(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミクロ針を製造する方法において、
ミクロ針アレイの型を準備するステップと、
温度制御された型チャンバを準備するステップと、
ミクロ針アレイ３次元パターンが前記プラスチック材料に形成されるまで前記ミクロ針アレイの型を適切な位置に保持しながら、加熱されたプラスチック材料を、その温度を実質上その弾性作業温度まで上昇させた前記温度制御された型チャンバ内に提供するステップと、
前記温度制御された型チャンバを使用して、前記パターニングされたプラスチック材料をその変形可能な温度よりも低く冷却するステップと、
前記ミクロ針アレイの型を前記パターニングされたプラスチック材料との接触から解放することによって成形品を取り外し、それによってプラスチックミクロ針アレイを後に残すステップ、
とにより特徴づけられるミクロ針アレイの製造方法。
【請求項２】
前記プラスチック材料は、生体適合性ポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
成形プロセス中に真空をもたらすステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記加熱されたプラスチック材料を前記温度制御された型チャンバ内に提供する前記ステップの間に、前記ミクロ針アレイの型は、平面上にすでに配置された前記加熱されたプラスチック材料の層に押圧され、それにより前記プラスチック材料が微細エンボスされる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記加熱されたプラスチック材料を前記温度制御された型チャンバ内に提供する前記ステップの間に、前記ミクロ針アレイの型は、すでにその成形位置にあり、そして融解プラスチック材料が、前記型チャンバに注射され、それにより前記プラスチック材料が微量注入される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
パターニングされた前記ミクロ針アレイ内に、微細機械加工によって流体保持チャンバを形成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
パターニングされた前記ミクロ針アレイ内に、酸素プラズマエッチングプロセスによって流体保持チャンバを形成するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
成形品を取り外すステップの間に、前記パターニングされたミクロ針アレイ内に、冷却温度を制御して、中空ミクロ針形状の表面に沿って剪断力を発生させ、その結果前記ミクロ針アレイの型の除去の際に、少なくとも一つの鋭い先端が、前記中空ミクロ針の先端に形成される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般に医療装置に関し、特に、一実施形態では角質層および表皮を貫通するが皮膚の真皮を貫通しないタイプの流体分与装置および流体サンプリング装置、および、別の実施形態では血液またはその他の生物学的流体と連絡するように真皮を貫通するタイプの流体分与装置および流体サンプリング装置を指向する。本発明は特に、皮膚に対して無痛かつ最小限の外傷で、分与装置として体内に流体を移送できるか、または、体液をサンプリングするために身体から流体を移送することができるミクロ針のアレイとして開示される。
【０００２】
（発明の背景）
薬剤の局所送達は、全身または局所的な薬理学的効果を実現するのに非常に有用な方法である。経皮的な薬剤送達における主な課題は、皮膚を通して十分な薬剤の浸透をもたらすことである。皮膚は、（ヒトの場合）厚さ約２０ミクロンの角質層（死んだ細胞も含む）で始まり厚さ約７０ミクロンの成育可能な表皮組織層および厚さ約２ｍｍの真皮組織層の複数層からなる。
【０００３】
角質の薄い層は、皮膚を通した化学品の浸透に対する主要なバリアになる。この角質層は、薬剤材料の水溶解性および分子量に依存して皮膚のバリア特性の５０％から９０％を担う。表皮は、高濃度の水を含む、生きている組織を含む。この層は、薬剤の浸透に対してより低いバリア性を示す。真皮は、真皮／表皮の接合部付近に豊富な毛管網を含有し、一旦薬剤が真皮の深さに達すると、その薬剤は深い組織層に素早く拡散するか（毛包、筋肉、内部器官のようなもの）、または血液循環を介して全身に拡散する。
【０００４】
現行の局所薬剤送達方法は、しばしば皮膚に刺激を生じさせる、浸透を高める方法の使用、および、角質層を水和させてそのバリア特性を低下させる密封性パッチの使用に基づく。局所的に適用された薬剤のごくわずかな部分しか皮膚を通して浸透せず、効率に非常に乏しい。
【０００５】
生物学的流体のサンプリングおよび非経口薬剤送達の従来の方法は、通常、侵襲的である。すなわち、流体のサンプリングを行う場合、血液を抽出して様々な成分を測定するために皮膚を切開するか、または、薬剤送達の手順は通常、痛みを引き起こし、特別な医学訓練を必要とする注射によって行われる。注射による薬剤送達の代替例が、ジョージア工科大学のＨｅｎｒｙ、ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ、Ａｌｌｅｎ、およびＰｒａｕｓｎｉｔｚによって提案されており（「Ｍｉｃｒｏｍａｃｈｉｎｅｄ  Ｎｅｅｄｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」という表題の論文中で）、そこでは、角質層を通して育成可能な表皮組織に貫入するが真皮層には達しないように、中実なミクロ針のアレイを使用する。しかしこのジョージア工科大学の設計では、ミクロ針を保持する構造体の外面上に流体があるので、この流体がミクロ針のアレイの周りに漏れる傾向がある。
【０００６】
注射によって薬剤送達する別の代替例が米国特許第３，９６４，４８２号（Ｇｅｒｓｔｅｌによる）に開示されており、そこでは、角質層を通して表皮層に貫入するが真皮層には達しないように、中実または中空のミクロ針のアレイを使用する。流体は、中空のミクロ針を通して、浸透性の中実な突出部を通して、または浸透性材料または開口で囲まれた不浸透性の中実な突出部の周りから分与されることになる。薬剤放出の速度を制御するために膜材料が使用され、薬剤移送メカニズムは吸収である。ミクロ針のサイズは、１５ゲージから４０ゲージまでの直径（標準の医療用ゲージ針寸法を使用）と、５〜１００ミクロンの範囲の長さを有すると開示されている。突出部を通して、かつ角質層を通して薬剤を輸送するために、浸透性材料は液体、ヒドロゲル、ゾル、ゲルなどで充たされてもよい。
【０００７】
ＷＯ９８／００１９３（Ａｌｔｅａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．による）には、薬剤送達システム、または分析物監視システムの形態の他の構造体が開示されており、これは、その外面に沿ってチャネルを有するピラミッド状の突出部を使用する。これらの突出部は、３０〜５０ミクロンの範囲の長さを有し、超音波により高めることができる経皮的または経粘膜的送達システムを提供する。
【０００８】
ＷＯ９７／４８４４０、ＷＯ９７／４８４４１、およびＷＯ９７／４８４４２（ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐ．による）に開示されている別の構造体は、経皮薬送達を向上させるか、または、サンプリングするための装置の形態である。この構造体は、金属板からエッチングされた、２５〜４００ｍｍの長さを有する複数の中実な金属製マイクロブレードおよびアンカー要素を使用する。ＷＯ９６／３７２５６（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．による）には、経皮送達を向上させるための、１０〜２０ｍｍのブレード長を有する別のシリコンマイクロブレード構造体が開示されている。
【０００９】
その他の従来の薬剤送達システムのほとんどは、１本の侵襲的な針または複数の針を含む。その一例が米国特許第５，８４８，９９１号（Ｇｒｏｓｓによる）であり、これは、液状薬剤の貯蔵部を保持する伸展性／収縮性のチャンバーを含んだハウジングが皮膚に付着されたときに、対象の表皮を通して真皮に貫入する、中空の針を使用する。この別の例が米国特許第５，２５０，０２３号（Ｌｅｅによる）あり、これは、真皮に貫入する複数の中実な針を使用して液状薬剤を投与する。Ｌｅｅの薬剤送達システムは、薬剤をイオン化して電荷により皮膚内に薬剤を移送するのを助ける。針は、２００ミクロンから２，０００ミクロンまでの範囲であると開示されている。
【００１０】
真皮に貫入する針の別の例が米国特許第５，５９１，１３９号、ＷＯ９９／００１５５、および米国特許第５，８５５，８０１号（Ｌｉｎによる）に与えられており、これには、針が、集積回路製作技法を使用して加工処理される。針は、１，０００ミクロンから６，０００ミクロンまでの範囲の長さを有すると開示されている。
【００１１】
ミクロ針の使用は、痛まずかつ出血すること無く皮内薬剤送達を実現できることにおいて、大きな利点を有する。本明細書で使用する「ミクロ針」という用語は、角質皮膚層を貫通して表皮に貫入するのに十分に長いが、それでも真皮層までは貫入しないように十分に短い、複数の細長い構造をいう。当然ながら、死んだ細胞が皮膚の一部から完全にまたはほとんど除去された場合、非常に短い長さのミクロ針を使用して、成育可能な表皮組織に到達させることができるであろう。
【００１２】
ミクロ針の技術は薬剤送達に対して多大な将来性を示しているので、皮膚組織内の流体をサンプリングするためにミクロ針装置が提供できる場合、さらに有益となるであろう。そのうえ、個々のミクロ針が、流体を内部チャンバから中空ミクロ針を通って皮膚に移動するように中空構造であり、かつ、これらが角質層を完全に通過して表皮内に確実に到達するのに十分な長さであるミクロ針アレイを提供することは、さらに有益であろう。
【００１３】
（発明の概要）
したがって本発明の主な利点は、皮内薬剤送達を行うことができるパッチの形態のミクロ針アレイを提供することである。本発明の別の利点は、生物学的体液試験および／またはサンプリング（間質液および／または血液を含む）を行うことができるパッチの形態のミクロ針アレイを提供することである。本発明の更なる利点は、体液を分析するフィードバック情報に基づいて薬剤送達を制御する閉ループシステムであって、リアルタイムの連続投薬および身体作用の監視を実現することができるシステムの一部としてミクロ針アレイを提供することである。本発明のさらに別の利点は、高速薬剤送達を実現するため、および、体液のサンプリングを実現するために、電気泳動／ミクロ針による強化型の経皮薬剤送達システムを提供することである。本発明のさらに別の利点は、標準の半導体製作技法を含めた微細製造技術を使用してミクロ針のアレイを製造する方法を提供することである。本発明のまだ別の利点は、「自己成形」法、微細成形法、微細エンボス法、または微量注入法によって、プラスチック材料を含むミクロ針のアレイを製造する方法を提供することである。本発明のさらに別の利点は、刃状ミクロ針のアレイであって、１つの構成では、ミクロ針が中空であり、皮膚の角質層への貫通を補助する実質的に鋭いエッジを備えた少なくとも１枚のブレードを有するアレイと、別の構成では、ミクロ針が中実であり、角質層への貫通を補助するための実質的に鋭いエッジを備えた少なくとも１枚のブレードを有するアレイを提供することである。本発明の更なる利点は、より大量の経皮フラックスを実現するために、皮膚の角質層を確実に貫通するように、個々のミクロ針の間に十分な離隔距離を有するミクロ針アレイを提供することである。本発明のさらに別の利点は、ミクロ針のアレイを製造する方法であって、アレイの個々のミクロ針の間に十分な離隔距離を与えつつ、微細エンボスの手順に使用するための金型を最初に製造し、次いでミクロ針アレイの基材に中空チャンバーと、スルーホールを作成する手順を使用する方法を提供することである。本発明のさらに別の利点は、光学的感知手段、分光学的感知手段、比色分析による感知手段、電気化学的感知手段、熱による感知手段、重量による感知手段、および光散乱感知手段を使用した、感知能力を有するミクロ針アレイを提供することである。本発明のさらに別の利点は、鋭い中空ミクロ針を作成するために、成形品の取出し手順の間に剪断力を使用する、ミクロ針のアレイを製造する方法を提供することである。
【００１４】
本発明の追加の利点および他の新規な特徴は、一部を以下に続ける記述の中で述べるが、一部については下記事項を調査することによって当業者に明らかにされるか、または本発明を実践することにより学ぶことができるであろう。
【００１５】
前述およびその他の利点を実現するために、本発明の一側面によれば、改善されたミクロ針アレイの第１の実施形態は、ＭＥＭＳ（すなわち、微小電気機械システム（Ｍｉｃｒｏ−Ｅｌｅｃｔｒｏ−Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ−Ｓｙｓｔｅｍ））技術および標準の微細製造技術を使用して、ケイ素および二酸化ケイ素化合物で構成される。ミクロ針アレイは、微細製造プロセスでエッチングし、中空または中実の個々のミクロ針を作成することができるシリコンダイから制作することができる。得られたミクロ針のアレイは、小さい圧力で皮膚（動物、爬虫類、またはその他の生物の皮膚、−典型的には生体の皮膚を含む）の角質層を貫通し、中空のミクロ針、または中実なミクロ針を介して皮膚を通して形成された細孔を通して、薬剤を送達するか、または、生物学的流体のサンプリング（例えば、間質液および／または血液のサンプリング）を促進させることができる。薬剤貯蔵部および／または体液をサンプリングするための化学分析コンポーネントはシリコンダイの内部に製作することができ、あるいは、貯蔵部を作成するためにシリコン基板上に追加の厚いフィルム層を結合できるか、または他の方法で取り付けることができる。薬剤の送達および流体のサンプリングは、受動拡散（例えば徐放性）、瞬間注入、圧力、真空、超音波、または電気泳動（すなわちイオン導入法）を介して行うことができる。微細機械加工されたポンプ、ヒータ、およびミキサのような能動素子、並びに、センサのような受動素子を含んだ完全な閉ループシステムを製造することができる。それによって、体液をサンプリングし、適切な薬剤の投与量を決定する化学を行い、次いで対応する量の薬剤を投与する、「スマートパッチ」を作製することができる。このようなシステムは、オンボード型の電源を備えたものも含めて使い捨てにすることができる。
【００１６】
第２の実施形態では、中空（または中実）ミクロ針のアレイが、プラスチックまたはいくつかの他のタイプの成形材料または鋳造材料で構成されうる。プラスチックを使用する場合、微細機械加工技術が、プラスチック微小形成プロセス用の型を製作するのに使用される。型は脱着可能であり、再使用することができる。この手順は、型の微細機械加工の際に１回のインベストメントが必要であるだけなので、得られるプラスチック微小構造体はミクロ針アレイを構成する微細製造技術を使用するよりもかなり安価であるべきであり、それとともに、より素早くかつ正確にプラスチックミクロ針アレイを製造することができる。このような中空ミクロ針は、本明細書では「中空要素」または「中空突出部」を指すこともでき、特許請求の範囲に含まれることが理解されよう。また、そのような中実ミクロ針は、本明細書では「中実要素」または「中実突出部」（または単なる「突出部」）を指すこともでき、特許請求の範囲に含まれることが理解されよう。
【００１７】
本発明の第２の実施形態で使用される型は、微細機械加工法によって製作される微小支柱アレイと微小ホールアレイ（または両方）を含むことができる。このような微細機械加工法は、ステンレス鋼、アルミニウム、銅、鉄、タングステン、およびこれらの合金を含めた様々な金属から型を作製する微小電極放電加工を含むことができる。あるいは、この型は、ケイ素、二酸化ケイ素、および炭化ケイ素の型を作製する深い反応性エッチングを含めた微細製造技術によって、製作することができる。また、ＬＩＧＡまたは遠紫外線プロセスを使用して、型および／または電気めっきされた金型を作製することができる。
【００１８】
プラスチック（または他の成形可能な材料）のミクロ針アレイを作成するための製造手順には、「自己成形」、微細成形、微細エンボス、および微量注入技術が含まれる。「自己形成」法では、プラスチックフィルム（ポリマーのようなもの）を微小支柱アレイ上に配置し、次いでこのプラスチックを加熱し、重力に起因するプラスチックの変形によってプラスチックフィルムを変形させてミクロ針構造体を作製する。この手順を使用すると、単一の半型しか必要としない。微細成形技術を使用する場合、同様の微小支柱アレイを第２の半型と共に使用し、次いでこれはプラスチックフィルム上を塞ぎミクロ針構造体を形成する。微細エンボス法は、微小支柱および円錐状の切除部分（微小ホール）のアレイを含む単一の半型を使用する。これは、プラスチックフィルムが最初に配置される平坦な面（本質的に第２の半型として作用する）に押圧される。微量注入法では、融解プラスチック物質を、微小ホールおよび微小支柱のアレイを含む微細機械加工された２つの型の間に注入する。
【００１９】
当然ながらプラスチック材料を成形する代わりに、本発明のミクロ針アレイは、先に論じた成形技術で使用されたのと同様の構造体のいくつかを使用したダイカスト法によって金属材料で構成することもできる。金属は、若干より高価であり扱いがより困難であるので、例外的な化学品または例外的な適用または配置環境を含むいくつかの非常に厳しい要求を除いて、おそらく好ましい材料ではない。化学エンハンサ、超音波、または電場も、本発明のミクロ針アレイと共に使用する場合には、経皮流量を増加させることができる。
