(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0004422331.tif 000006
［式中、Ａは、不飽和もしくは飽和５員環または６員環であって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されたヘテロ原子を含むことができ、オキソ、または（１〜６Ｃ）アルキルで置換されていてもよく；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、またはハロゲンであり；ＸはＯまたはＳであり；およびｎは１または２である］、但し、３−（ナフタ−１−イル−オキシ）−ピロリジン、３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ−１−イル−オキシ）−ピロリジンおよび３−｛（１−メチル）インドール−４−イル−オキシ｝ピロリジンを除くものである化合物、或いは薬剤として許容されるそれらの塩。
【請求項２】
Ａのヘテロ原子が、存在するならば、ＮまたはＳであり；Ｒ１がＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒ２がＨ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、またはハロゲンであり；Ｒ３がＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）の化合物：
【化２】
0004422331.tif 000007
［式中、Ａは、非置換飽和５員環または芳香族もしくは非芳香族６員環であって、アステリスクで示した位置に隣接する窒素原子を含むことができ；Ｒ１はＨ、または（１〜６Ｃ）アルコキシであり；Ｒ２はＨ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり；Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；およびｎは１または２である］である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが非置換飽和５員環または芳香族もしくは非芳香族６員環であり；Ｒ１が（１〜６Ｃ）アルコキシであり；並びにＲ２およびＲ３がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが５員環であり、Ｒ１がメトキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物：
【化３】
0004422331.tif 000008
［式中、Ａは、不飽和もしくは飽和５員環または６員環であって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されたヘテロ原子を含むことができ、オキソ、または（１〜６Ｃ）アルキルで置換されていてもよく；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、またはハロゲンであり；ＸはＯまたはＳであり；およびｎは１または２である］、あるいは薬剤として許容されるそれらの塩を含む医薬組成物であって、
但し、当該化合物は３−｛（１−メチル）インドール−４−イル−オキシ｝ピロリジンを除くものである、前記医薬組成物。
【請求項８】
次式の化合物：
【化４】
0004422331.tif 000009
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびｎは前に定義された通りであり；Ｐは保護基である］を脱保護することを特徴とし、同時に塩を形成してもよい、請求項１〜６に記載のいずれか１つの化合物を調製する方法。
【請求項９】
化合物３−（ナフタ−１−イル−オキシ）−ピロリジン、３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ−１−イル−オキシ）−ピロリジン、または請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、薬剤として適した助剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１０】
化合物３−（ナフタ−１−イル−オキシ）−ピロリジン、３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ−１−イル−オキシ）−ピロリジン、または請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の、セロトニンに関連する疾病を治療または予防する薬剤の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アゼチジンおよびピロリジンの誘導体、それを含む薬剤組成物、それらの調製方法、ならびに中枢神経系に作用する薬剤を調製するためのアゼチジン誘導体およびピロリジン誘導体の使用に関する。
【０００２】
近年、抗うつ薬の作用様式へのセロトニン活性の寄与が十分に実証され、セロトニン系において活性を高める化合物が開発され、抗うつ薬としてうまく導入されてきた。セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）は、シナプスで利用可能なセロトニン量を増すことによって作用する。ＳＲＩは前世代の型に比べて好適な副作用プロフィールを有するものの、副作用があり、依然として作用開始の遅れを欠点として持っている（ＡｎｄｒｅｗｓとＮｅｍｅｒｏｆｆの「Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ９７（６Ａ）、２４Ｓ〜３２Ｓ、１９９４年、Ｌｅｏｎａｒｄの「Ｔｈｅ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５４（Ｓｕｐｐｌ）、３〜１５、１９９３年）。さらに、このＳＲＩの作用機序は、セロトニンに特異的であるが、多数の異なるセロトニン受容体サブタイプで活性をもたらすので、選択的ではない。この広範囲の活性が、ＳＲＩに伴う副作用の多く、たとえば５−ＨＴ３の活性化による悪心、５−ＨＴ２Ｂの活性化による頭痛、に通じる可能性がある。このように、ＳＲＩはいくつかの５−ＨＴ２受容体サブタイプの機能を変えることができるが、これらの薬剤の有効性は５−ＨＴ２Ｃ系への効果ともっとも強く関連している可能性がある（ＢｒｏｅｋｋａｍｐとＢｅｒｅｎｄｓｅｎの「Ｔｈｅ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ５−ＨＴ１Ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｅｆｆｅｃｔｓ」、Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ４４（Ｓｕｐｐｌ）、２０、１９９２年、Ｃｅｓａｎａ等の「Ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｔｈｅ  ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ  ａｎｔｉ−ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｏｒｃｅｄ  ｓｗｉｍｍｉｎｇ  ｔｅｓｔ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４５、４７３〜４７５、１９９３年、ＢｅｒｅｎｄｓｅｎとＢｒｏｅｋｋａｍｐの「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ  ａｎｄ  ５−ＨＴ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ａ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ  ｔａｓｔｅ  ａｖｅｒｓｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２５３、８３〜８９、１９９４年）。これらのデータは、５−ＨＴ２Ｃ受容体を選択的に活性化する化合物が、情動障害および関連する状態の治療に有効であろうことを示している。
