(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；
１−(４−ブロモ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン；および
１−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
請求項１に記載の１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
請求項１に記載の１−(４−ブロモ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
請求項１に記載の１−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、４−アリール−２(１Ｈ)−キナゾリノン誘導体およびアリール−(２−アミノ−フェニル)−メタノン誘導体ならびにそれらの薬学的使用に関する。
【０００２】
４−アリール−２(１Ｈ)−キナゾリノン誘導体および２−置換−４−アリール−キナゾリン誘導体は、ＰＴＨ(副甲状腺ホルモン)放出のプロモーターの使用と共に、我々の同時継続国際特許出願ＷＯ０２／１０２７８２に記載されている。
【０００３】
我々は、本発明により、ＰＴＨ放出プロモーターとしての活性を有する、さらなる新規４−アリール−２(１Ｈ)−キナゾリノン誘導体およびアリール−(２−アミノ−フェニル)−メタノン誘導体を合成した。
【０００４】
したがって、本発明は、式Ｉ
【化１】
0004485956.tif 000002
の化合物であり、式中、
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＯＨ、ＳＨ、ハロ、ＮＯ２、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイル、シクロアルキル、低級アルキルスルホン、低級アルキルスルホキシドまたはアミノ)からなる群から独立して選択される１から３置換基であり；
Ｒ２はハロ、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたは低級アルコキシ)からなる群から選択される１から３置換基であり；
Ｒ３は
Ａ)シクロアルキル、低級アルキレン、低級アルキル、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、低級アルキル−カルボキシレート、ＯＨ、低級アルコキシまたは−Ｏｘ−(ＣＨ２)ｙ−ＳＯｚ−低級アルキル(ここで、ｘは０または１であり、ｙは０、１または２であり、そしてｚは０、１または２である)から選択される、１から３置換基で所望により置換されている低級アルキルであるか；または
Ｂ)
ａ. −Ｏｘ−(ＣＨ２)ｙ−ＳＯｚ−低級アルキルまたは−Ｏｘ−(ＣＲ、Ｒ')ｙ−ＣＯＯ−Ｒ”｛ここで、ｘ、ｙおよびｚは上記で定義の通りであり、そしてＲ、Ｒ'またはＲ”はＨまたは低級アルキルである(好ましくはｘ＝０、ｙ＝１、Ｒ、Ｒ'およびＲ”＝Ｈである)｝でモノ−またはジ−(好ましくはモノ−)置換されている、
ｂ. モルホリノ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりＮ−低級アルキル置換されているアリールアミノ−低級アルコキシからなる群から選択される１または２置換基で置換されている、
ｃ. ２位を低級アルコキシ−、ヒドロキシ−低級アルコキシ−または低級アルコキシ−低級アルコキシで置換されている、
ｄ. その−ＣＨ２−基を置換されている
ベンジルであるか；または
Ｃ)所望により置換されている(アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、ヘテロアリールメチルまたは４−ヘテロアリールベンジル)であるか；または
Ｒ１が２置換基であり、その中の一方がＯＨで、好ましくは６位でありかつ他方が所望により置換されている(低級アルキル、シクロアルキル−低級−アルキルまたは低級アルケニル)で、好ましくは５位であるとき、Ｒ３はＨまたは所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはカルボニル低級アルキル)であるか；または
Ｒ１が２−プロピニルオキシでありかつＲ２がイソプロピルであるとき、Ｒ３はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばＣＦ３からなる群から選択される１から３置換基で置換されているベンジルであるか；または
Ｒ１が２−プロピニルオキシでありかつＲ２がイソプロピルであるとき、Ｒ３はまたＯＨで置換されかつ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される第二および所望により第三置換基で置換されているベンジルであるか；または
Ｒ１が２−プロピニルオキシでありかつＲ２がシクロプロピルであるとき、Ｒ３はまた所望により置換されている低級アルキルまたはベンジル(好ましくはＲ３はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される１から３置換基で置換されているベンジルである)であるか；または
ＹがＳでありかつＲ１がメトキシ以外の上記で定義のものであるとき、Ｒ３はまた所望により置換されているベンジルであるか；または
４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３,４−ジアミノ−ベンジル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−ベンジル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン；１−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンまたは１−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンからなる群から選択されるであるか；または
それらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である化合物を提供する。
ただし、
ＹがＯでありかつＲ３が低級アルキルまたはシクロアルキルであるとき、Ｒ３はイソプロピルまたはシクロペンチルではなく；または
該式Ｉの化合物は４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−ピリジン−３−イルメチル−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−ピリジン−２−イルメチル−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、１−(６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−(５−ニトロ−フラン−２−イルメチル)−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オンまたは１−[２−(１.Ｈ.−インドール−２−イル)−エチル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−フェネチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、メタンスルホン酸２−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−フェニルエステルまたは酢酸２−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−１−フェニル−エチルエステル、５−アリル−６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−トリル)−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−エチル−４−(ｏ−トリル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−トリル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−フルオロフェニル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｍ−クロロフェニル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−クロロフェニル)−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キナゾリノンではない。
【０００５】
上記および本明細書の他の場所で、下記の用語は下記に示す意味を有する：ハロまたはハロゲンはＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを意味する。有機ラジカルまたは化合物に関する“低級”なる言及は、分枝または非分枝の、７つまで(７つを含む)、好ましくは４つまで(４つを含む)および有利には１つまたは２つの炭素原子を含むものを意味する。
【０００６】
低級アルキル基は分枝または非分枝でありかつ１から７炭素原子、好ましくは１−４炭素原子を含む。低級アルキルは；例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルイソブチルまたは３級ブチルを意味する。ハロ−置換低級アルキルは、６つまでのハロ原子で置換されたＣ１−Ｃ７低級アルキルを意味する。低級アルコキシ基は、分枝または非分枝でありかつ１から７炭素原子、好ましくは１−４炭素原子を含む。低級アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは３級ブトキシを意味する。低級アルケン、アルケニルまたはアルケニルオキシ基は、分枝または非分枝でありかつ２から７炭素原子、好ましくは１−４炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。低級アルケン、低級アルケニルまたは低級アルケニルオキシは、例えばビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルおよびそれらのオキシ等価物を含む。低級アルキン、アルキニルまたはアルキニルオキシ基は、分枝または非分枝であり、かつ２から７炭素原子、好ましくは１−４炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む。低級アルキンまたはアルキニルは、例えばエチニル、プロプ−１−イニル、プロパルギル、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニルおよびそれらのオキシ等価物を含む。(本明細書の記載において、酸素含有置換基、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニルなどは、その硫黄含有相当物、例えばチオアルコキシ、チオアルケニルオキシ、チオアルキニルオキシ、チオカルボニル、スルホン、スルホキシドなどを含む)。
【０００７】
アリールは炭素環式またはヘテロ環式アリールを意味する。炭素環式アリールは、単環式、二環式または三環式アリール、例えばフェニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキレンジオキシおよびオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン；または１−または２−ナフチルからなる群から選択される１、２または３ラジカルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されているフェニル；または１−または２−フェナントレニルを意味する。低級アルキレンジオキシはフェニルの２つの隣接炭素原子に結合した２価置換基、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを意味する。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレンはまたフェニルの２つの隣接炭素原子に結合した２価置換基、例えばオキシエチレンまたはオキシプロピレンを意味する。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン−フェニルの例は、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。
【０００８】
炭素環式アリールとして好ましいのは、ナフチル、フェニルまたは、低級アルコキシ、フェニル、ハロゲン、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニル、とりわけフェニルまたは、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルでモノ−またはジ−置換されたフェニル、そして特にフェニルである。
【０００９】
ヘテロ環式アリールは単環式または二環式ヘテロアリール、例えばピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾチアジアゾリル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または上記のように置換された、とりわけモノ−またはジ−置換された、これらのラジカルである。
【００１０】
好ましくは、ヘテロ環式アリールはピリジル、ピリミジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾチアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または上記のように置換された、とりわけモノ−またはジ−置換された、これらのラジカルである。
【００１１】
シクロアルキルは、３から１０環炭素を含み、所望により低級アルキルで置換されている飽和環状炭化水素であり、有利には所望により低級アルキルで置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００１２】
Ｒ１は１から３置換基を意味し得る；しかし、より好ましく１または２置換基を意味する。本Ｒ１置換基は、５位、６位、７位または８位の任意の位置に存在し得る；例えば、５位、６位または７位で、例えばＲ１が２置換基を意味するとき、これらは５位と６位または６位と７位に存在し得る。好ましくはＲ１置換基の一方は６位である。所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイルまたはアミノ)としてのＲ１は、ハロ、例えばＣｌ、低級アルキル、例えばエチルまたはメチル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはシアノからなる群から独立して選択される１または２置換基により置換され得る。
【００１３】
特定の態様において、Ｒ１は２置換基であり、その一方がＯＨで、好ましくは６位であり、かつ他方が所望により置換されている(低級アルキル、シクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニル)、例えばエチル、プロピル、シクロプロピルメチルまたはアリルで、好ましくは５位である。
【００１４】
Ｒ１に関する特に好ましい意味は以下のものである：プロパルギルオキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、２−クロロエトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、シクロプロピルメトキシ、３−クロロプロポキシ、２−メチル−アリルオキシ、ｎ−ブトキシ、アリル、アミノ、アセトニトリルオキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、プロパルギルアミノまたはアリルアミノ；特に、例えば、実施例中に後記のもの。
【００１５】
Ｒ２はハロ、所望により置換されている(低級アルキルまたはアミノ)(ここで、低級アルキルは好ましくは非置換であり、例えば分枝鎖低級アルキルであり、そしてアミノは好ましくは低級アルキルでモノ−またはジ−置換されている)からなる群から選択される、２位または３位またはより好ましくは４位の、１、２または３置換基；例えば、１置換基を意味する。
【００１６】
Ｒ２に関する好ましい意味は：メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルまたはクロロを含む。最も好ましくはＲ２は４位のイソプロピルである。
【００１７】
−Ｏｘ−(ＣＨ２)ｙ−ＳＯｚ−低級アルキルにより置換されているアルキルとしてのＲ３は、−ＳＯｚ−低級アルキル、例えば−Ｓ−低級アルキルで置換できる。
【００１８】
−Ｏｘ−(ＣＨ２)ｙ−ＳＯｚ−低級アルキルでモノ−またはジ−(好ましくはモノ−)置換されているベンジルとしてのＲ３は、−ＳＯｚ−低級アルキルでモノ−置換されているベンジル、例えば−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ３または−Ｓ(Ｏ２)−ＣＨ３であり得る。
【００１９】
ベンジルとしてのＲ３は、その−ＣＨ２−基を、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、例えばメチルまたは低級アルコキシ、例えばメトキシからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換できる。
【００２０】
所望により置換されている(アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、ヘテロアリールメチルまたは４−ヘテロアリールベンジル)としてのＲ３は、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＳＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、所望によりハロ−置換アリール、所望によりオキソ−置換ピロリジニルまたは−Ｘ−Ａ−Ｚ
〔ここで、
−Ｘ−は−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ５−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２−ＮＲ５−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ２)−、−ＣＨ２−Ｓ−、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)−、−ＣＨ２Ｓ(Ｏ２)−、−ＳＯ−ＮＲ５−、−ＳＯ２−ＮＲ５−、−ＮＲ５−ＣＯ−、ＮＲ５Ｓ(Ｏ)−、ＮＲ５Ｓ(Ｏ２)−または−Ｏ−ＣＯ−であり、そしてＲ５はＨまたは所望により置換されている(低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール低級アルキルまたは所望によりモノ−またはジ−低級アルキル−置換されているアミノ低級アルキルである)であり、
−Ａ−は、
所望により１つまたはそれ以上、例えば４つまで、好ましくは１つ、２つまたは３つの−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−で中断されているＣ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ３−Ｃ８アルキル、または
ＨＯ−(低級アルコキシ)ｐ−、例えばＨＯ(エトキシ)ｐまたは低級アルコキシ−(低級アルコキシ)ｐ−、例えばメトキシ−(エトキシ)ｐであり、そしてｐは１から１０(１０を含む)、好ましくは１から４(４を含む)の整数であり、そして
ＺはＨ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ５'、−Ｎ＋Ｒ５Ｒ５'Ｒ５”、−ＣＯＯＨ、イミダゾリル、所望によりＲ５置換されている−ピペラジニル、−ＣＨ(ＣＯＯＨ)２、−ＳＯ３−、−ＮＲ５−(ＣＨ２)ｎ−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ５'、−ＮＲ５−(ＣＨ２)ｎ−ＣＨ２−ＯＲ５、モルホリノまたはテトラヒドロピラニルであり、
ここで、Ｒ５、Ｒ５'およびＲ５”は独立してＨまたは所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルまたはアリール低級アルキル、例えばインドリルエチル)であるか、または
Ｒ５、Ｒ５'またはＲ５”は、結合して、３から８環原子を含み、その中の１つまたはそれ以上がＯ、Ｓまたは−ＮＲ５−(ここで、Ｒ５は上記で定義の通りである)からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子であり得る、所望により置換されているＮ−ヘテロ環式環となり得る。〕
からなる群から独立して選択される、８つまで、典型的に５つまで、通常１、２または３置換基で置換できる。
【００２１】
所望により置換されている(アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルキル)としてのＲ３は、炭素環式アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルキル、例えばフェニル−Ｃ２−Ｃ８−アルキルであるか、またはヘテロ環式アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルキル、例えばピリジル−Ｃ２−Ｃ８−アルキルが可能であり、全て所望により置換されている。
【００２２】
所望により置換されている(アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルキル)としてのＲ３は、アリールエチル、アリールプロピル、アリールブチルなど、例えばフェニルエチルまたはピリジルエチルが可能であり、全て所望により置換されている。
【００２３】
所望により置換されている(アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル)としてのＲ３は、炭素環式アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、例えばフェニル−Ｃ２−Ｃ８−アルケニルまたはヘテロ環式アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、例えばピリジル−Ｃ２−Ｃ８−アルケニルが可能であり、全て所望により置換されている。
【００２４】
所望により置換されている(アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル)としてのＲ３は、アリールビニル、アリールプロペニル、アリールブテニルなど、例えばスチリルまたはピリジルビニルが可能であり、全て所望により置換されている。
【００２５】
所望により置換されている(アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルキルおよびアリール−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル)としてのＲ３は、アリール環上を、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＳＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−ＳＯｚ−(ＣＨ２)ｙ−Ｏｘ−(ここで、ｘは０または１であり、ｙは０、１または２であり、そしてｚは０、１または２である)、または上記で定義の−Ｘ−Ａ−Ｚ、ＨＯ−(低級アルコキシ)ｐ−または低級アルコキシ−(低級アルコキシ)ｐからなる群から独立して選択される、１、２または３置換基で置換され得る。
【００２６】
所望により置換されている(アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルキルおよびアリール−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル)としてのＲ３は、Ｃ２−Ｃ８−アルキルまたは上またはＣ２−Ｃ８−アルケニル上を、所望により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＳＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−ＳＯｚ−(ＣＨ２)ｙ−Ｏｘ−(ここで、ｘは０または１であり、ｙは０、１または２であり、そしてｚは０、１または２である)、または上記で定義の−Ｘ−Ａ−Ｚ、ＨＯ−(低級アルコキシ)ｐ−または低級アルコキシ−(低級アルコキシ)ｐからなる群から独立して選択される１から６、好ましくは１、２または３置換基で置換されている。例えば、Ｃ２−Ｃ８−アルキルがエチルであるとき、それは、例えば２位を、好ましくは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、例えばメチルまたは低級アルコキシ、例えばメトキシからなる群から独立して選択される、１または２置換基で置換され得る。
【００２７】
ヘテロアリールメチルとしてのＲ３は、好ましくはピリジニルメチル、例えばピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチルまたはピリジン−４−イルメチル、イミダゾリルメチル、例えばイミダゾール−４−イルメチル、キノキサリニルメチル、例えばキノキサリン−６−イルメチル、チオフェニルメチル、例えばチオフェン−２−イルメチル、ピラゾリルメチル、例えばピラゾール−３−イルメチル、ピリミジニルメチル、例えばピリミジン−５−イルメチル、インドリルメチルまたはフラニルメチル、例えばフラン−２−イルメチルである。
【００２８】
ヘテロアリールメチルとしてのＲ３は、所望によりヘテロアリール環上を、好ましくはハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ(所望により低級アルキルで置換されている)、ＯＨ、ＳＨ、低級アルキル(所望によりハロゲン、ニトロ、アミノ、ＯＨまたはＳＨで置換されている)、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシまたはアリール、または上記で定義の−Ｘ−Ａ−Ｚ、ＨＯ−(低級アルコキシ)ｐ−または低級アルコキシ−(低級アルコキシ)ｐからなる群から独立して選択される、１、２または３置換基で置換されている。
【００２９】
４−ヘテロアリールベンジルとしてのＲ３は、４−ピラジニルベンジル、例えば４−ピラジン−２−イルベンジルまたは４−トリアゾリルベンジル、例えば４−(１,２,３)トリアゾール−２−イルベンジルを含み得る。
【００３０】
したがって、特に本発明の態様は、式Ｉ'
【化２】
0004485956.tif 000003
の化合物であり、式中、
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、上記式Ｉに関して定義の通りであり；
Ｒ３'は
Ａ)−Ｓ−低級アルキル、低級アルキレン、シクロアルキル、Ｂｒ、ＦまたはＣＦ３からなる群から独立して選択される１から３置換基で置換されている低級アルキルであるか；または
Ｂ)
ａ. −Ｏｘ−(ＣＨ２)ｙ−ＳＯｚ−低級アルキル(ここで、ｘは０または１であり、ｙは０、１または２であり、そしてｚは０、１または２である)でモノ−またはジ−(好ましくはモノ−)置換されている、
ｂ. モルホリノ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりＮ−低級アルキル置換されているアリールアミノ−アルコキシからなる群から選択される１または２置換基で置換されている、
ｃ. ２位を低級アルコキシ−、ヒドロキシ−低級アルコキシ−または低級アルコキシ−低級アルコキシで置換されている
ベンジルであるか；または
Ｃ)所望により置換されている(アリールビニル、アリールエチル、ヘテロアリールメチルまたは４−ヘテロアリールベンジル)であるか；または
Ｒ１が２置換基であり、その一方がＯＨで、好ましくは６位であり、そして他方が所望により置換されている(低級アルキルまたは低級アルケニル)で、好ましくは５位であるとき、Ｒ３'は、Ｈまたは所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはカルボニル低級アルキル)であるか；または
Ｒ１が２−プロピニルでありかつＲ２がイソプロピルであるとき、Ｒ３'はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される１から３置換基で置換されているベンジルであるか；または
Ｒ１が２−プロピニルでありかつＲ２がイソプロピルであるとき、Ｒ３'はまたＯＨで置換されかつ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される第二および所望により第三置換基で置換されている、ベンジルであるか；または
Ｒ１が２−プロピニルでありかつＲ２がシクロプロピルであるとき、Ｒ３'はまた所望により置換されているベンジル(好ましくはＲ３はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される１から３置換基で置換されているベンジルである)であるか；または
ＸがＳでありかつＲ１がメトキシ以外の上記で定義のものであるとき、Ｒ３'はまた所望により置換されているベンジルであるか；または
４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３,４−ジアミノ−ベンジル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−ベンジル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン；１−(３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンまたは１−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンからなる群から選択される化合物であるか；または
それらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である化合物を提供する。
ただし、ＹがＯであり、かつＲ３'が低級アルキルまたはシクロアルキルであるとき、Ｒ３'はイソプロピルまたはシクロペンチルではない；または
該式Ｉ'の化合物は、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−ピリジン−３−イルメチル−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−ピリジン−２−イルメチル−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、１−(６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−(５−ニトロ−フラン−２−イルメチル)−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オンまたは１−[２−(１.Ｈ.−インドール−２−イル)−エチル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１−フェネチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−(２ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、メタンスルホン酸２−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−フェニルエステルまたは酢酸２−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル]−１−フェニル−エチルエステル、５−アリル−６−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１.Ｈ.−キナゾリン−２−オン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−トリル)−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−エチル−４−(ｏ−トリル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−トリル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−フルオロフェニル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｍ−クロロフェニル)−６−クロロ−２(１Ｈ)−キナゾリノン、１−シクロプロピルメチル−４−(ｏ−クロロフェニル)−６−ニトロ−２(１Ｈ)−キナゾリノンではない。
【００３１】
したがって、特に、本発明の態様は、さらに式Ｉ”
【化３】
0004485956.tif 000004
の化合物であり、式中、
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１”は２置換基であり、その一方がＯＨで、好ましくは６位であり、かつ他方が所望により置換されている(低級アルキルまたは低級アルケニル)、好ましくは５位であるか；またはＲ１”は２−プロピニルオキシで、好ましくは６位であり；
Ｒ２”はイソプロピル、ｔｅｒｔ.−ブチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ３”は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばＣＦ３、−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)；−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される１から３置換基で置換されているベンジルであるか；または
Ｒ３”はＯＨで置換され、かつ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される第二および所望により第三置換基で置換されているベンジルであるか；または
Ｒ１”が２−プロピニルでありかつＲ２”がシクロプロピルであるとき、Ｒ３”は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−ＣＨ(Ｈまたは低級アルキル)−ＣＯＯ(Ｈまたは低級アルキル)からなる群から選択される１から３置換基で置換されたベンジルであるか；または
