族環を形成している化合物である。
【００４４】
上記した他の好ましい化合物は、Ｒａ”及びＲｂ”がフェニル環の隣接炭素原子に結合しており、そして一緒になって融合したヘテロ芳香族環を形成しており、
Ｒ１’及びＲａ’が、独立に、水素若しくは低級アルキルである化合物である。
【００４５】
上記した他の好ましい化合物は、Ｒｂ”及びＲｃ”がフェニル環の隣接炭素原子に結合しており、そしてフェニルに融合した二環の環系を形成し、該環の１つはヘテロ芳香族環若しくはヘテロシクロアルキル環でありそして他方が芳香族環である、化合物である。
【００４６】
上記した他の好ましい化合物は、Ｒ１’及びＲａ”が、独立に、水素若しくは低級アルキルであり、そしてＲｂ”及びＲｃ”が、独立に、水素、低級アルキル若しくは低級アルケニルである、化合物である。
【００４７】
上記した他の化合物は、Ｒｂ”が低級アルケニルでありそしてＲｃ”が水素である、化合物である。
【００４８】
上記した他の化合物は、Ｒｂ”が低級アルキル若しくは水素でありそしてＲｃ”が低級アルキルである、化合物である。
【００４９】
上記した他の化合物は、Ｒ１’及びＲａ”が水素若しくは低級アルキルであり、
Ｒｂ”及びＲｃ”が、個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシであり、そして
Ｒｃ”及びＲｂ”の１つが水素以外である、化合物である。
【００５０】
上記で定義した他の好ましい化合物は
Ｒ１’及びＲａ”が、水素若しくは低級アルキルであり、
Ｒｂ”が水素若しくはハロゲンであり、そして
Ｒｃ”が、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、
【００５１】
【化３５】
0004551401.tif 000011
【００５２】
であり、
ｖが０〜４の整数であり；
Ｒ１２が水素若しくは低級アルキルである、
化合物である。
【００５３】
上記で定義した他の好ましい化合物は
Ｒｂ”が水素若しくはハロゲンであり；そして
Ｒｃ”が、ニトロ、ハロゲン、フェノキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルである化合物である。
【００５４】
上記で定義した他の好ましい化合物は
Ｒａ”が水素であり、Ｒｂ”が
【００５５】
【化３６】
0004551401.tif 000012
【００５６】
であり；
Ｒｃ”が水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒ１２が水素若しくは低級アルキルである化合物である。
【００５７】
上記で定義した他の好ましい化合物は
Ｒｂ”及びＲｃ”が、水素若しくは
【００５８】
【化３７】
0004551401.tif 000013
【００５９】
であり；
ｖが０〜４の整数であり；
Ｒ１’及びＲａ”が、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒｂ”及びＲｃ”の１つが水素以外である化合物である。
【００６０】
上記で定義した他の好ましい化合物は
Ｒ１’及びＲａ”が、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒｂ”及びＲｃ”が、水素、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、
【００６１】
【化３８】
0004551401.tif 000014
【００６２】
若しくはＲ７Ｓであり；
Ｒ５及びＲ６が、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒ７が低級アルキルであり；
Ｒ１２が、水素若しくは低級アルキルであり；そして
Ｒｂ”及びＲｃ”の１つが水素以外である化合物である。
【００６３】
上記で定義した他の好ましい化合物は
Ｒａ”が、
【００６４】
【化３９】
0004551401.tif 000015
【００６５】
であり；
Ｒ１３が、水素、フェニル、ベンジル若しくは低級アルキルであり；そして
ｍ及びｎは、独立に、０〜４の整数である化合物である。
【００６６】
上記で定義した他の好ましい化合物は
Ｒａ”が、
【００６７】
【化４０】
0004551401.tif 000016
【００６８】
であり；
Ｒ１０及びＲ１１が、独立に、水素若しくは低級アルキルである化合物である。
【００６９】
本発明の他の実施態様は、式（Ｉ−Ｂ）：
【００７０】
【化４１】
0004551401.tif 000017
【００７１】
（式中、
【化４２】
0004551401.tif 000018
が、酸素、硫黄若しくは窒素よりなる群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１’が、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒａ”が、水素、低級アルキル；
【００７２】
【化４３】
0004551401.tif 000019
【００７３】
であり；
Ｒｃ”及びＲｂ”が、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、低級アルカノイル、−ＮＲ５Ｒ６、Ｒ７Ｓ−、
【００７４】
【化４４】
0004551401.tif 000020
【００７５】
フェニル、ヒドロキシ、パーフルオロ低級アルコキシ若しくはフェノキシであり、又は
Ｒｃ”及びＲｂ”が、ヘテロ芳香族環の隣接炭素原子上に存在する場合には、一緒になって低級アルキレンジオキシ架橋又はヘテロ芳香族環に融合した環系を形成し、該環系は、ヘテロ芳香族環に融合した１つ又は２つの環を含み、該系の該環の少なくとも１つは芳香族若しくはヘテロ芳香族環でありそして該系の残りの環は、もしあれば、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ１４が、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒ７は低級アルキルであり；
Ｒ１３が、水素、低級アルキル、ベンジル若しくはフェニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；そして
ｍ、ｎ、ｏ及びｖが、０〜４の独立した整数である）
により特徴付けられる、上記に定義された化合物又はその薬学的に許容されうる塩に関する。
【００７６】
上記で定義した好ましい化合物は、
【化４５】
0004551401.tif 000021
が、唯一のヘテロ原子として硫黄を含有するヘテロ芳香族環である化合物である。
【００７７】
上記で定義した他の好ましい化合物は、Ｒｂ”及びＲｃ”が、独立に、水素、ハロゲン若しくは低級アルキルである化合物である。
【００７８】
上記で定義した他の好ましい化合物は
Ｒｃ”及びＲｂ”が、水素若しくは
【００７９】
【化４６】
0004551401.tif 000022
【００８０】
であり；
Ｒ１２が、水素若しくは低級アルキルであり；そして
Ｒｃ”及びＲｂ”の１つが水素以外である化合物である。
【００８１】
上記で定義した他の好ましい化合物は
Ｒｃ”及びＲｂ”が隣接炭素原子上でヘテロ原子環に結合しておりそしてそれらの結合した炭素原子と一緒になって融合したフェニル環を形成する化合物である。
【００８２】
上記で定義した他の好ましい化合物は
【化４７】
0004551401.tif 000023
が、唯一のヘテロ原子として酸素原子を含有するヘテロ芳香族環である化合物である。
【００８３】
上記で定義した他の好ましい化合物は
【化４８】
0004551401.tif 000024
が、窒素ヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環である化合物である。
【００８４】
本発明のさらなる実施態様は、式（ＩＩ）：
【００８５】
【化４９】
0004551401.tif 000025
【００８６】
（式中、
Ａは、５員若しくは６員不飽和若しくは飽和炭化水素、又はＳ、Ｎ若しくはＯより選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６員不飽和若しくは飽和環であり；
Ｒａは、水素若しくは低級アルキルであり；そして
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、アセチル、アセチルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アリールオキシヒドロキシメチル、カルボキシアルキル、ホルミル及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれ、但し、Ａが６員不飽和若しくは飽和環であるならば、Ｒｆは、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、アセチル、アセチルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アリールオキシヒドロキシメチル、カルボキシアルキル、ホルミル及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれる）
により特徴付けられる上記で定義された化合物又はその薬学的に許容されうる塩に関する。
【００８７】
本発明の他の実施態様は、式（ＩＩＩ）：
【００８８】
【化５０】
0004551401.tif 000026
【００８９】
（式中、
Ｒａは、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒｂは、水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アセチル、アルコキシ、カルボキシ、アリールオキシ及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒｃは、個々に、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシアルキル、ホルミル及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒｄは、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシアルキル、アルキルスルファニル及びアセチルよりなる群から選ばれ；
Ｒｅは、水素、メトキシ、ハロゲン及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれ；そして
Ｒｆは、水素、アルコキシ、低級アルキル若しくはハロゲンである）
により特徴付けられる上記で記載の化合物又はその薬学的に許容されうる塩に関する。
【００９０】
本発明の他の好ましい実施態様は、式（ＩＶ）
【００９１】
【化５１】
0004551401.tif 000027
【００９２】
（式中、
Ｒｂ’は、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシアルキル、ニトロ、アセチル、カルボキシ、アリールオキシ、ホルミル及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒｄ’及びＲｅ’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシアルキル、ニトロ、アセチル、カルボキシ、アリールオキシ、ホルミル及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれるか、又は
Ｒｄ’及びＲｅ’は、Ｓ、Ｎ及びＯより選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員不飽和若しくは飽和環の一部を形成し；そして
Ｘは、Ｓ、Ｎ及びＯよりなる群から選ばれる）
により特徴付けられる上記で記載された化合物に関する。
【００９３】
好ましくは、Ｒｂ’は、水素若しくは低級アルキルである。
【００９４】
本発明の更に他の態様は、式（Ｖ）
【００９５】
【化５２】
0004551401.tif 000028
【００９６】
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒｄは、水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アセチル、アルコキシ、カルボキシ、アリールオキシ及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒｅは、個々に、水素、低級アルキル、ハロゲン、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシアルキル、ホルミル及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれ；
Ｒｆは、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシアルキル、アルキルスルファニル及びアセチルよりなる群から選ばれ；
Ｒｇは、水素、メトキシ、ハロゲン及び置換されたアルキルよりなる群から選ばれ、そして
Ｒｈは、水素、アルコキシ若しくは低級アルキル又はハロゲンである）
により特徴付けられる、上記した化合物又はその薬学的に許容されうる塩に関する。
【００９７】
上記した好ましい化合物は、
Ｒａが、水素、メチル、ビフェニル−４−イルメチル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、２−ベンジルオキシエチル及びジメチルカルバモイルメチルから選ばれ；
Ｒｂが水素若しくはメチルであり；
Ｒｃが、水素、イソプロピル若しくはメチルであり；
Ｒｄが、水素、アセチル、カルボキシ−エチル、クロロ、エトキシ、フルオロ、メトキシ、ニトロ、フェノキシ、トリフルオロメチル及びメチルよりなる群から選ばれ；
Ｒｅが、水素、クロロ、アミノ、メチル、ニトロ、フルオロ、アセチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エトキシ、ホルマール、トリフルオロメチル及びイソプロピルよりなる群から選ばれ；
Ｒｆが、水素、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、フェニル、エチル、ｔ−ブチル、アセチル、エチルスルファニル、メチルスルファニル、ヒドロキシ、ビニル、エトキシ、カルボキシエチルよりなる群から選ばれ；
Ｒｇが、水素、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチル及びクロロであり；そして
Ｒｈが、水素、メトキシ、メチル若しくはフルオロである、上記の化合物である。
【００９８】
上記した他の好ましい化合物は、Ｒｄ及びＲｅ、Ｒｅ及びＲｆ、Ｒｆ及びＲｇ、並びにＲｇ及びＲｈの各々が、独立に、環状アレーン又は複素環基の一部を形成する、上記の化合物である。
【００９９】
上記した他の好ましい化合物は、Ｒｄ及びＲｅ、Ｒｅ及びＲｆ、Ｒｆ及びＲｇ、並びにＲｇ及びＲｈが、独立に、チオフェン、フェノキサンチン、インドール、ピリジンシクロアセチル又はアリール基よりなる群から選ばれるサイクリック環基の一部を形成する、上記の化合物である。
【０１００】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物の中でも、好ましくは、
Ｒａが、水素、メチル、ビフェニル−４−イルメチル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、２−ベンジルオキシエチル、及びジメチルカルバモイルメチルから選ばれ；
Ｒｂが、水素若しくはメチルであり；
Ｒｃが、水素、イソプロピル若しくはメチルであり；
Ｒｄが、水素、アセチル、カルボキシ−エチル、クロロ、エトキシ、フルオロ、メトキシ、ニトロ、フェノキシ、トリフルオロメチル及びメチルよりなる群から選ばれ；
Ｒｅが、水素、クロロ、アミノ、メチル、ニトロ、フルオロ、アセチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エトキシ、ホルマール、トリフルオロメチル及びイソプロピルよりなる群から選ばれ；
Ｒｆが、水素、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、フェニル、エチル、ｔ−ブチル、アセチル、エチルスルファニル、メチルスルファニル、ヒドロキシ、ビニル、エトキシ、カルボキシエチルよりなる群から選ばれ；
Ｒｇが、水素、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチル及びクロロであり；そして
Ｒｈが、水素、メトキシ、メチル若しくはフルオロである、
これらの化合物である。
【０１０１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物の中でも、好ましくは、Ｒｄ及びＲｅ、Ｒｅ及びＲｆ、Ｒｆ及びＲｇ、並びにＲｇ及びＲｈの各々が、独立に、環状アレーン又は複素環基の一部を形成する、これらの化合物である。更に、Ｒｄ及びＲｅ、Ｒｅ及びＲｆ、Ｒｆ及びＲｇ、並びにＲｇ及びＲｈが、独立に、チオフェン、フェノキサンチン、インドール、ピリジンシクロアセチル又はアリール基よりなる群から選ばれるサイクリック環基の一部を形成する、上記化合物である。
【０１０２】
上記式Ｉ−Ａ及びＩ−Ｂの化合物の好ましい化合物は、Ｒ１’が水素であるこれらの化合物である。Ｒ１’が水素であるこれらのクラスの化合物の中でも特に好ましいものは、Ｒａ”
が水素若しくは低級アルキルである、これらの化合物である。
【０１０３】
式Ｉ−Ａの化合物の多くの異なる態様がある。式Ｉ−Ａの化合物の主な態様は、第一に、Ｒｂ”及びＲｃ”が、式Ｉ−Ａの化合物のフェニル環上の隣接炭素原子上に存在しそして一緒になって低級アルキレンジオキシ架橋を形成している、これらの化合物である。第２の主な態様は、Ｒｂ”及びＲｃ”が、フェニル環の隣接炭素原子上に存在しそしてそれらの隣接した炭素原子と一緒になってフェニル環に融合した環系を形成している、式Ｉ−Ａのこれらの化合物である。第３の主要な態様は、Ｒｂ”及びＲｃ”が、個々に、フェニル環に連結されているこれらの化合物である。
【０１０４】
Ｒｂ”及びＲｃ”が低級アルキレンジオキシ架橋を形成している第１の態様では、これらの架橋は、好ましくは、１〜３個の炭素原子を含有する。
【０１０５】
式Ｉ−Ａの化合物の第２の主要な態様は、Ｒｂ”及びＲｃ”が隣接炭素原子上に置換されており、そしてそれらの結合した炭素原子と一緒になって、式Ｉ−Ａの化合物のフェニル環に融合した１〜３個の融合した環を含有する融合した環系を形成している、これらの化合物である。この態様の１つのクラスの化合物は、式Ｉ−Ａの化合物のフェニル環に融合した環系が、１個のヘテロ芳香族環若しくはヘテロシクロアルキル環及び／又は１個のヘテロ芳香族環及び／又は１個の芳香族環を含有することができる、これらの化合物である。Ｒｂ”及びＲｃ”が融合した芳香族環系を形成する態様では、Ｒ１’は、好ましくは水素でありそしてＲａ”は、好ましくは水素若しくは低級アルキルである。式Ｉ−Ａの化合物のこの第２の主要な態様では、他のクラスの化合物は、Ｒｂ”及びＲｃ”が、それらの結合した炭素原子と一緒になって、単一の融合したヘテロ芳香族環又は芳香族環、例えばフェニルを形成する、これらの化合物である。この態様では、Ｒ１’及びＲａ”は、好ましくは水素若しくは低級アルキルである。式Ｉ−Ａの化合物のこの第２の主要な態様では、他のクラスの化合物は、Ｒｂ”及びＲｃ”が、それらの結合した炭素原子と一緒になって、式Ｉの化合物のフェニル基に融合されている二環の融合した環系を形成する、これらの化合物である。これらの二環の環系は、両方共芳香族環であるか、又は１つのヘテロ芳香族環若しくは１つのヘテロシクロアルキル環及び１つの芳香族環であることができる。
【０１０６】
第３の主要な態様では、Ｒｂ”及びＲｃ”は、式Ｉ−Ａの化合物におけるフェニル部分に別々に結合した独立した基である。この態様内の化合物の１つは、Ｒｂ”及びＲｃ”が、独立に、水素若しくは低級アルキルであり、そしてＲｂ”及びＲｃ”が、独立に、水素、低級アルキル若しくは低級アルケニルである、化合物を含む。この好ましい群の化合物では、低級アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含有しそしてその構造内に置換されていない二重結合を有する一価脂肪族炭化水素置換基を示す。Ｒｂ”が低級アルケニルである化合物の好ましい群は、Ｒｃ”が水素でありそしてＲ１’及びＲａ”が、独立に、水素若しくは低級アルキルである、これらの化合物である。
【０１０７】
Ｒｂ”及びＲｃ”が独立した置換基である式Ｉ−Ａの化合物内の他のクラスの化合物は、Ｒｂ”及びＲｃ”が、個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロ低級アルキル、好ましくはトリフルオロメチル、及びトリフルオロ低級アルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシであり、Ｒｂ”及びＲｃ”の１つが水素以外である、これらの化合物である。このクラスの化合物内には、Ｒ１’及びＲａ”が水素若しくは低級アルキルであるこれらの化合物がある。
【０１０８】
