(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004485520.tif 000114
［式中、
Ｘ1は、Ｒ5Ｏ、Ｒ5Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＣＨ2、Ｒ5ＣＨ2Ｏ、Ｒ5ＣＨ2Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＯＣＨ2、Ｒ5Ｓ（Ｏ）nＣＨ2及びＮＲ5Ｒ6よりなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、
（ｉ）それぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択されるか；或いは
（ii）一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか；或いは
（iii）これらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＨよりなる群から独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を持つ５員又は６員の芳香族複素環又は複素環を形成し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ5は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジン−Ｎ−オキシド、インドール、インドール−Ｎ−オキシド、キノリン、キノリン−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され；ここで、
該アルキル及び該シクロアルキルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されており；そして
該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリジン−Ｎ−オキシド、該インドール、該インドール−Ｎ−オキシド、該キノリン、該キノリン−Ｎ−オキシド、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1-6−Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ1-6−Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はアシルであり；
Ｒ7及びＲ8は、（ｉ）独立に、水素、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ジアルキルアミノ−Ｃ1-3アルキル又はＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）、Ｎ−モルホリニルよりなる群から選択されるか；或いは（ii）Ｒ7及びＲ8は、一緒になって−（ＣＨ2）4−であり；
ｎは、０〜２の整数である］で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物及び酸付加塩（ただし、本化合物は、３−（３−メトキシベンジル）−１，６−ジヒドロ−６−ピリダジノンではない）。
【請求項２】
Ｒ5が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され；ここで、
該アルキル及び該シクロアルキルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されており；そして
該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、シアノ、及びアシルよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；
Ｒ3が、水素又はフルオロであり；
Ｒ4が、水素、クロロ、フルオロ及びメチルよりなる群から選択され；
Ｒ5が、場合により置換されているフェニルであり；そして
Ｒ7及びＲ8が、水素、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ジアルキルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲンで置換されている）よりなる群から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5が、一置換フェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5が、２，５−二置換フェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が、３，５−二置換フェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が、２，４−二置換フェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が、２，６−二置換フェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ1が、−ＯＲ5又は−ＳＲ5であり；
Ｒ1及びＲ2が、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され；そして
Ｒ3が、水素又はフッ素である、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ1が、ＯＲ5であり；
Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；
Ｒ2及びＲ4が、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；
Ｒ3が、水素又はフルオロであり；
Ｒ7が、水素、メチル又はエチルであり；そして
Ｒ8が、水素、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ジアルキルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲンで置換されている）よりなる群から選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5が、一置換フェニルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、一置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が、ハロゲン、メチル、エチルよりなる群から選択され、Ｒ3及びＲ7が、水素であり、Ｒ5が、一置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ハロアルキルよりなる群から選択され、そしてＲ8が、水素、メチル及びエチルよりなる群から選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5が、２，５−二置換フェニルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5が、２，５−二置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1が、ハロゲン、メチル、エチルよりなる群から選択され、Ｒ3及びＲ7が、水素であり、Ｒ5が、２，５−二置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ハロアルキルよりなる群から選択され、そしてＲ8が、水素、メチル及びエチルよりなる群から選択される、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5が、３，５−二置換フェニルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5が、３，５−二置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1が、ハロゲン、メチル、エチルよりなる群から選択され、Ｒ3及びＲ7が、水素であり、Ｒ5が、３，５−二置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ハロアルキルよりなる群から選択され、そしてＲ8が、水素、メチル及びエチルよりなる群から選択される、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉa）：
【化２】
0004485520.tif 000115
［式中、
Ｒ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメチルよりなる群から選択され；
Ｒ8は、水素、メチル及びエチルよりなる群から選択され；
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン及びシアノよりなる群から選択される］で示される、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ5が、２，４−二置換フェニルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ5が、２，４−二置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1が、ハロゲン、メチル、エチルよりなる群から選択され、Ｒ3及びＲ7が、水素であり、Ｒ5が、２，４−二置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ハロアルキルよりなる群から選択され、そしてＲ8が、水素、メチル及びエチルよりなる群から選択される、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ5が、２，６−二置換フェニルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ5が、２，６−二置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1が、ハロゲン、メチル、エチルよりなる群から選択され、Ｒ3及びＲ7が、水素であり、Ｒ5が、２，６−二置換フェニルであり、かつこの置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ハロアルキルよりなる群から選択され、そしてＲ8が、水素、メチル及びエチルよりなる群から選択される、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ5が、２，３，５−三置換フェニルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；
Ｒ3及びＲ4が、水素、クロロ、フルオロ、及びメチルよりなる群から選択され；
Ｒ5が、場合により置換されているピリジニル、ピリジン−Ｎ−オキシド、インドール、インドール−Ｎ−オキシド、キノリン、キノリン−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン又はフラン環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；
Ｒ3、及びＲ7が、水素であり；
Ｒ4が、水素又はフルオロであり；
Ｒ8が、水素又はメチルであり；そして
Ｒ5が、場合により置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
ＨＩＶ感染症の治療用、又はＨＩＶ感染症の予防用、或いはＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療用の医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【化３】
0004485520.tif 000116
［式中、
Ｘ1は、Ｒ5Ｏ、Ｒ5Ｓ、Ｒ5ＣＨ2、Ｒ5ＣＨ2Ｏ、Ｒ5ＣＨ2Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＯＣＨ2、Ｒ5Ｓ（Ｏ）nＣＨ2、ＮＲ5Ｒ6及びＲ5Ｃ（＝Ｏ）よりなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、
（ｉ）それぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択されるか；或いは
（ii）一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか；或いは
（iii）これらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＨよりなる群から独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を持つ５員又は６員の芳香族複素環又は複素環を形成し；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ5は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され；ここで、
該アルキル及び該シクロアルキルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されており；そして
該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はアシルであり；
Ｒ7及びＲ8は、（ｉ）独立に、水素、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ジアルキルアミノ−Ｃ1-3アルキル又はＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）、Ｎ−モルホリニルよりなる群から選択されるか；或いは（ii）Ｒ7及びＲ8は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ2）4−であり；
ｎは、０〜２の整数である］で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物及び酸付加塩の使用。
【請求項３３】
Ｘ1が、ＯＲ5であり；
Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；
Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；
Ｒ3が、水素又はフルオロであり；そして
Ｒ5が、場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ7が、水素、メチル又はエチルである、請求項３２記載の使用。
【請求項３４】
式（Ｉa）：
【化４】
0004485520.tif 000117
［式中、
Ｒ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメチルよりなる群から選択され；
Ｒ8は、水素、メチル及びエチルよりなる群から選択され；
Ｒ9は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン及びシアノよりなる群から選択される］で示される化合物の請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
ＨＩＶ感染症の治療用、又はＨＩＶ感染症の予防用、或いはＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療用の医薬の製造のための、請求項３２記載の化合物と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤及びウイルス融合阻害剤よりなる群から選択される少なくとも１つの化合物との使用。
【請求項３６】
逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスティバ及びビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンよりなる群から選択されるか、かつ／或いはプロテアーゼ阻害剤が、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビルよりなる群から選択される、請求項３５記載の使用。
【請求項３７】
レトロウイルス逆転写酵素の阻害用の医薬の製造のための、請求項３２記載の化合物の使用。
【請求項３８】
宿主が、野生型ウイルスに比較して少なくとも１つの突然変異のある逆転写酵素を発現するＨＩＶ株に感染している、医薬の製造のための請求項３７記載の化合物の使用。
【請求項３９】
該ＨＩＶ株が、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンに対する感受性の減少を示す、医薬の製造のための請求項３２記載の化合物の使用。
【請求項４０】
ヒト免疫不全症ウイルスが介在する疾患を治療するために単回投与又は反復投与用法で投与するとき、ＨＩＶを阻害するのに充分な、治療有効量の式（Ｉ）：
【化５】
0004485520.tif 000118
［式中、
Ｘ1は、Ｒ5Ｏ、Ｒ5Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＣＨ2、Ｒ5ＣＨ2Ｏ、Ｒ5ＣＨ2Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＯＣＨ2、Ｒ5Ｓ（Ｏ）nＣＨ2及びＮＲ5Ｒ6よりなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、
（ｉ）それぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択されるか；或いは
（ii）一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか；或いは
（iii）これらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＨよりなる群から独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を持つ５員又は６員の芳香族複素環又は複素環を形成し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ5は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され；ここで、
該アルキル及び該シクロアルキルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されており；そして
該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はアシルであり；
Ｒ7及びＲ8は、（ｉ）独立に、水素、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ジアルキルアミノ−Ｃ1-3アルキル又はＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）、Ｎ−モルホリニルよりなる群から選択されるか；或いは（ii）Ｒ7及びＲ8は、一緒になって−（ＣＨ2）4−であり；
ｎは、０〜２の整数である］で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物及び酸付加塩を、少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる担体又は希釈剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項４１】
Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり、そしてＲ5が、場合により置換されているアリール、アルキル又はアラルキル基であり、そしてＲ1〜Ｒ4、Ｒ7及びＲ8が、上記と同義である、式（Ｉ）：
【化６】
0004485520.tif 000119
で示される化合物の製造方法であって、
（ｉ）Ｘ4が、水素、アルコキシカルボニル又はＣＮである、式（IIa）のアリール化合物を、（ａ）アリールボロン酸若しくはハロゲン化アリールと、又は（ｂ）アルコール、ハロゲン化アルキル若しくはハロゲン化アラルキルとカップリングすることにより、式（IIb）のエーテルを製造する工程；そして、Ｘ4が水素であるならば、
（ii）（ａ）メチル基をＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化し、そして（ｂ）臭化物（Ｘ4＝Ｂｒ）をシアン化ナトリウムで置換することにより、対応するニトリル（Ｘ4＝ＣＮ）を製造する工程；
【化７】
0004485520.tif 000120
（iii）式（IIb）の化合物を塩基で処理して、（IIb）の共役塩基（Ｘ4＝アルコキシカルボニル又はＣＮ）をピラジン化合物と縮合することにより、式（IIIa）：
【化８】
0004485520.tif 000121
で示される化合物を製造する工程；
（iv）アルコキシカルボニル又はニトリルを酸性又は塩基性加水分解により開裂し、生じたカルボン酸を脱炭酸して、このクロロピラジンを加水分解することにより、式（Ｉ）のピリダジノンにする工程
を含む方法。
【請求項４２】
該エーテルが、銅（II）塩の存在下でのアリールボロン酸と（IIa）とのカップリングにより形成される、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
該エーテルが、銅（Ｉ）塩の存在下でのハロゲン化アリールと（IIa）とのカップリングにより形成される、請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
該エーテルが、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アラルキル又はハロゲン化アリール［該ハロゲン化アリールは、電気陰性基で置換されている］と（IIa）とのカップリング［該カップリングは、塩基触媒反応である］により形成される、請求項４１記載の方法。
【請求項４５】
該エーテルが、アルコールと（IIa）とのカップリング［該カップリングは、アゾジカルボン酸ジアルキル及びトリアリール又はトリアルキルホスフィンにより触媒される］により形成される、請求項４１記載の方法。
【請求項４６】
該塩基が、水素化ナトリウムであり、そして該ピラジン化合物が、３，６−ジハロピラジン又は３−ハロ−６−アルコキシピラジンである、請求項４１記載の方法。
【請求項４７】
該塩基が、ナトリウムアルコキシドであり、そして該ピラジン誘導体が、３，６−ジハロピラジン又は３−ハロ−６−アルコキシピラジンである、請求項４１記載の方法。
【請求項４８】
該酸性加水分解条件が、カルボン酸及び水性ハロゲン化水素酸を含む、請求項４１記載の方法。
【請求項４９】
該カルボン酸が、酢酸であり、そして該ハロゲン化水素酸が、塩酸である、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
該方法が、更に酢酸ナトリウムを含む、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
該アルコキシカルボニルが、塩基でけん化され、そして該クロロピラジンが、カルボン酸及び水性ハロゲン化水素酸により加水分解される、請求項４１記載の方法。
【請求項５２】
医薬としての、請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス療法の分野、そして具体的にはヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）介在疾患を治療するための非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤に関する。本発明は、新規なピリダジノン化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、該化合物を単剤療法又は併用療法において利用するＨＩＶ介在疾患の治療又は予防のための方法を提供する。
【０００２】
ヒト免疫不全症ウイルスＨＩＶは、日和見感染症に対する感受性を伴う、免疫系（特にＣＤ４+Ｔ細胞）の破壊を特徴とする疾患である、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原因子である。ＨＩＶ感染症はまた、持続性全身性リンパ節腫、発熱及び体重減少のような症候を特徴とする症候群である、前駆的なＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を伴う。
【０００３】
他のレトロウイルスと共通に、ＨＩＶゲノムは、ｇａｇ及びｇａｇ−ｐｏｌとして知られているタンパク質前駆体をコードするが、これらは、ウイルスプロテアーゼに処理されることにより、プロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼ及びウイルスコアの成熟構造タンパク質が得られる。この処理の中断は、標準的に感染性のウイルスの産生を妨げる。相当な努力が、ウイルスにコードされた酵素の阻害によるＨＩＶの制御に向けられている。
【０００４】
現在利用可能な化学療法は、２つの決定的に重要なウイルス酵素：ＨＩＶプロテアーゼ及びＨＩＶ逆転写酵素を標的としている（J.S.G. Montanerら, 抗レトロウイルス療法：「技術の現状」, Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72；R.W. ShaferとD.A. Vuitton, １型ヒト免疫不全症ウイルスによる感染症の治療のための高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）, Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86；E. De Clercq, 抗ＨＩＶ化学療法における新しい進展, Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572）。２つの一般分類のＲＴＩ阻害剤が同定されている：ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）。
【０００５】
ＮＲＴＩは典型的には、ウイルスＲＴと相互作用する前にリン酸化しなければならない、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）類似体である。対応する三リン酸塩は、ウイルスＲＴの競合阻害剤又は代替基質として機能する。核酸への組み込み後、このヌクレオシド類似体は、鎖延長の進行を終結させる。ＨＩＶ逆転写酵素は、ＤＮＡ編集能力を持つが、これによって耐性株は、ヌクレオシド類似体を切断して、延長を続けることにより妨害を克服することができる。現在臨床的に使用されているＮＲＴＩは、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）及びテノホビル（tenofovir）（ＰＭＰＡ）を含む。
【０００６】
ＮＮＲＴＩは、１９８９年に最初に発見された。ＮＮＲＴＩは、ＨＩＶ逆転写酵素の非基質結合部位に可逆的に結合することにより、活性部位の形状を改変するか、又はポリメラーゼ活性をブロックする、アロステリック阻害剤である（R.W. Buckheit, Jr., 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤：ＨＩＶ感染症の治療のための新規な治療化合物及び方策の展望, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8) 1423-1442；E. De Clercq, ＨＩＶ−１感染症の治療における非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）の役割, Antiviral Res. 1998 38:153-179；G. Moyle, 抗ウイルス療法における非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の新たな役割, Drugs 2001 61(1): 19-26）。実験室では３０種以上の構造分類のＮＮＲＴＩが同定されているが、わずか３つの化合物がＨＩＶ治療に対して承認されている：エファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジン。当初は有望な分類の化合物と見なされたが、インビトロ及びインビボ試験によって、ＮＮＲＴＩは、薬物耐性ＨＩＶ株及び分類特異的毒性の出現に対して低い障壁しか示さないことが直ちに明らかになった。薬物耐性はしばしば、ＲＴにおける単一点突然変異だけから生じる。
【０００７】
ＮＲＴＩ、ＰＩ及びＮＮＲＴＩによる併用療法は、多くの場合に、ウイルス量を劇的に低下させ、かつ疾患の進行を遅らせるが、重要な治療上の問題が残されている。このカクテルは、全ての患者に有効ではなく、場合によっては重篤な有害反応がしばしば起こり、かつ迅速に再生するＨＩＶウイルスは、野生型プロテアーゼ及び逆転写酵素の薬物耐性変異体を作り出すことに長けていることが立証されている。
【０００８】
ＨＩＶの野生型及び普通に存在する耐性株に対する活性を持つ、より安全な薬物に対するニーズは未だに存在している。
【０００９】
ベンジル−ピリダジノン化合物は、心臓活動を刺激することなく血漿コレステロールを低下させることができるチロキシン類似体として広範囲にわたって研究されている（A.H. Underwoodら, 心血管活動を上昇させることなく血漿コレステロールを低下させる甲状腺ホルモン作用薬（thyromimetic）, Nature 1986 324(6096): 425-429；P.D. Leesonら, 選択的甲状腺ホルモン作用薬。３’−アリールメチル置換基を含む心臓作用回避型（Cardiac-sparing）甲状腺ホルモン類似体, J. Med. Chem. 1989 32(2): 320-326；P.D. Leesonら EP 0188351）。WO 9624343（D.J. Dunnington）は、オキソピリダジニルメチル置換チロシン類が、造血系ホスファターゼＳＨ２ドメインの選択的アンタゴニストであり、そのためこれらが、赤血球新生及び血液新生を増加させるのに有用であろうことを開示している。WO 9702023（D.J. Dunnington）及びWO 9702024（D.J. Dunnington）は更に、これらの化合物が、ヒト  Ｓｔａｔ  ６  ＳＨ２ドメインの特異的阻害剤であり、そして喘息、アレルギー性鼻炎及び貧血の治療に有用であろうことを開示している。WO 2001085670（H. Shinoharaら）は、循環器疾患を治療するのに有用な関連するマロンアミド誘導体を開示している。EP 810218（D.A. Allenら）は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤であり、かつ見込みある抗炎症又は鎮痛化合物である、ベンゾイル置換ベンジル−ピリダジノン化合物を開示している。これらの参考文献のいずれも、ＨＩＶ感染症に対する治療又はＨＩＶ逆転写酵素の阻害を教示していない。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の投与によるヒト免疫不全症ウイルスが介在する疾患の処置方法、並びに式（Ｉ）：
【００１１】
【化９】
0004485520.tif 000002
【００１２】
［式中、
Ｘ1は、Ｒ5Ｏ、Ｒ5Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＣＨ2、Ｒ5ＣＨ2Ｏ、Ｒ5ＣＨ2Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＯＣＨ2、Ｒ5Ｓ（Ｏ）nＣＨ2、ＮＲ5Ｒ6及びＣ（＝Ｏ）Ｒ5よりなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、
（ｉ）それぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択されるか；或いは
（ii）一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか；或いは
（iii）これらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＨよりなる群から独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を持つ５員又は６員の芳香族複素環又は複素環を形成し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ5は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジン−Ｎ−オキシド、インドール、インドール−Ｎ−オキシド、キノリン、キノリン−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され；ここで、
該アルキル及び該シクロアルキルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されており；そして
該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリジン−Ｎ−オキシド、該インドール、該インドール−Ｎ−オキシド、該キノリン、該キノリン−Ｎ−オキシド、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1-6−Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ1-6−Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はアシルであり；
Ｒ7及びＲ8は、（ｉ）独立に、水素、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ1-3アルキル、アルキルアミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ジアルキルアミノ−Ｃ1-3アルキル又はＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）、Ｎ−モルホリニルよりなる群から選択されるか；或いは（ii）Ｒ7及びＲ8は、一緒になって−（ＣＨ2）4−であり；
ｎは、０〜２の整数である］で示される化合物、及びその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩を含む、ヒト免疫不全症ウイルスが介在する疾患の処置用の医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明はまた、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり、Ｒ5が、場合により置換されているアリール、アルキル又はアラルキル基であり、そしてＲ1〜Ｒ4、Ｒ7及びＲ8が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００１４】
本発明の１つの実施態様において、式（Ｉ）：
【００１５】
【化１０】
