(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化合物：
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[2-(メチルアミノ)エチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[1-(メチルアミノ)エチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(メトキシメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{4-[(メチルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾール-2-イル}フェノール；
−  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アセトアミド；
−  [4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸エチル；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(チオモルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール；
−  4-[2-(アニリノメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-(2-{[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{5-メチル-2-[(メチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  1-[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタンアミン；
−  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-N-メチルアセトアミド；
−  1-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチルメタンアミン；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(エチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-フェニルピペラジン1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  N-{1-[4-(4-アニリノフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]エチル}-N-メチルアミン；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(イソプロピルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(シクロヘキシルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  N-メチル-1-[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]エタンアミン；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  N-{[4-(4-アニリノフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-N-エチルアミン；
−  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}エタンアミン；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-(2-{[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェノール；
−  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペリジン-4-オール；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸4-メチルペンチル；
−  2-[4-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸3,3-ジメチルブチル；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸イソペンチル；
−  2-[4-(4´-ブロモ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ヘキシル；
−  2-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ベンジル；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸3,3-ジメチルブチル；
−  2-[4-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ヘキシル；
−  2-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ヘキシル；
−  2-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸3,3-ジメチルブチル；
−  2-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸3,3-ジメチルブチル；
−  2-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ベンジル；
−  2-[4-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ベンジル；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸2-フェニルエチル；
−  2-[4-(4´-フルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(4´-メチル-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(4´-クロロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(2´-フルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(2´,4´-ジフルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(プロピルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-N-プロピルアミン；
−  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ブタン-1-アミン；
−  N-[[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ペンタン-1-アミン；
−  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペリジン-3-オール；
−  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール；
−  [4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタノール；
−  N,N-ジメチル-N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アミン；
−  2-{2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン；
−  2-[2-(ピペリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-10H-フェノチアジン；
−  2-[2-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-イル]-10H-フェノチアジン；
−  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アゼチジン-3-オール；
−  2-[2-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-10H-フェノチアジン；
−  2-{2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン；
−  (3R)-1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール；
−  (3S)-1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(ピロリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(ブチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2-{2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン；
−  N-メチル-N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}アミン；
−  [4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸メチル；
−  [4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸ブチル；
−  N-ネオペンチル-N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アミン；
−  1-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペリジン-4-オール；
−  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アセトアミド；
−  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ブタンアミド；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-プロピルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[2-メチル-1-(メチルアミノ)プロピル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  N,2-ジメチル-1-[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]プロパン-1-アミン；
−  N-[[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ヘキサンアミド；
−  (3R)-1-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール；
−  (3S)-1-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール；
−  1-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アゼチジン-3-オール；
−  2-{2-[(4-プロピルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン；
−  2-{2-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン；
−  2-{2-[(4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン；
−  4-[2-(アミノメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール；
−  4-{2-[(ベンジルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール；
−  4-{2-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール；
−  N-メチル-N-{[4-(10H-フェノキサジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アミン；
−  4-[2-(アゼチジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2-[4-(3´-クロロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(3´-フルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ベンジル；
−  2-[4-(3´-クロロ-4´-フルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(3´,4´-ジクロロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(4-プロピルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(4-エチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(4´-シアノ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-5-エチル-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(2´-クロロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(2´,3´-ジフルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(2´-ブロモ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(3´,5´-ジフルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2´[4-(2´-メトキシ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(3´-ニトロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(2´,5´-ジフルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(3´-メトキシ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  [4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸メチル；
−  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ベンズアミド；
−  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
−  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}プロパンアミド；
−  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペリジン-4-イルアセテート；
の中から選択されることを特徴とする化合物又はその塩。
【請求項２】
医薬としての、下記の化合物：
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[2-(メチルアミノ)エチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[1-(メチルアミノ)エチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(メトキシメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{4-[(メチルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾール-2-イル}フェノール；
−  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アセトアミド；
−  [4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸エチル；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(チオモルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール；
−  4-[2-(アニリノメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-(2-{[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{5-メチル-2-[(メチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  1-[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタンアミン；
−  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-N-メチルアセトアミド；
−  1-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチルメタンアミン；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(エチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-フェニルピペラジン1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  N-{1-[4-(4-アニリノフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]エチル}-N-メチルアミン；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(イソプロピルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(シクロヘキシルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  N-メチル-1-[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]エタンアミン；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  N-{[4-(4-アニリノフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-N-エチルアミン；
−  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}エタンアミン；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-(2-{[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェノール；
−  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペリジン-4-オール；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸4-メチルペンチル；
−  2-[4-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸3,3-ジメチルブチル；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸イソペンチル；
−  2-[4-(4´-ブロモ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ヘキシル；
−  2-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ベンジル；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸3,3-ジメチルブチル；
−  2-[4-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ヘキシル；
−  2-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ヘキシル；
−  2-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸3,3-ジメチルブチル；
−  2-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸3,3-ジメチルブチル；
−  2-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ベンジル；
−  2-[4-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ベンジル；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸2-フェニルエチル；
−  2-[4-(4´-フルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(4´-メチル-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(4´-クロロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(2´-フルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(2´,4´-ジフルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(プロピルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-N-プロピルアミン；
−  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ブタン-1-アミン；
−  N-[[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ペンタン-1-アミン；
−  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペリジン-3-オール；
−  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール；
−  [4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタノール；
−  N,N-ジメチル-N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アミン；
−  2-{2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン；
−  2-[2-(ピペリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-10H-フェノチアジン；
−  2-[2-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-イル]-10H-フェノチアジン；
−  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アゼチジン-3-オール；
−  2-[2-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-10H-フェノチアジン；
−  2-{2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン；
−  (3R)-1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール；
−  (3S)-1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル} ピロリジン-3-オール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(ピロリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(ブチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2-{2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン；
−  N-メチル-N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}アミン；
−  [4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸メチル；
−  [4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸ブチル；
−  N-ネオペンチル-N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アミン；
−  1-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペリジン-4-オール；
−  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アセトアミド；
−  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ブタンアミ
ド；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-プロピルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[2-メチル-1-(メチルアミノ)プロピル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  N,2-ジメチル-1-[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]プロパン-1-アミン；
−  N-[[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ヘキサンアミド；
−  (3R)-1-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール；
−  (3S)-1-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール；
−  1-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アゼチジン-3-オール；
−  2-{2-[(4-プロピルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン；
−  2-{2-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン；
−  2-{2-[(4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン；
−  4-[2-(アミノメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール；
−  4-{2-[(ベンジルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール；
−  4-{2-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール；
−  N-メチル-N-{[4-(10H-フェノキサジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アミン；
−  4-[2-(アゼチジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール；
−  2-[4-(3´-クロロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(3´-フルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ベンジル；
−  2-[4-(3´-クロロ-4´-フルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(3´,4´-ジクロロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(4-プロピルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(4-エチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(4´-シアノ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-5-エチル-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(2´-クロロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(2´,3´-ジフルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(2´-ブロモ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(3´,5´-ジフルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2´[4-(2´-メトキシ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(3´-ニトロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(2´,5´-ジフルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(3´-メトキシ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル；
−  [4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸メチル；
−  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ベンズアミド；
−  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド；
−  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}プロパンアミド；
−  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペリジン-4-イルアセテート；
の中から選択されることを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下に記載の一般式(Ｉ)で示されるある種の化合物、医薬としての前記の化合物並びにその使用であってモノアミンオキシダーゼ(MAOと略記する)及び／又は脂質過酸化反応を阻害し及び／又はナトリウムチャネルのモジュレーターとして作用する医薬を製造するための使用に関する。
【０００２】
前記の化合物は、前記の活性の２つ又は３つを有する場合が多く、これらの活性は前記化合物に都合のよい薬理学的性質を付与する。
【０００３】
事実、生理病理学におけるMAO及びROS（脂質過酸化反応の開始時の活性酸素種）の重要な役割を考慮に入れると、以下に記載の一般式(Ｉ)に相当する前記の新規誘導体は、これらの酵素及び／又はラジカル種が関与する病気の治療において有益な効果又は都合のよい効果を生じ得る。特に、下記の病気：
・  中枢神経系又は末梢神経系の疾患、例えば神経系疾患（パーキンソン病、大脳又は脊髄の損傷、脳梗塞、クモ膜下出血、癲癇、老化、老人性痴呆症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、疼痛を挙げることができる）；
・  精神分裂病、鬱病、精神病；
・  記憶障害及び気分障害；
・  例えば片頭痛のような病気；
・  行動障害、過食症及び食欲不振；
・  自己免疫疾患及びウィルス性疾患、例えば狼瘡、AIDS、寄生虫性及びウィルス性感染症、糖尿病及びその合併症、多発性硬化症；
・  毒物中毒；
・  炎症性及び増殖性の病気；
・  並びに、さらに一般的にはROSの過剰産生及び／又はMAOの関与に特徴がある全ての病気；
を挙げることができる。
【０００４】
これらの病気の全てにおいて、ROSの関与〔Free Radic. Biol. Med., (1996) 20, 675-705； Antioxid. Health. Dis., (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 
1-52〕及びMAOの関与(Goodman & Gilman：The pharmacological basis of therapeutics, 9th ed., 1995, 431-519)を実証する実験的証拠が存在する。
【０００５】
MAO阻害活性と脂質過酸化反応阻害活性とを組み合わせる利点は、例えばパーキンソン病において十分に例証される。この病気は黒質線条体経路のドーパミン作動性ニューロンの喪失に特徴があり、その原因はROSによる酸化ストレスに部分的に結びついている。十分なドーパミン量を維持するために、L-ドーパ由来の外因性ドーパミンが治療に使用される。また、MAO阻害剤がL-ドーパと一緒にL-ドーパの代謝分解を避けるために使用されるが、MAO阻害剤はROSには作用しない。従って、MAOとROSの両方に対して作用する化合物がある種の利点を有する。
【０００６】
さらにまた、ナトリウムチャネルを調節する性質は、下記の治療：例えば、
・疼痛、特に：
術後疼痛、
片頭痛、
神経性疼痛、例えば三叉神経痛、術後疱疹性疼痛、糖尿病性神経病、舌咽神経痛、二次性神経根障害及び転移性浸潤に関連した神経病、疼痛性脂肪症 並びに火傷に関連した疼痛、
脳血管障害、視床損傷及び多発性硬化症の結果としての中枢疼痛、並びに
慢性の炎症性疼痛又は癌に関連した疼痛
の治療又は予防；
・癲癇の治療；
・神経変性に関連した疾患の治療、特に：
脳血管障害、
大脳外傷性全身障害、及び
神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症の治療；
・二極神経細胞疾患及び過敏性大腸症候群の治療
に極めて有用である。
【０００７】
従って、ある化合物に前記の三つの活性のうちの少なくとも一つが存在するという具体的な利点は、上記のことから明らかである。
【０００８】
欧州特許出願EP432,740号明細書には、炎症性疾患、特にリュウーマチ性疾患の治療に使用することができるヒドロキシフェニルチアゾール誘導体が記載されている。これらのヒドロキシフェニルチアゾール誘導体は、フリーラジカル捕捉性及びアラキドン酸代謝阻害性を示す(これらの誘導体は、リポオキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼを阻害する)。
【０００９】
PCT特許出願第WO99/09829号明細書には、別のヒドロキシフェニルチアゾール誘導体又はヒドロキシフェニルオキサゾール誘導体が記載されている。これらの誘導体は鎮痛性を有する。
【００１０】
さらにまた、本出願人によるPCT特許出願公開第WO99/64401号明細書には、本発明の一般式(Ｉ)に相当する化合物の構造と類似又は同一の構造をもつ幾つかのイミダゾール誘導体がソマトスタチンのアゴニスト又はアンタゴニストとして記載されている。しかし、前記のイミダゾール誘導体は、前記の分野と異なる分野において治療特性を有する（特に、成長ホルモンの抑制、先端巨大症の治療、再狭窄の治療、胃酸分泌の抑制及び胃腸出血の予防）。
【００１１】
さらにまた、PCT特許出願公開第WO96/16040号明細書には、次の一般式(Ａ1)：
0004422964.tif 000002
｛式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、CF3基、CN基、OH基、アルキル基、アルコキシ基、基
SO2R9（但し、Ｒ9は NH2 又は NHCH3を表す）の中から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はシクロアルキル基のうちの一つを表し；
Ｘは基NR2（Ｒ2はＨ原子又はアルキル基を表す）を表し；
ＹはＮ原子又は基CR3基を表し；
Ｚは基CR3又はＮ原子を表すが、Ｙ及びＺはその両方が同時に基CR3又はＮ原子であることはないということを条件とするものであり；
Ｒ3 はＨ原子、アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはＨ原子、CF3基、CN基、SO2NH2基、OH基、アルキル基又はアルコキシ基の中から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し；
ｍは０、１又は２を表し；
Ｒ4 はＨ原子又はアルキル基を表し；
Ｚが基CR3を表す場合には、Ｒ3及びＲ4は一緒になって基-(CH2)n1-（但し、n1は２〜４の整数を表す）を表すか、又はＲ2及びＲ4は一緒になって基-(CH2)n2-（但し、n2は２〜４の整数を表す）を表し；
Ｒ5 及びＲ6 はそれぞれ独立してＨ原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はアラルキル基を表し；
基-NR5R6 は一緒になって（特に）下記の基：
−  置換されていてもよい2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリル)基、
−  基：
0004422964.tif 000003
〔式中、Ｒ7 はフェニル基、ベンジル基又はフェネチル基（これらの基のフェニル環は置換されていてもよい）のうちの一つを表す〕、
−  基：
0004422964.tif 000004
(式中、ｐは１〜３の整数であり、ＷはＮ原子であり且つＲ8はＨ原子又はCF3基を表すか あるいはハロゲン原子、OH基、アルキル基又はアルコキシ基の中から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基の中の一つを表すか、あるいはＷは基CHであり且つＲ8は置換されていてもよいフェニル基を表すか又はアリール基部分が置換されていてもよいアラルキル基を表す)を表し得る｝
で示される化合物が、脳のドーパミンサブレセプターの部分アゴニスト又はアンタゴニストとして、あるいはかかる部分アゴニスト又はアンタゴニストのプロドラッグ体として記載されている。従って、これらの化合物は、精神分裂病及び鬱病のような情動障害並びにパーキンソン病のようなある種の運動障害の診断及び治療に有用な性質を有する。
【００１２】
また、PCT特許出願第WO98/27108号明細書には、次の一般式(Ａ2)：
0004422964.tif 000005
〔式中、Ｒ1 は特に置換されていてもよいアルキル基、フェニル基又は置換されていてもよい複素環式アリール基を表し；
Ｒ2 はＨ原子又はフェニルアルキル基を表し；
Ｒ4 はＨ原子、キノリル基、3,4-メチレンジオキシフェニル基を表すか、あるいはアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基の中から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよいフェニル基又はピリジル基を表し；
Ｒ5 はＨ原子、イミダゾリル基、フェニル基、ニトロフェニル基、フェニルアルキル基又は基-CO-N(R7)(R8)（式中、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立してＨ原子、フェニル基、フェニルアルキル基、アルキル基又はアルコキシ基を表す）を表すか；
あるいは、Ｒ4及びＲ5は一緒になって式-CH=CH-CH=CH- で示される基を形成し；
Ｙは置換されたフェニレン基であってフェニル基、フェノキシ基又はフェニルアルコキシ基で置換されたフェニレン基をであるか、あるいは式 -CH(R3)-（式中、Ｒ3はＨ原子を表す）又は式-(CH2)n-R6（式中、Ｒ6は保護されていてもよいヒドロキシ基、アシル基、カルボキシ基、アシルアミノ基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルキルチオ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、フリル基、イミダゾリル基、ナフチル基、N-アルキルインドリル基又は3,4-メチレンジオキシフェニル基を表し且つｎは０〜３の整数である）であり；
Ｒ2 及びＲ3 はこれらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル基を形成することができ；
ＸはＳ原子又は基NR9を表し；
Ｒ9 はＨ原子、アルキル基又はシクロアルキル基を表すか、あるいはフェニル基部分がＨ原子、アルキル基又はアルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基を表す〕
で示されるある種のアミド類が、NOシンターゼの阻害剤であり、しかも特に心臓血管又は脳の虚血症、脳出血、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、糖尿病、肝炎、片頭痛、リウマチ様関節炎及び骨粗鬆症を含む疾患の治療に使用できることが記載されている。
【００１３】
異なる分野において、本出願人は、先にPCT特許出願公開第WO98/58934号明細書において、NOシンターゼ及び／又は脂質過酸化反応を阻害することができる能力を有するアミジン誘導体を報告している。
【００１４】
本出願人は、さらに最近、特許出願第PCT/FR00/02805号明細書において、PCT特許出願第WO98/58934号明細書に記載されているアミジン合成の第一工程のある種の中間体、さらに一般的にはある種の５員複素環誘導体、すなわち以下に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物が、下記の性質：すなわち、
−  MAO阻害性；
−  脂質過酸化反応阻害性；及び
−  ナトリウムチャンネル調節性
の中から選択される三つの性質のうちの少なくとも一つを有する(しかもこれらの三つの性質のうちの二つを有する場合が多く、その三つを同時に有する場合もある)ことを記載している。
【００１５】
これらの都合のよい性質は、かかる化合物について、特に神経変性疾患、特に前記に示した疾患、疼痛又は癲癇の治療に多数の用途を開くという利点を提供する。
【００１６】
PCT特許出願第WO01/26656号明細書によれば、ラセミ体、鏡像異性体又はこれらの組合わせの形の次の一般式(Ｉ)：
0004422964.tif 000006
｛式中、Het は異種原子を２個有する５員複素環であって、前記一般式(Ｉ)が次の複数の式：
0004422964.tif 000007
のうちの一つに相当するものであるような５員複素環であり、上記の式中：
Ａは次の基：
0004422964.tif 000008
（式中、Ｒ3 は水素原子、OH基、アルコキシ基又はアルキル基を表す）、
又は次の基：
0004422964.tif 000009
〔式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、OH基、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又は基-NR10R11を表し、前記の基のＲ10及びＲ11 はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は基-COR12を表すか、あるいはＲ10及びＲ11 はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（前記の窒素原子の他に付加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環（該複素環は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る）を形成し、Ｒ12 は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR13R14を表し、Ｒ13及びＲ14 はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ13及びＲ14 はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（前記の窒素原子の他に付加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環（該複素環は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る）を形成し；