ＸがＳでありかつＲ１”がメトキシ以外の上記で定義のものであるとき、Ｒ３”はまた所望により置換されているベンジルであるか；または
それらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である、化合物を提供する。
【００３２】
さらに、本発明のさらなる態様は、式Ｉ'''
【化４】
0004485956.tif 000005
の化合物であり、式中、
Ｒ１'''は低級アルコキシ、低級アルケンオキシ、低級アルキンオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＯＨまたはハロ(好ましくはＲ１'''はプロピニルオキシであり、好ましくは６位である)からなる群から選択される１から２置換基であり；
Ｒ２'''はハロ、低級アルキルまたは低級アルコキシからなる群から選択される１から３置換基であるが、ただし、１つの置換基はイソプロピル、ｔｅｒｔ.−ブチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ４'''は所望により置換されている(アリール−低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル)であるか；または
それらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である化合物を提供する。
ただし、該式Ｉ'''の化合物は、４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−イソプロピルスルファニル−６,７−ジメチルオキシ−キナゾリンではない。
【００３３】
下記のように、式Ｉの化合物は、式II
【化５】
0004485956.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。〕の化合物の環化により製造し得る。式IIの化合物は、ＰＴＨ放出のプロモーターとしての活性を有し、例えばＰＴＨ放出プロモーターとして使用するための、本発明に包含される。
【００３４】
下記のように、式Ｉ'の化合物は、式II'
【化６】
0004485956.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３'は上記で定義の通りである。〕の化合物の環化により製造し得る。式II'の化合物は、ＰＴＨ放出のプロモーターとしての活性を有し、例えばＰＴＨ放出プロモーターとして使用するための、本発明に包含される。
【００３５】
下記のように、式Ｉ”の化合物は、式II”
【化７】
0004485956.tif 000008
〔式中、Ｒ１”、Ｒ２”およびＲ３”は上記で定義の通りである。〕の化合物の環化により製造し得る。式II”の化合物は、ＰＴＨ放出のプロモーターとしての活性を有し、例えばＰＴＨ放出プロモーターとして使用するための、本発明に包含される。
【００３６】
下記のように、式Ｉ'''の化合物は、式II'''ａ
【化８】
0004485956.tif 000009
〔式中、Ｒ１'''およびＲ３'''は上記で定義の通りである。〕の化合物と、ＨＳ−Ｒ４'''〔式中、Ｒ４'''は上記で定義の通りである。〕の化合物との反応により製造し得る。
【００３７】
別法として、式Ｉ'''の化合物はまた式II'''ｂ
【化９】
0004485956.tif 000010
〔式中、Ｒ１'''およびＲ２'''は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、ハロ−Ｒ４'''〔式中、Ｒ４'''は上記で定義の通りである。〕の化合物の反応により製造し得る。
【００３８】
式II'''ａの化合物または式II'''ｂの化合物は、ＰＴＨ放出のプロモーターとしての活性を有し、例えばＰＴＨ放出プロモーターとして使用するための、本発明に包含される。
【００３９】
したがって、さらなる局面において、本発明は、式II
【化１０】
0004485956.tif 000011
の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである；
または、それらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である、化合物を提供する。
ただし、該IIの化合物は、｛２−[２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−４,５−ジメトキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン、(４−イソプロピル−フェニル)−｛５−メトキシ−２−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−フェニル｝−メタノン、(４−イソプロピル−フェニル)−｛５−メトキシ−２−[(ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−フェニル｝−メタノンではなく；または
｛２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンまたは｛２−[(２,３−ジメトキシ−キノキサリン−６−イルメチル)−アミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンからなる群から選択される化合物である。
【００４０】
式IIにおけるＲ１、Ｒ２およびＲ３の好ましい意味は、式ＩにおけるＲ１、Ｒ２およびＲ３に関して記載した通りである。
【００４１】
式IIにおけるＲ３の特別の意味は：
所望により置換されているアリール−Ｃ２−Ｃ８−アルキル；例えば、所望により置換されているフェニルエチル、例えば所望によりモノ−またはジ−低級アルコキシ置換されているフェニルエチル(該エチルは、所望によりハロゲン、ＯＨ、低級アルキル(例えばメチル)または低級アルコキシ(例えばメトキシ)により(例えば２位を)モノ−またはジ−置換されている)；
所望により置換されているヘテロアリールメチル；例えば、所望により置換されている、例えば所望によりハロゲン、ＯＨ、低級アルキル(例えばメチル)、低級アルコキシ(例えばメトキシ)、ヒドロキシ−低級アルコキシ、(例えばヒドロキシ−エトキシ)または低級アルコキシ−低級アルコキシ(例えばメトキシ−エトキシ)でモノ−またはジ−置換されている、ピリジニルメチルまたはキノキサリニルメチル；そして
２位を低級アルコキシ−、ヒドロキシ−低級アルコキシ−または低級アルコキシ−低級アルコキシで置換されているベンジル、例えば２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル
を含む。
【００４２】
したがって、特に本発明の態様は、式II'
【化１１】
0004485956.tif 000012
の化合物であり、式中、
Ｒ１およびＲ２は、上記式Ｉに関して定義の通りであり；
Ｒ'３は上記式Ｉ’に関して定義の通りである、
またはそれらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である、化合物を提供する。
ただし、該式II'の化合物は、｛２−[２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−４,５−ジメトキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン、(４−イソプロピル−フェニル)−｛５−メトキシ−２−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−フェニル｝−メタノン、(４−イソプロピル−フェニル)−｛５−メトキシ−２−[(ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−フェニル｝−メタノンではないか；または
｛２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンまたは｛２−[(２,３−ジメトキシ−キノキサリン−６−イルメチル)−アミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンからなる群から選択される。
【００４３】
Ｒ３'上の置換基および所望の置換基はＲ３上の所望の置換基に関して上記の通りであり、その好ましい意味を含む。
【００４４】
特に本発明は、下記実施例に示す式Ｉおよび式IIの化合物、またはそれらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩を包含する。
【００４５】
式ＩおよびIIの化合物、ならびにそれらの塩およびエステル、特に実施例に記載のものは、本発明の薬剤と呼ぶ。
【００４６】
遊離ヒドロキシル基を含む本発明の薬剤は、薬学的に許容される、生理学的に開裂可能なエステルの形で使用でき、そしてそれら自体および新規である点で、本発明の範囲内に包含される。このような薬学的に許容されるエステルは、好ましくは、加溶媒分解または生理学的条件下の開裂により、遊離ヒドロキシル基を含む対応する本発明の薬剤に変換できるような、プロドラッグエステル誘導体である。適当な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸由来のものであり、有利には所望により置換されている低級アルカン酸またはアリールカルボン酸由来のエステルである。
【００４７】
本発明の薬剤は、薬学的に許容される塩の形で存在でき、そしてそれら自体および新規である点で、本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容される塩は、慣用の酸、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、または有機酸、例えば、脂肪族または芳香族性カルボン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘキシルスルファミン酸；またアルギニンおよびリシンのようなアミノ酸との酸付加塩を含む。酸性基、例えば、遊離カルボキシ基を有する本発明の化合物に関して、薬学的に許容される塩はまた金属塩またはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびにアンモニアまたは適当な有機アミンと形成したアンモニウム塩を意味する。
【００４８】
式ＩおよびIIの本発明の薬剤は、下記のように製造し得る：
式Ｉ
【化１２】
0004485956.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。〕
の本発明の薬剤は、式II
【化１３】
0004485956.tif 000014
の化合物を、クロロスルホニルイソシアネート(ＣｌＳＯ２ＮＣＯ)、シアン酸ナトリウム、ベンゾイルイソチオシアネートのような縮合試薬のＴＨＦ溶液で環化し、続いてＫ２ＣＯ３／メタノールまたはナトリウムチオシアネートおよび酢酸で処理し、そして、その後、必要に応じてＲ１、Ｒ２またはＲ３残基を別のＲ１、Ｒ２またはＲ３残基に変え、別の式IIの化合物を得ることにより、製造し得る。例えば、環化反応において、溶液中の式ＩＩのベンゾフェノンを、シアン酸ナトリウムの、例えば酢酸溶液で、室温で処理する。
【００４９】
式IIのベンゾフェノン化合物は、対応する式Ｘ
【化１４】
0004485956.tif 000015
のアミンを、対応するハライド、例えばブロミド、Ｒ３Ｂｒと、Ｋ２ＣＯ３のような適当な塩基で処理することにより製造し得る。
【００５０】
特に、Ｒ１が６位のＯＨであり、そしてＲ１がまた２−プロペニル、シクロプロピル−メチルまたはプロピルである式Ｘの化合物は、例えば化合物５−アリル−１−ベンジル−６−ヒドロキシ−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オンに関して記載の実施例およびその続きに記載のように製造し得る。
【００５１】
あるいは、式IIの化合物は、Ｔｉ(Ｏｉ−ｐｒ)４またはモレキュラー・シーブを脱水剤として使用し、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３またはＮａＣＮＢＨ３を還元剤として使用した、対応するアルデヒドの、アミンＸでの還元的アミノ化により製造し得る。該アミンＸは、対応するニトロ誘導体(下記式XIの化合物参照)から、例えば鉄の酢酸溶液での、還元により得ることができる。
【化１５】
0004485956.tif 000016
〔式中、Ｒ２は先に定義の通りであり、Ｒ１は活性化基である。〕。
【００５２】
式XIの化合物もまた、対応するアルコールの、例えばJones試薬での酸化により得られ、該アルコールは、次に各々対応する式XIIIのブロミドから由来した有機金属化合物および式XIIのアルデヒドのカップリングにより得ることができる；例えば実施例に記載の通りである。
【化１６】
0004485956.tif 000017
【００５３】
さらに別法において、特にＲ３が置換ピリジル−メチルである式IIの化合物は、対応するアルコールであるＲ３−ＯＨ、例えばピリジル−メチル−ヒドロキシドと、対応する式Ｘのアミンを、例えばヒューニッヒの塩基および塩化メシルの存在下反応させて製造し得る；例えば以下の実施例に記載の通りである。
【００５４】
さらに異なる別法において、Ｒ３が所望により置換されているアリール−低級アルキルである式IIの本発明の薬剤は、式XX
【化１７】
0004485956.tif 000018
の本発明の薬剤の１位を、対応する所望により置換されているアリール−低級アルキルハライドで；例えば、ＬｉＨＭＤＳおよびＮａＩの例えば存在下、溶液、例えばＴＨＦ／ＤＭＦ中、穏やかに加熱しながらアルキル化することにより製造し得る。
【００５５】
あるいは、式XXII
【化１８】
0004485956.tif 000019
〔式中、Ｒｘはハロ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。〕
の化合物は、式XXの化合物を、式XXI
【化１９】
0004485956.tif 000020
〔式中、Ｒｘは、フェニル環上の所望の置換である。〕
の対応するオキシランと；例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロライドおよび炭酸カリウムの存在下、例えば、実施例中に後記のように反応させて製造し得る。Ｒ３が所望により置換されているスチリルである対応する式IIの化合物は、式XXIIの化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のような試薬で処理することにより製造し得る。
【００５６】
該式XXの化合物は、Ｒ３がＨである対応する式IIの化合物から、シアン酸ナトリウムのような縮合試薬での処理により製造し得る。
【００５７】
式IIの本発明の薬剤は、式Ｉの本発明の薬剤の中間体として、例えば、上記のように、または、以下の実施例に示すように製造し得る。
【００５８】
したがって、本発明は、式Ｉ
【化２０】
0004485956.tif 000021
〔式中、記号は上記で定義の通りである。〕の製造法であり、
ａ)式II
【化２１】
0004485956.tif 000022
の化合物を、クロロスルホニルイソシアネート(ＣｌＳＯ２ＮＣＯ)またはシアン酸ナトリウムまたはナトリウムチオシアネートのような縮合試薬で環化するか；または
ｂ)Ｒ３が所望により置換されているアリール−低級アルキルである、式Ｉの本発明の薬剤のために、式XX
【化２２】
0004485956.tif 000023
の化合物の１位を、対応する所望により置換されているアリール−低級アルキルハライドでアルキル化し；
そしてその後、必要に応じてＲ１、Ｒ２またはＲ３残基を別のＲ１、Ｒ２またはＲ３残基に変換し、別の式Ｉの化合物を得る方法を含む。
【００５９】
上記の式IIの本発明の薬剤の製造も本発明の範囲内である。
【００６０】
したがって、さらなる局面において、本発明は、式II
【化２３】
0004485956.tif 000024
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。〕
の本発明の薬剤の製造法であり、対応する式Ｘ
【化２４】
0004485956.tif 000025
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
のアミノベンゾフェノン化合物をアルキル化し、その後、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３残基を別のＲ１、Ｒ２またはＲ３残基に変換して別の式IIの化合物を得ることを含む、方法を提供する。
【００６１】
本発明を、本発明の式ＩおよびIIの化合物の製造法に関する、下記の限定を意図しない実施例において、説明のためだけに記載する。
【００６２】
実施例
実施例１：１−(２,３−ジメトキシ−キノキサリン−６−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２５】
0004485956.tif 000026
【００６３】
Ａ. ｛２−[(２,３−ジメトキシ−キノキサリン−６−イルメチル)−アミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化２６】
0004485956.tif 000027
８２mg(０.２８０mmol)(２−アミノ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの３mlジオキサン溶液に、１９３mg(１.４０mmol)炭酸カリウムおよび１１９mg(０.４１９mmol)６−ブロモメチル−２,３−ジメトキシ−キノキサリンを添加する。混合物を８０℃で２日間撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。粗生成物のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン  １：１)による精製により、黄色油状物を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.04-7.60(m, 10H), 4.94(s, 2H), 4.52(d, 2H), 4.26(s, 3H), 4.08(s, 3H), 2.96(hept, 1H), 2.48(t, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 496(M+1)+
【００６４】
Ｂ. １−(２,３−ジメトキシ−キノキサリン−６−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
【化２７】
0004485956.tif 000028
５２mg(０.１０５mmol)｛２−[(２,３−ジメトキシ−キノキサリン−６−イルメチル)−アミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの１ml酢酸溶液に、１４mg(０.２１０mmol)シアン酸ナトリウムを添加する。２時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配する。有機層を２Ｍ水酸化ナトリウムで抽出し、蒸発する。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル／ヘキサン  ９：１)により、黄色油状物を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.78(d, 2H), 7.70(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.14-7.51(m, 6H), 6.10(s, 2H), 4.62(d, 2H), 4.24(s, 3H), 4.18(s, 3H), 3.01(hept, 1H), 2.52(m, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 521(M+1)+
【００６５】
(２−アミノ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン基礎単位を下記のように製造する：
【化２８】
0004485956.tif 000029
【００６６】
Ａ. ２−ニトロ−５−プロパルギルオキシ−ベンズアルデヒドの合成
【化２９】
0004485956.tif 000030
２５ｇ(１５０mmol)５−ヒドロキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド、４４.９ｇ(２９９mmol)ヨウ化ナトリウム、４４.５ｇ臭化プロパルギル(８０％のトルエン溶液)、４２mlＮ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび４００mlアセトンの混合物を、室温で６日間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮し、１Ｍ水性塩酸に取り込み、酢酸エチルで抽出して、２−ニトロ−５−プロパルギルオキシ−ベンズアルデヒドを得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 10.49(s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.25(d, 2H), 4.85(s, 2H), 2.60(s, 1H).
【００６７】
Ｂ. (４−イソプロピル−フェニル)−(２−ニトロ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−メタノールの合成
【化３０】
0004485956.tif 000031
３０.７ｇ(１５０mmol)２−ニトロ−５−プロパルギルオキシ−ベンズアルデヒドの２００ml  ＴＨＦ溶液に、−７５℃で４０分にわたり、２００ml(１７５mmol)の４−イソプロピルマグネシウムブロミドの、ＴＨＦ中の０.８８Ｍ溶液を添加する。１時間、−７５℃で撹拌後、飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相の蒸発により、(４−イソプロピル−フェニル)−(２−ニトロ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−メタノールを得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.09(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.26(d, 2H), 7.19(d, 2H), 6.98(dd, 1H), 6.52(広い, 1H), 4.80(d, 2H), 2.88(hept, 1H), 2.71(広い, 1H), 2.56(t, 1H), 1.23(d, 6H).
MS: 308(100)(M-OH)+, 294(50)
【００６８】
Ｃ. (４−イソプロピル−フェニル)−(２−ニトロ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−メタノンの合成
【化３１】
0004485956.tif 000032
(４−イソプロピル−フェニル)−(２−ニトロ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−メタノールの２００mlアセトン中の氷冷溶液に、６０ml  Jones試薬を滴下する。２時間、室温で撹拌後、反応をイソプロパノールおよび重亜硫酸ナトリウム溶液(４０％)の添加によりクエンチする。ジクロロメタンでの抽出により、(４−イソプロピル−フェニル)−(２−ニトロ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−メタノンを得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.27(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.18(dd, 1H), 6.97(d, 1H), 4.81(d, 2H), 2.96(hept, 1H), 2.59(t, 1H), 1.27(d, 6H).
【００６９】
Ｄ. (２−アミノ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化３２】
0004485956.tif 000033
１０.５９ｇ(３０.７mmol)(４−イソプロピル−フェニル)−(２−ニトロ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−メタノンの２５０ml酢酸溶液に、１３.６ｇ(２４６mmol)鉄粉末を添加する。２０時間、室温で撹拌後、反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加により塩基性にし、濾過し、ジクロロメタンで抽出する。ヘキサン／酢酸エチル(７：３)を溶離剤として使用したクロマトグラフィーでの精製後、(２−アミノ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンを得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.64(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.12(s, 1H), 7.05(d, 1H), 6.72(d, 1H), 5.71(広い, 2H), 4.64(s, 2H), 2.98(hept, 1H), 2.48(s, 1H), 1.30(d, 6H).
MS: 294(M+1)+
【００７０】
(２−アミノ−４,５−ジメトキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン基礎単位を、直前に概説した方法により合成する。
【化３３】
0004485956.tif 000034
【００７１】
実施例２：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３−メタン−スルホニル−ベンジル)−５−プロパルギルオキシ−フェニル−メタノン
【化３４】
0004485956.tif 000035
１００mg(０.３４mmol)(２−アミノ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン、８０mg(０.５８mmol)Ｋ２ＣＯ３および７７mg(０.３７５mmol)１−クロロメチル−３−メタンスルホニル−ベンゼンの１mlジメチルホルムアミド中の混合物を、８０℃で６時間、そして１００℃で３時間撹拌する。次いで反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１)で精製し、表題化合物を黄色泡状物として得る。
1H-NMR(300 MHz, DMSO): 8.34(t, 1H), 7.90(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.60-7.56(m, 3H), 7.39(m, 2H), 7.09(dd, 1H), 7.01(d, 1H), 6.70(d, 1H), 4.61-4.53(m, 4H), 3.54(m, 1H), 3.19(s, 3H), 2.96(m, 1H), 1.25(d, 6H).
MS: 462(M+1)+
【００７２】
出発物質は下記のように製造できる：
Ａ. １−クロロメチル−３−メタンスルホニル−ベンゼンの合成
【化３５】
0004485956.tif 000036
０.２６７ml(３.４５mmol)メタンスルホニル−クロライドを、５８４mg(３.１４mmol)(３−メタンスルホニル−フェニル)−メタノールおよび０.６６ml(４.７１mmol)トリエチルアミンの６mlジクロロメタン溶液に添加する。この反応混合物を室温で１時間、そして５０℃でさらに３時間撹拌する。反応混合物を次いで水に注ぎ、２回ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を得、それを次段階にさらに精製することなく使用する。
1H-NMR(300 MHz, DMSO): 7.98(広いs, 1H), 7.86(d, 1H), 7.77(d, 2H), 7.64(t, 1H), 4.86(s, 2H), 3.21(s, 3H).
【００７３】
Ｂ. (３−メタンスルホニル−フェニル)−メタノールの合成
【化３６】
0004485956.tif 000037
ＮａＢＨ４を、７５０mg(４.０８mmol)３−メタンスルホニル−ベンズアルデヒドの２０mlエタノール溶液に添加する(P.L. Ornstein, T.J. Bleisch, M.B. Arnold, R.A. Wright, B.G. Johnson, J.P. Tizzano, D.R.Helton, M.J. Kallman, D.D. Schoepp, M. Herin, J. Med. Chem. 1998, 41(3), 358-378またはB. Eistert, W. Schade, H. Selzer, Ber. 1964, 97(5), 1470-81参照)。反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、３回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を得、次段階にさらに精製することなく使用する。
1H-NMR(300 MHz, DMSO): 7.85(広いs, 1H), 7.78(d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.59(t, 1H), 5.45(t, 3H), 4.58(d, 2H), 3.19(s, 3H).
【００７４】
実施例３：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３−メタン−スルホニル−ベンジル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化３７】
0004485956.tif 000038
９７mg(０.２１mmol)４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３−メタン−スルホニル−ベンジル)−５−プロパルギルオキシ−フェニル−メタノンおよび１７mg(０.２５mmol)シアン酸ナトリウムの３ml酢酸中の混合物を、室温で７２時間撹拌する。次いで反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：３)で精製し、表題化合物を黄色泡状物として得る。
1H-NMR(300 MHz, DMSO): 7.95(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.61-7.50(m, 2H), 7.47(m, 2H), 7.45(d, 2H), 7.38(m, 1H), 5.59(広いs, 2H), 4.78(d, 2H), 3.64(m, 1H), 3.20(s, 3H), 3.00(m, 1H), 1.25(d, 6H).
MS: 487(M+1)+
【００７５】
実施例４：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−[３−(２−メタンスルフィニル−エトキシ)−ベンジル]−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化３８】
0004485956.tif 000039
【００７６】
Ａ. ３−(２−メチルスルファニル−エトキシ)−ベンズアルデヒドの合成
【化３９】
0004485956.tif 000040
ＮａＨ(１.３ｇ、５４mmol)を、５.０ｇ(４１mmol)３−ヒドロキシベンズアルデヒドの３０ml  ＤＭＦ溶液に、０℃で添加する。１時間撹拌後、４.４４ml(４５mmol)２−クロロエチルメチルスルフィドを添加する。反応混合物を室温に暖め、撹拌を１６時間続ける。次いで反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１)で精製し、表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 9.94(s, 1H), 7.51(m, 1H), 7.50(s, 1H), 7.41(bs, 1H), 7.27(m, 1H), 4.20(t, 2H), 2.85(t, 2H), 2.18(s, 3H).
【００７７】
Ｂ. ３−(２−メタンスルフィニル−エトキシ)−ベンズアルデヒドの合成
【化４０】
0004485956.tif 000041
１.６ｇ(８.１５mmol)３−(２−メチルスルファニル−エトキシ)−ベンズアルデヒドおよび１ml(９.７８mmol)過酸化水素溶液の３０ml酢酸中の溶液を、２時間、室温で撹拌する。次いで反応混合物を４Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を重亜硫酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を無色固体として得、次段階のために十分に純粋である。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 9.96(s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.46(bs, 1H), 7.30(m, 1H), 4.40(m, 2H), 3.26および3.08(m, 2H), 2.62(s, 3H).
MS: 213(M+1)+
【００７８】
Ｃ. [３−(２−メタンスルフィニル−エトキシ)−フェニル]−メタノールの合成
【化４１】
0004485956.tif 000042
１.１ｇ(５.１８mmol)３−(２−メタンスルフィニル−エトキシ)−ベンズアルデヒドの２０mlエタノール(無水)溶液に、ＮａＢＨ４(０.２１５ｇ、５.７mmol)を添加する。反応混合物を室温で０.５時間撹拌する。次いでそれを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を無色油状物として得、それは、次段階のために十分に純粋である。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 7.20(t, 1H), 6.90(bs, 1H), 6.88(d, 1H), 6.80(d, 1H), 5.18(t, 1H), 4.45(d, 2H), 4.30(m, 2H), 3.25および3.04(m, 2H), 2.61(s, 3H).
