(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004411275.tif 000120
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）mＮＲaＲb、（ＣＨ2）mＯＲ8、（ＣＨ2）mＮＨ（ＣＯ）Ｒ8または（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ8（ここで、Ｒa、ＲbおよびＲ8は、各々独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルである）であるか、或はＲ1とＲ2がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキルであり、
ｍは、１から６であり、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、ここで、ｎが１の時にはＸは５位もしくは６位に位置しそしてｎが２の時にはＸは６位もしくは７位に位置し、
Ｒ3は、Ｈ、フェニル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ニトロ、ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＣＯＲ10、ＣＯＮＨＲ10またはＣＯＯＲ10であり、そしてＲ3はＸに対してオルソまたはメタに位置し、
Ｒ4は、Ｈまたは−（Ｃ1-5アルキレン）Ｒ15（ここで、Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1-7アルキル、［ジ（Ｃ1-2アルキル）アミノ］（Ｃ1-6アルキレン）、（Ｃ1-3アルコキシアシル）（Ｃ1-6アルキレン）、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7アルケニルまたはＣ3-8アルキニルであり、ここで、Ｒ4が有する炭素原子の数は９以下である）であるか、また、Ｒ4は、−（Ｃ1-5アルキレン）Ｒ15（ここで、Ｒ15は、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｏ−、フェニル−Ｓ−、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルである）であってもよく、
Ｙは、ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ2またはＯであり、
Ｒ5およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ11、ＣＯＯＲ11、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ヒドロキシ、フェニル、ＮＲ11Ｒ12、およびＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ13、ＣＯＯＲ13、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ヒドロキシ、フェニル、ＮＲ13Ｒ14、およびＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択されるか、加うるに、Ｒ5とＲ6またはＲ6とＲ7のいずれかが一緒になって−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−および（ＣＨ1-2）pＮ（ＣＨ1-2）ｑから選択される二価の飽和もしくは不飽和部分であってもよく、
ｐは０−２でありそしてｑは１−３であり、ここで、（ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも２であり、
Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり、
ここで、前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ1-6エステルまたはＣ1-6アミド。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2の中の一方がメチルまたはエチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2の各々がメチルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1とＲ2が一緒になってシクロブチルまたはシクロペンチルである請求項１記載の化
合物。
【請求項５】
Ｒ3がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がＣ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ニトロ、ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＣＯＲ10、ＣＯＮＨＲ10またはＣＯＯＲ10である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がＨまたはＣ2-7アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がＨまたはＣ2-5アルキルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4がエチルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4がＨである請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが２である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＮＨ−ＣＨ2である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ＹがＮＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5およびＲ7の中の少なくとも一方がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ6がＣ1-4アルキル、ハロメトキシ、ハロメチルチオまたはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノである請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ6がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメチルチオ、ｔ−ブチル、イソプロピルまたはジメチルアミノである請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＣ2-7アルキルでありそしてＹがＮＨである請求項３記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＳである請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが１である請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが２である請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ4がＣ2-5アルキルである請求項２０記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ4がエチルである請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ6がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメチルチオ、ｔ−ブチル、イソプロピルまたはジメチルアミノである請求項２０記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1およびＲ2が各々独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）mＮＲaＲbまたは（ＣＨ2）mＯＲ8であり、ここで、Ｒa、ＲbおよびＲ8が各々独立してＨまたはＣ1-6アルキルであり、
ｍが１から６であり、
ｎが１または２であり、
ＸがＯまたはＳであり、ここで、ｎが１の時にはＸが５位もしくは６位に位置しそしてｎが２の時にはＸが６位もしくは７位に位置し、
Ｒ3がＨ、フェニル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオ、ハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＮＲ9Ｒ10であり、そしてＲ3がＸに対してオルソまたはメタに位置し、
Ｒ4がＨまたは−（Ｃ1-5アルキレン）Ｒ15（ここで、Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1-7アルキル、［ジ（Ｃ1-2アルキル）アミノ］（Ｃ1-6アルキレン）、（Ｃ1-3アルコキシアシル）（Ｃ1-6アルキレン）、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ3-7アルケニルであり、ここで、Ｒ4が有する炭素原子の数は９以下である）であるか、また、Ｒ4が−（Ｃ1-5アルキレン）Ｒ15（ここで、Ｒ15は、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｏ−、フェニル−Ｓ−、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルである）であってもよく、
ＹがＮＨまたはＮＨＣＨ2であり、
Ｒ5およびＲ7が各々独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ＣＯＲ11、ＣＯＯＲ11、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ヒドロキシおよびＮＲ11Ｒ12から選択され、
Ｒ6がＣ1-6アルキル、ハロ、ＣＯＲ13、ＣＯＯＲ13、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、フェニル、ＮＲ13Ｒ14、およびＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ9およびＲ10が各々独立してＣ1-6アルキルであり、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14が各々独立してＨまたはＣ1-6アルキルであり、ここで、前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分が各々Ｆ、Ｃｌ、アミノ、メチル、エチル、ヒドロキシおよびメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５
，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−ペンチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−イソプロピルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−ペンチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−エチルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−（３−メチルブチル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１−（３−メチルブチル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−ペンテ−４−エニル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、および
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−トリフルオロメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
２−メチル−２−｛２−［１−ヘキシル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル
フェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−ペンチルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−プロピル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−ブチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１−（３−ペンチル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−（３−ペンチル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−［２−（３−（ビフェニル−４−イル−１−ペンチルウレイド）インダン−５−イルスルファニル］−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１−（３−ヘキシル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−ブチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、および
２−メチル−２−｛２−［１−ヘキシル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５
，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、および
２−メチル−２−｛２−［１−プロピル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］イン
ダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−プロピル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、および
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１、２０、２７、２８、３０または３１記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
【請求項３３】
請求項１、２０、２７、２８または３１記載の化合物を有効成分として含んで成る、耐糖能異常、高インスリン血、高血糖、インスリン抵抗性および初期、中期または後期インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）およびこれらの合併症から選択されるＰＰＡＲ−アルファ介在疾患を治療またはそれの進行を抑制するための医薬組成物。
【請求項３４】
前記合併症が網膜症、腎症および神経障害から選択される請求項３３記載の組成物。
【請求項３５】
前記ＰＰＡＲ−アルファ介在疾患が耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血および初期インスリン非依存性糖尿病およびこれらの合併症から選択される請求項３３記載の組成物。
【請求項３６】
前記ＰＰＡＲ−アルファ介在疾患が中期または後期インスリン非依存性糖尿病およびこれらの合併症から選択される請求項３３記載の組成物。
【請求項３７】
請求項１、２０、２７、２８または３１記載の前記化合物が１番目の抗糖尿病薬でありそして更に前記患者に２番目の抗糖尿病薬を共同有効量で投与する段階も含んで成る請求項３３記載の組成物。
【請求項３８】
前記２番目の抗糖尿病薬をＰＰＡＲアルファおよびＰＰＡＲガンマ調節薬から選択する請求項３７記載の組成物。
【請求項３９】
前記２番目の抗糖尿病薬がインスリンである請求項３７記載の組成物。
【請求項４０】
更に３番目の薬学的に活性のある薬剤を共同有効量で投与する段階も含んで成る請求項３３記載の組成物。
【請求項４１】
前記３番目の薬学的に活性のある薬剤を抗糖尿病薬、脂質低下薬および血圧低下薬から選択する請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
請求項１、２０、２７、２８または３１記載の化合物を有効成分として含んで成る、耐糖能異常、高インスリン血、インスリン抵抗性および初期、中期または後期インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）およびこれらの合併症から選択されるＰＰＡＲ−アルファ介在疾患を治療またはそれの進行を抑制しかつ異常脂質血症を治療またはそれの進行を抑制するための医薬組成物。
【請求項４３】
前記組成物が本質的に請求項１、２０、２７、２８または３１記載の化合物からなる請求項４２記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本出願は、２００２年１０月２１日付けで出願した米国仮特許出願番号６０／４２０，０２６および２００３年８月１５日付けで出願した表題が「ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＩＮＧ  ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＥＤ  ＴＥＴＲＡＬＩＮＳ  ＡＮＤ  ＩＮＤＡＮＥＳ」の米国仮特許出願番号６０／４９５，７８８の仮ではない特許出願である。
【０００２】
本発明は置換テトラリンおよびインダン誘導体、これらを含有させた組成物およびこれらの使用方法を特徴とする。
【背景技術】
【０００３】
核内受容体ファミリー、即ちリガンドが活性化する転写因子の群の一員であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｐｈａ）（ＰＰＡＲアルファ）は、脂肪酸の代謝およびインスリンの作用に関係した遺伝子を調節する必要な転写因子である。
【０００４】
ＰＰＡＲアルファ受容体は主に肝臓に存在する。ＰＰＡＲアルファが調節する遺伝子には、脂肪酸のベータ酸化に関与する酵素、肝臓の脂肪酸輸送蛋白質、および高密度リポタンパク（ＨＤＬ）の重要な成分であるａｐｏ  Ａ１が含まれる。選択的高親和性ＰＰＡＲアルファ作動薬は肝臓の脂肪酸酸化を増加させ、それによって今度は循環するトリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させる。インスリン抵抗性もしくは糖尿病の動物をＰＰＡＲアルファ作動薬で処置するとインスリン抵抗性の低下、即ち改善が観察されるが、それには循環するトリグリセリドの減少が介在している可能性がある。動物肥満モデルにおけるそのような治療は体重の低下に関係している。高脂質血症の治療薬として知られるフィブレート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）は弱いＰＰＡＲアルファ作動薬である。
【０００５】
高脂質血症、糖尿病またはアテローム性動脈硬化症で用いるに有用ないろいろな公知のＰＰＡＲアルファ作動薬の例には、フィブレート、例えばフェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）（Ｆｏｕｒｎｉｅｒ）、ゲムフィブロジル（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ／Ｐｆｉｚｅｒ、Ｍｙｌａｎ、Ｗａｔｓｏｎ）、クロフィブレート（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ、Ｎｏｖｏｐｈａｒｍ）、ベザフィブレートおよびシプロフィブレートなど、およびウレイドフィブレート、例えばＧＷ７６４７、ＧＷ  ９５７８およびＧＷ  ９８２０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などが含まれる。インスリン増感薬として用いるに有用な公知ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬には、ラガグリタザー（ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、テサグリタザー（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびＧＷ  ４０９５４４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／Ｌｉｇａｎｄ  Ｐａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【発明の開示】
【０００６】
（要約）
本発明は下記の式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
0004411275.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｍＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）であるか、或はＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルであり、
ｍは、１から６であり、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、ここで、ｎが１の時にはＸは５位もしくは６位に位置しそしてｎが２の時にはＸは６位もしくは７位に位置し、
Ｒ３は、Ｈ、フェニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタに位置し、
Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、Ｒ４が有する炭素原子の数は９以下である）であるか、また、Ｒ４は、−（Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｏ−、フェニル−Ｓ−、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルである）であってもよく、
Ｙは、ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、フェニル、ＮＲ１１Ｒ１２、およびＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、フェニル、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択されるか、
加うるに、Ｒ５とＲ６またはＲ６とＲ７のいずれかが一緒になって−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−および（ＣＨ１−２）ｐＮ（ＣＨ１−２）ｑから選択される二価の飽和もしくは不飽和部分であってもよく、
ｐは０−２でありそしてｑは１−３であり、ここで、（ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも２であり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであ
り、
ここで、前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミドを特徴とする。
【０００９】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物と薬学的担体または賦形剤を含有させた組成物も特徴とする。
【００１０】
本組成物および以下に示す方法に、更に、薬学的に活性のある追加的薬剤、例えば脂質低下薬または血圧低下薬または両方を含めることも可能である。
【００１１】
本発明の別の面は、この開示した化合物もしくは組成物をＰＰＡＲアルファが介在する疾患を予防、治療または進行を抑制するいろいろな方法で用いる方法を包含する。ＰＰＡＲ−アルファ介在疾患の例には異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症が含まれる。異常脂質血症にはトリグリセリド過剰血、高コレステロール血症、混合型高脂血症および低ＨＤＬコレステロール血症が含まれる。異常脂質血症は、例えば下記の中の１つ以上であり得る：低ＨＤＬ（＜３５または４０ｍｇ／ｄｌ）、高トリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄｌ）および高ＬＤＬ（＞１５０ｍｇ／ｄｌ）。
【００１２】
以下の詳細な考察、実施例および請求の範囲から本発明の追加的特徴および利点が明らかになるであろう。
（詳細な説明）
本発明は、本明細書に開示する化合物およびこの上の要約章に示した式（Ｉ）で表される化合物、それらを含有させた組成物そしてそれらの使用方法を特徴とする。
【００１３】
本発明の１つの面に従う治療方法は、他の現存治療薬、例えばＰＰＡＲガンマ作動薬などに通常関連した水腫または体重上昇の程度、持続または度合の改善（例えば低下）に関係し得る。体重低下に関連した治療、即ち少なくとも体重を適度にすることが望まれている。体重上昇または水腫の度合を低下させるか或は実際に体重を低下させると一般に全体として患者の健康および心地よさが改善される。
【００１４】
本発明の別の面に従う治療方法は、開示する化合物の１種以上を場合により薬学的に活性のある１種以上の追加的薬剤と一緒に投与することである形態のインスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血またはインスリン非依存性糖尿病（初期、中期または後期）および異常脂質血症の両方を治療することにあり得る。糖尿病患者はまたある程度ではあるが異常脂質血症患者でもあり得る。異常脂質血症には、トリグリセリド過剰血、高コレステロール血症、混合型高脂血症および低ＨＤＬコレステロール血症が含まれる。異常脂質血症は、例えば下記の中の１つ以上であり得る：低ＨＤＬ（男性の場合＜３５ｍｇ／ｄｌまたは女性の場合＜３９ｍｇ／ｄｌ）、高トリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄｌ）および高ＬＤＬ（＞１５０ｍｇ／ｄｌ）。本発明の好適な化合物は効力のあるＰＰＡＲアルファ作動薬であり、これは、血清の高密度リポタンパク（ＨＤＬ）の濃度上昇、中密度リポタンパク（ＩＤＬ）の濃度向上および血清のトリグリセリド、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）、粥腫発生分子および／または遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の濃度低下などの如き効果を示す。そのような効果はアテローム性動脈硬化症または冠動脈疾患（ＣＡＤ）を予防または進行を抑制することで心臓血管の健康にとって有利である。従って、例えばトリグリセリドおよびＬＤＬ濃度を低下させ、ＨＤＬの濃度を上昇させかつコレステロールの総量を低下させる（このような成分の一般的に受け入れられる範囲限度内で）のが望ましい。
【００１５】
本発明の１つの目的は、１種類のみのＰＰＡＲ−アルファ作動薬を投与することでＰＰＡＲアルファ介在疾患（例えば糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常または高インスリン血）および異常脂質血症の両方を治療する方法である。
【００１６】
本発明の別の目的は、（ａ）ＰＰＡＲアルファ介在疾患（例えば糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常または高インスリン血）および異常脂質血症の両方の治療、予防または進行の抑制、（ｂ）血清グルコースの改善（例えば低下）、（ｃ）耐糖能の改善、（ｄ）血清インスリン濃度の改善、（ｅ）インスリン感受性の改善、（ｆ）血清トリグリセリド
濃度の改善（例えば低下）、（ｇ）ＬＤＬ濃度の低下、（ｈ）ＨＤＬ濃度の上昇、（ｉ）総コレステロール濃度の低下、または（ｊ）前記のいずれかの組み合わせで用いるに有用なＰＰＡＲ−アルファ選択的作動薬である。
【００１７】
本発明を以下に更に記述する。
Ａ．  用語
下記の用語を以下に定義しそして本開示の全体に渡って用いる。
【００１８】
「アルキル」には、基が生じるように水素が少なくとも１個取り除かれている場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素が含まれる。アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。アルキルにはシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなども含まれる。
【００１９】
「アルケニル」には、炭素−炭素二重結合（ｓｐ２）を少なくとも１つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルケニルにはエテニル（またはビニル）、プロペ−１−エニル、プロペ−２−エニル（またはアリル）、イソプロペニル（または１−メチルビニル）、ブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニルなどが含まれる。二重結合と三重結合を混ぜて有する炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルケニルにはシクロアルケニルも含まれる。シスおよびトランスまたは（Ｅ）および（Ｚ）形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００２０】
「アルキニル」には、炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を少なくとも１つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが含まれる。二重結合と三重結合を混ぜて有する炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルキニルはシクロアルキニルを包含しない。
【００２１】
「アルコキシ」には、アルキル基を分子の残りにつなげている末端酸素を有する場合により置換されていてもよい直鎖または分枝アルキル基が含まれる。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが含まれる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似しているが、アルコキシの末端酸素原子がそれぞれＮＨ（またはＮＲ）、ＳおよびＳＯ２に置き換わっている。ヘテロアルキルにはアルコキシ、アミノアルキル、チオアルキルなどが含まれる。
【００２２】