0004485520.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｘ1は、Ｒ5Ｏ、Ｒ5Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＣＨ2、Ｒ5ＣＨ2Ｏ、Ｒ5ＣＨ2Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＯＣＨ2、Ｒ5Ｓ（Ｏ）nＣＨ2又はＮＲ5Ｒ6であり；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、上記と同義である］で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００１７】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、Ｒ5Ｏ、Ｒ5Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＣＨ2、Ｒ5ＣＨ2Ｏ、Ｒ5ＣＨ2Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＯＣＨ2、Ｒ5Ｓ（Ｏ）nＣＨ2又はＮＲ5Ｒ6であり；Ｒ5が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジン−Ｎ−オキシド、インドール、インドール−Ｎ−オキシド、キノリン、キノリン−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され［ここで、該アルキル及び該シクロアルキルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されており；そして該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル及びシアノよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている］；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００１８】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ4が、水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり；Ｒ5が、フェニル（場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、及びアシルよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ7及びＲ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から独立に選択され；そしてＲ1及びＲ2が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００１９】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ4が、水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり；Ｒ5が、フェニル（場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、及びアシルよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ7及びＲ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から独立に選択され；そしてＲ2が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００２０】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ4が、水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり；Ｒ5が、フェニル（Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、及びアシルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ7及びＲ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から独立に選択され；そしてＲ2が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００２１】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ4が、水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり；Ｒ5が、２，５−二置換フェニル（この置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、及びアシルよりなる群から独立に選択される）であり；そしてＲ7及びＲ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から独立に選択され；そしてＲ2が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００２２】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ4が、水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり；Ｒ5が、３，５−二置換フェニル（この置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、及びアシルよりなる群から独立に選択される）であり；そしてＲ7及びＲ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から独立に選択され；そしてＲ2が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００２３】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ4が、水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり；Ｒ5が、２，４−二置換フェニル（この置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、及びアシルよりなる群から独立に選択される）であり；そしてＲ7及びＲ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から独立に選択され；そしてＲ2が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００２４】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ4が、水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり；Ｒ5が、２，６−二置換フェニル（この置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、及びアシルよりなる群から独立に選択される）であり；Ｒ7及びＲ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から独立に選択され；そしてＲ2が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００２５】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ1及びＲ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択され；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００２６】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジン−Ｎ−オキシド、インドール、インドール−Ｎ−オキシド、キノリン、キノリン−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され［ここで、該アルキル及び該シクロアルキルは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されており；そして該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル及びシアノよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている］；Ｒ7が、水素、メチル又はエチルであり；Ｒ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル及びＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００２７】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、フェニル（Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、シアノ及びアシル置換基よりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）であり；Ｒ7が、水素、メチル又はエチルであり；Ｒ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００２８】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、フェニル（ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）であり；Ｒ7が、水素、メチル又はエチルであり；Ｒ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００２９】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、ハロゲン、メチル又はエチルであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、ハロゲン、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3及びＲ7が、水素であり；Ｒ5が、フェニル（ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ハロアルキルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ8が、水素、メチル又はエチルである、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００３０】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、２，５−二置換フェニル（この置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、シアノ及びアシル置換基よりなる群から独立に選択される）であり；Ｒ7が、水素、メチル又はエチルであり；Ｒ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００３１】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、２，５−二置換フェニル（この置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される）であり；Ｒ7が、水素、メチル又はエチルであり；Ｒ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、ハロゲン、メチル又はエチルであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、ハロゲン、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3及びＲ7が、水素であり；Ｒ5が、２，５−二置換フェニル（この置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ハロアルキルよりなる群から独立に選択される）であり；そしてＲ8が、水素、メチル又はエチルである、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００３３】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、３，５−二置換フェニル（この置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、シアノ及びアシル置換基よりなる群から独立に選択される）であり；Ｒ7が、水素、メチル又はエチルであり；Ｒ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、３，５−二置換フェニル（この置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される）であり；Ｒ7が、水素、メチル又はエチルであり；Ｒ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００３５】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、ハロゲン、メチル又はエチルであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、ハロゲン、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3及びＲ7が、水素であり；Ｒ5が、３，５−二置換フェニル（この置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ハロアルキルよりなる群から独立に選択される）であり；そしてＲ8が、水素、メチル又はエチルである、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ1が、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルであり；Ｒ8が、水素、メチル又はエチルであり；そしてＲ9が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロゲン又はシアノである、式（Ｉa）の化合物が提供される。
【００３７】
【化１１】
0004485520.tif 000004
【００３８】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、２，４−二置換フェニル（この置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、シアノ及びアシル置換基よりなる群から独立に選択される）であり；Ｒ7が、水素、メチル又はエチルであり；Ｒ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００３９】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、２，４−二置換フェニル（この置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される）であり；Ｒ7が、水素、メチル又はエチルであり；Ｒ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、ハロゲン、メチル又はエチルであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、ハロゲン、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3及びＲ7が、水素であり；Ｒ5が、２，４−二置換フェニル（この置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ハロアルキルよりなる群から独立に選択される）であり；そしてＲ8が、水素、メチル又はエチルである、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００４１】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、２，６−二置換フェニル（この置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、シアノ及びアシル置換基よりなる群から独立に選択される）であり；Ｒ7が、水素、メチル又はエチルであり；Ｒ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００４２】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、２，６−二置換フェニル（この置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される）であり；Ｒ7が、水素、メチル又はエチルであり；Ｒ8が、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル並びにＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ又はハロゲンで置換されている）よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００４３】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、ハロゲン、メチル又はエチルであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、ハロゲン、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3及びＲ7が、水素であり；Ｒ5が、２，６−二置換フェニル（この置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ハロアルキルよりなる群から独立に選択される）であり；そしてＲ8が、水素、メチル又はエチルである、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００４４】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、ハロゲン、メチル又はエチルであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、ハロゲン、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3及びＲ7が、水素であり；Ｒ5が、２，３，５−三置換フェニル（この置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、シアノ、及びアシルよりなる群から独立に選択される）であり；そしてＲ8が、水素、メチル又はエチルである、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ3及びＲ4が、水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり；そしてＲ5が、ピリジニル、ピリジン−Ｎ−オキシド、インドール、インドール−Ｎ−オキシド、キノリン、キノリン−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択される、場合により置換されているヘテロアリールであり；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ7及びＲ8が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００４６】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、Ｒ5Ｏ、Ｒ5Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＣＨ2、Ｒ5ＣＨ2Ｏ、Ｒ5ＣＨ2Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＯＣＨ2、Ｒ5Ｓ（Ｏ）nＣＨ2又はＮＲ5Ｒ6であり；Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン又はフラン環を形成し；そしてＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００４７】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、Ｒ5Ｏ又はＲ5Ｓであり；Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している原子と一緒になって、縮合フェニル、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン又はフラン環を形成し；Ｒ3及びＲ7が、水素であり；Ｒ4が、水素又はフルオロであり；Ｒ8が、水素又はメチルであり；Ｒ5が、場合により置換されているフェニルであり；Ｒ7が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩が提供される。
【００４８】
本発明の別の実施態様において、ＨＩＶ感染症の治療、又はＨＩＶ感染症の予防、或いはＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療の方法であって、これを必要とする宿主に、治療有効量の式（Ｉ）：
【００４９】
【化１２】
0004485520.tif 000005
【００５０】
［式中、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、上記と同義である］で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩を投与することを含む方法が提供される。
【００５１】
本発明の別の実施態様において、ＨＩＶ感染症の治療、又はＨＩＶ感染症の予防、或いはＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療の方法であって、これを必要とする宿主に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｘ1は、ＯＲ5であり；Ｒ1は、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4は、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3は、水素又はフルオロであり；Ｒ5は、場合により置換されているフェニルであり；Ｒ7は、水素、メチル又はエチルであり；そしてＲ8は、上記と同義である］の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩を投与することを含む方法が提供される。
【００５２】
本発明の別の実施態様において、ＨＩＶ感染症の治療、又はＨＩＶ感染症の予防、或いはＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療の方法であって、これを必要とする宿主に、治療有効量の式（Ｉa）［式中、Ｒ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びメチルよりなる群から選択され；Ｒ8は、水素、メチル及びエチルよりなる群から選択され；そしてＲ9は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン及びシアノよりなる群から選択される］の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００５３】
【化１３】
0004485520.tif 000006
【００５４】
本発明の別の実施態様において、ＨＩＶ感染症の治療、又はＨＩＶ感染症の予防、或いはＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療の方法であって、これを必要とする宿主に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｘ1は、ＯＲ5であり；Ｒ1は、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4は、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3は、水素又はフルオロであり；Ｒ5は、場合により置換されているフェニルであり；Ｒ7は、水素、メチル又はエチルであり；そしてＲ8は、上記と同義である］の化合物、及びその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩；並びにＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤及びウイルス融合阻害剤よりなる群から選択される、少なくとも１つの化合物を同時投与することを含む方法が提供される。
【００５５】
本発明の別の実施態様において、ＨＩＶ感染症の治療、又はＨＩＶ感染症の予防、或いはＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療の方法であって、これを必要とする宿主に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｘ1は、ＯＲ5であり；Ｒ1は、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4は、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3は、水素又はフルオロであり；Ｒ5は、場合により置換されているフェニルであり；Ｒ7は、水素、メチル又はエチルであり；そしてＲ8は、上記と同義である］の化合物、及びその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩；並びにサキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビルよりなる群から選択される、少なくとも１つの化合物、及び／又はジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスティバ及びビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジンよりなる群から選択される逆転写酵素阻害剤を同時投与することを含む方法が提供される。
【００５６】
本発明の別の実施態様において、レトロウイルス逆転写酵素を阻害する方法であって、これを必要とする宿主に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、上記と同義である］の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩を投与することを含む方法が提供される。
【００５７】
本発明の別の実施態様において、野生型ウイルスに対して少なくとも１つの突然変異を有するレトロウイルス逆転写酵素を阻害する方法であって、これを必要とする宿主に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、上記と同義である］の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩を投与することを含む方法が提供される。
【００５８】
本発明の別の実施態様において、宿主が、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンに対する感受性が減少しているＨＩＶの株に感染している、ＨＩＶ感染症の治療、又はＨＩＶ感染症の予防、或いはＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療の方法であって、これを必要とする宿主に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、上記と同義である］の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩を投与することを含む方法が提供される。
【００５９】
本発明の別の実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）：
【００６０】
【化１４】
0004485520.tif 000007
【００６１】
［式中、Ｘ1は、Ｒ5Ｏ、Ｒ5Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＣＨ2、Ｒ5ＣＨ2Ｏ、Ｒ5ＣＨ2Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＯＣＨ2、Ｒ5Ｓ（Ｏ）nＣＨ2又はＮＲ5Ｒ6であり；は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノであり；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、上記と同義である］で示される化合物、その水和物、溶媒和物、包接化合物及び酸付加塩を、少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合して含む医薬組成物が提供される。
【００６２】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり、Ｒ5が、場合により置換されているアリール、アルキル又はアラルキル基であり、そしてＲ1〜Ｒ4、Ｒ7及びＲ8が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、（ｉ）Ｘ4が、水素、アルコキシカルボニル又はニトリルである、式（IIa）：
【００６３】
【化１５】
0004485520.tif 000008
【００６４】
で示されるアリール化合物を、（Ａ）アリールボロン酸若しくはハロゲン化アリールと、又は（Ｂ）アルコール、ハロゲン化アルキル若しくはハロゲン化アラルキルとカップリングすることにより、式（IIb）のエーテルを製造する工程；（ii）Ｘ4が水素であるならば、（ａ）メチル基をＮＢＳで臭素化し、そして臭化物（Ｘ4＝Ｂｒ）をシアン化ナトリウムで置換することにより、対応するニトリル（Ｘ4＝ＣＮ）を製造する工程；（iii）式（IIb）の化合物を塩基で処理して、この共役塩基をピラジン化合物と縮合することにより、式（IIIa）：
【００６５】
【化１６】
0004485520.tif 000009
【００６６】
で示される化合物を製造する工程；及び（iv）このアルコキシカルボニル又はニトリルを酸性又は塩基性加水分解に付し、生じたカルボン酸を脱炭酸して、このクロロピラジンを酢酸と塩酸水溶液で式（Ｉ）のピリダジノンに加水分解する工程を含む方法が提供される。
【００６７】
本発明の別の実施態様において、Ｘ4が、水素、アルコキシカルボニル又はニトリルであり、Ｒ5が、場合により置換されているアリールであり、そしてエーテルが、アリールボロン酸とフェノール（IIa）とをＣｕ（II）塩の存在下でカップリングすることにより調製される、式（Ｉ）の化合物の上記の製造方法が提供される。
【００６８】
本発明の別の実施態様において、Ｘ4が、水素、アルコキシカルボニル又はニトリルであり、Ｒ5が、場合により置換されているアリールであり、そしてエーテルが、ハロゲン化アリールとフェノール（IIa）とをＣｕ（Ｉ）塩の存在下でカップリングすることにより調製される、式（Ｉ）の化合物の上記の製造方法が提供される。
【００６９】
本発明の別の実施態様において、Ｘ4が、水素、アルコキシカルボニル又はニトリルであり、Ｒ5が、場合により置換されているアリール、アルキル又はアラルキル基であり、そしてエーテルが、電子求引基により更に置換されているハロゲン化アリール、場合により置換されているハロゲン化アルキル又は場合により置換されているハロゲン化アラルキルとフェノール（IIa）とを塩基の存在下でカップリングすることにより調製される、式（Ｉ）の化合物の上記の製造方法が提供される。
【００７０】
本発明の別の実施態様において、塩基が、水素化ナトリウムであり、そしてピラジン化合物が、３，６−ジハロピラジン又は３−ハロ−６−アルコキシピラジンである、式（IIIa）の化合物の上記の製造方法が提供される。
【００７１】
本発明の別の実施態様において、酸性加水分解条件が、カルボン酸及び水性ハロゲン化水素酸を含む、式（Ｉ）の化合物の上記の製造方法が提供される。
【００７２】
本発明の別の実施態様において、酸性加水分解条件が、酢酸及び塩酸水溶液を含む、式（Ｉ）の化合物の上記の製造方法が提供される。
【００７３】
本発明の別の実施態様において、酸性加水分解条件が、酢酸、酢酸ナトリウム及び塩酸水溶液を含む、式（Ｉ）の化合物の上記の製造方法が提供される。
【００７４】
本発明の別の実施態様において、アルコキシカルボニル化合物が、塩基で加水分解され、そして該クロロピラジンが、酢酸及び塩酸水溶液で加水分解される、式（Ｉ）の化合物の上記の製造方法が提供される。
【００７５】
本明細書において使用されるとき、「ａ」又は「ａｎ」存在物という句は、１つ以上のその存在物のことをいう；例えば、ａ化合物は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。そのため、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は本明細書において互換的に使用することができる。
【００７６】
「上記と同義」という句は、発明の要約に提供される最初の定義を意味する。
【００７７】
本明細書において使用されるとき「オプションの（optional）」又は「場合により（optionally）」という用語は、次に記述される事象又は状況が、存在してもしなくてもよく、そしてこの記述が、その事象又は状況が存在する場合と、存在しない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」とは、その基が水素であっても置換基であってもよいことを意味する。
【００７８】
本明細書において使用されるとき「Ｃ1-6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、非分岐又は分岐鎖の飽和の一価の炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルを含む低級アルキル基を含む。
【００７９】
本明細書において使用されるとき「ハロアルキル」という用語は、１、２、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンにより置換されている、上記と同義の非分岐又は分岐鎖アルキル基を意味する。例には、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルがある。
【００８０】
本明細書において使用されるとき「Ｃ3-8シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。
【００８１】
本明細書において使用されるとき「アリール」という用語は、炭素及び水素原子を含む単環式又は多環式芳香族基を意味する。適切なアリール基の例は、特に限定されないが、フェニル、トリル、インデニル、及び１−又は２−ナフチル、並びに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルのようなベンゾ縮合炭素環基を含む。アリール基は、非置換であっても、又は１個以上の適切な置換基で置換されていてもよく、この置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノを含む。
【００８２】
本明細書において使用されるとき「ヘテロアリール基」又は「芳香族複素環」は、１５個以下の炭素原子、水素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１個以上のヘテロ原子（好ましくは１〜３個のヘテロ原子）を含む、単環式又は多環式の芳香環を意味する。当業者には周知であるとおり、ヘテロアリール環は、その対をなす全炭素のもう片方よりも芳香性が弱い。即ち、本発明の目的には、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香性を持つだけでよい。ヘテロアリール基の実例としては、特に限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、及びピリジン−Ｎ−オキシド、インドール、インドール−Ｎ−オキシド、キノリン、キノリン−Ｎ−オキシドを含む。ヘテロアリール基は、非置換であっても、又は特に断りない限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アシルから選択される１個以上の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００８３】
「複素環」という用語は、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される）を組み込む、１つの環当たり３〜８個の原子の１つ以上の環（好ましくは１つから２つの環）よりなり、そして場合により特に断りない限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アシルから選択される１個以上（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよい、一価の飽和環基を意味する。複素環基の例は、特に限定されないが、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルなどを含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、場合によりＮ−オキシドであってもよい。
【００８４】
本明細書において使用されるとき「アルコキシ基」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ（これらの異性体を含む）のような、アルキルが上記と同義である、−Ｏ−アルキル基を意味する。
【００８５】
本明細書において使用されるとき「アルキルチオ基」という用語は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ（これらの異性体を含む）のような、アルキルが上記と同義である、−Ｓ−アルキル基を意味する。
【００８６】
本明細書において使用されるとき「ハロアルコキシ基」という用語は、ハロアルキルが上記と同義である、−Ｏ−ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の例は、特に限定されないが、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−イソ−プロポキシを含む。
【００８７】
本明細書において使用されるとき「ハロアルキルチオ基」という用語は、ハロアルキルが上記と同義である、−Ｓ−ハロアルキル基を意味する。ハロアルキルチオ基の例は、特に限定されないが、２，２，２−トリフルオロエタンチオールを含む。
【００８８】
本明細書において使用されるとき「アリールオキシ基」という用語は、アリールが
上記と同義である、Ｏ−アリール基を意味する。アリールオキシ基は、非置換であっても、又は１個以上の適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アリールオキシ基のアリール環は、環が６個の炭素原子を含む単環であり、本明細書では「（Ｃ6）アリールオキシ」と呼ばれる。「場合により置換されているアリールオキシ」という用語は、このアリールオキシ基が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6スルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいことを意味する。
【００８９】
本明細書において使用されるとき「ヘテロアリールオキシ基」という用語は、ヘテロアリールが上記と同義である、Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールオキシ基のヘテロアリール環は、非置換であっても、又は１個以上の適切な置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、特に限定されないが、２−ピリジルオキシ、３−ピロリルオキシ、３−ピラゾリルオキシ、２−イミダゾリルオキシ、３−ピラジニルオキシ、及び４−ピリミジルオキシを含む。
【００９０】
本明細書において使用されるとき「アシル」又は「アルキルカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［ここで、Ｒは、水素、１〜６個の炭素原子を含む非分岐若しくは分岐のアルキル、又はフェニル基である］の基を意味する。
