(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004538993.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていても良く、置換基を有していても良いメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、ナフチル基、又はアントリル基である。なお、これらの基は各種異性体を含み、当該置換基としては、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基である。Ｍは、アルカリ金属原子、水素原子又は炭化水素基を示す。）で示されるβ−ケトエノール誘導体に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴とする、一般式（２）
【化２】
0004538993.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記同義である。）で示されるβ−ケトニトリル誘導体の製法。
【請求項２】
Ｍが、アルカリ金属原子である請求項１記載のβ−ケトニトリル誘導体の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬・農薬等の合成原料として有用なβ-ケトニトリル誘導体の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、β-ケトニトリル誘導体の製法としては、式（３）
【０００３】
【化３】
0004538993.tif 000002
【０００４】
で示されるように、2-ベンゾイルプロピオンアルデヒドにヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させて4-メチル-5-フェニルイソオキサゾールとした後、次いで、塩基で開環させることにより2-ベンゾイルプロピオニトリルを合成している（薬学雑誌、79,267(1959)）。しかしながら、この方法では、一旦環化させた後に開環させるため、反応操作及び後処理が繁雑となる等、工業的な製法としては問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、β-ケトエノール誘導体から簡便な方法によりβ-ケトニトリル誘導体を製造する、工業的に好適なβ-ケトニトリル誘導体の製法を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、一般式（１）
【０００７】
【化４】
0004538993.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていても良く、置換基を有していても良いメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、ナフチル基、又はアントリル基である。なお、これらの基は各種異性体を含み、当該置換基としては、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基である。Ｍは、アルカリ金属原子、水素原子又は炭化水素基を示す。）で示されるβ−ケトエノール誘導体に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴とする、一般式（２）
【０００９】
【化５】
0004538993.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、前記同義である。）
で示されるβ-ケトニトリル誘導体の製法によって解決される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において、一般式（１）で示されるβ-ケトエノール誘導体のＲ1及びＲ2は、同一又は異なっていても良く、反応に関与しない基を示すが、特に、置換基を有していても良いアルキル基又はアリール基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基、アントリル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は各種異性体を含む。
【００１２】
前記の置換基としては、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等のアルコキシル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。なお、置換基の数や位置は特に限定されない。
【００１３】
一般式（１）において、Ｍは、アルカリ金属原子、水素原子又は炭化水素基を示すが、具体的には、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等のアルカリ金属原子；水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭化水素基（これらの炭化水素基は各種異性体を含む）が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属原子である。
【００１４】
なお、本発明の反応において使用されるβ-ケトエノール誘導体は、ケトン化合物とギ酸エステルから容易に合成出来る化合物である（例えば、J.Heterocyclic.Chem.,24,351(1987)）。
【００１５】
本発明の反応において使用されるヒドロキシルアミン-Ｏ-スルホン酸は、遊離のヒドロキシルアミン-Ｏ-スルホン酸（水和物も含む）だけでなく、その水溶液として使用しても良い。
【００１６】
前記ヒドロキシルアミン-Ｏ-スルホン酸の使用量は、β-ケトエノール誘導体1molに対して、好ましくは0.5〜20mol、更に好ましくは0.8〜10molである。
【００１７】
本発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。使用される溶媒は反応に関与しないものならば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N'-ジメチル-2-イミダゾリドン等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類、水とアルコールの混合溶媒が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１８】
前記溶媒の使用量は、溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、β-ケトエノール誘導体1gに対して、好ましくは0.1〜1000ml、更に好ましくは1〜100mlである。
【００１９】
本発明の反応は、例えば、不活性ガスの雰囲気にて、β-ケトエノール誘導体、ヒドロキシルアミン-Ｏ-スルホン酸及び溶媒を混合して、攪拌する等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは0〜200℃、更に好ましくは5〜100℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２０】
本発明の反応によって得られるβ-ケトニトリル誘導体は、反応終了後、例えば、中和、抽出、濃縮、濾過等の処理を行った後に、再結晶、晶析、蒸留、カラムクロマトグラフィー等のよる一般的な方法によって単離・精製される。
【００２１】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２２】