Ｒ9 は水素原子、アルキル基又は基-COＲ15を表し、前記の基のＲ15は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR16R17を表し、Ｒ16及びＲ17 はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ16及びＲ17 はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（前記の窒素原子の他に付加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環（該複素環は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る）を形成し；且つ
Ｗは 存在しないか、あるいは結合手か又は結合 -O-、-S- もしくは -NR18-を表す(但し、Ｒ18は水素原子原子又はアルキル基を表す）〕を表すか、
あるいは、Ａは次の基：
0004422964.tif 000010
〔式中、ＱはＨ、-OR22、-SR22、-NR23R24、置換されていてもよいフェニル基であってハロゲン原子、OH基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、基-NR10R11 及び一緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を表す２個の置換基からなる基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル
基を表すか、あるいはＱは基-COPh、-SO2Ph 又は -CH2Phを表し(但し、前記の基-COPh、-SO2Ph 又は -CH2Phは、その芳香族部分がアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子の中から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ10及びＲ11 はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は基-COR12 を表すか、あるいはＲ10及びＲ11 はこれらが結合している窒素原子と一緒になってすでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（前記の窒素原子の他に付加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環（該複素環は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る）を形成し、Ｒ12 は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR13R14を表し、Ｒ13及びＲ14 はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ13及びＲ14 はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（前記の窒素原子の他に付加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環を形成し、
Ｒ22 は水素原子又はアルキル基を表すか、あるいは置換されていてもよいアリール基であってアルキル基、OH基、ハロゲン原子、ニトロ基及びアルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基を表し、
Ｒ23及びＲ24 はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は基-CO-R25を表し、Ｒ25 はアルキル基を表し；且つ
Ｒ19、Ｒ20及びＲ21 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、OH基、基SR26、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、基-SO2NHR49、-CONHR55、-S(0)qR56、-NH(CO)R57、-CF3 、-OCF3又は-NR27R28 を表し、
Ｒ26 は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ27及びＲ28 はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は基-COR29を表すか、あるいはＲ27及びＲ28 はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（前記の窒素原子の他に付加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環（該複素環は、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る）を形成し、
Ｒ49及びＲ55 はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルキルカルボニル基を表し、ｑは０〜２の整数を表し、
Ｒ56及びＲ57 はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルコキシ基を表し、
Ｒ29は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR30R31を表し、Ｒ30及びＲ31 はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ30及びＲ31 はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（但し、前記の窒素原子の他に付加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環（該複素環は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン 又は チオモルホリンであり得る）を形成する〕を表すか、
あるいは、Ａは次の基：
0004422964.tif 000011
〔式中、Ｒ32 は水素原子又はアルキル基を表し且つＴは基-(CH2)m- を表し、ｍは１又は２である〕、又は次の基：
0004422964.tif 000012
〔式中、Ｒ33 は水素原子、アルキル基、基-Σ-NR34R35 又は-Σ-CHR36R37 を表し、
Σは炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキレン基を表し、
Ｒ34及びＲ35 はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ36及びＲ37 は、それぞれ独立して水素原子を表すか、あるいは置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基であってアルキル基、OH基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基又は基-NR10R11の中から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基を表し、Ｒ10及びＲ11 はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基又は基-COR12を表すか、あるいはＲ10及びＲ11 はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（前記の窒素原子の他に付加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環（該複素環は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る）を形成し、
Ｒ12 は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR13R14を表し、Ｒ13及びＲ14 はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ13及びＲ14 はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（前記の窒素原子の他に付加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環（該複素環は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る）を形成し；且つＴは基-(CH2)m- を表し、ｍは１又は２である〕を表すか、
あるいは、Ａはアルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表し；
Ｘは Ｓ原子又は基-NR38を表し、Ｒ38は水素原子、アルキル基、シアノアルキル基、アラルキル基、アルキルカルボニル基又はアラルキルカルボニル基を表し；
ＹはＯ原子又はＳ原子を表し；
Ｒ1 は水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、トリフルオロメチルアルキル基、アルケニル基、
アレニル基、アレニルアルキル基、アルキニル基、シアノアルキル基、基-(CH2)g-Z1R39、-(CH2)g-COR40、-(CH2)g-NHCOR70、アリール基、アラルキル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールアルキル基又はアラルキルカルボニル基を表し（但し、前記のアリール基、アラルキル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールアルキル基又はアラルキルカルボニル基のアリール基部分は、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、
基-(CH2)k-Z2R39 又は-(CH2)k-COR40からなる群の中から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｚ1及びＺ2 は結合手あるいは結合 -O-、 -NR41- もしくは -S- を表し、
Ｒ39及びＲ41 は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はシアノアルキル基を表し、
Ｒ40は 独立して水素原子、アルキル基、アレニル基、アレニルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノアルキル基、アルコキシ基又は基-NR42R43を表し、
Ｒ42及びＲ43 は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アレニル基、アレニルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はシアノアルキル基を表し；且つ
Ｒ2 は水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、トリフルオロメチルアルキル基又は
基-(CH2)g-NHCOR71を表すか、あるいは置換されていてもよいアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基であってそのアリール基部分又はヘテロアリール基部分がハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基からなる群の中から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基を表し、
Ｒ70及びＲ71 は、それぞれ独立してアルキル基又はアルコキシ基を表すか；
あるいはＲ1及びＲ2はこれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員炭素環を形成し；
Ｂは水素原子、アルキル基、基-(CH2)g-Z3R44、置換されていてもよい炭素環式アリール基であってハロゲン原子、炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及び炭素環式アリール基からなる群の中から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい炭素環式アリール基を表し、Ｚ3は結合手又は結合 -O-、 -NR45- もしくは -S- を表し、Ｒ44及びＲ45 は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アレニル基、アレニルアルキル基又はシアノアルキル基を表し；
Ωは基-NR46R47又は-OR48を表し、前記の基のＲ46及びＲ47 は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アレニル基、アレニルアルキル基、シアノアルキル基、基-(CH2)g-Z4R50、
-(CH2)k-COR51、-(CH2)k-COOR51、-(CH2)k-NHCOR51 又は -SO2R51を表すか、あるいは アリール基、アラルキル基、アリールオキシアルキル基、アリールカルボニル基、アリールイミノ基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアリール基、特にピリジニル基、ピリジニルアルキル基 又はピリジニルカルボニル基の中から選択される基を表し［但し、前記のアリール基、アラルキル基、アリールオキシアルキル基、アリールカルボニル基、アリールイミノ基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアリール基、ピリジニルアルキル基又はピリジニルカルボニル基のアリール基部分又はヘテロアリール基部分は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、基-(CH2)k-Z5R50、-(CH2)k-COR51及び
-(CH2)k-COOR51の中から独立して選択される置換１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい］、Ｚ4及びＺ5 は結合手又は結合 -O-、-NR52- もしくは -S- を表すか、あるいはＲ46及びＲ47 はこれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員非芳香族複素環を形成し〔但し、環鎖の構成要素は -CH(R53)-、-NR54-、-O-、-S- 及び -CO- からなる群の中から選択されるものであり；前記の非芳香族複素環は、例えばアゼチジン、ピペラジン、ホモピペラジン、3,5-ジオキソピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る〕、
Ｒ50 及びＲ52 は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アレニル基、アレニルアルキル基 又は シアノアルキル基を表し、
Ｒ51 は独立して水素原子、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基（但し、これらの基のシクロアルキル基及びシクロアルキル基部分は、炭素原子を３〜７個有するものである）、炭素原子を１〜８個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アレニル基、アレニルアルキル基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、基-NR58R59、アリール基又はアラルキル基を表し（但し、前記のアリール基又はアラルキル基は、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基の中から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ58及びＲ59 は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アレニル基、アレニルアルキル基又はシアノアルキル基を表し、
Ｒ53及びＲ54 はそれぞれ独立して水素原子又は基-(CH2)k-Z7R60もしくは-(CH2)k-COR61 を表し、Ｚ7 は結合手、-O-、-NR62- 又は -S- を表し、
Ｒ60及びＲ62 は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アレニル基、アレニルアルキル基、アルキニル基、シアノアルキル基、アリール基、アラルキル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ピリジニル基、ピリジニルアルキル基又はピリジニルカルボニル基を表し〔但し、前記のアリール基、アラルキル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ピリジニル基、ピリジニルアルキル基又はピリジニルカルボニル基のアリール基部分又はピリジニル基部分は、アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基、シアノ基、シアノアルキル基、基-(CH2)k-Z8R63及び
-(CH2)k-COR64からなる群の中から選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい〕、
Ｒ61 は水素原子、アルキル基、アレニル基、アレニルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノアルキル基、アルコキシ基又は基-NR65R66を表し、
Ｒ65及びＲ66 はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アレニル基、アレニルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はシアノアルキル基を表し、
Ｚ8 は結合手又は結合 -O-、-NR67- もしくは -S- を表し、
Ｒ63 及びＲ67 は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アレニル基、アレニルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はシアノアルキル基を表し、
Ｒ64 は水素原子、アルキル基、アレニルアルキル基、アルケニル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノアルキル基、アルコキシ基又は基-NR68R69を表し、Ｒ68及びＲ69 はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アレニル基、アレニルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又は シアノアルキル基を表し、且つＲ48 は水素原子、アルキル基、アルキニル基又はシアノアルキル基を表し、
ｇ及びｐはそれぞれ独立して１〜６の整数であり且つｋ及びｎはそれぞれ独立して０〜６の整数である；
但し、Hetが、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物が前記の一般式(I)4 に相当する化合物であるような５員複素環である場合には、Ａは4-ヒドロキシ-2、3-ジ-tert-ブチル-フェニル基を表し；Ｂ、Ｒ1 及びＲ2 は全てＨ原子を表し；且つΩはOH基を表す｝
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩が、下記の三つの活性：すなわち、
−  モノアミンオキシダーゼ、特にモノアミンオキシダーゼＢの抑制活性、
−  脂質過酸化反応の抑制活性、
−  ナトリウムチャンネルに対する調節活性
の少なくとも一つを有する医薬を製造するために使用することができる。
【００１７】
これは前記の一般式(Ｉ)で示される化合物を、MAO、脂質過酸化反応及びナトリウムチャンネルに関連するような前述の種々の病気の治療に使用することを可能にする。
【００１８】
アルキル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。シクロアルキル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を３〜７個有する単環式炭素系を意味する。アルケニル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を１〜６個有し且つ不飽和基（二重結合）を少なくとも１個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキニル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を１〜６個有し且つ二重不飽和基（三重結合）を少なくとも１個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アレニル基とは、基-CH=C=CH2 を意味する。炭素環式又は複素環式アリール基とは、少なくとも１個の芳香族環を有する炭素環系（特に、略号でPhと示すことができるフェニル基）又は複素環系を意味する。この系は、複素環を構成する複数の環のうちの少なくとも一つが異種原子（Ｏ、Ｎ又はＳ原子）を含有する場合には複素環系と呼ばれる。複素環とは、単環式系又は多環式系であってＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子の中から選択される異種原子を少なくとも１個有し且つ飽和されているか、部分的に又は完全に不飽和であるか又は芳香族性である単環式系又は多環式系を意味する。ヘテロアリール基とは、複素環を構成する複数の環のうちの少なくとも１つが芳香族環である前記の複素環を意味する。ハロアルキル基とは、アルキル基の水素原子の少なくとも１個（場合によっては全部）がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。
【００１９】
また、置換されていてもよい基とは、特に明記しない限りは、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基からなる群の中から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基を有する基を意味する。
【００２０】
アルキルチオ基、アルコキシ基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、トリフルオロメチルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アレニルアルキル基、シアノアルキル基及びアラルキル基とは、そのそれぞれのアルキル基(又は複数のアルキル基)が前記の意味を有するアルキルチオ基、アルコキシ基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、トリフルオロメチルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アレニルアルキル基、シアノアルキル基及びアラルキル基を意味する。
【００２１】
複素環とは、特にチオフェン環、ピペリジン環、ピペラジ環、キノリン環、インドリン環及びインドール環を意味する。炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基とは、特にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基を意味する。最後に、ハロゲン原子とは弗素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２２】
本発明は、前記に示した一般式(Ｉ)で示される化合物の中の選択された化合物、すなわち、下記の化合物：
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[2-(メチルアミノ)エチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール（以下、化合物１という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]フェノール（以下、化合物２という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[1-(メチルアミノ)エチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール（以下、化合物３という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(メトキシメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール
（以下、化合物４という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{4-[(メチルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾール-2-イル}フェノール（以下、化合物５という）；
−  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチ
ル}アセトアミド（以下、化合物６という）；
−  [4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸エチル（以下、化合物７という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール（以下、化合物８という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(チオモルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール（以下、化合物９という）；
−  4-[2-(アニリノメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール
（以下、化合物10という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-(2-{[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル}-
1,3-チアゾール-4-イル)フェノール（以下、化合物11という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{5-メチル-2-[(メチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール（以下、化合物12という）；
−  1-[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタンアミン（以下、化合物13という）；
−  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチ
ル}-N-メチルアセトアミド（以下、化合物14という）；
−  1-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチ
ルメタンアミン（以下、化合物15という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(エチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール（以下、化合物16という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-フェニルピペラジン1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール（以下、化合物17という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール（以下、化合物18という）；
−  N-{1-[4-(4-アニリノフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]エチル}-N-メチルアミン
（以下、化合物19という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(イソプロピルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール（以下、化合物20という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(シクロヘキシルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-
イル}フェノール（以下、化合物21という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール（以下、化合物22という）；
−  N-メチル-1-[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]エタンアミン（以下、化合物23という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール（以下、化合物24という）；
−  N-{[4-(4-アニリノフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-N-エチルアミン（以下、化合物25という）；
−  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}エタンアミン（以下、化合物26という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-(2-{[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェノール（以下、化合物27という）；
−  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチ
ル}ピペリジン-4-オール（以下、化合物28という）；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸4-メチルペンチル（以下、化合物29という）；
−  2-[4-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸3,3-ジメチルブチル（以下、化合物30という）；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸イソペンチル（以下、化合物31という）；
−  2-[4-(4´-ブロモ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ヘキシル（以下、化合物32という）；
−  2-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ベンジル（以下、化合物33という）；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸3,3-ジメチルブチル（以下、化合物34という）；
−  2-[4-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ヘキシル（以下、化合物35という）；
−  2-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ヘキシル（以下、化合物37という）；
−  2-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸3,3-ジメチルブチル（以下、化合物38という）；
−  2-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸3,3-ジメチルブチル（以下、化合物39という）；
−  2-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ベンジル（以下、化合物40という）；
−  2-[4-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ベンジル（以下、化合物41という）；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸2-フェニルエチル（以下、化合物42という）；
−  2-[4-(4´-フルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物43という）；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物44という）；
−  2-[4-(4´-メチル-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物45という）；
−  2-[4-(4´-クロロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物46という）；
−  2-[4-(2´-フルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物47という）；
−  2-[4-(2´,4´-ジフルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物49という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(プロピルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール（以下、化合物50という）；
−  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-N-プロピルアミン（以下、化合物51という）；
−  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ブタン-1-アミン（以下、化合物52という）；
−  N-[[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ペンタン-1-アミン（以下、化合物53という）；
−  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチ
ル}ピペリジン-3-オール（以下、化合物54という）；
−  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチ
ル}ピロリジン-3-オール（以下、化合物55という）；
−  [4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタノール（以下、化合物56という）；
−  N,N-ジメチル-N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アミン（以下、化合物57という）；
−  2-{2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン（以下、化合物58という）；
−  2-[2-(ピペリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-10H-フェノチアジン（以下、化合物59という）；
−  2-[2-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-イル]-10H-フェノチアジン（以下、化合物60という）；
−  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチ
ル}アゼチジン-3-オール（以下、化合物61という）；
−  2-[2-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-10H-フェノチアジン（以下、化合物62という）；
−  2-[2-(チオモルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-10H-フェノチアジン（以下、化合物63という）；
−  2-{2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-
フェノチアジン（以下、化合物64という）；
−  (3R)-1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（以下、化合物65という）；
−  (3S)-1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（以下、化合物66という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(ピロリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール（以下、化合物67という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(ブチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール（以下、化合物68という）；
−  2-{2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン（以下、化合物69という）；
−  N-メチル-N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}アミン（以下、化合物70という）；
−  [4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸メチル（以下、化合物71という）；
−  [4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物72という）；
−  N-ネオペンチル-N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アミン（以下、化合物73という）；
−  1-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペリジン-4-オール（以下、化合物74という）；
−  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アセトアミド（以下、化合物75という）；
−  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ブタンアミド（以下、化合物76という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-プロピルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール（以下、化合物77という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[2-メチル-1-(メチルアミノ)プロピル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール（以下、化合物78という）；
−  N,2-ジメチル-1-[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]プロパン-1-アミン（以下、化合物79という）；
−  N-[[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ヘキサンアミド（以下、化合物80という）；
−  (3R)-1-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（以下、化合物81という）；
−  (3S)-1-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール（以下、化合物82という）；
−  1-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アゼチジン-3-オール（以下、化合物83という）；
−  2-{2-[(4-プロピルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン（以下、化合物84という）；
−  2-{2-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン（以下、化合物85という）；
−  2-{2-[(4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン（以下、化合物86という）；
−  4-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸メチル（以下、化合物87という）；
−  4-[2-(アミノメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール（以下、化合物88という）；
−  4-{2-[(ベンジルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール（以下、化合物89という）；
−  4-{2-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-2,6-ジ-
tert-ブチルフェノール（以下、化合物90という）；
−  N-メチル-N-{[4-(10H-フェノキサジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アミン（以下、化合物91という）；
−  4-[2-(アゼチジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール（以下、化合物92という）；
−  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール（以下、化合物93という）；
−  2-[4-(3´-クロロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物94という）；
−  2-[4-(3´-フルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物95という）；
−  2-[4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物96という）；
−  2-[4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ベンジル（以下、化合物97という）；
−  2-[4-(3´-クロロ-4´-フルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物98という）；
−  2-[4-(3´,4´-ジクロロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物99という）；
−  2-[4-(4-プロピルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル
（以下、化合物100という）；
−  2-[4-(4-エチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物101という）；
−  2-[4-(4´-シアノ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物102という）；
−  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-5-エチル-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物104という）；
−  2-[4-(2´-クロロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物105という）；
−  2-[4-(2´,3´-ジフルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物106という）；
−  2-[4-(2´-ブロモ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物107という）；
−  2-[4-(3´,5´-ジフルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物108という）；
−  2´[4-(2´-メトキシ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物109という）；
−  2-[4-(3´-ニトロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物110という）；
−  2-[4-(2´,5´-ジフルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物111という）；
−  2-[4-(3´-メトキシ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル（以下、化合物112という）；
−  4-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチ
ル}ピペラジン-1-カルボン酸メチル（以下、化合物113という）；