【００２０】
液状薬剤を分与する際、本発明は、低レベルの電流を引き起こす皮膚に付着されたアノードとカソードの間の電場の印加と有効に組み合わせることができる。本発明は、ミクロ針アレイと電気泳動（例えばイオン導入法）または電気浸透強化法とを組み合わせ、分子が身体内にまたは身体からより厚い真皮内を通って移動するのに必要な手段を提供し、それによって、角質層と皮膚のより深い層の両方の浸透性を高める。角質層を通る輸送の改善は、ほとんどがミクロ針の穿孔に因るが、電気泳動（例えばイオン導入法）が表皮および真皮でのより高い輸送率をもたらす。
【００２１】
これによって、本発明は、電気泳動／ミクロ針強化法により薬剤を分与する医療装置、体液をサンプリングする医療装置（同時に、電気泳動／ミクロ針による強化型の体液センサを備える）、およびその他の２種の装置の組合せを使用した流体サンプリングフィードバックを備えた薬剤送達システムと共に使用することができる。例えば体液センサは、逆イオン導入法により皮膚を通してグルコースを抽出し、生物電気化学的センサを使用してその濃度を測定することによって血糖値を連続的または周期的にサンプリングする、非侵襲性の測定に使用することができる。本発明の薬剤送達部分は、電極間に電位を印加する電極を備えたミクロ針アレイを使用する。電極の１つは、イオン化された薬剤も充填され、帯電した薬剤分子は、印加された電位によって体内に移動する。
【００２２】
中空ミクロ針の代替の実施形態では、ミクロ針の上面または先端に達する少なくとも１枚の長手方向のブレードを含む刃状ミクロ針が設けられ、皮膚の角質層への貫通を助ける。上面のブレードは、皮膚に接触すると、その皮膚を寒中する可能性を高める鋭い先端を備えている。刃状中空ミクロ針の好ましい様式では、そのような長手方向の２つのブレードであって、ミクロ針の円筒状の側壁に沿って約１８０°の角度で反対側の面に構成されているものがある。各刃状ブレードは、ミクロ針の頂部の上方から見ると、ほぼ二等辺三角形のそれとなる輪郭を持った断面を有している。ブレードのエッジは、ミクロ針が基材上に取付けられる場合、その最上面からその底面までのミクロ針の全長に伸びることができ、または、このエッジは、ミクロ針の外面が基材に近付くにつれてミクロ針の長さを経路の下方で中断することができる。ミクロ針アレイのブレードの向きはランダムでよく、この場合、様々な個々のミクロ針のブレードは全てが異なる方向を向いている。
【００２３】
中実ミクロ針の代替の実施形態では、皮膚の角質層を貫通するのを助ける比較的鋭いエッジを備えた少なくとも１枚のブレードを有する星形の中実ミクロ針が設けられる。ブレード付きまたは刃状の中実ミクロ針の好ましい実施形態では、ミクロ針の頂部から見た場合に、各ブレードが三角形の断面を有し、これらの三角形のそれぞれが二等辺三角形のそれに近い３点星形中実ミクロ針が設けられる。各二等辺三角形の底辺は、ミクロ針の中央に集まり、ミクロ針の頂部から見たときに星形になる構造を形成する。基材を通る少なくとも１つの穴は、中実ミクロ針の少なくとも１対のブレードの側面付近に位置付けられることが好ましく、スルーホールは、そのような各対のブレード付近に位置付けられることが好ましい。この好ましい実施形態では、３枚の刃状ブレードと、各ミクロ針用の、基材中の３つの隣接するスルーホールが存在できる。
【００２４】
さらに代替の実施形態では、ヒドロゲルまたはゾルゲルマトリックスのような多孔質ポリマーに活性材料を染み込ませ、星のブレード間の内側の角に堆積させることができる。これは追加の送達ミカニズムを提供する。
【００２５】
本発明のミクロ針アレイは、個々のミクロ針のそれぞれの間に適正な離隔距離を用いることによって、著しく改善される。このミクロ針間の非常に有用な離隔距離の範囲は１００〜３００ミクロンの範囲内であり、より好ましくは１００〜２００ミクロンの範囲内である。外径およびミクロ針の長さも非常に重要であり、離隔距離との組み合わせでは、ミクロ針が実際に皮膚の角質層を貫通するかどうかに関して重要になる。中空の円形のミクロ針では、有用な外径範囲は２０〜１００ミクロンであり、より好ましくは２０〜５０ミクロンの範囲である。鋭いエッジを持たない円形のミクロ針では、間質液と共に使用するのに有用な長さは５０〜２００ミクロンの範囲であり、より好ましくは１００〜１５０ミクロンの範囲であり、その他の生物学的流体と共に使用するには、有用な長さは２００ミクロン〜３ｍｍの範囲であり、より好ましくは２００〜４００ミクロンの範囲である。
【００２６】
鋭いエッジを有する円形の中空ミクロ針（三角形状のエッジを備えたブレードを有するものなど）では、間質液と共に使用するための有用な長さは５０〜２００ミクロンの範囲であり、より好ましくは８０〜１５０ミクロンの範囲であり、他の生物学的流体と共に使用するには、有用な長さは、重ねて、２００ミクロン〜３ｍｍの範囲であり、より好ましくは２００〜４００ミクロンの範囲である。本明細書で使用する「鋭いエッジ」の例は、ブレードのエッジの先端がその角の頂点で０．５ミクロンほどに狭いか、または０．５ミクロンよりも狭い寸法を示す場合である。その星形ブレードに関し、鋭いエッジを備える星形の輪郭を有する中実ミクロ針では、有用な長さは５０〜２００ミクロンの範囲であり、より好ましくは８０〜１５０ミクロンの範囲であり、一方、その各ブレードの半径は１０〜５０ミクロンの範囲であり、より好ましくは１０〜１５ミクロンの範囲である。
【００２７】
本発明は、型を調製する手順であって、光学マスクをＰＭＭＡ材料の層上に置くことから始めて、次いでマスクされていないＰＭＭＡ材料をＸ線または別のタイプの高エネルギー放射線（例えば中性子や電子）にさらし、このＰＭＭＡ材料をフォトレジストプロセスで現像する手順を用いる代替の方法によって、製造することができる。次いで残されたＰＭＭＡ材料をニッケルのような金属で被覆する（例えば電気めっきで）。被覆が適切な厚さに達したら、ポリマーまたはその他のタイプの成形可能なプラスチック材料を作成するための金型になるようにこれを取り外す。次いでこの金型を微細エンボス手順で使用する。この手順では、この金型を、加熱されたポリマーまたはその他のプラスチック材料の層に押圧する。型をその適正な距離に押し下げると、プラスチックまたはポリマー材料が冷却されて凝固され、次いで型を取り外し、それによってミクロ針アレイが後に残る。ミクロ針が中空である場合、ミクロ針およびその下にある基材材料全体を通してスルーホールを作成する代替の手順は、例えば、レーザアブレーション、ウォータジェットエロージョン、放電加工、プラズマエッチング、粒子衝撃のような方法を使用する。
【００２８】
ポリマーまたはプラスチックのミクロ針を作成する別の代替の手順は、生体適合性材料の２層積層体構造で始めることである。次いで任意のプロセスによって作成された金型を、この積層体の上層の全体と下層の一部に至るまで押し下げて、上層が確実に完全に貫通されるようにする。これは、積層体材料をそのプラスチックの変形可能な温度まで加熱する間に行われる。次いで積層体材料を冷却したら、型を取り除き、上層を下層を引き離す。この上層は穴を有することになり、異なる型を使用する微細エンボス手順によってさらに処理される。この異なる型は中空ミクロ針を作成するが、この場合、通常は後に基材に作成されなければならないスルーホールが、第１のプレスまたは成形手順によってすでに前もって作成されている。
【００２９】
本発明の別の改良点は、感知能力を有するミクロ針アレイを作成することである。この構造体では、ミクロ針の先端または側面の溝が、ミクロ針の先端に接触する特定の化学品または生物学的構造体または流体を検出するのを助ける特定の化学品で被覆される。感知手段は、例えばミクロ針構造体内を通り抜けるレーザ光源のような光エネルギーを使用して実施され、この場合、ミクロ針自体は実質上透明な材料で作製される。以下に論じるその他の感知機構も使用することができる。
【００３０】
中空または中実なミクロ針用のさらなる代替の製造プロセスは、その成形プロセスまたはエンボスプロセス中に、中空または中実なミクロ針の遠位部分または先端部分の外面に沿って剪断力を生成することである。この剪断力は、ミクロ針アレイ材料を冷却する間、成形品の取出しステップ中に、実際に生成される。剪断の量は冷却温度によって制御することができ、適正に行われる場合は、ミクロ針の先端の上面に沿って鋭いエッジ（滑らかなエッジではなく）を有するミクロ針になる。
【００３１】
本発明のさらに別の利点は、本発明を行うために考慮される最良の形態の１つとして、本発明の好ましい実施形態が説明され、示されている以下の説明および図面から、当業者に明らかになるであろう。理解されるように、本発明は、その他の異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、全て本発明から逸脱することのない様々な明らかな態様に変更することができる。したがって、図面および記述は本質的に例示と見なされ、制限とは見なされない。
【００３２】
本明細書に組み込まれ本明細書の一部を形成する添付図面は、本発明のいくつかの側面を例示し、この説明および特許請求の範囲と共に本発明の原理を説明するのに役立つ。
【００３３】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
次に、本発明の現在の好ましい実施形態であって、その例が添付図面に例示されるものに対して、詳細に参照をするが、この場合、これらの図の全体を通して同じ数字は同じ要素を示す。
【００３４】
次に図面を参照すると、図１は、参照数字１０により一般に示される型を示し、この型は、微小支柱１２および１４を含めた複数の支柱を含み、該支柱は、平坦な上面１８を有するベース１６に取り付けられている。微小支柱１２は、好ましくは、形が円筒状であり、「Ｄ１」で示される外径を有し、一方、微小支柱１４（形はまた、円筒状であることが好ましい）は、「Ｄ２」で示される直径を有する。微小支柱１２および１４の中心線は距離「Ｄ３」だけ離れており、微小支柱１２および１４の垂直高さは文字「Ｌ１」により示される。
【００３５】
好ましい構成では、直径Ｄ１およびＤ２が１〜４９ミクロンの範囲にあり、より好ましくは１０ミクロン（すなわち１０ミクロン＝１０マイクロメートル）であり、高さＬ１は５０〜３０００ミクロンの範囲にあり、一方、離隔距離Ｄ３は、５０〜１０００ミクロンの範囲にあり、より好ましくは５０〜２００ミクロンである。
【００３６】
ステンレス鋼、アルミニウム、銅、鉄、タングステン、または他の金属合金のような金属から型１０を製作するために、微小電極放電加工を使用することができる。型１０は、集積回路加工処理またはフォトリソグラフィ加工処理を使用して、シリコンまたは炭化ケイ素から製作することもできる。
【００３７】
図２は、型１０と参照数字２０により示されるポリマーフィルムのような薄いプラスチックの層を表す。この薄いプラスチックの層は微小支柱１２および１４上に配置され、これにより、それぞれ参照数字２２および２４で接触している。ポリマーフィルムを微小支柱上に配置したら、このポリマーをプラスチック材料の融解温度のすぐ上の温度まで加熱する。微小支柱１２および１４は、プラスチック材料のガラス転移温度より上まで加熱されるが、プラスチック材料の融解温度よりも下に保つことが好ましい。これによりプラスチックフィルム内に温度勾配が確立し、その後、このプラスチックフィルムは自然の重力をかけられる、または遠心分離機に置かれる。さらに、このフィルムのレベルの上方から圧力を加えることによって、またはこのフィルムのレベルの下から真空にすることによって、変形したプラスチックフィルムの端から端に至るまで空気圧勾配も確立することができる。プラスチックフィルムに対する全体的な影響は、重力または遠心力によってこの皮膜が「自己成形」操作を受けるということであり、空気圧勾配は、自己成形プロセスを促進させるために使用することができる。
【００３８】
図３は、プラスチックフィルムを加工処理する更なるステップでの型１０を表し、温度勾配の結果を示している。この結果は、微小支柱に接触する領域（参照数字２２および２４で）が、支柱１２と１４の間にあるプラスチック被膜２０の残りの部分に比べてより小さな変形となることである。したがって、プラスチック材料の部分３０、３２、および３４は、図３に見られるように、より大きな変形を受ける。
【００３９】
図４は、自己成形プロセスのさらに後のステップでの型１０を表し、型（微小支柱１２および１４を含む）がプラスチック材料２０の融解温度の上まで加熱される初期段階を示している。自己成形プロセスのこの後半の段階中、プラスチック材料は引き続き融解して支柱１２および１４の最上部から除去される。図４に見られるように、微小支柱１２および１４と接触していない残りの部分は、参照数字３０、３２、および３４で下方へと変形し続ける（図４に見られるように）。
【００４０】
図５は、自己成形の最終段階での型１０を表し、この図は、プラスチック材料が完全に融解して微小支柱１２および１４の最上部２２および２４から離れていく実状を示している。この点で、型とプラスチック材料は共に冷却され、それによって、ミクロ針になる最終の形状を形成する。この最終形状は、微小支柱１２によって形成されるミクロ針の外壁４０および４２と、微小支柱１４で形成されるミクロ針の、４４および４６での外壁を含む。
【００４１】
図６は、一般に参照数字６０により示される、型１０から取り外した後のミクロ針アレイの断面形状を示す。左側のミクロ針６２は、点５０および５２として現れる比較的鋭い上部エッジを有する。その外壁は４０および４２で示され、これらは角度「Ａ１」および「Ａ２」によって示されるように垂直方向に対して傾斜している。右側のミクロ針６４は、点５４および５６により示される同様の鋭い上部エッジを示し、また４４および４６で傾斜した外壁を示す。この外壁の角度は、角度「Ａ３」および「Ａ４」で示される。角度Ａ１〜Ａ４の好ましい値は、０度から４５度の範囲である。
【００４２】
左側のミクロ針６２の内径は距離「Ｄ１」により示され、右側のミクロ針６４の内径は、距離「Ｄ２」により示される。これらの距離Ｄ１およびＤ２は、図１に示される微小支柱１２および１４の直径と実質上同じ距離である。さらに、図６のミクロ針の中心線間の距離Ｄ３は、図１の微小支柱間の距離Ｄ３と本質的に同じである。図６のミクロ針の長さ「Ｌ２」は、図１の長さＬ１よりも若干短いが、この長さＬ２は、理論上Ｌ１の最大距離である。
【００４３】
プラスチック材料（本明細書では「ポリマーフィルム」とも呼ばれる）は、その融点に達するか、またはその融点をわずかに超えると、徐々に変形を受けることが可能な、任意のタイプの永久的に変形可能な材料で構成できることが理解される。この「プラスチック材料」は、金属材料が型そのものを傷付けないように十分低い温度で変形するような状況では、いくつかのタイプの金属物質であっても良いであろう。好ましい材料は、ナイロンのようなポリアミドであるが、もちろん、多くの他のタイプのポリマー材料を有利に使用することができる。他の可能な材料には、ポリエステル、ビニル、ポリスチレン、ポリカーボネート、ＰＭＭＡのようなアクリル樹脂、ポリウレタン、ポキシド、フェノール樹脂、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）のようなアクリロニトリルが含まれる。当然ながら１つの重要な基準は、ミクロ針を構成する材料が、皮膚、またはミクロ針アレイの中空内部を通って輸送される流動性の物質と、化学的に反応しないことである。
【００４４】
図７は、中空ミクロ針のアレイを作成するための製造方法が微細成形手順によって行われる、一般に参照数字１１０によって示される、本発明の第２の実施形態の上部半型を図示する。上部半型１１０は２つの「微小ホール」を含み、これらは、左側の微小ホール１１３に対しては参照数字１１２および１１４により示され、右側の微小ホール１１７に対しては参照数字１１６および１１８により示される傾斜した側壁を有する。微小ホール１１３および１１７は、本明細書では距離「Ｌ１１」と呼ばれる垂直（図７）寸法を有する。微小ホール１１３および１１７は、一般に参照数字１２０により示され図８に示されている、下部半型の一部である１対の微小支柱１２２および１２４に対応する。
【００４５】
図７に戻って参照すると、微小ホール１１３の傾斜した側壁は、垂直面に対する角度「Ａ１１」および「Ａ１２」により示される。微小ホール１１７の側壁はまた、図７の角度「Ａ１３」および「Ａ１４」により示されるように垂直面に対して傾斜している。微小ホール１１３は全体的に円錐形状であることが好ましいので、角度Ａ１１は角度Ａ１２に等し、同様に微小ホール１１７に関しては、角度Ａ１３は角度Ａ１４に等しい。上部半型１１０の全ての微小ホールは、垂直面に対して同じ角度を示すことが好ましく、これは角度Ａ１１と角度Ａ１３も互いに等しいことを意味する。角度Ａ１１〜Ａ１４の好ましい値は、０度から４５度までの範囲である。垂直面からの角度が大きくなるほど、ミクロ針を皮膚に押圧するとき、皮膚組織にもたらされる外傷が大きくなる。図７では、例示された角度Ａ１１は、ほぼ１２度である。
【００４６】
次に図８を参照すると、下部半型１２０は、実質上平坦な上面１２８を有するベース１２６であって、その上に２つの微小支柱１２２および１２４が取り付けられているものを含む。これらの微小支柱は、形状が円筒形であることが好ましく、それぞれＤ１１およびＤ１２の直径を有する。これらの微小支柱の中心線間の距離をＤ１３で示す。直径Ｄ１１およびＤ１２は１〜４９ミクロンの範囲であることが好ましく、約１０ミクロンであることがより好ましい。距離「Ｄ１３」は、微小支柱１２２と１２４の中心線間の離隔距離を表し、５０〜１０００ミクロンの範囲であることが好ましく、１００〜２００ミクロンの範囲がより好ましい。
【００４７】
