(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004551767.tif 000024
［式中、
Ｒ１は、非置換（Ｃ６−１８）アリールであるか、またはアミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ１−６）アルキルによって置換された（Ｃ６−１８）アリールであり、
Ｒ２’は、（Ｃ１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは非置換（Ｃ６−１８）アリールであるか、もしくはアミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ１−６）アルキルによって置換された（Ｃ６−１８）アリールであり、
Ｒ３およびＲ５は共に（Ｃ１−４）アルキレンであって、そして
Ｒ４は水素である］
で示される化合物。
【請求項２】
式
【化２】
0004551767.tif 000025
［式中、
Ｒ１は、非置換（Ｃ６−１８）アリールであるか、またはアミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ１−６）アルキルによって置換された（Ｃ６−１８）アリールであり、そして
Ｒ２”は、（Ｃ１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、非置換（Ｃ６−１８）アリールであるか、もしくはアミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ１−６）アルキルによって置換された（Ｃ６−１８）アリールである］
で示される化合物。
【請求項３】
Ｎ−（３−チア−５，１１−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，６＊］ウンデカ−２（６），４−ジエン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミドである請求項１に記載の式ＩＩの化合物、または
２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−［２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−［２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および
Ｎ−［５−（２−シクロペンチル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ビス−トリフロロ−メチル−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選ばれる請求項２に記載の式ＩＩＩの化合物。
【請求項４】
式
【化３】
0004551767.tif 000026
で示される化合物。
【請求項５】
塩の形態である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用される、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤と一緒に、薬学的に有効量の請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも一つの化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項８】
式
【化４】
0004551767.tif 000027
［式中、Ｘは請求項１のＲ２’と同意義である］
で示される化合物、または
式
【化５】
0004551767.tif 000028
［式中、Ｒ１は請求項１のＲ１と同意義である］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、例えばステロイドスルファターゼの作用を介した障害の処置に有用なＮ−スルホニルアミノチアゾール類に関する。
【０００２】
一つの局面として、本発明は、例えば、ステロイドスルファターゼの作用を介した障害、例えば、にきびの処置のための医薬の製造における、Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ−［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−（Ｃ６−１８）アリールスルホンアミド類（ここで、ピリジンの窒素原子が置換され、そして例えばピリジン環が任意に架橋されている）の使用を提供する。
【０００３】
例えば、Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ−［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−（Ｃ６−１８）アリールスルホンアミド類（ここで、ピリジンの窒素原子が置換され、そして例えばピリジン環が任意に架橋されている）は、本明細書中、「本発明の（による）チアゾロ−ピリジン−アリールスルホンアミド」と示す。ピリジンの窒素原子は、例えば、（Ｃ１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、非置換または置換（Ｃ６−１８）アリール、一回以上置換された、例えばフェニル、例えば、アミノカルボニル、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１−６）アルキル、例えばアミノカルボニルまたはハロ（Ｃ１−６）アルキルなどによって置換された（Ｃ６−１８）アリール、によって置換される。好ましくは、ピリジンの窒素原子は、（Ｃ１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、非置換または置換（Ｃ６−１８）アリールによって置換される。ピリジン環は、非架橋または架橋され、例えば、（Ｃ１−４）アルキレン、例えば、（Ｃ１−２）アルキレン、例えばエチレンによって架橋される。本発明のチアゾロ−ピリジン−アリールスルホンアミド類は、例えば、Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド類を含む。
スルホンアミドに結合した（Ｃ６−１８）アリール基は、非置換または置換され、例えば、ハロ（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲンのような有機化学にて慣用的な基によって置換されていてもよい。
【０００４】
もう一つの局面にて、本発明によって提供される使用を目的とした本発明のチアゾロ−ピリジン−アリールスルホンアミド類は、式
【化１】