「アリール」にはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル、インデニルなどが含まれ、これらはいずれも場合により置換されていてもよい。アリールにはまたアリールアルキル基、例えばベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルなども含まれる。アリールには、場合により置換されていてもよい６員の芳香炭素環状環を含有する二環状、橋渡しおよび／または縮合系であってもよい環系も含まれる。そのような系には芳香または部分もしくは完全飽和環が含まれ得る。そのような環系の例にはインデニル、ペンタレニル、１−４−ジヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルなどが含まれる。
【００２３】
「ヘテロシクリル」には、炭素原子を有しかつヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）またはヘテロ原子部分（ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を環中に少なくとも１つ有する場合により置換されていてもよい芳香および非芳香族環が含まれる。特に明記しない限り、複素環式基が有する１原子価は、炭素原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価である（例えば３−フリルまたは２−イミダゾリルの如く）か、或はヘテロ原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価であり得る（例えばＮ−ピペリジルまたは１−ピラゾリルの如く）。一環状ヘテロシクリルの環原子数は好適には５から７の範囲であるか或は環原子数は５から６の範囲であり、この環の中に存在するヘテロ原子またはヘテロ原子部分の数は１から５の範囲、好適には１から３の範囲、または１から２の範囲であり得る。ヘテロシクリルは飽和、不飽和、芳香（例えばヘテロアリール）、非芳香、または縮合であ
り得る。
【００２４】
ヘテロシクリルにはまた縮合環、例えば二環状環、例えば場合により置換されていてもよい５員または６員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に場合により縮合していてもよい環なども含まれる。例えば、「ヘテロアリール」には、場合により置換されていてもよい５員または６員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に縮合していて窒素原子を１、２または３個含有する場合により置換されていてもよい６員の複素芳香環が含まれる。前記５員または６員の芳香環と一緒に縮合している前記５員または６員の複素環式芳香環が６員環の場合には窒素原子を１、２または３個含有し得るか、或はそれが５員環の場合には酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２または３個含有し得る。
【００２５】
ヘテロシクリルの例にはチアゾリル、フリル、チエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニルおよびモルホリニルが含まれる。好適なヘテロシクリルまたは複素環式基には、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、チエニル、より好適にはピペリジルまたはモルホリニルが含まれる。
【００２６】
ヘテロアリールの典型的な例はチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルである。
【００２７】
「アシル」は、水素原子に結合しているカルボニル部分（即ちホルミル基）を指すか或は場合により置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル鎖またはヘテロシクリルに結合しているカルボニル部分を指す。
【００２８】
「ハロ」または「ハロゲン」には、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシまたはフルオロメチルチオなどのようにハロ原子を１個以上有するアルキル基上の置換基として、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好適にはフルオロまたはクロロが含まれる。
【００２９】
「アルカンジイル」または「アルキレン」は、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルカン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンなどを表す。
【００３０】
「アルケンジイル」は、この上に記述したのと同様に、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルケン基、例えばプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンまたはヘキセニレンなどを表す。このような基の場合、窒素に結合している炭素原子は好適には不飽和であるべきでない。
【００３１】
「アロイル」は、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基に結合しているカルボニル部分を指し、ここで、アリールおよびヘテロアリールはこの上に示した定義を有する。特にベンゾイルはフェニルカルボニルである。
【００３２】
本明細書で定義するように、２つの基がこれらに結合している原子１個または２個以上と一緒になって場合により置換されていてもよい４から７員、５から７員または５から６員環の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよい。前記環はこの上に本発明の要約章で定義した通りであり得る。そのような環の個々の例は次の章に示す如くである。
【００３３】
「薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミド」には、有益さ／危険の比率が妥当な範囲内であり、薬理学的に有効でありかつ患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適するカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドが含まれる。そのような塩、エステルおよびアミドは、例えばＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ２−１０ヘテロアリールまたはＣ２−１０非芳香複素環の塩、エステルおよびアミドであり得る。前記式（Ｉ）の左側に位置する末端のカルボキシレート／カルボン酸基に関しては塩、遊離酸およびエステルの方がアミドより好適である。代表的な塩には臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢
酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトネート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、ラクチオビオネート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。それらはアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどばかりでなく、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンなどを含み得る。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）参照。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じるアミドが含まれる。第二級アミンには、窒素原子を少なくとも１個含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を１から２個の範囲で含有していてもよい５員もしくは６員の複素環もしくは複素芳香環部分も含まれる。好適なアミドはアンモニア、第一級Ｃ１−３アルキルアミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じるアミドである。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるエステルにはＣ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６）アルキルエステルが含まれる。好適なエステルにはメチルおよびエチルエステルが含まれる。
【００３４】
「患者」または「被験体」には、関係した疾患または状態に関連して観察、実験、治療または予防を受けさせる必要がある哺乳動物、例えば人および動物（犬、猫、馬、ラット、ウサギ、マウス、人以外の霊長類）が含まれる。この患者または被験体は好適には人である。
【００３５】
「組成物」には、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果としてもたらされる如何なる生成物も含まれる。
【００３６】
「治療有効量」または「有効量」は、活性化合物もしくは薬剤が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する生物学的もしくは医学的反応（治療すべき状態または疾患の症状の軽減を包含）を組織系、動物または人に引き出す量を意味する。
【００３７】
本開示および請求の範囲に示すいろいろな基に関して一般的所見を３つ述べる。１番目の所見は原子価に関する。あらゆる炭化水素基に関して、これらが飽和、不飽和または芳香であるかに拘らずかつこれらが環状、直鎖または分枝であるかに拘らず、各基には本請求の範囲の文脈で示す如き種類の置換されている基そして一価、二価および多価基が含まれ、これはまたあらゆる複素環式基に関しても同様である。この文脈は、当該置換基がアルキレン、即ち水素原子が少なくとも２個取り除かれた炭化水素基（二価）または水素原子がより多い数で取り除かれた炭化水素基（多価）であることを示そうとするものである。分子の２つの部分をつなげている二価基の例は式（Ｉ）中のＹであり、これは、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７で置換されているフェニルを分子の残りにつなげている。
【００３８】
２番目は、本明細書に定義する如き基または構造部分は置換されている基または構造部分を包含すると理解する。ヒドロカルビルには炭素と水素を含有する一価基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル（芳香または不飽和であるかに拘らず）ばかりでなく相当する二価（または多価）基、例えばアルキレン、アルケニレン、フェニレンなども含まれる。ヘテロカルビルには炭素と場合により水素と少なくとも１個のヘテロ原子を含有する一価および二価（または多価）基が含まれる。一価ヘテロカルビルの例にはアシル、アシルオキシ、アルコキシアシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アロイル、ベンゾイル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルなどが含まれる。「アルキル」を例として用いると、「アルキル」は置換基を１個以上、例えば置換基を１から５、１から３、または２から４個有する置換アルキルを包含すると理解されるべきである。このような置換基は同じ（ジヒドロキシ、ジメチル）、類似（クロロフルオロ）または異なっていてもよい（クロロベンジル−もしくはアミノメチル置換）。置換されているアルキルの例にはハロアルキル（例えばフルオロメチル、クロロメチル、
ジフルオロメチル、パークロロメチル、２−ブロモエチル、トリフルオロメチルおよび３−ヨードシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル［例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、アミノアルキル（例えばアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび２−アミノプロピル）］、ニトロアルキル、アルキルアルキルなどが含まれる。ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基には、例えばメチルプロピルアミノおよびイソプロピルメチルアミノを生じるように独立して選択されたアルキル基を含有するジアルキルアミノ基に加えて、同じアルキル基を２つ有するジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなども含まれる。
【００３９】
３番目は、安定な化合物のみを意図する。例えば、ＮＲ１１Ｒ１２基が存在しそしてＲがアルケニル基であり得る場合の二重結合は、エナミンが生じないように窒素から少なくとも炭素１個分離れて位置する。同様に、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ−（ＣＨ２）ｑ−が不飽和であることもあり得るが、その場合には、−（ＣＨ２）−Ｎ＝（ＣＨ）−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ）＝（ＣＨ）−として示されるように、妥当な水素原子１個または２個以上を含めるか或は省く。
【００４０】
本発明の化合物を更に次の章に記述する。
Ｂ．  化合物
本発明は、この上の要約章に記述した如き式（Ｉ）で表される化合物を含有させた組成物およびそれらの使用方法を特徴とする。その例には、（ａ）Ｒ１およびＲ２の中の一方がメチルまたはエチルである；（ｂ）Ｒ１およびＲ２の各々がメチルである；（ｃ）Ｒ１とＲ２が一緒になってシクロブチルまたはシクロペンチルである；（ｄ）Ｒ３がＨである；（ｅ）Ｒ４がＨまたはＣ２−７アルキルである；（ｅ）Ｒ４がＨまたはＣ２−５アルキルである；（ｆ）Ｒ４がエチルである；（ｇ）Ｒ４がＨである；（ｈ）ｎが１である；（ｉ）ｎが２である；（ｊ）ＹがＮＨＣＨ２である；（ｋ）ＹがＮＨである；（ｌ）ＸがＳである；（ｍ）ＸがＯである；（ｎ）Ｒ５およびＲ７の中の少なくとも一方がＨである；（ｏ）Ｒ６がＣ１−４アルキル、ハロメトキシまたはハロチオメトキシである；（ｐ）Ｒ６がｔ−ブチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロチオメトキシ、ジフルオロメトキシまたはジメチルアミノである；（ｑ）Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣ２−７アルキルでありそしてＹがＮＨである；（ｒ）Ｒ４がＣ２−５アルキルである；（ｓ）Ｒ６がシクロプロピルメチル、イソプロピル、イソブチル、メチルエチルアミンまたはジエチルアミノである；（ｔ）インダンまたはテトラリン上のＣ−２位の所の（Ｓ）鏡像異性体；（ｕ）インダンまたはテトラリン上のＣ−２位の所の（Ｒ）鏡像異性体；（ｖ）Ｒ１５がＣ１−７アルキル、［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルである；（ｗ）Ｒ６がトリフルオロメチルチオまたはトリフルオロメトキシである；または（ｘ）前記の組み合わせである化合物が含まれる。
【００４１】
好適な追加的化合物には下記が含まれる：
【００４２】
【化２】
0004411275.tif 000003
【００４３】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−１，４−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
【００４４】
【化３】
0004411275.tif 000004
【００４５】
２−｛４−クロロ−６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−１−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
【００４６】
【化４】
0004411275.tif 000005
【００４７】
２−｛３−エチル−６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
【００４８】
【化５】
0004411275.tif 000006
【００４９】
３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルスルファニル）−７−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル、
【００５０】
【化６】
0004411275.tif 000007
【００５１】
２−｛６−［エチル−（４−トリフルオロメトキシフェノキシカルボニル）−アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−トリフルオロメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［４−アミノフェニル）−１−エチル−ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸。
【００５２】
最も好適な化合物を下記から選択する：
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、および
２−メチル−２−｛２−［１−プロピル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸。
関連化合物
本発明は、開示する化合物およびこの開示する化合物に密に関係した薬学的に受け入れられる形態、例えばそれの塩、エステル、アミド、酸、水化物または溶媒和形態、マスクまたは保護された形態、そしてラセミ混合物、またはエナンチオマー的または光学的に高純度の形態を提供する。関連化合物には、また、検出可能なように修飾を受けさせた本発明の化合物、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）でプローブとして用いるに適するように１８Ｆの同位体標識を付けておいた化合物なども含まれる。
【００５３】
本発明は、また、保護基でマスクされている（ｍａｓｋｅｄ）官能基（例えばヒドロキシル、アミノまたはカルボキシル）を１つ以上有する開示した化合物も包含する。例えばＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹを参照のこと。このようなマスクまたは保護されている化合物のいくつかは薬学的に受け入れられ、他の化合物は中間体として用いるに有用であろう。本明細書に開示する合成中間体および方法そしてこれらに若干の修飾を受けさせた中間体および方法もまた本発明の範囲内である。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護にはメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルが含まれる。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例にはメトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、ｔ−ブトキシメチルが含まれる。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例には１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、
１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例にはｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、ジフェニルメチルが含まれる。
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基をエステルとして保護することも可能である。エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、安息香酸エステルが含まれる。
スルホネート
スルホネートの例にはスルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレートが含まれる。
アミノ保護基
アミノ基の保護にはカルバメート、アミドおよび特殊な−ＮＨ保護基が含まれる。
【００５４】
カルバメートの例にはメチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助開裂カルバメート、光分解開裂カルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートが含まれる。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例にはメチルおよびエチル、９−フルオレニルメチルおよび４−メトキシフェナシルが含まれる。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、ｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジルおよびジフェニルメチルが含まれる。
光分解開裂
光分解開裂の例にはｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルおよびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルが含まれる。
アミド
アミドの例にはＮ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイルおよびフタロイルが含まれる。
カルボニル基の保護
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例には１，３−ジオキサンおよび５−メチレン−１，３−ジオキサンが含まれる。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例には９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシルおよびｐ−メトキシフェナシルが含まれる。エステルの例にはまた直鎖もしくは分枝アルキルエステル、例えばｔ−ブチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルエステルなども含まれる。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、９−アントリルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルが含まれる。
シリルエステル
シリルエステルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルが含まれる。
Ｃ．  合成方法
本発明は、開示した化合物を伝統的な有機合成方法ばかりでなくマトリックスもしくは組み合わせ合成方法に従って製造する方法を提供する。スキーム１から１０に提案する合成ルートを記述する。本分野の技術者は、これらのスキーム、以下に示す指針および実施例を用いて本発明の範囲内の所定化合物に適した類似もしくは同様な方法を開発することができるであろう。
【００５５】
本分野の技術者は、本明細書に開示するスキームのいずれかに記述する中間体または保護しておいた中間体化合物を購入することで本発明の化合物の合成を実施することができることを認識するであろう。本分野の技術者は、更に、本発明の化合物を製造する過程のいずれかを実施している時に関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性があることも認識するであろう。これは通常の保護基、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている保護基などを用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて便利な段階で除去可能である。
【００５６】
記述する合成ルートの例には合成実施例１から５７が含まれる。本実施例の目標化合物に類似した化合物も同様なルートに従って製造可能であり、多くの場合、同様なルートに従って製造した。この開示する化合物は、次の章に記述するように、基本的研究で用いるに有用でありかつ薬剤として用いるにも有用である。
一般的指針
ＸがＳであり（そしてＲ３がＨである）式１４の好適な合成をスキーム１−５に示す。
【００５７】
本明細書で用いる省略形または頭文字には下記が含まれる：
ＡｃＯＨ（氷酢酸）；ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；ＤＩＣ（塩酸２−ジメチルアミノイソプロピルクロライド）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミンプロピル）−３−エチルカルボジイミド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｍＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）；ＮＭＩ（１−メチルイミダゾール）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エチレンジアミン）。
【００５８】
【化７】
0004411275.tif 000008
【００５９】
スキーム１に従い、化合物１を化合物２に変化させることでテトラリンを製造することができる。例えばメトキシ−２−テトラロン、例えば６−メトキシ−２−テトラロンなどに酢酸アンモニウムもしくはアンモニアまたはヒドロキシルアミンなどの如き反応体を用いた処理を受けさせてもよい。相当するイミンに適切な還元剤、例えばホウ水素化ナトリ
ウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどを用いた還元を受けさせた後、その結果として得たオキシムにパラジウムもしくは白金を用いた接触還元を極性プロトン溶媒、例えばメタノール、エタノールまたは酢酸エチルなど中で受けさせることでラセミ化合物２を得ることができる。本分野の技術者は塩酸塩の調製を容易に達成することができるであろう。
【００６０】
【化８】
0004411275.tif 000009
【００６１】
スキーム２に従い、化合物３を化合物５に変化させることでインダンを製造することができる。例えばメトキシインダノン、例えば５−メトキシ−１−インダノンなどにアシル化剤、例えばブチルニトリルまたはイソアミルニトリルなどによる処理を触媒量の酸、例えば塩酸または臭化水素酸などの存在下で極性溶媒、例えばメタノールまたはエーテルなど中で受けさせることでケト−オキシム４を得る。化合物４の還元は適切な還元剤１種または２種以上、例えば水素化リチウムアルミニウム、または水素と触媒、例えばパラジウムまたは白金などを用いて適切な温度の適切な溶媒、例えば酢酸−硫酸、ＴＨＦまたはメタノールなど中で達成することができる。本分野の技術者は塩を生じさせる方法の選択を容易に決定することができるであろう。
【００６２】
【化９】
0004411275.tif 000010
【００６３】
スキーム３に従い、化合物２または５を化合物１２に変化させることができる。例えばラセミ型塩酸アミンに塩基、例えば水素化ナトリウムまたは水素化リチウムなどによる処理を極性非プロトン溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦなど中で受けさせた後、それを無水物、例えば無水フタル酸などと高温で反応させることで環状イミド６を得ることができる。式６で表されるメチルアリールエーテルから式７で表される化合物を生じさせる開裂は、ルイス酸、例えば三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化アルミニウムまたはトリメチルシリルヨージドなどを非極性非プロトン溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなど中で用いて冷却の有り無しで達成可能である。式７で表されるフェノールから式８で表される化合物を生じさせるアシル化は、チオカルバモイルクロライド、例えばジメチルアミノチオカルバモイルクロライドまたはジエチルチオカルバモイルクロライドなどおよび非反応性第三級アミン、例えばトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンまたは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２．］オクタンなどを非プロトン溶媒、例えばジクロロメタン、ＤＭＦまたはＴＨＦなど中で用いて冷却の有り無しで達成可能である。式８で表される化合物に熱による転位を１８０℃から３５０℃の温度で溶融物として混ぜ物無しにか或は高沸点溶媒、例えばＤＯＷＴＨＥＲＭ（商標）Ａ［例えばＦｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（ミルウォーキー、ＷＩ、米国）などが販売しているビフェニルとビフェニルエーテルの混合物］、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジフェニルエーテルまたはデカリンなどを用いて受けさせることで式９で表される化合物を生じさせることができる。式１０で表される化合物の調製は、式９で表される化合物に適切な求核剤、例えばヒドラジン、硫化二ナトリウムまたはメチルアミンなどによる処理を高温の適切な極性溶媒、例えばエタノールまたはＴＨＦなど中で受けさせることで実施可能である。式１０で表される化合物から式１１で表される化合物を生じさせる変換は、適切な反応体、例えば水酸化カリウムなどをアルコール系溶媒、例えばエタノールまたはメタノールなど中で用いるか或は水素化リチウムアルミニウムをＴＨＦまたはエーテルなど中で用いた後に適切に置換されているアルキルハライド、例えば２−ブロモイソ酪酸ｔ−ブチル、ブロモ酢酸エチルまたは２−ブロモ酪酸エチルなどおよび還元剤、例えばホウ水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウムなどを用いたアルキル置換を行うことで達成可能である。式１１で表される化合物にカルボン酸または酸クロライドおよび適切な還元剤、例えばボラン−ＴＨＦまたはボラン−ジメチルスルフィドなどを用いた置換を非プロトン溶媒、例えばＴＨＦ、ジクロロメタンまたはヘキサンなどを用いて受けさせることで式１２で表される化合物を生じさせることができる。別法として、アルデヒドおよび還元剤、例えばシアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどを適切な非プロトン溶媒、例えばＴＨＦ、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなど中で用いて置換を達成することも可能である。
【００６４】
【化１０】
0004411275.tif 000011
【００６５】
