(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式：
【化１】
0004426779.tif 000008
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
下記の式：
【化２】
0004426779.tif 000009
（式中、Ｍは、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、及びｐ−クロルベンゼンスルホン酸イオンからなる群から選択される陰イオンを表す）で表される化合物の製造方法であって、請求項１に記載の化合物とアルキル化剤とを反応させる工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、写真材料や医薬品等として有用なロダシアニンの製造用中間体およびそれを用いたロダシアニンの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
写真科学の分野において、ロダシアニン化合物は、例えば米国特許第２，３８８，９６３号、２，４５４，６２９号、２，９４７，６３０号、３，６７４，４９９号、３，９７９，２１３号、３，７９６，７３３号、仏国特許第２，１１７，３３７号、１，４８６，９８７号及び西独特許第２，１４０，３２３号、特開昭５４-１８７２６号公報、同５０-６２４２５号公報、同５１-１０６４２５号公報、同６０-１５３０４１号公報に記載されている化合物と同様に、分光増感色素として使用される素材に属するものである。
【０００３】
また、ロダシアニン化合物の制癌剤としての利用（日本特許第2864188号）が報告されている。脂溶性カチオン化合物であるローダミン１２３が腫瘍蓄積性を示すことが見出され（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,79,5292-5296(1982)）、それが正常細胞と腫瘍細胞のミトコンドリア膜電位差に由来することが報告されている。（J. Biol. Chem., 260, 13844-13850(1985)）。ローダミン１２３はπ電子の非局在化による高い脂溶性を有する1価のカチオン化合物である。
【０００４】
ローダミン１２３と同様な脂溶性１価カチオン化合物であるロダシアニン化合物も腫瘍蓄積性が報告されており、その作用機構はミトコンドリア膜電位の認識であると考えられている（Cancer Research, 56, 544-550(1996)）。このような腫瘍選択性を有する化合物は腫瘍をターゲットにした光化学治療剤や腫瘍イメージング用プローブとして利用することが可能である。上記利用にあたっては色素の吸収・発光特性をそのまま利用することが考えられるが、ロダシアニンの吸収は可視域にあり生体内での散乱や夾雑物の影響を受けやすいため特にin vivoイメージングへの応用は困難である。
【０００５】
また、ロダシアニンをin vivoイメージングに応用する検討、特に高感度で空間分解能に優れるポジトロン放射断層画像撮影法(PET)のトレーサーとして応用する検討はこれまでに報告がない。これは、ポジトロン核種は半減期が短く、ロダシアニン骨格を迅速にポジトロン核種で標識する手法が存在しなかったためである。それゆえ、腫瘍選択性の高い化合物への高速かつ高収率なポジトロン核種の導入法の開発が望まれていた。ロダシアニン色素は一般的には米国特許第２，３８８，９６３号に記載されているアルキル化されたピリジン4級塩を用いる合成法を参考にして容易に合成することができるが、従来の手法では短半減期のポジトロン核種を導入することは不可能である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明の課題は、半減期の短いポジトロン核種を簡便に導入可能なロダシアニンの製造用中間体を提供することにある。また、本発明の別の課題は、上記の製造用中間体を用いたロダシアニンの製造方法を提供することにある。本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行い、上記の特性を有する化合物として、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物を提供することに成功した。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
【化４】
0004426779.tif 000002
（式中、A1は酸素原子、硫黄原子、-N(R3)-、-C(R4)(R5)-、又はセレン原子を示し；A2は酸素原子、硫黄原子、又は-N(R6)を示し；L1、L2、L3、L4、及びL5はそれぞれ独立に置換又は無置換のメチン基を示し；R1、R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立に置換又は無置換のアルキル基を示し；Vはそれぞれ独立に水素原子又は置換基を示し；m及びnはそれぞれ独立に０から２の整数を示し；qは１から４の整数を示す）で表される化合物又はその塩を提供するものである。この発明の好ましい態様によれば、A1及びA2が硫黄原子である上記の化合物又はその塩；及びm及びnがともに０である上記の化合物又はその塩が提供される。
【０００８】
一般式（Ｉ）に包含される特に好ましい化合物として、下記の式で表される化合物又はその塩も提供される。
【化５】
0004426779.tif 000003
【０００９】
また、別の観点からは、本発明により、下記の一般式（II）：
【化６】
0004426779.tif 000004
