(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体投与方法であって、
２．１  ピックアップ容積を有し、外部に導く液体通路とガス通路とで境界に穴が開けられている試料ピックアップ部分の前記液体通路が液体へ浸漬され、
２．２  ガス置換システムの駆動装置により発生され単調増加する負圧が前記ガス通路へ付与され、
２．３  前記試料ピックアップ部分における負圧の推移が圧力センサにより測定され、
２．４  前記試料ピックアップ部分へ前記液体が流入する瞬間が、圧力測定の２つの期間における負圧増加の偏差によって検出され、
２．５  前記試料ピックアップ部分における負圧、及び前記試料ピックアップ部分及び前記ガス置換システムにおける容積が、前記液体の前記試料ピックアップ部分への流入の瞬間に検出され、
２．６  前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体の容積が、流入の瞬間における前記試料ピックアップ部分における負圧及び前記試料ピックアップ部分及び前記ガス置換システムにおける容積、及び（ａ）前記ガス置換システムの前記駆動装置が連続単調作動する際、液体流入以降の実際のポンプ流量及び経過時間から計算される前記試料ピックアップ部分の負圧と実際に測定された前記試料ピックアップ部分の負圧との差、または（ｂ）液体流入の瞬間に前記駆動装置が停止される場合、流入の瞬間における前記試料ピックアップ部分の負圧と実際に測定された前記試料ピックアップ部分の負圧との差、の何れかによって検出され、
２．７  前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体の容積が予め決められた前記試料ピックアップ部分に採取されるべき容積と比較され、
２．８  前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体の容積が予め定められた前記試料ピックアップ部分に採取されるべき容積に達すると、前記試料ピックアップ部分に付与される負圧が急激に減じられ、
２．９  前記試料ピックアップ部分は前記液体通路が前記液体から引き出され、
前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体の容積は、
Δｖ＝ｐＥ・装置パラメータ
によって求められ、前記装置パラメータは、下記のような異なる方法、即ち、
ｉ）理想気体の法則により、流入の瞬間には、
Δｖ＝−ｖＥ・Δｐ／（ｐＥ＋ｐ０）
が成立し、
装置パラメータ＝−ｖＥ／（ｐＥ＋ｐ０）
となる方法と、
ｉｉ）前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間前の、前記ガス置換システムの駆動速度または容積置換速度Δｖ＊、及び前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間前の前記試料ピックアップ部分における圧力変化速度ｐ’Ｅを知ることにより、
装置パラメータ＝Δｖ＊／ｐ’Ｅ
が成立し、これは、前記駆動装置の連続単調作動時、即ち、
（ａ）  Δｐ＝ｐ’ＥΔｔ＋ｐＥ−ｐ
または、前記駆動装置の停止時、即ち、
（ｂ）  Δｐ＝ｐＥ−ｐ
の何れかで有効であり、ここで、
Δｖ＝前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体の容積、
ｐ＝前記圧力センサに測定された前記試料ピックアップ部分における負圧、
ｖＥ＝前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間における前記ガス置換システム及び前記試料ピックアップ部分の容積、
ｐＥ＝前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間における圧力センサにより測定された圧力、
Δｔ＝前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間後の期間、
ｐ０＝絶対圧力、
である方法とによって適切に求められる液体投与方法。
【請求項２】
４．１  前記試料ピックアップ部分は前記液体通路が放出位置へ方向づけられ、
４．２  採取された前記液体の容積、前記圧力センサにより測定された前記試料ピックアップ部分における負圧及び前記液体を採取するために要する時間の各値から１つまたは複数のフロー・パラメータが決定され、
４．３  前記試料ピックアップ部分へ過圧が付与され、
４．４  前記試料ピックアップ部分から放出されるべき容積の前記液体の放出を終了する瞬間が、前記１つまたは複数のフロー・パラメータ及び前記試料ピックアップ部分へ付与される過圧を用いて決定され、
４．５  前記試料ピックアップ部分からの前記液体の放出を終了する瞬間に達すると、前記試料ピックアップ部分に付与される過圧が急激に減じられる請求項１記載の液体投与方法。
【請求項３】
