(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸存在下、ホモピペラジン類をアセチル化剤と反応させることを特徴とするＮ−アセチルホモピペラジン類の製造法であって、
ホモピペラジン類が、その１，４位にアミノ基を有する１，４−ジアザシクロヘプタン（ホモピペラジン）、及びその１，４位以外の位置に、ホモピペラジンに結合可能な電子吸引性若しくは電子供与性を有する置換基が結合したホモピペラジン誘導体からなる群より選択され、
アセチル化剤が、無水酢酸及びアセチルハライドからなる群より選択されることを特徴とする製造法。
【請求項２】
ホモピペラジン類が１，４−ジアザシクロヘプタンであり、Ｎ−アセチルホモピペラジン類がＮ−アセチル−１，４−ジアザシクロヘプタンであることを特徴とする請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
酸が、塩酸、硫酸及び硝酸からなる群より選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
酸が、ぎ酸、酢酸及びフェノールからなる群より選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の製造法。
【請求項５】
添加する酸の量が、ホモピペラジン類１モルに対し、０．１〜１．９モルであることを特徴とする請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
アセチル化剤の量が、ホモピペラジン類１モルに対し、０．１〜１．９モルであることを特徴とする請求項１乃至請求項５のいずれかに記載の製造法。
【請求項７】
反応を−４０〜１００℃で行うことを特徴とする請求項１乃至請求項６のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬中間体として有用な化合物であるＮ−アセチル−１，４−ジアザシクロヘプタン等のＮ−アセチルホモピペラジン類を、１，４−ジアザシクロヘプタンなどのホモピペラジン類より高収率で選択的に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホモピペラジン類、例えば、１，４−ジアザシクロヘプタン（通称ホモピペラジン）は医薬中間体として有用な化合物である。ホモピペラジン類は、アミノ基を２個有しているが、その一方だけをアセチル化したＮ−アセチル−１，４−ジアザシクロヘプタン（通称Ｎ−アセチルホモピペラジン）などのＮ−アセチルホモピペラジン類も極めて重要かつ有用な医薬中間体である。しかし、ホモピペラジン類の一方のアミノ基だけを選択的にアセチル化することは難しく、両方のアミノ基ともアセチル化されたジアセチルホモピペラジン類が大量に副生することを避けることは極めて困難であった。なお、ピペラジンの選択的アセチル化については数々の研究がなされている。しかし、これについても一方のアミノ基だけを選択的にアセチル化するのは難しく、例えば、リチャード  バルツリ  ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６６巻，２６３〜２６７頁（１９４４年）には、酢酸中でピペラジンを無水酢酸でアセチル化した場合、４０％程度の収率にすぎなかったとの報告がある。
【０００３】
上記のように、ホモピペラジン類の一方のアミノ基を選択的にアセチル化するのは難しく、高収率でＮ−アセチルホモピペラジン類を製造する方法の開発が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記の課題を鑑み、ホモピペラジン類の一方のアミノ基を選択的にアセチル化し、高収率でＮ−アセチルホモピペラジン類を製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、Ｎ−アセチルホモピペラジン類の製造法について鋭意検討した結果、酸存在下、ホモピペラジン類をアセチル化剤と反応させることにより、高収率でＮ−アセチルホモピペラジン類が得られるという新規な事実を見い出し、本発明を完成させるに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、酸存在下、ホモピペラジン類をアセチル化剤と反応させることを特徴とするＮ−アセチルホモピペラジン類の製造法である。
【０００７】
本発明の方法において、反応の原料となるホモピペラジン類としては、その１，４位にアミノ基を有する、１，４−ジアザシクロヘプタン（ホモピペラジン）及び、その１，４位以外の位置に置換基が結合したホモピペラジン誘導体が挙げられる。置換基としては、本発明の方法において用いられる酸の効果を弱めないようなものであれば制限なく用いることができる。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基等の炭化水素基、メトキシ基、エトキシ基等の炭化水素に酸素や硫黄を介した置換基、カルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン、などホモピペラジンに結合可能な、電子吸引性、電子供与性を有する置換基が挙げられる。これらの内、電子供与性を有する置換基の場合にはアセチル化反応の反応性が高くなり好ましく用いられるが、アセチル化反応時に立体障害が生じるような嵩高い置換基や電子吸引性の基であっても同様に反応の選択性が高くなることがあり、用いることができる。また、置換基の数としても、１のみならず、２以上あっても差し支えない。
【０００８】
以下の説明では、これらホモピペラジン類、すなわち、ホモピペラジン及びその誘導体をアセチル化する方法について、ホモピペラジンをその代表として述べる。
【０００９】
