(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）Ｒ１ＮＣで表されるイソシアニドと、
一般式（２）Ｒ２Ｒ３Ｐ（ＯＨ）、
又は
一般式（３）Ｒ４Ｒ５Ｐ（Ｏ）Ｈ
で表される二置換ホスフィンオキシドを、９族又は１０族遷移金属を含む触媒の存在下で反応させることを特徴とする
一般式（４）Ｒ１ＮＨＣＨ［Ｐ（Ｏ）ＰＲ２Ｒ３］［Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｒ５］
で示されるビスホスフィノイルアミノメタン類の製造方法（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数５〜１８のシクロアルキル基、炭素数１〜１４のアリール基または炭素数７〜１３のアラルキル基、炭素数４〜１２のチエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリルから選ばれる基であるヘテロアリール基、炭素数２〜１８のアルケニル基から選ばれる基である。Ｒ１〜Ｒ３を表す前記の基は、メトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシから選ばれる基により置換されてもよい。）。
【請求項２】
上記遷移金属がパラジウム又はロジウムであることを特徴とする請求項１に記載のビスホスフィノイルアミノメタン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品などの中間体として工業的に有用なビスホスフィノイルアミノメタン類の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
二つのリン置換基を有するリン化合物、たとえば一般式R１NHCH[P(O)R2R3][P(O)R4R5](式中、Ｒ1〜Ｒ５は、置換されていてもよい炭化水素基を示す。)で示されるビスホスフィノイルメタン類は、骨粗鬆症治療薬の基本骨格を成す化合物である。
従来このようなビスホスフィノイルメタン類は次のような方法で製造されている。
（１）ジメトキシメチルジメチルアミンとジフェニルホスフィンオキサイドとの反応（非特許文献１）
（２）イミンとジフェニルホスフィンオキサイドを用いる方法
（３）ジメチルアミノジフェニルホスフィニルメトキシメタンをジフェニルホスフィンオキサイドで置換させる方法（非特許文献３）
（４）ジプロピル（エトキシ（ジメチルアミノ）メチル）ホスフィンオキシドをジブチルホスフィンオキサイドで置換させる方法（非特許文献４）で製造されている。
しかしながら、何れの方法も、用いる原料（基質）が入手しにくく、また反応効率があまり良くないといった欠点があった。
【０００３】
【非特許文献１】J. Prakt. Chem. 1969, 311, 577-585.
【非特許文献２】J. Prakt. Chem. 1972, 314, 969−974.
【非特許文献３】J. Prakt. Chem. 1969, 311, 925-929.
【非特許文献４】Zh.Obshch. Khim.1993, 63, 1902-1903.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、医薬品などの中間体として工業的に有用なビスホスフィノイルアミノメタン類の簡便な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明者は、遷移金属触媒を用いるP-H結合の化学変換について検討している過程の中で、容易に入手可能な二置換ホスフィンオキシドとイソシアニドの反応について鋭意研究の結果、特定な遷移金属触媒存在下で反応が進行し、高収率でビスホスフィノイルアミノメタン類が得られることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、この本件によれば、以下の発明が提供される。
（１）一般式（１）Ｒ１ＮＣで表されるイソシアニドと、一般式（２）Ｒ２Ｒ３Ｐ（ＯＨ）又は一般式（３）Ｒ４Ｒ５Ｐ（Ｏ）Ｈで表される二置換ホスフィンオキシドを、９族又は１０族遷移金属を含む触媒の存在下で反応させることを特徴とする一般式（４）Ｒ１ＮＨＣＨ［Ｐ（Ｏ）ＰＲ２Ｒ３］［Ｐ（Ｏ）Ｒ４Ｒ５］で示されるビスホスフィノイルアミノメタン類の製造方法（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数５〜１８のシクロアルキル基、炭素数１〜１４のアリール基または炭素数７〜１３のアラルキル基、炭素数４〜１２のチエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリルから選ばれる基であるヘテロアリール基、炭素数２〜１８のアルケニル基から選ばれる基である。Ｒ１〜Ｒ３を表す前記の基は、メトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシから選ばれる基により置換されてもよい。）。
（２）上記遷移金属がパラジウム又はロジウムであることを特徴とする上記（１）に記載のビスホスフィノイルアミノメタン類の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、前記一般式（１）で示されるビスホスフィノイルアミノメタン類を簡便かつ高収率で得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の一般式（４）R１NHCH[P(O)R2R3][P(O)R4R5]で示されるビスホスフィノイルアミノメタン類の製造方法は、一般式（1）R１NCで表されるイソシアニドと一般式（2）R2R3P(O)H及び一般式(3)R4R5P(O)Hで表される二置換ホスフィンオキシドとを、９族又は10族遷移金属を含む触媒の存在下で反応させることを特徴とするものである。