前記試料ピックアップ部分へ付与される過圧が一定の場合において、前記試料ピックアップ部分から放出されるべき容積の前記液体の放出を終了する瞬間は、前記１つまたは複数のフロー・パラメータと、当該過圧と、前記試料ピックアップ部分から放出されるべき前記液体の容積とによって決定される請求項２記載の液体投与方法。
【請求項４】
前記試料ピックアップ部分へ付与される過圧が変化する場合において、前記圧力センサにより測定された個々の前記試料ピックアップ部分の過圧毎に前記１つまたは複数のフロー・パラメータと、当該過圧と、当該過圧の作用持続時間により求められた前記試料ピックアップ部分より放出された前記液体の容積を積算した全容積が、前記試料ピックアップ部分から放出されるべき前記液体の容積に達した時を、前記試料ピックアップ部分からの前記液体の放出を終了する瞬間とする請求項２記載の液体投与方法。
【請求項５】
前記試料ピックアップ部分における前記液体の採取時の前記試料ピックアップ部分における負圧は、前記試料ピックアップ部分からの前記液体の放出時の前記試料ピックアップ部分における過圧より低い圧力である請求項２乃至４の何れかの１項記載の液体投与方法。
【請求項６】
前記試料ピックアップ部分における前記液体の採取時の前記試料ピップアップ部分における負圧は、湿潤力及び／または毛管力に打ち勝つ値である請求項１乃至５の何れか１項記載の液体投与方法。
【請求項７】
前記試料ピックアップ部分における前記液体の放出時の前記試料ピップアップ部分における過圧は、前記液体が前記試料ピックアップ部分から自由流れとして放出されるように選択される請求項２乃至５の何れか１項記載の液体投与方法。
【請求項８】
前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体は、前記試料ピックアップ部分から幾つかの段階を経て放出される請求項１乃至７の何れか１項記載の液体投与方法。
【請求項９】
液体投与装置であって、
１３．１  ピックアップ容積を有し、外部に導く液体通路とガス通路とで境界に穴が開けられている試料ピックアップ部分と、
１３．２  前記ガス通路に接続されることが可能な、駆動装置を有するガス置換システムと、
１３．３  前記ガス置換システムまたは前記試料ピックアップ部分に適切に接続され、前記試料ピックアップ部分における負圧を測定するための圧力センサと、
１３．４  単調増加する負圧が前記試料ピックアップ部分に付与されるように前記駆動装置をオンに切換るためと、前記圧力センサにより測定された前記試料ピックアップ部分における負圧の推移から液体が前記試料ピックアップ部分へ流入する瞬間を決定するためと、前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間に装置パラメータを決定するためと、前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体の容積を（ａ）前記駆動装置の連続単調作動時、液体流入以降の実際のポンプ流量及び経過時間から計算される前記試料ピックアップ部分の負圧と実際に測定された前記試料ピックアップ部分の負圧との差、または（ｂ）液体流入の瞬間に駆動装置が停止される時、流入の瞬間における前記試料ピックアップ部分の負圧と実際に測定された前記試料ピックアップ部分の負圧との差、の何れかにより、装置パラメータに基づいて決定するためと、前記試料ピックアップ部分に採取された容積を予め決められた前記試料ピックアップ部分に採取すべき容積と比較するためと、前記試料ピックアップ部分に採取された容積が予め決められた前記試料ピックアップ部分に採取すべき容積に達すると前記駆動装置を急激に停止するための、前記駆動装置及び前記圧力センサに接続される電気制御ユニットと、
を備え、
前記電気制御ユニットは、前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体の容積を
Δｖ＝ｐＥ・装置パラメータ
によって求め、前記装置パラメータは、下記のような異なる方法、即ち、
ｉ）理想気体の法則により、流入の瞬間には、
Δｖ＝−ｖＥ・Δｐ／（ｐＥ＋ｐ０）
が成立し、
装置パラメータ＝−ｖＥ／（ｐＥ＋ｐ０）
となる方法と、
ｉｉ）前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間前の、前記ガス置換システムの駆動速度または容積置換速度Δｖ＊、及び前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間前の前記試料ピックアップ部分における圧力変化速度ｐ’Ｅを知ることにより、
装置パラメータ＝Δｖ＊／ｐ’Ｅ
が成立し、これは、前記駆動装置の連続単調作動時、即ち、
（ａ）  Δｐ＝ｐ’ＥΔｔ＋ｐＥ−ｐ
または、前記駆動装置の停止時、即ち、
（ｂ）  Δｐ＝ｐＥ−ｐ
の何れかで有効であり、ここで、
Δｖ＝前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体の容積、
ｐ＝前記圧力センサに測定された前記試料ピックアップ部分における負圧、