２つの半型１１０および１２０は、微小電極放電加工技術を使用して、金属から製作することができる。あるいは、これらの型は、集積回路加工処理またはリソグラフィ加工処理を使用して、シリコンまたは炭化ケイ素から製作することができる。
【００４８】
図８では、一般に参照数字１３０で示される薄いプラスチックフィルムが微小支柱の最上部に配置され、このプラスチック材料１３０が１３２および１３４で、支柱の最上部上に載せられたまま、プラスチック材料のガラス転移温度よりも上まで加熱され、それによってプラスチック材料を、この材料の形状を永久に変形させるために十分に曲げ易く、または「柔軟」になるようにする。好ましくは、プラスチック材料の温度は、その融解温度よりも上まで上昇されないが、その温度は、プラスチック材料をこの手順の次のステップの直前で融解させる本発明の方法を妨げてはならない。図９では、上部半型１１０が下方に押され、プラスチックフィルム１３０が変形し始める。プラスチック材料１３０の一部が１３２および１３４で微小支柱の上方に一時的に存在する間、より多くの量のプラスチック材料が、１４０、１４２、および１４４で、型の上半分１１０によって直接下方に押される。図９からわかるように、２つの半型１１０と１２０は、微小ホール１１３および１１７がそれぞれ微小支柱１１２および１２４に軸方向に対応するように位置合せされる。次に２つの半型は、一般に参照数字１００により示される単一の型アセンブリとして動作し始める。
【００４９】
図１０では、２つの半型１１０および１２０が完全に閉じており、それによって、プラスチック材料１３０の全てが微小支柱１２２および１２４の最上部から搾り出される。この時点でプラスチックミクロ針が形成され、型とプラスチック材料の両方を冷却する。
【００５０】
第１の微小ホール１１３の壁面１１２および１１４は、１５０および１５２において側部外壁をプラスチック材料で形成させる。ミクロ針１８２の対応する内壁は１６０および１６２で図示され、これは微小支柱１２２の形状によって生じる。外壁は、傾斜しているので、１７０および１７２の頂点付近で内壁１６０および１６２と集束する。同様の外壁１５４および１５６は、微小ホール１１７の内壁１１６および１１８によって形成される。ミクロ針１８４の内壁は１６４および１６６で図示され、これら内壁と外壁は点１７４および１７６付近で集束する。
【００５１】
図１１は、一般に参照数字１８０で示される、プラスチック材料１３０から型を取り外した後のミクロ針アレイを例示する。１４０、１４２、および１４４で示される、より低い比較的平面状のベースが残る。図１１では、２つの異なるミクロ針が１８２および１８４に形成される。これらの壁面によって形成される角度は以下のとおりである。すなわち壁面１５０と１６０による角度がＡ１１であり、壁面１６２と１５２による角度がＡ１２であり、壁面１５４と１６４による角度がＡ１３であり、壁面１６６と１５６による角度がＡ１４である。ミクロ針の最上部の点（１７０、１７２、１７４、および１７６で示される）はかなり鋭く、この鋭さは、微小ホールおよび微小支柱の向きに関する型の形状によって調整することができる。
【００５２】
ミクロ針１８２の内径を距離Ｄ１１により示し、ミクロ針１８４の内径を距離Ｄ１２により示す。これらのミクロ針の中心線間の距離はＤ１３で示される。これらの距離は、図８に示されるものに対応する。
【００５３】
角度Ａ１１〜Ａ１４の全ては互いに等しく、かつこれらの角度は０度から４５度の範囲内に含まれることが好ましい。好ましい角度は、ミクロ針の構成に使用される材料の強度に非常に左右され、より大きな角度（例えば角度Ａ１１）は、より高い強度をもたらす。しかしこの角度の増加はまた、皮膚に対してより大きな外傷を生じさせる。
【００５４】
ミクロ針アレイ１８０は、参照数字１４０、１４２、および１４４に示される比較的平らなベース構造も含む。このベース構造は、寸法Ｌ１５により示される垂直方向の厚さを有する（図１１参照）。ミクロ針の高さは、図１１の寸法Ｌ１２により示される。この高さは、角質層を通って表皮にまで、皮膚を貫通するのに十分でなければならず、高さＬ１２の好ましい寸法は、５０〜３０００ミクロンの範囲である（しかし、例えば皮膚用の化粧品と共に使用するためには、確実に長さが５０ミクロンよりも短いミクロ針をこのような方法で構成することができる）。厚さＬ１５は任意のサイズでよいが、重要な基準は、これが皮膚を貫通するのに使用されるので、これが、このミクロ針構造を保持するように、機械的に堅固であるように十分厚いことである。
【００５５】
次に図１２を参照すると、上部半型２１０は平面状の下部半型２４０と組み合わされて、一般に参照数字２００で示される完全な型を作成する。上部半型２１０は各微小ホールの中心に微小支柱を持つ微小ホールのアレイを含む。例えば、２１２および２１４にその円錐状の壁面を有する微小ホール２１３は、微小支柱２２２と同心であることが好ましく、２１６および２１８にその円錐状の壁面を有する微小ホール２１７は、微小支柱２２４と同心であることが好ましい。
【００５６】
下部半型２４０が単に平らであるか、または平坦な面であるという理由で、型２００と共に使用する製作方法を、本明細書では「微細エンボス」と呼ぶ。これは、この特定の型の構成を非常に簡略化する。この下部半型２４０の上面２４２には、２３０の薄いプラスチックフィルムが配置される。後のステップでは、上部半型２１０を下部半型２４０に対して押し下げながら、プラスチック材料２３０を加熱することがわかる。
【００５７】
微小ホール２１３および微小支柱２２２は、角度「Ａ２１」および「Ａ２２」により示される角度の関係を有する。微小ホール２１７および微小支柱２２４に対して、角度「Ａ２３」および「Ａ２４」により示される同様の角度の関係が存在する。これらの角度Ａ２１〜Ａ２４は、垂直面に対して０度から４５度の範囲にあることが好ましい。先に記したように、角度が大きくなるほど輸送速度は大きくなるが、使用されるときは皮膚に対する外傷も大きくなる。
【００５８】
微小支柱２２２は、外径が「Ｄ２１」で示される外径を持つ円筒形を有することが好ましく、同様に微小支柱２２４は、直径「Ｄ２２」を有する好ましい円筒形を有する。直径Ｄ２１およびＤ２２は１〜４９ミクロンの範囲であることが好ましく、約１０ミクロンであることがより好ましい。距離「Ｄ２３」は、微小支柱２２２および２２４の中心線間の離隔距離を表し、これは５０〜１０００ミクロンの範囲であることが好ましく、１００〜２００ミクロンの範囲であることがより好ましい。
【００５９】
上部半型２１０の底面２２８から、２１５および２２５での微小ホールの閉じた端部までの微小支柱の長さは、それぞれ長さ「Ｌ２１」で示される。微小支柱２２２および２２４は、これらが下部半型２４０の上面２４２に対してかみ合わされることになるので、この長さＬ２１よりも若干長く、したがって「Ｌ２５」で示される距離だけ長い。この様式では、ミクロ針は、それらの長さ全体にわたって中空になる。寸法Ｌ２１とＬ２５を合わせた長さは、約１５０ミクロンであることが好ましい。
【００６０】
型２１０および２４０は金属から作製されることが好ましく、この場合、そのような金型を製作するには微小電極放電加工を使用することができる。あるいは、この型は、例えば集積回路加工処理やリソグラフィ加工処理を使用してシリコンまたは炭化ケイ素から製作することができる。
【００６１】
次に図１３を参照すると、プラスチック材料をそのガラス転移温度よりも上まで加熱した後、それによってプラスチック材料を、材料の形状を永久に変形させるよう十分に曲げ易くまたは「柔軟」にさせる。好ましくは、プラスチック材料の温度はその融解温度の上まで上昇されないが、この温度は、上部の型２１０がプラスチック材料２３０に対して押し下げられ始める直前にプラスチック材料を融解させる本発明の方法を、妨げてはならない。この上部の型の動きは、そのプラスチック材料２３０を変形し始め、その結果、そのプラスチック材料は、２３２および２３４（微小ホール２１３に対して）と２３６および２３８（微小ホール２１７に対して）で示されるように、微小ホールを満たし始める。
【００６２】
次に図１４では、上部半型２１０が下部の平坦な半型２４０に対して完全に接しており、プラスチック材料２３０は、２３２、２３４、２３６、および２３８で示されるように微小ホールを完全に満たしている。ここで図１４の左側のミクロ針２８２の場合、プラスチック材料の形状は、２５０および２５２での円錐状の外壁と、２６０および２６２での対応する円筒状の内壁を有する。対応して、右側のミクロ針２８４では、プラスチック材料の形状が、２５４および２５６での円錐状外壁、ならびに２６４および２６６での円筒状内壁を有する。円錐状外壁と円筒状内壁は、頂点２７０および２７２、並びに、２７４および２７６で集束する。上部半型２１０の底面２２８は、参照数字２４４、２４６、および２４８で示される位置にプラスチック材料２３０で形成されたベースを生じさせる。この形状が形成されたら、型およびプラスチック材料を冷却し、次いで型を分離し、これによりプラスチックミクロ針アレイが取り外され、図１５に示される形状を形成する。
【００６３】
図１５では、プラスチック材料２３０からミクロ針アレイ２８０が形成されており、これは図１５に見られるように、２つのミクロ針２８２および２８４が示されている。左側のミクロ針２８２は、２５０および２５２に見られる円錐状外壁と、２６０および２６２での中空の円筒状内壁を含む。これらの壁面は２７０および２７２での頂点で集束し（この図に見られるように）、集束する角度は「Ａ２１」および「Ａ２２」で与えられる。右側のミクロ針２８４は、円錐状外壁２５４および２５６と、中空の円筒状内壁２６２および２６４を含む。これらの壁面は、頂点２７４および２７６（この図の）で集束し、集束する角度は「Ａ２３」および「Ａ２４」で与えられる。角度Ａ２１〜Ａ２４は、０度から４５度の範囲であることが好ましい。
【００６４】
ミクロ針アレイ２８０は、参照数字２４４、２４６、および２４８で示される比較的平らなベース構造も含む。このベース構造は、寸法Ｌ２５で示される垂直方向の厚みを有する。ミクロ針の高さは、寸法Ｌ２２で示される。この高さは、角質層を通って表皮内に皮膚を貫通するのに十分でなければならず、間質液と共に使用するのに好ましい５０〜２００ミクロンの範囲の寸法を有する（しかし上記のように、さらに短いミクロ針をこの様式で構成することができる）。高さＬ２２は、他の生物学的流体と共に使用するためより長い距離であってもよく、２００〜３０００ミクロンの範囲であることが好ましい。厚さＬ２５は任意のサイズでよいが、重要な基準は、これが皮膚を貫通するのに使用されるので、このミクロ針構造を保持するように、機械的に堅固であるよう十分厚いことである。
【００６５】
中空ミクロ針の内径をＤ２１およびＤ２２として示し、これは、中空の円筒状開口の直径に相当する。距離Ｄ２３は、このアレイ２８０の２つのミクロ針２８２および２８４の中心線間の離隔距離を表す。
【００６６】
図１５Ａは代替の実施形態を表す。ここで、ミクロ針アレイ２９０は、図１５の２８２および２８４に見られる中空ミクロ針ではなく、「中実」ミクロ針２９２および２９４を含む。これらの中実ミクロ針２９２および２９４は、図１２に見られるものと同様の型によって形成されるが、この型からは微小支柱２２２および２２４が除去されており、微小ホール２１３および２１７の形状に変更がある。この簡単な変更は、円錐状の微小ホール（図１２には図示せず）内に中実ミクロ針を形成させることができ、ミクロ針２９２の場合は円錐状外壁２５０および２５２で示されるように、２９６の最上部が尖った面を有する先の尖った円錐形状が生成される。同様にミクロ針２９４は、同様の２９８の最上部が尖った面を備えた円錐状外壁２５４および２５６を有する。中実ミクロ針アレイ２９０の他の寸法および特徴は、図１５の中空ミクロ針アレイ２８０の特徴とちょうど同じであるか、または、これが異なる適用例に対するものであるので、これらの寸法は異なっていてもよい。
【００６７】
ホール２５１、２５３、２５５は、図１２の微小ホール２１３および２１７に隣接して位置付けられた適切な微小支柱を含むことにより、微細スタンピングまたは微細エンボス手順の実施中に製作することができる。
【００６８】
図１６を参照すると、型３００は２つの半型３１０および３４０からなる。これらの半型３１０および３４０は、図１２の型２００の半型２１０および２４０と比べると、その形状およびおそらくはそのサイズが事実上同一である。図１６の主な相違点は、これらの半型が微量注入手順で使用されることであり、この手順では、融解プラスチック材料は、３３０の側部から、上部半型３１０の底面３２８と下部半型３４０の上面３４２によって形成された半型の間の開口内へと注入される。
【００６９】
型構造体３００は、微細機械加工プロセスによって金属材料で作製されることが好ましいが、所望であればシリコンや炭化ケイ素のような半導体材料で作製することができる。図１６では、プラスチック材料３３０がこの視点で左側から充填され、第１の微小ホール３１３が既にプラスチック材料で充たされている。プラスチック材料は、これが前進するように示されており、参照数字３３６の点に達している。時間が進むにつれて、プラスチック材料は、３１６および３１８の円錐状内壁と対応する微小支柱３２４を有する第２の微小ホール３１７に達し、そこに充填される。
【００７０】
第１の微小ホール３１３では、プラスチック材料が、微小支柱３２２の周りで、かつ、この微小ホール３１３の円錐状の壁面内の形状に充填されて、３３２および３３４の外壁を有する中空の円錐を形成する。プラスチック材料は、これが参照数字３７０および３７２に見られる頂点に達するまで押し上げられる。３３２および３３４の円錐状外形は、角度「Ａ３１」および「Ａ３２」により示される角度で、微小支柱３２２の内部形状と集束する。微細ホール３１７も、「Ａ３３」および「Ａ３４」で集束する角度を持った形状を示し、これは、円錐状の壁面３１６および３１８と、微小支柱３２４の円筒状外形の間の集束角である。
【００７１】
面３２８と３４２との隔たりは長さ寸法「Ｌ３５」によって与えられ、これが、型を開いたときに残される平坦な面の材料の厚さになる。微小ホールの垂直方向の寸法（図１６で）は、寸法「Ｌ３１」によって与えられ、これは、角質層を通して表皮内に貫入するよう十分に長いが間質液と共に使用するときには、真皮全体を貫通するほど長くはないミクロ針を作成することが好ましい。一方、他の生物学的流体と共に使用するためには、ミクロ針の長さは真皮内を貫通するようにより長くなり、２００〜３０００ミクロンの範囲であることが好ましい。
【００７２】
図１７は、一般に参照数字３８０により示されるミクロ針アレイを示す。図１７では、２つのミクロ針が３８２および３８４に示されている。これらのミクロ針は長さ「Ｌ３２」を有し、これは、理論的には、型に材料が適正に充填されたと仮定した場合に、図１６の寸法Ｌ３１とちょうど同じになるべきである。Ｌ３２に関する好ましい距離は、５０〜２００ミクロンの範囲である。
【００７３】
プラスチック材料３３０は、３４４、３４６、および３４８で示される平面ベース構造を有する。このベース構造の厚さは、寸法Ｌ３５である。ミクロ針そのものは、左側のミクロ針３８２に対しては３５０および３５２の円錐状の外壁を示し、右側のミクロ針３８４に対しては３５４および３５６の円錐状の外壁を示す。各ミクロ針は、ミクロ針３８２に対しては円筒状の面３６０および３６２により示され、ミクロ針３８４に対しては３６４および３６６により示される、中空の内部を有する。これらの面は集束して、ミクロ針３８２に対しては３７０および３７２の点を、ミクロ針３８４に対しては３７４および３７６の点を形成する（図１７に示される）。これらの壁面が集束する角度は、角度Ａ３１〜Ａ３４によって示され、０度から４５度の範囲になることが好ましい。
【００７４】
ミクロ針３８２の内径は、寸法Ｄ３１によって与えられ、ミクロ針３８４に対しては寸法Ｄ３２によって与えられる。これらの寸法は１〜４９ミクロンの範囲であることが好ましく、約１０ミクロンであることがより好ましい。ミクロ針の中心線間の離隔距離はＤ３３により与えられ、これは５０〜１０００ミクロンの範囲であることが好ましく、１００〜２００ミクロンの範囲であることがより好ましい。高さＬ３２は５０〜３０００ミクロンの範囲であることが好ましく、集束する角度Ａ３１〜Ａ３４に応じ、円錐形のミクロ針の底面の幅は、正確な使用の適用例に依存して変わる。好ましい一実施形態では、「Ｄ３４」および「Ｄ３５」により示されるこの底面の寸法は約２０ミクロンになる。Ｌ３５で示される垂直方向の厚さは、おそらくはできる限り薄く作製することになるが、重要な基準は、実際に使用している間にミクロ針アレイ３８０を互いに単一構造として保持するために、機械的に堅固であるよう十分厚いことである。この成形手順で使用されると考えられるほとんどのプラスチック材料に関し、寸法Ｌ３５は、１０ミクロンから２ｍｍまでの範囲、またはそれよりも長くなる。
【００７５】
ミクロ針とそれに対応する平坦なベース面とがなす角度の関係は直角であることが好ましいが、正確に直角な９０度である必要はない。このことは、図６のミクロ針６２、６４、および平面３０、３２、３４と、図１１のミクロ針１８２、１８４、および平面１４０、１４２、１４４と、図１５のミクロ針２８２、２８４、および平面２４４、２４６、２４８と、図１５Ａのミクロ針２９２、２９４、および平面２４４、２４６、２４８と、図１７のミクロ針３８２、３８４、および平面３４４、３４６、３４８と、図２１のミクロ針４７０、および平面４４０、４４６を含めた本明細書に記述される全てのミクロ針の実施形態に適用される。
【００７６】
本発明の原理から逸脱することなく、一列に並んだ中空ミクロ針を作成するには、プラスチックミクロ針を形成する他の方法を利用できることが理解されよう。また、そのような成形手順では、本発明の原理から逸脱することなく、同様の形状およびサイズのより高い温度のダイを使用して鋳造することが可能な金属材料を含めた様々なタイプの材料を使用できることも理解されよう。