(式中、Ｒ1〜Ｒ５は、置換されていてもよい炭化水素基を示す。)
【０００９】
Ｒ1〜Ｒ５は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基、ヘテロアリール基、アルケニル基などを指すものである。
【００１０】
前記アルキル基の炭素数は１〜１８、好ましくは１〜１０である。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、デシルなどが例示される。
前記シクロアルキル基の炭素数は５〜１８，好ましくは５〜１０である。その具体例としては、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロドデシルなどが例示される。
【００１１】
前記アリール基の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１０である。その具体例としては、フェニル、ナフチル、これらのアルキルまたはアラルキル置換体（トリル、ナフチル、ベンジルフェニルなど）が例示される。
【００１２】
前記ヘテロアリール基は、ヘテロ原子（酸素、窒素、イオウなど）を含む各種の環状化合物が誘導されたもので、それに含まれる原子数は4〜12、好ましくは4〜8である。その具体例としては、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基などが例示される。
【００１３】
前記アラルキル基の炭素数は７〜１３、好ましくは７〜９である。その具体例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルベンジル、ナフチルメチルなどが例示される。
前記アルケニル基の炭素数は2〜18、好ましくは2〜10である。その具体例として、ビニル、３−ブテニルなどが例示される。
【００１４】
前記Ｒ１〜Ｒ３はさらに反応に不活性な官能基、例えば、メトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシなどで置換されてもよい。
【００１５】
本発明で好ましく使用される一般式（１）で示されるイソシアニド化合物を例示すると、2,6−ジメチルフェニルイソシアニド、1,1,3,3−テトラメチルブチルイソシアニド、1−ペンチルイソシアニド、2,5−ジメチルフェニルイソシアニド、2−ナフチルイソシアニド、４−ジエチルアミノフェニルイソシアニド、4−メトキシフェニルイソシアニド、ベンジルイソシアニド、シクロヘキシルイソシアニド、ｔ−ブチルイソシアニドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。    
【００１６】
本発明において好ましく用いられる一般式（２）又は（３）で示される二置換ホスフィンオキシドを例示すると、ジフェニルホスフィンオキシド、ビス（４−クロロフェニル）ホスフィンオキシド、ビスナフチルホスフィンオキシド、フェニルブチルホスフィンオキシド、ジブチルホスフィンオキシド、ジメチルホスフィンオキシドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本発明において、前記反応を効率よく生起させるには、９族（クロム、ロジウム、イリジウム）又は10族（ニッケル、パラジウム、白金）遷移金属を含む触媒を用いることが必要である。本発明で好ましく使用される触媒はパラジウム又はロジウムを含むものである。
【００１８】
パラジウムを含む触媒としては、種々の構造のものを用いることができる。すなわち、メタリックパラジウムブラックパウダーやシリカやアルミナ、活性炭などの担持パラジウム、及びその有機・無機の各種含パラジウム化合物等を用いることができる。
含パラジウム無機化合物の具体例を挙げると、酸化パラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、硫酸パラジウム、硝酸パラジウム、水酸化パラジウムなどを挙げられる。
また、含パラジウム有機錯体としては、たとえば、３級ホスフィンや３級ホスファイトにより配位安定化されたパラジウム錯体が挙げられる。さらに、反応系中で、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子として含まない錯体と３級ホスフィンやホスファイトを混合し、反応系中で３級ホスフィンまたはホスファイトを配位子とする錯体なども好ましい触媒である。
好適に用いることができる配位子を例示すると、トリフェニルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリメチルホスファイト、トリフェニルホスファイトなどが挙げられる。
また、ホスフィンまたはホスファイト錯体としては、ジメチルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジメチルビス（ジフェニルメチルホスフィン）パラジウム、ジメチルビス（ジメチルフェニルホスフィン）パラジウム、ジメチルビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、（エチレン）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが挙げられる。
これに組み合わせても用いられる、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位として含まないパラジウム触媒としてはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
