(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩａ）：
【化１】
0004494205.tif 000290
〔式中、Ｒ１ａは（１）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族もしくは非芳香族複素環基、または
（２）式：−ＣＯ−Ｚ２ｃで表される基（式中、Ｚ２ｃは
（ｉ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族もしくは非芳香族複素環基、
（ｉｉ）−ＮＲ２０ｃ（ＣＲ２１ｃＲ２２ｃＲ２３ｃ）（式中、（ａ）Ｒ２０ｃは水素またはＣ１−８飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ２−８不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ３−７飽和脂環式炭化水素基、Ｃ３−７不飽和脂環式炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素基、Ｃ３−７飽和もしくは不飽和脂環式環−Ｃ１−８飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基およびＣ７−１４アラルキル基から選ばれる置換されていてもよい炭化水素基であり；Ｒ２１ｃは１）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であり、該複素環基は置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよく、または２）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族複素環基と縮合していてもよい置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり；Ｒ２２ｃおよびＲ２３ｃは同一または異なって、Ｃ１−８飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ２−８不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ３−７飽和脂環式炭化水素基、Ｃ３−７不飽和脂環式炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素基、Ｃ３−７飽和もしくは不飽和脂環式環−Ｃ１−８飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基およびＣ７−１４アラルキル基から選ばれる置換されていてもよい炭化水素基、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であるか、またはＲ２２ｃおよびＲ２３ｃは一緒になってＣ３−７炭素環を形成してもよく、または（ｂ）Ｒ２０ｃは水素またはＣ１−８飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ２−８不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ３−７飽和脂環式炭化水素基、Ｃ３−７不飽和脂環式炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素基、Ｃ３−７飽和もしくは不飽和脂環式環−Ｃ１−８飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基およびＣ７−１４アラルキル基から選ばれる置換されていてもよい炭化水素基であり；Ｒ２１ｃ、Ｒ２２ｃおよびＲ２３ｃは同一または異なって、置換されていてもよいＣ１−８脂肪族炭化水素基であり、但し、炭素原子の総数は７以上である）、
（ｉｉｉ）−ＮＲ２０ｃＲ２５ｃ（式中、Ｒ２０ｃは上記と同意義であり、Ｒ２５ｃは置換されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ２−４アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ６−１０アリールアミノ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ７−１４アラルキルアミノ−Ｃ２−４アルキル、５ないし７員複素環（窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する）−Ｃ２−４アルキルまたは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員複素環基である）、
（ｉｖ）置換５ないし７員環状アミノ基、または
（ｖ）−ＯＲ２４ｃ（式中、Ｒ２４ｃは
（ａ）置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基、
（ｂ）置換されていてもよいＣ３−７脂環式炭化水素基、
（ｃ）置換されていてもよいＣ７−２４脂肪族炭化水素基、または
（ｄ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であり；
Ｒ１ａ、Ｚ２ｃ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２２ｃ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２４ｃおよびＲ２５ｃの該置換基は、
１）Ｃ１−６アルキル、
２）Ｃ２−６アルケニル、
３）Ｃ２−６アルキニル、
４）Ｃ３−７シクロアルキル、
５）Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミジノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、カルボキシル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、スルホ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ホスホノ、Ｃ１−６アルコキシホスホリル、ジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリルおよびホスホノ、Ｃ１−６アルコキシホスホリルならびにジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリルで置換されたＣ１−６アルキルからなる群（以下、５）のグループをグループ”Ｃ”という）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
６）（ａ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基、（ｂ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基とベンゼン環もしくは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基とが縮合してできた縮合二環式複素環基、および（ｃ）［１］窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基、［２］ベンゼン環、および［３］窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基もしくはベンゼン環の縮合によってできた縮合三環式複素環基、
７）上記芳香族複素環基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のそれぞれがオキシ基と結合してできた複素環−オキシ基、
８）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する非芳香族４または７員複素環基、
９）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル、
１０）アミノ基、
１１）Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ２−６アルケニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）アミノ基およびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＮ−（Ｃ６−１０アリール）アミノから選ばれるＮ−モノ−置換アミノ、
１２）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルケニルおよびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールから選ばれる２個の置換基で置換されたアミノ、
１３）アミジノ、
１４）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−８アルカノイル、Ｃ３−８アルケノイル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルケニル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニルから選ばれるアシル、および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族もしくは非芳香族５または６員複素環基とカルボニルが結合してできた複素環−カルボニル基、
１５）カルバモイル、
１６）Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ２−６アルケニル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）カルバモイルおよびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＮ−（Ｃ６−１０アリール）カルバモイルから選ばれるモノ−置換カルバモイル基、
１７）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールから選ばれる２個の置換基で置換されたカルバモイル、
１８）スルファモイル、
１９）Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ−（Ｃ２−６アルケニル）スルファモイル、Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）スルファモイルおよびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＮ−（Ｃ６−１０アリール）スルファモイルから選ばれるＮ−モノ−置換スルファモイル、
２０）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールから選ばれる２個の置換基で置換されたスルファモイル、
２１）カルボキシル、
２２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
２３）水酸基、
２４）Ｃ１−６アルコキシ、
２５）Ｃ２−１０アルケニルオキシ、
２６）Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、
２７）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ、
２８）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ、
２９）メルカプト、
３０）Ｃ１−６アルキルチオ、
３１）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルチオ、
３２）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールチオ、
３３）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、
３４）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルスルフィニル、
３５）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル、
３６）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
３８）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルスルホニル、
３９）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル、
４０）スルホ、
４１）シアノ、
４２）アジド、
４３）ハロゲン、
４４）ニトロ、
４５）ニトロソ、
４６）ホスホノ、
４７）Ｃ１−６アルコキシ−ホスホリル、
４８）ジ−Ｃ１−６アルコキシ−ホスホリル、
４９）ホスホノ、Ｃ１−６アルコキシホスホリルまたはジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリルで置換されたＣ１−６アルキル、
５０）１ないし４個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル、
５１）１ないし４個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、および
５２）Ｃ１−６アルキレンジオキシ
からなる群（以下、上記１）から５２）のグループをグループ”Ｂ”という）から選ばれる１ないし３個の置換基であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１４アラルキル基であり；
ＹはＣＨであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルチオ基または水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり；
Ａｒは、それぞれグループ”Ｂ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい（１）Ｃ６−１０アリール基、（２）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基、または（３）Ｃ３−７飽和もしくは不飽和脂環式炭化水素基であり；
Ｒ９およびＲ１０の一方は水素またはグループ”Ｂ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、他方は（１）それぞれグループ”Ｂ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ２−８不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ３−７飽和脂環式炭化水素基、Ｃ３−７不飽和脂環式炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合二環式炭化水素基、Ｃ３−７飽和もしくは不飽和脂環式環−Ｃ１−８飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合二環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合二環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基およびＣ７−１４アラルキル基または（２）グループ”Ｂ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基であるか、または
Ｒ９およびＲ１０は一緒になってＣ５−７炭素環を形成してもよく；かつ
Ｘ３はＣＨ２である〕の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１ａが式：−ＣＯ−Ｚ２ｃで表される基（式中、Ｚ２ｃは−ＮＲ２０ｃ（ＣＲ２１ｃＲ２２ｃＲ２３ｃ）（式中、Ｒ２０ｃは水素またはＣ１−８飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ２−８不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ３−７飽和脂環式炭化水素基、Ｃ３−７不飽和脂環式炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素基、Ｃ３−７飽和もしくは不飽和脂環式環−Ｃ１−８飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基およびＣ７−１４アラルキル基から選ばれる置換されていてもよい炭化水素基であり；
Ｒ２１ｃは１）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であり、該複素環基は置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよく、または２）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族複素環基と縮合していてもよい置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり；
Ｒ２２ｃおよびＲ２３ｃは同一または異なって、Ｃ１−８飽和脂肪族炭化水素基である）を示す）である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｎ−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
Ｎ−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−５−（２−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
Ｎ−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−２，７，７−トリメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
Ｎ−（１−エチル−１−（４−エチルフェニル）プロピル）−２，７，７−トリメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
Ｎ−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−５−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
Ｎ−（１−エチル−１−（４−エチルフェニル）プロピル）−５−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
Ｎ−（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−エチルプロピル）−５−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
Ｎ−（１，１−ジエチルブチル）−５−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
Ｎ−（１−エチル−１−フェニルプロピル）−５−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
３−（５−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，７，７−トリメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその塩、
３−（５−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７，７−トリメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその塩、
３−（（４−（ベンジルオキシ）−２，２−ジエチル−１−ピロリジニル）カルボニル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその塩、
３−（（２，２−ジエチル−４−メトキシ−１−ピロリジニル）カルボニル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその塩、または
３−（（２，２−ジエチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその塩。
【請求項４】
Ｎ−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項５】
Ｎ−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−５−（２−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項６】
Ｎ−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−２，７，７−トリメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項７】
Ｎ−（１−エチル−１−（４−エチルフェニル）プロピル）−２，７，７−トリメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項８】
Ｎ−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−５−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項９】
Ｎ−（１−エチル−１−（４−エチルフェニル）プロピル）−５−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１０】
５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１１】
Ｎ−（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−エチルプロピル）−５−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１２】
Ｎ−（１，１−ジエチルブチル）−５−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１３】
Ｎ−（１−エチル−１−フェニルプロピル）−５−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１４】
３−（５−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，７，７−トリメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその塩。
【請求項１５】
３−（５−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７，７−トリメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその塩。
【請求項１６】
３−（（４−（ベンジルオキシ）−２，２−ジエチル−１−ピロリジニル）カルボニル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその塩。
【請求項１７】
３−（（２，２−ジエチル−４−メトキシ−１−ピロリジニル）カルボニル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその塩。
【請求項１８】
３−（（２，２−ジエチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその塩。
【請求項１９】
光学活性化合物である請求項４から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２１】
カルシウム受容体拮抗剤である請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
生体におけるカルシウム濃度もしくはカルシウム受容体の異常によって生じる疾患の予防または治療剤である請求項２０記載の組成物。
【請求項２３】
骨疾患の予防または治療剤である請求項２０記載の組成物。
【請求項２４】
骨粗鬆症もしくは骨折の予防または治療剤である請求項２０記載の組成物。
【請求項２５】
カルシウム受容体調節剤製造のための請求項１記載の式（IIIa）の化合物またはその塩の使用。
【請求項２６】
骨疾患の予防または治療用組成物製造のための請求項１記載の式（IIIa）の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウム感受性受容体（ＣａＳＲ、以下、単にカルシウム（Ｃａ）受容体という）調節（作動性または拮抗性）活性を有する複素環化合物、それらを含有する医薬組成物およびそれらの合成に有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムイオン（以下、単にカルシウムという）は、神経および筋肉に加え内分泌細胞や外分泌細胞などのような様々な細胞の機能を維持・調節するのに本質的な役割を果たしている。このため、血中カルシウム濃度は厳密に狭い範囲で維持されている。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、この血中カルシウム濃度を維持するのに中心的な役割を果たしている。それ故、副甲状腺からのＰＴＨの分泌は血中カルシウム濃度の変化に敏感に応答し、それに伴って調節されなければならない。事実、血中カルシウム濃度が変化すると、それに応じて血中ＰＴＨ濃度は急速に変化する。細胞外カルシウム濃度が副甲状腺細胞によって感知され、情報が細胞に伝達されるという機構の可能性はBrownらによって指摘されていた。１９９３年に、彼らはウシの副甲状腺からカルシウム感受性受容体（ＣａＳＲ；以下、単にカルシウム受容体という）のクローニングと性質決定に成功した（Nature, 366, 575-580(1993)）。
カルシウム受容体は、Ｎ末端が全長６００アミノ酸に及び、他のＧタンパク質共役受容体と同様の７回膜貫通領域を有する大きな末端細胞外領域と、Ｃ末端が２００以下のアミノ酸からなる細胞内領域からできている。
細胞外カルシウム濃度が増加すると、ホスホリパーゼ（ＰＬ）−Ｃが活性化され、イノシトール三リン酸（ＩＰ３）が増加して細胞内カルシウム濃度が増加し、ＰＴＨ分泌が抑制されると考えられている。細胞外カルシウム濃度が高い値で維持されると、細胞内カルシウム濃度はその後連続して増加するので、細胞の外側からのカルシウムの流入もまた促進されると考えられている。細胞外カルシウムの増加によりＰＬ−Ａ２およびＤは活性化されるが、これらはカルシウム受容体を介して同時に活性化されるプロテインキナーゼ（ＰＫ）−Ｃなどを介している可能性がある。カルシウム受容体はまたＰＬ−Ａ２の活性化によりＧｉタンパクを介しまたはアラキドン酸産生を介しアデニリルシクラーゼを抑制し、細胞内サイクリックＡＭＰを減少させる（Bone, 20, 303-309 (1997)）。
カルシウム受容体ｍＲＮＡは多くの組織で発現し、その発現量は、副甲状腺、甲状腺Ｃ細胞、腎尿細管、太いヘンレ上行脚（ＴＡＬ）髄質内層集合尿細管（ＩＭＣＤ）、脳弓下器官（ＳＦＯ）および海馬において高い（Bone, 20, 303-309 (1997)）。また、発現は脳視床下部、小脳および嗅覚核、腎尿細管のＴＡＬ以外の領域、肺、胃、膵臓、腸および皮膚などの多くの組織で認められる。カルシウム受容体は種々の組織に存在しているので、その生理学的機能は十分に理解されている。しかしながら、カルシウム受容体調節（作動性または拮抗性）薬は、以下のものを含む様々な病態の新規な治療法を提供することが期待されている。
１．骨疾患治療薬
タンパク同化活性がＰＴＨの間欠投与によって明らかにされているので、ＰＴＨの分泌を調節できると考えられているカルシウム受容体調節薬は、骨粗鬆症の治療薬として期待されている。また、甲状腺Ｃ細胞に選択的であるカルシウム受容体調節薬は、カルシトニン分泌の刺激によっても骨粗鬆症の治療に有効であると考えられる。副甲状腺のカルシウム受容体と同じカルシウム受容体が骨芽細胞、破骨細胞および骨細胞に存在するかどうかについては議論の余地がある。しかしながら、いくつかのカルシウム感知機構は確かに存在しており、それ故、それらに直接作用する薬剤は骨疾患治療薬として期待される。
２．腎作用薬
腎臓における水および無機質の処理は、ＰＴＨ、ビタミンＤなどのホルモンの標的器官としての機能の結果に基づくのみならず、腎臓におけるカルシウム受容体が細胞外液中のカルシウム濃度およびマグネシウムイオン濃度に応答して機能していると考えられている（Kidney Int, 50, 2129-2139 (1996)）。さらに、カルシウム受容体調節薬は、水および無機質の流入および流出の調節に加え、腎臓の血液量、糸球体ろ過量、レニン分泌およびビタミンＤの活性化を調節することも考えられる。
３．中枢神経系および内分泌作用薬
カルシウム受容体は中枢神経系のほとんど全ての領域に存在していて、特に、海馬、小脳および脳弓下器官において顕著に発現する（Brain Res, 744. 47-56 (1997)）。その機能の詳細についてはまだ明らかではないが、海馬においては誕生後のカルシウム受容体発現期間は、ＬＴＰ（Long Tightening Phenomenon）の獲得期間と一致しており（Develop Brain Res, 100, 13-21 (1997)）、従って、記憶と学習との関係が考えられる。それ故、血液脳関門透過性が高く、中枢神経系に選択的であるカルシウム受容体調節薬は、Alzheimer病の治療に有用と考えられる。また、口渇は高カルシウム血症の患者に生じるので、カルシウム受容体調節薬はそれらを調節できると考えられる。ＡＣＴＨを分泌するマウスの脳下垂体細胞におけるカルシウム受容体の存在が報告されている（Mol Endocrinol, 10, 555-565 (1996)）。カルシウム受容体調節薬は、また、Sheehann症候群および下垂体機能不全または下垂体機能亢進にも適用できると考えられている。
４．消化器系作用薬
カルシウム受容体は消化管のAuerbach神経叢に存在し、腸管の運動を調節していると考えられている。便秘症は高カルシウム血症の患者に見られ、そして臨床試験においては消化管運動の刺激が低カルシウム血症の患者に見られる。胃のガストリン分泌細胞（Ｇ細胞）におけるカルシウム受容体の存在が報告されており（J. Clin Invest, 99, 2328-2333 (1997)）、従って、腸管吸収、便秘、下痢、排便および胃における酸の分泌は消化管でカルシウム受容体に作用する薬剤によってコントロールすることが可能である。さらに、カルシウム受容体はヒト大腸癌細胞株に存在し、ｃ−ｍｙｃの発現および増殖を調整することが見出されており（Biochem Biophys Res Commum, 232, 80-83 (1997)）、このことはカルシウムの取り込みと大腸および直腸癌の発症はネガティブの関係を示すという事実とよく一致し、それ故、カルシウム受容体調節薬は、そのような癌の予防および治療薬としても期待される。
先行技術には様々な複素環化合物が開示されている。たとえば、ＷＯ  ０１／５３２６６は式：
0004494205.tif 000002
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、水酸基等である〕の化合物を開示している。この化合物は、ホスホイノシチド  ３−キナーゼ抑制活性を有しており、冠動脈閉塞症の治療に有用である。Indian J. Chem., Sect. B (1993), 32B(5), 586-9 は式：
0004494205.tif 000003
〔式中、Ｒは水素、塩素、メチルまたはメトキシである〕の化合物の合成を開示している。しかしながら、用途は開示していない。U.S. Patent 4,746,656（特開昭63-33380）は式：
0004494205.tif 000004
〔式中、Ｒ１はアリールまたは複素環基、Ｒ２はアリール等、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、アルキル等である〕の化合物を開示している。この化合物はカルシウムチャンネル遮断剤である。
EP 217142 は式：
0004494205.tif 000005
〔式中、Ｒは水素、アルキル等、Ｒ１は水素、ニトロ、シアノ等、Ｒ２はフェニル、シクロアルキル等、Ｒ３は水素、アシル等、Ｒ８はカルボキシル、カルバモイル等である〕の化合物を開示している。この化合物もまたカルシウムチャンネル遮断剤である。
しかしながら、カルシウム受容体調節活性を有する複素環化合物は先行技術においては見出されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
発明の目的
本発明の目的の一つは、新規化合物を含め、カルシウム受容体調節活性を有する化合物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のその他の目的や利点と共に、これらの目的は以下の記載によって当該技術分野の当業者に明らかとなるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
本発明者らはカルシウム受容体調節活性を有する化合物について鋭意研究を行った。その結果、以下に示すように式（Ｉ）で表される化合物が医薬として有用なカルシウム受容体調節活性を有することを見出した。なかんずく、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）で表される化合物は、以下に示すように新規化合物である。
即ち、本発明は：
［１］式（ＩＩ）：
0004494205.tif 000006
〔式中、環Ａは置換されていてもよい５ないし7員環であり；
ＱはＣ，ＣＲ５（式中、Ｒ５は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−は−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｚ２は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である）である）、またはＮであり；
Ｘ１はＣＲ１（式中、Ｒ１は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である）、ＣＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は上記と同意義であり、Ｒ２は水素、または置換されていてもよい炭化水素基である）、Ｎ、またはＮＲ１３（式中、Ｒ１３は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である）であり；
Ｒ３は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）であり；
ＹはＣ，ＣＲ４（式中、Ｒ４は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である）、またはＮであり；
Ａｒは置換されていてもよい環状基であり；
Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）であり；Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１’−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１’−は−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｚ２は上記と同意義である）であり；またはＲ９およびＲ１０、またはＲ１１およびＲ１２は一緒になってオキソ基、メチレン基または環を形成してもよく；またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって環を形成してもよく；かつ、 - - - は単結合または二重結合である；
（但し、
（１）環Ａが６員環であり、ＱがＣまたはＣＲ５であるとき、Ｘ１はＣ−Ｚ１−Ｚ２、Ｃ（−Ｚ１−Ｚ２）Ｒ２またはＮ−Ｚ１−Ｚ２であり、Ｒ９およびＲ１０共に水素ではなく、またはＲ９およびＲ１０は一緒になってオキソ基を形成することはなく、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって５員環を形成することはなく、
（２）環Ａが６員環であり、ＱがＮであるとき、Ｘ１はＣ−Ｚ１−Ｚ２、Ｃ（−Ｚ１−Ｚ２）Ｒ２またはＮ−Ｚ１−Ｚ２であり、Ｒ９およびＲ１０は一緒になってオキソ基を形成することはなく、
（３）環Ａが５員環であり、ＱがＣまたはＣＲ５であるとき、Ｘ１はＣ−Ｚ１−Ｚ２、Ｃ（−Ｚ１−Ｚ２）Ｒ２またはＮ−Ｚ１−Ｚ２であり、Ｚ２は置換されていてもよいアミノ基であり、および
（４）環Ａが５員環であり、ＱがＮであるとき、少なくともＲ９およびＲ１０の一つはＣＨＲ１５Ｒ１６（式中、少なくともＲ１５およびＲ１６の一つは同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である）であり、他方は置換されていてもよいフェニル基以外である）〕の化合物またはその塩；
［２］式（ＩＩＩ）：
0004494205.tif 000007
〔式中、Ｒ１は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−は−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｚ２は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である）であり；
Ｒ３は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）であり；
ＹはＣ，ＣＲ４（式中、Ｒ４は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である）、またはＮであり；
Ｒ８は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）であり；
Ａｒは置換されていてもよい環状基であり；
Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）であり、またはＲ９およびＲ１０は一緒になってオキソ基、メチレン基または環を形成してもよく；