−  [4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸メチル（以下、化合物114という）；
−  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチ
ル}ベンズアミド（以下、化合物115という）；
−  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチ
ル}-2-フェニルアセトアミド（以下、化合物116という）；
−  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチ
ル}プロパンアミド（以下、化合物117という）；
−  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペリジン-4-イルアセテート（以下、化合物118という）；
−  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3,4-ジオール（以下、化合物119という）；
及びこれらの塩に関する。
【００２３】
特に、本発明は化合物１〜112及びこれらの塩、特に化合物１〜49及びこれらの塩に関する。
【００２４】
本発明の好ましい態様によれば、これらの化合物は前記の活性のうちの少なくとも２つをもつ。特に、前記の化合物は、MAOを阻害し且つROSを捕捉するか、あるいはナトリウムチャネルに対するアンタゴニスト活性とROS捕捉活性とを有する。ある場合には、前記の 一般式(Ｉ)で示される化合物は前記の３つの活性を兼備する場合さえある。
【００２５】
本発明の具体的な態様によれば、本発明の化合物はさらに特別にはMAO及び／又はROS阻害活性を有することを目的とするものであり、この場合には本発明の化合物は、化合物１〜28、50〜93及び113〜119並びにこれらの化合物の塩（特に化合物１〜28及び50〜93並びにこれらの化合物の塩、特に化合物１〜28及びこれらの化合物の塩）の中から選択されるものであることが好ましい。
【００２６】
さらに好ましくは、本発明の化合物は、MAO及び／又はROS阻害活性を有することを目的とする場合には、化合物１、３、６〜８、12、13、15、16、18〜20、22〜28、50〜62、64〜71、73〜86、89、91〜93及び119並びにこれらの化合物の塩（特に化合物１、３、６〜８、12、13、15、16、18〜20、22〜28、50〜62、64〜71、73〜86、89及び91〜93並びにこれらの化合物の塩、特に１、３、６〜８、12、13、15、16、18〜20及び22〜28並びにこれらの化合物の塩）の中から選択される。
【００２７】
さらに好ましくは、本発明の化合物は、MAO及び／又はROS阻害活性を有することを目的とする場合には、化合物１、３、６〜８、12、13、15、16、18〜20、22〜24、26、28、50〜52、54、55、57、58、61、62、65〜69、73、75、77〜82、86、89、91、92及び119並びにこれらの化合物の塩（特に化合物１、３、６〜８、12、13、15、16、18〜20、22〜24、26、28、50〜52、54、55、57、58、61、62、65〜69、73、75、77〜82、86、89、91及び92並びにこれらの化合物の塩、特に化合物１、３、６〜８、12、13、15、16、18〜20、22〜24、26及び28並びにこれらの化合物の塩）の中から選択される。
【００２８】
特に、本発明の化合物は、MAO及び／又はROS阻害活性を有することを目的とする場合には、化合物１、３、６、15、16、18、20、23、24、26、28、50、52、55、61、65〜69、77、78、79、81、86、89、91、92及び119並びにこれらの化合物の塩（特に化合物１、３、６、15、16、18、20、23、24、26、28、50、52、55、61、65〜69、77、78、79、81、86、89、91及び92並びにこれらの化合物の塩、特に化合物１、３、６、15、16、18、20、23、24、26及び28並びにこれらの化合物の塩）の中から選択される。
【００２９】
さらに具体的には、本発明の化合物は、MAO及び／又はROS阻害活性を有することを目的とする場合には、化合物３、15、16、20、23、26、28、50、55、61、65〜68、78、79、91及び92並びにこれらの化合物の塩（特に化合物３、15、16、20、23、26及び28並びにこれらの化合物の塩）の中から選択される。
【００３０】
さらに具体的には、本発明の化合物は、MAO及び／又はROS阻害活性を有することを目的とする場合には、化合物３、15、16、28、55、61、65、66及び79並びにこれらの化合物の塩（特に化合物３、15、16及び28並びにこれらの化合物の塩）の中から選択される。
【００３１】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物はさらに特別にはナトリウムチャネルの調節活性を有することを目的とするものであり、この場合には本発明の化合物は、化合物１、３、５、12、15、16、29〜35、37〜47、49、94〜102及び104〜112並びにこれらの化合物の塩（特に化合物１、３、５、12、15、16、29〜35、37〜47及び49並びにこれらの化合物の塩）の中から選択されることが好ましい。
【００３２】
さらに好ましくは、ナトリウムチャネルの調節活性を有することを目的とする本発明の化合物は、化合物３、15、16、29〜35、37〜47、49、94〜102及び104〜112並びにこれらの化合物の塩（特に化合物１、３、５、12、15、16、29〜35、37〜47及び49並びにこれらの化合物の塩）の中から選択される。
【００３３】
さらに好ましくは、ナトリウムチャネルの調節活性を有することを目的とする一般式
(Ｉ)で示される化合物は、化合物30、37、42、44〜46、48、49、106、108、109及び112並びにこれらの化合物の塩（特に化合物30、37、42、44〜46、48及び49並びにこれらの化合物の塩）の中から選択される。
【００３４】
さらにまた、さらに特別に脂質過酸化に対する阻害活性を有することを目的とする化合物は、化合物１〜28、37、38、40、50〜93及び113〜119並びにこれらの化合物の塩（特に化合物１〜28、37、38、40及び50〜93並びにこれらの化合物の塩、特に化合物１〜28、37、38及び40並びにこれらの化合物の塩）の中から選択されることが好ましい。
【００３５】
さらに好ましくは、さらに特別に脂質過酸化に対する阻害活性を有することを目的とする化合物は、化合物１〜28、50〜62、64〜93及び113〜119並びにこれらの化合物の塩（特に化合物１〜28、50〜62及び64〜93並びにこれらの化合物の塩、特に化合物１〜28及びこれらの化合物の塩）の中から選択される。
【００３６】
さらに好ましくは、さらに特別に脂質過酸化に対する阻害活性を有することを目的とする化合物は、化合物13、18、19、22〜27、51〜53、55〜60、62、64、69、73〜76、79、81〜86及び91並びにこれらの化合物の塩（特に化合物13、18、19及び22〜27並びにこれらの化合物の塩）の中から選択される。
【００３７】
特に、さらに特別に脂質過酸化に対する阻害活性を有することを目的とする化合物は、化合物13、23、58、64、81、82及び91並びにこれらの化合物の塩（特に化合物13及び23並びにこれらの化合物の塩）の中から選択される。
【００３８】
さらにまた、本発明は、医薬としての前記に挙げた選択された化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩に関する。また、本発明は、有効成分として前記に挙げた選択された化合物の少なくとも１種又はその製薬学的に許容し得る塩を含有する組成物に関する。
【００３９】
本発明はまた、下記の３つの活性：すなわち、
−  モノアミンオキシダーゼ、特にモノアミンオキシダーゼＢの阻害活性、
−  脂質過酸化反応の阻害活性、
−  ナトリウムチャンネルに対する調節活性、
のうちの少なくとも１つを有する医薬を製造するための前記に挙げた選択された化合物の１種又はその製薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００４０】
特に、本発明は、次の疾患又は病気：すなわち、パーキンソン病、老人性痴呆症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、精神分裂病、鬱病、精神病、片頭痛又は疼痛のうちの一つ、特に神経性疼痛を治療する医薬を製造するための前記に挙げた選択された化合物の１種又はその製薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００４１】
さらにまた、本発明は、一般式(Ｉ´)で示される化合物、すなわち、
(a) 一般式(Ｉ)の基Ａが次の基Ａ´：
0004422964.tif 000013
〔式中、Ｑ´はハロゲン原子、OH基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基又は基-NR10´R11´から独立して選択される置換基の１個又はそれ以上で置換されていてもよいフェニル基及び一緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を表す一群の２個の置換基を表し、
Ｒ10´及びＲ11´はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は基-COR12´ を表すか、あるいはＲ10´及びＲ11´はこれらが結合している窒素原子と一緒になってすでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（前記の窒素原子の他に追加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環（該複素環は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る）を形成し、Ｒ12´ は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR13´R14´を表し、Ｒ13´及びＲ14´ はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ13´及びＲ14´ はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（前記の窒素原子の他に付加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環（該複素環は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る）を形成し、且つ
Ｒ19´、Ｒ20´及びＲ21´は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、OH基、
基SR26´、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、基-SO2NHR49´、-CONHR55´、-S(0)qR56´、-NH(CO)R57´、
-CF3 、-OCF3又は-NR27´R28´ を表し、
Ｒ26´は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ27´及びＲ28´はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は基-COR29を表すか、あるいはＲ27´及びＲ28´はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（前記の窒素原子の他に付加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環（該複素環は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る）を形成し、
Ｒ49´及びＲ55´は存在する場合にはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルキルカルボニル基を表し、ｑは０〜２の整数を表し、
Ｒ56´及びＲ57´は存在する場合にはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルコキシ基を表し、
Ｒ29´は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR30´R31´を表し、Ｒ30´及び
Ｒ31´はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ30´及びＲ31´はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（但し、前記の窒素原子の他に付加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環（該複素環は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る）を形成する〕
で置換されており、
またＲ51 が基Ｒ51´で置換されていること〔前記の基Ｒ51´ は前記の一般式(Ｉ)の基
Ｒ51の定義の複数の基のうちの一つを表すか又はハロアルキル基を表す〕
（但し、Ｑ´は少なくとも１個のハロアルキル基で置換されたフェニル基を表すか又は
Ｑ´、Ｒ19´、Ｒ20´及びＲ21´のうちの少なくとも一つはアルキルチオ基を表すと理解される）；
(b) あるいは一般式(Ｉ)の基Ωが基Ω´で置換されていること（但し、前記の基Ω´は基NR46R47 を表し、そのＲ46及びＲ47の一方は-COOR51´を表し且つ他方は水素原子を表し、Ｒ51´はハロアルキル基を表す）；
以外は一般式(Ｉ)と同一の一般式で示される化合物及びその塩に関する。
【００４２】
特に、本発明のこの態様は、
さらにまた、本発明は、一般式(Ｉ´)で示される化合物、すなわち、
(a) 一般式(Ｉ)の基Ａが次の基Ａ´：
0004422964.tif 000014
〔式中、Ｑ´はハロゲン原子、OH基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基又は基-NR10´R11´から独立して選択される置換基の１個又はそれ以上で置換されていてもよいフェニル基及び一緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を表す一群の２個の置換基を表し、
Ｒ10´及びＲ11´はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は基-COR12´ を表すか、あるいはＲ10´及びＲ11´はこれらが結合している窒素原子と一緒になってすでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（前記の窒素原子の他に付加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環（該複素環は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る）を形成し、Ｒ12´ は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR13´R14´を表し、Ｒ13´及びＲ14´ はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ13´及びＲ14´ はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（前記の窒素原子の他に付加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環（該複素環は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る）を形成し、且つ
Ｒ19´、Ｒ20´及びＲ21´は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、OH基、
基SR26´、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、基-SO2NHR49´、-CONHR55´、-S(0)qR56´、-NH(CO)R57´、
-CF3 、-OCF3又は-NR27´R28´を表し、
Ｒ26´は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ27´及びＲ28´はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は基-COR29を表すか、あるいはＲ27´及びＲ28´はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（前記の窒素原子の他に付加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環（該複素環は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る）を形成し、
Ｒ49´及びＲ55´は存在する場合にはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルキルカルボニル基を表し、ｑは０〜２の整数を表し、
Ｒ56´及びＲ57´は存在する場合にはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルコキシ基を表し、
Ｒ29´は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR30´R31´を表し、Ｒ30´及び
Ｒ31´はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ30´及びＲ31´はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、すでに存在している窒素原子を含めて異種原子１〜３個（但し、前記の窒素原子の他に付加される異種原子はＯ原子、Ｎ原子及びＳ原子からなる群の中から独立して選択される）を有する置換されていてもよい４〜７員複素環（該複素環は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る）を形成する〕
で置換されており、
さらにまたＲ51 が基Ｒ51´で置換されていること〔前記の基Ｒ51´は前記の一般式(Ｉ)の基Ｒ51の定義の複数の基のうちの一つを表すか又はハロアルキル基を表す〕
（但し、Ｑ´、Ｒ19´、Ｒ20´及びＲ21´のうちの少なくとも一つはアルキルチオ基を表すと理解される）；
(b) あるいは一般式(Ｉ)の基Ωが基Ω´で置換されていること（但し、前記の基Ω´は
基NR46R47 を表し、そのＲ46及びＲ47の一方は-COOR51´を表し且つ他方は水素原子を表し、Ｒ51´はハロアルキル基を表す）；
以外は一般式(Ｉ)と同一の一般式で示される化合物及びその塩に関する。
【００４３】
上記のケース(a)において、前記の一般式(Ｉ´)で示される化合物は、ｎが０又は１を表し且つＱが基-NR46R47（ｎ＝１である場合には、Ｒ46及びＲ47のうちの一つは基COOR51 を表す）を表すような化合物であることが好ましい。同様に、Ｒ1及びＲ2は、水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基（好ましくはメチル基）からなる群から独立して選択されるものであることが好ましい。上記のケース(a)については、前記の一般式(Ｉ´)で示される化合物が一般式(I)1 又は(I)2 に相当するものであることがさらに好ましく、ＸがＳ原子又は基NHであることが好ましく、基NHであることがさらに好ましい。さらにまた、アルキルチオ基は、エチルチオ基又はメチルチオ基であることが好ましく、メチルチオであることがさらに好ましい。
【００４４】
上記のケース(b)においては、前記の一般式(Ｉ´)で示される化合物は、ｎが０又は１
（好ましくは１）を表すような化合物であることが好ましい。同様に、Ｒ1及びＲ2は、水素原子であることが好ましい。
【００４５】
さらにまた、ケース(b)において、ハロアルキル基は、１個又はそれ以上の弗素原子で置換された基（例えば、4,4,4-トリフルオロブチル基）であることが好ましい。ケース
(b)については、前記の一般式(Ｉ´)で示される化合物が一般式(I)1 又は(I)2 に相当するものであることがさらに好ましく、ＸがＳ原子又は基NHであることが好ましく、基NHであることがさらに好ましい。
【００４６】
従って、本発明はまた、特に一般式(I´)で示される次の化合物：
−  2-{4-[4´-(メチルチオ)-1,1´-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸4,4,4-トリフルオロブチル；
−  2-{4-[4´-(トリフルオロメチル)-1,1 ´-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}エチルカルバミン酸ブチル；
及びこれらの化合物の塩類；
に関し、特に:
−  2-{4-[4´-(メチルチオ)-1,1´-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}エチルカルバミン酸ブチル；
−  2-[4-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸4,4,4-トリフルオロブチル；
及びこれらの化合物の塩類；
に関する。また、本発明は、医薬としての前記の一般式(I´)で示される化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩に関する。また、本発明は、有効成分として前記の一般式
(I´)で示される化合物の少なくとも１種又はその製薬学的に許容し得る塩を含有する組成物に関する。
【００４７】
また、本発明は、下記の３つの活性：すなわち、
−  モノアミンオキシダーゼ、特にモノアミンオキシダーゼＢの阻害活性、
−  脂質過酸化の阻害活性、
−  ナトリウムチャンネルに対する調節活性、
のうちの少なくとも１つを有する医薬を製造するための前記の一般式(Ｉ´)で示される化合物の１種又はその製薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００４８】
特に、本発明は、次の疾患又は病気：すなわち、パーキンソン病、老人性痴呆症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、精神分裂病、鬱病、精神病、片頭痛又は疼痛のうちの一つ、特に神経性疼痛を治療する医薬を製造するための前記の一般式(Ｉ´)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００４９】
ある場合には、本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し得る。その結果、本発明の化合物は２つの可能な鏡像異性体、すなわち“Ｒ”立体配置及び“Ｓ”立体配置を有する。本発明は、上記の２つの鏡像異性体及びこれらの全ての組み合わせ、例えば“ＲＳ”ラセミ混合物を包含する。単純化のために、化合物の構造式又は名前に特定の配置が示されていない場合には、上記の２つの鏡像異性体及びその混合物が示されていると理解されるべきである。
【００５０】
本発明はまた、医薬としての前記の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。同様に、本発明は、有効成分として前記の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物に関し、またモノアミンオキシダーゼ、特にモノアミンオキシダーゼＢを阻害する医薬、脂質過酸化反応を阻害する医薬、ナトリウムチャンネルに対する調節活性を有する医薬、あるいは上記の３つの活性のうちの２つ又はその全部を有する医薬を製造するための上記と同じ化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００５１】
特に、本発明の化合物は、次の疾患又は病気：すなわち、パーキンソン病、老人性痴呆症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、精神分裂病、鬱病、精神病、片頭痛又は疼痛のうちの一つ、特に神経性疼痛を治療する医薬を製造するために使用することができる。さらに詳しくは、MAO及び／又はROSを阻害するとして提供される前記の化合物は、次の疾患又は病気：すなわち、パーキンソン病、老人性痴呆症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、精神分裂病、鬱病及び精神病のうちの一つを治療するのに使用でき；またナトリウムチャンネルに対する調節活性を有する前記の化合物は、次の疾患又は病気：すなわち、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、精神分裂病、片頭痛又は疼痛のうちの一つ、特に神経性疼痛を治療するのに使用できる。
【００５２】
特に、本出願において塩とは、無機酸又は有機酸の付加塩及び塩基から形成される塩類を意味する。
【００５３】
製薬学的に許容し得る塩とは、特に無機酸との付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩、又は有機酸との付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸、フマル酸、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(pamoate)及びステアリン酸塩を意味する。使用し得る場合には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基から形成される塩もまた本発明の範囲に包含される。製薬学的に許容し得る塩のその他の例に関しては、“Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、固体の形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル剤、リポソーム又は坐薬の形態であり得る。適当な固形支持体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワックスであり得る。
【００５５】
また、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、液体の形態、例えば溶液、乳化液、縣濁液又はシロップの形態で提供し得る。適当な液状支持体は、例えば水、有機溶剤例えばグリセロール又はグリコール及びこれらと水との種々の割合の混合物であり得る。
【００５６】
本発明の医薬の投与は、局所、経口、非経口経路によって又は筋肉内注射などによって投与することができる。
【００５７】
本発明の医薬の投与薬量は、使用する活性化合物の種類に応じて0.1mg〜10ｇの間にある。
【００５８】
本発明によれば、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物は、以下に記載の種々の方法によって製造することができる。
【００５９】
本発明の化合物の製造：
概論
本発明の化合物であって式中のΩがOH基を表す場合の化合物の製造は、PCT特許出願第
WO99/09829号明細書及び欧州特許出願公開第432,740号明細書に記載の方法と同様の方法で行われる。
【００６０】
式中のHetがイミダゾール環である場合の本発明の化合物については、当業者はまたPCT特許出願第WO99/64401号明細書を有効に参考にすることもできる。
【００６１】
本発明の別の化合物の製造は、PCT特許出願第WO98/58934号明細書〔特に、この文献の第39〜45頁の一般式(XXV)及び(XXVIII)の中間体の製造参照〕に記載の方法と同様の方法で行われるか又は以下に記載の方法に従って行われる。
【００６２】
また、一般式(Ｉ´)で示される化合物は、一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法と同様の方法で製造される；一般式(Ｉ)で示される化合物について記載の教示は、一般に、一般式(Ｉ´)で示される化合物の製造に拡張することができる。
【００６３】
一般式(Ｉ)で示される化合物の製造
前記の一般式(I)で示される化合物は、一般式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Ｘ)及び(I)aで示される中間体〔式中、Ａ、Ｂ、Ω、Ｒ1、Ｒ2、Het及びｎは前記の意義を有し、Ｌは脱離性基、例えばハロゲン原子であり、Alkはアルキル基であり、Gpはアミン官能基の保護基、例えば2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMと略記する)基であり、且つGp´はアルコール官能基の保護基、例えばベンジル、アセテート又はシリル型の基、例えばtert-ブチルジメチルシリル基であり、且つΛは結合手、あるいは基 
-(CH2)x-、-CO-(CH2)x-、-(CH2)y-0- 又は -C(=NH)- を表す〕から出発して、以下に例示する８通りの合成経路（反応工程図１）により製造することができる。勿論、当業者は、公知の保護基、特に文献：Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John 
Wiley & Sons Inc., 1991) に記載の保護基の中から別の保護基Gp及びGp´を選択して使用することができる。
【００６４】
0004422964.tif 000015
【００６５】
合成経路１：  Hetがイミダゾールであり且つΩが基-NR46R47であるがカルバミン酸エステル型の基ではない場合
反応工程図２に示すように、一般式(Ｉ)で示されるアミン及びカルボキサミド(式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ46、Ｒ47、Het及びｎは前記の意義を有する)は、例えばGpがSEM基を表す場合には、一般式(IV)で示されるアミンをTHF中でtert-ブチルアンモニウムフルオリド(TBAFと略記する)を用いて脱保護して、一般式(Ｉ)で示される化合物の複素環からアミンを遊離させることによって製造することができる。一般式(IV)で示される保護されたアミンは、Biorg. and Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915 及び Tetrahedron Lett., 1993. 34, 1901 及び特にPCT特許出願第WO98/58934号明細書に記載の一般的な合成経路によって入手できる。
【００６６】
0004422964.tif 000016
【００６７】
合成経路２：  Hetがイミダゾール、オキサゾール又はチアゾールであり且つＱが
基-NR46R47である場合
反応工程図３に示すように、一般式(Ｉ)で示されるアミン及びカルボキサミド〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ46、Het、ｇ、ｋ及びｎは前記の意義を有し、Δはアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、アリール基、アレニル基、アレニルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノアルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し且つΔ´は、ｇ又はｋが０を表さない場合には、アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基又はアリール基を表し、あるいはΔ´は、ｇ又はｋが０を表す場合には、アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基又は好ましくは失活させたアリール基（すなわち、例えばニトロ基又はシアノ基のような電子吸引性基で置換されたアリール基）を表す〕は、一般式(Ｖ)で示されるアミンを一般式(XIII)で示されるカルボン酸（又は対応する酸塩化物）と標準的なペプチド合成条件下で縮合させるか、又は一般式(Ｖ)で示されるアミンを一般式(XII)で示されるアルデヒドとメタノールのような低級脂肪族アルコール中で水素化トリアセトシキホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で且つ場合によってはモレキュラーシーブの存在下で縮合させるか、あるいは一般式(Ｖ)で示されるアミンを一般式(XI)で示されるハロゲン化誘導体（Hal＝ハロゲン原子）と縮合させることによって製造する。特に、Δがアレニル基、アレニルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノアルキル基又はヒドロキシアルキル基を表す場合には、一般式(V)で示される化合物は、一般式(XI)で示されるハロゲン化誘導体と、溶媒例えばアセトニトリル、ジクロロメタン又はアセトン中で且つ塩基例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下で、周囲温度〜溶媒の還流温度の間の温度で反応させることによって、一般式(Ｉ)で示される対応化合物に転化させる。
【００６８】
一般式(V)で示される誘導体は、特に、Biorg. and Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915 及びTetrahedron Lett., 1993. 34, 1901、さらに詳しくは国際出願公開第WO98/58934号明細書に記載の一般的な合成経路によって入手できる。Ｒ46＝Ｈである場合には、一般式(Ｖ)で示される化合物は、例えば国際出願WO98/58934号明細書に記載の方法（N-Boc-サルコシンアミドに代えて適当なアミノ酸を使用する）に従って製造することができる。
【００６９】
0004422964.tif 000017
【００７０】
Ｒ47がシクロアルキル基を表す場合には、反応工程図３aに示すように、一般式(Ｉ)で示されるアミン(式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ46、Het 及びｎは前記の意義を有し且つｉは０〜４の整数を表す)は、一般式(Ｖ)で示されるアミンと一般式(XIV)で示されるシクロアルキルケトンとを、メタノールのような低級脂肪族アルコール中で、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で 且つ 場合によっては モレキュラーシーブの存在下で、周囲温度で縮合させることによって製造される。  
0004422964.tif 000018
【００７１】
反応工程図３bに示すように、一般式(Ｉ)で示されるスルホンアミド（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ46、Het 及びｎは前記の意義を有し、Ｒ47は基-SO2-Δを表し且つΔはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアリールアルキル基を表す）は、一般式(Ｖ)で示されるアミンと一般式(XV)で示されるスルホクロリドとを、標準的条件下で、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中で、周囲温度で縮合させることによって製造される。  
0004422964.tif 000019
【００７２】
反応工程図３cに示すように、一般式(Ｉ)(式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ46、Het 及びｎは前記の意義を有し、Ｒ47は基-CO-NH-Δを表し且つΔはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基又はアリールアルキル基を表す）で示される尿素は、一般式(Ｖ)で示されるアミンと一般式(XVI)で示されるイソシアネートとを、ジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタンのような不活性溶媒中で反応させることによって製造される。  
0004422964.tif 000020
【００７３】
合成経路３：  Hetがオキサゾール又はチアゾールであり、Ｒ1 及び Ｒ2 が両方共にＨ原子であり且つＱがOH基である場合
反応工程図４に示すように、一般式(Ｉ)で示されるアルコール誘導体（式中、Ａ、Ｂ、Het及びｎは前記の意義を有し且つＲ1及びＲ2 は水素原子である）は、一般式(VI)で示される酸又はエステル（J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245及びPCT特許出願第WO99/09829号明細書に記載の一般的な合成経路によって入手し得る）を還元することによって得られる。この還元は、例えば、テトラヒドロフランのような非プロトン性極性溶媒中で水素化ホウ素又は水素化リチウムアルミニウムあるいは水素化ジイソブチルアルミニウムを作用させることによって実施し得る。  
0004422964.tif 000021
【００７４】
合成経路４：  Hetがオキサゾール又はチアゾールであり且つΩが基-NR46R47である場合
反応工程図５に示すように、一般式(Ｉ)で示されるアミン（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ46、Ｒ47、Het及びｎは前記の意義を有する）は、J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245 及びPCT特許出願第WO99/09829号明細書又は米国特許第4,123,529号明細書に記載の一般的な合成経路に従って、一般式 R46-NHR47 で示される第一級アミン又は第二級アミンと、一般式(VII)で示される化合物（式中、Ｌはハロゲン原子Halを表すことが好ましいが、メシレート基又はトシレート基を表すこともできる）とを縮合させることによって製造される。特に、この合成経路は、Ｒ46及びＲ47 がこれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員非芳香族複素環を形成する場合に使用することができる。この反応は、典型的には無水溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトン）中で、塩基（例えば、トリエチルアミンの存在下のNa2CO3又はK2CO3）の存在下で、好ましくは加熱しながら実施される。  
0004422964.tif 000022
【００７５】
合成経路５：  Hetがイミダゾールであり且つΩがカルバミン酸エステル型の基である場合
Ωがカルバミン酸エステル型の基である場合には、反応工程図６に示すように、一般式(VIII)で示される酸に、炭酸セシウムを添加し、次いで式 A-CO-CH(B)-[Br, Cl]で示されるα-ハロゲノケトンを縮合反応させ、次いで大過剰の酢酸アンモニウム〔例えば、一般式(VIII)で示される酸１当量当たり15〜20当量〕を加えることによって、一般式(Ｉ)で示されるイミダゾール誘導体の形に環化させることができる。この反応は、キシレン類の混合物中で且つ加熱しながら行うことが好ましい（また、適当である場合には、反応中に生成する水を同時に除去することもできる)。  
0004422964.tif 000023
【００７６】
合成経路６：  Hetがイミダゾール、オキサゾール又はチアゾールであり且つΩが
基-NR46R47である場合
Ωが基-NR46R47であり、基中のＲ47がアミノフェニレン、アルキルアミノフェニレン又はジアルキルアミノフェニレン型の末端基を有する基である場合には、反応工程図７に示すように、一般式(Ｉ)で示される化合物〔式中、Ａ、Ｂ、Het、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ46 は前記の意義を有し且つΛ結合手あるいは基-(CH2)x- 、-CO-(CH2)x- 、-(CH2)y-O- 又は 
-C(=NH)- を表し、ｘ及びｙは０〜６の整数である〕は、一般式(IX)で示される化合物を還元することによって、例えば、溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中でパラジウム坦持炭素型の触媒の存在下に水素を作用させることにより還元することによって得ることができる。また、このニトロ官能基の還元は、例えば前記化合物を、適当な溶媒例えば酢酸エチルと少量のエタノール中でSnCl2の存在下で〔J. Heterocyclic Chem., (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 
25 (8), 839-842〕又はSnCl2/Znの存在下で〔Synthesis. (1996), 9, 1076-1078〕加熱しながら行うか、エタノールのような溶媒中でNaBH4-BiCl3を使用して〔Synth. Com., 
(1995) 25(23), 3799-3803〕加熱しながら行うか、又はラネーニッケルをそれに加えたヒドラジン水和物と一緒に使用することにより〔Monatshefte fur Chemie, (1995), 126, 
725-732〕加熱しながら行うか、又は還流下でエタノールと塩化アンモニウムの混合物中でインジウムを使用して〔Synlett (1998) 9, 1028〕加熱しながら行うことができる。
【００７７】
Ｒ47がアミノフェニレン、アルキルアミノフェニレン又はジアルキルアミノフェニレン型の基（Alk及びAlk´は同一であるか又は異なるアルキル基である）である場合には、一般式(IX)で示される化合物を、還元して、一般式(Ｉ)で示されるアニリン誘導体を生成させ、場合によっては当業者に知られている標準的な反応に従ってモノ又はジアルキル化する。モノアルキル化は、アルデヒドを用いて還元アルキル化によって行うか又は当量のハロゲン化アルキルAlk-Halを用いる反応による親電子置換によって行う。次いで、第二のアルキル化は、適当な場合にはハロゲン化アルキルAlk´-Halを使用して行う。
【００７８】
0004422964.tif 000024
【００７９】
Alk＝Alk´＝-CH3であり且つΛが基-CH2-を表さない場合には、一般式(IX)で示されるニトロ誘導体を、エタノールのような溶媒中で且つパラジウム坦持炭素型の触媒の存在下に水素流の下で適量のパラホルムアルデヒドを用いて処理する（反応工程図７a）。  
0004422964.tif 000025
【００８０】
合成経路７：  Hetがイミダゾール、オキサゾール又はチアゾールであり且つΩがOH基である場合
この合成経路は、ΩがOH基である場合に使用できる。合成経路３とは異なり、Ｒ1及びＲ2は水素原子ではあり得ない。この場合は、反応工程図８に示すように、一般式(Ｉ)で示される化合物は、一般式(Ｘ)で示される保護されたアルコールの脱保護によって得ることができる。  
Ｇp´がシリル型の保護基である場合には、上記の脱保護は、例えばテトラヒドロフランのような溶媒にテトラ-tert-ブチルアンモンニウムフルオリドを加えることによって行うことができる。Ｇp´がベンジル型の保護基である場合には、上記の脱保護は、溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で水素化することによって行う。Ｇp´がアセテート型の保護基である場合には、上記の脱保護は、例えば、メタノールのようなアルコール性溶媒中で炭酸ナトリウム又はカリウムを使用して行うことができる。その他の場合には、当業者は、次の文献：Protective groups in 
organic synthesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991) を有効に参考にするであろう。  
0004422964.tif 000026
【００８１】
合成経路８：  Hetがイミダゾール、オキサゾール又はチアゾールであり且つＱが
基-OR48であり、Ｒ48≠Ｈの場合
一般式(Ｉ)で示される化合物であって、式中のΩが基-OR48であり、基Ｒ48≠Ｈの場合の化合物は、例えば反応工程図９に示すように、一般式(I)aで示されるアルコール〔これは前記の一般式(Ｉ)で示され、式中のΩがOH基を表す場合の化合物である〕から、この化合物と一般式Ｒ48-Hal（Hal＝Br、Cl又はＩ）で示されるハロゲン化物とを、溶媒例えばジクロロメタン、アセトニトリル、無水テトラヒドロフラン又は無水エーテル中で且つ塩基例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム又はトリエチルアミンの存在下で反応させることによって得られる。  
基Ａ、Ｂ、Ｒ1及びＲ2 がアルコール、フェノール、アミン又はアニリン官能基からなる場合には、当業者に知られている標準的な方法に従って、これらの官能基の保護工程／脱保護工程を追加することが必要であり得る(これらの工程は反応工程図９に示していない)。  
0004422964.tif 000027
【００８２】
合成中間体の調製
一般式(Ｖ)で示されるイミダゾール類及びチアゾール類の調製
一般的方法
反応工程図3.1に示すように、市販されていない一般式(V.i)又は(V.i)2〔式中、Ａ及びＢは一般式(Ｉ)で定義した意義を有する〕で示されるケトン誘導体を、臭素化剤、例えばCuBr2〔J. Org. Chem., (1964), 29, 3459〕、臭素〔J. Het. Chem., (1988), 25, 337〕、N-ブロモコハク酸イミド〔J. Amer. Chem. Soc., (1980), 102, 2838〕と酢酸エチル又はジクロロメタンのような溶媒中で反応させるか、酢酸存在下のエーテル、エタノール又は酢酸中でHBr又はBr2〔Biorg. Med. Chem. Lett., (1996), 6(3), 253-258； J. Med. 
