(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）：
【化１】
0004516209.tif 000029
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル及びピロールから選択される１つまたは複数の環置換基を表しており、フェニルまたはピロール部分は任意にハロゲンまたはＣ１〜３アルキルで置換されることが可能であり、
ＺはＯまたはＳであり、
Ｒ２はＮＨ２であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同じであるかまたは異なっていることが可能で、それぞれハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたは水素を表しており、またはＲ３およびＲ４は一緒に炭素−炭素結合を形成しており、
ｎは０である化合物、または生理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＢ）：
【化２】
0004516209.tif 000030
上式で、ＷはＯ、ＳまたはＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは請求項１で定義された通りである化合物、または生理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
治療に使用するための、請求項１又は２に記載の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物または生理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
精神障害の治療または予防に使用するための、請求項１又は２に記載の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物または生理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、精神科用医薬品の製造におけるＩｈチャネルモジュレーターの使用に関するものである。ある種の新規のメタンアミン誘導体、それらの調製方法、それらを含む医薬品製剤およびそれらの薬物療法における使用、特に精神科における使用に関するものである。
【０００２】
奇妙または異常な整流電流（それぞれＩｑおよびＩＡＲ）としても示される過分極活性化陽イオン電流（Ｉｈ）は、Ｉｈチャネルによって流れる膜電流であり、静止膜電位周辺またはそれ以下の電位で活性化する特性を有する。この電流はナトリウムおよびカリウムイオンによって運ばれて、リチウムイオンを透過しないことが独特である。この電流は約−３０ｍＶの時に逆向きになり、活性化時間定数は膜電位、温度、細胞内ｃＡＭＰ濃度、および他のモジュレーターによって変化するが、典型的には室温において−１２０ｍＶで約２００ｍｓである。Ｉｈは１〜５ｍＭセシウム（Ｃｓ＋）によって遮断される（Ｐａｐｅ  Ｈ．Ｃ．（１９９６）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５８：２９９−３２７）。Ｉｈチャネルは１ｍＭバリウム（Ｂａ２＋）では遮蔽されない。
【０００３】
Ｐａｐｅ  Ｈ．Ｃ．（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４  ５９（２）、３６３−７３）は、特異的に徐脈を起こす薬剤として知られているｚａｔｅｂｒａｄｉｎｅ（ＵＬ−ＦＳ４９）およびその誘導体、ＤＫ−ＡＨ２６８が、１Ｅ−５から１Ｅ−３Ｍの範囲の濃度でＩｈの伝導性を減少させることができることを示した。ゲート特性の変化をもたらさない使用に応じた遮断が関連機構であることは明らかである。やはり選択的な徐脈特性を有するＺＤ７２８８（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ）−１，２−ジメチル−６−（メチルアミノ）−ピリミジニウムクロライド）が、２Ｅ−６ＭのＩＣ５０でＩｈを遮断できることが示された（Ｈａｒｒｉｓ，Ｎ．Ｃ．ａｎｄ  Ｃｏｎｓｔａｎｔｉ，Ａ．、１９９５、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、７４（６）：２３６６−２３７８）。ＺＤ７２８８は、他の生体電気細胞特性に顕著な影響を及ぼさないので、選択的にＩｈを遮断するものと考えられる。同様のデータが、ＺＭ２２７１８９、すなわちＺＤ７２８８の誘導体であるヨウ化トリアジニウムについて、以前に報告されている（Ｈａｒｒｉｓ，Ｎ．Ｃ．、Ｌｉｂｒｉ，Ｖ．ａｎｄ  Ｃｏｎｓｔａｎｔｉ，Ａ．、１９９４、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、１７６：２２１−２２５）。
【０００４】
驚くことに、Ｉｈチャネルモジュレーターが抑鬱症、不安および精神病を含む精神障害の治療または予防に効果的であることが今ではわかってきた。
【０００５】
したがって、本発明では抑鬱症、不安および精神病を含む精神障害の治療または予防のための医薬品製造におけるＩｈチャネルモジュレーターの使用を提供する。
【０００６】
本発明はさらに、精神障害の治療または予防のための医薬品製造におけるＩｈチャネルモジュレーターの使用であって、モジュレーターは式（Ｄ）の化合物ではなく、
【０００７】
【化９】
0004516209.tif 000002
上式で、Ｒ１’およびＲ２’が同じであるかまたは異なっており、それぞれがＣ６〜１２アリール、Ｃ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜１４ヘテロアリールＣ１〜６アルキル（アルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は任意に１つまたは複数の、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、スルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルボキシＣ１〜６アルキル、カルボキシアミドおよびＣ１〜６アルキルカルボキシアミドから選択された置換基で置換されることが可能である）、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル（アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキル部分は任意に、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、カルボキシアミド、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシおよびカルボキシＣ１〜６アルキルから選択された置換基で置換されていることが可能である）から選択されているか、あるいはＲ１およびＲ２の１つが上記に定義された通りでかつもう一つがヒドロキシであり、
Ｒ３’およびＲ４’は、同じであるかまたは異なっており、それぞれがＣ６〜１２アリール、Ｃ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜１４ヘテロアリールＣ１〜６アルキル（アルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は任意に１つまたは複数の、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルチオ、スルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルボキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミドおよびカルボキシアミドから選択された１つまたは複数の置換基で置換されることが可能である）、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、ハロＣ２〜６アルキニル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシおよびカルボキシＣ１〜６アルキル（アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキル部分は任意にアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、カルボキシアミド、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシおよびカルボキシＣ１〜６アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で置換されることが可能である）から選択されているか、あるいはＲ３’またはＲ４’の１つがＲ１’またはＲ２’の１つおよび結合しているＮ原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成しており、
Ｒ５’は、ハロゲン、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから選択された１つまたは複数の環置換基を表しており、
Ｒ６’は、式の単環置換基を表しており、
【０００８】
【化１０】
0004516209.tif 000003
上式で、点線は任意の結合を表しており、Ｙは酸素または−ＮＲ８’（Ｒ８’は水素またはＣ１〜６アルキルである）であって、Ｒ７’は水素、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから選択された１つまたは複数の置換基を表している化合物、
あるいは薬剤として許容されるそれらの塩または溶媒化物である使用を含む。
【０００９】
上記の式（Ｄ）の化合物は、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９７／０１９０４（ＷＯ９７／４００２７；ＡＫＺＯ  Ｎｏｂｅｌ  Ｎ．Ｖ．として公開された）に開示されている。式（Ｄ）の化合物自体は保護基を必要としない。式（Ｄ）によって表される化合物は、マウスの埋め込み行動（ｂｕｒｙｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）の阻害を測定して、Ｉｈチャネル変換と精神作用活性との関係を証明するために本出願で示されている。
【００１０】
Ｉｈチャネルモジュレーターは、Ｉｈチャネル伝導性および／またはＩｈチャネル開放確率の両方を変化させることができる。これらの用語は、当業者によく知られているか、または文献、たとえばＨｉｌｌｅ、Ｂ．ｌｏｎｉｃ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ（第２版）、Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、１９９２、およびＳｉｎｇｌｅ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ（第２版）、Ｓａｋｍａｎｎ、Ｂ．ａｎｄ  Ｎｅｈｅｒ、Ｅ．（編）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９５に記述されている。Ｉｈチャネルモジュレーターは、チャネルの伝導性および／または開放確率を阻害する薬剤、特にＩｈチャネルを遮断するモジュレーターを含み、Ｉｈ電流および／またはＩｈ電流の活性化または阻害または遮断によって生じる膜電位の変化を測定することによって調べられる。さらに厳密には、Ｉｈチャネルモジュレーターは、本明細書で記述したＩｈチャネル機能アッセイにおいてＩＣ５０が１Ｅ−５から１Ｅ−１２ｍｏｌ．ｌ−１の範囲である（ｐＩＣ５０が５から１２）、さらに好ましくは１Ｅ−６から１Ｅ−９ｍｏｌ．ｌ−１の範囲である（ｐＩＣ５０が６から９）モジュレーターを含む。
【００１１】
本発明によるＩｈチャネルモジュレーターはさらに、電圧依存性Ｎａ＋、Ｋ＋およびＣａ２＋チャネルなどの１つまたは複数（２、３または４を含む）の知られているイオンチャネルにおいて機能アッセイで測定される活性よりも、Ｉｈチャネル機能アッセイにおいて少なくとも５倍の効力選択性を示す薬剤を含んでいる（方法についてはたとえばＯｇａｔａ，Ｎ．、Ｙｏｓｈｉｉ，Ｍ．ａｎｄ  Ｎａｒａｈａｓｈｉ，Ｔ．、１９８９、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、４７６：１４０−１４４を参照すること）。より詳細には、５から１０倍の選択性であり、１０倍以上の選択性が好ましい。Ｉｈチャネルモジュレーターは、ノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸およびグリシン等のＧ蛋白質結合受容体、ならびにセロトニン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸およびグリシン等のリガンド活性化イオンチャネルなどの１つまたは複数の（２、３または４を含む）知られているモノアミン作用性の受容体（類）、またはノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸およびグリシン等の膜輸送体などのモノアミン取り込み部位において、それらの種類の受容体や輸送体に特異的であることが知られている機能および／または結合アッセイで測定される活性よりも、Ｉｈチャネル機能アッセイにおいて少なくとも５倍の効力選択性を示す。さらに詳細には、５から１０倍の選択性、好ましくは１０倍以上の選択性はまた、本発明の範囲内に含まれる。本発明の範囲内には、１つまたは複数の前記の特性を有するＩｈチャネルモジュレーターが含まれる。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物、および薬剤として許容されるそれらの塩および溶媒化物がその治療に特に有用な抑鬱状態は、精神障害の診断および統計マニュアル、改訂第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン  Ｄ．Ｃ．（１９９４）において、情緒の障害、他の特定の感情障害ならびに他では特定されない双極型障害および抑鬱障害を含む感情の障害として区分されている。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物およびその薬剤として許容される塩および溶媒化物は、ヒトの治療において他に次の状態の治療に使用される。
【００１４】
・恐怖神経症、パニック神経症、不安神経症、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含む不安障害。
【００１５】
・注意欠陥障害。
【００１６】
・肥満、神経性食欲不振症および過食症を含む食障害。
【００１７】
・境界型人格障害を含む人格障害。
【００１８】
・精神分裂障害、妄想障害、共同精神障害（ｓｈａｒｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、短期精神障害および精神障害を含む精神分裂病および他の精神障害。
【００１９】
・ナルコレプシー−カタプレクシー症候群。
【００２０】
・物質関連障害。
【００２１】
・性機能障害。
【００２２】
本発明はさらに、動物、たとえばヒトを含むほ乳類における上記の障害および状態のいずれかを含む精神障害の治療および予防の方法であって、前記動物に有効量のＩｈチャネルモジュレーターを投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
本発明の特徴はさらに、精神障害の治療または予防に有用な化合物を同定するＩｈチャネルモジュレーションアッセイの使用を含む。たとえばこのようなアッセイには、脳切片、または培養した脳切片、または末梢神経系の神経節、または中枢および／または末梢神経組織の初代培養細胞、またはＩｈチャネルを発現している細胞系を採取して、これらの試験化合物がＩｈ電流および／またはＩｈ電流の活性化または阻害または遮断によって生じる膜電位の変化に影響を与えるかどうかを評価するために、これらの細胞および組織を試験化合物と培養および／または暴露することを含む。
