(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004467648.tif 000006
［式中、
Ｒ1は、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2または
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｚは、ＣＨＯであり；
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2−ピリジン、ＣＨ3ＳＯ2、ＣＦ3ＳＯ2またはＰｈＳＯ2であり；
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3または低級アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシまたはベンジルオキシであり；
Ｒ6は、ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＯＯＣＨ2−ピリジン、ＣＯ−アリール、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2−アリール、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈまたは低級アルキルであり；
＊印を付けた炭素原子は、不斉炭素原子である；
ただし、Ｒ3がＨ以外である場合、Ｒ2は、Ｈではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が＊印を付けた炭素原子とＳ−立体配置で結合している請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＣＨ2Ｐｈである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−メチル−２−インドールカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−インドールカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項６】
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−５−メトキシ−６−(フェニルメトキシ)−２−インドールカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項７】
(Ｓ)−５−ブロモ−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−インドールカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項８】
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−(メチルスルホニル)−２−インドールカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項９】
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−(フェニルメチル)−２−インドールカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−６−メトキシ−２−インドールカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項１１】
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−３−メチル−１−(フェニルメチル)−２−インドールカルボキサミドである請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
医薬担体および有効量の請求項１記載の化合物を含有する投与単位形態のカルパイン阻害用医薬組成物。
【請求項１３】
心筋虚血、脳虚血、筋ジストロフィー、発作、アルツハイマー病または外傷性脳損傷の治療用の薬剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１４】
神経変性疾患治療用の薬剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の概要
本発明は、インドールカルボキサミドである新規化合物に関する。本請求の範囲に記載した医薬組成物および方法は、有効成分としてこれらの化合物を用いてカルパインを阻害し、したがって、例えば、神経変性障害、発作および外傷性脳損傷の治療に有用である。
発明の背景
カルパインは、種々の組織および細胞に存在するカルシウム依存性システインプロテアーゼである。カルパインの過剰な活性化は、神経内カルシウムの増加により誘発される虚血または損傷と病理学上の神経変性との間に分子的な関係を与える。上昇したカルシウムレベルが未調節のままであると、神経に重篤な構造的損傷が生じることもある。最近の研究は、カルパイン活性化が多くのタイプの脳損傷において共通する最終経路であることを示唆している。したがって、カルパインの選択的阻害は、神経変性疾患の治療における興味深い治療法である。これらの疾患の例としては、心筋虚血、脳虚血、筋ジストロフィー、発作、アルツハイマー病または外傷性脳損傷が挙げられる。本発明の化合物は、また、白内障および血小板凝集の治療にも有用である。
発明の詳細な説明
本発明の医薬組成物および方法の有効成分である化合物は、下記式：
0004467648.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2または
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7であり；
Ｚは、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ2Ｆ、ＣＯＣＯＯＨ、ＣＯＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＣＯＯ−アルキル、ＣＯＣＯ(ＣＨ2)n−アリール、
ＣＯＣＯＮＨＣＨ(Ｒ1)ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ2Ｏ−(３−フェニルイソオキサゾール−５−イル)であり；
ｎは、１−６であり；
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2−ピリジン、ＣＨ3ＳＯ2、ＣＦ3ＳＯ2またはＰｈＳＯ2であり；
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3または低級アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシまたはベンジルオキシであり；
Ｒ6は、ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＯＯＣＨ2−ピリジン、ＣＯ−アリール、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2−アリール、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈまたは低級アルキルである；
ただし、ＺがＣＨＯであり、Ｒ3がＨ以外である場合、Ｒ2は、Ｈではない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
