(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
テプレノン含有固形製剤において、アルギン酸プロピレングリコールを含有することを特徴とするテプレノン含有固形製剤であって、前記固形製剤が錠剤であるテプレノン含有固形製剤。
【請求項２】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを更に含有する請求項１記載のテプレノン含有固形製剤。
【請求項３】
アルギン酸プロピレングリコールの製剤中における含有率が、０．１〜１０重量％である請求項１又は２記載のテプレノン含有固形製剤。
【請求項４】
アルギン酸プロピレングリコールの製剤中における含有率が、２．５〜５重量％である請求項１又は２記載のテプレノン含有固形製剤。
【請求項５】
アルギン酸プロピレングリコールを添加することにより、保存時の崩壊時間の延長を防止した、前記アルギン酸プロピレングリコールを含有するテプレノン含有固形製剤であって、前記固形製剤が錠剤であるテプレノン含有固形製剤。
【請求項６】
アルギン酸プロピレングリコールを添加することにより、テプレノン含有固形製剤の保存時における崩壊時間延長を防止する方法であって、前記固形製剤が錠剤である方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、テプレノンを含有する固形製剤に関する。より詳しくは、保存時の崩壊時間延長を防止したテプレノン含有固形製剤に関する。
【０００２】
【発明の背景及び従来技術】
テプレノンは、胃粘液中の主要構成成分である高分子糖タンパク、リン脂質及び重炭酸イオンの分泌を促し、粘膜再生能を高める作用を有する、いわゆる防御因子強化型の胃炎・胃潰瘍の治療剤として広く用いられている。テプレノンは常温において液状の脂溶性物質であるが、固形化して細粒剤又はカプセル剤として投与されることが多い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
油状物質であるテプレノンを固形化するには、ケイ酸類等に吸着することが考えられるが、製剤化に際しては種々の困難が伴い、特に錠剤化は、打錠時にテプレノンがしみ出す等の問題が生じることが従来から知られていた。その他に、保存後の崩壊時間が延長する場合があることが判明し、この課題を解決すべく本発明者が鋭意検討した結果、以下に示す手段により課題を解決できることを見出し本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、テプレノン含有固形製剤において、アルギン酸プロピレングリコール及び／又はショ糖脂肪酸エステルを含有することを特徴とするテプレノン含有固形製剤である。また、本発明は、アルギン酸プロピレングリコール及び／又はショ糖脂肪酸エステルを添加することにより、保存時の崩壊時間の延長を防止したテプレノン含有固形製剤である。更に本発明は、アルギン酸プロピレングリコール及び／又はショ糖脂肪酸エステルを添加することにより、テプレノン含有固形製剤の保存時における崩壊時間延長を防止する方法である。
【０００５】
本発明におけるテプレノンとは、消化性潰瘍や胃炎の治療・予防剤として広く臨床的に使用されている薬物であり、化学名は、６、１０、１４、１８ーテトラメチルー５、９、１３、１７ーノナデカテトラエンー２ーオンであり、ゲラニルゲラニルアセトンとも呼ばれその構造式は化1式に示すような化合物である。テプレノンには数種の幾何異性体があるが、本発明においてはすべての異性体を含む。
【０００６】
【化１】
0004467678.tif 000002
【０００７】
本発明におけるアルギン酸プロピレングリコールは、乳化剤として広く用いられている。
【０００８】
また、ショ糖脂肪酸エステルは、通常界面活性剤として使用される物質であり、種々の種類があるが本発明においては、ＨＬＢ１０であるショ糖脂肪酸エステルを用いることが好ましく、例えばショ糖ステアリン酸エステルを挙げることができる。ショ糖脂肪酸エステルは、市販のものを容易に入手することができる。
本発明において、テプレノン含有製剤中のアルギン酸プロピレングリコール及び／又はショ糖脂肪酸エステルの含量比率は０．１〜１０重量％であり、好ましくは０．５〜５％である。
【０００９】
本発明において、固形製剤とは、錠剤のほか、顆粒剤、散剤、末剤を意味するが、特に錠剤の場合に顕著な効果が得られる。本発明において、テプレノンを含有した固形製剤を製造するには、例えば、テプレノンを二酸化ケイ素又はケイ酸カルシウム等に吸着し、アルギン酸プロピレングリコール及び／又はショ糖脂肪酸エステルを混合し、更に必要に応じて、乳糖、マンニトール、結晶セルロース等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤等を混合、造粒、乾燥して顆粒剤等を得ることができ、更にステアリン酸等の滑沢剤を混合後、打錠して錠剤を得ることができる。