【００９１】
本明細書において使用されるとき「アルコキシカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ［ここで、Ｒは、上記と同義の非分岐又は分岐のアルキルである］の基を意味する。
【００９２】
本明細書において使用されるとき「アシルアミノ」という用語は、式：−ＮＨ−（アシル）［ここで、アシルは、本明細書中と同義である］の基を意味する。
【００９３】
本明細書において使用されるとき「アリールボロン酸」という用語は、式：ＡｒＢ（ＯＨ）2［ここで、Ａｒは、上記と同義の場合により置換されているアリール基である］の基を意味する。
【００９４】
本明細書において使用されるとき「アルキレン」という用語は、特に断りない限り、１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味する。アルキレン基の例は、特に限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含む。
【００９５】
本明細書において使用されるとき「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、基：Ｒ’Ｒ”−［ここで、Ｒ’は、本明細書中と同義のアリール基であり、そしてＲ”は、本明細書中と同義のアルキレン基である］を意味し、そしてこのアリールアルキル基は、アルキレン基により結合している。アリールアルキル基の例は、特に限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含む。
【００９６】
本明細書において使用されるとき「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。相応じて、「ハロ」という用語の意味は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを包含する。「ハロゲン化水素酸」という用語は、水素及びハロゲンからなる酸を意味する。
【００９７】
本明細書において使用されるとき「アルキルスルフィニル」という用語は、基：−Ｓ（Ｏ）Ｒ’［ここで、Ｒ’は、本明細書中と同義のアルキルである］を意味する。アルキルアミノスルホニルの例は、特に限定されないが、メチルスルフィニル及びイソプロピルスルフィニルを含む。
【００９８】
本明細書において使用されるとき「アルキルスルホニル」という用語は、基：−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’［ここで、Ｒ’は、本明細書中と同義のアルキルである］を意味する。アルキルアミノスルホニルの例は、特に限定されないが、メチルスルホニル及びイソ−プロピルスルホニルを含む。
【００９９】
本明細書において使用されるとき「アミノ」、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ−ＮＨ2、−ＮＨＲ及び−ＮＲ2を意味し、そしてＲは、上記と同義のアルキルである。ジアルキル基中の窒素に結合している２個のアルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。本明細書において使用されるとき「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、それぞれＮＨ2（ＣＨ2）n−、ＲＨＮ（ＣＨ2）n−、及びＲ2Ｎ（ＣＨ2）n−［ここで、ｎは、１〜６であり、そしてＲは、上記と同義のアルキルである］を意味する。
【０１００】
本明細書において使用されるとき「カルバモイル」という接頭辞は、基：−ＣＯＮＨ2を意味する。「Ｎ−アルキルカルバモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」という接頭辞は、それぞれ基：ＣＯＮＨＲ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”［ここで、Ｒ’及びＲ”基は、独立に本明細書中と同義のアルキルである］を意味する。
【０１０１】
本明細書において使用されるとき「共役塩基」という用語は、酸（ここでは炭素酸を含む）がそのプロトンを供与するときに生成する化学種を意味する。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２種以上の互換性種として存在することができる。プロトン性（Prototropic）互変異性体は、２個の原子の間の共有結合した水素原子の移動に由来する。互変異性体は、一般に平衡状態で存在しており、そして個々の互変異性体を単離するための試みは、通常その化学的及び物理的性質が化合物の混合物に一致している混合物を生み出す。平衡の位置は、分子内の化学的特性に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド類及びケトン類では、ケト型が優勢であるが、フェノール類では、エノール型が優勢である。普通のプロトン性互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−  ←→  −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−  ←→  −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−  ←→  −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を含む。後の２つは、ヘテロアリール環及び複素環では特によくあることであり、本発明は、化合物の全ての互変異性体を包含する。
【０１０３】
塩基性である式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）、硫酸、硝酸及びリン酸などのような無機酸、並びに有機酸（例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸など）と、薬剤学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。
【０１０４】
本明細書において使用されるとき「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合している化学量論又は非化学量論量の溶媒を更に含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性で非毒性、かつ／又はヒトへの微量の投与が許容できるものである。
【０１０５】
本明細書において使用されるとき「水和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合している化学量論又は非化学量論量の水を更に含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。
【０１０６】
本明細書において使用されるとき「包接化合物」という用語は、中に捕捉されたゲスト分子（例えば、溶媒又は水）を有する空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子の形をとった、本発明の化合物又はその塩を意味する。
【０１０７】
本明細書において使用されるとき「野生型」という用語は、逆転写酵素阻害剤に曝露されていない正規母集団において自然に存在する優性遺伝子型を持つ、ＨＩＶウイルス株を意味する。本明細書において使用されるとき「野生型逆転写酵素」という用語は、配列決定されて、スイスプロット（SwissProt）データベースにＰ０３３６６のアクセッション番号で寄託されている、野生型株により発現される逆転写酵素を意味する。
【０１０８】
本明細書において使用されるとき「感受性の減少」という用語は、同じ実験系において野生型ウイルスにより示される感受性に比較した、特定のウイルス分離体の感受性の約１０倍以上の変化を意味する。
【０１０９】
本明細書において使用されるとき「ヌクレオシド系及びヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）という用語は、ウイルスゲノムＨＩＶ−１  ＲＮＡのプロウイルスＨＩＶ−１  ＤＮＡへの変換を触媒する酵素である、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する、ヌクレオシド類及びヌクレオチド類並びにその類似体を意味する。
【０１１０】
典型的な適切なＮＲＴＩは、商品名レトロビル（RETROVIR）で入手できるジドブジン（ＡＺＴ）；商品名ヴァイデックス（VIDEX）で入手できるジダノシン（ｄｄＩ）；商品名ハイビッド（HIVID）で入手できるザルシタビン（ｄｄＣ）；商標ゼリット（ZERIT）で入手できるスタブジン（ｄ４Ｔ）；商品名エピビル（EPIVIR）で入手できるラミブジン（３ＴＣ）；WO 96/30025に開示され、商標ザイアジェン（ZIAGEN）で入手できるアバカビル（１５９２Ｕ８９）；商品名プレヴォン（PREVON）で入手できるアデフォビル・ジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；EP−0358154及びEP-0736533に開示され、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ（Bristol-Myers Squibb）により開発中のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤であるロブカビル（lobucavir）（ＢＭＳ−１８０１９４）；バイオケム・ファーマ（Biochem Pharma）により開発中の（ＢＣＨ−１０６１８とＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形の）逆転写酵素阻害剤であるＢＣＨ−１０６５２；エモリー大学（Emory University）から米国特許5,814,639号の下でライセンスを受け、トライアングル・ファーマシューティカルズ（Triangle Pharmaceuticals）により開発中のエミトリシタビン（emitricitabine）［（−）−ＦＴＣ］；エール大学（Yale University）によりヴィオン・ファーマシューティカルズ（Vion Pharmaceuticals）にライセンスされたベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチジンと命名されている）；EP-0656778に開示され、トライアングル・ファーマシューティカルズにライセンスされたプリンヌクレオシドの（−）−ベータ−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソランのＤＡＰＤ；及びＮＩＨにより発見され、ＵＳバイオサイエンス社（U.S. Bioscience Inc.）により開発中の酸安定性プリン系逆転写酵素阻害剤の９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニンであるロデノシン（lodenosine）（ＦｄｄＡ）を含む。
【０１１１】
本明細書において使用されるとき「非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤」（「ＮＮＲＴＩ」）という用語は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシド類を意味する。
【０１１２】
典型的な適切なＮＮＲＴＩは、商品名ビラミューン（VIRAMUNE）で入手できるネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；商品名レスクリプター（RESCRIPTOR）で入手できるデラビルジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；WO 94/03440に開示され、商品名サスティバ（SUSTIVA）で入手できるベンゾオキサジン−２−オンであるエファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；フロピリジン−チオ−ピリミドであるＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９（以前はシオノギ（Shionogi）＃Ｓ−１１５３）；WO 96/10019に開示された５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルボナート；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン））；並びに米国特許5,489,697号に開示されたクマリン誘導体である（＋）−カラノリド（calanolide）Ａ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢを含む。
【０１１３】
本明細書において使用されるとき「プロテアーゼ阻害剤」（「ＰＩ」）という用語は、感染性ＨＩＶ−１に見い出される個々の機能性タンパク質への、ウイルス性ポリプロテイン前駆体（例えば、ウイルス性ＧＡＧ及びＧＡＧ  Ｐｏｌポリプロテイン）のタンパク分解的切断に必要な酵素であるＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害剤を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ペプチド模倣構造、高分子量（７６００ダルトン）及び実質的なペプチドの特徴を有する化合物、例えば、クリキシバン（CRIXIVAN）並びに非ペプチドプロテアーゼ阻害剤、例えば、ビラセプト（VIRACEPT）を含む。
【０１１４】
典型的な適切なＰＩは、商品名インビラーゼ（INVIRASE）で硬ゼラチンカプセル剤で、及び商品名フォートベイス（FORTOVASE）で軟ゼラチンカプセル剤として入手できるサキナビル；商品名ノービア（NORVIR）で入手できるリトナビル（ＡＢＴ−５３８）；商品名クリキシバン（CRIXIVAN）で入手できるインジナビル（ＭＫ−６３９）；ビラセプト（VIRACEPT）で入手できるネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）；非ペプチドプロテアーゼ阻害剤である、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、商品名アジェネラーゼ（AGENERASE）；ラシナビル（lasinavir）（ＢＭＳ−２３４４７５；最初にノバルティス（Novartis）（ベーゼル、スイス）により発見（ＣＧＰ−６１７５５））；デュポン（Dupont）により発見された環状尿素のＤＭＰ−４５０；ブリストル−マイヤーズ・スクイブにより第２世代ＨＩＶ−１  ＰＩとして開発中のアザペプチドであるＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；経口活性イミダゾールカルバマートのＡＧ−１５４９を含む。
【０１１５】
他の抗ウイルス剤は、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド（pentafuside）及びイッサム（Yissum）プロジェクト１１６０７号を含む。ヒドロキシ尿素（ドロキシア（Droxia））、リボヌクレオシド三リン酸レダクターゼ阻害剤、この酵素は、Ｔ細胞の活性化に関わった。ヒドロキシ尿素は、ジダノシンの活性への相乗作用を有することが証明され、スタブジンと共に研究されている。ＩＬ−２は、味の素（Ajinomoto）のEP−0142268、武田（Takeda）のEP-0176299、並びにカイロン（Chiron）の米国特許RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585、及び4,949,314号に開示されており、そして水で再構成及び希釈してIV点滴又は皮下投与のための凍結乾燥粉末として商品名プロリュウキン（PROLEUKIN）（アルデスロイキン（aldesleukin））で利用できる；約１〜約２０百万IU/日（皮下）の用量が好ましい；約１５百万IU/日（皮下）の用量が更に好ましい。ＩＬ−１２は、WO 96/25171に開示されており、そして約０．５μg/kg/日〜約１０μg/kg/日の用量として利用でき、皮下が好ましい。３６アミノ酸合成ペプチドのペンタフシド（ＤＰ−１７８、Ｔ−２０）は、米国特許5,464,933号に開示されており、そして商品名フューゼオン（FUZEON）で入手できる；ペンタフシドは、標的膜へのＨＩＶ−１の融合を阻害することにより作用する。ペンタフシド（３〜１００mg/日）は、３剤併用療法に不応性のＨＩＶ−１陽性患者に、エファビレンツ及び２種のＰＩと一緒に持続皮下注入又は注射として投与される；１００mg/日の使用が好ましい。イッサム・プロジェクト１１６０７号、ＨＩＶ−１  Ｖｉｆタンパク質に基づく合成タンパク質。１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドであるリバビリンは、米国特許4,211,771号に記述されている。
【０１１６】
本明細書において使用されるとき「抗ＨＩＶ−１療法」という用語は、単独で、又は多剤併用療法、特にＨＡＡＲＴ３剤及び４剤併用療法の一部として、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染症を治療するのに有用であることが見い出された、任意の抗ＨＩＶ−１薬物を意味する。典型的な適切な既知の抗ＨＩＶ−１療法は、特に限定されないが、（ｉ）２種のＮＲＴＩ、１種のＰＩ、第２のＰＩ、及び１種のＮＮＲＴＩから選択される、少なくとも３種の抗ＨＩＶ−１薬物；並びに（ii）ＮＮＲＴＩ及びＰＩから選択される、少なくとも２種の抗ＨＩＶ−１薬物のような多剤併用療法を含む。典型的な適切なＨＡＡＲＴ多剤併用療法は、以下を含む：
【０１１７】
（ａ）２種のＮＲＴＩと１種のＰＩ；又は（ｂ）２種のＮＲＴＩと１種のＮＮＲＴＩのような、３剤併用療法；及び（ｃ）２種のＮＲＴＩ、１種のＰＩ及び第２のＰＩ又は１種のＮＮＲＴＩのような４剤併用療法。初回患者の治療では、抗ＨＩＶ−１治療を３剤併用療法から開始するのが好ましい；ＰＩに対する不耐性がない限り、２種のＮＲＴＩと１種のＰＩの使用が好ましい。薬物コンプライアンスは必須である。ＣＤ４+及びＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿レベルは、３〜６ヶ月毎にモニターすべきである。ウイルス量が頭打ちになれば、第４の薬物、例えば、１種のＰＩ又は１種のＮＮＲＴＩを追加することができよう。
【０１１８】
略語
本出願をとおして以下の略語が使用されるが、これらは以下に列挙される意味を持つ。
【０１１９】
【表１】
0004485520.tif 000010
0004485520.tif 000011
【０１２０】
化合物の例
本発明の範囲内の代表的化合物の例は、表Ｉ、II及びIIIに提供される。表Ｉは、本発明に包含される、Ｘ1がＯＲ5であり、そしてＲ5が場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである、新しい化合物を表す。表IIは、本発明に包含される、Ｘ1がＯＲ5以外であり、そしてＲ5が場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである、新しい化合物を表す。表IIIは、今や予期せぬことにＲＴを阻害することが見い出された、Ｘ1が−Ｃ（＝Ｏ）−である、ＣＯＸ−２阻害剤を表す（EP 810218；D.A. Allenら）。これらの例及び調製法は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、かつ実施することができるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単にその例示及び代表と考えるべきである。
【０１２１】
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの系統的命名法の生成のためのバイルシュタイン研究所（Beilstein Institute）のコンピュータ化システムである、オートノム（AUTONOM）（登録商標）ｖ．４．０に基づく。表Ｉは、［３−フェノキシベンジル］ピリダジノン類の代表例を含む。表中の化合物への本出願中の参照は、表番号とこれに続くハイフン及び化合物番号（例えば、Ｉ−１００）により表される。
【０１２２】
【表２】
0004485520.tif 000012
0004485520.tif 000013
0004485520.tif 000014
0004485520.tif 000015
0004485520.tif 000016
0004485520.tif 000017
0004485520.tif 000018
0004485520.tif 000019
0004485520.tif 000020
0004485520.tif 000021
0004485520.tif 000022
0004485520.tif 000023
0004485520.tif 000024
0004485520.tif 000025
0004485520.tif 000026
0004485520.tif 000027
0004485520.tif 000028
0004485520.tif 000029
0004485520.tif 000030
0004485520.tif 000031
0004485520.tif 000032
0004485520.tif 000033
0004485520.tif 000034
0004485520.tif 000035
0004485520.tif 000036
0004485520.tif 000037
0004485520.tif 000038
0004485520.tif 000039
0004485520.tif 000040
0004485520.tif 000041
0004485520.tif 000042
0004485520.tif 000043
0004485520.tif 000044
0004485520.tif 000045
0004485520.tif 000046
【０１２３】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、以下に示され説明される実例の合成反応スキームに図解される種々の方法により製造することができる。これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般にアルドリッチ化学（Aldrich Chemical Co.）のような供給業者から入手できるか、又はFieserとFieserの有機合成用試薬; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21；R.C. LaRock, 包括的有機変換, 第２版 Wiley-VCH, New York 1999；包括的有機合成, B. TrostとI. Fleming編, vol. 1-9, Pergamon, Oxford, 1991；包括的複素環化学, A.R. KatrinzkyとC.W. Rees編, Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9；包括的複素環化学II, A.R. KatrinzkyとC.W. Rees編, Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11；及び有機反応, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載される手順により当業者には既知の方法により調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキーム及び実施例は、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例示しているものであり、これらの合成反応スキームに対しては種々の改変を加えることができるが、当業者が本出願に含まれる開示を参照すればそのような示唆を受けよう。
【０１２４】
この合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来法を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来手段を用いて特性決定することができる。
【０１２５】
特に断りない限り、本明細書に記述される反応は、好ましくは不活性雰囲気下で大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃、そして最も好ましくかつ好都合にはおよそ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃の反応温度範囲で行われる。更に、この反応条件は例示的なものであり、代わりの条件も周知である。以下の実施例における反応順序は、請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２６】
本発明の複素環化合物は、適切に置換されたアリール環（２）の構築と、これに続く複素環の導入による（３）の生成を含む、２段階法（スキーム１）により調製される。段階は任意の順序で達成することができるが、複素環は一般に、アリール環の修飾が完了した後に導入される。置換ｍ−ヒドロキシフェニル酢酸アルキル（１ａ）又はｍ−ヒドロキシフェニルアセトニトリル（１ｂ）誘導体は、好都合な出発物質である。これらはしばしば市販されているか、又は市販の前駆体から容易に調製される。或いは、アリール環は、メチル（１ｃ）又はカルボン酸エステル（１ｄ）置換基で置換し、続いて（１ｂ）に変換することができる（例えば、スキーム４及び５を参照のこと）。また当業者であれば、複素環の導入後に置換基を変更することもできよう。
【０１２７】
【化１７】
0004485520.tif 000047
【０１２８】
フェニル酢酸及びフェニルアセトニトリル前駆体の調製（スキーム１：（１））
３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル酢酸エチル（５ａ）は、３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル酢酸エチルからスキーム２に示されるように調製した。このフェノールをトリフラートエステル（４ｂ）に変換し、そしてこれをＭｅ2Ｚｎ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）での置換に付す（E.-i. Negishi 金属触媒クロスカップリング反応, F. DiederichとP.J. Stang編, Wiley-VCH, Mannheim 1998, chap.1；E. Erdik, Tetrahedron 1992 48:9577-9648）ことにより（４ｃ）を得た。三臭化ホウ素脱メチル化により（５ａ）を得た。３−ヒドロキシ−４−エチルフェニル酢酸エチル（５ｂ）は、（４ｄ）のフリーデル・クラフツ（Friedel-Crafts）アシル化により調製したが、この反応によって４−アセチル−３−メトキシフェニル酢酸エチル（４ｅ）を得た。トリエチルシラン及びＴＦＡでの、このケトンの還元により、対応する４−エチル置換誘導体（４ｆ）を生成し、これをＢＢｒ3で脱メチル化することにより（５ｂ）を得た。３−ヒドロキシ−４−イソ−プロピルフェニル酢酸エチル（５ｃ）は、（４ｅ）のウィッティッヒ（Wittig）オレフィン化と、これに続く２−プロペニル置換基の接触水素化により（４ｈ）を得ることによって調製した。三臭化ホウ素での脱メチル化により（５ｃ）を生成した。
【０１２９】
【化１８】
0004485520.tif 000048
【０１３０】
（ａ）（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ、Ｐｙｒ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｂ）ＺｎＭｅ2、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、０°〜Δ；（ｃ）ＢＢｒ3、ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃；（ｄ）ＭｅＣＯＣｌ、ＳｎＣｌ4、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｅ）Ｅｔ3ＳｉＨ、ＴＦＡ；（ｆ）ＭｅＰＰｈ3+Ｃｌ-、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ；（ｅ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ
【０１３１】
３，４−ジメチル−５−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（８）は、（６ａ）のホルミル化及び生じたカルボン酸（６ｂ）のエステル化により３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル酢酸エチル（７ａ）を生成することによって調製した。このアルデヒドの還元及び生じたベンジルアルコールの水素化分解により（７ｂ）を得た。第２のメチル置換基は、順に（７ｂ）をトリフリック酸無水物で処理して（７ｃ）を得て、Ｍｅ2Ｚｎ、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）及びＤＩＢＡＬ−Ｈ（上記）で置換することにより（７ｄ）を生成することにより導入した。三臭化ホウ素が介在する脱メチル化により（８）を得た（スキーム３）。
【０１３２】
【化１９】
0004485520.tif 000049
【０１３３】
（ａ）ヘキサメチレンテトラアミン、ＴＦＡ；（ｂ）ＥｔＯＨ、Ｈ2ＳＯ4；（ｃ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＨＯＡｃ；（ｄ）Ｔｆ2Ｏ、ｐｙｒ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｅ）Ｍｅ2Ｚｎ、ＰｄＣｌ2（ｐｒｏｆ）、ＤＩＢＡＬ−Ｈ；（ｆ）ＢＢｒ3、ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃
【０１３４】
４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（１０）は、４−クロロ−３−メトキシトルエンから、順に基臭素化（９ｂ）、シアン化物での臭素原子の求核置換（９ｃ）、並びにアミジン塩酸塩（９ｄ）及び次にエチルエステル（９ｅ）へのニトリルの２段階の加水分解により調製した。前述された三臭化ホウ素が介在する脱メチル化により（１０）を得た（スキーム４）。
【０１３５】
【化２０】
0004485520.tif 000050
【０１３６】
（ａ）ＮＢＳ、過酸化ベンゾイル、ＣＣｌ4；（ｂ）ＮａＣＮ、９０％  ＥｔＯＨ；（ｃ）ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、Ｅｔ2Ｏ；（ｄ）Ｈ2Ｏ、４０℃；（ｅ）ＢＢｒ3、ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃
【０１３７】
６−メチル誘導体は、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（１１）から、これを塩素化（ＮａＯＣｌ／ＮａＯＨ）してエステル化することにより（１３）を得ることによって調製した。ベンゼンボロン酸の酢酸第二銅が介在するカップリング（下記）により、ジアリールエーテル（１４）を得た。順に還元、メシル化及びシアン化物置換によりニトリルを導入して（１７）を得た。このメシラートは、メシル化反応中に塩化物によりその場で置換を受けた。
【０１３８】
【化２１】
0004485520.tif 000051
【０１３９】
（ａ）ＮａＯＨ、ＮａＯＣｌ、Ｈ2Ｏ；（ｂ）Ｈ2ＳＯ4、ＭｅＯＨ；（ｃ）ベンゼンボロン酸、Ｃｕ（ＯＡｃ）2、ＴＥＡ、モレキュラーシーブ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｄ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ；（ｅ）ＭｓＣｌ、ＴＥＡ；（ｆ）ＮａＣＮ、ＥｔＯＨ。
【０１４０】
６−フルオロ−及びクロロ−誘導体は、それぞれ６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェノール（１８）及び３−ブロモ−２，４−ジクロロトルエン（１９）から入手できる（スキーム６）。（１８）とｐ−フルオロ−ニトロベンゼンの塩基触媒反応により、ジアリールエーテル（２０）を得た。ニトロ置換基の対応するアミンへの変換、更にこれに続くジアゾ化及び還元により、４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシトルエン（２２）を生成した。当業者には、アミノ置換アリール基が利用できると、ザンドマイヤー（Sandmeyer）反応を利用してこのアミノ置換基を他の種々の置換基で置換することができるようになることを理解いただけよう。（１９）の塩化第二銅が介在するカップリング（下記を参照のこと）により、対応する２，４−ジクロロ−３−フェノキシトルエン（２３）を得た。（２４）及び（２５）におけるアセトニトリル側鎖の合成は、ベンジル位の臭素化及び置換により達成した。
【０１４１】
【化２２】
0004485520.tif 000052
【０１４２】
（ａ）Ｋ2ＣＯ3；（ｂ）ＳｎＣｌ2；（ｃ）（ｉ）ＮａＮＯ2、ＨＯＡｃ、ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、（ii）ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、ＤＭＦ；（ｄ）（ｉ）ＮＢＳ、過酸化ベンゾイル、ＣＣｌ4、（ii）ＮａＣＮ、ＥｔＯＨ；（ｆ）Ｃｓ2ＣＯ3、ＣｕＣｌ、ＮＭＰ。
【０１４３】
ベンゾフラン（３１）及びジヒドロベンゾフラン（２９）誘導体（スキーム７）は、ジヒドロベンゾフラン（２６）から調製した。クロロシュウ酸エチルでのアシル化により、α−ケトエステル（２７）を生成し、これをウォルフ・キッシュナー（Wolff-Kischner）条件下で対応するフェニル酢酸誘導体（２８ａ）に還元した。ウィルゲロート（Wilgerodt）反応による（２９）の調製もまた報告されている（J. Dunnら, J. Med Chem 1986 29:2326）。塩化アセチルでのフリーデル・クラフツのアシル化により、アセチル誘導体（２８ｂ）を得て、これをバイヤー・ビリガー（Baeyer-Villiger）条件下でアセタート（２８ｃ）に変換し、続いて（２９）に加水分解した。対応するベンゾフラン類似体は、ベンジル位の臭素化と同時の脱ハロゲン化水素により（３１）を得ることによって調製した。
【０１４４】
【化２３】
0004485520.tif 000053
【０１４５】
（ａ）ＣｌＣ（＝Ｏ）ＣＯ2Ｅｔ、ＡｌＣｌ3、溶媒；（ｂ）ＮＨ2ＮＨ2、ＫＯＨ、エチレングリコール；（ｃ）ＣＨ3ＣＯＣｌ、ＡｌＣｌ3、溶媒；（ｄ）Ｈ2Ｏ2、溶媒；（ｅ）加水分解条件；（ｆ）ＮＢＳ；（ｇ）ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、ＥｔＯＨ。
【０１４６】
アリールエーテル中間体の調製（スキーム１；（２）：Ｘ＝Ｏ又はＳ）
ジアリールエーテル類の調製は、総説されている（J.S. Sawyer, ジアリールエーテル合成における最近の進歩, Tetrahedron 2000 56:5045-5065）。本明細書において必要とされるジアリールエーテル類は、３つの異なる方法により調製した（スキーム８）：（ｉ）置換ベンゼンボロン酸とフェノール類のＣｕ（ＯＡｃ）2触媒の縮合（D.A. Evansら, フェノールとアリールボロン酸との銅推進アリール化によるジアリールエーテル類の合成。チロキシンの便宜的合成, Tetrahedron Lett., 1998 39:2937-2940及びD.M.T. Chanら, フェニルボロン酸及び酢酸第二銅による新しいＮ−及びＯ−アリール化, Tetrahedron Lett. 1998 2933-2936）；スキーム１、条件（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｉ）；（ii）Ｃｕ（Ｉ）塩でのウルマン（Ullmann）のジアリールエーテル合成の変法による（J.-F. Marcouxら, ジアリールエーテル類の一般的な銅触媒合成, J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540；E. Buckら, ウルマンのジアリールエーテル合成：２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオンによる速度の加速, Org. Lett. 2002 4(9):1623-1626）；条件（ｃ）、（ｄ）及び（ｈ）；又は求核芳香族置換反応による（Sawyer 上記文献 pp 5047-5059）；条件スキーム１（ｇ）及び（ｊ）。パラジウム触媒カップリング手順を利用する代替調製法も報告されている（G. Mannら, 非活性化ハロゲン化アリールに関するパラジウム触媒カップリング。ジアリールエーテルにＣ−Ｏ結合を形成するための立体誘導還元的脱離, J. Am. Chem. Soc. 1999 121:3224-3225）。適切なフェノール（３２ａ〜ｅ）からのアリールエーテル類（３３ａ〜ｇ）、並びに（３４ａ）及び（３４ｂ）からの（３５ａ〜ｄ）は、記述されているように、これらの変換の実例である。当業者には、最適な手順が、アリール環の性質及び置換基の位置に応じて変化することを理解いただけよう。
【０１４７】
【化２４】
0004485520.tif 000054
【０１４８】
（ａ）２−ブロモベンゼンボロン酸、Ｃｕ（ＯＡｃ）2、ピリジン、４Åモレキュラーシーブ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｂ）２−クロロベンゼンボロン酸、Ｃｕ（ＯＡｃ）2、ピリジン、４Åモレキュラーシーブ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｃ）ｍ−フルオロブロモベンゼン、ＣｕＣｌ  Ｃｓ2ＣＯ3、ＴＭＨＤ、ＮＭＰ；（ｄ）２−ヨードクロロベンゼン；ＣｕＣｌ  Ｃｓ2ＣＯ3、ＴＭＨＤ、ＮＭＰ；（ｅ）３−クロロベンゼンボロン酸；Ｃｕ（ＯＡｃ）2、ＴＥＡ、４Åモレキュラーシーブ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｆ）３−クロロベンゼンボロン酸、Ｃｕ（ＯＡｃ）2、ＴＥＡ、４Åモレキュラーシーブ、ＣＨ2Ｃｌ2。