【００７７】
さらに、本発明の原理から逸脱することなく、中空ミクロ針のアレイを構成するために、寸法および角度の関係の変形を利用できることが、さらに理解されよう。さらに、ミクロ針とそれらの平坦なベース面との間の角度の関係は精密に直角である必要はないが（しかし、その構成が好ましい）、本発明の原理から逸脱せずにいくらか変更があってもよいことが理解されよう。またミクロ針も、互いに正確に平衡である必要はないが、そのような構成が好ましいことが理解されよう。
【００７８】
所望であれば、本発明の原理から逸脱することなく、円筒形状以外の他のミクロ針の形状を使用できることがさらに理解されよう。例えば中空ミクロ針の形状は、内部開口または外周のいずれかを、円形、楕円形、四角形、三角形、三日月形または他の弓形の経路、または、他の幾何構造を規定することができる。さらに、内部開口の形状は、外周の形状とは異なるものにすることができる。
【００７９】
さらに、型にごくわずかな修正を加えることで、本発明の原理から逸脱することなく、本明細書に記述される成形技法を使用して中実ミクロ針のアレイを製作できることが理解されよう。そのような中実ミクロ針の外形は、円形、楕円形、四角形、三角形、三日月形または他の弓形の経路、星形または他のぎざぎざした周辺、、または、別の幾何構造を規定することができる。
【００８０】
次に図１８を参照しながら微細製造（例えば半導体製作）技術の例を使用して、ドライエッチングされたミクロ針を形成するための手順について述べる。参照数字４００の単結晶シリコンウェーハから始め、両面研磨ウェーハを使用して、その外面の全面に酸化物層を成長させることが好ましい。図１８では、このウェーハの断面を、基板４１０、上部酸化物層４１２、および下部酸化物層４１４として表す。どの単結晶シリコンウェーハでも十分であるが、以下に述べる理由で、結晶構造が１００タイプであるウェーハを使用することが好ましい。１１０タイプのウェーハを使用することができるが、これはある特定のエッチングステップで異なる角度を生成しうる。
【００８１】
図１９に示される構造を作成するには、以下に述べるように、ある特定のプロセスステップを最初に行わなければならない。第１のステップは酸化物パターニングステップであり、これは上面だけで行って、上部酸化物層４１２の多くを除去する。使用されるパターンは、２つの同心円をそれぞれ含んだ複数の環状領域を作成し、その断面を図１９の矩形４１６および４１８で表す。斜め方向から見ると、これらの環状の形をした機構は、図２２の斜視図に参照数字４１６および４１８で示されるような外観を有する。これらの環状酸化物パターンは、この基板４１０上に形成される複数のミクロ針のアレイの位置付けの初期段階である。
【００８２】
次のステップは、低圧気相堆積ステップを使用して窒化ケイ素の層を堆積することであり、これは、基板４１０の上面と底面の両方に窒化ケイ素層を形成する。これは最上層４２０と、最下層４２２および４２４を生じさせる。このステップでは最下層４２２および４２４が連続する１つの層であるが、図１９にはそのように示されていないことが理解されよう。これは、後のステップで、層４２２と４２４の間の基板の底面の一部をエッチングして除去するからである。
【００８３】
このプロセスの次は底面パターニング手順であり、この手順では、環４１６、４１８の下に、図１９では直接見ることができない四角形のホールをパターニングする。底面パターニング手順によって配置された四角形のホールを、次に基板４１０の底面のみに適用されるＫＯＨエッチングステップで使用する。このＫＯＨエッチングステップは、図１９の面４３２、４３０、および４３４に沿って見られるように、基板の底面に沿ってウィンドウを作成する。このウィンドウは、基板４１０の底面に沿って酸化物層４１４を分断し、２つのセグメント４１３および４１５に分割する（図１９）。このウィンドウ（またはホール）は、窒化ケイ素層も２つのセグメント（図１９）４２２および４２４に分断する。
【００８４】
好ましい１００タイプのシリコン材料に起因して、面４３２および４３４に沿った、エッチングされたウィンドウの傾斜角度は５４．７度である。タイプ１１０のシリコン材料を使用した場合、この傾斜は９０度になる。これは優れているが、シリコン１１０タイプ材料よりも結晶質シリコン１００タイプ材料は安価である。ＫＯＨ時間エッチングステップが終了した後、シリコンウェーハは、図１９に示すような外観を有する。
【００８５】
次の製作操作は、フォトレジストマスクを使用して上部窒化物パターニング手順を行うことである。これは、４１６および４１８の上部酸化物の環に整合するようにフォトレジストマスクが配置された場所を除き、全ての上部窒化ケイ素層４２０を除去する。残っている上部窒化ケイ素は図２０の参照数字４２６で示されるが、製作手順のこの段階では、その上面は、酸化物層４１６および４１８のレベルで、図２０の水平寸法全体にわたって依然として平面である。
【００８６】
次の製作ステップは、基板４１０の上面で、深い反応性イオンエッチング（ＤＲＩＥ）操作を行うことであり、これは、窒化ケイ素層が依然として残っている位置、すなわち４２６の位置を除いて上部基板の比較的深い部分をエッチング除去する。このＤＲＩＥ手順では、材料を約５０〜７０ミクロン除去することが好ましい。それを行った後、残っているフォトレジストマスク材料を除去する。その結果、上部窒化ケイ素層４２６が露出する。
【００８７】
次の製作ステップは、現時点で外面に沿って露出しているむき出しのシリコン全てを酸化することである。これは、４４０、４４２、４４４、４４６、４５２、４５０、４５４のような図２０の位置に二酸化ケイ素の層を形成する。４２６、４２３、および４２５の外部窒化ケイ素層は酸化されない。外部窒化ケイ素層４２３および４２５は、図１９の層４２２および４２４と本質的に同じ構造であるが、二酸化ケイ素の層４５２および４５４はこれらの「パッド」４２３および４２５の上方に形成される。この酸化は、将来のＤＲＩＥマスキング手順に対してちょうど十分となるような最小限の量であることが好ましく、酸化される厚さは約５，０００オングストロームであることが好ましい。製作手順のこの時点で、シリコンウェーハは、図２０に示すような外観を有する。
【００８８】
製作手順の次のステップは最上部の窒化ケイ素層を除去することであり、これは、図２０に見られる４２６の層を除去する。これは、純粋なシリコンがウェーハの上面の最も外側にある材料になるように、環のちょうど中心に円形領域を露出させる。それを行った後、深い反応性イオンエッチング操作を行って、図２１の参照数字４６０で示されるスルーホールを作成する。このステップを行った後、スルーホール４６０の内壁として純粋なシリコンが露出する。したがって次のステップはウェーハ全体を酸化することであり、これは、スルーホール４６０の内径を巡って二酸化ケイ素の薄い円筒形の殻を配置し、この酸化された層は、図２１の４６２および４６４に見られる。
【００８９】
これらのステップを実施した後、結果として、外形が「Ｄ４１」であり、内径スルーホールが「Ｄ４２」であるミクロ針４６５が得られる。内径Ｄ４２は、５〜１０ミクロンの範囲の距離を有することが好ましい。ミクロ針の高さは寸法「Ｌ４１」で与えられ、５０〜２００ミクロンの範囲の好ましい寸法を有する。図２１では、基板４１０が、４１０Ａおよび４１０Ｂの半分に分割されている。さらに、底部酸化物層４５０は、４５０Ａおよび４５０Ｂの半分に分割されている。
【００９０】
水平面４５０Ａおよび４５０Ｂと組み合わせて、傾斜面４５２および４５４により形成された底部チャンバは、一般に参照数字４７０により示される、窪んだ小さい貯蔵タンクまたはチャンバとして働く。このチャンバ４７０は、円筒状開口４６０を通って中空ミクロ針４６５に分与される、インスリンのような流体の貯蔵に使用することができる。図２１の尺度では、このチャンバは、全体的な物理的容積がそれほど大きくなく、通常は、アレイ全体の各ミクロ針に対するそのようなチャンバの全てを相互接続して、共通の流体供給源を、これらのチャンバ４７０のそれぞれに流体を分与するのに使用することができるようにすることが好ましい。さらに、物理的により多くの体積の流体を分与することが必要になる可能性があり、ポンプのような圧力供給源を設けることが望ましくなる可能性もある。そのような状況では、ミクロ針４６５のようなミクロ針アレイを構成するのに使用されるウェーハ上の各流体チャンバ４７０と連絡する外部貯蔵タンクを有することが好ましい。
【００９１】
図２２は、基板４１０上のミクロ針アレイを示し、これらのミクロ針４６５のいくつかを拡大した状態も示す。各ミクロ針４６５は、垂直方向に円筒形状を示し、その外形はＤ４１であり、４１６および４１８の環の形をした上面と、４６０のスルーホールを有する。各ミクロ針４６５は、基板４１０の平面４４０から外に延びている。
【００９２】
図２２からわかるように、基板４１０は、流体物質を保持するための非常に大きい内容積を有するように、高さをさらに増大させて作製することができ、または基板そのものを、個々のミクロ針４６５のチャンバ４７０に連絡する幾つかのタイプの流体開口を有する異なった材料上に取り付けることができる。
【００９３】
本発明の原理から逸脱することなく、シリコン以外の他の半導体基板を、図２２に図示されるミクロ針アレイの製作に使用できることが理解されよう。さらに、ミクロ針は、追加の強度を付与するために炭化ケイ素のような材料で被覆することができる。さらに、環状の上面を有する円筒形状以外の他のミクロ針の形状を使用することができ、事実、望むならそのようなミクロ針の上面は、本発明の原理から逸脱することなく、より鋭いエッジが作成されるように傾斜させることができる。
【００９４】
また、上記で論じた好ましい寸法は単に好ましいだけであり、本発明の原理から逸脱することなく、特定の化学流体化合物および特定の皮膚構造に適切な任意のミクロ針の長さまたは直径を使用できることが理解されよう。先に論じたように、間質体液と共に使用する場合、ミクロ針は角質層を通って表皮内に貫入するが、真皮そのものにを貫通しないことが好ましい。これは、そのようなミクロ針が、典型的な場合２００ミクロンよりも長くはないが、典型的な場合は少なくとも５０ミクロンの長さでなければならないことを意味する。しかし、他の生物学的流体と共に使用する場合、有用な長さは２００ミクロン〜３ｍｍの範囲であり、２００〜４００ミクロンの範囲であることがより好ましい。当然ながら、化粧品への適用が望まれる場合、ミクロ針の長さは非常に短くすることができ、すなわち１ミクロン程度にまで短くすることができる。最後に、以下にさらに論じられる任意のサイズまたは形状の流体保持チャンバを薬剤送達システムで使用できることが理解されよう。さらに、体液サンプリングシステムでは、流体保持チャンバが各ミクロ針４６５のスルーホール４６０に連絡することも好ましいと考えられる。
【００９５】
図２３は、一般に参照数字５００により示される中空ミクロ針アレイをベースとした電気泳動強化型体液センサを図示する。センサ５００は、５３２で示されるように全体を通して垂直方向の開口を有する複数のミクロ針５３０を含み、これはそれぞれ中空である。流体チャンバ５１０は、ミクロ針５３０のアレイの中空部分５３２に連絡する。当然ながら、受動拡散（例えば持効性）や瞬間注入、圧力、真空、または超音波のような、他の流体駆動機構も同様に使用することができる。
【００９６】
流体チャンバ５１０は、ミクロ針５３０に位置合わせされた開口を有する底部（図２３）平面５１２と、左垂直壁５１４と、右垂直壁５１６で構成される。流体チャンバ５１０の最上部（または天井）は、個々の電極に分割された平面材料で構成される。中間電極５２５は流体センサの一部であり、流体チャンバ５１０内の電流または電圧の測定を可能にする。電極５２０および５２２は、中空ミクロ針５３０を通して皮膚から流体チャンバ５１０への流体の輸送を容易にする電気泳動電極として（すなわちアノードまたはカソードとして）働くように、電気的に互いに接続されている（そしてこれは、環状リングのような単一構造でありうる）。
【００９７】
流体チャンバ構造の高さは「Ｌ５０」として示され、特定の適用例に対する十分な体積の流体を保持するのに十分大きい任意の適度な寸法でありうる。当然ながら、望むなら、流体チャンバ５１０をさらに大きい外部貯蔵器（図示せず）に接続することができ、特定の適用例で圧力または真空が望まれる場合はポンプを使用することさえできる。
【００９８】
層５４０は角質層を表し、層５４２は育成可能な表皮を表し、最大の層５４４は、神経および毛細血管を含んだ真皮を表す。
【００９９】
ミクロ針５３０を角質層５４０および表皮５４２に適用することによって、角質層の電気抵抗が約５０分の１に低下する。したがって、電気泳動（例えばイオン導入法）または電気浸透法中に加えられる電圧を大きく低下させることができ、それによって電力消費量が低下し、安全性が改善される。イオン導入法は、分子がより厚い真皮を通って体内に移動し、または体内から移動するのに必要な手段を提供する。ミクロ針と、電極５２０および５２２（例えばアノードとして働く）と離れて配置された電極（例えば図２５に見られる電極アセンブリ５０５であり、例えばカソードとして働くもの）との間に加えられる電場を組み合せて、角質層と、皮膚のより深い層の両方の浸透性の増加がもたらされる。
【０１００】
角質層での輸送改善は、大部分がミクロ針の穿孔によるものであるが、電気泳動は、表皮および真皮でより高い輸送率をもたらす。これは、小さいサイズの分子だけではなくより大きくより複雑な有用な分子にも当てはまる。
【０１０１】
体液サンプリングセンサ５００は、例えば、血液のグルコースレベルについて連続的な非侵襲性の測定を行う際に使用することができる。グルコースを逆イオン導入法によって皮膚を通して抽出し、次いでその濃度を、生物電気化学的センサによって特徴付ける。このセンサは、ヒドロゲルおよびグルコースオキシダーゼで充たされたチャンバ５１０と、電極５２５を含む。グルコース分子は、印加された電位によって引き起こされたナトリウムイオンおよび塩化物イオンの流れによって、身体から移動される。ヒドロゲルパッド中のグルコース濃度の検出は、生物電気化学的センサによって行われる。
【０１０２】
図２４に代替の実施形態５５０を示す。これは、ミクロ針５８０が中空ではなく中実である。流体が充填されたチャンバ５６０が提供され、これはまたグルコースオキシダーゼを満たしたヒドロゲルを含んでいる。チャンバ５６０は、個々のミクロ針５８０の近くの開口であって、これらの開口が参照数字５８５で示されるものを有する底壁５６２で作製されている。チャンバ５６０は、側壁５６４および５６６、ならびに電極５７０、５７２、および５７５も含む。
【０１０３】
電極５７５は、生物電気化学的センサの一部として構成される。電極５７０および５７２は、電気泳動電極として働き、離れて（皮膚に）付着された電極（例えば図２６に見られる電極アセンブリ５５５）に流れる皮膚内を通る電流を生成するアノードまたはカソードのいずれかとして働く。
【０１０４】
図２３のセンサ５００の場合と同様に、流体の輸送率は、ミクロ針５８０の穿孔作用によってだけではなく、皮膚内に電流を引き起こす電場によっても高められる。グルコースをサンプリングする例では、グルコースはチャンバ５６０に付着され、その濃度が生物電気化学的センサによって測定される。
【０１０５】
流体チャンバ構造の高さは「Ｌ５５」で示され、この高さは、特定の適用例で十分な体積の流体を保持するのに十分大きい任意の適度な寸法でよい。当然ながら、望むなら、流体チャンバ５６０をさらに大きい外部貯蔵器（図示せず）に接続することができ、特定の適用例で圧力または真空が望まれる場合はポンプを使用することさえできる。
【０１０６】
図２５は、一般に参照数字５０５により示される、中空ミクロ針アレイをベースとした電気泳動電極アセンブリを図示する。電極アセンブリ５０５は複数のミクロ針５３１を含み、５３３で示されるように、それぞれが中空であり、全体を通して垂直な開口を有する。流体チャンバ５１１は、ミクロ針５３１のアレイの中空部分５３３に連絡している。
【０１０７】
流体チャンバ５１１は、ミクロ針５３１に位置合わせされた開口を有する底部平面５１３と、左垂直壁５１５と、右垂直壁５１７で構成される。流体チャンバ５１１の最上部（または天井）は、平面電極材料５２６で作製されている。電極５２６は、基板経路（集積回路トレースやプリント回路箔のパスなど）またはワイヤ（やはり図２５には図示せず）を通して低電流電圧源（図２５には図示せず）に電気的に接続されることになる。
【０１０８】
流体チャンバ５１１の高さは寸法「Ｌ５２」によって与えられ、この高さは、例えば電極として働きながら電流の伝導を補助するように、十分な量のヒドロゲルを保持する任意の実用的なサイズのものでありうる。電極アセンブリ５０５では、チャンバ５１１内の流体は、電気的に帯電されないことが好ましい。
【０１０９】
図２５からわかるように、中空ミクロ針５３１は角質層５４０を貫通し、育成可能な表皮５４２に貫入する。ミクロ針５３１は、真皮５４４をすっかり貫通するほど十分に長くないことが好ましい。
【０１１０】
図２６に代替の実施形態５５５を示す。これは、ミクロ針５８１は中空ではなく中実である。流体チャンバ５６１が設けられ、これにはヒドロゲル（電気的に帯電していないもの）で充たされることが好ましい。チャンバ５６１は、個々のミクロ針５８１の近くの開口であって、これらの開口が参照数字５８６で示されるものを有する底壁５６３で作製される。チャンバ５６１は、側壁５６５および５６７、ならびに上部（天井）電極５７６も含む。電極５７６は、例えば、電極アセンブリ５５５が図２４に見られるセンサアセンブリ５５０のような体液センサと共に使用される状況であって、その電極５７０および５７２が例えばアノードとして働くことができる状況では、、カソードとして働く。流体チャンバ５６１の高さ「Ｌ５７」は、システムのそれぞれのアノードとカソードの間の電場を介して流体の流れを向上させる十分な体積のヒドロゲルを保持するのに十分に大きい任意の適度な寸法でよい。
