(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004422335.tif 000011
［式中、Ａ1は、フェニル及びナフチルからなる群から選択された基（これらはすべて１個以上の同一又は異なった基Ｒ1によって置換されていてもよい）であり；
環Ａ2（これは、基ＣＯ−ＮＨ−及びＮＨ−ＳＯ2Ｒ2を結合している炭素原子を含む）は、ベンゼン環であり；
Ｒ1は、ハロゲン、アリール、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、−Ｏ−アリール、ＮＲ5Ｒ6、ＣＮ、ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ＣＯ−アリール、又は（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（これらは、１個以上の同一又は異なった基Ｒ4によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ2は、フェニル（これは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシからなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ3は、水素及びハロゲンからなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基であり；
Ｒ4は、ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル）2 、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2 、ＮＲ8Ｒ9、又はＣＯＯＨであり；
Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（これは、１個以上の同一又は異なった置換基Ｒ4によって置換されていてもよい）であるか、あるいは、アリール、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、又はＳＯ2−アリールであり；
Ｒ6は、Ｒ5から独立して、Ｒ5について示された意味の１つを持つか、あるいは、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン−４−イル基、２−オキソピロリジン−１−イル基、又は２，５−ジオキソピロリジン−１−イル基を形成し；
Ｒ8は、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであり；
Ｒ9は、Ｒ8から独立して、Ｒ8の意味の一つを持ち；
アリールは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール（これはすべて、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−ＣＯＯＨからなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい）であり；
ヘテロアリールは、ピロール−１−イル又はベンズイミダゾール−２−イルである］
の化合物（すべてのその立体異性体の形態を含む）、及びこれらの混合物（すべての比率を含む）、及び／又はこれらの生理学的に許容できる塩を含む、溶解性グアニル酸シクラーゼの活性化のための医薬。
【請求項２】
Ａ1が、フェニルである（ここで、フェニル基は、１個以上の同一又は異なった置換基Ｒ1によって置換されていてもよい）、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容できる塩を含む、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
Ｒ1が、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ3−Ｃ7）−アルキル、カルボキシメチル、ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、−Ｏ−アリール、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＣＯ−アリール、モルホリニル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−Ｎ（ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｎ（ＣＯ−アリール）2、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−アリール、−Ｎ（ＳＯ2−アリール）2、又は−Ｎ（ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2である（ここで、すべてのアルキル基は、１個以上の同一又は異なった基Ｒ4によって置換されていてもよい）、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容できる塩を含む、請求項１又は２記載の医薬。
【請求項４】
Ｒ1が、ハロゲン、トリフルオロメチル、−Ｏ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、又は−ＮＨ−ＳＯ2−アリールである（ここで、すべてのアルキル基は、１個以上の同一又は異なった基Ｒ4によって置換されていてもよい）、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容できる塩を含む、請求項１ないし３のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５】
Ｒ1が、ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−Ｎ（ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2、−Ｎ（ＣＯ−アリール）2、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−アリール、−Ｎ（ＳＯ2−アリール）2、又は−Ｎ（ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2である（ここで、すべてのアルキル基は、１個以上の同一又は異なった基Ｒ4によって置換されていてもよい）、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容できる塩を含む、請求項１ないし３のいずれか一項記載の医薬。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容できる塩を含む、心血管系疾患、内皮機能障害、拡張期機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、発作、心不全、肺高血圧症、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病、若しくは肝硬変の治療又は予防のための、あるいは制限された学習能力又は記憶力を改善するための医薬。
【請求項７】
式Ｉｋ：
【化２】
0004422335.tif 000012
［式中、環Ａ2（これは、基ＣＯ−ＮＨ−及びＮＨ−ＳＯ2−Ｒ2を結合する炭素原子を含む）は、ベンゼン環であり；
Ｒ1は、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−Ｎ（ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル)2 、−Ｎ（ＣＯ−アリール)2 、−ＮＨ−ＳＯ2 −（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2 −アリール、−Ｎ(ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル)2 、及び−Ｎ(ＳＯ2−アリール)2 からなる群から選択された置換基であり（ここで、すべてのアルキル基は１個以上の同一又は異なった基Ｒ4によって置換されていてもよい）；
Ｒ2は、フェニル（これは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシからなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ3は、水素、及びハロゲンからなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基であり；
Ｒ4は、ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル)2 、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2 、ＮＲ8Ｒ9、又はＣＯＯＨ、であり；
Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（これは１個以上の同一又は異なった置換基Ｒ4によって置換されていてもよい）であるか、あるいは、アリール、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、又はＳＯ2−アリールであり；
Ｒ6は、Ｒ5から独立して、Ｒ5について示された意味の１つを持つか、あるいは、Ｒ5及びＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン−１−イル基、２−オキソピロリジン−１−イル基、又は２，５−ジオキソピロリジン−１−イル基を形成し；
Ｒ8は、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキルであり；
Ｒ9は、Ｒ8から独立して、Ｒ8の意味の一つを持ち；
アリールは、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール（これらはすべて、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル−ＣＯＯＨからなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい）であり；
ヘテロアリールは、ピロール−１−イル又はベンズイミダゾール−２−イルである］
の化合物（すべてのその立体異性体の形態を含む）、及びこれらの混合物（すべての比率を含む）、及びその生理学的に許容できる塩。
【請求項８】
薬学的に無害の賦形剤及び／又は添加剤に加えて、請求項７記載の式Ｉｋの化合物１種以上及び／又はこれらの生理学的に許容できる塩を含む、医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化４】
0004422335.tif 000002
［式中、Ａ1、Ａ2、Ｒ2及びＲ3は、後記式Ｉに示す意味を有する］の化合物（これらは、例えば、心血管系疾患{例えば、高血圧、狭心症、心不全、血栓症又はアテローム性動脈硬化症}などの疾患の治療及び予防のための、価値ある薬学的活性化合物である）に関する。式Ｉの化合物は、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の体内生産を調節することができ、また、一般に、乱れたｃＧＭＰバランスに関係した病態の治療及び予防のために適切である。本発明は、目的とした疾患状態の治療及び予防のための、及びそれらのために医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用、新規な式Ｉの化合物、それらを含む医薬製剤、及びそれらの製造方法に関する。
【０００２】
ｃＧＭＰは、重要な細胞内メッセンジャーであり、これは、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ、及びイオンチャンネルを調節することで、数多くの薬理学的効果を誘発する。例えば、平滑筋弛緩、血小板活性化の阻害、並びに平滑筋細胞増殖及び白血球癒着の阻害などである。ｃＧＭＰは、数多くの細胞外及び細胞内刺激に対する応答として、粒状及び溶解性グアニル酸シクラーゼによって産生される。粒状グアニル酸シクラーゼの場合には、ペプチド性メッセンジャー物質（例えば、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド又は脳ナトリウム排泄増加性ペプチド）によって、刺激が本質的に起こる。しかしながら、溶解性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）（これは、サイトゾルヘテロ二量体ヘムタンパクである）は、一群の低分子性、酵素的形成因子によって本質的に制御されている。最も重要な刺激物は、一酸化窒素（ＮＯ）又はそれに密接に関連した種である。他の因子（例えば、一酸化炭素又はヒドロキシラジカル）の重要性は、まだなお明らかにされていない。５配位ヘム−ニトロシル錯体の形成による、ＮＯのヘムへの結合は、ＮＯによる活性化のメカニズムとして議論されている。基底状態で鉄に結合しているヒスチジンに関係した遊離によって、酵素が活性化コンフォーメーションに変化する。
【０００３】
活性な溶解性グアニル酸シクラーゼは、それぞれ１個のα−サブユニット及び１個のサブユニットからなる。配列、組織特異性分布、及び成長の多様な段階での発現に関して、お互いに異なったサブユニットのいくつかのサブタイプが、記載されてきた。サブタイブα1及びβ1は、主に脳及び肺で発現し、一方、β2は、特に肝及び腎臓で見られる。サブタイプα2は、ヒト胎児の脳で見つけられた。α3及びβ3と呼ばれるサブユニットは、ヒト脳から単離されたが、α1及びβ1と相同である。より最近の研究では、α2iサブユニットが指摘され、これは、触媒ドメインにおいて挿入を含む。すべてのサブユニットは、触媒ドメイン領域で、高い相同性を示す。その酵素は、多分、ヘテロ二量体あたり１個のヘム（これは、β1−Ｃｙｓ−７８及び／又はβ1−Ｈｉｓ−１０５により結合しており、また、調節中心の一部分である）を含む。
【０００４】
病態では、グアニル酸シクラーゼ活性化因子の形成が減少することがあるか、あるいは、その増加した分解が、フリーラジカルの発生の増加の結果として起こり得る。それから生じるｓＧＣの活性化の減少のため、各々のｃＧＭＰ媒介細胞応答の弱体化を介して、例えば、血圧の上昇、血小板活性化、又は細胞増殖の増加及び細胞接着につながる。その結果として、内皮機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定性及び不安定性狭心症、血栓症、心筋梗塞、発作、又は勃起不全が起こる。ｓＧＣの薬理学的刺激により、ｃＧＭＰ産生を正常化するための可能性が提供され、そして、それ故、このタイプの疾患の治療及び予防が可能になる。
【０００５】
ｓＧＣの薬理学的刺激のために、今まで、その作用がＮＯの中間体遊離に基づく化合物、例えば、有機硝酸塩が、ほとんど限られて使用されてきた。この治療方法の欠点は、耐性が進展すること、及び活性か減少すること、並びにそれゆえ必要となる用量が高くなることである。
【０００６】