【００７９】
Ｄ. １−クロロメチル−３−(２−メタンスルフィニル−エトキシ)−ベンゼンの合成
【化４２】
0004485956.tif 000043
０.７ｇ(３.２７mmol)および１.７mlトリエチルアミンの３０mlジクロロメタン溶液に、ＭｅＳＯ２Ｃｌ(０.３１５ml、４mmol)を０℃で添加する。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で７０時間撹拌する。その後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝９：１)で精製し、表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 7.28(t, 1H), 7.04(bs, 1H), 7.02(d, 1H), 6.94(d, 1H), 4.71(s, 2H), 4.32(m, 2H), 3.26および3.04(m, 2H), 2.62(s, 3H).
MS: 233(M+1)+
【００８０】
Ｅ. (４−イソプロピル−フェニル)−｛２−[３−(２−メタンスルフィニル−エトキシ)−ベンジルアミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−メタノンの合成
【化４３】
0004485956.tif 000044
表題化合物を、２−アミノ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンおよび１−クロロメチル−３−(２−メタンスルフィニル−エトキシ)−ベンゼンから、実施例２の製造法に準じて製造する。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 8.32(t, 1H), 7.56(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.24(t, 1H), 7.10(dd, 1H), 7.00(bs, 1H), 6.95(m, 2H), 6.86(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 4.57(s, 2H), 4.42(d, 2H), 4.28(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.24-3.00(m, 2H), 3.00(m, 1H), 2.60(s, 3H), 1.24(d, 6H).
MS: 490(M+1)+
【００８１】
Ｆ. ４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−[３−(２−メタンスルフィニル−エトキシ)−ベンジル]−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
【化４４】
0004485956.tif 000045
表題化合物(黄色油状物)を、(４−イソプロピル−フェニル)−｛２−[３−(２−メタンスルフィニル−エトキシ)−ベンジルアミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−メタノンおよびシアン酸ナトリウムから、実施例３の製造法に準じて製造する。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 7.72(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.46(s, 2H), 7.35(bs, 1H), 7.24(t, 1H), 6.94(bs, 1H), 6.87(dd, 1H), 6.81(d, 1H), 5.46(bs, 2H), 4.79(s, 2H), 4.30(m, 2H), 3.67(m, 1H), 3.24-3.00(m, 2H), 3.02(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.29(d, 6H).
MS: 515(M+1)+
【００８２】
実施例５：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−[３−(２−メタンスルホニル−エトキシ)−ベンジル]−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化４５】
0004485956.tif 000046
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 7.66(d, 2H), 7.46(d, 2H), 7.44(s, 2H), 7.30(bs, 1H), 7.20(t, 1H), 6.95(bs, 1H), 6.87(m, 1H), 6.76(d, 1H), 5.42(s, 2H), 4.75(s, 2H), 4.27(t, 2H), 3.63(m, 1H), 3.56(t, 2H), 3.02(s, 3H), 3.00(m, 1H), 1.24(d, 6H).
MS: 531(M+1)+
【００８３】
１−クロロメチル−３−(２−メタンスルホニル−エトキシ)−ベンゼンは、３−(２−メタンスルホニル−エトキシ)−ベンズアルデヒドから、１−クロロメチル−３−(２−メタンスルフィニル−エトキシ)−ベンゼン(実施例４Ｂ)の製造法に準じて製造できる。
【化４６】
0004485956.tif 000047
【００８４】
２.０ｇ(１０.２mmol)３−(２−メチルスルファニル−エトキシ)−ベンズアルデヒドおよび２.３ml(２２.４mmol)過酸化水素溶液の１０ml酢酸中の溶液を、２時間、１００℃で撹拌する。次いで反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を重亜硫酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１)で精製し、表題化合物を白色結晶性化合物として得る。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 9.96(s, 1H), 7.54(2d, 2H), 7.46(bs, 1H), 7.32(m, 1H), 4.42(t, 2H), 3.63(t, 2H), 3.06(s, 3H).
MS: 229(M+1)+
【００８５】
実施例６：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−[２−(２−メトキシ−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル]−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
【化４７】
0004485956.tif 000048
【００８６】
Ａ. [２−(４−イソプロピル−ベンゾイル)−４−プロプ−２−イニルオキシ−フェニルアミノ]−アセトニトリルの合成
【化４８】
0004485956.tif 000049
２.０ｇ(６.８３mmol)２−アミノ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン、０.５１６ｇ(７.５mmol)クロロアセトニトリルおよび１.６ｇ  Ｋ２ＣＯ３の２０ml  ＤＭＦ溶液を１００℃に加熱し、この温度で２０時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１)で精製し、１.２６ｇの表題化合物を黄色結晶性固体として得る。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 7.60(m, 1H), 7.60(d, 2H), 7.40(d, 2H), 7.28(dd, 1H), 7.04(bs, 1H), 6.96(d, 1H), 4.67(s, 2H), 4.42(d, 2H), 3.59(s, 1H), 2.98(m, 1H), 1.25(d, 6H).
MS: 333(M+1)+
【００８７】
Ｂ. (４−イソプロピル−フェニル)−｛５−プロプ−２−イニルオキシ−２−[(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−アミノ]−フェニル｝−メタノンの合成
【化４９】
0004485956.tif 000050
０.８２ｇ(２.４７mmol)[２−(４−イソプロピル−ベンゾイル)−４−プロプ−２−イニルオキシ−フェニルアミノ]−アセトニトリルおよび０.８ml(３.３１mmol)Ｂｕ３ＳｎＮ３の２０ml  ｍ−キシレン溶液を、還流温度で５時間撹拌する。次いで反応混合物を室温に冷却し、１５ml  ２Ｎ  ＫＯＨおよび２ml  ＭｅＯＨを添加する。この混合物を激しく１５分撹拌する。その後、相を分離し、水層に、４Ｎ  ＨＣｌをｐＨが〜１に到達するまで添加する。水層をジクロロメタン／イソプロパノール＝３：１で抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁し、０.５時間撹拌し、濾過し、乾燥して０.８９ｇの表題化合物を黄色結晶として得る。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 8.22(t, 1H), 7.59(d, 2H), 7.40(d, 2H), 7.14(dd, 1H), 7.04(bs, 1H), 6.72(d, 1H), 4.81(d, 2H), 4.61(s, 2H), 3.59(s, 1H), 2.98(m, 1H), 1.25(d, 6H).
MS: 376(M+1)+
【００８８】
Ｃ. (４−イソプロピル−フェニル)−(２−｛[２−(２−メトキシ−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル)−メタノンの合成
【化５０】
0004485956.tif 000051
１.０４ｇ(２.７７mmol)(４−イソプロピル−フェニル)−｛５−プロプ−２−イニルオキシ−２−[(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−アミノ]−フェニル｝−メタノン、０.８５ｇ  Ｋ２ＣＯ３、０.２５ｇ  ＫＩおよび０.４１ｇ(２.９５mmol)クロロアセトニトリルおよび４０mlエチルメチルケトンの混合物を、６０℃で２０時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１)で精製し、０.６５ｇの(４−イソプロピル−フェニル)−(２−｛[２−(２−メトキシ−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル)−メタノン(黄色油状物、表題化合物)および０.３ｇの(４−イソプロピル−フェニル)−(２−｛[１−(２−メトキシ−エチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル)−メタノン(黄色油状物)を得る。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 8.32(t, 1H), 7.56(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.18(dd, 1H), 7.02(bs, 1H), 6.92(d, 1H), 4.78(t, 2H), 4.72(d, 2H), 4.60(s, 2H), 3.80(t, 2H), 3.55(s, 1H), 3.18(s, 3H), 2.96(m, 1H), 1.24(d, 6H).
MS: 434(M+1)+
【００８９】
Ｄ. ４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−[２−(２−メトキシ−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル]−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンの合成
【化５１】
0004485956.tif 000052
表題化合物(赤色泡状物)を、(４−イソプロピル−フェニル)−(２−｛[２−(２−メトキシ−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル)−メタノンおよびベンゾイルイソチオシアネートから、実施例１１１の製造法に準じて製造する。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 7.74(d, 2H), 7.73(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.48(d, 2H), 7.41(m, 1H), 6.40(bs, 2H), 4.88(bs, 2H), 4.77(t, 2H), 3.76(t, 2H), 3.74(m, 1H), 3.16(s, 3H), 3.00(m 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 475(M+1)+
【００９０】
以下の実施例の化合物を、同様に製造する：
実施例７：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３−メタン−スルホニル−ベンジル)−５−プロパルギルオキシ−フェニル−メタノン
【化５２】
0004485956.tif 000053
表題化合物は、記載のように１−クロロメチル−３−メタンスルフィニル−ベンゼンを使用した合成法を使用して製造できる(S.A. Laufer, G.K. Wagner J. Med. Chem. 2002, 45(13), 2733-40参照)。
MS: 446(M+1)+
【００９１】
実施例８：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３−メタン−スルフィニル−ベンジル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化５３】
0004485956.tif 000054
1H-NMR(300 MHz, DMSO): 7.70(d, 2H), 7.66(s, 1H), 7.58-7.44(m, 6H), 7.39(広いs, 1H), 7.35(広いs, 1H), 5.59(広いs, 2H), 4.78(d, 2H), 3.67(m, 1 H), 3.02(m, 1 H), 2.72(s, 3H), 1.28(d, 6H).
MS: 471(M+1)+
【００９２】
実施例９：４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化５４】
0004485956.tif 000055
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.58(d, 1H), 7.76(d, 2H), 7.20-7.70(m, 8H), 5.68(s, 2H), 4.64(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 410(M+1)+
【００９３】
実施例１０：４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−(４−[１,２,３]トリアゾール−２−イル−ベンジル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化５５】
0004485956.tif 000056
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.04(d, 2H), 7.72-7.80(m, 3H), 7.20-7.52(m, 8H), 5.60(s, 2H), 4.64(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.55(m, 1H), 1.33(d, 6H).
MS: 476(M+1)+
【００９４】
実施例１１：１−(３−ブロモ−プロピル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化５６】
0004485956.tif 000057
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.69(d, 2H), 7.46-7.53(m, 3H), 7.37(d, 2H), 4.63(d, 2H), 4.42(m, 2H), 3.58(t, 2H), 2.99(hept, 1H), 2.58(m, 1H), 2.38(m, 2H), 1.30(d, 6H).
MS: 441(M+1)+
【００９５】
実施例１２：４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化５７】
0004485956.tif 000058
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.78(s, 1H), 8.58(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.74(d, 2H), 7.54(d, 1H), 7.26-7.44(m, 5H), 5.60(s, 2H), 4.64(d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 410(M+1)+
【００９６】
実施例１３：１−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化５８】
0004485956.tif 000059
【００９７】
Ａ. ｛２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化５９】
0004485956.tif 000060
１００mg(０.３４１mmol)(２−アミノ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの１.５ml  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、６１mg(０.３６mmol)２−(２−ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒドおよび８４mg(０.３８mmol)ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加する。混合物を室温で２日間撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。粗生成物のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン  １：１)による精製により、黄色固体を得る。
1H NMR(300 MHz, CD3OD): 7.56(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.16-7.30(m, 2H), 7.06-7.12(m, 2H), 6.84-7.00(m, 3H), 4.50-4.54(m, 4H), 4.12(t, 2H), 3.96(t, 2H), 3.00(hept, 1H), 2.92(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 444(M+1)+
【００９８】
Ｂ. １−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
【化６０】
0004485956.tif 000061
８５mg(０.１９２mmol)｛２−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの２ml酢酸溶液に、２５mg(０.３８３mmol)シアン酸ナトリウムを添加する。２時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配する。有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で抽出する。有機相の蒸発後、生成物を黄色油状物として得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.20-7.56(m, 6H), 6.94(t, 1H), 6.86(d, 1H), 5.62(s, 2H), 4.04(t, 2H), 3.94(t, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.56(m, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 469(M+1)+
【００９９】
実施例１４：１−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−チオフェン−２−イルメチル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化６１】
0004485956.tif 000062
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.64-7.84(m, 3H), 7.22-7.50(m, 4H), 7.12(d, 1H), 6.76(d, 1H), 5.58(s, 2 H), 4.62(d, 2H), 4.20(t, 2H), 3.96(t, 2H), 3.42(広いs, 1H), 3.00(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.30(d, 6H).
MS: 475(M+1)+
【０１００】
出発物質は以下のように製造し得る：
【化６２】
0004485956.tif 000063
【０１０１】
Ａ. ２−(チオフェン−３−イルオキシ)−エタノールの合成
【化６３】
0004485956.tif 000064
１.０ｇ(４.７６mmol)３−ヨードチオフェンの５mlエチレングリコール溶液に、１０９mg(１.７１mmol)銅粉末、１１４mg(０.７１４mmol)硫酸銅(II)および１５１mg(１９.０mmol)水素化リチウムを添加する。反応混合物を一晩、密閉フラスコ中で１００℃で加熱する。反応混合物をCeliteを通して濾過し、蒸発する。得られた油状物を次いで５０ｇシリカパッドを通して濾過し、酢酸エチル／ヘキサン(７：３)で溶出して、蒸発後、７５０mgのオレンジ色液体を得、それを精製せずに直接次反応に使用する。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔ＝１.３１分。((Ｍ＋１)＋＝１４５)
【０１０２】
Ｂ. ３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの合成
【化６４】
0004485956.tif 000065
上記反応で得た粗物質(７５０mg)を、０℃で、１.１５ml(８.３２mmol)ジホスホリルクロライドおよび１ml(１３mmol)ＤＭＦの混合物に添加する。反応混合物を２時間、室温で撹拌する。５０mlの冷２Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出する、乾燥し、Celiteを通して濾過し、真空で蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)により黄色油状物を得、それをさらに精製することなく還元的アミノ化反応に使用する。
【０１０３】
実施例１５：１−(３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化６５】
0004485956.tif 000066
【０１０４】
Ａ. [２−(３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンジルアミノ)−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル]−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化６６】
0004485956.tif 000067
撹拌している１４６.７mg(０.５mmol)の(２−アミノ−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル)−４−イソプロピル−フェニル)−メタノンおよび２８.６μｌ(０.５mmol)の酢酸の１.５mlのメタノール溶液に、９３.３mg(０.５mmol)の５−クロロバニリン、続いて３１.４mg(０.５mmol)のナトリウムシアノボロハイドライドを添加する。４０時間、室温で撹拌後、反応を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、続いて１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液でアルカリ性とする。メタノールを真空で除去し、残渣を水で希釈し、２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発する。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル)により、表題化合物を黄色固体として得る。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): 9.28(s, 1H), 8.20(t, 1H), 7.57(d, 2H), 7.40(d, 2H), 7.13(dd, 1H), 7.02(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.76(d, 1H), 4.59(d, 2H), 4.34(d, 2H), 3.77(s, 3H), 3.54(t, 1H), 2.97(m, 1H), 1.24(d, 6H).
MS: 464(M+1)+
【０１０５】
Ｂ. １−(３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
【化６７】
0004485956.tif 000068
４３.１mg(０.０９３mmol)の[２−(３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンジル−アミノ)−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル]−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの１mlの酢酸中の混合物に、１２.１mg(０.１８６mmol)のシアン酸ナトリウムを添加する。１２時間、室温で撹拌後、溶媒を真空で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチルに分配する。有機層を分離し、水相を２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル)により、表題化合物を無定形黄色固体として得る。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 9.41(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.48-7.58(m, 4H), 7.36(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.84(d, 1H), 5.39(広いs, 2H), 4.81(d, 2H), 3.81(s, 3H), 3.68(t, 1H), 3.03(m, 1H), 1.29(d, 6H).
MS: 489(M+1)+
【０１０６】
以下の実施例の化合物は、同様の方法で製造する。
実施例１６：１−(２−エトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化６８】
0004485956.tif 000069
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.73(d, 2H), 7.46-7.50(m, 3H), 7.37(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.23(dt, 1H), 7.06(d, 1H), 6.76-6.83(m, 2H), 5.39(広いs, 2H), 4.79(d, 2H), 4.16(q, 2H), 3.67(t, 1H), 3.03(m, 1H), 1.41(t, 3H), 1.29(d, 6H).
MS: 453(M+1)+
【０１０７】
実施例１７：１−(３−エトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化６９】
0004485956.tif 000070
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.72(d, 2H), 7.46-7.50(m, 4H), 7.36(d, 1H), 7.22(t, 1H), 6.86(m, 1H), 6.79-6.81(m, 2H), 5.45(広いs, 2H), 4.78(d, 2H), 3.97(q, 2H), 3.66(t, 1H), 3.02(m, 1H), 1.26-1.30(m, 9H).
MS: 453(M+1)+
【０１０８】
実施例１８：１−(２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化７０】
0004485956.tif 000071
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 9.90(s, 1H), 7.67(d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.40-7.47(m, 3H), 7.27(d, 1H), 7.03(t, 1H), 6.43(d, 2H), 5.44(s, 2H), 4.75(d, 2H), 3.65(s, 3H), 3.63(t, 1H), 3.00(m, 1H), 1.27(d, 6H).
MS: 455(M+1)+
【０１０９】
実施例１９：１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化７１】
0004485956.tif 000072
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.71(d, 2H), 7.47-7.55(m, 4H), 7.35(d, 1H), 7.05(s, 1H), 6.86(d, 1H), 6.73-6.76(m, 1H), 5.41(広いs, 2H), 4.79(d, 2H), 3.97(q, 2H), 3.69(s, 3H), 3.66(m, 1H), 3.02(m, 1H), 1.26-1.32(m, 9H).
MS: 483(M+1)+
【０１１０】
実施例２０：１−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化７２】
0004485956.tif 000073
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.10(s, 1H), 7.74(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.29-7.42(m, 5H), 6.96(t, 1H), 6.64(m, 1H), 6.59(d, 1H), 5.74(広いs, 2H), 4.76(d, 2H), 3.65(t, 1H), 3.03(m, 1H), 1.29(d, 6H).
MS: 448(M+1)+
【０１１１】
実施例２１：１−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化７３】
0004485956.tif 000074
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.70(d, 2H), 7.56(d, 1H), 7.45-7.49(m, 3H), 7.34(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.61-6.69(m, 2H), 5.37(広いs, 2H), 4.78(d, 2H), 3.73(s, 3H), 3.66(t, 1H), 3.01(m, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 455(M+1)+
【０１１２】
実施例２２：１−(２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化７４】
0004485956.tif 000075
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.05(広いs, 1H), 7.70(d, 2H), 7.40-7.50(m, 4H), 7.35(d, 1H), 6.76(d, 1H), 6.46(d, 1H), 6.28(dd, 1H), 5.29(広いs, 2H), 4.78(d, 2H), 3.66(m, 1H), 3.64(s, 3H), 3.02(m, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 455(M+1)+
【０１１３】
実施例２３：２−ヒドロキシ−５−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−安息香酸メチルエステル
【化７５】
0004485956.tif 000076
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.44(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.71(d, 2H), 7.47-7.56(m, 5H), 7.35(d, 1H), 6.95(d, 1H), 5.44(広いs, 2H), 4.78(d, 2H), 3.86(s, 3H), 3.66(t, 1H), 3.02(m, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 483(M+1)+
【０１１４】
実施例２４：１−(３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化７６】
0004485956.tif 000077
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.15(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.46-7.54(m, 4H), 7.35(m, 2H), 7.09(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 5.37(広いs, 2H), 4.78(d, 2H), 3.66(t, 1H), 3.02(m, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 459(M+1)+
【０１１５】
実施例２５：１−(２−クロロ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化７７】
0004485956.tif 000078
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.74(d, 2H), 7.56(dd, 1H), 7.47-7.51(m, 3H), 7.40(d, 1H), 7.32(dt, 1H), 7.25(d, 1H), 7.21(dt, 1H), 6.81(dd, 1H), 5.48(広いs, 2H), 4.80(d, 2H), 3.69(t, 1H), 3.03(m, 1H), 1.29(d, 6H).
MS: 443(M+1)+
【０１１６】
実施例２６：１−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化７８】
0004485956.tif 000079
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.34(s, 1H), 7.71(d, 2H), 7.59(d, 1H), 7.46-7.50(m, 3H), 7.35(d, 1H), 6.66(s, 2H), 5.37(広いs, 2H), 4.78(d, 2H), 3.68(s, 6H), 3.66(t, 1H), 3.01(m, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 485(M+1)+
【０１１７】
実施例２７：１−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化７９】
0004485956.tif 000080
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.72(d, 2H), 7.46-7.49(m, 3H), 7.37(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 6.29(d, 1H), 5.35(広いs, 2H), 4.78(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.67(t, 1H), 3.56(s, 3H), 3.02(m, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 469(M+1)+
【０１１８】
実施例２８：４−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
【化８０】
0004485956.tif 000081
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 11.50(s, 1H), 8.03(広いs, 1H), 7.75(d, 2H), 7.50(d, 2H), 7.38-7.44(m, 4H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.04(t, 1H), 6.47(d, 2H), 5.72(広いs, 2H), 4.78(d, 2H), 3.67(t, 1H), 3.03(m, 1H), 1.29(d, 6H).
MS: 491(M+1)+
【０１１９】
実施例２９：１−(２−エチル−ブチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化８１】
0004485956.tif 000082
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.68(d, 2H), 7.55-7.60(m, 2H), 7.46(d, 2H), 7.34(d, 1H), 4.80(d, 2H), 4.20(d, 2H), 3.69(t, 1H), 3.01(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.30-1.38(m, 4H), 1.28(d, 6H), 0.87(t, 6H).