【０１１１】
図２７は、ヒトの腕の一部および手５９０を、薬剤送達電極アセンブリ５００および第２の電極アセンブリ５０５と共に示す。両方の電極は、中空ミクロ針５３０（図２３に見られる）や中空ミクロ針５３１（図２５に見られる）のような、これらの電極のミクロ針を介してヒトである使用者の皮膚に付着されている。
【０１１２】
電圧は、２つの電極アセンブリ５００と５０５の間に加えられるので、一般に参照数字５９６で示される、それぞれワイヤ５９２またはワイヤ５９４を介して各電極に接続された低電流電源を使用することが好ましい。適切な電位を生成するのに必要な導電体および電源を提供するために、本発明の原理から逸脱することなく任意のタイプの物理的電気回路を使用できることが理解されよう。実際、電極アセンブリおよび配線は、付随の電源と共に全て、本明細書の図３０および３１に見られるようにまたはプリント回路板を使用して、基板内の単一の装置に含めることができる。
【０１１３】
図２８は、一般に参照数字６００で示される中空ミクロ針アレイをベースとした、電気泳動強化型流体薬剤送達装置を図示する。薬剤送達装置６００は、６３２で示されるようにそれぞれが全体を通して垂直な開口を有する中空の、複数のミクロ針６３０を含む。流体チャンバ６１０は、ミクロ針６３０のアレイの中空部分６３２に連絡する。
【０１１４】
流体チャンバ６１０は、ミクロ針６３０に位置合わせされた開口を有する底部（図２８）平面６１２と、左垂直壁６１４と、右垂直壁６１６で構成される。流体チャンバ６１０の上部（天井）は、電極としての役目をする平面材料６２０で作製される。電極６２０は薬剤送達装置の一部であり、流体チャンバ６１０内に電流を誘導するのを可能にする。電極６２０および６２２は、中空ミクロ針６３０を通って流体チャンバ６１０から皮膚への流体の輸送を容易にする電気泳動電極として（すなわちアノードまたはカソードとして）働くように接続される。
【０１１５】
流体チャンバ構造の高さは「Ｌ６０」で示され、この高さは、特定の薬剤送達の適用例に十分な体積の流体を保持するのに十分大きい任意の適度な寸法でよい。当然ながら、望むなら、流体チャンバ５１０をさらに大きい外部貯蔵器（図示せず）に接続することができ、特定の適用例に圧力または真空が望まれる場合はポンプを使用することさえできる。
【０１１６】
層５４０は角質層を表し、層５４２は育成可能な表皮を表し、最大の層５４４は、神経および毛細血管を含んだ真皮を表す。
【０１１７】
ミクロ針６３０を角質層５４０および表皮５４２に適用することによって、角質層の電気抵抗は約５０分の１に低下する。したがって電気泳動（例えばイオン導入）中に加えられる電圧を大きく低減することができ、それによって、電力消費量を低下させ、安全性を改善することができる。イオン導入法は、分子がより厚い真皮を通って体内に、または体内から移動するのに必要な手段を提供する。ミクロ針と、電極６２０および６２２（例えばアノードとして働く）と使用者の皮膚の他の場所に付着された別の電極（例えばカソードとして働く電極アセンブリ５０５）との間に加えられる電場を組み合せることによって、角質層と、皮膚のより深い層の両方の浸透性の増加がもたらされる。角質層での輸送の改善の大部分はミクロ針の穿孔に起因するが、電気泳動は、表皮および真皮でより高い輸送率をもたらす。これは、小さいサイズの分子だけではなくより大きくより複雑な有用な分子にも当てはまる。
【０１１８】
薬剤送達装置６００は、流体薬剤を皮膚を通して体内に連続的に送達することができる連続的非侵襲性医療装置に使用することができる。例えばインスリンは、ミクロ針５３１を介して角質層５４０および表皮５４２を通り、さらにインスリンが毛細血管（図示せず）に吸収される場所である真皮５４４へと入って、血流に送達することができる。
【０１１９】
図２９に代替の実施形態６５０を図示する。これは、ミクロ針６８０が中空ではなく中実である。流体で充たされたチャンバ６６０が設けられ、これはまたヒドロゲルを含む。チャンバ６６０は、個々のミクロ針６８０の近くの開口であって、これらの開口が参照数字６８５で示されるものを有する底壁６６２で作製される。チャンバ６６０は、側壁６６４および６６６、ならびに電極６７０、６７２、および６７５も含む。
【０１２０】
電極６７５は、生物電気化学的センサの一部として構成される。電極６７０および６７２は、使用者の皮膚のいずれかの場所に配置された別の電極アセンブリ（図２６に見られる電極アセンブリ６５５など）と共に皮膚内に電流を生成するアノードまたはカソードとして働く電気泳動電極として働く。
【０１２１】
図２８の薬剤送達装置６００の場合と同様に、流体の輸送率は、ミクロ針６８０の穿孔作用だけではなく、皮膚内に電流を引き起こす電場によっても高められる。インスリンを分与する例では、インスリンはチャンバ６６０から追い出され、したがってミクロ針６８０の近くの開口６８５を通って流出し、次いで使用者の皮膚に入る。
【０１２２】
流体チャンバ構造の高さは、「Ｌ６５」で示され、この高さは、特定の適用例に十分な体積の流体を保持するのに十分大きい任意の適度な寸法でよい。当然ながら、望むなら、流体チャンバ６６０をさらに大きい外部貯蔵器（図示せず）に接続することができ、特定の適用例で圧力または真空が望まれる場合にはポンプを使用することさえできる。
【０１２３】
図３０は、一般に参照数字７００で示される閉ループ薬剤送達システムを図示する。この閉ループシステム７００は、一般に参照数字５００および５０５で示され、それぞれが流体サンプリング用のミクロ針のアレイを含んでいる、１対の電気泳動パッドを含む。パッド５００はセンサアセンブリ（図２３に関して上記で述べたように）を含み、パッド５０５は電極アセンブリ（図２５に関して上記で述べたように）を含む。
【０１２４】
閉ループシステム７００は、一般に参照数字６００および６０５で示され、それぞれが薬剤送達用のミクロ針のアレイを含んでいる、１対の電気泳動パッドも含む。パッド６００は薬剤送達装置（図２８に関して上記で述べたように）を含み、パッド５０５は電極アセンブリ（図２５に関して上記で述べたように）を含む。当然ながら、中実ミクロ針を有する電気泳動パッドを代わりに使用することができ、その場合、例えばパッド５００および６００（中空ミクロ針を有する）をパッド５５０および６５０（中実ミクロ針を有する）に置き換え、パッド５０５（中空ミクロ針を有する）をパッド５５５（中実ミクロ針を有する）に置き換えることができる。
【０１２５】
パッド５００および６００は、固いか、またはいくらか軟質の材料で作製することができる基板７１０に取り付ける。基板７１０内には、パッド６００のミクロ針を通して分与されることになる流体を保持する貯蔵器７１２（基板７１０内に）が存在することが好ましい。貯蔵器７１２は、流体薬剤の供給源に接続された多数のチャンバ６１０のような、個々の「小さい」チャンバで構成することができる。
【０１２６】
貯蔵器７１２は、基板７１０内に完全に含まれることが好ましく、図３１のこの視点からは見ることができないことが理解されよう。しかし代替例として、流体チャネル（７３０の軟質チューブなど）を基板７１０内に接続することができ、ポンプ（図示せず）を使用して更なる量の流体を提供し、流体圧力を使用して、パッド６００のミクロ針を通して分与することができる。
【０１２７】
図３１は、閉ループシステム７００の反対側を示す。基板７１０の上面（この図で）には、制御器７２０が取り付けられている。制御器７２０は、数値計算および論理演算を実行することができる中央処理装置を含むタイプのマイクロチップを含むことが好ましい。ソフトウェアの命令を逐次様式で（または並列で）実行するマイクロプロセッサが十分であろう。マイクロコントローラ集積回路も十分であり、またはマイクロプロセッサ回路を含むＡＳＩＣも十分であろう。
【０１２８】
制御器７２０に隣接してバッテリを備えた電気泳動電源があり、この組合せを一般に参照数字７２２で示す。さらに、７３０のように、基板表面にはビジュアルインジケータを配置することができる。このビジュアルインジケータは、グルコース濃度や他の体液パラメータのような、注目の量の直接の読みを与える。ビジュアルインジケータは、数字を含めた英数字を表示することができる液晶ディスプレイを含むことが好ましい。
【０１２９】
パッド６００上に据え付けられたような、流体圧力を生成するポンプシステムを中空ミクロ針を通して流体薬剤を体内に分与するために使用することができるが、多くの場合、ミクロ針を通して薬剤の送達を向上させるには電気泳動法を使用することが好ましい。上に論じたように、ミクロ針を適用することによって、角質層の電気抵抗が５０分の１に低下され、したがって電気泳動を容易にするのに必要な電圧が大きく低下でき、安全性が改善され、必要とされる電力消費量がより一層低減される。電気泳動を使用することによって、流体薬剤を構成する分子はより厚い真皮を通って身体にまたは身体から移動し、両方の輸送強化方法の組合せによって、角質層と皮膚のより深い層の両方の浸透性の増加をもたらす。角質層の輸送の改善は、大部分がミクロ針の穿孔に起因するが、電気泳動は、表皮および真皮でのより高い輸送率をもたらす。
【０１３０】
閉ループ薬剤送達システムおよび流体サンプリングシステム７００は、逆イオン導入法を介して皮膚を通してグルコースを抽出し、その濃度を生物電気化学的センサ（制御器７２０と共にヒドロゲルチャンバ５１０およびセンサ電極５２５で構成されたセンサなど）により測定することによって、血液のグルコースレベルの連続的非侵襲性測定に使用することができる。ミクロ針を含むヒドロゲルパッド（すなわちパッド５００）は逆オオン導入法を向上させて、電極５２０および５２２を介して印加された電位により引き起こされたナトリウムイオンおよび塩化物イオンの流れによって体内からグルコース分子を移動させる。グルコース濃度をヒドロゲルパッド５００内で測定したら、例えば適正な量のインスリンを、閉ループシステム７００の一部を構成する他の対のパッド６００を通して分与することができる。
【０１３１】
上で論じたように、薬剤送達は、２つのミクロ針アレイ電極間に電位を印加することによって行われる。電極の一方はイオン化された薬剤（インスリンなど）が充填され、帯電した薬剤分子が電位によって体内に移動する。制御器７２０は、任意の特定の時間でミクロ針アレイ６００を通してどのくらいの薬剤を分与することになるかを決定し、それによって、閉ループシステム７００を「スマート」な薬剤送達システムにする。
【０１３２】
このスマートな薬剤送達システムは、糖尿病患者用の人工膵臓として、携帯用ホルモン療法装置として、連続的に外来患者に化学療法を行うための携帯用システムとして、部位特異性の鎮痛薬パッチとして、一時的および／または速度調節型のニコチンパッチとして、または多くの他のタイプの薬剤用に使用することができる。このようなシステムは、使い捨て可能なデザインとして、または再充填可能なデザインとして作製することができる。
【０１３３】
閉ループシステム７００は、連続的に調節しながら外来患者に治療を行うための無痛で便利な経皮薬剤送達システムとして、連続的にプログラミングされた外来患者の体液を監視するための無痛で便利な体液サンプリングシステムとして、高速経皮薬剤送達システムとして、または高精度経皮体液サンプリングシステムとしての適用例を含む、多くの適用例で使用できることが理解されよう。より具体的には、本発明の閉ループシステム７００は、外来患者の血液のグルコースレベルを監視するための携帯用高精度無痛センサとして、連続的または速度調節をしながら外来患者に化学療法を行うための携帯用システムとして、一時的および速度調節型のニコチンパッチとして、部位特異性調節型鎮痛薬パッチとして、外部付着型の人工膵臓として、外部付着型の人工内分泌腺として、温度調節型の解熱パッチとして、心拍数調節型ニトログリセリン高速経皮パッチとして、一時調節型のホルモン高速経皮パッチとして、勃起障害治療用高速経皮パッチとして、連続的で正確な血液分析システムとして使用することができる。本発明の閉ループシステム７００の別の用法は、以下の薬剤および治療薬、例えば、中枢神経系治療薬、精神賦活薬、トランキライザー、鎮痙薬、筋弛緩薬およびパーキンソン病治療薬、禁煙薬、鎮痛薬、解熱薬および抗炎症薬、鎮痙薬および抗潰瘍薬、抗菌薬、抗マラリア薬、交感神経作用パッチ、駆虫薬、新生物性薬、栄養剤、ビタミンを、外来患者に送達するための携帯用薬剤送達システムを形成することである。
【０１３４】
閉ループシステム７００を構成するために、かつ個々の体液サンプリングセンサおよび個々の薬剤送達システムを構成するために、上記に開示したもの以外の様々な材料を使用できることが理解されよう。そのような他の材料には、ダイヤモンド、生体適合性金属、セラミックス、ポリマー、およびＰＹＲＥＸ（登録商標）も含めたポリマー複合体を含めることができる。本発明の電気泳動／ミクロ針強化型経皮輸送方法は、個々の細胞への高速薬剤送達を実現するために、超音波および電気穿孔法と組み合わせることもできることがさらに理解されよう。
【０１３５】
個々のミクロ針の長さは、無痛で出血の無い薬剤分与システム、または反対方向の流体の流れを使用した無痛で出血の無い体液サンプリングシステムを提供する際に、はるかに重要なものであることがさらに理解されよう。上記で論じた寸法が好ましく、論じた範囲はヒトの皮膚に対して標準的なものであるが、本発明のミクロ針アレイは、任意の他の形態の生きている（または死んでさえいる）生物または生体の皮膚に使用することができ、その好ましい寸法は、本発明の原理から逸脱することなく、全てヒトの皮膚で使用したものと同じ寸法に比べて全く異なっていてもよいことがさらに理解されよう。
【０１３６】
型およびダイに使用された化学品および材料は、本発明の原理から逸脱することなく、上記で論じたものと全く異なるものであってよいことがさらに理解されよう。さらに、上記で論じた微細製造のエッチングおよび成層操作で使用される化学品は、本発明の原理から逸脱することなく、上記で論じたものと全く異なってもよいことが理解されよう。
【０１３７】
図３２は、一般に参照数字８００により示される、中空ミクロ針の別の代替の実施形態を示す。ミクロ針８００の本体は、８０２のその外面によって示されるように、略円筒形状である。略円形の開口は、内部を流体が通過することができるホールを８０６に作成する。この円筒形状は、ミクロ針８００の長さ全体を通して維持されることが好ましく、したがってその底部の輪郭も、８１０で示すように略円形に維持される。当然ながら、本発明の原理から逸脱することなく、例えばその断面が楕円形状である（円形以外）もののような、この形状に少し変更を加えたものを利用することができる。
【０１３８】
この略円筒の形状は、８０８で示される外壁からわかるように、最上部でも維持されることが好ましい。８０４で示される上面は、開口８０６が円形である状況では１対の同心円の形を有する。ミクロ針８００の、８１０で示される底部は、８０５に略平面を有するベース要素に接している。構成の好ましい態様では、ミクロ針８００および面８０５は一体型の構成であり、すなわち単一の材料片で形成される。この単一の材料片は、成形されたプラスチック若しくは同様の材料、または、鋳造金属若しくは同様の材料であることが好ましい。当然ながら、複合材料も利用することができる。
【０１３９】
ミクロ針８００の形状の１つの主要な利点とは、８２０および８３０で示される１対の鋭い刃状突出部を有することであり、これが皮膚の外面（すなわち角質層）への貫通を助け、その結果、このようなミクロ針８００のアレイを使用するときには加えられるべき力がより少なくて済む。各刃状突出部またはブレード８２０、８３０は、ミクロ針８００の上面から見たときに概ね三角形の断面形状を有する（図３３参照）。三角形の正確な形状は、ブレード８２０、８３０のそれぞれの強度要件と、ミクロ針８００を構成するのに使用される材料と、特定の使用適用例で許容される皮膚に与えられる損傷の量に依存する。好ましい断面形状は、１°から４５°の間の範囲の底角を有する二等辺三角形である。当然ながら、本発明の原理から逸脱することなく、真っ直ぐな壁面の代わりに丸みの付いた輪郭を、ブレード面に使用することができる。
【０１４０】
例示されるブレード８２０は、８２２に上部の略三角面を有し、その側壁の１つは、図３２に見られるように平面８２４で表される。同様の平面壁が反対側の８３６にあり（図３３参照）、これら２つの平面壁８２４、８２６の接合部が、参照数字８２８で示すように概ね鋭いエッジを形成する。
【０１４１】
第２の突出部またはブレード８３０は、８３４および８３６で示される２つの略平面側壁で同様に形成され（図３３参照）、これらも、８３８で示される概ね鋭いエッジで接合している。ブレード８３０の上面は、例示される実施形態では、略三角形状を有するように８３２に図示されている。
【０１４２】
本発明の原理から逸脱することなく、２つより少ないかまたは２つより多い鋭いブレート突出部を、図３２のミクロ針８００で利用できることが理解されるが、２枚のブレード８２０および８３０が最適なデザインである。
【０１４３】
図３３に示すように、開口８０６の内径は参照数字８４２で図示され、ミクロ針８００の外径は参照数字８４０で図示される。ミクロ針８００の外径のサイズは、皮膚に対するその貫通能力に関して非常に重要であるが、一方、内径８４２は、そのことについてはそれほど重要ではない。しかし内径８４２は、その内部を通過する流体の所望の分子を容易に通過させるように、十分大きくなければならない。
【０１４４】
図３４は、一般に参照数字８５０により示される同様の中空ミクロ針を示す。この代替実施形態のミクロ針８５０はまた、８７０および８８０で２枚の長手方向のブレード構造を含み、さらに８５５のそのベース要素の下面から８５４のその上面までその長さのほぼ全体を通して略円筒形状である。ミクロ針８５０が円筒形状の状態では、８５６の開口も概ね円形である。当然ながら、ミクロ針８５０の全体的な外形および開口８５６の内部形状は、本発明の原理から逸脱することなくいくらか非円形（楕円など）でよい。
