(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
人工涙として用いるための眼用無菌水溶液を備える眼用溶液であって、活性成分として、ケルダール法により定量した場合に窒素を含まないグリコーゲンを含んでなることを特徴とする眼用溶液。
【請求項２】
前記グリコーゲンの量が０．１〜１２％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする請求項１記載の眼用溶液。
【請求項３】
前記グリコーゲンの量が１〜６％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする請求項２記載の眼用溶液。
【請求項４】
前記グリコーゲンの量が２〜４％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする請求項３記載の眼用溶液。
【請求項５】
抗酸化剤をさらに含んでなることを特徴とする請求項１〜４のうちいずれか1項記載の眼用溶液。
【請求項６】
前記抗酸化剤がタウリンであることを特徴とする請求項５記載の眼用溶液。
【請求項７】
等浸透圧調整可能剤をさらに含んでなることを特徴とする請求項１〜６のうちいずれか1項記載の眼用溶液。
【請求項８】
前記等浸透圧調整可能剤がマンニトールであることを特徴とする請求項７記載の眼用溶液。
【請求項９】
５〜８のｐＨに緩衝されてなることを特徴とする請求項１〜８のうちいずれか1項記載の眼用溶液。
【請求項１０】
ｐＨ６．５〜７．５に緩衝されてなることを特徴とする請求項９記載の眼用溶液。
【請求項１１】
１〜９ｃＰの粘度を有することを特徴とする請求項１〜１０のうちいずれか1項記載の眼用溶液。
【請求項１２】
５ｍｍＨｇより低いコロイド浸透圧を有することを特徴とする請求項１〜１１のうちいずれか1項記載の眼用溶液。
【請求項１３】
前記コロイド浸透圧が３ｍｍＨｇより低いことを特徴とする請求項１２記載の眼用溶液。
【請求項１４】
ベンジルアルコニウムクロライド、チメロサール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベンからなる群より選ばれる保存剤をさらに含んでなることを特徴とする請求項１〜１３のうちいずれか１項記載の眼用溶液。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はグリコーゲン多糖に基づく眼用湿潤剤および潤滑剤に関する。
ある状況下で眼に湿潤剤および潤滑剤溶液を点眼することが示されることは知られている。これらの溶液が自然の涙の機能を模倣するなら、これらの溶液の全てがもっと有益なものとなる。
したがって、この型の湿潤剤および潤滑剤溶液は、自然の涙を模倣する性能が完全には満足できるものではなくても、「人工涙」と呼ばれる。
人工涙は、例えば、乾燥角結膜炎、被爆誘導角膜病、および乾燥目症候群に至る他の状態の症状を緩和するのに使用される。さらに、この人工涙は、コンタクトレンズの使用者、特にハードレンズの場合に有益である。
人工涙に要求される特性の一つは、満足な状態の感覚および新鮮さが充分に長時間継続する必要があることである。
【０００２】
過去には、この目的を達成するために、人工涙は高い粘度を有することが必要と考えられており、かつ、このことはセルロースエステル、ポリエチレングリコール、ポリスチレンスルホナート、またはポリビニル酸等のポリマーを添加することにより達成される。
【０００３】
しかし、このような人工涙は、知られている通り、かなり低い粘度（１〜６ｃＰ）を有する自然の涙液体の性質を満足には模倣していない［Ｊ．Ｍ．Ｔｉｆｆａｎｙ、「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ」１５巻、３７１〜３７６頁、１９９９１年；  Ｈ．Ｂｏｔｎｅｒ，Ｔ．ＷａａｌｅｒおよびＯ．Ｗｉｋ「Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」１６（５）巻、７５５〜７６８頁、１９９０年］。これに加えて、２０ｃＰより高い粘度は、瞼の運動に起因して不快感があると一般には見なされることが示されている（Ｊ．Ｉ．Ｇｒｅａｖｅｓ、Ｏ．ＯｌｅｊｎｉｋおよびＣ．Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ「Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」２（１）巻、１３〜３３頁、１９９２年）。
【０００４】
さらに、４０〜５０ｃＰの過度の粘度は涙管の閉塞を引き起し、かつ患者は目に継続的な異物感を受ける可能性がある（Ｍ．Ａｍｏｒｏｓａ「Ｐｒｉｎｃｉｐｉ  ｄｉ  Ｔｅｃｎｉｃａ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ」（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）３９９頁、１９８３年）。