ＮＯの遊離によって作用しない種々のｓＧＣ刺激物は、ベセリー（Vesely）による一連の刊行物に記載されてきた。しかしながら、大部分はホルモンである化合物、植物ホルモン、ビタミン、又は、例えば、天然物質（例えば、トカゲの毒）は、細胞溶解物中のｃＧＭＰ生成に対して、弱い効果しか主に示さなかった（D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258；D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88（1979）1244）。プロトポルフィリンIXによるヘム−フリーのグアニル酸シクラーゼの刺激は、イグナロ(Ignarro)らによって発見された（Adv. Pharmacol. 26（1994）35）。ペティボン（Pettibone）ら（Eur. J. Pharmacol. 116（1985）307）は、ジフェニルイオドニウム ヘキサフルオロホスフェートに対する降圧作用を記載し、そして、これをｓＧＣの刺激によるものとした。ユ（Yu）らによれば（Brit. J. Pharmacol. 114（1995）1587）、イソリキリチジニン（これは、単離ラット大動脈に弛緩作用を示す）は、同様に、ｓＧＣを活性化した。コ（Ko）ら（Blood 84（1994）4226）、ユ（Yu）ら（Biochem. J. 306（1995）787）及びウ（Wu）ら（Brit. J. Pharmacol. 116（1995）1973）は、１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾールのｓＧＣ刺激活性を発見し、抗増殖作用及び血小板阻害作用を示した。
【０００７】
数多くの式Ｉのスルホニルアミノカルボン酸Ｎ−アリールアミドは、既に公知である。例えば、このタイプの化合物は、写真材料の製造において（例えば、Chemical Abstracts 119, 105 755; 116, 245 151及び104, 177 628を参照）使用され、そして、一般に、この目的のために、Ｎ−アリール基中に置換基として、容易に酸化できる基（例えば、お互いにパラ位にある２個のヒドロキシル基）を含む。式Ｉの多様な化合物について、薬理学的作用はまた、既に記載されてきた。従って、例えば、DE-A-3523705には、一連の２−フェニルスルホニルアミノベンズアミドについて駆虫作用が記載されている。２−スルホニルアミノ安息香酸Ｎ−（ヘテロ）アリールアミドの駆虫作用、抗菌作用、又は殺真菌作用はまた、例えば、EP-A-420805及びChemical Abstracts 122, 136 749；120, 560；119, 116 978；116, 228 237；116, 207 806；115, 158 666及び106, 152 850に言及されている。EP-A-347 168によれば、フェニルピバラート構造を有する式Ｉのある化合物は、エラスターゼ阻害剤であり、そして、アテローム性動脈硬化症又は関節炎の治療において使用することができる。Chemical Abstracts 104, 33 896には、ある２−スルホニルアミノ安息香酸Ｎ−フェノキシフェニルアミドについて、向精神作用が記載されている。多種の２−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−及び２−メチルスルホニルアミノ−置換ベンズアミドは、Hypertension 15（1998）823、J. Med. Chem. 33（1990）1312、EP-A 253 310、EP-A-324 377、EP-A-449 699、EP-A-530 702、及びUS-A-4 880 804に、血圧降下作用を有するアンギオテンシン II 受容体アンタゴニストとして記載されている。
【０００８】
驚くべきことに、式Ｉの化合物が、強いグアニル酸シクラーゼ活性化を引き起こし、このため、これらが、低ｃＧＭＰレベルに関係した疾患の治療及び予防に適当であることが今見出された。
【０００９】
従って、本発明は、溶解性グアニル酸シクラーゼの活性化のための医薬を製造するための、式Ｉ：
【化５】
0004422335.tif 000003
［式中、Ａ1は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択された基（これらはすべて１個以上の同一又は異なった基Ｒ1によって置換されていてもよい）であり；
環Ａ2（これは、基ＣＯ−ＮＨ−及びＮＨ−ＳＯ2Ｒ2を結合している炭素原子を含む）は、ベンゼン環、ナフタレン環、飽和若しくは部分的不飽和の３員ないし７員炭素環、飽和、部分的不飽和若しくは芳香族の単環式５員ないし７員複素環（これは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１個以上の環ヘテロ原子を含む）、又は飽和、部分的不飽和若しくは芳香族の２環式８員ないし１０員複素環（これは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１個以上の環ヘテロ原子を含む）であり；
【００１０】
Ｒ1は、ハロゲン、アリール、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、−Ｏ−アリール、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＮ、ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ヘテロシクリル、ＣＨＯ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ＣＯ−アリール、又は（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（これらは１個以上の同一又は異なった基Ｒ4によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロシクリル、 ＮＲ5Ｒ6、又は（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（これらは１個以上の同一又は異なった基Ｒ4によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−Ｒ7、−Ｏ−アリール、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−Ｒ7、−Ｓ−アリール、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ8Ｒ9 、ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ヘテロシクリル、Ｓ(Ｏ)n−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−アリール、 Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ5Ｒ6及び（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル（これらは１個以上の同一又は異なった基Ｒ4によって置換されていてもよい）からなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基であり;
【００１１】
Ｒ4は、フッ素、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−Ｒ7、−Ｏ−アリール、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−Ｒ7、−Ｓ−アリール、 −Ｐ(Ｏ)(Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル)2、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、ＣＮ、ＮＲ8Ｒ9、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ヘテロシクリル、又はオキソであり；
Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（これは１個以上の同一又は異なった置換基Ｒ4によって、及び／又はアリールによって、置換されていてもよい）であるか、あるいは、アリール、 ヘテロシクリル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロシクリル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ＳＯ2−アリール、又はＳＯ2−ヘテロシクリルであり；
【００１２】
Ｒ6は、Ｒ5から独立して、Ｒ5について示された意味の１つを持つか、あるいは、 Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員ないし８員飽和若しくは部分的不飽和環（これはまた、基Ｒ5及びＲ6を結合している窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１個以上のさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよく、また、これは、フッ素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−ヒドロキシアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリール、ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、ＮＲ8Ｒ9 、ＣＮ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−ＮＨ2、Ｓ(Ｏ)n−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、オキソ、−（ＣＨ2)m−ＮＨ2、−（ＣＨ2)m−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及び−（ＣＨ2)m−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2〔ここで、置換基−（ＣＨ2)m−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2中、２個のアルキル基は、単結合によって結合し、そして、それを結合している窒素原子と一緒に、５員ないし７員環｛これはまた、窒素原子及び炭素原子に加えて、環員として、酸素原子、硫黄原子、又は基ＮＲ5をさらに含んでいてもよい｝を形成してもよい〕からなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい）を形成し；
【００１３】
Ｒ7は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2（ここで、置換基Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2中、２個のアルキル基は、単結合によって結合し、そして、それらを結合する窒素原子と一緒に、５員ないし７員環｛これはまた、窒素原子及び炭素原子に加えて、環員として、酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ5をさらに含んでいてもよい｝を形成してもよい）であり；
Ｒ8は、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル（これは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及び−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2からなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ9は、Ｒ8から独立して、Ｒ8の意味の一つを持つか、あるいは、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
アリールは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール（これはすべて、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、フェニル、トリル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ＣＮ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ヘテロシクリル、ＣＨＯ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−フェニル、Ｓ(Ｏ)n−トリル、Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ2、Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、及びＳ(Ｏ)2−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2からなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい）であり；
【００１４】
ヘテロアリールは、単環式５員若しくは６員芳香族複素環の基、又は２環式８員ないし１０員芳香族複素環の基（これらのそれぞれは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１個以上の環ヘテロ原子を含む）であり；
ヘテロシクリルは、単環式若しくは多環式５員ないし１１員飽和若しくは部分的不飽和複素環の基（これは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１個以上の環ヘテロ原子を含み、また、これは、フッ素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＣＮ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＣＯＯＨ及びＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルからなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、２、３又は４である］
の化合物(すべてのこれらの立体異性体の形態を含む)、及びこれらの混合物（すべての比率を含む）、及びこれらの生理学的に許容できる塩の使用に関する。
【００１５】
もし基又は置換基が、式Ｉの化合物中、数多くの回数出現し得るなら、これらは、すべて互いに独立して、示された意味を持ち、また、それぞれ同一又は異なっていてもよい。
【００１６】
アルキル基は、直鎖又は分岐鎖状であってもよい。これはまた、もしこれらが他の基中に、例えば、アルコキシ基中に、アルコキシカルボニル基中に、又はアミノ基中に、含まれているならば、あるいは、もしこれらが置換されているならば、当てはまる。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、これらの基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、３,３−ジメチルブチルである。ここでの用語「アルキル」はまた、特に、不飽和アルキル基、即ち１個以上の２重結合及び／又は１個以上の３重結合を含むアルキル基、即ち、アルケニル基及びアルキニル基を意味するものとして理解される。そうした基の例は、ビニル基、２−プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、エチニル基、２−プロピニル基（プロパルギル基）、又は３−ブチニル基である。さらに、ここでの用語「アルキル」はまた、特に、環系が内部閉環によって形成される基を意味するものとして理解され、即ち、 用語「アルキル」はまた、飽和及び部分的不飽和シクロアルキル基、並びにシクロアルキルアルキル基（シクロアルキルによって置換されたアルキル）を含む。そうしたシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル（これらはすべて、例えば１個以上の同一又は異なった（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基によって、特にメチルによって置換されていてもよい）である。そうした置換シクロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシル、４−tert−ブチルシクロヘキシル、又は２,３−ジメチルシクロペンチルである。さらに、用語「アルキル」はまた、他で言及しなければ、特に、非置換アルキル基、及び１個以上の、 例えば１個、２個、３個又は４個の、同一又は異なったアリール基によって置換されたアルキル基を含む。即ち、ここでの用語「アルキル」はまた、特に、アリールアルキル基、 例えばベンジル基、フェニルエチル基、又はインダニル基を意味するものとして理解される。