【０１４５】
図３４では、ミクロ針８５０を、成形されたプラスチックまたは鋳造金属材料で構成することができるが、この特定の代表例では、ミクロ針８５０を、半導体製作技術を使用して構成する。第１のブレード８７０は、８７４に略平面の側壁を有し、図３４には示されない同様の側壁と共に、８７８の概ね鋭いエッジを形成する。このブレード構造８７０の断面の輪郭は、８７２で略二等辺三角形状を有するように見えるが、本発明の原理から逸脱することなくより丸みの付いた側壁を利用することができる。図３４では、この鋭いエッジ８７８は、ミクロ針ベース構造の下面８５５までずっと続いておらず、代わりに８６２で示すように、ブレード構造が中断する点に至るまで続いている。これは、半導体製作技術を使用するミクロ針構造のより大きな生産性をもたらすために利用することができるか、またはミクロ針８５０の底部領域付近（例えば側壁領域８６４）でより大きい機械的強度を有する構造を作成するために利用することができる。このタイプの形状をミクロ針８５０の構造に使用する場合、ミクロ針の外径は、平坦な下面８５５とに接合するように８６０で示される形を有する。８６０のこの形状は概ね半円形でよいが、より大きい機械的強度が得られるように、ミクロ針８５０の上面８５４付近の外径よりも大きい直径であってもよい。
【０１４６】
第２のブレード８８０は、８８２に同様の上部輪郭を有し、８８８に同様の鋭いエッジを有する。第２のブレード８８０の底部付近の側壁構造を図３４で見ることはできないが、８６４の底部側壁の形状から推測することができる。
【０１４７】
本発明の原理から逸脱することなく、図３２および３４に示すミクロ針構造の形状の他の変形例を使用することができる。主な目的は、ヒトの皮膚の角質層（または他のタイプの動物、または植物の表皮も）を貫通することができる機械的に堅固な構造を作成することであり、鋭い長手方向のブレード構造は、これらの側部ブレードを持たない中空ミクロ針を越える大きな改善であり、薬剤の皮膚を通した浸透を高める。図３２および３４に示すミクロ針構造体は、本発明の原理から逸脱することなく、任意の材料でかつ任意のタイプの製作技術によって構成できることが理解されよう。
【０１４８】
図３２および３４に示す中空ミクロ針の別の変形例は、概して平らではない上面を有するが、代わりに、ミクロ構造の側面の一方から見たときに弓形または放物線状の上面を有するものであることが考えられる。このタイプの構造体は、機械加工することができるか、または以下に論じる図５７Ａおよび５７Ｂに示すように、成形品の取出し中に生成することができる。
【０１４９】
図３５および３６に代替の中実ミクロ針の形状を示すが、中実ミクロ針は、その輪郭が概ね星形である。その上面から見ると（図３６参照）、中実ミクロ針９００は、略３点星形であり、９１０、９２０、および９３０の３枚の長手方向のブレードを有する。これらの星形ブレードのそれぞれの上面を９１４、９２４、および９３４で図示し、図３５および３６からわかるように、これらの上面の大部分は、形状が概ね三角形である。好ましい形状は二等辺三角形のものであり、その三角形の底角は１〜４５°の範囲内である。当然ながら、ミクロ針９００を角質層に挿入するとき、この底角が小さくなるほど皮膚損傷の生じる量は少なくなる。
【０１５０】
各ブレード９１０、９２０、および９３０は、９１２、９１３、９２２、９２３、９３２、および９３３に、１対の略平面の側壁を有する（しかしこれらの側壁は、望むならその輪郭がいくらか湾曲するものでよい）。これらの側壁は集束して、９１８、９２８、および９３８に、それぞれ概ね鋭い先端を形成する。図３５の例示的な実施形態では、ミクロ針９００の星形の輪郭が、９１４、９２４、および９３４のその上面から９１６、９２６、および９３６のその底縁に下るまで続き、そこでミクロ針構造体は、９０５のその上部平面ベース構造に接合する。当然ながら、角質層を通して皮膚に貫通させる限り、最も上方にある面はたいていの場合重要なポイントであり、ブレード９１０、９２０、および９３０の精密な形状は、本発明の原理から逸脱することなく、ミクロ針９００の長手方向の長さに沿っていくらか変更することができる。この形状の主な利点は、断面積が小さいので皮膚への容易な挿入が可能であるが、それでも表面積が大きいので皮膚内への高速の積極的な貫通がもたらされることである。
【０１５１】
ミクロ針９００は中実であるので、液体を皮膚内に分与するか、または液体を皮膚からサンプリングする場合、１組の開口を、９０８で示されるベース要素または基板内に設ける。図３６に示すように、各対の突出部またはブレードに沿って単一の開口を配置することが好ましく、この場合、開口９４０、９４２、および９４４を、ブレード９１０〜９２０、９２０〜９３０、および９３０〜９１０の間にそれぞれ設けることが好ましい。当然ながら、本発明の原理から逸脱することなく、異なるサイズのホールおよび異なるホールの位置、ならびに、それに関していえば、異なる数のホールを中実ミクロ針９００に利用することができる。
【０１５２】
ミクロ針９００は、事実上、ヒトの皮膚（または他の動物の皮膚または植物の表皮）に生体適合性のある任意の材料で構成することができる。これには、成形されたプラスチック若しくは鋳造金属、または、おそらくは半導体およびプラスチック製作技術を使用して製造されたシリコン若しくは二酸化ケイ素構造体が含まれる。９１４、９２４、および９３４の上面は概ね平面であるように例示されているが、これは十分容易に変更され、ミクロ針９００の中央部分を、３枚のブレードの、それらの上縁９１８、９２８、および９３８の点よりもいくらか低くすることができる。このような構成は、図５７Ｂに示す中空ミクロ針１４２０と同様の側部外観を有する。
【０１５３】
ミクロ針９００のもののような中実ミクロ針を作成するために、本発明の原理から逸脱することなく、３枚よりも少ないかまたは３枚よりも多いブレードを構成できることが理解されよう。１つまたは２つの鋭いエッジを有する単一のブレードのデザインでも使用することができる。３枚のブレードが付いた中実ミクロ針９００が最適なデザインのものであるが、確かに、４枚のブレードが付いたデザインも製造し使用することができ、概ね良好な結果をもたらす。４枚ブレード付きのデザインでは、各対のブレードが、対応するスルーホールを中実ミクロ針の底部の下の基板に有することが好ましいと考えられるが、そのようなホールは各対のブレードの間に必ずしも必要ではない。ホール９４０、９４２、および９４４のような各スルーホールのサイズは設計者次第であるが、その内径は、有用な分子がそこを通過できるように十分大きいものであるべきである。
【０１５４】
ミクロ針のアレイの別の非常に重要な属性は、それらの基板またはベース構造上のミクロ針の配置に関するミクロ針間の離隔距離である。一方では、基板の所与の面積当たりのミクロ針が多くなるほど、ミクロ針内を輸送される流体の「経皮フラックス」（経皮流）の量が多くなる（すなわち中空ミクロ針の場合）。他方では、ミクロ針間の空間の空き具合が密になるほど、皮膚の弾性特性および機械的強度に因り、ミクロ針は実際に皮膚の角質層を貫通する見込みが少なくなることが明らかとなった。したがって、有用な装置にとって非常に重要である、ミクロ針間の隔たりを指示する二分法が存在する。
【０１５５】
図３７〜４２は、図１５、図２２、図２５および２８に示したもののような環状中空ミクロ針に関するミクロ針の長さ、ミクロ針の外径、およびミクロ針の隔たりの影響を示す表データを提供する。上記のように、これらの図に示されるミクロ針は中空であり、内部円筒状開口を有するが、それらの外面または先端に沿って任意のタイプのブレード構造を有することに関しては、刃状でも、鋭利になっているものでもない。さらに、図３７〜４２の表データは、六角形の構成に配列されたミクロ針に関するものである。これら図３７〜４２の全ての寸法は、ミクロン（すなわちマイクロメートル）である。各チャートは、３０〜３００ミクロンの範囲にある様々なミクロ針の長さを表す１０行と、１０〜１００ミクロンの範囲にあるミクロ針の外径を示す１０列を示す。各チャートは異なる離隔距離に対するものであり、５０ミクロンから始まって、次いで３００ミクロンの隔たりを示す最終の図４２のチャートまで５０ミクロンずつ増えていく。
【０１５６】
表の「Ｙ」の記載項目は、ミクロ針が皮膚を貫通する状態を表す。表の記載項目「ｎ」は、ミクロ針が皮膚貫通しない構成を表す。最後に、「ダイヤモンド」形状は、ミクロ針が可能性としては皮膚を貫通するが、貫通が行われるか確かではない表の記載項目を表す。
【０１５７】
各表には破線（図３７の線１００２など）が含まれるが、これは、この線の下の表の記載項目が皮膚を貫通しそうであることを大まかに示すのに対し、この線の上の表の記載項目が皮膚を貫通しそうにないことを大まかに示している。これらの線は、ある程度まで近似したものを表しており、このデータを利用するときは、少なくともプラスマイナス１０％の許容度を考慮するべきである。ある状況の下では、この許容度はプラスマイナス２０％のようにより大きいものであるべきである。
【０１５８】
様々なチャートにおいて、この線は、図３７では１００２で、図３８では１００４で、図３９では１００６で、図４０では１００８で、図４１では１０１０で、図４２では１０１２で示す。これらの線のそれぞれは方程式で近似的に定義することができる。この方程式では、変数は、「Ｌ」で表されるミクロ針の長さおよび変数「Ｄ」によって表される外径である。これらの方程式では、全ての寸法はミクロンである。図３７で、方程式はＬ＝９Ｄ＋１２０であり、図３８での方程式はＬ＝５Ｄ＋５０であり、図３９での方程式はＬ＝２．７７Ｄ＋７２．３であり、図４０での方程式はＬ＝１．５４Ｄ＋５９．２であり、図４１での方程式はＬ＝０．８５６Ｄ＋１２４であり、図４２での方程式はＬ＝０．４７Ｄ＋１３３である。
【０１５９】
図４３〜４８は更なる表データを提供し、今回は、図３２〜３４に示したもののような刃状または「鋭い」中空ミクロ針に関するものである。これらの刃状ミクロ針も、全体的な形状が円形または円筒形であるが、上述のように、皮膚の角質層への貫通を助けるために比較的鋭いエッジを有する２枚の長手方向のブレードを含んでいる。図３７〜４２の表と比べるとわかるように、皮膚の貫通は、この刃状ミクロ針を使用することでより容易に実現される。上述のように、「刃状」ミクロ針は、その先端が０．５ミクロンに等しいかまたは０．５未満の半径を有するものである。
【０１６０】
先のように、表の記載項目「Ｙ」は貫通が行われることを示し、表の記載項目「ｎ」は貫通が行われないことを示し、表の記載項目の、ダイヤモンド形状の記号は、皮膚の貫通が行われる可能性があるが確かではないことを示す。破線が図４３〜４８に引かれており、その破線の上の記載項目では皮膚の貫通が首尾よく行われないが、一方、その破線の下の記載項目ではそのような貫通が首尾よく行われる可能性があることを示している。これらの線は、図４３の場合は参照数字１０２２で、図４４の場合は１０２４で、図４５の場合は１０２６で、図４６の場合は１０２８で、図４７の場合は１０３０で、図４８の場合は１０３２で示される。
【０１６１】
これらの線に関する同様の方程式をこのデータから決定することができ、この場合も再度、変数Ｌはミクロ針の長さに等しく、変数Ｄはミクロ針の外径に等しい。図４３では近似方程式はＬ＝９Ｄ＋３０であり、図４４では方程式はＬ＝５Ｄであり、図４５では方程式はＬ＝２．７７Ｄ＋１１．５であり、図４６では方程式はＬ＝１．５４Ｄ＋５６であり、図４７では方程式はＬ＝０．８５６Ｄ＋６４．４であり、図４８では方程式はＬ＝０．４７Ｄ＋９６．５である。
【０１６２】
ミクロ針間の隔たりが大きくなるほど、ミクロ針の任意の所与の長さで皮膚を貫通し易くなることが、図３７〜４８の表データから容易にわかる。ミクロ針アレイで使用するために２０ミクロンの外径を有する比較的小さいミクロ針が望まれる場合、表データは、ミクロ針は長さが少なくとも１００ミクロンであり、２５０ミクロンまたは３００ミクロンの離隔距離であるべきことを示している（図４１および４２参照）。一方、（図３２のように）エッジを含む同じ２０ミクロンの外径のミクロ針は、少なくとも６０ミクロンの針の長さで、かつ１５０ミクロンまたは２００ミクロンの隔たりで、皮膚を貫通し易くなる。これは、ミクロ針アレイが取り付けられている基板の単位面積当たりのミクロ針の密度の明らかな改善であり、それによって、皮膚を通して送達されるかまたは抽出される材料の量を劇的に増加させることが可能になる。
【０１６３】
ミクロ針の密度は、皮膚の角質層を通して流体を分与する際の、または流体をサンプリングする際の重要なファクターである。これは、図４９のグラフに明らかに示されており、このグラフでＸ軸はミクロ針の隔たりをミクロンで表し、Ｙ軸は、ナイアシンアミド溶液ような活性流体の経皮フラックスを、２４時間当たり１平方センチメートル当たりのマイクログラムの単位で表している。
【０１６４】
図４９の基線または基準線は、「無損傷の皮膚」線１０４４によって表され、これは本質的に、いかなるミクロ針もない正常な皮膚の経皮フラックス速度であり、上記の単位では２４時間につき１平方センチメートル当たり５マイクログラムである。この基線１０４４はまた、正常な経皮フラックス速度の「１×」倍であるとして示されている。ヒトの皮膚の角質層が除去された場合、経皮フラックス速度は２４倍に増加し、これを線１０４２により表す。この線は、経皮フラックス流量が２４時間につき、１平方センチメートル当たり約１２０マイクログラムであることを示している。この線は図４９で「２４×」としても示される。
【０１６５】
ミクロ針を使用する場合、流量は１０４０で示す曲線（より正確にはセグメントに分けられた線）のように可変的であり、１００ミクロンの隔たりでは、無損傷の皮膚の流量１×に比べて４６倍（４６×）の流量がもたらされる。この流量は、ミクロ針の隔たりが増加するにつれて自然に減少するが、それはミクロ針の密度が離隔距離の平方根に比例するからである。例えばミクロ針の隔たりが４００ミクロンでは、経皮フラックス速度は無損傷の皮膚の流量（１×）のわずか５倍（５×）である。
【０１６６】
図４９では、ミクロ針が、Ｘ軸に沿って挙げられた隔たりで皮膚を貫通するのに十分の長さであり、かつ十分な形状を有するものと仮定している。そうでない場合は、経皮フラックス速度が著しく低下することになる。しかし、実際に角質層を貫通しないどのようなミクロ針を使用しても、若干の量の窪みや裂け目が皮膚に生じ易くなり、これは幾らかの経皮フラックス速度の増加をもたらす。例えば、外径が４０ミクロンで長さが５０ミクロンのミクロ針を有するミクロ針アレイが提供される場合、ミクロ針の貫通は、事実上どの隔たりでも非常に多くの場所で生じることはおそらくないであろう。しかし依然として、薬剤または水中のナイアシンアミドのような溶液の、４倍（すなわち４×）の経皮フラックスの増加をもたらすのに十分な窪みおよび裂け目が皮膚にある。図４９の結果を実現するには、ミクロ針の長さは１００ミクロンであり、その外径は２０ミクロンであった。約１７０〜１７５ミクロンのミクロ針の隔たりが、皮膚の角質層の除去の場合と同等の結果を提供することが、図４９からわかる。
【０１６７】
ヒトの皮膚の受動拡散モデルおよびミクロ針構造を利用することにより、本発明者らは図５０のチャートも提供する。図５０のＸ軸は、ミクロ針の長さをミクロンで表し、一方Ｙ軸は、活性溶液の経皮フラックスを、２４時間にわたる期間についての１平方センチメートル当たりのマイクログラム数で表す。グラフ上の曲線は、ナイアシンアミドの５％水溶液に関して図示している。
【０１６８】
１０５２の下側の曲線は、針が六角形のパターンで、２００ミクロンの隔たりを有しているミクロ針アレイを表す。１０５０の上側の曲線は、ミクロ針が六角形のパターンで、１００ミクロンの隔たりを有しているミクロ針アレイを表す。非常に有用な経皮フラックス速度は、１００〜１１０ミクロンの針の長さ、および２０ミクロンの外径の、隔たりが２００ミクロンであるミクロ針アレイにより得ることができる。この範囲のミクロ針の長さおよび外径は、ミクロ針の貫通が皮膚で起こるか否かを示す線１０２８の小さい許容範囲内にあることが、図４６からわかる。図４６のこのデータの表は、上述の刃状中空ミクロ針を表す。
【０１６９】
図５１は、ミクロ針の用法の別の指標を提供する。Ｘ軸は、ミクロ針の長さをミクロンで表し、一方Ｙ軸は、ナイアシンアミドの水溶液を使用した経皮フラックス対ミクロ針アレイを使用したときの皮膚損傷の比である。経皮フラックス対皮膚損傷の名目上の数字は、Ｙ軸に沿った値１で与えられる。１０６０で示される上側の曲線は、ミクロ針が２００ミクロンの隔たりを有するときの比を図示する。１０６２で示される下側の曲線は、わずか１００ミクロンの隔たりを有する同様のミクロ針アレイを示す。経皮フラックスは、典型的には、ミクロ針の隔たりがより小さくなるとさらに大きくなるが、皮膚損傷も大きくなる。曲線１０６０および１０６２からわかるように、ミクロ針の長さが１００ミクロンを超えると、経皮フラックス対皮膚損傷の比はかなり急激に増加する傾向がある。図５１のデータに関し、ミクロ針の外径は２０ミクロンであった。
【０１７０】
図５２は、ミクロ針を使用した流体の受動拡散に関する情報を、経皮流を増加させるための圧力下でミクロ針を使用した場合と比べて表した別のグラフである。Ｘ軸は、圧力、すなわち１平方センチメートル当たりのｇ数の単位である。Ｙ軸は、２４時間にわたる期間についての１平方センチメートル当たりのマイクログラム数での活性溶液の経皮フラックスであり、このチャートの値はナイアシンアミドの５％溶液に対するものである。さらに、このチャートの結果は、長さ１００ミクロン、外径２０ミクロン、および隔たり２００ミクロンのミクロ針を使用して得られた。