MS: 403(M+1)+
【０１２０】
実施例３０：｛３−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−フェノキシ｝−酢酸
【化８２】
0004485956.tif 000083
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.71(d, 2H), 7.45-7.48(m, 4H), 7.35(d, 1H), 7.17(m, 1H), 6.81(広いs, 1H), 6.69-6.76(m, 2H), 5.43(広いs, 2H), 4.77(d, 2H), 4.30(s, 2H), 3.65(t, 1H), 3.01(m, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 483(M+1)+
【０１２１】
実施例３１：１−(２,３−ジメトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化８３】
0004485956.tif 000084
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.72(d, 2H), 7.47-7.50(m, 3H), 7.32-7.37(m, 2H), 6.91-6.98(m, 2H), 6.41(dd, 1H), 5.45(広いs, 2H), 4.78(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.67(t, 1H), 3.02(m, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 469(M+1)+
【０１２２】
実施例３２：１−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキサン−６−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化８４】
0004485956.tif 000085
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.70(d, 2H), 7.46-7.51(m, 4H), 7.35(d, 1H), 6.77-6.82(m, 3H), 5.37(広いs, 2H), 4.18(s, 4H), 3.66(t, 1H), 3.01(m, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 467(M+1)+
【０１２３】
実施例３３：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化８５】
0004485956.tif 000086
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.23(s, 1H), 8.13(dd, 1H), 7.82(dt, 1H), 7.70(d, 2H), 7.62-7.65(m, 2H), 7.47-7.54(m, 4H), 7.35(d, 1H), 5.25(s, 2H), 4.80(d, 2H), 3.67(m, 1H), 3.02(m, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 477(M+1)+
【０１２４】
実施例３４：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(２−メチル−ブチル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化８６】
0004485956.tif 000087
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.62-7.68(m, 3H), 7.53(dd, 1H), 7.46(d, 2H), 7.33(d, 1H), 4.80(d, 2H), 4.14(m, 2H), 3.68(t, 1H), 3.00(m, 1H), 1.92-2.01(m, 1H), 1.37-1.45(m, 1H), 1.27(d, 6H), 1.18-1.26(m, 1H), 0.88(m, 6H).
MS: 389(M+1)+
【０１２５】
実施例３５：１−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化８７】
0004485956.tif 000088
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.78(d, 2H), 7.44(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.15-7.40(m, 5H), 5.90(s, 2H), 4.62(d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.55(m, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 477(M+1)+
【０１２６】
実施例３６：１−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化８８】
0004485956.tif 000089
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.74(d, 2H), 7.57-7.60(m, 1H), 7.46-7.51(m, 3H), 7.40(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.76(d, 1H), 5.49(s, 2H), 4.80(d, 2H), 3.69(t, 1H), 3.03(m, 1H), 1.29(d, 6H).
MS: 477/479(M+1)+
【０１２７】
実施例３７：４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−(３−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化８９】
0004485956.tif 000090
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.78(s, 1H), 7.72(d, 2H), 7.64(m, 1H), 7.47-7.58(m, 6H), 7.38(d, 1H), 5.58(s, 2H), 4.79(d, 2H), 3.67(t, 1H), 3.02(m, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 477(M+1)+
【０１２８】
実施例３８：４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化９０】
0004485956.tif 000091
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.71(m, 4H), 7.43-7.51(m, 6H), 7.37(d, 1H), 5.59(広いs, 2H), 4.79(d, 2H), 3.67(t, 1H), 3.02(m, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 477(M+1)+
【０１２９】
実施例３９：１−(３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化９１】
0004485956.tif 000092
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.86(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.46-7.55(m, 4H), 7.33(d, 1H), 7.00(s, 1H), 6.63-6.70(m, 2H), 5.36(広いs, 2H), 4.78(d, 2H), 3.97(q, 2H), 3.65(t, 1H), 3.02(m, 1H), 1.29(t, 3H), 1.28(d, 6H).
MS: 469(M+1)+
【０１３０】
実施例４０：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３−フェニル−ブチル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化９２】
0004485956.tif 000093
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.63(d, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.45(d, 2H), 7.37(d, 1H), 7.28-7.32(m, 5H), 7.17-7.21(m, 1H), 4.79(d, 2H), 4.12-4.21(m, 1H), 3.97-4.04(m, 1H), 3.68(t, 1H), 2.91-3.03(m, 2H), 1.86-2.01(m, 2H), 1.27(m, 9H).
MS: 451(M+1)+
【０１３１】
実施例４１：１−(３,４−ジエトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化９３】
0004485956.tif 000094
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.70(d, 2H), 7.46-7.54(m, 4H), 7.33(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.84(d, 1H), 6.71(dd, 1H), 5.39(広いs, 2H), 4.78(d, 2H), 3.91-4.00(m, 4H), 3.65(t, 1H), 3.01(m, 1H), 1.25-1.30(m, 12H).
MS: 497(M+1)+
【０１３２】
実施例４２：１−(３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化９４】
0004485956.tif 000095
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.71(d, 2H), 7.47-7.53(m, 4H), 7.35(d, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.06-7.13(m, 2H), 5.42(広いs, 2H), 4.78(d, 2H), 3.78(s, 3H), 3.67(t, 1H), 3.02(m, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 457(M+1)+
【０１３３】
実施例４３：｛４−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−フェノキシ｝−酢酸
【化９５】
0004485956.tif 000096
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.69(d, 2H), 7.45-7.52(m, 4H), 7.32(d, 1H), 7.20(d, 2H), 6.79(d, 2H), 5.40(広いs, 2H), 4.77(d, 2H), 4.33(s, 2H), 3.65(t, 1H), 3.01(m, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 483(M+1)+
【０１３４】
実施例４４：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(４−メトキシ−２,３−ジメチル−ベンジル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化９６】
0004485956.tif 000097
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.74(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.44(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.21(d, 1H), 6.63(d, 1H), 6.32(d, 1H), 5.37(広いs, 2H), 4.79(d, 2H), 3.69(t, 1H), 3.67(s, 3H), 3.03(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.29(d, 6H).
MS: 467(M+1)+
【０１３５】
実施例４５：１−(４−ベンジルオキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化９７】
0004485956.tif 000098
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.71(d, 2H), 7.47-7.53(m, 4H), 7.24-7.53(m, 8H), 6.97(d, 2H), 5.43(広いs, 2H), 5.05(s, 2H), 4.78(d, 2H), 3.67(t, 1H), 3.02(m, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 515(M+1)+
【０１３６】
実施例４６：１−(３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化９８】
0004485956.tif 000099
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.06(s, 1H), 7.71(d, 2H), 7.44-7.49(m, 4H), 7.35(d, 1H), 7.12(d, 1H), 6.96(d, 1H), 5.46(広いs, 2H), 4.79(d, 2H), 3.67(t, 1H), 3.02(m, 1H), 2.14(s, 3H), 1.28(d, 6H).
MS: 440(M+1)+
【０１３７】
実施例４７：｛２−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−６−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸
【化９９】
0004485956.tif 000100
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 7.71(d, 2H), 7.62(d, 1H), 7.48(d, 2H), 7.43(dd, 1H), 7.33(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 6.84(t, 1H), 6.22(d, 1H), 5.68(広いs, 2H), 4.78(d, 2H), 4.68(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.66(t, 1H), 3.02(m, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 513(M+1)+
【０１３８】
実施例４８：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３−メトキシ−ベンジル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１００】
0004485956.tif 000101
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.49(d, 1H), 7.39(d, 2H), 7.20-7.34(m, 3H), 6.76-6.92(m, 3H), 5.53(広い, 2H), 4.64(d, 2H), 3.77(s, 3H), 3.02(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.33(d, 6H).
MS: 439(M+1)+
【０１３９】
実施例４９：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１０１】
0004485956.tif 000102
ｍ.ｐ. ９７℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.49(dd, 1H), 7.38(d, 2H), 7.32-7.36(m, 2H), 6.96(d, 1H), 6.87(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 5.48(広い, 2H), 4.64(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.02(hept, 1H), 2.65(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS:469(M+1)+
【０１４０】
実施例５０：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(４−メトキシ−ベンジル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１０２】
0004485956.tif 000103
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.48(広いs, 1H), 7.38(d, 2H), 7.24-7.34(m, 4H), 6.85(d, 2H), 5.49(広い, 2H), 4.64(d, 2H), 3.77(s, 3H), 3.02(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 439(M+1)+
【０１４１】
実施例５１：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３、５−ジメトキシ−ベンジル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１０３】
0004485956.tif 000104
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.31(d, 1H), 7.29(s, 1H), 6.46(d, 2H), 6.35(t, 1H), 5.48(広い, 2H), 4.65(d, 2H), 3.75(s, 6H), 3.02(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.33(d, 6H).
MS: 469(M+1)+
【０１４２】
実施例５２：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３、５−ジメトキシ−ベンジル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１０４】
0004485956.tif 000105
ｍ.ｐ. ７７−７８℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.47(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.28-7.32(m, 2H), 6.83(d, 1H), 6.72(dd, 1H), 6.65(d, 1H), 5.54(広い, 2H), 4.64(d, 2H), 4.12(q, 2H), 3.85(q, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.49(t, 3H), 1.33(d, 6H), 1.28(t, 3H).
ＭＳ：４９７(Ｍ＋１)＋
【０１４３】
実施例５３：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(４−エトキシ−２−ヒドロキシ−ベンジル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１０５】
0004485956.tif 000106
ｍ.ｐ. １８６−１８７℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 10.13(広い, OH), 7.88(d, 1H), 7.71(d, 2H), 7.54(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.34-7.40(m, 3H), 6.51(d, 1H), 6.42(dd, 1H), 5.41(広い, 2H), 4.68(d, 2H), 3.98(q, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.38(t, 3H), 1.32(d, 6H).
MS: 469(M+1)+
【０１４４】
実施例５４：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(２,４−ジエトキシ−ベンジル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１０６】
0004485956.tif 000107
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.46(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.29(dd, 1H), 7.00(d, 1H), 6.47(d, 1H), 6.34(dd, 1H), 5.49(広い, 2H), 4.64(d, 2H), 4.13(q, 2H), 3.96(q, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.51(t, 3H), 1.38(t, 3H), 1.32(d, 6H).
MS: 497(M+1)+
【０１４５】
実施例５５：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(２,４−ジエトキシ−ベンジル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１０７】
0004485956.tif 000108
ｍ.ｐ. １９９−２０１℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 9.15(広い, OH), 7.85(d, H), 7.71(d, 2H), 7.49-7.56(m, 3H), 7.38(d, 2H), 7.01(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.79(dd, 1H), 5.44(広い, 2H), 4.68(d, 2H), 3.97(q, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.57(t, 1H), 1.39(t, 3H), 1.32(d, 6H).
MS: 469(M+1)+
【０１４６】
実施例５６：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(２−メトキシ−ベンジル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１０８】
0004485956.tif 000109
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.18-7.32(m, 3H), 6.76-7.02(m, 3H), 5.56(s, 2H), 4.62(d, 2H), 3.96(s, 3H), 3.02(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 439(M+1)+
【０１４７】
実施例５７：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(４−エトキシ−ベンジル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１０９】
0004485956.tif 000110
ｍ.ｐ. １８１−１８３℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.73(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.37(d, 2H), 7.30(s, 2H), 7.22-7.28(m, 2H), 6.83(d, 2H), 5.47(広い, 2H), 4.63(d, 2H), 3.98(q, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.53(広い, 1H), 1.38(t, 3H), 1.31(d, 6H).
MS: 453(M+1)+
【０１４８】
実施例５８：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３−イソプロポキシ−ベンジル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１１０】
0004485956.tif 000111
ｍ.ｐ. ６９℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.28(td, 1H), 7.25(d, 1H), 7.19(d, 1H), 6.74-6.88(m, 3H), 5.50(広い, 2H), 4.63(d, 2H), 4.50(hept, 1H), 3.01(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.32(d, 6H), 1.29(d, 6H).
MS: 467(M+1)+
【０１４９】
実施例５９：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(２,４−ジエトキシ−ベンジル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１１１】
0004485956.tif 000112
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.26-7.33(m, 2H), 7.20(d, 1H), 6.83-6.90(m, 2H), 6.75-6.80(m, 1H), 5.51(広い, 2H), 4.63(d, 2H), 3.87(t, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.76(hex, 2H), 1.32(d, 6H), 1.00(t, 3H).
MS: 467(M+1)+
【０１５０】
実施例６０：１−(４−ブロモ−３−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１１２】
0004485956.tif 000113
ｍ.ｐ. ７２−７４℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.48-7.54(m, 2H), 7.38(d, 2H), 7.32(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.47(d, 1H), 5.53(広いs, 2H), 4.65(d, 2H), 3.64(s, 3H), 3.02(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 517/519(M+1)+
【０１５１】
実施例６１：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンジル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１１３】
0004485956.tif 000114
ｍ.ｐ. １１２℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.73(d, 2H), 7.47(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.25-7.33(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.82(dd, 1H), 6.77(d, 1H), 5.60(s, OH), 5.45(広いs, 2H), 4.63(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.01(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 455(M+1)+
【０１５２】
実施例６２：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(２−メトキシメトキシ−ベンジル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１１４】
0004485956.tif 000115
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.10-7.32(m, 4H), 7.02(d, 1H), 6.86(t, 1H), 5.58(s, 2H), 5.34(s, 2H), 4.62(d, 2H), 3.58(s, 3H), 3.02(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 469(M+1)+
【０１５３】
実施例６３：１−(４−ブロモ−３−エトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１１５】
0004485956.tif 000116
ｍ.ｐ. １４４−１４６℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.77(d, 2H), 7.50(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.39(d, 2H), 7.32(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 6.48(d, 1H), 5.53(広いs, 2H), 4.65(d, 2H), 3.84(q, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.32(d, 6H), 1.28(t, 3H).
MS: 532(M+1)+
【０１５４】
実施例６４：１−(４−クロロ−４−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１１６】
0004485956.tif 000117
ｍ.ｐ. １５９−１６１℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.30-7.40(m, 4H), 7.17-7.28(m, 2H), 6.86(d, 1H), 5.45(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.86(s, 3H), 3.01(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 487(M+1)+
【０１５５】
実施例６５：１−(３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１１７】
0004485956.tif 000118
ｍ.ｐ. １４７−１４９℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.49(d, 1H), 7.39(s, 1H), 7.37(d, 2H), 7.30-7.36(m, 2H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.17(dd, 1H), 6.85(d, 1H), 5.44(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 4.07(q, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.44(t, 3H), 1.32(d, 6H).
MS: 473(M+1)+
【０１５６】
実施例６６：１−(３−クロロ−４,５−ジメトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１１８】
0004485956.tif 000119
ｍ.ｐ. ８０℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.51(d, 1H), 7.33-7.41(m, 3H), 7.28(s, 1H), 6.88(dd, 2H), 5.43(広いs, 2H), 4.65(d, 2H), 3.82(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.01(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 503, 505(M+1)+
【０１５７】
実施例６７：１−(４−クロロ−３−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１１９】
0004485956.tif 000120
ｍ.ｐ. １３３−１３５℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.50(d, 1H), 7.33(d, 2H), 7.22-7.36(m, 3H), 6.97(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 5.49(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.01(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 473(M+1)+
【０１５８】
実施例６８：１−(３−フルオロ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１２０】
0004485956.tif 000121
ｍ.ｐ. ７２−７３℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.50(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.30(td, 2H), 7.18(d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.90-7.02(m, 2H), 5.53(広いs, 2H), 4.63(d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 427(M+1)+
【０１５９】
実施例６９：１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１２１】
0004485956.tif 000122
ｍ.ｐ. ８４℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.51(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.33(dd, 1H), 7.02-7.22(m, 4H), 5.48(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 445(M+1)+
【０１６０】
実施例７０：１−(４−クロロ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１２２】
0004485956.tif 000123
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.51(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.33(dd, 1H), 7.02-7.22(m, 4H), 5.48(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 443, 445(M+1)+
【０１６１】
実施例７１：１−(４−フルオロ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１２３】
0004485956.tif 000124
ｍ.ｐ. ７１−７３℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.73(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.20-7.34(m, 4H), 7.00(t, 2H), 5.50(広いs, 2H), 4.63(d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.54(広い t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 427(M+1)+
【０１６２】
実施例７２：１−(３−クロロ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１２４】
0004485956.tif 000125
ｍ.ｐ. １１０−１１２℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.50(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.21-7.35(m, 4H), 7.18(d, 2H), 5.51(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.54(広い t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 443, 445(M+1)+
【０１６３】
実施例７３：１−(３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１２５】
0004485956.tif 000126
ｍ.ｐ. １７５−１７７℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3):7.74(d, 2H), 7.50(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.32(t, 2H), 7.07(広いd, 1H), 6.89(広いd, 1H), 5.42(広いs, 2H), 4.65(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.01(hept, 1H), 2.55(広いt, 1H), 1.31(d, 6H).
MS:533, 535(M+1)+
【０１６４】
実施例７４：１−(３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１２６】
0004485956.tif 000127
ｍ.ｐ. １７５−１７７℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.50(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.32(t, 2H), 7.07(広い d, 1H), 6.89(広い d, 1H), 5.42(広いs, 2H), 4.65(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.01(hept, 1H), 2.55(広い t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 533, 535(M+1)+
【０１６５】
実施例７５：１−(４−ブロモ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１２７】
0004485956.tif 000128
ｍ.ｐ. １２２−１２３℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.50(d, 1H), 7.45(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.32(dd, 1H), 7.16-7.22(m, 3H), 5.49(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.55(広い t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 487, 489(M+1)+
【０１６６】
実施例７６：１−(３−ブロモ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１２８】
0004485956.tif 000129
ｍ.ｐ. １４４−１４６℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.51(d, 1H), 7.46(広いs, 1H), 7.28-7.41(m, 4H), 7.14-7.25(m, 3H), 5.51(広いs, 2H), 4.65(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.56(広い t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 487, 489(M+1)+
【０１６７】
実施例７７：１−(３−ブロモ−４,５−ジメトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１２９】
0004485956.tif 000130
ｍ.ｐ. １３２−１４２℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.80(d, 2H), 7.56(d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.41(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.12(br d, 1H), 5.48(広いs, 2H), 4.70(d, 2H), 3.86(s, 6H), 3.06(hept, 1H), 2.60(広い t, 1H), 1.36(d, 6H).
MS: 546, 548(M+1)+
【０１６８】
実施例７８：１−(３,４−ジブロモ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１３０】
0004485956.tif 000131
ｍ.ｐ. ８６−８８℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.50-7.61(m, 3H), 7.32-7.42(m, 3H), 7.10-7.19(m, 2H), 5.46(広いs, 2H), 4.66(広いs, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.55(広い, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 565, 567, 569(M+1)+(Br2-同位体パターン)
【０１６９】
実施例７９：１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１３１】
0004485956.tif 000132
ｍ.ｐ. ７３−７４℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.52(d, 1H), 7.31-7.44(m, 5H), 7.16(d, 2H), 5.48(広いs, 2H), 4.65(広い d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.55(広い, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 477, 479, 481(M+1)+(Cl2-同位体パターン)
【０１７０】
実施例８０：１−(４−メチル−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１３２】
0004485956.tif 000133
ｍ.ｐ. ９２−９３℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.37(d, 2H), 7.29(s, 2H), 7.21(d, 2H), 7.12(d, 2H), 5.51(広いs, 2H), 4.63(広い d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.55(広い, 1H), 2.31(s, 3H), 1.32(d, 6H).
MS: 423(M+1)+
【０１７１】
実施例８１：１−(３−メチル−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１３３】
0004485956.tif 000134
ｍ.ｐ. １１５−１１６℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.27-7.34(m, 2H), 7.20(t, 1H), 7.03-7.14(m, 3H), 5.51(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.54(広い, 1H), 2.31(s, 3H), 1.32(d, 6H).
MS: 423(M+1)+
【０１７２】
実施例８２：１−(４−エチル−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１３４】
0004485956.tif 000135
ｍ.ｐ. ７５−７６℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.48(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.30(s, 2H), 7.23(d, 2H), 7.14(d, 2H), 5.52(広いs, 2H), 4.63(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.61(q, 2H), 2.54(広い t, 1H), 1.32(d, 6H), 1.20(t, 3H).
MS: 437(M+1)+
【０１７３】
実施例８３：１−(３,４−ジメチル−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１３５】
0004485956.tif 000136
ｍ.ｐ. １４３−１４４℃。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.31(広い d, 2H), 7.02-7.12(m, 3H), 5.48(広いs, 2H), 4.63(d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.54(広い t, 1H), 2.21(s, 6H), 1.32(d, 6H).
MS: 437(M+1)+
【０１７４】
実施例８４：１−シクロプロピルメチル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１３６】
0004485956.tif 000137
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.70(d, 2H), 7.43-7.50(m, 3H), 7.38(d, 2H), 7.35(d, 2H), 4.67(d, 2H), 4.26(d, 2H), 3.00(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.30(d, 6H), 0.52-0.67(m, 4H).
MS: 373(M+1)+
【０１７５】
実施例８５：１−(２−ブロモ−チアゾール−５−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１３７】
0004485956.tif 000138
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.66-7.72(m, 3H), 7.32-7.52(m, 5H), 5.54(s, 2 H), 4.66(d, 2 H), 2.98(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 496(M+1)+
【０１７６】
実施例８６：１−(４,５−ジクロロ−チオフェン−２−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１３８】
0004485956.tif 000139
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.36-7.54(m, 5H), 6.96(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.62(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 483(M+1)+
【０１７７】
実施例８７：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(５−メチル−チオフェン−２−イルメチル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１３９】
0004485956.tif 000140
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.72(d, 2H), 7.30-7.60(m, 5H), 6.96(d, 1H), 6.58(d, 1H), 5.54(s, 2H), 4.64(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 2.42(s, 3H), 1.30(d, 6H).
MS: 429(M+1)+
【０１７８】
実施例８８：４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１４０】
0004485956.tif 000141
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.16(d, 2H), 7.62-7.82(m, 5H), 7.56(d, 2H), 7.26-52(d, 4H), 5.92(s, 2H), 4.62(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.52(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 460(M+1)+
【０１７９】
実施例８９：４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−[２−(２,６,６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル)−エチル]−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１４１】
0004485956.tif 000142
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.72(d, 2H), 7.42-7.50(m, 3H), 7.42(d, 2H), 4.68(d, 2H), 4.26(t, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 2.50(t, 2H), 1.98(t, 2H), 1.93(s, 3H), 1.62(d, 2H), 1.48(d, 2H), 1.32(d, 6H), 1.16(s, 3H).
MS: 469(M+1)+
【０１８０】
実施例９０：４−エチル−４−｛[２−(４−イソプロピル−ベンゾイル)−４−プロプ−２−イニルオキシ−フェニルアミノ]−メチル｝−ヘキサン酸
【化１４２】
0004485956.tif 000143
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.62(d, 2H), 7.36-7.82(m, 5H), 4.58(d, 2H), 2.84-3.08(m, 3H), 2.48(t, 1H), 2.32(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.42(m, 4H), 1.32(d, 6H), 0.82(m, 6H).
MS: 450(M+1)+
【０１８１】
実施例９１：４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１４３】
0004485956.tif 000144
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.69(d, 2H), 7.51(s, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.37(d, 2H), 7.33(d, 1H), 4.68(d, 2H), 4.47-4.56(m, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.60-2.78(m, 2H), 2.57(t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 415(M+1)+
【０１８２】
実施例９２：１−(３,３−ジメチル−ブチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１４４】
0004485956.tif 000145
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.68(d, 2H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.35(d, 2H), 7.32(d, 1H), 4.66(d, 2H), 4.25-4.35(m, 2H), 3.00(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.66-1.74(m, 2H), 1.31(d, 6H), 1.10(s, 9H).