【００１０】
本発明において、テプレノンと二酸化ケイ素又はケイ酸カルシウムとの比率は通常、テプレノン1重量部に対し、二酸化ケイ素又はケイ酸カルシウム0.6〜3重量部であり、好ましくは0.8〜2重量部、より好ましくは1〜2重量部である。ケイ酸カルシウムの方が二酸化ケイ素よりテプレノンの吸着性がよいため同量のテプレノンに対してはケイ酸カルシウムの方が二酸化ケイ素より少量の使用量でよい。
テプレノンと二酸化ケイ素又はケイ酸カルシウムとの混合は、通常の混合・吸着によることができ、例えば二酸化ケイ素又はケイ酸カルシウムを流動しながらテプレノンを徐々に滴下し撹拌混合して製することができる。二酸化ケイ素とケイ酸カルシウムは混合して使用することもできる。
【００１１】
本発明ではさらにテプレノンを水溶性高分子水溶液中に乳化又は界面活性剤を使用して水中に乳化し、得られた乳化液を二酸化ケイ素又はケイ酸カルシウムに吸着した粉体を用いることによりテプレノンを含有した固形製剤を得ることができる。ここで水溶性高分子物質とは、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルアルコール等を意味する。また、乳化に際しては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０等の界面活性剤を使用することもできる。使用する水溶性高分子物質の量は使用する物質により異なるが、アラビアゴムの場合、通常テプレノン１重量部に対しアラビアゴム0.1〜0.8重量部であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの場合は0.01〜0.5重量部である。
【００１２】
また、界面活性剤は合成界面活性剤、天然界面活性剤いずれも使用することができる。合成界面活性剤の例としては、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を挙げることができ、天然界面活性剤の例としては卵黄レシチン、大豆レシチン等を挙げることができる。界面活性剤の使用量は種類によってことなり一概に言えないが、グリセリン脂肪酸エステルの場合、通常テプレノン1重量部に対し、0.02〜0.2重量部である。乳化には例えばＴＫホモジェッター（商品名）等を用い、通常の方法によることができる。
【００１３】
上記のようにして得られたテプレノンを吸着した粉体を用いてテプレノンを含有する固形製剤を製造するには、アルギン酸プロピレングリコール及び／又はショ糖脂肪酸エステルを混合し、更に必要に応じて、乳糖、マンニトール等の賦形剤、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤を加えて、水又は有機溶媒により造粒し、乾燥、篩過して顆粒剤、末剤を製造することができ、更に、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を添加後、打錠して錠剤を製することができる。
【００１４】
【効果】
以下に、試験例により本発明の効果を説明する。
【００１５】
試験例１
表１に示す処方により実施例１に準じて、アルギン酸プロピレングリコールを種々の比率で含有する錠剤を製造した。得られた錠剤は、日本薬局方崩壊試験法に準じて崩壊時間を測定した。結果を表２に示した。表2より本発明による錠剤は特に加温試験後の崩壊時間の延長を顕著に改善することが明らかである。
【００１６】
【表１】
0004467678.tif 000003
【００１７】
【表２】
0004467678.tif 000004
【００１８】
試験例２
表３に示す処方により、ショ糖脂肪酸エステルを種々の比率で含有する錠剤を製造した。得られた錠剤は、日本薬局方崩壊試験法に準じて崩壊時間を測定した。結果を表４に示した。表4より本発明による錠剤は特に加温試験後の崩壊時間の延長を顕著に改善することが明らかである。
【００１９】
【表３】
0004467678.tif 000005
【００２０】
【表４】
0004467678.tif 000006
【００２１】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
【００２２】
実施例１
水５０ｇ中にポリビニルアルコール２０ｇ及びビタミンE０．１ｇを含むテプレノン５０．１ｇを加えＴＫホモジェッター（商品名）により乳化した。得られた乳化液を転動造粒装置を用いてフローライト（商品名）３０ｇ、アエロジル(商標）３０ｇ及びサイリシア（商品名）２ｇの混合物に吸着させた。次いで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０．０ｇ、結晶セルロース５２．０ｇ及びアルギン酸プロピレングリコールを加えて混合し、水を徐々に加えて造粒後、４０℃で２時間乾燥した。得られた顆粒を解砕、篩過し、ステアリン酸マグネシウムを加えて打錠し、本発明にかかる錠剤を得た。