【０１４９】
【化２５】
0004485520.tif 000055
【０１５０】
（ｇ）３，５−ジフルオロベンゾニトリル、Ｋ2ＣＯ3、ＮＭＰ、１２０℃；（ｈ）２，５−ジクロロブロモベンゼン、ＣｕＣｌ、Ｃｓ2ＣＯ3、ＴＭＨＰ、ＮＭＰ  １２０℃；（ｉ）４−ブロモベンゼンボロン酸、Ｃｕ（ＯＡｃ）2、ＴＥＡ、４Åモレキュラーシーブ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｊ）３，５−ジブロモフルオロベンゼン、Ｃｓ2ＣＯ3、ＴＭＨＤ、ＮＭＰ。
【０１５１】
置換ｍ−クレゾール誘導体もまた、これらの手順を用いるカップリングに適切な基質である。メタ置換基の導入後、中間体は、臭素化及びシアン化物置換により対応するフェニルアセトニトリル誘導体に変換することができる（スキーム９）。
【０１５２】
【化２６】
0004485520.tif 000056
【０１５３】
ジアリールエーテル類、アルキルアリールエーテル類又はアリールアラルキルエーテル類を生成するための縮合アリール、ヘテロアリール又は複素環との化合物のカップリングは、同じ手順により行うことができる。アリールオキシベンゾフラン酢酸アルキル及びアリールオキシジヒドロベンゾフラニルアセタート誘導体の調製は、スキーム１０に例示されている。アルコキシベンゾフラン類は、アルコール及びヒドロキシベンゾフラン酢酸の光延（Mitsunobu）カップリングにより調製される。
【０１５４】
【化２７】
0004485520.tif 000057
【０１５５】
（ａ）３，５−ジクロロベンゼンボロン酸、Ｃｕ（ＯＡｃ）2、ＴＥＡ、モレキュラーシーブ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｂ）３，５−ジメチルベンゼンボロン酸、Ｃｕ（ＯＡｃ）2、ＴＥＡ、モレキュラーシーブ、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｃ）Ｍｅ2ＣＨＣＨ2ＯＨ、ＤＩＡＤ、ＰＰｈ3。
【０１５６】
アルキルアリール及びアラルキルアリールエーテル類は、光延条件を用いて調製した（スキーム１１；O, Mitsunobu, Synthesis 1981 1-28）。或いはアルキル及びアラルキルエーテル類は、古典的なウィリアムソン（Williamson）エーテル合成（J. March, 高等有機化学; 第４版; Wiley & Sons: New York, 1992; pp.386-87）を介して、又はパラジウム触媒カップリング（M. Paluckiら, パラジウム触媒分子間炭素−酸素結合形成：アリールエーテル類の新しい合成法, J. Am. Chem. Soc. 1997 119:3395-96）を利用して調製することができる
【０１５７】
【化２８】
0004485520.tif 000058
【０１５８】
（ａ）ｎ−Ｃ4Ｈ9ＯＨ、（ｂ）３−ペンタノール、（ｃ）ｍ−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＯＨ
【０１５９】
ジフェニルアミン中間体の調製（スキーム１；Ｘ＝ＮＲ6）
本発明の範囲内のジフェニルアミン化合物は、ハートウィグ（Hartwig）に報告されたパラジウム触媒カップリング反応により調製することができる（アリールハロゲン化物及びトリフラートからのアリールアミン類及びアリールエーテル類の遷移金属触媒合成法：見通しと機構, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1998 37:2046-67）。
【０１６０】
ジフェニルメタン中間体の調製（スキーム１；（２）：Ｘ＝ＣＨ2又はＣ＝Ｏ）
本発明のジフェニルメタン化合物は、対応するベンゾイル誘導体（４２）の還元により調製することができる。還元は、便利には水素化トリエチルシリル及びトリフルオロ酢酸により行われるが、この変換を達成するための種々の他の手順が当該分野において周知である。
【０１６１】
【化２９】
0004485520.tif 000059
【０１６２】
必要なベンゾイル誘導体の調製法は、米国特許5,886,178号（D.A. Allenら）に記述されている。ベンゾイル置換ベンゾフラン誘導体の合成法もまた、米国特許4,780,480号（J.P. Dunn）及び科学文献（J.P. Dunnら, 鎮痛及び抗炎症性７−アロイルベンゾフラン−５−イル酢酸及び７−アロイルベンゾチオフェン−５−イル酢酸, J. Med. Chem. 1986 29:2326）に報告されている。これらの参考文献は、全体を引用例として本明細書に取り込まれる。
【０１６３】
ピリダジノン環の導入（スキーム１；（３））
ピリダジノンの導入は、適切に置換されたフェニルアセタート（４３ｂ）又はフェニルアセトニトリル（４３ａ）と３，６−ジクロロピラジンとの塩基触媒縮合により達成される（スキーム１２）。この縮合は、ＮａＨ及びＤＭＦにより効率的に達成される。塩酸水溶液及び酢酸による酸性条件下でのニトリル（４４ａ）の加水分解によって、加水分解、脱炭酸及び同時のピラジンの加水分解が起こり、ピリダジノン（４５ａ）が生成した。塩基性条件下での（４４ｂ）のけん化により、加水分解、酸性化、及びカルボン酸の脱炭酸が起こり、クロロピリダジン（４４ｃ）が生成し、そしてこれを酢酸ナトリウムと酢酸、又はより厳密な酢酸、水及び塩酸への曝露によりピリダジノン（４５ａ）に変換した。
【０１６４】
【化３０】
0004485520.tif 000060
【０１６５】
（ａ）３，６−ジクロロピリダジン、ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｂ）ＨＯＡｃ、ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ；（ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ2Ｏ；（ｄ）ＮａＯＡｃ、ＨＯＡｃ
【０１６６】
例示された条件は、３，６−ジクロロピラジンを利用したが、本発明の化合物の調製において、他のピラジン誘導体、例えば、３−アルコキシ−６−ハロピリダジン類も利用することができる（T.L. DrapierとT.R. Bailey, J. Org. Chem. 1995 60(3):748-50；Drueyら, Helv. Chim. Acta 1954 37:121）。置換３，６−ジクロロピラジン誘導体もまた利用することができる。５−エチル、５−イソ−プロピル及び５−ヒドロキシメチル−１，４−ジクロロピラジン類が調製されている（J.G. Samaritoni, Org. Prep. & Procedures Int. 1988 20(2):117-121）。（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−ジメチル−アミンは、文献の方法により調製することができる（Tsujimotoら, Chem. Pharm. Bull. 1979 27:1169；Fentonら, J. Chem. Soc. C, 1971 1536）。（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−メチル−アミンは、実施例２２に記載されるように調製した。４−（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−モルホリンは、Fentonらの方法により調製した（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1972 2323）。ピラジンカップリングは、便利にはフェニル酢酸及びフェニルアセトニトリル誘導体で達成されるが、他の炭素求核試薬も使用することができる。例えば、強塩基、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ又はリチウムジ−イソ−プロピルアミドでの芳香族メチル置換基の脱プロトン化により、ベンジル有機金属中間体、ＡｒＯ−Ｃ6Ｈ4ＣＨ2-Ｍ+が得られ、これを求電子試薬と反応させることができる（例えば、R.B. Batesら, J. Org. Chem. 1989 54:311-17を参照のこと）。ハロメチルエーテル類、ＡｒＯ−Ｃ6Ｈ4ＣＨ2Ｘ（March, 上記文献 pp. 454-456及び920-931）の金属交換反応は、３，６−ジクロロピラジンと反応することができるベンジル有機金属中間体又は均等物を製造するための代替法を提供する。
【０１６７】
【化３１】
0004485520.tif 000061
【０１６８】
或いは、ピリダジノンは、フルオロニトロベンゼン化合物が求核求電子置換を受ける性向を活用することにより、芳香族置換基の最終合成の前に導入することができる。よって２，３，４−トリフルオロベンゼンは、フェノキシド塩と反応させて、３−フルオロ基の置換を起こすことにより、ジアリールエーテル（１６０）を得ることができる。（１０８）の側鎖の脱プロトン化及び（１６０）との反応により、４−フルオロ基の置換が起こることによって（１６１ｂ）が得られ、これを前述のようにけん化及び脱炭酸することによって（１６１ｂ）を得ることができる。残りのニトロ基は、種々の置換基の便利な導入を可能にする。ハロゲンは、古典的還元、ジアゾ化及び置換という手順（即ち、ザンドマイヤー反応）の変法により導入することができる。スキーム１３ではこの反応は塩化物置換基で例示されるが、他のハロゲンを同様に導入できることは容易に明らかになろう。更に当業者であれば、（１６１ｅ）が、芳香環への４位の種々の他の官能基の導入を可能にする、パラジウム触媒反応の万能の基質であることを直ちに認識するだろう。工程の順序は、３，６−ピラジンのアルキル化によりピリダジノンを導入するために使用することができる、酢酸側鎖を取り込むために変更することができる。マロン酸メチルｔ−ブチルでの２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンのアルキル化により、（１６３ａ）が得られ、これを加水分解及び脱炭酸することにより、（１６３ｂ）を得ることができる。フェノキシドでのアルキル化により（１６２ｂ）が得られる。或いは、ジアリールエーテル（１６０）は、マロン酸エステルでの置換に付すことにより、（１６２ａ）を得ることができ、これを類似の方法で加水分解及び脱炭酸することができる。
【０１６９】
用量及び投与法
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体中に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形で行うことができる。本発明の化合物は、幾つかある投与の経路の中で特に、持続（点滴静注）局所注入、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を含んでいてもよい）、バッカル、鼻内、吸入及び坐剤投与を含む、他の投与経路により投与されても有効である。好ましい投与の方法は、一般に、病気の程度及び活性成分に対する患者の応答により調整することができる、便利な１日量投与法を用いる経口投与である。
【０１７０】
本発明の化合物、並びにその薬剤学的に利用しうる塩は、１つ以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形にすることができる。この医薬組成物及び単位用量剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴うか、又は伴わない、従来の割合の従来の成分からなっていてよく、そして単位用量剤形は、意図される使用すべき１日用量範囲に釣り合う、任意の適切な有効量の活性成分を含んでいてよい。この医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤のような固体として、半固体として、粉剤として、徐放処方として、或いは液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、又は経口使用のための充填カプセル剤のような液体として；或いは直腸内又は膣内投与用の坐剤の剤形で；或いは非経口使用のための無菌注射液の剤形で利用することができる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含む。「製剤」又は「剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体処方の両方を含むことが意図され、そして当業者であれば、活性成分が標的臓器又は組織、並びに目的の用量及び薬物動態パラメーターに応じて、種々の製剤中に存在できることを理解するだろう。
【０１７１】
本明細書において使用されるとき「賦形剤」という用語は、一般に安全で非毒性かつ生物学的にも他の面でも有害でない、医薬組成物を調製するのに有用な化合物を意味し、そして獣医学的使用並びにヒトの薬剤学的使用に許容できる賦形剤を含む。本明細書において使用されるとき「賦形剤」という用語は、１つ及び２つ以上の両方のこのような賦形剤を含む。
【０１７２】
固形製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤の崩壊剤、又は封入材料としても作用しうる、１つ以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、一般に微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般に必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合して、所望の形状とサイズに成形する。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを含む。固形製剤は、活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
【０１７３】
液体処方もまた、経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体処方を含む。これらは、使用の直前に液体製剤に変換することが意図されている固形製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製することができるか、或いはレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムのような乳化剤を含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性物質と共に水中に分散することにより調製することができる。
【０１７４】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注入による、例えば、ボーラス注射又は持続注入）用に処方することができ、そしてアンプル中の単位用量剤形、プレフィルドシリンジ、少量点滴又は保存料を加えた反復投与用容器として提示することができる。本組成物は、懸濁剤、液剤、又は油性若しくは水性ビヒクル中の乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような剤形をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含んでいてもよい。或いは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水で使用前に構成するための、滅菌固体の無菌的単離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末の形状であってもよい。
【０１７５】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与のために処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができ、そして一般には１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含む。口内の局所投与に適した処方は、活性剤を香味基剤（通常ショ糖とアラビアゴム又はトラガント）中に含むトローチ剤；活性成分を不活性基剤（ゼラチンとグリセリン又はショ糖とアラビアゴムなど）中に含む香錠；及び活性成分を適切な液体担体中に含む洗口液を含む。
【０１７６】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために処方することができる。脂肪酸グリセリド又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、例えば、撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。次にこの溶融した均質な混合物を便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させて、凝固させる。
【０１７７】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、泥膏、フォーム剤又はスプレー剤は、活性成分の他に、当該分野において適切であることが知られている担体を含む。
【０１７８】
本発明の化合物は、鼻内投与用に処方することができる。液剤又は懸濁剤は、従来法により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接適用される。この処方は、単回投与又は反復投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合には、これは、適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を患者が投与することにより達成することができる。スプレーの場合には、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１７９】
本発明の化合物は、特に気道への、そして鼻内投与を含む、エーロゾル投与用に処方することができる。本化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下の程度の小粒度を持つ。このような粒度は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、又は二酸化炭素若しくは他の適切な気体のような、適切な噴射剤との加圧パックとして提供される。このエーロゾルは、好都合にはレシチンのような界面活性剤も含む。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。或いは、活性成分は、ドライパウダー、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような、適切な粉末基剤中の化合物の混合粉末の剤形で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は、単位用量剤形（例えば、ゼラチンの、例えばカプセル又はカートリッジ）として、又はそこから吸入器を用いて粉末を投与することができるブリスターパックとして提示することができる。
【０１８０】
求められれば、活性成分の徐放又は制御放出投与のために腸溶性コーティングを適合させた処方を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であるとき及び治療法の患者コンプライアンスが決定的に重要であるときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられている。目的の化合物はまた、浸透促進剤、例えば、アゾン（Azone）（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と合わせることができる。徐放送達システムは、手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。この皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に化合物を封入している。
【０１８１】
製剤の担体、希釈剤及び賦形剤と共に適切な処方は、Remington：薬学の科学と実際 1995, E.W. Martin編, Mack Publishing Company, 第１９版, イーストン, ペンシルバニア州に記載されている。熟練の調剤科学者は、本明細書の教示の範囲内でこの処方を修飾することにより、本発明の組成物を不安定にすることなく、またその治療活性を損なうことなく、特定経路の投与用の多数の処方を提供することができる。
【０１８２】
本発明の化合物を、例えば、水又は他のビヒクルにもっと溶解性にするための修飾は、軽微な修飾（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができるが、このような修飾は、充分に当該分野における普通の技能の範囲内である。また、本発明の化合物の薬物動態を、患者が最大の有益な効果を得られるように管理するために、特定の化合物の投与の経路及び用法用量を修飾することも、充分に当該分野の普通の技能の範囲内である。
【０１８３】
本明細書において使用されるとき「治療有効量」という用語は、ある個人の疾患の症候を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、各特定の症例における個々の要求に適合させられる。この用量は、治療すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者が処置される他の医薬、投与の経路及び剤形、並びに関与する医師の嗜好性及び経験のような、多数の因子に応じて、広い範囲内で変化させることができる。経口投与には、１日に約０．０１〜約１００mg/kg体重の間の１日用量が、単剤療法及び／又は併用療法において適切であろう。好ましい１日用量は、１日に約０．１〜約５００mg/kg体重、更に好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重の間である。即ち、７０kgのヒトへの投与には、用量範囲は、１日に約７mg〜０．７ｇであろう。１日用量は、単回用量として、又は分割用量にして、典型的には１日に１〜５回の間で投与することができる。一般に治療は、化合物の最適用量よりも少ない用量から開始する。次いで、個々の患者について最適効果に達するまで、用量を少しずつ増加させる。本明細書に記載される疾患を治療するのに普通の技能を持つ者ならば、過度の実験をすることなく、個人の知識、経験及び本出願の開示に頼って、所定の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０１８４】
本発明の実施態様において、活性化合物又は塩は、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、別の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のような、別の抗ウイルス剤と併用して投与することができる。活性化合物又はその誘導体若しくは塩を別の抗ウイルス剤と併用して投与するとき、活性は親化合物を上まわることがある。その処置が併用療法であるとき、このような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に対して併用投与であっても又は連続投与であってもよい。よって本明細書において使用されるとき「併用投与」は、同時の又は異なる時点での薬剤の投与を含む。同時に２つ以上の薬剤の投与は、２つ以上の活性成分を含む単一処方により、又は単一活性剤を含む２つ以上の剤形の実質的同時投与により、達成することができる。
【０１８５】
当然のことながら、本明細書における治療への言及は、存在する症状の治療と同様に予防にも及び、そして動物の治療は、他の動物と同様にヒトの治療を含む。更に、本明細書において使用されるときＨＩＶ感染症の治療はまた、ＨＩＶ感染症又はその臨床症候に伴うか又はこれが介在する疾患又は症状の治療又は予防を含む。
【０１８６】
本製剤は、好ましくは単位用量剤形である。このような剤形では、製剤は、適量の活性成分を含む単位用量に細分される。この単位用量剤形は、包装錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉剤のような、離散量の製剤を含む包装物である、包装製剤であってよい。また、単位用量剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であっても、或いは包装された形の適切な数の任意のこれらのものであってもよい。
【０１８７】
実施例４６の医薬組成物は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、実施できるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単に本発明を例示し代表するものとして考えるべきである。
【０１８８】
本製剤は、好ましくは単位用量剤形である。このような剤形では、製剤は、適量の活性成分を含む単位用量に細分される。この単位用量剤形は、包装錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉剤のような、離散量の製剤を含む包装物である、包装製剤であってよい。また、単位用量剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であっても、或いは包装された形の適切な数の任意のこれらのものであってもよい。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物は、有機化学の分野において既知の種々の方法により調製することができる。合成のための出発物質は、商業的供給源から容易に入手できるか、又は既知であるか、又はこれら自体も当該分野において既知の方法により調製することができる。以下の実施例（下記）は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、実施できるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単に本発明を例示し代表するものとして考えるべきである。
【０１９０】
実施例１
４−クロロ−３−メトキシフェニル酢酸エチル
【０１９１】
【化３２】
0004485520.tif 000062
【０１９２】
工程１
４−クロロ−３−メトキシトルエン（９ａ；０．５ｇ；３．２mmol）、ＮＢＳ（０．５７ｇ；３．２mmol）、過酸化ベンゾイル（０．０３１ｇ；０．１３mmol）及びＤＣＥ  ３２mLの溶液を、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ブロモメチル化合物（９ｂ）を得て、更に精製せずに使用した。
【０１９３】
工程２
前工程からの（９ｂ）の２８ｇ（０．１６６mmol）、ＮａＣＮ（２８ｇ；０．５８mmol；３．５等量）及び９０％ＥｔＯＨ水溶液５００mLを、室温で一晩撹拌した。粗残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ（各３５９mL）に分配し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。勾配溶離（１００％ヘキサン→９０：１０  へキサン:ＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで（９ｃ）２１ｇを得た。
【０１９４】
工程３
気体ＨＣｌを、トルエン（１０mL）、エーテル（１０mL）及びＥｔＯＨ（１mL）中の４−クロロ−３−メトキシアセトニトリル（９ｂ）の冷却した溶液中に、約１０分間ゆっくりと泡立てた。反応物に栓をして、−３０℃で１週間保管した。ＴＬＣは、残留出発物質を少しも検出できなかった。溶媒を蒸発させ、黄色の固体をＥｔ2Ｏで撹拌し、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、４−クロロ−３−メトキシフェニルメチルイミド酸エチル（９ｄ）０．５７ｇ（９０％）を得た。
【０１９５】
工程４
（９ｄ）の０．５７ｇ及びＨ2Ｏ  １０mLの溶液を、４０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。反応物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、得られた生成物（９ｅ）を更なる精製をせずに使用した。 
【０１９６】
実施例２
６−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−４−メチルベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３オン
【０１９７】
【化３３】
0004485520.tif 000063
【０１９８】
工程１
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸エチル（４ａ；１３．７ｇ；６５．２mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2  ２６０mLの冷却した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１６mL；９７．９mmol）を窒素雰囲気下で滴下し、続いてピリジン（８．９mL；８．８mmol）を滴下した。反応を氷水浴で３時間撹拌した。溶液を分液漏斗に移し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて（４ｂ）２１ｇ（９０％）を得た。
【０１９９】
工程２
氷水浴で冷却したＴＨＦ４mL中の３−メトキシ−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル酢酸エチル（４ｂ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０２４ｇ；０．０２９mmol）及びＤＩＢＡＬ−Ｈ（６mL；０．０５８mmol；ＰｈＭｅ中の１．０M）の溶液並びに少量のＴＨＦをゆっくりと加え、続いてジメチル亜鉛（０．２９mL；０．５８mmol；ＰｈＭｅ中の２．０M）を加えた。添加が完了した後、氷浴を取り外し、反応物を室温に温め、次に１時間加熱還流した。反応を、少量の水で注意深くクエンチし、CELITE（登録商標）パッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで充分に洗浄した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、溶媒を蒸発させて、３−メトキシ−４−メチルフェニル酢酸エチル（４ｃ）０．２４０ｇ（８５％）を得た。
【０２００】
工程３
−７８℃に冷却した（４ｃ）（２．２ｇ；８．０mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2  ２５０mLの溶液に、シリンジを介してＢＢｒ3（９．８mL；０．１０４mol）を滴下した。−７８℃で１時間後、反応を氷水浴で４時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に再冷却し、反応をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、次に室温に温め、有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル酢酸エチル（５ａ）１．４ｇを得た。
【０２０１】
工程４
（５ａ）（４．８ｇ；２５mmol）、２−クロロベンゼンボロン酸（７．８ｇ；５０mmol）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（５ｇ；２７．５mmol）、粉末４Åモレキュラーシーブ（１５ｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2  ２５０mLの懸濁液を調製した。４日後、出発材料がＴＬＣにより依然認められたので、追加のボロン酸５．０ｇを加えた。反応物を更に１日間撹拌し、懸濁液をCELITE（登録商標）パッド及びシリカゲルで濾過した。固体をＣＨ2Ｃｌ2で充分に洗浄した。合わせた濾液を、２N  ＨＣｌ（２×２５mL）、ＮａＨＣＯ3（２５mL）、水及びブラインで、順次洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、２５％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（３３ｂ）２．２ｇ（２８％）を得た。
【０２０２】
工程５
（３３ｂ）（０．７ｇ；７．２mmol）、３，６−ジクロロピラジン（２．１ｇ；１４．４mmol）及び乾燥ＤＭＦ７２mLの氷−冷却溶液に、ＮａＨ（０．４ｇ；１５．２mmol；鉱油中６０％）を、少量ずつ加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、室温に一晩温めた。反応混合物を、ＮａＨＳＯ4約１ｇを含有するＨ2Ｏ  １００mLに注いだ。有機相をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機抽出物を５％ＬｉＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。生成物を、２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（５７）０．７２ｇ（３７％）を得た。
【０２０３】
工程６
（５７）０．７２ｇ（２．６mmol）、ＨＯＡｃ（３．５mL）、ＨＣｌ（７mL）及びＨ2Ｏ（３．５mL）との混合物を、６時間加熱還流し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、水、飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。溶離した生成物は、依然として３−クロロピリダジンを含有しており、ＨＯＡｃ（２０mL）及びＮａＯＡｃ（０．２ｇ）に溶解し、再び単離して、（５８）０．４ｇ（５０％）を、白色の固体として得た；融点１１６〜１１８。
【０２０４】
実施例３
［３−（２−クロロ−フェノキシ）−４−エチル−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０２０５】
【化３４】
0004485520.tif 000064
【０２０６】
工程１
ＣＨ2Ｃｌ2（２００mL）中の３−メトキシフェニル酢酸エチル（１６．０ｇ；８２．３８mmol）の撹拌した溶液に、ＡｃＣｌ（９．８８mL；１３８．９mmol）を、続いて塩化第二スズ（１６．9mL；１６９mmol；ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０M溶液）を、室温にて滴下した。反応混合物を室温にて６時間撹拌し、氷水混合物に注いだ。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。粗生成物（４ｅ）を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体１３．９６ｇ（６９．５％）を得た。
【０２０７】
工程２
０℃に冷却した４ｅ（１９ｇ；８０．４２mmol）及びＴＦＡ  ２００mLの溶液に、過剰量のＥｔ3ＳｉＨを加え、反応物を室温に３時間温めた。過剰量のＴＦＡを真空下で除去し、残渣を水とＣＨ2Ｃｌ2に分配した。粗生成物（４ｅ）を、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（３：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（４ｆ）３．０ｇ（１６％）を得た。
【０２０８】
工程３
４−エチル−３−メトキシフェニル酢酸エチル（４ｆ、３．０ｇ；１３．５０mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2（８０mL）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＢＢｒ3（５．１０mL；５３．９４mmol；ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０M)を３０分間かけて加えた。−７８℃で１時間後、反応物を室温に温め、１２時間撹拌した。反応物を氷水浴で冷却し、反応を水２０mLでクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ（４：１  v／v）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃの勾配（１００：１→１００：４）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（５ｂ）（２．０ｇ；７１％）を得た：ｍ．ｓ．２０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
工程４
４−エチル−３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（５ｂ、０．２０ｇ；０．９６mmol）、２−ヨードクロロベンゼン（０．１８mL；１．４４mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４６９ｇ；１．４４mmol）、ＴＭＨＤ（０．０２０mL；０．０９６mmol）及びＮＭＰ（１５mL）の溶液を、窒素流で１５分間脱ガスした。塩化第一銅（０．４８ｇ；４．８mmol）を加え、溶液を脱ガスした。反応混合物を１２０℃に１１時間加熱し、次に室温に冷却した。懸濁液をCELITE（登録商標）パッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで充分に洗浄した。合わせた濾液を２N  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（３３ｄ）０．３１ｇ（３９％）を得た。
【０２１０】
実施例４
６−［３−（３−クロロ−フェノキシ）−４−イソプロピル−ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０２１１】