0004551767.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、非置換もしくは置換（Ｃ６−１８）アリール、例えば、アミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ１−６）アルキル、好ましくは、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ１−６）アルキルによって置換された（Ｃ６−１８）アリールであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、または非置換もしくは置換（Ｃ６−１８）アリール、例えば、アミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ１−６）アルキルによって置換された（Ｃ６−１８）アリールであり、そして
−Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であるか、
もしくは
−Ｒ３およびＲ５は共に（Ｃ１−４）アルキレンであり、そしてＲ４は水素である］
で示される化合物である。
【０００５】
ステロイドスルファターゼの作用を介した障害の処置のための医薬の製造における使用のための、式Ｉの化合物を含む、本発明のチアゾロ−ピリジン−アリールスルホンアミド類は、以下「本発明における（による）使用のための化合物（類）」と示す。
本発明のチアゾロ−ピリジン−アリールスルホンアミド類に定義される単一の置換基はそれぞれ、定義される他の置換基から独立して、それ自体好ましい置換基であり得る。
【０００６】
もう一つの局面にて、本発明は、式
【化２】
0004551767.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、非置換もしくは置換（Ｃ６−１８）アリール、例えば、アミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ１−６）アルキルによって置換された（Ｃ６−１８）アリールであり、
Ｒ２’は、（Ｃ１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、または非置換もしくは置換（Ｃ６−１８）アリール、例えば、アミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ１−６）アルキルによって置換された（Ｃ６−１８）アリールであり、
Ｒ３およびＲ５は共に、（Ｃ１−４）アルキレンであって、そしてＲ４は水素である］
で示される化合物である、式Ｉの化合物を提供する。
【０００７】
さらなる局面にて、本発明は、式
【化３】
0004551767.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、ハロ（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロゲンによって置換されたフェニルであり、そして
Ｒ２’は、（Ｃ１−８）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、または非置換もしくは置換フェニル、例えば、アミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ１−６）アルキルによって１回以上置換されたフェニルである］
で示される化合物である、式ＩＩの化合物を提供する。
【０００８】
もう一つの局面にて、本発明は、式
【化４】
0004551767.tif 000005
で示される化合物である、式ＩＩまたはＩＩＡの化合物を提供する。
【０００９】
さらなる局面にて、本発明は、式
【化５】
0004551767.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、非置換もしくは置換（Ｃ６−１８）アリール、例えば、アミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ１−６）アルキルによって置換された（Ｃ６−１８）アリールであり、そして
Ｒ２”は、（Ｃ１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、非置換（Ｃ６−１８）アリール、またはアミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ１−６）アルキルによって置換された（Ｃ６−１８）アリールである］
で示される化合物である、式Ｉの化合物を提供する。
【００１０】
もう一つの局面にて、本発明は、式
【化６】
0004551767.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、ハロ（Ｃ１−４）アルキルもしくはハロゲンによって一回以上置換されたフェニル、そして
Ｒ２”は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−２）アルキルカルボニル、またはアミノカルボニルもしくはハロ（Ｃ１−４）アルキルによって置換されたフェニルである］
で示される化合物である、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００１１】
もう一つの局面にて、本発明は、式
【化７】
0004551767.tif 000008
で示される化合物を提供する。
【００１２】
もう一つの局面にて、本発明は、Ｎ−（３−チア−５，１１−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，６＊］ウンデカ−２（６），４−ジエン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミドである、式ＩＩの化合物を提供する。
【００１３】
もう一つの局面にて、本発明は、
−２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
−２−［２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
−２−［２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
−２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
−２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および
Ｎ−［５−（２−シクロペンチル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ビス−トリフロロ−メチル−ベンゼンスルホンアミドからなる群から選ばれる、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００１４】
本明細書中他に定義しない限り、
−（Ｃ６−１８）アリールは、非置換および置換（Ｃ６−１８）アリール、例えばフェニル、例えば、アミノカルボニル、ハロゲンもしくはハロ（Ｃ１−６）アルキルを含む、有機化学にて慣用的な基によって一回以上置換された、例えば（Ｃ６−１８）アリール、を含む。
−ハロ（Ｃ１−６）アルキルは、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、例えばＣＦ３を含み、
−ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、例えばクロロを含み、
