(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＤ３、１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−エトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン、及び薬学的に許容されるその塩から選択される、組成物として外用的に投与した時神経成長因子の合成を促進する一つ以上の化合物の有効量と、ケルセチン、及び薬学的に許容されるその塩から選択される、組成物として外用的に投与した時アルドース還元酵素を阻害する一つ以上のアルドース還元酵素阻害剤の有効量と、外用的に投与した時抗酸化活性をもたらす酢酸ビタミンＥを含む一つ以上の抗酸化剤の有効量と、から成る混合物を含む、糖尿病性神経障害の治療用外用組成物。
【請求項２】
パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、ビタミンＡ、α−リポ酸、補酵素Ｑ１０、グルタチオン、（−）−エピガロカテキン−３−没食子酸エステル、カテキン、ガランギン（ｇａｌａｎｇｉｎ）、ルチン、ルテオリン、モリン、フィゼチン、シリマリン（ｓｙｌｙｍａｒｉｎ）、アピゲニン、ギンコリド（ｇｉｎｋｏｌｉｄｅ）、ヘスペリチン、シアニジン、シトリン、クルクミノイド、及び薬学的に許容しうるそれらの塩からなるグループから選択される１若しくはそれ以上の抗酸化剤を更に含むものである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記一つ以上の抗酸化剤は一つ以上の抗酸化酵素を含むものである、請求項１〜２のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項４】
前記一つ以上の抗酸化剤は酢酸ビタミンＥ及びビタミンＡを含むものである、請求項１〜３のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項５】
前記一つ以上の抗酸化剤はパルミチン酸アスコルビルを含むものである、請求項１〜４のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項６】
神経成長因子の合成を促進する前記一つ以上の化合物はビタミンＤ３を含むものである、請求項１〜５のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項７】
前記一つ以上のアルドース還元酵素阻害剤はケルセチンを含むものである、請求項１〜６のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項８】
ビタミンＤ３、１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−エトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン、及び薬学的に許容されるその塩から選択される、組成物として外用的に投与した時神経成長因子の合成を促進する一つ以上の化合物の有効量と、
ケルセチン、及び薬学的に許容されるその塩から選択される、組成物として外用的に投与した時アルドース還元酵素を阻害する一つ以上のアルドース還元酵素阻害剤の有効量と、
外用的に投与した時抗酸化活性をもたらす、酢酸ビタミンＥを含む一つ以上の抗酸化剤の有効量と
を含む、糖尿病性神経障害の外用性治療用薬剤を調製するための混合物の使用。
【請求項９】
パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、ビタミンＡ、α−リポ酸、補酵素Ｑ１０、グルタチオン、（−）−エピガロカテキン−３−没食子酸エステル、カテキン、ガランギン、ルチン、ルテオリン、モリン、フィゼチン、シリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）、アピゲニン、ギンコリド（ｇｉｎｇｋｏｌｉｄｅｓ）、ヘスペリチン、シアニジン、シトリン、クルクミノイド、及び薬学的に許容しうるそれらの塩からなるグループから選択される前記一つ以上の抗酸化剤を更に含むものである、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
前記一つ以上の抗酸化剤が一つ以上の抗酸化酵素を含むものである、請求項８〜９のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１１】
前記一つ以上の抗酸化剤は、ビタミンＡを含むものである、請求項８〜１０のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１２】
前記一つ以上の抗酸化剤は、パルミチン酸アスコルビルを含むものである、請求項８〜１１のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１３】
神経成長因子の合成を促進する前記一つ以上の化合物はビタミンＤ３を含むものである、請求項８〜１２のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１４】
前記組成物は、さらに、Ｄ−パンテノール及びＤＬ−パンテノールから選択される、前記組成物が皮膚に浸透するのを促進するのに有効な量のパンテノールを含むものである、請求項８〜１３のいずれか一つに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は糖尿病性神経障害の治療に対する組成物とその方法に関し、さらに詳しくは、糖尿病性神経障害の症状に驚くほどききめがある、成分の組み合わせを含む組成物と、糖尿病性神経障害の治療に対し該組成物を使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病はよくある病気で、通常インスリン依存型と非依存型に分けられる。前者は食事療法とインスリンとの組み合わせにより、後者は食事療法と種々の薬物との組み合わせにより治療されている。しかしながら、注意深い患者や医師は通常糖尿病に伴う血糖変化に対しかなり満足できる対処をしているが、該治療法では多くの組織に対する糖尿病による長期間の障害が予防されない。この障害は様々な形をとるが、主なタイプとしては眼（網膜症）、神経（神経障害）、腎臓（腎症）及び心臓血管系への障害が挙げられる。
【０００３】
まとめて長期糖尿病合併症として知られるこれらの障害を緩和したり或いは予防するアプローチは多い。ひとつのアプローチとして、生体の細胞中でのグルコース代謝産物であるソルビトールの過剰生産から生じる障害に基づくものがある。グルコースはアルドース還元酵素によりソルビトールに転換されるが、高いソルビトールレベルは糖尿病性神経障害のような糖尿病合併症を起こす原因のひとつとなっている。従って、多くの製薬会社が糖尿病性神経障害を緩和する目的でアルドース還元酵素阻害剤を開発している。
【０００４】
ケルセチン、ケルシトリン、ミレセトリン（ｍｉｒｅｃｅｔｒｉｎ）等の様々なフラバノイドがアルドース還元酵素の有効な阻害剤であることが証明されている。これらのフラバノイドはインビトロ試験でアルドース還元酵素を最も強力に阻害するフラバノイドである事が米国特許第４，２３２，０４０号に開示されているけれども、これらのフラバノイドよりさらに効果的且つ低容量で使用可能なアルドース還元酵素阻害剤が必要とされている。
【０００５】
もっとはっきり言えば、改良されたアルドース還元酵素阻害剤の開発を目ざした数多くの特許がある。その例として、米国特許第６，０６９，１６８号、第５，０１１，８４０号、第４，２１０，６６７号、第４，１４７，７９５号、第５，８６６，５７８号及び第５，５６１，１１０号が挙げられるが、その他にもアルドース還元酵素阻害剤に関する多くの特許が存在する。