Ｒｂ”及びＲｃ”が個々の別々の置換基である態様内の他のクラスの化合物は、Ｒｂ”が水素若しくはハロゲンであり、そしてＲｃ”が、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルであるこれらの化合物である。このクラスの化合物の中では、Ｒ１’及びＲａ”が水素若しくは低級アルキルである化合物が好ましい。この態様内の他のクラスの化合物は、Ｒｂ”がハロゲン若しくは水素である、これらの化合物である。他のクラスの化合物は、Ｒｃ”が、
【０１０９】
【化５３】
0004551401.tif 000029
【０１１０】
であり；
ｖが０〜４の整数であり；
Ｒ１２が水素若しくは低級アルキルである、これらの化合物である。この態様では、Ｒｃ”は、Ｒ１２がＨであるアルデヒド又はＲ１２が低級アルキルであるケトンであることができる。これに関しても、Ｒｂ”及びＲｃ”は、各々、低級カルボン酸基であることができる。
【０１１１】
Ｒｂ”及びＲｃ”が独立した置換基である式Ｉ−Ａの化合物の他の態様に従えば、Ｒ１’及びＲａ”が、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；そしてＲｂ”及びＲｃ”が水素、Ｒ７Ｓ−、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、若しくは
【０１１２】
【化５４】
0004551401.tif 000030
【０１１３】
であり、あるいは
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素若しくは低級アルキルであり；
Ｒ７は、低級アルキルであり；そして
Ｒｂ”及びＲｃ”の１つが水素以外である、
これらの化合物である。
【０１１４】
更に、式Ｉ−Ａの化合物におけるＲｂ”及びＲｃ”が、独立した置換基である本発明の態様に従えば、Ｒａ”が、
【０１１５】
【化５５】
0004551401.tif 000031
【０１１６】
Ｒ１３が、水素、フェニル、ベンジル、低級アルキルであり；そして
ｍ及びｎが０〜４の整数である、これらのクラスの化合物である。この場合には、Ｒ１’は、一般に、水素若しくは低級アルキル、好ましくは水素である。更に、Ｒｂ”及びＲｃ”は、ハロゲン若しくはトリフルオロアルキル、好ましくは、トリフルオロメチルであることができ、その際Ｒｂ”及びＲｃ”の１つはハロゲン若しくは水素である。
【０１１７】
Ｒｂ”及びＲｃ”が別々の独立した置換基である他のクラスの化合物には、Ｒａ”が、
【０１１８】
【化５６】
0004551401.tif 000032
【０１１９】
であり；
Ｒ１０及びＲ１１が、独立に、水素若しくは低級アルキルであるこれらの化合物がある。この群の化合物において、Ｒ１’は、水素若しくは低級アルキル、好ましくは、水素である。また、このクラスの化合物に関して、Ｒｂ”及びＲｃ”は、好ましくは、水素若しくは低級アルコキシである。
【０１２０】
式Ｉ−Ｂの化合物は、式Ｉ−Ａの化合物と同じ方法で種々の異なる態様を含む。第１の主要な態様は、Ｒｂ”及びＲｃ”が一緒になって低級アルキレンジオキシ架橋を形成する、これらの化合物である。第２は、Ｒｂ”及びＲｃ”が、それらの隣接炭素原子と一緒になって、式Ｉ−Ｂの化合物のヘテロ芳香族環
【化５７】
0004551401.tif 000033
に融合した１個若しくは２個の芳香族、シクロアルキル若しくはヘテロ芳香族環を含有する環系を形成する、これらの化合物である。他方、本発明の第３の態様に従えば、式Ｉ−Ｂの化合物におけるＲｂ”及びＲｃ”が独立した個々の置換基であることができる化合物。この方法で形成された態様は、化合物Ｉ−Ａに関して前記したのと同じである。
【０１２１】
更に、式Ｉ−Ｂの化合物は、その構造内に、ヘテロ芳香族環を含有するので、このヘテロ芳香族環は、唯一のヘテロ原子として硫黄、酸素及び／又は窒素を含有することができる。他方、この構造は、２個のヘテロ原子を含有することができ、その各々は、同じであるか又はその各々は酸素若しくは窒素の如き異なるヘテロ原子である。これらの化合物の１つのこのような態様では、ヘテロ芳香族環は唯一のヘテロ原子として硫黄を含有する。この態様では、Ｒｂ”及びＲｃ”が、独立に、ハロゲン若しくは低級アルキルである、化合物のクラスが好ましい。更に、Ｒｂ”及びＲｃ”が、独立に、水素、ハロゲン若しくは低級アルキルでありそしてＲ１’及びＲａ”が水素及び低級アルキである、これらのクラスの化合物が特に好ましい。
【０１２２】
更に、式Ｉ−Ｂの化合物のヘテロ芳香族環がその環における唯一のヘテロ原子として硫黄原子を含有する式Ｉ−Ｂのこれらの化合物に関して、Ｒｂ”及びＲｃ”が、水素若しくは
【０１２３】
【化５８】
0004551401.tif 000034
【０１２４】
であり；
Ｒ１２が水素若しくは低級アルキであり；そして
Ｒｂ”及びＲｃ”が水素以外である、化合物のクラスが好ましい。この態様では、Ｒ１’及びＲａ”が水素及び低級アルキである、これらの化合物が特に好ましい。
【０１２５】
上記したとおり、ヘテロ芳香族環の隣接した炭素原子に結合する場合に存在するＲｂ”及びＲｃ”は、それらの結合した炭素原子と一緒になって、融合した環系を形成することができる。この環系は、ヘテロ芳香族環又は芳香族環であることができる。好ましい融合した芳香族環は、フェニル環である。
【０１２６】
好ましい化合物は、
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３−エトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２−エトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、６−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３−アミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ｍ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ビフェニル−４−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸、
６−（３−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−エチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３−イソプロピル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ナフタレン−１−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ナフタレン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２−クロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
１−〔５−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イル〕−エタノン、
６−（３−アミノ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−ｍ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ビフェニル−４−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸、
６−（３−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−エチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３−イソプロピル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−ナフタレン−１−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
Ｎ−〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−アセトアミド、
７−メチル−６−ナフタレン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２−クロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
１−〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−エタノン、
１−〔５−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イル〕−エタノン、
８−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
３−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−ベンズアルデヒド、
８−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−メタノール、
６−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，３−ジメチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
１−〔２−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−エタノン、
６−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−フラン−２−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
２−〔１，３−ジアミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル〕−エタノール、
〔１，３−ジアミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル〕−酢酸、
（１，３−ジアミノ−６−チオフェン−２−イル−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル）−酢酸、
１−〔４−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−エタノン、
６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−ブロモ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（３−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸、
６−（４−エチルスルファニル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−ｐ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−フェノキサチイン−４−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，５−ジメチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，３−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−カルバルデヒド、
４−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェノール、
６−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（２−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸、
６−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェノール、
７−メチル−６−（２−フェノキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３−クロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（４−ビニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−エトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
２−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−５−メトキシ−安息香酸、
６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，６−ジメチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メタンスルホニル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
Ｎ−〔３−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−アセトアミド、
２−〔１，３−ジアミノ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル〕−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド、
６−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−エチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−（２−メトキシ−エチル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ベンゾフラン−２−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
〔３−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−酢酸、
〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−酢酸、
〔４−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−酢酸、
３−〔２−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸、
３−〔２−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸、
３−〔３−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸、
３−〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸、及び
３−〔４−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸、
よりなる群から選ばれる化合物及びその薬学的に許容されうる塩である。
【０１２７】
他の好ましい化合物は、
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（３−エトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２−エトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（３−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（３−アミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（４−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−ｍ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−ビフェニル−４−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸、
６−（３−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（４−エチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（３−イソプロピル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−ナフタレン−１−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ−酢酸との化合物、
６−ナフタレン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２−クロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
１−〔５−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イル〕−エタノン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（３−アミノ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−６−ｍ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−ビフェニル−４−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−６−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸、
６−（３−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（４−エチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（３−イソプロピル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−６−ナフタレン−１−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
Ｎ−〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−アセトアミド、トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−６−ナフタレン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２−クロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
１−〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−エタノン、トリフルオロ酢酸との化合物、
１−〔５−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イル〕−エタノン、トリフルオロ酢酸との化合物、
８−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
３−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−ベンズアルデヒド、
８−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−メタノール、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２，３−ジメチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
１−〔２−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−エタノン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−フラン−２−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
２−〔１，３−ジアミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル〕−エタノール、トリフルオロ酢酸との化合物、
〔１，３−ジアミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル〕−酢酸、トリフルオロ酢酸との化合物、
（１，３−ジアミノ−６−チオフェン−２−イル−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル）−酢酸、トリフルオロ酢酸との化合物、
１−〔４−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−エタノン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（４−ブロモ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−６−（３−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸、