−（Ｃ１−１２）アルコキシは、（Ｃ１−８）アルコキシ、例えば（Ｃ１−４）アルコキシ、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシを含み、
−（Ｃ３−６）シクロアルキルは、（Ｃ５−６）シクロアルキル、例えばペンチルを含み、
−（Ｃ１−６）アルキルカルボニルは、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、例えばメチルカルボニルを含む。
【００１５】
本発明によって提供される化合物、例えば式ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＡ１、ＩＩＩ、ＩＩＩＡおよびＩＩＩＡ１の化合物は、以下「本発明の（による）化合物（類）」と示す。本発明の化合物において上記に定義される単一の置換基はそれぞれ、定義される他の置換基から独立して、それ自体好ましい置換基であり得る。式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡおよびＩＩＡ１の化合物を含む。式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩＡおよびＩＩＩＡ１の化合物を含む。
【００１６】
本発明の化合物は、例えば遊離形、塩の形態、溶媒和物の形態、および塩と溶媒和物の形態である如何なる形態の化合物をも含む。
【００１７】
もう一つの局面にて、本発明は、塩の形態の本発明の化合物を提供する。
【００１８】
本発明における使用のための化合物は、如何なる形態、例えば、遊離形、塩の形態、溶媒和物の形態および塩と溶媒和物の形態であっても使用できる。
【００１９】
本発明の化合物または本発明における使用のための化合物の塩は、薬学的に許容される塩、例えば、金属塩および酸付加塩を含む。金属塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土金属塩、例えばナトリウムを含み、酸付加塩は、本発明の化合物または本発明における使用のための化合物と酸、例えばＨＣｌとの塩を含む。
遊離形の本発明の化合物または本発明における使用のための化合物は、対応する塩の形態の化合物に転換され得る；そして逆もまた同様である。
遊離形または塩の形態および溶媒和物の形態の本発明の化合物または本発明における使用のための化合物を、対応する遊離形または非溶媒和物の塩の形態の化合物に変換できる；そして逆もまた同様である。
【００２０】
本発明の化合物または本発明における使用のための化合物は、異性体およびその混合物の形態で存在できる。例えば、光学異性体またはジアステレオマーの混合物を含む異性体は、必要に応じて、例えば、常套方法に従って分離され、純粋な異性体を得ることが可能である。本発明は、異性体の形態、および異性体の混合物として本発明の化合物および本発明における使用のための化合物を含む。
【００２１】
さらなる局面にて、本発明は、本発明の化合物の製造方法として、例えば、式
【化８】
0004551767.tif 000009
［式中、Ｘは上記のＲ２、Ｒ２’およびＲ２”の意義を有し、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同様である］
で示される４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミンを、式：Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ［式中、Ｒ１は上記のとおりである］
で示される適当なスルホニルハロゲニド、例えば、クロリドを反応させることを含む、本発明の化合物の製造方法、例えば、または本発明における使用のための化合物の製造方法、を提供する。
【００２２】
本発明の好ましい態様にて、本発明の化合物または本発明における使用のための化合物は、以下の工程によって製造され得る：
ａ．式ＩＶの化合物
［式中、Ｘはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は上記のとおりである］
を、式：Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ
［式中、Ｒ１は上記のとおりである］
で示される化合物と反応させて、式Ｉまたは式ＩＩもしくは式ＩＩＩ
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同様であり、そしてＸはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである］
で示される化合物を得、そして
ｂ．例えば、エーテル性ＨＣｌでの処理により、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を分解し、式
【化９】
0004551767.tif 000010
［式中、Ｒ１は上記のとおりである］
で示される化合物を、例えば、塩酸塩などの塩の形態として得、
ｃ．式Vの化合物を、
ｃ１．（置換）フッ化フェニルと反応させて、式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩ
［式中、Ｒ１は上記のとおりであり、そしてＲ２、Ｒ２’またはＲ２”は（置換）フェニルである］
で示される化合物を得、もしくは
ｃ２．ハロゲン化（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、例えば、クロリドと反応させて、式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩ
［式中、Ｒ１は上記のとおりであり、そしてＲ２、Ｒ２’またはＲ２”は（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキルカルボニルである］
で示される化合物を得、そして
ｄ．反応混合物から得られる式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物を単離する。
【００２３】
式ＩＶまたはＶの化合物は、式Ｉまたは式ＩＩＩの化合物の製造のための中間体として有用である。式ＩＶの化合物もまた、本発明の一部を形成する。
【００２４】
もう一つの局面にて、本発明は、例えば、式ＩＩＩの化合物の製造における中間体としての、式
【化１０】
0004551767.tif 000011
［式中、Ｘは上記のＲ２”と同意義を有する］
で示される化合物を、例えば、塩の形態で、例えば塩酸塩として提供する。
【００２５】
もう一つの局面にて、本発明は、例えば、式
【化１１】
0004551767.tif 000012
［式中、Ｘは上記のＲ２’と同意義を有する］
の４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミンを、式Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ
［式中、Ｒ１は上記のとおりである］