【００２４】
本発明にはその範囲内に、上述したＩＣ５０値およびｐＩＣ５０値および／または、１つまたは複数（２、３または４を含む）の知られているイオンチャネル（類）の活性および／または１つまたは複数２、３または４を含む）の知られているモノアミン作用性受容体（類）または上述の取り込み部位の活性よりもＩｈチャネル機能アッセイに選択性を有する新規のＩｈチャネルモジュレーターを含むＩｈチャネルのモジュレーターである化合物を含むが、ただしこの化合物は上記の式（Ｄ）の化合物ではない。
【００２５】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物（メタンアミン誘導体）であって、
【００２６】
【化１１】
0004516209.tif 000004
上式でＡは（ａ）、（ｂ）または（ｃ）から選択された基であり、
【００２７】
【化１２】
0004516209.tif 000005
上式でＹはＣＨまたはＮであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ＝Ｎであり、
ＰおよびＳは同じであるかまたは異なっており、それぞれは水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニルまたはピロールを表しており、フェニルまたはピロール部分は任意にハロゲンまたはＣ１〜３アルキルで置換されることが可能であり、あるいはＰおよびＳはエチレン基に結合して一緒に１，２−フェニレン、ピリジンジイル（２，３−および３，４−ピリジンジイルを含む）、または１−シクロヘキセン−１，２−ジイル基を形成しており、これらの基は任意に水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニルまたはピロールから選択された１つまたは複数の置換基で置換されることが可能であり、フェニルまたはピロール部分は任意にハロゲンまたはＣ１〜３アルキルで置換されることが可能であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニルまたはピロールから選択された１つまたは複数の環置換基を表しており、フェニルまたはピロール部分は任意にハロゲンまたはＣ１〜３アルキルで置換されることが可能であり、
Ｂは（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）から選択された芳香族基から得られた２価の炭素遊離基であり、
【００２８】
【化１３】
0004516209.tif 000006
上式でＺはＯまたはＳであり、ＷはＯ、ＳまたはＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ１は前記に定義した通りであり、
Ｒ２はＮＨ２であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同じであるかまたは異なっていることが可能で、それぞれハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたは水素を表しており、またはＲ３およびＲ４は一緒に炭素−炭素結合を形成しており、
ｎは０または１である化合物、
または生理学的に許容されるそれらの塩または溶媒化物であって、
ただし、Ａが（ｂ）基であって、ＰおよびＳがエチレン基に結合して一緒に１，２−フェニレン基を形成して、この基が任意に水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニルまたはピロールから選択された１つまたは複数の置換基で置換されることが可能であり、フェニルおよびピロール部分は任意にハロゲンまたはＣ１〜３アルキルで置換されることが可能であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で既に定義した通りであり、ｎは０であるとき、Ｂは（ｅ）基または（ｆ）基である化合物を含んでいる。
【００２９】
本明細書で使用する基または基の部分としてのアルキルという用語は、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このようなアルキル基には、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。アルケニル基の例としては、Ｅ−またはＺ−型となることが可能な基またはそれらの混合物が含まれ、少なくとも３個の炭素原子を含むとき、分岐することが可能である。特定のアルケニル基の例としては、ビニル、アリル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ネオヘキセニルおよび１−メチル−２−プロペニルが含まれる。アルコキシおよびアルキニルという用語は、当業者によって理解される意味を有しており、直鎖または分枝鎖を含む。アルコキシ基の例としては、メトキシおよびエトキシが含まれ、アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルおよびブチニルが含まれる。
【００３０】
本明細書で使用するシクロアルキルおよびシクロアルケニルという用語は、当業者によって理解される意味を有しており、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルが含まれる。
【００３１】
ハロゲンという用語には、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードが含まれる。ハロＣ１〜６アルキルという用語には、１つまたは複数の水素がハロで置換されており、好ましくは１つ、２つまたは３つのハロ原子が含まれるアルキル基を意味する。このような基の例には、トリフルオロメチルまたはフルオロイソプロピルが含まれる。
【００３２】
本明細書で使用する基または基の一部としてのアリールという用語は、Ｃ６〜１２アリール芳香族基を意味しており、１つまたは２つのＣ６芳香族環を含む。この用語は、縮合環系ならびに結合基、たとえば−Ｎ−、−Ｃ−、−Ｏ−または−Ｓ−、または直接結合した環系を含む。このような基の例にはフェニル、ナフチル、およびビフェニルが含まれる。
【００３３】
本明細書で使用する基または基の一部としてのヘテロアリールという用語は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意に置換されたＣ２〜１４ヘテロアリール芳香族基を意味しており、酸素、硫黄、および窒素から選択された１つまたは複数の（たとえば１〜３個の）ヘテロ原子を含む１つまたは２つのＣ５〜７芳香族環を含む。この用語は、前記に定義した通り置換基Ｒ６、縮合環系ならびに結合基、たとえば−Ｎ−、−Ｃ−、−Ｏ−または−Ｓ−、または直接結合した環系を含む。このような基の例には、１，２−ベンゾイソキサゾリル、ピリジル、チアジアゾリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、チエニルおよびイソキノリルが含まれる。
【００３４】
５員および６員複素環という用語は、飽和または部分的に飽和した５員環および６員環を意味する。このような飽和基の例には、ピペリジニルおよびピロリジニルが含まれ、部分飽和基にはテトラヒドロピリジニルが含まれる。
【００３５】
ハロＣ１〜６アルキルという用語は、１つまたは複数の水素が、ハロで置換されており、好ましくは１、２または３個のハロ原子を含むアルキル基を意味する。このような基の例には、トリフルオロブチルおよびトリフルオロメチルが含まれる。
【００３６】
ハロＣ２〜６アルケニルという用語は、１つまたは複数の水素が、ハロで置換されており、好ましくは１、２または３個のハロ基を含むアルケニル基を意味する。ハロ原子は、飽和または不飽和炭素原子上に存在することが可能である。このような基の例には、２−クロロプロペニル、３，３−ジフルオロプロペニルおよび１，１−ジフルオロプロペニルが含まれる。
【００３７】
ハロＣ２〜６アルキニルという用語は、１つまたは複数の水素が、ハロで置換されており、好ましくは１、２または３個のハロ基を含むアルキニル基を意味する。この用語は、末端にハロ原子を有するアルキニル基を含む。このような基の例には、３−クロロプロピニルおよび３−ブロモプロピニルが含まれる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩および溶媒化物のいくつかは、１つまたは複数のキラル中心を含み、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む立体異性体として存在することが可能であることが理解されよう。本発明は、範囲内に前記の立体異性体を含んでおり、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーおよびそれらの塩および溶媒化物は、他のエナンチオマーおよび実質的に当量の２つのエナンチオマーを含むラセミ混合物をあらゆる比率で含むようなエナンチオマーの混合物を実質的に含まない、すなわち５％より少なく、好ましくは２％より少なく、特に１％より少なく含んでいる。
【００３９】
式（Ｉ）において環置換基Ｒ１は、環の１つまたは複数の使用可能な位置のいずれかにあることが可能である。単環置換基に特異的な例には、４−クロロ、２および４フルオロまたは４−メチル−が含まれる。複合置換基の例には、２−フルオロ−４−メチル、４−クロロ−３−フルオロおよび３，４−ジクロロが含まれる。
【００４０】
式（Ｉ）において、Ａ基は、使用可能な炭素原子を介してＢ基に結合することが可能であり、その逆も可能である。Ｂ基は使用可能なＢ基の環炭素原子を介して側鎖の炭素原子に結合することが可能である。
【００４１】
【化１４】
0004516209.tif 000007
たとえば、Ａ基が（ａ）構造を有するときは、Ｂ基は複素環のいずれかの炭素原子に結合することが可能である。Ａ基が（ｂ）構造を有するときは、Ｂ基はＡ基の３位に結合して、Ａ基が（ｃ）構造を有するときは、Ｂ基はメチレン炭素によって結合する。Ｂ基が（ｄ）構造を有するときは、Ａ基はいずれの位置に結合することも可能であるが、側鎖に対してオルト位に結合することが好ましい。Ｂ基が（ｅ）または（ｆ）構造を有するときは、Ａ基は２位または３位に結合することが可能である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物はさらに下記の式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）であって、
【００４３】
【化１５】
0004516209.tif 000008
上式でＺ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で前に定義した通りであり、ｎは０である化合物または生理学的に許容されるそれらの塩または溶媒化物であり、
【００４４】
【化１６】
0004516209.tif 000009
上式でＷ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で前に定義した通りであり、ｎは０である化合物または生理学的に許容されるそれらの塩または溶媒化物であり、
【００４５】
【化１７】
0004516209.tif 000010
上式でＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で前に定義した通りであり、ｎは０または１であり、好ましくはｎは０である化合物または生理学的に許容されるそれらの塩または溶媒化物であり；
ただしＡは、ＰおよびＳがそれらに結合しているエチレン基と一緒になって１，２−フェニレン基を形成しており、この基が任意に水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニルまたはピロールから選択された１つまたは複数の置換基で置換されることが可能であり、フェニルまたはピロール部分は任意にハロゲンまたはＣ１〜３アルキルで置換されることが可能である基（ｂ）ではなく；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で既に定義した通りであり、ｎは０であり、または生理学的に許容される塩またはそれらの溶媒化物である。
【００４６】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）の化合物および本明細書の式（Ｉ）の範囲内にある化合物を、以後本明細書による化合物と呼ぶことがある。
【００４７】
式Ａの基の例には、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、イソチアゾリル、チオフェニル、フラニル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソオキサゾロピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズイソオキサゾリル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイソチアゾリル、ピリジニル、フェニルおよびベンジルが含まれる。前述したそれぞれの基は、任意に水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、フェニルまたはピロールから選択された置換基で置換されることが可能であり、フェニルまたはピロール部分は任意にハロゲンまたはＣ１〜３アルキルで置換されることが可能である。このような置換基には、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−クロロベンゾフラン−２−イルおよび５−フルオロベンゾチオフェン−２−イルが含まれる。
【００４８】
２価の炭素遊離基Ｂの例には、ベンゼン、フラン、ベンゾフランまたはチオフェンから得られたものがある。
【００４９】
本発明による好ましいＡ基には、イソオキサゾロピリジニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、置換フェニル、テトラヒドロベンズイソオキサゾリル、イソキノリニル、チアゾリル、フラニル、ベンジルが含まれる。
【００５０】
好ましい遊離基Ｂは、フェニルまたはチエニルから得られる。
【００５１】
より好ましいＲ１基には、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシが含まれる。
【００５２】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基は水素であることが好ましい。
【００５３】
治療的使用については、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物の塩は、対イオンが薬剤として許容される塩である。しかし、薬剤として許容されない酸や塩基の塩も、たとえば薬剤として許容される化合物の調製や精製において使用可能である。薬剤として許容されてもされなくても、全ての塩は本発明の範囲に含まれる。
【００５４】
薬剤として許容される酸添加塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸から得られた塩、および酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸およびメタンスルホン酸およびアリールスルホン酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸から得られた塩が含まれる。
【００５５】
本発明による好ましい塩には、塩酸、フマル［（Ｅ）ブテンジオン］酸およびマレイン［（Ｚ）ブテンジオン］酸添加塩が含まれる。本発明による溶媒化物には、水和物が含まれる。
【００５６】
本発明の他の態様としては、治療的使用、より詳細には精神障害の治療または予防のために式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物および薬剤として許容されるそれらの塩および溶媒化物が提供される。