Chem., (1988), 31(10), 1910-1918； J. Am. Chem. Soc., (1999), 121, 24〕と反応させるか、あるいは臭素化樹脂〔J. Macroモル. Sci. Chem., (1977), A11, (3) 507-514〕を使用して反応させることにより、一般式(V.ii)又は(V.ii)2で示される対応するα-ブロモケトンに転化させる。式中のＡがp-ジメチルアミノフェニル基である場合には、文献 
Tetrahedron Lett., 1998, 39 (28), 4987 に記載されている操作方法を使用することができる。この場合には、一般式(Ｖ)で示されるアミンは、以下に記載の反応工程図3.2(イミダゾール類)及び反応工程図3.3(チアゾール類)に示す方法に従って得られる。
【００８３】
0004422964.tif 000028
【００８４】
反応工程図３.１に示す合成法の別法として、適当ならば、当業者はα-ブロモケトンに代えてα-クロロケトンを使用することができる。
【００８５】
一般式(Ｖ)で示されるイミダゾール類の製造
一般式(V.iii)で示される酸（式中、Gpはアミン官能基の保護基、例えばカルバミン酸エステル型の保護基を表す）を、反応工程図3.2に示すように、メタノール又はエタノールのような溶媒中でCs2CO3で処理する。得られたセシウム塩に、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒に溶解した一般式(V.ii)で示されるα-ハロゲノケトンを加える。中間体ケトエステルを、キシレン（その異性体の混合物）中で大過剰の酢酸アンモニウム(例えば、15又は20当量)の存在下で加熱還流することにより環化させて、一般式(V.iv)で示されるイミダゾール誘導体を生成させる(生成水は、必要に応じて反応中に除去する)。    Ｒ38がＨ原子でない場合には、一般式(V.iv)で示される化合物のイミダゾール環のアミン官能基を、ハロゲン化誘導体 R38-Hal (Hal＝ハロゲン原子)と反応させることにより置換する；次いで、保護されたアミン官能基を、標準条件下で（例えば：保護基がカルバミン酸エステル型の保護基である場合には、有機溶媒中でトリフルオロ酢酸又はHClを用いて、あるいは 保護基がカルバミン酸ベンジル型の場合にはパラジウム坦持炭素の存在下で）脱保護する。
【００８６】
0004422964.tif 000029
【００８７】
一般式(Ｉ)1又は(Ｉ)2で示される化合物を製造するための一般式(Ｖ)で示されるチアゾール類の製造：
対応するカルボキサミドとLawesson試薬又は(P2S5)2 との反応によって得られる一般式(V.v)で示されるチオカルボキサミド（式中、Ｇpはアミン官能基の保護基、例えばカルバミン酸エステル型の保護基を表す)を、反応工程図３.3に示すように、文献〔J. Org. 
Chem., (1995), 60, 5638-5642〕に記載の実験方法に従って、一般式(V.ii)又は(V.ii)2で示されるα-ブロモケトンと反応させる。次いで、保護されたアミン官能基を、強酸媒体中で（例えば：保護基がカルバミン酸エステル型の場合には、有機溶媒中でトリフルオロ酢酸又はHCl）標準条件下で脱保護して一般式(Ｖ)で示されるアミンを遊離させる。
【００８８】
0004422964.tif 000030
【００８９】
一般式(Ｉ)3で示される化合物を製造するための一般式(Ｖ)で示されるチアゾール類の製造：
これらの化合物は、下記の反応工程図３.4に要約した方法に従って得られる。一般式
(VII.ii)で示されるカルボキサミドを、先ず、例えばLawesson試薬又は(P2S5)2を用いて処理し、次いで得られた一般式(VII.iii)で示されるチオカルボキサミドを一般式(V.vii)で示されるハロゲン化誘導体と反応させる〔Biorg. Med. Chem. Lett., (1996), 6(3), 
253-258; J. Med. Chem., (1988), 31(10), 1910-1918; Tetrahedron Lett., (1993), 
34(28), 4481-4484; 又はJ. Med. Chem., (1974), 17, 369-371; あるいはBull. Acd. 
Sci. USSR Div. Chem. Sci., (Engl Transl) (1980) 29, 1830-1833 参照〕。次いで、このようにして得られた一般式(V.viii)で示される保護されたアミンを、当業者に知られている標準条件下で（例えば：保護基Ｇpがカルバミン酸エステル型の基の場合には、有機溶媒中でトリフルオロ酢酸又はHClを用いて）脱保護する。
【００９０】
0004422964.tif 000031
【００９１】
一般式(Ｉ)3で示される化合物を製造するための一般式(Ｖ)で示されるオキサゾール類の製造：
これらの化合物は、以下の反応工程図3.5に要約した方法に従って得られる。一般式
(VII.ii)で示されるカルボキサミドを、一般式(V.vii)で示されるハロゲン化誘導体と反応させる。 次いで、このようにして得られた一般式(V.ix)で示される保護されたアミンを、当業者に知られている標準条件下で（例えば：保護基Ｇpがカルバミン酸エステル型の場合には、有機溶媒中でトリフルオロ酢酸又はHClを用いて）脱保護する。
【００９２】
0004422964.tif 000032
【００９３】
一般式(V.i)で示されるケトン誘導体及び一般式(V.ii)、(V.ii)2 又は(V.vii)で示されるある種のα-ブロモケトン誘導体の調製：
市販されていない一般式(V.i)で示されるケトン誘導体又はそのα-ブロモケトン類縁体は、文献に記載の方法によって入手し得るし又は当業者によって採用されている類似の方法によって入手し得る。特に、
◆  Ａがインドリニル基又はテトラヒドロキノリル基を表す場合には、一般式(V.i)で示される化合物は、例えば J. Mod. Chem., (1986), 29, (6), 1009-1015 又は J. Chem. 
Soc., Perkin Trans.1 (1992), 24, 3401-3406のような文献に記載の方法で入手し得る。  また、一般式(V.ii)で示される化合物（式中、Ａはインドリニル基又はテトラヒドロキノリル基を表し、Ｒ33はＨ原子を表す）は、J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1992), 
24, 3401-3406に記載の方法を若干変化させた方法に従って合成することができる。この方法を以下の反応工程図3.6に要約する。
【００９４】
0004422964.tif 000033
【００９５】
上記のインドリン又はテトラヒドロキノリン〔式中のＴは基-CH2- 又は -(CH2)2-を表す〕をクロロアセチルクロリドを使用して保護して一般式(XVII)で示される化合物を得、これをフリーデル・クラフツ反応〔二硫化炭素のような溶媒中で且つ塩化アルミニウムの存在下で一般式(XVIII)で示される置換α-クロロアセチルクロリド(式中、Ｂは前記と同じ意義を有する)を反応させる〕に供して、一般式(XIX)で示される化合物を得る。次いで、一般式(XIX)で示される化合物を、酸、例えば酢酸／HCl混合物の存在下で加水分解して、一般式(V.ii)で示される化合物をメタ異性体とパラ異性体の混合物の形で製造する。これらの異性体は、氷酢酸のような溶媒中で分別結晶化によって分離できる。  
当業者は、前記の合成方法をＡがインドリニル基又はテトラヒドロキノリル基を表し、Ｒ33がＨ原子を表さない場合に適合させることができる。例えば、Ｒ33がアルキル基又はアラルキル基を表す場合には、前記の保護工程及び脱保護工程は不必要である。
【００９６】
◆  Ａが4-(4-ヒドロキシフェニル)-フェニル型の基を表す場合には、一般式(V.i)で示される化合物は、例えばJ. Org. Chem., (1994), 59(16), 4482-4489などの文献に記載の方法によって入手し得る。
【００９７】
別法として、一般式(V.i)及び(V.ii)で示され、式中のＡが4-(4-ヒドロキシフェニル)-フェニル型の基を表す化合物は、例えば以下の反応工程図3.7に例示する方法によって入手し得る。
【００９８】
0004422964.tif 000034
【００９９】
一般式(V.i)又は(V.ii)で示される化合物〔式中、Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3及びＳ4は、それぞれ独立して一般式(Ｉ)に記載の水素原子、OH基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR10R11の中から選択される〕は、反応工程図3.7に示すように、一般式
(XX)で示されるエステルから調製される〔特に、Chem. Lett., (1998), 9, 931-932 及び Synthesis (1993), 8, 788-790 参照〕。勿論、置換基Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3及びＳ4の性質に基づいて得られるフェノール又はアニリン官能基に応じて、当業者は、これらの官能基が以後の化学合成を妨げないように、反応工程図3.7に示した工程に、これらの官能基の保護工程〔及び、その後の一般式(Ｉ)の化合物の合成における脱保護工程〕を追加し得る。一般式(XX)で示されるエステルは、加水分解させて、一般式(XXI)で示される酸を得る。次いで、この酸を、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基と、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩と、ヒドロキシベンゾトリアゾールとの存在下で、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン〔Syn. Commun., (1995), 25(8), 1255： Tetrahedron Lett., (1999), 40(3), 411-414〕とのカップリング反応に供して、一般式(XXII)で示される中間体を得る。一般式(V.i)で示される化合物は、一般式(XXII)で示される化合物からMeLiとの置換反応〔J. Med. Chem., (1992), 35(13), 2392〕によって調製される。一般式(V.ii)で示されるブロモアセトフェノン類は、一般式(V.i)で示されるアセトフェノンから前記の条件下で入手し得る。
【０１００】
◆  Ａがカルバゾリル基を表す場合には、一般式(V.i)で示される化合物は、文献、例えば J. Org. Chem., (1951), 16, 1198 又は Tetrahedron (1980), 36, 3017 に記載の方法によって入手し得る。
【０１０１】
別法として、一般式(V.ii)で示される化合物（式中、Ａはカルバゾリル基を表し、Ｒ9はＨ原子を表す）は、Tetrahedron (1980), 36, 3017に記載のＡ＝カルバゾリル基である場合の方法を若干変化させた方法に従って合成することができる。この方法を以下の反応工程図3.8に要約する。
【０１０２】
0004422964.tif 000035
【０１０３】
一般式(XXIII)で示されるカルバゾールを無水酢酸を使用して保護して一般式(XXIV)で示される化合物を得、これをフリーデル・クラフツ反応〔二硫化炭素のような溶媒中で且つ塩化アルミニウムの存在下の前記の一般式(XVIII)で示される置換クロロアセチルクロリドを用いて〕に供して、一般式(XXV)で示される化合物を得る。次いで、アミン官能基を保護しているアシル基を、酸、例えばAcOH/HCl混合物の存在下で加水分解して、一般式(V.ii)で示される化合物を製造する。Ａがカルバゾリル基を表し、基中のＲ9がアルキル基又は基-COR15を表す場合(反応工程図3.8には示していない)には、最初のアシル化工程は必要がなく、反応工程図3.8の最後の２工程が一般式(V.ii)で示される化合物を得ることを可能にする。勿論、置換基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7 及びＲ8の性質に基づいて得られるフェノール又はアニリン官能基に応じて、当業者は、これらの官能基が以後の化学合成を妨げないように、反応工程図3.8に示した工程に、これらの基の保護工程〔及び、その後の 一般式(I)の化合物の合成における脱保護工程〕を追加し得る。
【０１０４】
◆  Ａがフェノチアジニル基を表す場合には、一般式(V.i)及び(V.ii)で示される中間体は、文献：J. Heterocyclic. Chem., (1978), 15, 175-176及びArzneimittel Forschung (1962), 12, 48 に記載の方法によって入手し得る。  
別法として、一般式(V.ii)で示され、式中のＡがフェノチアジニル基を表す中間体は、Arzneimittel Forschung (1962), 12, 48 にフェノチアジニル基について記載された方法を若干変化させた方法に従って調製できる。この方法を、以下の反応工程図3.9に要約する(また、実施例も参照のこと)。一般式(XXVI)で示されるフェノチアジンを、クロロアセチルクロリドを使用して保護して一般式(XXVII)で示される化合物を得、次いでこれをフリーデル・クラフツ反応に供して〔二硫化炭素のような溶媒中で且つ塩化アルミニウムの存在下で一般式(XVIII)で示される化合物と反応させて〕、一般式(XXVIII)で示される化合物を製造する。この方法の最後の工程の間に、HCl／酢酸を用いた加水分解はハロゲン交換を伴い、一般式(V.ii)で示されるクロロケトンを得ることを可能にする。勿論、置換基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7 及びＲ8の性質に基づいて得られるフェノール又はアニリン官能基に応じて、当業者は、これらの官能基が以後の化学合成を妨げないように、反応工程図
3.9に示した工程に、これらの基の保護工程〔及び、その後の一般式(Ｉ)の化合物の合成における脱保護工程〕を追加し得る。
【０１０５】
0004422964.tif 000036
【０１０６】
◆  Ａがフェニルアミノフェニル基を表す場合には、一般式(V.i)で示される化合物は、例えば Chem. Commun., (1998), 15, (6) 1509-1510 又は Chem Ber., (1986), 119, 
3165-3197 のような文献に記載の方法によって、又は当業者によって採用される同様の法によって入手し得る。  
例えば、一般式(V.i)a 及び (V.ii)aで示される中間体(式中、Ａはフェニルアミノフェニル基を表す)〔これはアニリン官能基がアセチル化されている一般式(V.i)及び(V.ii)で示される対応化合物に相当する〕は、Chem Ber. ,(1986), 119, 3165-3197 にフェニルアミノフェニル基について記載されている方法を若干変化させた方法に従って調製できる。この方法を以下の反応工程図3.10に要約する。
【０１０７】
0004422964.tif 000037
【０１０８】
合成すべき一般式(Ｉ)で示される化合物の基Ｒ9が水素原子又はアセチル基である場合（反応工程図3.10に示した）には、CuＩの存在下でカップリング反応を行った後に形成される一般式(XXIX)で示されるジフェニルアミンを、例えば 無水酢酸を用いてアセチル化することにより保護して、一般式(V.i)aで示される化合物を製造する。合成すべき一般式(Ｉ)で示される化合物の基Ｒ9が水素原子又はアセチル基ではない場合（反応工程図3.10に示していない）には、前記のアセチル化工程を 当業者に知られている標準的な方法に従って前記アニリンの置換工程に置き換えて、一般式(V.i)で示される対応化合物を製造する。次いで、一般式(V.i)aで示される化合物〔又は反応工程図3.10に示されない場合の一般式(V.i)で示される化合物〕を、J. Macromol. Sci. Chem., (1977), A11, (3), 
507-514に記載の臭素化樹脂、すなわちPVPHP〔Poly(VinylPyridinium Hydrobromide 
Perbromide)〕樹脂を使用する臭素化反応に供して、一般式(V.ii)aで示される化合物〔又は反応工程図3.10に示されていない場合の一般式(V.ii)で示される化合物〕を製造する。勿論、置換基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の性質に基づいて得られるフェノール又はアニリン官能基に応じて、当業者は、これらの官能基が以後の化学合成を妨げないように、反応工程図3.10に示した工程にこれらの官能基の保護工程〔及び、その後の一般式(I)の化合物の合成における脱保護工程〕を追加し得る。アセチル化されたアニリン官能基の脱保護は、原則として、一般式(Ｉ)の化合物の合成の最終工程の間に行う。
【０１０９】
◆  Ａが一般式(Ｉ)に記載のようなベンゾピラン又はベンゾフランを表す(但し、Ｒ32は水素原子を表す)場合には、一般式(V.i)及び(V.ii)で示される中間体は、下記の反応工程図3.11に例示する方法によって入手し得る。
【０１１０】
0004422964.tif 000038
【０１１１】
反応工程図3.11に示すように、一般式(V.i)及び(V.ii)で示される化合物（式中、Ｔは前記の意義を有し 且つＧp＝保護基である）は、一般式(XXX)で示される酸から製造される。一般式(XXX)で示される酸を、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基とジシクロヘキシルカルボジイミド又は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩と、ヒドロキシベンゾトリアゾールとの存在下で、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン〔Syn. Commun., (1995), 25, (8), 
1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414〕とのカップリング反応に供して、一般式(XXXI)で示される中間体を製造する。次いで、ベンジル化又はtert-ブチルジメチルシリル化された誘導体の形のフェノール官能基の保護又は当業者に知られている他の保護基(Ｇp)によるフェノール官能基の保護を行い、一般式(XXXII)で示される化合物を製造する。一般式(V.i)で示される化合物は、一般式(XXXII)で示される化合物から、グリニャール試薬 MeMgCl〔J. Het. Chem., (1990), 27, 1709-1712〕を用いるか 又は MeLi〔J. Med. Chem., (1992), 35, 13〕を用いた置換反応により調製される。一般式(V.ii)で示されるブロモアセトフェノン類は、一般式(V.i)で示されるアセトフェノンから前記の条件下で入手し得る。
【０１１２】
別法として、一般式(V.ii)で示され、式中のＲ32が水素原子又はアルキル基を表す化合物は、わずか３工程の方法に従って調製できる(反応工程図3.12参照 − 実施例も参照のこと)。この方法では、一般式(V.ii)で示される化合物を製造するための一般式(V.i)で示される化合物の最終工程の臭素化は、J. Am. Chem. Soc., (1999), 121, 24 に従って行うことが好ましい。
【０１１３】
0004422964.tif 000039
【０１１４】
◆  Ａが置換ビフェニル基を表す場合には、前記の一般式(V.i)で示される中間体ケトンは、具体的には鈴木反応（Baroni et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 7170-7173参照；また本願明細書の実施例44、工程44.1参照）を使用して入手し得る。
【０１１５】
Ａが置換フェノール基を表す場合には、前記の一般式(V.ii)で示される中間体であってそのフェノール官能基がアセチル化されている中間体〔以下、一般式(V.ii)bで示される化合物として示す〕を使用する必要があり得る。特に：
◆  Ａが4-ヒドロキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル基を表す場合には、式(V.ii)で示される化合物の同種のα-ブロモケトン誘導体であってそのフェノール官能基がアセチル基で保護されているα-ブロモケトン誘導体は、以下の反応工程図3.13に要約したようにして調製することができる。  
0004422964.tif 000040
【０１１６】
前記の2,6-ジイソプロピルフェノールを、当業者に知られている方法に従って、例えば2,6-ジイソプロピルフェノールを無水トリフルオロ酢酸の存在下で酢酸と反応させるか 又は例えばK2CO3のような塩基の存在下で塩化アセチルと反応させることによってアセチル化する。次いで、得られた2,6-ジイソプロピルフェノールのアセチル化類縁体を、ニトロベンゼンのような溶媒中で塩化アルミニウムの存在下にフリース転位反応に供して、式(V.i)で示される化合物を製造する。次いで、得られた式(V.i)で示される化合物をアセチル化して、式(V.i)bで示される化合物を製造する。次いで、前記のようにしてCuBr2を用いて臭素化を行い、式(V.ii)bで示される化合物を製造する。一般式(Ｉ)で示される化合物の合成において、その後にフェノール官能基を遊離させるための脱保護工程が生じるであろう(当業者に最も適切であるとみなされる時点において)。
【０１１７】
◆  Ａがジメトキシフェノール型の基を表す場合には、一般式(V.ii)bで示される化合物は、2,6-ジイソプロピルフェノールから誘導される一般式(V.ii)bで示される化合物について記載した合成方法と同様の方法で、場合によっては当業者の知識の範囲内で若干の改変を伴なって調製することができる。例えば、Ａが3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル基を表す場合には、式(V.ii)bで示される対応α-ブロモケトン誘導体は、例えば反応工程図3.13に示すように、式(XXXV)で示される市販の化合物から調製できる。  
0004422964.tif 000041
【０１１８】
一般式(V.ii)2で示される化合物（式中、Ａ及びＢ前記の意義を有する）は、下記の反応工程図3.15に要約した方法に従って調製できる。  
0004422964.tif 000042
【０１１９】
一般式(XXXVI)で示される酸を、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基と、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩と、ヒドロキシベンゾトリアゾールとの存在下で、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン〔Syn. Commun., (1995), 25,(8), 1255; Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414〕とのカップリング反応に供して、一般式(XXXVII)で示される中間体を製造する。一般式(V.i)2で示される化合物は、一般式(XXXVII)の化合物から、エーテル又は無水テトラヒドロフランのような溶媒中で、一般式Ｂ−Ｍ〔式中、ＭはLi又はMgHal (Hal＝Ｉ、Br又はCl) を表す〕で示されるリチウム誘導体又はマグネシウム誘導体との置換反応により調製する。一般式(V.ii)2で示されるα-ブロモケトン又はα-クロロケトンは、一般式(V.i)2で示されるケトンから前記の条件下で入手できる。
【０１２０】
また、一般式(V.vii)で示される市販されていないα-ハロゲノケトン誘導体は、文献に記載の方法を使用して入手できる。特に、前記のα-ハロゲノケトン誘導体は、反応工程図3.16に要約した方法に従って得ることができる。  
0004422964.tif 000043
【０１２１】
前記の一般式(XXXVIII)で示される保護されたアミノ酸は、当業者に知られている方法に従って対応するアミノ酸をカルバミン酸エステル型の基で保護することによって得られる。次いで、一般式(XXXVIII)で示される酸を、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基と、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩と、ヒドロキシベンゾトリアゾールとの存在下で、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン〔Syn. Commun., 
(1995), 25, (8), 1255； Tetrahedron Lett. (1999), 40, (3), 411-414〕とのカップリング反応に供して、一般式(XXXIX)で示される中間体を製造する。前記の一般式(XLI)で示される化合物は、一般式(XXXIX)で示される化合物から、エーテル又は無水テトラヒドロフランのような溶媒中で、一般式(XL)(式中、Hal＝Ｉ、Br又はCl)で示されるリチウム誘導体又はマグネシウム誘導体との置換反応により調製する。一般式(V.ii)で示されるブロモ又はクロロアセトフェノンは、一般式(XLI)で示されるアセトフェノンから前記の条件下で入手できる。  
別法として、当業者は、文献 Angew. Chem. Int., (1998), 37(10), 411-414；
Liebigs Ann. Chem., (1995), 1217 又は Chem. Pharm. Bull., (1981), 29 (11), 
3249-3255 に記載の合成法を使用できるし、又は適合させることができる。
【０１２２】
一般式(V.iii)で示される酸誘導体の調製