【化３５】
0004485520.tif 000065
【０２１２】
工程１
−４０℃に冷却したＴＨＦ（１５０mL）中のＰＰｈ3ＣＨ3＋Ｂｒ−（３６．２９ｇ；１０１．６mmol）の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４０．６mL；ヘキサン中の１．６M）を滴下し、得られた溶液を、−１０℃に１０分間温め、−４０℃に再冷却した。得られた溶液に、４−アセチル−３−メトキシフェニル酢酸エチル（実施例４；工程１を参照）を一度に加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、更に２時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、CELITE（登録商標）パッドで濾過し、固体をヘキサン：Ｅｔ2Ｏ（５：１  ｖ／ｖ；６０mL）で洗浄した。合わせた有機層を水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物を得た。生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（１：１→２：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（４ｇ）９．１ｇを得た。
【０２１３】
工程２
ＨＯＡｃ  ５０mL及びＥｔＯＨ  ５０mL中の（４ｇ）（９．０ｇ；３８．４１mmol）、５％Ｐｄ／Ｃ（３８０mg）の懸濁液を、水素雰囲気下（５０psi）で７時間振とうした。混合物をCELITE（登録商標）パッドで濾過し、濾過した触媒をＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＭＴＢＥに溶解し、飽和ＨａＨＣＯ3、水及びブラインで注意深く洗浄した。得られた溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、４−イソ−プロピル−３−メトキシフェニル酢酸エチル（４ｈ；９．０ｇ）を、黄色の油状物として得た。
【０２１４】
工程３
（４ｈ）（３．３８ｇ；１４．３０mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2（１５０mL）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2  １３０mL中のＢＢｒ3（５．４１mL；５７．２２mmol）の溶液を、３０分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温に４時間温め、−７８℃に再冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3（８０mL）で注意深くクエンチした。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１×１００mL）、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出し、合わせた水層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、明褐色の油状物を得た。フェノールを、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（３：１）→ＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ（１００：４）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、４−イソ−プロピル−３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（５ｃ；３．０ｇ；９４％）を得た。
【０２１５】
工程４
（５ｃ）（１．０ｇ；４．５mmol）、３−クロロベンゼンボロン酸（０．８４４ｇ；５．４mmol）、酢酸第二銅（０．８９９ｇ；４．９５mmol）、４Åモレキュラーシーブ（５．０ｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）の溶液に、ＴＥＡ（３．１４mL；２２．５３mmol）を加え、反応物を３日間撹拌した。反応混合物を、CELITE（登録商標）パッドで濾過した。モレキュラーシーブを含む最上層を除去し、ＣＨ2Ｃｌ2で撹拌し、再び濾過した。合わせた有機濾液を２N  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（９０％  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（３３ｆ）（１．０ｇ；６６％）を得た。
【０２１６】
工程５
乾燥ＤＭＦ  １５mL中の（３３ｆ）（１．０ｇ；３．００mmol）、３，６−ジクロロピラジン（０．８９５ｇ；７．５０mmol）の氷−冷溶液に、ＮａＨ（７．５０mmol；油中６０％）０．３００ｇを、少量ずつ加えた。反応を周囲温度に温め、６時間撹拌した。反応を、氷、水及び重硫酸ナトリウムとの混合物に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで充分に抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで６回洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配（１５：１→８：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（５９）０．８０ｇ（純度、約８０％）を得た。
【０２１７】
工程６
（５９）０．６４ｇ（１．４４mmol）、ＨＯＡｃ（１２mL）、ＨＣｌ（２４mL）及びＨ2Ｏ（１２mL）との混合物を、１６時間加熱還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃの勾配（１５：１→８：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（６０）０．１０ｇ（２０％）を得た。
【０２１８】
実施例５
４−メチル−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル酢酸エチル
【０２１９】
【化３６】
0004485520.tif 000066
【０２２０】
（３２ｂ）（０．８０ｇ；４．１２mmol）及びＮＭＰ７mLの撹拌した溶液に、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（０．６９mL；６．１８mmol）、ＴＭＨＤ（０．０８６mL；０．４１mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（２．６８ｇ；８．２４mmol）及びＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（０．２０４ｇ；２．０６mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。反応を１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、２N  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの混合物でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン：Ｅｔ2Ｏ（９：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（３３ｃ）（０．６０ｇ；５０％）を得た。
【０２２１】
実施例６
６−［３−（３−クロロ−フェノキシ）−４，５−ジメチル−ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０２２２】
【化３７】
0004485520.tif 000067
【０２２３】
工程１
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（６ａ；１．０ｇ；５．４９mmol）、ヘキサメチレンテトラミン（０．８０８ｇ；５．７６mmol）及びＴＦＡ（７mL）との混合物を、撹拌し、９０℃で４時間加熱した。反応を冷却し、過剰量のＴＦＡを真空下で除去し、氷と水３５mLを残渣に加えた。得られた暗褐色溶液を室温で２０分間撹拌した。水溶液をＥｔ2Ｏ（４０mL）で抽出し、抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、（６ｂ）０．７０ｇ（６１％；ｍ．ｓ．（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１１．１３；ｍｗ＝２１０）を得た。
【０２２４】
工程２
ＥｔＯＨ（８０mL）中の（６ｂ）（４．０ｇ；１９．０３mmol）の溶液に、濃Ｈ2ＳＯ4（１mL）を加えた。反応物を６時間加熱還流した。ＥｔＯＨの約８０％を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ（１：１）に分配し、有機相残渣を１０％ＮａＨＣＯ3、水（１００mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物（７ａ）（８８％；ｍ．ｓ．（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３９．１９；ｍｗ＝２３８．３）を得た。
【０２２５】
工程３
（７ａ）（３．７０ｇ；１５．５３mmol）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．３５０ｇ）、ＨＯＡｃ（４５mL）との混合物を、水素雰囲気下（４０psi）で８時間振とうした。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）が生成物及び対応するベンジルアルコールを示した。ＨＯＡｃ２５mL中の追加のＰｄ／Ｃ  ３００mgを加え、水素化を更に８時間続けた。ＨＯＡｃ（１５mL）中のＰｄ／Ｃの２番目の部分０．１５ｇを加え、反応を更に１２時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、CELITE（登録商標）パッドで濾過した。触媒をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（４：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（７ｂ）２．６４ｇ（７５．８％）を得た。
【０２２６】
工程４
０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2中の（７ｂ）（５．８７ｇ；２６．１７５mmol）の溶液に、ピリジン（３．６０mL；４４．５１mmol）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．６０５mL；３９．２６mmol）を約２０分かけて滴下した。反応物を０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を希ＨＣｌ及び半飽和ＮａＨＣＯ3で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、（７ｃ）９．４１ｇを褐色の油状物（１００％）として得た。
【０２２７】
工程５
０℃に冷却したＴＨＦ（４０mL）中のＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．６５０ｇ；０．７８５mmol）の懸濁液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＰｈＭｅ中の１．０M；１．５７mL；１．５７mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、ＴＨＦ５mL中の（７ｃ）の溶液を、続いてＭｅ2Ｚｎ（２３mL；４６．０mmol；ＰｈＭｅ中の１．０M）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、２．５時間加熱還流し、次に室温に３０分間冷却した。反応物を希ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（１：２→１：１→２：１  ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（８）５．１ｇ（８７．６％）を得た。
【０２２８】
工程６
３，４−ジメチル−５−メトキシフェニル酢酸エチル（８；０．５６０ｇ；２．５１９mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2（４０mL）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＢＢｒ3（１０．１mL；１０．１mmol；ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０M）の溶液を、１０分間かけて滴下した。−７８℃で１時間後、反応物を室温に温め、１２時間撹拌した。反応を氷水浴で冷却し、反応を氷／水１５mLでクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ（３：１  v／v）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、（８）（０．５２ｇ；９９％；ｍ．ｓ．２０９．２１（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０２２９】
工程７
３，４−ジメチル−５−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（８、１．０ｇ；４．８mmol）、３−クロロ−ベンゼンボロン酸（０．９０１ｇ、５．７６２mmol）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（０．９５９ｇ；５．２８mmol）、粉末状４Åモレキュラーシーブ（５ｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2（４０mL）の懸濁液を調製した。４０時間後、出発材料がＴＬＣにより依然として認められたので、追加のボロン酸を０．３５ｇ加えた。反応を更に７２時間撹拌した。反応混合物をCELITE（登録商標）パッド及びシリカゲルで濾過した。固体をＣＨ2Ｃｌ2で充分に洗浄した。合わせた濾液を、２N  ＨＣｌ（２×２５mL）、ＮａＨＣＯ3（２５mL）、水及びブラインで、順次洗浄した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１５→１：１０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（３３ｅ）（１．０ｇ；６５％；ｍ．ｓ．（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１９．３４、ｍｗ＝３１８）を得た。
【０２３０】
工程８
氷水浴で冷却した乾燥ＤＭＦ１０mL中の（３３ｅ）１．０ｇ（３．１４mmol）、３，６−ジクロロピラジン０．９３５ｇ（６．２７６mmol）の溶液に、ＮａＨ  ０．３１３ｇ（７．８２５mmol；油中６０％）を、少量ずつ加えた。反応を０℃で５分間撹拌し、次に周囲温度に温め、１４時間撹拌した。反応を、氷、水と重硫酸ナトリウムとの混合物に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで充分に抽出し、合わせた抽出物を５％ＬｉＣｌ、水及びブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０：１→８：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（（６１）１．０ｇ（７３．９％）：ｍ．ｓ．（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１．２９）を得た。
【０２３１】
工程９
（６１）１．０ｇ（２．３１８mmol）、ＨＯＡｃ（１２mL）、ＨＣｌ（２４mL）及びＨ2Ｏ（１２mL）との混合物を、１６時間加熱還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃの勾配（８：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（６２）０．１５０ｇ（１８％）を、褐色の固体（ｍ．ｓ．（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１．２７；ｍｗ＝３４０．８）として得た。
【０２３２】
実施例７
（４−クロロ−２−メチル−３−フェノキシ−フェニル）−アセトニトリル
【０２３３】
【化３８】
0004485520.tif 000068
【０２３４】
工程１
氷水浴で冷却した３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（１１；２２．８ｇ；０．１５mol）及び水（３００mL）の懸濁液に、３M  ＮａＯＨを加えてｐＨを約１０（約６０mL）とした。ＮａＯＣｌ（２０８mL；５．３５％水溶液；０．１５mol）を、温度を２〜６℃の間に保ちながら、約３０分間かけて滴下した。添加が完了した後、３M  ＨＣｌ  ９０mLを一度に加えた。得られた沈殿物を回収し、焼結ガラスフィルターで乾燥させた。粗生成物を、Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン（約３：１）から再結晶化させて、黄色の固体（１２）（１２．２４ｇ；４４％）を得た。
【０２３５】
工程２
（１２）（１２．２４ｇ；６５．６mmol）、ＭｅＯＨ（２００mL）及び濃Ｈ2ＳＯ4（３．８５mL）の溶液を、室温で一晩撹拌し、次に６時間加熱還流した。溶液を冷却し、原体積の約１０％に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに再び溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配（１：９→４：６）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。合わせた画分を蒸発させて、（１３）（８．３２ｇ；６３．２％）を得た。
【０２３６】
工程３
４−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（１３；１．０ｇ；４．９８mmol）、ベンゼンボロン酸（１．５２ｇ；１２．５mmol）、酢酸第二銅（１．００ｇ；５．４８mmol）、４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）の溶液に、ＴＥＡ（３．４７mL；２４．９mmol）を加え、反応を一晩撹拌した。出発材料がＴＬＣにより依然として検出され、追加のベンゼンボロン酸０．６２ｇを加えて、更に２４時間撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドで濾過した。モレキュラーシーブを含む最上層をＣＨＣｌ3で洗浄した。合わせた有機濾液を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（１００：０→８５：１５）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（１４）（０．８２ｇ；６０％）を得た。
【０２３７】
工程４
氷水浴で冷却したＰｈＭｅ（２０mL）に溶解した４−クロロ−２−メチル−３−フェノキシ安息香酸メチル（１４；０．７８０ｇ；２．８１mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（７．４１mL；７．４１mmol；ＰｈＭｅ中の１．０M）を滴下した。反応物に、ＭｅＯＨ、Ｈ2Ｏ及び濃ＨＣｌを順次加えてクエンチした。有機相をＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、（１５）を無色の油状物として得、それを次の工程に更なる精製をせずに使用した。
【０２３８】
工程５
ピリジン（１０mL）に溶解した（１５）（０．７３６ｇ；２．９６mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２５２μｌ；５．９２mmol）を５分間かけて滴下した。３０分後、少量の出発材料が認められたので、追加のメタンスルホニルクロリド２５μｌを加えた。反応物をＥｔ2Ｏと５％ＨＣｌに分配した。有機相を５％ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで２回洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、ベンジルクロリド（１６）（０．２２０ｇ）を、無色の油状物として得た。
【０２３９】
工程６
ベンジルクロリド（１６）（０．２２０ｇ；０．８２mmol）を、ＥｔＯＨ（１mL）及びＫＣＮ（０．１０７ｇ；１．６４mmol）及び水１mLに溶解した。混合物を加熱還流し、ＣＨ3ＣＮ（０．３mL）を加えて均質な溶液を生成し、それを一晩還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、水とＣＨ2Ｃｌ2に分配した。有機相をブラインで２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、更なる工程に充分に純粋な（１７）（０．２１０ｇ）を得た。
【０２４０】
実施例８
４−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）フェニル酢酸エチル
【０２４１】
【化３９】
0004485520.tif 000069
【０２４２】
４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（３４ａ；１．４ｇ；６．５mmol）及びＮＭＰ（１３mL）の溶液に、炭酸カリウム（２．７ｇ；１９．６mmol）及び３，５−ジフルオロベンゾニトリル１．２ｇ（１．２ｇ；８．５mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃に加熱し、ＴＬＣにより監視した。３．５時間後、追加のＫ2ＣＯ3  ０．９ｇを加え、５．５時間後、追加のＫ2ＣＯ3  ０．９ｇ及び３，５−ジフルオロベンゾニトリル０．３ｇを加えた。加熱８時間後、反応物を室温に冷却し、反応混合物をCELITE(登録商標)パッドで濾過し、固体ケーキをＥｔＯＡｃで充分洗浄した。濾液を２N  ＨＣｌ、１N  ＮａＯＨ、水及びブラインで２回洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、エーテル（３５ａ）１．３ｇを得た。
【０２４３】
実施例９
４−クロロ−３−（２，５−ジクロロフェノキシ)フェニル酢酸エチル
【０２４４】
【化４０】
0004485520.tif 000070
【０２４５】
４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（３４ａ；２．０ｇ；９．３mmol）、２，５−ジクロロ−ブロモベンゼン、Ｃｓ2ＣＯ3（６．０ｇ；１８．６mmol）、ＴＭＨＤ（０．３８mL；１．９mmol）及びＮＭＰ（１５mL）の溶液を、窒素流で１５分間脱ガスした。塩化第一銅（０．５ｇ；４．７mmol）を加え、溶液を再び脱ガスした。反応混合物を１２０℃に１８時間加熱し、次に室温に冷却した。懸濁液をCELITE（登録商標）パッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで充分に洗浄した。合わせた濾液を２N  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（３５ｂ）（０．５５４ｇ；１６％）を得た。
【０２４６】
実施例１０
４−クロロ−３−（４−ブロモフェノキシ）トルエン
【０２４７】
【化４１】
0004485520.tif 000071
【０２４８】
２−クロロ−４−メチルフェノール（３６；３．０ｇ；２１mmol）、４−ブロモベンゼンボロン酸（５．０ｇ；２４mmol）、酢酸第二銅（４．２ｇ；２３．１mmol）、４Åモレキュラーシーブ及びＣＨ2Ｃｌ2（２１０mL）の溶液に、ＴＥＡ（９．８mL；７０mmol）を加え、反応を３日間撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドで濾過した。モレキュラーシーブを含む最上層を除去し、ＣＨ2Ｃｌ2で撹拌し、再び濾過した。合わせた有機濾液を２N  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（１００：０→９０：１０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（３７ａ）を得た。
【０２４９】
実施例１１
４−クロロ−３−フェノキシトルエン
【０２５０】
【化４２】
0004485520.tif 000072
【０２５１】
ＣＨ2Ｃｌ2（２５０mL）に溶解したベンゼンボロン酸（１．９ｇ；１５．８mmol）の溶液に、２−クロロ−５−メチルフェノール（３６；２．５ｇ；１７．５mmol）、酢酸第二銅（３．５ｇ；１９．３mmol）、ＴＥＡ（１２．３mL；８７．７mmol）及び４Åモレキュラーシーブ１２．５ｇを加えた。反応物を２４時間撹拌し、ベンゼンボロン酸の追加のアリコート（２．４ｇ；１９．３mmol）を加え、撹拌を更に４８時間続けた。反応混合物をCELITE（登録商標）パッドで濾過し、濾過した固体をＣＨ2Ｃｌ2で充分に洗浄した。合わせた有機抽出物を、２N  ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（３７ｂ）（１．６ｇ；４７．１％）を、澄明な油状物として得た。
【０２５２】
実施例１２
４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシトルエン
【０２５３】
【化４３】
0004485520.tif 000073
【０２５４】
工程１
４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシトルエン（１８；０．１６１ｇ；１．０mmol；N. Imazakiら、 WO 2002100833）、ｐ−フルオロニトロ−ベンゼン（０．１４１ｇ；１．０mmol）、Ｋ2ＣＯ3（０．２７６ｇ；２mmol）及びＤＭＦ（４mL）の溶液を、窒素雰囲気下で４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水に注ぎ、数分間撹拌した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、（２０）を得た。
【０２５５】
工程２
（２０）（１．５８ｇ；５．３mmol）、塩化スズ二水和物（６．０ｇ；２６．６mmol）及びＥｔＯＨ（５mL）の溶液を、７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を少量の氷に加え、１０％Ｎａ2ＣＯ3で塩基性にした。水相をＥｔＯＡｃ（５mL）で抽出すると、エマルションとなった。エチレンジアミン約７mLを、キレート残留スズに加えると、青色の水溶液になった。ＥｔＯＡｃを水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＮａＨＯ3）、濾過し、蒸発させて、（２１）１．３５ｇを得て、それを次の工程へと続けた。
【０２５６】
工程３
（２１）（０．８３０ｇ；３．３mmol）の溶液を、ＨＯＡｃ（２．２５mL）に溶解し、氷水（７．５mL）及びＨＣｌ（１．２mL）の溶液に加えた。ＮａＮＯ2（０．２５４ｇ；５．６mmol）及びＨ2Ｏ（１．５mL）の溶液を、１０〜１５分間かけて加えた。得られた溶液を、数分間撹拌し、次にＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ（０．９１７ｇ；３．３mmol）及びＤＭＦ（１０．５mL）の懸濁液に１５分かけて加えた。反応物を０．５時間撹拌し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１；３０mL）の混合物を加えた。有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。暗色の油状物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配（０：１００→２０：８０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（２２）を澄明な油状物（０．４５０ｇ；５８％）として得た。
【０２５７】
実施例１３
［３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−クロロ−フェニル］−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−アセトニトリル、（６４ａ）及び６−［３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−クロロ−ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）、（６４ｂ）
【０２５８】
【化４４】
0004485520.tif 000074
【０２５９】
工程１
炭酸セシウム（１１．４ｇ、８．７９mmol）を、２−クロロ−５−メチルフェノール（１８；２．５ｇ、１７．５３mmol）及びＮＭＰ（１６mL）の溶液に加えた。得られたスラリーを脱ガスし、フラスコを窒素でパージとリフィルを交互に行った。１，３−ジブロモ−フルオロベンゼン（３．５４ｇ；２８．１３mmol）、ＴＭＨＤ（０．９２mL；０．８１ｇ；４．４１mmol）及びＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（０．８７ｇ；８．７９mmol）を順次加え、反応混合物を１１０℃に６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、CELITE(登録商標)ベッドで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで充分に洗浄した。濾液を、希ＨＣｌ、希ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン：Ｅｔ2Ｏで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（３７ｃ）１．８ｇ（３２％）を、無色の油状物として得た。
【０２６０】
工程２
（３７ｃ）（１．８ｇ；５．７０４mmol）、ＮＢＳ（１．０６６ｇ；５．９８９mmol）、過酸化ベンゾイル（０．０６９ｇ；０．２８mmol）及びＣＣｌ4（２０mL）との混合物を、９０℃に２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ  １００mLに注いだ。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×８０mL）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、（６３ａ）（２．２５ｇ）を、無色の油状物として得た。
【０２６１】
工程３
（６３ａ）（２．２５ｇ；５．７０４mmol）、ＮａＣＮ（０．８３９ｇ；１７．１２mmol）及び９０％ＥｔＯＨ水溶液２０mLの溶液を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００mL）とＨ2Ｏ（１００mL）に分配した。ＥｔＯＡｃ相を、Ｈ2Ｏ及び飽和ブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（１０：１→６：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（６３ｂ）１．１０ｇ（５６．６％）を、無色の油状物として得た。
【０２６２】
工程４
０℃に冷却した（６３ｂ）１．００ｇ（１．０ｇ；２．９３６mmol）、３，６−ジクロロピリダジン（０．９６ｇ；６．５mmol）及びＤＭＦ  １６mLとの混合物に、ＮａＨ  ０．３０ｇ（７．５mmol；鉱油中６０％）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、室温に１２時間温めた。反応物を１０％ＮａＨＳＯ4水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ2Ｏで６回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（１５：１→８：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（６３ｃ）を橙色の油状物（０．９３ｇ；７０％）として得た。
【０２６３】
工程５
（６３ｃ）０．９３ｇ、ＨＯＡｃ（１０mL）、ＨＣｌ（２０mL）及びＨ2Ｏ（１０mL）との混合物を、８時間加熱還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ（８：１→４：１）の勾配で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（６４ａ）４０．５６ｇ（６７％）を、白色の固体として得た。
【０２６４】
実施例１４
６−［３−（３−クロロ−フェノキシ）−４−エチル−ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０２６５】
【化４５】
0004485520.tif 000075
【０２６６】
工程１
４−エチル−３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（４ｆ；１．０ｇ；４．８１mmol）、３−クロロベンゼンボロン酸（１．５６ｇ；１０．１mmol）、酢酸第二銅（０．９６ｇ；５．２９mmol）、４Åモレキュラーシーブ（５ｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2（４８mL）の溶液に、ＴＥＡ（３．３４mL；２４．０５mmol）を加え、反応物を４日間撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドで濾過した。モレキュラーシーブを含む最上層を除去し、ＣＨ2Ｃｌ2で撹拌し、再び濾過した。合わせた有機濾液を２N  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０％  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（３３ｅ）（０．３８ｇ；２５％）を得た。
【０２６７】
工程２
氷水浴で冷却した乾燥ＤＭＦ１５mL中の（３３ｅ）０．３４ｇ（１．０７mmol）、３，６−ジクロロピラジン（０．３０ｇ；２．０３mmol）の溶液に、ＮａＨ  ０．１０７ｇ（２．６mmol；油中６０％）を、少量ずつ加えた。反応物を周囲温度に２時間温めた。反応物を、氷、水及び１０％重硫酸ナトリウムとの混合物に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで充分に抽出し、合わせた抽出物を、水で６回、次にブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（６５ａ）（０．４０ｇ；８７％）を得た。
【０２６８】
工程３
（６５a）（０．５５ｇ；１．２７mmol）、ＨＯＡｃ（３mL）、ＨＣＬ（６mL）及びＨ2Ｏ（３mL）との混合物を、３時間加熱還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃの勾配（７：３→３：７）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（６５ｂ）（０．２８ｇ）を得た。
【０２６９】
工程４
（６５ｂ）（０．３５ｇ；０．９７mmol）、ＨＯＡｃ（８mL）及びＮａＯＡｃ（１１０mg）との混合物を、２時間加熱還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を希ＮａＨＣＯ3及びブラインで３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン:ＥｔＯＡｃの勾配（６：４）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（６６）（０．０５１１ｇ）を得た。
【０２７０】
実施例１５
６−（３−ブトキシ−４−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０２７１】
【化４６】
0004485520.tif 000076
【０２７２】
工程１
４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（１０；０．５ｇ；２．３３mmol）、ｎ−ブタノール（０．４３mL；４．６６mmol）及びＰＰｈ3（０．９２ｇ；３．５mmol）を、ＴＨＦ（８mL）に溶解し、氷浴で冷却した。ＤＩＡＤを冷却した溶液に滴下し、次に反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間室温に温めた。ＴＨＦを蒸発させ、粘性で黄色の油状物をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配（９：１→８：２）で溶離して、（４１ａ）（０．４７２ｇ；７５％）を得た。
【０２７３】
工程２
氷水浴で冷却した乾燥ＤＭＦ  ８mL中の（４１a）（０．４７２ｇ；１．７５mmol）、３，６−ジクロロピラジン （０．７ｇ；３．２８mmol）の溶液に、ＮａＨ  ０．１６０ｇ（４．１mmol；油中６０％）を、少量ずつ加えた。反応物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応物を、氷、水及び重硫酸ナトリウムとの混合物に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで充分に抽出し、合わせた抽出物を水（６回）及びブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、残渣を、ヘキサン:ＥｔＯＡｃ（８：２）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（６７）（０．４６３ｇ）を得た。