６−（４−エチルスルファニル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−６−ｐ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−６−フェノキサチイン−４−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２，５−ジメチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２，３−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−カルバルデヒド、トリフルオロ酢酸との化合物、
４−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェノール、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−６−（２−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸、
６−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェノール、トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−６−（２−フェノキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（３−クロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メチル−６−（４−ビニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（４−エトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
２−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−５−メトキシ−安息香酸、トリフルオロ酢酸との化合物、
６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２，６−ジメチルフェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
７−メタンスルホニル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、トリフルオロ酢酸との化合物、
Ｎ−〔３−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−アセトアミド、トリフルオロ酢酸との化合物、
２−〔１，３−ジアミノ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル〕−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド、
６−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−エチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−（２−メトキシ−エチル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
６−ベンゾフラン−２−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
〔３−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−酢酸、
〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−酢酸、
〔４−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−酢酸、
３−〔２−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸、
３−〔２−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸、
３−〔３−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸、
３−〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸、及び
３−〔４−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸
よりなる群から選ばれる化合物及びその薬学的に許容されうる塩である。
【０１２８】
上記した特に好まししい化合物は、
７−エチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、及び
２−（１，３−ジアミノ−６−〔２−トリフルオロメチル−フェニル〕−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル）−エタノール、
よりなる群から選ばれる化合物及びその薬学的に許容されうる塩である。
【０１２９】
上記した他の特に好ましい化合物は、
７−エチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、
７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、及び
２−（１，３−ジアミノ−６−〔２−トリフルオロメチル−フェニル〕−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル）−エタノールトリフルオロ酢酸塩
からなる群から選ばれる化合物及びその薬学的に許容されうる塩である。
【０１３０】
上記した化合物の各々は、個々に、本発明の好ましい態様を構成する。薬学的に許容されうる塩及び／又は薬学的に許容されうるエステルではない上記した化合物は好ましい。上記した例に例示された個々の置換基の各々は、個々に好ましい。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができそして光学的に純粋なエナンチオマー、光学的に純粋なジアステレオマー又はジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成若しくは不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤によるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、すべてのこのような形態を包含する。
【０１３２】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基において誘導体化して、in vivoで親化合物に戻し変換されうる誘導体を与えることができることは認識されるであろう。in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を製造することができる生理学的に許容されうる且つ代謝的を受けやすい誘導体も、本発明の範囲内にある。
【０１３３】
本発明の更なる観点は、式（ＸＸＩ）
【０１３４】
【化５９】
0004551401.tif 000035
【０１３５】
の化合物を、式（ＸＸＩＩ）
【０１３６】
【化６０】
0004551401.tif 000036
【０１３７】
（上記式中、Ｒ1、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＡは、上記した意味を有する）
と反応させることを含む、上記した式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【０１３８】
式ＸＸＩの化合物の式ＸＸＩＩの化合物との該反応は、当業者に周知の方法により、例えば、下記する実施例及びスキームと同様にして、行うことができる。反応は、例えば、例えばＤＭＥ又はＥＴＯＨの如き溶媒中のＰｄ（Ｐ（フェニル）３）４を使用しそしてＮａ２ＣＯ３及びＨ２Ｏで処理することにより行うことができる。
【０１３９】
本発明の他の態様は、上記した方法により製造される、上記した化合物に関する。
【０１４０】
上記したとおり、本発明の化合物は、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤によりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。このような疾患の例は、高い血中グルコース濃度、特に糖尿病に基づく疾患である。発明の化合物は、in vitroでＰＴＰ１Ｂを阻害しそしてin vivoで血中グルコースレベルを低下させることが示された。かくして、本発明の化合物は、糖尿病の処置のために有用であろう。
【０１４１】
ゆえに、本発明は、上記した化合物及び薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【０１４２】
更に、本発明は、治療的に活性な物質として、特にＰＴＰ１Ｂ阻害剤によりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防のための治療的に活性な物質として使用するための上記した化合物に関する。このような疾患の例は、高い血中グルコース濃度に基づく疾患、特に糖尿病である。
【０１４３】
他の態様では、本発明は、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤によりモジュレートされる疾患を治療及び／又は予防する方法であって、上記した化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。このような疾患の好ましい例は、高い血中グルコース濃度に基づく疾患、特に糖尿病である。
【０１４４】
本発明は、更に、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤によりモジュレートされる疾患を治療及び／又は予防するための上記した化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、高い血中グルコース濃度に基づく疾患、特に糖尿病である。
【０１４５】
更に、本発明は、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤によりモジュレートされる疾患の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための上記した化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、高い血中グルコース濃度に基づく疾患、特に糖尿病である。このような医薬は、上記した化合物を含む。
【０１４６】
本発明の化合物は、経口的に、直腸内に又は非経口的に、例えば、静脈内に、筋肉内に、内皮に、鞘内に若しくは経皮的に、又は舌下に、あるいは眼科製剤として投与することができる。経口投与用のカプセル剤、錠剤、懸濁剤又は液剤、坐剤、注射剤、点眼剤、軟膏剤、又は噴霧液剤は、投与形態の例である。
【０１４７】
静脈内、筋肉内、経口又は吸入投与は、好ましい使用形態である。本発明の化合物を有効量で投与する投与量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢及び要件及び投与方式に依存する。投与量は、いかなる慣用の手段によっても、例えば、用量限定臨床試験により決定することができる。一般に、約０．１〜１００mg／kg体重／日の投与量が好ましく、１〜２５mg／kg／日の投与量は特に好ましい。
【０１４８】
本発明は、更に、薬学的に有効量の本発明の化合物及び薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物を含む。このような組成物は、いかなる慣用の手段によっても処方することができる。錠剤又は顆粒剤は、一連の結合剤、充填剤、担体又は希釈剤を含有することができる。液体組成物は、例えば、無菌の水−混和性溶液の形態にあることができる。カプセル剤は、活性成分に加えて充填剤又は粘稠化剤を含有することができる。更に、香味改良添加剤並びに保存剤、安定剤、水分保持剤及び乳化剤として通常使用される物質、並びに浸透圧を変えるための塩、緩衝剤及び他の添加剤を存在させることもできる。
【０１４９】
先に述べた担体物質及び希釈剤は、いかなる慣用の薬学的に許容されうる有機又は無機物質も含むことができ、例えば、水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコール等を含むことができる。
【０１５０】
経口単位剤形、例えば、錠剤及びカプセル剤は、好ましくは、本発明の化合物２５mg〜１０００mgを含有する。本発明の化合物は、慣用の手段により調製することができる。
【０１５１】
本発明に従えば、本発明の化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、高い血中グルコース濃度と関連した病気の制御又は予防に有用である。本発明と関連した好ましい適応症は、糖尿病と関連した適応症である。
【０１５２】
投与量は、広い範囲内で変えることができ、そして、もちろん、各特定の症例において個々の要件に適合させなければならない。経口投与の場合、成人に対する投与量は、式Ｉ又はＩＩの化合物約０．０１mg〜約１０００mg／日、又はその薬学的に許容されうる塩の対応する量の範囲で変わることができる。日量は、単一用量として又は分割用量で投与することができ、そして更に、上限を超える必要がある場合には、上限を超えても良い。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物は、下記の方法、実施例に記載の方法又は類似した方法により製造することができる。個々の反応段階のための適切な反応条件は、当業者に知られている。出発物質は、商業的に入手可能であるか又は下記の方法、本明細書に列挙された参考文献に記載の方法若しくは実施例に記載の方法、又は当該技術分野で知られた方法により製造することができる。
【０１５４】
本発明の化合物を製造するための特定の方法は、下記のスキームに記載されている。スキームの各々に従う実施例は、スキムに記載の方法の詳しい説明を与える。
【０１５５】
【化６１】
0004551401.tif 000037
【０１５６】
化合物ＩＩ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７００mL）及びエタノール（１４００mL）中の硫酸銀（１００g、０．３２モル）及びヨウ素（８２g、０．３２モル）の混合物を、５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＩ（４８g、０．２９モル）で処理した。得られる混合物を２５℃で１．５時間攪拌し、ろ過しそしてフィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮して約５００mLの容積とした。この溶液を１．０Ｎ水性チオ硫酸ナトリウム（１００mL）及び飽和水性塩化ナトリウム溶液（４００mL）で処理した。得られる沈殿をろ過により集め、水及び石油エーテルで洗浄し、真空中で乾燥して７−ヨード−５−ニトロ−２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＩＩ（８３．９g、９８．９％）を白色個体として得た。
【０１５７】
【表１】
0004551401.tif 000038
【０１５８】
化合物ＩＩＩ：  エタノール（１２００mL）及びイソプロパノール（２０mL）中の７−ヨード−５−ニトロ−２．３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＩＩ（１５g、５１．７ミリモル）の２５℃の溶液を、２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１３．６g、５９．９ミリモル）で処理した。得られる溶液を６５℃に加温し、１時間空気を通して泡立たせた。追加の０．５７当量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（６．８g、２９．９ミリモル）を加え、反応を６５℃で２時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silicaゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０トルエン／酢酸エチル）により、７−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インドールＩＩＩ（１３．０７g、７９％）を黄色固体として得た。
【０１５９】
【表２】
0004551401.tif 000039
【０１６０】
化合物ＩＶ：メタノール（６５０ml）中の７−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インドールＩＩＩ（２０g、６９．４ミリモル）の２５℃の溶液を、水（５５０ml）中の塩化アンモニウム（２６．１g、４８５．８ミリモル）の溶液及び鉄粉末（１３．６g、２４２．９ミリモル）により処理した。混合物を窒素雰囲気下に５時間１００℃に加熱した。得られる混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そしてセライトパッドを熱メタノールで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を塩化メチレンと水とに分配しそして分離した。水性層のｐＨを水酸化アンモニウムによりｐＨ＝１０に調節しそして塩化メチレンにより抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮して２５０mlの容積とした。この溶液をジオキサン中の４．０Ｍ水性塩酸溶液で処理しそして２５℃で２時間攪拌した。沈殿をろ過により集め、塩化メチレン及び石油エーテルで洗浄して、７−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イルアミン塩酸塩ＩＶ（２４．７g、定量的）を灰色の固体として得た：
【０１６１】
【表３】
0004551401.tif 000040
【０１６２】
化合物Ｖ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ml）中の７−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イルアミン塩酸塩ＩＶ（２４．６g、８３．７ミリモル）の２５℃の溶液をナトリウムジシアナアミド（１８．６g、２０９ミリモル）で処理した。反応混合物を２時間５０℃に加温し、真空中で濃縮し、残留物を水（５００mL）で処理した。得られる混合物を２５℃で２．５時間放置し、その期間黄色沈殿が生成した。沈殿をろ過により集めそして水で洗浄して、Ｎ”−シアノ−Ｎ−（７−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）グアニジンＶ（２２．５９g、８３％）を淡黄色固体として得た：
【０１６３】
【表４】
0004551401.tif 000041
【０１６４】
化合物ＶＩ：２−メトキシエチルエーテル（５０mL）中の  Ｎ”−シアノ−Ｎ−（７−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イル）グアニジンＶ（６．０８g、１８．７ミリモル）の溶液を、３２．５時間１７５℃に加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、得られる固体をろ過により除去しそしてメタノールで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮して、褐色油を得た。残留物をメタノールに溶解し、次いでＭｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ（２５g）上に吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silicaゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０／１塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）により、６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンＶＩ（３．６１g、５９％）を褐色固体として得た：
【０１６５】
【表５】
0004551401.tif 000042
【０１６６】
【化６２】
0004551401.tif 000043
【０１６７】
化合物ＶＩＩ：カップリング反応は、慣用のアリールカップリング法、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング法：（ａ）Suzuki et al., synth. commun. 1981, 11, 513、（ｂ）Suzuki pure and Appl. Chem. 1985, 57, 1749-1758、（ｃ）Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483、（ｄ）Shieh et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381、（ｅ）Martin et al., Acta Chemica Scandinavica. 1993, 47, 513により行うことができる。