一般式(V.iii)で示される酸誘導体は、反応工程図3.17に示すように、一般式(V.vi)で示される市販のアミノ酸と、クロロギ酸アルキル(又はアリールアルキル)又は炭酸ジアルキル(又はジアリールアルキル)型の化合物（式中、Δはアルキル基 又はベンジル基を表す）とを当業者に知られている標準条件下で直接に反応させることにより得ることができる。  
0004422964.tif 000044
【０１２３】
一般式(V.v)で示される化合物の調製
一般式(V.v)で示されるチオカルボキサミドは、下記の反応工程図3.18に示すように一般式(V.vi)で示される化合物から出発して３工程で得ることができる。一般式(V.vi)で示されるアミノ酸のアミン官能基を、先ずtBu-O-CO-Cl 又は (tBu-O-CO)2O (あるいは当業者に知られているその他の保護基) を用いて標準条件下で保護し、次いで得られた中間体を文献〔例えば、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1998), 20 , 3479-3484 又は PCT特許出願第WO99/09829号明細書参照〕に記載の方法によりその対応するアミドに転化させる。最後に、得られたカルボキサミドを、例えば、Lawesson試薬を用いてジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくは周囲温度から混合物の還流温度までの間の温度で反応させるか、あるいは (P2S5)2を使用して当業者に知られている標準条件下で反応させることにより、一般式(V.v)で示されるチオカルボキサミドに転化させる。
【０１２４】
0004422964.tif 000045
【０１２５】
別法として、一般式(V.v)で示されるチオカルボキサミドはまた、反応工程図3.19に示すように、当業者に知られている標準条件下で対応する一般式(V.x)で示されるシアノ誘導体にH2Sを加えることによっても得ることができる。  
0004422964.tif 000046
【０１２６】
一般式(VI)で示される酸の調製
一般式(VI)で示されるチアゾールから誘導される酸の調製
チアゾール類から誘導される一般式(VI)で示される酸は、下記の反応工程図4.1に示す方法に従って調製できる。  
0004422964.tif 000047
【０１２７】
前記の一般式(VII.ii)で示されるカルボキサミドを、例えばLawesson試薬により標準条件下で処理するか又は(P2S5)2を使用して当業者に知られている標準条件下で処理して一般式(VII.iii)で示されるチオカルボキサミドを製造する。別法として、一般式(VII.i)で示される酸を、1,1´-カルボニルジイミダゾールを作用させることにより活性化させ、、次いで例えばテトラヒドロフランのような非プロトン性極性溶媒中でメチルアミンで処理する。得られた中間体カルボキサミドを、標準条件下で、例えばLawesson試薬を使用して処理するか又は(P2S5)2を使用して当業者に知られている標準条件下で処理することにより一般式(VI.i)で示されるチオカルボキサミドに転化させる。次いで、一般式(VII.iii)又は(VI.i)で示されるチオカルボキサミドと、一般式(VI.ii)で示される化合物とを、例えばベンゼン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で加熱還流することにより反応させる。次いで、得られた一般式(VI.iii)で示されるエステルを、アルコール性溶媒中で炭酸カリウムのような塩基を作用させるか又はテトラヒドロフラン中でLiOHを作用させることによってエステル分解して、一般式(VI)で示される酸を製造することができる。
【０１２８】
一般式(VI)で示されるオキサゾールから誘導される酸の調製
オキサゾール類から誘導される一般式(VI)で示される酸は、下記の反応工程図4.2に示す方法に従って調製することができる。  
0004422964.tif 000048
一般式(VII.ii)で示されるカルボキサミドを、一般式(VI.ii)で示される化合物と、ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下で又は不存在下で、例えば加熱還流することによって反応させる。次いで、得られた一般式(VI.iv)で示されるエステルを、アルコール性溶媒中で例えば炭酸カリウムのような塩基を作用させるか又はテトラヒドロフラン中でLiOHを作用させることによりエステル分解させて、一般式(VI)で示される酸を製造することができる。
【０１２９】
一般式(VI)で示されるイソオキサゾリンから誘導される酸の調製
一般式(VI)で示されるイソオキサゾリンから誘導される酸〔これは一般式(Ｉ)4で示される化合物の調製に有用である〕は、下記の反応工程図4.3に示す方法に従って調製することができる。  
0004422964.tif 000049
【０１３０】
イソオキサゾリンから誘導される一般式(VI)で示される酸は、次のようにして調製できる：すなわち、一般式(VI.v)で示される市販のアルデヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる。このようにして得られる一般式(VI.vi)で示されるオキシムを、文献
〔Tetrahedron Lett., 1996, 37(26), 4455； J. Med. Chem., 1997, 40, 50-60 及び 
2064-2084〕に記載の実験方法に従って、DMF中でN-クロロコハク酸イミドと反応させることにより一般式(Vl.vii)で示されるオキシムクロリドの形で活性化させ、その後に一般式(Vl.viii)(式中、Alkはアルキル基を表す)で示されるエステルと反応させることによりイソオキサゾリン誘導体を製造する。次いで、得られた一般式(VI.ix)で示されるイソオキサゾリンのエステル分解を、標準の方法で（例えば、アルコール性溶媒中でKOHを作用させるか又はテトラヒドロフランのような溶媒中でLiOHを作用させることにより）行い、一般式(VI)で示される酸誘導体を製造する。
【０１３１】
一般式(VI.x)で示される市販されていない不飽和エステルは、文献〔J. Med. Chem., 
1987, 30, 193; J. Org. Chem., 1980, 45, 5017〕に記載の方法に従って調製できる。
【０１３２】
一般式(VII)のチアゾール及びオキサゾールの調製
一般的製法
反応工程図5.1に示すように一般式(VII.i)で示される酸を、文献〔例えば、J. Chem. 
Soc., Perkin Trans.１, (1998), 20, 3479-3484又はPCT特許出願第WO99/09829号明細書参照〕に記載の方法により、対応する一般式(VII.ii)で示されるカルボキサミドに転化させる。次いで、一般式(VII)で示される化合物を、下記の反応工程図5.2及び5.3(チアゾール)及び反応工程図5.4(オキサゾール)に示される手順に従って標準的な方法により得ることができる。  
この合成経路は、一般式(Ｉ)1及び(Ｉ)3に対応する化合物を調製するのに有用である。
【０１３３】
0004422964.tif 000050
【０１３４】
一般式(VII)で示されるチアゾールの製造
Ｒ1及びＲ2が共にＨ原子を表す場合には、一般式(Ｉ)3の化合物を調製するための一般式(VII)で示されるチアゾールは、反応工程図5.2に要約した方法に従って調製できる。一般式(VII.ii)のカルボキサミドを、ジオキサン又はベンゼンなどの溶媒中で、Lawesson試薬の存在下に、好ましくは周囲温度〜反応混合物の還流温度の間の温度で、対応する一般式(VII.iii)のチオカルボキサミドに転化させる。次いで、一般式(VII.iii)のチオカルボキサミドを、一般式(VII.iv)のα-ハロゲノケトエステル〔式中、Alkはアルキル基（例えばメチル基、エチル基又はtert-ブチル基）を表す〕で処理して一般式(VII.v)のエステルを製造し、これを、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中で、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムを作用させることにより還元して、対応する一般式(VII.vi)のアルコールを製造する。次いで、該アルコールを、当業者に知られている方法に従って、例えば、ブロム化誘導体(Ｌ＝Ｂr)の場合には、ジクロロメタン中でトリフェニルホスフィンの存在下に周囲温度でCBr4と反応させることにより、一般式(VII)のハロゲン化誘導体に転化させ得る。
【０１３５】
0004422964.tif 000051
【０１３６】
一般式(Ｉ)1の化合物を調製するための一般式(VII)のチアゾールは、反応工程図5.3に要約した方法に従って調製できる。一般式(VII.vii)｛式中、Ｇp´はアルコール官能基の保護基〔例えば、ベンジル基又は-CO-ρ基（但し、ρはアルキル基、例えばメチル基又はtert-ブチル基を表す）〕である｝で示されるシアノ誘導体を、エタノールのような溶媒中でトリエタノールアミンの存在下に、好ましくは周囲温度〜反応混合物の還流温度の間の温度でH2Sを作用させることにより、対応する一般式(VII.viii)のチオカルボキサミドに転化させる。次いで、一般式(VII.viii)のチオカルボキサミドを、一般式(VII.ix)のα-ハロゲノケトンで処理して一般式(VII.x)の化合物を製造し、この化合物を当業者に知られている方法に従って脱保護して、対応する一般式(VII.xi)のアルコールを製造する（例えば、Ｇp´がアセテート型の保護基である場合には、この保護基は炭酸ナトリウム水溶液の作用により、その場で除去される）。次いで、後者のアルコールを当業者に知られている方法に従って、例えばブロム化誘導体(Ｌ＝Ｂr)の場合にはジクロロメタン中でトリフェニルホスフィンの存在下に周囲温度でCBr4と反応させることにより、一般式(VII)のハロゲン化誘導体に転化させる。
【０１３７】
0004422964.tif 000052
【０１３８】
一般式(VII)で示されるオキサゾールの製造
Ｒ1及びＲ2が共にＨ原子を表す場合には、一般式(Ｉ)3で示される化合物を調製するための一般式(VII)で示されるオキサゾールは、反応工程図5.4に要約した方法に従って調製できる。下記の一般式(VII.ii)で示されるカルボキサミドを、一般式(VII.iv)で示されるα-ハロゲノケトエステル〔式中、Alkはアルキル基（例えば、メチル基、エチル基又は
tert-ブチル基）を表す〕で処理して、一般式(VII.xii)で示されるエステル／酸を製造する。これを、例えば、エステルから出発した場合には、テトラヒドロフランのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムを作用させることにより還元し 又は酸から出発した場合には、テトラヒドロフラン中でジボランを作用させることにより還元して、対応する一般式(VII.xiii)のアルコールを得る。次いで、得られた一般式(VII.xiii)のアルコールを、当業者に知られている方法に従って、例えばブロム化誘導体(Ｌ＝Ｂr)の場合には、ジクロロメタン中でトリフェニルホスフィンの存在下に周囲温度でCBr4と反応させることにより、一般式(VII)のハロゲン化誘導体に転化させる。
【０１３９】
0004422964.tif 000053
【０１４０】
一般式(VII.i)で示される酸の製造
市販されていない一般式(VII.i)で示される酸は、文献に記載の方法によって入手できる。特に、
−  Ａがフェノチアジニル基を表す場合には、一般式(VII.i)で示される酸は、文献、例えば J. Med. Chem., (1992), 35, 716-724； J. Med. Chem., (1998), 41, 148-156； 
Synthesis (1988), 215-217；又は J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 (1998), 351-354 に記載の方法により入手でき；
−  Ａがインドリニル基を表す場合には、一般式(VII.i)で示される酸は、文献、例えば J. Het. Chem., (1993), 30, 1133-1136 又は Tetrahedron (1967), 23, 3823 に記載の方法により入手でき；
−  Ａがフェニルアミノフェニル基を表す場合には、一般式(VII.i)で示される酸は、文献、例えば J. Amer. Chem. Soc., (1940), 62, 3208； Zh. Obshck. Khim., (1953), 
23, 121-122 又は J. Org. Chem., (1974), 1239-1243 に記載の方法により入手でき；
−  Ａがカルバゾリル基を表す場合には、一般式(VII.i)で示される酸は、文献、例えば J. Amer. Chem. Soc., (1941), 63, 1553-1555； J. Chem. Soc., (1934), 1142-1144； J. Chem. Soc., (1945), 945-956 又は Can. J. Chem. Soc., (1982), 945-956 に記載の方法により入手でき；また、
−  Ａが4-(4-ヒドロキシフェニル)-フェニル型の基を表す場合には、例えば、下記の文献：Synthesis (1993) 788-790 が参照されるであろう。
【０１４１】
一般式(VIII)で示される化合物の調製
Ｒ1及びＲ2が共にＨ原子を表す場合には、一般式(VIII)で示される保護アミノ酸は、市販されているか、又は市販のアミノ酸を当業者に知られている方法に従ってカルバメート型の基で保護することにより得られる。
【０１４２】
Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方がＨ原子ではなく且つｎ＝０の場合には、一般式(VIII)で示される保護アミノ酸は、反応工程図6.1に示すように、市販の一般式(VIII.i)で示される化合物を、３当量のブチルリチウムと約１当量の一般式(VIII.ii)で示されるハロゲン化誘導体（式中、Ｒ1はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアリールアルキル型の基を表し、Halはハロゲン原子を表す）を使用して、テトラヒドロフランのような溶媒中で且つ低温でアルキル化することにより １工程で得られる。場合に応じて、第２のアルキル化（反応工程図6.1には示していない）を同様の方法で行うことができ、このようにして、Ｒ1もＲ2もＨ原子ではない一般式(VIII)の化合物を得ることができる。  
0004422964.tif 000054
【０１４３】
一般式(IX)で示されるイミダゾール、チアゾール及びオキサゾールの調製
一般式(IX)で示される中間体の調製は、国際特許出願第WO98/58934号に記載されているし（特に、この文献の第10〜50頁及び実施例を参照）又は市販の出発化合物から同様の方法により行われる。
【０１４４】
一般式(Ｘ)で示される保護アルコールの調製
イミダゾールから誘導される一般式(Ｘ)で示される化合物の調製
反応工程図8.1に示すように、一般式(X.i)で示される酸を、CS2CO3、一般式(V.ii)で示される化合物及びNH4OAcで連続して処理して一般式(Ｘ)で示される化合物を製造する。反応条件はこの形式の合成について前記した条件と同様である。  
0004422964.tif 000055
【０１４５】
チアゾールから誘導される一般式(Ｘ)で示される化合物の調製
反応工程図8.2に示すように、一般式(X.ii)で示されるシアノ誘導体をH2Sで処理して一般式(X.iii)で示されるチオカルボキサミドを製造し、これを一般式(V.ii)で示される化合物と縮合させると一般式(Ｘ)の化合物を得ることができる。反応条件はこの形式の合成について前記した条件(反応工程図5.3)と同様である。  
0004422964.tif 000056
【０１４６】
一般式(XXXVI)で示される酸の調製
市販されていない一般式(XXXVI)で示される酸は、文献に記載の方法によって入手できるし又は当業者によって採用されている同様の方法によって入手できる。特に、
◆  Ａがフェノチアジニル基を表す場合には、一般式(XXXVI)で示される酸は次の文献：
J. Org. Chem., (1956), 21, 1006； Chem. Abstr., 89, 180029 及び Arzneimittel 
Forschung (1969), 19, 1193 に記載の方法により入手でき、
◆  Ａがジフェニルアミン基を表す場合には、一般式(XXXVI)で示される酸は次の文献：
Chem. Ber., (1986), 119, 3165-3197； J. Heterocyclic. Chem., (1982), 15, 
1557-1559； Chem. Abstr., (1968), 68, 68730x に記載の方法によって入手できるし又は当業者によって採用されているこれらの方法により入手でき、
◆  Ａが4-(4-ヒドロキシフェニル)-フェニル型の基を表す場合には、一般式(XXXVI)で示される酸は、例えば Tetrahedron Lett., (1968), 4739 又は J. Chem. Soc., (1961), 
2898のような文献に記載の方法により入手でき、
◆  Ａがカルバゾリル基を表す場合には、一般式(XXXVI)で示される酸は、例えば、
J. Amer. Chem., (1946), 68, 2104 又は J. Het. Chem., (1975), 12, 547-549のような文献に記載の方法により入手で、
◆  Ａがベンゾピラン又はベンゾフラン型の基を表す場合には、一般式(XXXVI)で示される酸は、文献、例えば Syn. Commun., (1982), 12(8), 57-66；J. Med. Chem., (1995), 38(15), 2880-2886 又は Helv. Chim. Acta., (1978), 61, 837-843 に記載の方法により入手でき、
◆  Ａがインドリニル基又はテトラヒドロキノリル基を表す場合には、一般式(XXXVI)で示される酸は、文献、例えば J. Med. Chem., (1997), 40, (7), 1049-1062； Bioorg. 
Med. Chem. Lett., (1997), 1519-1524； Chem. Abstr., (1968), 69, 43814k；又は 
Chem. Abstr., (1966), 66, 17538c に記載の方法により入手できる。
【０１４７】
勿論、一般式(XXXVI)で示される化合物の基Ａの置換基の性質により生じるフェノール、アミン又はアニリン官能基に応じて、当業者は、これらの官能基が以後の化学合成を妨げないように、前記の工程にこれらの官能基の保護／脱保護工程を追加し得る。
【０１４８】
特に明記しない限りは、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の通常の専門家によって通常に理解されている意味と同一の意味を有する。同様に、本明細書に記載した全ての刊行物、特許出願明細書、全ての特許明細書及び他の全ての文献は参照として本明細書に包含される。
【０１４９】
以下の実施例は前記した方法を例示するために示すものであり、本発明の範囲を限定するものと理解されるべきではない。
【０１５０】
実施例
実施例１：  2.6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[2-(メチルアミノ)エチル]-1.3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩：
1.1)  2-シアノエチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル：
N-メチル-β-アラニンニトリル0.1モルを、ジイソプロピルエチルアミン20.9ml(0.12モル)を含有するジクロロメタン(100 ml)に溶解した。得られた混合物を０℃に冷却し、次いでBoc-O-Boc (26.2g；0.12モル)を少しずつ加え、混合物を周囲温度で一夜攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相を10％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で連続して洗浄し、次いで最後に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた赤褐色油状物をそのままで次の工程で使用した。
【０１５１】
1.2)  3-アミノ-3-チオキソプロピル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル：
43.4ミリモルの中間体1.1を、トリエチルアミン(6.1ml)を含有するエタノール(40ml)に溶解した。次いで、得られた混合物中にH2S を３時間吹き込み、その後に溶媒を蒸発させて乾燥させた。シリカカラムを用いてクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ヘプタンに酢酸エチルを50％溶解した溶液）後に、予測された化合物が淡橙色油状物の形で得られた。この油状物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、白色固体を収率15％で得た。融点：104℃。
【０１５２】
1.3)  4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-[(1,1-ジメチルエトキシ)-カルボニル]-N-メチル-2-チアゾールエタンアミン：
中間体1.2(2.11ミリモル)と、ブロモ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)エタノン(6.9g；2.11ミリモル)とを、トルエン(75 ml)にアルゴン雰囲気下で溶解し、次いで得られた混合物を周囲温度で12時間攪拌した。反応混合物を４時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に、残留物をジクロロメタンで希釈し、NaCl飽和溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。予測された化合物が白色固体の形で結晶化した。融点：204℃。
【０１５３】
1.4)  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[2-(メチルアミノ)エチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩
1.95ミリモルの中間体1.3を酢酸エチル(20 ml)に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、次いでHClガスを10分間吹き込んだ。この混合物を、攪拌を維持しながら周囲温度に戻した。濾過し、次いで減圧下で乾燥した後に、予測された化合物を白色結晶の形で回収し、これをエーテルで洗浄した。定量的収率。融点：206〜208℃。
【０１５５】
実施例３：  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[1-(メチルアミノ)エチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩：
3.1)  N´-(tert-ブトキシカルボニル)-N´-メチルアラニンアミド：
12ミリモルのBoc-N-Me-DL-Ala-OHをジメトキシメタンに溶解した。N-メチルモルホリンを滴加し、次いでクロロギ酸イソブチルを滴加した。混合物を−15℃で15分間攪拌した後に、該混合物にアンモニア(NH3)を吹き込み、次いでこの温度で混合物の連続攪拌を一夜維持した。得られた沈殿物を濾過した。得られた生成物を一度乾燥し、そのまま次の工程で使用した。
【０１５６】
3.2)  2-アミノ-1-メチル-2-チオキソエチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル：
この化合物は、実施例12、工程12.2 に記載の条件下でP2S5と反応させることによって得られる。
【０１５７】
3.3)  1-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル：
中間体3.2とブロモ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)エタノンとを、工程1.3に記載の方法と同様の方法に従って縮合反応させた。
【０１５８】
3.4)  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[1-(メチルアミノ)エチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩：
使用した実験方法は、中間体1.3に代えて中間体3.3を用いた以外は実施例１の工程1.4に記載の方法と同じ方法であった。予測された化合物が白色粉末の形で得られた。融点：236〜237℃。
【０１５９】
実施例４：  2.6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(メトキシメチル)-1.3-チアゾール-4-イル]フェノール：
4.1)  [4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルピバレート：
中間体4.1は、中間体1.2に代えて2-(tert-ブチルカルボニルオキシ)チオアセトアミドを使用し且つベンゼンに代えてトルエンを用いた以外は、実施例１、工程1.3に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が白色粉末の形で、収率100％で得られた。融点：114.6〜116.0℃.