ロジウムを含む触媒としては、種々の構造のものを用いることができるが、好適なものは、いわゆる低原子価のものであり、特に３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子とする一価のものが好ましい。また、反応系中で容易に低原子価変換される適当な前駆体錯体を用いることも好ましい態様である。さらに、反応系中で、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子として含まない錯体と３級ホスフィンやホスファイトを混合し、反応系中で３級ホスフィンまたはホスファイトを配位子とする低原子価錯体も好ましい態様である。
これらのいずれかの方法で有利な性能を発揮する配位子としては、種々の３級ホスフィンや３級ホスファイトを挙げられる。好適に用いることができる配位子を例示すると、トリフェニルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリメチルホスファイト、トリフェニルホスファイトなどが挙げられる。これに組み合わせて用いられる、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位として含まない錯体としては、アセチルアセトナトビスエチレンロジウム、クロロビスエチレンロジウムダイマー、ジカルボニルアセチルアセトナトロジウム、ヘキサロジウムヘキサデカカルボニル、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム、クロロノルボルナジエンロジウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、好適に用いられるホスフィンまたはホスファイト錯体としては、クロロカルボニルビストリフェニルホスフィンロジウム、ヒドリドカルボニルトリストリフェニルホスフィンロジウム、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムなどが挙げられる。
【００２０】
これらの触媒の使用量はいわゆる触媒量でよく、一般的に反応基質の二置換ホスフィンオキシド化合物に対して20モル％以下で十分である。二置換ホスフィンオキシド化合物とイソシアニド化合物の使用率は、一般的にモル比で2:1が好ましいが、これより大きくても小さくても、反応の生起を阻害するものではない。反応は特に溶媒を用いなくてもよいが、必要に応じて溶媒中で実施することもできる。溶媒としては、炭化水素系もしくはエーテル系の溶媒が一般的に用いられる。反応温度は、あまりに低温では反応が有利な速度で進行せず、あまりに高温では触媒が分解するので、一般的には、零下２０℃ないし３００℃の範囲から選ばれ、好ましくは室温ないし１５０℃の範囲で実施される。
【００２１】
本反応は、空気中でも進行するが、窒素やアルゴン、メタン等の不活性ガス雰囲気中で行うことがよりより好ましい。反応混合物からの生成物の分離は、クロマトグラフィー、蒸留または再結晶によって容易に達成される。
【実施例】
【００２２】
本発明を以下の実施例および比較例によってさらに具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
トルエン  １ミリリットルに、2,6−ジメチルフェニルイソシアニド  1ミリモル、ジフェニルホスフィンオキシド  ２ミリモルを加え、更に、触媒としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（3モル％）を加え、25℃で24時間攪拌したところ、2,6−Me2C6H3NHCH[P(O)Ph2]2が86％の収率で得られた。
【００２４】
実施例２
実施例１と同様の条件下、触媒としてPd(PPh3)4（3モル％）を用いて、80℃で48時間加熱したところ、2,6−Me2C6H3NHCH[P(O)Ph2]2が９９％の収率で得られた。
【００２５】
実施例３
実施例２と同様の条件下、触媒としてRh(PPh3)3Cl（3モル％）を用いて、80℃で48時間加熱したところ、2,6−Me2C6H3NHCH[P(O)Ph2]2が８７％の収率で得られた。
【００２６】
実施例４
実施例１と同様の条件下、2,6−ジメチルフェニルイソシアニドの代わりに、シクロヘキシルイソシアニドを用い、反応を行ったところ、C6H11NHCH[P(O)Ph2]2が６６％の収率で得られた。
【００２７】
実施例５
実施例１と同様の条件下、2,6−ジメチルフェニルイソシアニドの代わりに、４−ジエチルアミノフェニルイソシアニドを用い、反応を行ったところ、4-Et2NC6H4NHCH[P(O)Ph2]2が51％の収率で得られた。
【００２８】
実施例6
実施例１と同様の条件下、2,6−ジメチルフェニルイソシアニドの代わりに、４−クロロフェニルイソシアニドを用い、反応を行ったところ、4-ClC6H4NHCH[P(O)Ph2]2が６３％の収率で得られた。
【００２９】
実施例７
実施例１と同様の条件下、ジフェニルホスフィンオキシドの代わりに、ビス（４−メトキシフェニル）ホスフィンオキシドを用い、反応を行ったところ、PhNHCH[P(O)(4-MeOC6H4)2]2が78％の収率で得られた。
【００３０】
実施例８
トルエン  １ミリリットルに、2,6−ジメチルフェニルイソシアニド  1ミリモル、ジフェニルホスフィンオキシド  １ミリモル、触媒として（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（3モル％）を加え、窒素雰囲気下、80℃で２０時間加熱した。その後、ジ（４−クロロフェニル）ホスフィンオキシド  １ミリモルを加え、更に80℃で２４時間加熱したところ、2,6−Me2C6H3NHCH[P(O)Ph2][P(O)(4-Cl-C6H4)2]が91％の収率で得られた。
【００３１】
比較例
実施例１において、触媒を添加しない以外は実施例１と同様な操作をおこなった反応は全く生起しなかった。