【０００５】
米国特許第４  ０３９  ６６２号には、この欠点は、デキストランまたはアラビノガラクタンおよびベンジルアルコニウムクロライドを含む低粘度の眼用溶液により克服されると提案している。特に、上記特許は、前記多糖成分単独でかつベンジルアルコニウムクロライド無しでは充分長期間角膜上に吸着されて残ることは不可能であると明記している（コラム３、９〜１３行）。この挙動の説明では、前記特許に記載の多糖粒子は溶液中で静電的な引力によりベンジルアルコニウムクロライドと結合する、と仮定している。これによると、電荷を有する錯体が形成され、これが角膜表面に吸着される巨大分子を生じると考えられる（コラム３、１９〜３７行）。
【０００６】
さらに、上記文献からわかることは、デキストラン水溶液が自然の涙のコロイド浸透圧よりずっと高いコロイド浸透圧を有していることである（Ｆ．Ｊ．ＨｏｌｌｙおよびＥ．Ｄ．Ｅｓｑｕｉｖｅｌ「Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｆ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｔｅａｒｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１巻、３２７〜３３６頁、１９８５年）。人工の涙の物理的性質は自然の涙の物理的性質にできる限り似ている必要があるという原則と対照的であるという事実にもかかわらず、Ｈｏｌｌｙ等はデキストラン基人工涙を患者がより強く受け入れるのは、前記の一層高いコロイド浸透圧に起因するとしている。
【０００７】
今、驚くべきことに、グリコーゲン多糖類は低粘度および低コロイド浸透圧の眼用溶液を提供し、ベンジルアルコニウムクロライドの不存在下においてさえ、好ましいさわやかさ、潤滑効果、湿潤効果を及ぼすことがわかった（表１）。
したがって、本発明の目的は、人工涙として役立つ眼用無菌水溶液であって、活性成分として、ケルダール法により定量した場合に実質的に窒素を含まないグリコーゲン多糖を含んでなることを特徴とする眼用溶液を提供することである。  好ましいグリコーゲン多糖は、特許ＥＰ−Ｂ−０  ６５４  ０４８に従って調製される。
長時間目に残留することを特徴とすることに加えて、グリコーゲン多糖水溶液は濾過されて0.2ミクロンまでにされ、最大12％（ｗ／ｖ）の濃度までの無菌溶液を提供できる。さらに、これらの溶液は低粘度および低コロイド浸透圧を有する。
【０００８】
本発明の眼用溶液中のグリコーゲン多糖の量は、典型的に0.1〜12％（ｗ／ｖ）である。
好ましくは、その量は1〜６％（ｗ／ｖ）である。さらに好ましくは、２〜４％（ｗ／ｖ）である。
【０００９】
本発明の眼用溶液は典型的に１〜９ｃＰの粘度を有する。好ましくは、２〜７ｃＰの粘度を有し、さらに好ましくは２〜６ｃＰの粘度を有する。
本発明の眼用溶液は典型的に５ｍｍＨｇより小さいコロイド浸透圧を有する。好ましくは３ｍｍＨｇより小さいコロイド浸透圧を有する。
さらに、本発明の眼用溶液は、抗酸化剤、緩衝液、該溶液に涙液体と等浸透圧を与える化合物、安定化剤、着色剤その他等の従来からの成分を含み得る。
抗酸化剤の典型例はシステイン、アスコルビン酸、およびタウリンである。さらに、特に後者はその抗フリーラジカル特性のために好ましい。
【００１０】
本発明の眼用溶液中の抗酸化剤の量は、予め選択された組成物に応じて幅広く変動するであろう。タウリンを使用する特定のケースでは、その量は好ましくは0.1〜0.6％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは0.2〜0.4％（ｗ／ｖ）である。
緩衝液の典型例は、ホウ酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、およびリン酸塩緩衝液であり、それらの量は本発明の眼用溶液のｐＨを５〜８に調節するように選択されるであろう。好ましくは、この緩衝液はリン酸塩緩衝液であり、本発明の眼用溶液のｐＨは6.5〜7.5に調整されるであろう。
本発明の眼用溶液が自然の涙液体と等浸透圧であることを確保するのに適した化合物の典型例は、グリセリン、塩化ナトリウム、およびマンニトールである。
【００１１】
本発明の眼用溶液中のこれらの量は予め選択された組成物に応じて幅広く変動するであろう。マンニトールの特定のケースでは、その量は0.5〜３％（ｗ／ｖ）が好ましい。より好ましくは1.5〜２％（ｗ／ｖ）である。
【００１２】
また、本発明の組成物は、ベンジルアルコニウムクロライド、チメロサール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンを含む群から選択される１つまたはそれ以上の保存剤をさらに含み得る。
【００１３】
