(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ピモベンダン、（Ｂ）フマル酸、及び（Ｃ）ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含有する混合物を造粒して得られた造粒物を錠剤化したピモベンダン含有錠剤であって、錠剤におけるフマル酸の含有量が、ピモベンダン１質量部に対して０．３５〜１５質量部であり、ただし、フマル酸とフマル酸以外の有機酸の合計量は２０質量部以下であり、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールの含有量が、ピモベンダン１質量部に対して０．１〜１０質量部であることを特徴とする錠剤。
【請求項２】
（Ａ）ピモベンダン、（Ｂ）フマル酸、及び（Ｃ）ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含有する混合物を造粒し、次いで該造粒物を打錠するピモベンダン含有錠剤の製造方法であって、錠剤におけるフマル酸の含有量が、ピモベンダン１質量部に対して０．３５〜１５質量部であり、ただし、フマル酸とフマル酸以外の有機酸の合計量は２０質量部以下であり、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールの含有量が、ピモベンダン１質量部に対して０．１〜１０質量部であることを特徴とする錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性に優れたピモベンダン経口投与製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピモベンダン［（±）−４，５−ジヒドロ−６−［２−（ｐ−メトキシフェニル）−５−ベンズイミダゾリル］−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン］は、心筋Ｃａ2+感受性増強作用、ＰＤＥ−III活性抑制作用を併せ持つことから、陽性変力作用と血管拡張作用を有し、急性心不全又は慢性心不全の治療薬として広く使用されている。しかし、製剤開発にあたり、この化合物は極めて水に溶け難く、特に中性付近のｐＨ領域で難溶性であるため、製剤からの溶出性が悪く、十分な血中濃度が得られないと云う問題があった。
【０００３】
一般に、難水溶性薬物の溶出性を改善する方法として、（ａ）粉砕法やスプレードライ法等により微小な薬物粒子を得る方法（特許文献１参照）、（ｂ）薬物と高分子化合物を加熱溶解して固溶体を得る方法（特許文献２参照）、（ｃ）薬物と高分子化合物を有機溶媒に溶解した後、溶媒留去して固体分散体を得る方法（特許文献３参照）、（ｄ）溶解性がｐＨ依存的な薬物に対して酸性物質あるいはアルカリ性物質を配合する方法（特許文献４参照）、（ｅ）界面活性剤を配合することで薬物の溶解度を高める方法（特許文献５、６参照）等が知られている。
【０００４】
しかし、(ａ）法は製造において、特別な装置や煩雑な工程が必要であり、（ｂ）法は簡便ではあるものの、適用可能な薬物は、高分子と加熱溶融しても安定な薬物に限られ、薬物一般に適応出来ず、（ｃ）法は有機溶媒を使用することにより、環境保護、作業者の安全性の面、残留溶媒が問題となることや、薬物が有機溶媒と容易に溶媒和物を形成する場合は適用できない。また、（ｅ）法について用いられている可溶化特性を有する界面活性剤の多くは、液体または半固体である。これらのタイプの可溶化剤は一般に、硬質や軟質ゼラチンカプセルに充填するため、また、静脈内投与や経口投与製剤の溶液に用いるために利用されている。
【０００５】
ピモベンダンの溶出性を改善する方法としては、（ｄ）法の特許文献４において、ピモベンダンにクエン酸を添加する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、多量のクエン酸を必要とするため、得られた製剤の吸湿性が高く、保存安定性に欠ける。また、クエン酸は圧縮成型性、流動性が悪いため、ピモベンダンの溶出性を引き出すのに十分な量のクエン酸を含む錠剤とすることができず、市販製剤の剤型はカプセル剤に限られている。従って、十分な溶出性を示し、また錠剤化が可能で特定の剤型に制限されない、ピモベンダンの経口投与製剤が望まれていた。
【特許文献１】特開平７−０７６５１６号公報
【特許文献２】特開平９−２０８４５９号公報
【特許文献３】特公平３−０２８４０４号公報
【特許文献４】特許第２６０８１８３号公報
【特許文献５】国際公開第９５／０１７８５号パンフレット
【特許文献６】特開２０００−７５８４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、溶出性に優れ、高い血中濃度の得られるピモベンダン経口投与製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ピモベンダンの難溶性を改善し、特に中性付近のｐＨ領域において優れた溶出性を示すピモベンダン経口投与製剤について種々検討した結果、ピモベンダンに、フマル酸及びポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含有させることによって、溶出性に優れたピモベンダン経口投与製剤を得ることができることを見出した。そして、さらに検討した結果、ピモベンダン、フマル酸及びポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを湿式造粒法により造粒した後、これを錠剤化すれば、特に優れた溶出性を示すことを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、（Ａ）ピモベンダン、（Ｂ）フマル酸、及び（Ｃ）ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含むことを特徴とするピモベンダン経口投与製剤を提供するものである。