【０１７１】
無損傷の皮膚に関し、１０７６で示される最も低い水平線は、皮膚に対する溶液の経皮フラックスが比較的低いことを示している。皮膚の角質層が除去された場合、この経皮フラックスは、１０７２のより高い水平線まで大きく増加する。１０７４の別の水平線は、受動拡散の下でミクロ針を使用した経皮フラックス速度を示す。
【０１７２】
圧力を加えた場合、流速はその圧力変化に従って変化する。これは傾斜した線１０７０によって示される。これからわかるように、圧力が３桁増大すると、経皮フラックスの流量もほぼ３桁増大する。
【０１７３】
上記情報に基づき、環状ミクロ針（「鋭い」エッジがない）の外径は２０〜１００ミクロンの範囲であることが好ましく、約２０〜５０ミクロンであることがより好ましい。さらに、間質液と共に使用するミクロ針の高さ（または長さ）は５０〜２００ミクロンの範囲であることが好ましく、約１００〜１５０ミクロンがより好ましく、他の生物学的流体と共に使用する場合、好ましい長さは２００ミクロン〜３ｍｍの範囲であり、２００〜４００ミクロンがより好ましい。最後に、アレイのミクロ針間の隔たりは１００〜３００ミクロンの範囲であることが好ましく、約１００〜２００ミクロンであることがより好ましい。当然ながら、ミクロ針の長さおよび離隔距離が５０ミクロン程度に小さい場合であっても、または１０００ミクロン程度に大きい場合であっても、上記列挙した範囲以外の寸法が依然としてやや有用である。
【０１７４】
エッジを有する中空環状ミクロ針（例えは図３２のミクロ針８００を参照）では、外径が２０〜１００ミクロンの範囲であることが好ましく、２０〜５０ミクロンの範囲であることがより好ましい。間質液と共に使用する場合、その長さは５０〜２００ミクロンの範囲であることが好ましく、８０〜１５０ミクロンの範囲であることがより好ましく、他の生物学的流体と共に使用する場合、その長さは２００ミクロン〜３ｍｍの範囲であることが好ましく、２００〜４００ミクロンの範囲であることがより好ましい。最後に、隔たりは１００〜３００ミクロンの範囲であることが好ましく、１００〜２００ミクロンの範囲であることがより好ましい。
【０１７５】
図３５および３６に図示する星形デザインの中実ミクロ針では、図３６の半径９５０により示されるようなスポーク状または刃状ブレード（例えばブレード９１０）の１つの半径が１０〜５０ミクロンの範囲であることが好ましく、１０〜１５ミクロンの範囲であることがより好ましい。中実ミクロ針の長さは、間質液と共に使用する場合５０〜２００ミクロンの範囲に入ることが好ましく、８０〜１５０ミクロンの範囲であることがより好ましく、他の生物学的流体と共に使用する場合、その長さは２００ミクロン〜３ｍｍの範囲にあることが好ましく、２００〜４００ミクロンの範囲にあることがより好ましい。離隔距離は１００〜３００ミクロンの範囲に入ることが好ましく、１００〜２００ミクロンの範囲に入ることがより好ましい。
【０１７６】
図５３Ａ〜５３Ｅは、本発明の原理により中空ミクロ針を作製するための型を調製するためのステップを示す。第１のステップを図５３Ａに示す。このステップでは、基板１１００に、１１０２のポジ型フォトレジスト材料の上層が設けられる。基板をスピンコートするか、または接着剤を使用して、基板１１００にフォトレジスト１１０２を付する。基板は、シリコン、二酸化ケイ素、プラスチック、金属、または他の適切な化合物から構成されうる。フォトレジスト材料は、「ＰＭＭＡ」としても知られるポリ（メタクリル酸メチル）を含むことが好ましいが、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）、ポリアルケンスルホン（ＰＡＳ）、ポリメタクリルイミド（ＰＭＩ）、ラクチドおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧ）のような、他の適切な化合物を使用することができる。
【０１７７】
図５３Ｂでは、１１０４のマスクをフォトレジスト層１１０２上に配置し、電磁エネルギーを光源からマスクへと誘導する。この場合、光エネルギーが図５３Ｂの１１０６で示される方向に移動する。マスク１００４は金で作製されることが好ましく、この場合、電磁エネルギーにはＸ線が含まれる。本発明の原理から逸脱することなく、多くの異なるタイプのフォトレジスト手順または同様のものを使用でき、例えば、いくつかのプロセスでは、高エネルギー核子を電磁エネルギーの代わりに使用してもよい。
【０１７８】
図５３Ｃは照射および現像ステップを表し、ここでは、化学化合物を使用して、図５３Ｂの先のステップでマスク１１０４により保護されなかったＰＭＭＡ材料の部分を、エッチングして除去する。図５３Ｃでは、３次元ミクロ針形状が明らかになり始める。１対の中空ミクロ針形が、図５３Ｃにおいて、１１１０および１１２０に示されている。断面では、ミクロ針形１１１０は第１の壁部を１１１２で、第２の壁部を１１１４で、中空領域またはホールを１１１６で示している。同様に、ミクロ針形１１２０は、第１の壁部を１１２２に、第２の壁部を１１２４に、中空領域またはホールを１１２６に含む。
【０１７９】
ミクロ針形１１１０および１１２０の両方は、上記で推奨されたミクロ針アレイを生成するのに適切な長さおよび外径である。ミクロ針間の隔たりは寸法１１０５により示され、これも、上記で推奨された距離であることが好ましい。
【０１８０】
図５３Ｄは、ミクロ針形を金属で電気めっきするステップである。好ましい実施形態では、１１３０のこの金属はニッケルを含む。任意選択の中間ステップとして、電気めっきを行う前に、基板１１００、および１１１２、１１１４、１１２２および１１２４のミクロ針形（共同して２つの環状または円筒形のミクロ針形を構成する）を化学的に被覆して、後の離型を補助することができる。
【０１８１】
ニッケルの電気めっきが適切な厚さに達した後、図５３Ｅに示されるステップで、この金属型を取り外すステップを実施する。一般に参照数字１１３０により示される「逆輪郭」型ができる。中空領域またはホールの代わりに、円筒形の突出部が金型の１１３２および１１３４に現れる。同様に、１１１２、１１１４、および１１２２、１１２４の円筒形またはほぼ円筒形の突出部（図５３Ｃおよび５３Ｄに見られる）の代わりに、１１４０〜１１４２および１１４４〜１１４６に形成された中空円筒形状があり、これらは、ミクロ針の円筒形壁部が形成される領域を表している。
【０１８２】
図５４Ａ〜５４Ｃは、本発明の原理により構成された、中空の成形ミクロ針を形成するための微細エンボスのステップを示す。ポリマーまたは他のプラスチック材料に対して型押しされた構造体を形成するため、１１３０の金属ミクロ針の型を可動プレスラム１１５２に取り付ける。この可動構造体を、参照数字１１５０で示す。１１６０で示されるポリマーまたは他のタイプのプラスチック材料を、加熱したプレート１１５４の表面に配置する。ミクロ針材料は、生体適合性ポリマー材料を含むことが好ましいが、ポリカーボンまたはＰＭＭＡさえも含めた他の材料を使用することができる。
【０１８３】
加熱されたプレート１１５４は、１１６０の生体適合性ポリマー材料の温度を、これが容易に変形できるようになるまで上昇させるのに十分な熱エネルギーを提供する。言い換えれば、ポリマー材料は、その温度をその弾性作業温度にまで実質的に上昇させることによって、その「塑性」段階に置かれる。次に可動プレスアセンブリ１１５０を、加熱されたプレート１１５４に向かって押し下げ、生体適合性ポリマー材料１１６０に対して押圧する。この作業は、この先のミクロ針の生体適合性および滅菌特性を保つために、真空中で行うことが好ましい。
【０１８４】
次は、図５４Ｂにその最終結果が図示される冷却段階である。今度は、加熱されたプレート１１５４が冷却プレートになり、生体適合性ポリマー材料は、固くなって容易に変形しない点まで冷却される。次に可動プレスラムアセンブリ１１５０を上昇させ、それによって、１１６２の基板を有するミクロ針アレイを後に残す。例示される図５４Ｂの実施形態では、２つの中空ミクロ針が１１７０および１１８０にあるが、基板１１６２にはまだスルーホールはない。１１７０のミクロ針は、形状が概して円筒形である第１の壁部１１７２と第２の壁部１１７４を有する状態が、断面で示されている。これらの壁部は、１１７６の中空領域またはホールを取り囲む。同様にミクロ針１１８０は、１１８２および１１８４の１対の壁部の断面を示し、１１８６に円筒状中空領域を含んでいる。
【０１８５】
冷却段階の後、ミクロ針アレイをプレート１１５４から除去し、それによって、図５４Ｃに示される構造体が残される。ミクロ針の隔たりは、寸法１１６５で示される。この寸法は、図５３Ｃに示される寸法１１０５に等しい。
【０１８６】
エンボス以外の他のタイプのプラスチック形成プロセスを使用できることが理解されよう。実際、事実上全てのタイプの成形または微細成形プロセスを利用することができる。エンボスは、これらのタイプの成形の１つのサブセットであり、射出成形は第２のサブセットであり、これはその他のミクロ針形状に関して先に述べたものである。
【０１８７】
図５４Ｃに示される上記構造体は、皮膚でのある特定の使用のための「最終」製品として使用できる。この構造体は、基板１１６２と２つの中空ミクロ針１１７９および１１８０とからなり、ここで、中空キャビティ１１７６および１１８６は、それぞれが、基板１１６２から完全に突出しない小さいカップ状容積を形成する。この構造体は、ゆっくりと生物学的な系内に浸出する活性薬剤をカップ状中空キャビティ１１７６および１１８６に充填することによって、薬剤送達に使用することができる。
【０１８８】
図５４Ｄ〜５４Ｆは、ミクロ針アレイの下にチャンバを形成し、さらにスルーホールを形成する様々な方法を示す。図５４Ｄでは、１１９０の中空チャンバが基板の反対側に形成され、それによって、中空ミクロ針１１７０および１１８０を含むミクロ針アレイ構造体１１９２と、幾つかのタイプの流体を保持することができるチャンバとが形成される。このチャンバは、微細機械加工によって、またはおそらくは酸素プラズマエッチングプロセスによって形成することができる。本発明の原理から逸脱することなく、他の方法を使用することができる。
【０１８９】
図５４Ｅでは、中空ミクロ針１１７０および１１８０と同心の、または他の方法でこれに沿って中心を合わせたスルーホールを作製する「穴あけ」プロセスを、レーザ光源を使用して仕上げる。図５４Ｅでは、レーザ光源を使用して、１１９４および１１９６の線に沿っていくらかの基板材料を焼き払う。図５４Ｆに最終結果を示す。この図には最終のミクロ針アレイ１１９８が例示されており、チャンバ１１９０からミクロ針の最上部に至るスルーホールが示されており、これには、ミクロ針の開口１１７６および１１８６が、それぞれ１１９５および１１９７の、レーザ光で焼かれたホールに整列されている。
【０１９０】
図５５Ａ〜５５Ｆは、中空プラスチックミクロ針を構成するための代替方法を示す。１２００の積層材料と１２０２の生体適合性ポリマーから始めて、これらの材料を、図５５Ａの線１２０４で示される平面に沿って接合する。この接合は、接着プロセス、または他の一時的な機械的手段によって行うことができる。
【０１９１】
次に、好ましくは金属または他の適切な材料で作製された型１２１０を準備する。図５５Ｂでは、生体適合性ポリマーを、加熱されたプレート１２１２上に配置し、型１２１０を可動プレスラムに配置する。型を生体適合性ポリマーに圧入した後、ラムプレスを除去し、材料を冷却し、これにより、１２２０で示される上層全体を通してホール１２２４、１２２６、および１２２８が形成された図５５Ｃに示す構造体に到達する。これらのホールは、１２２２の下層にも途中まで続いている。
【０１９２】
次に、先に貼り合わせたこれらの積層材料を互いに切り離す。これにより、スルーホール１２２４、１２２６、および１２２８を有するフィルム構造体１２２０が得られ、これを図５５Ｄに示す。次にこのフィルム層１２２０を、加熱されたプレート１２３０上に配置する。次に型構造体１２８０を準備し、フィルム層１２２０をその可塑性段階にまで加熱した後、その型をフィルム層１２２０に押圧する。図５５Ｅでは、円筒形突出部１２８２、１２８４、および１２８６を使用して、３個の中空ミクロ針用スルーホールを作成する。
【０１９３】
代替の構成では、円筒形突出部１２８２、１２８４、および１２８６は、これらが加熱されたプレート１２３０の平坦な上面に対して載ったままであるように、すなわち水平（図５５Ｅの）線１２３５沿って載ったままであるように、やや短くすることができる。この代替の構成では、加熱されたプレート１２３０は、１２３５で示されるその上面に沿って実質上平らであってよく、従って、開口１２３２、１２３４、および１２３６は充填されている。
【０１９４】
プレスプロセスを行った後、材料１２２０が凝固するようになる点までこの材料１２２０を冷却し（プレート１２３０によって）、型１２８０を取り外すことにより１２４０の構造体が形成され、これをプレート１２３０から取り外す。これを図５５Ｆに示す。この新しい構造体１２４０は、１２４２、１２５２、および１２６２に３個の中空円筒形ミクロ針を有するミクロ針アレイを表す。これらのミクロ針は、それぞれ１２４４、１２５４、および１２６４で示される中空スルーホールを有する。
【０１９５】
本発明のミクロ針の別の用途は、実質上透明な材料で構成されたプラスチックミクロ針アレイ構造体を備えた幾つかのタイプの光学手段による感知能力を含むことである。これは、中空ミクロ針と中実なミクロ針の両方と共に使用することができるが、中実ミクロ針を使用して、この感知能力のために利用される光源機構の汚染を防止するすることが好ましい。図５６には、ミクロ針アレイ構造体１３００が、基板１３０２と、１３１０、１３２０、および１３３０で示される３個のミクロ針とを有する状態が示されている。これらのミクロ針の先端付近の上部領域は、化学的または他の生物学的プロセスの検出を助ける化学材料で被覆される。この化学被覆は、３個のミクロ針上に１３１２、１３２２、および１３３２で示される。
【０１９６】
ミクロ針アレイ１３００を皮膚内に配置したら、光源を使用して、矢印１３５０により示される方向に電磁エネルギーを付与する。光源は、何らかのタイプのレーザ源であることが好ましく、したがって電磁エネルギーは平行にされる。１３１２、１３２２、および１３３２の化学被覆は、標的の流体または生体材料に接触したときに、色を変化させ、またはその光通過特性を変化させるタイプのものである。この方法では、光エネルギー源に向かって反射されて戻ってくるレーザ光は、任意の化学的変化がミクロ針の端部で認められる前と比べてその強度が低下するか、または色の変化を起こす。
【０１９７】
この構成に関する別の用途は、ある特定の周波数の光によって直接影響を受けるか、または刺激されうる皮膚の部分に、光エネルギーを直接与えることである。この場合、レーザ光は、光エネルギーまたは熱エネルギーを皮膚組織に直接与えることができるか、またはそのようなエネルギーを、動物の身体のある特定の位置の筋肉組織に伝達する方法を提供することができる。
【０１９８】
あるいは、皮膚に穴をあけることになる突出部を含んだ装置面に、センサ構成要素を積み重ねることによって、センサとミクロ針アレイを一体にすることができる。検出プロセスの複雑さに応じて、１層または複数の層を使用することができる。ナトリウムイオンのような分析物に対する簡単な導電率測定は、図５６Ａの層１３１２や図５６Ｂの層１３７２のような、わずか１層の生体適合性材料の導電層で行うことができる。
【０１９９】
より複雑な分析（例えばグルコース）は、何層かの感知材料層を使用することによって行われる。酵素電極を調製するには、酵素、重合性基で変性された酵素、または電気伝導性の面につながれうるか、または吸着されうる基で変性された酵素でドープされた生体適合性プレポリマーを、電気的に伝導性のポリマーの最上部に被覆し、硬化剤または光のようなエネルギー源、または、必要に応じて熱を使用して重合する。これは、被覆が１３７４で示される酵素層を構成する図５６Ｂに例示される。導電層は１３７２で示される。単一のミクロ針構造１３７０は、基板１３６０から突出している縦方向の要素として図５６Ｂに示されているが、多くのそのような縦方向の要素が基板１３６０上に構成され、ミクロ針アレイを作成できることが理解されよう（例えば図５６Ａのミクロ針１３１０、１３２０、１３３０と同様）。
【０２００】
酵素フィルムは、センサ構成要素を浸出、生物学的存在との反応から保護するために、または分析物の酵素層への接触を調節するために使用することができる、追加の生体適合性ポリマー層（１３７６で示すような）で被覆することもできる。図５６Ｂに示すように、電気的に伝導性の層１３７２、酵素層１３７４、および「上部」ポリマー層１３７６は、参照数字１３６５で一般に示される基板構造体の端の部分を除き、事実上ミクロ針アレイの全面に堆積される。ミクロ針構造体１３７０のような複合的なミクロ針装置を含むミクロ針アレイの側壁は、酵素層１３７４、または第２のポリマー層１３７６では完全に被覆されない。なぜならば、これらの領域が電気化学的分析回路との電気的接触に使用されるからである。したがって、数字１３６５の、左（図５６Ｂの）側端部付近の部分を含めた基板１３６０の上面全体に、電気的に伝導性の層１３７２のみが堆積される。
【０２０１】
これらのセンサ構成要素の層１３７２、１３７４、１３７６は、ミクロ針装置を適切な化学試薬に浸漬すること、スピン塗布技法、電着、スタンピング、乾燥粉末の堆積、および当業者に知られている同様のプロセスによって、ミクロ針（例えばミクロ針１３７０）上に堆積することができる。１３６５付近の左端部分は、好ましくは、酵素層または第２のポリマー層の堆積手順中ではマスクされ、それによって、この領域に電気的に伝導性の層１３７２が露出されたままになる。
【０２０２】