Ｘ３は結合、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、Ｎ、ＮＲ７’（式中、Ｒ７’は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１’−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１’−は−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｚ２は上記と同意義である）、または置換されていてもよい二価のＣ１−２炭化水素基であり；かつ
- - - は単結合または二重結合である；
（但し、少なくともＲ９およびＲ１０の一つはＣＨＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）であり、他方は置換されていてもよいフェニル基以外である）〕の化合物またはその塩；
［３］Ｒ１が、（１）置換されていてもよい複素環基、または
（２）式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−は−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｚ２は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である）である上記［１］または［２］記載の化合物；
［４］Ｚ１が−ＣＯ−であり、Ｚ２が置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基である上記［３］記載の化合物；
［５］Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１４アラルキル基である上記［２］記載の化合物；
［６］Ｒ８が水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルチオまたは水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである上記［２］記載の化合物；
［７］Ｒ９およびＲ１０が同一または異なってＣ１−６アルキル基であるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒になって環を形成している上記［１］または［２］記載の化合物；
［８］Ｒ１が式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−は−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｚ２は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である）であり；Ｒ３が水素であり；Ａｒは置換されていてもよい芳香族環状基であり；Ｘ３がＣＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）であるか、またはＲ１１およびＲ１２は一緒になってオキソ基、メチレン基または環を形成してもよい）であり；かつ、Ｒ９およびＲ１０が同一または異なってＣ１−６アルキル基であるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒になって環を形成していてもよい上記［２］記載の化合物；
［９］Ｒ１が置換されていてもよいカルバモイル基である上記［８］記載の化合物；
［１０］Ｒ１が式：−ＣＯＮＲ２０（ＣＲ２１Ｒ２２Ｒ２３）で表される基（式中、Ｒ２０は水素または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であるか、またはＲ２０およびＲ２１は一緒になって環を形成していてもよい）である上記［９］記載の化合物；
［１１］式（ＩＩＩａ）：
0004494205.tif 000008
〔式中、Ｒ１ａは（１）置換されていてもよい複素環基、または（２）式：−Ｚ１ａ−Ｚ２ａで表される基（式中、−Ｚ１ａ−は−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｚ２ａは（ｉ）置換されていてもよい複素環基、（ｉｉ）−ＮＲ２０ａ（ＣＲ２１ａＲ２２ａＲ２３ａ）（式中、（ａ）Ｒ２０ａは水素または置換されていてもよい炭化水素基であり；Ｒ２１ａは置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環と縮合していてもよい置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であるか、もしくはＲ２２ａおよびＲ２３ａは一緒になって環を形成していてもよく、または（ｂ）Ｒ２０ａは水素または置換されていてもよい炭化水素基であり；Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは同一または異なって、置換されていてもよいＣ１−８脂肪族炭化水素基であり、但し、炭素原子の総数は７以上である）、（ｉｉｉ）−ＮＲ２０ａＲ２５ａ（式中、Ｒ２０ａは上記と同意義であり、Ｒ２５ａは置換されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ２−４アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ６−１０アリールアミノ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ７−１４アラルキルアミノ−Ｃ２−４アルキル、複素環−Ｃ２−４アルキルまたは複素環基である）、（ｉｖ）置換５ないし７員環状アミノ基、または（ｖ）−ＯＲ２４ａ（式中、Ｒ２４ａは（ａ）置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基、（ｂ）置換されていてもよいＣ３−７脂環式炭化水素基、（ｃ）置換されていてもよいＣ７−２４脂肪族炭化水素基、または（ｄ）置換されていてもよい複素環基である）であり；
Ｒ３は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−は−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｚ２は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である）であり；
ＹはＣ，ＣＲ４（式中、Ｒ４は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である）、またはＮであり；
Ｒ８は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）であり；
Ａｒは置換されていてもよい環状基であり；
Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）であり、またはＲ９およびＲ１０は一緒になってオキソ基、メチレン基または環を形成してもよく；
Ｘ３は結合、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、Ｎ、ＮＲ７’（式中、Ｒ７’は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１’−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１’−は−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｚ２は上記と同意義である）、または置換されていてもよい二価のＣ１−２炭化水素基であり；かつ
- - - は単結合または二重結合である；
（但し、少なくともＲ９およびＲ１０の一つはＣＨＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）であり、他方は置換されていてもよいフェニル基以外である）〕の化合物またはその塩；
［１２］Ｒ１ａが式：−ＣＯＮＲ２０ａ（ＣＲ２１ｂＲ２２ｂＲ２３ｂ）で表される基（式中、Ｒ２０ａは上記と同意義であり、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ｂおよびＲ２３ｂの少なくとも１つは置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環と縮合していてもよい置換されていてもよいフェニル基である）である上記［１１］記載の化合物；
［１３］Ｒ１ａが（１）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族もしくは非芳香族複素環基、または（２）式：−ＣＯ−Ｚ２ｃで表される基（式中、Ｚ２ｃは（ｉ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族もしくは非芳香族複素環基、（ｉｉ）−ＮＲ２０ｃ（ＣＲ２１ｃＲ２２ｃＲ２３ｃ）（式中、（ａ）Ｒ２０ｃは水素またはＣ１−８飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ２−８不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ３−７飽和脂環式炭化水素基、Ｃ３−７不飽和脂環式炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素基、Ｃ３−７飽和もしくは不飽和脂環式環−Ｃ１−８飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基およびＣ７−１４アラルキル基から選ばれる置換されていてもよい炭化水素基であり；Ｒ２１ｃは１）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であり、該複素環基は置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよく、または２）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族複素環基と縮合していてもよい置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり；Ｒ２２ｃおよびＲ２３ｃは同一または異なって、Ｃ１−８飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ２−８不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ３−７飽和脂環式炭化水素基、Ｃ３−７不飽和脂環式炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素基、Ｃ３−７飽和もしくは不飽和脂環式環−Ｃ１−８飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基およびＣ７−１４アラルキル基から選ばれる置換されていてもよい炭化水素基、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であるか、またはＲ２２ｃおよびＲ２３ｃは一緒になってＣ３−７炭素環を形成してもよく、または
（ｂ）Ｒ２０ｃは水素またはＣ１−８飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ２−８不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ３−７飽和脂環式炭化水素基、Ｃ３−７不飽和脂環式炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素基、Ｃ３−７飽和もしくは不飽和脂環式環−Ｃ１−８飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基およびＣ７−１４アラルキル基から選ばれる置換されていてもよい炭化水素基であり；Ｒ２１ｃ、Ｒ２２ｃおよびＲ２３ｃは同一または異なって、置換されていてもよいＣ１−８脂肪族炭化水素基であり、但し、炭素原子の総数は７以上である）、
（ｉｉｉ）−ＮＲ２０ｃＲ２５ｃ（式中、Ｒ２０ｃは上記と同意義であり、Ｒ２５ｃは置換されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ２−４アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ６−１０アリールアミノ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ７−１４アラルキルアミノ−Ｃ２−４アルキル、５ないし７員複素環（窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する）−Ｃ２−４アルキルまたは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員複素環基である）、
（ｉｖ）置換５ないし７員環状アミノ基、または
（ｖ）−ＯＲ２４ｃ（式中、Ｒ２４ｃは（ａ）置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基、（ｂ）置換されていてもよいＣ３−７脂環式炭化水素基、（ｃ）置換されていてもよいＣ７−２４脂肪族炭化水素基、または（ｄ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であり；
Ｒ１ａ、Ｚ２ｃ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２２ｃ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２４ｃおよびＲ２５ｃの該置換基は、
１）Ｃ１−６アルキル、
２）Ｃ２−６アルケニル、
３）Ｃ２−６アルキニル、
４）Ｃ３−７シクロアルキル、
５）Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミジノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、カルボキシル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、スルホ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ホスホノ、Ｃ１−６アルコキシホスホリル、ジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリルおよびホスホノ、Ｃ１−６アルコキシホスホリルならびにジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリルで置換されたＣ１−６アルキルからなる群（以下、５）のグループをグループ”Ｃ”という）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
６）（ａ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基、（ｂ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基とベンゼン環もしくは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基とが縮合してできた縮合二環式複素環基、および（ｃ）［１］窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基、［２］ベンゼン環、および［３］窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基もしくはベンゼン環の縮合によってできた縮合三環式複素環基、
７）上記芳香族複素環基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のそれぞれがオキシ基と結合してできた複素環−オキシ基、
８）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する非芳香族４または７員複素環基、
９）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル、
１０）アミノ基、
１１）Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ２−６アルケニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）アミノ基およびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＮ−（Ｃ６−１０アリール）アミノから選ばれるＮ−モノ−置換アミノ、
１２）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルケニルおよびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールから選ばれる２個の置換基で置換されたアミノ、
１３）アミジノ、
１４）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−８アルカノイル、Ｃ３−８アルケノイル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルケニル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニルから選ばれるアシル、および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族もしくは非芳香族５または６員複素環基とカルボニルが結合してできた複素環−カルボニル基、
１５）カルバモイル、
１６）Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ２−６アルケニル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）カルバモイルおよびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＮ−（Ｃ６−１０アリール）カルバモイルから選ばれるモノ−置換カルバモイル基、
１７）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールから選ばれる２個の置換基で置換されたカルバモイル、
１８）スルファモイル、
１９）Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ−（Ｃ２−６アルケニル）スルファモイル、Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）スルファモイルおよびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＮ−（Ｃ６−１０アリール）スルファモイルから選ばれるＮ−モノ−置換スルファモイル、
２０）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールから選ばれる２個の置換基で置換されたスルファモイル、
２１）カルボキシル、
２２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
２３）水酸基、
２４）Ｃ１−６アルコキシ、
２５）Ｃ２−１０アルケニルオキシ、
２６）Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、
２７）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ、
２８）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ、
２９）メルカプト、
３０）Ｃ１−６アルキルチオ、
３１）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルチオ、
３２）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールチオ、
３３）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、
３４）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルスルフィニル、
３５）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル、
３６）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
３８）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルスルホニル、
３９）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル、
４０）スルホ、
４１）シアノ、
４２）アジド、
４３）ハロゲン、
４４）ニトロ、
４５）ニトロソ、
４６）ホスホノ、
４７）Ｃ１−６アルコキシ−ホスホリル、
４８）ジ−Ｃ１−６アルコキシ−ホスホリル、
４９）ホスホノ、Ｃ１−６アルコキシホスホリルまたはジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリルで置換されたＣ１−６アルキル、
５０）１ないし４個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル、
５１）１ないし４個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、および
５２）Ｃ１−６アルキレンジオキシ
からなる群（以下、上記１）から５２）のグループをグループ”Ｂ”という）から選ばれる１ないし３個の置換基であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１４アラルキル基であり；
ＹはＣＨであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルチオ基または水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり；
Ａｒは、それぞれグループ”Ｂ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい（１）Ｃ６−１０アリール基、（２）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基、または（３）Ｃ３−７飽和もしくは不飽和脂環式炭化水素基であり；
Ｒ９およびＲ１０の一方は水素またはグループ”Ｂ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、他方は（１）それぞれグループ”Ｂ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ２−８不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ３−７飽和脂環式炭化水素基、Ｃ３−７不飽和脂環式炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合二環式炭化水素基、Ｃ３−７飽和もしくは不飽和脂環式環−Ｃ１−８飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合二環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合二環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基およびＣ７−１４アラルキル基または（２）グループ”Ｂ” から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基であるか、または
Ｒ９およびＲ１０は一緒になってＣ５−７炭素環を形成してもよく；かつ
Ｘ３はＣＨ２である上記［１１］記載の化合物；
［１４］Ｒ１が式：−ＣＯＮＲ２０（ＣＲ２１Ｒ２２Ｒ２３）で表される基（式中、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である）であり；Ｒ３は水素であり；Ａｒは置換されていてもよい芳香族環状基であり；Ｘ３はＣＨ２であり；ＹはＣＨであり；Ｒ８は水素または置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよいスルホニル基もしくはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであり；かつ、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基である上記［８］記載の化合物；
［１５］Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも一つは置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいフェニル基である上記［１４］記載の化合物；
［１６］Ｒ２０およびＲ２１が一緒になって置換されていてもよい５ないし７員環を形成し、かつ、Ｒ２２およびＲ２３が同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいフェニル基である上記［１４］記載の化合物；
［１７］Ｒ２１およびＲ２２が同一または異なって、Ｃ１−８炭化水素基であり、Ｒ２３が置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい５員複素環基、または置換されていてもよいフェニル基である上記［１４］記載の化合物；
［１８］Ｒ２０およびＲ２１が一緒になって５または６員環を形成し、該５または６員環はベンゼン環と縮合していてもよく、かつ／または（１）ハロゲン、（２）水素、（３）ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ、
（４）ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよびハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、シアノ、ハロゲノＣ１−６アルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルならびにＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
および（５）ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよびハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、シアノ、ハロゲノＣ１−６アルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルならびにＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８炭化水素基からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、
かつ、Ｒ２２およびＲ２３が同一または異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよびハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、シアノ、ハロゲノＣ１−６アルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルならびにＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８炭化水素基である上記［１６］記載の化合物；
［１９］Ｎ−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
Ｎ−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−５−（２−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
Ｎ−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−２，７，７−トリメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
Ｎ−（１−エチル−１−（４−エチルフェニル）プロピル）−２，７，７−トリメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
Ｎ−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−５−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
Ｎ−（１−エチル−１−（４−エチルフェニル）プロピル）−５−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
Ｎ−（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−エチルプロピル）−５−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
Ｎ−（１，１−ジエチルブチル）−５−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
Ｎ−（１−エチル−１−フェニルプロピル）−５−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドまたはその塩、
３−（５−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，７，７−トリメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその塩、
３−（５−（１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７，７−トリメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその塩、
３−（（４−（ベンジルオキシ）−２，２−ジエチル−１−ピロリジニル）カルボニル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその塩、
３−（（２，２−ジエチル−４−メトキシ−１−ピロリジニル）カルボニル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその塩、または
３−（（２，２−ジエチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその塩；
［２０］光学活性化合物である上記［１９］記載の化合物；
［２１］上記［１］、［２］または［１３］記載の化合物のプロドラッグ；
［２２］上記［１］、［２］または［１３］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物；
［２３］式（Ｉ）：
0004494205.tif 000009
〔式中、環Ａは置換されていてもよい５ないし7員環であり；
環Ｂは置換されていてもよい５ないし7員複素環であり；
Ｘ１はＣＲ１（式中、Ｒ１は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−は−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｚ２は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である）、ＣＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は上記と同意義であり、Ｒ２は水素、または置換されていてもよい炭化水素基である）、Ｎ、またはＮＲ１３（式中、Ｒ１３は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である）であり；
Ｘ２はＮまたはＮＲ３（式中、Ｒ３は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である）であり；
ＹはＣ，ＣＲ４（式中、Ｒ４は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である）、またはＮであり；
ＺはＣＲ５（式中、Ｒ５は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である）、ＣＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である）、ＮまたはＮＲ７（式中、Ｒ７は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である）であり；
Ａｒは置換されていてもよい環状基であり；
Ｒは水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいスルホニル基または置換されていてもよいスルフィニル基であるか、またはＲとＺが一緒になって環Ｂを形成してもよく；かつ、
- - - は単結合または二重結合である〕の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有するカルシウム受容体調節用組成物；
［２４］カルシウム受容体拮抗剤である上記［２３］記載の組成物；
［２５］生体におけるカルシウム濃度もしくはカルシウム受容体の異常によって生じる疾患の予防または治療剤である上記［２３］記載の組成物；
［２６］骨疾患の予防または治療剤である上記［２３］記載の組成物；
［２７］骨粗鬆症もしくは骨折の予防または治療剤である上記［２３］記載の組成物；
［２８］上記［２３］記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするカルシウム受容体調節法；
［２９］上記［２３］記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする骨疾患の予防または治療法；
［３０］カルシウム受容体調節剤製造のための上記［２３］記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用；および
［３１］骨疾患の予防または治療用組成物製造のための上記［２３］記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の化合物（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）は優れたカルシウム受容体調節作用を有しており、ＰＴＨの分泌を高めるので、骨疾患治療薬、腎作用薬、中枢神経系および内分泌系作用薬、消化器系作用薬などとして有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
上記式（Ｉ）は、環Ａを有する単環式複素環化合物および環ＡおよびＢを有する縮合複素環化合物を含んでいる。
上記式において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の環Ａは、置換されていてもよい５ないし７員環である。
「置換されていてもよい５ないし７員環」の「５ないし７員環」としては、芳香族または非芳香族の５ないし７員炭化水素環または環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員複素環基が挙げられる。具体的には、ベンゼン、トロピリデン(tropilidene)、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、１−シクロペンテン、２−シクロペンテン、３−シクロペンテン、１−シクロヘキセン、２−シクロヘキセン、３−シクロヘキセン、１−シクロヘプテン、２−シクロヘプテン、３−シクロヘプテン、２，４−シクロヘプタジエンなどの炭化水素環；ピリジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、ジヒドロピリジン、ジアゼピン、オキサゼピン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、ホモピペラジン、テトラヒドロオキサゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、オキサゾール、オキサゾリジン、チアゾール、チアゾリジン、イソキサゾール、イミダゾリン、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、オキサチアジアゾール、トリアジンなどの複素環等が挙げられる。
「置換されていてもよい５ないし７員環」の置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよくまたはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいホスホリル基等が挙げられる。
【０００７】
ハロゲンとしては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、好ましくはフッ素および塩素である。
５ないし７員環の置換基としての置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、例えば、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい脂環式炭化水素基、置換されていてもよい脂環式環−脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族−脂肪族炭化水素基（アラルキル基）等が挙げられる。
該脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの１〜８個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基（例、アルキル基）；ビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル、１−へプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−へキシニル、２−へキシニル、３−へキシニル、４−へキシニル、５−へキシニル、２，４−ヘキサジイニル、１−へプチニル、１−オクチニル等の２〜８個の炭素原子を有する不飽和脂肪族炭化水素基（例、アルケニル基、アルキニル基、アルカジエニル基、アルカジイニル基等）が挙げられる。
【０００８】
該脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の３〜７個の炭素原子を有する飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルキル基等）；１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２，４−シクロヘプタジエニル等の３〜７個の炭素原子を有する不飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等）；１−インデニル、２−インデニル、１−インダニル、２−インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル、１，２−ジヒドロ−１−ナフチル、１，２−ジヒドロ−２−ナフチル、１，４−ジヒドロ−１−ナフチル、１，４−ジヒドロ−２−ナフチル、３，４−ジヒドロ−１−ナフチル、３，４−ジヒドロ−２−ナフチル等の部分的に飽和した縮合２環式炭化水素基［好ましくは、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合二環式炭化水素基（ベンゼン環が５または６員の非芳香族環状炭化水素基と結合したものを含む）］等が挙げられる。該脂環式炭化水素基は架橋していてもよい。
【０００９】
該脂環式環−脂肪族炭化水素基としては、例えば、上記脂環式炭化水素基と上記脂肪族炭化水素基が結合したもの、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）エチル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）エチル、２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフチル）エテニルなどの４〜１４個の炭素原子を有するもの（例、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルケニル−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合二環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合二環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基等）などが挙げられる。
該芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、４−インデニル、５−インデニル、４−インダニル、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−１−ナフチル、５，６−ジヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−３−ナフチル、５，６−ジヒドロ−４−ナフチルなどの６〜１０個の炭素原子を有するアリール基（５ないし６員非芳香族炭化水素環がフェニル基と縮合したものを含む）等が挙げられる。
該芳香族−脂肪族炭化水素基としては、例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル基、例えば、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル等の７〜１４個の炭素原子を有するアラルキル基（Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基）；α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなどのナフチル−Ｃ１−４アルキル基；フェニル−Ｃ２−４アルケニル基、例えば、スチリル、シンナミルなどのＣ６−１０アリール−Ｃ２−４アルケニル基等が挙げられる。
【００１０】
５ないし７員環の置換基としての置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、例えば、（ｉ）１個の硫黄原子、１個の窒素原子、または１個の酸素原子を含有する５ないし７員環複素環基、（ｉｉ）２〜４個の窒素原子を含有する５ないし６員環複素環基、（ｉｉｉ）１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または１個の酸素原子を含有する５ないし６員環複素環基等が挙げられ；そして、（ｉｖ）これらの複素環基は２以下の窒素原子を含有する５ないし６員環、ベンゼン環、または１個の硫黄原子を含有する５員環と縮合していてもよい。また、（ｉ）ないし（ｉｖ）で例示した複素環基のそれぞれは飽和または不飽和複素環基であってもよいし、さらに不飽和複素環基は芳香族であっても非芳香族であってもよい。
５ないし７員環の置換基としての置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、例えば、芳香族単環式複素環基、芳香族縮合複素環基、および非芳香族複素環基が挙げられる。
【００１１】
５ないし７員環の置換基としての置換されていてもよい複素環基における複素環基の具体例としては、（ｉ）芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等）；（ｉｉ）芳香族縮合複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントレジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル等）；および（ｉｉｉ）非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等）が挙げられる。
【００１２】
５ないし７員環の置換基としての置換されていてもよいスルフィニル基におけるスルフィニル基としては、−ＳＯ−が５ないし７員環の置換基の「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」と結合したものが挙げられる。
好ましい例としては、スルフィニル基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのＣ１−８アルキル基と結合したＣ１−８アルキルスルフィニル基；スルフィニル基がフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、４−インデニル、５−インデニル、４−インダニル、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−１−ナフチル、５，６−ジヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−３−ナフチル、５，６−ジヒドロ−４−ナフチルなどのＣ６−１０アリール基と結合したＣ６−１０アリールスルフィニル基；スルフィニル基が芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等）と結合した基；およびスルフィニル基が芳香族縮合複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントレジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル等）と結合した基が挙げられる。
より好ましくは、スルフィニル基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのＣ１−８アルキル基と結合したＣ１−８アルキルスルフィニル基が挙げられる。
【００１３】
５ないし７員環の置換基としての置換されていてもよいスルホニル基におけるスルホニル基としては、−ＳＯ２−が５ないし７員環の置換基の「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」と結合したものが挙げられる。
好ましい例としては、スルホニル基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのＣ１−８アルキル基と結合したＣ１−８アルキルスルホニル基；スルホニル基がフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、４−インデニル、５−インデニル、４−インダニル、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−１−ナフチル、５，６−ジヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−３−ナフチル、５，６−ジヒドロ−４−ナフチルなどのＣ６−１０アリール基と結合したＣ６−１０アリールスルホニル基；スルホニル基が芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等）と結合した基；およびスルホニル基が芳香族縮合複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントレジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル等）と結合した基が挙げられる。
より好ましくは、スルホニル基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのＣ１−８アルキル基と結合したＣ１−８アルキルスルホニル基が挙げられる。
【００１４】
５ないし７員環の置換基としての置換されていてもよい水酸基としては、水酸基および適当な置換基、例えば、５ないし７員環の上記置換基の「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」を有するものが挙げられる。
好ましい例としては、置換基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのＣ１−８アルキル基であるＣ１−８アルキルオキシ基；置換基がフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、４−インデニル、５−インデニル、４−インダニル、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−１−ナフチル、５，６−ジヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−３−ナフチル、５，６−ジヒドロ−４−ナフチルなどのＣ６−１０アリール基であるＣ６−１０アリールオキシ基；芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等）で置換された水酸基；芳香族縮合複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントレジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル等）で置換された水酸基が挙げられる。
より好ましい例としては、Ｃ６−１０アリールオキシ基（特に、フェニルオキシ）または芳香族単環式複素環基（特に、ピリジル）もしくは芳香族縮合複素環基（特に、キノリル）で置換された水酸基が挙げられる。
上記置換された水酸基の置換基としての「炭化水素基」または「複素環基」は、５ないし７員環の置換基の「置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」の置換基と同様の置換基を有していてもよい。
【００１５】
５ないし７員環の置換基としての置換されていてもよいチオール基としては、チオール基および５ないし７員環の置換基の「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」のような適当な置換基で置換されたものが挙げられる。
好ましい例としては、置換基がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのＣ１−８アルキル基であるＣ１−８アルキルチオ基；置換基がフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、４−インデニル、５−インデニル、４−インダニル、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−１−ナフチル、５，６−ジヒドロ−２−ナフチル、５，６−ジヒドロ−３−ナフチル、５，６−ジヒドロ−４−ナフチルなどのＣ６−１０アリール基であるＣ６−１０アリールチオ基；芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等）で置換されたチオール基；および芳香族縮合複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントレジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル等）で置換されたチオール基が挙げられる。
上記置換されたチオール基の置換基としての「炭化水素基」または「複素環基」は、５ないし７員環の置換基の「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」の置換基と同様の置換基を有していてもよい。
より好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのＣ１−８アルキル基で置換されたＣ１−８アルキルチオ基が挙げられる。
【００１６】
５ないし７員環の置換基としての置換されていてもよいアミノ基としては、アミノ基、Ｎ−モノ−置換アミノ基、およびＮ，Ｎ−ジ−置換アミノ基が挙げられる。該置換アミノ基としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基（例、５ないし７員環の置換基の置換されていてもよい炭化水素基と同様のもの、より具体的には、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルケニル基、Ｃ１−４アルキル基を有していてもよいＣ６−１０アリール基等）、置換されていてもよい複素環基（例、５ないし７員環の置換基の置換されていてもよい複素環基と同様のもの）、または式：−ＣＯＲ’（式中、Ｒ’は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基もしくは置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ’の「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」については、５ないし７員環の置換基の「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」の置換基と同様の置換基を有していてもよい。）、好ましくはＣ１−１０アシル基（例、Ｃ２−７アルカノイル、ベンゾイル、ニコチノイル等）の１個または２個の置換基を有するものが挙げられる。具体的には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニコチノイルアミノ等が挙げられる。また、該置換アミノ基における２つの置換基は、一緒になって窒素含有５ないし７員環（例、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）を形成してもよい。
【００１７】
５ないし７員環の置換基としての置換されていてもよいアシル基としては、（ｉ）ホルミルまたは（ｉｉ）カルボニル基がＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ５−７シクロアルケニル基、または芳香環基（フェニル基、ピリジル基等）と結合した基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル等）などが挙げられる。
【００１８】
５ないし７員環の置換基としてのエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、カルボキシル基以外に、アルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基などが挙げられる。
該アルキルオキシカルボニル基におけるアルキル基としては、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）が挙げられる。
該アルケニルオキシカルボニル基におけるアルケニル基としては、Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−メチルアリル等）が挙げられる。
該アルキニルオキシカルボニル基におけるアルキニル基としては、Ｃ２−６アルキニル基（例、エチニル、２−プロピニル等）が挙げられる。
該アラルキルオキシカルボニル基におけるアラルキル基とは、アリール−アルキル基（例、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基等）を意味する。該アリール−アルキル基におけるアリール基単環式または縮合多環式芳香族炭化水素を意味し、好ましい例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフテニルなどが挙げられる。これらは、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ４−８シクロアルカジエニル基、アリール基（例、Ｃ６−１４アリール等）、芳香族複素環基（例、上記５ないし７員環の置換基の炭化水素基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基、および複素環基の置換基の芳香族複素環基と同様のもの）、非芳香族複素環基（例、上記５ないし７員環の置換基の炭化水素基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基の置換基の非芳香族複素環基と同様のもの）、アラルキル基（例、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基等）、アミノ基、Ｎ−モノ−置換アミノ基（例、上記５ないし７員環の置換基の炭化水素基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基の置換基のＮ−モノ−置換アミノ基と同様のもの、好ましくはＮ−モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ基等）、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基（例、上記５ないし７員環の置換基の炭化水素基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基における置換基のＮ，Ｎ−ジ置換アミノ基と同様のもの、好ましくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基等）、アミジノ基、アシル基（例、上記５ないし７員環の置換基の炭化水素基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基の置換基のアシル基と同様のもの等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ−置換カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのＮ−モノ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基；フェニルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなどのＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基；ピペリジノカルバモイル；モルホリノカルバモイル；等）、スルファモイル基、Ｎ−モノ−置換スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイルなどのＮ−モノ−Ｃ１−４アルキル−スルファモイル基；フェニルスルファモイル；ｐ−トルエンスルファモイル；等）、Ｎ，Ｎ−ジ置換スルファモイル基（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルなどのＮ，Ｎ−ジ置換Ｃ１−４アルキルスルファモイル基；Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファモイル、などのＮ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−フェニルスルファモイル；ピペリジノスルファモイル；モルホリノスルファモイル；等）、カルボキシル基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル，ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、水酸基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ２−１０アルケニルオキシ基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、アラルキルオキシ基（例、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルオキシ等）、アリールオキシ基（例、Ｃ６−１４アリールオキシ等）、メルカプト基、Ｃ１−１０アリールチオ基、アラルキルチオ基（例、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルチオ等）、アリールチオ基（例、Ｃ６−１４アリールチオ等）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子などの置換基を有していてもよい。該アリール−アルキル基におけるアルキル基としては、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）が好ましい。該アラルキル基、即ち、アリール−アルキル基の好ましい例としてはベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル等が挙げられる。なかでも、ベンジル、フェネチルなどが好ましい。
該アシルオキシカルボニル基におけるアシル基としては、例えば、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル基、Ｃ３−４アルケノイル基、Ｃ３−４アルキノイル基などがある。
該アリールオキシカルボニル基におけるアリール基としては、フェニル、ナフチルなどがある。
【００１９】
５ないし７員環の置換基の炭化水素基、アシル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基の置換基としてのアミド化されていてもよいカルボキシル基としては、上記５ないし７員環の置換基の、それぞれ置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、スルホニル基、および複素環基の置換基としての置換されていてもよいアミノ基でアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。
【００２０】
５ないし７員環の置換基の置換されていてもよいホスホリル基としては、ホスホリル基、エトキシホスホリルなどの（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリル基、ジエトキシホスホリルなどのジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリル基、等；ホスホノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシホスホリル−Ｃ１−６アルキル基、ジエトキシホスホリルメチル等のジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリル−Ｃ１−６アルキル基などのエステル化されていてもよいホスホノ基で置換された低級（Ｃ１−６）アルキル基などが挙げられる。
５ないし７員環の置換基の「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいスルフィニル基」、または「置換されていてもよいスルホニル基」における「炭化水素基」、「複素環基」、「スルフィニル基」、または「スルホニル基」は、さらに１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。該置換基の例としては、低級（Ｃ１−６）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等）；低級（Ｃ２−６）アルケニル基（例、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等）；低級（Ｃ２−６）アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−へキシニル、２−へキシニル、３−へキシニル、４−へキシニル、５−へキシニル等）；Ｃ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）；Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル等）；芳香族複素環基［例、（ｉ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環基；（ｉｉ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基とベンゼン環または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基との縮合によってできた縮合２環式複素環基；（ｉｉｉ）フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントレジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、��ミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニルなどの［１］窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基、［２］ベンゼン環、および［３］窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基またはベンゼン環の縮合によってできた縮合３環式複素環基］；上記複素環基（ｉ），（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のそれぞれがオキシ基と結合してできた複素環基−オキシ基；非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する非芳香族４または７員複素環基）；Ｃ７−１４アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチル等）；アミノ基；Ｎ−モノ−置換アミノ基［例、メチルアミノ、エチルアミノなどのＮ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ２−６アルケニル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ６−１０アリール）アミノ基等］；Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基［例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノなどのＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルケニル基、およびＣ６−１０アリール基から選ばれる２個の置換基で置換されたアミノ基］；アミジノ基；アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどのＣ２−８アルカノイル基、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等；Ｃ３−８アルケノイル基；Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル基；Ｃ３−７シクロアルケニル−カルボニル基；Ｃ６−１０アリール−カルボニル基；窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族もしくは非芳香族５または６員複素環とカルボニル基の結合によってできる複素環−カルボニル基等）；カルバモイル基；モノ置換カルバモイル基［例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのＮ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、シクロヘキシルカルバモイル、フェニルカルバモイル等］；Ｎ−（Ｃ２−６アルケニル）カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ６−１０アリール）カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基［例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジアリルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルなどのＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、およびＣ６−１０アリール基から選ばれる２個の置換基で置換されたカルバモイル基］；スルファモイル基、Ｎ−モノ−置換スルファモイル基［例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイルなどのＮ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基、フェニルスルファモイル等；Ｎ−（Ｃ２−６アルケニル）スルファモイル基；Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）スルファモイル基；Ｎ−（Ｃ６−１０アリール）スルファモイル基等］；Ｎ，Ｎ−ジ置換スルファモイル基［例、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジブチルスルファモイル、ジアリルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファモイルなどのＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、およびＣ６−１０アリール基から選ばれる２個の置換基で置換されたスルファモイル基］；カルボキシル基；低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）；水酸基；低級（Ｃ１−６）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）；低級（Ｃ２−１０）アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ等）；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等）；Ｃ６−１０アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ等）；Ｃ７−１４アラルキルオキシ基（例、フェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ、ナフチル−Ｃ１−４アルキルオキシ等）；メルカプト基；低級（Ｃ１−６）アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、Ｃ７−１４アラルキルチオ基（例、フェニル−Ｃ１−４アルキルチオ、ナフチル−Ｃ１−４アルキルチオなどのＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルチオ）；Ｃ６−１０アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチル等）、低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等）；Ｃ７−１４アラルキルスルフィニル基（例、フェニル−Ｃ１−４アルキルスルフィニル、ナフチル−Ｃ１−４アルキルスルフィニルなどのＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルフィニル）；Ｃ６−１０アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等）；低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等）；Ｃ７−１４アラルキルスルホニル基（例、フェニル−Ｃ１−４アルキルスルホニル、ナフチル−Ｃ１−４アルキルスルホニルなどのＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニル）、Ｃ６−１０アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等）；スルホ基；シアノ基；アジド基；ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）；ニトロ基；ニトロソ基；エステル化されていてもよいホスホノ基［例、ホスホノ基、エトキシホスホリルなどの（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリル基、ジエトキシホスホリルなどのジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリル基等］；エステル化されていてもよいホスホノ基で置換された低級（Ｃ１−６）アルキル基（例、ホスホノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシホスホリル−Ｃ１−６アルキ
ル基、ジエトキシホスホリルメチル等のジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリル−Ｃ１−６アルキル基等）；Ｃ１−６ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル等の１ないし４個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル基）；Ｃ１−６ハロアルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ等の１ないし４個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ基）；などが挙げられろ。
上記置換基の中で、水酸基が低級（Ｃ１−６）アルコキシ基に隣接している場合、それらはメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１−６アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
【００２１】
上記Ｃ６−１０アリール基、芳香族複素環基およびＮ−モノ−置換アミノ基の置換基としてのＣ６−１０アリール基、Ｎ，Ｎ−ジ−置換アミノ基の置換基としてのＣ６−１０アリール基、Ｎ−モノ−置換カルバモイル基の置換基としてのＣ６−１０アリール基、Ｎ，Ｎ−ジ−置換カルバモイル基の置換基としてのＣ６−１０アリール基、Ｎ−モノ−置換スルファモイル基の置換基としてのＣ６−１０アリール基、Ｎ，Ｎ−ジ−置換スルファモイル基の置換基としてのＣ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基の置換基としてのＣ６−１０アリール基、Ｃ７−１４アラルキルオキシ基のＣ６−１０アリール基、Ｃ７−１４アラルキルチオ基のＣ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールチオ基のＣ６−１０アリール基、Ｃ７−１４アラルキルスルフィニル基のＣ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールスルフィニル基のＣ６−１０アリール基、Ｃ７−１４アラルキルスルホニル基のＣ６−１０アリール基、およびＣ６−１０アリールスルホニル基におけるＣ６−１０アリール基はさらに１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。該置換基としては、低級（Ｃ１−６）アルキル基、アミノ基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アミジノ基、カルバモイル基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基、カルボキシル基、低級（Ｃ２−７）アルコキシカルボニル基、水酸基、低級（Ｃ１−６）アルコキシ基、メルカプト基、低級（Ｃ１−６）アルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基；置換されていてもよいホスホノ基［例、ホスホノ基、Ｃ１−６アルコキシホスホリル基、ジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリル基等］、エステル化されていてもよいホスホノ基で置換された低級（Ｃ１−６）アルキル基［例、ホスホノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシホスホリル−Ｃ１−６アルキル基、ジエトキシホスホリルメチル等のジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリル−Ｃ１−６アルキル基］などが挙げられる。
上記置換基の中で、水酸基が低級（Ｃ１−６）アルコキシ基に隣接している場合、それらはメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１−６アルキレンジオキシ基を形成してもよい。
５ないし７員環の置換基の数は、１ないし３個、好ましくは１ないし２個であり、該置換基は同一でも異なっていてもよく、環の置換可能ないずれの位置にあってもよい。
【００２２】
式（ＩＩ）のＱはＣ、ＣＲ５、またはＮである。
Ｒ５は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−は−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｚ２は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である）である。