また、本発明は、（Ａ）ピモベンダン、（Ｂ）フマル酸、及び（Ｃ）ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを混合し、次いで直接打錠法により打錠することを特徴とするピモベンダン経口投与製剤の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、（Ａ）ピモベンダン、（Ｂ）フマル酸、及び（Ｃ）ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールを含有する混合物を造粒し、次いで該造粒物を打錠することを特徴とするピモベンダン経口投与製剤の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ピモベンダンを含有し、溶出性に優れた製剤を得ることができる。また、本発明の製剤は、カプセル剤に限定されず、錠剤等の種々の剤型の製剤化が可能である。さらに本発明の製剤は、保存安定性についても優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明において用いられる（Ａ）ピモベンダンは、例えば、特公昭６３−２４９９６号公報に記載された方法に従って製造することができる。得られた粉末形状のピモベンダンはそのまま本発明の医薬製造に使用することができる。また、ボールミル等を用いて粉砕したり、乾式造粒法等の方法により顆粒として、使用してもよい。
ピモベンダンの配合量としては、所望の薬効を奏する量であって、通常、製剤全質量に対し、０．１〜２０質量％、好ましくは０．５〜１０質量％、さらに１〜３質量％の範囲である。
【００１１】
本発明において用いられるフマル酸としては、通常、液剤の抗酸化剤及び着色料、又は発泡錠の酸成分等として用いられるものが使用でき、特に限定されない。
【００１２】
本発明の製剤中におけるフマル酸の含有量は、溶出性と圧縮成型性の観点から、ピモベンダンに対して、質量比で０．３５〜１５倍であることが好ましく、より好ましくは０．５〜１５倍、特に好ましくは０．５〜１０倍の範囲である。
本発明の製剤には、フマル酸以外の有機酸、例えばコハク酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸等を適宜配合できる。ただし、溶出性と圧縮成型性の観点から、フマル酸とその他の有機酸との合計量は、ピモベンダン１質量部に対して２０質量部以下であることが好ましい。
【００１３】
本発明において用いられるポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールは、主に可塑剤等の用途で用いられており、市販品としては、ＰＥＰ-１０１（フロイント産業（株）製）等が挙げられる。
【００１４】
本発明の製剤中におけるポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールの含有量は、溶出性と圧縮成型性の観点から、ピモベンダンに対して、質量比で０．１〜１０倍であることが好ましく、特に好ましくは２〜６倍の範囲である。
【００１５】
本発明の製剤は、後記実施例に示すように、中性付近のｐＨ領域において、ピモベンダンを速やかに溶出する。
【００１６】
本発明の製剤としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられ、特に錠剤が好ましい。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。
【００１７】
本発明において、錠剤を製造する場合、直接打錠法によって製造しても、乾式造粒法、湿式造粒法等を用いて造粒してから錠剤としても良いが、溶出性の観点から、造粒してから錠剤とするのが好ましく、特に湿式造粒法により造粒した後、この造粒物を打錠して錠剤とするのが好ましい。
直接打錠法によって錠剤を製造する場合、打錠成形機としてはロータリー式打錠機や単発式打錠機など通常使用されるものを用いることができる。また、滑沢剤を使用する場合は外部滑沢式打錠機を使用しても良い。湿式造粒法より造粒してから錠剤とする場合、円筒造粒機、球形整粒機、ペレッター等を使用する押し出し造粒法；スピードミル、パワーミル等を使用する破砕造粒法；転動造粒法、攪拌造粒法、流動層造粒法等により造粒物を製造し、乾燥・整粒した後、得られた造粒物を打錠成形機で圧縮して錠剤を形成できる。造粒物の粒子径は、４５μｍ〜８５０μｍとするのが好ましく、１００μｍ〜５００μｍとするのが特に好ましい。
本発明で得られる錠剤の形状としては、円形錠もしくは楕円形、長円形、四角形等の面形を有する各種異形錠であってもよい。また、錠剤は割線を入れた分割錠とすることもでき、糖衣、フィルムコーティング等により被覆されていても良い。
【００１８】
また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香料、着色剤、甘味剤、コーティング剤等の他の薬学的に許容される担体を所望に応じて添加することができる。例えば、乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、デキストリン、アルファー化デンプン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等の滑沢剤；リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等の界面活性剤；オレンジ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ハッカ油、ユーカリ油等の香料；食用赤色２号、３号、食用黄色４号、５号、食用緑色３号、食用青色１号、２号、これらのアルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の着色剤；サッカリン、アスパルテーム等の甘味剤；シクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタン等の溶解補助剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアクリルメタクリレートコポリマーＥ等のコーティング剤等が挙げられる。
