(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）Ｒ１Ｎ＝ＣＨＰ（Ｏ）Ｒ２Ｒ３で示されるリン化合物。（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、炭素数は１〜１８のアルキル基、炭素数は５〜１８のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基または炭素数７〜１３アラルキル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、及びピロリル基から選ばれるヘテロアリール基、炭素数２〜１８のアルケニル基から選ばれる基であり、これらの基はメトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシ基から選ばれる基により置換されていてもよい。ただし、Ｒ２及びＲ３は同時にアリール基をあらわす場合を除く。）
【請求項２】
一般式（２）Ｒ１ＮＣで表されるイソシアニドと一般式（３）Ｒ２Ｒ３Ｐ（Ｏ）Ｈで表される二置換ホスフィンオキシドとを、１０族遷移金属を含む触媒の存在下で反応させることを特徴とする請求項１に記載の一般式（１）で示されるリン化合物の製造方法。（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、炭素数は１〜１８のアルキル基、炭素数は５〜１８のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基または炭素数７〜１３アラルキル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、及びピロリル基から選ばれるヘテロアリール基、炭素数２〜１８のアルケニル基から選ばれる基であり、これらの基はメトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシ基から選ばれる基により置換されていてもよい。ただし、Ｒ２及びＲ３は同時にアリール基をあらわす場合を除く。）
【請求項３】
前記１０族遷移金属がパラジウムであることを特徴とする請求項２に記載のリン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、反応活性な炭素−窒素二重結合を有し、例えば求核付加により容易に生理活性なα―アミノリン化合物に変換される、工業的に有用な新規なリン化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
イミン類には、反応活性な炭素−窒素二重結合を有し、水素との反応や付加反応などにより、容易にアミン化合物に変換される（非特許文献１）。また、リンが含む含イミン類からは、このような手法により、生理活性な含リンアミノ類が得られるとはされているが（非特許文献２）、本願発明で提示した一般式（１）で示される含リン化合物は知られていない。
【０００３】
【非特許文献１】J.March著：AdvancedOrganic Chemistry（第４版）；出版社：John-Wiley、１９９２年：第470ページ、619ページ、918ページ、934−935ページ、978ページ。
【非特許文献２】The ChemicalTimes, 2004年2号ページ11．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、反応活性な炭素−窒素二重結合を有し、例えば求核付加により容易に生理活性なα―アミノリン化合物に変換される、工業的に有用な新規なリン化合物およびその簡便な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明者は、遷移金属触媒を用いるP-H結合の化学変換について検討している過程の中で、容易に入手可能な二置換ホスフィンオキシドとイソシアニドの反応について鋭意研究の結果、好ましくは遷移金属触媒存在下で反応が進行し、高収率で新規な含リンイミン化合物を得られることを見出し、これらの事実に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、この出願によれば、以下の発明が提供される。
（１）下記一般式（１）
Ｒ１Ｎ＝ＣＨＰ（Ｏ）Ｒ２Ｒ３ （１）
で示されるリン化合物（式中Ｒ１〜Ｒ３は、炭素数は１〜１８のアルキル基、炭素数は５〜１８のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基または炭素数７〜１３アラルキル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、及びピロリル基から選ばれるヘテロアリール基、炭素数２〜１８のアルケニル基から選ばれる基であり、これらの基はメトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシ基から選ばれる基により置換されていてもよい。ただし、Ｒ２及びＲ３は同時にアリール基をあらわす場合を除く。）。
（２）下記一般式（２）
Ｒ１ＮＣ  （２）
で表されるイソシアニドと下記一般式（３）
Ｒ２Ｒ３Ｐ（Ｏ）Ｈ  （３）