【００１７】
環Ａ2を表わす飽和若しくは部分的不飽和３員ないし７員炭素環は、単環式親構造：シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、又はシクロヘプタンから誘導することができる。もし炭素環が不飽和ならば、それは、例えば、２重結合を含んでもよく、あるいは、５員環、６員環、又は７員環の場合には、また、２個の２重結合（これは、孤立しているか又は共役していてもよい）を含んでもよい。２重結合は、基ＣＯ−ＮＨ−及びＮＨ−ＳＯ2−Ｒ2に関してあらゆる望ましい位置に存在してもよく、それ故、２重結合はまた、例えば、これら２個の基を結合する２個の環炭素原子の間に位置してもよい。
【００１８】
フェニル基、ナフチル基、及び複素環基、例えばヘテロアリール基は、他で言及しなければ、非置換であるか、又は１個以上の、例えば１個、２個、３個又は４個の、同一又は異なった置換基（これは、あらゆる望ましい位置に存在していてもよい）を有していてもよい。もし他で言及しなければ、基アリールの定義において示された置換基は、例えば、これらの基において、置換基として存在してもよい。もし、式Ｉの化合物中で、ニトロ基が置換基として存在するならば、全体で２個までのニトロ基のみが、分子中に存在してもよい。もし、例えば、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基が、アリール基（例えば、フェニル基）中に、及び／又は複素環基中に、置換基として存在するならば、これらの中のベンゼン環はまた、非置換であるか、又は、１個以上の、例えば１個、２個、３個又は４個の、同一又は異なった基によって、例えば、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、及び（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）カルボニルアミノからなる群から選択された基によって置換されていてもよい。
【００１９】
モノ置換フェニル基において、置換基は、２−位、３−位、又は４−位で存在してもよく；ジ置換フェニル基においては、置換基は、２,３−位、２,４−位、２,５−位置、２,６−位、３,４−位、又は３,５−位で存在してもよい。トリ置換フェニル基においては、置換基は、２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位、２,４,５−位、２,４,６−位、又は３,４,５−位で存在してもよい。トリル（＝メチルフェニル）は、２−トリル、３−トリル、又は４−トリルである。ナフチルは、１−ナフチル又は２−ナフチルであってもよい。モノ置換１−ナフチル基において、置換基は、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位、又は８−位で存在してもよく；モノ置換２−ナフチル基においては、１−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位、又は８−位に存在してもよい。高置換ナフチル基、例えば１−ナフチル基又は２−ナフチル基（これらは、２個又は３個の置換基を結合している）においては、置換基はまた、すべての可能な位置に存在してもよい。
【００２０】
ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、環Ａ2を表わす複素環、及び、窒素原子と一緒に、窒素原子に結合した２個の基から生成した環は、好ましくは、１個、２個、３個又は４個の同一又は異なった環ヘテロ原子を含む複素環から；特に好ましくは１個、２個又は３個の、特に１個又は２個の、同一又は異なったヘテロ原子を含む複素環から誘導される。もし他で言及しなければ、複素環は、単環式又は多環式、例えば単環式、２環式、又は３環式であってもよい。これらは、好ましくは単環式又は２環式である。その環は、好ましくは５員環、６員環、又は７員環である。単環式及び２環式複素環系（これから、式Ｉの化合物で出現する基が誘導されてもよい）の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,３−ジオキソール、１,３−オキサゾール、１,２−オキサゾール、１,３−チアゾール、１,２−チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、１,４−ジオキシン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,４,５−テトラジン、アゼピン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、１,３−オキサゼピン、１,３−チアゼピン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、１,８−ナフチリジン及び他のナフチリジン、プテリジン、又はフェノチアジンであり、それぞれの場合においてすべて、飽和型（ペルヒドロ型）で、又は部分的不飽和型（例えばジヒドロ型及びテトラヒドロ型）で、あるいは、もし関係した型が公知で安定であるならば、最大限不飽和型で存在する。従って、適当な複素環は、また、例えば、飽和複素環：ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、及びチオモルホリンを含む。複素環基の飽和度は、個々の定義で示される。不飽和複素環は、環系において、例えば、１個、２個又は３個の２重結合を含んでもよい。単環式及び多環式複素環中の５員環及び６員環はまた、特に芳香族であってもよい。
【００２１】
これらの複素環から誘導した基は、あらゆる適当な炭素原子によって結合してもよい。窒素複素環（これは、環窒素原子上に水素原子〔又は置換基〕を結合している）、例えば、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンなどは、また、特にもし関係した窒素複素環が炭素原子に結合しているならば、環窒素原子によって結合していてもよい。例えば、チエニル基は、２−チエニル基又は３−チエニル基として；フラン基は、２−フリル基又は３−フリル基として；ピリジル基は、２−ピリジル基、３−ピリジル基、又は４−ピリジル基として；ピペリジン基は、１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、又は４−ピペリジル基として；チオモルホリン基は、２−チオモルホリニル基、３−チオモルホリニル基、又は４−チオモルホリニル基（＝チオモルホリノ基）として存在してもよい。炭素原子によって結合した基（これは、１,３−チアゾールから、又はイミダゾールから誘導される）は、２−位、４−位、又は５−位で結合してもよい。
【００２２】
もし他で言及しなければ、複素環基、例えば、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は、１個以上の、例えば、１個、２個、３個又は４個の同一又は異なった置換基を結合していてもよい。複素環中の置換基は、あらゆる望ましい位置に存在していてもよく、例えば、２−チエニル基又は２−フリル基では、３−位及び／又は４−位及び／又は５−位で；３−チエニル基又は３−フリル基では、２−位及び／又は４−位及び／又は５−位で；２−ピリジル基では、３−位及び／又は４−位及び／又は５−位及び／又は６−位で；３−ピリジル基では、２−位及び／又は４−位及び／又は５−位及び／又は６−位で；４−ピリジル基では、２−位及び／又は３−位及び／又は５−位及び／又は６−位で存在してもよい。もし他で言及しなければ、あり得る置換基は、例えば、基アリールの定義で示された置換基であり、さらなる置換基としての飽和若しくは部分的不飽和複素環の場合には、また、オキソ基及びチオキソ基である。複素環上の置換基及び炭素環上の置換基は、また、環を形成してもよく、それ故、さらなる環は環系に縮合してもよく、その結果、例えば、シクロペンタ−縮合環、シクロヘキサ−縮合環、又はベンゾ−縮合環が存在してもよい。複素環の置換可能な窒素原子上の適当な置換基は、特に、例えば、非置換（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル基、及びアリール−置換アルキル基、アリール基、アシル基（例えば、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル）、又はスルホニル基（例えば、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル）である。適当な窒素複素環は、また、Ｎ−オキシドとして、又は、生理学的に許容し得る酸から誘導されたアニオンを対イオンとして有する第４級塩として、存在してもよい。ピリジル基は、例えば、ピリジンＮ−オキシドとして存在してもよい。
【００２３】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素である。
【００２４】
本発明を制限することなく、本発明に係る、使用することができる化合物群の例は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ及びＩｈに示され、ここで、式Ｉ中のＡ2は特別の意味を持つ。式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ及びＩｈにおいて、Ａ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉに対して上記に示された意味を持ち、式Ｉｂ中のｋ値は、１、２、３、４又は５である。
【００２５】
【化６】
0004422335.tif 000004
【００２６】
本発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性体の形態を含む。式Ｉの化合物中に含まれる不斉中心は、すべて互いに独立して、Ｓ配置又はＲ配置を有する。本発明は、すべての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにすべての比率の、２個以上の立体異性体の形態の混合物（例えば、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物）を含む。従って、エナンチオマーは、右旋性として及び左旋性として両方の、エナンチオマー的に純粋な形態で、ラセミ化合物の形態で、及びすべての比率の２種のエナンチオマーの混合物の形態で、本発明に含まれる。シス／トランス異性の存在下、本発明は、シス型及びトランス型の両方、並びにすべての比率のこれらの型の混合物に関する。個々の立体異性体は、所望ならば、慣習的な方法に従った混合物の分割によって、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって、合成において立体化学的に均一な出発物質を用いることにより、あるいは、立体選択的な合成によって、調製することができる。適宜、立体異性体の分離の前に、誘導化を行ってもよい。立体異性体混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で、又は合成中の中間体の段階で行うことができる。もし可動性水素原子が存在するならば、本発明はまた、式Ｉの化合物のすべての互変異性体を含む。
【００２７】
もし式Ｉの化合物が、１個以上の酸性又は塩基性基を含むならば、本発明はまた、その対応する生理学的に又は毒性学的に許容できる塩、特に薬学的に利用できる塩に関する。従って、酸性基を含む式Ｉの化合物は、これらの基の中で、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩として存在することができ、また、本発明により使用することができる。そうした塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、若しくはアンモニア塩、又は有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、又はアミノ酸）との塩である。１個以上の塩基性、即ち、プロトン化することができる基を含む式Ｉの化合物は、存在してもよく、また、本発明により、生理学的に許容できる無機又は有機酸と一緒に、それらの酸付加塩の形態で、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などとの塩として使用してもよい。もし式Ｉの化合物が、分子中に同時に酸性基及び塩基性基を含むならば、本発明はまた、概略述べた塩の形態に加えて、内部塩又はベタイン（両性イオン）を含む。塩は、当業者に公知の慣習的な方法によって、例えば、溶媒又は分散媒（dispersant）中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と組み合わせることによって、あるいは他の塩からアニオン交換又はカチオン交換することによって、式Ｉの化合物から得ることができる。
【００２８】
本発明はさらに、式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、例えば、水和物又はアルコール付加物、また、式Ｉの化合物の誘導体（例えば、エステル、及びプロドラッグ並びに活性代謝物など）を含む。
【００２９】
Ａ1は、好ましくは フェニル、ナフチル、又は２環式ヘテロアリール（これらはすべて、１個以上の同一又は異なった基Ｒ1によって置換されてもよい）である。Ａ1を表わす２環式ヘテロアリールは、特に好ましくは、１０環員を有する２環式ヘテロアリール（これは、好ましくは、環ヘテロ原子として、１個又は２個の窒素原子、特に１個の窒素原子を含む）である。非常に特に好ましくは、Ａ1を表わす２環式ヘテロアリールは、キノリンから誘導された基である。
【００３０】
Ａ2は、基Ｒ2−ＳＯ2−ＮＨ及び基ＣＯ−ＮＨを結合する２個の原子と一緒に、好ましくは芳香環、特に好ましくはベンゼン環又はチオフェン環を形成する。
【００３１】
Ａ1は、非置換であり、即ち、水素原子を結合するのみであるか、又は、示したように、１個以上の例えば、１個、２個、３個、又は４個の同一又は異なった基Ｒ1によって置換されていてもよい。好ましくは、置換基Ａ1は、１個、２個又は３個の、特に１個又は２個の、基Ｒ1によって置換される。基Ｒ1は、好ましくは、Ａ1中の炭素原子（これは、基ＣＯ−ＮＨを結合する炭素原子に直接隣接していない）に結合している。もしＡ1がフェニルならば、基Ｒ1は、特に好ましくは、基ＣＯ−ＮＨを結合する炭素原子に相対的に、メタ−位及び／又はパラ−位である。もしＡ1を表わすフェニル基が基Ｒ1を結合するならば、多くの場合において、この基は、特に有利には、パラ−位で存在する。もしＡ1を表わすフェニル基が、基Ｒ1としてトリフルオロメチル基を結合するならば、これは、好ましくはメタ−位である。もしＡ1を表わすフェニル基が、塩素を表わす２個の基Ｒ1を結合するならば、２個の塩素原子は、好ましくは、３−位及び４−位である。