【００５７】
さらに本発明には、精神障害または前記の障害または状態のいずれかに罹っている、または罹りやすい動物、たとえばヒトを含むほ乳類の治療法を含んでおり、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩または溶媒化物の有効量を投与することを含む。
【００５８】
さらに他の態様では、本発明は精神障害または前記の障害または状態のいずれかの治療または予防のための医薬品製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩または溶媒化物の使用を提供する。
【００５９】
本明細書でまた治療効果を実現するために必要な活性成分として示したＩｈチャネルモジュレーターまたは式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩または溶媒化物の量は、もちろん特定の化合物、投与経路、受容体の年齢および状態、および治療する特定の障害または疾患によって変化する。
【００６０】
上記の障害のいずれかに適した１日の投与量は、１日について受容体（たとえばヒト）のキログラム体重当たり０．０１から１００ｍｇの範囲であり、好ましくは１日についてキログラム体重当たり０．１から５０ｍｇの範囲であり、もっとも好ましくは１日についてキログラム体重当たり０．１から１０ｍｇの範囲である。望ましい投与量は、１日において適切な間隔で１、２、３、４、５回またはそれ以上に分けて投与することが可能である。
【００６１】
活性成分を単独投与することが可能である一方、医薬品製剤にすることも好ましい。したがって、本発明はさらに、Ｉｈチャネルモジュレーターまたは式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）または薬剤として許容されるそれらの塩または溶媒化物を含む医薬品製剤を、薬剤として許容されるそれらの担体および任意に他の治療薬と共に提供する。この担体は、製剤の他の成分と適合しているという意味で「許容される」ものであり、それらの受容体にとって有害ではないものでなければならない。
【００６２】
製剤は、経口、直腸、経鼻、（経皮、口腔内および舌下を含む）局所、膣内または（皮下、筋肉内、静脈内、皮内およびｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌを含む）非経口投与に適したものを含む。製薬業界でよく知られている方法、たとえばＧｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、８章、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを特に参照のこと）に記述された方法を使用して製剤することが可能である。このような方法には、１つまたは複数の補助成分を構成する担体を活性成分と一緒にする段階が含まれる。このような補助成分には、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、矯臭剤、湿潤剤などの当業界で通常の成分が含まれる。
【００６３】
経口投与に適した製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んだ丸剤、錠剤またはカプセルなどの離散ユニット、粉末または顆粒、溶液または懸濁液とすることが可能である。活性成分はまた、巨丸剤または軟膏にすることも可能であり、またはリポゾーム中に含めることも可能である。
【００６４】
直腸投与用の製剤は、座薬または注腸薬とすることが可能である。
【００６５】
非経口投与に適した製剤には、水性および非水性の無菌注射液が含まれる。製剤は、１回服用容器、または複数回服用容器、たとえば密封瓶およびアンプルに入れることが可能であり、使用前に無菌液体担体、たとえば水を添加することのみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存することが可能である。
【００６６】
経鼻吸入による投与に適した製剤には、圧縮エアロゾール容器、噴霧器または注入器によって測定用量が噴射されることが可能な微粉末または霧を含む。
【００６７】
本発明はさらに、式（Ｉ）（ＩＡ）（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物の調製のための以下の工程を含む。
【００６８】
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容されるそれらの塩または溶媒化物を調製する方法が提供され、この方法は、
（Ａ）式（ＩＩ）の化合物であって、
【００６９】
【化１８】
0004516209.tif 000011
上式で、Ｒ６は水素またはハロゲンである化合物を加水分解試薬と反応させること、
（Ｂ）不活性溶媒の存在下で式（ＩＩＡ）のイミンを、
【００７０】
【化１９】
0004516209.tif 000012
適切な有機金属試薬と反応させること、または、
（Ｃ）ｎが１である式（Ｉ）の化合物については、式（ＸＶ）の化合物であって、
【００７１】
【化２０】
0004516209.tif 000013
上式で、Ｒ８はアジド基であり、Ａ、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前に定義した通りである化合物を還元することを含み、
必要または所望する場合は、上記の工程ＡからＣに次いで、さらに
（ｉ）残存する保護基（類）を除去する段階と、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその保護型を、式（Ｉ）の他の化合物またはその保護型に変換する段階と、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその保護型を、式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容される塩または溶媒化物またはその保護型に変換する段階と、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容される塩または溶媒化物またはその保護型を、式（Ｉ）の化合物またはその保護型に変換する段階と、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容される塩または溶媒化物またはその保護型を、他の式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容される塩または溶媒化物に変換する段階と、
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーの混合物として得られた場合に、所望のエナンチオマーを得るためにこの混合物を溶解する段階と、
（ｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物を固相樹脂から切断する段階、
の１つまたは複数の段階のいずれかをあらゆる順序で実施することが可能である。
【００７２】
以下の記述において、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎの記号は、他に記述がなければ式（Ｉ）において記述された意味を有する。
【００７３】
工程Ａは、Ｒ６が水素またはハロゲン、好ましくはパラ−フルオロである式（ＩＩ）の化合物の加水分解によって影響を受ける可能性がある。この反応は、酸、たとえばアセトンに溶かした１ＭＨＣｌの存在下で容易に実施することができる。
【００７４】
式（ＩＩ）の化合物は、たとえば脱プロトン化、典型的には塩基付加、好ましくはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒に溶かしたリチウムｔｅｒｔブトキシドを−１００℃から２５℃の温度で添加して、次いでＬ１が、メシレートやトリフレートなどの適切な遊離基またはヨウ素、塩素または臭素を含むハロ原子である試薬Ｒ４Ｒ５Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）ＣＨ２Ｌ１を添加することによって、式（ＩＩＩ）の化合物から調製することが可能である。この一般的な工程は、Ｃ．Ｇｉａｆｒａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、５１３４）に記述されている。
【００７５】
【化２１】
0004516209.tif 000014
Ｒ６が前述の通りである式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）のアルデヒドをジフェニルまたはビス−ｐ−フルオロフェニルメタンアミンなどの適切なジアリールメタンアミンと反応させることによって調製することが可能である。この反応は、蒸留によって共沸するか、あるいは四塩化チタン、硫酸マグネシウムなどの乾燥剤によって、または無極性溶媒、たとえば塩化メチレン中でモレキュラシーブによって実施することが可能である。
【００７６】
別の工程Ｂでは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）のアルデヒドおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどから調製した、式（ＩＩＡ）の中間体イミンを、グリニャール試薬、またはＬ２が塩素または臭素原子などの適切な遊離基であるＲ４Ｒ５Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）ＣＨ２Ｌ２から得たリチウムまたは亜鉛試薬などの適切な有機金属試薬と、ヘキサン、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中において−１００℃から１００℃の温度、典型的には室温で反応させることによって調製することが可能である。この一般的な方法はＤ．Ｊ．Ｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３、４８、２８９）に記述されている。
【００７７】
【化２２】
0004516209.tif 000015
式（ＩＶ）のアルデヒドは、分子間パラジウム結合反応によって、Ｙが臭素またはヨウ素原子である適切なブロモまたはヨードアリールアルデヒド、Ｂ（Ｙ）ＣＨＯと共に、Ａ−ＳｎＢｕ３などの適切なトリアルキルアリールスタニル試薬を使用して調製することができる。この反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒を使用して８０〜１１５℃で無水キシレン溶液中において、またはトルエン−エタノール混合液に溶かした２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液などの塩基性溶媒において５０〜１００℃で上記の触媒を使用して、Ａ−Ｂ（ＯＨ）２などのアリールボロン酸試薬とブロモまたはヨードアリールアルデヒドを反応させることによって容易に実施することが可能である。他の方法として、適切なアリールまたはＬ２が塩素、臭素またはヨウ素原子などの適切な遊離基であるヘテロアリール誘導体Ａ−Ｌ２と、市販の２−ホルミルベンゼンボロン酸とを前述した反応条件を使用して反応させることによってこの結合を実施することが可能である。
【００７８】
式Ｒ４Ｒ５Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）ＣＨ２Ｌ１およびＲ４Ｒ５Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）ＣＨ２Ｌ２の試薬は、市販品を購入することが可能である。
【００７９】
Ａがベンズイソオキサゾール−３−イル基を表す式（ＩＶ）のアルデヒドは、Ｓｃｈｕｔｓｋｅ  Ｇ．Ｍ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８４、４９、１８０−１８３）によって記述された３−フェニル−１，２−ベンズイソオキサゾールの合成方法を使用して、式（Ｖ）の中間体化合物を介して、Ｒ７が水素またはハロゲンであり、Ｌ２がニトロまたはハロゲン、好ましくはフッ素原子などの遊離基である式（ＶＩ）の化合物から調整することが可能である。アルデヒドへの加水分解は、様々な触媒、たとえば塩酸などの希釈酸を使用して、２０〜１００℃の温度で実施することが可能である。
【００８０】
Ｒ７が水素またはハロゲン原子、特にフッ素または塩素を表す式（ＶＩ）の化合物は、当業者によってよく知られた方法を使用して、Ｌ２がヨウ素、フッ素、臭素または塩素を含むハロ原子などの適切な遊離基である式（ＶＩＩ）の化合物から得られる有機金属試薬を式（ＶＩＩＩ）の化合物に添加することによって調製することが可能である。
【００８１】
【化２３】
0004516209.tif 000016
0004516209.tif 000017
Ｒ７が前述の通りに定義されている式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販品を購入するか、またはＳ．Ｎａｈｍ  ａｎｄ  Ｓ．Ｗｅｉｎｒｅｂ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８１、２２、３８１５で記述された一般的な方法によって、当業者によってよく知られている方法を使用して、市販化合物から調製することができる。
【００８２】
他の方法では、式（ＶＩ）の化合物は、前述の試薬（ＶＩＩ）をＬ２およびＲ７が前述で定義された通りである式（ＩＸ）のアルデヒドに添加した後、以下のアルコール（Ｘ）について記述した方法によって酸化して調製することができる。
【００８３】
【化２４】
0004516209.tif 000018
Ａがピリジノイソオキサゾールである式（ＩＶ）のアルデヒドは、ピリジン環の２つの置換基が隣接した位置にある式（Ｘ）の化合物を酸化して式（ＸＩＩ）を得ることによって調製することができる。この酸化は、典型的に室温でジクロロメタンに溶かした三酸化クロムおよびｄｉｃａｌｉｔｅを使用して、または５０〜１００℃の温度で、ピリジンに溶かした三酸化クロムまたはトルエンに溶かした二酸化マンガンなどの、アルコールからケトンへの酸化として当業界でよく知られている他の方法を使用して実施することが可能である。上の式（ＶＩ）のケトンについて記述した方法で、これらのケトンを処理することによって、Ａがピリドイソオキサゾール基である式（ＩＶ）の相当するアルデヒドを得る。
【００８４】
【化２５】
0004516209.tif 000019
式（Ｘ）の化合物は、相当するフルオロまたはクロロピリジンをリチウムジイソプロピルアミドなどのリチウムアミドで処理することによって得た適切なリチオフルオロまたはクロロピリジン誘導体をアルデヒド（ＸＩＩ）と反応させることによって調製することが可能である。このアルデヒドは、ｏ−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールをｎ−ブチルリチウムで処理して、次いで当業界でよく知られている方法を用いてジメチルホルムアミドと反応させることによって調製することが可能である。
【００８５】
【化２６】
0004516209.tif 000020
Ａが４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾールを表している式（ＩＶ）のアルデヒドは、Ｌ２がハロ原子、たとえば臭素または塩素である式（ＸＩＩＩ）の化合物をブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬で処理して、次いでジメチルホルムアミドで処理することによって調製することが可能である。
【００８６】
【化２７】
0004516209.tif 000021
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から酸存在下でピロリジン要素を除去することによって調製することが可能である。式（ＸＩＶ）の化合物は、Ｍ．Ｅ．Ｋｕｅｈｎｅ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４、２９、１５８２の文献で記述されている通りの１，３−双極付加反応によって調製することが可能である。