【０２７４】
工程３
（６７）（０．４６５ｇ）、ＨＯＡｃ（５mL）、ＨＣｌ（１０mL）及びＨ2Ｏ（５０mL）との混合物を、１時間加熱還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃの勾配（７：３→３：７）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（６８）（０．２８ｇ）を得た。
【０２７５】
実施例１６
［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−（６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−イル）−酢酸エチルエステル
【０２７６】
【化４７】
0004485520.tif 000077
【０２７７】
氷水浴で冷却した乾燥ＤＭＦ４０mL中の（６９）（３．９ｇ）、３，６−ジクロロ−４−メチルピラジン０．７ｇの溶液に、ＮａＨ  ０．３３ｇ（油中６０％）を少量ずつ加えた。反応物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。反応物を、氷、水及び重硫酸ナトリウムとの混合物に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで充分に抽出し、合わせた抽出物を５％ＬｉＣｌ、水（６回）及びブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、残渣を、ヘキサン:ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（７０）（０．６５ｇ）を得た。
【０２７８】
ピリダジノンへの加水分解を、実施１８の工程２の記載と同様にして実施した。
【０２７９】
実施例１７
６−［４−クロロ−３−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０２８０】
【化４８】
0004485520.tif 000078
【０２８１】
工程１
ＭｅＯＨ（５mL）及び水（１．５mL）中の（７１）（１．２ｇ；３．０２mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ2Ｏ（０．１７８ｇ；４．２３mmol）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２N  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎｇ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、（７２）を得て、それを更なる精製をしないで次の工程に使用した。
【０２８２】
工程２
前工程からの粗（７２）（０．８０ｇ）及びＨＯＡｃ（１５mL）の溶液に、ＮａＯＡｃ（０．４０ｇ）を加え、反応物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配（７：３→６：４）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、ピリダジノン（７３）（０．３５０ｇ）を得た。
【０２８３】
実施例１８
３−クロロ−５−［２−クロロ−５−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル
【０２８４】
【化４９】
0004485520.tif 000079
【０２８５】
工程１
（７４）（１．３０ｇ；３．７１２mmol)、５−メチル−１，４−ジクロロピラジン（１．２１ｇ；７．４２mmol）及びＤＭＦ（１６mL）の氷冷溶液に、ＮａＨ（０．２９７ｇ；７．４３mmol；鉱油中６０％）を、窒素雰囲気下で一度に加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温に温め、６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ  ７５mLで希釈し、少量のＮａＨＳＯ4を含む氷水約１００mLに注いだ。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ  ５０mLで洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配（１２：１→８：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（８５）を黄色の油状物として得て、それは部分的に凝固した（３５０mg；２０％）。少量の異性体化合物を、主要生成物を溶離した後で、単離した。
【０２８６】
工程２
（８５）、ＬｉＯＨ（１．４７mL；０．７３４mmol；ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中の０．５M）及び脱ガスしたＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４：１  ｖ／ｖ;８mL）との混合物を、０℃で５分間撹拌し、次に、窒素雰囲気下で室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を１N  ＨＣｌで注意深く酸性化し、ＥｔＯＡｃ  ２５mLと水５０mLに分配した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗残渣をＨＯＡｃ  １８mL及びＮａＯＡｃ  ９００mgに溶解し、窒素雰囲気下で３時間還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ  ５０mLで希釈し、Ｈ2Ｏに注いだ。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体（８６）（０．１２０ｇ；４２％）を得た。
【０２８７】
実施例１９
６−［３−（３−ブロモ−フェノキシ）−４−クロロ−ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０２８８】
【化５０】
0004485520.tif 000080
【０２８９】
工程１
３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアセトニトリル（３２ａ；０．９２ｇ；６．２mmol）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（１．３ｇ；６．９mmol）、３−ブロモベンゼンボロン酸（１．１ｇ；５．５mmol）及び粉末４Åモレキュラーシーブを仕込んだフラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（６２mL）を、続いてピリジン（２．５mL；３１mmol）を加えた。反応物を室温で３日間撹拌した。懸濁液をCELITE（登録商標）／シリカゲルのベッドで濾過し、固体をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。合わせた濾液を、２N  ＨＣｌ（２×２５mL）、ＮａＨＣＯ3（２５mL）、水及びブラインで、順次洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物（７６）は、次の工程で使用するのに充分に純粋であった。
【０２９０】
工程２
（７６）（０．８０２８ｇ；３．６mmol）、３，６−ジクロロピラジン（０．５４ｇ；３．６mmol）及び乾燥ＤＭＦ  １７mLの氷冷溶液に、ＮａＨ（０．３ｇ；７．６mmol；鉱油中６０％）を、少量ずつ加えた。反応を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＳＯ4約１ｇを含有するＨ2Ｏ  ７５mLに注いだ。水溶液をＥｔＯＡｃで充分に抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水で６回、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。ニトリル（７７）を、２５％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０２９１】
工程３
（７７）（１．０ｇ；２．４mmol）、ＨＯＡｃ（４mL）、ＨＣｌ（８mL）及び水（４mL）の溶液を、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回、ブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配（２５：７５→７５：２５）で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、（７８）（６２mg）を得た。
【０２９２】
実施例２０
３−［２−フルオロ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル
【０２９３】
【化５１】
0004485520.tif 000081
【０２９４】
工程１
２−フルオロ−４−メチルフェノール（７９；３．０ｇ；２４mmol）、３−ブロモベンゼンボロン酸（５．３ｇ；２４mmol）、酢酸第二銅（４．８ｇ；２３．１mmol）、４Åモレキュラーシーブ（１５ｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2（２４０mL）の溶液に、ＴＥＡ（１７mL；１２０mmol）を加え、反応物を４日間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で充分洗浄した。合わせた有機濾液を、２N  ＨＣｌ、ブライン、２N  ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０％  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（８０）（５．７ｇ；推定純度７２％）を得た 
【０２９５】
工程２
（８０）（４．１ｇ；１４．６mmol）、ＮＢＳ（２．６ｇ；１４．６mmol）、ＡＩＢＮ（０．２５ｇ；１．５０mmol）及びＣＣｌ4  １４６mLの溶液を５．０時間加熱還流し、室温に冷却し、沈殿したスクシンイミドをCELITE（登録商標）パッドで濾過した。濾液を蒸発させ、粗生成物（８１ａ）は、次の工程で使用するのに充分に純粋であった。
【０２９６】
前工程からの粗ブロモメチル化合物（８１ａ）を、９０％ＥｔＯＨ水溶液７３mLに溶解し、ＮａＣＮ（４９．０１mmol）２．５ｇを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体物質をCELITE（登録商標）パッドで濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物を、３０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、ニトリル（８１ｂ）（２．４ｇ；５４％）を得た。
【０２９７】
工程３
（８１ｂ）（２．４ｇ；７．４mmol）、３，６−ジクロロピラジン（２．２ｇ；１４．４mmol）及び乾燥ＤＭＦ７４mLの氷冷溶液に、ＮａＨ（０．６２ｇ；１５．５mmol；鉱油中６０％）を少量ずつ加えた。反応を０℃で１５分間撹拌し、室温で２時間撹拌し、ＮａＨＳＯ4約１ｇを含有するＨ2Ｏ  ７５mLに注いだ。水溶液をＥｔＯＡｃで充分に抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水で６回、５％ＬｉＣｌで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（８２）（２．９ｇ；９４％）を得た。
【０２９８】
工程４
（８２）（０．２０９ｇ；２．６mmol）、ＨＯＡｃ（１０mL）、ＨＣｌ（２０mL）及びＨ2Ｏ（１０mL）との混合物を、一晩加熱還流し、室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた抽出物を、水及び飽和ＮａＨＣＯ3で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、（８３）（２．０ｇ；７７％）を得た。
【０２９９】
工程５
（８３）（０．７５０ｇ；０．２０mmol）及びＣＨ3ＣＮ（１０mL）の溶液を、窒素流で１０分間脱ガスし、Ｚｎ（ＣＮ）2（０．１４ｇ；１．２mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．３５ｇ；０．３０mmol）及びＣｕI（０．０３９ｇ；０．２mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた懸濁液をCELITE(登録商標)ベッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機濾液を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、ニトリル（８４）（０．０６０ｇ）を得た。
【０３００】
実施例２１
６−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−４−メチルアミノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９２）及び６−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−５−メチルアミノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９３）
【０３０１】
【化５２】
0004485520.tif 000082
【０３０２】
工程１
ｐ−メトキシベンジルメチルアミン（１．１１ｇ；７．３４mmol）及びＥｔＯＨ（１０mL）の溶液を、３，４，６−トリクロロピラジン（１．２８ｇ；６．９９mmol）、ＴＥＡ（０．９８３mL；６．９９mmol）及び無水ＥｔＯＨ（２０mL）の溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏに分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせたＥｔＯＡｃ溶液を水及びブラインで洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの混合物（５：９５→３０：７０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（８９）を白色の固体（１．３ｇ；６２％）として得た。
【０３０３】
工程２及び工程３
（８９）と［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステルの縮合反応により、（９０ａ）を得、(９１ａ）を実施例１４の工程４の記載と同様に実施し、続くけん化および脱炭酸工程により（９０ｂ）を得、（９１ｂ）を実施例１８の工程１の記載と同様に実施した。生成物は、異性体の混合物であった。異性体を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配（１０：９０→５０：５０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。溶離する最初の異性体は、（９０ｂ）であった。
【０３０４】
工程４
（９０ｂ）、ＮａＯＡｃ（０．２５ｇ）及びＨＯＡＣ（５mL）の溶液を、８時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏに分配した。相を分離し、Ｈ2Ｏ相をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2の勾配（１：９９→１０：９０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（９３）１６mgを得た。
【０３０５】
他の異性体は、生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配（３０：７０→７０：３０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（９２）６４mgを得る以外は、同一の方法で調製した。
【０３０６】
工程２〜４の総収率は２８％であった。
【０３０７】
実施例２２
（７−ヒドロキシ−ベンゾフラン−５−イル）−酢酸エチルエステル
【０３０８】
【化５３】
0004485520.tif 000083
【０３０９】
工程１
（２８ａ）（５．０ｇ；２４．２mmol）及び無水ＣＨ2Ｃｌ2（７５mL）の溶液に、塩化アセチル（２．４２mL；３３．９mmol）及びＳｎＣｌ4（５．３９mL；４６．１mmol；ＣＨ2Ｃｌ2中の１M溶液）を順次加えた。反応物を室温で５０分間撹拌し、氷と２N  ＨＣｌ（２００mL）との混合物に注いだ。有機相を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2約５０mLで希釈し、水（１００mL）で３回、ブライン（１００mL）で１回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、（２８ａ）約１０％を含有する（２８ｂ）（６．０ｇ）を得た。粗生成物を更に精製しないで使用した。
【０３１０】
工程２
（２８ｂ）（６．０１ｇ；２４．２mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）の氷冷溶液に、ＭＣＰＢＡ（１１．９ｇ；４８．４mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2（１２mL）の溶液を、続いてＴＦＡ（２．１４mL；２７．８mmol）を、窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５％Ｎａ2ＳＯ3水溶液（１５０mL）を撹拌しながらゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を５分間撹拌し、沈殿したｍ−クロロ安息香酸を濾過した。固体をＣＨ2Ｃｌ2で処理し、合わせた濾液を１０％ＮａＯＨ（２×２５０mL）、２N  ＨＣｌ（２００mL）、水、及びブラインで洗浄した。得られた溶液を、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、CELITE(登録商標)パッドで濾過し、真空下で濃縮して（２８ｃ）（４．１ｇ）を得た。
【０３１１】
工程３
ジヒドロフラン誘導体（２８ｃ）（１４．６ｇ；０．０５５３mmol）及びＣＣｌ4（５００mL）の溶液に、ＮＢＳ（１０．３ｇ；０．０５８０mol）及びＡＩＢＮ（１．４ｇ）を加えた。反応物を、窒素雰囲気下で３０分間加熱還流した。反応物を冷却し、固体スクシンイミドを濾過し、有機相を０．５M  ＮａＨＳＯ4（１５０mL）及びブラインで洗浄した。生成物を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、黄色のシロップ状物１５．２ｇを得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配（３：９７→１０：９０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（３０）１０．３ｇ（７８．１％）を得た。
【０３１２】
工程４
（３０）（１０．３ｇ；３９．３mmol）、ＥｔＯＨ（２５０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ3（１００mL）の溶液を、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨを真空下で除去した。氷を残留水溶液に加え、反応物を２N  ＨＣｌで約ｐＨ２に注意深く酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００mL）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物（８．８ｇ）を得た。粗生成物を、１５％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲルカラムに通して、（３１）（５．４４ｇ；６２．９％）を白色の固体として得た。
【０３１３】
実施例２３
６−（３−ベンジル−４−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０３１４】
【化５４】
0004485520.tif 000084
【０３１５】
工程１
（９４a）（４．０ｇ；２３．４４mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2（６０mL）の氷冷溶液に、塩化オキサリル（１０．２６mL、０．１１７mmol）及びＤＭＦの１滴を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。揮発性溶媒を真空下で除去し、ＣＨ2Ｃｌ2（３０mL）を加えかつ溶媒を再蒸発させることを３回行って塩化オキサリルを除去し、（９４ｂ）（４．４ｇ）を黄色の油状物として得て、それを工程２に直接使用した。
【０３１６】
工程２
工程１からの（９４ｂ）酸塩化物（４．４ｇ；２３．２７mmol）を、ベンゼン（８０mL）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。固体ＡｌＣｌ3を溶液に少量ずつ加え、添加が完了した後、反応物を室温に温め、２日間撹拌した。反応混合物を、少量の濃ＨＣｌを含有する氷に注ぎ、水性混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、それを、水、２N  ＨＣｌ及びブラインで順次洗浄した。得られた溶液を、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、橙色の油状物を得、それをＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（９５ａ）３．４６ｇ（６４％）を、橙色の油状物として得た。
【０３１７】
工程３
(９５ａ）（３．４６ｇ；０．１５mol）、ＮＢＳ（２．６７ｇ；０．０１５mol）、ＡＩＢＮ（０．２７ｇ；０．００１５mol）及びＣＣｌ4（６０mL）の溶液を、一晩加熱還流した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＣＨ2Ｃｌ2  ５０mLで希釈し、Ｈ2Ｏ（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（９５ｂ）１．２３ｇ（２９％）を、油状物として得た。
【０３１８】
工程４
（９５ｂ）（１．２３ｇ；３．９８mmol）、ＮａＣＮ（０．２９３ｇ；５．９７mmol）及びＤＭＳＯ  ８mLの溶液を、室温で２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、充分に純粋な（９５ｃ）（０．９３ｇ）を得て、次の工程に持ち込んだ。
【０３１９】
工程５
（９５ｃ）（０．９３０ｇ；３．６３mmol）、３，６−ジクロロピラジン（１．０８ｇ；７．２６６mmol）及び乾燥ＤＭＦ８mLの氷冷溶液に、ＮａＨ（０．３０３ｇ；９．０８２mmol；鉱油中６０％）を、少量ずつ加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、室温で２４時間撹拌し、ＮａＨＳＯ4約９ｇを含有するＨ2Ｏ  １４４mLの氷冷溶液に注いだ。水溶液をＥｔＯＡｃ（５０mL）で３回抽出した。合わせた抽出物を、水で３回、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物２．４８ｇを得、それをＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（９６）（０．７４４ｇ；５６％）を得た。
【０３２０】
工程６
（９６）（０．７４４ｇ；２．０２mmol）、ＨＯＡｃ（８mL）、ＨＣｌ（１６mL）及びＨ2Ｏ（８mL）との混合物を、１４時間加熱還流し、室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、（９７）（０．３５６ｇ；５５％）を得た。
【０３２１】
工程7
（９７）（０．５２９ｇ；１．６３３mmol）及びＴＦＡ（８mL）の氷冷溶液に、トリエチルシラン（０．８mL；４．８９８mmol）を加え、得られた混合物を０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。ＴＦＡを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ（２：１→１：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（９８）（０．２５０ｇ；４９％）を、黄色の油状物として得た。生成物を、最終乾燥のために真空オーブンで３５℃に維持した。
【０３２２】
実施例２４
［３−（６−メチル−４−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−４−クロロ−フェニル］−酢酸エチルエステル  （９９）
【０３２３】
【化５５】
0004485520.tif 000085
【０３２４】
工程１
１００mLの丸底フラスコに、２，６−ジクロロ−４−シアノピリジン（２．５０ｇ、１４．４５mmol）、（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチル（３．１０ｇ、１４．４５mmol）及び無水Ｋ2ＣＯ3（２．１０ｇ、１５．２０mmol）を、窒素下で仕込んだ。ＤＭＡ（５０mL）をシリンジを介して加え、不均一な混合物を１００℃に２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、２M  ＮＨ4Ｃｌ（１５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、揮発性物質を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０％〜３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１００）２．３０ｇ（収率４５％）を得た。
【０３２５】
工程２
０℃に冷却した（１００）（２．１２ｇ、６．０５mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（４２５mg、０．６１mmol)及び２−ジメチルアミノエタノール（１２２μl、１．２１mmol）の撹拌した溶液に、ジメチル亜鉛（トルエン中の２．０M溶液の６．０５mL、１２．１０mmol）を加えた。混合物を室温に温め、８５℃に１．５時間加熱し、次に室温に冷却した。次にこの溶液を、２M  ＮＨ4Ｃｌ（１００mL）にゆっくりと加え、０℃に冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。粗油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、［３−（６−クロロ−４−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−４−エチル−フェニル］−酢酸エチルエステル（９９）１．２５ｇ（６２％）を、油状物として得て、それをゆっくりと結晶化させた。
【０３２６】
ピリダジノン環の導入並びにエステルのけん化及び脱炭酸反応は、実施例１４の工程２〜４に記載された手順を使用して達成した。
【０３２７】
実施例２５
［３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−４−エチル−フェニル］−酢酸エチルエステル（１０１）
【０３２８】
【化５６】
0004485520.tif 000086
【０３２９】
工程１
２−クロロ−４−メチルピリジン（５．００ｇ、３９．２mmol）、ＭＣＰＢＡ（９．０２ｇ；アッセイ純度７５％、３９．２mmol）及びクロロホルム（８０mL）の溶液を、５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒約２０mLを蒸発させた（加熱せずに）。溶液から沈澱した安息香酸を、濾過により除去した。残留濾液を、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（５０mL）、１M  ＮａＯＨ（５０mL）、ブライン（２５mL）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製して、（１０２）３．６０ｇ（６４％）を得た。
【０３３０】
工程２
５０mLの丸底フラスコに２−クロロ−４−メチルピリジン−Ｎ−オキシドを仕込み、ＰＯＣｌ3  ２０mLをゆっくりと加えた。（警告！）突然の発熱が起こった（上記Ｎ−オキシドは、ＰＯＣｌ3にゆっくりと加えるべきである）。ＰＯＣｌ3の追加の１０mLを、褐色の反応混合物に加え、溶液を９５℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させた。残留混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０mL）にゆっくりと加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留褐色固体を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜７％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１０３）１．５６ｇ（４３％）を得た。
【０３３１】
工程３
ＤＭＡ（１５mL）中の２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン（１．０４ｇ、６．４２mmol）、（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチル（１．３８ｇ、６．４２mmol）及び無水Ｃｓ2ＣＯ3（２．２０ｇ、６．７４mmol）の溶液を、窒素下で１２０℃に１５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０mL）に注いだ。得られた混合物を、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機画分を、水（３×３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。揮発性物質を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１０４）９７５mg（４５％）を得た。
【０３３２】
工程４
ＤＭＡ（７mL）中の（１０４）（１．０１ｇ、２．９７mmol）、シアン化亜鉛（２０９mg、１．７８mmol）、亜鉛末（１１６mg、１．７８mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３２９mg、０．５９mmol）及びＰｄ（ｄｂａ）2−ＣＨＣｌ3（３０７mg、０．３０mmol）との混合物を、窒素下で１２０℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５０mL）で希釈した。この溶液を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２×２５mL）、水（２５mL）、ブライン（２５mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１０１）７３０mg（７４％）を得た。
【０３３３】
ピリダジノン環の導入並びにエステルのけん化及び脱炭酸反応は、実施例１４の工程２〜４に記載された手順を使用して達成した。
【０３３４】
実施例２６
４−（６−クロロ−３−エトキシカルボニルメチル−２−フルオロ−フェノキシ）−インドール−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル
【０３３５】
【化５７】
0004485520.tif 000087
【０３３６】
工程１
固体ナトリウムtert−ブトキシド（４００mg、４．１６mmol）を、ＴＨＦ（５mL）中の７−ヒドロキシインドール（６１０mg、４．５８mmol）の溶液に窒素雰囲気下で加え、混合物を１０分間撹拌した。２，３−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸エチル（１．０２ｇ、無水ＴＨＦ５mL中の４．１６mmol）の溶液を、フェノキシド溶液にシリンジを介して加えた。得られた紫色の混合物を室温で一晩撹拌し、次にＨ2Ｏ（３０mL）とブライン（３０mL）との混合物に注いだ。混合物を、２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×４０mL）で抽出し、合わせた有機物をＨ2Ｏ（３×３０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１０６）収率８２％を得た。
【０３３７】
工程２
tert−ブトキシカルボニル無水物（５３３mg、２．４４mmol）を、無水ＴＨＦ（１２mL）中の（１０６）（８７８mg、２．４４mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。溶液を０℃に冷却し、４−ジメチルアミノピリジン（３０mg、０．２４mmol）を加えた。０．５時間後、溶液を室温に温め、更に２時間撹拌した。混合物をＨ2Ｏ（２５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分を、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。揮発性物質を蒸発させ、残留油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、保護されたインドール（１０７）５６０mg（５０％）及び回収された出発材料２６０mg（３０％）を得た。
【０３３８】
工程３
保護されたインドール（１０７）（７９０mg、１．７２mmol）、５％パラジウム担持炭（７９mg）及びＥｔＯＨ（１５mL）を、厚肉瓶に加えた。瓶を排気し、水素ガス５０psiで加圧した。４時間後、圧力を開放し、混合物をCELITE（登録商標）を通して濾過した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１０５ａ）６０９mg（８３％）を得た。
【０３３９】
アミン（１０５ａ）の対応する塩化物（１０５ｂ）への変換は、実施例２７の工程３の記載と同様にして、ＣｕＣｌ2及び亜硝酸tert-ブチルを用いて実施された（アリールアミン類からの塩化アリール類及び臭化アリール類の調製の一工程については、Doyleら, J. Org Chem. 1977 42: 2426を参照のこと）。ピリダジノン環の導入並びにエステルのけん化及び脱炭酸反応は、実施例１４の工程２〜４に記載された手順を使用して達成した。Ｂｏｃ保護基の脱保護は、ピリダジン加水分解中に自発的に起きた。
【０３４０】
実施例２７
６−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−ベンジル］−４−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Ｉ−２３５）
【０３４１】
【化５８】
0004485520.tif 000088
【０３４２】
工程１
固体ナトリウムtert−ブトキシドを、無水ＴＨＦ（１４５mL）中の４−ヒドロキシインドール（１．２３ｇ、９．２４mmol；Synthetic Communications 2003 33: 507）の氷冷溶液に、窒素雰囲気下で加えた。混合物を１０分間撹拌し、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（１．０６mL、９．２４mmol）を滴下した。褐色の溶液を２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１５０mL）に加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機画分をＨ2Ｏ（１００mL）、ブライン（７５mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１０９）２．２６ｇ（８４％）を得た。
【０３４３】
工程２
フェニルスルホニルクロリド（１．０５mL、８．１８mmol）、粉末ＮａＯＨ（４ｇ）及びＢｕ4ＮＨＳＯ4（４００mg）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）中の（１０９）（２．２６ｇ、７．７９mmol）の溶液に、順次加えた。混合物を３時間撹拌し、次にCELITE(登録商標)で濾過した。濾液をＨ2Ｏ（２５mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物質をＥｔＯＡｃから再結晶化させた。不純な濾液を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、結晶化した物質と合わせて、（１１０）２．０８ｇ（６２％）を得た。
【０３４４】
工程３
ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中１M溶液の１５．５mL、１５．５mmol）の溶液を、無水ＴＨＦ（２５mL）中の（１１０）（２．０８ｇ、４．８３mmol）及び（１０８）（１．１４ｇ、５．０７mmol）の溶液に、窒素下で０℃にてゆっくりと加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００mL）に加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×７０mL）で抽出した。次に合わせた有機画分をブライン（５０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、赤色の油状物を得、それを酢酸（１００mL）に溶解し、５時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物質をＥｔＯＡｃ（１００mL）に溶解した。有機層をＨ2Ｏ（４０mL）、ブライン（２５mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１１１ａ）（１．７９ｇ、６９％）を、ＥｔＯＡｃ中でごく僅かに可溶性である固体として得た。