Ｒ５またはＺ２の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい複素環基としては、上記環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
Ｒ５のハロゲンおよび置換されていてもよいチオール基としては、上記環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
【００２３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＸ１は、ＣＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＮまたはＮＲ１３である。
Ｒ１は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である。
Ｒ１の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲンおよび置換されていてもよい複素環基としては、上記環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
Ｒ２は、水素、または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｒ２の置換されていてもよい炭化水素基としては、上記環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
Ｒ１３は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である。
Ｒ１３の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい複素環基としては、環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
【００２４】
式（ＩＩＩ）のＲ１は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−は−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｚ２は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である）である。
式（ＩＩＩ）のＲ１において、式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基は、好ましくは、式：−ＣＯＮＲ２０（ＣＲ２１Ｒ２２Ｒ２３）で表される基（式中、Ｒ２０は水素または置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であるか、またはＲ２０およびＲ２１は一緒になって環を形成していてもよい）である。
Ｒ１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の置換されていてもよい炭化水素基、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の置換されていてもよい複素環基、およびＲ１の置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基ならびにハロゲンとしては、式（Ｉ）および（ＩＩ）の環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
好ましくは、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは、置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環基と縮合していてもよい置換されていてもよいフェニル基である。
【００２５】
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の「置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい複素環基」の「縮合複素環基」および「置換されていてもよい芳香族複素環基と縮合していてもよい置換されていてもよいフェニル基」の「縮合フェニル基」としては、環Ａの５ないし７員環の置換基としての芳香族縮合複素環基について例示したものと同様のものが挙げられる。
これらの置換基の例としては、式（Ｉ）および（ＩＩ）の環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
Ｒ２０とＲ２１が結合して形成される環は、好ましくは置換されていてもよい５ないし７員環、より好ましくは置換されていてもよい５または６員環であり、置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい。このような環としては、式（Ｉ）および（ＩＩ）の環Ａにおける「置換されていてもよい５ないし７員環」の「５ないし７員環」について例示したものと同様の環が挙げられる。
【００２６】
これらの環は、（１）ハロゲン、（２）水素、（３）ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル（例、ホルミル、Ｃ２−６アルカノイル等）、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ、
（４）ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよびハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、シアノ、ハロゲノＣ１−６アルキル（例、トリフルオロメチル等）、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルならびにＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
および（５）ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよびハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、シアノ、ハロゲノＣ１−６アルキル（例、トリフルオロメチル等）、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、Ｃ１−６アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルならびにＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８炭化水素基（例、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−７シクロアルケニル等）からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。
これらの置換基としては、具体的には、式（Ｉ）および（ＩＩ）の環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
【００２７】
式（ＩＩＩａ）のＲ１ａは、（１）置換されていてもよい複素環基または（２）式：−Ｚ１ａ−Ｚ２ａで表される基（式中、−Ｚ１ａ−は−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｚ２ａは（ｉ）置換されていてもよい複素環基、（ｉｉ）−ＮＲ２０ａ（ＣＲ２１ａＲ２２ａＲ２３ａ）（式中、（ａ）Ｒ２０ａは水素または置換されていてもよい炭化水素基であり；Ｒ２１ａは置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環と縮合していてもよい置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であるか、もしくはＲ２２ａおよびＲ２３ａは一緒になって環を形成していてもよく、または（ｂ）Ｒ２０ａは水素または置換されていてもよい炭化水素基であり；Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａおよびＲ２３ａは同一または異なって、置換されていてもよいＣ１−８脂肪族炭化水素基であり、但し、炭素原子の総数は７以上である）、
（ｉｉｉ）−ＮＲ２０ａＲ２５ａ（式中、Ｒ２０ａは上記と同意義であり、Ｒ２５ａは置換されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ２−４アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ６−１０アリールアミノ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ７−１４アラルキルアミノ−Ｃ２−４アルキル、複素環−Ｃ２−４アルキルまたは複素環基である）、（ｉｖ）置換５ないし７員環状アミノ基、または（ｖ）−ＯＲ２４ａ（式中、Ｒ２４ａは（ａ）置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基、（ｂ）置換されていてもよいＣ３−７脂環式炭化水素基、（ｃ）置換されていてもよいＣ７−２４脂肪族炭化水素基、または（ｄ）置換されていてもよい複素環基である）である。
【００２８】
Ｒ２０ａ、Ｒ２２ａならびにＲ２３ａの置換されていてもよい炭化水素基およびＲ１ａ、Ｚ２ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａならびにＲ２３ａとしては、式（Ｉ）および（ＩＩ）の環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａならびにＲ２３ａの「置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい複素環基」の「縮合複素環基」および「置換されていてもよい芳香族複素環と縮合していてもよい置換されていてもよいフェニル基」の「縮合フェニル基」としては、環Ａの５ないし７員環の置換基として例示した芳香族縮合複素環基と同様のものが挙げられる。
Ｒ２０ａおよびＲ２１ａが一緒になって形成する環およびその置換基としては、Ｒ２０およびＲ２１が一緒になって形成する環およびその置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
Ｒ２０ａの「置換されていてもよいＣ１−８脂肪族炭化水素基」としては、環Ａの５ないし７員環の置換基として例示した脂肪族炭化水素基と同様のものが挙げられる。
Ｒ２４ａの「置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基」、「置換されていてもよいＣ３−７脂環式炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
Ｒ２４ａにおける「置換されていてもよいＣ７−２４脂肪族炭化水素基」の「Ｃ７−２４脂肪族炭化水素基」としては、例えば、ヘプチル、オクチル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどのＣ７−２４アルキル、Ｃ７−２４アルケニル、Ｃ７−２４アルキニル、Ｃ７−２４アルカジエニル、Ｃ７−２４アルカジイニルが挙げられる。
Ｒ２４ａにおける「置換されていてもよいＣ７−２４脂肪族炭化水素基」の置換基としては、環Ａの５ないし７員環の置換基として例示した炭化水素基の置換基と同様のものが挙げられる。
【００２９】
式（ＩＩＩａ）において、Ｒ１ａは、好ましくは（１）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員芳香族もしくは非芳香族複素環基、または（２）式：−ＣＯ−Ｚ２ｃで表される基（式中、Ｚ２ｃは（ｉ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族もしくは非芳香族複素環基、（ｉｉ）−ＮＲ２０ｃ（ＣＲ２１ｃＲ２２ｃＲ２３ｃ）（式中、（ａ）Ｒ２０ｃは水素またはＣ１−８飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ２−８不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ３−７飽和脂環式炭化水素基、Ｃ３−７不飽和脂環式炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素基、Ｃ３−７飽和もしくは不飽和脂環式環−Ｃ１−８飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基およびＣ７−１４アラルキル基から選ばれる置換されていてもよい炭化水素基であり；Ｒ２１ｃは１）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であり、該複素環基は置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよく、または２）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族複素環基と縮合していてもよい置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり；Ｒ２２ｃおよびＲ２３ｃは同一または異なって、Ｃ１−８飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ２−８不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ３−７飽和脂環式炭化水素基、Ｃ３−７不飽和脂環式炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素基、Ｃ３−７飽和もしくは不飽和脂環式環−Ｃ１−８飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基およびＣ７−１４アラルキル基から選ばれる置換されていてもよい炭化水素基、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であるか、またはＲ２２ｃおよびＲ２３ｃは一緒になってＣ３−７炭素環を形成してもよく、または（ｂ）Ｒ２０ｃは水素またはＣ１−８飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ２−８不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ３−７飽和脂環式炭化水素基、Ｃ３−７不飽和脂環式炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素基、Ｃ３−７飽和もしくは不飽和脂環式環−Ｃ１−８飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合２環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基およびＣ７−１４アラルキル基から選ばれる置換されていてもよい炭化水素基であり；Ｒ２１ｃ、Ｒ２２ｃおよびＲ２３ｃは同一または異なって、置換されていてもよいＣ１−８脂肪族炭化水素基であり、但し、炭素原子の総数は７以上である）、
（ｉｉｉ）−ＮＲ２０ｃＲ２５ｃ（式中、Ｒ２０ｃは上記と同意義であり、Ｒ２５ｃは置換されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ２−４アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ６−１０アリールアミノ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ７−１４アラルキルアミノ−Ｃ２−４アルキル、５ないし７員複素環（窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する）−Ｃ２−４アルキルまたは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員複素環基である）、
（ｉｖ）置換５ないし７員環状アミノ基（例、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）、または
（ｖ）−ＯＲ２４ｃ（式中、Ｒ２４ｃは（ａ）置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基、（ｂ）置換されていてもよいＣ３−７脂環式炭化水素基、（ｃ）置換されていてもよいＣ７−２４脂肪族炭化水素基、または（ｄ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であり；
Ｒ１ａ、Ｚ２ｃ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２２ｃ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２４ｃおよびＲ２５ｃの該置換基は、
１）Ｃ１−６アルキル、
２）Ｃ２−６アルケニル、
３）Ｃ２−６アルキニル、
４）Ｃ３−７シクロアルキル、
５）Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミジノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、カルボキシル、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、スルホ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ホスホノ、Ｃ１−６アルコキシホスホリル、ジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリルおよびホスホノ、Ｃ１−６アルコキシホスホリルならびにジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリルで置換されたＣ１−６アルキルからなる群（以下、５）のグループをグループ”Ｃ”という）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール、
６）（ａ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基、（ｂ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基とベンゼン環もしくは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基とが縮合してできた縮合二環式複素環基、および（ｃ）［１］窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基、［２］ベンゼン環、および［３］窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６員複素環基もしくはベンゼン環の縮合によってできた縮合三環式複素環基、
７）上記芳香族複素環基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のそれぞれがオキシ基と結合してできた複素環−オキシ基、
８）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する非芳香族４または７員複素環基、
９）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル、
１０）アミノ基、
１１）Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ２−６アルケニル）アミノ、Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）アミノ基およびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＮ−（Ｃ６−１０アリール）アミノから選ばれるＮ−モノ−置換アミノ、
１２）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルケニルおよびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールから選ばれる２個の置換基で置換されたアミノ、
１３）アミジノ、
１４）Ｃ２−８アルカノイル、Ｃ３−８アルケノイル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルケニル−カルボニル、グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する芳香族もしくは非芳香族５または６員複素環基とカルボニルが結合してできた複素環−カルボニル基、
１５）カルバモイル、
１６）Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ２−６アルケニル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）カルバモイルおよびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＮ−（Ｃ６−１０アリール）カルバモイルから選ばれるモノ−置換カルバモイル基、
１７）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールから選ばれる２個の置換基で置換されたカルバモイル、
１８）スルファモイル、
１９）Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ−（Ｃ２−６アルケニル）スルファモイル、Ｎ−（Ｃ３−７シクロアルキル）スルファモイルおよびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＮ−（Ｃ６−１０アリール）スルファモイルから選ばれるＮ−モノ−置換スルファモイル、
２０）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびグループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールから選ばれる２個の置換基で置換されたスルファモイル、
２１）カルボキシル、
２２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
２３）水酸基、
２４）Ｃ１−６アルコキシ、
２５）Ｃ２−１０アルケニルオキシ、
２６）Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、
２７）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ、
２８）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルオキシ、
２９）メルカプト、
３０）Ｃ１−６アルキルチオ、
３１）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルチオ、
３２）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールチオ、
３３）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、
３４）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルスルフィニル、
３５）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルフィニル、
３６）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
３８）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１４アラルキルスルホニル、
３９）グループ”Ｃ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル、
４０）スルホ、
４１）シアノ、
４２）アジド、
４３）ハロゲン、
４４）ニトロ、
４５）ニトロソ、
４６）ホスホノ、
４７）Ｃ１−６アルコキシ−ホスホリル、
４８）ジ−Ｃ１−６アルコキシ−ホスホリル、
４９）ホスホノ、Ｃ１−６アルコキシホスホリルまたはジ−（Ｃ１−６アルコキシ）ホスホリルで置換されたＣ１−６アルキル、
５０）１ないし４個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル、
５１）１ないし４個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、および
５２）Ｃ１−６アルキレンジオキシ
からなる群（以下、上記１）から５２）のグループをグループ”Ｂ”という）から選ばれる１ないし３個の置換基である。
これらの置換基としては、具体的には、環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
【００３０】
式（ＩＩＩａ）のＲ１ａとして、より好ましくは、式：−ＣＯＮＲ２０ｃ（ＣＲ２１ｃＲ２２ｃＲ２３ｃ）で表される基（式中、Ｒ２０ｃ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２２ｃおよびＲ２３ｃは上記と同意義である）である。
さらに好ましくは、Ｒ１ａは（１）Ｃ１−４アルキル−Ｃ７−１４アラルキル（例、１−エチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル等）で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員芳香族複素環基（例、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル等）、または（２）式：−ＣＯ−Ｚ２ｃ’で表される基（式中、−Ｚ２ｃ’は、
（ｉ）−ＮＲ２０ｃ’（ＣＲ２１ｃ’Ｒ２２ｃ’Ｒ２３ｃ’）（式中、（ａ）Ｒ２０ｃ’は水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ２１ｃ’は、それぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル（該フェニルはハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲノＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員芳香族複素環基であり；Ｒ２２ｃ’およびＲ２３ｃ’は同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ５−７シクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基はＣ１−６アルキル、ハロゲノＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキル−カルボニル−Ｃ２−６アルケニル基であるか、またはＲ２２ｃ’およびＲ２３ｃ’は一緒になってＣ３−７炭素環を形成してもよく；または（ｂ）Ｒ２０ｃ’およびＲ２１ｃ’は一緒になって５ないし７員環を形成してもよく、該環はＣ１−６アルコキシもしくはＣ７−１４アラルキルで置換されていてもよく、そしてＲ２２ｃ’およびＲ２３ｃ’はＣ１−６アルキル基である）、
（ｉｉ）−ＮＲ２０ｃ’Ｒ２５ｃ’（式中、Ｒ２０ｃ’は水素またはＣ１−６アルキル基であり；Ｒ２５ｃ’は、それぞれ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、５ないし７員環状アミノ、水酸基、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよびシアノから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ２−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ２−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールアミノ−Ｃ２−４アルキル基、Ｃ７−１４アラルキルアミノ−Ｃ２−４アルキル基、５ないし７員複素環−Ｃ２−４アルキル基または５ないし７員複素環基である）、または
（ｉｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール（該アリールはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲノＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい）、Ｃ７−１４アラルキル（該Ｃ７−１４アラルキルはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲノＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい）、水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ（該アリールオキシはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲノＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、アミノ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリールチオ、Ｃ６−１０アリールスルホニル、シアノ、オキソおよび５ないし７員複素環基からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換された５ないし７員環状アミノ基である）である。
【００３１】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）のＲ３は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である。
Ｒ３の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい複素環基としては、環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１４アラルキル基であり、より好ましくは、Ｒ３は水素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）におけるＹは、Ｃ、ＣＲ４、またはＮである。
Ｒ４は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である。
Ｒ４の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基およびハロゲンとしては、環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
Ｙは、好ましくは、ＣＨである。
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）のＲ８は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である。
Ｒ８の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子および置換されていてもよい複素環基としては、環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
Ｒ８は、好ましくは、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルチオ基または水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、より好ましくは、Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキル基である。
【００３２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）におけるＡｒは、置換されていてもよい環状基である。
Ａｒの置換されていてもよい環状基としては、置換されていてもよい芳香族または非芳香族炭化水素環基または芳香族または非芳香族複素環基などが挙げられる。
Ａｒの芳香族炭化水素環基または複素環基としては、上記環Ａの５ないし７員環の置換基について例示した芳香族炭化水素環基および複素環基と同様のものが挙げられる。
非芳香族炭化水素環基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の３〜７個の炭素原子を有する飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルキル基等）；１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２，４−シクロヘプタジエニル等の３〜７個の炭素原子を有する不飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等）；１−インデニル、２−インデニル、１−インダニル、２−インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル、１，２−ジヒドロ−１−ナフチル、１，２−ジヒドロ−２−ナフチル、１，４−ジヒドロ−１−ナフチル、１，４−ジヒドロ−２−ナフチル、３，４−ジヒドロ−１−ナフチル、３，４−ジヒドロ−２−ナフチル等の部分的に飽和した縮合２環式炭化水素基［好ましくは、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合二環式炭化水素基（ベンゼン環が５または６員の非芳香族環状炭化水素基と結合したものを含む）］等が挙げられる。
Ａｒの置換されていてもよい芳香族環状基および置換されていてもよい複素環基の置換基としては、上記環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
Ａｒは、好ましくは、それぞれグループ”Ｂ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい（１）Ｃ６−１０アリール基、（２）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基、または（３）Ｃ３−７飽和もしくは不飽和脂環式炭化水素基である。
より好ましくは、Ａｒはグループ”Ｂ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、グループ”Ｂ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の芳香族複素環基、またはＣ３−７飽和もしくは不飽和脂環式炭化水素基である。
さらに好ましくは、Ａｒは（１）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、水酸基、Ｃ７−１４アラルキルオキシおよびモノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル等）、（２）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の芳香族複素環基（例、ピリジル、フリル、チアゾリル、チエニル等）または（３）Ｃ５−７シクロアルキル基（例、シクロヘキシル等）であり、最も好ましくは、Ａｒはハロゲン化されていてもよいフェニル基である。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）のＲ９およびＲ１０は、同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）であるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒になってオキソ基、メチレン基または環を形成してもよい。
【００３３】
Ｒ９およびＲ１０の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子および置換されていてもよい複素環基としては、上記環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
好ましくは、Ｒ９およびＲ１０の一方は、水素またはグループ”Ｂ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、他方は（１）それぞれグループ”Ｂ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−８飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ２−８不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ３−７飽和脂環式炭化水素基、Ｃ３−７不飽和脂環式炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合二環式炭化水素基、Ｃ３−７飽和もしくは不飽和脂環式環−Ｃ１−８飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合二環式炭化水素−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ９−１０部分的に飽和した縮合二環式炭化水素−Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基およびＣ７−１４アラルキル基から選ばれる炭化水素基または（２）グループ”Ｂ”から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の芳香族または非芳香族複素環基であるか、または
Ｒ９およびＲ１０は一緒になってＣ５−７炭素環を形成してもよい。
より好ましくは、Ｒ９およびＲ１０の一方は水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、他方はハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１０アラルキル基または５ないし７員芳香族複素環基であるか、またはＲ９およびＲ１０は互いに結合して形成したＣ５−７炭素環である。
【００３４】
式（ＩＩ）のＲ１１およびＲ１２は、同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１’−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１’−は−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｚ２は上記と同意義である）である。