【０１６８】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンＶＩのＳｕｚｕｋｉカップリングを行うのに使用される典型的な条件は、適当な溶媒、例えば、水性エタノール若しくはＴＨＦ若しくはＤＭＦ若しくはエチレングリコール中で２５℃〜１２５℃の範囲の温度で２〜１８時間、水性塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸ナトリウム若しくは水酸化バリウム若しくはトリエチルアミン溶液中のカップリング相手としてのアリール若しくはヘテロ芳香族ボロン若しくはエステル（例えば、Ａｒがアリールとして定義される）、パラジウム触媒（２〜２０モル％）、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（Ｏ）若しくは〔１，１’ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン〕ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）を使用して化合物ＶＩＩを生成させることを含む。
【０１６９】
あるいは、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、例えば、Stille et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508を利用して慣用のアリール又はヘテロ芳香族カップリング相手によりカップリング反応を行うことができる。
【０１７０】
Ｓｔｉｌｌｅ反応を行うのに使用される典型的な条件は、適当な無水溶媒、例えば、ＴＨＦ若しくはＤＭＦ若しくはエチレングリコール中で２５℃〜１２５℃の範囲の温度で２〜１８時間、カップリング相手としての有機スタンナン、パラジウム触媒（２〜２０モル％）、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（Ｏ）若しくは〔１，１’ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン〕ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）、塩、例えば、フッ化カリウム若しくは塩化リチウムを使用して化合物ＶＩＩを生成させることを含む。
【０１７１】
【化６３】
0004551401.tif 000044
【０１７２】
化合物ＶＩＩＩ：テトラヒドロフラン（２０mL）中の６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンＶＩ（４００mg、１．２３ミリモル）の２５℃の溶液を、水酸化ナトリウム（９８mg、２．４６ミリモル）、ヨウ化メチル（０．０９ml、１．４８ミリモル）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１９８mg、０．６２ミリモル）で処理し、得られる混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル、水及び飽和水性塩化ナトリウム溶液で処理し、振とうしそして分離させた。水性相を酢酸エチルで抽出し、そして一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮して６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン（５００mg）を黄色固体として得た。生成物を更に精製することなく次の反応に付した。６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンＶＩＩＩ。
【０１７３】
化合物ＩＸ：慣用のアリールカップリング法、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング法：（ａ）Suzuki et al., synth. commun. 1981, 11, 513，（ｂ）Suzuki pure and Appl. Chem. 1985, 57, 1749-1758，（ｃ）Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483，（ｄ）Shieh et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381，（ｅ）Martin et al., Actia Chemica Scandinavica. 1993, 47, 513により、カップリング反応を行うことができる。
【０１７４】
ＶＩＩＩのＳｕｚｕｋｉカップリングを行うのに使用される典型的な条件は、適当な溶媒、例えば、水性エタノール若しくはＴＨＦ若しくはＤＭＦ若しくはエチレングリコール中で２５℃〜１２５℃の範囲の温度で２〜１８時間、水性塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム若しくは水酸化バリウム若しくはトリエチルアミン溶液中のカップリング相手としてのアリール若しくはヘテロ芳香族ボロン酸若しくはエステル（例えば、Ａｒがアリールとして定義される場合）、パラジウム触媒（２〜２０モル％）、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（Ｏ）若しくは〔１，１’ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン〕ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）を使用して、６−アリール−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンＸを生成させることを含む。
【０１７５】
あるいは、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、例えば、Stille et al., Angew. Chem. Int. ed. Engl., 1986, 25, 508を利用して慣用のアリール又はヘテロ芳香族カップリング相手によりカップリング反応を行うことができる。
【０１７６】
Ｓｔｉｌｌｅ反応を行うのに使用される典型的な条件は、適当な無水溶媒、例えば、ＴＨＦ若しくはＤＭＦ若しくはエチレングリコール中で２５℃〜１２５℃の範囲の温度で２〜１８時間、カップリング相手としての有機スタンナン、パラジウム触媒（２〜２０モル％）、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（Ｏ）若しくは〔１，１’ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン〕ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）、塩、例えば、フッ化カリウム若しくは塩化リチウムを使用して、化合物６−アリール−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンＩＸを生成させることを含む。
【０１７７】
【化６４】
0004551401.tif 000045
【０１７８】
化合物Ｘ：６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンＶＩのアルキル化、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド、種々のハライド（例えば、ＲａＢｒ若しくはＲａＩ、（式中、Ｒａは上記したとおりである））によって相間移動触媒を行うために使用される典型的な条件、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウムを使用して−７８〜２５℃の範囲の温度で、テトラヒドロフラン、ＤＭＦの如き適当な溶媒を使用して行って、６−ヨード−７−アルキル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンＸＩを得た。
【０１７９】
６−アリール−７−アルキル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンＸＩ：慣用のアリールカップリング法、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング法：（ａ）Suzuki et al., synth. commun. 1981, 11, 513、（ｂ）Suzuki pure and Appl. Chem. 1985, 57, 1749-1758、（ｃ）Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483、（ｄ）Shieh et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381、（ｅ）Martin et al., Acta Chemica Scandinavica. 1993, 47, 513によりカップリング反応を行うことができる。
【０１８０】
６−ヨード−７−アルキル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンＸのＳｕｚｕｋｉカップリングを行うのに使用される典型的な条件は、適当な溶媒、例えば、水性エタノール若しくはＴＨＦ若しくはＤＭＦ若しくはエチレングリコール中で２５℃〜１２５℃の範囲の温度で２〜１８時間、水性塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸ナトリウム若しくは水酸化バリウム若しくはトリエチルアミン溶液中のカップリング相手としてのアリール若しくはヘテロ芳香族ボロン酸若しくはエステル（例えば、Ａｒがアリールとして定義される場合）、パラジウム触媒（２〜２０モル％）、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（Ｏ）若しくは〔１，１’ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン〕ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）を使用して、化合物Ｘを生成させることを含む。
【０１８１】
あるいは、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、例えば、Stille et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508を利用して慣用のアリール又はヘテロ芳香族カップリング相手によりカップリング反応を行うことができる。
【０１８２】
Ｓｔｉｌｌｅ反応を行うのに使用される典型的な条件は、適当な無水溶媒、例えば、ＴＨＦ若しくはＤＭＦ若しくはエチレングリコール中で２５℃〜１２５℃の範囲の温度で２〜１８時間、カップリング相手としての有機スタンナン、パラジウム触媒（２〜２０モル％）、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（Ｏ）若しくは〔１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン〕ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）、塩、例えば、フッ化カリウム若しくは塩化リチウムを使用して、６−アリール−７−アルキル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンＸＩを生成させることを含む。
【０１８３】
本発明を下記の実施例により説明する。実施例において実施例２〜２８の方法は、実施例１の方法により行った。実施例において、実施例３０〜３３の方法は、実施例２９の方法により行った。実施例において、実施例３５〜１００の方法は、実施例３４の方法により行った。実施例において、実施例１０６〜１１２の方法は、実施例１０５の方法により行った。実施例において、実施例１１４の方法は、実施例１１３の方法により行った。
【０１８４】
実施例
実施例１
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン
【０１８５】
【化６５】
0004551401.tif 000046
【０１８６】
エチレングリコールジメチルエーテル（３．０mL）及びエタノール（３．０mL）中の６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン（３２２mg、０．９９mmol）の２５℃の溶液を、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（５１０mg、１．９８mmol）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．５mL）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１１５mg、０．１mmol）で処理した。得られた混合物を８０℃で１８時間加熱し、冷却し、濾過し、単離された固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液をシリカゲルに前吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０／１  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製して、６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン（２１８mg、５３．５％）を黄色の固体として得た。ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ18Ｈ11Ｆ6Ｎ5（Ｍ+）での計算値４１１．０９１８、実測値４１１．０９２１。
【０１８７】
同様の方法により下記を得た。
実施例２
【０１８８】
【化６６】
0004551401.tif 000047
【０１８９】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−エトキシフェニルボロン酸から、６−（３−エトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３２０におけるＣ18Ｈ17Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０１９０】
実施例３
【０１９１】
【化６７】
0004551401.tif 000048
【０１９２】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２−エトキシフェニルボロン酸から、６−（２−エトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３２０におけるＣ18Ｈ17Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０１９３】
実施例４
【０１９４】
【化６８】
0004551401.tif 000049
【０１９５】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−ニトロフェニルボロン酸から、６−（３−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン１，３−ジアミンを生成した。ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ16Ｈ12Ｎ6Ｏ2（Ｍ+）での計算値３２０．１０２２、実測値３２０．１０２０。
【０１９６】
実施例５
【０１９７】
【化６９】
0004551401.tif 000050
【０１９８】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２，５−ジクロロフェニルボロン酸から、６−（２，５−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンを生成した。ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ16Ｈ11Ｃｌ2Ｎ5（Ｍ+）での計算値３４３．０３９１、実測値３４３．０３９２。
【０１９９】
実施例６
【０２００】
【化７０】
0004551401.tif 000051
【０２０１】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び５−クロロチオフェン−２−ボロン酸から、６−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ14Ｈ10ＣｌＮ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）での計算値３１６．０４１８、実測値３１６．０４２２。
【０２０２】
実施例７
【０２０３】
【化７１】
0004551401.tif 000052
【０２０４】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及びｏ−トリルボロン酸から、６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン１，３−ジアミンをオフホワイトの固体として生成した。ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ17Ｈ15Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+での計算２９０．１４００、実測値２９０．１３９９。
【０２０５】
実施例８
【０２０６】
【化７２】
0004551401.tif 000053
【０２０７】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−アミノベンゼンボロン酸から、６−（３−アミノ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝２９１におけるＣ16Ｈ14Ｎ6（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２０８】
実施例９
【０２０９】
【化７３】
0004551401.tif 000054
【０２１０】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−フルオロフェニルボロン酸から、６−（４−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝２９４におけるＣ16Ｈ12ＦＮ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２１１】
実施例１０
【０２１２】
【化７４】
0004551401.tif 000055
【０２１３】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−メチルフェニルボロン酸から、６−ｍ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝２９０におけるＣ17Ｈ15Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２１４】
実施例１１
【０２１５】
【化７５】
0004551401.tif 000056
【０２１６】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−ビフェニルフェニルボロン酸から、６−ビフェニル−４−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３５２におけるＣ22Ｈ17Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２１７】
実施例１２
【０２１８】
【化７６】
0004551401.tif 000057
【０２１９】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−メチル−３−ニトロフェニルボロン酸から、６−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３３５におけるＣ17Ｈ14Ｎ6Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２２０】
実施例１３
【０２２１】
【化７７】
0004551401.tif 000058
【０２２２】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−フルオロフェニルボロン酸から、６−（３−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝２９４におけるＣ16Ｈ12ＦＮ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２２３】
実施例１４
【０２２４】