【０００３】
本発明は、式Ｉの化合物であって、
【０００４】
【化５】
0004422331.tif 000002
式中、Ａは任意に不飽和５員環または不飽和６員環であって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されたヘテロ原子を含むことができ、オキソ、または（１〜６Ｃ）アルキルで置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立してＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルボ（１〜６Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、ＸはＯまたはＳであり、ｎは１または２であり、３−（ナフタ−１−イル−オキシ）−ピロリジン、および３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ−１−イル−オキシ）−ピロリジンを除く化合物あるいは薬剤として許容されるそれらの塩に関する。この化合物は中枢神経系において５−ＨＴ２Ｃ受容体に選択的な効果を及ぼす。
【０００５】
米国特許第４４５２８０９号（１９８３年４月２２日出願）に３−アリールオキシ−４−ヒドロキシピロリジンが開示されており、そこで３−ナフチル、または３−インデニルオキシ−４−ヒドロキシピロリジンが抗不整脈活性を持つことが見出され、それに対し３−フェノキシ−４−ヒドロキシピロリジンが抗うつ活性を持つことが見出された。数年早く、ＤＴ第２７３８４７７号（優先権主張日１９７７年９月１日）にも３−アリールオキシ−４−ヒドロキシピロリジンが開示されており、そこで抗うつ活性を持つ好ましい化合物は３−フェノキシ誘導体であった。セロトニン受容体に効果を及ぼす、すべての化合物のピロリジン基がＮ置換されている他の３−アリールオキシピロリジンが、ＥＰ第０３３８３３１号（優先権主張日１９８８年４月１９日）に開示されている。
【０００６】
驚くべきことに、長年の研究の後、式Ｉの化合物、５員複素環または４員複素環が環内のどの位置でも置換されていない（二環式アリール）オキシ置換ピロリジンおよび（二環式アリール）オキシ置換アゼチジンが、中枢神経系において５−ＨＴ２Ｃ受容体に選択的効果を及ぼすことがここに見出された。さらに、中間体として知られているがＥＰ第０３３８３３１号で請求されていない化合物、３−（ナフタ−１−イル−オキシ）−ピロリジン、および３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ−１−イル−オキシ）−ピロリジンが、この効果を持つことが見出された。したがって、これらの化合物の使用、およびそれらを含む薬剤組成物にも保護が求められる。このように、本発明はまた、式Ｉによる化合物、すなわち化合物３−（ナフタ−１−イル−オキシ）−ピロリジン、３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ−１−イル−オキシ）−ピロリジンを含む化合物の、薬剤として用いるための（換言すれば治療に用いるための）初めての医療的使用に関する。
【０００７】
選択的５−ＨＴ２Ｃアゴニストの使用により、５−ＨＴ２Ｃ受容体において薬理学的活性が即座にかつ優先的に起こり、ＳＲＩで認められるものに比べてはるかに迅速な選択的薬理学的活性の開始が可能になることが確実となる。さらに化合物の選択性が、他のセロトニン受容体によって仲介される逆作用、たとえば悪心、頭痛、コンプライアンスを妨げ、それによって有効性を損なう可能性のある作用の可能性を低減する。
【０００８】
本発明の化合物は、特に抗うつ薬として中枢神経系に作用し、強迫性障害、全般性不安、パニック発作、広場恐怖症を含む不安障害、肥満などの摂食障害、尿失禁、インポテンス、攻撃性、およびアルコールまたは麻薬嗜癖などの薬物乱用に対して作用する。
【０００９】
本発明による好ましい化合物は式Ｉを有し、式中、Ａのヘテロ原子は、存在するならば、ＮまたはＳであり、Ｒ１はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２はＨ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、カルボ（１〜６Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、Ｒ３はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンである。
【００１０】
より好ましくは式（Ｉａ）の化合物であり、
【００１１】
【化６】
0004422331.tif 000003
式中、Ａは非置換飽和５員環、または任意に芳香族６員環であって、アステリスクで示した位置に隣接する窒素原子を含むことができ、Ｒ１はＨ、または（１〜６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ２はＨ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、ｎは１または２である。さらに好ましくは式（Ｉａ）の化合物であり、式中、Ａは非置換飽和５員環、または任意に芳香族６員環であって、Ｒ１は（１〜６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３はＨである。もっとも好ましくは、式（Ｉａ）のＡが５員環であり、Ｒ１がメトキシであり、特にｎが２である。
【００１２】
用語（１〜６Ｃ）アルキルは、メチル、エチル、ｔ−ブチル、イソペンチルなどの１から６個の炭素原子を有する分枝または直鎖アルキル基を意味する。もっとも好ましいアルキル基はメチルである。
【００１３】
用語（１〜６Ｃ）アルコキシは、１から６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前に定義した意味を持つ。もっとも好ましいアルコキシ基はメトキシである。
【００１４】
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、または臭素を意味する。
【００１５】
式Ｉによる化合物は、そのような化合物に関して通常行われている方法で調製することができる。その目的のために、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびｎが前に定義されたとおりであり、Ｐが任意のＮ−保護基であって、アルカリ条件下で安定である一般式ＩＩの化合物は（適したＮ−保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎとＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、ＮＹ、１９９１年に見出すことができる）、接触水素化または中間体カルバメートの形成、それに続くアルコールとの反応などの適切な条件を用いて脱保護される。任意に同時に塩が形成されてもよい。
【００１６】
【化７】
0004422331.tif 000004
【００１７】
一般式ＩＩの化合物は、保護基が本明細書で前に定義したとおりである適したＮ−保護３−ヒドロキシ−アゼチジンまたは−ピロリジンと、適した脱離基を持つ適切に置換された芳香族またはヘテロ芳香族化合物とのアリールエーテル形成によって調製することができる。別法として、ハロゲン、トリフレート、トシレート、またはメシレートなど、３位に適した脱離基を持つＮ−保護−アゼチジンまたは−ピロリジンを、ヒドロキシまたはメルカプト基を持つ適切に置換された芳香族またはヘテロ芳香族化合物と反応させることができる。
【００１８】
本発明の化合物は、遊離塩基の形であることができ、薬剤として許容される塩の形で反応混合物から分離することができる。薬剤として許容される塩は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸などの有機酸または無機酸で式Ｉの遊離塩基を処理することによって得ることもできる。
