(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケト基を含有する１種または複数の化合物の存在下でクロロメチル化を実施することを特徴とするチオフェンのクロロメチル化によって式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、クロロメチル化をジアルキルケトン型溶媒中で実施することを特徴とする、該方法。
【化１】
0004467890.tif 000002
【請求項２】
クロロメチル化をアセトンまたはメチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン中で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
クロロメチル化を−１５℃と２０℃の間で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
クロロメチル化を濃塩酸水、ガス状塩化水素、およびパラホルムアルデヒドを使用して実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
乾燥塩化水素ガスを、反応混合物中に導入すること、またはケト基を含有する化合物中に吸収させた後に使用することを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
チオフェン、塩酸水、ガス状塩化水素、およびパラホルムアルデヒドのモル比が１．０：１．０〜１．３：０．７５〜１．０：１．０であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】
チオフェン１容量単位に対して、１〜３容量単位のケト基を含有する化合物を使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
得られた式（Ｉ）の化合物をさらに式（ＩＩ）の化合物に変換することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【化２】
0004467890.tif 000003
【請求項９】
形成された式（Ｉ）の化合物を、単離することなしに、さらに式（ＩＩ）の化合物に変換することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【化３】
0004467890.tif 000004
【請求項１０】
得られた式（Ｉ）の化合物を、場合によっては相間移動触媒の存在下で、シアン化アルカリ水溶液を用いて式（ＩＩ）の化合物に変換することを特徴とする請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の２−クロロメチル−チオフェンおよび式（ＩＩ）の２−チエニル−アセトニトリルの新規な調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
製薬工業において、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は重要な中間体である。たとえば、これらの化合物から調製される式（ＩＩＩ）の２−チエニル−エチルアミンは様々な有効薬剤成分（ＡＰＩ）の出発原料である。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は古くから知られており（Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、１９巻、６３６頁、（１８８６年））、大気圧下では１７５℃で沸騰する無色の油状液体である。この化合物は粘膜および皮膚を激しく刺激する。また、不安定な化合物であり、爆発的な激しさで分解かつ重合する傾向がある。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、塩酸およびホルムアルデヒドを使用したクロロメチル化によって調製できるが、反応中に分離困難な副生物が相当量発生し（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、６４巻（３）、４７７頁（１９４２年））、反応収率も低い（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、Ｃｏｌｌ．３巻、１９７頁（１９５５年））。
【０００５】
クロロメチル化の収率およびそれによって得られる式（Ｉ）の化合物の純度を向上させるための試みがいくつかなされている。
【０００６】
米国特許第２５２７６８０号によれば、冷濃塩酸水と冷ホルムアルデヒド水溶液を混合した混合液を塩化水素ガスで飽和し、これを−１０℃でチオフェンに徐々に添加し、反応混合物の温度を＋１℃以下に保った。水を加えて２相になった反応混合物を分離し、分留によって収率６１．８％で式（Ｉ）の化合物が得られた。かなりの量の副生物（２０〜２８％）が生成され、その第１のものはビス−２−クロロメチル−チオフェンであるが、目的とする式（Ｉ）の化合物中にこの化合物が混入していた。
【０００７】
米国特許第４５０１９０３号によれば、チオフェン、ホルムアルデヒドおよび濃塩酸からなる混合物中に、激しく攪拌しながら−５℃から−１０℃で乾燥塩化水素ガスを０．３〜１．５モル／モル・チオフェン／時間の速度で導入した。その後、反応混合物を水で希釈し、−５℃〜−１０℃で放置すると、式（Ｉ）の化合物の６０〜７５％が分離した相の中の有機層に存在していた。式（Ｉ）の化合物の収率は６５〜７５％の間で変動した。得られた式（Ｉ）の化合物には次の不純物、すなわち２，５−ジクロロメチル−チオフェン、クロロメチル−ビス−チエニル−メタン、ビス−チエニル−メタン、チオフェンおよびポリマー類が混入していた。