参考例１（2-メチル-3-オキソブチルアルデヒドのナトリウム塩の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積500mlのフラスコに、窒素雰囲気にて、ナトリウムメトキシド32.41g(0.60mol)、トルエン300ml及びエタノール48mlを加えた。次いで、反応液を0〜5℃に維持して攪拌しながら、2-ブタノン43.27g(0.60mol)及びギ酸エチル45.79g(0.62mol)の混合液をゆるやかに滴下し、同温度で2時間、更に室温まで昇温して15時間反応させた。反応終了後、濾過し、濾過物を乾燥して、無色粉末として2-メチル-3-オキソブチルアルデヒドのナトリウム塩53.76gを得た(単離収率：73％)。
2-メチル-3-オキソブチルアルデヒドのナトリウム塩の物性値は以下の通りであった。
【００２３】
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))；1.39(3H,s)、1.88(3H,s)、9.07(1H,s)
【００２４】
実施例１（3-シアノ-2-ブタノンの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積300mlのフラスコに、参考例１の方法と同様に合成した2-メチル-3-オキソブチルアルデヒドのナトリウム塩36.63g(0.30mol)及び水100mlを加えた。次いで、反応液を5〜10℃に維持して攪拌しながら、ヒドロキシルアミン-Ｏ-スルホン酸37.32g(0.33mol)を水60mlに溶解させた水溶液をゆるやかに滴下し、室温で6時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル150mlで２回抽出した。有機層を取り出し、有機層をガスクロマトグラフィー（内部標準法）で分析したところ、3-シアノ-2-ブタノンが21.80g(反応収率：75％)生成していた。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として3-シアノ-2-ブタノン19.50gを得た(単離収率：67％)。
3-シアノ-2-ブタノンの物性値は以下の通りであった。
【００２５】
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))；1.50(3H,d)、2.38(3H,s)、3.60(1H,q)
【００２６】
実施例２（3-シアノ-2-ブタノンの合成）
実施例１において、抽出溶媒を酢酸エチルから1,2-ジクロロエタンに変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。抽出した有機層（1,2-ジクロロエタン層）をガスクロマトグラフィー（内部標準法）により分析したところ、3-シアノ-2-ブタノンが22.10g(反応収率：76％)生成していた。
【００２７】
参考例２（2-メチル-3-オキソブチルアルデヒドの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのフラスコに、参考例１と同様な方法で合成した2-メチル-3-オキソブチルアルデヒドのナトリウム塩12.2g(0,10mol)及び水40mlを加えた。次いで、反応液を10℃に維持して攪拌しながら、濃塩酸8.3mlをゆるやかに滴下した。反応終了後、塩化メチレン50mlを加え、有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色粉末として2-メチル-3-オキソブチルアルデヒド7.0gを得た(単離収率：70％)。
2-メチル-3-オキソブチルアルデヒドの物性値は以下の通りであった。
【００２８】
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))；1.80(3H,d)、2.14(3H,s)、7.70〜7.80(1H,m)、14.65(1H,d)
【００２９】
実施例３（3-シアノ-2-ブタノンの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積300mlのフラスコに、参考例２の方法と同様に合成した2-メチル-3-オキソブチルアルデヒド30.10g(0.30mol)及び水100mlを加えた。次いで、反応液を5〜10℃に維持して攪拌しながら、ヒドロキシルアミン-Ｏ-スルホン酸37.32g(0.33mol)を水60mlに溶解させた水溶液をゆるやかに滴下し、室温で6時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル150mlで２回抽出した。有機層を取り出し、有機層をガスクロマトグラフィー（内部標準法）で分析したところ、3-シアノ-2-ブタノンが19.80g(反応収率：67％)生成していた。
【００３０】
参考例３（2-エチル-3-オキソブチルアルデヒドのナトリウム塩の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積500mlのフラスコに、窒素雰囲気にて、ナトリウムメトキシド32.41g(0.60mol)、トルエン300ml及びエタノール48mlを加えた。次いで、反応液を0〜5℃に維持して攪拌しながら、2-ペンタノン51.68g(0.60mol)及びギ酸エチル45.79g(0.62mol)の混合液をゆるやかに滴下し、同温度で2時間、更に室温まで昇温して15時間反応させた。反応終了後、濾過し、濾過物を乾燥して、無色粉末として2-エチル-3-オキソブチルアルデヒドのナトリウム塩21.30gを得た(単離収率：26％)。
2-エチル-3-オキソブチルアルデヒドのナトリウム塩の物性値は以下の通りであった。
【００３１】
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))；0.72(3H,t)、1.87(3H,s)、2.02(2H,q)、9.00(1H,s)
【００３２】
実施例４（3-シアノ-2-ペンタノンの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積300mlのフラスコに、参考例３の方法と同様に合成した2-エチル-3-オキソブチルアルデヒドのナトリウム塩40.83g(0.30mol)及び水100mlを加えた。次いで、反応液を5〜10℃に維持して攪拌しながら、ヒドロキシルアミン-Ｏ-スルホン酸37.32g(0.33mol)を水60mlに溶解させた水溶液をゆるやかに滴下し、室温で6時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル200mlで２回抽出した。有機層を取り出し、有機層をガスクロマトグラフィー（内部標準法）で分析したところ、3-シアノ-2-ペンタノンが25.00g(反応収率：75％)生成していた。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として3-シアノ-2-ペンタノン24.30gを得た(単離収率：73％)。
3-シアノ-2-ペンタノンの物性値は以下の通りであった。
【００３３】
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))；0.97(3H,t)、1.95〜2.22(2H,m)、2.26(3H,s)、4.02〜4.12(1H,m)
【００３４】
【発明の効果】
本発明により、β-ケトエノール誘導体から簡便な方法によりβ-ケトニトリル誘導体を製造する、工業的に好適なβ-ケトニトリル誘導体の製法を提供することが出来る。