ｖＥ＝前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間における前記ガス置換システム及び前記試料ピックアップ部分の容積、
ｐＥ＝前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間における圧力センサにより測定された圧力、
Δｔ＝前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間後の期間、
ｐ０＝絶対圧力、
である方法とによって適切に求められる液体投与装置。
【請求項１０】
前記電気制御ユニットは、前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体の容積、前記試料ピックアップ部分の負圧及び前記試料ピックアップ部分に採取すべき前記液体の容積を採取するために要する時間の各値から１つまたは複数のフロー・パラメータを決定し、前記試料ピックアップ部分へ過圧が付与されるように前記駆動装置を作動させ、前記１つまたは複数のフロー・パラメータを用いて前記試料ピックアップ部分から放出されるべき前記液体の容積の放出を終了する瞬間を決定しかつ当該瞬間に達すると前記駆動装置を急激に停止する請求項９記載の液体投与装置。
【請求項１１】
前記電気制御ユニットは、前記試料ピックアップ部分へ付与される過圧が一定の場合において、前記１つまたは複数のフロー・パラメータ、当該過圧及び前記試料ピックアップ部分から放出されるべき前記液体の容積を用いて前記試料ピックアップ部分から放出されるべき容積の前記液体の放出を終了する瞬間を決定する請求項１０記載の液体投与装置。
【請求項１２】
前記電気制御ユニットは、前記試料ピックアップ部分へ付与される過圧が変化する場合において、前記圧力センサにより計測された個々の前記試料ピックアップ部分の過圧毎に前記１つまたは複数のフロー・パラメータと、当該過圧と、当該過圧の作用持続時間により求めた前記試料ピックアップ部分より放出された前記液体の容積を積算した全容積が、前記試料ピックアップ部分から放出されるべき前記液体の容積に一致する時を、前記試料ピックアップ部分から放出されるべき容積の前記液体の放出を終了する瞬間と決定する請求項１０記載の液体投与装置。
【請求項１３】
前記電気制御ユニットは、前記試料ピックアップ部分における前記液体の採取時の前記試料ピックアップ部分における負圧が、前記試料ピックアップ部分からの前記液体の放出時の前記試料ピックアップ部分における過圧より低い値となるように前記駆動装置を制御する請求項１０乃至１２の何れか１項記載の液体投与装置。
【請求項１４】
前記電気制御ユニットは、前記試料ピックアップ部分における前記液体の採取時の前記試料ピックアップ部分における負圧が、湿潤力及び／または血管力に打ち勝つ値となるように前記駆動装置を制御する請求項９乃至１３の何れか１項記載の液体投与装置。
【請求項１５】
前記電気制御ユニットは、前記試料ピックアップ部分における前記液体の放出時の前記試料ピックアップ部分における過圧を、前記液体が前記試料ピックアップ部分から自由流れとして放出される値となるように前記駆動装置を制御する請求項１０乃至１３の何れか１項記載の液体投与装置。
【請求項１６】
前記電気制御ユニットは、前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体が前記試料ピックアップ部分から幾つかの段階を経て放出されるように前記駆動装置を制御する請求項９乃至１５の何れか１項記載の液体投与装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体投与方法及び該方法の実行装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
周知のプランジャ・ストローク装置においては、液体試料をピペット・ポイントまたは他の試料ピックアップ部分へと吸引する、または液体試料をそこから排出するために、シリンダ内でプランジャを移動させてガス・クッションを移動させる。容積は、ガス・クッションの容積置換を用いて決定され、容積置換はプランジャの調節された経路に比例する。シリンダ内でプランジャを移動させる調節部材またはアクタ・ユニットとしては、それぞれ例えばステッピング・モータが使用され、液体を吸い上げかつ放出する作用点に作動荷重とは無関係に正確に命中させる。作用点に達した後は、液体の吸い上げ、または放出が完了するまで待機する。投与は、静止バランスに到達するまでピペット・ポイントにおけるガス・クッション、液体及び周囲の間で圧力補償が行われることが基礎となる。
【０００３】