【００３２】
好ましい基Ｒ1は、ハロゲン、特に塩素、トリフルオロメチル、（Ｃ3−Ｃ7）−アルキル、カルボキシメチル、ＣＯＮＲ5Ｒ6、５員ないし７員ヘテロシクリル、−Ｏ−アリール、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＣＯ−アリール、 −ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−Ｎ(ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル)2、−Ｎ(ＣＯ−アリール)2、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−アリール、−Ｎ(ＳＯ2−アリール)2及び−Ｎ(ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル)2（ここで、すべてのアルキル基は、１個以上の同一又は異なった基Ｒ4によって置換されていてもよい）である。Ｒ1を表わす基ＣＯＮＲ5Ｒ6において、Ｒ5及びＲ6は、これらが結合する窒素原子と一緒に、好ましくは５員ないし８員飽和若しくは部分的不飽和環（これは、基Ｒ5及びＲ6を結合する窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１個以上のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、また、これは、１個以上の同一又は異なった置換基によって、上記に示したように置換されていてもよい）を形成する。特に好ましい基Ｒ1の一群は、基：ハロゲン、特に塩素、トリフルオロメチル、−Ｏ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、及び−ＮＨ−ＳＯ2−アリール（ここで、すべてのアルキル基は、１個以上の同一又は異なった基Ｒ4によって置換されていてもよい）から成る。特に好ましい基Ｒ1のさらなる一群は、基：ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−Ｎ（ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル)2、−Ｎ（ＣＯ−アリール)2、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−アリール、−Ｎ(ＳＯ2−アリール)2及び−Ｎ(ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル)2（ここで、すべてのアルキル基は、１個以上の同一又は異なった基Ｒ4によって置換されていてもよい）から成る。
【００３３】
Ｒ2は、好ましくはアリール、特に好ましくはフェニル、又は５員若しくは６員ヘテロアリール（ここで、基は、非置換であるか、又は上記に示したように置換されていてもよい）である。大変特に好ましくは、Ｒ2は、フェニル、チエニル、又はピラゾリル（これらは、すべてそれぞれの場合において、ハロゲン、ＣＦ3、及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる群から選択された、１個又は２個の同一又は異なった基によって置換されていてもよい）である。
【００３４】
Ａ2を表わす環は、非置換であるか、即ち、水素を表わすＲ3を結合しているだけであるか、又は、示したように置換されていてもよい、即ち、水素以外の１個以上の基Ｒ3を結合していてもよい。環Ａ2（これは、水素以外のいかなる基Ｒ3も結合しない）上の他の置換基位置は、水素原子を結合する。もし環Ａ2が、水素以外の１個以上の基Ｒ3を結合するならば、それは好ましくはこのタイプの１個又は２個の基Ｒ3、特にこのタイプの１個の基Ｒ3を結合する。このタイプの基Ｒ3は、好ましくは基ＣＯ−ＮＨ及びＲ2ＳＯ2−ＮＨに直接隣接していない環Ａ2のこれらの位置に存在する。もしＡ2が飽和若しくは部分的不飽和炭素環であるならば、このタイプのＲ3は、好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、特にメチルである。もしＡ2が芳香環であるならば、特にもしＡ2がベンゼン環であるならば、このタイプのＲ3は、好ましくは（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、メトキシ、ハロゲン、又はＣＦ3、特に好ましくはメチル又は塩素である。もしＡ2が芳香環、特にベンゼン環であるならば、これが１個の塩素原子を置換基として結合する場合、即ち、塩素を表わす１個の基Ｒ3が存在し、かつ、ベンゼン環上の他の置換位置が水素原子を結合する場合、それは非常にとりわけ好ましい。もしＡ2がベンゼン環であるならば、水素以外の基Ｒ3は、好ましくは４位及び／又は５位である。もしこのタイプの１個の基Ｒ3のみが、Ａ2を表わすベンゼン環上に存在するならば、この基は、好ましくは５位に存在する（基ＣＯ−ＮＨに対して、１−位である）。
【００３５】
もし基が１個以上の基Ｒ4によって置換されるならば、それは好ましくは１個、２個又は３個の、特に１個又は２個の、同一又は異なった基Ｒ4によって置換される。Ｒ4は、好ましくはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、又はヘテロアリールである。
【００３６】
Ｒ5及びＲ6は、好ましくは互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ9）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は５員若しくは６員アリールであるか、あるいは、Ｒ5及びＲ6を結合する窒素原子と一緒に、５員ないし７員複素環（これはまた、基Ｒ5及びＲ6を結合する窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されたさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、また、これは、上記に示したように、１個以上の、例えば１個、２個、３個又は４個の、同一又は異なった基によって、特に（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル 、５員アリール及び６員アリールからなる群から選択された基によって置換されていてもよい）を形成する。特に好ましくは、Ｒ5及びＲ6は、それらを結合している窒素原子と一緒に、５員ないし７員複素環（これはまた、基Ｒ5及びＲ6を結合する窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された、さらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、また、これは、上記に示したような１個以上の、例えば１個、２個、３個又は４個の、同一又は異なった基によって、特に（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、５員アリール、及び６員アリールからなる群から選択された基によって置換されていてもよい）を形成する。非常に特に好ましくは、それらを結合している窒素原子と一緒に、Ｒ5及びＲ6から形成される、そうした環は、モルホリン、チオモルホリン、１,１−ジオキソ−チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、３,５−ジメチルモルホリン、シス−３,５−ジメチルモルホリン、１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン、ピペリジン−４−カルボキサミド、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、１−メチルピペラジン、１−エチルピペラジンから；１−アリールピペラジンから；エチルピペラジン−１−カルボキシラート、ピペリジン、２−メチルピペリジン、４−ヒドロキシピペリジンから；４−オキソピペリジン又はそれらのケタール（例えば、１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４,５］デカン）から；テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、１−メチルホモピペラジン、チアゾリジン、ピロリン、３−ヒドロキシピロリジン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、又は２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールから誘導される（ここで、環は、環窒素原子によって結合するか、又は、ピペラジン誘導体の場合においては、非置換環窒素原子によって結合している）。特に好ましくは、Ｒ5及びＲ6から、それらを結合している窒素原子と一緒に形成されるそうした環は、モルホリン、チオモルホリン、１,１−ジオキソチオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、３,５−ジメチルモルホリン、シス−３,５−ジメチルモルホリン、１−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン、ピペリジン−４−カルボキサミド、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、又は２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールから誘導される。
【００３７】
Ｒ8は、好ましくは水素、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ジ−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、又は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。
【００３８】
Ｒ9は、好ましくは水素、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、又はアセチルである。
【００３９】
アリールは、好ましくはフェニル又はヘテロアリール、特にフェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールである。アリール基中の好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、シアノ、ニトロ、及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシであり、特に好ましい置換基は、ＣＦ3、塩素、メチル、及びメトキシである。
【００４０】
ヘテロアリールは、好ましくは、ヘテロ芳香族：チオフェン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びテトラゾールから誘導される基を表わす。
【００４１】
ヘテロシクリルは、好ましくは、飽和複素環から誘導された基、特にピロリジン、ピペリジンから；Ｎ−アルキルピペラジンから；モルホリンから；ジアルキルモルホリンから；チオモルホリン又はテトラヒドロフランから誘導された基を表わす。
【００４２】
もし基Ｓ(Ｏ)nが窒素原子に結合しているならば、ここでのｎ値は、好ましくは１又は２、特に好ましくは２である。
【００４３】
本発明に係る好ましい化合物は、ここで含まれた１個以上の基が好ましい意味を持つ、式Ｉの化合物である（ここで、好ましい置換基の定義のすべての組み合わせが、本発明の主題である）。また、すべての好ましい式Ｉの化合物の中で、本発明は、すべてのこれらの立体異性体の形態、及びこれらの混合物（すべての比率を含む）、並びにこれらの生理学的に許容できる塩に関する。本発明に係る好ましい化合物の一群は、例えば、Ａ1が、基Ｒ1を４−位で結合しているフェニルであり；環Ａ2（これは、基ＣＯ−ＮＨ−及びＮＨ−ＳＯ2Ｒ2を結合する炭素原子を含む）が、ベンゼン環又はチオフェン環であり；そしてＲ1が、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−Ｎ(ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル)2、−Ｎ(ＣＯ−アリール)2、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−アリール、−Ｎ(ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル)2及び−Ｎ(ＳＯ2−アリール)2（ここで、すべてのアルキル基は、１個以上の同一又は異なった基Ｒ４によって置換されていてもよい）からなる群から選択された置換基である、式Ｉのこれらの化合物（すべての立体異性体の形態を含む）、及びこれらの混合物（すべての比率を含む）、並びにこれらの生理学的に許容できる塩から成る。
【００４４】
式Ｉの化合物は、文献に記載された製法に従って、又は、それに類似して、調製することができる。特にここでは、式Ｉの化合物が既に記載されている文書（例えば、DE-A-35 23 705及びその同等物）の対応する内容を参照されたい。これらの文書のそれぞれの内容は、本開示の一部分である。式Ｉの化合物の調製を、さらに、以下で説明する。
【００４５】
スキーム１によれば、塩基存在下、溶媒（例えば、水、ピリジン又はエーテル）中で、式IIのアミノカルボン酸を、最初に式Ｒ2−ＳＯ2−Ｃｌの塩化スルホニル、又はスルホン酸無水物と反応させることができる。
【００４６】
【化７】
0004422335.tif 000005
【００４７】
適当な塩基は、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基、又は、例えばピリジン又はトリエチルアミンのような有機塩基である。次に、得られた式IIIのスルホニルアミノカルボン酸を、例えば 、不活性溶媒中、５塩化リン、オキシ塩化リン又は塩化チオニルのような塩素化剤による反応で活性化することができ、式IVの酸塩化物を得て、次にアリールアミンと反応させる。しかしながら、式IIIの化合物中のカルボン酸基の活性化はまた、別の方法で、例えば、当業者に周知である数多くの方法（これは、ペプチド化学においてアミド結合の形成に用いられる）の一つによって、例えば、混合無水物又は活性化エステルへの変換によって、又はジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドを用いることによって、行うことができる。
【００４８】
活性化スルホニルアミノカルボン酸のアリールアミンとの反応は、有利には、例えば、ピリジン、テトラヒドロフラン又はトルエンのような不活性溶媒中で、例えば、第３級アミン又はピリジンのような不活性補助塩基を添加するか、あるいは、添加しないで行うことができる。もし活性化カルボン酸との反応において用いるアリールアミンが基Ａ1中にすでに望ましい置換基Ｒ1を含むならば、即ち、もしアリールアミンが式Ａ1−ＮＨ2（ここで、上記で示したように、基Ａ1は、１個以上の置換基Ｒ1を含んでもよい）を有するならば、それ故、反応は直接最終的な式Ｉの化合物につながる。しかしながら、活性化カルボン酸は、また、最初に式Ｒ1a−Ａ1−ＮＨ2（ここで、Ｒ1aは、水素又は１個以上の基Ｒ1｛これは、Ａ1中に置換基として含まれてもよい｝であるか、あるいは、Ｒ1aは、上記の定義に従って基Ｒ1へ転化させることができる、１個以上の基である）のアリールアミンと反応させることができる。例えば、Ｒ1aは、水素原子（これは、親電子的反応で別の基{例えば、ハロゲン原子又はアルデヒド基}によって置換される）、あるいは、エステル基（これは、アミド基へ転化される）である。最初に得られた式Ｖの反応生成物の式Ｉの化合物への転化は、標準的工程によって行うことができる。