【化７８】
0004551401.tif 000059
【０２２５】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−エチルフェニルボロン酸から、６−（４−エチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３３５におけるＣ18Ｈ17Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２２６】
実施例１５
【０２２７】
【化７９】
0004551401.tif 000060
【０２２８】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−tert−ブチルベンゼンボロン酸から、６−（４−tert−ブチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３３２におけるＣ20Ｈ21Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２２９】
実施例１６
【０２３０】
【化８０】
0004551401.tif 000061
【０２３１】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び（３−イソプロピルフェニル）ボロン酸から、６−（３−イソプロピル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３１８におけるＣ19Ｈ19Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２３２】
実施例１７
【０２３３】
【化８１】
0004551401.tif 000062
【０２３４】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及びベンゾ（Ｂ）チオフェン−２−ボロン酸から、６−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３３２におけるＣ18Ｈ13Ｎ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２３５】
実施例１８
【０２３６】
【化８２】
0004551401.tif 000063
【０２３７】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２，４−ジクロロフェニルボロン酸から、６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３４４におけるＣ16Ｈ11Ｃｌ2Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２３８】
実施例１９
【０２３９】
【化８３】
0004551401.tif 000064
【０２４０】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び１−ナフタレンボロン酸から、６−ナフタレン−１−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３２６におけるＣ20Ｈ15Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２４１】
実施例２０
【０２４２】
【化８４】
0004551401.tif 000065
【０２４３】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３，５−ジクロロフェニルボロン酸から、６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３４４におけるＣ16Ｈ11Ｃｌ2Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２４４】
実施例２１
【０２４５】
【化８５】
0004551401.tif 000066
【０２４６】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及びナフタレン−２−ボロン酸から、６−ナフタレン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３２６におけるＣ20Ｈ15Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２４７】
実施例２２
【０２４８】
【化８６】
0004551401.tif 000067
【０２４９】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２−クロロフェニルボロン酸から、６−（２−クロロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３１０におけるＣ16Ｈ12ＣｌＮ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２５０】
実施例２３
【０２５１】
【化８７】
0004551401.tif 000068
【０２５２】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２，４−ジメトキシフェニルボロン酸から、６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３３６におけるＣ18Ｈ17Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２５３】
実施例２４
【０２５４】
【化８８】
0004551401.tif 000069
【０２５５】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び５−アセチル−２−チオフェンボロン酸から、１−〔５−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イル〕−エタノントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３２４におけるＣ16Ｈ13Ｎ5ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２５６】
実施例２５
【０２５７】
【化８９】
0004551401.tif 000070
【０２５８】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−ホルミルフェニルボロン酸から、３−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−ベンズアルデヒドを黄色の固体として生成した。（ＥＳ）+−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ17Ｈ13Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+での計算３０４．１１９３、実測値３０４．１１９５。
【０２５９】
実施例２６
【０２６０】
【化９０】
0004551401.tif 000071
【０２６１】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸から、６−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３４０におけるＣ17Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２６２】
実施例２７
【０２６３】
【化９１】
0004551401.tif 000072
【０２６４】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び（３−アセチルアミノフェニル）ボロン酸から、Ｎ−〔３−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−アセトアミドトリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３３３におけるＣ18Ｈ16Ｎ6Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２６５】
実施例２８
【０２６６】
【化９２】
0004551401.tif 000073
【０２６７】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２−（トリフルオロメチルベンゼン）ボロン酸から、６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンを明褐色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３４４におけるＣ17Ｈ12Ｆ3Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２６８】
実施例２９
３−〔２−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸
【０２６９】
【化９３】
0004551401.tif 000074
【０２７０】
３−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸（４５８mg、２．０mmol）、４，４，５，５，４′，４′，５′，５′−オクタメチル−〔２，２′〕ビ〔〔１，３，２〕ジオキサボロラニル〕（５５８mg、２．２０mmol）、〔１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（ＩＩ)（１３２mg、０．１８mmol）及び酢酸カリウム（５８９mg、６．０mmol）の混合物を９５℃で２日間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルパッド及び硫酸ナトリウムで濾過し、真空下で濃縮して３−〔２−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−プロピオン酸を得た。２．０M炭酸ナトリウム水溶液（０．５mL）、エタノール（１．５mL）及びエチレングリコールジメチルエーテル（１．５mL）中の６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン（実施例１で調製、１００mg、０．３１mmol）、３−〔２−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−プロピオン酸（１０２mg、０．３７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７１mg、０．０６mmol）の溶液を９５℃で１８時間加熱した。得られた混合物を２５℃に冷却し、メタノール及びテトラヒドロフランに溶解し、シリカゲルパッド及び硫酸ナトリウムで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ（ShimadzuＨＰＬＣ、Medchem製ＯＤＳＡカラム、２×１０cm、１０μm、１０〜９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏと共に０．１％ＴＦＡ）により、３−〔２−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸（１２．５mg、１２．１％）を得た。ｍ／ｚ＝３４８におけるＣ19Ｈ17Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２７１】
（Ｂ）同様の方法により下記を得た。
【０２７２】
実施例３０
【０２７３】
【化９４】
0004551401.tif 000075
【０２７４】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び〔３−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−酢酸から、〔３−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−酢酸を生成した。ｍ／ｚ＝３３４におけるＣ18Ｈ15Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２７５】
実施例３１
【０２７６】
【化９５】
0004551401.tif 000076
【０２７７】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び〔４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−酢酸から、〔４−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−酢酸を生成した。ｍ／ｚ＝３３４におけるＣ18Ｈ15Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２７８】
実施例３２
【０２７９】
【化９６】
0004551401.tif 000077
【０２８０】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−〔３−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−プロピオン酸から、３−〔３−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸を生成した。ｍ／ｚ＝３４８におけるＣ19Ｈ17Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２８１】
実施例３３
【０２８２】
【化９７】
0004551401.tif 000078
【０２８３】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−〔４−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−プロピオン酸から、３−〔４−（１，３−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸を生成した。ｍ／ｚ＝３４８におけるＣ19Ｈ17Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２８４】
実施例３４
【０２８５】
【化９８】
0004551401.tif 000079
【０２８６】
６−（２，６−ジメチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン 
エチレングリコールジメチルエーテル（１０mL）中の６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン（１．６８ｇ、５．００mmol）の２５℃の溶液を、エタノール（１０mL）中２，６−ジメチルベンゼンボロン酸（１．５０ｇ、１０．００mmol）、重炭酸ナトリウム（２．８４ｇ、２６．８０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３．３１ｇ、２．８６mmol）で処理した。得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を水（１００mL）で希釈した。この溶液を、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウムの９５／５／０．５溶液（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／５／０．５  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）により、６−（２，６−ジメチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン（１００mg、６．３４％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ19Ｈ19Ｎ5（Ｍ+）での計算値３１７．１６４０、実測値３１７．１６３２。
【０２８７】
（Ｂ）同様の方法により下記を得た。
【０２８８】
実施例３５
【０２８９】
【化９９】
0004551401.tif 000080
【０２９０】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸から、６−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３３４におけるＣ18Ｈ15Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２９１】
実施例３６
【０２９２】
【化１００】
0004551401.tif 000081
【０２９３】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−アミノベンゼンボロン酸から、６−（３−アミノ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３０５におけるＣ17Ｈ16Ｎ6（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２９４】
実施例３７
【０２９５】
【化１０１】
0004551401.tif 000082
【０２９６】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−フルオロフェニルボロン酸から、６−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３０８におけるＣ17Ｈ14ＦＮ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０２９７】
実施例３８
【０２９８】
【化１０２】
0004551401.tif 000083
【０２９９】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−メチルフェニルボロン酸から、７−メチル−６−ｍ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３０４におけるＣ18Ｈ17Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３００】
実施例３９
【０３０１】
【化１０３】
0004551401.tif 000084
【０３０２】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−ビフェニルボロン酸から、６−ビフェニル−４−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３６６におけるＣ23Ｈ19Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３０３】
実施例４０
【０３０４】
【化１０４】
0004551401.tif 000085
【０３０５】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−メチル−３−ニトロフェニルボロン酸から、７−メチル−６−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３４９におけるＣ18Ｈ16Ｎ6Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３０６】
実施例４１
【０３０７】
【化１０５】
0004551401.tif 000086
【０３０８】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−フルオロフェニルボロン酸から、６−（３−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３０８におけるＣ17Ｈ14ＦＮ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３０９】
実施例４２
【０３１０】
【化１０６】
0004551401.tif 000087
【０３１１】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−エチルフェニルボロン酸から、６−（４−エチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３１８におけるＣ19Ｈ19Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３１２】
実施例４３
【０３１３】
【化１０７】
0004551401.tif 000088
【０３１４】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び（３−イソプロピルフェニル）ボロン酸から、６−（３−イソプロピル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３３２におけるＣ20Ｈ21Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３１５】
実施例４４
【０３１６】
【化１０８】
0004551401.tif 000089