で示される化合物などのスルホニルハロゲニド、例えば、クロリドと反応させて、例えば、本発明の化合物または本発明で使用のための化合物、例えば式Ｉまたは式ＩＩの化合物を得ることを含む、例えば、本発明の化合物または本発明における使用のための化合物の製造方法を提供する。
【００２６】
式ＶＩおよびＶＩＩの化合物は、式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の製造のための中間体として有用であり、そして本発明の一部もまた形成する。
【００２７】
もう一つの局面にて、本発明は、例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の製造における中間体としての、式
【化１２】
0004551767.tif 000013
［式中、Ｘは上記のＲ２’と同意義を有する］
で示される化合物を、例えば、塩の形態、例えば塩酸塩として提供する。
【００２８】
もう一つの局面にて、本発明は、例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の製造における中間体としての、式
【化１３】
0004551767.tif 000014
［式中、Ｒ１は上記のとおりである］
で示される化合物を、例えば、塩の形態、例えば塩酸塩として提供する。
【００２９】
上記の反応はアシル化反応であり、そして必要に応じて、例えば、従来からの方法に従って、例えば同様にして、または本明細書に記載されるようにして、例えば、適当な溶媒中で、そして適当な温度で実施可能である。
【００３０】
式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、例えば、遊離形の式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を、例えば、ＥｔＯＨ中でＮａＯＨと処理することにより、そのナトリウム塩に変換され、ここでスルホンアミド基の窒素が、カチオンとしてＮａを有するアニオンの形態である、式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を得る。
【００３１】
式ＩＶの化合物は、例えば、適した従来法に従って、例えば、これと同様にして、極性溶媒中、例えばピリジン中で硫黄の存在下にＮ−置換ピペリドンをシアナミドと反応させることにより得られ得る。
【００３２】
例えば、本発明の化合物または本発明における使用のための化合物を含む、本明細書に記載される如何なる化合物および、例えば、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物を含む、それらの製造における中間体を、例えば、適した従来の方法に従って、例えば、これと同様にして、もしくは、本明細書にて特定されるようにして製造可能である。
【００３３】
本発明の中間体において、もし存在すれば、官能基は所望により、保護された形態または、塩形成基が存在するならば、塩の形態であってもよい。所望により存在する場合の保護基は、例えば、従来法に従って、例えば、これと同様にして、適した段階で除去可能である。
【００３４】
特定の組織におけるステロイドホルモンは、様々な疾患、例えば、乳癌、子宮内膜癌、前立腺癌、毛嚢脂腺構成単位の障害、例えば、にきび、男性型脱毛症および多毛症に関連する。これらのステロイドホルモンの局部生産のための重要な前駆体は、標的組織における酵素ステロイドスルファターゼによって脱硫酸されるステロイド３−Ｏ−硫酸塩である。この酵素の阻害は、対応する活性ステロイドホルモンの局部濃度の低下を導き、それは治療の妥当性があると期待される。さらに、ステロイドスルファターゼ阻害剤は免疫抑制剤として有用であり得、そして脳に送達されると、記憶を向上させることが明らかになっている。
【００３５】
にきびは、多数の要因、例えば遺伝、皮脂、ホルモン類および細菌の相互作用によって生じる多病因疾病である。にきびにおける最も重要な原因因子は、皮脂生産であり、ほとんどすべてのにきび患者で、皮脂腺は健康な皮膚をもつヒトよりも大きくて、そしてより多くの皮脂が生産される。皮脂腺の発達および皮脂生産の程度は、アンドロゲンによってホルモン的に制御される；従って、アンドロゲンは、にきびの病因にて重要な役割を果たす。ヒトにて、標的組織にアンドロゲンを供給している２つの主な供給原がある：（ｉ）テストステロンを分泌する生殖腺、（ｉｉ）硫酸抱合体（ＤＨＥＡＳ）として分泌されるデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を生産する副腎である。標的組織、例えば皮膚において、テストステロンおよびＤＨＥＡＳは両方とも、最も活性なアンドロゲンであるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。皮膚におけるＤＨＴの局所合成のこれらの経路は、循環系からの活性アンドロゲンの直接供給よりも重要である、という証拠がある。従って、特定の阻害剤による標的組織におけるアンドロゲンの内生濃度の低下が、にきびおよび脂漏症において治療上有益であるはずである。さらにまた、それは、全身治療により循環ホルモン濃度に影響を与えるよりむしろ、局所処置により局所アンドロゲン濃度の調節によってこれらの疾患を処置するための展望を開く。
【００３６】
男性の男性型脱毛症は、白人種において非常に一般的であり、全種類の脱毛症の約９５％に達する。男性型禿頭症は、休止期に入っている頭皮での毛嚢の数の増加、および長く持続している休止期によって生じる。それは、アンドロゲンを介して影響を与える遺伝的に決定された脱毛である。正常テストステロン濃度を除く、高い血清ＤＨＥＡ濃度が、はげていない対照との比較においてはげている男性で既に報告されており、それは標的組織アンドロゲン生産が男性型脱毛症において重要なことを意味する。
【００３７】
多毛症とは、子供および女性における男性型発毛により特徴づけられる、毛髪の病理学的濃化および強化である。多毛症は、アンドロゲン生成の増加か、もしくはアンドロゲンに対する毛嚢の感度の増加のいずれかにより、アンドロゲンで誘発にされる。従って、標的組織（皮膚）におけるアンドロゲンおよび／またはエストロゲンの内生濃度の減少を生じる治療は、にきび、男性型脱毛症および多毛症に有効に違いない。
【００３８】
上記のように、最も活性なアンドロゲンであるＤＨＴは、豊富な全身性前駆体ＤＨＥＡＳから皮膚にて合成され、そしてＤＨＥＡＳからＤＨＴへの代謝経路の第一段階は、ＤＨＥＡを産する酵素ステロイドスルファターゼによるＤＨＥＡＳの脱硫酸である。ケラチン生成細胞および皮膚派生した繊維芽細胞における酵素の存在が記載されている。皮膚のステロイドホルモンの内生濃度の減少に関するステロイドスルファターゼ阻害剤の潜在的用途は、既知のステロイドスルファターゼ阻害剤、例えばエストロン３−Ｏ−スルファミン酸エステルおよび４−メチルアンベリフェリル−７−Ｏ−スルファミン酸エステルを使用して確認された。我々は、胎盤ステロイドスルファターゼ阻害剤もまた、ヒトケラチン生成細胞（ＨａＣａＴ）もしくはヒト皮膚派生した繊維芽細胞系（１ＢＲ３ＧＮ）のどちらかから調製されるステロイドスルファターゼを阻害することを見いだした。かかる阻害剤もまた、完全な単層のＨａＣａＴケラチン生成細胞中のステロイドスルファターゼを遮断することが示された。