（式中、R7はアルキル基を示し；Ｍは対イオンを示し；pは分子の電荷を中和するのに必要な数を示し；A1、A2、L1、L2、L3、L4、L5、R1、R2、R3、R4、R5、V、m、n、qは上記と同義である）で表される化合物の製造方法であって、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物とアルキル化剤とを反応させる工程を含む方法が提供される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本明細書において、ある官能基について「置換又は無置換」又は「置換基を有していてもよい」という場合には、その官能基が１又は２以上の置換基を有する場合があることを示しているが、特に言及しない場合には、結合する置換基の個数、置換位置、及び種類は特に限定されない。ある官能基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。本明細書において、ある官能基が置換基を有する場合、置換基の例としては、ハロゲン原子（本明細書において「ハロゲン原子」という場合にはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれでもよい）、アルキル基（本明細書において「アルキル基」という場合には、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、環状アルキル基にはビシクロアルキル基などの多環性アルキル基を含む。アルキル部分を含む他の置換基のアルキル部分についても同様である。また、シクロペンタノヒドロフェナントレイン骨格を有するいわゆるステロイド構造も含む。）、アルケニル基（シクロアルケニル基、ビシクロアルケニル基を含む）、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シリルオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アミノ基（アニリノ基を含む）、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキル及びアリールスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、スルファモイル基、スルホ基、アルキル及びアリールスルフィニル基、アルキル及びアリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール及びヘテロ環アゾ基、イミド基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフィニルオキシ基、ホスフィニルアミノ基、シリル基が挙げられる。
【００１１】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7はそれぞれ独立に置換又は無置換のアルキル基を示す。アルキル基としては炭素数５以下の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が好ましい。より好ましくはメチル基又はエチル基である。置換アルキル基としては、例えばヒドロキシエチル基を用いることができる。A1及びA2としては酸素原子又は硫黄原子が好ましく、最も好ましくは硫黄原子である。L1、L2、L3、L4、及びL5はそれぞれ独立に置換または無置換のメチン基を示すが、無置換のメチン基が好ましい。Vは水素原子または置換基を表す。Vが置換基である場合、置換基としては上記に例示した置換基を用いることができる。Vは１個ないし４個存在可能であるが、そ（れら）の結合位置は特に限定されず、ベンゼン環上の任意の位置に結合可能である。Vが示す置換基が複数個存在する場合、それぞれの置換基の種類は同一でも異なっていてもよいVが水素原子、ハロゲン原子、炭素数３以下のアルキル基、又は炭素数３以下のアルコキシ基であることが好ましく、さらに好ましくは水素原子又はハロゲン原子である。m及びnはそれぞれ独立に０から２の整数を示す。mが２である場合にはL1-L2で表される部分構造が２つ存在するが、この部分構造は互いに同一でも異なっていてもよい。また、nが２の場合にはL4-L5で表される部分構造が２つ存在するが、この部分構造は互いに同一でも異なっていてもよい。m及びnがそれぞれ独立に0から1の場合が好ましく、m及びnがともに０の場合が最も好ましい。
【００１２】
以下に一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の具体例を示すが、本発明の化合物は下記の例に限定されることはない。
【化７】
0004426779.tif 000005
【００１３】
一般式（Ｉ）で表される化合物は塩として存在する場合もある。塩の種類は特に限定されず、例えば、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれであってもよい。一般式（II）で表される化合物において、Ｍが示す対イオンは陽イオンでも陰イオンでもよく、陽イオンとしてはナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオンなどのアルカリ金属イオン、テトラアルキルアンモニウムイオン、ピリジニウムイオンなどの有機イオンが挙げられる。陰イオンは無機陰イオンあるいは有機陰イオンのいずれであっても良く、ハロゲン陰イオン（例、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン）、置換アリールスルホン酸イオン（例、p-トルエンスルホン酸イオン、p-クロルベンゼンスルホン酸イオン）、アリールジスルホン酸イオン（例、1,3-ベンゼンジスルホン酸イオン、1,5-ナフタレンジスルホン酸イオン）、アルキル硫酸イオン（例、メチル硫酸イオン）、硫酸イオン、チオシアン酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、ピクリン酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオンなどが挙げられる。また、Ｍは水素イオンでもよい。Ｍとしては有機陰イオンが好ましく、さらに好ましくはハロゲン陰イオン又は置換アリールスルホン酸イオンである。