【００８７】
Ａがイソオキサゾールまたは置換イソオキサゾールである式（ＩＶ）のアルデヒドは、Ｌ２がハロ原子、たとえば臭素または塩素であり、ＰおよびＳは前述した通りである式（ＸＶ）の化合物を、ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬、次いでジメチルホルムアミドで処理することによって調製することが可能である。
【００８８】
【化２８】
0004516209.tif 000022
ＰおよびＳが前述した通りである式（ＸＶ）の化合物は、ＰおよびＳが前述した通りである式（ＸＶＩ）の化合物に、１，３−双極付加反応を行い、次いでＭ．Ｅ．Ｋｕｅｈｎｅ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４、２９、１５８２の文献で記述されているものと同様の方法で同所を脱ハロゲン水素化することによって調製することが可能である。
【００８９】
３番目の一般的な方法Ｃに従って、Ｒ２がアミノ基であり、ｎ＝１である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ８がアジド基である式（ＸＶａ）の化合物を適切な還元剤、たとえばパラジウムまたはスズ錯体の存在下で水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、またはヒドラジンと反応させることによって調製することができる。他の方法として、適切な溶媒混合液、たとえば水およびジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中において、たとえば２０℃から６０℃で、水素および適切な水素化触媒またはトリフェニルホスフィンによって反応を実施することが可能である。
【００９０】
【化２９】
0004516209.tif 000023
Ｒ８がアジド基である式（ＸＶａ）の化合物は、Ｒ８がヒドロキシルである式（ＸＶａ）の化合物と、トルエンまたはベンゼンなどの無極性溶媒に溶かしたトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびジフェニルホスホリルアジドの混合物から、温度を上昇させて、たとえば２０℃から６０℃で調製することが可能であり、またはＲ９が前述した通りに置換している遊離基である式（ＸＶａ）の化合物を、温度を上昇させて極性溶媒中で無機アジド塩と反応させることによって調製することができる。
【００９１】
Ｒ８がヒドロキシル基である式（ＸＶａ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、グリニャール試薬、またはＬ２が塩素または臭素原子などの適切な遊離基であるＲ４Ｒ５Ｃ＝Ｃ（Ｒ３）ＣＨ２Ｌ２から得たリチウムまたは亜鉛試薬などの適切な有機金属試薬と、ヘキサン、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒の存在下において−１００℃から１００℃の温度、典型的には室温で反応させることによって調製することが可能である。
【００９２】
【化３０】
0004516209.tif 000024
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、文献（Ｂ．Ｗｕｎｓｃｈ、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）１９９０、３２３、４９３）で記述された方法によって調製された、Ｌ３が塩素または臭素などのハロゲンであり、Ｒ１０がＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜５シクロアルキル基である（ＸＶＩＩＩ）などのアルデヒドを使用して、前述の方法によって調製することが可能である。
【００９３】
【化３１】
0004516209.tif 000025
本発明はさらに、前述した全ての新規の中間体を含む。
【００９４】
以下の実施例は、例示するためのものであって、いかなる形でも本発明の範囲を制限するものではない。
【００９５】
実施例１
次章では、
Ａ）ラットの背根神経節（ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉｏｎ：ＤＲＧ）細胞において過分極活性化内向き陽イオン電流Ｉｈを阻害する化合物の効力を測定すること、この効力はＩｈ活性化速度の減少として測定され、５０％効果濃度（ＩＣ５０）またはこのＩＣ５０のマイナス対数（ｐＩＣ５０として知られている）として表される。
【００９６】
Ｂ）マウスのガラス玉埋め込み行動（ＢＵＲ）を阻害する効力を有する化合物を決定すること、
に使用する方法を記述する。
【００９７】
方法
Ａ）過分極活性化陽イオン電流（Ｉｈ）
分離したＤＲＧニューロンの培養
Ｅ１５ＤＲＧを得るために、妊娠したＷｉｓｔａｒラットを屠殺した。胚を取り出して、両側にＤＲＧを伴った脊髄を切除して、ハンクス液（ＨＢＳＳ、ギブコ）に入れた。ＤＲＧを脊髄から分離して、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まないＨＢＳＳに入れた。完全なＤＲＧの分離は、０．２５％トリプシン溶液で３７℃において３０分間インキュベートすることによって開始した。酵素を希釈することによってトリプシン作用を止めて遠心分離した（１分、２５００ｒｐｍ）。上清を吸引した後、組織塊をＤＭＥＭＦ１０（１０％牛胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、６ｇ／ｌグルコースおよび２ｍＭｌ−グルタミンを添加したＤＭＥＭ）中ですりつぶして、１０分間１７００ｒｐｍで遠心分離した。分離したＤＲＧ細胞を、培養用培地（５０ｎｇ／ｍｌＮＧＦ２．５Ｓ（Ａｌｏｍｏｎｅ  ｌａｂｓ）を加えたＤＭＥＭＦ１０）に再懸濁して、細胞数計測して、２４穴組織培養プレートに入れたコラーゲン（５０μｇ／ｍｌ）および／またはポリ−ｌ−リジン（１０〜２０μｇ／ｍｌ）で被覆したカバーガラスに１〜２・１０５細胞の密度でまき込んだ。プレートを３７℃でＣＯ２５％の加湿培養装置に７２時間入れた。グリア細胞増殖は、必要なときに５・１０−７Ｍの濃度のシトシンアラビノシド（Ａｒａ−ｃ）を添加して阻害した。３日後に、新鮮な培養用培地を入れた。培地はその後３〜４日間隔で交換した。
【００９８】
電気生理学的測定
ＤＲＧ細胞を、全細胞電圧固定法の試料とした。ガラス電極をフィラメント（外径１ｍｍ）の付いた壁の厚いホウケイ酸塩キャピラリーからひいた。ピペット抵抗は２〜５ＭΩであった。実際の膜電位の測定で生じる電位誤差が２ｍＶより小さくなるように直列抵抗（５−１５ＭΩ）を補正した。容量性電流を補正するために細胞静電容量（１０〜７５ｐＦ）補正を使用した。細胞外溶液には、ＮａＣｌ  １４０、ＫＣｌ  ５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、Ｄ（＋）グルコース  ５．６、ＨＥＰＥＳ  ５、シュクロース  ３０、ｐＨ７．４が含まれた（単位ｍＭ）。ピペット内溶液には、Ｋ−グルコネート  １１９、ＮａＣｌ  ５、ＫＣｌ  １３、ＣｓＣｌ  ２、ＣａＣｌ２  １、ＥＧＴＡ  １０、ＨＥＰＥＳ  １０、ｐＨ７．２が含まれる（単位ｍＭ）。細胞は、細胞外溶液に溶かした異なった濃度（１Ｅ−９から１Ｅ−４Ｍ）の試験化合物で、室温（２０℃）において通常空気で、１時間半以上あらかじめインキュベートした。位相差顕微鏡で明白なハロ（ｈａｌｏ）のある丸く見える大きな細胞は、ほとんど全てがＩｈを発現しているので、選択した。ＰＣＬＡＭＰ（登録商標）ソフトウェアを使用して、Ｄｉｇｉｄａｔａ１２００（登録商標）アナログ、デジタルインターフェースでデータを収集した（いずれもＡｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。Ｉｈ活性化については、細胞を−６３ｍＶに保って、−１２３ｍＶ（液間電位差の補正後の電位）に切り替えた。電流追跡を選択して、ＰＣＬＡＭＰ（登録商標）ソフトウェアを用いて、完全に、平均化して一次指数関数に合わせた（一時的電流による偏りを防ぐために６０から９５０ｍｓの間に合わせた）。異なる薬剤濃度におけるＩｈの活性化時間定数（τ）は、この合わせた状態から得た。Ｉｈの活性化速度定数はｋａｃｔ＝１／τと定義した。
【００９９】
Ｉｈの阻害についての（ｐ）ＩＣ５０の測定
ｐＩＣ５０は、Ｉｈ活性化速度定数ｋａｃｔを５０％減少させる化合物濃度の（−）対数である。化合物のｐＩＣ５０は、ＰＲＩＳＭ（登録商標）ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｉｎｃ．）を使用した算定関数によって、ｋａｃｔを濃度の対数に合わせることによって適切に推定することができた。使用した関数は、
ｋａｃｔ＝Ａ／（１＋１０Λ（ｌｏｇ（［化合物］）＋ｐＩＣ５０））、Ａは［化合物］＝０Ｍ時のｋａｃｔ。
【０１００】
対照測定値を全て平均化すると、本研究の全化合物についてＡ＝３．５２ｓ−１であり、最大ｋａｃｔはこの値となった。通常濃度作用関係から算出されるヒル勾配は、約１で、以後この値に固定した。固定ヒル勾配の利点は、最小値（ｋａｃｔ＝０ｓ−１）および最大値（ｋａｃｔ＝３．５２ｓ−１）が、限られたデータ数から推定しなければならない唯一のパラメータであり、推定の精度が上がることである。
【０１０１】
Ｂ）マウスのガラス玉埋め込み行動（ＢＵＲ）
このアッセイは、Ｔｒｅｉｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９８１）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ．１５、６１９−６２６によって記述された方法に実質的に従って実施した。
【０１０２】
この結果はＢＵＲｌｏｇ（ＥＤ５０）（ｓ．ｃ．）で表す。これは偽薬を注射したマウスに比較して、埋め込みを５０％阻害する効果用量（μｍｏｌ・ｋｇ−１）の対数である。
【０１０３】
結果
Ａ：表１に表したデータによって、マウスの埋め込み行動の阻害によって測定した一連のベンゼンメタンアミン誘導体類のｉｎ  ｖｉｖｏ活性とＩｈ阻害の間には高い相関性があることが示される。
【０１０４】
【表１】
0004516209.tif 000026
【０１０５】
Ｂ：マウスの埋め込み行動の阻害について測定した本発明のいくつかのメタンアミン誘導体のｉｎ  ｖｉｖｏ活性について、表２および表３に示す。これらの化合物は、同様にＩｈチャネル変換とマウスの埋め込み行動との間に相関性があることを示す。
【０１０６】
【表２】
0004516209.tif 000027
【０１０７】
【表３】
0004516209.tif 000028
【０１０８】
実施例２：２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ベンズアルデヒド
トルエン−エタノールの９：１混合液５０ｍｌに溶かした４−ブロモ−３−フルオロトルエン２ｇ、２−ホルミルベンゼンボロン酸１．７５ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）０．３６ｇおよび２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１１．６ｍｌの混合液を、１００℃で３時間加熱した。この混合液を室温まで冷却して、塩化メチレン１００ｍｌで希釈して、０．８８Ｍアンモニア５ｍｌを含んだ５％炭酸水素ナトリウム５０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で蒸発乾固した。得られた油状物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル−ヘプタン（１：３）で溶出して、２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ベンズアルデヒド１．６２ｇを油状物として得た、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２１４［Ｍ＋］。
【０１０９】
同様の方法で、
（Ｊ．Ｓｚｍｕｓｚｋｏｖｉｃｚ  ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５０、７２、５７１の方法によって調製した）３−ブロモベンゾチオフェンから２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２３８［Ｍ＋］、
２−ブロモナフタレンから２−（ナフト−２−イル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０３（ＣＨＯ）、
（Ｄ．Ｓ．Ｎｏｙｃｅ  ａｎｄ  Ｒ．Ｗ．Ｎｉｃｈｏｌｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２、３７、４３１１の方法によって調製した）３−ブロモベンゾフランから２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ベンズアルデヒド、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２２２［Ｍ＋］、
ヨードベンゼンから２−フェニルベンズアルデヒド、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：１８２［Ｍ＋］、
２−ブロモアニソールから２−（２−メトキシフェニル）ベンズアルデヒド、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２１２［Ｍ＋］、
１−ブロモナフタレンから、２−（ナフト−１−イル）ベンズアルデヒド、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２３２［Ｍ＋］、
３−ブロモキノリンから２−（キノリン−３−イル）ベンズアルデヒド、融点８３〜８５℃、
３−ブロモチオフェンから２−（チエン−３−イル）ベンズアルデヒド、ＩＲ：１６９４ｃｍ−１、
２−ブロモチオフェンから２−（チエン−２−イル）ベンズアルデヒド、ＩＲ：１６９１ｃｍ−１、
４−ブロモイソキノリンから２−（イソキノリン−４−イル）ベンズアルデヒド、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２３３［Ｍ＋］、
３−ブロモピリジンから２−（ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．００（ＣＨＯ）、
１−（４−ヨードフェニル）ピロールから２−（４−ピロリニルフェニル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０４（ＣＨＯ）、
２−ブロモチアゾールから２−（チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド、融点７６〜７７℃、
４−ブロモ−３−フルオロビフェニルから２−（４−フェニル−３−フルオロフェニル）ベンズアルデヒド、融点１０７〜１０８℃、
３−ブロモフランから２−（フラン−３−イル）ベンズアルデヒド、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：１９６［Ｍ＋］、
３，５−ジメチル−４−ヨードイソオキサゾールから２−（３，５−ジメチルイソオキザゾール−４−イル）ベンズアルデヒド、融点１２８〜１２９℃、
ベンジルブロマイドから２−ベンジルベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２５（ＣＨＯ）、
２−ブロモクロロベンゼンから２−（２−クロロフェニル）ベンズアルデヒド、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２１５［Ｍ＋−Ｈ］、
２−ブロモ−５−クロロチオフェンから２−（５−クロロチエン−２−イル）ベンズアルデヒド、融点１０１〜１０３℃、