【０００６】
糖尿病性神経障害の治療に対する別のアプローチが米国特許第５，８４０，７３６号（Ｚｅｌｌｅら）に開示されている。この方法では、神経細胞突起の成長が薬剤組成物により促進されることが明らかにされてる。この組成物は神経栄養量の化合物と神経成長因子を含み、経口的、局所的等の多くの方法での投与が可能である。
【０００７】
神経障害の治療に対するさらに別のアプローチが米国特許第５，５５０，２４９号（Ｄｅｌｌａ  Ｖｉｌｌｅら）に開示されている。このアプローチでは、ビタミンＨ欠乏症の治療に好適な組成物が神経障害の治療に投与されている。この特許はビオチンとアルカノールアミンとの塩に関するものであり、組成物を経口的、非経口的或いは局所的に投与することが可能である。
【０００８】
米国特許第５，６６５，３６０号（Ｍａｎｎ）は、活性成分としてトウガラシ脂油を含む組成物を定期的に局所に塗ることによる、糖尿病に伴う末梢神経障害の治療に関するものである。罹患部の皮膚に塗ると、神経障害に伴う痛みと灼熱感が緩和されると言われている。しかしながら、トウガラシ脂油は神経終末部を破壊する場合があることが示されており、該組成物はこの欠点に難儀している。
【０００９】
米国特許第５，９８１，５９４号（岡本ら）は、神経伝導速度を改善するためにプロスタグランジンＩ誘導体を活性成分として含む製剤と抗糖尿病薬を併用する糖尿病性神経障害の治療法に関するものである。好適な抗糖尿病薬としては経口血糖低下剤及びインスリンが挙げられている。
【００１０】
又、岡本らの特許は糖尿病に伴う種々のタイプの神経障害について詳細に考察している。この特許によれば、神経伝導速度（ＮＣＶ）は糖尿病性神経障害の重症度の客観的評価に最も広く使用されている方法である。この特許は又、食事療法；異常グルコース代謝を改善するためのインスリン、アルドース還元酵素阻害剤或いはアミノグアニジンの投与；及びトログリタゾン或いは血流を改善するための薬剤の投与；等の現在の糖尿病性神経障害の治療法を試験したが、単一薬剤の使用では不十分であることが分かった、と述べている。さらに、この特許によると、異なる機能を持つ異なる治療薬の併用療法をやはり確立する必要があり、いったん低下した神経伝導速度の回復を目的とする糖尿病性神経障害に対する薬剤併用療法は未だ確立されていないと結論づけている。
【００１１】
例えば、多くのアルドース還元酵素阻害剤が示すような重篤な副作用を起こすという欠点を持たない、糖尿病性神経障害の効果的治療法が、該技術分野で必要とされている。
【００１２】
従って、本発明の第一の目的は糖尿病性神経障害の治療に有効な組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、治療に際し患者に重篤な副作用を起こさない糖尿病性神経障害の治療に対する組成物を提供することである。
【００１４】
本発明のこれら及びその他の目的を以下の発明の要約とその詳細な説明に基づき明らかにする。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
【特許文献１】
米国特許第号６，１０３，７０９明細書
【特許文献２】
米国特許第号６，１０３，７５６明細書
【特許文献３】
米国特許第号４，２５０，０９７明細書
【特許文献４】
米国特許第号６，１０３，７０９明細書
【特許文献５】
米国特許第号５，８４２，６６６明細書
【特許文献６】
米国特許第号５，９２２，３３５明細書
【特許文献７】
米国特許第号６，５５５，５７３明細書
【特許文献８】
米国特許第号６，３９１，３４４明細書
【特許文献９】
米国特許第号５，９７７，１８４明細書
【特許文献１０】
米国特許第号６，０６９，１６８明細書
【特許文献１１】
米国特許第号５，９２８，６７０明細書
【特許文献１２】
米国特許第号７，０８３，８１３明細書
【特許文献１３】
米国特許第号４，６２７，９７３明細書
【特許文献１４】
米国特許第号６，０５４，１２８明細書
【特許文献１５】
米国特許第号５，９４５，０９０明細書
【特許文献１６】
カナダ特許出願第２，２８０，０９３号明細書
【特許文献１７】
特開Ｈ３（１９９１）−２３２８５１号公報
【特許文献１８】
特開２０００−８００４４号公報
【特許文献１９】
特開Ｈ９（１９９７）−２３５２８４号公報
【特許文献２０】
特許第６０１２０８１２号公報
【特許文献２１】
特許第０７３２４０３７号公報
【特許文献２２】
国際公開第９８／４１１１３号パンフレット
【特許文献２３】
国際公開第００／１１１９６８号パンフレット
【特許文献２４】
国際公開第０１／７６５８０号パンフレット
【特許文献２５】
国際公開第０２／４９５７５号パンフレット
【特許文献２６】
欧州特許第１２８３０３７号明細書
【非特許文献１】
Ｐｒｅｍ  Ｓ．  Ｃｈａｕｄｈｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｌｅｎｓ  Ａｌｄｏｓｅ  Ｒｅｄｕｃａｔａｓｅ  ｂｙ  Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ，  Ｓｕｌｉｎｄａｃ  ａｎｄ  Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ，"  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  １２：１３，  ｐ．１９９５−１９９８  （１９８３）
【非特許文献２】
Ｌａｖｉｎｉａ  Ａｎｄｒｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｉｃ  Ａｃｉｄ  ｏｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，"  ｉｎ  ｖｉｖｏ，
【非特許文献３】
Ｖａｎ  Ｄａｍ，  Ｐ．  Ｓｙｔｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，"  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ｖｏｌ．  ２１：１，  ｐ．  １−８  （１９９４）．
【非特許文献４】
Ｒｉａｚ，  ｅｔ  ａｌ．，  "Ａ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ３  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  （ＣＢ１０９３）  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ−ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ，"  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，  ｖｏｌ．  ４２：１３０８−１３１３，  （１９９９）
【非特許文献５】
Ｏｋａｄａ，  Ｙ．  "Ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｎａｔｕｒａｌｌｙ  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ＩＩ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｏｕｍａｒｉｎ  ａｎｄ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｂｏｖｉｎｅ  ｌｅｎｓ  ａｌｄｏｓｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ａｎｄ  ｒａｂｂｉｔ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ"  Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ
【非特許文献６】
Ｆｕｋｕｏｋａ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｎｏｖｅｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｖｉｔａｍｉｎ  （ｎｏｖｅｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ）"，  Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｍｅｄｌｉｎｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔ，  Ｎｉｐｐｏｎ  Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  Ｏｃｔ．  １９９７，  １１０  Ｓｕｐｐｌ．  １：３９Ｐ−４３Ｐ．
【非特許文献７】
Ｇｅｎｄａｉｒｙｏｕ，  １９９８，  ｐｇｓ．  １４４−１５０，  ｖｏｌ．  ３０，  ｎｏ．  １０．
【非特許文献８】
Ｉｒｙｏｕ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  １９９７，  ｐｇｓ．  １７５−１８０，  ｖｏｌ．  ３３，  ｎｏ．  １０．
【非特許文献９】
Ｋｅｎｇｏ  Ｍａｅｄａ，  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｉｔｓ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，"
【非特許文献１０】
Ｎｉｐｐｏｎ  Ｒｉｎｓｈｏｕ，  １９９９，  ｐｇｓ．  ８８−９３，  ｖｏｌ．  ５７，  ｎｏ．  ３．
【非特許文献１１】
Ｈｏｔｔａ，  Ｎ．，  "Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ，"  Ｎｉｐｐｏｎ  Ｎａｉｋａ  Ｇａｋｋａｉ  Ｚａｓｓｈｉ，  １９９９，  ｖｏｌ．  ８８，  ｎｏ．  １１，
【非特許文献１２】
Ｉｇａｋｕｎｏａｙｕｍｉ，  １９９９，  ｖｏｌ．  １８８，  ｎｏ．  ５，  ｐ．  ５９７−６０１．
【非特許文献１３】
Ｏｈｇｕｒｏ  Ｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｌｄｏｓｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｎｇ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ"  Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．  １９９５  Ｄｅｃ；  ７９（１２）：  １０７４−１０７７，  Ａｂｓｔｒａｃｔ．
【非特許文献１４】
Ｂｕｒｓｅｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｃａｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｖａｓｃｕｌａｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ？，"  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  １９９９  Ｓｅｐ；  ４５（２−３）：１６９−１８２，  Ａｂｓｔｒａｃｔ．
【非特許文献１５】
Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，"  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １９９６  Ｍａｒ；  １９（３）：  ２５７−２６７，
【非特許文献１６】
Ｈａｒｄｍａｎ，  Ｊ．Ｇ．  Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ  ｏｆ  Ｇｏｏｄｍａｎ  &  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐ．  １４９３−１４９８，  １９９６．
【非特許文献１７】
Ｈｏｌｉｃｋ，  Ｍ．Ｆ．，  "Ｎｏｎｃａｌｃｅｍｉｃ  Ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  １，２５−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ３  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，"  Ｂｏｎｅ，  ｖｏｌ．  ３，  ｎｏ．  ２，
【非特許文献１８】
Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｎ  ｓｔｎ．  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，  （Ｓｔ．  Ｃｒｏｘ，  Ｍｉｎｎ，  ＵＳＡ）  Ｎｏ．  ２１４４９９９０，  Ｍｃｋｅｎｎａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｆｆｉｃａｃｙ，  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  Ｓｅｐ−Ｏｃｔ  ２００１．
【非特許文献１９】
Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｍｅｄｌｉｎｅ  ｏｎ  ｓｔｎ，  Ｒｏｙａｌ  Ｆｒｅｅ  ａｎｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ，  Ｓｍｉｔｈ，  Ｐ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｖｅｎｏｕｓ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ：  Ｍｉｃｒｏｃｉｒｕｌａｔｉｏｎ，  ｐａｇｅｓ  Ｓ３−Ｓ４０，  ２０００．
【非特許文献２０】
Ｒｏｎａ，  Ｚ，  "Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，"  Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｓｔａｒ，  Ａｕｇｕｓｔ  ２，  １９９８，  ｐｐ．  １−２．
【非特許文献２１】
Ｃｏｌｅｓ，  Ｌ．Ｓ．，  Ｍ．Ｄ．，  "Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ：  Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，"  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｏｎｌｉｎｅ，  ｐｇｓ．  １−５．
【非特許文献２２】
Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ，  "（−）Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ  ｇａｌａｔｅ  ａｎｄ  ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｏｘｉｄａｎｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，"  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  Ａｐｒｉｌ  ２００５，  １３５，  ４，  ｐｐ．  ７０７−７１３．
【非特許文献２３】
Ｌｅｎｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｓｈａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｉｎ，"  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，  Ｍａｙ  ２００３，  ２６，  ５，  ｐｐ．  １６０６−１６０７．
【非特許文献２４】
Ｓｃｈｏｅｍａｋｅｒ，  Ｊ．Ｈ．，  "Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ，"  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  ｖｏｌ．  ４８，  ｎｏ．  ２，  １９９４，  ｐａｇｅｓ  ９１−９６，  ＸＰ０００８７８６１０，  ＩＳＳＮ：  ０００７−０９４７．
【非特許文献２５】
Ｖａｒｍａ，  ｅｔ  ａｌ．，  "Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｌｅｎｓ  ａｌｄｏｓｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ，"  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ｖｏｌ．  １８８，  １９９５，  ｐ．  １２１５−１２１６，
【００１５】
【発明の概要】
第一に、本発明は糖尿病性神経障害の治療に対する組成物に関する。本組成物は、神経成長因子の合成を促進する化合物、アルドース還元酵素阻害剤及び抗酸化剤からなる混合物を含み、オプションとして薬学的に許容しうる担体と製剤化される。この活性薬物の組み合わせにより糖尿病性神経障害の症状が著しく且つ効果的に軽減されたり又ある症例では失われた神経学的機能が少なくとも一部分回復することが分かった。種々の活性薬物を組み合わせても糖尿病性神経障害の治療には効かないという当該分野におけるコンセンサスを考慮すると、本発明は驚くべき且つ意外な効果を提供する。さらに、本発明の組成物は、糖尿病性神経障害の治療に有効量使用されると、この病気の治療に対しこれまで提供されている多くの組成物が有する重篤な副作用を示さない。
【００１６】
第二に、本発明は糖尿病性神経障害の治療に対する本発明の組成物の投与方法に関する。本方法では、有効量の本発明の組成物が、その症状から回復するための効果を与えるのに十分な期間投与される。
【００１７】
第三に、本発明は、活性成分の優れた分散及び／又は溶液と治療すべき部分への皮膚からの良好な浸透が得られる、局所用組成物に対する薬学的に許容しうる担体に関する。又、局所用組成物に対する本担体は、多くの糖尿病性神経障害患者が潰瘍、病変又は細胞傷害等の皮膚病を発症するので、皮膚のためになる性質を持つ一つ以上の物質を含むことができる。
【００１８】
【発明の実施の形態】
第一に、本発明は糖尿病性神経障害の治療に対する組成物に関する。本組成物は、少なくとも、神経成長因子の合成を促進する化合物、アルドース還元酵素阻害剤及び抗酸化剤を含む。
【００１９】
神経成長因子の合成を促進する化合物としては、この活性を持つことが分かっている好適な化合物から選ぶことができる。神経成長因子の合成を促進する好適な化合物は、神経成長因子の合成を促進する量が患者に投与されたとき重要な副作用を起こさず、且つ、本発明の組成物の一つ以上の成分と反応してその活性がかなり失われてしまうような反応を起こさないものである。神経成長因子の合成を促進する好ましい化合物としては、人体に本来存在するもの及び／又は植物、動物から得られるもの或いはそれらの誘導体が挙げられ、その使用量が人に投与された時有意な副作用を起こさないものである。
【００２０】
本発明に有用な神経成長因子の合成を促進する化合物の典型的な例としては、ビタミンＤ3、ビタミンＤ3のアナローグ、人体でビタミンＤ3に転換又は代謝される化合物、及びそれらの代謝産物が挙げられる。ビタミンＤ3に転換又は代謝される化合物の典型的な例としては、以下に例示されるある種のコレステロールが挙げられる。この種のコレステロールは、コレステロール分子の第二の環即ち"Ｂ"環の７位炭素原子から水素原子が除かれ７位と８位炭素原子間に二重結合が形成されて、プロビタミンＤに転換されることができる。このコレステロールは「酸化」され（即ち、電子が水素原子と共に除かれ）、その結果コレステロールの７位と８位の炭素原子が相互に２個の電子を共有して二重結合が形成される。
【００２１】
【化１】
0004411414.tif 000002
【００２２】
プロビタミンＤは皮膚を通過した紫外線の作用により人体でビタミンＤ3に転換される。この反応ではステロール分子のＢ環が開く。
【００２３】
【化２】
0004411414.tif 000003
【００２４】
コレカルシフェロール即ちビタミンＤ3は、さらに、ＮＡＤＰＨの存在下ミトコンドリアの水酸化酵素と分子状酸素により肝臓で別のビタミンＤ中間体である２５−ヒドロキシコレカルシフェロールに転換される。
【００２５】
【化３】
0004411414.tif 000004
【００２６】
より活性なビタミンＤ3が必要な時は、２５−ヒドロキシコレカルシフェロールは別の水酸化酵素が合成されている腎臓に輸送される。この酵素は別の水酸基を１位に導入し、ビタミンＤ3の生物活性体であるカルシトリオールが生成される。
【００２７】
【化４】
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【００２８】
ビタミンＤ3アナローグの典型的な例としては、１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−エトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−９、１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエンが挙げられる。ビタミンＤ3代謝産物の典型的な例としては１、２５−ジヒドロキシビタミンＤ3が挙げられる。又、神経成長因子の合成を促進する化合物の薬学的に許容しうる塩も使用することができる。神経成長因子の合成を促進する最も好ましい化合物はビタミンＤ3である。
【００２９】
神経成長因子の合成を促進する好ましい化合物はこの活性以外に神経栄養欠乏を防ぐ機能も持つことができる。又、好ましい化合物のこのもう一つの作用は本発明の組成物の総合的有益性に寄与できる。
【００３０】
本発明の組成物として神経成長因子の合成を促進する化合物を調合するためには、分散剤を用いる必要があるかもしれない。好適な分散剤は当該技術分野の通常の知識を持つ者に知られているものでよい。神経成長因子の合成を促進する化合物に対する特に好適な分散剤としては、とうもろこし油が挙げられる。とうもろこし油は又天然の産物であるという利点を有する。とうもろこし油の使用量は神経成長因子の合成を促進する化合物を分散するのに十分な量である。
【００３１】