【００１９】
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル炭素原子を持つことができ、したがって純粋なエナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物として、またはジアステレオマーを含む混合物として得ることができる。純粋なエナンチオマーを得る方法は、当技術分野でよく知られており、たとえば光学的に活性な酸およびラセミ混合物から得られる塩の結晶化、またはキラルカラムを用いるクロマトグラフィである。
【００２０】
本発明の化合物は、経腸的または非経口的に、ヒトに対しては、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの１日量で投与することができる。たとえば標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ等のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０年、特にＰａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載のとおり薬剤として適した助剤と混合し、この化合物を丸薬、錠剤などの固体投与単位に圧縮、またはカプセルもしくは座薬に加工することができる。薬剤として適した液体により、この化合物は、たとえば注射製剤として用いる液剤、懸濁剤、乳剤の形で、またはたとえば鼻噴霧剤として用いる噴霧剤として適用することもできる。たとえば錠剤のような投与単位を製造するために、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤など、通常の添加剤を使用することが企図される。一般に、活性化合物の機能を妨げることのない、薬剤として許容される任意の添加剤を用いることができる。
【００２１】
この組成物を共に投与できる適した担体には、適量で用いられる、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはそれらの混合物が含まれる。
【００２２】
本発明を以下の実施例によりさらに例示する。
【００２３】
（実施例）
（実験）
一般法
第１の一般的工程段階は、適したＮ−保護−３−ヒドロキシ−アゼチジン、および−ピロリジンの調製と、それに続くアリールエーテルの形成からなる。
【００２４】
アルカリカップリング条件下で安定な、どのような保護基でもよい。これはピロリジン系にも当てはまり、この場合ベンジル基がもっとも利用しやすく、もっとも都合のよい保護基であることが見出されている。アゼチジンに関しては、トリフェニルメチル、４，４’−二置換ジフェニルメチル、α−メチルベンジル、および選択の問題としてジフェニルメチルなどのかさ高な（ｂｕｌｋｙ）基を、合成中のアゼチジン環形成を容易にするために用いることができる。これらの化合物は、対応する第一級アミンを、メタノール、またはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、室温から還流に及ぶ高温で、通例は数日かけてエピクロロヒドリンと反応させることによって調製することができる。
【００２５】
したがって、Ｎ−保護−３−ヒドロキシ−アゼチジン、および−ピロリジンは、エーテル形成を得るために、芳香族部分に適した脱離基を持つ多様な化合物との縮合反応に用いることができる。脱離基がたとえばハロゲンであるとき、その反応は室温から還流温度に及ぶ高温で、活性銅のような触媒の存在下、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、およびたとえば炭酸カリウムのような適した塩基中で行うことができる。
【００２６】
好ましい第２の一般的工程段階において、Ｎ−保護−３−ヒドロキシ−アゼチジン、および−ピロリジンのヒドロキシ基は、当分野の技術者によく知られている方法で、たとえばハロゲン、トリフレート、トシレート、および、特にメシレートなどの反応性脱離基に変換され、その後、芳香族ヒドロキシ（またはメルカプト）基を持つ多様な化合物との縮合反応が続き、多様なアリールエーテル、ならびにアリールチオエーテルが得られる。
【００２７】
メシレートは、−３０℃から還流温度までの温度、通例は低温で、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下、トルエンなどの無極性溶媒中で、塩化メタンスルホニルを３−ヒドロキシ化合物に付加することによって都合よく調製される。
【００２８】
文献から知られる通常のあらゆるアリール−アルキルエーテル形成反応を適用することができるが、大部分の化合物は３つの主要な工程に従って調製された。
（ｉ）第１の適用可能な一般的調製法は、メシレートと適切な求核分子、好ましくは芳香族ヒドロキシまたはメルカプト基を含む二環式化合物との不均質二相反応からなる。この二相系は、水酸化ナトリウムなど無機塩基の水溶液と、有機層、好ましくは４−メチル−２−ペンタノンからなる。この反応は、２５℃から還流温度までの温度、好ましくは高温で行われる。
（ｉｉ）第２の調製法は、ｔ−ブタノール、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物などの極性有機溶媒、およびｔ−ブトキシドカリウムのような適した塩基中で一般的には２５℃から１００℃までに及ぶ高温で行われる、両方の基質、メシレートおよび求核分子の縮合反応からなる。
（ｉｉｉ）第３の調製法は、水素化ナトリウムのような塩基によるアニオン形成、およびそれに続くジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で、通例２５℃から還流までに及ぶ高温で行われるメシレートとの反応からなる。
【００２９】
第３の一般的工程段階は、（環式）第二級アミンを生じるあらゆるタイプの脱保護の方法に関する。当分野の技術者によく知られている、選択された保護基に関するすべての通常の方法が考慮されなければならない。本発明で通例用いられるアラルキル基に関しては、２種の脱保護方法が好ましい。第１の方法は、大気圧から６０ｐｓｉに及ぶ圧力で、活性炭上パラジウム、または炭素上水酸化パラジウムなどの通例用いられる触媒の存在下、エタノールまたはメタノールなどの極性溶媒中、２５〜６０℃の温度で行われる接触水素化による保護基の除去からなる。第２の方法は、後に除去される中間体カルバメート官能基によって元の保護基を置換することからなる。適した試薬は、たとえば−１５℃から還流温度までの温度で、１，２−ジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒に溶かしたクロロギ酸１−クロロエチルまたはクロロギ酸ビニルであり、続いて−１５℃から還流温度までの温度で行われるメタノールまたはエタノールなどのアルコールと反応させる。
【００３０】
第４の一般的工程段階は、１つまたは複数のキラル中心が存在することによって生じる、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む立体異性体の調製または分離に関する。
【００３１】
エナンチオの選択的調製は、たとえば（Ｒ）−または（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノールなどのエナンチオの純粋な（Ｒ）および（Ｓ）基体から出発して行うことができる。
【００３２】
個々のエナンチオマーは、立体異性体の混合物から、そのような異性体を構成エナンチオマーに分離するための当技術分野でよく知られる任意の方法を用いて得ることもできる。たとえば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、ｃｈａｐｔｅｒ７、１９９４年に記載の方法が用いられる。特に、光学的に活性な酸を用いる塩の形成と、それに続く分別結晶、またはキラル物質、たとえばキラル液体を充填したカラム、またはガスクロマトグラフィを用いる示差吸着などの方法による。