ＥＰ−Ａ−１  １５０  １０５から、マイクロリットル及びサブマイクロリットル領域で液体を投与するガス・クッション式微少量投与システムが知られる。このシステムは、投与されるべき液体のための貯蔵スペースを備えた液体リザーバを有し、その境界は外部へ導く液体通路及びガス通路によって穴が開けられている。ガスをポンピングするマイクロポンプを有するガス置換システムは、ガス通路への接続部を有する。マイクロポンプを作動させることによって負圧または過圧を発生させ、液体リザーバを負圧または過圧とするための投与制御ユニットは、液体通路を介して液体を貯蔵スペースへ吸い上げる、または液体を貯蔵スペースから放出するためにマイクロポンプと相互作用するよう接続されている。本システムはガス置換システム内の圧力を検出する圧力センサを有し、これと投与制御ユニットとは、採取または放出された液体の容積を求める、またはこれを予め決められた値へと調整するために相互作用するよう接続されている。投与制御ユニットは、液体を採取または放出する際のガス置換システム内の負圧または過圧を、そこに存する圧力を圧力センサで検出しかつマイクロポンプのポンプ流量または容積置換を予め決められた値またはその値の過程へと調整することによって制御し、かつ採取または放出された液体の容積を求める、またはマイクロポンプのポンプ流量または容積置換を介してこれを予め決められた値へと調整する。
【０００４】
ポンプ流量を知ることによる放出容積の決定は、より少ない容積の液体が自由流れにおいて比較的高い過圧で放出されようとしていてポンプ流量が圧力に依存する場合は、特に、時間が重要となり不正確である。ガスの状態方程式を用いることですらも、知らなければならない過圧を発生させる高速容積置換に起因して、やはり不正確であり、それゆえ放出されるべき液体の容積を決定するには不適である。
【特許文献１】欧州特許ＥＰ−Ａ−１  １５０  １０５号公報
【０００５】
これに反して本発明は、投与された液体の容積の正確な動的検出を可能にする液体投与方法を提供するという目的に基づいている。さらに本発明は、当該方法の実行に適した、液体投与装置を提供するという目的に基づいている。
【発明の開示】
【０００７】
本発明による液体投与方法においては、
１．１  ピックアップ容積（PICKUP VOLUME）を有し、外部に導く液体通路とガス通路とで境界に穴が開けられている試料ピックアップ部分（SAMPLE PICKUP PORTION）が液体通路を液体内に浸漬され、
１．２  ガス置換システム（GAS DISPLACEMEMT SYSTEM）により発生される負圧が急激にガス通路へ付与され、
１．３  ガス置換システムの駆動装置（DRIVE）が、試料ピックアップ部分に一定の作動負圧が存在するように再調節され、
１．４  採取された試料容積が駆動装置の再調節された駆動経路（DRIVING PATH）を用いて検出され、
１．５  採取され検出された容積が予め決められた採取されるべき値の容積と比較され、
１．６  採取された容積が予め決められた値に達すると、試料ピックアップ部分に付与される負圧が急激に減じられ、
１．７  試料ピックアップ部分は液体通路が液体から引き出され、
１．８  試料ピックアップ部分は液体通路が放出位置へ方向づけられ、
１．９  採取された容積、作動負力及びその容積を採取するために要する時間の各値から１つまたは複数のフロー・パラメータが決定され、
１．１０  試料ピックアップ部分のガス通路へ過圧が付与され、
１．１１  １つまたは複数のフロー・パラメータ及び過圧を用いて放出されるべき容積が放出される瞬間が決定され、
１．１２  前記瞬間に達すると、試料ピックアップ部分に付与される過圧が急激に減じられる。
【０００８】
この方法においては、液体の採取時に、採取された液体の容積の動的検出が実質的に一定の圧力下でポンプ動作が異なった３段階で行われる。第１の段階では、所定の作動圧力に可能な限り迅速に達するよう、試料ピックアップ部分（例えばピペット・ポイント）へ負圧が急激に付与される。この間に流れ込む容積を求めることは困難であり、無視する。この段階は、作動負圧に達した時点で終了する。次の第２の段階では、作動負圧が維持されるよう、ガス置換システムの駆動装置が再調節される。採取された容積は、駆動装置の再調節された駆動経路の長さに正比例する。第２の段階は、試料ピックアップ部分において採取されるべき容積が採取されると直ちに終了する。次の第３の段階では、試料ピックアップ部分へ付与される負圧が急激に減じられ、液体採取が可能な限り迅速に停止される。この間に流れ込む容積を求めることは困難であり、やはり無視する。原則として、採取された液体は毛管力によって試料ピックアップ部分に保持され得る。任意的に、負圧の急激な減衰が一定の負圧に達するまで発生し、これにより採取された液体は試料ピックアップ部分内に保持される。
【０００９】
液体の採取時に付与される作動負圧のブロック・プロファイルにより、採取された容積を求める際に圧力変動が与える影響を大幅に抑えられる。さらに、比較的低い作動負圧を付与することにより、負圧の形成及び減衰の段階と比較して長い採取時間を達成することができる。これにより、これらの段階における圧力変化に起因する誤差は、無視できる程小さく維持される。さらに、作動負圧のブロック・プロファイルによって採取された液体の容積は各瞬間で正確に知られており、静圧バランスに達するまで待機する必要がない。これのみによって、再調節された駆動経路を用いて採取された容積を検出することが可能となる。採取された容積は、例えば繰返しまたは連続して検出される。同時に負圧及び採取継続時間から１つまたは複数のフロー・パラメータが決定される。
