(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−カルノシンまたはその塩あるいは金属錯体を有効成分とする塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）誘起性の下痢予防・治療剤
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、カンプトテシン及びその誘導体の投与によって引き起こされる副作用の一つである、下痢などの消化器障害の改善剤に関する。
【従来の技術】
【０００２】
カンプトテカ・アクミナタ（Camptotheca acuminata）の樹皮、根、果実、葉等から単離されたカンプトテシンは、五環性のアルカロイドであり、核酸合成を阻害することによって抗腫瘍活性を示すことが知られている。また、毒性の低減、効果の増強等を目的とした各種誘導体も報告されており（特開平6-87746）、これらのうち、イリノテカンやトポテカンは肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頚部癌、血液癌、腎癌、睾丸腫瘍等の治療に用いられている。
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
このように、カンプトテシン誘導体は、広範囲かつ好適な抗癌剤として用いられている。しかしながら、カンプトテシン誘導体は副作用として下痢の誘発などが報告されており（癌と化学療法17，p115-120，1990）、消化器官に対して障害を引き起こすといった問題が残されている。
【０００４】
従って、本発明の目的は、カンプトテシン誘導体を投与することによって生じる消化器障害を軽減することのできる、改善剤及び改善方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するために鋭意研究した結果、本発明者等は、カンプトテシン誘導体とＬ−カルノシン亜鉛錯体を併用することによって、癌の治療効果を減じることなく、カンプトテシン誘導体の投与によって引き起こされる消化器障害を改善せしめることを見出し、本発明を完成した。
【実施の形態】
【０００６】
本発明に係るカンプトテシン誘導体としては、天然由来のカンプトテシン誘導体（１０−ヒドロキシカンプトテシン、１１−ヒドロキシカンプトテシン、９−メトキシカンプトテシン、１０−メトキシカンプトテシン、１１−メトキシカンプトテシン等）などが挙げられる。また、全合成法で得られたカンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体（特開平１−１８６８９２号公報、特開平１−２７９８９１号公報参照）なども挙げられる。
【０００７】
また、天然のカンプトテシン等を原料に用いて化学修飾して得られる、半合成法によるカンプトテシン誘導体等も挙げられる。半合成法によるカンプトテシン誘導体としては、７−ヒドロキシメチル体およびその誘導体（特公昭６２−４２９１１号公報および特公昭６２−４２９１３号公報参照）、７−アルデヒド体およびその誘導体（特公昭６２−４７１９１号公報、特公昭６２−４７１９２号公報および特公昭６２−４７１８９号公報参照）、７−エチルカンプトテシンなどの７−アルキル体（特公昭６２−４２９１４号公報参照）、７−カルボン酸誘導体（特開昭５８−１５４５８２号公報参照）、５−ヒドロキシ体およびその誘導体（特公昭６２−４２９１２号公報、特開昭５６−１２３９４号公報、特公昭６３−６０７２号公報参照）、カンプトテシンのＡ環の９位、１０位、１１位および１２位にニトロ基、アミノ基、ハロゲン基などの種々の置換基を有する誘導体（特公昭６２−４７１９３号公報、特公昭６３−６０７０号公報、特公平３−１０６３０号公報、特公平３−１２０７０号公報、特公平４−３４９９９号公報参照）が挙げられる。さらに、カンプトテシン誘導体を水溶性型のプロドラッグタイプのものとした誘導体群、例えば、Ａ環にアミノカルボニロキシ基を有するもの（特公平３−６８００７号公報）、Ａ環のヒドロキシル基をリン酸エステル、硫酸エステル、グリコシドとしたもの（特公平５−６９１１２号公報、特開昭６２−１９５３８４号公報、特開昭６３−２３８０９８号公報）、また、２０位水酸基に各種可溶化基を結合させたもの（特公平５−６９１１１号公報、特開平１−２４９７７７号公報）、Ｅ環ラクトン環開環型の可溶化誘導体（特開平１−１３１１７９号公報）などが挙げられる。
【０００８】
カンプトテシン誘導体は、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頚部癌、血液癌、腎癌、睾丸腫瘍等の治療に用いられている。
【０００９】
Ｌ−カルノシン亜鉛錯体とは、亜鉛とＬ−カルノシンからなるキレート化合物であり、胃粘膜細胞の増殖促進作用、抗酸化作用、ヘリコバクターピロリの増殖抑制作用などを示し（特開昭６４−０４２４７１、特開昭６０−００４１７２、「ボラプレジンク（Z-103）の2,2’-アゾビス（2-アミジノプロパン）二塩酸塩（AAPH）を用いた新規胃粘膜損傷モデルに対する作用」,米田智幸他, Therapeutic Research, p385-390, 15(11), 1994.、「Insuline-like growth factor I plays a role in gastric wound healing:evidence using a zinc dervative, polaprezinc, and an in vitro rabbit wound repair model」, S.Watanabe, et. al., Aliment Pharmacol Ther, p1131-1138, 12, 1998.）、好適な胃潰瘍治療剤として用いられている。