【００３９】
従って、ステロイドスルファターゼ阻害剤を、皮膚中のアンドロゲン濃度およびエストロゲン濃度を減らすために使用することができる。それらを、毛嚢脂腺構成単位（例えば、にきび、脂漏症、男性型脱毛症、多毛症）のアンドロゲン依存性疾患の局所処置のための、および扁平上皮細胞癌の局所処置のための酵素ステロイドスルファターゼの阻害剤として使用することができる。
【００４０】
さらに、非ステロイド系ステロイドスルファターゼ阻害剤は、スルファターゼ切断のステロイド系生成物が役割を果たす、ステロイドホルモンの作用を介した障害の処置に役立つことが期待される。これらの新規な種類の阻害剤の適応疾患としては、毛嚢脂腺構造単位のアンドロゲン依存性疾患（例えば、にきび、脂漏症、男性型脱毛症、多毛症）；エストロゲン依存性またはアンドロゲン依存性腫瘍、例えば扁平上皮細胞癌および、例えば、乳房、子宮内膜および前立腺の腫瘍；炎症性および自己免疫性疾患、例えば関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病、乾癬、接触皮膚炎、移植片対宿主疾患、湿疹、喘息並びに移植後の臓器拒絶を含む。ステロイドスルファターゼ阻害剤は、また、癌の処置、特にエストロゲン依存性およびアンドロゲン依存性癌、例えば、乳癌および子宮内膜癌および扁平上皮細胞癌、および前立腺癌の処置のために有用である。ステロイドスルファターゼ阻害剤はまた、中枢神経系におけるＤＨＥＡＳ濃度を増加させることによって認知機能の強化させるため、特にアルツハイマー病を含む老人性痴呆の処置に有用である。
【００４１】
以下の試験システムにおいて、ステロイドスルファターゼの活性の阻害における化合物の活性を示すことができる：
【００４２】
ヒトステロイドスルファターゼの精製
ヒト胎盤を、出産後に新たに得、膜類および結合組織を剥離する。貯蔵のために、前記材料を−７０℃に冷凍する。解凍後に、全てのさらなる工程を４℃で実行するが、その一方で、ｐＨ値の調整は２０℃で行う。組織４００ｇを緩衝液Ａ（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．２５Ｍショ糖）１．２Ｌ中で均質化する。得られたホモジネートを１０，０００×ｇで４５分間遠心分離する。上清を取り置き、そして得られたペレットを緩衝液Ａ５００ｍｌ中に再均質化する。遠心分離後、得られた２つの上清を併せ、そして超遠心分離（１００，０００×ｇ、１時間）に付す。得られたペレットを緩衝液Ａに再懸濁し、そして遠心分離を繰返す。得られたペレットを５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５０ｍｌに懸濁し、そしてさらなる後処理まで−２０℃で貯蔵する。
解凍後、ミクロソームを超遠心分離（上記のとおり）によって集め、そして緩衝液Ｂ（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１％トリトンＸ−１００、０．１％アプロチニン）５０ｍｌに懸濁する。氷上で１時間穏やかに撹拌後に、懸濁液を遠心分離する（１００，０００×ｇ、１時間）。酵素活性を有する上清を集め、そして１Ｍトリスを用いてｐＨ８．０に調整する。得られた溶液をヒドロキシアパタイト・カラム（２．６×２０ｃｍ）に適用し、そして緩衝液Ｂ、ｐＨ８．０で平衡化する。カラムを流速２ｍｌ／分にて緩衝液Ｂで洗浄する。活性は、貫流液に回収する。集めた液をｐＨ７．４に合わせ、そして緩衝液Ｃ（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％トリトンＸ−１００、０．５ＭＮａＣｌ）で平衡化したコンカナバリンＡ・セファロース・カラム（１．６×１０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付す。カラムを緩衝液Ｃで洗浄し、そして結合したタンパク質を緩衝液Ｃ中の１０％メチルマンノシドで溶出する。活性画分を集め、そして緩衝液Ｄ（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００、１０％グリセリン（ｖ／ｖ））で透析する。
【００４３】
得られた捕捉物を、緩衝液Ｄで平衡化したブルー・セファロース・カラム（０．８×１０ｃｍ）に適用する；そのカラムを洗浄し、次いで緩衝液Ｄから、緩衝液Ｄ中の２Ｍ ＮａＣｌの線形勾配によって溶出を行う。活性画分を集め、必要に応じて、濃縮し（１０倍濃縮）、緩衝液Ｄで透析し、次いで−２０℃で分液にして貯蔵する。
【００４４】
ヒトステロイドスルファターゼの検定
精製したヒトステロイドスルファターゼは、ステロイド硫酸を切断できるだけでなく、現在の試験システムにおいて活性指標として用いられる、アリール硫酸、例えば、４−メチルウンベリフェリル・スルフェートを容易に切断することも知られている。検定混合物は、白色ミクロタイタープレートのウェル中に、以下の溶液を、連続的に分配することによって調製される：
１）  ５０μｌ基質溶液（０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５中の１．５ｍＭ ４−メチルウンベリフェリル硫酸エステル）
２）  ０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５中、０．１％トリトンＸ−１００の５０μｌ供試化合物希釈液（供試化合物の保存液は、ＤＭＳＯ中で調製される；検定混合物中の溶媒の最終濃度は１％未満である）
３）５０μｌ酵素希釈液（ほぼ１２酵素単位／ｍｌ）
【００４５】
３７℃で０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１％トリトンＸ−１００中における初期基質濃度５００μＭで、４−メチルウンベリフェリル硫酸エステル毎時１ｎｍｏｌを加水分解する一定のステロイドスルファターゼを１酵素単位として定義する。
プレートを３７℃で１時間インキュベートする。それから、０．２Ｍ ＮａＯＨ１００μｌを添加して反応を停止する。蛍光強度を、Titertek Fluoroskan II装置にてλｅｘ＝３５５ｎｍおよびλｅｍ＝４６０ｎｍで定量する。
【００４６】
相対的なＩＣ５０値の算出
上記のとおり、ヒトステロイドスルファターゼ検定において、相異する濃度（ｃ）の供試化合物について得られる蛍光強度データ（Ｉ）から、酵素活性を５０％まで阻害する濃度（ＩＣ５０）が次の等式を使用して計算される：
【数１】
0004551767.tif 000015
［式中、Ｉ１００は、阻害剤を使用しない場合の強度であり、そしてｓは傾斜因子である］
エストロン・スルファメートを引用化合物として使用し、そしてそのＩＣ５０値を、他の全ての供試化合物と並行して判定する。相対的なＩＣ５０値は、以下のとおりに定められる：
【数２】
0004551767.tif 000016
【００４７】
我々の試験と計算によれば、エストロン・スルファメートは、ほぼ６０ｎＭのＩＣ５０値を示す。
本発明の化合物を含む本発明における使用のための化合物は、記載されている検定法において活性を示す。
【００４８】
ＣＨＯ／ＳＴＳ検定法