【００３３】
第５の一般的工程段階は、合成中に製造された第２級アミンおよび第３級アミンを任意の塩または溶媒和物、好ましくは塩酸塩など薬剤として許容された塩および溶媒和物へ転換することを含み、すなわちエタノールのような溶媒中での遊離塩基への選択された酸の付加、および固体としての単離によって調製される。
（出発原料の調製（アゼチジン基体））
１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジノールとそのメタンスルホネートとの両方を大規模に生産するのに適した円滑な方法（Ｅ．Ｈ．Ｇｏｌｄ他の米国特許第４１８３９２３号、１９８０年１月、の変法）
１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジノール
窒素下、無水ジメチルホルムアミド１Ｌ中のエピクロロヒドリン（３４．７ｍｌ）溶液に、ジフェニルメチルアミン（３４．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で６４時間加熱した。その後、５℃に冷却し、濃塩酸２０ｍｌと水２０ｍｌとの混合物を１滴ずつ加えた。真空中で蒸発した後、残留物をジエチルエーテルで攪拌し、濾過した。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、次にジエチルエーテルと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をトルエンと石油エーテルの混合物から結晶化し、１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジノール、融点１０７℃、３６．３ｇを得た。
【００３４】
１−（ジフェニルメチル）−３−メタンスルホニルオキシ−アゼチジン
窒素下、無水トルエン２２０ｍｌ中の１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジノール（２９．３ｇ）およびトリエチルアミン（１４ｍｌ）の懸濁液に、温度１５℃で、塩化メタンスルホニル（７．８ｍｌ）をゆっくりと滴下した。温度を徐々に室温に上昇させ、反応混合物を１７時間攪拌した。次に、無水ジエチルエーテル２２０ｍｌを添加し、沈降トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、ジエチルエーテル／ジクロロメタン混合物（４：１）で洗浄した。有機層を１．１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌで、次にブラインで洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空中で蒸発して、１−（ジフェニルメチル）−３−メタンスルホニルオキシ−アゼチジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋、２９．４ｇを得た。
（他の出発原料の調製）
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（ステップａ、ｂ、ｃ）
ａ）３−クロロ−プロパン酸２−クロロフェニルエステル
塩化３−クロロプロピオニル（１４ｍｌ）を２−クロロフェノール（１８．１８ｇ）に添加し、混合物を６０℃で１時間、７５℃で１時間攪拌、加熱し、室温で週末の間放置した。化合物を真空中で蒸留により精製し、３−クロロ−プロパン酸２−クロロフェニルエステル１９．７ｇ（沸点９１〜９４℃０．０８ｍｍＨｇ）を得た。
ｂ）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−オン
３−クロロ−プロパン酸２−クロロフェニルエステル（１９．６ｇ）に１当量の塩化アルミニウム（１１．９３ｇ）を添加し、混合物を窒素下、１００℃で２．５時間攪拌し、冷却して、塩化アルミニウムの追加分（１４ｇ）を添加、１７０℃で２時間加熱した。
【００３５】
反応混合物を７０〜８０℃に冷却し、慎重に水を加えた。次に、酢酸エチルを攪拌しながら添加し、層を分離した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。分離した固形物を濾過により除去し、残存している濾液を蒸発乾固した。残留物を、トルエンを溶離剤として用いてシリカでクロマトグラフを行い、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−オン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋、３．２ｇを得た。
ｃ）５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
水１６．８ｍｌおよび濃塩酸６７．２ｍｌ中の６−クロロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−オン３．２ｇを、（亜鉛ウール２６．８８ｇから）新たに調製した亜鉛アマルガムと共に油浴中１２０℃で１６時間攪拌、加熱した。反応混合物を冷却、デカントし、酢酸エチルおよびジクロロメタンで処理した。有機層を真空中で蒸発した。残留物を酸／塩基分離により精製し、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋、２．０８ｇを得た。
【００３６】
類似の方法で、３−クロロ−プロパン酸２−メチルフェニルエステルから、２，３−ジヒドロ−５−メチル−１Ｈ−インデン−４−オール、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：１４９［Ｍ＋Ｈ］＋を調製した。
【００３７】
２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−オール（ステップａ、ｂ、ｃ、ｄ）
ａ）３−（２，３−ジメトキシフェニル）−プロパン酸
メタノール４００ｍｌ中（Ｚ）−３−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−プロパン酸（１４．６７ｇ）の攪拌した懸濁液に１５分間、窒素を通した。次に、１０％活性炭上パラジウム１．４ｇを加え、反応混合物に１６時間、水素流を通した。濾過によりパラジウム触媒を除去した後、濾液を蒸発し、３−（２，３−ジメトキシフェニル）−プロパン酸、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋、１４．２ｇを得た。
ｂ）２，３−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インデン−１−オン
窒素下、メタンスルホン酸５０ｍｌ中の３−（２，３−ジメトキシフェニル）−プロパン酸（２ｇ）溶液を６０℃に温め、それを２時間保持した。反応混合物を室温に冷却し、氷／水に注入した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、真空中で蒸発して、２，３−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インデン−１−オン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２ｇを得た。
ｃ）２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−オン
窒素雰囲気下、２，３−ジヒドロ−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インデン−１−オン（３１．７ｇ）を無水１，２−ジクロロエタン６００ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。塩化アルミニウム（４４ｇ）を少しずつ添加し、反応混合物を１７時間６０℃に加熱し、室温に冷却して、氷／水に注入した。ジクロロメタンで抽出した後、有機層を乾燥し、蒸発した。残留物を酢酸エチルから結晶化し、２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−オン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋、２０．５ｇを得た。