ｍ.ｐ. ６９℃
MS: 403(M+1)+
【０１８３】
実施例９３：１−(２,２−ジメチル−ｐｅｎｔ−４−エニル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１４５】
0004485956.tif 000146
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.78(d, 2H), 7.36-7.52(m, 5H), 5.90(m, 1H), 5.12(m, 2H), 4.68(d, 2H), 4.32(広いs, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.58(m, 1H), 2.18(d, 2H), 1.32(d, 6H), 1.02(s, 6H).
MS: 415(M+1)+
【０１８４】
実施例９４：１−(３,５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１４６】
0004485956.tif 000147
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.78(d, 2H), 7.52(d, 1H), 7.26-7.50(m, 9H), 5.48(s, 2H), 4.66(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.56(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.32(d, 6H).
MS: 503(M+1)+
【０１８５】
実施例９５：１−(５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１４７】
0004485956.tif 000148
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.68(d, 2H), 7.31-7.50(m, 5H), 7.34(d, 2H), 6.94(d, 1H), 6.88(d, 1H), 5.52(s, 2H), 4.64(d, 2H), 3.00(hept, 1H), 2.56(m, 1H), 1.30(d, 6H).
MS: 495(M+1)+
【０１８６】
実施例９６：１−(５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１４８】
0004485956.tif 000149
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.70(d, 2H), 7.62(d, 1H), 7.42-7.52(m, 2H), 7.38(d, 2H), 6.38(d, 1H), 6.22(d, 1H), 6.96(dd, 1H), 5.48(s, 2H), 4.52-4.70(m, 4H), 3.02(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 429(M+1)+
【０１８７】
実施例９７：１−(２−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１４９】
0004485956.tif 000150
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.72(d, 1H), 7.46-7.60(m, 3H), 7.38(d, 2H), 5.36(s, 2H), 4.66(d, 2H), 3.00(hept, 1H), 2.70(m, 2H), 2.56(t, 1H), 1.66(m, 2H), 1.30(d, 6H), 0.86(t, 3H).
MS: 489(M+1)+
【０１８８】
実施例９８：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１５０】
0004485956.tif 000151
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.22(m, 1H), 7.64-7.78(m, 3H), 7.50(d, 1H), 7.30-7.42(m, 4H), 6.72(d, 1H), 5.48(s, 2H), 4.66(d, 2H), 3.94(s, 3H), 3.02(hept, 1H), 2.56(t 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 440(M+1)+
【０１８９】
実施例９９：７−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【化１５１】
0004485956.tif 000152
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 11.52(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.74(d, 2H), 7.64(t, 2H), 7.46-7.54(m, 2H), 7.38(d, 2H), 7.12-7.26(m, 2H), 6.76(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.56(t 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 473(M+1)+
【０１９０】
実施例１００：１−(２,４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１５２】
0004485956.tif 000153
1H NMR(300 MHz, CD3OD): 7.40-7.80(m, 8H), 5.36(s, 2H), 4.74(d, 2H), 2.98-3.12(m, 2H), 1.32(d, 6H).
MS: 441(M+1)+
【０１９１】
実施例１０１：１−(６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１５３】
0004485956.tif 000154
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.64(t, 1H), 7.20-7.52(m, 6H), 7.16(d, 1H), 5.64(s, 2H), 4.76(s, 2H), 4.64(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 440(M+1)
【０１９２】
実施例１０２：１−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１５４】
0004485956.tif 000155
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.30-7.52(m, 5H), 7.16(s, 2H), 5.44(s, 2H), 4.66(s, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.30(d, 6H).
MS: 537(M+1)+
【０１９３】
実施例１０３：４−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−２,２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５５】
0004485956.tif 000156
1H NMR(300 MHz, CDCl3):8.20(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.30-7.58(m, 4H), 4.94(dd, 1H), 4.66(d, 2H), 4.31(d, 2H), 4.20(m, 1H), 3.84(dd, 1H), 3.00(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.40-1.64(m, 15 H), 1.32(d, 6H).
MS:532(M+1)+
【０１９４】
実施例１０４：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(４−メチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イルメチル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１５６】
0004485956.tif 000157
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.18(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.64(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.38(d, 2H), 5.34(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.96(d, 3H), 2.58(t, 1H), 2.50(s, 3H), 1.32(d, 6H).
MS: 486(M+1)+
【０１９５】
実施例１０５：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−｛４−[２−(メチル−ピリジン−２−イル−アミノ)−エトキシ]−ベンジル｝−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１５７】
0004485956.tif 000158
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.12(dd, 1H), 7.74(d, 2H), 7.20-7.50(m, 7H), 6.84(d, 2H), 6.46-6.56(m, 2H), 5.46(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 4.36(t, 2H), 3.92(t, 2H), 3.12(s, 3H), 3.02(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.40-1.64(m, 15 H), 1.32(d, 6H).
MS: 559(M+1)+
【０１９６】
実施例１０６：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(２−メチル−ヘキサ−４−エニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１５８】
0004485956.tif 000159
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.72(d, 2H), 7.30-7.52(m, 5H), 5.42(m, 2H), 4.64(d, 2H), 4.24(m, 2H), 3.00(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 2.00-2.22(m, 3 H), 1.62(d, 3H), 1.30(d, 6H), 0.98(d, 3H).
MS: 415(M+1)+
【０１９７】
実施例１０７：４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−(４−ピラジン−２−イル−ベンジル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１５９】
0004485956.tif 000160
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.88(s, 1H), 8.60(d, 1H), 8.46(d, 1H), 7.88(d, 2H), 7.76(d, 2H), 7.20-7.58(m, 6H), 5.62(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 487(M+1)+
【０１９８】
実施例１０８：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３−メチルスルファニル−プロピル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１６０】
0004485956.tif 000161
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.72(d, 2H), 7.48-7.52(m, 3H), 7.38(d, 2H), 4.69(d, 2H), 4.43(dd, 2H), 3.58(t, 2H), 3.03(hept, 1H), 2.71(m, 2H), 2.58(m, 1H), 2.08-2.32(m, 5H), 1.31(d, 6H).
MS: 407(M+1)+
【０１９９】
実施例１０９：４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１６１】
0004485956.tif 000162
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.72(d, 2H), 7.39-7.51(m, 3H), 7.38(d, 2H), 7.21(dd, 1H), 7.18(dd, 1H), 6.96(dd, 1H), 5.65(s, 2H), 4.66(d, 2H), 3.00(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 415(M+1)+
【０２００】
実施例１１０：１−ベンジル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
【化１６２】
0004485956.tif 000163
１４０mg(０.３６５mmol)(２−ベンジルアミノ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの５ml酢酸溶液に、６８mg(０.６９５mmol)チオシアン酸カリウムを添加する。反応物を２日間、６０℃で撹拌する。溶媒を除去し、残渣を水／ジクロロメタンで抽出する。有機相の蒸発後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９)で精製し、２５mg(１６％)の黄色油状物を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.82(d, 2H), 7.52(s, 1H), 7.20-7.43(m, 9H), 6.22(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 425(M+1)+
【０２０１】
実施例１１１：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３−メタン−スルホニル−ベンジル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
【化１６３】
0004485956.tif 000164
１.８７ｇ(４.０６mmol)４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３−メタン−スルホニル−ベンジル)−５−プロパルギルオキシ−フェニル−メタノン(実施例２)および０.７２ｇ(４.４２mmol)ベンゾイルイソチオシアネートの９ml  ＴＨＦ溶液を、５０℃で２時間で撹拌する。次いで反応混合物を室温に冷却し、Ｋ２ＣＯ３(１.２ｇ、１７ml  ＭｅＯＨ中に懸濁)を添加し、撹拌を２０時間続ける。その後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１)で精製し、表題化合物を濃黄色泡状物として得る。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 7.88(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.75(d, 2H), 7.58-7.38(m, 7H), 4.80(s, 2H), 3.48(m, 1H), 3.18(s, 3H), 2.99(m, 1H), 1.22(d, 6H).
MS: 503(M+1)+
【０２０２】
以下の実施例の化合物を同様に製造する：
実施例１１２：４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
【化１６４】
0004485956.tif 000165
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.64(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.38(d, 2H), 7.12-7.30(m, 2H), 6.88(m, 1H), 6.32(広いs, 2H), 4.68(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 431(M+1)+
【０２０３】
実施例１１３：１−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
【化１６５】
0004485956.tif 000166
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.82(d, 2H), 7.52(m, 1H), 7.20-7.42(m, 5H), 6.76-6.94(m, 3H), 6.18(広いs, 2 H), 4.66(d, 2 H), 4.03(t, 2H), 3.92(t, 2H), 3.00(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.30(d, 6H).
MS: 485(M+1)+
【０２０４】
実施例１１４：１−ベンジル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
【化１６６】
0004485956.tif 000167
1H NMR(300 MHz,CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.39-7.23(m, 10H), 6.21(s, 広い, 1H), 3.76(s, 3H), 3.00(hept, 1H), 1.30(d, 6H).
MS: 401(M+1)+
【０２０５】
実施例１１５：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イルメチル]−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
【化１６７】
0004485956.tif 000168
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.44-7.55(m, 3H), 7.32-7.38(m, 3H), 6.91(d, 1H), 6.68(d, 1H), 4.66(d, 2H), 4.35-4.40(m, 2H), 3.64-3.69(m, 2H), 3.40(s, 3H), 2.99(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.30(d, 6H).
MS: 500(M+1)+
【０２０６】
実施例１１６：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イルメチル]−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
【化１６８】
0004485956.tif 000169
ｍ.ｐ. １７４−１７５℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.72(d, 2H), 7.42-7.52(m, 3H), 7.33(d, 2H), 4.69(d, 2H), 2.99(hept, 1H), 2.57(t, 1H), 1.85(非常に広い, 2H), 1.29(d, 6H), 1.12(s, 9H).
MS: 419(M+1)+
【０２０７】
実施例１１７：１−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
【化１６９】
0004485956.tif 000170
ｍ.ｐ. １０２−１０６℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.02(d, 1H), 7.81(d, 2H), 7.70(広いs, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.55(d, 1H), 7.39(d, 2H), 7.26-7.35(m, 2H), 4.66(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 483(M+1)+
【０２０８】
実施例１１８：酢酸２−｛３−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−２−チオキソ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−フェノキシ｝−エチルエステル
【化１７０】
0004485956.tif 000171
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.79(d, 2H), 7.52(m, 1H), 7.21-7.41(m, 5H), 6.76-6.93(m, 3H), 6.18(bs, 2 H), 4.66(d, 2 H), 4.37(t, 2H), 4.12(t, 2H), 3.04(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 2.08(s, 3H), 1.32(d, 6H).
MS: 527(M+1)+
【０２０９】
実施例１１９：１−(２,３−ジメトキシ−キノキサリン−６−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン
【化１７１】
0004485956.tif 000172
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.80(d, 2H), 7.70(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.16-7.40(m, 6H), 6.76(bs, 2H), 4.64(d, 2 H), 4.22(s, 3H), 4.18(s, 3H), 3.00(hept, 1H), 2.52(t, 1H), 1.30(d, 6H).
MS: 537(M+1)+
【０２１０】
実施例１２０：１−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−チオフェン−２−イルメチル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
【化１７２】
0004485956.tif 000173
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.02(d, 1H), 7.76(d, 2H), 7.42-7.52(m, 3H), 7.38(d, 2H), 7.16(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.22(bs, 2 H), 4.64(d, 2H), 4.28(t, 2H), 4.08(m, 2H), 3.00(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.30(d, 6H).
MS: 491(M+1)+
【０２１１】
実施例１２１：１−イソプロピル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
【化１７３】
0004485956.tif 000174
５０mg(０.１３９mmol)１−イソプロピル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンおよび５６mg(０.１３９mmol)Lawesson試薬の２mlベンゼン中の懸濁液を、７０℃で一晩加熱する。反応混合物を抽出し(水／ジクロロメタン)、有機層を乾燥し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)により生成物をオレンジ色油状物として得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.78(d, 2H), 7.46(d, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.36(d, 2H), 6.52(hept, 1H), 4.72(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 1.78(d, 6H), 1.30(d, 6H).
MS: 377(M+1)+
【０２１２】
実施例１２２：１−ベンジル−４−(４−シクロプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１７４】
0004485956.tif 000175
【０２１３】
Ａ. １−ブロモ−４−シクロプロピル−ベンゼンの合成
【化１７５】
0004485956.tif 000176
５.０ｇ(４２.３mmol)シクロプロピルベンゼンおよび３００mgの触媒臭化鉄(III)の３０ml四塩化炭素溶液を０℃に冷却し、６.７６ｇ(４２.３mmol)臭素(等容量のＣＣｌ４で希釈)の滴下により処理する。臭素化は１／２時間後に完了する。ジクロロメタンおよび水性チオ硫酸ナトリウム溶液での抽出的後処理により黄色油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製して、わずかに黄色の液体を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.35(d, 2H), 6.93(d, 2H),1.80-1.90(m, 1H), 0.94-1.01(m, 2H), 0.63-0.70(m, 2H).
【０２１４】
Ｂ. (２−ニトロ−５−プロパルギルオキシフェニル)−(４−シクロプロピル−フェニル)−メタノールの合成
【化１７６】
0004485956.tif 000177
４０７mg(１６.７mmol)マグネシウム削りくずの５ml無水ＴＨＦ溶液を、１−ブロモ−４−シクロプロピル−ベンゼンの２０ml  ＴＨＦ溶液で、穏やかな還流が維持されるような速度で処理する。撹拌を、添加完了後さらに１／２時間続ける。得られたグリニヤール試薬を次いで２−ニトロ−５−プロパルギルオキシ−ベンズアルデヒドの３０ml  ＴＨＦ溶液に、−７５℃でゆっくり添加する。反応を添加の間、−７５℃および−６５℃に保ち、その後ゆっくり室温に暖める。混合物を次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジクロロメタン)による精製により、黄褐色油状物を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.06(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.01(d, 2H), 6.97(dd, 1H), 6.49(d, 1H), 4.78(d, 1H), 2.68(d, OH), 2.55(t, 1H), 1.82-1-92(m, 1H), 0.91-0.99(m, 2H), 0.64-0.70(m, 2H).
【０２１５】
Ｃ. (２−ニトロ−５−プロパルギルオキシフェニル)−(４−シクロプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化１７７】
0004485956.tif 000178
２.８ｇ(８.６６mmol)のステップＢで製造したアルコールの２０mlアセトン溶液を、４.３ml  ２.６Ｍ  Jones試薬を滴下して処理する。発熱反応が起こり、混合物が濃い色に変わる。２時間後、形成したクロム塩を分離し、数回ジクロロメタンで濯ぐ。合わせた有機相を濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン／ジクロロメタン)で精製し、白色結晶を得る。
ｍ.ｐ. １０７℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.24(d, 1H), 7.64(d, 2H), 7.16(dd, 1H), 7.09(d, 2H), 6.95(d, 1H), 4.80(d, 1H), 2.58(t, 1H), 1.89-1-99(m, 1H), 1.03-1.12(m, 2H), 0.75-0.83(m, 2H).
MS: 322(M+1)+
【０２１６】
Ｄ. (２−アミノ−５−プロパルギルオキシフェニル)−(４−シクロプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化１７８】
0004485956.tif 000179
２.２ｇ(６.８５mmol)の(２−ニトロ−５−プロパルギルオキシフェニル)−(４−シクロプロピル−フェニル)−メタノール(上記ステップＣ)の４０ml氷酢酸溶液を５０℃に加熱し、３.０６ｇ(８当量)の鉄粉末で処理する。５時間その温度で撹拌後、反応が完了する。緑−灰色懸濁液を室温に冷却し、５００ml水および２００ml酢酸エチルの添加により希釈し、Celiteのパッドを通して濾過する。層を分離し、有機相を水および飽和重炭酸塩溶液で洗浄する。黄色の粘着性粗生成物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ)で精製し、粘性黄色油状物を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.60(d, 2H), 7.07-7.14(m, 3H), 7.04(dd, 1H), 6.71(d, 1H), 5.67(広い, 2H), 4.53(d, 2H), 2.48(t, 1H), 1.91-1-2.01(m, 1H), 1.02-1.11(m, 2H), 0.76-0.83(m, 2H).
MS: 292(M+1)+
【０２１７】
Ｅ. (２−ベンジルアミノ−５−プロパルギルオキシフェニル)−(４−シクロプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化１７９】
0004485956.tif 000180
４９０mg(１.６８mmol)のステップＤで製造したアニリン、２５６μｌベンズアルデヒドおよび１５０μｌ  ＡｃＯＨの５ml  ＭｅＯＨ溶液を、２００mg  ９５％ナトリウムシアノボロハイドライドで処理する。温度を冷却浴により室温付近に保つ。５時間後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配する。真空(i.V.)濃縮後に得た粗オレンジ色油状物をクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、黄色固体を得る。
ｍ.ｐ. １１６−１１８℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.24(d, 1H), 7.64(d, 2H), 7.16(dd, 1H), 7.09(d, 2H), 6.95(d, 1H), 4.80(d, 1H), 2.58(t, 1H), 1.89-1.99(m, 1H), 1.03-1.10(m, 2H), 0.76-0.83(m, 2H).
MS: 382(M+1)+
【０２１８】
Ｆ. １−ベンジル−４−(４−シクロプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
【化１８０】
0004485956.tif 000181
４６０mg(１.２１mmol)の(２−ベンジルアミノ−５−プロパルギルオキシフェニル)−(４−シクロプロピル−フェニル)−メタノン(ステップＥ)および１１８mg(１.８１mmol)シアン酸ナトリウムの２０ml氷酢酸溶液を室温で８時間撹拌する。次いで混合物を水および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、有機相を水および重炭酸塩溶液で洗浄する。粗生成物のクロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ)により、黄色泡状物を得る。
ｍ.ｐ. １１２−１１３℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.72(d, 2H), 7.46(d, 1H), 7.18-7.35(m, 9H), 5.56(広い, 2H), 4.63(d, 2H), 2.55(t, 1H), 1.95-2.05(m, 1H), 1.05-1.12(m, 2H), 0.79-0.86(m, 2H).
MS: 407(M+1)+
【０２１９】
以下の実施例の化合物を同様に製造する：
実施例１２３：４−(４−シクロプロピル−フェニル)−１−(３,３−ジメチル−ブチル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１８１】
0004485956.tif 000182
ｍ.ｐ. １５９−１６０℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.65(d, 2H), 7.41-7.47(m, 2H), 7.31(d, 1H), 7.18(d, 2H), 4.66(d, 2H), 4.26-4.34(m, 2H), 2.56(t, 1H), 1.92-2.04(m, 1H), 1.65-1.75(m, 2H), 1.10(s, 9H), 1.02-1.08(m, 2H), 0.76-0.83(m, 2H).
MS: 401(M+1)+
【０２２０】
実施例１２４：４−(４−シクロプロピル−フェニル)−１−(３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１８２】
0004485956.tif 000183
ｍ.ｐ. ６６−６８℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.70(d, 2H), 7.42-7.46(m, 1H), 7.27-7.36(m, 2H), 7.19(d, 2H), 6.94(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 5.45(広い, 2H), 4.62(d, 2H), 4.04(q, 2H), 3.82(s, 3H), 2.54(t, 1H), 1.93-2.04(m, 1H), 1.41(t, 3H), 1.03-1.11(m, 2H), 0.77-0.84(m, 2H).
MS: 481(M+1)+
【０２２１】
実施例１２５：４−(４−シクロプロピル−フェニル)−１−イソプロピル−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１８３】
0004485956.tif 000184
ｍ.ｐ. １２４−１２５℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.68(d, 2H), 7.54(d, 1H), 7.36-7.44(m, 2H), 7.18(d, 2H), 5.20(広い hept, 1H), 4.66(d, 2H), 2.56(t, 1H), 1.93-2.04(m, 1H), 1.69(d, 6H), 1.03-1.11(m, 2H), 0.77-0.83(m, 2H).
MS: 359(M+1)+
【０２２２】
実施例１２６：１−ベンジル−４−(４−シクロプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
【化１８４】
0004485956.tif 000185
ｍ.ｐ. １０４−１０６℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.77(d, 2H), 7.49(t, 1H), 7.23-7.37(m, 7H), 7.20(d, 2H), 6.22(広い, 2H), 4.66(d, 2H), 2.57(t, 1H), 1.94-2.05(m, 1H), 1.05-1.13(m, 2H), 0.78-0.85(m, 2H).
MS: 423(M+1)+
【０２２３】
実施例１２７：２−｛３−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−フェニル｝−酪酸
【化１８５】
0004485956.tif 000186
【０２２４】
Ａ. [２−(３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−５−プロパルギルオキシ−フェニル]−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化１８６】
0004485956.tif 000187
２６７mg(０.９１mmol)[２−(３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−５−プロパルギルオキシ−フェニル]−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの５ml  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１２２mg(１.００mmol)３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドおよび４０４μｌ(１.３７mmol)テトラ−イソプロポキシ−チタンを添加する。深赤色溶液を６時間、室温で撹拌する。次いで２８９mg(１.３７mmol)ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドおよび２００μｌＥｔＯＨを添加し、撹拌を一晩続ける。得られた黄色−オレンジ色懸濁液を水とＣＨ２Ｃｌ２に分配する。有機層をHifloを通して濾過し、続いて重炭酸塩溶液で洗浄し、真空で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、赤色油状物を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.57(広い t, NH), 7.61(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.17-7.24(m, 2H), 7.07(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 6.84(広いs, 1H), 6.72(d, 1H), 6.65(d, 1H), 4.78(広いs, OH), 4.51-4.53(m, 2H), 4.43(d, 2H), 2.99(hept, 1H), 2.47(t, 1H), 1.39(d, 6H).
MS: (M+1)+
【０２２５】
Ｂ. １−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
【化１８７】
0004485956.tif 000188
３.０ｇ(７.５１mmol)のステップＡで製造した生成物の４５ml  ＡｃＯＨを、７３２mg(１１.３mmol)シアン酸ナトリウムで処理する。濃赤色溶液を２時間、室温で撹拌する。得られた黄色−オレンジ色懸濁液を水で希釈し、濾過する。オレンジ色生成物を水およびジエチルエーテルで十分に洗浄し、オレンジ色固体を得る。
ｍ.ｐ. ２３０℃。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 9.36(広い, OH), 7.68(d, 2H), 7.36-7.49(m, 4H), 7.31-7.34(m, 1H), 7.04-7.12(m, 1H), 6.64(dd, 2H), 6.58(s, 1H), 5.39(広いs, 2H), 4.76(d, 2H), 3.65(t, 1H), 2.99(hept, 1H), 2.47(t, 1H), 1.26(d, 6H).