【０３１７】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及びベンゾ〔Ｂ〕チオフェン−２−ボロン酸から、６−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３４６におけるＣ19Ｈ15Ｎ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３１８】
実施例４５
【０３１９】
【化１０９】
0004551401.tif 000090
【０３２０】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２，４−ジクロロフェニルボロン酸から、６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３５８におけるＣ17Ｈ13Ｃｌ2Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３２１】
実施例４６
【０３２２】
【化１１０】
0004551401.tif 000091
【０３２３】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び１−ナフタレンボロン酸から、７−メチル−６−ナフタレン−１−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３４０におけるＣ21Ｈ17Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３２４】
実施例４７
【０３２５】
【化１１１】
0004551401.tif 000092
【０３２６】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３，５−ジクロロフェニルボロン酸から、６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３５８におけるＣ17Ｈ13Ｃｌ2Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３２７】
実施例４８
【０３２８】
【化１１２】
0004551401.tif 000093
【０３２９】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び（３−アセチルアミノフェニル）ボロン酸から、Ｎ−〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−アセトアミドトリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３４７におけるＣ19Ｈ18Ｎ6Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３３０】
実施例４９
【０３３１】
【化１１３】
0004551401.tif 000094
【０３３２】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及びナフタレン−２−ボロン酸から、７−メチル−６−ナフタレン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３４０におけるＣ21Ｈ17Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３３３】
実施例５０
【０３３４】
【化１１４】
0004551401.tif 000095
【０３３５】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２−クロロフェニルボロン酸から、６−（２−クロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３２４におけるＣ17Ｈ14ＣｌＮ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３３６】
実施例５１
【０３３７】
【化１１５】
0004551401.tif 000096
【０３３８】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２，４−ジメトキシフェニルボロン酸から、６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３５０におけるＣ19Ｈ19Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３３９】
実施例５２
【０３４０】
【化１１６】
0004551401.tif 000097
【０３４１】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−アセチルフェニルボロン酸から、１−〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−エタノントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３３２におけるＣ19Ｈ17Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３４２】
実施例５３
【０３４３】
【化１１７】
0004551401.tif 000098
【０３４４】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び５−アセチル−２−チオフェンボロン酸から、１−〔５−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イル〕−エタノントリフルオロ−酢酸塩を白色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３３８におけるＣ17Ｈ15Ｎ5ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３４５】
実施例５４
【０３４６】
【化１１８】
0004551401.tif 000099
【０３４７】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び（３−ヒドロキシメチルフェニル）ボロン酸から、〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−エタノールトリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３２０におけるＣ18Ｈ17Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３４８】
実施例５５
【０３４９】
【化１１９】
0004551401.tif 000100
【０３５０】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２，３−ジメチルフェニルボロン酸から、６−（２，３−ジメチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３１８におけるＣ19Ｈ19Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３５１】
実施例５６
【０３５２】
【化１２０】
0004551401.tif 000101
【０３５３】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２，５−ジフルオロフェニルボロン酸から、６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３２６におけるＣ17Ｈ13Ｆ2Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３５４】
実施例５７
【０３５５】
【化１２１】
0004551401.tif 000102
【０３５６】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から、６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３３８におけるＣ18Ｈ16ＦＮ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３５７】
実施例５８
【０３５８】
【化１２２】
0004551401.tif 000103
【０３５９】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２，５−ジメトキシフェニルボロン酸から、６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３５０におけるＣ19Ｈ19Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+で計算したＬＲＭＳ  ｍ／ｚ。
【０３６０】
実施例５９
【０３６１】
【化１２３】
0004551401.tif 000104
【０３６２】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２−アセチルフェニルボロン酸から、１−〔２−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−エタノントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３３２におけるＣ19Ｈ17Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３６３】
実施例６０
【０３６４】
【化１２４】
0004551401.tif 000105
【０３６５】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び５−クロロチオフェン−２−ボロン酸から、６−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３３０におけるＣ15Ｈ12ＣｌＮ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３６６】
実施例６１
【０３６７】
【化１２５】
0004551401.tif 000106
【０３６８】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及びフラン−２−ボロン酸から、６−フラン−２−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝２８０におけるＣ15Ｈ13Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３６９】
実施例６２
【０３７０】
【化１２６】
0004551401.tif 000107
【０３７１】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び５−メチルチオフェン−２−ボロン酸から、７−メチル−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンをオフホワイトの固体として生成した。ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ16Ｈ15ＣｌＮ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+での計算値３１０．１１２１、実測値３１０．１１２５。
【０３７２】
実施例６３
【０３７３】
【化１２７】
0004551401.tif 000108
【０３７４】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−アセチルフェニルボロン酸から、１−〔４−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−エタノントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３３２におけるＣ19Ｈ17Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３７５】
実施例６４
【０３７６】
【化１２８】
0004551401.tif 000109
【０３７７】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３，４−ジメトキシフェニルボロン酸から、６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３５０におけるＣ19Ｈ19Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３７８】
実施例６５
【０３７９】
【化１２９】
0004551401.tif 000110
【０３８０】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸から、７−メチル−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３７４におけるＣ18Ｈ14Ｆ3Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３８１】
実施例６６
【０３８２】
【化１３０】
0004551401.tif 000111
【０３８３】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２，６−ジフルオロフェニルボロン酸から、６−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３２６におけるＣ17Ｈ13Ｆ2Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３８４】
実施例６７
【０３８５】
【化１３１】
0004551401.tif 000112
【０３８６】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３，４−ジクロロフェニルボロン酸から、６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３５８におけるＣ17Ｈ13Ｃｌ2Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３８７】
実施例６８
【０３８８】
【化１３２】
0004551401.tif 000113
【０３８９】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−ブロモフェニルボロン酸から、６−（４−ブロモ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３６８におけるＣ17Ｈ14ＢｒＮ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３９０】
実施例６９
【０３９１】
【化１３３】
0004551401.tif 000114
【０３９２】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−ニトロフェニルボロン酸から、７−メチル−６−（３−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３３５におけるＣ17Ｈ14Ｎ6Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３９３】
実施例７０
【０３９４】
【化１３４】
0004551401.tif 000115
【０３９５】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−（エチルチオ）フェニルボロン酸から、６−（４−エチルスルファニル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３５０におけるＣ19Ｈ19Ｎ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３９６】
実施例７１
【０３９７】
【化１３５】
0004551401.tif 000116
【０３９８】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−（メチルチオ）フェニルボロン酸から、７−メチル−６−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３３６におけるＣ18Ｈ17Ｎ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０３９９】
実施例７２
【０４００】
【化１３６】
0004551401.tif 000117
【０４０１】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−メチルフェニルボロン酸から、７−メチル−６−ｐ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３０４におけるＣ18Ｈ17Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４０２】
実施例７３
【０４０３】
【化１３７】
0004551401.tif 000118
【０４０４】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−クロロフェニルボロン酸から、６−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３２４におけるＣ17Ｈ14ＣｌＮ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４０５】
実施例７４
【０４０６】
【化１３８】
0004551401.tif 000119
【０４０７】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸から、６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３０９におけるＣ16Ｈ16Ｎ6Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４０８】
実施例７５
【０４０９】
【化１３９】
0004551401.tif 000120
【０４１０】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及びベンゾチオフェン−７−ボロン酸から、６−（３，５−６−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３４６におけるＣ19Ｈ15Ｎ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４１１】
実施例７６
【０４１２】
【化１４０】
0004551401.tif 000121
【０４１３】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及びフェノキサチイン−４−ボロン酸から、７−メチル−６−フェノキサチイン−４−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝４１２におけるＣ23Ｈ17Ｎ5ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４１４】
実施例７７
【０４１５】
【化１４１】
0004551401.tif 000122
【０４１６】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２−フルオロフェニルボロン酸から、６−（２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３０８におけるＣ17Ｈ14ＦＮ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４１７】
実施例７８
【０４１８】
【化１４２】
0004551401.tif 000123
【０４１９】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２，４−ジフルオロベンゼンボロン酸から、６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３２６におけるＣ17Ｈ13Ｆ2Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４２０】
実施例７９
【０４２１】
【化１４３】
0004551401.tif 000124
【０４２２】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２，５−ジメチルフェニルボロン酸から、６−（２，５−ジメチル−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３１８におけるＣ19Ｈ19Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４２３】
実施例８０
【０４２４】
【化１４４】