ｄ）２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−オール
２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−オン２０．５ｇを、濃塩酸３１０ｍｌと水５３ｍｌとの混合物に懸濁した。（亜鉛ウール８７ｇから）新たに調製した亜鉛アマルガムを加え、混合物を室温で３時間攪拌した。デカントした後、残っている亜鉛アマルガムをジエチルエーテルで３回洗浄し、酸性水溶液をジエチルエーテルで抽出した。混合されたエーテル溶液を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、真空中で蒸発して、２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−オール、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：１６５［Ｍ＋Ｈ］＋、１５．０ｇを得た。
【００３８】
６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インデン−４−オール（ステップａ、ｂ、ｃ）
ａ）４−クロロ−ブタン酸３−フルオロフェニルエステル
塩化４−クロロブチリル（３５．３ｇ）を３−フルオロフェノール（２５ｇ）に添加した。この混合物を室温で４８時間攪拌した。反応が完了した後、生成物を真空蒸留により精製した。収量、白色油として、４−クロロ−ブタン酸３−フルオロフェニルエステル３５．３ｇ（沸点１０６℃３ｍｍＨｇ）。
ｂ）５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インデン−１−オン
得られた４−クロロ−ブタン酸３−フルオロフェニルエステル（３５．３３ｇ）を８０℃に加熱し、塩化アルミニウム（２４．０ｇ）を加えた。反応混合物は発泡を開始した。発泡が減じた後、混合物を１００℃で２時間攪拌した。冷却水および酢酸エチルを添加した後、混合物を蒸気浴上で加熱した。油がすべて溶解した後、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残留物を２−プロパノールから結晶化し、５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インデン−１−オン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：１８１［Ｍ＋Ｈ］＋、２１．２ｇを得た。
ｃ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−インデン−４−オール
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インデン−１−オン５ｇを、固形物がすべて融解するまで８０℃に加熱した。この融解生成物に塩化アルミニウム（９．３ｇ）を添加した後、反応混合物を１７時間１７０℃に加熱した。冷却水および酢酸エチルを加えた後、すべてが溶解するまで混合物を蒸気浴上で加熱した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を除去した後、ヘプタン／酢酸エチル（９：１）を加えてクロマトグラフィにより化合物を精製し、半固体として、６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−インデン−４−オール、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：１６７［Ｍ＋Ｈ］＋、２．２ｇを得た。
（調製）
実施例１
３−［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン
ａ）５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール２ｇを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液７５ｍｌ中で１時間攪拌した。この透明溶液に４−メチル−２−ペンタノン７５ｍｌおよび１−（ジフェニルメチル）−３−メタンスルホニルオキシ−アゼチジン３．７６ｇを添加し、混合物を油浴中１２０℃で３．５時間加熱した。次に、さらにメシレート２ｇを添加し、６４時間加熱を続けた。上層を分離し、水で洗浄した。真空中での蒸発、およびトルエン／酢酸エチル（９５：５）でのクロマトグラフィにより、自然に凝固した透明油として、３−［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋、４．２２ｇを得た。
【００３９】
同様の方法で以下を調製した。
ｂ）２，４−ジクロロ−１−ナフトールから、３−［（２，４−ジクロロ−１−ナフタレニル）オキシ］−１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）４−メチル−１−ナフトールから、１−（ジフェニルメチル）−３−［（４−メチル−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｄ）２−メトキシ−１−ナフトールから、１−（ジフェニルメチル）−３−［（２−メトキシ−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｅ）５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトールから、１−（ジフェニルメチル）−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｆ）２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−オールから、１−（ジフェニルメチル）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−アゼチジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｇ）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールから、３−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｈ）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−インデン−４−オールから、１−（ジフェニルメチル）−３−［（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−アゼチジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
ｉ）２，３−ジヒドロ−５−メチル−１Ｈ−インデン−４−オールから、３−［（２，３−ジヒドロ−５−メチル−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｊ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールから、１−（ジフェニルメチル）−３−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−アゼチジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｋ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−４−オールから、３−［（ベンゾ（ｂ）チエン−４−イル）−１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｌ）５−ヒドロキシイソキノリンから、５−（３−アゼチジニルオキシ）−１−（ジフェニルメチル）−イソキノリン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ）８−ヒドロキシキノリンから、８−（３−アゼチジニルオキシ）−１−（ジフェニルメチル）−キノリン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