好ましい化合物は、Ｒ1基での立体化学が天然アミノ酸のものと一致するこれらの化合物である。また、Ｒ1がＣＨ2Ｐｈであり、ＺがＣＨＯであるこれらの化合物も好ましい。
以下の好ましい化合物は、本発明の化合物の代表的なものである：
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−メチル−２−インドールカルボキサミド、
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−インドールカルボキサミド、
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−５−メトキシ−６−(フェニルメトキシ)−２−インドールカルボキサミド、
(Ｓ)−５−ブロモ−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−インドールカルボキサミド、
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−(メチルスルホニル)−２−インドールカルボキサミド、
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−(フェニルメチル)−２−インドールカルボキサミド、
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−６−メトキシ−２−インドールカルボキサミド、および
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−３−メチル−１−(フェニルメチル)−２−インドールカルボキサミド。
式Ｉで示される化合物は、スキーム１および２に記載の方法により製造する。
0004467648.tif 000003
インドール−２−カルボン酸１（スキーム１）は、製造したかまたは市販品であり、これを標準カップリング条件（例えば、(Ｓ)−(−)−２−アミノ−３−フェニルプロパノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（ＨＯＢＴ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、塩化メチレン）によりアミドアルコール２に転換する。２を酸化して（塩化メチレン中のデス−マーチン試薬が好ましいが、これに限定するものではない）、アルデヒド３を得る。この方法を、種々の置換インドール−２−カルボン酸および種々のアミノアルコール誘導体を用いて行って、種々のＲ1置換基を有する化合物を得ることができる。
インドールカルボン酸が市販されていない場合、式Ｉで示される化合物は、スキーム２に記載する方法により製造する。
0004467648.tif 000004
市販のインドールエステル４をＮａＨのような塩基で処理してインドールアニオンを形成する。次いで、これを、限定するものではないが、臭化ベンジルのようなアルキル化剤、または、限定するものではないが、メタンスルホニルクロリドのようなスルホニル化剤と反応させて、Ｎ−保護化合物５を得る。次いで、該エステルを、ＮａＯＨを用いて標準条件下で加水分解して、所望のインドール２−カルボン酸１を得る。次いで、スキーム１に従って、この酸１を所望の最終化合物に転換する。インドールエステル５が市販されている場合、上記に従って、これらの化合物を酸１に直接転換する。
これらの方法は、ＺがＣＨＯである化合物の製造方法について説明しているが、文献（J. Med. Chem., 1994, 37, 2918-2929；J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-3480；J. Med. Chem., 1990, 33, 11-13；Biochem. J., 1986, 239, 633-640；J. Med. Chem., 1992, 35, 216-220）に広範囲に記載されているような「酵素反応性基」が置換できる。さらに、これらの方法は、当該技術分野でよく知られている方法によりいずれものアミノアルコールまたはアミノ酸から容易に誘導できる可能性のあるＲ1基の範囲を限定するものではない。
式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩もまた、本発明の範囲に包含される。好ましい塩としては、限定するものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、グルコース１,６−二リン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、アスパラギン酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、ジグアイアシルリン酸塩、ジアセチル硫酸塩、グルタミン酸塩、エデト酸塩、エチレンジアミン、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびエタノールアミン塩が挙げられる。かかる塩は、当該技術分野でよく知られている標準方法に従って製造する。
本発明の化合物の医薬活性は、Sasakiら，J. Biol. Chem. 1984, 259, 12489-12494により記載されたアッセイ方法によりイン・ビトロでのカルパインの阻害によって示す。該アッセイは、合成蛍光発生基質を用いて行った。酵素活性の阻害は、阻害剤の存在下での基質加水分解の速度をその不在下での速度と比較した減少パーセントで算出した。ＩＣ50（ｎＭ）を算出した。表１は、式Ｉで示される代表的な化合物の試験結果を示す。
0004467648.tif 000005
上記の結果は、全ての試験化合物がカルパインの有意な阻害を示したことを明確に示している。
カルパインの阻害に用いる本発明の医薬組成物は、医薬担体および有効成分として式Ｉで示される化合物を含有する。有効成分は、カルパインを阻害するのに有効な量で本発明の組成物に存在する。好ましくは、組成物は、式Ｉで示される有効成分を投与単位当たり約０.１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、有利には、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ含有する。
医薬担体は、例えば、固体または液体であってもよい。固体担体の例としては、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天またはアラビアガムが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび水が挙げられる。
種々の医薬形態を用いてもよい。固体担体を用いる場合、該調製物は、錠剤化するか、または、ハードゼラチンカプセルに入れることができる。液体担体を用いる場合、該調製物は、ソフトゼラチンカプセルの形態であるか、アンプルに入れてもよく、または、液体懸濁剤、シロップ剤または懸濁剤であってもよい。
好ましくは、非経口溶液剤または懸濁剤を用いる。それらは、例えば、落花生油、ポリエチレングリコールまたはポリビニルピロリドンのような無菌水性または油性担体中の活性化合物からなる。好ましくは、かかる溶液剤は、投与しようとする患者の体重１ｋｇ当たり０.１〜１４０ｍｇの範囲の該活性化合物を含有する。無菌非経口溶液剤は、また、例えば、ベンジルアルコールの如き保存剤および注射用製剤を充分なｐＨにするための緩衝剤のような添加剤を含有してもよい。アスコルビン酸または重硫酸ナトリウムのような安定剤を用いてもよい。ＤＭＳＯまたはアルコール性溶媒を用いて、カルパイン阻害剤の溶解性および浸透性を増強してもよい。