４−ブロモ−２−フルオロトルエンから２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ベンズアルデヒド、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２１４［Ｍ＋］、
４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼンから２−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）ベンズアルデヒド、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２３４［Ｍ＋］、
１−ブロモメチル−３−メトキシベンゼンから２−（３−メトキシベンジル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２５（ＣＨＯ）、
（Ｈ．Ｂ．Ｍｉｓｒａ  ａｎｄ  Ｊ．Ｐ．Ｓｈｕｋｌａ、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１、２８、２７７の方法によって調製した）１−ブロモメチル−２−メトキシベンゼンから２−（２−メトキシベンジル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３５（ＣＨＯ）、
３−ブロモベンゾニトリルから２−（３−シアノフェニル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ９．９５（ＣＨＯ）、
２−ブロモ−４−フルオロトルエンから２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ９．９２（ＣＨＯ）、
４−ブロモトルエンから２−（４−メチルフェニル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ１０．００（ＣＨＯ）、
３−ブロモベンゾトリフルオライドから２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ９．９６（ＣＨＯ）、
４−フルオロブロモベンゼンから２−（４−フルオロフェニル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ９．９８（ＣＨＯ）、
１−ブロモ−２−フルオロベンゼンから２−（２−フルオロフェニル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ９．９１（ＣＨＯ）、
１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼンから２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ９．９２（ＣＨＯ）、
２−ブロモ−４−クロロトルエンから２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ９．７５（ＣＨＯ）、
２−ブロモ−５−クロロトルエンから２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ９．７２（ＣＨＯ）、
を調製した。
【０１１０】
実施例３：２−（ベンズオキサゾール−２−イル）ベンズアルデヒド。
【０１１１】
（Ｐ．Ｊｕｔｚｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｇｉｌｇｅ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ  １９８３、２４６、１５９の方法によって、塩化トリメチルスズの代わりに毒性の少ない塩化トリブチルスズを使用して調製した）２−トリブチルスタニルベンズオキサゾール１２．５ｇ、２−ブロモベンズアルデヒド５．６６ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）０．４６ｇを無水キシレン３００ｍｌに溶かした混合液を、窒素雰囲気下において１１５℃で１２時間加熱した。反応混合液を、室温まで冷却して、減圧下で乾固した。得られた油状物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル−ヘプタン（１：５）で溶出して精製して、２−（ベンズオキサゾール−２−イル）ベンズアルデヒド５．８ｇを得た。ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２２３［Ｍ＋］。
【０１１２】
同様の方法で、
（Ｐ．Ｊｕｔｚｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｇｉｌｇｅ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８３、２４６、１５９の方法によって、塩化トリメチルスズの代わりに毒性の少ない塩化トリブチルスズを使用してベンゾチアゾールから調製した）２−トリブチルスタニルベンゾチアゾールから２−（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド、融点１１７〜１２０℃を調製した。
【０１１３】
実施例４：２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）ベンズアルデヒド。
【０１１４】
トルエン−エタノール９：１混合液５０ｍｌに溶かしたベンゾ［ｂ］フラン−２−ボロン酸３ｇ、２−ブロモベンズアルデヒド３．１４ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）０．５６ｇ、および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１７ｍＬの混合液を、窒素雰囲気下において１００℃で１０時間加熱した。この混合液を室温まで冷却して、塩化メチレン１００ｍｌで希釈して、０．８８Ｍアンモニア５ｍｌを含んだ５％炭酸水素ナトリウム５０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発乾固して、２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）ベンズアルデヒドを褐色のガム質として得た。ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２２２［Ｍ＋］。
【０１１５】
同様の方法で、
（Ｒ．Ｐ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂ．Ｉｄｄｏｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）．１９７０  １９２６の方法によって調製した）２，４，６−トリ（２−ベンゾ［ｂ］チエチル）シクロトリボロキサンから２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２５（ＣＨＯ）、
（Ｒ．Ｐ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂ．Ｉｄｄｏｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）．１９７０  １９２６の方法によって調製した）２，４，６−トリ（２−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チエニル）シクロトリボロキサンから２−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド、（Ｂ  Ｆｅｖｒｉｅｒ、Ｇ  Ｄｕｐａｓ、Ｊ  Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ  ａｎｄ  Ｇ  Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９８３、３０、１０８５の方法によって調製した）５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンから調製した２−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２４（ＣＨＯ）、
（Ｒ．Ｐ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂ．Ｉｄｄｏｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）．１９７０、１９２６の方法によって調製した）５−クロロベンゾフラン−２−ボロン酸から２−（５−クロロベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド、（Ｔ．Ｏｔａ、Ｓ  Ｈａｓｅｇａｗａ、Ｓ  Ｉｎｏｕｅ  ａｎｄ  Ｋ．Ｓａｔｏ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９８８、３０２９の方法によって調製した）５−クロロベンゾ［ｂ］フランから調製した２−（５−クロロベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３６（ＣＨＯ）、
を調製した。
【０１１６】
実施例５：２−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−ピロリジノ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ブロモベンゼン
塩化メチレン１００ｍｌに溶かした２−ブロモベンゾヒドロキシイミノイルクロライド（Ａ．Ｑ．Ｈｕｓｓｅｉｎ、Ｍ．Ｍ．ＥＩ−Ａｂａｄｅｌａｈ、Ｗ．Ｓ．Ｓａｂｒｉ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８３、２０、３０１）６．３ｇに、外部から冷却した（Ｍ．Ｅ．Ｋｕｅｈｎｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５９、８１、５４００の方法によって調製した）１−ピロリジノシクロヘキセン９．４ｇを室温で攪拌しながら滴下した。この溶液を１９時間攪拌した後、蒸発留去して水１５０ｍｌを添加して、懸濁液を塩化メチレン２００ｍｌで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水１００ｍｌで洗浄して、蒸発留去し油状物にした。この油状物に、メタノール３５ｍｌを添加して、結晶生成物を濾過して２−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−ピロリジノ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ブロモベンゼン、融点１３４℃、５ｇを得た。
【０１１７】
同様の方法によって、
ａ−ブロモスチレンから２−ブロモ−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼン、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ６．９６（ＣＨＣＮ）、
２−ブロモプロペンから２−ブロモ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼン、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ２．５１（Ｍｅ）、
ビニルブロミドから２−ブロモ−（イソオキサゾール−３−イル）ベンゼン、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ６．９７（ＣＨＣＮ）、
を調製した。
【０１１８】
実施例６：２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ブロモベンゼン。
【０１１９】
メタノール６０ｍｌに溶かした２−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−ピロリジノ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ブロモベンゼン５．８ｇの溶液に攪拌しながら、濃塩酸１００ｍｌを添加して、この溶液を２０分間還流した。この溶液を室温まで冷却して、１０Ｍ水酸化カリウム溶液で中和した。この溶液を塩化メチレン４００ｍｌ次いで２００ｍｌで抽出して、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発留去して２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ブロモベンゼンをガム質として得た、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２７７［Ｍ］＋。
【０１２０】
実施例７：２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド。
【０１２１】
エーテル１００ｍｌに溶かした２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ブロモベンゼン４．１ｇの溶液に、−４０℃の温度で磁気撹拌機で攪拌しながら１．５Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液１１ｍｌを添加した。反応液を−２０℃まで暖めて、この温度で５分間維持した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．３ｍｌを添加することによって、リチウム化を止めた。この反応液に飽和塩化アンモニウム１００ｍｌを添加して、その溶液をエーテル２００ｍｌで２回抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発留去して２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド３．５ｇを得た、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２２６［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１２２】
同様の方法によって、
２−ブロモ−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンから２−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）ベンズアルデヒド、融点９０〜９７℃、
２−ブロモ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンから２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ２．５４（Ｍｅ）、
２−ブロモ−（イソオキサゾール−３−イル）ベンゼンから２−（イソオキサゾール−３−イル）ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ６．６３（ＣＨＣＮ）
を調製した。
【０１２３】
実施例８：２−ホルミルベンズアルデヒドジエチルアセタール
乾燥ジエチルエーテル２００ｍｌに溶かした２−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタール１０．４ｇの溶液に、−６５℃で１．６Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液２７．５ｍｌを添加した。この溶液をこの温度で３０分間攪拌した後、ゆっくり−４０℃まで暖めてジメチルホルムアミド３．４ｍｌを滴下した。この反応液を室温まで暖めた後、水１００ｍｌを添加して有機層を分離した。水層をエーテル１００ｍｌで２回抽出して、一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発留去して２−ホルミルベンズアルデヒドジエチルアセタール８．５ｇを油状物として得た、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０６（ＣＨＯＥｔ）。