スキーム４に従い、式１３で表される化合物の調製は、式１２で表される化合物の第二級アミンにアリール酢酸によるアシル化を塩化チオニルまたは塩化オクザリルを用いて混ぜ物無しでか或はトルエンまたはジクロロメタン中で触媒量のＤＭＦの有り無しで受けさせることで実施可能である。別法として、標準的なペプチド条件、例えばＥＤＣ、ＤＣＣまたはＤＩＣをジクロロメタン中で用いることなどで連成を達成することも可能である。Ｙ＝ＮＨまたはＯの時には、それぞれ、アリールイソシアネートまたはクロロ蟻酸アリールを非極性非プロトン溶媒、例えばＴＨＦ、ジクロロメタンまたはヘキサンなど中で用いることで式１３で表される化合物を生じさせることができる。本分野の技術者は式１４で表される化合物が得られるように脱保護方法の選択を容易に決定することができるであろう。
【００６６】
【化１１】
0004411275.tif 000012
【００６７】
式１５で表される化合物を生じさせる目的でスキーム５に描写したようにして、式１１で表される化合物の第一級アミンにアシル化を受けさせることで式１６で表される化合物を同様に調製することができる。本分野の技術者は式１６で表される化合物が得られるように脱保護方法の選択を容易に決定することができるであろう。
【００６８】
【化１２】
0004411275.tif 000013
【００６９】
式１８で表される化合物の調製は、スキーム６に示すように、式１０で表される化合物を用いて実施可能である。例えば、式１０で表される化合物に蟻酸エチルまたは蟻酸アンモニウムを用いた処理を混ぜ物無しにか或は適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの存在下で加熱の有り無しで受けさせることで式１７で表される化合物を生じさせることができる。適切な反応体、例えば水素化リチウムアルミニウムなどを適切な溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテルなど中で用いた後に適切に置換されているアルキルハライド、例えば２−ブロモイソ酪酸ｔ−ブチル、ブロモ酢酸エチルまたは２−ブロモ酪酸エチルなどおよび還元剤、例えばホウ水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウムなどを用いたアルキル置換を行うことで、式１７で表される化合物を式１８で表される化合物に変化させることができる。
【００７０】
【化１３】
0004411275.tif 000014
【００７１】
ＸがＯであり（そしてＲ３がＨである）式２１の好適な合成をスキーム７に示す。例えば、この上に記述したようにして、式２または５で表される化合物にカルボン酸または酸クロライドによるアシル化を受けさせることで式１９で表される化合物を生じさせる。式１９で表されるメチルアリルエーテルから式２０で表される化合物を生じさせる開裂は、ルイス酸、例えば三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化アルミニウムまたはトリメチルシリルヨージドなどを非極性非プロトン溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなど中で用いて冷却の有り無しで達成可能である。式２０で表される化合物に適切な塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化カリウムなどおよび適切に置換されているアルキルハライド、例えば２−ブロモイソ酪酸ｔ−ブチル、ブロモ酢酸エチルまたは２−ブロモ酪酸エチルなどを用いた処理を適切な溶媒、例えばＤＭＦまたはメタノールなど中で受けさせることで、それを式２１で表される化合物に変化させることができる。
【００７２】
【化１４】
0004411275.tif 000015
【００７３】
式２４で表される化合物の調製は、スキーム８に示すように、式２２で表される化合物を用いて実施可能である。例えば、式２２で表される化合物に適切な塩基、例えばブチルリチウムまたはｓ−ブチルリチウムなどによる処理を適切な溶媒、例えばエーテルまたはＴＨＦなど中でＴＭＥＤＡの有り無しおよび冷却の有り無しで適切な親電子剤、例えばアルキルハライド、アルデヒドまたはジスルフィドなどを用いて受けさせることで式２３で表される化合物を生じさせることができる。化合物８を化合物９に変化させる目的でスキーム３に記述した様式と類似した様式で式２３で表される化合物を式２４で表される化合物に変化させることができる。
【００７４】
【化１５】
0004411275.tif 000016
【００７５】
式３２で表される化合物を生じさせる別の合成の概略をスキーム９に示す。例えば、式２６で表される４−メチルチオフェニル酢酸に塩化オクザリルまたは塩化チオニルによる処理をメタノールの存在下で受けさせることなどで式２７で表される化合物を得る。式２７で表される化合物にルイス酸、例えば塩化アルミニウムなどによる処理を塩素置換溶媒、例えばクロロホルムまたはジクロロエタンなど中でアルケン、例えばエチレンなどの存在下で受けさせることで式２８で表されるテトラロンを生じさせる。スキーム１に概略を示した手順を用いて、式２９で表されるテトラリンを生じさせることができる。式２９で表される化合物にカルボン酸を用いた置換をこの上に概略を示した連成条件下でか或は酸クロライドを第三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどと一緒に用いた置換を適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン中で受けさせることで、式３０で表される化合物を生じさせることができる。式３０で表される化合物を式３１で表される化合物に変化させる時、それに酸化剤、例えばｍＣＰＢＡま
たは過酸化水素などを用いた変換を適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で受けさせた後に式３０で表される化合物に無水トリフルオロ酢酸を用いた処理を溶媒、例えばクロロホルムなどの有り無しで受けさせそして次に第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはトリイソプロピルエチルアミンなどによる処理を適切な溶媒、例えばメタノールなど中で受けさせることで、式３１で表される化合物を生じさせることができる。別法として、式３０で表される化合物が有するチオエーテルの脱保護を塩基、例えばｔ−ブチルナトリウムスルフィド、ナトリウム、ナトリウムメチルチオールなどを適切な溶媒、例えばＤＭＦ、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはアンモニアなど中で用いて達成して式３１で表される化合物を生じさせることも可能である。化合物１０を化合物１１に変化させる目的でスキーム３に記述した化学と類似した化学を用いて、式３１で表される化合物を式３２で表される化合物に容易に変化させることができる。
【００７６】
【化１６】
0004411275.tif 000017
【００７７】
スキーム１０に従い、式２２で表される化合物をＲ３＝ＯＣＨ３である式３２ａで表される化合物に容易に変化させることができる。例えば、式２２で表される化合物に適切な塩基、例えばブチルリチウムまたはｓ−ブチルリチウムなどによる処理を適切な溶媒、例えばエーテルまたはＴＨＦなど中でＴＭＥＤＡの有り無しおよび冷却の有り無しで適切な二硫化物、例えば二硫化ジメチルまたは二硫化ジベンジルなどを用いて受けさせることで式３３で表される化合物を生じさせることができる。式３３で化合物からジメチルアミノチオカルバメートを除去する時、水酸化カリウムもしくはナトリウムを適切な溶媒、例えば水、メタノールまたはエタノールなど中で用いて加熱の有り無しで除去を達成して式３４で表される化合物を生じさせる。式３４で表される化合物にヨウ化メチル、ジメチルスルフェートまたはジアゾメタンを用いたメチル置換を適切な溶媒、例えばＤＭＦ、メタノールまたはジクロロメタンなど中で塩基、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの有り無しで受けさせることで式１９ａで表される化合物を生じさせることができる。式３０で表される化合物を式３２で表される化合物に変化させる目的でスキーム９に記述した化学と類似した化学を用いて、式３２ａで表される化合物を式１９ａで表される化合物から容易に合成することができる。
ルート１
【００７８】
【化１７】
0004411275.tif 000018
【００７９】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタリ−２−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン
酸
化合物１．０（実施例１）
Ａ．  塩酸６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン
スキーム１．  ６−メトキシ−２−テトラロン（１０．０ｇ；５６．７ミリモル）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解させることで生じさせた溶液に酢酸アンモニウム（６５ｇ；０．８４モル）を加えた後、この反応物を室温で３０分間撹拌した。次に、この反応物にシアノホウ水素化ナトリウム（１７．８ｇ；０．２８モル）を加えた後、この反応物を１−２時間還流させた。この反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、その残留物をＥｔＯＡｃで希釈した後、１ＮのＨａＯＨを加えることで反応を消滅させた。その水相を分離した後、有機相をＨ２Ｏそして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で除去することで粗残留物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１０％）で溶離させて精製することで、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンを暗色の油として５．０ｇ（５０％）得た。表題の化合物をエーテル（１００ｍＬ）に入れて０℃に冷却した溶液にＨＣｌ（気体）を溶液が飽和状態になるまで吹き込む。この懸濁液を室温で更に３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させる。残存する固体をエーテルと一緒にして磨り潰し、濾過し、エーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥させることで、塩酸６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンを白色固体として４．９ｇ得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ：ｍ／ｚ  １７８（Ｍ＋１）
Ｂ．  ２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソインドール−１，３−ジオン
スキーム３．  ＤＭＦ（４００ｍＬ）にＮａＨを６０％（６ｇ；０．１８２ミリモル）入れることで生じさせた懸濁液を０℃で撹拌しながらこれに６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン（３０ｇ；０．１４０モル）を分割して加える。この反応混合物を室温に温めて更に１時間撹拌する。無水フタル酸（２０．７ｇ；０．１３９モル）を室温で一度に加えた後の反応混合物を更に１時間に続いて１２０℃で１８時間撹拌する。この反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した後、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。その有機抽出液を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。その粗固体をＭｅＯＨと一緒にして磨り潰し、濾過した後、真空下で乾燥させることで、２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソインドール−１，３−ジオンをオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として２９．１ｇ（６７％）得た。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９９（ｄ，１Ｈ），６．６７−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０１（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３：ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋１）
Ｃ．  ２−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソインドール−１，３−ジオン
スキーム３．  ２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソインドール−１，３−ジオン（２９ｇ；９４．３ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解させて−６０℃に冷却し、これに１．０Ｍの三臭化ホウ素−ＣＨ２Ｃｌ２溶液（４７１ｍＬ）を反応温度が−５０から−６０℃の範囲に維持されるように滴下する。この滴下が終了した後の反応混合物を室温に温めて更に４時間撹拌する。この反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）で反応を消滅させた後、室温で更に０．５時間撹拌する。沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで徹底的に洗浄し、エーテルに入れて懸濁させ、濾過した後、真空下で乾燥させることで、２−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソインドール−１，３−ジオンをオフホワ
イトの固体として２５．４ｇ（９２％）得た。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．８７（ｄ，１Ｈ），６．５２−６．５６（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ３：ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋１）
Ｄ．  ジメチル−チオカルバミン酸−Ｏ−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］エステル
スキーム３．  ２−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イソインドール−１，３−ジオン（２５．４ｇ；８６．５ミリモル）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させて、これに１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４８．５ｇ；４．３２モル）に続いてジメチルアミノチオカルバモイルクロライド（５３．４ｇ；４．３２モル）を加えた後、この溶液を室温で４時間撹拌した。この反応物を氷水（１Ｌ）の上に注いだ後、１８時間撹拌する。沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、真空下で乾燥させた。その粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶離させて精製することで、ジメチル−チオカルバミン酸−Ｏ−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］エステルを白色固体として３０ｇ（９１％）得た。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８８−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０１（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋１）
Ｅ．  ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］エステル
スキーム３．  ５０ｍＬの丸底フラスコに還流冷却器と撹拌子を装備して前以て砂浴で３３０℃に加熱しておいて、これにジメチル−チオカルバミン酸−Ｏ−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］エステル（５．３２ｇ；１３．９ミリモル）を一度に加える。この溶融物を３３０℃で７−８分間撹拌した後、Ｎ２流れを用いて室温に急冷する。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶離させて精製することで、ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］エステルを白色固体として３．１ｇ（５８％）得る。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１０（ｄ，１Ｈ），４．５２−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０９（ｍ，９Ｈ），２．６１−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋１）
Ｆ．  ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−［６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エステル
スキーム３．  ３つ口フラスコに還流冷却器と機械的撹拌機を装備して、これにＥｔＯＨ（１１５ｍＬ）およびジメチルチオカルバミン酸Ｓ−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２−イル］エステル（８．７ｇ；２３．５ミリモル）を仕込む。ヒドラジン（６．６ｍＬ；２．１１モル）を室温で一度に加えた後、この反応物を機械的に撹拌しながら４０分間還流させた。この反応物を室温に冷却し、ゼラチン状の白色固体を濾過した後、エーテルで徹底的に洗浄した。そのエーテル洗浄液を一緒にし、減圧下で蒸発させ、その粗残留物を更にエーテルと一緒にして磨り潰し、濾過した後、エーテルを減圧下で蒸発させることで、ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−［６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］エステルを黄色油として６．１ｇ（１００％）得た。
【００８４】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２ＯＳ：ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋１）
Ｇ．  ２−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
スキーム３．  ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−［６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エステル（６．１ｇ；２４．４ミリモル）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させて、これに室温でＫＯＨ（４．１ｇ；７３．２ミリモル）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加える。この溶液を還流下で５時間撹拌した後、室温に冷却する。この溶液に２−ブロモイソ酪酸ｔ−ブチル（１６．３ｇ；７３．２ミリモル）を加えた後、室温で１６時間撹拌する。ＮａＢＨ４（９．２ｇ；２．４４モル）を加えた後の反応物を室温で更に４８時間撹拌する。この反応をＨ２Ｏで消滅させ、溶媒を減圧下で蒸発させた後、その粗残留物をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間で分離させた。その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で蒸発させることで、２−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを褐色の油として４．７ｇ（６０％）得る。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ２Ｓ：ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋１）
Ｈ．  ２−（６−アセチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
スキーム３．  ２−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル（４．７ｇ；１４．６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解させて、これにＤＩＥＡ（３．３ｍＬ；１８．９ミリモル）を加えた後、この反応混合物を０℃に冷却する。塩化アセチル（１．２５ｍＬ；１７．５ミリモル）を温度が０−５℃の範囲に維持される滴下速度で滴下する。この反応物を室温に温めて１６時間撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その粗油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶離させて精製することで、２−（６−アセチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを黄褐色の固体として１．７ｇ（３２％）得た。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０１（ｄ，１Ｈ），５．４６−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｄｄ，１Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，１５Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ３Ｓ：ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋１）
Ｉ．  ２−（６−エチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
スキーム３．  ２−（６−アセチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル（１．７ｇ；４．６４ミリモル）をＴＨＦ（４２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に室温で１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ溶液（４２ｍＬ）を滴下する。この反応物を室温で１８時間撹拌し、ＭｅＯＨを用いて注意深く反応を消滅させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留する油を更にＭｅＯＨ（３ｘ）と一緒に共沸させることで、２−（６−エチルアミノ−５，６
，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルとこれのボラン錯体の混合物を油として１．９ｇ（１００％）得た。
【００８６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ２Ｓ・ＢＨ３：ｍ／ｚ３０８（（Ｍ＋ＢＨ３）＋１）
Ｊ．  ２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
スキーム４．  ２−（６−エチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルとボラン錯体の混合物（１．９ｇ；５．２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させて、これに４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート（１．６ｇ；７．８ミリモル）を加えた後、この反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶離させて精製することで、２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを白色の発泡体として１．６６ｇ（５８％）得た。
【００８７】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ４９７（（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋１）
Ｋ．  ２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
スキーム４．  ２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル（１．６６ｇ；３．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させて、これにＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた後、この反応物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶離させて精製することで、２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸を白色の固体として０．６４３ｇ（４３％）得た。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４６（ｓ，６Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋１）
ルート２
【００８９】
【化１８】
0004411275.tif 000019
【００９０】
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．０（実施例２）
Ａ．  ５−メトキシインダン−１，２−ジオン−２−オキシム
スキーム２．  ５−メトキシインダン−１−オン（７５．８ｇ；０．４６７モル）をＭｅＯＨ（１．４Ｌ）に入れることで生じさせた４５℃の溶液にブチルニトリル（８１ｍＬ
；０．６９３モル）を４５分かけて滴下する。次に、この熱溶液に濃ＨＣｌ（４５ｍＬ）を２０分かけて加えた後、この反応物を４５℃で更に１．５−２時間撹拌した。この反応懸濁液を冷却し、沈澱物を濾過し、冷ＭｅＯＨで数回洗浄した後、真空下で乾燥させることで、５−メトキシインダン−１，２−ジオン−２−オキシムをベージュ色の固体として５５．８ｇ（６２％）得る。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｂｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３：ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋１）
Ｂ．  塩酸５−メトキシインダン−２−イルアミン
スキーム２．  ５−メトキシインダン−１，２−ジオン−２−オキシム（５５．７ｇ；０．２９１モル）を氷酢酸（０．９９Ｌ）に入れて懸濁させて、これに濃Ｈ２ＳＯ４（６７ｍＬ）に続いて１０％Ｐｄ−Ｃ（２７ｇ）を加えた後、この反応物をＰａｒｒ装置に入れて６０ｐｓｉのＨ２下で１８時間混合する。この反応物をＮ２でパージ洗浄し、セライトの詰め物に通して濾過した後、ＡｃＯＨで洗浄する。溶媒を減圧下で除去して体積を１／５にした後、残存する溶媒をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した後、５０％のＮａＯＨ水溶液で中和してｐＨを１０にする。その水相にＣＨＣｌ３を用いた抽出を数回の頻度で受けさせ、その抽出液を一緒にしてＨ２Ｏそして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で蒸発させることで粗油を７７．３ｇ（６６％）得た。その油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけて４０：２．２：０．２のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶離させることで暗色の油を４３．８ｇ（３７％）得た。この油をエーテル（１Ｌ）に溶解させ、０℃に冷却した後、その溶液をＨＣｌ（気体）で飽和状態にする。溶媒を減圧下で除去した後、その固体をエーテルと一緒にして磨り潰し、濾過した後、エーテルで洗浄することで、塩酸５−メトキシインダン−２−イルアミンを白色の固体として４３．８ｇ（３０％）得た。
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０８−７．１１（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．７２（ｄ，１Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３：ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋１）
融点＝２４０−２４１℃
Ｃ．  ２−（５−メトキシインダン−２−イル）イソインドール−１，３−ジオン
スキーム３．  ＤＭＦ（２５０ｍＬ）にＮａＨを６０％（８ｇ；０．２４０モル）入れることで生じさせた懸濁液を０℃に冷却して、これに塩酸５−メトキシインダン−２−イルアミン（４０．０ｇ；０．２モル）を加えた後、この懸濁液を室温で１時間撹拌する。無水フタル酸（３０ｇ；０．２モル）を一度に加えた後の懸濁液を室温で更に１−１．５時間撹拌した後、１２０℃で９６時間撹拌する。この反応物を冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈する。その有機相をＨ２Ｏで洗浄し、結果として生じた沈澱物を濾過し、ＥｔＯＡｃそしてＭｅＯＨで洗浄した後、真空下で乾燥させることで、２−（５−メトキシインダン−２−イル）イソインドール−１，３−ジオンを白色の固体として２５．２ｇ（４３％）得る。その有機相をＨ２Ｏで洗浄し、減圧下で蒸発させた後、その固体をＭｅＯＨと一緒にして磨り潰し、濾過した後、乾燥させることで、追加的に２−（５−メトキシインダン−２−イル）イソインドール−１，３−ジオンを白色の固体として１９．７ｇ（３３％）得る。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１３（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．２１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ３：ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋１）