【００１９】
本発明の製剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、ピモベンダンとして、通常成人の場合、一日０．５〜１０ｍｇ、好ましくは１．２５〜５ｍｇを１、２回に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【００２０】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
（原料）
ピモベンダンは特公昭６３−２４９９６号記載の方法に従い製造したものを用いた。その他原料は下記のものを使用した。
ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール：ＰＥＰ−１０１、フロイント産業（株）
ポリエチレングリコール（マクロゴール）４００：和光純薬工業（株）
ラウリル硫酸ナトリウム：ＮＩＫＫＯＬ、日光ケミカルズ（株）
ショ糖脂肪酸エステル：リョートーシュガーエステルＳ−１１７０Ｆ、三菱化学(株)
モノステアリン酸グリセリン：理研ビタミン(株)
ポリソルベート８０：ＮＯＦＡＢＬＥ  ＥＳＯ−８５２０、日本油脂（株）
アルギン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸：和光純薬工業（株）
【００２１】
実施例１〜３及び比較例１〜３
表１記載の各成分（滑沢剤を除く）を乳鉢で混合し、さらに滑沢剤を加えて混合して打錠末を得、単発式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、錠剤硬度が約７ｋｇｆ以上となるように圧縮力を調整し、径８．５ｍｍ、質量２５０ｍｇの錠剤を得た。なお、有機酸及び界面活性剤は２００メッシュ（７５μｍの目開き）の篩で篩過したものを用いた。
【００２２】
【表１】
0004572300.tif 000002
【００２３】
実施例４〜６及び比較例４〜１０
乳糖及びカルメロースを乳鉢で混合した後、エタノールにピモベンダン、界面活性剤、有機酸及び軽質無水ケイ酸を溶解又は分散して調製した結合液を添加し、高速攪拌造粒機（深江パウテック(株)社製）にて造粒した。造粒後、棚型乾燥機（タバイ社製）を用いて乾燥し、５００
μｍの目開きの篩を用いて整粒して、ピモベンダン顆粒を得た。この顆粒を結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムと混合した後、単発式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて打錠し、径８ｍｍ、質量２２０ｍｇの表２に示す組成の錠剤を得た。
【００２４】
【表２】
0004572300.tif 000003
【００２５】
試験例１  溶出試験
実施例１〜６及び比較例１〜１０で得られた錠剤について、溶出試験を行った。溶出試験は、第１４改正日本薬局方一般試験法、溶出試験法第２法（パドル法）に従って行った。各錠剤を、試験液（日局崩壊試験第２液）９００ｍＬに投入し、３７±０．５℃、パドル回転数５０ｒｐｍの条件で溶出試験を行った。各試験サンプルについて５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分経過後の試験液に溶出したピモベンダンを高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法で測定し（測定波長２５０nm）、各錠剤中のピモベンダン含有量に対する溶出率（％）を算出した。その結果を表１及び２に示す。
その結果、実施例１〜６の製剤はいずれも、フマル酸以外の有機酸を含有する製剤（比較例７〜１０）やポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール以外の界面活性剤を含有する製剤（比較例１〜６）に比べて、非常に速やかな溶出を示した。また、実施例４〜６の製剤が特に１５分で速やかな溶出を示すことから、本発明の製剤製造には、湿式造粒法により造粒した後、錠剤化するのがよいことが明らかとなった。
【００２６】
試験例２  保存安定性試験
実施例４の製剤について曝気状態で、温度６０℃、相対湿度７５％の条件で１ヶ月間保存し、その後、試験例１の溶出試験を行った。その結果、実施例４の製剤は外観や薬効成分であるピモベンダンの含有量に変化なく、溶出試験においても試験開始後１５分の時点でピモベンダンの溶出率は８５％以上であり、ほとんど変化を示さなかった。
【００２７】
実施例７
マクロゴール６０００（日本油脂（株）製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＭＷ、信越化学工業（株））を水に溶解した後、酸化チタン、黄色三二酸化鉄及び軽質無水ケイ酸を分散させ、乾燥時の固形成分の割合が下記表３になるように、コーティング液を調整した。このコーティング液をフィルムコーティング装置（パウレック社製）を用いて、実施例４で得た錠剤に噴霧した後、吸気温度４５℃で乾燥させ、重量２３０ｍｇのフィルムコーティング剤を得た。
【００２８】
【表３】
0004572300.tif 000004
【００２９】
試験例３
実施例７の製剤について、試験例１と同様にして溶出試験を実施したところ、実施例１〜６の錠剤と同様に速やかな溶出性を示した。