で表される二置換ホスフィンオキシドとを、１０族遷移金属を含む触媒の存在下で反応させることを特徴とする上記（１）に記載の一般式（１）で示されるリン化合物の製造方法。（式中  Ｒ１〜Ｒ３は、炭素数は１〜１８のアルキル基、炭素数は５〜１８のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基または炭素数７〜１３アラルキル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、及びピロリル基から選ばれるヘテロアリール基、炭素数２〜１８のアルケニル基から選ばれる基であり、これらの基はメトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ及びヒドロキシ基から選ばれる基により置換されていてもよい。ただし、Ｒ２及びＲ３は同時にアリール基をあらわす場合を除く。）
（３）前記１０族遷移金属がパラジウムであることを特徴とする上記（２）に記載のリン化合物の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明で得られるリン化合物は、本発明は、反応活性な炭素−窒素二重結合を有し、例えば求核付加により容易に生理活性なα―アミノリン化合物に変換される、工業的に極めて有用なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明に係るリン化合物は、一般式（１）  R１N＝CHP(O)R2R3で示される。
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は置換されていてもよい炭化水素基を示す。）
【０００９】
Ｒ1〜Ｒ３としては、たとえば、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基、ヘテロアリール基、アルケニル基などが挙げられる。
【００１０】
前記アルキル基の炭素数は１〜１８、好ましくは１〜１０である。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、デシルなどが例示される。
前記シクロアルキル基の炭素数は５〜１８，好ましくは５〜１０である。その具体例としては、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロドデシルなどが例示される。
【００１１】
前記アリール基の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１０である。その具体例としては、フェニル、ナフチル、これらのアルキルやアラルキル置換体（トリル、ベンジルフェニルなど）が例示される。
【００１２】
前記ヘテロアリール基は、ヘテロ原子（酸素、窒素、イオウなど）を含む各種の環状化合物が誘導されたもので、それに含まれる原子数は4〜12、好ましくは4〜8である。その具体例としては、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基などが例示される。
【００１３】
前記アラルキル基の炭素数は７〜１３、好ましくは７〜９である。その具体例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルベンジル、ナフチルメチルなどが例示される。
前記アルケニル基の炭素数は2〜18、好ましくは2〜10である。その具体例として、ビニル、３−ブテニルなどが例示される。
【００１４】
前記Ｒ１〜Ｒ３はさらに反応に不活性な官能基、例えば、メトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシなどで置換されてもよい。
【００１５】
一般式（１）R１N＝CHP(O)R2R3で示されるリン化合物の製造には、たとえば、一般式（２）R１NCで表されるイソシアニドと一般式（３）R2R3P(O)Hで表される二置換ホスフィンオキシドとを反応させる方法が用いられる。
【００１６】
本発明において好ましく使用される一般式（２）R１NCで表されるイソシアニドで表されるイソシアニド化合物を例示すると、2,6−ジメチルフェニルイソシアニド、1,1,3,3−テトラメチルブチルイソシアニド、1−ペンチルイソシアニド、2,5−ジメチルフェニルイソシアニド、2−ナフチルイソシアニド、４−ジエチルアミノフェニルイソシアニド、4−メトキシフェニルイソシアニド、ベンジルイソシアニド、シクロヘキシルイソシアニド、ｔ−ブチルイソシアニドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本発明において好ましく用いられる一般式（３）R2R3P(O)Hで表される二置換ホスフィンオキシド二置換ホスフィンオキシドを例示すると、ジフェニルホスフィンオキシド、ビス（４−クロロフェニル）ホスフィンオキシド、ビスナフチルホスフィンオキシド、フェニルブチルホスフィンオキシド、ジブチルホスフィンオキシド、ジメチルホスフィンオキシドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
本発明方法において、前記反応を生起させるには、10族遷移金属（ニッケル、パラジウム、白金）を含む触媒を用いることが必要である。本発明で好ましく使用される触媒はパラジウムを含むものである。
【００１９】
パラジウムを含む触媒としては、種々の構造のものを用いることができる。すなわち、メタリックパラジウムブラックパウダーやシリカやアルミナ、活性炭などの担持パラジウム、及びその有機・無機の各種含パラジウム化合物等を用いることができる。
含パラジウム無機化合物の具体例を挙げると、酸化パラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、硫酸パラジウム、硝酸パラジウム、水酸化パラジウムなどを挙げられる。
【００２０】