Ｄ．  ２−（５−ヒドロキシインダン−２−イル）イソインドール−１，３−ジオン
スキーム３．  ２−（５−メトキシインダン−２−イル）イソインドール−１，３−ジオン（１９．７ｇ；６７ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）に溶解させて−６０℃に冷却し、これに１．０Ｍの三臭化ホウ素−ＣＨ２Ｃｌ２溶液（３４０ｍＬ）を内部温度が−５０から−６０℃の範囲に維持されるような滴下速度で滴下する。この反応混合物を室温に温めて更に５時間撹拌する。この反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）で反応を消滅させた後、室温で更に０．５時間撹拌する。沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、エーテルに入れて懸濁させ、濾過した後、真空下で乾燥させることで、２−（５−ヒドロキシインダン−２−イル）イソインドール−１，３−ジオンをベージュ色の固体として１４．８ｇ（７９％）得る。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．９１（ｍ，４Ｈ），６．９８−７．０１（ｄ，１Ｈ），６．５６−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．９１−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４３（ｍ，３Ｈ），２．９９−３．１０（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ３：ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋１）
Ｆ．  ジメチルチオカルバミン酸Ｏ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）インダン−５−イル］エステル
スキーム３．  ２−（５−ヒドロキシインダン−２−イル）イソインドール−１，３−ジオン（３１ｇ；０．１１モル）を無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶解させて、これに１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン（６２ｇ；０．５５モル）に続いてジメチルアミノチオカルバモイルクロライド（６８ｇ；０．５５モル）を加えた後、この溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応物を氷水（１Ｌ）の上に注いだ後、１８時間撹拌する。沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、真空下で乾燥させることでジメチルチオカルバミン酸Ｏ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）インダン−５−イル］エステルをベージュ色の固体として４１．６ｇ（１００％）得た。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２４（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．１３−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．２３（ｍ，２Ｈ）
Ｇ．  ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）インダン−５−イル］エステル
スキーム３．  ５０ｍＬの丸底フラスコに還流冷却器と撹拌子を装備して前以て砂浴で３３０℃に加熱しておいて、これにジメチルチオカルバミン酸Ｏ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）インダン−５−イル］エステル（６．３０ｇ；１８．７ミリモル）を一度に加える。この溶融物を３３８℃で１２分間撹拌した後、Ｎ２流れを用いて室温に急冷し、その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶離させて精製することで、ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）インダン−５−イル］エステルをオフホワイトの固体として３．８８ｇ（６１％）得る。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，３Ｈ），５．１０−５．２２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．２３（ｍ，９Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋１）
Ｈ．  ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−（２−アミノインダン−５−イル）エステル
スキーム３．  ３つ口フラスコに還流冷却器と機械的撹拌機を装備して、これにＥｔＯＨ（９８ｍＬ）およびジメチルチオカルバミン酸Ｓ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）インダン−５−イル］エステル（６．９ｇ；２０．６ミリモル）を仕込む。ヒドラジン（５．８ｍＬ；１８６ミリモル）を室温で一度に加えた後、この反応物を機械的に撹拌しながら３０分間還流させた。この反応物を室温に冷却し、ゼラチン状の白色固体を濾過した後、エーテルで数回洗浄した。そのエーテル洗浄
液を一緒にし、減圧下で蒸発させ、その粗残留物を更にエーテルと一緒にして磨り潰し、濾過した後、エーテルを減圧下で蒸発させることで、ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−［２−アミノインダン−５−イル］エステルを褐色油として４．６ｇ（９５％）得た。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１５−７．３３（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，８Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｓ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２ＯＳ：ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋１）
Ｉ．  ２−（２−アミノインダン−５−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
スキーム３．  ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−（２−アミノインダン−５−イル）エステル（４．９ｇ；２０．９ミリモル）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解させて、これに室温でＫＯＨ（１１．８ｇ；０．２１０モル）をＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加える。この溶液を還流に５時間撹拌した後、室温に冷却する。この溶液に２−ブロモイソ酪酸ｔ−ブチル（７．０ｇ；３１．３ミリモル）を加えた後、室温で１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その粗残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃの間で分離させた。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機抽出液をＨ２Ｏそして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で蒸発させることで、２−（２−アミノインダン−５−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを褐色の油として４．９ｇ（７６％）得る。
【００９８】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ２Ｓ：ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋１）
Ｊ．  ２−（２−アセチルアミノインダン−５−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
スキーム３．  ２−（２−アミノインダン−５−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル（１４．６ｇ；４７．４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させて、これにＴＥＡ（８．６ｍＬ；６１．７ミリモル）を加えた後、この反応混合物を０℃に冷却する。塩化アセチル（４．１ｍＬ；５７．６ミリモル）を温度が０−５℃の範囲に維持される滴下速度で滴下する。この反応物を室温に温めて１６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その粗油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶離させて精製することで、２−（２−アセチルアミノインダン−５−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルをベージュ色の固体として１１．７ｇ（７１％）得た。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１８（ｄ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３９（ｄｄ，２Ｈ），２．７４−２．８０（ｄ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，１５Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ３Ｓ：ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋１）
Ｋ．  ２−（２−エチルアミノインダン−５−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
スキーム３．  ２−（２−アセチルアミノインダン−５−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル（１１．７ｇ；３３．５ミリモル）をＴＨＦ（２８０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、室温で、１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ溶液（２２６ｍＬ）を滴下する。この反応物を室温で５時間撹拌し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を用いて反応を消滅させた後、減圧下で蒸発させた。その残留する油を更にＭｅＯＨ（３ｘ）と一緒に共沸させることで、２−（２−エチルアミノインダン−５−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルとこれのボラン錯体の混合物を油として１１ｇ（１００％）得た。
【０１００】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ２Ｓ・ＢＨ３：ｍ／ｚ３３６（（Ｍ＋ＢＨ３）＋１）
Ｌ．  ２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
スキーム４．  ２−（２−エチルアミノインダン−５−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルとボラン錯体の混合物（１１．０ｇ；３３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させて、これに４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート（１０．２ｇ；５０．２ミリモル）を加えた後、この反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶離させて精製することで、２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを白色の発泡体として１１．２ｇ（６２％）得た。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．９７−５．０８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．０９（ｄｄ，２Ｈ），１．４２−１．４４（ｍ，１５Ｈ），１．２３−１．２８（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ４８３（（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋１）
Ｍ．  ２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
スキーム４．  ２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル（４．８ｇ；８．９１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させて、これにＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた後、この反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶離させて精製することで、２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸を白色の固体として３．１３ｇ（７３％）得た。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．９４−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．１９−１．２８（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋１）
融点＝７３−７７℃
スキーム３および４そしてルート２の段階Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭに従い、必要に応じて反応体を置き換えかつ反応条件を調整することで、下記の１４種類の化合物を調製した：
（Ｓ）−２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．１（実施例３）
【０１０３】
【化１９】
0004411275.tif 000020
【０１０４】
ルート２の中間体Ｌ（１１ｇ）にキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム；ヘキサン／メタノール／エタノール：９２／４／４の定組成勾配）を用いた分割を受けさせることで（Ｓ）中間体Ｌ（４．８ｇ）を得た。ルート２の段階Ｍを用いて化合物２．１（３．１ｇ）を調製した。
【０１０５】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋１）
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイ
ド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．２（実施例４）
【０１０６】
【化２０】
0004411275.tif 000021
【０１０７】
ルート２に従い、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに４−トリフルオロチオメトキシイソシアネートを用いて、化合物２．２（０．３３ｇ；２段階で５７％；白色固体）を調製した。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１６−１．２０（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），３．０９−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．４４（ｑ，２Ｈ），４．９５−５．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，４Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２：ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋１）
２−メチル−２−｛２−［１−ペンチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
化合物２．３（実施例５）
【０１０９】
【化２１】
0004411275.tif 000022
【０１１０】
ルート２に従い、化合物２．２を用い、塩化アセチルの代わりに塩化バレリルを用いることで、化合物２．３（０．２２ｇ；２段階で３２％；白色固体）を調製した。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８４４−０．８９０（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．４５−１．５８（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．２２（ｍ，６Ｈ），４．８９−４．９９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２：ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋１）
２−｛２−［１−エチル−３−（４−イソプロピルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．４（実施例６）
【０１１２】
【化２２】
0004411275.tif 000023
【０１１３】
ルート２に従い、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに４−イソプロピルフェニルイソシアネートを用いて、化合物２．４（０．１８ｇ；２段階で３４％；白色固体）を調製した。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１６−１．２３（ｍ，９Ｈ），１．３８（ａ，６Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３９（ｍ，２Ｈ），４．９９−５．０４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋１）
２−｛２−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−エチルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．５（実施例７）
【０１１５】
【化２３】
0004411275.tif 000024
【０１１６】
ルート２に従い、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに４−ジメチルアミノフェニルイソシアネートを用いて、化合物２．５（０．３４ｇ；２段階で６６％；白色固体）を調製した。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１５−１．２０（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），３．０５−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．９４−５．０６（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋１）
２−メチル−２−｛２−［１−ペンチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．６（実施例８）
【０１１８】
【化２４】
0004411275.tif 000025
【０１１９】
ルート２に従い、塩化アセチルの代わりに塩化バレリルを用いることで、化合物２．６（０．２９ｇ；２段階で７７％；白色固体）を調製した。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８４７−０．８９３（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．５８−１．６０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２９（ｍ，６Ｈ），４．８９−４．９９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋１）
２−｛２−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−ペンチルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．７（実施例９）
【０１２１】
【化２５】
0004411275.tif 000026
【０１２２】
ルート２に従い、化合物２．５を用い、塩化アセチルの代わりに塩化バレリルを用いることで、化合物２．７（０．２５ｇ；２段階で３６％；白色固体）を調製した。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８６９−０．９１５（ｔ，３Ｈ），１．１７−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），３．１２−３．２９（ｍ，６Ｈ），４．９４−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８３（ｄ，２Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋１）
２−｛２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１−（３−ペンチル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．８（実施例１０）
【０１２４】
【化２６】
0004411275.tif 000027
【０１２５】
ルート２に従い、化合物２．４を用い、塩化アセチルの代わりに塩化バレリルを用いることで、化合物２．８（５ｍｇ；２段階で１４％；白色固体）を調製した。
【０１２６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋１）
２−｛２−［３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−（３−ペンチル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．９（実施例１１）
【０１２７】
【化２７】
0004411275.tif 000028
【０１２８】
ルート２に従い、化合物２．３を用い、４−トリフルオロチオフェニルイソシアネートの代わりに４−ｔ−ブチルフェニルイソシアネートを用いることで、化合物２．９（４ｍｇ；２段階で９％；白色固体）を調製した。
【０１２９】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋１）
２−［２−（３−（ビフェニル−４−イル−１−ペンチルウレイド）インダン−５−イルスルファニル］−２−メチルプロピオン酸
化合物２．１０（実施例１２）
【０１３０】
【化２８】
0004411275.tif 000029
【０１３１】
ルート２に従い、化合物２．３を用い、４−トリフルオロチオフェニルイソシアネート
の代わりに４−ビフェニリルイソシアネートを用いることで、化合物２．１０（３ｍｇ；２段階で７％；白色固体）を調製した。
【０１３２】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋１）
２−｛２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１−（３−ヘキシル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．１１（実施例１３）
【０１３３】
【化２９】
0004411275.tif 000030
【０１３４】
ルート２に従い、化合物２．４を用い、塩化バレリルの代わりに塩化カプロイルを用いることで、化合物２．１１（１３ｍｇ；２段階で４４％；油）を調製した。
【０１３５】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋１）
２−メチル−２−｛２−［１−ヘキシル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
化合物２．１２（実施例１４）
【０１３６】
【化３０】
0004411275.tif 000031
【０１３７】
ルート２に従い、塩化バレリルの代わりに塩化カプロイルを用いることで、化合物２．１２（１８ｍｇ；２段階で５４％；白色固体）を調製した。
【０１３８】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ５３９（Ｍ＋１）
２−メチル−２−｛２−［１−ヘキシル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
化合物２．１３（実施例１５）
【０１３９】
【化３１】
0004411275.tif 000032
【０１４０】
ルート２に従い、化合物２．２を用い、塩化バレリルの代わりに塩化カプロイルを用いることで、化合物２．１３（１４ｍｇ；２段階で３６％；白色固体）を調製した。
【０１４１】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２：ｍ／ｚ５５５（Ｍ＋１）
２−メチル−２−｛２−［１−プロピル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
化合物２．１４（実施例１６）
【０１４２】
【化３２】
0004411275.tif 000033
【０１４３】
ルート２に従い、塩化アセチルの代わりに塩化プロピオニルを用いることで、化合物２．１４（１．２ｍｇ；２段階で３％；油）を調製した。
【０１４４】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋１）
２−メチル−２−｛２−［１−ブチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
化合物２．１５（実施例１７）
【０１４５】
【化３３】
0004411275.tif 000034
【０１４６】
ルート２に従い、化合物２．２を用い、塩化アセチルの代わりに塩化ブチリルを用いることで、化合物２．１５（１１ｍｇ；２段階で３２％；油）を調製した。
【０１４７】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２：ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋１）
２−メチル−２−｛２−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
化合物２．１６（実施例１８）
【０１４８】
【化３４】
0004411275.tif 000035
【０１４９】
ルート２に従い、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートによるアシル化を行うことで、化合物２．１６（１１ｍｇ；２段階で４９％；油）を調製した。
【０１５０】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋１）
ルート３
２−メチル−２−｛２−［１−ペンテ−４−エニル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
化合物３．０（実施例１９）
【０１５１】
【化３５】
0004411275.tif 000036
【０１５２】
２−（２−アミノインダン−５−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル（０．２２０ｇ；０．７２ミリモル）をＤＣＥ（４ｍＬ）に溶解させて、これにペンテ−４−エナール（０．０６０ｍｇ；０．７２ミリモル）に続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２１ｇ；１．０ミリモル）を加えた後、この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで、２−メチル−２−（２−ペンテ−４−エニルアミノインダン−５−イルスルファニル）プロピオン酸ｔ−ブチルエステルを粗油として得た。
【０１５３】
ルート２そして段階ＬおよびＭに従い、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートを用いたアシル化を行うことで、化合物３．０（０．１４９ｍｇ；３段階で４０％；白色固体）を調製した。
【０１５４】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋１）
スキーム３および４、ルート３、ルート２の段階ＬおよびＭに従い、必要に応じて反応体を置き換えかつ反応条件を調整することで、下記の２種類の化合物を調製した：
２−メチル−２−｛２−［１−（３−メチルブチル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物３．１（実施例２０）
【０１５５】
【化３６】
0004411275.tif 000037
【０１５６】
ルート３に従い、ペンテ−４−エナールの代わりにイソブチルアルデヒドを用いそして４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートを用いたアシル化を行うことで、化合物３．１（１３ｍｇ；３段階で２９％；白色固体）を調製した。
【０１５７】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋１）