以下の例において使用されたグリコーゲン多糖はＭｙｔｉｌｕｓ  ｅｄｕｌｉｓまたはＭｙｔｉｌｕｓ  ｇａｌｌｕｓ  ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌｉｓから、ＥＰ−Ｂ−０  ６５４  ０４８に記載された方法を使用して抽出され、さらに以下の特徴を有する。
Ｃ：４４．４４％
Ｎ：無し＊１
還元糖＊２：なし
［α］D 20：１９８±1.0（ｃ＝１、水）
平均表面張力＊３：
３％水溶液（２５℃）：６６．２９ｍＮ／ｍ
６％水溶液（２５℃）：６１．０４ｍＮ／ｍ
３％水溶液（３７℃）：５９．１９ｍＮ／ｍ
６％水溶液（３７℃）：５８．２０ｍＮ／ｍ
ガラスに対する接触角（周囲温度）＊４［水を用いた比較試験では４２°の結果を得た］：
３％水溶液：３２°
６％水溶液：１８°
（注記）
＊１  ケルダール法により定量
＊２  Ｆ．Ｄ．ＳｎｅｌｌおよびＳｎｅｌｌ「Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ａｎａｌｙｓｉｓ」Ｎ．Ｙ．１９５４年、ＩＩＩ巻、２０４頁に準拠して定量
＊３  ラウダ（Ｌａｕｄａ）表面張力計を使用して定量
＊４  Ｆａｃｅ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｎｇｌｅ  Ｍｅｔｅｒ、協和界面化学（株）  Ｎｏｒｄｔｅｓｔ型の接触角測定装置を使用して定量
以下の実施例に基づいて本発明を説明する。これは本発明を限定するものではない。
【００１４】
実施例１
グリコーゲンポリサッカライドを含む眼用溶液の調製(溶液A)
成分 量(g)
グリコーゲン多糖                        ３
D-マンニトール                           1.8
タウリン                                 0.3
第一リン酸ナトリウム H2O                 0.2
第二リン酸ナトリウム 12H2O               1.5
蒸留水 q.s.p                             100ml
18〜25℃にて所定量の水に前述の成分を溶解することによって、上述の眼用溶液を調製した。それから、0.22μmフィルターを使用して生成物を濾過し、調製品を殺菌した。
【００１５】
このようにして調製した溶液(溶液A)を、1mlの容量を持つ単一用途の薬瓶において、0.4ml分量に再分割した。このようにして調製した溶液は、以下の性質を有する。
pH                                 7.18
浸透圧(5)                           272
25℃における濃度(6)(g/mL)           1.024
37℃における濃度(6)(g/mL)           1.016
粘度(7)(cP)                         5
コロイド浸透圧(8)(mmHg)             1.7
無菌状態                           無菌
平均表面張力(3)(m/Nm)
25℃                               61.80
37℃                               61.90
注）(5)Knauer自動浸透圧計装置を使用して決定した。
(6)Ken Da-310M Mettler−Toledo 濃度計を使用して決定した。
(7)Mettler Rheomat Rm-180 rheometerを使用して決定した。
(8)Gonotec Company 由来のOsmomat 050 コロイド浸透圧計装置を使用して決定した。
同じ条件下で、3％w/wデキストラン溶液中のコロイド浸透圧は、16.4 mmHgであった。
【００１６】
実施例２
溶液Bの調製
上記実施例1で述べたものと同様の方法を実施して、2番目の溶液を調製した。2番目の溶液は、
成分 量(g)
グリコーゲン多糖                        ３
マンニトール                             1.8
塩化ナトリウム                           0.070
リン酸緩衝液                             pH7.1〜7.4
蒸留水 q.s.p                             100ml
からなる。
このように調製した溶液は、以下の性質を有する。
無菌状態                           無菌
コロイド浸透圧(8)(mmHg)            1.7
平均表面張力(3)(m/Nm)
25℃                               61.43
37℃                               60.02