本発明の組成物の第二の成分はアルドース還元酵素阻害剤である。多数の好適なアルドース還元酵素阻害剤が当該技術分野の通常の知識を有する者に知られている。又、好適なアルドース還元酵素阻害剤は、アルドース還元酵素の阻害に有効な量が患者に投与された時、有意な副作用を起こさず、且つ本発明の組成物の一つ以上の成分と反応してその活性がかなり失われてしまうような反応を起こさないものである。好ましいアルドース還元酵素阻害剤は、人体に本来存在するもの及び／又は植物、動物から得られる物質或いはそれらの誘導体であり、その使用量が人に投与された時有意な副作用を起こさないものである。
【００３２】
上述したように、多くのアルドース還元酵素阻害剤が当該技術分野の通常の知識を有する者に知られている。しかしながら、多くのアルドース還元酵素阻害剤は人に使用されると有意な副作用を起こす。従って、本発明の組成物に用いる一つ以上のアルドース還元酵素を選ぶ時は、アルドース還元酵素の望ましい阻害レベルを得るために使用される阻害剤の量を考慮して、この阻害剤の使用に伴うリスクを最小にすることが肝要である。アルドース還元酵素阻害剤が異なれば阻害のレベルも異なる。この事を念頭におくと、本発明の組成物に使用される好ましいアルドース還元酵素阻害剤としては、フラボノイド及びフラボノイド誘導体が挙げられる。典型的なアルドース還元酵素阻害剤の例としては、（−）−エピガロカテキン；（−）−エピガロカテキン没食子酸エステル；１、２、３、６−テトラ−Ｏ−ガロイル−β−ｄ−グルコース；２’Ｏ−アセチルアセトシド；３、３’、４−トリ−Ｏ−メチル−エラグ酸；６、３’、４’−トリヒドロキシ−５、７、８−トリメトキシフラボン；６−ヒドロキシ−ルテオリン；６−ヒドロキシケンフェロール−３、６−ジメチルエーテル；７−Ｏ−アセチル−８−エピ−ローガン酸；アカセチン；アセトシド；アセチル三硫酸ケルセチン；アメントフラボン；アピゲニン；アピイン；アストラガリン；アビキュラリン；アクシラリン；バイカレイン；ブラジリン；ブレビフォリンカルボン酸（ｂｒｅｖｉｆｏｌｉｎ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）；カリオフィレン；クリシン‐５、７−ジヒドロキシフラボン；クリソエリオール；クリソスプレノール；クリソスプレノシド−ａ；クリソスプレノシド−ｄ；コスモシイン；δ−カジネン；ジメチルムッサエノシド；ジアセチルサーシマリチン；ジオスメチン；ドスメチン；エラグ酸；エビニン；ブレビフォリンカルボン酸エチル；フラボカニビシド；フラボサチバシド；ゲニステイン；ゴシペチン−８−グルコシド；ヘマトキシリン；ヘスペリジン；ヒスピジュロシド；ヒペリン（ｈｙｐｅｒｉｎ）；インドール；イリジン；イソリクイリチゲニン；イソリクイリチン；イソクエルシトリン；ジオノシド（ｊｉｏｎｏｓｉｄｅ）；ジュグラニン（ｊｕｇｌａｎｉｎ）；ケンフェロール−３−ラムノシド；ケンフェロール−３−ネオヘスペリドシド；コラビロン（ｋｏｌａｖｉｒｏｎ）；リキュラシド（ｌｉｃｕｒａｓｉｄｅ）；リナリイン；リナリン；ロニセリン；ルテオリン；ルエトリン−７−グルコシド；ルテオリン−７−グルコシド；ルエトリン−７−グルコロニド；マクロカーパル−ａ；マクロカーパル−ｂ；マクロカーパル−ｄ；マクロカーパル−ｇ；マニフラボン；メチルスキューテラレイン；ナリンゲニン；ナリンギン；ネルンボシド（ｎｅｌｕｍｂｏｓｉｄｅ）；ネペチン；ネペトリン；ネロリド−ル；オキシアヤニン−ａ；ペクトリナリゲニン；ペクトリナリン；ケルセタゲチン；ケルセチン；ケルシメトリン；ケルシトリン ；酢酸ケルシトリル−２"；レイノウトリン；ラムネチン；ロイフォリン；ルチン；スキューテラレイン（ｓｃｕｔｅｌｌａｒｅｉｎ）；シデリトフラボン（ｓｉｄｅｒｉｔｏｆｌａｖｏｎｅ）；ソフォリコシド（ｓｏｐｈｏｒｉｃｏｓｉｄｅ）；ソルバリン；スピレオシド（ｓｐｉｅａｅｏｓｉ���ｅ）；トリフォリン；ビテキシン（ｖｉｔｅｘｉｎ）；及びワゴニン（ｗｏｇｏｎｉｎ）が挙げられる。
【００３３】
アルドース還元酵素阻害剤として最も好ましいフラボノイド及び／又はフラボノイド誘導体は、ケルセチン、ケルシトリン、ミリセチン、ケンフェロール及びミレセトリン（ｍｉｒｅｃｅｔｒｉｎ）である。というのは、これらの化合物は比較的低毒性で高いレベルのアルドース還元酵素阻害を示すからである。又、これらのアルドース還元酵素阻害剤の薬学的に許容しうる塩を用いることができる。組成物に含まれるアルドース還元酵素阻害剤は、同類の他のものと比べ、毒性、生体利用性、溶解性及び分散性等の因子により決定されることができる。
【００３４】
又、これらのフラボノイド及びフラボノイド誘導体はそのいくつかが本発明の組成物に有益な効果をさらに与えるので好まれる。例えば、ケルセチンは、ある研究によって糖尿病性神経障害の症状に関係がある事が分かっている遷移金属のキレート化剤として作用する。
【００３５】
又、フラボノイドはある抗炎症作用を持つこと及び／又は細胞膜の安定化に役立つことができる。これらの活性は共に糖尿病性神経障害の治療のためによい。例えば、ケルセチンは又抗酸化及び抗染色体破壊作用を持つ。さらに、いくつかのフラボノイド及びフラボノイド誘導体はラジカル捕捉剤として作用することができ、ヒドロキシラジカルのようなフリーラジカルを捕捉して本発明の組成物の抗酸化作用をさらに高める。
【００３６】
本発明の組成物のもう一つの活性成分は抗酸化剤である。この抗酸化剤は単一或いは二つ以上の化合物の混合物である。又、この抗酸化剤としては、アルドース還元酵素阻害活性のような抗酸化活性以外の有益な効果をさらに与える一つ以上の化合物が挙げられる。
【００３７】
抗酸化剤として使用できる化合物は、十分な抗酸化活性を示すための有効量が使用された時重篤な副作用を起こさずに抗酸化活性を示すものであり、且つ、本発明の組成物の一つ以上の成分と反応してその活性がかなり失われてしまうような反応を起こさないものである。好ましい抗酸化剤は、人体に本来存在するもの及び／又は植物或いは動物から得られる物質であって、その使用量が人に投与された時有意な副作用を起こさないもの、或いはそれらの誘導体である。
【００３８】
好ましい抗酸化剤は、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビル酸（ビタミンＣ）、ビタミンＡ、酢酸ビタミンＥ、α−リポ酸、特にＤＬ−α−リポ酸、補酵素Ｑ１０、グルタチオン、（−）−エピガロカテキン−３−没食子酸エステル、カテキン、ガランギン、ルチン、ルテオリン、モリン、フィゼチン、シリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）、アピゲニン、ギンコリド、ヘスペリチン、シアニジン、シトリン、クルクミノイド及び抗酸化活性を示すこれらの誘導体から選択される。
【００３９】
さらにより好ましくは、二つ以上の抗酸化剤の混合物が本発明の組成物に用いられる。特に好ましい抗酸化剤の混合物は、パルミチン酸アスコルビルと、ビタミンＡ、酢酸ビタミンＥ、α−リポ酸、特にＤＬ−α−リポ酸の内の一つ以上のものとの混合物である。本発明の組成物として投与された時抗酸化活性を示す一つ以上のこれらの化合物の誘導体も又使用することができる。本抗酸化剤は又その薬学的に許容しうる塩として使用することができ、これは溶解性或いは分散性を増すため、副作用を減じるため、その他の目的がある場合に好まれる。
【００４０】
"誘導体"は、抗酸化活性を示し且つ元の化合物と少なくとも一つの重要な共通の構造要素を持つ、構造的に類似の化合物であり、その共通構造要素が抗酸化活性を提供するものである。
【００４１】