無菌水性溶液剤は、また、凍結乾燥し、投与前に復元できる。
非経口溶液剤は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、胸骨内投与、または、中枢神経系への直接髄腔内注射により投与してもよい。
該医薬組成物は、所望の調製物に応じて、成分を溶解するために、混合し、顆粒化し、圧縮するなどの方法を含む慣用技術により調製する。
本発明のカルパイン阻害方法は、カルパインを阻害するのに充分な量の式Ｉで示される化合物を動物またはヒトに投与することからなる。
好ましくは、式Ｉで示される化合物は、適当な用量の該化合物を標準医薬担体と組み合わせることにより調製した慣用的な投与単位形態で投与する。
最も好ましくは、式Ｉで示される有効成分は、約２.０ｍｇ〜約１.０ｇ、最も好ましくは、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの日用量で投与する。有利には、同一用量を１日２〜４回投与する。上記に従って投与を行うと、カルパインの阻害が生じる。
本発明の医薬組成物および本発明の方法による投与経路は、所望の生物活性を生じるのに充分な量を内服すること、より詳細には、経口または好ましくは非経口投与である。
以下の実施例は、本発明の化合物および組成物ならびにそれらの製造方法を限定するものではなく、説明するものである。
実施例１
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−メチル−２−インドールカルボキサミドの製造
ａ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル)−１−メチル−２−インドールカルボキサミド
１−メチル−２−インドールカルボン酸（１００ｍｇ、０.５７ミリモル）の塩化メチレン（１ｍｌ）中攪拌溶液にＮ−メチルモルホリン（０.０６３ｍｌ、０.５７ミリモル）を添加し、次いで、(Ｓ)−(−)−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（８６ｍｇ、０.５７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（８１ｍｇ、０.６０ミリモル）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１２０ｍｇ、０.６３ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。反応を塩化メチレンで希釈し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ3飽和溶液、水および食塩水で連続して洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して粗製油状物を得た。該粗製油状物をメタノールおよびジエチルエーテルと一緒に粉砕して、オフホワイト色の固体として標記化合物（６８％、１１９.７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０９.４［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−メチル−２−インドールカルボキサミド
実施例１（ａ）の化合物（９０ｍｇ、０.２９ミリモル）の塩化メチレン（７ｍｌ）中溶液に１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンゾヨードキソール−３(１Ｈ)−オン（デス−マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane））（１２９ｍｇ、０.３ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で急冷した。１０分間攪拌した後、反応を塩化メチレンで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（３×）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、粗製油状物を得た。該粗製油状物を酢酸エチル／ジエチルエーテル／石油エーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物（４９％、４３.１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０７.４［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−インドールカルボキサミドの製造
１−メチル−２−インドールカルボン酸の代わりに２−インドールカルボン酸を用いた以外は実施例１（ａ）および１（ｂ）の方法に従って、標記化合物を白色固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９３.３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−５−メトキシ−６−(フェニルメトキシ)−２−インドールカルボキサミドの製造
１−メチル−２−インドール−カルボン酸の代わりに５−メトキシ−６−(フェニルメトキシ)−２−インドールカルボン酸を用いた以外は実施例１（ａ）および１（ｂ）の方法に従って、標記化合物を黄色固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２９.３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４
(Ｓ)−５−ブロモ−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−インドールカルボキサミドの製造
１−メチル−２−インドールカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−インドールカルボン酸を用いた以外は実施例１（ａ）および１（ｂ）の方法に従って、標記化合物を黄褐色固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７１.３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−(メチルスルホニル)−２−インドールカルボキサミドの製造
ａ）１−(メチルスルホニル)−２−インドールカルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、２−インドールカルボン酸エチル（５００ｍｇ、２.６４ミリルモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１１６ｍｇ、２.９０ミリモル）で処理した。室温で５分間攪拌した後、反応を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０.２３ｍｌ、２.９０ミリモル）で処理した。得られた混合物を室温に徐々に加温し、２０時間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ3飽和溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。得られたやまぶき色の油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して５％、１０％および１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、クリーム色の固体として標記化合物（７９％、５５６.６ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，１Ｈ）、７.３１（ｍ，２Ｈ）、４.４２（ｑ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｔ，３Ｈ）。