Ｒ１１およびＲ１２の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子および置換されていてもよい複素環基としては、上記環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
Ｒ９およびＲ１０、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になってオキソ基、メチレン基またはＣ３−６飽和もしくは不飽和炭素環（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル等）などの環を形成してもよい。；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になってＣ３−６飽和もしくは不飽和炭素環（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル等）などの環を形成してもよい。
【００３５】
- - - は単結合または二重結合である。
式（Ｉ）におけるＺはＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、ＮまたはＮＲ７であり、ＣＲ５は上記と同意義である。
Ｒ６は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である。
Ｒ６の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基および置換されていてもよい複素環基としては、上記環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
Ｒ７は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である。
Ｒ７の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子および置換されていてもよい複素環基としては、上記環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
【００３６】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同一であっても、異なっていてもよい。
Ｒ５は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいスルホニル基または置換されていてもよいスルフィニル基である。
Ｒの置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいスルホニル基および置換されていてもよいスルフィニル基としては、上記環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
ＲおよびＺは一緒になって環Ｂを形成してもよい。
式（Ｉ）における環Ｂは、置換されていてもよい５ないし７員複素環であり、それらの例としては、環Ａの５ないし７員環について例示したものと同様のものが挙げられる。
式（Ｉ）のＸ２はＮまたはＮＲ３であり、Ｒ３は上記と同意義である。
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）のＸ３は、結合、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、Ｎ、ＮＲ７’、または置換されていてもよい２価のＣ１−２炭化水素基である。
【００３７】
Ｒ７’は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１’−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１’−は−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｚ２は上記と同意義である）である。
Ｒ７’の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい複素環基としては、上記環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
置換されていてもよい２価のＣ１−２炭化水素基としては、環Ａの５ないし７員環の置換基について例示した置換基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられる。
式（ＩＩＩａ）において、Ｘ３は、好ましくはＣＨ２である。
【００３８】
式（Ｉ）の好ましい化合物としては、式（ＩＩＩａ）の化合物のみならず、−Ｚ１−が−ＣＯ−で、Ｚ２が置換されていてもよい水酸基（例、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ等）または置換されていてもよいフェニル基もしくは置換されていてもよい縮合フェニル基で置換されたアミノ基（例、フェニルアミノ、３，５−ジメトキシフェニルアミノ、３−ビフェニリルアミノ、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル−アミノ、キノリン−６−イル−アミノ等）である他の化合物も含まれる。
【００３９】
式（ＩＩ）において、
（１）環Ａが６員環であり、ＱがＣまたはＣＲ５のとき、Ｘ１はＣ−Ｚ１−Ｚ２、Ｃ（−Ｚ１−Ｚ２）Ｒ２またはＮ−Ｚ１−Ｚ２であり、Ｒ９およびＲ１０は共に水素ではなく、またはＲ９およびＲ１０は一緒になってオキソ基を形成することはなく、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって５員環を形成することはなく；
（２）環Ａが６員環であり、ＱがＮであるとき、Ｘ１はＣ−Ｚ１−Ｚ２、Ｃ（−Ｚ１−Ｚ２）Ｒ２またはＮ−Ｚ１−Ｚ２であり、Ｒ９およびＲ１０は一緒になってオキソ基を形成することはなく、
（３）環Ａが５員環であり、ＱがＣまたはＣＲ５であるとき、Ｘ１はＣ−Ｚ１−Ｚ２、Ｃ（−Ｚ１−Ｚ２）Ｒ２またはＮ−Ｚ１−Ｚ２であり、Ｚ２は置換されていてもよいアミノ基であり、および
（４）環Ａが５員環であり、ＱがＮであるとき、少なくともＲ９およびＲ１０の一つはＣＨＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）である）である。
置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子および置換されていてもよい複素環基としては、上記環Ａの５ないし７員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。
【００４０】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、好ましくは、Ｒ１は式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基で；Ｚ１が−ＣＯ−で、Ｚ２が置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基で；Ａｒは置換されていてもよい芳香環基で；Ｒ９およびＲ１０は共に、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基であるか、またはＲ９およびＲ１０が一緒になって形成する上記のような飽和もしくは不飽和Ｃ３−６環などの環である。
【００４１】
式（ＩＩＩ）において、好ましくは、Ｒ３は水素である。より好ましくは、式（ＩＩＩ）において、Ｒ１は式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−は−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｚ２は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である）で；Ｒ３は水素で；Ａｒは置換されていてもよい芳香環基で；Ｘ３はＣＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：−Ｚ１−Ｚ２で表される基（式中、−Ｚ１−およびＺ２は上記と同意義である）であるか、またはＲ１１およびＲ１２は一緒になってオキソ基、メチレン基または上記のような飽和もしくは不飽和Ｃ３−６環などの環を形成してもよい）で；かつ、Ｒ９およびＲ１０が同一または異なってＣ１−６アルキル基であるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒になって上記のような飽和もしくは不飽和Ｃ３−６環などの環を形成していてもよい
【００４２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物の塩としては（以下、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）と呼ぶことがある）、薬学的に許容される塩が好ましい。そのような塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００４３】
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）は、それらのプロドラッグの形であってもよい。化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等との反応により化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）に変換する化合物、すなわち（ｉ）酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）に変化する化合物、および（ｉｉ）胃酸等により加水分解を起こして化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）に変化する化合物をいう。使用される化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の水酸基が、アシル化、アルキル化、りん酸化、もしくはほう酸化された化合物またはその塩（例、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の水酸基が、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、プロパノイルオキシ、ピバロイルオキシ、サクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、ジメチルアミノメチルカルボニルオキシ等に変換された化合物またはその塩）、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）のカルボキシル基が、エステル化またはアミド化された化合物またはその塩（例、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）のカルボキシル基が、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシオキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエステル化、またはメチルアミド化された化合物またはその塩）等が挙げられる。これらのプロドラッグは自体公知の方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。
また、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）に変化する化合物またはその塩であってもよい。
【００４４】
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）は、同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）などで標識されていてもよい。
本発明で得られる化合物またはその塩が分子内に二重結合を持ち、ＺまたはＥの立体配置を持つとき、それぞれの立体異性体およびその混合物も本発明に含まれる。
本発明で得られる化合物またはその塩の分子に不斉炭素に基づく立体配置が存在するとき、それぞれの立体配置のものおよびその混合物も本発明に含まれる。
【００４５】
以下、本発明の化合物の製造法について説明する。
本発明の化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）および化合物（ＩＩＩａ）の製造法を以下のスキーム１から１３に示す。
化合物（ＩＩ）のＱがＮで、ＹがＣまたはＣＲ４の化合物はスキーム１ないし３に従って製造することができる。
化合物（ＩＩ）のＱがＣで、ＹがＣまたはＣＲ４の化合物はスキーム４に従って製造することができる。
化合物（ＩＩ）のＱがＮで、ＹがＮの化合物はスキーム５に従って製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）で、ＹがＣまたはＣＲ４の化合物はスキーム６に従って製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）で、ＹがＮの化合物はスキーム７に従って製造することができる。
化合物（ＩＩ）のＱがＣで、ＹがＮの化合物はスキーム１３に従って製造することができる。
【００４６】
0004494205.tif 000010
（式中、Ａ−１はＡと同じであり、他の記号は上記と同意義である。）
工程Ａにおいて、化合物（ＩＩ−１）は、酸または塩基を用いて化合物（ＩＶ−１）および化合物（Ｘ）の環化反応によって製造する。本反応で使用する酸としては：塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸類；酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類；塩化亜鉛（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＶ）、塩化アルミニウムなどのルイス酸類等が挙げられる。
塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩類；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類；およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類が挙げられる。
使用するこれらの酸または塩基の量は、好ましくは、化合物（ＩＶ−１）に対して約０．１ないし約５モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ベンゼン、トルエン、およびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド類；エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびメトキシエタノールなどのアルコール類；およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０℃ないし約２００℃、好ましくは約−１０℃ないし約１５０℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約６０時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩ−１）は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
ここで用いられる化合物（ＩＶ−１）は、例えばバイルシュタイン（Bilestein）第２５巻２０３３頁記載の方法に従って製造することができる。また、化合物（Ｘ）は、例えばオルガノメタリックス（Organometallics）第１１巻９５４頁に従って製造することができる。
【００４７】
工程Ｂにおいて、化合物（ＩＩ−２）は、化合物（ＩＩ−１）の還元反応によって製造される。
本反応において、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどを用いる接触還元、または還元剤を用いる還元が行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムおよび水素化ホウ素リチウムが用いられる。本反応において、必要に応じ、反応を阻害しない限り、どのような溶媒であっても使うことができる。とりわけ、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノールなどのＣ１−３アルコール）またはエーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール  ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）が好ましい。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩ−２）は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
【００４８】
0004494205.tif 000011
（式中、Ａ−１はＡと同じであり、他の記号は上記と同意義である。）
工程Ｃにおいて、化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ−１）および化合物（ＸＩ）の環化反応によって製造する。本反応は、慣用の方法に従って、酸の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中もしくは無溶媒で行われる。
酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸類；酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類；塩化亜鉛（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＶ）、塩化アルミニウムなどのルイス酸類等が挙げられる。
これらの酸の量は、好ましくは、化合物（ＩＶ−１）に対して約０．１ないし約５モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド類；およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−１０℃ないし約１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られた化合物（Ｖ）は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
工程Ｂにおいて、化合物（ＩＩ−３）は、スキーム１の工程Ｂに従って製造することができる。
【００４９】
0004494205.tif 000012
（式中、Ｙ’がＣまたはＣＲ４で、ＬおよびＬ’が脱離基であり、ＬはＬ’より反応性が高く、他の記号は上記と同意義である。）
工程Ｄにおいて、化合物（ＶＩ−１）は化合物（ＩＶ−１）から調製される。本方法は、慣用の方法に従って、塩基の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。脱離基ＬおよびＬ’としては、具体的にはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基、およびアセチルオキシ基およびベンゾイルオキシ基などのアシルオキシ基などが挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩類；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類；およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類が挙げられる。
使用するこれらの塩基の量は、好ましくは、化合物（ＩＶ）に対して約１ないし約５モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド類；およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−１０℃ないし約１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＶＩ−１）は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
【００５０】
工程Ｅにおいて、化合物（ＩＩ−４）は、化合物（ＶＩ−１）の分子内環化反応によって製造される。本方法は、慣用の方法に従って、酸または塩基の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。脱離基Ｌ’としては、具体的にはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸類；酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類；塩化亜鉛（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＶ）、塩化アルミニウムなどのルイス酸等が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩類；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類；およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類が挙げられる。
使用するこれらの酸または塩基の量は、好ましくは、化合物（ＩＶ−１）に対して約１ないし約５モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド類；およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−１０℃ないし約１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩ−４）は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
【００５１】
0004494205.tif 000013
（式中、Ａ−２はＡと同じであり、他の記号は上記と同意義である。）
工程Ｆにおいて、化合物（ＶＩ−２）は化合物（ＩＶ−２）および化合物（ＸＩＩ）から調製される。本方法は、慣用の方法に従って、塩基の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩類；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類；およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類が挙げられる。
使用するこれらの塩基の量は、好ましくは、化合物（ＩＶ−２）に対して約１ないし約５モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド類；およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０℃ないし約２００℃、好ましくは約−１０℃ないし約１５０℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＶＩ−２）は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
【００５２】
工程Ｇにおいて、化合物（ＩＩ−５）は、化合物（ＶＩ−２）の還元反応によって製造される。
本反応においては、パラジウム炭素、水酸化パラジウムまたはラネーニッケルを用いる接触還元、または還元剤を用いる還元が行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムおよび水素化ホウ素リチウムが用いられる。本反応において、必要に応じ、反応を阻害しない限り、どのような溶媒であっても使うことができる。とりわけ、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノールなどのＣ１−３アルコール）またはエーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール  ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）が好ましい。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩ−５）は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
【００５３】
0004494205.tif 000014
（式中、Ａｒ１は置換されていてもよい非芳香族炭化水素環または置換されていてもよい非芳香族複素環であり、Ａｒ２は置換されていてもよい芳香族炭化水素環または置換されていてもよい芳香族複素環であり、Ａ−３はＡと同じであり、他の記号は上記と同意義である。）
工程Ｈにおいて、化合物（ＩＶ−３）のアミノ基はジアゾニウム塩に変えられ、それにイリドを反応させて、化合物（ＶＩＩＩ−１）を製造する。本方法におけるジアゾ化は、慣用の方法に従って、酸の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。酸としては、例えば、酢酸および塩酸が用いられる。ジアゾ化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸アルキルまたは硫酸化ニトロシルが用いられる。
溶媒としては、水、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが用いられる。
反応温度は、通常、約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−１０℃ないし約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＶ−３）のジアゾニウム塩は、化合物（ＸＩＩＩ−１）から製造したイリドと反応させて化合物（ＶＩＩＩ−１）を調製する。本工程は、塩基の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩類；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類；およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類が挙げられる。
使用するこれらの塩基の量は、好ましくは、化合物（ＸＩＩＩ−１）に対して約１ないし約３モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド類；およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
このようにして得られた化合物（ＶＩＩＩ−１）は、化合物の種類により不安定であるので、単離、精製することなく、次の工程に使用する。
【００５４】
工程Ｉにおいては、化合物（ＶＩＩＩ−１）の還元反応を行い、化合物（ＩＸ−１）を製造する。本反応においては、酸化白金、ラネーニッケル、パラジウム炭素または水酸化パラジウムを用いる接触還元、または還元剤を用いる還元が行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムおよび水素化ホウ素リチウムが用いられる。本反応において、必要に応じ、反応を阻害しない限り、どのような溶媒であっても使うことができる。とりわけ、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノールなどのＣ１−３アルコール）またはエーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール  ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）が好ましい。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＸ−１）は、公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
【００５５】
工程Ｊにおいては、化合物（ＩＩ−７）を化合物（ＩＸ−１）とケトン（ＸＶ）との間の還元的アミノ化反応によって製造する。本方法は、還元剤の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素リチウムが挙げられる。エタノールおよびメタノールなどのアルコール溶媒やジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素が溶媒として用いられるが、反応を阻害しない限り、どのような溶媒であっても使うことができる。
このようにして得られた化合物（ＩＩ−７）は、公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
【００５６】
工程Ｋにおいては、ビスマス試薬を化合物（ＩＸ−１）に作用させて化合物（ＩＩ−８）を製造する。本方法は、金属触媒の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。金属触媒としては、例えば、酢酸銅（ＩＩ）およびピバリン酸銅（ＩＩ）のような銅触媒が用いられる。ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素が溶媒として用いられるが、反応を阻害しない限り、どのような溶媒であっても使うことができる。
反応温度は、通常、約−８０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−８０℃ないし約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩ−８）は、公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
【００５７】
0004494205.tif 000015
（式中、Ｘ４はＸ３と同じであり、他の記号は上記と同意義である。）
工程Ｄおよび工程Ｅを、それぞれ、スキーム３の工程Ｄおよび工程Ｅに従って行い、化合物（ＩＩＩ−１）を製造することができる。
【００５８】
0004494205.tif 000016
（式中、Ａｒ３は置換されていてもよい炭化水素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、芳香族炭化水素環または芳香族複素環であり、Ｘ５はＸ３と同じであり、他の各記号は上記と同意義である。）
工程Ｈ、工程Ｉ、工程Ｊおよび工程Ｋを、それぞれ、スキーム５の工程Ｈ、工程Ｉ、工程Ｊおよび工程Ｋに従って行い、化合物（ＩＩＩ−２）を製造することができる。
化合物（ＩＩ）において、Ｘ１がＣ−ＣＯＯＲ１６のとき、以下のようにして変換することができる：
【００５９】
0004494205.tif 000017
（式中、Ａ−４はＡと同意義を示し、Ｒ１６は置換されていてもよい炭素原子を示し、他の各記号は上記と同意義である。）
工程Ｌにおいて、化合物（ＩＩ−１０）は、カルボキシル保護基の脱離反応によって製造することができる。
カルボキシル保護基の脱離反応、例えば、ルイス酸を用いる加水分解、還元および脱離で用いられる全ての慣用的方法を本反応に用いることができる。加水分解は、塩基または酸の存在下に行うことが好ましい。適当な塩基としては、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウム）、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例、炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウム）、アルカリ金属重炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム）、アルカリ金属酢酸塩（例、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウム）、アルカリ土類金属リン酸塩（例、リン酸マグネシウムおよびリン酸カルシウム）およびリン酸水素アルカリ金属（例、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸水素二カリウム）などの無機塩基類、およびトリアルキルアミン（例、トリメチルアミンおよびトリエチルアミン）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．２］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］ノナ−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類が挙げられる。塩基を用いた加水分解は多くの場合、水または親水性有機溶媒または混合溶媒中で行われる。適当な酸としては、ギ酸、臭化水素酸および硫酸が挙げられる。
本加水分解反応は、通常、有機溶媒、水またはこれらの混合溶媒中で行われる。反応温度は、特に限定されないが、カルボキシル保護基の種類および脱離方法に基づいて適宜選択される。ルイス酸を用いる脱離反応は、化合物（ＩＩ−９）またはその塩をルイス酸、例えば、トリハロゲン化ホウ素（例、三塩化ホウ素、および三フッ化ホウ素）、テトラハロゲン化チタン（例、四塩化チタンおよび四臭化チタン）、およびハロゲン化アルミニウム（例、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウム）、または有機酸（例、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸）と反応させることによって行う。この脱離反応は、好ましくは、カチオン補足剤（例、アニソールおよびフェノール）の存在下に行われ、通常、ニトロアルカン類（例、ニトロメタンおよびニトロエタン）、ハロゲン化アルキレン（例、メチレンクロライドおよびエチレンクロライド）、ジエチルエーテル、二硫化炭素、および反応に悪影響を与えない溶媒などの溶媒中で行われる。これらの溶媒はそれらの混合物として用いてもよい。
還元による脱離反応は、ハロゲン化アルキル（例、２−ヨードエチルおよび２，２，２−トリクロロエチル）エステル、およびアラルキル（例、ベンジル）エステルのような保護基の脱離反応に用いるのが好ましい。本脱離反応において使用する還元法としては、金属（例、亜鉛および亜鉛アマルガム）またはクロム化合物の塩（例、塩化クロムおよび酢酸クロム）と有機または無機酸（例、酢酸、プロピオン酸および塩酸）の組合せ；または慣用金属触媒（例、パラジウム炭素およびラネーニッケル）の存在下における慣用の接触還元が挙げられる。反応温度は、特に限定されないが、反応は冷却下、室温または加温下で行われる。
このようにして得られた化合物（ＩＩ−１０）は、公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
【００６０】
0004494205.tif 000018
（式中、Ｒ１７およびＲ１８は置換されていてもよいアルキル基、アリル基または水酸基であるか；またはＲ１７およびＲ１８は一緒になって環を形成してもよく、Ｙ”はＹと同じであり、他の記号は上記と同意義である。）
本方法において、化合物（ＩＩ−１２）は、化合物（ＩＩ−１１）またはそのカルボキシル基の反応性誘導体およびその塩を、上記化合物（ＸＶＩ）またはそのアミノ基の反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造する。化合物（ＸＶＩ）のアミノ基の適当な反応性誘導体としては、化合物（ＸＶＩ）とアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応で得られるSchiff塩基型イミノ；化合物（ＸＶＩ）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素などのシリル化合物との反応で得られるシリル誘導体；化合物（ＸＶＩ）と三塩化リンまたはホスゲンとの反応で得られる誘導体が挙げられる。
化合物（ＩＩ−１１）のカルボキシル基の適当な反応性誘導体としては、具体的には、酸ハライド、酸無水物、活性化アミド、活性化エステルなどが挙げられる。適当な反応性誘導体としては、例えば、酸塩化物；酸アジド；ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸などの置換リン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸などの脂肪族カルボン酸または安息香酸などの芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物;イミダゾールとの活性アミド；４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール；シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシルメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなどの活性化エステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシネイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物とのエステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩ−１１）の種類に応じて任意に選ぶことができる。化合物（ＩＩ−１２）の適当な反応性誘導体としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ塩等のアルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基性塩などの塩基性塩などが挙げられる。反応は、通常、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、エチレンクロライド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびピリジンなどの慣用溶媒中で行われるが、反応に悪影響を与えない限り、反応はどのような他の有機溶媒中で行ってもよい。これらの慣用溶媒は水との混合溶媒として用いてもよい。