MS: 539(M+1)+
【０２２６】
Ｃ. ２−｛３−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−フェニル｝−酪酸エチルエステルの合成
【化１８８】
0004485956.tif 000189
２００mg(０.４７mmol)のステップＢで製造したフェノールの３ml  ＤＭＦ溶液を、氷／水浴で冷却し、２７mg(０.６１mmol)水素化ナトリウムで処理する。黄色溶液が形成し、それに８３μｌ(０.５６mmol)２−ブロモ−酪酸エチルエステルを１５分後に添加する。急速な反応が起こり、さらに１５分後、反応混合物を２ml水および５ml酢酸エチルの添加により加水分解する。抽出的後処理により、黄色樹脂を得、それをクロマトグラフィー処理する(ヘキサン／酢酸エチル)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.30(dd, 1H), 7.22(d, 1H), 7.19(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.85(広いs, 1H), 6.72(dd, 1H), 5.50(広い, 2H), 4.63(d, 2H), 4.51(t, 1H), 4.14(q, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.94(quint, 2H), 1.32(d, 6H), 1.20(t, 3H), 1.05(t, 3H).
MS: 539(M+1)+
【０２２７】
Ｄ. ２−｛３−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−フェノキシ｝−酪酸の合成
【化１８９】
0004485956.tif 000190
１４０mg(０.２６mmol)のステップＤで製造したエステルの３ml  ＭｅＯＨ溶液を、２ml  ２Ｎ  ＮａＯＨで処理する。７０℃で２時間加熱後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配する。水相を１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ１に調節する。粗生成物をクロマトグラフィー処理し(ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)、対応する酸を得る。
ｍ.ｐ. １８９℃(分解)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO): 7.70(d, 2H), 7.40-7.50(m, 4H), 7.34(d, 1H), 7.11(t, 1H), 6.77(広いs, 1H), 6.69(t, 2H), 5.40(広い, 2H), 4.76(d, 2H), 4.29(広いt, 1H), 3.65(t, 2H), 3.01(hept, 1H), 1.67-1.86(m, 1H), 1.27(d, 6H), 0.92(t, 3H).
MS: 511(M+1)+
【０２２８】
以下の実施例の化合物を同様に製造する：
実施例１２８：２−｛３−[４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル]−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化１９０】
0004485956.tif 000191
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.73(d, 2H), 7.47(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.30(dd, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.16(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.85(広いs, 1H), 6.79(d, 1H), 5.47(広い, 2H), 4.63(d, 2H), 3.00(hept, 1H), 2.53(広いt, 1H), 1.50(s, 6H), 1.31(d, 6H).
MS: 511(M+1)+
【０２２９】
実施例１２９：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イルメチル]−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化１９１】
0004485956.tif 000192
【０２３０】
Ａ. (２−クロロ−ピリジン−３−イル)−メタノールの合成
【化１９２】
0004485956.tif 000193
エチル２−クロロニコチネート(１ｇ、５.３９mmol)の１０ml  ＥｔＯＨ溶液に、室温で２.０４ｇ(５３.９mmol)ＮａＢＨ４を３０分にわたり、数回に分け添加する。溶液を撹拌する。過剰のボロハイドライドを、メタノールの添加によりクエンチする。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンと水に分配する。水相を３回、１０mlのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で蒸発して明黄色油状物を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.42(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.40(m, 1H), 5.41(s, 3H)4.82(s, 2H).
MS: 144(M+1)+
【０２３１】
Ｂ. [２−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−メタノールの合成
【化１９３】
0004485956.tif 000194
１５３mg(１９.２mmol)ＬｉＨを１０mlメトキシエタノールに添加し、混合物を５分ガスの発生が止むまで撹拌する。６９０mg(４.８１mmol)(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−メタノール、続いて１１０mg(１.７３mmol)Ｃｕおよび１１５mg(０.７２１mmol)ＣｕＳＯ４を添加し、混合物を１００℃で撹拌する。２日後、反応を室温に冷却し、メタノールの助けを借りて濾過する。蒸発後、エーテルを残渣に添加し、２回塩水で抽出し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、一定重量となるまで蒸発する。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.22(m, 1H), 7.74(d, 1H), 7.04(m, 1H), 5.44(s, 3H)4.82(d, 2H), 4.68(m, 2H), 3.92(m, 2H), 3.58(s, 3H).
MS: 184(M+1)+
【０２３２】
Ｃ. (４−イソプロピル−フェニル)−(２−｛[２−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イルメチル]−アミノ｝−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル)−メタノンの合成
【化１９４】
0004485956.tif 000195
４００mg(２.１８mmol)[２−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−メタノールの４mlジオキサン溶液に、室温で１.１２ml(６.５５mmol)ヒューニッヒの塩基、続いて１７０μｌ(２.１８mmol)塩化メシルを添加し、混合物を５分撹拌する。６４１mg(２.１８mmol)(２−アミノ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンをこの混合物に添加し、同時に１mlのジオキサンを添加する。反応混合物を次いで１００℃に加熱し、一晩撹拌する。混合物をエーテル／水に分配し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／エーテル１：１)により、黄色油状物を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.04(m, 1H), 7.56-7.64(m, 3H), 7.30(d, 2H), 7.20(d, 1H), 7.08(dd, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 4.58(m, 2H), 4.46(s, 2H), 3.80(m, 2H), 3.44(s, 3H), 2.98(hept, 1H),1.32(d, 6H).
MS: 459(M+1)+
【０２３３】
Ｄ. ４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イルメチル]−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
【化１９５】
0004485956.tif 000196
２００mg(０.４３６mmol)(４−イソプロピル−フェニル)−(２−｛[２−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イルメチル]−アミノ｝−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル)−メタノンの１.５ml酢酸溶液に、２８mg(０.４３６mmol)シアン酸ナトリウムを添加する。２時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配する。有機層を乾燥し、蒸発する。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル３：７)による精製により、黄色油状物を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.06(d, 1H), 7.74(d, 2H), 7.30-7.52(m, 6H), 6.78(dd, 1H), 5.64(s, 2H), 4.62-4.66(m, 4H), 3.84n(dd, 2H), 3.50(s, 3H), 3.02(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 484(M+1)+
【０２３４】
実施例１３０：１−[６−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメチル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
【化１９６】
0004485956.tif 000197
【０２３５】
Ａ. ６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸の合成
【化１９７】
0004485956.tif 000198
４.０ｇ(２８.８mmol)の６−ヒドロキシピコリン酸、６.０mlオキシ塩化リンおよび２０ｇ五塩化リンの懸濁液をゆっくり９０℃に１.５時間以内に加熱する。撹拌をさらに１２時間続ける。室温に冷却後、混合物を１.４mlギ酸の注意深い添加によりクエンチする。高真空(ＨＶ)下の濃縮により、５.３６ｇの暗色固体を得、それを水(５０ml)中の５.５６ｇ(４０mmol)炭酸カリウム存在下の加水分解に付す。石油エーテル／水での抽出的後処理および真空での濃縮により、わずかに黄色の固体を得る。
ｍ.ｐ. １８８−１９０℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.17(dd, 1H), 7.93(t, 1H), 7.62(dd, 1H).
MS: 158(M+1)+
【０２３６】
Ｂ. ６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成
【化１９８】
0004485956.tif 000199
２.７０ｇ(１７.１mmol)の６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸の２００ml  ＴＨＦ溶液を、１９時間還流温度で加熱する。次いで混合物を水に注ぎ、クエン酸の添加により中性ｐＨに調節する。酢酸エチルでの抽出的後処理により、わずかに黄色の固体を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.72(m, 2H), 6.94(dd, 1H), 1.64(s, 9H).
MS: 140 [(M+1)+-ブテン]
【０２３７】
Ｃ. ６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化１９９】
0004485956.tif 000200
２.６０ｇ(１３.３mmol)の２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ａｎｄ  ２.８ｇ(２０mmol)炭酸カリウムの４０mlアセトン中の黄色懸濁液を、室温で２.６４ｇ(１８.６mmol)のヨードメタンで処理する。４時間、４０℃で撹拌後、混合物を水と酢酸エチルに分配する。有機層の濃縮により、黄色油状物を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.58-7.64(m, 2H), 6.81(dd, 1H), 3.94(s, 3H), 1.64(s, 9H).
MS: 154 [(M+1)+-ブテン]
【０２３８】
Ｄ. (６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−２−イル)−メタノールの合成
【化２００】
0004485956.tif 000201
２.３２ｇ(１１.１mmol)のステップＣで形成したエステルの２５mlのエタノール溶液を、２.０９ｇ(５５.４mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加することにより還元する。室温で１２時間撹拌後のＨＰＬＣ分析で、反応の完了が示される。混合物をメタノールで希釈し、酢酸エチル／水で抽出して、黄色油状物を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.61(dd, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.56(dd, 1H), 4.65(d, 2H), 3.42(t, 1H), 1.60(s,9H).
【０２３９】
Ｅ. ６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−２−カルボアルデヒドの合成
【化２０１】
0004485956.tif 000202
１.６５ｇ(９.１０mmol)のステップＤで得たアルコールの５０mlジクロロメタン溶液を、３.８６ｇ(９.１０mmol)のDess-Martinペルヨージナンで酸化する。反応は１２時間後に完了する。反応混合物を酢酸エチル／水性チオ硫酸ナトリウム溶液で抽出し、有機層を真空で濃縮する。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル)により、黄色油状物を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 9.91(s, 1H), 7.67(t, 1H), 7.50(dd, 1H), 6.86(dd, 1H), 1.66(s, 9H).
MS: 124 [(M+1)+-ブテン]
【０２４０】
Ｆ. ｛２−[(６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−５−プロパルギルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化２０２】
0004485956.tif 000203
６００mg(２.０５mmol)の(２−アミノ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−４−イソプロピル−フェニル)−メタノンおよび４０３mg(２.２５mmol)の上記ステップで得たアルデヒドの１８mlジクロロメタン溶液を、８７２mg(３.０７mmol)のチタン(IV)イソプロポキシドで処理する。一晩撹拌後に得られたイミンを６５０mg(３.０７mmol)のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドで、２.４mlのＥｔＯＨの存在下還元する。酢酸エチル／石油エーテルでの抽出的後処理後の粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／石油エーテル)で精製し、黄色油状物を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.61(d, 2H), 7.46(dd, 1H), 7.30(d, 2H), 7.21(d, 1H), 7.04-7.11(m, 1H), 6.86(d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.63(d, 1H), 4.53(d, 2H), 4.48(d, 2H), 2.99(hept, 1H), 2.48(t, 1H), 1.60(s, 9H), 1.34(d, 6H).
MS: 457(M+1)+
【０２４１】
Ｇ. １−[(６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−２−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
【化２０３】
0004485956.tif 000204
１２０mg(０.２６mmol)の出発物質(ステップＦ)の３ml酢酸溶液を、２１mg(０.３１５mmol)シアン酸ナトリウムで一晩結晶化し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)後キナゾリノンを得る。
ｍ.ｐ. ６２−６５℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.72(d, 2H), 7.46-7.50(m, 2H), 7.43(d, 1H), 7.39(d, 2H), 7.31(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.52(d, 1H), 5.56(広いs, 2H), 3.03(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.41(s, 9H), 1.33(d, 6H).
MS: 482(M+1)+
【０２４２】
Ｈ. １−[(６−ｔｅｒｔ−ピリジン−２−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
【化２０４】
0004485956.tif 000205
６０mg(０.１３mmol)のｔ−ブチルエーテル(ステップＧ)の６mlジクロロメタン中の混合物を１５μｌトリフルオロ酢酸で処理し、一晩室温で撹拌する。水性重炭酸ナトリウム溶液／ジクロロメタンでの抽出的後処理により、黄色固体を得る。
ｍ.ｐ. ２１９−２２２℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.55(d, 1H), 7.32-7.48(m, 5H), 6.50(d, 1H), 6.23(d, 1H), 5.38(広いs, 2H), 4.69(d, 2H), 3.04(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 1.34(d, 6H).
MS: 426(M+1)+
【０２４３】
Ｉ. １−[６−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメチル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
【化２０５】
0004485956.tif 000206
４０mg(０.０９４mmol)のステップＨで得たピリジル−アルコール、１６mg(０.１３２mmol)２−ブロモエタノールおよび１９mg(０.１４１mmol)炭酸カリウムの４mlアセトン溶液を、一晩７０℃で撹拌する。酢酸エチル／水での抽出後に得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、黄色油状物を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.32-7.56(m, 6H), 6.92(d, 1H), 6.68(d, 1H), 5.53(広いs, 2H), 4.66(d, 2H), 4.38-4.52(m, 2H), 3.91(広い, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.75(広い, OH), 2.56(t, 1H), 1.33(d, 6H).
MS: 470(M+1)+
【０２４４】
実施例１３１：１−[６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２０６】
0004485956.tif 000207
【０２４５】
Ａ. ２−ブロモメチル−２−クロロ−ピリジンの合成
【化２０７】
0004485956.tif 000208
１.２８ｇ(１０.０mmol)２−クロロ−５−メチル−ピリジンの２５ml四塩化炭素溶液を、１.７９ｇ(１０.０mmol)の新たに再結晶したＮ−ブロモスクシンイミドおよび３０mg過酸化ベンゾイルで処理する。混合物を還流温度で１７時間加熱し、濾過する。濾液を水で洗浄し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)により、白色低融点固体を得る。
ｍ.ｐ. ４０−４３℃。
MS: 210(2), 208(100), 206(75)(クロロ−ブロモ同位体パターン)(M+1)+
【０２４６】
Ｂ. ｛２−[(６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−５−プロパルギルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化２０８】
0004485956.tif 000209
３２３mg(１.１０mmol)の(２−アミノ−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−４−イソプロピル−フェニル)−メタノンおよび２５０mg(１.２１mmol)の２−ブロモメチル−２−クロロ−ピリジン(ステップＡ)の２ml  １,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン(ＤＭＥＵ)溶液に、２１３mg(１.５４mmol)の炭酸カリウムを添加する。反応は２時間、６０℃で撹拌後に完了する。冷却した黄色懸濁液を酢酸エチルと重炭酸塩溶液に分配する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)により、黄色固体を得る。
ｍ.ｐ. ９６℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.49(t, 1H), 8.40(d, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.61(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.30(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.08(dd, 1H), 6.59(d, 1H), 4.53(d, 2H), 4.48(d, 2H), 2.99(hept, 1H), 2.48(t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 419(M+1)+
【０２４７】
Ｃ. １−[(６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
【化２０９】
0004485956.tif 000210
３２０mg(０.７６４mmol)の出発物質(ステップＢ)の４ml酢酸溶液を、７４mg(１.１５mmol)シアン酸ナトリウムで結晶化する。濃厚な懸濁液が３時間後に得られる。酢酸エチルと水性重炭酸塩溶液への分配、有機層の濃縮および粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)により、表題キナゾリノンを黄色固体の形で得る。
ｍ.ｐ. ２１０℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.44(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.67(dd, 1H), 7.61(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.36(dd, 1H), 7.27(d, 1H), 7.21(d, 1H), 5.51(広い, 2H), 4.65(d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 444(M+1)+
【０２４８】
実施例１３２：(４−イソプロピル−フェニル)−(２−｛[６−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメチル]−アミノ｝−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−メタノン
【化２１０】
0004485956.tif 000211
【０２４９】
Ａ. ｛２−[(６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−５−プロパルギルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化２１１】
0004485956.tif 000212
１２０mg(０.２６３mmol)の｛２−[(６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−５−プロパルギルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン(上記参照)の３mlジクロロメタン溶液を、３０μｌトリフルオロ酢酸で処理し、一晩撹拌する。酢酸エチルおよび水性重炭酸塩溶液での後処理、粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、黄色固体を得る。
ｍ.ｐ. １８９−１９３℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.65(d, 2H), 7.40(dd, 1H), 7.33(d, 2H), 7.24(d, 1H), 7.08(dd, 1H), 6.58(d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.24(d, 1H), 4.55(d, 2H), 4.40(d, 2H), 3.01(hept, 1H, 2.49(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 401(M+1)+
【０２５０】
Ｂ. (４−イソプロピル−フェニル)−(２−｛[６−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−２−イルメチル]−アミノ｝−５−プロパルギルオキシ−フェニル)−メタノンの合成
【化２１２】
0004485956.tif 000213
５０mg(０.１２５mmol)のステップＡで得たピリジル−アルコール、１３μｌ(０.１３７mmol)２−ブロモエチルメチルエーテルおよび２６mg(０.１８７mmol)炭酸カリウムの６mlアセトン溶液を、一晩７０℃で撹拌する。酢酸エチル／水で抽出後に得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、黄色油状物を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.83(t, NH), 7.62(d, 2H), 7.52(dd, 1H), 7.30(d, 2H), 7.21(d, 1H), 7.10(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.69(dd, 2H), 4.60(dd, 2H), 4.53(d, 2H), 4.48(d, 2H), 3.78(dd, 2H), 3.44(s, 3H), 2.99(hept, 1H), 2.48(t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 459(M+1)+
【０２５１】
実施例１３３：１−(２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２１３】
0004485956.tif 000214
２９０mg(０.６３５mmol)の｛２−[(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−５−プロパルギルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンおよび７ml酢酸溶液を、５０mg(０.７６２mmol)シアン酸ナトリウムと反応させる。一晩撹拌後、混合物を酢酸エチルと水性重炭酸塩溶液に分配する。有機層を濃縮して、表題化合物を黄色固体の形で得る。
ｍ.ｐ. １２１−１２３℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.48-7.55(m, 3H), 7.32-7.43(m, 4H), 6.26(t, 1H), 5.48(s, 2H), 4.66(d, 2H, 3.02(hept, 1H), 2.66(t, 1H), 1.33(d, 6H).
MS: 426(M+1)+
【０２５２】
以下の実施例の化合物を、上記実施例と同様に製造する：
実施例１３４：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２１４】
0004485956.tif 000215
ｍ.ｐ. １３６−１３７℃
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.25(dd, 1H), 7.68-7.74(m, 3H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.34-7.41(m, 3H), 7.14(dd, 1H), 5.60(広い, 2H), 4..65(d, 2H), 3.84(s, 3H), 3.02(hept, 1H), 2.65(t, 1H), 1.33(d, 6H).
MS: 440(M+1)+
【０２５３】
実施例１３５：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(６−メチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２１５】
0004485956.tif 000216
ｍ.ｐ. １６５−１６６℃
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.45-7.55(m, 3H), 7.38(d, 2H), 7.34(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 7.05(d, 1H), 5.62(広い, 2H), 4..65(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.60(s, 3H), 2.55(t, 1H), 1.33(d, 6H).
MS: 424(M+1)+
【０２５４】
実施例１３６：１−(２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２１６】
0004485956.tif 000217
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.35(d, 1H), 7.77(d, 2H), 7.57(d, 1H), 7.41(d, 2H), 7.37(dd, 1H), 7.24(s, 1H), 7.16(d, 1H), 7.06(d, 1H), 5.62(広いs, 2H), 4.67(d, 2H), 3.04(hept, 1H), 2.57(t, 1H), 1.34(d, 6H).
MS: 444(M+1)+
【０２５５】
実施例１３７：１−(２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２１７】
0004485956.tif 000218
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.84(d, 1H), 7.77(d, 2H), 7.65(d, 1H), 7.41(d, 2H), 7.31-7.39(m, 2H), 7.16(dd, 1H), 7.07(d, 1H), 5.61(s, 2H), 4.67(d, 2H), 3.91(広い, 2H), 3.04(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.33(d, 6H).
MS: 444(M+1)+
【０２５６】
実施例１３８：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−｛６−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−ピリジン−２−イルメチル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２１８】
0004485956.tif 000219
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.47-7.65(m, 3H), 7.38(d, 2H), 7.35(dd, 1H), 6.93(d, 1H), 6.66(d, 1H), 5.52(広い, 2H), 4.66(d, 2H), 4.41(dd, 2H), 3.78(dd, 2H), 3.79(dd, 2H), 3.65-3.71(m, 2H), 3.54-3.60(m, 2H), 3.39(s, 3H), 3.02(hept, 1H), 2.57(t, 1H), 1.33(d, 6H).
MS: 528(M+1)+
【０２５７】
実施例１３９：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−[６−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシ)−ピリジン−２−イルメチル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２１９】
0004485956.tif 000220
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.47-7.63(m, 3H), 7.39(d, 2H), 7.34(dd, 1H), 6.92(d, 1H), 6.69(d, 1H), 5.53(広い, 2H), 4.66(d, 2H), 4.38-4.43(m, 2H), 3.66-3.71(m, 2H), 3.42(s, 3H), 3.02(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.33(d, 6H).
MS: 484(M+1)+
【０２５８】
実施例１４０：５−アリル−１−ベンジル−６−ヒドロキシ−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２２０】
0004485956.tif 000221
【０２５９】
Ａ. ５−アリルオキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドの合成
【化２２１】
0004485956.tif 000222
２５ｇ(１５０mmol)５−ヒドロキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドおよび４４.８ｇ(２９９mmol)ヨウ化ナトリウムの４００mlアセトン溶液に、５１.２ml(２９９mmol)Ｎ−エチルジイソプロピルアミンおよび２５.３ml(２９９mmol)アリルブロミドを添加する。１８時間、室温で撹拌後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発する。残渣を１Ｍ水性塩酸／ジクロロメタンで抽出し、続いてクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)により、５−アリルオキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドを得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 10.45(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.16(dd, 1H), 6.03(ddt, 1H), 5.45(dq, 1H), 5.37(dq, 1H), 4.69(dt, 2H).
【０２６０】
Ｂ. (５−アリルオキシ−２−ニトロ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノールの合成
【化２２２】
0004485956.tif 000223
２.３５ｇ(９６.５mmol)マグネシウムおよび１８.１５ｇ(９６.５mmol)１−ブロモ−４−イソプロピルベンゼンから製造した４−イソプロピルフェニルマグネシウムブロミドの８０ml  ＴＨＦ溶液を、−７８℃で、ゆっくり、２０ｇ(９６.５mmol)５−アリルオキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドの２００ml  ＴＨＦ溶液に添加する。反応混合物を室温に暖めた後、飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加する。酢酸エチルで抽出し、続いてシリカ上のクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、(５−アリルオキシ−２−ニトロ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノールを得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.05(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.25(d, 2H), 7.16(d, 2H), 6.88(dd, 1H), 6.50(s, 1H), 6.01(ddt, 1H), 5.40(d, 1H), 5.33(d, 1H), 4.62(d, 2H), 2.88(hept, 1H), 1.22(d, 6H).