本発明の方法において、酸存在下、ホモピペラジンをアセチル化する。用いられる酸としては、強酸、弱酸いずれを使用してもよいが、強酸を使用した方がＮ−アセチルホモピペラジンの収率は向上する。さらに具体的に酸を例示すると、塩酸、臭化水素酸、弗化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ほう酸などの無機酸、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、フェノール、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が使用できる。さらに、これらの内でも、安価で入手も容易であることから、無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸が、有機酸としては、ぎ酸、酢酸、フェノールが好ましく用いられる。また、これらの酸は１種単独のみならず、必要に応じて、２種以上を組み合わせて用いることもできる。  添加される酸の量は酸の種類により変動するため限定することは困難であるが、ホモピペラジン１モルに対し、０．１〜１．９モルの範囲が好ましく、さらに反応性の面から１．０〜１．９モルの範囲が好ましい。この範囲を逸脱して、０．１モル未満であると酸を添加した効果が著しく小さくなってしまうことがあり、１．９モルを越える量添加すると、アセチル化の速度が遅くなってしまうことがある。本発明の方法においては、その反応機構は必ずしも明らかではないが、アセチル化反応時に存在している酸がホモピペラジンの一方のアミノ基をブロックし、そのことによりアセチル化反応がもう一方のアミノ基に反応することで、選択的にＮ−アセチルホモピペラジンが高収率が得られるものと推定される。
【００１０】
本発明の方法において、アセチル化剤としては、一般に知られているものならば特に制限なく使用することができるが、無水酢酸や、アセチルクロリドのようなアセチルハライドを使用するのが一般的であり、工業的にもコストの点から有利である。
【００１１】
アセチル化剤の量はホモピペラジン１モルに対し、０．１〜１．９モルの範囲が、さらに反応性の面から０．５〜１．５モルの範囲が、特に１．０〜１．５モルの範囲が、好ましい。
【００１２】
．この範囲を逸脱して、０．１モル未満あるいは１．９モルを越える量であると、Ｎ−アセチルホモピペラジンの収量は低下してしまうことがある。
【００１３】
また、アセチル化剤の添加方法としては、ホモピペラジンを含む反応液に全量一挙に添加しても、少しずつ添加してもよいが、少しずつ添加した方が得られるＮ−アセチルホモピペラジンの収量は増加する。
【００１４】
本発明の方法において、アセチル化反応を−４０〜１００℃の範囲で実施することが好ましく、さらに０〜１００℃の範囲で実施することが好ましい。−４０℃未満でも反応は進行するが、その進行速度が比較的遅くなることがあり、温度を下げる利点は少ない。また１００℃を越える温度で反応させるとＮ−アセチルホモピペラジンの選択率は低下することがある。
【００１５】
本発明の方法において、アセチル化反応は、ホモピペラジンを溶媒に溶かし、これにアセチル化剤を添加する方法で行うのが一般的であるが、用いられる溶媒はホモピペラジンを溶解しうるものなら制限はない。ホモピペラジンを溶解し得る溶媒として水、アルコール、酢酸などのカルボン酸、クロロホルムなどがあるが、経済面には水を使用するのが好ましい。
【００１６】
本発明の方法において、アセチル化反応後は、一般に知られている方法でＮ−アセチルホモピペラジンを精製することができ、未反応の原料、溶媒は回収して再度使用してもよい。Ｎ−アセチルホモピペラジンの精製方法を例示すると、苛性ソーダを加え、Ｎ−アセチルホモピペラジンを多く含む層とそれ以外のものを多く含む層を分離し、その後Ｎ−アセチルホモピペラジンを蒸留または貧溶媒を添加した後、結晶化、再結晶して得る方法、反応液中のＮ−アセチルホモピペラジン塩を中和し、フリーのＮ−アセチルホモピペラジンを蒸留して分離精製する方法などがあるが、どの方法を使用しても一向に差し支えない。
【００１７】
以上のように、本発明の方法によりホモピペラジン類よりＮ−アセチルホモピペラジン類を製造することができる。このため、用いる目的に応じて反応原料のホモピペラジン類の構造を設定し、本発明の方法を用いることで一方のアミノ基を選択的にアセチル化し、対応するＮ−アセチルホモピペラジン類を得、医薬中間体として種々の用途に用いることができる。
【００１８】
【実施例】
以下、本発明を実施例にて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１９】
なお、表記を簡略化するために、以下の略号を使用する。
【００２０】
ＨＭＰ：ホモピペラジン
ＡＨＭＰ：Ｎ−アセチルホモピペラジン
実施例１
５０ｍｌのガラス製フラスコにＨＭＰ  ５ｇ（５０ｍｍｏｌ）、水２５ｇ、塩酸（５０ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら４０℃にした。これに無水酢酸  ５．５ｇ（５４ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下した。滴下終了後１．５時間４０℃で撹拌を続けた。次に、苛性ソーダを加え、酸を中和した後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、ＨＭＰの転化率は８９．６％、ＡＨＭＰの収率は６９．８％であった。
【００２１】
実施例２〜４
表１に示す量の無水酢酸を加えた他は実施例１と同様の方法で反応を行った。
結果を表１に示す。
【００２２】
【表１】
0004572433.tif 000002
【００２３】
実施例５、６
反応温度を表２に示す温度にした他は実施例１と同様の方法で反応を行った。
結果を表２に示す。
【００２４】
【表２】
0004572433.tif 000003
【００２５】
実施例７、８
塩酸に代えて表３に示す酸を５０ｍｍｏｌ使用した他は実施例１と同様の方法で反応を行った。結果を表３に示す。
【００２６】
【表３】
0004572433.tif 000004
【００２７】
比較例
塩酸を加えない他は実施例１と同じ方法で反応させた。副生した酢酸を苛性ソーダで中和した後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析した。その結果、ＨＭＰの転化率は８１．０％、ＡＨＭＰの収率は４１．６％であった。
【００２８】
実施例１と比較例とを比較すると、塩酸を反応系に存在させてＨＭＰをアセチル化することでＨＭＰの転化率が高くかつＡＨＭＰも収率が高くなることが分かる。
【００２９】
また、実施例では、ＨＭＰの転化率及びＡＨＭＰの収率とも高いことが分かり、用いる酸としても、塩酸のみならず酢酸、フェノールにおいても十分に高いものとなっていることが分かる。
【００３０】
【発明の効果】
本発明によれば、ホモピペラジン類の一方のアミノ基を選択的にアセチル化して、高収率でＮ−アセチルホモピペラジン類を製造することができ、工業的に有用な方法である。