１−（ジフェニルメチル）−３−（１−ナフタレニルオキシ）−アゼチジン塩酸塩
ａ）窒素下、１−ナフトール１．４４ｇを、ｔ−ブタノール７１ｍｌ中ｔ−ブトキシドカリウム３．３７ｇ溶液に添加した。３０分間攪拌した後、１−（ジフェニルメチル）−３−メタンスルホニルオキシ−アゼチジンマレエート４．３３ｇを添加した。溶解性を上げるために、ジメチルスルホキシド７１ｍｌを加えた。混合物を油浴中８０℃で４０時間加熱した。ｔ−ブタノールを真空中で蒸留除去し、残留物を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をトルエンでクロマトグラフし、所望の生成物２．７ｇを得た。これをメタノール中塩酸溶液で処理し、真空中で蒸発し、無水エタノールから結晶化し、１−（ジフェニルメチル）−３−（１−ナフタレニルオキシ）−アゼチジン塩酸塩、融点１８２℃、２．０９ｇを得た。
【００４０】
同様の方法で以下を調製した。
ｂ）２−メチル−１−ナフトールから、１−（ジフェニルメチル）−３−［（２−メチル−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）４−メトキシ−１−ナフトールから、１−（ジフェニルメチル）−３−［（４−メトキシ−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｄ）１−ナフタレンチオールから、１−（ジフェニルメチル）−３−（１−ナフタレニルチオ）−アゼチジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｅ）２−ナフトールから、１−（ジフェニルメチル）−３−（２−ナフタレニルオキシ）−アゼチジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
１−（ジフェニルメチル）−３−［（２−メトキシ−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩
ａ）１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジノール６．８９ｇ、無水ジメチルホルムアミド２５ｍｌ、炭酸カリウム１０．３７ｇ、１−ブロモ−２−メトキシナフタレン５．９３ｇ、および活性銅２００ｍｇの攪拌した混合物を、油浴中１７０℃で４０時間加熱した。反応混合物を水とトルエンに分配した。有機抽出物からの粗生成混合物をトルエンおよびトルエン／酢酸エチル（９５：５）でクロマトグラフした。所望の生成物をジエチルエーテルに溶解し、メタノール中塩酸溶液を添加して沈殿させた。収量、１−（ジフェニルメチル）−３−［（２−メトキシ−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋、１．９６ｇ。
【００４１】
同様の方法で以下を調製した。
ｂ）１−ブロモ−２−（メトキシメチル）−ナフタレンから、１−（ジフェニルメチル）−３−［（２−（メトキシメチル）−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
３−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩
ａ）エタノール２５０ｍｌ中の３−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン塩酸塩３ｇの懸濁液に、炭素粉末上水酸化パラジウム６００ｍｇを添加し、混合物をＰａｒｒ装置で１６時間、６０ｐｓｉで水素化した。触媒を除去し、溶媒を真空中で蒸発した後、残留物をジエチルエーテルで数回洗浄し、デカントして、形成されたジフェニルメタンを除去した。残留している固形物をエタノール／ジエチルエーテルから結晶化し、３−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、融点６５℃、１．２７ｇを得た。
【００４２】
同様の方法で以下を調製した。
ｂ）１−（ジフェニルメチル）−３−［（２−メチル−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジンから、３−［（２−メチル−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、融点１７１℃
ｃ）１−（ジフェニルメチル）−３−［（１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジンから、３−（１−ナフタレニルオキシ）−アゼチジン塩酸塩、融点２９２℃
ｄ）１−（ジフェニルメチル）−３−［（４−メトキシ−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジンから、３−［（４−メトキシ−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、融点１９８℃
ｅ）１−（ジフェニルメチル）−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジンから、３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、融点１８７℃
ｆ）１−（ジフェニルメチル）−３−［（２−メトキシ−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジンから、３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メトキシ−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、融点１６４℃
ｇ）１−（ジフェニルメチル）−３−（２−ナフタレニルオキシ）−アゼチジンから、３−（２−ナフタレニルオキシ）−アゼチジン塩酸塩、融点１６８℃
ｈ）８−（３−アゼチジニルオキシ）−１−（ジフェニルメチル）−キノリンから、８−（３−アゼチジニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩、融点＞２５０℃
実施例５
３−［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩
ａ）３−［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−１−（（ジフェニルメチル））−アゼチジン４．２２ｇを、１，２−ジクロロエタン７１ｍｌに溶解した。クロロギ酸１−クロロエチル１．５８ｇを添加した。混合物を油浴中１２０℃で２．５時間還流した。真空中で蒸発した後、残留物を無水メタノール７１ｍｌ中で２時間還流した。真空中での蒸発により得られた半固体をジエチルエーテルで攪拌し、濾過した。その固体をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶化し、３−［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、融点１８８℃、１．５７ｇを得た。
【００４３】
同様の方法で以下を調製した。
ｂ）３−［（２，４−ジクロロ−１−ナフタレニル）オキシ］−１−（ジフェニルメチル）−アゼチジンから、３−［（２，４−ジクロロ−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、融点１８７℃
ｃ）１−（ジフェニルメチル）−３−［（４−メチル−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジンから、３−［（４−メチル−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、融点１８０℃