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【０４２５】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２，３−ジクロロフェニルボロン酸から、６−（２，３−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３５８におけるＣ17Ｈ13Ｃｌ2Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４２６】
実施例８１
【０４２７】
【化１４５】
0004551401.tif 000126
【０４２８】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２−ホルミル−３−チオフェンボロン酸から、３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−カルボアルデヒドトリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３２４におけるＣ16Ｈ13Ｎ5ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４２９】
実施例８２
【０４３０】
【化１４６】
0004551401.tif 000127
【０４３１】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸から、４−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェノールトリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３０６におけるＣ17Ｈ15Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４３２】
実施例８３
【０４３３】
【化１４７】
0004551401.tif 000128
【０４３４】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び１−ベンゾチオフェン−３−イルボロン酸から、６−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３４５におけるＣ19Ｈ15Ｎ5Ｓ（Ｍ）+でのＬＲＭＳ。
【０４３５】
実施例８４
【０４３６】
【化１４８】
0004551401.tif 000129
【０４３７】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び（２−ニトロフェニル）ボロン酸から、７−メチル−６−（２−ニトロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３３５におけるＣ17Ｈ14Ｎ6Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４３８】
実施例８５
【０４３９】
【化１４９】
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【０４４０】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び５−イソプロピル−２−メトキシベンゼンボロン酸から、６−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３６２におけるＣ21Ｈ23Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４４１】
実施例８６
【０４４２】
【化１５０】
0004551401.tif 000131
【０４４３】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸から、３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェノールトリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３０６におけるＣ17Ｈ15Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４４４】
実施例８７
【０４４５】
【化１５１】
0004551401.tif 000132
【０４４６】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２−（フェノキシ）フェニルボロン酸から、７−メチル−６−（２−フェノキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３８２におけるＣ23Ｈ19Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４４７】
実施例８８
【０４４８】
【化１５２】
0004551401.tif 000133
【０４４９】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−クロロフェニルボロン酸から、６−（３−クロロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３２４におけるＣ17Ｈ14ＣｌＮ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４５０】
実施例８９
【０４５１】
【化１５３】
0004551401.tif 000134
【０４５２】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及びｏ−トリルボロン酸から、７−メチル−６−ｏ−トリル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３０４におけるＣ18Ｈ17Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４５３】
実施例９０
【０４５４】
【化１５４】
0004551401.tif 000135
【０４５５】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−ビニルフェニルボロン酸から、７−メチル−６−（４−ビニル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３１６におけるＣ19Ｈ17Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４５６】
実施例９１
【０４５７】
【化１５５】
0004551401.tif 000136
【０４５８】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−エトキシフェニルボロン酸から、６−（４−エトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３３４におけるＣ19Ｈ19Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４５９】
実施例９２
【０４６０】
【化１５６】
0004551401.tif 000137
【０４６１】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸から、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３４２におけるＣ17Ｈ13ＣｌＦＮ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４６２】
実施例９３
【０４６３】
【化１５７】
0004551401.tif 000138
【０４６４】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−メトキシフェニルボロン酸から、６−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３２０におけるＣ18Ｈ17Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４６５】
実施例９４
【０４６６】
【化１５８】
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【０４６７】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び４−ブロモ−２−フルオロベンゼンボロン酸から、６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３８６におけるＣ17Ｈ13ＢｒＦＮ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４６８】
実施例９５
【０４６９】
【化１５９】
0004551401.tif 000140
【０４７０】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２，６−ジメトキシフェニルボロン酸から、６−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３５０におけるＣ19Ｈ19Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４７１】
実施例９６
【０４７２】
【化１６０】
0004551401.tif 000141
【０４７３】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２−tert−ブトキシカルボニル−４−メトキシフェニルボロン酸から、２−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−５−メトキシ安息香酸トリフルオロ−酢酸塩を生成した。ｍ／ｚ＝３６４におけるＣ19Ｈ17Ｎ5Ｏ3（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４７４】
実施例９７
【０４７５】
【化１６１】
0004551401.tif 000142
【０４７６】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び５−メトキシチオフェンボロン酸から、６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンを明黄色の固体として生成した。ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ16Ｈ15Ｎ5ＯＳ（Ｍ+）での計算値３２５．０９９７、実測値３２５．０９９４。
【０４７７】
実施例９８
【０４７８】
【化１６２】
0004551401.tif 000143
【０４７９】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２−メトキシフェニルボロン酸から、６−（２−メトキシ−フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンを明褐色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３２０におけるＣ18Ｈ17Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４８０】
実施例９９
【０４８１】
【化１６３】
0004551401.tif 000144
【０４８２】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及びチオフェン−２−ボロン酸から、７−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンを明黄色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３１８におけるＣ15Ｈ13Ｎ5Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）+でのＬＲＭＳ。
【０４８３】
実施例１００
【０４８４】
【化１６４】
0004551401.tif 000145
【０４８５】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及びベンゾ〔Ｂ〕フラン−２−ボロン酸から、６−ベンゾフラン−２−イル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンを黄色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３３０におけるＣ19Ｈ15Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４８６】
実施例１０１
【０４８７】
【化１６５】
0004551401.tif 000146
【０４８８】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、７−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンを黄色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３５８におけるＣ18Ｈ14Ｆ3Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４８９】
実施例１０２
【０４９０】
【化１６６】
0004551401.tif 000147
【０４９１】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び〔３−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−酢酸から、〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−酢酸を生成した。ｍ／ｚ＝３４８におけるＣ19Ｈ17Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４９２】
実施例１０３
【０４９３】
【化１６７】
0004551401.tif 000148
【０４９４】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−〔２−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−プロピオン酸から、３−〔２−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸を生成した。ｍ／ｚ＝３６２におけるＣ20Ｈ19Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４９５】
実施例１０４
【０４９６】
【化１６８】
0004551401.tif 000149
【０４９７】
６−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−〔３−（４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル〕−プロピオン酸から、３−〔３−（１，３−ジアミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−６−イル）−フェニル〕−プロピオン酸を生成した。ｍ／ｚ＝３６２におけるＣ20Ｈ19Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０４９８】
実施例１０５
７−メタンスルホニル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１、３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩
【０４９９】
【化１６９】
0004551401.tif 000150
【０５００】
６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンＶＩ及び２−チオフェンボロン酸（５０mg、０．１７８mmol）から実施例１で記載されたように調製した６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン（実施例１００）の、無水ＤＭＦ（３ml）中のスラリーに、室温で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８mg、０．２０mmol）を加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。上記混合物を氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０１６ml、０．２０７mmol）をゆっくりと滴加し、０℃で３０分間撹拌した。次に混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。更なる量の水素化ナトリウム（８mg）及びメタンスルホニルクロリド（０．０１６ml）を次の日に加えて反応を完了させ、混合物を室温で更に２０時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、７−メタンスルホニル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を明褐色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３６０におけるＣ15Ｈ13Ｎ5Ｏ2Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+で計算したＬＲＭＳ  ｍ／ｚ。
【０５０１】
実施例１０６
【０５０２】
【化１７０】
0004551401.tif 000151
【０５０３】
２−（１，３−ジアミノ−６−ヨード−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル）−エタノール及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、２−〔１，３−ジアミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル〕−エタノールトリフルオロ−酢酸塩をオフホワイトの固体として生成した。ｍ／ｚ＝３８８におけるＣ19Ｈ16Ｆ3Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０５０４】
実施例１０７
【０５０５】
【化１７１】
0004551401.tif 000152
【０５０６】
（１，３−ジアミノ−６−ヨード−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル）−酢酸及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、〔１，３−ジアミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル〕−酢酸トリフルオロ−酢酸塩をオフホワイトの固体として生成した。ｍ／ｚ＝４０２におけるＣ19Ｈ14Ｆ3Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０５０７】
実施例１０８
【０５０８】
【化１７２】
0004551401.tif 000153
【０５０９】
（１，３−ジアミノ−６−ヨード−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル）−酢酸及びチオフェン−２−ボロン酸から、（１，３−ジアミノ−６−チオフェン−２−イル−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル）−酢酸トリフルオロ−酢酸塩をオフホワイトの固体として生成した。ｍ／ｚ＝３４０におけるＣ16Ｈ13Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０５１０】
実施例１０９
【０５１１】
【化１７３】
0004551401.tif 000154
【０５１２】
７−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、７−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩を明褐色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝４７８におけるＣ26Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０５１３】
実施例１１０
【０５１４】
【化１７４】
0004551401.tif 000155
【０５１５】
２−（１，３−ジアミノ−６−ヨード−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド及び３−メトキシフェニルボロン酸から、２−〔１，３−ジアミノ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−７−イル〕−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミドを黄色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝４１９におけるＣ23Ｈ26Ｎ6Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０５１６】
実施例１１１
【０５１７】