別の好ましい実施例では、本発明の組成物に用いられる抗酸化剤は、同等のレベルの活性を示す量の一つ以上の抗酸化酵素に部分的或いは完全に置き換えることができる。本発明に有用な抗酸化酵素はラジカルの捕捉、ラジカル捕捉剤の助長或いはラジカル形成の予防ができるものである。より好ましい実施例では、本発明に使用される抗酸化酵素は皮膚吸収されるもである。本発明に使用される好ましい抗酸化酵素としては、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、メチオニンレダクターゼ及びこれらと同等のものが挙げられる。これらの抗酸化酵素は、フリーラジカルの形成を予防し或いは形成されたフリーラジカルを捕捉して、細胞の損傷を防ぐことができる。さらに、一つ以上のこれらの抗酸化酵素は組成物の一つ以上の抗酸化剤と相乗的に働き、より効果的にフリーラジカルを捕捉して皮膚での細胞損傷の予防に役立つことができる。
【００４２】
本発明の組成物に用いられる抗酸化剤は、好ましくは、その抗酸化活性のみならずその化合物が示す他の有益な効果に基づいて選択される。例えば、パルミチン酸アスコルビルは、抗酸化活性を持つのみならず、アルドース還元酵素阻害剤として作用し且つ一酸化窒素（ＮＯ）の分解を防ぐので、本発明の特に好ましい抗酸化剤である。同様に、ビタミンＥも一酸化窒素の分解を防ぐので好ましい抗酸化剤である。α−リポ酸のラセミ混合物は、強い抗酸化活性を持つのみならずビタミンＣ及びＥの再生利用効果を持つので、本発明の特に好ましい抗酸化剤である。さらに、α−リポ酸は脂質性及び非脂質性の両環境下で機能することができる。同様に、ビタミンＥは、又、抗癌効果に寄与し且つさらに皮膚に有益な効果を与えるので、本発明の実施例の好ましい抗酸化剤である。ビタミンＡ（レチノール或いはレチニルエステル）は、又、抗癌作用を持つ。ビタミンＡは、又、脂溶性物質であるので、この付加的な有益な性質のために好んで用いられる。しかしながら、この溶解性の特徴のために、ビタミンＡは上述のビタミンＤ３とほとんど同じ方法でトウモロコシ油のような好適な分散剤に調剤される必要があるかもしれない。
【００４３】
好ましくは、本発明の組成物に用いられる抗酸化剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ又はそのエステル、ビタミンＥ及びα−リポ酸の有効量の組み合わせが挙げられ、その抗酸化効果に加えてα−リポ酸によるビタミンＣ又はそのエステル及びビタミンＥの有益な再生利用効果も得られる。
【００４４】
別の好ましい実施形態では、パルミチン酸アスコルビルと、ビタミンＡ及びトコフェロール又は混合トコフェロールとしてのビタミンＥのいずれか一方或いは両方とを含む抗酸化剤混合物が本発明の組成物に採用される。最も好ましくは、すべて天然型のビタミンＥトコフェロールが用いられる。又、抗酸化剤は薬学的に許容しうる塩の形で使用することができ、これは溶解性或いは分散性を増すため、副作用を減じるため、生体利用性を増すため、その他の場合に好まれる。
【００４５】
より好ましい実施形態では、ケルセチンとパルミチン酸アスコルビルの組み合わせは抗酸化効果を高めるようなので、この両者が本発明の組成物に含まれる。
【００４６】
組成物の抗酸化剤成分は、本発明の組成物として患者に投与される時有意な抗酸化活性を与えるのに有効な量が使用される。
【００４７】
好ましくは、ビタミンＡ及びＤ３は単一のトウモロコシ油に分散して製剤化することができる。一般的には、本発明に使用されるビタミンＡ及びＤ３のトウモロコシ油分散は１立方センチメーター（ｃｃ）あたり５００，０００から２，０００，０００ＩＵのビタミンＡ及び５０，０００から２００，０００ＩＵのビタミンＤ３を含むことができる。好ましくは、本発明に使用されるビタミンＡ及びＤ３のトウモロコシ油分散は１ｃｃあたり８００，０００から１，２００，０００ＩＵのビタミンＡ及び８０，０００から１２０，０００ＩＵのビタミンＤ３を含むことができる。本発明の組成物に用いられるビタミンＡ及びＤ３最も好ましい量はそれぞれ１，０００，０００ＩＵ及び１００，０００ＩＵである。
【００４８】
アルドース還元酵素阻害剤は、組成物の抗酸化剤の１ｇあたり０．０４から４０ｇの量が用いられる。より好ましくは、アルドース還元酵素阻害剤は、組成物の全抗酸化剤の１ｇあたり、０．１７から１５ｇの量が用いられ、最も好ましくは０．４から４ｇの量が用いられる。本発明の組成物に用いられる抗酸化剤の量に対する神経成長因子の合成を促進する化合物の量の割合は、抗酸化剤の１ｇあたり２００ＩＵから３００万ＩＵである。神経成長因子の合成を促進する化合物の量は、より好ましくは、抗酸化剤の１ｇあたり１８００ＩＵから１００万ＩＵであり、最も好ましくは、抗酸化剤の１ｇあたり５、０００ＩＵから２００，０００ＩＵである。
【００４９】
本発明の組成物は、有効量が投与された時患者に以下の有益な効果の一つ以上を与えることができる：痛み、灼熱感、打診痛、電気感覚及び／又は痛覚過敏の除去、微小循環の増加、一酸化窒素の安定化、皮膚の潰瘍及び病変の治癒促進、プロテインキナーゼＣの阻害、酸化的ストレスの減少、抗炎症作用、ロイコトリエンの形成阻害、細胞膜の安定化、及び神経成長因子の合成促進。
【００５０】
又、追加の恩恵を得るために本発明の組成物にその他の化合物を含めることができる。本発明の組成物に有用な他の化合物の望ましい追加の恩恵的性質としては、局所的に塗った時の吸収性、アルドース還元酵素の阻害、抗酸化活性、フリ−ラジカルの捕捉、遷移金属のキレート化、一酸化窒素の安定化、及び繊維性筋痛症のような他の関連疾患の痛みに有益な効果を示す抗炎症活性等が挙げられる。
【００５１】
第二に、本発明は糖尿病性神経障害の治療方法を提供する。本方法は、局所的投与、経口投与、非経口的投与、埋め込んだ貯蔵器経由の投与或いは吸入による投与からなるグループから選択された投与方法によって本発明の組成物を投与することを含む。本組成物は糖尿病性神経障害を患う患者に投与される。本方法では、有効量の本発明の組成物が、糖尿病性神経障害の痛みや他の症状を和らげるため必要時に日に１回から６回投与される。
【００５２】
本発明の組成物は局所的、経口的、非経口的、吸入による或いは埋め込んだ貯蔵器経由による方法により投与することができる。ここで使用する用語"非経口的"方法としては、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病変部内及び頭蓋内注射又は注入操作が挙げられる。
【００５３】
ある実施例では、組成物が経口的に、腹腔内に或いは静脈内に投与される。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に或いは静脈内に投与される時、痛みに対し必要な時に日に２回から４回投与される。上述の組成物の有益な効果の一つ以上を与えるべく十分な量が投与されるべきである。本方法は、最初は急性の症状の治療に用いられるが、不定の期間続けることにより痛みを和らげ、症状が再発するのを防ぎ、且つひょっとしたらある神経及び／又は皮膚機能を回復する可能性がある。
【００５４】
この実施例では、本発明の組成物が患者に経口的に、腹腔内に或いは静脈内に投与される時、神経成長因子の合成を促進する化合物は各投与時患者の体重の１ｋｇあたり有効量の６から１４．３ＩＵが使用される。より好ましくは、神経成長因子の合成を促進する化合物は患者の体重の１ｋｇあたり８から１４．３ＩＵの量が使用され、最も好ましくは、患者の体重の１ｋｇあたり１０から１３ＩＵの量が使用される。
【００５５】
この実施例では、アルドース還元酵素阻害剤は、患者の体重１ｋｇあたり１日１３から２２ｍｇのケルセチンを投与した時と同じレベルのアルドース還元酵素阻害が事実上得られる量が使用される。より好ましくは、アルドース還元酵素阻害剤は、患者の体重１ｋｇあたり１日１７．２から２１．４ｍｇのケルセチンを投与した時と同じレベルのアルドース還元酵素阻害が事実上得られる量が使用され、最も好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり１日１８から２１ｍｇのケルセチンを投与した時と同じレベルのアルドース還元酵素阻害が事実上得られる量が使用される。