ｄ）１−（ジフェニルメチル）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−アゼチジンから、３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、融点１６６℃
ｅ）３−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−１−（ジフェニルメチル）−アゼチジンから、３−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、融点２０３℃
ｆ）１−（ジフェニルメチル）−３−［（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−アゼチジンから、３−［（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、融点１７０℃
ｇ）１−（ジフェニルメチル）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メチル−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−アゼチジンから、３−［（２，３−ジヒドロ−５−メチル−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、融点１８４℃
ｈ）３−［（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イル）オキシ］−１−（ジフェニルメチル）−アゼチジンから、３−［（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、融点２０３℃
ｉ）５−（３−アゼチジニルオキシ）−１−（ジフェニルメチル）−イソキノリンから、５−（３−アゼチジニルオキシ）−イソキノリン二塩酸塩、融点１９８℃
実施例６
３−［（２−メトキシ−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩
ａ）１，２−ジクロロエタン２０ｍｌ中、遊離塩基として１−（ジフェニルメチル）−３−［（２−メトキシ−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン２．０７ｇの溶液に−１５℃で、１，２−ジクロロエタン２０ｍｌ中塩化ビニルオキシカルボニル０．５８ｍｌの溶液を１５分かけて１滴ずつ添加し、その反応をこの温度でさらに３０分間保った。室温で１６時間後、滴下漏斗からエタノールを加えた。反応混合物を真空中で蒸発し、残留物をトルエン／酢酸エチル（９５：５）を用いてクロマトグラフィにより精製し、固形物１．５５ｇを得て、それを２Ｍ塩酸／メタノール溶液２５ｍｌに溶解した。室温で１６時間放置した後、溶液を真空中で蒸発し、生成物をエタノール／ジエチルエーテルから結晶化した。３−［（２−メトキシ−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、融点１８７℃、１．０２ｇを単離した。
【００４４】
同様の方法で以下を調製した。
ｂ）１−（ジフェニルメチル）−３−（１−ナフタレニルチオ）−アゼチジンから、３−（１−ナフタレニルチオ）−アゼチジン塩酸塩、融点１５９℃
ｃ）１−（ジフェニルメチル）−３−［（２−（メトキシメチル）−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジンから、３−［（２−（メトキシメチル）−１−ナフタレニル）オキシ］−アゼチジン塩酸塩、融点１２７℃
実施例７
（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−１−（フェニルメチル）−ピロリジン
ａ）（Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジノール１０ｇを無水トルエン１６０ｍｌに溶解した。溶液を窒素流下で攪拌、氷／エタノール浴中で冷却し、トリエチルアミン８．７ｍｌを添加した。温度−５℃で、無水トルエン１１０ｍｌ中塩化メタンスルホニル溶液４．９ｍｌを１．５時間かけて１滴ずつ加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。固形物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄し、乾燥、真空中で蒸発し、ほぼ無色の油として、（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−１−（フェニルメチル）−ピロリジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋、１３．９ｇを得た。
【００４５】
同様の方法で以下を調製した。
ｂ）（Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジノールから、（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−１−（フェニルメチル）−ピロリジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）（ｒａｃ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジノールから、（ｒａｃ）−３−メタンスルホニルオキシ−１−（フェニルメチル）−ピロリジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
（Ｓ）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−１−（フェニルメチル）−ピロリジン
ａ）無水ジメチルホルムアミド５４０ｍｌに２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−オール５ｇを溶解した。溶液を攪拌、窒素流下に置き、油中の水素化ナトリウム６０％分散液１．５ｇを添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。温度を１００℃に上げ、無水ジメチルホルムアミド７８ｍｌ中（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−１−（フェニルメチル）−ピロリジン７．７８ｇ溶液を、１時間かけて１滴ずつ加えた。さらに無水ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中メシレート３．０ｇを、３０分間かけて１滴ずつ加え、反応を１００℃でさらに１．５時間続けた。真空中での蒸発により半固体が得られ、それを水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、真空中で蒸発した。誘導生成物を、トルエン／エタノールを溶離剤として用いるシリカのクロマトグラフィにより単離し、油として、（Ｓ）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−１−（フェニルメチル）−ピロリジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋、９．４５ｇを得た。
【００４６】
同様の方法で以下を調製した。
ｂ）２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−オールおよび（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−１−（フェニルメチル）−ピロリジンから、（Ｒ）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−１−（フェニルメチル）−ピロリジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−オールおよび（ｒａｃ）−３−メタンスルホニルオキシ−１−（フェニルメチル）−ピロリジンから、（ｒａｃ）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−１−（フェニルメチル）−ピロリジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｄ）１−ナフトールから、３−（１−ナフタレニルオキシ）−１−（フェニルメチル）−ピロリジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｅ）５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトールから、３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ］−１−（フェニルメチル）−ピロリジン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