この反応において化合物（ＩＩ−１１）をフリーの酸またはその塩の形で用いる場合、反応は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキル亜リン酸；ポリエチルリン酸：ポリイソプロピルリン酸；オキシ塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルなどのハロギ酸低級アルキルエステル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム水酸化物分子内塩；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製される、いわゆる Vilsmeier 試薬などのような通常使用される縮合剤の存在下で行うことが好ましい。または、反応はアルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。反応温度は、特に限定されないが、反応は冷却下または加温下で行われる。
使用する化合物（ＸＶＩ）の量は、化合物（ＩＩ−１１）に対して１ないし１０モル当量であり、好ましくは、１ないし３当量である。
反応温度は、通常、−３０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし２０時間である。
また、混合酸無水物を用いる場合、化合物（ＩＩ−１１）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等）を塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下に反応させ、さらに化合物（ＸＶＩ）と反応させる。
使用する化合物（ＸＶＩ）の量は、化合物（ＩＩ−１１）に対して１ないし１０モル当量であり、好ましくは、１ないし３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩ−１２）は、公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
化合物（ＩＩＩ）においてＸ１がＣ−ＣＯＯＲ１６のとき、変換は次のようにして行うことができる：
【００６１】
0004494205.tif 000019
（式中、記号は上記と同意義である。）
工程Ｌおよび工程Ｍを、それぞれスキーム８の工程Ｌおよびスキーム９の工程Ｍに従って行い、化合物（ＩＩＩ−４）および化合物（ＩＩＩ−５）を調製することができる。
【００６２】
0004494205.tif 000020
（式中、Ｒ１９は置換されていてもよいアルキル基、アリル基、水酸基、アミノ基またはスルファニル基であり、他の記号は上記と同意義である。）
本方法において、化合物（ＩＩ−１３）は、化合物（Ｖ）と求核試薬との反応によって調製する。
求核試薬としては、金属フェノラート、金属アルコラート、Grignard 試薬、アルキル金属試薬、アリール金属試薬およびチオアルコラートが挙げられる。
使用する求核試薬の量は、好ましくは、化合物（Ｖ）に対して約１ないし約５モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドおよび１−メチルピロリドンなどのアミド類；およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−１０℃ないし約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩ−１３）は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
【００６３】
0004494205.tif 000021
（式中、記号は上記と同意義である。）
工程Ｎをスキーム１１の工程Ｎに従って行い、化合物（ＩＩＩ−４）を調製することができる。
【００６４】
0004494205.tif 000022
（式中、Ａ−６はＡと同じであり、他の記号は上記と同意義である。）
工程Ｈにおいて、化合物（ＩＶ−５）のアミノ基はジアゾニウム塩に変えられ、次いでそれにイリドを反応させて化合物（ＶＩＩＩ−３）を調製する。この方法におけるジアゾ化は、慣用の方法に従って、酸の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。酸としては、例えば、酢酸および塩酸が用いられる。ジアゾ化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸アルキルまたは硫酸化ニトロシルが用いられる。
溶媒としては、水、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが用いられる。
反応温度は、通常、約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−１０℃ないし約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＶ−５）のジアゾニウム塩は、化合物（ＸＶＩＩ）から製造したイリドと反応させて化合物（ＶＩＩＩ−３）を調製する。本工程は、塩基の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩類；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類；およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類が挙げられる。
使用するこれらの塩基の量は、好ましくは、化合物（ＸＶＩＩ）に対して約１ないし約３モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド類；およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
このようにして得られた化合物（ＶＩＩＩ−３）は、化合物の種類により不安定であるので、単離、精製することなく、次の工程に使用する。
工程Ｉ、工程Ｊおよび工程Ｋを、それぞれ、工程Ｉ、工程Ｊおよび工程Ｋに従って行い、化合物（ＩＩ−１４）および化合物（ＩＩ−１５）を製造することができる。
化合物（ＩＩ）においてＲ３が水素原子のとき、次の変換が可能である。
【００６５】
0004494205.tif 000023
（式中、記号は上記と同様である。）
工程Ｏにおいて、化合物（ＩＩ−４）は、アルキル化、アシル化、カルバモイル化、オキシカルボニル化またはチオカルバモイル化を行って化合物（ＩＩ−６）を調整する。
反応は慣用の方法に従って行う。それぞれ、アルキル化においてはハロゲン化アルキルを反応させ、アシル化においては酸ハライドまたは酸無水物を反応させ、カルバモイル化においてはイソシアネ−トまたはカルボニルイミダゾールを反応させた後、アミンを反応させ、オキシカルボニル化においてはオキシカルボニルハライドまたはオキシ炭酸無水物を反応させ、そしてチオカルバモイル化においてはチオイソシアネ−トを反応させて化合物を調製する。本反応は、一般に、塩基の存在下、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩類；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類；およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類が挙げられる。
使用するこれらの塩基の量は、好ましくは、化合物（ＩＩ−４）に対して約１ないし約５モル当量である。
反応に悪影響を与えない溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド類；およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。これらの溶媒は適当な比率で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−１０℃ないし約１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５ないし約２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩ−６）は公知の単離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶およびクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。
【００６６】
化合物（ＩＩＩ）においてＲ３が水素原子のとき、次の変換が可能である。
0004494205.tif 000024
（式中、記号は上記と同様である。）
工程Ｏ、工程Ｊおよび工程Ｋを、それぞれ、スキーム１４の工程Ｏに従って行い、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。
本発明で用いるまたは得られる全ての化合物は、たとえ具体的に述べていても、対応する塩を含んでおり、それらは自体公知の方法またはそれに準じた方法で相互に変換することができる。
本発明で得られる化合物またはその塩が不斉分子であるとき、それらは慣用の光学分割手段に従ってｄ型異性体とｌ型異性体に分割することができる。
本発明で得られる化合物またはその塩は、十分な精製をすることなく反応混合物として次の工程に使用してもよい。
【００６７】
本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）は、優れたカルシウム受容体調節作用を有しており、ＰＴＨの分泌を亢進するので、骨疾患治療薬、腎作用薬、中枢神経系および内分泌作用薬、消化器系作用薬等として有用である。また、毒性も低い。従って、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）は、哺乳動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、イヌ、ウサギ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ等）に安全に投与することができる。
このように、本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）を含有する医薬組成物は、カルシウム受容体調節作用が必要な、例えば、
カルシウム受容体調節薬：原発性または続発性副甲状腺機能亢進症；副甲状腺機能低下症；甲状腺機能亢進症；甲状腺機能低下症；グレーブス（Graves）病；橋本病；ペーチェット（Paget）病；悪性腫瘍を伴う高カルシウム血症；高カルシウム血症；低カルシウム血症；閉経後骨粗鬆症；老人性骨粗鬆症；二次的骨粗鬆症；骨軟化症；腎性骨異栄養症；骨折；変形性関節炎；リューマチ性関節炎；骨肉腫；骨髄腫；高血圧症；糖尿病；心筋梗塞；Hachington 症；パーキンソン症；アルツハイマー症；認知症；脳卒中；脳腫瘍；脊髄損傷；糖尿病性腎疾患；腎不全；胃潰瘍；十二指腸潰瘍；バセドウ氏病；副甲状腺腫瘍；甲状腺腫瘍；動脈硬化症等；
カルシウム受容体拮抗薬：甲状腺機能亢進症；低カルシウム血症；閉経後骨粗鬆症；老人性骨粗鬆症；二次的骨粗鬆症；骨軟化症；腎性骨異栄養症；骨折；変形性関節炎；リューマチ性関節炎；骨肉腫；骨髄腫；中枢神経系疾患等、特に骨粗鬆症、などの疾患の予防および治療に有用であることが期待される。
【００６８】
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の用量は、投与経路、治療すべき患者の症状により種々選択できる。成人（体重５０ｋｇ）１人あたりの化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の用量は、通常、経口投与の場合、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲，好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲、非経口投与の場合、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲，さらに好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲から選択できる。これらの投薬量は、１日１〜３回に分けて投与できる。
【００６９】
本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。また、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤（クリーム剤も含む）、硬膏剤、テープ剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、乳剤、噴霧剤などの経皮投与製剤とすることもできる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
【００７０】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、結晶セルロース、α化デンプン、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。
必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため、自体公知の方法でコーティングすることにより、経口投与製剤とすることもできる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、ブルロニックＦ６８［ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール］、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートフタレート、オイドラギット（ローム社製、メタクリル酸−アクリル酸共重合体）などが挙げられる。
【００７１】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子物質などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００７２】
以下の実施例、製剤例および試験例で本発明の製造法および使用法を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。特許請求の範囲で定義される発明の思想および範囲内に入る他の態様も本発明に含まれる。
ここで使用する略号は以下の意味を有する。
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＷＳＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩
Ｍ＋Ｈ＝モノアイソトープマス＋１プロトン
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｈ＝フェニル
ｈ＝時間
ｍｉｎ＝分
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳ＝質量分析
Ｒｔ＝保持時間
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＩＰＥ＝ジイソプロピルエーテル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＮ＝シアン化トリメチルシリル
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
［実施例１]
【００７３】
エチル  ５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
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工程Ａ：４，４，４−トリフルオロ−１−フェニル−１，３−ブタンジオン  １（６．９７ｇ、３２．２４ｍｍｏｌ）およびエチル  ３−アミノピラゾール−４−カルボキシラート ２（５．０ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）と酢酸（１００ｍＬ）との混合液を４時間リフラックスした。反応液を室温まで冷却後、濃縮し、析出結晶をろ取し、標題化合物８．６３ｇ（７９％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): 1.47 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.54-7.61 (3H, m), 7.80 (1H, s), 8.23-8.28 (2H, m), 8.68 (1H, s).
工程Ｂ：３（３．５１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液にＮａＢＨ４（１．４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。同温度で５時間撹拌した後、飽和クエン酸溶液で反応を止め、減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、順次、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して１．７３ｇ（４９％）の化合物４を無色オイルとして得た。
1H HMR (CDCl3, 200 MHz): 1.32 (3H, t, J=6.8 Hz), 2.28-2.46 (1H, m), 2.50-2.61 (1H, m), 4.25 (2H, q, J=6.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J=11.4, 3.4 Hz), 4.85 (1H, ddd, J=3.4, 3.0, 2.6 Hz), 6.15 (1H, s)7.34-7.48 (5H, m), 7.74 (1H, s).
表１に示した実施例２−１４の化合物は、実施例１記載の方法と同様にして調製した。
【表１】
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［実施例１５］
【００７４】
エチル  ７，７−ジメチル−５−（２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
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工程Ａ：化合物１（７．０ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、撹拌しながらｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液，２８ｍＬ，４４．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合液を３０分間撹拌した後、化合物２（６．３４ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を−７８〜−５０℃で２時間撹拌し、飽和クエン酸溶液で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、順次、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣は溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：９）を用いてシリカゲルでクロマトグラフを行い、３．１６ｇ（収率４４％）の化合物３を無色液状物として得た。
工程Ｂ：化合物３および化合物４のメトキシエタノール（６０ｍＬ）溶液中に氷水で冷却しながらＴＦＡ（４．４７ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１２時間リフラックスし、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、次いで減圧下濃縮した。残渣は溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用いてシリカゲルでクロマトグラフを行い、２．０３ｇ（収率３６％）の化合物５を無色プリズム状物質として得た。
工程Ｃ：５（１．９８ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）混合液を水素雰囲気下（風船加圧）２時間撹拌した。不要物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。ヘキサン／ＩＰＥから結晶化させ標題化合物６（１．００ｇ、４８％）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.80 (1H, dd, J=11.4, 2.6 Hz), 6.39 (1H, s), 7.24-7.31 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.76 (1H, td, J=7.6, 1.8 Hz), 8.60-8.63 (1H, m).
表２に示した実施例１６−２９，４３９−４４７および９２４−９３８の化合物は実施例１５記載の方法と同様にして調製した。
【表２】
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［実施例２１］
【００７５】
５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
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１，１．５Ｎ水酸化カリウム溶液（１４ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合液を６０℃で１２時間撹拌した後、飽和クエン酸溶液で酸性にして析出固形物をろ取し、水およびＩＰＥで洗浄して標題化合物１．５９ｇ（収率７６％）を無色プリズム状物質として得た。
ｍｐ１８４．８−１８５．０℃
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 2.31-2.44 (1H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 4.59 (1H, dd, J=11.4, 3.0 Hz), 4.79 (1H, m), 6.10 (1H, s), 7.20-7.26 (5H, m), 7.78 (1H,s).
表３に示した実施例２２−３９，４４８−４５８および９３９−９５３の化合物は実施例２１記載の方法と同様にして調製した。
【表３】
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［実施例４０]
【００７６】
Ｎ−シクロオクチル−５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
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化合物１（０．０５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（３７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）懸濁液にシクロオクチルアミン（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１４時間撹拌した後、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）で希釈してＰＨＡＳＥ−ＳＥＰろ過シリンジを用いて分液した。有機層を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ２１５ ｓｙｓｔｅｍ）に充填した。最も純度の高いフラクションを集め、標題化合物６４．６ｍｇ（収率９６％）を白色固体として得た。
Reverse Phase LC/MS: CAPCELLPAKCC18UG120, S-3μm, 2.0 x 50 mm, UV detection at 220, 8 min. gradient 10-100% Solvent B/A (Solvent A: CH3CN with 0.1% TFA, Solvent B: H2O with 0.1% TFA), 0.5 mL/min. Rt=1.90 min, (96% pure). MS (M+H: 421). 
[実施例４１]
【００７７】
Ｎ−（１−エチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
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３（０．５ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．８４ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に室温でＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、化合物２（０．５９ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）をそこに添加した。混合液を８０℃で１８時間撹拌し、減圧下濃縮して、残渣は溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフを行い、０．２８ｇ（収率３１％）の化合物４を無色プリズム状物質として得た。
ｍｐ１９３−１９４℃
表４に示した実施例４２−４３４，４５９−８６７および９５４−１００８の化合物は実施例４０または４１記載の方法と同様にして調製した。
【表４】
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［実施例１００９]
【００７８】
エチル  ７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
実施例１６で得られたラセミ化合物（８０ｇ）を分取用高速液体クロマト（ＨＰＬＣ）にかけて光学的に純粋な物質（３８ｇ，９９．８％ｅｅ（保持時間小）および３９ｇ，９９．４％ｅｅ（保持時間大））を得た。[カラム: CHIRALCEL OD 50 mmφ × 500 mm（ダイセル化学工業株式会社製）、温度: 30℃、移動相: hexane/Ethanol = 95/5、流速: 60 ml/minute, 検出波長: 254 nm、および 1 shot: 約800 mg]
表８〜１１に示した実施例１０１０−１０１７の化合物は実施例１００９記載の方法と同様にして調製した。
【表５】
0004494205.tif 000235
光学純度の測定はchiralカラムを用いてＨＰＬＣにより行った（カラム: CHIRALCEL OD 4.6 mmφ × 250 mm (ダイセル化学工業株式会社製）、温度: 約30℃、移動相: hexane/ethanol = 96/4、流速: 0.5 ml/minute、および検出波長: 254 nm)。
【表６】
0004494205.tif 000236
光学純度の測定はchiralカラムを用いてＨＰＬＣにより行った（カラム: CHIRALPAK AD 4.6 mmφ × 250 mm (ダイセル化学工業株式会社製）、温度: 約30℃、移動相: hexane/IPA = 95/5、流速: 0.5 ml/minute、および検出波長: 254 nm)。
【表７】
0004494205.tif 000237
光学純度の測定はchiralカラムを用いてＨＰＬＣにより行った（カラム: CHIRALPAK AD 4.6 mmφ × 250 mm (ダイセル化学工業株式会社製）、温度: 約30℃、移動相: hexane/ethanol = 995/5、流速: 0.5 ml/minute、および検出波長: 220 nm)。
【表８】
0004494205.tif 000238
光学純度の測定はchiralカラムを用いてＨＰＬＣにより行った（カラム: CHIRALCEL OD 4.6 mmφ × 250 mm (ダイセル化学工業株式会社製）、温度: 約30℃、移動相: hexane/ethanol = 95/5、流速: 0.5 ml/minute、および検出波長: 258 nm)。
[実施例１０１８]
【００７９】
（−）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
0004494205.tif 000239
実施例１００９で得られた１（０．７３ｇ）、ＫＯＨ（０．４１ｇ）、水（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を９０℃で１２時間撹拌し、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下濃縮して標題化合物０．５５ｇ（収率８３％）を無色プリズム状物質として得た（[α]D20℃ = -85.33 ,in CHCl3, C = 0.46）。mp 205-206 ℃, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.59 (3H, s),  1.66 (3H, s), 2.05-2.15 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J=9.6, 5.4 Hz), 6.04 (1H, s), 7.30-7.41 (5H, m), 7.73 (1H,s)。
表１２に示した実施例１０１９−１０２７の化合物は実施例１０１８記載の方法と同様にして調製した。
【表９】
0004494205.tif 000240
0004494205.tif 000241
[実施例１０２８]
【００８０】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−１−エチルプロピル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド  塩酸塩
0004494205.tif 000242
工程Ａ：１（０．４ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ
（０．６７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温下ＤＩＰＥＡ（０．５７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、そこに化合物２（０．４１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフを行い、化合物３を無色プリズム状物質として０．４１ｇ（収率６２％）得た。mp 105-106 ℃ [α]D20℃ = -17.68 in CHCl3, C = 0.30
工程Ｂ：化合物３（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のエーテル（３ｍＬ）溶液に撹拌しながら４Ｍ塩酸−酢酸エチル（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。析出物をろ取し、化合物４をプリズム状物質として６０ｍｇ（収率６２％）得た。mp 130-132 ℃  [α]D20℃ = 24.3 in CHCl3 C = 0.48
表１３に示した実施例１０２９−１１２２の化合物は実施例１０２８記載の方法と同様
にして調製した。
【表１０】
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［実施例４３５]
【００８１】
Ｎ−（１−アダマンチル）−７−エチル−５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
0004494205.tif 000263
工程Ａ：化合物１（２．００ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に撹拌下、室温でトリエチルアルミニウム（２Ｍヘキサン溶液、１８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を２時間撹拌後、水でクエンチ(quench)し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、順次水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮し、化合物２（２．２０ｇ、収率１００％）を黄色シロップ状物質として得た。MS(ESI,m/Ｚ) 366 （M＋H）+
工程Ｂ：化合物２（２．２０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．５１ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物を７０℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮し、クエン酸水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液は、順次水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して、化合物３（２．００ｇ、収率１００％）を無色結晶として得た。MS(ESI,m/Ｚ) 352 （M＋H）+
工程Ｃ：１−アダマンチルアミン（０．７２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を化合物３（１．６０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（０．９１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合液を７０℃で１３時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣は溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１／６）を用いてシリカゲルカラムクロマトを行い、化合物４（０．７１ｇ、収率３２％）を無色結晶として得た。MS(ESI,m/Ｚ) 472 （M＋H）+
工程Ｄ：４（０．５８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に室温でＮａＢＨ４（０．２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。全体を６０℃で３時間撹拌し、減圧濃縮して、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、順次、重炭酸ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して、化合物５を無色結晶として０．４３ｇ（収率７４％）得た。MS(ESI,m/Ｚ) 474 （M＋H）+
表５に示した実施例４３６の化合物は実施例４３５記載の方法と同様にして調製した。
【表１１】
0004494205.tif 000264
［実施例４３７]
【００８２】
２−シクロヘキシル−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，３］トリアジン−８−カルボキサミド
0004494205.tif 000265
工程Ａ：マグネチックスターラーの撹拌棒と２つの滴下ロートを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに１．０ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）の化合物１と３．５ｍｌの濃塩酸および７．０ｍｌの水を加えた。溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム０．５０ｇ（７．２５ｍｍｏｌ）を水２ｍｌに溶解した溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で３０分間撹拌しながら反応を行い、次いで反応温度を１０℃以下に保ちながらジクロロメタン６５ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３５ｍｌを添加した。次いで、１−トリフェニルホスホロアニリデン−２−プロパノン２．０５ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン３０ｍｌの溶液を滴下した。滴下終了後、撹拌下５分間反応を行い、ジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、減圧下溶媒を留去し、粗化合物２を３．５０ｇ（１００％）得たが、それ以上の精製は行わなかった。
MS Calcd.: 206; Found 207 (M+H)
工程Ｂ：窒素雰囲気下、上記で得られた粗生成物を含有するエタノール３０ｍｌとＴＨＦ３０ｍｌの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１．２０ｇ（３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌下、室温で３０分間反応を行った。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を除き、残渣はＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、化合物３を淡黄色固体状物質として０．７９ｇ（５８．９％）得た。MS Calcd.: 208; Found 209 (M+H)
工程Ｃ：０．５４ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）の化合物３およびＬｉＯＨ０．１８ｇ（７．５２ｍｍｏｌ）を含有するエタノール１５ｍｌと水１０ｍｌの溶液を７０℃に加熱した。１．５時間後、反応混合液のＨＰＬＣは残留出発物質の存在を示さなくなった。エタノールを減圧下に除き、残渣は１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を留去して０．４８ｇ（９２．２％）の化合物４を得た。MS Calcd.: 180; Found 181 (M+H)
工程Ｄ：２．８０ｇ（１５．５４ｍｍｏｌ）の化合物４を含有するＤＭＦ１５ｍｌの溶液に窒素雰囲気下、ＨＡＴＵ６．５０ｇ（１７．１０ｍｍｏｌ）、クミルアミン２．３１ｇ（１７．１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン２．９８ｍｌ（１７．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液は５０℃で終夜加熱し、酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を留去し、残渣はＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、３．０９ｇ（６６．９％）の化合物５を得た。MS Calcd.: 297; Found 298 (M+H).