【００１０】
カンプトテシン誘導体と、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の併用時期は特に規定しないが、カンプトテシン及びその誘導体を投与する前に、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の投与を開始するのが好ましく、特にカンプトテシン誘導体を投与する数日前にＬ−カルノシン亜鉛錯体の投与を開始するのが好ましい。
【００１１】
カンプトテシン誘導体の投与量に対するＬ−カルノシン亜鉛錯体の投与量は、通常用いられる量であれば良く、例えばカンプトテシン誘導体３０〜５００mgに対しＬ−カルノシン亜鉛錯体を５０〜２００mg投与すればよい。
【００１２】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１３】
実施例１．塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）投与により誘発された下痢の、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の併用による改善効果の検討
以下の条件で、ＣＰＴ−１１を単体で、或はＬ−カルノシン亜鉛錯体と併用して患者に投与し、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体のＣＰＴ−１１投与により誘発される下痢の改善効果を検討した。
【００１４】
（1-1）患者：結腸・直腸癌を発病している４８〜７３歳の男性３人を対照とした。
（1-2）実験内容：ＣＰＴ−１１を一定期間投与した患者及び、ＣＰＴ−１１とＬ−カルノシン亜鉛錯体を併用投与した患者の下痢の状態を検査して、患者の消化器に及ぼす影響を検討した。
【００１５】
評価方法：下痢の状態の評価は、副作用記載様式（日本癌治療学会）に準じて行った。すなわち患者の下痢の状態を排便回数および腹痛の程度で判定し、軽度のものをグレード１、中等度のものをグレード２、高度のものをグレード３、および極めて重症なものをグレード４として評価した。
【００１６】
試験結果
患者Ａ：ＣＰＴ−１１を８０〜１５０mg、９日〜３８日おきに投与した結果、投与６日目からグレード１〜２の下痢が発症した。
患者Ｂ：ＣＰＴ−１１を６０ｍｇ、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を１５０mg同日投与した結果、下痢の発症は認められなかった。
患者Ｃ：ＣＰＴ−１１を８０〜１４０mg、９日〜４８日おきに投与した結果、投与６日目からグレード１〜２の下痢が発症した。下痢の発症後、ＣＰＴ−１１投与７〜５９日前からＬ−カルノシン亜鉛錯体１５０mgを連日投与した結果、下痢の症状が軽減され、併用開始２０２日後には回復した。
【００１７】
前記したように、ＣＰＴ−１１を投与することにより誘導された下痢は、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を併用することで有為に押さえられた。
【００１８】
実施例２．塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）投与により誘発された下痢の、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の併用による改善効果、及びＣＰＴ−１１の抗癌効果に及ぼす影響の検討
以下の条件で、ＣＰＴ−１１を単体で、或はＬ−カルノシン亜鉛錯体と併用して患者に投与し、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体のＣＰＴ−１１投与により誘発される下痢の改善効果を検討した。
（2-1）患者：胃癌、結腸直腸癌を発病している４８〜７７歳の男女３０人を対照とした。
【００１９】
（2-2）実験内容：ＣＰＴ−１１、３０〜５０mgを１４日間投与した患者及び、同量のＣＰＴ−１１とＬ−カルノシン亜鉛錯体１５０mgを同日間併用投与した患者の下痢の状態を検査して、患者の消化器に及ぼす影響を検討した。
【００２０】
（2-3）評価方法：副作用記載様式（日本癌治療学会）に準じて行った。すなわち患者の下痢の状態を排便回数および腹痛の程度で判定し、軽度のものをグレード１、中等度のものをグレード２、高度のものをグレード３、および極めて重症なものをグレード４として評価し、全投与患者数に対する下痢改善効果が認められた患者数で示した。
【００２１】
また、抗癌効果は、同型癌直接効果判断基準（日本癌治療学会）の方法に準じて評価した。すなわち癌の縮小率および腫瘍マーカーの変動を指標として用い、全投与患者数に対する抗癌効果が認められた患者数で示した。結果を表１に示す。
【００２２】
【表１】
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【００２３】
表１に示したように、ＣＰＴ−１１を投与することにより誘導された下痢は、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を併用することで有為に押さえられた。また、Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の併用によりＣＰＴ−１１の抗癌効果が抑制されることはなかった。
【００２４】
【発明の効果】
本発明で示したように、カンプトテシン誘導体とＬ−カルノシン亜鉛錯体を併用することによって、カンプトテシン誘導体投与によって生じる下痢などの消化器障害を、カンプトテシン誘導体の抗癌効果を損なわずに改善することが可能である。