【０１２４】
実施例９：（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ジエトキシメチル）−フェニルメタノール。
【０１２５】
乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かしたジイソプロピルアミン２．５ｍｌの溶液に、−７８℃で１．６Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液１１ｍｌを添加した。この溶液を２０分間攪拌した後、テトラヒドロフラン３ｍｌに溶かした２−フルオロピリジン１．１５ｇの溶液を添加した。この溶液を−７８℃で３０分間攪拌した後、テトラヒドロフラン３ｍｌに溶かした２−ホルミルベンズアルデヒドジエチルアセタールの溶液を滴下した。この溶液を１時間攪拌した後、一晩室温で暖めた。この反応液を５％炭酸ナトリウム溶液に注いで、エーテル３００ｍｌで２回抽出した。一緒にした有機層を水３００ｍｌ次いで同量の食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発留去して（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ジエトキシメチル）−フェニルメタノールを粘稠な油状物として得た、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．６０（ＣＨＯＥｔ）。
【０１２６】
同様の方法で、
３−フルオロピリジンから（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（ジエトキシメチル）−フェニルメタノール、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．５８（ＣＨＯＥｔ）、
４−クロロピリジンから（４−クロロピリジン−３−イル）−２−（ジエトキシメチル）−フェニルメタノール、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．６３（ＣＨＯＥｔ）、
を調製した。
【０１２７】
実施例１０：（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ジエトキシメチル）−フェニルメタノン
乾燥塩化メチレン１００ｍｌに溶かしたｄｉｃａｌｉｔｅ１１．８ｇの懸濁液に、攪拌しながら三酸化クロム７．３８ｇを添加した。この懸濁液を３０分間攪拌した後、塩化メチレン１００ｍｌに溶かした（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ジエトキシメチル）−フェニルメタノールの溶液を添加した。この懸濁液を一晩攪拌した。この懸濁液をｄｉｃａｌｉｔｅで濾過して、塩化メチレンで洗浄した。濾液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、水および食塩水各１００ｍｌで洗浄して、蒸発留去してトルエンで共沸した。フラッシュクロマトグラフィーにおいてヘプタンに溶かした３０から５０％の酢酸エチルで溶出して、（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ジエトキシメチル）−フェニル−メタノンをガム質として得た、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．６０（ＣＨＯＥｔ）。
【０１２８】
同様の方法で、
（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（ジエトキシメチル）−フェニルメタノールから（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（ジエトキシメチル）−フェニルメタン、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７５（ＣＨＯＥｔ）、
（４−クロロピリジン−３−イル）−２−（ジエトキシメチル）−フェニルメタノールから（４−クロロピリジン−３−イル）−２−（ジエトキシメチル）−フェニルメタン、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８４（ＣＨＯＥｔ）、
を調製した。
【０１２９】
実施例１１：２−（イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンズアルデヒド
乾燥テトラヒドロフラン８ｍｌに溶かしたアセトンオキシム０．４９ｇの溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．７５ｇを添加した。この溶液を１５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン８ｍｌに溶かした（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ジエトキシメチル）−フェニル−メタノン１．８６ｇの溶液を添加した。この溶液を室温で３０分間攪拌した後、水−飽和塩化アンモニウム１：１溶液２５ｍｌを添加して反応を止めた。この溶液を、エーテル５０ｍｌで２回抽出して、一緒にしたエーテル抽出液を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発留去して、特性を明らかにしなかったがエタノール３０ｍｌに溶解した中間体３−［２−（ジエチルオキシメチル）−ベンゾイル］−２−［［（イソプロピリデン）アミノ］オキシ］−ピリジンを得て、２Ｍ塩酸２０ｍｌを添加して、溶液を１５分間還流した。この溶液を室温まで冷却して、２−（イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンズアルデヒドの結晶を濾過によって集めて、真空下で乾燥した、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２６（ＣＨＯ）。
【０１３０】
同様の方法によって、
（３−クロロピリジン−４−イル）−２−（ジエトキシメチル）−フェニルメタンから２−（イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンズアルデヒド、融点１６９〜１７９℃、
（４−クロロピリジン−３−イル）−２−（ジエトキシメチル）−フェニルメタンから２−（イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンズアルデヒド、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２６（ＣＨＯ）、
を調製した。
【０１３１】
実施例１２：３−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−ベンゾ［ｂ］フラン
トリエチルオルソホルメート２．７ｍｌに溶かした３−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］フランカルボキシアルデヒド２．６ｇの溶液（Ｍ．Ｃｕｇｎｏｎ  ｄｅ  Ｓｅｖｒｉｃｏｕｒｔ  ａｎｄ  Ｍ．Ｒｏｂｂａ、Ｂｕｌｌ  Ｃｈｉｍ  Ｓｏｃ．Ｆｒ．、１９７７、１４２参照）に、パラ−トルエンスルホン酸３３ｍｇを添加して、この溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液を５％炭酸ナトリウム溶液で希釈して、エーテルで抽出した。このエーテル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発留去して３−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−ベンゾ［ｂ］フランを液体として得た、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７６（ＣＨＯＥｔ）。
【０１３２】
同様の方法によって、
（Ｄ．Ｗ．Ｈａｗｋｉｎｓ、Ｂ．Ｉｄｄｏｎ、Ｄ．Ｓ．Ｌｏｎｇｔｈｏｒｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｒｏｓｙｋ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９４、２７３５の方法によって調製した）４−ブロモ−３−チオフェンカルボキシアルデヒドから３−ブロモ−４−（ジエトキシメチル）−チオフェン、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．５２（ＣＨＯＥｔ）を調製した。
【０１３３】
実施例１３：２−（ジエトキシメチル）−３−（２−フルオロベンゾイル）−ベンゾ［ｂ］フラン
乾燥エーテル８０ｍｌに溶かした３−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−ベンゾ［ｂ］フラン３ｇの溶液に、窒素下において−１００℃で１．７Ｍｔｅｒｔ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１７．４ｍｌを添加した。この溶液をこの低温で２時間攪拌した後、乾燥エーテル２０ｍｌに溶かしたＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フルオロベンズアミド２．７６ｇの溶液を添加して、溶液をこの低温で１０分間攪拌した。次いで、この溶液をゆっくり０℃まで暖めて、水を添加して有機層を分離して、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発留去した。重力（ｇｒａｖｉｔｙ）クロマトグラフィーでヘプタンに溶かした０から５０％トルエンで溶出して、２−（ジエトキシメチル）−３−（２−フルオロベンゾイル）−ベンゾ［ｂ］フラン０．９１ｇを油状物として得た、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７６（ＣＨＯＥｔ）。
【０１３４】
同様の方法によって、
２−ブロモ−５−（ジエトキシメチル）−チオフェンから２−（ジエトキシメチル）−５−（２−フルオロベンゾイル）−チオフェン（Ｄ．Ｊ．Ｃｈａｄｗｉｃｋ、Ｊ．Ｃｈａｍｂｅｒｓ、Ｐ．Ｋ．Ｈｏｄｇｓｏｎ、Ｇ．Ｄ．Ｍｅａｋｉｎｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｌ．Ｓｎｏｗｄｅｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９４、２７３５参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７５（ＣＨＯＥｔ）、
３−ブロモ−５−（ジエトキシメチル）−チオフェンから２−（ジエトキシメチル）−４−（２−フルオロベンゾイル）−チオフェン（Ｄ．Ｊ．Ｃｈａｄｗｉｃｋ、Ｊ．Ｃｈａｍｂｅｒｓ、Ｐ．Ｋ．Ｈｏｄｇｓｏｎ、Ｇ．Ｄ．Ｍｅａｋｉｎｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｌ．Ｓｎｏｗｄｅｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９４、２７３５参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７２（ＣＨＯＥｔ）、
３−ブロモ−４−（ジエトキシメチル）−チオフェンから３−（ジエトキシメチル）−４−（２−フルオロベンゾイル）−チオフェン、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．０４（ＣＨＯＥｔ）、
３−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−チオフェンから２−（ジエトキシメチル）−３−（２−フルオロベンゾイル）−チオフェン（Ｄ．Ｊ．Ｃｈａｄｗｉｃｋ、Ｊ．Ｃｈａｍｂｅｒｓ、Ｐ．Ｋ．Ｈｏｄｇｓｏｎ、Ｇ．Ｄ．Ｍｅａｋｉｎｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｌ．Ｓｎｏｗｄｅｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９４、２７３５参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．１３（ＣＨＯＥｔ）、
３−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−フランから２−（ジエトキシメチル）−３−（２−フルオロベンゾイル）−フラン（Ｄ．Ｊ．Ｃｈａｄｗｉｃｋ、Ｊ．Ｃｈａｍｂｅｒｓ、Ｐ．Ｋ．Ｈｏｄｇｓｏｎ、Ｇ．Ｄ．Ｍｅａｋｉｎｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｌ．Ｓｎｏｗｄｅｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９４、２７３５参照）、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．９０（ＣＨＯＥｔ）、
を調製した。
【０１３５】
実施例１４：３−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−２−ベンゾ［ｂ］フランカルボキシアルデヒド
乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かしたアセトンオキシム０．２１ｇの溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．３２ｇを添加して、この懸濁液を１時間攪拌した。この懸濁液に、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かした２−（ジエトキシメチル）−３−（２−フルオロベンゾイル）−ベンゾ［ｂ］フラン０．９ｇの溶液を添加した。得られた溶液を４．５時間還流した後、室温まで冷却して食塩水を添加した。この混合液をエーテルで抽出して、有機相抽出物を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発留去して、特性は明らかにしなかったがエタノール１０ｍｌに溶解した粗Ｏ−［２−［２−（ジエトキシメチル）−３−ベンゾ［ｂ］フラノイル］フェニル］−オキシム−２−プロパノン０．９９ｇを得て、２Ｍ塩酸１０ｍｌを添加した。この混合液を３時間還流して、室温まで冷却して沈殿物を集めて、塩化メチレン−エーテルで再結晶化して３−（ベンズイソオキサゾール−３−イル）−２−チオフェンカルボキシアルデヒド０．１１ｇ、融点１７３〜１７４℃を得た。
【０１３６】
同様の方法によって、
２−（ジエトキシメチル）−５−（２−フルオロベンゾイル）−チオフェンから５−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−２−チオフェンカルボキシアルデヒド、融点１７９〜１８２℃、
２−（ジエトキシメチル）−４−（２−フルオロベンゾイル）−チオフェンから４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−２−チオフェンカルボキシアルデヒド、融点１５２〜１５５℃、
３−（ジエトキシメチル）−４−（２−フルオロベンゾイル）−チオフェンから４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−３−チオフェンカルボキシアルデヒド、融点１５０〜１５３℃、
２−（ジエトキシメチル）−３−（２−フルオロベンゾイル）−チオフェンから３−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−２−チオフェンカルボキシアルデヒド、融点１５４．５〜１５５．５℃、