MS: 310(M-OH)+
【０２６１】
Ｃ. (５−アリルオキシ−２−ニトロ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化２２３】
0004485956.tif 000224
１６.３８ｇ(５０mmol)(５−アリルオキシ−２−ニトロ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノールの６０mlアセトン溶液を、０℃で２０ml(５３.４mmol)Jones試薬で処理する。２時間、室温で撹拌後、イソプロパノール、重亜硫酸ナトリウムの水性溶液および飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加する。ジクロロメタンでの抽出により、(５−アリルオキシ−２−ニトロ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンを得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.24(d, 1H), 7.69(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.09(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 6.03(ddt, 1H), 5.43(dq, 1H), 5.36(dq, 1H), 4.65(dt, 2H), 2.97(hept, 1H), 1.27(d, 6H).
【０２６２】
Ｄ. の合成(５−アリルオキシ−２−アミノ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン
【化２２４】
0004485956.tif 000225
氷冷した１６ｇ(５−アリルオキシ−２−ニトロ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの６５ml酢酸溶液に、２１.８ｇ鉄粉末を添加する。形成した沈殿をさらに酢酸を添加して溶液とする。１６時間、室温で撹拌後、反応混合物を濾過し、水性水酸化カリウム溶液の添加により塩基性とする。ジクロロメタンでの抽出により、(５−アリルオキシ−２−アミノ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンを得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.62(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.03-6.98(m, 2H), 6.71(d, 1H), 5.98(ddt, 1H), 5.32(dd, 1H), 5.25(dd, 1H), 4.39(d, 2H), 2.99(hept, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 296(M+1)+
【０２６３】
Ｅ. (２−アリル−６−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化２２５】
0004485956.tif 000226
密閉試験管中、５０mg(０.１７mmol)(５−アリルオキシ−２−ニトロ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン、１ml  ＤＭＥＵおよび１ml水の混合物を、マイクロ波照射により１８０℃で３０分加熱する。水を蒸発し、得られた溶液を、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、転位した生成物を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.79(d, 2H), 7.30(d, 2H), 6.81(d, 1H), 6.60(d, 1H), 5.80(ddt, 1H), 5.03(dq, 1H), 5.01(dq, 1H), 3.16(dt, 2H), 2.97(hept, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 296(M+1)+
【０２６４】
Ｆ. (２−アリル−６−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化２２６】
0004485956.tif 000227
３９mg(０.１３mmol)(２−アリル−６−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンおよび１３.３４μｌ(１３mmol)ベンズアルデヒドの１.３ml  １,２−ジクロロエタンおよび０.３ｇモレキュラー・シーブ(４Å孔サイズ)の溶液に、１時間後、１３mg(０.１８mmol)ナトリウムシアノボロハイドライドおよび７.５５μｌ酢酸(０.１３mmol)を添加する。１６時間、室温で撹拌後、１Ｍ塩酸を添加して、過剰のハイドライド等価物を分解する。１Ｍ  ＮａＯＨ混合物の添加により塩基性とする。ジクロロメタンでの抽出により得た粗生成物を、逆相分取クロマトグラフィーにより精製する。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.78(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.28-7.16(m, 5H), 6.82(d, 1H), 6.56(d, 1H), 5.79(ddt, 1H), 5.02(dd, 1H), 5.01(dd, 1H), 4.22(s, 2H), 3.17(d, 2H), 2.99(hept, 1H), 1.30(d, 6H).
MS: 386(M+1)+
【０２６５】
Ｇ. ５−アリル−１−ベンジル−６−ヒドロキシ−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
【化２２７】
0004485956.tif 000228
１５mg(３９μmol)(２−アリル−６−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンおよび２.５mgシアン酸ナトリウムの０.２ml酢酸溶液を、室温で１６時間撹拌する。水性水酸化ナトリウム溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.48(d, 2H), 7.33-7.24(m, 8H), 7.14(d, 1H), 5.65(ddt, 1H), 5.52(s, 2H), 5.10(dd, 1H), 4.95(dd, 1H), 3.20(d, 2H), 2.97(hept, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 411(M+1)+
【０２６６】
以下の実施例の化合物を、上記実施例と同様に製造する：
実施例１４１：５−アリル−１−[３−(２−クロロ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンジル]−６−ヒドロキシ−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２２８】
0004485956.tif 000229
1H NMR(300 MHz, d6DMSO): 9.66(s, 1H), 7.31(m, 4H), 7.25(s, 2H), 6.99(s, 2H), 6.85(d, 1H), 6.69(d, 1H), 5.47-5.32(m, 1H), 5.29(s, 2H), 4.64(d, 1H), 4.30(d, 1H), 4.14(t, 2H), 3.86(t, 2H), 3.67(s, 3H), 3.03(d, 2H), 2.94(hept, 1H), 1.21(d, 6H).
MS: 519(M+1)+(一つのクロロ原子に関する同位体パターン)
【０２６７】
実施例１４２：５−アリル−６−ヒドロキシ−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２２９】
0004485956.tif 000230
1H NMR(300 MHZ, CDCl3): 7.45(d, 2H), 7.39(d, 1H), 7.31-7.23(m, 3H), 7.20(dd, 1H), 7.11(m, 1H), 6.93(dd, 1H), 5.69-5.60(m, 1H), 5.61(s, 2H), 5.13(dt, 1H), 5.00(dt, 1H), 3.17(d, 2H), 2.95(hept, 1H), 1.26(d, 6H).
MS: 417(M+1)+
【０２６８】
実施例１４３：５−アリル−６−ヒドロキシ−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３−メチルスルファニル−ブチル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２３０】
0004485956.tif 000231
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.47(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.25-7.22(m, 2H), 6.35(s, 広い, 1H), 5.63(ddt, 1H), 5.05(d, 1H), 4.90(d, 1H), 4.40(t, 2H), 3.20(dd, 1H), 3.18(dd, 1H), 2.94(hept, 1H), 2.88-2.76(m, 1H), 2.13(s, 3H), 2.11-1.87(m, 2H), 1.88(d, 3H), 1.25(d, 6H).
MS: 423(M+1)+
【０２６９】
実施例１４４：５−アリル−６−ヒドロキシ−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(１−メチル−２−フェニル−エチル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２３１】
0004485956.tif 000232
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.47-7.43(m, 3H), 7.32-7.11(m, 8H), 6.88(広い, 1H), 5.63(ddt, 1H), 5.00(dd, 1H), 4.88(m, 1H), 4.83(dd, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.42(dd, 1H), 3.22(dd, 1H), 3.18(dd, 1H), 2.94(hept, 1H), 1.71(d, 3H), 1.26(d, 6H).
MS: 439(M+1)+
【０２７０】
実施例１４５：５−アリル−６−ヒドロキシ−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２３２】
0004485956.tif 000233
1H NMR(300 MHz, d6DMSO): 9.74(s, 1H), 8.56(d, 1H), 8.46(dd, 1H), 7.61(dt, 1H), 7.39-7.31(m, 7H), 5.51-5.41(m, 3H), 4.70(dd, 1H), 4.35(dd, 1H), 3.08(d, 2H), 2.98(hept, 1H), 1.25(d, 6H).
MS: 412(M+1)+
【０２７１】
実施例１４６：５−アリル−６−ヒドロキシ−１−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２３３】
0004485956.tif 000234
1H NMR(300 MHz, d6DMSO): 9.71(s, 1H), 8.93(s, 1H), 7.35-7.30(m, 6H), 6.95(s, 1H), 6.68-6.57(m, 2H), 5.44(m, 1H), 5.30(s, 2H), 4.68(d, 1H), 4.33(d, 1H), 3.70(s, 3H), 3.06(m, 2H), 2.97(m, 1H), 1.25(d, 6H).
MS: 457(M+1)+
【０２７２】
実施例１４７：５−アリル−６−ヒドロキシ−１−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２３４】
0004485956.tif 000235
1H NMR(300MHz, d6DMSO): 9.70(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.30(d, 1H), 7.22(td, 1H), 7.17(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.80(t, 1H), 6.74(dd, 1H), 5.47(ddt, 1H), 5.38(s, 2H), 4.96(t, 1H), 4.70(dd, 1H), 4.36(dd, 1H), 4.12(t, 2H), 3.79(q, 2H), 3.09(d, 2H), 2.98(hept, 1H), 1.25(d, 6H).
MS: 471(M+1)+
【０２７３】
実施例１４８：５−アリル−６−ヒドロキシ−１−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２３５】
0004485956.tif 000236
1H NMR(300 MHz, d6DMSO): 9.71(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.30(d, 1H), 7.24-7.18(m, 2H), 6.82-6.76(m, 3H), 5.46(ddt, 1H), 5.39(s, 2H), 4.83(t, 1H), 4.70(dd, 1H), 4.35(dd, 1H), 3.91(t, 2H), 3.66(q, 2H), 3.08(d, 2H), 2.98(hept, 1H), 1,25(d, 6H).
MS: 471(M+1)+
【０２７４】
実施例１４９：５−アリル−１−(３,５−ジメトキシ−ベンジル)−６−ヒドロキシ−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２３６】
0004485956.tif 000237
1H NMR(300 MHz, d6DMSO): 9.72(s, 1H), 7.37(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.31(d, 1H), 7.22(d, 1H), 6.36(m, 3H), 5.47(ddt, 1H), 5.34(s, 2H), 4.70(dd, 1H), 4.34(dd, 1H), 3.67(s, 6H), 3.08(d, 2H), 2.98(hept, 1H), 1.25(d, 6H).
MS: 471(M+1)+
【０２７５】
実施例１５０：１−ベンジル−６−ヒドロキシ−４−(４−イソプロピル−フェニル)−５−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２３７】
0004485956.tif 000238
２００mg(５１９μmol)(２−アリル−６−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの６mlメタノール溶液を、Raneyニッケル触媒存在下、２時間、常圧で水素化する。触媒を濾取し、濾液を蒸発する。残渣の１００mg分を０.６ml酢酸に溶解し、１６.７mg(２５８μmol)シアン酸ナトリウムで、２.５時間、室温で処理する。ジクロロメタン／水性重炭酸ナトリウムで抽出後に得られた粗生成物を小量のメタノールを含むエチルエーテルおよびジクロロメタンでトリチュレートする。
1H NMR(300 MHz, d6DMSO): 9.58(s, 1H), 7.41-7.16(m, 11H), 5.43(s, 2H), 2.99(hept, 1H), 2.19(m, 2H), 1.25(d, 6H), 1.18(m, 2H), 0.36(t, 3H).
MS: 413(M+1)+
【０２７６】
以下の実施例の化合物を、上記実施例と同様に製造する：
実施例１５１：６−ヒドロキシ−１−イソブチル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−５−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２３８】
0004485956.tif 000239
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.44(d, 2H), 7.36(d, 1H), 7.27(d, 2H), 7.11(d, 1H), 5.7(広い, 1H), 4.17(d, 2H), 2.96(hept, 1H), 2.86(dd, 2H),. 2.26(hept, 1H), 1.31-1.19(m, 2H), 1.27(d, 6H), 1.01(d, 6H), 0.46(t, 3H).
MS: 379(M+1)+
【０２７７】
実施例１５２：５−シクロプロピルメチル−１−(３,３−ジメチル−ブチル)−６−ヒドロキシ−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２３９】
0004485956.tif 000240
【０２７８】
Ａ. (６−アミノ−２−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)メタノンの合成
【化２４０】
0004485956.tif 000241
ジアゾメタン溶液を、５１５mg(５mmol)Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレアを、少しずつ５０mlジエチルエーテルおよび１７.５ml  ４０％水性水酸化カリウム溶液に５℃で添加することにより新たに製造する。最後の添加１０分後、有機層を分取し、固体水酸化カリウムで乾燥する。このジアゾメタン溶液を、１５２mg(０.６８mmol)Ｐｄ(ＯＡｃ)２含有ジエチルエーテル中の１.００ｇ(３.３９mmol)(２−アリル−６−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの濃縮溶液に添加する。１６時間、室温で撹拌後、反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.78(d, 2H), 7.29(d, 2H), 6.77(d, 1H), 6.55(d, 1H), 4.70(s, 1H), 3.40(広い, 2H), 2.96(hept, 1H), 2.35(d, 2H), 1.27(d, 6H), 0.88(m, 1H), 0.38(m, 2H), 0.09(m, 2H).
MS: 310(M+1)+
【０２７９】
Ｂ. ５−シクロプロピルメチル−１−(３,３−ジメチル−ブチル)−６−ヒドロキシ−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
【化２４１】
0004485956.tif 000242
１００mg(０.３２mmol)(６−アミノ−２−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)メタノン、４０.５μｌ(０.３２mmol)３,３−ジメチル酪酸アルデヒドおよび２８.５mg(０.４５mmol)ＮａＣＮＢＨ３の１８.５μｌ(０.３２mmol)酢酸含有０.５ml  １,２−ジクロロエタン溶液を、１８時間、室温で撹拌する。過剰のハイドライドを分解するために、０.１Ｍ塩酸を最初に添加し、その後０.１Ｍ水性水酸化ナトリウム混合物を添加してアルカリ性とする。中間体をジクロロメタンで抽出し、分取逆相ＨＰＬＣで精製する。
【０２８０】
この中間体の５０mg(０.１３mmol)分を０.１ml酢酸に溶解し、８.３mg(０.１３mmol)シアン酸ナトリウムで処理する。３時間、室温で撹拌後、反応混合物をジクロロメタンおよび水性重炭酸塩溶液で抽出する。有機相の蒸発後に得た残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、純粋表題化合物を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.44(d, 2H), 7.42(d, 1H), 7.26(d, 2H), 7.17(d, 1H), 6.18(s, 1H), 4.28(m, 2H), 2.96(hept, 1H), 2.34(d, 2H), 1.72(m, 2H), 1.28(d, 6H), 1.09(s, 9H), 0.70(m, 1H), 0.35(m, 2H), -0.08(m, 2H).
MS: 419(M+1)+
【０２８１】
以下の実施例の化合物を、上記実施例と同様に製造する：
実施例１５３：１−ベンジル−５−シクロプロピルメチル−６−ヒドロキシ−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２４２】
0004485956.tif 000243
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.0(広い1H), 7.47(d, 2H), 7.29-7.22(m, 8H), 7.01(d, 1H), 5.49(s, 2H), 2.96(hept, 1H), 2.36(d, 2H), 1.27(d, 6H), 0.69(m, 1H), 0.17(m, 2H), -0.18(m, 2H).
MS: 425(M+1)+
【０２８２】
実施例１５４：５−シクロプロピルメチル−１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６−ヒドロキシ−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２４３】
0004485956.tif 000244
1H NMR(300 MHz, d6DMSO): 9.58(s, 1H), 7.33(s, 4H), 7.27(d, 1H), 7.24(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.84(d, 1H), 6.69(dd, 1H), 5.33(s, 2H), 3.67(s, 3H), 3.66(s, 3H), 2.95(hept, 1H), 2.20(d, 2H), 1.22(d, 6H), 0.60(m, 1H), 0.05(m, 2H), -0.36(m, 2H).
MS: 485(M+1)+
【０２８３】
実施例１５５：５−シクロプロピルメチル−６−ヒドロキシ−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２４４】
0004485956.tif 000245
1H NMR(300 MHz, d6DMSO): 9.60(s, 1H), 7.35(d, 2H), 7.33(d, 2H), 7.28(d, 1H), 7.20(t, 1H), 7.18(d, 1H), 6.82-6.74(m, 3H), 5.87(s, 2H), 3.67(s, 3H), 2.96(hept, 1H), 2.21(d, 2H), 1.22(d, 6H), 0.61(m, 1H), 0.05(m, 2H), -0.35(m, 2H).
MS: 455(M+1)+
【０２８４】
実施例１５６：５−シクロプロピルメチル−１−(３,５−ジメトキシ−ベンジル)−６−ヒドロキシ−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２４５】
0004485956.tif 000246
1H NMR(300MHz, d6DMSO): 9.60(s, 1H), 7.34(s, 4H), 7.28(d, 1H), 7.17(d, 1H), 6.35(s, 3H), 5.32(s, 2H), 3.65(s, 6H), 2.95(hept, 1H), 2.21(d, 2H), 1.22(d, 6H), 0.61(m, 1H), 0.05(m, 2H), -0.36(m, 2H).
MS: 485(M+1)+
【０２８５】
実施例１５７：５−シクロプロピルメチル−６−ヒドロキシ−１−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル)−４−(４−イソプロピル−フェニル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２４６】
0004485956.tif 000247
1H NMR(300 MHz, d6DMSO): 9.59(s, 1H), 8.91(s, 1H), 7.33(s, 4H), 7.28(d, 1H), 7.27(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 5.28(s, 2H), 3.68(s, 3H), 2.95(hept, 1H), 2.20(d, 2H), 1.22(d, 6H), 0.60(m, 1H), 0.04(m, 2H), -0.36(m, 2H).
MS: 471(M+1)+
【０２８６】
実施例１５８：１−[(３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−プロピル)]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２４７】
0004485956.tif 000248
【０２８７】
Ａ. ３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−プロパン−１−オールの合成
【化２４８】
0004485956.tif 000249
６.０ｇ(２８.５mmol)３−(３,４−ジメトキシフェニル)−プロピオン酸の１２０ml無水ＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、１５分、４２.７５mlボランＴＨＦ錯体(１Ｍ溶液)で処理する。撹拌を一晩室温で続ける。得られた透明溶液を氷／水浴で冷却し、１００ml飽和塩化アンモニウム溶液の添加により加水分解する。ジエチルエーテルでの抽出的後処理により無色油状物を得、それをクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、無色油状物を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 6.76-6.80(m, 1H), 6.70-6.74(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.67(t, 2H), 2.62-2.69(m, 2H), 1.82-1.93(m, 2H).
MS: 197(M+1)+
【０２８８】
Ｂ. ３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−プロピオンアルデヒドの合成
【化２４９】
0004485956.tif 000250
２.０ｇ(１０.２mmol)のステップＡで製造したアルデヒドの４０ml  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、暗所で、４.３２ｇ(１０.２mmol)Dess-Marinペルヨージナンの添加により酸化する。反応は３０分後に完了する。形成した懸濁液を５０ml  ＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、２回重炭酸ナトリウムおよび２０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層の濃縮により、ベージュ色粗生成物を得、それをクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、黄色油状物を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 9.80(t, 1H), 6.70-6.81(m, 5H), 3.86(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.87-3.94(m, 2H), 2.72-2.80(m, 2H).
MS: 193(M+1)+
【０２８９】
Ｃ. ｛２−[３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−プロピルアミノ]−５−プロパルギルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化２５０】
0004485956.tif 000251
２９８mg(１.０２mmol)２−アミノ−プロパルギルオキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの６ml  ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２１７mg(１.１２mmol)３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−プロピオンアルデヒドおよび４５０μｌ(１.５２mmol)テトラ−イソプロポキシ−チタンを添加する。深赤色溶液を７時間、室温で撹拌する。次いで３２３mg(１.５２mmol)ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドおよび３００μｌＥｔＯＨを添加し、撹拌を一晩続ける。反応混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、真空で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、黄色油状物を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.24(広いt, NH), 7.67(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.17(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.65-6.80(m, 4H), 4.51(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.22(q, 2H), 2.97(hept, 1H), 2.72(t, 2H), 2.46(t, 1H), 2.00(quint, 2H), 1.28(d, 6H).
MS: 472(M+1)+
【０２９０】
Ｄ. １−[３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−プロピル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
【化２５１】
0004485956.tif 000252
３３８mg(０.７２mmol)のステップＣで製造した生成物の６ml  ＡｃＯＨ溶液を、７０mg(１.１mmol)シアン酸ナトリウムで処理する。混合物を１.５時間、室温で撹拌する。酢酸エチル／水での後処理後に黄色生成物を得、それをクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ)で精製し、黄色泡状物を得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.67(d, 2H), 7.45(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.12(d, 1H), 6.74-6.80(m, 3H), 4.64(d, 2H), 4.25-4.33(広いm, 2H), 3.86(s, 3H), 3.85(s, 3H), 2.99(hept, 1H), 2.77(t, 2H), 2.55(t, 1H), 2.14(quint, 2H), 1.30(d, 6H).
MS: 497(M+1)+
【０２９１】
Ｅ. １−[３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−プロピル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンの合成
【化２５２】
0004485956.tif 000253
１３０mg(０.２６mmol)のステップＤで製造したキナゾリノンおよび１２２mg(０.３０)mmol  Lawesson試薬の５mlベンゼン溶液を、２時間、７０℃で撹拌する。溶液は、わずかに赤色に変わる。等量のLawesson試薬を、合計３および５時間後に添加するが、反応は不完全のままである。酢酸エチルおよび水での抽出的後処理、続く粗物質のクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)により、中間体を黄色油状物として得る。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.71(d, 2H), 7.47(d, 1H), 7.30-7.40(m, 4H), 7.16(d, 1H), 6.82(s, 2H), 4.67(d, 2H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 2.99(hept, 1H), 2.83(t, 2H), 2.57(t, 1H), 2.28(広い, 2H), 1.29(d, 6H).
MS: 513(M+1)+
【０２９２】
以下の実施例の化合物を同様に製造する：
実施例１５９：４−(４−イソプロピル−フェニル)−１−(３−フェニル−プロピル)−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２５３】
0004485956.tif 000254
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.69(d, 2H), 7.46(d, 1H), 7.28-7.38(m, 5H), 7.18-7.26(m, 3H), 7.06(d, 1H), 4.66(d, 2H), 4.26-4.34(m, 2H), 3.00(hept, 1H), 2.84(t, 2H), 2.55(t, 1H), 2.16(quint, 2H), 1.31(d, 6H).
MS: 437(M+1)+
【０２９３】
実施例１６０：｛２−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−４,５−ジメトキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン
【化２５４】
0004485956.tif 000255
【０２９４】
Ａ. ２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
【化２５５】
0004485956.tif 000256
２.００ｇ(８.９２mmol)エチル−３,４−ジメトキシフェニルアセテート、２.８５ml(１７.８４mmol)ＨＭＰＡおよび３.３４ml(５３.５２mmol)ヨウ化メチルの５０ml  ＴＨＦ溶液を、−７５℃で、ＴＨＦ中に調製した５１.９ml(３５.７mmol)のＬＤＡ溶液で処理する。１８時間、−７５℃で撹拌後、冷反応混合物を水性飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。幾分ＨＭＰＡをまだ含む粗ジメチル化化合物を得、それを直接下記のように変換する。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 6.88(dd, 1H), 6.86(d, 1H), 6.82(d, 1H), 4.12(q, 2H), 3.87(s, 3H), 3.87(s, 3H), 1.57(s, 6H), 1.20(t, 3H).