ヒトステロイドスルファターゼによって安定して形質転換したＣＨＯ細胞（ＣＨＯ／ＳＴＳ）を、ミクロタイタープレートに接種する。ほぼ９０％のコンフルエンシーに達した後に、それらは、段階的濃度の供試物質（例えば、本発明の化合物または本発明における使用のための化合物）と一緒に一晩培養する。それから、それらを室温にて１０分間４％パラホルムアルデヒドで固定し、そしてＰＢＳで４回洗浄し、次いで０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５に溶かした１００μｌ／ウェルの０．５ｍＭ ４−メチルウンベリフェリル・スルフェート（ＭＵＳ）を加えてインキュベートする。酵素反応を３７℃で３０分間実施する。それから、５０μｌ／ウェルの停止液（１Ｍトリス−ＨＣ１、ｐＨ１０．４）を加える。酵素反応溶液を白色プレート（Microfluor,Dynex,Chantilly,VA）に移し、そしてFluoroskan II蛍光ミクロタイタープレートリーダーで読み取る。試薬ブランクは、全ての値から減算される。薬物試験に当たり、細胞数の変化を修正するために、細胞タンパク質をスルホロダミンＢ（ＯＤ５５０）で染色した後に、蛍光構造単位（ＦＵ）を光学濃度表示によって分割する。ＩＣ５０値は、２つのブラケッティング点間の線形補間により判定される。阻害剤による各々の検定にて、エストロン３−Ｏ−スルファメートは引用化合物として働き、そしてＩＣ５０値はエストロン３−Ｏ−スルファメートに対し標準化される（相対的なＩＣ５０値＝供試化合物のＩＣ５０値／エストロン３−Ｏ−スルファメートのＩＣ５０値）。
【００４９】
本発明の化合物を含む本発明における使用のための化合物は、上記記載の検定における活性を示す。
【００５０】
ヒト皮膚ホモジェネートを用いる検定
ヒト死体皮膚の冷凍標本（１サンプルにつき約１００ｍｇ）を、鋭いハサミを使用して、小さい断片（約１×１ｍｍ）に細かく切り刻む。得られた断片を、０．１％トリトンＸ−１００を含む、緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５）１０容量（ｗ／ｗ）に懸濁する。供試化合物（例えば、本発明の化合物または本発明における使用のための化合物）を、エタノールまたはＤＭＳＯ中、保存液から段階的な濃度で加える。第二に、基質としてのＤＨＥＡＳを加える（１μＣ／ｍｌ［３Ｈ］ＤＨＥＡＳ、比活性：約６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、および２０μＭ非標識ＤＨＥＡＳ）。試料を、３７℃で１８時間培養する。培養期間の終わりに、５０μｌの１Ｍトリス、ｐＨ１０．４および３ｍｌのトルエンを加える。有機相１ｍｌのアリコートを取り出し、そして液体シンチレーション計数法に付す。アリコートの定量されたｄｐｍ値を、毎時皮膚１ｇ当たり切断されたＤＨＥＡのｎｍｏｌに換算する。
【００５１】
本発明の化合物を含む、本発明における使用のための化合物は、上記記載の検定における活性を示す。
【００５２】
本発明の化合物を含む、本発明における使用のための化合物は、上記記載の試験システムで活性を示す。塩および／または溶媒和化合物の形態で本発明の化合物を含んでなる本発明における使用のための化合物は、遊離形および／または非溶媒和の形態にて、本発明の化合物または本発明における使用のための化合物と同程度の活性を呈する。
【００５３】
従って、本発明の化合物を含む、本発明における使用のための化合物は、ステロイドスルファターゼの作用に介在される疾患、例えば、毛嚢脂腺構造単位のアンドロゲン依存性疾患、例えば、にきび、脂漏症、男性型脱毛症、多毛症；
癌、例えばエストロゲン依存性癌およびアンドロゲン依存性癌；
認知機能障害、例えばアルツハイマー病を含む老人性痴呆
の処置におけるステロイドスルファターゼ阻害剤としての使用に用いられる。
【００５４】
本発明の化合物を含む、本発明における使用のための化合物は、好ましくは、にきび、脂漏症、男性型脱毛症、多毛症；例えば、エストロゲン依存性癌およびアンドロゲン依存性癌の処置、より好ましくは、にきびの処置に使用される。処置とは、治療的処置および予防を含む。
【００５５】
実施例１の化合物は、好ましい本発明の化合物である。
実施例１の化合物は、例えば、本願明細書に記載のようなヒト皮膚ホモジェネートを使用する検定において、１６０ｎｍのＩＣ５０を示すことが明らかになった。
【００５６】
もう一つの局面にて、本発明は、例えば、ステロイドスルファターゼの作用を介した障害の処置における、医薬として使用を目的とした式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００５７】
もう一つの局面にて、本発明は、ステロイドスルファターゼの作用を介した障害、例えば、にきび、脂漏症、男性型脱毛症、多毛症；例えば、エストロゲン依存性癌およびアンドロゲン依存性癌の処置にて、例えば、式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を含む、治療的有効量の本発明のチアゾロ−ピリジン−アリールスルホンアミドを、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む処置方法を提供する。
【００５８】
かかる使用のために使用される投与量は、勿論、例えば、使用される特定の化合物、投与方法および要求される処置に依存して変化する。しかしながら、一般に、日用量として、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重（例えば、約０．０６２５ｍｇ／ｋｇ〜約６２．５ｍｇ／ｋｇ）、例えば、毎日２〜４回に分割して都合良く化合物を投与する場合、満足な結果を得ることができる。大部分の大きな哺乳動物では、１日の総投与量は、約５ｍｇ〜約５０００ｍｇであって、例えば、１日当たり４回までの分割量でまたは徐放形態で都合良く投与される。単位投与形態は、例えば、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤、具体的には担体、希釈剤と混合して、約１．２５ｍｇ〜約２０００ｍｇの本発明の化合物を含む。
【００５９】
本発明の化合物を含む、本発明における使用のための化合物は、薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩または金属塩の形態；または遊離形；所望によれば、溶媒和化合物の形態で投与される。
【００６０】
本発明の化合物を含む、本発明における使用のための化合物は、かかる適応疾患における使用のための既知の基準に類似した方法で投与される。本発明の化合物または本発明における使用のための化合物は、常套の、例えば、薬学的に許容される賦形剤、具体的に担体、希釈剤、そして所望によればさらなる賦形剤と混合できる。本発明の化合物を含む、本発明における使用のための化合物は、例えば、医薬組成物の形態、
経口的に、例えば錠剤、カプセルの形態；
非経口的に、静脈内に、例えば液剤、具体的に溶液、懸濁液の形態；
局所的に、例えば軟膏、クリームの形態で投与される。
【００６１】