【００４９】
式Ｉの化合物は、また、例えば、最初に式VIの適当に置換したニトロカルボン酸を活性化し（例えば、式VIIの対応する酸塩化物に転化するか、又は別の方法で）、次に、例えば、上記記載の方法に類似して（スキーム２参照）、式Ａ1−ＮＨ2の置換アリールアミンと反応させることにより、得ることができる。
【００５０】
【化８】
0004422335.tif 000006
【００５１】
得られた式VIIIのニトロ中間体生成物中で、ニトロ基をアミノ基に還元する前に、環Ａ2上のニトロ基の活性化作用を利用することができ、そして、適当な基Ｒ3（例えば、ハロゲン原子）は、求核分子（例えば、アミン）との反応で、別の基Ｒ3によって置換されていてもよい。ニトロ基のアミノ基への還元は、例えば、貴金属触媒の存在下、又は好ましくはラネーニッケルの存在下、例えばエタノール、氷酢酸又はエタノール性塩酸のような溶媒中で、接触水素化によって、あるいは、酸の存在下、例えば、スズ、亜鉛、又は鉄のような塩基金属での還元によって、行うことができる。還元はまた、例えば、塩化スズ（II）で、又は亜ジチオン酸ナトリウムでの還元により、有利には、例えば、溶媒としてのメタノール、テトラヒドロフラン、及び水の混合物中で行うことができる。上記で記載した反応に類似して、活性化スルホン酸誘導体を使用することによる（例えば、ピリジンの存在下、塩化スルホニルを用いることによる）、式IXの還元生成物中のアミノ基のスルホニル化によって、最終的に式Ｉの化合物を与える。式Ａ1−ＮＨ2のアリールアミンの代わりに、式Ｒ1a−Ａ1−ＮＨ2のアリールアミンをまた、同様に用いることができる（ここで、Ｒ1aは、上記に示した意味を持ち、かつ、基Ｒ1aは、次に、基Ｒ1に転化される）。
【００５２】
式Ｉの化合物を合成するためのすべての反応は、当業者にそれ自体周知であり、標準条件下で行うことができる。例えば、この終わりまでの詳細は、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Thieme−Verlag, Stuttgart又はOrganic Reactions, John Wiley & Sons, New Yorkに見られる。個々の場合における条件に依存して、式Ｉの化合物の合成中に副反応を回避するために、保護基を導入することにより、ある官能基を一時的にブロックし、後にそれらを再び遊離させること、あるいは、最初に前駆体（これから、次に、望ましい官能基が後の工程で作られる）の形態で官能基を用いることはまた、有利であるか、又は必要であり得る。そうした合成戦略、及び個々の場合に適した保護基又は前駆体は、当業者に公知である。得られた式Ｉの化合物は、場合により慣習的な精製方法によって、例えば、再結晶化又はクロマトグラフィーによって、精製することができる。式Ｉの化合物の調製のための出発化合物は、市販で入手できるか、又は文献の方法に従うか若しくはそれに類似して、調製することができる。
【００５３】
式Ｉの化合物は、溶解性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化によって、ｃＧＭＰ濃度の増加を引き起こし、それ故、疾患（これは、低ｃＧＭＰレベル若しくは減少したｃＧＭＰレベルに関係するか、又はそうしたレベルによって引き起こされるか、あるいは、その治療若しくは予防のために、現ｃＧＭＰレベルの増加若しくは正常化が望ましい）の治療及び予防のための有効な薬剤である。式Ｉの化合物によるｓＧＣの活性化は、例えば、以下に記載された活性アッセイで調べることができる。
【００５４】
低ｃＧＭＰレベルに関係するか、ｃＧＭＰレベルの増加若しくは正常化が望ましいか、そして、そのための治療及び予防のために式Ｉの化合物を使用することが可能である、疾患及び病態は、例えば、心血管系疾患（例えば、内皮機能障害、拡張期機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定及び不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、発作、心不全又は肺高血圧症）、あるいは、例えば、勃起不全、気管支喘息、慢性腎不全、及び糖尿病である。式Ｉの化合物は、また、肝硬変の治療において、及び制限された学習能力又は記憶力の改善において、使用することができる。好ましくは、式Ｉの化合物は、心血管系疾患（例えば、内皮機能障害、拡張期機能障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定及び不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、発作、心不全、又は肺高血圧症）において、勃起不全において、又は制限された学習能力若しくは記憶力の改善のために、使用される。
【００５５】
それ故、式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩は、動物に、好ましくは哺乳類に、及び特にヒトに、それ自身医薬として、互いの混合物において、又は他の活性化合物と一緒に、使用することができる。本発明はまた、それ故、特に、上記症候群の治療及び予防のための医薬の製造のために、式Ｉの化合物及びこれらの生理学的に許容できる塩を使用すること、並びに、乱れたｃＧＭＰバランスを増加させるか、又は正常化させるための医薬を製造するための使用に関する。本発明は、同様に、溶解性グアニル酸シクラーゼの活性化のための、式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容できる塩の使用、上記症候群の治療及び予防のためのそれらの使用、並びに乱れたｃＧＭＰバランスを増加させるか又は正常化させるためのそれらの使用に関する。
【００５６】
本発明に係る医薬は、経口で、例えば、丸剤、錠剤、フィルム−コート錠、コート錠、顆粒、硬及び軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性若しくは油性溶液、シロップ、エマルジョン若しくは懸濁液で、あるいは、直腸から、例えば、坐剤の形態で投与される。しかしながら、投与はまた、非経口で、例えば 、皮下に、筋肉内に又は静脈内に、注射用溶液又は点滴の形態で行うことができる。さらに可能性のある投与形態は、例えば、経皮投与又は局所投与（例えば、軟膏、チンキ、スプレー又は経皮治療システムの形態で）であるか、又は吸入投与（鼻スプレー又はエアロゾル混合物の形態で）であるか、あるいは、例えば、マイクロカプセル、インプラント又はロッドである。好ましい投与形態は、例えば、治療すべき疾患及びその重篤さに依存する。
【００５７】
本発明に係る医薬は、医薬製剤の製造のための公知の標準方法に従って、製造することができる。このために、１種以上の式Ｉの化合物及び／又はこれらの生理学的に許容できる塩を、１種以上の固体若しくは液体医薬賦形剤及び／又は添加剤又は補助剤と一緒に、並びに、所望ならば、治療若しくは予防作用を有する他の薬学的活性化合物と組み合わせて、適当な投与形態又は投薬形態（これは、次に、ヒト若しくは獣医学において医薬として使用することができる）にする。医薬製剤は、治療的に若しくは予防的に活性のある用量の式Ｉの化合物及び／又はこれらの生理学的に許容できる塩（これは、通常、医薬製剤重量の０.５〜９０％を占める）を含む。
【００５８】
例えば、丸剤、錠剤、コート錠、及び硬ゼラチンカプセルを生産するために、ラクトース、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）若しくはデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤のための賦形剤は、例えば、脂肪、ワックス、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなどである。液剤（例えば、注射用液剤）、又はエマルジョン若しくはシロップの調製のための適当な賦形剤は、例えば、水、生理学的食塩溶液、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物オイルなどである。式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容し得る塩を凍結乾燥すること、及び、例えば注射製剤や点滴製剤の製造のために、得られた凍結乾燥物を使用することもまた可能である。マイクロカプセル、インプラント又はロッドのための適当な賦形剤は、例えば、グリコール酸及び乳酸の共重合体である。
【００５９】
活性化合物及び賦形剤に加えて、医薬製剤はさらに、慣習的な添加剤、例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、さらに溶媒若しくは可溶化剤、又は貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、あるいは抗酸化剤を含んでもよい。
【００６０】
投与すべき式Ｉの活性化合物の用量、及び／又は生理学的に許容できる塩の中の１種の用量は、個々の場合に依存し、最適の作用のために慣習的なように個々の状態に適合すべきである。従って、それは、治療すべき疾患の性質及び重篤さに；また、性別、年齢、体重、及び治療すべきヒト又は動物の個々の反応性に；使用する化合物の有効性及び作用の持続性に；治療が急性的か若しくは慢性的又は予防的かに；あるいは、式Ｉの化合物に加えて他の活性化合物が投与されるかどうかに依存する。一般に、１日量約０.０１から１００mg／kg、好ましくは０.１から１０mg／kg、特に０.３から５mg／kg（各場合において、体重１kgあたりのmg）が、望ましい結果を得るために、約７５kgの体重の大人への投与の場合において適当である。１日量は、単回で投与してもよく、又は、特に比較的多くの量が投与されるときには、数回、例えば、２回、３回、４回の個々の量で分割してもよい。適宜、個々の反応に応じ、指示された１日量から増量するか又は減量することが必要であり得る。医薬製剤は、通常、式Ｉの活性化合物０.２〜５００mg、好ましくは１〜２００mg及び／又はその生理学的に許容できる塩を含む。
【００６１】
式Ｉの化合物は、特に酵素のヘム結合ポケットに結合することによって、溶解性グアニル酸シクラーゼを活性化する。この特性のために、ヒト医学及び獣医学における薬学的活性化合物とは別に、これらをまた、科学的手段として又は生化学的研究（ここで、このタイプのグアニル酸シクラーゼへの影響が解明される）のための補助手段として、及び、また、診断的目的のために、例えば、細胞若しくは組織サンプルのインビトロ診断において、用いることができる。式Ｉの化合物及びそれらの塩は、さらに、上記で既に述べたように、さらなる薬学的活性化合物の調製のための中間体として役に立ち得る。
【００６２】
既に公知の化合物に加えて、基の上記の一般的定義を持つ式Ｉはまた、まだ記載されていない化合物も含む。本発明はまた、それ自身まだ公知でない式Ｉの化合物に関する。従って、本発明はまた、式Ｉｉ：
【化９】
0004422335.tif 000007
［式中、Ａ1は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択された基（これはすべて１個以上の同一又は異なった基Ｒ1によって置換されていてもよい）であり；
環Ａ2（これは、基ＣＯ−ＮＨ−及びＮＨ−ＳＯ2Ｒ2を結合する炭素原子を含む）は、ベンゼン環、ナフタレン環、飽和若しくは部分的不飽和の３員ないし７員炭素環、飽和、部分的不飽和若しくは芳香族の単環式５員ないし７員複素環（これは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１個以上の環ヘテロ原子を含む）、又は飽和、部分的不飽和若しくは芳香族の２環式８員ないし１０員複素環（これは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１個以上の環ヘテロ原子を含む）であり；
【００６３】
Ｒ1は、ハロゲン、アリール、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、−Ｏ−アリール、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＮ、ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ヘテロシクリル、ＣＨＯ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ＣＯ−アリール、又は（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（これらは１個以上の同一又は異なった基Ｒ4によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロシクリル、ＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ3は、ハロゲン、 ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−Ｒ7、−Ｏ−アリール、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−Ｒ7、−Ｓ−アリール、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ8Ｒ9、ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ヘテロシクリル、Ｓ(Ｏ)n−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−アリール、Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ5Ｒ6、及び（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル（これらは１個以上の同一又は異なった基Ｒ4によって置換されていてもよい）からなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基であり；
【００６４】
Ｒ4は、フッ素、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−Ｒ7、−Ｏ−アリール、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−Ｒ7、−Ｓ−アリール、−Ｐ(Ｏ)(Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル)2、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、ＣＮ、ＮＲ8Ｒ9 、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ヘテロシクリル、又はオキソであり；
Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（これは１個以上の同一又は異なった置換基Ｒ4によって、及び／又はアリールによって、置換されていてもよい）であるか、あるいはアリール、ヘテロシクリル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロシクリル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ＳＯ2−アリール、又はＳＯ2−ヘテロシクリルであり；