２−｛２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１−（３−メチルブチル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物３．２（実施例２１）
【０１５８】
【化３７】
0004411275.tif 000038
【０１５９】
ルート３に従い、化合物３．１を用い、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに４−イソプロピルフェニルイソシアネートを用いることで、化合物３．２（１１ｍｇ；３段階で２７％；白色固体）を調製した。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８７７−０．８９５（ｄｄ，６Ｈ），１．１９−１．２２（ｄｄ，６Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，９Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．４８（ｍ，４Ｈ），４．９８−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋１）
スキーム１および３そしてルート１の段階ＪおよびＫに従い、必要に応じて反応体を置き換えかつ反応条件を調整することで、下記の３種類の化合物を調製した：
２−｛６−［１−ブチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物１．１（実施例２２）
【０１６１】
【化３８】
0004411275.tif 000039
【０１６２】
ルート１に従い、塩化アセチルの代わりに塩化ブチリルを用いることで、化合物１．１（４１ｍｇ；２段階で６８％；白色固体）を調製した。
【０１６３】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋１）
２−｛６−［１−ブチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物１．２（実施例２３）
【０１６４】
【化３９】
0004411275.tif 000040
【０１６５】
ルート１に従い、化合物１．１を用い、塩化アセチルの代わりに塩化ブチリルを用いかつ４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに４−トリフルオロチオフェニルイソシアネートを用いることで、化合物１．２（２３ｍｇ；２段階で３４％；白色固体）を調製した。
【０１６６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２：ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋１）
２−｛６−［１−ヘキシル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物１．３（実施例２４）
【０１６７】
【化４０】
0004411275.tif 000041
【０１６８】
ルート１に従い、塩化アセチルの代わりに塩化カプロイルを用いることで、化合物１．３（３６ｍｇ；２段階で５７％；白色固体）を調製した。
【０１６９】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋１）
スキーム３および４そしてルート２の段階ＬおよびＭに従い、必要に応じて反応体を置き換えかつ反応条件を調整することで、下記の２種類の化合物を調製した：
２−｛２−［３−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−エチルウレ
イド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．１７（実施例２５）
【０１７０】
【化４１】
0004411275.tif 000042
【０１７１】
ルート２に従い、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートを用いることで、化合物２．１７（０．０１８ｇ；３段階で１９％；白色固体）を調製した。３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシアニリン（０．２１４ｇ；０．８３６ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れて、これにジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．２５５ｇ；１．１７ミリモル）に続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．１０２ｇ；０．８３５ミリモル）を加える。泡立ちが静まった後（３０分）、２−（２−エチルアミノインダン−５−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル（０．０５８ｇ；０．１６７ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。
【０１７２】
ルート２の段階ＫおよびＬを用いて表題の化合物を調製した。
【０１７３】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ５６３（Ｍ＋１）
２−｛２−［１−エチル−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．１８（実施例２６）
【０１７４】
【化４２】
0004411275.tif 000043
【０１７５】
実施例２．０に従い、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに３−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートを用いることで、化合物２．１８（１３ｍｇ；３段階で１２％；白色固体）を調製した。カルボニルジイミダゾール（０．４５４ｇ；２．８ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を５０℃に加熱して、これに３−トリフルオロメトキシアニリン（０．５２２ｇ；２．９４ミリモル）を滴下する。１５分後の反応物を冷却した後、２−（２−エチルアミノインダン−５−イルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル（０．０７７ｇ；０．２２ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加える。
【０１７６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋１）
２−｛２−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−メチルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．１９（実施例２７）
【０１７７】
【化４３】
0004411275.tif 000044
【０１７８】
Ａ．  ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−（２−ホルミルアミノ−インダン−５−イル）エステル
スキーム６．  ジメチルチオカルバミン酸−Ｓ−［２−アミノインダン−５−イル］エステル（２．０ｇ；８．４６ミリモル）をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に入れて、これに蟻酸エチル（５０ｍＬ）を加えた後、この反応物を５５℃に２４時間加熱する。この反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した後、その粗油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけて酢酸エチル−メタノール勾配で溶離させて精製することで、ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−（２−ホルミルアミノインダン−５−イル）エステルを白色固体として０．７７ｇ（３５％）得る。
【０１７９】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２：ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋１）
Ｂ．  ２−メチル−２−（２−メチルアミノインダン−５−イルスルファニル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
スキーム６．  ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−（２−ホルミルアミノインダン−５−イル）エステル（０．７７２ｇ；２．９ミリモル）をＴＨＦ（９ｍＬ）に入れて、これにＮ２下で１．０Ｍの水素化リチウムアルミニウム溶液（９ｍＬ）を０℃で加える。この反応物を室温に温めた後、還流下で２４時間撹拌する。この反応物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏで反応を消滅させた後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させて、これにＣｓ２ＣＯ３（０．３０４ｇ；０．９３ミリモル）、２−ブロモイソ酪酸ｔ−ブチル（０．３１１ｍＬ；１．３９ミリモル）およびＮａＢＨ４（２．０ｇ；５２．８ミリモル）を加える。この反応混合物を１８時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分離させた。層分離を起こさせ、その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機抽出液を一緒にし、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で蒸発させた。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ勾配で溶離させて精製することで、２−メチル−２−（２−メチルアミノインダン−５−イルスルファニル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステルを油として０．１８６ｇ（２０％）得た。
【０１８０】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ２Ｓ：ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋１）
ルート２そして段階ＬおよびＭに従い、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに４−ジメチルアミノフェニルイソシアネートを用いることで、化合物２．１９（４４ｍｇ；２段階で６５％；白色固体）を調製した。
【０１８１】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋１）
２−｛２−［１−（３−シクロペンチルプロピル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．２０（実施例２８）
【０１８２】
【化４４】
0004411275.tif 000045
【０１８３】
ルート２に従い、塩化アセチルの代わりに塩化３−シクロペンチルプロピオニルを用いることで、化合物２．２０（３９ｍｇ；２段階で４９％；白色固体）を調製した。
【０１８４】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋１）
２−［２−（３−インダン−５−イル−１−ペンチルウレイド）インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．２１（実施例２９）
【０１８５】
【化４５】
0004411275.tif 000046
【０１８６】
ルート２に従い、化合物２．３を用い、塩化アセチルの代わりに塩化バレリルを用いかつ４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりにインダニルイソシアネートを用いることで、化合物２．２１（９．３ｍｇ；２段階で２４％；白色固体）を調製した。
【０１８７】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋１）
２−メチル−２−｛２−［３−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１−ペンチルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
化合物２．２２（実施例３０）
【０１８８】
【化４６】
0004411275.tif 000047
【０１８９】
ルート２に従い、化合物２．３を用い、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに４−メチル−３−ニトロフェニルイソシアネートを用いることで、化合物
２．２２（５．０ｍｇ；２段階で１２％；白色固体）を調製した。
【０１９０】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ：ｍ／ｚ５００（Ｍ＋１）
２−メチル−２−｛２−［１−ナフタレン−イルメチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−プロピオン酸
化合物３．４（実施例３１）
【０１９１】
【化４７】
0004411275.tif 000048
【０１９２】
ルート３に従い、ペンテ−４−エナールの代わりに１−ナフタルデヒドを用いることで、化合物３．４（２．９ｍｇ；２段階で４％；白色固体）を調製した。
【０１９３】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ５９５（Ｍ＋１）
２−｛２−［３−（４−メトキシフェニル）−１−プロピルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．２３（実施例３２）
【０１９４】
【化４８】
0004411275.tif 000049
【０１９５】
ルート２に従い、化合物２．１４を用い、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに４−メトキシフェニルイソシアネートを用いることで、化合物２．２３（２１ｍｇ；２段階で６４％；白色固体）を調製した。
【０１９６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋１）
２−｛２−［３−（３，５−ジメチルフェニル）−１−プロピルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．２４（実施例３３）
【０１９７】
【化４９】
0004411275.tif 000050
【０１９８】
ルート２に従い、化合物２．１４を用い、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに３，５−ジメチルフェニルイソシアネートを用いることで、化合物２．
２４（１９ｍｇ；２段階で５７％；白色固体）を調製した。
【０１９９】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋１）
２−｛２−［１−（２−メトキシエチル）−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．２５（実施例３４）
【０２００】
【化５０】
0004411275.tif 000051
【０２０１】
ルート２に従い、化合物２．２を用い、塩化アセチルの代わりに塩化メトキシアセチルを用いて、化合物２．２５（７．０ｍｇ；２段階で１６％；油）を調製した。
【０２０２】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２：ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋１）
２−メチル−２−｛２−［１−プロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
化合物２．２６（実施例３５）
【０２０３】
【化５１】
0004411275.tif 000052
【０２０４】
ルート２に従い、化合物２．１４を用い、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを用いることで、化合物２．２６（２０ｍｇ；２段階で５６％；白色固体）を調製した。
【０２０５】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２：ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋１）
２−メチル−２−｛２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
化合物２．２７（実施例３６）
【０２０６】
【化５２】
0004411275.tif 000053
【０２０７】
ルート２に従い、化合物２．０を用い、塩化アセチルの代わりに塩化トリフルオロメチルブチリルを用いることで、化合物２．２７（１０ｍｇ；２段階で２６％；油）を調製し
た。
【０２０８】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋１）
２−｛２−［１−（３−シクロペンチルプロピル）−３−フェニルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．２８（実施例３７）
【０２０９】
【化５３】
0004411275.tif 000054
【０２１０】
ルート２に従い、化合物２．０を用い、塩化アセチルの代わりに塩化シクロペンチルプロピオニルを用いかつ４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりにフェニルイソシアネートを用いることで、化合物２．２８（３８ｍｇ；２段階で５６％；油）を調製した。
【０２１１】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋１）
６−［１−［５−（１−カルボキシ−１−メチルエチルスルファニル）インダン−２−イル］−３−（４−イソプロピルフェニル）−ウレイド］ヘキサン酸メチルエステル
化合物２．２９（実施例３８）
【０２１２】
【化５４】
0004411275.tif 000055
【０２１３】
ルート２に従い、化合物２．４を用い、塩化アセチルの代わりに５−クロロカルボニルペンタン酸メチルエステルを用いることで、化合物２．２９（１２ｍｇ；２段階で３８％；白色固体）を調製した。
【０２１４】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ５Ｓ：ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋１）
２−メチル−２−［２−（３−ナフタレン−２−イル−１−ペンチルウレイド）インダン−５−イルスルファニル］プロピオン酸
化合物２．３０（実施例３９）
【０２１５】
【化５５】
0004411275.tif 000056
【０２１６】
ルート２に従い、化合物２．３を用い、４−トリフルオロチオメトキシフェニルイソシアネートの代わりに２−ナフチルイソシアネートを用いることで、化合物２．３０（１５ｍｇ；２段階で３９％；白色固体）を調製した。
【０２１７】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋１）
２−｛２−［１−シクロヘキシルメチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．３１（実施例４０）
【０２１８】
【化５６】
0004411275.tif 000057
【０２１９】
ルート２に従い、化合物２．０を用い、塩化アセチルの代わりに塩化シクロヘキシルアセチルを用いることで、化合物２．３１（１５ｍｇ；２段階で２５％；白色固体）を調製した。
【０２２０】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ５５１（Ｍ＋１）
２−｛２−［１−イソブチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物３．５（実施例４１）
【０２２１】
【化５７】
0004411275.tif 000058
【０２２２】
ルート３に従い、化合物３．０を用い、ペンテ−５−エナールの代わりに２−メチルプロピオンアルデヒドを用いることで、化合物３．５（１０ｍｇ；２段階で１２％；油）を調製した。
【０２２３】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋１）
２−｛２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．３２（実施例４２）
【０２２４】
【化５８】
0004411275.tif 000059
【０２２５】
ルート２に従い、化合物２．０を用い、塩化アセチルの代わりに塩化ヘプタノイルを用いかつ４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに３，４−ジクロロフェニルイソシアネートを用いることで、化合物２．３２（６．７ｍｇ；２段階で１２％；油）を調製した。
【０２２６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋１）
２−｛２−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．３３（実施例４３）
【０２２７】
【化５９】
0004411275.tif 000060
【０２２８】
ルート２に従い、化合物２．２を用い、塩化アセチルの代わりに塩化ジメチルアミノアセチルを用いかつ４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに４−トリフルオロメチルチオフェニルイソシアネートを用いることで、化合物２．３３（１．９ｍｇ；２段階で４％；油）を調製した。
【０２２９】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２：ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋１）
２−｛２−［３−（３−クロロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物２．３４（実施例４４）
【０２３０】
【化６０】
0004411275.tif 000061
【０２３１】
ルート２に従い、化合物２．３２を用い、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに３−クロロフェニルイソシアネートを用いることで、化合物２．３４（７．４ｍｇ；２段階で１４％；白色固体）を調製した。
【０２３２】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ：ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋１）
１−｛２−［１−ヘプチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−シクロブタンカルボン酸
化合物２．３５（実施例４５）
【０２３３】
【化６１】
0004411275.tif 000062
【０２３４】
ルート２に従い、化合物２．３２を用い、２−ブロモイソ酪酸ｔ−ブチルの代わりに１−ブロモシクロブタンカルボン酸エチルを用いることで、化合物２．３５（１．０ｍｇ；２段階で１．３％；白色固体）を調製した。
【０２３５】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋１）
２−メチル−２−｛７−［１−プロピル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝プロピオン酸
化合物１．４（実施例４６）
【０２３６】
【化６２】
0004411275.tif 000063
【０２３７】
ルート１に従い、化合物１．０を用い、塩化アセチルの代わりに塩化プロピオニルを用いることで、化合物１．４（５３ｍｇ；２段階で２５％；油）を調製した。
【０２３８】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋１）
スキーム１０および４、ルート１の段階Ｉ、ＪおよびＫに従い、必要に応じて反応体を置き換えかつ反応条件を調整することで、下記の２種類の化合物を調製することができる：
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物１．５（実施例４７）
【０２３９】
【化６３】
0004411275.tif 000064
【０２４０】
ルート１、段階Ｉ、ＪおよびＫそしてスキーム４および１０に従って化合物１．５（９．８ｍｇ；油）を調製することができる。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５−７．４８（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．０８（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２５−１．５２（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ：ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋１）
ルート４
【０２４２】
【化６４】
0004411275.tif 000065
【０２４３】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ｝−２−メチルプロピオン酸
化合物４．０（実施例４８）
Ａ．  Ｎ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド
スキーム７．  ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン（２．５４ｇ；１４．３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれにＤＩＥＡ（３．４ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を０℃に冷却した。０℃で塩化アセチル（１．２２ｍＬ；１７．１ミリモル）を滴下した後の反応物を室温に温めて１８時間撹拌する。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で除去することで粗固体を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて精製することでＮ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミドを白色固体として１．５７ｇ（５０％）得る。
【０２４４】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２：ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋１）
Ｂ．  Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド
スキーム７．  Ｎ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
イル）アセトアミド（１．５７ｇ；７．２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を−６０℃に冷却して、これに三臭化ホウ素−ＣＨ２Ｃｌ２溶液（３６ｍＬ）を反応温度が−５０から−６０℃の範囲に維持されるように滴下する。このゼラチン状懸濁液を室温に温めて３０分間撹拌する。この反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を消滅させた後、室温で３０分間撹拌する。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出し、その抽出液を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で蒸発させることで粗固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ勾配で溶離させて精製することでＮ−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミドをベージュ色の固体として１．１３ｇ（７６％）得た。
【０２４５】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２：ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋１）
Ｃ．  ２−（６−アセチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
スキーム７．  Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（０．４３９ｇ；２．１ミリモル）をＤＭＦ（６ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＣｓ２ＣＯ３（１．７ｇ；５．２ミリモル）および２−ブロモイソ酪酸ｔ−ブチル（２．１ｍＬ；９．４ミリモル）を加えた後、この反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで粗油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶離させて精製することで２−（６−アセチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを油として０．５１ｇ（６９％）得る。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８９−６．９２（ｄ，１Ｈ），６．５８−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．８５−５．８８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．９８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ４：ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋１）
スキーム３および４そしてルート１の段階Ｉ、ＪおよびＫに従い、必要に応じて反応体を置き換えかつ反応条件を調整することで、下記の化合物を調製した：