工程Ｅ：Ｐａｒｒフラスコに１．１１ｇ（３．９０ｍｍｏｌ）の化合物５および７５ｍｌのエタノールを加えた。フラスコは窒素でパージし、０．３０ｇの酸化白金を加えた。フラスコを真空にし、２０ｐｓｉｇ水素で加圧し（３ｘ）、次いで５０ｐｓｉｇ水素で加圧して１時間振とうした。ＨＰＬＣで測定して反応が終了した後、反応液はＧＦ／Ｆろ紙でろ過し、ろ液を減圧下濃縮して１．１ｇ（１００％）の化合物６を得た。MS Calcd.: 299; Found 300 (M+H)
工程Ｆ：０．４３ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）の化合物６を含有するＤＣＥ４０ｍｌの溶液に窒素雰囲気下、シクロヘキサノン０．３０ｍｌ（２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム０．９０ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は室温で終夜撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を留去し、残渣はＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、０．３５ｇ（６３．７％）の化合物７を得た。MS Calcd.: 381; Found 382 (M+H)
［実施例４３８]
【００８３】
４−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−８−カルボキサミド
0004494205.tif 000266
０．２０ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の化合物１を含有するＤＣＭ２５ｍｌの溶液に窒素雰囲気下、−７８℃で二酢酸トリフェニルビスマス０．３６ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで二ピバル酸銅（ＩＩ）０．０２ｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は１．５時間かけて０℃に温めた。反応液はジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を留去し、残渣はＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、０．０２５ｇ（９．４％）の化合物２を得た。MS Calcd.: 375; Found 376 (M+H)
［実施例１１２３]
【００８４】
１−（７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−プロパノン
0004494205.tif 000267
工程Ａ
４−ベンジル−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，２，４］ピリミジン−３−カルボン酸（２）：
マグネチックスターラー回転子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸  エチルエステル１．８０ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３０ｍＬおよび臭化ベンジル０．７８６ｍＬ（６．６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物）０．２６５ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２時間後、反応を水でクエンチし、生成物は酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、Ｎ−ベンジル化エステルの粗生成物を金色オイルとして得た。粗エステルをエタノール１５ｍｌに溶解し、６Ｎ水酸化カリウム２．５ｍＬを添加した。次いで、反応溶液を７０℃で１８時間加熱し、この時点でＨＰＬＣ分析では出発物質は検出されなかった。粗反応混合液を真空下濃縮し、水で希釈した。水溶液は６ＮＨＣｌで酸性にし、得られたクリーム色の沈殿物をろ取した。単離した酸の粗生成物は酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮してクリーム色の粉末状物質とした。得られた酸は数回ヘキサンで洗浄し、真空下乾燥して標題化合物１．９５ｇ（９０％）を黄色がかった白色の粉末状物質として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ  1.10 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.98-2.16 (m, 2H), 3.71 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 4.5, 11.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 15.6 Hz), 6.97 (dd, J = 1.4, 7.2 Hz, 2H), 7.26-7.45 (m, 7H), 7.67 (s, 1H), 11.81 (s, 1H).  MS Calcd.: 361; Found: 344 (M-OH)
工程Ｂ
４−ベンジル−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸  メトキシ−メチル−アミド（３）：
０．７２ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の２を含有するＮＭＰ５ｍＬの溶液にヘキサフルオロリン酸Ｏ−７−アザベンゾトリアゾロ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）０．９１ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．４１６ｍＬ（２．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌後、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩０．２３３ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液は５０℃に加熱した。１時間後、反応混合液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下濃縮してオイル状の粗生成物を得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィにより６０から５０％のヘキサン／酢酸エチルグラジエントを用いて溶離、精製して標題化合物０．６５ｇ（８１％）を淡い金色の固体物質として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.06-2.16 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 5.1, 11.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.8, 6.1 Hz, 2H), 7.20-7.24 (m, 3H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 4H), 7.74 (s, 1H).  MS Calcd.: 404; Found: 405 (M+H).  
工程Ｃ
１−（４−ベンジル−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（４−メチルフェニル）エタノン（４）：
ＴＨＦ２０ｍＬに０．６５ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の３を溶解した溶液に、塩化４−メチルベンジルマグネシウムの０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液６．４ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）をシリンジで１０分かけて滴下した。室温で１時間撹拌後、反応を約２ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチした。次いで、反応液を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液はシリカゲルの短いプラグ(plug)を通してろ過し、真空下濃縮して粗生成物をオイルとして得た。このオイルはフラッシュクロマトグラフィにより７５％ヘキサン／酢酸エチルで溶離、精製して標題化合物０．６４ｇ（８９％）を白色泡状物質として得た。
MS Calcd.: 449; Found: 450 (M+H).  
工程Ｄ
１−（４−ベンジル−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１−プロパノン（５）：
ＴＨＦ１０ｍＬに０．６４ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の４を溶解した溶液に、ヨウ化メチル０．１７７ｍＬ（２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物）０．１１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、反応を約２ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチした。次いで、反応液を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液はシリカゲルの短いプラグ(plug)を通してろ過し、真空下濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィにより９０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離、精製して標題化合物０．４２ｇ（６４％）をクリーム色の粉末状物質として得た。
MS Calcd.: 463; Found: 464 (M+H).  
工程Ｅ
１−（４−ベンジル−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−プロパノン（６）：
ＴＨＦ５ｍＬに溶解したジイソプロピルアミン０．１１０ｍＬ（０．７８５ｍｍｏｌ）に−７８℃でｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液０．３１４ｍＬ（０．７８５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、０．２８ｇ（０．６０４ｍｍｏｌ）の５をＴＨＦ１ｍＬの溶液として添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、ヨウ化メチル０．０４９ｍＬ（０．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍＬの溶液として添加した。１時間後、反応を約０．５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで希釈して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液はシリカゲルの短いプラグ(plug)を通してろ過し、真空下濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィにより９０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離、精製して標題化合物０．０６７ｇ（２３％）を淡白色固体物質として得た。
MS Calcd.: 477; Found: 478 (M+H).
工程Ｆ
１−（７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１−プロパノン（７）：
４ｍＬのＴＨＦ：エタノール（１：１）に溶解した０．０６０ｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）の６に１０％パラジウム炭素０．０８０ｇを加えた。反応容器はゴム栓で蓋をし、風船で水素をチャージした。１時間後、触媒をろ過で除き、ろ液を濃縮してクリーム色の固体物質を得た。フラッシュクロマトグラフィにより９０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離、精製して標題化合物０．０４１ｇ（８４％）を白色固体物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 4.63 (dd, J = 4.1, 10.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.12-7.26 (m, 5H), 7.31-7.44 (m, 5H).  MS Calcd.: 387; Found: 388 (M+H).
表１４に示した実施例１１２４−１１３１の化合物は実施例１１２３記載の方法と同様にして調製した。
【表１２】
0004494205.tif 000268
0004494205.tif 000269
［実施例１１３２]
【００８５】
７，７−ジメチル−３−（（１−メチル−１−（４−メチルフェニル）エチル）スルホニル）−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
0004494205.tif 000270
工程Ａ
ｐ−トリルメタンスルホニルアセトニトリル（２）：
ｐ−トリルメタンチオール４．１ｇ（３０ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ溶液に０℃でトリエチルアミン４．１ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム４．４ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で約３０分間撹拌後、０℃に冷却し、クロロアセトニトリル１．９ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬの溶液として滴下した。反応液は終夜かけて室温にし、次いでろ過して濃縮した。濃縮物は水とエーテルに分配し、分離した。エーテル層は、順次２Ｎ炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次いでオイルに濃縮して固化させた。次に、粗固体物質は氷酢酸９０ｍＬに溶解し、３０％過酸化水素水１２．１ｍＬ（１０７ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に加熱した。反応液は３時間後に室温に冷却し、白色固体物質を沈殿させた。沈殿物をろ取し、氷酢酸で洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物６．４ｇ（６９％）を白色固体物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ  2.39 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 7.3, 40.2 Hz, 4H). 
工程Ｂ
３−エトキシ−２−ｐ−トリルメタンスルホニルアクリロニトリル（３）：
４．４ｇ（２１ｍｍｏｌ）の２のオルトギ酸エチル１７．５ｍＬ（１０５ｍｍｏｌ）溶液に無水酢酸９．９ｍＬ（１０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をリフラックス下１８時間加熱し、濃縮して固体物質を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し白色固体物質として標題化合物５．０ｇ（９０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 7..23 (dd, J = 8.0, 19.9 Hz) 7.37 (s, 1H).
工程Ｃ
７，７−ジメチル−３−（４−メチルベンジル）スルホニル）−５−フェニル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４）：
１．９ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の３のエタノール２５ｍＬスラリーをヒドラジン一水和物０．３８ｍＬ（７．９ｍｍｏｌ）で処理し、リフラックス下３時間加熱した。反応液は減圧下濃縮し、４−ｐ−トリルメタンスルホニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの粗生成物を黄褐色固体物質として得た。粗ピラゾール、３−メチル−１−フェニル−ブト−２−エン−１−オン１．３ｇ（７．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸２．８ｍＬ（３６ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール２５ｍＬに溶解し、３日間リフラックス下加熱した。次いで、反応液は室温に冷却し、減圧下濃縮し、酢酸エチルに溶解した。この溶液を順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過し、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより７５から３３％のヘキサン／酢酸エチルグラジエントを用いて溶離、精製して標題化合物１．２５ｇ（４４％）を粉末状物質として得た。
1H NMR (CDCl3)  δ 1.67 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.0, 18.5 Hz, 4H), 7.20 (dd, J = 3.7, 7.4 Hz, 2H), 7.36-7.39 (m, 3H), 7.52 (s, 1H).  MS Calcd.: 393; Found: 394 (M+H).
工程Ｄ
７，７−ジメチル−３−（（４−メチルベンジル）スルホニル）−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５）：
８ｍＬのＴＨＦ：エタノール（１：１）に溶解した０．５００ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の４に１０％パラジウム炭素０．５０ｇを加えた。反応容器はゴム栓で蓋をし、風船で水素をチャージした。室温で２日後、触媒をろ過で除き、ろ液を濃縮して固体物質を得た。フラッシュクロマトグラフィにより７５から３３％のヘキサン／酢酸エチルグラジエントを用いて溶離、精製して標題化合物０．３８５ｇ（７７％）を白色固体物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 4.09-4.24 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 7.06-7.13 (m, 6H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.45 (s, 1H).  MS Calcd.: 395; Found: 396 (M+H).  
工程Ｅ
４−ベンジル−７，７−ジメチル−３−（（４−メチルベンジル）スルホニル）−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６）：
０．３４ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の５のＴＨＦ１０ｍＬ溶液に０℃で臭化ベンジル０．１２８ｍＬ（１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物）０．０３４ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は３０分後に室温に温め、さらに３０分間撹拌して、水でクエンチした。クエンチした反応液は５倍量の体積の水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下濃縮した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィにより７０％ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離、精製して標題化合物０．３９ｇ（９３％）を白色固体物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.83 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.18-4.30 (m, 3H), 5.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.98-7.00 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.2, 12.1 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.47 (s, 1H)
工程Ｆ
４−ベンジル−７，７−ジメチル−３−（（１−（４−メチルフェニル）エチル）スルホニル）−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７）：
０．２３ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の６のＴＨＦ４ｍＬ溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液）０．２４ｍＬ（０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間で室温にした。反応液を０℃に冷却した後、ヨウ化メチル０．１０３ｍＬ（１．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬ溶液として添加した。
反応液は３０分間室温に温め、飽和塩化アンモニウム溶液を数滴加えて反応をクエンチした。反応液は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィにより８０％ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離、精製して標題化合物０．１４ｇ（６０％）を白色固体物質として得た。
MS Calcd.: 499; Found: 500 (M+H).  
工程Ｇ
４−ベンジル−７，７−ジメチル−３−（（１−メチル−１−（４−メチルフェニル）エチル）スルホニル）−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８）：
７の合成で記載した方法を用いて標題化合物を５１％の単離収率で調製した。
MS Calcd.:  513; Found: 514 (M+H).  
工程Ｈ
７，７−ジメチル−３−（（１−メチル−１−（４−メチルフェニル）エチル）スルホニル）−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９）：
６ｍＬのＴＨＦ：エタノール（１：１）に溶解した０．０７５ｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）の８に１０％パラジウム炭素０．１０ｇを加えた。反応容器はゴム栓で蓋をし、風船で水素をチャージした。室温で２時間後、触媒をろ過で除き、ろ液を濃縮して標題化合物０．０５６ｇ（９１％）を白色固体物質として得た。
MS Calcd.: 423; Found: 424 (M+H).  
表１５に示した実施例１１３３−１１３４の化合物は実施例１１３２記載の方法と同様にして調製した。
【表１３】
0004494205.tif 000271
［実施例１１３５]
【００８６】
３−（３−ベンジルピロリジン−１−スルホニル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
0004494205.tif 000272
工程Ａ
（３−ベンジルピロリジン−１−スルホニル）アセトニトリル（２）：
−４５℃に冷却した３−ベンジルピロリジン１．３４ｇ（８．３１ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬエーテル溶液に塩化２−シアノエタンスルホニル０．６１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）をエーテル１０ｍＬの溶液として添加した。反応液は室温まで加温し、２４時間撹拌した。この時点でフラスコの器壁にオイルが生成していた。エーテル溶液をオイルから注ぎ出し、シリカゲルの短いプラグを通してろ過した。このようにして得られたろ液を減圧下濃縮して固体物質を得た。この固体物質をフラッシュクロマトグラフィにより７５％ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離、精製して標題化合物１．２５ｇ（４４％）をワックス状物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.73-1.83 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 8.2, 9.7, Hz, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 7.0, 9.4 Hz, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21-7.33 (m, 3H).
工程Ｂ
２−（３−ベンジルピロリジン−１−スルホニル）−３−エトキシアクリロニトリル（３）：
０．１４ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の２のオルトギ酸エチル０．４３ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ）溶液に無水酢酸０．２５ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をリフラックス下４時間加熱し、濃縮してオイル状物質を得た。このようにして得られた粗オイル状物質をフラッシュクロマトグラフィにより７５％ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離、精製して標題化合物０．０７９ｇ（４６％）を黄色オイル状物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67-1.77 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H),  3.05 (dd, J = 8.4, 9.8 Hz, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 7.0, 9.5 Hz, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H),  7.15-7.17 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.76 (s, 1H).
工程Ｃ
３−（３−ベンジルピロリジン−１−スルホニル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４）：
０．０７９ｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）の３を含有する２ｍＬエタノール溶液をヒドラジン一水和物０．０１３ｍＬ（０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、リフラックス下５時間加熱した。反応液は減圧下濃縮し、４−（３−ベンジルピロリジン−１−スルホニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの粗生成物を得た。コのようにして得られた粗ピラゾールを３−メチル−１−フェニル−ブト−２−エン−１−オン０．０４４ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を含有する２−メトキシエタノール２ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸０．０３８ｍＬ（０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は３日間リフラックスし、次いで、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィにより６０％ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離、精製し、３−（３−ベンジルピロリジン−１−スルホニル）−７，７−ジメチル−５−フェニル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得たが、このものはＨＰＬＣ分析で９０％の純度しかなかった。次いで、この物質を１ｍＬのＴＨＦ：エタノール（１：１）に溶解し、１０％パラジウム炭素０．０１０ｇを加えた。反応容器はゴム栓で蓋をし、風船で水素をチャージした。室温で９０分後、触媒をろ過で除き、ろ液を濃縮してオイル状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィにより７５％ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離、精製し、標題化合物０．０２４ｇ（３より２０％）を淡黄色オイル状物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.55-1.66 (m, 7H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.31-3.42 (m, 2H), 4.53-4.60 (m, 1H), 5.71(s, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 7H), 7.53 (s, 1H).  MS Calcd.: 450; Found: 451 (M+H).