【００５６】
この実施例では、パルミチン酸アスコルビルは、患者の体重１ｋｇあたり１日１１から２９ｍｇの量が使用される。より好ましくは、パルミチン酸アスコルビルは、患者の体重１ｋｇあたり１日１４．３から２８．６ｍｇの量が使用され、最も好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり１日１６から２６ｍｇの量が使用される。
【００５７】
ビタミンＥが混合トコフェロールとして使用される時は、患者の体重１ｋｇあたり１日４から１２ＩＵの量が使用される。より好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり１日５．７から１１．４ＩＵの量が使用され、最も好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり１日６から１０ＩＵの量が使用される。
【００５８】
この実施例では、ビタミンＡが使用される時は、患者の体重１ｋｇあたり１日１７０から３６０ＩＵの量が使用される。より好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり１日２１４．３から３５７．１Ｕの量が使用され、最も好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり１日２２０から３４０Ｕの量が使用される。
【００５９】
本発明の組成物は、神経成長因子の合成を促進する化合物、アルドース還元酵素阻害剤及び抗酸化剤を含む活性薬物と；以下に述べるオプションとしての成分一つ以上を用いて製剤化することができ；或いは、より好ましくは、薬学的に許容しうる担体と共に製剤化することができる。活性即又は非担体成分は担体物質と配合して特別な調剤形にすることができ、或いは特別な治療養生法に対しあつらえることができる。従って、各成分の量は、数ある可能性のある因子中で、特別な投与形態、使用される特別な活性薬物の活性、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性及び日常の食物、投与時刻、排出速度、活性薬物の組み合わせ又は病気の重症度のような因子によって変えることができる。
【００６０】
本発明の組成物の無菌の注射可能剤型としては水性或いは油性のサスペンションの形が挙げられる。これらのサスペンションは、必要ならば、好適な分散剤又は湿潤剤及び／又は沈殿防止剤を用い、本技術分野の通常の技術により製剤化することができる。又、無菌の注射可能製剤は、無毒で非経口的に受けつけられる希釈剤又は溶媒の溶液又はサスペンションの形をとることができる。使用できる媒質又は溶媒としては、水、リンゲル液及び等張食塩水が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油も溶媒又は懸濁媒質として使用できる。この目的のためには、どのブランドの不揮発性油も使用でき、その例としては、注射可能製剤の調製に有用な合成モノ又はジグリセリド、オレイン酸のような脂肪酸及びそのグリセリド誘導体が挙げられる。又、オリーブ油或いはひまし油のような天然の薬学的に許容しうる油も、特にポリエトキシ化されると、有用である。又、これらの油性の溶液或いはサスペンションは長鎖アルコールの希釈剤或いは分散剤を含むことができる。
【００６１】
非経口的に投与する時は、活性薬物のごま油又は落花生油の非無菌溶液が、或いは活性薬物のプロピレングリコール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの非無菌水溶液が使用できる。水溶液は好適な緩衝剤を含むことができ、好ましくは、食塩或いはグルコースを用いて等張化される。
【００６２】
又、本発明の組成物は経口的に受けつけられるどんな投薬形態でも経口的に投与することができ、その形態としてはカプセル、錠剤、菓子錠剤、トローチ剤、硬質キャンデー、粉末、スプレー、エリキシル、シロップ、及びサスペンション或いは溶液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
経口用錠剤の場合、好適な薬学的に許容しうる担体としては乳糖及びコーンスターチが挙げられる。又、潤滑剤も錠剤に加えることができ、その例としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが挙げられる。又、錠剤は、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び燐酸カルシウムのような賦形剤を含むことができる。デンプン、アルギン酸及びケイ酸塩錯体のような崩壊剤も使用できる。又、錠剤はポリビニルピロリドン、ゼラチン及びアカシアガムのような結合剤を含むことができる。
【００６４】
本発明の組成物がカプセルの形で投与される時は、希釈剤の存在下或いは非存在下で使用することができる。カプセル用の希釈剤としては、乳糖及び乾燥コーンスターチが挙げられる。サスペンションが用いられる時は、乳化剤及び／又は沈殿防止剤がサスペンションに使用できる。
さらに、上述の錠剤の一つ以上の成分を含む固形の組成物の場合は、軟質及び硬質ゼラチンカプセルを用いることができる。
【００６５】
本発明の組成物は、又、鼻腔エアロゾル或いは吸入により投与できる。このような組成物はよく知られている技術を用いて調製できる。この投与方法に対する好適な担体としては、生理的食塩水及び／又は他の通常の可溶化剤或いは分散剤が挙げられ、オプションとして一つ以上の保存剤、生体利用性を高めるための吸収促進剤及び／又はフッ化炭化水素と共に製剤化される。
【００６６】
一般に、神経成長因子の合成を促進する化合物、アルドース還元酵素阻害剤及び抗酸化剤を含む活性成分は、望ましい単位投薬量を提供するために全組成物の０．５から９０重量％を構成するだろう。上述の体重あたりの投薬量は、臨床試験のために認められた、体重７０ｋｇの標準患者に基づいたものである。投薬は１日あたり１回から１０回、より好ましくは、１日あたり２回から８回、最も好ましくは、１日あたり４回から８回行うことができる。適切な単位投薬量は、１日あたりの投薬量を１日あたりの単位投薬の数で割ることにより決めることができ、特殊な患者の特別な治療養生法に使用されるであろう。
【００６７】
本発明の経口用、非経口用、注射用或いは吸入用組成物にオプションとして含めることができる他の物質としては、イノシトール、ほかのビタミンＢ複合体及び抗炎症剤が挙げられる。又、本発明の組成物に含めることができる成分としては、甘味料、風味料、着色剤、染料、及び水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々の組み合わせ等の希釈剤が挙げられる。
【００６８】
別の好ましい実施例では、本発明の方法は糖尿病性神経障害に病む組織の近傍の皮膚部に本発明の組成物を局所的に投与することを含む。特に、本発明は、糖尿病性神経障害がしばしば最も広がる指、足指、手及び足等の患者の四肢に対し有用である。
【００６９】
局所に対する実施例では、局所用組成物は、好ましくは、薬学的に許容しうる局所用担体を含む。この方法では、本発明の局所用組成物の好適な量を、糖尿病性神経障害の痛みや他の症状をやわらげるために、糖尿病性神経障害に病む組織の近傍の皮膚部に必要時、日に１回から６回塗布する。好ましくは、局所用組成物は、痛みに対し必要な時、日に２回から４回塗布する。好ましい方法では、罹患部を薄い層の組成物で覆うのに十分な量の局所用組成物を塗布し、組成物を皮膚上にほとんど或いは全然残らないようにになすりつける。この治療は最初は急性の症状に対し用いられるが、不定の期間続けることにより痛みを和らげ、糖尿病性神経障害の症状が再発するのを防ぎ、且つひょっとしたらある神経及び／又は皮膚機能を回復する可能性がある。