ルート１に従い、化合物１．０を用いて、化合物４．０（０．０１６８ｇ；２段階で２３％；油）を調製した。
【０２４７】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ５：ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋１）
２−｛６−［３−（４−ｔ−ブチルフェニル）１−エチルウレイド］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物１．６（実施例４９）
【０２４８】
【化６５】
0004411275.tif 000066
【０２４９】
ルート１、段階Ｉ、ＪおよびＫそしてスキーム４および１０を用い、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの代わりに４−ｔ−ブチルフェニルイソシアネートを用いることで、化合物１．６（１０ｍｇ；油）を調製することができる。
【０２５０】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓ：ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋１）
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物１．７（実施例５０）
【０２５１】
【化６６】
0004411275.tif 000067
【０２５２】
ルート１、段階Ｉ、ＪおよびＫそしてスキーム４および１０に従って、化合物１．７（１６ｍｇ；２段階後に３０％；白色固体）を調製することができる。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｄ，２Ｈ），６．９２−６．９５（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２５−１．３１（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ：ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋１）
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物１．８（実施例５１）
【０２５４】
【化６７】
0004411275.tif 000068
【０２５５】
ルート１、段階Ｉ、ＪおよびＫそしてスキーム４および１０に従って、化合物１．８（１５ｍｇ；２段階後に２２％；白色固体）を調製することができる。
【０２５６】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ：ｍ／ｚ５３２（Ｍ＋１）
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物１．９（実施例５２）
【０２５７】
【化６８】
0004411275.tif 000069
【０２５８】
ルート１、段階Ｉ、ＪおよびＫそしてスキーム４および１０に従って、化合物１．９（５５ｍｇ；２段階で４３％；白色固体）を調製することができる。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｄ，２Ｈ），４．４１−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．０１−２
．０３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２４−１．２９（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ：ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋１）
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物１．１０（実施例５３）
【０２６０】
【化６９】
0004411275.tif 000070
【０２６１】
ルート１、段階Ｉ、ＪおよびＫそしてスキーム４および１０に従って、化合物１．１０（７３ｍｇ；２段階で２６％；白色固体）を調製することができる。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．２４−１．２９（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ：ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋１）
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−トリフルオロメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物１．１１（実施例５４）
【０２６３】
【化７０】
0004411275.tif 000071
【０２６４】
ルート１、段階Ｉ、ＪおよびＫそしてスキーム４および１０に従って、化合物１．１１（１１８ｍｇ；２段階で５８％；白色固体）を調製することができる。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．２５−１．３０（ｔ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ：ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋１）
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
化合物１．１２（実施例５５）
【０２６６】
【化７１】
0004411275.tif 000072
【０２６７】
ルート１、段階Ｉ、ＪおよびＫそしてスキーム４および１０に従って、化合物１．１２（１１８ｍｇ；２段階で５８％；白色固体）を調製することができる。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．１５−７．１８（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３０（ｔ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ：ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋１）
２−｛６−［１−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸（実施例５６）
【０２６９】
【化７２】
0004411275.tif 000073
【０２７０】
２−｛６−［４−アミノフェニル）−１−エチルウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸（実施例５７）
【０２７１】
【化７３】
0004411275.tif 000074
【０２７２】
ルート５
２−［３−クロロ−６−（エチル−ｐ−トリルオキシカルボニル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
化合物５．０（実施例５８）
【０２７３】
【化７４】
0004411275.tif 000075
【０２７４】
２−（３−クロロ−６−エチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチルエステルとボラン錯体の混合物（８０ｍｇ；２０１μモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させて、これに０℃でクロロ蟻酸ｐ−トリル（３５μＬ；２４１μモル）を加える。この反応物を室温にな
るまでゆっくり温めて室温で６日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶離させて精製することで２−［３−クロロ−６−（エチル−ｐ−トリルオキシカルボニル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル］−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチルエステルを透明な油として３０ｍｇ（２９％）得た。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．６７−７．２９（ｍ，６Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８９−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４６（ｍ，１５Ｈ），  １．２１−１．３１（ｍ，３Ｈ）
ルート２の段階Ｍに従って化合物５．０（２３ｍｇ；５９％）を調製した。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９６−７．３４（ｍ，６Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋１）
２−｛３−クロロ−６−［（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−エチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸  化合物５．１（実施例５９）
【０２７７】
【化７５】
0004411275.tif 000076
【０２７８】
ルート５およびルート２の段階Ｍに従い、クロロ蟻酸ｐ−トリルの代わりにクロロ蟻酸４−クロロフェニルを用いることで、化合物５．１（３４ｍｇ；２段階で３５％；白色固体）を調製した。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１１−７．３９（ｍ，６Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ４Ｓ：ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋１）
２−｛６−エチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸  化合物５．２（実施例６０）
【０２８０】
【化７６】
0004411275.tif 000077
【０２８１】
ルート５およびルート２の段階Ｍに従い、クロロ蟻酸ｐ−トリルの代わりに炭酸１−クロロ−エチルエステル４−トリフルオロメトキシフェニルエステルを用いることで、化合物５．２を調製することができる。
【０２８２】
別法として、下記の手順を用いて化合物５．２を調製することができる：
Ａ．  炭酸１−クロロ−エチルエステル４−トリフルオロメトキシフェニルエステル
スキーム１．  クロロ蟻酸１−クロロエチル（１．０３ｇ；７．２０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメトキシフェノール（１．０９ｇ；６．０ミリモル）およびトリエチルアミンを加えた後、その結果として生じた溶液を室温になるまで温めた。この反応物を３時間撹拌した後、飽和
ＮａＨＣＯ３で反応を消滅させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。その有機抽出液を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離させて精製することで炭酸１−クロロ−エチルエステル４−トリフルオロメトキシフェニルエステルを無色の油として１．５４ｇ（９０％）得た。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２６（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｑ，１Ｈ），１．９１（ｄ，３Ｈ）。
Ｂ．  エチル−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸４−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル
スキーム１．  ６−メトキシ−２−テトラロン（９５０ｍｇ；５．３９ミリモル）とＴＨＦ中２Ｍのエチルアミン（５．４ｍＬ；１０．７８ミリモル）と酢酸（６４８ｍｇ；１０．７８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．２９ｇ；１０．７８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した後、１ＮのＮａＯＨ溶液を加えて、エーテルで抽出した（３回）。その有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去することで明黄色の油を得た。この油を炭酸１−クロロ−エチルエステル４−トリフルオロメトキシフェニルエステル（１．２３ｇ；４．３１ミリモル）をトルエン（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた後、この反応混合物を室温で１時間に続いて９０℃で１時間撹拌した。この反応物を室温になるまで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した後、１ＮのＨＣｌ水溶液そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いることで、エチル−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸４−トリフルオロメトキシ−フェニルエステルを白色固体として１．０５ｇ（４８％）得た。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１０−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３ＮＯ４：ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋１）
Ｃ．  エチル−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−カルバミン酸４−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル
スキーム１．  エチル−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸４−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル（８９８．６ｍｇ；２．１９ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃に冷却して、これに１．０Ｍの三臭化ホウ素−ＣＨ２Ｃｌ２溶液（６．５７ｍＬ、６．５７ミリモル）をゆっくり添加した。この添加が終了した後の反応混合物を室温になるまで温め、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で反応を消滅させて更に２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２．５：１）を用いて精製することで、エチル−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−カルバミン酸４−トリフルオロメトキシ−フェニルエステルを白色固体として６４９．４ｍｇ（７５％）得た。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０５−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３ＮＯ４：ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋１）
Ｄ．  エチル−（６−トリイソプロピルシラニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸４−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル
スキーム１．  エチル−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−２−イル）−カルバミン酸４−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル（２４５．１ｍｇ；０．６２ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−３０℃に冷却して、これにトリエチルアミン（２１６ｕＬ、１．５５ミリモル）そしてトリフリックアンヒドライド（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１２５ｕＬ、０．７４ミリモル）を逐次的に加えた。その結果として得た混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を水で消滅させてＥｔ２Ｏで抽出した（３回）。その有機抽出液を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いることで、トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）を３０１．６ｍｇ（９２％）得た。このトリフレート（２７９．８ｍｇ；０．５３ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６１．２ｍｇ；０．０５３ミリモル）をトリイソプロピルシランチオール（１２６ｕＬ、０．５８ミリモル）とＮａＨ（１３．９ｍｇ；０．５８ミリモル）から生じさせた室温のトルエン溶液に加えた。その結果として得た混合物を真空に２回かけ、４時間還流させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０：１）を用いることで、エチル−（６−トリイソプロピルシラニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸４−トリフルオロメトキシ−フェニルエステルを明るい色の油として２６１．８ｍｇ（８７％）得た。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８２−７．２９（ｍ，７Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８１−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．０３−１．１０（ｍ，１８Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ４１Ｆ３ＮＯ３ＳＳｉ：ｍ／ｚ５６８（Ｍ＋１）
Ｅ．  ２−｛６−［エチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
スキーム１．  エチル−（６−トリイソプロピルシラニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸４−トリフルオロメトキシ−フェニルエステル（２６０．０ｍｇ；０．４６ミリモル）と□−ブロモイソ酪酸ｔ−ブチル（１３０ｕＬ、０．６９ミリモル）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却して、これに１．０ＭのＴＢＡＦ溶液（６９０ｕＬ、０．６９ミリモル）を加えた後、この反応物を室温になるまで温めて１時間撹拌し、次に水で希釈してＥｔ２Ｏで抽出した（３回）。その有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。その粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７：１）で溶離させて精製することで、２−｛６−［エチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチルエステルを明るい色の油として２２９．２ｍｇ（９０％）得た。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９５−７．２８（ｍ，７Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３４Ｆ３ＮＯ５ＳＮａ：ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋Ｎａ）
Ｆ．  ２−｛６−［エチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
スキーム１．  ２−｛６−［エチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（１２０．８ｍｇ；０．２２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃に冷却して、これにトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温になるまで温めて
１．５時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９４：６）を用いて精製することで、２−｛６−［エチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸を白色固体として得た。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９６−７．２８（ｍ，７Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３ＮＯ５Ｓ：ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋１）
Ｄ．  調合および投与
本化合物はＰＰＡＲアルファ作動薬であり、従って、ＰＰＡＲアルファ介在疾患および状態、例えば糖尿病およびこれの合併症、例えば神経障害、腎症および網膜症などの治療または進行の抑制で用いるに有用である。
【０２８９】
本発明は、ＰＰＡＲアルファ介在疾患にかかっている被験体を治療する方法を特徴とし、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含んで成る薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明は、また、ある被験体における糖尿病または耐糖能異常を治療または進行を抑制する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含んで成る薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０２９０】
本発明の化合物は投与の目的でいろいろな薬剤形態物に調合可能である。このような薬剤組成物を調合する時、個々の化合物を塩基もしくは酸付加塩の形態で活性材料として有効量で用いてこれを薬学的に受け入れられる担体と一緒に密に混合する。
【０２９１】
担体は投与で望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このような薬剤組成物を望ましくは単一の投薬形態物にし、好適には経口投与または非経口注入に適した単一投薬形態物にする。例えば、このような組成物を経口投薬形態に調合する時、通常の薬学的媒体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｍｅｄｉａ）のいずれも使用可能である。それらには、経口用液状調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合の水、グリコール、油、アルコール類などが含まれ、或は粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合の固体状担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤およびカプセルは投与が容易なことを考慮すると、それらが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には一般に固体状の薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも主に含んで成るが、他の材料を例えば溶解性の補助などで含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液も調製可能であり、この場合には担体に生理的食塩水溶液、グルコース溶液または生理的食塩水とグルコース溶液の混合物を含める。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合には、担体に場合により浸透強化剤および／または適切な湿潤剤を含めてよく、これらを場合により僅かな比率の如何なる性質の適切な添加剤と一緒にしてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合では引き起こさない添加剤である。そのような添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調合を補助し得る添加剤である。このような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。式Ｉで表される化合物の酸付加塩は相当する塩基形態に比べて高い水溶性を示すことから、水性組成物を調合しようとする時にはそれらの方が適切である。
【０２９２】
上述した薬剤組成物を投与が容易で投薬が均一な投薬単位形態に調合するのが特に有利である。投薬単位形態物を本明細書で用いる場合、これは、単一投薬として用いるに適していて各単位が活性材料をこれが所望治療効果をもたらすように計算された前以て決められた量で含有することに加えて必要な薬学的担体を含有する物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み線付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハ、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ１杯、テーブルスプーン１杯など、そしてそれらを複数に分けたもの（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔ
ｉｐｌｅｓ）である。
【０２９３】
薬学的に受け入れられる酸付加塩には、開示した化合物が形成し得る無毒の治療活性酸付加塩形態が含まれる。後者は、便利に、塩基形態を適切な酸で処理することで入手可能である。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸の如き酸、または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パルモイックアシッド（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）の如き酸が含まれる。用語「付加塩」は、また、開示した化合物ばかりでなくこれの塩が形成し得る溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は例えば水化物、アルコラートなどである。逆に、そのような塩形態をアルカリで処理することでそれを遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【０２９４】
立体異性体形態は式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る可能なあらゆる異性体形態を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態の混合物を表し、このような混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、立体幾何（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心は（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−形態を取り得、二価の環状飽和基に存在する置換基はシス形態またはトランス形態のいずれかを取り得る。本発明は開示した化合物のジアステレオマーを包含する立体化学的異性体形態ばかりでなくそれらを任意の比率で含有する混合物も包含する。この開示した化合物はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記および以下の式に明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。例えば、化合物２．１または実施例３には、インダン環のＣ−２上にキラル中心が存在する。この化合物では、（Ｓ）異性体の方が（Ｒ）異性体よりも高い活性を示す。
Ｅ．  使用
ＰＰＡＲアルファが介在する疾患または状態の治療に関する技術を持つ技術者は、本明細書の以下に示す試験結果および他の情報を基にして１日当たりの有効量を容易に決定し得るであろう。治療有効投薬量は一般に体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇから５ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから０．５ｍｇであろうと考えている。この治療有効投薬量をその日全体に渡って適切な間隔で２回、３回、４回またはそれ以上の回数でサブドース（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として投与する方が適切である可能性もある。そのようなサブドースは例えば活性材料を１単位投与形態物当たり０．０５ｍｇから２５０ｍｇまたは７５０ｍｇ、特に０．５から５０ｍｇ含有する単位投薬形態物として調合可能である。その例には２ｍｇ、４ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇおよび３５ｍｇ投薬形態物が含まれる。本発明の化合物をまた徐放（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）または皮下もしくは経皮パッチ調剤の状態で調合することも可能である。開示した化合物をまたスプレーまたは他の局所的もしくは吸入可能調剤として調合することも可能である。
【０２９５】
正確な投薬量および投与の頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、用いる式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的な身体的状態ばかりでなく当該患者が服用している他の薬に依存する。更に、その治療を受けさせる患者の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて１日当たりの前記有効量を少なくするか或は多くすることも可能であることも明らかである。従って、本明細書に挙げた１日当たりの有効量の範囲は単に指針である。