ｂ）１−(メチルスルホニル)−２−インドールカルボン酸
実施例５（ａ）の化合物（４５６.６ｍｇ、１.７１ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中溶液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３.４２ｍｌ、３.４２ミリモル）で処理し、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌで（ｐＨ３に）酸性化し、溶媒を減圧除去した。得られたスラリーを塩化メチレンで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。ジエチルエーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物（５７％、２３４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３９.１［Ｍ］+。
ｃ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル)−１−(メチルスルホニル)−２−インドールカルボキサミド
１−メチル−２−インドールカルボン酸の代わりに実施例５（ｂ）の化合物を用いた以外は実施例１（ａ）の方法に従って、標記化合物を濃厚な無色の油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７３.４［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−(メチルスルホニル)−２−インドールカルボキサミド
実施例１（ａ）の化合物の代わりに実施例５（ｃ）の化合物を用いた以外は実施例１（ｂ）の方法に従って、標記化合物をオフホワイト色の固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７１.３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−(フェニルメチル)−２−インドールカルボキサミドの製造
メタンスルホニルクロリドの代わりに臭化ベンジルを用いた以外は実施例５（ａ）−（ｄ）の方法に従って、標記化合物を白色固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８３.５［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−６−メトキシ−２−インドールカルボキサミドの製造
２−インドールカルボン酸エチルの代わりに６−メトキシ−２−インドールカルボン酸メチルを用いた以外は実施例５（ｂ）−（ｄ）の方法に従って、標記化合物をベージュ色の固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２３.３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−３−メチル−１−(フェニルメチル)−２−インドールカルボキサミドの製造
２−インドールカルボン酸エチルの代わりに３−メチル−２−インドールカルボン酸メチルを用い、メタンスルホニルクロリドの代わりに臭化ベンジルを用いた以外は実施例５（ａ）−（ｄ）の方法に従って、標記化合物をクリーム色の固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９７.３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９
成分 ｍｇ／カプセル
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−３−メチル−
１−(フェニルメチル)−２−インドールカルボキサミド          ２５０.００
ステアリン酸マグネシウム                                        ５.００
ラクトース                                                  １００.００
成分を完全に混合し、ハードゼラチンカプセルに充填する。
実施例１０
成分 ｍｇ／錠剤
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−５−メトキシ−
６−(フェニルメトキシ)−２−インドールカルボキサミド        １００.００
ラクトース                                                  ２５０.００
デンプン                                                      １３.００
タルク                                                          ５.００
ステアリン酸マグネシウム                                        ２.５０
ラクトースおよびインドールカルボキサミドを混合し、熱い１０％ゼラチンと一緒に顆粒化する。該顆粒を乾燥させ、＃２０メッシュスクリーンを通過させる。次いで、該顆粒をデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮する。
神経変性疾患の治療のために、哺乳動物に錠剤１錠を１日４回投与する。
実施例１１
成分 量／ｍｇ
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−３−メチル−
１−(フェニルメチル)−２−インドールカルボキサミド            ７５.００
ＤＭＳＯ                                                    ５００.００
塩化ナトリウム                                              ３７５.００
重硫酸ナトリウム                                            １００.００
注射用蒸留水                            適量加えて全量を１００ｍｌにする
インドールカルボキサミドをＤＭＳＯおよび５０％の水に溶解する。該塩を完全に溶解し、容量を１００ｍｌにする。次いで、溶液を濾過し、アンプルに充填し、オートクレーブ処理する。
実施例１２
成分 量／ｍｇ
(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−５−メトキシ−
６−(フェニルメトキシ)−２−インドールカルボキサミド        １５０.００
落花生油                                                    ３００.００
成分を混合して、濃厚なスラリーにし、ソフトゼラチンカプセルに充填する。神経変性疾患の治療のために、哺乳動物にカプセル１個を経口投与する。