4.2)  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール：
中間体 4.1 (1.25ミリモル) をメタノール(20 ml)に溶解した。得られた溶液を、氷浴を使用して冷却し、次いで１N NaOH溶液を滴加した。得られた混合物を攪拌しながらその温度を周囲温度に戻した。蒸発乾固し、残留物を水で希釈した後に、得られた溶液をクエン酸を使用して中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、その後に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。白色固体が収率88％で得られた。融点：126.4〜127.4℃。
【０１６０】
4.3) 2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(メトキシメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール：
中間体4.2(１当量)を、２当量のトリエチルアミンの存在下で1.1当量のヨウ化メチルと反応させることによりメチル化した。反応はテトラヒドロフラン中で行った。濃いクリーム色粉末が得られた。融点：115.8〜117℃。
【０１６１】
実施例５：  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{4-[(メチルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾール-2-イル}フェノール塩酸塩：
5.1) 2,6-ジ-tert-ブチル-4-[4-(ブロモメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]フェノール:
実施例２の化合物(4.70ミリモル)をジクロロメタン(30 ml)に溶解した。CBr4 (2.02g；6.10ミリモル)を加えた後に、反応混合物を０℃に冷却した。PPh3(1.48g；5.63ミリモル)を少しずつ加え、次いで混合物の温度を周囲温度に戻した。次いで。反応混合物を氷冷水に注ぎ、その後にジクロロメタンで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、その後に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた粗製油状物は、次の工程で直接に使用できるのに十分な純度であった。
【０１６２】
5.2)  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{4-[(メチルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾール-2-イル}フェノール塩酸塩：
33ミリモルのメチルアミン(THFに溶解した２Ｍ溶液)をアセトニトリル(50 ml)に溶解した。アセトニトリル(50 ml)に溶解した5.48ミリモルの中間体5.1を０℃で加え、次いで混合物を周囲温度で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残留物を、酢酸エチルと10％NaHCO3水溶液の間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、その後に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、得られた塩基をエーテルに溶解し、エーテルに溶解したHClの１Ｎ溶液1.2 mlを加えることによって塩酸塩を得た。生成した固体を濾過し、エーテルで洗浄した後に、暗橙色粉末が得られた。融点：150℃で分解。
【０１６３】
実施例６：  N-{4-[3,5-ジ(tert-ブチル)-4-ヒドロキシフェニル]-1.3-チアゾール-2-イル]メチル}アセトアミド：
6.1)  {4-(3,5-ジ(tert-ブチル)-4-ヒドロキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}メチルカルバミン酸ベンジル：
この化合物は、N-Bocサルコシンアミドに代えてZ-Gly-NH2 を使用して、国際特許出願第WO98/58934号に記載の実験方法(中間体26.1及び26.2の調製参照)に従って製造した。予測された化合物が淡黄色油状物の形で、99％の収率で得られた。ＭＨ＋＝453.20。
【０１６４】
6.2)  4-[2-(アミノメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,6-ジ(tert-ブチル)フェノール：
0.106g(1.1ミリモル)の中間体6.1をメタノール10mlに溶解した溶液に、40％水酸化カリウム溶液0.1 mlを滴加した。還流下で一夜攪拌した後に、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ HCl溶液で洗浄し、次いでNaCl飽和溶液50mlで洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカカラムを用いてクロマトグラフィー精製（溶出液：ジクロロメタンにエタノールを５％溶解した溶液）した後に、予測された化合物が褐色発泡体の形で、76％の収率で得られた。ＭＨ＋＝319.29。
【０１６５】
6.3)  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アセトアミド：
中間体6.2（２ミリモル)をジクロロメタン(20 ml)に溶解した。トリエチルアミン(３ミリモル)を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。次いで、塩化アセチル(３ミリモル)を滴加した。この添加が完了した後、混合物の温度を周囲温度に戻し、この温度で一夜攪拌し、その後に氷冷水に注いだ。水性相をジクロロメタンで抽出し、得られた有機相を食塩水で洗浄し、その後に硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させた後に、シリカカラムを用いてクロマトグラフィー精製（溶出液：ジクロロメタンにエタノールを３％溶解した溶液）した後に、予測した化合物が濃いクリーム色発泡体の形で79％の収率で得られた。ＭＨ＋＝361.2。
【０１６６】
実施例７：  [4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸エチル：
前記の中間体6.2(５ミリモル)と１N水酸化ナトリウム溶液５mlとを含有する溶液を、10℃に冷却した。クロロギ酸エチル(５ミリモル)と、２N水酸化ナトリウム溶液2.5mlとを同時に加えた。23℃で16時間攪拌した後に、濃塩酸溶液(約11Ｎ)約0.5mlを加えて、pHを４〜５に調整した。得られた油状物を酢酸エチルで抽出し(５ml×２回)、水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、予測された化合物を、白色結晶の形で得た。ＭＨ＋＝391.2。
【０１６７】
実施例８：  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(モルホリン-4-イルメチル)-1.3-チアゾール-4-イル]フェノール：
8.1)  4-[2-(ブロモメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール：
中間体4.2、すなわち(2,6-ジ-tert-ブチル-[2-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール1.5g(4.70ミリモル)をジクロロメタン(30 ml)に溶解した。CBr4 (2.02g；6.10ミリモル)を加えた後に、反応混合物を０℃に冷却した。PPh3(1.48g；5.63ミリモル)を少しずつ加え、次いで混合物の温度を周囲温度に戻した。次いで。反応混合物を氷冷水に注ぎ、その後にジクロロメタンで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、その後に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。予測した化合物が得られ、これを、シリカカラムを用いてクロマトグラフィー精製（溶出液：ヘプタンに酢酸エチルを30％溶解した溶液）した後に、褐色油状物が92％の収率で得られた。この化合物は、次の工程で直接に使用できる十分な純度であった。ＭＨ＋＝382.20。
【０１６８】
8.2)  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール：
モルホリン1.57ミリモルとトリエチルアミン0.4ml(2.62ミリモル)をジメチルホルムアミド(15ml)に溶解した。ジメチルホルムアミド(５ml)に溶解した0.400g(1.05ミリモル)の中間体8.1を加え、次いで混合物を周囲温度で18時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、その後に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。予測した化合物が得られ、これを、シリカカラムを用いてクロマトグラフィー精製（溶出液：ヘプタンに酢酸エチルを50％溶解した溶液）した後に、橙色油状物が92％の収率で得られた。淡クリーム色結晶が得られた。融点：136.7〜137.2℃。
【０１６９】
実施例９：  2.6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(チオモルホリン-4-イルメチル)-1.3-チアゾール-4-イル]フェノール：
使用した実験方法は、実施例８の第２工程においてモルホリンに代えてチオモルホリンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法であった。予測された化合物が淡橙色固体の形で得られた。融点：153.4〜154.6℃。
【０１７０】
実施例10：  4-[2-(アニニノメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2.6-ジ-tert-ブチルフェノール：
使用した実験方法は、実施例８の第２工程でモルホリンに代えてアニリンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法であった。予測された化合物が、褐色結晶の形で得られた。融点：147.2〜148.0℃。
【０１７１】
実施例11：  2,6-ジ-tert-ブチル-4-(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]-(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェノール：
11.1)  4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-2-チアゾールエタンアミン塩酸塩：
この化合物は、実施例14の工程14.1〜14.4(下記の記載を参照)の方法と同じ実験方法を使用して得られた。
【０１７２】
11.2)  2,6-ジ-tert-ブチル-4-(2-{[(2-(ジメチルアミノ)エチル]-(メチル)アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェノール：
５ミリモルのトリエチルアミンと、若干過剰の(1.2ミリモル)のN-ジメチル-N-(2-クロロエチル)アミンを、１ミリモルの中間体11.1を20mlのジメチルホルムアミドに溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下に周囲温度で滴加した。80℃で24時間攪拌した後に、反応混合物を氷冷水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し、NaCl飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶液を濃縮した。シリカカラムを用いてクロマトグラフィー精製した(溶出液：微量のアンモニアと５％エタノールを含有するジクロロメタン)後に、予測された化合物が得られた。溶媒を蒸発させた後に、精製画分が褐色油状物として得られた。  ＭＨ＋＝404.26.
実施例12：  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{5-メチル-2-[(メチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩：
12.1)  N-Boc-サルコシンアミド：
サルコシンアミド塩酸塩(N-Me-Gly-NH2.HCl) 15.0g(0.120モル)を、ジイソプロピルエチルアミン46.2 ml(0.265モル)を含有するジクロロメタンに溶解した。得られた混合物を０℃に冷却し、次いでBoc-O-Boc (28.8g；0.132モル)を少しずつ加え、混合物の攪拌を周囲温度で一夜続けた。次いで、得られた反応混合物を氷冷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相を連続的に10％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、最後に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化することにより精製して、白色固体を72％の収率で得た。 融点：103℃。
【０１７３】
12.2)  2-{[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]メチル}アミノ-エタンチオアミド：
16.0g(0.085モル)の中間体12.1をジメトキシエタン(500ml)に溶解し、得られた溶液を５℃に冷却した。次いで、炭酸水素ナトリウム(28.5g；0.34モル)を少しずつ加え、次いで(P2S5)2 (38.76g；0.17モル)を加えた。反応混合物を24時間攪拌しながらその温度を周囲温度まで戻した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に、残留物に10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた溶液を酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機相を連続的に10％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、最後に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた生成物をエーテルから結晶化することにより精製して、白色固体を65％の収率で得た。融点：150〜151℃。
【０１７４】
12.3)  ブロモ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)プロパン-1-オン：
この化合物は、1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)プロパン-1-オン
〔Russ. J. Org. Chem., (1997), 33, 1409-1416 に従って2,6-ジ-tert-ブチルフェノールから調製した〕と臭素とを氷酢酸中で反応させることによるか又は次の文献：
Biorg. Med. Chem. Lett., (1996), 6(3), 253-258； J. Med. Chem., (1988), 31(10), 1910-1918； J. Am. Chem. Soc., (1999), 121, 24 の一つに記載の方法に従って簡単な方法で得た。
【０１７５】
12.4)  5-メチル-4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-[(1,1-ジメチルエトキシ)-カルボニル]-N-メチル-2-チアゾールメタンアミン：
中間体12.2 (4.3g；2.11ミリモル)と中間体12.3 (2.11ミリモル)とをトルエン(75ml)にアルゴン雰囲気下で溶解し、次いで得られた混合物を周囲温度で12時間攪拌した。反応混合物を４時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に、得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、10％NaHC03溶液で洗浄し、次いでNaCl飽和溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカカラムを用いてクロマトグラフィー精製した(溶出液：ヘプタンに酢酸エチルを30％溶解した溶液)後に、予測された化合物が得られた。得られた油状物は、そのままで次の工程で使用した。
【０１７６】
12.5)  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{5-メチル-2-[(メチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル)フェノール塩酸塩：
この化合物は、実施例１の工程1.4の実験方法と同様の実験方法により白色粉末の形で得られた。融点：140〜142℃。
【０１７７】
実施例13：  1-[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタンアミン塩酸塩：
13.1)  2-クロロ-1-(10H-フェノチアジン-2-イル)エタノン：
2-クロロ-1-[10-(クロロアセチル)-10H-フェノチアジン-2-イル)エタノンをフェノチアジンから文献〔J. Heterocyclic. Chem., (1978), 15, 175及びArzneimittel Forschung, (1962). 12, 48〕に記載の方法に従って調製し、次いで酸媒体(酢酸及び塩酸)中でクロロアセチル基（これはフリーデル−クラフツ反応中にフェノチアジンの10位を保護するのに役立つ）の脱保護反応を行った。
【０１７８】
13.2)  2-アミノ-2-チオキソエチルカルバミン酸ベンジル：
Z-Gly-NH2 85ミリモルをジメトキシエタン(500ml)に溶解し、得られた溶液を５℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム(28.5 g；0.34モル)を少しずつ加え、次いで(P2S5)2 (38.76g；0.17モル)を加えた。反応混合物を24時間攪拌しながら、その温度を周囲温度に戻した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に、残留物に10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた溶液を酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を連続的に10％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、最後に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、得られた生成物をエーテルから結晶化することにより精製した。
【０１７９】
13.3)  [4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸ベンジル：
中間体13.1と中間体13.2とを実施例１の工程1.3に記載の方法と同様の方法に従って連結した。
【０１８０】
13.4)  1-[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタンアミン塩酸塩
使用した実験方法は、中間体1.3に代えて中間体13.3を用いた以外は実施例１の工程1.4に記載の方法と同じである。減圧下で乾燥した後に、予測された生成物が濃緑色粉末の形で得られた。融点：＞275℃。
【０１８１】
実施例14：  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-N-メチルアセトアミド：
14.1)  N-Boc-サルコシンアミド：
この化合物の製造については、すでに実施例12の工程12.1に記載してある。  
14.2)  2-{[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]メチル}アミノ-エタンチオアミド：
この化合物の製造については、すでに実施例12の工程12.2に記載してある。  
14.3)  4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-[(1,1-ジメチルエトキシ)-カルボニル]-N-メチル-2-チアゾールメタンアミン：
中間体14.2 (4.3g；2.11ミリモル)と、ブロモ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)エタノン(6.9g；2.11ミリモル)とを、アルゴン雰囲気下でベンゼン(75 ml)に溶解し、次いで混合物を周囲温度で12時間攪拌した。反応混合物を４時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に、残留物をジクロロメタンで希釈し、NaCl飽和溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカカラムを用いてクロマトグラフィー精製した(溶出液：ヘプタンに酢酸エチル20％溶解した溶液)後に、予測した化合物が油状物の形で28％の収率で得られ、これは冷蔵庫の中で極めて徐々に結晶化した。融点：126.5〜127.3℃。
【０１８２】
14.4)  4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-N-メチル-2-チアゾールメタンアミン塩酸塩：
1.95ミリモルの中間体14.3を酢酸エチル(20ml)に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、次いでHClガスを10分間吹き込んだ。この混合物を、攪拌を続けながらその温度を周囲温度に戻した。濾過し、減圧下で乾燥した後に、予測された化合物が得られた(定量的収率)。
【０１８３】
14.5)  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル)-N-メチルアセトアミド：
この化合物は、中間体6.2に代えて中間体14.5を用いた以外は実施例６の工程6.3に記載の方法と同じ方法に従って得られた。白色結晶。融点：132.3〜133.1℃。
【０１８４】
実施例15：  1-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩：
15.1) 4-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-メトキシフェニル]-N-[(1,1-ジメチルエトキシ)-カルボニル]-N-メチル-2-チアゾールメタンアミン：
中間体14.3を、テトラヒドロフラン中でNaHの存在下にヨウ化メチルを作用させることによりメチル化して、予測された生成物を製造した。得られた油状物をそのままで次の工程に使用した。
【０１８５】
15.2)  1-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩
操作方法は、中間体14.3を中間体15.1に代え且つ酢酸エチルを酢酸エチル及びエーテルの混合物に代えた以外は実施例14の工程14.4の方法と同様の方法であった。予測された化合物が淡クリーム色結晶の形で得られた。融点：218.4〜219.6℃。
【０１８６】
実施例16：  2.6-ジ-tert-ブチル-4-{2-(エチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩：
この実験方法は、第１工程においてN-サルコシンアミドに代えてN-エチルグリシンアミド〔J. Med. Chem., (1995), 38(21), 4244-4256〕を用いた以外は実施例14の工程14.1〜14.4で使用した方法と同じであった。白色結晶。融点：232.4〜234.6℃。
【０１８７】
実施例17：  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩：
使用した実験方法は、第２工程でモルホリンに代えて4-フェニルピペラジンを用いた以外は実施例８に記載の方法と同じ方法であった。淡クリーム色結晶。融点：225.3〜226.9℃。
【０１８８】
実施例18：  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-
1,3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩：
使用した実験方法は、第２工程でモルホリンに代えてN-メチルホモピペラジンを用いた以外は実施例８に記載の方法と同じ方法であった。白色結晶。融点：222.1〜225.4℃。
【０１８９】
実施例19：  N-{1-[4-(4-アニリノフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]エチル}-N-メチルアミン塩酸塩：
19.1)  1-(4-アニリノフェニル)エタノン
4-アミノ-アセトフェノン(4.87g；36.0ミリモル)を、ジメチルホルムアミド(75 ml)に溶解した。炭酸カリウム(予めアルゴン雰囲気で170℃で乾燥したもの) 15g(0.108モル)、ヨードベンゼン7.236g(36.0ミリモル)、銅粉末0.4g 及び 触媒量のヨウ化銅を加えた。反応混合物を12時間還流させた。反応混合物の温度を周囲温度まで戻した後に、セライトを用いて濾過し、次いで氷冷水に注いだ。酢酸エチルで抽出した後に、有機相を水洗し、その後に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた生成物をヘプタンから結晶化することにより精製して、黄色固体を53.4％の収率で得た。  
融点：105℃。
【０１９０】
19.2)  N-(4-アセチルフェニル)-N-フェニルアセトアミド：
この化合物は、Tetrahedron (1980), 36, 3017-3019 によって教示されている方法に従って得られる。中間体19.1 (60ミリモル) を無水酢酸150mlに懸濁した。70％過塩素酸(０〜５ml)を加えた。得られた混合物を70℃で15分加熱した後に、氷の上に注ぎ、生成した沈殿物を濾過した。濾取した沈殿物を減圧下で乾燥した後に、ジクロロメタンに再溶解し、骨炭で処理し、得られた懸濁物をセライトを用いて濾過し、次いで溶媒を蒸発させた。ヘプタンから結晶化させた後に、黄色固体が54.2％の収率で得られた。融点：118〜120℃(文献値：122〜123℃)。
【０１９１】
19.3)  N-[4-(ブロモアセチル)フェニル]-N-フェニルアセトアミド
中間体19.2(0.633g；2.5ミリモル)をメタノール(20ml)に溶解し、臭素化樹脂PVPHP
〔J. Macromol. Sci. Chem., (1977), All, (3), 507-514〕１g(2.0ミリモル)を加えた。アルゴン雰囲気下で４時間攪拌した後に、残留物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液の溶媒を蒸発させ、次いでメタノールから結晶化させた後に、白色固体が59％の収率で得られた。融点：152〜153℃。
【０１９２】
l9.4)  (4-{4-[アセチル(フェニル)アミノ]フェニル}-1,3-チアゾール-2-イル)メチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル：
中間体19.3(2.11ミリモル)と中間体3.2(2.11ミリモル)を、アルゴン雰囲気下でトルエン(75 ml)に溶解し、次いで得られた混合物を周囲温度で12時間攪拌した。反応混合物を４時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に、残留物をジクロロメタンで希釈し、NaCl飽和溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。予測した生成物が得られ、それをそのままで次の工程に使用した。
【０１９３】
19.5)  N-{1-[4-(4-アニリノフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]エチル}-N-メチルアミン塩酸塩
中間体19.4(1.5ミリモル)を、濃HCl(15 ml)と酢酸(30 ml)で処理した。24時間還流し、溶媒を蒸発させた後に、残留物をルエンに溶解し、溶媒を再度蒸発させ、次いで生成物を少量の水から結晶化させた。灰色粉末が得られた。融点：＞250℃。
【０１９４】
実施例20：  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(イソプロピルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩：
メタノール(20 ml)に溶解した中間体6.2(２ミリモル)を、モレキュラーシーブの存在下でアセトン(2.2ミリモル)、NaBH4(2.2ミリモル)と反応させた。次いで、得られた反応生成物を実施例１の工程1.4の方法と同様の方法に従って塩酸塩に転化させた。白色結晶。融点：197.1〜198.8℃。
【０１９５】
実施例21：  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(シクロヘキシルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩：
使用した実験方法は、アセトンに代えてシクロヘキサノンを用いた以外は実施例20に記載の方法と同じ方法であった。白色結晶。融点：202.1〜203.4℃。
【０１９６】
実施例22：  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル]-
1,3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩：
使用した実験方法は、第２工程でモルホリンに代えてN-イソプロピルピペラジンを用いた以外は実施例８に記載の方法と同じ方法であった。白色結晶。融点：238.4〜239.7℃。
【０１９７】
実施例23：  N-メチル-1-[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]エタンアミン塩酸塩：
使用した実験方法は、中間体19.3に代えて中間体13.1を用いた以外は実施例19の工程
19.4に記載の方法と同じ方法であり、この工程の後に実施例１の工程1.4と同様の工程を行って塩酸塩を得た。濃緑色粉末。融点：＞250℃。
【０１９８】
実施例24：  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩：
使用した実験方法は、第２工程でモルホリンに代えてN-イソプロピルピペラジンを用いた以外は実施例８に記載の方法と同じ方法であった。白色結晶。融点：247.0〜248.8℃。
【０１９９】
実施例25：  N-{[4-(4-アニリノフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-N-エチルアミン塩酸塩：
使用した実験方法は、サルコシンアミドに代えてN-エチル-グリシンアミド〔J. Med. 
Chem., (1995), 38(21), 4244-4256〕を用い且つブロモ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)エタノンに代えて中間体19.3を用いた以外は実施例14の工程14.1〜14.4について記載した方法と同じであった。濃緑色粉末。融点：＞250℃。
【０２００】
実施例26：  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}エタンアミン塩酸塩：
使用した実験方法は、サルコシンアミドに代えてN-エチル-グリシンアミド〔J. Med. 