【００１４】
一般式（Ｉ）又は（II）で表される本発明の化合物は１以上の不斉中心を有する場合があり、不斉中心に基づく光学活性体またはジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。純粋な形態の任意の立体異性体、任意の立体異性体の混合物、ラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物はオレフィン性の二重結合を有する場合があるが、その配置はＥ又はＺのいずれであってもよく、両者の混合物として存在していてもよい。本発明の化合物は互変異性体として存在する場合もあるが、任意の互変異性体、またはそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに本発明の化合物又は塩の形態の化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合もあるが、このような場合も本発明の範囲に包含される。
【００１５】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば一般式（II）で表される色素化合物の製造用中間体として有用である。一般式（II）で表される化合物は、一般式（I）で表される化合物とアルキル化剤とを反応させることにより製造することができる。アルキル化剤の種類は特に限定されず、任意のアルキル化剤を用いることができる。また、サイクロトロンにより発生させたポジトロン核種（例えば11C、18Fなど）を含むアルキル化剤（例えば11CH3I、11CH3OSO2CF3、パラ位18F置換ベンジルハライドなど）、あるいはその他の放射性同位体原子（例えば123I、125Iなど）を置換基として有するアルキル化剤を用いることもできる。
【００１６】
アルキル化反応は無溶媒又は溶媒の存在下で行うことができる。溶媒の種類は反応物および生成物に無作用であれば制限はないが、例えば、ハロゲン化アルカン類（例えば四塩化炭素、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロロエタン）、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール）、アミド類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、Ｎーメチルピロリドン）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、ｎーブチロニトリル）、エーテル類（例えばエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、テトラヒドロフラン）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、不飽和炭化水素類（例えばトルエン、キシレン、ベンゼン）、飽和炭化水素類（例えばヘキサン、オクタン）、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン）、エステル類（例えば酢酸エチル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル）、水または水と前記の有機溶媒との混合溶媒（水と有機溶媒の容積比は水１に対して有機溶媒１乃至１００が好ましい）などを挙げることができる。好ましくはアミド類、ニトリル類、エーテル類、ジメチルスルホキシド、スルホランであり、さらに好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎーメチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドである。
【００１７】
アルキル化反応は０℃から溶媒またはアルキル化剤の沸点までの範囲で行うことができる。好ましくは０℃から２００℃であり、より好ましくは２０℃から１５０℃の範囲である。アルキル化に際しては、一般式（Ｉ）で表される化合物に対してアルキル化剤を１．０〜２０．０倍モルの範囲で用いることができるが、通常は２倍モル程度用いることが好ましいアルキル化反応を密閉容器内で高温高圧条件のもとに行うことも可能である。
【００１８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１：化合物１の合成
【化８】
0004426779.tif 000006
【００１９】
（化合物１ｂの合成）
化合物１a（６．０７ｇ、２０mmol）、３-エチルチアゾリジン-４-オン-２-チオン（３．３ｇ、２０mmol）をアセトニトリル２０mlに加え、水冷してトリエチルアミン（５．６ml、４０mmol）を滴下し、続いて室温にて２時間攪拌した。析出した結晶を吸引濾過し、アセトニトリル（２０ml）とメタノール（２０ml）で洗浄して１ｂの粗結晶5.8ｇを得た。粗結晶をメタノール（３０ml）とアセトン（１５ml）の混合溶媒に懸濁させ、15分間加熱還流した後に結晶をろ過して化合物１ｂ（５．７ｇ、９２％、黄色結晶）を得た。
ＮＭＲケミカルシフト DMSO-d6  ＴＭＳ標準
δ  7.93 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.52 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.0Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.2Hz, 3H)
【００２０】
（化合物１ｃの合成）