２−（ジエトキシメチル）−３−（２−フルオロベンゾイル）−フランから３−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−２−フランカルボキシアルデヒド、融点１９１〜１９２℃、
を調製した。
【０１３７】
実施例１５：塩酸２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン。
【０１３８】
テトラヒドロフラン６０ｍｌに溶かした２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−ベンズアルデヒド３．０ｇの溶液を、０℃に冷却して、窒素雰囲気下においてヘキサンに溶かした１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミン溶液１６．２ｍｌを添加した。０℃で２０分間攪拌した後、テトラヒドロフランに溶かした１Ｍアリルマグネシウムブロマイド溶液１６．２ｍｌを添加して、得られた溶液を０℃で４０分間攪拌して、室温まで１時間かけて暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して、混合液をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発乾固して褐色の油状物を得た。この化合物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出して精製した。純粋な化合物をメタノールに溶解して、塩化水素のメタノール溶液を添加することによってその塩酸塩に変換して、ジエチルエーテルを添加することによって結晶化を行った。結晶化した塩を濾過して、塩酸２−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン、融点２２５〜２２７℃を得た。
【０１３９】
同様の方法によって、
（１）２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ベンズアルデヒドから２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｚ）−ブテンジオエート、融点１８５〜１８７℃、
（２）２−（ナフト−２−イル）ベンズアルデヒドから２−（ナフト−２−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｚ）−ブテンジオエート、融点１８２〜１８５℃、
（３）２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）ベンズアルデヒドから塩酸２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン、融点１６０〜１６５℃、
（４）２−フェニルベンズアルデヒドから塩酸２−フェニル−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン、融点２１４〜２１８℃、
（５）２−（２−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドから塩酸２−（２−メトキシフェニル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン、融点２３６〜２４０℃、
（６）２−（ナフト−１−イル）ベンズアルデヒドから塩酸２−（ナフト−１−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン、融点１０２〜１０７℃、
（７）２−（チエン−３−イル）ベンズアルデヒドから２−（チエン−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１９６〜１９８℃、
（８）２−（チエン−２−イル）ベンズアルデヒドから２−（チエン−２−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１９６〜１９７℃、
（９）２−（４−ピロリニルフェニル）ベンズアルデヒドから２−（４−ピロリニルフェニル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点２１３〜２１５℃、
（１０）２−（４−フェニル−３−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドから２−（４−フェニル−３−フルオロフェニル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点２０５〜２０８℃、
（１１）２−（フラン−３−イル）ベンズアルデヒドから２−（フラン−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１８３〜１８５℃、
（１２）２−ベンジルベンズアルデヒドから２−ベンジル−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１８１〜１８３℃、
（１３）２−（２−クロロフェニル）ベンズアルデヒドから２−（２−クロロフェニル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１８９〜１９１℃、
（１４）２−（５−クロロチエン−２−イル）ベンズアルデヒドから２−（５−クロロチエン−２−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１９２〜１９９℃、
（１５）２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ベンズアルデヒドから２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点２０９〜２１１℃、
（１６）２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ベンズアルデヒドから２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１９４〜１９６℃、
（１７）２−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）ベンズアルデヒドから２−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１９２〜１９４℃、
（１８）２−（３−メトキシベンジル）ベンズアルデヒドから２−（３−メトキシベンジル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１６３〜１６５℃、
（１９）２−（２−メトキシベンジル）ベンズアルデヒドから２−（２−メトキシベンジル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１７２〜１７４℃、
（２０）２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンズアルデヒドから２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点２０２〜２０４℃、
（２１）２−（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアルデヒドから塩酸２−（ベンゾチアゾール−２−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン、融点２４０〜２４２℃、
（２２）２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒドから塩酸２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン、融点１０６〜１０８℃、
（２３）２−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒドから塩酸２−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン、融点１０４〜１０６℃、
（２４）２−（５−クロロベンゾフラン−２−イル）ベンズアルデヒドから塩酸２−（５−クロロベンゾフラン−２−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン、融点２２６〜２２８℃、
（２５）２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒドから２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｚ）−ブテンジオエート、融点１４４〜１４５℃、
（２６）３−（ベンズイソオキサゾール−３−イル）−２−チオフェンカルボキシアルデヒドから２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−２−チオフェンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１７３〜１７８℃、
（２７）３−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−２−フランカルボキシアルデヒドから２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−２−フランメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１５８〜１６５℃、
（２８）４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−２−チオフェンカルボキシアルデヒドから４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−２−チオフェンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１６１〜１６４℃、
（２９）５−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−２−チオフェンカルボキシアルデヒドから５−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−２−チオフェンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１８２〜１８９℃、
（３０）４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−３−チオフェンカルボキシアルデヒドから４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−３−チオフェンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート（２：１塩）、融点１８８〜１９０℃、
（３１）３−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−２−ベンゾ［ｂ］フランカルボキシアルデヒドから３−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−２−ベンゾ［ｂ］フランメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点２１０〜２１６℃、
（３２）２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアルデヒドから２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１９０〜１９２℃、
（３３）２−（４−メチルフェニル）ベンズアルデヒドから２−（４−メチルフェニル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１９８〜２００℃、
（３４）２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアルデヒドから２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１９４〜１９６℃、
（３５）２−（４−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドから２−（４−フルオロフェニル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点２０１〜２０３℃、
（３６）２−（２−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドから２−（２−フルオロフェニル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点２２５〜２２６℃、
（３７）２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドから２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点２１３〜２１５℃、
（３８）２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ベンズアルデヒドから２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１７９〜１８４℃、
（３９）２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ベンズアルデヒドから２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１９２〜１９６℃、
（４０）２−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）ベンズアルデヒドから２−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１６５〜１８０℃、
（４１）２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンズアルデヒドから２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｚ）−ブテンジオエート、融点１３０〜１３８℃、
を調製した。
【０１４０】
実施例１６：２−（３，５−ジメチルイソザゾール−４−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート。
【０１４１】
２−（３，５−ジメチルイソザゾール−４−イル）ベンズアルデヒド１ｇおよび無水硫酸マグネシウム２．４ｇの懸濁液を、攪拌しながらジフェニルメタンアミン０．８６ｍｌを添加して、一晩攪拌を続けた。この反応液をｄｉｃａｌｉｔｅで濾過し、濾液を蒸発留去して油状物を得て、ジエチルエーテルを加え４℃まで冷却して結晶化して、Ｎ−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−ベンジリデン］−１，１−ジフェニルメタンアミン１．５５ｇ、融点１６５〜１６７℃を得た。テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶かした、Ｎ−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−ベンジリデン］−１，１−ジフェニルメタンアミン０．８１ｇの溶液を、攪拌しながら−７８℃まで冷却して、テトラヒドロフランに溶かした１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液６．６ｍｌを滴下した。この紫色の溶液を１５分間攪拌し、次いでアリルブロマイド０．５７ｍｌを素早く添加して、反応液をゆっくり室温まで暖めた。この反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液２５ｍｌで希釈して、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、次いで蒸発留去して、粗Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−２−（３，５−ジメチルイソザゾール−４−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミンを得たが、不安定なため特性を明らかにしなかった。この粗生成物をアセトン１５ｍｌに溶解して、１Ｍ塩酸５ｍｌを添加した。この溶液を一晩攪拌した後、蒸発留去によってアセトンを除去して、粗生成物をジクロロメタン２０ｍｌに再溶解した。この溶液を２Ｎ塩酸２０ｍｌで２回抽出した。一緒にした酸抽出液をジクロロメタン１０ｍｌで洗浄して、次いで４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。この塩基性抽出液を一緒にして、ジクロロメタン２０ｍｌで３回再抽出して、一緒にした有機相抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発留去して生成物１５３ｍｇを得た。この生成物をメタノール１ｍｌに溶解して、フマル酸７３ｍｇを添加した。この生成物を、エーテルで磨砕して４℃まで冷却することによって結晶化して、２−（３，５−ジメチルイソザゾール−４−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート１６７ｍｇ、融点１９８〜２００℃を得た。