【００１０】
液体の放出に当たっては、液体通路を介して流れる単位時間及び圧力当たりの液体の容積をそれぞれ記述する１つまたは複数のフロー・パラメータの知識が使用される。液体を放出する時、放出された容積が、一方で１つまたは複数のフロー・パラメータ及び既知の過圧を用いて、他方でその作動の持続時間を用いて計算される。好適には、液体を放出する時の過圧が一定であれば、放出されるべき容積を放出するために要する放出継続時間は容易に計算することが可能であり、放出は放出継続時間に達する時点で停止されることが可能である。実現の一形式によれば、フロー条件が例えばピペット・ポイントにおける通常の作動圧力で非線形である場合、放出された容積は、参照圧力−容積フロー曲線に従って求められる。この圧力の非依存性により、放出時に過圧を意図的に進行することが可能となり、また圧力変動が補償され得るため比較的狭い範囲でのみ調節を必要とする。実現の一形式によれば、これを行うために、継続時間内に異なる過圧で放出された容積は積算され、放出されるべき容積に達すると放出が停止される。従って、圧力変動は、全体的な放出継続時間を変更することによって調節される。
【００１１】
フロー・パラメータを用いて放出された容積を決定することは、圧力調節に関して時間が重要視される容積の液体放出に有利に働く。これは、マイクロリットル及びサブマイクロリットル領域の極めて小さな容積の液体投与に関して、及び自由流れにおける投与に関して特に優位である。但し、本発明に係る方法は、原則として、マイクロリットル及びミリリットル領域の容積の液体投与にも適している。
【００１２】
放出に当たっては、圧力が既知であるとき容積流量速度及び放出継続時間から放出容積が求められるピペット・ポイントにおける（少なくとも１つのパラメータによる）フロー条件の特性を手元に有することが有利である。フロー条件の特性は、本質的に液体の粘度及びピペット・ポイントのノズル開口の断面と関連しており、通常は実質的により小さい負圧で発生し、採取を介して機能される。これにより、かなり長い時間間隔がもたらされ、ピックアップ容積を正確に求める際に有利に働く。
【００１３】
特徴１．２による負圧の急激な付与、及び選択的に、場合により特徴１．１０による過圧の急激な付与は、ガス置換システムの駆動装置を急激に作動させることによって行われる。但し、これは、例えば圧力保存エレメントを備えたガス置換システムがバルブを介してガス通路に接続されることによって行われることも可能である。従って、特徴１．６による負圧の急激な減少または特徴１．１２による過圧のそれは、駆動装置が急激に作動を停止することによって、またはガス通路とガス置換システムとの間のバルブの閉めることによって行われる。
【００１４】
特徴１．３によるガス置換システムにおける負圧の再調節は、試料ピックアップ部分またはガス置換システムにおける負圧の繰返しまたは連続した測定、及び多少なりとも一定の負圧が保たれるようにする駆動装置の制御において行われる。
【００１５】
特徴１．４による採取された容積の検出及び特徴１．５による予め決められた値との比較も、また繰返しまたは連続して実行されることが可能である。
【００１６】
特徴１．９による１つまたは複数のフロー・パラメータは任意の意図的な瞬間において決定することが可能であり、この瞬間に採取された容積は特徴１．５によって求められる。好適には、１つまたは複数のフロー・パラメータは、特徴１．６により、採取された容積が予め決められた採取されるべき容積の値に達する時に決定される。
【００１７】
さらに、前述の目的は、請求項１に記載されている特徴を有する方法によって解明される。
【００１８】
液体投与方法であって、
２．１  ピックアップ容積を有し、外部に導く液体通路とガス通路とで境界に穴が開けられている試料ピックアップ部分の前記液体通路が液体へ浸漬され、
２．２  ガス置換システムの駆動装置により発生され単調増加する負圧が前記ガス通路へ付与され、
２．３  前記試料ピックアップ部分における負圧の推移が圧力センサにより測定され、
２．４  前記試料ピックアップ部分へ前記液体が流入する瞬間が、圧力測定の２つの期間における負圧増加の偏差によって検出され、
２．５  前記試料ピックアップ部分における負圧、及び前記試料ピックアップ部分及び前記ガス置換システムにおける容積が、前記液体の前記試料ピックアップ部分への流入の瞬間に検出され、