また、含パラジウム有機触媒としては、たとえば、３級ホスフィンや３級ホスファイトにより配位安定化されたパラジウム錯体が挙げられる。さらに、反応系中で、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子として含まない錯体と３級ホスフィンやホスファイトを混合し、反応系中で３級ホスフィンまたはホスファイトを配位子とした錯体なども好ましい態様の触媒である。
好適に用いることができる配位子を例示すると、トリフェニルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリメチルホスファイト、トリフェニルホスファイトなどが挙げられる。
また、ホスフィンまたはホスファイト錯体としては、ジメチルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジメチルビス（ジフェニルメチルホスフィン）パラジウム、ジメチルビス（ジメチルフェニルホスフィン）パラジウム、ジメチルビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、（エチレン）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが挙げられる。
これに組み合わせても用いられる、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位として含まないパラジウム触媒としてはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
これらの触媒の使用量はいわゆる触媒量でよく、一般的に反応基質の二置換ホスフィンオキシド化合物に対して20モル％以下で十分である。二置換ホスフィンオキシド化合物とイソシアニド化合物の使用率は、一般的にモル比で1:1が好ましいが、これより大きくても小さくても、反応の生起を阻害するものではない。反応は特に溶媒を用いなくてもよいが、必要に応じて溶媒中で実施することもできる。溶媒としては、炭化水素系もしくはエーテル系の溶媒が一般的に用いられる。反応温度は、あまりに低温では反応が有利な速度で進行せず、あまりに高温では触媒が分解するので、一般的には、零下２０℃ないし３００℃の範囲から選ばれ、好ましくは室温ないし１５０℃の範囲で実施される。
【００２２】
本反応は、空気中でも進行するが、窒素やアルゴン、メタン等の不活性ガス雰囲気中で行うことがよりより好ましい。反応混合物からの生成物の分離は、クロマトグラフィー、蒸留または再結晶によって容易に達成される。
【実施例】
【００２３】
本発明を以下の実施例によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２４】
実施例１
トルエン  １ミリリットルに、2,6−ジメチルフェニルイソシアニド  1ミリモル、ジフェニルホスフィンオキシド  １ミリモルを加え、更に触媒としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（3モル％）を加え、窒素雰囲気下、60℃で24時間加熱したところ、2,6−Me2C6H3N=CHP(O)Ph2が89％の収率で得られた。
この化合物は文献未収載の新規物質であり、そのスペクトルデータ以下の通りである。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ・ 8.54 (d, JP-H = 51 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 4H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 4H), 7.02-7.01 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 2.02 (s, 6H)。
13C NMR (125.4 MHz, CDCl3) 168.3 (d, 1J = 116 Hz), 150.8 (d, J = 25 Hz), 132.5 (d, J = 3 Hz), 131.9 (d, J = 9 Hz), 130.3 (d, 1J = 103 Hz), 128.7 (d, J = 11 Hz), 126.2, 125.1, 18.3。
31P NMR (202 MHz, CDCl3) ・・19.1。
元素分析：計算値C, 75.66; H, 6.05; N, 4.20。実測値:C, 75.65; H, 6.08; N, 4.12。
【００２５】
実施例２
実施例１の反応条件下、触媒としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（3モル％）とトリエチルホスフィン（10モル％）を使ったところ、生成物は95％の収率で得られた。
【００２６】
実施例３〜１１
実施例１と同様の手法により、種々のイソシアニド化合物と二置換ホスフィンオキシド類の反応を行った。結果を表１にまとめて示した。
【００２７】
比較例
実施例１において、触媒を添加しない以外は同様な操作をおこなったところ、反応は全く生起しなかった。
【００２８】
【表１】
0004572390.tif 000002
【００２９】
本発明の一般式（１）で示されるリン化合物は、反応活性な炭素−窒素二重結合を有し、例えば求核付加により容易に生理活性なα―アミノリン化合物に変換される。
たとえば、本発明の一般式（１）で示されるリン化合物とH-ホスホン酸ジエステルを反応させると、次の反応式にしたがって、骨粗鬆症の治療にも用いられるα―アミノリン化合物（Ａ）を合成することができる。
R１N＝CHP(O)R2R3 + H-P(O)(OR)2 → R１NH-CH[P(O)R2R3][P(O)(OR)2]（Ａ）