注）(3)上述の注(3)で述べたように決定した。
(8)上述の注(8)で述べたように決定した。
【００１７】
実施例３
グリコーゲン多糖を含む眼用溶液の調製(溶液C)
上記実施例1で述べたものと同様の方法を実施し、3番目の溶液を調製した。3番目の溶液は、
成分 量(g)
グリコーゲン多糖                        ３
D-マンニトール                           1.8
タウリン                                 0.3
第一リン酸ナトリウム H2O                 0.2
第二リン酸ナトリウム 12H2O               1.5
蒸留水 q.s.p                             50ml
からなる。
このようにして調製した溶液(溶液C)は、以下の性質を有する。
pH                                 7.30
20℃での濃度(6)(g/ml)               1.02252
無菌状態                           無菌
コロイド浸透圧(8)(mmHg)             1.7
平均表面張力(3)(m/Nm)
25℃                               72.81±1.86
37℃                               69.97±0.39
【表１】
0004485054.tif 000002
注）(3)Ferguson and Kenneyの方法によって、決定した(1932) (Tiffany J.M.,Winter N., Bliss G.,“Curr. Eye Res.”、 8,507-515、1989)。
(4)Tiffanyの方法によって、決定した(1990)(Tiffany J.M.,“Acta Ophtalmol” 68、182−187、1990)。
(6)Ken Da-310M Mettler-Toledo 濃度計を使用して決定した。
【００１８】
実施例４
溶液Eの調製
上記実施例1で述べたものと同様の方法を実施して、4番目の溶液を調製した。4番目の溶液は、
成分 量(g)
グリコーゲン多糖                      １
D-マンニトール                        1.8
タウリン                              0.3
第一リン酸ナトリウム H2O              0.2
第二リン酸ナトリウム 12H2O            1.5
蒸留水 q.s.p                          50ml
からなる。
このようにして調製した溶液(溶液E)は、以下の性質を有する。
pH                                 7.32
20℃での濃度(6)(g/ml)               1.01602
無菌状態                           無菌
平均表面張力(3)(m/Nm)
25℃                               72.94±0.61
37℃                               70.08±0.22
【表２】
0004485054.tif 000003
注）(3)Ferguson and Kenneyの方法によって、決定した(1932) (Tiffany J.M.,Winter N., Bliss G.,“Curr. Eye Res.”、 8、507-515、1989)。
(4)Tiffanyの方法によって、決定した(1990)(Tiffany J.M.,“Acta Ophtalmol” 68、182−187、1990)。
(6)Ken Da-310M Mettler-Toledo 濃度計を使用して決定した。
【００１９】
実施例５
溶液Fの調製
上記実施例1で述べたものと同様の方法で実施して、5番目の溶液を調製した。5番目の溶液は、
成分 量(g)
グリコーゲン多糖                         6
D-マンニトール                           1.8
タウリン                                 0.3
第一リン酸ナトリウム H2O                 0.2
第二リン酸ナトリウム 12H2O               1.5
蒸留水 q.s.p                             50ml
からなる。
このようにして調製した溶液(溶液Ｆ)は、以下の性質を有する。
pH                                 7.38
20℃での濃度(6)(g/ml)               1.03173
無菌状態                           無菌