２．６  前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体の容積が、流入の瞬間における前記試料ピックアップ部分における負圧及び前記試料ピックアップ部分及び前記ガス置換システムにおける容積、及び（ａ）前記ガス置換システムの前記駆動装置が連続単調作動する際、液体流入以降の実際のポンプ流量及び経過時間から計算される前記試料ピックアップ部分の負圧と実際に測定された前記試料ピックアップ部分の負圧との差、または（ｂ）液体流入の瞬間に前記駆動装置が停止される場合、流入の瞬間における前記試料ピックアップ部分の負圧と実際に測定された前記試料ピックアップ部分の負圧との差、の何れかによって検出され、
２．７  前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体の容積が予め決められた前記試料ピックアップ部分に採取されるべき容積と比較され、
２．８  前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体の容積が予め定められた前記試料ピックアップ部分に採取されるべき容積に達すると、前記試料ピックアップ部分に付与される負圧が急激に減じられ、
２．９  前記試料ピックアップ部分は前記液体通路が前記液体から引き出される
液体投与方法。
【００１９】
この方法においては、液体の採取時に、採取された液体の容積の動的検出がポンプ動作の異なった３段階の可変圧力過程にて行われる。第１の段階では、試料ピックアップ部分（例えばピペット・ポイント）をガス置換システムの駆動装置の初期位置から離して液体内へ浸した後に、単調増加する負圧が発生される。ガス置換システムの駆動装置、ひいてポンプ流量は、原則として任意の意図的な時間過程を辿ることができる。負圧がまだ試料ピックアップ部分において液体の毛管負圧に達していない限り、液体は試料ピックアップ部分へ流れ込むことはできない。第２の段階は、液体が試料ピックアップ部分へ流れ込む時に開始する。この瞬間は、試料ピックアップ部分における圧力が時間に対して押し潰された軌跡となることによって特徴づけられる。これは、異った時間間隔において圧力−時間曲線の勾配を比較することにより求められる。その後流入した容積は、その次の負圧低下によるものである。ガス置換システムがさらに作動される場合、負圧の低下は、液体流入のないガス置換システムのさらなる作動による負圧の摩擦増加に関係している。ガス置換システムが停止される場合、負圧の低下は、流入の瞬間におけるシステム内の負圧に関係している。第２の段階は、採取された容積が予め決められた値に一致した瞬間に終了する。その結果、ガス置換システムにより付与される負圧は、第３の段階の始めに急激に減少して、場合によっては試料ピックアップ部分における液体を保持する維持圧力まで減じられる。
【００２０】
実現の一形式によれば、前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体の容積は、
Δｖ＝ｐＥ・装置パラメータ
によって求められ、前記装置パラメータは、下記のような異なる方法、即ち、
ｉ）理想気体の法則により、流入の瞬間には、
Δｖ＝−ｖＥ・Δｐ／（ｐＥ＋ｐ０）
が成立し、
装置パラメータ＝−ｖＥ／（ｐＥ＋ｐ０）
となる方法と、
ｉｉ）前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間前の、前記ガス置換システムの駆動速度または容積置換速度Δｖ＊、及び前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間前の前記試料ピックアップ部分における圧力変化速度ｐ’Ｅを知ることにより、
装置パラメータ＝Δｖ＊／ｐ’Ｅ
が成立し、これは、前記駆動装置の連続単調作動時、即ち、
（ａ）  Δｐ＝ｐ’ＥΔｔ＋ｐＥ−ｐ
または、前記駆動装置の停止時、即ち、
（ｂ）  Δｐ＝ｐＥ−ｐ
の何れかで有効であり、ここで、
Δｖ＝前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体の容積、
ｐ＝前記圧力センサに測定された前記試料ピックアップ部分における負圧、
ｖＥ＝前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間における前記ガス置換システム及び前記試料ピックアップ部分の容積、
ｐＥ＝前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間における圧力センサにより測定された圧力、
Δｔ＝前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間後の期間、
ｐ０＝絶対圧力、
である。
【００２１】
放出された液体の容積は、異なる方法を行うことにて求めることが可能である。採取された全容積が単一の放出ステップで放出される場合、放出された液体の容積は既知の採取された液体の容積に一致する。放出時に放出された液体の容積の追加的な検出は、除外してもよい。フロー・パラメータの決定は、流入の瞬間と採取終了時との間における平均負圧にて、流入の瞬間からの継続時間で採取された容積を介して行われる。さらに、放出された液体の容積を、試料ピックアップ部分に負圧ではなく過圧が付与される前述のステップ１．２乃至１．６を有する方法によっても決定することが可能である。好適には、放出時の容積の決定は、請求項１に記載されている特徴１．８乃至１．１２を有する方法によって行われる。請求項１による方法のこのような実現に当たっては、特徴１．８及び１．１２及びこの方法の効果的な実現についての上述の説明が有効である。