［実施例１１３６]
【００８７】
４，４−ジメチル−８−［５−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン
0004494205.tif 000273
工程Ａ
２−アミノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１）：
カルバムイミドイル−酢酸エチルエステル（３．３５７ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させた。クロロアセトアルデヒド（５０％水溶液，１．８ｍＬ，２８．７ｍｍｏｌ）を室温でいっきに加えた。溶液は析出物が生成するまで２分間撹拌した。次いで、反応溶液を０．５時間６５℃に保った。反応混合物を冷却し、酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフを行った。生成物を含むフラクションを濃縮して、目的物質を緑色固体物質として得た。収量０．６８ｇ、収率３１％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.08 (brs, 2H), 6.10  6.13 (m, 1H), 6.25 (t, J = 3.12, 1 Hz), 8.60 (brs, 1H); MS Calcd.: 154; Found 155 (M+H).
工程Ｂ
４，４−ジメチル−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸エチルエステル（２）：
化合物１（０．６８ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（６０％ in mineral oil，０．１９ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を添加し、急速なガスの発生をともなった。反応液は０．５時間撹拌し、３−メチル−１−フェニル−ブト−２−エン−１−オン０．５０ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は０．５時間撹拌し、エタノール（５ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１．１９ｇ）を添加した。反応液は０．５時間６０℃にし、次いで室温まで冷却した。溶液は水でクエンチし、エーテルで抽出し（３回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０％酢酸エチル）により目的物を黄褐色固体物質として得た（０．６０ｇ，収率６３％）。
MS Calcd.: 298; Found 299 (M+H).
工程Ｃ
４，４−ジメチル−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸ヒドラジド（３）：
化合物２（０．２１０ｇ）を無水ヒドラジン（５ｍＬ）で希釈し、３日間１００℃に加熱した。次いで、反応液を冷却し、水で希釈した。溶液は酢酸エチルで抽出し（３回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフ（１０％メタノール／酢酸エチル）を行い、目的物質を得た。０．１２ｇ，収率６０％
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.54 (s, 6H), 1.99  2.13 (m, 2H), 3.89 (brs, 2H), 4.64 (dd, J = 3.5, 11.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.9 Hz), 6.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.55 (brs, 1H), 6.74 (brs, 1H), 7.31  7.46 (m, 5H).  MS Calcd.: 284; Found 285 (M+H).
工程Ｄ
４，４−ジメチル−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸  Ｎ−（２−メチル−２−フェニル−プロピオニル）―ヒドラジド（４）：
化合物３（０．０８５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＨＢＴＵ（０．１３６ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、α，α−ジメチル−フェニル酢酸（０．０５９ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は２時間撹拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により目的物を得た。収量０．１２３ｇ（収率９６％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.49 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.95  2.10 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 3.1, 11.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.17 (d, 3.5 Hz, 1H), 6.65 (brs, 1H), 7.22  7.43 (m, 10H), 7.81 (brs, 1H), 7.92 (brs, 1H).  MS Calcd.: 430; Found 431 (M+H).
工程Ｅ
４，４−ジメチル−８−［５−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン（５）：
化合物４（０．０６０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）で希釈した。溶液は７５℃で３時間加熱した。溶液を冷却し、水で注意深くクエンチした。溶液は酢酸エチルで希釈し、混合物は飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く中和した。有機層を分離し、水層は酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフを行い、目的物質を白色固体物質として得た。収量０．０１６ｇ（収率２８％）
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 6H), 1.80 (s, 6H), 2.02  2.16 (m, 2H), 4.68 (dd, J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20  7.46 (m, 10H).  MS Calcd.; 412; Found 413 (M+H).
［実施例１１３７]
【００８８】
３−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸［１−エチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド
0004494205.tif 000274
工程Ａ
５−アミノ−１−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１）：
５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７．３５ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１６０ｍＬに溶解した。Ｎａ２ＣＯ３（５．０２ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２−ブロモプロピオフェノン（７．２ｍＬ，４７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は室温で２日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層は飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０−４５％酢酸エチル／ヘキサン）により目的物を得た（１．５８ｇ、収率１２％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.3 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.7 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 4.2 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.4 (bs, 2H), 5.9 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41  7.59 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 8.0 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
工程Ｂ
５−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２）：
化合物１（０．７ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）をエタノール３４ｍＬに溶解した。ＮａＢＨ４（０．１８ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応溶液は室温で０．５時間撹拌した。反応溶液は飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層は食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して綿のような白色固体物質２を得た（０．６９ｇ、、収率９８％）。
MS: Calcd.: 289; Found: 290 (M+H).        
工程Ｃ
３−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸エチルエステル（３）：
化合物２（０．８０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ＳＯＣｌ２（０．６１ｍＬ，８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。９０分後、反応溶液を濃縮して黄色固体物質を得た。高真空で５分間排気した後、固体物質はＣＨＣｌ３に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（２．７ｍＬ，１９．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物は１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。溶液は飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によりｓｙｎ体（０．１０ｇ、１４％）とａｎｔｉ体（０．６２ｇ、８２％）の両方の異性体３を得た。
Anti isomer 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.10  4.20 (m, 2H), 4.25  4.35 (m, 1H), 4.38 (brs, 1H), 5.10 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.17  7.25 (m, 5H), 7.59 (s, 1H).  Syn isomer 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 4.25  4.35 (m, 2H), 7.43  7.52 (m, 1H), 5.17 (brs, 1H), 5.23 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.37  7.45 (m, 5H).
工程ＤおよびＥ
３−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボン酸［１−エチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミド（５）：
化合物３（０．０８５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨ（６Ｍ水溶液，０．９ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は６０℃で３時間撹拌した。溶液を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、激しく振とうした。水層を分離し、ｐＨ＝３まで酸性にした。次いで、この酸性層を酢酸エチルで抽出した（３回）。酢酸エチル層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。次いで、残渣はＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解し、１−エチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミン（０．０８７ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液は８０℃で２日間加熱した。次いで、溶液を冷却し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により０．０１７ｇ（収率１２％）のアミド５を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79  0.83 (m, 6H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.99  2.05 (m, 2H), 2.23  2.31 (m, 2H), 4.44  4.48 (m, 1H), 5.19 (brs, 1H), 5.24 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.66 (brs, 1H), 7.37  7.63 (m, 9H).  MS Calcd.: 456; Found: 457 (M+H).
［実施例１１３８]
【００８９】
８−メチル−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル）−エチル）−アミド
0004494205.tif 000275
工程Ａ
５−アミノ−１−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ］−１−メチル−４−フェニル−ブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１）：
５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．６０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解した。溶液は０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％ in mineral oil，０．８２ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。水素の発生が終わった後、反応液を室温に温めた。反応液は明るいオレンジ色になるまで０．５時間撹拌した。反応液は再度０℃にし、メタンスルホン酸  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−４−フェニル−ブチルエステル（３．４９ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６ｍＬ溶液として添加した。反応液を室温に温め、２．５日間撹拌した。溶液は水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層は酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（１５％酢酸エチル／ヘキサン）を行って０．５３０ｇ（収率１３％）の目的物質をオイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.16 (s, 3H), 0.17 (s, 3H), 1.04 (d, J = 10 Hz, 9H), 1.48  1.52 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H  other diastereomer), 1.62  1.75 (m, 2H), 1.97  2.07 (m, 2H), 2.10  2.20 (m, 2H  other diastereomer), 4.02  4.07 (m, 1H), 4.21  4.29 (m, 1H  other diastereomer), 4.40  4.43 (m, 2H), 4.79  4.86 (m, 1H), 5.04 (brs, 1H), 5.25 (brs, 1H  other diastereomer), 7.36  7.47 (m, 5H), 7.79 (s, 1H); MS Calcd.: 431; Found 432 (M+H).
工程ＢおよびＣ
８−メチル−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−カルボン酸エチルエステル（３）：
化合物１（２．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ９ｍＬに溶解した。ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液，１３．９ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応液は０．５時間撹拌した。反応溶液はエーテルで希釈し、食塩水および水で洗浄した。エーテル層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗アルコール生成物２を得た。MS Cald.: 317; Found 318 (M+H).
アルコール２をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解した。ＳＯＣｌ２（１．７ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶液を濃縮し、ＤＭＦ８０ｍＬに再溶解した。ＣｓＣＯ３（１２．６ｇ，３９ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、さらにＣｓＣＯ３（１２．６ｇ，３９ｍｍｏｌ）を追加した。反応は１．５日行った。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離後、水層は酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフを行って０．３５ｇ（収率２６％）のｃｉｓとｔｒａｎｓ異性体の混合物を得たが、これらは容易に分離された。
Anti isomer - 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.93  2.34 (m, 4H), 4.05 (d, 1H), 4.09  4.23 (m, 2H), 4.79  4.85 (m, 1H), 6.40 (bs, 1H), 7.27  7.44 (m, 5H), 7.64 (s, 1H).  MS Calcd.: 299; Found 300 (M+H).  Syn isomer - 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.70  1.80 (m, 1H), 2.00  2.23 (m, 3H), 4.17  4.30 (m, 4H), 6.43 (brs, 1H), 7.22  7.40 (m, 5H), 7.63 (s, 1H).  MS Calcd.: 299; Found 300 (M+H).
工程Ｄ
８−メチル−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル）−エチル）−アミド（４）：
化合物３（０．０７４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（０．８ｍＬ）で希釈した。ＫＯＨ（０．６Ｍ水溶液，０．２３ｍＬ）を添加し、反応液は６０℃で３．５時間撹拌した。溶液を冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。激しく振とうした後、水層を取り出し、ｐＨ＝３の酸性にした。次いで水層は酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して目的物のカルボン酸０．０７０ｇを得た。MS Calcd.: 271; Found 272 (M+H).
この酸残渣（０／０７０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）はＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（０，１２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびクミルアミン（０．０４２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＥＡ（０．０９０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は９０℃で２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、水で希釈した。溶液は酢酸エチルで抽出し（３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により目的生成物を得た。収量０．０６５ｇ（収率６５％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.00  2.21 (m, 4H), 4.21  4.29 (m, 2H), 5.80 (brs, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.18  7.47 (m, 10H), 7.49 (s, 1H); MS Calcd.: 388; Found 389 (M+H).
［実施例１１４２]
【００９０】
（１Ｒ，４Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−５−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
0004494205.tif 000276
１）１（０．４ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１滴）のトルエン（４ｍＬ）溶液に室温でＳＯＣｌ２（０．３１，２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１時間撹拌後、減圧下に溶媒を除いた。残渣はトルエンで希釈し、そこへボルネオール（０．３ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．３ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１時間撹拌後、反応混合物は１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより目的生成物をオイル状物質として得た。得られたオイル状物質（９０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に撹拌しながら室温下４Ｍ塩酸−酢酸エチル（０．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。析出物をろ取し、２を塩酸塩として得た。MS Calcd.: 440; Found 441 (M+H).
表１６に示した実施例１１３９−１１４１の化合物は実施例１１４２記載の方法と同様にして調製した。
【表１４】
0004494205.tif 000277
表６に示した実施例８６８−９２３および１１４３−１１４６の化合物は実施例３５の化合物から下記の文献１〜６記載の方法と同様にして調製した。
1)Poulan R F., Tartar A L., DepreＺ B p., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1495.
2)Rigo B., CauliesＺ P., Fasseur D., Couturier D.,Synthetic Communications 1986, 16, 1665.
3)Carlsen H J., Jorgensen K B., J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 805.
4)Kiryanov A A., Sampson P., Seed J., J. Org. Chem., 2001, 66, 7925.
5)Kelly T R., Lang F R., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5319.
6)Walia J S., Walia A S., Lankin D C., Petterson R C., Singh J., J. Heterocyclic
Chem., 1985, 22, 1117.
【表１５】
0004494205.tif 000278
0004494205.tif 000279
0004494205.tif 000280
0004494205.tif 000281
0004494205.tif 000282
0004494205.tif 000283
0004494205.tif 000284
0004494205.tif 000285
0004494205.tif 000286
0004494205.tif 000287
0004494205.tif 000288
【実験１】
【００９１】
ヒトＣａＲをコードしているｃＤＮＡのクローニング法
ヒトＣａＲをコードしているｃＤＮＡのクローニング法を以下に示す。ヒトＣａＲのＮ末端部をコードしているｃＤＮＡを増幅するために、合成ＤＮＡプライマー、Ca1-U:5'-AGAGTCGACGCCACCATGGCATTTTATAGCTGCTGCTGG-3' および Ca1-L:5'-AAATGAGCTCTCGGTTGGTGGCCTTGAC-3'、を作成した。この場合、ＳａｌＩ部位は増幅したｃＤＮＡの５’末端に付加した。ヒトＣａＲのＣ末端部をコードしているｃＤＮＡを増幅するために、合成ＤＮＡプライマー、Ca2-U:5'-AAACGAGCTCTCCTACCTCCTCCTCTTC-3' および Ca2-L:5'-TCTGCGGCCGCTCCCTAGCCCAGTCTTCTCCTTCC-3'、を作成した。この場合、ＮｏｔＩ部位は増幅したｃＤＮＡの３’末端に付加した。ＰＣＲは Hot Start法により行った。上層の反応溶液は１ｐｇのヒト腎由来のｃＤＮＡ（東洋紡）、０．３ｍＭ ｄＮＴＰおよび２．５ユニットのＬＡ Ｔａｇ ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造）を加え、水と酵素に付属の緩衝液で３０μlにした。下層の反応液には各合成プライマー１２．５μM および０．５ｍＭ ｄＮＴＰを加え、水と酵素に付属の緩衝液で２０μｌにした。上層の反応溶液は AmpliWax PCR Gem100（宝酒造）で覆われた下層の上に加えた。試料は Terminal Cycler（Perkin-Elmer）を用いてＰＣＲ増幅を行った。増幅したｃＤＮＡはアガロースゲル電気泳動で確認した。
【実験２】
【００９２】
ＣａＲ発現ＣＨＯ細胞の調製
実験１で得られたＰＣＲ生成物はアガロースゲル電気泳動で分離した。ＰＣＲ生成物はゲルから切り取り、精製して、 pT7Blue-T ベクター（宝酒造）にサブクローニングした。ヒトＣａＲのＮ末端部をコードしているｃＤＮＡ断片はＳａｌＩおよびＳａｃＩで処理してサブクローニングしたpT7Blue-T ベクターから遊離させた。ヒトＣａＲのＣ末端部をコードしているｃＤＮＡ断片はＳａｃＩおよびＮｏｔＩで処理してサブクローニングしたpT7Blue-T ベクターから遊離させた。ＤＮＡ Ligation kit（宝酒造）を用いて、これらの断片は、消化したpMSRαneoベクターのＳａｌＩ−とＮｏｔＩ−の部位の間に挿入した。このようにして、動物細胞発現用のpMSRαneo-ＣａＲを作成した。
１０μｇの pMSRαneo-ＣａＲを、８×１０６のＣＨＯ−Ｋ１細胞を含む溶液に加え、ジーンパルサー（０．４ｃｍキュベット、０．２５ｋＶ、９６０ｍＦ）（バイオラッド社）を用いて形質移入を行った。細胞は１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地中で１日間培養した。継代後、細胞は１０％ウシ胎児血清および５００μｇ／ｍｌジェネティシンを含むハムＦ１２中で培養した。細胞は１×１０３細胞／ウエルとなるように９６ウエルプレートに播種して、形質転換体ＣａＲ発現ＣＨＯ細胞は、選択培地に選択した。
【実験３】
【００９３】
カルシウム変動アッセイによるＣａＲ発現ＣＨＯ細胞株の選択
カルシウム変動アッセイの方法を以下に示す。ＣａＲ発現ＣＨＯ細胞を２×１０４細胞／ウエルで９６ウエルの白色プレートに播種し、４８時間培養を行った。細胞をリン酸バッファーで洗浄した後、５μＭの FuraPE3AM（Texas Fluorescence Laboratories）を含む１００μｌの緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ，２２ｍＭ ＮａＨＣＯ３，６ｍＭ ＫＣｌ，０．２ｍＭ ＣａＣｌ２，１ｍＭ ＭｇＣｌ２，５ｍＭ グルコース，５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））を各ウエルに添加し、１時間３７℃に保った。細胞はリン酸バッファーで２回洗浄を行った。各ウエルに１８０μｌの反応緩衝液（１３０ｍＭ ＮａＣｌ，５．４ｍＭ ＫＣｌ，０．２ｍＭ ＣａＣｌ２，０．９ｍＭ ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ グルコース，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））を添加した後、２０μｌの６０ｍＭ ＣａＣｌ２を加えて、細胞内カルシウム濃度を fluorometric imaging plate reader (FDSS 2000, Hamamatsu photonics)で測定した。細胞内カルシウム濃度の増加したクローンを選択して、次の実験に用いた。
【実験４】
【００９４】
ＧＴＰγＳ結合実験
膜画分の調製を以下に記載する。ヒトＣａＲ発現ＣＨＯ細胞をＦ５００フラスコに１．８×１０５細胞／フラスコとなるように播種して、２日間培養を行った。細胞は０．０２％ＥＤＴＡを含むリン酸バッファー１０ｍｌで剥がした。細胞を遠心した（２０００ｒｐｍ、１０分）後、細胞ペレットを１２ｍｌのホモジネート緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨＣＯ３，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１×Protease inhibitor cocktail（ｐＨ７．４））に再び懸濁させて、PolytronTM でホモジナイズした（２０００ｒｐｍ、１分）。細胞片を遠心（２０００ｒｐｍ、１０分）で取り除き、次いでＣａＲ発現細胞膜画分を超遠心（Beckman 70 Ti type rotor、３００００ｒｐｍ、１時間）で集めた。
ＧＴＰγＳ結合活性は次のようにして測定した。２０μｇのＣａＲ発現細胞膜を試験化合物と１０分間インキュベートした。試験は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１６７μｇ／ｍｌ ＤＴＴ、５μＭ グアノシン  ５’−二リン酸、０．４ｎＭ ［３５Ｓ］−グアノシン  ５’−（γ−チオ）三リン酸（［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ）および６ｍＭ ＣａＣｌ２を含有する反応混合溶液中で室温下、１時間行った。反応混合液はＧＦ／Ｃフィルターでろ過した。３００μｌのリン酸緩衝食塩水で４回洗浄した後、フィルターに結合した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量をトップカウントシンチレーションカウンターで測定した。
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合に及ぼす試験化合物の効果はパーセントの数値で表した。これは、等式［１００×（ｔ’−ｂ）／（ｔ−ｂ）］から計算した。ここで、ｔ’、ｔおよびｂは、結合した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの値（ｄｐｍ）であり、ｔ’は６ｍＭカルシウムと試験化合物の存在下におけるもの、ｔは６ｍＭカルシウムだけの存在下のもの、そしてｂは６ｍＭカルシウムおよび試験化合物の両方が存在しない場合のものを表す。
アンタゴニストは、膜標本における［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合を用量依存的に減少させた。アゴニストは、膜標本における［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合を用量依存的に増加させた。
結果を表７に示す。
【表１６】
0004494205.tif 000289
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明の化合物（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）は優れたカルシウム受容体調節作用を有しており、ＰＴＨの分泌を高めるので、骨疾患治療薬、腎作用薬、中枢神経系および内分泌系作用薬、消化器系作用薬などとして有用である。