Chem., (1995), 38(21), 4244-4256〕を用い且つブロモ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)エタノンに代えて中間体13.1を用いた以外は実施例14の工程14.1〜14.4について記載した方法と同じであった。濃緑色粉末。融点：＞250℃。
【０２０１】
実施例27：  2.6-ジ-tert-ブチル-4-(2-{[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル]メチ
ル}-1,3-チアゾール-4-イル)フェノール塩酸塩：
使用した実験方法は、第２工程でモルホリンに代えて4-ジメチルアミノピペリジン
〔J. Med. Chem., (1983), 26, 1218-1223 又は J. Chem. Soc., (1957), 3165-3172〕を用いた以外は実施例８に記載の方法と同じ方法であった。濃緑色粉末。融点：113.0〜
113.4℃。
【０２０２】
実施例28：  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペリジン-4-オール塩酸塩：
28.1)  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペリジン-4-オール
使用した実験方法は、モルホリンに代えてピペリジン-4-オン塩酸塩〔J. Org. Chem., (1949), 14, 530-535〕を用い且つ第２工程で２当量を追加したトリエチルアミンを使用した以外は、実施例８について記載した方法と同じ方法である。得られた生成物をそのまま次の工程で使用した。
【０２０３】
28.2)  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペリジン-4-オール塩酸塩：
中間体28.1を、メタノール中でNaBH4を作用させることによりアルコールに還元した。反応の完結後に、反応混合物にジクロロメタンと食塩水を加えた。水性相をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄した。有機相を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた。  
上記で得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、その溶液を０℃に冷却した。エーテルに溶解したHClの１Ｎ溶液(３当量)を徐々に加えた。添加の間は混合物を０℃の温度に維持し、次いで周囲温度に戻し、このようにして攪拌を12時間続けた。予測された化合物が白色固体の形で得られた。融点：215.4〜218.2℃。
【０２０４】
実施例29：  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸4-メチルペンチル：
29.1)  N-{[(4-メチルペンチル)オキシ]カルボニル]-β-アラニン：
ジクロロメタン80 mlに4-メチル-1-ペンタノール(５g；0.049モル)を含有する溶液に、23℃でトリホスゲン(5.3g；0.019モル)を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、次いでピリジン(3.8g；0.049モル)を滴加した。この混合物を23℃で２時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。白色固体を、フリットガラスを用いて濾過して回収し、その後にエーテル中で磨砕した。濾液のエーテルを蒸発させた。  
β-アラニン(4.4g、0.049モル)と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液50 mlとを含有する混合物を、10℃に冷却した。前記で調製したβ-アラニンと水酸化ナトリウムとの混合物に、予め調製しておいた新鮮な4-メチルペンチル炭酸クロリドと、５℃の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液50 mlとを同時に加えた。23℃で16時間攪拌した後に、塩酸溶液(約１Ｎ)約80mlを加えて淡白色沈殿が得られるまでpHを４〜５に調整した。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し(50m×２回)、抽出液を水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。無色油状物が得られた(7.2g；収率68％)。  
1H NMR(δppm, DMSO)：0.85(dq, 6H)； 1.15(m, 2H)； 1.49-1.53(m, 3H)； 2.35(t, 
2H)； 3.14-3.19(m, 2H)； 3.88-3.91(m, 2H)； 7.04(se, 1H).； 12(se, 1H)
【０２０５】
29.2)  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸4-メチルペンチル：
中間体29.1(4.52g；0.021 モル)と炭酸セシウム(3.4g；0.0105モル)との混合物を、メタノール35ml中で23℃で１時間攪拌した。メタノールを、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で蒸発させることにより除去した。得られた混合物をジメチルホルムアミド70mlに溶解し、次いで2-ブロモ-4-フェニルアセトフェノン(5.7g；0.021モル)を加えた。16時間攪拌した後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた混合物を酢酸エチルに溶解し、次いで生成した臭化セシウムを濾過した。濾液の酢酸エチルを蒸発させ、反応油状物を、キシレン類(300 ml)と酢酸アンモニウム(32g；0.42モル)との混合物に溶解した。この反応混合物を１時間半加熱還流し、Dean-Stark装置を使用して水を除き、次いで冷却後に、反応混合物に氷冷水と酢酸エチルの混合物を注加した。デカンテーション後に、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。シリカカラムを用いて精製した(溶出液：酢酸エチル：ヘプタン/５：５ 〜 10：０)後に、白色粉末が得られた(収率10％)。融点：128.3℃。ＭＨ＋＝392.3。
【０２０６】
実施例30〜43の化合物は、実施例29又は前記の「一般式(Ｉ)で示される化合物の製造」という表題の部に記載の方法と同様の方法に従って得られた。
【０２０７】
実施例30：  2-[4-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸3,3-ジメチルブチル：
融点：119.2℃。ＭＨ＋＝385.3
実施例31：  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸イソペンチル：
融点：128〜130℃。ＭＨ＋＝378.3
実施例32：  2-[4-(4´-ブロモ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ヘキシル：
融点：138〜140℃。ＭＨ＋＝470.2
実施例33：  2-[4-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ベンジル：
融点：173℃。ＭＨ＋＝378.2
実施例34：  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸3,3-ジメチルブチル：
融点：98.4℃。ＭＨ＋＝392.15
【０２０８】
実施例35：  2-[4-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ヘキシル：
融点：110〜114℃。ＭＨ＋＝385.3
実施例36：  2-[4-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸4,4,4-トリフルオロブチル：
融点：148.3℃。ＭＨ＋＝411.3
実施例37：  2-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ヘキシル：
融点：197.4℃。ＭＨ＋＝444.4
実施例38：  2-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸3,3-ジメチルブチル：
融点：118〜120℃。ＭＨ＋＝441.3
実施例39：  2-[4-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸
3,3-ジメチルブチル：
融点：116.8℃。ＭＨ＋＝346.2
【０２０９】
実施例40：  2-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ベンジル：
融点：177.5℃。ＭＨ＋＝450.3
実施例41：  2-[4-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ベンジル：
融点：122.4℃。ＭＨ＋＝391.2
実施例42：  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸2-フェニルエチル：
融点：142〜143℃。ＭＨ＋＝412.2
実施例43：  2-[4-(4´-フルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：149.3℃。ＭＨ＋＝382.2
【０２１０】
実施例44：  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
44.1)  1-(1,1´-ビフェニル-4-イル)プロパン-1-オン：
水300ml中にフェニルボロン酸(6.1g；50ミリモル)、4´-ブロモプロピオフェノン
(10.65g；50ミリモル)、炭酸ナトリウム(5.3g；50ミリモル)及び塩化パラジウム(500mg、2.8ミリモル)を含有する混合物を４時間加熱還流させた。次いで、ホウ酸(１g；0.8ミリモル)を加え、次いでさらに30分間加熱した。混合物の温度を23℃に戻した後に、酢酸エチル
250 mlを加え、次いでフリットガラスを用いて濾過し、次いでGFAペーパーを用いて濾過した。得られた濾液をデンカントし、有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、その後にMg2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮した。生成した沈殿物を、イソペンタン100 mlとジクロロメタン５ml中で30分間攪拌した。フリットガラスを用いて濾過した後に、得られた固体をイソペンタンで洗浄した。クリーム色粉末(8.7g；83％)が得られた。融点：98〜99℃。ＭＨ＋＝211.1。
【０２１１】
44.2)  1 -(1,1´-ビフェニル-4-イル)-2-ブロモプロパン-1-オン：
上記で調製した中間体43.1を、PVPHP臭素化樹脂(30g；２ミリモルBr3/g)と一緒にトルエン120 ml中で約５℃の温度で３時間攪拌した。臭素化樹脂約15 gを加え、次いで攪拌を23℃でさらに３時間続けた。次いで、再度、臭素化樹脂約15gを加えた後に、混合物を16時間攪拌した。樹脂を、フリットガラスを用いて濾過することにより回収し、次いでトルエンで洗浄し、次いでジクロロメタンで洗浄した。得られた濾液を濃縮乾固し、得られた沈殿物を酢酸イソプロピル中で30分間攪拌し、次いでフリットガラスを用いて濾過し、イソペンタンで洗浄した。クリーム色粉末が得られた(9.58g；87％)。融点：102〜104℃。ＭＨ＋＝398.2
【０２１２】
44.3)  N-(ブトキシカルボニル)-β-アラニン：
β-アラニン(8.9g；0.1モル)と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液100 mlとを含有する溶液を10℃に冷却した。クロロギ酸n-ブチル(13.66g；0.1モル)と２Ｎ水酸化ナトリウム溶液50mlを同時に加えた。23℃で16時間攪拌した後に、濃塩酸溶液(約11Ｎ) 約10mlを加えて、pHを４〜５に調整した。得られた油状物を酢酸エチルで抽出し(50ml×２回)、水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物をイソペンタンから白色粉末の形に結晶化させた(収率68％)。融点：50.5℃。
【０２１３】
44.4)  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
N-(ブトキシカルボニル)-β-アラニン(工程44.3で調製したもの；3.27g；0.0173モル)と炭酸セシウム(2.81g；0.0087モル)との混合物を、メタノール50 ml中で23℃で１時間攪拌した。メタノールをロータリーエバポレーターで、減圧下で蒸発させることにより除去した。得られた混合物をジメチルホルムアミド50mlに溶解し、次いで中間体44.2 (５g；
0.0173モル)を加えた。16時間攪拌した後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた混合物を酢酸エチルに溶解し、次いで生成した臭化セシウムを濾過した。濾液の酢酸エチルを蒸発させ、反応油状物を、キシレン類(300 ml)と酢酸アンモニウム(26.6g；0.35モル)との混合物に溶解した。この反応混合物を約１時間半加熱還流し、Dean-Stark装置を使用して水を除き、次いで冷却後に、反応混合物に氷冷水と酢酸エチルの混合物を注加した。デカンテーション後に、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。シリカカラムを用いて精製した(溶出液：
CH2Cl2：エタノール/９：１)後に、無色油状物が得られ、これをイソペンタンとイソプロピリエーテルの混合物から結晶化させた。濾過し、乾燥した後に、白色粉末が得られた
(3.31g；収率50％)。融点：143〜144℃。ＭＨ＋＝378.2
【０２１４】
実施例45〜49の化合物は、実施例44又は前記の「一般式(Ｉ)で示される化合物の製造」という表題の部に記載の方法と同様の方法に従って得られた。
【０２１５】
実施例45：  2-[4-(4´-メチル-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：168.4℃。ＭＨ＋＝378.2
実施例46：  2-[4-(4´-クロロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：164.2℃。ＭＨ＋＝398.2
実施例47：  2-[4-(2´-フルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：113.8℃。ＭＨ＋＝382.2
実施例48：  2-{4-[4´-(メチルチオ)-1,1´-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}エチル炭酸ブチル ：
融点：167.9℃。ＭＨ＋＝410.3
実施例49：  2-[4-(2´,4´-ジフルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：105.7℃。ＭＨ＋＝430.2
【０２１６】
実施例50；   2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(プロピルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩：
50.1)  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(プロピルアミノ)メチル}-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール：
無水MeOH 20mlを入れたフラスコに、不活性雰囲気下で、中間体6.2 0.636g(2.0ミリモル)と、プロピオンアルデヒド0.16ml(2.2ミリモル)と、予め活性化させた粒状モレキュラーシーブ４Å １gとを連続的に加えた。この反応混合物を18時間激しく攪拌し、その後に
NaBH4 0.083g(2.2ミリモル)少しずつ加えた。攪拌をさらに４時間続け、次いで水５mlを加えた。15分後に、モレキュラーシーブを濾過し、反応混合物をCH2Cl2 100 mlで２回抽出した。得られた有機相を水50ml及び食塩水50mlで連続的に洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、シリカカラムを用いて精製した(溶出液：ヘプタンに酢酸エチルを30％溶解した溶液)。黄色油状物が得られ、これをそのままで次の工程に使用した。  
50.2)  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(プロピルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩：
中間体50.1を無水エーテル(15ml)に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、次いでエーテルにHClを溶解した１Ｎ HCl溶液を過剰量(0.6 ml)滴加した。得られた混合物を攪拌しながらその温度を周囲温度に戻した。濾過し、エーテルで洗浄し、次いでイソペンタンで洗浄し次いで減圧下で乾燥した後に、白灰色固体が40％の収率で得られた。  
ＭＨ＋＝361.2
【０２１７】
実施例51：  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1.3-チアゾール-2-イル]メチル}-N-プロピルアミン塩酸塩：
使用した実験方法は、中間体6.2に代えて実施例13の化合物を用いた以外は実施例50の工程50.1に記載の方法と同じ方法を使用した。黄緑色固体が32％の収率で得られた。  
ＭＨ＋＝354.2
【０２１８】
実施例52：  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ブタン-1-アミン：
使用した実験方法は、工程8.2においてモルホリンに代えてブチルアミンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法であった。黄色固体が25.6％の収率で得られた。融点：139.0〜141.0℃。
【０２１９】
実施例53：  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1H-チアゾール-2-イル]メチル}ペンタン-1-アミン塩酸塩：
使用した実験方法は、中間体6.2及びプロピオンアルデヒドそれぞれに代えて実施例13の化合物及びバレルアルデヒドを用いた以外は、実施例50の工程50.1に記載の方法と同じ方法であった。黒ずんだ色の固体が38％の収率で得られた。ＭＨ＋＝382.2
【０２２０】
実施例54：   (R,S)-1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペリジン-3-オール塩酸塩：
使用した実験方法は、工程8.2においてモルホリンに代えて(R,S)-3-ヒドロキシピペリジンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法であった。塩基の形で得られた生成物を、工程50.2に記載の方法に従って塩にして、淡いクリーム色の固体を81％の収率で得た。融点：126.9〜130.1℃。
【０２２１】
実施例55：   (R,S)-1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール塩酸塩：
使用した実験方法は、工程8.2においてモルホリンに代えて(R,S)-3-ヒドロキシピロリジンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法であった。塩基の形で得られた生成物を、工程50.2に記載の方法に従って塩にして、淡いクリーム色の固体を93％の収率で得た。融点：79.8〜83.3℃。
【０２２２】
実施例56：  [4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1H-チアゾール-2-イル]メタノール：
56.1)  [4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル=ピバレート：
この化合物は、中間体1.2及びブロモ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)エタノンに代えて2-(tert-ブチルカルボニルオキシ)チオアセトアミド及び2-ブロモ-1-
[10-(クロロアセチル)-10H-フェノチアジン-2-イル)エタノンそれぞれを使用して、実施例１の工程1.3に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、緑色を帯びた固体の形で、63.2％の収率で得られた。融点：120.0〜122.0℃。  
56.2)  [4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタノール：
この化合物は、中間体56.1から実施例４の工程4.2に記載の方法に従って調製した。予測された化合物が、緑色を帯びた固体の形で、61％の収率で得られた。融点：145.0〜
147.0℃。
【０２２３】
実施例57：  N,N-ジメチル-N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-
イル]メチル}アミン：
57.1)  2-[2-(ブロモメチル)-1,3-チアゾール-4-yI]-10H-フェノチアジン：
この化合物は、中間体4.2に代えて中間体56.2を使用して、実施例８の工程8.1に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、明るい黄緑色の結晶の形で、42％の収率で得られた。融点：165〜170℃(分解)。  
57.2)  N,N-ジメチル-N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル}メチル}アミン：
この化合物は、中間体8.1及びモルホリンに代えて中間体57.1及びN,N-ジメチルアミンそれぞれを使用して、実施例８の工程8.2に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が黄色固体の形で41.8％の収率で得られた。融点：155.0〜157.0℃。
【０２２４】
実施例58：  2-{2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジンン塩酸塩：
使用した実験方法は、工程8.2において中間体8.1及びモルホリンに代えて中間体57.1及びN-メチルピペラジンそれぞれを使用した以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法であった。塩基の形で得られた生成物を、工程50.2に記載の方法に従って塩にして、灰色固体を67％の収率で得た。融点：210.0〜212.0℃。
【０２２５】
実施例59：  2-[2-(ピペリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-10H-フェノチアジン：
使用した実験方法は、工程8.2において中間体8.1及びモルホリンに代えて中間体57.1及びピペリジンそれぞれを使用した以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法であった。塩基の形で得られた生成物を、工程50.2に記載の方法に従って塩にして、灰黄色固体を67％の収率で得た。融点：186.0〜188.0℃。
【０２２６】
実施例60：  2-[2-(ピペラジン-1-イルメチル)- 1,3-チアゾール-4-イル]-10H-フェノチアジン塩酸塩：
60.1)  4-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペラ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチル：
この化合物は、中間体8.1及びモルホリンに代えて中間体57.1及びN-tert-ブトキシカルボニルピペラジンそれぞれを使用して、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が81.2％の収率で得られた。ＭＨ＋＝481.2
60.2)  2-[2-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-10H-フェノチアジン塩酸塩：
この化合物は、中間体1.3に代えて中間体60.1を用いた以外は、実施例１の工程1.4に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が灰緑色固体の形で、78.9％の収率で得られた。融点：210.0〜215.0℃。
【０２２７】
実施例61：  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アゼチジン-3-オール塩酸塩：
61.1)  1-(ジフェニルメチル)-3-ヒドロキシアゼチジンン塩酸塩：
アミノジフェニルメタン(55g；0.3モル)とエピクロルヒドリン(23.5 ml；0.3 モル)とをメタノール(200ml)中で混合した。混合物を５日間還流させた。次いで、メタノールを蒸発させてベージュ色固体を得た。この固体を濾過し、エーテルで洗浄して白色固体を45％の収率で得た。融点：186.0〜186.4℃。
【０２２８】
61.2)  アゼチジン-3-オール：
中間体61.1をエタノール/THF混合物(7：3)に溶解し、これに水を加えて良好に溶解させた。この雰囲気にアルゴン、次いで水素をパージし、その後に混合物を３バールの水素圧の下に周囲温度に置いた。濾過し、エタノールで洗浄した後に、溶媒を蒸発させ、次いで残留ペーストをエーテルに溶解した。生成した固体を濾過し、エーテルで洗浄して、白色固体(収率86％)を得た。融点：74.0〜76.8℃。
【０２２９】
61.3)  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アゼチジン-3-オール塩酸塩：
この化合物は、工程8.2においてモルホリンに代えて中間体61.2を用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。塩基の形で得られた生成物を、工程50.2に記載の方法に従って塩にして、淡クリーム色固体を74％の収率で得た。融点：124.2〜
126.5℃。
【０２３０】
実施例62：  2-[2-(モルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-10H-フェノチアジン：
この化合物は、工程8.2において中間体8.1に代えて中間体57.1を用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製して、灰白色固体を86.0％の収率で得た。融点：203.0〜205.0℃。
【０２３１】
実施例63：  2-[2-(チオモルホリン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-10H-フェノチアジン：
この化合物は、工程8.2において中間体8.1 及びモルホリンそれぞれに代えて 中間体
57.1及びチオモルホリンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が黄色固体の形で80.8％の収率で得られた。融点：229.0〜231.0℃。
【０２３２】
実施例64：  2-{2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-
イル}-10H-フェノチアジン：
この化合物は、工程8.2において中間体8.1及びモルホリンそれぞれに代えて中間体57.1及びホモピペラジンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って 調製した。予測された化合物が黄色固体の形で27.0％の収率で得られた。融点：135〜137℃。
【０２３３】
実施例65：  (3R)-1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール塩酸塩：
この化合物は、工程8.2においてモルホリンに代えて(R)-3-ピロリジノールを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。塩基の形で得られた生成物を工程50.2に記載の方法に従って塩にして、白色固体を93％の収率で得た。融点：162.0〜
164.6℃。
【０２３４】
実施例66：  (3S)-1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール塩酸塩：
この化合物は、工程8.2においてモルホリンに代えて(S)-3-ピロリジノールを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。塩基の形で得られた生成物を工程50.2に記載の方法に従って塩にして、白色固体を93％の収率で得た。融点：162.8〜
165.9℃。
【０２３５】
実施例67：  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(ピロリジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール塩酸塩：
この化合物は、工程8.2においてモルホリンに代えてピロリジンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。塩基の形で得られた生成物を工程50.2に記載の方法に従って塩にして、灰白色固体を73％の収率で得た。融点：188.0〜195.0℃。
【０２３６】
実施例68：  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(ブチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-
イル}フェノール塩酸塩：
この化合物は、工程8.2においてモルホリンに代えてブチルアミンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。塩基の形で得られた生成物を工程50.2に記載の方法に従って塩にして、灰白色固体を72％の収率で得た。融点：179.7〜180.2 ℃。
【０２３７】
実施例69：  2-{2-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン：
この化合物は、工程8.2において中間体8.1及びモルホリンそれぞれに代えて中間体57.1及びN-エチルピペラジンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が白色固体の形で57.7％の収率で得られた。融点：182.0〜184.0℃。
【０２３８】
実施例70：  N-メチル-N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}アミン塩酸塩：
70.1)  メチル{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチル)カルバミン酸tert-ブチル：
この化合物は、工程44.4においてN-(ブトキシカルボニル)-β-アラニン及び中間体44.2それぞれに代えてBoc-Sar-OH 及び2-クロロ-1-[10-(クロロアセチル)-10H-フェノチアジン-2-イル)エタノン(実施例13の工程13.1参照)を用いて、またメタノールに代えてエタノールを用いて、実施例44の工程44.4に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が81.6％の収率で得られ、これをそのまま次の工程で使用した。
【０２３９】
70.2)  N-メチル-N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチル]アミン塩酸塩：
中間体70.1を脱保護し、その後に実施例１の工程1.4の方法と同様の操作方法に従って塩酸塩に転化させた。予測された化合物が褐色粉末の形で、53.7％の収率で得られた。融点：190.0〜195.0℃。
【０２４０】
実施例71：  [4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸メチル：
実施例13の化合物(0.622g；2.0ミリモル)を、０℃に冷却したジオキサン(100 ml)に溶解した。トリエチルアミンを加え、次いでクロロギ酸メチル(2.5ミリモル)を滴加した。次いで、反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、その後に氷冷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。予測された生成物を、シリカカラムを用いて精製した(溶出液：ジクロロメタンにアセトンを10％溶解した溶液)。精製画分を採取し、溶媒を蒸発させて、灰白色固体を46.0％の収率で得た。融点：151〜153℃。
【０２４１】
実施例72：  [4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸ブチル：
この化合物は、クロロギ酸メチルに代えてクロロギ酸n-ブチルを使用して、実施例71に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、黄色固体の形で、61.0％の収率で得られた。融点：186.0〜188.0℃。
【０２４２】
実施例73：  N-ネオペンチル-N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アミン：