【００２２】
請求項１に記載されている方法のさらなる実現については、従属請求項に示されている。
【００２３】
本発明による方法には、ガス置換システムの幾つかの実現が組み込まれている。ここでは、特にミリリットル及びマイクロリットル領域より大きな容積を投与するための、シリンダ内で移動可能なプランジャが扱われる。さらに、ミリリットル乃至サブマイクロリットル領域の容積を投与するために実現され得るポンプ装置も組み込まれる。特には、置換容積を制限するメンブランと、それに割り当てられるアクタ（例えば圧電曲げコンバータ）とを有するメンブラン置換装置が組み込まれる。
【００２５】
本発明による液体投与装置は、
１２．１  ピックアップ容積を有し、外部に導く液体通路とガス通路とで境界に穴が開けられている試料ピックアップ部分と、
１２．２  ガス通路に接続されることが可能な、駆動装置を有するガス置換システムと、
１２．３  ガス置換システムまたは試料ピックアップ部分における負圧を測定するためのセンサと、
１２．４  負圧が急激にガス通路に付与されかつ一定の作動負圧に制御され、採取された容積が再調節された駆動経路を用いて検出され、決定された採取された容積が予め決められた採取されるべき容積の値と比較され、採取された容積が予め決められた値に達すると駆動装置が急激に作動を中止するよう設定され、採取された容積、作動負圧及び容積を採取するために要する時間の各値から１つまたは幾つかのフロー・パラメータが決定され、駆動装置が試料ピックアップ部分へ過圧を付与するように作動され、放出されるべき容積が放出されるべき瞬間は１つまたは複数のフロー・パラメータ及び過圧を用いて決定されかつその瞬間に達すると駆動装置が急激にオフに切換るように駆動装置を作動させるための、駆動装置及びセンサに接続される電気制御ユニットと、を備える。
【００２６】
さらに、前述の目的は、請求項９に記載されている特徴を有する装置によって解明される。
【００２７】
液体投与装置であって、
１３．１  ピックアップ容積を有し、外部に導く液体通路とガス通路とで境界に穴が開けられている試料ピックアップ部分と、
１３．２  前記ガス通路に接続されることが可能な、駆動装置を有するガス置換システムと、
１３．３  前記ガス置換システムまたは前記試料ピックアップ部分に適切に接続され、前記試料ピックアップ部分における負圧を測定するための圧力センサと、
１３．４  単調増加する負圧が前記試料ピックアップ部分に付与されるように前記駆動装置をオンに切換るためと、前記圧力センサにより測定された前記試料ピックアップ部分における負圧の推移から液体が前記試料ピックアップ部分へ流入する瞬間を決定するためと、前記試料ピックアップ部分への前記液体の流入の瞬間に装置パラメータを決定するためと、前記試料ピックアップ部分に採取された前記液体の容積を（ａ）前記駆動装置の連続単調作動時、液体流入以降の実際のポンプ流量及び経過時間から計算される前記試料ピックアップ部分の負圧と実際に測定された前記試料ピックアップ部分の負圧との差、または（ｂ）液体流入の瞬間に駆動装置が停止される時、流入の瞬間における前記試料ピックアップ部分の負圧と実際に測定された前記試料ピックアップ部分の負圧との差、の何れかにより、装置パラメータに基づいて決定するためと、前記試料ピックアップ部分に採取された容積を予め決められた前記試料ピックアップ部分に採取すべき容積と比較するためと、前記試料ピックアップ部分に採取された容積が予め決められた前記試料ピックアップ部分に採取すべき容積に達すると前記駆動装置を急激に停止するための、前記駆動装置及び前記圧力センサに接続される電気制御ユニットと、を備える。
【００２８】
本発明による装置のさらなる実現については、従属請求項に示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下、本発明をその実現の一例に関する添付の図面によってより詳細に説明する。
【００３０】
図１によれば、投与装置は、ピペット・ポイントとして実現されている試料ピックアップ部分１を有する。管状の試料ピックアップ部分１は、その内側にピックアップ容積２を、その円錐形の底端にピックアップ容積２と周囲とを接続する液体通路３を、少し円錐状に伸びる上端にピックアップ容積２を外部に導くガス通路４を、有する。
【００３１】
さらに、双方向ポンプ５を有するガス置換システムがあり、接続チャネル６を介して試料ピックアップ部分１の円錐状に伸びる端を納めるためのネック７と接続される。
【００３２】
双方向ポンプ５は、例えば（マイクロ）メンブラン・ポンプ、プランジャ・ストローク装置または圧電アクタ等を有するメンブラン装置である。
【００３３】