医薬組成物の活性物質の濃度は、勿論、例えば、使用する化合物、要求される処置および使用する組成物の性質に依存して変化する。一般に、局所用組成物では、濃度約０．０５〜約５％、例えば、約０．１〜約１％ｗ／ｗ、そして経口、非経口または静脈内用組成物では、約１％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗで満足な結果が得られる。
【００６２】
もう一つの局面にて、本発明は、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤と結合して、少なくとも一つの本発明の化合物の薬学的有効量を含有してなる医薬組成物を提供する。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、活性成分として本発明の一つ以上の化合物、例えば、少なくとも一つを含有することができる。
本発明の少なくとも一つの化合物の他に、本発明の医薬組成物は、一つ以上の他の薬学的に活性な薬剤を含有することができる。かかるさらなる薬学的に活性な薬剤は、例えば、レチノイド、例えば、レチノイン酸、具体的にはイソトレチノイン；トレチノイン（Ｒｏｃｈｅ）；アダプレネ（６−［３（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸）；経口避妊薬、例えば、１９−ノル−１７ａ−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオール、６−クロロ−１７−ヒドロキシ−ｌａ，２ａ−メチレン−４，６−プレグナジエン−３，２０−ジオン、具体的にダイアン（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、抗菌剤、例えば、エリスロマイシンＡ、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシンを含むエリスロマイシン類；テトラサイクリン類、リノキサミド抗生物質、具体的にはクリンダマイシン（メチル７−クロル−６，７，８−トリデオキシ−６−（トランス−ｌ−メチル−４−プロピル−Ｌ−２−ピロリジン−カルボキサミド）−１−チオ−Ｌ−トレオ−ａ−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド）、アゼライン酸（ノナン二酸）、ナジフロキサシン；ダプソン、ベンゾイルペルオキシド；角質溶解剤、具体的にはサリチル酸；消炎剤、具体的にはコルチコステロイド類、ピメクロリマス；ステロイド５α−レダクターゼ阻害剤を含む。
【００６４】
胸部および子宮内膜癌の処置のため、さらなる薬学的に活性薬剤には、アロマターゼ阻害薬、例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、エキセメスタン（exemestane）が含まれる。
【００６５】
組み合わせ剤には、
二つ以上の薬学的に活性な薬剤が同じ医薬組成物に存在する、固定された組み合わせ剤、
例えば、同時投与のための使用説明書を伴って、別々の組成物中の二つ以上の薬学的に活性な薬剤が同じパッケージで販売される、キット；そして、
薬学的に活性な薬剤が別々に包装される自由な組み合わせ剤であるが、同時または順次の投与を行うべき使用説明書が付与されるもの、が含まれる。
【００６６】
もう一つの局面にて、本発明は、少なくとも一つの薬学的に有効な薬剤と組合わせた本発明の化合物または本発明における使用のための化合物、例えば少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤と結合させて、少なくとも一つの他の薬学的に有効な薬剤と一緒に、少なくとも一つの本発明の化合物または本発明における使用のための化合物を含有してなる医薬組成物を医薬として使用のために提供する。
【００６７】
もう一つの局面にて、本発明は、式
【化１４】
0004551767.tif 000017
［式中、
Ｒ１Ｐ１は、（Ｃ６−１８）アリールであり、そして
Ｒ２Ｐ１は、（Ｃ１−１２）アルコキシカルボニル、または非置換もしくは置換フェニル、例えば、アミノカルボニル、ハロゲン、（Ｃ１−６）ハロアルキルからなる群から選ばれた一つ以上の基によって置換されたフェニルである］
で示される化合物を提供する。
【００６８】
もう一つの局面にて、本発明は式
【化１５】
0004551767.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ６−１８）アリールであり、そして
Ｒ２は、（Ｃ１−１２）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、または非置換もしくは置換フェニル、例えば、一つ以上のアミノカルボニル、ハロゲン、（Ｃ１−６）ハロアルキルによって置換されたフェニルである］
で示される化合物を提供する。
【００６９】
本発明を例示する以下の実施例において、温度は摂氏で表示され、そして補正されてない。
以下の略語が用いられる：
ＢＯＣ          ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル
ｃ−Ｈｅｘ      シクロヘキサノール
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ        Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｍ．ｐ．        融点
ＲＴ            室温
【００７０】
［実施例］
実施例１
２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ａ．遊離塩基
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウム塩酸塩３．３ｇ、２−フロロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド１．５４５ｇおよびＫ２ＣＯ３３．３ｇをＤＭＳＯ中にて１５０℃で５時間加熱する。得られた混合物から溶媒を留去し、得られた留去残渣をＥｔＡｃ／ＭｅＯＨ（９／１）に溶解し、そして得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌおよび食塩水５０ｍｌで抽出する。２層を得、そして分離し、次いで得られた有機層を濃縮し、さらにクロマトグラフィーに供する。２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得、そしてＥｔＡｃから再結晶する。
融点：２２５〜２２８°：1H−NMR/CD3OD:8.35(s,2H),8.03(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.35(s,1H),4.06(t,J＝1.8Hz,2H),3.44(t,J＝5.6Hz,2H),2.69(m,2H)；13C-NMR／CD3OD:168.83,149.35,144.47,133.37,133.11,131.99,131.72,131.08,130.83,126.07,124.89,123.27,119.90,116.27,116.24,113.20,49.44,47.90,22.76.