（Ｓ）−（＋）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−ピロリジン塩酸塩
ａ）（Ｓ）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−１−（フェニルメチル）−ピロリジン９．４ｇを無水メタノール３００ｍｌに溶解し、炭素上水酸化パラジウム２．０ｇを添加した。混合物をＰａｒｒ装置で１６時間、５０ｐｓｉで水素化した。触媒をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を元の量に濃縮し、新たな炭素上水酸化パラジウム１ｇを添加した。水素化を３時間続けた。触媒を再び除去し、濾液を過剰の１Ｍ塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理した。蒸発およびメタノール／酢酸エチル／ジエチルエーテルからの結晶化により有色結晶が得られ、それをアセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、（Ｓ）−（＋）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−ピロリジン塩酸塩、融点１７６℃、３．９５ｇを得た。
【００４７】
同様の方法で以下を調製した。
ｂ）３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ］−１−（フェニルメチル）−ピロリジンから、３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）オキシ］−ピロリジン塩酸塩、融点２０７℃
実施例１０
（Ｒ）−（−）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−ピロリジン塩酸塩
ａ）（Ｒ）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−１−（フェニルメチル）−ピロリジン８００ｍｇを無水メタノール１５０ｍｌに溶解し、酢酸エチルに溶解した塩酸１．５当量を加えた。およそ８０ｍｇの１０％炭素上パラジウムを添加し、攪拌した混合物に水素流を通した。２４時間後、新しい触媒を加え、水素化を１７時間続けた。触媒を濾過により除去し、濾液を真空中で蒸発し、エタノール／酢酸エチル／ジエチルエーテルから生成物を結晶化し、（Ｒ）−（−）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−ピロリジン塩酸塩、融点１７４℃、３６０ｍｇを得た。
【００４８】
同様の方法で以下を調製した。
ｂ）（ｒａｃ）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４イル）オキシ］−１−（フェニルメチル）ピロリジンから、（ｒａｃ）−３−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］ピロリジン塩酸塩、融点１５４℃
ｃ）（ｒａｃ）−３−［（１−ナフタレニル）オキシ］−１−（フェニルメチル）−ピロリジンから、（ｒａｃ）−３−［（１−ナフタレニル）オキシ］ピロリジン塩酸塩、融点２２２℃
実施例１１
（＋）−３−［（１−ナフタレニル）オキシ］−ピロリジン塩酸塩
（−）−３−［（１−ナフタレニル）オキシ］−ピロリジン塩酸塩
３−［（１−ナフタレニル）オキシ］ピロリジン（８０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣにより、それぞれのエナンチオマーに分離した。分離は室温で、ＣｈｉｒａｃｅｌＯＤカラム２４０×４．６ｍｍ、ヘキサン／エタノール（８０：２０）および０．１５％ジエチルアミンを用い、流量１ｍｌ／分で行った。
（＋）−３−［（１−ナフタレニル）オキシ］−ピロリジンをｔＲ７．４分で採取した。
（−）−３−［（１−ナフタレニル）オキシ］−ピロリジンをｔＲ９．８分で採取した。
【００４９】
溶液をすぐに真空中で蒸発し、それらの塩酸塩に変え、それぞれ１０ｍｇを得た。両方のエナンチオマーのエナンチオ純度は＞９９．５％であると概算された。
（試験）
中枢神経系での本発明化合物の活性は、以下の薬理学的試験を用いて示された。これらの試験は、本発明のセロトニン活性および抗うつ薬様効果を実証する。
【００５０】
結合試験
この試験は、Ｓｔａｍ等の「Ｇｅｎｏｍｉｃ  ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、ｃｏｄｉｎｇ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ５−ＨＴ２  ａｎｄ  ５−ＨＴ１Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅｓ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ２２７、１５３〜１６２、１９９３年、およびＳｔａｍ等の「Ｇｅｎｏｍｉｃ  ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ２Ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ２６９、３３９〜３４８、１９９４年に記載のプロトコルに従って、３Ｔ３細胞に発現したクローン化ヒト受容体を用いて行う。５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する親和性は、適切な受容体の［３Ｈ］−ケタンセリンおよび［３Ｈ］−メスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）を置換する化合物の能力によって求められる。
【００５１】
陰茎勃起試験
この試験は、Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ等のプロトコル（「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ５−ＨＴ１Ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｅｎｉｌｅ  ｅｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０１、５７〜６１、１９９０年）に従って行われ、５ＨＴ２Ｃ受容体の潜在的なｉｎ  ｖｉｖｏ活性を評価することができる。
【００５２】
ＤＲＬ−７２試験
この試験は、Ａｎｄｒｅｗｓ等のプロトコル（「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ  ｏｎ  ｏｐｅｒａｎｔ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３２、５８〜６６、１９９４年）に従って行われ、潜在的な抗うつ薬様活性を示す。
【００５３】
【表１】
0004422331.tif 000005
【００５４】
この結果は、本発明の化合物がヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に比べてヒト５−ＨＴ２Ｃに対して高い親和性を有し、この親和性がｉｎ  ｖｉｖｏのアゴニスト活性ならびに抗うつ作用の有効性に関する動物モデルでの抗うつ薬様活性とに関連していることを示している。