【０２９５】
Ｂ. ２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロパン−１−オールの合成
【化２５６】
0004485956.tif 000257
９０９mg(約２mmol)の直前に記載の生成物の５mlトルエン溶液を、２回、トルエン中の２.６９ml(３.２mmol)の１.２Ｍ  ＤＩＢＡＨ溶液で５℃で処理する。２０時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加する。反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで抽出し、溶媒の蒸発後、２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロパン−１−オールを得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 6.94-6.91(m, 2H), 6.85(d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.60(s, 2H), 1.34(s, 6H).
【０２９６】
Ｃ. ２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピオンアルデヒドの合成
【化２５７】
0004485956.tif 000258
１００mg(０.４７６mmol)２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロパン−１−オールの１mlジクロロメタン溶液を、２０２mg(０.４７６mmol)Dess-Martin試薬で室温で処理する。１時間後、水性重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機層を蒸発し、アルデヒドを還元的アミノ化に使用するために十分な純度で得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 9.44(s, 1H), 6.88(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 3.88(s, 6H), 1.46(s, 6H).
【０２９７】
Ｄ. ｛２−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−４,５−ジメトキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化２５８】
0004485956.tif 000259
１時間、１４３mg(０.４７６mmol)(２−アミノ−４,５−ジメトキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン、９８mg(０.４７６mmol)２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピオンアルデヒド、１.１ｇモレキュラー・シーブ４Å孔サイズ、５ml  １,２−ジクロロエタンおよび３１μｌ(０.４７６mmol)酢酸の混合物を撹拌後、４１mg(０.６６６mmol)ＮａＣＮＢＨ３を添加する。４日の間に、３回、さらに３１μｌ酢酸(０.４７６mmol)および４１mg  ＮａＣＮＢＨ３(０.６６６mmol)を添加する。過剰のハイドライドを１Ｍ塩酸の添加により破壊し、反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウムの手段により塩基性にする。｛２−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−４,５−ジメトキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンを濾過により単離し、続いてジクロロメタンおよび逆相分取ＨＰＬＣで抽出する。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.50(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.13-7.00(m, 3H), 6.84(d, 1H), 6.14(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.35(s, 2H), 2.97(hept, 1H), 1.52(s, 6H), 1.29(d, 6H).
MS: 492(M+1)+
【０２９８】
以下の実施例の化合物を、上記実施例と同様に製造する。
実施例１６１：｛２−[２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−４,５−ジメトキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン
【化２５９】
0004485956.tif 000260
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.53(d, H), 7.30(d, 2H), 7.06(s, 1H), 6.46(d, 2H), 6.35(t, 1H), 6.22(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.79(s, 6H), 3.68(s, 3H), 3.50(t, 2H), 3.03-2.94(m, 3H), 1.31(d, 6H).
MS: 464(M+1)+
【０２９９】
実施例１６２：｛４,５−ジメトキシ−２−[２−(３−メトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン
【化２６０】
0004485956.tif 000261
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.51(d, 2H), 7.29(d, 2H), 7.25(t, 1H), 7.05(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.99(t, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.30(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.40(s, 2H), 1.53(s, 6H), 1.30(d, 6H).
MS: 462(M+1)+
【０３００】
実施例１６３：｛２−[２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン
【化２６１】
0004485956.tif 000262
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.56(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.16(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.87(d, 1H), 6.68(d, 2H), 6.30(s, 1H), 4.54(d, 2H), 3.77(s, 6H), 3.36(s, 2H), 2.98(hept, 1H), 2.48(t, 1H), 1.48(s, 6H), 1.30(d, 6H).
MS: 486(M+1)+
【０３０１】
実施例１６４：｛２−[２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン
【化２６２】
0004485956.tif 000263
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.59(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.20(d, 1H), 7.15(dd, 1H), 6.82(d, 1H), 6.44(d, 2H), 6.84(t, 1H), 4.55(d, 2H)3.79(s, 6H), 3.48(t, 2H). 3.03-2.93(m, 3H), 2.49(t, 1H), 1,31(d, H).
MS: 458(M+1)+
【０３０２】
実施例１６５：｛２−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−４,５−ジメトキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン
【化２６３】
0004485956.tif 000264
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.56(d, 2H), 7.32(d, 2H), 7.08(s, 1H), 6.84-6.83(m, 3H), 6.67(広い, 1H), 3.97(s, 3H); 3.87(s, 3H), 3.87(s, 3H), (3.72 s, 3H), 3.49(t, 2H), 3.08(t, 2H), 2.99(hept, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 464(M+1)+
【０３０３】
実施例１６６：４−エチル−４−｛[２−(４−イソプロピル−ベンゾイル)−４,５−ジメトキシ−フェニルアミノ]−メチル｝−ヘキサンニトリル
【化２６４】
0004485956.tif 000265
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 9.18(m, 広い, 1H), 7.55(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.09(s, 1H), 6.19(s, 1H), 3.98(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.01(d, 2H), 2.97(hept, 1H), 2.34-2.28(m, 2H), 1.85-1.80(m, 2H), 1.49(q, 4H), 1.29(d, 6H), 0.88(t, 6H).
【０３０４】
実施例１６７：１−[２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２６５】
0004485956.tif 000266
１５mg(３３μmol)｛２−[２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンおよび２.１mg(３３μmol)ＮａＯＣＮの３００μｌ酢酸溶液を、１時間、室温で撹拌する。溶媒を蒸発し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルから再結晶する。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.70(d, 2H), 7.49(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.37(d, 2H), 7.34(d, 1H), 6.50(d, 2H), 6.36(t, 1H), 4.68(d, 2H), 4.48(dd, 2H), 3.80(s, 6H), 3.09-2.97(m, 3H), 2.57(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 483(M+1)+
【０３０５】
実施例１６８：｛２−[２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン
【化２６６】
0004485956.tif 000267
【０３０６】
Ａ. (２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化２６７】
0004485956.tif 000268
１.３４ｇ(４.４８mmol)(２−アミノ−４,５−ジメトキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン、１.８８ｇナトリウムエタンチオレートおよび１０ml  ＤＭＦの混合物を５時間、１１０℃に加熱する。飽和水性重炭酸塩溶液(１０ml)および１００ml水を添加する。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、シリカ上のクロマトグラフィー処理(ヘキサン／酢酸エチル)する。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.56(d, 2H), 7.30(d, 2H), 6.96(s, 1H), 6.31(s, 1H), 3.70(s, 3H), 1.30(d, 6H).
MS: 286(M+1)+
【０３０７】
Ｂ. ｛２−[２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピルアミノ]−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル｝−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンの合成
【化２６８】
0004485956.tif 000269
４１.１mg(１４４μmol)(２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン、４５mg(２１６μmol)２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピオンアルデヒド、１８０mgモレキュラー・シーブ(孔サイズ４Å)および０.５０ml  ＣＨ２Ｃｌ２を９０分撹拌し、その後８.２３μｌ(１４４μmol)および２２mg  ＮａＣＮＢＨ３を添加する。１６時間後、過剰の還元剤を１Ｍ塩酸の添加により破壊し、混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にする。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、逆相分取ＨＰＬＣで精製する。
1H NMR(300 MHz, d6DMSO): 10.07(s, 1H), 8.71(t, 広い, 1H), 7.40(d, 2H), 7.31(d, 2H), 6.84(s, 1H), 6.56(d, 2H), 6.33(t, 1H), 6.26(s, 1H), 3.71(s, 6H), 3.50(s, 3H), 3.27(d, 2H), 2.94(hept, 1H), 1.35(s, 6H), 1.23(d, 6H).
MS: 478(M+1)+
【０３０８】
以下の実施例の化合物を、上記実施例と同様に製造する：
実施例１６９：(２−ベンゾ[１,３]ジオキソｌ−５−イル−エチル)−[５−ヒドロキシ−２−(４−イソプロピル−ベンゾイル)−４−メトキシ−フェニル]−アンモニウムクロライド
【化２６９】
0004485956.tif 000270
1H NMR(300 MHz, CD3OD): 7.71(d, 2H), 7.44(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.98(m, 1H), 6.79(s, 1H), 6.75(s, 2H), 5.90(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.63(t, 2H), 3.08-2.99(m, 3H), 1.32(d, 6H).
MS: 434(M+1)+
【０３０９】
実施例１７０：[２−(シクロプロピルメチル−アミノ)−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル]−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノン
【化２７０】
0004485956.tif 000271
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 9.17(広い1H), 7.55(d, 2H), 7.29(d, 2H), 7.04(s, 1H), 6.39(s, 1H), 6.15(s, 1H), 3.71(s, 3H), 3.07(d, 2H), 2.98(hept, 1H), 1.30(d, 6H), 1.19(m, 1H), 0.60(m, 2H), 0.31(m, 2H).
【０３１０】
実施例１７１：１−[２−ヒドロキシ−２−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−エチル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２７１】
0004485956.tif 000272
０.５ｇ(１.５７mmol)４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、０.２５４ｇ(１.５７mmol)メシチルオキシラン、３５.７mg(０.１５７mmol)ベンジルトリエチル塩化アンモニウムおよび２１.７mg(０.１５７mmol)炭酸カリウムの混合物を、１mlジオキサン中、９０℃で６日間撹拌する。反応混合物を水／ジクロロメタンで抽出し、有機相を蒸発した後、残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製する。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.72(d, 2H), 7.54(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.38(d, 2H), 6.88(s, 2H), 5.66(dd, 1H), 4.93(d, 1H), 4.68(d, 2H), 4.37(dd, 1H), 3.02(hept, 1H), 2.60(s, 6H), 2.57(t, 1H), 2.28(s, 3H), 1.33(d, 6H).
MS: 481(M+1)+
【０３１１】
以下の実施例の化合物を、上記実施例と同様に製造する：
実施例１７２：１−[２−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２７２】
0004485956.tif 000273
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.67(d, 2H), 7.49-7.43(m, 3H), 7.37(d, 2H), 7.10(m, 2H), 6.74(tt, 1H), 5.81(dd, 1H), 4.68(d, 2H), 4.51(dd, 2H), 4.38(dd, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.57(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 475(M+1)+
【０３１２】
実施例１７３：４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−[(Ｅ)−２−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−ビニル]−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２７３】
0004485956.tif 000274
５０mg(０.１０４mmol)１−[２−ヒドロキシ−２−(２,４,６−トリメチル−フェニル)−エチル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンおよび３４.３μｌ(０.２０８mmol)トリフルオロメタンスルホン酸無水物の０.５ml  １,２−ジクロロエタン溶液を、８０℃で１５分加熱する。ジクロロメタン／水性ＮａＨＣＯ３での抽出、続く分取逆相ＨＰＬＣにより、表題化合物を得る。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.68(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.40(d, 2H), 7.03(d, 1H), 6.94(s, 2H), 6.71(d, 1H), 4.69(d, 2H), 3.03(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 2.47(s, 6H), 2.32(s, 3H), 1.33(d, 6H).
MS: 463(M+1)+
【０３１３】
以下の実施例の化合物を、上記実施例と同様に製造する：
実施例１７４：４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−((Ｅ)−スチリル)−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２７４】
0004485956.tif 000275
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.78(d, 2H), 7.64(d, 1H), 7.56-7.53(m, 2H), 7.51(d, 1H), 7.43-7.35(m, 6H), 7.25(d, 1H), 7.03(d, 1H), 4.70(d, 2H), 3.03(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 1.34(d, 6H).
MS: 421(M+1)+
【０３１４】
実施例１７５：１−[(Ｅ)−２−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−ビニル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２７５】
0004485956.tif 000276
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.77(d, 2H), 7.60(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.41-7.37(m, 4H), 7.13(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.92(d, 1H), 4.70(d, 2H), 3.95(s, 3H), 3.03(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 1.33(d, 6H).
MS: 487(30), 485(100)(M+1)+(塩素同位体パターン)
【０３１５】
実施例１７６：１−[(Ｅ)−２−(３,５−ジメチル−フェニル)−ビニル]−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化２７６】
0004485956.tif 000277
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.78(d, 2H), 7.64(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.37(dd, 1H), 7.23(d, 1H), 7.17(s, 2H), 7.00(s, 1H), 6.93(d, 1H), 4.69(d, 2H), 3.03(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 2.36(s, 6H), 1.33(d, 6H).
MS: 449(M+1)+
【０３１６】
実施例１７７：２−ベンジルスルファニル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン
【化２７７】
0004485956.tif 000278
【０３１７】
Ａ. ４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンの合成：
【化２７８】
0004485956.tif 000279
０.５ｇ(１.７１mmol)(２−アミノ−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル)−(４−イソプロピル−フェニル)−メタノンおよび０.２３ml(１.７１mmol)ベンゾイルイソチオシアネートの５ml  ＴＨＦ溶液を、３時間、室温で撹拌し、その後０.２３５ｇ炭酸カリウムおよび５mlメタノールを添加する。１８時間撹拌後、反応混合物を０.１Ｍ水性塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。有機相の蒸発後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、表題化合物を得る。
1H NMR(300 MHz, d6DMSO): 13.79(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.54(s, 2H), 7.44(d, 2H), 7.32(s, 1H), 4.80(s, 2H), 3.69(s, 1H), 2.99(hept, 1H), 1.24(d, 6H).
MS: 335(M+1)+
【０３１８】
Ｂ. ２−ベンジルスルファニル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリンの合成
【化２７９】
0004485956.tif 000280
１００mg(２９９μmol)４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンの２ml  ＴＨＦ溶液に、３５.５μｌ(２９９μmol)臭化ベンジルおよび７６μｌ(４４８μmol)ＤＩＥＡを添加する。１８時間、室温で撹拌後、反応混合物をジクロロメタンおよび水で抽出する。有機層の蒸発後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル２０：１を溶離剤として使用して精製する。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.88(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.53-7.48(m, 4H), 7.40(d, 2H), 7.32-7.19(m, 3H), 4.71(d, 2H), 4.56(s, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 1.33(d, 6H).
【０３１９】
以下の実施例の化合物を、上記実施例と同様に製造する：
実施例１７８：４−(４−イソプロピル−フェニル)−２−イソプロピルスルファニル−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン
【化２８０】
0004485956.tif 000281
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.83(dm, 1H), 7.73(d, 2H), 7.57-7.51(m, 2H), 7.39(d, 2H), 4.70(d, 2H), 4.13(hept, 1H), 3.01(hept, 1H), 2.57(t, 1H), 1.50(d, 6H), 1.32(d, 6H).
【０３２０】
実施例１７９：２−イソブチルスルファニル−４−(４−イソプロピル−フェニル)−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン
【化２８１】
0004485956.tif 000282
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.84(dd, 1H), 7.75(d, 2H), 7.51(dd, 1H), 7.49(s, 1H), 7.40(d, 2H), 4.72(d, 2H), 3.22(d, 2H), 3.03(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 2.08(nonet, 1H), 1.34(d, 6H), 1.10(d, 6H).
【０３２１】
上記の、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の、例えば、式ＩまたはIIの本発明の薬剤は、薬理学的活性を有し、例えば以下に示す疾患および状態の処置のための、医薬として有用である。
【０３２２】
リン酸イノシトール形成アッセイ：
ヒト副甲状腺カルシウム−検出レセプター(ＰｃａＲ)でのアンタゴニスト活性を測定するために、化合物を、ヒトＰｃａＲを安定に移入したＣＣＬ３９線維芽細胞においてカルシウム−誘導リン酸イノシトール形成の阻害を測定する、機能アッセイにおいて試験する。
【０３２３】
細胞を２４ウェルプレートに撒き、コンフルエントまで増殖させる。培養物を次いで無血清培地中、[３Ｈ]イノシトール(７４Mbq／ml)で、２４時間標識する。標識後、細胞を修飾Hepes-緩衝化塩溶液(ｍＨＢＳ：１３０mM  ＮａＣｌ、５.４mM  ＫＣｌ、０.５mM  ＣａＣｌ２、０.９mM  ＭｇＳＯ４、１０mM  グルコース、２０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４)で１回洗浄し、ｍＨＢＳで、３７℃で２０mM  ＬｉＣｌの存在下インキュベートし、イノシトールモノホスファターゼ活性を阻害する。試験化合物を添加し、３分後にＰｃａＲを５.５mM  カルシウムで刺激し、インキュベーションをさらに２０分続ける。その後、細胞を１０mM  氷冷ギ酸で抽出し、形成したリン酸イノシトールを、アニオン交換クロマトグラフィーおよび液体シンチレーション計数を使用して測定する。
【０３２４】
細胞内遊離カルシウムのアッセイ：
ＰｃａＲでの拮抗作用を測定するための別法は、細胞外カルシウムにより一過性に刺激される、細胞内カルシウムの阻害の測定を含む。ヒトＰｃａＲを安定に移入したＣＣＬ３９線維芽細胞を、４０,０００細胞／ウェルで９６−ウェルViewplateに撒き、２４時間インキュベートする。培地を次いで除去し、２μＭ  Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ(Molecular Probes, Leiden, The Netherlands)を含む新鮮培地に変える。慣用の実験において、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で１時間培養する。その後、プレートを２回、ｍＨＢＳで洗浄し、ウェルを再び試験化合物を含む１００μｌ  ｍＨＢＳで満たす。インキュベーションを室温で１５分続ける。細胞内遊離カルシウムの変化を記録するために、プレートを蛍光造影プレートリーダー(Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)に移す。各０.４秒(レーザー励起４８８nm)の５つの測定からなる基底を記録する。細胞を次いでカルシウム(最終２.５mM)で刺激し、そして蛍光の変化を３分の時間にわたり記録する。
【０３２５】
上記のアッセイで測定したとき、本発明の薬剤は、典型的に約５０μＭから約１０ｎＭまたはそれ以下の範囲のＩＣ５０を有する。
【０３２６】
副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ)およびそれらのアナログおよびフラグメントでの患者の管理的処置(controlled treatment)が、骨形成に明白な同化作用を及ぼすことができることが、現在十分確立されている。故に、本発明の薬剤のようなＰＴＨ放出を促進できる化合物が、カルシウム枯渇もしくは再吸収が関連するまたは骨形成の刺激および骨中へのカルシウム定着が望ましい骨の状態の予防または処置に有用であり得る。
【０３２７】
故に、本発明のさらなる局面は、増加したカルシウム枯渇もしくは再吸収が関連するまたは骨形成の刺激および骨中へのカルシウム定着が望ましい骨状態の予防または処置の方法であり、このような処置を必要とする患者に、有効量の本発明の薬剤を投与することを含む、方法を含む。
【０３２８】
さらに別の局面において、本発明は、本発明の薬剤を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と組み合わせて含む、増加したカルシウム枯渇もしくは再吸収が関連するまたは骨形成の刺激および骨中へのカルシウム定着が望ましい骨状態の予防または処置のための医薬組成物を含む。
【０３２９】
本発明の薬剤は、したがって、増加したカルシウム枯渇もしくは再吸収が関連するまたは骨形成の刺激および骨中へのカルシウム定着が望ましい全ての骨状態、例えば種々の原因の骨粗鬆症(例えば若年性、更年期、更年期後、外傷後、加齢によりまたはコルチコステロイド治療によりまたは無活動により引き起こされた)、骨折、骨格ミネラル化に関連する急性および慢性状態のものを含むオステオパシー、骨軟化症、歯周骨損失または関節炎もしくは骨関節炎による骨損失の予防または処置、または甲状腺機能低下の治療のために指示される。
【０３３０】
予防または処置できるさらなる疾病および障害は、例えば発作、卒中、頭部外傷、脊髄損傷、心停止または新生児仮死におけるような低酸素誘導性神経細胞傷害、癲癇、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病のような神経変性疾患、痴呆、筋肉緊張、鬱、不安、パニック症候群、強迫神経症、外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、鬱血性心不全；高血圧；下痢および痙攣性結腸障害のような腸運動障害ならびに、皮膚科的障害、例えば火傷、潰瘍および創傷の、例えば、組織治癒を含む。
【０３３１】
本発明の薬剤は、特に、種々の原因の骨粗鬆症の予防または処置のために指示される。
【０３３２】
上記の使用全てに関して、指示される一日投与量は約０.０３から約３００mg、好ましくは０.０３から３０、より好ましくは０.１から１０mgの本発明の化合物の範囲である。本発明の薬剤は１日２回または週に２回まで投与し得る。
【０３３３】
本発明の薬剤は遊離形でまたは薬学的に許容される塩形で投与し得る。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。本発明はまた遊離塩基形または薬学的に許容される塩形の本発明の薬剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。このような組成物は慣用法で製剤できる。本発明の薬剤は任意の慣用の経路で、例えば非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または、経皮で、経鼻でまたは坐薬形で投与できる。
【０３３４】
前記にしたがい、本発明はさらに以下のものを提供する：
医薬として使用するための本発明の薬剤または薬学的に許容されるその塩；
処置を必要とする対象において上記の障害または疾病を予防または処置する方法であり、該対象に有効量の本発明の薬剤または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法；
ｃ)例えば、上記ｂ)において使用するための医薬組成物の製造に使用するための、本発明の薬剤または薬学的に許容されるその塩。
【０３３５】
本発明のさらなる態様により、本発明の薬剤は、他の治療、例えば骨粗鬆症治療におけるような、例えば骨再吸収阻害剤を使用した治療、特にカルシウム、カルシトニンまたはそのアナログまたは類似体、例えばサケ、ウナギまたはヒトカルシトニン、ステロイドホルモン、例えばエストロゲン、部分的エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスターゲン組み合わせ、ＳＥＲＭ(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)、例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＦＣ１２７１、チボロン(Livial(登録商標))、ビタミンＤまたはそれらのアナログ、またはＰＴＨ、ＰＴＨフラグメントまたはＰＴＨ誘導体、例えばＰＴＨ(１−８４)、ＰＴＨ(１−３４)、ＰＴＨ(１−３６)、ＰＴＨ(１−３８)、ＰＴＨ(１−３１)ＮＨ２またはＰＴＳ８９３を用いた治療の、補助剤またはアジュバントとして用いることができる。
【０３３６】
本発明の薬剤を、例えば骨再吸収阻害治療のアジュバントとして用いるとき、併用する阻害剤の投与量は、もちろん、用いる阻害剤のタイプ(例えば、それがステロイドであるのかカルシトニンであるのか)、処置する状態(それが治癒的であるのか予防的であるのか)、レジメンなどに依存して変化する。