Ｒ6は、Ｒ5から独立して、Ｒ5について示された意味の１つを持つか、又はＲ5及びＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員ないし８員飽和若しくは部分的不飽和環（これはまた、基Ｒ5及びＲ6を結合する窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１個以上のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、また、これは、フッ素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−ヒドロキシアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリール、ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、ＮＲ8Ｒ9、ＣＮ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯＮ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ＣＨＯ、 ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−ＮＨ2、Ｓ(Ｏ)n−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、オキソ、−（ＣＨ2)m−ＮＨ2、−（ＣＨ2)m−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及び−（ＣＨ2)m−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2〔ここで、置換基（ＣＨ2)m−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2中、２個のアルキル基は、単結合で結合し、そして、それを結合している窒素原子と一緒に、５員ないし７員環｛これはまた、窒素原子及び炭素原子に加えて、環員として、酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ5をさらに含んでいてもよい｝を形成してもよい〕からなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい）を形成し；
【００６５】
Ｒ7は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2（ここで、置換基Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2中、２個のアルキル基は、単結合で結合し、そして、それを結合している窒素原子と一緒に、５員ないし７員環｛これは、窒素原子及び炭素原子に加えて、環員として、酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ5をさらに含んでいてもよい｝を形成してもよい）であり；
Ｒ8は、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル〔これは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及び−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2（ここで、置換基Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2中、２個のアルキル基は、単結合で結合し、そして、それらを結合する窒素原子と一緒に、５員ないし７員環｛これは、窒素原子及び炭素原子に加えて、環員として、酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ5をさらに含んでいてもよい｝を形成してもよい）からなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい〕 であり；
Ｒ9は、Ｒ8から独立して、Ｒ8の意味の一つを持つか、又はＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
【００６６】
アリールは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール（これらはすべて、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、フェニル、トリル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ＣＮ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ヘテロシクリル、ＣＨＯ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ(Ｏ)ｎ−フェニル、Ｓ(Ｏ)n−トリル、 Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ2、Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、及びＳ(Ｏ)2−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2からなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい）であり；
【００６７】
ヘテロアリールは、単環式５員若しくは６員芳香族複素環の基、又は２環式８員ないし１０員芳香族複素環の基（これらはそれぞれの場合において、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１個以上の環ヘテロ原子を含む）であり；
ヘテロシクリルは、単環式若しくは多環式５員ないし１１員飽和若しくは部分的不飽和複素環の基（これは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１個以上の環ヘテロ原子を含み、また、これは、フッ素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＣＮ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＣＯＯＨ及びＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルからなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基によって置換されてもよい）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、２、３又は４である］
の化合物（すべてのこれらの立体異性体の形態を含む）、及びこれらの混合物（すべての比率を含む）、並びにこれらの生理学的に許容できる塩（ただし、以下の式Ｉｉの化合物は除く：
【００６８】
ａ）  同時に、Ａ1がフェニルであり；Ａ2が、基ＣＯ−ＮＨ及びＲ2ＳＯ2−ＮＨを結合する炭素原子と一緒に、ベンゼン環を形成し；そして、Ｒ1が、ハロゲン、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、１,３−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ、ピリミジン−４−イルオキシ、及びピリミジン−６−イルオキシ{これらはすべて、非置換であるか、又は置換されていてもよい｝からなる群から選択された基である、式Ｉｉの化合物；
ｂ）  あるいは、Ａ1又はＲ2が、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルである、式Ｉｉの化合物；
ｃ）  あるいは、Ａ1が、２−ヒドロキシフェニル、２−エトキシカルボニルメトキシフェニル、２−カルボキシフェニル、２−カルボキシアルキルフェニル、又は２−カルバモイルフェニルである、式Ｉｉの化合物；
【００６９】
ｄ）  あるいは、同時に、環Ｒ3−Ａ2が、基ＣＯ−ＮＨ及びＲ2ＳＯ2−ＮＨを結合する炭素原子と一緒に、ベンゼン環（これは、５−位でニトロ又は臭素又は塩素で置換されるか、あるいは、５位及び６位で２個の塩素原子で置換される）を形成し；Ｒ2が、４−クロロフェニルであり；そして、Ａ1が、３−トリフルオロメチルフェニルである、式Ｉｉの化合物；
ｅ）  あるいは、環Ｒ3−Ａ2が、基ＣＯ−ＮＨ及びＲ2ＳＯ2−ＮＨを結合する炭素原子と一緒に、インドール環（この環上で、スルホニルアミノ基は、２−位である）、５−アミノピラゾール環（この環上で、スルホニルアミノ基は、３−位である）、４−ヒドロキシキノリン環（この環上で、スルホニルアミノ基は、２−位である）、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン環（この環上で、スルホニルアミノ基は、２−位である）、又はシクロヘキサン環を形成する、式Ｉｉの化合物；
ｆ）  あるいは、同時に、環Ｒ3−Ａ2が、基ＣＯ−ＮＨ及びＲ2ＳＯ2−ＮＨを結合する炭素原子と一緒に、ベンゼン環を形成し；Ｒ2が、４−トリルであり；そして、Ａ1が、４−ピリジルである、式Ｉｉの化合物）に関する。
【００７０】
はじめに与えられた置換基の関係した定義を含む式Ｉの化合物について与えられたすべての説明は、相応じて置換基の上記定義を含む式Ｉｉの化合物に当てはまる。これは、例えば、数多く起こる基及び置換基はすべて、互いに独立していることという事実に当てはまるか、又は、アルキル基、アリール基、複素環基、可能な置換基、塩、異性体、互変異性体などに対するすべての説明に当てはまる。本発明はまた、式Ｉｉの化合物のすべての塩（これは、生理学的許容性の低さのため、医薬においての使用には直接適していないが、例えば、化学合成のための中間体として、又は生理学的に許容できる塩の調製のために適している）を含む。式Ｉの化合物におけるように、式Ｉｉの化合物中の環Ａ2は、また、例えば、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ及びＩｈ中に示された意味を持つ（もしこれらが式Ｉｉ中の置換基の定義において排除されていないならば)。
【００７１】
式Ｉ中の基のすべての好ましい意味は、また、式Ｉｉ中の基に相応じて当てはまる。同様に、好ましい式Ｉｉの化合物は、１個以上の基が好ましい意味を持つ、これらの化合物である（ここで、好ましい置換基の定義のすべての組み合わせが、本発明の主題である）。式Ｉｉの好ましい化合物の一群は、例えば、Ａ1が、４−位で基Ｒ1を結合するフェニルであり；環Ａ2（これは、基ＣＯ−ＮＨ−及びＮＨ−ＳＯ2Ｒ2を結合する炭素原子を含む）が、ベンゼン環又はチオフェン環であり；そして、Ｒ1が、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−Ｎ(ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル)2、−Ｎ(ＣＯ−アリール)2、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−アリール、−Ｎ(ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル)2及び−Ｎ(ＳＯ2−アリール)2（ここで、すべてのアルキル基は、１個以上の同一又は異なった基Ｒ4によって置換されていてもよい）からなる群から選択された置換基である、これらの化合物（すべてのこれらの立体異性体の形態を含む）、及びこれらの混合物（すべての比率を含む）、並びにこれらの生理学的に許容できる塩から成る。
【００７２】
さらに、本発明はまた、特別の式Ｉの化合物それ自体（ここで、環Ａ2｛これは、基ＣＯ−ＮＨ−及びＮＨ−ＳＯ2Ｒを結合する炭素原子を含む｝は、さらなる置換基を結合しない）、即ち、Ｒ3が水素である、式Ｉの化合物に関する。これらの化合物において、Ａ1、Ａ2、及びＲ1は、好ましくは式Ｉｉの好ましい化合物について上記で示された意味を持つ。従って、本発明は、また、式Ｉｋ：
【化１０】
0004422335.tif 000008
［式中、環Ａ2（これは、基ＣＯ−ＮＨ−及びＮＨ−ＳＯ2Ｒ2を結合する炭素原子を含む）は、ベンゼン環又はチオフェン環であり；
【００７３】
Ｒ1は、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−Ｎ(ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル)2、−Ｎ(ＣＯ−アリール)2、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−アリール、−Ｎ(ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル)2 、及び−Ｎ(ＳＯ2−アリール)2（ここで、すべてのアルキル基は１個以上の同一又は異なった基Ｒ4によって置換されていてもよい）からなる群から選択された置換基であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロシクリル、又はＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−Ｒ7、−Ｏ−アリール、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−Ｒ7、−Ｓ−アリール、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ8Ｒ9 、ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ヘテロシクリル、 Ｓ(Ｏ)n−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−アリール、Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ5Ｒ6、及び（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル（これらは１個以上の同一又は異なった基Ｒ4によって置換されていてもよい）からなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基であり；
【００７４】
Ｒ4は、フッ素、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−Ｒ7、−Ｏ−アリール、ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル−Ｒ7、−Ｓ−アリール、−Ｐ(Ｏ)(Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル)2、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、ＣＮ、ＮＲ8Ｒ9、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ヘテロシクリル、又はオキソであり；
Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（これは１個以上の同一又は異なった置換基Ｒ4によって、及び／又はアリールによって、置換されていてもよい）であるか、あるいは、アリール、ヘテロシクリル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロシクリル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ＳＯ2−アリール、又はＳＯ2−ヘテロシクリルであり；
Ｒ6は、Ｒ5から独立して、Ｒ5について示された意味の１つを持つか、あるいは、Ｒ5及びＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員ないし８員飽和若しくは部分的不飽和環〔これはまた、基Ｒ5及びＲ6を結合する窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１個以上のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、また、これは、フッ素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−ヒドロキシアルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリール、ＣＦ3、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、ＮＲ8Ｒ9、ＣＮ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−ＮＨ2、Ｓ(Ｏ)n−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、オキソ、−（ＣＨ2)m−ＮＨ2、−（ＣＨ2)m−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及び−（ＣＨ2)m−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2（ここで、置換基−（ＣＨ2)m−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2 中、２個のアルキル基は、単結合で結合し、そして、それを結合している窒素原子と一緒に、５員ないし７員環｛これは、窒素原子及び炭素原子に加えて、環員として、酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ5をさらに含んでいてもよい｝を形成してもよい）からなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基で置換されてもよい〕を形成し；
【００７５】
Ｒ7は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2（ここで、置換基Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2中、２個のアルキル基は、単結合で結合し、そして、それを結合している窒素原子と一緒に、５員ないし７員環｛これは、窒素原子及び炭素原子に加えて、環員として、酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ5をさらに含んでいてもよい｝を形成してもよい）であり；
Ｒ8は、水素又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル（これは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及び−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2〔ここで、置換基Ｎ(（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2中、２個のアルキル基は、単結合で結合し、そして、それらを結合する窒素原子と一緒に、５員ないし７員環｛これは、窒素原子及び炭素原子に加えて、環員として、酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ5をさらに含んでいてもよい｝を形成してもよい〕からなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ9は、Ｒ8から独立して、Ｒ8の意味の一つを持つか、又はＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
【００７６】
アリールは、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール（これらはすべて、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、フェニル、トリル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ＣＮ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ヘテロシクリル、ＣＨＯ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ(Ｏ)n−フェニル、Ｓ(Ｏ)n−トリル、Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ2、Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、及びＳ(Ｏ)2−Ｎ(（ Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2からなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい）であり；
【００７７】
ヘテロアリールは、単環式５員若しくは６員芳香族複素環の基、又は２環式８員ないし１０員芳香族複素環の基（これらは、それぞれの場合において、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１個以上の環ヘテロ原子を含む）であり；
ヘテロシクリルは、単環式若しくは多環式５員ないし１１員飽和若しくは部分的不飽和複素環の基（これは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１個以上の環ヘテロ原子を含み、また、これは、フッ素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＣＮ、ＣＯ−ＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−Ｎ(（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル)2、ＣＯＯＨ及びＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルからなる群から選択された１個以上の同一又は異なった置換基によって置換されていてもよい）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、２、３又は４である］
の化合物（すべてのこれらの立体異性体の形態を含む）、及びこれらの混合物（すべての比率を含む）、並びにこれらの生理学的に許容できる塩に関する。
【００７８】
はじめに与えられた置換基の関係した定義を有する式Ｉの化合物について与えられたすべての説明はまた、適用できるならば、相応じて置換基の上記定義を有する式Ｉｋの化合物に当てはまる。これは、例えば、数多く起こる基及び置換基は、互いに独立しているという事実に当てはまるか、又は、アルキル基、アリール基、複素環基、可能な置換基、塩、異性体、互変異性体などに対するすべての説明に当てはまる。本発明はまた、式Ｉｋの化合物のすべての塩（これは、生理学的許容性の低さのため、医薬においての使用には直接適していないが、例えば、化学合成のための中間体として、又は生理学的に許容できる塩の製造のために適している）を含む。式Ｉの化合物におけるように、式Ｉｋの化合物中の環Ａ2は、また、例えば、式Ｉａ、Ｉｆ、Ｉｇ及びＩｈ中に示された意味を持つことができる。式Ｉ中の基のすべての好ましい意味は、また、相応じて式Ｉｋ中の基に当てはまる。同様に、式Ｉｋの好ましい化合物は、１個以上の基が好ましい意味を持つ、これらの化合物である（ここで、好ましい置換基の定義のすべての組み合わせが、本発明の主題である）。
【００７９】
さらに、式Ｉの化合物の調製のための、及びこれらの生物学的特性のための、並びにこれらの使用のための、そして、これらを含む医薬製剤のための、上記の詳細は、また、式Ｉｉ及び式Ｉｋの化合物に当然当てはまる。本発明はまた、上記で定義した式Ｉｉ及びＩｋの化合物の、上述した合成方法による製造方法、医薬及び医薬製剤（これらは、慣習的な薬学的に許容できる賦形剤及び／又は添加剤に加えて、活性成分として、有効量の少なくとも１種の式Ｉｉ若しくはＩｋの化合物、又は、有効量の生理学的に許容できるそれらの塩を含む）として使用するための、式Ｉｉ及びＩｋの化合物及びそれらの生理学的に許容できる塩に関する。
【００８０】
次の実施例の化合物（これは、文献に記載の方法に従って、又はそれに類似して調製された）は、本発明を説明するが、それを制限することはない。
【００８１】
【実施例】
１）  ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド
M.p.: １６９℃
２）  ５−ブロモ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ベンズアミド
M.p.: ２２０℃
３）  ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−ナフチル）ベンズアミド
M.p.: １８９℃
４）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル ）ベンズアミド
M.p.: ２１６℃
５）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ベンズアミド
M.p.: ２０５℃
６）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル）ベンズアミド
M.p.: ２０７℃
７）  ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ベンズアミド
M.p.: １４３℃
８）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル）−ベンズアミド
M.p.: ２４４℃
９）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ベンズアミド
M.p.: ２１０℃
1O）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−ベンズアミド
M.p.: ２２８℃
【００８２】
11）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド
M.p.: １９０℃
12）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−ナフチル）ベンズアミド
M.p.: ２１１℃
13）  ５−クロロ−２−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３,５−ジクロロフェニル）−ベンズアミド
M.p.: ２５０℃
14）  エチル ４−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）ベンゾアート
M.p.: １８５℃
15）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−（ビスメチルスルホニル−アミノ）フェニル）ベンズアミド
M.p.: ２３５℃
16）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド
M.p.: １８８℃
17）  ５−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド
M.p.: １８８℃
18）  エチル ２−クロロ−５−（５−クロロ−２−（３,４−ジクロロフェニルスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ）ベンゾアート
M.p.: ２０２℃
19）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ―４−（４−クロロ−ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル）ベンズアミド
20）  ２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）ベンズアミド
M.p.: ９１℃
【００８３】
21） ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）−フェニル）ベンズアミド
M.p.: ２２８.５℃
22）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−（フェニルアミノ）フェニル）ベンズアミド
M.p.: １９２.５℃
23）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−ベンズアミド
M.p.: １９１℃
24）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−アセチルフェニル）−ベンズアミド
M.p.: ２２６℃
25）  ２−フェニルスルホニルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−（２−オキソピロリジン−１ −イル）フェニル）−ベンズアミド
M.p.: ２１８℃
26）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−３−イル）−ベンズアミド
M.p.: ２４８℃
27）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−（２−チエニル）ピラゾール−５−イル）ベンズアミド
M.p.: １１７℃
28）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）ベンズアミド
M.p.: １８２.５℃
29）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロ−メチルフェニル）ベンズアミド
M.p.: １６４.５℃
30）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
M.p.: １８２℃
【００８４】
31）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−ベンズアミド
M.p.: １６３.５℃
32）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３,５−ジメトキシフェニル）−ベンズアミド
M.p.: ７４．５℃
33）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−（モルホリン−４− カルボニル）フェニル）ベンズアミド
34）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−（２,５−ジオキソピロリジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