【００７１】
Ｂ．ナトリウム塩
０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．９ｍｌを、２−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド１１８ｍｇのエタノール溶液１０ｍｌに加え、そして得られた混合物を室温で５分間撹拌する。得られた混合物から溶媒を留去し、次いで得られた留去残渣を凍結乾燥に供する。［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド  ナトリウム塩を得る。
【００７２】
実施例１Ａに記載した方法と同様にして、適した出発物質を用いると、式
【化１６】
0004551767.tif 000019
［式中、
Ｒ１は表１に定義したとおりである］
で示される化合物が得られる。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータもまた表１に示される。
【表１】
0004551767.tif 000020
【００７３】
実施例４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．５ｇ、塩化３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル１５．６ｇ、およびＤＭＡＰ８．１ｇのピリジン混合物１００ｍｌを、８０℃で４時間撹拌する。得られた混合物から溶媒を留去し、得られた留去残渣をＥｔＡｃで処理し、そして得られた混合物をＮａＨＳＯ４溶液および食塩水で抽出する。得られた有機層を乾燥し、得られた溶液から溶媒を留去し、次いで得られた残渣をＥｔＡｃおよびｃ−Ｈｅｘ（＋５％ＭｅＯＨ）の混合溶液で処理する。２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル沈殿物を濾別し、そして乾燥する。
【００７４】
実施例４に述べた方法と同様にして、適切な出発物質を用いると、式
【化１７】
0004551767.tif 000021
［式中、Ｒ１は表２に定義したとおりである］
で示される化合物が得られる。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータもまた表２に示される。
【表２】
0004551767.tif 000022
【００７５】
実施例７
式
【化１８】
0004551767.tif 000023
で示される化合物は、実施例４に記載の方法と同様にして、適切な出発物質を用いることで得られる。
13C−NMR：133.04,132.70,132.36,129.39,127.24,124.33,121.61,81.24,52.70,51.50,32.30,28.64.
【００７６】
実施例８
Ｎ−［５−（２−シクロペンチル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＩＥＡおよび塩化シクロペンチル−アセチルを、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウム塩酸塩７５ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２中混合物に０℃で加える。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、１Ｍ ＮａＨＳＯ４水溶液２ｍｌを加え、そして生成した２相を分離する。得られた有機層を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８）に付す。Ｎ−［５−（２−シクロペンチル−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドが得られる。
1H−NMR／CDCl3(2回転異性体)：12.3(bs,1H),8.28(s,2H),7.92(s,1H),4.44(s,1.2H),4.32(s,0.8H),3.79(t,J=5.5Hz,0.8H),3.16(t,J＝5.6Hz,1.2H),2.55(m,1.2H),2.48(m,0.8H),2.32(t,J＝6.3Hz,1.2H),2.17(m,1H),1.78(m,2H),1.52(m,4H),1.07(m,2H)；13C−NMR／CDCl3：172.12,168.95,145.48,132.84,132.50,129.85,127.03,125.64,124.40,121.68,114.06,43.27,42.49,40.41,40.18,39.69,38.65,36.90,33.08,25.28,24.44,23.37.
【００７７】
出発物質の製造
Ｓ１．２−アミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｙがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式ＩＶＡの化合物）
１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−オン１９．９ｇ、シアナミド８．４ｇ、硫黄６．４ｇのピリジン混合物１００ｍｌを、不活性雰囲気下で１００分間還流する。得られた混合物から溶媒を留去し、そして得られた留去残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付す。２−アミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
1H−NMR／CDCl3／d6−DMSO：5.95(bs,2H),4.39(s,2H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.08(bs,2H),1.43(s,9H)；13C-NMR／CDCl3／d6−DMSO：166.17,153.87,79.19,28.86,27.69,26.01
【００７８】
実施例Ｓ１に記載の方法と同様にして、適切な出発物質を用いることで、実施例Ｓ２およびＳ３の化合物を製造する：
【００７９】
Ｓ２．４−アミノ−３−チア−５，１１−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０＊２，６＊］ウンデカ−２（６），４−ジエン−１１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
13C−NMR：80.24,53.09,52.67,36.70,36.19,28.78.
【００８０】
Ｓ３．２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウム塩酸塩（Ｒ１が３，５−トリフルオロメチルベンゼンである式Vの化合物）
飽和エタノール性塩酸５０ｍｌを、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．９５ｇのＣＨ２Ｃｌ２溶液１５０ｍｌに加え、そして得られた混合物を室温で４時間撹拌する。得られた混合物から溶媒を留去し、そして得られた留去残渣をジエチルエーテルで処理する。固形沈殿物を濾別し、次いで乾燥する。２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウム塩酸塩を得る。
1H−NMR/CDCl3／d6-DMSO：13.30(bs,1H),9.86(bs,2H),8.43(s,2H),8.29(s,1H),4.04(s,2H),3.21(t,J＝5.8Hz,2H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H)；13C-NMR／CDCl3／d6−DMSO：168.35,145.15,132.17,131.83,131.50,131.17,130.20,127.02,126.66,126.47,124.31,121.59,118.87,109.47,20.30.
【００８１】
実施例Ｓ３に記載の方法と同様にして、適切な出発物質を用いることで、実施例Ｓ４およびＳ５の化合物を得る：
Ｓ４．２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウム塩酸塩（Ｒ１が２、３−ジクロロフェニルである式Vの化合物）
13C−NMR：168.03,141.31,134.17,134.06,129.33,129.23、128,56,128.33,108.80,19.95.
【００８２】
Ｓ５．  ２−（３、５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イウム塩酸塩（Ｒ１が３、５−ジクロロフェニルである式Vの化合物）
13C−NMR：168.03,141.31,134.17,134.06,129.33,129.23、128,56,128.33,108.80,19.95.