【０３４５】
工程４
ＥｔＯＨ（６０mL）及びＨ2Ｏ（１５mL）中のピリダジノン（１１１ａ）（１．７９ｇ、３．３６mmol）、Ｆｅ粉末（８４５mg、１５．１２mmol)及びＮＨ4Ｃｌ（８０９mg、１５．１２mmol）との混合物を、３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、CELITE(登録商標)で濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１５０mL）で洗浄し、合わせた有機画分をブライン（７５mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物を得た。油状物をＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）に溶解し、有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、（１１１ｂ）（１．５０ｇ；理論値の８８％）を得た。
【０３４６】
工程５
アニリン（１１１ｂ）（７００mg、１．３９mmol）及びＣｕＣｌ2（３８１mg、２．７７mmol）を、無水ＣＨ3ＣＮ（１４mL）に窒素雰囲気下で懸濁した。亜硝酸tert−ブチル（０．３３mL、２．７７mmol）を滴下し、反応混合物を６０℃に１時間温めた。溶液を室温に冷却し、５％ＨＣｌ水溶液（２０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留固体を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、固体５００mgを得た。固体を、無水ＴＨＦ（１０mL）に窒素下で溶解し、ＴＢＡＦ（１．０M溶液の５．７３mL、５．７３mmol）を滴下した。溶液を１時間加熱還流し、次に室温に冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、水性溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分をＨ2Ｏ（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留固体を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１％〜３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により繰り返し精製して、（Ｉ−２３５）（１３５mg；理論値の２５％）を得た。
【０３４７】
実施例２８
［４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０３４８】
【化５９】
0004485520.tif 000089
【０３４９】
２，３−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸エチルの合成
０℃に冷却したＮＭＰ（３００mL）中のマロン酸tert−ブチルエチル（Alfa Aesar）（３１．２ｇ、１６６mmol）の氷冷溶液に、ＮａＨ（６０％油中分散、１３．１ｇ、２１８mmol）を、窒素雰囲気下、温度を２０°より低く保ちながら加えた。添加完了後、溶液を２０分間熟成させた。この溶液に、ＮＭＰ（５０mL）中の２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（Oakwood Products Inc.）（２６．６ｇ、１６３mmol）を、温度を２０°より低く保ちながら（極めて発熱性が高い）滴下した。添加が完了した時、反応を室温で２時間熟成させた。溶液をＮＨ4Ｃｌ水溶液（１．５Ｌ）に加え、酢酸エチル（３×２００mL）で抽出し、水（４００mL）で５回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物を更なる精製をせずに使用した。
【０３５０】
置換されたマロン酸エステルを、ジクロロメタン（４００mL）に溶解し、ＴＦＡ（１００mL）を加え、この溶液を４０°で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（４００mL）に溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液、水、ブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、生成物を金色の油状物（１１．９ｇ）（３０％）として得て、それを放置して結晶化させた。
【０３５１】
工程１
固体ナトリウムtert−ブトキシド（１．３２ｇ、１３．７１mmol）を、無水ＴＨＦ（５０mL）中の３−シアノ−５−メチルフェノール（２．０１ｇ、１５．０８mmol、WO 2002085860の記載と同様にして調製）の溶液に、窒素雰囲気下で３回に分けて加えた。得られた不均一な溶液を、室温で１５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＴＨＦ中の２，３−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸エチル（３．３６ｇ、１３．７１mmol）の溶液を、１時間かけて滴下した。紫色の混合物を室温に温め、１６時間撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１５０mL）に加えた。混合物をエチルエステル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１１２ａ）４．２８ｇ（９０％）を得た。
【０３５２】
工程２
ＥｔＯＨ（４０mL）及びＨ2Ｏ（４０mL）中の（１１２a）（４．２８ｇ、１２．３１mmol）、Ｆｅ粉末（２．８９ｇ、５１．６９mmol）及びＮＨ4Ｃｌ（２．７６ｇ、５１．６９mmol）との混合物を、３時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、CELITE(登録商標)で濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２００mL）で洗浄し、水層と有機層を分離し、有機層をブライン（２×６０mL）で洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、アニリン（１１２ｂ）３．８１ｇ（１００％）を得た。
【０３５３】
工程３
無水ＣＨ3ＣＮ（４０mL）中の（１１２ｂ）、（３．８１ｇ、１２．２８mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で調製しておいた亜硝酸tert−ブチル（２．６３mL、２２．１０mmol）とＣｕＣｌ2（２．４８ｇ、１８．４２mmol）との混合物に、窒素雰囲気下でゆっくりと加え、６０℃に温めた。反応温度を６０℃で１時間維持し、次に更に２時間室温で熟成させた。溶液を０℃に冷却し、５％ＨＣｌ水溶液（８０mL）を加えた。混合物を、１：１  ＥｔＯＡｃヘキサン（３×７５mL）で抽出し、合わせた有機物をブライン（７５mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１１２ｃ）２．２０ｇ（５２％）を得た。
【０３５４】
ピリダジノン環の導入並びにエステルのけん化及び脱炭酸反応は、実施例１４の工程２〜４に記載された手順を使用して達成した。
【０３５５】
実施例２９
【０３５６】
【化６０】
0004485520.tif 000090
【０３５７】
工程１
クロロメチルメチルエーテル（１．４５mL、１９．１３mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（４０mL）中の３，５−ジブロモフェノール（４．３８ｇ、１７．３９mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（３．６３mL、２０．９０mmol）の溶液に、０℃で滴下した。混合物を室温に温め、１６時間撹拌し、Ｈ2Ｏ（５０mL）に加えた。層を分離し、水性画分をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機画分を、ブライン（２５mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、１，３−ジブロモ−５−メトキシメトキシ−ベンゼン（１１３ａ）５．２０ｇ（１００％）を得た。
【０３５８】
工程２
ｎ−ＢｕＬｉ（Ｅｔ2Ｏ中の１．６M溶液の８．３４mL、１３．３４mmol）を、無水Ｅｔ2Ｏ（４０mL）中の１，３−ジブロモ−５−メトキシメトキシ−ベンゼン（３．５９ｇ、１２．１３mmol）の−７８℃に冷却した溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。溶液を−７８℃で４５分間熟成させ、無水ＤＭＦ（１．０３mL、１３．３４mmol）を加え、反応混合物を室温にゆっくりと温めた。混合物をＨ2Ｏ（５０mL）に注ぎ、水相をＥｔ2Ｏ（２×７５mL）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（５０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−ブロモ−５−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド（１１３ｂ）２．１８ｇ（７４％）を得た。
【０３５９】
工程３
ｎ−ＢｕＬｉ（Ｅｔ2Ｏ中の１．６M溶液の５．６５mL、９．０４mmol）の溶液を、ＴＨＦ（１５mL）中のメチルトリフェニル臭化ホスホニウム（３．２３ｇ、９．０５mmol）の溶液に滴下し、それを０℃に冷却した。得られた黄色の溶液を３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１５mL）中の３−ブロモ−５−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド（１．５８ｇ、６．４６mmol）の溶液を、滴下した。混合物を室温にゆっくりと温め、１６時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（６０mL）に加えた。層を分離し、水層をＥｔ2Ｏ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。揮発性物質を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−ブロモ−３−メトキシメトキシ−５−ビニル−ベンゼン（１１３ｃ）６００mg（７６％）を得た。
【０３６０】
工程４
無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０mL）に、ＺｎＥｔ2（ヘプタン中の１．０Mの１２．３４mL、１２．３４mmol）を窒素下で加えた。溶液を０℃に冷却し、無水ＣＨ2Ｃｌ2（４mL）中のトリフルオロ酢酸（０．９５mL、１２．３４mmol）の溶液を、非常にゆっくりと加えた。反応混合物を２０分間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（４mL）中のＣＨ2Ｉ2（０．９９mL、１２．３４mmol）の溶液を加えた。更なる２０分間の撹拌の後、ＣＨ2Ｃｌ2（６mL）中の１−ブロモ−３−メトキシメトキシ−５−ビニル−ベンゼン（１．２０ｇ、４．９４mmol）の溶液を加え、反応を室温に温めた。１．５時間後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０mL）及びヘキサン（５０mL）でクエンチし、層を分離した。水層をＥｔ2Ｏ（２×４０mL）で抽出し、合わせた有機層をＨ2Ｏ（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により部分的に精製した。部分的に精製された物質を、i−ＰｒＯＨ（１０mL）中に置き、１．０M  ＨＣｌ  ２mLを加えた。混合物を５０℃で１４時間熟成させ、室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（２５mL）に加えた。水性混合物をＥｔ2Ｏ（３×４０mL）で抽出し、合わせた有機物をブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−ブロモ−５−シクロプロピル−フェノール（１１４）３２５mg（３１％）を得た。
【０３６１】
フェノール（１１３ｃ及び１１４）を、実施例２８の記載と同様にして、２，３−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸エチルと縮合した。ブロモ基とシアノ基との置換は、実施例２０の工程５の記載と同様にして、Ｚｎ（ＣＮ）2によるパラジウム媒介置換によって達成された。
【０３６２】
実施例３０
［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ビニル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０３６３】
【化６１】
0004485520.tif 000091
【０３６４】
工程１
無水Ｅｔ2Ｏ（２００mL）中の１，３−ジブロモ−５−メトキシベンゼン（１５ｇ、５６．４０mmol）の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（Ｅｔ2Ｏ中の１．６M溶液の３８．８０mL、６２．００mmol）を滴下し、溶液を−７８℃で４５分間熟成した。得られた不均質混合物に、無水ＤＭＦ（４．７８mL、６２．００mmol）を加え、溶液を室温にゆっくりと温めた。混合物をＨ2Ｏ（２００mL）に注ぎ、水相をＥｔ2Ｏ（３×１２５mL）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（１００mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、３−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（１１５）１１．７０ｇ（９６％）を得た。
【０３６５】
工程２
ピリジン（５０mL）及びＥｔＯＨ（５０mL）中の３−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（４．０２ｇ、１８．７mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（６．５０ｇ、９３．５mmol）の溶液を、６５℃に１６時間加熱した。溶媒を除去し、残留物質を１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５０mL）とＨ2Ｏ（７５mL）に分配した。有機層をブライン（６０mL）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留油状物を無水ジオキサン（５０mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（５．１mL、３７．４mmol）及びピリジン（９．０７mL、１１２．２mmol）を加えた。混合物を６０℃に３時間加熱し、次に室温に冷却した。ＣＨＣｌ3（１００mL）を加え、有機層をＨ2Ｏ（２×５０mL）、５％ＨＣｌ水溶液（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、白色の固体を得た。この固体を、窒素でフラッシュした１５０mLのフラスコに置いた。コリジン（４０mL）及びＬｉＩ（７．９２ｇ、５９．１０mmol）を加え、混合物を１８０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（４００mL）とＥｔＯＡｃ（１００mL）に分配した。層を分離し、水層を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化して、２：１  ＥｔＯＡｃ:ヘキサン（３×１２５mL）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ（１００mL）、１０％ＨＣｌ水溶液（２×５０mL）、ブライン（７５mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた固体を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１１６）３．４０ｇ（９２％）を得た。
【０３６６】
工程３
固体ナトリウムtert−ブトキシド（１．６７ｇ、１６．５０mmol）を、無水ＴＨＦ（４０mL）中の３−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（３．２７ｇ、１６．５０mmol）の溶液に、窒素下で３回に分けて加えた。得られた不均一な溶液を、室温で１５分間熟成した。溶液を０℃に冷却し、エステル（４．０４ｇ、１３．７１mmol）の溶液を３０分間かけて滴下した。紫色の混合物を室温に温め、１６時間撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００mL）に加えた。混合物をエチルエーテル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１×１００mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留固体を１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化により精製して、［３−（３−ブロモ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（１１７ａ）４．３４ｇ（６２％）を得た。
【０３６７】
工程４
ＥｔＯＨ（８０mL）及びＨ2Ｏ（４０mL）中のエステル（１１７ａ、４．３４ｇ、１０．２６mmol）、Ｆｅ粉末（２．４０ｇ、４３．０７mmol）及びＮＨ4Ｃｌ（２．３０ｇ、４３．０７mmol）の溶液を、２時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、CELITE(登録商標)で濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２００mL）で洗浄し、水層と有機層を分離し、有機層をブライン（２×６０mL）で洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、［４−アミノ−３−（３−ブロモ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（１１７ｂ）３．９８ｇ（９８％）を得た。
【０３６８】
工程５
アニリン１１７ｂ（３．９８ｇ、１０．１０mmol）を、無水ＣＨ3ＣＮ（３５mL）に窒素下で溶解した。次にこの溶液を、窒素下で調製しておいた亜硝酸tert−ブチル（２．４０mL、２０．２０mmol）とＣｕＣｌ2（２．７２ｇ、２０．２０mmol）との混合物に滴下し、６０℃に温めた。反応温度を６０℃で２時間保持し、次に０℃に冷却した。５％ＨＣｌ水溶液（８０mL）を加え、混合物を１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（７５mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、［４−クロロ−３−（３−ブロモ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（１１７ｃ）２．６７ｇ（６４％）を得た。
【０３６９】
工程６
二首フラスコに還流冷却器を装備し、１１７ｃ（１．１４ｇ、２．７８mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０８mg、０．２８mmol）を仕込んだ。無水トルエン（１５mL）及びトリブチルビニルスズ（０．８５mL、２．９１mmol）を加え、反応物を窒素下で１６時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）を加えた。混合物をＨ2Ｏ（２５mL）及びブライン（２５mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ビニル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（１１８）７７０mg（７８％）を得た。
【０３７０】
ピリダジノン環の（１１８）への導入並びにエステルのけん化及び脱炭酸反応は、実施例１４の工程２〜４に記載された手順を使用して達成した。他のアルキル、アルケニル又はアルキニルの導入は、工程６の記載と同様にして、適切なトリブチルスズ誘導体を用いて達成された。
【０３７１】
実施例３１
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−エチル−ベンゾニトリル
【０３７２】
【化６２】
0004485520.tif 000092
【０３７３】
丸底フラスコに、（Ｉ−２４０）（１００mg、０．２６mmol）及び５％パラジウム担持炭（２０mL）を仕込み、ＥｔＯＡｃ（５mL）を加えた。フラスコを排気し、水素（バルーン圧）で再充填し、溶液を３時間撹拌した。溶液をCELITE（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２０mL）で洗浄した。溶媒を除去して、３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−エチル−ベンゾニトリル（Ｉ−２３９）９０mg（９０％）を得た。
【０３７４】
実施例３２
【０３７５】
【化６３】
0004485520.tif 000093
【０３７６】
工程１
ＢＢｒ3（ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０M溶液の２９．１mL、２９．１mmol）の溶液を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）中の（１１９）（２．５ｇ、１１．６２mmol）の溶液に、窒素下で−７８℃にてゆっくりと加えた。橙色の溶液を室温に温め、２時間撹拌し、氷に注いだ。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）で抽出し、有機層をＨ2Ｏ（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望のフェノールを得た。ピリジン（１０mL）中のこのフェノールの溶液に、無水酢酸（０．６mL、６．３３mmol）を、アルゴン下、ゆっくりと加えた。２時間後、揮発性物質を除去して、３−ブロモ−５−ホルミルフェニル酢酸（１２０、１．０２ｇ、４０％）を得た。
【０３７７】
工程２
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．０２mL、７．６９mmol）を、NALGENE（登録商標）瓶に入ったＣＨ2Ｃｌ2（５mL）中の３−ブロモ−５−ホルミル−フェニル酢酸（１２０、１．１ｇ、４．５２mmol）の溶液に、窒素下で加えた。ＥｔＯＨ（０．０１３mL、０．２３mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液にゆっくりと加えた。気泡発生が終わった後、ＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）を加え、層を分離した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して黄色の油状物を得、それをＴＨＦ（１５mL）とＨ2Ｏ（４mL）との混合物中に置いた。ＬｉＯＨ一水和物（４７４mg、１１．３mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に溶液を５％ＨＣｌ水溶液（５０mL）に滴下し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（３０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。揮発性物質を蒸発させて油状物を得、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−ブロモ−５−ジフルオロメチルフェノール（１２１）８００mg（７９％）を得た。
【０３７８】
フェノール（１２１）を、実施例２８の工程１の記載と同様にして、２，３−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸エチルと縮合させた。ニトロ基の還元及びジアゾ化、そしてジアゾニウム塩の塩化物による置換を、実施例２８の工程２及び３の記載と同様に実施して、（１２２）を得た。
【０３７９】
工程３
【０３８０】
【化６４】
0004485520.tif 000094
【０３８１】
ＤＭＦ（８mL）中の（１２２）（７５７mg、１．７３mmol）、Ｐｄ[Ｐ(Ｐｈ）3]4（０）（３００mg、０．２６mmol）及びシアン化亜鉛（１２２mg、１．０４mmol）の溶液を、窒素下で８０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２M  ＮＨ4ＯＨ水溶液に加えた。溶液を、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機画分をＨ2Ｏ（３×２０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（１２３）５８０mg（８７％）を得た。
【０３８２】
実施例３３
６−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０３８３】
【化６５】
0004485520.tif 000095
【０３８４】
工程１
丸底フラスコに水素化ナトリウム（２５４mg、６．３５mmol；鉱油中６０％）及びＮＭＰ  ２０mL中の２−クロロフェノール（６５８μl、６．３５mmol）の溶液を仕込んだ。３０分間撹拌した後、ＮＭＰ５mL中の３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリルの溶液を加え、反応を１２０℃で１７時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンと水に分配した。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：３０）により精製して、３−（２−クロロフェノキシ）−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１２４ａ）１．６４ｇを得た。
【０３８５】
工程２
ＭｅＯＨ（２５mL）中の３−（２−クロロフェノキシ）−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１２４ａ、１．６４ｇ、５．５１mmol）の溶液に、水（５mL）中のＮａＯＨ（４５０mL）の溶液を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃを除去し、水相を１N  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２５mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色の固体を得、それをヘキサンで洗浄し、乾燥させて、カルボン酸（１２４ｂ）１．４４ｇを得た。
【０３８６】
工程３
（１２４ｂ）（１．４４ｇ、４．５５mmol）及び無水ＴＨＥ（２５mL）の氷冷溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＥ中の１．０M溶液の３１．８mL）を滴下し、次に溶液を１．５時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、メタノールを非常にゆっくり加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１N  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3及び水で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：４）により精製して、（１２４ｃ）１．２３ｇを得た。
【０３８７】
工程４
ＴＨＦ２５mLに溶解しているアルコール（１２４ｃ）（１．３７ｇ、４．５３mmol）の溶液に、ＣＢｒ4（３．０９ｇ、９．０５mmol）及びトリフェニルホスフィン（２．３７ｇ、９．０５mmol）を順次加えた。３０分後、反応をＥｔＯＡｃ３０mLで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、（１２４ｄ）１．６９ｇを得た。
【０３８８】
工程５
ＥｔＯＨ  ２５mL中の（１２４ｄ）（１．６９ｇ、４．６２mL）の溶液に、水３mL中のＫＣＮ（７９３mg、１６．２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、揮発性溶媒を真空下で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ニトリル（１２４ｅ）（７９０mg）を得た。
【０３８９】
工程６
(１２４ｅ）（０．７９０ｇ、２．５３mmol）、４８％ＨＢｒ（４mL）及び氷ＨＯＡｃ（４mL）の溶液を、１１０℃で４時間加熱した。反応を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機相を真空下で蒸発させ、得られた油状物をＥｔＯＨ  １０mLに溶解し、濃Ｈ2ＳＯ4  １mLを加え、得られた溶液を７５℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水とＥｔ2Ｏに分配した。Ｅｔ2Ｏを飽和ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（１２４ｆ）（５７８mg、１．６１mmol）を得た。
【０３９０】
工程７
ＤＭＦ１０mL中の（１２４ｆ）（２５０mg、０．７mmol）及び３，６−ジクロロピリダジン（２６１mg、１．４mmol）の溶液に、ＮａＨ（５６mg、１．４mmol、鉱油中６０％）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。（１２５ａ）を得てそしてそれに続くピリダジノンへの変換の処理を、実施例１８の工程１及び２の記載と同様に実施した。
【０３９１】
実施例３４
３−（２−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル
【０３９２】
【化６６】
0004485520.tif 000096
【０３９３】
工程１
無水ＴＨＦ（１００mL）中の２−クロロ−５−シアノフェノール（７．３６ｇ、４８．１０mmol）の氷冷溶液に、カリウムtert−ブトキシド（ＴＨＦ中の１M溶液の５２．９２mL、５２．９２mmol）を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら３０分間かけて加えた。次に冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。次にＴＨＦ（１０mL）中の２，４−ジフルオロニトロベンゼン（８．４１ｇ、５２．９２mmol）の溶液を、カリウムフェノキシドに、０℃で２０分間かけて加えた。次に得られた黄色のスラリーを５０℃で１６時間加熱した。最終反応混合物を氷水（５００mL）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００mL）で抽出した。有機層を水（１００mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、（１２７）（１３．３ｇ；理論値９４．６％）を、淡黄色の油状物として得た。
【０３９４】
工程２
無水ＮＭＰ（１２０mL）中のマロン酸tert-ブチルメチル（８．１８ｇ、４６．９８mmol）の０℃にてアルゴン雰囲気下で充分に撹拌した溶液に、ＮａＨ（３．７６ｇ、９４mmol；鉱油中６０％）を、注意深く４０分間かけて加えた。次に得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、無水ＮＭＰ（５０mL）中の（１２７）（１２．５ｇ、４２．７１mmol）の溶液を、温度を０℃でアルゴン雰囲気下に保持しながら、１．５時間かけて撹拌しながら滴下した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＳＯ4（４００mL）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（４×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００mL）及びブライン（1×１００mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。ＭｇＳＯ4を濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させて、（１２８）を黄色の残渣として得た。
【０３９５】
工程３
粗生成物をＤＣＭ（３０mL）に溶解し、ＴＦＡ（８０mL）を撹拌しながら加えた。得られた混合物を２時間還流した。ＴＦＡ及びＤＣＭを真空下で除去し、残渣を水（１００mL）と混合した。混合物を１０％ＮａＨＣＯ3でｐＨ７〜８の間に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：１）により精製して、３−（２−クロロ−５−シアノ−フェノキシ)−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１２９）１２．４２ｇ（８４．３％）を、黄色の油状物として得た。
【０３９６】
実施例３５
【０３９７】
【化６７】
0004485520.tif 000097
【０３９８】
工程１
２５０mLの丸底フラスコに、３，５−ジクロロベンゾニトリル（１３０ａ、７．３１ｇ；３４．９０mmol）を仕込み、アルゴン雰囲気下に保持し、ＤＭＦ（７０mL）を加えた。フラスコを０℃に冷却し、粉末ナトリウムメトキシド（１．８８ｇ；３４．９０mmol）を１５分間隔で２回に分けて加えた。均質な混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液（２０mL）を添加漏斗を介して滴下し、その後反応物を室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、揮発性溶媒を真空下で除去した。得られた固体をヘキサンから再結晶化させて、３−クロロ−５−メトキシベンゾニトリル（１３０ｂ、４．２ｇ；７２％）を得た。
【０３９９】
工程２
２５０mLの丸底フラスコに、３−クロロ−５−メトキシベンゾニトリル（４．２ｇ；２５．０５mmol）を仕込み、２，４，６−コリジン（６０mL）を加えた。混合物を、溶液が均質になるまで、アルゴン雰囲気下で撹拌した。無水ヨウ化リチウム（１０．０６g、７５．１８mmol）を加え、混合物を１７５℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％ＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃ相を１０％ＨＣｌ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で蒸発させ、油状物を得、それをヘキサンから結晶化させて、３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１３０ｃ、３．５ｇ、理論値９１％）を得た。
【０４００】
工程３
アルゴン雰囲気下に保持した３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１３０ｃ、３．５ｇ；２２．８０mmol）及び乾燥ＴＨＥ（５０mL）の氷冷溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（２．２ｇ；２２．８０mmol）を、１５分間隔で２回に分けて加えた。反応混合物を、混合物が均質になるまで撹拌した。氷冷溶液に、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（４．０ｇ；２２．８０mmol）を３０分間かけて滴下した。反応物を０℃で３時間撹拌し、次に室温に温めた。反応物を０℃に冷却し、添加漏斗を介して１０％ＨＣｌを加えてクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を１０％ＨＣｌ及びブラインで順次洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、揮発性溶媒を真空下で除去し、黄色の油状物を得、それをヘキサンから結晶化させて、（１３１）（６．３ｇ、理論値８９％）を得た。
【０４０１】
工程４
アルゴン雰囲気下に保持したマロン酸tert−ブチルエチル（３．８ｇ；２０．２８mmol）及び乾燥ＮＭＰの氷冷溶液に、ＮａＨ（１．２ｇ、４８．６７mmol、鉱油中６０％）を、４５分間かけて加えた。反応物を更に３０分間撹拌し、その後（１３１）（６．３ｇ、２０．２８mmol）を滴下し、得られた溶液を４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＳＯ4溶液を滴下してクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、揮発性溶媒を真空下で除去し、（１３２）を紫色の油状物として得て、それを更に精製せずに使用した。
【０４０２】
工程５