35）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド
36）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンズアミド
37）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ベンズアミド
38）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）ベンズアミド
39）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロ−フェニル）ベンズアミド
40）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）ベンズアミド
【００８５】
41）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェニル）ベンズアミド
42）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）ベンズアミド
43）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−シアノフェニル）ベンズアミド
44）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−シアノ−２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）ベンズアミド
45）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）ベンズアミド
46）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−シアノフェニル）ベンズアミド
47）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−ベンゾイルアミノ−５−クロロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド
48）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ベンズアミド
49）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ベンズアミド
50）  Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンズアミド
【００８６】
51）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−ジエチルアミノフェニル）ベンズアミド
52）  Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンズアミド
53）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−ヘキシルオキシフェニル）ベンズアミド
54）  ジエチル（４−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）ベンジル）ホスホナート
55）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−ペンチルフェニル）ベンズアミド
56）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）ベンズアミド
57）  ジエチル ２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ）ペンタンジオアート
58）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−ジベンゾフラン−３−イル）ベンズアミド
59）  ブチル ４−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）ベンゾアート
60）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）ベンズアミド
【００８７】
61）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）ベンズアミド
62）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシビフェニル−３−イル）ベンズアミド
63）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）ベンズアミド
64）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニル）ベンズアミド
65）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニル）ベンズアミド
66）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）フェニル）ベンズアミド
67）  ２−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）安息香酸
68）  tert−ブチル（４−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）フェニル）カルバメート
69）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３,４,５−トリフルオロフェニル）ベンズアミド
70）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−７−イル）ベンズアミド
【００８８】
71）  ３−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）安息香酸
72）  ２−ジエチルアミノエチル ４−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）ベンゾアート
73）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル）ベンズアミド
74）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４−メチルフェニル）ベンズアミド
75）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロール−１−イル）フェニル）ベンズアミド
76）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）ベンズアミド
77）  エチル ３−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）ベンゾアート
78）  Ｎ−（ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル）−５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンズアミド
79）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）ベンズアミド
80）  メチル ２−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）−４,５−ジメトキシベンゾアート
【００８９】
81）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ベンズアミド
82）  メチル ３−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）ベンゾアート
83）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド
84）  Ｎ−（ １Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンズアミド
85）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシメチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ベンズアミド
86）  Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル）−５−クロロ−２−（４−クロロフェニル−スルホニルアミノ）ベンズアミド
87）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル）ベンズアミド
88）  Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンズアミド
89）  メチル ４−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）−２−メトキシベンゾアート
90）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）ベンズアミド
【００９０】
91）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）ベンズアミド
92）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−カルバモイル−２−メトキシフェニル）ベンズアミド
93）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−ジエチルアミノメチル−４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド
94）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２,５−ジエトキシ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル）ベンズアミド
95）  Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンズアミド
96）  ３−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）フェニル）アクリル酸
97）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−（シアノフェニルメチル）フェニル）ベンズアミド
98）  ５−クロロ−２,４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
99）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−（２,４−ジクロロフェノキシ）フェニル）ベンズアミド
100）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル）ベンズアミド
【００９１】
101）  Ｎ−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）フェニル）オキサミド
102）  （４−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ）酢酸
103）  （４−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）フェニル）酢酸
104）  ３−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
105）  （４−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）ベンジル）ホスホン酸
106）  ４−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）フェニル）酪酸
107）  ２−（４−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）ベンゾイルアミノ）ペンタン二酸
108）  （３−（５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ）フェニル）酢酸
109）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル））ベンズアミド
110）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（キノリン−５−イル）ベンズアミド
111）  ５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−（キノリン−６−イル）ベンズアミド
【００９２】
薬理学的研究
溶解性グアニル酸シクラーゼの活性化
本発明に係る化合物による、溶解性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化（これは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）のサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）及びピロリン酸への変換を触媒する）を、Amersham製酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）の助けをかりて定量した。このために、試験物質を、最初にｓＧＣでミクロ滴定プレート中でインキュベートし、次に生成したｃＧＭＰの量を測定した。
【００９３】
用いたｓＧＣは、ウシ肺から単離された（Methods in Enzymology, Volume 195, p. 377参照）。試験溶液（１ウェル当たり１００μl）は、５０mMトリエタノールアミン（ＴＥＡ）緩衝液（ｐＨ７.５）、３mM ＭｇＣｌ2、３mM還元グルタチオン（ＧＳＨ）、０.１mM ＧＴＰ、１mM ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、適当に希釈した酵素溶液及び試験物質、又は、コントロール実験では、溶媒を含んでいた。試験物質を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、そして溶液をＤＭＳＯ／水で希釈し、その結果、試験バッチ中の試験物質の最終濃度ｃは、以下に示された値であった。試験バッチ中のＤＭＳＯ濃度は、５％（ｖ／ｖ）であった。反応をｓＧＣの添加により開始した。反応混合物を３７℃で１５〜２０分間インキュベートし、次に氷−冷却及び停止試薬（５０mM ＥＤＴＡ、ｐＨ８.０）を加えることで、反応停止した。５０μlのアリコートを取り、そして、それをAmersham ｃＧＭＰ ＥＩＡキットのアセチル化プロトコールを使用することによる、ｃＧＭＰ含量の測定のために使用した。マイクロ滴定プレート読取り機でサンプルの吸光度を４５０nm（参照波長６２０nm）で測定した。ｃＧＭＰ濃度を、同一試験条件下で得られた検量曲線を用いて測定した。試験物質によるｓＧＣの活性化は、基礎酵素活性[これは、（試験物質の代わりに溶媒を用いた）コントロール実験において見られた］のｎ倍刺激（式：
【数１】
0004422335.tif 000009
の式により計算した）として得た。
次の結果を得た：
【００９４】
【表１】
0004422335.tif 000010