化合物１ｂ（３．１ｇ、１０mmol）、ｐ-トルエンスルホン酸メチル（５．６ｇ、３０mmol）およびジメチルホルムアミド（５ml）の混合溶液を１３０℃にて２．５時間攪拌した。室温に冷却後、アセトン（４０ml）を加え水冷下３０分攪拌した後、生じた結晶を吸引濾過し、アセトン（２０ml）で２回洗浄し乾燥して化合物１ｃ（４．６ｇ、９３％、黄色結晶）が得られた。
ＮＭＲケミカルシフト DMSO-d6  ＴＭＳ標準
δ8.20 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 4.30 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.34 (t, 3H)
【００２１】
（化合物１ｄの合成）
2-メチルピリジン（４．７g、５０mmol）とN―ブロモメチルスクシンイミド（１２．０g、５０mmol）をトルエン２０mlに加え、１００℃にて１時間攪拌した。生じた結晶を濾過し、アセトン（１００ml）で３回洗浄して化合物１ｄ（１２．２g、７３％）を得た。
ＮＭＲケミカルシフト DMSO-d6  ＴＭＳ標準
δ 9.20 (d, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.18-7.80 (m, 6H), 6.38 (s, 2H), 3.00 (s, 3H)
【００２２】
（化合物１eの合成）
化合物１ｃ（２．５g、５mmol）と化合物１ｄ（１．７g、５mmol）をアセトニトリル（２５ml）に加え、７０℃に加熱してトリエチルアミン（２．１ml、１５mmol）を滴下した。７０℃で３時間攪拌した後に室温に戻し、酢酸エチル（３０ml）を加えて生じた結晶を濾過した。粗結晶をメタノール（７ml）と塩化メチレン（７ml）に溶解させ、酢酸エチル（３０ml）を加えて再沈殿させることで化合物１e（１．５g、５０％）を得た。
ＮＭＲケミカルシフト DMSO-d6  ＴＭＳ標準
δ 8.89 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.08-7.83 (m, 6H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.28 (s, 0.39H, PTS塩13mol%含有に由来), 1.29 (t, 3H)
化合物1eは対イオンが臭素イオンとp-トルエンスルホン酸(PTS)イオン混合物となるが、上記NMRより、臭素イオン/PTSイオンが87/13（モル比）であることがわかった。
【００２３】
（化合物１の合成）
化合物１e（０．５g、０．８mmol）を塩化メチレン（５ml）とメタノール（１５ml）の混合溶媒に溶解させ、２０％アンモニア水（１ml）を加えて室温で1時間攪拌した。析出してきた黄色結晶を濾過し、メタノール（５ml）で洗浄して化合物１（０．２３g、７８％）を得た。
ＮＭＲケミカルシフト DMSO-d6  ＴＭＳ標準
δ 8.53 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (t, 1H) 7.41-7.32 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (q, 2H), 1.20 (t, 3H)
【００２４】
例２：化合物１のアルキル化
下記のスキームに示した方法で化合物１をアルキル化して色素１を合成した。
【化９】
0004426779.tif 000007
【００２５】
化合物１（１００mg、０．２７mmol）をN,N-ジメチルアセトアミド（１ml）に溶解し、p-トルエンスルホン酸メチル（０．５g、２．７mmol）を加えて１４０℃にて3分間加熱した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾過してメタノール（５ml）で洗浄して色素１（１３０mg、８５％）を得た。
ＮＭＲケミカルシフト DMSO-d6  ＴＭＳ標準
δ 8.63 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.02 (d, 1H) 7.84 (d, 1H), 7.58 (d, 1H) 7.52-7.20 (m, 5H), 7.11 (d, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)
【００２６】
実施例３：化合物１のアルキル化による色素合成
化合物１（１００mg、０．２７mmol）とヨウ化メチル（１ml）を封菅容器中で８０℃にて5分間加熱した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾過してメタノール（５ml）で洗浄して色素１（１３０mg、８５％）を得た。
ＮＭＲケミカルシフト DMSO-d6  ＴＭＳ標準
δ 8.63 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.02 (d, 1H) 7.84 (d, 1H), 7.58 (d, 1H) 7.52-7.20 (m, 5H), 7.11 (d, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)
同様にして、例示の化合物２から１１を合成し、対照として米国特許第２，３８８，９６３号に記載されている合成法で化合物１から１２を製造した。いずれの化合物についても、アルキル化反応による本発明の方法により、対照の方法に比べてより高い収率で簡便に目的物を製造することができた。
【００２７】
【発明の効果】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、ロダシアニン色素の簡便かつ効率的な製造を可能にする製造用中間体として有用である。本発明の方法によれば、原料化合物である一般式（Ｉ）の化合物から極めて簡便かつ高収率でトラシアニン色素を製造することができ、反応は数分程度で終了することから、例えば、短半減期のポジトロン核種の製造方法として極めて有用である。