【０００８】
従来技術として知られている方法によって得られる式（Ｉ）のチオフェン生成物中にはいずれも、前記不純物および２−クロロメチル−５−ヒドロキシ−メチル−チオフェン、式（ＩＶ）の３−クロロメチル−チオフェン、および２−チエニル−メタノールが存在している。
【０００９】
これら上記不純物の存在により、式（Ｉ）の化合物を単離せずに式（ＩＩ）の化合物に変換することが困難になる。なぜなら、これら不純物があるとかなりの量のタールが生成し、また、付随する不純物である３−シアノ−誘導体は沸点が極めて接近しており分離し難いためである。
【００１０】
さらに、式（ＩＶ）の化合物は有効薬剤成分（ＡＰＩ）の合成に際しその類似体に変換され、それらの類似体を反応またはＡＰＩラセミ体の分割中、あるいは塩形成または最終生成物の精製中に分離することは極めて困難である。従って、式（ＩＶ）の３−クロロメチル−チオフェンおよびそのシアノ−またはアミノ−誘導体の量は、初期中間体（式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物）で０．３質量％以下に抑えるべきである。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物を真空蒸留によって単離、精製することは危険であり、また効率的でもない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
これらの知見により、式（ＩＶ）の３−クロロメチル−チオフェンの含量が０．３質量％未満であるより高純度の式（Ｉ）の化合物が得られ、式（Ｉ）の化合物の単離が不要で、タールを含まない式（ＩＩ）の化合物を調製できる方法を見出すことを目的として設定した。
【００１３】
他の一目的は、強力な攪拌が不要で、処理中に２相系になったり乳濁化したりせず、塩化水素ガスの導入速度によって収率が変動することのない方法を見出すことである。
【００１４】
他の一目的は、既知の方法と比べて収率を向上させること、および生成物の品質を低下させることなくスケールアップできる方法を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
意外にも、ケト基を含有する化合物の存在下でチオフェンのクロロメチル化を行うと、３−クロロメチル−チオフェン含量が０．３質量％の限度よりかなり低い、より高純度の式（Ｉ）の化合物が得られ、場合によっては、その化合物をケト基を含む化合物の存在下で厄介なタールを形成することなしに式（ＩＩ）の化合物に変換可能であることが見出された。本発明の方法により、収率および技術的特徴の目標が達成できた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明では、ケト基を含有する１種または複数の化合物の存在下でチオフェンをクロロメチル化する。
【００１７】
好ましくは、融点が−１５℃以下でかつ沸点が＋２５０℃以下であるような化合物が使用される。
【００１８】
このような化合物としては、たとえば、ジメチルケトン、ジエチルケトン、ジプロピルケトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルケトン、メチルペンチルケトン、およびメチルヘキシルケトンがある。
【００１９】
本発明で使用されるクロロメチル化剤は、好ましくは濃塩酸水、塩化水素ガス、およびホルムアルデヒドまたはそのポリマー、たとえばパラホルムアルデヒドである。本発明によればクロロメチル化はいくつかの方法で実施可能であり、たとえば、チオフェンをケト基を含有する化合物と混合し、その混合物を濃塩酸水とホルムアルデヒドとの混合物に添加することが可能であり、次いで、反応混合物に塩化水素ガスを導入する。また、チオフェンとケト基を含有する化合物との混合物を塩化水素ガスで飽和し、次いで、それにホルムアルデヒドと塩酸との混合物を添加することも可能である。この変形方法は大規模製造の場合に特に有利である。
【００２０】
クロロメチル化は、好ましくは−１５℃〜＋２０℃の間で実施され、０℃〜＋１０℃の温度範囲が最も有利である。反応試剤とチオフェンのモル比はクロロメチル化で使用される通常の割合であり、最も好ましいモル比は、チオフェン：塩酸水：水素ガス：パラホルムアルデヒド＝１．０：１．０〜１．３：０．７５〜１．０：１．０である。
【００２１】
チオフェンとケト基を含有する化合物との容積比は１：１〜３の比から選択される広い範囲で変化させることが可能であり、チオフェンとケト化合物との最も好ましい比は１：２．０〜２．６である。
【００２２】
いくつかの代表的なケト化合物の場合には、反応混合物の分離を促進するために塩酸水に無機塩類を添加するほうがよい。式（Ｉ）の化合物は当技術分野でよく知られている方法によって単離することが可能であり、あるいは単離することなしに、反応混合物のｐＨを中性に調整した後、よく知られている有機化学的方法によって式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。好ましい方法は、場合によっては相間移動触媒（たとえばテトラブチルアンモニウムハロゲン化物）の存在下での、アルカリ金属シアン化物、たとえばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムとの反応である。