【００７０】
本発明の方法の局所用実施例は、本発明の組成物に対する上述の一つ以上の有益な効果を提供することができる。さらに、局所用組成物を用いる本発明の方法は、以下により詳細に述べられているように、薬学的に許容しうる局所用担体に含まれる一つ以上の成分による追加の有益な効果を提供できる。
【００７１】
本発明の薬学的に許容しうる局所用担体は、活性成分が組成物中溶解、分散及び／又は懸濁されている局所用組成物のための担体として好適に使用される。本発明の局所用担体は、少なくとも、親水性軟膏基材、パンテノール又はパンテノール誘導体、及び、必要ならば、一つ以上の不溶な或いは部分的に不溶な活性薬物を担体に分散するための一つ以上の分散剤を含有する。別の好ましい本発明の担体には担体物質としてヒドロキシメチルセルロースが用いられる。
【００７２】
さらに別の好ましい薬学的に許容しうる担体としては、メトキシポリエチレングリコール５５０（ＭＰＥＧ）のようなポリエチレングリコールを主に含有する、非水溶媒系のアクリルコポリマー溶液が挙げられる。特に好ましいＭＰＥＧはユニオンカーバイド社から販売されているセントリカーボワックスＭＰＥＧ５５０である。なお、これは食品／製剤／化粧品級の物質である。一般的に、ポリエチレングリコールは、完全に生物分解される、毒性のない水溶性のポリマーである。この溶液には、アクリルコポリマーが好ましくは３から６重量％の濃度範囲で存在する。好ましくは、アクリルコポリマーの分子量は２０，０００以上である。さらに好ましくは、アクリルコポリマーが皮膚から人体に実質的に吸収されないためにその分子量は１００，０００以上である。
【００７３】
好適な親水性軟膏基材は当該技術分野の通常の知識を有する者に知られている。本発明に使用される好適な親水性軟膏基材の例としては、フージェラ（Ｆｏｕｇｅｒａ）社製造のもの等、非米国薬局方（非ＵＳＰ）の親水性軟膏基材が挙げられる。組成物の活性成分の担体として働くのに十分な親水性軟膏基材が使用される。典型的には、親水性軟膏基材は、全組成物の８０％以上を構成し、さらに好ましくは、組成物の８０から９０％である。親水性軟膏基材は担体として機能し、好ましくは、活性薬物の皮膚への浸透を促進する。
【００７４】
本発明に有用なパンテノール又はパンテノール誘導体としては、少なくともＤ−パンテノール、ＤＬ−パンテノール及びその混合物が挙げられる。この局所用担体の成分は、皮膚を湿らす性質を持ち、早く且つ深く浸透する担体成分として働いて、活性成分が皮膚から治療する部分に到達するのを助け、損傷組織に治癒効果を与える。パンテノール又はパンテノール誘導体の使用量は、局所用組成物の全重量に基づいて、０．２５から１０重量％、より好ましくは０．５から５重量％、最も好ましくは１から２重量％である。
【００７５】
又、本発明の局所用担体は当該技術分野の通常の知識を有する者に知られた追加の成分を含み、その例としては、他の担体物質、モイスチャライザー、湿潤剤、皮膚軟化薬、分散剤、放射線遮断化合物、特にＵＶ遮断剤、使用量で局所用組成物の活性に有意な逆効果を与えない他の好適な物質が挙げられる。担体に含まれる好ましい追加の成分としては、モイスチャライザーとしての酸性燐酸ナトリウム、担体としてのウイッチヘーゼル抽出液、湿潤剤としてのグリセリン、皮膚軟化薬としてのキョウニン油、及び分散剤としてのとうもろこし油が挙げられる。
【００７６】
オプションとして本発明の局所用組成物に含めることができる他の物質としては、イノシトール、ほかのビタミンＢ複合体及び抗炎症剤が挙げられる。又、本発明の組成物は、傷の治癒を促進するため、皮膚癌及び／又はその一つ以上の症状を治療するため、或いは放射線分解のような放射線による有害な効果から皮膚を保護する組成物として使用することができる。
【００７７】
本発明の局所用組成物は好ましくは低温調剤により調製される。これは本発明の重要な特徴である。というのは、局所用組成物に用いられる一つ以上の化合物が熱或いは他のタイプのエネルギーに感受性である事が知られており、そのため他の方法で組成物を調剤すると化合物の活性が損なわれるからである。このように、好ましくは、本発明の局所用組成物の成分は、十分に均質なクリーム或いは軟膏を得るために十分な量の局所用担体を用い、加熱しないで一緒に混合される。組成物中に一つ以上の成分が十分に均質に分布するように、低温調剤に先立って一つ以上の成分を溶解、分散或いは懸濁することが必要となるであろう。
【００７８】
好ましい本発明の局所用組成物は、１ｋｇあたり、１０，０００から３００万ＩＵの神経成長因子の合成を促進する化合物、２から４０ｇのアルドース還元酵素阻害剤、１から５０ｇの抗酸化剤、及び局所用担体等の他の好適な成分を含む。
【００７９】
より好ましい本発明の局所用組成物は、以下の成分を用いて調製することができる。但し、すべてが１ポンドの親水性軟膏基材の使用に基づく。２５から３５ｃｃの５０％酸性燐酸ナトリウム水溶液（モイスチャライザー）、５から１０ｃｃのＤ−又はＤＬ−パンテノール、５から１０ｃｃのグリセリン、１から３ｃｃのキョウニン油、３から５ｃｃのビタミンＡ及びＤ３のとうもろこし油基材分散液、１０から２０ｃｃのウイッチヘーゼル抽出液、０．５から２ｃｃの酢酸ビタミンＥ，２から４ｇのパルミチン酸アスコルビル及び４から８ｇのケルセチン粉末。オプションとして、望ましい場合、グリセリン、ウイッチヘーゼル抽出液、ビタミンＡ及びＥ、及び／又はパルミチン酸アスコルビルの内の一つ以上を特別な組成物から減らすか除去することができ、或いは一つ以上の成分、例えば抗酸化剤の量を増やして、同じタイプか類似のタイプの活性を持つ別の成分の量を減らすことができる。
【００８０】
本発明は以下の例によってさらに説明される。
実施例１
薬学的に許容しうる担体として一緒に調剤される、親水性軟膏基材、酸性燐酸ナトリウム（モイスチャライザー）、ウイッチヘーゼル抽出液、グリセリン、キョウニン油及びＤＬ−パンテノールの混合物と、さらに活性薬物としてビタミンＡ及びＤ３、パルミチン酸アスコルビル、ケルセチン及び酢酸ビタミンＥとを含む局所用組成物が低温調剤により調製された。組成物の処方が表１に示される。
【００８１】
組成物の調製に際し、最初に親水性軟膏基材をステンレス鋼の鉢に入れて軟膏がクリーム状になるまで活発に混ぜ合わせた。次に、酸性燐酸ナトリウム、パンテノール、パルミチン酸アスコルビル、グリセリン、キョウニン油、ビタミンＡ及びＤ３、ウイッチヘーゼル抽出液、酢酸ビタミンＥ及びケルセチンがこの順に添加される。各成分の添加後、固形成分が完全に消失するまで混合が続けられ、十分に均質な混合物が得られる。最終物の色は一貫して黄色であるべきであり、このクリームはケーキの砂糖衣の軟度を持つべきである。次に、この混合物は無菌容器に入れられる。混合中組成物と接触するすべての容器もまた、例えば塩化ゼフィラン（ｚｅｐｈｉｒａｎ）或いはベタジン（ｂｅｎｔａｚｉｎｅ）のような塩化溶液で滅菌されなければならない。
【００８２】
この組成物が、内科医の指導の下に、糖尿病性末梢神経障害の最も難しい症例と診断された数人の患者に局所投与された。この局所用組成物は日に２回朝と午後に塗布された。但し、数日間痛みを和らげるために必要な場合は、患者にこの組成物を日に６回まで塗布することが許された。治療された８人の患者のすべてが即時にポジティブな結果を示し、それは治療が中止されてから最高１日から２日続いた。患者により認められた効果としては、灼熱感や打診痛の軽減、傷ついた皮膚の治癒及び血行障害による皮膚変色の復帰が挙げられる。
【００８３】
【表１】
0004411414.tif 000006
【００８４】
前記の本発明と実施例の詳述は本発明の範囲を限定するためのものでは全くなく、本発明の範囲を限定するものと解するべきではない。本発明の範囲は以下にに添えられたクレームから決められるべきである。