【０２９６】
開示した化合物および組成物の使用に関する詳細な情報を次の章に含める。
【０２９７】
本発明の化合物は薬学的に活性があり、例えばＰＰＡＲアルファ作動薬として活性がある。本発明の１つの面に従い、本化合物は、好適には、活性指数（例えばＰＰＡＲアルファ効力がＰＰＡＲガンマ効力を超える度合）が１０以上、好適には１５、２５、３０、５０または１００以上の選択的ＰＰＡＲアルファ作動薬である。
【０２９８】
ＰＰＡＲアルファ作動薬は、下記の状態もしくは疾患の中の１種以上を治療、予防また
は進行を抑制する目的で用いるに有用である：インスリン非依存性糖尿病、耐糖能異常、空腹時糖異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ）、神経障害、腎症、網膜症、インスリン抵抗性、高血糖および高インスリン血。
組み合わせ治療
本発明の化合物を他の薬学的に活性のある薬剤と組み合わせて用いることも可能である。そのような薬剤には抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、インスリンおよびインスリン増感薬（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ）（例えばＴＺＤ）、血圧低下薬、脂質低下薬、およびＡｃｒｐｐ３０またはアジポネクチンモジュレーター（Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、例えばファモキシン（Ｆａｍｏｘｉｎ）などが含まれる。
【０２９９】
開示した薬剤組成物または開示した薬剤組み合わせ（同じ組成物の中に配合するか否かに拘らず）を治療および予防の目的で用いる時の有効投薬量を決定する方法は本技術分野で公知である。治療の目的で本明細書で用いる如き用語「共同有効量」は、単独または組み合わせて用いる各々の活性化合物もしくは薬剤の量が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する生物学的または医学的反応が組織系、動物またはヒトに現れる量を意味し、それには、治療すべき病気または疾患の症状の軽減が含まれる。予防目的（即ち疾患の発症または進行を抑制）の用語「共同有効量」は、単独または組み合わせて用いる各々の活性化合物もしくは薬剤の量が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する如きある被験体における疾患を治療するか或はそれの発症または進行を抑制する量を指す。従って、本発明は２種以上の薬剤の組み合わせを提供し、このような組み合わせでは、例えば（ａ）各薬剤を独立して治療もしくは予防的に有効な量で投与するか、（ｂ）その組み合わせの中の少なくとも１種の薬剤を、これを単独で投与した場合には治療有効以下（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）または予防有効以下であるが本発明に従う２番目または追加的薬剤と一緒と組み合わせて投与すると治療に有効または予防に有効な量で投与するか、或は（ｃ）両方の薬剤を、それらを単独で投与した場合には治療有効以下または予防有効以下であるがそれらを一緒に投与すると治療に有効または予防に有効である量で投与する。
【０３００】
抗糖尿病薬には、標的器官および組織におけるインスリンの効果を向上させることで抹消のインスリン抵抗性を低下させるチアゾリジンジオン系および非チアゾリジンジオン系インスリン増感薬が含まれる。
【０３０１】
下記の薬剤の中の数種は核内受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲγ）（これは特定のインスリン応答性遺伝子の転写を増加させる）と結合してそれを活性化させることが知られている。ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬の例はチアゾリジンジオン、例えば下記である：
（１）ロシグリタゾン［２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−，（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）または５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン（ＡＶＡＮＤＩＡとして知られ、またＢＲＬ  ４９６５３、ＢＲＬ  ４９６５３Ｃ、ＢＲＬ  ４９６５３ｃ、ＳＢ  ２１０２３２またはマレイン酸ロシグリタゾンとしも知られる）］、
（２）ピオグリタゾン［２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−，一塩酸塩，（＋−）−または５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン（ＡＣＴＯＳ、ＺＡＣＴＯＳまたはＧＬＵＳＴＩＮとして知られ、またＡＤ  ４８３３、Ｕ  ７２１０７、Ｕ  ７２１０７Ａ、Ｕ  ７２１０７Ｅ、塩酸ピオグリタゾン（ＵＳＡＮ）としも知られる）］、
（３）トログリタゾン［５−（（４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン（ＮＯＳＣＡＬ、ＲＥＺＵＬＩＮ、ＲＯＭＯＺＩＮまたはＰＲＥＬＡＹとして知られ、またＣＩ  ９９１、ＣＳ  ０４５、ＧＲ  ９２１３２、
ＧＲ  ９２１３２Ｘとしも知られる）］、
（４）イサグリタゾン［（＋）−５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンまたは５−（（６−（（２−フルオロフェニル）メトキシ）−２−ナフタレニル）メチル−２，４−チアゾリジンジオンまたは５−（６−（２−フルオロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（またＭＣＣ−５５５またはネオグリタゾンとしも知られる）］、および
（５）５−ＢＴＺＤ。
【０３０２】
追加的に、インスリン増感薬として作用する非チアゾリジンジオン系には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）ＪＴ−５０１［ＪＴＴ  ５０１、ＰＮＵ−１８２７、ＰＮＵ−７１６−ＭＥＴ−００９６またはＰＮＵ  １８２７１６：イソキサゾリジン−３，５−ジオン，４−（（４−（２−フェニル−５−メチル）−１，３−オキサゾリル）エチルフェニル−４−）メチル−］、
（２）ＫＲＰ−２９７［５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミドまたは５−（（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド］、および
（３）ファルグリタザル［Ｌ−チロシン，Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エチル）−またはＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−Ｌ−チロシン、またはＧＷ２５７０またはＧＩ−２６２５７０］。
【０３０３】
また、ＰＰＡＲ調節活性（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）、例えばＰＰＡＲガンマ、ＳＰＰＡＲガンマおよび／またはＰＰＡＲデルタ／ガンマ作動活性を示す他の薬剤も示されている。例を以下に挙げる：
（１）ＡＤ  ５０７５、
（２）Ｒ  １１９７０２［塩酸（＋−）−５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル）チアゾリン−２，４−ジオンまたはＣＩ  １０３７またはＣＳ  ０１１］、
（３）ＣＬＸ−０９４０［ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ作動薬／ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ作動薬］、
（４）ＬＲ−９０［２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸、ＰＰＡＲデルタ／γ作動薬］、
（５）ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）［ＰＰＡＲγ作動薬］、
（６）ＣＬＸ−０９２１［ＰＰＡＲγ作動薬］、
（７）ＣＧＰ−５２６０８［ＰＰＡＲ作動薬］、
（８）ＧＷ−４０９８９０［ＰＰＡＲ作動薬］、
（９）ＧＷ−７８４５［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１０）Ｌ−７６４４０６［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１１）ＬＧ−１０１２８０［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１２）ＬＭ−４１５６［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１３）リサレスタット（Ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）［ＣＴ−１１２］、
（１４）ＹＭ  ４４０［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１５）ＡＲ−Ｈ０４９０２０［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１６）ＧＷ  ００７２［４−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（ビス（フェニルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−３−チアゾリジニル）ブチル）安息香酸］、
（１７）ＧＷ  ４０９５４４［ＧＷ−５４４またはＧＷ−４０９５４４］、
（１８）ＮＮ  ２３４４［ＤＲＦ  ２５９３］、
（１９）ＮＮ  ６２２［ＤＲＦ  ２７２５］、
（２０）ＡＲ−Ｈ０３９２４２［ＡＺ−２４２］、
（２１）ＧＷ  ９８２０［フィブレート］、
（２２）ＧＷ  １９２９［Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル）−Ｌ−チロシン（ＧＷ  ２３３１、ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬として知られる］、
（２３）ＳＢ  ２１９９９４［（Ｓ）−４−（２−（２−ベンゾキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンエプロパノイックアシッド（ｅｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）または３−（４−−（２−（Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸またはベンゼンプロピオン酸、４−（２−（２−ベンゾキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−，（アルファＳ）−，ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬］、
（２４）Ｌ−７９６４４９［ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬］、
（２５）フェノフィブレート［プロピオン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−，１−メチルエチルエステル（ＴＲＩＣＯＲ、ＬＩＰＣＯＲ、ＬＩＰＡＮＴＩＬ、ＬＩＰＩＤＩＬ  ＭＩＣＲＯ  ＰＰＡＲアルファ作動薬として知られる］、
（２６）ＧＷ−９５７８［ＰＰＡＲアルファ作動薬］、
（２７）ＧＷ−２４３３［ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬］、
（２８）ＧＷ−０２０７［ＰＰＡＲγ作動薬］、
（２９）ＬＧ−１００６４１［ＰＰＡＲγ作動薬］、
（３０）ＬＹ−３００５１２［ＰＰＡＲγ作動薬］、
（３１）ＮＩＤ５２５−２０９［ＮＩＤ−５２５］、
（３２）ＶＤＯ−５２［ＶＤＯ−５２］
（３３）ＬＧ  １００７５４［ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬］、
（３４）ＬＹ−５１０９２９［ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬］、
（３５）ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）［４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ、ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ、ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして知られ、またＬＧＤ  １０６９、ＬＧ  １０００６９、ＬＧ  １０６９、ＬＤＧ  １０６９、ＬＧ  ６９、ＲＯ  ２６４４５５としても知られる）］、および
（３６）ＧＷ−１５３６［ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬］。
（Ｂ）他のインスリン増感薬には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）ＩＮＳ−１［Ｄ−キロイノシトールまたはＤ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン］、
（２）蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬、
（３）グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害薬、
（４）ベータ３アドレナリン受容体作動薬、例えばＺＤ  ２０７９［（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（カルボキシメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェネチル）アンモニウムクロライド（またＩＣＩ  Ｄ  ２０７９としても知られる）］またはＡＺ  ４０１４０、
（５）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、
（６）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害薬、
（７）ピコリン酸クロム、硫酸バナジル［オキシ硫酸バナジウム］、
（８）ＫＰ  １０２［有機バナジウム化合物］、
（９）ポリニコチン酸クロム、
（１０）カリウムチャネル作動薬ＮＮ  ４１４、
（１１）ＹＭ  ２６８［５，５’−メチレン−ビス（１，４−フェニレン）ビスメチレンビス（チアゾリジン−２、４−ジオン］、
（１２）ＴＳ  ９７１、
（１３）Ｔ  １７４［（＋−）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−（２−ナフチルメチル）ベンゾキサゾール］、
（１４）ＳＤＺ  ＰＧＵ  ６９３［（＋）−トランス−２（Ｓ−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−７アルファ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ（２，１−ｂ）オキサゾール−５−（６Ｈ）−オン］、
（１５）Ｓ  １５２６１［（−）−４−（２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ）エチル）安息香酸２−（（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチルエステル］、
（１６）ＡＺＭ  １３４［Ａｌｉｚｙｍｅ］、
（１７）ＡＲＩＡＤ、
（１８）Ｒ  １０２３８０、
（１９）ＰＮＵ  １４０９７５（１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸、
（２０）ＰＮＵ  １０６８１７（２−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸、
（２１）ＮＣ  ２１００［５−（（７−（フェニルメトキシ）−３−キノリニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン］、
（２２）ＭＸＣ  ３２５５、
（２３）ＭＢＸ  １０２、
（２４）ＡＬＴ  ４０３７、
（２５）ＡＭ  ４５４、
（２６）ＪＴＰ  ２０９９３［２−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル＝４−オキサゾリル）エトキシ）ベンジル）−マロン酸ジメチルジエステル］、
（２７）デキシリポタン［５（Ｒ）−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタン酸（また（Ｒ）−アルファリポ酸または（Ｒ）−チオクト酸としても知られる）］、
（２８）ＢＭ  １７０７４４［２，２−ジクロロ−１２−（ｐ−クロロフェニル）ドデカン酸］、
（２９）ＢＭ  １５２０５４［５−（４−（２−（５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン］、
（３０）ＢＭ  １３１２５８［５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン］、
（３１）ＣＲＥ  １６３３６［ＥＭＬ  １６３３６］、
（３２）ＨＱＬ  ９７５［３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（プロピルアミノ）プロピオン酸］、
（３３）ＤＲＦ  ２１８９［５−（（４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル）メチル）チアゾリジン−２，４−ジオン］、
（３４）ＤＲＦ  ５５４１５８、
（３５）ＤＲＦ−ＮＰＣＣ、
（３６）ＣＬＸ  ０１００、ＣＬＸ  ０１０１、ＣＬＸ  ０９００またはＣＬＸ  ０９０１、
（３７）ＩｋａｐｐａＢキナーゼ（ＩＫＫ  Ｂ）阻害薬、
（３８）マイトジェン活性化蛋白質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害薬ｐ３８  ＭＡＰＫ刺激薬、
（３９）ホスファチジル−イノシチド三燐酸、
（４０）インスリンリサイクリング（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ）受容体阻害薬、
（４１）グルコース輸送体４モジュレーター、
（４２）ＴＮＦ−α拮抗薬、
（４３）形質細胞分化抗原−１（ＰＣ−１）拮抗薬、
（４４）含脂肪細胞脂質結合蛋白質（ＡＬＢＰ／ａＰ２）阻害薬、
（４５）ホスホグリカン（ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｙｃａｎｓ）、
（４６）ガルパラン（Ｇａｌｐａｒａｎ）、
（４７）レセプトロン（Ｒｅｃｅｐｔｒｏｎ）、
（４８）島細胞成熟因子、
（４９）インスリン促進因子［ＩＰＦまたはインスリン促進因子−１］、
（５０）結合蛋白質共役型ソマトメジンＣ［またＩＧＦ−ＢＰ３、ＩＧＦ−ＢＰ３、ＳｏｍａｔｏＫｉｎｅとしても知られる］、
（５１）Ｄｉａｂ  ＩＩ［Ｖ−４１１として知られる］またはグルカニン（Ｇｌｕｃａｎｉｎ（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｌｔｄ．またはＶｏｌｑｕｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌが製造）
（５２）グルコース−６ホスファターゼ阻害薬、
（５３）脂肪酸グルコース輸送蛋白質、
（５４）グルココルチコイド受容体拮抗薬、および
（５５）グルタミン：フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）モジュレーター。
（Ｃ）肝臓グルコース産生を低下させかつグルコースの吸収を上昇させるビグアニド［その例にはメトホルミン、例えば
（１）１，１−ジメチルビグアニド［例えばメトホルミン（ＤｅｐｏＭｅｄ）、メトホルミン（Ｂｉｏｖａｉｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはＭＥＴＦＯＲＭＩＮ  ＧＲ（メトホルミン胃酸保持重合体（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ
ｐｏｌｙｍｅｒ）］、および
（２）塩酸メトホルミン［一塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド（またＬＡ  ６０２３、ＢＭＳ  ２０７１５０、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥまたはＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ  ＸＲとしても知られる）］、
が含まれる］。
（Ｄ）アルファ−グルコシダーゼを阻害するアルファ−グルコシダーゼ阻害薬。アルファ−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに変化させることで炭水化物の消化を遅らせる。次に、その未消化の炭水化物が腸の中で分解されることで、食後のグルコースピークが低下する。その例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）［Ｄ−グルコース、Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−（（（１Ｓ−（１アルファ，４アルファ，５ベータ，６アルファ））−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル）アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−（またＡＧ−５４２１、Ｂａｙ−ｇ−５４２、ＢＡＹ−ｇ−５４２、ＧＬＵＣＯＢＡＹ、ＰＲＥＣＯＳＥ、ＧＬＵＣＯＲ、ＰＲＡＮＤＡＳＥ、ＧＬＵＭＩＤＡまたはＡＳＣＡＲＯＳＥとしても知られる）］、
（２）ミグリトール（Ｍｉｇｌｉｔｏｌ）［３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｒ（２アルファ，３ベータ，４アルファ，５ベータ））−または（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル−３，４，５−ピペリジントリオール（またＢＡＹ
１０９９、ＢＡＹ  Ｍ  １０９９、ＢＡＹ−ｍ−１０９９、ＢＡＹＧＬＩＴＯＬ、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ、ＧＬＹＳＥＴ、ＭＩＧＬＩＢＡＹ、ＭＩＴＯＬＢＡＹ、ＰＬＵＭＡＲＯＬとしても知られる）］、
（３）ＣＫＤ−７１１［０−４−デオキシ−４−（（２，３−エポキシ−３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ）−アルファ−ｂ−グルコピラノシル−（１−４）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノース］、
（４）エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）［４−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）エトキシ）安息香酸エチルエステル（またＢＡＹ  ｏ  １２４８またはＭＫＣ  ５４２とし
ても知られる）］、
（５）ＭＯＲ  １４［３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−，（２Ｒ−（２アルファ，３ベータ，４アルファ，５ベータ））−（またＮ−メチルデオキシノジリマイシンまたはＮ−メチルモラノリンとしても知られる］、および
（６）ボグリボース（Ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）［３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールまたはＤ−エピ−イノシトール，３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−（またＡ  ７１１００、ＡＯ  １２８、ＢＡＳＥＮ、ＧＬＵＳＴＡＴ、ＶＯＧＬＩＳＴとしても知られる）］。
（Ｅ）インスリンには、標準的または短時間作用するインスリン、中程度に作用するインスリンおよび長期間作用するインスリン、注射不可または吸入型インスリン、組織選択的インスリン、グルコホスホキニン（Ｄ−キロイノシトール）、インスリン類似体、例えば天然のアミノ酸配列とは若干異なるインスリン分子およびインスリンの低分子類似体（インスリン類似体）およびエンドソームモジュレーターが含まれる。その例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）バイオタ、
（２）ＬＰ  １００、
（３）（ＳＰ−５−２１）−オキソビス（１−ピロリジンカルボジチオエート−Ｓ，Ｓ’）バナジウム、
（４）インスリンアスパルト（ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｓｐａｒｔ）［ヒトインスリン（２８Ｂ−Ｌ−アスパラギン酸）またはＢ２８−Ａｓｐ−インスリン（またインスリンＸ１４、ＩＮＡ−Ｘ１４、ＮＯＶＯＲＡＰＩＤ、ＮＯＶＯＭＩＸまたはＮＯＶＯＬＯＧとしても知られる）］、
（５）インスリンデテミル（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｔｅｍｉｒ）［ヒト２９Ｂ−（Ｎ６−（１−オキソテトラデシル）−Ｌ−リジン）−（１Ａ−２１Ａ），（１Ｂ−２９Ｂ）−インスリンまたはＮＮ  ３０４］、
（６）インスリンリスプロ［”２８Ｂ−Ｌ−リジン−２９Ｂ−Ｌ−プロリンヒトインスリンまたはＬｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン類似体（またｌｙｓ−ｐｒｏインスリン、ＬＹ  ２７５５８５、ＨＵＭＡＬＯＧ、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ７５／２５またはＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ５０／５０としても知られる）］、
（７）インスリングラルジン［ヒト（Ａ２１−グリシン、Ｂ３１−アルギニン、Ｂ３２−アルギニン）インスリンＨＯＥ  ９０１（またＬＡＮＴＵＳ、ＯＰＴＩＳＵＬＩＮとしても知られる）］、
（８）インスリン亜鉛懸濁液、増量型（Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ）（またＨＵＭＵＬＩＮ  ＵまたはＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥとしても知られる）］、
（９）インスリン亜鉛懸濁液（ｌｅｎｔｅ）、結晶性インスリンが７０％で非晶質インスリンが３０％の懸濁液（またＬＩＮＴＥ  ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ、ＨＵＭＵＬＩＮ  ＬまたはＮＯＶＯＬＩＮ  Ｌとしても知られる）］、
（１０）ＨＵＭＵＬＩＮ  ５０／５０［５０％イソフェンインスリンおよび５０％インスリン水性懸濁注射液］、
（１１）ＨＵＭＵＬＩＮ  ７０／３０［７０％イソフェンインスリンＮＰＨおよび３０％インスリン水性懸濁注射液（またＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０、ＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０  ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄとしても知られる）］、
（１２）インスリンイソフェン懸濁液、例えばＮＰＨ  ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ  ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｎ、
（１３）標準インスリン水性懸濁注射液、例えばＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  Ｒｅｇｕｌａｒ、
ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ、ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ  ＢＲ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ  ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ  ＲまたはＲｅｇｕｌａｒ
Ｕ−５００（濃縮）、
（１４）ＡＲＩＡＤ、
（１５）ＬＹ  １９７５３５、
（１６）Ｌ−７８３２８１、および
（１７）ＴＥ−１７４１１。
（Ｆ）インスリン分泌モジュレーター、例えば
（１）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびそれの類似物（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）、
（２）グルコース−インスリノトロピックペプチド（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＧＩＰ）およびそれの類似物、
（３）エクセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）およびそれの類似物、
（４）ジペプチルプロテアーゼ（ＤＰＰまたはＤＰＰＩＶ）阻害薬、例えば
（４ａ）ＤＰＰ−７２８またはＬＡＦ  ２３７（２−ピロリジンカルボニトリル、１−（（（２−（（５−シアノ−２−ピリジニル）アミノ）エチル）アミノ）アセチル）（ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＤＰＰ−７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７としても知られる）、
（４ｂ）Ｐ  ３２９８またはＰ３２／９８［フマル酸ジ−（３Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−１，３−チアゾリジン）］、
（４ｃ）ＴＳＬ  ２２５［トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸］、
（４ｄ）バリンピロリジン［バルピル（ｖａｌｐｙｒ）］、
（４ｅ）１−アミノアルキルイソキノリン−４−カルボキシレートおよびこれの類似体、（４ｆ）ＳＤＺ  ２７２−０７０［１−Ｖａｌｙｌ）ピロリジン］、