【００２３】
式（ＩＩ）の化合物はそれ自体知られた方法によって単離可能である。
【００２４】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）のアミンおよび様々な有効薬剤成分に変換することができる。
【００２５】
本発明のさらなる詳細を以下の実施例で説明するが、特許請求の範囲をそれらの実施例に限定するものではない。
【実施例１】
【００２６】
チオフェン８４ｇ（１モル）、メチルイソブチルケトン１６８ｇ、３７％塩酸水１００ｇ（１モル）およびパラホルムアルデヒド３０ｇ（１．０モル）（製造者：Ｄｅｇｕｓｓａ、モノマー単位数４〜９８）の懸濁液中に０℃〜＋５℃で、６時間かけて塩化水素ガス３６．５ｇ（１モル）を導入した。ガスの導入を停止した後、反応混合物を０℃〜＋５℃で１時間攪拌した。次いで反応混合物を水９０ｇで希釈し、有機相を２０％炭酸カリウム溶液５０ｇで洗浄しｐＨを中性とした。ガスクロマトグラフィーにより反応混合物の組成を分析し、次の組成（面積％）が得られた。チオフェン３０．３％、２−クロロメチル−チオフェン６１％、３−クロロメチル−チオフェン０．２％、２，５−ジクロロメチル−チオフェン１．１％、ビス−チエニル−メタン６．７％、クロロメチル−ビス−チエニル−メタン０．２％。
【００２７】
未反応チオフェン（２５ｇ）およびメチルイソブチルケトンを真空蒸留によって除去した。
【００２８】
粗２−クロロメチル−チオフェンの収量は７５ｇ（８１％）であった。
【実施例２】
【００２９】
チオフェン８４ｇ（１モル）とメチルイソブチルケトン１６８ｇとの混合物（容積比は１：２．５）に０℃〜１５℃で塩化水素２７．３ｇ（０．７５モル）を吸収させた。３７％塩酸水１３０ｇ（１．２５モル）中にパラホルムアルデヒド３０ｇ（１モル）（製造者：Ｄｅｇｕｓｓａ、モノマー単位数４〜９８）を６０℃で溶解し、溶液を２０〜２５℃まで冷却し、この混合物を０℃〜＋５℃、４〜６時間でチオフェンを含む混合物に添加した。添加終了後、混合物を９０ｇの水で希釈し、有機相を分離し、５０ｇの２０％炭酸カリウム溶液で洗浄した。真空蒸留により未反応チオフェン２４ｇおよびメチルイソブチルケトンを除去し、７４．１ｇ（８０％）の２−クロロメチル−チオフェンを得た。その品質は実施例１の生成物の場合と同様であった。
【実施例３】
【００３０】
メチルイソブチルケトンの代わりに１６８ｇのアセトンを使用し、アセトンの溶解性を考え、反応混合物を分離するために９０ｇの３０質量％塩化カルシウム溶液を使用したこと以外は、すべての段階を実施例１に記載した方法と同一とした。７４．６ｇ（８０．５％）の２−クロロメチル−チオフェンが得られ、その品質は実施例１の生成物の場合と同様であった。
【実施例４】
【００３１】
アセトンの代わりに１６８ｇのメチルエチルケトンを使用したこと以外は、すべての段階を実施例３の方法と同一とした。７４．３ｇ（８０．２％）の２−クロロメチル−チオフェンが得られ、その品質は実施例１の生成物の場合と同様であった。
【実施例５】
【００３２】
１００ｇの３７％塩酸水中に３０ｇの塩化カルシウムを溶解させたこと以外は、すべての段階を実施例１の方法と同一とした。それに伴って、９０ｇの水を添加することが不要になり、直ちに洗浄を行いｐＨを中性とした。７４．１ｇ（８０％）の２−クロロメチル−チオフェンが得られ、その品質は実施例１の生成物の場合と同様であった。
【実施例６】
【００３３】
式（Ｉ）の２−クロロメチル−チオフェンの単離なしでの、式（ＩＩ）の２−チエニル−アセトニトリルの調製
実施例１によって得られ、２０質量％炭酸カリウムでｐＨ中性まで洗浄し、未反応チオフェンおよびメチル−イソブチル−チオフェンから分離した粗２−クロロメチル−チオフェンを、水１５０ｇに６０℃でシアン化ナトリウム４９ｇ（１モル）および臭化テトラブチルアンモニウム４ｇの双方を溶解した溶液に添加した。混合物を７０℃で４時間攪拌し、次いで、これに４０℃で水１６０ｇを添加し、水相と有機相を分離した。上部の有機相を５０ｇの水で２回洗浄し、ケトン−チオフェン混合物を蒸留によって除去した。
【００３４】
かくして、ガスクロマトグラフィーによる測定で以下の組成（面積％）を有する、６４ｇ（６８％）の２−チエニル−アセトニトリル蒸留品を得た。
【００３５】
２−チエニル−アセトニトリル      ８７．７％
３−チエニル−アセトニトリル        ０．２％
２−チエニル−アルコール            ３．７％
３−チエニル−アルコール            ０．２％
メチルイソブチルケトン              ０．４％
ビス−チエニル−エタン              １．８％
上記粗生成物から、３−チエニル−アセトニトリルの含量が０．１％である純度９９．５％の２−チエニル−アセトニトリルが得られた。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】式（Ｉ）を示す図である。
【図２】式（ＩＩ）を示す図である。
【図３】式（ＩＩＩ）を示す図である。
【図４】式（ＩＶ）を示す図である。
【図１】
0004467890.tif 000005
【図２】
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【図３】
0004467890.tif 000007
【図４】
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