【０１４２】
同様の方法によって、
（１）２−（キノリン−３−イル）−ベンズアルデヒドから２−（キノリン−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１９４〜１９７℃、
（２）２−（イソキノリン−４−イル）−ベンズアルデヒドから２−（イソキノリン−４−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点２４６〜２４８℃、
（３）２−（ピリミジン−３−イル）ベンズアルデヒドから２−（ピリミジン−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点７５〜７７℃、
（４）２−（チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒドから２−（チアゾール−２−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１５６〜１６１℃、
（５）２−（イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンズアルデヒドから２−（イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｚ）−ブテンジオエート、融点１８７〜１８８℃（ｄｅｃ）、
（６）２−（イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンズアルデヒドから２−（イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１８３〜１８９℃、
（７）２−（イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンズアルデヒドから２−（イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｚ）−ブテンジオエート、融点１５１〜１５３℃、
（８）２−（イソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒドから２−（イソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１５０〜１７５℃、
を調製した。
【０１４３】
実施例１７：２−（３−シアノフェニル）−α−２−プロピニル−ベンゼンメタンアミン
２−（３−シアノベンジル）ベンズアルデヒド３．５８ｇおよび無水硫酸マグネシウム１０．４ｇの懸濁液を攪拌して、ジフェニルメタンアミン３．６ｍｌを添加して、攪拌を一晩続けた。この反応液をｄｉｃａｌｉｔｅで濾過して、濾液を蒸発留去して油状物を得て、ジエチルエーテルを添加して４℃まで冷却し結晶化して、Ｎ−［２−（３−シアノベンジル）ベンジリデン］−１，１−ジフェニルメタンアミン４．１１ｇ、融点１１３〜１１５℃を得た。テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶かしたＮ−［２−（３−シアノベンジル）ベンジリデン］−１，１−ジフェニルメタンアミン１．０ｇの溶液を攪拌しながら、−７８℃まで冷却して、テトラヒドロフランに溶かした１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液６．７ｍｌを滴下した。この紫色の溶液を２０分間攪拌して、次いでプロパルギルブロマイド０．９ｍｌを素早く添加して、反応液をゆっくり室温まで暖めた。この反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液２５ｍｌで希釈して、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発留去して粗Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−２−（３−シアノベンジル）−α−２−プロピル−ベンゼンメタンアミンを得たが、不安定なため特性は明らかにしなかった。粗生成物をアセトン２０ｍｌに溶解して、１Ｍ塩酸５ｍｌを添加した。この溶液を室温で３時間攪拌して、次いで４℃で一晩冷却した。アセトンを蒸発留去によって除去して、この粗生成物をジクロロメタン２０ｍｌに再溶解した。この溶液を、２Ｎ塩酸２０ｍｌで２回抽出した。一緒にした酸抽出液をジクロロメタン１０ｍｌで洗浄して、次いで４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。塩基性の抽出液を一緒にして、ジクロロメタン２０ｍｌで３回再抽出して、一緒にした有機相抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発留去して生成物１２０ｍｇを得た。この生成物をメタノール１ｍｌに溶解して、フマル酸５７ｍｇを添加した。この生成物をエーテルで磨砕し４℃まで冷却して結晶化して、２−（３−シアノベンジル）−α−２−プロピル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテンジオエート、融点１８２〜１８４℃を得た。
【０１４４】
同様の方法によって、
２−（イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンズアルデヒドから２−（イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−α−２−プロピニル−ベンゼンメタンアミン（Ｚ）−ブテンジオエート、融点１８０〜１８５℃（ｄｅｃ）を調製した。
【０１４５】
実施例１８：［２−（２−ジメトキシエチル）−フェニル］（２−フルオロフェニル）−メタノン
無水テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かした２−（２−ブロモフェニル）アセトアルデヒドジメチルアセタール（Ｂ．Ｗｕｎｓｃｈ、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）１９９０、３２３、４９３）１０．０ｇの溶液を攪拌しながら、窒素雰囲気下において−７８℃の冷却した。この溶液に、ヘキサンに溶かした１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液２９．３ｍｌを添加した。この溶液を３０分間かけて３０℃まで暖めると、沈殿が形成した。この懸濁液を−７８℃まで再冷却して、テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かしたＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フルオロベンズアミド７．４６ｇの溶液をカニューレによって添加した。この溶液を室温まで暖めて、１時間攪拌して、次いで水１００ｍｌを添加して反応を止めて、ジクロロメタン３００ｍｌ次いで２００ｍｌで抽出した。一緒にした有機相抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発留去して粗生成物を得て、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけてヘキサンに溶かした１５％酢酸エチルで溶出して精製して、［２−（２−ジメトキシエチル）−フェニル］（２−フルオロフェニル）−メタノン６．８１ｇ、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．２９（ＣＨ３）、を得た。
【０１４６】
実施例１９：２−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−フェニル］アセトアルデヒド
テトラヒドロフラン４０ｍｌに溶かしたアセトンオキシム１．９１ｇの溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．９３ｇを添加した。この懸濁液を３０分間攪拌して、次いでテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かした［２−（２−ジメトキシエチル）−フェニル］（２−フルオロフェニル）−メタノン６．８１ｇの溶液を添加して、この溶液を１２時間還流して加熱した。この溶液を室温まで冷却して、水１００ｍｌで希釈した後、酢酸エチル２００ｍｌ次いで１００ｍｌで抽出した。一緒にした有機相抽出物を食塩水１００ｍｌで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発留去して粗Ｏ−［２−（２−ジメトキシエチル）ベンゾイル−２−フェニル］−オキシム２−プロパノン７．９１ｇを得た。この物質を、エタノール９０ｍｌに溶解して、２Ｎ塩酸９０ｍｌを添加した。得られた混合液を３時間還流して加熱した。室温まで冷却した後、有機溶媒のほとんどを蒸発留去によって除去して、残存した水溶液をジクロロメタン２００ｍｌ次いで１００ｍｌで抽出した。一緒にした有機相抽出物を食塩水１００ｍｌで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発留去して所望の生成物およびその相当するジエチルアセタールの混合物６．９ｇを得た。この物質をクロロホルム３０ｍｌに再溶解して、０℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロ酢酸の５０％水溶液１０ｍｌを添加して、得られた混合液を０℃で３時間、次いで室温で１２時間攪拌した。この反応液に水１００ｍｌを添加して反応を止めて、この水溶液をジクロロメタン２００ｍｌ次いで１００ｍｌで抽出した。一緒にした有機相抽出物を５％炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌで洗浄して、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発留去して粗２−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−フェニル］アセトアルデヒド５．５ｇ、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７５（ＣＨＯ）を得た。
【０１４７】
実施例２０：３−［２−（２−ヒドロキシ−４−ペンテニル）フェニル］−１，２−ベンズイソオキサゾール
テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶かした２−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール）−３−イル）−フェニル］アセトアルデヒド２ｇの溶液に、攪拌しながら窒素雰囲気下において−７８℃で、ジエチルエーテルに溶かした１Ｍアリルマグネシウムブロマイドの溶液１０ｍｌを添加した。この溶液を室温まで暖めて、さらに２時間攪拌した後飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを添加することによって反応を止めた。この水層をジクロロメタン１５０ｍｌ次いで１００ｍｌで抽出して、一緒にした有機相抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発留去して粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーにかけてヘキサンに溶かした酢酸エチル２０％で溶出して精製して、３−［２−（２−ヒドロキシ−４−ペンチル）フェニル］−１，２−ベンズイソオキサゾール１ｇ、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８（ＣＨ＝ＣＨ２）を得た。
【０１４８】
実施例２１：３−［２−（２−アジド−４−ペンテニル）フェニル］−１，２−ベンズイソオキサゾール
テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かした３−［２−（２−ヒドロキシ−４−ペンチル）フェニル］−１，２−ベンズイソオキサゾール１．０ｇおよびトリフェニルホスフィン１．０ｇの溶液に、攪拌しながら０℃でジエチルアゾジカルボキシレート０．５６ｍｌを添加し、続いてジフェニルホスホリルアジド１．３６ｍｌを滴下した。この溶液を０℃で１時間攪拌した後、室温まで暖めてさらに２時間攪拌した。水５０ｍｌで反応を止めて、ジクロロメタン１００ｍｌ次いで５０ｍｌで抽出した。一緒にした有機溶媒画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発留去して粗生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけてヘキサンに溶かした７％酢酸エチルで溶出することによって精製して、３−［２−（２−アジド−４−ペンテニル）フェニル］−１，２−ベンズイソオキサゾールを得た、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．６８（ＣＨ＝ＣＨ２）。
【０１４９】
実施例２２：３−［２−（２−アミノ−４−ペンテニル）フェニル］−１，２−ベンズイソオキサゾール（Ｅ）−ブテンジオエート
無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かした３−［２−（２−アジド−４−ペンテニル）フェニル］−１，２−ベンズイソオキサゾール６３１ｍｇの溶液に、攪拌しながら窒素雰囲気下において−４０℃でジエチルエーテルに溶かした１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液２．０７ｍｌを添加した。この反応混合液を室温まで暖めた後、６０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、４Ｎ水酸化ナトリウムで注意深く反応を止めた。水５０ｍｌを添加して、生成物をジクロロメタン１００ｍｌ次いで５０ｍｌで抽出した。一緒にした有機相抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を蒸発留去によって除去して、粗生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけてジクロロメタンに溶かした１０％メタノールで溶出して精製して、３−［２−（２−アミノ−４−ペンテニル）フェニル］−１，２−ベンズイソオキサゾール、３１５ｍｇを得た。この生成物をメタノール１ｍｌに溶かして、フマル酸１３１ｍｇを添加した。ジエチルエーテルを添加して、４℃まで冷却して、３−［２−（２−アミノ−４−ペンテニル）フェニル］−１，２−ベンズイソオキサゾール（Ｅ）−ブテンジオエート３１３ｍｇを結晶化させた、融点１７０〜１７２℃。