（４ｇ）ＴＭＣ−２Ａ、ＴＭＣ−２ＢまたはＴＭＣ−２Ｃ、
（４ｈ）ジペプチドニトリル（２−シアノピロロジド）、
（４ｉ）ＣＤ２６阻害薬、および
（４ｊ）ＳＤＺ  ２７４−４４４、
（５）グルカゴン拮抗薬、例えばＡＹ−２７９９５５、および
（６）アミリン作動薬［これには、これらに限定するものでないが、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（ＡＣ−１３７、Ｓｙｍｌｉｎ、トリプロ−アミリンまたは酢酸プラムリンチドが含まれる］。
【０３０４】
本化合物は、また、現存のＰＰＡＲガンマ作動薬を用いた時に見られる体重上昇に比べてその度合が低いことに加えてインスリン感受性を向上させ得る。経口用抗糖尿病薬には、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）、ＡＧＩ、ＰＰＡＲアルファ作動薬およびＰＰＡＲガンマ作動薬、および二重ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動薬が含まれ得る。
【０３０５】
ＰＰＡＲアルファ作動薬は、下記の状態または疾患の中の１種以上の治療、予防または進行の抑制で用いるに有用である：フェーズＩの高脂質血症、発症前の高脂質血症、フェーズＩＩの高脂質血症、高血圧症、冠動脈疾患（ＣＡＤ）およびトリグリセリド過剰血。本発明の好適な化合物は、血清の低密度リポタンパク（ＬＤＬ）、ＩＤＬおよび／または低密度ＬＤＬおよび他の粥腫発生分子またはアテローム性動脈硬化症または異常脂質血症合併症の原因となる分子の濃度を下げることで心臓血管合併症を軽減するに有用である。好適な化合物は、また、高密度リポタンパク（ＨＤＬ）の濃度上昇、トリグリセリド、ＬＤＬおよび／または遊離脂肪酸の濃度低下にも有用である。これはまたＦＰＧ／ＨｂＡ１ｃを下げるにも望ましい。
【０３０６】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲアルファ作動薬として、公知のフィブレートに比べて、トリグリセリドの量を下げるに有効かつ効果的であり得る。本化合物は、また、脂肪および／または脂質の代謝を向上させる能力も有することで、体重を下げるか、脂質重量を下げるか、肥満度指数を下げるか、脂質の量を下げる（例えばトリグリセリドの量を下げる）
か、或は肥満または過剰体重状態を治療する方法も提供するものである。脂質低下薬の例には、胆汁酸抑制薬、フィブリックアシッド誘導体（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、ニコチン酸およびＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害薬が含まれる。具体例にはスタチン、例えばＬＩＰＩＴＯＲ（商標）、ＺＯＣＯＲ（商標）、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標）、ＬＥＳＣＯＬ（商標）およびＭＥＶＡＣＯＲ（商標）など、およびピタバスタチン（ニスバスタチン）（Ｎｉｓｓａｎ、Ｋｏｗａ  Ｋｏｇｙｏ、Ｓａｎｋｙｏ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびそれの徐放性形態物、例えばＡＤＸ−１５９（徐放性ロバスタチン）ばかりでなくＣｏｌｅｓｔｉｄ、Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ、Ｑｕｅｓｔｒａｎ、Ａｔｒｏｍｉｄ、ＬｏｐｉｄおよびＴｒｉｃｏｒなどが含まれる。
【０３０７】
血圧低下薬の例には、抗高血圧薬、例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（Ａｃｃｕｐｒｉｌ、Ａｌｔａｃｅ、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ、Ｍａｖｉｋ、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｕｎｉｖａｓｃ、ＶａｓｏｔｅｃおよびＺｅｓｔｒｉｌ）、アドレナリン遮断薬（例えばＣａｒｄｕｒａ、Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ、Ｈｙｌｏｒｅｌ、Ｈｙｔｒｉｎ、ＭｉｎｉｐｒｅｓｓおよびＭｉｎｉｚｉｄｅ）、アルファ／ベータアドレナリン遮断薬（例えばＣｏｒｅｇ、ＮｏｒｍｏｄｙｎｅおよびＴｒａｎｄａｔｅ）、カルシウムチャネル遮断薬（例えばＡｄａｌａｔ、Ｃａｌａｎ、Ｃａｒｄｅｎｅ、Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ、Ｄｉｌａｃｏｒ、ＤｙｎａＣｉｒｃ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｎｉｍｏｔｏｐ、Ｎｏｒｖａｃｅ、Ｐｌｅｎｄｉｌ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ、Ｐｒｏｃａｒａｄｉａ  ＸＬ、Ｓｕｌａ、Ｔｉａｚａｃ、ＶａｓｃｏｒおよびＶｅｒｅｌａｎ）、利尿薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えばＡｔａｃａｎｄ、Ａｖａｐｒｏ、ＣｏｚａａｒおよびＤｉｏｖａｎ）、ベータアドレナリン遮断薬（例えばＢｅｔａｐａｃｅ、Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ、Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ、Ｃａｒｔｒｏｌ、Ｉｎｄｅｒａｌ、Ｋｅｒｌｏｎｅ、Ｌａｖａｔｏｌ、Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、Ｓｅｃｔｒａｌ、Ｔｅｎｏｒｍｉｎ、Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬおよびＺｅｂｅｔａ）、血管拡張薬（例えばＤｅｐｏｎｉｔ、Ｄｉｌａｔｒａｔｅ、ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ、Ｉｓｍｏ、Ｉｓｏｒｄｉｌ、Ｉｓｏｒｄｉｌ  Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ、Ｍｏｎｏｋｅｔ、Ｎｉｔｒｏ−Ｂｉｄ、Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ、Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕａｌ  Ｓｐｒａｙ、ＮｉｔｒｏｓｔａｔおよびＳｏｒｂｉｔｒａｔｅ）、およびこれらの組み合わせ（例えばＬｅｘｘｅｌ、Ｌｏｔｒｅｌ、Ｔａｒｋａ、Ｔｅｃｚｅｍ、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ  ＨＣＴ、Ｐｒｉｎｚｉｄｅ、Ｕｎｉｒｅｔｉｃ、Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ、Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃ）が含まれる。
【実施例】
【０３０８】
Ｆ．  実施例
以下の化学的および生物学的実施例は本発明を具体的に示すものであり、本発明を限定することを意図するものでない。
実施例１
【０３０９】
【化７７】
0004411275.tif 000078
【０３１０】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタリ−２−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
ＥＣ５０＝０．０２３μＭ
実施例２
【０３１１】
【化７８】
0004411275.tif 000079
【０３１２】
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．０２７μＭ
実施例３
【０３１３】
【化７９】
0004411275.tif 000080
【０３１４】
（Ｓ）−２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．０００２μＭ
実施例４
【０３１５】
【化８０】
0004411275.tif 000081
【０３１６】
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．０３７μＭ
実施例５
【０３１７】
【化８１】
0004411275.tif 000082
【０３１８】
２−メチル−２−｛２−［１−ペンチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
ＥＣ５０＝０．０５３μＭ
実施例６
【０３１９】
【化８２】
0004411275.tif 000083
【０３２０】
２−｛２−［１−エチル−３−（４−イソプロピルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．０５６μＭ
実施例７
【０３２１】
【化８３】
0004411275.tif 000084
【０３２２】
２−｛２−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−エチルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．０７５μＭ
実施例８
【０３２３】
【化８４】
0004411275.tif 000085
【０３２４】
２−メチル−２−｛２−［１−ペンチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．０７３μＭ
実施例９
【０３２５】
【化８５】
0004411275.tif 000086
【０３２６】
２−｛２−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−ペンチルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．１３１μＭ
実施例１０
【０３２７】
【化８６】
0004411275.tif 000087
【０３２８】
２−｛２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１−（３−ペンチル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．１６５μＭ
実施例１１
【０３２９】
【化８７】
0004411275.tif 000088
【０３３０】
２−｛２−［３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−（３−ペンチル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．１７３μＭ
実施例１２
【０３３１】
【化８８】
0004411275.tif 000089
【０３３２】
２−［２−（３−（ビフェニル−４−イル−１−ペンチルウレイド）インダン−５−イルスルファニル］−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．１８３μＭ
実施例１３
【０３３３】
【化８９】
0004411275.tif 000090
【０３３４】
２−｛２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１−（３−ヘキシル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．１８４μＭ
実施例１４
【０３３５】
【化９０】
0004411275.tif 000091
【０３３６】
２−メチル−２−｛２−［１−ヘキシル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
ＥＣ５０＝０．２１３μＭ
実施例１５
【０３３７】
【化９１】
0004411275.tif 000092
【０３３８】
２−メチル−２−｛２−［１−ヘキシル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
ＥＣ５０＝０．１２３μＭ
実施例１６
【０３３９】
【化９２】
0004411275.tif 000093
【０３４０】
２−メチル−２−｛２−［１−プロピル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
ＥＣ５０＝０．１５８μＭ
実施例１７
【０３４１】
【化９３】
0004411275.tif 000094
【０３４２】
２−メチル−２−｛２−［１−ブチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
ＥＣ５０＝０．１６０μＭ
実施例１８
【０３４３】
【化９４】
0004411275.tif 000095
【０３４４】
２−メチル−２−｛２−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
ＥＣ５０＝０．１３５μＭ
実施例１９
【０３４５】
【化９５】
0004411275.tif 000096
【０３４６】
２−メチル−２−｛２−［１−ペンテ−４−エニル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸
ＥＣ５０＝０．１２５μＭ
実施例２０
【０３４７】
【化９６】
0004411275.tif 000097
【０３４８】
２−メチル−２−｛２−［１−（３−メチルブチル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．１０６μＭ
実施例２１
【０３４９】
【化９７】
0004411275.tif 000098
【０３５０】
２−｛２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１−（３−メチルブチル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．１０６μＭ
実施例２２
【０３５１】
【化９８】
0004411275.tif 000099
【０３５２】
２−｛６−［１−ブチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．２１９μＭ
実施例２３
【０３５３】
【化９９】
0004411275.tif 000100
【０３５４】
２−｛６−［１−ブチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．２４４μＭ
実施例２４
【０３５５】
【化１００】
0004411275.tif 000101
【０３５６】
２−｛６−［１−ヘキシル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．２３５μＭ
実施例４７
【０３５７】
【化１０１】
0004411275.tif 000102
【０３５８】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．０４５μＭ
実施例４９
【０３５９】
【化１０２】
0004411275.tif 000103
【０３６０】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ｝−２−メチルプロピオン酸ＥＣ５０＝０．３０９μＭ
実施例５０
【０３６１】
【化１０３】
0004411275.tif 000104
【０３６２】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．０１０μＭ
実施例５１
【０３６３】
【化１０４】
0004411275.tif 000105
【０３６４】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．０２７μＭ
実施例５２
【０３６５】
【化１０５】
0004411275.tif 000106
【０３６６】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．０１７μＭ
実施例５３
【０３６７】
【化１０６】
0004411275.tif 000107
【０３６８】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．０４２μＭ
実施例５４
【０３６９】
【化１０７】
0004411275.tif 000108
【０３７０】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−トリフルオロメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．１３１μＭ
実施例５５
【０３７１】
【化１０８】
0004411275.tif 000109
【０３７２】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
ＥＣ５０＝０．５４５μＭ
実施例５６
【０３７３】
【化１０９】
0004411275.tif 000110
【０３７４】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
実施例５７
【０３７５】
【化１１０】
0004411275.tif 000111
【０３７６】
２−｛６−［４−アミノフェニル）−１−エチルウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸
実施例５８
【０３７７】
【化１１１】
0004411275.tif 000112
【０３７８】
２−｛３−クロロ−６−［（４−メチル−フェノキシカルボニル）−エチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
ＥＣ５０＝０．３４０μＭ
実施例５９
【０３７９】
【化１１２】
0004411275.tif 000113
【０３８０】
２−｛３−クロロ−６−［（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−エチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
ＥＣ５０＝０．３９０μＭ
実施例６０
【０３８１】
【化１１３】
0004411275.tif 000114
【０３８２】
２−｛６−エチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
ＥＣ５０＝０．００２μＭ
生物学的実施例１
ＨＤ  ｂＤＮＡ検定
Ｈ４ＩＩＥラット肝臓がん細胞株をＡＴＣＣから入手した。細胞を１７５ｃｍ２の組織培養フラスコの中で培養するか或は（血清含有量が高く、ウシ胎仔血清が１０％でウシ血清が１０％の）培養培地が入っている９６穴プレートに接種して、研究全体に渡って５％のＣＯ２下で３７℃に維持した。最初に手で９６穴プレートに接種（約１００，０００個／穴）してから２４時間後に、ＨＤ遺伝子導入検定を開始した。培地を除去した後、媒体（ＤＭＳＯ）または試験化合物または標準を入れておいた１００ｕｌの低血清培養培地（５％炭／デキストラン処置ウシ血清）を代わりに入れた。細胞をインキュベーターに戻して２４時間培養した。このチャレンジの終了時に、ＨＤ遺伝子に特異的なＣＥ、ＬＥ、ＢＬプローブと一緒に５０ｕｌの溶解用緩衝液を各穴に直接添加することでｂＤＮＡ  ＨＤ
ｍＲＮＡ検定を開始した。分岐（ｂｒａｎｃｈｅｄ）ＤＮＡ検定を製造業者（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ；Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ．）のプロトコルに従って実施した。この検定の終了時に、Ｄｙｎｅｘ  ＭＬＸミクロタイタープレート照度計を用いて発光を量化した。ＥＣ５０をＳ字適合利用（ｓｉｇｍｏｉｄａｌ  ｆｉｔ  ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ）Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いた非線形回帰で決定した。
生物学的実施例２
ＰＰＡＲδ受容体に関するトランスフェクション検定
グルタミンとＦＢＳを１０％補充しておいたＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）の中でＨＥＫ２９３細胞を増殖させた。この細胞にＰＰＡＲ−Ｇａ１４受容体およびＧａｌ４−ルシフェラーゼリポーターのＤＮＡによる共トランスフェクションをＤＭＲＩＥ−Ｃ試薬を用いて受けさせた。次の日にＤＮＡが入っている培地を５％の炭で処置しておいたＦＢＳ増殖用培地と交換した。６時間後に細胞を９６穴プレートに接種した後、ＣＯ２インキュベーターに入れて３７℃で一晩インキュベートした。細胞に試験化合物によるチャレンジを受けさせた後、ＣＯ２が５％のインキュベーターに入れて３７℃で２４時間インキュベートした。ＰｒｏｍｅｇａのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼ検定キットを用いてルシフェラーゼ活性を検定した。ＤＭＲＩＥ−Ｃ試薬はＧＩＢＣＯからカタロ
グ番号１０４５９−０１４として購入した試薬であった。ＯＰＴＩ−ＭＥＭＩ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ  ＭｅｄｉｕｍはＧＩＢＣＯからカタログ番号３１９８５として購入した培地であった。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼ検定キットはＰｒｏｍｅｇａからＰａｒｔ＃Ｅ２５４Ｂとして得たキットであった。
【０３８３】
【表１】
0004411275.tif 000115
【０３８４】
【表２】
0004411275.tif 000116
【０３８５】
生物学的実施例３
ＰＰＡＲガンマ作動薬に関するａＰ２検定
この手順はＢｕｒｒｉｓ他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９９、１３：４１０（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に詳述されており、そして作動薬に固有の活性のａＰ２検定結果はａＰ２  ｍＲＮＡ産生誘導倍率上昇（媒体と比べた）として表され得る。
【０３８６】
最初に手で９６穴プレートに接種（約２０，０００個／穴）してから２４時間後に、分化検定を始めてもよい。培地を除去した後、媒体（ＤＭＳＯ）または試験化合物を入れておいた１５０μｌの分化用培地を代わりに入れてもよい。細胞をインキュベーターに戻して２４時間培養してもよい。このチャレンジの終了時に、培地を除去した後、１００ｕｌの溶解用緩衝液を加することでｂＤＮＡ  ａＰ２  ｍＲＮＡ検定を開始してもよい。分岐ＤＮＡ検定を製造業者（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ；Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ．）のプロトコルに従って実施することができる。結果は活性化したａＰ２  ｍＲＮＡ産生の倍率上昇（媒体対照と比べて）として表され得る。ＥＣ５０およびＥｍａｘをＳ字適合曲線を用いた非線形回帰で決定することができる。
【０３８７】
プレアジポサイト（ｐｒｅａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ）のチャレンジ後、ａＰ２オリゴヌクレオチドを入れておいた溶解用緩衝液（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて細胞を溶解させてもよい。インキュベーションを５３℃で１５分間または３７℃のインキュベーターで３０分間行った後、各穴から７０ｕｌの前記溶解用緩衝液を相当する捕捉用穴［７０ｕｌのブロッキング用緩衝液（ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒ）（Ｂａｙｅｒ
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を入れて前以てインキュベートしておいた］に加えてもよい。捕捉用プレートをプレートインキュベーター（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）に入れて５３℃で一晩インキュベートしてもよい。このインキュベーションを行った後、製造業者が指示するようにして、ｂＤＮＡと標識化プローブをアニールさせてもよい。発光用アルカリ性ホスファターゼ基質であるジオキシタンと一緒に３０分間インキュベートした後、Ｄｙｎｅｘ  ＭＬＸミクロタイタープレート照度計を用いて発光を量化することができる。ａＰ２  ｍＲＮＡにアニールしかつｂＤＮＡ  ｍＲＮＡ検出システムで機能するように考案したオリゴヌクレオチドプローブをＰｒｏｂｅＤｅｓｉｇｎｅｒソフトウエア（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で設計する。そのソフトウエアパッケージの
一連のアルゴリズムを用いて興味の持たれる目標配列を分析することで、その配列のどの領域が捕捉、標識またはスペーサープローブアニーリング用の場所として機能し得るかを決定する。そのオリゴヌクレオチドの配列は下記の通りである：
【０３８８】
【表３】
0004411275.tif 000117
【０３８９】
生物学的実施例４
６−７週令のメスｄｂ／ｄｂマウスに実施例３を１１日間投与
６−７週令のメスｄｂ／ｄｂマウス（Ｃ５７  ＢＬＫ  Ｓ／Ｊ−ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を堅い底の靴箱型ケージに１ケージ当たり４匹入れて飼育した。部屋の温度を６８−７２度Ｆに維持しかつ湿度を５０−６５％に維持した。部屋の明かりを１２時間の明／１２時間の暗サイクルにした。マウスに認定されているＮＩＨ  Ｒａｔ  ａｎｄ  Ｍｏｕｓｅ／Ａｕｔｏ  ６Ｆ低脂肪餌＃５Ｋ５２（Ｗ．Ｆ．Ｆｉｓｈｅｒ  ａｎｄ  Ｓｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｂｏｕｎｄ  Ｂｒｏｏｋ、ＮＪ経由でＰ  Ｍ  Ｉ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｉｎｔ’ｌ、セントルイス、ＭＯ、）を餌として与えた。餌と水を自由に与えた。
【０３９０】
本化合物を０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）に入れて懸濁液として調製した。投与体積を体重１ｋｇ当たり１０ｍＬにした。メスｄｂ／ｄｂ糖尿病マウス（８匹／グループ）にｄＨ２Ｏ中０．５％のメチルセルロース（媒体）またはＰＰＡＲ作動薬のいずれかを１１日間に渡ってチューブで０．０３、０．１、０．３、１、３、１０ｍｇ／ｋｇ／日の量で日に１回経口投与した。投与に先立って１日目の朝に体重を測定しそして１２日目に餌を与える前に体重を測定した。各グループに最終投与を行ってから１８−２４時間後にマウスにＣＯ２／Ｏ２（７０：３０）で麻酔をかけ、レトロ−オービタル（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ）で肛門に穴を開けて採血して、詰まり活性化剤（ｃｌｏｇ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ）を入れておいた微細管の中に入れた後、氷の中に入れた。血清サンプルを遠心分離で調製した。ＣＯＢＡＳ  Ｍｉｒａ  Ｐｌｕｓ血液化学分析装置（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＮＪ）を用いて血清のグルコースとトリグリセリドを測定した。ＡＬＰＣＯインスリンＥＬＩＳＡキットを用いて血清のインスリンを測定した。
【０３９１】
Ｐｒｉｓｍプログラム（Ｇｒａｐｈｐａｄ、Ｍｏｎｒｏｖｉａ、ＣＡ）を用いかつ一元分散分析に加えてダネット多重比較検定を実施することで、統計学的分析を実施した。
【０３９２】
【表４】
0004411275.tif 000118
【０３９３】
生物学的実施例５
７週令のメスｏｂ／ｏｂマウスに本実施例を１１日間投与
７週令のメスｏｂ／ｏｂマウス（Ｃ５７  ＢＬ／６Ｊ−Ｌｅｐｏｂ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を堅い底の靴箱型ケージに１ケージ当たり２匹入れて飼育した。部屋の温度を６８−７２度Ｆに維持しかつ湿度を５０−６５％に維持した。部屋の明かりを１２時間の明／１２時間の暗サイクルにした。マウスに認定されているＮＩＨ  Ｒａｔ  ａｎｄ  Ｍｏｕｓｅ餌＃５Ｋ５０（Ｗ．Ｆ．Ｆｉｓｈｅｒ  ａｎｄ  Ｓｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｂｏｕｎｄ  Ｂｒｏｏｋ、ＮＪ経由でＰ  Ｍ  Ｉ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｉｎｔ’ｌ、セントルイス、ＭＯ、）を餌として与えた。餌と水を自由に与えた。
【０３９４】
本化合物を０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）に入れて懸濁液として調製した。投与体積を体重１ｋｇ当たり１０ｍＬにした。メスｏｂ／ｏｂ糖尿病マウス（８匹／グループ）にｄＨ２Ｏ中０．５％のメチルセルロース（媒体）またはＰＰＡＲ作動薬のいずれかを１１日間に渡ってチューブで０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１ｍｇ／ｋｇ／日の量で日に１回経口投与した。投与に先立って１日目の朝に体重を測定しそして１２日目に餌を与える前に体重を測定した。各グループに最終投与を行ってから１８時間後にマウスにＣＯ２／Ｏ２（７０％：３０％）で麻酔をかけ、レトロ−オービタルで肛門に穴を開けて採血して、詰まり活性化剤を入れておいた微細管の中に入れた後、氷の中に入れた。血清サンプルを遠心分離で調製した。ＣＯＢＡＳ  Ｍｉｒａ  Ｐｌｕｓ血液化学分析装置（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＮＪ）を用いて血清のグルコースとトリグリセリドを測定した。ＡＬＰＣＯインスリンＥＬＩＳＡキットおよびＷａｋｏ  ＮＥＦＡキットのそれぞれを用いて血清のインスリンおよび遊離脂肪酸を測定した。
【０３９５】
Ｐｒｉｓｍプログラム（Ｇｒａｐｈｐａｄ、Ｍｏｎｒｏｖｉａ、ＣＡ）を用い、一元分散分析およびダネット多重比較検定を用いることで、統計学的分析を実施した。
【０３９６】
【表５】
0004411275.tif 000119
【０３９７】
Ｅ．  他の態様
本明細書の中の考察、実施例および請求の範囲の中に本発明の特徴および原理を示す。本発明のいろいろな適応形および修飾形が本分野の通常の技術者に明らかになると思われ、そのような他の態様もまた本発明の範囲内である。本明細書の中で引用した出版物は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。