【化１７５】
0004551401.tif 000156
【０５１８】
７−エチル−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及びチオフェン−２−ボロン酸から、７−エチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンをオフホワイトの固体として生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）d７．６９（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），５．８２（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１９】
実施例１１２
【０５２０】
【化１７６】
0004551401.tif 000157
【０５２１】
６−ヨード−７−（２−メチル−エトキシ）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン及び３−メトキシフェニルボロン酸から、７−（２−メトキシ−エチル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンを明褐色の固体として生成した。ｍ／ｚ＝３６４におけるＣ20Ｈ21Ｎ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０５２２】
スキーム５は、８個のメチル誘導体の合成である。
【０５２３】
【化１７７】
0004551401.tif 000158
【０５２４】
実施例１１３
８−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１、３−ジアミントリフルオロ酢酸塩
【０５２５】
【化１７８】
0004551401.tif 000159
【０５２６】
濃硝酸（１２mL）及び濃硫酸（４０mL）の冷却された（０〜１０℃）混合物に、Chem. Ber.; 14; 1881; 890での記載と同様な方法により調製された１−アセチル−２−メチル−インドリンＸＩＩ（１２．５ｇ、０．０１７mol）を、反応の内部温度が１０〜２０℃に維持されるように小量ずつ加えた。得られた混合物を５〜１０℃で一晩撹拌した。混合物を冷水３００mLにゆっくりと注ぎ、形成された沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、エタノール−６N  ＨＣｌ溶液に再溶解し、３０分間還流下で温めた。得られた溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、溶液のｐＨを１０に調整した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。混合物を濾過し、蒸発させ、粗物質を、カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、２−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＸＩＩＩ  ３．３１ｇ、２６％を得た。ｍ／ｚ＝１７９におけるＣ9Ｈ10Ｎ2Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０５２７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）及びエタノール（１００mL）中の硫酸銀（４．９２ｇ、０．０１５７mol）及びヨウ素（４ｇ、０．００１５７mol）の混合物を、２−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＸＩＩＩ（３．３１ｇ，０．０１５mol）で処理し、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌してから、更なるヨウ素１ｇを加え、撹拌を２時間続けた。得られた反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄してから、真空下で濃縮して、約５０mLの容量にした。この溶液を、１．０Nチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２００mL）で処理した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水及び石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、７−ヨード−２−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＸＩＶを黄色の固体とした。ｍ／ｚ＝３０５におけるＣ9Ｈ9ＩＮ2Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０５２８】
メタノール（１５０mL）中の７−ヨード−２−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＸＩＶ（４．７５ｇ、０．０１５６mol）の溶液を、２５℃で、水（１５０mL）中の塩化アンモニウム（５．２２ｇ、０．０９７６mol）の溶液及び鉄粉末（３ｇ、０．０５３４mol）により処理した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で６時間加熱した。反応混合物を熱いうちにセライトパッドで濾過し、高温メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレンと水に分配した。層を分離し、水層のｐＨを水酸化アンモニウムでｐＨ＝１０に調整した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、５０mLの容量にした。得られた溶液を、ジオキサン中の４．０M塩酸水溶液で処理し、次に２５℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、塩化メチレン及び石油エーテルで洗浄して、７−ヨード−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン塩酸塩ＸＶ（４．３７ｇ、８１％）を灰色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２７５における遊離塩基Ｃ9Ｈ11ＩＮ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０５２９】
メタノール（２００mL）中の７−ヨード−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン塩酸塩ＸＶ（４．３ｇ、１２．３９mmol）の溶液を、２５℃で、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２．８ｇ、１２．３９mmol）により小量ずつ処理した。得られた暗色溶液を真空下で濃縮し、水と塩化メチレンに分配し、ｐＨを水酸化アンモニウムの添加により１０に調整し、有機層を分離し、濾過し、水層を塩化メチレン３×１００mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム及び木炭で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮して容量１００mLにしてから、４．０M  ＨＣｌジオキサン溶液２０mlを加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、形成された沈殿物を濾過により単離し、エーテルで十分に洗浄し、乾燥して、７−ヨード−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン塩酸塩ＸＶＩ（１．９４ｇ、５８％）を灰色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２７３における遊離塩基Ｃ9Ｈ9ＩＮ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０５３０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の７−ヨード−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン塩酸塩ＸＶＩＩ（１．９ｇ、６．１５８mmol）の溶液を、２５℃で、ナトリウムジシアンアミド（１．３７ｇ、１５．３９７mmol）により処理し、次に４５℃で４時間温めた。得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残渣を水（２０mL）で処理した。得られた混合物を２５℃で２．５時間放置し、その間に固体が形成した。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、メタノールに再懸濁し、濾過し、乾燥して、Ｎ″−シアノ−Ｎ−（７−ヨード−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）グアニジンＸＶＩＩＩ（０．８８ｇ、４２％）を明灰色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３３８におけるＣ11Ｈ10ＩＮ5（Ｍ−Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０５３１】
２−メトキシエチルエーテル（２０mL）中のＮ″−シアノ−Ｎ−（７−ヨード−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）グアニジンＸＶＩＩＩ（０．８６ｇ、２．５４mmol）の溶液を１７５℃で２８時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、形成された固体を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をメタノール及びエーテルで粉砕して、褐色の固体を得て、それを濾過により単離し、乾燥して、６−ヨード−８−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンＸＩＸ（１２０mg、１４％）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３４０におけるＣ11Ｈ10ＩＮ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０５３２】
エチレングリコールジメチルエーテル（５．０mL）及びエタノール（２．５mL）中の６−ヨード−８−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンＸＩＸ（２０mg、０．０６mmol）の溶液を、２５℃で、２−チオフェンボロン酸（１１mg、０．０９mmol）、２M炭酸ナトリウム水溶液（２．５mL）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．３mg、０．００２６mmol）により処理した。得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、冷却し、シリカゲルに前吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０，２３０〜４００メッシュ、９０／１０／１  塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）、続いて逆相ＨＰＬＣ（Zorbax２１．２×１００mmＳＢ  Ｃ１８カラム、１５分間、９５／５〜５／９５  水／アセトニトリル、０．０７５％ＴＦＡ勾配）により精製して、８−メチル−６−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミントリフルオロ−酢酸塩ＸＸ（４mg、２５％）を凍結乾燥された固体として得た。ｍ／ｚ＝２９６における遊離塩基Ｃ15Ｈ13Ｎ5Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０５３３】
（Ｂ）同様の方法により下記を得た。
【０５３４】
実施例１１４
【０５３５】
【化１７９】
0004551401.tif 000160
【０５３６】
６−ヨード−８−メチル−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミン、２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸から、８−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ〔３，２−ｆ〕キナゾリン−１，３−ジアミンを凍結乾燥された固体として得た。ｍ／ｚ＝３５８におけるＣ18Ｈ14Ｆ3Ｎ5（Ｍ＋Ｈ）+でのＬＲＭＳ。
【０５３７】
実施例１１５
ＰＴＰ１Ｂのインビトロでの阻害
酵素
ヒトＰＴＰ１Ｂ（１−３２１）をヒトｃＤＮＡライブラリから従来の分子生物学技術を使用してクローンした。ｃＤＮＡ配列は、公開されたヒトＰＴＰ１Ｂ配列（アクセッション番号Ｍ３３６８９）と同一であった。タンパク質を、Barford D. et.al, J. MolBiol (1994) 239, 726-730で記載されたように、大腸菌から発現し、精製した。
【０５３８】
実施例１１６
プロティンチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）アッセイ
プロティンチロシンホスファターゼ活性の測定を、２つの方法のうちの１つを使用して実施した。
ＰＴＰ１Ｂ阻害活性の測定のための第１の方法において、インスリン受容体チロシン自己リン酸化部位１４６（ＴＲＤＩ（ｐＹ）Ｅ）のアミノ酸配列に基づくチロシンリン酸化ペプチドを基質として使用した。反応条件は下記であった。
ＰＴＰ１Ｂ（０．５〜２nM）を、３７．５mMビス−トリス緩衝剤、ｐＨ６．２、１４０mM  ＮａＣｌ、０．０５％ＢＳＡ及び２nM  ＤＴＴを含有する緩衝剤中で、化合物と共に１５分間インキュベートした。反応は５０μMの基質を添加することにより開始させた。室温（２２〜２５℃）で２０分後、反応をＫＯＨにより停止させ、遊離リン酸塩を、以前に記載されたように（Harder et al. 1994 Biochem J. 298; 395）、マラカイトグリーンを使用して測定した。
【０５３９】
プロティンチロシンホスファターゼのパネルにわたる一般的なプロティンチロシンホスファターゼ阻害活性の測定のために第２の方法を使用し、基質（６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリルホスフェート（DiFMUP; Molecular Probes製）をそれぞれの酵素にＫｍで使用した。緩衝条件は、マラカイトグリーンアッセイと同一であった。反応をＫＯＨで停止させた。この場合、脱リン酸化生成物が蛍光になり、蛍光を読みとった。（励起：３６０mM／発光：４６０nM）。
【０５４０】
動態学的試験のため、酵素を使用して反応を開始させ、１０分後に反応を停止させる以外は、同じ緩衝条件を使用した。
【０５４１】
本発明の化合物のＰＴＰ１Ｂ阻害活性のＩＣ50値（μM）は、０．１μM〜５００μM、好ましくは１μM〜１００μMの範囲であった。最も好ましい化合物は、＜３０．０μMのＩＣ50を示した。
【０５４２】
幾つかの化合物とその対応するＩＣ50値の例は下記である。
【０５４３】
【表６】
0004551401.tif 000161
【０５４４】
実施例１１７
グルコース取込アッセイ
アッセイの前の日にＳＫＭＣ培地を、高グルコースＤＭＥＭ、２５mMヘペス（Ｈｅｐｅｓ）、ｐＨ７．０及び２％木炭／デキストランで１９時間処置したＦＳＢに代えた。
【０５４５】
アッセイの朝に細胞を低グルコース（５．５mMグルコース）ＤＭＥＭ、２５mMヘペス、ｐＨ７．０及び０．５％ＢＡＳ中で最大２時間飢餓状態にした。飢餓培地を除去し、１％ＤＭＳ又は最終濃度１、０．１、０．０５、０．０１及び０．０１μMにＤＳＭＯで希釈された試験化合物若しくは豚のインスリンのいずれかを含有する試験培地（１５０mM  ＮａＣｌ、２５mMヘペス、ｐＨ７．０）に代えた。各アッセイポイントを三重に実施した。細胞を３７℃で４５分間インキュベートした。１０μMのサイトカラシンＢ（ＣＢ）を適切なウエルに加えて、活性グルコース輸送（すなわちＧＬＵＴ１＆４）を停止させた。この時点で、２−デオキシ−Ｄ（Ｕ-14Ｃ）グルコース（Amersham、コードＣＦＢ１９５、２００uCi/ml）を最終濃度０．８μCi/mlで全てのウエルに加えた。細胞をインキュベーターにおいて、３７℃で更に４５分間インキュベートした。次に細胞をＰＢＳ（ＲＴ）中で３回、非常に穏やかに洗浄した。次に０．０５％ＮａＯＨ溶液を２０分間室温で加えて、細胞を溶解した。溶解物を、シンチレーション液５mlを含有するシンチレーションバイアルに移し、Beckman LS6500シンチレーションカウンタでカウントした。結果の分析：ＣＢにより得られたカウント（受動グルコース輸送値）をＰＩ（又は化合物）で得られたあらゆる値から減算して、活性グルコース輸送のみを評価した。ＰＩ（又は化合物）の存在下の値を、ＤＭＳＯ（対照）の存在下で得られた値により分割して、倍増を計算した。化合物は、０．０５μMでグルコース取り込みを豚のインスリン反応の少なくとも２５％増加させたとき、活性であると見なされた。
【０５４６】
実施例１１８
ＰＴＰ１Ｂのインビボでの阻害：マウスモデルにおける血中グルコース濃度に対する化合物の効果
【０５４７】
抗糖尿病効果を測定するため、確立されたＩＩ型糖尿病及び肥満のげっ歯類インビボモデルで化合物を試験した。
【０５４８】
食餌誘発肥満Ｃ５７ＢＬ６/Ｊマウス（ＤＩＯマウス）
高脂肪食餌を４〜６か月間維持して、ＩＩ型糖尿病を有するマウスを発生させた（Diabetes vol. 37 Sept 1988）。雄Ｃ５７Ｂ１６/Ｊマウス（週齢３〜４週）を高脂肪食餌に４〜６か月付した。この時期の後、高血糖性及び高インシュリン性になり、４０〜５０ｇの体重となった。ＤＩＯマウス（ｎ＝１０）の体重を計測し、経口処置の２時間前から絶食させた。投与の直前に、尾の一部を切り落とし、尾の静脈から血液を収集して、前投与血中グルコース読み取りを実施した。マウスを、化合物の単回投与（急性）又は１日１回で５日間（亜慢性）のいずれかにより処置した。急性試験では、グルコースを、一般に、処置の２時間後、４時間後、６時間後、８時間後で測定した。化合物は、ビヒクル処置動物と比較して統計的に有意に（ｐ＜０．０５）グルコースを低下させる（＞１５％）ことを示したとき、活性であると見なされた。
【０５４９】
亜慢性（５日間）試験では、マウスをチューブによる栄養補給法で上記記載のように１日１回投与した。５日目に、グルコースを投与前（０時）及び投与２時間後で測定した。インスリン及びトリグリセリドを投与２時間後に測定した。化合物は、ビヒクル処置動物と比較して統計的に有意に（ｐ≦０．０５）グルコース、インスリン及びトリグリセリドを低下させることを示したとき、活性であると見なされた。
【０５５０】
例Ａ
下記の成分を含有する錠剤は常法により製造できる。
成分 １錠当たり
式（Ｉ）の化合物                                  １０．０−１００．０mg
乳糖                                                        １２５．０mg
トウモロコシデンプン                                          ７５．０mg
タルク                                                          ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム                                        １．０mg
【０５５１】
例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                                              ２５．０mg
乳糖                                                        １５０．０mg
トウモロコシデンプン                                          ２０．０mg
タルク                                                          ５．０mg
【０５５２】
実施例Ｃ
注射用液剤は下記の組成を有することができる。
式（Ｉ）の化合物                                                ３．０mg
ゼラチン                                                    １５０．０mg
フェノール                                                      ４．７mg
炭酸ナトリウム                                        最終pHが７になる量
注射液剤用水                                            １．０mlになる量