前工程からの粗混合エステル（１３２）（８．９ｇ；１８．６０mmol）を、ＤＣＭ（１００mL）に溶解し、ＴＦＡ  ５０mLを加え、溶液を６０℃に２４時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3を撹拌した反応混合物に滴下した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水及びブラインで順次洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、揮発性溶媒を真空下で除去した。得られた暗色油状物を、ヘキサンから再結晶化させて、（１３３ａ）（６．５ｇ、理論値９２％）を得た。
【０４０３】
工程６
（１３３ａ）（６．５ｇ；１７．２０mmol）及び無水ＥｔＯＨ（１００mL）の溶液に、水（２０mL）に溶解したＮＨ4Ｃｌ（１．８４ｇ，３４．３９mmol）を加えた。得られた混合物を反応が均質になるまで６０℃で加熱した。次にＦｅ（０）（１．４４ｇ、２５．８０mmol）を加え、混合物を６０℃で６時間激しく撹拌した。還元が完了したら、熱い反応混合物をCELITE(登録商標)パッドで濾過し、その後、それを熱ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた濾液を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、揮発性溶媒を真空下で除去し、淡橙色の油状物を得、それをヘキサンから再結晶化させて、（１３３ｂ）（５．０ｇ、理論値８３％）を得た。
【０４０４】
５−ブロモ置換基の導入
１５０mLの三つ首丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（５０mL）、ＣｕＢｒ（２．８ｇ、１２．６１mmol）及び亜硝酸ｔ−ブチル（１．４ｇ、１３．７６mmol）を仕込み、脱ガスし、アルゴン雰囲気下に保持し、７０℃に加熱した。混合物に、ＭｅＣＮ（２０mL）に溶解した（１３３ｂ）（４．０ｇ、１１．４７mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、次に０℃に冷却した。反応を１０％ＨＣｌ（３０mL）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を１０％ＨＣｌ及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、揮発性溶媒を真空下で除去し、黒色の油状物を得、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、（１３３ｃ）（２．５ｇ、理論値５２．８％）を得た。
【０４０５】
５−メチル置換基の導入
ＴＨＦ（１５mL）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０９ｇ、０．１２１mmol）の脱ガスした氷冷溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．０１２mmol；トルエン中の１M）を加えた。反応混合物を室温に温めた。（１３３ｂ）（１．０ｇ、２．４２mmol）の溶液を加え、続いてジメチル亜鉛（ＴＨＦ中の１M、４．２４０mmol）を加えた。反応物を６５℃に４時間加熱し、室温に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ4Ｃｌ及びブラインで順次洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、揮発性溶媒を真空下で除去し、暗褐色の油状物を得、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、（１３３ｄ）（０．５０ｇ、理論値５９％）を得た。
【０４０６】
５−エチル置換基の導入
（１３３ｅ）を、ジエチル亜鉛をジメチル亜鉛に置き換える以外は、同様の手順で調製した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、（１３３ｅ）（０．６５ｇ、理論値７４％）を得た。
【０４０７】
実施例３６
（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（１０８）
【０４０８】
【化６８】
0004485520.tif 000098
【０４０９】
アルキリデンラクトンを、文献（Massy-Westropp, R. A. 及び Price, M. F., Aust. J. Chem. 1980, 33, 333-341）に以前より記載されている手順を使用し、ウィッティッヒ反応を介して、シトラコン酸無水物から合成した。エタノール１００mL中のラクトン（９．０２ｇ、４２．９mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物４．５mL（１４４mmol）を加えた。反応混合物を６時間還流し、冷却し、濃縮した。続くヘキサンからの粗反応混合物の結晶化により、（１０８）を透明な結晶質固体（８．０２ｇ、８３％）として得た：融点１１３．０〜１１３．９℃、ｍｓ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５。
【０４１０】
実施例３７
６−［３−（５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０４１１】
【化６９】
0004485520.tif 000099
【０４１２】
工程１
ＤＭＦ（２００mL）中の３，５−ジブロモピリジン（１３４ａ、２０ｇ、８４．４mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で室温にて撹拌し、次にナトリウムメトキシド（メタノール（９２．８mmol）中の２５重量％）２１．３mLをゆっくりと加えた。反応混合物を窒素下で７０℃にて一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、水（２００mL）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。無色油状物である粗３−ブロモ−５−メトキシピリジン（１３４ｂ、１４．８ｇ、理論値９３％）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ:ヘキサン  １：１０）により精製した。
【０４１３】
工程２
３−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン（１３４ｂ、１８．８ｇ、０．１mol）、ＨＢｒ（８０mL、４８％）及び氷ＨＯＡｃ（６０mL）の溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。臭化水素酸（６０mL、４８％）を、ゆっくりと加えて蒸発した溶媒と取り換え、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に氷に注いだ。６N  ＮａＯＨを加えてｐＨ約６に調整し、次にＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０mL）中で撹拌し、得られた沈殿物を濾過した。生成物をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１３４ｃ、１５．２ｇ、理論値８７．４％）を、白色の固体として得た。
【０４１４】
工程３
無水ＴＨＦ（４０mL）中の３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１３４ｃ、７．４ｇ、４２．５mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃にて撹拌し、カリウムtert−ブトキシド（４６．８mL、ＴＨＦ中の１M溶液）をゆっくりと加えた。０℃で１時間後、ＴＨＦ１５mL中の２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（７．９１ｇ、４４．６mmol）を非常にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（８０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１５）により精製して、（１３５）（１１ｇ、７８％）を、明橙色の油状物として得た。
【０４１５】
工程４
無水ＴＨＦ（３０mL）中の（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（１０８、７．１ｇ、３１．７mmol）と（１３５）（１１ｇ、３３．３mmol）との反応混合物を、アルゴン雰囲気下で−７８℃にて撹拌し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０M溶液）１１０．８mLを非常にゆっくりと加えた。反応を冷却浴（ドライアイス／ＩＰＡ）中で３時間、次に氷浴中で２時間撹拌した。反応をＮａＨＳＯ4.Ｈ2Ｏ（５重量％）の溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ:ヘキサン  １：２〜２：１）により単離して、（１３６ａ）を黄色の固体（１０．２ｇ、収率６０％）として得た。
【０４１６】
工程５
ＨＯＡｃ（１２０mL）中の（１３６ａ）（１０．２ｇ、１９．１mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。それを室温に冷却し、ＨＯＡｃを真空下で蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ3溶液（７０mL）を加え、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ:ヘキサン  １：２〜２：１）により単離して、（１３６ｂ）を明黄色の固体（４．６ｇ、理論値５５．３％）として得た：ｍｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６。
【０４１７】
工程６
無水ＴＨＦ（３０mL）中の（１３６ａ）の出発物質（１．８ｇ、４．４mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボナート（１．１６ｇ、５．３mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下に保持し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１：１０〜２：１  ＥｔＯＡｃ:ヘキサン）により単離して、（１３７ａ）を白色の固体化合物（０．８５ｇ；理論値３８％）として得た。
【０４１８】
工程７
還元を実施例３５の工程６の記載と同様に実施した。（１３７ａ）（４ｇ、９．１９mmol）から、（１３７ｂ）１．８ｇ（４．４４mmol）をオフホワイトの固体（収率４８．３％）として得た。
【０４１９】
工程８
ニトロ基の還元及びジアゾ化、そしてジアゾニウム塩の塩化物による置換を、実施例２６の工程３の記載と同様に実施した。Ｂｏｃ基をトリフルオロ酢酸及びＤＭＥで除去した。（１３７ａ）の０．８５ｇ（１．６９mmol）から、塩化アリール（２工程の理論値４９．９％）２９０mgを、白色の固体として得た：融点１８４．９〜１８８℃、ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４。
【０４２０】
工程９
無水クロロホルム（１０mL）中のピリジン（０．２ｇ、０．４７mmol）及びＭＣＰＢＡ（０．０９ｇ、０．５２mmol）の溶液を、６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、０．０５N  ＮａＯＨ（５mL）で希釈し、クロロホルム（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2  ０．１〜１：１０）により精製して、６−［３−（５−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）（Ｉ−２５７、６０ｍｇ；理論値３２％）を白色の固体として得た：融点１９７．９〜１９８．９℃、ｍｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０。
【０４２１】
実施例３８
［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０４２２】
【化７０】
0004485520.tif 000100
【０４２３】
４−クロロ−３−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル−酢酸エチル（１３８、４１．４５ｇ、８８．８mmol）、シアン化亜鉛（１２．５ｇ、１０６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０）(１０．２６ｇ、８．８８mmol)及び無水ＤＭＦ（５００mL）との混合物を、ケース内真空下で排気し、アルゴンで３回パージした。混合物をアルゴン雰囲気下で８０℃にて撹拌した。４時間後、混合物を室温に冷却し、シリカゲルパッドで濾過した。濾液を、１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。生成物（３７．４ｇ）を、シリカゲル５００ｇのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン  １：１０〜２：１０）により精製した。得られた物質をイソプロパノールから再結晶化させて、（１３９）（２８．３ｇ、理論値８９％）を得た。
【０４２４】
実施例３９
２−（３−シアノ−フェノキシ）−３−フルオロ−４−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−ベンゾニトリル
【０４２５】
【化７１】
0004485520.tif 000101
【０４２６】
ピリダジノン（１４０）（１００mg、０．２４mmol）、ＺｎＣｌ2（２２mg、０．１９mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（６２mg、０．０５mmol）を、乾燥した丸底フラスコ中で合わせ、大気中の酸素をアルゴンでパージして、続いて乾燥ＤＭＦ（２．７mL）を仕込んだ。混合物を８０℃に加熱し２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１：１  ＥｔＯＡｃ／へキサン（５０mL）で希釈し、水（４×５０mL）で洗浄した。有機相を（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％  メタノール／ジクロロメタン）により、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、（１４１）（３６mg、３９％）を、白色の固体として得た。
【０４２７】
実施例４０
６−［４−クロロ−５−（３−クロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１４４ａ）及び６−［４−クロロ−５−（３−クロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１４４ｂ）
【０４２８】
【化７２】
0004485520.tif 000102
【０４２９】
工程１
乾燥ＤＭＦ（６０mL）中のＮａＨ（２．２ｇ、５４．９mmol、鉱油中６０％）の氷冷スラリーを、窒素雰囲気下、隔膜を備えたフラスコ中で調製した。マロン酸ジエチル（４．２mL、２７．５mmol）を、シリンジを介して１０分間かけて滴下し、撹拌を０℃で更に３０分間続けた。次にトリフルオロニトロベンゼン（Aldrich、３．０mL、２６．２mmol）を、２０分かけて滴下し、混合物を−６℃で１６時間保存した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの３：２の混合物で抽出した。有機抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン  １：１０）により精製して、マロン酸ジエチル付加物（７．９ｇ、理論値９５％）を、黄色の油状物として得た。置換されたマロン酸エステル（７．８ｇ、２４．６mM）と氷ＨＯＡｃ（８０mL）及びＨＣｌ（６N、８０mL）との混合物を、窒素下で１２０℃にて２．５時間加熱し、次に冷却し、１６時間撹拌した。溶媒の大部分を蒸発により除去し、次に水を残渣に加えて沈殿物が生成した。スラリーを氷中で冷却し、沈殿物を濾過により回収し、更に水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸（４．３７ｇ、理論値８２％）を、淡黄色の固体として得た。
【０４３０】
無水ＥｔＯＨ（４０mL）中のカルボン酸（４．２６ｇ、１９．６mM）の溶液に、濃Ｈ2ＳＯ4（４mL）を加え、混合物を５時間加熱還流した。次に混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、エステル（１４２）を油状物（４．７５ｇ、理論値９８．５％）として得、それを放置して結晶化させた。
【０４３１】
工程２
乾燥ＴＨＦ（２５mL）中の３−クロロフェノール（２．８mL、２６．５mM）の氷冷溶液に、カリウムtert−ブトキシド（ＴＨＦ中の１M、５．２mL、５．２mM）の溶液を窒素下で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５mL）中の（１４２）（１．２３ｇ、５．０mM）の溶液を３分間かけて滴下した。次に混合物を１時間加熱還流し、その後、反応は完了した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮＨ4Ｃｌ水溶液に分配し、ＥｔＯＡｃ相を乾燥させ、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−３５％ヘキサン−６０％トルエン）により精製して、（１４３ａ）（１．２８ｇ、理論値７２％）を黄色の油状物として得た。
【０４３２】
工程３
無水ＥｔＯＨ（５０mL）中の（１４３ａ）（９４５mg、２．６７mM）の溶液に、塩化アンモニウム（８５０mg、１６nM）、鉄粉末（９００mg、１６nM）及び水（２０mL）を加え、混合物を８０℃で８時間加熱しながら激しく撹拌した。混合物を冷却し、CELITE（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨで洗浄し、次に溶媒の大部分を蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。有機溶液を蒸発させ、粗生成物を得、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ−２５％塩化メチレン−６７％ヘキサン）により精製して、（１４３ｂ）（７７６mg、理論値９０％）をスミレ色の油状物として得た。
【０４３３】
工程４
乾燥ＭｅＣＮ（１８mL）中の（１４３ｂ）（７７６mg、２．４１mmol）の溶液に、ＣｕＣｌ2（３９０mg、２．８９mmol）を、続いて亜硝酸ｔ−ブチル（０．３５mL、２．６５mM）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で２．５時間撹拌し、次に−６℃で１６時間保存した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ水溶液で２回及び水で順次洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ７：９３）により精製して、（１４３ｃ）（５３０mg、理論値６４％）を無色の油状物として得た。
【０４３４】
実施例２の工程５及び６の手順を使用して、ピリダジノン（１４４ａ）を、無定形の泡状物として調製した：ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５：分析；Ｃ17Ｈ11Ｃ12ＦＮ2Ｏ2の計算値：Ｃ,５５．９１；Ｈ，３．０４；Ｎ，７．６７；実測値：Ｃ，５５．６７；Ｈ，３．０６；Ｎ，７．６３。実施例１６の手順を使用して、ピリダジノン（１４４ｂ）を無定形の泡状物として調製した：ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９：分析；Ｃ17Ｈ11Ｃ12ＦＮ2Ｏ2の計算値： 
【０４３５】
実施例４１
６−［４−クロロ−３−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０４３６】
【化７３】
0004485520.tif 000103
【０４３７】
工程１
４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（１４５ａ、１２．６６ｇ；５９．０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．３mL；７０．８mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2（１７０mL）の溶液に、ＭＥＭＣｌ（７．４mL；６４．９mmol）を、０℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物をＨ2Ｏに注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、（１４５ｂ）（１３．５ｇ；７６％）を得た。
【０４３８】
工程２
ＤＭＦ（１００mL）中の（１４５ｂ）（１０．００ｇ；３３．０mmol）及び３，６−ジクロロピリダジン（１０．３３ｇ；６９．４mmol）の溶液を脱気し、フラスコを窒素でパージとリフィルを交互に行った。ＮａＨ（３．３ｇ、８２．６mmol；鉱油中６０％）を０℃で少量ずつ加え、反応物を室温に温め、１．５時間撹拌した。反応物を１０％ＮａＨＳＯ4水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ2Ｏ及びブラインで６回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５〜７５：２５）により精製して、（１４６）（９．３ｇ、６８％）を得た。
【０４３９】
工程３
ＴＨＦ（７０mL）及びＨ2Ｏ（１８mL）中の（１４６）（９．２７ｇ；２２．３mmol）の溶液を脱気し、フラスコを窒素でパージとリフィルを交互に行った。ＬｉＯＨ（１．０７ｇ；４４．６mmol）を加えた。赤味がかった橙色の反応混合物を３時間撹拌し、次にＨＣｌ（１０％）で酸性化してｐＨ＝２とした。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、合わせた抽出物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（１４７ａ）（７．６ｇ；９９％）を得た。
【０４４０】
工程４
（１４７ａ）（７．５８ｇ；２２．１mmol）及びＭｅＯＨ（１８０mL）の溶液に、ＮａＯＭｅ（５．９７ｇ；１１０．５mmol）を加え、溶液を窒素雰囲気下で３時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2を加えた。混合物をＨ2Ｏ（３×）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。次に粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜６０：４０）により精製して、（１４７ｂ）（７．１ｇ、９５％）を得た。
【０４４１】
工程５
（１４７ｂ）（７．１０ｇ；２１mmol）、１０％ＨＣｌ  １５．９mL及びＭｅＯＨ（８０mL）との混合物を、５０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して（１４８）（５．２０ｇ、９９％）を得た。
【０４４２】
工程６
（１４８）（０．２０ｇ；０．８mmol）、Ｋ2ＣＯ3（０．３３ｇ；２．４mmol）及びＤＭＦ（２mL）の溶液に、２−フルオロニトロベンゼン（０．１１mL；１．０４mmol）を加え、反応混合物を４０℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、１０％ＮａＨＳＯ4を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜６０：４０）により精製して、（１４９）（０．２８５ｇ、９６％）を得た。
【０４４３】
工程７
ＨＢｒ（１mL）とＣＨ3ＣＯＯＨ（１mL）との混合物を、（１４９）の１ｇ（０．１４０ｇ；０．３７６mmol）に加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、（１５０）（０．１２５ｇ、９３％）を得た。
【０４４４】
実施例４２
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（１５２ａ）及びＮ−｛２−［２−クロロ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−フェニル｝−アセトアミド（１５２ｂ）
【０４４５】
【化７４】
0004485520.tif 000104
【０４４６】
（１５１ａ）のニトロ基の還元を、実施例４３の工程３の記載と同様に実施して、（１５１ｂ）を得た。（１５１ｃ）及び（１５１ｄ）を得るために、それぞれアリールアミンのスルホニル化及びアセチル化を、標準プロトコルを使用して、（１５１ｂ）をメタンスルホニルクロリド／ＴＥＡ又はアセチル／ＴＥＡで処理して実施した。
【０４４７】
コリジン（２mL）中の（１５１ｃ）（０．１１５ｇ；０．２７４mmol）の溶液に、ＬｉＩ（０．１１０ｇ；０．８２２mmol）を加えた。混合物を１８０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を１０％ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、（１５２ａ）（０．０６２ｇ、５６％）を得た。
【０４４８】
アセトアミド（１５１ｄ）を同様の条件下でジメチル化して、（１５２ｂ）を得た。
【０４４９】
実施例４３
３−［２−クロロ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−４−メタンスルホニル−ベンゾニトリル（１５５）
【０４５０】
【化７５】
0004485520.tif 000105
【０４５１】
工程１
ＤＭＦ（１００mL）中の４−ブロモ−２−フルオロフェノール（５．７３mL；５２．４mmol）の溶液に、ＤＡＢＣＯ（１１．７５ｇ；１０４．７mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（９．７１ｇ；７８．５mmol）を加えた。反応混合物を７５℃で１時間加熱した。反応を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを加えた。懸濁液を濾過し、固体をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、工程２で使用した。
【０４５２】
工程２
スルホランに溶解した（１５３ｂ）の溶液を、窒素雰囲気下で２２０℃にて１４時間加熱した。溶媒を高真空下で除去し、生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１５３ｃ）（４．９０ｇ、工程１及び２で３４％）を得た。
【０４５３】
工程３
ＭｅＯＨ（５０mL）中の（１５３ｃ）（４．８８ｇ；１７．５mmol）の溶液に、ＮａＯＨ（１．４０ｇ、Ｈ2Ｏ  １４mL中の３５．１mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で５時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、１０％ＮａＨＳＯ4水溶液を加えた。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、（１５３ｄ）（３．３４ｇ、９２％）を得た。
【０４５４】
工程４
ＮＭＰ（１０mL）中の（１５３ｄ）（０．９０ｇ；４．３mmol）、Ｋ2ＣＯ3（１．５０ｇ；１０．９mmol）の溶液に、ＭｅＩ（０．５４mL；８．７mmol）を加えた。反応を油浴中で８５℃にて１時間加熱し、次に室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、（１５３ｅ）（０．９５ｇ、９９％）を得た 
【０４５５】
チオメチルエーテルを、対応するスルホン（１５２ｆ）にＭＣＰＢＡ（手順）を用いて酸化した。ブロモ基をシアノ基で置換することを、実施例２０の工程５の記載と同様にして、Ｚｎ（ＣＮ）2によるパラジウム媒介置換により実施した。ブロミドをＺｎ（ＣＮ）2で置換することを、実施例４４の記載と同様に実施し、塩化リチウム及びコリジンとのジメチル化を、実施例３０の工程２の記載と同様にして実施した。
【０４５６】
２−フルオロフェノールから出発する同様な一連の反応を使用して、６−［４−クロロ−３−（２−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを調製した。
【０４５７】
実施例４４
６−［３−（３−ブロモ−ベンゼンスルフィニル）−４−クロロ−ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１５７ａ）；
６−［３−（３−ブロモ−ベンゼンスルフィニル）−４−クロロ−ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１５７ｂ）；
６−［３−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１５７ｃ）
【０４５８】
【化７６】
0004485520.tif 000106
【０４５９】
工程１
乾燥ＤＭＦ（７５mL）中のｍ−フルオロ−ｐ−ニトロトルエン（４．１ｇ、２６．４mmol）及びＫ2ＣＯ3（１１ｇ、７９．５mmol）の懸濁液に、ｐ−ブロモチオフェノール（５ｇ、２６．４mmol）を、窒素雰囲気下で一度に加えた。懸濁液を１６０℃で４時間加熱還流し、次に室温に冷却した。次に混合物を、シリカゲルを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １０％〜５０％）により精製して、（１５６ａ）（６．８ｇ、７９％）橙色の油状物を得た。
【０４６０】
工程２
丸底フラスコに、(１５６ａ）（６．８ｇ、２０．９７mmol）及びＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１８．９３ｇ、８３．９mmol）を仕込んだ。混合物をＥｔＯＨ（５０mL）に懸濁し、７０℃で４．５時間還流した。懸濁液を室温に冷却し、ｐＨを２M  ＮａＯＨでｐＨ＝８に調整した。これに酢酸エチル（１００mL）を加え、混合物をCELITE（登録商標）で濾過した。濾液を水（１００mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空下で蒸発させて、（１５６ｂ）（５．６ｇ、９０％）を、橙色の油状物として得、それを更に精製をせずに使用した。
【０４６１】
工程３
水気のない丸底フラスコに、ＣｕＣｌ2（１．６５ｇ、１２．２mmol）を仕込み、窒素でパージし、ＭｅＣＮ（２５mL）を加えた。懸濁液を６５℃に加熱した。この懸濁液に、亜硝酸ｔ−ブチル（１．８２mL、１５．３mmol）を加え、溶液を５分間撹拌し、ＭｅＣＮ（１５mL）中の（１５６ｂ）（３ｇ、１０．２mmol）の溶液を１５分間かけて滴下した。反応を氷浴で冷却する前に、更に７５分間撹拌した。反応混合物を５％ＨＣｌ（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出する前に、数分間撹拌した。合わせた有機抽出物を合わせ、水（１００mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製した。
【０４６２】
６−［３−（３−ブロモ−ベンゼンスルフィニル）−４−クロロ−ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
（１５７ａ）（５５mg、０．１３５mmol）、ＭＣＰＢＡ（３２mg、０．１８mmol）及び乾燥ジクロロメタンの溶液を、窒素下で室温にて２４時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム、１M  ＮａＯＨ（水溶液、１０mL）、水（１０mL）、ブライン（１０mL）で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗物質を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル）により精製して、（１５７ｂ）（２９mg、５７％）を得た。
【０４６３】
６−［３−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−ベンジル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１５７ｃ）の調製
（１５７ａ）（５５mg、０．１３５mmol）、ＭＣＰＢＡ（６４mg、０．３７mmol）及び乾燥ジクロロメタンの溶液を、窒素下で室温にて２４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム、１M  ＮａＯＨ（水溶液、１０mL）、水（１０mL）、ブライン（１０mL）で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗物質を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル）により精製して、（１５７ｃ）（３４mg、６４％）を得た。
【０４６４】
実施例４５
ＨＩＶ逆転写酵素アッセイ：インヒビターＩＣ50測定法
ＨＩＶ−１  ＲＴアッセイを、精製した組換え酵素及びポリ（ｒＡ）／オリゴ（ｄＴ）16テンプレート−プライマーを使用し、総量５０μｌで、９６−ウエルMillipore MultiScreen MADVNOB 50プレートで実施した。アッセイの構成成分は、５０mMトリス／ＨＣｌ、５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＥＤＴＡ、６mM  ＭｇＣｌ2、５μM  ｄＴＴＰ、０．１５μＣｉ［3Ｈ］ｄＴＴＰ、２．５μｇ／mLオリゴ（ｄＴ）16にプリアニールした５μｇ／mLポリ（ｒＡ）及び最終濃度におけるインヒビター濃度範囲の１０％ＤＭＳＯであった。反応を４nM  ＨＩＶ−１  ＲＴを加えて開始し、３７℃で３０分間のインキュベーションの後、反応を２０％氷冷ＴＣＡ５０μｌの添加によって停止させ、４℃で３０分間沈殿させた。沈殿物を、プレートに真空を適用して回収し、１０％ＴＣＡ（３×２００μｌ）及び７０％エタノール（２×２００μｌ）で順次洗浄した。最後に、プレートを乾燥させ、ウエルごとにシンチレーション液２５μｌを加えた後で、Packard TopCounterで放射活性をカウントした。ＩＣ50を、阻害率に対するｌｏｇ10インヒビター濃度をプロットして計算した。
【０４６５】
【表３】
0004485520.tif 000107
【０４６６】
実施例４６
医薬組成物
【０４６７】
【表４】
0004485520.tif 000108
【０４６８】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０４６９】
【表５】
0004485520.tif 000109
【０４７０】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０４７１】
【表６】
0004485520.tif 000110
【０４７２】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０４７３】
【表７】
0004485520.tif 000111
【０４７４】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの充分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μメンブランフィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０４７５】
【表８】
0004485520.tif 000112
【０４７６】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０４７７】
【表９】
0004485520.tif 000113
【０４７８】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、充分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに充分な量の水を加える。
【０４７９】
鼻腔スプレー用処方
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。処方は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してもよい。鼻腔スプレー用処方は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で処方物を約５０〜１００μl送達する。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０４８０】
前記の記載、又は下記の特許請求項、又は添付の図において開示された特徴であり、特定の形態で、又は開示された機能を実行する手段により、又は適切であれば、開示された結果に達成する方法若しくは手順に関して表わされた特徴は、別個に、又は、このような特徴の任意の組み合わせにおいても、それらの多様な形態において本発明を実現することのために利用することができる。
【０４８１】
前記の発明は、明瞭さ及び理解の目的のために、説明及び例として幾つかの詳細が記載されている。変更及び変形を添付の請求項の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、下記添付の特許請求項に関して、そのような特許請求が享有できる権利の同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０４８２】
本出願における全ての特許、特許出願書及び出版物は、各個々の特許、特許出願書又は出版物が各々に意味するように、それぞれその全体を参考文献として本明細書中に組み込まれる。