この化合物は、中間体6.2及びプロピオンアルデヒドそれぞれに代えて実施例13の化合物及びピバルアルデヒド(pivaldehyde)を用いた以外は、実施例50の工程50.1に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、灰白色固体の形で、40.6％の収率で得られた。融点：172.0〜174.0℃。
【０２４３】
実施例74：  1-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペリジン-4-オール：
この化合物は、工程8.2において中間体8.1及びモルホリンそれぞれに代えて中間体57.1及び4-ヒドロキシ-ピペリジンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、白色固体の形で52.5％の収率で得られた。融点：
205.0〜207.0℃。
【０２４４】
実施例75：  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1H-チアゾール-2-イル]メチル}アセトアミド：
この化合物は、工程6.3において中間体6.2に代えて実施例13の化合物を用いた以外は、実施例６に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、黄色固体の形で、25.0％の収率で得られた。融点：219.0〜221.0℃。
【０２４５】
実施例76：  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1.3-チアゾール-2-イル]メチル}ブタンアミド：
この化合物は、工程6.3において中間体6.2及び塩化アセチルそれぞれに代えて実施例13の化合物及び塩化ブタノイルを用いた以外は、実施例６に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、黄色固体の形で47.2％の収率で得られた。融点：218.0〜220.0℃。
【０２４６】
実施例77：  2.6-ジ-tert--ブチル-4-{2-[4-プロピルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール：
77.1)  4-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩：
この化合物は、工程8.2においてモルホリンに代えてN-Boc-ピペラジンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。淡橙色固体が64％の収率で得られた。融点：108〜109℃
77.2)  2,6-ジ-tert-ブチル-4-[2-(ピペラジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノール塩酸塩：
この化合物は、中間体1.3に代えて中間体77.1を用いた以外は、工程1.4に記載の方法と同じ方法に従って調製した。白色固体が86％の収率で得られた。融点：255.4〜257.7℃
77.3)  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[(4-プロピルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール：
この化合物は、中間体6.2に代えて中間体77.2を用いて且つ過剰量のトリエチルアミンを最初に加えて中間体77.2を対応する塩基に転化させた以外は、実施例50の工程50.1に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、灰白色固体の形で、45％の収率で得られた。融点：236.5〜238.2℃。
【０２４７】
実施例78：  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[2-メチル-1-(メチルアミノ)プロピル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩：
78.1)  N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルバリン：
N-メチル-D,L-バリン(10.0g；0.0763モル)を、トリエチルアミン(13 ml)を含有するジオキサン−水混合物(９：１)(100ml)に溶解した。得られた混合物を０℃に冷却し、次いでBoc-O-Boc (18.32g；0.0763モル)を少しずつ加え、混合物を攪拌下に周囲温度で一夜保持した。次いで、反応混合物を氷冷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を、10％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で連続的に洗浄し、次いで最後に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。次いで、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、油状生成物を得、これを石油エーテルから結晶化させた。予測された化合物が67％の収率で得られ、その後にこれをそのまま次の工程で使用した。融点：83〜85℃。
【０２４８】
78.2)  N2-(tert-ブトキシカルボニル)-N2-メチルバリンアミド：
ジクロロメタン(200ml)に溶解した中間体78.1 (11.8g；0.051モル)に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(9.777g；0.051モル)と、ヒドロキシベンゾトリアゾール(7.8g；0.051モル)とを連続して加えた。次いで、トリエチルアミン(13ml)を滴加し、次いで混合物を周囲温度で12時間攪拌した。次いで、反応混合物を10％炭酸水素ナトリウム水溶液に注加した。デカンテーション後に、有機相を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、予めアンモニアガス(150 ml)を飽和させておいたメタノールに溶解した。得られた混合物を50℃のオートクレーブに入れ、この温度で４日間攪拌した。メタノールを蒸発させ、生成物をジクロロメタンに溶解し、その後に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をエーテル中で磨砕することにより精製して、白色固体を23.5％の収率で得た。融点：181〜183℃。
【０２４９】
78.3)  1-(アミノカルボノチオイル)-2-メチルプロピル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル：
この化合物は、中間体78.2とP2S5とを実施例12、工程12.2に記載の条件下で反応させることによって調製した。予測された生成物を、シリカカラムを用いてクロマトグラフィー(溶出液＝ジクロロメタンにメタノールを５％溶解した溶液)により精製して、灰白色固体を32.5％の収率で得た。融点：199.0〜201.0℃。
【０２５０】
78.4)  2,6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[2-メチル-1-(メチルアミノ)プロピル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩：
この化合物は、中間体1.2に代えて中間体78.3を用いた以外は、実施例１の工程1.3に記載の方法と同じ方法に従って調製した。得られた中間体化合物をその場で放出される臭素水素酸で脱保護して、予測された生成物を遊離塩基の形で得て、これをシリカカラムを用いたクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタンにアセトンを10％溶解した溶液)により精製した。次いで、得られた遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、その中にHClガス流を10分間通すことによって塩にした。得られた混合物を１時間攪拌した後に、それを蒸発乾固し、次いで残留物をエーテルに溶解した。濾過した後に、淡桃色固体を92％の収率で得た。融点：248.6〜250.0℃。
【０２５１】
実施例79：  N,2-ジメチル-1-[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]プロパン-1-アミン塩酸塩：
19.1)  メチル{2-メチル-]-[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]プロピル}カルバミン酸tert-ブチル：
中間体78.3と中間体13.1とを、実施例１の工程1.3に記載の方法と同様の方法に従って結合させた。予測された化合物が油状物の形で得られ、これを、シリカカラムを用いてクロマトグラフィー(溶出液：純ジクロロメタン) により精製した。予測された化合物が白色固体の形で、72.4％の収率で得られた。これはそのままで次の工程で使用した。  
79.2)  N,2-ジメチル-1-[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]プロパン-1-アミン塩酸塩：
この化合物は、中間体1.3に代えて中間体79.1を用いた以外は、実施例１の工程1.4に記載の方法と同じ方法に従って調製した。エーテル及びイソペンタンで洗浄し、次いで乾燥した後に、予測された化合物が、濃緑色粉末の形で、62％の収率で得られた。ＭＨ＋＝
368.1
【０２５２】
実施例80：  N-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ヘキサンアミド：
この化合物は、工程6.3において中間体6.2及び塩化アセチルそれぞれに代えて実施例13の化合物及び塩化ヘキサノイルを用いた以外は、実施例6に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、褐色固体の形で、40.7％の収率で得られた。融点：
192.0〜194.0℃。
【０２５３】
実施例81：  (3R)-1-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール：
この化合物は、工程8.2において中間体8.1及びモルホリンそれぞれに代えて中間体57.1及び(R)-3-ピロリジノールを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、白色固体の形で、49.5％の収率で得られた。融点：180.0〜182.0℃。
【０２５４】
実施例82：  (3S)-1-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3-オール：
この化合物は、工程8.2において中間体8.1及びモルホリンそれぞれに代えて中間体57.1及び(S)-3-ピロリジノールを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、白色固体の形で、49.5％の収率で得られた。融点：178.0〜180.0℃。
【０２５５】
実施例83：  1-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アゼチジン-3-オール：
この化合物は、工程8.2において中間体8.1及びモルホリンそれぞれに代えて中間体57.1及びアゼチジン-3-オール（中間体61.2）を用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、灰白色固体の形で、20.4％の収率で得られた。融点： 240.0〜242.0℃。
【０２５６】
実施例84：  2-{2-[(4-プロピルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-
10H-フェノチアジン：
この化合物は、工程8.2において中間体8.1及びモルホリンそれぞれに代えて中間体57.1及びN-プロピルピペラジンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、白色固体の形で42.6％の収率で得られた。融点：189.0〜
190.0℃。
【０２５７】
実施例85：  2-{2-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-
10H-フェノチアジン：
この化合物は、工程8.2において中間体8.1及びモルホリンそれぞれに代えて中間体57.1及びN-アセチルピペラジンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、灰白色固体の形で53.5％の収率で得られた。融点：218.0〜220.0℃。
【０２５８】
実施例86：  2-{2-[(4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-10H-フェノチアジン：
この化合物は、工程8.2において中間体8.1及びモルホリンそれぞれに代えて中間体57.1及びN-ブチルピペラジンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、白色固体の形で69.3％の収率で得られた。融点：188.0〜
190.0℃。
【０２５９】
実施例87：  4-{[4-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸メチル：
中間体60.2 (0.380g；１ミリモル)をTHFに溶解した。このようにして得られた溶液にトリエチルアミン(１ml)を滴加し、次いでクロロギ酸メチル(0.1ml)を滴加した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。回収した有機相を濾過し、溶媒を蒸発させた。イソプロパノールから結晶化した後に、予測された化合物が白色固体の形で66.1％の収率で得られた。融点：180.0〜182.0℃。
【０２６０】
実施例88：  4-[2-(アミノメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール塩酸塩：
88.1)  [4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチルカルバミン酸ベンジル：
この化合物は、N-(ブトキシカルボニル)-β-アラニン及び中間体 44.2それぞれに代えてカルボベンジルオキシグリシン及びブロモ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)エタノンを用いた以外は、実施例44の工程44.4に記載の方法と同様の方法に従って調製した。予測された化合物が55％の収率で得られた。融点：212.1〜213.4℃。  
88.2)  4-[2-(アミノメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール塩酸塩：
中間体88.1(2.2g；5.05ミリモル)を、エタノールとTHFの50/50混合物(70 ml)に溶解した。炭素に担持させたパラジウム0.7g(10％)を加え、混合物を水素雰囲気（圧力3.5バール)に置いた。触媒を濾過し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた塩基をエーテルに溶解し、エーテル(20 ml)に溶解したHClの１Ｎ溶液を加えることによって塩酸塩を調製した。濾過し、減圧下で乾燥した後に、予測された生成物が白色〜若干灰色固体の形で得、これをエーテルで洗浄し、次いでイソペンタンで洗浄した(収率56％)。融点：225〜
228.3℃。
【０２６１】
実施例89：  4-{2-[(ベンジルアミノ)メチル]-1H-チアゾール-4-イル}-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール塩酸塩：
この化合物は、工程8.2においてモルホリンに代えてベンジルアミンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、白色固体の形で、62％の収率で得られた。融点：166.4〜167.8℃。
【０２６２】
実施例90：  4-{2-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}-
2,6-ジ-tert-ブチルフェノール塩酸塩：
この化合物は、工程8.2においてモルホリンに代えてN-アセチル-ピペラジンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、白色固体の形で、64％の収率で得られた。融点：199.0〜200.4℃。
【０２６３】
実施例91：  N-メチル-N-{[4-(10H-フェノキサジン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}アミン塩酸塩：
この化合物は、ブロモ-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)プロパン-1-オンに代えて2-クロロ-1-(10H-フェノキサジン-2-イル)エタノンを用いた以外は、実施例12に記載の方法と同じ方法に従って調製した〔前記の2-クロロ-1-(10H-フェノキサジン-2-イル)エタノンは、中間体13.1について使用した方法と同様の方法で調製される。J. Org. Chem., (1960), 25, 747-753参照〕。結合し、脱保護し、塩化した後に、予測された化合物が緑色固体の形で得られた。融点：218〜220℃。
【０２６４】
実施例92：  4-[2-(アゼチジン-1-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2,6-ジ-tert-ブチルフェノール塩酸塩：
この化合物は、工程8.2においてモルホリンに代えてアゼチジンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、白色固体の形で、90％の収率で得られた。融点：141.7-144.2℃。
【０２６５】
実施例93：  2.6-ジ-tert-ブチル-4-{2-[4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル}フェノール塩酸塩：
この化合物は、工程8.2においてモルホリンに代えてN-ブチル-ピペラジンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、灰白色固体の形で、68％の収率で得られた。融点：229.9〜230.5℃。
【０２６６】
実施例94〜112の化合物は、実施例29 又は 前記の「一般式(Ｉ)で示される化合物の製造」という表題の部に記載の方法と同様の方法に従って得られた。
【０２６７】
実施例94：  2-[4-(3´-クロロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：142.6℃。ＭＨ＋＝398.3
実施例95：  2-[4-(3´-フルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：141.5℃。ＭＨ＋＝381.2
実施例96：  2-[4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：95.5℃。ＭＨ＋＝344.2
実施例97：  2-[4-(4-イソブチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ベンジル：
融点：125.2℃。ＭＨ＋＝378.4
実施例98：  2-[4-(3´-クロロ-4´-フルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：132.4℃。ＭＨ＋＝416.3
【０２６８】
実施例99：  2-[4-(3´, 4´-ジクロロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：137.5℃。ＭＨ＋＝432.2
実施例100：  2-[4-(4-プロピルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：83.2℃。ＭＨ＋＝330.4 
実施例101：  2-[4-(4-エチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：92.4℃。ＭＨ＋＝316.3.
実施例102：  2-[4-(4´-シアノ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：147℃。ＭＨ＋＝389.2
実施例103：  2-{4-[4´-(トリフルオロメチル)-1,1´-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}エチルカルバミン酸ブチル：
融点：168.5℃。ＭＨ＋＝432.3
【０２６９】
実施例104：  2-[4-(1,1´-ビフェニル-4-イル)-5-エチル-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：127〜128℃。ＭＨ＋＝392.2
実施例105：  2-[4-(2´-クロロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：99.7℃。ＭＨ＋＝398.1.
実施例106：  2-[4-(2´,3´-ジフルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：90℃。ＭＨ＋＝400.1
実施例107：  2-[4-(2´-ブロモ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：109.6℃。ＭＨ＋＝442.1
実施例108：  2-[4-(3´,5´-ジフルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：111.1℃。ＭＨ＋＝400.2.
【０２７０】
実施例109：  2-[4-(2´-メトキシ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-
イル]エチルカルバミン酸ブチル ：
融点：116〜121℃。ＭＨ＋＝394.3.
実施例110：  2-[4-(3´-ニトロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：100.5〜101.5℃。ＭＨ＋＝409.2
実施例111：  2-[4-(2´,5´-ジフルオロ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：109.5℃。ＭＨ＋＝400.2
実施例112：  2-[4-(3´-メトキシ-1,1´-ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-
イル]エチルカルバミン酸ブチル：
融点：112〜113℃。ＭＨ＋＝394.2
【０２７１】
実施例113：  4-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸メチル塩酸塩：
この化合物は、工程8.2においてモルホリンに代えてピペラジン-1-カルボン酸のメチルエステルを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、白色結晶の形で、51％の収率で得られた。融点：240.6〜241.4℃。
【０２７２】
実施例114：  [4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチルカルバミン酸メチル：
この化合物は、実施例13の化合物に代えて中間体6.2を用いた以外は、実施例71に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、結晶性白色固体の形で、18％の収率で得られた。融点：94.0〜95.9℃。
【０２７３】
実施例115：  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ベンズアミド：
この化合物は、実施例13の化合物に代えて中間体6.2を用い且つクロロギ酸メチルに代えて塩化ベンゾイルを用いた以外は、実施例71に記載の方法と同じ方法に従って 調製した。予測された化合物が、結晶性白色固体の形で、84％の収率で得られた。融点：200.4〜201.2℃。
【０２７４】
実施例116：  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル-2-フェニルアセトアミド：
この化合物は、実施例13の化合物に代えて中間体6.2を用い且つクロロギ酸メチルに代えてフェニルアセチルクロリドを用いた以外は、実施例71に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、結晶性白色固体の形で、45％の収率で得られた。  
融点：123.5〜125.4℃。
【０２７５】
実施例117：  N-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)メチル}プロパンアミド：
この化合物は、実施例13の化合物に代えて中間体6.2を用い且つクロロギ酸メチルに代えて塩化プロピオニルを用いた以外は、実施例71に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、結晶性白色固体の形で、45％の収率で得られた。融点：82.0〜83.5℃。
【０２７６】
実施例118：  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}ピペリジン-4-イル=アセテート：
この化合物は、工程8.2においてモルホリンに代えて1-アセチル-ピペラジンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、結晶質橙色固体の形で、50％の収率で得られた。融点：160.3〜160.6℃。
【０２７７】
実施例119：  1-{[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-1.3-チアゾール-2-イル]メチル}ピロリジン-3,4-ジオール：
この化合物は、工程8.2においてモルホリンに代えて3,4-ジヒドロキシピロリジンを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同じ方法に従って調製した。予測された化合物が、褐色フォーム状物質の形で、29％の収率で得られた。ＭＨ＋＝405.20
【０２７８】
本発明の化合物の製薬学的研究
MAO-Bの特異的リガンド[3H]Ro 19-6327の結合に対する影響についての研究
本発明の化合物の阻害活性は、MAO-Bの特異的リガンド[3H]Ro 19-6327の結合に対する本発明の化合物の効果について測定することにより決定される。
【０２７９】
ａ）ラットの大脳皮質のミトコンドリア標品(preparation)の調製
文献、Cesura A M, Galva M D, Imhof R and Da Prada M, J. Neurochem., 48 (1987), 170-176に記載の方法に従って、ラットの大脳皮質のミトコンドリアの調製を行った。ラットを断頭し、その大脳皮質を取り出し、0.32Mスクロース緩衝液９容量中でホモジナイズし、５mM HEPESを用いてpH7.4に緩衝し、次いで800gで20分間遠心分離した。上清を回収し、得られたペレットを上記の0.32Mスクロース緩衝液を用いて２回洗浄した。採集した上清を、10,000gで20分間遠心分離した。得られたペレットをTris緩衝液 (50mM Tris、130mM NaCl、５mM KCl、0.5mM EGTA、１mM MgCl2、pH 7.4)に懸濁し、10,000gで20分間遠心分離した。この工程を２回反復し、最終ペレット（ミトコンドリア画分に相当する）を上記のTris緩衝液中で−80℃で保存した。得られた標品のタンパク質含有量を、ローリー法で測定した。
【０２８０】
ｂ）[3H]Ro 19-6327の結合
前記のミトコンドリア標品(タンパク質２mg/ml)100μlを、エッペンドルフ管中で 
[3H]Ro 19-6327（最終濃度33nM）100μlと、本発明の阻害剤を含有するか又は含有していないTris緩衝液100μlとの存在下で、37℃で１時間インキュベートした。それぞれのエッペンドルフ管に未標識Tris緩衝液１mlを加えることによって反応を停止させ、次いで得られた試料を12,000gで２分間遠心分離した。上清を吸引して取り除き、得られたペレットをTris 緩衝液１mlで洗浄した。次いで、このペレットをドデシル硫酸ナトリウム(20％重量／容量) 200μlに70℃で２時間溶解した。液体シンチレーションを使用して試料を計数することによって試料の放射能を測定した。
【０２８１】
ｃ）結果
前記の実施例１、３、５、11及び18の化合物は10μM以下のIC50値を有していた。
【０２８２】
ラットの大脳皮質の脂質過酸化に対する影響についての研究
マロンジアルデヒド（MDAと略記する）の濃度によって測定される脂質過酸化の度合いに対する本発明の化合物の影響を測定することによって、本発明の化合物の阻害活性を測定した。不飽和脂肪酸の過酸化によって生成するMDAは、脂質過酸化の良好な指標である〔H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol., (1990) 186：407-421〕。体重200〜250ｇの雄性スプラーグ・ドーリー・ラット(チャールス・リバー産)を断頭することによって犠牲にした。その大脳皮質を取り出し、次いでトーマス・ポットを使用して20mM 
Tris-HCl緩衝液(pH=7.4) 中でホモジナイズした。得られたホモジネートを４℃で50000gで10分間遠心分離した。得られたペレットを−80℃で保存した。実験の当日に、このペレットをTris-HCl緩衝液に１g/15mlの濃度で再懸濁し、４℃で515gで10分間遠心分離した。得られた上清を直ちに使用して脂質過酸化を調べた。ラットの大脳皮質のホモジネート
(500μl)を、供試化合物又は溶媒(10μl)の存在下に37℃で15分間インキュベートした。１mM FeCl2 50μl、１mM EDTA及び４mMアスコルビン酸を加えることによって脂質過酸化反応を開始させた。37℃で30分間インキュベートした後に、ヒドロキシル化ジtert-ブチルトルエン(BHTと略記する、0.2％)の溶液50μlを加えて反応を停止させた。得られたホモジネートに200μlに色素試薬(Ｒと略記する) N-メチル-2-フェニルインドール(650μl)を45℃で１時間反応させることにより、色素試験法を使用してMDAを定量した。MDAの１分子と試薬Ｒの２分子が縮合して、安定な発色団を生成する。その最大波長は586 nmに相当する〔Caldwell et al., European J. Pharmacol., (1995) 285, 203-206〕。前記の実施例１、３〜28、50〜62、64〜86、88〜93及び114〜118の化合物は10μM以下のIC50値を有していた。
【０２８３】
ラットの大脳皮質のナトリウムチャンネルに対する結合試験
この試験は、Brownによって報告された方法〔J. Neurosci., (1986), 6, 2064-2070〕に従って、電圧依存性のナトリウムチャンネルに対するトリチウム化バトラコトキシンの結合に対する本発明の化合物の相互作用を測定することからなる。
【０２８４】
ラットの大脳皮質のホモジネートの調製
体重230〜250ｇのスプラーグ・ドーリー・ラット(チャールス・リバー産)の大脳皮質を取り出し、秤量し、次いでテフロン製ピストン(10ストローク)を備えたトーマス・ポットを使用して、10容量の単離用緩衝液中でホモジナイズした。単離用緩衝液の組成は次の通りであった(スクロース0.32M；K2HPO4 ５mM；pH 7.4)。得られたホモジネートを、最初に1000gで10分間遠心分離した。上清を取り除き、20000gで15分間遠心分離した。得られたペレットを単離用緩衝液に溶解して、20000gで15分間遠心分離した。得られたペレットをインキュベーション用緩衝液（HEPES 50mM; KCl 5.4mM; MgSO4 0.8 mM; グルコース5.5 
mM; 塩化コリン130 mM、pH7.4）に再懸濁し、次いでそれを分割し、検定の日まで−80℃で保存した。最終的なタンパク質濃度は４〜８mg／mlであった。タンパク質の検定は
BioRad(フランス所在)から販売されているキットを使用して行った。
【０２８５】
トリチウム化バトラコトキシンの結合の測定
タンパク質を75μg含有するラット大脳皮質ホモジネート100μlと、５nＭ(最終濃度)の[3H]バトラコトキシン-Ａ 20-α-ベンゾエート(37.5 Ci／mモル、NEN) 100μlと、１μM（最終濃度）テトロドトキシン200μlと、40μg／ml(最終濃度)のサソリ毒とを、単離用緩衝液単独100μl又は種々の濃度の供試化合物の存在下で、25℃で１時間30分インキュベートすることによって結合反応を行った。非特異的結合をベラトリジン300μＭの存在下で調べ、この非特異的結合の数値をその他の数値全部から差し引いた。次いで、試料を、0.1％ポリエチレンイミン(20μl／ウエル)を用いて予めインキュベートしたUnifilter GF/C platesを使用してBrandel(米国メリーランド州Gaithersburg所在)を使用して濾過し、濾過用緩衝液(HEPES 5mM; CaCl2 1.8mM; MgSO4 0.8mM; 塩化コリン 130mM; BSA 0.01％; pH 7.4)２mlを用いて２回洗浄した。Microscint 0(登録商標)20μlを加えた後に、液体シンチレーションカウンター（商品名 Topcount、Packard社製）を使用して放射能を計数した。この測定は２回繰り返して行った。得られた結果は対照に対するトリチウム化バトラコトキシンの特異結合の％として表した。
【０２８６】
結果
前記の実施例１、３、５、12、15、16、18、20、28〜47、49、52、61、65〜69、89及び94〜112の化合物は全て１μＭ以下のIC50値を有していた。
【０２８７】