平均表面張力(3)(m/Nm)
25℃                               73.76±0.91
37℃                               73.66±0.74
【表３】
0004485054.tif 000004
注）(3)Ferguson and Kenneyの方法によって、決定した(1932) (Tiffany J.M.,Winter N., Bliss G.,“Curr. Eye Res.”、 8,507-515、1989)。
(4)Tiffanyの方法によって、決定した(1990)(Tiffany J.M.,“Acta Ophtalmol” 68、182−187、1990)。
(6)Ken Da-310M Mettler-Toledo 濃度計を使用して決定した。
【００２０】
実施例6
溶液Ｇの調製
上記実施例1で述べたものと同様の方法を実施して、6番目の溶液を調製した。6番目の溶液は、
成分 量(g)
グリコーゲン多糖                         9
D-マンニトール                           1.8
タウリン                                 0.3
第一リン酸ナトリウム H2O                 0.2
第二リン酸ナトリウム 12H2O               1.5
蒸留水 q.s.p                             50ml
からなる。
このようにして調製した溶液(溶液Ｇ)は、以下の性質を有する。
pH                                 7.27
20℃での濃度(6)(g/ml)               1.04122
無菌状態                           無菌
平均表面張力(3)(m/Nm)
25℃                               74.37±0.26
37℃                               72.63±0.95
【表４】
0004485054.tif 000005
注）(3)Ferguson and Kenneyの方法によって、決定した(1932) (Tiffany J.M.,Winter N., Bliss G.,“Curr. Eye Res.”、 8,507-515、1989)。
(4)Tiffanyの方法によって、決定した(1990)(Tiffany J.M.,“Acta Ophtalmol” 68、182−187、1990)。
(6)Ken Da-310M Mettler-Toledo 濃度計を使用して決定した。
【００２１】
試験１
活性成分として、デキストラン(1％)及びヒドロキシプロピルメチルセルロース{0.3％}を含む、Alcon Company由来の眼用溶液DacriosolTM
を比較調製品として使用して、溶液Ａと共に二重盲検法を行った。
【００２２】
実験を11人の健康な被験者に行い、2人は、頻繁なコンピューターの使用の結果として両方の目が薄い赤色になった者で、一方、1人はアレルギー性の初期の鼻炎の結果として両方の目が再度赤くなった者であった。
【００２３】
一滴の溶液Aを、各被験者の左目に滴下し、一滴の溶液Dを右目に滴下した。
【００２４】
適用後10〜15分間、被験者は、起点(０−全感覚が無い)から出発した連続90ｍｍの線上を終点(最大又は顕著な感覚)に対して横切って置かれているカードの感覚を述べるように尋ねられた。ミリメーターで表されたスタートから横切る距離はその感覚に対する点数を示す。
【００２５】
以下のパラメーターを考慮した。
ａ）目における満足感、
ｂ）目における鮮明感、
ｃ）湿感、
ｄ）粘度、
ｅ）ヒリヒリ感、
ｆ）痛み、
ｇ）流涙、
ｈ）異物の存在感、
ｉ）視力障害、
ｊ）結膜の赤み。
【００２６】
両方の溶液は、十分許容され、最初の段階後、被験者のいずれも異なる感覚を報告せず、5〜10分後では、溶液Ａがより大きい満足感、鮮明感、湿感、及びより小さい粘度、流涙、結果として、より低い異物の存在感及び視覚障害を誘発するのを証明することは、表１及び２から注目に値するであろう。この本質的評価を、2つの調製品の粘度の測定において行った(溶液Ａに対して2.02ｃＰ及び溶液Ｄに対して7.6ｃＰ)。目の赤みを受けた3人の被験者は、溶液Ａの場合においてこの赤みのより著しい減少を示した。
【００２７】
上記実験は、さらに23人の被験者に及んだ。ここでは再び以下のパラメーターを考慮した。
ａ）目における満足感、
ｂ）目における鮮明感、
ｃ）湿感、
ｄ）粘度、
ｅ）ヒリヒリ感、
ｆ）痛み、
ｇ）流涙、
ｈ）異物の存在感、
ｉ）視力障害、
ｊ）結膜の赤み
この実験は表1及び表2と同様の結果を生じた。
【００２８】
【表５】
0004485054.tif 000006
【００２９】
【表６】
0004485054.tif 000007