圧力センサ７．１が、接続チャネル６に取り付けられる。
【００３４】
さらに、電気制御ユニット８が接続され、それ自体双方向ポンプ５及び圧力センサ７．１に電気的に接続される。
【００３５】
第１の動作モードにおいて、双方向ポンプ５は、液体通路３を液体へ浸漬した後、接続チャネル６及びピックアップ容積２が可能な限り迅速に所定の作動負圧に達するように、電気制御ユニット８により急激に、すなわち負の最大ポンプ流量でそれぞれ作動させられる。これを行なう際に液体通路３を介して流れ込む液体の容積は、無視することができる。
【００３６】
さらに、電気制御ユニット８は、圧力センサ７．１により測定された負圧が予め決められた作動負圧に可能な限り正確に一致するように双方向ポンプ５を制御する。この段階で液体通路３を介して流れる液体の容積は、双方向ポンプ５の駆動装置の駆動経路の長さに比例する。例えば、圧電アクタが使用される場合、駆動経路は電気制御ユニット８によって付与される制御電圧Δｕに比例する。
【００３７】
この制御電圧Δｕを用いて、電気制御ユニット８は、採取された容積を個々に求め、これを予め決められた採取されるべき容積の値と比較する。十分に一致した時点で、電気制御ユニット８は、例えば圧電アクタにかかる電圧を不変に維持することによりポンプ・デバイスを急激に停止する。停止された双方向ポンプ５では、液体通路３を介してそれ以上液体は流れ込まない。双方向ポンプ５を停止させる段階で依然として流れ込む液体の容積は、無視することができる。
【００３８】
さらに、液体の採取時、電気制御ユニット８は、採取される液体Δｖ及び液体採取の継続時間Δｔにより、対応する作動負圧ｐのフロー・パラメータＳを決定する。これは、次のように定義される。
圧力ｐにおいて、Ｓ＝Δｖ／Δｔ
【００３９】
放出に当たって、試料ピックアップ部分１は液体通路３が（実験容器またはマイクロタイタ・プレート等における）放出位置へ方向づけられる。電気制御ユニット８は、接続チャネル６及びピックアップ容積２内に液体通路３を介して採取された液体を押し出す過圧が発生されるように、双方向ポンプ５を制御する。好適には、液体の放出は自由流れにて行われ、過圧が相応する高圧に選択される。
【００４０】
放出時、電気制御ユニット８は、フロー・パラメータＳ及び予め決められた、または測定された過圧ｐにより、放出されるべき容積Δｖが放出される瞬間Δｔを決定する。一定の過圧では、瞬間Δｔは上述の定義を用いて容易に決定することが可能である。放出の過程で圧力が変化する場合、時間間隔を置いて測定された圧力条件で放出された容積が積算される。積算された容積が放出されるべき容積に一致する時、放出されるべき容積が放出される瞬間が達する。
【００４１】
前記瞬間に到達する時、電気制御ユニット８は双方向ポンプ５を急激に停止させる。依然とした流れ出る液体の容積は、無視することができる。電気制御ユニット８による双方向ポンプ５の早期停止は、双方向ポンプ５を停止させる段階における液体の流出を補償するために採用される。
【００４２】
別の動作モードによれば、電気制御ユニット８は、液体通路３の浸漬後に双方向ポンプ５を作動させ、これによりピックアップ容積２内に単調増加する負圧が発生させられる。ピックアップ容積２における負圧の単調増加段階は、図２における点１と点２との間に示される。この段階では、湿潤力及び毛管力により、液体はまだ液体通路３へ侵入しない。
【００４３】
液体の侵入は、図２において圧力曲線の点２と点３との間の範囲に示されるような圧力曲線の押し潰され部にて特徴づけられる。電気制御ユニット８は、連続する曲線部分における圧力曲線の勾配を繰返し比較することにより、液体の流入の瞬間（点２）を求める。
【００４４】
流入の瞬間後、双方向ポンプ５はさらに電気制御ユニット８により以前と同じポンプ流量で作動されることが可能である。流入の瞬間後に双方向ポンプ５が電気制御ユニット８により一定のポンプ流量ｐＥで作動されると、点２と点３との間の各瞬間で、外挿された圧力曲線と測定された圧力ｐとの間に圧力差Δｐが生じる。
【００４５】
流入の瞬間（点２）に電気制御ユニット８により双方向ポンプ５がオフに切換えられる時、その後の各瞬間について、流入の瞬間に測定される圧力ｐＥと後に測定された圧力ｐとの間の圧力差Δｐを求めることができる。
【００４６】
圧力差Δｐ、接続チャネル６及びピックアップ容積２内のガス容積及び流入の瞬間において測定された圧力ｐＥを用いて、液体の採取された容積ΔＶは制御ユニットによって次のように計算されることが可能である。
Δｖ＝Δｐ・装置パラメータ
【００４７】
液体の放出は、最初に記述した動作モードに関して説明した通り、フロー・パラメータＳを用いて行われる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】液体投与装置を示す略模式図である。
【図２】液体の採取時における圧力−時間線図を示す圧力曲線である。
【図１】
0004569874.tif 000002
【図２】
0004569874.tif 000003