ミクロ針上に堆積された第１の伝導性層１３７２は、多くの利用可能な材料からなっていてよい。金属が好ましく、Ａｕ、Ｃｒ、Ｔｉ、Ｐｔ、Ａｇ、Ｃｕが含まれる。テトラチアフルバレンまたはＮ−メチルフェナジニウムを伴う７，７，８，８−テトラシアノキノジメタンのような、導電性ポリマーの混合物も使用することができる。さらに、ポリアセチレンやポリチオフェン、ポリパラフェニレン、ポリフェニレンビニレン、ポリアニリンのような導電性ポリマーを使用することができる。
【０２０３】
酵素被覆は、１３７４の第２の層の、以下のポリマーまたはコポリマー混合物のいずれか１つ、すなわちグルタルアルデヒド、ポリ（エチレングリコール）ジクリシジルエーテルおよびポリ［（１−ビニルイミダゾール）オスミウム（４，４′ジメチルビピリジン）2Ｃｌ］、ポリＮ−メチルピロール、ポリ［（ビニルピリジン）Ｏｓ（ビピリジン）2Ｃｌ］、サイクロデキストリンポリマー、およびゼラチンにトラップすることができる。
【０２０４】
１３７６の外部生体適合性保護層は、シリコーン、フッ素化されたエチレンプロピレン、ナフィオン、セルロース、ポリ（ビニルピリジン）アセテート、アジリジン、ポリウレタン、エポキシ樹脂、フルオロカーボン、アクリル樹脂、パリレン、およびポリイミドを含むことができる。
【０２０５】
この構成の別の用途は、小さな電流によって直接影響を受けうるか、または刺激されうる皮膚の部分に、電気エネルギーを直接付与することである。この場合、伝導層１３７２を介して電気が伝えられる。ミクロ針の先端に電流を直接付与することが望ましい場合、酵素層１３７４および保護ポリマー層１３７６を製造プロセスから排除し、基板１３６０全面および１３７０のミクロ針構造を覆う電気的に伝導性の層１３７２のみを残すことができる。この様式では、電気エネルギーは、皮膚組織内に直接付与されてもよく、または最終的に、動物の身体のある特定の位置の筋肉組織に伝達することができる。
【０２０６】
図５７Ａおよび５７Ｂは、図５４Ａ〜５４Ｃに関して先に述べたエンボスプロセスの改善を示す。図５７Ａでは、１４００のミクロ針基板を、１４１０の金属（または他のタイプの材料）製の型によって変形させている。図５７Ａでは、１４０２および１４０４の断面円筒状壁部によって示されるように、単一の中空ミクロ針構造が形成されている。基板材料１４００が冷却されると、型１４１０を基板１４００の上面から取り外すときに行われる成形品取外し手順中に、剪断力が生じる。これらの剪断力は、主に、中空ミクロ針の先端付近の内径を示す、壁部１４０２および１４０４の内面に沿って生じる。
【０２０７】
剪断力の量は、冷却温度と、型１４１０をいつはずすかに関するタイミングによって制御することができる。剪断力が十分な大きさで維持される場合、最終の構造は、ミクロ針の最上面に沿って完全に平らな面を持たず、代わりに、図５７Ｂに示されるミクロ針１４２０と同様の形状を有する。このミクロ針１４２０では、ミクロ針の上面が、１４２２および１４２４の鋭い先端と、１４２６の、その半円形のエッジの２つに沿ったやや弓形の形状を有する。この形状は、本質的に放物線状または楕円形でもよく、この形状の重要な側面は、先端１４２２および１４２４に、より鋭いエッジをもたらすことである。これは、皮膚の角質層をより容易に貫通することができ、図３２に示されるミクロ針構造体の刃状ブレードを必ずしも必要としない、中空環状ミクロ針を形成するための代替方法である。
【０２０８】
星形中実ミクロ針は、図５３Ａ〜５３Ｅおよび５４Ａ〜５４Ｃに示すものと同様の成形プロセスを使用して作成することもできる。当然ながら、中実ミクロ針は、各ミクロ針の中心と一直線上にあるスルーホールを必要とせず、代わりに、基板の上面付近にある対になったブレード構造体にほぼ近い位置の基板材料内にスルーホールを必要とする。
【０２０９】
全てのタイプの成形または鋳造手順は、これらの成形プロセスが本発明のミクロ針に必要とされる非常に小さい構造体を作成するのに利用できる限り、本発明と共に利用できることが理解されよう。さらに、半導体製作技法は、図１８〜２２に関連して上記で述べたプロセスを使用して、図３２〜３６に示される構造体を作成するのに使用することができる。確かに、図３２〜３６のミクロ針構造体と共に使用するための流体貯蔵器を構築することができ、さらに、これらのミクロ針構造体と共に、電気泳動や超音波のような様々な使用方法を利用することができる。
【０２１０】
本発明の好ましい実施形態の先の説明は、例示および説明を目的として提示されている。これは、本発明を網羅することを意図したものではなく、または本発明を開示された厳密な形態に限定することを意図したものではない。上記教示に照らし、明らかな変更または変形が可能である。実施形態は、本発明の原理およびその実際上の適用例を最もよく示すために選択され、記述されたものであり、それによって当業者は、企図される特定の用途に適するように、本発明を様々な実施形態で、および、様々な変更を加えて最もよく利用することができる。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって画定されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の原理によって構成された、プラスチックミクロ針アレイを製造する「自己成形」法の初期ステップで与えられた下型の、部分断面の立面図である。
【図２】  自己成形手順の第２のステップにおける図１の型の、部分的断面の立面図である。
【図３】  自己成形手順の第３のステップにおける図１の型の、部分的断面の立面図である。
【図４】  自己成形手順の第４のステップにおける図１の型の、部分的断面の立面図である。
【図５】  自己成形手順の第５のステップにおける図１の型の、部分的断面の立面図である。
【図６】  図１〜５に図示された自己成形手順により構成された中空ミクロ針のアレイの断面の立面図である。
【図７】  本発明の原理による、微細成形手順で使用される上部半型の断面図である。
【図８】  微細成形手順によりプラスチックミクロ針を形成するのに使用される、図７の上部半型にかみ合わせる、型の下半分の立面図である。
【図９】  図７および８の半型を使用する微細成形手順の方法ステップの１つの、部分的断面の立面図である。
【図１０】  微細成形手順の次のステップを図示する、図９の型の部分的断面の立面図である。
【図１１】  図７〜１０に図示された微細成形手順により構成されたプラスチックミクロ針のアレイの断面図である。
【図１２】  本発明の原理により構成された、微細エンボス手順による成形プラスチックミクロ針のアレイを作成するのに使用される上部半型および底部平面の、部分的断面の立面図である。
【図１３】  微細エンボス法の後続のプロセスステップにおける図１２の型の、部分的断面の立面図である。
【図１４】  微細エンボス手順の後のステップを示す、図１２の型の部分的断面の立面図である。
【図１５】  図１２〜１４の型によって構成された中空ミクロ針のミクロ針アレイの断面図である。
【図１５Ａ】  中空ではなく図１２〜１４の型により構成された、中空がないミクロ針アレイの断面図である。
【図１６】  本発明の原理により構成された、プラスチックミクロ針を製造する微量注入法で使用された２片の型を、部分的に断面で示した立面図である。
【図１７】  図１６の型によって構成された中空ミクロ針のミクロ針アレイの断面図である。
【図１８】  本発明の原理に従い、微細製造手順によってミクロ針アレイに形成されることになる初期半導体ウェーハの断面図である。
【図１９】  穴のパターンを確立した後、および窒化ケイ素層を堆積した後の、図１８の半導体ウェーハの断面図である。
【図２０】  フォトレジストマスク操作、深い反応性イオンエッチング操作、および酸化操作を行った後の、図１８のウェーハの断面図である。
【図２１】  窒化ケイ素を除去して深い反応性イオンエッチングによりスルーホールを作成し、それによって中空ミクロ針が得られた後の図２０のウェーハの断面図である。
【図２２】  個々の円筒形のミクロ針の拡大図を含む、半導体基板上のミクロ針アレイの斜視図である。
【図２３】  本発明の原理により構成され、中空ミクロ針アレイをベースとした、電気泳動強化型体液センサの断面図である。
【図２４】  本発明の原理により構成された中実ミクロ針アレイをベースとした電気泳動強化型体液センサの断面図である。
【図２５】  本発明の原理により構成された中空ミクロ針アレイをベースとした電極の断面図である。
【図２６】  本発明の原理により構成された中実ミクロ針アレイをベースとした電極の断面図である。
【図２７】  図２３による電気泳動強化型体液センサと図２５による電極を含む、ヒトの手および前腕に付着された感知システムの斜視図である。
【図２８】  本発明の原理により構成された中空ミクロ針アレイをベースとした電気泳動強化型薬剤送達システムの断面図である。
【図２９】  本発明の原理により構成された中実ミクロ針アレイをベースとした電気泳動強化型薬剤送達システムの断面図である。
【図３０】  本発明の原理により構成された、皮膚と接触するパッチ面から見た閉ループ薬剤送達システムの、斜視図である。
【図３１】  パッチの反対側から見た、図３０の閉ループ薬剤送達システムの斜視図である。
【図３２】  皮膚をより大きく貫通するための鋭いエッジを有する、代替の実施形態の中空ミクロ針の斜視図である。
【図３３】  図３２の刃状中空ミクロ針の上面図である。
【図３４】  図３２に見られる刃状中空ミクロ針の代替の構成の斜視図である。
【図３５】  星形の１組の鋭いブレードを有する代替の実施形態の中実ミクロ針の斜視図である。
【図３６】  図３５の星形中実ミクロ針の上面図である。
【図３７】  ５０ミクロンの離隔距離での円形中空ミクロ針のアレイに関するミクロ針貫通データの表である。
【図３８】  １００ミクロンの離隔距離での円形中空ミクロ針のアレイに関するミクロ針貫通データの表である。
【図３９】  １５０ミクロンの離隔距離での円形中空ミクロ針のアレイに関するミクロ針貫通データの表である。
【図４０】  ２００ミクロンの離隔距離での円形中空ミクロ針のアレイに関するミクロ針貫通データの表である。
【図４１】  ２５０ミクロンの離隔距離での円形中空ミクロ針のアレイに関するミクロ針貫通データの表である。
【図４２】  ３００ミクロンの離隔距離での円形中空ミクロ針のアレイに関するミクロ針貫通データの表である。
【図４３】  ５０ミクロンの離隔距離での刃状中空ミクロ針のアレイに関するミクロ針貫通データの表である。
【図４４】  １００ミクロンの離隔距離での刃状中空ミクロ針アレイに関するミクロ針貫通データの表である。
【図４５】  １５０ミクロンの離隔距離での刃状中空ミクロ針アレイに関するミクロ針貫通データの表である。
【図４６】  ２００ミクロンの離隔距離での刃状中空ミクロ針アレイに関するミクロ針貫通データの表である。
【図４７】  ２５０ミクロンの離隔距離での刃状中空ミクロ針アレイに関するミクロ針貫通データの表である。
【図４８】  ３００ミクロンの離隔距離での刃状中空ミクロ針アレイに関するミクロ針貫通データの表である。
【図４９】  経皮フラックスに対するミクロ針の隔たりの影響を示すグラフである。
【図５０】  ２つの異なるミクロ針の離隔距離に関する、経皮フラックスに対するミクロ針の長さの影響を示すグラフである。
【図５１】  ２つの異なるミクロ針離隔距離に関する、経皮フラックスと皮膚の損傷の比に対するミクロ針の長さの影響を示すグラフである。
【図５２】  特定のミクロ針アレイに関する、経皮フラックスに対する流体の加えられた圧力の影響を示すグラフである。
【図５３Ａ】  中空円形ミクロ針を作成する微細成形手順用の型を調製するためのステップを例示する、断面での立面図である。
【図５３Ｂ】  中空円形ミクロ針を作成する微細成形手順用の型を調製するためのステップを例示する、断面での立面図である。
【図５３Ｃ】  中空円形ミクロ針を作成する微細成形手順用の型を調製するためのステップを例示する、断面での立面図である。
【図５３Ｄ】  中空円形ミクロ針を作成する微細成形手順用の型を調製するためのステップを例示する、断面での立面図である。
【図５３Ｅ】  中空円形ミクロ針を作成する微細成形手順用の型を調製するためのステップを例示する、断面での立面図である。
【図５４Ａ】  中空ミクロ針を作成する微細エンボス手順のプロセスステップ、ならびに基材構造体の底部に中空チャンバーおよびスルーホールを作成する微細機械加工およびレーザバーニングステップの、断面での立面図である。
【図５４Ｂ】  中空ミクロ針を作成する微細エンボス手順のプロセスステップ、ならびに基材構造体の底部に中空チャンバおよびスルーホールを作成する微細機械加工およびレーザバーニングステップの、断面での立面図である。
【図５４Ｃ】  中空ミクロ針を作成する微細エンボス手順のプロセスステップ、ならびに基材構造体の底部に中空チャンバおよびスルーホールを作成する微細機械加工およびレーザバーニングステップの、断面での立面図である。
【図５４Ｄ】  中空ミクロ針を作成する微細エンボス手順のプロセスステップ、ならびに基材構造体の底部に中空チャンバおよびスルーホールを作成する微細機械加工およびレーザバーニングステップの、断面での立面図である。
【図５４Ｅ】  中空ミクロ針を作成する微細エンボス手順のプロセスステップ、ならびに基材構造体の底部に中空チャンバおよびスルーホールを作成する微細機械加工およびレーザバーニングステップの、断面での立面図である。
【図５４Ｆ】  中空ミクロ針を作成する微細エンボス手順のプロセスステップ、ならびに基材構造体の底部に中空チャンバおよびスルーホールを作成する微細機械加工およびレーザバーニングステップの、断面での立面図である。
【図５５Ａ】  中空ミクロ針を作成するための更なるプロセスステップの、断面での立面図である。
【図５５Ｂ】  中空ミクロ針を作成するための更なるプロセスステップの、断面での立面図である。
【図５５Ｃ】  中空ミクロ針を作成するための更なるプロセスステップの、断面での立面図である。
【図５５Ｄ】  中空ミクロ針を作成するための更なるプロセスステップの、断面での立面図である。
【図５５Ｅ】  中空ミクロ針を作成するための更なるプロセスステップの、断面での立面図である。
【図５５Ｆ】  中空ミクロ針を作成するための更なるプロセスステップの、断面での立面図である。
【図５６Ａ】  光学装置または化学被覆を使用した感知能力を有するミクロ針アレイの、断面での立面図である。
【図５６Ｂ】  光学装置または化学被覆を使用した感知能力を有するミクロ針アレイの、断面での立面図である。
【図５７Ａ】  鋭い中空ミクロ針を作成するための成形品取出し手順を示す側面図である。
【図５７Ｂ】  鋭い中空ミクロ針を作成するための成形品取出し手順の側立面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１５Ａ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３Ａ】
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【図５３Ｂ】
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【図５３Ｃ】
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【図５３Ｄ】
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【図５３Ｅ】
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【図５４Ａ】
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【図５４Ｂ】
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【図５４Ｃ】
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【図５４Ｄ】
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【図５４Ｅ】
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【図５４Ｆ】
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【図５５Ａ】
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【図５５Ｂ】
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【図５５Ｃ】
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【図５５Ｄ】
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【図５５Ｅ】
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【図５５Ｆ】
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【図５６Ａ】
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【図５６Ｂ】
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【図５７Ａ】
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【図５７Ｂ】
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